(57)【要約】  本発明は、主として、以下に定義される式（Ｉ）の特定の置換２−アリルアニリンを製造するための方法、および以下に定義される式（Ｖ）の置換４−アミノインダン誘導体を製造するための方法におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、殺菌性インダニルカルボキサミドの製造方法に関する。特に、本発明は、２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１−ジメチル−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ニコチンアミドおよび／または３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，１，３−トリメチル−１Ｈ−インデン−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミドの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）
【化１】
2021524854.tif 000046
〔式中、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
Ｒ2は、水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し；
Ｒ3は、水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、ただし、Ｒ2とＲ3は同時に水素ではなく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ４）ハロアルキルを表す〕
の化合物の調製方法であって、
工程（ｄ）において、式（Ｉ）  
【化２】
2021524854.tif 000047
〔ここで、式（Ｉ）に列挙される置換体Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物を水性硫酸または無水ＨＦと反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含み、
ここで、工程（ｂ）において、式（ＩＩＩ）
【化３】
2021524854.tif 000048
〔式中、ＸはハロゲンまたはＯ−ＳＯ２Ｒを表し、ここで、Ｒはメチル、フェニルまたはトリル基であり、および、式（ＩＩＩ）に列挙される置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は式（Ｖ）での定義と同じであり〕
の化合物を式（ＩＩＩａ）
【化４】
2021524854.tif 000049
〔式中、式（ＩＩＩａ）に列挙される置換基Ｒ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物と反応させて式（ＩＶ）
【化５】
2021524854.tif 000050
〔式中、式（ＩＶ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物を得て、および
工程（ｃ）において、式（ＩＶ）（ここで、式（ＩＶ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである）の化合物を、酸の存在下、転位させて式（Ｉ）
【化６】
2021524854.tif 000051
〔ここで、式（Ｉ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物を得て、および
工程（ｄ）において、式（Ｉ）の化合物を水性硫酸または無水フッ化水素（ＨＦ）と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る、請求項１に記載の式（Ｖ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2およびＲ3がメチルであり、Ｒ4が水素である、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がメチルであり、Ｒ4が水素である、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
第一工程（ａ）において、式（ＩＩ）
【化７】
2021524854.tif 000052
〔ここで、式（ＩＩ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１〜３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物を活性化剤の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物に変換する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）および／または（ｂ）および／または（ｃ）における溶媒が、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、アニソールおよびトリフルオロベンゼンからなる群から選択され、特に溶媒がクロロベンゼンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）が−５℃〜１２０℃の範囲の温度で実施され；および／または工程（ｂ）が１０℃〜９０℃の範囲の温度で実施され；および／または工程（ｃ）が８０℃〜１４０℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）が追加の塩基の存在下で行われ、ここで、追加の塩基はＮ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデセ−７−エン、Ｎ−メチルイミダゾール、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択され、特に工程（ｂ）で使用される塩基がＮ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン、トリ−ｎ−ブチルアミンおよびトリエチルアミンからなる群から選択され、特に工程（ｂ）で使用される塩基がＮ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｃ）における酸が４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｚｎ（ＯＴｆ）2、Ｃｕ（ＯＴｆ）2、Ｎｉ（ＯＴｆ）2、Ｆｅ（ＯＴｆ）2、Ｆｅ（ＯＴｆ）3、ベンゼンスルホン酸、硫酸、スルファミン酸、フェニルホスホン酸、エチルホスホン酸、リン酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群より選択され、特に工程（ｃ）における酸がメタンスルホン酸であり、特に工程（ｃ）における酸が４−トルエンスルホン酸である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｄ）が、−８０℃〜３０℃の範囲の温度で、好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲の温度で、特に好ましくは−３０℃〜２０℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｄ）において、少なくとも８５ｗ％の濃度を有する水性硫酸が使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
使用される水性硫酸または無水ＨＦの量が、式（ＩＩ）の化合物の総量に基づいて、３〜４５モル当量の範囲であり、好ましくは６〜４０モル当量の範囲であり、特に好ましくは９〜３５モル当量の範囲である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）
【化８】
2021524854.tif 000053
〔ここで、式（ＶＩＩ）において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、請求項１〜３のいずれか一項に定義される意味を有する〕
の化合物の調製方法であって、請求項１５に記載の方法を含み、さらに工程（ｅ）を含み、ここで、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）
【化９】
2021524854.tif 000054
の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る、前記方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）
【化１０】
2021524854.tif 000055
〔式中、式（ＩＩＩ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項２に定義される意味を有し、好ましくは、請求項３または４に定義される意味を有する〕の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＶ）
【化１１】
2021524854.tif 000056
〔式中、式（ＩＶ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項２に定義される意味を有し、好ましくは請求項３または請求項４に定義される意味を有し、
および
Ｒ4は水素を表す〕の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主として、以下に定義される式（Ｉ）の特定の置換２−アリルアニリンを製造するための方法、および以下に定義される式（Ｖ）の置換４−アミノインダン誘導体を製造するための方法におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、殺菌性インダニルカルボキサミドの製造方法に関する。特に、本発明は、２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１，１−ジメチル−３−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ニコチンアミドおよび／または３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，１，３−トリメチル−１Ｈ−インデン−４−イル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ）の置換２−アリルアニリン
【化１】
2021524854.tif 000002
【０００３】
（すなわち、式（Ｉ）の化合物）は様々な産業分野において、特に、医薬および／または農薬分野において使用することができる生物学的に活性な物質を製造するための有用な中間体である。特に、それらは、一般式（Ｖ）
【化２】
2021524854.tif 000003
【０００４】
の置換４−アミノインダン誘導体（すなわち、式（Ｖ）の化合物）（これもまた、殺菌性インダニルカルボキサミドの製造における有用な中間体である）の製造において有用な前駆体である。
【０００５】
このような殺菌性インダニルカルボキサミドおよびそれらの製造方法は例えば、ＷＯ１９９２／１２９７０；ＷＯ２０１２／０６５９４７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１６２６−１６３１；ＷＯ２０１２／０８４８１２；ＷＯ２０１０／１０９３０１；ＥＰ０２５６５０３；ＪＰ−Ａ１１１７８６４；Ｊ．Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．Ｓｃｉ．１９９３，１８，２４５−２５１；ＥＰ２９４０００１；ＥＰ０６５４４６４；ＷＯ２０１７／１７８８６８；ＷＯ２０１４／０９５６７５、ＷＯ２０１５／１９７５３０およびＷＯ２０１７／１３３９８１から公知である。
【０００６】
非常に一般的には、置換４−アミノインダン誘導体と活性化複素環酸対応物とのカップリングを介して、前者の第一級アミノ基を後者のカルボキシル基と連結することによって（カップリング反応）、殺菌性インダニルカルボキサミドを合成することができる。したがって、置換４−アミノインダン誘導体だけでなく、置換４−アミノインダン誘導体に結合する活性化複素環酸も、殺菌性インダニルカルボキサミドの合成における重要な中間体である。
【０００７】
特に、ＷＯ２０１７／１３３９８１は、置換２−アリルアニリンを介した置換４−アミノインダン誘導体の合成方法を開示している：適切に置換された２−アミノベンゾニトリルが、ヒドロキシアルキル側鎖を有する第１のアニリンを調製するために、適切なグリニャール試薬との反応において出発物質として使用されるべきであると記載されている。第２に、これを脱水し、異性化し、そしてスルホン酸により媒介される対応する４−アミノインダン誘導体に環化する。
【０００８】
置換４−アミノインダン誘導体を製造するためのこの従来技術の方法はいくつかの場合において、許容可能な収率で所望の化合物の製造を可能にするが、それでもなお欠点を有する：
例えば、出発物質としての２−アミノベンゾニトリルの観点から、ＷＯ２０１７／１３３９８１は、そのようなものがいくつかの場合にのみ商業的に入手可能であること、すなわち、それらが技術的規模でほとんど入手可能でないことを開示している。結論として、すでにＷＯ２０１７／１３３９８１自体は、２−アミノベンゾニトリルが信頼性が高く定期的に入手できないため、置換４−アミノインダン誘導体およびその下流生成物の大規模製造にとって不利であることを示している。
【０００９】
ＷＯ２０１７／１３３９８１に記載の方法の他の欠点は、合成の間に生成される中間体である：アルコールから出発して、スルホン酸との反応は最初に、異性化によって相互変換し得るいくつかの２−アリルアニリン異性体の混合物をもたらす。この混合物から、式（ＶＩｂ）の置換された２−アリルアニリンのみが環化前駆体として適切であり、所望の置換された４−アミノインダン誘導体に不可逆的に環化することができる。
【化３】
2021524854.tif 000004
【００１０】
結論として、ＷＯ２０１７／１３３９８１による方法は、直接的な様式での関連する置換２−アリルアニリンの選択的合成を可能にせず、効率が低く、エネルギーを浪費する。
【００１１】
高価な遷移金属の適用を必要としない、アニリンとハロゲン化アリルとの縮合反応は、原則として、ＷｏｌｆおよびＲａｍｉｎから公知である。それは、アニリンと３−クロロブタ−１−エンおよび３−メチル−３−クロロブタ−１−エン（これらは、対応するアルコールの脱ヒドロキシ塩素化によって得られる）との縮合によって、エタノール中の炭酸ナトリウムの存在下で、それぞれ、Ｎ−（１−メチルアリル）アニリンを収率４７％、Ｎ−（１，１−ジメチルアリル）アニリンを収率２４％で得ることを報告した（Ｖ．Ｗｏｌｆ，Ｄ．Ｒａｍｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，ｐ４７−６０）。ＥｄｍｕｎｄｓｏｎおよびＭｏｒａｎはアニリンと１−クロロ−３−メチルブト−２−エンとの縮合を、溶媒なしで１００℃で実施し、生成物混合物を得、これを多重蒸留および最終クロマトグラフィーにより精製し、２５％の収率で純粋な形でＮ−（１−クロロ−３−メチルブタ−２エニル）アニリンを得たことを報告した（Ｒ．Ｓ．Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎ，Ｔ．Ａ．Ｍｏｒａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，ｐ１００９−１０１２）。ＪｏｌｉｄｏｎおよびＨａｎｓｅｎの報告には、２−置換アニリンと３−クロロブタ−１−エンとの縮合が記載されている。非置換アニリンのアリル化の場合、それらは、位置異性体副生成物Ｎ−（３−メチルアリル）アニリンから分離した後、１１％の収率でＮ−（１−メチルアリル）アニリンを得ることができた（Ｓ．Ｊｏｌｉｄｏｎ，Ｈ．−Ｊ．Ｈａｎｓｅｎ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．１９７７，ｐ９７８−１０３１）。縮合反応は、Ｎ−（１−メチルアリル）アニリンに有利に、６５％収率でおよび７５：２５の位置異性体比で位置異性体の混合物をもたらした。メチル（Ｍｅ）またはイソプロピル（ｉＰｒ）のような置換基を２位に有するアニリンは、７５％を超えない、様々な位置選択性を有するさらに低い全収率（Ｍｅ：５６％、ｉＰｒ：２７％）をもたらした。ＪｏｌｉｄｏｎおよびＨａｎｓｅｎは、７８℃のエタノール中無水炭酸ナトリウムによって媒介されるアニリンと１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エンの縮合についても述べており、これは、３０％のＮ−（３−メチル−ブタ−２エニル）アニリンと２３％の二重アリル化生成物Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチル−ブタ−２エニル）アニリンを含む初期生成物混合物を２回蒸留した後、１４％の収率でＮ−（３−メチル−ブタ−２エニル）アニリンをもたらした。この結果は、ＷＯ２００８／１５２４０によって確認され、ここで、同じ縮合が周囲条件下でテトラヒドロフラン中の無水炭酸カリウムを使用し、カラムクロマトグラフィー後に２３％の収率でＮ−（３−メチルブタ−２エニル）アニリンをもたらすことが報告された。しかし、より効率的なアプローチがＡｌｃａｎｔａｒａによって報告された。この方法では、アニリンと１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エンとの縮合が無水アセトニトリル中、８２℃でＫＦ−セライトにより媒介された。生成物Ｎ−（３−メチルブタ−２エニル）アニリンは１０％のＮ，Ｎ−ビス（３−メチルブタ−２エニル）アニリンを伴い、クロマトグラフィー後に８３％の収率で得られた（Ａｌｃａｎｔａｒａら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，ｐ２６６１−２６６４）。非置換アニリンの非対称臭化アリル、すなわち（Ｅ）−１−ブロモブタ−２−エン、による別のアリル化は、Ｂａｒｌｕｅｎｇａによって以前に発表された。ここで、用語「非対称」および「対称」は、アリル系の分子対称性を指す。アリル官能基は３個の炭素原子からなり、それらは互いにシグマ結合でつながっており、２個のπ電子が等しい電子密度で３個の原子に非局在化している。中心の炭素原子がシグマ結合に直交する鏡面の一部であるとき、「対称」とは鏡面の両側が同一であることを意味し、一方で「非対称」とは両側が同一でないことを意味する。縮合は単に水中で５０〜６５℃で実施し、所望の生成物Ｎ−［（Ｅ）−ブタ−２−エニル］アニリンを８６％収率で得た（Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８９，ｐ１５２４〜１５５２）。
【００１２】
最後に、ハロゲン化アリルとの縮合だけでなく、アリルアルコールとの脱水縮合も知られている。例えば、Ｋｕｂｏｔａは（Ｅ）−ブタ−２−エン−１−オールおよびブタ−３−エン−２−オールとアニリンとの縮合を媒介して、Ｎ−［（Ｅ）−ブタ−２−エニル］アニリンおよびＮ−（１−メチルアリル）アニリンをそれぞれ６４％および６６％の収率で得るために、まれにしか利用できないビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリフェニルホスホランを化学量論量で利用したプロトコールを記載した（Ｋｕｂｏｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，ｐ５０５２−５０５７）。Ｋａｎｅｄａの後の刊行物はまた、ｎ−ヘプタン中での１５０℃でのより容易に入手可能なプロトン交換モンモリロナイト触媒の触媒量によって媒介される非置換アニリンおよび３−エンー２−オールの縮合にも取り組んでおり、これは６３％の収率でＮ−［（Ｅ）−ブター２―エニル］アニリンをもたらした（Ｋａｎｅｄａら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，ｐ４６１７−４６２０）。要約すると、アニリンの最も効率的なアリル化は、非対称臭化アリルを使用するＡｌｃａｎｔａｒａおよびＢａｒｌｕｅｎｇａによって記載され、これは置換Ｎ−アリルアニリンの＞８０％の収率をもたらした。しかしながら、三置換非対称Ｎ−アリルアニリンの製造方法は、これまで見出すことができなかった。
【００１３】
アリル部分上に非対称置換パターンを有するＮ−アリルアニリンのアンモニウム−クライゼン転位（ＡＣＲ）のいくつかの例が知られている。先駆的研究の大部分は、ＪｏｌｉｄｏｎとＨａｎｓｅｎの総説に再度記載されている：Ｎ−（１，１−ジメチル−アリル）アニリンの４位の置換基（Ｒ＝ＯＭｅ，Ｃｌ，ｉＰｒ）に依存して、ＡＣＲは０．２Ｍ硫酸またはトリフルオロ酢酸／水／１，４−ジオキサンの混合物のような媒介物質（ｍｅｄｉａｔｏｒ）の存在下で３〜８時間後に完了した。２０〜７０％の低〜中程度の収率が得られた（Ｓ．Ｊｏｌｉｄｏｎ、Ｈ．−Ｊ．Ｈａｎｓｅｎ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．１９７７，ｐ９７８−１０３１）。これらの結果に基づいて、Ｗａｒｄらは６５℃で１０：１の比率のアセトニトリル／水中の触媒量の４−トルエンスルホン酸を使用して、Ｎ−（１，１−二置換アリル）アニリンも対応するＡＣＲ生成物に変換して、５２〜６７％の収率を達成する方法を記載した（Ａ．Ｄ．Ｗａｒｄら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１、ｐ６２１〜６２５）。同様の収率（５５％）が、１４５℃で化学量論量のトリフルオロボロエーテレートの存在下でキシレン中のＮ−（３−メチル−アリル）アニリンのＡＣＲを媒介した後、ＢｒｕｃｅｌｌｅおよびＲｅｎａｕｄによって得られた（Ｆ．Ｂｒｕｃｅｌｌｅ  ＆  Ｐ．Ｒｅｎａｕｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，ｐ６２４５−６２５２）。
【００１４】
置換４−アミノインダン誘導体の化学合成は、例えばＷＯ２０１０／１０９３０１、ＷＯ２０１４／１０３８１１およびＵＳ５５２１３１７に記載されている。しかしながら、記載された方法は、非常に限定された置換パターンを有する置換４−アミノインダンの調製のみを可能にする。例えば、ＷＯ２０１０／１０９３０１およびＷＯ２０１４／１０３８１１に記載されている方法は、アセトンとの縮合およびＥＰ０６５４４６４およびＵＳ５５２１３１７に記載されている転位反応を利用するによってアニリンから出発して１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン誘導体の合成を可能にするだけである。
【００１５】
ＥＰ０６５４４６４は、４−アミノインダン誘導体が、ｉ）ジヒドロキノリンとカルボン酸誘導体との間の縮合；ｉｉ）対応するテトラヒドロキノリンを提供するための触媒的水素化；ｉｉｉ）対応する４−アミノインダン誘導体を得るための強酸の付加；およびｉｖ）アミド結合の加水分解の４段階で得られることを開示している。
【００１６】
対照的に、ＷＯ２０１７／１７８８６８はＥＰ０６５４４６４と同じ方法を記載しているが、ｉｉ）水素化およびｉ）縮合の工程を逆転させることにより、４−アミノインダン誘導体および対応するアミドを、より簡単かつ費用効果の高い方法で製造することが可能であることを開示している。
【００１７】
ＥＰ２９４０００１は精製アミン化合物（すなわち、置換４−アミノインダン誘導体）を製造する方法を開示している。ＥＰ２９４０００１によれば、高純度のＮ−インダニルカルボキサミド化合物を工業的に製造するために、高純度のアミン化合物を得ることが重要である。最初に粗アミン化合物を得るために、ＥＰ２９４０００１は、ジヒドロキノリン誘導体を水素化して中間化合物を得、その後、酸に反応させることを開示している。得られた反応混合物を水と混合し、アルカリ性溶液で中和し、水に不溶な有機溶媒で抽出し、粗アミン化合物を得る。この粗アミン化合物から式（１）の最終製品を得るために、ＥＰ２９４０００１は、それは、（Ａ）粗アミン化合物をハロゲン化水素と反応させ、およびさらに（Ｂ）分離、（Ｃ）沈殿化および（Ｄ）工程（Ａ）で生産されたアミン化合物のハロゲン化水素塩の分離し、最後にこの塩を塩基と反応させる工程を含む（Ａ）から（Ｄ）の４つの工程の方法を記載している。
【００１８】
４−アミノインダン誘導体を調製するさらなる可能性は、ＷＯ２０１３／１６７５４５およびＷＯ２０１３／１６７５４９に記載されている。合成は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化に基づいているので、置換４−アミノインダンへの一般的な合成経路を可能にする。この方法の欠点は第１に、遷移金属触媒のコストのかかる使用、および第２に、対応するハロ置換インダン前駆体の問題のある合成である。さらに、アミノ官能基は、遊離ＮＨ3によって直接的に導入することはできず、むしろ、コストのかかる保護されたアンモニア誘導体の使用を必要とする。
【００１９】
芳香環上にアミノ官能基を有さないインダンは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ環化による古典的有機化学において確立された方法によって調製することができる。この目的のために、ヒドロキシアルキルまたはアルケン側鎖を有する芳香族化合物はブレンステッド酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＫＨＳＯ４、ＡｃＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸、またはルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＡｇＯＴｆ）の付加によって、対応するインダンに変換される。
【００２０】
しかしながら、ポリリン酸を除いて、環化によって４−アミノインダン誘導体を調製するために、言及した試薬のいずれも使用できないことが示されている（Ｊ．Ｓ．Ｐｉｚｅｙ（編），「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ６」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５，１５６−４１４）。
【００２１】
これに沿って、ＷＯ２０１５／１９７５３０は、ヒドロキシアルキル側鎖を有するこのような芳香族化合物とポリリン酸との８０℃の温度での反応が置換４−アミノインダン誘導体の形成に成功した調製例を開示している。
【００２２】
驚くべきことに、ＷＯ２０１７／１３３９８１は、置換４−アミノインダン誘導体がスルホン酸の添加によって対応する４−アミノインダン誘導体に変換されるヒドロキシアルキル側鎖を有する芳香族化合物から調製され得ることを開示している。詳細には、ＷＯ２０１７／１３３９８１は２−（ヒドロキシアルキル）−アニリンの初期脱水のためにスルホン酸を利用することおよびそれに続く、標的化合物への最終および不可逆的な環化異性化の前に、それらのすぐ対応する２−（アルケニル）−アニリンのそれらの４−アミノインダン環化前駆体への異性化による置換４−アミノインダン誘導体の合成を開示している。
【００２３】
置換インダニルアミンを製造するためのこの従来技術の方法はいくつかの場合に、許容される収率で所望の化合物の製造を可能にするが、欠点を有する：記載されるように、その反応は、環化媒介物質としてメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）または最も好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）のいずれかの存在下で特に良好に行うことができる。ＭｓＯＨは容易に入手可能なバルク化学物質であるが、ＴｆＯＨは限られた入手可能性しか示さず、その結果、非常に高価である。使用される酸の大部分は原則としてリサイクルさせることができるが、少なくとも１当量はそれぞれの４−アミノインダントリフルオロメチルスルホネート塩を即時生成物として形成する。塩上の前記当量および潜在的ＴｆＯＨ残渣は、蒸留によって回収することができず、塩基によって中和しなければならない。原材料消費および廃水処理のためのコストは、全体のプロセスコストに著しく加算される。この問題は、ＭｓＯＨが使用されている場合には原料コストが著しく低く、この酸の二酸化炭素および硫酸塩への良好な生分解性のために、劣っている。しかしながら、ＷＯ２０１７／１３３９８１において、ＭｓＯＨの適用は中程度の収率、例えば、ＨＰＬＣによる５２％の収率しかもたらさず、これは主に、所望の生成物に環化しない異性体オレフィンの形成によるものであると報告されている。
【００２４】
ハロゲン化アリルＡとアニリンＢとの縮合は、Ｎ−アリル化化合物Ｃ１およびＣ２の混合物をもたらす。この混合物は、Ａｚａ-Ｃｌａｉｓｅｎ-転位（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）(ＡＣＲ)条件下で２つの異なる２−アリルアミンＤ１およびＤ２に異性化する。非常に類似した物理的性質のために、Ｄ１は、Ｃ２またはＤ２から容易に分離することができない。この混合物に環化に供すると、異なるアミノインダン誘導体Ｅ１およびＥ２が得られる。
【００２５】
要約すると、ＷＯ２０１７／１３３９８１による方法は高価であり、リサイクルするのが困難であるが、許容できる収率をもたらす環化媒介物質を使用するか、またはより安価であり、良好な生分解性を示すが、その代わりにより低い収率をもたらす環化媒介物質を使用するかのいずれかである。
【００２６】
さらに、ＷＯ２０１７／１３３９８１はＴｆＯＨ、ＭｓＯＨまたはポリリン酸以外の特定の酸が使用される場合、この方法では収率が得られず、特に、硫酸が環化媒介物質として使用された場合には収率が生じなかったことを開示している。
【００２７】
別の欠点は、対応する２−アミノベンゾニトリルから合成することができる、前述の２−（ヒドロキシアルキル）−アニリン基質（すなわち、４−アミノインダン環化前駆体）の入手可能性が限られていることである。ＷＯ２０１７／１３３９８１によれば、後者は、いくつかの場合にのみ市販されている。従って、最も好ましい媒介物質だけでなく、記載されたプロセスの基質も、限られた利用可能性を示し、高いプロセスコストをもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】ＷＯ１９９２／１２９７０
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０６５９４７
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０８４８１２
【特許文献４】ＷＯ２０１０／１０９３０１
【特許文献５】ＥＰ０２５６５０３
【特許文献６】ＪＰ−Ａ１１１７８６４
【特許文献７】ＥＰ２９４０００１
【特許文献８】ＥＰ０６５４４６４
【特許文献９】ＷＯ２０１７／１７８８６８
【特許文献１０】ＷＯ２０１４／０９５６７５
【特許文献１１】ＷＯ２０１５／１９７５３０
【特許文献１２】ＷＯ２０１７／１３３９８１
【特許文献１３】ＷＯ２００８／１５２４０
【特許文献１４】ＷＯ２０１４／１０３８１１
【特許文献１５】ＵＳ５５２１３１７
【特許文献１６】ＥＰ０６５４４６４
【特許文献１７】ＷＯ２０１３／１６７５４５
【特許文献１８】ＷＯ２０１３／１６７５４９
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１６２６−１６３１
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．Ｓｃｉ．１９９３，１８，２４５−２５１
【非特許文献３】Ｖ．Ｗｏｌｆ，Ｄ．Ｒａｍｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，ｐ４７−６０
【非特許文献４】Ｒ．Ｓ．Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎ，Ｔ．Ａ．Ｍｏｒａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，ｐ１００９−１０１２
【非特許文献５】Ｓ．Ｊｏｌｉｄｏｎ，Ｈ．−Ｊ．Ｈａｎｓｅｎ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．１９７７，ｐ９７８−１０３１
【非特許文献６】Ａｌｃａｎｔａｒａら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，ｐ２６６１−２６６４
【非特許文献７】Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８９，ｐ１５２４〜１５５２
【非特許文献８】Ｋｕｂｏｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，ｐ５０５２−５０５７
【非特許文献９】Ｋａｎｅｄａら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，ｐ４６１７−４６２０
【非特許文献１０】Ｓ．Ｊｏｌｉｄｏｎ、Ｈ．−Ｊ．Ｈａｎｓｅｎ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．１９７７，ｐ９７８−１０３１
【非特許文献１１】Ｆ．Ｂｒｕｃｅｌｌｅ  ＆  Ｐ．Ｒｅｎａｕｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，ｐ６２４５−６２５２
【非特許文献１２】Ｊ．Ｓ．Ｐｉｚｅｙ（編），「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ６」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５，１５６−４１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
したがって、ＷＯ２０１７／１３３９８１に記載されている方法に鑑みて上述の欠点を克服するために、本発明の目的は信頼性があり、定期的に入手可能な、出発物質が使用される、置換２−アリルアニリンの新規な製造方法を見出すことである。これは、高い製造コストを克服し、置換４−アミノインダン誘導体、および結果として殺菌性インダニルカルボキサミドなどの下流生成物の大規模生産を可能にする。
【００３１】
さらに、ＷＯ２０１７／１３３９８１に鑑みて、本発明の別の目的は、合成中の中間体の不必要な異性化を回避する簡単な様式でのそれらの合成を可能にする、置換２−アリルアニリンの選択的製造のための新規な方法を見出すことである。これにより、プロセスはより効率的で、より省エネルギーになるのであろう。特に、このようなプロセスは、改善された時空収率を示す。
【００３２】
上記に概説した欠点に関して、置換４−アミノインダン誘導体の一般的な調製のために工業的かつ経済的に実施することができる単純化された方法が求められている。この所望の方法によって得ることができる置換４−アミノインダン誘導体は、好ましくはこの場合、高収率かつ高純度で得られるべきである。特に、所望の方法は複雑な精製方法を必要とせずに、所望の標的化合物を得ることを可能にすべきである。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明による以下に記載される方法は、これらの目的を達成する。
【００３４】
本発明による方法は、信頼性がありかつ定期的に得られる出発物質を用いて置換２−アリルアニリンの製造を提供する。
【００３５】
本発明による方法は置換された２−アリルアニリンの選択的製造を提供し、簡単な様式でそれらの合成を可能にし、それによって合成中の中間体の不必要な異性化を回避する。これは、本発明による方法の間に、本発明による方法がより効率的かつより省エネルギーであるように、より少ない望ましくない二次成分が形成されることを意味する。
【００３６】
本発明による方法は、置換アリルアルコールの対応するジエンへの脱離、およびアリルアルコールの活性化中の位置異性体の形成も回避する。この文脈における「活性化」は、アリルアルコールの水酸基の好適な脱離基Ｘへの変換を意味する。
【００３７】
本発明による方法は活性化アリルアルコールおよびそれらの潜在的位置異性体が高い位置選択性および化学選択性で置換アニリンに縮合されることを可能にし、したがって、Ｎ−アリル化中間体はＡＣＲ後に置換２−アリルアニリンの所望の置換パターンをもたらす。
【００３８】
本発明による方法の別の利点は、Ｎ−アリル化中間体の生成された位置異性体の比の一方の好ましい最適化であり、これは最終的に、所望の置換２−アリルアニリンに再配置される。
【００３９】
本発明による方法は、Ｎ−アリル化中間体の生成された位置異性体の費用効果的な方法での分離を可能にする。特に、本発明による方法の別の利点は、生成したＮ−アリル化中間体の望ましくない位置異性体の分離の単純さであり、これは、完了した転位反応後に単に温度を上昇させることによって達成される。
【化４】
2021524854.tif 000005
【００４０】
本発明による方法は、所望の置換２−アリルアニリンの全体的な空時収率を最大にする活性化アリルアルコールまたはＮ−アリル化中間体のような中間体化合物の単離を回避する。特に、本発明による方法はテレスコーピング合成として実施することができ、すなわち、反応器に一度に１つずつ添加される試薬を用いた連続ワンポット合成として実施することができ、この場合、プロセス中に最小限の後処理手順が実施される。最小限の後処理手順は例えば、分離および／または洗浄工程である。特に、本発明による方法の間、活性化アリルアルコールの単離を回避することができ、代わりに、活性化アリルアルコールを置換アニリンと直接縮合させることができる。
【００４１】
本発明による方法は、費用効率のよい方法で、より高い収率で置換４−アミノインダン誘導体の製造を可能にする。
【００４２】
本発明による方法はＷＯ２０１７／１３３９８１に記載されているような２−（ヒドロキシアルキル）−アニリン基質の脱水環化の代わりに、容易に入手可能な置換２−アリルアニリンの選択的環化異性化を可能にする。
【００４３】
さらに、本発明による置換４−アミノインダン誘導体の製造方法は、それらの合成中にリサイクル可能な媒介物質の使用を可能にする。特に、本発明による方法は、前記置換４−アミノインダン誘導体の合成中にリサイクル可能な酸の使用を可能にする。その結果、大量の廃棄物の生成は、本発明による方法によって防止される。
【００４４】
本発明は、大規模製造に非常に良好に適した、２−アリルアニリンを介した置換４−アミノインダン誘導体の高収率での製造方法を提供する。
【００４５】
本発明は、式（Ｖ）
【化５】
2021524854.tif 000006
【００４６】
〔式中、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
Ｒ2は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し；
Ｒ3は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、ただし、Ｒ2とＲ3が同時に水素ではなく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す〕
の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）
【化６】
2021524854.tif 000007
【００４７】
〔式中、式（Ｉ）に挙げた置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物を水性硫酸または無水フッ化水素（ＨＦ）と反応させることを特徴とする前記方法を提供する。
【００４８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）
【化７】
2021524854.tif 000008
【００４９】
〔式中、  
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
Ｒ2は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し；
Ｒ3は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、ただし、Ｒ2とＲ3が同時に水素ではなく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す〕
の化合物の調製方法であって、
工程（ｂ）および（ｃ）を含み、
ここで、工程（ｂ）において、式（ＩＩＩ）
【化８】
2021524854.tif 000009
【００５０】
〔式中、ＸはハロゲンまたはＯ−ＳＯ２Ｒを表し、ここで、Ｒはメチル、フェニルまたはトリル基であり、式（ＩＩＩ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物を式（ＩＩＩａ）
【化９】
2021524854.tif 000010
【００５１】
〔式中、式（ＩＩＩａ）に列挙される置換基Ｒ4の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化１０】
2021524854.tif 000011
【００５２】
〔式（ＩＶ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物を得て；及び
工程（ｃ）において、式（ＩＶ）〔ここで、式（ＩＶ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕の化合物を、酸の存在下で転位させて、式（Ｉ）の化合物を得る、前記方法を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、式（Ｉ）
【化１１】
2021524854.tif 000012
【００５４】
〔式中、  
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
Ｒ2は、水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し；
Ｒ3は、水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、ただし、Ｒ2とＲ3が同時に水素ではなく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す〕
の化合物の調製方法であって、
工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含み、
ここで、工程（ａ）において、式（ＩＩ）
【化１２】
2021524854.tif 000013
【００５５】
〔式中、式（ＩＩ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物を活性化剤の存在下で式（ＩＩＩ）
【化１３】
2021524854.tif 000014
【００５６】
〔式中、ＸはハロゲンまたはＯ−ＳＯ２Ｒを表し、ここで、Ｒはメチル、フェニルまたはトリル基であり、式（ＩＩＩ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物に変換し、および
工程（ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）
【化１４】
2021524854.tif 000015
【００５７】
〔式中、式（ＩＩＩａ）に列挙される置換基Ｒ4の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物と反応させて
式（ＩＶ）
【化１５】
2021524854.tif 000016
【００５８】
〔式中、式（ＩＶ）に列挙した置換Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕の化合物を得て、および
(ｃ)酸の存在下での式（ＩＶ）の化合物の転位により式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、
前記方法を提供する。
【００５９】
本発明はさらに、式（Ｖ）
【化１６】
2021524854.tif 000017
【００６０】
〔式中、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
Ｒ2は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し；
Ｒ3は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、ただし、Ｒ2とＲ3は同時には水素ではなく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す〕
の化合物の調製方法であって、
工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含み、
ここで、工程（ｂ）において、式（ＩＩＩ）
【化１７】
2021524854.tif 000018
【００６１】
〔式中、ＸはハロゲンまたはＯ−ＳＯ２Ｒを表し、ここで、Ｒはメチル、フェニルまたはトリル基であり、式（ＩＩＩ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物を式（ＩＩＩａ）
【化１８】
2021524854.tif 000019
【００６２】
〔式中、式（ＩＩＩａ）に列挙される置換基Ｒ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物と反応させて式（ＩＶ）
【化１９】
2021524854.tif 000020
【００６３】
〔式中、式（ＩＶ）に列挙した置換Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕の化合物を得て、および
工程(ｃ)において、式（ＩＶ）の化合物を酸の存在下で転位させ、式（Ｉ）
【化２０】
2021524854.tif 000021
【００６４】
〔式中、式（Ｉ）に列挙した置換Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物を得て、および
工程（ｄ）において、式（I）の化合物を水性硫酸または無水フッ化水素（ＨＦ）と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る、
前記方法を提供する。
【００６５】
本発明はさらに、式（Ｖ）
【化２１】
2021524854.tif 000022
【００６６】
〔式中、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
Ｒ2は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し；
Ｒ3は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、ただし、Ｒ2とＲ3は同時には水素ではなく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表す〕
の化合物の調製方法であって、
工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含み、
ここで、工程（ａ）において、式（ＩＩ）
【化２２】
2021524854.tif 000023
【００６７】
〔式中、式（ＩＩ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物を活性化剤の存在下で式（ＩＩＩ）
【化２３】
2021524854.tif 000024
【００６８】
〔式中、ＸはハロゲンまたはＯ−ＳＯ２Ｒを表し、ここで、Ｒはメチル、フェニルまたはトリル基であり、式（ＩＩＩ）に列挙される置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物に変換し、および
工程（ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）
【化２４】
2021524854.tif 000025
【００６９】
〔式中、式（ＩＩＩａ）に列挙される置換基Ｒ4の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕
の化合物と反応させて式（ＩＶ）
【化２５】
2021524854.tif 000026
【００７０】
〔式中、式（ＩＶ）に列挙した置換Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4の定義は式（Ｉ）での定義と同じである〕の化合物を得て、および
(ｃ)酸の存在下での式（ＩＶ）の化合物の転位により式（Ｉ）
【化２６】
2021524854.tif 000027
【００７１】
〔式中、式（Ｉ）に列挙した置換Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4の定義は式（Ｖ）での定義と同じである〕
の化合物を得ることを含み、および
工程（ｄ）において、式（I）の化合物を水性硫酸または無水フッ化水素（ＨＦ）と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る、
前記方法を提供する。
【００７２】
本明細書中に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および(Ｖ)(さらに（Ｉ）〜（Ｖ）を参照）に列挙される残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の好ましい、特に好ましい、そして最も好ましい定義は、以下に説明される。
【００７３】
以下のいずれの場合は好ましい：
Ｘは、ハロゲンまたはＯ−ＳＯ２Ｒを表し、ここで、Ｒはメチル、フェニルまたはトリル基であり、；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
Ｒ2は、水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し；
Ｒ3は、水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルを表し、ただし、Ｒ2とＲ3は同時に水素ではなく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキルを表し；
ただし、Ｒ1とＲ2が両方同じ場合、Ｒ3は水素ではなく、および、ただし、Ｒ1とＲ3が両方同じ場合、Ｒ2は水素ではない。
【００７４】
以下のいずれの場合も好ましい：
Ｘは、ハロゲンを表し；
Ｒ1は、メチルまたはｎ−プロピルを表し；
Ｒ2およびＲ3はメチルを表し；
Ｒ4は、水素またはフッ素を表す。
【００７５】
以下のいずれの場合も好ましい：
Ｒ1は、メチルまたはｎ−プロピルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、メチルを表し；
Ｒ4は、水素またはフッ素を表す。
【００７６】
以下のいずれの場合に特に好ましい：
Ｘは、ハロゲンを表し；
Ｒ1は、メチルまたはｎ−プロピルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、メチルを表し；
Ｒ4は、水素を表す。
【００７７】
以下のいずれの場合も特に好ましい：
Ｒ1は、メチルまたはｎ−プロピルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、メチルを表し；
Ｒ4は、水素を表す。
【００７８】
以下のいずれの場合に最も好ましい：
Ｘは、臭素を表し；
Ｒ1は、ｎ−プロピルを表し；
Ｒ2およびＲ3はメチルを表し；
Ｒ4は、水素を表す。
【００７９】
以下のいずれの場合も最も好ましい：
Ｒ1は、ｎ−プロピルを表し；
Ｒ2およびＲ3は、メチルを表し；
Ｒ4は、水素を表す。
【００８０】
以下のいずれの場合も最も好ましい：
Ｘは、臭素を表し；
Ｒ1、Ｒ2 およびＲ3は、メチルを表し；
Ｒ4は、水素を表す。
【００８１】
以下のいずれの場合も最も好ましい：
Ｒ1、Ｒ2 およびＲ3は、メチルを表し；
Ｒ4は、水素を表す。
【００８２】
以下のいずれの場合も最も好ましい：
Ｘは、臭素を表し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、メチルを表し；
Ｒ4は、フッ素を表す。
【００８３】
以下のいずれの場合も最も好ましい：
Ｒ1、Ｒ2 およびＲ3は、メチルを表し；
Ｒ4は、フッ素を表す。
【００８４】
特に断らない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される置換基および残基に適用される：
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくはフッ素または塩素、より好ましくは塩素または臭素、最も好ましくは臭素。
【００８５】
アルキル：１〜８個、好ましくは１〜６個およびより好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であって、例えば（これらに限定されないが）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルｗチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピル。特に、前記基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、ブチル、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）または１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）基である。
【００８６】
ハロアルキル：１〜８個、好ましくは１〜６個およびより好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基（上記で定義されているように）であって、これらの基中の水素原子の一部または全部が上記で特定されているハロゲン原子で置換されており、例えば（これらに限定されないが）、Ｃ1−Ｃ3−ハロアルキルであり、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロピル−２−イルであり、トリル:ｏ−トリル、ｍ−トリルまたはｐ−トリルである。
【００８７】
テレスコーピング合成という用語は、最終的に生成物の単離をもたらし、プロセスの空時収率を最大にするために単離が省略されるいくつかの異なる中間体を通過する、一連の異なる化学変換として定義される。フォローアップ化学と適合しない物質を除去するために、化学変換の間に、液−液抽出および蒸留などの最小限の下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｉｎｇ）操作を実施することができる。
【００８８】
プロセスの詳細な説明
本発明による方法は、スキーム（１）〜（３）に示すように行うことができる：
【化２７】
2021524854.tif 000028
【化２８】
2021524854.tif 000029
【化２９】
2021524854.tif 000030
【００８９】
スキーム１において、式（Ｉ）−（ＩＶ）の置換基Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、式（Ｉ）から（ＩＶ）の合成物の記述に関連してこれらの置換基に対して既に定義されている、一般的、好ましい、より好ましい、または最も好ましい意味を有する。
【００９０】
スキーム２において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（Ｉ）の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物の記述に関連して、これらの置換基について既に定義されている、一般的、好ましい、より好ましい、または最も好ましい意味を有する。
【００９１】
スキーム３において、式（Ｉ）および（Ｖ）の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ式（Ｉ）および（Ｖ）の化合物の記述に関連してこれらの置換基について既に定義されている、一般的、好ましい、より好ましい、または最も好ましい意味を有する。
【００９２】
スキーム１に示されるプロセスは、段階的に行われる場合、すなわち、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が連続的に行われる場合、本発明によるプロセスである。
【００９３】
スキーム２に示されるプロセスは、テレスコーピング合成として行われる場合の本発明によるプロセスである。これは、反応器に試薬を一度に１つずつ添加し、プロセス中に最小限の後処理手順を実施する、連続ワンポット合成としてプロセスを実施することを意味する。
【００９４】
使用した試薬およびスキーム１および２に示すプロセスに適用した反応条件は、両方とも同じである。
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物を得るために、アルキル−またはアルケニルアルデヒドを、Ｃ1−Ｃ4−アルケニル−またはＣ1−Ｃ4−アルキルマグネシウムハロゲン化物を含む撹拌グリニャール溶液にそのまままたは希釈して投与する。この反応の原理は、文献、例えばＡｄａｍのプロトコルから知られており、この場合にも適用可能である（Ｗ．Ａｄａｍ，Ｖ．Ｒ．Ｓｔｅｇｍａｎｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，ｐ１２０３−１２１４）。
【００９６】
工程（ａ）
工程（ａ）において、式（ＩＩ）のアリルアルコールは、ヒドロキシル基の適切な脱離基Ｘへの変換を介して活性化され、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する。これは、適切な温度で、希釈されたまたは希釈されていないアリルアルコールに活性化試薬を添加することによって達成される。
【００９７】
好ましくは、活性化試薬は希釈されたまたは希釈されていないアリルアルコールに化学量論量で添加される。
【００９８】
好ましくは、工程（ａ）における活性化剤が無水塩化水素、無水臭化水素、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン（ＰＢｒ3）、メタンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、４−トルエンスルホン酸塩化物および４−トルエンスルホン酸無水物から選択される。
【００９９】
特に好ましくは、活性化剤が無水塩化水素、無水臭化水素、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、および三臭化リンから選択される。
【０１００】
より好ましくは、活性化剤は三臭化リンである。
【０１０１】
一般に、工程（ａ）は、溶媒の存在なしで、または以下の溶媒の１つ以上において実施され得る：エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル、２−メチルＴＨＦ）；アルカンまたはシクロアルカンまたはアルキル置換シクロアルカン（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、イソオクタンまたはメチルシクロヘキサン）；ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ）またはブチロニトリル）；芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、アニソール、メシチレン）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル）；ハロゲン化芳香族炭化水素、特にクロロ炭化水素（例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特に１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；フッ素化脂肪族および芳香族化合物（例えば、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリドおよび４−クロロベンゾトリフルオリド）。溶媒混合物を使用することも可能である。
【０１０２】
好ましくは、溶媒は芳香族溶媒である。
【０１０３】
また、好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、アニソール、トリフルオロベンゼンおよびクロロベンゼンから選択される。
【０１０４】
特に好ましくは、溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、アニソールおよびトリフルオロベンゼンから選択される。
【０１０５】
より好ましくは、溶媒は、キシレン、アニソール、およびクロロベンゼンから選択される。
【０１０６】
最も好ましくは、溶媒は、クロロベンゼンである。
【０１０７】
好ましくは、本発明による方法の工程（ａ）は、−５℃〜１２０℃の範囲の温度で実施される。
【０１０８】
特に好ましくは、本発明による方法の工程（ａ）は、０℃〜６０℃の範囲の温度で実施される。
【０１０９】
より好ましくは、本発明による方法の工程（ａ）は、０℃〜４０℃の範囲の温度で実施される。
【０１１０】
最も好ましくは、本発明による方法の工程（ａ）は、０℃〜２０℃の範囲の温度で実施される。
【０１１１】
工程（ｂ）
工程（ｂ）を介して式（ＩＶ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物を、一般に、塩基および溶媒の存在下、適切な温度で式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させる。
【０１１２】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物を化学量論量で式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させる。
【０１１３】
適切な塩基は、全ての慣用の無機または有機塩基である。好ましくは、これらには、アルカリ土類金属またはアルカリ金属の水素化物、水酸化物、アミド、アルコホレート、酢酸塩、炭酸塩または重炭酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸アンモニウム）、および第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン、Ｎ−メチルイミダゾール）が含まれる。
【０１１４】
特に好ましくは、工程（ｂ）における塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵおよびＮ−メチルイミダゾールから選択される。
【０１１５】
より好ましくは、工程（ｂ）で使用される塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン、トリ−ｎ−ブチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される。
【０１１６】
最も好ましくは、工程（ｂ）で使用される塩基は、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１１７】
好ましくは、工程（ｂ）は、工程（ａ）の一般的な溶媒の定義に列挙される溶媒の１つ以上において行われる。
【０１１８】
特に好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘプタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、アニソールおよびトリフルオロベンゼンから選択される。
【０１１９】
より好ましくは、溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、アニソールおよびトリフルオロベンゼンから選択される。
【０１２０】
さらにより好ましくは、溶媒は、クロロベンゼン、キシレンおよびアニソールから選択される。
【０１２１】
最も好ましくは、溶媒はクロロベンゼンである。
【０１２２】
好ましくは、本発明による方法の工程（ｂ）は、１０℃〜９０℃の範囲の温度で実施される。
【０１２３】
特に好ましくは、本発明による方法の工程（ｂ）は、１５℃〜５０℃の範囲の温度で実施される。
【０１２４】
より好ましくは、本発明による方法の工程（ｂ）は、２０℃〜３０℃の範囲の温度で実施される。
【０１２５】
工程（ｃ）
工程（ｃ）を介して式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＩＶ）の化合物は、一般に、ルイス酸またはブレンステッド酸および溶媒の存在下、適切な温度で反応させる。
【０１２６】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、化学量論量のルイス酸またはブレンステッド酸の触媒の存在下で反応される。
【０１２７】
一般に、本発明による工程（ｃ）は、適切なルイス酸、例えば、金属ハロゲン化物（例えば、ＡｌＣｌ3、ＢＦ3および文献で知られている他のルイス酸）；またはトリフラート（例えば、銀トリフラート、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（Ｚｎ（ＯＴｆ）2）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）2）、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ（ＯＴｆ）2）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩ）（Ｆｅ（ＯＴｆ）2）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ＯＴｆ）3）および文献に記載されている他のトリフラート）の存在下で実施される。この方法は例えば、ブレンステッド酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、ＫＨＳＯ４、ＡｃＯＨ、Ｈ3ＮＳＯ３、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ポリリン酸、リン酸、フェニルホスホン酸、エチルホスホン酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸）の存在下で実施することもできる。
【０１２８】
好ましくは、本発明の方法において、工程（ｃ）における酸は、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（Ｚｎ（ＯＴｆ）2）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＴｆ）2）、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル（ＩＩ）（Ｎｉ（ＯＴｆ）2）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩ）（Ｆｅ（ＯＴｆ）2）、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ＯＴｆ）3）、ベンゼンスルホン酸、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＯＮＳＯ３、フェニルホスホン酸、エチルホスホン酸、リン酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸から選択される。
【０１２９】
より好ましくは、工程（ｃ）における酸は、メタンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸である。
【０１３０】
最も好ましくは、工程（ｃ）における酸は、４−トルエンスルホン酸である。
【０１３１】
工程（ｃ）は、工程（ａ）の一般的な溶媒の定義に列挙される溶媒の１つ以上において行われる。
【０１３２】
好ましくは、溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、アニソールおよびトリフルオロベンゼンから選択される。
【０１３３】
特に好ましくは、溶媒は、クロロベンゼン、キシレンおよびアニソールから選択される。
【０１３４】
より好ましくは、溶媒はクロロベンゼンである。
【０１３５】
好ましくは、本発明による方法の工程（ｃ）は、８０℃〜１４０℃の範囲の温度で実施される。
【０１３６】
式（ＩＩＩａ）の置換アニリンと式（ＩＩＩ）の活性化アリルアルコールとの縮合の間に、Ｎ−アリル化中間体の所望のおよび望ましくない位置異性体が生成し、式（ＩＶ）の化合物が所望のＮ−アリル化中間体である。次のＡＣＲの間、式（ＩＶ）のＮ−アリル化中間体のみが式（Ｉ）の化合物に転位するが、望ましくない位置異性体は転位しない。ＡＣＲの後、望ましくない位置異性体は、温度制御分解によって除去することができ、好ましくは分離可能な有機化合物アニリンおよびジエンへ分離することができる。
【０１３７】
従って、特に好ましくは、工程（ｃ）は、第１に８０℃〜９５℃の範囲の温度で、第２に１１５℃〜１４０℃の範囲の温度で連続的に実施される。第１の温度範囲は、式（Ｉ）の化合物を生成するＡＣＲに理想的である。第２の温度範囲は、望ましくない位置異性体のアニリンおよびジエンなどの有機化合物への分解に理想的である。アニリンは酸性水で生成物相から容易に洗い落とすことができるので、それらは最終生成物（すなわち式（Ｉ）の化合物）から容易に分離することができる。ジエンは、最終生成物と比較して沸点がはるかに低いため、蒸留によって簡単に除去することもできる。
【０１３８】
より好ましくは、工程（ｃ）は、第１に８５〜９０℃の範囲の温度でおよび第２に１２５〜１３０℃の範囲の温度で連続的に実施される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による方法の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のすべてについて同じ溶媒を利用することによって、上記で定義したようなテレスコーピング合成において連続的に行われる。特に好ましくは、テレスコーピング合成に使用される溶媒はクロロベンゼンである。
【０１４０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明による方法の間、工程（ａ）の生成物は工程（ｂ）を実施する前に単離されず、および／または工程（ｂ）の生成物は工程（ｃ）を実施する前に単離されない。
【０１４１】
本発明はさらに、式（V）の化合物を製造する方法に関する。
【化３０】
2021524854.tif 000031
【０１４２】
ここで、式（Ｖ）において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ、上記で定義された式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の記載に関連してこれらの置換基についてすでに定義されている、一般的、好ましい、特に好ましく、より好ましく、または最も好ましい意味を有し、上記で定義された工程（ｂ）および（ｃ）を含むか、または工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含みおよびさらに工程（ｄ）を含み、式（Ｉ）の化合物は、酸の存在下で環化されて式（Ｖ）の化合物を得る。
【０１４３】
工程（ｄ）に適した酸は、スルホン酸、特に、ＷＯ２０１７／１３３９８１から公知のトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）およびポリリン酸である。
【０１４４】
工程（ｄ）
本発明による式（Ｖ）の化合物を得るために、およびスキーム３に示されるように、式（Ｉ）の化合物を水性硫酸または無水フッ化水素（ＨＦ）と反応させ、ここで、式（Ｖ）および（Ｉ）の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義はそれぞれ、式（Ｖ）および（Ｉ）の化合物の記載に関連してこれらの置換基についてすでに定義されている、一般的な、好ましくい、特に好ましくい、より好ましくいまたは最も好ましい意味を有する。
【０１４５】
好ましくは水性硫酸が媒介物質として利用される場合、式（Ｉ）の化合物および水性硫酸は空の反応容器に同時に投入される。前記反応容器が最小限の充填レベルを必要とする場合、このレベルまで水性硫酸で充填することができる。基質（すなわち、式（Ｉ）の化合物）と水性硫酸の同時投与は、基質濃度を一定レベルに保つことにより、反応全体を通して高い化学選択性を維持する。有利には、これは基材のオリゴマー化および重合を防止する。無水フッ化水素を媒介物質として利用する場合、このオリゴマー化および重合傾向は観察されない。好ましくは、基材はこの場合、無水フッ化水素に投入される。
【０１４６】
好ましくは、本発明による方法は、−８０℃〜３０℃の範囲の温度で、特に好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲の温度で、より好ましくは−３０℃〜２０℃の範囲の温度で実施される。
【０１４７】
また、好ましくは水性硫酸が環化媒介物質として使用される場合、本発明による方法は０℃〜２５℃の範囲の温度で、特に好ましくは０℃〜２０℃の範囲の温度で、より好ましくは０℃〜１５℃の範囲の温度で実施される。
【０１４８】
また、好ましくは無水フッ化水素が環化媒介物質として使用される場合、本発明による方法は、−８０℃〜２０℃の範囲の温度で、特に好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲の温度で、より好ましくは−３０℃〜２０℃の範囲の温度で実施される。
【０１４９】
このプロセスは一般に、常圧で、またはオートクレーブ中で高圧で行われる。
【０１５０】
好ましくは、本発明による方法で使用される水性硫酸が少なくとも８５ｗ％の濃度を有する。特に好ましくは、本発明による方法で使用される水性硫酸が８５ｗ％〜９５ｗ％の範囲の濃度を有し、より好ましくは８８ｗ％〜９２ｗ％の範囲の濃度を有し、最も好ましくは水性硫酸の濃度は９０ｗ％である。
【０１５１】
使用される環化媒介物質の量は広い範囲にわたって変化させることができるが、好ましくは式（Ｉ）の化合物の総量に基づいて、３〜４５モル当量、好ましくは６〜４０モル当量、特に好ましくは９〜３５モル当量の範囲である。
【０１５２】
水性硫酸が環化媒介物質として使用される場合、その使用量は広い範囲にわたって変化され得るが、好ましくは式（ＩＩ）の化合物の総量に基づいて、３〜１８モル当量、好ましくは６〜１５モル当量、特に好ましくは９〜１２モル当量の範囲である。
【０１５３】
無水フッ化水素が環化媒介物質として使用される場合、その使用量は広範囲にわたって変化され得るが、好ましくは式（Ｉ）の化合物の総量に基づいて、１５〜４５モル当量、好ましくは２０〜４０モル当量、特に好ましくは２５〜３５モル当量の範囲である。
【０１５４】
一般に、本発明による方法は、溶媒の不在下で、または以下の溶媒の１つ以上の存在下で行うことができる：アルカンまたはシクロアルカンまたはアルキル置換シクロアルカン、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、イソオクタンまたはメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、メシチレン；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ハロ炭化水素およびハロゲン化芳香族炭化水素、特にクロロ炭化水素、例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロホルム、トリクロロエタン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特に１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；フッ素化脂肪族および芳香族化合物、例えば、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオライド、４−クロロベンゾトリフルオライド。溶媒混合物を使用することも可能である。
【０１５５】
好ましくは、この方法がは、溶媒の不在下で、環化反応の媒介物質としておよび溶媒として水性硫酸または無水ＨＦを使用して、実施される。
【０１５６】
好ましくは、本発明による方法において、環化媒介物質としてＨＦを使用する場合、ＨＦは無水形態で使用され、有機溶媒中の溶液として使用されてもよく、より好ましくはＨＦが２０℃の沸点を有する無水形態で使用される（すなわち、いかなる有機溶媒も含まず、水も含まない）。
【０１５７】
水性硫酸または無水ＨＦ中での反応時間は重要ではなく、一般に１〜３０時間（ｈ）、好ましくは３〜２４時間で変化させることができる。
【０１５８】
本発明によれば、出発物質、すなわち式（Ｉ）の化合物を、水性硫酸または無水ＨＦと混合し、上記で定義したような特定の温度で特定の時間撹拌する。生成物の単離のために、過剰の硫酸を、（Ｉ）の硫酸水素アンモニウム塩の沈殿をもたらす水の添加を介して除去し、続いて濾過し、塩を水で洗浄する。硫酸をリサイクルするために、濾液を蒸留にかけて、必要な酸濃度を得ることができる。有利には、無水フッ化水素が反応溶液から直接蒸留することができ、より容易にリサイクルすることができ、（Ｖ）のフッ化アンモニウム塩を残す。前記塩を適切な塩基で中和し、適切な有機溶媒中に抽出し、そこから化合物（Ｖ）を蒸留による溶媒の除去、続いて高真空蒸留による精製を介して単離する。
【０１５９】
本発明はさらに、式（ＶＩＩ）
【化３１】
2021524854.tif 000032
【０１６０】
の化合物の製造方法に関し、ここで、式（ＶＩＩ）において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、上記で定義した式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の記載に関連してこれらの置換基についてすでに定義されている、一般的、好ましい、特に好ましい、より好ましい、または最も好ましい意味を有し、上記で定義した工程（ｂ）〜（ｄ）を含むか、または工程（ａ）〜（ｄ）を含み、さらに工程（ｅ）を含み、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）
【化３２】
2021524854.tif 000033
【０１６１】
の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る。工程（ｅ）による反応は、原則として、例えばＷＯ２０１４／０９５６７５Ａ１から知られている。
【０１６２】
置換基の種類に応じて、本発明による化合物は、幾何異性体および／または光学異性体として、または種々の組成のそれらの対応する異性体混合物として存在することができる。これらの異性体は例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体である。結果として、本明細書に記載される本発明は、純粋な立体異性体およびこれらの異性体のあらゆる混合物の両方を含む。
【０１６３】
本発明の別の対象は、式（ＩＩＩ）
【化３３】
2021524854.tif 000034
【０１６４】
〔ここで、式（ＩＩＩ）において、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、上記で定義した式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の記載に関連してこれらの置換基についてすでに定義されている、一般的な、好ましい、特に好ましくい、より好ましくいまたは最も好ましい意味を有する〕の化合物である。
【０１６５】
本発明の別の対象は、式（ＩＶ）
【化３４】
2021524854.tif 000035
【０１６６】
〔ここで、式（ＩＶ）において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ、上記で定義した式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の記載に関連してこれらの置換基についてすでに定義されている、一般的な、好ましい、特に好ましくい、より好ましいまたは最も好ましい意味を有する〕の化合物である。
【実施例】
【０１６７】
本発明は以下の実施例によって詳細に説明されるが、実施例は、本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【０１６８】
調製例
実施例１
ｒａｃ−４−ブロモ−２−メチル−ヘプト−２−エン（式（ＩＩＩ）の化合物）の調製
【化３５】
2021524854.tif 000036
【０１６９】
温度計を備えた２５ｍＬの三つ口反応フラスコに、２ｍＬの無水ＴＨＦを穏やかなアルゴン流下に置いた。５．０ｇ（９０％純度、３５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のｒａｃ−２−メチルヘプト−２−エン−４−オールを一度に添加した。溶液を０℃に冷却した。次いで、１．１ｍＬ(３．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、０．３３当量）の三臭化リンを、シリンジポンプを介して０℃で１０分間で溶液に投与した。その後、反応混合物を２２℃に到達させた。混合物にさらに２ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。得られた２つの液相を分離し、下の液相を廃棄した。上相を揮発性成分から４０℃で２０ｍｂａｒの真空まで蒸留して遊離させ、６．２７ｇ（９２％純度、３０．２ｍｍｏｌ、収率８６％）のｒａｃ−４−ブロモ−２−メチル−ヘプト−２−エンを暗黄色液体として残した。
【０１７０】
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 5.43-5.39 (m, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H, H5), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H).
実施例２
Ｎ−［（Ｅ）−１，１−ジメチルヘキサ−２−エニル］アニリン（式（ＩＶ）の化合物）の調製
【化３６】
2021524854.tif 000037
【０１７１】
温度計を備えた５００ｍＬの四つ口反応フラスコに、１５０．０ｇ（８８％純度、１．０３ｍｏｌ、１．０当量）のｒａｃ−２−メチルヘプト−２−エン−４−オールを、穏やかなアルゴン流下に置いた。次いで、３３．５ｍＬ(９５．６ｇ、０．３５ｍｏｌ、０．３４当量）の三臭化リンを、シリンジポンプを介して３時間かけて５℃で溶液に投与した。その後、反応混合物を２２℃に到達させた。混合物に６０ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。得られた２つの液相を分離し、下の液相を廃棄した。上相を、９２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の９４．７ｍＬ(９６．７ｇ、１．０３ｍｏｌ、１．０当量）のアニリン、１２５．６ｍＬ(１１５．６ｇ、１．１３ｍｏｌ、１．１当量）の４−メチルモルホリンを含む溶液に、２２℃で１．５時間にわたって投入した。白色沈殿を有する黄色溶液を得た。投入完了後、混合物を脱イオン水１００ｍＬで希釈した。その後、この混合物の揮発分を４０℃で５０ｍｂａｒの真空まで蒸留して除去した。蒸留残渣を９００ｍＬのＭＴＢＥおよび１２００ｍＬの脱イオン水で希釈した。相を分離し、有機相を１０００ｍＬの飽和食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を４０℃で４ｍｂａｒの真空まで濃縮して、Ｎ−［（Ｅ）−１，１−ジメチルヘキサ−２−エニル］アニリンおよびｒａｃ−Ｎ−（３−メチル−１−プロピル−ブト−２−エニル）アニリンを８４：１６の位置異性比で含有する赤色油１９３．１ｇ（８７．５％純度、０．８３ｍｏｌ、８１％収率）を得た。主要位置異性体Ｎ−［（Ｅ）−１，１−ジメチルヘキサ−２−エニル］アニリンのスペクトルデータ：
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 7.11-7.07 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 3H), 5.58-5.57 (m, 2H), 3.63 (bs, 1H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.40 (q, J = 8.0Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.89 (t, J = 8.0Hz, 3H).
８４：１６の位置異性体比率は、独立してＨＰＬＣ解析によりおよび1 Ｈ‐ＮＭＲにおいて、主異性体のジェミナルメチル基（１．３７ｐｐｍのシングレット）と副異性体のｒａｃ−Ｎ−（３−メチル−１−プロピル−ブト−２−エニル）アニリン（１．７４ｐｐｍおよび１．７０ｐｐｍのシングレット）のジェミナルメチル基の２つのシングレットとの積分値を比較して決定した。
【０１７２】
実施例３
ｒａｃ−２−（３−メチル−１−プロピル−ブト−２−エニル）アニリン（式（Ｉ）の化合物）の調製
【化３７】
2021524854.tif 000038
【０１７３】
温度計を備えた１００ｍＬの四つ口丸底フラスコに、３６．１ｍＬのクロロベンゼンと、Ｎ−［（Ｅ）−１，１−ジメチルヘキサ−２−エニル］アニリンとｒａｃ−Ｎ−（３−メチル−１−プロピル−ブト−２−エニル）アニリンとの異性体比８４：１６の位置異性体混合物１０．０ｇ（純度８８．５％、４３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液をアルゴンバブリングにより２２℃で１５分間脱気した。その後、４−トルエンスルホン酸一水化物の２．１ｇ（１０．８８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を一度に加えた。混合物を９０℃の内部温度に加熱して溶液を形成し、これをＨＰＬＣ測定がＮ−［（Ｅ）−１，１−ジメチルヘキサ−２−エニル］アニリンの完全な変換を示すまでこの温度で５時間撹拌した。その後、１３０℃の内部温度で還流が得られるまで温度を上昇させた。さらに１．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣ測定は、ｒａｃ−Ｎ−（３−メチル−１−プロピル−ブト−２−エニル）アニリンの完全な分解を示した。反応混合物を２２℃に冷却した。白色沈殿が形成された。次いで、反応混合物に、５０ｍＬのクロロベンゼンおよび１００ｍＬの脱イオン水を添加した。相を分離し、有機相を２０ｍＬの脱イオン水で洗浄した。その後、有機相を６０℃で５ｍｂａｒの真空まで濃縮し、７．１ｇ（７４％純度、２５．８０ｍｍｏｌ、５９％収率）の透明な橙色油を残した。
【０１７４】
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 7.12 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 7.7Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.5, 7.7Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 1.71 (s, 6H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8.0Hz, 3H).
実施例４
テレスコープ反応によるｒａｃ−２−（３−メチル−１−プロピル−ブト−２−エニル）アニリン（式（Ｉ）による化合物）の調製
【化３８】
2021524854.tif 000039
【０１７５】
温度計を備えた１０００ｍＬの四つ口反応フラスコに、２５０．０ｇ（純度８９％、１．７３ｍｏｌ、１．０当量）のｒａｃ−２−メチルヘプト−２−エン−４−オールを、２５０．０ｇのクロロベンゼンに、穏やかなアルゴン流下で溶解した。次いで、５４．８ｍＬ(１５６．０６ｇ、０．５７ｍｏｌ、０．３３当量）の三臭化リンを、シリンジポンプを介して４時間にわたって３℃で溶液に投与した。その後、反応混合物を２２℃に到達させた。相を分離し、下の暗色相を廃棄した。次いで、黄緑色がかった上相を、１５１．２ｍＬ(１５４．６ｇ、１．６４ｍｏｌ、０．９５当量）のアニリンおよび１８２．５ｍＬ(１６７．９ｇ、１．６４ｍｏｌ、０．９５当量）の４−メチルモルホリンの１０３１ｍＬクロロベンゼン中撹拌溶液を含む４０００ｍＬジャケット付き反応器に、アルゴン下、２４℃で２時間かけて投入した。次いで、得られた懸濁液を２４℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、１８００ｍＬの飽和食塩水および６００ｍＬの脱イオン水を添加した。得られた２つの液相を混合し、分離した。下部相を排出し、廃棄した。その後、有機相をアルゴンバブリングにより０．５時間脱気した。次いで、反応溶液に８２．３ｇ（０．４３ｍｏｌ、０．２５当量）の４−トルエンスルホン酸一水和物を一度に添加した。混合物を９０℃の内部温度に加熱して溶液を形成し、これをＨＰＬＣ測定がＮ−［（Ｅ）−１，１−ジメチルヘキサ−２−エニル］アニリンの完全な変換を示すまでこの温度で５時間撹拌した。その後、１３０℃の内部温度で還流が得られるまで温度を上昇させた。さらに１．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣ測定は、ｒａｃ−Ｎ−（３−メチル−１−プロピル−ブト−２−エニル）アニリンの完全な分解を示した。反応混合物を２２℃に冷却した。白色沈殿が形成された。次いで、反応混合物に１０００ｍＬの脱イオン水を添加した。相を混合し、分離した後、下相を排出し、廃棄した。その後、有機相を６０℃で５ｍｂａｒの真空まで濃縮し、２５８．０ｇ（７６％純度、０．９６ｍｏｌ、５５％収率）の暗赤色油を残した。
【０１７６】
1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 7.12 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5, 7.7Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.5, 7.7Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 1.71 (s, 6H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8.0Hz, 3H).
実施例５
テレスコープ反応によるｒａｃ−２−（１，３−ジメチル−ブト−２−エニル）アニリン（式（Ｉ）の化合物）の調製
【化３９】
2021524854.tif 000040
【０１７７】
温度計を備えた１００ｍＬの四つ口反応フラスコに、ｒａｃ−４−メチルペンタ−３−エン−２−オール２０．００ｇ（純度９８．５％、１９６．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロベンゼン５０ｍＬを入れた。溶液を０℃に冷却し、アルゴンで不活性化した。この溶液に、１７．７５ｇ（純度９９％、６４．９１ｍｍｏｌ、０．３３当量）の三臭化リンを０〜４℃で９０分間かけて投入した。０℃で１５分間後撹拌した後、反応混合物を２２℃まで昇温させ、続いて滴下漏斗に移した。２つの分離した相のうち、暗い粘性の下層を廃棄した。第２の１００ｍＬの四つ口反応フラスコに、温度計と、第１の反応の生成物相を含む滴下漏斗とを装備した。次に、アニリン１７．５８ｇ（純度９９％、１８６．８５ｍｍｏｌ、０．９５当量）およびＮ−メチルモルホリン１９．０９ｇ（純度９９％、１８６．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）をクロロベンゼン５０ｍＬに２２℃で溶解した。この溶液に、水浴冷却によって２２〜２４℃の内部温度を維持しながら、２時間以内に第１の反応の生成物溶液を投与した。２２℃で１時間後撹拌した後、有機相を２×２００ｍＬの脱イオン水で洗浄し、続いてアルゴンで１時間脱気した。次いで、有機相に、１．２３ｇ（純度９９％、６．３９ｍｍｏｌ、３．３ｍｏｌ％）の４−トルエンスルホン酸一水和物を２２℃で一度に添加した。その後、反応混合物を９０℃の内部温度に加熱し、ＨＰＬＣモニタリングが１つの位置異性体の完全な変換を明らかにするまで６時間撹拌した。これに続いて、内部温度を１３０℃に上昇させ、ＨＰＬＣモニタリングが他の位置異性体の完全な変換を示すまで、この温度レベルで２時間さらに撹拌した。その後、反応溶液を２２℃に冷却し、２×１００ｍＬの脱イオン水で洗浄した。水相を２×５０ｍＬのクロロベンゼンで抽出した。次いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、ろ液を６０℃で１３ｍｂａｒまで濃縮乾固させて、２０．８０ｇ（６６．１％純度、７８．４５ｍｍｏｌ、収率４０％）のｒａｃ−２−（１，３−ジメチルブタ−２−エニル）アニリンを透明な赤色油状物として残した。
【０１７８】
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7.17-7.14 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 6.0Hz, 12.0Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.33 (d, J = 9.0Hz, 3H).
実施例６
テレスコープ反応によるｒａｃ−２−（１，３−ジメチルブタ−２−エニル）−４−フルオロアニリン（式（Ｉ）の化合物）の調製
【化４０】
2021524854.tif 000041
【０１７９】
温度計を備えた１００ｍＬの四つ口反応フラスコに、ｒａｃ−４−メチルペンタ−３−エン−２−オール２０．００ｇ（純度９８．５％、１９６．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロベンゼン５０ｍＬを入れた。溶液を０℃に冷却し、アルゴンで不活性化した。溶液に、１７．７５ｇ（純度９９％、６４．９１ｍｍｏｌ、０．３３当量）の三臭化リンを０〜４℃で１時間かけて投入した。０℃で３０分間後撹拌した後、反応混合物を２２℃まで昇温させ、続いて滴下漏斗に移した。２つの分離した相のうち、暗い粘性の下層を廃棄した。第２の１００ｍＬの四つ口反応フラスコに、温度計と、第１の反応の生成物相を含む滴下漏斗とを装備した。次いで、２０．９７ｇ（９９％純度、１８６．８５ｍｍｏｌ、０．９５当量）のアニリンおよび１９．０９ｇ（９９％純度、１８６．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ−メチルモルホリンを３５ｍＬのクロロベンゼンに２２℃で溶解した。この溶液に、水浴冷却により２２〜２４℃の内部温度を維持しながら、第１の反応の生成物溶液を４時間以内に投入した。２２℃で１時間後撹拌した後、有機相を２×２００ｍＬの脱イオン水で洗浄し、続いてアルゴンで１時間脱気した。次いで、有機相に、１．２３ｇ（純度９９％、６．３９ｍｍｏｌ、３．３ｍｏｌ％）の４−トルエンスルホン酸一水和物を２２℃で一度に添加した。その後、反応混合物を９５℃の内部温度に加熱し、ＨＰＬＣモニタリングが１つの位置異性体の完全な変換を明らかにするまで６時間撹拌した。これに続いて、内部温度を１３０℃に上昇させ、ＨＰＬＣモニタリングが他の位置異性体の完全な変換を示すまで、この温度レベルで２時間さらに撹拌した。その後、反応溶液を２２℃に冷却し、２×１００ｍＬの脱イオン水で洗浄した。水相を２×５０ｍＬのクロロベンゼンで抽出した。次いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥剤を濾過し、濾液を４０℃で１０ｍｂａｒまで濃縮乾固させて、１８．１０ｇ（５０．８％純度、４７．６０ｍｍｏｌ、収率２４％）のｒａｃ−２−（１，３−ジメチルブタ−２−エニル）−４−フルオロアニリンを透明な赤色油状物として残した。
【０１８０】
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 6.78-6.70 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 5.05 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.43 (bs, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.27 (d, J = 9.0Hz, 3H).
実施例７
水性硫酸を用いたｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンの調製
【化４１】
2021524854.tif 000042
【０１８１】
温度計、機械的撹拌機および２つの滴下漏斗を備えた１０００ｍＬの四つ口丸底フラスコに、３５０．０ｇのリサイクルした硫酸（９０％純度）および４４．０ｇの新鮮な硫酸（９０％純度）を含む混合物を、０〜１０℃の内部温度で１００．０ｇ（７４％純度、０．３６ｍｏｌ、１．０当量）のｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンと同時に、激しく撹拌しながら３時間かけて投入した。いくらかのゼリー状固体が中間体として形成され、これは添加の終わりの間に完全に溶解した。投入完了後、濃赤色反応溶液を激しく撹拌しながら８００．０ｇの脱イオン氷水に添加した。固体を濾別し、合計４００ｍＬの脱イオン水で洗浄した。合わせた濾液を２０ｍｂａｒおよび１５０℃で蒸留に付し、硫酸を９０％純度に戻すように濃縮した。固体を５００ｍＬの脱イオン水および１５０ｍＬのメチルシクロヘキサンに懸濁した。この懸濁液に、８６．８ｇ（１．０８ｍｏｌ、３．０当量）の５０ｗ％ソーダ液を添加した。２つの液相が形成され、その下相を分離した。水相をさらに１５０ｍＬのメチルシクロヘキサンで１回抽出した。次いで、合わせた有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。相分離後、有機相を４０℃での蒸留により２５ｍｂａｒの真空まで濃縮し、８８．４ｇ（６７％純度、０．２９ｍｏｌ、８１％収率）のｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンを暗赤色油として残した。
【０１８２】
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7.02 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0Hz, 24.0Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 6.0Hz, 12.0Hz, 1H), 1.55-1.32 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (t, J = 8.0Hz, 3H).
実施例８
無水ＨＦを用いたｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンの調製
【化４２】
2021524854.tif 000043
【０１８３】
３０ｍＬのＮａｌｇｅｎｅ（登録商標）実験ボトルに、１０．０ｇ（１０ｍＬ）の無水フッ化水素（ｂ．ｐ．１９．５℃、ｍ．ｐ．−８３．６℃）を入れた。内容物を−３０℃に冷却し、５．０ｇ（７１％純度、１７．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンを少量ずつ反応混合物に添加した。ボトルを栓で密封し、反応混合物を２５℃に温めた。その後、同じ条件下で２４時間撹拌を延長した。次に、ボトルの内容物を２５０ｍＬのプラスチックビーカーに注ぎ、過剰のフッ化水素をドラフト内で外気で蒸発させた。油状残渣を、２０ｍＬの１０ｗ％重炭酸ナトリウム水溶液で、ｐＨ７が得られるまで処理し（ＣＯ2気体生成を止め）、２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン抽出物を３０ｍＬの濃食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留により蒸発させて、４．８８ｇ（６２％純度、１４．８８ｍｍｏｌ、収率８６％）のｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンを暗赤色油として残した。
【０１８４】
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7.02 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0Hz, 24.0Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 6.0Hz, 12.0Hz, 1H), 1.55-1.32 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (t, J = 8.0Hz, 3H).
実施例９
水性硫酸を用いたｒａｃ−１，１，３−トリメチル−インダン−４−アミンの調製
【化４３】
2021524854.tif 000044
【０１８５】
温度計を備えた１００ｍＬの四つ口丸底フラスコに、９１．００ｇ（９０％純度、８３５．０５ｍｍｏｌ、１０．６６当量）の水性硫酸を添加した。次いで、この酸に、２０．８０ｇ（６６％純度、７８．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｒａｃ−２−（１，３−ジメチルブタ−２−エニル）アニリンを、５〜１０℃の内部温度で、激しく撹拌しながら１時間かけて投入した。いくらかのゼリー状固体が中間体として形成され、これは添加の終わりの間に完全に溶解した。反応混合物を、ＨＰＬＣモニタリングが完全な変換を示すまで、２２℃でさらに３時間撹拌した。その後、激しく撹拌しながら、反応溶液を１６０．０ｇの脱イオン氷水に添加した。次いで、得られた混合物を、水性水酸化ナトリウム（２０ｗ％）の添加を介してｐＨ１０まで完全に中和した。得られた固体物質を濾別し、廃棄した。濾液を２×１００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。次いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、有機相を４０℃で１０ｍｂａｒの真空まで蒸留して濃縮し、１７．１０ｇ（純度４５％、４３．８６ｍｍｏｌ、収率５６％）のｒａｃ−１，１，３−トリメチルインダン−４−アミンを赤色油として残した。
【０１８６】
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7.03 (t, J = 7.0Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.0Hz, 1H), 3.59 (bs, 2H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 8.0Hz, 12.0Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 8.0Hz, 12.0Hz, 1H), 1.34 (d, J = 8.0Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
実施例１０
水性硫酸を用いたｒａｃ−７−フルオロ−１，１，３−トリメチル−インダン−４−アミンの調製
【化４４】
2021524854.tif 000045
【０１８７】
温度計を備えた２５０ｍＬの四つ口丸底フラスコに、２２６．３２ｇ（９０％純度、２２３８．３３ｍｍｏｌ、４７．０５当量）の水性硫酸を添加した。次いで、この酸に、１８．１０ｇ（５１％純度、４７．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のｒａｃ−２−（１，３−ジメチルブタ−２−エニル）−４−フルオロアニリンを、５〜１０℃の内部温度で、激しく撹拌しながら１時間かけて投入した。いくらかのゼリー状固体が中間体として形成され、これは添加の終わりの間に完全に溶解した。反応混合物を、ＨＰＬＣモニタリングが完全な変換を示すまで、１５℃で１時間撹拌した。その後、激しく撹拌しながら、反応溶液を１５０．０ｇの脱イオン氷水に添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を廃棄した。固体を１００ｍＬの脱イオン水に再懸濁し、得られた混合物を２５ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｗ％）で中和した。得られた懸濁液を再び濾過した。次いで、固体を１×２５ｍＬの脱イオン水で洗浄した。４０℃および７０ｍｂａｒで乾燥した後、８．００ｇ（６７％純度、２７．６０ｍｍｏｌ、５８％収率）のｒａｃ−７−フルオロ−１，１，３−トリメチル−インダン−４−アミンをオフホワイトの固体として得た。
【０１８８】
1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 6.68-6.65 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 8.0Hz, 12.0Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 8.0Hz, 12.0Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (d, J = 8.0Hz, 3H).
【国際調査報告】
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