(57)【要約】  式(I)    【化１】2021509113.tif 000055[式中、R1、R2、及びR3は、本明細書で定義される通りである]を有する化合物、並びにそれを製造及び使用する方法が開示される。【選択図】なし
2021509113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021509113.tif 000053
[式中、
R1は、-CO(C1〜C4)アルキル、-CO2(C1〜C4)アルキル、又は5〜6員のヘテロアリール基であり、
前記5〜6員のヘテロアリール基は、場合により、シアノ、(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH((C1〜C4)アルキル)、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO(C1〜C4)アルキル、及び-SO2(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基によって置換されており;
R2は、水素又はハロゲンであり; 及び
R3は、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基であり、
前記フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基は、場合により、1、2、又は3個のハロゲンによって置換されている]
による化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-オキサジアゾリル、ピリジニル、オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、
前記置換されるフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-オキサジアゾリル、ピリジニル、オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが、場合により、シアノ、(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH((C1〜C4)アルキル)、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO(C1〜C4)アルキル、及び-SO2(C1〜C4)アルキルから選択される1個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジニルであり、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジニルが、場合により、シアノ、(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH((C1〜C4)アルキル)、及び-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)から選択される1個の置換基によって置換されている、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジニルであり、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジニルが、場合により、シアノ、メチル、-CONH2、-CONHCH3、及び-CON(CH3)2から選択される1個の置換基によって置換されている、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R2が、水素又はフルオロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R3が、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基であり、前記フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基が、場合により、1、2、又は3個のフルオロによって置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R3が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジニルが、場合により、1、2、又は3個のフルオロによって置換されている、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式(II):
【化２】
2021509113.tif 000054
を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
(R)-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
(S)-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
(R)-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
(S)-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル;
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル;
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル;
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(6-((S)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(6-((S)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(6-((R)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(6-((R)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(6-((S)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(6-((S)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(6-((R)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(6-((R)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
cis-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
trans-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
cis-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート; 及び
trans-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも1つの他の治療活性剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０若しくは１１に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療を必要とするヒトにおいてRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害を治療する方法。
【請求項１３】
RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害が、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節リウマチ、又は筋萎縮性側索硬化症である、請求項１２に記載の、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療を必要とするヒトにおいてRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害を治療する方法。
【請求項１４】
療法に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
潰瘍性大腸炎の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
乾癬の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
関節リウマチの治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
筋萎縮性側索硬化症の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
前記疾患又は障害が、潰瘍性大腸炎である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患又は障害が、乾癬である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患又は障害が、関節リウマチである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患又は障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、RIP1キナーゼを阻害する複素環式アミド、並びにそれを製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体相互作用タンパク質-1(RIP1)キナーゼ(当初はRIPと呼ばれていた)は、自然免疫シグナル伝達に関与するTKLファミリーのセリン/スレオニンタンパク質キナーゼである。RIP1キナーゼは、N末端キナーゼドメイン及びC末端デス(death)ドメインを有する、RHIMドメインを含有するタンパク質である(Trends Biochem. Sci., 30, 151-159 (2005))。RIP1のデスドメインは、Fas及びTNFR-1(Cell, 81 513-523 (1995))、TRAIL-R1及びTRAIL-R2(Immunity, 7, 821-830 (1997))及びTRADD(Immunity, 4, 387-396 (1996))を含む、他のデスドメイン含有タンパク質との相互作用を媒介し、一方、RHIMドメインは、TRIF(Nat. Immunol., 5, 503-507 (2004))、DAI(EMBO Rep. 10, 916-922 (2009))及びRIP3(J. Biol. Chem., 274, 16871-16875 (1999)); Curr. Biol., 9, 539-542 (1999))などの、他のRHIMドメイン含有タンパク質を結合するのに重要であり、これらの相互作用を通してその効果の多くを発揮する。RIP1は、細胞シグナル伝達の中心的調節因子であり、以下に考察される生存促進経路及びプログラム細胞死経路の両方の媒介に関与している。
【０００３】
細胞シグナル伝達におけるRIP1の役割は、様々な条件下で評価されている[TLR3(Nat Immunol., 5, 503-507 (2004))、TLR4(J. Biol. Chem., 280, 36560-6566 (2005))、TRAIL(Cell Signal., 27(2), 306-314 (2015))、FAS(J. Biol. Chem., 279, 7925-7933 (2004))を含む]が、デス受容体TNFR1の下流のシグナルを媒介する関連で最もよく理解されている(Cell, 114, 181-190 (2003))。TNFによるTNFRの結合は、そのオリゴマー化、及び受容体の細胞質尾部への複数のタンパク質(直鎖状K63結合ポリユビキチン化RIP1(Mol. Cell, 22, 245-257 (2006))、TRAF2/5(J. Mol. Biol., 396, 528-539 (2010))、TRADD(Nat. Immunol., 9, 1037-1046 (2008))、及びcIAP(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 105, 11778-11783 (2008))を含む)の動員をもたらす。足場タンパク質としてのRIP1に依存するこの複合体(すなわち、キナーゼ非依存性)は、複合体Iと呼ばれ、NFκB経路及びMAPキナーゼ経路の活性化を通して生存促進シグナル伝達のプラットフォームを提供する(Sci. Signal., 115, re4 (2010))。あるいは、RIP1の脱ユビキチン化を促進する条件下での受容体へのTNFの結合(A20及びCYLDなどのタンパク質、又はcIAPの阻害による)は、受容体の内在化、並びに複合体II若しくはDISC(死誘導シグナル伝達複合体)の形成をもたらす(Cell Death Dis., 2, e230 (2011))。RIP1、TRADD、FADD及びカスパーゼ8を含有するDISCの形成は、やはりRIP1キナーゼ非依存的様式の、カスパーゼ8の活性化、及びプログラムされたアポトーシス細胞死の開始をもたらす(FEBS J, 278, 877-887 (2012))。アポトーシスは、主として細胞死の静止形態であり、発生及び細胞恒常性などの日常的プロセスに関与している。
【０００４】
DISCが形成し、RIP3が発現しているが、アポトーシスが阻害されている条件(例えば、FADD/カスパーゼ8欠失、カスパーゼ阻害、又はウイルス感染)下では、第3のRIP1キナーゼ依存性の可能性が存在する。RIP3は、今、この複合体に入り、RIP1によりリン酸化され、MLKL及びPGAM5の活性化を通してカスパーゼ非依存性のプログラムされた壊死性細胞死を開始することができる(Cell, 148, 213-227 (2012)); (Cell, 148, 228-243 (2012)); (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 109, 5322-5327 (2012))。アポトーシスとは対照的に、プログラムされた壊死(プログラムされていない受動的壊死と混同すべきでない)は、細胞からの危険関連分子パターン(DAMP)の放出をもたらす。これらのDAMPは、周囲の細胞及び組織に「危険信号」を提供し、インフラマソーム活性化、サイトカイン産生及び細胞動員を含む炎症促進性応答を誘発することができる(Nat. Rev. Immunol., 8, 279-289 (2008))。
【０００５】
RIP1キナーゼ媒介プログラム細胞死の調節不全は、RIP3ノックアウトマウス(RIP1媒介プログラム壊死が完全に遮断されている)の使用によって、及びネクロスタチン-1(不十分な経口バイオアベイラビリティを有する、RIP1キナーゼ活性のツール阻害剤)によって実証されるように、様々な炎症性疾患と関連している。RIP3ノックアウトマウスは、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む)(Nature, 477, 330-334 (2011))、乾癬(Immunity, 35, 572-582 (2011))、網膜剥離によって誘導される光受容体壊死(PNAS, 107, 21695-21700 (2010))、網膜色素変性症(Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603 (2012))、セルレインによって誘導される急性膵炎(Cell, 137, 1100-1111 (2009))、及び敗血症/全身性炎症反応症候群(SIRS)(Immunity, 35, 908-918 (2011))において防御することが示されている。ネクロスタチン-1は、虚血性脳傷害(Nat. Chem. Biol., 1, 112-119 (2005))、網膜虚血/再灌流傷害(J. Neurosci. Res., 88, 1569-1576 (2010))、ハンチントン病(Cell Death Dis., 2 e115 (2011))、網膜虚血再灌流傷害(Kidney Int., 81, 751-761 (2012))、シスプラチンによって誘導される腎傷害(Ren. Fail., 34, 373-377 (2012))、及び外傷性脳傷害(Neurochem. Res., 37, 1849-1858 (2012))の軽減に有効であることが示されている。RIP1依存性アポトーシス、壊死又はサイトカイン産生によって少なくとも部分的に調節される他の疾患又は障害としては、血液学的及び固形臓器の悪性腫瘍(Genes Dev., 27, 1640-1649 (2013))、細菌感染及びウイルス感染(Cell Host & Microbe, 15, 23-35 (2014))(結核及びインフルエンザを含むが、これらに限定されない(Cell, 153, 1-14, (2013))及びリソソーム蓄積症(特に、ゴーシェ病、Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449)が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
RIP1キナーゼ活性の強力で選択的な小分子阻害剤は、RIP1依存性細胞壊死を遮断し、それにより、DAMP、細胞死、及び/又は炎症に関連する疾患又は事象に治療上の恩恵を提供するであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、式(I):
【０００８】
【化１】
2021509113.tif 000003
[式中、
R1は、-CO(C1〜C4)アルキル、-CO2(C1〜C4)アルキル、又は5〜6員のヘテロアリール基であり、
前記5〜6員のヘテロアリール基は、場合により、シアノ、(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH((C1〜C4)アルキル)、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO(C1〜C4)アルキル、及び-SO2(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基によって置換されており;
R2は、水素又はハロゲンであり; 及び
R3は、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基であり、
前記フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基は、場合により、1、2、又は3個のハロゲンによって置換されている]
による化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０００９】
本発明はさらに、式(II):
【００１０】
【化２】
2021509113.tif 000004
[式中、
R1は、-CO(C1〜C4)アルキル、-CO2(C1〜C4)アルキル、又は5〜6員のヘテロアリール基であり、
前記5〜6員のヘテロアリール基は、場合により、シアノ、(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH((C1〜C4)アルキル)、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO(C1〜C4)アルキル、及び-SO2(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基によって置換されており;
R2は、水素又はハロゲンであり; 及び
R3は、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基であり、
前記フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基は、場合により、1、2、又は3個のハロゲンによって置換されている]
による化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００１１】
式(I)及び(II)による化合物、又はその薬学的に許容される塩は、RIP1キナーゼの活性及び/又は機能を阻害する。したがって、これらの化合物は、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療に特に有用であり得る。そのようなRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、RIP1キナーゼの活性化によって媒介される疾患又は障害であり、それ自体、RIP1キナーゼの阻害が恩恵をもたらすであろう疾患又は障害である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、上に定義された式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R1は、-CO(C1〜C4)アルキル又は5〜6員のヘテロアリール基であり、前記5〜6員のヘテロアリール基は、場合により、シアノ、(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH((C1〜C4)アルキル)、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO(C1〜C4)アルキル、及び-SO2(C1〜C4)アルキルから選択される1個の置換基によって置換されている]の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R1は、-CO(C1〜C4)アルキルである]の化合物に関する。具体的な実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R1は、-COCH3である]の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R1は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-オキサジアゾリル、ピリジニル、オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、前記置換されるフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-オキサジアゾリル、ピリジニル、オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルは、場合により、シアノ、(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH((C1〜C4)アルキル)、-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)、-SO(C1〜C4)アルキル、及び-SO2(C1〜C4)アルキルから選択される1個の置換基によって置換されている]の化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R1は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジニルであり、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジニルは、場合により、シアノ、(C1〜C4)アルキル、-CONH2、-CONH((C1〜C4)アルキル)、及び-CON((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)から選択される1個の置換基によって置換されている]の化合物に関する。なおさらなる実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R1は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジニルであり、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はピリミジニルは、場合により、シアノ、メチル、-CONH2、-CONHCH3、及び-CON(CH3)2から選択される1個の置換基によって置換されている]の化合物に関する。具体的な実施形態では、本発明は、式(I)及び(II)[式中、R1は、-CONH2によって置換されているピリミジニルである]の化合物に関する。別の具体的な実施形態では、本発明は、式(I)及び(II)[式中、R1は、-CONHCH3によって置換されているピリミジニルである]の化合物に関する。別の具体的な実施形態では、本発明は、式(I)及び(II)[式中、R1は、-CON(CH3)2によって置換されているピリミジニルである]の化合物に関する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R2は、水素又はフルオロである]の化合物に関する。具体的な実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R2は、フルオロである]の化合物に関する。別の具体的な実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R2は、水素である]の化合物に関する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R3は、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基であり、前記フェニル又は5〜6員のヘテロアリール基は、場合により、1、2、又は3個のフルオロによって置換されている]の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R3は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-オキサジアゾリル、ピリジニル、オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、前記フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-オキサジアゾリル、ピリジニル、オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルは、場合により、1、2、又は3個のフルオロによって置換されている]の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R3は、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、場合により、1、2、又は3個のフルオロによって置換されている]の化合物に関する。具体的な実施形態では、本発明は、式(I)及び式(II)[式中、R3は、2個のフルオロによって置換されているフェニルである]の化合物に関する。さらに別の具体的な実施形態では、本発明は、式(I)及び(II)[式中、R3は、1個のフルオロによって置換されているピリジニルである]の化合物に関する。
【００１６】
本発明の具体的な化合物は、以下を含む:
【００１７】
1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
【００１８】
(R)-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
【００１９】
(S)-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
【００２０】
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
【００２１】
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
【００２２】
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
【００２３】
(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００２４】
(R)-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００２５】
(S)-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００２６】
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル;
【００２７】
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル;
【００２８】
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル;
【００２９】
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００３０】
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００３１】
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００３２】
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００３３】
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００３４】
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００３５】
1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
【００３６】
1-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
【００３７】
1-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
【００３８】
1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
【００３９】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４０】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４１】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４２】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４３】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４４】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４５】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４６】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４７】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４８】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００４９】
6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５０】
6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５１】
6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５２】
6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５３】
6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５４】
6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５５】
6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５６】
6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５７】
6-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５８】
6-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００５９】
6-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００６０】
6-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド;
【００６１】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００６２】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００６３】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００６４】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００６５】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(6-((S)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００６６】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(6-((S)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００６７】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(6-((R)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００６８】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(6-((R)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００６９】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(6-((S)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００７０】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(6-((S)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００７１】
((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3S,4R)-3-フルオロ-1-(6-((R)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００７２】
((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)((3R,4S)-3-フルオロ-1-(6-((R)-メチルスルフィニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン;
【００７３】
cis-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
【００７４】
trans-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
【００７５】
cis-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート; 及び
【００７６】
trans-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
又はその薬学的に許容される塩。
【００７７】
本明細書における式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩への言及が理解されるべきである。したがって、一実施形態では、本発明は、式(I)又は式(II)の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式(I)又は式(II)の化合物の薬学的に許容される塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００７８】
医薬におけるそれらの潜在的使用のために、式(I)又は式(II)の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容されることが理解される。好適な薬学的に許容される塩は、酸又は塩基付加塩を含み得る。
【００７９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、医薬用途に好適な化合物を意味する。医薬に使用するのに好適な式(I)及び(II)の化合物の塩及び溶媒和物(例えば、水和物及び塩の水和物)は、対イオン又は会合溶媒が薬学的に許容されるものである。
【００８０】
薬学的に許容される塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, (1977)に記載されるもの、又はP.H. Stahl and C.G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA (2011)(http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.htmlを参照)に列挙されるものが挙げられる。
【００８１】
好適な薬学的に許容される塩は、酸又は塩基付加塩を含み得る。
【００８２】
そのような塩基付加塩は、様々な方法、例えば、結晶化及び濾過によって単離することができる塩を与えるために、式(I)又は式(II)の化合物(例えば、カルボン酸又は他の酸性官能基を含有する)と、適切な塩基とを反応させる(場合により好適な溶媒、例えば、有機溶媒中で)ことによって形成することができる。
【００８３】
そのような酸付加塩は、様々な方法、例えば、結晶化及び濾過によって単離することができる塩を与えるために、式(I)又は式(II)の化合物(例えば、塩基性アミン又は他の塩基性官能基を含有する)と、適切な酸とを反応させる(場合により好適な溶媒、例えば、有機溶媒中で)ことによって形成することができる。
【００８４】
塩は、式(I)又は式(II)の化合物の最終的な単離及び精製中にその場で(in situ)調製してもよい。式(I)又は式(II)の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、当技術分野で公知の任意の好適な方法、例えば、無機塩基又は有機塩基、好適には化合物の遊離塩基形態より高いpKaを有する無機塩基又は有機塩基による塩の処理によって調製してもよい。同様に、カルボン酸又は他の酸性官能基を含有する式(I)又は式(II)の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、当技術分野で公知の任意の好適な方法、例えば、無機酸又は有機酸による塩の処理によって調製してもよい。本発明はまた、本発明の化合物の1つの塩、例えば、塩酸塩の、本発明の化合物の別の塩、例えば、硫酸塩への変換を提供する。
【００８５】
式(I)又は式(II)の化合物が、2つ以上の塩基性部分を含有する場合、塩形成の化学量論は、1、2又はそれを超える当量の酸を含み得ることが理解される。そのような塩は、1、2又はそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含有するであろう。
【００８６】
式(I)又は式(II)の化合物の薬学的に許容される塩の化学量論的形態及び非化学量論的形態は、本発明の範囲内に含まれ、そのような形態としては、例えば、対イオンが2つ以上の酸性プロトンを含有する準化学量論的塩が挙げられる。
【００８７】
代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、以下に限定されないが、4-アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンファー酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩(エストレート)、エデト酸塩(エチレンジアミン四酢酸塩)、エストレート(ラウリル硫酸塩)、エタン-1,2-ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシレート)、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ゲンチシン酸塩(2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、馬尿酸塩、ヒドラバミン(N,N'-ジ(デヒドロアビエチル)-エチレンジアミン)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレン-2-スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-アミノサリチル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(8-クロロテオフィリネート(8-chlorotheophyllinate))、チオシアン酸塩、トリエチオダイド(triethiodide)、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。
【００８８】
代表的な薬学的に許容される塩基付加塩としては、以下に限定されないが、アルミニウム、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(トリス)、アルギニン、ベネタミン(benethamine)(N-ベンジルフェネチルアミン)、ベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン)、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール(1-pクロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンゾイミダゾール)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、L-ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン(N-メチルグルカミン)、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニン、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、t-ブチルアミン、トロメタミン(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、及び亜鉛が挙げられる。
【００８９】
式(I)又は式(II)の化合物が、2つ以上の塩基性部分を含有する場合、塩形成の化学量論は、1、2又はそれを超える当量の酸を含み得ることが理解される。そのような塩は、1、2又はそれを超える酸対イオン、例えば、二酢酸塩又は二塩酸塩を含有するであろう。
【００９０】
式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物での使用について意図されるため、それらはそれぞれ好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも60%の純度で、より好適には少なくとも75%の純度で、好ましくは少なくとも85%の純度で、特に少なくとも98%の純度で(%は重量対重量基準である)提供されることが容易に理解される。化合物の不純な調製物は、医薬組成物で使用される、より純粋な形態を調製するために使用してもよい。
【００９１】
本発明の化合物は、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療に特に有用であり得る。そのようなRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、RIP1キナーゼの活性化によって媒介される疾患又は障害であり、それ自体、RIP1キナーゼの阻害が恩恵をもたらすであろう疾患又は障害である。
【００９２】
本発明では、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、RIP1キナーゼの活性化によって媒介される疾患又は障害であり、それ自体、RIP1キナーゼの阻害が恩恵をもたらすであろう疾患又は障害である。そのようなRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、プログラムされた壊死、アポトーシス、又は炎症性サイトカインの産生によって少なくとも部分的に調節される可能性がある疾患/障害、特に、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、乾癬、網膜剥離、網膜変性、網膜色素変性症、黄斑変性、加齢黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、若年性特発性関節炎(全身型若年性特発性関節炎(SoJIA))、乾癬性関節炎を含む)、狼瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群(APS)、血管炎、骨関節炎、肝損傷/疾患(非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎(PSC)、アセトアミノフェン毒性、肝毒性)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、腎損傷/傷害(腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えばシスプラチンの投与、急性腎傷害(AKI))、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫性ITP)、移植拒絶(移植臓器、組織及び細胞の拒絶)、固形臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、脳血管障害(CVA、脳卒中)、心筋梗塞(MI)、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上性麻痺(PSP)、新生児脳傷害、新生児低酸素性脳傷害、虚血性脳傷害、外傷性脳傷害、アレルギー性疾患(喘息及びアトピー性皮膚炎を含む)、末梢神経傷害、火傷、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、肥満、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン-1変換酵素(ICE、カスパーゼ-1としても知られる)関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、タバコの煙によって誘導される損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、新生物性腫瘍、歯周炎、NEMO変異(NF-κ-B必須モジュレーター遺伝子(IKKガンマ又はIKKGとしても知られる)の変異)、特に、NEMO欠損症候群、HOIL-1欠損症(RBCK1としても知られる)ヘム酸化IRP2ユビキチンリガーゼ-1欠損症)、直鎖状ユビキチン鎖アセンブリ複合体(LUBAC)欠損症候群、血液学的及び固形臓器悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染(例えば、インフルエンザ、ブドウ球菌、及びマイコバクテリウム(結核))、及びリソソーム蓄積症(特に、ゴーシェ病、及び例えば、GM2ガングリオシドーシス、α-マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチノーシス、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、GM1ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児期遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマン-ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、��アル酸蓄積症、テイ-サックス病、及びウォルマン病)、スティーブンス-ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、緑内障、脊髄損傷、線維症、補体媒介性細胞傷害、膵管腺癌、肝細胞癌腫、中皮腫、黒色腫、転移、乳癌、非小細胞肺癌腫(NSCLC)、放射線誘導性壊死、虚血性腎損傷、眼科学的虚血、脳内出血、くも膜下出血、急性肝不全、及び放射線防護/緩和、聴覚障害、例えば、騒音誘導性聴覚喪失、及びシスプラチンなどの聴覚毒性に関連する薬物であるか、又は生命力及び機能を維持するためにエクスビボ(ex vivo)で細胞を処置するためのものである。
【００９３】
本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下のRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療に特に有用であり得る: 炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、乾癬、網膜剥離、網膜変性、網膜色素変性症、黄斑変性、加齢黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎(SoJIA)、乾癬性関節炎を含む)、狼瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群(APS)、血管炎、骨関節炎、肝損傷/疾患(非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎(PSC)、アセトアミノフェン毒性、肝毒性)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、腎損傷/傷害(腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えばシスプラチンの投与、急性腎傷害(AKI))、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫性ITP)、移植拒絶(移植臓器、組織及び細胞の拒絶)、固形臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、脳血管障害(CVA、脳卒中)、心筋梗塞(MI)、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上性麻痺(PSP)、新生児脳傷害、新生児低酸素性脳傷害、外傷性脳傷害、アレルギー性疾患(喘息及びアトピー性皮膚炎を含む)、末梢神経傷害、火傷、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、肥満、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン-1変換酵素(ICE、カスパーゼ-1としても知られる)関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、タバコの煙によって誘導される損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、新生物性腫瘍、黒色腫、転移、乳癌、非小細胞肺癌腫(NSCLC)、放射線誘導性壊死、虚血性腎損傷、眼科学的虚血、脳内出血、くも膜下出血、歯周炎、NEMO変異(NF-κ-B必須モジュレーター遺伝子(IKKガンマ又はIKKGとしても知られる)の変異)、特に、NEMO欠損症候群、HOIL-1欠損症((RBCK1としても知られる)ヘム酸化IRP2ユビキチンリガーゼ-1欠損症)、直鎖状ユビキチン鎖アセンブリ複合体(LUBAC)欠損症候群、血液学的及び固形臓器悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染(例えば、インフルエンザ、ブドウ球菌、及びマイコバクテリウム(結核))、及びリソソーム蓄積症(特に、ゴーシェ病、及び例えば、GM2ガングリオシドーシス、α-マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチノーシス、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、GM1ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児期遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマン-ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ-サックス病、及びウォルマン病)、脊髄損傷、スティーブンス-ジョンソン症候群、線維症、補体媒介性細胞傷害、中毒性表皮壊死症、及び/又は生命力及び機能を維持するためにエクスビボ(ex vivo)で細胞を処置するためのもの。
【００９４】
本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下のRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害、すなわち、RIP1キナーゼ活性によって少なくとも部分的に調節される可能性がある疾患/障害、特に炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、タバコの煙によって誘導される損傷、嚢胞性線維症、乾癬、網膜剥離、網膜変性、網膜色素変性症、黄斑変性、アトピー性皮膚炎、火傷、歯周炎、細菌感染又はウイルス感染(インフルエンザ、ブドウ球菌、及び/又はマイコバクテリウム(結核)を含むがこれらに限定されない病原体による感染)、全身性強皮症(特に、硬くなった及び/又は引きつれた皮膚領域の局所処置)、及び/又は固形臓器の虚血再灌流傷害/移植拒絶(特に、ドナー臓器(特に腎臓、肝臓、及び心臓及び/又は肺移植)の局所処置、臓器レシピエントの注入)、及び腸の局所処置の治療に特に有用であり得る。
【００９５】
本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、緑内障の治療に有用であり得る。
【００９６】
本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、膵管腺癌、肝細胞癌腫、中皮腫、又は黒色腫の治療に特に有用であり得る。
【００９７】
本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下のRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害: 関節リウマチ、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、及び乾癬の治療に特に有用であり得る。
【００９８】
上記の疾患/障害の治療は、より具体的には、記載される疾患/障害の結果として持続する臓器傷害又は損傷の改善に関係し得る。例えば、本発明の化合物は、虚血性脳傷害又は外傷性脳傷害後の脳組織傷害又は損傷の改善、あるいは心筋梗塞後の心臓組織傷害又は損傷の改善、あるいはハンチントン病、アルツハイマー病、又はパーキンソン病に関連する脳組織傷害又は損傷の改善、あるいは非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、又は原発性硬化性胆管炎、又はアセトアミノフェンの過剰投与に関連する肝臓組織傷害又は損傷の改善に特に有用であり得る。
【００９９】
本発明の化合物は、放射線療法の結果として持続する臓器傷害又は損傷の改善、あるいは脊髄損傷後の脊髄組織傷害又は損傷の改善、あるいは急性肝不全に関連する肝臓組織傷害又は損傷の改善に特に有用であり得る。本発明の化合物は、聴覚障害、例えば、騒音誘導性聴覚喪失、又は聴覚毒性の薬物若しくは物質、例えばシスプラチンの投与後の聴覚障害の改善に特に有用であり得る。
【０１００】
本発明の化合物は、移植、又は腎毒性の薬物若しくは物質、例えばシスプラチンの投与後の、固形臓器組織(特に腎臓、肝臓、及び心臓及び/又は肺)傷害又は損傷の改善に特に有用であり得る。そのような組織損傷の改善は、可能な場合、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩による前処置によって; 例えば、シスプラチンの投与前の患者の前処置、又は移植手術前の臓器又は臓器レシピエントの前処置によって達成し得ることが理解される。そのような組織損傷の改善は、移植手術中の、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩による処置によって達成してもよい。そのような組織損傷の改善はまた、移植手術後の、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩による患者の短期処置によって達成してもよい。
【０１０１】
一実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、網膜剥離、黄斑変性、及び網膜色素変性症の治療に有用であり得る。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、多発性硬化症の治療に有用であり得る。
【０１０３】
一実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、外傷性脳傷害の治療に有用であり得る。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、及びニーマン-ピック病の治療に有用であり得る。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上性麻痺(PSP)、及びアルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、加齢黄斑変性の治療に有用であり得る。
【０１０７】
網膜剥離、黄斑変性、網膜色素変性症、多発性硬化症、外傷性脳傷害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、及びニーマン-ピック病の治療は、より具体的には、これらの疾患/障害の結果として持続する臓器傷害又は損傷の改善に関係し得る。例えば、本発明の化合物は、外傷性脳傷害後の脳組織傷害又は損傷の改善、あるいはハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、及びニーマン-ピック病に関連する脳組織傷害又は損傷の改善に特に有用であり得る。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、網膜剥離、黄斑変性、及び網膜色素変性症の治療、並びに多発性硬化症、外傷性脳傷害、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、及びニーマン-ピック病の結果としての脳組織傷害又は損傷の改善に有用であり得る。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節リウマチ、脊椎関節炎、全身型若年性特発性関節炎(SoJIA)、及び骨関節炎の治療に有用であり得る。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、乾癬、関節リウマチ、及び潰瘍性大腸炎の治療に有用であり得る。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、狼瘡、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の治療に有用であり得る。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、脳血管障害(CVA、脳卒中)、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷性脳傷害、多発性硬化症、ゴーシェ病、ニーマン-ピック病、及び脊髄損傷の治療に有用であり得る。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療に有用であり得る。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、多発性硬化症の治療に有用であり得る。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、膵管腺癌(PDAC)、転移、黒色腫、乳癌、非小細胞肺癌腫(NSCLC)、及び放射線誘導性壊死の治療に有用であり得る。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、膵管腺癌(PDAC)、転移、黒色腫、乳癌、及び非小細胞肺癌腫(NSCLC)の治療に有用であり得る。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、膵管腺癌(PDAC)の治療に有用であり得る。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、脳内出血及びくも膜下出血の治療に有用であり得る。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、II型糖尿病及び肥満の治療に有用であり得る。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であり得る。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、血管炎の治療に有用であり得る。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、火傷の治療に有用であり得る。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、虚血性腎損傷、眼科学的虚血、脳内出血、及びくも膜下出血の治療に有用であり得る。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、自己免疫性肝炎、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の治療に有用であり得る。
【０１２５】
本発明の化合物、特に式(I)及び(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下のRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療に特に有用であり得る。一態様では、ヒトは、固形腫瘍を有する。一態様では、腫瘍は、頭頸部癌、胃癌、黒色腫、腎細胞癌腫(RCC)、食道癌、非小細胞肺癌腫(NSCLC)、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、及び膵管腺癌から選択される。一態様では、ヒトは以下の1つ以上を有する: 結腸直腸癌(CRC)、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌腫(RCC)、EC扁平上皮癌、非小細胞肺癌腫、中皮腫、前立腺癌、及び膵管腺癌。別の態様では、ヒトは、液性腫瘍、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄発生性白血病(chronic myelogenous leukemia)を有する。
【０１２６】
本開示はまた、脳(神経膠腫)、膠芽腫、星細胞腫、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-ダクロス病、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌(頭頸部の扁平上皮癌を含む)、腎臓癌、肺癌(肺扁平上皮癌、肺腺癌、肺小細胞癌腫、及び非小細胞肺癌腫を含む)、肝臓癌(肝細胞癌腫を含む)、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌(扁平上皮膵臓癌を含む)、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄発生性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄発生性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮の癌、腎癌(腎明細胞癌、乳頭状腎臓癌、腎細胞癌腫を含む)、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び精巣癌から選択される癌を治療する方法又は癌の重症度を軽減する方法に関する。
【０１２７】
血液学的腫瘍に基づく臨床状態の具体例としては、白血病、例えば、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、及び急性リンパ球性白血病; 形質細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、MGUS、及びワルデンストレームマクログロブリン血症; リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などが挙げられる。
【０１２８】
癌は、異常な数の芽細胞若しくは望ましくない細胞増殖が存在するか、又はリンパ性悪性腫瘍及び骨髄性悪性腫瘍の両方を含む血液学的癌と診断される、任意の癌であり得る。骨髄性悪性腫瘍は、以下に限定されないが、急性骨髄性(又は骨髄球性又は骨髄発生性又は骨髄芽球性)白血病(未分化又は分化)、急性前骨髄性(又は前骨髄球性又は前骨髄発生性又は前骨髄芽球性)白血病、急性骨髄単球性(又は骨髄単芽球性)白血病、急性単球性(又は単芽球性)白血病、赤白血病及び巨核球性(又は巨核芽球性)白血病を含む。これらの白血病は、急性骨髄性(又は骨髄球性又は骨髄発生性)白血病(AML)と総称され得る。骨髄性悪性腫瘍は、骨髄増殖性障害(MPD)も含み、これは、以下に限定されないが、慢性骨髄発生性(又は骨髄性)白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、本態性血小板血症(又は血小板増加症)、及び真性多血症(PCV)を含む。骨髄性悪性腫瘍は、骨髄異形成(又は骨髄異形成症候群又はMDS)も含み、これは、不応性貧血(RA)、過剰芽球を伴う不応性貧血(RAEB)、及び移行期の過剰芽球を伴う不応性貧血(RAEBT)、並びに原因不明の骨髄化生を伴う若しくは伴わない骨髄線維症(MFS)と呼ばれ得る。
【０１２９】
血液学的腫瘍に基づく臨床状態の具体例としては、白血病、例えば、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、及び急性リンパ球性白血病; 形質細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、MGUS、及びワルデンストレームマクログロブリン血症; リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などが挙げられる。
【０１３０】
造血器癌は、リンパ性悪性腫瘍も含み、これはリンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、及び/又は節外部位に影響を及ぼし得る。リンパ性癌は、B細胞悪性腫瘍を含み、これは、以下に限定されないが、B細胞非ホジキンリンパ腫(B-NHL)を含む。B-NHLは、緩慢性(又は低悪性度)、中悪性度(又は侵攻性)又は高悪性度(非常に侵攻性)であり得る。緩慢性B細胞リンパ腫は、濾胞性リンパ腫(FL); 小リンパ球性リンパ腫(SLL); 辺縁帯リンパ腫(MZL)、例えば、結節性MZL、節外MZL、脾臓MZL、及び絨毛性リンパ球を伴う脾臓MZL; リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL); 及び粘膜関連リンパ組織(MALT又は節外辺縁帯)リンパ腫を含む。中悪性度のB-NHLは、白血病の関与を伴う又は伴わないマントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性大細胞(又は悪性度3又は悪性度3B)リンパ腫、及び原発性縦隔リンパ腫(PML)を含む。高悪性度のB-NHLは、バーキットリンパ腫(BL)、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み細胞性リンパ腫(SNCCL)及びリンパ芽球性リンパ腫を含む。他のB-NHLは、免疫芽球性リンパ腫(又は免疫細胞腫)、原発性滲出性リンパ腫、HIV関連(又はAIDS関連)リンパ腫、及び移植後リンパ増殖性障害(PTLD)若しくはリンパ腫を含む。B細胞悪性腫瘍はまた、以下に限定されないが、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、有毛細胞白血病(HCL)、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、急性リンパ性(又はリンパ球性又はリンパ芽球性)白血病、及びキャッスルマン病を含む。NHLはまた、T細胞非ホジキンリンパ腫(T-NHL)を含んでもよく、これは、以下に限定されないが、非特定型(NOS)T細胞非ホジキンリンパ腫、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、血管免疫芽球性リンパ障害(AILD)、鼻腔ナチュラルキラー(NK)細胞/T細胞リンパ腫、ガンマ/デルタリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群を含む。
【０１３１】
造血器癌はまた、ホジキンリンパ腫(又は疾患)、例えば、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型(LP)ホジキンリンパ腫、結節性LPホジキンリンパ腫、及びリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含む。造血器癌はまた、形質細胞疾患又は癌、例えば、多発性骨髄腫(MM)、例えば、くすぶり型MM、意義不明(又は未知又は不明瞭)の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫(骨、髄外)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、及び原発性アミロイドーシス(AL)を含む。造血器癌はまた、多形核白血球(又は好中球)、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球、及びナチュラルキラー細胞を含む、追加の造血細胞の他の癌を含み得る。本明細書で「造血細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織は、骨髄; 末梢血; 胸腺; 及び末梢リンパ組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ組織(例えば、腸関連リンパ組織)、扁桃、パイエル板及び虫垂、及び例えば気管支内層などの他の粘膜に関連するリンパ組織を含む。
【０１３２】
RIP1媒介疾患状態の治療は、本発明の化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、単剤療法として、又は二重若しくは複数の併用療法で(特に難治性の症例の治療のため)、例えば、他の抗炎症剤及び/又は抗TNF剤と組み合わせて(これは当技術分野で知られているように治療有効量で投与し得る)使用して達成し得る。
【０１３３】
本発明の化合物、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は1つ以上の他の治療剤、例えば、薬学的に活性な化合物又は生物学的製品(例えば、モノクローナル抗体)と組み合わせて用いてもよい。したがって、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1つの化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の治療活性剤との投与を含む。本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1つの化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の治療活性剤、具体的には1つ又は2つの他の治療活性剤、より具体的には1つの他の治療活性剤との投与を含む。
【０１３４】
例えば、組織損傷の改善は、移植手術中の、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の治療活性剤とによる処置によって達成してもよい。組織損傷の改善はまた、移植手術後の、式(I)若しくは(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の治療活性剤とによる患者の短期処置によって達成してもよい。組織、臓器及び細胞のエクスビボ(ex vivo)保存である、エクスビボ(ex vivo)の組織損傷の改善はまた、移植手術前又は移植手術中の、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の治療活性剤とによる組織、臓器及び細胞の短期処置によって達成してもよい。
【０１３５】
本発明の化合物(1つ又は複数)、特に式(I)及び式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤(1つ又は複数)は、単一の医薬組成物中で一緒に、又は別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは同時に又は任意の順序で連続して行われてもよい。本発明の化合物(1つ又は複数)、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤(1つ又は複数)の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の複合治療効果を達成するように選択される。したがって、さらなる態様では、本発明の化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の他の治療剤、具体的には1つ又は2つの他の治療活性剤、より具体的には1つの他の治療活性剤と共に含む組み合わせが提供される。
【０１３６】
したがって、本発明の一態様では、本発明の化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、1つ以上の他の治療剤、例えば抗炎症剤及び/又は抗TNF剤と組み合わせて使用してもよく、又はそれらを含んでもよい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の1つの化合物を含有する。しかし、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の2つ以上の化合物を含有する。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、1つ以上の追加の治療剤、具体的には1つ又は2つの他の治療活性剤、より具体的には1つの他の治療活性剤を含んでもよい。
【０１３８】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口又は局所用コルチコステロイド、抗TNF剤、5-アミノサリチル酸及びメサラミン(mesalamine)調製物、ヒドロキシクロロキン(hydroxycloroquine)、チオプリン、メトトレキサート(methotrexate)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、シクロスポリン(cyclosporine)、カルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、mTOR阻害剤、JAK阻害剤、Syk阻害剤、抗炎症生物剤、例えば、抗IL6生物剤、抗IL1剤、抗IL17生物剤、抗CD22、抗インテグリン剤、抗IFNa、抗CD20又はCD4生物剤及び他のサイトカイン阻害剤、又はT細胞若しくはB細胞受容体又はインターロイキンに対する生物剤を含めた、上記の適応のいずれかについての抗炎症剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１３９】
CVAの治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗血小板薬(例えば、アスピリン(aspirin)、クロピドグレル(clopidogrel)(Plavix(登録商標))、ジピリダモール(dipyridamole)(Persantine(登録商標))、チクロピジン(ticolpidine)(Ticlid(登録商標)); アスピリン(aspirin)及びオメプラゾール(omeprazole)(Ysprala(登録商標)))、抗凝固薬(例えば、ワルファリン(warfarin)(Coumadin(登録商標))、heparin(登録商標)、ダビガトラン(dabigitran)(Pradaxa(登録商標))、アピキサバン(apixaban)(Eliquis(登録商標))、rivaroxaban(登録商標))、抗高血圧薬-利尿薬(例えば、Hygroton(登録商標)、Diuril(登録商標)、Lasix(登録商標)、Esidrix(登録商標)、Hydrodiuril(登録商標)、Microzide(登録商標)、Lozol(登録商標)、Mykrox(登録商標)、Zaroxolyn(登録商標)、Midarmar(登録商標)、Aldactone(登録商標)、Dyrenium(登録商標)、Bumex(登録商標)、Moduretic(登録商標)、Aldatazide(登録商標)、Dyazide(登録商標)、Maxzide(登録商標))、他の抗高血圧薬-ベータ遮断薬、エース(ace)阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ2受容体アゴニスト、組み合わせたアルファ及びベータ遮断薬、中枢神経アゴニスト(central agonist)、末梢アドレナリン作動性阻害剤、血管拡張剤、又は組織プラスミノーゲン活性化因子(Alteplase(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
【０１４０】
SIRSの治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、広域抗生物質(例えば、バンコマイシン(vacomycin))又は他の抗MRSA療法(セフェピム(cefeprime)(Maxipime(登録商標))、ピペラシリン(piperacillin)/タゾバクタム(tazobactam)(Zosyn(登録商標))、カルバペネム(carbapenem)(イミペネム(imipenem)、メロペネム(meropenem)、ドリペネム(doripenem))、キノロン(シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、レボフロキサシン(levofloxacin)、オフロキサシン(ofloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)など)、又は低用量ステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン(hydrocortizone)と組み合わせて投与してもよい。
【０１４１】
炎症性腸疾患(特に、クローン病及び/又は潰瘍性大腸炎)の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ベドリズマブ(vedolizumab)(Entyvio(登録商標))、アリカホルセン(alicaforsen)、レメステムセル(remestemcel)-L(Prochymal(登録商標))、エトロリズマブ(etrolizumab)、エルデルマブ(eldelumab)、又はベルチリムマブ(bertilimumab)と組み合わせて投与してもよい。
【０１４２】
乾癬の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、イキセキズマブ(ixekizumab)、チルドラキズマブ(tildrakizumab)(MK-3222)、セクキヌマブ(secukinumab)(AIN457)、アレファセプト(Alefacept)(Amevive(登録商標))、カルシポトリエン(calcipotriene)及びベタメタゾンジプロピオネート(betamethasone dipropionate)(Enstilar(登録商標))、プレドニゾン(prednisone)(Rayos(登録商標))、タゾラック(tazorac)局所用ゲル、メトトレキサート(Methotrexate)(Trexall(登録商標)、Rheumatrex(登録商標)、Folex PFS(登録商標)、Otrexup(登録商標)、Rasuvo(登録商標)、Methotrexate LPF Sodium(登録商標))、Cyclosporine(登録商標)、フマル酸、acitretin(登録商標)、Tretinate(登録商標)、UVA、UVB、ソラレン(Psoralen)、コールタール、TNF阻害剤(エタネルセプト(Etanercept)(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Infliximab)(Remicade(登録商標))、アダリムマブ(adalimumab)(Humira(登録商標)); セルトリズマブペゴル(certolizumab pegol)(Cimzia(登録商標)))、PDE-4阻害剤(アプレミラスト(apremilast)(Otezla(登録商標)))、JAK阻害剤(トファシチニブ(Tofacitinib)(Xeljanz(登録商標)CP-690550)、IL 12/23(ウステキヌマブ(ustekinumab)(Stelara(登録商標)))、IL17(セクキヌマブ(secukinumab)(Coxentyx(登録商標))、イキセキズマブ(ixekizumab)(Taltz(登録商標))、ブロダルマブ(brodalumab)(AMG-827を有する))、IL23(チルドラキズマブ(tildrakizumab)(MK-3222を有する)、グセルクマブ(guselkumab)CNTO-1959、BI 655066、イトリズマブ(itolizumab)(Alzumab(登録商標))、バイオシミラーインフリキシマブ(infliximab)(レムシマ(Remsima)(Inflectra(登録商標))、Sandoz GP 11111)、バイオシミラーリツキシマブ(rituximab)(CT-P10(Mabthera(登録商標))、PF-05280586(MabThera(登録商標)))、バイオシミラーエタネルセプト(etanercept)(CHS-2014)、バイオシミラーアダリムマブ(adalimumab)(GP-2017)、M-518101局所用ビタミンD; Maruho GK-664、又はCT-327(局所用トロポミオシン受容体キナーゼA)、CF-101、又はフマル酸ジメチルLAS-41008と組み合わせて投与してもよい。
【０１４３】
歯周炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗微生物剤(例えば、クロルヘキシジン(chlorhexidine)(Peridex(登録商標)、PerioChip(登録商標)、PerioGard(登録商標)など))又は抗生物質(例えば、ドキシサイクリン(doxycycline)(Vibrox(登録商標)、Periostat(登録商標)、Monodox(登録商標)、Oracea(登録商標)、Doryx(登録商標)など)、又はミノサイクリン(minocycline)(Dynacin(登録商標)、Minocin(登録商標)、Arestin(登録商標)、Dynacin(登録商標)など)と組み合わせて投与してもよい。
【０１４４】
喘息の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、吸入用コルチコステロイド(ICS)、例えば、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone proprionate)(Flovent(登録商標))、フルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)(Veramyst(登録商標)/Avamys(登録商標))、ベクロメタゾンジプロピオネート(beclomethasone dipropionate)(QVAR(登録商標))、ブデソニド(budesonide)(パルミコート(Pulmicort))、トリアムシノロンアセトニド(trimcinolone acetonide)(Azmacort(登録商標))、フルニソリド(flunisolide)(Aerobid(登録商標))、モメタゾンフロエート(mometasone fuorate)(Asmanex(登録商標)Twisthaler(登録商標))、又はシクレソニド(Ciclesonide)(Alvesco(登録商標))、長時間作用型ベータアゴニスト(LABA)、例えば、ホルモテロールフマレート(formoterol fumarate)(Foradil(登録商標))、サルメテロールキシナホエート(salmeterol xinafoate)(Serevent(登録商標))、インダカテロール(indacaterol)(Arcapta(登録商標)Neohaler(登録商標)); ICSとLABAの組み合わせ(例えば、フルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)とビランテロール(vilanterol)(Breo Ellipta(登録商標)/Relvar Ellipta(登録商標))、ホルモテロール(formoterol)/ブデソニド(budesonide)吸入剤(Symbicort(登録商標))、モメタゾンフロエート(mometasone furoate)/ホルモテロールフマレート二水和物(formoterol fumarate dihydrate)(Dulera(登録商標))、ベクロメタゾンジプロピオネート(beclomethasone dipropionate)/ホルモテロール(formoterol)(Inuvair(登録商標))、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)/エホルモテロールフマレート二水和物(eformoterol fumarate dehydrate)(Flutiform(登録商標))、及びフルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)/サルメテロール(salmeterol)(Advair(登録商標))、短時間作用型ベータアゴニスト((SABA)、例えば、サルブタモール(salbutamol)乾燥粉末吸入剤、アルブテロールサルフェート(albuterol sulfate)(ProAir(登録商標)、Proventil HFA(登録商標)、Ventolin HFA(登録商標)、AccuNeb(登録商標)吸入溶液)、レバルブテロールタルトレート(levalbuterol tartrate)(Xopenex(登録商標)HFA)、抗ムスカリン剤、例えば、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)(Atrovent(登録商標)HFA); ベータアゴニストと組み合わせた抗ムスカリン剤、例えば、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)/アルブテロール(albuterol)(Combivent(登録商標)Respimat(登録商標)); 長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト((LAMA)、例えば、臭化ウメクリジニウム(umeclidinium bromide)(Incruse(登録商標))又は臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)(Spiriva(登録商標)HandiHaler; LAMAとLABAの組み合わせ、例えば、臭化ウメクリジニウム(umeclidinium bromide)とビランテロール(vilanterol)(Anoro(登録商標))、ロイコトリエン修飾薬(例えば、モンテルカストナトリウム(montelukast sodium)(Singulair(登録商標))、ザフィルルカスト(zafirlukast)(Accolate(登録商標))、又はジロートン(zileuton)(Zyflo(登録商標))、及び抗IgE(例えば、オマリズマブ(omalizumab)(Xolair(登録商標)))、メチルキサンチン気管支拡張薬(例えば、テオフィリン(theophylline)(Accurbron(登録商標)、Aerolate(登録商標)、Aquaphyllin(登録商標)、Asbron(登録商標)、Bronkodyl(登録商標)、Duraphyl(登録商標)、Elixicon(登録商標)、Elixomin(登録商標)、Elixophyllin(登録商標)、Labid(登録商標)、Lanophyllin(登録商標)、Quibron-T(登録商標)、Slo-Bid(登録商標)、Slo-Phyllin(登録商標)、Somophyllin(登録商標)、Sustaire(登録商標)、Synophylate(登録商標)、T-Phyll(登録商標)、Theo-24(登録商��)、Theo-Dur(登録商標)、Theobid(登録商標)、Theochron(登録商標)、Theoclear(登録商標)、Theolair(登録商標)、Theolixir(登録商標)、Theophyl(登録商標)、Theovent(登録商標)、Uni-dur(登録商標)、Uniphyl(登録商標))、マスト細胞阻害剤(例えば、クロモリンナトリウム(cromulyn sodium)(Nasalcrom(登録商標))及びネドクロミルナトリウム(nedocromil sodium)(Tilade(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１４５】
喘息の治療での併用療法に使用するのに好適であり得る他の薬剤としては、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(マシチニブ(masitinib))、CRTH2/D-プロスタノイド受容体アンタゴニスト(AMG 853)、エピネフリン吸入エアロゾル(E004)、レスリズマブ(reslizumab)、VecturaのVR506、レブリキズマブ(lebrikizumab)(RG3637)、ホスホジエステラーゼ(PDE)-3及び(PDE)-4阻害剤の組み合わせ(RPL554)が挙げられる。
【０１４６】
COPDの治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、LABA(例えば、サルメテロールキシナホエート(salmeterol xinafoate)(セレベント(Serevent))、アルホルモテロールタルトレート(aformoterol tartrate)(Brovana(登録商標))、ホルモテロールフマレート(formoterol fumarate)吸入粉末(Foradil(登録商標))、インダカテロールマレエート(indacterol maleate)(Arcapta(登録商標)Neohaler(登録商標))、長時間作用型吸入用抗コリン作動薬(又はムスカリンアンタゴニスト、例えば、ウメクリジニウム(umeclidinium)(Incruse Ellipta(登録商標))、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)(Spiriva(登録商標))、及び臭化アクリジニウム(aclidinium bromide)(Tudorza(登録商標)Pressair(登録商標))、ホスホジエステラーゼ(PDE-r)阻害剤(例えば、ロフルミラスト(roflumilast)、Daliresp(登録商標))、ICS/LABAの組み合わせ(例えば、フルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)及びビランテロール(vilanterol)(Breo Ellipta(登録商標)/Relvar Ellipta(登録商標))、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)/サルメテロール(salmeterol)(Advair(登録商標))、ブデソニド(budesonide)/ホルモテロール(formoterol)(Symbicort(登録商標))、モメタゾン(mometasone)/ホルモテロール(formoterol)(Dulera(登録商標))、又はフルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)/エホルモテロールフマレート二水和物(eformoterol fumarate dehydrate)(Flutiform(登録商標)); 抗ムスカリン剤、例えば、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)(Atrovent(登録商標)); ベータアゴニストと組み合わせた抗ムスカリン剤、例えば、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)/アルブテロール(albuterol)(Combivent(登録商標)Respimat(登録商標)); 長時間作用型抗ムスカリン剤、例えば、臭化ウメクリジニウム(umeclidinium bromide)(Incruse(登録商標))又は臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)(Spiriva(登録商標)); ウメクリジニウム(umeclidinium)/ビランテロール(vilanterol)(Anoro Ellipta(登録商標)); LAMAとLABAの組み合わせ、例えば、臭化ウメクリジニウム(umeclidinium bromide)及びビランテロール(vilanterol)(Anoro(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
【０１４７】
COPDの治療での併用療法に使用するのに好適であり得る他の薬剤としては、SCH527123(CXCR2アンタゴニスト)、臭化グリコピロニウム(glycoprronium bromide)((NVA237)Seebri(登録商標)Breezhaler(登録商標))、臭化グリコピロニウム(glycopyrronium bromide)及びインダカテロールマレエート(indacaterol maleate)((QVA149)Ultibro(登録商標)Breezhaler(登録商標))、グリコピロレート(glycopyrrolate)及びホルモテロールフマレート(formoterol fumarate)(PT003)、インダカテロールマレエート(indacaterol maleate)(QVA149)、オロダテロール(olodaterol)(Striverdi(登録商標)Respimat(登録商標))、チオトロピウム(tiotropium)(Spiriva(登録商標))/オロダテロール(olodaterol)(Striverdi(登録商標)Respimat(登録商標))、及びアクリジニウム(aclidinium)/ホルモテロール(formoterol)吸入剤が挙げられる。
【０１４８】
マイコバクテリウム感染(結核)の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗マイコバクテリア剤(例えば、イソニアジド(isoniazid)(INH)、エタンブトール(ehambutol)(Myambutol(登録商標))、リファンピン(rifampin)(Rifadin(登録商標))、及びピラジナミド(pyrazinamide)(PZA))、殺細菌性抗生物質(例えば、リファブチン(rifabutin)(Mycobutin(登録商標))又はリファペンチン(rifapentine)(Priftin(登録商標)))、アミノグリコシド(Capreomycin(登録商標))、フルオロキノロン(レボフロキサシン(levofloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、オフロキサシン(ofloxacin))、チオアミド(エチオナミド(ehionamide))、シクロスポリン(cyclosporine)(Sandimmune(登録商標))、パラ-アミノサリチル酸(Paser(登録商標))、シクロセリン(cycloserine)(Seromycin(登録商標))、カナマイシン(kanamycin)(Kantrex(登録商標))、ストレプトマイシン(streptomycin)、ビオマイシン(viomycin)、カプレオマイシン(capreomycin)(Capastat(登録商標)))、ベダキリンフマレート(bedaquiline fumarate)(Sirturo(登録商標))、オキサゾリジノン(oxazolidinone)(Sutezolid(登録商標))、又はデラマニド(delamanid)(OPC-67683)と組み合わせて投与してもよい。
【０１４９】
全身性強皮症の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン(prednisolone)(Delatsone(登録商標)、オラプレド(Orapred)、ミリプレド(Millipred)、オムニプレド(Omnipred)、エコノプレド(Econopred)、フロ-プレド(Flo-Pred))、免疫抑制剤(例えば、メトトレキサート(methotrexate)(Rhuematrex(登録商標)、Trexall(登録商標))、シクロスポリン(cyclosporine)(Sandimmune(登録商標))、抗胸腺細胞グロブリン(Atgam(登録商標))、ミコフェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil)(CellCept(登録商標))、シクロホスファミド(cyclophosphamide)(Cytoxan(登録商標))、FK506(タクロリムス(tacrolimus))、サリドマイド(thalidomide)(Thalomid(登録商標))、クロラムブシル(chlorambucil)(Leukeran(登録商標))、アザチオプリン(azathioprine)(Imuran(登録商標)、Azasan(登録商標)))、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピン(nifedipine)(Procardia(登録商標)、Adalat(登録商標))又はニカルジピン(nicardipine)(Cardene(登録商標))、局所用皮膚軟化剤(ニトログリセリン軟膏)、ACE阻害剤(例えば、リシノプリル(lisinopril)(Zestril(登録商標)、Prinivil(登録商標))、ジルチアゼム(diltaizem)(Cardizem(登録商標)、Cardizem SR(登録商標)、Cardizem CD(登録商標)、Cardia(登録商標)、Dilacor(登録商標)、Tiazac(登録商標)))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、フルオキセチン(fluoxetine)(Prozac(登録商標)))、エンドセリン-1受容体阻害剤(例えば、ボセンタン(bosentan)(Tracleer(登録商標))又はエポプロステノール(epoprostenol)(Flolan(登録商標)、Veletri(登録商標)、Prostacyclin(登録商標)))、抗線維化剤(例えば、コルヒチン(colchicine)(Colcrys(登録商標))、パラ-アミノ安息香酸(PABA)、ジメチルスルホキシド(KMSO)、及びD-ペニシラミン(penicillamine)(Cuprimine(登録商標)、Depen(登録商標))、インターフェロンアルファ及びインターフェロンガンマ(INF-g))、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール(omeprazole)(Prilosec(登録商標))、メトクロプラミド(metoclopramide)(Reglan(登録商標))、ランソプラゾール(lansoprazole)(Prevacid(登録商標))、エソメプラゾール(esomeprazole)(Nexium(登録商標))、パントプラゾール(pantoprazole)(Protonix(登録商標))、ラベプラゾール(rabeprazole)(Aciphex(登録商標)))又はイマチニブ(imatinib)(Gleevec(登録商標))ARG201(arGentis Pharmaceutical)、ベリムマブ(belimumab)(Benlysta(登録商標))、トシリズマブ(tocilizumab)(Actema(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
【０１５０】
嚢胞性線維症の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)増強因子(イバカフトール(ivacftor)(Kalydeco(登録商標)))、粘液溶解剤(例えば、ドルナーゼ(dornase)アルファ(Pulmozyme(登録商標)))、膵臓酵素(例えば、パンクレリパーゼ(Creon(登録商標)、Pancreaze(登録商標)、Ultresa(登録商標)、Zenpep(登録商標)))、気管支拡張薬(例えば、アルブテロール(albuterol)(AccuNeb(登録商標)、ProAir(登録商標)、Proventil HFA(登録商標)、VoSpire ER(登録商標)、Ventolin HFA(登録商標)))、抗生物質(吸入用、経口用、又は非経口用を含み、例えば、吸入用のトブラマイシン(tobramycin)溶液(TOBI(登録商標)、Bethkis(登録商標)、TOBI Podhaler(登録商標))、アズトレオナム(aztreonam)吸入剤(Azactam(登録商標)、Cayston(登録商標))、コリスチメテートナトリウム(colistimethate sodium)(Coly-Mycin(登録商標))、セファロスポリン(cephalosporin)(セファドロキシル一水和物(cefadroxil monohydrate)(Duricef(登録商標))、セファゾリン(cefazolin)(Kefzol(登録商標))、セファレキシン(cephalexin)(Keflex(登録商標))、セファゾリン(cefazolin)(Ancef(登録商標)など)、フルオロキノロン(モキシフロキサシン(moxifloxacin)、レボフロキサシン(levofloxacin)、ゲミフロキサシン(gemifloxacin)など)、アジスロマイシン(azithromycin)(Zithromax(登録商標))、ゲンタマイシン(gentamicin)(Garamycin(登録商標))、ピペラシリン(piperacillin)/タゾバクタム(tazobacam)(Zosyn(登録商標))、セファレキシン(cephalexin)(ケフレックス(Keflex))、セフタジジム(ceftazidime)(フォルタズ(Fortaz)、タジセフ(Tazicef))、シプロフロキサシン(ciprofloxin)(シプロ(Cipro)XR、プロキン(Proquin)XR)、トリメトプリム(trimethoprim)/スルファメトキサゾリル(sulfamethoxazolyl)(バクトリム(Bactrim)DS、セプトラ(Septra)DS)、クロラムフェニコール(chloramphenicol)))、又はイバカフトール(ivacftor)(Kalydeco(登録商標))/ルマカフトール(lumacaftor)(VX-809)、アタルレン(ataluren)(Translarna(登録商標))、又は標準療法への追加として臭化チオプロピウム(tiopropium bromide)(Spiriva(登録商標)Handihaler(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
【０１５１】
網膜色素変性症の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、毛様体神経栄養増殖因子(NT-501-CNTF)又は遺伝子導入剤、UshStat(登録商標)と組み合わせて投与してもよい。
【０１５２】
黄斑変性の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、眼の硝子体内注射(アフリベルセプト(afibercept)(Eylea(登録商標)))又は抗血管内皮増殖因子(VEGF)阻害剤(例えば、ラニビズマブ(ranibizumab)(Lucentis(登録商標))又はペガプタニブナトリウム(pegaptanib sodium)(Macugen(登録商標)))、毛様体神経栄養増殖因子剤(NT501)、iSONEP(登録商標)、又はベバシズマブ(bevacizumab)(Avastin(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
【０１５３】
インフルエンザの治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、3価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン(例えば、Afluria(登録商標)、Fluarix(登録商標)、Flucelvax(登録商標)、FluLaval(登録商標)、Fluvirin(登録商標)、Fluzone(登録商標))、4価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン(例えば、Fluarix(登録商標)Quadrivalent、Flulaval(登録商標)Quadrivalent、Fluzone(登録商標)Quadrivalent)、3価組換えインフルエンザワクチン(例えば、FluBlok(登録商標))、4価弱毒生インフルエンザワクチン(例えば、FluMist(登録商標)Quadrivalent)、抗ウイルス剤(例えば、オセルタミビル(oseltamivir)(Tamiflu(登録商標))、ザナミビル(zanamivir)(Relenza(登録商標))、リマンタジン(rimantadine)(Flumadine(登録商標))、又はアマンタジン(amantadine)(Symmetrel(登録商標)))、又はFluad(登録商標)、フルダーゼ(Fludase)、FluNhance(登録商標)、プレフルセル(Preflucel)、又はVaxiGrip(登録商標)と組み合わせて投与してもよい。
【０１５４】
ブドウ球菌感染の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗生物質(例えば、β-ラクタムセファロスポリン(β-Lactam cephalosporin)(Duricef(登録商標)、Kefzol(登録商標)、Ancef(登録商標)、Biocef(登録商標)など)、ナフシリン(nafcillin)(Unipen(登録商標))、スルホンアミド(スルファメトキサゾリル(sulfamethoxazolyl)及びトリメトプリム(trimethoprim)(Bacrim(登録商標)、Septra(登録商標))、スルファサラジン(sulfasalazine)(Azulfidine(登録商標))、アセチルスルフィソキサゾリル(acetyl sulfisoxazolyl)(Gantrisin(登録商標)など)、又はバンコマイシン(vancomycin)(Vancocin(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１５５】
移植拒絶の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、高用量コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン(prednisone)(Deltasone(登録商標))、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)(SoluMedrol(登録商標))など)、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン(cyclosporine)(Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標)、Gengraf(登録商標))、タクロリムス(tacrolimus)(Prograf(登録商標)、Astragraf XL(登録商標)))、mTor阻害剤(例えば、シロリムス(sirolimus)(Rapamune(登録商標))又はエベロリムス(everolimus)(Afinitor(登録商標)))、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン(azathioprine)(Imuran(登録商標)、Azasan(登録商標))、ミコフェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil)(CellCept(登録商標))、又はミコフェノール酸ナトリウム(mycophenolate sodium)(Myfortic(登録商標)))、モノクローナル抗体(例えば、ムロモナブ(muromonab)-CD3(Orthoclone OKT3(登録商標)))、インターロイキン-2受容体アンタゴニスト((Basiliximab(登録商標)、Simulect(登録商標))、ダクリズマブ(daclizumab)(Zenapax(登録商標))、又はリツキシマブ(rituximab)(Rituxan(登録商標)))、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞ガンマグロブリン-ウマ(Atgam(登録商標))、又は抗胸腺細胞グロブリン-ウサギ(Thymoglobulin(登録商標)))、抗CD40アンタゴニスト(ASKP-1240)、JAK阻害剤(ASP015K)、又は抗TCRマウスmAb(TOL101)と組み合わせて投与してもよい。
【０１５６】
アトピー性皮膚炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、局所用免疫調節剤又はカルシニューリン阻害剤(例えば、ピメクロリムス(pimecrolimus)(Elidel(登録商標))又はタクロリムス(tacrolimus)軟膏(Protopic(登録商標)))、局所用コルチコステロイド(例えば、ヒドロコルチゾン(hydrocortizone)(Synacort(登録商標)、Westcort(登録商標))、ベタメタゾン(betamethasone)(Diprolene(登録商標))、フルランドレノリド(flurandrenolide)(Cordan(登録商標))、フルチカゾン(fluticasone)(Cutivate(登録商標))、トリアムシノロン(triamcinolone)(Kenalog(登録商標))、フルオシノニド(fluocinonide)(Lidex(登録商標))、及びクロベタゾール(clobetasol)(Temovate(登録商標)))、経口用コルチコステロイド(例えば、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)(Cortef(登録商標))、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)(Medrol(登録商標))、又はプレドニゾロン(prednisolone)(Pediapred(登録商標)、Prelone(登録商標))、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン(cyclosporine)(Neoral(登録商標))又はインターフェロンガンマ(Alferon N(登録商標)、Infergen(登録商標)、イントロン(Intron)A、Roferon-A(登録商標)))、抗ヒスタミン薬(かゆみ用、例えば、Atarax(登録商標)、Vistaril(登録商標)、Benadryl(登録商標))、抗生物質(例えば、ペニシリン誘導体フルクロキサシリン(flucloxacillin)(Floxapen(登録商標))又はジクロキサシリン(dicloxacillin)(Dynapen(登録商標))、エリスロマイシン(erythromycin)(Eryc(登録商標)、T-Stat(登録商標)、Erythra-Derm(登録商標)など))、非ステロイド系免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン(azathioprine)(Imuran(登録商標)、Azasan(登録商標))、メトトレキサート(methotrexate)(Rhuematrex(登録商標)、Trexall(登録商標))、シクロスポリン(cyclosporin)(Sandimmune(登録商標))、又はミコフェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil)(CellCept(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１５７】
脊椎関節炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、NSAID、DMARD、例えば、Sulfasalazine(登録商標)、Methotrexate(登録商標)、及びコルチコステロイド; プレドニゾロン(prednisolone)遅延放出錠剤(Rayos(登録商標))、TNF阻害剤(Enbrel(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)及びSimponi(登録商標))、又はIL-17A(Cosentyx(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
【０１５８】
全身型若年性特発性関節炎(sJIA)の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、NSAID、例えば、Celebrex(登録商標)、ジクロフェナク(diclofenac)(Voltaran(登録商標))、イブプロフェン(ibuprofen)(Advil(登録商標)、Motrin(登録商標))、ナプロキセン(naproxen)(アリーブ(Aleve)、Naprosyn(登録商標))、コルチコステロイド(プレドニゾン(prednisone)、グルココルチコイド(glucocorticoid))、Methotrexate(登録商標)、又は生物剤(アナキンラ(ankinra)(Kineret(登録商標))、トシリズマブ(tocilizumab)(Actemra(登録商標))、カナキヌマブ(canakinumab)(ILARIS(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１５９】
骨関節炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、鎮痛剤及びNSAID(アセトアミノフェン(acetaminophen)、オピオイド麻薬(例えば、tramadol(登録商標)、Vicodin(登録商標)、Darvon(登録商標)、Percocet(登録商標)); イブプロフェン(ibuprofen)及びファモチジン(famotidine)(Duexis(登録商標)); Etadolac(登録商標); ナプロキセンナトリウム(naproxen sodium)(Naprelan(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(diclofenac sodium)局所用溶液(Pennsaid(登録商標)); ヒアルロン酸ナトリウム(Supartz(登録商標)); メロキシカム(meloxicam)(Vivlodex(登録商標)、Mobic(登録商標)); アセトアミノフェン(acetaminophen)、イブプロフェン(ibuprofen)、アスピリン(aspirin)、Celecoxib(登録商標)、COX-2(Celebrex(登録商標))、バルデコキシブ(valdecoxib)(Bextra(登録商標)))、コルチコステロイド注射、ヒアルロン酸注射(Gelsyn-3(登録商標)); ヒラン(hylan)GF 20(Synvisc(登録商標)、Synvisc-One(登録商標))、又はデュロキセチン塩酸塩(duloxetine hydrochloride)(Cymbalta(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
【０１６０】
ハンチントン病の治療又は投薬管理では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、テトラベナジン(tetrabenazine)(Xenazine(登録商標))、抗精神病薬(ハロペリドール(haloperidol)(Haldol(登録商標))、クロルプロマジン(chlorpromazine)HCL(Thorazine(登録商標))、リスペリドン(risperidone)(Risperdal(登録商標))及びクエチアピン(quetiapine)(Seroquel(登録商標)))、舞踏病を抑制する薬物(アマンタジン(amantadine)、レベチラセタム(devetiracetam)(Keppra(登録商標))、クロナゼパム(clonazepam)(Klonopin(登録商標)))、抗うつ薬(シタロプラム(citalopram)(Celexa(登録商標)、Lexapro(登録商標))、フルオキセチン(fluoxetine)(Prozac(登録商標)、Sarafem(登録商標))、セルトラリン(sertraline)(Zoloft(登録商標)))、抗精神病薬(クエチアピン(quetiapine)(Seroquel(登録商標))、リスペリドン(risperidone)(Risperdal(登録商標))、オランザピン(olanzapine)(Zyprexa(登録商標)))、又は気分安定薬(バルプロエート(vaproate)(Depacon(登録商標))、カルバマゼピン(carbamazepine)(Carbatrol(登録商標)、Epitol(登録商標)、Equetro(登録商標))、ラモトリギン(lamotrigine)(Lamictal(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１６１】
アルツハイマー病の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ドネペジル塩酸塩(Donepzil hydrocholoride)(Aricept(登録商標))、リバスチグミンタルトレート(Rivastigmine tartrate)(Exelon(登録商標))、カプリリデン(caprylidene)(Axona(登録商標))、硝酸ブトコナゾール(butoconazole nitrate)2%(Femstat 3(登録商標))、ガランタミン臭化水素酸塩(Galantamine hydrobromide)(Razadyne(登録商標)、Reminyl(登録商標))、メマンチン(Memantine)HCL(Namenda(登録商標))、メマンチン塩酸塩(memantine hydrocholoride)徐放+ドネペジル塩酸塩(donepezil hydrochloride)(Namzaric(登録商標))、ソラネズマブ(Solanezumab)、ベータ-セクレターゼ(Merckで)(MK-8931)、ベータ-セクレターゼ(Cerespirで)(CSP-1103)、又はタウタンパク質を標的とする薬物(AADvac1)と組み合わせて投与してもよい。
【０１６２】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、グルタミン酸遮断薬(リルゾール(Riluzole)(Rilutek(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１６３】
ALSによる症状の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、キニジン(quinidine)(Nuedexta(登録商標))、抗コリン作動薬(amitriptyline(登録商標)、Artane(登録商標)、スコポラミン(scopolamine)パッチ(Transderm Scop(登録商標)))、交感神経作用薬(プソイドエフェドリン(pseudoephedrine))、粘液溶解薬(グアイフェネシン(guaifenesin))、又は鎮痛剤(トラマドール(tramadol)(Ultram(登録商標)); ケトロラク(ketorolac)(Toradol(登録商標)); モルヒネ(morphine); フェンタニル(fentanyl)パッチ(Duragesic(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１６４】
多発性硬化症の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド(プレドニゾン(prednisone)、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone))、インターフェロンベータ1-A(Avonex(登録商標)、Extavia(登録商標)、Rebif(登録商標)、Betaseron(登録商標))、ペグインターフェロンベータ-1A(Plegridy(登録商標))、グラチラマー酢酸塩(Glatiramer acetate)(Copaxone(登録商標)); グラチラマー酢酸塩(glatiramer acetate)(Glatopa(登録商標)-コパキソン(Copaxone)のジェネリック同等物); フマル酸ジメチル(Tecfidera(登録商標)); フィンゴリモド(Fingolimod)(Gilenya(登録商標)); テリフルノミド(teriflunomide)(Aubagio(登録商標)); ダルファムプリジン(dalfampridine)(Ampyra(登録商標)); ダクリズマブ(daclizumab)(ジンブリタ(Zinbryta)); アレムツズマブ(alemtuzumab)(Lemtrada(登録商標)); ナタリズマブ(natalizumab)(Tysabri(登録商標)); 又はミトキサントロン塩酸塩(mitoxantrone hydrochloride)(Novantrone(登録商標))と組み合わせて投与してもよい。
【０１６５】
ゴーシェ病の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、酵素補充療法(イミグルセラーゼ(imiglucerase)(Cerezyme(登録商標))、ベラグルセラーゼ(velaglucerase)アルファ(VPRIV(登録商標))、タリグルセラーゼ(taliglucerase)アルファ(Elelyso(登録商標)))又は基質低減療法(ミグルスタット(miglustat)(Zavesca(登録商標))、エリグルスタット(eliglustat)(Cerdelga(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１６６】
ニーマン-ピック病の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、骨髄移植、酵素補充療法、遺伝子療法、ミグルスタット(miglustat)(Zavesca(登録商標))、アリモクロモル(Arimoclomol)(BRX-345)、NCT02612129、ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキシン(HPbCD)、NCT01747135、又はヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(VTS-2702)(NCT02534844)と組み合わせて投与してもよい。
【０１６７】
関節リウマチの治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、トシリズマブ(Tocilizumab)(Actemra(登録商標))、アラバ(Arava)、スルファサラジン(sulfasalazine)遅延放出錠剤(アザルフィジン(Azulfidine)EN-tabs(登録商標)、ベクストラ(Bextra)、セルトリズマブペゴル(certolizumab pegol)(Cimzia(登録商標))、イブプロフェン(ibuprofen)及びファモチジン(famotidine)(Duexis(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(naproxen sodium)(Etodolac(登録商標))、アダリムマブ(adalimumab)(Humira(登録商標))、キネレット(Kineret); エトドラク(etodolac)(Lodine(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(naproxen sodium)(ナプレラン(Naprelan))、アバタセプト(abatacept)(オレンシア(Orencia))、プレドニゾン(prednisone)(Rayos(登録商標))、インフリキシマブ(inflimimab)(Remicade(登録商標))、ゴリムマブ(golimuma)(Simponi(登録商標))、ロフェコキシブ(rofecoxib)(Vioxx(登録商標))、トファシチニブ(tofacitinib)(Xeljanz(登録商標))、メトトレキサート(methotrexate)(Trexall(登録商標)、Rheumatrex(登録商標)、Folex PFS(登録商標)、Otrexup(登録商標)、Rasuvo(登録商標)、Methotrexate LPF Sodium(登録商標)、選択的JAK1及びJAK2阻害剤(バリシチニブ(baracitinib))、アンチセンスオリゴヌクレオチド(アリカホルセン(alicafosen))、インフリキシマブ(infliximab)に対するバイオシミラー(レムシマ(Remsima)(Inflectra(登録商標)))、GS-071インフリキシマブ(infliximab)(Aprogen)、SB2インフリキシマブ(infliximab)、PF-06438179インフリキシマブ(infliximab)、GP 11111、リツキシマブ(rituximab)に対するバイオシミラー(CT-P10リツキシマブ(rituximab)Celltrion)、BI-695500、GP-2013、PF-05280586、エタネルセプト(etanercept)に対するバイオシミラー(エタネルセプト(etanercept)SB4(Brenzys(商標))、Benepali(登録商標); CHS-0214エタネルセプト(etanercept)、GP-2015、アダリムマブ(adalimumab)に対するバイオシミラー(ABP-501アダリムマブ(adalimumab)、BI-695501、Samsung SB5、GP-2017、PF-06410293、Momenta M923、又はアバタセプト(abatacept)に対するバイオシミラー(M834)と組み合わせて投与してもよい。
【０１６８】
潰瘍性大腸炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アリカホルセン(alicafosen)、メサラミン(Mesalamine)(Asacol(登録商標))、バルサラジド二ナトリウム(balsalazide disodium)(Colazal(登録商標))、ベドリズマブ(vedolizumab)(Entyvio(登録商標))、ゴリムマブ(golimumab)(Simponi(登録商標))、ブデソニド(budesonide)(Uceris(登録商標))、アダリムマブ(adalimumab)(Humira(登録商標))、RG-7413(アルファ4ベータ7インテグリン)、CNTO-1275(ウステキヌマブ(ustekinumab))、バイオシミラーインフリキシマブ(infliximab)(レムシマ(Remsima)(Inflectra(登録商標)))、BMSエルデルマブ(eldelumab)(CXCL 10)、又はImmune Pharmaベルチリムマブ(bertilimumab)(CCR3)と組み合わせて投与してもよい。
【０１６９】
クローン病の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、レメステムセル(Remestemcel)-L(Prochymal(登録商標))、ベドリズマブ(vedolizumab)(Entyvio(登録商標))、ウステキヌマブ(ustekinumab)(Stelara(登録商標))、セルトリズマブペゴル(certolizumab pegol)(Cimzia(登録商標))、ナタリズマブ(natalizumab)(Tysabri(登録商標))、ブデソニド(budesonide)(Entocort EC(登録商標))、抗炎症剤(メサラミン(mesalamine)(Lialda(登録商標)、Apriso(登録商標)、Canasa(登録商標)、Asacol(登録商標)、Rowasa(登録商標))、スルファサラジン(sulfasalazine)(Azulfidine(登録商標)))、ステロイド(ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、プレドニゾン(prednisone))、免疫抑制剤(メトトレキサート(methotrexate)(Trexall(登録商標)、Rasuvo(登録商標)、Rheumatrex(登録商標))、インフリキシマブ(infliximab)(Remicade(登録商標))、アザチオプリン(azathioprine)(Azasan(登録商標)、Imuran(登録商標))、アダリムマブ(adalimumab)(Humira(登録商標))、メルカプトプリン(mercaptopurine)(Prinethol(登録商標)、Purixan(登録商標)); シクロスポリン(cyclosporine)(Gengraf(登録商標)、Neoral(登録商標)、Sandimuune(登録商標)); タクロリムス(tacrolimus)(Astagraf XL(登録商標)、Hecoria(登録商標)))、又は抗生物質(メトロニダゾール(metronidazole)(Flagyl(登録商標)、Metrogel(登録商標)、Noritate(登録商標)、MetroCream(登録商標)、Rosadan(登録商標)、MetroLotion(登録商標)); シプロフロキサシン(ciprofloxacin)(Cipro(登録商標)))と組み合わせて投与してもよい。
【０１７０】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝固剤、及び血小板凝集阻害剤から選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、ヘパリン(heparin)、クマジン(coumadin)、クロピドグレル(clopidrogel)、ジピリダモール(dipyridamole)、チクロピジン(ticlopidine)HCL、エプチフィバチド(eptifibatide)、及びアスピリン(aspirin)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、脳血管障害である。
【０１７１】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、広域抗生物質、抗MRSA療法及び低用量ステロイドから選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、バンコマイシン(vacomycin)、セフェピム(cefeprime)、ピペラシリン(piperacillin)とタゾバクタム(tazobactam)の組み合わせ、イミペネム(imipenem)、メロペネム(meropenem)、ドリペネム(doripenem)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、レボフロキサシン(levofloxacin)、オフロキサシン(ofloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、及びヒドロコルチゾン(hydrocortisone)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、全身性炎症反応症候群である。
【０１７２】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、アリカホルセン(alicaforse)又はレメステムセル(remestemcel)-Lである。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。
【０１７３】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、イキセキズマブ(ixekizumab)、又はチルドラキズマブ(tildrakizumab)である。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、乾癬である。
【０１７４】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、抗微生物剤又は抗生物質である。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、クロルヘキシジン(chlorhexidine)、ドキシサイクリン(doxycycline)及びミノサイクリン(minocycline)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、歯周炎である。
【０１７５】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、吸入用コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、吸入用コルチコステロイドと長時間作用型ベータアゴニストの組み合わせ、短時間作用型ベータアゴニスト、ロイコトリエン修飾薬、抗IgE、メチルキサンチン気管支拡張薬、マスト細胞阻害剤、及び長時間作用型ムスカリンアンタゴニストから選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone proprionate)、ベクロメタゾンジプロピオネート(beclomethasone dipropionate)、ブデソニド(budesonide)、トリアムシノロンアセトニド(trimcinolone acetonide)、フルニソリド(flunisolide)、モメタゾンフロエート(mometasone fuorate)、又はシクレソニド(ciclesonide)、ホルモテロールフマレート(formoterol fumarate)、サルメテロールキシナホエート(salmeterol xinafoate)、フルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)とビランテロール(vilanterol)の組み合わせ、ホルモテロール(formoterol)とブデソニド(budesonide)吸入剤の組み合わせ、ベクロメタゾンジプロピオネート(beclomethasone dipropionate)とホルモテロール(formoterol)の組み合わせ、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)とサルメテロール(salmeterol)の組み合わせ、アルブテロールサルフェート(albuterol sulfate)、レバルブテロールタルトレート(levalbuterol tartrate)、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)とアルブテロール(albuterol)の組み合わせ、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)、モンテルカストナトリウム(montelukast sodium)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、ジロートン(zileuton)、オマリズマブ(omalizumab)、テオフィリン(theophylline)、クロモリンナトリウム(cromulyn sodium)、ネドクロミルナトリウム(nedocromil sodium)、及びモメタゾンフロエート(mometasone furoate)とホルモテロールフマレート二水和物(formoterol fumarate dihydrate)の組み合わせから選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、CRTH2/D-プロスタノイド受容体アンタゴニスト、エピネフリン吸入エアロゾル、及びホスホジエステラーゼ-3阻害剤とホスホジエステラーゼ-4阻害剤の組み合わせから選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、マシチニブ(masitinib)、AMG 853、インダカテロール(indacaterol)、E004、フルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)とフルチカゾンプロピオネート(fluticasone proprionate)の組み合わせ、ビランテロール(vinanterol)とフルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)の組み合わせ、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)とエホルモテロールフマレート二水和物(eformoterol fumarate dehydrate)の組み合わせ、レスリズマブ(reslizumab)、サルブタモール(salbutamol)、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、ホルモテロール(formoterol)とブデソニド(budesonide)の組み合わせ、フルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)、VR506、レブリキズマブ(lebrikizumab)、及びRPL554から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、喘息である。
【０１７６】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、長時間作用型ベータアゴニスト、長時間作用型吸入用抗コリン作動薬又はムスカリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、吸入用コルチコステロイドと長時間作用型ベータアゴニストの組み合わせ、短時間作用型ベータアゴニスト、及び吸入用コルチコステロイドから選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、サルメテロールキシナホエート(salmeterol xinafoate)、ウメクリジニウム(umeclidinium)とビランテロール(vilanterol)の組み合わせ、ウメクリジニウム(umeclidinium)、アルホルモテロールタルトレート(aformoterol tartrate)、ホルモテロールフマレート(formoterol fumarate)、インダカテロールマレエート(indacterol maleate)、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)とエホルモテロールフマレート二水和物(eformoterol fumarate dehydrate)の組み合わせ、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化アクリジニウム(aclidinium bromide)、ロフルミラスト(roflumilast)、フルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)とビランテロール(vilanterol)の組み合わせ、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)とサルメテロール(salmeterol)の組み合わせ、ブデソニド(budesonide)とホルモテロール(formoterol)の組み合わせ、モメタゾン(mometasone)とホルモテロール(formoterol)の組み合わせ、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)とアルブテロールサルフェート(albuterol sulfate)の組み合わせ、アルブテロール(albuterol)とイプラトロピウム(ipratropium)の組み合わせ、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)、アルブテロールサルフェート(albuterol sulfate)、ブデソニド(budesonide)、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate)、及びベクロメタゾンジプロピオネート(beclometasone dipropionate)から選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、SCH527123、臭化グリコピロニウム(glycoprronium bromide)、臭化グリコピロニウム(glycopyrronium bromide)とインダカテロールマレエート(indacaterol maleate)の組み合わせ、グリコピロレート(glycopyrrolate)とホルモテロールフマレート(formoterol fumarate)の組み合わせ、インダカテロールマレエート(indacaterol maleate)、オロダテロール(olodaterol)、チオトロピウム(tiotropium)、オロダテロール(olodaterol)、及びアクリジニウム(aclidinium)とホルモテロール(formoterol)の組み合わせから選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、COPDである。
【０１７７】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、抗マイコバクテリア剤又は殺細菌性抗生物質である。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、イソニアジド(isoniazid)、エタンブトール(ehambutol)、リファンピン(rifampin)、ピラジナミド(pyrazinamide)、リファブチン(rifabutin)、リファペンチン(rifapentine)、カプレオマイシン(capreomycin)、レボフロキサシン(levofloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、オフロキサシン(ofloxacin)、エチオナミド(ehionamide)、シクロセリン(cycloserine)、カナマイシン(kanamycin)、ストレプトマイシン(streptomycin)、ビオマイシン(viomycin)、ベダキリンフマレート(bedaquiline fumarate)、PNU-100480、及びデラマニド(delamanid)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、マイコバクテリウム感染である。
【０１７８】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、経口用コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド(thalidomide)、クロラムブシル(chlorambucil)、カルシウムチャネル遮断薬、局所用皮膚軟化剤、ACE阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン-1受容体阻害剤、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害剤又はイマチニブ(imatinib)、ARG201、及びトシリズマブ(tocilizumab)から選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、プレドニゾロン(prednisolone)、抗胸腺細胞グロブリン、FK506(タクロリムス(tacrolimus))、サリドマイド(thalidomide)、クロラムブシル(chlorambucil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニトログリセリン軟膏、リシノプリル(lisinopril)、ジルチアゼム(diltaizem)、フルオキセチン(fluoxetine)、ボセンタン(bosentan)、エポプロステノール(epoprostenol)、コルヒチン(colchicine)、パラ-アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、D-ペニシラミン(penicillamine)、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ(INF-g))、オメプラゾール(omeprazole)、メトクロプラミド(metoclopramide)、ランソプラゾール(lansoprazole)、エソメプラゾール(esomeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、イマチニブ(imatinib)、ARG201、及びトシリズマブ(tocilizumab)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、全身性強皮症である。
【０１７９】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子増強因子、粘液溶解剤、膵臓酵素、気管支拡張薬、抗生物質、又はイバカフトール(ivacftor)/ルマカフトール(lumacaftor)、アタルレン(ataluren)、及び臭化チオプロピウム(tiopropium bromide)から選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、イバカフトール(ivacftor)、ドルナーゼ(dornase)アルファ、パンクレリパーゼ(pancrelipase)、アルブテロール(albuterol)、トブラマイシン(tobramycin)、アズトレオナム(aztreonam)、コリスチメテートナトリウム(colistimethate sodium)、セファドロキシル一水和物(cefadroxil monohydrate)、セファゾリン(cefazolin)、セファレキシン(cephalexin)、セファゾリン(cefazolin)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、レボフロキサシン(levofloxacin)、ゲミフロキサシン(gemifloxacin)、アジスロマイシン(azithromycin)、ゲンタマイシン(gentamicin)、ピペラシリン(piperacillin)/タゾバクタム(tazobacam)、セフタジジム(ceftazidime)、シプロフロキサシン(ciprofloxin)、トリメトプリム(trimethoprim)/スルファメトキサゾリル(sulfamethoxazolyl)、クロラムフェニコール(chloramphenicol)、又はイバカフトール(ivacftor)/ルマカフトール(lumacaftor)、アタルレン(ataluren)、及び臭化チオプロピウム(tiopropium bromide)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、嚢胞性線維症である。
【０１８０】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、毛様体神経栄養増殖因子又は遺伝子導入剤である。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、NT-501-CNTF、又はミオシンVIIA(MY07A)をコードする遺伝子導入剤である。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、網膜色素変性症である。
【０１８１】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、眼の硝子体内注射、抗血管内皮増殖因子阻害剤、及び毛様体神経栄養増殖因子剤から選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、アフリベルセプト(afibercept)、ラニビズマブ(ranibizumab)、ペガプタニブナトリウム(pegaptanib sodium)、NT501、ヒト化スフィンゴマブ(sphingomab)、及びベバシズマブ(bevacizumab)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、黄斑変性である。
【０１８２】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、3価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン、4価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン、3価組換えインフルエンザワクチン、4価弱毒生インフルエンザワクチン、抗ウイルス剤、又は不活化インフルエンザワクチンから選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、オセルタミビル(oseltamivir)、ザナミビル(zanamivir)、リマンタジン(rimantadine)、又はアマンタジン(amantadine)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、インフルエンザである。
【０１８３】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、β-ラクタム、ナフシリン(nafcillin)、スルファメトキサゾリルム(sulfamethoxazolylm)、トリメトプリム(trimethoprim)、スルファサラジン(sulfasalazine)、アセチルスルフィソキサゾリル(acetyl sulfisoxazolyl)、及びバンコマイシン(vancomycin)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、ブドウ球菌感染である。
【０１８４】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗T細胞抗体、抗胸腺細胞ガンマグロブリン-ウマ抗体、抗胸腺細胞グロブリン-ウサギ抗体、抗CD40アンタゴニスト、JAK阻害剤、及び抗TCRマウスmAbから選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、ムロモナブ(muromonab)-CD3、ASKP-1240、ASP015K、及びTOL101から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、移植拒絶である。
【０１８５】
本発明の一実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、局所用免疫調節剤又はカルシニューリン阻害剤、局所用コルチコステロイド、経口用コルチコステロイド、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン薬、又は抗生物質から選択される。別の実施形態では、少なくとも1つの他の治療活性剤は、ピメクロリムス(pimecrolimus)、タクロリムス(tacrolimus)、ヒドロコルチゾン(hydrocortizone)、ベタメタゾン(betamethasone)、フルランドレノリド(flurandrenolide)、フルチカゾン(fluticasone)、トリアムシノロン(triamcinolone)、フルオシノニド(fluocinonide)、クロベタゾール(clobetasol)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、プレドニゾロン(prednisolone)、インターフェロンアルファタンパク質、組換え合成I型インターフェロン、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、フルクロキサシリン(flucloxacillin)、ジクロキサシリン(dicloxacillin)、及びエリスロマイシン(erythromycin)から選択される。一実施形態では、これらの薬剤で治療されるRIP1キナーゼ媒介疾患又は障害は、アトピー性皮膚炎である。
【０１８６】
別の実施形態では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者に、本明細書に列挙される疾患及び/又は障害のいずれかについての標準治療(U.S. Department of Health and Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality, National Guideline Clearinghouse, https://www.guideline.gov/及びWorld Health Organization, http://www.who.int/management/quality/standards/en/)と見なされる少なくとも1つの他の療法及び/又は少なくとも1つの他の活性治療剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１８７】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者に、少なくとも1つの他の活性治療剤と組み合わせて投与してもよく、少なくとも1つの他の活性治療剤は、コルチコステロイド[経口的に、局所的に、注射により、又は坐剤として投与される; プレドニゾン(prednisone)、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、プレドニゾロン(prednisolone)、ブデソニド(budesonide)、ベタメタゾン(betamethasone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、トリアムシノロン(triamcinolone)、フルチカゾン(fluticasone)(フルチカゾンフロエート(fluticasone furoate)、フルチカゾンプロピオネート(fluticasone propionate))、フルドロキシコルチド(fludroxycortide)(フルランドレノリド(flurandrenolide)、フルランドレノロン(flurandrenolone))、フルオシノニド(fluocinonide)、クロベタゾール(clobetasol)(クロベタゾールプロピオネート(clobetasol propionate))]、抗TNF生物剤(エタネルセプト(etanecerpt)、アダリムマブ(adalimumab)、インフリキシマブ(infliximab)、セルトリズマブ(certolizumab)、ゴリムマブ(golimumab))、他の生物剤(ベドリズマブ(vedolizumab)、エトロリズマブ(etrolizumab)、エルデルマブ(eldelumab)、又はベルチリムマブ(bertilimumab))、上記の生物剤のいずれかに対するバイオシミラー、PDE-4阻害剤(アプレミラスト(apremilast))、5-アミノサリチル酸(メサラジン(mesalazine)/メサラミン(mesalamine); スルファサラジン(sulfasalazine)、バルサラジド(balsalazide))、DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬: メトトレキサート(methotrexate)、ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine)、スルファサラジン(sulfasalazine)、レフルノミド(leflunomide))、チオプリン(アザチオプリン(azathioprine)、メルカプトプリン(mercaptopurine))、JAK阻害剤(トファシチニブ(tofacitinib)、バリシチニブ(Baracitinib))、NSAID(アスピリン(aspirin)、アセトアミノフェン(acetaminophen)、イブプロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)(ナプロキセンナトリウム(naproxen sodium))、エトドラク(etodolac)、セレコキシブ(celecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、メロキシカム(meloxicam))、抗IL6生物剤(トシリズマブ(tocilizumab))、抗IL1生物剤(アナキンラ(anakinra)、カナキヌマブ(canakinumab)、リロナセプト(rilonacept))、抗IL12又はIL23生物剤(ウステキヌマブ(ustekinumab)、リサンキズマブ(risankizumab)、グセルクマブ(guselkumab)、チルドラキズマブ(tildrakizumab))、抗CD6生物剤(イトリズマブ(itolizumab))、抗インテグリン剤(ナタリズマブ(natalizumab)(Tysabri(登録商標))、エトロリズマブ(etrolizumab))、抗IL17生物剤(セクキヌマブ(secukinumab)、イキセキズマブ(ixekizumab)、ブロダルマブ(brodalumab))、抗CD22生物剤(エプラツズマブ(epratuzumab))、抗CD20生物剤(リツキシマブ(rituximab)、オファツムマブ(ofatumumab))、抗CD20又はCD4生物剤、及び他のサイトカイン阻害剤、又はT細胞若しくはB細胞受容体又はインターロイキンに対する生物剤、T細胞阻害剤(アバタセプト(abatacept))、カルシニューリン阻害剤(シクロスポリン(cyclosporine)、ピメクロリムス(pimecrolimus)、タクロリムス(tacrolimus))、アシトレチン(acitretin)、フマル酸、フマル酸ジメチル、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、シクロスポリン(cyclosporine)(又はシクロスポリン(cyclosporin))、メトトレキサート(methotrexate)、ミコフェノール酸(又はミコフェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil))、局所用ビタミンD(カルシポトリオール(calcipotriol)又はカルシポト���エン(calcipotriene))、mTOR阻害剤(テムシロリムス(temsirolimus)、エベロリムス(everolimus))、Syk阻害剤(フォスタマチニブ(fostamatinib))、抗IFNa生物剤(シファリムマブ(sifalimumab))、レチノイド(タザロテン(tazarotene))、コールタール調製物、アリール炭化水素受容体アゴニスト又は調節剤(タピナロフ(tapinarof))、ヒドロキシ尿素、6-チオグアニン又は光線療法(ソラレン(psoralen)を伴う又は伴わない)である。
【０１８８】
潰瘍性大腸炎及び/又はクローン病の治療のために本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の活性治療剤の例としては、ベドリズマブ(vedolizumab)、エトロリズマブ(etrolizumab)、エルデルマブ(eldelumab)、又はベルチリムマブ(bertilimumab)が挙げられる。
【０１８９】
他の好適な生物剤の例としては、アバタセプト(abatacept)、ベリムマブ(belimumab)、及びアリカホルセン(alicafosen)が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の活性治療剤の例としては、バリシチニブ(baracitinib)及びレメステムセル(Remestemcel)-Lが挙げられる。
【０１９０】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、それを必要とする小児又は成人患者に、乾癬の治療のために示される少なくとも1つの他の療法と組み合わせて、例えば、UVA及び/又はUVB光線療法と組み合わせて投与してもよい。
【０１９１】
小児及び/又は成人乾癬の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度の乾癬を有する小児及び/又は成人患者において、徴候及び症状(体表面積、かゆみ、爪疾患、及び頭皮の関与を含む)を低減し、及び生活の質を改善するために投与してもよい。
【０１９２】
小児及び/又は成人乾癬の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度の乾癬を有する小児及び/又は成人患者において、最初の治療として、又は別の薬剤による治療後に投与してもよい。
【０１９３】
小児及び/又は成人乾癬の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度の乾癬を有する小児及び/又は成人患者において別の薬剤による治療後に、徴候及び症状の低減、並びに生活の質の改善を維持するために投与してもよい。
【０１９４】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度に活動性の関節リウマチの治療のために投与してもよい。
【０１９５】
関節リウマチの治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度に活動性の関節リウマチを有する患者、特に成人患者において、徴候及び症状を低減し、主要な臨床的反応を誘導し、構造的損傷の進行を阻害し、又は身体機能を改善するために投与してもよい。
【０１９６】
関節リウマチの治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はメトトレキサート(methotrexate)若しくは他の非生物的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と組み合わせて投与してもよい。具体的な実施形態では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、関節リウマチの治療において、単独で、又はメトトレキサート(methotrexate)若しくはコルチコステロイドと組み合わせて投与してもよい。
【０１９７】
若年性特発性関節炎(JIA)の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、2歳以上の患者において中等度から重度に活動性の多関節型若年性特発性関節炎の徴候及び症状を低減するために投与してもよい。
【０１９８】
若年性特発性関節炎、特に多関節型若年性特発性関節炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はメトトレキサート(methotrexate)と組み合わせて投与してもよい。
【０１９９】
乾癬性関節炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、乾癬性関節炎を有する成人患者において、活動性関節炎の徴候及び症状を低減し、その構造的損傷の進行を阻害し、及び/又は身体機能を改善するために投与してもよい。
【０２００】
乾癬性関節炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はメトトレキサート(methotrexate)、コルチコステロイド、若しくは他の非生物的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と組み合わせて投与してもよい。
【０２０１】
具体的な実施形態では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、乾癬性関節炎の治療のために、単独で、又はメトトレキサート(methotrexate)と組み合わせて投与してもよい。
【０２０２】
乾癬性関節炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、全身療法又は光線療法の候補である、中等度から重度の慢性プラーク乾癬を有する患者、特に成人患者に投与してもよい。
【０２０３】
体軸性脊椎関節炎及び強直性脊椎炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者(成人患者又は小児患者のいずれか)において、活動性強直性脊椎炎の徴候及び症状を低減するために投与してもよい。
【０２０４】
体軸性脊椎関節炎及び強直性脊椎炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はメトトレキサート(methotrexate)、コルチコステロイド、若しくは他の非生物的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)と組み合わせて投与してもよい。
【０２０５】
クローン病の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、クローン病の徴候及び症状を低減するために投与してもよい。RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度に活動性のクローン病を有する患者、特に成人患者において臨床的反応(臨床的寛解)を誘導又は維持するために投与してもよい。
【０２０６】
クローン病の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、クローン病の徴候及び症状を低減するために投与してもよい。RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度に活動性のクローン病を有する患者、特に6歳以上の小児患者において臨床的反応(臨床的寛解)を誘導又は維持するために投与してもよい。
【０２０７】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド又は免疫調節剤、例えば、アザチオプリン(azathioprine)、6-メルカプトプリン(6-mercaptopurine)、若しくはメトトレキサート(methotrexate)に対して不十分な反応を有した患者において、クローン病、特に中等度から重度に活動性のクローン病の徴候及び症状を低減するために投与してもよい。
【０２０８】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度に活動性の潰瘍性大腸炎を有する患者、特に成人患者又は6歳以上の小児患者を治療するために投与してもよい。
【０２０９】
潰瘍性大腸炎の治療では、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度に活動性の潰瘍性大腸炎を有する患者、特に成人患者又は6歳以上の小児患者において臨床的寛解を誘導及び/又は維持するために投与してもよい。
【０２１０】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、免疫抑制剤、例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、アザチオプリン(azathioprine)又は6-メルカプトプリン(6-mercaptopurine、6-MP)に対して不十分な反応を有した患者、特に中等度から重度に活動性の潰瘍性大腸炎を有する患者において、臨床的反応(臨床的寛解)を誘導及び/又は維持するために投与してもよい。
【０２１１】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、中等度から重度の化膿性汗腺炎の治療のために投与してもよい。
【０２１２】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ブドウ膜炎の治療を必要とする患者、特に成人患者において、ブドウ膜炎、特に非感染性中間部、後部及び全ブドウ膜炎の治療のために投与してもよい。
【０２１３】
したがって、本発明の一実施形態は、細胞を、本発明の化合物と接触させるステップを含む、RIP1キナーゼを阻害する方法を対象とする。本発明の別の実施形態は、細胞を、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、RIP1キナーゼを阻害する方法である。本発明の特定の実施形態は、細胞を、式(II)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、RIP1キナーゼを阻害する方法である。
【０２１４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害(例えば、本明細書に列挙される疾患又は障害)を治療する方法を対象とする。特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害(例えば、本明細書に列挙される疾患又は障害)を治療する方法を対象とする。
【０２１５】
本発明はまた、療法に使用するための、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害(例えば、本明細書に列挙される疾患又は障害)の治療に使用するための、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。具体的には、本発明は、療法に使用するための、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２１６】
別の実施形態では、本発明は、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患又は障害の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。本発明は、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患又は障害の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２１７】
本発明は、具体的には、活性治療物質としての、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患又は障害の治療のための、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患又は障害を有する、治療を必要とするヒトの治療における活性治療物質としての、式(I)又は式(II)の化合物の使用を提供する。
【０２１８】
本発明はさらに、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害、例えば、本明細書に列挙される疾患及び障害の治療に使用するための医薬の製造における、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。具体的には、本発明はまた、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害、例えば、本明細書に列挙される疾患及び障害の治療に使用するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２１９】
治療「有効量」は、本明細書で定義されるように、そのような治療を必要とする患者に投与された際に、治療を行うのに十分な化合物の量を意味することが意図される。したがって、例えば、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、それを必要とするヒトに投与された際に、RIP1キナーゼの活性を調節及び/又は阻害するのに十分であり、そのためその活性によって媒介される疾患状態が低減、軽減又は防止される、本発明の薬剤の量である。そのような量に対応する所定の化合物の量は、特定の化合物(例えば、特定の化合物の効力(pIC50)、有効性(EC50)、及び生物学的半減期)、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする患者のアイデンティティ(例えば、年齢、大きさ及び体重)などの因子に応じて変動するが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定することができる。同様に、治療期間及び化合物の投与期間(投与間の期間及び投与のタイミング、例えば、食事の前に/食事と共に/食事の後に)は、治療を必要とする哺乳動物のアイデンティティ(例えば、体重)、特定の化合物及びその特性(例えば、薬物動態学的特性)、疾患若しくは障害及びその重症度、及び使用されている具体的な組成物及び方法に従って変動するが、それにもかかわらず、当業者によって決定することができる。
【０２２０】
「治療すること」又は「治療」は、患者における疾患又は障害の少なくとも緩和を意味することが意図される。疾患又は障害の緩和のための治療方法は、例えば、本明細書に上記されているように、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の防止、遅延、予防、療法又は治癒のための、任意の従来許容される方法での本発明における化合物の使用を含む。
【０２２１】
本発明の化合物は、全身投与及び局所投与の両方を含む、任意の好適な投与経路によって投与してよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、及び吸入による投与を含む。非経口投与は、経腸、経皮、又は吸入によるもの以外の投与経路を指し、典型的には注射又は注入による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、及び皮下の注射又は注入を含む。吸入は、口を通した吸入であれ、鼻腔を通した吸入であれ、患者の肺への投与を指す。局所投与は、皮膚への適用を含む。
【０２２２】
本発明の化合物は、1回投与してもよいし、又はいくつかの用量が、所定の期間、様々な時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与してもよい。例えば、用量は、1日あたり1、2、3、又は4回投与してもよい。用量を、所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物に好適な投与レジメンは、その化合物の薬物動態学的特性、例えば、吸収、分布、及び半減期に依存し、これは当業者によって決定することができる。さらに、本発明の化合物に好適な投与レジメン(そのようなレジメンが施される期間を含む)は、治療されている疾患又は障害、治療されている疾患又は障害の重症度、治療されている患者の年齢及び身体状態、治療されるべき患者の病歴、同時療法の性質、所望の治療効果、及び当業者の知識及び専門技術内の同様の因子に依存する。好適な投与レジメンが、投与レジメンに対する個々の患者の反応を考慮して、又は個々の患者が変化を必要とする場合に時間の経過と共に、調整を必要とし得ることは、そのような当業者によってさらに理解される。1日の総投与量は1mg〜2000mgの範囲にわたる。
【０２２３】
療法に使用するために、本発明の化合物は、必ずしもではないが通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化される。したがって、本発明はまた、本発明の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を対象とする。本発明は、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を対象とする。
【０２２４】
本発明はさらに、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、少なくとも1つの他の治療活性剤、具体的には1つ又は2つの他の治療活性剤、より具体的には1つの他の治療活性剤とを含む、医薬組成物を対象とする。
【０２２５】
本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物を抽出して、次いで、例えば散剤、シロップ剤、及び注射用液剤で患者に与えることができるバルク形態で調製し、パッケージしてもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製し、パッケージしてもよい。医薬組成物の用量は、少なくとも治療有効量の本発明の化合物(すなわち、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含有する。単位剤形で調製される場合、医薬組成物は、1mg〜1000mgの本発明の化合物を含有してもよい。
【０２２６】
本明細書で提供される場合、1mg〜1000mgの本発明の化合物を含有する単位剤形(医薬組成物)は、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の治療を行うために、1日あたり1、2、3、又は4回、好ましくは1日あたり1、2、又は3回、より好ましくは1日あたり1又は2回投与してもよい。
【０２２７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、組成物に形態又は粘稠性を与えることに関与する材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、及び薬学的に許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際に医薬組成物の他の成分と適合性のあるものでなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容されるものとするのに十分高純度でなければならない。
【０２２８】
本発明の化合物、及び薬学的に許容される1つ又は複数の賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化される。本発明の化合物と共に使用するのに好適な従来の剤形としては、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤などの経口投与に適合した剤形; (2)無菌液剤、懸濁剤、及び再構成用の散剤などの非経口投与に適合した剤形; (3)経皮パッチなどの経皮投与に適合した剤形; (4)坐剤などの直腸投与に適合した剤形; (5)エアロゾル剤及び液剤などの吸入に適合した剤形; 並びに(6)クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、発泡剤、及びゲル剤などの局所投与に適合した剤形が挙げられる。
【０２２９】
好適な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて異なる。さらに、好適な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能について選択されてもよい。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にするそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与された際に、本発明の1つ又は複数の化合物の、1つの臓器又は身体の部分から別の臓器又は身体の部分への運搬又は輸送を容易にするそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高めるそれらの能力について選択されてもよい。
【０２３０】
好適な薬学的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤: 希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、抗ケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、及び緩衝剤が挙げられる。当業者は、特定の薬学的に許容される賦形剤が、2つ以上の機能を果たし得ること、並びにどのくらいの量の賦形剤が製剤中に存在するか、及び他のどのような成分が製剤中に存在するかに応じて代替的な機能を果たし得ることを理解する。
【０２３１】
当業者は、彼らが本発明に使用するのに適切な量の好適な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能とする、当技術分野における知識及び技能を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤について記載しており、好適な薬学的に許容される賦形剤の選択において有用であり得る、当業者が入手可能ないくつかの資料が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０２３２】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に用いられている方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。したがって、本発明の別の実施形態は、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法である。
【０２３３】
一態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ペースト剤、又はゲル剤などの局所用剤形を対象とする。無水クリーム剤及び軟膏剤などの親油性製剤は、一般に、脂肪アルコール及びポリエチレングリコールに由来する基剤を有する。追加の添加剤としては、アルコール、非イオン性界面活性剤、及び抗酸化剤が挙げられる。軟膏剤の場合、基剤は、通常、油又は油とワックスの混合物、例えばペトロラタムである。また、抗酸化剤は、通常、少量含まれている。組成物は局所的に適用され、有効な投与量は適用される総組成物によって制御できるため、組成物中の活性成分の割合は大きく変動し得る。好都合な濃度は、0.5%〜20%の範囲にわたる。
【０２３４】
局所的に適用されるゲル剤はまた、本発明の化合物(活性剤として)と、1つ以上の増粘剤と、場合により分散/湿潤剤、pH調整剤、界面活性剤、噴射剤、抗酸化剤、追加の発泡剤、キレート/封鎖剤、溶媒、香料、着色剤、保存剤とを含む、発泡性懸濁ゲル剤であってもよく、このゲル剤は水性であり、均一な泡を形成する。
【０２３５】
一態様では、本発明は、吸入により、すなわち鼻腔内及び経口吸入投与により投与することができる局所用剤形を対象とする。そのような投与に適した剤形、例えば、エアロゾル製剤又は定量吸入器は、従来技術により調製してもよい。鼻腔内噴霧剤は、増粘剤、緩衝塩又は酸又はアルカリ(pHを調整するため)、等張性調整剤、又は抗酸化剤などの薬剤を添加した水性又は非水性ビヒクルを用いて製剤化してもよい。噴霧化による吸入用の液剤は、酸若しくはアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤、又は抗微生物剤などの薬剤を添加した水性ビヒクルを用いて製剤化してもよい。
【０２３６】
吸入又は発泡性ゲル剤による投与用の製剤は、しばしば好適な噴射剤の使用を必要とする。吸入器又は吹入れ器で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を使用して製剤化してもよい。
【０２３７】
別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物と、希釈剤又は充填剤とを含む、錠剤又はカプセル剤などの固体経口用剤形を対象とする。好適な希釈剤及び充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、及びプレゼラチン化デンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば、微結晶セルロース)、硫酸カルシウム、及び二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口用固体剤形は、結合剤をさらに含んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、及びプレゼラチン化デンプン)、ゼラチン、アラビアゴム(acacia)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーゴム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体(例えば、微結晶セルロース)が挙げられる。経口用固体剤形は、崩壊剤をさらに含んでもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口用固体剤形は、滑沢剤をさらに含んでもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。
【０２３８】
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する、飽和の直鎖又は分岐炭化水素基を表す。用語「(C1〜C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分を指す。例示的アルキルとしては、以下に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、及びt-ブチルが挙げられる。
【０２３９】
本明細書で使用される場合、「5〜6員のヘテロアリール」は、5又は6個の環原子を含有し、少なくとも1個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族単環式基を表す。選択された5員のヘテロアリール基は、1個の窒素、酸素又は硫黄の環ヘテロ原子を含有し、且つ場合により1、2、又は3個の追加の窒素環原子を含有する。選択された6員のヘテロアリール基は、1、2、又は3個の窒素環ヘテロ原子を含有する。5員のヘテロアリール基の例としては、フリル(フラニル)、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びオキソ-オキサジアゾリルが挙げられる。選択された6員のヘテロアリール基としては、ピリジニル、オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【０２４０】
用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨード置換基を表す。
【０２４１】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、基-CNを指す。
【０２４２】
用語「独立して」は、2個以上の置換基が、いくつかの可能な置換基から選択される場合、これらの置換基が同一であっても又は異なっていてもよいことを意味する。
【０２４３】
本明細書で使用される場合、用語「場合により」は、その後に記載される事象が、生じても又は生じなくてもよいことを意味し、生じる事象及び生じない事象の両方を含む。
【０２４４】
用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触する使用に対して好適であり、合理的な利益/危険比で釣り合っている、化合物(塩を含む)、材料、組成物、及び剤形を指す。
【０２４５】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)、例えば、キラル炭素又はキラル-SO-部分を含有する。本発明の化合物に存在するキラル炭素中心の立体化学は、一般に、本明細書に例示される化合物名及び/又は化学構造に表される。1つ以上のキラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性的に富化された混合物、ジアステレオマー的に富化された混合物、又は鏡像異性的に若しくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として存在してもよい。
【０２４６】
本発明の化合物に存在するキラル炭素中心の立体化学が、化合物名又は付随する化学構造に表されていない場合、化合物は、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物として存在することが理解される。当業者は、本明細書に記載される分割技術を使用して、又は他の従来の分割技術を使用して、本明細書に記載される任意の立体異性化合物混合物の(R)又は(S)異性体を得ることができることが理解される。
【０２４７】
本明細書に記載される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法を使用して分割してもよい(又は立体異性体の混合物を富化してもよい)。例えば、そのような分割は、(1)ジアステレオ異性体の塩、錯体、又は他の誘導体の形成によって; (2)立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素的酸化又は還元によって; 又は(3)キラル環境での、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上での、又はキラル溶媒の存在下での、ガス-液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーによって実施してもよい。当業者は、所望の立体異性体が、上記の分離手順の1つによって別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなるステップが必要であることを理解する。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒、又は溶媒を使用した不斉合成によって、又は不斉変換により一方の鏡像異性体を他方に変換することによって、合成してもよい。
【０２４８】
本明細書全体にわたって提供される式(I)及び/又は(II)の様々な基及び置換基の代替定義は、本明細書に開示される各化合物種、及び1つ以上の化合物種の群を個々に特に記載することが意図される。本発明の範囲は、これらの基及び置換基の定義の任意の組み合わせを含む。本発明の化合物は、当業者に理解されるように、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。
【０２４９】
本明細書で使用される場合、用語「本発明の化合物(1つ又は複数)」又は「この発明の化合物(1つ又は複数)」は、任意の形態、すなわち、任意の塩又は非塩形態(例えば、遊離酸又は塩基形態として、又はその塩、特に薬学的に許容される塩として)及びその任意の物理形態(例えば、非固体形態(例えば、液体又は半固体形態)、及び固体形態(例えば、非晶質又は結晶形態、特定の多形形態、溶媒和物形態、例えば、水和物形態(例えば、一水和物、二水和物及び半水和物))、及び様々な形態の混合物における、本明細書で定義される式(I)及び/又は(II)の化合物を意味する。
【０２５０】
したがって、本発明内に、任意の塩若しくは非塩形態、及びその任意の物理形態、及び様々な形態の混合物における、本明細書で定義される式(I)及び(II)の化合物が含まれる。そのようなものは本発明内に含まれるが、任意の塩若しくは非塩形態、及びその任意の物理形態における、本明細書で定義される式(I)及び(II)の化合物は、様々なレベルの活性、異なるバイオアベイラビリティ、及び製剤化目的のための異なる取り扱い特性を有し得ることが理解される。
【０２５１】
「治療すること」又は「治療」は、患者における疾患又は障害の少なくとも緩和を意味することが意図される。疾患又は障害の緩和のための治療方法は、例えば、本明細書に上記されているように、RIP1キナーゼ媒介疾患又は障害の防止、遅延、予防、療法又は治癒のための、任意の従来許容される方法での本発明における化合物の使用を含む。
【０２５２】
本明細書で使用される場合、用語「癌」は、細胞を宿主生物に対して病的にさせる悪性形質転換を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に組織学的検査により、非癌性細胞から容易に区別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用される場合、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞祖先に由来する任意の細胞を含む。これは、転移した癌細胞、並びに癌細胞に由来するインビトロ(in vitro)培養物及び細胞株を含む。通常固形腫瘍として現れる癌の種類を指す場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、腫瘍塊に基づいて、例えば、コンピューター断層撮影(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、X線、超音波又は触診(身体検査で)などの手順によって検出可能であり、及び/又は患者から入手可能なサンプル中の1つ以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能である腫瘍である。腫瘍は、造血器(又は血液学的(hematologic)又は血液学的(hematological)又は血液関連)癌、例えば、血液細胞又は免疫細胞に由来する癌であってもよく、これは、「液性腫瘍」と呼ばれ得る。
【０２５３】
治療「有効量」は、本明細書で定義されるように、そのような治療を必要とする患者に投与された際に、治療を行うのに十分な化合物の量を意味することが意図される。したがって、例えば、式(I)若しくは式(II)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、それを必要とするヒトに投与された際に、RIP1キナーゼの活性を調節及び/又は阻害するのに十分であり、そのためその活性によって媒介される疾患状態が低減、軽減又は防止される、本発明の薬剤の量である。そのような量に対応する所定の化合物の量は、特定の化合物(例えば、特定の化合物の効力(pIC50)、有効性(EC50)、及び生物学的半減期)、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする患者のアイデンティティ(例えば、年齢、大きさ及び体重)などの因子に応じて変動するが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定することができる。同様に、治療期間及び化合物の投与期間(投与間の期間及び投与のタイミング、例えば、食事の前に/食事と共に/食事の後に)は、治療を必要とする哺乳動物のアイデンティティ(例えば、体重)、特定の化合物及びその特性(例えば、薬物動態学的特性)、疾患若しくは障害及びその重症度、及び使用されている具体的な組成物及び方法に従って変動するが、それにもかかわらず、当業者によって決定することができる。
【０２５４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、組成物に形態又は粘稠性を与えることに関与する材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、及び薬学的に許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際に医薬組成物の他の成分と適合性のあるものでなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容されるものとするのに十分高純度でなければならない。
【０２５５】
化合物の調製
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む、様々な方法によって製造し得る。実例となる一般的な合成方法は以下に示され、次いで、本発明の具体的な化合物は実施例で調製される。当業者は、本明細書に記載される置換基が、本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、置換基を、反応条件に対して安定な好適な保護基で保護し得ることを理解する。保護基を、反応シーケンスの好適な時点で除去して、所望の中間体又は標的化合物を提供してもよい。以下に記載されるスキームの全てにおいて、感受性又は反応性基に対する保護基は、合成化学の一般原則に従って必要に応じて使用される。保護基は、有機合成の標準的な方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1991)(保護基に関して参照により組み込まれる))に従って扱われる。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の都合のよい段階で除去される。プロセス並びに反応条件及びそれらの実行の順序の選択は、本発明の化合物の調製と整合するものとする。出発材料は、市販されているか、又は当業者に公知の方法を使用して市販の出発材料から製造される。
【０２５６】
熟練した化学者によって理解されるように、他の調製物と同様に、又はその一般的な方法によって実施される調製への言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変化などの日常的なパラメーターの変動を包含し得る。本明細書の実施例で提供される中間体の合成は、記載される反応との適合性を達成するために、必要な場合に保護される適切な前駆体を使用する様々なR基を有する本発明の中間体を生成するために適用可能である。
【０２５７】
式Iの化合物は、スキーム1に従って調製することができる。式Aのアルデヒドを、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの存在下で2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン及びtert-ブチルN-ヒドロキシカルバメートと反応させて、式Bのイソオキサゾリジノンを得ることができる。水素化ホウ素リチウムによる式Bの化合物の処理は、式Cのアルコールをもたらす。式Cの化合物を光延条件下で環化することができ、その後、酸で処理すると、得られたイソオキサゾリジン(D)のBoc基は除去されて、式Eの化合物を得ることができる。式Eのイソオキサゾリジンを、適切に置換されたカルボン酸又は酸塩化物とカップリングさせて、式Iの化合物を得ることができる。
【０２５８】
スキーム1
【０２５９】
【化３】
2021509113.tif 000005
【０２６０】
あるいは、式Iの化合物は、スキーム2に従って調製することができる。式Eのイソオキサゾリジンは、スキーム1に従って調製され、Boc保護ピペリジン-4-カルボン酸とカップリングさせて、式Fの化合物を得ることができる。酸で処理すると、式Fの化合物のBoc基を除去することができ、得られたアミン塩(G)を、塩基の存在下でハロゲン化ヘテロアリールと反応させて、式Iの化合物を得ることができる。
【０２６１】
スキーム2
【０２６２】
【化４】
2021509113.tif 000006
【０２６３】
式IIの化合物は、スキーム3に従って調製することができ、式Iの化合物をキラル分離法に供して、式IIの化合物を得ることができる。
【０２６４】
スキーム3
【０２６５】
【化５】
2021509113.tif 000007
【０２６６】
あるいは、式IIの化合物は、スキーム4に従って調製することができる。式Aのアルデヒドをアセトアルデヒドと縮合させて、式Hのα,β-不飽和アルデヒドを得ることができる。式Hの化合物を、Boc保護ヒドロキシルアミンと反応させ、その後、還元して、式Jの化合物を得ることができる。式Jの化合物を光延条件下で環化することができ、その後、酸で処理すると、得られたイソオキサゾリジンのBoc基は除去されて、式Mの化合物を得ることができる。式Mの化合物は、スキーム1又はスキーム2に概説される方法に従ってさらに変換されて、式IIの化合物を得ることができる。
【０２６７】
スキーム4
【０２６８】
【化６】
2021509113.tif 000008
【実施例】
【０２６９】
実験
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するのではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための指針を当業者に提供することが意図される。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができることを理解する。
【０２７０】
本明細書に記載される反応は、本明細書に定義されるように、様々な異なる置換基(例えば、R1、R2など)を有する式(I)及び(II)の化合物の製造に適用できる。当業者は、特定の置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、置換基を、反応条件に対して安定な好適な保護基で保護し得ることを理解する。保護基を、反応シーケンスの好適な時点で除去して、所望の中間体又は標的化合物を提供してもよい。好適な保護基、及びそのような好適な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知であり; その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY, 1999に見出すことができる。
【０２７１】
本明細書に記載される中間体及び最終化合物の名称は、CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com)から入手可能なChemDraw中の命名プログラム、Struct=Name Pro 12.0(ChemBioDraw Ultraの一部として)を用いて生成した。
【０２７２】
特定の例において、これらのプログラムは、構造的に描写された化合物をその化合物の互変異性体として命名し得ることが当業者によって理解される。命名された化合物又は構造的に描写された化合物へのいずれの言及も、そのような化合物の全ての互変異性体及びその互変異性体の任意の混合物を包含することが意図されることが理解されるべきである。
【０２７３】
1H NMRスペクトルは、Bruker 400 BBOプローブを備えた、Bruker Advance III 400 MHz、Bruker Fourier 300 MHz、Bruker Mercury Plus 300 NMR(400MHzにて)、又は400 NMR Spectrometerのいずれかで、CDCl3、CD3OD-d4、又はDMSO-d6のいずれかにおいて記録した。使用した内部標準は、CDCl3について7.26ppm、CD3OD-d4について3.31ppm、又はDMSO-d6について2.50ppmにて、テトラメチルシラン又は残留プロトン化溶媒のいずれかであった。化学シフトは、百万分率(ppm)で報告される。NMRデータについての略語は以下の通りである: s=一重線、d=二重線、t=三重線、m=多重線、br s=幅広一重線、dd=二重線の二重線、dt=三重線の二重線、tt=三重線の三重線、ddd=二重線の二重線の二重線、dの六重線=二重線の六重線。Jは、ヘルツで測定される1H NMR結合定数を示す。
【０２７４】
質量スペクトルは、オルタナティブスキャンの正及び負モードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、Waters ZQ質量分析計で記録した。コーン電圧: 30V。
【０２７５】
【表１】
2021509113.tif 000009
2021509113.tif 000010
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2021509113.tif 000013
【０２７６】
【表２】
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【０２７７】
【表３】
2021509113.tif 000015
2021509113.tif 000016
【０２７８】
【表４】
2021509113.tif 000017
【０２７９】
以下の実験の記載では、以下の略語を使用し得る:
【０２８０】
【表５】
2021509113.tif 000018
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【０２８１】
中間体
中間体1
3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン
【０２８２】
【化７】
2021509113.tif 000021
【０２８３】
ステップ1:
EA(20mL)中の3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(1.42g、10mmol)の撹拌溶液に、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(1.44g、10mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(112mg、1mmol)、及びtert-ブチルN-ヒドロキシカルバメート(1.33g、10mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、H2O(50mL)で希釈し、EA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソイソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(1.3g粗製)を黄色の油状物として得た。LCMS (m/z) 質量信号なし、保持時間: 1.083分、LC/MS方法6。
【０２８４】
ステップ2:
LiBH4(284mg、12.9mmol)を、THF(30mL)中のtert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソイソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(1.3g、4.3mmol)の撹拌混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(50mL)の添加によりクエンチし、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)(ヒドロキシ)カルバメート(1.3g粗製)を薄黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 204 (M+H-100)+、保持時間: 1.390分、LC/MS方法5。
【０２８５】
ステップ3:
DIAD(1.3g、6.5mmol)を、窒素雰囲気下で5℃で、THF(30mL)中のtert-ブチル(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)(ヒドロキシ)カルバメート(1.3g、4.3mmol)、及びPPh3(1.7g、6.5mmol)の撹拌混合物に滴下添加した。得られた混合物を5℃で1時間撹拌し、H2O(50mL)の添加によりクエンチし、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(2.2g粗製)を黄色の油状物として得た。LCMS (m/z) 186 (M+H-100)+、保持時間: 1.540分、LC/MS方法5。
【０２８６】
ステップ4:
tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(2.2g、7.7mmol)を、ジオキサン中のHClの溶液(4N、30mL)に添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をH2O(20mL)で希釈した。得られた混合物をNaHCO3水溶液(10%、100mL)でPH=8〜9に調整し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、0%〜40%)によって精製して、3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン(1.1g粗製)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 186 (M+H)+、保持時間: 1.306分、LC/MS方法5。
【０２８７】
中間体2
(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
【０２８８】
【化８】
2021509113.tif 000022
【０２８９】
ステップ1:
3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン(700mg、3.78mmol)を、DMF(20mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(866mg、3.78mmol)、HATU(1.44g、3.78mmol)、及びDIEA(1.46g、11.3mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、H2O(50mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、0%〜50%)によって精製して、tert-ブチル4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2g、収率80%)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 341 (M+H-56)+、保持時間: 1.216分、LC/MS方法4。
【０２９０】
ステップ2:
tert-ブチル4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2g、3.0mmol)を、ジオキサン中のHClの溶液(4N、20mL)に添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮して、(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(900mg粗製)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 297 (M+H-36)+、保持時間: 0.699分、LC/MS方法4。
【０２９１】
中間体3
cis-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(3-フルオロピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
及び
trans-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(3-フルオロピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
【０２９２】
【化９】
2021509113.tif 000023
【０２９３】
ステップ1:
3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン(7.5g、40.5mmol)を、DMF(60mL)中のcis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-カルボン酸(10g、40.5mmol)、HATU(15.4g、121.5mmol)、及びDIEA(15.7g、121.5mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(100mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、0%〜80%)によって精製して、cis-tert-ブチル4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(2.8、収率33%)を白色固体として(LCMS (m/z) 359(M+H-56)+、保持時間: 1.202分、LC/MS方法22)及びtrans-tert-ブチル4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(2.7、収率32%)を白色の固体として(LCMS (m/z) 359 (M+H-56)+、保持時間: 1.137分、LC/MS方法20)得た。
【０２９４】
ステップ2:
cis-tert-ブチル4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(2.8g、6.76mmol)を、ジオキサン中のHClの溶液(4N、60mL)に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮して、cis-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(3-フルオロピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(2.68g粗製)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 315 (M+H-37)+、保持時間: 0.655分、LC/MS方法20。
【０２９５】
ステップ3:
trans-tert-ブチル4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(2.7g、6.52mmol)を、ジオキサン中のHClの溶液(4N、60mL)に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮して、trans-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(3-フルオロピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(2.2g粗製)を白色の固体として得た。LCMS (m/z) 315 (M+H-37)+、保持時間: 0.905分、LC/MS方法13。
【０２９６】
中間体4
2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
【０２９７】
【化１０】
2021509113.tif 000024
【０２９８】
亜硝酸tert-ブチル(4.7g、40.4mmol)を、窒素雰囲気下で0℃でMeCN中の5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(2g、20.2mmol)及びCuBr2(6.7g、30.3mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を65℃まで加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、0%〜50%)によって精製して、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(1g、収率31%)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 163 (M+H+)、保持時間: 0.390分、LC/MS方法13。
【０２９９】
中間体5
6-クロロ-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド
【０３００】
【化１１】
2021509113.tif 000025
【０３０１】
ステップ1:
POCl3(80mL)中の6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボン酸(4.5g、32.1mmol)の溶液に、PCl5(6.6g、32.1mmol)を添加した。得られた混合物を100℃まで加熱し、18時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮して、6-クロロピリミジン-4-カルボニルクロリド(15.0g粗製)を黒色の油状物として得た。LCMS (m/z) 169 (M+H+)、保持時間: 0.532分、LC/MS方法14。
【０３０２】
ステップ2:
THF中のメタンアミンの溶液(THF中2M、6.7mL、13.4mmol)を、0℃でN2雰囲気下でDCM(40mL)中の6-クロロピリミジン-4-カルボニルクロリド(2.3g、13.1mmol)の溶液に添加し、続いて、DIEA(6.3g、49.1mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温でさらに1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、0%〜30%)によって精製して、表題化合物(2.0g、収率89%)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 172 (M+H)+、保持時間: 0.487分、LC/MS方法14。
【０３０３】
中間体6
6-クロロ-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド
【０３０４】
【化１２】
2021509113.tif 000026
【０３０５】
THF中のジメチルアミンの溶液(THF中2M、6.4mL、12.8mmol)を、DCM(40mL)中の6-クロロピリミジン-4-カルボニルクロリド(2.2g、12.5mmol)の溶液に添加し、続いて、0℃で窒素雰囲気下でDIEA(6.0g、46.8mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、室温でさらに1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、0%〜30%)によって精製して、6-クロロ-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド(2.0g、収率86%)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 186 (M+H)+、保持時間: 0.457分、LC/MS方法14。
【０３０６】
中間体7
2-クロロ-5-(メチルスルホニル)ピリミジン
【０３０７】
【化１３】
2021509113.tif 000027
【０３０８】
ステップ1:
ヘキサン中のn-BuLiの溶液(2.5M、4mL、10mmol)を、THF(50mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリミジン(1.93g、10mmol)及び1,2-ジメチルジスルファン(1.13g、12mmol)の撹拌混合物に-78℃で滴下添加した。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)の添加によりクエンチし、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフ(PE中EA、0%〜7%)によって精製して、2-クロロ-5-(メチルチオ)ピリミジン(380mg、収率24%)を白色の固体として得た。LCMS (m/z) 161 (M+H)+、保持時間: 0.79分、LC/MS方法9。
【０３０９】
ステップ2:
m-CPBA(545mg、3.15mmol)を、DCM(20mL)中の2-クロロ-5-(メチルチオ)ピリミジン(340mg、2.1mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、NaHCO3水溶液(10%、40mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフ(PE中EA、0%〜30%)によって精製して、2-クロロ-5-(メチルスルホニル)ピリミジン(120mg、収率30%)を白色の固体として得た。LCMS (m/z) 193 (M+H)+、保持時間: 0.56分、LC/MS方法9。
【０３１０】
中間体8
4-クロロ-6-(メチルスルフィニル)ピリミジン
【０３１１】
【化１４】
2021509113.tif 000028
【０３１２】
ステップ1:
NaSCH3(4.6g、66mmol)を、THF(60mL)中の4-クロロ-6-(メチルチオ)ピリミジン(9.8g、66mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を60℃で4時間撹拌し、H2O(50mL)の添加によりクエンチし、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4-クロロ-6-(メチルチオ)ピリミジン(8.2g粗製)を黄色の油状物として得た。LCMS (m/z) 161 (M+H)+、保持時間: 0.857分、LC/MS方法20。
【０３１３】
ステップ2:
mCPBA(5.6g、32.6mmol)を、DCM(100mL)中の4-クロロ-6-(メチルチオ)ピリミジン(3.5g、21.7mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、NaHCO3水溶液(10%、100mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフ(PE中EA、0%〜20%)によって精製して、4-クロロ-6-(メチルスルフィニル)ピリミジン(2.8g、収率73%)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 177 (M+H)+、保持時間: 0.345分、LC/MS方法20。
【０３１４】
実施例
実施例1及び実施例2
(R)-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
及び
(S)-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
【０３１５】
【化１５】
2021509113.tif 000029
【０３１６】
ステップ1:
1-アセチルピペリジン-4-カルボニルクロリド(338mg、1.78mmol)を、DCM(20mL)中の3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン(300mg、1.62mmol)、及びDIEA(627mg、4.86mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(60mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフ(PE中EA、0%〜100%)によって精製して、1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(280mg、収率52%)を黄色の油状物として得た。LCMS (m/z) 339 (M+H)+、保持時間: 2.040分、LC/MS方法10。
【０３１７】
ステップ2:
1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンのラセミ体(280mg、0.83mmol)を、以下の条件: カラム: CHIRALPAK IF、2×25cm、5um; 移動相A: CO2:65%、移動相B: MeOH: 35%; 流速: 40mL/分; UV 220nm; Rt1: 3.95分; Rt2: 5.55分を用いて分取キラルSFC(Prep-Chiral-SFC)によって分離して、2つの表題化合物を得た:
【０３１８】
実施例1: (R)-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンを、黄色の油状物として得た(87.3mg、収率62%)。LCMS (m/z) 339 (M+H)+、保持時間: 1.077分、LC/MS方法7。分析SFC(Anal-SFC)方法1、保持時間: 1.618分、%ee=100.0%。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) ppm 6.98-6.80 (m, 3H), 5.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.29-3.00 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 2H).
【０３１９】
実施例2: (S)-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンを、黄色の油状物として得た(95.7mg、収率68%)。LCMS (m/z) 339 (M+H)+、保持時間: 1.077分、LC/MS方法7。分析SFC方法1、保持時間: 2.246分、%ee=99.4%。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) ppm 6.96-6.80 (m, 3H), 5.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.28-3.00 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 2H).
【０３２０】
実施例3及び実施例4
(R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド及び
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
【０３２１】
【化１６】
2021509113.tif 000030
【０３２２】
ステップ1:
DIEA(522mg、4.05mmol)を、DMF(10mL)中の(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(450mg、1.35mmol)、及び6-クロロピリミジン-4-カルボキサミド(213mg、1.35mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、H2O(60mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、0%〜100%)によって精製して、6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(370mg、収率66%)を黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 418 (M+H)+、保持時間: 0.929分、LC/MS方法2。
【０３２３】
ステップ2:
6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体(370mg、0.89mmol)を、以下の条件: カラム: CHIRALPAK IC、2×25cm、5um; 移動相A: ヘキサン、移動相B: EtOH; 流速: 15mL/分; 勾配: 18分で50Bから50B; UV 254及び220nm; Rt1: 11.88分; Rt2: 14.48分を用いて分取キラルHPLC(Prep-Chiral-HPLC)によって分離して、2つの表題化合物を得た:
【０３２４】
実施例3: (R)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドを、白色の固体として得た(125.2mg、収率68%)。LCMS (m/z) 418 (M+H)+、保持時間: 1.346分、LC/MS方法1。キラルHPLC方法2、保持時間: 2.246分、%ee=100.0%。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) ppm 8.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.28-3.02 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.60 (m, 3H).
【０３２５】
実施例4: (S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドを、白色の固体として得た(113mg、収率61%)。LCMS (m/z) 418 (M+H)+、保持時間: 1.346分、LC/MS方法1。キラルHPLC方法2、保持時間: 2.653分、%ee=95.0%。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) ppm 8.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.62-4.40 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.28-3.02 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.58 (m, 3H).
【０３２６】
以下の化合物を類似の方法で合成した。実施例5及び実施例6を、同じ条件を使用して合成した。実施例7及び8について、80℃で3時間加熱しながら、塩基としてNaHCO3及び溶媒としてDMFを使用して、置換を実施した。
【０３２７】
【表６】
2021509113.tif 000031
2021509113.tif 000032
【０３２８】
あるいは、先行する種類の化合物は、キラルクロマトグラフィーを利用せずに、単一の鏡像異性体として調製することができる。例えば、実施例5は、以下に概説する条件に従って調製することができる。
【０３２９】
実施例5の代替合成
(S)-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
【０３３０】
【化１７】
2021509113.tif 000033
【０３３１】
ステップ1
水(2.5L)中の3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(286g、2.01mol)の懸濁液に、0℃でアセトアルデヒド(水中35%、380g、3.01mol)を添加した。次いで、水酸化ナトリウムの水溶液(1.0M、2.1L、2.11mol)を、30分かけて滴下添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。得られた混合物を水(1.0L)で希釈し、水層をEtOAc(2L×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%EtOAc)によって精製して、3-(3,5-ジフルオロフェニル)アクリルアルデヒド(230.0g、1367.9mmol、収率68%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.73 (dd, J=7.2 Hz, 16.2 Hz, 1H).
【０３３２】
ステップ2
CHCl3(600mL)中の(S)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(11.7g、35.8mmol)の懸濁液に、3-(3,5-ジフルオロフェニル)アクリルアルデヒド(20.0g、119.1mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(31.7g、238.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、MeOH(60mL)を0℃で混合物に添加し、続いてNaBH4(9.1g、238.2mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をPE/EA＝7/1〜2/1を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.36 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.75-6.69 (m, 1H), 5.17 (dd, J=5.1,10.5 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (m/z) 204.2 (M+H-Boc)+、保持時間: 1.50分、UPLC/MS方法1(5%ACN使用)。キラルHPLC保持時間: 7.446分; キラルHPLC分析方法14、溶離液: 90%(v)ヘキサン+10%EtOH+0.2%(v)DEA。
【０３３３】
ステップ3
DCM(850mL)中の(S)-tert-ブチル(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)(ヒドロキシ)カルバメート(3.7g、12.21mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.4g、24.42mmol)の溶液に、0℃でN2下で、DCM(50mL)中のDIAD(4.94g、24.42mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮し、残渣を、石油エーテル中の0〜20%EtOAcを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)-tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(2.0g、7.0mmol、収率: 57%)を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.85 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 1H), 5.17 (dd, J=7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (m/z) 229.9 (M+H-56)+、保持時間: 2.27分、LC/MS方法23(20%ACN使用)。
【０３３４】
ステップ4
TFA(5mL)を、0℃でDCM(20mL)中の(S)-tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(2g、7.02mmol)の溶液にゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジンをTFA塩(3g、純度: 70%)として得て、これを他のさらなる精製なしに次のステップに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.83 (m, 3H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.00-2.873 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H); MS (m/z) 186.3 (M+H)+、保持時間: 1.35分、UPLC/MS方法1(5%ACN使用)。
【０３３５】
ステップ5
DCM(50mL)中の粗製(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジンTFA塩(3.0g、7.02mmol、純度: 70%)、1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(1.78g、8.42mmol)、HATU(4.0g、10.53mmol)及びDIEA(4.56g、35.1mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。完了後、50mLの水を添加した。有機相を飽和NH4Cl水溶液(60mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をC18(H2O中の%5〜95%ACN)によって精製して、粗生成物を得て、これをDCM中の0〜8%MeOHを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、(S)-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(1.8g、4.76mmol、収率: 67%)を白色の固体として得た。LCMS (m/z) 379.2 (M+H)+、保持時間: 3.275分(LCMS方法25、20%〜70%ACN)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82-6.80 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 5.36 (dd, J=6.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.89-1.80  (m, 3H).
【０３３６】
実施例2、4、及び8も、類似の方法で代替的に合成した。
【０３３７】
【表７】
2021509113.tif 000034
【０３３８】
実施例9
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド
【０３３９】
【化１８】
2021509113.tif 000035
【０３４０】
ステップ1
水(2.5L)中の3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(286g、2.01mol)の懸濁液に、0℃でアセトアルデヒド(水中35%、380g、3.01mol)を添加した。次いで、水酸化ナトリウムの水溶液(1.0M、2.1L、2.11mol)を、30分かけて滴下添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。得られた混合物を水(1.0L)で希釈し、水層をEtOAc(2L×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%EtOAc)によって精製して、3-(3,5-ジフルオロフェニル)アクリルアルデヒド(230.0g、1367.9mmol、収率68%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.73 (dd, J=7.2 Hz, 16.2 Hz, 1H).
【０３４１】
ステップ2
CHCl3(600mL)中の(S)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(11.7g、35.8mmol)の懸濁液に、3-(3,5-ジフルオロフェニル)アクリルアルデヒド(20.0g、119.1mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(31.7g、238.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、MeOH(60mL)を0℃で混合物に添加し、続いてNaBH4(9.1g、238.2mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をPE/EA＝7/1〜2/1を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.36 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.75-6.69 (m, 1H), 5.17 (dd, J=5.1,10.5 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (m/z) 204.2 (M+H-Boc)+、保持時間: 1.50分、UPLC/MS方法1(5%ACN使用)。キラルHPLC保持時間: 7.446分; キラルHPLC分析方法14、溶離液: 90%(v)ヘキサン+10%EtOH+0.2%(v)DEA。
【０３４２】
ステップ3
DCM(850mL)中の(S)-tert-ブチル(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)(ヒドロキシ)カルバメート(3.7g、12.21mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.4g、24.42mmol)の溶液に、0℃でN2下で、DCM(50mL)中のDIAD(4.94g、24.42mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮し、残渣を、石油エーテル中の0〜20%EtOAcを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)-tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(2.0g、7.0mmol、収率: 57%)を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.85 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 1H), 5.17 (dd, J=7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (m/z) 229.9 (M+H-56)+、保持時間: 2.27分、LC/MS方法23(20%ACN使用)。
【０３４３】
ステップ4
TFA(5mL)を、0℃でDCM(20mL)中の(S)-tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(2g、7.02mmol)の溶液にゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジンをTFA塩(3g、純度: 70%)として得て、これを他のさらなる精製なしに次のステップに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.83 (m, 3H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.00-2.873 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H); MS (m/z) 186.3 (M+H)+、保持時間: 1.35分、UPLC/MS方法1(5%ACN使用)。
【０３４４】
ステップ5
DCM(21mL)中の粗製(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジンTFA塩(1.25g、4.2mmol、純度: 58%)、1-(6-(メトキシカルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(1.34g、5.04mmol)、HATU(2.40g、6.3mmol)及びDIEA(2.71g、21.0mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。完了後、50mLの水を添加した。有機相を飽和NH4Cl水溶液(60mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をC18(H2O中5%〜95%ACN)によって精製して、粗生成物(S)-メチル6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシレート(1.5g、粗製)を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 1H), 5.37  (dd, J= 6.0 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 3H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.3.7-2.30 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 3H); MS (m/z) 433.2 (M+H)+、保持時間: 1.54分、LC/MS方法24(5%ACN使用)。
【０３４５】
ステップ6
EtOH中の(S)-メチル6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシレート(700mg、1.62mmol)及びメチルアミンの溶液(EtOH中2N、15mL)を、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。濾液を濃縮し、残渣をC18(H2O中5%〜95%ACN)によって精製して、生成物(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルピリミジン-4-カルボキサミド(600mg、1.39mmol、収率86%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 1H), 5.37  (dd, J= 6.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 3H), 3.00 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.3.7-2.29 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 3H); MS (m/z) 432.2 (M+H)+、保持時間: 3.58分、UPLC/MS方法3(5%ACN使用)。
【０３４６】
実施例10
(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド
【０３４７】
【化１９】
2021509113.tif 000036
【０３４８】
ステップ1
水(2.5L)中の3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(286g、2.01mol)の懸濁液に、0℃でアセトアルデヒド(水中35%、380g、3.01mol)を添加した。次いで、水酸化ナトリウムの水溶液(1.0M、2.1L、2.11mol)を、30分かけて滴下添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。得られた混合物を水(1.0L)で希釈し、水層をEtOAc(2L×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%EtOAc)によって精製して、3-(3,5-ジフルオロフェニル)アクリルアルデヒド(230.0g、1367.9mmol、収率68%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.73 (dd, J=7.2 Hz, 16.2 Hz, 1H).
【０３４９】
ステップ2
CHCl3(600mL)中の(S)-2-(ジフェニル((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン(11.7g、35.8mmol)の懸濁液に、3-(3,5-ジフルオロフェニル)アクリルアルデヒド(20.0g、119.1mmol)及びtert-ブチルヒドロキシカルバメート(31.7g、238.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、MeOH(60mL)を0℃で混合物に添加し、続いてNaBH4(9.1g、238.2mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をPE/EA＝7/1〜2/1を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.36 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.75-6.69 (m, 1H), 5.17 (dd, J=5.1,10.5 Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (m/z) 204.2 (M+H-Boc)+、保持時間: 1.50分、UPLC/MS方法1(5%ACN使用)。キラルHPLC保持時間:7.446分; キラルHPLC分析方法14、溶離液: 90%(v)ヘキサン+10%EtOH+0.2%(v)DEA。
【０３５０】
ステップ3
DCM(850mL)中の(S)-tert-ブチル(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)(ヒドロキシ)カルバメート(3.7g、12.21mmol)及びトリフェニルホスフィン(6.4g、24.42mmol)の溶液に、0℃でN2下で、DCM(50mL)中のDIAD(4.94g、24.42mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮し、残渣を、石油エーテル中の0〜20%EtOAcを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)-tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(2.0g、7.0mmol、収率: 57%)を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.85 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 1H), 5.17 (dd, J=7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (m/z) 229.9 (M+H-56)+、保持時間: 2.27分、LC/MS方法23(20%ACN使用)。
【０３５１】
ステップ4
TFA(5mL)を、0℃でDCM(20mL)中の(S)-tert-ブチル3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(2g、7.02mmol)の溶液にゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジンをTFA塩(3g、純度: 70%)として得て、これを他のさらなる精製なしに次のステップに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.83 (m, 3H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.00-2.873 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H); MS (m/z) 186.3 (M+H)+、保持時間: 1.35分、UPLC/MS方法1(5%ACN使用)。
【０３５２】
ステップ5
DCM(21mL)中の粗製(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジンTFA塩(1.25g、4.2mmol、純度: 58%)、1-(6-(メトキシカルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(1.34g、5.04mmol)、HATU(2.40g、6.3mmol)及びDIEA(2.71g、21.0mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。完了後、50mLの水を添加した。有機相を飽和NH4Cl水溶液(60mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をC18(H2O中5%〜95%ACN)によって精製して、粗生成物(S)-メチル6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシレート(1.5g、粗製)を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 1H), 5.37  (dd, J= 6.0 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 3H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.3.7-2.30 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 3H); MS (m/z) 433.2 (M+H)+、保持時間: 1.54分、LC/MS方法24(5%ACN使用)。
【０３５３】
ステップ6
EtOH中の(S)-メチル6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシレート(700mg、1.62mmol)及びジメチルアミンの溶液(EtOH中2N、15mL)を、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。濾液を濃縮し、残渣をC18(H2O中5%〜95%ACN)によって精製して、生成物(S)-6-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリミジン-4-カルボキサミド(533mg、1.20mmol、収率65%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 6.73-6.67 (m, 1H), 5.36  (dd, J= 6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.52-4.34 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 9H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 3H); MS (m/z) 446.0 (M+H)+、保持時間: 3.14分、UPLC/MS方法3(5%ACN使用)。
【０３５４】
実施例11及び実施例12
1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
及び
1-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
【０３５５】
【化２０】
2021509113.tif 000037
【０３５６】
ステップ1:
Ac2O(80mg、0.78mmol)を、0℃でDCM(7mL)中のcis-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(3-フルオロピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(250mg、0.71mmol)及びEt3N(215mg、2.13mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(30mL)の添加によりクエンチし、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、条件: カラム: XBridge Prep OBD C18カラム30×150mm、5um; 移動相A: 水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B: ACN; 流速: 60mL/分; 勾配: 7分で15%Bから55%B; 254nm; Rt: 5.83分を用いて分取HPLCによって精製して、cis1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(200mg、収率78%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) 357 (M+H)+、保持時間: 0.721分、LC/MS方法14。
【０３５７】
ステップ2:
cis-1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(200mg、0.56mmol)のラセミ体を、以下の条件: カラム: CHIRAL ARTセルロース(Cellulose)-SB S-5um 50×250mm、50mm×250mm、5um; 移動相A: ヘキサン:DCM=5:1、移動相B: IPA; 流速: 20mL/分; 勾配: 15分で30Bから30B; UV254及び220nm; Rt1: 8.943分; Rt2: 12.188分を用いて分取キラルHPLCによって分離して、2つの表題化合物を得た:
【０３５８】
実施例11: 1-((3R,4S)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オンを、オフホワイトの固体として得た(43.4mg、収率43%)。LCMS (m/z) 357 (M+H)+、保持時間: 2.170分、LC/MS方法17。キラルHPLC方法4、保持時間: 3.154分、%ee=100%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10-6.87 (m, 3H), 5.38 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=48 Hz, 1H), 4.65-3.72 (m, 4H), 3.53-3.10(m, 2H), 2.97-2.60 (m, 2H), 2.35-2.22 (m,1H), 2.05-1.79 (m, 4H), 1.75-1.59 (m, 1H).
【０３５９】
実施例12: 1-((3S,4R)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オンを、オフホワイトの固体として得た(43.3mg、収率43%)。LCMS (m/z) 357 (M+H)+、保持時間: 1.249分、LC/MS方法18。キラルHPLC方法4、保持時間: 4.722分、%ee=100%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10-6.95 (m, 3H), 5.48-5.28 (m, 1H), 5.02(d, J=48 Hz, 1H), 4.62-3.73(m, 4H), 3.73-3.07(m, 2H), 2.98-2.60(m, 2H), 2.35-2.13(m,1H), 2.09-1.80(m, 4H), 1.80-1.60 (m,1H).
【０３６０】
実施例13及び実施例14
1-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
及び
1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
【０３６１】
【化２１】
2021509113.tif 000038
【０３６２】
ステップ1:
Ac2O(64mg、0.62mmol)を、0℃でDCM(5mL)中のtrans-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(3-フルオロピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(200mg、0.57mmol)及びEt3N(173mg、1.71mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(30mL)の添加によりクエンチし、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラム: カラム: XBridge Prep OBD C18カラム30×150mm、5um; 移動相A: 水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B: ACN; 流速: 60mL/分; 勾配: 7分で15%Bから58%B; 254nm; Rt: 5.88分を用いた分取HPLCによって精製して、trans1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(150mg、収率73%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) 357 (M+H)+、保持時間: 0.726分、LC/MS方法14。
【０３６３】
ステップ2:
trans-1-(4-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(150mg、0.42mmol)のラセミ体を、以下の条件: カラム: CHIRALPAK IF、2×25cm、5um; 移動相A: ヘキサン:DCM=5:1、移動相B: EtOH; 流速: 20mL/分; 勾配: 15分で30Bから30B; 254/220nm; Rt1: 8.995分; Rt2: 10.763分を用いて分取キラルHPLCによって分離して、2つの表題化合物を得た:
【０３６４】
実施例13: 1-((3S,4R)-4-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン: (43.6mg、収率57%)(オフホワイトの固体として)。LCMS (m/z) 357 (M+H)+、保持時間: 1.255分、LC/MS方法18。キラルHPLC方法4、保持時間:1.723分、%ee=100%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10-6.85 (m, 3H), 5.38 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J=48 Hz, 1H), 4.81-3.63 (m, 4H), 3.63-3.08 (m, 2H), 2.95-2.55 (m, 2H), 2.32-2.12 (m,1H), 2.09-1.70 (m, 1H), 1.70-1.46 (m, 1H).
【０３６５】
実施例14: 1-((3R,4S)-4-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)-3-フルオロピペリジン-1-イル)エタン-1-オン: (49.1mg、収率65%)(オフホワイトの固体として)。LCMS (m/z) 357 (M+H)+、保持時間: 1.253分、LC/MS方法18。キラルHPLC方法4、保持時間:2.153分、%ee=100%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.11-6.82 (m, 3H), 5.49-5.35 (m, 1H), 5.2 (d, J=48 Hz, 1H), 4.91-3.68 (m, 4H), 3.68-3.08 (m, 2H), 2.95-2.60 (m, 2H), 2.35-2.12 (m,1H), 2.05-1.70(m, 1H), 1.70-1.47(m, 1H).
【０３６６】
以下の化合物(実施例15〜48)は、実施例3〜8の合成と類似の方法で、cis-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(3-フルオロピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩及びtrans-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-イル)(3-フルオロピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩(中間体3)から合成した。全ての実施例について、置換を最初に行い、続いてキラル分離を行った。
【０３６７】
【表８】
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2021509113.tif 000040
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【０３６８】
実施例49及び実施例50
cis-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
及び
trans-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３６９】
【化２２】
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【０３７０】
ステップ1:
EA(100mL)中の2,3,5-トリフルオロベンズアルデヒド(9g、56mmol)の撹拌溶液に、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(8.06g、56mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(627mg、5.6mmol)、及びtert-ブチルN-ヒドロキシカルバメート(7.45g、56mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、H2O(150mL)で希釈し、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル5-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(17g粗製)を黄色の油状物として得た。LCMS (m/z) 質量信号なし、保持時間: 1.208分、LC/MS方法13。
【０３７１】
ステップ2:
LiBH4(3.5g、161mmol)を、THF(80mL)中のtert-ブチル5-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(17g、53.6mmol)の撹拌混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(150mL)の添加によりクエンチし、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチルヒドロキシ(3-ヒドロキシ-1-(2,3,5-トリフルオロフェニル)プロピル)カルバメート(17g粗製)を薄黄色の固体として得た。LCMS (m/z) 222 (M+H-100)+、保持時間: 1.000分、LC/MS方法13。
【０３７２】
ステップ3:
DIAD(16g、80mmol)を、窒素雰囲気下で5℃で、THF(80mL)中のtert-ブチルヒドロキシ(3-ヒドロキシ-1-(2,3,5-トリフルオロフェニル)プロピル)カルバメート(17g、53mmol)及びPPh3(21g、80mmol)の撹拌混合物に滴下添加した。得られた混合物を5℃で1時間撹拌し、H2O(150mL)の添加によりクエンチし、EA(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(15g、収率88%、3つのステップについて)を黄色の油状物として得た。LCMS (m/z) 248 (M+H-56)+、保持時間: 1.207分、LC/MS方法13。
【０３７３】
ステップ4:
tert-ブチル3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(15g、50mmol)を、ジオキサン中のHClの溶液(4N、100mL)に添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮して、3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン塩酸塩(8.4g粗製)を白色の固体として得た。LCMS (m/z) 204 (M+H-37)+、保持時間: 0.933分、LC/MS方法13。
【０３７４】
ステップ5:
3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン塩酸塩(8g、33.3mmol)を、DMF(60mL)中のcis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-カルボン酸(8.2g、33.3mmol)、Pybrop(15.5g、33.3mmol)、及びDIEA(8.6g、66.6mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、H2O(300mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE中EA、0%〜50%)によって精製して、2つの表題化合物を得た:
【０３７５】
実施例49: cis-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.3039g、収率32%)を、白色の固体として得た。LCMS (m/z) 377(M+H-56)+、保持時間: 3.097分、LC/MS方法17。1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) ppm 6.90-6.74 (m, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.12-4.82 (m, 1H), 4.44-3.92 (m, 4H), 3.30-2.90 (m, 4H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０３７６】
実施例50: trans-tert-ブチル-3-フルオロ-4-(3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.7681g、収率52%)を、白色の固体として得た。LCMS (m/z) 377 (M+H-56)+、保持時間: 1.773分、LC/MS方法18。1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) ppm 6.88-6.74 (m, 2H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.40-5.00 (m, 1H), 4.60-4.10 (m, 3H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.20-2.70 (m, 4H), 2.38-2.10 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０３７７】
実施例51及び実施例52
cis-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
及び
trans-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３７８】
【化２３】
2021509113.tif 000052
【０３７９】
ステップ1:
EA(200mL)中の5-フルオロニコチンアルデヒド(10g、80mmol)の撹拌溶液に、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(11.52g、80mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.896g、8mmol)、及びtert-ブチルN-ヒドロキシカルバメート(10.64g、80mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、H2O(200mL)で希釈し、EA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソイソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(18g粗製)を黄色の油状物として得た。LCMS (m/z) 283 (M+H)+、保持時間: 0.941分、LC/MS方法15。
【０３８０】
ステップ2:
LiBH4(4.21g、191.5mmol)を、THF(300mL)中のtert-ブチル3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-オキソイソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(18g、63.8mmol)の撹拌混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(200mL)の添加によりクエンチし、EA(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、tert-ブチル1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシプロピル(ヒドロキシ)カルバメート(18g粗製)を黄色の油状物として得た。LCMS (m/z) 287 (M+H)+、保持時間: 0.867分、LC/MS方法20。
【０３８１】
ステップ3:
DIAD(19g、94.4mmol)を、窒素雰囲気下で5℃で、THF(80mL)中のtert-ブチル1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシプロピル(ヒドロキシ)カルバメート(18g、62.9mmol)、及びPPh3(24.7g、94.4mmol)の撹拌混合物に滴下添加した。得られた混合物を5℃で1時間撹拌し、H2O(150mL)の添加によりクエンチし、EA(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、30%〜50%)によって精製して、tert-ブチル3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(5g、収率30%)を褐色の油状物として得た。LCMS (m/z) 269 (M+H)+、保持時間: 2.340分、LC/MS方法21。1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) ppm 8.45-8.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=9 Hz, 1H), 5.34-5.29(m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
【０３８２】
ステップ4:
tert-ブチル3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボキシレート(1g、3.73mmol)を、ジオキサン中のHClの溶液(4N、10mL)に添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮して、3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン塩酸塩(800g粗製)を白色の固体として得た。LCMS (m/z) 169 (M+H)+、保持時間: 0.524分、LC/MS方法13。
【０３８３】
ステップ5:
DIEA(1.01g、7.84mmol)を、DMF(10mL)中のcis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピペリジン-4-カルボン酸(968mg、3.92mmol)及びPybrop(1.83g、3.92mmol)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン塩酸塩(800mg、3.92mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、H2O(50mL)の添加によりクエンチし、EA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(PE中EA、30%〜70%)によって精製して、2つの表題化合物を得た:
【０３８４】
実施例51: 粗製cis-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、条件: カラム: XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm; 移動相A: 水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B: ACN; 流速: 20mL/分; 勾配: 12分で25%Bから50%B; UV 254nm; Rt: 11.70分を用いて分取HPLCによって精製して、cis-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(236.2mg、収率15%)を白色の固体として得た。LCMS (m/z) 398(M+H)+、保持時間: 1.175分、LC/MS方法11。1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) ppm 8.43-8.41 (m, 2H), 7.36 (d, J=9 Hz, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.96 (d, J=47.4 Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０３８５】
実施例52: trans-tert-ブチル3-フルオロ-4-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソオキサゾリジン-2-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(371.4mg、収率24%)を、白色の固体として得た。LCMS (m/z) 398 (M+H)+、保持時間: 1.405分、LC/MS方法8。1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) ppm 8.41-8.37 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 5.20 (d, J=47.4 Hz, 1H), 4.39-4.10 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.28-2.13(m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０３８６】
医薬組成物
実施例A-軟膏剤を、20%(w/w)の実施例1〜52の任意の化合物; 及び80%(w/w)のペトロラタムを組み合わせることによって調製する。均一な粘稠性が得られるまで、混合物をローラーミルに通す。
【０３８７】
実施例B-エアロゾル噴霧剤: 溶液を、以下の成分から調製する: [成分(量(w/w))]: 実施例1〜52の化合物(1.00); プロピレングリコール(5.00); ポリソルベート80(1.00); エタノール(78.00); 及び精製水(15.00)。溶液を従来のエアゾル容器に入れ、バルブ機構を取り付け、容器に窒素を100psigまで充填する。
【０３８８】
実施例C-錠剤を、従来の方法を使用して調製し、以下のように製剤化する: [成分(錠剤あたりの量)]: 実施例1〜52の化合物(5mg); 微結晶セルロース(100mg); ラクトース(100mg); デンプングリコール酸ナトリウム(30mg); 及びステアリン酸マグネシウム(2mg)。
【０３８９】
実施例D-カプセル剤を、従来の方法を使用して調製し、以下のように製剤化する: [成分(錠剤あたりの量)]: 実施例1〜52の化合物(15mg); 乾燥デンプン(178mg); 及びステアリン酸マグネシウム(2mg)。
【０３９０】
生物学的アッセイ
生物学的インビトロ(in vitro)細胞アッセイ
RIP1阻害剤の有効性は、ネクロトーシスアッセイにおいてヒト単球性白血病U937を使用してインビトロ(in vitro)でマウスにおいて試験することができる。S. He et al., Cell, 137(6):1100-1111 (2009)及び国際特許出願第PCT/IB2014/059004号(今では、国際特許出願公開第WO2014/125444号)に記載される方法を使用して決定した場合、実施例1〜52の化合物は、およそ5.0〜9.0のpIC50を示した。
【０３９１】
例えば、実施例2、4、5、8、9、10、12、14、16、18、22、23、26、30、32、34、35、38、40、44、及び46の化合物は、およそ6.0〜9.0のpIC50で、上記の方法でU937細胞において壊死を阻害した。
【０３９２】
例えば、実施例2、4、5、8、9、10、16、18、22、26、30、32、34、35、44、及び46の化合物は、およそ7.0〜9.0のpIC50で、上記の方法でU937細胞において壊死を阻害した。
【０３９３】
生存率は、Cell Titer-Gloキットを使用してATPの細胞レベルを定量することによって測定した。全てのデータは、平均±平均の標準偏差である。
【国際調査報告】
2021509113.tif 000056
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