(57)【要約】  本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤及び１つ以上の医薬賦形剤又は添加物を含む医薬組成物に関し、本医薬組成物は、液体医薬組成物の形態である。本開示の医薬組成物は、肺動脈高血圧、勃起不全などのＰＤＥ  Ｖ阻害薬の投与により処置可能である疾患又は状態の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体と、湿潤剤とを含み、ｐＨが約４〜約８である、液体経口医薬組成物。
【請求項２】
ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、溶解促進剤、粘度調整剤、浸透促進剤、等張化剤、粘膜付着剤、充填剤、補助懸濁剤、キレート剤、湿潤剤、消泡剤、固化防止剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ改変剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、保存料、甘味料、香味剤、着色剤及びそれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、スプレー、シロップ、エリキシル、液滴及び濃縮液からなる群から選択される形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
液体組成物が溶液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
液体組成物が懸濁液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記懸濁液中のＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体粒子のｄ９０が約１０ミクロン〜約２００ミクロンである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記湿潤剤がグリセリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記グリセリンが約２００〜約４００ｍｇ／ｍＬの量である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、保存料、界面活性剤、ｐＨ調節剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、甘味料、香味剤、着色剤及び何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む溶液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、粘度調整剤、消泡剤、固化防止剤、湿潤剤、抗酸化剤、保存料、界面活性剤、ｐＨ調節剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、甘味料、香味剤、着色剤及び何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物をさらに含む懸濁液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
即時使用組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体が、アバナフィル、ＡＷＤ−１２−２５０、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＢＭＳ−２２３１３、ＢＭＳ−３４１４００、ＣＰ−２４８、ＣＰ−４６１、ＤＡ−８１５９、ダサンタフィル、ＤＭＰＰＯ、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ＥＭＤ−８２６３９、ＥＭＲ−６２２０３、エクシスリンド、ＦＲ−１８１０７４、ＦＲ−２２６８０７、ＦＲ−２２９９３４、ＧＦ−２４８、ＫＦ−３１３２７、ＫＴ−７３４、ＬＡＳ−３４１７９、ルスプルチド、ＭＪ−１２５０４、ＮＣＸ−９１１、ＮＭ−７０２、ＯＰＣ−３５５６４、ＯＳＩ−４６１、ＱＡＤ−１７１Ａ、ロフルミラスト、ＳＢ−９６２３１、ＳＣＨ−４６６４２、ＳＣＨ−５１８６６、ＳＣＨ−５９４９８、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、ＳＫ−３５０、ＳＫ−３５３０、ＳＫＦ−９６２３１、ソホフラベセノール、ＳＲ−２６５５７９、Ｔ−０１５６、Ｔ−１０３２、タダラフィル、ＵＫ−１１４５０２、ＵＫ−１１４５４２、ＵＫ−３５７９０３、ＵＫ−３６９００３、ＵＫ−３７１８００、ＵＫ−８３４０５、バルデナフィル、ＷＩＮ−６５５７９、ＷＳ−６３９６７、ＹＣ−１及びザプリナストからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体が、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩及びタダラフィルからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ｐＨが約４〜約８である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記緩衝剤が、クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記グリセリンと前記緩衝剤との比が約４０：６０である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物中に存在する何らかの個々の不純物が０．２％未満であり、前記組成物中に存在する総不純物が１．０％未満であることを特徴とする、２５℃及び６０％相対湿度で保管した場合に最長で６か月間にわたり安定である、医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）投与後に哺乳動物対象の血漿中でアッセイした場合に、同じ用量で投与される市販又は既知の処方物に対するＣｍａｘよりも少なくとも約５０％〜約１９００％高いＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体に対するＣｍａｘ；
（ｂ）投与後に哺乳動物対象の血漿中でアッセイした場合に、同じ用量で投与される市販又は既知の処方物に対するＡＵＣよりも少なくとも約２５％〜約１２００％高いＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体に対するＡＵＣ；
（ｃ）投与後に哺乳動物対象の血漿中でアッセイした場合に、約６時間〜約８時間未満であるＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体に対するＴｍａｘ；又は
（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の何らかの組み合わせ
を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
高血圧、肺高血圧、動脈高血圧、肺動脈高血圧、勃起機能不全、肝硬変、固形腫瘍、心不全、脳血管攣縮、関節炎、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、先天性心疾患、パーキンソン病、新生児脳症、子癇前症、前立腺癌、膵臓癌、肝性脳症、大動脈弁狭窄、嚢胞性線維症、末梢性動脈閉塞性疾患、鎌状赤血球症、持続勃起症、加齢性黄斑変性症、統合失調症、気管支肺異形成、インポテンス、リンパ管腫、月経困難症、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、リンパ管奇形、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肺線維症、非結核性抗酸菌症、特発性肺線維症、レイノー現象、前立腺肥大症、良性前立腺肥大症  ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症及び何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される状態の処置における、請求項１に記載の液体医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全般的に医薬分野に関し、より正確にはＰＤＥ  Ｖ阻害剤を含む医薬組成物に関する。特に、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル又はシルデナフィルクエン酸塩を含む液体組成物に関する。本明細書中で開示される医薬組成物は、肺動脈高血圧及び／又はＰＤＥ  Ｖ阻害剤が有効な治療として見られている疾患、例えば男性勃起機能不全を処置するために有用であり得る。
【発明の概要】
【０００２】
本明細書中の実施形態は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤の液体経口製剤を対象とする。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体及び湿潤剤を含み、本医薬組成物のｐＨは約４〜約８である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、溶解促進剤、粘度調整剤、透過／浸透促進剤、等張化剤、粘膜付着剤、充填剤／補助懸濁剤、キレート剤、湿潤剤、消泡剤、固化防止剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ改変剤及び／又はｐＨ調整剤、界面活性剤、保存料、甘味剤、香味剤及び着色剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤は緩衝剤である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は懸濁液であり、この場合湿潤剤はグリセリンである。いくつかの実施形態では、本医薬組成物中のグリセリンと緩衝剤との比は約４０：６０である。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、本組成物をｐＨ約４〜約８にするために適切な量である。いくつかの実施形態では、本液体医薬組成物は、溶液又は懸濁液の形態であり得る。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、粘度調整剤をさらに含む懸濁液である。
【０００３】
いくつかの実施形態では、本ＰＤＥ  Ｖ阻害薬は、アバナフィル、ＡＷＤ−１２−２５０、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＢＭＳ−２２３１３、ＢＭＳ−３４１４００、ＣＰ−２４８、ＣＰ−４６１、ＤＡ−８１５９、ダサンタフィル、ＤＭＰＰＯ、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ＥＭＤ−８２６３９、ＥＭＲ−６２２０３、エクシスリンド、ＦＲ−１８１０７４、ＦＲ−２２６８０７、ＦＲ−２２９９３４、ＧＦ−２４８、ＫＦ−３１３２７、ＫＴ−７３４、ＬＡＳ−３４１７９、ルスプルチド、ＭＪ−１２５０４、ＮＣＸ−９１１、ＮＭ−７０２、ＯＰＣ−３５５６４、ＯＳＩ−４６１、ＱＡＤ−１７１Ａ、ロフルミラスト、ＳＢ−９６２３１、ＳＣＨ−４６６４２、ＳＣＨ−５１８６６、ＳＣＨ−５９４９８、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、ＳＫ−３５０、ＳＫ−３５３０、ＳＫＦ−９６２３１、ソホフラベセノール、ＳＲ−２６５５７９、Ｔ−０１５６、Ｔ−１０３２、タダラフィル、ＵＫ−１１４５０２、ＵＫ−１１４５４２、ＵＫ−３５７９０３、ＵＫ−３６９００３、ＵＫ−３７１８００、ＵＫ−８３４０５、バルデナフィル、ＷＩＮ−６５５７９、ＷＳ−６３９６７、ＹＣ−１及びザプリナスト又は薬学的に許容可能な塩、化学誘導体、例えば多形体、溶媒和物、水和物、無水物形態、非晶形態、プロドラッグ、ラセミ混合物又は純粋な形態、キレート剤及びその複合物から構成される群から選択される。いくつかの実施形態では、本ＰＤＥ  Ｖ阻害薬はシルデナフィルである。いくつかの実施形態では、本ＰＤＥ  Ｖ阻害薬はシルデナフィルクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、本ＰＤＥ  Ｖ阻害薬はタダラフィルである。
【０００４】
いくつかの実施形態は、高血圧、肺高血圧、動脈高血圧、肺動脈高血圧、勃起機能不全、肝硬変、固形腫瘍、心不全、脳血管攣縮、関節炎、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、先天性心疾患、パーキンソン病、新生児脳症、子癇前症、前立腺癌、膵臓癌、肝性脳症、大動脈弁狭窄、嚢胞性線維症、末梢性動脈閉塞性疾患、鎌状赤血球症、持続勃起症、加齢性黄斑変性症、統合失調症、気管支肺異形成、インポテンス、リンパ管腫、月経困難症、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、リンパ管奇形、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肺線維症、非結核性抗酸菌症、特発性肺線維症、レイノー現象、前立腺肥大症、良性前立腺肥大症  ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症及び何らかのそれらの組み合わせから構成される群から選択される少なくとも１つの疾患又は状態の処置における、本明細書中の実施形態に従う液体医薬組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本組成物及び方法を説明する前に、記載される特定の工程、製剤、組成物又は方法は変動し得るので、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本記載において使用される用語は、特定のバージョン又は実施形態のみを説明する目的のためであり、本明細書中の実施形態の範囲を限定するものではなく、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されたい。別段の定めがない限り、本明細書中で使用される技術及び科学用語は全て、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと類似又は同等のあらゆる方法及び材料が本明細書中の実施形態の実施又は試験で使用され得るが、好ましい方法、装置及び材料をここで記載する。本明細書中で言及される刊行物は全て、それらの全体において参照により組み込まれる。先行発明に基づいて、本明細書中の実施形態が、このような開示に先行する資格がないことを承認するものとして解釈されるものは本明細書中には何もない。
【０００６】
定義
本明細書中で使用される場合及び添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容から明らかに別段示されない限り、複数の参照物を含むことも注意しなければならない。従って、例えば、「界面活性剤」に対する言及は、当業者にとって公知の１つ以上の界面活性物質及びその同等物などへの言及である。
【０００７】
本明細書中で使用される場合、「約」という用語は、使用されている数の数値の±１０％を意味する。従って約５０％は４５％〜５５％の範囲を意味する。
【０００８】
「投与すること」は、治療手段と組み合わせて使用される場合、治療薬を直接標的組織中に又は標的組織上に投与すること又は患者に治療薬を投与し、それによりそれが標的化される組織に治療面で有益な影響を与えることを意味する。従って、本明細書中で使用される場合、「投与すること」という用語は、医薬品有効成分と組み合わせて使用される場合、医薬品有効成分を標的組織中に又は標的組織上に提供すること；患者に対して医薬品有効成分を全身的に、例えば静脈内注射により提供し、それにより治療薬を標的組織に到達させること；標的組織にそのコード配列の形態で医薬品有効成分を提供することを含み得るが限定されない。組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、経口によるか又は他の公知の技術と組み合わせた何れかの方法により達成され得る。いくつかの実施形態では、投与は経口投与経路を通じる。
【０００９】
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒト及び非ヒト脊椎動物、例えば野生、家畜及び農場の動物を含むが限定されない。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の対象は動物である。ある特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は非ヒト動物である。ある特定の実施形態では、対象は非ヒト哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象は家畜化された動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギなどである。ある特定の実施形態では、対象は、愛玩用動物、例えばイヌ又はネコなどである。ある特定の実施形態では、対象は、家畜動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギなどである。ある特定の実施形態では、対象は動物園の動物である。別の実施形態では、対象は研究動物、例えばげっ歯類、イヌ又は非ヒト霊長類などである。ある特定の実施形態では、対象は非ヒトトランスジェニック動物、例えばトランスジェニックマウス又はトランスジェニックブタなどである。
【００１０】
「改善する」という用語は、本明細書中の実施形態の化合物が、それが提供されるか、適用されるか又は投与される組織の外観、形態、特徴及び／又は物理学的属性の何れかを変化させることを伝えるために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書中の実施形態の医薬組成物は、男性勃起機能不全のためのシルデナフィルを含む。
【００１１】
「阻害する」という用語は、症状を緩和するか又は疾患、状態若しくは障害を排除して、発症を予防するための本明細書中の実施形態の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、シルデナフィルを含む本明細書中の実施形態の医薬組成物は、肺動脈高血圧の症状を抑制するために使用される。
【００１２】
「薬学的に許容可能」は、担体、希釈剤又は賦形剤が本処方物の他の成分と適合しなければならず、その受容者に有害ではないことを意味する。
【００１３】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書中で使用される場合、本開示の液体医薬組成物を調製する目的のために当業者とって公知のこのような薬学的に許容可能な賦形剤を指す。このような薬学的に許容可能な賦形剤としては、限定なく、ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、溶解促進剤、等張化剤、透過／浸透促進剤、粘膜付着剤、粘度調整剤、充填剤／補助懸濁剤、湿潤剤、消泡剤、固化防止剤、安定化剤、抗酸化剤、キレート剤、緩衝剤／ｐＨ改変剤／ｐＨ調整剤、界面活性剤、保存料、甘味剤、香味剤など又は何らかのそれらの組み合わせが挙げられる。このような薬学的に許容可能な賦形剤は、それらの使用が意図されるか又は使用が所望される所望の特性を本開示の液体医薬組成物に提供する量で使用され得る。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「安定」又は「安定性」という用語は、効力、総不純物、分解産物、比旋光度、光学純度、含水量、外観、粘度、無菌性及び色及び透明度を含むが限定されない、保管状態により影響を受け得る液体組成物の何らかの特徴を包含する。安定性に影響を与え得る保管条件は、例えば保管期間、温度、湿度及び／又は光への曝露を含む。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「治療剤」という用語は、患者の望ましくない状態又は疾患に対抗する、これらを阻害する、緩和する、予防する、又は改善するために利用される薬剤を意味する。一部、本明細書中の実施形態の医薬組成物は、男性勃起機能不全の処置を対象とする。
【００１６】
組成物の「治療的有効量」又は「有効量」は、所望の効果を達成するために計算される所定量である。本方法により企図される活性は、必要に応じて、内科的治療及び／又は予防的処置の両方を含む。治療及び／又は予防効果を得るために本発明に従い投与される化合物の具体的な用量は、当然ではあるが、例えば投与される化合物、投与経路、同時に行われる治療及び処置される状態を含め、症例を取り巻く特定の状況により決定される。しかし、投与される有効量が処置しようとする状態、投与しようとする化合物の選択及び選択される投与経路を含む関連状況に照らして医師により決定され、従って上記投与量範囲は何ら本明細書中の実施形態の範囲に限定されるものではないことが理解されよう。本開示の化合物の治療的有効量は一般的には、生理学的に耐容性がある賦形剤組成物中でそれが投与される場合に有効な全身濃度又は組織における局所濃度を達成するのに十分となるような量である。
【００１７】
「処置する」、「処置される」又は「処置すること」という用語は、本明細書中で使用される場合、治療的処置及び予防的若しくは防御的手段の両方を指し、この目的は、望ましくない生理的状態、障害若しくは疾患を阻害するか、予防するか若しくは遅延させる（和らげる）、又は有益若しくは所望の臨床結果を改善するか、阻害するか、又はそうでなければ与え得ることである。本発明の目的のために、有利な又は所望の臨床結果としては、症状の改善又は緩和；状態、障害又は疾患の範囲の縮小化；状態、障害又は疾患の状況の安定化（即ち悪化しない）；状態、障害又は疾患の進行開始の遅延又は緩徐化；状態、障害又は疾患状態の緩和；及び、検出可能であれ、若しくは検出不可能であれ、寛解（部分的であれ、若しくは完全であれ）又は状態、障害若しくは疾患の改良又は改善が挙げられるが限定されない。処置には、過剰なレベルの副作用なく、臨床的に意義のある応答を誘発することが含まれる。処置には、処置を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して生存期間が延長されることも含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「その誘導体」という用語は、その塩、薬学的に許容可能なその塩、そのエステル、その遊離酸形態、その遊離塩基形態、その溶媒和物、その重水素化誘導体、その水和物、そのＮ−オキシド、そのクラスレート、そのプロドラッグ、その多形体、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、その互変異性体の混合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その立体異性体の混合物、その同位体（例えばトリチウム、重水素）又はそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はその誘導体として投与され得る。いくつかの実施形態では、誘導体、例えばその塩への言及は、医薬品有効成分又は何らかの他のその誘導体と交換可能である。例えば、特に明記しない限り、シルデナフィル及びシルデナフィルクエン酸塩は本明細書中で交換可能に使用され得る。
【００１９】
実施形態又は特許請求の範囲において、「を含む」という用語は、移行句として使用され、このような実施形態はまた、「を含む」という用語の「からなる」又は「から本質的になる」という用語での置き換えとともに想定され得る。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「からなる」又は「からなる〜」という用語は、組成物、処方物又は方法が、特定の主張される実施形態又は請求項において具体的に列挙される要素、段階又は成分のみを含むことを意味する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「から本質的になる〜」又は「から本質的になる」という用語は、本組成物、処方物又は方法が特定の主張される実施形態又は請求項で具体的に列挙される要素、段階又は成分のみを含み、場合によっては特定の実施形態又は請求項の基本的及び新規特徴に実質的に影響しないさらなる要素、段階又は成分を含み得ることを意味する。例えば、特定の実施形態又は特許請求の範囲において具体的に列挙される治療薬は、指定される状態（例えばてんかん発作）を処置する処方物又は方法における医薬品有効成分のみである。
【００２２】
ＰＤＥ  Ｖ阻害剤
ホスホジエステラーゼＶ阻害剤（ＰＤＥ  Ｖ阻害剤）は、陰茎の海綿体に供給する血管を裏打ちする平滑筋細胞における環状ＧＭＰ上のｃＧＭＰ−特異的なホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ  Ｖ）の分解作用を遮断するために使用される薬物である。これらの薬物は、勃起機能不全の処置において使用され、その状態に対して利用可能な第１の有効な経口処置であった。ＰＤＥ  Ｖは肺内の平滑筋の動脈壁にも存在するので、通常は心臓の右心室の不全の結果として肺の血管に液体が過剰に詰め込まれるようになる疾患である肺動脈高血圧の処置に対しても、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤が研究されてきた。
【００２３】
シルデナフィルは、環状グアノシン一リン酸（ＧＭＰｃ）の分解に寄与する酵素であるホスホジエステラーゼ−Ｖ（ＰＤＥ  Ｖ）の選択的阻害剤の群に属する薬物であり、シルデナフィルはＧＭＰｃレベルの上昇を促進し、それによって次に平滑筋組織の弛緩が促進される。
【００２４】
ＰＤＥ  Ｖ酵素は例えば肺脈管構造に存在するので、シルデナフィルは肺の平滑筋脈管構造の細胞におけるＧＭＰｃ増加を誘発するが、これは、肺血管床及び全身循環におけるその拡張性効果により、肺高血圧に罹患している患者において治療適用がある。
【００２５】
この酵素は、陰茎の陰核海綿体にも存在し、従って、ＧＭＰｃレベルの上昇によりこれらの陰核海綿体の勃起組織における平滑筋の弛緩が起こり、血液がその内部に流れ込むようになり、それにより勃起が促進されるので、シルデナフィルは勃起機能不全の処置において使用される。
【００２６】
ＵＳＦＤＡは、肺高血圧（ＰＡＨ）の処置について２００５年にシルデナフィルを承認した。これはＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）としてＰＡＨ用に市販されている。２００９年に、ＵＳＦＤＡは、ＡＤＣＩＲＣＡ（登録商標）の商品名で市販される別のＰＤＥ  Ｖ阻害剤であるタダラフィルも承認した。ＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、肺動脈血管拡張を増強し、血管リモデリングを抑制し、従って肺動脈圧力及び肺血管抵抗性を低下させると考えられる。
【００２７】
Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより製造されるＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）は、２０ｍｇ錠剤を１日３回摂取するものとして供給されることが最も多い。シルデナフィルクエン酸塩は、シルデナフィルクエン酸塩の実際量がラベルに示される投与量／錠剤よりも約３０％多くなるようにシルデナフィルの量とともに表示されることが多い。
【００２８】
ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）は、１０ｍｇのシルデナフィルクエン酸塩／１２．５ｍＬ溶液を含有する無色透明で無菌であり即時使用される溶液として注射可能な形態でも利用可能である。溶液各１ｍＬは、１．１２４ｍｇシルデナフィルクエン酸塩、５０．５ｍｇデキストロース及び注射用の水を含有する。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）の注射用形態は、静脈内投与されることが最も多い。この投与経路は、病院の設定において実際的であるが、病院又はクリニックの設定外では実際的ではない。
【００２９】
ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）（シルデナフィルクエン酸塩）は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で経口懸濁液（ＰＯＳ）用の粉末としても入手可能である。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）ＰＯＳは、経口懸濁液に調製されるものとしてＰｆｉｚｅｒにより供給される。ＰＯＳ中のさらなる成分としては、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロース、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、香味及びキサンタンガムが挙げられる。懸濁液中の有効成分は、同様の濃度の溶液に対して予想されるものよりも吸収速度が遅い。さらに、さらなる成分のいくつかの存在によって、この生成物は、これらの成分に対する既知の過敏性がある者にとって耐容困難になる。
【００３０】
錠剤で提供されても又は経口懸濁液として提供されても、シルデナフィルクエン酸塩は、約４１％の絶対バイオアベイラビリティを示し、空腹状態で経口投与された後３０〜１２０分以内に最大血漿濃度が観察されるようになることが報告されている。吸収速度は、報告されるように、高脂肪食を摂取した場合に低下する。
【００３１】
ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）に対するＵＳパッケージ挿入物によれば、水中のシルデナフィルクエン酸塩の溶解度は３．５ｍｇ／ｍＬである。Ｖｉｚａｒｓｉｎ（国際一般名称：シルデナフィル）に対するＥＭＥＡ  ＣＨＭＰ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔは、エタノール、クロロホルム及びアセトン中で不溶性であるが、メタノール及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶性であることを示す。Ｔｈｅ  Ｊｏｒｄａｎｉａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．は、シルデナフィルクエン酸塩が、水中（〜１ｍｇ／ｍＬ）よりもエタノール中で約３．５倍溶解度が低いことを報告している。シルデナフィルクエン酸塩の低い水溶性及び／又はその高い全身循環前の排出はそれぞれ独立にその低い経口バイオアベイラビリティに寄与する。
【００３２】
タダラフィルは、商品名ＣＩＡＬＩＳ（登録商標）で周知の勃起機能不全薬の有効成分である。タダラフィルは、ｃＧＭＰ特異的なＰＤＥ  Ｖ（ホスホジエステラーゼＶ）に対する選択的及び可逆的な阻害剤である。性的刺激により酸化窒素が局所的に放出される場合、タダラフィルによるＰＤＥ  Ｖの阻害により海綿体においてｃＧＭＰレベルが上昇する。ｃＧＭＰレベルがこのように上昇する場合、平滑筋弛緩及び陰茎組織への血液流入が起こり、それ故に勃起を引き起こし得る。タダラフィルも、商品名ＡＤＣＩＲＣＡ（登録商標）で、運動能を改善するための肺動脈高血圧の処置についてＵＳＦＤＡによって承認されている。
【００３３】
経口投与を介してタダラフィルが吸収される場合、最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに必要とされる平均時間は２時間であることが報告されている。それにより、タダラフィルは、性行為の少なくとも３０分前に摂取することが推奨される。しかし、性行為前に３０分待つことは使用者にとって非常に落ち着かないものとみなされる。
【００３４】
また、タダラフィルは、静脈内投与時にラットを使用して測定した場合、２０．５％の非常に低いバイオアベイラビリティを示す。このような低バイオアベイラビリティはタダラフィルの溶解度が非常に低いからであり、具体的にはタダラフィルの水溶性は約２ｇ／ｍＬしかない。
【００３５】
タダラフィルが低溶解度であるので、タダラフィルは実質的に溶解性に乏しい薬物である。経口投与される薬物が消化管液中で溶解され得る量しか吸収されないので、タダラフィルのバイオアベイラビリティはかなり低い。
【００３６】
小児は一般に、好ましい形態、味、風味などを有さない医薬品を摂取することを拒絶する。しかし、医薬品を摂取する必要がある小児がその摂取を拒絶する場合、その小児はその状態から決して回復し得ない。小児が医薬品を経口摂取できない場合、それを静脈内投与することになり、その小児及びその小児の介護者はストレスを感じ得る。シロップ及び懸濁液は、幼児及び小児に医薬品を経口投与するための好ましいタイプの剤型とみなされる。しかし、これらは、溶解度、不快な味、携行性の問題又は冷蔵保管が必要であることなどの欠点を有し得る。世界保健機構（ＷＨＯ）は、経口固形薬で幼児及び小児を処置することを現在推奨している。液体薬の代わりのミニ錠剤などの新しい経口固形錠剤がこの群に対して提案されているが、ミニ錠剤が幼児及び小児に適切であるという数例のレポートがある。嗜好性は、経口での小児用医薬品の許容性の主要な要素の１つである。嗜好性は、その匂い、味、後味及び口中での食感に関する経口医薬品の全体的な認識として定義される。経口小児用医薬品の処方物の設計はその嗜好性と一緒に考慮すべきである。
【００３７】
従来の錠剤及びカプセルと比較して、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル及び濃縮液を含む経口液体剤型は多くの患者に対してユニークな長所をもたらす。例えば液体は、固定錠剤投与と比較して、嚥下が困難な者に対してより良好な患者のコンプライアンス及びより良好な投与量コントロールを提供し得る。故に、高齢及び小児患者での使用のためには液体剤型が一般に処方される。しかし、これらの形態の処方及び開発を取り巻く多くの「困難」もある。
【００３８】
経口液剤は、有効成分の性質、特に溶解度及び安定性に依存して、溶液、懸濁液及びエマルジョンとして処方される。それらはまた、即時使用液及びシロップ、溶液、懸濁液及びエマルジョンのような経口液に再構成するための粉末としても設計される。液体処方物は、ビヒクル、可溶化剤、安定化剤及び粘度上昇剤、保存料及びオフコース（ｏｆｆ  ｃｏｕｒｓｅ）甘味料、色及び香味料を含む様々な賦形剤を必要とする。これらの賦形剤の選択は、安定で有効であり、口当たりの良い経口液体処方物を設計するための大きな関心事である。
【００３９】
活性薬物の特徴は、経口液体投与処方物の開発における大きな関心事である。経口液体剤型の開発における大きな問題は、（ｉ）溶液中での薬物の安定性、（ｉｉ）必要とされるレベルでの薬物の溶解度及び（ｉｉｉ）許容可能な味である。賦形剤の効果的な使用により、これらの難問を処方者が克服することが可能になる。さらに、固相での薬物との賦形剤の適合性は、溶液中での同じ適合性を推測し得ない。
【００４０】
薬物の溶液、シロップ剤又は懸濁液を開発するための選択は、薬物の溶解度及び所望の放出プロファイル及び溶液の表面張力、粘度、沸点及び比熱のような基剤ビヒクルの特性などの多くの要因により影響を受け、これらは全て様々に影響され得る。透明な液体の場合、基剤ビヒクル中での薬物の溶解度の欠如は、混和性の共溶媒に対するニーズを要求し得る。同様に、混和性溶媒は、懸濁液の処方において主要ビヒクル中での薬物の溶解度を低下させるために必要とされ得る。
【００４１】
薬物の治療的有用性は剤型／送達系の適用を含み、これは活性治療剤を作用部位に送達するためにいくつかの賦形剤と一緒に担体系として働く。懸濁液は、経口、局所、非経口を含め、多くの経路により与えられ得、眼科目的のために眼においても使用される医薬剤型の重要なクラスである。驚くべきことに、新たに出現している新しい薬物候補の大きな割合が、圧倒的に非水溶性であり、従って溶液剤型では不良なバイオアベイラビリティを示す。懸濁液が多くの薬物に対して、特に非水溶性の疎水性原薬に対して、実行可能な処方選択肢を与える一方で、良好に処方された懸濁液が満たすべきある一定の基準がある。
【００４２】
懸濁液剤型は、様々な治療指標のための難溶性の有効成分に対して長年使用されてきた。製剤の有効期間にわたり安定な懸濁液の開発は、多くの方面で困難なものであり続けている。懸濁液処方物からの薬物は一般的には、錠剤又はカプセルとして処方される同じ薬物と比較した場合、バイオアベイラビリティの改善を示す。
【００４３】
分散系の基礎をよく理解することは、適切な医薬懸濁液の開発において必須である。懸濁液剤型の開発は非常に複雑な道が続いている。適正な賦形剤（界面活性剤、粘度付与剤など）の選択は重要である。完成した製剤の剤型における粒径分布は、製品のバイオアベイラビリティ及び薬物動態に顕著な影響を与える非常に重要なパラメータである。
【００４４】
懸濁液は医薬剤型の重要なクラスである。懸濁液剤型の長所としては、疎水性薬物の効果的な分散；共溶媒の使用の回避；ある種の成分の不快な味の遮蔽；加水分解、酸化又は微生物活性による薬物の分解に対する耐性の提供；若年又は高齢患者に対する嚥下の容易さ；及び効率的な筋肉内デポー療法が挙げられる。さらに、溶液剤型と比較した場合、比較的高い薬物濃度を懸濁液製品に組み込み得る。今まで、多くの理論が導入されており、懸濁液調製物のユニークな挙動を説明するために首尾よく使用されている。
【００４５】
ＰＤＥ  Ｖ阻害剤の即時使用液体組成物は、先行技術においてあまり研究されていない。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）は、経口懸濁液（ＰＯＳ）用の粉末であり、即時使用液体組成物ではない。ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）ＰＯＳは、使用前に懸濁液を調製するために水とそれを混合することが必要である。経口懸濁液用の粉末の再構成は、次の段階を含む（ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標）のＵＳＦＤＡ処方情報から回収；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１７／２０３１０９ｓ０１１，０２２４７３ｓ０１１，０２１８４５ｓ０２０ｌｂｌ．ｐｄｆ）：
１．粉末を放出させるためにボトルを軽く叩く。
２．キャップを外す。
３．６０ｍＬの水を正確に測り取り、ボトルに水を注ぐ。
４．キャップを再び閉め、最低３０秒間ボトルを激しく振る。
５．キャップを外す。
６．さらに３０ｍＬの水を正確に測り取り、これをボトルに添加する。処方する用量にかかわらず、常に合計９０ｍＬの水を添加すべきである。
７．キャップを再び閉め、最低３０秒間ボトルを激しく振る。
８．キャップを外す。
９．ボトルアダプターをボトルのネックに押し込む。アダプターは、経口シリンジにボトルから薬液を満たし得るように提供される。ボトルに対してキャップを再び閉める。
１０．ボトルのラベルに構成した経口懸濁液の使用期限を書く（構成した経口懸濁液の使用期限は構成した日付から６０日である）。
【００４６】
従って、患者又は介護者にとって上記の工程に従うことによって経口懸濁液を調製することは非常に困難であり、従って医療提供者が調製しなければならない。さらに、このような調製は時間を要する工程であり、必要とされる限り、患者は即時投与から恩恵を受け得ない。従って、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤を含む即時使用の液体組成物の調製のための技術においてニーズが存在する。このような即時使用の液体組成物は、経口懸濁液を調製するために必要とされる時間のかかる工程を回避するのに役立つ。さらに、経口懸濁液の調製は、専門知識（例えば水の正確な測定、正しい方式でのボトルの振盪、懸濁液からの泡及び凝集塊の除去）を必要とし、従って患者又は介護者にとって経口懸濁液を調製することは困難である。
【００４７】
他の既知の組成物は、処方物に対して付加的であるか、又は、例えばアルコールに基づく処方物など、ヒトの消費のために使用される場合は不適切であるかの何れかである賦形剤を含む。従って、シルデナフィル、タダラフィル又は利用可能な薬学的に許容可能なその塩など、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤の液体組成物を有することが望ましい。
【００４８】
それらの液体の特徴のために、液体組成物は、錠剤又はカプセルの嚥下が困難な患者にとって理想的な剤型を与える。この要因は、小児及び高齢患者に対する薬物投与において特に重要である。本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤の液体医薬組成物を対象とする。本開示の液体組成物は、小児及び高齢患者への投与に有用である。本開示による液体医薬組成物は、液剤、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、スプレー、スポットオン、シロップ、エリキシル、液滴、濃縮液などを含む。
【００４９】
殆どのＰＤＥ  Ｖ阻害剤は苦味があり、従って小児集団などの一部の患者集団にとって許容可能ではない。薬物の苦味は、甘味料並びに香味料を含む溶液又は懸濁液などの液体剤型を調製することによって隠し得る。従って、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬を含む剤型の許容性は、その嗜好性を向上させることによって上昇させ得る。従って、本開示は、嗜好性を有するＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物を提供する。
【００５０】
液体剤型は、即時使用の液剤として、及びシロップ、溶液、懸濁液及びエマルジョンのような経口用液体への再構成用の粉末として設計される。上記段落で論じたように、再構成用の粉末は、技術及び専門知識を必要とし得、医療提供者が調製する必要があり、患者又は介護者により調製され得ない。再構成工程は時間のかかる工程でもあり、必要とされる限り、患者は、薬物の即時投与による恩恵を受け得ない。このような状況において、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の即時使用液体組成物は非常に有用であり得、患者に対して、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の即時使用液体組成物を使用して必要とされる用量をすぐに与え得る。従って本開示はＰＤＥ  Ｖ阻害薬の即時使用液体医薬組成物を提供する。
【００５１】
溶液剤型は、錠剤又はカプセル剤型の嚥下に問題がある患者にとって実行可能な選択肢を形成し得る。これにより、患者への投与時の投与量の均一性の保証がもたらされ、投与の困難さが排除される。溶液により、患者に対する投与計画設計が医師にとってより柔軟にもなり得る。ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の溶液剤型は、良好な感覚受容性の特性も補い、適切に安定なままであると同時に、小児及び高齢患者の両方に対する投与に適切である。故に、液体処方物により患者コンプライアンスが改善されるので、液体処方物の開発が望ましい。本開示の実施形態は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の溶液剤型の開発を対象とする。本開示による溶液剤型は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又は薬学的に許容可能なその塩及び、ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤及び／又はｐＨ改変剤及び／又は緩衝剤又は何らかのそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物を含む。本開示による溶液剤型は、保存料、甘味剤、香味剤及び着色剤又は何らかのそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含み得る。
【００５２】
懸濁液は、他の液体剤型を凌ぐある一定の長所を保持する。一部の薬物は全ての許容可能な溶媒中で不溶性であり、従って錠剤、カプセルとして、又は懸濁液として投与しなければならない。さらに、薬物又は薬物の誘導体の懸濁液によって悪味が隠され得る。懸濁液中の薬物は、溶液中よりも化学的に安定である。
【００５３】
薬物の経口投与は、薬物分子の最大有効性に対する最も重要で好都合な方法であるとみなされる。液体剤型は、固体よりも吸収が速く、口当たりがよく、特に小児及び高齢患者にとってより良好な選択肢であり、投薬の適正な投与量の達成においてより柔軟性があり、他の経口剤型の嚥下が困難な患者にとって楽になるなどの長所を有するため、最も一般的であり、広く受容される剤型である。さらに、医薬品は、苦い味に行き着く強い苦味及び口中でのしびれ感を有することが知られている。従って、一部のタイプの患者集団にとって経口固体剤型は好ましくない。
【００５４】
何らかの治療計画における重要な検討事項は、患者が適正な医薬の用量を受容することを確実にすることである。多くの患者及び多くの薬物に対して、正確に用量を調整する必要なく、幅広い体重の範囲の患者を処置するために使用されるべき固定容量の医薬品を使用することを可能とする許容可能な用量範囲がある。しかし、薬物の治療指標及び薬物動態に依存して「固定単位用量」モデルが適切ではないことがある患者の他の群、例えば小児患者、高齢患者、重度腎不全の患者及び重度肝不全の患者がある。経口固体単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、固定された強度の単位用量形態であるため、このような状況下では便利ではない。対照的に、経口液体用量形態は患者のニーズに用量を合わせることを可能にするインビルトの柔軟性を有する。
【００５５】
薬物の溶解性が不十分である場合、溶液剤型、例えば単純な混合物を使用し得る。しかし、全ての薬物の溶解性が、許容可能な有効期限で適切な強度の溶液の医薬を開発し、製造することを可能とするのに不十分であるわけではない。このような場合、選択肢アプローチは、患者の一貫性のある投薬を可能とする安定な水性懸濁液を開発することであり得る。医薬懸濁液は、他の剤型と比較した場合、いくつかの長所及び短所を有する。懸濁液は液体であるので、腎臓又は肝臓不全の患者に対する、又は小児若しくは高齢患者に対する用量調整は、より直接的であり得る。これは、薬物候補に対する投与ストラテジーの開発の過度の単純化である。処方物開発プロジェクトを成功させるために考慮しなければならない多くの他の詳細があるが、これは問題の一部の単純な概略を提供する。
【００５６】
懸濁液は、十分な時間にわたり物理的に安定（明らかな沈降なし）であり、必要とされる時間（有効期限）にわたり化学的に安定であり、その意図する目的にそれが使用されるのを可能とする粘度を保持し、振盪によって容易に再構成され、患者、介護者又は他の使用者にとって使用において許容可能でなければならない。
【００５７】
一部の材料は、安定で的確な医薬懸濁液の処方及び製造において有用な特性の組み合わせを保持し得る。処方科学者は、特定の賦形剤により保持される特性全体を考慮する必要がある。１つの特定の特徴のためにそれが添加されるにもかかわらず、他の特性が依然として存在し、依然として処方物に影響する。
【００５８】
最近発見された医薬品有効成分の多くがかなり疎水性であり、溶解度が限定的である。これらは極めて嫌な味でもあり得る。他の薬物は、極めて高い化学分解性も有し得、そのため水溶液としてそれらを投与することが不可能であり、この場合、不溶性誘導体を合成することが可能であり得る。他の場合において、一部の薬物は、長い滞留時間で、消化管において、又はプレコーニアルポケット（ｐｒｅ−ｃｏｒｎｅａｌ  ｐｏｃｋｅｔ）において存在することが求められる。このような薬物の場合、懸濁液は、より良好な化学的安定性及びより広い表面積を提供し、水溶液、錠剤及びカプセルよりもバイオアベイラビリティが高いことが多いので、理想的な送達系である。
【００５９】
水溶液、錠剤及びカプセルと比較して、的確で安定で保存性が高く安全で有効な懸濁液の処方は技術的に困難な課題である。医薬懸濁液は、熱力学的に不安定な系である。従って、このような系の調製は、物理的安定性、含量均一性、沈降、固化、再懸濁性及び結晶成長の問題が付随することが多い。さらに、医薬成分の苦味及び望ましくない臭いの遮蔽に関する問題を考慮に入れなければならない。
【００６０】
懸濁液のいくつかの望ましい属性を次のとおり記載する。
１．製品の有効期間中、安全で、有効で、安定であり、薬学的に的確であるべきである。
２．薬物の沈降速度は速くないものであるべきである。さらに、振盪時に容易に再懸濁すべきであり、固化してはならない。
３．粒径、粒径分布、粘度などの物理的属性は、製品の有効期間全体を通して極めて均一なままであるべきである。
４．その粘度は、容器からの自由及び均一な流動を促進しなければならない。製品は、患部全体に自由に拡散する適切な持続性を有し得る。
５．再懸濁液は、各用量で含量均一性があるように、薬物粒子の均一な混合物を生じるべきである。
【００６１】
薬物が溶液又は懸濁液に対してより適切であり得るか否かを同定するための迅速な手段は、ｐＨ安定性プロファイルをｐＨ溶解度プロファイルと重ねることである。この重複によって枠が生じ、これにより、どの剤型が最も望ましいものであり得るか及び続いて必要とされる賦形剤のタイプが示唆され得る。
【００６２】
経口液体処方物は、湿潤及び可溶化、安定化のような様々な機能を発揮するため、及び適切な色、味及び粘度を付与するために、成分の慎重なブレンドを必要とする。ブレンド物は適合性があり、非反応性で安定であるべきである。あらゆる液体処方物のために一般に必要とされる共通の賦形剤は、ビヒクル（基剤）、粘度上昇剤、安定化剤、保存料、着色料及び香味料である。さらに、透明な液剤の場合は可溶化剤が必要とされ、懸濁液の場合は粘度調整剤が必要とされ、エマルジョンの場合は乳化剤が必要とされる。
【００６３】
溶液剤型は、錠剤又はカプセル剤型の嚥下に問題がある患者にとって実行可能な選択肢を形成し得る。これにより、患者への投与時の投与量の均一性の保証がもたらされ、投与の困難さが排除される。溶液により、患者に対する投与計画設計が医師にとってより柔軟にもなり得る。ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の溶液剤型は、良好な感覚受容性の特性も補い、適切に安定なままであると同時に、小児及び高齢患者の両方への投与に適切である。従って、液体処方物により患者コンプライアンスが改善されるので、液体処方物の開発が望ましい。
【００６４】
懸濁液は、他の液体剤型を凌ぐある一定の長所を保持する。一部の薬物は全ての許容可能な溶媒中で不溶性であり、従って錠剤、カプセルとして、又は懸濁液として投与しなければならない。さらに、薬物又は薬物の誘導体の懸濁液によって悪味が隠され得る。懸濁液中の薬物は、溶液中よりも化学的に安定である。
【００６５】
液体剤型は、即時使用の液剤として、及びシロップ、溶液、懸濁液及びエマルジョンのような経口用液体への再構成用の粉末として設計され得る。再構成用の粉末は、技術及び専門知識を必要とし得、従って医療提供者により調製される必要があり得る。再構成工程は時間のかかる工程でもあり、必要とされる場合、患者は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の即時投与を行うことによる恩恵を受け得ない。このような状況において、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の即時使用液体組成物は非常に有用であり得、患者に対して、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の即時使用液体組成物を使用して必要とされる用量をすぐに与え得る。
【００６６】
液体経口処方物
従って、本開示の実施形態は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の懸濁液剤型を提供する。本開示による懸濁液剤型は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又は薬学的に許容可能なその塩及び、ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、粘度調整剤、消泡剤、固化防止剤、湿潤剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤及び／又はｐＨ改変剤及び／又は緩衝剤又は何らかのそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物を含む。本開示による懸濁液剤型は、保存料、甘味剤、香味剤及び着色剤又は何らかのそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬剤をさらに含み得る。
【００６７】
本開示の実施形態は、ビヒクル、溶媒／共溶媒／可溶化剤／溶解補助剤、溶解促進剤、等張化剤、浸透／透過促進剤、粘膜付着剤、保存料、ｐＨ調整剤／ｐＨ改変剤／緩衝剤、界面活性剤、消泡剤、粘度調整剤、充填剤／補助懸濁剤、湿潤剤、抗酸化剤、キレート剤、固化防止剤、甘味剤、香味剤、着色剤など又は何らかのそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物を含むＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物を提供することを対象とする。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその誘導体及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む液体医薬組成物を提供する。
【００６９】
上で論じたように、本明細書中のＰＤＥ  Ｖ阻害剤又はその誘導体は、その基剤形態では湿潤性に乏しいので（即ちｌｏｇＰ＞２．５）、活性物質の液体経口組成物を作製することは困難である。従って、いくつかの実施形態では、本医薬組成物は湿潤剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、湿潤剤はグリセリンである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、経口送達用の懸濁液の形態である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤及びグリセリンを含む懸濁液であり、この組成物のｐＨは約４．０〜約８．０である。驚くべきことに、湿潤剤としてのグリセリンの使用によって、可溶化することなく、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤又はその誘導体が容易に分散性になり、それにより安定な懸濁液を作製することが可能になることが分かる。さらに、約４．０〜約８．０の処方物のｐＨの維持に役立つ緩衝剤があると、処方物の沈降速度及び固化の減少に役立つことが分かった。
【００７１】
いくつかの実施形態では、懸濁液は、医薬品有効成分又はその誘導体、水、粘度調整剤、本組成物のｐＨを約４〜約８にするのに十分な量の緩衝剤及び約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬのグリセリンを含む。本明細書中の代表的な医薬品有効成分は、シルデナフィル、タダラフィル及びシルデナフィルクエン酸塩から選択され得る。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は緩衝剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、グリセリンと緩衝剤との比は約４０：６０である。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、医薬組成物のｐＨを約４〜約８にするのに十分な量である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、懸濁液は、シルデナフィル又はシルデナフィルクエン酸塩及び約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬグリセリンを含み、この組成物のｐＨは約４〜約８である。いくつかの実施形態では、懸濁液は、緩衝剤、粘度調整剤、ビヒクル及び消泡剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、懸濁液は、シルデナフィル又はその誘導体、グリセリン、緩衝剤、保存料、甘味料、消泡剤、粘度調整剤、香味剤及びビヒクルを含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の懸濁液は、即時使用の剤型を提供する。いくつかの実施形態では、即時使用剤型は、口当たりが良く、希釈、他の溶媒との混合又は組成物のさらなる操作を必要としない。活性物質の多くが非経口及び固体経口医薬品において使用されてきたが、長時間にわたり安定であり、本明細書中で企図されるような即時使用形態での包装から想起され得る経口液体調製物中では以前は使用されていなかった。
【００７５】
いくつかの実施形態では、懸濁液は室温で安定である。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は再構成を必要としない。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、使用直前に振盪又は混合を必要とし得ず、これは懸濁液で必要とされることが多い。
【００７６】
不溶性薬物の懸濁液は、外部からも、しばしば保護剤として、使用され得る。懸濁液中の薬物は、溶液中よりも化学的に安定である。これは、薬剤師が調製物の分配直前にこのような懸濁液を調製することを求められることが多いある特定の薬物で特に重要である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、スプレー、シロップ、エリキシル、液滴、濃縮液又はそれらの組み合わせの形態であり得る。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、患者への投与前に液体医薬組成物になるように調製されるべき乾燥粉末の形態であり得る。
【００７８】
さらなる実施形態の１つでは、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬及び、ビヒクル、溶媒／共溶媒及び／又は可溶化剤、ｐＨ調整剤及び／又はｐＨ改変剤及び／又は緩衝剤又は何らかのそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物を含む溶液剤型の形態で、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物を提供する。１つ以上の界面活性剤も本開示の溶液剤型中で添加され得る。
【００７９】
さらなる実施形態の１つでは、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬及び、ビヒクル、溶媒／共溶媒及び／又は可溶化剤、粘度調整剤、消泡剤、界面活性剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤及び／又はｐＨ改変剤及び／又は緩衝剤又は何らかのそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物を含む懸濁液剤型の形態のＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物を提供する。本開示の懸濁液剤型において１つ以上の固化防止剤も添加され得る。
【００８０】
微生物混入は、経口液剤において健康に対して顕著な害を与える。従って、保存料の使用によって、製品の製造及び有効期間中に微生物の増殖を防ぐことが回避不能になる。従って、さらなる実施形態の１つでは、本開示の液体医薬組成物は、抗微生物剤又は保存剤又は保存料も含み得る。
【００８１】
薬物処方物の嗜好性の向上により、薬物に対する患者コンプライアンス及び患者許容性が向上する。従って、さらなる実施形態の１つでは、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬及び、甘味料／甘味剤及び香味剤から選択される少なくとも一方又は両方を含む口当たりの良い液体組成物を提供する。
【００８２】
本開示による液体組成物は、限定されないが、水性剤型，アルコール性及び／又は水−アルコール剤型及び非水性剤型を含む。本開示による水性剤型は、１つ以上の非水性及び／又は有機溶媒も含み得る。
【００８３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬、ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、粘度調整剤、保存料、消泡剤、湿潤剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤／ｐＨ改変剤若しくは緩衝剤又は両方、甘味料及び香味剤を含む懸濁液の形態のＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物を提供する。
【００８４】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬、ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤、保存料、界面活性剤、ｐＨ調整剤／ｐＨ改変剤若しくは緩衝剤又は両方、甘味料及び香味剤を含む溶液の形態のＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物を提供する。
【００８５】
実施形態の一部では、本開示は、経口経路又は鼻腔経路により投与され得るスプレー形態の液体医薬組成物を提供する。スプレーは、エアロゾルスプレー、液体ポンプスプレー又は活性化ミストなどの様々な名称により既知である。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬及び、ビヒクル、溶媒／共溶媒、可溶化剤／溶解補助剤、溶解促進剤、浸透促進剤、粘膜付着剤、安定化剤、緩衝剤／ｐＨ調整剤／ｐＨ改変剤、等張化剤、保存料、粘度調整剤、甘味剤、香味剤など又はそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むスプレーの形態のＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物を提供する。
【００８７】
実施形態の一部では、本開示の液体医薬組成物は、即時放出剤型又は調節放出剤型、例えば持続放出、制御放出、持続的放出、徐放性及び遅延放出などの形態である。実施形態の一部では、本液体医薬組成物は、速度制御ポリマーなどの調節放出剤型の調製のためにＰＤＥ  Ｖ阻害薬及び１つ以上の適切な賦形剤又は添加物を含む。
【００８８】
本開示の液体医薬組成物は、水などの適切な希釈剤又は溶媒中での乾燥粉末の再構成によっても調製され得る。再構成用の乾燥粉末は即時放出形態の形であり得、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬及び、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、孔形成剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味料、安定化剤、抗酸化剤、香味剤、粘度調整剤、界面活性剤、保存料及び可塑剤から構成される群から選択される１つ以上の適切な賦形剤を含む。再構成用の乾燥粉末は調節放出形態の形でもあり得、調節放出ペレット、顆粒剤又は粒剤を含む。このような調節放出ペレット、顆粒剤又は粒剤は、速度制御ポリマーなどの１つ以上の適切な賦形剤を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本発明の液体医薬組成物は、患者集団の全てのタイプへの投与に適切である。特に、本発明の液体医薬組成物は小児及び高齢患者に適切である。本発明の液体医薬組成物は、固体経口治療薬の摂取ができない患者にも有用である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物のｐＨは約２．０〜約１１．０である。実施形態の一部では、本組成物のｐＨは、約３．０〜約９．０である。実施形態の一部では、本組成物のｐＨは、約４．０〜約８．０である。実施形態の一部では、本組成物のｐＨは、約４．０〜約６．０である。実施形態の一部では、本組成物のｐＨは、約５．０〜約７．０である。実施形態の一部では、本組成物のｐＨは、約５．５〜約６．５である。
【００９１】
さらなる実施形態の１つでは、本開示の液体医薬組成物は、保管条件下で保管される場合、長時間にわたり安定である。「保管条件」という用語は、本明細書中で使用される場合は、限定なく、２℃〜８℃、４０℃±２℃／７５±５％ＲＨ、３０℃±２℃／６５±５％ＲＨ、２５℃±２℃／４０±５％ＲＨ、２５℃±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０℃±２℃／ＮＭＴ２５％ＲＨ（ＮＭＴ＝それを超えない）などの典型的な保管条件及び４０℃±２℃／７５±５％ＲＨなどの加速条件を含む。「長時間」という用語は、本明細書中で使用される場合、本開示の液体医薬組成物が保管条件下で保管される場合、少なくとも１か月、少なくとも３か月、少なくとも６か月又は少なくとも１２か月にわたり安定であることを示す。
【００９２】
本開示の実施形態の一部では、安定な液体医薬組成物又は液体医薬組成物の安定性は、典型的な条件下及び／又は加速条件下での保管後、その組成物中に含有されるＰＤＥ  Ｖ阻害薬のラベル濃度の少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％又は少なくとも約９６％又は少なくとも約９８％を保持する組成物を指す。さらなる実施形態では、安定な液体医薬組成物又は液体医薬組成物の安定性は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬関連不純物の約１５％（面積パーセント）未満又は約１０％（面積パーセント）未満又は約７％（面積パーセント）未満又は約５％（面積パーセント）未満又は約２％（面積パーセント）未満が典型的な及び／又は加速条件下で保管後に存在することを指す。
【００９３】
実施形態の一部では、本開示の液体医薬組成物は、典型的な条件下及び／又は加速条件下で保管後、約１５％（面積パーセント）以下、又は約１０％（面積パーセント）以下、又は約７％（面積パーセント）以下、又は約５％（面積パーセント）以下、又は約２％（面積パーセント）以下、又は約１％（面積パーセント）以下、又は約０．５％（面積パーセント）以下、又は約０．２％（面積パーセント）以下、又は約０．１％（面積パーセント）以下の何らかの既知又は未知の１つの医薬品有効成分（ＰＤＥ  Ｖ阻害薬）関連不純物又は他の不純物を含有する。
【００９４】
実施形態の一部では、本開示の液体医薬組成物は、典型的な条件下及び／又は加速条件下で保管後、約１５％（面積パーセント）以下、又は約１０％（面積パーセント）以下、又は約７％（面積パーセント）以下、又は約５％（面積パーセント）以下、又は約２％（面積パーセント）以下、又は約１％（面積パーセント）以下、又は約０．５％（面積パーセント）以下、又は約０．２％（面積パーセント）以下、又は約０．１％（面積パーセント）以下の総医薬品有効成分（ＰＤＥ  Ｖ阻害薬）関連不純物又は他の不純物を含有する。
【００９５】
ある種のパラメータに対して本開示の液体医薬組成物の安定性を決定するための方法は当業者にとって周知である。例えば、個々の不純物及び総不純物は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により評価し得る。反対であるものが別段示されない限り、本液体組成物中の本明細書中で報告される何らかの個々の不純物（既知／未知）又は総不純物のパーセンテージ量は、ＨＰＬＣを使用してピーク面積パーセント法により決定する。
【００９６】
本明細書中で述べられる全てのパーセンテージは、別段示されない限り、ｗ／ｖに基づくものであり、即ちパーセンテージ成分（活性／不活性）が液体医薬組成物の総体積中に存在する。
【００９７】
使用方法及び医薬品の投与に従い、包装材料、蓋及び容器は、大きく変動し、多岐にわたる様々な要件を満たさなければならない。本開示の液体医薬組成物は、最終剤型の量に依存して、薬学的に許容可能なパッケージ、容器、ポンプ、スプレーポンプ付きのボトル、ドロッパーアセンブリ付きのボトル、ボトル、押出しチューブ、ガラスアンプル、ストッパー付きバイアル、プレフィルドシリンジ、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリオレフィン、ポリプロピレン容器／ボトルの何れかのタイプ内に包装され得る。ボトル又は容器は、限定なく、透き通った／透明／不透明若しくは琥珀色のガラスボトル又は容器及び透き通った／透明／不透明若しくは琥珀色のプラスチックボトル又はポリエチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、アクリルマルチポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート、塩化ポリビニル、ポリスチレン製などの容器を含む。容器又はボトルのタイプに依存して、蓋は異なる形態及びサイズを有し得る。包装材料の蓋は、ポリエチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、アクリルマルチポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート、塩化ポリビニル、ポリスチレン製などであり得る。
【００９８】
本開示の液体医薬組成物は、患者への投与のための単位用量を含有する滅菌の使い捨てボトル／容器中に包装され得る。適切なボトル／容器は、１〜１０ｍＬ、１０〜２０ｍＬ、２０〜４０ｍＬ及び４０〜１００ｍＬ及びさらに多くの体積を含有し得る。この容器は、一般的には１０〜４０ｍｇ、４０〜８０ｍｇ、８０〜１３０ｍｇ及びさらに多い量のＰＤＥ  Ｖ阻害薬を含み得る。従って、容器が複数回使用容器（即ち第１回目の単位用量が分配された後、少なくとも１回分の単位用量を保持）であり得ることも留意され得る。
【００９９】
さらなる実施形態の一部では、本開示は、患者への投与前に適切な希釈剤を使用して希釈され得る濃縮液体組成物を提供する。実施形態の一部では、本発明の液体組成物は即時使用液体組成物である。本発明のこのような即時使用組成物は、例えば水などの適切な希釈剤中での再構成など、予め調製することなく、必要とされる用量で患者に直接投与される。
【０１００】
続く本発明の実施形態は、本開示の液体組成物を調製するために使用され得る適切な賦形剤を記載する。続く実施形態の記載により本開示の液体組成物の範囲を限定することは、発明者／申請者の意図するものではない。記載される実施形態は、単なる例示目的であり、当業者は、同じ又は異なるクラスからの、また、物理化学的特性、嗜好性、安定性などが同じであるか又はそれらが改善した本開示の液体組成物を提供し、治療に対する患者の許容性を保持し得るか又は向上させ得る他の賦形剤を使用し得る。それらから得られるこのような他の賦形剤、賦形剤のクラス及び組成物も本開示の一部であり、本開示の範囲内に含まれる。
【０１０１】
本開示の液体組成物中でビヒクルを使用し得る。ビヒクルは、溶解又は分散状態で薬物及び他の賦形剤を保有する液体基剤である。ビヒクルは、水性若しくは非水性又はそれらの混合物であり得る。溶解度が低い物質の溶解度を向上させ、薬物の化学的安定性を促進するために、本開示の液体組成物中で非水性溶媒／共溶媒も添加され得る。本明細書中の実施形態の液体組成物中で使用され得る適切な溶媒／共溶媒、可溶化剤又はビヒクルとしては、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、炭酸プロピレン、水、グリセリン、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド、中鎖及び／又は長鎖脂肪酸又はグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、構造化トリグリセリド、ダイズ油、ピーナツ油、トウモロコシ油、トウモロコシ油モノグリセリド、トウモロコシ油ジグリセリド、トウモロコシ油トリグリセリド、ポリエチレングリコール、カプリロカプロイルマクログリセリド、カプロイル９０、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ヒマシ油、綿実油、オリーブ油、ベニバナ油、ペパーミント油、ヤシ油、パーム種子油、ミツロウ、オレイン酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンなど又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられるが限定されない。
【０１０２】
湿潤剤は、本明細書中で使用される場合、液体ビヒクル中で固体粒子の均一な分散物を作製するために、医薬処方物中、特に液体剤型中で通常使用される。この工程は、粒子の表面上の吸着空気層のために困難であり得る。故に、高密度の粒子でさえも、空気相が完全に置き換えられるまで液体の表面上で浮遊し得る。湿潤剤の使用により、吸着空気が除去され、短時間で粒子の孔に液体ビヒクルが容易に浸透するようになる。水性ビヒクルの場合、粒子の表面からの吸着空気の除去を促進するために、アルコール、グリセリン及びＰＧが使用されることが多い。非水性液体ビヒクルの場合、湿潤剤として鉱物油が一般的に使用される。湿潤剤の非限定例は、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物、ドクサートナトリウム、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ  ９、Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ、ポロキサマー、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、２３７、３３８、４０７、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セチルステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアラート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、チロキサポールなど又はそれらの何らかの組み合わせである。
【０１０３】
湿潤剤、例えばグリセリン、の量は、一般的に約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、湿潤剤は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ又はこれらの値の何れかの間の値の量である。
【０１０４】
溶解促進剤としては、ＤＬ−メチオニン、カフェイン、ニコチンアミド、バニリン、ベンジルアルコール、エタノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルなど又はそれらの組み合わせが挙げられ得るが限定されない。
【０１０５】
安定化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、テトラ酢酸エチレンジアミン（ＥＤＴＡ）又はその塩、アスコルビン酸など又はそれらの組み合わせが挙げられ得るが限定されない。
【０１０６】
浸透／透過促進剤としては、ニコチンアミド、カフェイン、ペパーミント油、グリココール酸ナトリウム、リン脂質、アルキルサッカライド、アプロチニン、ベンザルコニウム塩化物、セラミド、セチルピリジニウム塩化物、キトサン、キトサン−４−チオブチルアミジン、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ドデシルアザシクロヘプチル−２−ケトン、エーテル脂質（プラスモロゲン（ｐｌａｓｍｏｌｏｇｅｎｓ））、グリセロール、グリコシル化スフィンゴシン、ラウリン酸、２３−ラウリルエーテル、リゾホスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸塩、ホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−グルタロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、ポリカルボフィルシステイン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシド酸ナトリウム、スフィンゴ脂質、ステロールなど又はそれらの組み合わせが挙げられ得るが限定されない。
【０１０７】
本開示の組成物中で粘膜付着剤も添加され得る。適切な粘膜付着剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、架橋ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリヒドロキシエチルメタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸、キトサン、ポリカルボフィル、ペクチン、キサンタンガム、アルギン酸塩、デキストランのコポリマー、ポリアクリルアミド、アカシア、カプロラクトン及びエチレンオキシドのコポリマー、カルボポール９３４、トラガカント、オイドラギットなど又はそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。
【０１０８】
経口液体処方物のｐＨは、多くの点において重要事項である。処方物ｐＨの制御により、保管中の大きな変化が阻止され得る。従って、殆どの処方物は、溶液ｐＨの変化の可能性を制御するために緩衝液を利用する。必要とされる緩衝能の量は、一般に０．０１〜０．１Ｍであり、通常は０．０５〜０．５Ｍの濃度で十分である。適切な緩衝液の選択は、（ｉ）経口液剤中での使用のために酸−塩基形態が列挙されているか否か、（ｉｉ）緩衝液中の薬物及び賦形剤の安定性及び（ｉｉｉ）緩衝液と容器との間の適合性に基づくものであるべきである。個々の緩衝液のみと比較して、より広い範囲にわたるｐＨを得るために緩衝液の組み合わせも使用され得る。しかし、経口液剤での使用に全ての緩衝液が適切であるというわけではない。例えばホウ酸緩衝液は、オプティカル（ｏｐｔｉｃａｌ）及びＩＶ送達のために使用され得るが、その毒性のために経口液剤では使用され得ない。溶液中に多重荷電種を有する緩衝液の安定化効果も賦形剤とＡＰＩとの間の可能性のある反応を決定し得る。例えば、炭酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩及び様々なリン酸塩を使用する緩衝液は、やや溶けにくい塩を形成することによってカルシウムイオンとともに沈殿し得る。しかし、この沈殿は溶液ｐＨに依存する。他の溶液構成成分との相互作用により、リン酸イオンの活性が低下し得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、グリセリンと緩衝剤との比は約４０：６０である。いくつかの実施形態では、グリセリンと緩衝剤との比は約５０：５０、約５５：４５、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約９０：１０、約１０：９０、約２０：８０、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０又はこれらの値の何れか２つの間の範囲である。
【０１１０】
温度、イオン強度、希釈及び存在する共溶媒の量及びタイプなど、溶液ｐＨにも影響を与え得る多くの因子がある。例えば、酢酸緩衝液のｐＨは、温度とともに上昇することが知られており、一方でホウ酸緩衝液のｐＨは温度とともに低下する。最後に、溶液中の薬物は、それ自身緩衝液として作用し得る。薬物が弱い電解質、例えばサリチル酸又はエフェドリンなどである場合、塩基又は酸の添加によりそれぞれ、薬物が緩衝液として作用し得る系が生じる。
【０１１１】
医薬懸濁液の処方に関与する最も重要な要因の１つは、適切な粘度調整剤の選択である。本明細書中で懸濁剤又は増粘剤とも呼ばれる粘度調整剤は、粘度を付与し、従って粒子沈降を遅らせる。適切な物質の選択で考えられる他の要因としては、所望のレオロジー特性、系における懸濁能、他の賦形剤との化学的適合性、ｐＨ安定性、水和するための時間の長さ、バッチ間の再現性及びコストが挙げられる。ｐＨ調整剤／調節剤及び緩衝液の非限定例は、酢酸、アジピン酸、炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、ジエタノールアミン、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、プロピオン酸、酢酸カリウム、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、トロラミンなど又はそれらの何らかの組み合わせである。
【０１１２】
粘度調整剤は、セルロース誘導体、粘土、天然ゴム及び合成ゴムに分類され得る。多くの場合において、これらの賦形剤は組み合わせて使用される。医薬懸濁液の処方物中で粘度調整剤として作用し得る多くの水溶性親水コロイドがある。これらは天然、半合成又は合成起源であり得る。粘度調整剤の非限定例は、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー、カルメロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、Ｖｅｅｇｕｍ又はＧｅｌ  ｗｈｉｔｅ、ジェランガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、加工デンプン、ペクチン、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、酢酸ポリビニル、ポリ（ビニルアルコール）アルギン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はそのアルカリ金属塩、微結晶セルロース、アラビアゴム、カラヤゴム、ステルクリアガム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素など又はそれらの何らかの組み合わせである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ及び上記範囲内の何れかの値の量で存在する。
【０１１４】
あらゆる粘度調整剤又は物質を使用し得るものの、いくつかの実施形態では、粘度調整剤はキサンタンガム及びＨＰＭＣであり、これらはそれぞれ約２〜約６ｍｇ／ｍＬ及び約ｌ０ｍｇ／ｍＬで存在する。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸一水和物又はリン酸水素二ナトリウムである。さらに、一部の実施形態は、一般的には約２０ｍｇ／ｍＬで、微結晶セルロース  結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｖｉｃｅｌ）をさらに含む。
【０１１５】
微生物混入は、経口液剤において健康に対して顕著な害を与える。従って、これらの化合物の生物学的活性に関する懸念の高まりに対処するために「保存料不含」処方物を開発することが最も望ましいものであり得るものの、保存料の使用によって、製品の製造及び有効期間中に微生物の増殖を防ぐことが回避不能になる。殆どの処方物は、微生物増殖がないことを確実にするためにある種の保存料を必要とする。
【０１１６】
保存料の大部分は、殺菌性ではなく静菌性であり、酸及び非酸タイプの両方からなる。酸性タイプの中でもフェノール、クロロクレゾール、９−フェニルフェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸、ホウ酸及びソルビン酸及びそれらの個々の塩が挙げられる。従って、溶液のｐＨ及び保存料のｐＫａは、処方物に対して保存料を選択する前に慎重に評価する必要がある。中性保存料としては、クロロブタノール、ベンジルアルコール及びベータ−フェニルエチルアルコールが挙げられる。アルカリ条件下で、一般的には、微生物増殖はこれらのｐＨ値で取るに足らないものであり、保存料の必要性については通常は推奨されないと考えられている。
【０１１７】
多くの保存料が液体剤型に対するＦＤＡ不活性成分ガイドで列挙される。残念ながら、それらの多くは経口液剤での使用に対して推奨されず、故に経口液体処方物に対する許容可能な保存料の選択肢は限られている。さらに、水性系中での多くの保存料の溶解度は、有効な抗菌活性に対して十分に高いものではないことがあり得る。さらに、パラヒドロキシ安息香酸のような静菌剤は、それらの活性が顕著に低下するといったように不均一な液体処方物中で有機相と水相との間で分かれ得ることを理解することが必須である。保存料の非限定例は、アルコール、エタノール、クロロブタノール、フェノキシエタノール、安息香酸カリウム、ベンジルアルコール、安息香酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、臭化セトリモニウム、セチルピリジニウム塩化物、ブロノポール、クロルブトール、クロロクレゾール、クレゾール、ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、フェノール、チモール、フェニルエタノール、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールのような抗菌性溶媒、グリセリン、クロロホルムなど又はそれらの何らかの組み合わせである。さらに、非イオン性界面活性剤、四級アンモニウム化合物、ゼラチン、第二鉄塩、カルシウム塩及び銀、鉛及び水銀を含む重金属の塩のような一部の処方成分は、微生物増殖を防ぐ。
【０１１８】
抗酸化剤は、酸化されている薬物を減少させ得る化合物又はそれらが保護すべき物質よりも容易に酸化される化合物（酸素スカベンジャー）であり得る。脂溶性抗酸化剤の多くはスカベンジャーとして作用する。抗酸化剤は連鎖停止剤としても作用し得、溶液中のフリーラジカルと反応して、フリーラジカル伝播サイクルを停止させる。キレート剤及び抗酸化剤の混合物は、相乗効果であると思われるので使用されることが多い。これは、物質の多くが酸化過程において異なる段階で作用するため起こる。
【０１１９】
酸化し易い一部の物質としては、不飽和油／脂肪、アルデヒド又はフェノール基を有する化合物、着色料、香味料、甘味料、プラスチック及びゴムが挙げられ、後者は製品に対する容器中で使用される。酸化は、不快な臭い、味、外観、沈殿、変色又はさらに僅かな活性喪失がある製品として顕在化し得る。酸敗という用語は、油及び脂肪中に存在する不飽和脂肪酸の自動酸化による多くの典型的なオフフレーバーを指し、これは多くの油及び脂肪に影響がある。明瞭な酸敗臭は、揮発性がより低い油及び脂肪など、より長い鎖の切断から生じる短鎖揮発性単量体によるものであり得る。抗酸化剤の非限定例は、酢酸ａ−トコフェロール、アスコルビン酸、エリトルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｄ−ａ−トコフェロール天然、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸カリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、システイン、ｄ−ａ−トコフェロール合成、ノルジヒドログアヤレト酸、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、システイン塩酸塩、ジチオスレイトール、没食子酸プロピル、チオ尿素など又はそれらの何らかの組み合わせである。
【０１２０】
一部の例において、医薬的に洗練された懸濁液を作製するために懸濁液の単位用量中に不十分な薬物粒子がある。これは特に、単位用量が小さい場合、より高い活性の薬物に対して当てはまる。このような状況下で、処方者は、最終製品の外観を改善するために、また懸濁液の安定化を助けるためにも、より多くの粒子を添加する必要がある。この目的を果たすために、補助剤粘度調整剤としても知られる充填剤を使用する。充填剤の非限定例は、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、セルロース、クロスポビドン、リン酸一水素カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、微結晶セルロース、シリカ（二酸化ケイ素）、二酸化チタンなど又はそれらの何らかの組み合わせである。
【０１２１】
例えば天然ゴム、セルロース由来及び非イオン性界面活性剤など、多くの異なる物質を懸濁粒子上に吸着させることが可能である。しかし、それらの全てが保護コロイドとして作用し、十分に低濃度で固化に対して立体障害をもたらすことが可能なわけではない。高レベルの界面活性剤は、例えば胃腸の運動性を増強させ得る。より高い分子量のゴム及びセルロースはまた、系の粘度の許容可能ではない上昇も引き起こし得る。しかし、系の粘度を顕著に上昇させないか又は消化管の運動性を増強させないなどの濃度で保護コロイドとして作用可能である、ある種のポリマー又はあるグレードのポリマーがある。このような物質としては、ポロキサマー、より低分子量グレードのポビドン及び低分子量グレードのいくつかの他の親水性コロイドが挙げられる。
【０１２２】
界面活性剤は、表面活性を保持する材料に対する一般的名称であり；溶液中では、液体の表面に配向する傾向がある。界面活性剤のいくつかの一般的なクラス：陰イオン、陽イオン、両性及び非イオン性がある。界面活性剤は両親媒性分子、即ち分子の一部は親水性であり、一部は親油性である。同じ分子中の２つの反対の親和性のこの組み合わせにより、それらが界面に配向し、それにより、エマルジョン及び懸濁液などにおいて、連続相と分散相の間の界面張力が低下する。イオン性界面活性剤は主に静電力を通じて働き、一方で非イオン性界面活性剤は主に立体力を通じて働く。界面活性剤の非限定例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、コカミドプロピルアミノベタイン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン１５ヒドロキシステアラート（マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（登録商標））、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＥＬＰ、ＲＨ４０）、ポリオキシエチレンステアラート（Ｍｙｒｊ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標））、ポリオキシエチレンノニルフェノールエーテル（Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ（登録商標））など、又はそれらの何らかの組み合わせである。本開示の液体医薬組成物の調製において消泡剤を使用して、液相の表面張力及び凝集結合を低下させ得る。消泡剤の非限定例は、シメチコン、有機リン酸塩、アルコール、パラフィン油、ステアリン酸塩、グリコールなど、又はそれらの何らかの組み合わせである。いくつかの実施形態では、消泡剤は３０％シメチコンエマルジョンである。
【０１２３】
金属封鎖剤としても知られているキレート剤は、金属イオン、特に微量金属及び重金属を含む２価及び３価の金属イオンと安定した錯体を形成する能力を有する分子である。これらの金属イオンは、触媒として作用することによりＡＰＩ分解に関係していることが多く、例えばＭｇ２＋は、一級又は二級アミンと還元糖との間のエステル加水分解及びメイラード相互作用の両方を触媒する。酸化的分解は、重金属によって触媒されることも多い。さらに、微生物の増殖には特定の微量金属が必要であり、錯体を形成するためのキレート化（金属イオン封鎖）は、微生物の増殖及び腐敗の防止に役立ち得、従って使用する殺菌剤をより低いレベルにすることが可能となる。キレート剤の非限定例は、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸／ＥＤＴＡとしても知られる）、クエン酸など、又はそれらの何らかの組み合わせである。
【０１２４】
経口薬の嗜好性は、コンプライアンスの重要な要素である。風味、口当たり及び甘さを含め、嗜好性にはいくつかの要素がある。殆どの患者は、苦すぎないが、僅かに酸味がある（酸性）薬を好む。殆どのＡＰＩは苦い。しかし、苦味が発生するためには、薬物は舌の味覚受容体と相互作用するのに十分に可溶性でなければならない。懸濁液の形態の不溶性ＡＰＩの場合、懸濁液の成分、例えば保存料も苦味があり、又は例えば緩衝系など非常に塩味が強い。しかし、僅かな塩味及び僅かな苦味が嗜好性に対して望ましい。
【０１２５】
伝統的に、経口薬はシロップ（濃縮スクロース溶液）又はハチミツ（フルクトース含有）を使用して甘くしていた。しかし、これらの物質は、単純に、ＡＰＩ及び賦形剤を含む多くの製薬材料のかなりの苦味を適切に遮蔽できないため、多くの製品の処方には不適切である。加工食品及び医薬品両方の不快な味をより良好に遮蔽するために、長年にわたりいくつかの代替甘味剤が開発されてきた。
【０１２６】
甘味剤として分類される材料のいくつかは、糖アルコール（多価アルコール、ポリオール、水素添加糖としても知られる）である。一般的に使用される甘味剤のいくつかはイオン性であり、懸濁液の他の成分と相互作用する可能性がある。一部の甘味剤は、水溶液中で他のものよりも安定している。これらは、甘味剤の最終的な選択において重要な要素である。甘味剤の非限定例は、グルコース、スクラロース、トレハロース、フルクトース、キシロース、デキストロース、ガラクトース、タガトース、マルトース、スクロース、グリセロール、ズルシトール、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、サッカリン又は対応するナトリウム、カリウム若しくはカルシウム塩、サイクラミン酸又は対応するナトリウム若しくはカルシウム塩、アスパルテーム又はアセスルファム又はそのカリウム塩、ダルシン又はグリチルリチン酸アンモニウム、アリテーム、イヌリン、イソマルト、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチンなど又はそれらの何らかの組み合わせである。
【０１２７】
経口薬の嗜好性を改善するために香味料が使用される。経口懸濁液とともに生じ得る１つの問題は、懸濁液が口中で「しつこい」感覚を生じ得ることである。これは苦味と同じではないが、一方、それでも患者に対して問題を引き起こし、コンプライアンスに影響を与え得る。これは、高レベルの無機成分で特に問題になり得る。香味料は、この「しつこい」味を減らし、それによって、嗜好性及び最終的には患者のコンプライアンスを改善するのに役立ち得る。
【０１２８】
多くの様々な香味料があり、殆どの香味料は多くの構成成分の複雑な混合物である。今日、殆どの香味料は専門の香味料会社により開発されており、通常、香味料は各個々の適用に対して配合される。香味料は懸濁液の連続相の一部であるため、相互作用の可能性が最大であり、一部の香味料成分は懸濁液に対して安定性の問題（物理的又は化学的）を引き起こし得る。香味料の開発及び調合は専門家の領域である。どの特定香味料が適切であるかを決定する際、処方科学者が香味料の構成成分の知識から恩恵を受けるのと全く同じように、香味料の専門家は懸濁液中の他の可能性のある構成成分の知識から恩恵を受ける。香味料は細かく分割された固体上に吸着し得、従ってそれらの有効性を低下させる。それらはまた、包装によっても吸収され得る。香味の好みは年齢によって異なるが、柑橘系の香味料は一般的に殆どの年齢層に受け入れられると思われる。香味剤の非限定例は、合成香味油及び香味芳香剤及び／又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物など、又はそれらの何らかの組み合わせである。これらには、シナモン油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、クローブ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油及びカッシア油など又はそれらの何らかの組み合わせが含まれ得る。香味料として、バニラや、レモン、オレンジ、グレープ、ライム及びグレープフルーツを含む柑橘油や、リンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットを含むフルーツエッセンスなど及び類似物又はそれらの何らかの組み合わせも有用である。香味剤の噴霧乾燥形態などの固体形態も、本明細書中で開示される液体組成物において有用であり得る。
【０１２９】
着色剤もまた、本開示の液体組成物の調製において使用され得る。医薬品の着色料には２つのタイプ；可溶性染料及び不溶性顔料がある。経口使用を目的とした医薬懸濁液の場合、可溶性染料が使用されることが多いが；顔料も使用され得、分散相の一部となる。可溶性染料は、処方物の他の構成成分と相互作用する可能性がある。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本開示の液体医薬組成物は、非固化液体組成物である。本明細書中で使用される場合、「非固化」という用語は、液体組成物が滑らかな状態であり、目視検査によって固化又は凝集粒子を全く含有しないことを意味する。また、本開示による液体組成物は、製造中、即ち賦形剤と混合されるとき、固化又は凝集しない。また、比較的湿度の高い条件、例えば約７５％以上の相対湿度下でさえも、約６か月以上などの比較的長期間、及び約４０℃以上の高温で保管した場合でも、又はこのような湿度、時間及び温度パラメータの何らかの組み合わせで、保管時に固化又は凝集しない。従って、本開示による液体組成物は、典型的な保管及び使用条件の間、固化しないままとなる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本ＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、アバナフィル、ＡＷＤ−１２−２５０、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＢＭＳ−２２３１３、ＢＭＳ−３４１４００、ＣＰ−２４８、ＣＰ−４６１、ＤＡ−８１５９、ダサンタフィル、ＤＭＰＰＯ、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ＥＭＤ−８２６３９、ＥＭＲ−６２２０３、エクシスリンド、ＦＲ−１８１０７４、ＦＲ−２２６８０７、ＦＲ−２２９９３４、ＧＦ−２４８、ＫＦ−３１３２７、ＫＴ−７３４、ＬＡＳ−３４１７９、ルスプルチド、ＭＪ−１２５０４、ＮＣＸ−９１１、ＮＭ−７０２、ＯＰＣ−３５５６４、ＯＳＩ−４６１、ＱＡＤ−１７１Ａ、ロフルミラスト、ＳＢ−９６２３１、ＳＣＨ−４６６４２、ＳＣＨ−５１８６６、ＳＣＨ−５９４９８、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、ＳＫ−３５０、ＳＫ−３５３０、ＳＫＦ−９６２３１、ソホフラベセノール、ＳＲ−２６５５７９、Ｔ−０１５６、Ｔ−１０３２、タダラフィル、ＵＫ−１１４５０２、ＵＫ−１１４５４２、ＵＫ−３５７９０３、ＵＫ−３６９００３、ＵＫ−３７１８００、ＵＫ−８３４０５、バルデナフィル、ＷＩＮ−６５５７９、ＷＳ−６３９６７、ＹＣ−１及びザプリナスト、それらの誘導体及び何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【０１３２】
さらなる実施形態の１つでは、本開示の液体医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤又はその誘導体の粒子を含み、粒子のｄ９０は、約１０００ミクロン未満又は約９５０ミクロン未満又は約９００ミクロン未満又は約８５０ミクロン未満又は約８００ミクロン未満又は約７５０ミクロン未満又は約７００ミクロン未満又は約６５０ミクロン未満又は約６００ミクロン未満又は約５５０ミクロン未満又は約５００ミクロン未満又は約４５０ミクロン未満又は約４００ミクロン未満又は約３５０ミクロン未満又は約３００ミクロン未満又は約２５０ミクロン未満又は約２００ミクロン未満又は約１５０ミクロン未満又は約１００ミクロン未満又は約９０ミクロン未満又は約８０ミクロン未満又は約７０ミクロン未満又は約６０ミクロン未満又は約５０ミクロン未満又は約４０ミクロン未満又は約３０ミクロン未満又は約２０ミクロン未満又は約１０ミクロン未満又は約５ミクロン未満又は約２ミクロン未満又は約１ミクロン未満又は約０．５ｐｍ未満である。
【０１３３】
さらなる実施形態の１つでは、本開示の液体医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤又はその誘導体の粒子を含み、粒子のｄ９０は、約１０００ミクロン未満又は約９５０ミクロン未満又は約９００ミクロン未満又は約８５０ミクロン未満又は約８００ミクロン未満又は約７５０ミクロン未満又は約７００ミクロン未満又は約６５０ミクロン未満又は約６００ミクロン未満又は約５５０ミクロン未満又は約５００ミクロン未満又は約４５０ミクロン未満又は約４００ミクロン未満又は約３５０ミクロン未満又は約３００ミクロン未満又は約２５０ミクロン未満又は約２００ミクロン未満又は約１５０ミクロン未満又は約１００ミクロン未満又は約９０ミクロン未満又は約８０ミクロン未満又は約７０ミクロン未満又は約６０ミクロン未満又は約５０ミクロン未満又は約４０ミクロン未満又は約３０ミクロン未満又は約２０ミクロン未満又は約１０ミクロン未満又は約５ミクロン未満又は約２ミクロン未満又は約１ミクロン未満又は約０．５ミクロン未満である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ  Ｖ粒子のｄ９０は、約１０００ミクロン、約９５０ミクロン、約９００ミクロン、約８５０ミクロン、約８００ミクロン、約７５０ミクロン、約７００ミクロン、約６５０ミクロン、約６００ミクロン、約５５０ミクロン、約５００ミクロン、約４５０ミクロン、約４００ミクロン、約３５０ミクロン、約３００ミクロン、約２５０ミクロン、約２００ミクロン、約１５０ミクロン、約１００ミクロン、約９０ミクロン、約８０ミクロン、約７０ミクロン、約６０ミクロン、約５０ミクロン、約４０ミクロン、約３０ミクロン、約２０ミクロン、約１０ミクロン、約５ミクロン、約２ミクロン、約１ミクロン、約０．５ミクロン又はこれらの値の何れか２つの範囲（例えば約５ミクロン〜約２００ミクロン、約１ミクロン〜約１０００ミクロン、約１ミクロン〜約５００ミクロン、約１ミクロン〜約２００ミクロン、約５ミクロン〜約１０００ミクロンなど）である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、経口送達用の医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤及び湿潤剤を含む。いくつかの実施形態では、経口送達用の医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤及び湿潤剤を含み、組成物のｐＨは約４．０〜約８．０である。いくつかの実施形態では、経口送達用の医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤、緩衝剤及び湿潤剤を含む。いくつかの実施形態では、経口送達用の懸濁液の形態の医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤、粘度調整剤、緩衝剤及びグリセリンを含む。いくつかの実施形態では、経口送達用の懸濁液の形態の医薬組成物は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤、粘度調整剤、組成物をｐＨ約４〜約８にするのに十分な量の緩衝剤；及び約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬのグリセリンを含む。
【０１３６】
調製の方法
実施形態の１つでは、本開示による液体医薬組成物の一般処方は、以下のように提供され得る。
【表１】
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【０１３７】
当業者は、本明細書中に記載のような異なるタイプの液体医薬組成物が、当技術分野で公知の適切な賦形剤又は添加物を使用することによって調製され得ることを理解するであろう。従って、表１で提供される賦形剤又は添加物の名称及びそれらの割合範囲は、本明細書中で例示目的のためにのみ提供され、本開示の厳格な、又は唯一の範囲として解釈するべきではない。本開示の液体医薬組成物は、何らかの適切な量の適切な賦形剤又は添加物を使用して調製され得る。
【０１３８】
さらなる実施形態の１つでは、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物の調製のための工程を提供する。
工程−１：溶液剤型の調製
１．適切なビヒクル中で１つ以上の甘味料を添加し、続いて１つ以上の保存料を添加し；
２．ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩を添加し；
３．１つ以上の緩衝剤を添加して、所望のｐＨに調整し、続いて香味剤を添加し；
４．必要とされる量にビヒクルで体積を調整する。
工程−２：溶液剤型の調製
１．適切なビヒクル中で１つ以上の溶媒を添加し、続いて１つ以上の甘味料及び１つ以上の保存料を添加し；
２．ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩を添加し；
３．１つ以上の緩衝剤を添加して、所望のｐＨに調整し、続いて香味剤を添加し；
４．必要とされる量にビヒクルで体積を調整する。
工程−３：懸濁液剤型の調製
１．適切なビヒクル中で１つ以上の保存料を添加し、続いて所望のｐＨに調整するために１つ以上の緩衝剤を添加し；
２．１つ以上の甘味料及び香味剤を添加し、続いて１つ以上の適切な溶媒／共溶媒及び／又は１つ以上の可溶化剤を添加し；
３．１つ以上の粘度調整剤を添加し、続いて１つ以上の消泡剤及び１つ以上の界面活性剤を添加し；
４．ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩を添加し；
５．ビヒクルで体積を必要とされる量に調整する。
工程−４：懸濁液剤型の調製
１．適切なビヒクル中で１つ以上の可溶化剤を添加し、混合し；
２．１つ以上の粘度調整剤を添加し；
３．適切な溶媒中で溶解させた１つ以上の抗酸化剤及び１つ以上の甘味料を段階（２）に添加し；
４．ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩を添加し；
５．香味剤を添加し、ビヒクルで必要とされる量に体積を調整する。
工程−５：懸濁液／溶液剤型の調製
１．十分な量のビヒクル中で１つ以上の保存料を添加し；
２．１つ以上の甘味料、場合によっては１つ以上の消泡剤、場合によっては１つ以上の界面活性剤、１つ以上の溶媒／共溶媒又は可溶化剤を連続的に添加し；
３．ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩を添加し；
４．場合によっては、１つ以上の粘度調整剤、１つ以上のｐＨ調整剤及び／又はｐＨ改変剤及び／又は緩衝剤（ｐＨを調整するため）、場合によっては１つ以上の溶媒／共溶媒及び１つ以上の香味剤を連続的に添加し；
５．必要な量のビヒクルを添加して、体積を最終的な量にする。
工程−６：懸濁液剤型の調製剤型の調製
１．適切な可溶化剤及び溶媒を混合し；
２．ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩若しくは誘導体を添加し；
３．十分な量のビヒクルを添加し、続いて香味剤を添加し；
４．必要とされる量にビヒクルで体積を調整する。
工程−７：溶液／懸濁液剤型の調製
１．１つ以上の保存料を適切なビヒクル中で添加し；
２．場合によっては１つ以上の緩衝剤を添加し；
３．場合によっては１つ以上の界面活性剤を添加し；
４．ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩若しくは誘導体を添加し；
５．場合によっては１つ以上の溶媒を添加し；
６．場合によっては１つ以上の粘度調整剤を添加し；
７．１つ以上の甘味料を添加し、続いて香味剤を添加し；
８．必要とされる量にビヒクルで体積を調整する。
工程−８：懸濁液剤型の調製
１．ビヒクル、緩衝剤及び保存料を１つずつ取り、溶解するまで混合し；
２．段階（１）の混合物中に甘味料及び消泡剤を１つずつ添加し、均一に分散するまで混合し；
３．段階（２）の混合物中で溶媒／共溶媒を添加し均一に分散するまで混合し；
４．段階（３）の混合物中でＰＤＥ  Ｖ阻害剤を添加し、均一に分散するまで混合し；
５．段階（４）の混合物中で粘度調整剤を添加し、均一に分散するまで混合し；
６．最後に、段階（５）の混合物中で香味剤を添加し、ビヒクルを使用して所望の体積にし、均一な懸濁液が形成されるまで混合する。
工程−９：懸濁液剤型の調製
１．ビヒクル、緩衝剤及び保存料を１つずつ取り、溶解するまで混合し；
２．段階（１）の混合物中で甘味料並びに消泡剤を１つずつ添加し、均一に分散するまで混合し；
３．段階（２）の混合物中で溶媒／共溶媒及び界面活性剤を１つずつ添加し、均一に分散するまで混合し；
４．段階（３）の混合物中でＰＤＥ  Ｖ阻害剤を添加し、均一に分散するまで混合し；
５．段階（４）の混合物中で粘度調整剤を添加し、均一に分散するまで混合し；
６．最後に、段階（５）の混合物中で香味剤を添加し、ビヒクルを使用して所望の体積にし、均一な懸濁液が形成されるまで混合する。
【０１３９】
当業者は、本明細書中に記載の工程におけるいくつかの変形物を採用し得ることを理解し得る。当業者は、本明細書中、上記のようないくつかの医薬賦形剤の使用を省略し得る。或いは、当業者は、同じ賦形剤クラスから、本明細書中に記載のように、一部又は全ての医薬賦形剤も使用し得る。このような変形物は、十分に本開示の範囲内である。当業者はまた、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、得られる生成物の品質及び特徴に影響を与え、それを低下させることなく使用され得るか否か分からない場合には、適合性及び利便性の目的のために本明細書中に記載の工程の連続の段階を変更及び／又は省略することもできる。このような変形物／変更／省略／追加は、十分に本開示の範囲内である。
【０１４０】
本開示の液体医薬組成物は、当業者に一般に知られている工程を使用して調製することもできる。本開示の液体医薬組成物を調製するための工程は、最終的な剤型、例えば溶液、懸濁液などに依存して変動し得る。本開示の液体組成物の調製のための工程は、複数の段階を含み得る。このような段階は、適切な賦形剤／添加物の連続的な添加を含み得る。このような段階は、物理的工程、例えば混合、撹拌、かき混ぜなども含み得る。
【０１４１】
実施形態の１つでは、本開示は、シルデナフィル又はその薬学的に許容可能な塩並びに、多形体、溶媒和物、水和物、無水形態、プロドラッグ、キレート及びそれらの複合体などの化学誘導体並びに、ビヒクル、溶媒若しくは共溶媒又は可溶化剤、粘度調整剤又は増粘剤又は粘度調整剤、消泡剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤又はｐＨ改変剤又は緩衝剤、湿潤剤、増量剤又は補助粘度調整剤、キレート剤、界面活性剤、保存料、甘味剤、着色剤、香味剤又はそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む液体組成物を提供する。
【０１４２】
実施形態の１つでは、本開示は、タダラフィル又はその薬学的に許容可能な塩並びに、多形体、溶媒和物、水和物、無水形態、プロドラッグ、キレート及びそれらの複合体などの化学誘導体並びに、ビヒクル、溶媒若しくは共溶媒又は可溶化剤、粘度調整剤又は増粘剤又は粘度調整剤、消泡剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤又はｐＨ改変剤又は緩衝剤、湿潤剤、増量剤又は補助懸濁剤、キレート剤、界面活性剤、保存料、甘味剤、着色剤、香味剤又はそれらの組み合わせから構成される群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む液体組成物を提供する。
【０１４３】
処置方法
実施形態の１つでは、本開示の液体医薬組成物は、疾患又は状態を処置又は予防するために対象に投与するのに適している。好ましくは、対象は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はヒトである。好ましくは、疾患又は状態は、本明細書中に記載のようなＰＤＥ  Ｖ阻害薬の投与によって処置可能な疾患又は状態である。
【０１４４】
実施形態の１つでは、本開示は、本明細書中で開示され、記載されるような、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物を含む有効投与量の液体医薬組成物をヒトなどの患者に投与することを含む、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬によって処置し得る疾患又は状態の処置のための方法を対象とする。さらなる実施形態の１つでは、本開示は、本明細書中で開示及び記載されるようなＰＤＥ  Ｖ阻害薬及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物を含む液体医薬組成物の有効投与量を患者、例えばヒトなどに投与することを含む、高血圧、肺高血圧、動脈高血圧、肺動脈高血圧、勃起機能不全、肝硬変、固形腫瘍、心不全、脳血管攣縮、関節炎、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、先天性心疾患、パーキンソン病、新生児脳症、子癇前症、前立腺癌、膵臓癌、肝性脳症、大動脈弁狭窄、嚢胞性線維症、末梢性動脈閉塞性疾患、鎌状赤血球症、持続勃起症、加齢性黄斑変性症、統合失調症、気管支肺異形成、インポテンス、リンパ管腫、月経困難症、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、リンパ管奇形、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肺線維症、非結核性抗酸菌症、特発性肺線維症、レイノー現象、前立腺肥大症、良性前立腺肥大症  ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症などから構成される群から選択される少なくとも１つの疾患又は状態の処置のための方法を対象とする。
【０１４５】
さらなる実施形態の１つでは、本開示は、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の投与によって処置され得る疾患又は状態の処置のための、本開示の液体医薬組成物の使用を対象とする。さらなる実施形態の１つでは、本開示は、高血圧、肺高血圧、動脈高血圧、肺動脈高血圧、勃起機能不全、肝硬変、固形腫瘍、心不全、脳血管攣縮、関節炎、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、先天性心疾患、パーキンソン病、新生児脳症、子癇前症、前立腺癌、膵臓癌、肝性脳症、大動脈弁狭窄、嚢胞性線維症、末梢性動脈閉塞性疾患、鎌状赤血球症、持続勃起症、加齢性黄斑変性症、統合失調症、気管支肺異形成、インポテンス、リンパ管腫、月経困難症、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、リンパ管奇形、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肺線維症、非結核性抗酸菌症、特発性肺線維症、レイノー現象、前立腺肥大症、良性前立腺肥大症  ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症などから構成される群から選択される少なくとも１つの疾患又は状態の処置のために本開示の液体医薬組成物を使用することを対象とする。
【０１４６】
本開示の液体医薬組成物は、予想外に著しい溶解プロファイルを有することが提案される。溶解が速いほど一般にバイオアベイラビリティが高くなり、作用開始が早くなるので、投与される活性薬剤の迅速な溶解が好ましい。ＰＤＥ  Ｖ阻害薬の溶解プロファイル及びバイオアベイラビリティを改善するために、使用するＰＤＥ  Ｖ阻害薬の溶解度を高めて、原薬の１００％に近い溶解レベルを達成し得るようにすることは有用である。
【０１４７】
ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩若しくはその誘導体を含む本開示の液体医薬組成物は、市販又は既知の組成物と比較した場合、薬物動態プロファイルの改善又は同等の薬物動態プロファイルを示す。例えば、本開示のＰＤＥ  Ｖ阻害薬の液体医薬組成物のＣｍａｘ及び／又はＡＵＣは、同じ用量で投与される既知の又は市販の組成物に対するＣｍａｘ及び／又はＡＵＣよりも大きいか又はそれと実質的に等しくなり得る。さらに、本開示の液体組成物のＴｍａｘは、同じ用量で投与される既知又は市販の組成物について得られるＴｍａｘよりも低いか又はそれと実質的に同じであり得る。さらに、既知又は市販の組成物と比較した場合、本発明の液体組成物によって、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及びＴｍａｘプロファイルの改善又は同等のＣｍａｘ、ＡＵＣ及びＴｍａｘプロファイルの組み合わせが示され得る。さらなる実施形態では、本開示の液体組成物は、空腹状態と比較した場合、摂食下で投与された場合、吸収レベルの違いが最小になり得る。
【０１４８】
実施形態の１つでは、本開示の液体組成物は、同じ用量で投与された市販又は既知の処方物での比較薬物動態試験において、市販又は既知の処方物により示されるＴｍａｘの約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下又は約５％以下のＴｍａｘを示す。
【０１４９】
さらなる実施形態の１つでは、本開示の液体組成物は、同じ用量で投与された市販又は既知の製剤での比較薬物動態試験において、市販又は既知の処方物により示されるＣｍａｘよりも、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１２００％、少なくとも約１３００％、少なくとも約１４００％、少なくとも約１５００％、少なくとも約１６００％、少なくとも約１７００％、少なくとも約１８００％又は少なくとも約１９００％大きいＣｍａｘを示す。
【０１５０】
さらなる実施形態の１つでは、本開示の液体組成物は、同じ用量で投与される市販又は既知の製剤での比較薬物動態試験において、市販又は既知の処方物により示されるＡＵＣよりも、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、少なくとも約５００％、少なくとも約５５０％、少なくとも約６００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約７００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約８００％、少なくとも約８５０％、少なくとも約９００％、少なくとも約９５０％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１０５０％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１１５０％又は少なくとも約１２００％大きいＡＵＣを示す。
【０１５１】
さらなる実施形態の１つでは、本開示による液体組成物の調製のために使用されるＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩のＴｍａｘは、哺乳動物対象の血漿中でアッセイする場合、約６〜約８時間未満である。本発明の他の実施形態では、ＰＤＥ  Ｖ阻害薬又はその塩のＴｍａｘは、投与後約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、約１時間未満又は約３０分未満である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本開示の液体組成物は、既知又は市販の組成物と比較した場合、バイオアベイラビリティが改善されているか又は同等のバイオアベイラビリティを示す。
【０１５３】
例１
本明細書中に記載の実施形態に従って作製したシルデナフィル／シルデナフィルクエン酸塩に対する例示的な処方物は、以下のとおりである：
【表２】
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【０１５４】
例２
本明細書中に記載の実施形態に従って作製したタダラフィルに対する例示的な処方物は以下のとおりである：
【表３】
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【０１５５】
例３
以下の表で概説されるように、例１のシルデナフィル懸濁液に対して安定性試験を行った。懸濁液は安定していることが分かった。
【表４】
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【０１５６】
例４
以下の表で概説されるように、例２のタダラフィル懸濁液に対して安定性試験を行った。懸濁液は安定していることが分かった。
【表５】
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【０１５７】
例５
様々な粒径（ｄ９０）を有するシルデナフィル処方物の溶解プロファイルの比較を行った。
【表６】
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【０１５８】
例６
様々な粒径（ｄ９０）を有するタダラフィル処方物の溶解プロファイルの比較を行った。
【表７】
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【０１５９】
本明細書中に記載の実施形態に対する様々な変更及び改変が当業者にとって明らかであることを理解されたい。このような変更及び改変は、本開示の主題の精神及び範囲から逸脱することなく、かつその意図される利点を損なうことなく行われ得る。従って、このような変更及び改変は、本開示の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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