(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）で表される新規置換されているイミダゾピリジンアミド、それらを製造する方法、疾患を治療及び／又は予防するためのそれらの単独での又は組み合わされた使用、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための、特に、心臓血管疾患、神経疾患及び中枢神経疾患並びに代謝性疾患を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための、それらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021500366.tif 000139
〔式中、
Ａは、式
【化２】
2021500366.tif 000140
［式中、＊は、結合点を表す］
で表される正に帯電したアザヘテロ芳香族化合物を表し；
Ｒ１、Ｒ２、及び、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、フェノキシ及びピペリジン−１−イルからなる群から選択されるラジカルを表し；
ここで、フェノキシ及びピペリジン−１−イルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び／又はフッ素で置換されていてもよく；及び、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにおけるアルキル基は、それぞれ、フッ素で最大で５置換されていてもよく；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、該アルキルは、フッ素で最大で５置換されていてもよい］を表すか、又は、式ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２で表される基を表し；
Ｄは、式
【化３】
2021500366.tif 000141
［式中、＊＊は、結合点を表す］
で表されるヘテロ芳香族化合物を表し；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、それぞれ、フッ素で最大で５置換されていてもよく；
Ｌは、ＣＨ２を表し；
ｎは、数０、１、２又は３を表し；及び、
Ｘ−は、生理学的に許容されるアニオンを表す〕
で表される化合物、並びに、その溶媒和物、塩及び塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、及び、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、フェノキシ又はピペリジン−１−イルから選択される基を表し；
Ｒ４は、メチルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はメトキシを表し；
ｎは、数１又は２を表し；
Ｘ−は、ブロミド、クロリド又はホルメートを表し；及び、
Ａは、式
【化４】
2021500366.tif 000142
［式中、＊は、結合点を表す］
で表される正に帯電したアザヘテロ芳香族化合物を表し；
Ｄは、式
【化５】
2021500366.tif 000143
［式中、＊＊は、結合点を表す］
で表されるヘテロ芳香族化合物を表し；及び、
Ｌは、ＣＨ２を表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、並びに、その溶媒和物、塩及び塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素又はメチルアミノを表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、水素を表し；
Ｒ４は、メチルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、メチル、メトキシ又は水素を表し；
ｎは、数１又は２を表し；
Ｘ−は、ブロミド、クロリド又はホルメートを表し；及び、
Ａは、式
【化６】
2021500366.tif 000144
［式中、＊は、結合点を表す］
で表される正に帯電したアザヘテロ芳香族化合物を表し；
Ｄは、式
【化７】
2021500366.tif 000145
［式中、＊＊は、結合点を表す］
で表されるヘテロ芳香族化合物を表し；及び、
Ｌは、ＣＨ２を表す；
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物、並びに、その溶媒和物、塩及び塩の溶媒和物。
【請求項４】
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩
【化８】
2021500366.tif 000146
２−［（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムホルメート
【化９】
2021500366.tif 000147
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１０】
2021500366.tif 000148
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド
【化１１】
2021500366.tif 000149
１−［２−（｛［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１２】
2021500366.tif 000150
１−［２−（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１３】
2021500366.tif 000151
２−［（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムホルメート
【化１４】
2021500366.tif 000152
１−［２−（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１５】
2021500366.tif 000153
１−［２−（｛［３−（４−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド
【化１６】
2021500366.tif 000154
からなる群から選択される請求項１、２又は３に記載の式（Ｉ）で表される化合物、並びに、その溶媒和物、塩及び塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項において定義されている式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化１７】
2021500366.tif 000155
〔式中、Ｄは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物又はその対応するカルボン酸を、縮合剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）を含んでいる不活性溶媒の中で、塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１８】
2021500366.tif 000156
〔式中、Ａ、Ｌ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項６】
疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜４のいずれか１項において定義されている式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
急性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、糖尿病性心不全、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、拡張期心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ収縮期心不全）、不安定狭心症、心筋虚血、急性冠症候群、ＮＳＴＥＭＩ（非ＳＴ上昇型心筋梗塞）、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ上昇型心筋梗塞）、虚血性心筋障害、心筋梗塞、冠微小血管機能不全、微小血管閉塞、ノーリフロー現象、一過性虚血性発作、虚血性及び出血性の脳卒中、末梢血管疾患及び心臓血管疾患、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、原発性及び続発性レイノー症候群、微小循環障害、動脈性肺高血圧症、冠状動脈及び末梢動脈の痙攣、再狭窄、例えば、血栓溶解療法後の再狭窄、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）後の再狭窄、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、再潅流障害、内皮機能不全、虚血性心筋症、腎機能不全、腎症、並びに、ストレス性高血圧を治療及び／又は予防する方法において使用するための、請求項１〜４のいずれか１項において定義されている式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
急性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、糖尿病性心不全、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、拡張期心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ収縮期心不全）、冠状動脈疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、心筋虚血、急性冠症候群、ＮＳＴＥＭＩ（非ＳＴ上昇型心筋梗塞）、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ上昇型心筋梗塞）、虚血性心筋障害、心筋梗塞、冠微小血管機能不全、微小血管閉塞、ノーリフロー現象、一過性虚血性発作、虚血性及び出血性の脳卒中、末梢血管疾患及び心臓血管疾患、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、原発性及び続発性レイノー症候群、微小循環障害、動脈性肺高血圧症、冠状動脈及び末梢動脈の痙攣、再狭窄、例えば、血栓溶解療法後の再狭窄、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）後の再狭窄、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、再潅流障害、内皮機能不全、虚血性心筋症、腎機能不全、腎症、並びに、ストレス性高血圧を治療及び／又は予防するための薬物を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項において定義されている式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項９】
薬物であって、請求項１〜４のいずれか１項において定義されている化合物を１種類以上の不活性で無毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わされて含んでいる、前記薬物。
【請求項１０】
薬物であって、請求項１〜４のいずれか１項において定義されている化合物を、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬、線維素溶解促進性物質、心臓のエネルギー代謝及びミトコンドリア機能／ＲＯＳ産生に影響を与える物質、降圧薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、脂質代謝を調節する薬物、グルコース代謝を調節する活性化合物、並びに、不安及び疼痛の治療のための活性化合物（例えば、ベンゾジアゼピン類及びオピエート類）の群から選択される１種類以上の活性化合物と組み合わされて含んでいる、前記薬物。
【請求項１１】
急性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、糖尿病性心不全、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、拡張期心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ収縮期心不全）、冠状動脈疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、心筋虚血、急性冠症候群、ＮＳＴＥＭＩ（非ＳＴ上昇型心筋梗塞）、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ上昇型心筋梗塞）、虚血性心筋障害、心筋梗塞、冠微小血管機能不全、微小血管閉塞、ノーリフロー現象、一過性虚血性発作、虚血性及び出血性の脳卒中、末梢血管疾患及び心臓血管疾患、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、原発性及び続発性レイノー症候群、微小循環障害、動脈性肺高血圧症、冠状動脈及び末梢動脈の痙攣、再狭窄、例えば、血栓溶解療法後の再狭窄、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）後の再狭窄、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、再潅流障害、内皮機能不全、虚血性心筋症、腎機能不全、腎症、並びに、ストレス性高血圧を治療及び／又は予防するための、請求項９又は１０に記載の薬物。
【請求項１２】
ヒト及び動物における急性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、糖尿病性心不全、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、拡張期心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ収縮期心不全）、冠状動脈疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、心筋虚血、急性冠症候群、ＮＳＴＥＭＩ（非ＳＴ上昇型心筋梗塞）、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ上昇型心筋梗塞）、虚血性心筋障害、心筋梗塞、冠微小血管機能不全、微小血管閉塞、ノーリフロー現象、一過性虚血性発作、虚血性及び出血性の脳卒中、末梢血管疾患及び心臓血管疾患、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、原発性及び続発性レイノー症候群、微小循環障害、動脈性肺高血圧症、冠状動脈及び末梢動脈の痙攣、再狭窄、例えば、血栓溶解療法後の再狭窄、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）後の再狭窄、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、再潅流障害、内皮機能不全、虚血性心筋症、腎機能不全、腎症、並びに、ストレス性高血圧を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜４のいずれか１項において定義されている式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項において定義されている薬物を使用する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規置換されているイミダゾピリジンアミド類、それらを調製する方法、疾患を治療及び／又は予防するためのそれらの単独での又は組み合わされた使用、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための、特に、心臓血管疾患、神経疾患及び中枢神経疾患並びに代謝性疾患を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−２Ｂアドレナリン受容体（ＡＤＲＡ２Ｂ）は、天然の伝達物質であるアドレナリン及びノルアドレナリンによって活性化され、従って、アドレナリン及びノルアドレナリンが介在する効果に関与するアドレナリン受容体のグループに属する。α−２Ｂアドレナリン受容体は、抑制性Ｇαｉシグナル経路に関連するＧ−タンパク質−共役受容体（ＧＰＣＲ）である。
【０００３】
該受容体は、中枢的に脳で及び末梢的に血管平滑筋細胞において発現され、そして、中枢的なナトリウム貯留及び末梢的な血管収縮を介在する（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００２；  ２８３：  Ｒ２８７−２９５）。それは、腎臓においても高度に発現され（Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）．  ２００５；  １０９（５）：  ４３１−７）、そこでは、該受容体は、腎潅流及び利尿において役割を果たしている可能性がある（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００４；  ９７：  ３６７−３７２）。
【０００４】
多くのＧ−タンパク質−共役受容体と同様に、また、ＡＤＲＡ２Ｂとも同様に、多くの内因性作用物質は、当該受容体の脱感作及び内在化をもたらすＧＲＫ（Ｇ−タンパク質受容体キナーゼ）依存性リン酸化を引き起こす。該受容体が作用物質によって長期間刺激される場合、当該受容体のこの脱感作及び内在化によって、下流シグナルカスケードの活性化（Ｇ−タンパク質活性化）が低下し、従って、その作用物質に対する当該細胞の応答性が低下する。ＡＤＲＡ２Ｂの遺伝的ＤＤ変異体では、該受容体の３番目の細胞内ループにおいて３つのグルタミン酸が欠失しており、これによって、作用物質によって誘発される受容体のリン酸化及び脱感作が低減される。これにより、作用物質刺激後の受容体及びシグナルカスケードの活性化が長期化する（Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０１１；  ９（１）：５）。
【０００５】
多くの研究によって、ＡＤＲＡ２Ｂ  ＤＤ変異体と特定の疾患の発症の有意な関連性が示された。正常な個体群では、民族性に応じて、２０−３０％の人々が該受容体のＤＤ変異体を有している。心疾患を患っている患者では、ＤＤ変異体を有しているヒトの割合は、ほぼ５０％に増加する。かくして、ＤＤ変異体は、ヒトにおける心筋梗塞及び突然心臓死の発症と有意に関連している（Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００３；  ４１（２）：  １９０−４；  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００１；  ３７（６）：  １５１６−２２）。ＤＤ変異体が長期にわたって活性を示すというインビトロでの発見に基づいて、ＤＤ変異体は、長期にわたる受容体活性化を介して、小さな冠状血管の機能の低下及び内皮機能不全を引き起こすと考えられている（Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）．  ２００２；  １０３（５）：  ５１７−２４；  Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）．  ２００３；  １０４（５）：  ５０９−２０）。従って、ＡＤＲＡ２ＢのＤＤ遺伝子型は、上記疾患の遺伝的危険因子であると考えられる。
【０００６】
さらに、ＡＤＲＡ２ＢのＤＤ変異体は、虚血性脳卒中の発症とも有意に関連している。これも、小血管の機能不全に基づいていると思われる（Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ２０１３；  １１５（１）：  ２６−３１）。これらの関連研究（遺伝的データ）は、遺伝子型とは独立して、虚血性疾患（特に、虚血性心疾患）に対するＡＤＲＡ２Ｂ受容体の病理学的機序的な関連性を示している。
【０００７】
外傷性イベントの記憶の強化に起因する心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の発症も、同様に、ＡＤＲＡ２ＢのＤＤ変異体に関連している（Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００７；  １０（９）：  １１３７−９；  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ．  ２０１４；  １１２：  ７５−８６）。神経伝達物質として、ノルアドレナリンは、情動記憶のプロセスの処理に関与している。ＡＤＲＡ２Ｂ受容体のＤＤ変異体は、おそらく、情動的な出来事に対する反応としてノルアドレナリンの効果が増大された結果であり、これは、扁桃体の活性化の増強及び情動記憶の増大をもたらす。ＰＴＳＤを患っている患者では、扁桃体の増強された活性化は、当該症状の重症度と相関している（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１５；  Ｒａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ＰＮＡＳ  ２００９；  ｖａｎ  Ｓｔｅｇｅｒｅｎ，  Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａ，  ２００８）。これらの効果には、中枢ＡＤＲＡ２Ｂ受容体とそれによって影響を受けるノルアドレナリン作動性シグナル伝達が介在している。
【０００８】
さらにまた、ＤＤ変異体と２型糖尿病の早期発症との関連性を示すことも可能であった（Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６；  １１４：  ４２４−４２７）。
【０００９】
従って、ＡＤＲＡ２Ｂ受容体の阻害は、心臓血管疾患、神経疾患及び中枢神経疾患並びに代謝性疾患の有望な治療の選択肢となる。
【００１０】
心臓血管疾患の分野では、新しい治療法が強く求められている。現在利用可能な治療法であっても、心筋梗塞後の疾病率及び死亡率は依然として高い。冠状血管の急速な再開（再潅流、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ））の場合でも、心筋梗塞の結果としての死亡率は高い：患者の７％−１１％は、心筋梗塞の結果として死亡し、そして、１年以内に、患者の２２％は、心筋梗塞の結果としての心不全のために通院しなければならない（Ｆｒｅｉｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  （２０１４）３５，  ９７９−９８８）。
【００１１】
心筋梗塞中の血流の途絶は、問題の冠状血管によって供給された領域において細胞死を引き起こす。閉塞された血管を再開させ、それによって血流を回復させることは、影響を受けた心臓組織を救うために不可欠であると一般に認められている；しかしながら、逆説的に、回復した血流も組織の損傷を引き起こし、再潅流の本来の利点を相殺する。心筋梗塞の最終的なサイズの５０％は、この再潅流損傷に起因し得る（Ｆｒｏｈｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１３，  ３４）。心外膜血管の最初の閉塞の再開にもかかわらず、小さな冠状血管における血流の乱れ（微小血管機能障害）は、再潅流による損傷の一因となり、従って、最終的な梗塞のサイズに寄与する。
【００１２】
患者の生存を改善するために、及び、心筋梗塞後の心不全を防止するために、梗塞のサイズを縮小させるための新しい治療戦略及び心機能を維持するための新しい治療戦略が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ０３／００８３８７
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０３３３９３
【特許文献３】ＷＯ２００９／４７５０６
【特許文献４】ＷＯ２００９／４７５２２
【特許文献５】ＥＰ１２７７７５４
【特許文献６】ＷＯ２００８／０２７８１２
【特許文献７】ＷＯ２００８／１３４５５３
【特許文献８】ＷＯ２０１４／００９２９５
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００２；  ２８３：  Ｒ２８７−２９５
【非特許文献２】Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）．  ２００５；  １０９（５）：  ４３１−７
【非特許文献３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００４；  ９７：  ３６７−３７２
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０１１；  ９（１）：５
【非特許文献５】Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００３；  ４１（２）：  １９０−４
【非特許文献６】Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００１；  ３７（６）：  １５１６−２２
【非特許文献７】Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）．  ２００２；  １０３（５）：  ５１７−２４
【非特許文献８】Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  （Ｌｏｎｄ）．  ２００３；  １０４（５）：  ５０９−２０
【非特許文献９】Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ２０１３；  １１５（１）：  ２６−３１
【非特許文献１０】Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００７；  １０（９）：  １１３７−９
【非特許文献１１】Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ．  ２０１４；  １１２：  ７５−８６
【非特許文献１２】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１５
【非特許文献１３】Ｒａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ＰＮＡＳ  ２００９
【非特許文献１４】ｖａｎ  Ｓｔｅｇｅｒｅｎ，  Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａ，  ２００８
【非特許文献１５】Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６；  １１４：  ４２４−４２７
【非特許文献１６】Ｆｒｅｉｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  （２０１４
【非特許文献１７】Ｆｒｏｈｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１３，  ３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、ＡＤＲＡ２Ｂ受容体の強力な拮抗薬として作用し、それによって、心臓血管疾患、神経疾患及び中枢神経疾患並びに代謝性疾患を治療及び／又は予防するのに
適している、新規低分子量化合物を同定及び提供することであった。
【００１６】
さらなる目的は、心筋梗塞患者において使用するための、特に、再潅流損傷を低減させるための、ＡＤＲＡ２Ｂ拮抗薬を同定することである。
【００１７】
ＡＤＲＡ２Ｂ阻害薬は、例えば、ＷＯ０３／００８３８７及びＷＯ２０１０／０３３３９３に記載されている。ＷＯ２００９／４７５０６及びＷＯ２００９／４７５２２には、チロシンキナーゼ阻害薬としてのイミダゾピリジンカルボキサミド類が開示されている。
【００１８】
ＥＰ１２７７７５４には、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｌ３Ｋ）阻害薬として作用し、それによって、抗腫瘍薬として使用することが可能な、イミダゾピリジン誘導体が開示されている。
【００１９】
ＷＯ２００８／０２７８１２には、カンナビノイド受容体リガンド（例えば、ＣＢ２リガンド）として作用する、イミダゾピリジン類及びイミダゾピリミジン誘導体が開示されている。
【００２０】
ＷＯ２００８／１３４５５３には、とりわけ痛みを治療するために使用することが可能な、二環式化合物が記載されている。
【００２１】
ＴＮＦ活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体は、ＷＯ２０１４／００９２９５に記載されている。
【００２２】
しかしながら、上記従来技術には、本明細書中において記載及び定義されている本発明の一般式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジンアミドは、記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の化合物が本発明の目的を達成する驚くべき有利な特性を有しているということが見いだされた。
【００２４】
特に、本発明の化合物は、ＡＤＲＡ２Ｂ拮抗薬であること分かった。特に、本発明の化合物は、良好な溶解性を有しているために、非経口投与形態（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｉｎｉｔｉａｌ  ｖｏｌｕｍｅｓ  （Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ６．０），  ｐ．１０２４）に適しており、従って、利用可能な治療の新規選択肢を提供する。従って、記載されている化合物は、特に、急性期治療（例えば、経皮的冠動脈インターベンション中の急性投与）に適しており、並びに、低潅流及び臓器損傷（心臓、腎臓、脳）をもたらし得る別の急性状態にも適している。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021500366.tif 000002
【００２６】
〔式中、
Ａは、式
【化２】
2021500366.tif 000003
【００２７】
［式中、＊は、結合点を表す］
で表される正に帯電したアザヘテロ芳香族化合物を表し；
Ｒ１、Ｒ２、及び、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、フェノキシ及びピペリジン−１−イルからなる群から選択されるラジカルを表し；
ここで、フェノキシ及びピペリジン−１−イルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び／又はフッ素で置換されていてもよく；及び、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにおけるアルキル基は、それぞれ、フッ素で最大で５置換されていてもよく；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル［ここで、該アルキルは、フッ素で最大で５置換されていてもよい］を表すか、又は、式ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２で表される基を表し；
Ｄは、式
【化３】
2021500366.tif 000004
【００２８】
［式中、＊＊は、結合点を表す］
で表されるヘテロ芳香族化合物を表し；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、それぞれ、フッ素で最大で５置換されていてもよく；
Ｌは、ＣＨ２を表し；
ｎは、数０、１、２又は３を表し；及び、
Ｘ−は、生理学的に許容されるアニオンを表す〕
で表される化合物、並びに、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、塩及び塩の溶媒和物を提供する。
【００２９】
本発明は、さらに、本発明の化合物の適切な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩（特に、薬学的に許容される塩）及び／又は共沈物なども包含する。
【００３０】
本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、既に、塩の形態で存在している；しかしながら、それらは、さらなる付加塩を形成することができる。本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され且つ以下に記載されている式で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され且つ以下で実施例として言及されている化合物並びに（式（Ｉ）に包含され且つ以下で言及されている化合物が既に塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物であるというわけではない場合）その塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００３１】
本発明に関連して、好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それら自体は製薬用途には適していないが、例えば本発明化合物の単離又は精製に関して使用することが可能な塩も、包含される。
【００３２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の無機又は有機の酸付加塩を示している。例えば、「Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９」を参照されたい。
【００３３】
本発明化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、本発明化合物の酸付加塩、例えば、無機酸若しくは「鉱酸」（例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸又は硝酸）との酸付加塩、又は、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸又はチオシアン酸）との酸付加塩であり得る。
【００３４】
当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、当該化合物を、多くの既知方法のうちのいずれかによって、適切な無機酸又は有機酸と反応させることによって調製され得るということを理解する。本発明は、単一の塩としての、又は、任意の比率における該塩の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての塩を包含する。
【００３５】
本発明に関連して、生理学的に許容されるアニオンは、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸のアニオン、例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩である。好ましいのは、以下の酸のアニオンである：塩酸、臭化水素酸、ギ酸。特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸及びギ酸のアニオンである。
【００３６】
本発明に関連して、溶媒和物は、溶媒分子と配位することによって固体又は液体の状態で錯体を形成する本発明化合物のそのような形態として記載される。水和物は、当該配位が水と成されている、溶媒和物の特定の形態である。本発明に関連して好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００３７】
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態で、即ち、立体配置的な異性体の形態で、又は、適切な場合には、立体配座的な異性体（エナンチオマー、及び／又は、ジアステレオマー、これは、アトロプ異性体である場合も包含する）としても、存在することができる。従って、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びに、それらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの上記混合物から既知方法で単離することができる；この目的のために、好ましくは、クロマトグラフ法、特に、アキラル相又はキラル相におけるＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用する。中間体又は最終生成物としてのカルボン酸の場合、分離は、代替え的に、キラルアミン塩基を使用してジアステレオマー塩を介して実施することも可能である。
【００３８】
本発明の化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
【００３９】
本発明による式（Ｉ）で表される化合物において、当該正に帯電したアザヘテロ芳香族化合物は、示されている式Ａに加えて、Ａによって構成されるそれぞれの寄与メソメリック構造で、特に、下記寄与構造で、存在することができる：
【化４】
2021500366.tif 000005
【００４０】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、同位体変種の形態をとることができる。従って、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の１種類以上の同位体変種、特に、一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物を包含する。
【００４１】
化合物又は試薬についての用語「同位体変種（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｖａｒｉａｎｔ）」は、不自然な比率の１種類以上の同位体で構成されている化合物として定義される。
【００４２】
用語「一般式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種」は、不自然な比率の１種類以上の同位体で形成されている一般式（Ｉ）で表される化合物として定義される。
【００４３】
表現「不自然な比率（ｕｎｎａｔｕｒａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）」は、そのような同位体の自然における頻度よりも高い比率を意味するものと理解される。本発明に関連して使用される同位体の自然の頻度は、「“Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７”，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ７０（１），  ２１７−２３５，  １９９８」の中に見いだすことができる。
【００４４】
そのような同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定な同位体及び放射性同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどである。
【００４５】
本明細書中に記載されている疾患の治療及び／又は予防に関して、一般式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種は、好ましくは、重水素を含んでいる（「一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物」）。１種類以上の放射性同位体（例えば、３Ｈ又は１４Ｃ）が組み込まれている一般式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種は、例えば、薬物及び／又は基質の組織分布試験において、有益である。これらの同位体は、組み入れること及び検出が容易であるので、特に好ましい。陽電子を放出する同位体（例えば、１８Ｆ又は１１Ｃ）を一般式（Ｉ）で表される化合物に組み入れることができる。一般式（Ｉ）で表される化合物のこれらの同位体変種は、インビボでの撮像用途において使用するのに適している。一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物及び１３Ｃ含有化合物は、臨床前試験又は臨床試験の範囲内で、質量分析において使用することができる。
【００４６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種は、概して、本明細書中に記載されているスキーム及び／又は実施例に記載されている、当業者には知られている調製方法で、試薬をその試薬の同位体変種と置き換えることによって、好ましくは、重水素を含んでいる試薬と置き換えることによって、調製することができる。望ましい重水素化部位に応じて、場合により、Ｄ２Ｏに由来する重水素を、当該化合物に直接組み入れることができるか、又は、当該化合物の合成に使用することが可能な試薬の中に組み入れることができる。分子の中に重水素を組み入れるための別の有用な試薬は、重水素ガスである。重水素を組み入れるための迅速な経路は、オレフィン結合及びアセチレン結合の触媒による重水素化である。官能基を含んでいる炭化水素において水素を重水素と直接交換するために、重水素ガスの存在下で金属触媒（即ち、Ｐｄ、Ｐｔ、及び、Ｒｈ）を使用することも可能である。さまざまな重水素含有試薬及び合成ユニットが、例えば、「Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ」、「Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ，  ＵＳＡ」及び「ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ」などの会社から、市販されている。
【００４７】
用語「一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物」は、１個以上の水素原子が１個以上の重水素原子で置き換えられており且つ一般式（Ｉ）で表される化合物の重水素を含んでいる全ての位置における重水素の頻度が重水素の自然の頻度（これは、約０．０１５％である）よりも高い、一般式（Ｉ）で表される化合物として定義される。より特定的には、一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）で表される化合物の重水素を含んでいる全ての位置における重水素の頻度は、その位置又はそれらの位置において、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは、９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらに一層好ましくは、９８％又は９９％より高い。重水素を含んでいる全ての位置のそれぞれにおける重水素の頻度が重水素を含んでいる別の位置における重水素の頻度から独立していることは明白である。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中に１個以上の重水素原子を選択的に組み入れることによって、物理化学的特性を変えることが可能であり（例えば、酸性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００７，  １２９，  ４４９０］、塩基性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７，  ９６４１］、親油性［Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９８４，  １９（３），  ２７１］）、及び／又は、当該分子の代謝プロフィールを変えることが可能であり、並びに、代謝産物に対する親化合物の比率又は形成される代謝産物の量を変化させることができる。そのような変化は、治療上の特定の利益をもたらすことができ、従って、特定の状況下では好ましい。代謝産物の比率が変化している、低減された代謝速度及び代謝スイッチング（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ）が報告されている（Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２）。親化合物及び代謝産物が受けるこれらの変化は、一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物の薬力学、耐容性及び効力に関する重要な結果を有し得る。場合によっては、重水素で置き換えることによって、望ましくない又は毒性の代謝産物の形成が低減又は排除され、そして、望ましい代謝産物の形成が増強される（例えば、「Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：  Ａ．  Ｍ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０１３，  ２６，  ４１０」、「Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：  Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２」）。別の場合では、重水素化の主要な効果は、全身クリアランスの速度を低減させることである。結果として、当該化合物の生物学的半減期は長くなる。可能性がある臨床的な利益としては、低減されたピークレベル及び増大されたトラフレベルで同様の全身暴露を維持する能力などがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態学的／薬力学的関係に応じて、副作用が低減され及び効力が増強される可能性がある。この重水素効果の例は、ＭＬ−３３７（Ｃ．  Ｊ．  Ｗｅｎｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ５６，  ５２０８）及びオダナカチブ（Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１２／１１２３６３）である。さらに別の場合についても報告されており、この場合、代謝速度が低減されることによって、全身クリアランスの速度を変えることなく、薬物への暴露が増大している（例えば、「Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ：  Ｆ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．  Ｄｒｕｇ．  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ５６，  ２９５」、「Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ：  Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ７９９３」）。この効果を示す重水素含有薬物は、必要とされる用量が低減され得る（例えば、所望の効果を達成するための投与回数の低減又は投与量の低減）、及び／又は、より低い��謝産物負荷（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｌｏａｄｓ）を生成し得る。
【００４９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、代謝に関する複数の潜在的な攻撃部位を有し得る。物理化学的特性及び代謝プロフィールに対する上記効果を最適化するために、１以上の重水素−水素交換の特定のパターンを有する一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合させるか、及び／又は、一般式（Ｉ）で表される化合物の代謝酵素（例えば、チトクロームＰ４５０）に関する攻撃部位である場所に位置させる。
【００５０】
本発明は、さらに、本発明化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、本発明に関連して、それら自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内に滞留している間に（例えば、代謝的に又は加水分解的に）反応して、本発明の化合物を生成させる化合物を示している。
【００５１】
本発明に関連して、別途特定されていない限り、置換基は以下のように定義される。
【００５２】
本発明に関連して、アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましい例としては、以下のものを挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル。好ましいのは、メチル、エチル及びイソプロピルである。特に好ましいのは、メチルである。
【００５３】
本発明に関連して、アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましい例としては、以下のものを挙げることができる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシ。好ましいのは、メトキシ及びエトキシである。特に好ましいのは、メトキシである。
【００５４】
本発明に関連して、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、以下のものを挙げることができる：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ。特に好ましいのは、メチルアミノである。
【００５５】
本発明に関連して、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する同一であるか又は異なっている２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、以下のものを挙げることができる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、及び、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。特に好ましいのは、ジメチルアミノである。
【００５６】
本発明の化合物におけるラジカルが置換されている場合、該ラジカルは、別途特定されていない限り、１置換又は多置換され得る。本発明に関連して、２回以上出現するラジカルは、全て、互いに独立して定義される。１の置換基又は同一であるか若しくは異なっている２の置換基による置換が好ましい。極めて特に好ましいのは、１の置換基による置換である。
【００５７】
本発明に関連して、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、状態、障害、外傷若しくは健康障害、又は、そのような状態及び／若しくはそのような状態の徴候の発現、経過若しくは進行を、阻害すること、遅延させること、阻止すること、軽減させること、減弱させること、制限すること、低減させること、抑制すること、防ぐこと又は治癒させることを包含する。用語「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、本明細書において、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と同義であると理解される。
【００５８】
用語「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」及び「防止（ｐｒｅｃｌｕｓｉｏｎ）」は、本発明に関連して、同義的に使用され、そして、疾患、状態、障害、外傷若しくは健康障害を、被るリスク、罹患するリスク、患うリスク又は有するリスク、又は、そのような状態及び／若しくはそのような状態の徴候の発現若しくは進行を、回避すること又は軽減させることを意味する。
【００５９】
疾患、状態、障害、外傷又は健康障害の治療又は予防は、部分的又は完全であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明に関連して、好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、及び、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、水素、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、フェノキシ又はピペリジン−１−イルから選択される基を表し；
Ｒ４は、メチルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル又はメトキシを表し；
ｎは、数１又は２を表し；
Ｘ−は、ブロミド、クロリド又はホルメートを表し；及び、
Ａは、式
【化５】
2021500366.tif 000006
【００６１】
［式中、＊は、結合点を表す］
で表される正に帯電したアザヘテロ芳香族化合物を表し；
Ｄは、式
【化６】
2021500366.tif 000007
【００６２】
［式中、＊＊は、結合点を表す］
で表されるヘテロ芳香族化合物を表し；及び、
Ｌは、ＣＨ２を表す〕
で表される化合物、並びに、その溶媒和物、塩及び塩の溶媒和物である。
【００６３】
本発明に関連して、特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、水素又はメチルアミノを表し；
Ｒ２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは、水素を表し；
Ｒ４は、メチルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、メチル、メトキシ又は水素を表し；
ｎは、数１又は２を表し；
Ｘ−は、ブロミド、クロリド又はホルメートを表し；及び、
Ａは、式
【化７】
2021500366.tif 000008
【００６４】
［式中、＊は、結合点を表す］
で表される正に帯電したアザヘテロ芳香族化合物を表し；
Ｄは、式
【化８】
2021500366.tif 000009
【００６５】
［式中、＊＊は、結合点を表す］
で表されるヘテロ芳香族化合物を表し；及び、
Ｌは、ＣＨ２を表す〕
で表される化合物、並びに、その溶媒和物、塩及び塩の溶媒和物である。
【００６６】
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩
【化９】
2021500366.tif 000010
【００６７】
２−［（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムホルメート
【化１０】
2021500366.tif 000011
【００６８】
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１１】
2021500366.tif 000012
【００６９】
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド
【化１２】
2021500366.tif 000013
【００７０】
１−［２−（｛［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１３】
2021500366.tif 000014
【００７１】
１−［２−（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１４】
2021500366.tif 000015
【００７２】
２−［（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムホルメート
【化１５】
2021500366.tif 000016
【００７３】
１−［２−（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１６】
2021500366.tif 000017
【００７４】
１−［２−（｛［３−（４−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド
【化１７】
2021500366.tif 000018
【００７５】
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物、並びに、その溶媒和物、塩及び塩の溶媒和物である。
【００７６】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、該方法は、
式（ＩＩ）
【化１８】
2021500366.tif 000019
【００７７】
〔式中、Ｄは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物又はその対応するカルボン酸を、縮合剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）を含んでいる不活性溶媒の中で、塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１９】
2021500366.tif 000020
【００７８】
〔式中、Ａ、Ｌ及びｎは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させることを特徴とする。
【００７９】
上記調製方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）に関する不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロエチレン、クロロホルム若しくはクロロベンゼン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル若しくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン若しくは鉱油留分、又は、別の溶媒、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）若しくはピリジンである。さらにまた、上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はピリジンを使用する。特に好ましくは、ジクロロメタンを使用する。
【００８０】
上記調製方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）におけるアミド形成に関する縮合剤として使用するのに適しているものは、例えば、カルボジイミド類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））、ホスゲン誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））、１，２−オキサゾリウム化合物（例えば、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−硫酸塩又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩）、アシルアミノ化合物（例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）、又は、クロロギ酸イソブチル、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ１−エン−１−アミン、シアノホスホン酸ジエチル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスヒオニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）などであり、これらは、場合により、さらなる補助剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ））と組み合わされる。好ましくは、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ及びＴ３Ｐを使用する。特に好ましくは、ＥＤＣを使用する。
【００８１】
上記調製方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）におけるアミド形成に関する塩基として使用するのに適しているものは、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カリウム、又は、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）若しくは４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などである。好ましくは、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ及びＤＩＰＥＡを使用する。特に好ましくは、ＤＭＡＰを使用する。
【００８２】
該縮合（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）は、一般に、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは、０℃〜＋６０℃で、実施する。該変換は、標準圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で、実施することができる。一般に、室温及び標準圧を使用する。
【００８３】
あるいは、式（ＩＩ）で表されるカルボキシレートは、最初に対応するカルボニルクロリドに変換させることも可能であり、次いで、後者を、直接に、又は、別の反応において、式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、本発明の化合物に変換させることができる。カルボン酸からのカルボニルクロリドの形成は、当業者には知られている方法で、例えば、適切な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、及び、場合によりジメチルホルムアミドを加えて、場合により適切な不活性溶媒の中で、（ＩＩ）又は対応する遊離カルボン酸を塩化チオニル、塩化スルフリル又は塩化オキサリルで処理することによって、実施する。
【００８４】
該縮合（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）では、後処理の種類により、本発明の化合物においてどの対アニオンＸ−が得られるかが決まる。例えば、該粗製生成物を、ギ酸を含んでいる水性移動相を使用する分取ＨＰＬＣで精製する場合、ギ酸塩が得られる。他方、該粗製生成物を、例えば、アミノ官能化シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＳＮＡＰ  ＮＨ−Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製する場合、合成経路に応じて、塩化物又は臭化物が得られる。Ａ１’のアルキル化を、反応式
Ａ１’＋（ＩＶ）→（Ｖ）
に従って、フタルイミドで保護されたクロロエチルアミン（ＩＶ）
【化２０】
2021500366.tif 000021
【００８５】
を用いて実施して、構成単位（Ｖ）
【化２１】
2021500366.tif 000022
【００８６】
を生成させ、次いで、塩酸を用いて脱保護を実施する場合（同様に、スキーム１を参照されたい）、塩化物が得られる。
【００８７】
該アルキル化を適切な臭化物を用いて実施し、そして、当該保護基を臭化水素を用いて除去する場合、臭化物が得られる。その他の生理学的に許容される対アニオンは、イオン交換を用いて、ホルメート、クロリド又はブロミドから得ることができる。
【００８８】
使用する化合物は、市販されているか、文献から知られているか、又は、文献に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。
【００８９】
一般的な調製方法について、下記スキーム（スキーム１）によって、例示的に説明する：
スキーム１：
【化２２】
2021500366.tif 000023
【００９０】
ここで、Ａ１’は、
【化２３】
2021500366.tif 000024
【００９１】
を表し、及び、Ａ１は、
【化２４】
2021500366.tif 000025
【００９２】
を表し、並びに、＊、Ｌ、ｎ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、上記で示されている意味を有する。
【００９３】
一般的なさらなる調製方法について、下記スキーム（スキーム２）によって、例示的に説明する：
スキーム２：
【化２５】
2021500366.tif 000026
【００９４】
ここで、Ａ２’は、
【化２６】
2021500366.tif 000027
【００９５】
を表し、Ａ２は、
【化２７】
2021500366.tif 000028
【００９６】
を表し、並びに、＊、Ｌ、ｎ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、上記で示されている意味を有する。
【００９７】
代替え的な調製方法変形態様について、スキーム３において説明する：
スキーム３：
【化２８】
2021500366.tif 000029
【００９８】
ここで、Ａ、Ｌ、ｎ及びＤは、上記で示されている意味を有する。化合物［Ａ（Ｌ）ｎＮＨ２×ＨＣｌ］＋Ｃｌ−は、上記で記載したようにして得た。
【００９９】
詳細な手順については、実験的な部分の中にも、出発化合物及び中間体の調製のセクションの中にも、見いだすことができる。
【０１００】
本発明の化合物は、有益な薬理学的特性を有しており、ヒト及び動物における疾患を治療及び／又は予防するために用いることができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＡＤＲＡ２Ｂ受容体の強力な化学的に安定な拮抗薬であり、従って、疾患及び病理学的過程を治療及び／又は予防するのに適しており、特に、心臓血管、腎臓、神経及び中枢神経の疾患を治療及び／又は予防するのに適している。
【０１０２】
本発明に関連して、心臓血管系の疾患又は心臓血管疾患は、例えば、以下の疾患を意味するものと理解される：急性及び慢性の心不全、動脈性高血圧、冠状動脈疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、冠微小血管機能障害、微小血管閉塞、ノーリフロー現象、ショック、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、心臓線維症、心房性及び心室性の不整脈、一過性虚血性発作、脳卒中、虚血性及び出血性の脳卒中、子癇前症、炎症性心臓血管疾患、末梢血管疾患及び心臓血管疾患、末梢潅流障害、末梢動脈閉塞性疾患、原発性及び続発性レイノー症候群、微小循環障害、動脈性肺高血圧症、冠状動脈と末梢動脈の痙攣、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫の発生、例えば、肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫又は心不全関連浮腫の発生、及び、再狭窄、例えば、血栓溶解療法後の再狭窄、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）後の再狭窄、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、心臓移植後の再狭窄及びバイパス手術後の再狭窄、並びに、微小血管及び大血管の損傷（血管炎）、再潅流傷害、動脈及び静脈の血栓症、微量アルブミン尿症、心筋不全、内皮機能不全、末梢血管疾患及び心臓血管疾患。
【０１０３】
本発明に関連して、用語「心不全」は、より具体的な又は関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、拡張期心不全及び駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ収縮期心不全）なども包含する。
【０１０４】
本発明に関連して、用語「心房性及び心室性の不整脈」は、より具体的な又は関連する型の疾患、例えば、以下のものも包含する：心房細動、発作性心房細動、間欠性心房細動（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｉｅｒｅｎｔ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）、永続性心房細動、心房粗動、洞性不整脈（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、洞性頻脈（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、受動的異所形成（ｐａｓｓｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｔｏｐｉａ）、能動的異所形成（ａｃｔｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｔｏｐｉａ）、逸脱収縮期（ｅｓｃａｐｅ  ｓｙｓｔｏｌｅｓ）、期外収縮、興奮伝導障害、洞不全症候群、頚動脈洞過敏症、頻拍、ＡＶ結節リエントリー性頻拍、房室リエントリー性頻拍、ＷＰＷ症候群（Ｗｏｌｆｆ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ−Ｗｈｉｔｅ）、マハイム頻拍、隠れた副伝導路（ｈｉｄｄｅｎ  ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ）、永続性接合部リエントリー性頻拍、限局性心房性頻拍、接合部異所性頻拍、心房リエントリー性頻拍、心室頻拍、心室粗動、心室細動、心臓突然死。
【０１０５】
本発明に関連して、用語「冠状動脈疾患」は、より具体的な又は関連する型の疾患、例えば、以下のものも包含する：虚血性心疾患、安定狭心症、急性冠症候群、不安定狭心症、ＮＳＴＥＭＩ（非ＳＴ上昇型心筋梗塞）、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ上昇型心筋梗塞）、虚血性心筋傷害、心調律機能障害、及び、心筋梗塞。
【０１０６】
本発明に関連して、中枢神経及び神経系の疾患又は中枢神経疾患及び神経疾患は、例えば、以下の疾患を意味すると理解されるべきである：一過性虚血性発作、脳卒中、虚血性及び出血性の脳卒中、鬱病、不安障害、心的外傷後ストレス障害、多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害、ストレス性高血圧。
【０１０７】
本発明による化合物は、さらに、多発性嚢胞腎（ＰＣＫＤ）及びＡＤＨ不適切分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を予防及び／又は治療するのにも適している
さらに、本発明による化合物は、腎臓疾患、特に、急性及び慢性の腎機能不全並びに急性及び慢性の腎不全を治療及び／又は予防するのにも適している。
【０１０８】
本発明の目的に関して、用語「急性腎機能不全」は、透析の必要性の有無にかかわらず、腎疾患、腎不全及び／又は腎機能不全の急性の発症を包含し、並びに、さらに、基礎腎臓疾患又は関連する腎臓障害、例えば、腎血流量の低下、透析中低血圧、体積不足（例えば、脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、血管破裂（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）（動脈又は静脈の血栓症又は塞栓症）、コレステロール塞栓症、プラズマ細胞腫の場合における急性ベンス・ジョーンズ腎臓、急性の小胞上（ｓｕｐｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）若しくは小胞下（ｓｕｂｖｅｓｉｃｕｌａｒ）の流出閉塞、免疫性腎臓障害、例えば、腎臓移植拒絶反応、免疫複合体誘発腎臓障害、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び／又は透析の必要性を特徴とし得る急性腎臓障害、並びに、さらに、腎臓の部分切除術の場合、強制利尿による脱水、悪性高血圧による管理不良血圧上昇、尿路閉塞及び感染及びアミロイドーシス、及び、糸球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆａｃｔｏｒｓ）を有する全身性障害、例えば、リウマチ性−免疫学的全身障害、例えば、紅斑性狼瘡、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬性腎症及び尿細管性アシドーシス、及び、Ｘ線造影剤誘発及び薬物誘発の急性間質性腎臓障害などの急性の発症も包含する。
【０１０９】
本発明に関連して、用語「慢性腎機能不全」は、透析の必要性の有無にかかわらず、腎疾患、腎不全及び／又は腎機能不全の慢性の発症を包含し、並びに、さらに、基礎腎臓疾患又は関連する腎臓障害、例えば、腎血流量の低下、透析中低血圧、閉塞性尿路障害、糸球体症、糸球体性及び尿細管性タンパク尿、腎性浮腫、血尿、原発性、続発性及び慢性の糸球体腎炎、膜性及び膜性増殖性糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化症、尿細管間質障害、腎症性障害、例えば、原発性及び先天性の腎臓疾患、腎臓炎症、免疫性腎障害、例えば、腎臓移植拒絶反応、免疫複合体誘発腎臓障害、糖尿病性及び非糖尿病性のネフロパシー、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群（これらは、診断的には、例えば、クレアチニン及び／又は水排泄の異常減少、尿素、窒素、カリウム及び／又はクレアチニンの血中濃度異常上昇、腎臓酵素（例えば、グルタミル合成酵素）の改変した活性、尿オスモル濃度若しくは尿体積の変化、微量アルブミン尿上昇、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症、及び／又は、透析の必要性を特徴とし得る）、及び、さらに、腎細胞癌の場合、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血圧による管理不良血圧上昇、尿路閉塞及び感染及びアミロイドーシス、及び、糸球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆａｃｔｏｒｓ）を有する全身性障害、例えば、リウマチ性−免疫学的全身障害、例えば、紅斑性狼瘡、及び、腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬性腎症及び尿細管性アシドーシスなどの慢性の発症も包含する。さらに、Ｘ線造影剤誘発及び薬物誘発慢性間質性腎臓障害、代謝症候群、及び、脂質異常症。本発明は、さらに、腎機能不全の続発症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）並びに骨及び炭水化物の代謝の異常を治療及び／又は予防するための、本発明による化合物の使用も包含する。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物は、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）及び他の形態の肺高血圧（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば喫煙に起因する肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋炎症（心筋炎）及び別の自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、動脈瘤、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症疾患、慢性腸障害（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、炎症性皮膚障害及び炎症性眼障害を治療及び／又は予防するのにも適している。
【０１１１】
本発明の化合物は、さらに、間欠的又は持続的特徴を有するさまざまな重傷度の喘息性障害（難治性（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物誘発性若しくは粉塵誘発性の喘息）、各種形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、特発性間質性肺炎、農夫肺及び関連疾患、咳及び風邪（慢性炎症性咳、医原性咳）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動神経性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば、花粉症など）及びポリープを治療及び／又は予防するために用いることもできる。
【０１１２】
本発明の化合物は、さらに、内臓の線維性障害、例えば、肺の線維性障害、心臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、骨髄の線維性障害、及び、特に、肝臓の線維性障害、並びに、さらに、皮膚線維症及び線維性眼障害を治療及び／又は予防するのにも適している。本発明に関連して、用語「線維性障害」は、特に、以下の用語を包含する：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、心筋症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に起因する線維性損傷、骨髄線維症及び類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥大性瘢痕（外科手術後のものも同様）、母斑、糖尿病性網膜症、及び、増殖性硝子体網膜症。
【０１１３】
さらに、本発明の化合物は、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高濃度食後血漿トリグリセリド、低αリポタンパク質血症、複合型高脂質血症）、代謝性疾患（１型糖尿病及び２型糖尿病、代謝症候群、過体重、肥満）、腎症及び神経障害）、癌（皮膚癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿路、前立腺及び生殖管の癌、並びに、さらに、リンパ球増殖系における悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）、消化管及び腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周病、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門掻痒、下痢、セリアック病、肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎及び胆嚢炎）、皮膚障害（アレルギー性皮膚疾患、乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、各種形態の皮膚炎、及び、さらに、角膜炎、水疱症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚癌、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、瘢痕、疣、しもやけ）、骨格の骨及び関節の障害、並びに、さらに、骨格筋の障害（さまざまな形態の関節炎、さまざまな形態の関節症、強皮症及び炎症性若しくは免疫学的要素を伴うさらなる障害、例えば、腫瘍随伴症候群、臓器移植後の拒絶反応の場合、並びに、創傷治癒及び血管新生、特に、慢性創傷の場合のものを治療及び／又は予防するために用いることもできる。
【０１１４】
本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、さらに、眼科障害、例えば、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧及びこれらの組み合わせ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、乾性若しくは非滲出性のＡＭＤ、湿性若しくは滲出性又は血管新生のＡＭＤ、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜剥離、糖尿病性網膜症、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する萎縮性病変、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する肥厚性病変、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、眼球前部での血管新生、例えば、角膜血管新生、例えば、角膜炎、角膜移植若しくは角膜移植後の角膜血管新生、低酸素症に起因する角膜血管新生（コンタクトレンズの長期装用）、翼状片結膜、網膜下浮腫及び網膜内浮腫を治療及び／又は予防するのにも適している。
【０１１５】
さらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、外傷性前房出血、眼窩周囲浮腫、術後粘弾性保持、眼内炎、コルチコステロイドの使用、瞳孔ブロック又は特発性の原因によって生じる眼圧上昇及び高眼圧、並びに、線維柱帯切除術後の眼圧上昇及び術前付加による眼圧上昇を治療及び／又は予防するのに適している。
【０１１６】
本発明による化合物は、それらの生化学的特性プロフィール及び薬理学的特性プロフィールによって、急性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、糖尿病性心不全、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、拡張期心不全、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ収縮期心不全）、冠状動脈疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、心筋虚血、急性冠症候群、ＮＳＴＥＭＩ（非ＳＴ上昇型心筋梗塞）、ＳＴＥＭＩ（ＳＴ上昇型心筋梗塞）、虚血性心筋障害、心筋梗塞、冠微小血管機能不全、微小血管閉塞、ノーリフロー現象、一過性虚血性発作、虚血性及び出血性の脳卒中、末梢血管疾患及び心臓血管疾患、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患、原発性及び続発性レイノー症候群、微小循環障害、動脈性肺高血圧症、冠状動脈及び末梢動脈の痙攣、再狭窄、例えば、血栓溶解療法後の再狭窄、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）後の再狭窄、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、再潅流障害、内皮機能不全、虚血性心筋症、腎機能不全及び腎症、並びに、ストレス性高血圧を治療及び／又は予防するのに特に適している。
【０１１７】
ヒトにおける充分に特性決定された上記疾患は、別の哺乳動物においても同様の病因で生じ得るものであり、その点では、本発明の化合物を用いて同様に治療することができる。
【０１１８】
本発明は、さらに、急性心不全、冠状動脈疾患、心筋梗塞、微小血管機能不全、末梢動脈閉塞性疾患、腎機能不全及び腎症を治療及び／又は予防する方法において使用するための本発明による化合物も提供する。
【０１１９】
疾患、状態、障害、傷害又は健康問題の治療又は予防は、部分的又は完全であることができる。
【０１２０】
本発明は、かくして、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明化合物の使用を提供する。
【０１２１】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための、本発明化合物の使用を提供する。
【０１２２】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための、少なくとも１種類の本発明化合物を含んでいる薬物を提供する。
【０１２３】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防する方法における、本発明化合物の使用を提供する。
【０１２４】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、有効量の少なくとも１種類の本発明化合物を使用する。
【０１２５】
本発明の化合物は、単独で使用することができるか、又は、必要に応じて、１種類以上の別の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができるが、但し、その組み合わせが望ましくない及び許容できない副作用をもたらさないことを条件とする。従って、本発明は、さらに、少なくとも１種類の本発明化合物と１種類以上のさらなる薬剤（特に、上記で記載した疾患を治療及び／又は予防するための薬剤）を含んでいる薬物を提供する。この目的に適した組み合わせ活性成分の好ましい例としては、以下のものなどがある：
・  降圧薬、例として及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、ＮＥＰ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、及び、これらの組み合わせ、例えば、サクビトリル／バルサルタン、さらに、ニコランジル、エンドセリン拮抗薬、トロンボキサンＡ２拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ローキナーゼ阻害薬、利尿薬、及び、さらに、別の血管作用性化合物、例えば、アデノシン及びアデノシン受容体作動薬などの群から選択される降圧薬；
・  抗不整脈薬、例として及び好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬、β受容体遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ｉｆチャネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断薬（迷走神経遮断薬）、交感神経興奮薬、及び、別の抗不整脈薬、例えば、アデノシン、アデノシン受容体作動薬及びベルナカラント；
・  陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心性配糖体（ジゴキシン）、β−アドレナリン作動薬及びドーパミン作動薬、例えば、イソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン又はドブタミン及びセレラキシン；
・  バソプレシン受容体拮抗薬、例として及び好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、ＳＲ−１２１４６３、ＲＷＪ６７６０７０又はＢＡＹ８６−８０５０、並びに、さらに、ＷＯ  ２０１０／１０５７７０、ＷＯ２０１１／１０４３２２及びＷＯ２０１６／０７１２１２に記載されている化合物；
・  ナトリウム利尿ペプチド、例として及び好ましくは、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチドタイプＢ（ＢＮＰ、ネシリチド）、ナトリウム利尿ペプチドタイプＣ（ＣＮＰ）又はウロジラチン；
・  心臓ミオシンの活性化薬、例として及び好ましくは、オメカムティブメカビル（ＣＫ−１８２７４５２）；
・  カルシウム増感剤、好ましい例は、レボシメンダン；
・  ミトコンドリア機能／ＲＯＳ産生に影響を与える活性化合物、例えば、ベンダビア／エラミプレチド（ｅｌａｍｉｐｒｉｔｉｄｅ）；
・  心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例として及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジン又はトリメタジジン、完全若しくは部分的アデノシンＡ１受容体作動薬、例えば、ＧＳ−９６６７（以前は、ＣＶＴ−３６１９として知られていた）、カパデノソン及びネラデノソン；
・  心拍数を調節する化合物、例えば、イバブラジン；
・  環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及び／又は環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４及び／又は５の阻害薬、特に、ＰＤＥ５阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィル、ウデナフィル、デサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル又はＰＦ−００４８９７９１；
・  抗血栓薬、例として及び好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬又は線維素溶解促進性物質の群から選択される抗血栓薬；
・  気管支拡張薬、例として及び好ましくは、β−アドレナリン受容体作動薬の群か選択される気管支拡張薬、例えば、特に、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フォルモテロール若しくはサルメテロール、又は、抗コリン作用薬の群から選択される気管支拡張薬、例えば、特に、臭化イプラトロピウム；
・  抗炎症薬、例として及び好ましくは、糖質コルチコイドの群から選択される抗炎症薬、例えば、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド又はフルチカゾン、並びに、さらに、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、特に、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン及びナプロキセン、５−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗薬、ＴＮＦ−α阻害薬、並びに、ケモカイン受容体拮抗薬、例えば、ＣＣＲ１、２及び／又は５阻害薬；
・  脂質代謝を調節する活性化合物、例として及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬の群から選択される活性化合物、例として及び好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬。
【０１２６】
・  シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例として及び好ましくは、キナーゼ阻害薬の群から選択される化合物、特に、チロシンキナーゼ及び／又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の群から選択される化合物；
・  細胞外マトリックスの分解及び改変を阻害する化合物、例として及び好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、特に、キマーゼ、ストロメリシン、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びアグリカナーゼの阻害薬（本発明に関連して、特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１及びＭＭＰ−１３の阻害薬）、並びに、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）及び好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害薬、例えば、シベレスタット又はＤＸ−８９０；
・  セロトニンがその受容体に結合するのをブロックする化合物、例として及び好ましくは、５−ＨＴ２ｂ受容体の拮抗薬；
・  有機硝酸塩及びＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ−１、及び、吸入されたＮＯ；
・  可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯ−非依存性であるがヘム−依存性である刺激薬、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１４／０６８０９９及びＷＯ２０１４／１３１７６０に記載されている化合物；
・  可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯ−非依存性及びヘム−非依存性である活性化薬、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ２０１２／１３９８８８及びＷＯ２０１４／０１２９３４；に記載されている化合物；
・  ｃＧＭＰの合成を増大させる化合物、例えば、ｓＧＣモジュレーター、例えば、例として及び好ましくは、リオシグアト、シナシグアト又はベリシグアト；
・  プロスタサイクリン類似体、例として及び好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル又はエポプロステノール；
・  可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸又は１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
・  グルコース代謝を調節する活性化合物、例えば、インスリン類、ビグアニド類、チアゾリジンジオン類、スルホニル尿素類、アカルボース、ＤＰＰ４阻害薬、ＧＬＰ−１類似体又はＳＧＬＴ−１阻害薬；
・  神経伝達物質を調節する活性化合物、例えば、三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン及びイミプラミン、モノオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、例えば、モクロベミド、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆｌａｘｉｎ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、又は，ノルアドレナリン／セロトニン選択的抗鬱薬、例えば、ミルタゼピン；
・  抗不安作用、鎮静作用及び催眠作用を示す物質、所謂、精神安定薬、例えば、短期作用又は中期作用を示すベンゾジアゼピン類；
・  鎮痛薬、例えば、オピエート。
【０１２７】
降圧薬は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ＴＸＡ２拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬及び利尿薬の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬（例として及び好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼム）と組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬（例として及び好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン又はエンブサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン又はアジルサルタン）又は二重アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬／ＮＥＰ阻害薬（例えば及び好ましくは、エントレスト（ＬＣＺ６９６、バルサルタン／サクビトリル））と組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害薬（例として及び好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル又はトランドプリル）と組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬（例として及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、アボセンタン、マシテンタン、アトラセンタン又はシタクスセンタン）と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、トロンボキサンＡ２拮抗薬（例として及び好ましくは、セラトロダスト又はＫＰ−４９６）と組み合わせて使用する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、レニン阻害薬（例として及び好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００又はＳＰＰ−８００）と組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、α−１受容体遮断薬（例として及び好ましくは、プラゾシン）と組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、β受容体遮断薬（例として及び好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロール）と組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（例として及び好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン又はフィネレノン）と組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ｒｈｏキナーゼ阻害薬（例として及び好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２Ａ又はＢＡ−１０４９）と組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬（例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニド及びピレタニド）、カリウム保持性利尿薬（例えば、アミロリド及びトリアムテレン）、及び、さらに、チアジド利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド及びインダパミド）と組み合わせて投与する。
【０１３９】
抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬又は線維素溶解促進性物質の群から選択される化合物を意味すると理解される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、血小板凝集阻害薬（例として及び好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、チロフィバン、ＰＡＲ−１拮抗薬、例えば、ボラパクサール、ＰＡＲ−４拮抗薬、ＥＰ３拮抗薬、例えば、ＤＧ０４１、又は、アデノシン輸送阻害薬、例えば、ジピリダモール）と組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩａ拮抗薬（例として及び好ましくは、チロフィバン又はアブシキシマブ）と組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、トロンビン阻害薬（例として及び好ましくは、ダビガトラン、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジン又はクレキサン）と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、第Ｘａ因子阻害薬（例として及び好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、ダレキサバン、ベトリキサバン、オタミキサバン、レタキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス）、及び、さらに、トロンビン阻害薬（例として及び好ましくは、ダビガトラン）、二重トロンビン／第Ｘａ因子阻害剤（例として及び好ましくは、タノギトラン）又は第ＸＩａ因子阻害薬と組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体（例えば、チンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）及びＥＰ−４２６７５／ＯＲＧ４２６７５）と組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬（例として及び好ましくは、クマリン類、例えば、マクマー（Ｍａｃｕｍａｒ）又はフェンプロクモン）と組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、線維素溶解促進性化合物（例として及び好ましくは、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ又はプラスミノーゲン活性化因子）と組み合わせて投与する。
【０１４７】
脂質代謝調節薬は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害薬、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δの作動薬、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害薬（例として及び好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、アナセトラピブ、ＪＪＴ−７０５又はＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ））と組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬（例として及び好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５又はアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４））と組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、スタチン類のクラスのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例として及び好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチン）と組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害薬（例として及び好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４又はＴＡＫ−４７５）と組み合わせて投与する。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害薬（例として及び好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はＳＭＰ−７９７）と組み合わせて投与する。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害薬（例として及び好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＪＴＴ−１３０）と組み合わせて投与する。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬（例として及び好ましくは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾン）と組み合わせて投与する。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬（例として及び好ましくは、ＧＷ５０１５１６又はＢＡＹ６８−５０４２）と組み合わせて投与する。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害薬（例として及び好ましくは、エゼチミブ、チクエシド又はパマクエシド）と組み合わせて投与する。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リパーゼ阻害薬（例として及び好ましくは、オルリスタット）と組み合わせて投与する。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤（例として及び好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）又はコレスチミド）と組み合わせて投与する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害薬（例として及び好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５又はＳＣ−６３５）と組み合わせて投与する。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬（例として及び好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）又はニコチン酸）と組み合わせて投与する。
【０１６１】
シグナル伝達カスケードを阻害する活性化合物は、好ましくは、チロシンキナーゼ阻害薬及び／又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、キナーゼ阻害薬（例として及び好ましくは、ボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、ペガチニブ、ペリチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５又はＹ−２７６３２）と組み合わせて使用する。
【０１６３】
グルコース代謝を調節する活性化合物は、好ましくは、インスリン類、スルホニル尿素、アカルボース、ＤＰＰ４阻害薬、ＧＬＰ−１類似体又はＳＧＬＴ−１阻害薬の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１６４】
神経伝達物質を調節する活性化合物は、好ましくは、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲ）及びノルアドレナリン／セロトニン選択的抗鬱薬（ＮａＳＳａ）の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、三環系抗鬱薬（例として及び好ましくは、アミトリプチリン又はイミプラミン）と組み合わせて投与する。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬（例として及び好ましくは、モクロベミド（ｍｏｃｏｌｏｂｅｍｉｄｅ））と組み合わせて投与する。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（例として及び好ましくは、ベンラファキシン）と組み合わせて投与する。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、セルトラリン）と組み合わせて投与する。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ノルアドレナリン／セロトニン選択的抗鬱薬（ＮａＳＳａ）（例として及び好ましくは、ミルタゼピン）と組み合わせて投与する。
【０１７０】
鎮痛特性、抗不安特性又は鎮静特性を有する活性化合物は、好ましくは、オピエート類及びベンゾジアゼピン類の群から選択される化合物を意味すると理解される。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、オピエート（例として及び好ましくは、モルヒネ又はスフェンタニル又はフェンタニル）と組み合わせて投与する。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン（例として及び好ましくは、ミダゾラム又はジアゼパム）と組み合わせて投与する。
【０１７３】
ｃＧＭＰの合成を増大させる活性化合物（例えば、ｓＧＣモジュレーター）は、好ましくは、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するか又は活性化させる化合物を意味すると理解される。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ｓＧＣモジュレーター（例として及び好ましくは、リオシグアト、シナシグアト又はベリシグアト）と組み合わせて投与する。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、完全若しくは部分的アデノシンＡ１受容体作動薬（例えば、ＧＳ−９６６７（以前は、ＣＶＴ−３６１９として知られていた）、カパデノソン及びネラデノソン）又はミトコンドリア機能／ＲＯＳ産生に影響を与える活性化合物（例えば、ベンダビア／エラミプレチド（ｅｌａｍｉｐｒｉｔｉｄｅ））と組み合わせて投与する。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＴＧＦβ拮抗薬（例として及び好ましくは、ピルフェニドン又はフレソリムマブ）と組み合わせて投与する。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＴＮＦα拮抗薬（例として及び好ましくは、アダリムマブ）と組み合わせて投与する。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＨＩＦ−ＰＨ阻害薬（例として及び好ましくは、モリデュスタット又はロキサデュスタット）と組み合わせて投与する。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、セロトニン受容体拮抗薬（例として及び好ましくは、ＰＲＸ−０８０６６）と組み合わせて使用する。
【０１８０】
特に好ましいのは、本発明による化合物と、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬、線維素溶解促進性物質、心臓のエネルギー代謝及びミトコンドリア機能／ＲＯＳ産生に影響を与える物質、降圧薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、脂質代謝を調節する薬物、グルコース代謝を調節する活性化合物、並びに、不安及び疼痛の治療のための活性化合物（例えば、ベンゾジアゼピン類及びオピエート類）からなる群から選択される１種類以上のさらなる活性化合物との組み合わせである。
【０１８１】
本発明は、さらに、少なくとも１種類の本発明化合物を、典型的には、１種類以上の不活性で無毒性の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含んでいる薬物及び医薬組成物、並びに、上記で記載した目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１８２】
本発明の化合物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜若しくは耳の経路で、又は、インプラント若しくはステントとして、投与することが可能である。
【０１８３】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１８４】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内経路、動脈内経路、心臓内経路、脊髄内経路又は腰椎内経路によって）、又は、吸収段階を含んで（例えば、筋肉内経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路、硝子体内経路又は腹腔内経路によって）、実施することができる。非経口投与に適した投与形態としては、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥品又は無菌粉末の形態にある、注射及び注入用の調製物などがある。
【０１８５】
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って機能し且つ本発明の化合物を急速に及び／又は調節された方法で送達し、そして、本発明の化合物を結晶質形態及び／又は非晶質形態及び／又は溶解された形態で含んでいる投与形態、例えば、錠剤（非被覆錠剤、又は、被覆錠剤、例えば、本発明の化合物の放出を制御する、腸溶性コーティング又は不溶性であるか若しくは遅れて溶解するコーティングを有している被覆錠剤）、口内で急速に崩壊する錠剤、又は、フィルム／カシェ剤、フィルム／凍結乾燥製剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、粒剤、ペレット剤、粉末剤、エマルション剤、懸濁液剤、エアロゾル剤又は溶液剤などである。
【０１８６】
別の投与経路に関して適切な投与形態は、例えば、以下のものである：吸入用医薬形態（例えば、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤、溶液剤又は噴霧剤；舌投与、舌下投与又は口腔投与用の錠剤、フィルム／カシェ剤若しくはカプセル剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏剤、洗眼剤、眼球インサート、点耳剤、噴霧剤、粉末剤、洗浄液若しくはタンポン、膣用カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁液剤、エマルション剤、マイクロエマルション剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、貼付剤）、ミルク剤、ペースト剤、泡剤、散粉用粉末剤、インプラント、又は、ステント。
【０１８７】
本発明の化合物は、上記投与形態に変換させることができる。これは、自体既知の方法で、薬学的に適切な賦形剤と混合させることによって、実施することができる。これらの賦形剤としては、以下のものなどがある：
・  充填剤及び担体（例えば、セルロース、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標））；
・  軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）；
・  坐剤基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪（ｈａｒｄ  ｆａｔ））；
・  溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）；
・  界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））；
・  緩衝物質、並びに、さらに、酸及び塩基（例えば、リン酸アニオン、炭酸アニオン、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）；
・  等張化剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）；
・  吸着剤（例えば、微粉化シリカ）；
・  粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤又は結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、アルギン酸塩、ゼラチン）；
・  崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））；
・  流動調節剤（ｆｌｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、滑沢剤、流動促進剤及び離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、微粉化シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））；
・  コーティング剤（例えば、糖、シェラック）、及び、迅速に溶解するか又は溶解が加減されているフィルム又は拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））；
・  カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
・  合成ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコー、並びに、これらのコポリマー及びブロックコポリマー）；
・  可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）；
・  浸透促進剤；
・  安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）；
・  防腐剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）；
・  着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）；
・  芳香剤、甘味剤、香味及び／又は臭気矯正剤。
【０１８８】
非経口投与が好ましい。特に好ましいのは、ｉｖ投与、特に、生理食塩水中でのｉｖ投与である。
【０１８９】
本発明は、さらに、少なくとも１種類の本発明化合物を、典型的には、１種類以上の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物、及び、本発明によるそれらの使用を提供する。
【０１９０】
概して、非経口投与の場合、有効な結果を得るためには、約０．００１〜１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約０．０１〜０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与することが有利であることが認められている。経口投与の場合、その用量は、約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約０．０１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。肺内投与の場合、該量は、１回の吸入あたり、一般に、約０．１〜５０ｍｇである。
【０１９１】
それにもかかわらず、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答性、調製物の種類、及び、投与を行う時刻又は間隔に応じて、場合により、示されている量から逸脱することも必要であり得る。かくして、場合により、上記で記載した最少量よりも少ない量で充分であることもあり得るが、他方、別の場合では、上記で記載した上限を超える必要がある。より多い量を投与する場合、その量を、一日にわたって幾つかの個々の用量に分割することが望ましいこともあり得る。
【０１９２】
以下の実施例によって、本発明について例証する。本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【０１９３】
別途示されていない限り、以下の試験及び実施例におけるパーセントは、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液に関する溶媒比、希釈比及び濃度データは、いずれの場合にも、体積基準である。
【実施例】
【０１９４】
Ａ．  実施例
【表１】
2021500366.tif 000030
【０１９５】
2021500366.tif 000031
【０１９６】
2021500366.tif 000032
【０１９７】
ＨＰＬＣ法、ＧＣ−ＭＳ法及びＬＣ−ＭＳ法
方法１：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ；  機器  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ５０×２．１ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋１．０ｍＬの（２５％強度アンモニア）／Ｌ、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；  勾配：０．０分  ９２％Ａ  →  ０．１分  ９２％Ａ  →  １．８分  ５％Ａ  →  ３．５分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．４５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ（２０８−４００ｎｍ）。
【０１９８】
方法２：  ＭＳ機器の型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；  機器の型  ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．０１％ギ酸；  移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；  勾配：０．０分  １０％Ｂ  →  ２．５分  ９５％Ｂ  →  ３．５分  ９５％Ｂ；  オーブン：５０℃；  流量：０．９０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分経路２１０−３００ｎｍ。
【０１９９】
方法３：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ５０×１ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  １．２分  ５％Ａ  →  ２．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．４０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２００】
方法４：  機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；  ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ５０×２．１ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  ０．３分  ９０％Ａ  →  １．７分  ５％Ａ  →  ３．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：１．２０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０２０１】
方法５：  ＭＳ機器の型：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；  ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ；  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ  １２０、３×１５０ｍｍ、ＳＢ−Ｃ１８  ２．７μｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．１％トリフルオロ酢酸；  移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸；  勾配：０．０分  ２％Ｂ  →  ０．３分  ２％Ｂ  →  ５．０分  ９５％Ｂ  →  １０．０分  ９５％Ｂ；  オーブン：４０℃；  流量：０．７５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０２】
方法６：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ５０×１ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；  勾配：０．０分  ９５％Ａ  →  ６．０分  ５％Ａ  →  ７．５分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．３５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２０３】
さらなる詳細：
本発明の化合物をクロマトグラフィーで精製する場合、特に、カラムクロマトグラフィーで精製する場合、予めパックされているシリカゲルカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ、ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）、又は、ＫＰ−ＮＨ（登録商標））をＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（ＳＰ４（登録商標）、又は、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））と組み合わせて使用する。使用する溶離液は、ヘキサン／酢酸エチル又はジクロロメタン／メタノールの勾配である。
【０２０４】
本発明の化合物を、溶離液が添加剤（例えば、トリフルオロ酢酸又はギ酸）を含んでいる上記方法によって、分取ＨＰＬＣで精製する場合、本発明化合物が充分な塩基官能性を含んでいれば、本発明の化合物は塩形態で（例えば、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩として）得られる場合がある。そのような塩は、当業者には知られているさまざまな方法によって、対応する遊離塩基に変換させることができる。
【０２０５】
本明細書中の以下に記載されている本発明の合成中間体及び実施例の場合、対応する塩基又は酸の塩の形態で特定されている任意の化合物は、一般に、個々の調製方法及び／又は精製方法によって得られた、正確な化学量論的な組成が未知の塩である。従って、より詳細に特定されていない限り、名称及び構造式に付加されている語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「ｘ  塩酸」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などは、そのような塩の場合において化学量論的な意味で理解されるべきではなく、単に、その中に存在している塩形成成分に関する記述的特質を有しているのみである。
【０２０６】
このことは、合成中間体又は実施例又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製方法によって化学量論的な組成（定義されているタイプである場合）が不明な溶媒和物（例えば、水和物）の形態で得られた場合にも、同様に当てはまる。
【０２０７】
さらに、本発明による第２級アミドは、特にＮＭＲの調査において、回転異性体／異性体混合物として存在し得る。純度の数字は、一般に、ＬＣ／ＭＳクロマトグラムにおける対応するするピーク積分に基づいているが、さらに、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを用いて決定されていてもよい。純度が示されていない場合、その純度は、通常、ＬＣ／ＭＳクロマトグラムにおける自動ピーク積分に従って１００％であるか、又は、その純度は、明瞭には決定されていない。
【０２０８】
理論値の％で示されている収率は、１００％未満の純度が示されている場合、一般に、純度について補正されている。溶媒を含んでいるバッチ又は溶媒で汚染されているバッチでは、形式的な収率は、「＞１００％」の場合もあり得る。そのような場合、該収率は、溶媒又は純度について補正されていない。
【０２０９】
全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータにおいて、化学シフト「δ［ｐｐｍ］＝」は、「ｐｐｍ」で示されている。
【０２１０】
以下の段落において報告されている１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるプロトンシグナルの多重度は、いずれの場合にも観察されたシグナルの形態を表しており、さらに高次のシグナル現象（ｈｉｇｈｅｒ−ｏｒｄｅｒ  ｓｉｇｎａｌ  ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）を考慮してはいない。一般に、示されている化学シフトは、当該シグナルの中央を表している。広幅の多重線の場合、間隔が与えられている。溶媒又は水によって覆い隠されたシグナルは、暫定的に割り当てたか、又は、記載しなかった。著しく広くなっているシグナル（これは、例えば、分子部分の急速な回転に起因するか、又は、プロトンを交換することによる）も、同様に、暫定的に割り当てた（多くの場合、広幅多重線又は広幅一重線と称される）か、又は、記載しなかった。
【０２１１】
融点又は融点範囲が示されている場合、それらは、補正されていない。
【０２１２】
選択された合成中間体及び実施例の１Ｈ  ＮＭＲデータは、１Ｈ  ＮＭＲピークリストの形態で示されている。各シグナルピークに対して、最初に「δ［ｐｐｍ］＝値」がｐｐｍで記載され、次に、丸括弧内に、シグナル強度が記載されている。種々のシグナルピークに関するδ［ｐｐｍ］＝値／シグナル強度数の対が、コンマで互いに区切られて記載されている。従って、１つの例に関するピークリストは、以下の形態をとる：
δ［ｐｐｍ］＝１（強度１），  δ［ｐｐｍ］＝２（強度２），  ．．．  ，δ［ｐｐｍ］＝ｉ（強度ｉ），  ．．．  ，δ［ｐｐｍ］＝ｎ（強度ｎ）。
【０２１３】
先鋭なシグナルの強度は、ＮＭＲスペクトルの印刷された例におけるシグナルの高さ（ｃｍ）と相関し、他のシグナルと比較したシグナル強度の真の比率を示している。幅が広いシグナルの場合、数種類のピーク又は該シグナルの中央及びそれらの相対的強度が、当該スペクトルの中の最も強いシグナルとの比較で示され得る。１Ｈ  ＮＭＲピークのリストは、従来の１Ｈ  ＮＭＲのプリントと類似しており、従って、通常、ＮＭＲの従来の解釈で記載される全てのピークを含んでいる。さらに、それらは、従来の１Ｈ  ＮＭＲのプリントのように、溶媒のシグナル、目標化合物の立体異性体（これも、同様に、本発明によって提供される）のシグナル及び／又は不純物のピークのシグナルも示し得る。目標化合物の立体異性体のピーク及び／又は不純物のピークは、通常、平均して、目標化合物（例えば、９０％を超える純度を有する目標化合物）のピークよりも低い強度を有している。そのような立体異性体及び／又は不純物は、特定の調製方法に対して特有であり得る。従って、それらのピークは、「副産物の指紋（ｂｙ−ｐｒｏｄｕｃｔ  ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ）」に関して、本発明者らの調製方法の再現性を確認するのに役立ち得る。目標化合物のピークを既知方法（ＭｅｓｔｒｅＣ、ＡＣＤシミュレーション、又は、経験的に評価された期待値の使用）で計算する専門家は、必用に応じて、場合により付加的な強度フィルターを使用して、目標化合物のピークを分離することができる。この分離は、１Ｈ  ＮＭＲの従来の解釈における当該ピークピッキングに類似しているであろう。ピークリストの形態におけるＮＭＲデータの提示についての詳細な説明は、刊行物「Ｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＭＲ  Ｐｅａｋｌｉｓｔ  Ｄａｔａ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（ｃｆ．  「Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６０５００５，  ２０１４，  １  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１４」又は「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈｉｎｇ−ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅｓ」）の中に見いだすことができる。「Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６０５００５」に記載されているピークピッキングのルーチンにおいては、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」を１％〜４％で設定することができる。化学構造のタイプに応じて、及び／又は、分析される化合物の濃度に応じて、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」を１％未満の値に設定することが適切であり得る。
【０２１４】
以下においてその調製について明瞭に記載されていない全ての反応体又は試薬は、一般にアクセス可能な供給元から商業的に購入した。同様に以下においてその調製について記載されておらず且つ商業的に入手できなかったか又は一般にはアクセス不可能な供給元から入手した他の全ての反応体又は試薬に関しては、それらの調製に関して記載している既刊文献を参照する。
【０２１５】
出発化合物及び中間体：
実施例１Ａ
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化２９】
2021500366.tif 000033
【０２１６】
２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１４０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を３６５ｍＬの水と濃塩酸（８．５ｍＬ）の中に最初に装入し、８５℃で１時間撹拌した。その混合物を冷却し、固形重炭酸ナトリウム（１０４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を慎重に添加した（ｐＨ＝８）。２−アミノイソニコチン酸メチル（１２５ｇ、８２２ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。次いで、その存在している溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。再形成された懸濁液を吸引濾過し、その残渣を水で繰り返し洗浄した。その固体（標題化合物）を真空乾燥キャビネットの中で４０℃で一晩乾燥させた。その濾液を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調節し、そして、塩化ナトリウムで飽和させた。その混合物を、いずれの場合にも５００ｍＬの酢酸エチルで、３回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた残渣（標題化合物）を高真空下で乾燥させた。標題化合物の２回分の量を合した。これによって、合計で１０８ｇ（理論値の７５％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２１７】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.325 (16.00), 7.317 (3.44), 7.320 (3.29), 7.334 (3.63), 7.337 (3.52), 7.799 (8.51), 8.156 (15.65), 8.650 (5.65), 8.667 (5.53).
実施例２Ａ
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化３０】
2021500366.tif 000034
【０２１８】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（５１．１ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を２．５Ｌのアセトニトリルに溶解させた。１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（６８．５ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４日間撹拌した。その混合物を３．５Ｌの水に添加し、固形重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に調節し、１５分間撹拌した。その沈澱物を吸引濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、水で１回洗浄した。次いで、その固体をアセトニトリルに懸濁させ、吸引乾燥させた。その固体を減圧下で２日間乾燥させた。これによって、合計で８１ｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【０２１９】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.896 (0.56), 3.909 (16.00), 7.453 (1.52), 7.457 (1.59), 7.471 (1.63), 7.475 (1.70), 7.944 (3.59), 8.162 (1.97), 8.436 (2.14), 8.454 (2.16). 
実施例３Ａ
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【化３１】
2021500366.tif 000035
【０２２０】
調製方法１：
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（２．８０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３６ｍｇ、４６３μｍｏｌ）を７５ｍＬの１，２−ジメトキシエタンの中に最初に装入し、（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ボロン酸（３．２７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び３７ｍＬの水を添加した。その混合物を７５℃で４．５時間撹拌した。追加の（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ボロン酸（６５３ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６８ｍｇ、２３２μｍｏｌ）を添加し、その混合物を７５℃で２４時間撹拌した。その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（３４０  ｇ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；  Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；ジクロロメタン／メタノール  １：１＋０．４５％酢酸）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮した。これによって、合計で１２３０ｍｇ（理論値の５２％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２２１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.56 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.11), 0.008 (1.11), 1.563 (0.48), 1.574 (0.43), 2.128 (15.93), 2.336 (16.00), 3.243 (0.57), 3.896 (0.47), 7.337 (1.56), 7.342 (1.62), 7.355 (1.62), 7.359 (1.70), 7.920 (4.55), 8.195 (2.21), 8.235 (2.02), 8.253 (1.97). 
調製方法２：
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（３．８５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノールの中に最初に装入し、水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍＬ、１．０Ｍ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣を４Ｎ塩酸を用いて酸性化した。その沈澱した固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これによって、２．４２ｇ（１００％純粋、理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
【０２２２】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.54 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.21), 0.008 (1.15), 2.128 (15.97), 2.336 (16.00), 7.340 (1.54), 7.344 (1.56), 7.358 (1.57), 7.362 (1.61), 7.927 (4.93), 8.199 (2.56), 8.241 (2.00), 8.260 (1.89), 13.365 (0.82). 
その濾液を濃縮し、その残渣をメタノールと一緒に撹拌した。その不溶性塩を濾過し、廃棄した。その濾液を再度濃縮し、その残渣をアセトニトリルと一緒に撹拌した。その固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．３５ｇ（１００％純粋、理論値の３７％）の標題化合物が得られた。
【０２２３】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.57 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+ 
実施例４Ａ
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム
【化３２】
2021500366.tif 000036
【０２２４】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（６８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール（３：１）の中に最初に装入し、水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、１．０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて中和し、濃縮した。その残渣をメタノールと一緒に撹拌し、その不溶性塩を廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をアセトニトリルと一緒に撹拌した。その固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これによって、合計で６３０ｍｇ（理論値の９０％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２２５】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.56 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+2H-Na]+ 
実施例５Ａ
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化３３】
2021500366.tif 000037
【０２２６】
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（５０．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を２．５ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入した。（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ホウ酸（４６．７ｇ、３３１ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（７５．４ｇ、４９７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間、その反応混合物にアルゴンを通した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃まで加熱し、３時間撹拌した。その混合物を水と少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５００  ｇ  カラム；Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；  勾配  シクロヘキサン中の酢酸エチル  ２０−１００％）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮した。これによって、合計で３２．２ｇ（理論値の７２％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２２７】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+
実施例６Ａ
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2021500366.tif 000038
【０２２８】
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩水和物（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランの中に最初に装入し、０℃まで冷却した。この温度で、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７７．０ｍｇ、６３０μｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、４２２ｍｇ（理論値の４１％、純度６９％）の標題化合物が得られた。
【０２２９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+ 
実施例７Ａ
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムヨージド
【化３５】
2021500366.tif 000039
【０２３０】
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのテトラヒドロフランの中に最初に装入し、ヨードメタン（１．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．３６ｇ（理論値の８７％、純度９７％）の標題化合物が得られた。
【０２３１】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.43 分; MS (ESIpos): m/z = 262 [M-I]+ 
実施例８Ａ
２−（アミノメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムヨージド塩酸塩（１：１：１）
【化３６】
2021500366.tif 000040
【０２３２】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムヨージド（１．３６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（８．７ｍＬ、４．０Ｍ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。その固体を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。その固体を高真空下で乾燥させた。これによって、８３０ｍｇ（理論値の７３％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２３３】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.14 分; MS (ESIneg): m/z = 162 [M-I-HCl]+ 
実施例９Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド
【化３７】
2021500366.tif 000041
【０２３４】
Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（５．００ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１１．７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１３．７ｇ（理論値の８２％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２３５】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.39 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br]+ 
実施例１０Ａ
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化３８】
2021500366.tif 000042
【０２３６】
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、８２８μｍｏｌ）、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２１ｍｇ、９９３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンの中に最初に装入し、その混合物をアルゴンを用いて１０分間脱ガスした。次いで、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体（３３．８ｍｇ、４１．４μｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチルの中に入れ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その残渣をＩｓｏｌｕｔｅに適用し、カラムクロマトグラフィー（５０  ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）；  Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；  ジクロロメタン／メタノール  勾配  ２％メタノール−２０％メタノール；  流量：１００ｍＬ／分）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮した。これによって、１２２ｍｇ（理論値の４０％、純度７４％）の標題化合物が得られた。
【０２３７】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.61 分; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+ 
実施例１１Ａ
１−（２−アンモニオエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド
【化３９】
2021500366.tif 000043
【０２３８】
５０ｍＬの４８％強度臭化水素水溶液の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド（１３．７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を１００℃で２日間加熱環流した。その反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１１．５ｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【０２３９】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.22 分; MS (ESIpos): m/z = 152 [M-HBr-Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.31), 0.008 (2.34), 2.524 (1.28), 2.911 (15.94), 2.923 (16.00), 4.348 (2.67), 4.363 (4.93), 4.378 (2.67), 6.893 (1.82), 6.900 (2.48). 
実施例１２Ａ
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【化４０】
2021500366.tif 000044
【０２４０】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（１２２ｍｇ、４５１μｍｏｌ）を７ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）の中に最初に装入し、水酸化リチウム（２１．６ｍｇ、９０３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、５９ｍｇ（理論値の５１％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２４１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.62 分; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+ 
実施例１３Ａ
１−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド
【化４１】
2021500366.tif 000045
【０２４２】
Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（２．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．９６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その固体を高真空下で乾燥させた。これによって、５．６２ｇ（理論値の８１％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２４３】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Br]+ 
実施例１４Ａ
１−（３−アミノプロピル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）
【化４２】
2021500366.tif 000046
【０２４４】
２１ｍＬの４８％強度臭化水素水溶液の中の１−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド（５．６２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱環流した。その反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、３．７５ｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０２４５】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-HBr-Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.01), 2.017 (0.82), 2.035 (2.75), 2.053 (3.90), 2.072 (2.94), 2.090 (0.99), 2.755 (0.47), 2.770 (1.74), 2.786 (2.82), 2.805 (2.84), 2.821 (1.64), 2.835 (0.46), 2.882 (0.57), 2.898 (16.00), 2.910 (15.96), 4.222 (3.36), 4.239 (6.63), 4.256 (3.21), 6.904 (1.78), 6.911 (3.39), 6.924 (6.38), 6.939 (3.56), 6.945 (1.86), 7.839 (2.89), 8.153 (2.85), 8.171 (2.83), 8.356 (2.75), 8.373 (2.78), 8.725 (1.80), 8.736 (1.82). 
実施例１５Ａ
３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化４３】
2021500366.tif 000047
【０２４６】
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、８２８μｍｏｌ）、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２１ｍｇ、９９３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンの中に最初に装入し、その混合物をアルゴンを用いて１０分間脱ガスした。次いで、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体（３３．８ｍｇ、４１．４μｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチルの中に入れ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をＩｓｏｌｕｔｅに適用し、カラムクロマトグラフィー（２５  ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）；  Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；  ジクロロメタン／メタノール  勾配  ２％メタノール−１０％メタノール）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮した。これによって、１４３ｍｇ（理論値の４７％、純度７３％）の標題化合物が得られた。
【０２４７】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+ 
実施例１６Ａ
３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【化４４】
2021500366.tif 000048
【０２４８】
３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（１４３ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）の中に最初に装入し、水酸化リチウム（２５．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水で稀釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性化した。その混合物を酢酸エチルで洗浄した。その水相を除去し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、３９ｍｇ（理論値の２６％、純度８９％）の標題化合物が得られた。
【０２４９】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.33 分; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+ 
実施例１７Ａ
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化４５】
2021500366.tif 000049
【０２５０】
アルゴン下、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、５８８μｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１３５ｍｇ、８８２μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．８０ｍｇ、５．８８μｍｏｌ）を６．７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入した。次いで、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、２．０Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１３０℃で７５分間振盪した。その反応混合物をギ酸を用いて酸性化し、シリンジフィルターを通して濾過し、その濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、３０．５ｍｇ（理論値の１８％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２５１】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+ 
実施例１８Ａ
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【化４６】
2021500366.tif 000050
【０２５２】
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（３０．５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を２．２ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）の中に最初に装入し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．１ｍＬ、１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を濃縮した。その残渣に少量の水を添加し、その混合物を酸性化してｐＨ３−４とし、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、２５．２ｍｇ（理論値の８７％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２５３】
LC-MS (方法 4): Rt = 0.53 分; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+ 
実施例１９Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド
【化４７】
2021500366.tif 000051
【０２５４】
Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．３５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、ジクロロメタンと一緒に撹拌した。その固体を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．８ｇ（理論値の５４％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２５５】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br]+ 
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.682 (7.73), 2.690 (7.71), 4.135 (2.25), 4.143 (3.24), 4.152 (2.36), 4.689 (2.34), 4.697 (3.14), 4.706 (2.20), 7.185 (1.37), 7.194 (1.35), 7.613 (1.01), 7.628 (1.96), 7.652 (1.73), 7.661 (1.77), 7.666 (1.00), 7.676 (0.93), 7.840 (0.47), 7.854 (16.00), 7.869 (0.40), 8.208 (2.03), 8.217 (1.98), 8.244 (2.94). 
実施例２０Ａ
１−（２−アンモニオエチル）−３−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド
【化４８】
2021500366.tif 000052
【０２５６】
６．６ｍＬの４８％強度臭化水素水溶液の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド（１．８０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱環流した。その反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．７ｇ（理論値の８２％、純度７５％）の標題化合物が得られた。
【０２５７】
1H-NMR (500 MHz, DCOOD) δ [ppm]: 2.906 (1.56), 3.896 (0.56), 4.981 (0.51), 8.116 (3.20), 10.224 (16.00). 
実施例２１Ａ
４−アミノ−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−メチルピリジニウムブロミド
【化４９】
2021500366.tif 000053
【０２５８】
２−メチルピリジン−４−アミン（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．３５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を実質的に濃縮し、アセトニトリルと一緒に撹拌した。その固体を吸引濾過し、−１０℃でアセトニトリルで洗浄した。これによって、９７０ｍｇ（理論値の２８％、純度９８％）の標題化合物が得られた。
【０２５９】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.66 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.78), 2.475 (5.44), 2.648 (16.00), 4.036 (1.87), 4.051 (3.75), 4.066 (2.06), 4.638 (1.98), 4.653 (3.56), 4.668 (1.81), 6.239 (3.70), 7.483 (0.43), 7.505 (0.93), 7.522 (1.12), 7.528 (1.17), 7.544 (2.36), 7.550 (2.05), 7.606 (3.44), 7.628 (2.01), 7.853 (2.07), 7.864 (2.15), 7.871 (2.47), 7.876 (8.50), 7.884 (8.57), 7.889 (2.67), 7.895 (2.05), 7.900 (0.92), 7.906 (1.10), 7.946 (3.23), 7.952 (3.23).
実施例２２Ａ
４−アミノ−１−（２−アンモニオエチル）−２−メチルピリジニウムジブロミド
【化５０】
2021500366.tif 000054
【０２６０】
３．５ｍＬの４８％強度臭化水素水溶液の中の４−アミノ−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−メチルピリジニウムブロミド（９７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を１００℃で３０時間加熱環流した。その反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、９００ｍｇ（理論値の９６％、純度８９％）の標題化合物が得られた。
【０２６１】
LC-MS (方法 5): Rt = 0.66 分; MS (ESIpos): m/z = 152 [M-HBr-Br]+
実施例２３Ａ
１−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−３−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド
【化５１】
2021500366.tif 000055
【０２６２】
Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．４８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、２．２０ｇ（理論値の６３％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２６３】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.225 (1.01), 2.241 (3.14), 2.259 (4.36), 2.276 (3.23), 2.293 (1.07), 2.772 (16.00), 2.784 (15.76), 3.649 (4.40), 3.664 (8.09), 3.680 (4.14), 4.503 (3.90), 4.522 (6.20), 4.540 (3.71), 7.193 (2.63), 7.205 (2.53), 7.563 (2.65), 7.567 (2.43), 7.585 (3.54), 7.589 (3.28), 7.700 (2.99), 7.714 (3.28), 7.722 (2.39), 7.736 (2.30), 7.846 (3.32), 7.856 (4.85), 7.859 (4.97), 7.868 (10.50), 7.875 (5.84), 7.877 (5.58), 7.884 (10.44), 7.890 (5.19), 7.894 (4.62), 7.896 (4.30), 7.906 (2.93), 8.156 (5.84), 8.188 (4.27), 8.202 (3.96).
実施例２４Ａ
１−（３−アンモニオプロピル）−３−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド
【化５２】
2021500366.tif 000056
【０２６４】
７．７ｍＬの４８％強度臭化水素水溶液の中の１−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−３−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド（２．２０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を１００℃で３６時間加熱環流した。その反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１２０ｍｇ（理論値の６％）の標題化合物が得られた。
【０２６５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.195 (1.43), 2.444 (0.43), 2.459 (0.95), 2.475 (1.49), 2.490 (0.91), 2.791 (14.20), 3.275 (1.06), 3.291 (1.46), 3.306 (1.00), 4.556 (1.53), 4.571 (2.34), 4.586 (1.48), 7.558 (0.61), 7.561 (0.59), 7.576 (1.01), 7.579 (1.04), 7.616 (0.97), 7.622 (0.41), 7.628 (1.02), 7.634 (0.57), 7.646 (0.57), 7.951 (2.14), 7.960 (2.56), 8.116 (16.00), 10.477 (13.24).
実施例２５Ａ
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１−メチルピリジニウムヨージド
【化５３】
2021500366.tif 000057
【０２６６】
密閉された容器の中で、２．３ｍＬのアセトンの中の（ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１４０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を７５℃で一晩振盪した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、５７５ｍｇ（理論値の８５％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２６７】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.52 分; MS (ESIpos): m/z = 223 [M-I]+
実施例２６Ａ
３−（アミノメチル）−１−メチルピリジニウムヨージド塩酸塩（１：１：１）
【化５４】
2021500366.tif 000058
【０２６８】
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１−メチルピリジニウムヨージド（５７２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１，４−ジオキサンの中の塩酸（４．１ｍＬ、４．０Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その反応溶液を濃縮し、アセトニトリルの中に入れ、３回、再濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、４１５ｍｇ（理論値の８９％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２６９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.56), 0.008 (0.54), 4.264 (4.19), 4.367 (16.00), 8.196 (1.10), 8.211 (1.33), 8.216 (1.38), 8.231 (1.25), 8.719 (1.55), 8.739 (1.60), 8.783 (1.46), 8.999 (1.66), 9.014 (1.60), 9.229 (2.42).
実施例２７Ａ
４−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ピリジニウムブロミド
【化５５】
2021500366.tif 000059
【０２７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．１６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、５．０４ｇ（理論値の８２％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２７１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.75 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Br]+ 
実施例２８Ａ
１−（２−アミノエチル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）
【化５６】
2021500366.tif 000060
【０２７２】
１９ｍＬの４８％強度臭化水素水溶液の中の４−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ピリジニウムブロミド（５．０４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、３．５５ｇ（理論値の８１％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０２７３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-HBr-Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.040 (0.67), 3.172 (1.20), 3.359 (6.47), 3.388 (2.45), 3.419 (13.71), 4.440 (7.12), 4.455 (12.63), 4.470 (6.81), 7.109 (15.57), 7.128 (16.00), 8.109 (6.23), 8.289 (14.04), 8.308 (13.55). 
実施例２９Ａ
［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2021500366.tif 000061
【０２７４】
１−（４−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を２２ｍＬのジオキサン／水（１／１）の中に最初に装入し、炭酸カリウム（２．８３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５２０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。相を分離させ、その水相を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、その濾液を濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、４１５ｍｇ（９５％純粋、理論値の８７％）の標題化合物が得られた。
【０２７５】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.85 分; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+ 
実施例３０Ａ
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチルピリジニウムヨージド
【化５８】
2021500366.tif 000062
【０２７６】
密閉された容器の中で、２．１ｍＬのアセトンの中の［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１５ｍｇ、９５％純粋、１．７７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１３０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を７５℃で一晩振盪した。その反応溶液を濃縮し、その残渣をアセトニトリルを用いて３回濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、６７６ｍｇ（９７％純粋、理論値の１０２％）の標題化合物が得られた。
【０２７７】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.62 分; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-I]+ 
実施例３１Ａ
２−（アミノメチル）−１，４−ジメチルピリジニウムヨージド塩酸塩（１：１：１）
【化５９】
2021500366.tif 000063
【０２７８】
ジオキサンの中の塩酸（４．６ｍＬ、４．０Ｍ、１９ｍｍｏｌ）を２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１，４−ジメチルピリジニウムヨージド（６７６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応溶液を濃縮し、その残渣をアセトニトリルを用いてさらに３回濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、４２８ｍｇ（１００％純粋、理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０２７９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 137 [M-I-HCl]+ 
実施例３２Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド
【化６０】
2021500366.tif 000064
【０２８０】
アルゴン下、Ｎ，３−ジメチルピリジン−４−アミン（６８９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．１８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．１４ｇ（１００％純粋、理論値の６１％）の標題化合物が得られた。
【０２８１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Cl]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.059 (16.00), 2.911 (8.46), 2.922 (8.56), 3.998 (2.07), 4.010 (2.97), 4.023 (2.39), 4.348 (2.42), 4.362 (2.95), 4.374 (2.12), 6.790 (2.82), 6.808 (2.88), 7.830 (0.78), 7.834 (0.58), 7.842 (1.63), 7.852 (10.91), 7.857 (11.45), 7.866 (1.61), 7.874 (0.54), 7.879 (0.74), 8.047 (0.97), 8.253 (3.63), 8.300 (1.93), 8.318 (1.86). 
実施例３３Ａ
１−（２−アミノエチル）−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）
【化６１】
2021500366.tif 000065
【０２８２】
５．５ｍＬの濃塩酸（水中の３７％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド（１．１４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌した。追加の１．５ｍＬの濃塩酸（水中の３７％強度）を添加し、その混合物を、再度、１００℃で一晩撹拌した。冷却した際、固体が沈澱した。その後者を吸引濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その固体をテトラヒドロフラン／アセトニトリルから再結晶させた。これによって、７９９ｍｇ（９５％純粋、理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【０２８３】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-Cl-HCl]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.121 (16.00), 2.949 (7.77), 2.961 (7.76), 3.312 (2.76), 3.333 (4.93), 4.481 (2.87), 4.493 (1.53), 6.917 (2.27), 6.935 (2.30), 8.115 (0.93), 8.263 (2.44), 8.352 (1.44), 8.370 (1.39), 8.547 (1.44). 
実施例３４Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド
【化６２】
2021500366.tif 000066
【０２８４】
アルゴン下、Ｎ，２−ジメチルピリジン−４−アミン（８９５ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．５４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで、その固体をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール／ギ酸  １００／１０／１から１００／３０／１まで）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、３１３ｍｇ（１００％純粋、理論値の１３％）の標題化合物が得られた。
【０２８５】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.45 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Cl]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.605 (16.00), 2.828 (5.30), 2.840 (5.41), 2.862 (7.91), 2.874 (7.81), 3.943 (3.52), 3.957 (6.36), 3.971 (3.94), 4.370 (2.38), 4.384 (5.06), 4.398 (4.49), 4.412 (1.58), 6.652 (1.30), 6.672 (2.25), 6.685 (1.17), 6.691 (1.14), 6.751 (1.69), 6.841 (2.93), 6.847 (2.78), 7.845 (2.28), 7.856 (3.86), 7.868 (12.91), 7.877 (13.37), 7.888 (3.90), 7.899 (2.22), 7.976 (2.93), 7.994 (2.85), 8.205 (11.61), 8.228 (1.84), 8.712 (1.16). 
実施例３５Ａ
１−（２−アミノエチル）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）
【化６３】
2021500366.tif 000067
【０２８６】
１．５ｍＬの濃塩酸（水中の３７％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド（３１０ｇ、９３４μｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌した。追加の１．５ｍＬの濃塩酸（水中の３７％強度）を添加し、その混合物を、再度、１００℃で一晩撹拌した。冷却した際、固体が沈澱した。その固体を吸引濾過し、水で洗浄し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフラン／アセトニトリル／メタノールから再結晶させた。これによって、１８２ｍｇ（９０％純粋、理論値の７４％）の標題化合物が得られた。
【０２８７】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-Cl-HCl]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.07), 0.008 (0.91), 2.518 (2.43), 2.591 (2.46), 2.880 (2.68), 2.892 (2.66), 3.229 (0.62), 3.318 (16.00), 3.324 (9.54), 4.392 (0.56), 4.406 (0.75), 4.420 (0.49), 6.847 (0.78).
実施例３６Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（エチルアミノ）ピリジニウムクロリド
【化６４】
2021500366.tif 000068
【０２８８】
Ｎ−エチルピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８５８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で週末の間撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、８４９ｍｇ（１００％純粋、理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
【０２８９】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.77 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Cl]+ 
実施例３７Ａ
１−（２−アンモニオエチル）−４−（エチルアミノ）ピリジニウムジクロリド
【化６５】
2021500366.tif 000069
【０２９０】
５ｍＬの濃塩酸（水中の３７％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（エチルアミノ）ピリジニウムクロリド（８４８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱環流した。冷却した際、固体が沈澱した。その後者を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、５４３ｍｇ（１００％純粋、理論値の８９％）の標題化合物が得られた。
【０２９１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.58), 1.172 (7.58), 1.190 (16.00), 1.208 (7.59), 2.328 (0.56), 2.670 (0.58), 3.283 (3.50), 3.301 (6.90), 3.332 (5.53), 3.351 (1.33), 4.407 (2.71), 4.420 (3.54), 6.891 (1.65), 6.898 (1.67), 6.909 (1.74), 6.958 (1.93), 6.976 (1.97), 8.130 (1.86), 8.145 (1.52), 8.300 (2.65), 8.317 (2.71), 8.859 (1.14). 
実施例３８Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−エチルピリジニウムブロミド
【化６６】
2021500366.tif 000070
【０２９２】
３−エチルピリジン（２．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．７４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、５．３０ｇ（１００％純粋、理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０２９３】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.70 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br]+ 
実施例３９Ａ
１−（２−アミノエチル）−３−エチルピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）
【化６７】
2021500366.tif 000071
【０２９４】
２０ｍＬの濃臭化水素酸（水中の４８％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−エチルピリジニウムブロミド（５．３０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱環流した。冷却した際、固体が沈澱した。その後者を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、３．６１ｇ（理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０２９５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.274 (7.42), 1.293 (16.00), 1.312 (7.71), 2.820 (1.89), 2.839 (5.59), 2.858 (5.48), 2.877 (1.77), 3.383 (4.56), 4.861 (2.70), 4.875 (4.27), 4.890 (2.55), 8.127 (3.08), 8.143 (4.28), 8.147 (4.58), 8.162 (4.07), 8.545 (2.44), 8.565 (2.23), 8.924 (2.40), 8.939 (2.31), 9.056 (3.59). 
実施例４０Ａ
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１−メチルピリジニウムヨージド
【化６８】
2021500366.tif 000072
【０２９６】
密閉された容器の中で、２．５ｍＬのアセトンの中の（ピリジン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１８０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を７５℃で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、８１０ｍｇ（理論値の９６％）の標題化合物が得られた。
【０２９７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.87), 0.008 (0.49), 1.366 (0.77), 1.425 (16.00), 1.487 (0.99), 2.086 (7.32), 2.519 (0.50), 4.290 (12.40), 4.583 (2.42), 4.597 (2.27), 7.887 (0.89), 7.898 (1.23), 7.918 (0.92), 7.988 (0.61), 8.006 (1.06), 8.022 (0.62), 8.551 (0.64), 8.570 (1.10), 8.590 (0.54), 8.972 (1.38), 8.987 (1.31). 
実施例４１Ａ
２−（アミノメチル）−１−メチルピリジニウムヨージド塩酸塩（１：１：１）
【化６９】
2021500366.tif 000073
【０２９８】
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１−メチルピリジニウムヨージド（８１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を２４ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、ジオキサンの中の塩酸（５．８ｍＬ、４．０Ｍ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をジクロロメタンと一緒に撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、６２７ｍｇ（１００％純粋、理論値の９５％）の標題化合物が得られた。
【０２９９】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.25 分; MS (ESIpos): m/z = 123 [M-I-HCl]+ 
実施例４２Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジニウムブロミド
【化７０】
2021500366.tif 000074
【０３００】
４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６７７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で７２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その油性残渣にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、その混合物を再度濃縮した。その残渣（今では、固体である）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、その固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、３９０ｍｇ（１００％純粋、理論値の３６％）の標題化合物が得られた。
【０３０１】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.45 分; MS (ESIpos): m/z = 321 [M-Br]+ 
実施例４３Ａ
１−（２−アンモニオエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジニウムジブロミド
【化７１】
2021500366.tif 000075
【０３０２】
５ｍＬの濃臭化水素酸（水中の４８％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジニウムブロミド（３９０ｍｇ、９７２μｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱環流した。冷却した際、固体が沈澱した。その後者を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌し、その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１８１ｍｇ（１００％純粋、理論値の５３％）の標題化合物が得られた。
【０３０３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.329 (0.77), 2.671 (0.69), 3.584 (9.46), 5.002 (10.26), 8.043 (6.71), 8.789 (15.09), 8.805 (16.00), 9.428 (11.27), 9.442 (10.28). 
実施例４４Ａ
［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７２】
2021500366.tif 000076
【０３０４】
１−（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を４．１ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（水中１Ｎ）の中に最初に装入し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に酢酸エチルを添加し、その混合物を水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１０  ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）；  Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；  ＣＨ／ＥＡ  勾配、ＴＬＣ：ＣＨ／ＥＡ  １／１）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、１６８ｍｇ（１００％純粋、理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
【０３０５】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.50 分; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+ 
実施例４５Ａ
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１，５−ジメチルピリジニウムヨージド
【化７３】
2021500366.tif 000077
【０３０６】
密閉された容器の中で、１．６ｍＬのアセトンの中の［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７２ｍｇ、７８％純粋、１．３１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（９８μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を７５℃で一晩振盪した。その反応溶液を濃縮し、その残渣をアセトニトリルから３回濃縮させ、高真空下で乾燥させた。これによって、５９７ｍｇ（９８％純粋、理論値の１２３％）の標題化合物が得られた。
【０３０７】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.66 分; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-I]+ 
実施例４６Ａ
２−（アミノメチル）−１，５−ジメチルピリジニウムヨージド塩酸塩（１：１：１）
【化７４】
2021500366.tif 000078
【０３０８】
ジオキサンの中の塩酸（４．１ｍＬ、４．０Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１，５−ジメチルピリジニウムヨージド（５９７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応溶液を濃縮し、その残渣をアセトニトリルから３回濃縮させ、高真空下で乾燥させた。これによって、４８３ｍｇ（９５％純粋、理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【０３０９】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 137 [M-I-HCl]+ 
実施例４７Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−メチルピリジニウムブロミド
【化７５】
2021500366.tif 000079
【０３１０】
３−メチルピリジン（２．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．４６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、６．３９ｇ（９６％純粋、理論値の８２％）の標題化合物が得られた。
【０３１１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z = 268 [M-Br]+ 
実施例４８Ａ
１−（２−アミノエチル）−３−メチルピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）
【化７６】
2021500366.tif 000080
【０３１２】
２５ｍＬの濃臭化水素酸（水中の４８％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−メチルピリジニウムブロミド（６．３９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱環流した。冷却した際、固体が沈澱した。その後者を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その沈澱した固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、４．５５ｇ（理論値の８３％）の標題化合物が得られた。
【０３１３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (16.00), 3.544 (1.90), 4.829 (1.79), 4.843 (3.01), 4.857 (1.68), 8.101 (2.52), 8.117 (3.09), 8.121 (3.19), 8.136 (2.60), 8.494 (1.72), 8.514 (1.56), 8.894 (1.57), 8.909 (1.50), 9.016 (2.34). 
実施例４９Ａ
［３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
2021500366.tif 000081
【０３１４】
３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（３５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランの中に最初に装入し、０℃まで冷却した。この温度で、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４６．１ｍｇ、３７７μｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６１０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで、その反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、一晩撹拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配させ、その有機相を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、その濾液を濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、５３７ｍｇ（４３％純粋、理論値の３９％）の標題化合物が得られた。
【０３１５】
LC-MS (方法 6): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+ 
実施例５０Ａ
１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムホルメート
【化７８】
2021500366.tif 000082
【０３１６】
密閉された容器の中で、２．７ｍＬのアセトンの中の［３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ；４３％純粋）とヨードメタン（１７０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を７５℃で一晩振盪した。その反応溶液を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、４０３ｍｇ（７０％純粋、理論値の３３％）の標題化合物が得られた。
【０３１７】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.41 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M-I]+ 
実施例５１Ａ
１−（３−アミノプロピル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムホルメート塩酸塩（１：１：１）
【化７９】
2021500366.tif 000083
【０３１８】
ジオキサンの中の塩酸（２．６ｍＬ、４．０Ｍ、１１ｍｍｏｌ）を１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムホルメート（４０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を室温で３．５時間撹拌した。その反応溶液を濃縮し、その残渣をアセトニトリルからさらに３回濃縮させ、高真空下で乾燥させた。これによって、３３１ｍｇ（９８％純粋、理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【０３１９】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.24 分; MS (ESIpos): m/z = 154 [M-I-HCl]+ 
実施例５２Ａ
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化８０】
2021500366.tif 000084
【０３２０】
アルゴン下、３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、６６２μｍｏｌ）、（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ホウ酸（１２２ｍｇ、７９５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジオキサンの中に最初に装入し、その混合物をアルゴンを用いて１０分間脱ガスした。次いで、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム／ジクロロメタン錯体（２７．０ｍｇ、３３．１μｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチルの中に入れ、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１０  ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）；  Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；  ＣＨ／ＥＡ  勾配、１２％ＥＡ−１００％ＥＡ；  流量：３６ｍＬ／分；  ＴＬＣ：ＣＨ／ＥＡ  １／１）で精製した。その生成物のフラクションを濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、８０ｍｇ（８９％純粋、理論値の３８％）の標題化合物が得られた。
【０３２１】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+ 
実施例５３Ａ
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸リチウム
【化８１】
2021500366.tif 000085
【０３２２】
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（８０．０ｍｇ、８９％純粋、２５０μｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）の中に最初に装入し、水酸化リチウム（１２．０ｍｇ、５００μｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をアセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥させた。これによって、９０ｍｇ（１００％純粋、理論値の１３０％）の標題化合物が得られた。
【０３２３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (15.82), 1.373 (16.00), 4.352 (0.43), 4.368 (1.10), 4.385 (1.48), 4.401 (1.09), 4.418 (0.43), 6.606 (3.63), 6.611 (3.85), 7.449 (1.57), 7.468 (1.66), 7.674 (0.65), 7.700 (3.24), 7.704 (3.36), 7.765 (4.34), 7.988 (3.46), 8.004 (1.93). 
実施例５４Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド
【化８２】
2021500366.tif 000086
【０３２４】
Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．９４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．９９ｇ（１００％純粋、理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
【０３２５】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Cl-]+ 
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.857 (16.00), 2.867 (15.78), 3.981 (3.82), 3.991 (4.85), 4.002 (3.96), 4.357 (4.07), 4.368 (4.70), 4.378 (3.51), 6.801 (2.60), 6.806 (2.94), 6.816 (2.64), 6.821 (2.88), 6.882 (3.22), 6.888 (2.82), 6.897 (3.19), 6.903 (2.74), 7.835 (2.94), 7.840 (2.53), 7.844 (4.04), 7.848 (5.05), 7.853 (12.68), 7.861 (12.85), 7.866 (5.22), 7.871 (3.90), 7.874 (2.34), 7.879 (2.71), 8.141 (3.12), 8.145 (3.18), 8.156 (3.02), 8.160 (3.03), 8.350 (2.91), 8.353 (2.83), 8.365 (2.82), 8.368 (2.70), 9.077 (2.07), 9.087 (2.03).
実施例５５Ａ
１−（２−アミノエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）
【化８３】
2021500366.tif 000087
【０３２６】
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド（１６．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの濃塩酸の中で１００℃で２日間撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１２ｇ（１００％純粋、理論値の１０６％）の標題化合物が得られた。
【０３２７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.892 (15.95), 2.904 (16.00), 3.286 (3.87), 3.299 (3.90), 4.462 (4.14), 4.477 (7.20), 4.491 (3.94), 6.910 (2.46), 6.917 (3.11), 6.928 (2.52), 6.935 (3.26), 6.962 (2.92), 6.968 (2.48), 6.980 (2.92), 6.986 (2.51), 8.188 (3.45), 8.206 (3.36), 8.384 (3.46), 8.402 (3.34), 8.575 (3.87), 9.081 (1.81). 
実施例５６Ａ
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【化８４】
2021500366.tif 000088
【０３２８】
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランの中に最初に装入し、水酸化リチウム溶液（６．６ｍＬ、１．０Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランをロータリーエバポレーターで除去し、その水性残渣を４Ｎ塩酸を用いて酸性化した（ｐＨ３）。その沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。その濾液から、さらに多くの固体が沈澱した。その固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、合計で７４３ｍｇ（１００％純粋、理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【０３２９】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+ 
実施例５７Ａ
２−（｛［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムヨージド
【化８５】
2021500366.tif 000089
【０３３０】
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（８１．４ｍｇ、２８３μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、２−（アミノメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムヨージド塩酸塩（１：１：１）（９２．０ｍｇ、２８３μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１．３ｍｇ、４２４μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０４ｍｇ、８４８μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１２１ｍｇ（１００％純粋、理論値の９９％）の標題化合物が得られた。
【０３３１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 432 [M-I]+ 
実施例５８Ａ
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ピリジニウムブロミド
【化８６】
2021500366.tif 000090
【０３３２】
４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（５４０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、その混合物を再度濃縮した。その残渣を高真空下で４８時間乾燥させ、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒にもう１度撹拌し、濃縮した。その残渣を、最後に、テトラヒドロフランと一緒に撹拌し、その固体を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．０６ｇ（１００％純粋、理論値の７４％）の標題化合物が得られた。
【０３３３】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 309 [M-Br]+ 
実施例５９Ａ
１−（２−アンモニオエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジニウムジブロミド
【化８７】
2021500366.tif 000091
【０３３４】
１４ｍＬの濃臭化水素酸（水中の４８％強度）の中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ピリジニウムブロミド（１．０６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を１００℃で４８時間撹拌した。冷却した際、固体が沈澱した。その固体を濾過し、廃棄し、その濾液を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌し、その固体を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、７９９ｍｇ（１００％純粋、理論値の８６％）の標題化合物が得られた。
【０３３５】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.14 分; MS (ESIpos): m/z = 179 [M-H-2Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.381 (16.00), 3.522 (0.54), 4.808 (0.43), 4.823 (0.66), 4.837 (0.40), 8.075 (0.41), 8.241 (1.13), 8.258 (1.18), 8.956 (0.88), 8.973 (0.81). 
実施例６０Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−イソプロピルピリジニウムブロミド
【化８８】
2021500366.tif 000092
【０３３６】
４−イソプロピルピリジン（５００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を５．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．０５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．２８ｇ（９３％純粋、理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０３３７】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 295 [M-Br]+ 
実施例６１Ａ
１−（２−アンモニオエチル）−４−イソプロピルピリジニウムジブロミド
【化８９】
2021500366.tif 000093
【０３３８】
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−イソプロピルピリジニウムブロミド（１．２８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を１８ｍＬの濃臭化水素酸（水中の４８％強度）の中に最初に装入し、１００℃で４８時間撹拌した。冷却した際、固体が沈澱した。その固体を濾過し、廃棄し、その濾液を濃縮した。その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、９２０ｍｇ（９５％純粋、理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０３３９】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.14 分; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-HBr-Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.43), 1.288 (15.93), 1.305 (16.00), 3.220 (0.92), 3.237 (1.20), 3.254 (0.88), 3.376 (1.32), 4.793 (1.41), 4.807 (2.21), 4.822 (1.33), 8.070 (1.24), 8.135 (3.54), 8.152 (3.67), 8.943 (2.76), 8.959 (2.56). 
実施例６２Ａ
１−（２−｛［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド
【化９０】
2021500366.tif 000094
【０３４０】
３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）（６５７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７００ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（２８  ｇ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）；  Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；  ジクロロメタン／メタノール  勾配  １０％メタノールから４０％メタノールまで）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、７９７ｍｇ（９５％純粋、理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０３４１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 422 [M-Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.950 (1.15), 0.968 (2.48), 0.986 (1.39), 1.116 (0.45), 1.453 (0.54), 1.470 (0.82), 1.488 (0.58), 2.107 (7.82), 2.136 (0.45), 2.163 (0.59), 2.181 (0.96), 2.199 (0.50), 2.861 (15.62), 2.873 (16.00), 2.943 (10.33), 2.965 (1.51), 2.982 (1.52), 2.997 (0.96), 3.040 (1.42), 3.122 (0.68), 3.162 (1.20), 3.176 (1.24), 3.226 (2.11), 3.706 (4.43), 3.718 (4.65), 3.732 (2.16), 4.304 (3.83), 4.318 (5.58), 4.330 (3.64), 5.756 (0.75), 6.571 (0.92), 6.574 (0.83), 6.587 (1.01), 6.810 (2.49), 6.817 (3.46), 6.828 (2.44), 6.835 (3.81), 6.848 (3.50), 6.854 (2.40), 6.866 (3.32), 6.873 (2.57), 7.361 (3.69), 7.364 (4.05), 7.379 (3.74), 7.382 (4.20), 7.872 (11.63), 8.081 (8.11), 8.106 (3.63), 8.293 (3.37), 8.310 (3.37), 8.395 (5.54), 8.413 (5.27), 8.599 (2.60), 8.611 (2.48), 8.852 (1.67), 8.866 (3.40), 8.881 (1.72). 
実施例６３Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−エチルピリジニウムブロミド
【化９１】
2021500366.tif 000095
【０３４２】
４−エチルピリジン（５３０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．１９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌した。その固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．３５ｇ（８５％純粋、理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
【０３４３】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.44 分; MS (ESIpos): m/z = 281 [M-Br]+
実施例６４Ａ
１−（２−アンモニオエチル）−４−エチルピリジニウムジブロミド
【化９２】
2021500366.tif 000096
【０３４４】
２１ｍＬの濃臭化水素酸（水中の４８％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−エチルピリジニウムブロミド（１．３５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を１００℃で４８時間撹拌した。冷却した際、固体が沈澱した。その固体を濾過し、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌し、その固体を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１．１１ｇ（理論値の９５％）の標題化合物が得られた。
【０３４５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (1.05), 1.262 (7.42), 1.281 (16.00), 1.300 (7.52), 2.731 (7.67), 2.772 (0.63), 2.891 (9.39), 2.907 (1.82), 2.926 (5.16), 2.945 (5.01), 2.964 (1.57), 3.412 (0.54), 3.485 (1.27), 3.500 (2.39), 3.514 (2.45), 3.526 (1.50), 3.542 (0.93), 3.560 (0.43), 3.637 (0.49), 3.652 (0.87), 3.668 (0.43), 3.971 (1.82), 4.782 (2.02), 4.797 (3.46), 4.810 (1.96), 7.953 (1.42), 8.049 (1.89), 8.089 (5.82), 8.106 (5.78), 8.914 (3.80), 8.930 (3.70).
実施例６５Ａ
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−フェノキシピリジニウムブロミド
【化９３】
2021500366.tif 000097
【０３４６】
３−フェノキシピリジン（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を３．８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７４２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルをデカントし、その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、１．１ｇ（７８％純粋、理論値の６９％）の標題化合物が得られた。
【０３４７】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 345 [M-Br]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.106 (0.80), 2.328 (0.49), 2.670 (0.44), 2.731 (1.84), 2.766 (0.46), 2.778 (0.44), 2.891 (2.16), 3.853 (0.74), 3.866 (1.03), 3.880 (0.59), 3.932 (0.49), 4.153 (2.44), 4.165 (3.19), 4.177 (2.57), 4.311 (0.54), 4.325 (0.93), 4.338 (0.55), 4.819 (2.60), 4.831 (3.18), 4.843 (2.32), 7.064 (0.70), 7.083 (0.80), 7.107 (4.54), 7.126 (5.46), 7.129 (4.33), 7.197 (0.44), 7.258 (1.22), 7.276 (2.98), 7.295 (1.95), 7.395 (3.84), 7.416 (4.99), 7.434 (3.42), 7.450 (0.48), 7.831 (1.77), 7.848 (1.63), 7.857 (1.39), 7.863 (2.38), 7.866 (2.64), 7.878 (16.00), 7.903 (1.24), 8.115 (1.83), 8.129 (1.93), 8.136 (2.26), 8.151 (2.24), 8.165 (0.97), 8.313 (1.99), 8.318 (1.92), 8.335 (1.56), 8.340 (1.62), 8.371 (0.60), 8.382 (0.74), 8.992 (2.61), 9.008 (2.49), 9.215 (3.17).
実施例６６Ａ
１−（２−アミノエチル）−３−フェノキシピリジニウムブロミド
【化９４】
2021500366.tif 000098
【０３４８】
１４ｍＬの濃臭化水素酸（水中の４８％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３−フェノキシピリジニウムブロミド（１．１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を１００℃で４８時間撹拌した。冷却した際、固体が沈澱した。その固体を濾過し、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣をメタノール／テトラヒドロフランと一緒に撹拌し、その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、５９３ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【０３４９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.75), 0.146 (0.60), 1.760 (0.99), 2.328 (0.99), 2.367 (1.04), 2.670 (0.97), 2.710 (0.91), 2.773 (0.63), 2.864 (0.52), 3.531 (7.25), 3.601 (0.99), 3.634 (0.60), 3.650 (1.14), 4.855 (10.05), 6.971 (0.78), 7.098 (0.97), 7.226 (0.80), 7.265 (13.82), 7.285 (16.00), 7.338 (3.84), 7.356 (8.82), 7.375 (5.30), 7.527 (11.00), 7.547 (14.84), 7.567 (7.68), 7.876 (1.08), 8.048 (6.30), 8.169 (4.92), 8.184 (5.20), 8.191 (7.94), 8.206 (8.17), 8.257 (6.68), 8.281 (3.99), 8.829 (5.54), 8.842 (5.33), 9.055 (9.73).
実施例６７Ａ：
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジニウムブロミド
【化９５】
2021500366.tif 000099
【０３５０】
４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７８３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その沈澱した固体を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、６９２ｍｇ（１００％純粋、理論値の５４％）の標題化合物が得られた。
【０３５１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 336 [M-Br-]+ 
実施例６８Ａ：
１−（２−アンモニオエチル）−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジニウムジブロミド
【化９６】
2021500366.tif 000100
【０３５２】
９ｍＬの水性臭化水素酸（４８％強度）の中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジニウムブロミド（６９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間撹拌した。冷却した際、固体が沈澱した。その後者を濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。再度、その固体を９ｍＬの水性臭化水素酸（４８％強度）の中に入れ、その混合物を１１０℃で１．５日間撹拌した。次いで、その沈澱した固体を吸引濾過し、廃棄した。その濾液を濃縮し、その残渣をテトラヒドロフランと一緒に撹拌した。その固体を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、３９０ｍｇ（理論値の６４％）の標題化合物が得られた。
【０３５３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.18), 0.008 (2.12), 1.596 (12.04), 1.605 (10.17), 1.689 (5.81), 1.701 (5.76), 3.333 (5.34), 3.346 (5.36), 3.479 (2.67), 3.542 (0.88), 3.695 (12.37), 3.708 (16.00), 3.722 (12.32), 4.367 (5.26), 4.382 (9.20), 4.396 (4.81), 7.280 (13.14), 7.300 (13.63), 8.011 (5.15), 8.207 (10.12), 8.225 (9.57).
実施例：
実施例１
４−（ジメチルアミノ）−１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウムホルメート
【化９７】
2021500366.tif 000101
【０３５４】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）（６３．６ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．２ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥させた。５０ｍｇ（理論値の５６％、純度９８％）の標題化合物が得られた。
【０３５５】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.63 分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.114 (10.41), 2.323 (10.60), 3.155 (16.00), 3.748 (1.56), 3.760 (1.60), 4.405 (1.64), 7.005 (2.22), 7.023 (2.22), 7.304 (0.94), 7.321 (0.91), 7.860 (2.03), 8.207 (2.56), 8.339 (1.60), 8.508 (1.17). 
実施例２
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）
【化９８】
2021500366.tif 000102
【０３５６】
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を１．１ｍＬの４Ｎ水性塩酸の中に最初に装入し、５分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮した。この操作を４回繰り返した。その残渣を５ｍＬの水に溶解させ、凍結乾燥させた。５０７ｍｇ（理論値の９６％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０３５７】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HCl-Cl]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.173 (15.69), 2.395 (16.00), 2.854 (5.59), 2.866 (5.59), 3.757 (0.80), 3.770 (1.79), 3.783 (1.85), 3.796 (0.88), 4.404 (1.51), 4.416 (2.17), 4.428 (1.38), 6.837 (1.00), 6.843 (1.21), 6.855 (1.07), 6.862 (1.24), 6.917 (0.98), 6.934 (0.97), 7.801 (1.01), 7.814 (0.74), 8.182 (1.32), 8.200 (1.30), 8.379 (1.33), 8.397 (1.32), 8.522 (3.44), 8.635 (1.76), 8.653 (1.67), 9.061 (0.52), 9.732 (0.62). 
実施例３
２−［（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムホルメート
【化９９】
2021500366.tif 000103
【０３５８】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び（２−アミノメチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムヨージド塩酸塩（１：１：１）（６３．３ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．２ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥させた。５５ｍｇ（理論値の６２％、純度９９％）の標題化合物が得られた。
【０３５９】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.47), 1.563 (0.49), 2.116 (1.11), 2.124 (16.00), 2.146 (0.71), 2.325 (0.96), 2.333 (15.60), 3.495 (0.42), 3.898 (0.49), 4.073 (13.30), 4.856 (2.06), 4.866 (1.99), 7.442 (1.17), 7.445 (1.18), 7.457 (1.15), 7.460 (1.13), 7.522 (0.76), 7.535 (1.49), 7.549 (0.80), 7.884 (4.49), 8.007 (0.79), 8.025 (1.04), 8.040 (0.88), 8.206 (1.72), 8.225 (1.36), 8.262 (1.61), 8.277 (1.50), 8.352 (2.28), 8.427 (1.67), 8.546 (1.75), 8.899 (1.07), 8.912 (1.03), 10.079 (0.51), 10.089 (0.91), 10.100 (0.48).
実施例４
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１００】
2021500366.tif 000104
【０３６０】
調製方法１：
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（８６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（２−アンモニオエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド（１．１６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１１０  ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨ−Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（登録商標）；  Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；  ジクロロメタン／メタノール  勾配  ２％メタノール−４０％メタノール；  流量：１００ｍＬ／分）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮した。次いで、その粗製生成物を１０ｍＬの水／アセトニトリルに溶解させ、３ｍＬのギ酸を添加し、その混合物を２０分間撹拌した。その混合物を数回に分けて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。これによって、２つの生成物含有フラクションが得られた。最初の生成物含有フラクションを濃縮し、凍結乾燥させた。１６７ｍｇ（理論値の１１％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０３６１】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.114 (15.52), 2.323 (16.00), 2.854 (6.29), 3.714 (2.38), 3.725 (2.45), 4.332 (2.60), 6.835 (1.27), 6.854 (0.92), 6.886 (0.97), 7.290 (1.24), 7.304 (1.20), 7.863 (2.79), 8.119 (1.21), 8.177 (1.95), 8.217 (1.27), 8.228 (1.17), 8.312 (1.39), 8.329 (1.31), 8.541 (1.49). 
２番目の生成物含有フラクションを濃縮し、１０ｍＬのアセトニトリル／水に溶解させ、３ｍＬのギ酸を添加し、その混合物を１時間撹拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、凍結乾燥させた。３６０ｍｇ（理論値の２５％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０３６２】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.62 分; MS (ESIpos): m/z = 391 [M- HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.116 (15.89), 2.325 (16.00), 2.857 (5.52), 2.869 (5.49), 3.700 (1.07), 3.714 (2.07), 3.726 (2.13), 3.740 (1.12), 4.316 (1.56), 4.330 (2.23), 4.342 (1.44), 6.842 (1.29), 6.856 (2.89), 6.873 (1.11), 7.274 (1.48), 7.277 (1.50), 7.295 (1.54), 7.866 (3.76), 8.105 (1.38), 8.123 (1.24), 8.164 (2.85), 8.222 (1.71), 8.240 (1.61), 8.310 (1.37), 8.327 (1.27), 8.449 (1.14), 8.922 (0.42), 9.085 (0.53). 
調製方法２：
段階１：  イオン交換体の装入：
９０ｍＬのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ  ４１０  塩化物形態をからのカートリッジの中に装入した。そのイオン交換体に５００ｍＬの１Ｍギ酸ナトリウム水溶液を通し、その後、５００ｍＬの水を通した。
【０３６３】
段階２：  交換  クロリド／ホルメート：
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を３ｍＬの水に溶解させ、段階１に記載されているイオン交換体に通した。そのイオン交換体を２５０ｍＬの水で洗浄し、その濾液を合して濃縮し、高真空下で乾燥させた。その残渣を３つの部分に分け、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、７８７ｍｇ（１００％純粋、理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０３６４】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.59 分; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.115 (15.84), 2.324 (16.00), 2.856 (4.73), 2.868 (4.74), 3.698 (0.94), 3.712 (1.91), 3.724 (1.98), 3.738 (0.99), 4.311 (1.51), 4.325 (2.18), 4.337 (1.40), 6.842 (1.55), 6.853 (2.27), 6.860 (1.64), 7.272 (1.35), 7.290 (1.40), 7.864 (3.67), 8.100 (1.35), 8.118 (1.15), 8.161 (2.47), 8.220 (1.44), 8.238 (1.40), 8.306 (1.26), 8.323 (1.24), 8.440 (1.95). 
実施例５：
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド
【化１０１】
2021500366.tif 000105
【０３６５】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２．９７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムジクロリド（２．３８ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．９０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に適用し、カラムクロマトグラフィー（３７５  ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）；  Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｏｎｅ（登録商標）；  ジクロロメタン／メタノール  勾配  ５％メタノール−４０％メタノール；  流量：１５０ｍＬ／分）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、蒸発させることで濃縮した。その残渣を水に溶解させ、凍結乾燥させた。これによって、２．５５ｇ（１００％純粋、理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
【０３６６】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-Cl-]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.118 (15.72), 2.327 (16.00), 2.861 (11.94), 2.943 (0.44), 3.323 (1.28), 4.336 (1.43), 4.349 (2.05), 4.361 (1.30), 6.845 (1.22), 6.864 (2.11), 6.887 (1.07), 7.290 (1.49), 7.293 (1.39), 7.307 (1.50), 7.311 (1.44), 7.868 (5.44), 8.119 (1.20), 8.137 (1.24), 8.190 (2.69), 8.223 (2.08), 8.241 (1.97), 8.319 (1.35), 8.337 (1.24), 9.027 (0.44). 
実施例６
１−［２−（｛［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１０２】
2021500366.tif 000106
【０３６７】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５９．０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド（７２．１ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６．２ｍｇ、３４５μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８４．４ｍｇ、６９１μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、蒸発させることで濃縮した。４１ｍｇ（理論値の３９％、純度９６％）の標題化合物が得られた。
【０３６８】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.66 分; MS (ESIpos): m/z = 390 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.95), 0.008 (0.79), 1.069 (0.58), 1.872 (14.04), 2.103 (0.48), 2.144 (0.44), 2.860 (4.76), 3.637 (0.99), 3.652 (16.00), 3.717 (1.54), 3.729 (1.59), 3.901 (0.52), 4.315 (1.25), 4.329 (1.85), 4.341 (1.16), 6.839 (1.01), 6.856 (1.95), 6.874 (0.87), 6.880 (0.79), 7.316 (1.27), 7.334 (1.33), 7.508 (3.86), 7.980 (4.00), 8.046 (1.62), 8.064 (1.52), 8.112 (1.07), 8.129 (1.06), 8.205 (2.13), 8.312 (1.17), 8.330 (1.09), 8.557 (2.73), 9.144 (0.41).
実施例７
１−［３−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１０３】
2021500366.tif 000107
【０３６９】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び１−（３−アミノプロピル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）（６３．６ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．２ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。４１ｍｇ（理論値の４４％、純度９５％）の標題化合物が得られた。
【０３７０】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.64 分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.035 (0.42), 2.052 (1.54), 2.068 (2.34), 2.085 (1.61), 2.112 (3.08), 2.123 (15.78), 2.152 (0.46), 2.320 (2.82), 2.333 (16.00), 2.849 (6.22), 2.861 (6.05), 3.157 (0.85), 3.300 (0.96), 3.316 (2.41), 3.330 (2.39), 3.346 (0.94), 4.207 (1.77), 4.224 (3.47), 4.241 (1.74), 6.850 (1.17), 6.868 (1.20), 6.912 (1.11), 6.929 (1.14), 7.361 (1.78), 7.381 (1.83), 7.697 (0.70), 7.863 (4.51), 8.163 (1.59), 8.166 (1.67), 8.181 (1.60), 8.184 (1.64), 8.230 (6.07), 8.248 (1.93), 8.364 (1.60), 8.382 (1.59), 8.432 (4.36), 8.943 (0.81), 9.088 (0.47). 
実施例８
１−［２−（｛［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１０４】
2021500366.tif 000108
【０３７１】
３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（３９．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド（４７．６ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３．８ｍｇ、２２８μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５５．８ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥させた。１５ｍｇ（理論値の２２％、純度９６％）の標題化合物が得られた。
【０３７２】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.67 分; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-HCO2-2H]- 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.13), 0.008 (5.34), 0.146 (0.68), 1.272 (7.25), 1.290 (16.00), 1.308 (7.36), 2.150 (0.84), 2.328 (1.36), 2.367 (1.00), 2.670 (1.39), 2.710 (1.10), 2.860 (8.27), 2.869 (7.96), 3.714 (3.04), 3.727 (3.12), 4.063 (2.04), 4.081 (6.31), 4.099 (6.21), 4.117 (1.94), 4.323 (3.61), 6.692 (6.31), 6.697 (6.39), 6.838 (3.22), 6.847 (3.46), 6.857 (3.35), 7.319 (2.59), 7.337 (2.67), 7.716 (6.05), 7.720 (6.00), 7.793 (0.60), 8.011 (8.56), 8.100 (2.12), 8.115 (2.33), 8.184 (4.84), 8.280 (3.43), 8.298 (5.18), 8.316 (2.15), 8.559 (5.39), 8.792 (1.28), 9.022 (1.36). 
実施例９
１−［２−（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１０５】
2021500366.tif 000109
【０３７３】
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（４７．７ｍｇ、９２％純粋、１６３μｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド（５１．１ｍｇ、１６３μｍｏｌ）を５．３ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６．９ｍｇ、２４５μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５９．８ｍｇ、４８９μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。４９．５ｍｇ（理論値の６４％、純度９５％）の標題化合物が得られた。
【０３７４】
LC-MS (方法 4): Rt = 0.55 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.43), 0.008 (1.23), 2.154 (1.28), 2.857 (4.86), 2.869 (4.85), 2.942 (0.51), 3.715 (1.61), 3.728 (1.56), 3.901 (16.00), 4.315 (1.18), 4.330 (1.65), 4.342 (1.07), 6.837 (0.68), 6.843 (1.17), 6.858 (2.39), 6.874 (1.18), 6.880 (0.69), 7.181 (1.40), 7.193 (1.51), 7.199 (1.44), 7.212 (1.43), 7.263 (1.20), 7.267 (1.20), 7.281 (1.17), 7.285 (1.27), 7.865 (4.02), 7.908 (1.55), 7.913 (1.67), 7.927 (1.59), 7.931 (1.56), 8.110 (1.11), 8.128 (1.21), 8.137 (1.89), 8.156 (3.68), 8.307 (1.14), 8.325 (1.01), 8.340 (1.53), 8.345 (1.56), 8.353 (1.51), 8.358 (1.39), 8.488 (1.48), 8.903 (0.71), 8.915 (0.71), 9.044 (0.51), 9.058 (0.97), 9.071 (0.49). 
実施例１０
３−［（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−メチルピリジニウムホルメート
【化１０６】
2021500366.tif 000110
【０３７５】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−１−メチルピリジニウムヨージド塩酸塩（１：１：１）（５５．７ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．２ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で再度精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。７８ｍｇ（理論値の９７％、純度９８％）の標題化合物が得られた。
【０３７６】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.23 分; MS (ESIpos): m/z = 362 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.124 (16.00), 2.334 (15.98), 3.431 (0.50), 4.365 (11.33), 4.688 (2.67), 4.702 (2.69), 5.755 (1.65), 7.388 (1.43), 7.392 (1.47), 7.406 (1.46), 7.410 (1.51), 7.891 (5.48), 8.094 (0.88), 8.109 (1.09), 8.114 (1.14), 8.129 (1.01), 8.274 (2.00), 8.292 (1.92), 8.318 (2.71), 8.391 (0.79), 8.537 (1.28), 8.557 (1.17), 8.890 (1.33), 8.905 (1.29), 9.022 (2.16), 9.603 (0.87). 
実施例１１
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１０７】
2021500366.tif 000111
【０３７７】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６０．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−３−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド（７３．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７．１ｍｇ、３５０μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８５．５ｍｇ、７００μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で７２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。４３ｍｇ（理論値の４２％、純度９９％）の標題化合物が得られた。
【０３７８】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.61 分; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (4.93), 0.008 (4.93), 0.146 (0.61), 2.115 (15.55), 2.147 (0.75), 2.323 (16.00), 2.366 (0.66), 2.388 (1.51), 2.670 (0.87), 2.710 (0.76), 2.732 (6.20), 2.745 (6.23), 3.845 (1.56), 3.858 (1.61), 4.611 (1.32), 4.624 (1.98), 4.637 (1.27), 7.180 (0.85), 7.190 (0.89), 7.243 (1.42), 7.247 (1.44), 7.261 (1.42), 7.265 (1.51), 7.580 (0.85), 7.602 (1.21), 7.607 (1.27), 7.681 (1.30), 7.695 (1.41), 7.702 (0.90), 7.717 (0.95), 7.871 (4.82), 8.127 (3.70), 8.139 (1.68), 8.154 (1.86), 8.233 (2.00), 8.251 (1.87), 8.378 (0.78), 8.911 (0.76). 
実施例１２
３−アミノ−１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウムホルメート
【化１０８】
2021500366.tif 000112
【０３７９】
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメートの調製において、１７ｍｇ（理論値の１７％、１００％純粋）の標題化合物が副生物として得られた。
【０３８０】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.54 分; MS (ESIpos): m/z = 377 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81), -0.008 (6.93), 0.008 (6.53), 0.146 (0.81), 2.073 (0.94), 2.114 (15.69), 2.322 (16.00), 2.366 (0.52), 2.670 (0.63), 2.710 (0.54), 2.941 (1.11), 3.805 (1.38), 3.817 (1.44), 4.592 (1.69), 6.634 (1.96), 7.260 (1.09), 7.278 (1.15), 7.547 (0.77), 7.572 (1.25), 7.642 (1.00), 7.656 (1.08), 7.678 (0.67), 7.868 (4.82), 8.102 (1.82), 8.116 (1.44), 8.140 (2.00), 8.223 (1.67), 8.241 (1.56), 8.554 (2.52).
実施例１３
４−アミノ−１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−２−メチルピリジニウムホルメート
【化１０９】
2021500366.tif 000113
【０３８１】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６０．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）及び４−アミノ−１−（２−アンモニオエチル）−２−メチルピリジニウムジブロミド（７３．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７．１ｍｇ、３５０μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８５．５ｍｇ、７００μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で７２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で再度精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。３６ｍｇ（理論値の３４％、純度９６％）の標題化合物が得られた。
【０３８２】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.61 分; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.561 (0.80), 1.573 (0.80), 2.118 (15.68), 2.147 (0.98), 2.326 (16.00), 2.352 (0.47), 2.630 (13.63), 2.670 (0.59), 2.709 (0.44), 3.462 (1.08), 3.778 (2.45), 3.792 (2.52), 3.806 (1.26), 3.895 (1.03), 4.558 (1.57), 4.572 (2.78), 4.586 (1.53), 6.331 (2.50), 7.274 (1.43), 7.292 (1.49), 7.511 (0.86), 7.516 (0.86), 7.533 (1.74), 7.538 (1.83), 7.574 (2.11), 7.596 (1.02), 7.874 (3.58), 7.981 (1.04), 8.150 (2.89), 8.235 (1.56), 8.253 (1.48), 8.400 (2.24), 8.408 (2.28). 
実施例１４
１−［３−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−３−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１１０】
2021500366.tif 000114
【０３８３】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６０．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）及び１−（３−アンモニオプロピル）−３−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド（７６．３ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を７．５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７．１ｍｇ、３５０μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８５．５ｍｇ、７００μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で直接精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。４２ｍｇ（理論値の４０％、純度１００％）の標題化合物が得られた。
【０３８４】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.67 分; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-2H-HCO2]- 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.55), 0.008 (1.43), 2.124 (15.80), 2.146 (1.04), 2.194 (1.14), 2.210 (1.69), 2.227 (1.16), 2.323 (1.25), 2.333 (16.00), 2.524 (0.90), 2.780 (5.84), 2.792 (5.89), 3.357 (5.15), 3.371 (5.15), 4.526 (1.27), 4.543 (2.52), 4.561 (1.23), 7.362 (1.52), 7.383 (1.44), 7.568 (0.90), 7.573 (0.93), 7.590 (1.17), 7.595 (1.21), 7.714 (1.08), 7.728 (1.17), 7.735 (0.85), 7.750 (0.85), 7.867 (4.82), 8.213 (1.52), 8.227 (1.63), 8.239 (5.30), 8.257 (2.60), 8.525 (2.73), 8.948 (0.47). 
実施例１５
２−［（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，４−ジメチルピリジニウムホルメート
【化１１１】
2021500366.tif 000115
【０３８５】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）−１，４−ジメチルピリジニウムヨージド塩酸塩（１：１：１）（５８．４ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．２ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、３５ｍｇ（９８％純粋、理論値の４２％）の標題化合物が得られた。
【０３８６】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.63 分; MS (ESIpos): m/z = 376 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.03), 0.008 (0.81), 2.129 (16.00), 2.329 (1.46), 2.338 (15.97), 2.464 (0.46), 2.579 (10.08), 4.322 (10.68), 4.360 (0.46), 4.890 (2.68), 4.903 (2.71), 5.754 (1.84), 7.425 (1.44), 7.429 (1.49), 7.443 (1.46), 7.447 (1.49), 7.848 (1.19), 7.864 (1.14), 7.905 (5.07), 7.919 (2.28), 8.280 (1.99), 8.298 (1.88), 8.396 (2.62), 8.502 (1.83), 8.850 (2.03), 8.866 (1.97), 9.909 (0.75). 
実施例１６
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１１２】
2021500366.tif 000116
【０３８７】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（５０．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）（４６．９ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、２６９μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６５．６ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をメタノールの中に入れ、０．５ｍＬのギ酸を添加し、ロータリーエバポレーターで５０℃で１５分間かけて蒸発させた。次いで、その混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  １０％Ｂ；５分  １０％Ｂ；１９分  ５０％Ｂ；２０分  ９５％Ｂ；２６分  １０％Ｂ；  流量：１００ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、その残渣を水／アセトニトリルに溶解させ、凍結乾燥させた。これによって、４３．３ｍｇ（１００％純粋、理論値の５４％）の標題化合物が得られた。
【０３８８】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.080 (10.98), 2.115 (16.00), 2.146 (0.61), 2.324 (15.78), 2.908 (5.10), 2.915 (4.84), 3.447 (1.02), 3.733 (1.81), 3.744 (1.83), 4.349 (2.08), 6.825 (1.53), 6.843 (1.54), 7.285 (1.34), 7.303 (1.37), 7.861 (2.13), 8.114 (0.63), 8.169 (2.44), 8.215 (1.31), 8.238 (2.79), 8.295 (1.11), 8.312 (1.08), 8.551 (0.77). 
実施例１７
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１１３】
2021500366.tif 000117
【０３８９】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（５０．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）（４６．９ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、２６９μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６５．６ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をメタノールの中に入れ、０．５ｍＬのギ酸を添加し、ロータリーエバポレーターで５０℃で１５分間かけて蒸発させた。次いで、その混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  １０％Ｂ；５分  １０％Ｂ；１９分  ５０％Ｂ；２０分  ９５％Ｂ；２６分  １０％Ｂ；  流量：１００ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、その残渣を水／アセトニトリルに溶解させ、凍結乾燥させた。これによって、３６ｍｇ（１００％純粋、理論値の４５％）の標題化合物が得られた。
【０３９０】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.69 分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.39), 0.008 (0.90), 2.074 (0.54), 2.119 (16.00), 2.146 (0.83), 2.327 (15.93), 2.606 (6.17), 2.828 (2.07), 2.849 (3.06), 2.859 (2.53), 3.434 (1.28), 3.692 (2.02), 3.705 (2.00), 4.331 (1.79), 4.344 (1.55), 6.747 (1.60), 6.800 (1.09), 7.291 (1.07), 7.307 (1.06), 7.868 (1.71), 8.024 (0.52), 8.041 (0.59), 8.173 (1.63), 8.229 (1.42), 8.245 (1.28), 8.534 (0.43). 
実施例１８
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（エチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１１４】
2021500366.tif 000118
【０３９１】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（１００ｍｇ、３５８μｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−４−（エチルアミノ）ピリジニウムジクロリド（９３．８ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ、５３７μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で週末の間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、その残渣を水／アセトニトリルに溶解させ、凍結乾燥させた。これによって、１１２ｍｇ（１００％純粋、理論値の６９％）の標題化合物が得られた。
【０３９２】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (1.00), 1.136 (3.32), 1.154 (7.09), 1.172 (3.42), 2.115 (15.93), 2.324 (16.00), 3.228 (0.56), 3.246 (1.48), 3.263 (1.75), 3.277 (1.54), 3.295 (0.77), 3.712 (1.57), 3.723 (1.61), 4.325 (1.88), 6.857 (1.83), 6.863 (1.80), 6.875 (1.81), 7.282 (1.31), 7.300 (1.35), 7.862 (4.54), 8.111 (0.97), 8.129 (1.04), 8.171 (2.38), 8.216 (1.74), 8.234 (1.63), 8.281 (1.01), 8.297 (0.96), 8.549 (2.43). 
実施例１９
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−エチルピリジニウムホルメート
【化１１５】
2021500366.tif 000119
【０３９３】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−３−エチルピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）（６０．７ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．２ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、その残渣を水／アセトニトリルに溶解させ、凍結乾燥させた。これによって、６７ｍｇ（９９％純粋、理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０３９４】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.66 分; MS (ESIpos): m/z = 390 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.125 (3.30), 1.144 (6.98), 1.162 (3.39), 2.108 (15.98), 2.317 (16.00), 2.728 (0.97), 2.747 (2.86), 2.766 (2.79), 2.785 (0.89), 3.434 (0.61), 3.899 (0.76), 3.913 (1.75), 3.926 (1.78), 3.939 (0.79), 4.817 (1.94), 7.271 (1.24), 7.289 (1.28), 7.853 (3.00), 8.019 (0.97), 8.035 (1.22), 8.039 (1.24), 8.055 (1.07), 8.188 (4.11), 8.206 (1.49), 8.457 (1.37), 8.478 (1.25), 8.585 (1.06), 9.008 (1.04), 9.021 (1.01), 9.153 (1.48).
実施例２０
２−［（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−メチルピリジニウムホルメート
【化１１６】
2021500366.tif 000120
【０３９５】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（５０．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）−１−メチルピリジニウムヨージド塩酸塩（１：１：１）（５１．３ｍｇ、１７９μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、２６９μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６５．６ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４８時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、４０ｍｇ（１００％純粋、理論値の５５％）の標題化合物が得られた。
【０３９６】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.26 分; MS (ESIpos): m/z = 362 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.60), 0.008 (0.54), 2.075 (0.57), 2.130 (16.00), 2.285 (0.57), 2.339 (15.95), 2.942 (0.95), 3.408 (1.20), 4.411 (11.92), 4.951 (2.75), 4.964 (2.70), 7.429 (1.36), 7.432 (1.33), 7.447 (1.37), 7.450 (1.34), 7.906 (4.54), 8.008 (0.75), 8.025 (1.40), 8.042 (0.79), 8.086 (1.51), 8.106 (1.61), 8.283 (1.85), 8.301 (1.75), 8.394 (2.71), 8.495 (1.19), 8.516 (0.98), 8.535 (1.54), 8.554 (0.72), 9.023 (1.57), 9.038 (1.51), 10.094 (0.45).
実施例２１
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジニウムホルメート
【化１１７】
2021500366.tif 000121
【０３９７】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（１００ｍｇ、３５８μｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジニウムジブロミド（１０７ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ、５３７μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で再度精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、５０ｍｇ（９１％純粋、理論値の２７％）の標題化合物が得られた。
【０３９８】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.72 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.110 (15.91), 2.122 (2.59), 2.318 (16.00), 2.330 (2.79), 2.891 (0.43), 3.469 (1.48), 3.485 (1.48), 3.935 (1.85), 3.947 (1.88), 4.938 (2.18), 7.232 (1.47), 7.249 (1.51), 7.852 (0.60), 7.865 (4.73), 8.147 (2.95), 8.219 (2.13), 8.237 (2.06), 8.460 (3.96), 8.688 (2.87), 8.703 (2.94), 9.367 (0.52), 9.500 (2.58), 9.515 (2.48).
実施例２２
２−［（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１，５−ジメチルピリジニウムホルメート
【化１１８】
2021500366.tif 000122
【０３９９】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）−１，５−ジメチルピリジニウムヨージド塩酸塩（１：１：１）（５８．４ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．２ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で再度精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、４７ｍｇ（９１％純粋、理論値の５２％）の標題化合物が得られた。
【０４００】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.61 分; MS (ESIpos): m/z = 376 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.40), 1.398 (0.59), 2.075 (1.24), 2.115 (0.69), 2.122 (1.83), 2.130 (15.87), 2.154 (0.61), 2.323 (0.73), 2.330 (1.75), 2.339 (16.00), 2.431 (0.42), 2.469 (10.38), 4.360 (11.57), 4.899 (2.66), 4.912 (2.67), 7.399 (1.33), 7.403 (1.39), 7.417 (1.38), 7.421 (1.45), 7.908 (4.87), 7.976 (1.90), 7.997 (2.08), 8.288 (2.11), 8.306 (2.01), 8.345 (0.78), 8.364 (3.69), 8.388 (1.21), 8.950 (2.35), 9.758 (0.62).
実施例２３
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチルピリジニウムホルメート
【化１１９】
2021500366.tif 000123
【０４０１】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−３−メチルピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（１：１：１）（５７．９ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７１．２ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、その残渣を水／アセトニトリルに溶解させ、凍結乾燥させた。これによって、５３ｍｇ（１００％純粋、理論値の６５％）の標題化合物が得られた。
【０４０２】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.58 分; MS (ESIpos): m/z = 376 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.140 (16.00), 2.354 (15.94), 2.478 (11.38), 3.892 (0.86), 3.906 (1.85), 3.919 (1.88), 3.933 (0.86), 4.749 (1.52), 4.762 (2.21), 4.775 (1.36), 7.416 (1.00), 7.433 (1.01), 8.017 (1.13), 8.033 (1.30), 8.037 (1.38), 8.052 (1.24), 8.151 (1.57), 8.226 (2.29), 8.414 (1.39), 8.432 (1.34), 8.458 (1.39), 8.478 (1.26), 8.907 (1.48), 8.922 (1.41), 9.068 (2.40), 9.114 (0.81).
実施例２４
１−［３−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムホルメート
【化１２０】
2021500366.tif 000124
【０４０３】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（５０．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）及び１−（３−アミノプロピル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムホルメート塩酸塩（１：１：１）（６２．６ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、２６９μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６５．６ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をギ酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、６２ｍｇ（９６％純粋、理論値の７６％）の標題化合物が得られた。
【０４０４】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.62 分; MS (ESIpos): m/z = 393 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.087 (11.28), 2.123 (16.00), 2.133 (2.26), 2.150 (2.21), 2.168 (0.51), 2.332 (15.49), 3.356 (1.34), 3.371 (2.57), 3.386 (2.57), 3.401 (1.36), 3.707 (0.43), 4.087 (14.14), 4.472 (1.46), 4.490 (2.84), 4.507 (1.43), 5.755 (3.87), 7.352 (1.26), 7.370 (1.31), 7.870 (4.41), 8.226 (2.59), 8.247 (1.81), 8.265 (1.72), 8.298 (2.94), 8.380 (1.55), 8.418 (2.28), 8.905 (0.54).
実施例２５
１−［２−（｛［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１２１】
2021500366.tif 000125
【０４０５】
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸リチウム（９０．０ｍｇ、３２６μｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド（１１２ｍｇ、３５８μｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９３．７ｍｇ、４８９μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１９ｍｇ、９７７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４８時間撹拌した。追加の１−（２−アンモニオエチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムジブロミド（５０．０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０．０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５０．０ｍｇ、４０９μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温でさらに４８時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、５８ｍｇ（９７％純粋、理論値の３８％）の標題化合物が得られた。
【０４０６】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.39), 0.008 (1.29), 1.360 (15.93), 1.376 (16.00), 2.150 (0.41), 2.857 (5.60), 3.717 (1.83), 3.729 (1.87), 4.330 (2.19), 4.363 (1.18), 4.379 (1.46), 4.396 (1.07), 4.412 (0.41), 6.642 (4.11), 6.647 (4.11), 6.835 (0.97), 6.852 (1.67), 6.866 (0.92), 7.326 (1.13), 7.343 (1.20), 7.733 (3.20), 7.737 (3.09), 7.964 (4.28), 8.110 (1.09), 8.128 (1.10), 8.196 (2.04), 8.214 (1.72), 8.232 (1.53), 8.309 (1.25), 8.327 (1.18), 8.561 (2.45).
実施例２６
２−［（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムホルメート
【化１２２】
2021500366.tif 000126
【０４０７】
２−（｛［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウム（１２０ｍｇ、２７８μｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−３−イル）ホウ酸（８４．９ｍｇ、５５５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１５ｍｇ、８３３μｍｏｌ）及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．３ｍｇ、２７．８μｍｏｌ）を、アルゴン下、最初に装入した。３．５ｍＬの脱ガスしたジオキサン／水（４：１）を添加し、その混合物を９０℃で１時間撹拌した。その反応混合物をメタノールで稀釈し、０．２ｍＬのギ酸を添加した。その混合物を濾過し、その濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＲＰ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、２５０×３０ｍｍ  １０μｍ；  流量：５０ｍＬ／分；  移動相：Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０分  ５％Ｂ、９分  ５％Ｂ、２４分  ９５％Ｂ、２７分  ９５％Ｂ、２９分  １０％Ｂ；  検出：２１０ｎｍ）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、４２ｍｇ（１００％純粋、理論値の３３％）の標題化合物が得られた。
【０４０８】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.366 (2.73), 3.904 (16.00), 4.068 (12.78), 4.846 (2.26), 4.859 (2.22), 7.187 (1.47), 7.200 (1.55), 7.206 (1.54), 7.218 (1.52), 7.402 (1.25), 7.420 (1.29), 7.521 (0.80), 7.539 (1.59), 7.555 (0.88), 7.890 (1.49), 7.927 (1.59), 7.931 (1.70), 7.945 (1.56), 7.950 (1.49), 8.009 (0.79), 8.030 (1.11), 8.048 (0.90), 8.188 (1.00), 8.205 (2.59), 8.228 (1.37), 8.319 (1.97), 8.345 (1.66), 8.350 (1.67), 8.358 (1.63), 8.362 (1.52), 8.421 (2.31), 8.887 (1.35), 8.903 (1.30), 9.717 (0.56).
実施例２７
１−［２−（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１２３】
2021500366.tif 000127
【０４０９】
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６０．０ｍｇ、８０％純粋、１７８μｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）（４２．３ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を１．９ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．１ｍｇ、２６７μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６５．１ｍｇ、５３３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、１７ｍｇ（１００％純粋、理論値の２１％）の標題化合物が得られた。
【０４１０】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.72 分; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-2H-HCO2]- 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.14), 0.008 (0.95), 2.080 (9.55), 2.096 (0.52), 2.151 (1.89), 2.328 (0.45), 2.523 (1.12), 2.670 (0.46), 2.912 (5.24), 2.923 (5.18), 2.941 (0.68), 3.355 (1.82), 3.727 (1.52), 3.739 (1.54), 3.799 (1.03), 3.900 (16.00), 4.318 (1.23), 4.332 (1.79), 4.344 (1.14), 6.845 (1.89), 6.863 (1.91), 7.182 (1.48), 7.194 (1.56), 7.200 (1.54), 7.213 (1.55), 7.251 (1.34), 7.256 (1.32), 7.269 (1.31), 7.274 (1.37), 7.865 (5.03), 7.911 (1.61), 7.916 (1.66), 7.929 (1.57), 7.934 (1.51), 7.966 (0.78), 7.977 (0.76), 8.139 (4.14), 8.158 (1.82), 8.214 (2.24), 8.271 (1.15), 8.289 (1.12), 8.341 (1.53), 8.346 (1.55), 8.353 (1.52), 8.358 (1.38), 8.522 (1.17), 9.012 (0.75).
実施例２８
１−［２−（｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムホルメート
【化１２４】
2021500366.tif 000128
【０４１１】
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６０．０ｍｇ、８０％純粋、１７８μｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）（４２．３ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を１．９ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬのジメチルホルムアミドの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．１ｍｇ、２６７μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６５．１ｍｇ、５３３μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。追加の１−（２−アミノエチル）−２−メチル−４−（メチルアミノ）ピリジニウムクロリド塩酸塩（１：１：１）（２１ｍｇ、９０μｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３２．６ｍｇ、２６５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を添加し、その混合物を、再度、室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、１１．７ｍｇ（９５％純粋、理論値の１４％）の標題化合物が得られた。
【０４１２】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.925 (0.41), 1.919 (0.57), 2.154 (1.41), 2.611 (5.38), 2.834 (1.98), 2.846 (2.36), 2.854 (3.19), 2.867 (2.99), 3.395 (0.62), 3.689 (1.71), 3.703 (1.76), 3.903 (16.00), 4.325 (1.67), 4.339 (1.47), 6.715 (1.14), 6.724 (1.17), 6.764 (0.42), 6.815 (1.07), 7.183 (1.47), 7.195 (1.58), 7.201 (1.58), 7.214 (1.52), 7.265 (1.21), 7.284 (1.24), 7.872 (5.12), 7.912 (1.63), 7.917 (1.74), 7.931 (1.55), 7.935 (1.59), 8.011 (0.95), 8.029 (0.92), 8.153 (4.06), 8.171 (1.79), 8.206 (0.67), 8.225 (0.55), 8.343 (1.69), 8.347 (1.75), 8.355 (1.68), 8.360 (1.51), 8.446 (2.83), 8.631 (0.64), 9.078 (0.90).
実施例２９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウムホルメートギ酸（１：１：１）
【化１２５】
2021500366.tif 000129
【０４１３】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（２−アンモニオエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジニウムジブロミド（６６．１ｍｇ、１９４μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９５．０ｍｇ、７７７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４８時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．５０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、５８ｍｇ（１００％純粋、理論値の５９％）の標題化合物が得られた。
【０４１４】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.85 分; MS (ESIpos): m/z = 418 [M-HCO2- HCO2H]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.345 (16.00), 2.111 (5.51), 2.319 (5.56), 3.865 (0.60), 3.879 (0.61), 4.748 (0.66), 7.216 (0.47), 7.234 (0.48), 7.867 (1.44), 8.122 (0.88), 8.141 (1.12), 8.159 (1.09), 8.227 (0.61), 8.245 (0.58), 8.345 (0.88), 8.964 (0.95), 8.981 (0.93).
実施例３０
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−イソプロピルピリジニウムホルメート
【化１２６】
2021500366.tif 000130
【０４１５】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（２−アンモニオエチル）−４−イソプロピルピリジニウムジブロミド（６３．４ｍｇ、１９４μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｇ、２９２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（９５．０ｍｇ、７７７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４８時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、１４．５ｍｇ（１００％純粋、理論値の１７％）の標題化合物が得られた。
【０４１６】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.77 分; MS (ESIpos): m/z = 404 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.248 (13.24), 1.265 (13.42), 2.111 (16.00), 2.319 (15.81), 3.172 (0.84), 3.189 (1.11), 3.206 (0.85), 3.224 (0.42), 3.339 (1.20), 3.871 (1.63), 3.883 (1.67), 4.755 (1.77), 7.238 (1.16), 7.256 (1.19), 7.861 (3.52), 8.031 (2.65), 8.047 (2.78), 8.149 (2.11), 8.212 (1.43), 8.230 (1.38), 8.555 (1.67), 8.998 (2.03), 9.012 (1.66).
実施例３１
１−［２−（｛［３−（４−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド
【化１２７】
2021500366.tif 000131
【０４１７】
１−（２−｛［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド（７０．０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、（４−メトキシピリジン−３−イル）ホウ酸（４２．６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７．８ｍｇ、４１８μｍｏｌ）及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．２ｍｇ、１３．９μｍｏｌ）を、アルゴン下、最初に装入した。２ｍＬの脱ガスしたジオキサン／水（４：１）を添加し、その混合物を９０℃で３時間撹拌した。その反応混合物をメタノールで稀釈し、０．５ｍＬのギ酸を添加し、その混合物を濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  １０％Ｂ；５分  １０％Ｂ；１９分  ５０％Ｂ；２０分  ９５％Ｂ；２６分  １０％Ｂ；  流量：１００ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、蒸発させることで濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（Ａｌｏｘ  中性、移動相：ジクロロメタン／メタノール  １０：１）で再度精製した。これによって、２２．１ｍｇ（９５％純粋、理論値の３１％）の標題化合物が得られた。
【０４１８】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.006 (1.46), 2.869 (15.13), 3.714 (1.71), 3.721 (1.74), 3.884 (16.00), 4.313 (1.66), 4.323 (2.29), 4.334 (1.53), 6.833 (1.16), 6.847 (1.39), 6.856 (1.40), 6.870 (1.19), 7.239 (1.62), 7.243 (1.65), 7.254 (1.64), 7.257 (1.69), 7.309 (2.77), 7.321 (2.87), 7.872 (6.30), 8.102 (3.49), 8.116 (3.37), 8.149 (3.08), 8.300 (1.17), 8.315 (1.18), 8.517 (6.03), 8.613 (3.43), 8.624 (3.28), 8.893 (0.83).
実施例３２
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−エチルピリジニウムホルメート
【化１２８】
2021500366.tif 000132
【０４１９】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（２−アンモニオエチル）−４−エチルピリジニウムジブロミド（６０．７ｍｇ、１９４μｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．９ｇ、２９２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（９５．０ｍｇ、７７７μｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４８時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、２２ｍｇ（１００％純粋、理論値の２６％）の標題化合物が得られた。
【０４２０】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 390 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.221 (3.25), 1.239 (6.82), 1.258 (3.45), 2.111 (15.76), 2.146 (0.47), 2.319 (16.00), 2.864 (1.06), 2.882 (2.98), 2.901 (2.92), 2.920 (1.02), 3.015 (0.47), 3.868 (2.24), 3.880 (2.29), 4.747 (2.38), 7.240 (1.51), 7.257 (1.54), 7.862 (3.91), 7.991 (3.24), 8.007 (3.27), 8.148 (2.56), 8.210 (1.73), 8.228 (1.64), 8.507 (1.84), 8.978 (2.58).
実施例３３
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−３−フェノキシピリジニウムホルメート
【化１２９】
2021500366.tif 000133
【０４２１】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（１００ｇ、３５８μｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）−３−フェノキシピリジニウムブロミド（１１７ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ、５３７μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を水／アセトニトリルに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これによって、１０３ｍｇ（９９％純粋、理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
【０４２２】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.88 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.112 (15.97), 2.321 (16.00), 3.387 (0.72), 3.893 (1.65), 3.903 (1.60), 4.801 (1.86), 7.124 (3.00), 7.143 (3.62), 7.210 (0.75), 7.229 (1.87), 7.247 (1.21), 7.270 (1.38), 7.287 (1.39), 7.355 (2.45), 7.375 (3.12), 7.394 (1.58), 7.881 (5.10), 8.086 (0.90), 8.102 (0.96), 8.108 (1.12), 8.123 (1.08), 8.177 (2.39), 8.233 (1.89), 8.251 (2.72), 8.266 (0.93), 8.510 (5.33), 8.917 (1.26), 8.931 (1.18), 9.130 (1.90), 9.364 (0.40).
実施例３４
４−（メチルアミノ）−１−［２−（｛［３−（２−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピリジニウムホルメート
【化１３０】
2021500366.tif 000134
【０４２３】
１−（２−｛［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−（メチルアミノ）ピリジニウムブロミド（７０．０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−３−イル）ホウ酸（３８．２ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７．８ｍｇ、４１８μｍｏｌ）及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．２ｍｇ、１３．９μｍｏｌ）を、アルゴン下、最初に装入した。２ｍＬの脱ガスしたジオキサン／水（１：１）を添加し、その混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その反応混合物をメタノールで稀釈し、０．５ｍＬのギ酸を添加し、その混合物を濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×４０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  １０％Ｂ；５分  １０％Ｂ；１９分  ５０％Ｂ；２０分  ９５％Ｂ；２６分  １０％Ｂ；  流量：１００ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。その残渣を分取ＴＬＣ（Ａｌｏｘ  中性、移動相：ジクロロメタン／メタノール  １０：１）で再度精製した。これによって、２１．３ｍｇ（９０％純粋、理論値の３２％）の標題化合物が得られた。
【０４２４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.309 (1.58), 2.324 (15.42), 2.868 (16.00), 3.718 (2.12), 4.313 (1.85), 4.326 (2.66), 4.339 (1.71), 6.834 (1.42), 6.850 (3.40), 6.866 (1.72), 7.262 (1.84), 7.266 (1.96), 7.280 (1.89), 7.284 (2.02), 7.408 (1.25), 7.420 (1.35), 7.427 (1.40), 7.439 (1.39), 7.837 (1.72), 7.841 (1.84), 7.856 (1.63), 7.860 (1.65), 7.890 (4.98), 7.908 (0.55), 8.103 (3.22), 8.121 (2.99), 8.182 (3.68), 8.298 (1.48), 8.317 (1.58), 8.614 (1.66), 8.618 (1.75), 8.626 (1.69), 8.630 (1.66), 8.911 (0.77).
実施例３５：
１−［２−（｛［３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジニウムホルメート
【化１３１】
2021500366.tif 000135
【０４２５】
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（１００ｍｇ、３５８μｍｏｌ）及び１−（２−アンモニオエチル）−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジニウムジブロミド（１４５ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンの中に最初に装入した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ、５３７μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；  勾配：０．０分  ５％Ｂ；３分  ５％Ｂ；２０分  ５０％Ｂ；２３分  １００％Ｂ；２６分  ５％Ｂ；  流量：５０ｍＬ／分；０．１％ギ酸）で精製した。その生成物のフラクションを合し、濃縮し、凍結乾燥させた。これによって、３９．８ｍｇ（８９％純粋、理論値の２０％）の標題化合物が得られた。
【０４２６】
LC-MS (方法 2): Rt = 0.92 分; MS (ESIpos): m/z = 445 [M-HCO2]+ 
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.553 (2.64), 1.560 (2.26), 1.636 (0.62), 1.649 (1.26), 1.659 (1.34), 2.114 (16.00), 2.323 (14.93), 3.627 (2.68), 3.638 (3.37), 3.648 (2.62), 3.743 (1.30), 3.752 (1.31), 4.364 (1.09), 4.374 (1.55), 7.182 (2.05), 7.197 (2.09), 7.310 (1.18), 7.325 (1.33), 7.848 (1.27), 7.862 (0.8). 
Ｂ．  薬理学的効力の評価
Ｂ１  拮抗作用のインビトロにおける確認
α２Ｂアドレナリン受容体（ＡＤＲＡ２Ｂ）に対する拮抗作用について、発光タンパク質ミトコンドリアオベリンも付加的に組換え発現する組換えヒトα２Ｂ−Ｇα１６受容体融合タンパク質ＣＨＯ細胞系を使用して試験した。
【０４２７】
該細胞を、１０％（体積比）  不活化ウシ胎児血清、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．９ｍＭ  重炭酸ナトリウム、５０Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、２．５μｇ／ｍＬ  アンホテリシンＢ及び１ｍｇ／ｍＬ  ジェネテシンを付加的に含んでいるＬ−グルタミン含有ダルベッコ改変イーグル培地／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２の中で、３７℃及び５％ＣＯ２で培養した。その細胞を酵素非含有ハンクス型細胞解離緩衝液を用いて継代培養した。使用した細胞培養試薬は、全て、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＵＳＡ）製であった。
【０４２８】
発光測定は、白色３８４ウェルマイクロタイタープレートで実施した。２０００細胞／ウェルを体積２５μＬで播種し、セレンテラジン含有細胞培地において、３０℃及び５％ＣＯ２で１日間培養した（α２Ｂ：５μｇ／ｍＬ）。該細胞に、被験物質の連続希釈液（１０μＬ）を加えた。６分間経過した後、その細胞にノルアドレナリンを添加し（３５μＬ；  最終濃度：ＥＣ５０−ＥＣ８０）、遮光ボックスの中でＣＣＤ（電荷結合素子）カメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｈｉｚｕｏｋａ、Ｊａｐａｎ）を使用して、放射光を５０秒間測定した。
【０４２９】
該被験物質について、最大濃度１０μＭまで試験した。ＩＣ５０値（表１に示されている）は、適切な用量−応答曲線から計算した。
【表２】
2021500366.tif 000136
2021500366.tif 000137
【０４３０】
Ｂ２．  麻酔されたイヌにおける冠血流予備能の確認
該物質のインビボでの効力を評価するために、麻酔された類似する犬において血行力学的研究を実施することができる。
【０４３１】
この目的のために、ペントバルビタールナトリウム及び臭化パンクロニウムを使用して麻酔を導入し、ペントバルビタールナトリウム、フェンタニル及び外気／酸素混合物を使用して麻酔を維持する。さらに、乳酸リンゲル液を注入する。
【０４３２】
その後の冠血流予備能の測定では、冠血流量の定量化が必要である。これは、冠状血管の周りに血流計プローブ配置して実施することができる。
【０４３３】
アデノシンなどの拡張薬を静脈内又は冠動脈内に投与した後（通常、注入として、１４０μｇ／ｋｇ／分で５分間）後、アデノシンに対する応答としての冠血流量の増加を、血流計プローブを用いて測定することができる。
【０４３４】
「アデノシン投与中の冠血流量」（例えば、アデノシン注入中のピーク血流量）と「基底血流量」（一般にアデノシン注入の３分前の、平均血流量）を比較することにより、冠血流予備能（即ち、ストレス下で心筋に供給するための基底血流量に加えて提供することが可能な血液量の最大量）に関して記述することができる。これらの測定値から、冠血流予備能（アデノシンの存在下におけるピーク血流量／基底血流量）を求めることができる。
【０４３５】
続いて、特に内皮のＮＯ合成酵素を遮断して内皮の損傷を模倣するために、Ｌ−ＮＡＭＥをイヌに注入する（一般に、１５μＬ／ｋｇ／分で６０μｇ／ｋｇ／分、連続注入として６０分間）。
【０４３６】
次いで、Ｌ−ＮＡＭＥをさらに継続的に注入しながら、アデノシンの投与（上記で記載したとおり）を繰り返し実施して、Ｌ−ＮＡＭＥ注入（ＮＯ合成酵素の遮断）の結果としての冠血流予備能の低下を測定する。最後に、Ｌ−ＮＡＭＥをさらに継続的に注入しながら、ビヒクル投与後とそれに続くＡＤＲＡ２ｂ拮抗薬の投与後に、冠血流予備能（上記で記載したアデノシン注入）への影響を確認する。ビヒクル及びＡＤＲＡ２ｂ拮抗薬は、「ボール（ｂｏｌｅ）（５０μＬ／ｋｇ）＋注入（注入速度：４５０μＬ／ｋｇ／時）」として静脈内投与する。
【０４３７】
Ｂ３  ラットにおける梗塞サイズの測定
当該物質のインビボでの有効性を評価するために、ラットにおける梗塞領域のサイズ（リスクのある低潅流領域に基づく）及び心機能の血行力学的パラメーターに対する物質の影響を確認することができる。この目的のために、物質で処理された動物を、プラセボのみを投与された動物と比較した。原則として、ラットにおける急性心筋梗塞の方法は、外科的処置（麻酔下及び無痛覚下）で構成され、そこでは、冠状動脈（好ましくは、ＬＡＤ（左冠状動脈前下行枝））を縫合糸で結紮し、定められた閉塞期の３０分が経過した後、再び開通させる。この時間の後、縫合糸を取り除くことによって血管を再び開通させる（心臓組織の再潅流）。動物の胸部を再び閉じ、筋肉層と表皮を縫合糸材料（Ｖｉｃｒｙｌ  Ｌ  ４−０又は５−０（Ｖ９９０Ｈ））を使用して縫合する。麻酔下及び無痛覚下における最終試験では、動物に器具を装着する（心臓の血行動態を測定するための頸動脈を介したＭｉｌｌａｒカテーテル（２Ｆ）の導入）。測定の最後に、その動物を、覚醒させることなく、麻酔薬の過剰投与（イソフルラン＞５％、ペントバルビタール＞２００ｍｇ／ｋｇ）及び／又は深麻酔下での放血を使用して、無痛状態で殺した。心臓におけるリスクのある領域（潅流していない領域）と梗塞のサイズの決定を、エバンスブルー（０．２％）での潅流によって死後に実施して、閉塞の結果として潅流されていない領域（リスクのある領域）を確認し、続いて、ＴＴＣ染色（塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ））（生体染色）によって生体組織を確認する。
【０４３８】
Ｂ４  血行動態研究
当該物質のインビボでの効力を評価するために、ラットにおける血行動態試験を実施することができる。この目的のために、ラット（ＷｉＷｕ系統）を３日間、レセルピン（５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）で前処理する。これによって、該動物におけるアドレナリン作動薬及びアドレナリン拮抗薬の効果が増強される。この方法で前処理されたラットでは、血圧は、麻酔下で侵襲的に測定する。最初に、当該動物に拮抗薬を投与し（ｉ．ｖ．）、その後、ＡＤＲＡ２作動薬デクスメデトミジン３μｇ／ｋｇ／分をｉ．ｖ．投与する（１５分間）。選択的ＡＤＲＡ２ｂ拮抗薬は、作動薬によって誘発された血圧上昇を用量依存的な方法で相殺する。
【０４３９】
Ｂ５  ＰＫアッセイ
ｉｖ（静脈内）研究：
当該物質の薬物動態学的特性を調べるために、当該物質をボール（ｂｏｌｅ）又は注入剤として動物（例えば、ラット、イヌ）に投与することができる。好ましくは、該物質は、５０／１０／４０の比率の０．９％強度の生理食塩水と血漿／ジメチルスルホキシド（９９／１）とポリエチレングリコール／エタノール／水の中に配合する（別の適切な配合剤も可能である）。
【０４４０】
血液サンプルは、カテーテル又は静脈穿刺を介して動物から取り出し、そして、抗凝固剤（例えば、リチウムヘパリネート（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎａｔｅ）又はＥＤＴＡカリウム塩）を含んでいる管の中に収集することができる。以下の時点で、血液サンプルを試験動物から採取する：物質投与後の０．０３３、０．０８３、０．１６７、０．２５、０．２８３、０．３３３、０．５、０．７５、１、２、３、５、７、２４時間。（より少ないサンプルを取り出すこと又は後の時点でさらなるサンプルを取り出すことも可能である。）
血漿を得るために、血液サンプルを遠心分離する。その上清（血漿）を取り出し、直接さらに処理するか、又は、その後のサンプル調製のために凍結させる。サンプルを調製するためには、５０μＬの血漿を２５０μＬのアセトニトリル（沈殿剤であるアセトニトリルは、その後の分析測定用の内部標準ＩＳＴＤも含んでいる）と混合させ、次いで、室温で５分間放置する。次いで、その混合物を１６０００ｇで３分間遠心分離する。その上清を取り除き、移動相に適した５００μＬの緩衝液を加える。次いで、そのサンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析（例えば、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＧｅｍｉｎｉ  ５μＭ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５０ｍｍ×３ｍｍ（又は、１５０ｍｍ×３ｍｍ）カラムを使用する液体クロマトグラフィー；  ＡＰＩ５５００又はＡＰＩ６５００（ＳＣＩＥＸ、カナダ）を使用する質量分析による）によって調べて、個々のサンプルの中の当該物質の濃度を求める。
【０４４１】
血漿濃度に加えて、当該物質に関する全血と血漿の濃度比も測定することができる。この目的のために、該物質を全血中の特定の濃度で２０分間インキュベートする。次いで、そのサンプルを上記で記載したように処理して、血漿中の該物質の濃度を求める。血漿中で測定された濃度で割られた濃度セットは、パラメーターＣｂ／Ｃｐを与える。
【０４４２】
薬物動態パラメーターは、非コンパートメント解析（ＮＣＡ）によって計算する。パラメーターを計算するためのアルゴリズムは、薬物動態学の一般的な教科書（例えば、「Ｒｏｗｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｔｏｚｅｒ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，  ＩＳＢＮ  ９７８−０−７８１７−５００９−７」）の中で公開されている規則に基づいている。
【０４４３】
主要な薬物動態パラメーターであるクリアランス（ＣＬ）及び分布容積（Ｖｓｓ）は、以下のように計算することができる。
【表３】
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【０４４４】
Ｃ．  医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のように、医薬調製物に変換させることができる：
ｉ．ｖ．溶液剤
本発明による化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水、５％グルコース溶液、及び／又は、３０％ＰＥＧ４００溶液）の中に、飽和溶解度未満の濃度で溶解させる。その溶液を濾過によって滅菌し、発熱物質を含まない無菌の注射容器に充填するために使用する。
【国際調査報告】
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