(57)【要約】本発明は、ＩＣＨ限界未満の残留溶媒含量を有する、チピラシル塩酸塩結晶III型の製造方法に関する。この方法は、医薬最終製品の調製に使用するのに適したチピラシル塩酸塩III型の製造を可能にするので、既知の方法に関して有利である。【選択図】  図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤としての使用に適合する溶媒の含量を有するチピラシル塩酸塩結晶III型の製造方法であって、該方法が、
ａ)イソプロパノール中に、チピラシル塩酸塩結晶II型、またはチピラシル水溶液を塩酸水溶液中に濃縮して得た残留物、を懸濁すること、 
ｂ)その懸濁液を撹拌し、濾過すること
を含み、ここで、チピラシル塩酸塩結晶II型は、回折角（２θ±０．１°）として６．５°、２０．６°、２５．５°、２６．１°、２７．０°及び３０．２°に特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するチピラシル塩酸塩の結晶形であり、チピラシル塩酸塩結晶III型は、回折角（２θ±０．１°）として１０．５°、１９．６°、２３．７°、２６．２°及び３１．２°に特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するチピラシル塩酸塩の結晶形である製造方法。
【請求項２】
前記懸濁液を０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で１〜２４時間撹拌する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
懸濁液を２０〜６０℃の範囲の温度で１２〜２４時間撹拌する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）が、チピラシル塩酸塩の結晶II型を懸濁することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）が、チピラシル水溶液の塩酸水溶液中での濃縮によって得られた残渣を懸濁することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法によって得られる、医薬用途のためのチピラシル塩酸塩結晶III型。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＣＨ限界未満の残留溶媒含量を有するチピラシル塩酸塩結晶III型の調製方法、ならびに前記結晶III型の医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
チピラシル塩酸塩（５−クロロ−６−［（２−イミノ−１−ピロリジニル）メチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）（式１）は、結腸直腸転移癌の治療のための抗腫瘍剤としてトリフルリジンと組み合わせて使用される活性医薬成分（ＡＰＩ）である。
【０００３】
【化１】
2021501772.tif 000002
【０００４】
国際公開第９６／３０３４６号パンフレットは、ＡＰＩの物理的状態およびその多型についてのいかなる情報も提供することなく、チピラシル塩酸塩を開示する。
【０００５】
Bioorganic & Medicinal Chemistry (2004)、12（13）、3443-3450は、２４５℃の融点を有する白色結晶の形態のチピラシル塩酸塩を開示している。
【０００６】
ＥＰ３０１２２５５Ａ１は、Ｉ型、II型およびIII型と命名されたチピラシル塩酸塩の３つの異なる結晶型、ならびにそれらの製造方法を開示している。
【０００７】
Ｉ型の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ±０．１°）として１１．６°、１７．２°、１７．８°、２３．３°、２７．１°および２９．３°の角度で特徴的なピークを示す。
【０００８】
II型の粉末Ｘ線回折パターンは回折角（２θ±０．１°）として６．５°、２０．６°、２５．５°、２６．１°、２７．０°および３０．２°の角度で特徴的なピークを示す。
【０００９】
III型の粉末Ｘ線回折パターンは、回折角（２θ±０．１°）として１０．５°、１９．６°、２３．７°、２６．２°および３１．２°の角度で特徴的なピークを示す。
【００１０】
ＥＰ３０１２２５５Ａ１に開示されている結晶化手順によれば、結晶化の時間および温度を適切に変化させることによって、水とエタノールとの混合物から３つの異なる結晶形が得られる。結晶Ｉ型は４０℃より高い温度と引き続いての冷却で得られ、結晶II型は４０℃以下の温度で得られ、これに対し結晶III型はＨＣｌ水溶液と、エタノールおよびメタノールから選択される有機溶媒とを使用する２つのプロトコルに従って得られる。両方の手順において、III型の結晶中に存在する残留有機溶媒の値は、ＡＰＩについてＩＣＨガイドラインによって推奨される仕様限界をはるかに上回る。
【００１１】
ＥＰ３０１２２５５Ａ１の開示によれば、結晶ＩおよびIII型は、光、酸素、湿度および加熱に対し、結晶II型のものよりも高い安定性を与えられるが、結晶III型は結晶Ｉ型のものよりも高い残留溶媒の含有量を有し、この含有量は医薬品における使用のためのＩＣＨガイドラインと対立する。
【００１２】
ＣＮ１０６３３３９５２Ａは、７５〜８０℃の塩酸中でチピラシル遊離塩基を溶解し、続いて２〜８℃で析出することにより、先に得られた不特定結晶形のチピラシル塩酸塩を、水−有機溶媒の混合物中で加熱することにより再び溶解するプロセスを開示している。その後の新たな冷却は、この文献のすべての実施例に明示的に記載されているように、チピラシル塩酸塩のＩ型結晶の析出につながる。
【００１３】
IP.com Journal、20 June 2017、XP013175208、ISSN：1533-0001は、残留溶媒含量が低いと述べられている、III型チピラシル塩酸塩の調製方法を開示している。実際には同じスケールで実施される本発明の比較例１において以下に示されるように、前記方法はＩＣＨガイドラインによって設定された限界未満の残留溶媒含有量を有するチピラシル塩酸塩の結晶III型をもたらさない。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施例２に従って得られたチピラシル塩酸塩のIII型のＸ線回折パターンを示す。
【発明の概要】
【００１５】
チピラシル塩酸塩の結晶III型が、医薬としてのその使用に適合する残留溶媒の含有量、特にＩＣＨガイドラインに準拠する溶媒の含有量を有し、工業規模でのその製造を可能にするプロセスを使用して得ることができることがこの度見出された。
【００１６】
チピラシル塩酸塩の結晶III型（以下、III型）はチピラシル塩酸塩の結晶II型（以下、II型）から、またはチピラシル遊離塩基から、イソプロパノールを用いて得ることができる。
【００１７】
反応は、０℃〜溶媒の沸点、好ましくは２０〜６０℃の温度で行うことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、以下に記載されるように実施され、ここで、原料の添加の順序は異なり得る。
【００１９】
典型的には、II型は、水溶液を最初に活性炭で処理して粒子状物質および異物を除去し、次いで水溶性不純物を除去する、水からの溶解−濃縮の手段による公知の手順で得られ、このII型を、イソプロパノール中に、好ましくは６〜１０容量で懸濁させ、溶液を、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは１２〜２４時間、２０〜６０℃の温度で撹拌する。加熱期間の終わりに、懸濁液を濾過して、本発明のIII型を得る。
【００２０】
あるいは、本発明のIII型は公知の手順に従って調製されたチピラシルの遊離塩基から得ることができる。遊離塩基をＨＣｌ水溶液に溶解し、活性炭で水溶液を処理することによって粒子状物質および異物を除去した後、０〜４０℃、好ましくは２５〜３０℃の温度で濃縮乾固する。次いで、イソプロパノール、好ましくは６〜１０容量を添加する。次いで、溶液を、０℃と溶媒の沸点との間の温度、好ましくは２０〜６０℃で、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは１２〜２４時間撹拌する。加熱期間の終わりに、懸濁液を濾過して、III型を得る。
【００２１】
Ｘ線回折パターンから、上記の２つの手順に従って得られた固体は、もっぱらIII型からなる。
【００２２】
カールフィッシャー滴定による残留水分含量の分析は、III型のような無水形態の獲得と完全に一致する。
【００２３】
さらに、ヘッドスペース法によるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析は、残留溶媒の含有量が現在のＩＣＨガイドラインによって設定された限界（イソプロパノールについて５０００ｐｐｍ）未満であることを示す。
【００２４】
したがって、本発明のIII型は、医薬組成物の調製に特に有用である。
【００２５】
医薬的使用のための本発明のIII型は、本発明のさらなる目的である。
【実施例】
【００２６】
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。
【００２７】
実施例１：ＩＣＨ限界未満の残留溶媒含量を有するチピラシル塩酸塩のIII型の調製（チピラシル塩酸塩II型から出発）
ＥＰ３０１２２５５の参考例１に従って得られた１０ｇのII型を５０ｍＬのイソプロパノールに懸濁し、懸濁液を２５℃で２４時間撹拌した後、濾過する。
【００２８】
８．５ｇのIII型のチピラシル塩酸塩が得られる（カールフィッシャー滴定による残留水の含量：０．３７％；ＧＣ分析による残留溶媒の含量（ヘッドスペース）：３５４０ppm <５０００ｐｐｍ、ＩＣＨ限界）。
【００２９】
実施例２：国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに従って得られたチピラシルの遊離塩基から出発して、ＩＣＨ限界未満の残留溶媒含量を有するチピラシル塩酸塩のIII型の調製
国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに従って得られたチピラシル(ＩＵＰＡＣ名：５−クロロ−６−（（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）の遊離塩基１０ｇを、０．６M HCｌ水溶液９０ｍｌに２５℃で溶解する。溶液を活性炭で処理し、濾過し、２５〜３０℃の内部温度を保ちながら濃縮乾固する。
【００３０】
６０ｍＬのイソプロパノールを残渣に添加し、懸濁液を２５℃で２４時間撹拌した後、濾過する。
【００３１】
９ｇのIII型のチピラシル塩酸塩が得られる（カールフィッシャー滴定による残留水の含量：０．３１％；ＧＣ分析による残留溶媒の含量（ヘッドスペース）：３６４０ppm <５０００ｐｐｍ、ＩＣＨ限界）。
【００３２】
得られた生成物のＸ線回折パターンを図１に示す。パターンはIII型のものと一致しており、回折角１０．５°、１９．６°、２３．７°、２６．２°及び３１．２°（２θ±０．１°）に特徴的なピークを有する。
【００３３】
比較例１: IP.com Journal、20 June 2017、XP013175208、ISSN：1533-0001に準拠したチピラシル塩酸塩の調製
６N HCl (３８ｍＬ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−６−［（２−イミノ−１−ピロリジニル）メチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（２５ｇ）の冷却混合物にゆっくりと添加し、得られた反応混合物を７．５℃で４５分間撹拌する。濾過によって単離された生成物をメタノールで洗浄する。乾燥後、２６．８ｇの乾燥生成物が得られる。
【００３４】
残留メタノールの含有量を、ＧＣ(ヘッドスペース）およびＮＭＲ分析の両方によって評価する。両方の場合において、残留量は２９６００ｐｐｍであり、これは残留メタノールのＩＣＨ限界（３０００ｐｐｍ）よりもほぼ１０倍高い。
【００３５】
Ｘ線回折パターンはIII型のそれと一致し、１０．５°、１９．６°、２３．７°、２６．２°および３１．２°（２θ±０．１°）の回折角で特徴的なピークを有する。
【図１】
2021501772.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月5日(2019.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤としての使用に適合する溶媒の含量を有するチピラシル塩酸塩結晶III型の製造方法であって、該方法が、
ａ)イソプロパノール中に、チピラシル塩酸塩結晶II型を懸濁すること、
ｂ)その懸濁液を撹拌し、濾過すること
を含み、ここで、チピラシル塩酸塩結晶II型は、回折角（２θ±０．１°）として６．５°、２０．６°、２５．５°、２６．１°、２７．０°及び３０．２°に特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するチピラシル塩酸塩の結晶形であり、チピラシル塩酸塩結晶III型は、回折角（２θ±０．１°）として１０．５°、１９．６°、２３．７°、２６．２°及び３１．２°に特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するチピラシル塩酸塩の結晶形である製造方法。
【請求項２】
前記懸濁液を０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で１〜２４時間撹拌する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
懸濁液を２０〜６０℃の範囲の温度で１２〜２４時間撹拌する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
薬剤として使用される、請求項１に記載の方法によって得られるチピラシル塩酸塩結晶III型。
【国際調査報告】
2021501772.tif 000004
2021501772.tif 000005