(57)【要約】  式（Ｉ）の凍結乾燥された化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物及び癌を治療するためにそれを使用する方法が開示される。【化１】2021534172.tif 000117
2021534172.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の凍結乾燥されたデンドリマー
【化１】
2021534172.tif 000096
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物（式中：
Ｃｏｒｅは
【化２】
2021534172.tif 000097
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）の前記デンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）の前記デンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化３】
2021534172.tif 000098
＃は、Ｃｏｒｅのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭはＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４】
2021534172.tif 000099
のものであり
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｓ−であり；
【化５】
2021534172.tif 000100
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であり；
但し、（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２（ｘ））ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【請求項２】
式（ＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化６】
2021534172.tif 000101
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物（式中
ｂは２であり；
Ｃｏｒｅは
【化７】
2021534172.tif 000102
であり
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化８】
2021534172.tif 000103
＃は、Ｃｏｒｅのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化９】
2021534172.tif 000104
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、又は−Ｓ−であり；
【化１０】
2021534172.tif 000105
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示し；
但し、（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
Ｄ−ＣｏｒｅＤ（ＩＩＩ）
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物（式中
Ｃｏｒｅは
【化１１】
2021534172.tif 000106
であり
Ｄは
【化１２】
2021534172.tif 000107
であり
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１３】
2021534172.tif 000108
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【請求項４】
Ａが−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ａが−Ｓ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＰＥＧが約２０００〜約２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ｃが２５〜約３２の整数である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｃが２９〜３２の整数である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｃが２９又は３０である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｄが２５〜３２の整数である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ｄが２９〜３２の整数である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｄが３２である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（ｃ＋ｄ）が５０〜６４の整数に等しい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ｃ＋ｄ）が５８〜６４の整数に等しい、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｅが０〜１４の整数である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ｅが０〜６の整数である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｌ−ＡＡが
【化１４】
2021534172.tif 000109
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＢＵが
【化１５】
2021534172.tif 000110
である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｃｏｒｅが
【化１６】
2021534172.tif 000111
である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化１７】
2021534172.tif 000112
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化１８】
2021534172.tif 000113
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【請求項２２】
式（Ｖ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化１９】
2021534172.tif 000114
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物（式中
Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化２０】
2021534172.tif 000115
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【請求項２３】
Ａが−Ｓ−である、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が５０〜６４の整数である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が５８〜６４の整数である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
０〜１４個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
０〜６個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ＰＥＧが約２０００〜２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記ＰＥＧが約１．００〜１．１０のＰＤＩを有する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記ＰＥＧが約１．０５のＰＤＩを有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
約９０〜１２０ｋＤａの分子量を有する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
約１０３〜１０７ｋＤａの分子量を有する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＡＡが化合物Ａである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物
【化２１】
2021534172.tif 000116
。
【請求項３９】
前記医薬組成物のｐＨが約４．０〜約６．０である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記医薬組成物のｐＨが約４．８〜約５．６である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
既知純度の標準品に対してアッセイされた場合、約９０〜１１０％の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーを含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記医薬組成物の純度が、ＳＥＣ−ＵＶにより測定して８５％以上である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
約３％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
１．０％ｗ／ｗ以下の遊離の化合物Ａを含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
０．５％ｗ／ｗ以下の単一の詳細不明の不純物を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
１．２％ｗ／ｗ以下の総遊離不純物を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
１．５％ｗ／ｗ以下の酢酸を含む、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ＤＬＳにより測定された約１５〜約２５ｄ．ｎｍの平均粒径を有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ＤＬＳにより測定された約０．２０〜約０．３０のＰＤＩを有する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、５０ｍＬ容器あたり約６０００以下の約１０μｍ以上の微粒子を含む、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、５０ｍＬ容器あたり約６００以下の約２５μｍ以上の微粒子を含む、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記医薬組成物の重量オスモル濃度が、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、約２００〜約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
約０．０６ＥＵ／ｍｇ以下を含む、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物を氷酢酸に溶解させて溶液を形成する工程、前記溶液を凍結乾燥させる工程、及び減圧下で前記酢酸を昇華させる工程を含む方法により調製される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の凍結乾燥された化合物を含む医薬組成物。
【請求項５５】
５％以下の酢酸を含む、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記酢酸が約２００ｐｐｍ未満の水を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の医薬組成物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒を静脈内投与することを含む方法。
【請求項５８】
癌の治療における、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５９】
癌を治療するための医薬品の製造に使用するための、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６０】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の凍結乾燥された医薬組成物を含む１つ以上の容器及び使用説明書を含むキット・オブ・パーツ。
【請求項６１】
薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒の１つ以上の容器をさらに含む、請求項６０に記載のキット。
【請求項６２】
前記希釈剤又は溶媒がクエン酸緩衝溶液を含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６３】
前記希釈剤又は溶媒が酢酸緩衝溶液を含む、請求項５９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の定めにより、２０１８年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／７１９，３１９号明細書の優先権を主張し、その内容を参照により全体として本明細書に組込む。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬは、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の重要な抗アポトーシスメンバーであり、細胞生存の主要制御因子である（非特許文献１）。これらの重要な生存因子の遺伝子転座、増幅、及び／又はタンパク質過剰発現は、複数の癌の種類に観察され、癌の発生及び進行に広く関与している（非特許文献２；及び非特許文献３）。多くの悪性腫瘍において、ＢＣＬ−２及び／又はＢＣＬ−ＸＬが薬剤耐性及び再発を媒介することが示されており、それらは、予後不良と強く関連している（非特許文献４；及び非特許文献５）。
【０００３】
抗アポトーシス性ＢＣＬ２ファミリータンパク質は、ＢＩＭ、ＰＵＭＡ、ＢＡＫ、及びＢＡＸのようなアポトーシス促進性タンパク質に結合し、それらの細胞死誘導性の活性を中和することにより癌細胞の生存を促進する（非特許文献１、下記参照；及び非特許文献２、下記参照）。したがって、ＢＣＬ−２及びＢＣＬ−ＸＬを、単独で、又は細胞傷害性化学療法剤、プロテアソーム阻害薬、若しくはキナーゼ阻害剤など、ＢＣＬ−２ファミリー軸（ｆａｍｉｌｙ  ａｘｉｓ）のタンパク質に影響を及ぼす他の療法と組み合わせて治療上標的にすることは、癌を治療し得て、多くのヒト癌における薬剤耐性を克服し得る魅力的な戦略である（非特許文献６）。
【０００４】
細胞効力（ｃｅｌｌ  ｐｏｔｅｎｃｙ）に加え、候補化合物を好適に許容できる医薬品へと開発するために、化合物は、多くの追加の性質を有し、示す必要がある。これらには、好適な剤形への製剤を可能にする好適な物理化学的性質（例えば、溶解度、安定性、製造性）、好適なバイオ医薬品性質（例えば、透過性、溶解度、吸収、バイオアベイラビリティ、生物学的条件下での安定性、薬物動態的及び薬力学的挙動）、及び許容できる治療指数を与える好適な安全性プロファイルがある。そのような性質の一部又は全てを示す化合物、例えば、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤の特定は挑戦的なものである。
【０００５】
特定のＮ−アシルスルホンアミド系のＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤並びにそれを製造する方法が、特許文献１に開示されている。細胞内でＢｃｌ−２に結合してその機能を阻害する化合物の活性及び特異性も、インビトロの結合アッセイ及び細胞アッセイにより特許文献１に開示されている。しかし、これらのＮ−アシルスルホンアミド系のＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤の送達は、例えば、低い溶解度及び標的に関連する副作用のため困難であることがわかった。出願者らは、コンジュゲートしていないＢｃｌ阻害剤が直面する送達の問題を克服し得る、特定のＢｃｌ−２／ＸＬ阻害剤（化合物Ａ、その合成は（特許文献１）に記載されている）に連結したデンドリマーを開発した：
【化１】
2021534172.tif 000003
【０００６】
出願者らは、化合物Ａを含むそのようなデンドリマーを製剤することが、製剤及び保存の間のデンドリマーからの化合物Ａの切断などの安定性の問題により困難であることを見出した。したがって、出願者らは、切断した（遊離の）化合物Ａの量を含む不純物を最小限にする医薬組成物及びそのような医薬組成物を製造する方法を開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第９，０１８，３８１号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈｉｐｕｋ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｒｅｕｎｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１０  Ｆｅｂ  １２；３７（３）：２９９−３１０
【非特許文献２】Ｙｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８  ２７，６３９８−６４０６
【非特許文献３】Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｃｏｐｙ−ｎｕｍｂｅｒ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ａｃｒｏｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  Ｆｅｂ  １８；４６３（７２８３）：８９９−９０５
【非特許文献４】Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＬＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｃｌ−２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９９６  Ｍａｒ；１０（３）：４５６−４５９
【非特許文献５】Ｉｌｉｅｖｓｋａ  Ｐｏｐｏｓｋａ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｃｌ−２  ａｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，Ｍａｋｅｄｏｎｓｋａ  Ａｋａｄｅｍｉｊａ  ｎａ  Ｎａｕｋｉｔｅ  ｉ  Ｕｍｅｔｎｏｓｔｉｔｅ  Ｏｄｄｅｌｅｎｉｅ  Ｚａ  Ｂｉｏｌｏｓｈｋｉ  ｉ  Ｍｅｄｉｔｓｉｎｓｋｉ  Ｎａｕｋｉ  Ｐｒｉｌｏｚｉ  ２００８  Ｄｅｃ；２９（２）：２８１−２９３
【非特許文献６】Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ，ＡＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ，ＢＨ３−ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２０１５  ２２，１０７１−１０８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
Ｂｃｌ阻害剤に共有結合した（例えば、コンジュゲートした、又は連結した）凍結乾燥されたデンドリマーを含む医薬組成物が本明細書に開示される。コンジュゲートしたデンドリマーは、コンジュゲートしていないＢｃｌ阻害剤と比べて高い溶解度を示し、前臨床データは、Ｂｃｌ阻害剤とコンジュゲートしたデンドリマーがインビボの忍容性を改善する潜在力を有し、それが治療指数を改善し副作用を減少させ得ることを示唆する。開示される医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒への良好な溶解度並びに製剤及び保存の間に発生する最小限の不純物を示す。
【００１０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化２】
2021534172.tif 000004
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中：
Ｃｏｒｅは
【化３】
2021534172.tif 000005
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘはｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）のデンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）のデンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化４】
2021534172.tif 000006
＃は、Ｃｏｒｅのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化５】
2021534172.tif 000007
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、又は−Ｓ−であり；
【化６】
2021534172.tif 000008
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であり；
但し、（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２ｘ）ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【００１１】
いくつかの実施形態において、開示されるものは、式（ＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化７】
2021534172.tif 000009
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物である（式中
ｂは２であり；
Ｃｏｒｅは
【化８】
2021534172.tif 000010
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化９】
2021534172.tif 000011
＃は、Ｃｏｒｅのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１０】
2021534172.tif 000012
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、又は−Ｓ−であり；
【化１１】
2021534172.tif 000013
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示し；
但し、（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
Ｄ−ＣｏｒｅＤ（ＩＩＩ）
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中
Ｃｏｒｅは
【化１２】
2021534172.tif 000014
であり
Ｄは
【化１３】
2021534172.tif 000015
であり
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１４】
2021534172.tif 000016
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化１５】
2021534172.tif 000017
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化１６】
2021534172.tif 000018
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化１７】
2021534172.tif 000019
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中、
Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化１８】
2021534172.tif 000020
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００１５】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化１９】
2021534172.tif 000021
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中
Ｙ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−ＯＣＨ３又はＨであり；
ｘは、３９〜５３の整数であり；且つ
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化２０】
2021534172.tif 000022
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、Ｙ１とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ１部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。いくつかの実施形態において、Ａが−Ｓ−である、式（ＶＩ）の化合物が開示される。いくつかの実施形態において、Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、式（ＶＩ）の化合物が開示される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化２１】
2021534172.tif 000023
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中
Ｙ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＣＨ３又はＨであり；
ｙは、３９〜５３の整数であり；且つ
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化２２】
2021534172.tif 000024
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、Ｙ２とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ２部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。いくつかの実施形態において、Ａが−Ｓ−である、式（ＶＩＩ）の化合物が開示される。いくつかの実施形態において、Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、式（ＶＩＩ）の化合物が開示される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を氷酢酸に溶解させて溶液を形成する工程、溶液を凍結乾燥させる工程、及び減圧下で酢酸を昇華させる工程を含むプロセスにより調製される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒を含む医薬組成物を静脈内投与することを含む方法が開示される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の、癌の治療における使用が開示される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の、癌を治療するための医薬品の製造に使用するための使用が開示される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含む１つ以上の容器及び使用説明書を含むキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔ）が開示される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明の種々の高分子に関して、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用するＳＣＩＤマウスにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）、化合物Ａ（３０％ＨＰ−β−ＣＤ、ｐＨ４に製剤）、ＰＢＳ中の化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）、及びＰＢＳ中の化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）の有効性評価が示される。
【図２】図２は、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）かＰＢＳ中の化合物２（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）のいずれかの単回投与後種々の時点での細胞死（アポトーシス）を示す。切断型カスパーゼ３（ＣＣ３）応答が細胞死の尺度として使用され、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｓｃａｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔを使用して測定された。
【図３】図３は、種々の開示されたデンドリマーの、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、ＳＣＩＤマウスにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）、３０％ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａ、ＰＢＳ中の化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）、及びＰＢＳ中の化合物２（２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）の製剤の有効性評価が示される。
【図４】図４は、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）、３０％ＨＰ−β−ＣＤ中の５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ並びにＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の化合物１のデンドリマーの製剤の単回投与後種々の時点での細胞死（アポトーシス）を示す。切断型ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）応答が細胞死の尺度として使用された。
【図５】図５は、化合物２及びビヒクルの、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞（ＲＳ４：１１）を使用した、Ｒａｇ２−／−ラットにおける急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）異種移植片モデルを示す。ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）及びＰＢＳ中の化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）の有効性評価が示される。
【図６】図６は式（ＩＶ）のデンドリマーを表す。
【図７】図７は式（Ｖ）のデンドリマーを表す。
【図８】図８は、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）、ＰＢＳ中の化合物２（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）、ＰＢＳ中の化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）、リツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ、及び化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量）とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、ＳＣＩＤマウスにおけるＳｕＤＨＬ−４異種移植片モデルを示す。実施例１８を参照されたい。
【図９】図９は、ｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ２０１４と組み合わせた化合物１により示される、ヒト小細胞肺癌腫瘍モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を表す。
【図１０】図１０は、アカラブルチニブと組み合わされた化合物１により示される、ヒトＤＬＢＣＬ腫瘍モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の凍結乾燥されたデンドリマー
【化２３】
2021534172.tif 000025
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中：
Ｃｏｒｅは
【化２４】
2021534172.tif 000026
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）のデンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）のデンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化２５】
2021534172.tif 000027
＃は、Ｃｏｒｅのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭはＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化２６】
2021534172.tif 000028
のものであり
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｓ−であり；
【化２７】
2021534172.tif 000029
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であり；
但し、（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２（ｘ））ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【００２４】
デンドリマーのＣｏｒｅが、デンドリマーが作り始められる中心ユニットを表すことが認識されるだろう。この点で、Ｃｏｒｅは、第１世代及びその後の世代のビルディングユニットが「成長する（ｇｒｏｗｎ  ｏｆｆ）」中心ユニットを表す。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかのＣｏｒｅは
【化２８】
2021534172.tif 000030
であり、ここで、＊は、デンドリマーのビルディングユニットへの共有結合を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかのＣｏｒｅは
【化２９】
2021534172.tif 000031
であり、ここで、＊は、デンドリマーのビルディングユニットへの共有結合を示す。
【００２５】
用語「ビルディングユニット」又は「ＢＵ」は、Ｃｏｒｅ又は前の世代（又は層）のビルディングユニット中のビルディングユニットへの結合のための１個の官能基及び次の世代（又は層）のビルディングユニット中のビルディングユニットへの結合のための２個以上の官能基の少なくとも３個の官能基を有する分子を含む。ビルディングユニットは、Ｃｏｒｅ又は前の層のビルディングユニットへの付加により、デンドリマー層を作るために使用される。いくつかの実施形態において、ビルディングユニットは３個の官能基を有する。
【００２６】
用語「世代」は、デンドロン又はデンドリマーを作り上げるビルディングユニットの層の数を含む。例えば、１世代デンドリマーは、Ｃｏｒｅに結合した１層のビルディングユニット、例えば、Ｃｏｒｅ［［ビルディングユニット］ｂを有し、ここで、ｂは、Ｃｏｒｅに結合したデンドロンの数及びＣｏｒｅの結合価である。２世代デンドリマーは、Ｃｏｒｅに結合した各デンドロン中に２層のビルディングユニットを有する。例えば、ビルディングユニットが１個の二価分岐点を有する場合、デンドリマーは、Ｃｏｒｅ［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２］ｂであり得て、３世代デンドリマーは、Ｃｏｒｅに結合した各デンドロン中に３層のビルディングユニット、例えばＣｏｒｅ［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４］ｂを有し、５世代デンドリマーは、Ｃｏｒｅに結合した各デンドロン中に５層のビルディングユニット、例えば、Ｃｏｒｅ［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４［ビルディングユニット］８［ビルディングユニット］１６］ｂを有し、６世代デンドリマーは、Ｃｏｒｅに結合した６層のビルディングユニット、例えば、Ｃｏｒｅ［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４［ビルディングユニット］８［ビルディングユニット］１６［ビルディングユニット］３２］ｂを有するなどである。最後の世代のビルディングユニット（最も外側の世代）は、デンドリマーの表面機能化並びに薬物動態的修飾基（ＰＭ）及び／又はリンカーと活性薬剤（Ｌ−ＡＡ）を結合するのに利用可能な表面官能基の数を与える。
【００２７】
用語「表面官能基」は、ビルディングユニットの最終世代に見られる未反応の官能基を指す。いくつかの実施形態において、表面官能基の数は（２ｘ）ｂに等しく、ここで、ｘはデンドリマー中の世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基は一級アミノ官能基である。
【００２８】
３個の官能基（例えば、１個の分岐点）を有するビルディングユニットを含むデンドリマー中のビルディングユニットの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく、ここで、ｘは世代数に等しく、ｂはデンドロンの数に等しい。例えば、２個のデンドロンが結合している（ｂ＝２）Ｃｏｒｅを有するデンドリマーでは、各ビルディングユニットが１個の分岐点を有し、５世代がある場合、６２個のビルディングユニットがあり、最も外側の世代は６４個の表面官能基を有する１６個のビルディングユニットを有するだろう。いくつかの実施形態において、表面官能基は、アミノ部分、例えば、一級又は二級アミンである。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、二価のＣｏｒｅ、６２個のビルディングユニット、及び６４個の一級アミノ官能基を有する第５世代デンドリマーである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるビルディングユニットは以下の構造を有する：
【化３０】
2021534172.tif 000032
式中、＃は、Ｃｏｒｅのアミン部分又はビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合、又は薬物動態的修飾基、活性薬剤に結合しているリンカー、若しくは水素への共有結合を示す。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、６４個の一級アミノ官能基を有する６２個のビルディングユニットを有する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるビルディングユニットは以下の構造を有する：
【化３１】
2021534172.tif 000033
式中、＃は、Ｃｏｒｅのアミン部分又はビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合、又は薬物動態的修飾基、活性薬剤に結合しているリンカー、若しくは水素への共有結合を示す。
【００３１】
用語「薬物動態的修飾基」又は「ＰＭ」は、デンドリマー又はそれが送達している活性薬剤の薬物動態プロファイルを修飾又は調節し得る部分を含む。いくつかの実施形態において、ＰＭは、デンドリマー又は活性薬剤の分布、代謝、及び／又は排泄を調節し得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、活性薬剤が化学的（例えば、加水分解）又は酵素分解経路によりデンドリマーから放出される速度を緩徐化又は増加させることにより、活性薬剤の放出速度に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、薬学的に許容できる担体への溶解度を増加又は減少させることにより、デンドリマーの溶解度プロファイルを変え得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、デンドリマーが活性薬剤を特定の組織（例えば、腫瘍）に送達するのを支援し得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおいて、ＰＭはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１８００〜約２４００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２１５０の平均分子量を有する。当業者は、用語「ＰＥＧ１８００〜２４００」が約１８００〜約２４００Ｄａの平均分子量を有するＰＥＧを含むことを容易に理解するだろう。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１．００〜約２．００、約１．００〜１．５０、例えば約１．００〜約１．２５、約１．００〜約１．１０、又は約１．００〜約１．１０の多分散指数（ＰＤＩ）を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧのＰＤＩは約１．０５である。用語「多分散指数」は、所与のポリマー試料の分子質量の分布の尺度を指す。ＰＤＩは、重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割ったものに等しく、あるバッチのポリマーの個々の分子質量の分布を示す。ＰＤＩは、１以上の値を有するが、ポリマーが均一な鎖長及び平均分子量に近づくにつれ、ＰＤ１は１に近くなるだろう。
【００３４】
いくつかの実施形態において、デンドリマーは、（２ｘ）ｂ個未満のＰＥＧ基を有するが、ここで、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基の全てがＰＥＧ基に共有結合している。いくつかの実施形態において、ｘが５である場合、デンドリマーは、約２５〜約６０個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２ｘ個以下のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個のＰＥＧ基を有する。例えば、デンドリマーのビルディングユニットが１個の二価分岐点を有する場合、第２世代デンドリマーは４個以下のＰＥＧ基を有し、第３世代デンドリマーは８個以下のＰＥＧ基を有し、第４世代デンドリマーは１６個以下のＰＥＧ基を有し、第５世代デンドリマーは３２個以下のＰＥＧ基を有するだろう。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個未満のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは約２５〜約６４個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約４０個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは３２個以下のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約３２個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２８及び約３２個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２９個のＰＥＧ基、３０個のＰＥＧ基、３１個のＰＥＧ基、又は３２個のＰＥＧ基を有する。
【００３５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）の開示されるデンドリマーは、活性薬剤に共有結合しているリンカー（Ｌ−ＡＡ）を含み、ここで、リンカー（Ｌ）は、リンカーの一端で、最後の世代のビルディングユニットにある表面官能基に共有結合しており、リンカーのもう一方の端で活性薬剤（ＡＡ）に共有結合している。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるリンカーは以下の構造を有する：
【化３２】
2021534172.tif 000034
（式中
【化３３】
2021534172.tif 000035
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、
【化３４】
2021534172.tif 000036
は、活性薬剤（ＡＡ）への共有結合点であり、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、又は−Ｓ−である）。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ＡＡはＢｃｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＡＡは、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＡＡは、特許文献１に開示されているＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるＡＡは以下の構造を有する：
【化３５】
2021534172.tif 000037
（式中
【化３６】
2021534172.tif 000038
は、リンカーへの共有結合点である）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるＡＡは以下の構造を有する：
【化３７】
2021534172.tif 000039
。
【００３７】
いくつかの実施形態において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるＬ−ＡＡの構造は：
【化３８】
2021534172.tif 000040
である（式中
【化３９】
2021534172.tif 000041
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、又は−Ｓ−である）。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるＬ−ＡＡの構造は以下の通りである：
【化４０】
2021534172.tif 000042
式中、
【化４１】
2021534172.tif 000043
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のいずれか１つのデンドリマーは、（２ｘ）ｂ個未満のＬ−ＡＡ基を有し、ここで、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基の全てがＬ−ＡＡ基に共有結合している。いくつかの実施形態において、ｘが５である場合、デンドリマーは、約２５〜約６４個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個以下のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個のＬ−ＡＡ基を有する。例えば、デンドリマーのビルディングユニットが１個の二官能性分岐点を有する場合、第２世代デンドリマーは、４個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第３世代デンドリマーは８個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第４世代デンドリマーは１６個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第５世代デンドリマーは３２個以下のＬ−ＡＡ基を有するだろう。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２ｘ個未満のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約６４個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約４０個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、３２個以下のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約３２個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２８〜約３２個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡ基、３０個のＬ−ＡＡ基、３１個のＬ−ＡＡ基、又は３２個のＬ−ＡＡ基を有する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおいて、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は６４以下に等しくなり得る。いくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、６４未満になり得る。いくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は、約５０〜約６４になり得る。Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が６４未満である場合、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、最後の世代のビルディングユニットの未反応の表面官能ユニットは一級アミノ基のままである。例えば、最後の世代のビルディングユニットについている一級アミノ基の数は、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、６４からＬ−ＡＡとＰＥＧ基の和を除いたものに等しい（例えば、６４−（Ｌ−ＡＡ＋ＰＥＧ）。例えば、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５０である場合、１４個の表面官能基が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５１である場合、表面官能基のうち１３個が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５２である場合、表面官能基のうち１２個が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５３である場合、表面官能基のうち１１個が一級アミノ部分のままであるだろうなどである。いくつかの実施形態において、デンドリマーについている一級アミノ部分の数は約０〜約１４である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ基の数とＬ−ＡＡ基の数の和が（２ｘ）ｂ未満（ｌｅｓｓ  ｔｈａｔ）である場合（式中、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である）、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、残りの表面官能基は、６４からＰＥＧ基とＬ−ＡＡ基の和を引いたものに等しい。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｗは、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；Ｚは、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂを条件とし、ｄが≧１であることを条件とする；ここで、ｘは世代の数であり、ｂはデンドロンの数である；且つ、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし、ここで、ｅは［２（ｘ＋１）］−（ｃ＋ｄ）である。例えば、ｂが２であり、ｘが５である場合、（ｃ＋ｄ）≦６４である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）＝６４；すなわち、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和は６４に等しい。いくつかの実施形態において、ｂが２であり、ｘが５である場合、（ｃ＋ｄ）＜６４である；すなわち、ｄが≧１であるならば、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和は６４未満である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は、５０〜６４の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は、５８〜６４の整数である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）＝（２ｘ）ｂであり、その場合、（Ｈ）ｅはなく、ｅは０である。例えば、ｂが２であり、ｘが５であり、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和が６４に等しい場合、デンドリマー中の第５世代のビルディングユニットについている非置換の表面官能基はまったくなく、したがってｅは０である。しかし、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、（Ｈ）ｅは（２ｘ）ｂ−（ｃ＋ｄ）に等しい。例えば、ｂが２であり、ｘが５であり、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和が６４未満である場合、第５世代のビルディングブロックについている非置換の表面官能基の数は、６４から（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和を引いたものに等しい。この場合、ｅは、６４から（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和を引いたものに等しい。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）の和が５０〜６４の整数である場合、ｅは０〜１４の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）が５８〜６４の整数である場合、ｅは０〜６の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は５８であり、ｅは６である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は５９であり、ｅは５である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６０であり、ｅは４である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６１であり、ｅは３である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６２であり、ｅは２である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６３であり、ｅは１である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６０であり、ｅは０である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれも、約９０〜約１２０ＫＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜１１５ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜約１１０ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜約１０５ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーの分子量は、約１００ｋＤａ、約１０１ｋＤａ、約１０２ｋＤａ、約１０３ＫＤａ、約１０４ｋＤａ、約１０５ｋＤａ、約１０６ＫＤａ、約１０７ｋＤａ、約１０８ｋＤａ、約１０９ｋＤａ、又は約１１０ｋＤａである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ＢＵが
【化４２】
2021534172.tif 000044
である場合、ＰＥＧは、ＢＵのε位のアミノ官能基に共有結合しており、Ｌ−ＡＡは、ＢＵのα位のアミノ官能基に共有結合している。
【００４５】
いくつかの実施形態において、開示されるものは、式（ＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化４３】
2021534172.tif 000045
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物である（式中
ｂは２であり；
Ｃｏｒｅは
【化４４】
2021534172.tif 000046
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化４５】
2021534172.tif 000047
＃は、Ｃｏｒｅのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４６】
2021534172.tif 000048
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、又は−Ｓ−であり；
【化４７】
2021534172.tif 000049
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示し；
但し、（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【００４６】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【００４７】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは２９である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３２である。
【００４８】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは２９である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３２である。
【００４９】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜１４の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜６の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは２である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは３である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは４である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは５である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは６である。
【００５０】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡは：
【化４８】
2021534172.tif 000050
である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
Ｄ−ＣｏｒｅＤ（ＩＩＩ）
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中、
Ｃｏｒｅは
【化４９】
2021534172.tif 000051
であり、
Ｄは
【化５０】
2021534172.tif 000052
であり、
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化５１】
2021534172.tif 000053
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
但し、（ｃ＋ｄ）＜６４である場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【００５２】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、（ＰＭ）ｃＡは−Ｎ（ＣＨ３）である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【００５３】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは２９である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３２である。
【００５４】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは２９である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３２である。
【００５５】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜１４の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜６の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは２である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは３である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは４である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは５である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは６である。
【００５６】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のデンドリマーのＬ−ＡＡは：
【化５２】
2021534172.tif 000054
である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化５３】
2021534172.tif 000055
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化５４】
2021534172.tif 000056
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００５８】
式（ＩＶ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である。式（ＩＶ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３０個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３１個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡを有する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、０〜１４個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、０〜６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、１個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、５個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化５５】
2021534172.tif 000057
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化５６】
2021534172.tif 000058
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００６３】
式（Ｖ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）である（化合物１）。式（Ｖ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ−である（化合物２）。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３０個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３１個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡを有する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、０〜１４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、０〜６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、１個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、５個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化５７】
2021534172.tif 000059
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中
Ｙ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−ＯＣＨ３又はＨであり；
ｘは、３９〜５３の整数であり；且つ
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化５８】
2021534172.tif 000060
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、Ｙ１とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ１部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。いくつかの実施形態において、Ａが−Ｓ−である、式（ＶＩ）の化合物が開示される。いくつかの実施形態において、Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、式（ＶＩ）の化合物が開示される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは２９個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３０個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３１個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３２個のＹ１部分を有する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、０〜１４個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ１位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、０〜６個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ１位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、１個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ１位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ１位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ１位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、４個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ１位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、５個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ１位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、６個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ１位に有する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ｘは、３９〜５３の整数である。いくつかの実施形態において、ｘは、４１〜５０の整数である。いくつかの実施形態において、ｘは、４４〜４８の整数である。いくつかの実施形態において、ｘは、４５、４６、又は４７から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｘは３９である。いくつかの実施形態において、ｘは４０である。いくつかの実施形態において、ｘは４１である。いくつかの実施形態において、ｘは４２である。いくつかの実施形態において、ｘは４３である。いくつかの実施形態において、ｘは４４である。いくつかの実施形態において、ｘは４５である。いくつかの実施形態において、ｘは４６である。いくつかの実施形態において、ｘは４７である。いくつかの実施形態において、ｘは４８である。いくつかの実施形態において、ｘは４９である。いくつかの実施形態において、ｘは５０である。いくつかの実施形態において、ｘは５１である。いくつかの実施形態において、ｘは５２である。いくつかの実施形態において、ｘは５３である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー：
【化５９】
2021534172.tif 000061
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される（式中
Ｙ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＣＨ３又はＨであり；
ｙは、３９〜５３の整数であり；且つ
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化６０】
2021534172.tif 000062
Ａは、−Ｓ−又は−Ｎ（ＣＨ３）であり、但し、Ｙ２とＬ−ＡＡの和が６４未満である場合、残りのＱ及びＹ２部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。いくつかの実施形態において、Ａが−Ｓ−である、式（ＶＩＩ）の化合物が開示される。いくつかの実施形態において、Ａが−Ｎ（ＣＨ３）である、式（ＶＩＩ）の化合物が開示される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２９個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３０個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３１個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３２個のＹ２部分を有する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは２９個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは３０個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは３１個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、０〜１４個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ２位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、０〜６個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ２位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、１個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ２位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ２位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ２位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、４個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ２位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、５個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ２位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、６個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ２位に有する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ｙは、３９〜５３の整数である。いくつかの実施形態において、ｙは、４１〜５０の整数である。いくつかの実施形態において、ｙは、４４〜４８の整数である。いくつかの実施形態において、ｙは、４５、４６、又は４７から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｙは３９である。いくつかの実施形態において、ｙは４０である。いくつかの実施形態において、ｙは４１である。いくつかの実施形態において、ｙは４２である。いくつかの実施形態において、ｙは４３である。いくつかの実施形態において、ｙは４４である。いくつかの実施形態において、ｙは４５である。いくつかの実施形態において、ｙは４６である。いくつかの実施形態において、ｙは４７である。いくつかの実施形態において、ｙは４８である。いくつかの実施形態において、ｙは４９である。いくつかの実施形態において、ｙは５０である。いくつかの実施形態において、ｙは５１である。いくつかの実施形態において、ｙは５２である。いくつかの実施形態において、ｙは５３である。
【００７７】
「薬学的に許容できる塩」という言葉は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーの生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないということがない酸付加塩又は塩基塩を含む。多くの場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーは、塩基性基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。
【００７８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーの薬学的に許容できる塩は、従来の化学方法により塩基性部分又は酸性部分から合成できる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基と反応させることにより、又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で実施される。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．”１９７７，６６，１−１９並びにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見いだすことができる。
【００７９】
本明細書に与えられるあらゆる式は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の標識されていない形態並びに同位体標識された形態も表し得る。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、同じ元素だが異なる質量数を有する原子に置き換えられていることを除き、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩＩ）のデンドリマー並びにそれらの塩に組み込まれ得る同位元素の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位元素がある。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌなどの放射性同位元素が存在する種々の同位体標識された化合物を含み得る。同位体標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩は、一般的に、従来の当業者に公知である従来の技法により、又は添付の実施例に記載のものに類似のプロセスにより、適切な同位体標識された試薬を、以前使用された標識されていない試薬の代わりに使用して調製できる。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩は、異なる異性体の形態を有し得る。「光学異性体」又は「立体異性体」という言葉は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）の所与のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩に関して存在し得る種々の立体異性の配置のいずれかを指す。とりわけ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩はキラリティを有し、したがって約０％〜９８％ｅ．ｅ．を超える鏡像体過剰率を有するエナンチオマーの混合物として存在し得る。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル中心での立体化学は、ＲかＳのいずれかにより明示できる。そのような名称は、１つのエナンチオマーに濃縮される混合物にも使用できる。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向によって（右旋性又は左旋性）、（＋）又は（−）と称され得る。本開示は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間の混合物を含む、そのような可能性のある異性体を全て含むものとする。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン、キラル試薬、又はキラル触媒を使用して調製することも、キラルＨＰＬＣなど、当技術分野に周知である従来の技法を使用して分割することもできる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を氷酢酸に溶解させて溶液を形成する工程、溶液を凍結乾燥させる工程、及び減圧下で酢酸を昇華させる工程を含むプロセスにより調製される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む凍結乾燥された組成物が開示される。
【００８２】
言葉「薬学的に許容できる組成物」は、当業者により確認される通り、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である、化合物、材料、希釈剤若しくは溶媒、賦形剤、組成物、及び／又は剤形を含む。
【００８３】
開示される組成物は、従来の手順により、当技術分野に周知である従来の医薬賦形剤、例えば、懸濁化剤、分散剤若しくは湿潤剤、保存剤、酸化防止剤、乳化剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、又は吸着剤を使用して得ることができる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成されて、１種以上の水性又は非水性で非毒性の非経口的に許容できる緩衝液系、希釈剤若しくは溶媒、可溶化剤、共溶媒、又は担体中の滅菌された注射用液剤が形成される。滅菌された注射用調合物は、滅菌された注射用の水性又は油性懸濁剤でも、非水性の希釈剤若しくは溶媒、担体、又は共溶媒中の懸濁剤でもよく、それは、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の１種以上を使用して公知の手順に従って製剤され得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒は、クエン酸緩衝溶液を含む。いくつかの実施形態において、クエン酸緩衝液はｐＨ５である。いくつかの実施形態において、クエン酸緩衝液は、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、及び無水デキストロースを含む。いくつかの実施形態において、希釈剤又は溶媒は、５％（ｗ／ｗ）デキストロース中のｐＨ５の５０ｍＭクエン酸緩衝液である。いくつかの実施形態において、希釈剤又は溶媒は、ｐＨ５のクエン酸／リン酸緩衝液を５％ｗ／ｖグルコースで１：１０に希釈したものである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒は酢酸緩衝溶液を含む。いくつかの実施形態において、酢酸緩衝溶液はｐＨ５である。いくつかの実施形態において、酢酸緩衝溶液は、酢酸、無水酢酸ナトリウム、及びデキストロースを含む。いくつかの実施形態において、酢酸緩衝液は、２．５％（ｗ／ｗ）デキストロース中の１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）を含む。
【００８５】
医薬組成物は再構成されて、静脈内ボーラス剤／注入注射用の液剤、緩衝液系による再構成のための滅菌されたデンドリマー、又は他の賦形剤あり若しくはなしの緩衝液系による再構成のための凍結乾燥された系（デンドリマー単独か賦形剤を含むかのいずれか）を形成し得る。凍結乾燥された（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）凍結乾燥された（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）材料は、非水性溶媒からでも水性溶媒からでも調製され得る。剤形は、さらに希釈してその後に注入するための濃縮物でもよい。
【００８６】
１種以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形を生み出す有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路によって必然的に変わるだろう。投与経路及び投与計画に関するさらなる情報には、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
【００８７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、１日に１回、２回、３回又は２４時間の期間に医学的に必要とされるだけの多くの回数で投与され得る。当業者ならば、対象に基づいて各個別の投与の量を容易に決定できるだろう。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩は、１つの剤形で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩は、複数の剤形で投与される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物のｐＨは、約４．０〜約６．０、例えば約４．８〜約５．６である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、既知純度の標準品に対してアッセイされる場合、約９０〜１１０％の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の純度は、サイズ排除クロマトグラフィー−ＵＶ（ＳＥＣ−ＵＶ）分析により測定して、約７５％以上、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％である。いくつかの実施形態において、医薬組成物の純度は、ＳＥＣ−ＵＶ分析により測定して約８５％以上である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０％ｗ／ｗ未満、例えば、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％の総不純物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１％〜１０％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１％〜５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０％未満、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％ｗ／ｗの遊離の化合物Ａを含む。
【００９３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０％未満、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０．５％ｗ／ｗの単一の詳細不明の不純物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５％ｗ／ｗの単一の詳細不明の不純物を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０％未満、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％ｗ／ｗの総遊離不純物を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０％以下、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％ｗ／ｗの酢酸を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は約１．５％ｗ／ｗ以下の酢酸を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定して、約１５〜約２５ｄ．ｎｍ、例えば約１７〜約１９ｄ．ｎｍの平均粒径を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定して、約０．２０〜約０．３０のＰＤＩを有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、５０ｍＬ容器あたり、約１０，０００以下、約９，０００、約８，０００、約７，０００、約６０００、約５，０００、約４，０００、約３，０００、約２，０００、約１，０００、又は約５００の約１０μｍ以上の微粒子を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、５０ｍＬ容器あたり、約６，０００以下の約１０μｍ以上の微粒子を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、５０ｍＬ容器あたり、約１，０００以下、約９００、約８００、約７００、約６００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、又は約５０の約２５μｍ以上の微粒子を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、５０ｍＬあたり、約６００以下の約２５μｍ以上の微粒子を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の重量オスモル濃度は、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、約２００〜約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、例えば約２５０〜約３５０ｍＯｓｏｌ／ｋｇ、約２６０〜約３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、又は約２７０〜約３２８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１以下、約０．０９、約０．０８、約０．０７、約０．０６、約０．０５、約０．０４、約０．０３、約０．０２、又は約０．０１ＥＵ／ｍｇのエンドトキシン限度値（ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｌｉｍｉｔ）を有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、酢酸は、低い含水量、例えば、約１０００ｐｐｍ未満、約９００ｐｐｍ未満、約８００ｐｐｍ未満、約７００ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、又は約５０ｐｐｍ未満を有する。いくつかの実施形態において、酢酸は、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０９％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、約０．０５％未満、約０．０４％未満、約０．０３％未満、約０．０２％未満、又は約０．０１％未満の含水量を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、酢酸を含む医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、約２％以下の酢酸を含む医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、約２％以下の酢酸を含み、酢酸は約２００ｐｐｍ未満の水を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与することを含む方法が開示される。
【０１０５】
一態様において、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１０６】
一態様において、癌を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用が開示される。
【０１０７】
一態様において、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１０８】
言葉「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、対象のＢｃｌ−２及び／若しくはＢｃｌ−ＸＬ若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、対象の癌の１つ以上の症状の改善、又は対象の癌の進行の緩徐化若しくは遅延を含む。言葉「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、対象の腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の減少又は阻害も含む。
【０１０９】
用語「癌」は、血液系腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病）及び固形悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。用語「癌」は、例えば、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、ＥＧＦ変異体ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異体ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ（例えば、ＢＲＡＦ変異体メラノーマ、ＫＲＡＳ変異体メラノーマ）、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌、及び結腸癌（例えば、ＫＲＡＳ変異体結腸癌、ＢＲＡＦ変異体結腸癌）を含む。
【０１１０】
用語「対象」は、恒温の哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。いくつかの実施形態において、対象は、霊長類、例えばヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、癌又は免疫疾患を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、治療を必要としている（例えば、対象は、治療から生物学的に又は医学的に利益を得るだろう）。いくつかの実施形態において、対象は癌を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌（例えば、非小細胞肺癌）を患っている。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌は、圧倒的にＴ７９０Ｍ陽性変異を有する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌は、圧倒的にＴ７９０Ｍ陰性変異を有する。いくつかの実施形態において、対象は、血液系（例えば、リンパ腫、白血病）又は固形悪性腫瘍、例えば、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌、及び結腸癌を患っている。
【０１１１】
言葉「有効量」は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、Ｂｃｌ−２及び／若しくはＢｃｌ−ＸＬ若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害；癌の症状の改善；又は癌の進行の緩徐化若しくは遅延を引き出す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー若しくはその薬学的に許容できる塩又は第２の抗癌剤の量を含む。いくつかの実施形態において、言葉「有効量」は、対象に投与されると、癌を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、且つ／若しくは改善するか、若しくはＢｃｌ−２及び／若しくはＢｃｌ−ＸＬを阻害し、且つ／又は対象の腫瘍の成長若しくは癌細胞の増殖を減少若しくは阻害するのに有効である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー若しくはその薬学的に許容できる塩又は第２の抗癌剤の量を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１〜約５００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０〜約３００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０〜約６０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、開示された（ａ  ｄｉｓｃｌｏｓｅｄ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０〜約３０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約２０〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、又は約１４５ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１１３】
一実施形態において、対象の癌を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のリンパ腫を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の活性化Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のＢＴＫ感受性（ＢＴＫ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）又はＢＴＫ非感受性（ＢＴＫ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、対象のＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢ���Ｌを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のＭＣＬを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の白血病を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること、及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の非ホジキンリンパ腫の治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ���）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の活性化Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＢＴＫ感受性又はＢＴＫ非感受性ＤＬＢＣＬの治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢＣＬの治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む��薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＭＣＬの治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの治療のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩ
Ｉ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の活性化Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＢＴＫ感受性又はＢＴＫ非感受性ＤＬＢＣＬの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢＣＬの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＭＣＬの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含���アカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）アカラブルチニブの経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。
【０１１４】
一実施形態において、対象の癌を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のリンパ腫を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の活性化（ａｃｔｉｖａｔｅｄ）胚中心Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の白血病を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬを治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容できる塩を対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のリンパ腫の治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の非ホジキンリンパ腫の治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の静脈内投与；及び（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の：（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の胚細胞Ｂ細胞型（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  Ｂ−ｃｅｌｌ）ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）の治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の：（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）静脈内リツキシマブ（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）リツキシマブの静脈内投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のリンパ腫の治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）リツキシマブの静脈内投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）の治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）リツキシマブの静脈内投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の静脈内投与を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）リツキシマブの静脈内投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の静脈内投与を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の胚細胞Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）リツキシマブの静脈内投与及び（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の静脈内投与を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）リツキシマブの静脈内投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾
燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）リツキシマブの静脈内投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）リツキシマブの静脈内投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むリツキシマブが開示される。
【０１１５】
一実施形態において、対象の癌を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の小細胞肺癌を治療する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を静脈内投与すること；及び別々に、連続的に、又は同時に、有効量のビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容できる塩を対象に経口投与することを含む方法が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）の経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の小細胞肺癌の治療のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与；及び（ｉｉ）ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）の経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療のためのビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容できる塩であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）の経口投与；及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含む、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の小細胞肺癌の治療のためのビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容できる塩であって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の（ｉ）ビスツセルチブ又はその薬学的に許容できる塩の経口投与及び（ｉｉ）薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含む、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１１６】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害を必要とする対象のＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬを阻害する方法であって、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、対象に静脈内投与することを含む方法が開示される。
【０１１７】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１１８】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬを阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の使用が開示される。
【０１１９】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥されたデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１２０】
用語「Ｂｃｌ−２」はＢ細胞リンパ腫２を指し、用語「Ｂｃｌ−ＸＬ」は巨大Ｂ細胞リンパ腫を指し、それは、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシスメンバーである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む凍結乾燥された医薬組成物を含む１つ以上の容器及び使用説明書を含むキット・オブ・パーツが開示される。いくつかの実施形態において、キットは、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒の１つ以上の容器をさらに含む。用語「容器」は、凍結乾燥された医薬組成物及び薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒を同封するのに好適なあらゆる容器を含み、例えば、バイアル、ＩＶバッグ、キャニスター、封筒（ｅｎｖｅｌｏｐｅｓ）、ボトル、シリンジなどである。いくつかの実施形態において、キットは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む凍結乾燥された医薬組成物を投与するために必要とされる構成要素、例えば、ＩＶバッグ、ニードル、シリンジ、チューブなどをさらに含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒はクエン酸緩衝溶液を含む。いくつかの実施形態において、クエン酸緩衝液はｐＨ５である。いくつかの実施形態において、クエン酸緩衝液は、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、及び無水デキストロースを含む。いくつかの実施形態において、希釈剤又は溶媒は、５％（ｗ／ｗ）デキストロース中のｐＨ５の５０ｍＭクエン酸緩衝液である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒は酢酸緩衝溶液を含む。いくつかの実施形態において、酢酸緩衝溶液はｐＨ５である。いくつかの実施形態において、酢酸緩衝溶液は、酢酸、無水酢酸ナトリウム、及びデキストロースを含む。いくつかの実施形態において、酢酸緩衝液は、２．５％（ｗ／ｗ）デキストロース中の１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）を含む。
【実施例】
【０１２４】
本開示の態様は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに定義することができ、実施例は本開示の特定の化合物及び中間体の調製並びに本開示の化合物を使用する方法を詳細に説明する。本開示の範囲から逸脱せずに、材料と方法の両方に多くの改良が実施され得ることが当業者に明らかであろう。
【０１２５】
特記されない限り：
（ｉ）全合成は、特記されない限り、周囲温度、すなわち１７〜２５℃で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した；
（ｉｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で、Ｂｕｃｈｉ又はＨｅｉｄｏｌｐｈ装置により実施した； 
（ｉｉｉ）凍結乾燥は、Ｌａｂｃｏｎｃｏ  ＦｒｅｅＺｏｎｅ  ６  Ｐｌｕｓ凍結乾燥システム又は本明細書に記載の他のシステム又は当業者により決定される他の適切なシステムを使用して実施した；
（ｉｖ）サイズ排除クロマトグラフィー精製は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０ビーズを充填したカラムを利用して実施した；
（ｖ）分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５μＭ、３０×１５０ｍｍ）カラムを利用して、ＵＶトリガーの回収を備えたＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ  ＧＸ−２７１システムで実施した；
（ｖｉ）限外ろ過精製は、メンブレンカセット（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ３、０．１１ｍ２、１０ｋＤａ）に接続したＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒギアポンプドライブシステムを使用して実施した。
（ｖｉｉ）分析クロマトグラフィーは、ＰＤＡ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅで実施した；
（ｖｉｉｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｉｘ）一般に、デンドリマーの最終生成物の構造はＮＭＲ分光法により確認した；１Ｈ及び１９Ｆ  ＮＭＲケミカルシフト値はデルタスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）装置を利用して測定した］；測定は、特記されない限り周囲温度で行った；１Ｈ  ＮＭＲは、内部標準として溶媒残留ピーク及び以下の略語を利用する：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｒ  ｓ、ブロードなシングレット；
（ｘ）一般に、デンドリマー最終生成物は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（３．５μｍ、３×１００ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｅｒｉｓ  Ｃ８（３．６μｍ、２．１×１００ｍｍ）のいずれかのカラムに接続した、ＰＤＡ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを利用してＨＰＬＣによっても特性化した；
（ｘｉ）中間体純度は、液体クロマトグラフィーの後に質量分析法により評価した（ＬＣ−ＭＳ）；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（カラム温度４０℃、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ又は１９０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブ切り替えのついたＥＳＩ）を、１ｍＬ／分の流量で、９７％Ａ＋３％Ｂから１．５０分かけて３％Ａ＋９７％Ｂとする溶媒系を利用して（平衡を出発状態に戻すなどを含む全ランタイムは１．７０分）使用する、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸又は０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性処理用（ｆｏｒ  ａｃｉｄｉｃ  ｗｏｒｋ））又は水中０．１％水酸化アンモニウム（塩基性処理用（ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｗｏｒｋ））及びＢ＝アセトニトリル。酸性の分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、塩基性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。或いは、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計（カラム温度３０℃、ＵＶ＝２１０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブスイッチングのあるＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを、１ｍＬ／分の流量で、１．５分かけて２〜９８％Ｂの溶媒勾配を利用して実施したが（平衡を出発状態に戻す全ランタイムは２分）、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸（酸性処理用）であるか、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性処理用）であった。酸性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり、塩基性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）であった；報告される分子イオンは、特記されない限り［Ｍ＋Ｈ］＋に相当する；複数の同位体のパターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を有する分子では、報告される値は、特記されない限り、最高強度で得られたものである。
（ｘｉｉ）以下の略語を利用した：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＨＡ  ベンズヒドリルアミン
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣｏＡ  分析証明書
ＤＧＡ  ジグリコール酸
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＦＢＡ  ４−フルオロ安息香酸
Ｇｌｕ  グルタル酸
ＨＰ−β−ＣＤ  ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＩＤＡ  メチルイミノ二酢酸
ＭＳＡ  メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＷ  分子量
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＧ  ポリエチレングリコール
ＰＴＦＥ  ポリテトラフルオロエチレン
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＱＳ／ｑｓ  適量（必要とされる量）
ＳＢＥ−β−ＣＤ  スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン（カプチゾール（登録商標））
ＴＤＡ  チオジグリコール酸
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＷＦＩ  注射用水ＷＦＩ
【０１２６】
実施例で使用される通り、用語「ＢＨＡＬｙｓ」は、リジンに連結した２，６−ジアミノ−Ｎ−ベンズヒドリルヘキサンアミドを指す。ＢＨＡは、下記構造を有する：
【化６１】
2021534172.tif 000063
（式中、＊は、リジンビルディングブロックへの共有結合を示す）。用語「Ｌｙｓ」は、デンドリマーのビルディングユニットを指し、下記構造を有する：
【化６２】
2021534172.tif 000064
（式中、＃は、ＢＨＡＬｙｓのアミン部分又はＬｙｓビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、Ｌｙｓビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合又はＰＥＧ若しくは活性薬剤に結合したリンカーへの共有結合を示す）。
【０１２７】
簡便のため、実施例のデンドリマーのビルディングユニットの表面世代のみをデンドリマーの名称に含める。さらに、それぞれ、名称中の記号‡はＰＥＧへのコンジュゲーションに使用できるε−アミノ基の理論数を指し、名称中の記号†は、活性薬剤に結合したリンカーへのコンジュゲーションに使用できるデンドリマー上のα−アミノ基の理論数を指す。例としては、名称「ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２†［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］３２［ε−ＰＥＧ２１００，２２００］３２‡」は、ＢＨＡＬｙｓＣｏｒｅ、表面（第５の）層中のＬｙｓビルディングユニット、Ｌｙｓ表面ビルディングユニットのα−アミノ基にチオ二酢酸リンカーによりコンジュゲーションしているおよそ３２個の化合物Ａ、Ｌｙｓ表面ビルディングユニットのε−アミノ基にコンジュゲーションしている２１００〜２２００の平均分子量を有するおよそ３２個のＰＥＧ基を有する第５世代デンドリマーを指す。
【０１２８】
実施例１：化合物１及び２の調製及び特性化
１．ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の調製及び特性化
備考：３２‡は、ＰＥＧ〜２０００による置換に利用可能なε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ〜２０００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２−ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の特性化という標題の本実施例中の以下の項を参照されたい）。
【０１２９】
（ａ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｂｏｃ］２
固体のα，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（２．７８７ｋｇ、５．９６ｍｏｌ）を、アミノジフェニルメタン（ベンズヒドリルアミン）（０．９９ｋｇ、５．４ｍｏｌ）の、無水アセトニトリル（４．０Ｌ）、ＤＭＦ（１．０Ｌ）、及びトリエチルアミン（１．０９ｋｇ）中の溶液に、１５分かけて加えた。反応混合物を２０℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を３５℃に温め、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ、１０Ｌ）を３０分かけてゆっくりと加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでろ過した。固体のケーキを水で洗浄し、一定重量（２．７６ｋｇ、５．４ｍｏｌ）まで収率１００％で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．０８（ｍ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９９（ｍ，ε−ＣＨ２  ２Ｈ）；１．７−１．２（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４３（ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ２５Ｈの合計  Ｃａｌｃ  ２４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値５３４．２  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値５３４．７．
【０１３０】
（ｂ）ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２
濃ＨＣｌ（１．５Ｌ）のメタノール（１．５Ｌ）溶液を、３回に分けて、メタノール（１．５Ｌ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｂｏｃ］２（７８０．５ｇ、１．５２ｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、過度の泡立ちを最低限にする速度で、ゆっくりと加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、真空下３５℃で濃縮した。残渣を水（３．４Ｌ）に吸収させ、真空下３５℃で濃縮することを２回行い、次いで真空下で一晩保存した。次いで、アセトニトリル（３．４Ｌ）を加え、残渣を再び真空下３５℃で濃縮すると、ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２を白色の固体として（５８６ｇ、１．５２ｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．２３（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，Ｃａｌｃ  １Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ，Ｃａｌｃ  ２Ｈ）；１．７８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ），１．４７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ），及び１．１７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ，合計６Ｈ  Ｃａｌｃ  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値３１２  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１２．
【０１３１】
（ｃ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４
無水ＤＭＦ（３．８Ｌ）中のＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２（５８６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．０８ｋｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持するためにゆっくりと加えた。固体のα，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．４９ｋｇ）を、３回に分けてゆっくりと、添加と添加の間２時間撹拌しながら加えた。反応物を一晩撹拌したままにした。水酸化ナトリウムの水溶液（０．５Ｍ、１７Ｌ）を、充分に撹拌されている混合物にゆっくりと加え、固体の沈殿物が自由に動くまで撹拌を維持した。沈殿物をろ過により回収し、固体のケーキを、水（２×４Ｌ）で、次いでアセトン／水（１：４、２×４Ｌ）で充分に洗浄した。固体を水で再びスラリー化し、次いでろ過し、真空下で一晩乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４（１．５１ｋｇ）を収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．２１（ｍ，α−ＣＨ），４．０２（ｍ，α−ＣＨ）及び３．９３（ｍ，α−ＣＨ，合計３Ｈ，Ｃａｌｃ  ３Ｈ）；３．１５（ｍ，ε−ＣＨ２）及び３．００（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６Ｈ，Ｃａｌｃ  ６Ｈ）；１．７−１．３（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４３（ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ５７Ｈの合計，Ｃａｌｃ  ５４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値８６８．６［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；９９０．７  Ｃ５１Ｈ８１Ｎ７Ｏ１１Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値９９１．１．
【０１３２】
（ｄ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４（１．４１ｋｇ、１．４６ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら３５℃でメタノール（１．７Ｌ）に懸濁させた。塩化水素酸（１．７Ｌ）をメタノール（１．７Ｌ）と混合し、生じた溶液を４回にわけてデンドリマー懸濁液に加え、３０分間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、２回の連続する水（３．５Ｌ）ストリップ（ｓｔｒｉｐｓ）と、それに続く２回の連続するアセトニトリル（４Ｌ）ストリップにより後処理すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４（１．０５Ｋｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を収率１０２％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．４（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，合計３Ｈ，Ｃａｌｃ  ３Ｈ）；３．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ）及び２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ，合計６Ｈ，Ｃａｌｃ  ６Ｈ）；１．８８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．７１（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．３５（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計１９Ｈ，Ｃａｌｃ  １８Ｈ）．
【０１３３】
（ｅ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４（１．０５Ｋｇ、１．４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５．６Ｌ）及びトリエチルアミン（２．１９Ｌ）に溶解させた。α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（２．３５Ｋｇ、５．０３ｍｏｌ）を３回に分けて加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（０．５Ｍ、２２Ｌ）溶液を加え、生じた混合物をろ過し、水（４２Ｌ）で洗浄し、次いで風乾させた。固体を真空下４５℃で乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８（２．０９Ｋｇ、１．１１ｍｏｌ）を収率７６％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４３（ｍ，α−ＣＨ），４．３４（ｍ，α−ＣＨ），４．２５（ｍ，α−ＣＨ）及び３．９８（ｂｒ，α−ＣＨ，合計７Ｈ，Ｃａｌｃ  ７Ｈ）；３．１５（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０２（ｂｒ，ε−ＣＨ２  合計１４Ｈ，Ｃａｌｃ  １４Ｈ）；１．９−１．２（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４４（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  １２２Ｈの合計，Ｃａｌｃ  １４４Ｈ．
【０１３４】
（ｆ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＴＦＡ］８
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８（４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、ＴＦＡ（１３ｍＬ）を０℃で加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存ＴＦＡを、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）とのトリチュレーションにより除去した。生成物を水に再び溶解させ、次いで凍結乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＴＦＡ］８を灰白色の固体として（４．２７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）収率１０１％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．２１（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，３．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，合計７Ｈ，Ｃａｌｃ  ７Ｈ）；３．０（ｍ，ε−ＣＨ２），２．９３（ｍ，ε−ＣＨ２）及び２．７９（ｂ，ε−ＣＨ２，合計１５Ｈ，Ｃａｌｃ  １４Ｈ）；１．７（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．２５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計４５Ｈ，Ｃａｌｃ  ４２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値５４１．４；Ｃ５５Ｈ９９Ｎ１５Ｏ７［Ｍ＋２Ｈ］２＋に対する［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値５４１．２．
【０１３５】
（ｇ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６
α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＮＨ２ＴＦＡ］８（６４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応混合物を氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６を灰白色固体として（０．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率６８％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４８（ｂｒ，α−ＣＨ），４．３０（ｂｒ，α−ＣＨ）及び４．０５（ｂｒ，α−ＣＨ，合計１６Ｈ  Ｃａｌｃ  １５Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０２（ｍ，ε−ＣＨ２  合計３１Ｈ，Ｃａｌｃ  ３０Ｈ）；１．９−１．４（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４７（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ２４０Ｈの合計，Ｃａｌｃ  ２３４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値３５０９  Ｃ１７３Ｈ３０６Ｎ３１Ｏ４３［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）２］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）２］＋計算値３５０８．５；３４０８  Ｃ１６８Ｈ２９８Ｎ３１Ｏ４１［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）３］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）３］＋計算値３４０８．４．
【０１３６】
（ｈ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１９ｍＬ）の溶液を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６（８００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を繰り返し凍結乾燥させて残存ＴＦＡを除去すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６を灰白色の凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｙｌａｔｅ）として（８４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．３（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．３（ｍ，α−ＣＨ），４．１８（ｍ，α−ＣＨ），４．０（ｍ，α−ＣＨ）及び３．８９（ｍ，α−ＣＨ，合計１６Ｈ，Ｃａｌｃ  １５Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９４（ｍ，ε−ＣＨ２  合計３２Ｈ，Ｃａｌｃ  ３０Ｈ）；１．９（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．６８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計９９Ｈ，Ｃａｌｃ  ９０Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ  ＋ｖｅ）実測値２１０６  Ｃ１０３Ｈ１９４Ｎ３１Ｏ１５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１０６．９．
【０１３７】
（ｉ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２
α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６（６４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、反応物を一晩アルゴン雰囲気下で撹拌したままにした。反応物を氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２を灰白色固体として（０．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率６８％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２８（ｍ，９Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．５３（ｂｒ，α−ＣＨ），４．３２（ｂｒ，α−ＣＨ）及び４．０５（ｂｒ，α−ＣＨ，合計３５Ｈ，Ｃａｌｃ  ３１Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０４（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６７Ｈ，Ｃａｌｃ  ６２Ｈ）；１．９−１．５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４７（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ４７４Ｈの合計  Ｃａｌｃ，４７４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値６９６３  Ｃ３３９Ｈ６１０Ｎ６３Ｏ８７［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）４］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）４］＋計算値６９６０．９；６８６２  Ｃ３３４Ｈ６０４Ｎ６３Ｏ８５［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）５］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）５］＋計算値６８６０．８．
【０１３８】
（ｊ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２
ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液（１：１、１９ｍＬ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２（８００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体は溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存ＴＦＡを、残渣の凍結乾燥を繰り返して除くと、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２を灰白色の凍結乾燥物として（８４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．３（ｂｒ  ｍ，１１Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．３（ｍ，α−ＣＨ），４．１９（ｍ，α−ＣＨ），４．０（ｍ，α−ＣＨ）及び３．８８（ｍ，α−ＣＨ，合計３５Ｈ，Ｃａｌｃ  ３１Ｈ）；３．１５（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９８（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６９Ｈ，Ｃａｌｃ  ６２Ｈ）；１．８８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４２（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計２１５Ｈ，Ｃａｌｃ  １８６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値４１５８  Ｃ１９９Ｈ３８６Ｎ６３Ｏ３１［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５７．６
【０１３９】
（ｋ）ＨＯ−Ｌｙｓ（α−ＢＯＣ）（ε−ＰＥＧ２１００）
ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＨＳ−ＰＥＧ２１００（例えば、
【化６３】
2021534172.tif 000065
）（２．２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌとＮ−α−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リジン（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に加えた。撹拌されている混合物を一晩放置して室温に温め、次いで、残存固体をろ過してから（０．４５μｍ  ＰＡＬＬ  アクロディスク）、溶媒を真空中で除去した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：３、５４ｍＬ）に吸収させ、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、２５〜３２％ＡＣＮ（５〜１５分）、３２〜６０％ＡＣＮ（１５〜２０分）、バッファなし、８ｍＬ／分、ＲＴ＝１７分）により精製すると、１．４１ｇ（５６％）のＨＯ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）（ＰＥＧ２１００）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．８７（ｍ，１８８Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０１４０】
（ｌ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＢＯＣ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２（０．１９ｇ、２４μｍｏｌ）の撹拌されている混合物にＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（０．６２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とＬｙｓ（ＢＯＣ）（ＰＥＧ２１００）（２．９４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の室温の撹拌されている混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をセントラメイトろ過（５ｋメンブレン、２０Ｌ水）に付した。保持液を凍結乾燥させると、１．２７ｇ（７３％）の所望のデンドリマーを与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  ＸＢｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：５％  ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−８０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），８０％  ＡＣＮ（７−１２ｍｉｎ），８０−５％  ＡＣＮ（１２−１３ｍｉｎ），５％  ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，０．１％  ＴＦＡ）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝８．５２．１Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．１０−２．１０（ｍ，Ｌｙｓ  ＣＨ２（β，χ，δ）及びＢＯＣ，６６６Ｈ），３．０２−３．３６（ｍ，Ｌｙｓ  ＣＨ２（ε），１１０Ｈ），３．４０（ｓ，ＰＥＧ−ＯＭｅ，９８Ｈ），３．４０−４．２０（ｍ，ＰＥＧ−ＯＣＨ２，５７５０Ｈ＋Ｌｙｓ  ＣＨ  表面，３２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，Ｌｙｓ，ＣＨ  内部  ３２Ｈ），７．２０−７．５４（ｍ，ＢＨＡ，８Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲはおよそ２９個のＰＥＧを示す。
【０１４１】
（ｍ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡
１．２７ｇ（１７．４μｍｏｌ）のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＢＯＣ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）中で室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで残渣を水（３０ｍＬ）に吸収させた。次いで、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返してから、凍結乾燥させると、１．３５ｇ（１０６％）の所望の生成物を、粘性のある無色油として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  ＸＢｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：５％  ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−８０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），８０％  ＡＣＮ（７−１２ｍｉｎ），８０−５％  ＡＣＮ（１２−１３ｍｉｎ），５％  ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，０．１％ＴＦＡ）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝８．５１．１Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．２２−２．０８（Ｌｙｓ  ＣＨ２（（β，χ，δ），３７８Ｈ），３．００−３．２６（Ｌｙｓ  ＣＨ２（ε），１２９Ｈ），３．４０（ＰＥＧ−ＯＭｅ，９６Ｈ），３．４５−４．１８（ＰＥＧ−ＯＣＨ２，５６１０Ｈ＋Ｌｙｓ  ＣＨ  表面，３２Ｈ），４．２０−４．４６（Ｌｙｓ，ＣＨ  内部，３３Ｈ），７．２４−７．４８（８Ｈ，ＢＨＡ）．１Ｈ  ＮＭＲはおよそ２９個のＰＥＧを示す。
【０１４２】
（ｎ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の特性化
表１は、わずかに異なるＰＥＧ長さを有する種々のバッチのＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２＃を、以下の化合物１及び２の合成に使用したことを表す。デンドリマー上のＰＥＧ鎖の実際の数をプロトンＮＭＲによっても計算する。
【０１４３】
【表１】
2021534172.tif 000066
【０１４４】
種々のバッチのＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡のプロトンＮＭＲを表２に表す：
【０１４５】
【表２】
2021534172.tif 000067
【０１４６】
２．化合物１：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＭＩＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡の調製
備考：３２†は、ＭＩＤＡ−化合物Ａによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＭＩＤＡ−化合物Ａ基の実際の平均数は、１９Ｆ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例２参照）。３２‡は、ＰＥＧ２１００による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ２１００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した。
【０１４７】
（ａ）ＭＩＤＡ−化合物Ａの調製
【化６４】
2021534172.tif 000068
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液は迅速に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応がＨＰＬＣにより８０％超完了したと判断されるまで、追加の４−メチルモルホリン−２，６−ジオンをその後の２４時間にわたり加えた。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ  ３００  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、５０−７０％ＡＣＮ／水（５−４０分）、０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２３分）により精製すると、１９０ｍｇ（８４％）の生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８、勾配：５０−６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１−１０分）、６０％ＡＣＮ（１０−１１分）、６０−５０％ＡＣＮ（１１−１３分）、５０％ＡＣＮ（１３−１５分）、０．１％ギ酸、０．４ｍＬ／分、Ｒｆ（分）＝２．５５。ＥＳＩ（＋ｖｅ）観測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７４。Ｃ５０Ｈ５５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ１０Ｓ３の計算値＝１０７３．２８Ｄａ。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８６−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４８】
調製の代替方法
化合物Ａ（２８．００ｇ、２．９６×１０−２ｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（７．２４ｇ、５．３３×１０−２ｍｏｌ、１．８０当量）を、Ｎ２の雰囲気下で、内部温度プローブ及び等圧滴下ロートを有する三ツ口反応容器に入れた。ＤＣＭ（２５０ｍＬ、９体積）を導入し、続いて得られた懸濁液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ、１．８体積）中のＴＥＡ（６．２５ｍＬ、４．４４×１０−２ｍｏｌ、１．５当量）を、温度を０℃に保ちながら１０分かけて滴加した。進行中反応管理（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ）を１時間に１回実施した。反応は、化合物Ａがピーク面積で１０％未満である場合に完了であるとみなした（典型的には添加終了の後４．５時間）。反応混合物をＤＣＭ（１．４０Ｌ、５０体積）で希釈し、１．６Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６０Ｌ、５０体積）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（９０ｇ、５％ｗ／Ｖ）で乾燥させ、焼結ガラス漏斗に通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、５体積）で洗浄すると、真空中の濃縮（０．２バール、３０℃）の後で灰白色固体を与えた（３３．０７ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣにより９０．６％）。
【０１４９】
（ｂ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＭＩＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡の調製
調製の小規模方法
【化６５】
2021534172.tif 000069
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ−ＭＩＤＡ（７３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（３５３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物に、やはりＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３１（９３４ｍｇ、１２．１μｍｏｌ、実施例４のバッチ５）とＮＭＭ（２５５μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で１６時間後、揮発性物質を除去し、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＡＣＮ）により精製した。ＨＰＬＣにより判断して適切なフラクションを合わせ、濃縮した。次いで、残渣を水に吸収させ、濾過し（０．２２μｍ）、凍結乾燥すると、１．１９ｇ（９２％）の所望の物質を薄桃色の固体として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ、３×１００ｍｍ、勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７分）、５０−８０％ＡＣＮ（７−８分）、８０％ＡＣＮ（８−１１分）、８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２分）、４２％ＡＣＮ（１２−１５分）、２１４ｎｍ、１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（分）＝１０．８０。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４５−１．９２（ｍ，５６５Ｈ），２．０８−２．７８（ｍ，２２８Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，９６Ｈ），３．０１−３．２８（ｍ，１８０Ｈ），３．３５（ｓ，１８０Ｈ），３．４６−４．２０（ｍ，６１６４Ｈ），４．２０−４．６８（ｍ，１３９Ｈ），６．４０−８．５２（ｍ，６８０Ｈ）．
【０１５０】
調製の代替（大規模）方法
ＤＭＦ（２２５ｍＬ、１６．５体積）を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］２９（１３．４９ｇ、１．７２×１０−４ｍｏｌ、実施例４のバッチ６）及び化合物Ａ−ＭＩＤＡ（８．５０ｇ、６．８７×１０−３ｍｏｌ、４０．２当量）に、Ｎ２の雰囲気下で加えた。ＮＭＭ（３．６０ｍＬ、３．３０×１０−２ｍｏｌ、１９２当量）を導入し、反応混合物を３０〜３５℃に温めて溶解を促進した（およそ５分）。次いで、混合物を２０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（４．１３ｇ、７．５６×１０−３ｍｏｌ、４４当量）を二等分して導入した。工程内管理モニタリングは２時間後に反応完了を明らかにした。反応混合物をＡＣＮ（２２５ｍＬ、１６．５体積）で希釈し、焼結漏斗により濾過し、２５ＰＳＩの膜差圧（ＴＭＰ）及び４４Ｌ／ｍ２／時（ＬＭＨ）を維持しながら、１６（一定）透析容量（ｄｉａｖｏｌｕｍｅｓ）（２００ｍＬ、ＡＣＮ）の限外濾過（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ３、０．１１ｍ２カセット、１０ｋＤａ）に付した。減圧下で濃縮し（４０℃、０．２バール；６０分）、周囲温度でさらに１６時間乾燥させると、２３．５ｇの精製された物質を薄橙色のシロップとして与えた。シロップをＴＨＦ（２３５ｍＬ、１０体積）に３５〜４０℃（１０分）で溶解させ、４７ｍｍ、０．４５−ミクロンＰＴＦＥメンブラン（Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｐｏｒｅ  Ｏｍｎｉｐｏｒｅ）で濾過した。濾液を元の体積の半分（１００ｍＬ、４．３体積）に濃縮し、周囲温度に戻して等圧滴下ロートに入れた。
【０１５１】
ＭＴＢＥ（４００ｍＬ、１９．５体積）を、内部温度プローブを備えた三ツ口ＲＢＦに入れ、Ｎ２の雰囲気下で外部氷浴により０℃に冷却した。０℃に達すると、デンドリマーの添加を始めて１５分続けながら（最高内部温度５℃）、撹拌を４５分間続けて（０〜５℃）沈殿物を熟成させた。続いて得られた混合物をブフナー真空フィルター（直径１６０ｍｍ）にＮ２下で移すと、第１のウェットケーキを１５分以内に与えた。フィルターケーキを５体積ＭＴＢＥ（洗浄あたり１００ｍＬ）で２回洗浄し、全部で１５分続けて（Ｎ２下で）乾燥させた。フィルターケーキを真空オーブンに移し、そこで、一定質量が得られるまで（４８時間）（２５℃、０．２バール）で乾燥させると、自由流動性の白色粉末１８．９８ｇ（収率１０２％）を与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｉｘ  Ａｅｒｉｓ、２．１×１００ｍｍ、勾配：５％ＡＣＮ（０−１分）、５−４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−２分）、４５−６０％ＡＣＮ（２−８分）、６０％ＡＣＮ（８−１０分）、６０−９０％ＡＣＮ（１０−１０．１分）、９０％ＡＣＮ（１０．１−１２分）、９０−５％ＡＣＮ（１２−１５分）、５％ＡＣＮ（１５−２０分）、２７２ｎｍ、１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（分）＝１４．９４。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．３１−２．８４（ｍ，９５３Ｈ），２．８６−３．２７（ｍ，２１１Ｈ），３．３５（ｓ，１０９Ｈ），３．３７−４．２３（ｍ，５７３４Ｈ），４．２４−４．６４（ｍ，９５Ｈ），６．２６−８．４１（ｍ，６３２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１０７．１ｐｐｍ（３．６４ｍｇ、ＦＢＡ、積分を１００に設定）、−７９．１ｐｐｍ（３１．２ｍｇデンドリマー、１０８．８２）。これにより、８．９１ｍｇの化合物Ａ（又は２８．６％ローディング）を与える。
【０１５２】
実施例３：化合物２：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００，２２００］３２‡の調製
備考：３２†は、ＴＤＡ−化合物Ａによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＴＤＡ−化合物Ａ基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（実施例２参照）。３２‡は、ＰＥＧ２１００，２２００による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ２１００，２２００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した。
【０１５３】
（ａ）ＴＤＡ−化合物Ａの調製
【化６６】
2021534172.tif 000070
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ（７０ｍｇ、７４．１μｍｏｌ）の磁気撹拌されている懸濁液に、チオジグリコール酸無水物（ＴＤＡ、１０ｍｇ、７４．１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３μＬ、１８５μｍｏｌ）を加えた。懸濁液はすぐに溶解し、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応がＨＰＬＣにより８０％超完了したと判断されるまで、追加のチオジグリコール酸無水物を、その後２４時間かけて加えた。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ  ３００  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、６０−８０％ＡＣＮ／水（５−４０分）、０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２２分）により精製すると、６３ｍｇ（７０％）の生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８，勾配：５０−６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１−１０ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（１０−１１ｍｉｎ），６０−５０％ＡＣＮ（１１−１３ｍｉｎ），５０％ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），０．１％ギ酸，０．４ｍＬ／ｍｉｎ，Ｒｆ（ｍｉｎ）＝７．３３．ＥＳＩ（＋ｖｅ）観測［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７７．計算値Ｃ４９Ｈ５２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ１０Ｓ４＝１０７６．２２Ｄａ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８７−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４６（ｍ，１３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５４】
調製の代替方法
化合物Ａ（２５．５０ｇ、２．７０×１０−２ｍｏｌ）及びＴＤＡ（４．８１ｇ、３．６４×１０−２ｍｏｌ、１．３５当量）を、Ｎ２雰囲気下で内部温度プローブ及び等圧滴下ロートを備えた三ツ口反応容器に入れた。ＤＣＭ（２５５ｍＬ、１０体積）を導入し、続いて得られた懸濁液を−１０℃に冷却した。ＤＣＭ中の０．２９Ｍ  ＴＥＡ（１００ｍＬ、３．７７×１０−２ｍｏｌ、１．４当量）を、温度を−１０℃に維持しながら、４０分かけて導入した。進行中反応管理（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ）（ＩＰＣ）を１時間に１回測定した。化合物ＡがＨＰＬＣにより１０％未満の面積になると（典型的には、添加終了の４．５時間後）、反応が完了したとみなした。反応混合物をＤＣＭ（１．６６Ｌ、６５体積）で希釈し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液（１．０２Ｌ、４０体積）で３回洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４（１００ｇ、５％ｗ／ｖ）で乾燥させると、薄黄色固体を、真空中で（０．２バール、２５℃）一晩濃縮した後に与えた（典型的には２４．５ｇ、収率８５％、ＨＰＬＣにより８６．８３％）。
【０１５５】
（ｂ）ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００，２２００］３２‡の調製
調製の小規模方法
【化６７】
2021534172.tif 000071
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ａ−ＴＤＡ（６２ｍｇ、５８μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３０ｍｇ、５８μｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物に、やはりＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２２００］２９（９７ｍｇ、１．２８μｍｏｌ、実施例４のバッチ２）とＮＭＭ（２７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で１６時間後、揮発性物質を除去し、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＭｅＯＨ）により精製した。ＨＰＬＣにより判断して適切なフラクションを合わせ、濃縮した。次いで、残渣を水に吸収させ、ろ過し（０．２２μｍ）、凍結乾燥させると、９８ｍｇ（７２％）の所望の物質を薄桃色の固体として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），５０−８０％ＡＣＮ（７−８ｍｉｎ），８０％ＡＣＮ（８−１１ｍｉｎ），８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２ｍｉｎ），４２％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１０．２４．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．６２−２．３３（ｍ，５８９Ｈ），２．３７−２．６９（ｍ，８７Ｈ），２．６９−２．９２（ｍ，９８Ｈ），２．９４−３．２７（ｍ，２０２Ｈ），３．３５（ｓ，１１３Ｈ），３．３７−４．１０（ｍ，５７８１Ｈ），４．１０−４．７０（ｍ，１５４Ｈ），６．５０−８．４５（ｍ，６６１Ｈ）．
【０１５６】
調製の代替（大規模）方法
【化６８】
2021534172.tif 000072
ＤＭＦ（４９５ｍＬ、１６．５体積）を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］２９、（３０．６ｇ、３．８２×１０−４ｍｏｌ、実施例４のバッチ３）及び化合物Ａ−ＴＤＡ（１９．０１ｇ、１．５３×１０−２ｍｏｌ、４０当量）にＮ２雰囲気下で加えた。ＮＭＭ（８．０６ｍＬ、７．３３×１０−２ｍｏｌ、１９２当量）を導入し、反応物を３０℃に温めて溶解を助けた（およそ１０分）。次いで、混合物を２０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（９．２０ｇ、１．６８×１０−２ｍｏｌ、４４当量）を、二等分して導入した。工程内管理（Ｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ）モニタリングは、２時間後の反応完了を明らかにした。反応混合物をＡＣＮ（４９５ｍＬ、１６．５体積）で希釈し、焼結ロート（ｓｉｎｔｅｒ  ｆｕｎｎｅｌ）に通してろ過し、１８ＰＳＩの膜差圧（ＴＭＰ）及び４８Ｌ／ｍ２／時（ＬＭＨ）を維持しながら、１０の一定の透析容量（ｄｉａｖｏｌｕｍｅｓ）（６００ｍＬ、ＡＣＮ）の限外ろ過（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ３、２×０．１１  ｍ２カセット）に付した。減圧下で濃縮し（４５℃、０．２バール；３０分間）、周囲で（ａｔ  ａｍｂｉｅｎｔ）さらに１６時間乾燥させると、４５．７ｇの精製された生成物（バッチＡ）を濃い黄色シロップとして与えた。このプロセスを繰り返すと、さらに４６．８ｇの物質（バッチＢ）を与えた。
【０１５７】
２つのバッチ（バッチＡ及びＢ）を個別にＴＨＦ（４．７体積）に吸収させ、溶解が完了するまで３５〜４０℃に温めた（１０分）。内部温度計、等圧滴下ロート、及びマグネティックスターラーを備えた別な三ツ口丸底容器に、ＭＴＢＥ（１．８Ｌ、１９．５体積）を加えた。次いで、外部氷浴により、溶媒を０℃に冷却した。バッチＡ及びＢの合わせたＴＨＦ溶液が周囲温度に達すると滴下ロートに入れ、温度を０℃に維持しながらＭＴＢＥの撹拌されている溶液に滴下して導入した。濁りを初めて見ると、反応物を固体のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］２７［ε−ＰＥＧ２２００］２９（０．９５ｇ、投入したバッチＡ及びＢに対して１％ｗ／ｗ）でシーディングし、添加を再開し、３０分続いた。結晶化を６０分間熟成させてから、Ｎ２下でブフナー真空フィルター（１６０ｍｍ直径）に移した（１５分続いた）。フィルターケーキを５体積のＭＴＢＥ（１洗浄あたり３００ｍＬ）で２回洗浄し、全部で３０分続いて乾燥させた（ｐｕｌｌｅｄ  ｔｏ  ｄｒｙｎｅｓｓ）（Ｎ２下で）。フィルターケーキを真空オーブンに移し、そこで、一定の質量が得られるまで（２４時間）、４０℃、０．２バールで乾燥を実施すると、自由流動性の白色粉末を７４．８ｇ（収率１０５％）与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｉｘ  Ａｅｒｉｓ，２．１ｘ１００ｍｍ，勾配：５％ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−２ｍｉｎ），４５−６０％ＡＣＮ（２−８ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（８−１０ｍｉｎ），６０−９０％ＡＣＮ（１０−１０．１ｍｉｎ），９０％ＡＣＮ（１０．１−１２ｍｉｎ），９０−５％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），５％ＡＣＮ（１５−２０ｍｉｎ），２７２ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１４．９２．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４０−２．３０（ｍ，５８９Ｈ），２．３１−２．７９（ｍ，１５４Ｈ），２．８１−３．２９（ｍ，２６３Ｈ），３．３５（ｓ，１１６Ｈ），３．３６−４．１０（ｍ，５９２４Ｈ），４．１３−４．６２（ｍ，１５１Ｈ），６．２８−８．５２（ｍ，６２２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１０６．９ｐｐｍ（３．８１ｍｇ，ＦＢＡ，１００に統合するように設定），−７９．０ｐｐｍ（２１．４ｍｇデンドリマー，６２．８０）．これにより、５．３６ｍｇの化合物Ａ（又は２５．１％ローディング）が与えられる。
【０１５８】
実施例２：デンドリマーの化合物Ａ薬物ローディング
上記で調製したデンドリマーの化合物Ａの薬物ローディングを、ＮＭＲにより決定した。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲによる化合物Ａローディング％：化合物Ａローディングを、デンドリマースキャホールドを代表するＰＥＧ領域（３．４〜４．２ｐｐｍ）と比べた、化合物Ａを代表する芳香族領域（６．５〜８．５ｐｐｍ）の積分により推定した。
【０１６０】
１９Ｆ  ＮＭＲによる化合物Ａローディング％：化合物Ａローディングを、内部標準（４−フルオロ安息香酸、ＦＢＡ）を使用してコンジュゲートの１９Ｆ  ＮＭＲを実施することにより計算した。実験は、既知質量のデンドリマー及びＦＢＡを単一のバイアルに正確に量りとることにより実施される。次いで、これをＤＭＳＯに吸収させ、超音波処理して（２分）、次いでＮＭＲ（１００スキャン、３０秒の遅延時間）により分析する。次いで、ＦＢＡ及びデンドリマーピークを積分し、モル比（化合物（３Ｆ）とＦＢＡ（１Ｆ）の３：１モル比）を利用して、化合物Ａの％を計算する。
【０１６１】
【表３】
2021534172.tif 000073
【０１６２】
実施例４：ラット及びマウス有効性試験
有効性試験に使用した製剤を下記の通り調製した：
【０１６３】
ＲＳ４；１１有効性試験に投薬するための化合物１及び２のＰＢＳ製剤の調製：適量の化合物１及び２をメスフラスコに量り入れた。１０ｍＬダルベックの（Ｄｕｌｂｅｃｃ’ｓ）リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を加え、次いで、化合物が完全に溶解するまで製剤を撹拌した。
【０１６４】
ＳｕＤＨＬ−４有効性試験のための化合物１の製剤：化合物１を、５％グルコースで１：１０に希釈され１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ５のクエン酸／リン酸緩衝液中に、１０５ｍｇ／ｍＬまでの化合物１の濃度（３０ｍｇ／ｍＬまでの化合物Ａ濃度に等しい）で製剤した。
【０１６５】
１００ｍｌマッキルバン（ＭｃＩｌｖａｎｅ）クエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ５を調製した。１．０２ｇのクエン酸一水和物及び３．６９ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物をバイアルに量り入れ、９５ｍＬの注射用水を加えた。ビヒクルを撹拌（又は超音波処理）して溶解させた。次いでｐＨを測定し、必要な場合、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ５に調整した。ビヒクルを注射用水により所定体積（１００ｍＬ）にした。
【０１６６】
このマッキルバン緩衝液を使用して、希釈された緩衝液ビヒクル（５％グルコースで１：１０に希釈され１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ５のクエン酸／リン酸緩衝液）を調製した。調製すべき総目標体積の１０％に等しい、必要とされる量のマッキルバンクエン酸／リン酸緩衝液を好適な容器に加えた。市販の５％グルコース溶液を目標体積のおよそ９０％まで加えた。１％ｗ／ｖに等しいコリフォールＨＳ−１５を加え、ビヒクルを撹拌して、コリフォールＨＳ−１５を溶解させた。ｐＨを測定し、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ５．０±０．０５に調整した（必要な場合）。次いで、ビヒクルを５％グルコースにより所定体積にした。それを、必要な場合、０．２２μｍ細孔径シリンジフィルターを使用して濾過滅菌した。
【０１６７】
より高い投与量（１０ｍｇ／ｍＬ化合物Ａ又は３７ｍｇ／ｍＬの化合物１当量）の化合物１の製剤を調製するために、１００ｍｇ化合物Ａに等しい３７０ｍｇの実施例９を、マグネティックスターラーを備えた好適な容器に移した。マグネティックスターラーを作動させながら、希釈された緩衝液ビヒクル（５％グルコースで１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４のクエン酸／リン酸緩衝液）を、目標体積の９５％まで（９．５ｍＬ）加えた。過度の泡立ちの発生を避けながら、透明な溶液が形成されるまで、撹拌を続けて溶解を促進した。次いで、製剤を、希釈された緩衝液ビヒクルにより所定体積にして（０．５ｍＬ）、ｐＨを確認した。製剤を目視により評価して、粒子の存在を除外した。２及び６ｍｇ／ｍｌを、より高濃度から調製した。
【０１６８】
化合物１の製剤を、室温で調製し、調製の５分以内に投与した。
【０１６９】
ＳｕＤＨＬ−４有効性試験において投薬するための化合物２の製剤：化合物２を、１２１ｍｇ／ｍＬまでの化合物２の濃度で（３０ｍｇ／ｍＬまでの化合物Ａ濃度に等しい）、５％グルコースで１：１０に希釈され１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４のクエン酸／リン酸緩衝液中に製剤した。
【０１７０】
１００ｍｌマッキルベインクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ４を調製した。１．２９ｇのクエン酸一水和物及び２．７６ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物をバイアルに量り入れ、９５ｍＬの注射用水を加えた。ビヒクルを撹拌して（又は超音波処理して）溶解させた。次いで、ｐＨを測定し、必要な場合、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ４に調整した。ビヒクルを注射用水により所定の体積（１００ｍＬ）にした。
【０１７１】
このマッキルベイン緩衝液を使用して、希釈された緩衝ビヒクル（５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４クエン酸／リン酸緩衝液）を調製した。調製すべき総目標体積の１０％に等しい、必要な量のマッキルベインクエン酸／リン酸緩衝液を好適な容器に加えた。市販の５％グルコース溶液を、およそ９０％の目標体積まで加えた。１％ｗ／ｖに等しいコリフォールＨＳ−１５を加え、ビヒクルを撹拌してコリフォールＨＳ−１５を溶解させた。ｐＨを測定し、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨによりｐＨ４．０±０．０５に調整した（必要な場合）。次いで、ビヒクルを５％グルコースにより所定の体積にした。それを、必要な場合、０．２２μｍ細孔径シリンジフィルターを使用して滅菌ろ過した。
【０１７２】
より高投与量の（１０ｍｇ／ｍｌ化合物Ａ又は３９ｍｇ／ｍＬに等しい化合物２）化合物２の製剤を調製するために、１００ｍｇ化合物Ａに等しい３９０ｍｇの化合物２を、マグネティックスターラーを備えた好適な容器に移した。マグネティックスターラーが運転している間に、希釈された緩衝ビヒクル（５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４クエン酸／リン酸緩衝液）を、目標体積の９５％まで加えた（９．５ｍＬ）。過度の泡立ちの発生を回避しながら、透明な溶液が形成されるまで、製剤の撹拌を続けて溶解を助けた。次いで、製剤を、希釈された緩衝ビヒクルにより所定の体積にし（０．５ｍＬ）、ｐＨを確認した。粒子の存在を除外するために、製剤を目視評価した。２及び６ｍｇ／ｍｌを、より高濃度から調製した。
【０１７３】
化合物２の製剤を室温で調製し、調製の５分以内に投与した。
【０１７４】
３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａの製剤
３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルを調製した。３ｇのＨＰ−β−ＣＤ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｋｌｅｐｔｏｓｅ、非経口グレード）を１０ｍＬメスフラスコに量り入れ、８ｍＬのＷＦＩを加えて、撹拌（又は超音波処理）して溶解させた。溶解すると、体積をＷＦＩにより１０ｍＬにした。
【０１７５】
適量の化合物Ａを１０ｍＬメスフラスコに量り入れた。次いで、８ｍＬの３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルを加え、製剤を撹拌した。ｐＨが約２に低下するまで、１Ｍ  ＭＳＡを滴加した。次いで、化合物が完全に溶解するまで製剤を撹拌した。ｐＨを測定し、１Ｍ  ＭＳＡ又はＮａＯＨを滴下して使用してｐＨ４に調整した。次いで、製剤を撹拌して、確実に透明な溶液（曇りの可能性あり）が得られるようにした。次いで、３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルにより体積を１０ｍＬにして、撹拌した。最終ｐＨを測定し、記録し、製剤を、投与前に０．２２ｕＭフィルターに通して濾過した。他の製剤強度を、３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａを適量の３０％ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤビヒクルで希釈することにより調製した。
【０１７６】
ＲＳ４；１１異種移植片モデルにおける化合物１及び２の有効性：総体積１００μｌの５×１０６  ＲＳ４；１１細胞を、マウスの右脇腹に皮下接種した。腫瘍体積がおよそ約３５０ｍｍ３に達すると、坦癌マウスを４匹の動物の群に無作為割付し、対照ビヒクル（ＰＢＳ）か治療のいずれかにより処置した。図１は、異なる放出速度で、デンドリマーが様々な有効性を示すことを示す。単回ＩＶ投与による１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量の化合物１及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量の化合物２は、化合物Ａ  ＨＰ−β−ＣＤ  １０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ  １回に類似又はわずかに良好な活性を示した（９０％退縮に対して、それぞれ１００％、９８％）。
【０１７７】
【表４】
2021534172.tif 000074
【０１７８】
ＲＳ４；１１腫瘍体積がおよそ約４００〜６００ｍｍ３に達すると、３匹の坦癌マウスの群を、ビヒクル（ＰＢＳ）か１０及び３０ｍｇ／ｋｇの実施例２  Ｉ．Ｖのいずれかの単回投与により処置した。投与後の異なる時点で腫瘍を回収し、分析のために処理した。結果は、リンカーが、切断型カスパーゼ３により示される同等なアポトーシス性応答を誘導することを示し、応答は投与後１６〜２８時間で最高になった（図２）。３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量の化合物２（１１７ｍｇ／ｋｇ化合物２）は、最高のＣＣ３応答を誘導した。
【０１７９】
図３は、２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された化合物１及び化合物２（それぞれ、７８及び７４ｍｇ／ｋｇの化合物１及び化合物２）が、週に１回の１０ｍｇ／ｋｇのＨＰ−β−ＣＤ製剤中の化合物Ａよりわずかに有効性が高かったことを示す。
【０１８０】
さらに、細胞死（アポトーシス）を、切断型ＰＡＲＰを使用して測定した（図４）。ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａ（実施例２参照）製剤は、処置直後１時間及び３時間に切断型ＰＡＲＰを誘導したが、化合物１は、単回投与後２０時間で細胞死最大の細胞死を起こした。
【０１８１】
Ｒａｇ２−／−ラットでのＲＳ４；１１異種移植片モデルにおける化合物２の有効性：図５は、３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（１１７ｍｇ／ｋｇ化合物２）で投与された化合物２が、ＲＳ４；１１腫瘍の退縮を起こすことを示す。１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（３９ｍｇ／ｋｇ化合物２）化合物２の単回投与は腫瘍成長を阻害した（静止）。
【０１８２】
化合物１及び化合物２は、ＳＣＩＤマウスでのＳｕＤＨＬ−４異種移植片モデルにおいてリツキシマブによる腫瘍成長の阻害を増大させる：ＳｕＤＨＬ−４異種移植片モデルを使用して、化合物１及び化合物２が、リツキシマブの腫瘍成長を阻害する活性を増大させる能力を試験した。腫瘍がおよそ１７５〜２５０ｍｍ３に成長すると、マウスを以下の群に無作為割付した：
（１）ビヒクル対照群；
（２）化合物２処置群（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１９５ｍｇ／ｋｇ化合物２、ｉ．ｖ．５週間週に１回）；
（３）化合物１処置群（５０ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａ当量、１８５ｍｇ／ｋｇ化合物１、ｉ．ｖ．５週間週に１回；
（４）リツキシマブ群（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内５週間週に１回）；
（５）化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、３９ｍｇ／ｋｇ化合物２）とリツキシマブ；
（６）化合物２（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１１７ｍｇ／ｋｇ化合物２）とリツキシマブ；
（７）化合物２（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１９５ｍｇ／ｋｇ化合物２）とリツキシマブ。
（８）化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、３７ｍｇ／ｋｇ化合物１）とリツキシマブ；
（９）化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１１１ｍｇ／ｋｇ化合物１）とリツキシマブ；
（１０）化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量、１８５ｍｇ／ｋｇ化合物１）とリツキシマブ；
腫瘍サイズを週に２回測定し、腫瘍体積＝（Ａ×Ｂ２）／２（式中、Ａ及びＢは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅（ｍｍ）である）として計算した。
【０１８３】
結果を図８に示す。５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量の化合物１及び２（それぞれ、１８５及び１９５ｍｇ／ｋｇデンドリマー）は、ビヒクル対照と比べて有意に腫瘍成長を阻害し、化合物２は、単独療法として５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａの化合物１よりわずかに有効性が高い。表５は、阻害％及び退縮％として計算された腫瘍成長阻害（ＴＩＣ）及び腫瘍成長遅延（Ｔ−Ｃ）値をまとめたものである。計算は、各群におけるＲＴＶの幾何平均に基づいている。
【０１８４】
特定の日に、各処置群で、式：阻害％＝（ＣＧ−ＴＧ）×１００／（ＣＧ−１）により阻害値を計算する（式中、「ＣＧ」は対照群のｒｔｖの幾何平均を意味し、「ＴＧ」は処置群の相対腫瘍体積（ｒｔｖ）の幾何平均を意味する）。「ＣＧ」は、計算時に処置群の対応する対照群を使用しなければならない。阻害＞１００％である場合、式：退縮＝１−ＴＧにより退縮を計算することが必要である。
【０１８５】
ＴＩＣ値は、５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（１９５ｍｇ／ｋｇ化合物２）で６３．５％、５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（１８５ｍｇ／ｋｇ化合物１）で４０．４４％、１０ｍｇ／ｋｇリツキシマブで７５．２７％である。そのため、５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された化合物１及び２は、このモデルにおいて著しく活性が高い。より重要なことには、１０、３０、及び５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量での化合物１及び２とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは腫瘍退縮をもたらした。さらに、併用療法は、ほとんどの動物で完全な腫瘍退縮をもたらしたが、単一の薬物治療では全く見られなかった。
【０１８６】
【表５】
2021534172.tif 000075
【０１８７】
【表６】
2021534172.tif 000076
【０１８８】
実施例５：ヒト小細胞肺癌腫瘍モデルにおける単剤及び組み合わせインビボ抗腫瘍活性
化合物２及びＡＺＤ２０１４（ビスツセルチブ、以下に示されるｍＴＯＲ阻害剤）は、ＮＣＩ−Ｈ１０４８担癌マウスにおいて単剤及び組み合わせ抗腫瘍活性を誘導した（図９）。１０３ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）での化合物２の週に１回（ｑｗ）の静脈内投与は、７６％ＴＧＩの有意な抗腫瘍活性をもたらした（ｐ＜０．０５）。１５ｍｇ／ｋｇでのｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ２０１４の１日１回（ｑｄ）の投与は、８４％ＴＧＩの有意な抗腫瘍活性をもたらした（ｐ＜０．０５）。化合物１とＡＺＤ２０１４の組み合わせは、９１％腫瘍退縮をもたらした（単剤活性に対してｐ＜０．０５）。
【０１８９】
化合物１を、４．５％ｗ／ｖグルコースを含むクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ５．０中に製剤し、５ｍｌ／ｋｇの体積で静脈内（ｉｖ）投与した。ＡＺＤ２０１４を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０中に製剤し、１０ｍｌ／ｋｇの体積で経口投与した。５×１０６  ＮＣＩ−Ｈ１０４８腫瘍細胞を、５０％マトリゲルを含む０．１ｍＬの体積で、Ｃ．Ｂ．−１７ＳＣＩＤ雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。腫瘍体積（カリパスにより測定）を、式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２×０．５２を使用して計算した。有効性試験のために、マウスを、腫瘍体積に基づいて無作為化して、成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、平均腫瘍体積がおよそ１２４ｍｍ３に達すると開始した。
【化６９】
2021534172.tif 000077
【０１９０】
実施例６：ヒトＤＬＢＣＬモデルにおける単剤及び組み合わせインビボ抗腫瘍活性
５×１０６のＯＣＩ−Ｌｙ１０腫瘍細胞を、５０％マトリゲルを含む０．１ｍＬの体積で、Ｃ．Ｂ．−１７  ＳＣＩＤ雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。化合物１を、５％グルコースにより１対１０に希釈され１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ１５を含むクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ５．０中に製剤し、週に１回の静脈内（ｉｖ）投与として、５ｍＬ／ｋｇの体積で、１０３ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ  ＡＰＩ）の投与量で投与した。アカラブルチニブを、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中に製剤し、１日２回（ｂｉｄ）経口（ｐｏ）投与として、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。腫瘍体積（カリパスにより測定）、動物の体重、及び腫瘍状態を、試験の継続期間の間、週に２回記録した。腫瘍体積を、式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２×０．５２を使用して計算した。有効性試験のために、処置開始からの成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、腫瘍サイズがおよそ１６６ｍｍ３に達すると開始した。
【０１９１】
図１０に示される通り、化合物１とアカラブルチニブを組み合わせると、ＯＣＩ−Ｌｙ１０  ＤＬＢＣＬ異種移植片モデルにおいて著しいインビボ抗腫瘍活性が生じた。１２．５ｍｇ／ｋｇアカラブルチニブの１日２回経口投与と組み合わせた、１０３ｍｇ／ｋｇの化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ）の週に１回の静脈内投与は、処置開始の１０日後に８匹の担癌マウスのうち８匹に完全退縮をもたらした。完全退縮は、処置終了後でも維持された（３週の処置と３５日の継続管理）。対照的に、単剤の化合物１又はアカラブルチニブは、比較的控えめな単剤活性を示し、それぞれ、およそ６４％及び５８％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）に達した。
【化７０】
2021534172.tif 000078
【０１９２】
実施例９：凍結乾燥の検討
化合物１及び２は、水の存在下で加水分解して活性部分を放出するので、代わりの溶媒を使用し、凍結乾燥物の製造の間の温度及び時間を制御することにより、水分曝露及び加水分解の速度を最低限にする手段をとらなければならない。例えば、アセトン、酢酸（氷）、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、メタノール、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、及び氷酢酸を含む数種の非水性溶媒を凍結乾燥に使用するために紙上で検討した。
【０１９３】
初期の検討の後に、氷酢酸及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールが、潜在的に好適な候補であることがわかった。これらの２種の溶媒をさらに評価して、両化合物が、１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶液濃度を達成するのに充分な溶解度を有するかどうかを目視観察により決定した。この方法において、およそ２０ｍｇの化合物を２００μＬの各溶媒に加え、試料を超音波処理して溶解を促進した。
【０１９４】
化合物１と２はどちらも迅速に氷酢酸に溶解したが、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールには長時間の超音波処理まで溶解しなかった。長時間の超音波処理により温度が上昇し、それが両化合物のｔｅｒｔ−ブチルアルコールへの溶解に貢献した可能性もある。室温まで冷えると、沈殿物が化合物１及び２の両ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液にみられ、長時間の超音波処理による加熱効果が過飽和溶液をもたらし、それが室温で安定ではないという可能性が高いことを示す。したがって、化合物１と２はどちらも氷酢酸に対して許容できる溶解度を有するが、現在の投与量予測に基づくと、凍結乾燥プロセスのためにはｔｅｒｔ−ブチルアルコールに対して溶解度が不十分であったと結論づけた。
【０１９５】
アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸  ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルを含む種々の溶媒を、凍結乾燥プロセスに使用するために氷酢酸と組み合わせて評価した。これらの溶媒のいずれも氷酢酸と組み合わせた凍結乾燥には好適でないことが分かった。したがって、氷酢酸のみを先に進めて、両化合物の凍結乾燥プロセスを開発した。
【０１９６】
凍結乾燥プロセス評価のために、化合物１及び２を、氷酢酸におよそ１００ｍｇ／ｍＬ濃度で別々に溶解させ、１０ｍＬ凍結乾燥タイプＩガラスバイアルに凍結乾燥ストッパーにより充填し、−４０℃に凍結した。これらの試料を、−４０℃〜−３５℃付近の棚温度及びおよそ１００ミリトルの真空圧力を利用して凍結乾燥させた。二次乾燥を、６時間にわたり２０℃に加熱し、この温度で１時間、およそ１００ミリトルで維持することにより実施した。生じた凍結乾燥物は目視検査により良好な外観を有し、物理的及び化学的安定性に関してさらに試験した。
【０１９７】
凍結乾燥プロセスの間の凍結乾燥物の化学的安定性に加えて、氷酢酸中の化合物１及び２の両溶液の化学的安定性も、化合物１の分析に関して示される以下のパラメーターに従って、ＵＶ検出を有する逆相ＨＰＬＣを利用することにより、周囲条件及び凍結条件下で試験して、製剤中の化合物Ａの濃度を測定した：
【０１９８】
【表７】
2021534172.tif 000079
【０１９９】
化合物Ａを使用して、化合物１の凍結乾燥された製剤中の化合物Ａの遊離量を定量化した。化合物Ａを３０μｇ／ｍＬで含む標準溶液を調製するために、およそ１５ｍｇの化合物Ａを正確に５０ｍＬメスフラスコに量り入れ、ジメチルアセトアミドにより所定体積に希釈した。５ｍＬの量の得られた全較正（ｃａｌｉｂａｒａｔｉｏｎ）溶液を５０ｍＬメスフラスコに加え、ジメチルアセトアミドにより所定体積に希釈した。化合物２の試料を調製するために、およそ２０ｍｇの化合物１をドライパウダーとして２０ｍＬメスフラスコに正確に量り入れ、それに続いてジメチルアセトアミドにより所定体積に希釈した。
【０２００】
遊離の化合物Ａ％の計算：
【数１】
2021534172.tif 000080
【０２０１】
結果を、表６に示す通り、化合物１及び２中の化合物Ａ（％ｗ／ｗ）と比べた。
【０２０２】
【表８】
2021534172.tif 000081
【０２０３】
表６は、化合物１の試料において、遊離の化合物Ａの％がおよそ１．２％に増加したので、凍結乾燥プロセスの間に著しい劣化があったことを表す。この増加は、凍結された溶液に等しく、劣化が主として溶液調製プロセスで起こったことを示す。周囲条件で保存された化合物１の氷酢酸溶液中の劣化は凍結条件よりもはるかに高かった。しかし、化合物２の凍結乾燥物及び凍結溶液には著しい劣化が全くなかった一方で、周囲条件で保存された化合物２の氷酢酸溶液はやはり著しい劣化を示した。
【０２０４】
したがって、氷酢酸中の化合物１及び２の両溶液は、凍結乾燥プロセス及び凍結条件（−２０℃）での保存の間に安定であったと結論づけた。
【０２０５】
第２の小規模凍結乾燥手順を化合物１及び２で実施した。化合物１及び２の溶液を、１３４．８ｍｇの化合物１を１．３４８ｍＬの酢酸に、及び１４３．２ｍｇの化合物２を１．４３２ｍＬの酢酸に溶解させることにより調製した。２００μＬの各溶液を、周囲溶液安定性試験に、及び凍結溶液安定性試験に付した。溶液の残りを、１０ｍＬ透明バイアル中で以下の手順に従い凍結乾燥させた：
１．２時間かけて−４０℃に冷却する
２．−４０℃で３０分間維持する
３．３００ミリトルで−４０℃で１４４０分間（１日）真空にする
４．棚を１日かけて徐々に−３５℃にする
５．１００ミリトルに減圧しながら１日かけて２０℃に加熱する
６．２０℃で１００ミリトルで２時間維持する。
７．Ｎｚブリード（ｂｌｅｅｄ）を使用して周囲に戻し、凍結乾燥機内でバイアルを閉める
８．取り出し、密封し、フリーザー中で保存する。
【０２０６】
氷酢酸中の化合物１及び２の両溶液は、凍結乾燥プロセス及び凍結条件（−２０℃）での保存の間安定であると結論づけた。
【０２０７】
目的
化合物１のみをさらなる製品開発のために先に進めた。試験の範囲には、化合物１を含むバルク溶液の製剤、極めて重要なプロセスパラメーターの制御、材料適合性、及び凍結乾燥が含まれる。バッチあたりおよそ１６０バイアル／１．７７ｋｇの３種のフルスケールの研究室バッチを製造した。化合物１を、５０ｍｇ／ｍＬの氷酢酸溶液として製剤し、凍結乾燥のために１０．０ｍＬの名目目標体積（ｎｏｍｉｎａｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｖｏｌｕｍｅ）で５０ｍＬタイプＩ透明ガラスバイアルに充填して、他の賦形剤を全く含まず５００ｍｇの化合物１を５０ｍＬバイアル中に収容する医薬品を製造した。
【０２０８】
材料
表７は、試験に使用した材料を列記するものである。材料は全て、その割り当てられた（ａｓｓｉｇｎｅｄ）消費期限内であった。
【０２０９】
【表９】
2021534172.tif 000082
【０２１０】
装置
表８に列記した装置を、開発から本格的技術的バッチ（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｂａｔｃｈｅｓ）までの試験に使用した。秤量、混合、及び配合は、窒素置換したアイソレーター中で実施して、雰囲気中の水分を減少させ、化合物１からの化合物Ａの加水分解を防いだ。配合容器を１８℃±１℃に制御して、配合の間の酢酸中での化合物１からの化合物Ａの加水分解を最小限にした。この温度は、酢酸が凍結するリスクのためあまりに低くは設定できなかった。濾過及び充填は、研究室の作業台上で、周囲温度で実施した。
【０２１１】
【表１０】
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【０２１２】
容器のクロージャー
バイアルを手で洗浄し、蒸留水ですすぎ、１３０℃のオーブンで６時間乾燥させた。これらを、充填に付す前に周囲温度で平衡化させた。ストッパー及びシールを、さらに処理せずそのまま使用した（表９）。
【０２１３】
【表１１】
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【０２１４】
最終バッチ製造プロセス
化合物１を含む製剤を、表１０中のマスター処方（ｍａｓｔｅｒ  ｆｏｒｍｕｌａ）に従って、氷酢酸中に５０ｍｇ／ｍＬ濃度で配合した。
【０２１５】
計算
化合物１の最終重量を、分析証明書（ＣｏＡ）の純度（９８．９％）に対して補正した。補正された重量を下記の通り計算する：
（ａ）バッチに要求される化合物１重量を、表１０中のマスター処方に従って計算する
（ｂ）１００ｍＬ溶液には、化合物１重量＝１００ｍＬ（４．７５／１００）＝４．７５ｇ
（ｃ）純度に関して補正する、化合物１重量＝４．７５÷（９８．９／１００）＝４．８０２８ｇ。
【０２１６】
【表１２】
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【０２１７】
装置の構成
（ａ）全装置（天秤、容器、ミキサー）をアイソレーター内部に配置した。窒素タンクから出たシリコーンチューブをアイソレーター入口に接続した。窒素バルブを開け、レギュレーターを調整して、窒素流量をおよそ２００ＳＣＦＨ（毎時標準立方フィート）に維持した。
（ｂ）アイソレーターを、純窒素ガスで１０分間以上、好ましくは少なくとも３０分間パージし、窒素の定常流を配合期間の間維持した。
（ｃ）ガラスジャケット付き配合容器及びミキサーを構成し、容器についているチラーユニットに接続した。
（ｄ）チラー温度を１８℃に設定し、フィラーは続行前に１８℃に達した。
【０２１８】
配合
（ａ）バッチ重量（ｗｅｉｇｈｔ  ｑｕａｎｔｉｔｙ）の９０％の無水氷酢酸をガラス容器に分注した。
（ｂ）２００〜３００ｒｐｍのゆっくりした混合を始めた。
（ｃ）酢酸溶液を１８℃の温度に冷却し、溶液をその温度で最低５分間保った。
（ｄ）補正済みの予め秤量した量の化合物１を、連続的に混合しながら容器に分注した。この点を時間ゼロと設定し、放出された遊離の化合物Ａの発生を最小限にする（ｍｉｍｉｎｉｚｅ）ために、化合物１の酢酸への添加から凍結乾燥機内へのトレイの配置までのバッチの総目標時間は最大で７時間であった。
（ｅ）混合速度を必要に応じて増加させて、化合物１の完全な溶解を達成した。
（ｆ）氷酢酸をバッチ重量まで加えて、溶液をさらに１０分間混合した。
（ｇ）この段階で、時間ゼロ試料（２×１０ｍＬ）を、外観、密度、重量オスモル濃度、アッセイ、及び不純物試験の分析用に取った。上述のＨＰＬＣ法に従って、試料を、ジメチルアセチアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔｉａｍｉｄｅ）（ＤＭＡ）で１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。全試料に栓をして、−２０℃で保存した。
【０２１９】
濾過
（ａ）溶液を、調製後直ちに濾過した。
（ｂ）内径０．２５インチケイ素チューブを、容器から、直列に接続された２つのミリパック２０フィルターに接続した。ケイ素チューブを、蠕動ポンプヘッドを通して送り、チューブ出口を（ＴＫ８）ホールディングバッグ又はガラスパイレックスボトルに接続した。
（ｃ）化合物１を含む溶液を、最初の１０〜２０ｍＬの体積を廃棄しながら、ゆっくりとポンプ濾過して、受け容器に入れた。
（ｄ）濾過後の試料をアッセイ及び不純物試験用に取った。上述のＨＰＬＣ法に従って、試料を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）で１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。試料に栓をして、−２０℃で保存した。
【０２２０】
生成物充填
（ａ）生成物充填精度は、蠕動ポンプを使用して周囲温度で測定した。
（ｂ）溶液密度を周囲温度で測定し、充填重量を、名目１０ｍＬ／バイアルに基づいて設定した。
（ｃ）バイアルを目標充填重量で充填した。各バイアルにある程度栓をして、トレイが満たされると直ちに凍結乾燥機に積み込んだ。
（ｄ）２つの１０ｍＬ試料バイアルを充填の最後にアッセイ及び不純物用に取った。試料を直ちにＤＭＡ（１ｍｇ／ｍＬ）によりクエンチし（ｑｕｅｎｃｅｄ）、−２０℃で保存した。
【０２２１】
凍結乾燥
表１１の最終凍結乾燥プロセスは、３つの技術的バッチに適用された。生成物バイアルを５℃の棚温度で積み込んだ。凍結は、０．２℃／分の緩徐なランプレートで実施した。凍結した酢酸を、１００ミリトル真空圧力での一次乾燥の間、３０時間にわたる−３０℃から−２０℃へのランプを利用し、次いで−２０℃で５５時間固定して昇華させた。残留溶媒を、１２時間の二次乾燥の間２５℃及び２０ミリトル減圧の脱着により除去した。全バイアルを窒素でバックフィルしてから、７００トルの真空圧力で栓をして、−２０℃の推奨保存温度で保存した。バックフィル圧力（７００トル）を大気圧レベル（７６０トル）近くに維持して、栓をしたバイアルの容器密閉完全性（ｉｎｔｅｇｒｅｔｙ）を確実にするためにバイアル内部のわずかな真空圧力を維持した。表１１中のバックフィル前の真空圧力設定（２０ミリトル）は、バックフィルプロセスの開始前の運転中の真空圧力を指し、２０ミリトルの二次乾燥真空圧力に対応する。
【０２２２】
【表１３】
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【０２２３】
【表１４】
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【０２２４】
凍結乾燥された最終生成物を、外観、アッセイ、不純物、含水量、残留溶媒（酢酸）、再構成（時間、外観、ｐＨ、粒子数（ｐａｒｔｉｃｅ  ｃｏｕｎｔ）、及び粒径）に関して分析した。
【０２２５】
結果：
技術的バッチ１
酢酸及び化合物１を含む総バッチサイズは１．７７０ｋｇであった。１８℃での５時間保持を実施してから、溶液を濾過し、充填し、凍結乾燥器に積み込んで、ＧＭＰバッチサイズ（およそ２３ｋｇ）の予測される処理時間を模倣した。化合物１の酢酸への添加の始めからの総処理時間は６時間３８分であった。化合物１は１２分以内に完全に（ｃｏｍｐｅｔｅｌｙ）溶解した。凍結乾燥ケーキ（ｌｙｏ  ｃａｋｅ）外観は、滑らかで、密で、灰白色であった。表１２〜１７は、技術的バッチ１の特性化を与える。
【０２２６】
技術的バッチ１を、５％（ｗ／ｗ）デキストロース中の５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５）（３．６８ｍｇ／ｍＬクエン酸一水和物、９．５６ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム二水和物、及び５０ｍｇ／ｍＬ無水デキストロース）中で再構成した。代わりの希釈剤又は溶媒は、２．５％（ｗ／ｗ）デキストロース中の１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５）（１．７６ｍｇ／ｍＬ酢酸、５．７８無水酢酸ナトリウム、２５ｍｇ／ｍＬ無水デキストロース）である。
【０２２７】
【表１５】
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【０２２８】
【表１６】
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【０２２９】
【表１７】
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【０２３０】
【表１８】
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【０２３１】
【表１９】
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【０２３２】
【表２０】
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【０２３３】
技術的バッチ２
化合物１及び酢酸の１．６８１Ｌ（１．７７ｋｇ）バッチを、技術的バッチ１に関して上記で概説されたのと同じプロセス及びタイミングを利用して、配合し、濾過し、充填し、凍結乾燥させた。化合物１の分注から凍結乾燥の開始までの総処理時間は６時間５３分であった。化合物１の溶解を完了する時間は１５分以内であった。バッチの目標充填量は１０．３ｍＬ／バイアル（１０．８５ｇ／バイアル、密度１．０５３１）であった。凍結乾燥ケーキ外観は、滑らかで、密で、灰白色であり、技術的バッチ１の外観及び詳細と一致した。表１８は、技術的バッチ２にみられた不純物をまとめたものである。
【０２３４】
【表２１】
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【０２３５】
技術的バッチ３
化合物１及び酢酸の１．６８１Ｌ（１．７７ｋｇ）バッチサイズを、技術的バッチ１及び２に関して上記で概説されたのと同じプロセス及びタイミングを利用して、配合し、濾過し（ｆｉｌｅｔｅｒｅｄ）、充填し、凍結乾燥させた。化合物１の分注から凍結乾燥の開始までの総処理時間は６時間４７分であった。化合物１の溶解を完了する時間は１５分以内であった。バッチの目標充填量は１０．３ｍＬ／バイアル（１０．８５ｇ／バイアル、密度１．０５３１ｇ／ｍＬ）であった。結果は、総不純物が０．５％未満であり全試料のアッセイに関して１００％近くであった。技術的バッチ３の凍結乾燥ケーキ外観は、滑らかで、密で、灰白色のケーキであり、技術的バッチ１及び２の外観と一致した。表１９は、技術的バッチ３の不純物をまとめたものである。
【０２３６】
【表２２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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