(57)【要約】  式（Ｉ）〜（ＩＶ）の構造を有する、炎症などのＩＴＫ媒介性疾患の治療に有用なアリールピリジノン化合物および組成物が本明細書で開示される：2021534244.tif 000448（式中、Ｒ基、ｍ、ｎ、およびＸは、詳細な説明で定義されている通りである）。ヒトまたは動物対象におけるＩＴＫ活性の阻害の方法もまた提供される。
2021534244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物およびその誘導体：
【化１】
2021534244.tif 000390
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ3であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ1は、ＣＯＯＲ6、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ6、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、
シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ6、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ6から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、およびハロゲンから選択され、同じ炭素上の２つのＲ2基が、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに連結して、スピロ環式環系を形成してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物およびその誘導体：
【化２】
2021534244.tif 000391
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ23であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ21は、ＣＯＯＲ26、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ26、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、
シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ26、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ26から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ22は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロゲンから選択され、同じ炭素上の２つのＲ2基が、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに連結して、スピロ環式環系を形成してもよく、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ24は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物およびその誘導体：
【化３】
2021534244.tif 000392
（式中、
Ｘは、ＣＲ33またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ｎが１の場合、ｍは０、１または２であり、ｎが２の場合、ｍは１であり、
Ｒ31は、ＣＯＯＲ36、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ36、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ36、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ36から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ32は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択され、
Ｒ33は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ34は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ35は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシから選択され、
Ｒ36は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物およびその誘導体：
【化４】
2021534244.tif 000393
（式中、
Ｘは、ＣＲ43またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ｎが１の場合、ｍは０、１または２であり、ｎが２の場合、ｍは１であり、
Ｒ41は、ＣＯＯＲ46、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ46、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ46、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ46から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ42は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択され、
Ｒ43は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ２、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ；から選択され、
Ｒ46は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【請求項５】
化合物、またはその誘導体が、
【化５】
2021534244.tif 000394
2021534244.tif 000395
2021534244.tif 000396
2021534244.tif 000397
2021534244.tif 000398
2021534244.tif 000399
2021534244.tif 000400
2021534244.tif 000401
2021534244.tif 000402
2021534244.tif 000403
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2021534244.tif 000406
2021534244.tif 000407
2021534244.tif 000408
2021534244.tif 000409
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物、またはその誘導体が、
【化６】
2021534244.tif 000410
2021534244.tif 000411
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）の化合物およびその誘導体から選択される１つまたは複数の化合物、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項８】
細胞集団においてＩＴＫまたはＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、細胞集団に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）の化合物およびその誘導体から選択される１つまたは複数の化合物を、細胞集団においてＩＴＫまたはＪＡＫ３活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項９】
細胞集団がヒト細胞の集団である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１つまたは複数の化合物が、
【化７】
2021534244.tif 000412
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2021534244.tif 000427
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその誘導体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
１つまたは複数の化合物が、
【化８】
2021534244.tif 000428
2021534244.tif 000429
から選択される式（ＩＩＩ）の化合物、またはその誘導体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
それを必要とする対象において、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性障害を治療する方法であって、前記対象に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）の化合物、およびその誘導体から選択される１つまたは複数の化合物を、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性障害を治療するのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項１３】
対象がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性障害が、自己免疫障害、慢性および／または急性炎症性障害、自己炎症性障害、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、スティル病、成人発症型スティル病、血清反応陰性脊椎関節炎、骨関節炎、腱付着部炎、腱付着部症、感染性関節炎、ライム病、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、筋炎、自己免疫性筋炎、心炎、心筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、強皮症、若年性強皮症、ライター症候群、椎骨炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、ループス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、小児性全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、準急性皮膚ループス、慢性皮膚ループス、円板状紅斑性狼瘡、乾癬性関節炎、反応性関節炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症、混合性結合組織疾患、血管炎、大血管血管炎、小血管血管炎、血管炎症候群、例えば、高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎を含む、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群、マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連の周期性症候群、消化器疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙性結腸、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性および慢性膵炎、セリアック病、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、歯周炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、好酸球性胃炎、胃および十二指腸潰瘍、腹膜炎、歯周炎、腸炎、大腸炎、肺呼吸障害、肺炎症、副鼻腔炎、鼻炎、肺炎、気管支炎、肺線維症、特発性肺線維症、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、チャーグストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、内分泌障害、糖尿病、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感神経眼炎、神経系／神経筋の障害、神経変性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、家族性ＡＬＳ、アルツハイマー病、重症筋無力症（ランバートイートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ））、ギランバレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳傷害、腎症、免疫介在性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎臓線維症、虚血性／再灌流傷害関連、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓疾患、眼の障害、ドライアイ、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、角膜症、声帯炎、レチナール血管炎、視神経炎、網膜症、糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性（加齢に伴う）黄斑変性、眼の悪性腫瘍、アレルギーおよびアレルギー反応、例えば、過敏性反応、Ｉ型過敏性反応、アナフィラキシー、ＩＩ型過敏性反応、グッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血、ＩＩＩ型過敏性反応疾患、アルチュス反応、血清病、ＩＶ型過敏性反応、接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応を含む、線維症および瘢痕性の障害、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、軽度の瘢痕、強皮症、線維症の増大、ケロイド、手術後瘢痕、皮膚障害、乾癬、アトピー、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、瘢痕性ざ瘡、ケロイドざ瘡項部、化膿性汗腺炎、好中球皮膚病、壊疽性膿皮症、急性熱性好中球皮膚病（スイート症候群）、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、組織球様好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、ベーチェット病、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、脱毛症、非瘢痕性脱毛症、円形脱毛症（ＡＡ）、斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、男性型脱毛症（ＡＧＡ）、男性および女性のパターンＡＧＡ、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症、遺伝性貧毛症単純性、瘢痕性脱毛症、扁平毛孔性苔癬、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、前頭部線維形成性脱毛症、眉脱毛症、鼻孔間毛脱毛症、尋常性白斑、分節型尋常性白斑、単分節型尋常性白斑、二分節型尋常性白斑、多分節性尋常性白斑、非分節型尋常性白斑、指趾尋常性白斑、顔面尋常性白斑、四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性の尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑、混合型尋常性白斑（分節型関連の非分節型尋常性白斑）、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑、白毛症を伴う尋常性白斑、白毛症を伴わない尋常性白斑、免疫水疱性疾患、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患、皮膚の薬物反応、掻痒症（かゆみ）、アトピー性掻痒症、乾性掻痒症、乾癬関連の掻痒症（乾癬のかゆみ）、急性掻痒症、慢性掻痒症、特発性掻痒症、慢性特発性のかゆみ、肝胆道関連のかゆみ、腎臓関連のかゆみ、慢性単純性苔癬関連の掻痒症、結節性痒疹、ＩＩ型糖尿病、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴、メニエール病、間質性膀胱炎、小腸結腸炎、眼の炎症、肺非小細胞癌、皮膚がん、臓器移植拒否反応、骨髄移植片拒絶反応、グラフト対宿主反応、グラフト対宿主疾患、同種移植片拒絶反応、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応、早期の移植、糖尿病、骨髄増殖性障害、拒絶、骨吸収疾患、喘息、気管支喘息、アトピー、自己免疫性甲状腺障害、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、ＳＡＶＩ（乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管障害）、腎症、心筋炎、自己免疫疾患の２次的血液系所見、貧血、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性および炎症性の肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群；急性および慢性感染症、敗血症症候群、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群；過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、または心血管もしくは脳血管障害、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がん、新生物、炎症状態、結合組織疾患および自己免疫性状態、新生物、悪性腫瘍、骨髄増殖性障害、造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物、例えば、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症を含む、急性および慢性白血病、リンパ腫、皮膚リンパ腫、例えば、菌状息肉腫を含む、他の骨髄性悪性腫瘍、および骨髄異形成症候群、アトピー性皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、皮膚増感作用、皮膚刺激、皮膚発疹、接触性皮膚炎、アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎、炎症性の皮膚病、好中球の皮膚病、掻痒症、アトピー性かゆみ、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、自己免疫性応答、自己免疫性結合組織疾患、細菌感染症、胆管のかゆみ、免疫応答の広範な活性化、ヒトジラミ、水疱性疾患、腕橈骨の掻痒症、脳腫瘍、慢性特発性掻痒症、接触性皮膚炎、胆汁うっ滞、皮膚幼虫移行症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、神経系損傷、フケ、寄生虫妄想症、皮膚筋炎、妊娠時の皮膚病、真性糖尿病、薬疹、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、湿疹、好酸球性毛包炎、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、妊娠性類天疱瘡、アタマジラミ、ヘルペス、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、発疹、ホジキン病、副甲状腺機能亢進症、特発性慢性のかゆみ、炎症、昆虫寄生、虫刺され、昆虫刺傷、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、鉄欠損症貧血、外因性オピオイドまたは合成オピオイドの蓄積の増加、内部がん、黄疸、扁平苔癬、硬化性苔癬、エリテマトーデス、リンパ腫、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、悪性腫瘍、肥満細胞症、更年期障害、多発性硬化症、新生物、神経刺激、神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、錯感覚性強迫性障害、知覚異常、寄生虫感染症、丘疹状じんま疹、シラミ寄生症、末梢神経障害、光線皮膚炎、真性赤血球増加症、精神疾患、心因性かゆみ、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、乾癬関連のかゆみ、乾癬のかゆみ、毛ジラミ、点状の掌蹠角皮症、腎臓のかゆみ、関節リウマチ、疥癬、瘢痕増大、髭剃り疹、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、日焼け、水泳性痒疹、全身性免疫の老化、幻触、Ｔｈ１７関連炎症、甲状腺疾患、尿毒症、尿毒性のかゆみ、じんま疹、じんま疹性かゆみ、水痘、ウイルス感染症、外傷または疥癬治癒、乾燥症、凍瘡エリテマトーデス、多発軟骨炎、再発性多発軟骨炎、免疫介在性腎症、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、乳がん、甲状腺がん、カポジ肉腫、キャッスルマン病、膵臓がん，リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、創傷治癒、手術瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺損傷、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患、糖尿病性腎症、高血圧誘発性腎症、消化管または消化管系線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌、肝硬変症、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症、アルコール性脂肪変性、非アルコール性脂肪変性、放射線誘発性線維症、頭頸部線維症、消化管系線維症、肺線維症、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、心内膜心筋線維症、心房線維症、眼用瘢痕、線維性硬化症、線維性がん、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症、肥満、ステロイド耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前骨髄球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病、非ホジキン病、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺卵胞がん、カポジ肉腫、黒色腫、奇形腫、横紋筋肉腫、転移性および骨障害、ならびに骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肝臓、神経、脳、神経膠腫、多形神経膠芽腫、頭頸部、喉、卵巣、子宮、精巣、膀胱、腎臓、胆嚢、子宮頸部のがん、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型冠動脈の再狭窄、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害、脳卒中、脊髄損傷、ニューロンの虚血、末梢神経障害、およびこれらの組合せから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
１つまたは複数の化合物が、
【化９】
2021534244.tif 000430
2021534244.tif 000431
2021534244.tif 000432
2021534244.tif 000433
2021534244.tif 000434
2021534244.tif 000435
2021534244.tif 000436
2021534244.tif 000437
2021534244.tif 000438
2021534244.tif 000439
2021534244.tif 000440
2021534244.tif 000441
2021534244.tif 000442
2021534244.tif 000443
2021534244.tif 000444
2021534244.tif 000445
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその誘導体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
１つまたは複数の化合物が、
【化１０】
2021534244.tif 000446
2021534244.tif 000447
から選択される式（ＩＩＩ）の化合物またはその誘導体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
医薬剤の連続投与または共投与をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
医薬剤が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、パクリタキセル、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣ、５−ＦＵ、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、トレメリムマブ、およびデュルバルマブから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）の化合物から選択される化合物、およびその誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、すべての目的に対してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年８月１０日に出願した米国仮出願第６２／７１７，４００号の利益を主張する。
本開示は、新規ピロロピリミジン化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬品としてのこれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、新規ピロロピリミジン化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬品としてのこれらの用途に関する。本明細書で開示されている化合物、このような化合物の医薬組成物、このような化合物の製造方法および使用の方法に関する。ヒトまたは動物対象におけるＩＴＫ活性の阻害の方法はまた、疾患、例えば、炎症により引き起こされるものなどの治療のために提供される。
【発明の概要】
【０００３】
実施形態は、本明細書に記載されている通り、本明細書で開示されている化合物、このような化合物の医薬組成物、このような化合物の製造方法および使用の方法を対象とする。
本明細書で開示されている一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体を対象とする：
【０００４】
【化１】
2021534244.tif 000003
(I)
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ3であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ1は、ＣＯＯＲ6、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ6、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ6、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ6から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル（ｃｙｃｌｃｏａｌｋｙｌ）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、およびハロゲンから選択され、同じ炭素上の２つのＲ2基が、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに連結して、スピロ環式環系を形成してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【０００５】
本明細書で開示されている一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物およびその誘導体を対象とする：
【化２】
2021534244.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ23であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ21は、ＣＯＯＲ26、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ26、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ26、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ26から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ22は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロゲンから選択され、同じ炭素上の２つのＲ2基が、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに連結して、スピロ環式環系を形成してもよく、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ24は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【０００６】
本明細書で開示されている一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物およびその誘導体を対象とする：
【化３】
2021534244.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＣＲ33またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ｎが１の場合、ｍは０、１または２であり、ｎが２の場合、ｍは１であり、
Ｒ31は、ＣＯＯＲ36、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ36、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ36、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ36から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ32は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択され、
Ｒ33は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ34は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ35は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシから選択され、
Ｒ36は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【０００７】
本明細書で開示されている一部の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物およびその誘導体を対象とする：
【化４】
2021534244.tif 000006
（式中、
Ｘは、ＣＲ43またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ｎが１の場合、ｍは０、１または２であり、ｎが２の場合、ｍは１であり、
Ｒ41は、ＣＯＯＲ46、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ46、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ46、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ46から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ42は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択され、
Ｒ43は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ２、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ；から選択され、
Ｒ46は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【０００８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は有用なＩＴＫ阻害活性を保有し得る。一部の本明細書の実施形態は、本明細書で開示されている化合物を使用して、ＩＴＫが活発な役割を果たす疾患または状態を治療または予防することを対象とする。一部の実施形態では、対象においてＩＴＫ媒介性疾患または障害を治療する方法は、対象に、本明細書の実施形態の化合物を投与することを含む。
一部の実施形態は、このような治療を必要とする対象においてＩＴＫ媒介性障害を治療するための方法であって、対象に、治療有効量の本開示による化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ＩＴＫの阻害より回復する疾患または状態の治療のための医薬の製造における、本明細書で開示されている化合物の使用もまた提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本発明の組成物および方法を記載する前に、本発明は、記載されている特定のプロセス、組成物、または方法論に限定されないことを理解されたい。これらは変動し得るからである。本記載に使用されている用語は、特定のバージョンまたは実施形態のみを記載することを目的とし、添付の特許請求の範囲のみに限定されることになる本明細書での実施形態の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料を本明細書の実施形態を実施または試験するのに使用することができるが、好ましい方法、デバイス、および材料はここに記載されている。本明細書に記述されているすべての刊行物はこれら全体が参照により組み込まれている。本明細書のいかなる開示内容も、先行発明により、本明細書の実施形態がそのような開示に先行する権利が無いという承認として解釈されるべきではない。
【００１０】
本明細書で使用される場合および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の言及を含むことにもまた注目されたい。よって、例えば、「ＩＴＫ阻害剤」についての言及は、当業者に公知の１種または複数種のＩＴＫ阻害剤およびその同等物などについての言及である。
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値的な値を認定し、誤差の範囲内での変数としてこのような値を表示することを意図する。例えば、データのチャートまたは表で付与される平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が列挙されていない場合、「約」という用語は、共に使用されている数の数値のプラスマイナス１０％を意味すると考えられるべきである。したがって、約５０％は４５％〜５５％の範囲を意味する。
含むという用語が転移句として使用されている実施形態または請求項では、このような実施形態はまた、「含む」という用語を「からなる」または「から本質的になる」という用語で置き換えることも想定し得る。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、医薬組成物、組成物または方法が特定の特許請求された実施形態または請求項に具体的に列挙された要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、医薬組成物、または方法は特定の特許請求された実施形態または請求項に具体的に列挙された要素、ステップまたは成分のみを含み、特定の実施形態または請求項の基本的および新規の特徴に物質的に影響を与えない追加の要素、ステップまたは成分を含んでもよいことを意味する。例えば、特定された状態（例えば、栄養枯渇）を治療する組成物または方法における唯一の活性成分（複数可）は、特定の実施形態または請求項において具体的に列挙された治療剤（複数可）である。
【００１２】
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義された場合、「相互に排他的」である。例えば、２つの基が組み合わさってシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態とは相互に排他的である。同様に、１つの基がＣＨ2である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態とは相互に排他的である。
「阻害する」という用語は、標的酵素の作用もしくは機能を制限する、予防するもしくは遮断すること、および／または疾患、状態もしくは障害に関連する１種もしくは複数種の症状の発症を予防する、緩和するもしくは排除すること、または疾患、状態もしくは障害を予防する、緩和するもしくは排除することを意味する。
他に指摘されていない限り、「皮膚」という用語は、真皮および表皮からなり、皮下組織上に位置する身体の外側の外皮または被膜を意味する。
【００１３】
値の範囲が開示されている場合、および「ｎ１からｎ２まで」または「ｎ１とｎ２の間」（式中、ｎ１およびｎ２は数である）という表記が使用されている場合、他に特定されていない限り、この表記は、数そのものおよびこれらの間の範囲を含むことを意図する。この範囲は終端値との間および終端値を含めた整数または連続的なものであってもよい。例として、「２から６個の炭素」という範囲は、炭素は整数で存在するので、２、３、４、５、および６個の炭素を含むことを意図する。これに対して、例として、「１から３μＭ（マイクロモル）」という範囲は、１μＭ、３μＭ、およびその間の有効数字の任意の数のすべて（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことを意図する。
【００１４】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または任意の他の部分（カルボニルに結合している原子が炭素である）に結合しているカルボニルを指す。「アセチル」基とは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。このような基の例として、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つまたは複数の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、前記アルケニルは２〜６個の炭素原子を含む。「アルケニレン」という用語は、２つまたはそれよりも多くの位置で結合している炭素炭素二重結合系、例えば、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］を指す。適切なアルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に特定されていない限り、「アルケニル」という用語は「アルケニレン」基を含むことができる。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキルという用語が以下に定義されている通りである、アルキルエーテル基を指す。適切なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、前記アルキルは１〜１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキルは１〜８個の炭素原子を含む。アルキル基は本明細書で定義されたように置換されていてもよい。
【００１６】
アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル（ｎｏｙｌ）などが挙げられる。「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、２つまたはより多くの位置で結合している直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）を指す。他に特定されていない限り、「アルキル」という用語は「アルキレン」基を含むことができる。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノジアルキル化またはジアルキル化されていてもよく、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成する。
「アルキリデン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合している部分に属する、アルケニル基を指す。
【００１７】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキルという用語が上で定義された通りであり、硫黄が１回または２回酸化されていてもよいアルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指す。適切なアルキルチオエーテル基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つまたは複数の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の鎖炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、前記アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、２つの位置で結合している炭素−炭素三重結合、例えば、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−）を指す。
アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に特定されていない限り、「アルキニル」という用語は「アルキニレン」基を含むことができる。
【００１８】
「アミド」および「カルバモイル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分に結合している以下に記載されているようなアミノ基を指し、または逆もまた同様である。「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、本明細書で定義されたような、または具体的に列挙された、指定された「Ｒ」基により定義されるようなＲおよびＲ’を有する、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指す。「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、本明細書で定義されたような、または具体的に列挙された、指定された「Ｒ」基により定義されるようなＲおよびＲ’を有する、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ’）−基を指す。「アシルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合しているアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例はアセチルアミノ（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００１９】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらのいずれもが、それら自体置換されていてもよい。さらに、ＲおよびＲ’が組み合わさって、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらのいずれもが置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、このような多環式環系が一緒に縮合している、１、２または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルを包含する。
「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００２０】
「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アリール置換アルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、例えば、ベンゾイル、ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどを指す。
【００２１】
アリールオキシという用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、オキシを介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ6Ｈ4＝を指す。例としてベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合していてもよく、本明細書で定義されたように置換されていてもよいカルバミン酸エステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
「Ｏ−カルバミル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りである、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
「Ｎ−カルバミル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りである、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
【００２２】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせた場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩の場合のような、対応する「カルボン酸」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒが本明細書で定義された通りである、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指す。「Ｃ−カルボキシ」基とは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは本明細書で定義された通りである。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、示されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および示されている構造内の同位体（例えば、トリチウム、重水素）を含むことを意図する。
【００２３】
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＣＮを指す。
「シクロアルキル」、または代わりに、「炭素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、各環式部分が３〜１２個の炭素原子環員を含有し、本明細書で定義されたように置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい、飽和または部分的に飽和した、単環式、二環式または三環式アルキル基を指す。ある特定の実施形態では、前記シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含む。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。「二環式」および「三環式」とは、本明細書で使用される場合、両方の縮合環式、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンならびに多環式（多中心性）の飽和または部分的に不飽和した種類を含むことを意図する。後者の種類の異性体は一般的に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
【００２４】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結している２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素原子において連結している２つの部分を架橋しているオキシ基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を指す。
【００２５】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１個または複数の水素がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような意味を有するアルキル基を指す。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、１つの例として、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個またはそれよりも多くの同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」とは、２つまたはそれよりも多くの位置で結合しているハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ2−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【００２６】
「ハロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つまたは複数の水素がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような意味を有するシクロアルキル基を指す。モノハロシクロアルキル、ジハロシクロアルキルおよびポリハロシクロアルキル（ｐｏｌｙｈａｌｏｃｈａｌｏａｌｋｙｌ）基が具体的に包含される。１つの例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は２個またはそれよりも多くの同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、クロロシクロブチル、およびクロロシクロペンチルが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、完全に飽和したまたは１〜３の不飽和度を含有し、述べられた数の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組合せを指し、ここで、ＮおよびＳ原子は酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配置されてもよい。２個までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3のように連続していてもよい。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、５〜１５員の不飽和のヘテロ単環式の環、または縮合した単環式、二環式、または三環式環系を指し、縮合環の少なくとも１つは芳香族であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の原子を含有する。ある特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含む。ある特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含む。この用語は、複素環がアリール環と縮合している、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合している、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合している、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合している、縮合した多環式の基も包含する。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的三環式ヘテロ環式基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」および、互換的な「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の（ただし、非芳香族）単環式、二環式、または三環式ヘテロ環式基をそれぞれ指し、前記各ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されてもよい。ある特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）は１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。ある特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは３〜８個の環員を各環内に含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは３〜７個の環員を各環内に含む。またさらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、５〜６個の環員を各環内に含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図する。さらに、両方の用語はまた、複素環が本明細書で定義されたようなアリール基と、または追加の複素環基と縮合している系も含む。複素環基の例として、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。複素環基は、具体的に禁止されていない限り、置換されていてもよい。
【００３０】
「ヒドラジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、単結合で連結された２つのアミノ基、すなわち、−Ｎ−Ｎ−を指す。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＯＨを指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基を指す。
「イミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ−を指す。
「イミノヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００３１】
「主鎖内で」という句は、本明細書に開示されている式のいずれか１つの化合物までの、基の結合点から開始する最も長い連続するまたは隣接する炭素原子の鎖を指す。
「イソシアナト」という用語は−ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアナト」という用語は−ＮＣＳ基を指す。
「直鎖の原子」という句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
「低級アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、具体的に定義されていない限り、１〜６個（６を含む）の炭素原子（すなわち、Ｃ1−Ｃ6アルキル）を含有することを意味する。
【００３２】
「低級アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、フェニルまたはナフチルを意味し、いずれも定められたように置換されていてもよい。
「低級ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１）５または６環員を含む単環式ヘテロアリールであり、１〜４個の間の前記員はＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であってよい、または２）二環式ヘテロアリールであり、縮合環のそれぞれは５または６環員を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個の間のヘテロ原子を含む、のいずれかを意味する。
「低級シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、３および６個の間の環員（すなわち、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってよい。低級シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３３】
「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、４〜６個の間の環員を有し、このうち１〜４個の間がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子（すなわち、Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクロアルキル）である単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例として、オキセタン、アゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｅｎｅ）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってよい。
「低級アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲおよびＲ’が、独立して、水素および低級アルキルから選択され、これらのうちのいずれかは置換されていてもよい、−ＮＲＲ’を指す。
【００３４】
「メルカプチル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、Ｒが本明細書で定義された通りであるＲＳ−基を指す。
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＮＯ2を指す。
「Ｎ−オキシド」という用語は、好都合な酸化剤を使用して、分子内に存在する第３級塩基アミンまたはイミンから形成される。
「オキシ」または「オキサ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｏ−を指す。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏを指す。
【００３５】
「パーハロアルコキシ」という用語は、水素原子のすべてがハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。
「パーハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。
「実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、または液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を含む任意の手段により測定される、検出限界内の他のすべての化合物を含まない化合物を指す。
「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホン酸の」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、スルホン酸が塩形成において使用されている−ＳＯ3Ｈ基およびそのアニオンを指す。
「スルファニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−を指す。
【００３６】
「スルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）2−を指す。
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りであるＲＳ（＝Ｏ）2ＮＲ’−基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りである−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲＲ’基を指す。
「チア」および「チオ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、酸素が硫黄で置き換えられている−Ｓ−基またはエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルはチアおよびチオの定義に含まれている。
「チオール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＳＨ基を指す。
【００３７】
「チオカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独の場合、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせて−Ｃ（Ｓ）−基である。
「Ｎ−チオカルバミル」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りであるＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指す。
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は、ＲおよびＲ’が本明細書で定義された通りである−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【００３８】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘがハロゲンであり、Ｒが本明細書で定義された通りであるＸ3ＣＳ（Ｏ）2ＮＲ−基を指す。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、ＸがハロゲンであるＸ3ＣＳ（Ｏ）2−基を指す。
「トリハロメトキシ」という用語は、ＸがハロゲンであるＸ3ＣＯ−基を指す。
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、その３自由原子価にてアミノの定義下で本明細書で列挙された基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｉｌｙｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用することによって、複合構造基について記載することができる。慣例により、任意のこのような定義の付随要素は親部分に結合している。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合しているアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合しているアルコキシ基を表す。
基が「無効」と定義される場合、その基は存在しないことを意味する。
【００４０】
「置換されていてもよい」という用語は、先行する基が置換または非置換であってよいことを意味する。置換されている場合、「置換されていてもよい」基の置換基として、制限なしで、単独でまたは組み合わせて、以下の群または特定の指定された一連の群から独立して選択される１つまたは複数の置換基を挙げることができる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級ウレア。構造的に可能な場合、２つの置換基は一緒に連結して、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合５、６、または７員の炭素環式または複素環式環を形成する、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができる。置換されていてもよい基は、非置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ3）、完全置換（例えば、−ＣＦ2ＣＦ3）、一置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）または完全置換と一置換との間のいずれかの置換レベル（例えば、−ＣＨ2ＣＦ3）であってよい。置換に関する認定なしに置換基が列挙されている場合、置換と非置換の両方の形態が包含される。置換基が「置換」という条件を満たしている場合、置換形態が具体的に意図される。さらに、特定の部分に対する異なる一連の任意の置換基が必要に応じて定義されていてもよく、これらの場合には、任意の置換は、多くの場合、「〜で置換されていてもよい」という句の直前に定義されている通りである。
【００４１】
それ自体で出現し、数の記号表示を有さない、Ｒという用語またはＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらのいずれもが置換されていてもよい。このようなＲおよびＲ’基は、本明細書で定義されたように置換されていてもよいと理解されたい。Ｒ基が数の記号表示を有するかどうかに関わらず、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（式中、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含めたすべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、群からの選択に関していずれとも互いに独立していると理解されたい。いずれの可変基、置換基、または用語（例えばアリール、複素環、Ｒなど）が式または一般的構造において１回より多く出現したとしても，その定義は出現ごとに、他のすべての出現における定義から独立したものである。当業者であれば、ある特定の基は親分子に結合していてもよいし、または記載されているように、元素の鎖におけるいずれかの末端からの位置を占有してもよいことをさらに認識するであろう。例えば、非対称の基、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−は、炭素または窒素のいずれかにおいて親部分に結合していてもよい。
【００４２】
不斉中心は、本明細書で開示されている化合物に存在する。これらの中心は、不斉中心周辺での置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」により指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、ならびにこれらの混合物を含む、すべての立体異性形態を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、定義された立体化学的配置を含有する市販の出発材料からの合成により、またはジアステレオマー混合物への変換、これに続く分離もしくは再結晶化による立体異性生成物の混合物の分離、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでの立体異性体の直接的分離、または当技術分野で公知の他の任意の適当な方法により調製することができる。特定の立体配置の出発化合物は、市販のものであるか、または当技術分野で公知の技術により作製し、分割することができる。さらに、本明細書で開示されている化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、エンド、エキソエントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）異性体ならびにこれらの適当な混合物を含む。さらに化合物は、互変異性体として存在し得る。すべての互変異性の異性体が本発明により提供される。さらに、本明細書で開示されている化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどと共に、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００４３】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することがあり、よって立体異性体として存在することがある。本明細書の実施形態は、実質的に純粋な分割された立体異性体、それらのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物としてすべてのこのような可能な立体異性体を含む。一部の実施形態では、ある特定の位置における明確な立体化学なしで式が示されている。他の実施形態では、化合物は単一の立体異性体として単離されているが、不斉中心の絶対配置は未知であるかまたは相対的立体化学的配置（すなわち、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性）のみが知られている。このような実施形態では、式は、これらが単一の立体異性体であることを表すために暫定的に指定された絶対的な割当を用いて示されており、相対的立体化学的配置も同様に記載されている。本明細書の実施形態は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物としてすべての可能な立体異性体を含む。エナンチオマーのジアステレオ異性体対は、例えば、適切な溶媒からの分別結晶化により分離することができ、こうして得たエナンチオマー対は、従来の手段で、例えば、光学活性のある酸または塩基を分割剤として使用して、またはキラルＨＰＬＣカラムにより個々の立体異性体へと分離することができる。さらに、一般式の化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋なまたはエナンチオ富化された、公知の立体配置の出発材料または試薬を使用した立体特異的または立体選択的合成により得ることができる。記載されているおよび特許請求されたような本明細書の実施形態の範囲は、化合物のラセミ体ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体および立体異性体富化した混合物を包含する。
【００４４】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用技術は、適切なエナンチオ富化したまたは光学的に純粋な前駆体からのキラルな合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体分割を含む。代わりに、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、または、化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、酸または塩基、例えば、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどと反応させることもできる。生成したジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化で分離することができ、ジアステレオ異性体の１つまたは両方は当業者に周知の手段で対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換させることができる。本明細書の実施形態のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的には０〜５０％イソプロパノール、典型的には２〜２０％、および０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有する非対称的樹脂上でＨＰＬＣを使用して、エナンチオ富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が生成される。立体異性体集合体は、当業者に公知の慣用技術により分離することができる。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい。
【００４５】
アトロプ異性体は、立体回転障害が配座異性体の単離を可能にする位十分に高い場合、単結合の周りの回転障害から生成する立体異性体である。Oki (Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1）は、アトロプ異性体を、所与の温度において１０００秒を超える半減期で相互変換する配座異性体として定義した。記載および特許請求された本明細書の実施形態の範囲は、化合物のラセミ体ならびに個々のアトロプ異性体（その対応するエナンチオマーを「実質的に含まない」アトロプ異性体）および立体異性体富化した混合物、すなわち、アトロプ異性体の混合物を包含する。
アトロプ異性体の分離はキラル分割方法、例えば、選択的結晶化などにより行うことができる。アトロプエナンチオ選択的またはアトロプ選択的合成において、１つのアトロプ異性体は他を犠牲にして形成される。アトロプ選択的合成は、クニホロンの全合成における、Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ（ＣＢＳ）触媒（プロリンから誘導された非対称的触媒）などのキラル助剤の使用により、または異性化反応で１つのアトロプ異性体が他よりも有利になる場合、熱力学の平衡化に基づく手法により行うことができる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「その誘導体」という用語は、その塩、その薬学的に許容される塩、そのエステル、その遊離酸形態、その遊離塩基形態、その溶媒和物、その共結晶、その重水素化誘導体、その水和物、そのＮ−オキシド、そのクラスレート、そのプロドラッグ、その多形、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、その互変異性体の混合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その立体異性体の混合物、その同位体（例えば、トリチウム、重水素）、またはこれらの組合せを指す。
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合していなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば、哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。塩の性質は重要ではないが、ただし、薬学的に許容されるものとする。このような塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基からおよび薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。
【００４７】
本明細書で実施形態の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。これらの塩のすべては、例えば、化合物を適当な酸または塩基で処理することにより、本明細書で実施形態の対応する化合物から従来の手段で調製することができる。
薬学的に許容される酸として、無機酸、例えば塩酸、臭水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸および二リン酸；ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクト酸（ｇａｌａｃｔｉｃ）、ガラクツロン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムコ酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、キシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナパジシル酸（１，５−ナフタレン二スルホン酸）などが挙げられる。
【００４８】
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然由来のアミンなどを含む、第１級、第２級および第３級アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００４９】
本明細書の実施形態による他の好ましい塩は、当量のアニオン（Ｘ-）がＮ原子の正電荷に付随している第四級アンモニウム化合物である。Ｘ-は、様々な鉱酸のアニオン、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンなど、または有機酸のアニオン、例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンであってよい。Ｘ−は好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ-は塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
【００５０】
一部の実施形態では、塩は塩酸塩である。一部の実施形態では、塩はベシル酸塩である。一部の実施形態では、塩はトリフルオロ酢酸塩である。
本明細書の実施形態の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒和物という用語は、本明細書で本明細書の実施形態の化合物およびある量の１個または複数の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体について記載するように使用されている。前記溶媒が水の場合、水和物という用語が利用される。溶媒和物形態の例として、これらに限定されないが、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と結合している本明細書の実施形態の化合物が挙げられる。本明細書の実施形態において、１個の溶媒分子は、本明細書の実施形態の化合物の１個の分子に結合している、例えば、水和物であり得ることが具体的に想定される。
【００５１】
さらに、本明細書の実施形態において、１個より多くの溶媒分子が本明細書の実施形態の化合物の１個の分子に結合していてもよい、例えば、二水和物が具体的に想定される。加えて、本明細書の実施形態において１個未満の溶媒分子が本明細書の実施形態の化合物の１個の分子に結合していてもよい、例えば、半水和物が具体的に想定される。さらに、本明細書の実施形態の溶媒和物は、化合物の非溶媒和物形態の生物学的有効性を保持する本明細書の実施形態の化合物の溶媒和物として想定される。
【００５２】
本明細書の実施形態はまた、同じ原子番号を有する原子ではあるが、普通、自然界に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により、１個または複数の原子が置き換えられている、本明細書の実施形態の同位体標識された化合物を含む。本明細書の実施形態の化合物に包含するのに適切な同位体の例として、水素同位体、例えば、2Ｈおよび3Ｈなど、炭素同位体、例えば、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃなど、塩素同位体、例えば、31Ｃｌなど、フッ素同位体、例えば、18Ｆなど、ヨウ素同位体、例えば、123Ｉおよび125Ｉなど、窒素同位体、例えば、13Ｎおよび15Ｎなど、酸素同位体、例えば、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏなど、リン同位体、例えば、32Ｐなど、および硫黄同位体、例えば、35Ｓなどが挙げられる。本明細書の実施形態のある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものなどは、薬物および／または基質組織分布実験に有用である。放射性同位体トリチウム、3Ｈ、および炭素−１４、14Ｃは、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段の点からこの目的に対して特に有用である。より重い同位体、例えば、重水素、2Ｈなどによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要投与量の減少などから生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって一部の状況において好ましいこともある。ポジトロン放射同位体、例えば、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。
【００５３】
本明細書の実施形態の同位体標識された化合物は、当業者に公知の従来の技術により、またはさもなければ利用していた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して本明細書に記載されている類似のプロセスにより一般的に調製することができる。
好ましい同位体標識された化合物として、本明細書の実施形態の化合物の重水素化誘導体が挙げられる。本明細書で使用される場合、重水素化誘導体という用語は、特定の位置において少なくとも１個の水素原子が重水素で置き換えられている本明細書の実施形態の化合物を包含する。重水素（Ｄまたは2Ｈ）は、０．０１５モル％の天然存在度で存在する安定した水素同位体である。
水素重水素交換（重水素組込み）は、共有結合した水素原子が重水素原子で置き換えられる化学反応である。前記交換（組込み）反応は、全体的または部分的であり得る。
【００５４】
典型的には本明細書の実施形態の化合物の重水素化誘導体は、化合物上の重水素化の潜在的な部位として指定された部位に存在する各重水素に対して、少なくとも３５００（５２．５％重水素組込み）の同位体の富化係数（同位体の存在度と、その同位体の天然存在度との比率、すなわち、分子内の所与の位置における、水素に代わる重水素の組込みのパーセンテージ）を有する。
一部の実施形態では、同位体の富化係数は少なくとも５０００（７５％重水素）である。一部の実施形態では、同位体の富化係数は少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）である。一部の実施形態では、同位体の富化係数は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）である。重水素化の部位として指定された部位に存在する各重水素の同位体の富化係数は他の重水素化部位に依存しないことが理解されている。
同位体の富化係数は、質量分析法（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、当業者に公知の従来の分析法を使用して決定することができる。
【００５５】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性があるように作られた化合物を指す。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグもまた本明細書の実施形態の範囲内である。よって、本明細書の実施形態の化合物のある特定の誘導体は、（これらの誘導体はそれら自体、わずかな薬理学的活性しか有さない、または薬理学的活性を有さなくてもよい）、体内または身体上に投与された場合、例えば、加水分解的開裂により、所望の活性を有する本明細書の実施形態化合物へと変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Pro-drugs As Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)または Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)において見出すことができる。
【００５６】
本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化が生じて化合物を提供するように、化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、ＥＸ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法により化合物へと変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバーに入れた場合、適切な酵素または化学試薬を用いて化合物へとゆっくりと変換させることができる。プロドラッグは、多くの場合有用である。これは一部の状況では、プロドラッグが化合物、または親薬物を投与するよりも簡単だからである。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るのに対して、親薬物は生物学的に利用可能ではない。プロドラッグはまた親薬物よりも医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。多種多様なプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的な活性化に依存するものなどが当技術分野で公知である。プロドラッグの例は、制限なしで、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に加水分解されて活性のある実体であるカルボン酸になる化合物である。追加の例として化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。本明細書の実施形態によるプロドラッグは、例えば、本明細書の実施形態の化合物内に存在する適当な官能基を、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されているような、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
【００５７】
「賦形剤」および「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、一般的に同義であることが意図され、「担体」、「薬学的に許容される担体」、「希釈剤」、「薬学的に許容される希釈剤」という用語と互換的に使用される。
固体である本明細書の実施形態の化合物の場合、本発明の化合物および塩は、異なる結晶形態もしくは多形形態、または非晶質形態で存在することができ、これらのすべては、本明細書の実施形態の範囲内であることが意図されることが当業者により理解されている。
本明細書で開示されている化合物は、すべての立体異性体、配座異性体およびこれらの混合物がすべての割合で、ならびに重水素化化合物などの同位体の形態として存在することができ、したがって、これらを含む。
「結合」という用語は、結合により連結された原子がより大きな下位構造の一部であると考えられる場合、２個の原子間または２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に特定されていない限り、単結合、二重結合、または三重結合であってよい。分子の図中の２個の原子間の破線は、追加の結合がその位置に存在してもよいし、または存在しなくてもよいことを示唆している。
【００５８】
「疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、すべてが、正常な機能を損なうようなヒトもしくは動物身体の、またはヒトもしくは動物身体の一部分の異常な状態を反映するという意味で、「障害」、「症候群」、および「状態」（医学的状態など）と一般的に同義であることを意図し、互換的に使用されており、特徴的な兆しおよび症状により典型的には明らかとなり、ヒトまたは動物に寿命または生活の質の低下をもたらす。
「併用療法」という用語は、本開示に記載されている治療上の状態または障害を治療するために２種またはより多くの治療剤を投与することを意味する。このような投与は、これらの治療剤を、例えば活性成分の固定比率を有する単一のカプセル剤で、または各活性成分に対する複数の、別個のカプセル剤で、実質的に同時の方式で共投与することを包含する。加えて、このような投与はまた、各種類の治療剤の連続的な方式での使用も包含する。どちらの場合にも、治療レジメンは、本明細書に記載されている状態または障害の治療において薬物併用の有益な作用を提供する。
【００５９】
「ＩＴＫ阻害剤」という用語は、ＩＴＫ活性に関して、本明細書で一般的に記載されているＩＴＫ酵素アッセイで測定した場合、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ50を示す化合物を指すように本明細書で使用されている。ＩＣ50とは、酵素活性（例えば、ＩＴＫ）を最大半量のレベルに減少させる阻害剤の濃度である。本明細書で開示されているある特定の化合物は、ＩＴＫに対する阻害を示すことが発見された。ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されているＩＴＫ結合アッセイで測定した場合、ＩＴＫに関して約１０μＭ以下のＩＣ50を示す。さらなる実施形態では、化合物は、ＩＴＫに関して約５μＭ以下のＩＣ50を示す。またさらなる実施形態では、化合物は、ＩＴＫに関して、約１μＭ以下のＩＣ50を示す。またさらなる実施形態において、化合物は、ＩＴＫに関して約２００ｎＭ以下のＩＣ50を示す。
「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫チェックポイント分子を阻害する化合物または医薬組成物を意味する。
【００６０】
「投与する」とは、治療剤と併せて使用された場合、治療剤を標的組織内、もしくは標的組織上に直接投与すること、または治療剤を患者に投与し、これによって、治療剤が、標的とする組織にプラスに影響することを意味する。よって、本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、本明細書の実施形態の化合物と併せて使用される場合、これらに限定されないが、化合物を標的組織内または標的組織上に提供すること；化合物を患者に、例えば、静脈内注射により全身的に提供し、これによって治療剤が標的組織に到達すること；化合物を、その配列をコードする形態で標的組織へ提供すること（例えば，いわゆる遺伝子治療技術により）を含むことができる。組成物を「投与する」ことは、注射、局所的、経口的、またはこれらの方法のいずれかを他の公知の技術と組み合わせることにより達成することができる。
【００６１】
「患者」という用語は、一般的に「対象」という用語と同じ意味であり、ヒトを含むすべての哺乳動物を含む。患者の例として、ヒト、畜産、例えば、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなど、ならびに伴侶動物、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
「治療的に有効である」という句は、疾患もしくは障害の治療または臨床的評価項目を達成するのに使用される活性成分の量を認定することを意図する。
本明細書で使用される場合、「治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」または「治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」または「薬学的活性のある薬剤」という用語は、患者の望ましくない状態または疾患を治療する、これと闘う、回復させる、予防するまたは改善するために利用される薬剤を意味する。部分的に、本発明の実施形態は、ＩＴＫ媒介性疾患の治療を対象とする。
【００６２】
組成物の「治療有効量」または「有効量」は、所望の作用、例えば、細胞の活性化、移動、または増殖を阻害、遮断、または逆転することを達成するよう計算された既定の量である。本発明の方法により想定される活動には、必要に応じて、医学的な治療的および／または予防的処置が含まれる。治療的および／または予防的作用を得るために本発明に従い投与される化合物の特定の用量は当然、例えば、投与される化合物、投与経路、および治療を受けている状態を含めて、その事例を取り囲む特定の状況により決定されることになる。化合物は幅広い投与量範囲にわたり有効であり、例えば、１日当たりの投与量は標準的には０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、より標準的には０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内に入る。しかし、投与される有効量は、治療される状態、投与される化合物の選択、および選択された投与経路を含む関連状況を考慮して医師により決定されるため、上記投与量範囲は本発明の範囲を制限することを決して意図しないことを理解されたい。本発明の化合物の治療有効量は、典型的には生理学的に許容される賦形剤組成物中で化合物が投与された場合、組織内で有効な全身性濃度または局所的濃度を達成するのに十分な量である。
【００６３】
「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合い、これらの意図した使用に対して有効であるような化合物、またはその誘導体を指す。
「治療する」、「治療される」、「治療している」、または「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、治療的処置と予防的または防止のための手段との両方を指し、目的は、所望しない生理学的状態、障害もしくは疾患を予防するもしくは遅らせる（軽減する）ため、または有益なもしくは所望の臨床結果を得るためである。本発明の目的に対して有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、症状の緩和；状態、障害または疾患の範囲の減退；状態、障害または疾患の状況の安定化（すなわち、悪化しない）；状態、障害もしくは疾患の発症を遅延させる、または状態、障害もしくは疾患の進行を遅らせること；状態、障害または病態の回復；および状態、障害もしくは疾患の緩解（部分的または全体的であるかに関わらず、状態、障害または疾患が誘導されるかまたは維持されるかに関わらず）、または増強もしくは改善（検出可能または検出不能であるかに関わらず）が挙げられる。治療は、過剰なレベルの副作用なしに、臨床的に有意な応答を導き出すことを含む。治療はまた、治療を受けていなかった場合に予想されていた生存と比較して延命されることを含む。治療はまた本質的に予防的なこともある、すなわち、治療は疾患の予防も含み得る。疾患の予防は、例えば、病原体による感染症の予防の場合のように疾患からの完全な保護を含んでもよいし、または疾患の進行の予防を含んでもよい。例えば、疾患の予防は、任意のレベルでの疾患に関係する任意の作用を完全に抑え込むことを意味しなくてもよいが、代わりに疾患の症状を臨床的に有意なまたは検出可能なレベルまで予防することを意味し得る。疾患の予防はまた、疾患の後段階への疾患の進行の予防、ならびに処置を受けていなかった場合の無病生存期間と比較して無病生存期間を長引かせること、および処置を受けていなかった場合の無病生存期間と比較して無病生存期間を長引かせることを意味し得る。
【００６４】
本明細書で開示されている実施例から選択される化合物もまた提供される。本明細書の実施形態の化合物はまた、その塩、そのエステル、その遊離酸形態、その遊離塩基形態、その溶媒和物、その共結晶、その重水素化誘導体、その水和物、そのＮ−オキシド、そのクラスレート、そのプロドラッグ、その多形、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、その互変異性体の混合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その立体異性体の混合物、その同位体（例えば、トリチウム、重水素）、または本明細書の実施形態の前述の化合物の組合せを指すことができる。
本開示は、新規ピロロピリミジン化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬品としてのこれらの用途に関する。ヒトまたは動物対象におけるＩＴＫ活性の阻害の方法はまた、疾患、例えば、炎症により引き起こされるものなどの治療のために提供される。
【００６５】
チロシンキナーゼのＴｅｃ（肝細胞癌に発現するチロシンキナーゼ）ファミリー（ＴＦＴＫ）は５種のファミリーメンバーからなる：Ｔｅｃ、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）、ＢＭＸ（Ｘ染色体上骨髄キナーゼであり、ＥＴＫとしても知られている）、ＲＬＫ（静止リンパ球キナーゼ、ＴＸＫとしても知られている）およびＩＴＫ（インターロイキン−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ、ＥＭＴおよびＴＳＫとしても知られている）。これらのキナーゼは造血細胞生物学、より具体的には、リンパ球および骨髄性細胞の発生および活性の制御の中心である。ＴＦＴＫは、他の非受容体チロシンキナーゼとの構造的類似点を有するが、その一方で一部のファミリーに特異的なモチーフを示し、複雑な局在化、足場および活性化機序に関連するドメイン構造の多様性をもたらす。一般的に、ＴＦＴＫは、脂質相互作用および膜標的化に関与するアミノ末端プレクストリン（ｐｌｅｋｓｔｒｉｎ）相同ドメイン（ＰＨドメイン）、これに続いてＺｎ2+に結合するＢＴＫ相同ドメイン（ＢＨ）、およびプロリンリッチドメイン結合に一般的に関与するＳＨ３ドメインを含有する。ホスホチロシン結合ＳＨ２ドメインおよびカルボキシ末端ＡＴＰ結合キナーゼドメインによりＴＦＴＫ構造が完成する。ＴＦＴＫの発現は一般的に造血系細胞に限定されるが、肝細胞および内皮細胞においてそれぞれ発現されるＥＴＫおよびＴＥＣは例外である。ＢＭＸは単球、顆粒球および心臓内皮中に発現するが、ＢＴＫは、Ｂ細胞および肥満細胞に発現し、形質細胞およびＴ細胞には発現しない。ＴＥＣ、ＲＬＫおよびＩＴＫはすべてＴ細胞に発現する。今日までに、Ｔ細胞において最も明白な生物学的役割を有するＴＦＴＫはＩＴＫである。
【００６６】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の抗原／ＭＨＣ依存性活性化は、ＩＴＫを介してそのシグナルを伝達することが示されている。ＴＣＲ刺激によりキナーゼＬＣＫの活性化が生じ、その後キナーゼＺＡＰ７０の結合および活性化を誘発するＣＤ３上の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）のリン酸化が生じる。次に、ＺＡＰ７０はアダプタータンパク質ＬＡＴおよびＳＬＰ−７６をリン酸化し、ＬＣＫおよび他のタンパク質と一緒にヘテロ多量体シグナル伝達複合体を形成し、このヘテロ多量体シグナル伝達複合体がＰＩ３Ｋを活性化し、原形質膜上でＰＩＰ3を生成する。ＩＴＫは、ＳＨ２およびＳＨ３ドメインを介してこのシグナル伝達複合体に結合し、そのＰＨドメインを介してＰＩＰ3に結合し、ＩＴＫ  Ｙ５１１のＬＣＫ依存性リン酸化およびその後のＹ１８０のＩＴＫ自己リン酸化をもたらす。活性化したＩＴＫはＰＬＣγ１をリン酸化し、ＰＬＣγ１は、一度活性化すると、ＰＩＰ2を加水分解してセカンドメッセンジャーＩＰ３およびＤＡＧにする。これらの一連の事象の細胞への影響として、カルシウムの動員および流動、ＰＫＣおよびＭＥＫ／ＥＲＫ経路の活性化、ならびにＡＰ１、ＮＦκａｃｔｉｖＮＦＡＴを介した転写活性化が挙げられる。ＴＣＲ活性化経路における重要な酵素として、ＩＴＫは、陽性選択および陰性選択、細胞分化、ならびにサイトカイン産生および放出を含めたいくつかのやり方でＴ細胞機能に影響を与える。
【００６７】
Ｔ細胞機能におけるＩＴＫの役割は、げっ歯類においてＩＴＫ遺伝子の遺伝的ノックダウン／キナーゼ不活化によって、およびヒトＩＴＫ変異個体の特徴付けによって説明されている。ｉｔｋ遺伝子のヌル変異を有するマウスは、成熟Ｔ細胞数の低減および胸腺細胞発生の遮断ならびにＴＣＲ駆動性Ｔ細胞増殖応答の低減を示した。興味深いことにＩＬ２およびＣＤ２８シグナル伝達ならびにＰＭＡ／イオノマイシン駆動性応答は変化しないままであり、これは、ＩＴＫ応答が膜に近接し、刺激特異的であることを示唆している。ＩＴＫは、「オン／オフ」スイッチに対するＴＣＲシグナル伝達の増幅に関与していると思われる。これは、マウスにおいてＴＦＴＫ、ＩＴＫおよびＲＬＫを発現するＴ細胞の二重ノックダウンが、ＩＴＫ遺伝子欠失のみの場合と比較してより完全なＴＣＲ不活化表現型を生成するからである。ナイーブＴ細胞活性化に対してＩＴＫが有すると思われるモジュレーション作用とは対照的に、ＩＴＫはＴヘルパー細胞分化においてより重要な役割を果たす。ＩＴＫ欠損マウスでのいくつかの実験は、寄生虫感染に対するＴｈ２防御応答における減少を実証した。このＴｈ２応答の減少は、Ｔｈ２サイトカインＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１３およびＩＬ１０の濃度の低減ならびにＲＬＫ発現の減少と関連付けられた。Ｔｈ２駆動性応答を開始するためにＩＴＫが必要であることとは対照的に、Ｔｈ１応答に対するＩＴＫの影響はそれほど大きくない。例えば、ＩＴＫノックアウト細胞におけるＩＦＮγ産生は部分的に阻害されるが、二重ＩＴＫ／ＲＬＫノックアウトはより重度の表現型を有する。ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験におけるＩＴＫノックアウトのＴｈ１７  Ｔヘルパー細胞の評価により、ＩＬ１７Ａ  ｍＲＮＡおよびタンパク質は減少するが、ＩＬ１７Ｆへの影響はほとんどないことが明らかになった。細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＩＴＫの役割をＩＴＫノックアウトマウスを使用して調査した。ＩＴＫを欠損したＣＤ８＋Ｔ細胞の刺激は、ＰＬＣｇ１、ＥＲＫおよびｐ３８ＭＡＰＫの活性化の減少およびＣａ2+応答の損失を生じ、増殖性応答およびエフェクターサイトカイン産生（ＩＬ２、ＩＬ４およびＩＦＮγ）の低減をもたらすが、これらの細胞の細胞傷害性能力は影響を受けない。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞に観察された欠陥に加えて、ナチュラルキラーＴ細胞の発生およびＴＣＲ刺激性応答は、ＩＴＫノックアウト細胞および動物において減少している。
【００６８】
げっ歯類の遺伝子ノックアウト実験は、生物学的応答に対する酵素発現の影響を反映するものであり、必ずしも触媒活性の影響を反映するものではない。ＩＴＫの場合、触媒的役割に加えて、その多重ドメイン構造を介した足場の役割がある。これらの機能のそれぞれを遮断することの細胞生物学への影響を明確にすることが重要である。キナーゼ活性に依存しないＩＴＫ活性として、アクチン重合に関連する細胞膜へのグアニンヌクレオチド交換因子ＶＡＶの動員（ＰＨおよびＳＨ２ドメイン依存性）、抗原受容体刺激、およびＳＲＦの受容体活性化が挙げられる。しかしながら、ＩＴＫキナーゼドメインを欠失した導入遺伝子を発現するＩＴＫノックアウトマウスは、正常なＴｈ２応答の誘発にはキナーゼドメインが不可欠であることを実証した。
【００６９】
近年、ＩＴＫの発現および活性とヒト疾患との間の関係が、このタンパク質をコードする遺伝子の変異を示す個体および／または発現と疾患との間の相関関係を特徴付ける実験で報告されている。Ｔｈ２駆動性慢性炎症性皮膚疾患である、中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有する患者からの末梢血Ｔ細胞においてＩＴＫ遺伝子が上昇していることが判明した。季節性アレルギー性鼻炎における疾患関連の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）の調査により、ＩＴＫは重要な危険因子であると同定された。エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）感染後にリンパ球増殖が生じる免疫調節異常により死亡した兄弟においてヒト原発性免疫不全が発見された。この障害は、ＩＴＫのＳＨ２ドメインにおけるミスセンス（Ｒ３３５Ｗ）変異と関連付けられ、構造的不安定さおよび酵素の定常状態レベルの低下を生じさせる。この発見は、未成熟終止コドンならびにタンパク質の発現および／または活性の低下が生じるＩＴＫのＣ１７６４Ｇノンセンス変異を持つ３名の患者を特定した実験において確認され、拡大された。これらの患者はＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫を有することが提示された。これら２つの報告から、ヒトにおけるＩＴＫ遺伝子の変異破壊により常染色体劣性のリンパ増殖性障害が生じることが示唆され、このキナーゼはＴ細胞生物学における重要なモジュレーターとして同定されている。
【００７０】
上記に要約されたヒト遺伝子データに加えて、動物モデルは、ＩＴＫを自己免疫性疾患および炎症性疾患に対する治療ターゲットとして支持している。ＩＴＫノックアウトマウスは、アレルギー性喘息のモデルにおいて気道過敏症および炎症の減少を実証している。アトピー性皮膚炎のマウスモデルでは、ＩＴＫ欠損マウスは炎症を発症せず、野生型マウスではＩＴＫ阻害が応答を減少させる。ＴＣＲ依存性のＣａ2+動員および転写因子誘発のＩＴＫ依存性制御により、ＩＴＫはインフルエンザＡ型およびＨＩＶ感染症ならびにウイルス複製に対する防御において重要な因子となる。ＩＴＫ阻害剤は、複数の段階でＨＩＶ複製を変更することおよび有効なＨＩＶ治療剤としての可能性を有することが示されている。
【００７１】
オンコロジーの観点から、ＩＴＫ阻害剤は急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病および皮膚Ｔ細胞リンパ腫の死滅を選択的に標的とするが、正常なＴ細胞が受ける影響は最小限であることが実験により実証されている。ＩＴＫは、正常なＴ細胞および他のがん細胞株と比べて、形質転換したＴ細胞株に高発現する。ＩＴＫ阻害のＴ細胞腫瘍に対する影響がマウス異種移植モデルにおいて確認された。プライミングに対する腫瘍抗原耐性誘発の結果としての免疫系のがん回避は、腫瘍生存に重要である。Ｔ細胞の不応答を誘発する微細環境を生み出す腫瘍は、Ｔｈ２表現型への偏りを示唆するＴ細胞遺伝子発現の変化を実証している。ＩＴＫ阻害はＴｈ１分化に有利であり、がん免疫療法を増強するために使用することができる。
【００７２】
Ｔ細胞受容体とサイトカイン受容体との両方の下流のシグナルを同時に阻害することの有用性は、臓器移植の分野で最も良く例示されている（Ｈａｌｌｏｒａｎ）。移植直後の状況における標準治療は、異なるポイントでリンパ球活性化に作用する阻害剤のカクテルを投薬することにより免疫学的移植片拒絶を予防することである。移植後の初期期間、ならびに退院の際の両方で使用されている最も一般的な薬物は、ＴＣＲシグナル伝達を遮断するカルシニューリン阻害剤、例えば、ＰｒｏｇｒａｆまたはＮｅｏｒａｌであり、さらにＩＬ−２またはＩＬ−１５などサイトカインの下流で誘発される増殖を遮断する代謝拮抗剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチルまたはラパマイシンである。これらの薬物は、高用量を必要とするであろうから薬物特異的毒性を生じるので、単剤治療として使用することができない。これらの薬物を準最適用量で同時に使用することにより、より少ない毒性で相乗的免疫抑制が達成される。ＩＴＫはＴＣＲの下流にあり、ＪＡＫ３はサイトカイン受容体の一般的なｇ鎖の下流にある。両方のキナーゼの触媒ドメイン内のシステインを共有結合により修飾することによって、単一の薬物で両方の酵素を阻害することができ、これによって、Ｔ細胞の活性化を相乗的に阻害することが可能となる。
【００７３】
本明細書に記載の詳細な説明は、当業者が本開示を実施することを補助するために提供されている。しかし、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の例示であることが意図されるので、本明細書に記載され、特許請求されている開示は、本明細書で開示された特定の実施形態により範囲が限定されないものとする。いずれの同等の実施形態も、本開示の範囲内にあることを意図する。実際に、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない本開示の様々な変更が、前述の説明から当業者には明らかとなろう。このような変更もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
本明細書に引用されたすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書の参考文献の考察は、これらの著者によりなされた主張を単に要約することを意図し、任意の参照が特許性に関連する慣用技術を構成することを許可するものではない。出願人は、引用された参照の精度および適切性について検証する権利がある。
【００７４】
化合物
一部の実施形態では、前記化合物は構造式（Ｉ）およびその誘導体を有する：
【化５】
2021534244.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ3であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ1は、ＣＯＯＲ6、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ6、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ6、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ6から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、およびハロゲンから選択され、同じ炭素上の２つのＲ2基が、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに連結して、スピロ環式環系を形成してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【００７５】
構造式（Ｉ）の前記化合物の一実施形態では、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと共に投与される。
本開示の実施形態は、構造式（ＩＩ）の化合物およびその誘導体を対象とする：
【００７６】
【化６】
2021534244.tif 000008
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ23であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ21は、ＣＯＯＲ26、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ26、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ26、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ26から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ22は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロゲンから選択され、同じ炭素上の２つのＲ2基が、ヘテロ原子を伴い、または伴わずに連結して、スピロ環式環系を形成してもよく、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ24は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ25は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ26は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【００７７】
構造式（ＩＩ）の前記化合物の一実施形態では、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと共に投与される。
本開示の実施形態は、構造式（ＩＩＩ）の化合物およびその誘導体を対象とする：
【００７８】
【化７】
2021534244.tif 000009
（式中、
Ｘは、ＣＲ33またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ｎが１の場合、ｍは０、１または２であり、ｎが２の場合、ｍは１であり、
Ｒ31は、ＣＯＯＲ36、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ36、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ36、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ36から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ32は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択され、
Ｒ33は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ34は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ35は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシから選択され、
Ｒ36は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【００７９】
構造式（ＩＩＩ）の前記化合物の一実施形態では、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと共に投与される。
本開示の実施形態は、構造式（ＩＶ）の化合物およびその誘導体を対象とする：
【００８０】
【化８】
2021534244.tif 000010
（式中、
Ｘは、ＣＲ43またはＮであり、
ｎは、１または２であり、
ｎが１の場合、ｍは０、１または２であり、ｎが２の場合、ｍは１であり、
Ｒ41は、ＣＯＯＲ46、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＣＯＯＲ46、ビシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3−Ｃ6ヘテロシクリルから選択され、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＯＲ46、またはＣ1−Ｃ5−アルキル−ＣＯＯＲ46から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ42は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルから選択され、
Ｒ43は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、
Ｒ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＮＨ２、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ；から選択され、
Ｒ46は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ5アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ5アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）；から選択される）。
【００８１】
構造式（ＩＶ）の前記化合物の一実施形態では、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと共に投与される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその誘導体は、以下から選択することができる：
【００８２】
2021534244.tif 000011
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【００８３】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその誘導体は，以下から選択することができる：
2021534244.tif 000025
2021534244.tif 000026
【００８４】
医薬組成物
本明細書で開示されている化合物を、薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物もまた提供される。
【００８５】
ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、約０．０１％〜約５０％の本明細書で開示されている１つまたは複数の化合物を含むことができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、約０．０１％〜約５０％、約０．０１％〜約４５％、約０．０１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０１％〜約２０％、約０．０１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０５％〜約５０％、約０．０５％〜約４５％、約０．０５％〜約４０％、約０．０５％〜約３０％、約０．０５％〜約２０％、約０．０５％〜約１０％、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約４５％、約０．１％〜約４０％、約０．１％〜約３０％、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．５％〜約５０％、約０．５％〜約４５％、約０．５％〜約４０％、約０．５％〜約３０％、約０．５％〜約２０％、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約５％、約１％〜約５０％、約１％〜約４５％、約１％〜約４０％、約１％〜約３５％、約１％〜約３０％、約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約５％〜約４５％、約５％〜約４０％、約５％〜約３５％、約５％〜約３０％、約５％〜約２５％、約５％〜約２０％、約５％〜約１５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約４５％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３５％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約１５％の量、またはこれらの範囲のうちの１つの範囲内の値である。具体例は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはこれらの値のうちのいずれか２つの値の間の範囲を含むことができる。これらはすべて医薬組成物の質量パーセンテージを表す。
【００８６】
一部の実施形態では、化合物は治療有効量内である。一部の実施形態では、治療有効量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２０ｍｇまたはこれらの値いずれか２つの値の間の範囲であってよい。具体例として、例えば、約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、または上記に開示された範囲の間の任意の値が挙げられる。
【００８７】
本明細書に記載されている化合物は原薬として投与し得るが、化合物は医薬組成物として存在することもまた可能である。したがって、本明細書で開示されている１つまたは複数のある特定の化合物、またはその誘導体を、１種または複数種のその薬学的に許容される賦形剤と、任意に１種または複数種の他の治療用成分と一緒に含む医薬組成物が本明細書に提供される。賦形剤（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬組成物の適正な製剤は選択された投与経路に依存する。周知の技術および賦形剤のいずれも、適切で、当技術分野で理解されているものとして使用することができる。本明細書で開示されている医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の方式、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスの手段により製造することができる。
【００８８】
一部の実施形態では、本明細書の実施形態に従い使用するための医薬組成物は、１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤を使用して従来の方式で製剤化することができる。
【００８９】
医薬品として利用する場合、化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野で周知の方式で調製することができ、局所的治療または全身性治療が所望されるかどうか、および治療すべき領域に応じて、様々な経路で投与することができる。開示化合物または組成物の投与は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含めた、粉末またはエアゾール剤の吸入または吹送法、気管内または鼻腔内により）、腹腔内、髄腔内、硬膜内、経粘膜、経皮、直腸、局所的（皮膚、口腔内頬側、舌下および眼内を含む）、または膣内投与であってよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴；または脳内、例えば、髄腔内または側脳室内投与を含む。非経口投与は単一のボーラス投与の形態であるか、または例えば、連続的な潅流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物は、発泡剤、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、溶液、流体乳剤、流体懸濁剤、半固体、ペースト剤、ドロップ剤、坐剤、スプレー剤、液体および散剤を含むことができる。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要または望ましいこともある。コーティングしたコンドーム、手袋などもまた有用となり得る。一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、加湿剤、可溶化剤、保存剤などと共にこのような医薬組成物中に含有されていてもよい。当業者であれば、手引きとして様々な薬理学的参考文献を参照することができる。例えば， Modern Pharmaceutics, 5th Edition, Banker & Rhodes, CRC Press (2009); and Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 13th Edition, McGraw Hill, New York (2018)を閲覧することができる。
【００９０】
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性疾患を治療する方法は、本明細書で開示されている実施形態の化合物または医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、化合物は治療有効量内である。一部の実施形態では、治療有効量は本明細書で開示されている量である。
本明細書で開示されている一部の実施形態はまた、活性成分としての、本明細書で開示されている１つまたは複数の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物を作製する方法は、活性成分を賦形剤と混合すること、賦形剤を使用して活性成分を希釈すること、または例えば、カプセル剤、サシェ剤、紙、もしくは他の容器の形態で、担体内に活性成分を包み込むことを含む。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、賦形剤は固体、半固体、または液体の材料であり得、活性成分に対してビヒクル、担体または媒体として作用する。よって、医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体で）、軟膏剤、例えば、１０質量％までの活性化合物を含有する、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、注射可能な滅菌溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【００９１】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤、および共晶溶媒、共晶ベースのイオン性液体、またはイオン性液体を含むメチルセルロースが挙げられる。加えて、医薬組成物は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えば、メチル−およびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含むことができる。医薬組成物は、当技術分野で公知の手順を利用することにより患者に投与した後で活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出が生じるように製剤化することができる。
【００９２】
医薬組成物は単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算した既定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤と一緒に含有する、ヒト対象および他の哺乳動物のための一単位剤形として適切な物理的に独立した単位を指す。組成物として、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、髄腔内、硬膜内、経粘膜、経皮、直腸、鼻腔内、局所的（例えば、皮膚、口腔内頬側、舌下および眼内を含む）、硝子体内、または膣内の投与に対して適切なものが挙げられるが、ただし、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。組成物は、デポー注射またはインプラントによる投与に対して適切なものを含むことができる。組成物は、吸入による投与に対して適切なもの、例えば、気体、蒸気、または粉末などを含むことができる。組成物は、例えば、ネブライザー、加湿器、吸入器および気化器などを介するエアゾール剤としての投与に対して適切なものを含むことができる。組成物は、好都合に単位剤形で提示することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。典型的には、これらの方法は、本明細書で開示されている化合物またはその誘導体（「活性成分」）を、１種または複数種の副成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般的に、組成物は活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一におよび密にあわせ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の組成物へと成形することにより調製される。
【００９３】
経口投与に対して適切な本明細書で開示されている化合物の組成物は、それぞれが既定量の活性成分を含有する独立した単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などとして、粉末もしくは粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提示されてもよい。
【００９４】
経口的に使用することができる薬学的調製物として、錠剤、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作製された軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。錠剤は、任意に１種または複数種の副成分と共に圧縮または成型することにより作製される。圧縮錠は、適切な機器内で活性成分を自由流体、例えば、粉末または粒剤などの形態で圧縮し、任意に結合剤、不活性希釈剤、または滑沢剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らした粉末状化合物の混合物を適切な機器内で成型することによって作製することができる。錠剤は、コーティングしたり、刻みをいれたりしてもよく、その中の活性成分のゆっくりとした放出または制御放出を提供するように製剤化することもできる。経口投与のためのすべての組成物は、このような投与に対して適切な投与量の組成物であるべきである。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および／または滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム、任意に安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセル剤内で、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を加えてもよい。糖衣錠コアは適切なコーティングを用いて提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または顔料は、活性化合物の用量の異なる組合せを識別するまたは特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
【００９５】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質と呼ぶ場合、医薬組成物が同等に治療的に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤へと容易に再分割され得るように、典型的には活性成分は医薬組成物全体にわたり均一に分散している。次いで、この固体の予備製剤を、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する上記に記載されている種類の単位剤形へと再分割する。
【００９６】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングしてもよく、またはさもなければ混合して、長期的作用という利点をもたらす剤形を提供することもできる。例えば、錠剤または丸剤は内剤および外剤の構成成分を含むことができ、後者は前者の上に被さった外被の形態である。２つの構成成分は、胃の中での崩壊に耐え、内側の構成成分が無傷で十二指腸へと送り出されることまたは放出を遅延させることを可能にする働きをする腸溶層で分離してもよい。このような腸溶層またはコーティングに対して様々な材料を使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
経口的投与または注射による投与のために本発明の化合物および組成物を組み込むことができる液体形態として、水溶液、適切に香味づけたシロップ剤、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油などの食用油を有する香味づけた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【００９７】
化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用組成物は、例えば、アンプルまたは多回用量容器内に、保存剤が加えられた単位剤形で提示されてもよい。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態を取ることができ、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。組成物は、単回用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて提示することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌パイロジェンを含まない水の添加のみが必要な粉末形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調製注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の滅菌粉末、粒剤および錠剤から調製することができる。
【００９８】
非経口投与のための医薬組成は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および対象レシピエントの血液との等張性を組成物に付与する溶質を含有することができる活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。任意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて、極めて濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含有することができる。
以前に記載した医薬組成物に加えて、化合物はまたデポー剤調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用型組成物は、インプランテーション（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉注射により投与することができる。よって、例えば、化合物は、適切なポリマー性または疎水性物質（例えば、許容される油中の乳剤など）またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。
【００９９】
口腔内頬側または舌下投与のため、医薬組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、またはゲル剤の形態を取ることができる。このような組成物は、活性成分を香味づけたベース、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に含むことができる。
化合物はまた、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどを含有する坐剤または保持性浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
本明細書で開示されているある特定の化合物は、局所的投与、すなわち非全身投与により投与することができる。これは、本明細書で開示されている化合物を、化合物が有意に血流に入らないように、外部から表皮または口腔に適用すること、ならびに化合物を耳、眼および鼻に滴下することを含む。対照的に、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
一部の実施形態では、医薬組成物は局所投与に対して適切である。一部の実施形態では、医薬組成物は経口投与に対して適切である。一部の実施形態では、組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、髄腔内、硬膜内、経粘膜、経皮、直腸、鼻腔内、局所的（例えば、皮膚、口腔内頬側、舌下および眼内を含む）、硝子体内、または膣内投与に対して適切である。
【０１００】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は眼科的に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、眼用組成物として投与することができる。本明細書の実施形態の化合物は、例えば、洗眼液、スプレー、または点眼剤を含む、局所投与のための液体調製物として投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、例えば、眼瞼に適用される半固体調製物、例えば、クリーム剤、ローション剤、ゲル、軟膏剤、またはペースト剤として投与することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、固体剤形として、例えば、眼表面に適用して、改変された放出をもたらす、例えば、粉末として投与することができる。一部の実施形態では、本明細書の実施形態の化合物は、手術によるインプランテーション、非経口製品（例えば、角膜内または硝子体内製品）、洗浄用液体などのためのデバイスを介して投与される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物を含む医薬組成物は滅菌であり、微粒子物質を含まない。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、眼内注射、眼窩内注射、または硝子体内注射により投与することができる。一部の実施形態では、眼内注射は、眼の前眼房、眼の後眼房、またはこれらの組合せに対するものであってよい。例えば、本明細書で開示されている化合物は、眼の後部眼窩内領域に投与することができる。
【０１０１】
一部の実施形態では、局所投与に対して適切な医薬組成物として、皮膚を介して炎症部位に浸透するのに適切な液体または半液体調製物、例えば、眼、耳または鼻への投与に対して適切な溶液、粉末、流体、乳剤、流体懸濁液、半固体、ゲル剤、塗布剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー、発泡剤、およびドロップ剤が挙げられる。局所投与のための活性成分は、例えば、組成物の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（質量％）を含み得る。ある特定の実施形態では，活性成分は、１０％ｗ／ｗもの量を含み得る。他の実施形態では、活性成分は５％ｗ／ｗ未満を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、活性成分は組成物の０．１％〜１％ｗ／ｗを構成し得る。
【０１０２】
局所的または経皮的投与のためのゲル剤は、一般的に、揮発性溶媒、不揮発性溶媒、および水の混合物を含み得る。ある特定の実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶媒構成成分は低級（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアルコール、低級アルキルグリコールおよび低級グリコールポリマーを含み得る。さらなる実施形態では、揮発性溶媒はエタノールである。揮発性溶媒構成成分は、経皮吸収促進剤として作用すると考えられ、その一方でまたそれが蒸発する際に皮膚に冷却作用をもたらす。緩衝溶媒系の不揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。ある特定の実施形態では、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶媒は、揮発性溶媒の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。この不揮発性溶媒構成成分の量は、揮発性溶媒と同様に、使用される薬学的化合物または薬物により決定される。系内の不揮発性溶媒が少なすぎる場合、揮発性溶媒の蒸発により、薬学的化合物は結晶化することがあり、過剰量は、溶媒混合物からの薬物放出が弱いため、バイオアベイラビリティーの欠如をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝構成成分は、当技術分野で一般的に使用されているいずれの緩衝液から選択することができ、ある特定の実施形態では、水が使用される。成分の公比は、不揮発性溶媒約２０％、揮発性溶媒約４０％、および水約４０％である。局所的組成物に加えることができるいくつかの任意の成分が存在する。これらとして、これらに限定されないが、キレート化剤およびゲル化剤が挙げられる。適当なゲル化剤として、これらに限定されないが、半合成のセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および合成ポリマー、および化粧品用薬剤を挙げることができる。
【０１０３】
ローション剤として、皮膚または眼への適用に対して適切なものが挙げられる。洗眼液は、殺菌剤を含有してもよい滅菌水溶液を含むことができ、ドロップ剤の調製のための方法と類似の方法で調製することができる。皮膚への適用のためのローション剤または塗布剤はまた、乾燥を速め、皮膚を冷却するための薬剤、例えば、アルコールまたはアセトン、および／または加湿剤、例えば、グリセロールまたは油、例えば、ヒマシ油または落花生油を含むことができる。
【０１０４】
クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外部適用のための活性成分の半固体医薬組成物である。これらは、細かく分割したまたは粉末形態で活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中で、適切な機構の助けを借りて、グリース状または非グリース状基剤と共に混合することにより作製することができる。基剤は、炭化水素、例えば、硬質、軟質または流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属石鹸；粘液；天然由来の油、例えば、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油；羊毛脂もしくはその誘導体または脂肪酸、例えば、ステアリン酸またはオレイン酸を、アルコール、例えば、プロピレングリコールまたはマクロゲルと一緒に含むことができる。医薬組成物は、任意の適切な界面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤など、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を組み込むことができる。懸濁剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体、または無機材料、例えば、ケイ素質シリカ、およびラノリンなどの他の成分も含めることができる。
【０１０５】
ドロップ剤は、滅菌の水性または油性溶液または懸濁液を含むことができ、活性成分を、殺菌剤および／もしくは抗菌剤ならびに／または任意の他の適切な保存剤の適切な水溶液に、さらにある特定の実施形態では、界面活性剤を含む適切な水溶液に溶解することにより調製することができる。次いで、生成した溶液を濾過で浄化し、適切な容器に移し、次いでこれを密閉し、オートクレーブにより、または９８〜１００℃で３０分間維持することにより滅菌することができる。代わりに、溶液は、濾過で滅菌し、滅菌技術により容器に移すこともできる。ドロップ剤の中に包含するのに適切な殺菌剤および抗菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸塩（０．００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に対して適切な溶媒はグリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを含む。
例えば、口腔内頬側または舌下などの口内への局所投与のための医薬組成物として、香味づけた基剤、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガント内に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むパステル剤が挙げられる。
【０１０６】
吸入による投与のために、化合物は、好都合なことに、インサフレーター、ネブライザー加圧式パックまたはエアゾールスプレー剤を送達する他の好都合な手段で送達することができる。加圧式パックは、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を含むことができる。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、定量を送達する弁を提供することにより決定することができる。代わりに、吸入または吹送法による投与のため、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物のパウダーミックスおよび適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンなどの形態を取ることもできる。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、吸入器もしくはインサフレーターの助けを借りてそこから粉末を投与することができるカプセル剤、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックなどで提示することもできる。
吸入または吹送法のための組成物として、薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記に記載されているような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、局部的または全身作用のために、経口経路または経鼻呼吸経路により投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧溶液は直接噴霧装置から吸うことができ、または噴霧装置をフェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸機器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、組成物を適当な方式で送達するデバイスから経口的にまたは経鼻的に投与することができる。
【０１０７】
一部の実施形態では、患者へ投与される医薬組成物は、上記に記載されている医薬組成物の形態であり得る。一部の実施形態では、これらの組成物は、従来の殺菌技術で滅菌することができ、または無菌化濾過してもよい。水溶液は、そのまま使用するようにパッケージ化し、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥した調製物を投与前に滅菌の水性担体と合わせる。一部の実施形態では、化合物の調製物のｐＨは、約３〜約１１、約５〜約９、約５．５〜約６．５、または約５．５〜約７．５である。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用が薬学的塩の形成をもたらすことを理解されたい。
好ましい単位剤形の医薬組成物は、活性成分の、本明細書で以下に列挙されているような有効用量、またはその適当な画分を含有する。
特に上述された成分に加えて、上記に記載された医薬組成物は、対象とする医薬組成物の種類を考慮して、当技術分野の他の従来薬剤を含むことができ、例えば経口投与に対して適切な医薬組成物は香味剤を含むことができることを理解されたい。
【０１０８】
一部の実施形態では、治療有効量は、例えば、治療が行われる特定の使用、化合物の投与方式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従い変動し得る。医薬組成物中の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて変動し得る。例えば、化合物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する非経口投与用の水性の生理学的緩衝液で提供することができる。化合物に対するいくつかの典型的な用量範囲は１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ（体重）である。一部の実施形態では、用量範囲は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効力、賦形剤の組成、ならびにその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験システムから誘導された用量反応曲線から外挿することができる。
【０１０９】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されているか、投与の目的、例えば、予防または療法、患者の状態、投与の方式などに応じて変動することになる。治療的用途において、組成物は、すでに疾患を患っている患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒させるまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与することができる。
活性化合物は、幅広い投与量範囲にわたり有効であり得、治療有効量で一般的に投与することができる。しかし、実際に投与される化合物の量は普通、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に従い医師により決定されることになることを理解されたい。
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的にまたは注射を介して投与することができる。成人ヒトに対する用量範囲は一般的に５ｍｇ〜２ｇ／日である。独立した単位で提供される錠剤または他の提示形態は、好都合なことに、このような投与量で有効である量の１種または複数種の化合物を含有しても、またはその複数分として、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、普通は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位を含有してもよい。
担体材料と組み合わせて、単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与モードに応じて変動することになる。
【０１１０】
化合物は、様々なモード、例えば経口的に、局所的に、または注射により投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は担当医師の責務である。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与の時間、投与経路、排出速度、薬物併用、治療を受けている正確な障害、および治療を受けている徴候または状態の重症度を含む様々な要因に依存することになる。加えて、投与経路は状態およびその重症度に応じて変動し得る。
組成物は、１種または複数種の追加の医薬剤、例えば、化学療法剤、ステロイド、抗炎症性化合物、または免疫抑制剤をさらに含むことができる。
【０１１１】
治療方法
一部の本明細書の実施形態は、対象におけるＩＴＫ媒介性機能のモジュレーション方法であって、治療有効量の本明細書で開示されている化合物の投与を含む方法に関する。一部の実施形態では、対象においてＩＴＫを阻害する方法は、対象に本明細書の実施形態の化合物を投与することを含む。
本発明はまた、少なくとも１つのＩＴＫ機能を阻害する方法であって、ＩＴＫを、本明細書に記載されているような化合物に接触させるステップを含む方法に関する。ＩＴＫの細胞表現型、細胞増殖、活性、活性のあるＩＴＫにより生成される生化学的出力の変化、ＩＴＫの発現、またはＩＴＫの天然結合パートナーへの結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の治療のモード、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであってよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤ならびにＩＴＫの阻害剤として有用であり得る。ＩＴＫまたはＪＡＫ３経路のいずれかを個々にまたは両方の経路を同時に阻害する、単一化合物のこのような二重の使用は、有益な作用をもたらすことができる。その結果、本発明の化合物には、ＩＴＫ活性、ＪＡＫ３活性、または両方により媒介される広範囲の疾患または状態の治療における有用性を見出すことができる。したがって、一部の本明細書の実施形態は、本明細書で開示されている化合物を使用して、ＪＡＫ、特にＪＡＫ３が、活発な役割を果たす疾患または状態を治療または予防することを対象とする。一部の実施形態では、対象においてＪＡＫ３媒介性疾患または障害を治療する方法は、対象に本明細書の実施形態の化合物を投与することを含む。一部の実施形態は、このような治療を必要とする対象においてＪＡＫ３媒介性障害を治療するための方法であって、対象に、治療有効量の本開示による化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ＪＡＫ３、ＩＴＫ、またはこれらの組合せの阻害により回復する疾患または状態の治療のための医薬の製造における使用のための、本明細書で開示されている化合物の使用もまた提供される。ＩＴＫ媒介性状態または疾患の治療の方法を対象とする、本明細書で論じられている実施形態は、ＪＡＫ３媒介性状態または疾患に対する治療の方法にも適用することができる。
【０１１３】
ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書で開示されているような化合物、その誘導体、またはこれらの組合せを投与することを含む方法もまた本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書で開示されているような化合物、その誘導体、またはこれらの組合せは、医薬組成物の形態であってよい。実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
細胞の集団においてＩＴＫまたはＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、細胞の集団に、本明細書で開示されている１つもしくは複数の化合物、その誘導体、またはこれらの組合せを、細胞の集団においてＩＴＫまたはＪＡＫ３活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法もまた本明細書に提供される。一部の実施形態では、細胞の集団はヒト細胞の集団である。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者においてＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害を治療するための方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書の実施形態の化合物、またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。このようなＩＴＫ媒介性疾患または障害として、これらに限定されないが、本明細書に記載されているものが挙げられる。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明の化合物により治療されるＩＴＫキナーゼまたはＪＡＫ３キナーゼに関連する疾患または障害として、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、心血管または脳血管障害、呼吸器疾患、アレルギーおよびアレルギー性疾患およびアレルギー性過敏障害、免疫学的障害、増殖性障害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、ＨＩＶ、再生不良性貧血、炎症性疼痛を含む疼痛ならびにＩＴＫに関連する他の疾患および障害が挙げられる。
一部の実施形態では、前記ＩＴＫ−媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がん、新生物、アルツハイマー病、炎症状態、結合組織疾患、自己免疫性状態、喘息、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、接触過敏症および炎症性腸疾患から選択される。
一部の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、ＨＩＶを予防または治療する治療有効量で投与されてもよい。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、前記ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は、新生物、悪性腫瘍、骨髄増殖性障害、造血性新生物、骨髄性新生物、骨髄線維症、原発性骨髄線維症を含むリンパ新生物、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、白血病、小児期白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性および慢性白血病、全身性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンスリンパ腫を含むリンパ腫、皮膚リンパ腫、これらに限定されないが皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、菌状息肉腫、および皮膚Ｂ細胞リンパ腫を含む、他の骨髄性悪性腫瘍、ならびに骨髄異形成症候群である。ある特定の実施形態ではＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は、以前の療法に耐性がある（例えば、がん化学療法に耐性があるか、または失敗している）。
【０１１６】
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は、自己免疫障害、慢性および／もしくは急性炎症性障害、ならびに／または自己炎症性障害である。例示的自己免疫性ならびに／または炎症性および／もしくは自己炎症性障害として、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、スティル病、成人発症型スティル病、血清反応陰性脊椎関節炎、骨関節炎、腱付着部炎、腱付着部症、感染性関節炎、ライム病、炎症性関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、筋炎、自己免疫性筋炎、心炎、心筋炎、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、特発性関節炎、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、強皮症、若年性強皮症、ライター症候群、椎骨炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、ループス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、小児性全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、準急性皮膚ループス、慢性皮膚ループス、円板状紅斑性狼瘡、乾癬性関節炎、反応性関節炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症、混合性結合組織疾患、血管炎、大血管血管炎、小血管血管炎、血管炎症候群、例えば、高安動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎を含む、サルコイドーシス、家族性地中海熱、クリオピリン関連周期性症候群（例えば）、マックルウェルズ症候群、家族性低温性自己炎症症候群、新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連の周期性症候群；消化器疾患、（例えば）炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙性結腸、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性および慢性膵炎、セリアック病、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、歯周炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、好酸球性胃炎、胃および十二指腸潰瘍、腹膜炎、歯周炎、腸炎、大腸炎；肺呼吸障害、（例えば）肺炎症、副鼻腔炎、鼻炎、肺炎、気管支炎、肺線維症、特発性肺線維症、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、チャーグストラウス症候群、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患；内分泌障害（例えば）糖尿病、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病；自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感神経眼炎；神経系／神経筋の障害（例えば）、神経変性障害、多発性硬化症パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、家族性ＡＬＳ、アルツハイマー病、重症筋無力症（ランバートイートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ））、ギランバレー症候群、髄膜炎、脳炎、外傷性脳傷害；腎症、（例えば）免疫介在性糸球体腎症、自己免疫性腎症、膜性糸球体症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症を含む、腎臓線維症、虚血性／再灌流傷害関連、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎、糖尿病性腎臓疾患；眼の障害、（例えば）、ドライアイ、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、角膜症、声帯炎、レチナール血管炎、視神経炎、網膜症、糖尿病性網膜症、免疫介在性網膜症、黄斑変性、湿性黄斑変性、乾性（加齢に伴う）黄斑変性、および眼の悪性腫瘍を含む；アレルギーおよびアレルギー反応、例えば、過敏性反応、例えば、Ｉ型過敏性反応、（例えばアナフィラキシーを含む）、ＩＩ型過敏性反応（例えばグッドパスチャー病、自己免疫性溶血性貧血）、ＩＩＩ型過敏性反応疾患（例えばアルチュス反応、血清病）、およびＩＶ型過敏性反応（例えば接触性皮膚炎、同種移植片拒絶反応）を含む；線維症および瘢痕性の障害、（例えば）、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、軽度の瘢痕、例えば、強皮症、線維症の増大、ケロイド、手術後瘢痕；皮膚障害、（例えば）、乾癬、アトピー、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡、炎症性ざ瘡、小節嚢胞性ざ瘡、瘢痕性ざ瘡、ケロイドざ瘡項部、化膿性汗腺炎、好中球皮膚病、壊疽性膿皮症、急性熱性好中球皮膚病（スイート症候群）、持久性隆起性紅斑（ＥＥＤ）、好中球性漏出分泌汗腺炎、組織球様好中球皮膚病、腸バイパス症候群皮膚病、ベーチェット病、円柱細胞好中球肉芽腫性皮膚炎、好中球じんま疹性皮膚病、脱毛症、非瘢痕性脱毛症、円形脱毛症（ＡＡ），例えば、斑点状ＡＡ、全頭脱毛症（ＡＴ）、汎発性脱毛症（ＡＵ）、男性型脱毛症（ＡＧＡ）、男性および女性パターンのＡＧＡ、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症を含む、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症、遺伝性貧毛症単純性、瘢痕性脱毛症、扁平毛孔性苔癬、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、前頭部線維形成性脱毛症、眉脱毛症、鼻孔間毛脱毛症；尋常性白斑、例えば、分節型尋常性白斑、単分節型、二分節型または多分節性尋常性白斑、非分節型尋常性白斑（指趾、顔面、または四肢顔面型尋常性白斑、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑を含む）、混合型尋常性白斑（分節型関連の非分節型尋常性白斑）、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑を含む；免疫水疱性疾患、例えば、（例えば）、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、線形ＩｇＡ疾患；皮膚の薬物反応、および掻痒症（かゆみ）、（例えば）アトピー性掻痒症、乾性掻痒症、乾癬関連の掻痒症（「乾癬のかゆみ」）、急性掻痒症、慢性掻痒症、特発性掻痒症、慢性特発性のかゆみ、肝胆道関連のかゆみ、腎臓関連のかゆみ、慢性単純性苔癬関連の掻痒症、結節性痒疹を含む、ＩＩ型糖尿病、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫病、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病を含む）、間質性膀胱炎、小腸結腸炎、眼の炎症、肺非小細胞癌、小細胞肺癌、皮膚がん、臓器移植拒否反応、骨髄移植片拒絶反応、グラフト対宿主反応（例えば、グラフト対宿主疾患）、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期の移植、糖尿病、骨髄増殖性障害、拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶反応）；骨吸収疾患、喘息（例えば、気管支喘息）、アトピー、自己免疫性甲状腺障害、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、ＳＡＶＩ（乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管障害）、腎症、心筋炎、自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群；急性および慢性感染症、敗血症症候群（例えば）敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群；過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、疼痛（例えば）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛など、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、または心血管もしくは脳血管障害、皮膚障害、掻痒症、脱毛障害、がん、新生物、炎症状態、結合組織疾患および自己免疫性状態、新生物、悪性腫瘍、骨髄増殖性障害、造血性新生物、骨髄性新生物、リンパ新生物、例えば、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症を含む、急性および慢性白血病、リンパ腫、皮膚リンパ腫、例えば菌状息肉腫を含む、他の骨髄性悪性腫瘍、および骨髄異形成症候群、アトピー性皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、皮膚増感作用、皮膚刺激、皮膚発疹、接触性皮膚炎、アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎、炎症性皮膚病、好中球皮膚病、掻痒症、アトピー性かゆみ、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、自己免疫性応答、自己免疫性結合組織疾患、細菌感染症、胆管のかゆみ、免疫応答の広範な活性化、ヒトジラミ、水疱性疾患、腕橈骨の掻痒症、脳腫瘍、慢性特発性掻痒症、接触性皮膚炎、胆汁うっ滞、皮膚幼虫移行症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、神経系損傷、フケ、寄生虫妄想症、皮膚筋炎、妊娠時の皮膚病、真性糖尿病、薬疹、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、湿疹、好酸球性毛包炎、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、妊娠性類天疱瘡、アタマジラミ、ヘルペス、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、発疹、ホジキン病、副甲状腺機能亢進症、特発性慢性のかゆみ、炎症、昆虫寄生、虫刺され、昆虫刺傷、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、鉄欠損症貧血、外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、内部がん、黄疸、扁平苔癬、硬化性苔癬、エリテマトーデス、リンパ腫、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、悪性腫瘍、肥満細胞症、更年期障害、多発性硬化症、新生物、神経刺激、神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、錯感覚性強迫性障害、知覚異常、寄生虫感染症、丘疹状じんま疹、シラミ寄生症、末梢神経障害、光線皮膚炎、真性赤血球増加症、精神疾患、心因性かゆみ、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰ）、
乾癬関連のかゆみ、乾癬のかゆみ、毛ジラミ、点状掌蹠角皮症、腎臓のかゆみ、関節リウマチ、疥癬、瘢痕増大、髭剃り疹、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、日焼け、水泳性痒疹、全身性免疫老化、幻触、Ｔｈ１７関連炎症、甲状腺疾患、尿毒症、尿毒性かゆみ、じんま疹、じんま疹性かゆみ、水痘、ウイルス感染症、外傷または疥癬治癒、乾燥症、凍瘡エリテマトーデス、多発軟骨炎、再発性多発軟骨炎、免疫介在性腎症、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、乳がん、甲状腺がん、カポジ肉腫、キャッスルマン病、膵臓がん，リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、創傷治癒、手術瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺損傷、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、消化管または消化管系線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、肝硬変症（例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症（例えば、アルコール性および非アルコール性脂肪変性）），放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化管系または肺）、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕、線維性硬化症、線維性がん、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症、肥満、ステロイド耐性、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または前骨髄球性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺卵胞がん、カポジ肉腫、黒色腫、奇形腫、横紋筋肉腫、転移性および骨障害、ならびに骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肝臓、神経、脳（例えば、神経膠腫または多形神経膠芽腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、精巣、膀胱、腎臓、胆嚢、子宮頸部のがん、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型冠動脈の再狭窄、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害、脳卒中、脊髄損傷、ニューロンの虚血、および末梢神経障害が挙げられる。
【０１１７】
一部の実施形態では、追加の例示的な障害として、これらに限定されないが、臓器移植（異物移植術を含む）に起因する合併症、例えば、グラフト対宿主反応（例えば、グラフト対宿主疾患）、同種移植片拒絶反応（例えば、急性同種移植片拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応）、早期移植、糖尿病、骨髄増殖性障害、拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶反応）；骨吸収疾患、喘息（例えば、気管支喘息）、アトピー、自己免疫性甲状腺障害、リポジストロフィおよび高温症候群を伴う慢性非定型好中球皮膚病（ＣＡＮＤＬＥ症候群）、ＳＡＶＩ（乳児発症性のインターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）関連血管障害）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、潰瘍性大腸炎、ベーチェット氏病、重症筋無力症、腎症、および心筋炎、自己免疫疾患の２次的血液系所見（例えば、貧血）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性および炎症性肝炎、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、薬物誘発性自己免疫病、ＨＩＶ関連自己免疫性症候群；急性および慢性感染症、敗血症症候群（例えば）敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、外毒素誘発性毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、菌類の敗血症、トキシックショック症候群；過酸素症誘発性炎症、再灌流傷害、手術後外傷、組織傷害、疼痛（例えば）急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または線維筋痛が挙げられる。
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は喘息である。一実施形態では、前記喘息は、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺真菌症、アスピリン誘発性喘息、成人発症型喘息、固定気流障害を有する喘息、運動誘発喘息、咳喘息、職業性喘息、夜間（夜行性）喘息、肥満を伴う喘息、好酸球性喘息、ステロイド耐性喘息／重症喘息、外因性喘息、または内因性／原因不明の喘息である。
【０１１８】
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は尋常性白斑である。一実施形態では、前記尋常性白斑は、分節型尋常性白斑、すなわち単分節型、二分節型または多分節型尋常性白斑を含めたもの、非分節型尋常性白斑、すなわち四肢型、顔面型、または四肢顔面型尋常性白斑を含めたもの、顔面中央型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、全身型尋常性白斑、混合型尋常性白斑（分節型関連の非分節型尋常性白斑）、限局型尋常性白斑、単独の粘膜型尋常性白斑、または白毛症（体毛を含む）を伴うもしくは伴わない尋常性白斑、または以下の表１に記載の任意の種類の尋常性白斑である：
【０１１９】
2021534244.tif 000027
【０１２０】
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は皮膚障害である。一実施形態では、前記皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、乾癬、尋常性乾癬、皮膚増感作用、皮膚刺激、皮膚発疹、接触性皮膚炎、アレルギー性接触感作、アレルギー性皮膚炎、炎症性皮膚病、または好中球皮膚病である。
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は掻痒症である。「掻痒症」とは、本明細書で使用される場合、「かゆみ」と互換的である。一部の実施形態では、掻痒症は、慢性特発性掻痒症、ならびに他のそう痒性障害のそう痒性要素を含む。一部の実施形態では、掻痒症は以下からなる群から選択される疾患または状態の症状であってよい：アレルギー反応、節足動物咬傷、水虫、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、アトピー性のかゆみ、アトピー性皮膚炎関連のかゆみ、自己免疫性応答、自己免疫性結合組織疾患、細菌感染症、胆管のかゆみ、免疫応答の広範な活性化、ヒトジラミ、水疱性疾患、腕橈骨の掻痒症、脳腫瘍、慢性特発性掻痒症、接触性皮膚炎、胆汁うっ滞、皮膚幼虫移行症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、神経系損傷、フケ、寄生虫妄想症、皮膚筋炎、妊娠時の皮膚病、真性糖尿病、薬疹、ニューロンプロセスおよび感覚性認知の異常調節、湿疹、好酸球性毛包炎、皮膚上の異物またはデバイス、真菌感染症、妊娠性類天疱瘡、アタマジラミ、ヘルペス、化膿性汗腺炎、発疹、ホジキン病、副甲状腺機能亢進症、特発性慢性のかゆみ、炎症、昆虫寄生、虫刺され、昆虫刺傷、妊娠時の肝内胆汁うっ滞、鉄欠損症貧血、外因性オピオイドまたは合成オピオイド蓄積の増加、内部がん、黄疸、扁平苔癬、硬化性苔癬、エリテマトーデス、リンパ腫、リンパ腫関連のかゆみ、白血病関連のかゆみ、悪性腫瘍、肥満細胞症、更年期障害、多発性硬化症、新生物、神経刺激、神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、錯感覚性知覚異常、錯感覚性強迫性障害、知覚異常、寄生虫感染症、丘疹状じんま疹、シラミ寄生症、末梢神経障害、光線皮膚炎、真性赤血球増加症、精神疾患、心因性かゆみ、ＨＩＶのそう痒性丘疹状発疹、妊娠時のそう痒性じんま疹性丘疹およびプラーク（ＰＵＰＰＰ）、乾癬、乾癬関連のかゆみ、乾癬のかゆみ、毛ジラミ、点状掌蹠角皮症、腎臓のかゆみ、関節リウマチ、疥癬、瘢痕増大、髭剃り疹、脂漏性皮膚炎、うっ血皮膚炎、日焼け、水泳性痒疹、全身性免疫老化、幻触、Ｔｈ１７関連炎症、甲状腺疾患、尿毒症、掻痒症または尿毒性かゆみ、じんま疹、じんま疹性かゆみ、水痘、ウイルス感染症、外傷または疥癬治癒、および乾燥症。
【０１２１】
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は脱毛障害である。一実施形態では、脱毛障害は、脱毛症、円形脱毛症、斑点状円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、蛇行性パターン円形脱毛症、ｓｉｓａｉｈｐｏパターン円形脱毛症、男性型脱毛症（男性および女性パターンの脱毛）、休止期脱毛、頭部白癬、貧毛症、遺伝性単純性貧毛症、瘢痕性脱毛症、扁平毛孔性苔癬、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、前頭部線維形成性脱毛症、眉脱毛症、禿髪性毛包炎、または鼻孔間毛の脱毛症から選択される。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は結合組織疾患である。一実施形態では、結合組織疾患は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、皮膚ループス（例えばＳＣＬＥ、円板状ループス）、凍瘡エリテマトーデス、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、シェーグレン症候群、多発軟骨炎（再発性多発軟骨炎）、血管炎、または大血管血管炎から選択される。
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は腎症である。一実施形態では、腎症は、免疫媒介性腎症、自己免疫性腎症、慢性進行性腎症、糖尿病性腎症、腎臓線維症、関連する虚血性／再灌流傷害、ＨＩＶ関連腎症、尿管閉塞性腎症、糸球体硬化症、タンパク質尿、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、常染色体優性多発性嚢胞腎または糖尿病性腎臓疾患から選択される。
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害はがんである。一実施形態では、前記がんは固形腫瘍である。
【０１２３】
一実施形態では、前記がんは、前立腺がん、尿生殖器がん、腎臓がん、肝臓がん、乳がん、肺がん、甲状腺がん、カポジ肉腫、キャッスルマン病、膵臓がん、皮膚がん、骨がん、卵巣がん、肝臓がん、非小細胞肺がん、脳のがん、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支のがん、腎臓がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、巨細胞肺腫瘍、島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、リンパ性および顆粒球腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、卵巣腫瘍、子宮頸部異形成、神経芽細胞腫、網膜芽腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所的皮膚病変、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫、悪性高カルシウム血症、腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、ならびに類表皮癌である。
【０１２４】
一実施形態では、前記がんは、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）である。一実施形態では、前記ＭＰＤは、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄性化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、または全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）である。
一実施形態では、前記骨髄増殖性障害は骨髄線維症である。
一実施形態では、前記骨髄増殖性障害は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は骨吸収疾患である。一実施形態では、前記骨吸収疾患は、骨粗鬆症、骨関節炎、ホルモン失調関連の骨吸収、ホルモン療法関連の骨吸収、自己免疫疾患関連の骨吸収、またはがん関連の骨吸収である。
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は線維性障害である。例示的な線維性障害として、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、手術瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷、糸球体腎炎、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、消化管または消化器系線維症、腎臓線維症、肝臓または胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、または肝細胞癌）、肝硬変症（例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変症（例えば、アルコール性および非アルコール性脂肪変性）、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、消化器系または肺）、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼用瘢痕性、線維性硬化症、線維性がん、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、および腎原性全身性線維症が挙げられる。
【０１２５】
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患または障害は代謝障害である。例示的な代謝障害として、肥満、ステロイド耐性、耐糖能障害、およびメタボリックシンドロームが挙げられる。一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性疾患または障害は新生物である。例示的な新生物としてがんが挙げられる。一部の実施形態では、例示的な新生物として、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または前骨髄球性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺卵胞がん、カポジ肉腫、黒色腫、奇形腫、横紋筋肉腫、転移性および骨障害、ならびに骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、肝臓、膵臓、神経、脳のがん（例えば、神経膠腫または多形神経膠芽腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚のがんが挙げられる。
一部の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性障害は心血管または脳血管障害である。例示的な心血管障害として、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化型冠動脈の再狭窄、急性冠不全症候群、心筋梗塞、心臓同種異系移植血管障害および脳卒中が挙げられる。例示的な脳血管疾患として、炎症性またはアポトーシス性要素を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ニューロンの虚血および末梢神経障害が挙げられる。
【０１２６】
医薬として使用のための、本明細書で開示されているような化合物もまた本明細書で提供されている。ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患の治療のための医薬としての使用のための、本明細書で開示されているような化合物もまた本明細書で提供されている。医薬として本明細書で開示されているような化合物の使用もまた提供されている。
ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患の治療のための医薬としての、本明細書で開示されているような化合物の使用もまた提供されている。ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患の治療のための医薬の製造における使用のための本明細書で開示されている化合物もまた提供される。ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患の治療のための本明細書で開示されている化合物の使用もまた提供される。ＩＴＫを本明細書で開示されている化合物と接触させることを含む、ＩＴＫを阻害する方法もまた本明細書に提供される。ＪＡＫ３を本明細書で開示されている化合物と接触させることを含む、ＪＡＫ３を阻害する方法もまた本明細書に提供される。
【０１２７】
患者において作用を達成するための方法であって、治療有効量の本明細書で開示されているような化合物を患者に投与することを含み、作用が認知の増強から選択される方法もまた本明細書で提供されている。
ある特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患は、掻痒症、脱毛症、円形脱毛症、尋常性白斑、男性パターン男性型脱毛症、女性パターン男性型脱毛症、アトピー性皮膚炎、および乾癬から選択される。
ある特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患は、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、成人発症型スティル病、および血清反応陰性脊椎関節炎から選択される。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、腸炎、大腸炎、胃炎、および好酸球性胃炎から選択される。
ある特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患は、喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、副鼻腔炎、および鼻炎から選択される。
ある特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患は、リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および白血病から選択される。
ある特定の実施形態では、ＩＴＫ媒介性またはＪＡＫ３媒介性疾患は、器官または骨髄移植片拒絶反応、およびグラフト対宿主疾患（ＧＶＨＤ）から選択される。
一部の実施形態は、生物学的試料においてＩＴＫまたはＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、生物学的試料を本明細書に記載されている化合物または医薬組成物に接触させることを含む方法を対象とする。
【０１２９】
ヒトの治療に対して有用であることに加えて、本明細書で開示されている化合物および組成物は、哺乳動物、げっ歯類、などを含む伴侶動物、エキゾチックアニマルおよび家畜の獣医学的治療に対しても有用となり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
併用療法
本発明の化合物は、上記に以前記述された状態などの状態を治療するために、単独でまたは他の薬学的活性のある化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の薬学的活性のある化合物（複数可）は、同時に（同じ剤形または別個の剤形のいずれかで）または逐次的に投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、対象に、治療有効量の１つまたは複数の本発明の化合物および１種または複数種の追加の薬学的活性のある化合物を投与することにより、状態を治療するための方法を含む。
【０１３０】
一実施形態では、前記組成物は、化学療法剤もしくは抗増殖性薬剤、抗ウイルス剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、全身性光線療法剤、プソラレン光化学療法剤、レーザー療法剤、ホルモン補充療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、免疫不全障害を治療するための薬剤、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される追加の医薬剤をさらに含む。本開示の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において利用することができる、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、免疫、炎症性、増殖性、およびアレルギー性疾患の治療のための他の療法と組み合わせて潜在的有用性を有し得る。例として、これらに限定されないが、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン、抗がん剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、シクロスポリン、ラパマイシン、または免疫チェックポイント阻害剤との共投与が挙げられる。
【０１３１】
がん細胞は、多くの場合、免疫系による攻撃を回避または抑制するために免疫チェックポイント分子を使用する。よって、がん細胞の表面上の免疫チェックポイント分子の発現は、Ｔ細胞などの免疫細胞がこれらを「外来性」または「異常」と認識することを妨げる。結果的に、免疫チェックポイント阻害剤は阻害性免疫チェックポイント分子を遮断し、Ｔ細胞の認識を介して免疫系の活性化をもたらす化合物である。
阻害性チェックポイント分子は、進行性黒色腫の治療に最初に適応された２種のチェックポイント阻害剤薬物−イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（商標）、ＣＴＬＡ−４を標的とすることで免疫系を活性化するために作用するモノクローナル抗体）、およびペムブロリズマブ（例えば、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体を標的とするヒト化抗体）の有効性によりがん免疫療法に対する新規標的として次第に考えられるようになっている。ニボルマブ（例えばＯＰＤＩＶＯ（商標））として知られている別のチェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）との間の相互作用を遮断し、免疫の阻害を妨げる。
【０１３２】
本明細書で開示されている方法では、１種または複数種の免疫チェックポイント分子を阻害することが可能な任意の分子を、追加の医薬剤として使用することができる。このような免疫チェックポイント阻害剤として、制限なしで、抗体またはその機能的断片、阻害性ポリペプチド、小分子化学化合物、および／または阻害性核酸（例えば、これらに限定されないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小さな阻害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、小さなヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、および／または触媒核酸、例えば、リボザイム）が挙げられる。本明細書で開示されている方法のいずれかで使用するためのチェックポイント阻害剤による標的化に適切な免疫チェックポイント分子として、制限なしで、アデノシンＡ2A受容体（Ａ２ＡＲ）、Ｂ７−Ｈ３（別名ＣＤ２７６；例えば、ＭＧＡ２７１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４；別名ＣＤ１５２；例えば、イピリムマブ；ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１；別名ＣＤ２７４；例えば、ＭＤＸ−１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＷＢＰ−３１５５（Ｃ−ｓｔｏｎｅ）、ＬＹ３３０００５４（ＥｌｉＬｉｌｌｙ））、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１；別名ＣＤ２７９；例えば、ペムブロリズマブ、ＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ；Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）、ＰＤＲ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＥＮＵＭＣ−８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ）、ＭＧＤ−０１３（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ；ＰＤ１およびＬａｇ３に対する二重特異性抗体）、Ｂ７−Ｈ４（別名ＶＴＣＮ１）、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ３；別名ＨＡＶＣＲ２）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；別名ＣＤ２７２）、インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（イド）、キラー細胞イムノグロブリン様受容体（ＫＩＲ；例えば、リリルマブ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３；例えば、ＢＭＳ−９８６０１６）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ；別名ＷＵＣＡＭおよびＶｓｔｍ３）、Ｔ細胞活性化のＩＬＴ−３、ＩＬＴ−４、および／またはＶ−ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）のうちの１種または複数種が挙げられる。
【０１３３】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、拮抗的抗体、例えば、これらに限定されないが、１種または複数種のイピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）デュルバルマブ（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、トレメリムマブ（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、および／またはアベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）である。
本開示の化合物および医薬組成物は、別の医薬剤の連続的投与または共投与によりＩＴＫ媒介性障害を予防または治療するために使用することができる。
【０１３４】
ある特定の事例では、本明細書に記載されている化合物の少なくとも１つまたはその誘導体を、別の医薬剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。単なる例示であるが、本明細書の１つの化合物が投与された際に患者が経験した副作用の１つが高血圧である場合、抗高血圧剤を最初の医薬剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。または、単なる例示であるが、本明細書に記載されている化合物の１つの治療有効性はアジュバントの投与により増強され得る（すなわち、アジュバントそれ自体は、治療上の最小利益のみを有し得るが、別の医薬剤と組み合わせると患者に対する治療上の全体的な利益が増強される）。または、単なる例示であるが、患者により経験される利益は、本明細書に記載されている化合物の１つを、同様に治療上の利益を有する別の医薬剤（治療用レジメンも含む）と共に投与することによって増加し得る。単なる例示であるが、本明細書に記載されている化合物の１つを投与することを含む糖尿病のための治療における治療上の利益の増加はまた、患者に糖尿病のための別の医薬剤を提供することによっても生じ得る。いずれにせよ、治療を受けている疾患、障害または状態に関わらず、患者が経験する全体的な利益は、単に２種の医薬剤の相加的な利益であってもよいし、または患者は相乗的利益を経験してもよい。
【０１３５】
可能な併用療法の特定の非限定的例として、本明細書の実施形態の化合物の以下との使用が挙げられる：化学療法もしくは抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全障害を治療するための薬剤。
【０１３６】
炎症に対して可能な併用療法の特定の非限定的例として、本開示のある特定の化合物の以下との使用が挙げられる：（１）コルチコステロイド、これらに限定されないがコルチゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンを含む；（２）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、これらに限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ（商標））、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（商標））、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（商標））、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ（商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（商標））、ケトロラック（ＴＯＲＡＤＯＬ（商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（商標））、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（商標））、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（商標））、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ（商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））およびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（商標））を含む；（３）免疫抑制剤、これらに限定されないが、メトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（商標））、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ（商標））、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ（商標）、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（商標））、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））を含む；（４）ＣＤ２０遮断剤、これらに限定されないが、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標））を含む；（５）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断剤、これらに限定されないが、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））を含む；（６）インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、これらに限定されないが、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（商標））を含む；（７）インターロイキン−６阻害剤、これらに限定されないが、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（商標））を含む；（８）インターロイキン−１７阻害剤、これらに限定されないが、ＡＩＮ４５７を含む；（９）ヤヌスキナーゼ阻害剤、これらに限定されないが、タソシチニブを含む；および（１０）ｓｙｋ阻害剤、これらに限定されないが、ホスタマチニブを含む。
【０１３７】
がんの治療に対して可能な併用療法の特定の非限定的例として、本開示のある特定の化合物の以下との使用が挙げられる：（１）アルキル化剤、これらに限定されないが、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ（商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ（商標））、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ（商標））およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ（商標））を含む；（２）代謝拮抗剤、これらに限定されないが、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標））、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ（商標））、シトシンアラビノシド（ＡＲＡ−Ｃ（商標））、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（商標））、フルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ（商標））、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ（商標））およびメトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（商標））を含む；（３）植物アルカロイドおよびテルペノイド、これらに限定されないが、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（商標））、ビンブラスチンおよびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））を含む；（４）トポイソメラーゼ阻害剤、これらに限定されないが、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標））、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標））およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ（商標））を含む；（５）細胞傷害性抗生剤、これらに限定されないが、アクチノマイシンＤ（ＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標））、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標））およびマイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ（商標））を含む；（６）血管新生阻害剤、これらに限定されないが、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（商標））およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））を含む；（７）チロシンキナーゼ阻害剤、これらに限定されないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、ラパチニブ（（ＴＹＫＥＲＢ（商標））およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（商標））を含む；ならびに（８）免疫チェックポイント阻害剤、これらに限定されないが、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標））、およびトレメリムマブを含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、本明細書の実施形態において開示された化合物はまた、様々な他の医薬剤または治療、例えば、経口的または非経口的に全身投与される医薬剤または治療と共に共投与することができる（並行的または逐次的に）。このような全身処置の例として、局所用または全身性コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）、抗生剤（例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、およびジクロキサシリン）、抗真菌剤（例えば、ケトコナゾールおよびフルコナゾール、商標名Ｄｉｆｌｕｃａｎ（商標）で市販）、抗ウイルス剤（例えば、バラシクロビル、商標名Ｖａｌｔｒｅｘ（商標）で市販、アシクロビル、およびファムシクロビル、商標名Ｆａｍｖｉｒ（商標）で市販）、コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えば、シクロホスファミド、商標名Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）で市販、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノレート）、生物製剤（例えば、リツキシマブ、商標名Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）で市販、エタネルセプト、商標名Ｅｎｂｒｅｌ（商標）で市販、アダリムマブ、商標名Ｈｕｍｉｒａ（商標）で市販、インフリキシマブ、商標名Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）で市販、ウステキヌマブ、商標名Ｓｔｅｌａｒａ（商標）で市販、およびアレファセプト、商標名Ａｍｅｖｉｖｅ（商標）で市販）、ならびに／または甲状腺ホルモン代用品が挙げられる。
【０１３９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物と組み合わせて使用することができる他の治療剤として、例えば、メルカプトプリン、局所用または全身性コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムス、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＩＭＰＤＨ）、例えば、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、様々な抗体、例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３）、ならびに照射が挙げられる。これらの様々な薬剤は、薬物の市販の形態に添付されている処方情報に特定されているようなこれらの標準的または一般的投与量に従い使用することができる（処方情報については、2006 Edition of The Physician's Desk Referenceも参照されたい）。一部の実施形態では、これらの薬剤の標準的投与量は、本明細書の実施形態の化合物と組み合わせて使用する場合、減少させることができる。本開示の範囲を限定することなく、このような組合せは、より良い効力、より低い毒性、より長い作用期間、または療法に対するより急速な応答と共に相乗的結果をもたらすことができると考えられている。一部の実施形態では、本明細書の実施形態における併用療法は、本明細書の実施形態の化合物または追加の医薬剤のいずれかを治療量以下の量で、または両方とも治療量以下の量で投与することができる。アザチオプリンはＳａｌｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商品名Ａｚａｓａｎ（商標）で現在入手可能である；メルカプトプリンはＧａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商品名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）で現在入手可能である；プレドニゾンおよびプレドニゾロンは、Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から現在入手可能である；メチルプレドニゾロンはＰｆｉｚｅｒから現在入手可能である；シロリムス（ラパマイシン）はＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから商品名Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標）で現在入手可能である；タクロリムスはＦｕｊｉｓａｗａから商品名Ｐｒｏｇｒａｆ（商標）で現在入手可能である；シクロスポリンはＮｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）で現在入手可能であり、Ａｂｂｏｔｔから商品名Ｇｅｎｇｒａｆ（商標）で現在入手可能である；ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸は、Ｒｏｃｈｅから商品名Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（商標）で現在入手可能である；アザチオプリンはＧｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅから商品名Ｉｍｕｒａｎ（商標）で現在入手可能である；ならびに、抗体は、Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈから商品名Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ（商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（商標）（バシリキシマブ）で、Ｒｏｃｈｅから商品名Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）で現在入手可能である。
一部の実施形態では、本明細書の実施形態の化合物は、上記医薬剤もしくは治療法および／または別の疾患のための医薬剤もしくは療法と共に、同時にまたは補助的に投与される。例えば、本明細書の実施形態の化合物は、甲状腺ホルモン補充療法または抗炎症療法もしくは免疫調節療法と組み合わせることができる。
【０１４０】
いずれにせよ、複数の医薬剤（本明細書で開示されている化合物であるものの少なくとも１つ）が任意の順序で、または同時でも投与され得る。同時に投与される場合、複数の医薬剤は、単一の、統合された形態で、または複数の形態で（単なる例示であるが、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤として）提供することができる。医薬剤のうちの１つが複数回投与で付与されてもよいし、または両方とも複数回投与で付与されてもよい。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分間から８週間の範囲の任意の期間であってもよいし、または所望の治療効果を維持するのに適当な任意の間隔であってよい。一部の実施形態では、複数回投与の間のタイミングは、１分間、１時間、６時間、１日、２日、３日、４日、５日，６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週であってよい。
【０１４１】
よって、別の態様では、ある特定の実施形態は、このような治療を必要とするヒトまたは動物対象において、ＩＴＫ媒介性障害を治療するための方法であって、前記対象に、対象において前記障害を減少させるまたは予防するのに有効な量の本明細書で開示されている化合物を、当技術分野で公知の、前記障害の治療のための少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。関連した態様では、ある特定の実施形態は、本明細書で開示されている少なくとも１種の化合物を、ＩＴＫ媒介性障害の治療のための１種または複数種の追加の薬剤と組み合わせて含む治療用組成物を提供する。
別の実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物、１種または複数種の追加の薬学的活性のある化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１４２】
別の実施形態では、１種または複数種の追加の薬学的活性のある化合物は、抗炎症剤、抗アテローム性動脈硬化剤、免疫抑制薬物、免疫調節性薬物、細胞分裂停止薬物、抗増殖性薬剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断剤および細胞接着分子の阻害剤からなる群から選択される。
別の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の追加の医薬剤、例えば、化学療法剤、ステロイド剤、抗炎症性化合物、または免疫抑制剤をさらに含むことができる。
【０１４３】
本明細書に記載されているＩＴＫ阻害剤組成物もまた、治療される状態に対するこれらの治療的価値に合わせて選択される他の治療的試薬と組み合わせて使用されてもよい。一般的に、本明細書に記載されている医薬組成物、および組合せ療法が利用される実施形態において、他の薬剤は、同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、物理的および化学的特徴が異なることから、異なる経路で投与されてもよい。初期の投与は一般的に確立したプロトコルに従い行われ、次いで、観測された作用に基づき、投与量、投与モードおよび投与時間が続いて修正される。ある特定の事例では、本明細書に記載されているＩＴＫ阻害剤組成物を別の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。単なる例示であるが、本明細書に記載されているＩＴＫ阻害剤組成物の投与を受けた際に患者が経験した副作用の１つが発疹である場合、抗ヒスタミン薬剤を初期の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。または、単なる例示であるが、ＩＴＫ阻害剤の治療有効性は、同様に治療上の利益を有する別の治療剤の投与（またこれは治療用レジメンも含む）により増強する。いずれにせよ、治療を受けている疾患、障害または状態に関わらず、患者が経験する全体的利益は、２種の治療剤の単に相加的利益であるか、または患者が相乗的利益を経験するかのいずれかである。
【０１４４】
治療有効投与量は、薬物が治療の組合せで使用される場合変動する。併用治療レジメンで使用するための薬物および他の薬剤の治療有効投与量を実験的に判定するための方法は、報告されている方法論である。併用治療は、患者の臨床管理を助けるため様々な時間点で開始および停止する定期的治療をさらに含む。いずれにせよ、複数種の治療剤（このうちの１種は本明細書に記載されているＩＴＫ阻害剤）は、任意の順序で、または同時でも投与される。同時に投与される場合、複数種の治療剤は、単一の、統合された形態で、または複数の形態で（単なる例示であるが、単一の丸剤として、または２個の別個の丸剤として）提供されてもよい。
一部の実施形態では、治療剤のうちの１つが複数回投与で付与されてもよいし、または両方とも複数回投与で付与されてもよい。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは、ゼロ週を超えて１２週間未満まで変動してもよい。
加えて、併用方法および組成物は、２種のみの薬剤の使用に限定されず、複数の治療の組合せの使用もまた想定される。その救済すべき状態（複数可）を治療する、予防する、または回復させるための投与レジメンは、様々な因子に従い修正されてもよいことが理解されている。これらの因子は、対象が患っている障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態を含む。よって、一部の実施形態では、実際に利用される投与レジメンは広く変動し、したがって本明細書に記載の投与レジメンから外れる。
【０１４５】
本明細書で開示されている併用療法を構成する医薬剤は、実質的に同時の投与を目的とする組み合わせた剤形または別個の剤形であってよい。併用療法を構成する医薬剤はまた、２ステップ投与を必要とするレジメンで投与されるいずれかの薬剤と共に逐次的に投与されてもよい。２ステップ投与レジメンは、活性剤の連続的投与または別個の活性剤の間隔をあけた投与を必要としてもよい。複数の投与ステップ間の期間は、各医薬剤の特性、例えば、医薬剤の効能、溶解度、バイオアベイラビリティー、血漿半減期および動力学的プロファイルに応じて、数分間から数時間の範囲である。最適な投薬間隔を決定するために、標的分子濃度の日内変動を使用してもよい。
【０１４６】
別の実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、患者に追加的または相乗的利益をもたらす順序と合わせて使用されてもよい。ＩＴＫ阻害剤および追加の療法（複数可）は、疾患または状態の発生前、その間またはその後に施されてもよく、ＩＴＫ阻害剤を含有する医薬組成物を投与するタイミングは一部の実施形態において変動する。よって、例えば、ＩＴＫ阻害剤は予防用として使用され、疾患または状態の発生を予防するために、状態または疾患を発症する傾向のある対象に連続的に投与される。ＩＴＫ阻害剤および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけ早く対象に投与されてもよい。本発明の実施形態が本明細書に示され、記載されているが、このような実施形態は単なる例示のために提供されていることは当業者には明らかである。本発明を逸脱することなく、多くの変化形、変更、および置換がここで当業者に生じるであろう。本発明の一部の実施形態では、本明細書に記載されている実施形態に対する様々な代替形態が本発明の実施において利用されることを理解されたい。
【０１４７】
ＩＴＫ阻害剤は、以下のクラスの薬物と組み合わせて使用することができる：ＮＳＡＩＤ、免疫抑制薬物、免疫調節性薬物、細胞分裂停止薬物、抗増殖性薬剤、血管新生阻害剤、生物学的作用物質、ステロイド、ビタミンＤ３類似体、レチノイド、他のキナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断剤、コルチコステロイドおよび細胞接着分子の阻害剤。対象が、アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症に関連する状態を患っているまたは患うリスクがある場合、本明細書に記載されているＩＴＫ阻害剤組成物は、アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症に関連する状態を治療するための１種または複数種の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用してもよい。アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症に関連する状態を治療するための治療剤／治療の例として、これらに限定されないが、以下のうちのいずれかが挙げられる：トルセトラピブ、アスピリン、ナイアシン、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン）、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、ゲムフィブロジル、プロブコールおよびクロフィブラート）。
対象が炎症状態を患っているまたは患うリスクがある場合、本明細書に記載されているＩＴＫ阻害剤組成物は、炎症状態を治療するための１種または複数種の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用してもよい。
【０１４８】
１種または複数種の追加の医薬剤、例えば、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに１種または複数種の他のＩＴＫキナーゼ阻害剤および／または他のキナーゼ阻害剤、例えば、ＪＡＫ３キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ１／２キナーゼ、もしくはＪＡＫ２キナーゼ阻害剤、例えば、ＷＯ９９／６５９０９、ＷＯ００／００２０２、および／またはＷＯ／２００４／０９９２０５に記載のもの、あるいは他の薬剤は、ＩＴＫに関連する疾患、障害または状態の治療のための本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
ある特定の実施形態では、追加の医薬剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、パクリタキセル、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣ、５−ＦＵ、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、トレメリムマブ、およびデュルバルマブから選択される。
【０１４９】
一部の実施形態では、前記組成物は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗ウイルス剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、全身性光線療法、プソラレン光化学療法、レーザー療法、ホルモン補充療法、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の医薬剤をさらに含む。
【０１５０】
一部の実施形態では、本明細書の実施形態の１種または複数種の化合物は、ＩＴＫ媒介性障害の治療に使用されている１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用することができ、他の治療剤単独に対する応答と比較して、その毒性作用を悪化させることなく、治療応答を改善することができる。一部の実施形態では、本明細書の実施形態の化合物は、ＩＴＫ媒介性障害の治療のための１種または複数種の他のＩＴＫ阻害剤、および／またはＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３阻害剤および／またはＴＹＫ２阻害剤と組み合わせて使用することができる。相加効果または相乗効果は、このような組合せの望ましい結果である。追加の薬剤は、単一剤形内または連続式剤形内で本発明の化合物と組み合わせることができ、または薬剤は、別個の剤形として同時にまたは逐次的に投与することができる。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の薬剤は、患者に、少なくとも１種の本明細書に記載されているＩＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することができ、この場合追加の薬剤は、連続的投与とは対照的に、断続的投与で投与される。
【０１５１】
例えば、ある特定の実施形態では、局所的または経口投与される、本明細書に記載されているＩＴＫ阻害剤／アンタゴニストは、円形脱毛症（例えば、斑点状円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症）の治療のために、単独で、あるいは局所用もしくは病巣内コルチコステロイド、局所用ミノキシジル、経口フィナステリド、経口デュタステリド、接触感作療法、例えば、スクアリン酸ジブチルエステル、ジニトロクロロベンゼン、ジフェンシプロンを用いたもの、局所用または経口メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘａｌｅｎ）および紫外線（ＰＵＶＡ）、局所用アントラリン、毛髪移植手術、または状態に有益な作用があることが公知の他の治療法と組み合わせて使用することができる。
例えば、ある特定の実施形態では、局所的または経口投与される、本明細書で開示されているＩＴＫ阻害剤／アンタゴニストは、男性または女性パターンの禿頭症（男性型脱毛症）の治療のために、単独で、または局所用ミノキシジル、経口フィナステリド（男性用）、経口デュタステリド（男性用）、局所用抗アンドロゲン、毛髪移植手術、もしくは状態に有益な作用があることが知られている他の治療法と組み合わせて使用することができる。
【０１５２】
例えば、ある特定の実施形態では、化合物は、尋常性白斑（例えば、局在型尋常性白斑、限局型尋常性白斑、汎発型尋常性白斑、分節型尋常性白斑、指趾尋常性白斑、顔面尋常性白斑、四肢顔面型尋常性白斑、粘膜型尋常性白斑、コンフェッティ型尋常性白斑、三色尋常性白斑、辺縁炎症性尋常性白斑、四色尋常性白斑、青色尋常性白斑、ケブネル現象、尋常性白斑、四肢顔面型と尋常性白斑の混合型、または全身型尋常性白斑）の治療のために、単独で、あるいは局所用コルチコステロイド、局所用タクロリムス、局所用ピメクロリムス、光線療法、例えば、ＵＶＢ、狭帯域ＵＶＢ、経口もしくは局所用プソラレンプラス紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）を用いた紫外線光療法、カルシポトリエンもしくは他の局所用ビタミンＤ類似体、エキシマーレーザー光線療法、全身性免疫抑制剤、手術による治療、例えば、皮膚ミニグラフト、自己表皮浮遊液の移植、カムフラージュ、例えば、メイクアップもしくはジヒドロキシアセトンなどを用いたもの、または状態に有益な作用があることが知られている他の治療法と組み合わせて使用することができる。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、消化器疾患の治療を達成するために、同じ機序によりまたは異なる機序により作用する１種または複数種の薬剤と組み合わせて使用することができる。異なる薬剤は、逐次的にまたは同時に（別個の組成物中で、または同じ組成物中で）投与され得る。併用療法に対して有用なクラスの薬剤として、これらに限定されないが、アミノサリチル酸塩、ステロイド、全身性免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦ結合剤、抗ＶＬＡ−４抗体、抗インテグリンＣｖ３７抗体、抗細菌性薬剤、グルココルチコイドアゴニスト、核因子カッパＢ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、インテグリンアルファ−４／β−７アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ロイコトリエンＢＬＴ受容体アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸塩受容体−１モジュレーター、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤、カルシニューリン阻害剤、ＣＤ３アンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤、ヘパリンアゴニスト、ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット阻害剤、インスリン感受性改善薬、インターフェロンβリガンド、インターフェロンγ受容体アンタゴニスト、インターロイキン−１βリガンドモジュレーター、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸塩受容体−１アゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＴＨ受容体アゴニスト、アクチビン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト、および止瀉薬が挙げられる。
【０１５４】
本発明の開示化合物と組み合わせて使用することができるアミノサリチル酸塩として、これらに限定されないが、メサラミン、オサラジンおよびスルファサラジンが挙げられる。ステロイドの例として、これらに限定されないが、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、およびフルチカゾンが挙げられる。炎症性障害の治療に有用な全身性免疫抑制剤として、これらに限定されないがシクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、およびタクロリムスが挙げられる。さらに、これらに限定されないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブを含む抗ＴＮＦα抗体は、併用療法に使用することができる。他の機序により作用する有用な化合物として、抗ＶＬＡ−４抗体、例えば、ナタリズマブ、抗インテグリンα4β7抗体、例えば、ベドリズマブ、抗細菌性薬剤、例えば、リファキシミン、および止瀉薬薬、例えば、ロペラミドが挙げられる。（Mozaffari et al. Expert Opin. Biol. Ther. 2014, 14, 583-600; Danese, Gut, 2012, 61, 918-932; Lam et al., Immunotherapy, 2014, 6, 963-971.）
【０１５５】
本発明の開示化合物と組み合わせて使用することができる他の化合物として、これらに限定されないがオパガニブ、アバタセプト、モンジャーセン、フィルゴチニブ、ＬＹＣ−３０９３７、ＢＩ−６５５１３０、ミリキズマブ、アダリムマブ、タクロリムス、リツキシマブ、ＧＳＫ−２９８２７７２、アンデカリキシマブ、ナルトレキソン、リサンキズマブ、ＱＢＥＣＯ、アリカホルセン、エトロリズマブ、フォラルマブ、オクレリズマブ、ベドリズマブ、アミセリモド、オザニモド、ドルカナチド、カトリデカコグ、ブデソニド、ＳＴＮＭ−０１、カンナビジオール、テロトリスタットエチプレート、ＳＨＰ−６４７、カロテグラストメチル、ペグ−イロデカキン、ＴＯＰ−１２８８、イベロガストＮ、ＰＦ−０６４８０６０５、ペフィシチニブ、ベクロメタゾン、組み換え型インターフェロンβ−１ａ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、トラロキヌマブ、ウステキヌマブ、セルトリズマブペゴル、サリドマイド、ウパダシチニブ、アプレミラスト、ナタリズマブ、インターフェロンβ−１ａ、リファキシミン、ＲＢＸ−２６６０、エトラシモド、ジレウトン、フィンゴリモド、コビトリモド、ロピバカイン、ＡＢＸ−４６４、ＰＦ−０６７００８４１、プレドニゾロン、ＧＬＰＧ−０９７４、バルガンシクロビル、シクロスポリン、ＶＢ−２０１、ｔｕｌｉｎｅｒｃｅｐｔ、ＭＤＧＮ−００２、ＰＴＧ−１００、デキサメタゾン、ＧＥＤ−０５０７−３４−Ｌｅｖｏ、ベルチリムマブ、ブラジクマブ、ＫＨＫ−４０８３、ロシグリタゾン、モクラビモド、ソトラスタウリン、ＫＡＧ−３０８、ＰＵＲ−０１１０、Ｅ−６００７、バルサラジド、バシリキシマブ、ＬＰ−０２、ＡＳＰ−３２９１、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｓｕｉｓ  ｏｖａ（豚鞭虫卵）、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ミジスマーゼ、ＤＮＶＸ−０７８、バテリズマブ、アレクエル、低分子量ヘパリン、メテンケファリン、トリデカクチド、ＨＭＰＬ−００４、ＳＢ−０１２、オルサラジン、バルサラジド、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、クロストリジウムブチリカム、ベクロメタゾンおよびアセマンナンが挙げられる。
【０１５６】
化合物を調製するための一般的な合成法
本発明の化合物は、以下に詳述される一般的合成スキームおよび実験手順において例示されている方法を使用して調製することができる。一般的合成スキームおよび実験手順は例示目的で提示され、限定を意図するものではない。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は、市販のものであるか、または当技術分野で公知の定型の方法を使用して調製することができる。本発明の化合物の調製のための代表的な手順は以下のスキーム１および２に概説されている。その合成調製物が以下に記載されていない溶媒および試薬は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入することができる。
【０１５７】
スキーム１では３，４−二置換ピロロピリミジンおよびピロロピリジンの一般的合成を取り上げる。２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）アミンとしての１ａの保護を、ＳＥＭクロリドおよび水素化ナトリウムなどの強塩基を用いて、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で行い、１ｂを得る。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｌｌａｄｉｕｍ）（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）などの遷移金属触媒を使用して、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、溶媒混合物としてのジオキサン／水中で、１ｂをボロン酸エステルとしての所望のＲ3基または他のカップリングパートナーとＳｕｚｕｋｉまたは関連する遷移金属媒介性カップリングすることにより１ｃを得る。場合によっては、Ｒ3基は、カップリング反応後に当業者に公知の方法でさらに修飾してもよい。所望のＲ3基をヘテロ環式コアに組み込むさらなる例示がスキーム６〜８に示されている。アミノ複素環を、熱的条件下、水酸化カリウムの存在下、ジオキサン／水中での求核性芳香族置換を介して１ｃに加えることにより、１ｄを得ることができる。１ｄを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸で、塩化メチレン中で処理してカルバメートおよびＳＥＭエーテルの脱保護を達成することにより、１ｅを得ることができる。１ｅを、アクリル酸および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのペプチドカップリング剤で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの弱塩基の存在下、ＤＭＦ中で処理するか、またはトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で塩化アクリロイルと反応させることにより、アクリルアミド１ｆを得る。
【０１５８】
スキーム１．３，４−二置換ピロロピリミジンおよびピロリジンの調製
【化９】
2021534244.tif 000028
【０１５９】
スキーム２では３，４−二置換ピロロピリミジンおよびピロロピリジンの一般的合成を取り上げる。２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）アミンとしての１ａの保護を、ＳＥＭクロリドおよび水素化ナトリウムなどの強塩基を用いて、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で行い、２ａを得る。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）などのパラジウム触媒を使用して、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、溶媒混合物としてのジオキサン／水中で、１ｂを、ボロン酸エステルとしての所望のＲ3基とＳｕｚｕｋｉまたは関連カップリングすることにより、２ｂを得る。場合によっては、Ｒ3基は、カップリング反応後に当業者に公知の方法でさらに修飾してもよい。アミノ複素環を、熱的条件を介して、水酸化カリウムの存在下、ジオキサン／水中での求核性の芳香族置換により２ｂに加えて、２ｃを得る。２ｃを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸で、塩化メチレン中で処理して、カルバメートおよびＳＥＭエーテルの脱保護を達成することにより、２ｄを得る。２ｄを、アクリル酸および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのペプチドカップリング剤で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの弱塩基の存在下、ＤＭＦ中で処理するか、またはトリエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で塩化アクリロイルと反応させることにより、アクリルアミド２ｅを得る。
【０１６０】
スキーム２.３，４−二置換ピロロピリミジンおよびピロリジンの調製
【化１０】
2021534244.tif 000029
【０１６１】
スキーム３では３−エステル４−置換ピロロピリミジンおよびピロロピリジンの一般的合成を取り上げる。熱的条件を使用して、炭酸カリウムの存在下、ジオキサン／水中でアミノ−複素環を３ａに加えて、３ｂを得る。３ｂを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸で、塩化メチレン中で処理してカルバメートの脱保護を達成することにより、３ｃを得る。３ｃを、アクリル酸および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのペプチドカップリング剤で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの弱塩基の存在下、ＤＭＦ中で処理することにより、アクリルアミド３ｄを得る。代わりに３ｃは、塩化アクリロイルを使用して、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下、ジクロロメタン中でアシル化して、３ｄを得ることもできる。
【０１６２】
スキーム３．３−エステル４−置換ピロロピリミジンおよびピロロピリジンの調製。
【化１１】
2021534244.tif 000030
【０１６３】
スキーム４では３−エステル４−置換ピロロピリミジンおよびピロロピリジンの一般的合成を取り上げる。熱的条件下、炭酸カリウムの存在下、ジオキサン／水中での求核性芳香族置換を介してアミノ複素環を３ａに加えて、４ａを得る。４ａを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸で、塩化メチレン中で処理して、カルバメートの脱保護を達成することにより、４ｂを得る。４ｂを、アクリル酸および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのペプチドカップリング剤で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの弱塩基の存在下、ＤＭＦ中で処理して、アクリルアミド４ｃを得る。代わりに４ｂは、塩化アクリロイルを使用して、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下、ジクロロメタン中でアシル化して、４ｃを得ることもできる。
【０１６４】
スキーム４．３−エステル４−置換ピロロピリミジンおよびピロロピリジンの調製。
【化１２】
2021534244.tif 000031
【０１６５】
スキーム５では３，５−二置換ピロロピリミジンおよびピロロピラジンの一般的合成を取り上げる。保護された５ａはスキーム１の通り合成した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）などのパラジウム触媒を使用して、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、溶媒混合物としてのジオキサン／水中で、５ａをボロン酸エステルとしての所望のＲ3基とＳｕｚｕｋｉまたは関連カップリングすることにより、５ｂを得る。場合によっては、Ｒ3基は、カップリング反応後に当業者に公知の方法でさらに修飾してもよい。ＢｕｃｈｗａｌｄまたはＨａｒｔｗｉｇ条件を使用して、触媒としての酢酸パラジウム、キサントホスなどのリガンド、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエン中で、アミノ複素環を５ｂに加えて、５ｃを得る。５ｃを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸で、塩化メチレン中で処理し、これに続いて酢酸ナトリウムで、エタノール中で処理して、カルバメートおよびＳＥＭ保護基の脱保護を達成することにより、５ｄを得る。５ｄを、アクリル酸および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのペプチドカップリング剤で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの弱塩基の存在下、ＤＭＦ中で処理して、アクリルアミド５ｅを得る。Ｒ3およびＲ5置換基を加える順序は逆にしてもよい。この場合、ＢｕｃｈｗａｌｄまたはＨａｒｔｗｉｇ条件を使用して、触媒としての酢酸パラジウム、キサントホスなどのリガンド、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエン中でアミノ複素環を５ｆに加えて、５ｇを得る。ＮＢＳを用いた、ＤＭＦ中での５ｇのハロゲン化によりブロモ５ｈを得る。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）などのパラジウム触媒を使用して、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、溶媒混合物としてのジオキサン／水中で、５ｈを、ボロン酸エステルとしての所望のＲ3基とＳｕｚｕｋｉまたは関連カップリングすることにより、５ｃを得る。
【０１６６】
スキーム５．３，５−二置換のピロロピリミジンおよびピロロピラジンの調製。
【化１３】
2021534244.tif 000032
【０１６７】
スキーム６では、選択されたＲ3ケトおよびヘテロ芳香族コアに結合しているアルキル基の合成を取り上げる。この順番では、ヨード置換５ａ（またはＢｒ）の金属ハロゲン交換を行い、中間体アニオンを所望のＲ3置換基のＷｅｉｎｒｅｂアミドで処理する。この一般的手順に続いて、６ａをエーテル中で、−７８℃でｎ−ブチルリチウムで処理し、これに続いて適当なＷｅｉｎｒｅｂアミドで処理して、ケトン６ｂ、ケト−シクロアルキル６ｆまたはケト−複素環６ｄを得る。所望する場合、これらのケトン生成物はさらに操作することもできる。例えば、ケトン６ｆは、ＴＨＦ中、メチルマグネシウムブロミドで処理して、中間体アルコールを得ることができ、これを、トリエチルシランを使用して、ＴＦＡ／ＤＣＭの混合物中でさらに還元してアルキル６ｇを得る。代わりに、６ａのアニオンは、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの代わりにアルデヒドと反応させて、アルコールを直接得ることもできる。この場合、６ａのアニオンは、６ｉなどの様々なアルデヒドと反応させて、アルコール６ｊを得ることができる。このアルコールは、所望する場合トリエチルシランを使用して、ＴＦＡ／ＤＣＭの混合物中で除去して、６ｋを得てもよい。すべての場合において、６ａの保護基は所望する場合、当業者が選択できる。多くの場合（ＳＥＭ）またはベシル酸塩保護基が好ましい。スキーム６に概説されている化学反応は、代表的なものを意味し、当業者にはさらにより多くのオプションが利用可能である。
【０１６８】
スキーム６．ヘテロ芳香族コアにおけるＲ3位置の生成。
【化１４】
2021534244.tif 000033
【０１６９】
スキーム７では、Ｒ3がヘテロ環式コアに結合している置換シクロプロピル基である合成を取り上げる。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）などのパラジウム触媒を使用して、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、溶媒混合物としてのジオキサン／水中で７ａ（Ｘ＝ＣｌまたはＯＭｅ）を、ボロン酸エステル（７ｂ）としての所望のＲ3基とＳｕｚｕｋｉまたは関連カップリングすることにより、７ｃを得る。ＮａＩ、およびＮＭＵ  ＫＯＨおよびＰｄ（ＯＡｃ）2を用いて、ＣＨ2Ｉ2およびＥｔ2Ｚｎ、ＴＭＳＣＦ3を含む様々な方法を介して７ｃのシクロプロパン化を達成することにより、所望の置換シクロプロピル７ｄを得ることができる。多くの場合ＲまたはＲ3-1置換基は、当技術分野で公知の慣習的手順により修飾されてもよい。
【０１７０】
スキーム７．置換シクロプロピル類似体に対するＲ3位置の生成。
【化１５】
2021534244.tif 000034
（Simmons Smith:シモンズ-スミス試薬）
【０１７１】
スキーム８ではＲ3がヘテロ芳香族コアの置換シクロアルキル基である合成を取り上げる。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）などのパラジウム触媒を使用して、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、溶媒混合物としてのジオキサン／水中で、６ａを、ボロン酸エステル（８ａ）としての所望のＲ3基とＳｕｚｕｋｉまたは関連カップリングすることにより、８ｂを得る。水素、Ｐｄ／Ｃを使用した、エタノールなどの溶媒中での８ｂの水素付加により、８ｃを得る。代わりに、８ｂは、Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ条件下でＣＨ2Ｉ2およびＥｔ2Ｚｎで処理して、二環式類似体８ｄを形成することもできる。
【０１７２】
スキーム８．置換シクロアルキル類似体に対するＲ3位置の精緻化。
【化１６】
2021534244.tif 000035
本開示は、以下の実施例によりさらに例示される。
【０１７３】
（実施例１）
エチル（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化１７】
2021534244.tif 000036
【０１７４】
ステップ１：エチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｕｔｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））ピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンカルボキシレートの調製
【化１８】
2021534244.tif 000037
エチル４−クロロ−７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４６ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４６ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）のＮ−ブタノール（２ｍＬ）中混合物を、密閉した容器内で、１３５℃で１時間加熱した。この時点で、反応物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を、メタノールおよび酢酸エチルで溶出する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、エチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンカルボキシレートを透明な油として得た（０．２５６ｇ、９９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
ステップ２：エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化１９】
2021534244.tif 000038
エチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンカルボキシレート（０．２５６ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周辺温度で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを油として定量的収率で得た。材料はさらに精製せずに次で使用した：（ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
ステップ３：エチル（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２０】
2021534244.tif 000039
エチル（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。別々に、プロパ−２−エン酸（０．０６６ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１９０ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、周辺温度で、活性化した酸の溶液をアミン溶液に加え、混合物を周辺温度で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル中に溶解させ、水、次いでブラインで洗浄した。次いで酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した材料を、メタノールおよび酢酸エチルで溶出する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、エチル（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを得た（９０ｍｇ、４０％収率）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br s, 1 H), 8.58 (br d, J = 7.04 Hz, 1 H), 8.21 (br d, J = 11.35 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 6.49-6.89 (m, 1 H), 5.91-6.12 (m, 1 H), 5.42-5.72 (m, 1 H), 4.11-4.35 (m, 3 H), 3.83-4.08 (m, 1 H), 3.38-3.72 (m, 3 H), 1.87-2.10 (m, 1 H), 1.63-1.86 (m, 2 H), 1.47-1.62 (m, 1 H), 1.30 (t, J = 7.04 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 344.3 (M+H).
【０１７７】
（実施例２）
エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２１】
2021534244.tif 000040
【０１７８】
ステップ１：エチル４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２２】
2021534244.tif 000041
エチル４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．４８ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２１０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、塩化スルホニルベンゼン（４．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下添加した。生成した反応混合物を室温でもう３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、真空下で濃縮して、粗材料を得、次いでヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離液として用いるＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ精製装置で精製することによって、エチル４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを淡黄色の固体として生成した：（５．３ｇ、８２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．３（Ｍ＋Ｈ）+1。
【０１７９】
ステップ２：エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２３】
2021534244.tif 000042
４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（５．３０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４．５３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を封管内で、１３０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷却させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗材料を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離液として用いてＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ精製装置で精製することによって、ベンジルエチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを薄茶色の固体として生成した。（６．５ｇ、７８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７８．１（Ｍ＋Ｈ）+1
【０１８０】
ステップ−３：エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２４】
2021534244.tif 000043
ベンジルエチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（６．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（３．４ｇ、６９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）+1。
【０１８１】
ステップ−４：エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２５】
2021534244.tif 000044
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチル４−（（（３Ｒ、６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（３．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の窒素パージした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、セライトを介して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物化合物を得た。得た粗生成物は、いかなる精製もせずに次のステップで使用した（２．３５ｇ、１００％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）+1。
【０１８２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２６】
2021534244.tif 000045
エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（２．４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（６０／４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化アクリロイル（０．７６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。生成した反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。反応の完了後、混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を真空下で濃縮して、粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、純粋な表題化合物を白色の固体として生成した（１．１４ｇ、４０％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.1-6.05 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 16.8 Hz, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 4.29 (q, J1 = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (bs, 1H), 2.64 (bs, 1H), 1.92 (bs, 1H), 1.71-1.64 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z 358.0 (M+H).
【０１８３】
（実施例３）
イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２７】
2021534244.tif 000046
表題化合物をスキーム９に記載の方法で調製した。
【０１８４】
スキーム９．イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２８】
2021534244.tif 000047
【０１８５】
ステップ１：プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２９】
2021534244.tif 000048
炭酸カリウム（０．１５３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液に、ベンジルエチル−４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（実施例４、ステップ５に記載の方法で調製、０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、臭化ｎ−プロピル（０．２２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．２ｇ、９３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
ステップ２：プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化３０】
2021534244.tif 000049
プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０９ｇ、５８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３：プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３１】
2021534244.tif 000050
イソプロピル４−（（（３Ｒ、６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、パラジウム担持炭素（０．０５ｇ、１０％湿質量ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０６ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
ステップ４：プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化３２】
2021534244.tif 000051
プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（３：２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、２０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、プロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０２ｇ、２０％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.5 (br s, 3H), 4.2 (t, J  = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (bs, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.67-1.78 (m, 4H), 1.14-1.46 (m, J = 7.2 Hz, 5H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ES) m/z 371.1.0 (M+H).。
【０１８９】
（実施例４）
イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化３３】
2021534244.tif 000052
表題化合物はスキーム１０に記載の方法で調製した。
【０１９０】
スキーム１０．イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化３４】
2021534244.tif 000053
【０１９１】
ステップ１：エチル４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化３５】
2021534244.tif 000054
エチル４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（４．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．４８ｍＬ、５３．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化ベンゼンスルホニル（４ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたり滴下添加し、混合物を周辺温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（５．３ｇ、８２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
ステップ２：エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化３６】
2021534244.tif 000055
エチル４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（５．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４．５３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．１ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１３０℃で１６時間加熱した。混合物を周辺温度に冷却し、水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ベンジルエチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）６−メチル−ピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを薄茶色の固体として得た（６．５ｇ、７７．６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
ステップ３：エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化３７】
2021534244.tif 000056
ベンジルエチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（６．５ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（３．４ｇ、６９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
ステップ４：エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化３８】
2021534244.tif 000057
水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中懸濁液に、エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（１．２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。懸濁液を１５分間撹拌し、次いで塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．５５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周辺温度に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．９ｇ、５８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
ステップ５：４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸の調製
【化３９】
2021534244.tif 000058
エチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．８５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール（１０：１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．６３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を水で希釈し、１Ｎ塩酸（ｐＨ＝約４）で酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸を白色の固体として得た（０．７５ｇ、９３．７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
ステップ６：イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化４０】
2021534244.tif 000059
炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液に、４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および臭化イソプロピル（０．１３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボキシレートを薄黄色の固体として得た（０．２ｇ、７４．３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
ステップ７：イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化４１】
2021534244.tif 000060
イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．１ｇ、６４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
ステップ８：イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化４２】
2021534244.tif 000061
イソプロピル４−（（（３Ｒ、６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、パラジウム担持炭素（０．０５ｇ、１０湿質量ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０８ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
ステップ９：イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化４３】
2021534244.tif 000062
イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（３：２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、２０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、イソプロピル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０２ｇ、１９％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.74-6.81 (dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 16.8 Hz, 1H), 6.05-6.09 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 16.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.10-5.16 (m, 1H), 4.5 (br s, 3H), 3.93 (br s, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.16-1.21 (m, 3H); MS (ES) m/z 372.3(M+H).
【０２００】
（実施例５）
（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４４】
2021534244.tif 000063
表題化合物はスキーム３４に記載の方法で調製した。
スキーム３４
【０２０１】
【化４５】
2021534244.tif 000064
【０２０２】
ステップ１：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノールの調製
【化４６】
2021534244.tif 000065
５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７に記載の方法で調製、２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．１７ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を−７８℃で加え、０．５時間撹拌した。次いで、シクロプロパンカルボアルデヒド（０．６４ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）中溶液を−７８℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（シクロプロピル）メタノールを褐色液体として得た（１．２ｇ、５３％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31-1.32 (m, 1H), 0.82 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.34-0.44 (m, 4H), 0.03 (s, 9H); MS (ES) m/z 354.0 (M+H).
【０２０３】
ステップ２：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
【化４７】
2021534244.tif 000066
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）−メタノール（１．２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水およびチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノンを褐色液体として得た（０．５ｇ、４５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.50-1.54 (m, 1H), 0.80 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.48-0.59 (m, 4H), 0.08 (s, 9H); MS (ES) m/z 352.1 (M+H).
【０２０４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化４８】
2021534244.tif 000067
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノン（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１８０℃で４時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２７％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、粗製）を褐色液体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化４９】
2021534244.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．１７ｇ、３９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
ステップ５：（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン塩酸塩の調製
【化５０】
2021534244.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（１．１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して、（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．１７ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
ステップ６：（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化５１】
2021534244.tif 000070
（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン塩酸塩（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１０：６ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０３ｇ、１８％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 90℃で): δ 12.2 (s, 1H), 9.07-9.09 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 5.50-5.53 (m, 1H), 4.15 (b, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 2H), 2.75-2.76 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.78-1.79 (m, 1H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.01-1.02 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 2H); MS (ES) m/z 340.0 (M+H).
【０２０８】
（実施例６）
（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化５２】
2021534244.tif 000071
表題化合物はスキーム１１に記載の方法で調製した。
【０２０９】
スキーム１１．（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化５３】
2021534244.tif 000072
【０２１０】
ステップ１：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノンの調製
【化５４】
2021534244.tif 000073
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノール（実施例１３に記載の方法で調製、１．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した撹拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１．４８ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノンを褐色の液体として得た（１ｇ、７２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化５５】
2021534244.tif 000074
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．７８９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１８０℃で４時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却させて、水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色液体として得た（０．５ｇ、３８．４６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化５６】
2021534244.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却させて、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．２５ｇ、６３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
ステップ４：（Ｒ）−シクロペンチル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン塩酸塩の調製
【化５７】
2021534244.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（２．５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−シクロペンチル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．１５ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
ステップ５：（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化５８】
2021534244.tif 000077
テトラヒドロフラン：水（１０：６ｍＬ）中の（Ｒ）−シクロペンチル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン塩酸塩（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．０７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンタン−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−２０１５］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０４ｇ、２３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 90℃で) δ 12.2 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.93 - 5.98 (m, 1H), 5.51 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.03-3.49 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 3H), 1.53-1.79 (m, 8H); MS (ES) m/z 368.4 (M+H).
【０２１５】
（実施例７）
１−（３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化５９】
2021534244.tif 000078
表題化合物はスキーム１２に記載の方法で調製した。
【０２１６】
スキーム１２．１−（３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化６０】
2021534244.tif 000079
【０２１７】
ステップ１：５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化６１】
2021534244.tif 000080
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（６．９ｇ３９．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色固体として得た（７．７ｇ、粗製）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.92 (s, 1H); MS (ES) m/z 231.9 (M+2H).
【０２１８】
ステップ２：５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化６２】
2021534244.tif 000081
水素化ナトリウム（５ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中懸濁液に、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ２１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、周辺温度で３０分間撹拌し、これに続いて、０℃に冷却後、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（４．５８ｍＬ、２５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（４．５ｇ、５８％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.08 (s, 9H); MS (ES) m/z 362.0 (M+H).
【０２１９】
ステップ３：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノールの調製
【化６３】
2021534244.tif 000082
５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．１７ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加え、１０分間撹拌した。次いでシクロプロパンカルボアルデヒド（０．６４ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）中溶液を−７８℃で加え、生成した混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノールを褐色液体として得た（１．２ｇ、６１％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31-1.32 (m, 1H), 0.82 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.34-0.44 (m, 4H), 0.03 (s, 9H); MS (ES) m/z 354.1 (M+H).
【０２２０】
ステップ４：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
【化６４】
2021534244.tif 000083
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノール（１．２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、チオ硫酸ナトリウムおよびジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノンを褐色の液体として得た（０．５ｇ、４５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.50-1.54 (m, 1H), 0.80 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.48-0.59 (m, 4H), 0.08 (s, 9H); MS (ES) m/z 352.1 (M+H).
【０２２１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化６５】
2021534244.tif 000084
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノン（０．４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを褐色液体として得た（０．４ｇ、６５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 2H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.82 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.14-1.17 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.08 (s, 9H); MS (ES) m/z 488.2 (M+H)..
【０２２２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【化６６】
2021534244.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ、テトラヒドロフランン中１Ｍ溶液）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．２ｇ、６９％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.21-4.22 (m, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 1.56-157 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.06-1.08 (m, 2H), 0.90-0.96 (m, 2H); MS (ES) m/z 358.1 (M+H).
【０２２３】
ステップ７：（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノン塩酸塩の調製
【化６７】
2021534244.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（１．４ｍＬ、５６．０２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して、（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．１５ｇ、９４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
ステップ８：１−（３−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化６８】
2021534244.tif 000087
（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノン塩酸塩（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１０：６ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用することによってさらに精製することによって、１−（３−（（５−（シクロ−プロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０４ｇ、２７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 6.29-6.31 (m, 1H), 5.64-5.66 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H) 4.31 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 2H); MS (ES) m/z 312.1 (M+H).
【０２２５】
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ方法：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢＣ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：３．１２９分間。
【０２２６】
（実施例８）
（Ｒ）−１−（３−（（３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化６９】
2021534244.tif 000088
表題化合物はスキーム１３に記載の方法で調製した。
【０２２７】
スキーム１３．（Ｒ）−１−（３−（（３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化７０】
2021534244.tif 000089
【０２２８】
ステップ１：１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オンの調製
【化７１】
2021534244.tif 000090
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、塩化アルミニウム（１０．１２ｇ、５０．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で５０分間、同じ温度で少しずつ加えた。次いでクロロプロパノイルクロリド（４．８ｍＬ、７６．１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、周辺温度に温め、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。得た固体をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（３０ｍＬ）を加え、溶液を６５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、白色の固体を重炭酸ナトリウム飽和水、水で洗浄し、乾燥させて、１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オンを褐色固体として得た（４．５ｇ、６１．８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
ステップ２：１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オンの調製
【化７２】
2021534244.tif 000091
１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オン（３．０ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ化カリウム（２．６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中１０％メタノールに溶解した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄して、１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オンを黄色の固体として得た（１．４ｇ、４７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７３】
2021534244.tif 000092
１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オン（１．４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを褐色の粘性の油として得た（０．８ｇ、４２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７４】
2021534244.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．６２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（３−メトキシ−プロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを薄茶色の粘着性の塊を得た（０．２ｇ、５０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
ステップ５：（Ｒ）−３−メトキシ−１−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の調製
【化７５】
2021534244.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度に温め、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−３−メトキシ−１−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩を得た（０．３５ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
ステップ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化７６】
2021534244.tif 000095
（Ｒ）−３−メトキシ−１−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（７：３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中溶液を０℃で加え、１５分間撹拌した。次いで反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用することによって、さらに精製することによって、（Ｒ）−１−（３−（（３−（３−メトキシプロパノイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０６ｇ、５．５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃で) δ 12.0 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.55-6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J  = 5.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.48-5.62 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 1.50-1.69 (m, 1H); MS (ES) m/z 357.4 (M+H).
【０２３４】
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：メタノール
流速：１．０ｍＬ／分（４５：５５）
保持時間：３．１８６分間。
【０２３５】
（実施例９）
（Ｒ）−１−（３−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化７７】
2021534244.tif 000096
【０２３６】
ステップ１：４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化７８】
2021534244.tif 000097
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍＬ中溶液に、塩化アルミニウム（２．４３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度での１時間の撹拌後、シクロプロパンカルボニルクロリド（２３６μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜周辺温度で撹拌した。反応物をロッシェル塩の飽和溶液でクエンチした。溶液を急速に１時間撹拌した。生成した黄色の固体を真空濾過で収集して、４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（５８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７９】
2021534244.tif 000098
ステップ１で得た４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２５８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．９μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をマイクロ波放射線で、１３０℃で合計１３時間処理した。冷却後、溶液を酢酸エチルと水の間で分割した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して残渣を精製した。所望の材料を収集し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
ステップ３：１−［（３Ｒ）−３−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化８０】
2021534244.tif 000099
ステップ２で得たｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８．０μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンイミドアミド塩酸塩（１２．０ｍｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン酸（３．５５μＬ、０．０５２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．０μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を周辺温度で４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルと水の間で分割した。有機層を分離し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を使用して、粗材料を精製することによって、１−［（３Ｒ）−３−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを得た（４．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br s, 1H), 8.85-9.02 (m, 1H), 8.43 - 8.52 (m, 1H), 7.84-7.93 (m, 1H), 6.48-6.89 (m, 1H), 5.86-6.16 (m, 1H), 5.40-5.72 (m, 1H), 4.38-4.64 (m, 1H), 4.08-4.34 (m, 1H), 3.52-3.91 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 1H), 1.91-2.10 (m, 1H), 1.36-1.91 (m, 3H), 0.86-1.05 (m, 4H); MS (ES) m/z 339 (M+H).
【０２３９】
（実施例１０）
１−（４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化８１】
2021534244.tif 000100
【０２４０】
ステップ１：４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化８２】
2021534244.tif 000101
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍＬ中溶液に、塩化アルミニウム（２．４３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度での１時間の撹拌後、シクロプロパンカルボニルクロリド（２３６μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜周辺温度で撹拌した。反応物をロッシェル塩の飽和溶液でクエンチした。溶液を１時間急速に撹拌した。生成した黄色の固体を真空濾過で収集して、４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（５８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８３】
2021534244.tif 000102
ステップ１で得た４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２２６５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．５μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をマイクロ波放射線で、１３０℃で１９時間処理した。冷却後、生成した溶液を酢酸エチルと水の間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を使用して粗材料を精製した。所望の材料を収集し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６．０ｍｇ、０．０９３６ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
ステップ３：１−［４−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化８４】
2021534244.tif 000103
ステップ２で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０９３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３２．５μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンイミドアミド塩酸塩（２１．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン酸（６．４１μＬ、０．０９３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２．５μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を周辺温度で４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルと水の間で分割した。有機層を分離し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を使用して、粗材料を精製することによって、１−［４−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンを得た（７．５０ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16-12.33 (m, 1H), 8.88-8.99 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24-8.32 (m, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 6.78-6.89 (m, 1H), 6.04-6.17 (m, 1H), 5.59-5.73 (m, 1H), 4.40-4.64 (m, 1H), 4.07-4.22 (m, 1H), 3.64-4.01 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.93-3.16 (m, 1H), 2.70-2.88 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 1H), 1.23-1.49 (m, 2H), 0.78-1.05 (m, 4H); MS (ES) m/z 339 (M+H).
【０２４３】
（実施例１１および１２）
１−（（Ｒ）−３−（（５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
表題化合物はスキーム１４に記載の方法で調製した。
【０２４４】
スキーム１４．１−（（Ｒ）−３−（（５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化８５】
2021534244.tif 000104
【０２４５】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの調製
【化８６】
2021534244.tif 000105
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、３０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでホスホン酸プロピル無水物溶液（酢酸エチル中５０％）（１０ｍＬ、３４．４４ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミドを褐色液体として得た（１．２ｇ、９２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
ステップ１：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノンの調製
【化８７】
2021534244.tif 000106
５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７に記載の方法で調製、１．４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．６ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（０．８４ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物をその温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノンを褐色液体として得た（１．０ｇ、６８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８８】
2021534244.tif 000107
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン（０．８５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．６７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色液体として得た（０．７５ｇ、６２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８９】
2021534244.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応物を周辺温度に冷却させ、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．６ｇ、７９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
ステップ４：（４−（（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン塩酸塩の調製
【化９０】
2021534244.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（２．５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（４−（（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン塩化水素をオフホワイト色の固体として得た（１．０ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物を次のステップで使用した。
【０２５０】
ステップ５：１−（（３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化９１】
2021534244.tif 000110
（４−（（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン塩化水素（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（７．０：３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、０．４．７５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．２５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用してさらに精製することによって、１−（（３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の固体として得た（０．１ｇ、２３％収率）。
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：メタノール
流速：１．０ｍＬ／分
Ｔ／％Ｂ：０／２０、８／５０、１２／８０、１４／２０、１５／２０
【０２５１】
（実施例１１）
１−（（Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化９２】
2021534244.tif 000111
テトラヒドロフラン不斉中心の絶対配置は未知だが、実施例１２の反対である。
【０２５２】
表題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（０．０２ｇ、３．４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (br s, 1H), 9.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 5.94 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.47-5.60 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 4.0-4.07 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.64-3.87 (m, 3H), 3.45-3.27 (br s, 2H), 2.14-1.99 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.52-1.54 (m, 1H), 1.21 (br s, 1H); MS (ES) m/z 370.0 (M+H).保持時間：９．４６分間。
【０２５３】
（実施例１２）
１−（（Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化９３】
2021534244.tif 000112
テトラヒドロフラン不斉中心の絶対配置は未知だが、実施例１１の反対である。
表題化合物はオフホワイト色の固体として単離した（０．０１ｇ、２％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 90℃で) δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.95 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.51-5.52 (m, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 3H), 3.63-3.80 (m, 4H), 3.05-3.48 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.56-1.81 (m, 3H); MS (ES) m/z 370.0 (M+H).保持時間：９．９０５分間。
【０２５４】
（実施例１３）
（Ｒ）−１−（３−（（３−（シクロペンタンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化９４】
2021534244.tif 000113
表題化合物はスキーム１５に記載の方法で調製した。
【０２５５】
スキーム１５．（Ｒ）−１−（３−（（３−（シクロペンタンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化９５】
2021534244.tif 000114
【０２５６】
ステップ１：（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メタノンの調製
【化９６】
2021534244.tif 000115
３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７に記載の方法で調製、４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．２８ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加え、これに続いてジエチルエーテル（４ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド（２．５９ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メタノンを黄色の液体として得た（２．３ｇ、５５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（シクロペンタンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化９７】
2021534244.tif 000116
（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メタノン（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１５０℃で１２時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（シクロペンタンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色の固体として得た（１．２ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（シクロペンタンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化９８】
2021534244.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（シクロペンタンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１２時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（シクロペンタンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色の固体として得た（０．２８ｇ、粗収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５９】
ステップ４：（Ｒ）−シクロペンチル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩の調製
【化９９】
2021534244.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（シクロペンタンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、塩化水素（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−シクロペンチル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩を薄黄色の固体として得た（０．２６ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６０】
ステップ５：（Ｒ）−（４−（（１−（ブタａ−１，３−ジエニル）ピペリジン−３−イル）アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノンの調製
【化１００】
2021534244.tif 000119
（Ｒ）−シクロペンチル（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（８：２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中溶液を０℃で加え、５分間撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、（Ｒ）−（４−（（１−（ブタａ−１，３−ジエニル）ピペリジン−３−イル）アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタノンを白色の固体として得た（０．０２ｇ、１７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H,), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 6.48-6.60 (m, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 5.90-6.09 (m, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 5.49-5.50 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.46-3.60 (m, 2H), 2.86-2.99 (s, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 1.59-1.83 (m, 8H); MS (ES) m/z 367.1 (M+H).
【０２６１】
（実施例１４）
（Ｒ）−１−（３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１０１】
2021534244.tif 000120
表題化合物はスキーム１６に記載の方法で調製した。
【０２６２】
スキーム１６．（Ｒ）−１−（３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１０２】
2021534244.tif 000121
【０２６３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミドの調製
【化１０３】
2021534244.tif 000122
１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（２．０ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３．５５ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中溶液を、周辺温度で１時間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．１４ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２１％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミドを無色の液体として得た（１．５５ｇ、５２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
ステップ１：（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（１−メチルシクロプロピル）メタノンの調製
【化１０４】
2021534244.tif 000123
３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７に記載の方法で調製、１．５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加え、０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ，Ｏ−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．８９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液を−７８℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（１−メチルシクロプロピル）メタノンを黄色の粘着性固体として得た（１．０ｇ、６６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１０５】
2021534244.tif 000124
（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（１−メチルシクロ−プロピル）メタノン（１．１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の粘着性固体として得た（０．５２ｇ、３３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１０６】
2021534244.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。混合物を周辺温度に冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．２６ｇ、６７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
ステップ４：（Ｒ）−（１−メチルシクロプロピル）（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノンの調製
【化１０７】
2021534244.tif 000126
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（６．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−（１−メチルシクロプロピル）（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩を淡褐色の固体として得た（０．２２ｇ、粗製）。粗生成物はさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２６８】
ステップ５：（Ｒ）−１−（３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１０８】
2021534244.tif 000127
（Ｒ）−（１−メチルシクロプロピル）（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（７．０：３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）、これに続いてｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用して、粗材料を精製することによって、（Ｒ）−１−（３−（（３−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０２ｇ、６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 80℃で) δ 11.99 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.52-1.58 (m, 3H), 1.48 (s, 2H), 1.2 (s, 1H) 1.0 (s, 2H), 0.71 (s, 2H); MS (ES) m/z 353.1 (M+H).
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
【０２６９】
（実施例１５）
（Ｒ）−１−（３−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１０９】
2021534244.tif 000128
【０２７０】
ステップ１：４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１０】
2021534244.tif 000129
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍＬ中溶液に、塩化アルミニウム（２．４３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度での１時間の撹拌後、シクロプロパンカルボニルクロリド（２３６μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周辺温度で終夜撹拌した。反応物をロッシェル塩の飽和溶液でクエンチした。溶液を１時間急速に撹拌した。生成した黄色の固体を真空濾過で収集して、４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（５８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
ステップ２：４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１１１】
2021534244.tif 000130
４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｆｒｏｍステップ１（２３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、２５．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（２０７μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応は２時間以内に完了した。溶液を水の添加でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（３−シクロプロパンカルボニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１２】
2021534244.tif 000131
ステップ２で得た４−クロロ−３−シクロプロパンカルボニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２３．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．６８ｍｇ、０．００６４１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７．４１ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を１２０℃で４時間、マイクロ波放射線で処理した。冷却後、溶液を酢酸エチルと水の間で分割し、有機層を濃縮した。順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（３−シクロプロパンカルボニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（６６．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
ステップ４：１−［（３Ｒ）−３−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１１３】
2021534244.tif 000132
ステップ３で得たｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（３−シクロプロパンカルボニル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ中溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。溶液を周辺温度で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３６．６μＬ、０．２６３６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、プロパ−２−エン酸（９．４９ｍｇ、０．１３１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］プロパンイミドアミド塩酸塩（７６．５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．６μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルと水の間で分割し、有機層を濃縮した。順相クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を使用して、粗材料を精製することによって、１−［（３Ｒ）−３−（｛３−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（６．００ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.23-12.36 (m, 1H), 8.97-9.13 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 8.25-8.34 (m, 1H), 7.83-7.98 (m, 1H), 6.45-6.69 (m, 1H), 6.03-6.17 (m, 1H), 5.52-5.74 (m, 1H), 4.36-4.68 (m, 1H), 3.91-4.33 (m, 2H), 3.60-3.83 (m, 1H), 3.42-3.60 (m, 1H), 2.77-3.09 (m, 1H), 2.18-2.40 (m, 1H), 1.78-2.07 (m, 1H), 0.75-1.06 (m, 4H); MS (ES) m/z 325 (M+H).
【０２７４】
（実施例１６）
１−（４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オンの調製
【化１１４】
2021534244.tif 000133
表題化合物はスキーム１７に記載の方法で作製した。
【０２７５】
スキーム１７．１−（４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルブタン−１−オンの調製
【化１１５】
2021534244.tif 000134
【０２７６】
ステップ１：イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化１１６】
2021534244.tif 000135
炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンジルエチル−４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例４に記載の方法で調製、０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および臭化イソブチル（０．２５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度で１６時間撹拌し、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．１８ｇ、８２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
ステップ２：イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化１１７】
2021534244.tif 000136
イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却させた後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．１ｇ、７１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
ステップ３：イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化１１８】
2021534244.tif 000137
イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラジウム担持炭素（０．０５ｇ、１０湿質量ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０６ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
ステップ４：イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化１１９】
2021534244.tif 000138
イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（３：２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０１９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、２０分間撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、イソブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０１３ｇ、１８．６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.77 (dd, J1 = 10.4, J2 = 16.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J1 = 1.6, J2 = 16.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 =10.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.03 (d, J  = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (br s, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.31-1.12 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES) m/z 386.2 (M+H).
【０２８０】
（実施例１７）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１２０】
2021534244.tif 000139
表題化合物はスキーム１８に記載の方法で作製した。
【０２８１】
スキーム１８．１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１２１】
2021534244.tif 000140
【０２８２】
ステップ１：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノンの調製
【化１２２】
2021534244.tif 000141
５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７に記載の方法で調製、２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．９ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加え、１０分間撹拌した。これに続いてジエチルエーテル（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロブタンカルボキサミド（１．５８ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄した、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノンを褐色液体として得た（１．２ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
ステップ２：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２３】
2021534244.tif 000142
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノン（０．８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．６５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水に注入し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）使用して、粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを褐色液体として得た（１．２ｇ、９５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
ステップ３：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２４】
2021534244.tif 000143
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、混合物を８０℃に４８時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得た残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）で粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．４ｇ、４３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
ステップ４：シクロブチル（４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノンの調製
【化１２５】
2021534244.tif 000144
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール（１０：５ｍＬ）中撹拌溶液に、パラジウム担持炭素（０．３ｇ、１０％湿質量ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を水素雰囲気下、周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、シクロブチル（４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノンをピンク色の液体として得た（０．１８ｇ、７５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
ステップ５：１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１２６】
2021534244.tif 000145
テトラヒドロフラン：水（１０：４ｍＬ）中のシクロブチル（４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロブタンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをピンク色の固体として得た（０．０７ｇ、３３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 9.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 6.75-6.81 (m, 1H), 6.05-6.09 (m, 1H), 5.64-5.67 (m, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.87-3.90 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z 368.3 (M+H).
【０２８７】
（実施例１８）
（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１２７】
2021534244.tif 000146
表題化合物はスキーム１９に記載の方法で作製した。
【０２８８】
スキーム１９．（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１２８】
2021534244.tif 000147
【０２８９】
ステップ１：４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１２９】
2021534244.tif 000148
４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノール（実施例７に記載の方法で調製、３．１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（３．３９ｍＬ、４４．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４．２２ｍＬ、２６．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を周辺温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを薄黄色の液体として得た（２．８９ｇ、８８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１３０】
2021534244.tif 000149
４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．８９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．４３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色の液体として得た（２．０ｇ、６２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１３１】
2021534244.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６６％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色の液体として得た（１．０２ｇ、６８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
ステップ４：（Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩化水素の調製
【化１３２】
2021534244.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩化水素を白色の固体として得た（１ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
ステップ５：（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１３３】
2021534244.tif 000152
（（Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩化水素（０．３５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（７：３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４８５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．１１４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を１５分間。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用してさらに精製することによって、（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを無色の半固体として得た（０．０３０ｇ、８％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃で) δ 11.07 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.60-6.80 (m, 1H), 6.38 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 11.18 Hz, 1H), 5.45-5.55 (m, 1H), 4.17-4.32 (m, 1H), 3.40-3.94 (m, 1H), 3.15-3.82 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 2.71 (d, J = 5.99 Hz, 2H), 1.92-2.05 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.48-1.60 (m, 1H), 0.95-1.05 (m, 1H), 0.46 (d, J = 7.59 Hz, 2H), 0.13 (d, J = 3.99 Hz, 2H); MS (ES) m/z 326.1 (M+H).
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
【０２９４】
（実施例１９）
（Ｒ）−１−（３−（（３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１３４】
2021534244.tif 000153
表題化合物はスキーム２０に記載の方法で調製した。
【０２９５】
スキーム２０．（Ｒ）−１−（３−（（３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１３５】
2021534244.tif 000154
【０２９６】
ステップ１：３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３６】
2021534244.tif 000155
水素化ナトリウム（０．２２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中懸濁液に、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、懸濁液を周辺温度で０．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（０．９２ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを粘性の油として得た（１．５ｇ、９５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
ステップ２：（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノールの調製
【化１３７】
2021534244.tif 000156
３−ブロモ−４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例５に記載の方法で調製、１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｆｕｒａｎ）（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．３７ｇ、５．２ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加え、３０分間撹拌した。次いでシクロプロパンカルボアルデヒド（０．３４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を−７８℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）−メタノールを無色の液体として得た（０．３５ｇ、２３％収率）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
ステップ３：４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３８】
2021534244.tif 000157
（４−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリエチルシラン（０．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色の液体として得た（０．２１ｇ、７５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（シクロプロピルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１３９】
2021534244.tif 000158
４−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｉｎｏ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０２８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５８２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、生成した混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の液体として得た（０．２ｇ、９０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１４０】
2021534244.tif 000159
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、この時点で油が分離し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で粗材料を精製することによって、（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを無色の液体として得た（０．１６ｇ、６８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
ステップ６：（Ｒ）−１−（３−（（３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１４１】
2021534244.tif 000160
（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（８：２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中溶液を０℃で加え、０．５時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（Ｒ）−１−（３−（（３−（シクロプロピル−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０３ｇ、２２％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃で) δ 10.67 (br s, 1H), 7.72-7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.16-6.17 (m, 1H), 6.03-6.16 (m, 2H), 5.79-5.81 (m, 1H), 5.59- 5.62 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.53-2.56 (m, 3H) 2.05 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.07-1.08 (d, 1H), 0.47-0.49 (d, J = 8 Hz,1H), 0.20-0.21 (d, J = 4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 325.1 (M+H).
【０３０２】
（実施例２０）
（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１４２】
2021534244.tif 000161
表題化合物はスキーム２１に記載の方法で調製した。
【０３０３】
スキーム２１．（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１４３】
2021534244.tif 000162
【０３０４】
ステップ１：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノンの調製
【化１４４】
2021534244.tif 000163
５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７に記載の方法で調製、２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．９ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加え、１０分間撹拌した。次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（１．５８ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、実施例１０１に記載の方法で調製）のジエチルエーテル（５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノンを褐色液体として得た（１．２ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
ステップ２：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノールの調製
【化１４５】
2021534244.tif 000164
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノン（１．１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３．９７ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を−３０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノールを褐色液体として得た（０．９ｇ、８２％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.55-5.67 (m, 2H), 5.13-5.14 (m, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 5H), 0.76-0.83 (m, 2H), 0.10 (s, 9H); MS (ES) m/z 368.1 (M+H).
【０３０６】
ステップ３：４−クロロ−５−（シクロブチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１４６】
2021534244.tif 000165
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロブチル）メタノール（０．８５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルシラン（１．５ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え、混合物を−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−クロロ−５−（シクロブチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色液体として得た（０．７ｇ、８６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.10 (s, 9H); MS (ES) m/z 352.1 (M+H).
【０３０７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロブチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１４７】
2021534244.tif 000166
４−クロロ−５−（シクロブチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロブチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．６ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１４８】
2021534244.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロブチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１１．６ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．３２ｇ、７３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
ステップ６：（Ｒ）−５−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩の調製
【化１４９】
2021534244.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素溶液（２ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、（Ｒ）−５−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を黄色の固体として得た（０．２ｇ、７７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
ステップ−７：（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１５０】
2021534244.tif 000169
（Ｒ）−５−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（７：３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、これに続いてｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用して精製することによって、（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロブチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０２ｇ、７％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃で) δ 11.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.04-6.08 (m, 1H), 5.59-5.61 (m, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 3H), 1.78-1.86 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 3H), 1.51-1.57 (m, 1H); MS (ES) m/z 340.1 (M+H).
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍＸ４．６ｍｍＸ５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：メタノール
流速：１．０ｍＬ／分（３０：７０）
保持時間３．２２分
【０３１１】
（実施例２１）
１−（（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１５１】
2021534244.tif 000170
表題化合物はスキーム２２に記載の方法で調製した。
【０３１２】
スキーム２２．１−（（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１５２】
2021534244.tif 000171
【０３１３】
ステップ１：１−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピルエタン−１−オールの調製
【化１５３】
2021534244.tif 000172
５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７に記載の方法で調製、３ｇ、８．２８７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０．３ｍＬ、１６．５７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加え、溶液を１０分間撹拌した。次いで、１−シクロプロピルエタン−１−オン（１．３ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１８％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピルエタン−１−オールを黄色の液体として得た（２．２ｇ、７３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.50 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58-1.62 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.68 Hz, 2H), 0.23-0.49 (m, 4H), 0.11 (s, 9H); MS (ES) m/z 368.1 (M+H).
【０３１４】
ステップ２：４−クロロ−５−（１−シクロプロピルエチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１５４】
2021534244.tif 000173
１−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピルエタン−１−オール（２．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルシラン（３．８ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え、これに続いてトリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ、４７．９５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−クロロ−５−（１−シクロプロピルエチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを無色の液体として得た（２ｇ、９５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.50 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.74-2.79 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01-1.14 (m, 1H), 0.87 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.37-0.58 (m, 4H), 0.10 (s, 9H); MS (ES) m/z 352.1 (M+H).
【０３１５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１５５】
2021534244.tif 000174
４−クロロ−５−（１−シクロプロピルエチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．３６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を封管内で、１８０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（２ｇ、６９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１５６】
2021534244.tif 000175
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を加え、混合物を８０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．９５ｇ、６４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
ステップ５：５−（１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩の調製
【化１５７】
2021534244.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化水素（６．１ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）の溶液を加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して、５−（１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を黄色の液体として得た（０．６５ｇ、８２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
ステップ６：１−（（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１５８】
2021534244.tif 000177
５−（１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（０．６５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ：３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．１４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用してさらに精製、することによって、１−（（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０２ｇ、３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃で) δ 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.15-6.23 (m, 1H), 6.03-6.08 (m, 1H), 5.54-5.57 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.31-1.41 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83-0.93 (m, 1H), 0.35-0.45 (m, 2H), 0.16-0.28 (m, 2H); MS (ES) m/z 340.4 (M+H).
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
均一濃度（Ａ：Ｂ）：（５５：４５）
【０３１９】
（実施例２２）
１−（（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１５９】
2021534244.tif 000178
表題化合物はスキーム２３に記載の方法で調製した。
【０３２０】
スキーム２３．１−（（３Ｒ）−３−（（５−（１−シクロプロピルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１６０】
2021534244.tif 000179
【０３２１】
ステップ１：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノールの調製
【化１６１】
2021534244.tif 000180
５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７に記載の方法で調製、２．３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加えた。溶液を０．５時間撹拌し、これに続いてシクロペンタンカルボアルデヒド（０．９３ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノールを褐色液体として得た（１．２ｇ、５０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
ステップ２：４−クロロ−５−（シクロペンチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１６２】
2021534244.tif 000181
（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノール（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、−２０℃でトリフルオロ酢酸（１．３ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．５ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−クロロ−５−（シクロペンチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色液体として得た（１．１ｇ、６６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１６３】
2021534244.tif 000182
４−クロロ−５−（シクロペンチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１８０℃で４時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色液体として得た（０．６５ｇ、４０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１６４】
2021534244.tif 000183
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンチルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．２５ｇ、５１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
ステップ５：（Ｒ）−５−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩の調製
【化１６５】
2021534244.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（５ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加えた。混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−５−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．１５ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
ステップ６：（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１６６】
2021534244.tif 000185
（Ｒ）−５−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１０：６ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。１５分間の撹拌後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を精製することによって、フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンチルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０７ｇ、４０％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 90℃で) δ 11.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.04 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.21-3.88 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.68-1.84 (m, 3H), 1.37-1.63 (m, 8H); MS (ES) m/z 354.0 (M+H).
【０３２７】
（実施例２３）
（Ｒ）−１−（３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１６７】
2021534244.tif 000186
表題化合物はスキーム２４に記載の方法で調製した。
【０３２８】
スキーム２４．（Ｒ）−１−（３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１６８】
2021534244.tif 000187
【０３２９】
ステップ１：５−ブロモ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１６９】
2021534244.tif 000188
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（５ｍＬ、メタノール中２５％）を加え、混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に供した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、５−ブロモ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（０．６ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
ステップ２：５−ブロモ−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１７０】
2021534244.tif 000189
５−ブロモ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化ベンゼンスルホニル（０．６９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加した。混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、５−ブロモ−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た。（０．５４ｇ、５６％ｙｉｅｌｄ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
ステップ３：４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１７１】
2021534244.tif 000190
５−ブロモ−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のトルエン：水（１６：４ｍＬ）中溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、次いで１１０℃に１６時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（１．２ｇ、６７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
ステップ４：４−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１７２】
2021534244.tif 000191
４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、ジエチル亜鉛（１８．２９ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）の溶液を０℃で１０分間の期間にわたり加え、これに続いてジヨードメタン（２．９４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、重曹飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（０．７８ｇ、６２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
ステップ５：５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【化１７３】
2021534244.tif 000192
４−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を封管内で加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色の固体として得た（０．５４ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物はさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３３４】
ステップ６：４−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１７４】
2021534244.tif 000193
５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．５４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（４ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。周辺温度に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰の塩化ホスホリルを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインで洗浄した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、４−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（０．４５ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．０（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物はさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３３５】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１７５】
2021534244.tif 000194
４−クロロ−５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１１０℃で２４時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．４ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１７６】
2021534244.tif 000195
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を周辺温度で加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（０．２ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物はさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３３７】
ステップ９：（Ｒ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（１１）の調製
【化１７７】
2021534244.tif 000196
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（３ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加え、混合物を周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン・ＨＣｌをオフホワイト色の固体として得た（０．２２ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
ステップ１０：（Ｒ）−１−（３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１７８】
2021534244.tif 000197
（Ｒ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（０．２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（８．０：２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０５８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用してさらに精製することによって、（Ｒ）−１−（３−（（５−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０６ｇ、２６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.45 (bs, 1H), 6.01 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.72-3.75 (m, 3H), 3.40-3.44 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.75-0.78 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H); MS (ES) m/z 326.1 (M+H).
【０３３９】
（実施例２４）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１７９】
2021534244.tif 000198
【０３４０】
ステップ１：（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノールの調製
【化１８０】
2021534244.tif 000199
ｎ−ブチルリチウム（２．３ｍＬのシクロヘキサン中２Ｍ溶液、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）中溶液に−７８℃でゆっくりと加えた。次いで、シクロプロパンカルボアルデヒド（０．９１１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を周辺温度に温め、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルと水の間で分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノールを暗色の油として得た（１．１ｇ、６４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
ステップ２：４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１８１】
2021534244.tif 000200
トリエチルシラン（３．９５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．７１１ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を、（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノール（１．１０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。０℃で１５分後、反応物を周辺温度に温め、３時間撹拌した。この時点で反応物を０℃に冷却し、過剰の飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。反応物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物、４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色の固体として得た（０．９５２ｇ、９１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
ステップ３：４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１８２】
2021534244.tif 000201
４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．８４８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２５ｍＬのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２５ｍｍｏｌ）中溶液を、６０℃で５時間加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（０．２４５ｇ、４７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
ステップ４：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（−５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８３】
2021534244.tif 000202
４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（４ｍＬ）中混合物に、密閉容器内で、１８０℃で４時間、マイクロ波を使用して照射を行った。この時点で、反応物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油状物質を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、所望の生成物、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（−５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを油状物質として得た（０．３４１ｇ、６９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
ステップ５：５−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化１８４】
2021534244.tif 000203
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（−５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４１ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）および５％パラジウム担持炭素（０．０８６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下、周辺温度で終夜撹拌した。反応物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、減圧下で濃縮して、５−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを油状物質として得た（０．２２３ｇ、９６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
ステップ６：１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１８５】
2021534244.tif 000204
プロパ−２−エン酸（０．０７９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２５ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、周辺温度で、活性化した酸の溶液を、５−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２３ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加え、周辺温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル中に溶解させ、水、次いでブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した材料を、アセトニトリルおよび水（０．０５％ギ酸改質剤を含む）で溶出する、Ｃ１８カラムによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、所望の生成物、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た（２８ｍｇ、１０％収率）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.60-6.88 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 16.63, 2.15 Hz, 1H), 5.89 (br d, J = 8.22 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.56, 1.96 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 2.66-2.92 (m, 2H), 1.94 (br d, J = 11.74 Hz, 1H), 1.78 (br d, J = 12.13 Hz, 1H), 1.66 (br s, 2H), 1.22 (br s, 3H), 0.89-1.16 (m, 1H), 0.51 (br d, J = 7.83 Hz, 2H), 0.02-0.25 (m, 2H); MS (ES) m/z 340.2 (M+H).
【０３４６】
（実施例２５および２６）
１−（（Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１８６】
2021534244.tif 000205
シクロプロピル置換基に対する相対的立体配置
表題化合物はスキーム２５に記載の方法で調製した。
【０３４７】
スキーム２５．１−（（Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１８７】
2021534244.tif 000206
【０３４８】
ステップ１：４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒドの調製
【化１８８】
2021534244.tif 000207
５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７に記載の方法で調製、５．０ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２．９３ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加え、０．５時間撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６９ｍＬ、３４．６２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒドを淡褐色固体として得た（２．８ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
ステップ２：メチル（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アクリル酸塩の調製
【化１８９】
2021534244.tif 000208
水素化ナトリウム（０．２９ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中懸濁液に、メチル２−（ジエトキシホスホリル）酢酸塩（２．２８ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した懸濁液を２時間撹拌し、次いで４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒド（２．５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周辺温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へと抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した、無水硫酸ナトリウムで脱水した、濾過したおよび減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、メチル（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アクリル酸塩を黄色の固体として得た（２．４ｇ、８２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
ステップ３：メチル２−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製
【化１９０】
2021534244.tif 000209
メチル（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アクリル酸塩（２．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。新たに調製したジエチルエーテル中ジアゾメタン（１５．４４ｇ、１４９．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、メチル２−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを黄色の粘着性の固体として得た（１．８ｇ、７９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
ステップ４：（２−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロプロピル）メタノールの調製
【化１９１】
2021534244.tif 000210
メチル２−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（５．２ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（２−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロプロピル）メタノールを黄色の固体として得た（０．９ｇ、９８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
ステップ５：４−クロロ−５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１９２】
2021534244.tif 000211
水素化ナトリウム（０．１２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、（２−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロプロピル）メタノール（０．８５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で４時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−クロロ−５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄色の液体として得た（０．４５ｇ、５１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９３】
2021534244.tif 000212
４−クロロ−５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却させ、濃縮し、ｎ−ブタノールを除去し、フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色液体として得た（０．４ｇ、６２．５０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１９４】
2021534244.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（６ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の液体として得た（０．２２ｇ、７３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
ステップ８：５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化１９５】
2021534244.tif 000214
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、塩化水素（６．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加え、生成した混合物を周辺温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを淡褐色固体として得た（０．２２ｇ、粗製）。粗生成物はさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０３５６】
ステップ９：１−（（Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１９６】
2021534244.tif 000215
５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（７．０：３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用してさらに精製することによって、１−（（３Ｒ）−３−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の固体として得た（０．０７ｇ、３３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：メタノール
流速：１．０ｍＬ／分（４５：５５）。
【０３５７】
（実施例２５）
１−（（Ｒ）−３−（（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１９７】
2021534244.tif 000216
シクロプロピル不斉中心のシクロプロピル置換基絶対配置に関するＴｒａｎｓ相対的立体配置は未知である。
【０３５８】
オフホワイト色の固体（０．０２ｇ、１０％収率）：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 80℃で) δ 11.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.67-6.76 (m, 2H), 6.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.03-3.17 (m, 2H), 2.02-2.03 (m, 1H), 1.84-1.86 (m,1H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.52-154 (m, 1H), 1.18-1.24 (m, 2H), 0.91-0.95 (m, 1H), 0.75-0.77 (m, 1H); MS (ES) m/z 356.2 (M+H).保持時間１５．１６５分。
【０３５９】
（実施例２６）
１−（（Ｒ）−３−（（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１９８】
2021534244.tif 000217
ｔｒａｎｓシクロプロピル置換基に関する実施例２６に対して反対の立体配置
【０３６０】
オフホワイト色の固体（０．０２ｇ、１０％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 80℃で) δ 11.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 6.09 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.01-2.03 (m, 1H), 1.67-1.85 (m, 3H), 1.51-154 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.89-0.93 (m, 1H), 0.74-0.75 (m, 1H); MS (ES) m/z 356.2 (M+H).保持時間：１８．１６２分。
【０３６１】
（実施例２７）
１−（（３Ｒ）−３−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化１９９】
2021534244.tif 000218
表題化合物はスキーム２６に記載の方法で調製した。
【０３６２】
スキーム２６．１−（（３Ｒ）−３−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２００】
2021534244.tif 000219
【０３６３】
ステップ１：４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２０１】
2021534244.tif 000220
５−ブロモ−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２４に記載の方法で調製、５．０ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）のトルエン：水（５０：１０ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．１８ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６２ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、次いで１１０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（１．８２ｇ、４２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
ステップ２：５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２０２】
2021534244.tif 000221
４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．３４ｍＬ、１５．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、７５℃で１６時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（１．１ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
ステップ３：５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【化２０３】
2021534244.tif 000222
５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．０５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．９ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色の固体として得た（２．４ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
ステップ４：４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２０４】
2021534244.tif 000223
５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１０ｍＬ）中溶液を１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰の塩化ホスホリルを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（１．７ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
ステップ５：４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２０５】
2021534244.tif 000224
４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を周辺温度で加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを粘性液体として得た（０．２ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２０６】
2021534244.tif 000225
４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管内、１１０℃で２４時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（０．２ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
ステップ７：５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩の調製
【化２０７】
2021534244.tif 000226
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加え、混合物を周辺温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン.塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．２３ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
ステップ８：１−（（３Ｒ）−３−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２０８】
2021534244.tif 000227
５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（０．２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（８．０：２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（（３Ｒ）−３−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０７ｇ、２９％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 80℃で) δ 11.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.01-6.05 (m, 1H), 5.58-5.64 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H); MS (ES) m/z : 348.1 (M+H).
【０３７１】
（実施例２８）
（Ｒ）−１−（３−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２０９】
2021534244.tif 000228
【０３７２】
ステップ１：４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２１０】
2021534244.tif 000229
水素化ナトリウムの鉱油（０．３４１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）中６０％分散液を、４−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に加えた。塩化ベンゼンスルホニル（１．３８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、残留する固体を酢酸エチルと水の間で分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色の固体として得た（３．３５ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
ステップ２：４−クロロ−５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２１１】
2021534244.tif 000230
４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．３５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イルジフェニルホスファン）塩化メチレン鉄ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2.ＤＣＭ、０．３２５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物を、窒素で１０分間パージし、次いで１００℃で５時間加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油状物質を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する、シリカゲルによる（４０ｇ）クロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮し、所望の生成物、４−クロロ−５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（２．０４ｇ、７１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２１２】
2021534244.tif 000231
４−クロロ−５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．９４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．１８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３５ｍＬ）中混合物を、密閉容器内で、１４０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油状物質を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の泡状物質として得た（２．１４ｇ、７６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２１３】
2021534244.tif 000232
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）溶液中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を封管内で、４０℃で終夜加熱した。この時点で、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和した炭酸水素ナトリウムとの間で分割した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油状物質を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た（０．６６ｇ、９１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２１４】
2021534244.tif 000233
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３１１ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．０２８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下、周辺温度で終夜撹拌した。反応物を、セライト（登録商標）のプラグを介して濾過し、減圧下で濃縮した。生成した油状物質を、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを透明な油として得た（０．１９８ｇ、６３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
ステップ６：（Ｒ）−５−シクロペンチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化２１５】
2021534244.tif 000234
トリフルオロ酢酸（０．９７ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９８ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に０℃で加え、終夜室温で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−シクロペンチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを油状物として得た（０．１４６ｇ、定量的収率）。材料をさらに精製せずに次で使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
ステップ７：（Ｒ）−１−（３−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２１６】
2021534244.tif 000235
（Ｒ）−５−シクロペンチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１４６ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。プロパ−２−エン酸（０．０５２ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１５６ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）で別々に処理した。周辺温度で１５分後、活性化した酸の溶液をアミン溶液に加え、これを周辺温度で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル中に溶解させ、水、次いでブラインで洗浄した。次いで、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した材料をメタノールおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルによる、クロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、所望の生成物、（Ｒ）−１−（３−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の泡状物質として得た（４３．６ｍｇ、２５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br s, 1H), 8.09 (br d, J = 11.74 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.56-6.79 (m, 1H), 6.01-6.22 (m, 1H), 5.53-5.76 (m, 2H), 4.13-4.41 (m, 1H), 3.81-4.07 (m, 1H), 3.45-3.67 (m, 2H), 3.26-3.38 (m, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.90 (br d, J = 5.48 Hz, 2H), 1.68 (br s, 4H), 1.42-1.64 (m, 4H); MS (ES) m/z 340.3 (M+H).
【０３７９】
（実施例２９）
（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２１７】
2021534244.tif 000236
【０３８０】
ステップ１：（Ｒ）−５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化２１８】
2021534244.tif 000237
トリフルオロ酢酸（１．２３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２８ステップ４、０．３１１ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を終夜室温で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを油状物質として得た（０．２２９ｇ、定量的収率）。材料はさらに精製せずに次で使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
ステップ２：（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２１９】
2021534244.tif 000238
（Ｒ）−５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２９ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３３６ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。別々に、プロパ−２−エン酸（０．０８２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２４７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３６ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）で処理した。周辺温度で１５分後、活性化した酸の溶液をアミン溶液に加え、周辺温度で４時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル中に溶解させ、水、次いでブラインで洗浄した。次いで、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した材料を、メタノールおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分をプールし、濃縮して、所望の生成物、（Ｒ）−１−（３−（（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを薄黄色の泡状物質として得た（４８ｍｇ、１８％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (br s, 1H), 8.17 (br d, J = 6.26 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (br dd, J = 15.85, 10.37 Hz, 1H), 6.60 (br dd, J = 16.63, 10.37 Hz, 1H), 5.89-6.14 (m, 1H), 5.76 (br d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.60-5.73 (m, 1H), 5.51 (br d, J = 10.56 Hz, 1H), 4.22-4.44 (m, 1H), 3.43-3.82 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 2.54-2.74 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 3H), 1.77 (br s, 1H), 1.58 (br s, 2H); MS (ES) m/z 338.3 (M+H).
【０３８２】
（実施例３０）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２２０】
2021534244.tif 000239
表題化合物はスキーム２７に記載の方法で調製した。
【０３８３】
スキーム２７．１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２２１】
2021534244.tif 000240
【０３８４】
ステップ１：５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２２２】
2021534244.tif 000241
５−ブロモ−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２８に記載の方法で調製、１．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１８ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（１６：４ｍＬ）中撹拌溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド.ＤＣＭ（１：１）（０．３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱し、周辺温度に冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（１．０２ｇ、６９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
ステップ２：５−シクロペンチル−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２２３】
2021534244.tif 000242
５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のメタノール：テトラヒドロフラン（１０：１０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラジウム担持炭素（０．５ｇ、１０湿質量ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を水素雰囲気下、周辺温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−シクロペンチル−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色の固体として得た（１．０ｇ、１００％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
ステップ３：５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【化２２４】
2021534244.tif 000243
５−シクロペンチル−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．４２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．３５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管内で、８０℃に１時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色の固体として得た（０．９４ｇ、９７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
ステップ４：４−クロロ−５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２２５】
2021534244.tif 000244
５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．９４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１５ｍＬ）中溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰の塩化ホスホリルを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、４−クロロ−５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色固体として得た（０．８５ｇ、８５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
ステップ５：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２２６】
2021534244.tif 000245
４−クロロ−５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管内、１１０℃に１６時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（０．３９ｇ、５７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
ステップ６：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２２７】
2021534244.tif 000246
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を周辺温度で加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（０．１６ｇ、６７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
ステップ７：５−シクロペンチル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化２２８】
2021534244.tif 000247
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、パラジウム担持炭素（０．１ｇ、１０湿質量ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を水素雰囲気下、周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−シクロペンチル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを粘性の液体として得た（０．０９ｇ、８１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
ステップ８：１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２２９】
2021534244.tif 000248
５−シクロペンチル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（８：２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した、濾過したおよび減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０３ｇ、２９％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 80℃で) δ 11.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 6.06 (dd, J1  = 2.0 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J1  = 1.6 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 2.95 (br s, 2H), 1.90-2.00 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 7H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.13-1.21 (m, 3H); MS (ES) m/z: 354.2 (M+H).
【０３９２】
（実施例３１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【化２３０】
2021534244.tif 000249
実施例２に従い、ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートから開始し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 7.76 (s, 1H) 6.74-6.81 (m, 1H), 6.05-6.09 (m, 1H), 5.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.68-1.71 (m, 3H) 1.39 (s, 9H), 1.16-1.18 (m, 3H); MS (ES) m/z 386.2 (M+H).
【０３９３】
（実施例３２）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２３１】
2021534244.tif 000250
実施例５に従い、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートをステップ３で使用し、ステップ５で水素付加条件を使用し、ベンジル保護基を除去して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロパンカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 9.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41-4.64 (m, 3H), 3.88 (br s, 1H), 2.83 (br s, 1H), 1.89 (br s, 1H), 1.66-1.69 (m, 3H), 1.15-1.30 (m, 4H), 0.99-1.03 (m, 2H), 0.94-0.96 (m, 1H); MS (ES) m/z 354.4 [M+H]+.２８０ｎＭにおけるＨＰＬＣ純度９８．６０％。２６４ｎＭにおけるキラルＨＰＬＣ純度９９．７９％。
【０３９４】
（実施例３３）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２３２】
2021534244.tif 000251
実施例５に従い、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートをステップ３で使用し、水素付加条件をステップ５で使用し、ベンジル保護基を除去して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の固体として得ることにより表題化合物を調製した、：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H) 8.02-8.28 (m, 2H) 6.74-6.81 (m, 1H), 6.07 (d, J =16.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 4.5 (br s, 2H), 3.94 (s, 1H), 1.66-1.96 (m, 5H), 1.17-1.21 (m, 3H); MS (ES) m/z 381.9 (M+H).
【０３９５】
（実施例３４）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２３３】
2021534244.tif 000252
実施例１５に従い、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートをステップ３で使用し、水素付加条件をステップ４で使用し、ベンジル保護基を除去して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 6.84-6.74 (m, 1H), 6.29 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 14.47 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 11.34 Hz, 1H), 4.81-4.32 (m, 3H), 3.26-3.07 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.23-1.12 (m, 3H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H); MS (ES) m/z 353 (M+H).
【０３９６】
（実施例３５）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２３４】
2021534244.tif 000253
実施例１９に従い、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートをステップ４で使用し、水素付加条件をステップ５で使用し、ベンジル保護基を除去して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.64  (d, J = 12 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.36-4.55 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.18-1.20  (m, 4H), 1.03-1.08 (m, 1H), 0.7 (s, 1H), 0.46-0.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.14-0.16 (m, 2H); MS (ES) m/z 339.2(M+H).
【０３９７】
（実施例３６）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（３−エチルシクロペンチル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体の混合物）の調製
【化２３５】
2021534244.tif 000254
実施例２２に従い、３−エチルシクロペンタンカルボアルデヒドをステップ１で使用して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（３−エチルシクロペンチル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 70℃で) δ 10.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.27-6.37 (m, 2H), 5.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.85-4.15 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 1H), 2.30-2.55 (m, 4H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.15-1.40 (m, 8H), 0.99-1.10 (m, 1H), 0.75-.0.95 (m, 8H); MS (ES) m/z 396.2 (M+H).
【０３９８】
（実施例３７）
（Ｅ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オンの調製
【化２３６】
2021534244.tif 000255
実施例２４に従い、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸をステップ６で使用して、（Ｅ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 60℃で) δ 11.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.27-4.56 (m, 2H), 4.08 (br s, 1H), 2.90-3.01 (m, 7H), 2.14 (s, 3H), 1.64-1.89 (m, 5H), 1.10-1.40 (m, 3H), 1.02 (br s, 1H), 0.49-0.60 (m, 2H), 0.17 (s, 2H); MS (ES) m/z 397.2 (M+H).
【０３９９】
（実施例３８）
１−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体の混合物）の調製
【化２３７】
2021534244.tif 000256
実施例２４に従い、ベンジル５−アミノ−２−エチルピペリジン−１−カルボキシレートをステップ４で使用して、１−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 2.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 2H), 2.65-3.02 (m, 3H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 0.99-1.01 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.15 (s, 2H); MS (ES) m/z: 354.4 (M+H).
【０４００】
（実施例３９）
１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体１、暫定的に指定された絶対配置）の調製
【化２３８】
2021534244.tif 000257
【０４０１】
キラルＨＰＬＣ（立体異性体１）での精製により白色の固体として単離した（０．０４６ｇ、２３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.07 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.05 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 2H), 0.99-1.02 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.15 (s, 2H); MS (ES) m/z 354.3 (M+H).
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（５０：５０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間９．６２７分
【０４０２】
（実施例４０）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体２、暫定的に指定された絶対配置）の調製
【化２３９】
2021534244.tif 000258
キラルＨＰＬＣ（立体異性体２）での精製により、白色の固体として単離した（０．０４５ｇ、２２％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 2H), 3.05 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.65-2.73 (m, 2H), 1.52-1.87 (m, 6H), 0.99-1.02 (m, 1H), 0.77 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.15 (s, 2H); MS (ES) m/z 354.3 (M+H).
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（５０：５０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間３．８９分
【０４０３】
（実施例４１）
１−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体の混合物）の調製
【化２４０】
2021534244.tif 000259
実施例２４に従い、ベンジル５−アミノ−２−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシレートをステップ４で使用して、付与する１−（５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64-5.67 (m, 1H), 4.40-4.62 (m, 1H), 4.12-4.30 (m, 1H), 3.89-4.01 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 2.90-3.09 (m, 2H), 2.73 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.21 (s, 1H), 0.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.15 (s, 2H); MS(ES) m/z 368.3 (M+H).
【０４０４】
（実施例４２）
１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体１、暫定的に指定された絶対配置）の調製
【化２４１】
2021534244.tif 000260
キラルＨＰＬＣ（立体異性体１）での精製により白色の固体として単離した（０．０３１ｇ、１２％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 6.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.88  (d, J = 8 Hz, 1H), 5.61-5.67 (m, 1H), 4.50 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.75  (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.81-1.94  (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.40-1.60  (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 3H), 0.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.15 (s, 2H); MS (ES) m/z 368.01(M+H).
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（８０：２０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間３．８６分
【０４０５】
（実施例４３）
１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（５−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−イソプロピルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体２、暫定的に指定された絶対配置）の調製
【化２４２】
2021534244.tif 000261
キラルＨＰＬＣ（立体異性体２）での精製により、白色の固体として単離した（０．０３２ｇ、１３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 6.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61-5.67 (m, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.2 (s, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.50 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.21 (s, 1H), 1.00-1.12 (m, 1H), 0.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.15 (s, 1H); MS (ES) m/z 368.01(M+H).
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（８０：２０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間２．８９分
【０４０６】
（実施例４４）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体の混合物）の調製
【化２４３】
2021534244.tif 000262
実施例２５に従い、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートをステップ６で使用し、水素付加条件をステップ８で使用し、ベンジル保護基を除去して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の固体として得ることにより、表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.33 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.97-3.05 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 4H), 1.20 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 0.98 (br s, 1H), 0.75 (s, 1H); MS (ES) m/z 370.4 (M+H).
【０４０７】
（実施例４５）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体１、暫定的に指定されたシクロプロピル基の絶対配置）の調製
【化２４４】
2021534244.tif 000263
キラルＨＰＬＣ（立体異性体１）での精製により、白色の固体として単離した（０．０２８ｇ、１３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.35-3.73 (m, 1H), 3.30 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 1.67-1.96 (m, 5H), 1.17-1.27 (m, 3H), 0.83-1.00 (m, 1H), 0.72-0.77 (m, 1H); MS (ES) m/z 370.1 (M+H).
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（５０：５０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：２．２７分
【０４０８】
（実施例４６）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体２、暫定的に指定されたシクロプロピル基の絶対配置）の調製
【化２４５】
2021534244.tif 000264
キラルＨＰＬＣ（立体異性体２）での精製により、白色の固体として単離した（０．０２９ｇ、１３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.00-3.05 (m, 2H), 1.67-1.95 (m, 4H), 1.18 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz 1H), 0.74-0.76 (s, 1H); MS (ES) m/z 370.2 (M+H).
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（５０：５０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：２．０１分
【０４０９】
（実施例４７、４８および４９）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０４１０】
【化２４６】
2021534244.tif 000265
表題化合物は、スキーム２８に記載の方法で調製した。
【０４１１】
スキーム２８．１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成。
【０４１２】
【化２４７】
2021534244.tif 000266
ステップ１：４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０４１３】
【化２４８】
2021534244.tif 000267
メチルトリフェニルホスホニウム臭化物（２２．９７ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、生成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１０ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間の期間にわたりゆっくりと加えた。添加完了後、生成した混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８％酢酸エチル：ヘキサン）で粗材料を精製することによって、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄色の固体として得た（５．７ｇ、５７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
ステップ２：４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２４９】
2021534244.tif 000268
４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．６ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中懸濁液を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１３．４２ｍＬ、９０．６１ｍｍｏｌ）で、密閉容器内で処理し、混合物を１１０℃で２時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（５．７ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
ステップ３：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０４１６】
【化２５０】
2021534244.tif 000269
４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．７ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４１ｍＬ、３１．７５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．９７ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル（ａｃｅａｔｅ）：ヘキサン）で粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（７．３ｇ、８０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
ステップ４：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２５１】
2021534244.tif 000270
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（７．３ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ：４０ｍＬ）中溶液を周辺温度で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を１，４−ジオキサン：アンモニア水溶液（５ｍＬ：２５ｍＬ）に溶解し、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル：ヘキサン）で粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（４．４ｇ、７８％収）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
ステップ５：５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化２５２】
2021534244.tif 000271
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中懸濁液に、パラジウム担持炭素（２．５ｇ、１０湿質量ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを粘性の液体として得た（３．２ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
実施例４７、ステップ６：１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２５３】
2021534244.tif 000272
５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．０５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（７５：２５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．５２ｍＬ、３９．７３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．８７ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を重曹飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタンの７％：ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の固体として得た（１．３ｇ、３６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 80℃で) δ 11.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.72-5.80 (m, 1H), 5.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H) 4.56 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.87 (br s, 1H), 1.85-1.98 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 362.0 (M+H).
【０４２０】
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの立体異性体をキラル分取ＨＰＬＣで分離した。
【０４２１】
（実施例４８）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体１、暫定的に指定されたシクロプロピル基の絶対配置）の調製
【化２５４】
2021534244.tif 000273
キラルＨＰＬＣ（立体異性体１）での精製により、白色の固体として単離した（０．４２ｇ、１２％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 1.92-2.13 (m, 1H), 1.65-1.98 (m, 4H), 1.19 (br s, 3H); MS (ES) m/z: 362.0 (M+H).保持時間：３．３５１。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（５０：５０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
【０４２２】
（実施例４９）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体２、暫定的に指定されたシクロプロピルの絶対配置）の調製
【化２５５】
2021534244.tif 000274
キラルＨＰＬＣ（立体異性体２）での精製により、白色の固体として単離した（０．１ｇ、８％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.06 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.05 (br s, 2H), 1.64-1.96 (m, 5H), 1.21 (br s, 3H), 1.02 (br s, 1H); MS (ES) m/z: 362.0 (M+H).保持時間：５．４０６。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（５０：５０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
表３の化合物は実施例４５に記載の通り調製した。
【０４２３】
2021534244.tif 000275
2021534244.tif 000276
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2021534244.tif 000294
2021534244.tif 000295
【０４２４】
（実施例７２，７３および７４）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０４２５】
【化２５６】
2021534244.tif 000296
表題化合物は、スキーム２９に記載の方法で調製した。
【０４２６】
スキーム２９．１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成。
【０４２７】
【化２５７】
2021534244.tif 000297
【０４２８】
ステップ１：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドの調製
【化２５８】
2021534244.tif 000298
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（１０．７ｇ、７６．５３ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、水の中に注ぎ入れた。沈殿させた固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドを薄黄色の固体として得た（９．８ｇ、８６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
ステップ２：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドの調製
【化２５９】
2021534244.tif 000299
水素化ナトリウム（２．１６ｇ、４５．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中懸濁液を、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（８ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。懸濁液を周辺温度で０．５時間撹拌し、次いで（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（６ｍＬ，３３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を周辺温度でもう２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドを粘性の油状物質として得た（７ｇ、５５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
ステップ３：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２６０】
2021534244.tif 000300
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８９ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）を臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に０℃で加え、生成した混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、生成した混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを粘性の油状物質として得た（０．６８ｇ、３４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
ステップ４：４−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２６１】
2021534244.tif 000301
５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．４７ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、４−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを粘性の油状物質として得た（１．０７ｇ、８０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
ステップ５：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２６２】
2021534244.tif 000302
４−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．６５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．３ｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液を、１００℃で１２時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物質として得た（０．８８ｇ、５６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
ステップ６：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２６３】
2021534244.tif 000303
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ：２ｍＬ）中溶液を周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥させて、粘着性の化合物を得、これをジオキサン：水酸化アンモニウム（５ｍＬ：１０ｍＬ）に溶解し、周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物質として得た（０．６１ｇ、９１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
ステップ７：３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの調製
【化２６４】
2021534244.tif 000304
パラジウム担持炭素（１ｇ、１０％湿質量ｗ／ｗ）をベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．６１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、懸濁液を水素雰囲気下、周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを無色の油状物質として得た（０．３５ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
実施例７２、ステップ８：１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２６５】
2021534244.tif 000305
トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（８．０：２．０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．１５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を１５分間撹拌した。反応混合物を重曹飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０８ｇ、２０％収率）。
【０４３６】
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの立体異性体をキラルＰｒｅｐ  ＨＰＬＣで分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（５０：５０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
【０４３７】
（実施例７３）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体１、暫定的に指定されたジフルオロシクロプロピル基の絶対配置）
【化２６６】
2021534244.tif 000306
キラルＨＰＬＣ（立体異性体１）での精製により、白色の固体として単離した（０．０３ｇ、７％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.50-4.65 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 1.65-1.94 (m, 6H), 1.21 (br s, 4H); MS (ES) m/z 361.1 (M+H)+.保持時間：２．６５９分
【０４３８】
（実施例７４）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（暫定的に指定されたジフルオロ−シクロプロピル基の立体異性体２絶対配置）
【化２６７】
2021534244.tif 000307
キラルＨＰＬＣ（立体異性体２）での精製により、白色の固体として単離した（０．０１ｇ、３．０％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50- 4.65 (m, 3H), 4.36 (br s, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 4H), 1.21 (br s, 4H); MS (ES) m/z 361.1 (M+H)+.保持時間：４．０５４分
【０４３９】
（実施例７５，７６および７７）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０４４０】
【化２６８】
2021534244.tif 000308
表題化合物をスキーム３０に記載の方法で調製した。
【０４４１】
スキーム３０．１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成。
【０４４２】
【化２６９】
2021534244.tif 000309
【０４４３】
ステップ１：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドの調製
【化２７０】
2021534244.tif 000310
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸：水（２５ｍＬ：５０ｍＬ）中溶液をヘキサメチレンテトラミン（１０．６ｇ、７６．１２ｍｍｏｌ）で、０℃で処理し、次いで反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、氷水に注入した。生成した固体を濾過し、水、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドをオフホワイト色の固体として得た（７．５ｇ、６５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
ステップ−２：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドの調製
【化２７１】
2021534244.tif 000311
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（７．０ｇ、３１．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（６０％、１．６２ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に０℃で滴下添加した。混合物を０．５時間撹拌後、（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（７．２ｍＬ、４０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、生成した混合物を周辺温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、次いで酢酸エチルへと抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をｎ−ペンタンで洗浄して、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドをオフホワイト色の固体として得た（８．０ｇ、７３％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
ステップ３：エチル（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリル酸塩の調製
【化２７２】
2021534244.tif 000312
２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３．７６ｍＬ、１８．９９ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（０．７６ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に０℃で加え、混合物をその温度で１時間撹拌した。次いで、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（４．５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルへと抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリル酸塩を白色の固体として得た（４．６ｇ、８５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
ステップ４：エチル２−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの調製
【化２７３】
2021534244.tif 000313
エチル（Ｅ）−３−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリル酸塩（１０．０ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、混合物を０．５時間撹拌した。新たに調製したジエチルエーテル（２４．６ｇ、５８６．７ｍｍｏｌ）中ジアゾメタンを０℃で加え、混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル２−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを淡黄色の油として得た（５．２ｇ、５０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
ステップ５：（２−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノールの調製
【化２７４】
2021534244.tif 000314
水素化リチウムアルミニウム（１７．０ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、エチル２−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、（２−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノールを高粘度の黄色の塊として得た（１．５ｇ、５５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋ＨＣＯ2Ｈ）。
【０４４８】
ステップ６：４−ブロモ−３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２７５】
2021534244.tif 000315
水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中懸濁液を、（２−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノール（１．５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）で、０℃で処理し、混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．１７ｍＬ、１８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを高粘度の黄色のシロップとして得た（１．４ｇ、９０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
ステップ７：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２７６】
2021534244.tif 000316
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物に加え、アルゴンを５分間バブリングさせることにより、混合物を脱気した。次いで４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管内で、１１０℃で１６時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、重曹飽和溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを高粘度の黄色のシロップとして得た（０．３２ｇ、４５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
ステップ８：３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの調製
【化２７７】
2021534244.tif 000317
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアンモニア水（１０ｍＬ）で処理した。次いで、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周辺温度に冷却し、生成した固体を濾過で単離した。固体を水、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄して、３−（２−（メトキシメチル）−シクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１７ｇ、６２％収率）を褐色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
実施例７５．ステップ９：１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２７８】
2021534244.tif 000318
トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．８２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を、テトラヒドロフラン：水（７ｍＬ：３ｍＬ）の混合物中の３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、生成した混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製し、これに続いてｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用して精製することによって、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０３ｇ、２１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの立体異性体をキラルクロマトグラフィーで分離した。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
Ｔ／％Ｂ：０／１０、１２／８０、２５／９０、２７／１０、３０／１０
【０４５３】
（実施例７６）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体１、暫定的に指定されたシクロプロピル基の絶対配置）
【化２７９】
2021534244.tif 000319
キラルＨＰＬＣ（立体異性体１）での精製により、白色の固体として単離した（０．００２ｇ、４％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 80℃で) δ 10.66 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.58-6.82 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.00-6.15 (m, 1H), 5.60-5.71 (m, 1H), 5.45-5.58 (m, 1H), 5.25-5.41 (s, 1H), 4.32-4.62 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.39-3.65 (m, 3H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.65-1.90 (m, 3H), 1.18-1.35 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 1H), 0.75-0.90 (m, 1H); MS (ES) m/z 369.2 (M+H).
保持時間：３．４８２分
【０４５４】
（実施例７７）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体２、暫定的に指定されたシクロプロピル基の絶対配置）
【化２８０】
2021534244.tif 000320
キラルＨＰＬＣ（立体異性体２）での精製により、白色の固体として単離した（０．００８ｇ、７％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 80℃で) δ 10.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.15-6.25 (m, 1H), 6.00-6.15 (m, 1H), 5.60-5.75 (m, 1H), 5.50-5.60 (s, 1H), 4.32-4.62 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 3H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.62-1.85 (m, 3H), 1.15-1.35 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 1H), 0.60-0.75 (m, 1H); MS (ES) m/z 369.2 (M+H).保持時間３．９６９分
【０４５５】
（実施例７８、７９および８０）
１−（（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、１−（（Ｒ）−３−（（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および１−（（Ｒ）−３−（（５−（（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【０４５６】
【化２８１】
2021534244.tif 000321
表題化合物はスキーム３１に記載の方法で調製した。
【０４５７】
スキーム３１．１−（（Ｒ）−３−（（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（Ｒ）−３−（（５−（（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成。
【０４５８】
【化２８２】
2021534244.tif 000322
【０４５９】
ステップ１：５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２８３】
2021534244.tif 000323
５−ブロモ−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド．ジクロロメタン複合体（０．４４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．５ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）中混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）で粗材料を精製することによって、５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（１．５４ｇ、４６．８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
ステップ２：５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２８４】
2021534244.tif 000324
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２ｍＬ、１４．０５ｍｍｏｌ）を、５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に加え、混合物を封管内で、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１８％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固体として得た（１．０５ｇ、９２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
ステップ３：５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製
【化２８５】
2021534244.tif 000325
ヨウ化ナトリウム（０．３９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．３３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−４−メトキシ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を封管内で、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサンで粉砕して、５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールをオフホワイト色の固体として得た（１ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
ステップ４：４−クロロ−５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化２８６】
2021534244.tif 000326
５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（８ｍＬ）中溶液を１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰の塩化ホスホリルを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサンで粉砕して、４−クロロ−５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを淡褐色固体として得た（０．９３ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２８７】
2021534244.tif 000327
４−クロロ−５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を周辺温度に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（０．０７ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２８８】
2021534244.tif 000328
水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を周辺温度で１時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（０．１ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
ステップ７：５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化２８９】
2021534244.tif 000329
塩化水素（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンをオフホワイト色の固体として得た（０．１２ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
実施例７８、ステップ８；１−（（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化２９０】
2021534244.tif 000330
トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（４ｍＬ：４ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を重曹飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の固体として得た（０．０２５ｇ、１５％収率）。
【０４６７】
１−（（３Ｒ）−３−（（５−（６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの立体異性体をキラル分取ＨＰＬＣで分離した。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３ｍｉｃ）
移動相：ｎ−ヘキサン：０．１％ＤＥＡ（５０：５０）を有するＩＰＡ
流速：１．０ｍＬ／分
ピーク−１：ＲＴ２．１０３
ピーク−２：ＲＴ４．８３２
【０４６８】
（実施例７９）
１−（（Ｒ）−３−（（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体１、暫定的に指定されたシクロプロピル基の絶対配置）
【化２９１】
2021534244.tif 000331
キラルＨＰＬＣ（立体異性体１）での精製により、白色の固体として単離した（０．０１ｇ、５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 6.54-6.61 (m, 1H), 5.96-6.08 (m, 1H), 5.45-5.66 (m, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 3H), 3.42 (br s, 1H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.87-2.05 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 3H); MS (ES) m/z 388.3 (M+H).保持時間２．１０分
【０４６９】
（実施例８０）
１−（（Ｒ）−３−（（５−（（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（立体異性体２、暫定的に指定されたシクロプロピル基の絶対配置）
【化２９２】
2021534244.tif 000332
キラルＨＰＬＣ（立体異性体２）での精製により、白色の固体として単離した（０．０１ｇ、６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.01 (t, J = 17.2 Hz, 1H) 5.51-5.64 (m, 1H), 4.90-4.92 (m, 1H), 3.97-4.22 (m, 3H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.06-2.30 (m, 4H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 3H); MS (ES) m/z 388.0 (M+H).保持時間４．８３分
【０４７０】
（実施例９６）
エチル５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化２９３】
2021534244.tif 000333
表題化合物はスキーム３２に記載の方法で調製した。
【０４７１】
スキーム３２．エチル５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化２９４】
2021534244.tif 000334
【０４７２】
ステップ１：メチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化２９５】
2021534244.tif 000335
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アルミニウム（１０．１９ｇ、７６．５４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、これに続いて、２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（４．２１ｍＬ、３８．２７ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加した。混合物を周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン中５％メタノールで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得た固体をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体を得、これを重炭酸ナトリウム飽和水、水で洗浄し、乾燥させて、メチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（４．５１ｇ、６９．２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
ステップ２：メチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化２９６】
2021534244.tif 000336
水素化ナトリウム（０．６３ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中懸濁液に、メチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（４．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、これに続いて（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（４．７１ｍＬ、２６．５６ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を周辺温度に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、メチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（４．０１ｇ、５９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
ステップ３：５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の調製
【化２９７】
2021534244.tif 000337
メチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（４．０１ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール：水（１６：４ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１．６７ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、揮発物を真空下で除去した。得た残渣を水に溶解し、（３Ｍ）塩酸を使用して酸性化し、この時点で油状物質が分離し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た（３．７１ｇ、９７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
ステップ４：エチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化２９８】
2021534244.tif 000338
５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてヨードエタン（０．４３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で粗材料を精製することによって、エチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．９ｇ、８４％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.09 (s, 9H).
【０４７６】
ステップ５：エチル５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化２９９】
2021534244.tif 000339
エチル５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、Ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．２４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＲｕＰｈｏｓ  ＰｄＧ２（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、生成した混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で粗材料を精製することによって、エチル５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを褐色油状物質として得た（０．１８ｇ、２８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
ステップ６：エチル５−（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化３００】
2021534244.tif 000340
エチル５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｕｔｏｘｉｄｅｃａｂｏｎｙｌ））ピペリジン−４−イル）アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、混合物を周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着状の固体を得、これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。エチレンジアミン（１２ｍＬ）を加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル５−（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．１２ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
ステップ７：エチル５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化３０１】
2021534244.tif 000341
エチル５−（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（８：２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０３ｇ、２２．８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.22-4.23 (m, 3H), 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.24-3.29 (m, 3H), 2.91-2.92 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.28-1.31 (m, 3H); MS (ES) m/z 343.1 (M+H).
【０４７９】
（実施例９７）
エチル２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートの調製
【化３０２】
2021534244.tif 000342
表題化合物はスキーム３３に記載の方法で調製した。
【０４８０】
スキーム３３．エチル２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートの調製
【化３０３】
2021534244.tif 000343
【０４８１】
ステップ１：２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒドの調製
【化３０４】
2021534244.tif 000344
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、ヘキサミン（５．３４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、残渣を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒドを薄茶色の固体として得た（２．７ｇ、４０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
ステップ２：２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸の調製
【化３０５】
2021534244.tif 000345
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド（２．７ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（９０：１８ｍＬ）中溶液に、硫酸（６．９５ｇ、７１．６８ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１．４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、これに続いてリン酸二水素カリウム（１９．４ｇ、１４３．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を周辺温度で１２時間撹拌し、混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た（１．５ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
ステップ３：エチル２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートの調製
【化３０６】
2021534244.tif 000346
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１．４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、硫酸（０．５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートを褐色液体として得た（１．４ｇ、８０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
ステップ４：エチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートの調製
【化３０７】
2021534244.tif 000347
水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中懸濁液に、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレート（１．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、これに続いて（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（１．１ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。生成した混合物を周辺温度で１５分間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸塩で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートを薄黄色の液体として得た（１．４ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４００．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
ステップ５：エチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートの調製。
【０４８６】
【化３０８】
2021534244.tif 000348
エチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレート（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９４ｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、生成した混合物を１１０℃に１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートを薄茶色の固体として得た（１ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
ステップ６：エチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートの調製
【化３０９】
2021534244.tif 000349
エチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレート（０．６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルへと抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、エチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートを薄茶色の固体として得た（０．４ｇ、７０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
ステップ７：エチル２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートの調製
【化３１０】
2021534244.tif 000350
エチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加え、混合物を周辺温度に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、エチル２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートを薄黄色の固体として得た（０．２５ｇ粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物を次のステップで使用した。
【０４８９】
ステップ８：エチル２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートの調製
【化３１１】
2021534244.tif 000351
エチル２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレート（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（４：１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０５ｍＬｇ、０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用してさらに精製することによって、エチル２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレートを白色の固体として得た（０．０３ｇ、１３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.05-6.10 (m, 1H), 5.63-5.66 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H); MS (ES) m/z 344.2 (M+H).
【０４９０】
（実施例９８）
１−（４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３１２】
2021534244.tif 000352
表題化合物はスキーム３４に記載の方法で調製した。
【０４９１】
スキーム３４．１−（４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３１３】
2021534244.tif 000353
【０４９２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３１４】
2021534244.tif 000354
（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノン（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．７６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、生成した混合物を１１０℃に１６時間加熱した。周辺温度に冷却後、反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の粘着性固体として得た（０．９ｇ、６９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３１５】
2021534244.tif 000355
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の粘着性固体として得た（０．５２ｇ、７７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
ステップ３：シクロプロピル（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩の調製
【化３１６】
2021534244.tif 000356
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加え、混合物を周辺温度に温め、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、シクロプロピル（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩を得た（０．３６ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物を次のステップで使用した。
【０４９５】
ステップ４：１−（４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３１７】
2021534244.tif 000357
シクロプロピル（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１４：６ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用してさらに精製することによって、１−（４−（（３−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０１ｇ、６％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 6.05-6.10 (m, 1H), 5.62-5.66 (m, 1H), 5.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.0 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.65-2.68 (m, 1H), 1.93 (br s, 2H), 1.21-1.26 (m, 2H), 0.61-0.82 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H); MS (ES) m/z 339.1 (M+H).
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：１５．９３５分。
【０４９６】
（実施例９９）
１−（４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３１８】
2021534244.tif 000358
表題化合物はスキーム３５に記載の方法で調製した。
【０４９７】
スキーム３５．１−（４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３１９】
2021534244.tif 000359
【０４９８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２０】
2021534244.tif 000360
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１０１に記載の方法で調製、７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４１．５８ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を１５分間撹拌した。シクロプロパンカルボアルデヒド（４．９６ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−５−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを粘着性の固体として得た（４ｇ、５８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５００．２（Ｍ−１８）。
【０４９９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２１】
2021534244.tif 000361
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．９２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を周辺温度で加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（３．７ｇ、６２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２２】
2021534244.tif 000362
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（８０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色の固体として得た（１．８ｇ、６０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
ステップ４：シクロプロピル（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノン塩酸塩の調製
【化３２３】
2021534244.tif 000363
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化水素（１８ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加え、混合物を周辺温度に温め、１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、シクロプロピル（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノン塩酸塩を得た（１．８ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
ステップ５：１−（４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３２４】
2021534244.tif 000364
シクロプロピル（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノン塩酸塩（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（３０：３０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化アクリロイル（０．４０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）を使用して粗材料を精製し、これに続いてｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを使用して精製することによって、１−（４−（（７−（シクロプロパンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．５２ｇ、２９％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 90℃で) δ 12.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.04-6.09 (m, 1H), 5.62-5.65 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 2H), 0.83-0.98 (m, 4H); MS (ES) m/z 340.1 (M+H).
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）
移動相（Ａ）：水中０．１％アンモニア
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流速：１．０ｍＬ／分
【０５０３】
（実施例１００）
１−（４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３２５】
2021534244.tif 000365
表題化合物はスキーム３６に記載の方法で調製した。
【０５０４】
スキーム３６．１−（４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３２６】
2021534244.tif 000366
【０５０５】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミドの調製
【化３２７】
2021534244.tif 000367
シクロブタンカルボニルクロリド（２．５ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．２８ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周辺温度に温め、１２時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミドを粘性の液体として得た（１．５ｇ、５０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
ステップ１：２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの調製
【化３２８】
2021534244.tif 000368
水素化ナトリウム（１．２５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中懸濁液に、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。懸濁液を０．５時間撹拌し、（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン（５．５ｍＬ、３０．６５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を周辺温度に温め、追加の３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンをオフホワイト色の固体として得た（７．５ｇ、９０％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２８．０（Ｍ＋２Ｈ）。
【０５０７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３２９】
2021534244.tif 000369
２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、３２．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．５６ｇ、３２．２０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．０２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を重曹飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た（４．６ｇ、４８％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３３０】
2021534244.tif 000370
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た（２．８ｇ、５２％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３３１】
2021534244.tif 000371
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．１ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（２．０３ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を−７８℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロブタン−カルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た（０．７５ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３３２】
2021534244.tif 000372
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を加え、混合物を８０℃に１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の液体として得た（０．２８ｇ、４９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
ステップ６：シクロブチル（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノン塩化水素の調製
【化３３３】
2021534244.tif 000373
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（５．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加え、混合物を周辺温度に温め、３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、シクロブチル（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノン塩酸塩を粘性の液体として得た（０．１６ｇ、粗製）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
ステップ７：１−（４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３３４】
2021534244.tif 000374
シクロブチル（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノン塩化水素（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（８：２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を重曹飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルへと抽出した。有機層を水、重曹飽和溶液、ブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（４−（（７−（シクロブタンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをオフホワイト色の固体として得た（０．０４ｇ、２５％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.09 (dd, J  = 2.4 Hz, J = 14.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29-4.42 (m, 2H), 4.02-4.03 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.46-2.48 (m, 2H), 2.20 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.00-2.08 (m, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 2H); MS (ES) m/z 354.1 (M+H).
【０５１３】
（実施例１０１）
１−（４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３３５】
2021534244.tif 000375
表題化合物はスキーム３７に記載の方法で調製した。
【０５１４】
スキーム３７．１−（４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３３６】
2021534244.tif 000376
【０５１５】
ステップ１：（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
【化３３７】
2021534244.tif 000377
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、塩化アルミニウム（１０．２０ｇ、７６．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加え、これに続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（５．０２ｍＬ、７６．５３ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加した。反応混合物を周辺温度に温め、３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン中５％メタノールで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノンをオフブラウンの固体として得た（４．２ｇ、６２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
ステップ２：（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
【化３３８】
2021534244.tif 000378
水素化ナトリウム（０．９０ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中懸濁液に、（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノン（５ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、これに続いて２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（４．０９ｍＬ、２２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度に温め、３時間撹拌した。反応混合物を氷水にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を精製することによって、フラッシュクロマトグラフィー（７％酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｅ）／ヘキサン）を使用して、（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノンをオフホワイト色の固体として得た（５ｇ、６７％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
ステップ３：（Ｅ）−５−ブロモ−３−（１−シクロプロピル−２−メトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３３９】
2021534244.tif 000379
（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノン（１５．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．１３ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を−７８℃で加え、混合物を１時間撹拌した。（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．５３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を同じ温度で加え、混合物周辺温度で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８％酢酸エチル／ヘキサン）で粗材料を精製することによって、（Ｅ）−５−ブロモ−３−（１−シクロプロピル−２−メトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを淡黄色の油として得た（１．２ｇ、７５％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
ステップ４：２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒドの調製
【化３４０】
2021534244.tif 000380
（Ｅ）−５−ブロモ−３−（１−シクロプロピル−２−メトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸（１０ｍＬ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で１２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で粗材料を精製することによって、２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒドを薄茶色の油状物質として得た（０．５１ｇ、４４％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．１（Ｍ＋３Ｈ）。
【０５１９】
ステップ５：２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オールの調製
【化３４１】
2021534244.tif 000381
２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒド（０．５２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール（（８：０．５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を周辺温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オールを無色の油状物質として得た（０．３７ｇ、７１％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３．１（Ｍ＋３Ｈ）。
【０５２０】
ステップ６：５−ブロモ−３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３４２】
2021534244.tif 000382
水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オール（０．３７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてヨードメタン（０．１１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を周辺温度に温め、もう２時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で粗材料を精製することによって、５−ブロモ−３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色の油状物質として得た（０．３ｇ、７９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３４３】
2021534244.tif 000383
５−ブロモ−３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＲｕｐｈｏｓ  ＰｄＧ2（０．０１ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、生成した混合物を密閉して１１０℃に１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色油状物質として得た（０．１９ｇ、５９％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３４４】
2021534244.tif 000384
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を８０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡褐色の油状物質として得た（０．０９ｇ、６６％収率）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
ステップ９：３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン塩酸塩の調製
【化３４５】
2021534244.tif 000385
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を０℃で加え、混合物を周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０６ｇ、粗製）。粗生成物を次の段階で使用した。
【０５２４】
ステップ１０：１−（４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化３４６】
2021534244.tif 000386
３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン塩酸塩（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（１０：２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して、粗材料を精製することによって、１−（４−（（３−（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを白色の固体として得た（０．０１ｇ、１３％収率）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 6.06 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.21 (s, 4H), 2.89-2.97 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 3H), 1.03-1.12 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.29-0.49 (m, 2H), 0.06-0.20 (m, 2H); MS (ES) m/z 369.2 (M+H).
【０５２５】
生物学的活性アッセイ
ＩＴＫ阻害剤結合能
ＩＴＫと相互作用する候補化合物の能力を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより開発されたＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ技術を使用して、競合的結合アッセイにより定量化した。このアッセイは、独自に開発した、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識した、ＡＴＰ競合性キナーゼ阻害剤（キナーゼトレイサー−２３６）が、ユウロピウムコンジュゲート抗体の存在下でＩＴＫ発現構造体へ結合し、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）シグナルをもたらすことに基づく。化合物によるキナーゼトレイサーの置換は、ユウロピウムキレートの励起時により低い発光比を生じる。候補化合物は、活性部位システイン残基と結合し、時間依存性共有結合をもたらすことが可能な、ＩＴＫの潜在的な不可逆的阻害剤として設計されている。不可逆的阻害の時間依存的性質は、化合物およびＩＴＫの予備インキュベーション有りおよび無しで、結合アッセイを実施することにより調査する。予備インキュベーションアッセイにおける効能の増加は、候補化合物がＩＴＫを不可逆的に修飾している、または遅い可逆性の機序を有する可能性があることを示唆している。候補化合物の阻害能力は、３８４ウェルプレートフォーマットを使用して、１０ｎＭ  ＩＴＫ、２ｎＭ  Ｅｕ−抗ＧＳＴ抗体、および５０ｎＭキナーゼトレイサー２３６の存在下、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．０１％  ＢＳＡ、０．０００５％  Ｔｗｅｅｎ２０、および２％ＤＭＳＯ中で測定する。バックグランドシグナルはＩＴＫの非存在下で定義し、無阻害のシグナルはビヒクル（２％ＤＭＳＯ）単独での存在下で定義する。化合物は２０μＭ〜０．３４ｎＭの範囲の１１ポイントの用量応答で評価した。結合アッセイは、阻害の時間依存性を評価するための２つの予備インキュベーション条件下で実施する。予備インキュベーションアッセイのため、キナーゼトレイサーの添加の２時間前に、ＩＴＫおよびＥｕ−抗ＧＳＴ抗体を化合物またはビヒクルと共に予備インキュベートする。ＩＴＫおよびＥｕ−抗ＧＳＴ抗体を化合物およびキナーゼトレイサーの混合物に加える条件下で非予備インキュベートアッセイを行う。化合物濃度の関数として、発光比の４パラメーターロジスティックスフィットを使用して化合物のＩＣ50値を決定する。
【０５２６】
ＩＴＫ阻害剤結合反応速度
阻害剤化合物によるＩＴＫへの結合の反応速度のより良い理解を得るため、会合および解離の実験を実施した。上に記載の同じＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液および条件を使用して、ＫＴ−２３６のＩＴＫへの結合の動力学的速度定数を最初に決定した。ＫＴ−２３６結合の会合（ｋｏｎ）および解離（ｋｏｆｆ）速度がわかれば、これらの候補化合物に対する結合反応速度をさらに明らかにすることができる。解離速度は、様々な濃度の候補化合物と共にＩＴＫを２時間予備インキュベートすることにより決定した。この期間の後、過剰の（最終２００ｎＭ）ＫＴ−２３６をインキュベーションに加え、この結果起きる蛍光の増加をおよそ４時間追跡した。会合速度に対して、ＩＴＫをＫＴ−２３６（５０ｎＭ）共に９０〜１２０分間予備インキュベートし、次いで様々な濃度の候補化合物を加えた。次いで、結果として生じたシグナルの低減を次の２時間評価した。次いで、Ｄｙｎａｆｉｔソフトウエアを使用して、両方のセットの時間経過実験からのデータを分析して、多段反応モデルを利用することにより動力学的速度定数を得た（ｋｏｎ、ｋｏｆｆ、ｋｉｎａｃｔ、Ｋｉ）。
【０５２７】
ＩＴＫ標的モジュレーションアッセイ
標的モジュレーションは、Ｙ７８３において、その基質、ＰＬＣｇ１のＩＴＫリン酸化を阻害する化合物の能力に基づいた。ヒトジャーカットＴ細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ−１５２）、４００，０００細胞／ウェルをＶ字型ボトム９６ウェルプレート内、８０μＬ培地（１０％加熱により不活化した血清を有し、５５μＭ２  −メルカプトエタノールおよびグルタミン／ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０）中にプレーティングした。１％ＤＭＳＯを有する培地中の１０μＬの１０×作業ストック溶液として化合物（または１％ＤＭＳＯを有する対照のための培地）を加え、１時間穏やかに振盪させながら３７℃インキュベーター内に配置した。抗ＣＤ３Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ＃１１１５１Ｄ）を使用して刺激を与えてＴ細胞受容体を活性化し、抗原提示細胞を模倣した。ビーズを洗浄し、１．８４×１０8個のビーズ／ｍｌを培地内に再懸濁した。各添加と添加の間にはビーズ供給源を穏やかに混合しながら、すべての化合物を含有する、および刺激のみのウェルに、ビーズ、１０μＬ／ウェル（ビーズ：細胞＝２：１）を急速に加えた。「刺激なし」と指定したウェルには１０μＬの培地のみを入れた。プレートをプレートシールで直ちに密閉し、細胞を、４００×ｇで４分間ペレット化した。マルチチャネルアスピレーターを使用して培地を除去し、１ウェル当たり、２５μＬの冷たい低浸透圧性溶解緩衝液（ＶＷＲＭ３３４−１００ｍｌ）プラス１×ＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃７８４３７）、１×ホスファターゼ阻害剤カクテル２（ＳＩＧＭＡ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ｐ５７２６）、１×ホスファターゼ阻害剤カクテル３（ＳＩＧＭＡ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ｐ００４４）および２ｍＭ  ＰＭＳＦを加えた。細胞を氷上で３０分間インキュベートして細胞を膨潤させ、次いでマルチチャネルピペットを使用して、２０回ピペット操作して溶解させた。次いで、プレートを再度密閉し、４００×ｇで５分間遠心分離して細胞のデブリをペレット化した。各試料の２μＬの溶解性構成要素をニトロセルロース上にスポットし、３０分間乾燥させた。ニトロセルロースを１×トリス緩衝液生理食塩水（２０ｍＭトリスｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中で湿らせ、次いでＬｉＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＴＢＳ）（ＬｉＣＯＲ＃９２７−５００００）中、１時間室温で振動させながらブロッキングした。ブロッキングした後、穏やかに振動させながら、ニトロセルロースをＬｉＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＴＢＳ）プラス０．２％Ｔｗｅｅｎ２０中プラス抗ホスホ−ＰＬＣｇ１（Ｙ７８３）抗体（ＣＳＴ＃２８２１Ｓ）と１：１０００で、抗ＰＬＣｇ１（Ａｂｃａｍ＃４１４３３）と１：５０００で、４℃で終夜インキュベートした。次いで、ニトロセルロースを、それぞれＴＢＳプラス０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）で、５分間、４回洗浄し、次いで穏やかに振動させながら、ＬｉＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＴＢＳ）プラス０．２％Ｔｗｅｅｎ２０プラス第２次抗体ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ（ＬｉＣＯＲ９２６−３２２１１）およびＩＲＤｙｅ  ６８０ＲＤ（ＬｉＣＯＲ９２６−６８０７０）中、両方とも１：１５，０００で、室温で暗所で１時間インキュベートした。次いで、ニトロセルロースを、それぞれＴＢＳＴで、５分間、４回、室温、暗所で洗浄した。ＴＢＳによる最終すすぎの後、ＬｉＣＯＲＯｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒおよびソフトウエアをそれぞれ使用して、画像化および定量化を行った。
【０５２８】
ＪＡＫ３酵素活性アッセイ
ＪＡＫ３と相互作用する候補化合物の能力を、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより開発されたＬＣ３０００装置を使用して、移動度シフトアッセイにより定量化した。このアッセイは移動度シフト電気泳動に基づくものであり、蛍光で標識された生成物および蛍光で標識された基質ピークを分離し、独立して検出する。以下の装置設定を使用して、ＪＡＫ３生成物／基質分離を得る：圧力＝−１．４ｐｓｉ、下流電圧＝−２５５０Ｖおよび上流電圧＝−８００Ｖ。３８４ウェルプレートフォーマットを使用して、候補化合物のＪＡＫ３の阻害能力を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．０１％ＢＳＡ、０．０００５％Ｔｗｅｅｎ２０、および２％ＤＭＳＯ中、２．５ｎＭ  ＪＡＫ３（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＰＶ３８５５）、１ｍＭ  ＳＲＣｔｉｄｅ（Ａｎａｓｐｅｃ  Ｃａｔａｌｏｇ＃ＡＳ−６４１０６）および１６ｍＭ  ＡＴＰ（Ｋｍｌｅｖｅｌ）の存在下で測定する。バックグランドシグナルは酵素の非存在下で定義し、無阻害シグナルはビヒクル（２％ＤＭＳＯ）単独での存在下で定義する。化合物は２０ｍＭ〜０．３４ｎＭの範囲の１１ポイントの用量応答で評価した。化合物の濃度の関数として、発光比の４つのパラメーターロジスティックスフィットを使用して化合物のＩＣ50値を決定する。結果は表２に示されている。
【０５２９】
ＪＡＫ１／３標的モジュレーションアッセイ
標的モジュレーションは、Ｙ６９４において、その基質、ＳＴＡＴ５のＪＡＫ１／３リン酸化を阻害する化合物の能力に基づくものであった。初代ヒト末梢血単核細胞、２００，０００細胞／ウェルを、Ｖ字型ボトム９６ウェルプレート内、１２０μＬ培地（１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、１２．２ｍＭ２−メルカプトエタノールを有し、グルタミン／ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０）にプレーティングした。化合物を、１％ＤＭＳＯを有する培地（または対照に対して１％ＤＭＳＯを有する培地）内に１５μＬの１０×作業ストック溶液として加え、１時間穏やかに振盪させながら、３７℃インキュベーターに配置した。組み換え型ヒトＩＬ−２（Ｒ＆Ｄシステム＃２０２−ＩＬ−０５０）を使用して刺激を与えてＪＡＫ１／３を活性化した。ＩＬ−２ストック溶液を培地内で２５０ｎｇ／ｍＬに希釈し、すべての化合物を含有する、および刺激のみのウェルに１５μＬ／ウェル（最終濃度＝２５ｎｇ／ｍＬ）で急速に加えた。「刺激なし」と指定したウェルには１５μＬの培地のみを入れた。５分間穏やかに振盪させながら、プレートを３７℃インキュベーターに戻した。刺激後、プレートをプレートシールで直ちに密閉し、細胞を４００ｘｇで５分間ペレット化した。マルチチャネルアスピレーターを使用して培地を除去し、１ウェル当たり、７５μＬの冷たいトリス溶解緩衝液（ＭＳＤ＃Ｒ６０ＴＸ−３）プラス１×プロテアーゼ阻害剤溶液（ＭＳＤ＃Ｒ７０ＡＡ−１）、１×ホスファターゼ阻害剤Ｉ（ＭＳＤ＃Ｒ７０ＡＡ−１）、および１×ホスファターゼ阻害剤ＩＩ（ＭＳＤ＃Ｒ７０ＡＡ−１）を加えた。少なくとも３０分間穏やかに振盪させながら、細胞を４℃でインキュベートして、溶解を完了させた。プレートを４℃から取り出し、各ウェルからの溶解物２５μＬをＭＳＤプレート上の対応するウェルに加えた。Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ５ａ，ｂ／Ｔｏｔａｌ−ＳＴＡＴ５ａ，ｂ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１６３Ｄ）に対するＭＳＤマルチプレックスキットまたはＰｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ５ａ，ｂ（ＭＳＤ＃Ｋ１５０ＩＧＤ）に対するＭＳＤシングルプレックスキットのいずれかで試料を分析した。それぞれのキットに対するプロトコルに従い、プレートをＭＳＤセクターＳ６００上で読み取った。
【０５３０】
二重刺激ＩＦＮγ放出アッセイ
このアッセイは、ＩＦＮγ遺伝子の転写およびヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＦＮγタンパク質の放出を相乗的に誘発する、Ｔ細胞受容体（ＩＴＫ依存性）およびＩＬ−１５受容体（ＪＡＫ３依存性）の下流のシグナル伝達の能力に基づくものである。化合物希釈物（最終ＤＭＳＯ−０．１％）、溶解性αＣＤ３抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ＃３００４３２）を最終濃度０．０１ｍｇ／ｍｌで、およびヒトＩＬ−１５（Ｒ＆Ｄシステム＃２４７−ＩＬＢ−００５）を最終濃度１００ｎｇ／ｍｌで、最終容量２００ｍｌ／ウェルで有する９６ウェルプレートに２×１０5ＰＢＭＣをプレーティングした。細胞を終夜３７℃でインキュベートし、１５０μｌの上清を収集し、Ｖ−ＰＬＥＸ  Ｈｕｍａｎ  ＩＦＮγキット（ＭＳＤ、＃Ｋ１５１ＱＯＤ−２）を使用してＩＦＮγレベルを分析した。残留する５０μｌの細胞に、５０μｌのＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）発光性細胞生存度アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７２）を添加し発光性シグナルを白色プレートで細胞数の尺度として読み取った。
【０５３１】
ＢＴＫ標的モジュレーションアッセイ
標的モジュレーションは、Ｙ１２１７において、その基質、ＰＬＣｇ２のＢＴＫリン酸化を阻害する化合物の能力に基づくものであった。Ｖ字型ボトム９６ウェルプレートに、８０μＬ培地（５５ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを有するＲＰＭＩ１６４０）内にＨｕｍａｎ  Ｒａｍｏｓ  Ｂ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５９６）、２５０，０００細胞／ウェルをプレーティングした。１％ＤＭＳＯを有する培地（または対照に対して１％ＤＭＳＯを有する培地）内に化合物を１０μＬの１０×作業ストック溶液として加え、１時間穏やかに振盪させながら３７℃インキュベーター内に配置した。αＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈカタログ＃１０９−００６−１２９）を使用して刺激を与えて、Ｂ細胞受容体を活性化し、抗原提示細胞を模倣した。αＩｇＭを、すべての化合物を含有する、および刺激のみのウェルに１０μＬ／ウェルで急速に加えた。「刺激なし」と指定したウェルには１０μＬの培地のみを入れた。プレートをプレートシールで直ちに密閉し、細胞を４００×ｇで４分間ペレット化した。マルチチャネルアスピレーターを使用して培地を除去し、１ウェル当たり、２５μＬの冷たい低浸透圧性の溶解緩衝液（ＶＷＲＭ３３４−１００ｍｌ）プラス１×ＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃７８４３７）、１×ホスファターゼ阻害剤カクテル２（ＳＩＧＭＡ  Ａｌｄｒｉｃｈ＃Ｐ５７２６）、１×ホスファターゼ阻害剤カクテル３（ＳＩＧＭＡ  Ａｌｄｒｉｃｈ＃Ｐ００４４）および２ｍＭ  ＰＭＳＦを加えた。細胞を氷上で３０分間インキュベートして細胞を膨潤させ、次いでマルチチャネルピペットを使用して、２０回ピペット操作して溶解させた。次いで、プレートを再度密閉し、４００×ｇで５分間遠心分離して細胞のデブリをペレット化した。各試料の２μＬの溶解性構成要素をニトロセルロース上にスポットし、３０分間乾燥させた。ニトロセルロースを１×トリス緩衝液生理食塩水（２０ｍＭトリスｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中で湿らせ、次いでＬｉＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＴＢＳ）（ＬｉＣＯＲ＃９２７−５００００）中、１時間室温で振動させながらブロッキングした。ブロッキングした後、穏やかに振動させながら、ニトロセルロースをＬｉＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＴＢＳ）プラス０．２％Ｔｗｅｅｎ２０中で、抗ホスホ−ＰＬＣγ２（Ｙ１２１７）抗体（ＣＳＴ＃３８７１）と１：１０００で、および抗ＰＬＣγ２（Ｂ−１０ＳＣ−５２８３）と共に１：１０００で、終夜４℃でインキュベートした。次いで、ニトロセルロースを、それぞれＴＢＳプラス０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）で、５分間、４回洗浄し、次いで穏やかな振動させながら、ＬｉＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＴＢＳ）プラス０．２％Ｔｗｅｅｎ２０プラス２次抗体ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ（ＬｉＣＯＲ９２６−３２２１１）およびＩＲＤｙｅ  ６８０ＲＤ（ＬｉＣＯＲ９２６−６８０７０）中で、両方とも１：１５，０００で、室温、暗所で１時間インキュベートした。次いで、ニトロセルロースをそれぞれＴＢＳＴで、５分間、４回、室温、暗所で洗浄した。ＴＢＳによる最終すすぎの後、ＬｉＣＯＲ  ��ｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒおよびソフトウエアをそれぞれ使用して、画像化および定量化を行った。
【０５３２】
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【０５３３】
他の抗炎症性アッセイ
抗炎症性効力：ラットカラギーナン足底浮腫：本開示の化合物を炎症モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏの効力について評価する。ラットカラギーナン足底浮腫における効力を決定する方法はＵＳ５，７６０，０６８に記載されている。
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、１群当たりの平均体重が等しくなるように選択する。絶食後、試験前の１６時間の間自由に水を摂取させ、動物には、０．５％メチルセルロースおよび０．０２５％界面活性剤を含有するビヒクルで試験化合物を経口的に投薬する（１ｍＬ）。対照群はビヒクルを単独で投薬する。
投薬から１時間後，すべての動物に対して、０．１ｍＬの１％溶液のカラギーナン／滅菌０．９％生理食塩水の足底下注射を１本の足に行う。置換浮腫容積測定装置を使用して注入した足の容積を測定する。カラギーナン注射から３時間後に足容積を再度測定する。３時間の足容積測定を治療群と対照群との間で比較する。浮腫のパーセント阻害を計算する。
【０５３４】
抗炎症性効力：ラットカラギーナン誘発性鎮痛試験：本開示の化合物を炎症性鎮痛モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏの効力について評価する。ラットカラギーナン誘発性鎮痛試験における効力を決定する方法はＵＳ５，７６０，０６８に記載されている。
雄のＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットは、１群当たりの平均体重が等しくなるように選択する。絶食後、試験前の１６時間の間自由に水を摂取させ、動物には、０．５％メチルセルロースおよび０．０２５％界面活性剤を含有するビヒクルで試験化合物を経口的に投薬する（１ｍＬ）。対照群はビヒクル単独で投薬する。
【０５３５】
投薬から１時間後、すべての動物に対して、０．１ｍＬの１％溶液のカラギーナン／滅菌０．９％生理食塩水の足底下注射を１本の足に行う。カラギーナン注射から３時間後、ラットを床下に高輝度ランプを有するプレキシグラス容器内に配置する。２０分後、熱的刺激を注射した足または注射しなかった足のいずれかに与える。足の引っ込めを光電管により決定する。足を引っ込めるまでの時間を測定し、治療群と対照群との間で比較する。痛覚過敏の足の引っ込めのパーセント阻害を計算する。
コラーゲン誘発関節炎における効力：本開示の化合物を関節リウマチのマウス自己免疫性モデルにおいて評価する。マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎の効力を決定するための方法は、Grimstein, et al. (2011) J. Translational Med. 9, 1-13に記載されている。
【０５３６】
６週齢の雄のＤＢＡ／１ＪマウスをＴｈｅ  ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙから入手する。８週齢において、マウスに試験化合物を毎日経口投与する。１２週齢において、マウスに１００μｇのウシ型ＩＩコラーゲン（ｂＣＩＩ）を含有する０．１ｍＬの乳剤を皮内投与することにより免疫する。免疫から２１日後、等量の不完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント（ＩＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）中で乳化した０．１ｍＬのｂＣＩＩ（１００μｇ）で、マウスを追加免疫する。すべてのマウスは関節炎の発症率について３回モニターする。０〜４の範囲の臨床スコアの評価を使用した（０：膨潤なし、または赤みなし；１：紅斑があり、関節炎が検出可能；２：有意な膨潤および赤みあり；３：指への接合部から重症の膨潤および赤みあり；４：関節の強直を伴う接合部の硬直または変形）。スコアは、４本すべての足の平均累積値から計算する。重症の関節炎はスコア＞３と定義する。
【０５３７】
関節炎の最終評価のため、最初の免疫から２８日後にマウスを安楽死させる。２本の後肢を取り出し、ホルマリン中に固定し、ＲＤＯ溶液（Ａｐｅｘ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ａｕｒｏｒａ、ＩＬ）中で組織サイズに応じて１０〜２０分間脱灰し、柔軟性について試験する。切片を切り出し（厚さ４μｍ）、ヘマトキシリンおよびエオシンで着色する。病理学的変化の重症度に従い０〜３の範囲のスケール（０：正常、１：軽度、２：中程度、３：重症）を使用して、各足に対して免疫細胞の浸潤、過形成、パンヌス形成および骨変形について試験することにより、組織学的評価を実施する。
【国際調査報告】
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