(57)【要約】障壁フォークトと、病状の評価、創薬での使用、又は疾患状態の監視の為に心原性オシレーションを判定する信号処理とを任意で伴う、一つ以上の非ローレンツを含む近似関数による１２９Ｘｅ動的分光方法及びシステム。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
動的分光パラメータを作成する方法であって、
吸気／吸入と呼吸休止と呼気／吐出のうち一つ以上を包含する呼吸動作の間に被検者の片肺又は両肺のガス交換領域の自由誘導減衰（ＦＩＤ）１２９Ｘｅ  ＮＭＲ信号の１２９Ｘｅスペクトルを取得することと、
取得された前記ＦＩＤの１２９Ｘｅスペクトルを曲線近似関数と近似させることであって、一つ以上の非ローレンツ線形で前記１２９Ｘｅスペクトルがモデリングされることと、
前記近似に基づいて複数の動的１２９Ｘｅスペクトルパラメータを電子的に作成することであって、前記複数の動的１２９Ｘｅスペクトルパラメータが、
（ｉ）障壁振幅、障壁化学シフト（ｐｐｍ）、及び一つ以上の障壁半値全幅（ＦＷＨＭ）（ｐｐｍ）のパラメータと、
（ｉｉ）ガス振幅、ガス化学シフト（ｐｐｍ）、ガスＦＷＨＭ（ｐｐｍ）、及びガス位相（度）と、
（ｉｉｉ）赤血球（ＲＢＣ）振幅、ＲＢＣ化学シフト（ｐｐｍ）、ＲＢＣ  ＦＷＨＭ（ｐｐｍ）、及びＲＢＣ位相（度）と、
のうち少なくとも一つの経時プロットを含むことと、
を包含する方法。
【請求項２】
前記近似及び作成ステップの前に、
心臓周波数で発生する１２９ＸｅＲＢＣ共鳴の時間的変動を抽出することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フォークト線形としてモデリングされた１２９Ｘｅ障壁共鳴で前記近似が実行され、１２９Ｘｅ  ＲＢＣ及び１２９Ｘｅガス相の共鳴の各々はローレンツ線形を使用してモデリングされ、前記障壁共鳴がローレンツＦＷＨＭパラメータとガウスＦＷＨＭ（ＦＷＨＭＧ）（ｐｐｍ）パラメータの両方により特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ＿ｒｅｆ／Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ）*（ＰＥＶ／ＰＥＶ＿ｒｅｆ）
の乗算により前記ＲＢＣ振幅プロットの振幅「ＡＲＢＣ」を調節することを更に包含し、
Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ＿ｒｅｆが９４ｍｌ又は９５ｍｌ（成人）のような基準拍出量であり、Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅが被検者の実際拍出量であり、ＰＥＶ＿ｒｅｆが基準肺交換量であり、ＰＥＶが測定による前記被検者の肺交換量である、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
計算による見かけのＴ１減衰定数（Ｔ１ａｐｐ）で前記ＲＢＣ振幅「Ａ」を割ることにより前記呼吸動作の前記呼吸休止の呼吸休止期間にＴ１により引き起こされる磁化減衰とＲＦ誘導脱分極の為に前記１２９Ｘｅスペクトルパラメータの前記ＲＢＣ振幅プロットの振幅を修正することを更に包含し、時間「ｔ」におけるＲＢＣ振幅をＡｅ−ｔ／Ｆ１ａｐｐに近似させることによりＴ１ａｐｐが定量化される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記１２９Ｘｅスペクトルパラメータの振幅をトレンド除去してから経時的なピーク間変動を計算することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＢＣ振幅（Ａ）の信号振幅の時間的変化をベースラインからの変化率（ｒｂｃ＿ａｍｐ＿ｐｅｒｃｅｎｔ）として計算することを更に包含し、
ｒｂｃ＿ａｍｐ＿ｐｅｒｃｅｎｔ＝（ｒｂｃ＿ａｍｐ−Ａ*ｅｘｐ（−ｔ／Ｔ１ａｐｐ））／（Ａ*ｅｘｐ（−ｔ／Ｔ１ａｐｐ））
において、Ｔ１ａｐｐはＴ１減衰定数であってｔは時間（秒）である、
請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記ＲＢＣ振幅のオシレーション信号の最大値と最小値の間の差のピーク間分析を使用して前記ＲＢＣ振幅（Ａ）の信号振幅の時間的変化を計算することを更に包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＢＣ振幅とＲＢＣ化学シフトとＲＢＣ位相とＲＢＣ  ＦＷＨＭの各々を０．５Ｈｚカットオフ周波数でハイパスフィルタリングすることにより、残余ベースライン変動を除去して前記ＲＢＣスペクトルパラメータのフィルタリング済みパラメータプロットを提供することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記フィルタリング済みパラメータプロットを位相オフセットを含む正弦曲線に近似させることを更に包含し、
【数１】
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Ａｐｋ−ｐｋがピーク間振幅であり、ｆｃが心臓周波数であり、ｔが時間（秒）であり、φが位相オフセットであって、ｆｃが、前記被検者のＲＢＣ振幅オシレーションから導出される心臓周波数である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｆｃが、他の全てのＲＢＣスペクトルパラメータ（化学シフト、線幅、位相）の時間的近似に使用される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＲＢＣ振幅スペクトルパラメータと前記障壁振幅スペクトルパラメータと前記ガス振幅スペクトルパラメータとを障壁相又はガス相１２９Ｘｅ信号に従って正規化することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記近似及び作成ステップの前に、前記呼吸動作の前記呼吸休止の呼吸休止時間に関する間接的時間領域で未加工データをフーリエ変換することにより未加工ＦＩＤを前処理すること、規定の閾値を超える係数のみを保持すること、そして間接的時間領域でフーリエ逆変換を行って前記近似の為に未加工ＦＩＤに対して高いＳＮＲを持つＦＩＤを提供することにより、前記間接的時間領域から非主周波数をフィルタリングして、スペクトル周波数領域は不変のままで異なるＦＩＤの間の時間的変化を平滑化することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＦＩＤスライド式ボックスカー窓フィルタを使用することと、複数の前記時間領域フィルタリング済みＦＩＤを平均化して前記近似の為の高ＳＮＲを持つＦＩＤを提供することとを包含する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記取得が、２０ミリ秒〜３００ミリ秒の範囲のＴＲと約２０〜９０度のフリップ角とを持つパルスシーケンスに少なくとも部分的に応じたものであることにより、心原性オシレーションに対する高い感度を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記取得が、２００〜３００ミリ秒の範囲のＴＲと２０〜９０度の範囲のフリップ角とを持つパルスシーケンスに少なくとも部分的に応じたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
多様な肺高血圧症及び／又は間質性肺疾患に相関する前記１２９Ｘｅスペクトルパラメータの複数の規定の多様な疾患パターンシグネチャを提供することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
作成された前記１２９Ｘｅスペクトルパラメータを電子的に評価して、前記被検者が前記規定の多様な疾患パターンシグネチャのうち一つ以上を有するかどうかを判定することを更に包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記規定の多様な疾患パターンのうち一つ以上が、規定のピーク間閾値を超える前記ＲＢＣスペクトルパラメータのうち一つ以上のオシレーションを包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記規定の多様な疾患パターンのうち一つ以上が、規定のピーク間閾値を下回る前記ＲＢＣスペクトルパラメータのうち一つ以上のオシレーションを包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記規定の多様な疾患パターンのうち一つ以上が、前記１２９Ｘｅスペクトルパラメータのうち一つ以上の前記オシレーションの形状に基づく、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも一つの間質性肺疾患が、前記呼吸動作の前記吸入及び／又は吐出部分に対して前記呼吸動作の前記呼吸休止の間に低下するＲＢＣ周波数シフトを包含する疾患パターンシグネチャを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記規定の多様な疾患パターンが、規定水準に対して減少したＲＢＣ振幅オシレーションにより前毛細血管性閉塞を判別する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記規定の多様な疾患パターンが、規定水準に対して増加したＲＢＣ振幅オシレーションにより後毛細血管性血管疾患を前毛細血管性血管疾患と判別する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記規定の多様な疾患パターンのうち一つ以上が、任意で前記ＲＢＣ振幅オシレーションの形状により複合型前後毛細血管性疾患を判定できる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
医薬品の投与前後における一つ以上のＲＢＣプロットのＲＢＣ振幅オシレーションを比較することと、ＲＢＣ振幅オシレーションの変化に基づいて血管反応性及び／又は変化を判定することとを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬品が血管拡張剤である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記血管拡張剤が吸入血管拡張剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬品がプロスタサイクリンを包含する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記被検者のガス交換１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像を比較して、異常な障壁摂取を有する画分により説明され得るものより不均衡に大きい前記肺の画分に影響するＲＢＣ輸送の減少と関連する肺高血圧症を検出することを更に包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記呼吸動作中に２０ミリ秒毎と３００ミリ秒毎の間に前記取得データが獲得され、前記呼吸動作が、１０〜３０秒の時間にわたる呼吸休止と完全吸気と完全呼気とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
四つのスペクトルパラメータ、つまり振幅（ａ）と周波数（ｆ）と位相（φ）とローレンツ線幅（ＦＷＨＭ）とにより特徴付けられる各共鳴により前記近似が実行され、前記障壁共鳴について、第５パラメータであるガウス線幅（ＦＷＨＭＧ）も抽出され、等しいローレンツ及びガウス線幅で初期化された前記障壁共鳴で前記近似が実行され、前記近似が以下の方程式を使用して実行される、
【数２】
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請求項１に記載の方法
【請求項３３】
前記被検者がＩＰＦを有しているかどうかを判定することを更に包含し、ＩＰＦが、健常者コホートよりも有意に大きい（少なくとも約１．５倍大きい）ＲＢＣ振幅オシレーションを持つ疾患シグネチャパターンにより特徴付けられ、前記ＲＢＣ周波数（化学シフト／ｐｐｍ）と位相オシレーションとが健常者コホートを少なくとも２倍上回る、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＲＢＣ振幅変動が健常者コホートよりも少なくとも１．５倍大きく（任意で１６．８±５．２％と９．７±２．９％；Ｐ＝０．００８）、前記化学シフトオシレーションが、前記健常者コホートよりも５倍以上高く（任意で０．４３±０．３３ｐｐｍと０．０８３±０．０５ｐｐｍ；Ｐ＜０．００１）、前記ＲＢＣ位相オシレーションが、前記健常者コホートよりも５倍以上高い（任意で７．７±５．６°と１．４±０．８°；Ｐ＜０．００１）、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＭＲスキャナで撮像地点から取得された前記データを遠隔サーバへ送信することを更に包含し、前記遠隔サーバが近似及び作成動作を実施し、前記遠隔サーバが、肺高血圧症及び間質性肺疾患に相関する前記１２９Ｘｅスペクトルパラメータの規定の多様な疾患パターンシグネチャのデータベースを包含するか前記データベースとの通信状態にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
ＩＰＦが、２１７ｐｐｍを下回るＲＢＣ化学シフト（ｐｐｍ）を包含する疾患シグネチャパターンにより特徴付けられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項３７】
更に、
ＲＢＣ障害率と換気障害率と障壁障害率のうち少なくとも二つを含む前記被検者の前記片肺又は両肺の複数の１２９Ｘｅ撮像パラメータを取得することと、
取得された前記１２９Ｘｅ撮像パラメータと前記複数の動的１２９Ｘｅスペクトルパラメータのうち少なくとも二つとに基づいて前記患者が心肺疾患を有しているかどうかを判定することと、
を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
ＭＩＲスキャナと、
前記ＭＲＩスキャナとの通信状態にあって、請求項１〜３７の何れかに記載の方法を実行するように構成される少なくとも一つのプロセッサと、
を包含する、ＭＲＩスキャナシステム。
【請求項３９】
少なくとも一つのＭＲＩスキャナとの通信状態にあるサーバを包含すると共に、請求項１〜３７の何れかに記載の方法を実行する少なくとも一つのプロセッサを有する医療評価システム。
【請求項４０】
患者の心肺疾患を判定する方法であって、
赤血球（ＲＢＣ）障害率と換気障害率と障壁障害率とを含む複数の１２９Ｘｅ撮像パラメータを取得することと、
ＲＢＣシフトオシレーションとＲＢＣ振幅オシレーションとを含む複数の１２９Ｘｅ動的分光パラメータを取得することと、
取得された前記１２９Ｘｅ撮像パラメータと前記１２９Ｘｅ動的分光パラメータとに基づいて前記患者が心肺疾患を有しているかどうかを判定することと、
を包含する方法。
【請求項４１】
更に、取得された前記１２９Ｘｅ撮像パラメータと前記１２９Ｘｅ動的分光パラメータとに基づいて患者心肺健康又は疾患状態のグラフィックシグネチャを作成すること、そして作成された前記グラフィックシグネチャに基づいて前記患者が心肺疾患を有しているかどうかを判定することを包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
作成された前記グラフィックシグネチャを、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と突発性肺線維症（ＩＰＦ）と左心不全（ＬＨＦ）と肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の各々に固有のグラフィックシグネチャを包含するグラフィックシグネチャのライブラリと比較することを更に包含する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＲＢＣオシレーションのピークと化学シフト（ｐｐｍ）オシレーションのピークとのそれぞれ異なる閾値に基づいて多様な疾患の予想を規定する診断モデルを提供することを更に包含し、提供される前記診断モデルを使用して前記判定が実行される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
ＭＲＩスキャナと、
前記ＭＲＩスキャナとの通信状態にあって、請求項４０〜４３の何れかに記載の方法を実行するように構成される少なくとも一つのプロセッサと、
を包含するＭＲＩスキャナシステム。
【請求項４５】
少なくとも一つのＭＲＩスキャナとの通信状態にあるサーバを包含すると共に、請求項４０〜４３の何れかに記載の方法を実行する少なくとも一つのプロセッサを有する医療評価システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１９年５月８日に出願された米国特許出願番号第１６／４０６，６３０号と、２０１８年５月１８日に出願された米国仮出願番号第６２／６７３，１７５号の利益及び優先権を主張し、両出願の内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（政府認可）
本発明は、国立衛生研究所から付与された認可番号第ＮＨＬＢ１  Ｒ０１  ＨＬ  １０５６４３号及び第ＮＨＬＢＩ  Ｒ０１  ＨＬ  １２６７７１号に基づく、また保健福祉省から付与された認可番号第ＨＨＳＮ２６８２０１７００００１Ｃ号に基づく政府支援により行われた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
（著作権の留保）
本特許文献の開示の一部分は、著作権保護の請求が行われている物質を含む。特許商標庁の特許ファイル又は記録に記されているので、著作権者は何れかの者による特許文献又は特許開示のファックス又は複写に異議を唱えないが、如何なるものであれ他の権利はすべて留保する。
【０００４】
本発明は、生体内ＮＭＲ分光法を使用する医療評価に関する。
【背景技術】
【０００５】
過分極（ＨＰ）１２９Ｘｅ ＭＩＲは、肺構造及び機能を撮像する有益な手段として台頭している。非特許文献１及び非特許文献２を参照すること。恐らく、肺機能のプローブとして最も有意な特徴は、局所環境を反映する個別の生体内化学シフトと組み合わされた血液および生体組織でのその溶解性に関する。非特許文献３を参照すること。人の血液に溶解した１２９Ｘｅには、赤血球（ＲＢＣ）と血漿についておよそ２２ｐｐｍ分離した別々の共鳴が見られる。非特許文献４及び非特許文献５を参照すること。人の肺で獲得される１２９Ｘｅスペクトルにも、血漿と実質組織の両方で溶解した１２９Ｘｅで構成される共鳴と共に、０ｐｐｍでのガス相共鳴に対して固有のＲＢＣピークが２１７ｐｐｍで見られる。非特許文献６を参照すること。これらの環境はＲＢＣへの拡散性１２９Ｘｅ又はＯ２輸送に対する障壁も形成するので、障壁共鳴と呼ばれることが多い。非特許文献７を参照すること。最近の高分解能分光法では障壁共鳴が付加的構造を含有することが示唆されているが、概して約１９８ｐｐｍの周波数シフトを有すると考えられる。非特許文献８を参照すること。引用文献の内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
最近、１２９Ｘｅに固有の分光特性が肺ガス交換の３Ｄ画像を得るのに利用されている。非特許文献９を参照すること。このような撮像は、心肺系に影響する様々な疾患におけるガス交換障害を明らかにする。例えば、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者では、障壁での１２９Ｘｅ摂取は肺のほとんどにおいて有意に高いが、ＲＢＣへの輸送には局所的な機能障害が見られる。非特許文献１０を参照すること。対照的に、肺気腫を含むＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の状況では、障壁摂取とＲＢＣ輸送の両方が減少する。非特許文献１１を参照すること。また、１２９Ｘｅガス交換ＭＲＩにより、最近、肺血管疾患におけるＲＢＣ輸送障害が実証されている。非特許文献１２を参照すること。「背景」に引用された文献の内容は、全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
喘息−ＣＯＰＤオーバーラップ症候群（ＡＣＯＳ）、線維症・肺気腫合併症（ＣＰＦＥ）、又は二次的な肺高血圧症（ＰＨ）のような広範囲の共存症が患者に見られることがあり、ガス交換障害の原因である根底的な病態生理を区別することが重要であり得る。
【０００８】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）及び肺静脈閉塞症（ＰＶＯＤ）のような肺血管疾患（ＰＶＤ）は、結果的に右心不全を生じる肺血管系での血流の閉塞を引き起こす。現行の治療法でも、ＰＶＤは実質的な疾病率及び死亡率と関連しており、５年生存率はわずか〜５０％である。しかしながら、診断基準と共に非侵襲的な疾病監視方法により、ＰＶＤの管理は大きく制限される。最も一般的なＰＶＤであるＰＡＨは、侵襲的な右心カテーテル検査（ＲＨＣ）のみにより診断され得る。また、特定の血行動態及び臨床基準を満たす必要があり、重大な心臓、肺、又は全身性疾患が存在しないのであれば、肺高血圧症（ＰＨ）は平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ、肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）≦１５ｍｍＨｇとして定義される。他のＰＶＤは病理学と除外法の何れかにより診断される。これらの厳密な基準は、肺血管拡張剤による処置が潜在的に有益であるＰＶＤの病理学的病変を実際に有する患者を除外し得る。例えば、拡張期心不全又は肺疾患の患者は高い肺血管抵抗（ＰＶＲ）と関連する深刻な前毛細血管性ＰＨを発症し得る。残念なことに、このような抵抗上昇の二次的原因は一般的に、侵襲的カテーテル検査によるＰＶＤの確定診断を妨げる。だが、合併症を持つ患者におけるＰＶＤ疑いのシナリオは、高齢の母集団で多く見られるようになっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】クルーガーその他(Kruger et al.)による「媒介ガスによる肺の機能的撮像(Functional imaging of the lungs with gas agents)」磁気共鳴撮像ジャーナル(Magnetic Resonance Imaging)２０１６年，４３（２）：２９５〜３１５
【非特許文献２】マーティンその他(Matin et al.)による「慢性的閉塞性肺疾患：過分極１２９Ｘｅ  ＭＲ撮像による肺葉分析(Chronic obstructive pulmonary disease: lobar analysis with hyperpolarized 129Xe MR imaging)」放射線学(Radiology)、２０１６年；２８２（３）：８５７〜８６８
【非特許文献３】ケルビーニその他(Cherubini et al.)による「生物学における過分極キセノン(Hyperpolarised xenon in biology)」核磁気共鳴分光法の進歩(Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)２００３年；４２（１）：１〜３０
【非特許文献４】ノーケイその他(Norquay et al.)による「人の血液における１２９Ｘｅ化学シフトと過分極１２９Ｘｅ  ＮＭＲを使用した人における肺血液酸素化測定(129Xe chemical shift in human blood and pulmonary blood oxygenation measurement in humans using hyperpolarized 129Xe NMR)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７７（４）：１３９９〜１４０８
【非特許文献５】ウォルバーその他(Wolber et al.)による「血液酸素化のプローブとしての過分極１２９Ｘｅ  ＮＭＲ(Hyperpolarized 129Xe NMR as a probe for blood oxygenation)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０００年；４３（４）：４９１〜４９６
【非特許文献６】カウシィクその他(Kaushik et al.)による「灌流制限ガスによる拡散制限の測定―突発性肺線維症患者における過分極１２９Ｘｅガス輸送分光法(Measuring diffusion limitation with a perfusion-limited gas―hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」応用生理学ジャーナル(Journal of Applied Physiology)２０１４年；１１７（６）：５７７〜５８５
【非特許文献７】クリーブランドその他(Cleveland et al.)による「肺線維症のラットモデルにおける過分極１２９Ｘｅ摂取障害の３Ｄ  ＭＲＩ(3D MIR of impaired hyperpolarized 129Xe uptake in a rat model of pulmonary fibrosis)生物医学におけるＮＭＲ（核磁気共鳴）(NMR in Biomedicine)２０１４年；２７（１２）：１５０２〜１５１４
【非特許文献８】ロバートソンその他(Robertson et al.)による「人の肺における第３溶解相１２９Ｘｅ共鳴の発見：健常被検者と突発性肺線維症患者の分光特徴の定量化(Uncovering a third dissolved-phase 129Xe resonance in the human lung: Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７８（４）：１３０６〜１３１５
【非特許文献９】シンその他(Qing et al.)による「過分極キセノン−１２９ＭＲＩを使用する血液及び人の肺組織によるガス摂取の局所的マッピング(Regional mapping of gas uptake by blood and tissue in the human lung using hyperpolarized xenon-129 MRI)」磁気共鳴撮像ジャーナル(Journal of Magnetic Resonance Imaging)２０１４年；３９（２）：３４６〜３５９
【非特許文献１０】ワンその他(Wang et al.)による「突発性肺線維症における局所的ガス輸送を定量化する為の過分極１２９Ｘｅ  ＭＲＩの使用(Using hyperpolarized 129Xe MRI to quantify regional gas transfer in idiopathic pulmonary fibrosis)」胸部(Thorax)２０１７年：胸部ジャーナル(thoraxjnl)−２０１７−２１００７０
【非特許文献１１】ワンその他(Wang et al.)による「過分極１２９Ｘｅガス輸送ＭＲＩの定量分析(Quantitative Analysis of Hyperpolarized 129Xe Gas Transfer MRI)医学物理学(Medical Physics)２０１７年
【非特許文献１２】ダーハンその他(Dahhan et al.)による「肺血管疾患の二人の患者における過分極１２９Ｘｅ磁気共鳴撮像及び分光法の異常(Abnormalities in hyperpolarized 129Xe magnetic resonance imaging and spectroscopy in two patients with pulmonary vascular disease)」肺循環(Pulmonary circulation)２０１６年；６（１）：１２６〜１３１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
故に、特にＰＡＨ（肺動脈高血圧症）に特異的な治療が有効であるがさもなければ未治療のままになる多くの患者の為に、ＰＶＤ（肺血管疾患）を含む肺高血圧症及び間質性肺疾患の診断及び／又は監視を補助し得る非侵襲的技術が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の実施形態は、三つの異なる１２９Ｘｅ共鳴、つまり１２９Ｘｅガス共鳴と１２９Ｘｅ障壁共鳴と１２９Ｘｅ赤血球（「ＲＢＣｓ」又は「ＲＢＣ」）共鳴と関連する肺のガス交換領域の多数の動的分光パラメータを作成する非侵襲的なシステム及び方法を提供する。
【００１２】
本発明の実施形態は、肺高血圧症とＰＡＨを含む間質性肺疾患との診断及び／又は監視を補助する非侵襲性の方法及びシステムを提供できる。
【００１３】
本発明の実施形態は、前毛細血管性（つまり肺動脈高血圧症）と後毛細血管性の血管疾患を判別するのに１２９Ｘｅの動的分光法と関連するマーカーを使用できる。
【００１４】
本発明の実施形態は、ＲＢＣ振幅と化学シフトと位相のうち一つ以上のオシレーションのピーク高さ値及び／又は形状を包含する疾患特異的なシグネチャパターンを提供する。
【００１５】
オシレーションは、吸入、呼吸休止、及び／又は吐出時間のうち一つ以上と関連し得る。
【００１６】
本発明の実施形態は、肺疾患又は損傷を診断する、間質性肺疾患や損傷及び／又はその進行や寛解を検討又は評価する、及び／又は、治療又は薬物処置及び／又は創薬の指向型治療、副作用又は偶発的な負の作用を評価するのに有用であり得る疾患シグネチャパターンのライブラリを提供する。
【００１７】
本発明の実施形態は、前毛細血管及び後毛細血管の血管系症状又は疾患を判別するのに１２９Ｘｅ  ＭＲＩガス交換換気、障壁及びＲＢＣ画像を動的分光法と共に使用することができる、及び／又は、例えばどれほど多くの毛細血管床が破壊又は損傷を受けているかを判断し得る。
【００１８】
本発明の実施形態は、拍出量及び肺交換量によりＲＢＣオシレーション振幅を修正及び／又は調節できる。
【００１９】
本発明の実施形態は、動的分光パラメータを作成する方法に関する。この方法は、吸気／吸入、呼吸休止、そして呼気／吐出のうち一つ以上を包含する呼吸動作の間に、被検者の片肺又は両肺のガス交換領域の自由誘導減衰（ＦＩＤ）１２９Ｘｅ  ＮＭＲ信号の１２９Ｘｅ  ＮＭＲスペクトルを取得することと、ＦＩＤについて取得された１２９Ｘｅスペクトルを曲線近似関数と近似させることと、近似に基づいて複数の動的１２９Ｘｅスペクトルパラメータを電子的に作成することとを含む。１２９Ｘｅスペクトルは一つ以上の非ローレンツ線形でモデリングされ、複数の動的１２９Ｘｅスペクトルパラメータは、（ｉ）障壁振幅、障壁化学シフト（ｐｐｍ）、一つ以上の障壁半値全幅（ＦＷＨＭ）（ｐｐｍ）パラメータと、（ｉｉ）ガス振幅、ガス化学シフト（ｐｐｍ）、ガスＦＷＨＭ（ｐｐｍ）、ガス位相（度）と、（ｉｉｉ）赤血球（ＲＢＣ）振幅、ＲＢＣ化学シフト（ｐｐｍ）、ＲＢＣ  ＦＷＨＭ（ｐｐｍ）、ＲＢＣ位相（度）のうち少なくとも一つの経時プロットを含む。
【００２０】
この方法は、近似及び作成ステップの前に、心臓周波数で発生する１２９Ｘｅ  ＲＢＣ共鳴の時間的変動を抽出することを含み得る。
【００２１】
フォークト線形としてモデリングされる１２９Ｘｅ障壁共鳴と、ローレンツ線形を使用して各々がモデリングされる１２９Ｘｅ  ＲＢＣ及び１２９Ｘｅガス相共鳴により、近似が実行され得る。障壁共鳴は、ローレンツＦＷＨＭパラメータとガウスＦＷＨＭ（ＦＷＨＭＧ）（ｐｐｍ）パラメータの両方により特徴付けられる。
【００２２】
この方法は更に、（Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ＿ｒｅｆ／Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ）*（ＰＥＶ／ＰＥＶ＿ｒｅｆ）の乗算により、ＲＢＣ振幅プロットの振幅「ＡＲＢＣ」を調節することを含み得る。Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ＿ｒｅｆは、９４ｍｌ又は９５ｍｌ（成人）のような基準拍出量、Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅは被検者の実際拍出量、ＰＥＶ＿ｒｅｆは基準肺交換量、ＰＥＶは測定による被検者の肺交換量である。
【００２３】
この方法は更に、計算による見かけのＴ１減衰定数（Ｔ１ａｐｐ）でＲＢＣ振幅「Ａ」を割ることにより呼吸動作の呼吸休止の呼吸休止期間中にＴ１及びＲＦ誘導脱分極により引き起こされる磁化減衰についての１２９ＸｅスペクトルパラメータのＲＢＣ振幅プロットの振幅を修正することを含み得る。経時的ＲＢＣ振幅「ｔ」をＡｅ−ｔ√Ｔ１ａｐｐに近似させることにより、Ｔ１ａｐｐは定量化され得る。
【００２４】
この方法は更に、１２９Ｘｅスペクトルパラメータの振幅をトレンド除去してから、ピーク間経時変動を計算することを含み得る。
【００２５】
この方法は更に、ＲＢＣ振幅（Ａ）の信号振幅の時間的変化をベースラインからの変化率として計算することを含み得る（ｒｂｃ＿ａｍｐ＿ｐｅｒｃｅｎｔ）：ｒｂｃ＿ａｍｐ＿ｐｅｒｃｅｎｔ＝（ｒｂｃ＿ａｍｐ−Ａ*ｅｘｐ（-ｔ／Ｔ１ａｐｐ））／（Ａ*ｅｘｐ（−ｔ／Ｔ１ａｐｐ））。Ｔ１ａｐｐはＴ１減衰定数であり、ｔは時間（秒）である。
【００２６】
この方法は更に、ＲＢＣ振幅のオシレーション信号の最大値と最小値の間の差のピーク間分析を使用してＲＢＣ振幅（Ａ）の信号振幅の時間的変化を計算することを含み得る。
【００２７】
この方法は更に、ＲＢＣ振幅、ＲＢＣ化学シフト、ＲＢＣ位相、ＲＢＣ  ＦＷＨＭの各々を０．５Ｈｚカットオフ周波数でハイパスフィルタリングすることにより、残余ベースライン変動を除去してＲＢＣスペクトルパラメータのフィルタリング済みパラメータプロットを提供することを含み得る。
【００２８】
この方法は更に、フィルタリング済みパラメータプロットを、位相オフセットを含む正弦曲線に近似させることを含み得る。
【数１】
2021524310.tif 000003
上式において、Ａｐｋ−ｐｋはピーク間振幅、ｆｃは心臓周波数、ｔは時間（秒）、φは位相オフセットであって、ｆｃは、被検者のＲＢＣ振幅オシレーションから導出される心臓周波数である。
【００２９】
ｆｃは、他のすべてのＲＢＣスペクトルパラメータ（化学シフト、線幅、位相）の時間的近似に使用され得る。
【００３０】
この方法は更に、ＲＢＣ振幅スペクトルパラメータと障壁振幅スペクトルパラメータとガス振幅スペクトルパラメータとを障壁相又はガス相の１２９Ｘｅ信号に従って正規化することを含み得る。
【００３１】
この方法は更に、近似及び作成ステップの前に、呼吸動作の呼吸休止の呼吸休止時間に関する間接的な時間領域においてフーリエ変換未加工データにより未加工ＦＩＤを前処理することと、規定閾値を超える係数のみを保持することと、スペクトル周波数領域を不変にしたままで、近似についての未加工ＦＩＤに対して高いＳＮＲを持つＦＩＤを提供することにより、間接的な時間領域から非主周波数をフィルタリングして異なるＦＩＤの間の時間的変化を平滑化するように、間接的な周波数領域において逆フーリエ変換を行うこととを含み得る。
【００３２】
この方法は更に、ＦＩＤスライド式ボックスカー窓フィルタを使用することと、複数の時間領域フィルタリング済みＦＩＤを平均化して近似の為の高いＳＮＲを持つＦＩＤを提供することとを含み得る。
【００３３】
取得は、２０ミリ秒〜３００ミリ秒の範囲のＴＲと約２０〜９０度のフリップ角とを持つパルスシーケンスに少なくとも部分的に応じたものであることにより、心原性オシレーションに対する高い感度を提供できる。
【００３４】
取得は、２００〜３０ｍｓの範囲のＴＲと２０〜９０度の範囲のフリップ角とを持つパルスシーケンスに少なくとも部分的に応じたものであり得る。
【００３５】
この方法は更に、多様な肺高血圧症及び間質性肺疾患と相関する１２９Ｘｅスペクトルパラメータの複数の多様な規定疾患パターンシグネチャを提供することを含み得る。
【００３６】
この方法は更に、作成された１２９Ｘｅスペクトルパラメータを電子的に評価して、規定の多様な疾患パターンシグネチャのうち一つ以上を被検者が有するかどうかを判定することを含み得る。
【００３７】
規定の多様な疾患パターンのうち一つ以上は、規定のピーク間閾値を超えるＲＢＣスペクトルパラメータのうち一つ以上のオシレーションを含み得る。
【００３８】
規定の多様な疾患パターンのうち一つ以上は、規定のピーク間閾値を下回る一つ以上のＲＢＣスペクトルパラメータのオシレーションを含み得る。
【００３９】
規定の多様な疾患パターンのうち一つ以上は、１２９Ｘｅスペクトルパラメータのうち一つ以上のオシレーションの形状に基づき得る。
【００４０】
少なくとも一つの間質性肺疾患は、呼吸動作の吸入及び／又は吐出部分に対して呼吸動作の呼吸休止の間に低下するＲＢＣ周波数シフトを持つ疾患パターンシグネチャを有し得る。
【００４１】
規定の多様な疾患パターンは、規定の水準に対して減少したＲＢＣ振幅オシレーションにより前毛細血管閉塞を判別できる。
【００４２】
規定の多様な疾患パターンは、規定の水準に対して増加したＲＢＣ振幅オシレーションにより後毛細血管疾患を前毛細血管疾患から判別できる。
【００４３】
規定の多様な疾患パターンのうち一つ以上は、任意でＲＢＣ振幅オシレーションの形状により複合型の前及び後毛細血管疾患を判定できる。
【００４４】
この方法は更に、医薬品の投与前後の一つ以上のＲＢＣプロットのＲＢＣ振幅オシレーションを比較することと、ＲＢＣ振幅オシレーションの変化に基づいて血管反応性及び／又は変化を判定することとを含み得る。
【００４５】
医薬品は血管拡張剤であり、任意で血管拡張剤は吸入血管拡張剤である。
【００４６】
医薬品はプロスタサイクリンを含み得る。
【００４７】
この方法は更に、被検者のガス交換１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像を比較して、異常な障壁摂取を有する画分により説明され得るよりも不均衡に大きい肺の画分に影響するＲＢＣ輸送の減少と関連する肺高血圧症を検出することを含み得る。
【００４８】
取得されるデータは、呼吸動作中に２０ミリ秒毎から３００ミリ秒毎の間で獲得され得る。呼吸動作は、１０〜３０秒の時間にわたる呼吸休止、完全吸気、完全呼気を含み得る。
【００４９】
四つのスペクトルパラメータ、つまり振幅（α）、周波数（ｆ）、位相（φ）、ローレンツ線幅（ＦＷＨＭ）により特徴付けられる各共鳴で近似が実行され、第５パラメータである障壁共鳴については、ガウス線幅（ＦＷＨＭＧ）も抽出され、等しいローレンツ及びガウス線幅で初期化された障壁共鳴で近似が実行され、近似は以下の方程式を使用して実行される。
【数２】
2021524310.tif 000004
【００５０】
この方法は更に、被検者がＩＰＦを有しているかどうかを判定することを含み、ＩＰＦは、健常者コホートより有意に大きい（少なくとも約１．２５倍又は１．５倍大きい）ＲＢＣ振幅オシレーションを持つ疾患シグネチャパターンにより特徴付けられ、ＲＢＣ周波数（化学シフト／ｐｐｍ）及び位相のオシレーションは健常者コホートよりも少なくとも１．５倍、一般的には少なくとも２倍大きい。
【００５１】
ＲＢＣ振幅変動は健常者コホートよりも少なくとも１．５倍大きく（任意で１６．８±５．２％と９．７±２．９％；Ｐ＝０．００８）、化学シフトオシレーションは健常者コホートよりも５倍以上高く（任意で０．４３±０．３３ｐｐｍと０．０８３±０．０５ｐｐｍ；Ｐ＜０．００１）、ＲＢＣ位相オシレーションは健常者コホートよりも５倍以上高い（任意で７．７±５．６°と１．４±０．８°；Ｐ＜０．００１）。
【００５２】
この方法は更に、ＭＲスキャナを備える撮像地点から取得されたデータを、遠隔サーバへ送信することを含み得る。遠隔サーバは近似及び作成動作を実施できる。遠隔サーバは、肺高血圧症及び間質性肺疾患と相関する１２９Ｘｅスペクトルパラメータの規定の多様な疾患パターンシグネチャのデータベースを含むかこれと通信状態にあり得る。
【００５３】
この方法は、ＲＢＣ障害率、換気障害率、障壁障害率のうち少なくとも二つを含む被検者の片肺又は両肺についての複数の１２９Ｘｅ撮像パラメータを取得することと、取得された１２９Ｘｅ撮像パラメータと、複数の動的１２９Ｘｅスペクトルパラメータのうち少なくとも二つとに基づいて患者が心肺疾患を有しているかどうかを判定することとを含み得る。
【００５４】
ＩＰＦは、２１７ｐｐｍを下回るＲＢＣ化学シフト（ｐｐｍ）を包含する疾患シグネチャパターンにより特徴付けられる。
【００５５】
患者の心肺疾患を判定する方法は、赤血球（ＲＢＣ）障害率と換気障害率と障壁障害率とを含む複数の１２９Ｘｅ撮像パラメータを取得することと、ＲＢＣシフトオシレーションとＲＢＣ振幅オシレーションとを含む複数の１２９Ｘｅ動的分光パラメータを取得することと、取得された１２９Ｘｅ撮像パラメータと１２９Ｘｅ動的分光パラメータとに基づいて患者が心肺疾患を有するかどうかを判定することとを包含する。
【００５６】
この方法は更に、取得された１２９Ｘｅ撮像パラメータと１２９Ｘｅ動的分光パラメータとに基づいて患者の心肺の健康または疾患状態についてのグラフィックシグネチャを作成すること、そして作成されたグラフィックシグネチャに基づいて患者が心肺疾患を有するかどうかを判定することとを含み得る。
【００５７】
この方法は更に、作成されたグラフィックシグネチャを、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、突発性肺線維症（ＩＰＦ）、左心不全（ＬＨＦ）、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の各々に固有のグラフィックシグネチャを包含するグラフィックシグネチャのライブラリと比較することを含み得る。
【００５８】
この方法は更に、ＲＢＣオシレーションのピークと化学シフト（ｐｐｍ）オシレーションのピークとの多様な閾値に基づいて多様な疾患の予想を規定する診断モデルを提供することを含み得る。提供された診断モデルを使用して判定が実行され得る。
【００５９】
更に他の実施形態は、ＭＲＩレシーバを包含するＭＲＩスキャナと、ＭＲＩスキャナとの通信状態にある少なくとも一つのプロセッサとを含んで、本発明の方法の何れかを実行するように構成されるＭＲＩスキャナシステムに関する。
【００６０】
他の実施形態は、少なくとも一つのＭＲＩスキャナとの通信状態にあるサーバを含んで、本発明の方法の何れかを実行する少なくとも一つのプロセッサを有する医療評価システムに関する。
【００６１】
本発明の方法態様に関して記載したが、本発明はシステム及びコンピュータプログラム製品としても具体化され得ることが理解されるだろう。
【００６２】
本発明の実施形態による他のシステム、方法、及び／又はコンピュータプログラム製品は、以下の図面及び詳細な説明を検討すると当業者に明白であるか明白になるだろう。このような付加的なシステム、方法、及び／又はコンピュータプログラム製品はすべて本記載に含まれ、本発明の範囲内にあり、添付の請求項により保護されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
本特許又は出願ファイルは、カラーで描かれた少なくとも一つの図面を含む。カラー図面を含む本特許又は特許出願公報のコピーは、請求と必要な料金の納付により特許庁から提供されるだろう。
本発明の特徴は、添付図面と共に解釈されると、以下の例示的実施形態の詳細な説明から一層容易に理解されるだろう。
【図１】本発明の実施形態による、吸入、呼吸休止、吐出の間の代表的な健常被検者における１２９Ｘｅガス（左側グラフ）、障壁（中央グラフ）、ＲＢＣ（右側グラフ）の（正規化）共鳴の分光パラメータの時間的変化についてのプロット／グラフである。
【図２】本発明の実施形態による、吸気、呼吸休止、吐出の間のＩＰＦの代表的な被検者における１２９Ｘｅガス（左側グラフ）、障壁（中央グラフ）、ＲＢＣ（右側グラフ）の（正規化）共鳴の分光パラメータの時間的変化についてのプロット／グラフである。
【図３】本発明の実施形態による、一人の健常者被検者（左側グラフ）、二人のＩＰＦの被検者、二人のＰＡＨの被検者、そして二人のＬＨＦの被検者からの呼吸休止中の正規化及びトレンド除去後の経時的なＲＢＣスペクトルパラメータ（力学）についてのプロット／グラフである。
【図４】図４Ａ乃至図４Ｄは、本発明の実施形態による健常被検者とＩＰＦ被検者についての呼吸休止中のＲＢＣスペクトルパラメータのピーク間心原性オシレーションを比較するプロット／グラフである。図４Ａは、ピーク間ＲＢＣ振幅オシレーション（パーセント）を比較したものである。図４Ｂは、ピーク間ＲＢＣ  ＦＷＨＭオシレーション（ｐｐｍ）を比較したものである。図４Ｃは、ピーク間ＲＢＣ化学シフトオシレーション（ｐｐｍ）を比較したものである。図４Ｄは、ピーク間ＲＢＣ位相（度）オシレーションを比較したものである。
【図５】図５Ａ乃至図５Ｄは、本発明の実施形態による、健常者とＩＰＦ及びＲＡＨのコホート／被検者についてＲＢＣスペクトルパラメータのオシレーションを比較したプロット／グラフである。図５Ａは、ピーク間ＲＢＣ振幅オシレーション（パーセント）を比較したものである。図５Ｂは、ピーク間ＲＢＣ  ＦＷＨＭオシレーション（ｐｐｍ）を比較したものである。図５Ｃは、ピーク間ＲＢＣ化学シフトオシレーション（ｐｐｍ）を比較したものである。図５Ｄは、ピーク間ＲＢＣ位相（度）オシレーションを比較したものである。
【図６】図６Ａは、本発明の実施形態による、３−ローレンツモデル（左側）と障壁フォークトモデル（左側）についての残余誤差が最小のＦＩＤ大平均の溶解相近似のグラフである。  図６Ｂは、本発明の実施形態による、健常者ボランティアについての動的獲得分光法を図示するグラフであり、３−ローレンツモデル（左及び中央のパネル集合）の障壁共鳴についての悪条件近似が示され、障壁フォークトモデル（右端のパネル）によりこれが克服されている。
【図７】図７Ａは、本発明の実施形態による、重度の換気障害（換気画像は上の２列）を有しているが障壁摂取（中央の２列）とＲＢＣ摂取（下の２列）が比較的整合しているＣＯＰＤ患者についての色分け１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像集合である。  図７Ｂは、本発明の実施形態による、障壁摂取（中央の２列）とＲＢＣ摂取（下の２列）とが障壁摂取よりも不均衡に悪いＲＢＣ輸送障害を示すＣＯＰＤ患者（換気画像は上の２列）についての色分け１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像集合であり、前毛細血管性肺高血圧症の可能性を示唆している。
【図８Ａ１】本発明の実施形態を実行するのに使用され得る動作のフローチャートである。
【図８Ａ２】図８Ａ１に続く、本発明の実施形態を実行するのに使用され得る動作のフローチャートである。
【図８Ｂ】本発明の実施形態を実行するのに使用され得る動作のフローチャートである。
【図８Ｃ】本発明の実施形態を実行するのに使用され得る動作のフローチャートである。
【図８Ｄ】本発明の実施形態によりＲＢＣ振幅オシレーション値を調節するのに実行され得る動作のフローチャートである。
【図９】本発明の幾つかの実施形態による、ＲＢＣ及び／又は障壁プロットのオシレーションと関連する多数の１２９Ｘｅ分光パラメータの規定シグネチャを使用して多様な病状を判定するのに使用され得るデータ処理システムのブロック図である。
【図１０】本発明の実施形態による、ＭＲＩ撮像システムとの通信状態にある医療評価システムの概略図である。
【図１１】本発明の実施形態によるデータ処理システムのブロック図である。
【図１２】図１２Ａ乃至図１２Ｄは、本発明の実施形態による、ＲＢＣ位相がゼロ度に設定された状態の呼吸休止の最初の１秒間における健常者及びＩＰＦの被検者についての静的パラメータ比較のプロットである。図１２Ａ（左パネル）は、ＲＢＣ化学シフト（ｐｐｍ）とＦＷＨＭ（ｐｐｍ）とＦＷＨＭＧ（ｐｐｍ）と位相（度）とを示す。図１２Ｂは、障壁化学シフト（ｐｐｍ）とＦＷＨＭ（ｐｐｍ）とＦＷＨＭＧ（ｐｐｍ）と位相（度）とを示す。図１２Ｃは、ＲＢＣ：障壁比の導出指標を示す。図１２Ｄは、化学シフト（ｐｐｍ）のＲＢＣ−障壁周波数差（つまりＲＢＣと障壁ピークとの間の化学シフトの差）の導出指標を示す。
【図１３】本発明の実施形態による、代表的な健常者ボランティア（左側パネル）と５人のＩＰＦの被検者からの呼吸休止中の正規化及びトレンド除去後のＲＢＣスペクトルパラメータダイナミクスである。実線は正弦曲線近似を表す。
【図１４】本発明の実施形態による被検者人口統計と肺機能検査（ＰＦＴ）結果とＲＢＣオシレーション情報の表である。
【図１５】本発明の実施形態による、症状により階層化された人口統計的及び臨床的特徴の表である。
【図１６】本発明の実施形態による、各コホート（健常者、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、ＬＨＦ、ＰＡＨ）からの代表的被検者についての色分け１２９Ｘｅ  ＭＲ画像（マップ）集合であり、上列は換気画像、中央列は障壁、下列はＲＢＣ摂取／輸送である。
【図１７】図１７Ａは、本発明の実施形態による健常者及び多様な疾患のコホートについての換気障害率のグラフである。  図１７Ｂは、本発明の実施形態による健常者及び多様な疾患のコホートについてのＲＢＣ障害率のグラフである。  図１７Ｃは、本発明の実施形態による健常者及び多様な疾患のコホートについての障壁障害率のグラフである。  図１７Ｄは、本発明の実施形態による健常者及び多様な疾患のコホートについての障壁高率のグラフである。
【図１８】図１８Ａは、本発明の実施形態による健常者及び多様な疾患のコホートについての経時的なＲＢＣΔ振幅（％）のグラフである。  図１８Ｂは、本発明の実施形態による健常者及び多様な疾患のコホートについての経時的なＲＢＣΔシフト（ｐｐｍ）のグラフである。
【図１９】図１９Ａは、本発明の実施形態によるＲＢＣ振幅オシレーション（％）と健常者及び多様な疾患のコホートのグラフである。  図１９Ｂは、本発明の実施形態によるＲＢＣシフトオシレーション（ｐｐｍ）と健常者及び多様な疾患のコホートのグラフである。
【図２０】本発明の実施形態による肺胞−毛細血管境界面での疾患表現型とバイオマーカーパラメータを描いた概念モデルの図である。
【図２１】本発明の実施形態による、１２９Ｘｅ撮像及び分光パラメータ／マーカーに基づくＣＯＰＤ、ＩＰＦ、ＬＨＦ、ＰＡＨ患者についての１２９Ｘｅの病状及び健常者のシグネチャを示すレーダープロット集合である。
【図２２】本発明の実施形態による健康な肺の換気、障壁及びＲＢＣの画像、そして関連する振幅及び化学シフトスペクトルを表す。
【図２３】本発明の実施形態によるＰＡＨの被検者の換気、障壁及びＲＢＣの画像、そして関連する振幅及び化学シフトスペクトルを表す。
【図２４】本発明の実施形態によるＩＬＤの被検者の換気、障壁及びＲＢＣの画像、そして関連する振幅及び化学シフトスペクトルを表す。
【図２５】本発明の実施形態による健常者と多様な肺の病状についてのＲＢＣ振幅オシレーション（％）のグラフである。
【図２６】本発明の実施形態によるＲＢＣ振幅オシレーションのＲＯＣ曲線を使用した真陽性率と偽陽性率のグラフである。
【図２７】本発明の実施形態による、多様な病状のコホートを更に判別できる指標を示す健常者及び多様な疾患のコホートの３Ｄ画像集合（換気、障壁、ＲＢＣ）である。
【図２８】本発明の実施形態による、病状を判定するのに使用され得る規定パラメータの診断分析プロトコルの概略図である。
【図２９】本発明の実施形態による、診断分析プロトコルに使用され得る被検者Ａの画像及びスペクトル指標パラメータの適用例である。
【図３０】本発明の実施形態による、被検者Ａの指標パラメータに適用される診断分析を示す。
【図３１】本発明の実施形態による、診断分析プロトコルに使用され得る被検者Ｂの画像及びスペクトル指標パラメータの適用例である。
【図３２】本発明の実施形態による、被検者Ｂの指標パラメータに適用される診断分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明は変形及び代替的な形で行われ得るが、その具体的な実施形態が例として図面に示されて詳しく記載される。しかしながら、開示された特定の形に本発明を限定する意図はなく、逆に、本発明の趣旨及び範囲内にある変形例、同等物、及び代替例すべてを本発明が内含することが理解されるべきである。図の記載全体において同様の参照番号は同様の要素を意味する。
【００６５】
図において、ある線、層、構成要素、要素、又は特徴の厚さは明瞭性の為に誇張されることがある。破線は、それ以外が明記されない限り任意の特徴又は操作を示している。操作（又はステップ）のシーケンスは、それ以外が明示されない限り請求項又は図に提示された順序に限定されない。
【００６６】
本書で使用される用語は特定の実施形態を記載することのみを目的とし、本発明を限定することは意図されていない。ここで使用される際に、単数形“ａ”，“ａｎ”，“ｔｈｅ”は、それ以外を文脈が明示していない限り複数形も同じく含むことが意図されている。更に、“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”（包含する）及び／又は“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、本明細書で使用される時に、記載の特徴、整数、ステップ、操作、要素、及び／又は構成要素の存在を明記しているが、一つ以上の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、構成要素、及び／又はこれらのグループの存在又は追加を除外しないことが更に理解されるだろう。本書で使用される際に、“ａｎｄ／ｏｒ”（及び／又は）の語は、一つ以上の関連の列挙項目の何れか及び全ての組み合わせを含む。本書で使用される際に、“ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｘ  ａｎｄ  Ｙ”（ＸとＹの間）及び“ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｂｏｕｔ  Ｘ  ａｎｄ  Ｙ”（約ＸとＹの間）のような語句は、Ｘ及びＹを含むと解釈されるべきである。本書で使用される際に、“ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｂｏｕｔ  Ｘ  ａｎｄ  Ｙ”（約ＸとＹの間）は“ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｂｏｕｔ  Ｘ  ａｎｄ  ａｂｏｕｔ  Ｙ”（約Ｘと約Ｙの間）を意味する。ここで使用される際に、“ｆｒｏｍ  ａｂｏｕｔ  Ｘ  ｔｏ  Ｙ”（約ＸからＹ）のような語句は、“ｆｒｏｍ  ａｂｏｕｔ  Ｘ  ｔｏ  ａｂｏｕｔ  Ｙ”（約Ｘから約Ｙ）を意味する。
【００６７】
他に定義されない限り、本書で使用される全ての語（技術的及び科学的な語を含む）は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。更に、一般に使用される辞書に定義されているような語は、本明細書及び関連技術の文脈での意味と一貫した意味を有するものとして解釈されるべきであり、そのように明白に定義されない限り理想的又は過度に形式的な意味で解釈されるべきではない。周知の機能又は構造は、簡潔性及び／又は明瞭性の為に詳しく記載されない。
【００６８】
様々な要素、構成要素、領域、層及び／又は区分を記すのに第１、第２等の語がここで使用され得るが、これらの要素、構成要素、領域、層及び／又は区分がこれらの語により限定されるべきでないことが理解されるだろう。これらの語は、一つの要素、構成要素、領域、層又は区分を別の領域、層、又は区分から判別する為にのみ使用される。故に、以下で述べられる第１の要素、構成要素、領域、層又は区分は、本発明の教示を逸脱することなく、第２の要素、構成要素、領域、層又は区分と呼ばれてもよい。
【００６９】
「ＭＲＩスキャナ」の語は、磁気共鳴撮像及び／又はＮＭＲ分光システムを指す。周知のように、ＭＲＩスキャナは、低磁場強度の磁石（一般的に約．１Ｔから約．５Ｔの間）と、中間又は高磁場強度の超伝導磁石と、ＲＦパルス励起システムと、勾配磁場システムとを含む。ＭＲＩスキャナは当業者には周知である。市販の臨床ＭＲＩスキャナの例は、例えば、ジェネラルエレクトリックメディカルシステム(General Electric Medical System)、シーメンス(Siemens)、フィリップス(Philips)、バリアン(Varian)、ブルカー(Bruker)、マルコーニ(Marconi)、日立、東芝により提供されるものを含む。ＭＲＩシステムは、例えば約１．５Ｔなど何らかの適当な磁場強度であり、約２．０Ｔ〜１０．０Ｔの間の高磁場システムであり得る。
【００７０】
「高磁場強度」の語は、約１．０Ｔを上回る、一般的には２．０Ｔや３．０Ｔなど約１．５Ｔを上回る磁場強度を指す。しかしながら、本発明はこれらの磁場強度に限定されず、例えば３．０Ｔかそれ以上など高磁場強度磁石との使用に適している。
【００７１】
「過分極」１２９Ｘｅの語は、自然又は平衡レベルよりも高い分極を有する１２９Ｘｅを指す。当業者には周知のように、光ポンピングされるアルカリ金属蒸気とのスピン交換により過分極が誘発され得る。アルバートその他(Albert et al.)の米国特許第５，５４５，３９６号と、ケイツその他(Cates et al.)の米国特許第５，６４２，６２５号及び米国特許第５，８０９，８０１号を参照すること。これらの引例は、全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。過分極１２９Ｘｅの発生に適した一つの分極剤は、ノースカロライナ州ダラムのポラリオンイメージング，ｐｌｃ(Polarean, Imaging, plc)製の９８００，９８１０，９８２０分極剤モデルである。故にここで使用される際に、「過分極」、「分極」その他の語は、ある種の希ガス核の分極を人工的に自然及び平衡レベルよりも高めることを意味する。
【００７２】
「自動的に」の語は、操作が実質的に、そして一般には完全に、人による、又は手作業での入力を伴わずに実行されて、一般にはプログラムに従って指示又は実行されることを意味する。「電子的に」の語は、構成要素の間での無線と有線の両方の接続を含む。「プログラムに従って」の語は、コンピュータプログラムの指示の下で電子回路及び他のハードウェア及び／又はソフトウェアと通信することを意味する。
【００７３】
「３Ｄ画像」の語は、多様な強度、不透明度、色、質感その他のような視覚的特徴を持つ特徴を表現し得るボリュームデータを使用して３Ｄ画像のように見える２Ｄでの視覚化を指す。例えば、肺の３Ｄ画像は、画像ボリュームでの色又は不透明度の差を使用して障壁厚さの差を示すように作成され得る。故に、画像についての「３Ｄ」の語は、（３Ｄメガネ等による）実際の３Ｄ視認性は必要とせず、ディスプレイなどの２Ｄ視認空間での３Ｄの見た目のみでよい。３Ｄ画像は多数の２Ｄスライスを包含する。３Ｄ画像は、当該技術で周知のボリュームレンダリング及び／又は視覚的にページングされ得る一連の２Ｄスライスであり得る。
【００７４】
「トレンド除去する」の語及びその派生語は、酸素誘発による真の緩和と無線周波数パルスの印可による緩和との組み合わせにより生じる見かけのＴ１緩和を修正することにより、呼吸休止の過程で減衰する振幅信号を調節することを意味する。これは、トレンド除去されていない振幅信号に対して振幅信号を平坦化するので、オシレーションの判定及び／又は定量化が一層容易になる。
【００７５】
多様なスペクトルパラメータのＲＢＣスペクトルのオシレーションに関する「正規化する」の語及びその派生語は、別のスペクトルパラメータの振幅（つまり障壁又はガス相共鳴の振幅）でその振幅を割ることによりＲＢＣ信号を正規化することを意味し、一般にはトレンド除去の前にＲＢＣ、障壁及びガスのダイナミクスを表示する為の正規化として実行され得る。
【００７６】
実際のＲＢＣオシレーション振幅は、個々の患者の拍出量及び／又は有効な毛細血管交換量を調節することにより特定の患者／被検者についても「正規化され得る」。
【００７７】
「未加工データ」、「未加工ＦＩＤ」、及び「未加工ＮＭＲ信号」の語は、フーリエ変換に先行して時間領域で獲得される複合ＮＭＲ信号を指す。
【００７８】
フリップ角に関する「約」の語は、数字が＋／−１０％以内で変動し得ることを意味する。時間に関する「約」の語は、記載の数字が＋／−２０％変動し得ることを意味する。共鳴周波数に関する「約」の語は、２〜５ｐｐｍを意味する（ＲＢＣ化学シフトは約２１４．５〜２１９変動する）。
【００７９】
周知のように、基本的なＮＭＲスペクトル線形は、振幅と化学シフト（時に周波数と呼ばれる）と線幅と位相（度）とを有する。ＦＩＤは時間領域信号（減衰オシレーション）である。周波数と化学シフトとは同一である。化学シフトは、何らかの標準周波数を基準として通常はＨｚではなくｐｐｍで表される周波数である。同様に、ＦＷＨＭ／線幅はＨｚ又はｐｐｍで記され得る。ＨｚからｐｐｍへのＦＷＨＭ／線幅の変換は、１２９Ｘｅラーモア周波数で割ることにより実行される。
【００８０】
本発明の実施形態は人間の患者での使用に特に適しているが、動物又は他の哺乳類の被検体にも使用され得る。
【００８１】
概して、本発明の実施形態では、吸入と呼吸休止と吐出のうち一つ又は全てと関連する呼吸動作（つまりプロトコル）の間に肺のガス交換領域での過分極１２９Ｘｅ交換のスペクトルパラメータを取得して定量化する。肺のガス交換領域は、肺の病態生理に敏感な空間、間質性障壁、そして赤血球（ＲＢＣ）の間での１２９Ｘｅガス交換を含む。本発明の実施形態では、ＲＢＣ共鳴の心臓オシレーションの定量化に特に注目して１２９Ｘｅ分光学のダイナミクスを取得及び評価する。
【００８２】
「背景」で述べたように、１２９Ｘｅのスペクトル特性は試験管内及び生体内で明確な特徴を持っていた。広範囲の病理に対する１２９Ｘｅ拡散障壁摂取及びＲＢＣ輸送の驚くべき感度には将来性があるが、新たな課題も生まれる。１２９Ｘｅガス輸送スペクトルの静的パラメータによる特徴の他に、その時間的ダイナミクスにより、臨床的に重要である付加的な知見を入手する機会が得られる。これを目的として、ＲＢＣ共鳴の振幅における心拍動についての興味深い観察が予備的研究で報告されている。ノーケイその他(Norquay et al.)による「過分極１２９Ｘｅ  ＮＭＲを使用した人間の血液の１２９Ｘｅ化学シフトと人間における肺血液酸素化測定(129Xe chemical shift in human blood and pulmonary blood oxygenation measurement in humans using hyperpolarized 129Xe NMR)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７７（４）：１３９９〜１４０８と、ルパートその他(Ruppert et al.)による「過分極キセノン１２９化学シフト飽和回復（ＣＳＳＲ）ＭＲ分光法を使用した肺毛細血管脈動の検出(Detecting pulmonary capillary blood pulsations using hyperpolarized xenon-129 chemical shift saturation recovery (CSSR) MR spectroscopy)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１５年を参照すること。これらの文献の内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。しかしながらこの研究は、化学シフト飽和回復（ＣＳＳＲ）法を介した０〜１００ミリ秒の時間尺度における肺胞中隔ユニットでの１２９Ｘｅ摂取による特徴に主として注目していた。シンその他(Qing et al.)による「過分極１２９Ｘｅ化学シフト飽和回復分光法と溶解相ＭＲＩとを使用した喘息及びＣＯＰＤにおける肺機能の評価(Assessment of lung function in asthma and COPD using hyperpolarized 129Xe chemical shift saturation recovery spectroscopy and dissolved-phase MRI)」生物医学におけるＮＭＲ(NMR in biomedicine)２０１４ａ；２７（１２）：１４９０〜１５０１と、スチュアートその他(Stewart et al.)による「健常者ボランティアと間質性肺疾患の被検者における過分極１２９Ｘｅ化学シフト飽和回復技術の実験的検証(Experimental validation of the hyperpolarized 129Xe chemical shift saturation recovery technique in healthy volunteers and subjects with interstitial lung disease)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１５年；７４（１）：１９６〜２０７。このように、これらの研究は比較的低い時間分解能により制限されており、定量化のためのロバストな曲線近似方法は採用せず、他のスペクトルパラメータのダイナミクスを調査していなかった。
【００８３】
３Ｄガス交換ＭＲＩは、ガス交換障害の空間的分布を特徴付ける重要な手法となるが、根底的な原因を判断するにはそれだけでは充分でない。例えば、間質性肺疾患あるいは根底的な心臓又は肺血管疾患により呼吸困難が生じ得る。ＰＶＤの中でも、閉塞が前毛細血管性であるか後毛細血管性であるかを判定するのは困難であり、他の肺疾患の状況ではこれはより困難である。また、既存のＰＶＤ評価方法は侵襲的な右心カテーテル検査を必要とする。３Ｄ１２９Ｘｅガス交換ＭＲＩを１２９Ｘｅ分光法の心肺ダイナミクスの評価と組み合わせることにより、これらの問題には固有の非侵襲的な対処が行われる。
【００８４】
しかしながら、２０１７年と最近になって、ビアその他(Bier et al.)による「国際磁気共鳴医学会会報(Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.)」２５（２０１７）２１５２は、試験管内ＲＢＣ化学シフト値を考えると物理的に不可能なＲＢＣ化学シフトについて報告している。すなわち、概ね２１４．５を下回るものはすべて物理的に可能とは考えられない。例えば２０１７年の研究は、ＲＢＣ周波数が２１２ｐｐｍと低いことを示している。本発明の実施形態は、スペクトルパラメータの定量化が向上した溶解相１２９Ｘｅについて臨床的に関連性のあるＲＢＣスペクトルパラメータを提供するロバストな獲得及び処理のフレームワークを提供する。例えば、本発明による改良型処理方法及びシステムを使用すると、７人の健常者ボランティアにおけるＲＢＣ化学シフトは２１３．８±０．５から２１７．６±０．６ｐｐｍまで、ＩＰＦの被検者では２１３．７±１．３から２１６．３±０．９ｐｐｍまで変化した。
【００８５】
発明者らは、ロバストな定量化方法とアルゴリズムを開発するには、１２９Ｘｅ障壁共鳴の複雑な根底的スペクトル構造、及び／又は、スペクトル分解能の比較的低い溶解相１２９Ｘｅ信号オシレーションにより課せられる課題に直面しなければならないことに気づいた。発明者らは、ＲＢＣ振幅の変動に加えて、根底的な症状についての知見を得る、及び／又は、多様な症状を判別する為に分析され得る他のダイナミック１２９Ｘｅ分光パラメータ（１共鳴につき４〜５）があることにも気づいた。
【００８６】
肺血管疾患の患者の解釈についての知見を得るには、単数又は複数の健常者コホート（つまり母集団水準）の比較が使用され得る。故に、本発明の実施形態は、臨床的解釈を容易にする為に、ａ）充分な時間及びスペクトル分解能で１２９Ｘｅ輸送の時間的ダイナミクスを獲得して臨床的に有用及び／又は統計的に信頼できる結果を得る為の戦略と、ｂ）心原性オシレーションなどのダイナミクスを定量化するロバストな分析フレームワークと、ｃ）健常者コホートと疾患のある患者からの代表的なデータとを提供できる。
【００８７】
母集団水準は一人以上の健康な被検者つまり人を使用して確立され、年齢及び性別又は年齢のみ又は性別のみに基づいて提供され得る。
【００８８】
本発明の実施形態は、各共鳴（ガス、障壁、ＲＢＣ）のダイナミクスを充分に特徴付けるように、呼吸動作において５〜４００ミリ秒毎に、より一般的には約２０ミリ秒毎から約３００ミリ秒毎に１２９Ｘｅ自由誘導減衰（ＦＩＤ）を獲得する。こうして、吸入／呼吸休止と吐出のうち少なくとも一つを含む呼吸動作と関連する時間にわたって「動的分光法」つまり１２９Ｘｅ  ＮＭＲ信号パラメータが得られる。それから本発明の実施形態では、振幅、化学シフト、線幅、そして位相により各１２９Ｘｅ共鳴（ガス、障壁、ＲＢＣ）をロバストに定量化できる複雑な時間領域曲線近似方法及び／又はアルゴリズムを適用できる。
【００８９】
幾つかの特定実施形態では、このように動的に獲得されたデータの低い信号ノイズ比（ＳＮＲ）とスペクトル分解能とに二つの手法で対処する信号獲得及び処理アルゴリズム及び／又は方法が使用され得る。第一に、生理学的に妥当な領域の外側にある高周波数ノイズを除去するように調整（規定）された単数又は複数の前処理ステップを取り入れることができる。第二に、好ましくは、時間及び／又は空間分解能を維持するのに（ローレンツのみではなく）一つ又は二つの付加的な近似自由度を必要とする一つ以上の非ローレンツ線形でモデリングされた曲線近似を使用して１２９Ｘｅスペクトルの革新的な処理が行われる。
【００９０】
現時点で好適な幾つかの実施形態では、フォークトスペクトルプロファイルを使用して周知の複雑性を取り入れるように障壁共鳴線形が近似され、一方で付加的な近似自由度は一つのみ必要である。ここでは「フォークトスペクトルプロファイル」及び「フォークト線形」の語は、「フォークト曲線近似関数」と互換的に記載される。
【００９１】
本発明の実施形態では、吸気／吸入と呼吸休止と呼気／吐出の各々を含み得る呼吸動作の過程でＮＭＲ未加工信号データを獲得することにより、肺でのガス交換に敏感なスペクトルパラメータを作成できる。
【００９２】
図１は、吸気と呼吸休止（プロットの灰色バー／中央部）と吐出の間における代表的な健常被検者での１２９Ｘｅガス、障壁、そしてＲＢＣ共鳴の分光パラメータの時間的変化を示す。このグラフ／プロットにおいて、すべての振幅は最大／最大値１２９Ｘｅ障壁信号振幅に従って正規化された。例えば、最大障壁振幅＝１０で最大ＲＢＣ振幅＝５である場合には、ＲＢＣグラフは０．５の最大信号を示すのに対して、障壁のグラフは１の最大振幅を示している。これは、最初に最大障壁信号の値を判断してから、ガス、障壁、ＲＢＣの信号振幅をこの値で割ることにより実施され得る。別の例によれば、最大の未加工障壁信号は約３．０×１０３の一定値であり、あらゆる振幅がこの一定値で割られる。代替的に、全体的なガス交換効率を表す時間依存のＲＢＣ：障壁の比を作成するようにＲＢＣ振幅を各時点での障壁振幅で割ってもよい。図１の矢印は、呼吸動作を伴う分光変化の幾つかとＲＢＣ振幅より上の線を強調／指示するものである（図１及び図２は心臓オシレーションを強調／強調表示している）。
【００９３】
１２９Ｘｅガス振幅又は１２９Ｘｅガス共鳴信号値（つまり最大、最小、中央、又は平均ガス振幅）に従って正規化するか、障壁共鳴についてのこれらの値の何れかに従って正規化するなど、他の正規化係数が使用されてもよいことに注意していただきたい。
【００９４】
多様なスペクトルパラメータの振幅を正規化するまた別の手法では、時間に関する障壁／ガス相の採用（つまり時点間に基づく正規化）が可能である。この結果、時間に関するＲＢＣ：障壁比又はＲＢＣ：ガス比のプロットが得られる。
【００９５】
図１は、吸入と呼吸休止（灰色バー）と吐出の間のＩＰＦ被検者（被検者１３）における１２９Ｘｅガス、障壁、ＲＢＣ共鳴の分光パラメータの時間的変化を示す。やはり、全ての振幅が障壁区画の最大１２９Ｘｅ信号に従って正規化される。健常者ボランティアと異なり、黒色バーで表されているように、ＲＢＣ共鳴は振幅ばかりでなく化学シフト及び位相において心拍数には顕著なオシレーションが見られる。
【００９６】
図２は、代表的な健常者ボランティア、二人のＩＰＦ被検者、二人のＰＡＨ被検者、一人の左心不全（ＬＨＦ）被検者からの呼吸休止中の正規化及びトレンド除去後のＲＢＣスペクトルパラメータダイナミクスを示す。実線は正弦曲線近似を表す。大きなＲＢＣ周波数／位相オシレーションと結合されたＩＰＦでの大きなＲＢＣ振幅オシレーションに注意していただきたい。対照的に、ＰＡＨ患者には小さいＲＢＣオシレーションが見られる。左心不全（ＬＨＦ）患者には大きなＲＢＣ振幅オシレーションが見られるが、周波数（シフト／ｐｐｍ）及び位相オシレーションは低下する、及び／又は、有意ではない。
【００９７】
図３Ａ〜４Ｄは、健常者とＩＰＦ被検者について呼吸休止中のＲＢＣスペクトルパラメータのピーク間心原性オシレーションを示す。ＲＢＣ振幅、化学シフト、及び位相のオシレーションは、健常者ボランティア（Ｐ＝０．００８，Ｐ＝０．００１，Ｐ＝０．００２）よりもＩＰＦ被検者（赤色／破線、プロットの右側）について有意に大きい。*はグループ間の統計的な差である（Ｐ＜０．０５）。
【００９８】
図５Ａ〜５Ｄは、健常者（各プロットの左側の緑色データ）とＩＰＦ（各プロットの中央の赤色）とＰＡＨ（各プロットの右側の赤紫色データ）コホートの間でのＲＢＣ振幅と化学シフトと位相とのオシレーションの比較である。ＩＰＦは、正常コホートよりも有意に大きいＲＢＣ振幅と周波数と位相オシレーションにより判別される。ＰＡＨは、正常コホートよりも有意に小さいＲＢＣ振幅オシレーションにより判別される。
【００９９】
図６Ａは、３−ローレンツ近似（左側プロット）と障壁フォークトモデル近似（右側パネル）について最小残余誤差が見られるＦＩＤの大平均についての溶解相近似集合である。図６Ｂは、３−ローレンツモデル（左及び中央パネル）の障壁共鳴について悪条件近似が生じるが、障壁フォークトモデル（右側パネル）により克服される健常者ボランティアについての動的獲得分光法のプロット集合である。フォークトモデルを使用した障壁のＦＷＨＭ（ｐｐｍ）パネルは、ＦＷＨＭＧ線とローレンツ線（ローレンツはＦＷＨＭＧ線の上に実線で示されている）とを有して、より信頼できるＲＢＣ近似（例えば図１及び２）を提供する。
【０１００】
過去には、ロバートソンその他(Robertson et al.)は、一つではなく二つのローレンツ共鳴を使用することにより障壁共鳴の複雑性を管理することを提案した。ロバートソンその他(Robertson et al.)による「人の肺における第３溶解相１２９Ｘｅ共鳴の発見：健常被検者と突発性肺線維症患者の分光特徴の定量化(Uncovering a third dissolved-phase 129Xe resonance in the human lung: Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７８（４）：１３０６〜１３１５を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、このアプローチは、より多くの近似自由度を必要とするので、動的分光法の悪条件近似をもたらす。フォークトプロファイルはガウス分布を持つローレンツピークの畳込みを表す線形を有し、付加的な近似自由度を一つのみ必要とする。具体的には、二つの個別の線幅パラメータであるローレンツ及びガウスパラメータ―が生じる。マーシャルその他(Marshall et al.)による「生体内１Ｈスペクトルの定量化の為のフォークト線形の使用(Use of Voigt lineshape for quantification of in vivo 1H spectra)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)１９９７年；３７（５）：６５１−６５７を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
他の実施形態では、正確な障壁共鳴データを得るのに充分な時間及びスペクトル分解能を提供する他の曲線近似関数が使用され得る、つまり、一つ以上の非ローレンツ線形あるいは一つ以上の非ローレンツ線形とローレンツ線形との組み合わせにより、１２９Ｘｅスペクトルがモデリングされ得る。
【０１０２】
図７Ａは、重篤な換気障害のＣＯＰＤ患者の色分け画像集合（換気、障壁：ガス、ＲＢＣ：ガス）であるが、障壁摂取とＲＢＣ摂取とは比較的よく整合している。図７Ｂは、ＲＢＣ輸送障害が障壁摂取よりも不均衡に低いＣＯＰＤ患者についての対応の色分け画像集合であって、前毛細血管性肺高血圧症の可能性を示唆している。
【０１０３】
図８Ａは、本発明の実施形態による、動的スペクトルパラメータを作成するのに使用され得る信号処理動作のフローチャート例である。ある周波数範囲のデータが取得される。曲線近似の全範囲を取得して、吸気と呼吸休止と吐出のうち一つ以上を包含する呼吸動作と関連する時間における各共鳴の周波数／化学シフトを判断するように、データは溶解ガス相１２９Ｘｅ共鳴（ガス、障壁、ＲＢＣの共鳴）を含む（ブロック１００）。この時間にわたって取得されたＮＭＲ信号の自由誘導減衰（ＦＩＤ）は、振幅、周波数、ＦＷＨＭ及び位相を持つローレンツ曲線としてＲＢＣ及びガスピークをモデリングし、付加的なガウスＦＷＨＭによるフォークトプロファイルとして障壁共鳴をモデリングする関数に曲線近似される（ブロック１１０）。すなわち、１２９Ｘｅ障壁共鳴はフォークト線形を使用してモデリング（近似）され、１２９Ｘｅ−ＲＢＣと１２９Ｘｅ−ガス相共鳴はそれぞれのローレンツ線形（のみ）を使用してモデリング（近似）され得るのである。障壁共鳴は周波数を一つのみ有し、これをフォークト関数に近似させると、同時的なローレンツおよびガウスＦＷＨＭを有することが可能だが、振幅と周波数と位相は一つのみである。独立したローレンツ及びガウス曲線は必要ない。障壁信号は単純に、二つの線幅パラメータを有する単一の線形に近似される。これは障壁線形の複雑性に対処する一方で、付加的に必要な近似自由度を制限する。モデル関数とデータとの間の誤差を最小にするようにして障壁とＲＢＣとガス信号を特定するように曲線近似が実行され得る。
【０１０４】
１２９Ｘｅガス、障壁、及びＲＢＣのスペクトルパラメータは、曲線近似に基づいて作成される。ガス、障壁、ＲＢＣスペクトルパラメータの各々は振幅と化学シフト（ｐｐｍ）とＦＷＨＭ（ｐｐｍ）と位相（度）とを含み、障壁スペクトルパラメータは更に、その時間におけるＦＷＨＭＧを含む（ブロック１２０）。
【０１０５】
少なくとも、一人以上の健常被検者の中央値又は平均値に基づく少なくとも周波数及びＦＷＨＭによる振幅、周波数、ＦＷＨＭ、そして位相の推定は、曲線近似の為の初期入力として提供及び使用され得る（ブロック１０２）。
【０１０６】
ＦＩＤは、初期曲線近似の為の第１の高ＳＮＲ  ＦＩＤを生成するように対応の多様な時点で共に平均化される未加工データ動的ＦＩＤの被選択部分集合の平均値を包含し得る（ブロック１１２）。例えば、３，４，５，６，７，８，９，１０個のＦＩＤなど３〜１０個のＦＩＤがＳＮＲを向上させるように呼吸動作中の対応の時点で共に平均化される。
【０１０７】
振幅は、（最大）障壁振幅及び／又はガス振幅１２９Ｘｅ信号に従って正規化される（ブロック１２２）。
【０１０８】
１２９Ｘｅガス相周波数は、０ｐｐｍ基準周波数として定義され得る（ブロック１１４）。
【０１０９】
共振周波数は、ガス相周波数を基準周波数として使用することにより化学シフト（ｐｐｍ）に変換され、ＭＲＩスキャナの１２９Ｘｅラーモア周波数又は１２９Ｘｅの中心周波数を使用してＦＷＨＭをヘルツからｐｐｍに変換する（ブロック１１５）。例えば、スキャナ送信周波数が３４ＭＨｚであってガス相信号が０Ｈｚで検出される一方でＲＢＣ信号が７．３７８ｋＨｚで検出される場合には、ＲＢＣ化学シフトは７．３７８ｋＨｚ／３４ＭＨｚ又は２１７ｐｐｍである。
【０１１０】
ＲＢＣ化学シフトが≧２１４．５ｐｐｍであって障壁化学シフトが≧１９６．０ｐｐｍであるかどうかを判断するように、曲線近似結果が電子的に評価される（ブロック１１６）。この条件が満たされない場合には、最初の推定値又は入力が更新される、及び／又は、訂正後の第１の高ＳＮＲ  ＦＩＤについて平均化されたＦＩＤを提供するのに多数のＦＩＤが使用されてから第２曲線近似が実施され得る（ブロック１１７）。イエスの場合には、曲線近似が許容可能であり、反復的な変更又はさらなる曲線近似や調節は必要ない。ノーの場合には、初期推定値が更新／訂正され得る。また、２１５〜２２０ｐｐｍの範囲にあることを確認する為にＲＢＣ周波数が評価され、１９５〜１９８ｐｐｍの範囲であることを確認する為に障壁周波数が評価され、２０未満であることを確認する為にＦＷＨＭが評価され得る（ブロック１１８）。
【０１１１】
ガス相基準の周波数（化学シフト）も、信号獲得不良及び／又は低ＳＮＲによる近似ミスに基づいて人工的に判定されないことを確実にするように、正確性について電子的に評価され得る（ブロック１１９）。
【０１１２】
心肺又は肺疾患の状態又は症状は、動的１２９Ｘｅ分光パラメータと関連する相関的な疾患シグネチャパターンに基づいて特定され得る（ブロック１２４）。
【０１１３】
ＰＡＨ，ＬＨＦ，ＩＰＨの有無の予想は、ＲＢＣ、ガス、障壁スペクトルパラメータのうち一つ以上における振幅オシレーション、位相オシレーション、ＦＷＨＭオシレーション、化学シフトオシレーション（ｐｐｍ）のうちの一つ以上における母集団水準（正常コホート）に対して有意な増減オシレーション及び／又は統計的検証によるピーク間変動を含まないシグネチャパターンに基づいて特定され得る（ブロック１２６）。
【０１１４】
１〜３０秒の間の呼吸休止時間と関連するスペクトルパラメータの振幅が正規化及びトレンド除去され、そして任意でＲＢＣスペクトルパラメータの少なくとも幾つかに正弦曲線近似が適用され得る（ブロック１２８）。
【０１１５】
病状又は症状は、ＲＢＣ振幅オシレーションの形状に少なくとも部分的に基づいて特定され得る（ブロック１２９）。本出願の実施形態では、ＲＢＣオシレーションの実際形状が根底的な病状又は症状についての情報を明らかにできることを想定している。ＲＢＣオシレーションは（必ずしも）純粋に正弦曲線ではなく、オシレーションが上下する様子から根底的な疾患症状についての情報が得られる。
【０１１６】
信号減衰を考慮して振幅信号を平坦化すると共に非トレンド除去振幅信号に対して信号オシレーションを増大させるように、時間依存振幅が呼吸休止期間にわたってトレンド除去され得る（ブロック１３０）。すなわち、ＲＢＣスペクトルパラメータは、正規化及びトレンド除去されるかトレンド除去及び正規化され得る。呼吸休止時間は１〜３０秒の間であり得る。任意で、（調節後の）ＲＢＣスペクトルパラメータの少なくとも幾つかに正弦曲線近似が適用され得る。
【０１１７】
図８Ｂは、本発明の実施形態による別のフローチャート例である。未加工データが読み込まれる（取得される）（ブロック１５０）。ノイズ低減の為にＳＩＦＴ技術が適用され得る（ブロック１５５）。ドイルその他(Doyle et al.)による「ＳＩＦＴ  時間変動するスペクトルの信号ノイズ比を上昇させる後処理方法(SIFT, a postprocessing method that increases the signal-to-noise ratio of spectra which vary in time)」磁気共鳴ジャーナル，シリーズＢ(Journal of Magnetic Resonance, Series B)１９９４年；１０３（２）：１２８−１３３と、ローランドその他(Rowland et al.)による「ＡＰ，生体内動的分光データのフーリエ閾値によるスペクトル改良(AP, Spectral improvement by fourier thresholding of in vivo dynamic spectroscopy data)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１５年を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
任意で、未加工データのＦＩＤの三等分の中央が共に平均化されると高ＳＮＲのＦＩＤが生成され得る（ブロック１６０）。振幅、周波数、ＦＷＨＭ、ＦＷＨＭＧ及び位相の初期推定値（推測値）が提供／規定される（ブロック１６３）。高ＳＮＲのＦＩＤの初期推測値／推定値が、第１曲線近似反復法として提供され、ダイナミクスを含む平均値の小ブロックについて更新された推測値を提供するのにこの近似の結果が使用される。
【０１１９】
周波数とＦＷＨＭとＦＷＨＭＧの推定値は、健常者コホートの平均（又は中央）値に基づき得る（ブロック１６３）。高ＳＮＲのＦＩＤは障壁フォークトモデルを使用して近似され得る（ブロック１６５）。ガス相周波数は０ｐｐｍの基準周波数として定義され得る（ブロック１６７）。高ＳＮＲ近似の結果はｐｐｍ単位に変換され得る（ブロック１７０）。
【０１２０】
ＲＢＣ化学シフトは≧２１４．５であることを確認する為に評価されて、障壁化学シフトは≧１９６．０ｐｐｍであることを確認する為に評価され得る（ブロック１７２）。これらの条件が満たされない（偽）である場合には、近似は停止する（ブロック１７４）。例えば、試行数又は規定のＳＮＲ閾値に基づいて停止決定が行われ得る。真の場合には、高ＳＮＲ近似及び／又は高ＳＮＲ  ＦＩＤからの結果を使用して初期推定値／推測値が更新され得る（ブロック１７５）。ＳＮＲが高いか比較的高いＦＩＤが更新後の推測値／推定値で近似され得る（ブロック１８０）。高ＳＮＲ  ＦＩＤの各時点は共に平均化された５個のＦＩＤを有し得る（ブロック１８２）。５個のＦＩＤで充分な分解能を提供すると考えられるが、ある実施形態については、３または４個など少数のＦＩＤ、又は６〜１０個の範囲など５個以上のＦＩＤが共に平均化され得る。
【０１２１】
図８Ｃは、本発明の実施形態による、被検者を評価するのに使用され得る別の動作フローチャートである。ガス、障壁、ＲＢＣの１２９Ｘｅ共鳴のオシレーションの疾患シグネチャパターンのデータベースが提供される（ブロック２００）。
【０１２２】
吸入と呼吸休止と吐出のうち一つ以上を包含する呼吸動作の間の被検者の過分極１２９ＸｅのＮＭＲ信号の未加工（ＦＩＤ）が取得される（ブロック２１０）。
【０１２３】
１２９Ｘｅ障壁、ＲＢＣ、ガス共鳴と関連するオシレーションのグラフが作成される（ブロック２２０）。
【０１２４】
ＲＢＣ化学シフト及びＲＢＣ振幅のオシレーションに基づいて、被検者は前又は後毛細血管性の肺血管系疾患を持つと特定され得る（ブロック２３０）。例えば、純粋な前毛細血管疾患の患者のみがＰＨ薬品の恩恵を受けるが、後毛細血管閉塞の患者はＰＨ薬品を使用する処置が適合せず、そのため適切な特徴付けが重要である。
【０１２５】
データベースは、母集団水準に対してＩＰＦ被検者で低下するＲＢＣ：障壁比の疾患閾値も含み得る（ブロック２０２）。
【０１２６】
ＦＩＤ又は平均化ＦＩＤは、間接的な時間次元から非主周波数（つまりノイズと関連する周波数）をフィルタリングし、スペクトル周波数領域を不変にしたままでＦＩＤ間の時間的変化を平滑化するように前処理を受ける（ブロック２１２）。
【０１２７】
ＦＩＤ又は平均化ＦＩＤは、時間領域で複合近似され得る（ブロック２１４）。
【０１２８】
ＲＢＣ及びガスピークが振幅、化学シフト、ＦＷＨＭ及び位相、障壁ピークを持つローレンツであるモデルは、障壁共鳴についての付加的なガウス線幅（ＦＷＨＭＧ）を含むフォークトプロファイルである（ブロック２１５）。
【０１２９】
曲線近似は、以下の方程式Ｓｆｉｔを使用して実行され得る（ブロック２１６）。
【数３】
2021524310.tif 000005
【０１３０】
心臓周波数（約１Ｈｚ）で発生する１２９Ｘｅ  ＲＢＣ共鳴の時間的変動が抽出され得る（ブロック２１１）。
【０１３１】
ＲＢＣピークの振幅はＴ１ａｐｐを使用して修正され得る（ブロック２１７）。
【０１３２】
Ｔ１ａｐｐは、呼吸休止期間内のＲＢＣ振幅をＡｅ−ｔ／Ｔ１ａｐｐに近似させることにより計算され得る（ブロック２１８）。
【０１３３】
言い換えると、ＲＢＣ信号の振幅「Ａ」は、ｅｘｐ（−ｔ／Ｔ１ａｐｐ）*ｅｘｐ（−ｔｓｔａｒｔ／Ｔ１ａｐｐ）で信号を割ることにより修正され、第２項は、未加工信号と整合するように振幅を調節する為のスケーリング項である。信号振幅は任意の単位である。
【０１３４】
ＲＢＣ振幅は、ベースラインからの変化率として計算され得る（ブロック２２２）。例えば、呼吸休止中のＲＢＣ信号はブロック２１６の関数に近似化され得る。そして各時点ｔでの関数の値が計算され、ベースラインとして使用され得る。測定値と計算値との間の差を求めて計算値で割ることにより、ＲＢＣベースラインは変化率と見なされ得る。ベースラインは、ブロック２１８の指数関数的減衰近似の結果として定義され、本質的には多くのオシレーションにおける大平均からの変化率である。
【数４】
2021524310.tif 000006
【０１３５】
ブロック２２２の動作はブロック２１７からの修正振幅を使用し得る。
【０１３６】
取得される信号は、前後薬効能又は投薬データを含み得る（ブロック２１０）。
【０１３７】
病状を特定するか進行を監視するように、ガス交換の１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像がオシレーショングラフと共に評価され得る（ブロック２３２）。
【０１３８】
オシレーション周波数は、被検者の心拍数を判断するのに使用され得る。
【０１３９】
多様な病状及び／又は症状に関する情報を単独で、又は一つ以上の動的スペクトルパラメータとの組み合わせで取得するように、一つ以上のスペクトルパラメータの静的値も評価され得る。
【０１４０】
図８Ｄは、ＲＢＣ振幅オシレーションを解釈するのに重要であり得るＲＢＣオシレーションの振幅を調節するのに使用され得る動作のフローチャートである。被検者のＲＢＣ振幅オシレーションが取得される（ブロック３００）。取得されたＲＢＣオシレーションは、心拍出量と、「肺交換量」と呼ばれる新たなパラメータについて調節され得る（ブロック３１０）。
【０１４１】
拍出量は心臓の右側が各鼓動で押し出す血液の量である。公称（成人）値は一般に９４又は９５ｍｌと報告されている。すべてが等しいと、大きな心拍出量は大きなＲＢＣ振幅オシレーションを発生させると予想される。拍出量は、心エコー図から心室容積により測定される右心カテーテル検査から侵襲的に判断されるか、ある種の時間分解プロトン心臓ＭＲＩ獲得から非侵襲的に判断され得る。アルファキ及びハレドその他(Alfakih, Khaled, et al.)による「ターボ勾配エコー及び定常自由歳差撮像シーケンスにより評価されるＭＲＩの為の正常な人の左右心室寸法(Normal human left and right ventricular dimensions for MRI as assessed by turbo gradient echo and steady-state free precession imaging sequences)」磁気共鳴撮像ジャーナル(Journal of Magnetic Resonance Imaging)１７．３（２００３年）：３２３〜３２９を参照すること。このようなデータがないのであれば、相対成長率の原理から推定され得る。デシモーニ及びジョバンニその他(de Simone, Giovanni, et al.)による「正常血圧の小児及び成人における拍出量と心臓出力：体格と体重超過の影響との関係の評価(Stroke volume and cardiac output in normotensive children and adults: assessment of relations with body size and impact of overweight)」循環(Circulation)９５．７（１９９７年）：１８３７〜１８４３を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
ＲＢＣオシレーション振幅の形状からの情報は、純粋な前毛細血管疾患を、後毛細血管疾患と複合的な前後毛細血管性肺高血圧症（Ｃｐｃ−ＰＨ）から区別するのに潜在的に役立つように使用される。
【０１４３】
「肺交換量」は、拍出量による血液を受容する肺容積の基準である。所与の拍出量について、肺交換量が大きいとＲＢＣ振幅オシレーションが減衰する。
【０１４４】
肺交換量（「ＰＥＶ」）は１２９Ｘｅガス交換ＭＲＩから導出され得る。胸腔容積から、換気障害を構成する容積を引いたもの、ＲＢＣ輸送に関与しない容積を引いたものとしてモデリングされ得る。
【０１４５】
数学的には、
ＰＥＶ＝ＴＣＶ*（１−ＶＤＰ−ＲＤＰ）  方程式３
であり、ＴＣＶ＝胸腔容積、ＶＤＰ＝換気障害率、ＲＤＰ＝ＲＢＣ輸送障害率である。ＶＤＰとＲＤＰは、ガス交換１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像から計算され得る（図７Ａ，７Ｂ参照）（ブロック３１５）。
【０１４６】
例えば、胸腔が４リットルで１０％ＶＤＰ＋１０％ＲＤＰの被検者は、８０％×４リットル＝３．２リットルの肺交換量を有する。
【０１４７】
本発明の実施形態では、動的分光法ＲＢＣ振幅オシレーションに肺交換容積を掛けて心拍出量で割ることが想定されている。
【０１４８】
心拍出量は、心エコー図からの心室容積によっても測定され得る。代替的に、公開されている９４又は９５ｍＬの水準値、あるいは相対成長率に基づく他の規定の水準値が使用され得る。例えば、心拍出量を心拍数で割ることにより拍出量が計算される。心拍出量は体重と共に３／４の出力まで増減され、心拍数は−１／４の出力まで増減される。故に、拍出量は体重と共に線形に増減すると予想される。
【０１４９】
血液量が多いと、当然、ＲＢＣ振幅オシレーションは減少するが、心拍出量が多いとＲＢＣ振幅オシレーションが高くなる。これは、非常に小さく狭い胸郭を有することが多いＩＰＦ患者では、高いＲＢＣオシレーションが交換可能な血液量の減少という当然の結果を生むと予想されることを示唆している。
【０１５０】
「調節後」のＲＢＣ振幅オシレーションは、
（Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ＿ｒｅｆ／Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ）*（ＰＥＶ／ＰＥＶ＿ｒｅｆ）
方程式４
により、取得された（つまり最初に測定された）ＲＢＣ振幅オシレーションＡＲＢＣを倍増することができ、Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅ＿ｒｅｆは９４ｍｌ又は９５ｍｌ（成人）などの基準拍出量、Ｖ＿ｓｔｒｏｋｅは患者の実際拍出量、ＰＥＶ＿ｒｅｆは基準交換量、ＰＥＶは患者の測定交換量である（ブロック３２０）。
【０１５１】
図３を再び参照すると、例えば、健常者ボランティアより有意に大きい（つまり約１．５〜２倍大きい）ＲＢＣ振幅オシレーションで特徴付けられるＩＰＦを有すると被検者が判定され得る。ＩＰＦ患者では、ＲＢＣ周波数（化学シフト／ｐｐｍ）と位相オシレーションも健常者コホートより有意に大きく、一般的には少なくとも２倍、３倍、４倍、又は５倍、健常者コホートより大きい。ＩＰＦと健常者のコホートでは、ＲＢＣ振幅変動はほぼ２倍の高さであり（１６．８±５．２％と９．７±２．９％；Ｐ＝０．００８）、化学シフトオシレーションは５倍以上高く（０．４３±０．３３ｐｐｍと０．０８３±０．０５ｐｐｍ；Ｐ＜０．００１）、ＲＢＣ位相オシレーションは５倍以上高かった（７．７±５．６°と１．４±０．８°；Ｐ＜０．００１）。
【０１５２】
ＩＰＦでは、肺交換量ＰＥＶがとても小さいので、ＲＢＣ振幅オシレーションは大きいと考えられる。ＲＢＣオシレーションがＰＥＶについて修正されると、潜在的に有意なほど減少すると想定される。故に、ＩＰＦ患者での動的分光法のより特異的な診断特徴は化学シフトと位相オシレーションであり、これらはＰＥＶの修正を必要としない。これまで、このようなオシレーションはＩＰＦの患者のみに見られていた。
【０１５３】
ＲＢＣ振幅オシレーションが大きくなるのは、線維症により生じる後毛細血管閉塞と、有意に小さい毛細血管血液量まで心拍出量が送達されることの何れかの結果であると想定される。重要なことであるが、ＲＢＣ周波数と位相オシレーションとは間質性肺疾患と関連する酸素化遅延により生じると予測される。これは、血液酸素化に対する１２９Ｘｅ−ＲＢＣ共鳴の感度故に固有の検出が可能である。ＩＰＦコホートにおいてこの周波数のオシレーションが見られるという観察は、酸素の拡散遅延を生じる間質性肥大の基準となる。
【０１５４】
ＰＡＨコホートは、正常コホートより有意に小さいＲＢＣオシレーションが見られることにより特徴付けられる（図３）。また、グループ１のＰＨには、正常値と有意に異なるＲＢＣ化学シフト又は位相オシレーションが見られない。
【０１５５】
既往症状（つまりＩＰＦ，ＰＡＨ，ＬＨＦ）を持つ患者は薬物治療を受けており診断前の患者と比べて比較的管理が良好であるので、このような患者についての動的分光パラメータを作成するのに使用される小さい母集団におけるこれらの発見は特に注目に値する。
【０１５６】
何らかの特定の理論に拘束されることを望んでいないが、小さいＲＢＣ振幅オシレーションは肺動脈及び小動脈での高いインピーダンスにより説明され、これは拡張期に発生する毛細血管容積の変化を減衰させるのに役立つ。
【０１５７】
ＰＨには大きなＲＢＣ振幅オシレーションが見られるが、ＲＢＣ周波数／位相オシレーションは小さいか無である。高いＲＢＣ振幅オシレーションは、後毛細血管性閉塞のマーカーと考えられる。
【０１５８】
ＲＢＣ周波数／位相オシレーションは、間質性肺疾患、特にＩＰＦで発生する酸素化遅延と固有の関連性を持つと思われる。
【０１５９】
ＲＢＣ周波数／位相オシレーションが非特異的な間質性肺炎と関連しているかどうかは未だ判明していないが、この形の肺炎は、患者母集団と「健常者コホート」又は母集団水準に対する１２９Ｘｅスペクトルパラメータ、動的、静的、動的及び静的な１２９Ｘｅスペクトルパラメータに基づいて、ＩＰＦから区別され得ると想定される。
【０１６０】
幾つかの特定実施形態において、健常者コホート又は母集団水準の上下の変動により、規定の多様な疾患パターンは後毛細血管性疾患を前毛細血管性疾患から判別され得ると想定される。
【０１６１】
本発明の実施形態では、規定の水準に対して低下したピーク間ＲＢＣ振幅オシレーションを使用してＰＡＨを指摘できる。
【０１６２】
本発明の実施形態では、ＲＢＣ振幅オシレーションの形状を評価して、複合型の前後毛細血管性病状を指摘できる。
【０１６３】
低いＲＢＣ振幅オシレーションは、前毛細血管、動脈疾患、そしてＰＡＨ薬物治療が有益であると見られる患者に固有のシグネチャであると思われる。
【０１６４】
高いＲＢＣ振幅オシレーションは後毛細血管性疾患のシグネチャであると予想され、これらの患者はＰＡＨ薬物治療を受けることにより弊害が生じることになるだろう。
【０１６５】
標準的な獲得の際に向上する動的分光データを獲得するには幾つかの潜在的な手法があると想定される。
【０１６６】
本発明の実施形態は、ガス交換ＭＲＩに基づいて（ＣＯＰＤ，ＩＰＦ等のような）既往の肺疾患を持つ患者の潜在的に治療可能な前毛細血管ＰＨの検出（つまり図７Ａ，７Ｂ）が可能である。すなわち、障壁の悪条件（ＣＯＰＤでの低障壁又はＩＰＦでの高障壁）とガス交換１２９Ｘｅ  ＭＲＩにより説明され得るよりも不均衡に大きい割合の肺に影響するＲＢＣ輸送障害を持つ患者は、付加的で顕著な特徴を判定するのに使用され得る。
【０１６７】
本発明の実施形態では、血管拡張剤、高酸素症治療薬、利尿剤、又はプロスタサイクリンのような医薬品の投与の前後にガス交換ＭＲＩ及び／又は動的分光法を実施できる。１２９Ｘｅ動的分光法のスペクトルパラメータにおけるオシレーション変化の比較は、例えば、機能に対する薬剤の影響を判断するように検出され得る。例えば、吸入一酸化窒素又は吸入プロスタサイクリンの投与は、ＲＢＣ輸送の回復を示す血管拡張を受けやすい肺のガス交換画像のエリアを明らかにすることができる。同様に、動的分光法は、このような投与の前に対して増加／上昇したＲＢＣオシレーション振幅を示し得る。
【０１６８】
高酸素症の課題から、局所的ＲＢＣ輸送及びＲＢＣオシレーション振幅の回復における同様の改善も明らかになる。
【０１６９】
数人のＣＯＰＤ患者では、比較的大きな交換可能毛細血管量の修正の後でも、ＲＢＣ振幅オシレーションの大規模な減少が存在する。これにより前毛細血管性肺高血圧症が指摘され得る。
【０１７０】
さて図９を参照すると、医療システム１１００の例が示されている。医療システム１１００は少なくとも一つのサーバ１１５０を包含し得る。少なくとも一つのサーバ１１５０は、動的１２９Ｘｅ分光分析モジュール１１２４を備えるように構成され得る、及び／又は、１２９Ｘｅ疾患シグネチャパターンのデータベース１１２６を備えるように構成され得る。
【０１７１】
少なくとも一つのサーバ１１５０は、一般的には少なくとも一つのそれぞれのデジタルプロセッサ１１１０ｐ，１２１０ｐを介して、撮像地点１１１０及び／又は臨床医地点１２１０と通信できる。撮像地点１１１０は、ＭＲＩスキャナ１１２５を備える病院又は他の施設（可動又は永久的）であり得る。臨床医地点１２１０は撮像地点１１１０から離れているか撮像地点にある。サーバ１１５０は撮像地点１１１０と臨床医地点１２１０の両方から離れている。代替的に、サーバ１１５０は、それぞれ臨床医地点又は撮像地点１２１０，１１１０の何れかの現場にあり得る。
【０１７２】
サーバ１１５０は、単一のサーバに一体化され得るか、単一の物理的地点又は空間的に離れた場所の一つ以上のサーバ又は他の回路やデータベースに分配され得る。同様に、一つ以上のサーバ１１５０により保持される動的１２９Ｘｅ分光分析モジュール１１２４は、多数のプロセッサ又はデータベースに分配されるか一つに統合され得る。１２９Ｘｅ動的スペクトルは、自動化画像分析の為にＤＩＣＯＭシステムを使用して１１５０サーバへ電子的に送信され得る。
【０１７３】
サーバ１１５０は独立型サーバとして具体化されるか、他のコンピューティングインフラストラクチャの一部として格納され得る。サーバ１１５０は、独立型であるか、公共及び／又は民間、リアル及び／又はバーチャル、有線及び／又はインターネットを含む無線ネットワークにより相互接続されて様々なタイプの有形で非一時的なコンピュータ可読媒体を含み得る一つ以上の企業、アプリケーション、パーソナル、普及型、及び／又は埋込み型のコンピュータシステムとして具体化され得る。サーバ１１５０は、有線又は無線接続を介してコンピュータネットワークとも通信し、様々なタイプの有形で非一時的なコンピュータ可読媒体を含み得る。
【０１７４】
ＨＩＰＰＡ又は他の法的規制を遵守するように適切なファイアウォール１１６０及びプライバシープロトコルを含むコンピュータネットワークを介したオンデマンドでの計算リソースの提供を含むクラウドコンピューティングを使用して、サーバ１１５０が設けられ得る。リソースは、様々なインフラストラクチャサービス（例えば計算、記憶等）と共に、アプリケーション、データベース、ファイルサービス、Ｅメール等として具体化され得る。旧来のコンピューティングモデルでは、データとソフトウェアの両方が一般にユーザのコンピュータに全て格納される。クラウドコンピューティングでは、ユーザのコンピュータはソフトウェア又はデータ（恐らくはオペレーティングシステム及び／又はウェブブラウザ）をほぼ格納せず、外部コンピュータのネットワークで発生するプロセスの為の単なるディスプレイ端末として機能し得る。クラウドコンピューティングサービス（又は多数のクラウドリソースの集合体）は概ね「クラウド」と呼ばれる。クラウドストレージは、一つ以上の専用サーバに常駐するのではなく、多数のバーチャルサーバにデータが記憶されるネットワークコンピュータデータストレージのモデルを含み得る。
【０１７５】
複数の撮像地点１１１０は、サーバ１１５０及び一つ以上の臨床医地点１２１０との通信状態にあり得る。サーバ１１５０は、それぞれの患者のＮＭＲデータを多様な地点１１１０からいつでも受信及び分析できる。サーバ１１５０は、任意で緊急又は等級別の優先審査と共に、ＦＩＦＯ（先入れ先出し）方式で患者レポートを分析及び作成できる。多数の分析は、サーバ１１５０との通信状態にあるサーバ１１５０又は他のデバイスで同時的又は逐次的に実施され、関連のレポートが作成されて臨床医ユーザの一つ以上のデバイス１２１１へ送信され得る。
【０１７６】
撮像地点１１１０及び／又は臨床医地点１２１０は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）のうち一つ以上のようなコンピュータネットワークを介してサーバ１１５０と通信することができ、民間イントラネット及び／又は公共インターネット（ワールドワイドウェブ又は「ウェブ」又は「インターネット」としても知られる）を含み得る。
【０１７７】
サーバ１１５０は、コンピュータ、タブレット、又はスマートフォンのような一つ以上の臨床医デバイス１２１１（撮像地点にあるものとして示されているが一つ以上が撮像地点から離れていてもよい）へ分析レポート又は被疑者試験又は評価データを送るように構成され得る。
【０１７８】
図１０は、超伝導磁石１１４０と、勾配システム１１６５と、当該技術で周知のようなＭＲＩスキャナと関連するＲＦ増幅器（不図示）と通信するＲＦコイル１１７０とを備えるＭＲＩスキャナ１１２５の概略図である。ＲＦコイル１１７０からの信号はケーブル（一般的にはＢＮＣケーブル）を介してレシーバ１２０５へ送信され得る。ＭＲＩスキャナ１１２５は、コントローラ１１０５と、ＭＲＩスキャナを調整して過分極溶解相１２９Ｘｅを励起するための所望のＲＦ励起周波数を発生させ得る周波数調節回路１１０２と、ディスプレイ１１３０とも含む。ディスプレイ１１３０はローカル又はリモートであって、臨床医ワークステーションの一部として設けられ得る。ディスプレイ１１３０は、１２９Ｘｅのオシレーションのプロットと実質的に同時にＲＢＣ及び障壁の画像を表示して肺のガス交換領域の臨床データを提供するように構成され得る。
【０１７９】
発明の幾つかの実施形態によれば、ＭＲＩスキャナ１１２５は、プログラムに従って周波数調節回路１１０２及びレシーバ１２０５と通信して動作モード、周波数、位相を電子的に（自動的に）切り換える、及び／又は、適切な信号の励起及び獲得を電子的に指示して心肺分光パラメータを作成できる動的分光モジュール１２２４も含むかこれと通信状態にある。代替的に、それぞれの被検者のＮＭＲ信号データが収集されて、獲得後の処理の為にサーバ１１５０へ送信され得る。ＮＭＲ信号データは、ＰＡＣＳ（画像保管通信システム）１２２４からサーバ１１５０へ送信され得る。
【０１８０】
さて図１１を参照すると、（ＮＭＲ信号分解の為にガス交換の溶解相１２９Ｘｅを提供する）１２９Ｘｅ動的分光モジュール１１２４と、曲線近似モジュール１３２７とを設けるのに使用され得るデータ処理システム１３１６が示されている。こうして本発明の幾つかの実施形態によれば、システム１３１６は、プロセッサ１３００と通信するメモリ１３３６を包含する。データ処理システム１３１６は更に、やはりプロセッサ１３００と通信する入出力（Ｉ／Ｏ）回路及び／又はデータポート１３４６を含み得る。システム１３１６は、フロッピーディスク、ＺＩＰドライブ、ハードディスクその他のようなリムーバブル及び／又は固定メディアと共に、ＲＡＭＤＩＳＫのようなバーチャルストレージを含み得る。入出力データポート１３４６は、データ処理システム１３１６と別のコンピュータシステム又はネットワーク（例えばインターネット）との間で情報を伝達するのに使用され得る。これらの構成要素は、従来の多くのコンピューティングデバイスで使用されるような従来の構成要素であり、従来の操作に関するその機能性は、概ね当業者に周知である。
【０１８１】
図１１は、本発明の幾つかの実施形態によるシステムの実施形態で使用され得るプロセッサ１３００とメモリ１３３６とを示している。プロセッサ１３００は、アドレス／データバス１３４８を介してメモリ１３３６と通信する。プロセッサ１３００は、例えば市販又は注文製のマイクロプロセッサであり得る。メモリ１３３６は、本発明の幾つかの実施形態による、１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像データ又は１２９Ｘｅ  ＮＭＲスペクトルデータを提供するのに使用されるソフトウェア及びデータを格納する一つ以上のメモリデバイスを代表している。メモリ１３３６は、以下のタイプのデバイス、つまりキャッシュ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュ、ＳＲＡＭ、及びＤＲＡＭを含み得るが、これらに限定されるわけではない。
【０１８２】
図１１に示されているように、メモリ１３３６は、ソフトウェア及び／又はデータの二つまで又はそれ以上のカテゴリ、つまりオペレーティングシステム１３５２、入出力デバイスドライバ１３５８、データ１３５６、そしてアプリケーションプログラム１３５４を格納し得る。図１１は、データ１３５６が患者ＮＭＲスペクトルデータ１３２６を含み得ることを示している。
【０１８３】
当業者には認知されているように、オペレーティングシステム１３５２は、ＩＢＭ（登録商標）、ＯＳ／２（登録商標）、ＡＩＸ（登録商標）、ｚＯＳ（登録商標）オペレーティングシステム、又はマイクロソフト（登録商標）ウィンドウズ（登録商標）に基づくオペレーティングシステム（例えばウィンドウズＸＰ、ウィンドウズＮＴ、ウィンドウズ１０、ウィンドウズサーバ２０１６）又はＵｎｉｘやＬｉｎｕｘ（登録商標）ＴＭのように、データ処理システムとの使用に適した何らかのオペレーティングシステムであり得る。ＩＢＭ、ＯＳ／２、ＡＩＸ、ｚＯＳは、米国又は他の国々又はその両方でのＩＢＭ(International Business Machines Corporation)の商標であり、一方でＬｉｎｕｘは米国又は他の国々又はその両方でのリーナス・トーバルズ(Linus Torvalds)の商標である。マイクロソフトとウィンドウズは、米国又は他の国又はその両方でのマイクロソフトコーポレーション(Microsoft Corporation)の商標である。一つ以上のオペレーティングシステムをサポートするバーチャル化プラットフォームも使用され得る（つまりＶＭＷＡＲＥ）。入出力デバイスドライバ１３５８は一般に、入出力回路１３４６とある種のメモリ１３３６の構成要素のようなデバイスと通信するように、アプリケーションプログラム１３５４によりオペレーティングシステム１３５２を通してアクセスされるソフトウェアルーチンを含む。アプリケーションプログラム１３５４は、本発明の幾つかの実施形態による回路及びモジュールの様々な特徴を具現するプログラムの例である。最後に、データ１３５６は、アプリケーションプログラム１３５４、オペレーティングシステム１３５２、入出力デバイスドライバ１３５８、そしてメモリ１３３６に所在し得る他のソフトウェアプログラムに使用される静的又は動的データを表す。
【０１８４】
当業者には認知されているように、モジュール１１２４，１３２７を含むアプリケーションプログラム１３５４について本発明が図１１に図示されているが、他の構成も本発明の範囲に含まれる。例えば、アプリケーションプログラム１３５４ではなく、オペレーティング一ステム１３５２又はデータ処理システムの他のこのような論理部にもこれらの回路及びモジュールが組み込まれ得る。更に、当業者に認知されているように、アプリケーションプログラム１３５４が単一のデータ処理システムに図示されているが、例えば上述したタイプのクライアント／サーバ配置の一つ以上のデータ処理システムにこのような機能性が分散され得る。故に、本発明は図示された構成に限定されるものと解釈されるべきではなく、データ処理システムの間での機能の他の配置及び／又は分割により提供され得る。例えば、図１１は様々なモジュールを有するものとして図示されているが、本発明の範囲から逸脱することなくこれらのモジュールのうち一つ以上が組み合わされるか分離されてもよい。
【０１８５】
図１１は、使用され得る例示的なハードウェア／ソフトウェアアーキテクチャを図示しているが、本発明はこのような構成に限定されず、上記の操作を実行することが可能な構成を内含する意図であることが理解されるだろう。また、本発明の様々な実施形態により、データ処理システム及びハードウェア／ソフトウェアアーキテクチャの機能性が単一のプロセッサシステム、マルチプロセッサシステム、又は独立型コンピュータシステムのネットワークとして具現され得る。
【０１８６】
図に関して上に述べたデータ処理システムの操作を実行する為のコンピュータプログラムコードは、開発利便性の為にＰＹＴＨＯＮ、Ｊａｖａ、Ｃ，及び／又は、Ｃ＋＋のような高レベルのプログラミング言語で書かれ得る。加えて、本発明の実施形態の操作を実行する為のコンピュータプログラムコードは、限定ではないがインタプリタ型言語のような他のプログラミング言語で書かれてもよい。幾つかのモジュール又はルーチンは、性能及び／又はメモリ使用率を向上させるようにアセンブリ言語又はマイクロコードでも書かれ得る。プログラムモジュールの何れか又は全ての機能は、個々のハードウェアコンポーネント、一つ以上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、あるいはプログラミングされたデジタル信号プロセッサ又はマイクロプロセッサを使用して具現されてもよいことが更に認知されるだろう。
【０１８７】
本発明の例示的実施形態による方法、システム、及びコンピュータプログラム製品についてのフローチャート図及び／又はブロック図を参照して、本発明が記載されている。これらのフローチャート及び／又はブロック図は更に、本発明の幾つかの実施形態により、カレンダーベースの期限付きパスコードを管理及び／又は提供するための例示的な操作を図示している。フローチャート及び／又はブロック図による例示の各ブロックと、フローチャート及び／又はブロック図による例示のブロック組み合わせとがコンピュータプログラム命令及び／又はハードウェア操作により具現され得ることが理解されるだろう。これらのコンピュータプログラム命令は、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、又はマシンを生産する他のプログラマブルデータ処理装置のプロセッサに提供され得るので、コンピュータ又は他のプログラマブルデータ処理装置のプロセッサを介して実行される命令は、フローチャート及び／又はブロック図の単数又は複数のブロックに指定された機能を具現するための手段及び／又は回路となる。
【０１８８】
これらのコンピュータプログラム命令は、特定の方式で機能するようにコンピュータ又は他のプログラマブルデータ処理装置に指示し得るコンピュータ使用可能又はコンピュータ可読の非一時的メモリにも記憶され得るので、コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読メモリに記憶される命令により、フローチャート及び／又はブロック図の単数又は複数のブロックに指定された機能を具現する命令を含む製品が生産される。
【０１８９】
コンピュータプログラム命令は、コンピュータ又は他のプログラムデータ処理装置にもロードされてコンピュータ又は他のプログラマブル装置で一連の操作ステップを実施させ、コンピュータ又は他のプログラマブル装置で実行される命令がフローチャート及び／又はブロック図の単数又は複数のブロックに指定された機能を具現する為のステップを提供するようにコンピュータ具現プロセスを実施する。
【０１９０】
フローチャート及びブロック図は、方法、システム及びコンピュータプログラム製品の幾つかの実施形態のアーキテクチャ、機能性、そして操作を図示している。これに関して、各ブロックは、指定の論理機能を具現する為の一つ以上の実行可能命令を包含するモジュール、セグメント、又はコード部分を表す。他の具現例では、ブロックに記された機能が記載の順序以外で行われ得ることにも注意すべきである。例えば、関係する機能性に応じて、連続して示されている二つのブロックが実際には実質的に同時に実行されるか、ブロックが時には逆の順序で実行され得る。
【０１９１】
本発明は、システム、方法、及び／又は、コンピュータプログラム製品として具体化され得る。従って、本発明は、ハードウェアにおいて、及び／又は、（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコード等を含む）ソフトウェアで具体化され得る。更に、本発明は、命令実行システムによる、又はこれに関係する使用の為に媒体で具体化されるコンピュータ使用可能又はコンピュータ可読プログラムコードを有するコンピュータ使用可能又はコンピュータ可読記憶媒体におけるコンピュータプログラム製品の形をとり得る。本書の文脈において、コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は、命令実行システム、装置、又はデバイスによる、又はこれらに関係する使用の為にプログラムを格納、記憶、通信、伝搬、又は搬送できる何らかの非一時的媒体であり得る。
【０１９２】
コンピュータ使用可能またはコンピュータ可読媒体は、例えば、電子、磁気、光学、電磁、赤外線、又は半導体のシステム、装置、デバイス、又は伝搬媒体であり得る。コンピュータ可読媒体のより具体的な例（非排他的なリスト）は、以下、すなわち１本以上の配線を有する電気接続、ポータブルコンピュータディスケット、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラマブルリードオンリメモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、光ファイバ、そしてポータブルコンパクトディスクリードオンリメモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）を含むだろう。
【０１９３】
更に、ユーザのコンピュータ、リモートコンピュータ（つまりサーバ）、又はその両方は、例えば、ＭＲＩスキャナシステムのコントロールキャビネット、病院ＰＡＣＳ（画像保管通信システム）、及び／又は、臨床医ワークステーションのような他のシステムと統合されるかこれと通信し得る。
【０１９４】
非限定的な例を以下に記す。
【０１９５】
例
例１
被検者募集
この研究は、デューク大学治験審査委員会の承認を受けており、書面でのインフォームドコンセントが参加前に全ての被検者から提出された。８人の健常者ボランティア（男性７人と女性１人；２６．４±４．９歳）と、９人のＩＰＦ被検者（男性７人と女性２人；６６．１±５．６歳）から、動的１２９Ｘｅスペクトルが獲得された。健常者ボランティアは、既往の肺疾患、心不整脈、喫煙歴を有していなかった。ＩＰＦの被検者は、ＣＴの、又は外科的肺生検からのＵＩＰパターンを確認するＡＴＳ基準に従って診断された。ラグーその他(Raghu et al.)による「ＡＴＳ／ＥＲＡ／ＪＲＳ／ＡＲＴ公式声明：突発性肺線維症：診断及び管理の為のエビデンスベース指針(An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management)」米国呼吸器・救急救命医学ジャーナル(American journal of respiratory and critical care medicine)２０１１年；１８３（６）：７８８〜８２４を参照すること。
【０１９６】
キセノンの分極及び投与
市販の分極剤（モデル９８１０，ポラリオン株式会社(Polarean, Inc.)米国ノースカロライナ州ダラム）を使用して、３００ｍＬの同位体濃縮１２９Ｘｅ（８５％）が、ルビジウム蒸気スピン交換光ポンピングを介しておよそ２０％まで過分極された。過分極１２９Ｘｅは極低温で蓄積されて１Ｌのテドラーバッグ（ジェンセン窒素製品，フロリダ州コーラルスプリング(Coral springs)）で解凍された。こうして、５１ｍＬ線量当量の過分極１２９Ｘｅの同等物（分光、濃縮、キセノン量の積）が得られる。ホーその他(He et al.)による「過分極１２９Ｘｅ換気ＭＲＩの為の容量及びパルスシーケンスについての考察(Dose and pulse sequence considerations for hyperpolarized 129Xe ventilation MRI」磁気共鳴撮像(Magnetic resonance imaging)２０１５年；３３（７）：８７７〜８８５を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。バッグ容積は、超高純度Ｎ２を使用して１Ｌまで膨張された。
【０１９７】
２回の準備呼吸の後に、被検者は機能的残気量（ＦＲＣ）から１２９Ｘｅを吸入し、そして８秒間息を止め、それからゆっくりと吐出する。カウシィクその他(Kaushik et al.)による「灌流制限ガスによる拡散制限の測定―突発性肺線維症患者における過分極１２９Ｘｅガス輸送分光法(Measuring diffusion limitation with a perfusion-limited gas―hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」応用生理学ジャーナル(Journal of Applied Physiology)２０１４年；１１７（６）：５７７〜５８５を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。被疑者が呼吸休止を開始する前の吸入中にデータ獲得が始まった。ＭＲＩ中に、ＭＲ対応監視システムを使用して各被検者の心拍数と酸素飽和度が監視された（表現モデル８６５２１４；インビボ株式会社(Invivo Corporation)フロリダ州オーランド）。
【０１９８】
１２９Ｘｅ分光法
１５Ｍ４ＥＸＣＩＴＥプラットフォーム（ＧＥヘルスケア(Healthcare)，ウィスコンシン州ウォキショー）で機能する１．５ＴＧＥスキャナを使用して、溶解相スペクトルが獲得された。被検者は、１７．６６ＭＨｚに調整された直交ベストコイル（クリニカルＭＲソリューション(Clinical MR Solution)ウィスコンシン州ブルックフィールド）を装用した。ガス相を上回る周波数３．８３２Ｈｚ（２１７ｐｐｍ）で印可される１．２ミリ秒の２ローブ正弦波パルスを使用して溶解相１２９Ｘｅを選択的に励起するように調整された送信周波数でスペクトルが獲得された。１６秒の呼吸動作の過程にわたって、ＦＩＤ当たり５１２個の試料で８０２個の自由誘導減衰（ＦＩＤ）が獲得され、エコー時間（ＴＥ）＝０．９３２ミリ秒、反復時間（ＴＲ）＝２０ミリ秒、各点のドエル時間＝３２μｓ、フリップ角≒２０°である。
【０１９９】
しかしながら、時間分解能が２０ミリ秒から約３００ミリ秒まで減少し得ると想定される。遭遇すると予想される最高心拍数は毎分１００回（ＢＰＭ）であると仮定すると、ナイキスト基準を満たすにはこの周波数の２倍つまり３．３３Ｈｚで試料が採取される必要があるだろう。これは約３００ミリ秒毎に信号が獲得され得ることを意味する。時間分解能の低下（ＴＲの上昇）により幾つかの利点が得られる。例えば、ＦＩＤを長期間サンプリングする（サンプリング率を高める）ことによりスペクトル分解能が上昇し得る。時間分解能が低下すると、帯域幅を減少（又はドエル時間を増加）させてＳＮＲを高めるチャンスがある。
【０２００】
また、あるいは代替的に、スペクトルは大きなフリップ角（つまり約９０度と約２０℃）で獲得され得る。これは信号ノイズ比を高めて、より信頼できるスペクトル分析が結果的に得られる。また、９０度パルスを使用することにより、すべての溶解相磁化が各読取り後に解消される。故に、信号は新たに拡散された磁化に対して敏感であり、間質性肺疾患での酸素化遅延への感度を高めると予想されるだろう。
【０２０１】
分光処理
スペクトルの近似に先行して、心肺ダイナミクスを捕捉するのに必要とされた時間分解能を犠牲にする必要性を最小にしながらスペクトルＳＮＲを向上させるように、二つのフィルタリングステップが適用された。第一に、フーリエ閾値によるスペクトル改良（ＳＩＦＴ）方法を使用して未加工ＦＩＤが処理された。これは、間接的時間次元（呼吸休止に関する時間）で未加工データをフーリエ変換することと、所定の閾値を超える係数のみを保持することとを伴う。そしてデータは間接的周波数次元において逆フーリエ変換されてスペクトル曲線近似を受ける。故にこの前処理は、間接的時間次元から非主周波数をフィルタリングして、スペクトル周波数領域を不変にしたままでＦＩＤの間の時間的変化を平滑化する。そして時間領域ＳＩＦＴフィルタリングＦＩＤは５ＦＩＤスライド式ボックスカー窓フィルタを使用して平均化され、続いてカスタムＭＡＴＬＡＢ（登録商標）ツールキットを使用して時間領域での複雑な近似を受ける。ロバートソンその他(Robertson et al.)による「人の肺における第３溶解相１２９Ｘｅ共鳴の発見：健常被検者と突発性肺線維症の患者の分光特徴の定量化(Uncovering a third dissolved-phase 129Xe resonance in the human lung: Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７８（４）：１３０６〜１３１５を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０２】
ほとんどの先行文献は溶解相１２９Ｘｅスペクトルを二つの単純なローレンツＲＢＣ及び障壁共鳴で構成されるものとして扱っているが、最近の研究から、障壁共鳴がより構造化されていることが分かっている。ロバートソンその他(Robertson et al.)による「人の肺における第３溶解相１２９Ｘｅ共鳴：健常被検者と突発性肺線維症の患者の分光特徴の定量化(Uncovering a third dissolved-phase 129Xe resonance in the human lung: Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７８（４）：１３０６〜１３１５を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。これは、二つの独立した共鳴で構成される障壁にすることにより、ロバートソンその他により対処された。しかしながら、これは四つの付加的自由度での近似を必要とし、動的獲得データのＳＮＲ及びスペクトル分解能ではこれが裏付けられなかった。このアプローチでは動的獲得スペクトルについての悪条件の近似が見られることにより証明された。代わりに、障壁共鳴について特別な非ローレンツ構造を可能にする為、フォークトモデルに近似された。この線形はガウス分布を含むローレンツピークの畳込みを表し、付加的な近似自由度を一つのみ必要とする。具体的には、二つの個別の線幅パラメータつまりローレンツ線幅（ＦＷＨＭ）とガウス線幅（ＦＷＨＭＧ）が見られる。マーシャルＩ(marshall I)，ヒギンボーサムＪ(Higinbotham J)，ブルースＳ(Bruce S)，フレイズＡ(Freise A)による「生体内１Ｈスペクトルの定量化の為のフォークト線形の使用(Use of voigt lineshape for quantification of in vivo 1H spectra)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)１９９７年；３７（５）：６５１−６５７を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０３】
全近似信号は方程式１を使用して計算され得る。各共鳴は、四つのスペクトルパラメータつまり振幅（ａ），周波数（ｆ）、位相（φ）、ローレンツ線幅により特徴付けられる。障壁共鳴については、第５パラメータであるガウス線幅（ＦＷＨＭＧ）も抽出された。障壁共鳴の近似はローレンツとガウスの線幅が等しい状態で開始された。
【数５】
2021524310.tif 000007
【０２０４】
すべての周波数（Ｈｚ）は、ガス状１２９Ｘｅ共鳴の周波数を上回る化学シフト（ｐｐｍ）として報告された。
【０２０５】
ＲＢＣ共鳴の心原性分光変化の正規化及び定量化
多数の定量パラメータが３回の呼吸動作周期の間に三つの共鳴から分析及び抽出されたが、心臓周波数（〜１Ｈｚ）で発生する１２９ＸｅＲＢＣ共鳴の時間変動の特徴付けに我々は特に注目した。これらのパラメータを抽出する為に、ＲＢＣピークの振幅が最初にＴ１により生じる磁化減衰と呼吸休止中のＲＦ誘導脱分極について修正された。呼吸休止期間内のＲＢＣ振幅をＡｅ−ｔ／Ｔ１ａｐｐに近似させることにより定量化された見かけのＴ１減衰定数Ｔ１ａｐｐにこれらが組み込まれた。全ての被検者についての平均値Ｔ１ａｐｐは１３．６±２．７秒であった。それからＲＢＣ信号を修正するのにこれが使用され、信号振幅の残りの時間的変化はベースラインからの変化率として表現された。ＲＢＣスペクトルパラメータの各々は更に残余ベースライン変動を除去するように０．５Ｈｚのカットオフ周波数でハイパスフィルタリングされた。そして修正及びフィルタリング後のパラメータプロットが位相オフセットを含めて正弦曲線に近似化された。
【数６】
2021524310.tif 000008
Ａｐｋ−ｐｋはピーク間振幅、ｆｃは心臓周波数、ｔは時間（秒）、φは位相オフセットである。心臓周波数ｆｃは各被疑者のＲＢＣ振幅オシレーションから導出され、他の全てのＲＢＣスペクトルパラメータ（化学シフト、線幅、位相）の時間的近似に使用された。
【０２０６】
統計的分析
ＭＡＴＬＡＢで統計的分析が実施された。正常な健常者とＩＰＦ被検者の間の差が統計的に有意である（Ｐ＜０．０５）であるかどうかを判断するのに、マン・ホイットニー・ウィルコックス(Mann-Whitney-Wilcox)によるＵ検査が使用された。
【０２０７】
例１の結果
各被検者について、年齢、性別、肺機能検査結果と、ＲＢＣスペクトルパラメータのオシレーションの規模とが表１にまとめられている（図１４）。
【０２０８】
静的スペクトルパラメータの定量化
１２９Ｘｅスペクトルダイナミクスの分析に先行して、最初の１秒間の呼吸休止にわたって平均化された静的パラメータが判断された。図１２Ａ〜１２Ｄでは、結果的に得られるＲＢＣと障壁近似パラメータとが関連の導出比と共に健常者とＩＰＦコホートの間で比較されている。健常者ボランティアについての平均ＲＢＣ：障壁振幅比（図１２Ｃ）は０．５８±０．１２であり、ＩＰＦ患者においてこれは０．１８±０．０７（Ｐ＜０．００１）まで有意に減少した。ＲＢＣ周波数（図１２Ａ）はＩＰＦコホート（Ｐ＝０．００４）では１．５ｐｐｍ低く、そのローレンツ線幅は１．７ｐｐｍ狭かった（Ｐ＝０．００１）。障壁周波数（図１２Ｂ）もＩＰＦ（Ｐ＝０．００２５）では０．５ｐｐｍ低く、その線幅のローレンツ成分は０．９ｐｐｍ小さかった（Ｐ＝０．００６）。ガウス線幅は健常者コホート（Ｐ＝０．２）と異ならなかった。障壁図１２ＢとＲＢＣ（図１２Ａ）の共鳴の間の位相差に寄与するこれらの差は、健常者コホート（Ｐ＝０．００６）と比較して１７．０°小さい。
【０２０９】
呼吸動作の過程での１２９Ｘｅスペクトル変化
図１には、代表的な健常者ボランティア（被検者６）について三つの１２９Ｘｅ共鳴全てのスペクトルダイナミクスが、表示されている。呼吸動作は近似パラメータの各々に反映され、吸入、呼吸休止、吐出の弁別を容易にする。被検者が吐出すると、ガス共鳴周波数が０．１１ｐｐｍだけマイナスにシフトし、線幅は０．１ｐｐｍだけ広くなる。対照的に、吐出により障壁共鳴は０．０６ｐｐｍだけプラスにシフトし、ローレンツ線幅は０．２９ｐｐｍだけ狭くなる。ＲＢＣ共鳴は主として線幅において吸入と吐出の両方に影響を受けると見られ、線幅は障壁のように、吐出中に若干（０．３７ｐｐｍ）狭くなる。ＲＢＣ振幅にも毎分５８サイクルの周波数で顕著な周期性が見られ、これは、獲得の直前及び直後のパルス酸素飽和度測定により記録された被検者の心拍数（それぞれ６１及び６５ｂｐｍ）と矛盾しなかった。ＲＢＣ化学シフト及び位相が同じ周波数であると、これらのダイナミクスもわずかではあるが存在する。
【０２１０】
図２は、ＩＰＦの被検者（被検者１３）について示された同じスペクトルダイナミクスを表示している。健常者ボランティアでのように、ガス相パラメータは吸入と吐出の両方のダイナミクスを反映し、吐出時の化学シフトの増加と両方の線幅パラメータの狭小化とを通して、障壁共鳴にもこれが明白に見られる。ＲＢＣ共鳴は吸気をわずかに示し、一方で、位相の減少と結合された化学シフト及びローレンツ線幅の増加により、吐出が明確に弁別される。このＩＰＦ患者では、スキャンの前後における被検者の心拍数に近い周波数でもＲＢＣ振幅が周期的である（それぞれ７０及び７２ｂｐｍと比較して毎分７１サイクル）。興味深いことに、この心臓周期性はＲＢＣ化学シフト及び位相の両方でも顕著である。
【０２１１】
ＲＢＣスペクトルパラメータに影響するこれらの心臓ダイナミクスは、代表的な健常者ボランティアと数人のＩＰＦ患者について図１３に示されているように、正規化及びトレンド除去後のプロットにおいてより認知され得る。健常者ボランティアでは、ＲＢＣ振幅はピーク間（ｐｋ−ｐｋ）で９．１％変化する一方で、ＲＢＣ化学シフト及び位相のオシレーションはそれぞれ０．０５ｐｐｍ未満と１．５°のままであった。対照的に、ＩＰＦの第１被検者（ＩＰＦ１３）には、２倍以上大きいＲＢＣ振幅変動（１９．９％ｐｋ−ｐｋ）が見られるばかりでなく、０．２９ｐｐｍでほぼ６倍大きいＲＢＣ化学シフトのオシレーションも見られ、一方で位相は５．８°でほぼ４倍以上変動した。ＲＢＣ振幅、周波数、位相のこのようなオシレーションは、示されている他のＩＰＦ被検者でも顕著であった。
【０２１２】
ＩＰＦ及び健常者の被検者の間でのオシレーション振幅の変動
図４には、ＲＢＣスペクトルパラメータにおける心原性オシレーションの規模が健常者ボランティアとＩＰＦ患者との間で比較されている。ＩＰＦと健常者のコホートでは、ＲＢＣ振幅変動はほぼ２倍高く（１６．８±５．２％と９．７±２．９％；Ｐ＝０．００８）、化学シフトオシレーションは５倍以上高く（０．４３±０．３３ｐｐｍと０．０８３±０．０５ｐｐｍ；Ｐ＜０．００１）、ＲＢＣ位相オシレーションは５倍以上高かった（７．７±５．６°と１．４±０．８°；Ｐ＜０．００１）。二つのコホートの間ではＲＢＣ線幅のみが統計的に異なっていた（０．３±０．２ｐｐｍと０．２±０．１ｐｐｍ；Ｐ＝０．１）。
【０２１３】
考察
障壁フォークト使用の利点
フォークト線形モデルは、「３−ローレンツ」近似（一つはＲＢＣ、二つは障壁）よりも１２９Ｘｅ障壁共鳴ダイナミクスにロバストに近似していることが分かった。３ローレンツモデルでは、高分解能の高ＳＮＲスペクトルを近似させる時に障壁フォークトよりも低い残余誤差が生じるが、動的１２９Ｘｅ獲得に存在する低ＳＮＲ及びスペクトル分解能にはあまり適していない。ロバートソンその他(Robertson et al.)による「人の肺における第３溶解相１２９Ｘｅ共鳴の発見：健常被検者と突発性肺線維症患者における分光特徴の定量化(Uncovering a third dissolved-phase 129Xe resonance in the human lung: Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７８（４）：１３０６〜１３１５を参照すること。これは図６Ｂに見られる二つの障壁共鳴についての高可変近似により実証される。対照的に、障壁フォークトモデルは、獲得の過程で安定性を維持しながら、障壁共鳴の付加的構造を捕捉することが可能であった。これは、二つのローレンツ共鳴に障壁を近似させるのに必要な四つではなく、一つの付加的自由度のみを必要とすることに起因すると予想される。また、ローレンツへのＲＢＣの、そしてフォークトモデルへの障壁の２成分溶解相近似は、ガス交換撮像方法及びＣＳＳＲ分析の基礎を成すガス交換についての現在の３コンパートメントモデルを不変にする。チャン(Chang)による「ＹＶ  ＭＯＸＥ：肺の過分極１２９Ｘｅ磁気共鳴についてのガス交換モデル(YV MOXE: a model of gas exchange for hyperpolarized 129Xe magnetic resonance of the lung)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１３年；６９（３）：８８４〜８９０を参照すること。
【０２１４】
重要なことに、データの大平均の近似を比較すると３ローレンツ近似と類似のＲＢＣパラメータが障壁フォークトモデルで得られることが分かった。障壁フォークトモデルでは、それぞれ０．５５±０．１３と０．４４±０．０７である溶解共鳴についての先行の２及び３ピークローレンツ近似と妥当な一貫性を持つ健常者ボランティアについての０．５９±０．１１のＲＢＣ：障壁比が得られ、ＩＰＦの被検者では、この比の顕著な低下が正確に捕捉された。カウシィクその他(Kaushik et al.)による「灌流制限ガスによる拡散制限の測定―突発性肺線維症患者における過分極１２９Ｘｅガス輸送分光法 (Measuring diffusion limitation with a perfusion-limited gas―hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」応用生理学ジャーナル(Journal of Applied Physiology)２０１４年：１１７（６）５５７〜５８５と、ロバートソンその他(Robertson et al.)による「人の肺における第３溶解相１２９Ｘｅ共鳴の発見：健常被検者と突発性肺線維症患者における分光特徴の定量化(Uncovering a third dissolved-phase 129Xe resonance in the human lung: Quantifying spectroscopic features in healthy subjects and patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７８（４）：１３０６〜１３１５を参照すること。
【０２１５】
時間的ダイナミクスの原点
１２９Ｘｅスペクトルの時間的変化は、肺及び肺毛細血管でのガス交換の生理学的ダイナミクスで直接的に報告されている。ほぼ全てのスペクトルパラメータが呼吸動作と関連するダイナミクスを反映しているとの発見は印象的である。これは、両方の溶解相ピークの対応の狭小化と組み合わされたガス相線幅の増加を伴う吐出中には、特に明確である。見かけの横緩和時間Ｔ２*に反比例するこの狭小化は、肺において空気と組織との間のΔχ≒９ｐｐｍの体積磁化率により決定される局所的な磁場不均質性の改善を示唆している。チェンその他(Chen et al.)による「生体内における肺の過分極ガス特性の空間分解測定値  第Ｉ部：拡散係数(Spatially resolved measurements of hyperpolarized gas properties in the lung in vivo Part I)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)１９９９年；４２（４）：７２１〜７２８を参照すること。吐出の間、肺の受動的圧縮は肺胞嚢から空気を移動させて総肺胞換気量を減少させる。ハジャリその他(Hajari et al.)による「膨張中の人の肺細葉の形態計測変化(Morphometric changes in the human pulmonary acinus during inflation)」応用生理学ジャーナル(Journal of Applied Physiology)２０１２年；１１２（６）：９３７〜９４３を参照すること。そしてこれは、毛細血管平均直径が肺胞平均壁厚と共に増加する間に、組織の容積分率を空気に対して増大させる。グレイジャその他(Glazier et al.)による「急速凍結肺における毛細血管寸法と血液量の測定(Measurements of capillary dimensions and blood volume in rapidly frozen lungs)」応用生理学ジャーナル(Journal of Applied Physiology)１９６９年；２６（１）：６５−７６と、角田(Tsunoda et al.)その他による「肺容積、肺胞壁厚、膨張の微視的異方性(Lung volume, thickness of alveolar walls, and microscopic anisotropy of expansion)」呼吸生理学(Respiration physiology)１９７４；２２（３）：２８５−２９６を参照すること。こうして、吐出中に、空気−組織境界の近くに所在する溶解相キセノン原子はわずかで、ＲＢＣ及び障壁線幅を狭小化させる。対照的に、ガス相キセノン原子は組織境界面の近くに所在すると予想され、それゆえガス相線幅が増大する。
【０２１６】
１２９Ｘｅ−ＲＢＣ輸送の高周波数ダイナミクスは、心周期がガス交換にどのような影響を与えるかについての興味深い手段を提供する。これらの獲得でのＲＢＣ信号は、肺毛細血管床のＲＢＣと相互作用を行う１２９Ｘｅ核から主として生じる。ＲＢＣ移動時間（〜７５０ミリ秒）に対して短い（ＴＲ＝２０ミリ秒）反復時間との組み合わせで比較的大きなフリップ角（〜２０°）を使用することから、この強い局所化が生じる。故に、溶解相での１２９Ｘｅ原子の磁化はＲＦパルスにより急速に消滅し、空間からの連続的な拡散ガス輸送を通してのみ補充され得る。しかしながら、１２９Ｘｅ原子がガス交換ユニットを過ぎて大型容器へ移動すると、このような補充はもはや発生せず、残留磁化がＲＦパルシングにより急速に消滅する。それゆえ、ＲＢＣ共鳴で検出される変動から、肺胞−毛細血管境界面での１２９Ｘｅ−ＲＢＣ輸送は毛細血管圧と心周期により駆動される血液量オシレーションとに時間的に依存するとの証拠が得られる。
【０２１７】
ＲＢＣ信号振幅のオシレーションは、心周期の過程でＲＢＣと相互作用を行う分極１２９Ｘｅ原子の数の周期的変化を反映している。この観察は、毛細血管量の心原性変動により生じると予想される。肺毛細血管は収縮期に若干高い血圧を受け、拡張期には付随した低下が生じる。ロッスヴォルその他(Rossvoll et al.)による「経胸腔ドップラー超音波により記録される肺静脈流速度：左心室拡張期圧に対して(Pulmonary venous flow velocities recorded by transthoracic Doppler ultrasound: relation to left ventricular diastolic pressures)」米国心臓病学会ジャーナル(Journal of the American College of Cardiology)１９９３年；２１（７）；１６８７〜１６９６を参照すること。このような圧力変化は、呼吸サイクルの過程でのシンクロトロン撮像により最近実証されたように、毛細血管血液量に影響すると予想される。ポラその他(Porra et al.)による「肺血液量の連続呼気周期的変化に対する換気装置設定の作用を示すシンクロトロン撮像(Synchrotron Imaging Shows Effect of Ventilator Settings of Intra-breath Cyclic Changes in Pulmonary Blood Volume)」米国呼吸細胞分子生物学ジャーナル(American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology)２０１７年（ｊａ）を参照すること。ここで、相対的なＲＢＣ振幅変動はＩＰＦの被検者ではほぼ２倍大きいことが分かっており、これらの患者では、心周期における毛細血管血液量の相対的変化は健常者ボランティアよりも大きいことを示唆している。これは、ＲＢＣ輸送が存在しない大きな毛細血管破壊領域をこれらの患者が有することの結果であると予想される。ワンその他(Wang et al.)による「突発性肺線維症における局所的ガス輸送を定量化する為の過分極１２９Ｘｅ  ＭＲＩの使用(Using hyperpolarized 129Xe MRI to quantify regional gas transfer in idiopathic pulmonary fibrosis)」胸部(Thorax)２０１７年胸部ジャーナル(thoraxjnl)−２０１７−２１００７０を参照すること。参照によりその内容は前記されたかのように援用される。故に、収縮期の付加的な毛細血管血液量が比較的小さい有効毛細血管容積に分配される。
【０２１８】
ＲＢＣ周波数が血液酸素化レベルｓＯ２に非線形的に依存することが生体内研究から判明すると仮定すると、ＩＰＦ患者におけるＲＢＣ化学シフトでの心原性オシレーションの観察は特に興味深い。ノーケイその他(Norquay et al.)による「過分極１２９Ｘｅ  ＮＭＲを使用した人間の血液の１２９Ｘｅ化学シフトと肺血液酸素化測定(129Xe chemical shift in human blood and pulmonary blood oxygenation measurement in humans using hyperpolarized 129Xe NMR)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０１７年；７７（４）：１３９９〜１４０８と、ウォルバーその他(Wolber et al.)による「血液酸素化のプローブとしての過分極１２９Ｘｅ  ＮＭＲ(Hyperpolarized 129Xe NMR as a probe for blood oxygenation)」医学における磁気共鳴(Magnetic resonance in medicine)２０００年；４３（４）：４９１〜４９６を参照すること。生理学的に関連性のあるｓＯ２＝０．６−０．９８の範囲にわたって、ＲＢＣ化学シフトはＳ字状に４ｐｐｍ以上増加する。これは、ｓＯ２の最大値を０．９５と仮定すると、０．４３ｐｐｍのＲＢＣ化学シフトで観察される脈動が肺毛細血管での０．０７程度の全体的ｓＯ２変化を反映していることを示唆している。ＲＢＣ周波数脈動がＩＰＦに見られるが健常被検者には見られないという事実は、これが肺胞−毛細血管障壁における酸素の拡散輸送の遅延についての潜在的に固有のシグネチャであることを示唆している。すなわち、脱酸素化血液が収縮期に毛細血管床に入ると、深刻な間質性肥大の患者の酸素化が遅くなる。健常者である正常なボランティアでは、毛細血管ＲＢＣは約２５０ミリ秒つまり毛細血管総移動時間の３分の１で完全な酸素化に達する。ウェストその他(West et al.)による「呼吸生理学の基本(Respiratory physiology: the essentials)」リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott Williams & Wilkins)２０１２年を参照すること。故に、健常者ボランティアでは１２９Ｘｅを受けたＲＢＣの平均ｓＯ２は完全酸素化の方に傾いている。対照的に、ＩＰＦ患者に存在する厚い間質性障壁組織はガスの拡散を遅らせ、結果的に肺毛細血管床のｓＯ２レベルがより広範に分配される。よって、健常者ボランティアとＩＰＦ被検者は同じ遠位Ｏ２飽和レベルを有し得るが、１２９Ｘｅ分光法では肺胞−毛細血管境界面を調べることにより毛細血管ｓＯ２変動の差を検出する。
【０２１９】
技術的な観点から見ると、心拍動は１２９Ｘｅ−ＲＢＣ共鳴の位相では更に顕著である。化学シフトに正比例するこの指標は、よりロバストであることが判明している比較的クリーンな信号を提供する。１２９Ｘｅ  ＲＢＣ周波数及び位相での脈動の観察により、最終的には、肺血管疾患のようなガス交換機能障害の他の原因から、間質性疾患に起因する呼吸困難の原因を区別するのに役立つことが証明される。ダーハンその他(Dahhan et al.)による「肺血管疾患の二人の患者における過分極１２９Ｘｅ磁気共鳴撮像及び分光法の異常(Abnormalities in hyperpolarized 129Xe magnetic resonance imaging and spectroscopy in two patients with pulmonary vascular disease)」肺循環(Pulmonary circulation)２０１６年；６（１）：１２６〜１３１を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２０】
例１の結論
この研究では、ガス交換を更に特徴付けるのに使用され得る一連の新規のパラメータが得られる、単純な１６秒の分光獲得及び呼吸動作にわたって１２９Ｘｅスペクトルを獲得、処理、分析する方法の特定に成功した。収集されたＦＩＤは、ＲＢＣ及びガス共鳴についてはローレンツに、障壁共鳴についてはフォークト線形に近似された。これは、近似アルゴリズムが動的獲得の低ＳＮＲ及びスペクトル分解能についても収束するように自由度を制限しながら、障壁共鳴の付加的構造に適応していた。各１２９Ｘｅ共鳴の分光近似パラメータは２０ミリ秒の時間分解能で判断された。静的スペクトルパラメータの分析から、従来の研究と概ね一貫した、ＩＰＦ及び健常者のコホートを区別する特徴が発見された。そのダイナミクスは、三つの共鳴すべてが呼吸動作に敏感であって、ＲＢＣ及びガス線幅には明確な変化が見られることを示していた。最も顕著なことに、ＲＢＣ振幅、化学シフト、位相には心臓周波数でオシレーションが見られることが判明した。これらのオシレーションは健常者コントロールよりもＩＰＦ患者の方が有意に大きかった。故に、静的と動的の１２９Ｘｅスペクトルの一方又は両方を入念に分析すると、ガス交換機能障害の多様な根底的原因を更に判別するのに役立つ広範な多数の付加的情報を潜在的に提供できる。
【０２２１】
例２
心臓と肺の合併症が見られる患者の数が増加するにつれて、標準的な診断基準の制限に一層頻繁に直面する。この例２では、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、突発性肺線維症（ＩＰＦ），左心不全（ＬＨＦ）、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に固有の関連性を持つ局所的ガス輸送機能障害及び血行動態のパターンを判定するのに、非侵襲的な１２９ＸｅｎｏｎＭＲ撮像分光法が使用される。
【０２２２】
１２９Ｘｅ撮像により局所的な機能負担量の有用な定量化が得られるが、全肺１２９Ｘｅ分光指数のより詳細な特徴付けにより、根底的な病変を更に弁別するのに役立つ付加的な指標が得られると考えられる。過分極１２９Ｘｅから導出されるこの多数の肺ガス輸送及び血行動態の非侵襲的撮像及び分光マーカーにより、個々の患者の心肺生理学の包括的かつ非侵襲的な表現型決定が行われる。
【０２２３】
この例２では、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、左心不全（ＬＨＦ）、又は肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）のシグネチャを区別し得る特徴を判定する為に、非侵襲的な１２９Ｘｅ  ＭＲ撮像及び分光法の包括的パネルが既往の心臓及び肺疾患を持つ患者のコホートに適用される。過分極１２９Ｘｅは間質性障壁組織までの空間からＲＢＣへ自由に拡散する。これらの区画では、それぞれ０ｐｐｍ、１９８ｐｐｍ、２１７ｐｐｍの個別の周波数シフトが１２９Ｘｅ原子に見られる。空間での１２９Ｘｅ分布（換気）とその障壁摂取とＲＢＣ輸送についての３Ｄ撮像及び定量化によりマップを作成するのにこれらの特性が利用され得る。これらのマップは多様な信号強度を表すように色分けされ、中央の（緑色）ビンは正常な基準範囲のボクセルを表す。１２９Ｘｅスペクトルは約２０ミリ秒毎など動的に獲得され、ＲＢＣ振幅（％）及び周波数シフト（ｐｐｍ）の心原性オシレーションを明らかにする。
【０２２４】
この例２では、健常者ボランティア（ｎ＝２３）とＣＯＰＤ（ｎ＝８）、ＩＰＦ（ｎ＝１２）、ＬＨＦ（ｎ＝６）、ＰＡＨ（ｎ＝１０）の患者が１２９Ｘｅガス輸送撮像及び動的分光法を受けた。各患者について、換気、障壁摂取、そして赤血球（ＲＢＣ）輸送を示す３Ｄマップが作成された。動的１２９Ｘｅ分光法は、ＲＢＣ信号振幅及び周波数シフトにおける心原性オシレーションを定量化するのに使用された。
【０２２５】
健常者ボランティアと比較して、全ての患者グループには換気及びＲＢＣ輸送（ｐ≦０．０１，ｐ≦０．０１）の低下が見られた。ＣＯＰＤ患者は、他の全てのグループ（ｐ≦０．０２，ｐ≦０．０２）と比較してより多くの換気及び障壁障害を示した。対照的に、ＩＰＦ患者は、他の全てのグループ（ｐ≦０．００７）と比較して高い障壁摂取と、健常者ボランティア（ｐ＝０．００７，ｐ≦０．０１）と比較して高いＲＢＣ振幅及びシフトオシレーションとを示した。ＣＯＰＤ及びＰＡＨ患者は共に、健常者ボランティアと比較して低いＲＢＣ振幅オシレーション（ｐ＝０．０２，ｐ＝．００５）を示した。ＬＨＦは、高いＲＢＣ振幅オシレーション（ｐ＝０．０１）によりＰＡＨと判別可能であった。
【０２２６】
ＣＯＰＤ、ＩＰＦ，ＬＨＦ，ＰＡＨの各々には、固有の１２９ＸｅＭＲ撮像及び動的分光「シグネチャ」が見られる。シグネチャの各々は、多様な１２９Ｘｅ撮像と１２９Ｘｅ分光パラメータとの組み合わせ、一般的にはこのようなパラメータを６個使用したものとして示される各々の少なくとも二つの固有の指標又はグラフィックマーカーとして説明され得る。これらの指標は心肺疾患の診断上の課題に役立ち、肺胞−毛細血管レベルでの局所的肺機能と血液動態の理解を高める。
【０２２７】
図１５には、ＩＰＦ＝突発性肺線維症、ＣＯＰＤ＝慢性閉塞性肺疾患、ＰＡＨ＝肺動脈高血圧症、６ＭＷＤ＝６分間歩行距離、ＰＦＴ＝肺機能検査、ＰＣＷＰ＝肺毛細血管楔入圧、ＰＶＲ＝肺血管抵抗、ＲＶＳＰ＝右心室収縮期圧の条件により階層化された人口統計的臨床特徴の表が挙げられている。連続変数は中央値（ＩＱＲ）で表され、カテゴリ変数は周波数（比率）で表されている。
【０２２８】
被検者の募集
プロトコルは、デューク大学医療センターの治験審査委員会の承認を受けた。健常者ボランティアと、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、ＬＨＦ、又はＰＡＨの何れかの患者が募集され、全てが書面でのインフォームドコンセントを提出した。全ての健常者ボランティアには喫煙歴又は既往の呼吸症状を有していなかった。ＣＯＰＤは、気管支拡張剤後の１秒間努力呼気量（ＦＥＶ１）／努力肺活量（ＦＶＣ）≦７０％予測である肺活量測定を使用して診断された。チェッリその他(Celli et al.)による「ＣＯＰＤ患者の診断及び処置の基準：ＡＴＳ／ＥＲＳ方針説明書要約(Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper)」欧州呼吸器ジャーナル(Eur Respir J.)２００４年．２３（６）：９３２〜４６ページを参照すること。ＩＰＦの診断は、ＣＴでの通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）パターンの確認パターンと、外科的肺生検の何れかからのＡＴＳ／ＥＲＳ基準に従って確定された。ラグーその他(Raghu et al.)による「ＡＴＳ／ＥＲＳ／ＪＲＳ／ＡＬＡＴ公式声明：突発性肺線維症：診断及び管理の為のエビデンスベース指針(An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management)」米国呼吸器・救急救命医学ジャーナル(Am J Respir Crit Care Med)２０１１年．１８３（６）：７８８〜８２４ページを参照すること。ＬＨＦは心エコー図により確認された。ラング(Lang)による「成人における心エコー図による心室定量化のための勧告：米国心エコー図学会と欧州心血管撮像学会による改訂版(Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging)」（第２８巻１ページ、２０１５年）米国心エコー図学会ジャーナル(Journal of the American Society of Echocardiography)２０１６年．２９（６）：５２１〜５２１ページを参照すること。ＰＡＨは世界保健機構基準に従って規定され、右心カテーテル検査により診断され、安静時平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇで肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）≦１５ｍｍＨｇであった。シモノーその他(Simonneau et al.)による「肺高血圧症の臨床的分類改訂版(Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension)」米国心臓病学会ジャーナル(Journal of the American College of Cardiology)２００９年．５４（１）：Ｓ４３〜Ｓ５４を参照すること。すべての臨床検査は通常の看護の一部として実施された。ベースライン肺機能を評価するように、全ての患者と健常者ボランティアの８３％に肺機能検査（ＰＦＴ）が実施された。
【０２２９】
ＭＲＩ獲得
１２９Ｘｅ撮像分光法は１．５Ｔ（ＧＥ  １５Ｍ４  ＥＸＣＩＴＥ）又は３Ｔ（ＳＩＥＭＥＮＳ  ＭＡＧＮＥＴＯＭ  Ｔｒｉｏ）スキャナの何れかで獲得された。各被検者について、１５秒の呼吸休止中にインタリーブ型径方向獲得を使用してガス及び溶解相データの３Ｄ画像が獲得された。カウシィクＳ．Ｓ．その他(Kaushik, S.S. et al.)による「１回の呼吸、ガス、溶解相のＸｅ−１２９  ＭＲ撮像を通した肺ガス交換の局所的分布の調査(Probing the regional distribution of pulmonary gas exchange through single-breath gas- and dissolved-phase Xe-129 MR imaging)」応用生理学ジャーナル(Journal of Applied Physiology)２０１３年．１１５（６）：８５０〜８６０ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。１点ディクソン方法を使用して二つの溶解相区画が分解されるエコー時間でデータが獲得された。カウシィクその他(Kaushik et al.)による「インタリーブ型３Ｄ径方向１点ディクソン獲得を使用した空間、障壁、赤血球での１回の呼吸の過分極１２９Ｘｅの臨床撮像(Single-breath clinical imaging of hyperpolarized (129)Xe in the airspaces, barrier, and red blood cells using an interleaved 3D radial 1-point Dixon acquisition)」医学における磁気共鳴(Magn Reson Med)２０１６年．７５（４）：１４３４〜４３ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。こうして、２．８ｍｍ等方性ボクセルでガス、障壁、ＲＢＣ成分の３Ｄ画像が作成される。被検者は、呼吸休止中に１２９Ｘｅ自由誘導減衰（ＦＩＤ）が２０ミリ秒毎に収集される（ＴＥ＝０．９３２ミリ秒、フリップ角≒２０°、ドエル時間＝３２μｓ、５１２／１０２４点）動的分光法も受ける。ビアその他(Bier et al.)による「動的（１２９）Ｘｅガス交換分光法において心原性オシレーションを定量化する為のプロトコル：突発性肺線維症の作用(A protocol for quantifying cardiogenic oscillations in dynamic (129)Xe gas exchange spectroscopy: The effects of idiopathic pulmonary fibrosis)」核磁気共鳴生物医学(NMR Biomed)２０１８年：ｅ４０２９ページを参照すること。参照によりその内容は前記されたかのように援用される。
【０２３０】
定量処理及び分析
各区画の３Ｄ画像が定量マップに表現され、健常者基準コホートから導出された閾値を使用してカラークラスタに割り振られる。ワン，Ｚその他(Wang, Z, et al.)による「過分極１２９Ｘｅガス輸送ＭＲＩの定量分析(Quantitative analysis of hyperpolarized 129 Xe gas transfer MRI)」医学物理学(Med Phys)２０１７年．４４（６）：２４１５〜２４２８ページと、ホー，Ｍ．その他(He, M., et al.)による「肺換気分布を定量化する為の過分極１２９Ｘｅ  ＭＲＩの使用(Using Hyperpolarized 129Xe MRI to Quantify the Pulmonary Ventilation Distribution)」放射線学会(Acad Radiol)２０１６年．２３（１２）１５２１〜１５３１ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。結果的に得られるビニングマップには、１２９Ｘｅ換気、障壁組織摂取、そしてＲＢＣ輸送が描かれている。これらのマップの各々は、信号障害及び高信号が見られる肺の割合を計算することにより定量化された。ワン，Ｚその他(Wang, Z., et al.)による「過分極１２９Ｘｅガス輸送ＭＲＩの定量分析(Quantitative analysis of hyperpolarized 129 Xe gas transfer MRI)」医学物理学(Med Phys)２０１７年．４４（６）：２４１５〜２４２８ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。動的獲得ＦＩＤは、ガス、障壁、そしてＲＢＣスペクトルパラメータを判断する為に時間領域で近似された。ビア，Ｅ．Ａ．その他(Bier, E. A., et al.)による「動的（１２９）Ｘｅガス交換分光学における心原性オシレーションの定量化の為のプロトコル：突発性肺線維症の作用(A protocol for quantifying cardiogenic oscillations in dynamic (129)Xe gas exchange spectroscopy: The effects of idiopathic pulmonary fibrosis)」核磁気共鳴生物医学(NMR Biomed)２０１８年：ｅ４０２９ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。時間依存ＲＢＣ信号がトレンド除去され、平均に対するピーク間値により、振幅及び周波数シフトの心原性オシレーションが定量化された。再びビア，Ｅ．Ａ．その他(Bier, E. A., et al.)による「動的（１２９）Ｘｅガス交換分光学における心原性オシレーションの定量化の為のプロトコル：突発性肺線維症の作用(A protocol for quantifying cardiogenic oscillations in dynamic (129)Xe gas exchange spectroscopy: The effects of idiopathic pulmonary fibrosis)」核磁気共鳴生物医学(NMR Biomed)２０１８：ｅ４０２９ページを参照すること。撮像及び分光法の所見が全てのコホートにわたって比較された。
【０２３１】
統計的方法
撮像及び分光特徴がコホートの間で比較された。全ての計算は、ＪＭＰ  １４（ＳＡＳインスティテュート株式会社(SAS Institute Inc.)ノースカロライナ州カリー）を使用して実施された。最初に、非パラメータのクラスカル・ウォリス(Kruskal-Wallis)を使用して分散の一方向分析が実施された。有意の差が検出されると、ペアワイズ分析の為にマン・ホイットニーＵ検定(Mann Whitney U-test)が使用された。ｐ＜０．０５について統計的有意性が主張された。
【０２３２】
研究コホート
この研究は、２３人の健常者ボランティア、８人のＣＯＰＤ患者、１２人のＩＰＦ患者、６人のＬＨＦ患者、１０人のＰＡＨ患者を含む。被検者の人口統計とＰＦＴ結果が図１５にまとめられている。
【０２３３】
ガス、障壁、ＲＢＣ区画での１２９Ｘｅの３Ｄ等方性画像が、１９人の健常者ボランティアと全ての患者において獲得された。１３人の健常者ボランティア、６人のＣＯＰＤ患者、８人のＩＰＦ患者、５人のＬＨＦ患者、１０人のＰＡＨ患者において動的分光が獲得された。獲得されたものが、信頼できる定量化に必要な適切なＳＮＲに達しなかった場合には、撮像とスペクトル分析の何れかから被検者が除外された。
【０２３４】
疾患固有の撮像導出指標の判定
各群の被検者からの代表的な換気及びガス輸送マップが、導出された定量指標と共に図１６に示されている。各マップについて、障害、低値、高値のビンに含まれるボクセルの割合が報告されている。健常者ボランティアでは、三つの区画全ての１２９Ｘｅ信号の大部分が、基準分布の平均値からの±１標準偏差、故に「正常」緑色ビンに含まれる。対照的に、ＣＯＰＤ被検者では、赤色ビンで示される三つの区画―換気、障壁、ＲＢＣ―全てにおいて有意な障害が見られた。ＩＰＦ被検者には比較的正常な換気が見られたが、有意な高障壁摂取エリアは下方ローブのＲＢＣ輸送の障害を伴っていた。ＬＨＦとＰＡＨの両方の患者は若干の換気障害と比較的正常な障壁、しかしＲＢＣ輸送のより有意な不足が見られた。各コホートからの代表的な被検者の換気、障壁摂取、そしてＲＢＣ輸送マップ。カラービンは信号強度を表し、赤色は最低、青／紫色は最高、緑色は健常者基準範囲のボクセルを表す。各マップは、各マップの最低値、２番目に低い値、最高値の二つのビンのボクセル分率としてそれぞれ計算される障害（Ｄ）、低値（Ｌ）、高値（Ｈ）率により定量化されている。
【０２３５】
図１７Ａ〜１７Ｄは、コホートにわたってこれらの撮像特徴を定量的に評価し、換気障害、ＲＢＣ障害、障壁欠陥、そして高障壁の割合を比較する。換気障害（図１７Ａ）、ＲＢＣ障害（図１７Ｂ）、障壁障害（図１７Ｃ）、全てのコホートについての障壁高率比較（図１７Ｄ）。アステリスクは、他の全てのコホートと比較して有意に高い（赤色−Ｒ）または低い（緑色−Ｇ）値を表している。健常被検者と比較して、全ての疾患コホートは高い換気障害（ｐ≦０．０１）とＲＢＣ障害（ｐ≦０．０１）を示した。ＣＯＰＤは、有意に高い換気障害（ｐ≦０．０２）及び障壁障害（ｐ≦０．０２）の率により特徴付けられた。ＩＰＦでは、固有の低い障壁欠陥（ｐ≦０．０２）と高い高障壁率（ｐ≦０．００７）とが見られた。ＰＡＨとＬＨＦでは若干高い換気障害と適度に高いＲＢＣ障害とが見られた。健常被検者と比較すると、換気（全ての比較についてｐ≦０．０１）とＲＢＣ輸送（全ての比較についてｐ≦０．０１）の高い障害率が全ての患者群に見られた。ＣＯＰＤコホートは最大の換気障害率（４１．５±２２．６％，全ての比較についてｐ≦０．０２）が見られることで突出しており、障壁摂取の障害を唯一示していた（１０．４±７．１％，全ての比較について≦０．０２）。対照的に、ＩＰＦ患者は最大のボクセル率により他の群から判別され、障壁組織での１２９Ｘｅ摂取は高い（３９．８％，全ての比較についてｐ≦０．００７）。ＩＰＦ被検者には適度な換気障害（１１．５±６．７％，健常者に対してｐ＝０．０００３）のみが見られたが、ＲＢＣ障害（１１．３±６．７％，健常者に対してｐ＝０．０００１）はかなりあった。ＬＨＦ及びＰＡＨ患者には、若干高い換気障害（ＬＨＦ：１１．７±６．２％，健常者に対してｐ＝０．０１；ＰＡＨ：８．４±４．７％，健常者に対してｐ＝０．０１）と高いＲＢＣ輸送障害（ＬＦＨ：１３．３±１０．２％，健常者に対してｐ＝０．０１；ＰＡＨ：１４．５±９．３％，健常者に対してｐ＝０．００２）とを含む類似の撮像特徴が見られた。
【０２３６】
疾患固有の分光法導出指標
図１８Ａ及び１８Ｂは、心原性オシレーションを示す各群からの代表的な被検者についての、トレンド除去後のＲＢＣ信号振幅及びシフトオシレーションを示す。取分け、各患者のＲＢＣ信号振幅（図１８Ａ）ではその人の心拍数と同一の周波数でオシレーションが生じる。ＩＰＦ患者には、主としてＲＢＣ周波数シフトでこのような心原性オシレーションが見られる。ＩＰＦ及びＬＨＦの両方の患者には高いＲＢＣ振幅オシレーションが見られる。対照的に、ＲＢＣ信号オシレーションはＰＡＨとＣＯＰＤの両方の患者で減少している。ＩＰＦ患者のみにＲＢＣシフトでのオシレーションが見られる（図１８Ｂ）。
【０２３７】
図１９Ａ及び１９Ｂは、心原性ＲＢＣ振幅及びシフト指標の群単位での比較を示す。健常被検者では、ＲＢＣ振幅（図１９Ａ）は１０．０±２．６％のピーク間高さでオシレーションが生じ、ＲＢＣシフトオシレーションはごくわずかである（０．０７±０．０５ｐｐｍ）。ＲＢＣシフト（図１９Ｂ）は、ＩＰＦコホート（０．４６±０．３３ｐｐｍ，全ての比較についてｐ≦０．０１）のみで有意なオシレーションが生じる。ＩＰＦ患者には、健常者ボランティアと比較して大きいＲＢＣ振幅オシレーション（１６．７±５．５％，ｐ＝０．００７）が見られる。ＲＢＣ振幅オシレーションは、健常者ボランティアと比較してＣＯＰＤ及びＰＡＨの両方で減少した（ＣＯＰＤ：５．５±４．７％，ｐ＝０．０２；ＰＡＨ：６．０±３．６％，ｐ＝０．００５）。ＬＨＦの被検者では、ＲＢＣ振幅オシレーションは健常者ボランティアよりも大きかったが、これは統計的有意性（１３．０±５．１％，ｐ＝０．２）には達していなかった。しかしながら、これらのオシレーションはＰＡＨの被検者（ｐ＝０．０１）と比較して有意に高かった。故に、図１９Ａ及び１９Ｂは、コホート全体で比較されたＲＢＣ振幅と周波数シフトのオシレーションをそれぞれ示す。灰色（Ｇ）アステリスクはコホート間の有意の差を表し、赤色（Ｒ）アステリスクは他の全てのコホートと比較して高い値を表す。健常被検者と比較して、ＣＯＰＤ（ｐ＝０．０２）とＰＡＨ（ｐ＝０．００５）には低いＲＢＣ振幅オシレーションが見られるが、ＩＰＦ（ｐ＝０．００７）では高い。また、ＬＨＦ及びＲＢＣでは、振幅オシレーションはＰＡＨ（ｐ＝０．０１）と比較して有意に高い。ＩＰＦ患者には、他の全てのコホート（ｐ≦０．０１）と比較して有意に高いＲＢＣシフトオシレーションが見られる。
【０２３８】
考察
１２９Ｘｅバイオマーカーによる多様な疾患表現型の判別
この研究では、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、ＰＡＨ、ＬＨＦの患者に固有の１２９Ｘｅ  ＭＲ撮像分光シグネチャが判定された。ＣＯＰＤは、他の全ての病気と比較すると有意に高い換気及び障壁障害率と共に、低いＲＢＣ振幅オシレーションにより特徴付けられた。しかしながら、ＣＯＰＤでは、疾患の不均質性と一致して、換気障害率はコホート内で広く変動する。パイクその他(Pike et al.)による「慢性閉塞性肺疾患表現型の局所的不均質性：肺Ｈｅ−３磁気共鳴撮像及びコンピュータ断層撮影(Regional Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phonotypes: Pulmonary He-3 Magnetic Resonance Imaging and Computed Tomography)」ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）ジャーナル(Copd-Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease)２０１６年．１３（５）：６０１〜６０９を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。対照的に、ＩＰＦは、主として高い障壁摂取、実質的に存在しない障壁障害率、高いＲＢＣ振幅オシレーション、顕著なＲＢＣシフトのオシレーションにより特徴付けられた。ＰＡＨ及びＬＨＦは、同様の撮像特徴（健常者ボランティアと比較して若干高い換気、障壁、ＲＢＣ障害率）を示した。しかしながら、ＰＡＨは、健常被検者より低いＲＢＣ振幅オシレーションによりＬＨＦから判別され、ＬＨＦではこのようなオシレーションが高かった。４人の疾患コホートは全て、有意なＲＢＣ輸送障害を示していた。
【０２３９】
これらの撮像所見は、ＣＯＰＤ患者における高い換気障害を判定した以前の研究と一貫している。ワンその他(Wang et al.)による「過分極（１２９）Ｘｅガス輸送ＭＲＩ：１．５Ｔから３Ｔへの移行(Hyperpolarized (129) Xe gas transfer MRI: the transition from 1.5T to 3T)」医学における磁気共鳴(Magn Reson Med)２０１８年と、シンその他(Qing et al.)による「過分極１２９Ｘｅ化学シフト飽和回復分光法と溶解相ＭＲＩとを使用した喘息及びＣＯＰＤにおける肺機能の評価(Assessment of lung function in asthma and COPD using hyperpolarized 129Xe chemical shift saturation recovery spectroscopy and dissolved-phase MRI)」生物医学におけるＮＭＲ(NMR Biomed)２０１４年．２７（１２）：１４９０〜５０１ページと、ヴァージンカーその他(Virgincar et al)による「健常者ボランティアと慢性閉塞性肺疾患の被検者における過分極１２９Ｘｅ換気撮像の定量分析(Quantitative analysis of hyperpolarized 129Xe ventilation imaging in healthy volunteers and subjects with chronic obstructive pulmonary disease)」生物医学におけるＮＭＲ(NMR Biomed)２０１３年．２６（４）：４２４〜３５ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４０】
ＣＯＰＤでは障壁摂取も減少するという観察は、気腫性肺破壊とガス交換の表面積の損失を反映していると予想される新たな所見である。この損失は更に、ＲＢＣ輸送の減少につながる。ＩＰＦでは、主に肺底でのＲＢＣ輸送の障害を伴う障壁摂取の増加により疾患が特徴付けられる。カウシィクその他(Kaushik et al.)による「インタリーブ型３Ｄ径方向１点ディクソン獲得を使用した空間、障壁、赤血球での１回の呼吸の過分極（１２９）Ｘｅの臨床撮像(Single-breath clinical imaging of hyperpolarized (129)Xe in the airspaces, barrier, and red blood cells using an interleaved 3D radial 1-point Dixon acquisition)」医学における磁気共鳴(Magn Reson Med)２０１６年．７５（４）：１４３４〜４３ページと、カウシィクその他(Kaushik et al.)による「灌流制限ガスによる拡散制限の測定―突発性肺線維症患者における過分極１２９Ｘｅ輸送分光法(Measuring diffusion limitation with a perfusion-limited gas―hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」応用生理学ジャーナル(Journal of Applied Physiology)２０１４年；１１７（６）：５７７〜８５ページと、ワンその他(Wang et al.)による「過分極（１２９）Ｘｅガス輸送ＭＲＩ：１．５Ｔから３Ｔへの移行(Hyperpolarized (129) Xe gas transfer MRI: the transition from 1.5T to 3T)」医学における磁気共鳴(Magn reson Med)２０１８年と、ワンその他(Wang et al.)による「突発性肺線維症における局所的ガス輸送を定量化する為の過分極（１２９）Ｘｅ  ＭＲＩの使用(Using hyperpolarized (129)Xe MRI to quantify regional gas transfer in idiopathic pulmonary fibrosis)胸部(Thorax)２０１８年．７３（１）：２１〜２８ページと、カウシィクその他(Kaushik et al.)による「１回の呼吸、ガス、溶解相のＸｅ−１２９  ＭＲ撮像を通した肺ガス交換の局所的分布の調査(Probing the regional distribution of pulmonary gas exchange through single-breath gas- and dissolved-phase Xe-129 MR imaging)」応用生理学ジャーナル(Journal of Applied Physiology)２０１３年．１１５（６）：８５０〜８６０ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。更に、この研究は、１２９Ｘｅ  ＲＢＣ振幅及びシフトの心原性オシレーションは健常者コントロールと比べてＩＰＦ患者において有意に増加することを示す先行研究についての重要な文脈を提供する。カウシィクその他(Kaushik et al.)による「灌流制限ガスによる拡散制限の推定―突発性肺線維症患者における過分極１２９Ｘｅガス輸送分光法 (Measuring diffusion limitation with a perfusion-limited gas―hyperpolarized 129Xe gas-transfer spectroscopy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis)」応用生理学ジャーナル(J Appl Physiol)２０１４年．１１７（６）：５７７〜８５ページと、ビアその他(Bier et al.)による「動的（１２９）Ｘｅガス交換分光法において心原性オシレーションを定量化する為のプロトコル：心原性肺線維症の作用(A protocol for quantifying cardiogenic oscillations in dynamic (129) Xe gas exchange spectroscopy: The effects of idiopathic pulmonary fibrosis)」核磁気共鳴生物医学(NMR Biomed)２０１８年：ｅ４０２９を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。さてこの広範なコホートでこのようなデータを獲得したことは、ＲＢＣシフトオシレーションはこれまでのところＩＰＦに固有であって、ＣＯＰＤ、ＬＨＦ、ＰＡＨでは観察されないことを��唆している。また、ＩＰＦに見られる高いＲＢＣ振幅オシレーションはＬＨＦでは付加的にのみ見られ、これは後毛細血管性ＰＨのマーカーであることを示唆している。
【０２４１】
疾患表現型を描いた肺胞−毛細血管境界面モデル
図２０は、病状毎に１２９Ｘｅ撮像分光バイオマーカーを解釈するのに役立つ肺胞−毛細血管境界面の概略的な概念的アーキテクチャを示す。この図は、肺胞、毛細血管、間質性障壁組織、ＲＢＣ、１２９Ｘｅ原子を図示している。各病状について、１２９Ｘｅバイオマーカー（換気、障壁、ＲＢＣ）に対して予測される作用が示されている。これらの概念図は、本発明の限定を伴わずに、ガス輸送生理学の環境において各疾患の１２９Ｘｅ  ＭＲＩ及び分光シグネチャのパターンの解釈に役立ち得る。健常被検者では、１２９Ｘｅ原子は、肺胞と肺胞−毛細血管境界面に自由に拡散して、正常範囲の換気、障壁摂取、ＲＢＣ輸送を反映した画像が得られる。ＣＯＰＤでは、慢性気道炎症とわずかな気道閉塞が換気障害を発生させ、肺気腫と関連する肺胞表面積の損失は結果的に間質性障壁組織での１２９Ｘｅの摂取の減少を生じる。バーンズその他(Barnes et al.)による「ＣＯＰＤの全身症状及び共存症(Systematic manifestations and comorbidities of COPD)」欧州呼吸器ジャーナル(European Respiratory Journal)２００９年．３３（５）：１１６５〜１１８５ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。これはＲＢＣ輸送の合併症と関連しているが、多くの患者には、血管系の付加的な損失を反映する不均衡に悪いＲＢＣ輸送が見られる。ラハジ，Ｆ．Ｎ．(Rahaghi, F.N.)、Ｅ．Ｊ．Ｒ．ヴァンビーク(E.J.R. van Beek)、Ｇ．Ｒ．ワシュコ(G. R. Washko)による「慢性閉塞性肺疾患の心肺カップリング  撮像の役割(Cardiopulmonary Coupling in Chronic Obstructive Pulmonary Disease The Role of Imaging)」胸部撮像ジャーナル(Journal of Thoracic Imaging)２０１４年．２９（２）：８１〜９１ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。対照的に、ＩＰＦでは、間質性線維症により障壁組織での１２９Ｘｅ摂取が増加する。レデラーその他(Lederer et al.)による「突発性肺線維症(Idiopathic Pulmonary Fibrosis)」ニューイングランド医学ジャーナル(N Engl J Med)２０１８年．３７９（８）：７９７〜７９８ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。そしてこれは、恐らくは灌流不足に加えてＲＢＣ輸送を減少させるように機能する拡散制限を引き起こす。ワン，Ｊ．Ｍ．その他(Wang, J.M., et al.)による「突発性肺線維症における局所的ガス輸送を定量化する為の過分極（１２９）Ｘｅ  ＭＲＩの使用(Using hyperpolarized (129)Xe MRI to quantify regional gas transfer in idiopathic pulmonary fibrosis)」胸部(Thorax)２０１８年．７３（１）：２１〜２８ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。このような破壊が拍出量の維持を伴う時には、収縮期と拡張期の間に大きな相対的毛細血管量オシレーションが生まれる。これは大きなＲＢＣ振幅オシレーションとして現れる。肺高血圧症（ＰＨ）の状況では、左心不全（ＬＨＦ）は（主として肺静脈ＰＨによる）後毛細血管インピーダンスにより特徴付けられる。高インピーダンスは毛細血管床の下流で始まるので、心周期中の大きい毛細血管量オシレーションと関連し、大きな分光ＲＢＣ振幅オシレーションという結果を再び生じる。何がＲＢＣ輸送に障害を起こすかはあまり明白ではないが、肺静脈鬱血による慢性障害に二次的であると考えられるＤＬＣＯの低下を含むガス交換異常をＬＨＦ患者が起こすことは周知である。オルソンその他(Olson et al.)による「駆出率が維持された心不全における肺拡散能の機能障害(Impaired Pulmonary Diffusion in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction)」米国心臓学会ジャーナル−心不全(Jacc-Heart Failure)２０１６年．４（６）４９０〜４９８ページと、グアッツィ，Ｍ．(Guazzi, M)による「心不全における肺胞ガス拡散異常(Alveolar Gas Diffusion Abnormalities in Heart Failure)」心不全ジャーナル(Journal of Cardiac Failure)２００８年．１４（８）：６９５〜７０２ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。そして最後に、肺胞膜拡散能及び肺毛細血管血液量の損失という結果を生じ得る肺小動脈の再構築及び遮断などから結果的に生じる高い前毛細血管インピーダンスによりＰＡＨが特徴付けられると想定される。ファルハその他(Farha et al.)による「肺動脈高血圧症における肺胞膜拡散能及び肺毛細血管血液量の損失(Loss of alveolar membrane diffusing capacity and pulmonary capillary blood volume in pulmonary arterial hypertension)」呼吸器研究(Respiratory Research)２０１３年，１４を参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。ＰＡＨのこれらの特徴は換気又は拡散隔壁摂取に直接影響すると予測されないが、ＲＢＣ輸送障害及びインピーダンス上昇により毛細血管床の上流で発生する流れを生じる。そしてこれは、毛細血管床での肺毛細血管血液量及び心原性血液量オシレーションを減少させる。少なくとも現時点では前毛細血管を後毛細血管ＰＨから最も明確に区別する特徴であると思われるＲＢＣ信号振幅オシレーションの減少という結果を生じ得る。
【０２４２】
臨床状況での心肺疾患の区別
まとめると、非侵襲的１２９Ｘｅ  ＭＲ撮像と分光パラメータとのこの組み合わせは、疾患負荷の特徴付け及び定量化ばかりでなく心肺不全状態又は疾患の区別を助けるシグネチャの判定に有益であると思われる肺胞毛細血管レベルでのガス輸送の監視を可能にする。このアプローチによる潜在的な出力が図２１に示されており、同図は四つの主要撮像特徴と二つの主要分光特徴―換気障害、障壁障害、高障壁摂取、ＲＢＣ障害、ＲＢＣ振幅、及びシフトオシレーションのレーダープロット（チャート）を示す。各疾患群についてのこれらの特徴を統合すると、視覚的に明確な手法でこれらの表現型を表示する最初のグラフィック出力が得られる。個々の患者についてこのようなプロットを作成すると、検討されるべき一次表現型を判定する強力なプロトコルが得られる。レーダーチャートは、三つ以上の量的変数の二次元チャートの形で多変数１２９Ｘｅデータを表示するグラフィック方法であり、百分率及びｐｐｍのような一つ以上の多様な測定単位は同じ点から始まる軸上に表現されている。言うまでもなく、限定ではないが軸が径方向に配置された平行座標プロットなどに他の出力が使用され得る。
【０２４３】
図２１において、レーダープロットは、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、ＬＨＦ、ＰＡＨの患者と関連する一次１２９Ｘｅ  ＭＲ撮像及び分光シグネチャを表示している。ここで主要なマーカーの平均コホート値が、６本の放射線―換気障害、障壁障害、障壁高さ、撮像から導出されるＲＢＣ障害率、ＲＢＣシフトオシレーション、分光法からの振幅オシレーション上に示されている。
【０２４４】
様々な心肺症状の間の区別に加えて、１２９Ｘｅ  ＭＲＩは、混合心肺疾患の患者、例えば合併症を有する患者において呼吸困難の根本原因を判断するのに有益であり得る。これは高齢の母集団によくある臨床症状であり、多くの人は、ＩＬＤ又はＰＡＨを悪化させるＣＯＰＤ及びＬＨＦの合併症を有し得る。フーパーその他(Hoeper et al.)による「突発性肺動脈高血圧症と診断された高齢患者：ＣＯＭＰＥＲＡレジストリの結果(Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry)」国際心臓学ジャーナル(Int J Cardiol)２０１３年．１６８（２）：８７１〜８０ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。更に、ＩＬＤ及びＰＡＨのような病気では早期診断がますます強調されているので（コスグローブＧ．Ｐ．その他(Cosgrove, G.P, et al.)による「現実世界での間質性肺疾患の適時診断の障壁：強度調査(Barriers to timely diagnosis of interstitial lung disease in the real world: the INTENSITY survey」ＢＭＣ呼吸器医学(BMC Pulm Med)２０１８年．１８（１）：９ページと、ロウその他(Lau et al.)による「肺動脈高血圧症の早期検出(Early detection of pulmonary arterial hypertension)」心臓学ネイチャーレビュー(Nat Rev Cardiol)２０１５年．１２（３）：１４３〜５５ページを参照すること)、１２９Ｘｅ分光指数により早期診断と疾患進行についての高感度プローブが得られ、その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。更に、ＲＢＣ輸送信号はガス輸送機能についての究極的な疾患負荷を示し、それゆえ疾患進行と治療反応の評価に使用され得る。マンマラパリル，Ｊ．Ｇ．その他(Mammarappallil, J.G., et al.)による「過分極キセノン磁気共鳴撮像による突発性肺線維症の撮像における新たな展開(New Developments in Imaging Idiopathic Pulmonary Fibrosis With Hyperpolarized Xenon Magnetic Resonance Imaging)」胸部撮像ジャーナル(J Thorac Imaging)２０１９年．３４（２）：１３６〜１５０ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。現在の診断検査の限界を考えると、１２９Ｘｅガス輸送撮像及び動的分光法により提供される情報は、患者看護を改善する潜在性を有する。
【０２４５】
研究コメント
心肺症状において１２９Ｘｅ  ＭＲ撮像と分光シグネチャを比較すると、例２の研究には幾つかの制限が加えられている。最初に、各疾患コホートの患者の非均質性及び共存症は１２９Ｘｅ撮像及び分光法のパターンを判定する能力を制限し、各群の変動に寄与する。例えば、全てのＰＡＨ患者はＰＡＨを対象とする処置を受けており、多くは、最近はカテーテル検査を受けておらず、これは１２９Ｘｅ研究の時点でのＰＡＨの重症度を抑制している。更に、この研究は後毛細血管インピーダンスのモデルとしてＬＨＦ単独の患者を募集しようとしているが、経時的な左心機能障害から右心機能障害への一般的な病状の進展を考えると、数人は右心不全も有し得る。ローゼンクランツその他(Rosenkranz et al.)による「左心室心不全と肺高血圧症(Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension)」欧州心臓ジャーナル(Eur Heart J)２０１６年．３７（１２）：９４２〜５４ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。事実、この表現型の進展から、我々のＬＨＦコホートに見られるＲＢＣ振幅オシレーションの大きな変動（最大値：２１．５％，最小値：８．０％，標準偏差：５．１％）が説明される。別の制限は、被検者スキャンが二つの磁場強度を持つ異なるプラットフォームで行われたことである。同じ獲得プロトコルにより行われた健常者基準群を使用する定量化方法は、Ｔ１及びＴ２*減衰などの潜在的要因を取り入れるように設計され、これはガス輸送測定に影響し得る。ワンその他(Wang et al.)による「過分極１２９Ｘｅガス輸送ＭＲＩの定量分析(Quantitative analysis of hyperpolarized 129 Xe gas transfer MRI)」医学物理学(Med Phys)２０１７年．４４（６）：２４１５〜２４２８ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、以上及び他の要因は、コホートの一般的な患者より有意に若い健常者基準コホートのサイズに制限を加えた。高齢者の肺はガス輸送機能に影響し得る生理学的変化を受けると報告されているので、今後の研究では、より大きく年齢が制御された健常者母集団を構築することで利益が得られるだろう。ジャンセン，Ｊ．Ｐ．、Ｊ．Ｃ．パシェ、Ｌ．Ｐ．ニコッド(Janssens, J. P., J. C. Pache, L. P. Nicod)による「加齢と関連する呼吸機能の生理学的変化(Physiological changes in respiratory function associated with ageing)」欧州呼吸ジャーナル(Eur Respir J)１９９９年．１３（１）：１９７〜２０５ページを参照すること。その内容は全て記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４６】
結論
この例２の研究で、我々は、健常被検者とＣＯＰＤ、ＩＰＦ、ＬＨＦ、ＰＡＨの患者に１２９Ｘｅガス輸送撮像分光法を適用した。非侵襲的な非イオン化ツールとして、過分極１２９Ｘｅガス輸送ＭＲＩは肺胞−毛細血管レベルでの血行動態の捕捉もしながら局所的機能を直接撮像する基本的に新しいアプローチを提供する。これらの疾患の各々について判定された固有の撮像分光シグネチャは、心肺疾患の患者を処置する臨床医が直面する診断上の課題の幾つかを克服するのに役立ち得る。１２９Ｘｅガス輸送撮像分光法は、心肺疾患病態生理の特徴付けにおける有望な技術であり、大規模な研究でのさらなる検証により、呼吸困難の多因子病因の包括的理解、及び／又は、個人別処置アプローチの開発に寄与し得ると確信している。
【０２４７】
例３
この例３では、ＩＬＤ又はＣＯＰＤなどの肺合併症を考慮しながらＰＨの前毛細血管（ＰＡＨ）と後毛細血管（ＰＨｐｏｓｔ）の発生源が判別されるかどうかを評価する為に実験が実行された。
【０２４８】
この研究では、過分極１２９Ｘｅ  ＭＲＩによる局所的なガス交換及び血行動態が取得された。この研究では、肺のガス交換領域の障害と、経時的なＲＢＣピーク振幅及び化学シフト（ｐｐｍ）の単一呼吸動的分光法とを判定する換気、障壁、血液（ＲＢＣ区画）の単一呼吸３Ｄ  ＭＲＩ画像が取得された。
【０２４９】
実験被検者の募集
健常者：２２；ＩＬＤ：１２；ＰＡＨ：１０，左心不全：６（後毛細血管ＰＨの代用物）：ＣＯＰＤ：８
【０２５０】
方法：各被検者について獲得された１２９Ｘｅガス交換撮像及び動的分光法
【０２５１】
図２２は、換気、障壁、ＲＢＣ画像と、健常者の関連の肺の振幅と化学シフトスペクトルを表している。ＲＢＣ障害は２％、ＲＢＣ低値：５％であった。ピーク振幅は１０．３％であり、一方で周波数オシレーションは０．０２ｐｐｍであった。
【０２５２】
図２３は、換気、障壁、ＲＢＣ画像と、ＰＡＨ被検者の関連の振幅及び化学シフトスペクトルを表す。ＲＢＣ障害は１１％、ＲＢＣ低値：３３％であった。ピーク振幅は４．３％であり、一方で周波数オシレーションは０．０６ｐｐｍであった。
【０２５３】
図２４は、換気、障壁、ＲＢＣ画像と、ＩＬＤ被検者の関連の振幅及び化学シフトスペクトルを表す。ＲＢＣ障害は１９％、ＲＢＣ低値：２０％であった。ピーク振幅は１２．８％であり、一方で周波数オシレーションは０．３１ｐｐｍであった。
【０２５４】
ＲＢＣ振幅オシレーションは、健常者、前及び後毛細血管ＰＨを判定するのに使用された。図２５は、健常者と、ＩＬＤ，ＰＡＨ、ＰＨｐｏｓｔ、ＣＯＰＤを含む肺の多様な病状についてのＲＢＣ振幅オシレーション（％）のグラフである。グラフの右側の補足説明に示されているように、上部（最高ＲＢＣ振幅オシレーション）から底部（最下部）までの様々な線は、ＰＨｐｏｓｔ又はＩＬＤの予想、ＰＨｐｏｓｔ又はＩＬＤの可能性、除外、動脈症の可能性、動脈症の予想を指している。
【０２５５】
図２６は、健常者、前及び後毛細血管ＰＨを分離／判別する閾値を判断する為のＲＢＣ振幅オシレーションのＲＯＣ曲線を使用した真陽性率と偽陽性率のグラフである。ＲＯＣ曲線エリアは、最良の閾値：７．９で示されている。
【０２５６】
図２７は、多様な疾患コホート（ＩＬＤ、ＰＡＨ、ＰＨｐｏｓｔ，ＣＯＰＤ）を更に判別できる指標を示す肺マップを図示する、健常者と多様な疾患コホートの３Ｄ画像集合（換気、障壁、ＲＢＣ）である。
【０２５７】
図２８は、ＲＢＣ振幅及び周波数オシレーションの動的分光パラメータと共に、３Ｄ肺マップからの換気、障壁、ＲＢＣ障害率により病状を判定するのに使用され得る規定パラメータの診断分析プロトコル（つまりモデル）の概略図である。このモデルでは、撮像と分光法データの両方を有する４０人の被検者のうち３４人（８５％）を正確に分類した。
【０２５８】
図２９は、ＲＢＣ振幅及びＲＢＣ周波数オシレーションの動的分光パラメータと共に、３Ｄ肺マップからの換気、障壁、ＲＢＣ障害率による診断分析プロトコルに使用された被検者Ａの画像及びスペクトル指標のパラメータの適用例である。
【０２５９】
図３０は、ＲＢＣ振幅オシレーション、ＲＢＣ障害率、換気及び障壁欠陥率に基づいて行われる様々な診断決定を図示する、被検者Ａの指標パラメータに適用される診断分析を図示している。
【０２６０】
図３１は、ＲＢＣ振幅及びＲＢＣ周波数オシレーションの動的分光パラメータと共に、３Ｄ肺マップからの換気、障壁、ＲＢＣ障害率による診断分析プロトコルを使用した被検者Ｂの画像及びスペクトル指標パラメータの適用例である。
【０２６１】
図３２は、ＲＢＣ振幅オシレーション、ＲＢＣ障害率、換気及び障壁欠陥率に基づいて行われた様々な診断決定を図示する、被検者Ｂの指標パラメータに適用される診断分析を図示する。
【０２６２】
例３の結論
診断分析モデルは、ＩＬＤ又はＣＯＰＤのような肺合併症を考慮しながらＰＨの前毛細血管（ＰＡＨ）と後毛細血管（ＰＨｐｏｓｔ）の発生源を判別するという展望を示している。ＰＡＨ患者は全て標準的な治療を受けており、ＰＨはＩＬＤ及びＣＯＰＤコホートから明確に除外されなかったことに注意していただきたい。将来的には、ＰＡＨを検出する１２９Ｘｅ指標の能力についての感度及び特異性を測定する判断基準としての、同日右心カテーテル検査を受けた大きいコホートでの予期的試験が望ましいだろう。
【０２６３】
本発明の幾つかの実施形態が例として挙げられている。本発明の原理を実質的に逸脱することなく多くの変更及び変形が行われ得る。このような変更及び変形は、以下の請求項に提示される本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【符号の説明】
【０２６４】
１１００  医療システム
１１０２  周波数調節回路
１１０５  レシーバ
１１１０  撮像地点
１１１０Ｐ  デジタルプロセッサ
１１２４  動的１２９Ｘｅ分光分析モジュール
１１２５  ＭＲＩスキャナ
１１２６  １２９Ｘｅ疾患シグネチャパターンのデータベース
１１３０  ディスプレイ
１１４０  超伝導磁石
１１５０  サーバ
１１６０  ファイアウォール
１１６５  勾配システム
１１７０  ＲＦコイル
１２０５  コントローラ
１２１０  臨床医地点
１２１０Ｐ  デジタルプロセッサ
１２１１  臨床医デバイス
１２２４  動的分光モジュール／画像保管通信システム
１３００  プロセッサ
１３１６  データ処理システム
１３２６  患者ＮＭＲスペクトルデータ
１３２７  曲線近似モジュール
１３３６  メモリ
１３４６  入出力回路／入出力データポート
１３４８  アドレス／データバス
１３５２  オペレーティングシステム
１３５４  アプリケーションプログラム
１３５６  データ
１３５８  入出力デバイスドライバ
【図１】
2021524310.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2021524310.tif 000016
【図７】
2021524310.tif 000017
【図８Ａ１】
2021524310.tif 000018
【図８Ａ２】
2021524310.tif 000019
【図８Ｂ】
2021524310.tif 000020
【図８Ｃ】
2021524310.tif 000021
【図８Ｄ】
2021524310.tif 000022
【図９】
2021524310.tif 000023
【図１０】
2021524310.tif 000024
【図１１】
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【図１２】
2021524310.tif 000026
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2021524310.tif 000030
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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