(57)【要約】ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を使用して、免疫化学療法の後に早期疾患の進行を経験している被験体における濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、上記方法は、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を使用して、一次またはその後の免疫化学療法の開始の２４ヶ月以内に疾患の進行を経験している被験体におけるＦＬを処置する工程を含む。【選択図】図１Ａ
2021534116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法であって、前記方法は、被験体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021534116.tif 000038
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を投与する工程を含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；または、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
ここで、被験体は、免疫化学療法（ＰＯＤ２４）を用いるＦＬの処置の開始の２４ヶ月以内に疾患の進行を経験しているか、または、被験体は再発性／難治性のＦＬを抱えている、方法。
【請求項２】
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１に記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物。
【請求項３】
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１に記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物。
【請求項４】
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１、２、または３つのハロで随意に置換されたメチルである、請求項３に記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物。
【請求項５】
ｎは１である、請求項１−４のいずれか１つに記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物。
【請求項６】
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ水素である、請求項１−５のいずれか１つに記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物。
【請求項７】
ｎは０である、請求項１−４のいずれか１つに記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物。
【請求項８】
ｍは０である、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化２】
2021534116.tif 000039
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、または、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、
互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうちの２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、請求項１−８のいずれか１つに記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物。
【請求項１０】
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；
ｍは０であり；および、
ここで、アルキルはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、置換基Ｑはそれぞれ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され；ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは３〜１５の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し；
Ｑａはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から独立して選択され、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１以上のハロで随意に置換されたメチルである、請求項１０に記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３５：
【化３】
2021534116.tif 000040
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３６：
【化４】
2021534116.tif 000041
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ６８：
【化５】
2021534116.tif 000042
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ７０：
【化６】
2021534116.tif 000043
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３７：
【化７】
2021534116.tif 000044
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３８：
【化８】
2021534116.tif 000045
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４１：
【化９】
2021534116.tif 000046
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４２：
【化１０】
2021534116.tif 000047
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４３：
【化１１】
2021534116.tif 000048
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４４：
【化１２】
2021534116.tif 000049
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
約３０ｍｇ、６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される、請求項１−２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される、請求項１−２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、被験体に経口で投与される、請求項１−２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、請求項１−２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、被験体に毎日投与される、請求項１−２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、一日１回、一日２回、または一日３回、被験体に投与される、請求項１−２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、一日１回被験体に投与される、請求項１−２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
約６０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される、請求項１−２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
被験体は、一次免疫化学療法によるＦＬの処置の開始の２４ヶ月以内に疾患の進行を経験している、請求項１−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
免疫化学療法は、ｉ）ＲＢ（リツキシマブとベンダムスチン）；ｉｉ）ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）；ｉｉｉ）ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）；ｉｖ）ＦＣＭＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、およびリツキシマブ）；ｖ）フルダラビン＋リツキシマブ；ｖｉ）ＲＦＮＤ（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン）；および、ｖｉｉ）ＧＣＨＯＰ（Ｇａｚｙｚａ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）から選択された化学療法剤と免疫療法剤の組み合わせを被験体に投与する工程を含む、請求項１−３０のいずれか１つに記載の方法
【請求項３２】
免疫化学療法は被験体にＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）を投与することを含む、請求項１−３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
免疫化学療法は被験体にＢＴＫ阻害剤を投与することを含む、請求項１−３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで２８日連続して一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含んでいる、請求項１−３３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３５】
耐えられない毒性の少なくとも１回の発生が生じる／観察されるまで、ＣＳは継続される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つの毒性は、全腸炎、皮膚毒性、肝臓毒性、肺毒性、感染、またはその任意の組み合わせである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記方法は少なくとも３回の２８日サイクルを含み、ここで、
（ｉｉｉ）最初の２回のサイクルは、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで２８日連続して一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み；および、
（ｉｖ）３回目およびその後のサイクルは、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる、請求項１−３３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
Ｔ細胞は、処置のない２１日間のあいだに回収され、および／または再配置される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
制御性Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）および／またはエフェクターＴ細胞は、処置のない２１日間のあいだに回収され、および／または再配置される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも１つの毒性の発生率が減少する、請求項３７−３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１つの毒性は、全腸炎、皮膚毒性、肝臓毒性、肺毒性、感染、またはその任意の組み合わせである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＩＳは疾患が進行するまで継続される、請求項３７−４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
被験体は、一次免疫化学療法によるＦＬの処置の開始の２４ヶ月以内に疾患の進行（ＰＯＤ）を経験しており、免疫化学療法は被験体にＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）を投与することを含む、請求項１−４２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４４】
追加の治療剤は、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて投与される、請求項１−４３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４５】
追加の治療剤はリツキシマブである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
リツキシマブの８回投与量が約６ヶ月の期間にわたって被験体に投与される、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
被験体が約６ヶ月間処置される、請求項１−４７のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年８月１４日に出願された米国仮特許出願６２／７１８，９２６号と、２０１９年４月１９日に出願された米国仮特許出願６２／８３６，５０７号の利益を主張するものであり、先の出願の各々の開示は、本出願の開示の一部であるとみなされ、本出願の開示において参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）は世界で最も一般的な悪性リンパ腫の一つであり、ほとんどの患者にとって不治の病である。
【発明の概要】
【０００３】
いくつかの実施形態は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法を記載しており、上記方法は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、
【０００４】
【化１】
2021534116.tif 000003
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
これらはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；ここで、被験体は、免疫化学療法（ＰＯＤ２４）を用いるＦＬの処置の開始の２４ヶ月以内に疾患の進行を経験しているか、または、被験体は再発性／難治性のＦＬを抱えている。
【０００５】
本明細書で提供された方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０００６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０００７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１、２、または３つのハロで随意に置換されたメチルである。
【０００８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０００９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ水素である。
【００１０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００１１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００１２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ）：
【００１３】
【化２】
2021534116.tif 000004
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；であり、
式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、または、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうちの２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【００１４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され；Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；
ｍは０であり；および、
ここで、アルキルはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、置換基Ｑはそれぞれ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され；ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは３〜１５の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し；Ｑａはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から独立して選択され、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１以上のハロで随意に置換されたメチルである。
【００１６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５：
【００１７】
【化３】
2021534116.tif 000005
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００１８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６：
【００１９】
【化４】
2021534116.tif 000006
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８：
【００２１】
【化５】
2021534116.tif 000007
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０：
【００２３】
【化６】
2021534116.tif 000008
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７：
【００２５】
【化７】
2021534116.tif 000009
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８：
【００２７】
【化８】
2021534116.tif 000010
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１：
【００２９】
【化９】
2021534116.tif 000011
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００３０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２：
【００３１】
【化１０】
2021534116.tif 000012
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００３２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３：
【００３３】
【化１１】
2021534116.tif 000013
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００３４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４：
【００３５】
【化１２】
2021534116.tif 000014
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００３６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約３０ｍｇ、６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される。
【００３７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される。
【００３８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、被験体に経口で投与される。
【００３９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
【００４０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に毎日投与される。
【００４１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、一日１回、一日２回、または一日３回、被験体に投与される。
【００４２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、一日１回被験体に投与される。
【００４３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される。
【００４４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は、一次免疫化学療法によるＦＬの処置の開始の２４ヶ月以内に疾患の進行を経験している。
【００４５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、免疫化学療法は、以下から選択された化学療法剤と免疫療法剤の組み合わせを被験体に投与する工程を含む：ｉ）ベンダムスチンとリツキシマブ；ｉｉ）ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）；ｉｉｉ）ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）；ｉｖ）ＦＣＭＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、およびリツキシマブ）；ｖ）フルダラビン＋リツキシマブ；ならびに、ｖｉ）ＲＦＮＤ（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン）。
【００４６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、免疫化学療法は、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）を被験体に投与する工程を含む。
【００４７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、免疫化学療法はさらに、ＢＴＫ阻害剤を被験体に投与する工程を含む。
【００４８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで２８日間連続して一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含んでいる。
【００４９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、耐えられない毒性の少なくとも１回の発生が生じる／観察されるまで、ＣＳは継続される。
【００５０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの毒性は、全腸炎、皮膚毒性、肝臓毒性、肺毒性、感染、またはその任意の組み合わせである。
【００５１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、上記方法は、少なくとも３回の２８日サイクルを含み、
（ｉ）最初の２回のサイクルは、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで２８日連続して一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み；および、
（ｉｉ）３回目およびその後のサイクルは、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる。
【００５２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、処置のない２１日間のあいだに回収され、および／または再配置される。
【００５３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、制御性Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）および／またはエフェクターＴ細胞は、処置のない２１日間のあいだに回収され、および／または再配置される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの毒性の発生率は減少する。
【００５４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの毒性は、全腸炎、皮膚毒性、肝臓毒性、肺毒性、感染、またはその任意の組み合わせである。
【００５５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＩＳは疾患が進行するまで継続される。
【００５６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、被験体は、一次免疫化学療法によるＦＬの処置の開始の２４ヶ月以内に疾患の進行（ＰＯＤ）を経験している。いくつかの実施形態では、一次免疫化学療法は、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、Ｇ−ＣＨＯＰ（Ｇａｚｙｚａ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＲＢ（リツキシマブ、ベンダムスチン）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、または同様のレジメンを被験体に投与することを含む。
【００５７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤はリツキシマブである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、リツキシマブの８回投与量が、被験体が約６ヶ月間処置される約６ヶ月の期間にわたって被験体に投与される。
【００５８】
別の態様において、本明細書には組成物が提供され、上記組成物は、以下の（ｉ）と（ｉｉ）を含む：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００５９】
【化１３】
2021534116.tif 000015
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これらはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；および、
（ｉｉ）リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン、ｇａｚｙｚａ、フルダラビン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、またはデキサメタゾン。
【００６０】
別の態様において、本明細書では医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）を含む：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００６１】
【化１４】
2021534116.tif 000016
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成する；
（ｉｉ）リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン、ｇａｚｙｚａ、フルダラビン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、またはデキサメタゾン；および、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤または薬学的に許容可能な担体。
【００６２】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１Ａ】投薬スケジュールの略図：Ａは持続スケジュール（ＣＳ）を描き；Ｂは間欠スケジュール（ＩＳ）を描いている。
【図１Ｂ】投薬スケジュールの略図：Ａは持続スケジュール（ＣＳ）を描き；Ｂは間欠スケジュール（ＩＳ）を描いている。
【図２】濾胞性リンパ腫患者（Ｎ＝４９）において、持続投与スケジュール（ＣＳ）または間欠投与スケジュール（ＩＳ）での化合物Ａ３５を、単独で、または、リツキシマブと組み合わせて使用する処置に関する測定可能病変のベースラインからの最良の変化を示すグラフ表示。
【図３】４時間と２４時間にわたる化合物Ａ３５の優先的な腫瘍曝露を示すグラフ表示。
【図４】マウスＢ細胞腫瘍中のイデラリシブと比較した、化合物Ａ３５の優先的な保持を示すグラフ表示。
【図５】Ｒ／Ｒ  ＦＬを抱える患者における化合物Ａ３５を用いる単独療法処置パラダイムの概略図。
【図６Ａ】疾患の制御を維持するためのパルサクリシブ（ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ）（Ｂ）と比較した化合物Ａ３５（Ａ）を用いる間欠投与スケジュールのグラフ表示。
【図６Ｂ】疾患の制御を維持するためのパルサクリシブ（ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ）（Ｂ）と比較した化合物Ａ３５（Ａ）を用いる間欠投与スケジュールのグラフ表示。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、免疫化学療法後に早期の疾患進行を経験する濾胞性リンパ腫の患者を処置するための医薬組成物および方法を記載する。いくつかの例では、患者は、免疫化学療法による一次治療後に早期の疾患進行を経験する。
【００６５】
大規模な観察研究および臨床研究データベースにより、標準的な免疫化学療法による早期の治療にもかかわらず、長期的な転帰が特に悪い濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の患者のサブセットが特定された。具体的には、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＬｙｍｐｈｏＣａｒｅ  Ｓｔｕｄｙにおいて、ＰＯＤ２４と呼ばれる一次治療のＲ−ＣＨＯＰ療法から２４ヶ月以内に病状が進行したＦＬ患者は、５年全生存率がＰＯＤ２４ではない患者の参照群では９０％であるのに対し、５０％であることが分かった（Ｃａｓｕｌｏ  ２０１５）。この傾向は、ＦＬ国際予後指標での調整後も維持され（ハザード比、６．４４；９５％ＣＩ、４．３３〜９．５８）、検証コホートでも確認された。
【００６６】
アイオワ大学／マヨ・クリニック・リンパ腫ＳＰＯＲＥ分子疫学リソース（ＭＥＲ）に登録されたＦＬ患者のサブセットでも生存率の低さが報告されており、一次免疫化学療法後の早期事象（すなわち、疾患の進行）により、無事象生存期間（ＥＦＳ）は１２ヶ月（ＥＦＳ１２）または２４ヶ月（ＥＦＳ２４）となり、その後、フランス・リヨンの２つの病院からの検証コホートでも確認された（Ｍａｕｒｅｒ  ２０１６）。
【００６７】
初期の抗ＣＤ２０ベースの免疫化学療法を受けたＦＬ患者の約２０％が、早期の疾患進行（すなわち、ＰＯＤ２４またはＥＦＳ２４として適格）を経験すると推定されるが、治療前の特性に基づいてこの患者のサブセットを特定する明確な方法はない。そのため、長期生存率の低いＦＬ患者のサブセットの特徴は、臨床的な定義に留まっており、初期の化学免疫療法終了後２４カ月以内に疾患の進行が観察されたことに基づいている。このデータは、ＦＬ患者のこのサブセットが、異なる疾患生物学上の独自のリスクを抱えており、前もって、または再発時に、代替的な療法から利益を得る可能性があることを示している。
【００６８】
早期の疾患の進行を抱える患者は通常、抗ＣＤ２０抗体を用いた代替的な化学療法をしばしば用いる二次化学免疫療法を受けるが、全生存期間の中央値が５年未満であると実証されているように、結果はほとんどの患者で十分なものでない。リンパ腫の専門家によると、標準的な治療を受けているＰＯＤ２４患者の奏効率は約５０％であり、無増悪生存期間の中央値は約１年である。このような患者集団には、異なる作用機序を持つ薬剤を含む別の治療戦略が必要とされている。本明細書では、いくつかの実施形態において、従来のＦＬ療法と比較して異なる作用機序を有する治療薬を含む医薬組成物、および独自のリスクを有するこの患者群を処置するための方法が提供され、この処置は高い奏効率をもたらす。いくつかの実施形態では、この患者群の治療に有用な治療薬は、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤であり、単独で、またはＣＤ２０阻害剤と組み合わせて使用される。
【００６９】
定義
本明細書で説明される開示の理解を促すために、多くの用語を以下に定義する。
【００７０】
通常、本明細書で使用される命名法と本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における検査法は、当該技術分野において周知であり、かつ一般的に使用されるものである。別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語と科学用語は、本開示が属する分野の当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有する。「被験体」という用語は、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、あるいはマウスを含む動物を指す。「被験体」および「患者」とは、例えば、ヒト被験体、一実施形態ではヒトなどの哺乳動物の被験体を参照する際に、本明細書では互換的に使用される。
【００７１】
「処置する」、「処置すること」、および「処置」との用語は、障害、疾患、または疾病、あるいは障害、疾患、または疾病に関連する症状の１つ以上を軽減または抑止すること；あるいは、障害、疾患、または疾病自体の原因を軽減または根絶することを含むことを意味する。
【００７２】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」との用語は、障害、疾患、または疾病、および／または、その付随する症状の発症を遅らせるおよび／または排除すること；被験体が障害、疾患、または疾病を獲得するのを阻むこと；あるいは、被験体が障害、疾患、または疾病を獲得するリスクを減らすことを含む。
【００７３】
「治療上有効な量」または「有効な量」との用語は、投与時に、処置される障害、疾患、または疾病の症状の１以上の進行を予防する、またはある程度軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。「治療上有効な量」または「有効な量」との用語は、研究者、獣医、医師、または臨床医によって求められている、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生体反応または医学的反応を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
【００７４】
用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理的に許容可能な担体」、または「生理的に許容可能な賦形剤」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、あるいはカプセル化材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。１つの実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、および、過度の毒性、炎症、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題あるいは合併症のないヒトおよび動物の組織または臓器に接する使用に適しており、適切なベネフィット／リスク比に見合っているという意味で、「薬学的に許容可能」である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：  ２００５；  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：  ２００７；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００９を参照。
【００７５】
「約」または「ほぼ」との用語は、当該技術分野の当業者によって決定されるような特定の値についての許容可能な誤差を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」との用語は、１、２、３、または４の標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」または「ほぼ」との用語は、所定の値あるいは範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内であることを意味する。
【００７６】
「有効成分」および「活性物質」との用語は、障害、疾患、または疾病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために、被験体に単独でまたは１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与される化合物を指す。本明細書で使用されるように、「有効成分」および「活性物質」は本明細書に記載される化合物の光学活性異性体であってもよい。
【００７７】
「薬剤」、「治療剤」、および「化学療法剤」との用語は、化合物またはその医薬組成物を指し、これは、障害、疾患、または疾病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために、被験体に投与される。
【００７８】
「自然発生の」または「天然の」との用語は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などの生体材料と関連して使用されるときには、自然界で見られ、かつ、ヒトによって操作されていない材料を指す。同様に、「非自然発生の」または「非天然の」との用語は、自然界で見られない材料、または、ヒトによって構造上改変あるいは合成された材料を指す。
【００７９】
「ＰＩ３Ｋ」との用語は、ホスホイノシチド３−キナーゼまたはその変異体を指し、これは、Ｄ−３位置のＰＩのイノシトール環をリン酸化することができる。「ＰＩ３Ｋ変異体」との用語は、天然のＰＩ３Ｋのアミノ酸配列と比較して、天然のＰＩ３Ｋに実質的に相同なタンパク質、つまり、１つ以上の自然発生または非自然発生のアミノ酸の欠失、挿入、または置換（例えば、ＰＩ３Ｋ誘導体、ホモログ、および断片）を有するタンパク質を含むように意図されている。ＰＩ３Ｋ変異体のアミノ酸配列は、天然のＰＩ３Ｋと少なくとも約８０％同一であり、少なくとも約９０％同一であり、または少なくとも約９５％同一である。ＰＩ３Ｋの例としては、限定されないが、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ−ＰＫが挙げられる。Ｆｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １９９４，  １２２６，  ２３７−２６８；  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ．  Ｒｅｓ．  １９９９，  ２５３，  ２３９−２５４；および、Ｆｒｙ，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ３，  ３０４−３１２を参照。ＰＩ３Ｋは少なくとも４つのクラスに分類される。クラスＩはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γを含む。クラスＩＩはＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、および、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γを含む。クラスＩＩＩはＶｐｓ３４を含む。クラスＩＶはｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ−ＰＫを含む。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、またはｐ１１０γである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋδである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩキナーゼの変異体である。特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋはｐ１１０α突然変異体である。ｐ１１０α突然変異体の例は、限定されないが、Ｒ３８Ｈ、Ｇ１０６Ｖ、Ｋ１１１Ｎ、Ｋ２２７Ｅ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ５３９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ４５３Ｑ、Ｈ７１０Ｐ、Ｉ８００Ｌ、Ｔ１０２５Ｓ、Ｍ１０４３１、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｒ、およびＨ１０４７Ｙを含む（Ｉｋｅｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，６５，４５６２−４５６７；  Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，２００７，１０４，５５６９−５５７４）。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、またはＰＩ３Ｋ−Ｃ２γである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＩＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはＶｐｓ３４である。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＶキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、またはＤＮＡ−ＰＫである。
【００８０】
「ＣＤ２０」との用語は、プロＢ相（ＣＤ４５Ｒ＋、ＣＤ１１７＋）で始まり、成熟するまで徐々に濃度が増大する、すべてのＢ細胞の表面上で発現される活性化されたグリコシル化リン酸タンパク質を指す。ヒトにおけるＣＤ２０タンパク質はＭＳ４Ａ１遺伝子によってコードされる。この遺伝子は、膜貫通４Ａ遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。この新生タンパク質ファミリーのメンバーは、共通の構造的特徴と、同様のイントロン／エクソンスプライス境界とを特徴とし、造血細胞と非リンパ組織のなかで特有の発現パターンを示す。この遺伝子は、Ｂ細胞の発育と形質細胞への分化においてある役割を果たすＢリンパ球表面分子をコードする。このファミリーメンバーはファミリーメンバーのクラスターの中で１１ｑ１２に局在する。この遺伝子の選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする２つの転写変異体を生じさせる。タンパク質は既知の天然リガンドを持っておらず、その機能は、とりわけ、Ｔ細胞非依存性抗原に対して、最適なＢ細胞免疫応答を可能にすることである。それは細胞膜中のカルシウムチャネルとして作用することが疑われている。ＣＤ２０はＢ細胞の微環境相互作用である役割を果たし、ゆえに、複数のタイプの癌を処置するために使用されることがわかっている。
【００８１】
「抗体」との用語は、（ａ）特異的抗原に特異的に結合する抗原結合部位を含む、免疫グロブリンポリペプチド、および、免疫グロブリンポリペプチドの免疫学的に活性な部分、つまり、免疫グロブリンファミリーのポリペプチド、または、それらのフラグメント、あるいは、（ｂ）抗原に特異的に結合するそのような免疫グロブリンポリペプチドまたはそのフラグメントの保存的に置換された誘導体を指す。抗体フラグメントの例としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、およびｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント、二特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、線形抗体、一本鎖抗体、および抗体フラグメントから形成された他の多特異性抗体が挙げられる。（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｄｓｏｎ，  ２００５，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２３：  １１２６−１１３６を参照。）免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスであり得る。Ｆｅｙ受容体と相互作用するアミノ酸残基中に修飾（例えば、置換、欠失、あるいは添加）を含む、定常領域中に修飾を有する免疫グロブリン分子が、免疫グロブリンという用語に含まれる。抗体は一般に、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８８）に記載されている。
【００８２】
「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）との用語は、実質的に均質の抗体の集団から得られた抗体を指す；すなわち、上記集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る自然発生の突然変異を除けば、同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、エピトープとも呼ばれる単一の抗原決定基に対して向けられる。修飾因子「モノクローナル」は、同一のエピトープに方向付けられた抗体の実質的に均質の集団を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとは解釈されない。モノクローナル抗体は、当該技術分野において既知の任意の技術または方法；例えば、Ｋｏｈｌｅｒらの１９７５，  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって初めて記載されたハイブリドーマ方法、あるいは、当該技術分野において知られている組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）によって作ることができる別の例では、モノクローナル抗体は、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：  ６２４−６２８，  ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２２：５８１−５９７に記載される技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離することも可能である。対照的に、ポリクローナル抗体の調製物中の抗体は典型的には、免疫グロブリンのアイソタイプおよび／またはクラスの異質な集団であり、様々なエピトープ特異性も示す。
【００８３】
「バイオシミラー」または「後続バイオ医薬品」または「後続参入のバイオ医薬品」との用語は、異なる会社によって製造されるオリジナルの製品のほとんど同一のコピーである、医療用バイオ製品を指す。バイオシミラーはもともとの「革新」製品の公式に認可されたバージョンであり、もともとの製品の特許の期限が切れると、製造することができる。革新製品に対する言及は承認の不可欠な構成要素である。バイオシミラーバイオ製品は、臨床的に不活性な成分の小さな差にもかかわらず、基準製品に非常に似ており、製品の安全性、純度、および効能の点から、バイオ製品と基準製品との間には臨床的に意味のある差はない。
【００８４】
本明細書に開示されるような抗体を参照する際、「変異体」という用語は、基準抗体の活性、例えば、抗原−結合活性の少なくとも一部を保持するが構造上異なるあらゆる抗体を含むことができる。変異体は、抗体のフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、一本鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）フラグメント）と、アミノ酸の置換、欠失、あるいは挿入により、例えば、可変ドメイン中の改変されたアミノ酸配列を含む抗体も含んでいる。変異体は自発的に生じ得るか、または故意に構築され得る。故意に構築された変異体は、従来技術で知られている突然変異誘発技術を使用して生成され得る。変異体抗体は、保存的または非保存的なアミノ酸の置換、欠失、または添加を含むことができる。変異は、抗体が基準抗体の機能、例えば、基準抗体と同じエピトープに結合するか、または基準抗体を競合的に阻害することを維持する制約によって制限されている。
【００８５】
本明細書で使用されるような「相乗作用」、「相乗性」、または、「相乗的である」との用語は、任意の２つ以上の単一の治療の予想される相加効果よりも有効な治療の組み合わせ（例えば、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤と抗ＣＤ２０抗体の使用）を指す。例えば、治療の組み合わせの相乗効果は、治療の１つ以上のより低投与量の使用、および／または、被験体に対する上記治療の低頻度の適用を可能にする。低投与量の治療を利用するおよび／または低頻度で治療を施す能力は、Ｂ細胞悪性腫瘍などの所定の疾患の予防、管理、処置、または改善における上記治療の有効性を減少させることなく、被験体への治療の適用に関連した毒性を減少させる。加えて、相乗効果は、Ｂ細胞悪性腫瘍などの所定の疾患の予防、管理、処置、または改善における治療の有効性の改善をもたらし得る。最後に、治療の組み合わせの相乗効果は、任意の単一の治療の使用に関連する有害な、または、望ましくない副作用を回避または減少させることもある。組み合わせの「相乗作用」、「相乗性」、または「相乗」効果は、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，および／またはＣｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌの方法によって本明細書で判定されることがある。Ｔｉｎｇ−Ｃｈａｏ  Ｃｈｏｕ，Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５８：６２１−６８１  （２００６）、および、Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ４６：２５５−２７８  （１９９７）を参照。両文献とも組み合わせの「相乗作用」、「相乗性」、または「相乗」効果を判定する方法に関して参照により組み込まれる。
【００８６】
「同位体変異体」との用語は、化合物を構成する原子の１つ以上において不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、および、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は安定した形態、すなわち、非放射性である。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、および、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は安定していない形態、すなわち、放射性である。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、および、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。本明細書で提供されるような化合物において、当業者の判断に従って実現可能な場合には、任意の水素は例えば、２Ｈであり得、または、任意の炭素は例えば、１３Ｃであり得、または、任意の窒素は例えば、１５Ｎであり得、または、任意の酸素は例えば、１８Ｏであり得るということを理解されたい。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、不自然な割合の重水素（Ｄ）を含む。
【００８７】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和した一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。「アルキル」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖および分枝鎖のアルキルも包含する。特定の実施形態では、アルキルは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖の飽和した一価炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の飽和した一価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１−６と分枝鎖のＣ３−６アルキル基も「低級アルキル」と呼ばれる。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル（すべての異性型を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性型を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性型を含む）、およびヘキシル（すべての異性型を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した一価の炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の飽和した一価炭化水素ラジカルを指す。
【００８８】
「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。「アルキレン」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖および分枝鎖のアルキレンも包含する。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖の飽和した二価炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１−６と分枝鎖のＣ３−６アルキレン基も「低級アルキレン」と呼ばれる。アルキレン基の例としては、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン（すべての異性型を含む）、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン（すべての異性型を含む）、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（すべての異性型を含む）、およびヘキシレン（すべての異性型を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキレンは、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを指す。
【００８９】
「ヘテロアルキレン」との用語は、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、およびＮから各々独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ１−６ヘテロアルキレンは、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカル、あるいは３〜６の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１−６と分枝鎖のＣ３−６ヘテロアルキレン基も「低級ヘテロアルキレン」と呼ばれる。ヘテロアルキレン基の例としては、限定されないが、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、および、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−を含む。特定の実施形態では、ヘテロアルキレンも本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることがある。
【００９０】
「アルケニル」との用語は、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、４、または５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含む。アルケニルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「アルケニル」との用語は、当業者によって理解されるように、「シス」および「トランス」配置、または、代替的に「Ｚ」および「Ｅ」配置を有するラジカルも包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニル」との用語は、別段の定めがない限り直鎖または分枝鎖のアルケニルを包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２〜６の炭素原子の直鎖の非飽和の一価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の非飽和の一価炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられる。
【００９１】
「アルケニレン」との用語は直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、４、または５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含む。アルケニレンは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。同様に、「アルケニレン」との用語は、「シス」および「トランス」配置、または、代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニレン」との用語は、別段の定めがない限り直鎖または分枝鎖のアルケニレンを包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニレンは、２〜６の炭素原子の直鎖の非飽和の二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の非飽和の二価炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニレンは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の二価炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の二価炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例としては、限定されないが、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、および４−メチルブテニレンが挙げられる。
【００９２】
「ヘテロアルケニレン」との用語は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、４、または５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含み、および、これは、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、およびＮから各々独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアルケニレンは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「ヘテロアルケニレン」との用語は、当業者によって理解されるように、「シス」または「トランス」配置あるいはその混合物、もしくは、代替的に「Ｚ」および「Ｅ」配置あるいはその混合物を有するラジカルも包含する。例えば、Ｃ２−６ヘテロアルケニレンは、２〜６の炭素原子の直鎖の非飽和の二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の非飽和の二価炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、ヘテロアルケニレンは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の二価の炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の二価の炭化水素ラジカルである。ヘテロアルケニレン基の例としては、限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＳ−、−ＣＨ＝ＣＨＳＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ−、または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ−が挙げられる。
【００９３】
「アルキニル」との用語は直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、４、または５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素三重結合を含む。アルキニルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「アルキニル」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖および分枝鎖のアルキニルも包含する。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の一価炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２〜６の炭素原子の直鎖の非飽和の一価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の非飽和の一価炭化水素ラジカルを指す。
【００９４】
「シクロアルキル」との用語は、環状の飽和した架橋したおよび／または架橋していない一価炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。ある実施形態では、シクロアルキルは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜７（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。
【００９５】
「シクロアルケニル」との用語は、環状の不飽和の非芳香族の架橋したおよび／または架橋していない一価炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。ある実施形態では、シクロアルケニルは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜７（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルが挙げられる。
【００９６】
「アリール」との用語は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む、単環式の芳香族基および／または多環式の一価芳香族基を指す。ある実施形態では、アリールは、６〜２０（Ｃ６−２０）、６〜１５（Ｃ６−１５）、あるいは６〜１０（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられる。アリールはまた、複数の二環式炭素環または三環式炭素環を指し、その環のうち１つは芳香族であり、その他の環は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であり得る。ある実施形態では、アリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
【００９７】
「アラルキル」あるいは「アリールアルキル」との用語は、１つ以上のアリール基で置換された一価のアルキル基を指す。ある実施形態では、アラルキルは、７〜３０（Ｃ７−３０）、７〜２０（Ｃ７−２０）、または７〜１６（Ｃ７−１６）の炭素原子を有する。アラルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、および３−フェニルプロピルが挙げられる。ある実施形態では、アラルキルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【００９８】
「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１つの芳香環を含む、一価単環式芳香族基または一価多環式芳香族基を指し、ここで、少なくとも１つの芳香環は、環中にＯ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、その芳香族環を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリール基の各環は、１または２つのＯ原子、１または２つのＳ原子、１〜４つのＮ原子、および／または、１または２つのＰ原子を含み得るが、各環におけるヘテロ原子の合計数が４以下であり、かつ各環が少なくとも１つの炭素原子を含む場合に限る。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０、５〜１５、または５〜１０の環原子を有する。単環式のヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、および、トリアゾリルが挙げられる。二環式のヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｙｌ）、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられる。三環式のヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾイル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられる。ある実施形態では、ヘテロアリールはまた、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
【００９９】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語は、少なくとも１つの非芳香族環を含む、一価単環式非芳香環系あるいは一価多環式芳香環系を指し、ここで、非芳香環原子の１つ以上は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択されたヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、３〜２０、３〜１５、３〜１０、３〜８、４〜７、または５〜６の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、その非芳香族環を介して分子の残りに結合する。ある実施形態において、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは、スピロであるか、縮合されるか、または架橋される場合があり、その環系では、窒素原子または硫黄原子が随意に酸化されてもよく、窒素原子が随意に四級化されてもよく、および、一部の環は部分的または完全に飽和されるか、または芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子あるいは炭素原子で主要な構造に結合されることもある。そのような複素環式基の例としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｙｌ）、β−カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル、クロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロベンズイソキサジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１、４−ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドラチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルが挙げられる。ある実施形態において、ヘテロシクリルはまた、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
【０１００】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、または「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を指す。
【０１０１】
「随意に置換された」との用語は、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクリル基などの基または置換基が、１つ以上の置換基Ｑで置換され得ることを意味するように意図されており、その各々は独立して、例えば、（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、およびニトロ（−ＮＯ２）；（ｂ）各々が１つ以上の置換基Ｑａ、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；および（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）各々が１以上の置換基Ｑａ、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロアリールあるいはヘテロシクリルを形成し、これらは、１つ以上の置換基Ｑａ、ある実施形態では、１、２、３、あるいは４の置換基Ｑａで随意に置換される。本明細書で使用される場合、置換され得る基はすべて、別段の定めがない限り「随意に置換される」。
【０１０２】
一実施形態において、各置換基Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；ならびに、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｈ）、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合するＮ原子と一体となって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。
【０１０３】
ある実施形態では、「光学的に活性な」および「鏡像異性的に活性な」とは、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上の鏡像体過剰率を有している、分子の集合物を指す。ある実施形態において、化合物は、問題となるラセミ化合物の全重量に基づいて、約９５％以上の望ましいエナンチオマー、および約５％以下の好ましくないエナンチオマーを含む。
【０１０４】
光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＲおよびＳは、その不斉中心周りの分子の絶対配置を表すために使用される。（＋）および（−）は、化合物の旋光性、すなわち、偏光面が光学活性化合物により回転する方向を表すために使用される。接頭辞（−）は、化合物が左旋光性であること、すなわち、化合物が左または反時計回りで偏光面を回転させることを示す。接頭辞（＋）は、化合物が右旋光性であること、すなわち、化合物が右または時計回りで偏光面を回転させることを示す。しかし、旋光性の標識である（＋）と（−）は、分子の絶対配置であるＲおよびＳに関連しない。
【０１０５】
「そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ」との句は、「本明細書で参照される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、本明細書で参照される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；または、本明細書で参照される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ」と同じ意味を有する。
【０１０６】
「溶媒和物」との用語は、溶質、例えば、本明細書で提供される化合物の１つ以上の分子、および、化学量論的または非化学量論的な量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形成される複合体または凝集体を指す。適切な溶媒としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、および酢酸が挙げられる。ある実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能なものである。一実施形態では、複合体または凝集体は結晶形態である。別の実施形態では、複合体または凝集体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、限定されないが、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、および五水和物が挙げられる。
【０１０７】
「耐性を有する」、「再発性の」、または「難治性の」との用語は、処置に対して減少した応答性（例えば、試みられた処置の形態に対して癌が応答しないポイント）を有する癌を指す。癌は処置の最初に耐性を有し得るか、または、処置中に耐性を有するようになり得る。「難治性」との用語は、処置（例えば、化学療法剤、生物学的製剤、および／または放射線治療）が有効ではないと分かっている癌を指し得る。難治性の癌腫瘍は小さくなる場合もあるが、処置が効果的であると判断される程度までは小さくならない場合もある。しかし、典型的には、腫瘍は処置前と同じ大きさのままであるか（安定した疾患）、または成長する（進行性の疾患）。
【０１０８】
「間欠投与スケジュール」または「ＩＳ」という用語は、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物あるいはプロドラッグ）を、１日１回未満、投薬または投与することを指す。本明細書におけるいくつかの実施形態では、ＩＳは、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、２８日サイクルで、約７日の期間にわたって、１日１回、被験体に投薬または投与することを指す。本明細書における他の実施形態では、ＩＳは、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；）またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物  プロドラッグ）を、最大３回（例えば、２回）の２８日サイクルにわたって毎日、投薬または投与し、および、第３のサイクルとそれに続くサイクルでは、２８日サイクルで約７日の期間にわたって、１日１回、被験体に薬物または投薬することを指す。いくつかの実施形態では、疾患の進行が起こる／観察されるまで、または、少なくとも１つの毒性の発生率が減少するまで、ＩＳは継続される。
【０１０９】
「持続投与スケジュール」または「ＣＳ」という用語は、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、１日１回投薬または投与することを指す。本明細書におけるいくつかの実施形態では、ＣＳは、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、２８日サイクルで毎日、被験体に投薬または投与すること指す。本明細書における他の実施形態では、ＣＳは、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、＞３回の２８日サイクルにわたって毎日、投薬または投与し、および、１回以上の続くサイクルでは、上記薬物を、２８日サイクルで、約７日の期間にわたって１日１回（すなわち、後にＩＳに切り換え）、被験体に投薬または投与することを指す。いくつかの実施形態では、ＣＳを受けている被験体は、決してＩＳには切り替えられない。いくつかの実施形態では、ＣＳは、忍容できない毒性が生じる／観察されるまで継続される。
【０１１０】
処置に対する「応答性」または処置に「応答すること」、およびその他の形態は、本明細書で使用される場合、治療薬、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置、例えば、単独療法あるいは併用療法に対する被験体の応答を指す。治療、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置に対する応答性は、例えば、Ｈａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｂｌｏｏｄ  １１１  （１２）：  ５４４６−５４５６に記載されるＩＷＣＬＬ  ２００８（ＣＬＬ用）；例えば、Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ３２（２７）：  ３０５９−３０６７に記載されるＬｕｇａｎｏ分類などの１つ以上の臨床的基準を使用する治療に対する被験体の応答を比較することによって評価され得る。応答性の付加的な分類が提供される。これら基準により、処置中のどの時点で癌患者が改善（「応答」）するか、同じ状態にとどまる（「安定している」）か、または悪化（「進行」）するのかを規定する一連の規則書が提供される。
【０１１１】
例えば、ＣＬＬを抱える被験体は、完全寛解（ＣＲ）または部分寛解（ＰＲ）にあると判定することができる。例えば、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従い、治療完了後に評価される以下の基準を少なくともすべてを満たす場合に、被験体はＣＲにあると考えられる：（ｉ）末梢血リンパ球が４×１０９／Ｌ（４０００μｉ）未満である（血液および異なる計算により評価）；（ｉｉ）身体検査により肝腫大または脾腫が見つからない；（ｉｉｉ）全身症状がない；および、（ｉｖ）血球数（例えば、好中球、血小板、ヘモグロビン）がＨａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌに記載される値より高い。ＣＬＬの部分寛解（ＰＲ）は、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従い、以下のうち１つを含むものとして定義される：（ｉ）血液リンパ球数が治療前の値から５０％以上減少している；（ｉｉ）ＣＴスキャンまたは触診により、リンパ節症の減少が検出される；または、（ｉｉｉ）ＣＴスキャンまたは触診により検出されるように、脾臓または肝臓の処置前の拡大が５０％以上減少している；かつ血球数（例えば、好中球、血小板、ヘモグロビン）が、Ｈａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌに記載されている値と一致する。他の実施形態において、ＣＬＬを抱える被験体は、進行性の疾患（ＰＤ）または安定した疾患（ＳＤ）を抱えていると判定される。例えば、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従い、以下の基準のうち少なくとも１つを満たす場合、被験体は、治療中または治療後にＰＤにあると考えられる：（ｉ）リンパ節症の進行；（ｉｉ）脾臓または肝臓の処置前の拡大が５０％以上増加する、あるいは肝腫大または脾腫が新たに発生する；（ｉｉｉ）血液リンパ球数が５０％以上増加し、Ｂリンパ球数が１マイクロリットル当たり少なくとも５０００である；（ｉｖ）より侵襲的な組織構造（例えば、リヒター症候群）へと形質転換する；または、（ｖ）ＣＬＬに起因する血球減少症（好中球減少症、貧血症、または血小板減少症）が発症する。ＣＬＬの安定した疾患（ＳＤ）は、ＣＲまたはＰＲを達成しておらず、かつ進行性の疾患を示していない患者として、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従って定義される。
【０１１２】
例えば、いくつかの実施形態において、ＩＷＣＬＬに従った疾患進行の基準の少なくとも１つが、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上遅延されるか、または減少する場合、ＣＬＬを抱える被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置に応答する。別の例において、処置が施されない場合に予測される平均余命を越えて、例えば、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％以上延びた、平均余命の延長を被検体が経験する場合、被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置に応答する。別の例において、被験体が以下の１つ以上を有する場合、被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置に応答する：例えば、Ｈａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌに記載されるような、無増悪生存率の増加、全生存率、または無増悪期間（ＴＴＰ）の増加。
【０１１３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、初期発症者（ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｒｓ）として識別される、再発性の癌患者の処置に有用なＰＩ３Ｋ阻害剤を記載する。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋδに選択的である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤：
【０１１４】
【化１５】
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またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され；式中：
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；Ｒｘは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子に結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；および、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立して（ｉ）水素；（ｉｉ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これは１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され；
ここで、各Ｑａは：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合するＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し；
ここで、互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、これらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、または６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニル）エチル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミンではない。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは水素またはＣ１−６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１つ以上のハロで随意に置換されたメチルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、それぞれＲ５ｆとＲ５ｇは水素である。
【０１２０】
構造式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では：
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｃは、−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；および、
ｍは０であり；
ここで、各アルキルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、それらの各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され、ここで、ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは、３〜１５の環原子と、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子とを有し；
ここで、Ｑａはそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１２１】
構造式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では：
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１つ以上ハロで随意に置換されたメチルであり；
Ｒ５ｃは、−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；および、
ｍは０であり；
ここで、各アルキルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、それらの各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され、ここで、ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは、３〜１５の環原子と、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子とを有し；
ここで、Ｑａはそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物：
【０１２３】
【化１６】
2021534116.tif 000018
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ６−１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）であり、ここで、アリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、フェニルは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−ナフチルであり、ここで、ナフチルは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基で随意に置換された、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基で随意に置換された、単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（単環式のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（５員または６員のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（二環式のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１２４】
さらに、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１２５】
【化１７】
2021534116.tif 000019
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、式中；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、これらの各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１２６】
さらに、式（ＩＸ）の化合物：
【０１２７】
【化１８】
2021534116.tif 000020
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、式中；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つはＣ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、これらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは（ａ）シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは（ｉ）ハロ；（ｉｉ）各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｉｉｉ）−ＯＲ１ａまたは−ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは水素である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、水素、ハロ、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは水素である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは水素である。いくつかの実施形態では、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、これらの各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａとＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ６−１４アリールを形成し、これは１以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは水素、メチル、またはエチルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１３５】
さらに、式（Ｘ）の化合物：
【０１３６】
【化１９】
2021534116.tif 000021
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０１３７】
式（ＸＩ）の化合物：
【０１３８】
【化２０】
2021534116.tif 000022
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、式中；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つはＣ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、これらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１３９】
ある実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、例えば、フェニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１つ以上の置換基Ｑａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、あるいは４−メチルピペラジン−１−イルであり；および、ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１４０】
ある実施形態では、Ｒ７ａはＣ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、例えば、フェニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり；および、ある実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１４１】
ある実施形態では：
Ｒ１ａは水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、水素、ハロ、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つがＮであるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは水素、または、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１４２】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１−１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１４３】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、単環式のヘテロアリール、または単環式のヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１４４】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ７ａは、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１４５】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１４６】
ある実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１４７】
式（ＸＶＩ）の化合物：
【０１４８】
【化２１】
2021534116.tif 000023
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａはメチルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂはメチルである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルがそれぞれ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｒ７ａはＣ６−１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フロロフェニル（ｆｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または３−モルホリン−４−イルメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基で随意に置換された、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基で随意に置換された、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、５員または６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、水素、ハロ、またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは水素である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、水素、ハロ、またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは水素である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、水素、ハロ、またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは水素である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、水素、ハロ、またはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１５８】
式（ＸＶＩ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１５９】
式（ＸＶＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ６−１４アリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６０】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換される、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６１】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換される、ヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６２】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換される、５員−６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６３】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、各々が１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６４】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１６５】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６６】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６７】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６８】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、５員−６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１６９】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７０】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１７１】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７２】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では、
Ｒ１は水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａが、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１つ以上の置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１７３】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１７４】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１７５】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであるか；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、本明細書の他の部分で定義される。
【０１７６】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１ａは水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１は、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、または、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つがＮであるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは水素、または、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１７７】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１７８】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、単環式のヘテロアリール、または単環式のヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１７９】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１８０】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１８１】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１８２】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１は水素である。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ１ａである。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
【０１８３】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２は水素である。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１ｂＲ１ｃである。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２はアミノである。
【０１８４】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０１８５】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１８６】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８７】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６はジフルオロメチルである。
【０１８８】
本明細書で提供される式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）中の基または変数、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、ｍ、ｎ、Ｙ、およびＺは、本明細書に記載された実施形態でさらに定義される。そのような基および／または変数に関して本明細書で提供される実施形態のすべての組み合わせは、本開示の範囲内である。
【０１８９】
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。
【０１９０】
ある実施形態では、ｎは０である。ある実施形態では、ｎは１である。ある実施形態では、ｎは２である。ある実施形態では、ｎは３である。ある実施形態では、ｎは４である。ある実施形態では、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｎは１、２、または３である。ある実施形態では、ｎは１または２である。
【０１９１】
ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０または１である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０または１である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
【０１９２】
ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれメチルである。
【０１９３】
ある実施形態では、ＸはＮである。ある実施形態では、ＸはＣＲｘであり、ここで、Ｒｘは本明細書で定義される通りである。ある実施形態では、ＸはＣＨである。
【０１９４】
ある実施形態では、ＹはＮである。ある実施形態では、ＹはＣＲｘであり、ここで、Ｒｘは本明細書で定義される通りである。ある実施形態では、ＹはＣＨである。
【０１９５】
ある実施形態では、ＺはＮである。ある実施形態では、ＺはＣＲｘであり、ここで、Ｒｘは本明細書で定義される通りである。ある実施形態では、ＺはＣＨである。
【０１９６】
ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはＮである。ある実施形態では、ＸとＹはＮであり、ＺはＣＨである。ある実施形態では、ＸとＺはＮであり、ＹはＣＨである。ある実施形態では、ＹとＺはＮであり、ＸはＣＨである。
【０１９７】
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物は、４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンではない。ある実施形態では、本明細書で提供される化合物は、６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニル）エチル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミンではない。
【０１９８】
ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、かつＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂはヘテロシクリルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、かつＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂは５員のヘテロシクリルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、かつＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂはピロリジニルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、かつＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂはピロリジン−１−イルではない。
【０１９９】
ある実施形態では、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、およびＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂはモルホリノで置換されたフェニルである。ある実施形態では、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、およびＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂは４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニルではない。
【０２００】
一実施形態において、以下から選択される化合物：
【０２０１】
【化２２−１】
2021534116.tif 000024
【０２０２】
【化２２−２】
2021534116.tif 000025
【０２０３】
【化２２−３】
2021534116.tif 000026
【０２０４】
【化２２−４】
2021534116.tif 000027
【０２０５】
【化２２−５】
2021534116.tif 000028
【０２０６】
【化２２−６】
2021534116.tif 000029
【０２０７】
【化２２−７】
2021534116.tif 000030
あるいはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグが本明細書で提供される。
【０２０８】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ７０あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４１あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２０９】
本明細書に提供される式、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）の何れかの化合物の合成は、開示のために参照により引用される米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載される。
【０２１０】
ＣＤ２０阻害剤
本明細書のいくつかの実施形態では、早期進行者として特定される再発性癌患者を処置するに有用な、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＣＤ２０阻害剤との組み合わせが記載される。
【０２１１】
Ｂリンパ球は体液性免疫の由来であり、造血悪性病変の大部分を表し、自己免疫に寄与する。その結果、Ｂ細胞やその悪性相当物により発現された細胞表面分子は、免疫療法の重要な標的である。ＣＤ２０はＭＳ４Ａ遺伝子ファミリーのＢ細胞特異的メンバーであり、未成熟Ｂ細胞や成熟Ｂ細胞、それらの悪性相当物の表面に発現される。
【０２１２】
マウス細胞株と組織におけるＣＤ２０転写産物の限定的な分析により、マウスＣＤ２０はＢ細胞に特異的でもあることが裏付けられる。ヒトとマウス両方のＣＤ２０  ｃＤＮＡは、膜を４回通過するほどの長さの疎水性領域を持つ膜埋め込みタンパク質をコードする。マウスとヒトのＣＤ２０は、アミノ酸配列、具体的に膜貫通性の長鎖アミノ末端およびカルボキシ末端の細胞質ドメインにおいて十分に保存されている（７３％）。細胞質ドメインは、リン酸化のための複数のコンセンサス配列とともにセリンおよびトレオニンに富んでいる。ヒトＣＤ２０はグリコシル化されないが、３つのアイソフォーム（３３，０００、３５，０００、および３７，０００のＭｒ）は、様々なセリン残基とトレオニン残基上の単一のタンパク質の差動的リン酸化に起因する。
【０２１３】
ＣＤ２０は、ヒトＢ細胞活性化、増殖、およびＣａ２＋輸送の調節において役割を果たす。ＣＤ２０の抗体ライゲーションにより膜貫通シグナルを生成することができ、このシグナルは、ＣＤ２０リン酸化の向上、ｃ−ｍｙｃおよびＢ−ｍｙｂ腫瘍遺伝子発現の誘導、細胞タンパク質のセリン／トレオニンおよびチロシンリン酸化の誘導、ＣＤ１８、ＣＤ５８、およびＭＨＣクラスＩＩ分子発現の増加、ならびに、Ｂ細胞付着を誘導するタンパク質チロシンキナーゼ活性化をもたらす。ＣＤ２０ライゲーションにより膜貫通Ｃａ２＋輸送が促進されるが、通常、広範な架橋後を除き、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）３レベルの増加は生じない。ＣＤ２０に結合する抗体は、マイトジェン刺激後の細胞周期のＧ１期からＳ／Ｇ２＋Ｍ期へのＢ細胞進行を阻害して、マイトジェン誘導Ｂ細胞分化と抗体分泌を阻害する。広範なＣＤ２０架橋結合もアポトーシスに影響を及ぼす場合がある。ＣＤ２０は細胞サイクル進行中に活性化される細胞膜輸送体またはＣａ２＋イオンチャネルを形成するオリゴマー複合体の成分であるという所見により、このような多様な観察は部分的に説明することができる。これにもかかわらず、ＣＤ２０欠損（ＣＤ２０−／−）マウスの株におけるＢ細胞の発達と機能は正常であると報告されている。
【０２１４】
ヒトＢ細胞系統悪性病変の大部分はＣＤ２０を発現する。ＣＤ２０を対象とするキメラまたは放射標識モノクローナル抗体を用いる治療は、非ホジキンリンパ腫などのＢ細胞悪性腫瘍に使用されている。
【０２１５】
あらゆる適切なＣＤ２０阻害剤が、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤はＣＤ２０のアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、その抗体、変異体、またはバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤はモノクローナル抗体である。
【０２１６】
本明細書に提供される実施形態の一部は、ＣＤ２０阻害剤と組み合わせて本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物、または該医薬組成物を使用するための方法を記載している。本明細書に記載される医薬組成物と方法に使用するためのＣＤ２０阻害剤として、オファツムマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウクセタン、チソツマブベドチン（ｔｉｓｏｔｕｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）、ウブリツキシマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ、ＢＴＣＴ４４６５Ａ（ＲＧ７８２８）、ＥＤＣ９、ＭＴ−３７２４、ＢＬＸ−３０１、１  Ｆ５、ＡＴＣＣデポジットＨＢ−９６４５０、ＢＭ−ｃａ、Ｃ２Ｈ７、ＰＲＯ１３１９２１、ＢＶＸ−２０、ＭＥＤＩ−５２２、それらの変異体、バイオシミラー、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と方法に使用するためのＣＤ２０阻害剤は、オファツムマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウクセタン、チソツマブベドチン、ウブリツキシマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ、ＢＴＣＴ４４６５Ａ（ＲＧ７８２８）、ＥＤＣ９、ＭＴ−３７２４、それらの変異体、バイオシミラー、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と方法に使用するためのＣＤ２０阻害剤は、オファツムマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウクセタン、チソツマブベドチン、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、それらの変異体、バイオシミラー、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と方法に使用するためのＣＤ２０阻害剤として、オビヌツズマブ、リツキシマブ、それらの変異体、バイオシミラー、またはそれらの組み合わせである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、オファツムマブ、オファツムマブ変異体、またはオファツムマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、オビヌツズマブ、オビヌツズマブ変異体、またはオビヌツズマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、リツキシマブ、リツキシマブ変異体、またはリツキシマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、リツキシマブバイオシミラーは、ＣＴ−Ｐ１０、Ｒｅｄｉｔｕｘ（登録商標）、ＡＢＰ  ７９８、ＡｃｅｌｌＢｉａ、ＢＩ  ６９５５００、Ｍａｂａｌｌ、ＪＨＬ１１０１、Ｎｏｖｅｘ、ＭａｂｉｏｎＣＤ２０、ＰＦ−０５２８０５８６、Ｋｉｋｕｚｕｂａｍ、ＳＡＩＴ１０１、ＧＰ  ２０１３、ＨＬＸ０１、ＣＭＡＢ３０４、ＢＴ−Ｄ００４、ＡＰ−０５２、またはＴＬ−０１１である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、オカラツズマブ、オカラツズマブ変異体、またはオカラツズマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、オクレリズマブ、オクレリズマブ変異体、またはオクレリズマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、トシツモマブ、トシツモマブ変異体、またはトシツモマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、イブリツモマブチウクセタン、イブリツモマブチウクセタン変異体、またはイブリツモマブチウクセタンバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、チソツマブベドチン、チソツマブベドチン変異体、またはチソツマブベドチンバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、ウブリツキシマブ、ウブリツキシマブ変異体、またはウブリツキシマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、ＴＲＵ−０１５、ＴＲＵ−０１５変異体、またはＴＲＵ−０１５バイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、ベルツズマブ、ベルツズマブ変異体、またはベルツズマブバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、ＢＴＣＴ４４６５Ａ（ＲＧ７８２８）、ＢＴＣＴ４４６５Ａ（ＲＧ７８２８）変異体、またはＢＴＣＴ４４６５Ａ（ＲＧ７８２８）バイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、ＥＤＣ９、ＥＤＣ９変異体、またはＥＤＣ９バイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、ＭＴ−３７２４、ＭＴ−３７２４変異体、またはＭＴ−３７２４バイオシミラーである。
【０２１８】
疾患進行が初期状態のＦＬ患者を処置するための使用
一態様では、本明細書には、免疫化学療法処置後に疾患が早期に進行した濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者を処置する方法が提供され、該方法は式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤を有効量で前記患者に投与する工程を含む。また本明細書には、免疫化学療法処置後に疾患が早期に進行した濾胞性リンパ腫患者における再発を予防する方法が提供され、該方法は式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤を有効量で前記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書には、免疫化学療法処置後に疾患が早期に進行した濾胞性リンパ腫患者において部分的な癌寛解を達成かつ保持する方法が提供され、該方法は式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤を有効量で前記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書には、免疫化学療法処置後に疾患が早期に進行した濾胞性リンパ腫患者において完全な癌寛解を達成かつ保持する方法が提供され、該方法は式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤を有効量で前記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上述の方法はさらに、有効量のＣＤ２０阻害剤を前記患者に投与する工程を含む。上述の方法のいくつかの実施形態では、前記患者はＦＬの処置後２４か月以内に疾患が進行している。上述の方法のいくつかの実施形態では、前記患者は、免疫化学療法によるＦＬの処置の開始後に疾患が進行している。上述の方法のいくつかの実施形態では、前記患者は、免疫化学療法によるＦＬの処置の開始後２４か月以内に疾患が進行している。上述の方法のいくつかの実施形態では、免疫化学療法処置は第１線である。上述の方法のいくつかの実施形態では、免疫化学療法処置は第１線処置後に行われる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用または免疫化学療法に関連する有害あるいは望まれない副作用を回避および／または低減する。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤処置または免疫化学療法に関連する感染症による死亡のリスクを回避するか、減らすか、または最小限にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の処置を受ける患者における感染症、好中球減少症、下痢／大腸炎、肝臓トランスアミナーゼの上昇（アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞５倍の正常上限）、肺炎、発疹、肝臓機能障害、腎臓機能障害、発熱、あるいはトリグリセリドの上昇、またはそれらの組み合わせを回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、感染症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、好中球減少症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、下痢／大腸炎の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肝臓トランスアミナーゼ上昇の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肺炎の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、発疹の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肝機能障害または腎機能障害の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、発熱の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、トリグリセリド上昇の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、全腸炎（下痢として示される）、皮膚毒性、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として示される）、肺毒性（無感染肺炎として示される）、感染症、あるいはそれらの組み合わせを回避するか、減らすか、または最小限にする。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、放射線検査および／または身体検査による腫瘍評価によって判定されるような高い奏効率（ＯＲＲ）をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、持続的反応（ＤＲ）および／または持続的反応速度の上昇（ＤＲＲ；連続反応［完全奏効または部分奏効］は処置の１２か月以内に始まり６か月以上持続する）を被験体または患者にもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は完全寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤ２０阻害剤での単独療法処置と比べて良好な反応をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、処置の１２か月以内に始まり６か月間以上持続する完全寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、処置の１２か月以内に始まり６か月以上持続する完全寛解（ＣＲ）および／または無病生存状態（ＮＥＤ）をもたらす。
【０２２１】
再発性または難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を含むＦＬを処置する方法のいくつかの実施形態では、有害事象による中断率が２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、８％未満、５％未満である。
【０２２２】
「中断率」は、処置群に分けられて試験を終える前に治験薬を中断する被験体の数として定義される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、８％未満、５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２０％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は１５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は１０％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は８％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は約４％である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、被験体に式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが投与されたときの有害事象による中断率は、間欠投与スケジュール（ＩＳ）の被験体の方が持続投与スケジュール（ＣＳ）の被験体よりも少ない。
【０２２５】
ある実施形態では、本明細書には、疾患を処置または予防するための方法が提供され、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体、あるいは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、前記方法はさらに、前記患者または被験体にＣＤ２０阻害剤を投与する工程を含み、該ＣＤ２０阻害剤は、オファツムマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウクセタン、チソツマブベドチン、ウブリツキシマブ、ＴＲＵ−０１５、ベルツズマブ、ＢＴＣＴ４４６５Ａ（ＲＧ７８２８）、ＥＤＣ９、ＭＴ−３７２４、それらの変異体、またはバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウクセタン、ウブリツキシマブ、ＥＤＣ９、ＭＴ−３７２４、それらの変異体、またはバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤はリツキシマブ、その変異体、またはバイオシミラーである。抵抗性、再発性、または難治性は、例えば癌が処置に応答しない点にまで、処置に対する反応性が減少した癌の性質を指す。癌は、処置の開始時には抵抗性であり、または処置中に抵抗性になる場合がある。「抵抗性」という用語は、処置（例えば、化学療法薬物、生物薬剤、および／または放射線治療）が有効でないと分かった癌を指す。難治性癌腫瘍は縮小する場合があるが、処置が有効と判定される点までは縮小しない。しかし通常、腫瘍は、処置前の状態と同じ大きさに留まるか（安定性疾患）、または増殖する（進行性疾患）。
【０２２７】
用量および投与レジメン
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを投与する工程を含む。
【０２２８】
ある実施形態では、前記方法はさらに、同じまたは異なる投与経路で前記患者へ同時または連続的にＣＤ２０阻害剤を投与する工程を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤ２０阻害剤は、同時に、ほぼ同時に、または連続的に投与される。投与が連続的に行われる場合、前記ＣＤ２０阻害剤は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの投与前、または投与後に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ２０阻害剤は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与前に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ２０阻害剤は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ２０阻害剤は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与後に投与される。
【０２２９】
いくつかの例では、本明細書に記載の方法はさらに、各サイクル間に休薬期間を設けた規則的なスケジュールで繰り返される複数回サイクルにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤をＣＤ２０阻害剤と組み合わせて被験体または患者に投与する工程を含む。例えばいくつかの例では、処置が１週間行われ、その後に処置サイクル１回ごとに３週間の休薬期間が設けられる。
【０２３０】
いくつかの例では、サイクルは、ＣＤ２０阻害剤の投与と同時にＰＩ３Ｋ阻害剤の投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＣＤ２０阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、または約２８日間にわたり投与される。
【０２３１】
いくつかの例では、サイクルは、最初にＰＩ３Ｋ阻害剤を投与してからのＣＤ２０阻害剤の投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与され、その後にＣＤ２０阻害剤が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。
【０２３２】
いくつかの例では、サイクルは、最初にＰＩ３Ｋ阻害剤を投与してから、その後に並行してＣＤ２０阻害剤の投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与され、次いで並行してＣＤ２０阻害剤が約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日間にわたり投与され、次いで並行してＣＤ２０阻害剤が約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に約７日間にわたり投与され、次いで並行してＣＤ２０阻害剤が約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に約７日間にわたり投与され、次いで並行してＣＤ２０阻害剤が約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。
【０２３３】
いくつかの例では、サイクルはＰＩ３Ｋ阻害剤のみの投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、または約２８日間にわたり投与される。
【０２３４】
いくつかの例では、複数回サイクルで化学療法を行う方法は、約６０日以内または約３か月以内の第２のサイクルの投与を含む。いくつかの例では、複数回サイクルで化学療法を行う方法は、５０日以内の第２のサイクルの投与を含む。他の例では、前記第２のサイクルは、前記第１のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの５０日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの１０日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの９日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの８日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの７日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの６日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの５日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの４日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの３日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの２日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの１日以内に行われる。別の実施形態では、前記追加のサイクルは、先のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日以内に行われる。
【０２３５】
処置サイクルの長さは施されている処置に左右される。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは２〜６週間である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは４〜６週間である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは２８日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは５６日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、１、２、３、または４週間持続する。いくつかの実施形態では、処置サイクルは４週間持続する。各サイクル内で予定される処置投与の回数も、投与される薬物に応じて変動する。
【０２３６】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも１回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも２回の２８日サイクルで被験体に投与される。
【０２３７】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、最大約７日間にわたり被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが中断される時期は、数日に及ぶ。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルにおいて約７日間連続して被験体に投与される。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、前記方法は間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにおいて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルにおいて約７日間連続して被験体に投与され、その後に２１日間にわたり処置を中断される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも１回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＩＳは、全腸炎（下痢として示される）、皮膚毒性、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として示される）、肺毒性（無感染肺炎として示される）、感染症など、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関連付けられる有害あるいは不要な副作用を回避するか、または低減する。いくつかの実施形態では、前記ＩＳは、全腸炎、発疹、高トランスアミナーゼ血症、またはそれらの組み合わせを回避するか、または減少する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを被験体に２８日サイクルで投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも１回の２８日サイクルで被験体に投与される。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで２８日間連続して１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、持続投与スケジュール（ＣＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、前記持続投与スケジュール（ＣＳ）は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを、２８日間のサイクルで２８日間連続して１日１回の被験体への投与を含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも２回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも３回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行、または忍容できない毒性が認められるまで、２８日間の持続スケジュールで被験体に毎日投与される。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで最大約７日間にわたり１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで最大約７日間断続的に１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで最大約７日間連続して１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで最大約７日間連続して１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、前記間欠投与スケジュール（ＩＳ）は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを７日間連続して１日１回の被験体への投与、その後２１日間にわたる処置の中止を含む。
【０２４３】
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも３回の２８日サイクルで被験体に投与され、ここで、最初の２回の２８日サイクルは持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２回の２８日サイクルにわたり１日１回被験体に投与され、残る２８日サイクルは間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、その２８日サイクルの最初の７日間に連続して１日１回被験体に投与される。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも３回のサイクルで被験体に投与され、ここで、最初の２回のサイクルは持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２回のサイクルにわたり１日１回被験体に投与され、残るサイクルは間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、その残りの各サイクルの最初の７日間にのみ１日１回被験体に投与される。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、４回以上の２８日サイクルにわたり被験体に投与され、ここで、最初の２または３回の２８日サイクルは持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、３回以上の２８日サイクルにわたり１日１回被験体に投与され、残る２８日サイクルは間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、その２８日サイクルの最初の７日間に連続して１日１回被験体に投与される。
【０２４４】
ある例では、ＣＳは、ＩＳへの切り替えのない２８日スケジュールで、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを被験体１日１回、毎日連続して投与することを指す。ある例では、ＣＳは、４回以上のサイクルを行った後にＩＳへの切り替え（すなわち後半でのＩＳへの切り替え）を伴う２８日スケジュールで、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを被験体１日１回、毎日連続して投与することを指す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が認められるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、疾患の進行を認めた後、被験体は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの毎日の持続投与（ＣＳ）を再開する。
【０２４５】
ある例では、前記方法は、少なくとも２回の２８日持続投与スケジュール（ＣＳ）サイクルを行うためにＣＳ、次いで間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにおいて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルで約７日間連続して被験体に投与され、次いで２１日間処置を中断され、その後に少なくとも２回のＣＳ２８日サイクルが行われる。いくつかの実施形態では、この投与スケジュールは、全腸炎（下痢として示される）、皮膚毒性、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として示される）、肺毒性（無感染肺炎として示される）、感染症など、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関連付けられる有害または望まれない副作用を回避するか、または減らす。いくつかの実施形態では、この投与スケジュールは、全腸炎、発疹、トランスアミナーゼ血漿、またはそれらの組み合わせを回避するか、または減らす。
【０２４６】
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が生じるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。
【０２４７】
本明細書に提供される方法のいくつかまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）時に疾患の進行が生じた後、持続投与スケジュール（ＣＳ）での被験体に毎日投与される。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールにより、ＰＩ３Ｋδ阻害剤に関連する有害事象（ＡＥ）の発現の頻度、重症度、および時間が改善される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールはＩＳ投与レジメンを含むものであり、部分寛解または完全寛解をもたらす。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、疾患の安定化をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、疾患の退行をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、奏効をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の安定化が観察されなくなるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が観察されるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。
【０２５０】
処置レジメンのある例では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、毎日の持続投与（ＣＳ）サイクルを２回繰り返して投与され、その後に残る（ＩＳ）サイクルそれぞれにおいて最初の７日間だけ毎日投与され、ＣＳサイクルとＩＳサイクルは２８日サイクルであり、ＩＳサイクルは、疾患の退行または安定化が観察されなくなるまで繰り返される。いくつかまたは追加の実施形態では、疾患の進行が被験体に観察される場合、疾患の退行または安定化が観察されるまで、被験体は２８日間サイクルの毎日の持続投与（ＣＳ）を再開する。
【０２５１】
処置レジメンの例では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間毎日の持続投与（ＣＳ）サイクルを２回繰り返して投与され、その後に残る（ＩＳ）２８日サイクルそれぞれにおいて最初の７日間だけ毎日投与され、ここで疾患の退行または安定化は、間欠投与スケジュール（ＩＳ）サイクルにおいて被験体に観察されず、被験体は、疾患の退行または安定化が観察されるまで２８日間毎日の持続投与（ＣＳ）サイクルを再開する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールは、癌の効果的かつ忍容性のある処置をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールにより、ＰＩ３Ｋδ阻害剤に関連する有害事象（ＡＥ）の発現の頻度、重症度、および時間が改善される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールはＩＳ投与レジメンを含むものであり、部分寛解または完全寛解をもたらす。
【０２５３】
いくつかの例では、複数の化合物を投与する方法は、それぞれ４８時間以内に化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は、２４時間、１２時間、６時間、３時間、１時間、または１５分以内に行われる。いくつかの例では、前記化合物は同時に投与される。同時投与の一例は、第２の化合物の経口投与の直前、直後、または最中での１つの化合物の注入であり、直近では約５分未満の時間を指す。
【０２５４】
いくつかの例では、複数の化合物を投与する方法は連続する順序で行われ、ここでＰＩ３Ｋ阻害剤はＣＤ２０阻害剤の前に投与される。他の例では、ＣＤ２０阻害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤の前に投与される。
【０２５５】
いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する方法は経口投与であり、ＣＤ２０阻害剤を投与する方法は注射である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する方法は吸入であり、ＣＤ２０阻害剤を投与する方法は注射である。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する方法は注射であり、ＣＤ２０阻害剤を投与する方法は注射である。
【０２５６】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤ２０阻害剤は、患者へ周期的に投与される。上述のように、治療の繰り返しは、ある期間にわたる活性薬剤または併用活性薬剤の投与、その後のある期間にわたる休止時間、そしてこの持続投与の繰り返しを必要とする。いくつかの実施形態では、治療の繰り返しにより、治療薬の１つ以上への忍容性の出現が減り、治療薬の１つの副作用が回避あるいは減らされ、および／または処置の効果が改善される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、毎日、１日おき、１日おきで週３回、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、隔週、週３回、週４回、週５回、週６回、月１回、月２回、月３回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、４か月毎に１回、５か月毎に１回、または６か月毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は毎日投与される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、毎日、１日おき、１日おきで週３回、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、隔週、週３回、週４回、週５回、週６回、月１回、月２回、月３回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、４か月毎に１回、５か月毎に１回、または６か月毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は６か月で８回投与される。
【０２５８】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物またはＣＤ２０阻害剤は場合により継続的に投与され、あるいは、投与される薬物の投与量は、一定期間にわたり一時的に減らされるか、または一時的に中止される（すなわち、休薬期間）。いくつかの実施形態では、休薬期間の長さは、２日〜１年で変動し、例えばほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１２日、１４日、１５日、２０日、２１日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日である。休薬期間中の投与量減少は１０％〜１００％であり、例えばほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である。
【０２５９】
ある実施形態では、本明細書に記載の障害、疾患、あるいは疾病のうち１つ以上の症状の処置、予防、または改善において、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの適切な用量値は通常、約１〜１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約５〜約２００ｍｇ、約５〜約２５０ｍｇ、または約１０〜約１５０ｍｇであり、これを単回または複数回投与量で投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、または５００ｍｇの量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇの量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４５０、または約５００ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約４５ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約８０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１２０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１８０ｍｇ／日の量で投与される。
【０２６０】
経口投与のために、本明細書に提供される医薬組成物は、約１．０〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、一実施形態では、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で、処置される患者への用量の対症調整のために製剤化することができる。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約４５ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約９０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、リツキシマブである。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、２８日サイクルでの静脈内注入としてリツキシマブを投与する工程を含む。ある実施形態では、リツキシマブは、複数の２８日サイクルにわたる静脈内注入として投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、第１のサイクルで投与量３７５ｍｇ／ｍ２、およびサイクル２〜６で５００ｍｇ／ｍ２の静脈内注入として投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、１サイクルあたり投与量３７５ｍｇ／ｍ２での注入として静脈内投与される。ある実施形態では、リツキシマブは、６か月間で計８回分の投与量３７５ｍｇ／ｍ２での静脈内注入として投与される。ある実施形態では、リツキシマブ、その変異体、またはバイオシミラーは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで投与量３７５ｍｇ／ｍ２での静脈内注入として投与される。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、オファツムマブである。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、毎週の静脈内注入としてオファツムマブを投与する工程を含む。ある実施形態では、オファツムマブは、複数のサイクルにわたる静脈内注入として投与される。ある実施形態では、オファツムマブは、最初に投与量３００ｍｇ、その１週間後に２，０００ｍｇ７回分を毎週、その４週間後に２，０００ｍｇ４回分を４週間毎での静脈内注入として投与される。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、オビヌツズマブである。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、２８日サイクルでの静脈内注入としてオビヌツズマブを投与する工程を含む。ある実施形態では、オビヌツズマブは、複数の２８日サイクルにわたる静脈内注入として投与される。ある実施形態では、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に投与量１００ｍｇ、２日目に９００ｍｇ、８日目と１５日目に１０００ｍｇ、サイクル２〜６の１日目に１０００ｍｇの投与量での静脈内注入として投与される。ある実施形態では、オビヌツズマブは、サイクル１の１日目、８日目、１５日目に投与量１０００ｍｇ、サイクル２〜６の１日目に１０００ｍｇ、その後２年間２か月ごとでの静脈内注入として投与される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、オカラツズマブである。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、毎週の皮下注射としてオカラツズマブを投与する工程を含む。ある実施形態では、オカラツズマブは複数サイクルにわたる皮下注射として投与される。ある実施形態では、オカラツズマブは、約２０ｍｇ／週〜約１００ｍｇ／週の投与量で投与される。ある実施形態では、オカラツズマブは、約４０ｍｇ／週の投与量で投与される。ある実施形態では、オカラツズマブは、約８０ｍｇ／週の投与量で投与される。
【０２７１】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、オクレリズマブである。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、２４週サイクルでの静脈内注入としてオクレリズマブを投与する工程を含む。ある実施形態では、オクレリズマブは、複数のサイクルにわたる静脈内注入として投与される。ある実施形態では、オクレリズマブは、最初の投与量として１日目と１５日目それぞれに３００ｍｇの注入として投与量６００ｍｇでの静脈内注入として、および２４週ごとにその後の注入全てに対して６００ｍｇの単回注入として投与される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、ウブリツキシマブである。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、サイクルでの静脈内注入としてウブリツキシマブを投与する工程を含む。ある実施形態では、ウブリツキシマブは、複数のサイクルにわたる静脈内注入として投与される。ある実施形態では、ウブリツキシマブは、全サイクルの１日目、８日目、および１５日目で静脈内注入として投与される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、ＢＴＣＴ４４６５Ａである。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、２１日サイクルでの静脈内注入としてＢＴＣＴ４４６５Ａを投与する工程を含む。ある実施形態では、ＢＴＣＴ４４６５Ａは、複数のサイクルにわたる静脈内注入として投与される。ある実施形態では、ＢＴＣＴ４４６５Ａは、各２１日サイクルの１日目に静脈内注入として投与される。ある実施形態では、ＢＴＣＴ４４６５Ａは、サイクル１の１日目、８日目、１５日目、その後各２１日サイクルの１日目に静脈内注入として投与される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、ベルツズマブである。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、毎週サイクルでの静脈内注入または皮下注射としてベルツズマブを投与する工程を含む。ある実施形態では、ベルツズマブは複数の毎週サイクルにわたり静脈内注入または皮下注射として投与される。ある実施形態では、ベルツズマブは、４週間にわたり投与量８０ｍｇ／ｍ２の静脈内注入または皮下注射として週に１回投与される。ある実施形態では、ベルツズマブは、４週間にわたり投与量１２０ｍｇ／ｍ２の静脈内注入または皮下注射として週に１回投与される。ある実施形態では、ベルツズマブは、４週間にわたり投与量２００ｍｇ／ｍ２の静脈内注入または皮下注射として週に１回投与される。ある実施形態では、ベルツズマブは、４週間にわたり投与量３７５ｍｇ／ｍ２の静脈内注入または皮下注射として週に１回投与される。
【０２７５】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと組み合わせて使用される前記ＣＤ２０阻害剤は、ＴＲＵ−０１５である。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、毎週サイクルでの静脈内注入としてＴＲＵ−０１５を投与する工程を含む。ある実施形態では、ＴＲＵ−０１５は、複数の毎週サイクルにわたる静脈内注入として投与される。ある実施形態では、ＴＲＵ−０１５は、約１００ｍｇ／週〜約１２００ｍｇ／週の投与量で投与される。ある実施形態では、ＴＲＵ−０１５は、約４００ｍｇ／週の投与量で投与される。ある実施形態では、ＴＲＵ−０１５は、約７００ｍｇ／週の投与量で投与される。ある実施形態では、ＴＲＵ−０１５は、約１０００ｍｇ／週の投与量で投与される。
【０２７６】
ある実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は毎週投与される。ある実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、２週間毎、３週間毎、４週間毎、または５週間毎に１回投与される。ある実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は４週間毎に１回投与される。ある実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は２１日サイクルで投与される。ある実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は２８日サイクルで投与される。ある実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は静脈内投与される。ある実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は静脈内注入として投与される。ある実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は皮下投与される。
【０２７７】
しかし、特定患者の特定の投与量値と投与頻度は変動する場合があり、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝性安定性と作用の期間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の形態と時間、排泄速度、複合薬、特定の疾病の重症度、および治療を受ける宿主を含む、様々な因子に左右されることになることを理解されたい。
【０２７８】
免疫化学療法
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、免疫化学療法処置後に疾患が早期に進行する濾胞性リンパ腫患者の処置を記載する。いくつかの実施形態では、免疫化学療法処置は第１線処置または第１線治療である。いくつかの実施形態では、免疫化学療法処置は、付加的（または後の）処置または付加的（または後の）治療である。いくつかの実施形態では、免疫化学療法処置は、第２線処置または第２線治療である。いくつかの実施形態では、免疫化学療法処置は、第３線処置または第３線治療である。いくつかの実施形態では、免疫化学療法処置は、第４線処置または第４線治療である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＦＬは再発性／難治性ＦＬである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、前記ＦＬは、被験体に対する少なくとも２回の事前の全身療法が失敗した後の再発性または難治性のＦＬである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、前記ＦＬは、被験体に対する少なくとも２回の事前の全身療法が失敗した後の再発性または難治性のＦＬであり、ここで全身療法は、抗ＣＤ２０抗体、および／またはアルキル化剤またはプリンアナログでの化学療法を含む。いくつかの実施形態では、２回の事前の全身療法は、抗ＣＤ２０抗体、および／またはアルキル化剤またはプリンアナログでの化学療法を含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、ｉ）ＢＲ（ベンダムスチンおよびリツキシマブ）；ｉｉ）ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；ｉｉｉ）ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）；ｉｖ）ＦＣＭＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）；ｖ）フルダラビンとリツキシマブ；ｖｉ）ＲＦＮＤ（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン）；ｖｉｉ）Ｒ−ＭＣＰ（リツキシマブとミトキサントロン、クロラムブシル、プレドニゾロン）；ｖｉｉｉ）Ｒ−ＦＭ（リツキシマブとフルダラビン、ミトキサントロン）；ｉｘ）Ｇ−ＣＨＯＰ（Ｇａｚｙｚａ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）；またはそれらの組み合わせである。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、ｉ）ＢＲ（ベンダムスチンおよびリツキシマブ）；ｉｉ）ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；ｉｉｉ）ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）；ｉｖ）ＦＣＭＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）；ｖ）フルダラビンとリツキシマブ；ｖｉ）ＲＦＮＤ（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン）；またはそれらの組み合わせである。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、ｉ）ＲＢ（リツキシマブおよびベンダムスチン）；ｉｉ）ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）；ｉｉｉ）ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）；ｉｖ）ＦＣＭＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）；ｖ）フルダラビンとリツキシマブ；ｖｉ）ＲＦＮＤ（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン）；またはそれらの組み合わせである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、ＲＢ（リツキシマブおよびベンダムスチン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、ＦＣＭＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、フルダラビンとベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、ＲＦＮＤ（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、Ｒ−ＭＣＰ（リツキシマブとミトキサントロン、クロラムブシル、プレドニゾロン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、Ｒ−ＦＭ（リツキシマブおとフルダラビン、ミトキサントロン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた免疫化学療法処置は、Ｇ−ＣＨＯＰ（Ｇａｚｙｚａ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）である。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた第１線免疫化学療法処置は、ＲＢ（リツキシマブおよびベンダムスチン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた第１線免疫化学療法処置は、ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた第１線免疫化学療法処置は、ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた第１線免疫化学療法処置は、ＦＣＭＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた第１線免疫化学療法処置は、フルダラビンとベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた第１線免疫化学療法処置は、ＲＦＮＤ（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた第１線免疫化学療法処置は、Ｒ−ＭＣＰ（リツキシマブとミトキサントロン、クロラムブシル、プレドニゾロン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた第１線免疫化学療法処置は、Ｒ−ＦＭ（リツキシマブおとフルダラビン、ミトキサントロン）である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた追加の（または後の）処置は、ＢＲ（ベンダムスチンおよびリツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた追加の（または後の）処置は、ＲＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた追加の（または後の）処置は、ＲＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた追加の（または後の）処置は、ＦＣＭＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた追加の（または後の）処置は、フルダラビンとベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた追加の（または後の）処置は、ＲＦＮＤ（リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた追加の（または後の）処置は、Ｒ−ＭＣＰ（リツキシマブとミトキサントロン、クロラムブシル、プレドニゾロン）である。いくつかの実施形態では、患者が以前に受けた追加の（または後の）処置は、Ｒ−ＦＭ（リツキシマブおとフルダラビン、ミトキサントロン）である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、上述の免疫化学療法処置はさらにＢＴＫ阻害剤を含む。ある実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＢＧＢ−３１１１、ＣＣ−２９２（ＡＶＬ−２９２）、ＡＣＰ１９６（アカラブルチニブ）、ＣＮＸ−７７４、ＣＧＩ１７４６、ＬＦＭ−Ａ１３、ＣＮＸ−７７４、ＯＮＯ−４０５９、ＲＮ４８６  ＣＰＩ−０６１０、ＤＵＡＬ９４６、ＧＳＫ５２５７６２、Ｉ−ＢＥＴ１５１、ＪＱ１、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ−１、ＲＶＸ−２０８、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ−０１０、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
【０２８６】
製品
本明細書に提供される化合物はまた、当業者に周知の包装材料を使用して製品として提供することができる。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および第５，０３３，２５２号を参照。医薬包装材料として、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、選択された製剤および投与・処置の意図した形態に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２８７】
本明細書にはまた、医療従事者による使用時に、被験体への適切な量の有効成分の投与を単純化することができるキットも提供される。ある実施形態では、本明細書に提供されるキットは、１つ以上の容器と、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの剤形およびＣＤ２０阻害剤の剤形とを含む。
【０２８８】
ある実施形態では、本明細書に提供されるキットは、１つ以上の容器と、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグおよびＣＤ２０阻害剤の剤形とを含む。本明細書に提供されるキットは、有効成分を投与するために使用されるデバイスをさらに備えていてもよい。このようなデバイスとして、シリンジ、針なしの注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２８９】
本明細書に提供されるキットは、１つ以上の有効成分を投与するために使用可能な薬学的に許容可能なビヒクルをさらに備えていてもよい。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成される必要のある固体形態で投与される場合、前記キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない無菌液を形成するために有効成分を中で溶解することのできる、適切なビヒクルの密封容器を備えていてもよい。薬学的に許容可能なビヒクルの例として、ＵＳＰの注射用滅菌水、生理食塩液注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロースおよび生理食塩液注射、ラクトリンゲル注射液が挙げられるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、安息香酸ベンジルが挙げられるがこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２９０】
本開示は更に、以下の非限定的な実施例によって理解される。
【実施例】
【０２９１】
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、および実施例に使用される記号および慣習は、特定の略語が具体的に定められているかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されるものと一貫している。具体的には、限定されないが以下の略語が実施例、および本明細書全体にわたって使用される場合がある：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）、；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）、μＭ（マイクロモル）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；およびＭＳ（質量分析法）。
【０２９２】
以下の実施例すべてに関して、当業者に知られる標準のワークアップと精製の方法を利用することができる。他に示されない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表される。他に示されない限り、反応すべては室温で行われる。本明細書に例示される合成方法は、特定の実施例の使用を通じて適用可能な化学的性質を例証するように意図されたものであり、本開示の範囲を示すものではない。
【０２９３】
化合物Ｉ−ＸＶＩの合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
【０２９４】
実施例１：疾患が早期に進行した患者の処置に対する試験
【０２９５】
進行中の第１ｂ相試験では、再発性Ｂ細胞悪性腫瘍の患者に、化合物Ａ３５を単独で、または抗ＣＤ２０抗体のリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））と組み合わせて投与する。現在まで計９０人の被験体を試験に登録した：
・１日６０、１２０、および１８０ｍｇで化合物Ａ３５を単独で投与される投与量漸増コホートに３１人の被験体を登録した。
・毎日の持続スケジュール（ＣＳ）のみ、または毎日の投与後サイクル３の初めに間欠投与スケジュール（ＳＣ）への切り替えを伴う、６０ｍｇ／日で化合物Ａ３５を単独で投与される進行中の拡大コホートに２１人の被験体を登録した。
・ＣＳまたはＩＳ投与スケジュールにおいて６０ｍｇ／日での化合物Ａ３５の投与に加え、注入リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を６か月間で計８回投与されるコホートに、３８人の被験体を登録した。
【０２９６】
試験に登録した濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の被験体５４人が来院し、うち３０人（５６％）をＰＯＤ２４とみなした（すなわち、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）による第１線免疫化学療法または同等のレジメンを開始後２年（すなわち２４か月）以内に疾患が進行（ＰＯＤ）するＦＬ被験体）。
【０２９７】
【表１】
2021534116.tif 000031
【０２９８】
ＰＯＤ２４の効能の結果
表２に示されるように、登録時にＰＯＤ２４であったＦＬ被験体の一部集団に非常に高比率の応答を認め、これは登録時にＰＯＤ２４ではなかった被験体の一部集団に見られる反応と同等であった。２人のＰＯＤ２４被験体のみ（ともにリツキシマブ併用群）が試験中に反応を達成しなかった。うち１人に治療４８日目で疾患（ＰＯＤ）の進行を認め、もう１人は試験中に疾患が安定した状態（ＳＤ）にとどまった。
【０２９９】
【表２】
2021534116.tif 000032
【０３００】
残る反応を達成した２４人のＰＯＤ２４被験体のうち、６人にＰＤを認め、１２人は試験を継続し登録から８．５か月（範囲３．４〜２５．８か月）の中間フォローアップを受け、６人はＰＤの証拠が認められないことから試験を中止し、試験４．４か月（範囲３．０〜８．８か月）で中間フォローアップを受けた。Ａ３５での処置は、単独でもＣＤ２０阻害剤と組み合わせても、ＰＯＤ２４患者において非常に高比率の応答を達成し、これは従来のＦＬ治療で予想されるものよりも高かった。
【０３０１】
実施例２：ＦＬにおける処置効果に対する化合物Ａ３５とリツキシマブの効果
【０３０２】
化合物Ａ３５を単独で（Ｎ＝４０）、または抗ＣＤ２０抗体のリツキシマブと組み合わせて（Ｎ＝１４）投与することにより、ＦＬ患者を処置した。リツキシマブ併用コホートの患者の大半は、化合物Ａ３５を２サイクルにわたり毎日投与された後、間欠スケジュール（ＩＳ）で化合物Ａ３５を投与された。
【０３０３】
表２と表３で要約されるように、化合物Ａ３５とリツキシマブにより処置した被験体１４人のうち、１２人は応答について評価可能であり、１０人は奏効率を達成した。表２では化合物Ａ３５とリツキシマブの併用による高い反応率、表３では全患者群にわたり高比率の応答が認められる。
【０３０４】
【表３】
2021534116.tif 000033
【０３０５】
実施例３：再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）に対して化合物Ａ３５を単独またはリツキシマブと組み合わせて投与するスケジュールの効果
【０３０６】
化合物Ａ３５は強力で選択的な経口ＰＩ３ｋδ阻害剤であり、Ｒ／ＲのＢ細胞悪性腫瘍の患者（ｐｔｓ）の第１ｂ相試験において評価されている。
【０３０７】
方法：ＥＣＯＧ≦２、ＰＩ３Ｋによる治療歴なし、１回以上の治療後に疾患が進行（ＰＯＤ）した患者を、まず投与量漸増相（６０〜１８０ｍｇ）に登録し、続いて化合物Ａ３５を単独またはリツキシマブと組み合わせて投与する６０ｍｇ拡大コホートに登録した。処置は２８日サイクルで行い、ＰＯＤまたは許容不能な毒性を認めるまで継続する。最初に毎日の持続投与スケジュールで化合物Ａ３５を投与した。その後、免疫関連有害事象のリスクを減らすために、２サイクルの毎日の投与、または≧３サイクルの毎日の投与を行った後に、２８日サイクルの１〜７日目の間欠投与スケジュールを評価した。この分析のために、間欠スケジュール（ＩＳ）群を、化合物Ａ３５を単独で、またはリツキシマブと組み合わせて投与し、その後にサイクルごとに１週間の間欠スケジュールに切り替えた患者と定め、持続スケジュール（ＣＳ）群を、一度も間欠投与に切り替えられないか、または４回目以降のサイクルで間欠投与に切り替えられる患者と定めた。ＣＳ時の毒性をＩＳへの切り替えにより管理する。ＩＳ時の疾患進行（ＰＯＤ）をＣＳへの切り替えにより管理する。
【０３０８】
結果：５８人のＦＬ患者に化合物Ａ３５を単独（ｎ＝４０）、またはリツキシマブ（ｎ＝１４）と組み合わせて投与した。中央年齢６３．５歳（範囲４８〜８２）、中央治療歴２回（範囲１〜１０）であり、３５人（６５％）には３回以上の治療歴があり、２７人（５０％）はＰＯＤ２４であった。３２人の患者（５９％）は分析時点で治療を継続し０．９〜２５．８か月のフォローアップを受け、２２人の患者は、うち９人がＰＯＤ、４人が有害事象（ＡＥ）、５人が同意の取り下げ、４人が幹細胞移植を受けたことにより、試験を中止した。表４と５に示されるように、グレード３の免疫関連有害事象は、ＣＳ群（Ｎ＝３１）に比べてＩＳ群（Ｎ＝２３）ではあまりみられなかった。
【０３０９】
【表４】
2021534116.tif 000034
【０３１０】
【表５】
2021534116.tif 000035
【０３１１】
表６と７に示されるように、有害事象による処置の中止の割合はＣＳ群よりもＩＳ群の方が低く、これによりＩＳレジメンの忍容性の方が優れていると認められる。
【０３１２】
【表６】
2021534116.tif 000036
【０３１３】
【表７】
2021534116.tif 000037
【０３１４】
フォローアップ疾患評価による５０人の患者中４０人（８０％）における奏効率：患者のうち７９％は化合物Ａ３５単独（２０％の形態学的／代謝性ＣＲを含む）を投与され、８３％は化合物Ａ３５とリツキシマブを投与され、９２％はＰＯＤ２４であり、７５％はＩＳ群であり、８３％はＣＳ群であった。
【０３１５】
試験結果より、化合物Ａ３５はＲ／Ｒ  ＦＬにおいて化合物Ａ３５が高比率の永続的な応答を達成したことを認める。ＩＳは免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の発生を減らすと考えられ、処置に対する応答を維持する。ＩＳ中の疾患進行（ＰＯＤ）はＣＳに戻ることにより救済可能である。ＩＳまたはＣＳで投与された化合物Ａ３５を評価する無作為化試験ではＲ／Ｒ  ＦＬのｐｔｓを登録しており、ｉｒＡＥに対してはＩＳに切り替えられ、ＰＯＤがＩＳにある場合はＣＳに切り替えられる。
【０３１６】
本開示の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多数の変形、変更、および置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本開示の範囲を規定すること、かつ本特許請求の範囲内の方法と構造、およびその等価物が本開示に包含されることが意図されている。
【図１Ａ】
2021534116.tif 000050
【図１Ｂ】
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【図２】
2021534116.tif 000052
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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