(57)【要約】  本発明は、５’および３’非翻訳領域（ＵＴＲ）因子の新規な組み合わせを含む人工核酸分子を提供する。本発明の核酸分子は、好ましくは上記ＵＴＲ因子に操作可能に連結されたコーディング領域の発現効率の増加を特徴とする。上記人工核酸は、様々な疾患の治療または予防に使用することができる。本発明はさらに、上記人工核酸分子を含む（薬学的）組成物、ワクチンおよびキットを提供する。さらに、本発明の人工核酸分子を調製するためのインビトロ方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ＨＳＤ１７Ｂ４、ＡＳＡＨ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＭＰ６８、ＮＤＵＦＡ４、ＮＯＳＩＰ、ＲＰＬ３１、ＳＬＣ７Ａ３、ＴＵＢＢ４ＢおよびＵＢＱＬＮ２からなる群から選択される遺伝子の５’非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子；
ｂ．ＰＳＭＢ３、ＣＡＳＰ１、ＣＯＸ６Ｂ１、ＧＮＡＳ、ＮＤＵＦＡ１およびＲＰＳ９からなる群から選択される遺伝子の３’非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；および、任意に、
ｃ．上記５’−ＵＴＲおよび上記３’−ＵＴＲに操作可能に連結された少なくとも１つのコーディング領域、
を備える、人工核酸分子。
【請求項２】
上記５’−ＵＴＲおよび／または上記３’−ＵＴＲは、上記コーディング領域に対して異種である、請求項１に記載の人工核酸分子。
【請求項３】
上記ＵＴＲのそれぞれは、自然界に存在するＤＮＡ配列およびそのホモログ、バリアント、断片、および対応するＲＮＡ配列を含む、請求項１または２に記載の人工核酸分子。
【請求項４】
ａ−１：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ａ−２：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ａ−３：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ａ−４：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ａ−５：ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−１：ＵＢＱＬＮ２遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−２：ＡＳＡＨ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−３：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−４：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−５：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−１：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−２：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−３：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−４：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−５：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−１：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−２：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−３：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−４：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−５：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−１：ＴＵＢＢ４Ｂ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−２：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−３：ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−４：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−５：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−６：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−１：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−２：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−３：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−４：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−５：ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−１：ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−２：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−３：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−４：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−５：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−１：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−２：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−３：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−４：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−５：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｉ−１：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｉ−２：Ｎｄｕｆａ４．１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、
を備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項５】
ａ−１、ａ−２、ａ−３、ａ−４またはａ−５、好ましくはａ−１に記載のＵＴＲ因子を備える、請求項４に記載の人工核酸分子。
【請求項６】
ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｃ−１（ＮＤＵＦＡ４／ＲＰＳ９）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ｅ−３（ＭＰ６８／ＲＰＳ９）；ｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９）；ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ｅ−２（ＲＰＬ３１／ＲＰＳ９）；ｅ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＲＰＳ９）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＵＤＦＡ１）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ｂ−２（ＡＳＡＨ１／ＲＰＳ９）；ｂ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１）；ｅ−６（ＡＴＰ５Ａ１／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ｇ−５（ＲＰＬ３１／ＣＡＳＰ１）；ｈ−１（ＲＰＬ３１／ＣＯＸ６Ｂ１）；および／またはｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）に記載のＵＴＲ因子を備える、請求項４に記載の人工核酸分子。
【請求項７】
ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｅ−２（ＲＰＬ３１／ＲＰＳ９）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｄ−１（ＲＰＬ３１／ＰＳＭＢ３）；ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ｈ−１（ＲＰＬ３１／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＤＵＦＡ１）；ｉ−１（ＳＬＣ７Ａ３／ＲＰＳ９）；ｉ−２（Ｎｄｕｆａ４．１／ＣＡＳＰ１）；ｆ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１）；ｇ−５（ＲＰＬ３１／ＣＡＳＰ１）；ｃ−２（ＮＯＳＩＰ／ＮＤＵＦＡ１）；ｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９）；ｃ−４（ＮＤＵＦＡ４／ＮＤＵＦＡ１）；および／またはｄ−５（ＳＬＣ７Ａ３／ＮＤＵＦＡ１）に記載のＵＴＲ因子を備える、請求項４に記載の人工核酸分子。
【請求項８】
ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｄ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＧＮＡＳ）；ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｄ−５（ＳＬＣ７Ａ３／ＮＤＵＦＡ１）；ｉ−１（ＳＬＣ７Ａ３／ＲＰＳ９）；ｄ−１（ＲＰＬ３１／ＰＳＭＢ３）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＤＵＦＡ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ｆ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｆ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＧＮＡＳ）；ｈ−５（ＳＬＣ７Ａ３／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｇ−４（ＮＯＳＩＰ／ＣＡＳＰ１）；ｃ−３（ＮＤＵＦＡ４／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）；ｈ−４（ＳＬＣ７Ａ３／ＣＡＳＰ１）；ｈ−２（ＲＰＬ３１／ＧＮＡＳ）；ｅ−１（ＴＵＢＢ４Ｂ／ＲＰＳ９）；ｆ−２（ＡＴＰ５Ａ１／ＮＤＵＦＡ１）；ｃ−２（ＮＯＳＩＰ／ＮＤＵＦＡ１）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；および／またはｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９．１）に記載のＵＴＲ因子を備える、請求項４に記載の人工核酸分子。
【請求項９】
−上記ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＡＳＡＨ１遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＡＴＰ５Ａ１遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号５に記載のＤＮＡ配列、または配列番号５に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号６に記載のＲＮＡ配列、または配列番号６に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＭＰ６８遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号７に記載のＤＮＡ配列、または配列番号７に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号８に記載のＲＮＡ配列、または配列番号８に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＮＤＵＦＡ４遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号９に記載のＤＮＡ配列、または配列番号９に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１０に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１０に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＮＯＳＩＰ遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１１に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１１に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１２に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１２に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＲＰＬ３１遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＳＬＣ７Ａ３遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１５に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１５に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１６に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１６に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＴＵＢＢ４Ｂ遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１７に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１７に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１８に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１８に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＵＢＱＬＮ２遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１９に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１９に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２０に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２０に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＰＳＭＢ３遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＣＡＳＰ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２５に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２５に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２６に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２６に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＣＯＸ６Ｂ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２７に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２７に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２８に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２８に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＧＮＡＳ遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２９に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２９に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号３０に記載のＲＮＡ配列、または配列番号３０に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＮＤＵＦＡ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３１に記載のＤＮＡ配列、または配列番号３１に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号３２に記載のＲＮＡ配列、または配列番号３２に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、および／または、
−上記ＲＰＳ９遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号３３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号３４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号３４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなる、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項１０】
上記コーディング領域は、上記５’−ＵＴＲおよび上記３’−ＵＴＲの間に位置し、好ましくは、上記５’−ＵＴＲの下流かつ上記３’−ＵＴＲの上流に位置する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項１１】
上記少なくとも１つのコーディング領域は、少なくとも１つの目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、任意に、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、アレルゲン性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、抗体、から選択される少なくとも１つの目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、あるいは上記目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の断片、バリアント、または誘導体、をコードする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項１２】
上記少なくとも１つの抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、腫瘍抗原、病原性抗原、自己抗原、アロ抗原、またはアレルゲン性抗原から選択される、請求項１１に記載の人工核酸分子。
【請求項１３】
上記少なくとも１つの病原性抗原は、細菌性、ウイルス性、真菌性または原生動物性抗原から選択される、請求項１２に記載の人工核酸分子。
【請求項１４】
上記治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、
−欠如、欠損または変異タンパク質を置換する治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質；
−遺伝性または後天性疾患、感染症、または新生物（例えば、癌または腫瘍疾患）を治療するのに有利な治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質；
−アジュバントまたは免疫賦活性治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質；
−治療的抗体；
−ペプチドホルモン；
−遺伝子編集剤；
−免疫チェックポイント阻害因子；
−Ｔ細胞受容体；
−酵素；および／または
−上記治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のいずれかのバリアント、断片、もしくは誘導体、
から選択される、請求項１１に記載の人工核酸分子。
【請求項１５】
上記少なくとも１つのコーディング領域は、さらに、
（ａ）少なくとも１つのエフェクタードメイン；
（ｂ）少なくとも１つのペプチドまたはプロテインタグ；
（ｃ）少なくとも１つの局在化シグナルまたは配列；
（ｄ）少なくとも１つの核局在化シグナル（ＮＬＳ）；
（ｅ）少なくとも１つのシグナルペプチド；および／または
（ｆ）少なくとも１つのペプチドリンカー；
（ｇ）分泌シグナルペプチド（ＳＳＰ）、
（ｈ）二量体化因子、三量体化因子、四量体化因子、またはオリゴマー化因子を含む多量体化因子；
（ｉ）ウイルス様粒子（ＶＬＰ）形成因子；
（ｊ）膜貫通因子；
（ｋ）樹状細胞標的化因子；
（ｌ）免疫学的アジュバント因子；
（ｍ）抗原提示促進因子；
（ｎ）２Ａペプチド；
（ｏ）タンパク質半減期を延長する因子；および／または
（ｐ）翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）用因子、を
コードし、
上記人工核酸分子は、任意に、少なくとも１つの内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）および／または少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位をさらに備える、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項１６】
上記少なくとも１つのコーディング領域は、配列番号４１〜４５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または、配列番号４２〜４５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有すアミノ酸配列、または、これらの配列のいずれかのバリアントもしくは断片、を含むかまたはそれからなる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項１７】
上記人工核酸分子の上記少なくとも１つのコーディング領域は、配列番号４６〜４９のいずれか１つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり；または、上記核酸配列のいずれか１つに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項１８】
上記人工核酸分子は、配列番号５０〜３６８のいずれか１つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、または、上記核酸配列のいずれか１つに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項１９】
上記人工核酸分子は、ＲＮＡである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の人工核酸分子。
【請求項２０】
上記ＲＮＡは、モノシストロン性、バイシストロン性、またはマルチシストロン性である、請求項１９に記載のＲＮＡ。
【請求項２１】
上記ＲＮＡは、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、自己複製ＲＮＡ、またはレプリコンＲＮＡである、請求項１９または２０に記載のＲＮＡ。
【請求項２２】
上記人工核酸は、修飾核酸、好ましくは安定化核酸であり、または、上記人工核酸は、少なくとも１つの修飾または非天然ヌクレオチド、バックボーン修飾、糖修飾、または塩基修飾を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２３】
−上記人工核酸の上記少なくとも１つのコーディング領域の上記Ｇ／Ｃ含有量は、上記対応する野生型人工核酸の上記対応するコーディング配列の上記Ｇ／Ｃ含有量と比較して増加しており、および／または
−上記人工核酸の上記少なくとも１つのコーディング領域の上記Ｃ含有量は、上記対応する野生型人工核酸の上記対応するコーディング配列の上記Ｃ含有量と比較して増加しており、および／または
−上記人工核酸の上記少なくとも１つのコーディング領域における上記コドンは、ヒトコドンの使用頻度に適合し、上記コドン適応指数（ＣＡＩ）は好ましくは上記人工核酸の上記少なくとも１つのコーディング配列において増加しているかまたは最大化されており、
−上記人工核酸によってコードされた上記アミノ酸配列は、好ましくは上記対応する野生型人工核酸によってコードされた上記アミノ酸配列と比較して修飾されていない、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２４】
５’キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮまたはＣａｐ１を備える、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２５】
少なくとも１つのヒストンステムループを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２６】
上記少なくとも１つのヒストンステムループは、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）に示す核酸配列を有し、
式（Ｉ）（ステム境界エレメントを有さないステムループ配列）：
【化１】
2021501572.tif 000038
式（ＩＩ）（ステム境界エレメントを有するステムループ配列）：
【化２】
2021501572.tif 000039
式中、
ステム１またはステム２の境界エレメントＮ１−６は、１〜６個の、好ましくは２〜６個の、より好ましくは２〜５個の、さらにより好ましくは３〜５個の、最も好ましくは４〜５個または５個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］は、ステム２のエレメントと逆相補的、または、部分的に逆相補的であり、かつ、５〜７個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここでＮ０−２は、０〜２個の、好ましくは０〜１個の、より好ましくは１個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ここでＮ３−５は、３〜５個の、好ましくは４〜５個の、より好ましくは４個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでＧは、グアノシンまたはそのアナログであり、ステム２におけるその相補的なヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置換されている条件下で、任意にシチジンまたはそのアナログによって置換されてもよく；
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］は、ステム１およびステム２のエレメントの間に位置しており、かつ、３〜５個のヌクレオチド、より好ましくは４個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここで、それぞれのＮ０−４は、別のＮ０−４から独立して、０〜４個の、好ましくは１〜３個の、より好ましくは１〜２個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；ならびに、
ここで、Ｕ／Ｔは、ウリジン、または任意でチミジンであり；
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］は、ステム１のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ、５〜７個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここでＮ３−５は、３〜５個の、好ましくは４〜５個の、より好ましくは４個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、
ここでＮ０−２は、０〜２個の、好ましくは０〜１個の、より好ましくは１個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；ならびに、
ここでＣは、シチジンまたはそのアナログであり、ステム１におけるその相補的なヌクレオチドであるグアノシンがシチジンによって置換されている条件下で、任意にグアノシンまたはそのアナログによって置換されてもよく；
ここで、
ステム１およびステム２は、互いに、逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、当該塩基対の形成は、ステム１およびステム２の間で生じ得るものであり、または、
ステム１およびステム２は、互いに、部分的に逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、不完全な塩基対形成は、ステム１およびステム２の間で生じ得る、
請求項２５に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２７】
上記少なくとも１つのヒストンステムループは、以下の式（Ｉａ）または（ＩＩａ）に示す核酸配列を有す、請求項２５または２６に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
式（Ｉａ）（ステム境界エレメントを有さないステムループ配列）：
【化３】
2021501572.tif 000040
式（ＩＩａ）（ステム境界エレメントを有するステムループ配列）：
【化４】
2021501572.tif 000041
【請求項２８】
ポリ（Ａ）配列、好ましくは１０個〜２００個、１０個〜１００個、４０個〜８０個、または５０個〜７０個のアデノシンヌクレオチドを含むポリ（Ａ）配列を任意に含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
【請求項２９】
ポリ（Ｃ）配列、好ましくは１０個〜２００個、１０個〜１００個、２０個〜７０個、２０個〜６０個、または１０個〜４０個のシトシンヌクレオチドを含むポリ（Ｃ）配列を任意に含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
【請求項３０】
好ましくは５’から３’の方向に、以下の因子：
ａ）５’キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮまたはＣａｐ１；
ｂ）請求項１〜９のいずれか一項に規定されている５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる５’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号１〜２０に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む５’−ＵＴＲ因子、
ｃ）請求項１０〜１８のいずれか一項に規定されている少なくとも１つのコーディング配列；
ｄ）請求項１〜９のいずれか一項に規定されている３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる３’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号２３〜３４に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む３’−ＵＴＲ因子、
ｅ）任意に、ポリ（Ａ）テール、好ましくは１０〜１０００個、１０〜５００個、１０〜３００個、１０〜２００個、１０〜１００個、４０〜８０個または５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ（Ａ）テール、
ｆ）任意に、ポリ（Ｃ）テール、好ましくは１０〜２００個、１０〜１００個、２０〜７０個、２０〜６０個または１０〜４０個のシトシンヌクレオチドからなるポリ（Ｃ）テール、および
ｇ）任意に、ヒストンステムループ、
を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の人工核酸、好ましくはＲＮＡ。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の少なくとも１つまたは複数の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡと、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と、を含む、組成物。
【請求項３２】
上記複数の人工核酸分子の少なくとも２つは、それぞれ、（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載のＵＴＲ因子の同じまたは異なる組み合わせを有し、および／または（ｂ）任意に、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載のペプチドまたはタンパク質から選択される異なるペプチドまたはタンパク質をコードする、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
医薬品として使用され、任意に、ワクチンとして使用される、請求項３１または３２に記載の組成物。
【請求項３４】
好ましくは、請求項６に記載のＵＴＲの組み合わせを有する少なくとも１つの人工核酸分子を含み、上記（薬学的）組成物および／または上記人工核酸分子は、肝臓を標的とする送達用に適合化されている、請求項３３に記載の（薬学的）組成物。
【請求項３５】
好ましくは、請求項７に記載のＵＴＲの組み合わせを有する少なくとも１つの人工核酸分子を含み、上記（薬学的）組成物および／または上記人工核酸分子は、皮下投与、皮内（ntracutaneous）投与、皮内（intradermal）投与、局所投与、または経皮投与用に適合化されている、請求項３３に記載の（薬学的）組成物。
【請求項３６】
好ましくは、請求項８に記載のＵＴＲの組み合わせを有する少なくとも１つの人工核酸分子を含み、上記（薬学的）組成物および／または上記人工核酸分子は、筋肉内投与用に適合化されている、請求項３３に記載の（薬学的）組成物。
【請求項３７】
上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡは、１つ以上のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と、好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のポリマー、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質、例えば、プロタミン、カチオン性またはポリカチオン性の多糖、および／またはカチオン性またはポリカチオン性の脂質、またはポリマー担体と、複合体を形成する、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
【請求項３８】
上記１つ以上のカチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質に対する上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡのＮ／Ｐ比率は、約０．１〜１０の範囲であり、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、および約０．７〜１．５の範囲を含む、請求項３７に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
【請求項３９】
上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡは、１つ以上の脂質と複合体を形成し、それにより脂質ナノ粒子、リポプレックス、および／または好ましくはリポソームを形成する、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
【請求項４０】
少なくとも１つのさらなる活性剤および／または少なくとも１つのアジュバントをさらに含む、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
【請求項４１】
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボザイム、アプタマー、リボスイッチ、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、およびＰｉｗｉ−結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、からなる群から選択されるノンコーディングＲＮＡをさらに含む、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
【請求項４２】
上記免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）は、式（ＩＩＩ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＩＶ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（Ｖ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、および／または式（ＶＩ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａに記載の少なくとも１つのＲＮＡ配列を含む、請求項４１に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
【請求項４３】
カチオン性ペプチド、好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチド、好ましくはＣｙｓ−Ａｒｇ１２、および／またはＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓ、およびｉｓＲＮＡを含む、ポリマー担体によって形成されたポリマー担体カーゴ複合体を含む、請求項４１または４２に記載の（薬学的）組成物またはワクチン。
【請求項４４】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、または請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、および、任意に、液体ビヒクルおよび／または任意に上記人工核酸分子または上記（薬学的）組成物もしくはワクチンの用法および用量に関する情報を含む技術的使用説明書、を含む、キット、好ましくはパーツのキット。
【請求項４５】
上記キットは、パーツとして乳酸リンゲル液を含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
医薬品として使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、または請求項４４または４５に記載のキット。
【請求項４７】
遺伝病、癌、感染症、炎症性疾患、（自己）免疫疾患、アレルギーの治療に使用するための、および／または遺伝子治療および／または免疫調節に使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、または請求項４４または４５に記載のキット。
【請求項４８】
上記使用は、（ａ）上記人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、上記（薬学的）組成物、または上記キットを、その投与を必要とする患者に投与する事を含む、請求項４７に記載の使用のための人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、（薬学的）組成物またはワクチン、またはキット。
【請求項４９】
肝臓組織、肝臓細胞、または肝臓細胞系における、上記人工核酸分子の発現効率を上昇させる方法に使用するための、請求項６〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項６〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子を少なくとも１つ含む請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、または請求項４４または４５に記載のキット。
【請求項５０】
皮膚組織、皮膚細胞、または皮膚細胞系における、上記人工核酸分子の発現効率を上昇させる方法に使用するための、請求項７〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項７〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子を少なくとも１つ含む請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、または請求項４４または４５に記載のキット。
【請求項５１】
筋肉組織、筋肉細胞、または筋肉細胞系における、上記人工核酸分子の発現効率を上昇させる方法に使用するための、請求項８〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項８〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子を少なくとも１つ含む請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、または請求項４４または４５に記載のキット。
【請求項５２】
任意に、遺伝病、癌、感染症、炎症性疾患、（自己）免疫疾患、アレルギー、から選択される病気を治療または予防する方法、および／または、遺伝子治療および／または免疫調節に使用する方法であって、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡ、請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の（薬学的）組成物またはワクチン、または請求項４４または４５に記載のキットを、その投与を必要とする対象に有効量投与することを含む、方法。
【請求項５３】
好ましくは請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のタンパク質またはペプチドをコードしている少なくとも１つのコーディング領域を備えている人工核酸分子、好ましくはＲＮＡの発現効率を増加させる方法であって、
（ａ）上記コーディング領域を、ＨＳＤ１７Ｂ４、ＡＳＡＨ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＭＰ６８、ＮＤＵＦＡ４、ＮＯＳＩＰ、ＲＰＬ３１、ＳＬＣ７Ａ３、ＴＵＢＢ４ＢおよびＵＢＱＬＮ２からなる群から選択される遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアントに由来する、少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子と会合させる工程；
（ｂ）上記コーディング領域を、ＰＳＭＢ３、ＣＡＳＰ１、ＣＯＸ６Ｂ１、ＧＮＡＳ、ＮＤＵＦＡ１、およびＲＰＳ９からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアントに由来する、少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子と会合させる工程；および
（ｃ）請求項１〜３０のいずれか一項に記載の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡを得る工程、を含む、方法。
【請求項５４】
所望の組織または所望の組織由来の細胞における発現効率を増加させることができる５’−ＵＴＲおよび３’−ＵＴＲの組み合わせを同定する方法であって、
ａ）それぞれが、請求項３に定義される５’−ＵＴＲの１つおよび／または３’−ＵＴＲの１つに操作可能に連結された、検出可能なレポーターポリヌクレオチド、好ましくは選択されたルシフェラーゼまたはｅＧＦＰをコードしている、「レポーターＯＲＦ」を含む、人工核酸分子のライブラリー（「試験構成物」）を生成する工程；
ｂ）参照５’および３’−ＵＴＲ、好ましくは「参照構成物」としてのＲＰＬ３２およびＡＬＢ７に操作可能に連結された上記「レポーターＯＲＦ」を含む人工核酸分子を提供する工程；
ｃ）上記試験構成物および上記参照構成物を、それらの発現を可能にする好適な条件下で、所望の組織または細胞に導入する工程；
ｄ）上記試験構成物および上記参照構成物からの「レポーターＯＲＦ」からの上記ポリペプチドの発現を検出および定量する工程；
ｅ）上記試験構成物と参照構成物からのポリペプチド発現を比較する工程；
を含み、
ここで、参照構成物と比較して増加したポリぺポリペプチド発現によって特徴付けられた試験構成物が、所望の組織または細胞において発現効率を増加させることができると同定される、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
今日までに、裸のＤＮＡ、ウイルスまたは細菌性ＤＮＡベクターの形態の治療用核酸が、種々の目的のために利用されている。遺伝子治療は１つ以上の治療用核酸を患者の細胞に移入すること（遺伝子付加治療）、または欠陥遺伝子を例えば遺伝子編集によって修正すること（遺伝子置換治療）により、疾患を治療しようとするものである。この技術移転は、従来の治療選択肢では治癒できないかまたは一時的にしか治癒できない疾患に対して、持続的な治療を提供することが期待され、また、以前は治療不能と分類されていた疾患に対しても治療を提供することが期待される。現在利用可能な遺伝子治療方策は、典型的には、終末分化標的細胞または組織へのインビボ遺伝子運搬か、または、自己細胞へのエクスビボ遺伝子運搬に続けて行う患者への養子免疫伝達か、のいずれかに基づく（Kumar et al. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016; 3: 16034）。ここしばらく、臨床遺伝子治療は、いくつかの有望な結果が得られたが、いくつかの失敗もあった。遺伝子運搬の好ましい方法は、定義された組成物および製造における再現性の点で、例えば、脂質またはポリマーを用いて合成粒子などの好適な担体中に提供される裸のＤＮＡを利用する。しかしながら、これらの方法は、インビボでの効率的摂取および持続的な遺伝子発現をまだ達成していない。このように、いくらかの臨床的利益を実証した遺伝子置換治療試験は、遺伝子運搬用のウイルスベクターに依存していた。種々のウイルス系ベクターシステムの中で、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ＤＮＡベクターは、インビボ遺伝子運搬用に最も一般的に使用される。標的細胞のゲノムに組み込むことが可能なレトロウイルスベクター（γ−レトロウイルスまたはレンチウイルス由来）の使用は、安全上および倫理上の問題により多少妨げられている。レトロウイルス遺伝子治療に関する懸念は、ベクター産生中の複製可能なレトロウイルスの生成、ゲノム中の内因性レトロウイルスによるベクターの動員、癌に至る挿入突然変異、生殖細胞系変化および遺伝子治療患者からの新規ウイルスの播種の可能性に基づいている。ＡＡＶ系ベクターは一般的に患者のゲノムに組み込まれず、したがってこれらの潜在的リスクの多くを回避するが、残る懸念は、時折観察される部位特異的組み込み事象、治療患者からのベクターの排出、およびウイルス構造タンパク質への免疫応答によって引き起こされる潜在的有害作用に由来する。
【０００２】
免疫療法は、治療用核酸の第二の、重大な適用分野である。特に、腫瘍抗原をコードしているＤＮＡワクチンは、癌免疫療法について評価されている。原則として、癌細胞と戦うために、患者自身の適応免疫を利用することが好ましく思われる。非ウイルスＤＮＡベクターに基づくＤＮＡ系ワクチンは、一般的に容易に操作され、迅速に大量生産することができる。これらのＤＮＡベクターは安定しており、容易に保存および輸送することができる。弱毒生細菌ワクチンやウイルスワクチンとは異なり、病原性感染や抗ウイルス免疫応答の誘発のリスクはない。裸のＤＮＡは、インビボでは細胞から細胞へ容易に広がることはない。ＡＰＣは発現した抗原を容易に取り込まず、満足のいく免疫応答を活性化する（Yang et al. Hum Vaccin Immunother, 2014 Nov; 10(11)： 3153-3164）。一方、トランスフェクション細胞による限られた摂取および結果としての限られた抗原転写は、非ウイルスＤＮＡ系ワクチンの主要な欠点である。実際、ＤＮＡをコードしている腫瘍抗原を用いた抗腫瘍ワクチン接種は、免疫化保護実験においてある程度の成功を収め、いくつかの型の抗癌ワクチンが設計され、製造され、そして前臨床的に試験されている。しかしながら、測定可能な免疫応答の誘導および患者の全生存期間の延長における効果は、臨床試験ではわずかであった。
【０００３】
エレクトロポレーション法またはウイルス媒介運搬による投与はこの課題を解決するが、新しい問題が生じている。エレクトロポレーション法の場合、臨床的に承認された装置および患者の承諾の入手のしやすさに起因して、臨床でのそれらの使用が制限されてきた。ウイルス媒介運搬の場合、上記問題は、患者における抗ウイルス中和抗体を存在させながら生ウイルスを投与することに関連する潜在的な危険性に主に関係している（Lollini et al. Vaccines, Jun; 3(2)： 467-489、2015）。
【０００４】
開発が始まって以来、核酸系ワクチンや遺伝子治療技術は、長い道のりをたどってきた。残念ながら、ヒト被験者では、摂取や転写が不十分であったことにより、遺伝子や抗原の不十分な発現に起因する限定的な臨床成果しか得られなかった。治療用ＤＮＡの実用化のためには、治療用タンパク質（遺伝子治療の場合）または免疫原性（免疫療法の場合）の不十分な運搬が依然として最大の課題となっている。Li and Petrovsky Expert Rev Vaccines, 2016; 15(3): 313-329。ＲＮＡに基づく治療は、治療用ＤＮＡの欠点の多くを克服するが、利用可能な治療用ＲＮＡについて現在観察されている発現効率に関して、依然として改善の余地がある。したがって、治療用核酸の効力を高めるのに役立つ効果的な方策が緊急に必要とされている。上述した要求に応じることが、本発明の課題である。
【０００５】
本発明を以下に詳細に記載するが、本発明は本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されず、これらは変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図していないことも理解されたい。他の方法で定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を持つ。
【０００６】
以下、本発明の構成要素について説明する。これらの構成要素は特定の実施形態と共に列挙されているが、追加の実施形態を作成するために、任意の方法および任意の数で組み合わせることができることを理解されたい。種々の実施例および好ましい実施形態は、明示的に説明した実施形態のみに本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本記載は、明示的に説明された実施形態を、任意の数の開示されたおよび／または好ましい構成要素と組み合わせる実施形態を支持し、包含すると理解されるべきである。さらに、本願に記載されたすべての構成要素の任意の並べ替えおよび組み合わせは、文脈により別段示されない限り、本願の記載によって開示されたものとみなされるべきである。
【０００７】
本明細書および続く特許請求の範囲を通して、文脈が別段の要求をしない限り、用語「comprise（備える）」および「comprises」「comprising」などの変形は、記載された部材、整数または工程を含むことを意味するが、他の記載されていない部材、整数または工程を除外するものではないことを理解されたい。用語「consist of（からなる）」は、用語「comprise（備える）」の特定の具体化であり、他の記載されていない部材、整数、または工程を除外するものである。本発明に関して、用語「comprise（備える）」は、用語「consist of（からなる）」を包含する。したがって、用語「comprising（備える）」は、例えば、「including（含む）」ならびに「consisting（からなる）」を包含し、Ｘ「を備える（comprising）」組成物はＸのみからなってもよく、または何らかの追加のもの、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでもよい。
【０００８】
用語「a」および「an」および「the」ならびに本発明を説明する文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の指示は、本明細書中で特に示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、単に、その範囲内に入る各別個の値を個別的に参照する簡潔な方法としての役割を意図している。本明細書中で特に示さない限り、個々の値はそれぞれ、それが本明細書中で個々に記載されたかのように、本明細書中に組み込まれる。明細書中のいかなる言葉も、特許請求の範囲に記載されていない構成要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０００９】
「実質的に」という用語は、例えば「完全に」という語を除外するものではなく、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないということであってもよい。場合によっては、「実質的に」という用語は本発明の定義から省略されてもよい。
【００１０】
数値ｘに対する用語「約」は、ｘ±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％を意味する。
【００１１】
本発明では、特に断らない限り、代替形態および実施形態の異なる特徴を互いに組み合わせることができる。
【００１２】
明確性および可読性のために、以下の定義を与える。これらの定義についてのあらゆる技術的特徴は、本発明のそれぞれの実施形態において記載されている。さらなる定義および説明も、これらの実施形態との関係の中で具体的に記載されている場合がある。
【００１３】
〔定義〕
［人工核酸分子］
人工核酸分子は、典型的には、自然には存在しない核酸分子、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであると理解され得る。言い換えれば、人工核酸分子は、非天然核酸分子として理解されてもよい。このような核酸分子は、その個々の配列（自然には存在しない配列）のために、および／または自然には存在しないヌクレオチドの他の修飾、例えば、構造修飾のために、非天然であり得る。人工核酸分子は、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、またはＤＮＡ部分およびＲＮＡ部分を含むハイブリッド分子であり得る。典型的には、人工核酸分子は、ヌクレオチドの所望の人工配列（異種配列）に対応するように、遺伝子工学的方法によって設計および／または生成され得る。これに関して、人工配列は、通常、天然に生じ得ない配列であり、すなわち、少なくとも１つのヌクレオチドが野生型配列とは異なる。用語「野生型」は、天然に存在する配列として理解され得る。さらに、用語「人工核酸分子」は「単一分子」を意味することに限定されず、典型的には同一の分子の集合を含むと理解される。従って、用語「人工核酸分子」は、アリコート中に含まれる複数の同一の分子に関連し得る。
【００１４】
［ＤＮＡ］
ＤＮＡは、デオキシリボ核酸の慣例的な略語である。ＤＮＡは核酸分子である。すなわち、ヌクレオチドからなるポリマーである。これらのヌクレオチドは通常、デオキシ−アデノシン−一リン酸、デオキシ−チミジン−一リン酸、デオキシ−グアノシン−一リン酸およびデオキシ−シチジン−一リン酸モノマーであり、これらは、それ自体、糖部位（デオキシリボース）、塩基部位およびリン酸部位から構成され、特徴的バックボーン構造によって重合する。バックボーン構造は、典型的には、第一のヌクレオチドの糖部位、すなわちデオキシリボースと、隣接するモノマーである第二のリン酸部分との間のリン酸ジエステル結合によって形成される。特定のモノマーの順序（すなわち、糖／リン酸バックボーンに結合している塩基の順序）は、ＤＮＡ配列と呼ばれる。ＤＮＡは一本鎖であっても、二本鎖であってもよい。二本鎖形態では、典型的には、第一鎖のヌクレオチドが、例えば、Ａ／Ｔ塩基対形成およびＧ／Ｃ塩基対形成によって、第二鎖のヌクレオチドとハイブリッド形成する。
【００１５】
［異種配列］
２つの配列は、それらが同じ遺伝子から引き出せなければ、典型的には「異種」であると理解される。つまり、異種配列は同じ生物から由来し得るが、天然（自然）では同じ核酸分子、例えば同じｍＲＮＡには存在しない。
【００１６】
［クローニング部位］
クローニング部位は典型的には核酸配列、例えば、オープンリーディングフレームを含む核酸配列の挿入に適した核酸分子のセグメントであると理解される。挿入は当業者に知られている任意の分子生物学的方法、例えば、制限およびライゲーションによって行うことができる。クローニング部位は、典型的には１つ以上の制限酵素認識部位（制限部位）を含む。これらの１つ以上の制限部位は、これらの部位でＤＮＡを切断する制限酵素によって認識され得る。二つ以上の制限部位を含むクローニング部位は、マルチクローニング部位（ＭＣＳ）またはポリリンカーとも呼ばれ得る。
【００１７】
［核酸分子］
核酸分子は、核酸成分を含む、好ましくは核酸成分からなる分子である。核酸分子という用語は、好ましくはＤＮＡまたはＲＮＡ分子を指す。当該用語は、好ましくは、用語「ポリヌクレオチド」の同義語として使用される。好ましくは、核酸分子は、糖／リン酸バックボーンのホスホジエステル結合によって互いに共有結合しているヌクレオチドモノマーを含むか、または当該ヌクレオチドモノマーからなるポリマーである。用語「核酸分子」は、塩基修飾、糖修飾またはバックボーン修飾などのＤＮＡまたはＲＮＡ分子などの修飾核酸分子も包含する。
【００１８】
［オープンリーディングフレーム］
本発明に関して、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）は典型的にはいくつかのヌクレオチド・トリプレットの配列であり得、これはペプチドまたはタンパク質に翻訳され得る。オープンリーディングフレームは好ましくはその５’末端に続けて、開始コドン、つまり、通常アミノ酸メチオニン（ＡＴＧ）をコードする３つのヌクレオチドの組み合わせ、およびそれに続く領域を含み、当該領域は、通常、３ヌクレオチドの倍数である長さを示す。ＯＲＦは好ましくは停止コドン（例えば、ＴＡＡ、ＴＡＧ、ＴＧＡ）によって終結される。典型的には、これはオープンリーディングフレームの唯一の停止コドンである。したがって、本発明に関しては、オープンリーディングフレームは好ましくは開始コドン（例えば、ＡＴＧ）で始まり、好ましくは終止コドン（例えば、ＴＡＡ、ＴＧＡ、またはＴＡＧ）で終わる、３で割ることができる数の多数のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列である。オープンリーディングフレームは単離されていてもよいし、より長い核酸配列、例えば、ベクターまたはｍＲＮＡに組み込まれていてもよい。オープンリーディングフレームはまた、「（タンパク質）コーディング配列」または好ましくは「コーディング配列」と称されてもよい。
【００１９】
［ペプチド］
ペプチドまたはポリぺプチドは、典型的にはペプチド結合によって連結されたアミノ酸モノマーのポリマーである。典型的には５０モノマー単位未満を含む。それでもやはり、ペプチドという用語は、５０モノマー単位を超える分子を除外するものではない。長いペプチドは「ポリペプチド」とも呼ぶ。ポリペプチドは、通常、５０〜６００のモノマー単位を有している。
【００２０】
［タンパク質］
タンパク質は、典型的には１つ以上のペプチドまたはポリペプチドを含む。タンパク質は、典型的には、タンパク質がその生物学的機能を発揮するために必要とされ得る三次元的形態に折り畳まれる。
【００２１】
［制限部位］
制限酵素認識部位とも呼ばれる制限部位は、制限酵素によって認識されるヌクレオチド配列である。制限部位は、典型的には、短い、好ましくは回文ヌクレオチド配列であり、例えば、４〜８個のヌクレオチドを含む配列である。制限部位は、好ましくは制限酵素によって特異的に認識される。制限酵素は、典型的には、この部位で制限部位を含むヌクレオチド配列を切断する。二本鎖ＤＮＡ配列などの二本鎖ヌクレオチド配列では、制限酵素は典型的にはヌクレオチド配列の両方の鎖を切断する。
【００２２】
［ＲＮＡ、ｍＲＮＡ］
ＲＮＡは、リボ核酸の慣例的な略語である。ＲＮＡは核酸分子である。すなわち、ヌクレオチドからなるポリマーである。これらのヌクレオチドは、通常、アデノシン一リン酸モノマー、ウリジン一リン酸モノマー、グアノシン一リン酸モノマー、およびシチジン一リン酸モノマーであり、いわゆるバックボーンに沿って、互いに連結されている。バックボーンは、第一のモノマーの糖（すなわちリボース）と、隣接する第二のモノマーのリン酸部位との間の、リン酸ジエステル結合によって形成されている。モノマーの特異的連続は、ＲＮＡ配列と呼ばれる。通常、ＲＮＡは、（例えば、細胞内での）ＤＮＡ配列の転写によって得られ得る。真核細胞においては、転写は、通常、核内またはミトコンドリア内で行われる。インビボでは、通常、ＤＮＡが転写されると、いわゆる未成熟ＲＮＡになる。未成熟ＲＮＡは、いわゆるメッセンジャーＲＮＡ（通常はｍＲＮＡと略記される）にプロセシングを受けねばならない。未成熟ＲＮＡの（例えば、真核生物における）プロセシングには、種々の異なる転写後修飾が含まれる（例えば、スプライシング、５’キャッピング、ポリアデニル化、核外またはミトコンドリア外への輸送、など）。これらの全過程を、ＲＮＡの成熟とも呼ぶ。成熟メッセンジャーＲＮＡは、通常、特定のペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に翻訳され得る、ヌクレオチド配列を提供する。通常、成熟ｍＲＮＡは、５’キャップ、５’−ＵＴＲ、オープンリーディングフレーム、３’−ＵＴＲ、およびポリ（Ａ）配列を含んでいる。メッセンジャーＲＮＡに加えて、ノンコーディング型のＲＮＡもいくつか存在する。ノンコーディング型のＲＮＡは、転写および／または翻訳の調節に関わり得る。
【００２３】
［核酸分子の配列］
核酸分子の配列は、典型的には、特定のおよび個々の順序、つまり、そのヌクレオチドの連続であると理解される。タンパク質またはペプチドの配列は、典型的には、そのアミノ酸の順序、つまり連続であると理解される。
【００２４】
［配列同一性］
二つ以上の配列は、それらがヌクレオチドまたはアミノ酸の同じ長さおよび順序を示す場合、同一である。同一性の割合は典型的には二つの配列が同一である程度を表し、つまり、典型的には、それらの配列位置において基準配列の同一ヌクレオチドに対応するヌクレオチドの割合を表す。同一性の程度（「同一性％」）の決定のために比較される配列は、典型的には同じ長さ、つまり、比較される配列の最も長い配列の長さを示すと考えられる。これは、８個のヌクレオチドからなる第一の配列が、第一の配列を含む１０個のヌクレオチドからなる第二の配列と８０％同一であることを意味する。換言すれば、本発明に関して、配列の同一性は、好ましくは同じ長さを有する二つ以上の配列において同じ位置を有する配列のヌクレオチドまたはアミノ酸の割合に関連する。具体的には、二つのアミノ酸配列または二つの核酸配列の「同一性％」は、最適な比較のために配列にアライメントを施し（例えば、他方の配列との最良のアライメントのためにいずれかの配列にギャップを挿入してもよい）、対応する位置でアミノ酸またはヌクレオチドを比較することによって決定することができる。ギャップは通常、アライメント中のそれらの実際の位置にかかわらず、同一でない位置とみなされる。「最良のアライメント」は典型的には最高の同一性％をもたらす二つの配列のアライメントである。同一性％は、比較される配列中の同一ヌクレオチドの数によって決定される（つまり、同一性％＝同一位置の数／位置の総数×１００）。二つの配列間の同一性％の決定は、当業者に知られた数学的アルゴリズムを使用して行うことができる。
【００２５】
［安定化核酸分子］
安定化核酸分子は、例えば、環境要因または酵素消化（エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼ分解などによる）によって、改変を含まない核酸分子よりも崩壊または分解に対してより安定であるように改変された核酸分子（好ましくは、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）である。好ましくは、本発明に関して、安定化核酸分子は、原核細胞または真核細胞などの細胞において、好ましくはヒト細胞などの哺乳類細胞において安定化される。安定化効果は、例えば、安定化核酸分子を含む薬学的組成物の製造プロセスにおいて、細胞外、例えば、緩衝液などにも及ぼされてもよい。
【００２６】
［トランスフェクション］
「トランスフェクション」という用語は、ＤＮＡまたはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）分子などの核酸分子の細胞への、好ましくは真核細胞への導入を指す。本発明に関しては、「トランスフェクション」という用語は、核酸分子を細胞、好ましくは真核細胞（哺乳類細胞など）に導入するための当業者に既知のあらゆる方法を包含する。このような方法は、例えば、エレクトロポレーション法、リポフェクション法（例えば、カチオン性脂質および／またはリポソームに基づくリポフェクション法）、リン酸カルシウム沈殿、ナノ粒子に基づくトランスフェクション、ウイルスに基づくトランスフェクション、またはカチオン性のポリマー（例えば、ＤＥＡＥ−デキストランまたはポリエチレンイミンなど）に基づくトランスフェクションを包含する。好ましくは、導入は、非ウイルス的に行われる。
【００２７】
［ベクター］
「ベクター」という用語は、核酸分子、好ましくは人工核酸分子を指す。本発明に関して、ベクターは、所望の核酸配列（例えば、オープンリーディングフレームを含む核酸配列）を組み込むかまたは宿すのに好適である。このようなベクターは、記憶ベクター、発現ベクター、クローニングベクター、移入ベクターなどが挙げられる。記憶ベクターは、核酸分子、例えばｍＲＮＡ分子の簡便な記憶を可能にするベクターである。したがって、ベクターは、例えば、所望のｍＲＮＡ配列またはその一部（ｍＲＮＡのコーディング配列および３’−ＵＴＲに対応する配列など）に対応する配列を含み得る。発現ベクターは、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ、またはペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質などの発現産物の産生のために使用され得る。例えば、発現ベクターは、ベクターの配列延伸（プロモーター配列、例えば、ＲＮＡポリメラーゼプロモーター配列など）の転写に必要な配列を含み得る。クローニングベクターは典型的にはクローニング部位を含むベクターであり、これは、核酸配列をベクターに組み込むために使用され得る。クローニングベクターは、例えば、プラスミドベクターまたはバクテリオファージベクターであり得る。移入ベクターは、核酸分子を細胞または生物、例えば、ウイルスベクターに移入するのに好適なベクターであり得る。本発明に関して、ベクターは、例えば、ＲＮＡベクターまたはＤＮＡベクターであり得る。好ましくは、ベクターはＤＮＡ分子である。好ましくは、本願の意味におけるベクターは、クローニング部位、抗生物質耐性因子などの選択マーカー、および複製起点などのベクターの増殖に好適な配列、を含む。
【００２８】
［ビヒクル］
ビヒクルは、典型的には、化合物（薬学的に活性な化合物など）を保存、運搬、および／または投与するために好適な材料であると理解される。例えば、ビヒクルは、薬学的に活性な化合物を保存、運搬、および／または投与するのに好適な生理学的に許容される液体であってもよい。
【００２９】
本来、細胞ストレスや感染など、細胞の生理的状態を変化させる環境刺激に迅速に適応するためには、遺伝子発現の正確な制御が不可欠である。遺伝子発現プログラムは、定常調節を受け、シス（cis）およびトランス（trans）の両方で作用する多層調節因子によって厳密に調節される。このような精密な制御のために、細胞機構は転写から翻訳微調整遺伝子発現までのいくつかの段階でレギュレーターを進化させてきた。これらには、染色体ＤＮＡの構造および化学修飾、転写調節、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の転写後制御、様々な翻訳効率およびタンパク質代謝回転が含まれる。これらのメカニズムが協働して遺伝子の時空間的制御を決定する。メッセンジャーＲＮＡは、タンパク質をコードしている領域と５’および３非翻訳領域（ＵＴＲ）からなる。３’−ＵＴＲは配列および大きさが可変であり、終止コドンとポリ（Ａ）テールとの間にわたる。重要なことに、３’−ＵＴＲ配列は、ｍＲＮＡ代謝回転、安定性および局在化を決定するいくつかの調節モチーフを有し、したがって、転写後遺伝子調節の多くの態様を支配する（Schwerk and Savan, J Immunol, 2015 Oct 1; 195(7): 2963-2971）。遺伝子治療および免疫療法の用途において、導入遺伝子発現の厳密な調節は、治療の安全および効果にとって最も重要である。導入遺伝子は、適切な場所において最適な閾値で発現される必要がある。しかしながら、治療効果と非特異的毒性との間の均衡を提供するために、導入遺伝子発現のレベルを制御する能力は、現在の遺伝子治療および免疫療法の用途において、依然として主要な課題のままである。本発明者らは、驚くべきことに、５’および３’−非翻訳領域（ＵＴＲ）の特定の組み合わせが協働して作用することにより、操作可能に連結された核酸配列の発現を相乗的に増進することを発見した。本発明のＵＴＲの組み合わせを有する人工核酸分子は、遺伝子治療または免疫療法の目的のために送達される大量の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の迅速かつ一過性の発現を可能にするという効果を奏する。さらに、本明細書に記載される新規な核酸ベースの治療剤は、好ましくは挿入突然変異のリスクの軽減、ならびに非ウイルス性運搬および摂取のより大きな効果を含む、現在利用可能な治療選択肢を超えるさらなる利点を提供する。したがって、本明細書における人工核酸は、例えば、遺伝子治療、癌免疫療法、または感染体に対するワクチン接種を含む、インビボでの様々な治療用途に特に有用である。
【００３０】
したがって、第一の態様において、本発明は、このように、ＨＳＤ１７Ｂ４、ＡＳＡＨ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＭＰ６８、ＮＤＵＦＡ４、ＮＯＳＩＰ、ＲＰＬ３１、ＳＬＣ７Ａ３、ＴＵＢＢ４Ｂ、およびＵＢＱＬＮ２からなる群から選択される遺伝子の５’非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子と、ＰＳＭＢ３、ＣＡＳＰ１、ＣＯＸ６Ｂ１、ＧＮＡＳ、ＮＤＵＦＡ１、およびＲＰＳ９からなる群から選択される遺伝子の３’非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子と、任意で、上記３’−ＵＴＲおよび上記５’−ＵＴＲに操作可能に連結される少なくとも１つのコーディング領域と、を含む、人工核酸分子に関する。
【００３１】
「ＵＴＲ」という用語は、本明細書に記載の核酸分子のコーディング領域の上流（５’）および／または下流（３’）に位置する「非翻訳領域」を指し、これにより、典型的には、当該コーディング領域に隣接する領域である。したがって、「ＵＴＲ」という用語は、一般的には３’非翻訳領域（「３’−ＵＴＲ」）および５’非翻訳領域（「５’−ＵＴＲ」）を包含する。ＵＴＲは、典型的には、タンパク質に翻訳されない核酸配列を含むかまたは当該核酸配列から成るものであってもよい。典型的には、ＵＴＲは、「調節因子」を含む。「調節因子」という用語は、遺伝子調節活性、つまり、操作可能に（シス（cis）またはトランス（trans）で）結合された転写可能核酸配列の発現（特に、転写または翻訳）に影響を与えることができる核酸配列を指す。当該用語は、プロモーター、エンハンサー、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、イントロン、リーダー、転写終結シグナル（ポリアデニル化シグナルなど）、およびポリ−Ｕ配列、ならびに他の発現制御因子を含む。調節因子は、構成的に、または時間および／または細胞特異的な様式で作用し得る。任意で、調節因子は、遺伝子の発現、特に転写を調節（誘導、増強、抑制、排除、または予防）可能な調節タンパク質との相互作用（例えば、補充および結合）を介して、自身の機能を発揮し得る。
【００３２】
ＵＴＲは、好ましくはコード領域に「操作可能に連結」しており、つまり、コーディング領域に対して機能的な関係で配置される。好ましくは、上記コード配列の発現を制御（つまり、変調、調節、好ましくは増強）することを可能にする様式で連結している。好ましくは、「ＵＴＲ」は、遺伝子、好ましくは本明細書で例示されるような遺伝子の（天然に存在する、野生型）ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。本明細書に使用されるとき、用語「ＵＴＲ因子」は典型的には親遺伝子のＵＴＲ（「親」ＵＴＲ）のより短いサブ配列に対応する核酸配列を指す。これに関して、「対応する」という用語は、ＵＴＲ因子が、「親」ＵＴＲが由来する遺伝子から転写されたＲＮＡ配列（つまり、当該「親」ＵＴＲを定義するために使用されるＲＮＡ配列に等しい）、または上記ＲＮＡ配列に相当するそれぞれのＤＮＡ配列（センス鎖およびアンチセンス鎖、成熟鎖および未成熟鎖を含む）、またはそれらの組み合わせを含むかまたは当該配列からなり得ることを意味する。
【００３３】
ある遺伝子のＵＴＲに「由来する」ＵＴＲ因子と言う場合、当該ＵＴＲ因子は、上記遺伝子の任意の天然に存在するホモログ、バリアントまたは断片に由来し得る。つまり、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子に「由来する」ＵＴＲ因子と言う場合、それぞれのＵＴＲ因子は、「親」ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子のＵＴＲのより短いサブ配列に対応する核酸配列、または任意のＨＳＤ１７Ｂ４ホモログ、バリアントまたは断片（特に、「親」ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子と比較してＵＴＲ領域に変異形を有するＨＳＤ１７Ｂ４ホモログ、バリアントまたは断片）からなり得る。
【００３４】
本明細書全体を通して、人工核酸に関して使用される「由来する」という用語は、つまり、（別の）人工核酸に「由来する」人工核酸とは、（別の）人工核酸に由来する（人工）核酸が、自身が由来する核酸と、例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を共有することも意味する。当業者は、配列同一性が典型的には同じ型の核酸について、つまり、同じ型のＤＮＡ配列またはＲＮＡ配列について計算されることを知っている。したがって、ＤＮＡが「ＲＮＡに由来する」場合、またはＲＮＡが「ＤＮＡに由来する」場合には、第一段階において、ＲＮＡ配列が対応するＤＮＡ配列に変換される（特に、配列全体にわたってウラシル（Ｕ）をチミジン（Ｔ）に置き換えることにより変換される）、またはその逆の場合には、ＤＮＡ配列が対応するＲＮＡ配列に変換される（特に、配列全体にわたってＴをＵに置き換えることにより変換される）と理解される。その後、ＤＮＡ配列の配列同一性またはＲＮＡ配列の配列同一性が決定される。好ましくは、核酸に「由来する」核酸もまた、例えば、ＲＮＡ安定性をさらに増大させるため、および／またはタンパク質産生を延長および／または増加させるために、自身が由来する核酸と比較して修飾された核酸を指す。アミノ酸配列（例えば、抗原性ペプチドまたはタンパク質）に関して、「由来する」という用語は、（別の）アミノ酸配列に由来するアミノ酸配列が、例えば、少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を、自身が由来するアミノ酸配列と共有することを意味する。
【００３５】
遺伝子（またはそれに由来する、もしくはその遺伝子に含まれる核酸配列、ＵＴＲなど）に関して、「ホモログ」という用語は、共通祖先ＤＮＡ配列からの子孫によって第二の遺伝子（またはそのような核酸配列）に関連する遺伝子（またはそれに由来する、もしくはその遺伝子に含まれる核酸配列）を指す。「ホモログ」という用語は、種分化事象によって分離された遺伝子（「オルソログ」）および遺伝的重複事象によって分離された遺伝子（「パラログ」）を含む。
【００３６】
遺伝子の核酸配列に関して、用語「バリアント」は核酸配列バリアント、つまり、基準（または「親」）核酸または遺伝子の基準（または「親」）核酸配列中の少なくとも１つの核酸が異なる核酸配列を含む核酸配列または遺伝子を指す。したがって、バリアント核酸または遺伝子は、その核酸配列において、それぞれの基準配列と比較して、少なくとも１つの変異、置換、挿入または欠失を含むことが好ましい。好ましくは、本明細書で用いられる用語「バリアント」は、天然に存在するバリアント、および核酸配列または遺伝子の操作されたバリアントを含む。したがって、本明細書に規定されている「バリアント」は、基準核酸配列に由来、単離、関連、基づく、または相同のものであり得る。「バリアント」は、好ましくは、それぞれの天然（野生型）核酸配列または遺伝子、またはその相同体、断片もしくは誘導体の核酸配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有し得る。
【００３７】
また、タンパク質またはペプチドに関して本明細書を通して使用される「バリアント」という用語は、当業者に認識および理解されるものであり、例えば、１つ以上の変異（１つ以上の置換、挿入および／または欠失されたアミノ酸など）においてオリジナル配列とは異なっているアミノ酸配列を有するタンパク質またはペプチドのバリアントを指すことを意図する。これらの断片および／またはバリアントは、天然の全長タンパク質と比較して、同じ生物学的機能または特定の活性（例えば、特定の抗原性の性質）を有していることが好ましい。本明細書に規定されているタンパク質またはペプチドの「バリアント」は、天然の（すなわち、生理的に変異していない）配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含んでいてもよい。特に、これらのアミノ酸配列（およびそれをコードしているヌクレオチド配列）は、本明細書に規定されている「バリアント」という用語に該当する。同じクラスに由来するアミノ酸が、相互に交換される置換を、保存的置換と呼ぶ。上記アミノ酸は、特に、脂肪族の側鎖を有するアミノ酸、正または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸、側鎖に芳香族を有するアミノ酸、または、側鎖が水素結合を形成し得るアミノ酸（例えば、ヒドロキシル機能を持つ側鎖を有するアミノ酸）である。これは、（１）例えば、極性の側鎖を有するアミノ酸は、同様に極性の側鎖を有する他のアミノ酸によって置換されること、または、（２）例えば、疎水性の側鎖によって特徴付けられるアミノ酸は、同様に疎水性の側鎖を有する他のアミノ酸によって置換されることを意味する（例えば、セリンがトレオニンによって（トレオニンがセリンによって）、または、ロイシンがイソロイシンによって（イソロイシンがロイシンによって））。特に、三次元構造に変化を及ぼさない配列中の位置において、または、結合部位に影響を及ぼさない配列中の位置においては、挿入および置換があってもよい。挿入または欠失による三次元構造の変化は、例えばＣＤスペクトル（円二色性スペクトル）を用いて、容易に決定することができる。タンパク質またはペプチドの「バリアント」は、当該タンパク質またはペプチドの少なくとも１０、２０、３０、５０、７５または１００アミノ酸長に対して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％のアミノ酸同一性を有していてもよい。タンパク質のバリアントは、当該タンパク質の機能性バリアントを包含していることが好ましい。これは、上記バリアントが、自身が由来するタンパク質と同じ効果もしくは機能性、または少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは９５％の上記効果もしくは機能性を発揮することを意味する。
【００３８】
核酸配列または遺伝子に関して、「断片」という用語は、全長基準（または「親」）核酸配列または遺伝子の連続した部分配列を指す。換言すれば、「断片」は、典型的には全長核酸配列または遺伝子のより短い一部であり得る。したがって、断片は、典型的には全長核酸配列または遺伝子内の対応する連続配列と同一である配列からなる。当該用語は、天然に存在する断片ならびに操作された断片を含む。本発明に関して、配列の好ましい断片は、当該断片が由来する全（つまり、全長）核酸配列または遺伝子の少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％に相当する、当該断片が由来する核酸または遺伝子中の実体の連続配列に対応する核酸の連続配列からなる。このような断片に関して示される配列同一性は、好ましくは核酸配列または遺伝子の全体を指す。「断片」は、好ましくは、自身が由来する基準核酸配列または遺伝子に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含み得る。
【００３９】
ＵＴＲ因子は、好ましくは「機能的」であり、つまり、自身が由来する親ＵＴＲと同じ所望の生物学的効果を引き出すことができ、つまり、特に、操作可能に連結されたコーディング配列の発現を変調、制御または調節（誘導、増強、抑制、排除、または予防、好ましくは誘導または増強）することができる。本明細書で用いられる「発現」という用語は、一般に、タンパク質生合成、特に転写、ｍＲＮＡ処理、および翻訳のすべての工程を含む。ＵＴＲ因子、特に、本明細書中に特定される組み合わせにおける３’−ＵＴＲ因子および５’−ＵＴＲ因子は、例えば、（典型的には上記ＵＴＲ因子に含まれる制御領域の作用を介して）上記ＵＴＲ因子を含む核酸のポリアデニル化、翻訳開始、翻訳効率、局在化、および／または安定性を調節し得る。
【００４０】
本発明の人工核酸分子は、有利には少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子および少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子を含み、それぞれ、本明細書に記載される群から選択される遺伝子に由来する。好適な５’−ＵＴＲ因子は、好ましくはＨＳＤ１７Ｂ４、ＡＳＡＨ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＭＰ６８、ＮＤＵＦＡ４、ＮＯＳＩＰ、ＲＰＬ３１、ＳＬＣ７Ａ３、ＴＵＢＢ４ＢおよびＵＢＱＬＮ２からなる群から選択される遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子から選択され、好ましくは、本明細書に規定されている５’−ＵＴＲ因子である。好適な３’−ＵＴＲ因子は、好ましくはＰＳＭＢ３、ＣＡＳＰ１、ＣＯＸ６Ｂ１、ＧＮＡＳ、ＮＤＵＦＡ１およびＲＰＳ９からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する３’−ＵＴＲ因子から選択され、好ましくは、本明細書に規定されている３’−ＵＴＲ因子である。さらに、本発明の人工核酸分子は、任意に、上記３’−ＵＴＲ因子および上記５’−ＵＴＲ因子に操作可能に連結された少なくとも１つのコーディング領域を含んでもよい。したがって、好ましくは、本発明の人工核酸分子は、５’→３’方向に、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコード領域（ｃｄｓ）に操作可能に連結された本明細書に規定された５’−ＵＴＲ因子と、上記コード領域に操作可能に連結された３’−ＵＴＲ因子と、を含んでもよい（５’−ＵＴＲ−ｃｄｓ−３’−ＵＴＲ）。
【００４１】
典型的には、本発明の人工核酸分子の５’−および／または３’−ＵＴＲ因子は少なくとも１つのコーディング配列に対して「異種」であり得る。本明細書中で使用される用語「異種」は、典型的には基準核酸配列とは異なる種に由来する核酸配列を指す。したがって、「異種配列」は、基準配列と比較して異なる起源の遺伝子に由来し、典型的にはその核酸の配列が基準配列とは異なり、および／または異なる遺伝子産物をコードし得る。
【００４２】
［ＵＴＲ］
＜５’−ＵＴＲ＞
本明細書に記載の人工核酸は、本明細書中に示される遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子を含む。
【００４３】
用語「５’−ＵＴＲ」は、オープンリーディングフレームの５’（つまり、「上流」）に位置し、タンパク質に翻訳されない核酸分子の一部を指す。本発明に関して、５’−ＵＴＲは転写開始点から始まり、オープンリーディングフレームの開始コドンの１つ前のヌクレオチドで終わる。５’−ＵＴＲは、遺伝子発現を調節するための因子（調節因子とも呼ぶ）を含んでいてもよい。このような調節因子は、例えば、リボソーム結合部位であり得る。５’−ＵＴＲは、転写後の修飾（例えば５’キャップの付加による修飾）を受けてもよい。したがって、５’−ＵＴＲは、好ましくは５’キャップと開始コドンとの間に位置する核酸、特に成熟ｍＲＮＡの配列に対応し、より具体的には、５’キャップの３’側に位置するヌクレオチドから（好ましくは、上記５’キャップの３’に隣接するヌクレオチドから）、タンパク質をコードしている配列（転写開始点）の開始コドンの５’側に位置するヌクレオチドまで（好ましくは、上記タンパク質をコードしている配列（転写開始点）の開始コドンの５’に隣接するヌクレオチドまで）、伸長している配列に該当し得る。成熟ｍＲＮＡの、上記５’キャップの３’に隣接するヌクレオチドは、通常、転写開始点に該当する。５’−ＵＴＲは、典型的には５００個、４００個、３００個、２５０個または２００個未満のヌクレオチドの長さを有する。いくつかの実施形態において、その長さの範囲は、少なくとも１０個、２０個、３０個または４０個であり得、好ましくは１００個または１５０個までのヌクレオチドであり得る。
【００４４】
好ましくは、少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子は、脊索動物の遺伝子、好ましくは脊椎動物の遺伝子、より好ましくは哺乳類の遺伝子、最も好ましくはヒトの遺伝子、の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列か、または、脊索動物の遺伝子、好ましくは脊椎動物の遺伝子、より好ましくは哺乳類の遺伝子、最も好ましくはヒトの遺伝子、の３’−ＵＴＲのバリアントに由来する核酸配列を、含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。
【００４５】
本明細書中で特定される５’−ＵＴＲ因子の一部は、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに、またはそのホモログ、バリアントもしくは断片に由来し得る。「ＴＯＰ遺伝子」は典型的には５’末端オリゴピリミジン配列（ＴＯＰ）の存在によって特徴付けられ、さらに、典型的には、成長関連翻訳調節によって特徴付けられる。しかしながら、組織特異的な翻訳調節を伴うＴＯＰ遺伝子も知られている。５’ＴＯＰを含んでいるｍＲＮＡを、通常、ＴＯＰ  ｍＲＮＡと称する。したがって、そのようなメッセンジャーＲＮＡを産生する遺伝子を、ＴＯＰ遺伝子と称する。ＴＯＰ配列は、例えば、ペプチド伸長因子およびリボソームタンパク質をコードしている遺伝子およびｍＲＮＡにおいて見つかっている。５’末端オリゴピリミジン配列（「５’ＴＯＰ」または「ＴＯＰ」）とは、通常、核酸分子の５’末端領域に位置する、ピリミジンヌクレオチドの連続配列である。当該核酸分子の５’末端領域とは、特定のｍＲＮＡ分子の５’末端領域、または機能単位の５’末端領域（例えば、特定の遺伝子の転写領域）などである。ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、ＴＯＰ遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡの５’−ＵＴＲ配列（５’キャップの３’側に位置するヌクレオチドから、開始コドンの５’側に位置するヌクレオチドまで伸長していることが好ましい）に対応している。上記ＴＯＰ配列は、典型的にはシチジン（通常は転写開始点に該当する）から始まり、通常は約３〜３０個のピリミジンヌクレオチドの連続配列が続く。ピリミジンの連続配列は（したがって５’ＴＯＰは）、ＴＯＰの下流に位置する最初のプリンヌクレオチドから、１ヌクレオチド５’側で終了する。
【００４６】
ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、通常、開始コドンを全く含んでいない（好ましくは、上流のＡＵＧ（ｕＡＵＧ）または上流のオープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含んでいない）。ここで、上流のＡＵＧおよび上流のオープンリーディングフレームは、通常、翻訳されるべきオープンリーディングフレームの開始コドン（ＡＵＧ）の５’側に存在している、ＡＵＧおよびオープンリーディングフレームであると理解される。一般的に、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、やや短い。ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの長さは、２０個のヌクレオチド〜５００個のヌクレオチドの間で変化し得る。上記長さは、通常は約２００個のヌクレオチド未満であり、好ましくは約１５０個のヌクレオチド未満であり、より好ましくは約１００個のヌクレオチド未満である。ＴＯＰは、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個またはそれ以上のヌクレオチドを含んでもよい。本明細書に使用されるとき、「ＴＯＰモチーフ」という用語は、上記において規定したような５’ＴＯＰに対応する核酸配列を指す。したがって、「ＴＯＰモチーフ」は、３〜３０個のヌクレオチド個の長さのピリミジンヌクレオチドの連続配列であることが好ましい。ＴＯＰモチーフは、少なくとも３個のピリミジンヌクレオチドから構成されており、好ましくは少なくとも４個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも６個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも７個のヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも８個のピリミジンヌクレオチドから構成されていることが好ましい。このとき、ピリミジンヌクレオチドの連続配列は、その５’末端にシトシンヌクレオチドを伴って始まることが好ましい。ＴＯＰ遺伝子およびＴＯＰ  ｍＲＮＡにおいて、「ＴＯＰモチーフ」は、その５’末端に転写開始点を伴って始まることが好ましい。また、「ＴＯＰモチーフ」は、上記遺伝子またはｍＲＮＡにおける最初のプリンヌクレオチド残基から、１ヌクレオチド５’側で終了することが好ましい。「ＴＯＰモチーフ」は、５’−ＵＴＲを表す配列の５’末端、または５’−ＵＴＲをコードする配列の５’末端、に位置していることが好ましい。したがって、３個以上のピリミジンヌクレオチドの連続配列が、それぞれの配列（人工核酸分子、人工核酸分子の５’−ＵＴＲ因子、または、本明細書に記載されているＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列など）の５’末端に位置している場合、当該連続配列を「ＴＯＰモチーフ」と称することが好ましい。言い換えれば、３個以上のピリミジンヌクレオチドの連続配列であって、５’−ＵＴＲまたは５’−ＵＴＲ因子の５’末端に位置しておらず、５’−ＵＴＲ内または５’−ＵＴＲ因子内のどこかに位置しているものは、「ＴＯＰモチーフ」と呼ばないことが好ましい。
【００４７】
一実施形態では、ｍＲＮＡの５’末端は「gggaga」である。
【００４８】
本明細書中に例示されるＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは、上記において規定されるようにＴＯＰモチーフまたは５’ＴＯＰを欠失し得る。したがって、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子の核酸配列は、当該核酸配列が由来する遺伝子またはｍＲＮＡの、開始コドン（例えばＡ（Ｕ／Ｔ）Ｇ）の上流の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０番目に位置するヌクレオチドを伴う当該核酸配列の３’末端において終了し得る。したがって、５’−ＵＴＲ因子は、タンパク質をコードしている領域のいずれの部分も含んでいない。したがって、好ましくは、人工核酸のアミノ酸をコードしている部分のみが、コーディング配列によって提供される。
【００４９】
本発明において想定される特定の５’−ＵＴＲ因子については、以下に詳述する。
【００５０】
＜ＨＳＤ１７Ｂ４由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、１７−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ４またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する（好ましくは５’ＴＯＰモチーフを欠く）５’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００５１】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは１７−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ４（ペルオキシソーム多機能酵素タイプ２とも呼ばれる）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトの１７−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ４（ＨＳＤ１７Ｂ４）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、ここで、好ましくは５’−ＵＴＲ因子は、上記遺伝子の５’ＴＯＰを含まない。上記遺伝子は、ヒト１７−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ４（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ９ＢＰＸ１、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１３９）に対応する１７−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ４タンパク質、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードすることが好ましい。
【００５２】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子に由来する、特に上記ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、好ましくは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号２に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００５３】
＜ＡＳＡＨ１由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、アシッドセラミダーゼ（ＡＳＡＨ１）またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００５４】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくはアシッドセラミダーゼ（ＡＳＡＨ１）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトアシッドセラミダーゼ（ＡＳＡＨ１）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、ヒトアシッドセラミダーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ１３５１０、２０１７年６月７日のエントリーバージョン番号１７７）に対応するアシッドセラミダーゼタンパク質、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードすることが好ましい。
【００５５】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＡＳＡＨ１遺伝子に由来する、特に上記ＡＳＡＨ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、好ましくは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号３に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号３に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号４に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号４に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００５６】
＜ＡＴＰ５Ａ１由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、ミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得るものであり、ここで、上記５’−ＵＴＲ因子は好ましくは５’ＴＯＰモチーフを欠く。
【００５７】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくはミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトのミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、ここで、５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは上記遺伝子の５’ＴＯＰを含まない。上記遺伝子は、好ましくはヒト酸性ミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファ（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ２５７０５、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号２０８）に対応するミトコンドリアＡＴＰシンターゼサブユニットアルファタンパク質、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードし得る。
【００５８】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＡＴＰ５Ａ１遺伝子に由来する、特に上記ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、好ましくは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号５に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号５に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号６に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号６に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００５９】
＜ＭＰ６８由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、ＭＰ６８またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００６０】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは６．８ｋＤａミトコンドリアプロテオリピド（ＭＰ６８）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトの６．８ｋＤａミトコンドリアプロテオリピド（ＭＰ６８）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒト６．８ｋＤａミトコンドリアプロテオリピド（ＭＰ６８）（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ５６３７８、２０１７年２月１５日のエントリーバージョン番号１２７）に対応する６．８ｋＤａミトコンドリアプロテオリピド（ＭＰ６８）タンパク質、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードし得る。
【００６１】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＭＰ６８遺伝子に由来する、特に上記ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、好ましくは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号７に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号７に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号８に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号８に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００６２】
＜ＮＤＵＦＡ４由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット（ＮＤＵＦＡ４）またはそのホモログ、断片、もしくはバリアントをコードしている遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００６３】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくはシトクロムｃオキシダーゼサブユニット（ＮＤＵＦＡ４）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトのシトクロムｃオキシダーゼサブユニット（ＮＤＵＦＡ４）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒトシトクロムｃオキシダーゼサブユニット（ＮＤＵＦＡ４）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｏ００４８３、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１４９）に対応するシトクロムｃオキシダーゼサブユニット（ＮＤＵＦＡ４）タンパク質をコードし得る。
【００６４】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＮＤＵＦＡ４遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号９に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号９に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１０に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１０に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００６５】
＜ＮＯＳＩＰ由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、一酸化窒素シンターゼ相互作用（ＮＯＳＩＰ）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００６６】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは一酸化窒素シンターゼ相互作用タンパク質（ＮＯＳＩＰ）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトの一酸化窒素シンターゼ相互作用タンパク質（ＮＯＳＩＰ）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒト一酸化窒素シンターゼ相互作用タンパク質（ＮＯＳＩＰ）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ９Ｙ３１４、２０１７年６月７日のエントリーバージョン番号１３０）に対応する一酸化窒素シンターゼ相互作用タンパク質（ＮＯＳＩＰ）タンパク質をコードし得る。
【００６７】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＮＯＳＩＰ遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１１に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１１に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１２に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１２に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００６８】
＜ＲＰＬ３１由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードしている遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得るものであり、ここで、上記５’−ＵＴＲ因子は好ましくは５’ＴＯＰモチーフを欠く。
【００６９】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１（ＲＰＬ３１）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトの６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１（ＲＰＬ３１）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり、ここで、５’−ＵＴＲ因子は、好ましくは上記遺伝子の５’ＴＯＰを含まない。上記遺伝子は、好ましくはヒト６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１（ＲＰＬ３１）（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ６２８９９、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１３８）に対応する６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３１（ＲＰＬ３１）をコードし得る。
【００７０】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＲＰＬ３１遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１３に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１３に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１４に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１４に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００７１】
＜ＳＬＣ７Ａ３由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、カチオン性アミノ酸トランスポーター３（溶質担体ファミリー７メンバー３（solute carrier family 7 member 3）、ＳＬＣ７Ａ３）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００７２】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくはカチオン性アミノ酸トランスポーター３（ＳＬＣ７Ａ３）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトのカチオン性アミノ酸トランスポーター３（ＳＬＣ７Ａ３）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒトカチオン性アミノ酸トランスポーター３（ＳＬＣ７Ａ３）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ８ＷＹ０７、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１３９）に対応するカチオン性アミノ酸トランスポーター３（ＳＬＣ７Ａ３）タンパク質をコードし得る。
【００７３】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＳＬＣ７Ａ３遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１５に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１５に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１６に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１６に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００７４】
＜ＴＵＢＢ４Ｂ由来５’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、チューブリンベータ−４Ｂ鎖（ＴＵＢＢ４Ｂ）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００７５】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくはチューブリンベータ−４Ｂ鎖（ＴＵＢＢ４Ｂ）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトのチューブリンベータ−４Ｂ鎖（ＴＵＢＢ４Ｂ）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒトチューブリンベータ−４Ｂ鎖（ＴＵＢＢ４Ｂ）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ８ＷＹ０７、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１４２）に対応するチューブリンベータ−４Ｂ鎖（ＴＵＢＢ４Ｂ）タンパク質をコードし得る。
【００７６】
したがって、本発明に係る人工核酸は、チューブリンベータ−４Ｂ鎖（ＴＵＢＢ４Ｂ）遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１７に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１７に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１８に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１８に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００７７】
［ＵＢＱＬＮ２由来５’−ＵＴＲ因子］
本発明に係る人工核酸は、ユビキリン−２（ＵＢＱＬＮ２）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００７８】
このような５’−ＵＴＲ因子は、好ましくはユビキリン−２（ＵＢＱＬＮ２）遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトのユビキリン−２（ＵＢＱＬＮ２）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒトユビキリン−２（ＵＢＱＬＮ２）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ９ＵＨＤ９、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１５１）に対応するユビキリン−２（ＵＢＱＬＮ２）タンパク質をコードし得る。
【００７９】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ユビキリン−２（ＵＢＱＬＮ２）遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１９に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号１９に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号２０に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２０に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００８０】
＜３’−ＵＴＲ＞
本明細書に記載の人工核酸は、本明細書に規定されている遺伝子の３’−ＵＴＲ、または上記遺伝子のホモログ、バリアント、もしくは断片に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子をさらに含む。用語「３’−ＵＴＲ」は、オープンリーディングフレームの３’（つまり、「下流」）に位置し、タンパク質に翻訳されない核酸分子の一部を指す。本発明に関して、３’−ＵＴＲは、タンパク質をコードしている配列の終止コドン（好ましくは、タンパク質をコードしている配列の終止コドンの３’側のすぐ隣）と、人工核酸（ＲＮＡ）分子のポリ（Ａ）配列との間に位置する配列に該当する。
【００８１】
好ましくは、少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子は、脊索動物の遺伝子、好ましくは脊椎動物の遺伝子、より好ましくはマウスの遺伝子、さらにより好ましくは哺乳類の遺伝子、最も好ましくはヒトの遺伝子、の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列か、または、脊索動物の遺伝子、好ましくは脊椎動物の遺伝子、より好ましくはマウスの遺伝子、さらにより好ましくは哺乳類の遺伝子、最も好ましくはヒトの遺伝子、の３’−ＵＴＲのバリアントに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。
【００８２】
＜ＰＳＭＢ３由来３’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、プロテアソームサブユニットベータ３型（ＰＳＭＢ３）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する３’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００８３】
このような３’−ＵＴＲ因子は、好ましくはプロテアソームサブユニットベータ３型（ＰＳＭＢ３）遺伝子の３’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトのプロテアソームサブユニットベータ３型（ＰＳＭＢ３）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒトプロテアソームサブユニットベータ３型（ＰＳＭＢ３）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ４９７２０、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１８３）に対応するプロテアソームサブユニットベータ３型（ＰＳＭＢ３）タンパク質をコードし得る。
【００８４】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＰＳＭＢ３遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２３に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２３に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２４に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２４に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００８５】
＜ＣＡＳＰ１由来３’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、カスパーゼ−１（ＣＡＳＰ１）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する３’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００８６】
このような３’−ＵＴＲ因子は、好ましくはカスパーゼ−１（ＣＡＳＰ１）遺伝子の３’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトのカスパーゼ−１（ＣＡＳＰ１）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。
【００８７】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＣＡＳＰ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２５に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２５に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２６に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２６に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００８８】
＜ＣＯＸ６Ｂ１由来３’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット６Ｂ１（ＣＯＸ６Ｂ１）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する３’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００８９】
このような３’−ＵＴＲ因子は、好ましくはシトクロムｃオキシダーゼサブユニット６Ｂ１（ＣＯＸ６Ｂ１）遺伝子の３’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトのシトクロムｃオキシダーゼサブユニット６Ｂ１（ＣＯＸ６Ｂ１）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒトシトクロムｃオキシダーゼサブユニット６Ｂ１（ＣＯＸ６Ｂ１）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ１４８５４、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１６６）に対応するシトクロムｃオキシダーゼサブユニット６Ｂ１（ＣＯＸ６Ｂ１）タンパク質をコードし得る。
【００９０】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＣＯＸ６Ｂ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２７に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２７に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２８に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２８に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００９１】
＜ＧＮＡＳ由来３’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、グアニンヌクレオチド結合Ｇプロテインサブユニットアルファアイソフォーム短鎖（ＧＮＡＳ）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する３’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００９２】
このような３’−ＵＴＲ因子は、好ましくはグアニンヌクレオチド結合Ｇプロテインサブユニットアルファアイソフォーム短鎖（ＧＮＡＳ）遺伝子、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましヒトのグアニンヌクレオチド結合Ｇプロテインサブユニットアルファアイソフォーム短鎖（ＧＮＡＳ）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒトグアニンヌクレオチド結合Ｇプロテインサブユニットアルファアイソフォーム短鎖（ＧＮＡＳ）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ６３０９２、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１５３）に対応するグアニンヌクレオチド結合Ｇプロテインサブユニットアルファアイソフォーム短鎖（ＧＮＡＳ）タンパク質をコードし得る。
【００９３】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＧＮＡＳ遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２９に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号２９に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３０に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号３０に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００９４】
＜ＮＤＵＦＡ１由来３’−ＵＴＲ因子＞
本発明に係る人工核酸は、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブコンプレックスサブユニット１（ＮＤＵＦＡ１）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する３’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００９５】
このような３’−ＵＴＲ因子は、好ましくはＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブコンプレックスサブユニット１（ＮＤＵＦＡ１）遺伝子、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましヒトのＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブコンプレックスサブユニット１（ＮＤＵＦＡ１）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくはヒトＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブコンプレックスサブユニット１（ＮＤＵＦＡ１）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｏ１５２３９、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１５２）に対応するＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブコンプレックスサブユニット１（ＮＤＵＦＡ１）タンパク質をコードし得る。
【００９６】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＮＤＵＦＡ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３１に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号３１に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３２に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号３２に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【００９７】
＜ＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ＞
本発明に係る人工核酸は、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９（ＲＰＳ９）タンパク質またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる３’−ＵＴＲ因子を含み得る。
【００９８】
このような３’−ＵＴＲ因子は、好ましくは４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９（ＲＰＳ９）遺伝子の３’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物の、より好ましくは哺乳類の、最も好ましくはヒトの４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９（ＲＰＳ９）遺伝子、またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体に由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる。上記遺伝子は、好ましくは４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９（ＲＰＳ９）タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ４６７８１、２０１７年８月３０日のエントリーバージョン番号１７９）に対応する４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９（ＲＰＳ９）タンパク質をコードし得る。
【００９９】
したがって、本発明に係る人工核酸は、ＲＰＳ９遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子を含んでもよく、上記３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３３に記載のＤＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号３３に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＤＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。あるいは、上記５’−ＵＴＲ因子は、配列番号３４に記載のＲＮＡ配列またはそのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むか、またはそれらからなり、特に、配列番号３４に記載の核酸配列に対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％もしくはさらに９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列を含むか、またはそれらからなる。
【０１００】
〔ＵＴＲの組み合わせ〕
好ましくは、少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子および少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子は、上記ＵＴＲ因子に操作可能に連結された少なくとも１つのコーディング配列の発現を調節、より好ましくは誘導または増進するように相乗的に作用する。本明細書では、本明細書で例示される５’−および３’−ＵＴＲ因子のそれぞれを、任意の考え得る組み合わせで利用することが想定される。
【０１０１】
５’−および３’−ＵＴＲ因子の好ましい組み合わせを以下の表１に列挙する。
【０１０２】
【表１】
2021501572.tif 000002
2021501572.tif 000003
【０１０３】
特に、以下のＵＴＲの組み合わせが好ましい：５’−ＵＴＲ：ＡＳＡＨ１＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：ＡＳＡＨ１＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：ＡＳＡＨ１＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ；５’−ＵＴＲ：ＡＳＡＨ１＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：ＡＳＡＨ１＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：ＡＳＡＨ１＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：ＡＴＰ５Ａ１＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：ＡＴＰ５Ａ１＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：ＡＴＰ５Ａ１＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ；５’−ＵＴＲ：ＡＴＰ５Ａ１＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：ＡＴＰ５Ａ１＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：ＡＴＰ５Ａ１＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：ＨＳＤ１７Ｂ４＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：ＨＳＤ１７Ｂ４＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：ＨＳＤ１７Ｂ４＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：ＨＳＤ１７Ｂ４＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：ＨＳＤ１７Ｂ４＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：Ｍｐ６８＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：Ｍｐ６８＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：Ｍｐ６８＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ；５’−ＵＴＲ：Ｍｐ６８＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：Ｍｐ６８＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：Ｍｐ６８＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ４＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ４＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ４＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ；５’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ４＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ４＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ４＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：Ｎｏｓｉｐ＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：Ｎｏｓｉｐ＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：Ｎｏｓｉｐ＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ；５’−ＵＴＲ：Ｎｏｓｉｐ＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：Ｎｏｓｉｐ＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：Ｎｏｓｉｐ＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：Ｒｐｌ３１＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：Ｒｐｌ３１＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：Ｒｐｌ３１＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ；５’−ＵＴＲ：Ｒｐｌ３１＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：Ｒｐｌ３１＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：Ｒｐｌ３１＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：Ｓｌｃ７ａ３＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：Ｓｌｃ７ａ３＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：Ｓｌｃ７ａ３＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：Ｓｌｃ７ａ３＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：Ｓｌｃ７ａ３＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：ＴＵＢＢ４Ｂ＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：ＴＵＢＢ４Ｂ＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：ＴＵＢＢ４Ｂ＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ；５’−ＵＴＲ：ＴＵＢＢ４Ｂ＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：ＴＵＢＢ４Ｂ＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；５’−ＵＴＲ：ＴＵＢＢ４Ｂ＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９；５’−ＵＴＲ：Ｕｂｑｌｎ２＋３’−ＵＴＲ：ＣＡＳＰ１；５’−ＵＴＲ：Ｕｂｑｌｎ２＋３’−ＵＴＲ：ＣＯＸ６Ｂ１；５’−ＵＴＲ：Ｕｂｑｌｎ２＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ；５’−ＵＴＲ：Ｕｂｑｌｎ２＋３’−ＵＴＲ：Ｎｄｕｆａ１．１；５’−ＵＴＲ：Ｕｂｑｌｎ２＋３’−ＵＴＲ：ＰＳＭＢ３；および５’−ＵＴＲ：Ｕｂｑｌｎ２＋３’−ＵＴＲ：ＲＰＳ９、好ましくはＵＴＲの組み合わせ５’−ＵＴＲ：ＨＳＤ１７Ｂ４＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ、より好ましくはＵＴＲの組み合わせ５’−ＵＴＲ：Ｓｌｃ７ａ３＋３’−ＵＴＲ：Ｇｎａｓ。
【０１０４】
特定の配列番号を参照することにより表１に規定されるＵＴＲ因子のそれぞれは、当該特定の配列番号に規定される核酸配列のバリアントまたは断片を含んでもよく、その特定の配列番号を参照することにより規定されるそれぞれの核酸配列に対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、さらには９７％、の配列同一性を示す。それらの特定の配列番号を参照して表１において特定される配列のそれぞれは、本明細書で示されるように、その対応するＤＮＡ配列によって規定されてもよい。それらの特定の配列番号を参照して表１において特定される配列のそれぞれは、本明細書で以下に記載されるように、修飾されて（任意に、互いに独立して修飾されて）もよい。
【０１０５】
本発明に係る好ましい人工核酸は、以下を含み得る：
ａ−１：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ａ−２：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ａ−３：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ａ−４：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ａ−５：ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−１：ＵＢＱＬＮ２遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−２：ＡＳＡＨ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−３：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−４：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｂ−５：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−１：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−２：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−３：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−４：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｃ−５：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−１：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−２：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−３：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−４：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｄ−５：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−１：ＴＵＢＢ４Ｂ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−２：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−３：ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−４：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−５：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｅ−６：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−１：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−２：ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−３：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−４：ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｆ−５：ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−１：ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−２：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−３：ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−４：ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｇ−５：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−１：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−２：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−３：ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−４：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｈ−５：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｉ−１：ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子；または
ｉ−２：Ｎｄｕｆａ４．１遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片、もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子。
【０１０６】
特に好ましい人工核酸は、ａ−１、ａ−２、ａ−３、ａ−４またはａ−５、好ましくはａ−１に記載のＵＴＲの組み合わせを含み得る。
【０１０７】
驚くべきことに、５’および３’−非翻訳領域（ＵＴＲ）の特定の組み合わせが本明細書に記載するように協働して作用することにより、操作可能に連結された核酸配列の発現を相乗的に増進することを発見した。ＵＴＲの組み合わせの相乗作用の試験は当業者にとって日常的に行われることであり、例えば、相乗的な効果が存在すること、つまり、付加的な効果を超えることを証明するために、ｍＲＮＡのトランスフェクション後にルシフェラーゼ発現によって相乗作用の試験を行うことができる。
【０１０８】
［肝臓における発現］
本明細書に記載の任意のＵＴＲの組み合わせは、操作可能に連結されたコーディング配列（ｃｄｓ）の発現を調節し、好ましくは誘導し、より好ましくは増進することが想定される。特定の理論に拘束されることは望まないが、本明細書に記載のＵＴＲの組み合わせの一部は、特定のコーディング配列に関連して使用される場合、および／または特定の標的細胞もしくは組織に関連して使用される場合、特に有用であり得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したＵＴＲ因子、つまり、ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｃ−１（ＮＤＵＦＡ４／ＲＰＳ９）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ｅ−３（ＭＰ６８／ＲＰＳ９）；ｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９）；ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ｅ−２（ＲＰＬ３１／ＲＰＳ９）；ｅ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＲＰＳ９）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＵＤＦＡ１）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ｂ−２（ＡＳＡＨ１／ＲＰＳ９）；ｂ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１）；ｅ−６（ＡＴＰ５Ａ１／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ｇ−５（ＲＰＬ３１／ＣＡＳＰ１）；ｈ−１（ＲＰＬ３１／ＣＯＸ６Ｂ１）；および／またはｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）を含んでもよい。このような人工核酸分子は、肝臓におけるコードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は特に、全身投与、特に、静脈内、腹腔内、筋肉内もしくは気管内投与または注射に用いられることが想定され、任意に、本明細書中の肝臓標的化因子（以下に記載）と組み合わせて用いられることが想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のＵＴＲの組み合わせは、それらの少なくとも１つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（例えば、遺伝病、アレルギー、自己免疫疾患、感染症、新生物、癌、および腫瘍関連疾患、炎症性疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患（遺伝性または後天性である場合は独立して）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質）をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
【０１１０】
［真皮、表皮および皮下発現］
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したＵＴＲ因子、つまり、ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｅ−２（ＲＰＬ３１／ＲＰＳ９）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｄ−１（ＲＰＬ３１／ＰＳＭＢ３）；ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ｈ−１（ＲＰＬ３１／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＤＵＦＡ１）；ｉ−１（ＳＬＣ７Ａ３／ＲＰＳ９）；ｆ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１）；ｇ−５（ＲＰＬ３１／ＣＡＳＰ１）；ｃ−２（ＮＯＳＩＰ／ＮＤＵＦＡ１）；ｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９）；ｃ−４（ＮＤＵＦＡ４／ＮＤＵＦＡ１）；および／またはｄ−５（ＳＬＣ７Ａ３／ＮＤＵＦＡ１）を含んでもよい。このような人工核酸分子は、皮膚におけるコードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は、本明細書において、皮内投与、特に局所、経皮、皮内注入、皮下、または表皮投与または注入に用いられることが特に想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のＵＴＲの組み合わせは、それらの少なくとも１つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（例えば、遺伝病、アレルギー、自己免疫疾患、感染症、新生物、癌、および腫瘍関連疾患、炎症性疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患（遺伝性または後天性である場合は独立して）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質）をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
【０１１１】
［筋肉における発現］
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したＵＴＲ因子、つまり、ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｄ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＧＮＡＳ）；ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｄ−５（ＳＬＣ７Ａ３／ＮＤＵＦＡ１）；ｉ−１（ＳＬＣ７Ａ３／ＲＰＳ９）；ｄ−１（ＲＰＬ３１／ＰＳＭＢ３）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＤＵＦＡ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ｆ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｆ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＧＮＡＳ）；ｈ−５（ＳＬＣ７Ａ３／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｇ−４（ＮＯＳＩＰ／ＣＡＳＰ１）；ｃ−３（ＮＤＵＦＡ４／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）；ｈ−４（ＳＬＣ７Ａ３／ＣＡＳＰ１）；ｈ−２（ＲＰＬ３１／ＧＮＡＳ）；ｅ−１（ＴＵＢＢ４Ｂ／ＲＰＳ９）；ｆ−２（ＡＴＰ５Ａ１／ＮＤＵＦＡ１）；ｃ−２（ＮＯＳＩＰ／ＮＤＵＦＡ１）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；および／またはｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９）を含んでもよい。このような人工核酸分子は、骨格筋、平滑筋または心筋におけるコードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は、本明細書において、筋肉内投与、より好ましくは筋肉内注入または心臓内注入に使用されることが特に想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のＵＴＲの組み合わせは、それらの少なくとも１つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（例えば、遺伝病、アレルギー、自己免疫疾患、感染症、新生物、癌、および腫瘍関連疾患、炎症性疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患（遺伝性または後天性である場合は独立して）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質）をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
【０１１２】
［腫瘍および癌細胞における発現］
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したＵＴＲ因子、つまり、ｅ−１（ＴＵＢＢ４Ｂ／ＲＰＳ９）；ｂ−２（ＡＳＡＨ１／ＲＰＳ９）；ｃ−３（ＮＤＵＦＡ４／ＣＯＸ６Ｂ１）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ｃ−４（ＮＤＵＦＡ４／ＮＤＵＦＡ１）；ｂ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１）；ｄ−２（ＡＴＰ５Ａ１／ＣＡＳＰ１）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ／ＲＰＳ９）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｆ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＧＮＡＳ）；ｃ−２（ＮＯＳＩＰ／ＮＤＵＦＡ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）；ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ｄ−５（ＳＬＣ７Ａ３／ＮＤＵＦＡ１）；またはｆ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＯＸ６Ｂ１）を含んでもよい。このような人工核酸分子は、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、胚細胞腫瘍または芽腫細胞を含む腫瘍または癌細胞におけるコードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は、本明細書において、腫瘍内、筋肉内、皮下、静脈内、皮内、腹腔内、胸膜内、骨内投与または注入に使用されることが特に想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のＵＴＲの組み合わせは、それらの少なくとも１つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（例えば、癌および腫瘍疾患からなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質）をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
【０１１３】
［腎臓細胞における発現］
いくつかの実施形態では、本発明に係る人工核酸分子は、上記において規定したＵＴＲ因子、つまり、ｂ−２（ＡＳＡＨ１／ＲＰＳ９）；ｃ−１（ＮＤＵＦＡ４／ＲＰＳ９．１）；ｅ−３（ＭＰ６８／ＲＰＳ９）；ｃ−４（ＮＤＵＦＡ４／ＮＤＵＦＡ１）；ｃ−２（ＮＯＳＩＰ／ＮＤＵＦＡ１）；ｈ−２（ＲＰＬ３１／ＣＡＳＰ１）；ｄ−２（ＡＴＰ５Ａ１／ＣＡＳＰ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ｆ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＧＮＡＳ）；ｄ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＧＮＡＳ）；ｇ−１（ＭＰ６８／ＮＤＵＦＡ１）；ｃ−３（ＮＤＵＦＡ４／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｅ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＲＰＳ９）；ｈ−３（ＲＰＬ３１／ＮＤＵＦＡ１）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｇ−４（ＮＯＳＩＰ／ＣＡＳＰ１）；ｂ−１（ＵＱＢＬＮ／ＲＰＳ９）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＤＵＦＡ１）；またはｅ−２（ＲＰＬ３１／ＲＰＳ９）を含んでもよい。このような人工核酸分子は、腎臓細胞におけるコードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の発現に特に有用であり得る。したがって、このような人工核酸分子は特に、全身投与、特に、静脈内、腹腔内、筋肉内もしくは気管内投与または注射に用いられることが想定され、任意に、本明細書中の腎臓標的化因子と組み合わせて用いられることが想定される。さらに、特定の限定を意味することは望まないが、上述のＵＴＲの組み合わせは、それらの少なくとも１つのコーディング領域において、本明細書に記載の治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、抗原性またはアレルギー性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（例えば、遺伝病、アレルギー、自己免疫疾患、感染症、新生物、癌、および腫瘍関連疾患、炎症性疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患（遺伝性または後天性である場合は独立して）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患を治療するのに有用なタンパク質）をコードしている人工核酸に特に有用であり得る。
【０１１４】
上記の観点から、本発明の人工核酸分子は、上記のように規定することができ、ここで、
−上記ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＡＳＡＨ１遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＡＴＰ５Ａ１遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号５に記載のＤＮＡ配列、または配列番号５に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号６に記載のＲＮＡ配列、または配列番号６に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＭＰ６８遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号７に記載のＤＮＡ配列、または配列番号７に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号８に記載のＲＮＡ配列、または配列番号８に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＮＤＵＦＡ４遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号９に記載のＤＮＡ配列、または配列番号９に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１０に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１０に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＮＯＳＩＰ遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１１に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１１に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１２に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１２に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＲＰＬ３１遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＳＬＣ７Ａ３遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１５に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１５に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１６に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１６に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＴＵＢＢ４Ｂ遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１７に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１７に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号１８に記載のＲＮＡ配列、または配列番号１８に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＵＢＱＬＮ２遺伝子に由来する５’−ＵＴＲ因子は、配列番号１９に記載のＤＮＡ配列、または配列番号１９に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２０に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２０に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＰＳＭＢ３遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＣＡＳＰ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２５に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２５に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２６に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２６に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＣＯＸ６Ｂ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２７に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２７に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号２８に記載のＲＮＡ配列、または配列番号２８に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＧＮＡＳ遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号２９に記載のＤＮＡ配列、または配列番号２９に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号３０に記載のＲＮＡ配列、または配列番号３０に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、
−上記ＮＤＵＦＡ１遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３１に記載のＤＮＡ配列、または配列番号３１に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号３２に記載のＲＮＡ配列、または配列番号３２に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、および／または、
−上記ＲＰＳ９遺伝子に由来する３’−ＵＴＲ因子は、配列番号３３に記載のＤＮＡ配列、または配列番号３３に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＤＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなり、あるいは、配列番号３４に記載のＲＮＡ配列、または配列番号３４に記載の核酸配列に対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有するＲＮＡ配列、またはその断片もしくはバリアントを含むかまたはそれからなる。
【０１１５】
〔コーディング領域〕
本発明に係る人工核酸は、本明細書に規定されている少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子および少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子に操作可能に連結（典型的には隣接）する、少なくとも１つのコーディング領域またはコーディング配列を含む。用語「コーディング配列」または「ｃｄｓ」および「コーディング領域」は、本明細書において交換可能に使用され、目的の（遺伝子）産物をコードする核酸のセグメントまたは一部を指す。遺伝子産物は、遺伝子発現の産物であり、（ポリ）ペプチドおよび核酸（（タンパク質）コーディングＲＮＡ（ｍＲＮＡなど）および非（タンパク質）コーディングＲＮＡ（ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなど））を含む。典型的には、本発明の人工核酸分子の少なくとも１つのコーディング領域は、少なくとも１つの（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（以下、「目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」と称する）をコードすることができる。コーディング領域は、典型的には、その５’末端の開始コドン（ＡＵＧなど）とその３’末端の終止コドン（ＵＡＧ、ＵＡＡ、ＵＧＡなど）で区切られたエクソンから構成される。本発明の人工核酸分子では、コーディング領域が、本明細書に規定されている少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子および少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子によって区切られている。
【０１１６】
目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、一般に、少なくとも１つのコーディング領域の核酸配列によってコードされ得る任意の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を含み、機能的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質産物を産生するために好適な条件下において発現され得る。これに関して、「機能的」という用語は、「所望の生物学的機能を発揮することができる」および／または「所望の生物学的特性を示す」ことを意味する。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、様々な機能を有し得るものであり、例えば、抗体、酵素、シグナル伝達タンパク質、受容体、受容体リガンド、ペプチドホルモン、運搬タンパク質、構造タンパク質、神経伝達物質、増殖調節因子、血清タンパク質、担体、薬、免疫賦活剤、発癌遺伝子、腫瘍抑制因子、毒素、腫瘍抗原、およびその他を含み得る。これらのタンパク質は、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、リンタンパク質などに翻訳後修飾することができる。さらに、本発明は、天然に存在する（野生型）形態の開示された（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のいずれか、ならびにそれらのバリアント、断片および誘導体を想定している。コードされた（ポリ）ペプチドおよびタンパク質は、異なる効果を有し得る。これに限定されるものではないが、治療的、抗原性およびアレルゲン性（ポリ）ペプチドをコードしているコーディング領域が、本明細書において特に想定される。
【０１１７】
［治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質］
本発明の人工核酸分子の少なくとも１つのコーディング領域は、少なくとも１つの「治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」をコードすることができる。用語「治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」は、所望の診断的、予防的または治療的効果を媒介することができ、好ましくは疾病の発見、予防、改善および／または治癒をもたらす（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。
【０１１８】
好ましくは、本発明に係る人工核酸分子は、欠如、欠損または変異タンパク質を置換する治療的タンパク質；遺伝性または後天性疾患（感染症、または新生物、例えば、癌もしくは腫瘍疾患）を治療するのに有利な治療的タンパク質；アジュバントまたは免疫賦活性の治療的タンパク質；治療的抗体または抗体断片、バリアントもしくは誘導体；ペプチドホルモン；遺伝子編集剤；免疫チェックポイント阻害因子；Ｔ細胞受容体または断片、バリアントもしくは誘導Ｔ細胞受容体；および／または酵素、をコードしている少なくとも１つのコーディング領域を含み得る。
【０１１９】
「欠如、欠損または変異タンパク質を置換する」治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、所望の生物学的特性を示し、および／または、その欠如、欠損または変異が疾患を引き起こす野生型タンパク質の所望の生物学的機能を発揮することができる任意の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質から選択することができる。本明細書において、「欠如」とは、そのコーディング遺伝子からのタンパク質発現が、典型的には罹患した対象の身体中のその標的部位（つまり、細胞区画、細胞の種類、組織または器官）において、タンパク質が検出不能となる程度まで、妨げられるかまたは消失されることを意味する。タンパク質発現は、様々なレベルで影響を受けるものであり、罹患した患者の身体におけるタンパク質の「欠如」または「産生の欠如」は、コーディング遺伝子における変異、例えば、そのオープンリーディングフレームまたはその調節因子のいずれかの後成的変化または配列変異（例えば、遺伝子転写の妨害または排除につながるナンセンス変異または欠失）、ｍＲＮＡプロセシングの欠陥（例えば、ｍＲＮＡのスプライシング、成熟または核からの輸送における欠陥）、タンパク質翻訳の欠陥、または、タンパク質フォールディングにおける誤り、転座過程における誤り（つまり、分泌経路に正しく入らない）、もしくは輸送過程における誤り（つまり、その予定された輸送経路に正しく入らない）、に起因し得る。タンパク質の「欠損」、つまり、罹患した対象の身体内のその標的部位（つまり、細胞区画、細胞の種類、組織または器官）で検出可能なタンパク質の量の減少は、上記に例示されたようなタンパク質発現の完全な欠如の原因となる同じメカニズムによって引き起こされ得る。しかしながら、タンパク質の「欠損」に至る欠陥は、必ずしも罹患した遺伝子からのタンパク質発現を完全に妨げるまたは消失させるわけではなく、むしろ発現レベルの低下（例えば、一方の対立遺伝子が罹患し、他方の対立遺伝子が正常に機能する場合）を導き得る。用語「変異」は、タンパク質の翻訳後修飾におけるアミノ酸配列のバリアントおよび差異の両方を包含する。タンパク質「変異体」は、典型的には非機能性または機能不全性であり、異常なフォールディング、転座または運搬の性質または特性を示す可能性がある。
【０１２０】
「感染症、または新生物、例えば、癌または腫瘍疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患などの遺伝性または後天性疾患（遺伝性であるかまたは後天性であるかは問わない）を治療するために有利である」治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質には、その発現によって、遺伝性または後天性疾患を予防、改善、または治癒することができる任意の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質が含まれる。このような（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、原則として、任意の好適な生物学的作用または機能を発揮することによって、それらの治療的機能を発揮し得る。いくつかの実施形態では、このような（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、好ましくは欠如、欠損または変異タンパク質を置換することによって、および／または免疫またはアレルゲン性応答を誘導することによって作用しなくてもよい。例えば、感染症または新生物などの遺伝性または後天性疾患を治療するのに有利な（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、以下から選択される後天性または遺伝性の代謝または内分泌障害の治療において特に有利な特に好ましい治療的タンパク質を含み得る（括弧内は、治療的タンパク質が治療において使用される特定の疾病を示す）：酸性スフィンゴミエリナーゼ（ニーマン−ピック病）、アディポチド（肥満）、アガルシダーゼ−ベータ（ヒトガラクトシダーゼＡ）（ファブリー病；腎臓および心血管合併症につながり得る脂質の蓄積を防止）、アルグルコシダーゼ（ポンペ病（糖原病ＩＩ型））、アルファ−ガラクトシダーゼＡ（アルファ−ＧＡＬ  Ａ、アガルシダーゼアルファ）（ファブリー病）、アルファグルコシダーゼ（糖原病（ＧＳＤ）、ポンペ病）、アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ（ムコ多糖症（ＭＰＳ）、ハーラー症候群、シャイエ症候群）、アルファ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（サンフィリポ症候群）、アンフィレグリン（癌、代謝性障害）、アンジオポエチン（（Ａｎｇ１、Ａｎｇ２、Ａｎｇ３、Ａｎｇ４、ＡＮＧＰＴＬ２、ＡＮＧＰＴＬ３、ＡＮＧＰＴＬ４、ＡＮＧＰＴＬ５、ＡＮＧＰＴＬ６、ＡＮＧＰＴＬ７）（脈管形成、血管の安定化）、ベタセルリン（代謝性障害）、ベータ−グルクロニダーゼ（スライ症候群）、骨形成タンパク質ＢＭＰ（ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ１５）（再生効果、骨関連疾患、慢性腎臓病（ＣＫＤ））、ＣＬＮ６タンパク質（ＣＬＮ６病−非定型乳児後期型、遅発型バリアント、早期若年型、ニューロンセロイド脱褐素症（ＮＣＬ））、上皮成長因子（ＥＧＦ）（創傷治癒、細胞増殖の調節、増加、および分化）、エピジェン（代謝性障害）、エピレグリン（代謝性障害）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−３、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−５、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−７、ＦＧＦ−８、ＦＧＦ−９、ＦＧＦ−１０、ＦＧＦ−１１、ＦＧＦ−１２、ＦＧＦ−１３、ＦＧＦ−１４、ＦＧＦ−１６、ＦＧＦ−１７、ＦＧＦ−１７、ＦＧＦ−１８、ＦＧ���−１９、ＦＧＦ−２０、ＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２２、ＦＧＦ−２３）（創傷治癒、脈管形成、内分泌障害、組織再生）、ガルスルファーゼ（ムコ多糖症ＶＩ型）、グレリン（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肥満、プラダー・ウィリー症候群、ＩＩ型糖尿病）、グルコセレブロシダーゼ（ゴーシェ病）、ＧＭ−ＣＳＦ（再生効果、白血球の産生、癌）、ヘパリン結合性ＥＧＦ様増殖因子（ＨＢ−ＥＧＦ）（創傷治癒、心肥大および心臓の発達および機能）、肝細胞増殖因子ＨＧＦ（再生効果、創傷治癒）、ヘプシジン（鉄代謝障害、ベータサラセミア）、ヒトアルブミン（アルブミンの産生低下（低タンパク血症）、アルブミン損失の増加（ネフローゼ症候群）、循環血液量減少、高ビリルビン血症）、イドルスルフェーズ（イデュロネート−２−スルファターゼ）（ムコ多糖症ＩＩ型（ハンター症候群））、インテグリンアルファＶベータ３、アルファＶベータ５およびアルファ５ベータ１（結合マトリクスの巨大分子とプロテイナーゼ、脈管形成）、イウズロン酸スルファターゼ（ハンター症候群）、ラロニダーゼ（ムコ多糖症Ｉ型のハーラーおよびハーラー−シャイエ形態）、Ｎ−アセチルガラクトサミン−４−スルファターゼ（ｒｈＡＳＢ；ガルスルファーゼ、アリールスルファターゼＡ（ＡＲＳＡ）、アリールスルファターゼＢ（ＡＲＳＢ））（アリールスルファターゼＢ欠損症、マロトー・ラミー症候群、ムコ多糖症ＶＩ型）、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ（サンフィリポ症候群）、神経増殖因子（ＮＧＦ、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、およびニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）（再生効果、心血管疾患、冠動脈硬化、肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドローム 、急性冠状症候群、痴呆、うつ病、精神分裂病、自閉症、レット症候群、神経性食欲不振、神経性過食症、創傷治癒、皮膚潰瘍、角膜潰瘍、アルツハイマー病）、ニューレグリン（ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、ＮＲＧ４）、（代謝性障害、精神分裂病）、ニューロピリン（ＮＲＰ−１、ＮＲＰ−２）（脈管形成、軸索誘導、細胞の生存、移動）、オベスタチン（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肥満、プラダー・ウィリー症候群、ＩＩ型糖尿病）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ（ＰＤＦＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ）（再生効果、創傷治癒、脈管形成障害、動脈硬化、線維症、癌）、ＴＧＦベータ受容体（エンドグリン、ＴＧＦ−ベータ１受容体、ＴＧＦ−ベータ２受容体、ＴＧＦ−ベータ３受容体）（腎線維症、腎臓病、糖尿病、最終的には末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、脈管形成）、トロンボポエチン（ＴＨＰＯ）（巨核球増殖・発生因子（ＭＧＤＦ））（血小板障害、献血用血小板、骨髄抑制化学療法後の血小板数の回復）、交換成長因子（ＴＧＦ（ＴＧＦ−ａ、ＴＧＦ−ベータ（ＴＧＦベータ１、ＴＧＦベータ２、およびＴＧＦベータ３）））（再生効果、創傷治癒、免疫、癌、心臓病、糖尿病、マルファン症候群、ロイス・ディーツ症候群）、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＶＥＧＦ−ＦおよびＰＩＧＦ）（再生効果、脈管形成、創傷治癒、癌、透過性）、ネシリチド（急性非代償性うっ血性心不全）、トリプシン（褥瘡性潰瘍、静脈瘤性潰瘍、エスカーの清拭、裂開創、日焼け、胎便性イレウス）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）（アジソン病、小細胞癌腫、副腎脳白質ジストロフィー、先天性副腎過形成、クッシング症候群、ネルソン症候群、乳児けいれん）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）（内分泌障害）、コレシストキニン（多様）、ガストリン（低ガストリン血症）、レプチン（糖尿病、高トリグリセリド血症、肥満）、オキシトシン（授乳を促す、分娩の進行を止める）、ソマトスタチン（カルチノイド症候群の対症療法、急性静脈瘤出血、および先端巨大症、肝臓および腎臓の多嚢胞性疾患、先端巨大症および神経内分泌腫瘍による症状）、バソプレシン（抗利尿ホルモン）（尿崩症）、カルシトニン（閉経後骨粗鬆症、高カルシウム血症、パジェット病、骨転移、幻肢痛、脊柱管狭窄症）、エキセナチド（メトホルミンおよびスルホニルウレアによる治療に耐性のある２型糖尿病）、成長ホルモン（ＧＨ）、ソマトトロピン（成長ホルモン欠乏症または慢性腎不全による成長不全、プラダー・ウィリー症候群、ターナー症候群、抗ウイルス治療によるエイズ消耗またはカヘキシー）、インスリン（糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高カリウム血症）、インスリン様増殖因子１ＩＧＦ−１（ＧＨ遺伝子欠失または重度の原発性ＩＧＦ１欠損症の小児における成長不全、神経変性疾患、心血管疾患、心不全）、メカセルミンリンファベートＩＧＦ−１類縁物質（ＧＨ遺伝子欠失または重度の原発性ＩＧＦ１欠損症の小児における成長不全、神経変性疾患、心血管疾患、心不全）、メカセルミン、ＩＧＦ−１類縁物質（ＧＨ遺伝子欠失または重度の原発性ＩＧＦ１欠損症の小児における成長不全、神経変性疾患、心血管疾患、心不全）、ペグビソマント（先端巨大症）、プラムリンタイド（糖尿病、インスリンとの併用）、テリパラチド（ヒト副甲状腺ホルモン残基１〜３４）（重度の骨粗鬆症）、ベカプレルミン（糖尿病性潰瘍の清拭補助剤）、ジボテルミン−アルファ（骨形成タンパク質２）（脊椎固定術、骨損傷修復）、酢酸ヒストレリン（ゴナドトロピン放出ホルモン；ＧｎＲＨ）（思春期早発症）、オクトレオチド（先端巨大症、ＶＩＰ分泌腺腫および転移性カルチノイド腫瘍の症状緩和）、およびパリフェルミン（ケラチノサイト増殖因子；ＫＧＦ）（化学療法、創傷治癒を受けている患者における重度の口腔粘膜炎）、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体。
【０１２１】
これらおよび他のタンパク質は、機能的タンパク質の不完全な内因性産生を充分な量で置換することによって対象を治療することを意味し、したがって、治療的であると理解される。
【０１２２】
したがって、このような治療的タンパク質は、典型的には哺乳類の、特にヒトのタンパク質である。
【０１２３】
後天性または遺伝性の血液疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、癌または腫瘍性疾患、感染症または免疫不全症の治療には、以下の治療的タンパク質を用いることができる（括弧内は治療的タンパク質が治療用に使用される特定の疾患を示す）：アルテプラーゼ（組織プラスミノーゲン活性化因子；ｔＰＡ）（肺塞栓症、心筋梗塞、急性虚血性脳卒中、中心静脈アクセス装置（central venous access device）の閉塞）、アニストレプラーゼ（血栓溶解）、アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）（遺伝性ＡＴ−ＩＩＩ欠損症、血栓塞栓症）、ビバリルジン（冠動脈形成術およびヘパリン起因性血小板減少症における血液凝固リスクを低下させる）、ダルベポエチンアルファ（慢性腎不全（chronic renal insufficiencyおよびchronic renal failure）（＋／−透析）患者における貧血の治療）、ドロトレコギンアルファ（活性型タンパク質Ｃ）（死亡リスクの高い重度の敗血症）、エリスロポイエチン、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、エルトロポイエチン（慢性疾患による貧血、骨髄異形成、腎不全または化学療法による貧血、術前準備）、第ＩＸ因子（Ｂ型血友病）、第ＶＩＩａ因子（Ａ型またはＢ型血友病の患者における出血および第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子に対する阻害因子）、第ＶＩＩＩ因子（Ａ型血友病）、レピルジン（ヘパリン起因性血小板減少症）、Ｃ型タンパク質濃縮物（静脈血栓症、電撃性紫斑病）、レテプラーゼ（ｔＰＡの欠失突然変異タンパク質）（急性心筋梗塞の管理、心室機能の改善）、ストレプトキナーゼ（急性進行性貫壁心筋梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症、動脈血栓症または塞栓症、動静脈カニューレの閉塞）、テネクテプラーゼ（急性心筋梗塞）、ウロキナーゼ（肺塞栓症）、アンジオスタチン（癌）、抗ＣＤ２２免疫毒素（再発性ＣＤ３３＋急性骨髄性白血病）、デニロイキンジフチトクス（皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ））、イムノシアニン（膀胱および前立腺癌）、ＭＰＳ（メタロパンスティムリン）（癌）、アフリベルセプト（非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）、ホルモン不応性転移性前立腺癌、湿性黄斑変性症）、エンドスタチン（癌、慢性関節リウマチやクローン病などの炎症性疾患、糖尿病性網膜症、乾癬、および子宮内膜症）、コラゲナーゼ（慢性皮膚潰瘍や重度の熱傷箇所の清拭、デュピュイトラン拘縮、パイロニー病）、ヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ、ドルナーゼ（嚢胞性線維症；予測値の４０％を超えるＦＶＣを有する選択された患者の気道感染を低下させる）、ヒアルロニダーゼ（注射した薬、特に眼科手術およびある造影剤の麻酔薬の吸収および分散を高めるアジュバントとして使用される）、パパイン（急性および慢性病変における壊死組織の清拭または腐肉の液化、圧迫潰瘍、静脈瘤および糖尿病性潰瘍、火傷、術後創傷、毛巣嚢腫の創傷、癰、およびその他の創傷など）、Ｌ−アスパラギナーゼ（急性リンパ性白血病、増殖に外因性アスパラギンを要する）、ペグアスパラギナーゼ（急性リンパ性白血病、増殖に外因性アスパラギンを要する）、ラスブリカーゼ（小児白血病患者、リンパ腫、および、腫瘍崩壊症候群を引き起こす可能性のある抗がん治療を受けている固形腫瘍）、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン（ＨＣＧ）��生殖補助）、ヒト卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）（生殖補助）、ルトロピンアルファ（黄体形成ホルモン欠乏症を伴う不妊症）、プロラクチン（低プロラクチン血症、血清プロラクチン欠乏症、女性の卵巣機能不全、不安、動脈性勃起不全、早漏、乏精子症、精子無力症、精嚢の機能低下、男性のアンドロゲン低下症）、アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤（先天性アンチトリプシン欠乏症）、ラクターゼ（ガス、腹部膨満、ラクトース消化不能による痙攣や下痢）、膵酵素（リパーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ）（嚢胞性線維症、慢性膵炎、膵機能不全、ビルロートＩＩ法後胃バイパス手術（post-Billroth II gastric bypass surgery）、膵管閉塞、脂肪便、消化不良、ガス、腹部膨満）、アデノシン脱アミノ酵素（ウシペガデマーゼ、ＰＥＧ−ＡＤＡ）（アデノシンデアミナーゼ欠損症による重症複合型免疫不全症疾患）、アバタセプト（慢性関節リウマチ（特に、ＴＮＦａ抑制に不応性の場合））、アレファセプト（尋常性乾癬）、アナキンラ（慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（慢性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体アンタゴニスト、アナキンラ（慢性関節リウマチに伴う炎症および軟骨劣化）、チムリン（神経変性疾患、リウマチ、神経性食欲不振症）、ＴＮＦ−アルファアンタゴニスト（慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、乾癬、化膿性汗腺炎、不応性喘息などの自己免疫障害）、エンフビルチド（ＨＩＶ−１感染）、およびチモシンアルファ１（Ｂ型およびＣ型肝炎）、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体。
【０１２４】
さらなる治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、０ＡＴＬ３、０ＦＣ３、０ＰＡ３、０ＰＤ２、４−１ＢＢＬ、５Ｔ４、６Ｃｋｉｎｅ、７０７−ＡＰ、９Ｄ７、Ａ２Ｍ、ＡＡ、ＡＡＡＳ、ＡＡＣＴ、ＡＡＳＳ、ＡＢＡＴ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ４、ＡＢＣＢ１、ＡＢＣＢ１１、ＡＢＣＢ２、ＡＢＣＢ４、ＡＢＣＢ７、ＡＢＣＣ２、ＡＢＣＣ６、ＡＢＣＣ８、ＡＢＣＤ１、ＡＢＣＤ３、ＡＢＣＧ５、ＡＢＣＧ８、ＡＢＬ１、ＡＢＯ、ＡＢＲ  ＡＣＡＡ１、ＡＣＡＣＡ、ＡＣＡＤＬ、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＡＣＡＴ１、ＡＣＣＰＮ、ＡＣＥ、ＡＣＨＥ、ＡＣＨＭ３、ＡＣＨＭ１、ＡＣＬＳ、ＡＣＰＩ、ＡＣＴＡ１、ＡＣＴＣ、ＡＣＴＮ４、ＡＣＶＲＬ１、ＡＤ２、ＡＤＡ、ＡＤＡＭＴＳ１３、ＡＤＡＭＴＳ２、ＡＤＦＮ、ＡＤＨ１Ｂ、ＡＤＨ１Ｃ、ＡＤＬＤＨ３Ａ２、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３、ＡＤＳＬ、ＡＥＺ、ＡＦＡ、ＡＦＤ１、ＡＦＰ、ＡＧＡ、ＡＧＬ、ＡＧＭＸ２、ＡＧＰＳ、ＡＧＳ１、ＡＧＴ、ＡＧＴＲ１、ＡＧＸＴ、ＡＨ０２、ＡＨＣＹ、ＡＨＤＳ、ＡＨＨＲ、ＡＨＳＧ、ＡＩＣ、ＡＩＥＤ、ＡＩＨ２、ＡＩＨ３、ＡＩＭ−２、ＡＩＰＬ１、ＡＩＲＥ、ＡＫ１、ＡＬＡＤ、ＡＬＡＳ２、ＡＬＢ、ＨＰＧ１、ＡＬＤＨ２、ＡＬＤＨ３Ａ２、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ５Ａ１、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＡＬＤＯＡ、ＡＬＤＯＢ、ＡＬＭＳ１、ＡＬＰＬ、ＡＬＰＰ、ＡＬＳ２、ＡＬＸ４、ＡＭＡＣＲ、ＡＭＢＰ、ＡＭＣＤ、ＡＭＣＤ１、ＡＭＣＮ、ＡＭＥＬＸ、ＡＭＥＬＹ、ＡＭＧＬ、ＡＭＨ、ＡＭＨＲ２、ＡＭＰＤ３、ＡＭＰＤ１、ＡＭＴ、ＡＮＣ、ＡＮＣＲ、ＡＮＫ１、ＡＮＯＰ１、ＡＯＭ、ＡＰ０Ａ４、ＡＰ０Ｃ２、ＡＰ０Ｃ３、ＡＰ３Ｂ１、ＡＰＣ、ａＰＫＣ、ＡＰＯＡ２、ＡＰＯＡ１、ＡＰＯＢ、ＡＰＯＣ３、ＡＰＯＣ２、ＡＰＯＥ、ＡＰＯＨ、ＡＰＰ、ＡＰＲＴ、ＡＰＳ１、ＡＱＰ２、ＡＲ、ＡＲＡＦ１、ＡＲＧ１、ＡＲＨＧＥＦ１２、ＡＲＭＥＴ、ＡＲＳＡ、ＡＲＳＢ、ＡＲＳＣ２、ＡＲＳＥ、ＡＲＴ−４、ＡＲＴＣ１／ｍ、ＡＲＴＳ、ＡＲＶＤ１、ＡＲＸ、ＡＳ、ＡＳＡＨ、ＡＳＡＴ、ＡＳＤ１、ＡＳＬ、ＡＳＭＤ、ＡＳＭＴ、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＡ、ＡＳＳ、ＡＳＳＰ２、ＡＳＳＰ５、ＡＳＳＰ６、ＡＴ３、ＡＴＤ、ＡＴＨＳ、ＡＴＭ、ＡＴＰ２Ａ１、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＰ２Ｃ１、ＡＴＰ６Ｂ１、ＡＴＰ７Ａ、ＡＴＰ７Ｂ、ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＴＰＳＫ２、ＡＴＲＸ、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ２、ＡＴＸＮ３、ＡＵＴＳ１、ＡＶＭＤ、ＡＶＰ、ＡＶＰＲ２、ＡＶＳＤ１、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＺＦ２、Ｂ２Ｍ、Ｂ４ＧＡＬＴ７、Ｂ７Ｈ４、ＢＡＧＥ、ＢＡＧＥ−１、ＢＡＸ、ＢＢＳ２、ＢＢＳ３、ＢＢＳ４、ＢＣＡ２２５、ＢＣＡＡ、ＢＣＨ、ＢＣＨＥ、ＢＣＫＤＨＡ、ＢＣＫＤＨＢ、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ２、ＢＣＬ３、ＢＣＬ５、ＢＣＬ６、ＢＣＰＭ、ＢＣＲ、ＢＣＲ／ＡＢＬ、ＢＤＣ、ＢＤＥ、ＢＤＭＦ、ＢＤＭＲ、ＢＥＳＴ１、ベータ−カテニン／ｍ、ＢＦ、ＢＦＨＤ、ＢＦＩＣ、ＢＦＬＳ、ＢＦＳＰ２、ＢＧＬＡＰ、ＢＧＮ、ＢＨＤ、ＢＨＲ１、ＢＩＮＧ−４、ＢＩＲＣ５、ＢＪＳ、ＢＬＭ、ＢＬＭＨ、ＢＬＮＫ、ＢＭＰＲ２、ＢＰＧＭ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ１／ｍ、ＢＲＣＡ２、ＢＲＣＡ２／ｍ、ＢＲＣＤ２、ＢＲＣＤ１、ＢＲＤＴ、ＢＳＣＬ、ＢＳＣＬ２、ＢＴＡ���、ＢＴＤ、ＢＴＫ、ＢＵＢ１、ＢＷＳ、ＢＺＸ、Ｃ０Ｌ２Ａ１、Ｃ０Ｌ６Ａ１、Ｃ１ＮＨ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ１ＱＧ、Ｃ１Ｓ、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ７ｏｒｆ２、Ｃ８Ａ、Ｃ８Ｂ、Ｃ９、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３／ＣＡ  ２７−２９、ＣＡ１９５、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡ２、ＣＡ２４２、ＣＡ５０、ＣＡＢＹＲ、ＣＡＣＤ、ＣＡＣＮＡ２Ｄ１、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＣＡＣＮＡ１Ｆ、ＣＡＣＮＡ１Ｓ、ＣＡＣＮＢ２、ＣＡＣＮＢ４、ＣＡＧＥ、ＣＡ１、ＣＡＬＢ３、ＣＡＬＣＡ、ＣＡＬＣＲ、ＣＡＬＭ、ＣＡＬＲ、ＣＡＭ４３、ＣＡＭＥＬ、ＣＡＰ−１、ＣＡＰＮ３、ＣＡＲＤ１５、ＣＡＳＰ−５／ｍ、ＣＡＳＰ−８、ＣＡＳＰ−８／ｍ、ＣＡＳＲ、ＣＡＴ、ＣＡＴＭ、ＣＡＶ３、ＣＢ１、ＣＢＢＭ、ＣＢＳ、ＣＣＡ１、ＣＣＡＬ２、ＣＣＡＬ１、ＣＣＡＴ、ＣＣＬ−１、ＣＣＬ−１１、ＣＣＬ−１２、ＣＣＬ−１３、ＣＣＬ−１４、ＣＣＬ−１５、ＣＣＬ−１６、ＣＣＬ−１７、ＣＣＬ−１８、ＣＣＬ−１９、ＣＣＬ−２、ＣＣＬ−２０、ＣＣＬ−２１、ＣＣＬ−２２、ＣＣＬ−２３、ＣＣＬ−２４、ＣＣＬ−２５、ＣＣＬ−２７、ＣＣＬ−３、ＣＣＬ−４、ＣＣＬ−５、ＣＣＬ−７、ＣＣＬ−８、ＣＣＭ１、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＤ１、ＣＣＯ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＣＴ、ＣＣＶ、ＣＣＺＳ、ＣＤ１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２７Ｌ、ｃＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ３Ｚ、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤＡＮ１、ＣＤＡＮ２、ＣＤＡＮ３、ＣＤＣ２７、ＣＤＣ２７／ｍ、ＣＤＣ２Ｌ１、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ４／ｍ、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＬ１、ＣＤＰＤ１、ＣＤＲ１、ＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＣＲ、ＣＥＣＲ９、ＣＥＰＡ、ＣＥＴＰ、ＣＦＮＳ、ＣＦＴＲ、ＣＧＦ１、ＣＨＡＣ、ＣＨＥＤ２、ＣＨＥＤ１、ＣＨＥＫ２、ＣＨＭ、ＣＨＭＬ、ＣＨＲ３９Ｃ、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＡ１、ＣＨＲＮＢ１、ＣＨＲＮＥ、ＣＨＳ、ＣＨＳ１、ＣＨＳＴ６、ＣＨＸ１０、ＣＩＡＳ１、ＣＩＤＸ、ＣＫＮ１、ＣＬＡ２、ＣＬＡ３、ＣＬＡ１、ＣＬＣＡ２、ＣＬＣＮ１、ＣＬＣＮ５、ＣＬＣＮＫＢ、ＣＬＤＮ１６、ＣＬＰ、ＣＬＮ２、ＣＬＮ３、ＣＬＮ４、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ１ＱＧ、Ｃ１Ｒ、ＣＬＳ、ＣＭＣＷＴＤ、ＣＭＤＪ、ＣＭＤ１Ａ、ＣＭＤ１Ｂ、ＣＭＨ２、ＭＨ３、ＣＭＨ６、ＣＭＫＢＲ２、ＣＭＫＢＲ５、ＣＭＬ２８、ＣＭＬ６６、ＣＭＭ、ＣＭＴ２Ｂ、ＣＭＴ２Ｄ、ＣＭＴ４Ａ、ＣＭＴ１Ａ、ＣＭＴＸ２、ＣＭＴＸ３、Ｃ−ＭＹＣ、ＣＮＡ１、ＣＮＤ、ＣＮＧＡ３、ＣＮＧＡ１、ＣＮＧＢ３、ＣＮＳＮ、ＣＮＴＦ、ＣＯＡ−１／ｍ、ＣＯＣＨ、ＣＯＤ２、ＣＯＤ１、ＣＯＨ１、ＣＯＬ１０Ａ、ＣＯＬ２Ａ２、ＣＯＬ１１Ａ２、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４、ＣＯＬ４Ａ５、ＣＯＬ４Ａ６、ＣＯＬ５Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ６Ａ２��ＣＯＬ６Ａ３、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＯＬ８Ａ２、ＣＯＬ９Ａ２、ＣＯＬ９Ａ３、ＣＯＬ１１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ２３Ａ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬＱ、ＣＯＭＰ、ＣＯＭＴ、ＣＯＲＤ５、ＣＯＲＤ１、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ−２、ＣＰ、ＣＰＢ２、ＣＰＯ、ＣＰＰ、ＣＰＳ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＸ、ＣＲＡＴ、ＣＲＢ１、ＣＲＢＭ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＨ、ＣＲＨＢＰ、ＣＲＳ、ＣＲＶ、ＣＲＸ、ＣＲＹＡＢ、ＣＲＹＢＡ１、ＣＲＹＢＢ２、ＣＲＹＧＡ、ＣＲＹＧＣ、ＣＲＹＧＤ、ＣＳＡ、ＣＳＥ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ２ＲＢ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＴ３、ＣＳＴＢ、ＣＴ、ＣＴ７、ＣＴ−９／ＢＲＤ６、ＣＴＡＡ１、ＣＴＡＣＫ、ＣＴＥＮ、ＣＴＨ、ＣＴＨＭ、ＣＴＬＡ４、ＣＴＭ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＴＮＳ、ＣＴＰＡ、ＣＴＳＢ、ＣＴＳＣ、ＣＴＳＫ、ＣＴＳＬ、ＣＴＳ１、ＣＵＢＮ、ＣＶＤ１、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＹＢ５、ＣＹＢＡ、ＣＹＢＢ、ＣＹＢＢ５、、ＣＹＦＲＡ２１−１、ＣＹＬＤ、ＣＹＬＤ１、ＣＹＭＤ、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ１９Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２１Ａ２、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｄ７Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰＢ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＲＡＡ、Ｄ４０、ＤＡＤｌ、ＤＡＭ、ＤＡＭ−１０／ＭＡＧＥ−Ｂ１、ＤＡＭ−６／ＭＡＧＥ−Ｂ２、ＤＡＸ１、ＤＡＺ、ＤＢＡ、ＤＢＨ、ＤＢＩ、ＤＢＴ、ＤＣＣ、ＤＣ−ＣＫ１、ＤＣＫ、ＤＣＲ、ＤＣＸ、ＤＤＢ１、ＤＤＢ２、ＤＤＩＴ３、ＤＤＵ、ＤＥＣＲ１、ＤＥＫ−ＣＡＮ、ＤＥＭ、ＤＥＳ、ＤＦ、ＤＦＮ２、ＤＦＮ４、ＤＦＮ６、ＤＦＮＡ４、ＤＦＮＡ５、ＤＦＮＢ５、ＤＧＣＲ、ＤＨＣＲ７、ＤＨＦＲ、ＤＨＯＦ、ＤＨＳ、ＤＩＡ１、ＤＩＡＰＨ２、ＤＩＡＰＨ１、ＤＩＨ１、ＤＩＯ１、ＤＩＳＣＩ、ＤＫＣ１、ＤＬＡＴ、ＤＬＤ、ＤＬＬ３、ＤＬＸ３、ＤＭＢＴ１、ＤＭＤ、ＤＭ１、ＤＭＰＫ、ＤＭＷＤ、ＤＮＡＩ１、ＤＮＡＳＥ１、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＰＥＰ１、ＤＰＹＤ、ＤＰＹＳ、ＤＲＤ２、ＤＲＤ４、ＤＲＰＬＡ、ＤＳＣＲ１、ＤＳＧ１、ＤＳＰ、ＤＳＰＰ、ＤＳＳ、ＤＴＤＰ２、ＤＴＲ、ＤＵＲＳ１、ＤＷＳ、ＤＹＳ、ＤＹＳＦ、ＤＹＴ２、ＤＹＴ３、ＤＹＴ４、ＤＹＴ２、ＤＹＴ１、ＤＹＸ１、ＥＢＡＦ、ＥＢＭ、ＥＢＮＡ、ＥＢＰ、ＥＢＲ３、ＥＢＳ１、ＥＣＡ１、ＥＣＢ２、ＥＣＥ１、ＥＣＧＦ１、ＥＣＴ、ＥＤ２、ＥＤ４、ＥＤＡ、ＥＤＡＲ、ＥＣＡ１、ＥＤＮ３、ＥＤＮＲＢ、ＥＥＣ１、ＥＥＦ１Ａ１Ｌ１４、ＥＥＧＶ１、ＥＦＥＭＰ１、ＥＦＴＵＤ２／ｍ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ１、ＥＧＩ、ＥＧＲ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ｅＩＦ４Ｇ、ＥＫＶ、ＥｌＩＳ、ＥＬＡ２、ＥＬＦ２、ＥＬＦ２Ｍ、ＥＬＫ１、ＥＬＮ、ＥＬＯＮＧ、ＥＭＤ、ＥＭＬ１、ＥＭＭＰＲＩＮ、ＥＭＸ２、ＥＮＡ−７８、ＥＮＡＭ、ＥＮＤ３、ＥＮＧ、ＥＮＯ１、ＥＮＰ��１、ＥＮＵＲ２、ＥＮＵＲ１、ＥＯＳ、ＥＰ３００、ＥＰＢ４１、ＥＰＢ４２、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＤ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈｒｉｎＡ２、ＥｐｈｒｉｎＡ３、ＥＰＨＸ１、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＯ、ＥＰＯＲ、ＥＰＸ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＣＣ２  ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＣＣ６、ＥＲＶＲ、ＥＳＲ１、ＥＴＦＡ、ＥＴＦＢ、ＥＴＦＤＨ、ＥＴＭ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１、ＥＴＶ１、ＥＶＣ、ＥＶＲ２、ＥＶＲ１、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ２、ＥＸＴ３、ＥＸＴ１、ＥＹＡ１、ＥＹＣＬ２、ＥＹＣＬ３、ＥＹＣＬ１、ＥＺＨ２、Ｆ１０、Ｆ１１、Ｆ１２、Ｆ１３Ａ１、Ｆ１３Ｂ、Ｆ２、Ｆ５、Ｆ５Ｆ８Ｄ、Ｆ７、Ｆ８、Ｆ８Ｃ、Ｆ９、ＦＡＢＰ２、ＦＡＣＬ６、ＦＡＨ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＦ、ＦａｓＬ、ＦＢＮ２、ＦＢＮ１、ＦＢＰ１、ＦＣＧ３ＲＡ、ＦＣＧＲ２Ａ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＣＨＬ、ＦＣＭＤ、ＦＣＰ１、ＦＤＰＳＬ５、ＦＥＣＨ、ＦＥＯ、ＦＥＯＭ１、ＦＥＳ、ＦＧＡ、ＦＧＢ、ＦＧＤ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ５、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＧ、ＦＧＳ１、ＦＨ、ＦＩＣ１、ＦＩＨ、Ｆ２、ＦＫＢＰ６、ＦＬＮＡ、ＦＬＴ４、ＦＭＯ３、ＦＭＯ４、ＦＭＲ２、ＦＭＲ１、ＦＮ、ＦＮ１／ｍ、ＦＯＸＣ１、ＦＯＸＥ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１Ａ、ＦＰＤＭＭ、ＦＰＦ、Ｆｒａ−１、ＦＲＡＸＦ、ＦＲＤＡ、ＦＳＨＢ、ＦＳＨＭＤ１Ａ、ＦＳＨＲ、ＦＴＨ１、ＦＴＨＬ１７、ＦＴＬ、ＦＴＺＦ１、ＦＵＣＡ１、ＦＵＴ２、ＦＵＴ６、ＦＵＴ１、ＦＹ、Ｇ２５０、Ｇ２５０／ＣＡＩＸ、Ｇ６ＰＣ、Ｇ６ＰＤ、Ｇ６ＰＴ１、Ｇ６ＰＴ２、ＧＡＡ、ＧＡＢＲＡ３、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７ｂ、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＬＣ、ＧＡＬＥ、ＧＡＬＫ１、ＧＡＬＮＳ、ＧＡＬＴ、ＧＡＭＴ、ＧＡＮ、ＧＡＳＴ、ＧＡＳＴＲＩＮ１７、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ、ＧＢＡ、ＧＢＥ、ＧＣ、ＧＣＤＨ、ＧＣＧＲ、ＧＣＨ１、ＧＣＫ、ＧＣＰ−２、ＧＣＳ１、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＣＳＨ、ＧＣＳＬ、ＧＣＹ、ＧＤＥＰ、ＧＤＦ５、ＧＤＩ１、ＧＤＮＦ、ＧＤＸＹ、ＧＦＡＰ、ＧＦＮＤ、ＧＧＣＸ、ＧＧＴ１、ＧＨ２、ＧＨ１、ＧＨＲ、ＧＨＲＨＲ、ＧＨＳ、ＧＩＦ、ＧＩＮＧＦ、ＧＩＰ、ＧＪＡ３、ＧＪＡ８、ＧＪＢ２、ＧＪＢ３、ＧＪＢ６、ＧＪＢ１、ＧＫ、ＧＬＡ、ＧＬＢ、ＧＬＢ１、Ｇ
ＬＣ３Ｂ、ＧＬＣ１Ｂ、ＧＬＣ１Ｃ、ＧＬＤＣ、ＧＬＩ３、ＧＬＰ１、ＧＬＲＡ１、ＧＬＵＤ１、ＧＭ１（ｆｕｃ−ＧＭ１）、ＧＭ２Ａ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＭＰＲ、ＧＮＡＩ２、ＧＮＡＳ、ＧＮＡＴ１、ＧＮＢ３、ＧＮＥ、ＧＮＰＴＡ、ＧＮＲＨ、ＧＮＲＨ１、ＧＮＲＨＲ、ＧＮＳ、ＧｎＴ−Ｖ、ｇｐ１００、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰ１ＢＢ、ＧＰ９、ＧＰＣ３、ＧＰＤ２、ＧＰＤＳ１、ＧＰＩ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＮ１ＬＷ、ＧＰＮＭＢ／ｍ、ＧＰＳＣ、ＧＰＸ１、ＧＲＨＰＲ、ＧＲＫ１、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＧＲＰＲ、ＧＳＥ、ＧＳＭ１、ＧＳＮ、ＧＳＲ、ＧＳＳ、ＧＴＤ、ＧＴＳ、ＧＵＣＡ１Ａ、ＧＵＣＹ２Ｄ、ＧＵＬＯＰ、ＧＵＳＢ、ＧＵＳＭ、ＧＵＳＴ、ＧＹＰＡ、ＧＹＰＣ、ＧＹＳ１、ＧＹＳ２、Ｈ０ＫＰＰ２、Ｈ０ＭＧ２、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＤＨＢ、ＨＡＧＥ、ＨＡＧＨ、ＨＡＬ、ＨＡＳＴ−２、ＨＢ１、ＨＢＡ２、ＨＢＡ１、ＨＢＢ、ＨＢＢＰ１、ＨＢＤ、ＨＢＥ１、ＨＢＧ２、ＨＢＧ１、ＨＢＨＲ、ＨＢＰ１、ＨＢＱ１、ＨＢＺ、ＨＢＺＰ、ＨＣＡ、ＨＣＣ−１、ＨＣＣ−４、ＨＣＦ２、ＨＣＧ、ＨＣＬ２、ＨＣＬ１、ＨＣＲ、ＨＣＶＳ、ＨＤ、ＨＰＮ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＥＳＸ１、ＨＥＸＡ、ＨＥＸＢ、ＨＦ１、ＨＦＥ、ＨＦ１、ＨＧＤ、ＨＨＣ２、ＨＨＣ３、ＨＨＧ、ＨＫ１  ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１−Ｒ１７０Ｉ、ＨＬＡ−Ａ１１／ｍ、ＨＬＡ−Ａ２／ｍ、ＨＬＡ−ＤＰＢ１  ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＣＳ、ＨＬＸＢ９、ＨＭＢＳ、ＨＭＧＡ２、ＨＭＧＣＬ、ＨＭＩ、ＨＭＮ２、ＨＭＯＸ１、ＨＭＳ１  ＨＭＷ−ＭＡＡ、ＨＮＤ、ＨＮＥ、ＨＮＦ４Ａ、ＨＯＡＣ、ＨＯＭＥＯＢＯＸ  ＮＫＸ３．１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＸＡ１  ＨＯＸＤ１３、ＨＰ、ＨＰＣ１、ＨＰＤ、ＨＰＥ２、ＨＰＥ１、ＨＰＦＨ、ＨＰＦＨ２、ＨＰＲＴ１、ＨＰＳ１、ＨＰＴ、ＨＰＶ−Ｅ６、ＨＰＶ−Ｅ７、ＨＲ、ＨＲＡＳ、ＨＲＤ、ＨＲＧ、ＨＲＰＴ２、ＨＲＰＴ１、ＨＲＸ、ＨＳＤ１１Ｂ２、ＨＳＤ１７Ｂ３、ＨＳＤ１７Ｂ４、ＨＳＤ３Ｂ２、ＨＳＤ３Ｂ３、ＨＳＮ１、ＨＳＰ７０−２Ｍ、ＨＳＰＧ２、ＨＳＴ−２、ＨＴＣ２、ＨＴＣ１、ｈＴＥＲＴ、ＨＴＮ３、ＨＴＲ２Ｃ、ＨＶＢＳ６、ＨＶＢＳ１、ＨＶＥＣ、ＨＶ１Ｓ、ＨＹＡＬ１、ＨＹＲ、Ｉ−３０９、ＩＡＢ、ＩＢＧＣ１、ＩＢＭ２、ＩＣＡＭ１、ＩＣＡＭ３、ｉＣＥ、ＩＣＨＱ、ＩＣＲ５、ＩＣＲ１、ＩＣＳ１、ＩＤＤＭ２、ＩＤＤＭ１、ＩＤＳ、ＩＤＵＡ、ＩＦ、ＩＦＮａ／ｂ、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＡＤ１、ＩＧＥＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＧＦ１、ＩＧＨ、ＩＧＨＣ、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧ１、ＩＧＨＭ、ＩＧＨＲ、ＩＧＫＣ、ＩＨＧ１、ＩＨＨ、ＩＫＢＫＧ、ＩＬ１、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ１０、ＩＬ−１１、ＩＬ１２、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１３、ＩＬ−１３Ｒアルファ２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ１８、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ１ＲＡＰＬ１、ＩＬ２、ＩＬ２４、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ４、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ−５、ＩＬ６、ＩＬ−７、ＩＬ７Ｒ、ＩＬ−８、ＩＬ−９、未成熟ラミニン受容体、ＩＭＭＰ２Ｌ、ＩＮＤＸ、ＩＮＦ��Ｒ１、ＩＮＦＧＲ２、ＩＮＦアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＮＦガンマ、ＩＮＳ、ＩＮＳＲ、ＩＮＶＳ、ＩＰ−１０、ＩＰ２、ＩＰＦ１、ＩＰ１、ＩＲＦ６、ＩＲＳ１、ＩＳＣＷ、ＩＴＧＡ２、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡ７、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ３、ＩＴＧＢ４、ＩＴＩＨ１、ＩＴＭ２Ｂ、ＩＶ、ＩＶＤ、ＪＡＧ１、ＪＡＫ３、ＪＢＳ、ＪＢＴＳ１、ＪＭＳ、ＪＰＤ、ＫＡＬ１、ＫＡＬ２、ＫＡＬＩ、ＫＬＫ２、ＫＬＫ４、ＫＣＮＡ１、ＫＣＮＥ２、ＫＣＮＥ１、ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ２、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ１、ＫＣＳ、ＫＥＲＡ、ＫＦＭ、ＫＦＳ、ＫＦＳＤ、ＫＨＫ、ｋｉ−６７、ＫＩＡＡ００２０、ＫＩＡＡ０２０５、ＫＩＡＡ０２０５／ｍ、ＫＩＦ１Ｂ、ＫＩＴ、ＫＫ−ＬＣ−１、ＫＬＫ３、ＫＬＫＢ１、ＫＭ−ＨＮ−１、ＫＭＳ、ＫＮＧ、ＫＮＯ、Ｋ−ＲＡＳ／ｍ、ＫＲＡＳ２、ＫＲＥＶ１、ＫＲＴ１、ＫＲＴ１０、ＫＲＴ１２、ＫＲＴ１３、ＫＲＴ１４、ＫＲＴ１４Ｌ１、ＫＲＴ１４Ｌ２、ＫＲＴ１４Ｌ３、ＫＲＴ１６、ＫＲＴ１６Ｌ１、ＫＲＴ１６Ｌ２、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１８、ＫＲＴ２Ａ、ＫＲＴ３、ＫＲＴ４、ＫＲＴ５、ＫＲＴ６Ａ、ＫＲＴ６Ｂ、ＫＲＴ９、ＫＲＴＨＢ１、ＫＲＴＨＢ６、ＫＲＴ１、ＫＳＡ、ＫＳＳ、ＫＷＥ、ＫＹＮＵ、Ｌ０Ｈ１９ＣＲ１、Ｌ１ＣＡＭ、ＬＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＬＡＬＬ、ＬＡＭＡ２、ＬＡＭＡ３、ＬＡＭＢ３、ＬＡＭＢ１、ＬＡＭＣ２、ＬＡＭＰ２、ＬＡＰ、ＬＣＡ５、ＬＣＡＴ、ＬＣＣＳ、ＬＣＣＳ１、ＬＣＦＳ２、ＬＣＳ１、ＬＣＴ、ＬＤＨＡ、ＬＤＨＢ、ＬＤＨＣ、ＬＤＬＲ、ＬＤＬＲ／ＦＵＴ、ＬＥＰ、ＬＥＷＩＳＹ、ＬＧＣＲ、ＬＧＧＦ−ＰＢＰ、ＬＧＩ１、ＬＧＭＤ２Ｈ、ＬＧＭＤ１Ａ、ＬＧＭＤ１Ｂ、ＬＨＢ、ＬＨＣＧＲ、ＬＨＯＮ、ＬＨＲＨ、ＬＨＸ３、ＬＩＦ、ＬＩＧ１、ＬＩＭＭ、ＬＩＭＰ２、ＬＩＰＡ、ＬＩＰＡ、ＬＩＰＢ、ＬＩＰＣ、ＬＩＶＩＮ、Ｌ１ＣＡＭ、ＬＭＡＮ１、ＬＭＮＡ、ＬＭＸ１Ｂ、ＬＯＬＲ、ＬＯＲ、ＬＯＸ、ＬＰＡ、ＬＰＬ、ＬＰＰ、ＬＱＴ４、ＬＲＰ５、ＬＲＳ１、ＬＳＦＣ、ＬＴ−ベータ、ＬＴＢＰ２、ＬＴＣ４Ｓ、ＬＹＬ１、ＸＣＬ１、ＬＹＺ、Ｍ３４４、ＭＡ５０、ＭＡＡ、ＭＡＤＨ４、ＭＡＦＤ２、ＭＡＦＤ１、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥＢ１、ＭＡＧＥ−Ｂ１０、ＭＡＧＥ−Ｂ１６、ＭＡＧＥ−Ｂ１７、ＭＡＧＥ−Ｂ２、ＭＡＧＥ−Ｂ３、ＭＡＧＥ−Ｂ４、ＭＡＧＥ−Ｂ５、ＭＡＧＥ−Ｂ６、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｄ１、ＭＡＧＥ−Ｄ２、ＭＡＧＥ−Ｄ４、ＭＡＧＥ−Ｅ１、ＭＡＧＥ−Ｅ２、ＭＡＧＥ−Ｆ１、ＭＡＧＥ−Ｈ１、ＭＡＧＥＬ２、ＭＧＢ１、ＭＧＢ２、ＭＡＮ２Ａ１、ＭＡＮ２Ｂ１、ＭＡＮＢＡ、ＭＡＮＢＢ、ＭＡＯＡ、ＭＡＯＢ、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＭＡＰＴ、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＲＴ−２、ＭＡＲＴ２／ｍ、ＭＡＴ１Ａ、ＭＢＬ２、ＭＢＰ、ＭＢＳ１、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣＣ、ＭＣＣＣ２、ＭＣＣＣ１、ＭＣＤＲ１、ＭＣＦ２、ＭＣＫＤ、ＭＣＬ１、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＯＬＮ１、ＭＣＯＰ、ＭＣＯＲ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、��ＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰＨ２、ＭＣＰＨ１、ＭＣＳ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＤＢ、ＭＤＣＲ、ＭＤＭ２、ＭＤＲＶ、ＭＤＳ１、ＭＥ１、ＭＥ１／ｍ、ＭＥ２、ＭＥ２０、ＭＥ３、ＭＥＡＸ、ＭＥＢ、ＭＥＣ  ＣＣＬ−２８、ＭＥＣＰ２、ＭＥＦＶ、ＭＥＬＡＮＡ、ＭＥＬＡＳ、ＭＥＮ１  ＭＳＬＮ、ＭＥＴ、ＭＦ４、ＭＧ５０、ＭＧ５０／ＰＸＤＮ、ＭＧＡＴ２、ＭＧＡＴ５、ＭＧＣ１  ＭＧＣＲ、ＭＧＣＴ、ＭＧＩ、ＭＧＰ、ＭＨＣ２ＴＡ、ＭＨＳ２、ＭＨＳ４、ＭＩＣ２、ＭＩＣ５、ＭＩＤＩ、ＭＩＦ、ＭＩＰ、ＭＩＰ−５／ＨＣＣ−２、ＭＩＴＦ、ＭＪＤ、ＭＫＩ６７、ＭＫＫＳ、ＭＫＳ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＬＬＴ２、ＭＬＬＴ３、ＭＬＬＴ７、ＭＬＬＴ１、ＭＬＳ、ＭＬＹＣＤ、ＭＭＡ１ａ、ＭＭＰ１１、ＭＭＶＰ１、ＭＮ／ＣＡ  ＩＸ−Ａｎｔｉｇｅｎ、ＭＮＧ１、ＭＮ１、ＭＯＣ３１、ＭＯＣＳ２、ＭＯＣＳ１、ＭＯＧ、ＭＯＲＣ、ＭＯＳ、ＭＯＶ１８、ＭＰＤ１、ＭＰＥ、ＭＰＦＤ、ＭＰＩ、ＭＰＩＦ−１、ＭＰＬ、ＭＰＯ、ＭＰＳ３Ｃ、ＭＰＺ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＲＯＳ、ＭＲＰ１、ＭＲＰ２、ＭＲＰ３、ＭＲＳＤ、ＭＲＸ１４、ＭＲＸ２、ＭＲＸ２０、ＭＲＸ３、ＭＲＸ４０、ＭＲＸＡ、ＭＲＸ１、ＭＳ、ＭＳ４Ａ２、ＭＳＤ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＳ、ＭＳＳＥ、ＭＳＸ２、ＭＳＸ１、ＭＴＡＴＰ６、ＭＴＣ０３、ＭＴＣＯ１、ＭＴＣＹＢ、ＭＴＨＦＲ、ＭＴＭ１、ＭＴＭＲ２、ＭＴＮＤ２、ＭＴＮＤ４、ＭＴＮＤ５、ＭＴＮＤ６、ＭＴＮＤ１、ＭＴＰ、ＭＴＲ、ＭＴＲＮＲ２、ＭＴＲＮＲ１、ＭＴＲＲ、ＭＴＴＥ、ＭＴＴＧ、ＭＴＴＩ、ＭＴＴＫ、ＭＴＴＬ２、ＭＴＴＬ１、ＭＴＴＮ、ＭＴＴＰ、ＭＴＴＳ１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−１／ｍ、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−２／ｍ、ＭＵＭ−３、ＭＵＭ−３／ｍ、ＭＵＴ、ｍｕｔａｎｔｐ２１ｒａｓ、ＭＵＴＹＨ、ＭＶＫ、ＭＸ２、ＭＸＩ１、ＭＹ０５Ａ、ＭＹＢ、ＭＹＢＰＣ３、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ２、ＭＹＨ６、ＭＹＨ７、ＭＹＬ２、ＭＹＬ３、ＭＹＭＹ、ＭＹＯ１５Ａ、ＭＹＯ１Ｇ、ＭＹＯ５Ａ、ＭＹＯ７Ａ、ＭＹＯＣ、Ｍｙｏｓｉｎ／ｍ、ＭＹＰ２、ＭＹＰ１、ＮＡ８８−Ａ、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ−Ｖ、ＮＡＧＡ、ＮＡＧＬＵ、ＮＡＭＳＤ、ＮＡＰＢ、ＮＡＴ２、ＮＡＴ、ＮＢＩＡ１、ＮＢＳ１、ＮＣＡＭ、ＮＣＦ２、ＮＣＦ１、ＮＤＮ、ＮＤＰ、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＥＢ、ＮＥＦＨ、ＮＥＭ１、Ｎｅｏ−ＰＡＰ、ｎｅｏ−ＰＡＰ／ｍ、ＮＥＵ１、ＮＥＵＲＯＤ１、ＮＦ２、ＮＦ１、ＮＦＹＣ／ｍ、ＮＧＥＰ、ＮＨＳ、ＮＫＳ１、ＮＫＸ２Ｅ、ＮＭ、ＮＭＥ１、ＮＭＰ２２、ＮＭＴＣ、ＮＯＤＡＬ、ＮＯＧ、ＮＯＳ３、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰ、ＮＰＣ２、ＮＰＣ１、ＮＰＨＬ２、ＮＰＨＰ１、ＮＰＨＳ２、ＮＰＨＳ１、ＮＰＭ／ＡＬＫ、ＮＰＰＡ、ＮＱＯ１、ＮＲ２Ｅ３、ＮＲ３Ｃ１、ＮＲ３Ｃ２、ＮＲＡＳ、ＮＲＡＳ／ｍ、ＮＲＬ、ＮＲＯＢ１、ＮＲＴＮ、ＮＳＥ、ＮＳＸ、ＮＴＲＫ１、ＮＵＭＡ１、ＮＸＦ２、ＮＹ−ＣＯ１、ＮＹ−ＥＳＯ１、ＮＹ−ＥＳＯ−Ｂ、ＮＹ−ＬＵ−１２、ＡＬＤＯＡ、ＮＹＳ２、ＮＹＳ４、ＮＹ−ＳＡＲ−３５、ＮＹＳ１、ＮＹＸ、ＯＡ３、ＯＡ１、ＯＡＰ、ＯＡＳＤ、ＯＡＴ、ＯＣＡ１、ＯＣＡ２、ＯＣＤ１、ＯＣＲＬ、ＯＣＲＬ１、ＯＣＴ、ＯＤＤＤ、ＯＤＴ１、ＯＦＣ１、ＯＦＤ１、ＯＧＤＨ、ＯＧＴ、ＯＧＴ／ｍ、ＯＰＡ２、ＯＰＡ１、ＯＰＤ１、ＯＰＥＭ、ＯＰＧ、ＯＰＮ、ＯＰＮ１ＬＷ、ＯＰＮ１ＭＷ、ＯＰＮ１ＳＷ、ＯＰＰＧ、ＯＰＴＢ１、ＴＴＤ、ＯＲＭ１、ＯＲＰ１、ＯＳ−９、ＯＳ−９／ｍ、ＯＳＭ 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、ＰＲＣＡ１、ＰＲＣＣ、ＰＲＤ、ＰＲＤＸ５／ｍ、ＰＲＦ１、ＰＲＧ４、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＡ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＫＷＮＫ４、ＰＲＮＰ、ＰＲＯＣ、ＰＲＯＤＨ、ＰＲＯＭ１、ＰＲＯＰ１、ＰＲＯＳ１、ＰＲＳＴ、ＰＲＰ８、ＰＲＰＦ３１、ＰＲＰＦ８、ＰＲＰＨ２、ＰＲＰＳ２、ＰＲＰＳ１、ＰＲＳ、ＰＲＳＳ７、ＰＲＳＳ１、ＰＲＴＮ３、ＰＲＸ、ＰＳＡ、ＰＳＡＰ、ＰＳＣＡ、ＰＳＥＮ２、ＰＳＥＮ１、ＰＳＧ１、ＰＳＧＲ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ＰＳＯＲＳ１、ＰＴＣ、ＰＴＣＨ、ＰＴＣＨ１、ＰＴＣＨ２、ＰＴＥＮ、ＰＴＧＳ１、ＰＴＨ、ＰＴＨＲ１、ＰＴＬＡＨ、ＰＴＯＳ１、ＰＴＰＮ１２、ＰＴＰＮＩｌ、ＰＴＰＲＫ、ＰＴＰＲＫ／ｍ、ＰＴＳ、ＰＵＪＯ、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ１、ＰＷＣＲ、ＰＸＥ、ＰＸＭＰ３、ＰＸＲ１、ＰＹＧＬ、ＰＹＧＭ、ＱＤＰＲ、ＲＡＢ２７Ａ、ＲＡＤ５４Ｂ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＧ２、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧ１、ＲＡＰ１、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＢＡＦ６００／ｍ、ＲＢ１、ＲＢＰ４、ＲＢＰ４、ＲＢＳ、ＲＣＡ１、ＲＣＡＳ１、ＲＣＣＰ２、ＲＣＤ１、ＲＣＶ１、ＲＤＨ５、ＲＤＰＡ、ＲＤＳ、ＲＥＣＱＬ２、ＲＥＣＱＬ３、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＧ１Ａ、ＲＥＨＯＢＥ、ＲＥＮ、ＲＥＮＢＰ、ＲＥＮＳ１、ＲＥＴ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸＡＰ、ＲＧＲ、ＲＨＡＧ、ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１６８、ＲＨＤ、ＲＨＯ、Ｒｉｐ−１、ＲＬＢＰ１、ＲＬＮ２、ＲＬＮ１、ＲＬＳ、ＲＭＤ１、ＲＭＲＰ、ＲＯＭ１、ＲＯＲ２、ＲＰ、ＲＰ１、ＲＰ１４、ＲＰ１７、ＲＰ２、ＲＰ６、ＲＰ９、ＲＰＤ１、ＲＰＥ６５、ＲＰＧＲ、ＲＰＧＲＩＰ１、ＲＰ１、ＲＰ１０、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２、ＲＰＳ４Ｘ、ＲＰＳ４Ｙ、ＲＰＳ６ＫＡ３、ＲＲＡＳ２、ＲＳ１、ＲＳＮ、ＲＳＳ、ＲＵ１、ＲＵ２、ＲＵＮＸ２、ＲＵＮＸｌ、ＲＷＳ、ＲＹＲ１、Ｓ−１００、ＳＡＡ１、ＳＡＣＳ、ＳＡＧ、ＳＡＧＥ、ＳＡＬＬ１、ＳＡＲＤＨ、ＳＡＲＴ１、ＳＡＲＴ２、ＳＡＲＴ３、ＳＡＳ、ＳＡＸ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ４、ＳＣＡ５、ＳＣＡ７、ＳＣＡ８、ＳＣＡ１、ＳＣＣ、ＳＣＣＤ、ＳＣＦ、ＳＣＬＣ１、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ４Ａ、ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮＮ１Ａ、ＳＣＮＮ１Ｂ、ＳＣＮＮ１Ｇ、ＳＣＯ２、ＳＣＰ１、ＳＣＺＤ２、ＳＣＺＤ３、ＳＣＺＤ４、ＳＣＺＤ６、ＳＣＺＤ１、ＳＤＦ−１アルファ／ベータ、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＤ、ＳＤＹＳ、ＳＥＤＬ、ＳＥＲＰＥＮＡ７、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＳＥＲＰＩＮＡ１、ＳＥＲＰＩＮＣ１、ＳＥＲＰＩＮＤ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＥＲＰＩＮＦ２、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＥＲＰＩＮＩ１、ＳＦＴＰＡ１、ＳＦＴＰＢ、ＳＦＴＰＣ、ＳＦＴＰＤ、ＳＧＣＡ、ＳＧＣＢ、ＳＧＣＤ、ＳＧＣＥ、ＳＧＭ１、ＳＧＳＨ、ＳＧＹ−１、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＢＧ、ＳＨＦＭ２、ＳＨＦＭ３、ＳＨＦＭ１、ＳＨＨ、ＳＨＯＸ、ＳＩ、ＳＩＡＬ、ＳＩＡＬＹＬ  ＬＥＷＩＳＸ、ＳＩＡＳＤ、Ｓ１１、ＳＩＭ１、ＳＩＲＴ２／ｍ、ＳＩＸ３、ＳＪＳ１、ＳＫＰ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＳＬＣ１２Ａ１、ＳＬＣ１２Ａ３、ＳＬＣ１７Ａ５、ＳＬＣ１９Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ１Ｌ、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ１３、ＳＬＣ２５Ａ１５、ＳＬＣ２５Ａ２０、ＳＬＣ２５Ａ４、ＳＬＣ２５Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ６、ＳＬＣ２６Ａ２、Ｓ���Ｃ２６Ａ３、ＳＬＣ２６Ａ４、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ２Ａ４、ＳＬＣ３Ａ１、ＳＬＣ４Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ５Ａ１、ＳＬＣ５Ａ５、ＳＬＣ６Ａ２、ＳＬＣ６Ａ３、ＳＬＣ６Ａ４、ＳＬＣ７Ａ７、ＳＬＣ７Ａ９、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＬＯＳ、ＳＭＡ、ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＬ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＸ２、ＳＭＣＲ、ＳＭＣＹ、ＳＭ１、ＳＭＮ２、ＳＭＮ１、ＳＭＰＤ１、ＳＮＣＡ、ＳＮＲＰＮ、ＳＯＤ２、ＳＯＤ３、ＳＯＤ１、ＳＯＳ１、ＳＯＳＴ、ＳＯＸ９、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡＮＸＣ、ＳＰＧ２３、ＳＰＧ３Ａ、ＳＰＧ４、ＳＰＧ５Ａ、ＳＰＧ５Ｂ、ＳＰＧ６、ＳＰＧ７、ＳＰＩＮＫ１、ＳＰＩＮＫ５、ＳＰＰＫ、ＳＰＰＭ、ＳＰＳＭＡ、ＳＰＴＡ１、ＳＰＴＢ、ＳＰＴＬＣ１、ＳＲＣ、ＳＲＤ５Ａ２、ＳＲＰＸ、ＳＲＳ、ＳＲＹ、βｈＣＧ、ＳＳＴＲ２、ＳＳＸ１、ＳＳＸ２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０／ＳＳＸ２）、ＳＳＸ４、ＳＴ８、ＳＴＡＭＰ−１、ＳＴＡＲ、ＳＴＡＲＰ１、ＳＴＡＴＨ、ＳＴＥＡＰ、ＳＴＫ２、ＳＴＫ１１、ＳＴｎ／ＫＬＨ、ＳＴＯ、ＳＴＯＭ、ＳＴＳ、ＳＵＯＸ、ＳＵＲＦ１、ＳＵＲＶＩＶＩＮ−２Ｂ、ＳＹＣＰ１、ＳＹＭ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＳ１、ＳＹＰ、ＳＹＴ／ＳＳＸ、ＳＹＴ−ＳＳＸ−１、ＳＹＴ−ＳＳＸ−２、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＣＳＴＤ１、ＴＡＣＳＴＤ２、ＴＡＧ７２、ＴＡＦ７Ｌ、ＴＡＦ１、ＴＡＧＥ、ＴＡＧ−７２、ＴＡＬＩ、ＴＡＭ、ＴＡＰ２、ＴＡＰ１、ＴＡＰＶＲ１、ＴＡＲＣ、ＴＡＲＰ、ＴＡＴ、ＴＡＺ、ＴＢＰ、ＴＢＸ２２、ＴＢＸ３、ＴＢＸ５、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＢＸＡＳ１、ＴＣＡＰ、ＴＣＦ２、ＴＣＦ１、ＴＣＩＲＧ１、ＴＣＬ２、ＴＣＬ４、ＴＣＬ１Ａ、ＴＣＮ２、ＴＣＯＦ１、ＴＣＲ、ＴＣＲＡ、ＴＤＤ、ＴＤＦＡ、ＴＤＲＤ１、ＴＥＣＫ、ＴＥＣＴＡ、ＴＥＫ、ＴＥＬ／ＡＭＬ１、ＴＥＬＡＢ１、ＴＥＸ１５、ＴＦ、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＦＥ３、ＴＦＲ２、ＴＧ、ＴＧＦアルファ、ＴＧＦベータ、ＴＧＦベータＩ、ＴＧＦベータ１、ＴＧＦベータＲ２、ＴＧＦベータＲＥ、ＴＧＦガンマ、ＴＧＦベータＲＩＩ、ＴＧＩＦ、ＴＧＭ−４、ＴＧＭ１、ＴＨ、ＴＨＡＳ、ＴＨＢＤ、ＴＨＣ、ＴＨＣ２、ＴＨＭ、ＴＨＰＯ、ＴＨＲＡ、ＴＨＲＢ、ＴＩＭＭ８Ａ、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、ＴＩＭＰ１、ＴＩＴＦ１、ＴＫＣＲ、ＴＫＴ、ＴＬＰ、ＴＬＲ１、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＸ１、ＴＭ４ＳＦ１、ＴＭ４ＳＦ２、ＴＭＣ１、ＴＭＤ、ＴＭＩＰ、ＴＮＤＭ、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ６、ＴＮＦＳＦ５、ＴＮＦＳＦ６、ＴＮＦアルファ、ＴＮＦベータ、ＴＮＮＩ３、ＴＮＮＴ２、ＴＯＣ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＯＰ１、ＴＰ５３、ＴＰ６３、ＴＰＡ、ＴＰＢＧ、ＴＰＩ、ＴＰＩ／ｍ、ＴＰＩ１、ＴＰＭ３、ＴＰＭ１、ＴＰＭＴ、ＴＰＯ、ＴＰＳ、ＴＰＴＡ、ＴＲＡ、ＴＲＡＧ３、ＴＲＡＰＰＣ２、ＴＲＣ８、ＴＲＥＨ、ＴＲＧ、ＴＲＨ、ＴＲＩＭ３２、ＴＲＩＭ３７、ＴＲＰ１、ＴＲＰ２、ＴＲＰ−２／６ｂ、ＴＲＰ−２／ＩＮＴ２、Ｔｒｐ−ｐ８、ＴＲＰＳ１、ＴＳ、ＴＳＣ２、ＴＳＣ３、ＴＳＣ１、ＴＳＧ１０１、ＴＳＨＢ、ＴＳＨＲ、ＴＳＰ−１８０、ＴＳＴ、ＴＴＧＡ２Ｂ、ＴＴＮ、��ＴＰＡ、ＴＴＲ、ＴＵ  Ｍ２−ＰＫ、ＴＵＬＰ１、ＴＷＩＳＴ、ＴＹＨ、ＴＹＲ、ＴＹＲＯＢＰ、ＴＹＲＯＢＰ、ＴＹＲＰ１、ＴＹＳ、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ３Ａ、ＵＢＥ１、ＵＣＨＬ１、ＵＦＳ、ＵＧＴ１Ａ、ＵＬＲ、ＵＭＰＫ、ＵＭＰＳ、ＵＯＸ、ＵＰＡ、ＵＱＣＲＣ１、ＵＲＯ５、ＵＲＯＤ、ＵＰＫ１Ｂ、ＵＲＯＳ、ＵＳＨ２Ａ、ＵＳＨ３Ａ、ＵＳＨ１Ａ、ＵＳＨ１Ｃ、ＵＳＰ９Ｙ、ＵＶ２４、ＶＢＣＨ、ＶＣＦ、ＶＤＩ、ＶＤＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２／ＦＬＫ−１、ＶＨＬ、ＶＩＭ、ＶＭＤ２、ＶＭＤ１、ＶＭＧＬＯＭ、ＶＮＥＺ、ＶＮＦ、ＶＰ、ＶＲＮＩ、ＶＷＦ、ＶＷＳ、ＷＡＳ、ＷＢＳ２、ＷＦＳ２、ＷＦＳ１、ＷＨＣＲ、ＷＨＮ、ＷＩＳＰ３、ＷＭＳ、ＷＲＮ、ＷＳ２Ａ、ＷＳ２Ｂ、ＷＳＮ、ＷＳＳ、ＷＴ２、ＷＴ３、ＷＴ１、ＷＴＳ、ＷＷＳ、ＸＡＧＥ、ＸＤＨ、ＸＩＣ、ＸＩＳＴ、ＸＫ、ＸＭ、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＸＲＣＣ９、ＸＳ、ＺＡＰ７０、ＺＦＨＸ１Ｂ、ＺＦＸ、ＺＦＹ、ＺＩＣ２、ＺＩＣ３、ＺＮＦ１４５、ＺＮＦ２６１、ＺＮＦ３５、ＺＮＦ４１、ＺＮＦ６、ＺＮＦ１９８、およびＺＷＳ１、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体から選択され得る。
【０１２５】
さらに、治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、ＡＩＦ、Ａｐａｆ、例えば、Ａｐａｆ−１、Ａｐａｆ−２、Ａｐａｆ−３、ｏｄｅｒ  ＡＰＯ−２（Ｌ）、ＡＰＯ−３（Ｌ）、アポパイン、Ｂａｄ、Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘ［Ｌ］、Ｂｃｌ−ｘ［ｓ］、ｂｉｋ、ＣＡＤ、カルパイン、カスパーゼ、例えば、カスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−３、カスパーゼ−４、カスパーゼ−５、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、カスパーゼ−９、カスパーゼ−１０、カスパーゼ−１１、ｃｅｄ−３、ｃｅｄ−９、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃｒｍ  Ａ、シトクロム ＣＣｄＲ１、ＤｃＲ１、ＤＤ、ＤＥＤ、ＤＩＳＣ、ＤＮＡ−ＰＫｃ［Ｓ］、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１、ＦＡＫ、Ｆａｓ（Ｆａｓ−リガンドＣＤ９５／ｆａｓ（受容体））、ＦＬＩＣＥ／ＭＡＣＨ、ＦＬＩＰ、フォドリン、フォス、Ｇ−アクチン、Ｇａｓ−２、ゲルゾリン、グランザイムＡ／ＢＩＣＡＤ、ＩＣＥ、ＪＮＫ、ラミンＡ／Ｂ、ＭＡＰ、ＭＣＬ−１、Ｍｄｍ−２、ＭＥＫＫ−１、ＭＯＲＴ−１、ＮＥＤＤ、ＮＦ−［カッパ］Ｂ、ＮｕＭａ、ｐ５３、ＰＡＫ−２、ＰＡＲＰ、パーフォリン、ＰＩＴＳＬＲＥ、ＰＫＣ デルタ、ｐＲｂ、プレセニリン、ｐｒＩＣＥ、ＲＡＩＤＤ、Ｒａｓ、ＲＩＰ、スフィンゴミエリナーゼ、単純ヘルペス由来チミジンキナーゼ、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、トランスグルタミナーゼ、など、または、これらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、を含む、アポトーシス性因子またはアポトーシス関連タンパク質から選択され得る。
【０１２６】
「アジュバント」（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は一般に、他の薬剤（典型的には同時に投与される他の活性剤）の効果を改変することができる任意の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を意味する。好ましくは、「アジュバントまたは免疫賦活性」（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、（好ましくは同時投与された）抗原に対する所望の免疫応答を増強するまたは調節することができる。特に、「アジュバントまたは免疫賦活性」（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、特定の抗原と組み合わせて使用される場合、免疫応答を促進、延長、または増進するように作用し得る。そのために、「アジュバントまたは免疫賦活性」（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、同時投与される抗原の投与および運搬を支援し、同時投与される抗原の（抗原特異的）免疫賦活性を増進し、および／または先天的免疫システムの免疫応答、つまり非特異的免疫応答を開始または増加させることができる。本発明において想定される例示的な「アジュバントまたは免疫賦活性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」には、例えば、ＴＬＲへの外因性ＴＬＲリガンドの結合反応として（哺乳類において）先天的免疫応答を誘発することができる、哺乳類タンパク質、特に、ヒトアジュバントタンパク質（典型的には任意のヒトタンパク質またはペプチド）が含まれる。より好ましくは、ヒトアジュバントタンパク質は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１を含むＴＬＲ、ＮＬＲおよびＲＬＨ；ＮＯＤ１、ＮＯＤ２、ＮＯＤ３、ＮＯＤ４、ＮＯＤ５、ＮＡＬＰ１、ＮＡＬＰ２、ＮＡＬＰ３、ＮＡＬＰ４、ＮＡＬＰ５、ＮＡＬＰ６、ＮＡＬＰ６、ＮＡＬＰ７、ＮＡＬＰ７、ＮＡＬＰ８、ＮＡＬＰ９、ＮＡＬＰ１０、ＮＡＬＰ１１、ＮＡＬＰ１２、ＮＡＬＰ１３、ＮＡＬＰ１４、ｌＩＰＡＦ、ＮＡＩＰ、ＣＩＩＴＡ、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５およびＬＧＰ２、を含むパターン認識受容体のシグナル伝達ネットワークの成分およびリガンド、例えばＴｒｉｆおよびＣａｒｄｉｆなどのアダプタータンパク質を含むＴＬＲシグナル伝達のシグナル伝達物質；Ｓｍａｌｌ−ＧＴＰａｓｅｓシグナル（ＲｈｏＡ、Ｒａｓ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２、Ｒａｂなど）の成分、ＰＩＰシグナル（ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ−キナーゼなど）の成分、ＭｙＤ８８依存シグナル（ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ４、ＴＩＲＡＰ、ＴＲＡＦ６など）の成分、ＭｙＤ８８非依存シグナル（ＴＩＣＡＭ１、ＴＩＣＡＭ２、ＴＲＡＦ６、ＴＢＫ１、ＩＲＦ３、ＴＡＫ１、ＩＲＡＫ１など）の成分；例えば、Ａｋｔ、ＭＥＫＫ１、ＭＫＫ１、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＫＫ７、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＣキナーゼ、ＰＫＤキナーゼ、ＧＳＫ３キナーゼ、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＴＡＫ１、ＩＫＫ、およびＴＡＫ１を含む活性化キナーゼ；例えば、ＮＦ−カッパＢ、ｃ−Ｆｏｓ、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ＣＲＥＢ、ＡＰ−１、Ｅｌｋ−１、ＡＴＦ２、ＩＲＦ−３、ＩＲＦ−７を含む活性化転写因子、または、これらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、であるタンパク質からなる群から選択される。
【０１２７】
アジュバント（好ましくは哺乳類）（ポリ）ペプチドまたはタンパク質はさらに、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ１０、ＨＳＰ６０、ＨＳＰ６５、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ７５およびＨＳＰ９０、ｇｐ９６、フィブリノーゲン、フィブロネクチンのＴｙｐＩＩＩリピートエクストラドメインＡ（TypIII repeat extra domain A）など）；または補体系の成分（Ｃ１ｑ、ＭＢＬ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ２ｂ、Ｂｂ、Ｄ、ＭＡＳＰ−１、ＭＡＳＰ−２、Ｃ４ｂ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、Ｃ１ｑＲ、Ｃ１ＩＮＨ、Ｃ４ｂｐ、ＭＣＰ、ＤＡＦ、Ｈ、Ｉ、ＰおよびＣＤ５９など）；または誘導された標的遺伝子（例えば、ベータデフェンシン、細胞表面タンパク質など）；またはヒトアジュバントタンパク質（例えば、ｔｒｉｆ、ｆｌｔ−３リガンド、Ｇｐ９６またはフィブロネクチンなど）、またはこれらのいずれかのタンパク質のアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントまたは誘導体、からなる群から選択され得る。
【０１２８】
アジュバント（好ましくは哺乳類）（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、さらに、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ１ベータ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、ＴＮＦアルファ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦなどの先天的免疫応答を誘引または増進するサイトカイン；ＩＬ−８、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１アルファ、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＣＣＬ２１などのケモカイン；ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、およびＴＮＦアルファなどのマクロファージから放出されるサイトカイン；ＩＬ−１Ｒ１、およびＩＬ１アルファ、またはこれらのいずれかのタンパク質のアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、からなる群から選択され得る。
【０１２９】
本明細書で用いる用語「抗体」（Ａｂ）は、典型的にはそれらが標的に対して特異的に結合する能力である所望の生物学的機能を示す限りにおいて、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性および多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ならびに抗体断片、バリアントおよび誘導体を含む。本明細書で用いる用語「特異的に結合する」は、抗体が、その意図される標的に対して、別の非特異的標的に対してよりも容易に結合することを意味する。言い換えれば、定量可能な分析（放射性リガンド結合分析、ＥＬＩＳＡ、蛍光に基づく技術（例えば、蛍光偏光法（ＦＰ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ））、または表面プラズモン共鳴など）によって測定可能な非標的の存在下であっても、抗体が標的に選択的に結合するかまたは標的を選択的に認識する場合、当該抗体は、その標的に対して「特異的に結合する」かまたは「結合特異性」を示す。その標的に「特異的に結合する」抗体は異なる種に由来する（相同である）標的に対して交差反応性を示してもよく、示さなくてもよい。
【０１３０】
天然に存在する基本的な抗体は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。いくつかの抗体は、ＩｇＭおよびＩｇＡ抗体におけるＪ鎖などの、さらなるポリペプチド鎖を含み得る。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、一方、２つのＨ鎖はＨ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。それぞれのＨ鎖およびＬ鎖はまた、鎖内ジスルフィド架橋を含む。それぞれのＨ鎖は、Ｎ−末端可変領域（ＶＨ）と、それに続く、αおよびγ鎖に対するそれぞれの３つの定常領域（ＣＨ）と、μおよびεアイソタイプに対する４つのＣＨ領域を含む。それぞれのＬ鎖は、Ｎ末端に可変領域（ＶＬ）を有し、その反対側の端に定常領域が続く。ＶＬはＶＨに揃えられ、ＣＬは重鎖の最初の定常領域（ＣＨ１）に揃えられる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変領域と重鎖可変領域との間のインターフェイスを形成すると考えられる。
【０１３１】
いずれの脊椎動物種のＬ鎖も、その定常領域のアミノ酸配列に基づいて、カッパとラムダとよばれる２つの明確に異なる型のうちの１つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常領域（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つのクラスがある：つまり、それぞれがα、β、ε、γ、およびμと指定された重鎖を有するＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭである。γおよびμクラスは、ＣＨの配列および機能における比較的小さな差異に基づいてサブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは、以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２。
【０１３２】
ＶＨとＶＬとの対合は、単一の抗原結合部位を形成する。用語「可変」とは、可変領域の特定のセグメントの配列が抗体によって大きく異なるという事を指す。Ｖ領域は抗原結合を媒介し、その特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を規定する。しかしながら、可変領域の全範囲にわたり、可変性が均等に分布しているわけではない。代わりに、Ｖ領域は、約１５〜３０個のアミノ酸残基のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる比較的不変な連続配列からなり、それぞれが約９〜１２個のアミノ酸残基分の長さを有する「高度可変領域」と呼ばれる（「相補性決定領域」（ＣＤＲ）とも呼ばれる）、極端な可変性を有するより短い領域によって分離されている。天然重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ４つのＦＲを含み、当該４つのＦＲは、主にβシート構造をとり、βシート構造を連結する（場合によってはその一部を形成する）ループを形成する３つの高度可変領域によって連結される。それぞれの鎖における高度可変領域は、ＦＲによって近接して一緒に保持され、他の鎖の高度可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。定常領域は抗体の抗原への結合に直接的には関与しないが、抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）の関与などの様々なエフェクター機能を示す。「高度可変領域」（「相補性決定領域」またはＣＤＲとしても知られる）という用語は、本明細書で用いる場合、抗原結合部位を形成し、抗原結合特異性の主要な決定因子である免疫グロブリンのＶ領域内に存在する抗体のアミノ酸残基（通常、極端な配列可変性を有する３つまたは４つの短い領域）を指す。ＣＤＲ残基は、抗原抗体複合体の種間配列可変性または結晶学的研究に基づいて同定され得る。
【０１３３】
したがって、本明細書で用いられる「抗体」という用語は、好ましくは少なくとも１つの相補性決定領域を介して標的エピトープに特異的に結合することができる免疫グロブリン分子、またはそのバリアント、断片もしくは誘導体を指す。この用語は、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、単一特異性、二重特異性および多重特異性抗体、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥ抗体を含む任意のアイソタイプの抗体、および、任意の手段によって得られた抗体を含み、上記抗体には、天然に存在する抗体、宿主生物における免疫化によって生成された抗体、天然に存在する抗体または宿主生物における免疫化によって生成された抗体から単離・同定され、当該技術分野において知られた生体分子法によって組換え的に生成された抗体、ならびにキメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、イントラボディー（つまり、細胞において発現され、場合によっては特異的細胞区画に局在化される抗体）、ならびにこれらの抗体のいずれかのバリアント、断片および誘導体が含まれる。
【０１３４】
「モノクローナル抗体」（ｍａｂ）という用語は、本明細書に使用されるとき、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、つまり、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然の突然変異を除いて、同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対して高度に特異的である。さらに、異なるエピトープに対する異なる抗体を含む「ポリクローナル」抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一のエピトープに対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体によって汚染されずに合成され得るという点で有利である。「モノクローナル」という形容詞は、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明において有用なモノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature 256: 495 (1975)に最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製され得るか、またはそれらは、細菌性もしくは真核動物または植物細胞における組換えＤＮＡ法を使用して作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991)およびMarks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1991)に記載される技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
【０１３５】
モノクローナル抗体には、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であり、一方、鎖の残りは別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である、「キメラ」抗体が含まれる。キメラ抗体には、例えば、非ヒト動物、例えば、マウスまたは非ヒト霊長類動物（例えば、旧世界ザル（Old World Monkey）、類人猿など）に（部分的または完全に）由来する可変領域抗原結合配列、ならびに、好ましくはＦｃエフェクター機能を効果的に媒介することができ、および／またはヒト体内に導入された場合に免疫原性の低下を示すヒト定常領域配列、を含む「ヒト化」抗体が含まれる。「ヒト化」抗体は、最初の工程として「キメラ」抗体（ヒトＦｃに移植された非ヒトＦａｂ）を作製し、分子のＦａｂ部分において（非ＣＤＲ）アミノ酸を選択的に変異させることで調製することができる。あるいは、「ヒト化」抗体は、非ヒト動物に由来する適切な「ドナー」ＣＤＲコーディングセグメントをヒト抗体「アクセプター」骨格上に移植し、場合により、最適化された結合のために（非ＣＤＲ）アミノ酸を変異させることによって、直接得ることができる。
【０１３６】
「抗体バリアント」または「抗体変異体」とは、基準または「親」抗体と比較して、アミノ酸残基の１つ以上が改変されたアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列からなる抗体を指す。したがって、このような抗体バリアントは、基準または「親」抗体に対して、またはその軽鎖もしくは重鎖に対して、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、好ましくは少なくとも約７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、より好ましくは少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、最も好まし少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を示す。考えられるアミノ酸変異には、１つ以上のアミノ酸残基の欠失、挿入または変化が含まれる。変異は、定常領域または抗原結合領域（例えば、高度可変領域または可変領域）に位置し得る。アミノ酸を、同様の生化学的特性（例えば、電荷、疎水性および大きさ）を有する別のアミノ酸に変化させる保存的アミノ酸変異が好ましい場合もある。
【０１３７】
「抗体断片」は、インタクト抗体の一部（つまり、抗原結合部位ならびにＣＬおよび少なくとも重鎖領域、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む抗体）、好ましくはインタクト抗体の抗原結合および／または可変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体、一本鎖抗体、およびこのような抗体断片を含む二重特異性または多重特異性抗体が含まれる。
【０１３８】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」（断片、抗原結合）断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、および残留「Ｆｃ」（断片、結晶化性）断片を生成した。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖の可変領域（ＶＨ）ならびにＬ鎖全体と、一本の重鎖の最初の定常領域（ＣＨ１）と、からなる。それぞれのＦａｂ断片は、抗原結合に対して一価であり、つまり、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合Ｆａｂ断片におおよそ対応し、なお抗原を架橋することができる単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片と、ｐＦｃ’断片と、を生じる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つのＦａｂ’断片に分割できる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含むＣＨ１領域のカルボキシ末端に数個の追加残基を有する点で、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書において、定常領域のシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’を指す。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片のペアとして産生された。他の抗体断片およびその化学断片も知られている。Ｆａｂ／ｃまたはＦａｂｃ抗体断片は、１つのＦａｂ領域を欠いている。Ｆｄ断片はＦａｂの重鎖部に対応し、Ｃ末端定常領域（ＣＨ１）およびＮ端末可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１３９】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、細胞の特定の型に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識されるＦｃ領域における配列によって決定される。
【０１４０】
「Ｆｖ」は、完全な抗原結合部位を含有する最小抗体断片である。この断片は、密接に非共有会合した１つの重鎖および１つの軽鎖可変領域の二量体からなる。これらの２つの領域のフォールディングから、抗原結合のアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの高度可変ループ（Ｈ鎖およびＬ鎖それぞれからの３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変領域（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識し、結合することができる。
【０１４１】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略記される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結されたＶＨおよびＶＬの抗体領域を含む抗体断片である。好ましくはｓＦｖポリペプチドはＶＨ領域とＶＬ領域との間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することが可能になる。
【０１４２】
「ダイアボディ」という用語（二価一本鎖可変断片、「ｄｉ−ｓｃＦｖｓ」、「ｂｉ−ｓｃＦｖｓ」とも称する）とは、Ｖ領域の鎖間対合はするが鎖内対合はしないように、２つのｓｃＦｖ断片（上記段落参照）を、典型的には短いリンカー（約５〜１０残基）で、ＶＨ領域とＶＬ領域との間に連結させることによって調製される抗体断片を指す。もう１つの可能性は、２つのＶＨおよび２つのＶＬ領域（「タンデムｓｃＦｖ」）を有する単一ペプチド鎖を構築することである。得られた二価断片は、２つの抗原結合部位を有する。同様に、三価ｓｃＦｖ三量体（「トリアボディ」または「トリボディ」とも称する）および四価ｓｃＦｖ四量体（「テトラボディ」）を生成することができる。二価または多価の抗体または抗体断片は、単一特異的であってもよく、つまり、それぞれの抗原結合部位が、同じ標的に対するものであってもよい。このような、単一特異的な二価または多価の抗体または抗体断片は、好ましくは高い結合親和性を示す。あるいは、二価または多価の抗体または抗体断片の抗原結合部位は、異なる標的に対してのものであり、二重特異性または多重特異性抗体または抗体断片を形成してもよい。
【０１４３】
「二重特異性または多重特異性抗体または抗体断片」は、それぞれが異なる標的に特異的に結合することができる２つ以上の特異性抗原結合部位を含む。「二重特異性抗体」は、典型的には２つの抗体のＶＨおよびＶＬ領域が異なるポリペプチド鎖上に存在する２つの「クロスオーバー」ｓｃＦｖ断片のヘテロダイマーである。二重特異性または多重特異性抗体は、エフェクターとそれぞれの標的との間のアダプター分子として作用することができ、それによって、典型的には癌細胞などの標的細胞によって発現される目的の抗原に、エフェクター（例えば、毒素、薬、サイトカイン、またはＣＴＬ、ＮＫ細胞、マクロファージ、および顆粒球などのエフェクター細胞）を補充することができる。それによって、「二重特異性または多重特異性抗体」は、好ましくはエフェクター分子または細胞および所望の標的を近接させ、および／またはエフェクターと標的との間の相互作用を媒介する。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ抗体構成物）として知られる二重特異性タンデムｄｉ−ｓｃＦｖｓは、本発明に関して、二価および二重特異性抗体の一例である。
【０１４４】
抗体の構造および特性は当該技術分野で周知であり、特に、Janeway's Immunobiology, 9th ed. (rev.), Kenneth Murphy and Casey Weaver (eds), Taylor & Francis Ltd. 2008に記載されている。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と交換可能に使用される。抗体の例としては、AAB-003；Abagovomab；Abciximab；Abituzumab；Abrilumab；Actoxumab；Adalimumab；Aducanumab；Afasevikumab；Aflibercept；Afutuzuab；Afutuzumab；Alacizumab_pegol；Alemtuzumab；Alirocumab；ALX-0061；Amatuximab；Anetumab_ravtansine；Anifrolumab；Anrukinzumab；Apolizumab；Apomab；Aquaporumab；Arcitumomab_99tc；Ascrinvacumab；Aselizuab；Atezolizumab；Atinumab；Atlizuab；Aurograb；Avelumab；Bapineuzumab；Basiliximab；Bavituximab；Begelomab；Benralizumab；Betalutin；Bevacituzuab；Bevacizumab_154-アスパラギン酸；Bevacizumab_154置換体；Bevacizumab_180-セリン；Bevacizumab_180置換体；Bevacizumab_beta；Bevacizumab；Bevacizumab-rhuMAb-VEGF；Bezlotoxumab；Bimagrumab；Bimekizumab；Bleselumab；Blinatumomab；Blinatumumab；Blontuvetmab；Blosozumab；Bococizumab；Brentuximab_vedotin；Briakinumab；Brodalumab；Brolucizumab；Brontictuzumab；BTT-1023；Burosumab；Canakinumab；Cantuzumab；Cantuzumab_mertansine；Cantuzumab_ravtansine；Caplacizumab；Carlumab；Cergutuzumab_amunaleukin；Certolizumab_pegol；Cetuximab；Citatuzumab_bogatox；Cixutumumab；Clazakizumab；Clivatuzumab_tetraxetan；Codrituzumab；Coltuximab_ravtansine；Conatumumab_CV；Conatumumab；Concizumab；Crenezumab；Crotedumab；Dacetuzumab；Dacliximab；Daclizumab；Dalotuzumab；Dapirolizumab_pegol；Daratumumab；Dectrekumab；Demcizumab；Denintuzumab_mafodotin；Denosumab；Depatuxizumab；Depatuxizumab_mafodotin；Dinutuximab_beta；Dinutuximab；Diridavumab；Domagrozumab；Drozituab；Drozitumab；Duligotumab；Duligotuzumab；Dupilumab；Durvalumab；Dusigitumab；Ecromeximab；Eculizumab；Efalizumab；Efungumab；Eldelumab；Elgemtumab；Elotuzumab；Emactuzumab；Emibetuzumab；Emicizumab；Enavatuzumab；Enfortumab；Enfortumab_vedotin；Enoblituzumab；Enokizumab；Enoticumab；Ensituximab；Entolimod；Epratuzumab；Eptacog_beta；Erlizuab；Etaracizumab；Etrolizuab；Etrolizumab；Evinacumab；Evolocumab；Exbivirumab；Farletuzumab；Fasinumab；Fezakinumab；FG-3019；Fibatuzumab；Ficlatuzumab；Figitumumab；Firivumab；Flanvotumab；Fletikumab；Fontolizumab；Foralumab；Foravirumab；Fresolimumab；Fulranumab；Futuximab；Galcanezumab；Galiximab；Ganitumab；Gantenerumab；Gemtuzumab；Gemtuzumab_ozogamicin；Gevokizumab；Girentuximab；Glembatumumab；Goilixiab；Guselkumab；HuMab-001；HuMab-005；HuMab-006；HuMab-019；HuMab-021；HuMab-025；HuMab-027；HuMab-032；HuMab-033；HuMab-035；HuMab-036；HuMab-041；HuMab-044；HuMab-049；HuMab-050；HuMab-054；HuMab-055；HuMab-059；HuMab-060；HuMab-067；HuMab-072；HuMab-084；HuMab-091；HuMab-093；HuMab-098；HuMab-100；HuMab-106；HuMab_10F8；HuMab-111；HuMab-123；HuMab-124；HuMab-125；HuMab-127；HuMab-129；HuMab-132；HuMab-143；HuMab-150；HuMab-152；HuMab-153；HuMab-159；HuMab-160；HuMab-162；HuMab-163；HuMab-166；HuMab-167；HuMab-169；HuMab-7D8；huMAb-anti-MSP10.1；huMAb-anti-MSP10.2；HUMAB-Clone_18；HUMAB-Clone_22；HuMab-L612；HuMab_LC5002-002；HuMab_LC5002-003；HuMab_LC5002-005；HuMab_LC5002-007；HuMab_LC5002-018；Ibalizumab；Ibritumomab_tiuxetan；Icrucumab；Idarucizumab；Igatuzuab；IGF-IR_HUMAB-1A；IGF-IR_HUMAB-23；IGF-IR_HUMAB-8；ImAb1；Imalumab；Imgatuzumab；Inclacumab；Indatuximab_ravtansine；Indusatumab_vedotin；Inebilizumab；Insulin_peglispro；Interferon_beta-1b；Intetumumab；Iodine_(124I)_Girentuximab；Iodine_(131I)_Derlotuxiab_biotin；Iodine_(131I)_Derlotuximab_biotin；Ipilimumab；Iratumumab；Isatuximab；Itolizumab；Ixekizumab；Labetuzumab_govitecan；Lambrolizumab；Lampalizumab；Lanadelumab；Landogrozumab；Laprituximab_emtansine；Lealesoab；Lebrikizumab；Lenercept_chain1；Lenzilumab；Lerdelimumab；Lexatumumab；Libivirumab；Lifastuzumab；Lifastuzumab_vedotin；Ligelizumab；Lilotomab；Lintuzumab；Lirilumab；Lodelcizumab；Lokivetmab；Lorvotuzumab_mertansine；Lpathomab；Lucatumumab；Lulizumab_pegol；Lumiliximab；Lumretuzumab；Lutetium_(177Lu)_lilotomab_satetraxetan；Margetuximab；Marzeptacog_alfa；Matuzumab；Mavrilimumab；MDX-1303；Mepolizumab；Metelimumab；Milatuzumab；Mirvetuximab；Modotuximab；Mogamulizumab；Monalizumab；Motavizumab；Moxetumomab_pasudotox；Muromonab-CD3；Namilumab；Naptumomab_estafenatox；Narnatumab；Natalizumab；Navicixizumab；Navivumab；Ndimab-varB；Necitumumab；Neliximab；Nemolizumab；Nesvacumab；Neuradiab；Nimotuzumab；Nivolumab；Obiltoxaximab；Obinutuzumab；Ocaratuzumab；Ocrelizumab；Ofatumumab；Olaratumab；Olizuab；Olokizumab；Omalizumab；Onartuzumab；Ontuxizumab；Opicinumab；Oportuzumab_monatox；Oreptacog_alfa；Orticumab；Otelixizumab；Otlertuzumab；Oxelumab；Ozanezumab；Ozoralizumab；Palivizumab；Pamrevlumab；Panitumumab；Pankoab；PankoMab；Panobacumab；Parsatuzumab；Pascolizumab；Pasotuxizumab；Pateclizumab；Patritumab；Pembrolizumab；Perakizumab；Pertuzuab；Pertuzumab；Pexelizumab_h5g1.1-scFv；Pexelizumab；PF-05082566；PF-05082568；Pidilizumab；Pinatuzumab_vedotin；Placulumab；Plozalizumab；Pogalizumab；Polatuzumab_vedotin；Ponezumab；Pritoxaximab；Pritumumab；Quilizumab；Racotumomab；Radretumab；Rafivirumab；Ralpancizumab；Ramucirumab；Ranibiziuab；Ranibizumab；Refanezumab；REGN2810；rhuMab_HER2(9CI)；rhuMab_HER2；rhuMAb-VEGF；Rilotumumab；Rinucumab；Risankizumab；Rituximab；Rivabazumab_pegol；Robatumumab；Roledumab；Romosozumab；Rontalizuab；Rontalizumab；Rovalpituzumab_tesirine；Rovelizumab；Ruplizumab；Sacituzumab_govitecan；Samalizumab；Sarilumab；Satumomab_pendetide；Secukinumab；Seribantumab；Setoxaximab；Sifalimumab；Siltuximab；Simtuzumab；Sirukumab；Sofituzumab_vedotin；Solanezumab；Solitomab；Sonepcizumab；Stamulumab；Suptavumab；Suvizumab；Tabalumab；Tacatuzuab；Tadocizumab；Talizumab；Tamtuvetmab；Tanezumab；Tarextumab；Tefibazumab；Tenatumomab；Teneliximab；Teplizumab；Teprotumumab；Tesidolumab；Tezepelumab；ThioMAb-chMA79b-HC(A118C)；ThioMab-hu10A8.v1-HC(A118C)；ThioMab-hu10A8.v1-HC(V205C)；ThioMab-hu10A8.v1-LC(A118C)；ThioMab-hu10A8.v1-LC(V205C)；ThioMAb-huMA79b.v17-HC(A118C)；ThioMAb-huMA79b.v18-HC(A118C)；ThioMAb-huMA79b.v28-HC(A118C)；ThioMAb-huMA79b.v28-LC(V205C)；Ticiliuab；Tigatuzumab；Tildrakizumab；Tisotumab_vedotin；Tocilizumab；Tosatoxumab；Tositumomab；Tovetumab；Tralokinumab；Trastuzuab；Trastuzumab_emtansine；Trastuzumab；TRC-105；Tregalizumab；Tremelimumab；Trevogrumab；Tucotuzumab_celmoleukin；Ublituximab；Ulocuplumab；Urelumab；Urtoxazumab；Ustekinumab；Vadastuximab_talirine；Vandortuzumab_vedotin；Vantictumab；Vanucizumab；Varlilumab；Vatelizumab；Vedolizumab；Veltuzumab；Vesencumab；Visilizumab；Volociximab；Vorsetuzumab；Vorsetuzumab_mafodotin；Yttrium_(90Y)_clivatuzumab_tetraxetan；Yttrium_Y_90_epratuzumab_tetraxetan；Yttrium_Y_90_epratuzumab；Zalutumumab；Zanolimumab；Zatuximab；Andecaliximab；Aprutumab；Azintuxizumab；Brazikumab；Cabiralizumab；Camrelizumab；Cosfroviximab；Crizanlizumab；Dezamizumab；Duvortuxizumab；Elezanumab；Emapalumab；Eptinezumab；Erenumab；Fremanezumab；Frunevetmab；Gatipotuzumab；Gedivumab；Gemetuzumab；Gilvetmab；Ifabotuzumab；Lacnotuzumab；Larcaviximab；Lendalizumab；Lesofavumab；Letolizumab；Losatuxizumab；Lupartumab；Lutikizumab；Oleclumab；Porgaviximab；Prezalumab；Ranevetmab；Remtolumab；Rosmantuzumab；Rozanolixizumab；Sapelizumab；Selicrelumab；Suvratoxumab；Tavolixizumab；Telisotuzumab；Telisotuzumab_vedotin；Timigutuzumab；Timolumab；Tomuzotuximab；Trastuzumab_duocarmazine；Varisacumab；Vunakizumab；Xentuzumab；抗狂犬病_SO57；抗狂犬病_SOJB；抗狂犬病_SOJA；抗狂犬病；抗RSV_5ITB；抗アルファ毒素_4U6V；抗IsdB_5D1Q；抗IsdB_5D1X；抗IsdB_5D1Z；抗HIV_b12；抗HIV_2G12；抗HIV_4E10；抗HIV_VRC01；抗HIV_PG9；抗HIV_VRC07；抗HIV_3BNC117；抗HIV_10-1074；抗HIV_PGT121；抗HIV_PGDM1400；抗HIV_N6；抗HIV_10E8；抗HIV_12A12；抗HIV_12A21；抗HIV_35022；抗HIV_3BC176；抗HIV_3BNC55；抗HIV_3BNC60；抗HIV_447-52D；抗HIV_5H/I1-BMV-D5；抗HIV_8ANC195；抗HIV_cap256-176-723043/600049/531926/504134；抗HIV_CAP256-VRC26.01/VRC26.02/VRC26.03/VRC26.04/VRC26.05/VRC26.06/ 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105516/095709/069468/060026/053668/052864/050968/046422/045120/039932/038595/035082/029204/025235/015192/007060/006953/005953/003725/002618/001522/000731/000634；抗HIV_206-314431；抗HIV_206-247594；抗HIV_206-116890；抗HIV_206-072383；抗HIV_206-037527；抗HIV_206-009095；抗HIV_176-503620；抗HIV_176-478726；抗HIV_176-245056；抗HIV_176-164413；抗HIV_176-094308；抗HIV_176-065321；抗HIV_038-221120；抗HIV_038-197677；抗HIV_038-196765；抗HIV_038-186200；抗HIV_038-126170；抗HIV_038-108545；抗HIV_038-107263；抗HIV_038-104530；抗HIV_038-099169；抗HIV_038-075067；抗HIV_038-072368；抗HIV_038-068503；抗HIV_038-068016；抗HIV_038-063958；抗HIV_038-033733；抗HIV_038-030557；抗HIV_038-024298；抗HIV_038-011154;；抗HIV_5CIN；抗HIV_5CIL；抗HIV_5CIP；抗HIV_4JKP；抗HIV_3TNN；抗HIV_3BQU；抗HIV_IgG；抗HIV_4P9M；抗HIV_4P9H；抗HIV_Ig；抗HIV；抗インフルエンザ；抗インフルエンザ_Apo；抗インフルエンザ-A；および抗ＯＸ４０、またはこれらの抗体のいずれかのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体からなる群から選択することができる。
【０１４５】
好ましい抗体をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０２２６に記載の、配列番号１〜６１７３４または表３、表４、表５、表６または表９のそれぞれのいずれか１つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得るものであり、特に、これらの配列またはこれらのＲＮＡ配列のいずれかの断片もしくはバリアントに対して、同一であるか、または少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０２２６の開示も参照により本願に援用される。当業者は、他の（冗長）ｍＲＮＡ配列もまた、上記参照に示されるようなタンパク質をコードし得ることを知っており、したがって、ｍＲＮＡ配列は、それに限定されない。
【０１４６】
好ましい治療用タンパク質をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは米国出願番号１５／５８５，５６１に記載の、配列番号１〜配列番号３４５９１６または表Ｉのそれぞれに示す配列番号のいずれか１つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得るものであり、特に、これらの配列またはこれらのＲＮＡ配列のいずれかの断片もしくはバリアントに対して、同一であるか、または少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、米国出願番号１５／５８５，５６１の開示も参照により本願に援用される。当業者は、他の（冗長）ｍＲＮＡ配列もまた、上記参照に示されるようなタンパク質をコードし得ることを知っており、したがって、ｍＲＮＡ配列は、それに限定されない。
【０１４７】
好ましい治療用タンパク質をコードしている本発明のさらなる人工核酸分子は、好ましくは国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０６９２に記載の、配列番号１〜配列番号３４５９１６または表Ｉのそれぞれに示す配列番号のいずれか１つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得るものであり、特に、これらの配列またはこれらのＲＮＡ配列のいずれかの断片もしくはバリアントに対して、同一であるか、または少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０６９２の開示も参照により本願に援用される。当業者は、他の（冗長）ｍＲＮＡ配列もまた、上記参照に示されるようなタンパク質をコードし得ることを知っており、したがって、ｍＲＮＡ配列は、それに限定されない。
【０１４８】
用語「ペプチドホルモン」は、動物生体における内分泌機能を有するペプチドまたはタンパク質のクラスを指す。典型的には、ペプチドホルモンは、標的細胞表面の受容体に結合し、細胞内のセカンドメッセンジャーを介して信号を伝達することによってその機能を発揮する。ペプチドホルモンの代表例には、アディポネクチン、つまりＡｃｒｐ３０；副腎皮質刺激ホルモン（またはコルチコトロピン）、つまりＡＣＴＨ；アミリン（または膵島アミロイドポリペプチド）、つまりＩＡＰＰ；アンジオテンシノーゲンおよびアンジオテンシン、つまりＡＧＴ；抗ミュラー管ホルモン（またはミュラー管抑制因子またはホルモン）、つまりＡＭＨ；抗利尿ホルモン（またはバソプレシン、アルギニンバソプレシン）、つまりＡＤＨ；心房性ナトリウム利尿ペプチド（またはアトリオペプチン）、つまりＡＮＰ；脳性ナトリウム利尿ペプチド、つまりＢＮＰ；カルシトニン、つまりＣＴ；コレシストキニン、つまりＣＣＫ；コルチコトロピン放出ホルモン、つまりＣＲＨ；コルチスタチン、つまりＣＯＲＴ；エンドセリン、つまり；エンケファリン、つまり；エリスロポイエチン、つまりＥＰＯ；卵胞刺激ホルモン、つまりＦＳＨ；ガラニン、つまりＧＡＬ；胃抑制ポリペプチド、つまりＧＩＰ；ガストリン、つまりＧＡＳ；グレリン、つまり；グルカゴン、つまりＧＣＧ；グルカゴン様ペプチド−１、つまりＧＬＰ１；ゴナドトロピン放出ホルモン、つまりＧｎＲＨ；成長ホルモン、つまりＧＨまたはｈＧＨ；成長ホルモン放出ホルモン、つまりＧＨＲＨ；グアニリン、つまりＧＮ；ヘプシジン、つまりＨＡＭＰ；ヒト絨毛膜ゴナドトロピン、つまりｈＣＧ；ヒト胎盤性ラクトーゲン、つまりＨＰＬ；インヒビン、つまり；インスリン、つまりＩＮＳ；インスリン様増殖因子（またはソマトメジン）、つまりＩＧＦ；レプチン、つまりＬＥＰ；リポトロピン、つまりＬＰＨ；黄体形成ホルモン、つまりＬＨ；メラノサイト刺激ホルモン、つまりＭＳＨまたはａ−ＭＳＨ；モチリン、つまりＭＬＮ；オレキシン、つまり；オステオカルシン、つまりＯＣＮ；オキシトシン、つまりＯＸＴ；膵臓ポリペプチド、つまり副甲状腺ホルモン、つまりＰＴＨ；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、つまりＰＡＣＡＰ；プロラクチン、つまりＰＲＬ；プロラクチン放出ホルモン、つまりＰＲＨ；リラキシン、つまりＲＬＮ；レニン、つまり；セクレチン、つまりＳＣＴ；ソマトスタチン、つまりＳＲＩＦ；トロンボポエチン、つまりＴＰＯ；甲状腺刺激ホルモン（またはチロトロピン）、つまりＴＳＨ；チロトロピン放出ホルモン、つまりＴＲＨ；ウログアニリン、つまりＵＧＮ；または、血管作動性腸管ペプチド、つまりＶＩＰ、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、が含まれる。
【０１４９】
「遺伝子編集剤」という用語は、遺伝子の発現を修飾する（つまり、改変する、誘導する、増大させる、減少させる、抑制する、消失させる、または予防する）ことができる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。遺伝子発現は、いくつかのレベルで修飾され得る。遺伝子編集剤は、典型的には以下によって作用する：（ａ）後成的な修飾を導入または除去すること、（ｂ）例えば、目的の遺伝子の核酸配列において核酸残基を導入、欠失または変化させることによって遺伝子の配列を改変すること、（ｃ）目的の遺伝子に操作可能に連結された調節因子の生物学的機能を修飾すること、（ｄ）ｍＲＮＡ転写、プロセシング、スプライシング、成熟または細胞質への輸送を修飾すること、（ｅ）ｍＲＮＡ翻訳を修飾すること、（ｆ）翻訳後修飾を修飾すること、（ｇ）タンパク質転座または輸送を修飾すること。より狭い意味では、用語「遺伝子編集剤」は、好ましくは機能（ａ）〜（ｄ）、より好ましくは（ａ）〜（ｃ）を発揮することによって、遺伝子発現を修飾するために細胞のゲノムを標的とする（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指し得る。したがって、本明細書で用いられる用語「遺伝子編集剤」は、好ましくは（例えば、相同的な指向性修復または非相同的な末端結合を介して）突然変異を誘導するために標的ＤＮＡを切断または改変する遺伝子編集剤を包含するが、標的切断無しに発現を低下させることができる遺伝子編集剤（例えば、遺伝子発現を低下させることができる転写リプレッサーまたは後成的修飾因子などの発現モジュレーターに融合または結合される遺伝子編集剤）も含む。特定の遺伝子編集剤は、転写活性化剤、転写リプレッサー、リコンビナーゼ、ヌクレアーゼ、ＤＮＡ結合タンパク質、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１５０】
本発明はまた、人工核酸、特にＲＮＡに関するものであり、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質、および（薬学的）組成物およびそれを含むパーツのキットをコードしているものである。上記人工核酸、特にＲＮＡ、（薬学的）組成物およびキットは、医薬、例えば、遺伝子編集、ノックイン、ノックアウトまたは目的の標的遺伝子の発現の調節による、例えば、遺伝子治療、特に、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質による治療を適用可能な疾患の治療および／または予防における使用が特に想定される。
【０１５１】
用語「ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質」は、外来ＤＮＡ因子に対する適応免疫を付与するために原核生物によって使用される、ＣＲＩＳＰＲ（規則的な間隔をもってクラスター化された短鎖反復回文配列）システム（およびそれらのホモログ、バリアント、断片または誘導体）の一部であるＲＮＡ誘導エンドヌクレアーゼを指す。ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質には、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１（Ｃａｓ１２）、Ｃ２ｃ１、Ｃ２ｃ３、Ｃ２ｃ２、Ｃａｓ１３、ＣａｓＸおよびＣａｓＹが含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いられる用語「ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質」は、野生型タンパク質、ならびにそのホモログ、バリアント、断片および誘導体を含む。したがって、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１（Ｃａｓ１２）、Ｃ２ｃ１、Ｃ２ｃ３、およびＣ２ｃ２、Ｃａｓ１３、ＣａｓＸ、およびＣａｓＹをコードしている人工核酸分子を参照する場合、上記人工核酸分子は、それぞれの野生型タンパク質、またはそのホモログ、バリアント、断片および誘導体をコードし得る。
【０１５２】
好ましくは、少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子および少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子は、上記ＵＴＲに操作可能に連結された少なくとも１つのコーディング配列の発現を増加させるように相乗的に作用する。本明細書では、記載されている５’−ＵＴＲおよび３’−ＵＴＲ因子を、任意の有用な組み合わせで利用することが想定される。さらに詳細には、本発明の好ましい実施形態は、選ばれたＣＤＳの組み合わせを含み、つまり、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、ＣａｓＸ、ＣａｓＹ、およびＣａｓ１３からなる群から選択されるＣＤＳと共に、ＨＳＤ１７Ｂ４／Ｇｎａｓ．１；Ｓｌｃ７ａ３．１／Ｇｎａｓ．１；ＡＴＰ５Ａ１／ＣＡＳＰ．１；Ｎｄｕｆａ４．１／ＰＳＭＢ３．１；ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３．１；ＲＰＬ３２ｖａｒ／アルブミン７；３２Ｌ４／アルブミン７；ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１．１；Ｓｌｃ７ａ３．１／ＣＡＳＰ１．１；Ｓｌｃ７ａ３．１／ＰＳＭＢ３．１；Ｎｏｓｉｐ．１／ＰＳＭＢ３．１；Ｎｄｕｆａ４．１／ＲＰＳ９．１；ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９．１；ＡＴＰ５Ａ１／Ｇｎａｓ．１；Ｎｄｕｆａ４．１／ＣＯＸ６Ｂ１．１；Ｎｄｕｆａ４．１／Ｇｎａｓ．１；Ｎｄｕｆａ４．１／Ｎｄｕｆａ１．１；Ｎｏｓｉｐ．１／Ｎｄｕｆａ１．１；Ｒｐｌ３１．１／Ｇｎａｓ．１；ＴＵＢＢ４Ｂ．１／ＲＰＳ９．１；およびＵｂｑｌｎ２．１／ＲＰＳ９．１の群から選択されるＵＴＲの組み合わせ、を含む。
【０１５３】
用語「免疫チェックポイント阻害因子」は、免疫チェックポイントタンパク質の生物学的活性を阻害（つまり、妨害、遮断、中和、低減、抑制、消失、予防）することができる任意の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。免疫チェックポイントタンパク質は、典型的にはＴ細胞の活性化または機能を調節し、当技術分野で周知である。免疫チェックポイントタンパク質は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４）、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、２Ｂ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ−Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ−３、ＴＩＭ−４、ＬＡＧ−３、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ−２、ＩＬＴ−４、ＴＩＧＩＴ、Ａ２ａＲ、ＤＲ３、ＩＤＯＬ、ＩＤＯ２、ＬＡＩＲ−２、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（膠原構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、および／またはＶＴＣＮ１、を含むが、これらに限定されない。免疫チェックポイントタンパク質を阻害するのに有用な薬剤の代表例には、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質とそれらの天然受容体との間の相互作用を遮断するために、および／または上記免疫チェックポイントタンパク質とそれらの天然受容体との結合によって媒介される阻害シグナル伝達を防止するために、例えば、それらの受容体または下流シグナル伝達分子に対して、結合、不活性化、および／または阻害をすることによって、免疫チェックポイントタンパク質に直接結合する（およびそれによって不活性化または阻害する）か、当該免疫チェックポイントタンパク質を間接的に不活性化または阻害する、抗体（および抗体断片、バリアントまたは誘導体）、ペプチド、天然リガンド（およびリガンド断片、バリアントまたは誘導体）、融合タンパク質、が含まれる。免疫チェックポイント阻害因子の代表例には、Ａ２ＡＲ；Ｂ７−Ｈ３、つまりｃＤ２７６；Ｂ７−Ｈ４、つまりＶＴＣＮ１；ＢＴＬＡ；ＣＴＬＡ−４；ＩＤＯ、つまりインドレアミン２、３−ジオキシゲナーゼ；ＫＩＲ、つまりキラー細胞免疫グロブリン様受容体；ＬＡＧ３、つまりリンパ球活性化遺伝子−３；ＰＤ−１、つまりプログラム死亡１（ＰＤ−１）受容体；ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、つまり、Ｔ細胞免疫グロブリン領域およびムチン領域３；ＶＩＳＴＡ（タンパク質）、つまりＴ細胞活性化のＶ領域Ｉｇ抑制因子；ＧＩＴＲ、つまりグルココルチコイド起因性ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子；刺激性チェックポイント分子、つまり、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＯＸ４０、ＧＩＴＲおよびＣＤ１３７またはＢ７−ＣＤ２８上科に属する刺激性チェックポイント分子、つまり、ＣＤ２８およびＩＣＯＳ、または、これらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、が含まれる。
【０１５４】
用語「Ｔ細胞受容体」または「ＴＣＲ」は、任意に不変のＣＤ３−ゼータ（ζ）鎖および／またはＦｃＲ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＤＡＰ１０および／またはＯＸ４０などの付加的な（共）刺激性シグナル伝達のための領域と複合体を形成する、可変の、ジスルフィド結合アルファ（α）鎖およびベータ（β）鎖、またはガンマおよびデルタ（γ／δ）鎖のヘテロダイマーからなるＴ細胞特異的タンパク質受容体を指す。用語「Ｔ細胞受容体」は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、そのような天然に存在するＴＣＲの（操作された）バリアント、断片および誘導体を含む。用語「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）」は一般に、Ｔ細胞を活性化することができる細胞内シグナル伝達領域に融合した結合領域を含む、操作された融合タンパク質を指す。典型的には、ＣＡＲは、ＣＤ３−ゼータ鎖、ＦｃＲ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＤＡＰ１０、および／またはＯＸ４０などの（共）刺激分子に由来する機能的シグナル伝達領域を含む、少なくとも細胞外抗原結合領域、膜貫通領域および細胞質シグナル伝達領域（本明細書では「細胞内シグナル伝達領域」とも称する）を含むキメラポリペプチド構築物である。細胞外抗原結合領域は、典型的にはモノクローナル抗体またはその断片、バリアントまたは誘導体に由来し得る。特定の態様において、ＣＡＲは、ＣＤ３−ゼータ膜貫通および細胞内エンド領域に融合された、モノクローナル抗体由来の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）の融合物を含む。
【０１５５】
腫瘍または癌疾患を治療するための好ましい配列をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは国際特許出願ＷＯ２０１６１７０１７６Ａ１に記載の、配列番号１〜１００７１、好ましくは配列番号１、３、５、６、３８９または３９９、または表１〜１２または表１４〜１７のそれぞれのいずれか１つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得るものであり、特に、これらの配列またはこれらのＲＮＡ配列のいずれかの断片もしくはバリアントに対して、同一であるか、または少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＷＯ２０１６１７０１７６Ａ１の開示も参照により本願に援用される。当業者は、他の（冗長）ｍＲＮＡ配列もまた、上記参照に示されるようなタンパク質をコードし得ることを知っており、したがって、ｍＲＮＡ配列は、それに限定されない。
【０１５６】
腫瘍または癌疾患を治療するための好ましい配列をコードしている本発明のさらなる人工核酸分子は、好ましくは国際特許出願ＷＯ２００９０４６９７４、ＷＯ２０１５０２４６６６、ＷＯ２００９０４６７３９、ＷＯ２０１５０２４６６４、ＷＯ２００３０５１４０１、ＷＯ２０１２０８９３３８、ＷＯ２０１３１２０６２７、ＷＯ２０１４１２７９１７、ＷＯ２０１６１７０１７６、またはＷＯ２０１５１３５５５８に記載の、配列番号のそれぞれのいずれか１つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得るものであり、特に、これらの配列またはこれらのＲＮＡ配列のいずれかの断片もしくはバリアントに対して、同一であるか、または少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＷＯ２００９０４６９７４、ＷＯ２０１５０２４６６６、ＷＯ２００９０４６７３９、ＷＯ２０１５０２４６６４、ＷＯ２００３０５１４０１、ＷＯ２０１２０８９３３８、ＷＯ２０１３１２０６２７、ＷＯ２０１４１２７９１７、ＷＯ２０１６１７０１７６、またはＷＯ２０１５１３５５５８の開示も参照により本願に援用される。当業者は、他の（冗長）ｍＲＮＡ配列もまた、上記参照に示されるようなタンパク質をコードし得ることを知っており、したがって、ｍＲＮＡ配列は、それに限定されない。
【０１５７】
「酵素」という用語は、当該技術分野で周知であり、化学反応の（ポリ）ペプチドおよびタンパク質触媒を指す。酵素には、完全インタクト酵素またはその断片、バリアントもしくは誘導体が含まれる。酵素の代表例には、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、およびリガーゼが含まれる。
【０１５８】
上述の治療的タンパク質の断片、バリアントおよび誘導体はまた、それらが好ましくは機能的であり、したがって所望の生物学的効果または機能を媒介することができるという条件で、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質として想定される。
【０１５９】
［抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質］
本発明の人工核酸分子の少なくとも１つのコーディング領域は、少なくとも１つの「抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」をコードすることができる。用語「抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」、または略して「抗原」は、一般に、適切な条件下で免疫系の構成要素（抗原受容体、例えば、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して抗体または免疫細胞など）と相互作用するか当該構成要素によって認識されることができ、好ましくは（適応）免疫応答を誘発することができる、任意の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。用語「免疫系の構成要素」は、好ましくは免疫細胞、免疫細胞受容体および適応免疫系の抗体を指す。「抗原性ペプチドまたはタンパク質」は、好ましくはその「エピトープ」または「抗原決定因子」を介して免疫系の構成要素と相互作用するか当該構成要素によって認識される。
【０１６０】
「エピトープ」または「抗原決定因子」という用語は、免疫系によって認識される抗原性ペプチドまたはタンパク質の一部または断片を指す。上記断片は、典型的には約５〜約２０個以上のアミノ酸から構成され得る。エピトープは「配座的（comformational）」（または「不連続的」）であり得る、つまり、それらが由来する抗原性ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸の不連続配列から構成され得るが、例えば、ＭＨＣ複合体の三次元構造にまとめられ得る、または「直鎖状」、つまり、それらが由来する抗原性ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸の連続配列からなり得る。「エピトープ」という用語は一般に、「Ｔ細胞エピトープ」（それらのＴ細胞受容体を介してＴ細胞によって認識される）および「Ｂ細胞エピトープ」（それらのＢ細胞受容体を介してＢ細胞によって認識される）を包含する。「Ｂ細胞エピトープ」は典型的には本明細書に規定された（天然の）タンパク質またはペプチド抗原の外表面に位置し、好ましくは５〜１５個のアミノ酸、より好ましくは５〜１２個のアミノ酸、さらにより好ましくは６〜９個のアミノ酸を含み得るか、またはこれらのアミノ酸からなり得る。「Ｔ細胞エピトープ」は典型的にはＭＨＣ−ＩまたはＭＨＣ−ＩＩ結合形態でＴ細胞によって認識され、つまり、エピトープおよびＭＨＣ−ＩまたはＭＨＣ−ＩＩ表面分子を含む抗原性タンパク質またはペプチド断片によって形成される複合体として認識される。「Ｔ細胞エピトープ」は典型的には約６〜約２０個またはそれ以上のアミノ酸の長さを有してもよく、ＭＨＣクラスＩ分子によって提示されるＴ細胞エピトープは好ましくは約８〜約１０個のアミノ酸、例えば、８、９、または１０（または１１、または１２個のアミノ酸）の長さを有し得る。ＭＨＣクラスＩＩ分子によって提示されるＴ細胞エピトープは好ましくは約１３個またはそれ以上のアミノ酸、例えば、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個またはそれ以上のアミノ酸の長さを有し得る。本発明に関して、「エピトープ」という用語は、特にＴ細胞エピトープを指し得る。
【０１６１】
したがって、「抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」という用語は、少なくとも１つの（機能的）エピトープを含むか、それからなるか、またはそれを提供することができる（ポリ）ペプチドを指す。本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、全長抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、または好ましくはその断片をコードし得る。上記断片は、上記抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の（機能的）エピトープを含むか、またはそれからなるか、またはそれを提供することができ得る。「機能的」エピトープは、対象において所望の適応免疫応答を誘導することができるエピトープを指す。
【０１６２】
その少なくとも１つのコーディング領域において少なくとも１つの抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子は、標的細胞（例えば、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ））に入り得るものであり、ここで、少なくとも１つの抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、ＭＨＣ分子上の免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）に発現され、プロセシングされ、そして提示され、好ましくは、抗原特異的免疫応答（例えば、細胞媒介性免疫または抗体の形成）を生じる。あるいは、その少なくとも１つのコーディング領域において少なくとも１つの抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子は、標的細胞（例えば、筋肉細胞、真皮細胞）に入り得るものであり、ここで、少なくとも１つの抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は発現され、また例えば、標的細胞によって細胞外環境に分泌され、そこで、免疫系の細胞（例えば、Ｂ細胞、マクロファージ）に遭遇し、そして好ましくは抗原特異的免疫応答（例えば、抗体の形成）を誘導する。
【０１６３】
本明細書において「少なくとも１つの抗原性ペプチドまたはタンパク質」をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子と言う場合、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、上記抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の１つ以上の全長抗原（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、または１つ以上の断片、特に（機能的）エピトープをコードし得ることが想定される。上記全長抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、またはその断片は、好ましくは少なくとも１つの（機能的）エピトープを含むか、それからなり、またはそれを提供することができ、つまり、上記抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質またはその断片は、好ましくは天然エピトープ（好ましくはＢ細胞によって認識される）を含むかまたはそれからなり、またはＭＨＣ結合エピトープ（好ましくはＴ細胞によって認識される）を提供するためにＭＨＣ−ＩまたはＭＨＣ−ＩＩ分子によってプロセシングおよび提示され得る。
【０１６４】
特定の抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の選択は一般に、治療または予防される疾病に依存する。概して、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、上記抗原（例えば、癌、感染症）に対する免疫応答を誘導することによって治療を受けやすい疾病に関連する任意の抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードすることができる。
【０１６５】
好ましくは、本発明に係る人工核酸分子は、腫瘍抗原、病原性抗原、自己抗原、アロ抗原、またはアレルゲン性抗原をコードしている少なくとも１つのコーディング領域を含み得る。
【０１６６】
用語「腫瘍抗原」とは、（好ましくは悪性の）腫瘍または癌疾患に由来する、または関連する抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。本明細書で用いる用語「癌」および「腫瘍」は交換可能に使用され、周囲組織を冒し、遠隔身体部位に転移しやすい細胞の、制御不能であって、通常急速な増加を特徴とする新生物を指す。この用語は、良性および悪性の新生物を包含する。癌における悪性は典型的には退形成、侵襲性、および転移性によって特徴付けられ、一方、良性悪性腫瘍は典型的にはこれらの性質のいずれも有さない。「癌」および「腫瘍」という用語は特に、腫瘍増殖によって特徴付けられた新生物を指すだけでなく、血液およびリンパ系の癌も指す。「腫瘍抗原」は典型的には腫瘍／癌細胞、好ましくは哺乳類腫瘍／癌細胞に由来し、全身性腫瘍または固形腫瘍などの、哺乳類腫瘍、好ましくは、ヒト腫瘍に由来する腫瘍細胞の中または表面に位置し得る。「腫瘍抗原」は一般的に、腫瘍特異抗原（ＴＳＡ）および腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む。ＴＳＡは典型的には腫瘍特異的変異に起因し、腫瘍細胞に特異的に発現する。ＴＡＡはより一般的であるが、通常、腫瘍細胞と「正常」（健常、非腫瘍）細胞の両方によって提示される。
【０１６７】
タンパク質またはポリペプチドは、腫瘍抗原、腫瘍抗原の断片、バリアントまたは誘導体を含むか、またはそれらのいずれかからなり得る。このような核酸分子は、治療的目的、特に遺伝的ワクチン接種に特に有用である。
【０１６８】
好ましくは、腫瘍抗原は、メラノサイト特異抗原、癌精巣抗原または腫瘍特異抗原、好ましくはＣＴ−Ｘ抗原、非Ｘ  ＣＴ抗原、ＣＴ−Ｘ抗原の結合パートナーまたは非Ｘ  ＣＴ抗原もしくは腫瘍特異抗原の結合パートナー、より好ましくはＣＴ−Ｘ抗原、非Ｘ  ＣＴ抗原または腫瘍特異抗原または上記腫瘍抗原の断片、バリアント、もしくは誘導体の結合パートナー；を含む群から選択され得るものであり、ここで、それぞれの核酸配列は、異なるペプチドまたはタンパク質をコードし；ここで、少なくとも１つの核酸配列は、５Ｔ４、７０７−ＡＰ、９Ｄ７、ＡＦＰ、ＡｌｂＺＩＰ  ＨＰＧ１、アルファ−５−ベータ−１−インテグリン、アルファ−５−ベータ−６−インテグリン、アルファ−アクチニン−４／ｍ、アルファ−メチルアシルコエンザイムＡラセマーゼ、Ａ  Ｔ−４、ＡＲＴＣ１／ｍ、Ｂ７Ｈ４、ＢＡＧＥ−１、ＢＣＬ−２、ｂｃｒ／ａｂｌ、ベータ−カテニン／ｍ、ＢＩＮＧ−４、ＢＲＣＡＩ／ｍ、ＢＲＣＡ２／ｍ、ＣＡ  １  ５−３／ＣＡ  ２７−２９、ＣＡ  １９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡ１２５、カルレチクリン、ＣＡＭＥＬ、ＣＡＳＰ−８／ｍ、カテプシンＢ、カテプシンＬ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤＥ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ８０、ＣＤＣ２７／ｍ、ＣＤＫ４／ｍ、ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ、ＣＥＡ、ＣＬＣＡ２、ＣＭＬ２８、ＣＭＬ６６、ＣＯＡ−１／ｍ、コアクトシン様タンパク質、コラージュＸＩＩＩ、ＣＯＸ−２、ＣＴ−９／ＢＲＤ６、Ｃｔｅｎ、サイクリンＢ１、サイクリンＤ１、ｃｙｐ−Ｂ、ＣＹＰＢ１、ＤＡＭ−１０、ＤＡＭ−６、ＤＥＫ−ＣＡＮ、ＥＦＴＵＤ２／ｍ、ＥＧＦＲ、ＥＬＦ２／ｍ、ＥＭＭＰＲＩＮ、ＥｐＣａｍ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｒｂＢ３、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１、ＥＺＨ２、ＦＧＦ−５、ＦＮ、Ｆｒａｕ−１、Ｇ２５０、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ７ｂ、ＧＡＧＥ−８、ＧＤＥＰ、ＧｎＴ−Ｖ、ｇｐ１００、ＧＰＣ３、ＧＰＮＭＢ／ｍ、ＨＡＧＥ、ＨＡＳＴ−２、ヘプシン、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ−Ｋ−ＭＥＬ、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１−Ｒ１  ７Ｉ、ＨＬＡ−Ａ１  １／ｍ、ＨＬＡ−Ａ２／ｍ、ＨＮＥ、ホメオボックスＮＫＸ３．１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＰＶ−Ｅ６、ＨＰＶ−Ｅ７、ＨＳＰ７０−２Ｍ、ＨＳＴ−２、ｈＴＥＲＴ、ｉＣＥ、ＩＧＦ−１  Ｒ、ＩＬ−１３Ｒａ２、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−５、未成熟ラミニン受容体、カリクレイン−２、カリクレイン−４、ｉ６７、ＫＩＡＡ０２０５、ＫＩＡＡ０２０５／ｍ、ＫＫ−ＬＣ−１、Ｋ−Ｒａｓ／ｍ、ＬＡＧＥ−Ａ１、ＬＤＬＲ−ＦＵＴ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｂ１、ＭＡＧＥ−Ｂ２、ＭＡＧＥ−Ｂ３、ＭＡＧＥ−Ｂ４、ＭＡＧＥ−Ｂ５、ＭＡＧＥ−Ｂ６、ＭＡＧＥ−Ｂ１０、ＭＡＧＥ−Ｂ１６、ＭＡＧＥ−Ｂ１７、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｄ１、ＭＡＧＥ−Ｄ２、ＭＡＧＥ−Ｄ４、ＭＡＧＥ−Ｅ１、ＭＡＧＥ−Ｅ２、ＭＡＧＥ−Ｆ１、ＭＡＧＥ−Ｈ  Ｉ���ＭＡＧＥＬ２、マンマグロビンＡ、ＭＡＲＴ−１／メラン−Ａ、ＭＡＲＴ−２、ＭＡＲＴ−２／ｍ、マトリクスタンパク質２２、ＭＣ１  Ｒ、Ｍ−ＣＳＦ、ＭＥ  １／ｍ、メソテリン、ＭＧ５０／ＰＸＤＮ、ＭＭＰ１  １、ＭＮ／ＣＡ  ＩＸ抗原、ＭＲＰ−３、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＭ−１／ｍ、ＭＵＭ−２／ｍ、ＭＵＭ−３／ｍ、ミオシンクラスｌ／ｍ、ＮＡ８８−Ａ、Ｎ−アセチルグルコサミニトランスフェラーゼＶ、Ｎｅｏ−ＰＡＰ、Ｎｅｏ−ＰＡＰ／ｍ、ＮＦＹＣ／ｍ、ＮＧＥＰ、ＮＭＰ２２、ＮＰＭ／ＡＬＫ、Ｎ−Ｒａｓ／ｍ、ＮＳＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−Ｂ、ＯＡ１、ＯＦＡ−ｉＬＲＰ、ＯＧＴ、ＯＧＴ／ｍ、ＯＳ−９、ＯＳ−９／ｍ、オステオカルシン、オステオポンチン、ｐｉ  ５、ｐ１９０マイナーｂｃｒ−ａｂｌ、ｐ５３、ｐ５３／ｍ、ＰＡＧＥ−４、ＰＡＩ−１、ＰＡＩ−２、ＰＡＰ、ＰＡＲＴ−１、ＰＡＴＥ、ＰＤＥＦ、Ｐｉｍ−１キナーゼ、Ｐｉｎ−１、Ｐｍｌ／ＰＡＲアルファ、ＰＯＴＥ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５／ｍ、プロステイン、プロテイナーゼ−３、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＧＲ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ／ｍ、ＲＡＧＥ−１、ＲＢＡＦ６００／ｍ、ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１  ６８、ＲＵ１、ＲＵ２、Ｓ−１００、ＳＡＧＥ、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＳＡＲＴ−３、ＳＣＣ、ＳＩＲＴ２／ｍ、Ｓｐ１  ７、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２／ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０、ＳＳＸ−４、ＳＴＡＭＰ−１、ＳＴＥＡＰ−１、サバイビン、サバイビン−２Ｂ、ＳＹＴ−ＳＳＸ−１、ＳＹＴ−ＳＳＸ−２、ＴＡ−９０、ＴＡＧ−７２、ＴＡＲＰ、ＴＥＬ−ＡＭＬ１、ＴＧＦベータ、ＴＧＦベータＲＩＩ、ＴＧＭ−４、ＴＰＩ／ｍ、ＴＲＡＧ−３、ＴＲＧ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２／６ｂ、ＴＲＰ／ＩＮＴ２、ＴＲＰ−ｐ８、チロシナーゼ、ＵＰＡ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ−２／ＦＬＫ−１、ＷＴ１およびリンパ様血球の免疫グロブリンイディオタイプまたはリンパ様血球のＴ細胞受容体イディオタイプ、または、これらの腫瘍抗原のいずれかのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体；好ましくはそれらのサバイビンまたはホモログ、またはＭＡＧＥファミリーからの抗原またはその結合パートナー、または上記腫瘍抗原の断片、バリアントもしくは誘導体、をコードする。
【０１６９】
これに関して、特に好ましくは、腫瘍抗原はＮＹ−ＥＳＯ−１、５Ｔ４、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、サバイビン、Ｍｕｃ−１、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＳＴＥＡＰおよびＰＡＰ、またはこれらの腫瘍抗原のいずれかのホモログ、断片、バリアントまたは誘導体である。
【０１７０】
「病原性抗原」という用語は、病原体、つまり、ウイルス、微生物、または、ウイルスに加えて、細菌、原生動物または真菌を含む、感染症および典型的には疾病を引き起こす他の物質、に由来するか関連する、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。特に、このような「病原性抗原」は、対象、好ましくは哺乳類の対象、より好ましくはヒト、において免疫応答を誘発することができ得る。典型的には、病原性抗原は、病原体（例えば、そのカプシド、血漿膜または細胞壁）の表面に位置する表面抗原、例えば、（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（またはタンパク質の断片、例えば、表面抗原の外側部分）であり得る。
【０１７１】
したがって、いくつかの好ましい実施形態において、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、その少なくとも１つのコーディング領域において、細菌性、ウイルス性、真菌性または原生動物性抗原から選択される少なくとも１つの病原性抗原をコードし得る。コードされた（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、病原性抗原またはその断片、バリアントもしくは誘導体からなるか、またはそれらを含んでもよい。
【０１７２】
病原性抗原は、好ましくは、病原体、つまり、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、アナプラズマ属、Ａｎａｐｌａｓｍａ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、十二指腸虫、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、アスペルギルス属、Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ、バベシア属、炭疽菌、セレウス菌、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、ＢＫウイルス、Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、ボレリア属、ボレリア種、ブルセラ属、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ、ブニヤウイルス科、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａおよび他のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、カリチウイルス科、カンピロバクター属、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、カンジダ種、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、ＣＪＤプリオン、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、ボツリヌス菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、ウェルシュ菌、ウェルシュ菌、クロストリジウム種、破傷風菌、コクシジオイデス種、コロナウイルス、ジフテリア菌、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、クリプトスポリジウム属、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、デングウイルス（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３およびＤＥＮ−４）、二核アメーバ、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、エキノコッカス属、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｅｗｉｎｇｉｉ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ属、赤痢アメーバ、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、エンテロウイルス、主にコクサッキーＡウイルスおよびエンテロウイルス７１（ＥＶ７１）、表皮菌種、ＥＢウイルス（ＥＢＶ）、大腸菌０１  ５７：Ｈ７、０１  １  １およびＯ１  ０４：Ｈ４、肝蛭および巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、糸状虫目上科、フラビウイルス、野兎病菌、フソバクテリウム属、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ、ランブル鞭毛虫、顎口虫種、ＧＳＳプリオン、Ｇｕａｎａｒｉｔｏウイルス、軟性下疳菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、ヘリコバクター・ピロリ、ヘニパウイルス（ヘンドラウイルス、ニパウイルス）Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、ヒストプラスマカプスラツーム、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、Ｈｏｒｔａｅａ  ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ、ヒトボカウイルス（ＨＢｏＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）およびヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、フニンウイルス、キンゲラ・キンゲ、クレブシエラ・グラニュロマティス、クーループリオン、ラッサウイルス、レジオネラ菌、リーシュマニア属、レプトスピラ属、リステリア・モノサイトゲネス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、マチュポウイルス、マラセチア種、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、らい菌およびマイコバクテリウム・レプロマトーシス、結核菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、肺炎マイコプラズマ、ネグレリアフォーレリ、アメリカ鉤虫、淋菌、髄膜炎菌、ノカルジア・アステロイデス、ノカルジア種、回旋糸状虫、オリエンティア・ツツガムシ、オルソミクソウイルス科（インフルエンザ）、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、肺吸虫種、ウェステルマン肺吸虫、パルボウイルスＢ１９、パスツレラ属、プラズモディウム属、ニューモシスチス・イロベチイ、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器系合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルス、ライノウイルス、リケッチア・アカリ、リケッチア属、リケッチア・プロワツェキイ、リケッチア・リケッチイ、リケッチア・チフィ、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、サビアウイルス、サルモネラ属、ヒゼンダニ、ＳＡＲＳコロナウイルス、住血吸虫属、赤痢菌属、シンノンブレウイルス、ハンタウイルス、スポロトリックス・シェンキィ、ブドウ球菌属、ブドウ球菌属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、糞線虫、テニア属、有鉤条虫、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）、イヌ蛔虫またはネコ蛔虫、トキソプラズマ原虫、トレポネーマ・パリダム、旋毛虫、膣トリコモナス、白癬菌種、鞭虫、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、天然痘または小痘瘡、ｖＣＪＤプリオン、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、バンクロフト糸状虫、黄熱病ウイルス、腸炎エルシニア、ペスト菌、および仮性結核菌、または、これらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来する抗原から選択され得る。
【０１７３】
さらに好ましい病原性抗原は、インフルエンザウイルス、呼吸器系合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、プラズモディウム、黄色ブドウ球菌、デングウイルス、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、結核菌、狂犬病ウイルス、および黄熱病ウイルス、または、これらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来し得る。
【０１７４】
さらに好ましい病原性抗原は、アグロバクテリウムチュメファシエンス、アジェロミセス・デルマチチジスＡＴＣＣ６０６３６、アルファパピローマウイルス１０、アンデスオルソハンタウイルス、アンデスウイルスＣＨＩ−７９１３、アスペルギルス・テレウスＮＩＨ２６２４、鳥類Ｅ型肝炎ウイルス、バベシア・ミクロチ、炭疽菌、細菌、ベータコロナウイルスイングランド１型、チャバネゴキブリ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、ボルナ病ウイルスギーセン株Ｈｅ／８０、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ  Ｂ３１、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ  ＣＡ１２、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ  Ｎ４０、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ  ＺＳ７、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｇａｒｉｎｉｉ  ＩＰ９０、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｈｅｒｍｓｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉｅｌｌａ  ａｆｚｅｌｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉｅｌｌａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉｅｌｌａ  ｇａｒｉｎｉｉ、Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ、ブルセラ・メリテンシス、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏエボラウイルス、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ  Ｋ９６２４３、カンピロバクター・ジェジュニ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｕｐｓａｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、モルモット、チクングニアウイルス、チクングニアウイルス  ＭＹ／０８／０６５、チクングニアウイルス  シンガポール／１１／２００８、チクングニアウイルス株  ＬＲ２００６＿ＯＰＹ１  ＩＭＴ／レユニオン島／２００６、チクングニアウイルス株  Ｓ２７−アフリカ原型、肺炎クラミジア、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ血清型Ｄ、クラミジア、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ＢＩ／ＮＡＰ１／０２７、破傷風菌、Ｃｏｎｖｉｃｔ  Ｃｒｅｅｋ  １０７ウイルス、ジフテリア菌、牛痘ウイルス（Ｂｒｉｇｈｔｏｎ  Ｒｅｄ）Ｗｈｉｔｅ−ｐｏｃｋ、コクサッキーウイルスＡ１６、コクサッキーウイルスＡ９、コクサッキーウイルスＢ１、コクサッキーウイルスＢ２、コクサッキーウイルスＢ３、コクサッキーウイルスＢ４、クリミア・コンゴ出血熱オルソナイロウイルス、クリプトスポリジウムパルブム、デングウイルス、デングウイルス１型、デングウイルス１型  ナウル／ウエストパック／１９７４、デングウイルス１型  ＰＶＰ１５９、デングウイルス１型  シンガポール／Ｓ２７５／１９９０、デングウイルス２型、デングウイルス２型  Ｄ２／ＳＧ／０５Ｋ４１５５ＤＫ１／２００５、デングウイルス２型  ジャマイカ／１４０９／１９８３、デングウイルス２型  プエルトリコ／ＰＲ１５９−Ｓ１／１９６９、デングウイルス２型４３株、デングウイルス２型  タイ／１６６８１／８４、デングウイルス２型  タイ／ＮＧＳ−Ｃ／１９４４、デングウイルス３型、デングウイルス４型、デングウイルス４型  ドミニカ／８１４６６９／１９８１、デングウイルス４型  タイ／０３４８／１９９１、デングウイルス１型  ハワイ、エボラウイルス−Ｍａｙｉｎｇａ，Ｚａｉｒｅ，���９７６、エボラウイルス、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、エコーウイルスＥ１１、エコーウイルスＥ９、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃａｎｉｓ  ｓｔｒ．Ｊａｋｅ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ  ｓｔｒ．Ａｒｋａｎｓａｓ、赤痢アメーバ、赤痢アメーバＹＳ−２７、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＡ７１、エンテロウイルスＣ、大腸菌、巨大肝蛭、肝蛭、Ｆｏｕｒ  Ｃｏｒｎｅｒｓハンタウイルス、野兎病菌、野兎病菌亜種ｈｏｌａｒｃｔｉｃａ  ＬＶＳ、野兎病菌亜種ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ  ＳＣＨＵ  Ｓ４、Ｇａｍｂｉｅｒｄｉｓｃｕｓ  ｔｏｘｉｃｕｓ、ＧＢウイルスＣ、Ｇｌｏｓｓｉｎａ  ｍｏｒｓｉｔａｎｓ  ｍｏｒｓｉｔａｎｓ、Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｂｉｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｇｐ１６０、Ｈ１Ｎ１サブタイプ、Ｈ５Ｎ１サブタイプ、ヘモフィルス・インフルエンザ菌ＮＴＨｉ  １１２８、ヘモフィルス・インフルエンザ菌血清型Ｂ、ヘモフィルス・インフルエンザ菌サブタイプ１Ｈ、ハンターンオルソハンタウイルス、ハンターンウイルス７６−１１８、ＨＢＶ遺伝子型Ｄ、ヘリコバクター・ピロリ、ヘリコバクター・ピロリ２６６９５、Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ  ｐｏｌｙｇｙｒｕｓ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルスａｄｒ４、Ｂ型肝炎ウイルスａｙｗ／フランス／Ｔｉｏｌｌａｉｓ／１９７９、Ｂ型肝炎ウイルス遺伝子型Ｄ、Ｂ型肝炎ウイルスサブタイプａｄｒ、Ｂ型肝炎ウイルスサブタイプａｄｗ、Ｂ型肝炎ウイルスサブタイプａｄｗ２、Ｂ型肝炎ウイルスサブタイプａｄｙｗ、Ｂ型肝炎ウイルスサブタイプＡＹＲ、Ｂ型肝炎ウイルスサブタイプａｙｗ、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団１）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団ＢＫ）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団Ｃｏｎ１）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団Ｇｌａｓｇｏｗ）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団Ｈ）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団Ｈ７７）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団ＨＣ−Ｇ９）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団ＨＣＶ−Ｋ３ａ／６５０）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団日本）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団ＪＫ０４９）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団ＮＺＬ１）、Ｃ型肝炎ウイルス（隔離集団台湾）、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型２、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型３、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型４、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型５、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型６、Ｃ型肝炎ウイルスＨＣＴ１８、Ｃ型肝炎ウイルスＨＣＶ−ＫＦ、Ｃ型肝炎ウイルス隔離集団ＨＣ−Ｊ１、Ｃ型肝炎ウイルス隔離集団ＨＣ−Ｊ６、Ｃ型肝炎ウイルス隔離集団ＨＣ−Ｊ８、Ｃ型肝炎ウイルスＪＦＨ−１、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ１ａ、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ１ａ  Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ１ｂ、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ１ｂ  ＡＤ７８、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ１ｂ隔離集団ＢＥ−１１、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ１ｂ  ＪＫ１、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ２ａ、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ２ｂ、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ３ａ、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ��ａ、Ｃ型肝炎ウイルスサブタイプ６ａ、デルタ型肝炎ウイルス、デルタ型肝炎ウイルスＴＷ２６６７、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス（ビルマ株）、Ｅ型肝炎ウイルス（メキシコ株）、Ｅ型肝炎ウイルスＳＡＲ−５５、Ｅ型肝炎ウイルス３型Ｋｅｒｎｏｗ−Ｃ１、Ｅ型肝炎ウイルス４型ＪＡＫ−Ｓａｉ、Ａ型肝炎ウイルス、サギＢ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（１型／１７株）、ヘルペスウイルス科、ＨＩＶ−１  ＣＲＦ０１＿ＡＥ、ＨＩＶ−１グループＯ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ａ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｂ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｂ＿８９．６、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｂ＿ＨＸＢ２Ｒ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｂ＿ＭＮ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｃ、ＨＩＶ−１  Ｍ：ＣＲＦ０１＿ＡＥ、ＨＩＶ−１  Ｍ：Ｇ、ＨＩＶ−１  Ｏ＿ＡＮＴ７０、ヒトアデノウイルス１１、ヒトアデノウイルス２、ヒトアデノウイルス４０、ヒトアデノウイルス５、ヒトアルファヘルペスウイルス１、ヒトアルファヘルペスウイルス２、ヒトアルファヘルペスウイルス３、ヒトベータヘルペスウイルス５、ヒトベータヘルペスウイルス６Ｂ、ヒトボカウイルス１、ヒトボカウイルス２、ヒトボカウイルス３、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒト内因性レトロウイルス、ヒト内因性レトロウイルスＨ、ヒト内因性レトロウイルスＫ、ヒトエンテロウイルス７１サブジェノグループＣ４、ヒトガンマヘルペスウイルス４、ヒトガンマヘルペスウイルス８、ヒトＡ型肝炎ウイルスＨｕ／オーストラリア／ＨＭ１７５／１９７６、ヒトヘルペスウイルス１  ＫＯＳ株、ヒトヘルペスウイルス２  ３３３株、ヒトヘルペスウイルス２  ＨＧ５２株、ヒトヘルペスウイルス３  Ｈ−５５１、ヒトヘルペスウイルス３  Ｏｋａ株ワクチン（strain Oka vaccine）、ヒトヘルペスウイルス４  Ｂ９５−８株、ヒトヘルペスウイルス４  １型、ヒトヘルペスウイルス４  ２型、ヒトヘルペスウイルス５  ＡＤ１６９株、ヒトヘルペスウイルス５  Ｔｏｗｎｅ株、ヒトヘルペスウイルス６（Ｕｇａｎｄａ−１１０２株）、ヒトヘルペスウイルス７ＪＩ株、ヒト免疫不全ウイルス１、ヒト免疫不全ウイルス２、ヒト免疫不全ウイルス１型（隔離集団ＹＵ２）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＪＲＣＳＦ隔離集団）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＮＥＷ  ＹＯＲＫ−５隔離集団）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＳＦ１６２隔離集団）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＳＦ３３隔離集団）、ヒト免疫不全ウイルス１型ＢＨ１０、ヒトメタニューモウイルス、ヒトオルソニューモウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス１１型、ヒト乳頭腫ウイルス１６型、ヒト乳頭腫ウイルス１８型、ヒト乳頭腫ウイルス２９型、ヒト乳頭腫ウイルス３１型、ヒト乳頭腫ウイルス３３型、ヒト乳頭腫ウイルス３５型、ヒト乳頭腫ウイルス３９型、ヒト乳頭腫ウイルス４４型、ヒト乳頭腫ウイルス４５型、ヒト乳頭腫ウイルス５１型、ヒト乳頭腫ウイルス５２型、ヒト乳頭腫ウイルス５８型、ヒト乳頭腫ウイルス５９型、ヒト乳頭腫ウイルス６型、ヒト乳頭腫ウイルス６８型、ヒト乳頭腫ウイルス６ｂ型、ヒト乳頭腫ウイルス７３型、ヒトパラインフルエンザ３ウイルス（ＮＩＨ  ４７８８５株）、ヒトパレコウイルス１、ヒトパルボウイルス４、ヒトパルボウイルスＢ１９、ヒトポリオウイルス１ヒトポリオウイルス１  Ｍａｈｏｎｅｙ、ヒトポリオウイルス３、ヒトポリオーマウイルス１、ヒト呼吸器系合胞体ウイルス（ＲＳＢ１７３４株）、ヒト呼吸器系合胞体ウイルス（ＲＳＢ６１９０株）、ヒト呼吸器系合胞体ウイルス（ＲＳＢ６２５６株）、ヒト呼吸器系合胞体ウイルス（ＲＳＢ６４２株）、ヒト呼吸器系合胞体ウイルス（サブグループＢ／１８５３７株）、ヒト呼吸器系合胞体ウイルスＡヒト呼吸器系合胞体ウイルスＡ  Ｌｏｎｇ株、ヒト呼吸器系合胞体ウイルスＡ２、ヒト呼吸器系合胞体ウイルスＳ２、ヒトレスピロウイルス３、ヒトライノウイルスＡ８９、ヒトロタウイルスＡ、ヒトＴ細胞白血球ウイルス１型（カリブ人隔離集団）、ヒトＴ細胞白血球ウイルス１型（ＭＴ−２隔離集団）、ヒトＴ細胞白血球ウイルス１型（ＡＴＫ株）、ヒトＴ細胞白血球ウイルス１型（アフリカ人隔離集団）、ヒトＴ白血球ウイルス１、ヒトＴ白血球ウイルス２、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＡウイルス（Ａ／安徽／１／２００５（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／安徽／ＰＡ−１／２０１３（Ｈ７Ｎ９））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／アルゼンチン／３７７９／９４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／オークランド／１／２００９（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／Ｂａｒ−ｈｅａｄｅｄ  Ｇｏｏｓｅ／青海／６１／０５（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／Ｂｒｅｖｉｇ  Ｍｉｓｓｉｏｎ／１／１９１８（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／カリフォルニア／０４／２００９（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／カリフォルニア／０８／２００９（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／カリフォルニア／１０／１９７８（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／クライストチャーチ／２／１９８８（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／コルドバ／３２７８／９６（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／フランス／７５／９７（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／福建／４１１／２００２（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／香港／０１／２００９（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／香港／１／１９６８（Ｈ３Ｎ２
））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／インドネシア／ＣＤＣ６９９／２００６（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／イラン／１／１９５７（Ｈ２Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／メンフィス／１３／１９７８（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／メンフィス／４／１９８０（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／南昌／５８／１９９３（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ニューヨーク／２３２／２００４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ニューヨーク／１５／９４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ニューヨーク／１７／９４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／オハイオ／３／９５（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／オタゴ／５／２００５（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／プエルトリコ／８／１９３４（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／山東／５／９４（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ソロモン諸島／３／２００６（Ｅｇｇ  ｐａｓｓａｇｅ）（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／サウスカロライナ／１／１９１８（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ブタ／香港／１２６／１９８２（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ブタ／アイオワ／１５／１９３０（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／シドニー／０５／９７−ｌｉｋｅ（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／テキサス／１／１９７７（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／Ｕｄｏｒｎ／３０７／１９７２（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ウルグアイ／７１６／２００７（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ＵＳＳＲ／２６／１９８５（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ウェリントン／７５／２００６（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／ウィルソン・スミス／１９３３（Ｈ１Ｎ１））、インフルエンザＡウイルス（Ａ／武漢／３５９／１９９５（Ｈ３Ｎ２））、インフルエンザＡウイルス（Ａ株／ウマ／ニューマーケット／７６）、インフルエンザＢウイルス、日本脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス  ナカヤマ株、日本脳炎ウイルスＶｅｌｌｏｒｅ  Ｐ２０７７８、ＪＣポリオーマウイルス、フニンマムアレナウイルス、肺炎桿菌、クムリンゲウイルス、ビクトリア湖マールブルグウイルス−Ｐｏｐｐラッサマムアレナウイルス、ラッサウイルスＪｏｓｉａｈ、リーシュマニア、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ  ＭＨＯＭ／ＢＲ／７５／Ｍ２９０４、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｃｈａｇａｓｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ  Ｆｒｉｅｄｌｉｎ株、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｐｉｆａｎｏｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉｓ血清型、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎｉ血清型、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎｉ血清型Ｆｉｏｃｒｕｚ  Ｌ１−１３０株、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  Ｌａｉ血清型、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  Ｌａｉ血清型ＨＹ−１株、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  Ｐｏｍｏｎａ血清型、リトルチェリーウイルス１、リンパ球性脈絡髄膜炎マムアレナウイルス、麻疹ウイルス、麻疹ウイルス  Ｅｄｍｏｎｓｔｏｎ株、メルケル細胞ポリオーマウイルス、モバラマムアレナウイルス、改造ワクシニアアンカラウイルス、モラクセラカタラーリスＯ３５Ｅ、ムパピローマウイルス１、Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ、マイコバクテリウム、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ８血清型、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ亜種ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ  ＡＮ５、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ  ＢＣＧ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ  ＢＣＧ  Ｐａｓｔｅｕｒ  １１７３Ｐ２株、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ亜種ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｉｌｖｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、らい菌、らい菌ＴＮ、マリナム菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｏａｕｒｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｈｌｅｉ、スメグマ菌、結核菌、結核菌ＣＤＣ１５５１、結核菌Ｈ３７Ｒａ、結核菌Ｈ３７Ｒｖ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、肺炎マイコプラズマ、肺炎マイコプラズマＦＨ、肺炎マイコプラズマＭ１２９、アメリカ鉤虫、淋菌、髄膜炎菌Ｂ  Ｈ４４／７６血清型群、ニパヘニパウイルス、ノロウイルスジェノブループ２  Ｃａｍｂｅｒｗｅｌｌ  １８９０、回旋糸状虫、オリエンティア・ツツガムシ、アナウサギ、Ｐａｎ  ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ  Ｂ３３９、熱帯熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫３Ｄ７、熱帯熱マラリア原虫７Ｇ８、熱帯熱マラリア原虫ＦＣ２７／パプアニューギニア熱帯熱マラリア原虫ＦＣＲ−３／ガンビア、熱帯熱マラリア原虫ＷＥＬＬＣＯＭＥ隔離集団、熱帯熱マラリア原虫Ｋ１、熱帯熱マラリア原虫ＬＥ５、熱帯熱マラリア原虫Ｍａｄ２０／パプアニューギニア、熱帯熱マラリア原虫ＮＦ５４、熱帯熱マラリア原虫Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ／ウガンダ、熱帯熱マラリア原虫ＲＯ−３３、チンパンジーマラリア原虫、三日熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫ＮＫ、三日熱マラリア原虫Ｓａｌ−１、三日熱マラリア原虫Ｂｅｌｅｍ株、三日熱マラリア原虫様種、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ３８１、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ＯＭＺ  ４０９、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ種  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ４７２  Ｆ０２９５株、緑膿菌、プーマラオルソハンタウイルス、プーマラウイルス（Ｕｍｅａ株／ｈｕ）、プーマラウイルスｓｏｔｋａｍｏ／ｖ−２９６９／８１、Ｐｙｔｈｉｕｍ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ、Ｒａｖｎウイルス−Ｒａｖｎ，ケニア，１９８７、呼吸器系合胞体ウイルス、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｓｃｉａｎｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏａｇｉｉ、風疹ウイルス、風疹ウイルス株Ｍ３３、風疹ウイルス株Ｔｈｅｒｉｅｎ、風疹ウイルスワクチン株ＲＡ２７／３、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、サイミリガンマヘルペスウイルス２、サルモネラ・エンテリカ亜種エンテリカ血清型チフィ、サルモネラ・グループＡ、サルモネラ・グループＤ、サルモネラ種・グループＢ、サッポロラットウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルスＢＪ０１、ＳＡＲＳコロナウイルスＴＪＦ、ＳＡＲＳコロナウイルスＴｏｒ２、ＳＡＲＳコロナウイルスＵｒｂａｎｉ、住血吸虫、住血吸虫ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、住血吸虫ｍａｎｓｏｎｉ、住血吸虫ｍａｎｓｏｎｉ  プエルトリコ、シンノンブレオルソハンタウイルス、シンドビスウイルス、黄色ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌亜種ａｕｒｅｕｓ  ＣＯＬ、黄色ブドウ球菌亜種ａｕｒｅｕｓ  ＭＲＳＡ２５２、連鎖球菌、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・ミュータンスＭＴ  ８１４８、ストレプトコッカス・オラーリス、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、化膿レンサ球菌血清型Ｍ２４、化膿レンサ球菌血清型Ｍ３  Ｄ５８、化膿レンサ球菌血清型Ｍ５、化膿レンサ球菌血清型Ｍ６、連鎖球菌種・グループＡ、Ｔａｅｎｉａ  ｃｒａｓｓｉｃｅｐｓ、Ｔａｅｎｉａ  ｓａｇｉｎａｔａ、有鉤条虫、ダニ媒介性脳炎ウイルス、イヌ蛔虫、トキソプラズマ原虫、トキソプラズマ原虫ＭＥ４９、トキソプラズマ原虫ＲＨ、トキソプラズマ原虫Ｉ型、トキソプラズマ原虫ＩＩ型、トキソプラズマ原虫ＩＩＩ型、トキソプラズマ原虫ＶＥＧ、トレポネーマ・パリダム、トレポネーマ・パリダム亜種パリダムＮｉｃｈｏｌｓ株、膣トリコモナス、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ａｅｓｔｉｖｕｍ、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ、ガンビアトリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、クルーズトリパノソーマＤｍ２８ｃ、クルーズトリパノソーマＣＬ  Ｂｒｅｎｅｒ株、ワクシニアウイルス、水疱性口内炎ウイルス、コレラ菌、西ナイルウイルス、西ナイルウイルスＮＹ−９９、バンクロフト糸状虫、黄熱病ウイルス１７Ｄ／Ｔｉａｎｔａｎ、腸炎エルシニア、ザイールエボラウイルス、ジカウイルス、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来し得る。
【０１７５】
好ましいインフルエンザ由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０６６３の図１、図２、図３もしくは図４または表１、表２、表３もしくは表４のそれぞれに示される配列番号のいずれか１つに記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０６６３の開示が、参照により本願に援用される。
【０１７６】
さらに好ましいインフルエンザ由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６の図２０、図２１、図２２もしくは図２３または表１、表２、表３もしくは表４のそれぞれに示される配列番号のいずれか１つに記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６の開示が参照により本願に援用される。
【０１７７】
好ましい狂犬病ウイルス由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＷＯ２０１５／０２４６６５Ａ１の配列番号２４または配列番号２５に記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＷＯ２０１５／０２４６６５Ａ１の開示が参照により本願に援用される。
【０１７８】
さらに好ましい狂犬病ウイルス由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６の配列番号２４または表５に記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６の開示が参照により本願に援用される。
【０１７９】
好ましいＲＳＶ由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＷＯ２０１５／０２４６６８Ａ２の配列番号３１〜３５のいずれか１つに記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＷＯ２０１５／０２４６６８Ａ２の開示が参照により本願に援用される。
【０１８０】
好ましいエボラまたはマールブルグウイルス由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＷＯ２０１６／０９７０６５Ａ１の配列番号２０〜２３３のいずれか１つに記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＷＯ２０１６／０９７０６５Ａ１の開示が参照により本願に援用される。
【０１８１】
好ましいジカウイルス由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＷＯ２０１７／１４０９０５Ａ１の配列番号１〜１１７５９または表１、表１Ａ、表２、表２Ａ、表３、表３Ａ、表４、表４Ａ、表５、表５Ａ、表６、表６Ａ、表７、表８、または表１４のいずれか１つに記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＷＯ２０１７／１４０９０５Ａ１の開示が参照により本願に援用される。
【０１８２】
好ましいノロウイルス由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０６７３の配列番号１〜３９７４６または表１のいずれか１つに記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０６７３の開示が参照により本願に援用される。
【０１８３】
好ましいロタウイルス由来病原性抗原をコードしている本発明の人工核酸分子は、好ましくは、国際特許出願番号ＷＯ２０１７／０８１１１０Ａ１の配列番号１〜３５９３または表１〜２０のいずれか１つに記載の核酸配列、またはこれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％、好ましくは少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなるコーディング領域を含み得る。これに関して、ＷＯ２０１７／０８１１１０Ａ１の開示が参照により本願に援用される。
【０１８４】
「自己抗原」という用語は、正常な身体成分であるにもかかわらず、宿主において自己免疫応答を誘導する内因性の「自己」抗原を指す。本発明に関して、自己抗原は、好ましくはヒトに由来する。自己抗原由来の抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子の提供は、例えば、上記自己抗原に対する免疫耐性を誘導するために使用することができる。本発明に関して、自己抗原の例には、６０ｋＤａシャペロニン２、リポタンパク質ＬｐｑＨ、Ｔ細胞１に認識される黒色腫抗原、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ、親タンパク質、構造ポリタンパク質、チロシナーゼ、ミエリンプロテオリピドタンパク質、エプスタイン−バー核抗原１、エンベロープ糖タンパク質ＧＰ３５０、ゲノムポリタンパク質、コラーゲンアルファ−１（ＩＩ）鎖、アグレカンコアタンパク質、メラノサイト刺激ホルモン受容体、アセチルコリン受容体サブユニットアルファ、６０ｋＤａ熱ショックタンパク質、ミトコンドリア、ヒストンＨ４、ミオシン−１１、グルタミン酸デカルボキシラーゼ２、６０ｋＤａシャペロニン、ＰｑｑＣ様タンパク質、チモシンベータ−１０、ミエリン塩基性タンパク質、エプスタイン−バー核抗原４、メラノサイトタンパク質ＰＭＥＬ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＱベータ１鎖、潜在膜タンパク質２、インテグリンベータ−３、核タンパク質、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１０、タンパク質ＢＯＬＦ１、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ２、潜在膜タンパク質１、コラーゲンアルファ−２（ＶＩ）鎖、エクソデオキシリボヌクレアーゼＶ、ガンマ、トランス活性化タンパク質ＢＺＬＦ１、Ｓ−アレスチン、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−３アルファ鎖、タンパク質ＣＴ＿５７９、マトリン−３、エンベロープ糖タンパク質Ｂ、ＡＴＰ依存性亜鉛メタロプロテアーゼＦｔｓＨ、Ｕ１核内低分子リボ核タンパク質７０ｋＤａ、ＣＤ４８抗原、チューブリンベータ鎖、アクチン、細胞質１、エプスタイン−バー核抗原３、ＮＥＤＤ４ファミリー相互作用タンパク質１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２８、前初期タンパク質２、インスリン、アイソフォーム２、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格３、マトリクスタンパク質１、ヒストンＨ２Ａ．Ｚ、ｍＲＮＡ輸送因子ＩＣＰ２７ホモログ、核内低分子リボ核タンパク質関連タンパク質ＢおよびＢ’、大型システインリッチペリプラスムタンパクＯｍｃＢ質、スムーセリン、核内低分子リボ核タンパク質ＳｍＤ１、アセチルコリン受容体サブユニットイプシロン、インバシン反復ファミリーホスファターゼ、アルファ−クリスタリンＢ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１３ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−４ベータ鎖、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残留アセチルトランスフェラーゼ成分、ミトコンドリア、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１８、エプスタイン−バー核抗原６、タンパク質Ｔａｘ−１、ビメンチン、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１６、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１０、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−２７アルファ鎖、チログロブリン、アセチルコリン受容体サブユニットガンマ、シャペロンタンパク質ＤｎａＫ、タンパク質Ｕ２４、Ｎａ（＋）−トランスロケーティングＮＡＤＨ−キノンレダクターゼサブユニットＡ、６５ｋＤａリンタンパク質、推定ＡＴＰ依存性ＣｌｐプロテアーゼＡＴＰ結合サブユニット、推定外膜タンパク質ＰｍｐＣ、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１Ｂ、血球凝集素、破傷風毒素、エノラーゼ、Ｒａｓ関連およびプレクストリン相同ドメイン含有タンパク質１、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格７、ミオシン−９、ヒストンＨ１様タンパク質Ｈｃ１、エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１６０、ウレアーゼサブユニットベータ、血管作動性腸管ポリペプチド受容体１、ウイルス性インターロイキン−１０ホモログ、ヒストンＨ３．３、複製タンパク質Ａ３２ｋＤａサブユニット、推定外膜タンパク質ＰｍｐＤ、インスリン−２、Ｌ−ドーパクロムトートメラーゼ、ケラチン、Ｉ型細胞骨格９、エンベロープ糖タンパク質Ｈ、ＤＮＡポリメラーゼ触媒サブユニット、ベータ−２−糖タンパク質１、エンベロープ糖タンパク質ｇｐ６２、血清アルブミン、主ＤＮＡ結合タンパク質、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−２アルファ鎖、ミエロブラスチン、ＰＯＴＥアンキリンドメインファミリーメンバーＩ、タンパク質Ｅ７、予測流出タンパク質、複製・転写活性化剤、Ｇａｇ−Ｐｒｏ−Ｐｏｌポリタンパク質、カプシドタンパク質ＶＰ２６、主カプシドタンパク質、アポトーシス調節因子ＢＨＲＦ１、エプスタイン−バー核抗原２、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−７アルファ鎖、カルレチクリン、ガンマセクレターゼＣ末端断片５９、インスリン、グルコース−６−ホスファターゼ２、膵島アミロイドポリペプチド、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼＮ２、受容体型チロシンタンパク質ホスファターゼ様Ｎ、島細胞自己抗原１、Ｂｏｓ  ｄ  ６、グルタミン酸デカルボキシラーゼ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２９、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ３１、ミトコンドリア、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１６ベータ鎖、コラーゲンアルファ−３（ＩＶ）鎖、グルコース−６−ホスファターゼ、グルコース−６−ホスファターゼ３、コラーゲンアルファ−５（ＩＶ）鎖、タンパク質Ｎｅｆ、グリア線維酸性タンパク質、フィブリリン−１、テナシン、ストロメリシン−１、間質性コラゲナーゼ、カルパイン−２触媒サブユニット、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン４、フィブリノーゲンベータ鎖、シャペロンタンパク質ＤｎａＪ、キチナーゼ−３様タンパク質１、マトリクスメタロプロテイナーゼ−１６、ＤＮＡトポイソメラーゼ１、フォリスタチン関連タンパク質１、Ｉｇガンマ−１鎖Ｃ領域、Ｉｇガンマ−３鎖Ｃ領域、コラーゲンアルファ−２（ＸＩ）鎖、デスモグレイン−３、フィブリノーゲンアルファ鎖、フィラグリン、Ｔ細胞受容体ベータ鎖Ｖ領域ＣＴＬ−Ｌ１７、Ｔ細胞受容体ベータ−１鎖Ｃ領域、Ｉｇ重鎖Ｖ−Ｉ領域ＥＵ、コラーゲンアルファ−１（ＩＶ）鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−７アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−３５アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−３８アルファ鎖、高移動性群タンパク質Ｂ２、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＡＲＨ−７７、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲベータ４鎖、Ｉｇカッパ鎖Ｃ領域、アルファ−エノラーゼ、リソソ��ム関連膜貫通タンパク質５、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５２アルファ鎖、不均一核リボ核タンパク質Ａ２／Ｂ１、Ｔ細胞受容体ベータ鎖Ｖ領域ＹＴ３５、Ｉｇガンマ−４鎖Ｃ領域、Ｔ細胞受容体ベータ−２鎖Ｃ領域、ＤｎａＪホモログサブファミリーＢメンバー２、ＤｎａＪホモログサブファミリーＡメンバー１、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＶ領域Ｌｅｎ、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＯＵ、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＶ領域Ｂ１７、２’，３’−環状ヌクレオチド３’−ホスホジエステラーゼ、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＭＣＥ、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＨＩＣ、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＣＯＲ、ミエリン−希突起膠細胞糖タンパク質、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩ領域ＲＰＭＩ  ６４１０、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩ領域ＧＭ６０７、免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド５、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩ領域ＷＡＨ、ビオチンタンパク質リガーゼ、希突起膠細胞ミエリン糖タンパク質、トランスアルドラーゼ、ＤＮＡヘリカーゼ／プライマーゼ複合体関連タンパク質、インターフェロンベータ、ミエリン関連希突起膠細胞塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、融合糖タンパク質Ｆ０、ミエリンタンパク質Ｐ０、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＩＩ領域ＭＧＣ、ＤＮＡプライマーゼ、マイナーカプシドタンパク質Ｌ２、ミエリンＰ２タンパク質、末梢ミエリンタンパク質２２、レチノール結合タンパク質３、ブチロフィリンサブファミリー１メンバーＡ１、アルカリヌクレアーゼ、クラウディン−１１、Ｎ−アセチルムラモイル−Ｌ−アラニンアミダーゼＣｗｌＨ、ＧＴＰａｓｅ  Ｄｅｒ、考えられるトランスポーゼース、ＢＡＣトランスポーター、ＡＴＰ結合タンパク質、推定、コラーゲンアルファ−２（ＩＶ）鎖、カルパスタチン、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＳＩＥ、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＴＲＩＭ６８、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ＮＭＤＡ  ２Ａ、スペクトリンアルファ鎖、非赤血球１、ルプスＬａタンパク質、補体Ｃ１ｑサブコンポーネントサブユニットＡ、Ｕ１核内低分子リボ核タンパク質Ａ、６０ｋＤａ  ＳＳ−Ａ／Ｒｏリボ核タンパク質、ＤＮＡ修復タンパク質ＸＲＣＣ４、ヒストンＨ３様動原体タンパク質Ａ、ヒストンＨ１．４、推定ＨＴＬＶ−１関連内因性配列、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−３鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１ベータ鎖、核内低分子リボ核タンパク質ＳｍＤ３、腫瘍壊死因子受容体上科メンバー６、ホスホマンノムターゼ／ホスホグルコムターゼ、トリパータイトターミナーゼサブユニットＵＬ１５、プロテアソームサブユニットベータ３型、増殖性細胞核抗原、内部カプシドタンパク質シグマ−２、ヒストンＨ２Ｂ  １型、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＴＲＩＭ２１、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットＲＰＢ１、Ｘ線修復相補タンパク質６、Ｕ１核内低分子リボ核タンパク質Ｃ、カスパーゼ−８、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ７、５−ヒドロキシトリプタミン受容体４、核内低分子リボ核タンパク質関連タンパク質Ｎ、エクスポチン−１、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ０、神経細線維重ポリペプチド、推定エンベロープ、Ｔ細胞受容体アルファ鎖Ｃ領域、Ｔ細胞受容体アルファ鎖Ｖ領域ＣＴＬ−Ｌ１７、ＲＮＡポリメラーゼ���グマ因子ＳｉｇＡ、核内低分子リボ核タンパク質ＳｍＤ２、免疫グロブリンイオタ鎖、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＷＯＬ、ヒストンＨ２Ｂ  １−Ｆ／Ｊ／Ｌ型、高移動性群タンパク質Ｂ１、Ｘ線修復相補タンパク質５、ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ３、主ウイルス性転写因子ＩＣＰ４、電圧依存性Ｐ／Ｑ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ａ、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−ベータ、ＤＮＡトポイソメラーゼ２−ベータ、ヒストンＨ３．１、腫瘍壊死因子リガンド上科メンバー６、リン酸−Ｎ−アセチルムラモイル−ペンタペプチド−トランスフェラーゼ、ヘモグロビンサブユニットアルファ、アポリポタンパク質Ｅ、ＣＤ９９抗原、ＡＴＰシンターゼサブユニットベータ、ミトコンドリア、アセチルコリン受容体サブユニットデルタ、アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼファミリーメンバー１０、ＫＮモチーフおよびアンキリン反復ドメイン含有タンパク質３、ＳＡＭおよびＳＨ３ドメイン含有タンパク質１、延長因子１−アルファ１、ＧＴＰ結合核タンパク質Ｒａｎ、ミオシン−７、Ｓａｌ様タンパク質１、ＩｇＧＦｃ結合タンパク質、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＳＩＡＨ１、Ｍｕｓｃｌｅｂｌｉｎｄ様タンパク質２、アネキシンＡ１、タンパク質ＰＥＴ１１７ホモログ、ミトコンドリア、核遍在性カゼインおよびサイクリン依存性キナーゼ基質１、多面発現性調節因子１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１アルファサブ複合体サブユニット３、グアニンヌクレオチド結合Ｇプロテイン（ｏ）サブユニットアルファ、微小管関連タンパク質１Ｂ、Ｌ−セリンデヒドラターゼ／Ｌ−トレオニンデアミナーゼ、セントロメアタンパク質Ｊ、ＳＨ３およびアンキリン多重反復ドメインタンパク質３、フマル酸ヒドラターゼ、ミトコンドリア、コフィリン−１、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質９、ホスファチジン酸シチジリルトランスフェラーゼ１、神経細線維軽ポリペプチド、カルシンテニン−１、ＧＰＩトランスアミダーゼ成分ＰＩＧ−Ｔ、ペリリピン−３、タンパク質ｕｎｃ−１３ホモログＤ、ＷＤ４０反復含有タンパク質ＳＭＵ１、神経細線維中間ポリペプチド、タンパク質Ｓ１００−Ｂ、カルボキシペプチダーゼＥ、ニューレキシン−２−ベータ、ＮＡＤ依存性タンパク質デアセチラーゼサーチュイン−２、トリパータイトモチーフ含有タンパク質４０、ニューレキシン−１−ベータ、アネキシンＡ１１、ヘモグ
ロビンサブユニットベータ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヒスチジントライアドヌクレオチド結合タンパク質３、ＡＴＰシンターゼサブユニットｅ、ミトコンドリア、１０ｋＤａ熱ショックタンパク質、ミトコンドリア、細胞腫瘍抗原ｐ５３、白血球関連免疫グロブリン様受容体１、チューブリンアルファ−１Ｂ鎖、スプライシング因子、プロリンリッチおよびグルタミンリッチ、嗅覚受容体１０Ａ４、ヒストンＨ２Ｂ  ２−Ｆ型、カルモジュリン、ＲＮＡ結合タンパク質Ｒａｌｙ、ホスホイノシチド−３−キナーゼ相互作用タンパク質１、アルファ−２−マクログロブリン、グリコーゲンホスホリラーゼ、脳型、ＴＨＯ複合体サブユニット４、神経芽細胞分化関連タンパク質ＡＨＮＡＫ、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ、ミトコンドリア葉酸トランスポーター／担体、セントリン特異的プロテアーゼ３、細胞質Ｆｅ−Ｓクラスターアセンブリ因子ＮＵＢＰ２、ヒストンデアセチラーゼ７、セリン／トレオニン−タンパク質ホスファターゼ２Ａ  ５５ｋＤａ調節サブユニットＢアルファアイソフォーム、セリン／トレオニン−タンパク質ホスファターゼ２Ａ調節サブユニットＢ’’サブユニットアルファ、ゲルゾリン、インスリン様増殖因子ＩＩ、タイト結合タンパク質ＺＯ−１、Ｈｓｃ７０相互作用タンパク質、ＦＸＹＤドメイン含有イオン輸送調節因子６、ＡＰ−１複合体サブユニットｍｕ−１、シンテニン−１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］鉄−硫黄タンパク質７、ミトコンドリア、低密度リポタンパク質受容体、ＬＩＭドメイン転写因子ＬＭＯ４、スペクトリンベータ鎖、非赤血球１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー２、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］１サブユニットＣ２、ＳＰＡＲＣ様タンパク質１、電子伝達フラビンタンパク質サブユニットアルファ、ミトコンドリア、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ１、ミトコンドリア、コンプレキシン−２、タンパク質−セリンＯ−パルミトレオイルトランスフェラーゼポーキュピン、プレキシンドメイン含有タンパク質２、トレオニンシンターゼ様２、テスチカン−２、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体１型、アラキドン酸塩５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、ニューロガイディン、脂肪酸２−ヒドロキシラーゼ、核因子１Ｘ型、ＬａｎＣ様タンパク質１、グルタミンシンテターゼ、リソソーム関連膜糖タンパク質１、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アルファ−アデュシン、グアニンヌクレオチド結合プロテインＧ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ）サブユニットベータ−３、内在性膜タンパク質ＧＰＲ１３７Ｂ、ユビキリン−１、アルドースレダクターゼ、クラスリン軽鎖Ｂ、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットＦ、アポリポタンパク質Ｄ、４０Ｓリボソームタンパク質ＳＡ、Ｂｃｌ−２関連転写因子１、ホスファチジン酸シチジリルトランスフェラーゼ２、ＡＴＰシンターゼ結合因子６、ミトコンドリア、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２、棘皮動物微小管関連タンパク質様５、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質１、Ｍｙｃボックス依存性相互作用タンパク質１、膜関連ホスファチジルイノシトール移送タンパク質１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２９、小型酸性タンパク��、ガレクチン−３結合タンパク質、脂肪酸シンターゼ、バキュロウイルスＩＡＰ反復含有タンパク質５、セプチン−２、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼＩＩ型アルファ調節サブユニット、リーリン、アポトーシス促進因子Ｂｃｌ−２様タンパク質１４、ブドウ球菌ヌクレアーゼドメイン含有タンパク質１、メチル−ＣｐＧ結合ドメインタンパク質２、形質転換／転写ドメイン関連タンパク質、転写因子ＨＥＳ−１、タンパク質運搬タンパク質Ｓｅｃ２３Ｂ、パラレミン−２、Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１５、ナトリウム／カリウム運搬ＡＴＰアーゼサブユニットアルファ−１、スタスミン、不均一核リボ核タンパク質Ｌ−様、節性モジュレーター３、インターフェロン起因性ＧＴＰ結合タンパク質Ｍｘ２、インテグリンアルファ−Ｄ、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５様タンパク質、マクロファージ移動阻害因子、フェリチン軽鎖、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２、ニューロン膜糖タンパク質Ｍ６−ｂ、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー５、シナプトソーム関連タンパク質２５、インスリン様増殖因子Ｉ、アンキリン反復ドメイン含有タンパク質２９、タンパク質スピンスターホモログ３、ペフリン、コンタクチン−１、細線維関連糖タンパク質３、フォン・ウィルブランド因子、核内低分子リボ核タンパク質Ｇ、インターロイキン−１２受容体サブユニットベータ−１、エポキシドヒドロラーゼ１、シトクロムｂ−ｃ１複合体サブユニット１０、モノグリセリドリパーゼ、セロトランスフェリン、アルファ−シヌクレイン、細胞質非特異的ジペプチダーゼ、トランスゲリン−２、テスチシン、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３リガンド、ノエリン−２、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼＤＣＬＫ１、インターフェロンアルファ−２、アセチルコリン受容体サブユニットベータ、ヒストンＨ２Ａ  １型、ベータ−２アドレナリン受容体、プトレッシンアミノトランスフェラーゼ、インターフェロンアルファ−１／１３、タンパク質ＮＥＤＤ１、ＤｎａＪホモログサブファミリーＢメンバー１、チューブリンベータ６鎖、非ヒストン染色体タンパク質ＨＭＧ−１７、ポリタンパク質、エクソソーム成分１０、天然細胞毒性誘引受容体３リガンド１、Ｇａｇポリタンパク質、バンド３アニオン運搬タンパク質、プロテアーゼ、ヒスチジン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、コラーゲンアルファ−１（ＸＶＩＩ）鎖、エンボプラキン、ヒストンＨ２Ｂ  １−Ｃ／Ｅ／Ｆ／Ｇ／Ｉ型、ジアミノピメリン酸デカルボキシラーゼ、ヒストンＨ２Ｂ  ２−Ｅ型、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残留サクシニルトランスフェラーゼ成分、ヒストンＨ２Ｂ  １−Ｈ型、甲状腺ペルオキシダーゼ、プロリンリッチ膜貫通タンパク質２、ペリプラキン、インテグリンアルファ−６、ジストニン、デスモプラキン、ヒストンＨ２Ｂ  １−Ｊ型、ヒストンＨ２Ｂ  １−Ｂ型、６，７−ジメチル−８−リビチルルマジンシンターゼ、チロトロピン受容体、インテグリンアルファ−ＩＩｂ、核孔膜糖タンパク質２１０、タンパク質Ｕ２、ＤＳＴタンパク質、プレクチン、Ｓｌｌ０３９７タンパク質、Ｂｏｓ  ｄ  １０、外側カプシドタンパク質ＶＰ４、５��６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸オキシダーゼ、Ｏ−ホスホセリル−ｔＲＮＡ（Ｓｅｃ）セレントランスフェラーゼ、ＡＴＰ依存性Ｃｌｐプロテアーゼタンパク分解サブユニット、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質、リンタンパク質８５、Ｌ１タンパク質、アクチン、アルファ骨格筋、ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残留サクシニルトランスフェラーゼ成分、ミトコンドリア、肝臓カルボキシルエステラーゼ１、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のジヒドロリポイルリジン残留アセチルトランスフェラーゼ成分、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のアセチルトランスフェラーゼ成分、ピルビン酸デヒドロゲナーゼタンパク質Ｘ成分、ミトコンドリア、ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ、タンパク質ジスルフィド−イソメラーゼＡ３、フロチリン−２、ベータ−ガラクトシダーゼ、ＴＳＨＲタンパク質、分枝鎖アルファ−ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のリポアミドアシルトランスフェラーゼ成分、ミトコンドリア、核自己抗原Ｓｐ−１００、デスモグレイン−１、グルカゴン受容体、膜糖タンパク質ＵＳ８、ナトリウム／ヨウ化物共輸送体、ＯＲＦ２、カプシドタンパク質、未同定タンパク質ＬＦ３、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ、コア−カプシド架橋性タンパク質、神経毒性因子ＩＣＰ３４．５、推定ＲＮＡ結合タンパク質、コレステロール側鎖開裂酵素、ミトコンドリア、ヒストンＨ１．０、非ヒストン染色体タンパク質ＨＭＧ−１４、ヒストンＨ５、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ１、ピルビン酸デヒドロゲナーゼＥ１成分サブユニットアルファ、体細胞形態、ミトコンドリア、レイオモジン−１、未同定タンパク質ＲＰ３８２、未同定タンパク質Ｕ９５、（ＩＶ型）ピリ繊毛アセンブリタンパク質ＰｉｌＢ、２−スクシニルベンゾアート−ＣｏＡリガーゼ、ＴＡＺタンパク質、タファジン、推定ラクトース特異的ホスホトランスフェラーゼシステム（ＰＴＳ）、ＩＩＢＣ成分、クラウディン−１７、中心体周辺物質１タンパク質、Ｙｏｐタンパク質転座タンパク質Ｌ、ラミニンサブユニットアルファ−１、トロンボスポンジンモチーフ１３を有するジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１４、凝固因子ＶＩＩＩ、ケラチン、Ｉ型細胞骨格１７、好中球デフェンシン１、Ｉｇアルファ−１鎖Ｃ領域、ＢＲＣＡ１関連ＲＩＮＧドメインタンパク質１、トリヌクレオチド反復含有遺伝子６Ａタンパク質、トロンボポエチン、プラスミノーゲン結合タンパク質ＰｇｂＡ、ステロイド１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ、仁ＲＮＡヘリカーゼ２、ヒストンＨ２Ｂ  １−Ｎ型、ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ、ＵｒｅＢ、メラニン凝集ホルモン受容体１、血液型Ｒｈ（ＣＥ）ポリペプチド、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰベータ１鎖、血小板糖タンパク質Ｉｂアルファ鎖、ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ１、外側カプシド糖タンパク質ＶＰ７、フィブロネクチン、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−８アルファ鎖、ＡｈｐＣ、細胞骨格関連タンパク質５、スクラーゼ−イソマルターゼ、腸管、ロイコトリエンＢ４受容体２、グルタチオンペルオキシダーゼ２、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩ）鎖、ヌクレオソームアセンブリタンパク質１様４、アラニン−ｔＲＮＡリガーゼ、細胞質、細胞外カルシウム感知受容体、主セントロメア自己抗原Ｂ、大外被タンパク質ｄｅｎｅｄｄｙｌａｓｅ、血液型Ｒｈ（Ｄ）ポリペプチド、キニノゲン−１、ペルオキシレドキシン−２、エズリン、ＤＮＡ複製・修復タンパク質ＲｅｃＦ、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格６Ｃ、トリガー因子、セルピンＢ５、熱ショックタンパク質ベータ−１、タンパク質−アルギニンデイミナーゼ４型、カリウム輸送ＡＴＰアーゼアルファ鎖１、カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットベータ、フォークヘッドボックスタンパク質Ｅ３、コンデンシン−２複合体サブユニットＤ３、ミオトニン−タンパク質キナーゼ、亜鉛トランスポーター８、ＡＢＣトランスポーター、基質結合タンパク質、推定、アクアポリン−４、軟骨中間層タンパク質１、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲベータ５鎖、核内低分子リボ核タンパク質Ｆ、核内低分子リボ核タンパク質Ｅ、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−Ｖ領域Ｌ７、Ｉｇ重鎖Ｍｅｍ５、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩＩ領域Ｊ６０６、ヘモグロビンサブユニットデルタ、コラーゲンアルファ−１（ＸＶ）鎖、７８ｋＤａグルコース調節タンパク質、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２２、アルファ−１−酸糖タンパク質１、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ミトコンドリア、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ８、セリンプロテアーゼＨＴＲＡ２、ミトコンドリア、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２３ａ、補体Ｃ３、コラーゲンアルファ−１（ＸＩＩ）鎖、アンジオテンシノーゲン、タンパク質Ｓ１００−Ａ９、アネキシンＡ２、アルファ−アクチニン−４、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＱアルファ１鎖、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ、アクチン、大動脈平滑筋、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰアルファ１鎖、クレアチンキナーゼＢ型、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲベータ３鎖、ヒストンＨ１ｘ、不均一核リボ核タンパク質Ｕ様タンパク質２、基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質、カドヘリン−５、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１３、アルファ−１−アンチトリプシン、マルチメリン−２、セントロメアタンパク質Ｆ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１８、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２５、Ｎａ（＋）／Ｈ（＋）交換調節補因子ＮＨＥ−ＲＦ１、アクチ
ン、細胞質２、ヘモグロビンサブユニットガンマ−１、ヘモグロビンサブユニットガンマ−２、タンパク質ＮｉｐＳｎａｐホモログ３Ａ、カテプシンＤ、１−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸ホスホジエステラーゼイプシロン−１、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１７、アポリポタンパク質Ｂ−１００、ヒストンＨ２Ｂ  １−Ｋ型、コラーゲンアルファ−１（Ｉ）鎖、コラーゲンアルファ−２（Ｉ）鎖、３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ２型、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７、ヒストンＨ１．２、ニドゲン−２、カドヘリン−１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２７ａ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲアルファ鎖、ジペプチジルペプチダーゼ１、ユビキチン−４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２７ａ、クエン酸シンターゼ、ミトコンドリア、Ｔａｘ１結合タンパク質１、ミエロペルオキシダーゼ、プレキシンドメイン含有タンパク質１、グリコーゲンシンターゼ、［ピルビン酸デヒドロゲナーゼ［アセチル基転移］−ホスファターゼ１、ミトコンドリア、ホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート誘導タンパク質１、ペルオキシレドキシン−５、ミトコンドリア、１４−３−３タンパク質ゼータ／デルタ、ＡＴＰシンターゼサブユニットｄ、ミトコンドリア、ビトロネクチン、リポ多糖結合タンパク質、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＧＡＬ、タンパク質ＣＲＥＧ１、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ６、スタビリン−１、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、Ｉｇカッパ鎖Ｖ−ＩＩＩ領域ＶＧ、インター−アルファ−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ４、アルファ−１Ｂ−糖タンパク質、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ５型、スルフヒドリルオキシダーゼ１、補体成分Ｃ６、グリコーゲンホスホリラーゼ、筋肉形態、ＳＨ３ドメイン結合グルタミン酸リッチ様タンパク質３、形質転換タンパク質ＲｈｏＡ、アルブミン、アイソフォームＣＲＡ＿ｋ、Ｖ型プロトンＡＴＰアーゼサブユニットＧ１、フラビンレダクターゼ（ＮＡＤＰＨ）、熱ショック同族７１ｋＤａタンパク質、リポタンパク質リパーゼ、プラスミノーゲン、アネキシン、シンタキシン−７、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、凝固因子ＸＩＩＩＡ鎖、アポリポタンパク質Ａ−ＩＩ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ、補体Ｃ１ｑサブコンポーネントサブユニットＢ、タンパク質Ｓ１００−Ａ１０、細線維関連糖タンパク質４、７２ｋＤａ  ＩＶ型コラゲナーゼ、コラーゲンアルファ−１（ＸＩ）鎖、カテプシンＢ、パルミトイル−タンパク質チオエステラーゼ１、マクロシアリン、ヒストンＨ１．１、ヒストンＨ１．５、フィブロモジュリン、トロンボスポンジン−１、Ｒｈｏ  ＧＤＰ−解離阻害剤２、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、スーパーオキシドジスムターゼ［Ｃｕ−Ｚｎ］、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、アルファ鎖Ｅ、ホスファチジルコリン−ステロールアシルトランスフェラーゼ、レグメイン、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩ−ｃ、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼＡ、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット８Ａ、ミトコンドリア、ピルビン酸キナーゼＰＫＭ、エンドグリン、Ｎｅｓｈ−ＳＨ３の標的、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット５Ａ、ミトコンドリア、ＥＧＦ含有フィブリン様細胞外基質タンパク質２、精巣上体分泌性タンパク質Ｅ１、カテプシンＳ、アネキシンＡ５、同種移植片炎症性因子１、デコリン、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント、低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩ−ｂ、ロイシンリッチアルファ−２−糖タンパク質、リソソームアルファ−グルコシダーゼ、ジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質９、トランスサイレチン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、細胞質、フィラミン−Ａ、レチノイン酸受容体応答タンパク質１、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ４、プロコラーゲン−リジン，２−オキソグルタル酸５−ジオキシゲナーゼ１、フィブリノーゲンガンマ鎖、コラーゲンアルファ−２（Ｖ）鎖、シスタチン−Ｂ、リソソーム保護タンパク質、グラニュリン、コラーゲンアルファ−１（ＸＩＶ）鎖、Ｃ−反応性タンパク質、ベータ−１，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ１、プロ低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１、Ｉｇ重鎖Ｖ−ＩＩＩ領域２３、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、アルファ−２−アンチプラスミン、Ｖセットおよび免疫グロブリンドメイン含有タンパク質４、推定セリンカルボキシペプチダーゼＣＰＶＬ、ＮＥＤＤ８、ガングリオシドＧＭ２活性化因子、クラステリン、アルファ−２−ＨＳ−糖タンパク質、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−３７アルファ鎖、アデノシン脱アミノ酵素ＣＥＣＲ１、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１１ベータ鎖、単球分化抗原ＣＤ１４、赤血球バンド７内在性膜タンパク質、プロフィリン−１、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＴＲＩＭ９、トリパータイトモチーフ含有タンパク質６７、ＴＮＦ受容体関連因子１、アルファ−クリスタリンＡ鎖、有糸分裂チェックポイントセリン／トレオニン−タンパク質キナーゼＢＵＢ１、ＴＡＴＡ結合タンパク質関連因子２Ｎ、サイクリン−Ｆ、セントロメアタンパク質Ｃ、アポトーシス調節因子Ｂｃｌ−２、２−オキソ吉草酸デヒドロゲナーゼサブユニットベータ、ミトコンドリア、コイリン、ヌクレオプラスミン−３、ホメオボックスタンパク質Ｈｏｘ−Ａ１、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼＣｈｋ１、有糸分裂チェックポイントタンパク質ＢＵＢ３、デオキシリボヌクレアーゼ−１、ｒＲＮＡ２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼフィブリラリン、ヒストンＨ１．３、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ１、ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩサブユニットＲＰＣ２、セントロメア関連タンパク質Ｅ、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、ヒストンＨ４様Ｇ型タンパク質、チロシン３−モノオキシゲナーゼ、ＡＢＣトランスポーター、パーミアーゼ／ＡＴＰ結合タンパク質、翻訳開始因子ＩＦ−１、タンパク質ＦＡＮ、レチクロン−４受容体、骨髄細胞核分化抗原、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、高親和性免疫グロブリンガンマＦｃ受容体Ｉ、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ１、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ２、分泌型ホスホリパーゼＡ２受容体、アクアポリンＴＩＰ４−１、ヒストンＨ２Ｂ  Ｆ−Ｓ型ヒストンＨ２ＡＸ、ヒストンＨ２Ａ  １−Ｃ型、ＡＴＰ感受性内向き整流カリウムチャネル１０、ｐＶＩＩ、仮想タンパク質ＴＴＶ２７＿ｇｐ４、仮想��ンパク質ＴＴＶ２５＿ｇｐ２、アルファ−１Ｄアドレナリン受容体、アルファ−１Ｂアドレナリン受容体、パッケージングタンパク質３、仮想タンパク質ＴＴＶ１４＿ｇｐ２、ＫＲＲ１小サブユニットプロセソーム成分ホモログ、ベストロフィン−４、アルファ−２Ｃアドレナリン受容体、未同定ＯＲＦ３タンパク質、レチノイン酸受容体ベータ、レチノイン酸受容体アルファ、Ｂ細胞リンパ腫３タンパク質、炭水化物スルホトランスフェラーゼ８、ハーモニン、プロラクチン放出ペプチド受容体、スフィンゴシン１−リン酸受容体１、アシル−ＣｏＡ結合ドメイン含有タンパク質５、ＯＲＦ１、仮想タンパク質ＴＴＭＶ３＿ｇｐ２、ミトコンドリア輸入内膜トランスロカーゼサブユニットＴｉｍ１７−Ｂ、仮想タンパク質ＴＴＶ２＿ｇｐ２、黒色腫１タンパク質における欠如、仮想タンパク質ＴＴＶ２８＿ｇｐ１、仮想タンパク質ＴＴＶ２６＿ｇｐ２、仮想タンパク質ＴＴＶ４＿ｇｐ２、仮想タンパク質ＴＴＶ２８＿ｇｐ４、中脳星状細胞由来神経栄養因子、仮想タンパク質ＴＴＭＶ７＿ｇｐ２、仮想タンパク質ＴＴＶ１９＿ｇｐ２、ｐＯＲＦ１、プレヒストン様核タンパク質、仮想タンパク質ＴＴＶ８＿ｇｐ４、仮想タンパク質ＴＴＶ１６＿ｇｐ２、仮想タンパク質ＴＴＶ１５＿ｇｐ２、ＯＲＦ２／４タンパク質、Ｐ２Ｘプリン受容体２、膜糖タンパク質Ｅ３  ＣＲ１−ベータ、Ｄ（２）ドーパミン受容体、トール様受容体９、ホスファチジルコリン移送タンパク質、転写因子ＨＩＶＥＰ２、推定ペプチジルアルギニンデイミナーゼ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ９、インテグリンベータ−４、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格１、クロモグラニン−Ａ、ヒストンＨ３．１ｔ、電圧依存性Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１Ｄ、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１様、ＡＢＣトランスポーター関連、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンピロホスホリラーゼ、タンパク質ＧＲＥＢ１、Ａｌｄｏ／ｋｅｔｏレダクターゼ、ＴＯＭ（外膜のトランスロカーゼ）複合体の成分、エクシヌクレアーゼＡＢＣ  Ｃサブユニットドメインタンパク質、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、アリールアセトアミドデアセチラーゼ様４、ダイニン重鎖１０、軸糸、推定ウラシル−ＤＮＡグリコシラーゼ、胞子発芽タンパク質ＰＥ、テネウリン−１、推定デヒドロゲナーゼ、多糖類生合成タンパク質、ＶＣＢＳ、グルタミン酸／アスパラギン酸輸送系パーミアーゼタンパク質ＧｌｔＫ、ノギン、スクレロスチン、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−３０アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−６９アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−１５アルファ鎖、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、ＮＭＤＡ１、ＮａｒＨ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ２１、セルロプラスミン、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３０、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原ガンマ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−６アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−１６アルファ鎖、リソソームアルファ−マンノシダーゼ、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−アルファ、ヒストンＨ３．２、ヒストンＨ２Ａ．Ｊ、電圧依存性Ｔ型カルシウムチャネ���サブユニットアルファ−１Ｇ、シンシチン−１、カテリシジン抗菌ペプチド、チューブリンベータ−３鎖、ストレス−７０タンパク質、ミトコンドリア、推定１，４−アルファ−グルカン分岐酵素Ｒｖ３０３１、ヌクレアーゼ感受性エレメント結合タンパク質１、補体因子Ｈ関連タンパク質１、グルタレドキシン−１、ガンマ−エノラーゼ、血小板由来成長因子受容体アルファ、コラーゲンアルファ−１（ＶＩＩＩ）鎖、マトリクスメタロプロテイナーゼ−２５、インターフェロン調節因子５、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット７ｃ、ミトコンドリア、熱ショック関連７０ｋＤａタンパク質２、システインリッチタンパク質１、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ［ユビキノン］フラビンタンパク質２、ミトコンドリア、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＰ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−６８アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＭベータ鎖、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼＣ、ベータ−２−ミクログロブリン、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット５Ｂ、ミトコンドリア、熱ショック７０ｋＤａタンパク質１３、ＡＴＰシンターゼタンパク質８、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１３ａ、ＴＲＮＡヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリー酵素、フェレドキシン依存性グルタミン酸シンターゼ２、アルカリホスファターゼ、組織非特異的アイソザイム、ＳＬＡＭファミリーメンバー５、Ｓｌｉｔホモログ３タンパク質、交換成長因子−ベータ誘導タンパク質ｉｇ−ｈ３、マンノース結合タンパク質Ｃ、カルパイン−１触媒サブユニット、アクチン、ガンマ−腸平滑筋、クレアチンキナーゼＭ型、タンパク質ＴＨＥＭ６、ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼＡＳＨ１Ｌ、Ｃ２カルシウム依存性ドメイン含有タンパク質４Ａ、Ｒａｓ会合ドメイン含有タンパク質１０、肝細胞接着分子、ＡＤＡＭＴＳ様タンパク質５、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１５ベータ鎖、アノクタミン−２、ホスホグリセリン酸ムターゼ１、Ｐｏｒ分泌系タンパク質ｐｏｒＶ（Ｐｇ２７、ｌｐｔＯ）、ベータ−エノラーゼ、受容体抗原Ａ、３−オキソアシル−［アシル−担体−タンパク質］シンターゼ２、推定熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−ベータ２、ラジキシン、チューブリンベータ−１鎖、液胞タンパク質選別関連タンパク質２６Ａ、セリン／トレオニン−タンパク質ホスファターゼ５、カタラーゼ、トランスケトラーゼ、タ
ンパク質Ｓ１００−Ａ１、アルファ−セントラクチン、チューブリンベータ−４Ａ鎖、ベータ−セントラクチン、推定ホスホグリセリン酸ムターゼ４、ベータ−アクチン様タンパク質２、チューブリンベータ−４Ｂ鎖、ホスホグリセリン酸ムターゼ２、アルファ−インターネキシン、チューブリンベータ−２Ａ鎖、ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質３、推定熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−ベータ−３、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼＢ、タンパク質Ｐ、エンドプラスミン、ＡＴＰシンターゼサブユニットＯ、ミトコンドリア、熱ショック７０ｋＤａタンパク質６、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、精巣特異的、新生ポリペプチド関連複合体サブユニットアルファ−２、炭酸アンヒドラーゼ２、アネキシンＡ６、Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼＲＮＦ１３、骨髄由来成長因子、チロシン−タンパク質ホスファターゼ非受容体型基質１、ラミニンサブユニットガンマ−１、トリコヒアリン、トロンボスポンジン−２、シアロアドヘシン、ＧＴＰアーゼＩＭＡＰファミリーメンバー１、Ｃ４ｂ結合タンパク質アルファ鎖、電圧依存性アニオン選択的チャネルタンパク質１、ヘモペキシン、補体Ｃ５、ＦＹＶＥ、ＲｈｏＧＥＦおよびＰＨドメイン含有タンパク質２、ハプトグロビン、シトクロムＰ４５０  １Ｂ１、チチン、骨髄腫過剰発現遺伝子２タンパク質、脂肪細胞エンハンサー結合タンパク質１、タンパク質−グルタミンガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ２、タンパク質Ｔｒｉｍ２１、ＡＤＡＭＴＳ様タンパク質３、Ｎ−アルファ−アセチルトランスフェラーゼ１６、ＮａｔＡ補助サブユニット、交換成長因子ベータ−１、エラスチン、タンパク質ジスルフィド−イソメラーゼＡ５、プラスチン−２、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー１、ヒスタミンＨ２受容体、延長因子２、カベオリン−１、Ｉｇガンマ−２鎖Ｃ領域、ロイシンリッチ反復タンパク質を含む免疫グロブリン上科、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９、プロリル４−ヒドロキシラーゼサブユニットアルファ−１、小胞体−ゴルジ中間区画タンパク質１、テトラネクチン、セリンプロテアーゼＨＴＲＡ１、不均一核リボ核タンパク質Ａ１、ホスデューシン様タンパク質３、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＶＩ領域ＥＢ４、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン含有タンパク質１、ケラチン、ＩＩ型細胞骨格２表皮、フェリチン重鎖、Ｙボックス結合タンパク質３、補体Ｃ４−Ｂ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｃｗ−１５アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−４２アルファ鎖、コラーゲンアルファ−１（Ｖ）鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−７３アルファ鎖、内在性膜タンパク質２Ｂ、リソソーム関連膜糖タンパク質３、プロテオグリカン４、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼアルファ−６、メタロプロテイナーゼ阻害因子２、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１２ベータ鎖、ＡＴＰ感受性内向き整流カリウムチャネル１５、ビタミンＤ結合タンパク質、オステオポンチン、デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ末端相互作用タンパク質２、嗅覚受容体５Ｋ４、ミオシン軽鎖キナーゼ２、骨格／心筋、非ＰＯＵドメイン含有オクタマー結合タンパク質、ユビキリン−���、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５１アルファ鎖、マイナー組織適合性抗原Ｈ１３、グリコホリン−Ｃ、好酸球カチオン性タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体サブユニットＳＭＡＲＣＣ２、マクロファージマンノース受容体１、ｔＲＮＡスプライシングリガーゼＲｔｃＢホモログ、レチクロカルビン−２、不均一核リボ核タンパク質Ｌ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ３０、コラーゲンアルファ−３（ＶＩ）鎖、マトリクスメタロプロテイナーゼ−１４、アンチトロンビン−ＩＩＩ、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ１０ａ、レチノール結合タンパク質４、不均一核リボ核タンパク質Ｒ、リトスタチン−１−アルファ、Ｒｅｔフィンガータンパク質様２、亜鉛−アルファ−２−糖タンパク質、カルボキシペプチダーゼＱ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５６アルファ鎖、コンドロアドヘリン、システインリッチタンパク質２、プロサポシン、補体成分Ｃ９、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩ、プロトカドヘリン−１６、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー４、ガラクトキナーゼ、補体因子Ｈ、未同定タンパク質ＹＥＬ０１４Ｃ、グリセロホスホコリンホスホジエステラーゼＧＰＣＰＤ１、棘皮動物微小管関連タンパク質様６、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来するまたはそれらから選択される自己抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
用語「アロ抗原」（「同種異系抗原（allogeneic antigen）」または「同種抗原（isoantigen）」とも呼ばれる）は、種において選択的（対立遺伝子）形態で存在する抗原を指し、したがって、例えば、輸血時、組織もしくは臓器移植時、または時には妊娠時に、同種のメンバーにおいてアロ免疫（または同種免疫（isoimmunity））を誘導することができる。典型的な同種異系抗原には、組織適合性抗原および血液型抗原が含まれる。本発明に関して、アロ抗原は、好ましくはヒトに由来する。アロ抗原由来の抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子を使用して、例えば、上記アロ抗原に対する免疫耐性を誘導することができる。
【０１８６】
本発明に関して、同種異系抗原の例には、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ２Ｂ１７前駆体、ＭＨＣクラスＩ抗原ＨＬＡ−Ａ２、凝固第ＶＩＩＩ因子前駆体、凝固第ＶＩＩＩ因子、トロンボポエチン前駆体（巨核球コロニー刺激因子）（骨髄増殖性白血病ウイルス発癌遺伝子リガンド）（Ｃ−ｍｐｌリガンド）（ＭＬ）（巨核球増殖および発達因子）（ＭＧＤＦ）、インテグリンベータ−３、組織適合性（マイナー）ＨＡ−１、ＳＭＣＹ、チモシンベータ−４、Ｙ−染色体、ヒストン脱メチル化酵素ＵＴＹ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰ（Ｗ２）ベータ鎖、リジン特異的脱メチル化酵素５Ｄアイソフォーム１、ミオシン−Ｉｇ、推定ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼＦＡＦ−Ｙ、プロカテプシンＨ、ＤＲＢ１、ＭＨＣ  ＤＲベータＤＲｗ１３バリアント、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１５ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１ベータ鎖前駆体、マイナー組織適合性タンパク質ＨＭＳＤバリアント形態、ＨＬＡ−ＤＲ３、Ｂ鎖、Ｈｌａ−Ｄｒ１（Ｄｒａ、Ｄｒｂ１  ０１０１）内因性ペプチドと複合体化された ヒトクラスＩＩ組織適合性タンパク質（細胞外ドメイン）、ＭＨＣクラスＩＩ  ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＭＨＣクラスＩ  ＨＬＡ−Ａ、ヒト白血球抗原Ｂ、ＲＡＳタンパク質活性化因子様３、アノクタミン−９、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｙ、プロトカドヘリン−１１  Ｙ結合、ＫＩＡＡ００２０、血小板糖タンパク質ＩＩＩａロイシン−３３型特異性抗体軽鎖可変領域、デッドボックス、Ｙアイソフォーム、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘアイソフォーム２、ＨＬＡ−ＤＲＢ１タンパク質、切断型インテグリンベータ３、糖タンパク質ＩＩＩａ、血小板膜糖タンパク質ＩＩｂ、炭酸アンヒドラーゼ１、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１１アルファ鎖前駆体、ＨＬＡ−Ａ１１抗原−Ａ１１．２、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−６８アルファ鎖、ＭＨＣ  ＨＬＡ−Ｂ５１、ＭＨＣクラスＩ抗原ＨＬＡ−Ａ３０、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１アルファ鎖前駆体バリアント、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原Ｂ−５７、ＭＨＣクラスＩ抗原、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ＭＨＣ  ＨＬＡ−ＤＲ−ベータ細胞表面糖タンパク質、ＤＲ７ベータ鎖糖タンパク質、ＭＨＣ  ＤＲ−ベータ、リンパ球抗原、Ｖ型コラーゲンアルファ１、コラーゲンアルファ−２（Ｖ）鎖プレプロタンパク質、ｓｐ１１０核小体タンパク質アイソフォームｄ、インテグリン、アルファ２ｂ（ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体の血小板糖タンパク質ＩＩｂ、抗原ＣＤ４１）、アイソフォームＣＲＡ＿ｃ、４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ４、Ｙアイソフォーム１、未同定タンパク質ＫＩＡＡ１５５１、因子ＶＩＩＩ、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ２Ｂ１７、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−２アルファ鎖、トロンボポエチン、マイナー組織適合性タンパク質ＨＡ−１、リジン特異的脱メチル化酵素５Ｄ、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＰベータ１鎖、非定型ミオシン−ＩｇＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１３ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−３鎖���ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−４６アルファ鎖、Ｐｕｍｉｌｉｏホモログ３、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ、インテグリンアルファ−ＩＩｂ、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１１アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５１アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−３０アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ａ−１アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−５７アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩ組織適合性抗原、Ｂ−４０アルファ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−７ベータ鎖、ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原、ＤＲＢ１−１２ベータ鎖、コラーゲンアルファ−１（Ｖ）鎖、コラーゲンアルファ−２（Ｖ）鎖、Ｓｐ１１０核小体タンパク質、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来するかまたはそれらから選択される同種異系抗原、が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１８７】
［アレルゲン性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質］
本発明の人工核酸分子の少なくとも１つのコーディング領域は、少なくとも１つの「アレルゲン性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」をコードすることができる。用語「アレルゲン性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」または「アレルゲン」は、対象に暴露されたときに、アレルギー反応、つまり、変化した身体反応度（過敏症など）を特徴とする病理学的免疫反応を誘導することができる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。典型的には、「アレルゲン」は「アトピー」、つまり、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に関連した有害な免疫反応に関与する。したがって、用語「アレルゲン」は、典型的にはアトピーに関与し、ＩｇＥ抗体を誘導する物質（ここでは（ポリ）ペプチドまたはタンパク質）を意味する。本明細書で想定される典型的なアレルゲンには、タンパク質性甲殻類由来アレルゲン、昆虫由来アレルゲン、哺乳類アレルゲン、軟体動物由来アレルゲン、植物アレルゲンおよび真菌アレルゲンが含まれる。
【０１８８】
本発明に関して、アレルゲンの例には、アレルゲンＰｅｎ  ｎ  １８、抗原名、Ａｒａ  ｈ  ２．０１アレルゲン、Ｔ細胞１に認識される黒色腫抗原、非特異的脂質輸送タンパク質前駆体（ＬＴＰ）（アレルゲンＭａｌ  ｄ  ３）、オバルブミン、パルブアルブミンベータ、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ＶＡ前駆体、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５ｂ前駆体、ｐｒｕ  ｐ  １、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５ａ、Ｄｅｒ  ｐ  １アレルゲン前駆体、花粉アレルゲンＫＢＧ  ６０前駆体、主要アレルゲンＴｕｒ  ｃ１−Ｔｕｒｂｏ  ｃｏｒｎｕｔｕｓ、ダニグループ２アレルゲンＬｅｐ  ｄ  ２前駆体、Ｌｅｐ  D  ２前駆体、主要ラテックスアレルゲンＨｅｖ  ｂ  ５、主要アレルゲンＣｏｒ  ａ  １．０４０１、主要花粉アレルゲンＡｒｔ  ｖ  １前駆体、主要花粉アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １−Ａ、ベータ−ラクトグロブリン前駆体、アルファ−アミラーゼ阻害剤０．２８前駆体（ＣＩＩＩ）（ＷＭＡＩ−１）、グループＶアレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５．０２０３前駆体、ポリガラクツロナーゼ前駆体、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐＩ、Ｄｅｒ  ｆ  ２アレルゲン、推定非特異的脂質輸送タンパク質２前駆体、毒アレルゲン５前駆体、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  １前駆体、グループＶアレルゲン、Ａ鎖、カルシウム結合花粉アレルゲンＰｈｌ  Ｐ７（ポルカルシン）Ａｔ  １．７５オングストロームの結晶構造、Ｔｒｉ  ｒ  ２アレルゲン、病因関連タンパク質前駆体、グロビンＣＴＴ−ＩＩＩ前駆体、主要アレルゲンＡｌｔ  ａ  １、１３Ｓグロブリン種子貯蔵タンパク質３前駆体（レグミン様タンパク質３）（アレルゲンＦａｇ  ｅ  １）、Ｌｉｔ  ｖ  １トロポミオシン、ゴム延長因子タンパク質、オボムコイド前駆体、ゴム小粒子タンパク質、Ｍａｇ３、アレルゲンＡｒａ  ｈ  １、クローンＰ４１Ｂ前駆体、１３Ｓグロブリン種子貯蔵タンパク質１前駆体（レグミン様タンパク質１）、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  １前駆体、主要花粉アレルゲンＪｕｎ  ａ  １前駆体、スギ塩基性タンパク質前駆体、プロフィリン、グロビンＣＴＴ−ＩＶ前駆体、アルカリセリンプロテアーゼ、グリシニン、コングルチン−７前駆体、２Ｓタンパク質１、グロビンＣＴＴ−ＶＩ前駆体、リボヌクレアーゼミトギリン前駆体、主要花粉アレルゲンＣｙｎ  ｄ  １、メラノサイト刺激ホルモン受容体、Ｐ３４推定チオールプロテアーゼ前駆体、ビシリン様タンパク質、主要アレルゲンＥｑｕ  ｃ  １前駆体、主要アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １、主要アレルゲンＣａｎ  ｆ  １前駆体、Ｂｄ  ３０Ｋ（３４ｋＤａ成熟化種子タンパク質）、主要花粉アレルゲン、主要花粉アレルゲンＨｏｌ  ｌ  １前駆体、カッパカゼイン前駆体、主要アレルゲンＤａｕ  ｃ  １／１、ストレス誘導タンパク質ＳＡＭ２２、主要アレルゲンＡｐｉ  ｇ  １、グリシニンＧ２前駆体、アレルゲンＡｒａｈ３／Ａｒａｈ４、Ｄｅｒ  ｆ  １アレルゲン、ペプチダーゼ１前駆体（ダニグループ１アレルゲンＥｕｒ  ｍ  １）（アレルゲンＥｕｒ  ｍ  Ｉ）、オリジン前駆体、アルファＳ１カゼイン、主要花粉アレルゲンＣｈａ  ｏ  １前駆体、非特異的脂質輸送タンパク質１、コラーゲン、Ｉ型、アルファ２、Ｄｅｒ  Ｐ  １、ペプチダーゼ１前駆体（主要ダニ糞アレルゲンＤｅｒ  ｐ  １）（アレルゲンＤｅｒ  ｐ  Ｉ）、花粉アレ���ゲンＢｅｔ  ｖ  １、ホスホリパーゼＡ２前駆体、ダニグループ２アレルゲンＤｅｒ  ｐ  ２、アレルゲンＭａｇ、主要尿タンパク質前駆体、主要アレルゲンＩポリペプチド鎖２前駆体、Ｐｅｎ  ａ  １アレルゲン、Ｆａｇ  ｅ  １、血清アルブミン前駆体、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  ３、推定アルファ−アミラーゼ阻害剤０．２８、アルブミン種子貯蔵タンパク質、２Ｓ硫黄リッチ種子貯蔵タンパク質前駆体（アレルゲンＢｅｒ  ｅ  １）、種子貯蔵タンパク質ＳＳＰ２、プロヘベイン前駆体、花粉アレルゲン、Ｄｅｒ  ｐ  ２  アレルゲン前駆体、２Ｓ種子貯蔵タンパク質１前駆体、プロヘベイン、２ｓアルブミン、主要アレルゲンＩ、ポリペプチド鎖１、主要アレルゲンＩポリペプチド鎖１前駆体、Ｃｒｙ  ｊ  ＩＢ前駆体、ダニグループ２アレルゲンＤｅｒ  ｆ  ２前駆体、ベータ−カゼイン前駆体、Ｌｅｐ  Ｄ  ２アレルゲン前駆体、アレルゲンＣｒｙ  ｊ  ２（花粉アレルゲン）、ＫＩＡＡ１２２４タンパク質、疎水性種子タンパク質、アレルゲンＢｏｓ  ｄ  ２前駆体、アレルゲンＩＩ、ダニグループ２アレルゲンＤｅｒ  ｐ  ２前駆体、ダニアレルゲンＢｌｏ  ｔ  ５、ペプチダーゼ１前駆体（主要ダニ糞アレルゲンＤｅｒ  ｆ  １）（アレルゲンＤｅｒ  ｆ  Ｉ）、Ｐａｒ  ｊ、Ｃａｎ  ｆ  Ｉ、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ２−Ａ（Ｌｏｌ  ｐ  ＩＩ−Ａ）、パラミオシン、アルファ−Ｓ２−カゼイン前駆体、Ｐ３４推定チオールプロテアーゼ、ベータ−ラクトグロブリン、主要アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５、Ａ鎖、１．４オングストローム分解能で精製された異なるリガンド状態のエリトロクルオリンの構造、グロビンＣＴＴ−ＶＩＩＩ、主要アレルゲンＡｓｐ  ｆ  ２前駆体、トロポミオシン、コアタンパク質［Ｂ型肝炎ウイルス］、オメガグリアジン貯蔵タンパク質、アルファ／ベータ−グリアジンＡ−Ｖ、グループ１４アレルゲンタンパク質、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  １．１前駆体、グリシニンＧ１前駆体、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  ２前駆体、Ｃｒｙ  ｊ  １前駆体、アレルゲンＺｉｚ  ｍ  １、グリシンリッチ細胞壁構造タンパク質１．８前駆体、推定ペクチン酸リアーゼ１７前駆体、ペクチン酸リアーゼ、ペクチン酸リアーゼ前駆体、推定ペクチン酸リアーゼ１８前駆体、主要アレルゲンベータ−ラクトグロブリン、主要アレルゲンＭａｌ  ｄ  １、アルファ−Ｓ１−カゼイン前駆体、２Ｓ種子貯蔵タンパク質１、プレクトロウイルスｓｐｖ１−ｒ８ａ２ｂ  ｏｒｆ  １４膜貫通タンパク質、アレルゲンＩ／ａ、アレルゲンＣｒ−ＰＩ、推定非特異的脂質輸送タンパク質１、Ｃｒ−ＰＩＩアレルゲン、黒色腫抗原ｇｐ１００、アルファ−ラクトアルブミン前駆体、Ａ鎖、アルファ−ラクトアルブミンの異常下部構造、ピロスリン−１前駆体（主要アレルゲンＭｙｒ  ｐ  １）（Ｍｙｒ  ｐ  Ｉ）、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ３（Ｌｏｌ  ｐ  ＩＩＩ）、リポカリン１（涙プレアルブミン）、主要花粉アレルゲンＣｕｐ  ａ  １、メラノサイトタンパク質Ｐｍｅｌ  １７前駆体、主要ハウスダストアレルゲン、非特異的脂質輸送タンパク質１（ＬＴＰ  １）（主要アレルゲンＰｒｕ  ｄ  ３）、非特異的脂質輸送タンパク質１（ＬＴＰ  １）（主要アレルゲンＰｒｕ  ａｒ  ３）、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  １、アルファ−グリアジン、Ｃｒ���ＰＩＩ、アルブミン、アルファ−Ｓ１−カゼイン、主要アレルゲンＩ、リボヌクレアーゼミトギリン、ベータ−カゼイン、ＵＡ３認識アレルゲン、２Ｓ硫黄リッチ種子貯蔵タンパク質１、未同定タンパク質産物、ポリガラクツロナーゼ、主要アレルゲンＰｒｕ  ａｖ  １、Ｄｅｒ  ｐ  １アレルゲン、リアーゼアレルゲン、主要花粉アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １−Ｆ／Ｉ、ガンマ−グリアジン前駆体、５−ヒドロキシトリプタミン受容体２Ｃ（５−ＨＴ−２Ｃ）（セロトニン受容体２Ｃ）（５−ＨＴ２Ｃ）（５−ＨＴＲ２Ｃ）（５ＨＴ−１Ｃ）、オメガ−５グリアジン、エノラーゼ１（２−ホスホグリセリン酸デヒドラターゼ）（２−ホスホ−Ｄ−グリセリン酸ヒドロ−リアーゼ）、推定非特異的脂質輸送タンパク質、アレルゲンＳｉｎ  ａ  １、グルテニン、低分子量サブユニット前駆体、主要ピーナッツアレルゲンＡｒａ  Ｈ  １、ｍａｌ  ｄ  ３、真核翻訳開始因子３サブユニットＤ、チロシナーゼ関連タンパク質−２、ＰＣ４およびＳＦＲＳ１相互作用タンパク質、ＲＡＤ５１様１アイソフォーム１、抗菌ペプチド２、プロテアソームサブユニットアルファ３型、神経細線維重ポリペプチド（ＮＦ−Ｈ）（神経細線維トリプレットＨタンパク質）（２００ｋＤａ神経細線維タンパク質）、スーパーオキシドジスムターゼ、主要花粉アレルゲンＣｏｒ  ａ  １アイソフォームｓ  ５、６、１１および１６、チェリーアレルゲンＰＲＵＡ１、アレルゲンＡｓｐ  ｆ  ４前駆体、Ａ鎖、主要ハウスダスト・ダニアレルゲンＤｅｒ  Ｐ  ２の三次構造、Ｎｍｒ、１０構造、ＲＮＡ結合タンパク質ＮＯＢ１、デルマタン硫酸エピメラーゼ前駆体、Ｔ細胞３に認識される扁平上皮癌抗原、ペプチジル−プロリルシストランスイソメラーゼＢ前駆体、推定グリコシダーゼｃｒｆ１、Ａ鎖、カバ花粉プロフィリン、プロフィリン−１、アベニン前駆体（クローンｐＡｖ１２２）−オートムギ、ガンマ３アベニン、セリアック免疫反応性タンパク質２、ＣＩＰ−２、プロラミン２｛Ｎ末端｝、アベニンガンマ−３−小型裸オートムギ（断片）、主要花粉アレルゲンＯｌｅ  ｅ  １、シトクロムＰ４５０  ３Ａ１、Ｏｌｅ  ｅ  １タンパク質、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０２タンパク質、Ｄｅｒ  ｆ  ２、ＧｒｏＥＬ様シャペロニン、主要アレルゲンＡｒａｈ１、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ、ベータ−１，３−グルカナーゼ様タンパク質、Ａｒａ  ｈ  １アレルゲン、主要アレルゲンＡｌｔ  ａ  １前駆体、Ｂｌａ  ｇ  ４アレルゲン、Ｐｅｒ  ａ  ４アレルゲンバリアント１、Ｌｙｃ  ｅ  ２．０１０１、ペクチン酸リアーゼ２、アレルゲン、仮想タンパク質、推定ペクチン酸リアーゼＰ５９、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  １．４、パタチン−２−Ｋｕｒａｓ  １、カルシウム結合タンパク質、ビシリン種子貯蔵タンパク質、主要アレルゲン性タンパク質Ｍａｌ  ｆ４、ｐｅｌタンパク質、成熟関連ペクチン酸リアーゼ、ペクチン酸リアーゼ／Ａｍｂアレルゲン、Ｂｅｔ  ｖ  ４、ポルカルシンＢｅｔ  ｖ  ４、ダニアレルゲンＤｅｒ  ｆ  ６、アレルゲンＡｌｔ  ａ  ２、細胞外エラスチン分解性メタロプロテイナーゼ、ペクチン酸リアーゼ様タンパク質、ペクチン酸リアーゼＥ、プロフィリン−２、毒アレルゲン５、ククミシン、推定ペルオキシレドキシン、推定ペクチン酸リアーゼ前駆体、血清アルブミン、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  １１、セリン（またはシステイン）プロテイナーゼ阻害因子、分岐群Ｂ（オバルブミン）、メンバー３、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ４前駆体（Ｂｌａ  ｇ  ＩＶ）、アレルゲンＰｅｎ  ｎ  １３、ヒアルロニダーゼＡ、ペクチン酸リアーゼホモログ、推定アレルゲンＣｕｐ  ａ  １、主要花粉アレルゲンＪｕｎ  ｖ  １、推定アレルゲンｊｕｎ  ｏ  １、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  １．２、推定ペクチン酸リアーゼ１３、Ｐ８タンパク質、シトクロムｃ、グルカンエンド−１，３−ベータ−グルコシダーゼ、塩基性液胞アイソフォーム、１３Ｓグロブリン、ベータ−１，３−グルカナーゼ、ベータ−１、３−グルカナーゼ、グルテニン、高分子量サブユニットＤＸ５前駆体、Ｘ型ＨＭＷグルテニン、グルテニン、高分子量サブユニットＤＸ５、高分子量グルテニンサブユニット１Ｄｘ２．１、高分子量グルテニンサブユニット、１１Ｓグロブリン様タンパク質、種子貯蔵タンパク質、アルファ−Ｌ−Ｆｕｃｐ−（１−＞３）−［アルファ−Ｄ−Ｍａｎｐ−（１−＞６）−［ベータ−Ｄ−Ｘｙｌｐ−（１−＞２）］−ベータ−Ｄ−Ｍａｎｐ−（１−＞４）−ベータ−Ｄ−ＧｌｃｐＮＡｃ−（１−＞４）］−Ｄ−ＧｌｃｐＮＡｃ、ベータカゼインＢ、１型非特異的脂質輸送タンパク質前駆体、Ｆａｓ  ＡＭＡ、カスパーゼ−８前駆体、Ｈ抗原糖タンパク質、Ｈ抗原ｇｌ、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０−ベータ、ジヒドロリポアミドＳ−アセチルトランスフェラーゼ（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体のＥ２成分）、アイソフォームＣＲＡ＿ａ、グループＶアレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５．０１０３前駆体、Ｐｈｌ  ｐ６アレルゲン前駆体、グループＶアレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５、主要花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ４前駆体、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  Ｖ、Ｐｈｌ  ｐ  ３アレルゲン、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐＩ前駆体、Ａ鎖、Ｐｈｌ  Ｐ  １の結晶構造、主要オオアワガエリ花粉アレルゲン、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ４、プロフィリン−３、プロフィリン−２／４、花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ２、Ｐｈｌ  ｐ６  ＩｇＥ結合断片、Ｐｈｌｐ５、Ｎ鎖、Ｐｈｌ  Ｐ  ６の結晶構造、亜鉛と共結晶化した主要オオアワガエリ花粉アレルゲン、グループ
ＶアレルゲンＰｈｌ  ｐ  ５．０２０６前駆体、アレルゲン性タンパク質、主要アレルゲンＡｎｉ  ｓ  １、アレルゲンＡｎａ  ｏ  ２、ＥＮＳＰ様タンパク質、ＢＷ  １６ｋＤａアレルゲン、アルファ２（Ｉ）コラーゲン、コラーゲンａ２（Ｉ）、１型コラーゲンアルファ２、Ｃｙｎ  ｄ  １、主要花粉アレルゲンＡｌｎ  ｇ  １（アレルゲンＡｌｎ  ｇ  Ｉ）、アレルゲンＬｅｎ  ｃ  １．０１０１、ガラクトマンナン、アスパラギン酸プロテアーゼＢｌａ  ｇ  ２、アルコールデヒドロゲナーゼ、脂質輸送タンパク質前駆体、アルファ／ベータグリアジン前駆体、Ｄｅｒ  ｆ  ７アレルゲン、Ｄｅｒ  ｐ  ７アレルゲンポリペプチド、非特異的脂質輸送タンパク質、主要アレルゲンＩポリペプチド鎖１、プルニン１前駆体、プルニン２前駆体、１１Ｓレグミンタンパク質、Ａｒａ  ｈ  ７アレルゲン前駆体、ビシリン様タンパク質前駆体、アレルゲンＡｒａｈ６、パルブアルブミン様２、パルブアルブミン様１、カゼインカッパ、リボソーム生物発生タンパク質ＬＡＳ１Ｌ、Ｐｅｎ  ｃ  １、ＳｃｈＳ２１タンパク質、不活性ヒアルロニダーゼＢ、Ｍｕｐ１タンパク質、マクロファージ移動阻害因子、真核翻訳開始因子２サブユニット３、ＣＲ２／ＣＤ２１／Ｃ３ｄ／エプスタイン−バーウイルス受容体前駆体、ＤＮＡトポイソメラーゼ２−アルファ、花粉アレルゲンＣｙｎ  ｄ  ２３、主要アレルゲンＢｌａ  ｇ  １．０２、ペクチンメチルエステラーゼアレルゲン性タンパク質、主要アレルゲンＰｈａ  ａ  ５アイソフォーム、２Ｓアルブミン種子貯蔵タンパク質、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤ＋）、花粉アレルゲンＰｏａ  ｐ  ５、Ｂｌａ  ｇ  １．０２バリアントアレルゲン、部分的、主要花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ５ｂ、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ６．０３０１、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、推定マンニトールデヒドロゲナーゼ、花粉アレルゲンＬｏｌ  ｐ  ４、アスパラギン酸プロテアーゼｐｅｐ１、エノラーゼ、ＩｇＥ結合タンパク質、マイナーアレルゲンＡｌｔ  ａ  ５、ＨＤＭアレルゲン、Ａ鎖、Ｍｂｐ−Ｄｅｒ  Ｐ  ７融合タンパク質の結晶構造、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ６．０２０１、主要アレルゲンＢｌａ  ｇ  １．０１０１、アルファ−アミラーゼ、マイナーアレルゲン、リボソームタンパク質Ｐ２、メタロプロテアーゼ（ＭＥＰ）、オートファジーセリンプロテアーゼＡｌｐ２、アレルゲン性イソフラボンレダクターゼ様タンパク質Ｂｅｔ  ｖ  ６．０１０２、Ａ鎖、抗体およびアレルゲンＢｌａ  Ｇ  ２の複合体の結晶構造、マイナーアレルゲン、チオレドキシンＴｒｘＡ、エノラーゼ、アレルゲンＣｌａ  ｈ  ６、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、分子シャペロンおよびアレルゲンＭｏｄ−Ｅ／Ｈｓｐ９０／Ｈｓｐ１、主要アレルゲンＡｓｐ  Ｆ２、ダニアレルゲンＤｅｒ  ｐ  ３、Ｂ鎖、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  Ｆｕｍｉｇａｔｕｓ  Ｍｎｓｏｄの結晶構造、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴクラス−シグマ）（主要アレルゲンＢｌａ  ｇ  ５）、マイナーアレルゲンＣｌａ  ｈ  ７、未知タンパク質、アレルゲン性セラトプラタニンＡｓｐ  Ｆ１３、ａｒｔ  ｖ  ２アレルゲン、ポルカルシンＡｌｎ  ｇ  ４、主要アレルゲンおよび細胞毒素ＡｓｐＦ１、花粉アレルゲンＱｕｅ  ａ  １アイソフ��ーム、トリプシン様セリンプロテアーゼ、ダニグループ６アレルゲンＤｅｒ  ｐ  ６、アレルゲンＡｓｐ  Ｆ７、細胞壁タンパク質ＰｈｉＡ、６０ｋＤａアレルゲンＤｅｒ  ｆ  １８ｐ、ｈｓｐ７０、Ｓａｌ  ｋ  ３花粉アレルゲン、酸性リボソームタンパク質Ｐ２、Ｂ鎖、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  Ｈｅｒｂａｒｕｍ由来Ｎａｄｐ依存性マンニトールデヒドロゲナーゼの結晶構造、Ａｒｔ  ｖ  ３．０３０１アレルゲン前駆体、６０Ｓリボソームタンパク質Ｌ３、Ｄｅｒ  ｐ  ２０アレルゲン、花粉アレルゲンＳａｌ  ｋ  １、Ｐｅｒ  ａ  ６アレルゲン、ゲルゾリン様アレルゲンＤｅｒ  ｆ  １６、Ａ鎖、主要ＣａｔアレルゲンＦｅｌ  Ｄ  １の四量体形態の構造的特徴付け、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、Ｆｅｌ  ｄ  ４アレルゲン、主要花粉アレルゲンＤａｃ  ｇ  ４、グループＩアレルゲンＡｎｔ  ｏ  Ｉ（１型）、花粉、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ６．０１０１、シスタチン、ダニアレルゲンＤｅｒ  ｐ  ５、アレルゲンＦｒａ  ｅ  １、アレルゲンＡｓｐ  Ｆ４、主要抗原様タンパク質、ＰＲ５アレルゲンＣｕｐ  ｓ  ３．１前駆体、熱ショックタンパク質、アレルゲン前駆体、アルギニンエステラーゼ前駆体、Ｓａｌ  ｋ  ４花粉アレルゲン、６０Ｓ酸性リボソームタンパク質Ｐ１、花粉アレルゲンＪｕｎ  ｏ  ４、ポルカルシンＣｙｎ  ｄ  ７、グループＩ花粉アレルゲン、ペプチジル−プロリルシストランスイソメラーゼ／シクロフィリン、推定、プロフィリン２、花粉アレルゲンＣｙｎ  ｄ  １５、Ｄｅｒ  ｆ  １３アレルゲン、Ｃａｎ  ｆ  ２、ペルオキシソーム様タンパク質、ペプチジルプロリルイソメラーゼ（シクロフィリン）、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ＢＥＴＶ４タンパク質、主要花粉アレルゲンＰｌａ  ｌ  １、ペプチダーゼ、ＭＰＡ３アレルゲン、オオバコ花粉主要アレルゲン、Ｐｌａ  ｌ  １．０１０３、主要アレルゲンＢｌａ  ｇ  １．０１０１、部分的、花粉アレルゲンＡｍｂ  ｐ  ５ａ、Ｄｅｒ  ｆ  １６アレルゲン、花粉アレルゲンＤａｃ  ｇ  ２、ＩｇＥ結合タンパク質Ｃ末端断片（１４８  ＡＡ）、花粉アレルゲンＤａｃ  ｇ  ３、ＰＰＩａｓｅ、ｒＡｓｐ  ｆ  ９、ダニアレルゲンＤｅｒ  ｐ  ７、チオレドキシン、ヒドロラーゼ、主要花粉アレルゲンＰｈａ  ａ  １、Ｄｅｒ  ｐ  １３アレルゲン、Ｂ鎖、Ｄｅｒ  Ｐ  ２のＸ線構造、主要ハウスダスト・ダニアレルゲン、オレオシン３、ペプチジル−プロリルシストランスイソメラーゼ、Ａ鎖、主要ハウスダスト・ダニアレルゲンの結晶構造、Ｄｅｒｆ  ２、Ａ鎖、主要アレルゲンの結晶構造、ゴキブリ類由来Ｂｌａ  Ｇ  ４、Ａｍｂ  ａ  １様タンパク質、Ｄ型ＬＭＷグルテニンサブユニット、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ２、酸性Ｃｙｎ  ｄ  １イソアレルゲンアイソフォーム４前駆体、アルブミン種子貯蔵タンパク質前駆体、チロシン３−モノオキシゲナーゼアイソフォームｂ、Ｎ−糖タンパク質、ＦＡＤ結合オキシドレダクターゼＢＧ６０、Ｂｌｏ  ｔ  ２１アレルゲン、ユビキチンＤ、ヌクレオポリンＮｕｐ３７、非ＰＯＵドメイン含有オクタマー結合タンパク質、転写延長因子ＳＰＴ５、主要アレルゲンＭａｌ  ｄ  １（Ｙｐｒ１０タンパク質）、セルピン−Ｚ２Ｂ、Ｐａｓ  ｎ  １アレルゲン前駆体、アルギニンキナーゼ、Ｌｉｔ  ｖ  ３アレルゲンミオ��ン軽鎖、筋形質カルシウム結合タンパク質、ベータコングリシニンのアルファサブユニット、プルニン、アレルゲンＣｒｙ  ｊ  ２、プレキシン−Ａ４、非特異的脂質輸送タンパク質、低分子量グルテニンサブユニット前駆体、ガンマ−グリアジン、ＧＡＴＡ−１の仲間、ウィルムス腫瘍タンパク質、ユビキチン結合酵素Ｅ２  Ｃ、脂肪酸シンターゼ、ヒストンＨ４、フルクトース−ビスリン酸アルドラーゼＡ、オキシドレダクターゼ、ラクトグロブリンベータ、免疫グロブリンガンマ３重鎖定常領域、Ｐｈｌｐ５前駆体、ダスト・ダニアレルゲン前駆体、熱ショックタンパク質７０、主要アレルゲンＩポリペプチド鎖２、アルファ−ラクトアルブミン前駆体タンパク質、３０ｋＤａ花粉アレルゲン、グループ５アレルゲン前駆体、グループ１アレルゲンＤａｃ  ｇ  １．０１前駆体、未同定タンパク質、未知オオアワガエリタンパク質、カッパ−カゼイン、アルファ−Ｓ１カゼイン、ＳＸＰ／ＲＡＬ−２ファミリータンパク質、リポカリン−１前駆体、アルファプロチオニン、主要アレルゲンＢｅｔ  ｖ  １．０１Ａ、Ｐ２タンパク質、オスモチン、主要ピーナッツアレルゲンＡｒａ  Ｈ  ２、Ｄｅｒ  ｆ  ３アレルゲン、コングルチン、Ａｒａ  ｈ  ６アレルゲン、カテリシジン抗菌ペプチド、コリンエステラーゼ、Ｐｅｒ  ａ  ２アレルゲン、顎下腺アンドロゲン調節タンパク質３Ｂ、キチナーゼ、部分的、アレルゲンＣａｎ  ｆ  ４前駆体、Ｃａｎ  ｆ  ４バリアントアレルゲン前駆体、新生ポリペプチド会合複合体サブユニットアルファ−２、ポルカルシンＰｈｌ  ｐ  ７（カルシウム結合花粉アレルゲンＰｈｌ  ｐ  ７）（Ｐ７）、Ｄｅｒ  ｐ  ＩＩアレルゲン、主要アレルゲンＡｒａ  ｈ１、アレルゲンＡｒａ  ｈ  ２．０２、脂肪酸結合タンパク質、グルタミン酸受容体、グリシニンＡ３Ｂ４サブユニット、プロフィリンイソアレルゲン２、花粉アレルゲンＡｍｂ  ｐ  ５ｂ、カルシウム結合タンパク質イソアレルゲン２、カルシウム結合タンパク質イソアレルゲン１、システインプロテアーゼ、プロフィリンイソアレルゲン１、Ａｒｔ  ｖ  １前駆体のブタクサホモログ、Ａｍｂ  ｐ  ５、Ａｒｔ  ｖ  １のブタクサホモログ（アイソフォーム１）、部分的、抗原Ｅ、推定ペクチン酸リアーゼ前駆体、部分的、花粉アレルゲンＡｍｂ  ａ  ５、Ａｍｂ  ｐ  Ｖアレルゲン、ヘモシアニンサブユニット６、主要花粉アレルゲンＣｈａ  ｏ  ２、トリコヒアリン、アスパラチルエンドペプチダーゼ、ＮＣＲＡ１０、アレルゲンｂｌａ  ｇ  ８、ビテロゲニン、ＮＣＲＡ３、ＮＣＲＡ４、アレルゲンＢｌａ  ｇ  ３アイソフォーム２前駆体、部分的、ＮＣＲＡ２、ＮＣＲＡ１３、ＮＣＲＡ８、ＮＣＲＡ１、Ｂｌａ  ｇ  １１、活性化タンパク質キナーゼＣ様の受容体、ＮＣＲＡ５、ＮＣＲＡ１４、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＮＣＲＡ１２、ＮＣＲＡ７、ＮＣＲＡ１１、トリプシン、トリオースリン酸イソメラーゼ、部分的、ＮＣＲＡ６、構造タンパク質、ＮＣＲＡ１５、ＮＣＲＡ９、ＮＣＲＡ１６、Ｄｅｒ  ｆ  ４アレルゲン、Ｄｅｒ  ｆ  ５アレルゲン、Ｐｈｌ  ｐ６アレルゲン、Ｄｅｒ  ｆ  Ｇａｌ  ｄ  ２アレルゲン、Ｄｅｒｐ＿１９８３０、グルコシルセラミダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、Ｄｅｒ  ｆ  ８アレルゲン、部分的、フルクトースビ���リン酸アルドラーゼ、ＡＴＰシンターゼ、Ｄｅｒ  ｆ  Ａｌｔ  ａ  １０アレルゲン、グルタミンシンテターゼ、Ｄｅｒｐ＿ｃ２３４２５、ミオシン、Ｄｅｒ  ｆ  ８アレルゲン、ＬｙｔＦＭ、Ｄｅｒ  ｆ  １１アレルゲン、セリンプロテアーゼ、グルタチオントランスフェラーゼｍｕ、トリオース−リン酸イソメラーゼ、ユビキノール−シトクロムｃレダクターゼ結合タンパク質様タンパク質、フェリチン、イソメラーゼ、フィラミンＣ、Ｄｅｒ  ｐ  ５、Ｍａｇ４４、部分的、毒、筋特異的タンパク質、Ｄｅｒ  ｆ  ５．０２アレルゲン、Ｍａｇ４４、Ｄｅｒｐ＿ｃ２１４６２、グループ１８アレルゲンタンパク質、Ｄｅｒｆ＿ｃ９４０９、ｎａｐｉｎ型２Ｓアルブミン１前駆体、ｎａｐｉｎ型２Ｓアルブミン３、イソフラボンレダクターゼ様タンパク質ＣＪＰ−６、ペクチン酸リアーゼ１、アレルゲンＣｒｙ  ｊ  ２、部分的、主要アレルゲンＤａｕ  ｃ  １、フィラミン−Ｃ、推定、Ｐｉｓ  ｖ  ５．０１０１アレルゲン１１Ｓグロブリン前駆体、Ｐｉｓ  ｖ  ５、４８ｋＤａ糖タンパク質前駆体、ビシリン、またはこれらのアレルゲンのいずれかのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、に由来するかまたはそれらから選択されるアレルゲンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
［レポータータンパク質］
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子の少なくとも１つのコーディング領域は、少なくとも１つの「レポーター（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」をコードし得る。
【０１９０】
用語「レポーター（ポリ）ペプチドまたはタンパク質」は、レポーター遺伝子から発現される（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。レポーター（ポリ）ペプチドまたはタンパク質は、典型的には使用される発現系に対して異種である。それらの存在および／または機能性は、好ましくは容易に検出、視覚化および／または測定することができる（例えば、蛍光発光、分光法、ルミノメトリーなどによって）。
【０１９１】
レポーター（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の例には、（細菌遺伝子ＩａｃＺによってコードされた）ベータ−ガラクトシダーゼ；ルシフェラーゼ；クロラムフェニルアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）；ＧＵＳ（ベータ−グルクロニダーゼ）；アルカリホスファターゼ；緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）ならびにそのバリアントおよび誘導体（強化された緑色蛍光タンパク質（ｅＧＦＰ）、ＣＦＰ、ＹＦＰ、ＧＦＰ＋など）；アルカリホスファターゼまたは分泌アルカリホスファターゼ；ペルオキシダーゼ、ベータ−キシロシダーゼ；キシルＥ（カテコールジオキシゲナーゼ）；ＴｒｅＡ（トレハラーゼ）；イソギンチャクモドキ（Ｄｉｓｃｏｓｏｍａ）種赤色蛍光タンパク質（ｄｓＲＥＤ）およびそのバリアントおよび誘導体（ｍＣｈｅｒｒｙなど）；ＨｃＲｅｄ；ＡｍＣｙａｎ；ＺｓＧｒｅｅｎ；ＺｓＹｅｌｌｏｗ；ＡｓＲｅｄ；および他の生物発光タンパク質および蛍光タンパク質、が含まれる。「ルシフェラーゼ」という用語は、生物発光を生成することができる酸化酵素のクラスを指す。多くのルシフェラーゼ、例えば、ホタルルシフェラーゼ（例えば、ホタルＰｈｏｔｉｎｕｓ  ｐｙｒａｌｉｓ由来）、ウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ  ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、メトリディアルシフェラーゼ（ＭｅｔＬｕｃ、海洋カイアシ類Ｍｅｔｒｉｄｉａ  ｌｏｎｇａ由来）、エクオレアルシフェラーゼ、渦鞭毛藻ルシフェラーゼ、またはガウシアルシフェラーゼ（Ｇｌｕｃ）、またはこれらのタンパク質のいずれかのアイソフォーム、ホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体が、当該技術分野で知られている。
【０１９２】
［追加のドメイン、タグ、リンカー、配列または因子］
本発明の人工核酸分子の少なくとも１つのコーディング領域は、好ましくは、少なくとも１つの目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に加えて、さらなる（ポリ）ペプチドドメイン、タグ、リンカー、配列または因子をコードし得る。上記の追加のドメイン、タグ、リンカー、配列または因子をコードしている核酸配列は、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている領域に対してフレームにおいて操作可能に結合しており、それにより、コーディング配列の発現が、好ましくは、追加のドメイン、タグ、リンカー、配列または因子に連結された目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の融合産物（または誘導体）を生成する。
【０１９３】
例えば、さらなる（ポリ）ペプチドドメイン、タグ、リンカー、配列または因子をコードしている核酸配列は、好ましくは目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている核酸配列に対してインフレームである。コドン使用頻度は、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子を発現するために想定される宿主に適合し得る。
【０１９４】
好ましくは、本発明の人工核酸分子の少なくとも１つのコーディング領域は、（ａ）エフェクタードメイン；（ｂ）ペプチドまたはプロテインタグ；（ｃ）局在化シグナルまたは配列；（ｄ）核局在化シグナル（ＮＬＳ）；（ｅ）シグナルペプチド；（ｆ）ペプチドリンカー；（ｇ）分泌シグナルペプチド（ＳＳＰ）、（ｈ）二量体化因子、三量体化因子因子、四量体化因子、またはオリゴマー化因子を含む多量体化因子；（ｉ）ウイルス様粒子（ＶＬＰ）形成因子；（ｊ）膜貫通因子；（ｋ）樹状細胞標的化因子；（ｌ）免疫学的アジュバント因子；（ｍ）抗原提示促進因子；（ｎ）２Ａペプチド；（ｏ）タンパク質半減期を延長する因子；および／または（ｐ）翻訳後修飾用因子（例えば、グリコシル化）、の少なくとも１つをさらにコードし得る。
【０１９５】
＜エフェクタードメイン＞
「エフェクタードメイン」という用語は、典型的には標的と相互作用すること、例えば、酵素活性、標的（例えば、配位子、受容体、タンパク質、核酸、ホルモン、神経伝達物質小有機分子）結合、シグナル伝達、免疫賦活などによって、生物学的エフェクター機能を付与する（ポリ）ペプチドまたはタンパク質ドメインを指す。
【０１９６】
エフェクタードメインは、本明細書に記載のような任意の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって好適に（追加的に）コードされ得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に融合または挿入されたエフェクタードメインは、有利には上記（ポリ）ペプチドまたはタンパク質にさらなる生物学的機能または活性を付与し得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わされてコードされる場合、エフェクタードメインは、Ｎ末端、Ｃ末端、および／または目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質内、またはそれらの組み合わせに配置され得る。別のエフェクタードメインを組み合わせてもよい。核酸レベルでは、このようなエフェクタードメインのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のコーディング配列の中、３’から当該コーディング配列、もしくは５’から当該コーディング配列、あるいはそれらの組み合わせに配置される。
【０１９７】
＜ペプチドまたはプロテインタグ＞
「ペプチドまたはプロテインタグ」は、所望の生物学的機能性または特性を付与するために、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に導入される短いアミノ酸配列である。典型的には、「ペプチドタグ」が特定の所望の生物学的特性または機能性の検出、精製、分別、または付加のために使用され得る。
【０１９８】
したがって、ペプチドまたはプロテインタグは、様々な目的のために配置することができる。ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ、ＣｈＩＰ、免疫細胞化学、免疫組織化学、および蛍光計測により、ほとんどすべてのペプチドタグを用いて目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の検出が可能である。ほとんどのプロテインまたはペプチドタグは、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の精製のために利用され得る。いくつかのタグは、生物学的タンパク質半減期を延長するか、または目的の（ポリ）ペプチドおよびタンパク質の溶解性を増加させるか、または（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を細胞区画に局在化させるのを助けるために、探索され得る。
【０１９９】
プロテインまたはペプチドタグは、本明細書に記載のような任意の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（追加的に）コードされ得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に融合または挿入されたプロテインまたはペプチドタグは、例えば、有利には上記（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の検出、精製または分別を可能にし得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わせてコードされる場合、プロテインまたはペプチドタグは、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のＮ末端、Ｃ末端および／または内部、またはそれらの組み合わせに配置され得る。別のプロテインまたはペプチドタグを組み合わせてもよい。プロテインまたはペプチドタグは、繰り返され得るものであり、例えば、タンデムまたはトリプレットで発現され得る。核酸レベルでは、このようなプロテインまたはペプチドタグのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のコーディング配列の中、３’から当該コーディング配列、もしくは５’から当該コーディング配列、あるいはそれらの組み合わせに配置される。
【０２００】
プロテインおよびペプチドタグは、それらの（主要な）機能に基づいて分類することができる。本発明に関して想定されるプロテインおよびペプチドタグの例には以下の群から選択されるタグが含まれるが、これらに限定されない。アフィニティタグは、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の精製を可能にし、キチン結合タンパク質（ＣＢＰ）、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、Ｓｔｒｅｐタグ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、および典型的にはニッケル結合構造を形成する６つのタンデムヒスチジン残基を含むポリ（Ｈｉｓ）タグを含むが、これらに限定されない。可溶化タグは、適切なフォールディングを補助し、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の沈殿を防止し、チオレドキシン（ＴＲＸ）およびポリ（ＮＡＮＰ）を含む。ＭＢＰタグおよびＧＳＴタグは、可溶化タグとしても利用され得る。クロマトグラフィタグは、目的のタンパク質または（ポリ）ペプチドのクロマトグラフィ特性を変化させ、クロマトグラフィ技術によるそれらの分別を可能にする。典型的には、クロマトグラフィタグはＦＬＡＧタグ（典型的にはアミノ酸配列Ｎ−ＤＹＫＤＤＤＤＫ−Ｃ（配列番号３７８）を含み得る）などのポリアニオン性アミノ酸からなる。エピトープタグは、例えば、ウェスタンブロット法、免疫蛍光法または免疫沈降法において、高い親和性抗体に結合することができる短いペプチドシーケンスであるが、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の精製に使用することもできる。エピトープタグは、ウイルスなどの病原性抗原に由来してもよく、Ｖ５タグ（典型的にはパラミクソウイルスＳＶ５のＰ／Ｖタンパク質に由来する短いアミノ酸配列ＧＫＰＩＰＮＰＬＬＧＬＤＳＴを含み得る）、Ｍｙｃタグ（典型的にはヒト癌原遺伝子Ｍｙｃ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ（配列番号３７９）の１０アミノ酸セグメントを含み得る）、ＨＡタグ（典型的にはヒトインフルエンザ血球凝集素タンパク質由来の短いセグメントＹＰＹＤＶＰＤＹＡ（配列番号３８０）を含み得る）、およびＮＥタグを含むが、これらに限定されない。ＧＦＰおよびそのバリアントおよび誘導体（例えば、ｍｆＧＦＰ、ＥＧＦＰ）のような蛍光タグは、（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の検出のために（直接的な視覚的読み出しによって、または抗ＧＦＰ抗体への結合によって）、またはレポーターとして使用することができる。プロテインタグは、特定の酵素的修飾（ビオチンリガーゼによるビオチン化など）または化学修飾（蛍光撮影用ＦｌＡｓＨ−ＥＤＴ２との反応など）を可能にし得る。チオレドキシン、ポリ（ＮＡＮＰ）のようなタグは、タンパク質溶解性を増大させることができ、一方、他のものは、標的タンパク質を所望の細胞区画に局在化させるのを助けることができる。さらなるタグとしては、ＡＢＤｚ１タグ、アデニレートキナーゼ（ＡＫタグ）、カルモジュリン結合ペプチド、ＣｕｓＦ、Ｆｈ８、ＨａｌｏＴａｇ、ヘパリン結合ペプチド（ＨＢタグ）、ケトステロイドイソメラーゼ（ＫＳＩ）、Ｉｎｎｔａｇ、ＰＡ（ＮＺ−１）、ポリアルギニンタグ、ポリリジンタグ、ＳタグおよびＳＵＭＯが含まれる。ペプチドまたはプロテインタグは、組み合わせてもよく、または繰り返してもよい。精製後、プロテインまたはペプチドタグは、特異的タンパク質分解（例えば、ＴＥＶプロテアーゼ、トロンビン、第Ｘａ因子またはエンテロペプチダーゼによる）によって除去され得る場合もある。
【０２０１】
＜核局在化シグナルまたは配列（ＮＬＳ）＞
「核局在化シグナル」または「核局在化配列」（ＮＬＳ）は、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を核に標的化することができるアミノ酸配列であり、言い換えれば、核局在化シグナルは、核移入のために目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を「標識する」。一般に、タンパク質は核外膜を通って核内に入る。核外膜は、同心膜、外膜および内膜からなる。内膜および外膜は複数の部位で連結し、細胞質と核質との間にチャネルを形成している。これらのチャネルは、核膜を横切る運搬を媒介する多タンパク質構造の複合体である核孔複合体（ＮＰＣ）によって占められる。
【０２０２】
核局在化シグナルは、本明細書に記載のような任意の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（追加的に）コードされ得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に融合または挿入された核局在化シグナルは、有利には上記（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のインポーチン（別名カリオフェリン）結合および／または核移入を促進し得る。特定の理論に拘束されるべきではないが、核標的化、例えば、遺伝子編集剤、転写誘導因子またはリプレッサーを意図する治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に融合または挿入される場合、ＮＬＳは特に有用であり得る。しかしながら、ＮＬＳは、本明細書に記載される任意の他の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を用いてコードされてもよい。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わせてコードされる場合、このような核局在化シグナルは、Ｎ末端、Ｃ末端および／または目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質内、またはそれらの組み合わせに配置され得る。また、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、コードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に融合／挿入された２つ以上のＮＬＳをコードし得ることも想定される。核酸レベルでは、このような核局在化シグナル用のコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のコーディング配列の中、３’から当該コーディング配列、もしくは５’から当該コーディング配列、あるいはそれらの組み合わせに配置される。
【０２０３】
典型的には、「ＮＬＳ」は正に帯電したリジンまたはアルギニンの１つ以上の短い配列を含み得るか、またはそれらからなり得るものであり、これらは好ましくはタンパク質表面上に露出される。当該技術分野では、様々なＮＬＳ配列が知られている。本発明で使用するために選択することができる代表例なＮＬＳ配列には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。最もよく特徴付けられた輸送シグナルは、核タンパク質移入のための古典的ＮＬＳ（ｃＮＬＳ）であり、これは、塩基性アミノ酸の１つ（単節型）または２つ（双節型）の連続配列のいずれかからなる。典型的には、単節型モチーフは、ヘリックス破壊残基に先行された塩基性残基のクラスターを特徴とする。同様に、双節型モチーフは、９〜１２残基によって分離された塩基性残基の２つのクラスターからなる。単節型ｃＮＬＳの例としては、ＳＶ４０巨大T抗原ＮＬＳ（１２６ＰＫＫＫＲＲＶ１３２（配列番号３８１））が挙げられ、双節型ｃＮＬＳの例としては、ヌクレオプラスミンＮＬＳ（１５５ＫＲＰＡＡＴＫＫＡＧＱＡＫＫＫＫ１７０（配列番号３８２））が挙げられる。単節型ＮＬＳのＮ末端リジンからの連続残基は、Ｐ１、Ｐ２などと称される。単節型ｃＮＬＳは、典型的にはＰ１位にリジンを必要とし、続いてＰ２およびＰ４の位置に塩基性残基を必要とし、これにより、Ｋ（Ｋ／Ｒ）Ｘ（Ｋ／Ｒ）の緩いコンセンサス配列を生じる（配列番号３８４）（Lange et al. J Biol Chem. 2007 Feb 23; 282(8): 5101-5105）。
【０２０４】
＜シグナルペプチド＞
用語「シグナルペプチド」（分泌シグナルペプチドまたはＳＳＰ、シグナル配列、リーダー配列またはリーダーペプチドと呼ばれることもある）は、典型的には分泌経路に向けられた新たに合成されたタンパク質のＮ末端に通常存在する短いペプチド（通常、１６〜３０アミノ酸長）を指す。これらのタンパク質には、ある細胞小器官（小胞体、ゴルジ、エンドソーム）の内部に存在するもの、細胞から分泌されるもの、あるいはほとんどの細胞膜に挿入されるものなどがある。真核細胞において、シグナルペプチドは典型的にはそれが小胞体の膜に転位された直後に、発生期のポリペプチド鎖から切断される。転座は翻訳と同時に起こり、細胞質のタンパク質−ＲＮＡ複合体（シグナル認識粒子、ＳＲＰ）に依存している。タンパク質フォールディングおよび特定の翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）は、典型的には小胞体（ＥＲ）内で起こる。その後、タンパク質は典型的にはゴルジ小胞に輸送され、分泌される。
【０２０５】
シグナルペプチドは、本明細書に記載のような任意の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（追加的に）コードされ得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に融合または挿入されたシグナルペプチドは、規定された細胞区画（例えば、細胞表面、小胞体（ＥＲ）またはエンドソーム−リソソーム区画）への上記目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の輸送を有利に媒介し得る。好ましくは、シグナルペプチドは、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に導入して、上記（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の分泌を促進することができる。特に、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸がシグナルペプチドに融合している場合、その放出および分布が好ましくは天然に存在するウイルス感染を模倣し、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）がコードされた抗原に曝露されることを確実にするので、適切な分泌は上記抗原に対する免疫応答を誘引するのに役立ち得る。しかしながら、シグナルペプチドは、本明細書に記載される任意の他の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と有用に組み合わせることもできる。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わせてコードされる場合、このようなシグナルペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端および／または目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質内、好ましくはそのＮ末端に配置され得る。核酸レベルでは、このようなシグナルペプチドのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、５’もしくは３’、または目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のコーディング配列内、またはそれらの組み合わせ、好ましくは上記コーディング配列の３’に配置される。
【０２０６】
シグナルペプチドは、典型的にはｎ−およびｃ−領域に挟まれた疎水性コア領域からなるトリパータイト構造を示し得る。典型的には、ｎ−領域は長さが１〜５個のアミノ酸であり、大部分が正に帯電したアミノ酸を含む。疎水性コア領域とシグナルペプチダーゼ切断部位との間に位置するｃ−領域は、典型的には３〜７極であるが、ほとんどが帯電していない、アミノ酸からなる。（いわゆる「（３，１）−規則」に従う）アミノ酸の特定のパターンは、切断部位の近傍に見られ、（切断部位に対して）３位および１位のアミノ酸残基は典型的には小さく、中性である。
【０２０７】
本発明に関して想定されるシグナルペプチドの例には、古典的ＭＨＣ分子または非古典的ＭＨＣ分子のシグナル配列（例えば、ＭＨＣ  ＩおよびＩＩ分子のシグナル配列、例えば、ＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１）、サイトカインまたは免疫グロブリンのシグナル配列、免疫グロブリンまたは抗体の不変鎖のシグナル配列、Ｌａｍｐ１、タパシン、Ｅｒｐ５７、カルレティキュリン、カルネキシン、ＰＬＡＴ、ＥＰＯまたはアルブミンのシグナル配列、およびさらなる膜関連タンパク質、または小胞体（ＥＲ）またはエンドソーム−リソソーム区画に関連するタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましくは、シグナル配列は、（ヒト）ＨＬＡ−Ａ２、（ヒト）ＰＬＡＴ、（ヒト）ｓＥＰＯ、（ヒト）ＡＬＢ、（ヒト）ＩｇＥ−リーダー、（ヒト）ＣＤ５、（ヒト）ＩＬ２、（ヒト）ＣＴＲＢ２、（ヒト）ＩｇＧ−ＨＣ、（ヒト）Ｉｇ−ＨＣ、（ヒト）Ｉｇ−ＬＣ、ＧｐＬｕｃ、（ヒト）Ｉｇカッパまたは上述のタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアント、特に、ＨＬＡ−Ａ２、ＨｓＰＬＡＴ、ｓＨｓＥＰＯ、ＨｓＡＬＢ、ＨｓＰＬＡＴ（ａａ１−２１）、ＨｓＰＬＡＴ（ａａ１−２２）、ＩｇＥ−リーダー、ＨｓＣＤ５（ａａ１−２４）、ＨｓＩＬ２（ａａ１−２０）、ＨｓＣＴＲＢ２（ａａ１−１８）、ＩｇＧ−ＨＣ（ａａ１−１９）、Ｉｇ−ＨＣ（ａａ１−１９）、Ｉｇ−ＬＣ（ａａ１−１９）、ＧｐＬｕｃ（１−１７）、またはＭｍＩｇカッパ、に由来し得る。
【０２０８】
本発明において使用することを想定された、特定のシグナルペプチドおよびそれをコードしている核酸配列は、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２に特に開示されており、参照によりその全部が本願に援用される。
【０２０９】
＜ペプチドリンカー＞
「ペプチドリンカー」または「スペーサー」は、本明細書に記載のような目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（例えば、マルチドメインタンパク質または融合タンパク質）の、ドメイン、一部、または部分を連結する短いアミノ酸配列である。（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質、またはそのドメイン、一部もしくは部分は、好ましくは機能的であり、つまり特定の生物学的機能を果たす。
【０２１０】
ペプチドリンカーは、本明細書に記載のような任意の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（追加的に）コードされ得る。ペプチドリンカーは目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に挿入されてもよく、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、またはそのドメイン、一部もしくは部分の適切なフォールディング、柔軟性および機能を有利に確保し得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わせてコードされる場合、このようなシグナルペプチドは、典型的には上記（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質、またはそれらのドメイン、一部もしくは部分の間に配置される。核酸レベルでは、このようなペプチドリンカーのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、そのドメイン、一部もしくは部分をコードしているコーディング配列の中、５’から当該コーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２１１】
ペプチドリンカーは、典型的には短く（１〜１５０個のアミノ酸、好ましくは１〜５０個のアミノ酸、より好ましくは１〜２０個のアミノ酸を含む）、好ましくは小さい、非極性アミノ酸（例えば、Ｇｌｙ）または極性アミノ酸（例えば、ＳｅｒまたはＴｈｒ）から構成され得る。ペプチドリンカーは当該技術分野において一般に知られており、三つの種類、つまり、柔軟性リンカー、剛性リンカー、および切断可能リンカーに分類することができる。柔軟性リンカーは、通常、結合された（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、またはそのドメイン、一部もしくは部分が、ある程度の動き、柔軟性および／または相互作用を必要とする場合に適用される。柔軟性リンカーは一般に、小さい、非極性アミノ酸（例えば、Ｇｌｙ）または極性アミノ酸（例えば、ＳｅｒまたはＴｈｒ）に富み、良好な柔軟性および溶解性を提供し、結合した（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質、またはそのドメイン、一部もしくは部分の移動性を支持する。例示的な柔軟性リンカーアーム配列は、典型的には約４〜約１０個のグリシン残基を含有する。ＳｅｒまたはＴｈｒの組み込みは、水分子と水素結合を形成することによって水溶液中のリンカーの安定性を維持することができ、したがって、リンカーとタンパク質部分との間の好ましくない相互作用を低減する。
【０２１２】
最も一般的に使用される柔軟性リンカーは、主にＧｌｙおよびＳｅｒ残基の連続配列からなる配列を有する（「ＧＳ」リンカー）。例えば、リンカーは、以下の配列を有し得る：ＧＳ、ＧＳＧ、ＳＧＧ、ＳＧ、ＧＧＳ、ＳＧＳ、ＧＳＳ、およびＳＳＧ。同じ配列を多数回（例えば、二回、三回、四回、五回、または六回）繰り返して、より長いリンカーを生成してもよい。ペプチドリンカーとしてＳまたはＧなどの単一のアミノ酸残基を導入することも考えられる。最も広く使用されている柔軟性リンカーの例としては、（Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｓ）ｎ（配列番号３８３）の配列がある。複製数「ｎ」を調節することによって、このＧＳリンカーの長さを最適化して、結合した（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質、またはそのドメイン、一部もしくは部分の適切な分離および／または柔軟性を達成することができ、または必要なドメイン間相互作用を維持することができる。ＧＳリンカーの他に、多くの他の柔軟性リンカーが当該技術分野で知られている。これらの柔軟性リンカーはまた、ＧｌｙおよびＳｅｒなどの小型または極性アミノ酸に富むが、柔軟性を維持するためにＴｈｒおよびＡｌａなどの追加のアミノ酸、ならびに溶解性を改善するためにＬｙｓおよびＧｌｕなどの極性アミノ酸を含有してもよい。剛性リンカーを用いて、結合した（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質、またはそのドメイン、一部もしくは部分の分離を確実にし、干渉または立体障害を低減することができる。一方、切断可能なリンカーは、インビボで、遊離機能性（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質、またはそのドメイン、一部もしくは部分を放出するために導入され得る。例えば、切断可能なリンカーは、カテプシンまたはトリプシンなどの酵素による切断に敏感なＡｒｇ−ＡｒｇまたはＬｙｓ−Ｌｙｓであり得る。ペプチドリンカーは非免疫原性であってもよく、なくてもよい（つまり、免疫応答を誘引することができる）。Chen et al. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Oct 15; 65(10): 1357-1369は最も一般的に使用されるペプチドリンカーおよびそれらの用途を概説し、参照によりその全部が本願に援用される。目的の特定のペプチドリンカーおよびそれをコードしている核酸配列は特に、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２、ＷＯ２０１７／ＷＯ２００２／０１４４７８Ａ２、ＷＯ２００１／００８６３６Ａ２、ＷＯ２０１３／１７１５０５Ａ２、ＷＯ２００８／０１７５１７Ａ１およびＷＯ１９９７／０４７６４８Ａ１に開示されており、これらも参照によりその全部が援用される。
【０２１３】
＜多量体化因子＞
「多量体化因子」または「多量体化ドメイン」という用語は、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の多量体化を誘導または促進することができる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。当該用語は、オリゴマー化因子、四量体化因子、三量体化因子または二量体化因子を含む。
【０２１４】
多量体化因子は、例えば、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（追加的に）コードされ得る。目的の抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に挿入または融合された多量体化因子は、多量体抗原−複合体または抗原性ナノ粒子の形成を有利に媒介し得るものであり、これらは好ましくは上記抗原に対する免疫応答を誘導、促進または増強し得る。それによって、多量体化因子は、互いに隣り合う複数の抗原（例えば、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）抗原）を示す病原体（例えば、ウイルス）による「自然の」感染を模倣するために使用され得る。しかしながら、多量体化因子は、任意の他の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質とも有用に組み合わせることができる。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わせてコードされる場合、このような多量体化因子は、そのＮ末端、またはＣ末端、またはその両方に配置され得る。核酸レベルでは、このような多量体化因子のためのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、５’から目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のためのコーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２１５】
本発明に関して、目的のポリペプチドまたはタンパク質と組み合わせて使用される場合、このような多量体化因子は、Ｎ末端、Ｃ末端および／または目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質内に配置され得る。核酸レベルでは、このような多量体化因子のためのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、５’から目的のポリペプチドまたはタンパク質のためのコーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２１６】
例示的な二量体化因子は、例えば、熱ショックタンパク質の二量体化因子／ドメイン、免疫グロブリンＦｃドメインおよびロイシンジッパー（転写因子の塩基性領域ロイシンジッパークラスの二量体化ドメイン）から選択され得る。例示的な三量体化因子および四量体化因子は、例えば、操作されたロイシンジッパー（平行三量体状態を採用する操作されたａ−螺旋コイル化コイルペプチド）、腸内細菌ファージＴ４、ＧＣＮ４ｐｌｌ、ＣＣＮ４−ｐＬＩ、およびｐ５３由来のフィブリチンフォルドンドメインから選択され得る。例示的なオリゴマー化因子は、例えば、フェリチン、界面活性剤Ｄ、パラミクソウイルスのリンタンパク質のオリゴマー化ドメイン、補体阻害因子Ｃ４結合タンパク質（Ｃ４ｂｐ）オリゴマー化ドメイン、ウイルス感染性因子（Ｖｉｆ）オリゴマー化ドメイン、無菌アルファモチーフ（ＳＡＭ）ドメイン、およびフォン・ウィルレブランド因子型Ｄドメインから選択され得る。
【０２１７】
フェリチンはオリゴマーを形成し、すべての動物、細菌、および植物において見出される高度に保存されたタンパク質である。フェリチンは、２４個の同一サブユニットのナノ粒子を自発的に形成するタンパク質である。フェリチン−抗原融合構築物は、免疫応答を増強し得る抗原のオリゴマー凝集体または「クラスター」を形成する可能性がある。界面活性剤Ｄタンパク質（ＳＰＤ）は、自発的に自己組織化してオリゴマーを形成する親水性糖タンパク質である。ＳＰＤ−抗原融合構築物は、免疫応答を増強し得る抗原のオリゴマー凝集体または「クラスター」を形成し得る。パラミクソウイルス（ネガティブセンスＲＮＡウイルス）のリンタンパク質は、ウイルスポリメラーゼの転写トランス活性化因子として機能する。リンタンパク質のオリゴマー化は、ウイルスのゲノム複製に重要である。リンタンパク質−抗原融合構築物は、免疫応答を増強し得る抗原のオリゴマー凝集体または「クラスター」を形成し得る。補体阻害因子Ｃ４結合タンパク質（Ｃ４ｂｐ）もまた、オリゴマー抗原凝集体を生成するための融合パートナーとして使用することができる。Ｃ４ｂｐのＣ末端ドメイン（ヒトでは５７アミノ酸残基、マウスでは５４アミノ酸残基）はＣ４ｂｐまたはそれに融合した他のポリペプチドのオリゴマー化に必要かつ十分である。Ｃ４ｂｐ−抗原融合構築物は免疫応答を増強し得る抗原のオリゴマー凝集体または「クラスター」を形成し得る。ウイルス感染性因子（Ｖｉｆ）多量体化ドメインは、インビトロおよびインビボの両方でオリゴマーを形成することが示されている。Ｖｉｆのオリゴマー化は、Ｃ末端ドメインにおける残基１５１〜１６４間の配列マッピング、１６１  ＰＰＬＰ  １６４モチーフ（ヒトＨＩＶ−１では、ＴＰＫＫＩＫＰＰＬＰ）を含む。Ｖｉｆ−抗原融合構築物は、免疫応答を増強し得る抗原のオリゴマー凝集体または「クラスター」を形成し得る。
【０２１８】
無菌アルファモチーフ（ＳＡＭ）ドメインは、多くの生物学的プロセシングに関与する多種多様なタンパク質に存在するタンパク質相互作用モジュ−ルである。約７０残基にわたって広がるＳＡＭドメインは、多様な真核生物に見られる。ＳＡＭドメインは、ホモオリゴマー化およびヘテロオリゴマー化して、複数の自己会合オリゴマー構造を形成することが示されている。ＳＡＭ−抗原融合構築物は、免疫応答を増強し得る抗原のオリゴマー凝集体または「クラスター」を形成し得る。フォン・ウィルブランド因子（ｖＷＦ）は、いくつかのＤ型ドメインを含む：Ｄ１およびＤ２はＮ末端プロペプチド内に存在する一方、残りのＤドメインはオリゴマー化に必要である。ｖＷＦドメインは、様々な血漿タンパク質に見られる：補体因子Ｂ、Ｃ２、Ｃ３およびＣＲ４；インテグリン（ｌ−ドメイン）；ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩおよびＸＩＶ型コラーゲン；および他の細胞外タンパク質。ｖＷＦ−抗原融合構築物は、免疫応答を増強し得る抗原のオリゴマー凝集体または「クラスター」を形成し得る。
【０２１９】
本発明において使用することを想定された、特定の多量体化因子およびそれをコードしている核酸配列は、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２に特に開示されており、参照によりその全部が本願に援用される。
【０２２０】
＜ウイルス様粒子形成因子＞
「ウイルス様粒子形成因子」または「ＶＬＰ−形成因子」という用語は、ウイルス粒子と構造的に類似する非複製および／または非感染ウイルスのような粒子に組み込むことのできる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。ＶＬＰは本質的に、感染性および／または複製性のウイルスゲノムまたはゲノム機能を欠いている。典型的には、ＶＬＰはウイルスゲノムの複製および感染成分の全部または一部を欠いている。
【０２２１】
ＶＬＰ−形成因子は、典型的にはウイルスタンパク質またはファージ構造タンパク質（つまり、エンベロープタンパク質またはカプシドタンパク質）であり、好ましくは、強い適応免疫応答を誘発することができる立体配座エピトープを形成する抗原の反復高密度提示を含む。
【０２２２】
ＶＬＰ−形成因子は、例えば、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（付加的に）コードされ得るものであるが、しかしながら、任意の他の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質とも有用に組み合わせられてもよい。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に挿入または融合されたＶＬＰ−形成因子は、例えば、目的の抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の抗原クラスター化および免疫原性を促進または改善するために使用され得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わせてコードされる場合、このようなＶＬＰ−形成因子は、Ｎ末端、Ｃ末端および／または目的の（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質内に配置され得る。核酸レベルでは、このようなＶＬＰ−形成因子のためのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のためのコーディング配列の中、５’から当該コーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２２３】
例示的なＶＬＰ−形成因子は、ＲＮＡバクテリオファージ、バクテリオファージ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、好ましくはそのカプシドタンパク質またはそのエンベロープタンパク質、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、ノーウォークウイルス、アルファウイルス、レトロウイルス、好ましくはそのＧＡＧタンパク質、レトロトランスポゾンＴｙ、好ましくはタンパク質ｐｉ、ヒト乳頭腫ウイルス、ポリオーマウイルス、タバコモザイクウイルス、フロックハウスウイルス、カウピーモザイクウイルス（ＣＰＭＶ）、カウピークロロティックモットルウイルス（ＣＣＭＶ）、またはソベモウイルスに由来し得る。本発明において使用することを想定された、特定のＶＬＰ−形成因子およびそれをコードしている核酸配列は、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２に特に開示されており、参照によりその全部が本願に援用される。
【０２２４】
＜膜貫通因子＞
「膜貫通因子」または「膜貫通ポリペプチド因子」（「膜貫通ドメイン」または「ＴＭ」とも呼ばれる）は、細胞血漿膜に組み込まれるかまたは固定されるタンパク質中に存在する。したがって、膜貫通因子は、好ましくは、リン脂質膜の融合（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に及ぶことが可能であり、それによって好ましくは固着することが可能な、アミノ酸残基の配列を含むか、またはそれからなる。膜貫通因子は、少なくとも約１５個のアミノ酸残基、好ましくは少なくとも１８、２０、２２、２４、２５、３０、３５または４０個のアミノ酸残基を含み得る。典型的な膜貫通因子は、約２０±５個のアミノ酸の長さである。膜貫通因子を構成するアミノ酸残基は、好ましくは非極性の、主に疎水性アミノ酸から選択される。好ましくは、膜貫通因子のアミノ酸の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上は疎水性であり、例えば、ロイシン、イソロイシン、チロシン、またはトリプトファンであり得る。膜貫通因子は特に、一連の保存されたセリン、トレオニン、およびチロシン残基を含み得る。典型的な膜貫通因子はアルファヘリックス膜貫通因子である。膜貫通因子は、単一疎水性アルファヘリックスまたはベータバレル構造を含み得る；一方、疎水性アルファヘリックスは通常、膜に固定されたタンパク質（例えば、七個の膜貫通ドメイン受容体）中に存在するタンパク質中に存在し、ベータバレル構造は細孔またはチャネルを生成するタンパク質中に存在することが多い。
【０２２５】
膜貫通因子は、例えば、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（付加的に）コードされ得るものであるが、しかしながら、任意の他の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質ともに有用に組み合わせられ得る。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に融合または挿入されたＴＭ因子は、細胞血漿膜において、上記（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に有利に固定され得る。抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の場合、このような固定は、抗原のクラスター化を促進し、その結果、好ましくは増進された免疫応答を生じ得る。しかしながら、ＴＭ因子は、任意の他の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質とも組み合わせることもできる。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わされてコードされる場合、このような膜貫通因子は、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のＮ末端、Ｃ末端および／または内部に配置され得る。核酸レベルでは、このような膜貫通因子のためのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のためのコーディング配列の中、５’から当該コーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２２６】
例示的な膜貫通因子は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）、ＨＩＶ−１のＥｎｖ、ＥＩＡＶ（ウマ感染性貧血ウイルス）、ＭＬＶ（マウス白血病ウイルス）、マウス乳腺腫瘍ウイルス、ＶＳＶ（水疱性口内炎ウイルス）のＧタンパク質、狂犬病ウイルスの膜貫通ドメイン、または七回膜貫通ドメイン受容体の膜貫通因子、から選択され得る。本発明において使用することを想定された、特定の膜貫通因子およびそれをコードしている核酸配列は、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２に特に開示されており、参照によりその全部が本願に援用される。
【０２２７】
＜樹状細胞標的化因子＞
「樹状細胞標的化因子」という用語は、樹状細胞（ＣＤ）を標的とすることができる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。最も強力な抗原提示細胞（ＡＰＣ）である樹状細胞（ＤＣ）は、先天的免疫応答を適応免疫応答に結びつける。それらは病原体／抗原を結合および内部化し、それらの病原体／抗原に対するＴ細胞応答を刺激するために、（ＭＨＣ分子を介して）それらの膜上の抗原の断片を提示する。
【０２２８】
樹状細胞標的化因子は、効果的な免疫応答を刺激および誘導するために、抗原の標的がＤＣになるように、例えば、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（付加的に）コードされ得る。しかしながら、樹状細胞標的化因子は、任意の他の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質とも有用に組み合わせることができる。本発明に関して目的のポリペプチドまたはタンパク質と組み合わせて使用される場合、このような樹状細胞標的化因子は、Ｎ末端、Ｃ末端および／または目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質内に配置され得る。核酸レベルでは、このような樹状細胞因子のためのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、５’から目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のためのコーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２２９】
樹状細胞標的化因子には、好ましくはＣ型レクチン（マンノース受容体（例えば、ＭＲ１、ＤＥＣ−２０５（ＣＤ２０５））、ＣＤ２０６、ＤＣ−ＳＩＧＮ（ＣＤ２０９）、Ｃｌｅｃ９ａ、ＤＣＩＲ、Ｌｏｘ−１、ＭＧＬ、ＭＧＬ−２、Ｃｌｅｃ１２Ａ、デクチン−１、デクチン−２、ランゲリン（ＣＤ２０７））、スカベンジャー受容体、Ｆ４／８０受容体（ＥＭＲ１）、ＤＣ−ＳＴＡＭＰ、抗体のＦｃ部分のための受容体（Ｆｃ受容体）、トール様受容体（例えば、ＴＬＲ２、５、７、８、９）、および補体受容体（例えば、ＣＲ１、ＣＲ２）などのＤＣ表面受容体と相互作用または結合することができる（ポリ）ペプチドおよびタンパク質（例えば、抗体断片、受容体リガンド）が含まれる。
【０２３０】
例示的な樹状細胞標的化因子は、抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体、ＣＤ１．１ｃ特異性一本鎖断片（ｓｃＦｖ）、ＤＥＣ２０５特異性一本鎖断片（ｓｃＦｖ）、可溶性ＰＤ−１、ケモカイン（Ｃモチーフ）リガンドＸＣＬ１、ＣＤ４０リガンド、ヒトＩｇＧ１、マウスＩｇＧ２ａ、抗Ｃｅｌｅｃ  ９Ａ、抗ＭＨＣＩＩ  ｓｃＦｖから選択され得る。本発明において使用することが想定される、特定の樹状細胞標的化因子およびそれらをコードしている核酸配列は、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２、ならびにApostolopoulos et al. J Drug Deliv. 2013; 2013:869718およびKastenmuller et al. Nat Rev Immunol. 2014 Oct;14(10):705-11、に特に開示されており、参照によりそれらの全部が本願に援用される。
【０２３１】
＜免疫学的アジュバント因子＞
「免疫学的アジュバント因子」または「アジュバント因子」という用語は、危険応答（例えば、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ））を誘引し、補体系（例えば、古典的補体経路、代替補体経路、およびレクチン経路に関与するペプチド／タンパク質）を活性化し、または先天的免疫応答（例えば、病原体関連分子パターン分子、ＰＡＭＰ）を誘発することによって、免疫応答を増強する（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。
【０２３２】
免疫学的アジュバント因子は、コードされた抗原への免疫応答を増強するために、例えば、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（付加的に）コードされ得る。しかしながら、免疫学的アジュバント因子は、任意の他の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質とも有用に組み合わせることができる。本発明に関して目的のポリペプチドまたはタンパク質と組み合わせて使用される場合、免疫学的アジュバント因子は、Ｎ末端、Ｃ末端および／または目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質内に配置され得る。核酸レベルでは、このような免疫学的アジュバント因子のためのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のためのコーディング配列の中、５’から当該コーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２３３】
例示的な免疫学的アジュバント因子は、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ６０、ＨＳＰ７０、ｇｐ９６）、フラジェリンＦｌｉＣ、高移動性群ボックス１タンパク質（例えば、ＨＭＧＮ１）、フィブロネクチンのエクストラドメインＡ（ＥＤＡ）、Ｃ３タンパク質断片（例えば、Ｃ３ｄ）、トランスフェリン、β−デフェンシン、または補体系を活性化する任意の他のペプチド／タンパク質ＰＡＭＰ受容体（ＰＲ）リガンド、ＤＡＭＰまたは因子、から選択され得る。本発明において使用することを想定された、特定の免疫学的アジュバント因子およびそれをコードしている核酸配列は、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２に特に開示されており、参照によりその全部が本願に援用される。
【０２３４】
＜抗原提示促進因子＞
「抗原提示促進因子」という用語は、リソソーム／プロテアソームまたはエクソソーム経路への進入の促進、および／または加工された（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子（ＭＨＣ−ＩまたはＭＨＣ−ＩＩ）への装填および提示、および細胞表面上のＭＨＣ結合形態における提示、を媒介することができる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を指す。
【０２３５】
抗原提示促進因子は、コードされた抗原のプロセシングおよびＭＨＣ提示を増進するために、例えば、抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって適切に（付加的に）コードされ得る。しかしながら、抗原提示促進因子は、任意の他の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質とも有用に組み合わせることができる。目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質と組み合わせて使用する場合、抗原提示促進因子は、Ｎ末端、Ｃ末端および／または上記目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質内、またはそれらの組み合わせに配置することができる。核酸レベルでは、このような抗原提示促進因子のためのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のためのコーディング配列の中、５’から当該コーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２３６】
例示的な抗原提示促進因子は、ＭＨＣ不変鎖（ｌｉ）、不変鎖（ｌｉ）リソソーム標的シグナル、リソソーム関連膜タンパク質ＬＡＭＰ−１、リソソーム内在性膜タンパク質ｌｌ（ＬＩＭＰ−ｌｌ）およびＣ１Ｃ２ラクトアドヘリンドメインの選別シグナル、から選択され得る。本発明において使用することを想定された、特定の抗原提示促進因子およびそれをコードしている核酸配列は、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２に特に開示されており、参照によりその全部が本願に援用される。
【０２３７】
＜２Ａペプチド＞
ウイルスの「２Ａペプチド」（「自己切断」ペプチドとも呼ばれる）は、単一のオープンリーディングフレームからの複数タンパク質の発現を可能にする（ポリ）ペプチドまたはタンパク質である。用語「２Ａペプチド」および「２Ａ因子」は、本明細書中で交換可能に使用される。１つの転写物から２つのタンパク質を生成するための２Ａ配列による機構は、リボソームスキップによるものであり、つまり、正常なペプチド結合が２Ａにおいて損なわれ、それにより、１つの翻訳事象から２つの不連続なタンパク質断片が得られる。
【０２３８】
２Ａペプチドは、例えば、切断を必要とする（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によって、適切に（付加的に）コードされ得る。例えば、２Ａペプチドは、２つ以上の抗原性（ポリ）ペプチドの間、または目的のタンパク質とシグナルペプチドとの間、のポリペプチド融合に挿入され得る。このような２Ａペプチドのためのコーディング配列は、典型的には（ポリ）ペプチドまたはタンパク質コーディング配列の間に配置される。２Ａペプチドの自己切断は、好ましくは、少なくとも１つの別個の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（例えば、そのシグナルペプチドのない目的のタンパク質、または２つの目的の抗原性（ポリ）ペプチドもしくはタンパク質）を生じる。２Ａペプチドはまた、適切には、目的の多鎖（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（例えば、抗体）をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子によってコードされ得る。このような人工核酸（ＲＮＡ）分子は、例えば、２Ａペプチドをコードしている核酸配列によって分離された２つの抗体鎖をコードしている２つのコーディング配列を含み得る。
【０２３９】
本発明に関して、目的のポリペプチドまたはタンパク質と組み合わされて使用される場合、２Ａペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端および／または目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質内、またはそれらの組み合わせに配置され得る。核酸レベルでは、このような２Ａペプチドのためのコーディング配列は、典型的にはフレーム内（つまり、同じリーディングフレーム内）、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のためのコーディング配列の中、５’から当該コーディング配列、または３’から当該コーディング配列、に配置される。
【０２４０】
例示的な２Ａペプチドは、口蹄疫ウイルス、ウマ鼻炎Ａウイルス、Ｔｈｏｓｅａ  ａｓｉｇｎａウイルス、豚テシオウイルス−１に由来し得る。本発明において使用することを想定された、特定の２Ａペプチドおよびそれをコードしている核酸配列は、ＷＯ２０１７／０８１０８２Ａ２に特に開示されており、参照によりその全部が本願に援用される。
【０２４１】
アイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片、および誘導体
本明細書に記載される目的の（ポリ）ペプチドおよびタンパク質のそれぞれ、ならびに、適用可能な場合には、追加のタグ、配列、リンカー、因子またはドメインのそれぞれはまた、それらのアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片および誘導体を含む。したがって、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、それらの少なくとも１つのコーディング領域において、少なくとも１つの治療的、抗原性またはアレルゲン性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、および、場合により、本明細書に記載される少なくとも１つの追加のタグ、配列、リンカー、因子もしくはドメイン、またはそれらのアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体をコードし得る。このようなアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片および誘導体は、好ましくは機能的であり、つまり、同じ所望の生物学的特性を示し、および／またはそれぞれの基準（ポリ）ペプチド、タンパク質、タグ、配列、リンカー、因子またはドメインと同じ所望の生物学的機能を発揮することができる。例えば、治療的（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片および誘導体は、好ましくは所望の治療的効果を媒介することができる。抗原性またはアレルゲン性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質のアイソフォーム、ホモログ、バリアント、断片および誘導体は、好ましくは所望の抗原性またはアレルゲン性効果を媒介することができ、つまり、より好ましくは、免疫応答またはアレルゲン性反応を誘導することができる。
【０２４２】
「アイソフォーム」という用語は、本明細書に記載される（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列の翻訳後修飾（ＰＴＭ）バリアントを指す。ＰＴＭは、所定のタンパク質の共有結合または非共有結合修飾をもたらし得る。一般的な翻訳後修飾には、グリコシル化、リン酸化、ユビキチン化、Ｓ−ニトロシル化、メチル化、Ｎ−アセチル化、脂質化、ジスルフィド結合形成、硫酸化、アシル化、脱アミノ化などが含まれる。異なるＰＴＭは、例えば、異なる化学的性質、活性、局在、相互作用または立体配座を生じ得る。
【０２４３】
「ホモログ」という用語は「オルソログ」および「パラログ」を包含する。「オルソログ」は種分化によって共通の祖先遺伝子から進化した異なる種の遺伝子によってコードされた（ポリ）ペプチドまたはタンパク質またはアミノ酸配列である。「パラログ」は、ゲノム内の遺伝子重複を介して生成された遺伝子である。
【０２４４】
（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列に関して、「バリアント」という用語は、「（アミノ酸）配列バリアント」、つまり、基準（または「親」）アミノ酸配列と比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異を有する（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列を指す。アミノ酸変異は、アミノ酸の置換、挿入または欠失を含む。用語（アミノ酸）「置換」は、保存的または非保存的アミノ酸置換を指し得る。いくつかの実施形態において、「バリアント」は本質的に保存的アミノ酸置換を含むことが好ましい場合があり、ここで、同じクラスに由来するアミノ酸は互いに交換される。特に、これらは、脂肪族の側鎖、正または負に帯電した側鎖、側鎖またはアミノ酸における芳香族基、水素結合を形成することができる側鎖、例えば、ヒドロキシル機能を有する側鎖、を有するアミノ酸である。保存的構成によって、例えば、極性側鎖を有するアミノ酸は、対応する極性の側鎖を有する別のアミノ酸によって置換されてもよく、または、例えば、疎水性の側鎖によって特徴付けられたアミノ酸は、対応する疎水性側鎖を有する別のアミノ酸によって置換されてもよい（例えば、セリン（トレオニン）をトレオニン（セリン）に置換、またはロイシン（イソロイシン）をイソロイシン（ロイシン）に置換）。
【０２４５】
好ましくは、本明細書で用いる用語「バリアント」は、翻訳後タンパク質分解プロセシング（これはＮ末端メチオニン、シグナルペプチドの除去、および／または不活性もしくは非機能性タンパク質の活性もしくは機能性タンパク質への変換を含み得る）に供されたプレペプチド、プレプロタンパク質、プロタンパク質、などの天然に存在するバリアント、転写バリアント、ならびに天然および操作された変異体（ポリ）ペプチド、タンパク質およびアミノ酸配列を含む。用語「転写バリアント」または「スプライスバリアント」は、最初に同じ遺伝子から転写されるが、その後、選択的（または差分的）スプライシング（ここで、遺伝子の特定のエクソンは最終的に得られるプロセシングされたメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）内に含まれ得るか、またはそれから除外され得る）に供されるメッセンジャーＲＮＡから産生される（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列のバリアントを指す。本明細書に規定された「バリアント」は、基準（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列に対して、由来するか、単離するか、関連するか、基づくか、または相同であり得る。「バリアント」（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列は、好ましくはそれぞれの基準（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列のアミノ酸配列と、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％、の配列同一性を有し得る。
【０２４６】
（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列に関して、用語「断片」とは、基準（または「親」）（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列の全長アミノ酸配列の連続した部分配列からなる（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列を指す。「断片」とは、そのアミノ酸配列に関して、基準アミノ酸配列と比較してＮ末端、Ｃ末端および／または配列内で切断されたものである。このような切断は、それぞれアミノ酸レベルまたは核酸レベルのいずれかで起こりうる。換言すれば、「断片」は、典型的には全長アミノ酸配列のより短い部分からなり得るものであり、したがって、好ましくは全長基準アミノ酸配列内の対応する連続配列と同一のアミノ酸配列からなる。当該用語は、天然に存在する断片（例えば、天然に存在するインビボプロテアーゼ活性から生じる断片）ならびに操作された断片を含む。断片は、本明細書に記載のような天然に存在する（ポリ）ペプチド、タンパク質もしくはアミノ酸配列、またはそのアイソフォーム、ホモログもしくはバリアントに由来し得る。
【０２４７】
「断片」は、それぞれの基準アミノ酸残基の、少なくとも５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続するアミノ残基、少なくとも７０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも９０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１００個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続するアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続するアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続するアミノ酸残基、または少なくとも２５０個の連続するアミノ酸残基、を含み得る。
【０２４８】
「断片」は、基準アミノ酸配列における連続アミノ酸連続配列に対応するアミノ酸の連続配列からなることが好ましく、ここで、断片は、総（つまり、全長）基準アミノ酸配列の少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも８０％に相当する。「断片」に対して示される配列同一性は、好ましくは全長基準アミノ酸配列に対するものであり得る。（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列の「断片」は、基準アミノ酸配列に対して、好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の、アミノ酸配列同一性を有し得る。
【０２４９】
（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列に関して、「誘導体」という用語は、追加の生物学的特性または機能性を含むまたは欠く基準または「親」（ポリ）ペプチド、タンパク質またはアミノ酸配列の修飾を指す。例えば、（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の「誘導体」は、特定の生物学的機能性（（さらなる）標的への結合能力または酵素活性など）を付与するドメインの導入または除去によって修飾され得る。他の修飾は、薬物動態学的／薬力学的特性（安定性、生物学的半減期、生体利用効率、吸収；分布および／または減少したクリアランス）を調節し得る。「誘導体」は、アミノ酸配列を、翻訳後にまたは核酸配列レベルで導入または除去することによって調製され得る（標準的な遺伝子操作技術を用いて（Sambrook J et al., 2012 (4th ed.), Molecular cloning: a laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York参照））。「誘導体」は、修飾された全長野生型（ポリ）ペプチド、タンパク質もしくはアミノ酸配列、またはそのアイソフォーム、ホモログ、断片もしくはバリアントに由来し得る、つまり、相当しうる。用語「誘導体」には、さらに、翻訳後に例えばＰＥＧ化またはＰＡＳ化によって化学的に修飾されるまたは修飾可能な、（ポリ）ペプチド、タンパク質、またはアミノ酸配列が含まれる。
【０２５０】
いくつかの実施形態によれば、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質に加えて、さらなる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質が本明細書に規定された少なくとも１つのコーディング配列によってコードされる場合、コードされたペプチドまたはタンパク質は、好ましくはヒストンタンパク質ではなく、レポータータンパク質（例えば、ルシフェラーゼ、ＧＦＰおよびそのバリアント（ｅＧＦＰ、ＲＦＰまたはＢＦＰなど））ではなく、および／またはアルファ−グロビン、ガラクトキナーゼおよびキサンチン：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＰＴ）、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）、ベータ−ガラクトシダーゼ、ガラクトキナーゼ、アルカリホスファターゼ、分泌胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）、または抵抗遺伝子（ネオマイシン、ピューロマイシン、ハイグロマイシンおよびゼオシンに対する抵抗遺伝子など）を含むマーカーまたは選択タンパク質ではないことが特に好ましい。好ましい実施形態において、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、レポーター遺伝子またはマーカー遺伝子をコードしない。好ましい実施形態において、人工核酸（ＲＮＡ）分子はルシフェラーゼをコードしない。他の実施形態において、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＧＦＰまたはそのバリアントをコードしない。
【０２５１】
＜核酸配列＞
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、本明細書に記載の任意の所望の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードし得る。具体的には、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、配列番号４２〜４５のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、または、そのホモログ、バリアント、断片、もしくは誘導体を含むかもしくはそれからなる（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング領域を含み得るものであり、好ましくは、配列番号４２〜４５のいずれか一つに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有すアミノ酸配列、またはこれらの配列のいずれかのバリアントもしくは断片、を有する（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング領域を含み得る。
【０２５２】
したがって、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号４６〜４９のいずれか１つに記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり得るか；または、上記核酸配列のいずれか１つに対して少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）の配列同一性を有する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなり得る。
【０２５３】
本発明は、好ましくは上記コードされたタンパク質の発現を増大させるために、本明細書に規定されているＵＴＲ因子に操作可能に連結された目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング領域の有利な組み合わせを想定する。したがって、好ましくは、上記人工核酸は、配列番号５０〜３６８のいずれか１つに記載の核酸配列、またはその（機能的）バリアント、断片、もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列、を含んでいるかまたはそれからなり得る。
【０２５４】
〔核酸分子およびＲＮＡ〕
「核酸」、「核酸分子」または「人工核酸分子」という用語は、任意のＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子を意味し、ポリヌクレオチドと同義で使用される。本明細書において、特定のタンパク質および／またはペプチドをコードしている核酸または核酸配列に言及する場合、上記核酸または核酸配列はそれぞれ、好ましくは、適当な宿主（例えば、人間）において、その発現、つまり、特定のタンパク質またはペプチドをコードしている核酸配列の転写および／または翻訳を可能にする調節配列も含む。
【０２５５】
本発明の人工核酸分子はＤＮＡであってもよく、好ましくはＲＮＡであってもよい。「ＲＮＡ」という用語は、上記分子（つまり、それらのＲＮＡ配列）を形成するために連結されたそれらのヌクレオチドの特異的な連続性によって特徴付けられるリボ核酸分子を指すことが理解されるのであろう。したがって、「ＲＮＡ」という用語は、それぞれの文脈において当業者によって容易に理解されるように、ＲＮＡ分子またはＲＮＡ配列を指すために使用され得る。例えば、本発明に関して使用される「ＲＮＡ」という用語は、好ましくはＲＮＡ分子を指す（上記分子は、特に、その特定のＲＮＡ配列によって特徴付けられる）。本明細書に記載される配列修飾に関して、「ＲＮＡ」という用語は、（修飾された）ＲＮＡ配列に関連すると理解されるものであるが、典型的には（それらのＲＮＡ配列に関して修飾された）得られるＲＮＡ分子も含む。好ましい実施形態において、ＲＮＡは、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、自己複製ＲＮＡまたはレプリコンＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡであり得る。
【０２５６】
［モノシストロン性、バイシストロン性またはマルチシストロン性ＲＮＡ］
好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、モノシストロン性、バイシストロン性、またはマルチシストロン性であってもよい。バイシストロン性またはマルチシストロン性ＲＮＡは、典型的には２つ（バイシストロン性）以上（マルチシストロン性）のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。
【０２５７】
これに関して、オープンリーディングフレームは、ペプチドまたはタンパク質に翻訳可能なコドンの配列である。バイシストロン性またはマルチシストロン性人工核酸（ＲＮＡ）分子中のコーディング配列は、同じか、または好ましくは別個の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードし得る。これに関して、「別個の」（ポリ）ペプチドまたはタンパク質とは、異なるアミノ酸配列を有する異なる遺伝子によってコードされ、異なる生物化学的または生物学的特性を示し、異なる生物学的機能を有し、および／または異なる種に由来する（ポリ）ペプチドまたはタンパク質を意味する。換言すれば、二つ以上の「別個の」（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列は、例えば、（ａ）タンパク質Ａおよびタンパク質Ｂ（ここで、ＡおよびＢはそれぞれ、遺伝子Ａ’およびＢ’に由来する）、または（ｂ）ヒトタンパク質Ａおよびマウスタンパク質Ａ、または（ｃ）タンパク質Ａおよびタンパク質Ａ’（ここで、タンパク質Ａ’はＡのバリアント、断片、または誘導体であり、任意に、Ａと比較して異なるアミノ酸配列および／または異なる生物化学的または生物学的特性を示す）をコードし得る。
【０２５８】
バイシストロン性またはマルチシストロン性人工核酸（ＲＮＡ）分子は、例えば、２つ以上、つまり、少なくとも２、３、４、５、６またはそれ以上の（好ましくは別個の）目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードし得る。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、二つ以上の（好ましくは別個の）目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列は、少なくとも１つのＩＲＥＳ（内部リボソーム進入部位）配列によって、バイシストロン性またはマルチシストロン性人工核酸（ＲＮＡ）分子中で分離され得る。「ＩＲＥＳ」（内部リボソーム進入部位）という用語は、翻訳開始を可能にするＲＮＡ配列を指す。ＩＲＥＳは、単独のリボソーム結合部位として機能することができるが、互いに独立してリボソームによって翻訳されるべきいくつかの（好ましくは別個の）目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質（またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体）をコードするバイシストロン性またはマルチシストロン性人工核酸（ＲＮＡ）分子さえも提供する役割も果たすことができる。本発明において使用することができるＩＲＥＳ配列の例は、ピコルナウイルス（例えば、ＦＭＤＶ）、ペスチウイルス（ＣＦＦＶ）、ポリオウイルス（ＰＶ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣＭＶ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、古典的豚コレラウイルス（ＣＳＦＶ）、マウス角膜白斑ウイルス（ＭＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）またはコオロギ麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ）に由来するものである。
【０２６０】
さらなる実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子の少なくとも１つのコーディング配列は、アミノ酸リンカー配列と連結された、または連結されていない、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個以上の、好ましくは別個の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードし得るものであり、ここで、上記リンカー配列は、剛性リンカー、柔軟性リンカー、切断可能リンカー（例えば、自己切断ペプチド）またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０２６１】
好ましくは、人工核酸（ＲＮＡ）分子は約５０〜約２００００、または１００〜約２００００個のヌクレオチド、好ましくは約２５０〜約２００００個のヌクレオチド、より好ましくは約５００〜約１００００、さらにより好ましくは約５００〜約５０００個のヌクレオチドの長さを含む。
【０２６２】
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、さらに一本鎖構造または、二本鎖構造を有する。二本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡとして提供される場合、人工核酸分子は、好ましくはセンス鎖および対応するアンチセンス鎖を含む。
【０２６３】
［核酸修飾］
本発明の人工核酸分子、好ましくはＲＮＡは、修飾核酸の形態で提供され得る。本発明に関して想定される適切な核酸修飾を以下に記載する。
【０２６４】
好ましい実施形態によれば、本発明の少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子は「修飾されている」、つまり、本明細書に規定されたような少なくとも１つの修飾を含み得る。上記修飾は好ましくは本明細書に記載された配列修飾または（化学）核酸塩基修飾であってもよい。本明細書に規定された「修飾」は、好ましくは上記人工核酸（ＲＮＡ）分子の安定化をもたらす。より好ましくは、したがって、本発明は「安定化された」人工核酸（ＲＮＡ）分子を提供する。好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、したがって、「安定化された」人工核酸（ＲＮＡ）分子、特にｍＲＮＡとして提供することができ、これは、（例えば、エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼによる）インビボ分解に対して本質的に耐性を有する。
【０２６５】
＜核酸塩基修飾＞
本発明の人工核酸分子は、そのヌクレオチドにおいて、より具体的にはリン酸バックボーン、糖部位または核酸塩基において修飾されてもよい。換言すれば、「修飾された」人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ヌクレオチド／ヌクレオシドアナログ／修飾（修飾ヌクレオチドまたはヌクレオシド）、例えば、バックボーン修飾、糖修飾または核酸塩基修飾を含み得ることが本発明において想定される。
【０２６６】
＜リン酸バックボーン修飾＞
本発明の人工核酸分子はバックボーン修飾、つまり、そのリン酸バックボーンにおいて修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。「バックボーン修飾」という用語は、バックボーン修飾された核酸分子を安定化させ得るヌクレオチドのリン酸バックボーンの化学修飾を指す。したがって、「バックボーン修飾」は。上記人工核酸（ＲＮＡ）分子に含まれるヌクレオチドのバックボーンのリン酸塩を化学的に修飾する修飾と理解される。
【０２６７】
バックボーンのリン酸基は、１つ以上の酸素原子を別の置換基で置換することによって修飾され得る。さらに、修飾ヌクレオチドは、本明細書に記載のように、修飾されていないリン酸部分を修飾されたリン酸塩で全置換することを含み得る。
【０２６８】
修飾リン酸基の例としては、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノリン酸、ボラノリン酸エステル、水素ホスホネート、ホスホロアミデート、アルキルまたはアリールホスホネートおよびホスホトリエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ホスホロジチオエートは、両方の非リンク酸素が硫黄に置き換えられている。ホスファートリンカーはまた、リンク酸素を窒素（架橋ホスホロアミデート）、硫黄（架橋ホスホロチオエート）および炭素（架橋メチレン−ホスホネート）で置換することによって修飾され得る。
【０２６９】
好ましくは、「バックボーン修飾」人工核酸分子、好ましくはＲＮＡは、ホスホロチオエート修飾バックボーンを含み得るものであり、ここで、リン酸バックボーンに含まれるリン酸酸素の好ましくは少なくとも１つは硫黄原子で置換される。さらに適切なリン酸バックボーン修飾としては、例えば、帯電ホスホネート酸素がアルキルまたはアリール基、または帯電酸素残基がアルキル化形態で存在するホスホジエステルおよびアルキルホスホトリエステルで置換されている、アルキルおよびアリールホスホネートなどの非イオン性リン酸アナログの組み込みが挙げられる。このようなバックボーン修飾は、典型的にはメチルホスホネート、ホスホロアミダートおよびホスホロチオエート（例えば、シチジン−５’−Ｏ−（１−チオリン酸））からなる群からの修飾を含むが、これらに限定されない。
【０２７０】
＜糖修飾＞
本発明の人工核酸分子は糖修飾、つまり、その糖部位が修飾されたヌクレオチドを含み得る。「糖修飾」という用語は、ヌクレオチドの糖部位の化学修飾を意味する。したがって、「糖修飾」は、人工核酸（ＲＮＡ）分子のヌクレオチドの糖質の化学修飾として理解される。
【０２７１】
例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）は、多くの異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で修飾または置換することができる。「オキシ」２’ヒドロキシル基修飾の例としては、アルコキシまたはアリールオキシ（−ＯＲ、例えば、Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ；２’ヒドロキシルが例えばメチレン架橋によって同じリボース糖の４’炭素に連結される「固定」核酸（locked nucleic acids：ＬＮＡ）；およびアミノ基（−Ｏ−アミノ、ここで、アミノ基（例えば、ＮＲＲ）は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノまたはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノであり得る）またはアミノアルコキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７２】
「デオキシ」修飾は、水素、アミノ（例えば、ＮＨ２；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、またはアミノ酸）を含み；あるいは、アミノ基はリンカーを介して糖に結合してもよく、ここで、リンカーは原子Ｃ、Ｎ、およびＯの１つ以上を含む。
【０２７３】
修飾糖部位は、リボース中の対応する炭素の立体化学的構成と比較して反対の立体化学的構成を有する１つ以上の炭素を含み得る。したがって、糖修飾人工核酸（ＲＮＡ）分子は、糖として、例えば、アラビノースを含むヌクレオチドを含み得る。
【０２７４】
＜核酸塩基修飾＞
発明の人工核酸分子は核酸塩基修飾、つまり、その核酸塩基部分が修飾されたヌクレオチドを含み得る。「核酸塩基修飾」という用語はヌクレオチドの核酸塩基部分の化学修飾を指す。したがって、「核酸塩基修飾」は人工核酸（ＲＮＡ）分子のヌクレオチドの核酸塩基の化学修飾として理解される。その核酸塩基部分（「ヌクレオシドアナログ」または「ヌクレオチドアナログ」とも呼ばれる）が修飾された適切なヌクレオチドまたはヌクレオシドは、有利に、人工核酸（ＲＮＡ）分子の安定性を増大させ、および／またはその少なくとも１つのコーディング領域によってコードされた（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の発現を増進することができる。
【０２７５】
ＲＮＡ中に見られる核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、シトシンおよびウラシルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載のヌクレオチドは、主溝面上で化学的に修飾され得る。いくつかの実施形態では、主溝の化学修飾は、アミノ基、チオール基、アルキル基、ハロゲン基を含み得る。
【０２７６】
以下の好ましい「ヌクレオシド修飾（ヌクレオシドアナログ）」に言及する場合、それぞれの修飾ヌクレオチド（ヌクレオチドアナログ）が等しく想定され、逆もまた同様である。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、ヌクレオチドアナログ／修飾は、核酸塩基修飾から選択され、好ましくは、２−アミノ−６−クロロプリンリボシド−５’−三リン酸、２−アミノプリン−リボシド−５’−三リン酸；２−アミノアデノシン−５’−三リン酸、２’−アミノ−２’−デオキシシチジン−三リン酸、２−チオシチジン−５’−三リン酸、２−チオウリジン−５’−三リン酸、２’−フルオロチミジン−５’−三リン酸、２’−Ｏ−メチル−イノシン−５’−三リン酸、４−チオウリジン−５’−三リン酸、５−アミノアリルシチジン−５’−三リン酸、５−アミノアリルウリジン−５’−三リン酸、５−ブロモシチジン−５’−三リン酸、５−ブロモウリジン−５’−三リン酸、５−ブロモ−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−ブロモ−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、５−ヨードシチジン−５’−三リン酸、５−ヨード−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−ヨードウリジン−５’−三リン酸、５−ヨード−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、５−メチルシチジン−５’−三リン酸、５−メチルウリジン−５’−三リン酸、５−プロピニル−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−プロピニル−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、６−アザシチジン−５’−三リン酸、６−アザウリジン−５’−三リン酸、６−クロロプリンリボシド−５’−三リン酸、７−デアザアデノシン−５’−三リン酸、７−デアザグアノシン−５’−三リン酸、８−アザアデノシン−５’−三リン酸、８−アジドアデノシン−５’−三リン酸、ベンズイミダゾール−リボシド−５’−三リン酸、Ｎ１−メチルアデノシン−５’−三リン酸、Ｎ１−メチルグアノシン−５’−三リン酸、Ｎ６−メチルアデノシン−５’−三リン酸、Ｏ６−メチルグアノシン−５’−三リン酸、プソイドウリジン−５’−三リン酸、またはピューロマイシン−５’−三リン酸、キサントシン−５’−三リン酸、から選択される。特に好ましいのは、５−メチルシチジン−５’−三リン酸、７−デアザグアノシン−５’−三リン酸、５−ブロモシチジン−５’−三リン酸、およびプソイドウリジン−５’−三リン酸から成る塩基修飾ヌクレオチドの群から選択された、塩基修飾のためのヌクレオチドである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオシドには、ピリジン−４−オン  リボヌクレオシド、５−アザ−ウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオウリジン、４−チオ−プソイドウリジン、２−チオ−プソイドウリジン、５−ヒドロキシウリジン、３−メチルウリジン、５−カルボキシメチル−ウリジン、１−カルボキシメチル−プソイドウリジン、５−プロピニル−ウリジン、１−プロピニル−プソイドウリジン、５−タウリノメチルウリジン、１−タウリノメチル−プソイドウリジン、５−タウリノメチル−２−チオ−ウリジン、１−タウリノメチル−４−チオ−ウリジン、５−メチル−ウリジン、１−メチル−プソイドウリジン、４−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、２−メトキシウリジン、２−メトキシ−４−チオ−ウリジン、４−メトキシ−プソイドウリジン、および４−メトキシ−２−チオ−プソイドウリジン、が含まれる。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオシドには、５−アザ−シチジン、プソイドイソシチジン、３−メチル−シチジン、Ｎ４−アセチルシチジン、５−ホルミルシチジン、Ｎ４−メチルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、１−メチル−プソイドイソシチジン、ピロロ−シチジン、ピロロ−プソイドイソシチジン、２−チオ−シチジン、２−チオ−５−メチル−シチジン、４−チオ−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラリン、２−メトキシ−シチジン、２−メトキシ−５−メチル−シチジン、４−メトキシ−プソイドイソシチジン、および４−メトキシ−１−メチル−プソイドイソシチジン、が含まれる。
【０２８０】
他の実施形態では、修飾ヌクレオシドには、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノプリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メチルアデノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、Ｎ６−（ｃｉｓ−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−（ｃｉｓ−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、Ｎ６−グリシニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６−ジメチルアデノシン、７−メチルアデニン、２−メチルチオ−アデニン、および２−メトキシ−アデニンが含まれる。
【０２８１】
他の実施形態において、修飾ヌクレオシドには、イノシン、１−メチル−イノシン、ワイオシン、ワイブトシン、７−デアザ−グアノシン、７−デアザ−８−アザ−グアノシン、６−チオ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアノシン、７−メチル−グアノシン、６−チオ−７−メチル−グアノシン、７−メチルイノシン、６−メトキシ−グアノシン、１−メチルグアノシン、Ｎ２−メチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、１−メチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアノシン、およびＮ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアノシン、が含まれる。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、ヌクレオチドは主溝面上で修飾されてもよく、ウラシルのＣ−５上の水素をメチル基またはハロ基で置換することを含んでもよい。特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは５’−Ｏ−（１−三リン酸）−アデノシン、５’−Ｏ−（１−三リン酸）−シチジン、５’−Ｏ−（１−三リン酸）−グアノシン、５’−Ｏ−（１−三リン酸）−ウリジンまたは５’−Ｏ−（１−三リン酸）−プソイドウリジンである。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本発明の修飾人工核酸（ＲＮＡ）分子は、６−アザ−シチジン、２−チオ−シチジン、α−チオ−シチジン、プソイド−イソ−シチジン、５−アミノアリル−ウリジン、５−ヨード−ウリジン、Ｎ１−メチル−プソイドウリジン、５，６−ジヒドロウリジン、α−チオ−ウリジン、４−チオ−ウリジン、６−アザ−ウリジン、５−ヒドロキシ−ウリジン、デオキシ−チミジン、５−メチル−ウリジン、ピロロ−シチジン、イノシン、α−チオ−グアノシン、６−メチル−グアノシン、５−メチル−シトジン、８−オキソ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、Ｎ１−メチル−アデノシン、２−アミノ−６−クロロ−プリン、Ｎ６−メチル−２−アミノ−プリン、プソイド−イソ−シチジン、６−クロロ−プリン、Ｎ６−メチル−アデノシン、α−チオ−アデノシン、８−アジド−アデノシン、７−デアザ−アデノシン、から選択されるヌクレオシド修飾を含み得る。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、修飾人工核酸（ＲＮＡ）分子（または本明細書に規定されている任意の他の核酸、特にＲＮＡ）は、本明細書に記載のような化学修飾のいずれも含まない。このような修飾人工核酸は、それでも、以下に記載されるような脂質修飾または配列修飾を含み得る。
【０２８５】
＜脂質修飾＞
さらなる実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）は、少なくとも１つの脂質修飾を含み得る。
【０２８６】
本発明のこのような「脂質修飾」人工核酸分子（ＲＮＡ）は、典型的には（ｉ）本明細書に規定されている人工核酸分子（ＲＮＡ）、（ｉｉ）上記人工核酸分子（ＲＮＡ）に共有結合した少なくとも１つのリンカー、（ｉｉｉ）それぞれのリンカーに共有結合した少なくとも１つの脂質、を含む。
【０２８７】
あるいは、「脂質修飾」人工核酸分子（ＲＮＡ）は、上記人工核酸分子（ＲＮＡ）と（リンカーなしで）共有結合した少なくとも１つの人工核酸分子（ＲＮＡ）および少なくとも１つの（二官能性）脂質を含み得る。
【０２８８】
あるいは、「脂質修飾」人工核酸分子（ＲＮＡ）は、（ｉ）人工核酸分子（ＲＮＡ）、（ｉｉ）上記人工核酸分子（ＲＮＡ）に共有結合した少なくとも１つのリンカー、および（ｉｉｉ）それぞれのリンカーに共有結合した少なくとも１つの脂質、さらに（ｉｖ）上記人工核酸分子（ＲＮＡ）に（リンカーなしで）共有結合した少なくとも１つの（二官能性）脂質を含み得る。
【０２８９】
これに関して、脂質修飾が直鎖状人工核酸分子（ＲＮＡ）の末端に存在することが特に好ましい。
【０２９０】
＜配列修飾＞
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡ）は、「配列修飾されている」、つまり、以下に記載するような少なくとも１つの配列修飾を含む。特定の理論に拘束されるべきではないが、このような配列修飾は、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）の安定性を増大させ、および／または発現を増進し得る。
【０２９１】
＜Ｇ／Ｃ含有量修飾＞
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、より好ましくはｍＲＮＡは、そのグアノシン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含有量を修飾することによって、好ましくは少なくとも１つのコーディング配列のＧ／Ｃ含有量を修飾することによって修飾され、それにより、安定化され得る。換言すれば、人工核酸分子（ＲＮＡ）は好ましくはＧ／Ｃ修飾されていてもよく、つまり、好ましくは、Ｇ／Ｃ修飾（コーディング）配列を含んでもよい。
【０２９２】
「Ｇ／Ｃ修飾」核酸（ＲＮＡ）配列は、典型的には修飾野生型核酸（ＲＮＡ）配列に基づき、上記野生型核酸（ＲＮＡ）配列と比較して変更された数のグアノシンおよび／またはシトシンヌクレオチドを含む核酸（ＲＮＡ）配列を含む核酸（ＲＮＡ）を指す。このような変更された数のＧ／Ｃヌクレオチドは、アデノシンまたはチミジンヌクレオチドを含むコドンをグアノシンまたはシトシンヌクレオチドを含む「同義」コドンで置換することによって生成され得る。したがって、コドン置換は、好ましくは、コードされたアミノ酸残基を変化させずに核酸（ＲＮＡ）のＧ／Ｃ含有量のみを変化させる。
【０２９３】
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）のコーディング配列のＧ／Ｃ含有量は、それぞれの野生型、つまり修飾されていない核酸（ＲＮＡ）のコーディング配列のＧ／Ｃ含有量と比較して、修飾されており、特に、増加している。本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくはそれぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）によってコードされたアミノ酸配列と比較して修飾されていない。
【０２９４】
「Ｇ／Ｃ修飾」核酸分子（ＲＮＡ）の提供は、増加したＧ（グアノシン）／Ｃ（シトシン）含有量を有する核酸（ＲＮＡ）配列は、一般的に、増加したＡ（アデノシン）／Ｕ（ウラシル）含有量を有する核酸（ＲＮＡ）配列よりも安定であるという発見に基づく。
【０２９５】
したがって、本発明によれば、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）のコドンは、翻訳されたアミノ酸配列を保持しながら、それぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）と比較して量の増加したＧ／Ｃヌクレオチドを含むように変化している。
【０２９６】
いくつかのコドンが１つの同じアミノ酸をコードするという事（いわゆる遺伝暗号の縮重）に関しては、安定性に最も好ましいコドンを決定することができる（いわゆる代替コドン使用頻度）。本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）によってコードされるアミノ酸に依存して、その野生型配列と比較して、その核酸配列を修飾するための種々の可能性が存在する。コドンにコードされるアミノ酸は、ＧまたはＣヌクレオチドのみを含むので、コドンの修飾は不要である。
【０２９７】
したがって、Ｐｒｏ（ＣＣＣまたはＣＣＧ）、Ａｒｇ（ＣＧＣまたはＣＧＧ）、Ａｌａ（ＧＣＣまたはＧＣＧ）およびＧｌｙ（ＧＧＣまたはＧＧＧ）のコドンは、ＡまたはＵが存在しないので、修飾を必要としない。一方、Ａおよび／またはＵヌクレオチドを含むコドンは、同じアミノ酸をコードするがＡおよび／またはＵを含まない他のコドンに置換されることによって修飾され得る。これらの例は以下の通りである：Ｐｒｏのコドンは、ＣＣＵまたはＣＣＡからＣＣＣまたはＣＣＧに変更され得る；Ａｒｇのコドンは、ＣＧＵまたはＣＧＡまたはＡＧＡまたはＡＧＧからＣＧＣまたはＣＧＧに変更され得る；Ａｌａのコドンは、ＧＣＵまたはＧＣＡからＧＣＣまたはＧＣＧに変更され得る；Ｇｌｙのコドンは、ＧＧＵまたはＧＧＡからＧＧＣまたはＧＧＧに変更され得る。他の場合、ＡまたはＵヌクレオチドがコドンから排除できずとも、Ａおよび／またはＵヌクレオチドの含有量がより少ないコドンを使用することによって、ＡおよびＵの含有量を低下させることができる。これらの例は、以下の通りである：Ｐｈｅのコドンは、ＵＵＵからＵＵＣに変更され得る；Ｌｅｕのコドンは、ＵＵＡ、ＵＵＧ、ＣＵＵまたはＣＵＡからＣＵＣまたはＣＵＧに変更され得る；Ｓｅｒのコドンは、ＵＣＵまたはＵＣＡまたはＡＧＵからＵＣＣ、ＵＣＧまたはＡＧＣに変更され得る；Ｔｙｒのコドンは、ＵＡＵからＵＡＣに変更され得る；Ｃｙｓのコドンは、ＵＧＵからＵＧＣに変更され得る；ＨｉｓのコドンはＣＡＵからＣＡＣに変更され得る；Ｇｌｎのコドンは、ＣＡＡからＣＡＧに変更され得る；Ｉｌｅのコドンは、ＡＵＵまたはＡＵＡからＡＵＣに変更され得る；Ｔｈｒのコドンは、ＡＣＵまたはＡＣＡからＡＣＣまたはＡＣＧに変更され得る；Ａｓｎのコドンは、ＡＡＵからＡＡＣに変更され得る；Ｌｙｓのコドンは、ＡＡＡからＡＡＧに変更され得る；Ｖａｌのコドンは、ＧＵＵまたはＧＵＡからＧＵＣまたはＧＵＧに変更され得る；Ａｓｐのコドンは、ＧＡＵからＧＡＣに変更され得る；Ｇｌｕのコドンは、ＧＡＡからＧＡＧに変更され得る；終止コドンＵＡＡは、ＵＡＧまたはＵＧＡに変更され得る。一方、メチオニン（Ｍｅｔ）（ＡＵＧ）およびトリプトファン（Ｔｒｐ）（ＵＧＧ）のコドンの場合、配列の修飾はできない。上記に列挙した置換は、その特定の野生型核酸配列（つまり、オリジナル配列）と比較して、本発明の人工核酸配列、好ましくはＲＮＡ配列（または本明細書に規定されている任意の他の核酸配列）のＧ／Ｃ含有量を増大させるために、個別に、またはすべての考えられる組み合わせで使用することができる。したがって、例えば、野生型配列中に存在するＴｈｒについての全てのコドンは、ＡＣＣ（またはＡＣＧ）に変更され得る。しかしながら、好ましくは、例えば、上記の置換可能性の組み合わせが使用される：
オリジナル配列（野生型ＲＮＡ）中のＴｈｒをコードするすべてのコドンのＡＣＣ（またはＡＣＧ）への置換および
Ｓｅｒを元来コードするすべてのコドンのＵＣＣ（またはＵＣＧまたはＡＧＣ）への置換；オリジナル配列においてＩｌｅをコードする全てのコドンをＡＵＣにした置換、および、
元来Ｌｙｓをコードする全てのコドンをＡＡＧにした置換、および、
元来Ｔｙｒをコードする全てのコドンをＵＡＣにした置換；オリジナル配列においてＶａｌをコードする全てのコドンをＧＵＣ（またはＧＵＧ）にした置換、および、
元来Ｇｌｕをコードする全てのコドンをＧＡＧにした置換、および、
元来Ａｌａをコードする全てのコドンをＧＣＣ（またはＧＣＧ）にした置換、および、
元来Ａｒｇをコードする全てのコドンをＣＧＣ（またはＣＧＧ）にした置換；オリジナル配列においてＶａｌをコードする全てのコドンをＧＵＣ（またはＧＵＧ）にした置換、および、
元来Ｇｌｕをコードする全てのコドンをＧＡＧにした置換、および、
元来Ａｌａをコードする全てのコドンをＧＣＣ（またはＧＣＧ）にした置換、および、
元来グリシンをコードする全てのコドンをＧＧＣ（またはＧＧＧ）にした置換、および、
元来Ａｓｎをコードする全てのコドンをＡＡＣにした置換；オリジナル配列においてＶａｌをコードする全てのコドンをＧＵＣ（またはＧＵＧ）にした置換、および、
元来Ｐｈｅをコードする全てのコドンをＵＵＣにした置換、および、
元来Ｃｙｓをコードする全てのコドンをＵＧＣにした置換、および、
元来Ｌｅｕをコードする全てのコドンをＣＵＧ（またはＣＵＣ）にした置換、および、
元来Ｇｌｎをコードする全てのコドンをＣＡＧにした置換、および、
元来Ｐｒｏをコードする全てののコドンをＣＣＣ（またはＣＣＧ）にした置換；など。
【０２９８】
好ましくは、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）のコーディング配列のＧ／Ｃ含有量は、同じ目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードする野生型核酸（ＲＮＡ）のコーディング配列のＧ／Ｃ含有量と比較して、少なくとも７％、より好ましくは少なくとも１５％、特に好ましくは少なくとも２０％増加し得る。
【０２９９】
好ましい実施形態によれば、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードする領域中の置換可能コドンの少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％、９５％、またはさらに１００％、または野生型核酸（ＲＮＡ）配列の全配列を置換することができ、それによって得られた「Ｇ／Ｃ修飾」配列のＧ／Ｃ含有量を増加させる。
【０３００】
これに関して、野生型核酸（ＲＮＡ）配列と比較して、人工核酸分子（ＲＮＡ）、好ましくはその少なくとも１つのコーディング配列のＧ／Ｃ含有量を最高（つまり、置換可能コドンの１００％）まで増大させることが特に好ましい。
【０３０１】
＜レアコドンの置換＞
人工核酸分子（ＲＮＡ）の別の好ましい修飾は、翻訳効率は、細胞におけるｔＲＮＡの発生の異なる頻度によっても決定されるという発見に基づく。したがって、いわゆる「レアコドン」が人工核酸分子（ＲＮＡ）中に増加した程度で存在する場合、対応する修飾核酸（ＲＮＡ）配列は、比較的「頻出する」ｔＲＮＡをコードするコドンを含む核酸（ＲＮＡ）配列よりも低い効果で翻訳される。
【０３０２】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明の修飾人工核酸分子（ＲＮＡ）において、コーディング領域はこのように対応する野生型核酸（ＲＮＡ）のコーディング領域と比較して修飾され、その結果、細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列の少なくとも１つのコドンが、細胞内で比較的頻出するものであり、比較的稀なｔＲＮＡと同じアミノ酸を有するｔＲＮＡをコードするコドンと交換される。
【０３０３】
これにより、頻繁に存在するｔＲＮＡが利用可能なコドンが挿入されるように、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）の配列が修飾される。
【０３０４】
そのため、細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型核酸（ＲＮＡ）配列のすべてのコドンは、細胞において比較的頻出し、それぞれの場合において、比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を運ぶｔＲＮＡをコードするコドンと交換され得る。細胞中の特定ｔＲＮＡの頻度は、当業者に周知である；例えば、Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6): 660-666を参照のこと。（ヒト）細胞中の所定のアミノ酸（例えば、Ｇｌｙ）に対して最も頻出するｔＲＮＡを動員するコドンが特に好ましい。
【０３０５】
本発明によれば、修飾された（好ましくは増加した、より好ましくは最大化された）Ｇ／Ｃを、上記人工核酸分子（ＲＮＡ）のコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列を修飾することなく、上記のような「頻出する」コドン使用頻度と組み合わせることが特に好ましい。このような「組み合わせられた」修飾は、好ましくは結果として得られた修飾人工核酸分子（ＲＮＡ）の翻訳効果および安定化の向上をもたらす。
【０３０６】
本明細書に記載の配列修飾（例えば、Ｇ／Ｃ含有量の増加、およびｔＲＮＡの交換）を示す修飾人工核酸分子（ＲＮＡ）は、ＷＯ０２／０９８４４３に説明されているように、コンピュータプログラムの助けを借りて提供することができ、その開示内容は、その全範囲が本発明に含まれる。このコンピュータプログラムを用いて、任意の所望の核酸、特にＲＮＡのヌクレオチド配列をコンピュータを用いて修飾し、それにより、それぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）配列と同じ（非修飾）アミノ酸配列をコードしながら、頻出するｔＲＮＡを動員するコドンと組み合わされた最大Ｇ／Ｃ含有量を示す核酸（ＲＮＡ）配列を有する修飾人工核酸分子（ＲＮＡ）を得ることができる。
【０３０７】
あるいは、基準配列と比較して、Ｇ／Ｃ含有量またはコドン使用のいずれかを個別に変更することもできる。Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０のソースコード（使用した開発環境：Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 with Servicepack 3）もＷＯ０２／０９８４４３に記載されている。
【０３０８】
＜Ａ／Ｕ含有量修飾＞
さらに好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）のリボソーム結合部位のまたはその付近のＡ／Ｕ含有量は、それぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）のリボソーム結合部位のまたはその付近のＡ／Ｕ含有量と比較して増加している。リボソーム結合部位の周りのＡ／Ｕ含有量を増加させることによって、好ましくはリボソーム結合効果が向上し得る。リボソーム結合部位（コザック配列）に結合する効果的なリボソームは、好ましくは人工核酸分子（ＲＮＡ）の効率的な翻訳を促進する。
【０３０９】
＜ＤＳＥ修飾＞
さらに好ましい実施形態によれば、人工核酸分子（ＲＮＡ）は、潜在的に不安定化する配列エレメントに対して修飾され得る。特に、上記人工核酸分子（ＲＮＡ）のコーディング配列および／または５’および／または３’非翻訳領域は、任意の不安定化配列エレメント（ＤＳＥ）を除去することによって、それぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）と比較して修飾され得るが、修飾された人工核酸分子（ＲＮＡ）のコードされたアミノ酸配列は好ましくはそのそれぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）と比較して修飾されない。
【０３１０】
真核生物ＲＮＡは、インビボで核酸分子（ＲＮＡ）の酵素分解を媒介するシグナルタンパク質を引き出すことができる不安定化配列エレメント（ＤＳＥ）を含み得る。例示的なＤＳＥにはＡＵリッチ配列（ＡＵＲＥＳ）が含まれ、これは多数の不安定ＲＮＡの３’−ＵＴＲにおいて生じる（Caput et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83: 1670 to 1674）。トランスフェリン受容体をコードしている遺伝子の３’−ＵＴＲセグメントに含まれる、考えられるエンドヌクレアーゼ、例えば、配列ＧＡＡＣＡＡＧによって認識される配列モチーフもまた、この用語に包含される（Binder et al., EMBO J. 1994, 13: 1969 to 1980）。
【０３１１】
このようなＤＳＥを本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）の核酸配列から、特にそのコーディング領域および／またはその３’および／または５’−ＵＴＲ因子から除去または実質的に除去することによって、人工核酸分子（ＲＮＡ）が好ましくは安定化される。
【０３１２】
したがって、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）は、上記人工核酸分子（ＲＮＡ）が不安定化配列エレメント（ＤＳＥ）を欠くように、それぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）と比較して修飾され得る。
【０３１３】
＜ヒトコドン使用頻度に適応した配列＞
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子のさらに好ましい修飾は、同じアミノ酸をコードしているコドンが典型的には種々の頻度で生じるという知見に基づく。
【０３１４】
さらに好ましい実施形態によれば、修飾された人工核酸分子（ＲＮＡ）において、コーディング配列は、それぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）の対応する領域と比較して修飾される。ここで、当該修飾は、例えば表２に示されるヒトコドン使用頻度において、同じアミノ酸をコードしているコドンの頻度が、そのコドンの自然発生頻度に相当するように行われる。
【０３１５】
例えば、野生型核酸分子（ＲＮＡ）のコーディング配列は、コドン「ＧＣＣ」（Ａｌａ用）が０．４０の頻度で使用され、コドン「ＧＣＴ」（Ａｌａ用）が０．２８の頻度で使用され、コドン「ＧＣＡ」（Ａｌａ用）が０．２２の頻度で使用され、コドン「ＧＣＧ」（Ａｌａ用）が０．１０などの頻度で使用されるなどように適応させられ得る（表２参照）。
【０３１６】
【表２】
2021501572.tif 000004
2021501572.tif 000005
2021501572.tif 000006
【０３１７】
＜コドン最適化された配列＞
上述したように、本発明の好ましい実施形態では、比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型核酸配列の全てのコドンを、同じアミノ酸を担持する比較的頻出するｔＲＮＡを比較的まれなｔＲＮＡとしてコードするコドンと交換することができる。
【０３１８】
最も頻出するコドンが、それぞれのコードされたアミノ酸に対して使用されることが特に好ましい（表２参照、最も頻出するコドンはアスタリスクでマークされている）。このような最適化工程によって、コドン適応指数（ＣＡＩ）を増加させ、最終的にＣＡＩを最大化する。本発明に関して、ＣＡＩが増加または最大化した核酸（ＲＮＡ）配列は、典型的には「コドン最適化」および／または「ＣＡＩ増加」および／または「最大化」核酸（ＲＮＡ）配列と呼ばれる。好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）は少なくとも１つのコーディング配列を含み、ここで、コーディング配列は本明細書に記載のように「コドン最適化」される。より好ましくは、少なくとも１つのコーディング配列のコドン適応指数（ＣＡＩ）は、少なくとも０．５、少なくとも０．８、少なくとも０．９または少なくとも０．９５であり得る。最も好ましくは、少なくとも１つのコーディング配列のコドン適応指数（ＣＡＩ）は１であり得る。
【０３１９】
例えば、野生型核酸分子（ＲＮＡ）のコーディング配列は、最も頻出する（ヒト）コドンがそれぞれのコードされたアミノ酸、例えば、Ａｌａの「ＧＣＣ」またはＣｙｓの「ＴＧＣ」について常に使用されるように適応させられ得る。
【０３２０】
＜Ｃ最適化配列＞
好ましい実施形態によれば、人工核酸分子（ＲＮＡ）は、特にその少なくとも１つのコーディング配列において、その核酸（ＲＮＡ）配列のシトシン（Ｃ）含有量を変化させる、好ましくは増加させることによって修飾される。
【０３２１】
好ましい実施形態において、本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）のコーディング配列のＣ含有量は、それぞれの野生型（非修飾）核酸（ＲＮＡ）のコーディング配列のＣ含有量と比較して、修飾され、好ましくは増加される。本発明の人工核酸分子（ＲＮＡ）の少なくとも１つのコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくはそれぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）によってコードされたアミノ酸配列と比較して修飾されていない。
【０３２２】
好ましい実施形態において、上記修飾人工核酸分子（ＲＮＡ）は、理論上考えられる最大シトシン含有量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％、または少なくとも９０％、あるいは、最大シトシン含有量さえ達成されるように修飾されてもよい。
【０３２３】
さらに好ましい実施形態において、「シトシン含有量を最適化可能」である野生型核酸（ＲＮＡ）配列のコドンの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはさらには１００％が、野生型配列中に存在するものよりも高いシトシン含有量を有するコドンによって置換される。
【０３２４】
さらに好ましい実施形態において、比較的頻出するｔＲＮＡの置換コドンが元の野生型コドンの比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を担持しているならば、細胞において比較的まれなｔＲＮＡのコドンが細胞において比較的頻出するｔＲＮＡのコドンと交換されるように、野生型コーディング配列のいくつかのコドンをさらに修飾してもよい。好ましくは、比較的まれなｔＲＮＡの全てのコドンは、いかなるシトシンも含まないコドンによって排他的にコードされたアミノ酸をコードしているコドンを除き、またはそれぞれ同数のシトシンを含む２つのコドンによってコードされたグルタミン（Ｇｌｎ）を除き、細胞において比較的頻出するｔＲＮＡのコドンによって置換され得る。
【０３２５】
本発明のさらに好ましい実施形態において、修飾人工核酸分子（ＲＮＡ）は、理論上考えられる最大シトシン含有量の少なくとも８０％、または少なくとも９０％、あるいは最大シトシン含有量さえも、細胞中の比較的頻出するｔＲＮＡをコードするコドンによって達成されるように修飾され得るものであり、ここで、少なくとも１つのコーディング領域によってコードされたアミノ酸配列は変化しないままである。
【０３２６】
遺伝暗号の天然の縮退により、２つ以上のコドンが、特定のアミノ酸をコードし得る。したがって、２０個の天然に存在するアミノ酸のうちの１８個は、二つ以上のコドン（ＴｒｙｐおよびＭｅｔを除く）、例えば、２個のコドン（例えば、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ）、３個のコドン（例えば、Ｉｌｅ）、４個のコドン（例えば、Ａｌ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ）または６個のコドン（例えば、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ）によってコードされる。しかしながら、同じアミノ酸をコードしている全てのコドンがインビボ状態で同じ頻度で利用されるわけではない。それぞれの単一の生体によって、典型的なコドン使用プロフィール（profile）が確立される。
【０３２７】
用語「シトシン含有量最適化可能コドン」は、同じアミノ酸をコードしている他のコドンよりも低いシトシン含有量を示すコドンを指す。したがって、同じアミノ酸をコードしており、そのコドン内でより多くのシトシンを示す別コドンに置換され得る任意の野生型コドンは、シトシン最適化可能（Ｃ最適化可能）であると考えられる。野生型コーディング配列内の特定のＣ最適化コドンによるＣ最適化可能野生型コドンのこのような置換は、その全体Ｃ含有量を増加させ、Ｃに富む修飾核酸（ＲＮＡ）配列を反映する。
【０３２８】
いくつかの好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、特にその少なくとも１つのコーディング配列は、全ての潜在的なＣ最適化可能コドンに対してＣ最適化コドンを含んでいるＣ最大化された配列を含むか、またはそれからなる。したがって、理論上置換可能なＣ最適化可能コドンの１００％または全部を、好ましくは、コーディング配列の全長にわたってＣ最適化コドンで置き換えてもよい。
【０３２９】
これに関して、シトシン含有量最適化可能コドンは、同じアミノ酸をコードする他のコドンよりも少ない数のシトシンを含むコドンである。
【０３３０】
アミノ酸ＡｌａをコードするコドンＧＣＧ、ＧＣＡ、ＧＣＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＧＣＣによって交換され得、および／または
ＣｙｓをコードするコドンＵＧＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＵＧＣによって交換され得るものであり、および／または
ＡｓｐをコードするコドンＧＡＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＧＡＣによって交換され得るものであり、および／または
ＰｈｅをコードするコドンＵＵＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＵＵＣによって交換され得るものであり、および／または
ＧｌｙをコードするコドンＧＧＧ、ＧＧＡ、ＧＧＵのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンＧＧＣによって交換され得るものであり、および／または
ＨｉｓをコードするコドンＣＡＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＣＡＣによって交換され得るものであり、および／または
ＩｌｅをコードするコドンＡＵＡ、ＡＵＵのいずれかは、コドンＡＵＣによって交換され得るものであり、および／または
ＬｅｕをコードするコドンＵＵＧ、ＵＵＡ、ＣＵＧ、ＣＵＡ、ＣＵＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＣＵＣによって交換され得るものであり、および／または
ＡｓｎをコードするコドンＡＡＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＡＡＣによって交換され得るものであり、および／または
ＰｒｏをコードするコドンＣＣＧ、ＣＣＡ、ＣＣＵのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンＣＣＣによって交換され得るものであり、および／または
ＡｒｇをコードするコドンＡＧＧ、ＡＧＡ、ＣＧＧ、ＣＧＡ、ＣＧＵのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンＣＧＣによって交換され得るものであり、および／または
ＳｅｒをコードするコドンＡＧＵ、ＡＧＣ、ＵＣＧ、ＵＣＡ、ＵＣＵのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンＵＣＣによって交換され得るものであり、および／または
ＴｈｒをコードするコドンＡＣＧ、ＡＣＡ、ＡＣＵのいずれかは、同じアミノ酸をコードしているコドンＡＣＣによって交換され得るものであり、および／または
ＶａｌをコードするコドンＧＵＧ、ＧＵＡ、ＧＵＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＧＵＣによって交換され得るものであり、および／または
ＴｙｒをコードするコドンＵＡＵは、同じアミノ酸をコードしているコドンＵＡＣによって交換され得る。
【０３３１】
上記のいずれの場合でも、シトシンの数は交換されたコドン当たり１個増加する。コーディング配列のＣ最適化されていない全てのコドン（Ｃ最適化可能コドンに対応する）の交換によって、「Ｃ最大化」コーディング配列が得られる。本発明に関して、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子の少なくとも１つのコーディング配列内のＣ最適化されていないコドンの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％を「Ｃ最適化」コドンで置き換えることができる。
【０３３２】
いくつかのアミノ酸については、Ｃ最適化コドンで置換されたＣ最適化可能コドンの割合は７０％未満であることが好ましく、一方、他のアミノ酸については、Ｃ最適化の全体の割合がコーディング配列の全Ｃ最適化可能な野生型コドンの少なくとも７０％であることを満たすように、置換されたコドンの割合は７０％よりも高くてもよい。
【０３３３】
好ましくは、「Ｃ最適化」人工核酸（ＲＮＡ）分子において、任意の所定のアミノ酸についてのＣ最適化可能な野生型コドンの少なくとも５０％が「Ｃ最適化」コドンによって置き換えられてもよく、例えば、任意の修飾されたＣに富む核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは上記のアミノ酸Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＶａｌおよびＴｙｒのいずれか１つをコードしているＣ最適化可能な野生型コドンにおいて、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％のＣ最適化コドンを含む。
【０３３４】
これに関して、シトシン含有量最適化可能ではなく、少なくとも２つのコドンによってコードされるアミノ酸をコードしているコドンは、さらなる選択プロセシングなしに使用され得る。しかしながら、例えば、ヒト細胞である細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列のコドンは、両方が同じアミノ酸をコードする場合、細胞において比較的頻出するｔＲＮＡをコードするコドンと交換することができる。
【０３３５】
したがって、Ｇｌｕをコードしている比較的まれなコドンＧＡＡは、同じアミノ酸をコードしている比較的頻出するコドンＧＡＧによって交換され得るものであり、および／または
Ｌｙｓをコードしている比較的まれなコドンＡＡＡは、同じアミノ酸をコードしている比較的頻出するコドンＡＡＧによって交換され得るものであり、および／または
Ｇｌｎをコードしている比較的まれなコドンＣＡＡは、同じアミノ酸をコードしている比較的頻出するコドンＣＡＧによって交換され得る。
【０３３６】
これに関して、アミノ酸Ｍｅｔ（ＡＵＧ）およびＴｒｐ（ＵＧＧ）は、それぞれ１つのコドンのみによってコードされ、変化しないままである。終止コドンはシトシン含有量が最適化されていないが、比較的まれな終止コドンであるアンバーやオーカー（ＵＡＡ、ＵＡＧ）は、比較的頻出する終止コドンであるオパール（ＵＧＡ）に交換され得る。
【０３３７】
上記に列挙した単一の置換は、それぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）配列と比較して、修飾人工核酸分子（ＲＮＡ）のシトシン含有量を最適化するために、個々に、ならびに考えられるすべての組み合わせで使用することができる。
【０３３８】
したがって、本明細書に規定されている少なくとも１つのコーディング配列は、さらなるシトシンを含み同じアミノ酸をコードするＣ最適化コドンとコドンが交換されるように、つまり、コードされたアミノ酸配列が、コードされた野生型アミノ酸配列と比較して好ましくは修飾されないように、それぞれの野生型核酸（ＲＮＡ）配列のコーディング配列と比較して、修飾され得る。
【０３３９】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、（本明細書中で特定される５’−ＵＴＲおよび３’−ＵＴＲ因子に加えて）少なくとも１つの本明細書に規定されているコーディング配列を含み、ここで、（ａ）上記人工核酸（ＲＮＡ）分子の少なくとも１つのコーディング配列のＧ／Ｃ含有量は、対応する野生型核酸（ＲＮＡ）、のコーディング配列のＧ／Ｃ含有量と比較して増加している、および／または（ｂ）ここで、上記人工核酸分子（ＲＮＡ）の少なくとも１つのコーディング配列のＣ含有量は、対応する野生型核酸（ＲＮＡ）のコーディング配列のＣ含有量と比較して増加している、および／または（ｃ）ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子の少なくとも１つのコーディング配列におけるコドンはヒトコドン使用頻度に適合し、ここで、コドン適応指数（ＣＡＩ）は好ましくは上記人工核酸（ＲＮＡ）分子の少なくとも１つのコーディング配列において増加または最大化され、ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子によってコードされるアミノ酸配列は好ましくは対応する野生型核酸（ＲＮＡ）によってコードされるアミノ酸配列と比較して修飾されていない。
【０３４０】
＜修飾核酸配列＞
上記の配列修飾は、概して、本明細書に記載の核酸（ＲＮＡ）配列のいずれかに適用され得るものであり、本明細書に規定されている目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている核酸配列を含むかまたはそれらからなるコーディング配列に適用されることが特に想定される。修飾（化学修飾、脂質修飾および配列修飾を含む）は、適切であるかまたは必要であれば、組み合わされた修飾が互いに干渉しないことを条件として、かつ好ましくはコードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質が好ましくは機能的である、つまり所望の生物学的特性を示すかまたは所望の生物学的機能を発揮することを条件として、任意の組み合わせで互いに組み合わされてもよい。
【０３４１】
したがって、好ましい実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも１つのコーディング配列を含み、上記コーディング配列は、上述したように修飾されている。
【０３４２】
したがって、いくつかの好ましい実施形態では、本発明に係る人工核酸（ＲＮＡ）分子は、本明細書に規定された少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、本明細書に規定された少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、および目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング配列を含み、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、配列番号５０〜３６８に記載の核酸配列、または当該配列のいずれか１つのバリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％（高いものほど好ましい）、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３４３】
［５’キャップ］
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、修飾人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは上記人工核酸（ＲＮＡ）分子を安定化させるいわゆる「５’キャップ」の付加によって修飾される。
【０３４４】
「５’キャップ」は、概して成熟ｍＲＮＡの５’末端を「キャップ」するエンティティ、典型的には修飾ヌクレオチドエンティティである。５’キャップは、一般的には、修飾ヌクレオチドによって形成されてもよく、特に、グアニンヌクレオチドの誘導体によって形成されてもよい。好ましくは、５’キャップは、５’末端に対して５’−５’−三リン酸結合を介して連結される。５’キャップは、メチル化されてもよく、例えばｍ７ＧｐｐｐＮであってもよい。７ＧｐｐｐＮにおいて、Ｎは、５’キャップを保有する核酸の、５’末端のヌクレオチドであり、通常、ｍＲＮＡの５’末端である。ｍ７ＧｐｐｐＮは、ポリメラーゼＩＩによって転写されたｍＲＮＡ中に天然に存在する５’キャップ構造であり、それ故に、ｍ７ＧｐｐｐＮは、好ましくは、これに関して、修飾ｍＲＮＡにおいて含まれる「修飾」とは見なされない。したがって、「修飾」人工核酸（ＲＮＡ）分子（または本明細書に規定されている任意の他の核酸、特にＲＮＡ）は、５’キャップとしてｍ７ＧｐｐｐＮを含み得るが、さらに、上記修飾人工核酸（ＲＮＡ）分子（または他の核酸）は典型的には本明細書に規定されている少なくとも１つのさらなる修飾を含む。
【０３４５】
５’キャップ構造のさらなる例には、グリセリル、逆位デオキシ脱塩基残基（部分）、４’，５’メチレンヌクレオチド、１−（ベータ−Ｄ−エリトロフラノシル）ヌクレオチド、４’−チオヌクレオチド、炭素環状ヌクレオチド、１，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオチド、アルファ−ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、トレオ−ペントフラノシルヌクレオチド、非環状３’，４’−セコヌクレオチド、非環状３，４−ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環状３，５−ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、３’−３’−逆位ヌクレオチド部位、３’−３’−逆位脱塩基部位、３’−２’−逆位ヌクレオチド部位、３’−２’−逆位脱塩基部位、１，４−ブタンジオールホスファート、３’−ホスホロアミダート、リン酸ヘキシル、リン酸アミノヘキシル、３’−リン酸塩、３’ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、または橋絡もしくは非架橋性メチルホスホナート部位、が含まれる。これらの修飾５’キャップ構造は、これに関して、少なくとも１つの修飾として見なされる。
【０３４６】
特に好ましい修飾５’キャップ構造は、ｃａｐ１（ｍ７Ｇの隣のヌクレオチドのリボースのメチル化）、ｃａｐ２（ｍ７Ｇの下流２番目ヌクレオチドのリボースのさらなるメチル化）、ｃａｐ３（ｍ７Ｇの下流３番目ヌクレオチドのリボースのさらなるメチル化）、ｃａｐ４（ｍ７Ｇの下流４番目ヌクレオチドのリボースのメチル化）、ＡＲＣＡ（アンチリバースキャップアナログ）、修飾ＡＲＣＡ（例えば、ホスホチオアート修飾ＡＲＣＡ）、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、および２−アジド−グアノシンである。
【０３４７】
好ましい実施形態によれば、人工核酸は、ＲＮＡの５’末端のキャップ構造（ｃａｐ−１）に隣接する１番目のヌクレオチドのリボース−２’−Ｏ位置の２’−Ｏ位置にメチル基を含む。典型的には、基質としてｍ７ＧｐｐｐＮキャップされた人工核酸（好ましくはＲＮＡ）を利用し、メチル供与体としてＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を利用して、キャップされたＲＮＡ（ｃａｐ−０）をメチル化してｃａｐ−１構造を得る、Ｃａｐ  ２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの作用によってメチル化が達成され得る。ｃａｐ−１構造は、ｍＲＮＡ翻訳効率を増加させることが報告されており、したがって、本明細書に記載の本発明の人工核酸、好ましくはＲＮＡの発現効果の改善を促進し得る。
【０３４８】
［ポリ（Ａ）］
さらに好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ポリ（Ａ）配列を含んでいてもよい。
【０３４９】
用語「ポリ（Ａ）配列」はまた、「ポリ（Ａ）テール」または「３’ポリ（Ａ）テール」とも呼ばれ、アデノシンヌクレオチドの配列、例えば、約４００までのアデノシンヌクレオチド、例えば、約２０〜約４００、好ましくは約５０〜約４００、より好ましくは約５０〜約３００、さらにより好ましくは約５０〜約２５０、最も好ましくは約６０〜約２５０個のアデノシンヌクレオチドを意味する。本明細書で用いられるように、「ポリ（Ａ）配列」はまた、約１０〜２００個のアデノシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００個のアデノシンヌクレオチド、より好ましくは約４０〜８０個のアデノシンヌクレオチド、またはさらにより好ましくは約５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドを含み得る。「ポリ（Ａ）配列」は、典型的にはＲＮＡ、特にｍＲＮＡの３’末端に位置する。
【０３５０】
したがって、さらに好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、その３’末端において、典型的には約１０〜２００個のアデノシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００個のアデノシンヌクレオチド、より好ましくは約４０〜８０個のアデノシンヌクレオチド、さらにより好ましくは約５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドのポリ（Ａ）テールを含み得る。
【０３５１】
人工核酸（ＲＮＡ）分子中のポリ（Ａ）配列は、好ましくはＲＮＡインビトロ転写によるＤＮＡ鋳型に由来し得る。あるいは、ポリ（Ａ）配列はまた、ＤＮＡ鋳型から必ずしも転写されることなく、化学合成の一般的な方法によってインビトロで得られ得る。
【０３５２】
さらに、「ポリ（Ａ）配列」または「ポリ（Ａ）テール」は、市販のポリアデニル化キットおよび当該分野で既知の対応するプロトコルを使用して、人工核酸（ＲＮＡ）分子の酵素的ポリアデニル化によって生成され得る。ポリアデニル化は、典型的にはポリ（Ａ）配列の核酸（ＲＮＡ）分子への、例えば、早期ｍＲＮＡへの付加であると理解される。ポリアデニル化はいわゆるポリアデニル化シグナルによって誘発され得る。このシグナルは、好ましくはポリアデニル化される核酸（ＲＮＡ）配列の３’末端の一連のヌクレオチド内に位置する。ポリアデニル化シグナルは、典型的にはアデニンおよびウラシル／チミンヌクレオチドからなる六量体、好ましくは六量体配列ＡＡＵＡＡＡを含む。他の配列、好ましくは六量体配列も考えられる。ポリアデニル化は、例えば、ｐｒｅ−ｍＲＮＡ（早期ｍＲＮＡとも呼ばれる）のプロセシング過程で起こり得る。典型的には、ＲＮＡの成熟（ｐｒｅ−ｍＲＮＡから成熟ｍＲＮＡへの成熟）はポリアデニル化工程を含む。
【０３５３】
したがって、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、特定のタンパク質因子（例えば、切断ポリアデニル化特異因子（ＣＰＳＦ）、切断促進因子（ＣｓｔＦ）、切断因子ＩおよびＩＩ（ＣＦ  ＩおよびＣＦ  ＩＩ）、ポリ（Ａ）ポリメラーゼ（ＰＡＰ））によってポリアデニル化を（転写された）ＲＮＡに搬送するポリアデニル化シグナルを含み得る。
【０３５４】
これに関して、ＮＮ（Ｕ／Ｔ）ＡＮＡコンセンサス配列を含むコンセンサスポリアデニル化シグナルが好ましい。特に好ましい態様において、ポリアデニル化シグナルは、以下の配列の１つを含んでいる：ＡＡ（Ｕ／Ｔ）ＡＡＡまたはＡ（Ｕ／Ｔ）（Ｕ／Ｔ）ＡＡＡ（ここで、ウリジンは通常ＲＮＡにおいて存在し、チミジンは通常ＤＮＡにおいて存在する）。
【０３５５】
［ポリ（Ｃ）］
いくつかの実施形態によれば、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、典型的には約１０〜２００個のシトシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００個のシトシンヌクレオチド、より好ましくは約２０〜７０個のシトシンヌクレオチド、またはさらにより好ましくは約２０〜６０個またはさらに１０〜４０個のシトシンヌクレオチドの３’末端上のポリ（Ｃ）テールを含み得る。
【０３５６】
［ヒストンステムループ（ヒストンＳＬまたはＨＳＬ）］
いくつかの実施形態によれば、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ヒストンステムループ配列／構造を含み得る。このようなヒストンステムループ配列は、好ましくはＷＯ２０１２／０１９７８０に開示されるようなヒストンステムループ配列から選択され、その開示は参照により本願に援用される。
【０３５７】
本発明において好適に使用されるヒストンステムループ配列としては、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の少なくとも１つから選ばれるものが好ましい：
式（Ｉ）（ステム境界エレメントを有さないステムループ配列）：
【０３５８】
【化１】
2021501572.tif 000007
【０３５９】
式（ＩＩ）（ステム境界エレメントを有するステムループ配列）：
【０３６０】
【化２】
2021501572.tif 000008
【０３６１】
式中、
ステム１またはステム２の境界エレメントＮ１−６は、１〜６個の、好ましくは２〜６個の、より好ましくは２〜５個の、さらにより好ましくは３〜５個の、最も好ましくは４〜５個または５個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］は、ステム２のエレメントと逆相補的、または、部分的に逆相補的であり、かつ、５〜７個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここでＮ０−２は、０〜２個の、好ましくは０〜１個の、より好ましくは１個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ここでＮ３−５は、３〜５個の、好ましくは４〜５個の、より好ましくは４個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでＧは、グアノシンまたはその類似物であり、ステム２におけるその相補的なヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置き換えられている条件の下で、任意にシチジンまたはその類似物によって置換されてもよく；
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］は、ステム１およびステム２のエレメントの間に位置しており、かつ、３〜５個のヌクレオチド、より好ましくは４個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここで、それぞれのＮ０−４は、別のＮ０−４から独立して、０〜４個の、好ましくは１〜３個の、より好ましくは１〜２個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；ならびに、
ここで、Ｕ／Ｔは、ウリジン、または任意でチミジンであり；
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］は、ステム１のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ、５〜７個のヌクレオチドが連続した配列であり；
ここでＮ３−５は、３〜５個の、好ましくは４〜５個の、より好ましくは４個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでＮ０−２は、０〜２個の、好ましくは０〜１個の、より好ましくは１個のＮが連続した配列であり、ここで、それぞれのＮは、別のＮから独立して、Ａ、Ｕ、Ｔ、ＧおよびＣから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され；
ここでＣは、シチジンまたはその類似物であり、ステム１におけるその相補的なヌクレオシドであるグアノシンがシチジンによって置換されている条件の下で、任意でグアノシンまたはその類似物によって置換されてもよく；
ここで、
ステム１およびステム２は、互いに、逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、
ここで、当該塩基対の形成は、例えば、ヌクレオチドＡおよびＵ／ＴもしくはＧおよびＣのワトソン−クリック塩基対形成によって、または、非ワトソン−クリック塩基対形成（例えば、ゆらぎ塩基対形成、逆ワトソン−クリック塩基対形成、フーグスティーン型塩基対形成、逆フーグスティーン型塩基対形成）によって、ステム１およびステム２の間で生じ得る。または、ステム１およびステム２は、互いに、部分的に逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、一方のステムにおける１つ以上の塩基が、他方のステムの逆相補的な配列における相補的な塩基を有していないことに基づいて、不完全な塩基対形成がステム１およびステム２の間で生じる場合がある。
【０３６２】
さらなる実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、以下の特定の式（Ｉａ）または（ＩＩａ）の少なくとも１つに記載の少なくとも１つのヒストンステムループ配列を含み得る：
式（Ｉａ）（ステム境界エレメントを有さないステムループ配列）：
【０３６３】
【化３】
2021501572.tif 000009
【０３６４】
式（ＩＩａ）（ステム境界エレメントを有するステムループ配列）：
【０３６５】
【化４】
2021501572.tif 000010
【０３６６】
式中、
Ｎ、Ｃ、Ｇ、ＴおよびＵは上記において規定した通りである。
【０３６７】
さらなる実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、以下の特定の式（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）の少なくとも１つに記載の少なくとも１つのヒストンステムループ配列を含み得る：
式（Ｉｂ）（ステム境界エレメントを有さないステムループ配列）：
【０３６８】
【化５】
2021501572.tif 000011
【０３６９】
式（ＩＩｂ）（ステム境界エレメントを有するステムループ配列）：
【０３７０】
【化６】
2021501572.tif 000012
【０３７１】
式中、
Ｎ、Ｃ、Ｇ、ＴおよびＵは上記において規定した通りである。
【０３７２】
特に好ましいヒストンステムループ配列は、配列ＣＡＡＡＧＧＣＴＣＴＴＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号３７）またはより好ましくは対応するＲＮＡ配列ＣＡＡＡＧＧＣＵＣＵＵＵＵＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号３８）である。
【０３７３】
［構成物］
少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子および任意に少なくとも１つの本明細書に規定されているコーディング配列を含む本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、任意に、少なくとも１つのヒストンステムループ、ポリ（Ａ）および／またはポリ（Ｃ）配列をさらに含んでもよい。その中において、因子は、人工核酸（ＲＮＡ）分子の配列に沿って５’から３’までにおいて任意の順序で起こり得る。
【０３７４】
さらに、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は本明細書に規定されている安定化配列（例えば、グロビン遺伝子のＵＴＲに由来するもの）、ＩＲＥＳ配列などの、本明細書に記載のさらなる因子を含み得る。因子のそれぞれはまた、少なくとも１回、例えば、２回以上、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子中で（特に、二シストロン性またはマルチシストロン性構成物において）、繰り返され得る。例えば、個々の因子は、以下の順序で本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子中、好ましくはＲＮＡ中に存在し得る：
５’−コーディング配列−ヒストンステムループ−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−３’；または
５’−コーディング配列−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−ヒストンステムループ−３’；または
５’−コーディング配列−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−３’；または
５’−コーディング配列−ポリアデニル化シグナル−ヒストンステムループ−３’；または
５’−コーディング配列−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−３’；または
５’−コーディング配列−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−３’；または
５’−コーディング配列−安定化配列−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−ヒストンステムループ−３’；または
５’−コーディング配列−安定化配列−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列−ヒストンステムループ−３’など。
【０３７５】
さらなる実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、任意で、以下の構造因子の少なくとも１つをさらに含み得る：ヒストンステムループ構造、好ましくはその３’非翻訳領域におけるヒストンステムループ；５’キャップ構造；ポリ−Ａテール；および／またはポリ（Ｃ）配列。
【０３７６】
具体的には、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは５’から３’の方向に以下の因子を含み得る：
ａ）５’キャップ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮまたはＣａｐ１；
ｂ）本明細書に規定されている５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる５’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号項１〜２２に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む５’−ＵＴＲ因子；
ｃ）少なくとも１つの本明細書に規定されているコーディング配列；
ｄ）本明細書に規定されている３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる３’−ＵＴＲ因子であって、好ましくは配列番号２３〜３６に記載の核酸配列に対応する核酸配列またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含む３’−ＵＴＲ因子、
ｅ）任意に、好ましくは１０〜１０００、１０〜５００、１０〜３００、１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０または５０〜７０個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ（Ａ）テール、
ｆ）任意に、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０または１０〜４０個のシトシンヌクレオチドからなるポリ（Ｃ）テール、および
ｇ）任意に、ヒストンステムループ。
【０３７７】
好ましい人工核酸構成物を、以下に詳細に記載する。
【０３７８】
ＨＳＤ１７Ｂ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＰＳＭＢ３由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号５４〜６０のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３７９】
ＮＤＵＦＡ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＰＳＭＢ３由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１８８〜１９３のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８０】
ＳＬＣ７Ａ３由来５’−ＵＴＲ因子およびＰＳＭＢ３由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３１３〜３１９のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８１】
ＮＯＳＩＰ由来５’−ＵＴＲ因子およびＰＳＭＢ３由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２２９〜２３５のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８２】
ＮＯＳＩＰ由来５’−ＵＴＲ因子およびＧＮＡＳ由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２５０〜２５６のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８３】
ＭＰ６８由来５’−ＵＴＲ因子およびＰＳＭＢ３由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１４５〜１５１のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８４】
ＭＰ６８由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＡＳＰ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１５２〜１５８のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８５】
ＭＰ６８由来５’−ＵＴＲ因子およびＧＮＡＳ由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１６６〜１７２のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８６】
ＵＢＱＬＮ２由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＵＢＱＬＮ２遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３６２〜３６８のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８７】
ＡＳＡＨ１由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＡＳＡＨ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号９６〜１０２のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８８】
ＨＳＤ１７Ｂ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号８９〜９５のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３８９】
ＨＳＤ１７Ｂ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＡＳＰ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号６１〜６７のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９０】
ＮＯＳＩＰ由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＯＸ６Ｂ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２４３〜２４９のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９１】
ＮＤＵＦＡ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る人工核酸は、ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸は、配列番号２２２〜２２８のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９２】
ＮＯＳＩＰ由来５’−ＵＴＲ因子およびＮＤＵＦＡ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２５７〜２６３のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９３】
ＮＤＵＦＡ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＯＸ６Ｂ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２０１〜２０７のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９４】
ＮＤＵＦＡ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＮＤＵＦＡ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２１５〜２２１のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９５】
ＡＴＰ５Ａ１由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＡＳＰ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１１０〜１１６のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９６】
ＳＬＣ７Ａ３由来５’−ＵＴＲ因子およびＧＮＡＳ由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＧＮＡＳ遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３３４〜３４０のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９７】
ＨＳＤ１７Ｂ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＮＤＵＦＡ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号８２〜８８のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９８】
ＳＬＣ７Ａ３由来５’−ＵＴＲ因子およびＮＤＵＦＡ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３４１〜３４７のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０３９９】
ＳＬＣ７Ａ３由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３４８〜３５４のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４００】
ＴＵＢＢ４Ｂ由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＴＵＢＢ４Ｂ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３５５〜３６１のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０１】
ＲＰＬ３１由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３０６〜３１２のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０２】
ＭＰ６８由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１８０〜１８７のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０３】
ＮＯＳＩＰ由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２６４〜２７０のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０４】
ＡＴＰ５Ａ１由来５’−ＵＴＲ因子およびＲＰＳ９由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＲＰＳ９遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１３８〜１４４のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０５】
ＡＴＰ５Ａ１由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＯＸ６Ｂ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１１７〜１２３のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０６】
ＡＴＰ５Ａ１由来５’−ＵＴＲ因子およびＧＮＡＳ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＧＮＡＳ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１２４〜１３０のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０７】
ＡＴＰ５Ａ１由来５’−ＵＴＲ因子およびＮＤＵＦＡ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１３１〜１３７のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０８】
ＡＴＰ５Ａ１由来５’−ＵＴＲ因子およびＰＳＭＢ３由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＡＴＰ５Ａ１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１０３〜１０９のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４０９】
ＨＳＤ１７Ｂ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＯＸ６Ｂ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号６８〜７４のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１０】
ＨＳＤ１７Ｂ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＧＮＡＳ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＨＳＤ１７Ｂ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＧＮＡＳ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号７５〜８１のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１１】
ＭＰ６８由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＯＸ６Ｂ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１５９〜１６５のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１２】
ＭＰ６８由来５’−ＵＴＲ因子およびＮＤＵＦＡ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＭＰ６８遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１７３〜１７９のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１３】
ＮＤＵＦＡ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＡＳＰ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号１９４〜２００のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１４】
ＮＤＵＦＡ４由来５’−ＵＴＲ因子およびＧＮＡＳ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＤＵＦＡ４遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＧＮＡＳ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２０８〜２１４のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１５】
ＮＯＳＩＰ由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＡＳＰ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＮＯＳＩＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２３６〜２４２のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１６】
ＲＰＬ３１由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＡＳＰ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２７８〜２８４のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１７】
ＲＰＬ３１由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＯＸ６Ｂ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２８５〜２９１のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１８】
ＲＰＬ３１由来５’−ＵＴＲ因子およびＧＮＡＳ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＧＮＡＳ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２９２〜２９８のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４１９】
ＲＰＬ３１由来５’−ＵＴＲ因子およびＮＤＵＦＡ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＮＤＵＦＡ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２９９〜３０５のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４２０】
ＳＬＣ７Ａ３由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＡＳＰ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＡＳＰ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３２０〜３２６のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４２１】
ＳＬＣ７Ａ３由来５’−ＵＴＲ因子およびＣＯＸ６Ｂ１由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＳＬＣ７Ａ３遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＣＯＸ６Ｂ１遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号３２７〜３３３のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４２２】
ＲＰＬ３１由来５’−ＵＴＲ因子およびＰＳＭＢ３由来３’−ＵＴＲ因子：
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ＲＰＬ３１遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体、およびＰＳＭＢ３遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子、またはそのホモログ、断片、バリアントもしくは誘導体を含み；ここで、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは配列番号２７１〜２７７のいずれか１つに記載の核酸配列、またはそのホモログ、バリアント、断片もしくは誘導体、特に、これらの配列のいずれかに対して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％（高いものほど好ましい）、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、またはさらに９７％の配列同一性を有する核酸配列を含むかまたは当該核酸配列からなる。
【０４２３】
［複合体形成］
好ましい実施形態において、本発明の少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子は複合形態で提供され得るものであり、つまり、１つ以上の（ポリ）カチオン性化合物、好ましくは（ポリ）カチオン性ポリマー、（ポリ）カチオン性ペプチドまたはタンパク質、例えば、プロタミン、（ポリ）カチオン性多糖類および／または（ポリ）カチオン性脂質と複合体化または会合され得る。これに関して、用語「複合体化された」または「会合された」は、少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子と１つ以上の上述の化合物との、より大きな複合体またはアセンブリへの、典型的には共有結合なしの、本質的に安定な組み合わせを指す。
【０４２４】
＜脂質＞
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は脂質（特に、カチオン性および／または中性脂質）と複合体化または会合して、１つ以上のリポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、またはナノリポソームを形成する。
【０４２５】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、脂質ベース製剤の形態で、特に、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子を含むリポソーム、リポプレックス、および／または脂質ナノ粒子の形態で提供されてもよい。
【０４２６】
＜脂質ナノ粒子＞
いくつかの好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は脂質（特に、カチオン性および／または中性脂質）と複合体化または会合して、１つ以上の脂質ナノ粒子を形成する。
【０４２７】
好ましくは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、（ａ）本発明の少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子、（ｂ）カチオン性脂質、（ｃ）凝集抑制剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質またはＰＥＧ修飾脂質など）、（ｄ）任意に、非カチオン性脂質（中性脂質など）、および（ｅ）任意に、ステロール、を含み得る。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、本発明の少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子に加えて、（ｉ）少なくとも１つのカチオン性脂質；（ｉｉ）中性脂質；（ｉｉｉ）ステロール、例えば、コレステロール；および（ｉｖ）ＰＥＧ脂質を、カチオン性脂質約２０〜６０％：中性脂質５〜２５％：ステロール２５〜５５％：ＰＥＧ脂質０．５〜１５％のモル比で含み得る。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子がアミノアルコールリピドイド中に配合され得る。本発明で使用され得るアミノアルコールリピドイドは、米国特許番号８，４５０，２９８（参照によりその全部が本願に援用される）に記載されている方法で調製することができる。
【０４３０】
（ｉ）カチオン性脂質
ＬＮＰは、脂質ナノ粒子を形成するのに好適な任意のカチオン性脂質を含み得る。好ましくは、カチオン性脂質は生理的ｐＨ程度の正味の陽電荷を帯びている。
【０４３１】
カチオン性脂質はアミノ脂質であってもよい。本明細書で用いられる「アミノ脂質」という用語は、１つまたは二つの脂肪酸または脂肪アルキル鎖と、プロトン化されて生理的ｐＨでカチオン性脂質を形成することができるアミノ頭基（アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を含む）とを有する脂質を含むことを意味する。
【０４３２】
カチオン性脂質は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム塩化物（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム臭化物（ＤＤＡＢ）、１，２−ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン塩化物（ＤＯＴＡＰ）（Ｎ−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩化物および１，２−ジオレイルオキシ−３−トリメチルアミノプロパン塩化物塩としても知られる）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩化物（ＤＯＴＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジオレイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、１，２−ジリノレニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｅｎＤＭＡ）、１，２−ジ−ｙ−リノレニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（γ−ＤＬｅｎＤＭＡ）、１，２−ジリノレイルカルバモイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−Ｃ−ＤＡＰ）、１，２−ジリノレイオキシ−３−（ジメチルアミノ）アセトキシプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＡＣ）、１，２−ジリノレイオキシ−３−モルホリノプロパン（ＤＬｉｎ−ＭＡ）、１，２−ジリノレオイル−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＡＰ）、１，２−ジリノレイルチオ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−Ｓ−ＤＭＡ）、１−リノレオイル−２−リノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−２−ＤＭＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−トリメチルアミノプロパン塩化物塩（ＤＬｉｎ−ＴＭＡ．Ｃｌ）、１，２−ジリノレオイル−３−トリメチルアミノプロパン塩化物塩（ＤＬｉｎ−ＴＡＰ．Ｃｌ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）プロパン（ＤＬｉｎ−ＭＰＺ）、または３−（Ｎ，Ｎ−ジリノレイルアミノ）−ｌ，２−プロパンジオール（ＤＬｉｎＡＰ）、３−（Ｎ，Ｎ−ジオレイルアミノ）−１，２−プロパンジオ（ＤＯＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキソ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシプロパン（ＤＬｉｎ−ＥＧ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）またはそのアナログ、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニル）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル−４−ジメチルアミノ）ブタノエート（ＭＣ３）、１，１’−（２−（４−（２−（（２−（ビス（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルアザネジイル）ジドデカン−２−オール（Ｃ１２−２００）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−Ｃ２−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，���１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル−４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−Ｍ−Ｃ３−ＤＭＡ）、３−（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３−１−テトラエン−１９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（ＭＣ３エーテル）、４−（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン（ＭＣ４エーテル）、またはこれらのいずれかの組み合わせ、であり得る。
【０４３３】
他の好適なカチオン性脂質には、Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム臭化物（ＤＤＡＢ）、３Ｐ−（Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル）コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、Ｎ−（ｌ−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ−２−（スペルミンカルボキシアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムトリフルオラセテート（ＤＯＳＰＡ）、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン（ＤＯＧＳ）、ｌ，２−ジレオイル−ｓｎ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ｌ，２−ジオレオイル−３−ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）、Ｎ−（ｌ，２−ジミリスチルオキシプロプ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウム臭化物（ＤＭＲＩＥ）、および２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノエチル−［ｌ，３］−ジオキソラン（ＸＴＣ）、が含まれるが、これらに限定されない。さらに、例えば、リポフェクチン（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬから利用可能なＤＯＴＭＡおよびＤＯＰＥを含む）、およびリポフェクタミン（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬから利用可能なＤＯＳＰＡおよびＤＯＰＥを含む）などのカチオン性脂質の市販の製剤を使用することができる。
【０４３４】
他の好適なカチオン性脂質は、国際公開番号ＷＯ０９／０８６５５８、ＷＯ０９／１２７０６０、ＷＯ１０／０４８５３６、ＷＯ１０／０５４４０６、ＷＯ１０／０８８５３７、ＷＯ１０／１２９７０９、およびＷＯ２０１１／１５３４９３； 米国特許公開番号２０１１／０２５６１７５、２０１２／０１２８７６０、おひょび２０１２／００２７８０３；米国特許番号８，１５８，６０１；およびLove et al, PNAS, 107(5), 1864-69, 2010に開示されている。
【０４３５】
他の好適なアミノ脂質としては、別の脂肪酸基および他のジアルキルアミノ基を有するアミノ脂質が挙げられる。当該アミノ脂質としては、そのアルキル置換基が違っている（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、およびＮ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ−）ものが挙げられる。一般的に、飽和アシル鎖が少ないアミノ脂質は、特に、濾過滅菌する目的のために複合体の大きさを約０．３ミクロン未満にする必要がある場合に、より簡単に大きさを調整することができる。炭素鎖長がＣ１４〜Ｃ２２の範囲である不飽和脂肪酸を含むアミノ脂質を使用してもよい。アミノ脂質において、アミノ基と脂肪酸または脂肪アルキル部分とを分離するために、他の骨格を使用してもよい。
【０４３６】
さらに好ましい実施形態では、ＬＮＰは、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６に記載の式（ＩＩＩ）に示すカチオン性脂質を含む。これに関して、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６の開示も参照により本願に援用される。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、本発明のアミノまたはカチオン性脂質は、少なくとも１つのプロトン化され得る官能基または脱プロトン化され得る官能基を有し、それにより、当該脂質は、生理的ｐＨ（例えばｐＨ７．４）以下のｐＨで正に帯電し、第二のｐＨ（好ましくは、生理的ｐＨ以上）で中性になる。当然、ｐＨの機能としてのプロトンの付加または除去は平衡プロセスであり、帯電した脂質またはニュートラルな脂質に関する言及は、優勢な種の特性に関する言及であって、全ての脂質が帯電した形態またはニュートラルな形態で存在する必要はないことが、理解されるべきである。二つ以上のプロトン化され得る官能基もしくは脱プロトン化され得る官能基を有する脂質、または、双性イオン性である脂質も、本発明に使用することができる。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、プロトン化され得る脂質におけるプロトン化され得る官能基のｐＫａは、約４〜約１１の範囲であり、例えば、約５〜約７のｐＫａである。
【０４３９】
ＬＮＰは、二つ以上のカチオン性脂質を含んでもよい。カチオン性脂質は、異なる有用な特性に寄与するように選択することができる。例えば、アミンｐＫａ、化学的安定性、循環中の半減期、組織中の半減期、組織中の正味の蓄積、または毒性などの特性が異なるカチオン性脂質をＬＮＰに使用することができる。特に、混合ＬＮＰの特性が個々の脂質の単一ＬＮＰの特性よりも望ましくなるように、カチオン性脂質を選択することができる。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、ＬＮＰ中に存在する全脂質の約２０ｍｏｌ％〜約７０または７５ｍｏｌ％、または約４５〜約６５ｍｏｌ％、または約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または約７０ｍｏｌ％の比率で存在する。さらなる実施形態では、ＬＮＰは、モル基準で約２５％〜約７５％、例えば、（脂質ナノ粒子中の脂質の総モル数を１００％とした場合の）モル基準で約２０〜約７０％、約３５〜約６５％、約４５〜約６５％、約６０％、約５０％または約４０％のカチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、核酸に対するカチオン性脂質の比率は、約３〜約１５、例えば約５〜約１３または約７〜約１１などである。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、リポソームは、カチオン性脂質中の窒素原子とＲＮＡ中のリン酸とのモル比（Ｎ：Ｐ比）が、国際公開番号ＷＯ２０１３／００６８２５Ａ１（参照によりその全部が本願に援用される）に記載されているように、１：１〜２０：１であってもよい。他の実施形態において、リポソームは、２０：１より大きいかまたは１：１未満のＮ：Ｐ比を有し得る。
【０４４２】
（ｉｉ）中性および非カチオン性脂質
「非カチオン性脂質」は、中性脂質、アニオン性脂質、または両親媒性脂質であってもよい。
【０４４３】
中性脂質は、帯電していないかまたは中性のいずれかの、生理的ｐＨの双性イオン性形態で存在する多数の脂質種のいずれかであってもよい。そのような脂質には、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、ケファリン、およびセレブロシドが含まれる。本明細書に記載のＬＮＰにおいて使用するための中性脂質の選択は一般に、例えば、ＬＮＰの大きさおよび血流中のＬＮＰの安定性を考慮して行われる。好ましくは、中性脂質は、二つのアシル基（例えば、ジアシルホスファチジルコリンおよびジアシルホスファチジルエタノールアミン）を有する脂質であり得る。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、中性脂質がＣ１０〜Ｃ２０の炭素鎖長を有する飽和脂肪酸を含有する。他の実施形態では、Ｃ１０〜Ｃ２０の炭素鎖長を有する一価または二価不飽和脂肪酸を含む中性脂質が使用される。さらに、飽和および不飽和脂肪酸鎖の混合物を有する中性脂質を使用してもよい。
【０４４５】
好適な中性脂質には、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸塩（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイル−ホスファチジル−エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ＳＭ、１６−０−モノメチルＰＥ、１６−Ｏ−ジメチルＰＥ、１８−１−トランスＰＥ、１−ステアロイル−２−オレオイル−ホスファチジエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、コレステロール、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明のＬＮＰに好適に使用されるアニオン性脂質には、ホスファチジルグリセロール、カルジオライピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ−ドデカノイルホスファチジルエタノールｏアミン、Ｎ−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、および、中性脂質に結合した他のアニオン性の修飾物（anionic modifying groups）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４４６】
「両親媒性脂質」は、脂質材料の疎水性部分が疎水性相に配向し、親水性部分が水相に配向する任意の好適な材料を意味する。このような化合物には、リン脂質、アミノ脂質、およびスフィンゴ脂質が含まれるが、これらに限定されない。代表的なリン脂質としては、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、またはジリノレオイルホスファチジルコリンが挙げられる。スフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質ファミリー、ジアシルグリセロール、およびベータ−アシルオキシ酸などの他のリン欠乏化合物も使用することができる。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質が、ＬＮＰ中に存在する全脂質の約５ｍｏｌ％〜約９０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または約９０ｍｏｌ％の比率で存在してもよい。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、モル基準で約０％〜約１５または４５％、例えば、約３〜約１２％、または約５〜約１０％の中性脂質を含む。例えば、ＬＮＰは、（ＬＮＰ中の脂質の総モル数を１００％とした場合に）モル基準で約１５％、約１０％、約７．５％、または約７．１％の中性脂質を含み得る。
【０４４９】
（ｉｉｉ）ステロール
ステロールは、好ましくはコレステロールであってもよい。
【０４５０】
ステロールは、ＬＮＰの約１０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％または約２５ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の比率で存在してもよい。いくつかの実施形態では、ステロールは、ＬＮＰ中に存在する総脂質の約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または約６０ｍｏｌ％の比率で存在する。他の実施形態では、ＬＮＰは、（ＬＮＰ中の脂質の総モル数を１００％とした場合に）モル基準で約５％〜約５０％、例えば、モル基準で約１５％〜約４５％、約２０％〜約４０％、約４８％、約４０％、約３８．５％、約３５％、約３４．４％、約３１．５％または約３１％のステロールを含む。
【０４５１】
（ｉｖ）凝集抑制剤
凝集抑制剤は、凝集を抑制することが可能な脂質であってもよい。
【０４５２】
そのような脂質の例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に修飾された脂質、モノシアロガングリオシドＧｍｌ、および米国特許第６，３２０，０１７号に記載のようなポリアミドオリゴマー（ＰＡＯ）が含まれるが、これらに限定されない。米国特許第６，３２０，０１７号は、参照によりその全部が本願に援用される。帯電していない、親水性の立体バリア部分を有する他の化合物であって、調合中の凝集を防止する他の化合物（ＰＥＧ、Ｇｍｌ、またはＡＴＴＡ等）も、脂質に結合してもよい。ＡＴＴＡ脂質は、例えば、、米国特許第６，３２０，０１７号に記載されており、ＰＥＧ脂質結合物については、例えば、米国特許第５，８２０，８７３号、５，５３４，４９９号、および５，８８５，６１３号に記載されており、当該それぞれの文献は、参照によりその全部が本願に援用される。
【０４５３】
凝集抑制剤には、例えば、ＰＥＧ−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＰＥＧ−ジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−ジアルキルオキシプロピル（ＤＡＡ）、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−セラミド（Ｃｅｒ）、またはそれらの混合物（ＰＥＧ−Ｃｅｒｌ４またはＰＥＧ−Ｃｅｒ２０等）が含まれるがこれらに限定されないポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質から選択される。ＰＥＧ−ＤＡＡ結合物には、例えば、ＰＥＧ−ジラウリルオキシプロピル（Ｃ１２）、ＰＥＧ−ジミリスチルオキシプロピル（Ｃ１４）、ＰＥＧ−ジパルミチルオキシプロピル（Ｃ１６）、またはＰＥＧ−ジステアリルオキシプロピル（Ｃ１８）が含まれる。他のペグ化された脂質には、ポリエチレングリコール−ジジミリストイルグリセロール（Ｃ１４−ＰＥＧまたはＰＥＧ−Ｃ１４（ＰＥＧは２０００Ｄａの平均分子量を有する）（ＰＥＧ−ＤＭＧ）；（Ｒ）−２，３−ビス（オクタデシルオキシ）プロピル−１−（メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）プロピルカルバメート）（ＰＥＧ−ＤＳＧ）；ＰＥＧ−カルバモイル−１，２−ジミリスチルオキシプロピルアミン（ＰＥＧは２０００Ｄａの平均分子量を有する）（ＰＥＧ−ｃＤＭＡ）；Ｎ−アセチルガラクトサミン−（（Ｒ）−２，３−ビス（オクタデシルオキシ）プロピル−１−（メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）プロピルカルバメート））（ＧａｌＮＡｃ−ＰＥＧ−ＤＳＧ）；ｍＰＥＧ（ｍｗ２０００）−ジアステアロイルホスファチジル−エタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；およびポリエチレングリコール−ジパルミトイルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＰＧ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５４】
いくつかの実施形態においては、凝集抑制剤はＰＥＧ−ＤＭＧである。他の実施形態では、凝集抑制剤はＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡである。
【０４５５】
さらに好ましい実施形態において、ＬＮＰはＰＥＧ脂質代替物を含み、ＰＥＧを含まず、および／またはホスファチジルコリン（ＰＣ）置換脂質（例えば、オレイン酸またはそのアナログ）を含む。
【０４５６】
さらに好ましい実施形態において、ＬＮＰは、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６４０６６に記載の式（ＩＶ）を有する凝集抑制剤を含む。
【０４５７】
＜ＬＮＰ組成物＞
ＬＮＰの組成は特に、カチオン性脂質成分の選択、カチオン性脂質飽和度、ＰＥＧ化の特性、すべての成分の比率、およびその大きさなどの生物物理学的パラメータによって影響され得る。Ｓｅｍｐｌｅら（Semple et al. Nature Biotech. 2010 28: 172-176；参照によりその全部が本願に援用される）による一例では、ＬＮＰ組成物は、５７．１％のカチオン性脂質、７．１％のジパルミトイルホスファチジルコリン、３４．３％のコレステロール、および１．４％のＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ（Basha et al. Mol Ther. 2011 19:2186-2200；参照によりその全部が本願に援用される）からなる。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約３５〜約４５％のカチオン性脂質、約４０％〜約５０％のカチオン性脂質、約５０％〜約６０％のカチオン性脂質、および／または約５５％〜約６５％のカチオン性脂質を含むことができる。いくつかの実施形態では、脂質対核酸の比率が約５：１〜約２０：１、約１０：１〜約２５：１、約１５：１〜約３０：１および／または少なくとも３０：１であってもよい。
【０４５９】
ＰＥＧ修飾脂質におけるＰＥＧ部分の平均分子量は、約５００〜約８，０００ダルトンの範囲（例えば、約１，０００〜約４，０００ダルトン）であってもよい。ある好ましい実施形態では、ＰＥＧ部分の平均分子量は、約２，０００ダルトンである。
【０４６０】
凝集抑制剤の濃度は、ＬＮＰ中の脂質の総モル量を１００％とした場合に、約０．１〜約１５ｍｏｌ％の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、ＬＮＰ中の脂質の総モル数に対して、約３、２、または１ｍｏｌ％未満のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含む。さらなる実施形態では、ＬＮＰは、（ＬＮＰ中の脂質の総モル数を１００％とした場合に）モル基準で約０．１％〜約２０％、例えば、モル基準に対して約０．５〜約１０％、約０．５〜約５％、約１０％、約５％、約３．５％、約１．５％、約０．５％、または約０．３％のＰＥＧ修飾脂質を含む。
【０４６１】
カチオン性脂質、非カチオン性（または中性）脂質、ステロール（例えば、コレステロール）および凝集抑制剤（ＰＥＧ修飾脂質など）のモル基準（脂質ナノ粒子中の脂質の総モル数に基づく）のモル比が異なる様々なＬＮＰを以下の表３に示す。好ましい実施形態において、本発明の脂質ナノ粒子製剤は、本質的に、モル比で約２０〜７０％のカチオン性脂質：５〜４５％の中性脂質：２０〜５５％のコレステロール、０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質の脂質混合物からなり、より好ましくはモル比で約２０〜６０％のカチオン性脂質：５〜２５％の中性脂質：２５〜５５％のコレステロール：０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質の脂質混合物からなる。
【０４６２】
【表３】
2021501572.tif 000013
【０４６３】
いくつかの実施形態において、ＬＮＰは、以下にさらに詳細に記載するように、リポソームまたはリポプレックスとして生じ得る。
【０４６４】
ＬＮＰサイズ
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ、例えば約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、例えば約５０ｎｍ〜約２００ｎｍの中央径を有する。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、より小さいＬＮＰを使用することができる。そのような粒子は、０．１ｕｍ未満から１００ｎｍまでの直径を有し得るものであり、例えば、０．１ｕｍ未満、１．０ｕｍ未満、５ｕｍ未満、１０ｕｍ未満、１５ｕｍ未満、２０ｕｍ未満、２５ｕｍ未満、３０ｕｍ未満、３５ｕｍ未満、４０ｕｍ未満、５０ｕｍ未満、５５ｕｍ未満、６０ｕｍ未満、６５ｕｍ未満、７０ｕｍ未満、７５ｕｍ未満、８０ｕｍ未満、８５ｕｍ未満、９０ｕｍ未満、９５ｕｍ未満、１００ｕｍ未満、１２５ｕｍ未満、１５０ｕｍ未満、１７５ｕｍ未満、２００ｕｍ未満、２２５ｕｍ未満、２５０ｕｍ未満、２７５ｕｍ未満、３００ｕｍ未満、３２５ｕｍ未満、３５０ｕｍ未満、３７５ｕｍ未満、４００ｕｍ未満、４２５ｕｍ未満、４５０ｕｍ未満、４７５ｕｍ未満、５００ｕｍ未満、５２５ｕｍ未満、５５０ｕｍ未満、５７５ｕｍ未満、６００ｕｍ未満、６２５ｕｍ未満、６５０ｕｍ未満、６７５ｕｍ未満、７００ｕｍ未満、７２５ｕｍ未満、７５０ｕｍ未満、７７５ｕｍ未満、８００ｕｍ未満、８２５ｕｍ未満、８５０ｕｍ未満、８７５ｕｍ未満、９００ｕｍ未満、９２５ｕｍ未満、９５０ｕｍ未満、９７５ｕｍ未満の径を有し得るが、これらに限定されない。他の実施形態では、核酸は、より小さいＬＮＰを用いて運搬され得るものであり、当該ＬＮＰは、約１ｎｍ〜約１００ｎｍ、約１ｎｍ〜約１０ｎｍ、約１ｎｍ〜約２０ｎｍ、約１ｎｍ〜約３０ｎｍ、約１ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１ｎｍ〜約５０ｎｍ、約１ｎｍ〜約６０ｎｍ、約１ｎｍ〜約７０ｎｍ、約１ｎｍ〜約８０ｎｍ、約１ｎｍ〜約９０ｎｍ、約５ｎｍ〜約１００ｎｍ、約５ｎｍ〜約１０ｎｍ、約５ｎｍ〜約２０ｎｍ、約５ｎｍ〜約３０ｎｍ、約５ｎｍ〜約４０ｎｍ、約５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約５ｎｍ〜約６０ｎｍ、約５ｎｍ〜約７０ｎｍ、約５ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５ｎｍ〜約９０ｎｍ、約１０〜約５０ｎＭ、約２０〜約５０ｎｍ、約３０〜約５０ｎｍ、約４０〜約５０ｎｍ、約２０〜約６０ｎｍ、約３０〜約６０ｎｍ、約４０〜約６０ｎｍ、約２０〜約７０ｎｍ、約３０〜約７０ｎｍ、約４０〜約７０ｎｍ、約５０〜約７０ｎｍ、約６０〜約７０ｎｍ、約２０〜約８０ｎｍ、約３０〜約８０ｎｍ、約４０〜約８０ｎｍ、約５０〜約８０ｎｍ、約６０〜約８０ｎｍ、約２０〜約９０ｎｍ、約３０〜約９０ｎｍ、約４０〜約９０ｎｍ、約５０〜約９０ｎｍ、約６０〜約９０ｎｍおよび／または約７０〜約９０ｎｍ、の直径を有し得る。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、ＬＮＰの直径は、１００ｎｍよりも大きく、１５０ｎｍよりも大きく、２００ｎｍよりも大きく、２５０ｎｍよりも大きく、３００ｎｍよりも大きく、３５０ｎｍよりも大きく、４００ｎｍよりも大きく、４５０ｎｍよりも大きく、５００ｎｍよりも大きく、５５０ｎｍよりも大きく、６００ｎｍよりも大きく、６５０ｎｍよりも大きく、７００ｎｍよりも大きく、７５０ｎｍよりも大きく、８００ｎｍよりも大きく、８５０ｎｍよりも大きく、９００ｎｍよりも大きく、９５０ｎｍよりも大きく、または１０００ｎｍよりも大きい。
【０４６７】
他の実施形態では、ＬＮＰは単一モード粒径分布を有する（つまり、ＬＮＰは二モード（bi-modal）または多モード（poly-modal）ではない）。
【０４６８】
＜他の成分＞
ＬＮＰは、上記のものに加えて、１つ以上の脂質および／または他の成分をさらに含み得る。
【０４６９】
他の脂質は、種々の目的のため（例えば、脂質の酸化を防止するため、またはリガンドをリポソーム表面上に結合させるため）に、リポソーム組成物に含まれ得る。両親媒性、中性、カチオン性およびアニオン性脂質を含む多くの脂質のいずれかがＬＮＰ中に存在し得る。このような脂質は、単独で、または組み合わせて使用することができる。
【０４７０】
ＬＮＰ中に存在し得るさらなる成分としては、ポリアミドオリゴマー（例えば、米国特許第６，３２０，０１７号参照；参照によりその全部が本願に援用される）、ペプチド、タンパク質、および洗剤などの二重層安定化成分が挙げられる。
【０４７１】
＜リポソーム＞
いくつかの実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、リポソームとして調製される。
【０４７２】
カチオン性の脂質をベースとしたリポソームは、静電相互作用によって、負に帯電した核酸（例えば、ＲＮＡ）と複合体化することができ、この結果、生体適合性、低毒性、および、インビボでの臨床応用のために必要な大規模製造の可能性を提供する複合体が得られる。リポソームは、摂取のために血漿膜と融合することができ、リポソームは、一旦細胞の内部でエンドサイトーシス経路を介して処理され、その後、核酸が、エンドソーム／担体から細胞質へと放出される。リポソームが基本的に生物学的膜の類縁物質であることを考えると、リポソームは、長い間、その優れた生体適合性ゆえ、薬剤運搬ビヒクル媒体として認識されてきており、天然および合成のリン脂質のいずれからも調製が可能である（Int J Nanomedicine. 2014; 9:1833-1843）。
【０４７３】
リポソームは、典型的に、水性のコアを囲むカチオン性、アニオン性、または中性の（リン）脂質とコレステロールとで構成され得る、脂質二重層からなっている。脂質二重層と水性の空間とは、いずれも、それぞれ、疎水性または親水性の化合物を組み込むことができる。リポソームは、１つ以上の脂質膜を有し得る。リポソームは、単ラメラと呼ばれる単層であっても、多重ラメラと呼ばれる多層であってもよい。
【０４７４】
インビボでのリポソームの特性および挙動は、立体的な安定性を与えるために、親水性のポリマーコーティング（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をリポソームの表面に加えること）によって、修飾されることができる。さらに、リポソームは、リガンド（例えば、抗体、ペプチドおよび炭水化物）を、その表面へ、または、結合されたＰＥＧ鎖の末端へ、結合させることによって、特定のターゲッティングのために使用され得る（Front Pharmacol. 2015 Dec 1;6:286）。
【０４７５】
リポソームは、典型的には球形小胞として存在し得るものであり、２０ｎｍ〜数ミクロンの大きさであり得る。
【０４７６】
リポソームは、直径が数百ナノメートルであり、狭い水性の区画によって分離された一連の同心二重層を含み得る多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）、直径が５０ｎｍ未満であり得る小型単細胞小胞（ＳＵＶ）、および直径が５０〜５００ｎｍであり得る大型単ラメラ小胞（ＬＵＶ）など、様々なサイズであってもよいが、これらに限定されるものではない。リポソームの設計は、不健康な組織へのリポソームの結合を向上させるために、またはエンドサイトーシス（これに限定されない）等の事象を活性化させるために、オプソニンもしくはリガンドを含んでもよいが、これらに限定されない。リポソームは、医薬製剤の運搬を改善するために、低ｐＨまたは高ｐＨを含み得る。
【０４７７】
非限定的な例として、合成膜小胞などのリポソームは、米国特許公開番号ＵＳ２０１３０１７７６３８、ＵＳ２０１３０１７７６３７、ＵＳ２０１３０１７７６３６、ＵＳ２０１３０１７７６３５、ＵＳ２０１３０１７７６３４、ＵＳ２０１３０１７７６３３、ＵＳ２０１３０１８３３７５、ＵＳ２０１３０１８３３７３、およびＵＳ２０１３０１８３３７２（これらのそれぞれの内容は参照によりその全部が本願に援用される）に記載された方法、器具、およびデバイスによって調製され得るものである。本発明の少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子は、リポソームによってカプセル化され得るものであり、そして／または水性コア中に含まれてからリポソームによってカプセル化され得るものである（国際公開番号ＷＯ２０１２０３１０４６、ＷＯ２０１２０３１０４３、ＷＯ２０１２０３０９０１およびＷＯ２０１２００６３７８ならびに米国特許公開番号ＵＳ２０１３０１８９３５１、ＵＳ２０１３０１９５９６９およびＵＳ２０１３０２０２６８４を参照のこと；これらのそれぞれの内容は参照によりその全部が本願に援用される）。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子はリポソーム中に配合され得るものであり、リポソームには、例えば、ＤｉＬａ２リポソーム（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｏｔｈｅｌｌ、ＷＡ）、ＳＭＡＲＴＩＣＬＥＳ（登録商標）（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｏｔｈｅｌｌ、ＷＡ）、中性ＤＯＰＣ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）ベースのリポソーム（例えば、卵巣癌のためのｓｉＲＮＡ運搬（Landen et al. Cancer Biology & Therapy 2006 5(12)1708-1713）；参照によりその全部が本願に援用される）、およびヒアルロナン被覆リポソーム（Ｑｕｉｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、イスラエル）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４７９】
＜リポプレックス＞
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、リポプレックス、つまり、核酸層の間に挟まれたカチオン性脂質二重層として配合される。
【０４８０】
ＤＯＴＡＰ（１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン）およびＤＯＴＭＡ（Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−アンモニウムメチル硫酸塩）などのカチオン性脂質は、負に帯電した核酸と静電相互作用により複合体またはリポプレックスを形成してナノ粒子を形成し、高いインビトロトランスフェクション効率を提供することができる。
【０４８１】
＜ナノリポソーム＞
いくつかの実施形態において、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）ベースのナノリポソーム（Adv Drug Deliv Rev. 2014 Feb; 66: 110-116）などの中性脂質系ナノリポソームとして配合される。
【０４８２】
＜エマルジョン＞
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、エマルジョンとして配合される。他の実施形態では、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、エマルジョン粒子が分子をエマルジョン粒子に固定する核酸と相互作用可能なオイルコアおよびカチオン性脂質を含む、カチオン性水中油型エマルジョン中に配合される（国際公開番号ＷＯ２０１２００６３８０参照；参照によりその全部が本願に援用される）。いくつかの実施形態では、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子は、親水性相が分散された連続疎水性相を含む油中水型エマルジョン中に配合される。非限定的な例として、エマルジョンは、国際公開番号ＷＯ２０１０８７７９１に記載された方法によって作製され得るものであり、その内容は参照によりその全部が本願に援用される。
【０４８３】
＜（ポリ）カチオン性化合物および担体＞
好ましい実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、カチオン性またはポリカチオン性の化合物（「（ポリ）カチオン性化合物」）および／またはポリマー担体と複合体化または会合する。
【０４８４】
用語「（ポリ）カチオン性化合物」は、典型的には、１〜９のｐＨ値、好ましくは９以下（例えば、５〜９）、または８以下（例えば、５〜８）、または７以下（例えば、５〜７）のｐＨ値、最も好ましくは生理的ｐＨ（例えば７．３〜７．４）で正に帯電した（カチオン）荷電分子を指す。
【０４８５】
したがって、「（ポリ）カチオン性化合物」は、任意の正に帯電した化合物またはポリマー、好ましくは生理的条件下で、特にインビボでの生理的条件下で、正に帯電したカチオン性のペプチドまたはタンパク質であり得る。「（ポリ）カチオン性のペプチドまたはタンパク質」は、例えば、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、またはＯｒｎから選択される、少なくとも１つの正に帯電したアミノ酸、または２つ以上の正に帯電したアミノ酸、を含有し得る。
【０４８６】
＜（ポリ）カチオン性アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質＞
（ポリ）カチオン性化合物は、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子の複合体形成または会合のために特に好ましい薬剤であり、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミンまたはスペルミジン、あるいはポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ポリアルギニン、塩基性ポリペプチド、細胞貫通ペプチド（ＣＰＰ）、（ＨＩＶ結合ペプチド、ＨＩＶ−１  Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、ペネトラチン、ＶＰ２２由来ペプチドまたはアナログペプチドを含む）、ＨＳＶ  ＶＰ２２（単純ヘルペス）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡ、またはタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）、ＰｐＴ６２０、プロリンリッチペプチド、アルギニンリッチペプチド、リジンリッチペプチド、ＭＰＧ−ペプチド、Ｐｅｐ−１、Ｌ−オリゴマー、カルシトニンペプチド、アンテナペディア由来ペプチド（特に、ショウジョウバエのアンテナペディア由来）、ｐＡｎｔｐ、ｐＩｓｌ、ＦＧＦ、ラクトフェリン、トランスポータン、ブフォリン−２、Ｂａｃ７１５−２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、またはヒストン、などの他のカチオン性ペプチドまたはタンパク質、が含まれる。
【０４８７】
好ましくは、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、１つ以上の（ポリ）カチオン、好ましくはプロタミンまたはオリゴフェクタミン（後述）、最も好ましくは、プロタミンと複合体化され得る。
【０４８８】
さらに好ましい（ポリ）カチオン性タンパク質またはペプチドは、以下の式（ＩＩＩ）に記載のタンパク質またはペプチドから選択され得る：
【０４８９】
【化７】
2021501572.tif 000014
【０４９０】
式中、ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝８〜１５であり、ｌ、ｍ、ｎまたはｏは、互いと独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選択される任意の数であってよく、ただし、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも５０％に相当することが条件であり、また、Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく、また、ｘは、０、１、２、３、４から選択される任意の数であってよく、ただし、Ｘａａの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の５０％を超えないことが条件である。これに関して、特に好ましいカチオン性ペプチドは、例えば、Ａｒｇ７、Ａｒｇ８、Ａｒｇ９、Ｈ３Ｒ９、Ｒ９Ｈ３、Ｈ３Ｒ９Ｈ３、ＹＳＳＲ９ＳＳＹ、（ＲＫＨ）４、Ｙ（ＲＫＨ）２Ｒなどである。これに関して、ＷＯ２００９／０３０４８１の開示が参照により本願に援用される。
【０４９１】
＜（ポリ）カチオン性多糖類＞
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子と複合体を形成するまたは会合するさらに好ましい（ポリ）カチオン性化合物には、（ポリ）カチオン性多糖類、例えば、キトサン、ポリブレン、カチオン性ポリマー、例えば、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）が含まれる。
【０４９２】
＜（ポリ）カチオン性脂質＞
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子と複合体を形成するまたは会合するさらに好ましい（ポリ）カチオン性化合物には、（ポリ）カチオン性脂質、例えば、ＤＯＴＭＡ：［１−（２，３−シオレイルオキシ）プロピル）］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩化物、ＤＭＲＩＥ、ジ−Ｃ１４−アミジン、ＤＯＴＩＭ、ＳＡＩＮＴ、ＤＣ−Ｃｈｏｌ、ＢＧＴＣ、ＣＴＡＰ、ＤＯＰＣ、ＤＯＤＡＰ、ＤＯＰＥ：ジオレイルホスファチジルエタノールアミン、ＤＯＳＰＡ、ＤＯＤＡＢ、ＤＯＩＣ、ＤＭＥＰＣ、ＤＯＧＳ：ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン、ＤＩＭＲＩ：ジミリスト−オキシプロピルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、ＤＯＴＡＰ：ジオレオイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン、ＤＣ−６−１４：Ｏ，Ｏ−ジテトラデカノイル−Ｎ−（アルファ−トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミン塩化物、ＣＬＩＰ１：ｒａｃ−［（２，３−ジオクタデシルオキシプロピル）（２−ヒドロキシエチル）］−ジメチルアンモニウム塩化物、ＣＬＩＰ６：ｒａｃ−［２（２，３−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシメチルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウム、ＣＬＩＰ９：ｒａｃ−［２（２，３−ジヘキサデシルオキシプロピル−オキシスクシニルオキシ）エチル］−トリメチルアンモニウム、またはオリゴフェクタミン、が含まれる。
【０４９３】
＜（ポリ）カチオン性のポリマー＞
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子と複合体を形成するまたは会合するさらに好ましい（ポリ）カチオン性化合物には、（ポリ）カチオン性ポリマー（例えば、ベータ−アミノ酸ポリマーまたは逆ポリアミドなどの修飾されたポリアミノ酸、ＰＶＰ（ポリ（Ｎ−エチル−４−ビニルピリジニウム臭化物））などの修飾されたポリエチレン、ｐＤＭＡＥＭＡ（ポリ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレート））などの修飾されたアクリレート、ｐＡＭＡＭ（ポリ（アミドアミン））などの修飾されたアミドアミン、ジアミン末端修飾１，４ブタンジオールジアクリレート−ｃｏ−５−アミノ−１−ペンタノールポリマーなどの修飾されたポリベータアミノエステル（ＰＢＡＥ）、ポリプロピルアミンデンドリマーまたはｐＡＭＡＭ系デンドリマーなどのデンドリマー、ＰＥＩ：ポリ（エチレンイミン）、ポリ（プロピレンイミン）などのポリイミン、ポリアリルアミン、シクロデキストリン系ポリマー、デキストラン系ポリマー、キトサンなどの糖骨格系ポリマー、ＰＭＯＸＡ−ＰＤＭＳコポリマーなどのシラン骨格系ポリマー、または、１つ以上のカチオン性ブロック（例えば、上述のカチオン性ポリマーから選択される）と１つ以上の親水性または疎水性のブロック（例えば、ポリエチレングリコール）との組み合わせからなるブロックポリマー、が含まれる。
【０４９４】
＜ポリマー担体＞
好ましい実施形態によれば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子は、ポリマー担体と複合体を形成するか、または会合することができる。
【０４９５】
本発明において使用される「ポリマー担体」としては、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分により形成されたポリマー担体を用いることができる。ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、互いに同じであっても異なっていてもよい。ポリマー担体はまた、さらなる成分を含有してもよい。
【０４９６】
本発明に用いられるポリマー担体は、本明細書に記載のようにジスルフィド結合によって架橋された、カチオン性ペプチドと、タンパク質またはポリマーと、任意で本明細書に規定されているさらなる成分と、の混合物を含むことが特に好ましい。これに関して、ＷＯ２０１２／０１３３２６の開示が参照により本願に援用される。
【０４９７】
これに関して、ジスルフィド架橋によるポリマー担体の基礎を形成するカチオン性成分は、典型的にはこの目的に適した任意の好適な（ポリ）カチオン性ペプチド、タンパク質またはポリマー、特に、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子を複合体化し、それにより好ましくは縮合することができる任意の（ポリ）カチオン性ペプチド、タンパク質またはポリマーから選択される。（ポリ）カチオン性ペプチド、タンパク質またはポリマーは、好ましくは直線状の分子であり得るが、枝分かれした（ポリ）カチオン性ペプチド、タンパク質またはポリマーもまた使用され得る。
【０４９８】
人工核酸（ＲＮＡ）分子を複合体化するために使用され得る、ポリマー担体のジスルフィド架橋（ポリ）カチオン性タンパク質、ペプチドまたはポリマーは、いずれも、典型的には少なくとも１つの−ＳＨ部分を含み、最も好ましくは、本明細書に記載のようなポリマー担体のカチオン性成分として、少なくとも１つのさらなる（ポリ）カチオン性タンパク質、ペプチドまたはポリマーと縮合するとジスルフィド結合を形成することができる、少なくとも１つのシステイン残基または−ＳＨ部分を示す任意のさらなる化学基を含む。
【０４９９】
上記において規定した通り、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子を複合体化するために使用され得るポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性（またはポリカチオン性）成分によって形成され得る。好ましくは、少なくとも１つの−ＳＨ部分を含むか、またはそれを含むようにさらに修飾された、ポリマー担体の（ポリ）カチオン性ペプチドまたはタンパク質またはポリマーは、本明細書に規定されているタンパク質、ペプチドおよびポリマーから選択される。
【０５００】
いくつかの実施形態では、ポリマー担体は、式（ＩＶ）に記載のポリマー担体分子から選択され得る：
【０５０１】
【化８】
2021501572.tif 000015
【０５０２】
式中、
Ｐ１およびＰ３は、互いに異なっているか同一であり、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖を表し、Ｐ１およびＰ３のそれぞれは、成分Ｐ２と、あるいは（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、または［（ＡＡ）ｘ］ｚ（これらの成分がＰ１およびＰ２間またはＰ３およびＰ２間のリンカーとして使用された場合）および／またはさらなる成分（例えば、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚまたはＬ）、と縮合するとジスルフィド結合を形成することができる、少なくとも１つの−ＳＨ−部分を示し、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ−２−（メタクリロイロキシ）エチルホスホリルコリン、ポリ（ヒドロキシアルキルＬ−アスパラギン）、ポリ（２−（メタクリロイロキシ）エチルホスホリルコリン）、ヒドロキシエチルスターチまたはポリ（ヒドロキシアルキルＬ−グルタミン）、から互いに独立して選択され、ここで、親水性ポリマー鎖は、約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、好ましくは、約２ｋＤａ〜約２５ｋＤａ、またはより好ましくは約２ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、例えば、約５ｋＤａ〜約２５ｋＤａまたは５ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、の分子量を示し；
Ｐ２は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されるポリマー担体用の上記において規定した（ポリ）カチオン性ペプチドまたはタンパク質であり、好ましくは、約３〜約１００アミノ酸長、より好ましくは約３〜約５０アミノ酸長、さらにより好ましくは約３〜約２５アミノ酸長、例えば、約３〜１０、５〜１５、１０〜２０または１５〜２５アミノ酸長、より好ましくは約５〜約２０の長さ、およびさらにより好ましくは約１０〜約２０の長さを有し；または、
Ｐ２は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されるポリマー担体用の上記において規定した（ポリ）カチオン性ポリマーであり、典型的には約０．５ｋＤａ〜約３０ｋＤａ、約１ｋＤａ〜約２０ｋＤａ、さらにより好ましくは約１．５ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、または約０．５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、約１０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、さらにより好ましくは約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａ、の分子量を有し；
Ｐ２のそれぞれは、さらなる成分Ｐ２または成分Ｐ１および／またはＰ３と縮合すると、あるいはさらなる成分（例えば、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚ）と縮合すると、ジスルフィド結合を形成することができる、少なくとも二つの−ＳＨ−部分を示し；
−Ｓ−Ｓ−は、（可逆的）ジスルフィド結合であり（括弧は読みやすのために省略されている）、ここで、Ｓは、好ましくは（可逆的）ジスルフィド結合を形成した硫黄または−ＳＨを有する部分を表す。（可逆的）ジスルフィド結合は、好ましくは成分Ｐ１およびＰ２、Ｐ２およびＰ２、またはＰ２およびＰ３、または任意に本明細書に規定されているさらなる成分（例えば、Ｌ、（ＡＡ）、（ＡＡ）ｘ、［（ＡＡ）ｘ］ｚなど）のいずれかの−ＳＨ−部分の縮合によって形成される；−ＳＨ−部分はこれらの成分の構造の一部であってもよく、または以下に規定する改変によって追加されてもよく；
Ｌは存在しても存在しなくてもよい任意のリガンドであり、ＲＧＤ、トランスフェリン、葉酸塩、シグナルペプチドまたはシグナル配列、局在化シグナルまたは配列、核局在化シグナルまたは配列（ＮＬＳ）、抗体、細胞貫通ペプチド（例えば、ＴＡＴまたはＫＡＬＡ）、受容体のリガンド（例えば、サイトカイン、ホルモン、増殖因子など）、小分子（例えば、マンノースまたはガラクトースまたは合成リガンドなどの炭水化物）、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、ＲＧＤペプチド模倣性の類縁物質）、または本明細書に規定されている任意のさらなるタンパク質、などからそれぞれ独立して選択され得るものであり；
ｎは、整数であり、典型的には、約１ないし５０の範囲から選択され、好ましくは、約１、２または３ないし３０の範囲から選択され、より好ましくは、約１、２、３、４または５ないし２５の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし２０の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし１５の範囲から選択され、または、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲から選択され、または、例えば、約４ないし９、４ないし１０、３ないし２０、４ないし２０、５ないし２０または１０ないし２０の範囲、または、約３ないし１５、４ないし１５、５ないし１５または１０ないし１５の範囲、または、約６ないし１１または７ないし１０の範囲を含む。最も好ましくは、ｎは、約１、２、３、４または５ないし１０の範囲であり、より好ましくは、約１、２、３または４ないし９の範囲、約１、２、３または４ないし８の範囲、または約１、２または３ないし７の範囲である。
【０５０３】
これに関して、ＷＯ２０１１／０２６６４１の開示が、参照により本願に援用される。親水性ポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、典型的には少なくとも１つの−ＳＨ−部分を示し、ここで、少なくとも１つの−ＳＨ−部分は、成分Ｐ２と、あるいは（下記に規定するようにＰ１およびＰ２間またはＰ３およびＰ２間のリンカーとして使用された場合の）成分（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘと、（例えば、２つ以上の−ＳＨ−成分が含まれている場合の）任意のさらなる成分（例えば、Ｌおよび／または（ＡＡ）または（ＡＡ）ｘ）と、反応するとジスルフィド結合を形成することができる。上記の一般式（ＩＶ）内の以下の副式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」（括弧は読みやすさのために省略される）（Ｓ、Ｐ１およびＰ３はいずれも本明細書に規定されている通り）は、典型的には以下の状態を表す：親水性ポリマーＰ１およびＰ３の１つのＳＨ−部分は上記の一般式（ＩＶ）の成分Ｐ２の１つのＳＨ−部分で縮合され、これらの−ＳＨ−部分の両方の硫黄は式（ＩＶ）において本明細書で規定されるジスルフィド結合−Ｓ−Ｓ−を形成する。これらの−ＳＨ−部分は、典型的には親水性ポリマーＰ１およびＰ３によって、例えば、内部のシステインまたは−ＳＨ部分を担持する任意のさらなる（修飾された）アミノ酸または化合物を介して、提供される。したがって、−ＳＨ−部分がシステインによって提供される場合、副式「Ｐ１−Ｓ−Ｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｓ−Ｓ−Ｐ３」は、「Ｐ１−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ２」および「Ｐ２−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐ３」とも表記することができる。ここで、Ｃｙｓ−Ｃｙｓという用語は、ペプチド結合を介してではなく、ジスルフィド結合によって結合された２つのシステインを表す。この場合、これらの式中の用語「−Ｓ−Ｓ−」は、「−Ｓ−Ｃｙｓ」、「−Ｃｙｓ−Ｓ」または「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」と表記することもできる。これに関して、用語「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」は、ペプチド結合を指すものではなく、それらの−ＳＨ−部分を介して２つのシステインを連結し、ジスルフィド結合を形成することを指す。したがって、用語「−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−」は、一般に「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−（Ｓ−Ｃｙｓ）−」としても理解され得るものであり、この特定の場合において、Ｓはシステインの−ＳＨ−部分の硫黄を指す。同様に、用語「−Ｓ−Ｃｙｓ」および「−Ｃｙｓ−Ｓ」は、−ＳＨ含有部分とシステインとの間のジスルフィド結合を示し、「−Ｓ−（Ｓ−Ｃｙｓ）」および「−（Ｃｙｓ−Ｓ）−Ｓ」とも表記され得る。あるいは、親水性ポリマーＰ１およびＰ３は、好ましくは−ＳＨ部分を担持する化合物との化学反応を介して、−ＳＨ部分で修飾され得るものであり、それにより、親水性ポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、少なくとも１つのそのような−ＳＨ部分を担持する。−ＳＨ部分を担持するこのような化合物は、例えば、（追加の）システイン、または−ＳＨ部分を担持する任意のさらなる（修飾された）アミノ酸であってもよい。このような化合物は、−ＳＨ部分を含むか、本明細書に規定されたような親水性のポリマーＰ１およびＰ３に−ＳＨ部分を導入することが可能な、任意の非アミノ化合物または部分であってもよい。このような非アミノ化合物は、化合物の化学反応または結合を介して、例えば、３−チオプロピオン酸またはチオイモラン(thioimolane)の結合によって、アミド形成（例えばカルボン酸、スルホン酸、アミンなど）によって、Ｍｉｃｈａｅｌ付加（例えばマレイニミド(maleinimide)部分、α、β不飽和カルボニルなど）によって、クリック(click)化学（例えばアジドまたはアルキン）によって、アルケン／アルキンメタテシス(methatesis)（例えばアルケンまたはアルキン）によって、イミンまたはヒドロゾン(hydrozone)形成（アルデヒドまたはケトン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン）、複合体形成反応（アビジン、ビオチン、Ｇプロテイン）またはＳｎタイプの置換反応を可能にする成分（例えばハロゲンアルカン、チオール、アルコール、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホン酸エステル、オキシホスホニウム塩）、または、さらなる成分の結合に利用可能な他の化学部分によって、本発明に係るポリマー担体の式（ＩＶ）の親水性のポリマーＰ１およびＰ３に結合されてもよい。これに関して、特に好ましいＰＥＧ誘導体は、アルファ−メトキシ−オメガ−メルカプトポリ（エチレングリコール）である。それぞれの場合において、例えばシステインまたは任意のさらなる（修飾された）アミノ酸もしくは化合物のＳＨ−部分は、親水性ポリマーＰ１およびＰ３の末端または内部の任意の位置に存在し得る。本明細書に規定されている通り、親水性のポリマーＰ１およびＰ３のそれぞれは、典型的には、好ましくは１つの末端において、少なくとも１つの−ＳＨ−部分を提示するが、２つまたはそれよりも多い−ＳＨ−部分を含んでいてもよく、当該−ＳＨ−部分は、本明細書に規定されているさらなる成分を追加的に結合させるために用いられてもよい。上記成分は、好ましくは、さらなる機能的なペプチドまたはタンパク質であり、例えば、リガンド、アミノ酸成分（ＡＡ）もしくは（ＡＡ）ｘ、抗体、細胞貫通ペプチド、またはエンハンサーペプチド（例えばＴＡＴもしくはＫＡＬＡ）などである。
【０５０４】
＜重量比率およびＮ／Ｐ比率＞
本発明のいくつかの実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、（ポリ）カチオン性化合物またはポリマー担体と会合または複合体化され、ここで、核酸と（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体との重量比率は、任意に、約６：１（ｗ／ｗ）〜約０．２５：１（ｗ／ｗ）、より好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）〜約０．５：１（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）または約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約２：１（ｗ／ｗ）でから選択され、または、任意に、（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体に対する核酸（ＲＮＡ）の窒素／リン酸（Ｎ／Ｐ）比率は、約０．１〜１０の範囲であり、好ましくは約０．３〜４または０．３〜１の範囲であり、最も好ましくは約０．５〜１または０．７〜１の範囲であり、さらに最も好ましくは約０．３〜０．９または０．５〜０．９の範囲である。より好ましくは、１つ以上のポリカチオンに対する少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子のＮ／Ｐ比率は、約０．１〜１０の範囲であり、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、および約０．７〜１．５の範囲を含む。
【０５０５】
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子はまた、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子のトランスフェクション効率を増加させるためのビヒクル、トランスフェクションまたは複合体形成剤と会合され得る。
【０５０６】
これに関して、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは少なくとも部分的に、（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体、好ましくはカチオン性タンパク質またはペプチドと複合体化され得る。これに関して、ＷＯ２０１０／０３７５３９およびＷＯ２０１２／１１３５１３の開示が参照により本願に援用される。「部分的に」とは、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子の一部のみが（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体と複合体化され、一方、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子の残りは複合体化されていない（「遊離」）形態で存在することを意味する。
【０５０７】
好ましくは、複合体化された人工核酸（ＲＮＡ）分子の遊離人工核酸（ＲＮＡ）分子に対するモル比は、約０．００１：１〜約１：０．００１のモル比（約１：１の比を含む）から選択され得る。より好ましくは、複合体化された人工核酸（ＲＮＡ）分子の遊離人工核酸（ＲＮＡ）分子に対する比率は、約５：１（ｗ／ｗ）〜約１：１０（ｗ／ｗ）の範囲から、より好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：８（ｗ／ｗ）の範囲から、さらにより好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：５（ｗ／ｗ）または１：３（ｗ／ｗ）の範囲から、最も好まし約１：１（ｗ／ｗ）の比率から選択され得る。
【０５０８】
本発明の複合体化された人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは、第一段階として、人工核酸（ＲＮＡ）分子を、（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体、好ましくは本明細書に規定されているもの、と特定の比率で複合体化して、安定な複合体を形成することによって調製される。これに関して、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子を複合体化した後、複合体化された人工核酸（ＲＮＡ）分子の画分中に、遊離（ポリ）カチオン性化合物またはポリマー担体が残存しないか、またはそれらのごくわずかな量のみが残存することが非常に好ましい。したがって、人工核酸（ＲＮＡ）分子と複合体化された人工核酸（ＲＮＡ）分子の画分中の（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体との比率は、典型的には人工核酸（ＲＮＡ）分子が完全に複合体化され、遊離（ポリ）カチオン性化合物またはポリマー担体が上記画分中に全く残らないか、または無視できるほど少量しか残らないような範囲で選択される。
【０５０９】
好ましくは、人工核酸（ＲＮＡ）分子と（好ましくは本明細書に規定されている）（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体との比率は、約６：１（ｗ／ｗ）〜約０．２５：１（ｗ／ｗ）の範囲、より好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）〜約０．５：１（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）、または約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）、および最も好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約２：１（ｗ／ｗ）の比率から選択される。
【０５１０】
あるいは、人工核酸（ＲＮＡ）分子と（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体との比率はまた、複合体全体の窒素／リン酸塩の比率（Ｎ／Ｐ比率）に基づいて計算され得る。本発明に関して、Ｎ／Ｐ比率は、好ましくは本明細書に規定の通り、複合体中の人工核酸（ＲＮＡ）分子と（ポリ）カチオン性化合物および／またはポリマー担体との比率に関して、好ましくは約０．１〜１０の範囲、好ましくは約０．３〜４の範囲、最も好ましくは約０．５〜２または０．７〜２の範囲であり、好ましくは複合体中の（ポリ）カチオン性タンパク質が上記において規定した（ポリ）カチオン性タンパク質またはペプチドおよび／またはポリマー担体であることを条件として、最も好ましくは約０．７〜１．５、０．５〜１または０．７〜１の範囲、さらに最も好ましくは約０．３〜０．９または０．５〜０．９の範囲である。
【０５１１】
他の実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子が提供され、さらなるビヒクル、トランスフェクション剤または複合体形成剤と会合することなく、遊離形態または裸の形態で使用される。
【０５１２】
＜標的化された運搬＞
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子（またはそれを含む（薬学的）組成物またはキット）は、目的の生体、組織、または細胞への標的化された運搬に適合される。「標的化された運搬」は、典型的には特定の組織または細胞への人工核酸（ＲＮＡ）分子の転座を特異的に増進する標的化因子の使用を伴う。
【０５１３】
このような（タンパク質性）標的化因子は、好ましくは所望の治療用、抗原性、アレルゲン性またはレポータータンパク質をコードしているコーディング配列とインフレームで、人工核酸（ＲＮＡ）分子によってコードされ得るものであり、その結果、このタンパク質は上記タンパク質性標的化因子を含む融合タンパク質として発現される。あるいは、上記（タンパク質性または非タンパク質性）標的化因子は、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子を複合体化している（ポリ）カチオン性化合物または担体中に存在する、その一部を形成する、またはそれと会合してもよく、および／または、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子をリポソーム、脂質ナノ粒子、リポプレックスなどとして封入または複合体化している脂質中に存在する、その一部を形成する、またはそれと会合してもよい。
【０５１４】
「標的」とは、人工核酸（ＲＮＡ）分子の取り込み、および好ましくはコードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の発現が意図される、特定の生体、組織、または細胞である。「取り込み」とは人工核酸（ＲＮＡ）分子の細胞外区画から細胞内区画への転座を意味する。これには、受容体媒介プロセシング、細胞膜との融合、エンドサイトーシス、ポトサイトーシス、飲作用または他の転座機構が関与し得る。人工核酸（ＲＮＡ）分子は、単独で取り込まれてもよく、または複合体の一部として取り込まれてもよい。
【０５１５】
非限定的な例として、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子と会合または複合体化している（ポリ）カチオン性化合物、担体、リポソームまたは脂質ナノ粒子は、標的化因子または標的化機能性を付与され得る。さらにまたはあるいは、人工核酸（ＲＮＡ）分子は、好ましくは共有結合を介して、標的化因子を保有する（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードし得る。標的化因子は、タンパク質（例えば、糖タンパク質、またはペプチド、例えば、上皮細胞、ケラチノサイトなどの特定の細胞の種類に結合するコリガンド、または抗体、例えば、抗体に特異的な親和性を有する分子）、ホルモンおよびホルモン受容体、非ペプチド性種（例えば、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン多価マンノース、多価フコース、またはアプタマー）、ならびに、生体、組織または細胞などの目的の部位に、人工核酸（ＲＮＡ）分子を標的化することができる任意のリガンド、から選択され得る。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子、またはそれを含む（薬学的）組成物またはキットは、肝臓に対して（肝臓中に）標的化するように適合される。そのような人工核酸（ＲＮＡ）分子または（薬学的）組成物またはキットは、遺伝病、アレルギー、自己免疫疾患、感染症、新生物、癌および腫瘍関連疾患、炎症性疾患、血液および血液形成器官の疾患、内分泌、栄養摂取および代謝疾患、神経系の疾患、遺伝性疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、ならびに、泌尿生殖器系の疾患（遺伝性または後天性である場合は独立して）、およびそれらの組み合わせ、からなる群から選択される疾患の、治療、予防、暴露後予防、または弱化に特に適したものであり得る。いくつかの実施形態では、肝臓標的とするのに適合した人工核酸（ＲＮＡ）分子は、上記において規定した、ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｃ−１（ＮＤＵＦＡ４／ＲＰＳ９）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ｅ−３（ＭＰ６８／ＲＰＳ９）；ｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９）；ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ｅ−２（ＲＰＬ３１／ＲＰＳ９）；ｅ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＲＰＳ９）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＵＤＦＡ１）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ｂ−２（ＡＳＡＨ１／ＲＰＳ９）；ｂ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１）；ｅ−６（ＡＴＰ５Ａ１／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ｇ−５（ＲＰＬ３１／ＣＡＳＰ１）；ｈ−１（ＲＰＬ３１／ＣＯＸ６Ｂ１）；および／またはｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）、に記載のＵＴＲ因子を含む。このようなＲＮＡ分子を含むこのような人工核酸（ＲＮＡ）分子または粒子は、例えば、ガラクトースまたはラクトース（アシアロ糖タンパク質受容体を標的とする）；アポリポタンパク質Ｅ；マンノース；フコース；ヒアルラン；マンノース−６−リン酸；ラクトース；マンノース；ビタミンＡ；ガラクトサミン、ＧａｌＮａｃ、およびシナプトフィシンを標的とする、Ｐｏｅｌｓｔｒａら（J Control Release 161:188-197, 2012）またはＭｉｓｈｒａら（Biomed Res Int. 2013:382184, 2013）に記載の抗体または断片、からなる群から選択される標的化因子または修飾を含み得る。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子、またはそれを含む（薬学的）組成物またはキットは、皮膚に対して標的化するように適合される。いくつかの実施形態では、そのような人工核酸（ＲＮＡ）分子は、上記において規定した、ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｃ−１（ＮＤＵＦＡ４／ＲＰＳ９）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ｅ−３（ＭＰ６８／ＲＰＳ９）；ｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９）；ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ｅ−２（ＲＰＬ３１／ＲＰＳ９）；ｅ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＲＰＳ９）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＵＤＦＡ１）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ｂ−２（ＡＳＡＨ１／ＲＰＳ９）；ｂ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１）；ｅ−６（ＡＴＰ５Ａ１／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ｇ−５（ＲＰＬ３１／ＣＡＳＰ１）；ｈ−１（ＲＰＬ３１／ＣＯＸ６Ｂ１）；および／またはｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）、に記載のＵＴＲ因子を含む。このようなＲＮＡ分子を含むこのような人工核酸（ＲＮＡ）分子または粒子は、例えば、本明細書中、以下に記載されるような標的化因子を含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子、またはそれを含む（薬学的）組成物またはキットは、筋肉に対して標的化するように適合される。いくつかの実施形態では、そのような人工核酸（ＲＮＡ）分子は、上記において規定した、ａ−２（ＮＤＵＦＡ４／ＰＳＭＢ３）；ａ−５（ＭＰ６８／ＰＳＭＢ３）；ｃ−１（ＮＤＵＦＡ４／ＲＰＳ９）；ａ−１（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＰＳＭＢ３）；ｅ−３（ＭＰ６８／ＲＰＳ９）；ｅ−４（ＮＯＳＩＰ／ＲＰＳ９）；ａ−４（ＮＯＳＩＰ／ＰＳＭＢ３）；ｅ−２（ＲＰＬ３１／ＲＰＳ９）；ｅ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＲＰＳ９）；ｄ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＮＵＤＦＡ１）；ｂ−５（ＮＯＳＩＰ／ＣＯＸ６Ｂ１）；ａ−３（ＳＬＣ７Ａ３／ＰＳＭＢ３）；ｂ−１（ＵＢＱＬＮ２／ＲＰＳ９）；ｂ−２（ＡＳＡＨ１／ＲＰＳ９）；ｂ−４（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＣＡＳＰ１）；ｅ−６（ＡＴＰ５Ａ１／ＣＯＸ６Ｂ１）；ｂ−３（ＨＳＤ１７Ｂ４／ＲＰＳ９）；ｇ−５（ＲＰＬ３１／ＣＡＳＰ１）；ｈ−１（ＲＰＬ３１／ＣＯＸ６Ｂ１）；および／またはｃ−５（ＡＴＰ５Ａ１／ＰＳＭＢ３）、に記載のＵＴＲ因子を含む。このようなＲＮＡ分子を含むこのような人工核酸（ＲＮＡ）分子または粒子は、例えば、本明細書中、以下に記載されるような標的化因子を含む。
【０５１９】
本発明に関連して使用するのに好適な標的化因子としては、レクチン、糖タンパク質、脂質およびタンパク質、例えば、抗体が挙げられる。特に、標的化因子は、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、糖タンパク質、界面活性剤タンパク質Ａ、ムチン炭水化物、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン多価マンノース、多価フコース、グリコシル化ポリアミノ酸、多価ガラクトース、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸塩、脂質、コレステロール、ステロイド、胆汁酸、葉酸塩、ビタミンＢ１２、ビオチン、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤペプチド模倣物またはアプタマー、から選択され得る。
【０５２０】
さらなる標的化因子はタンパク質、例えば、糖タンパク質、またはペプチド、例えば、肝臓、腫瘍、筋肉、皮膚または腎臓細胞などの特定の細胞の種類に結合することができる、コリガンドまたは抗体に対して特異的な親和性を有する分子、から選択され得る。さらなる標的化因子は、ホルモンおよびホルモン受容体から選択され得る。さらなる標的化因子は、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、多価ラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン多価マンノース、多価フコース、またはアプタマーから選択することができる。標的化因子は、例えば、リポ多糖、またはｐ３８  ＭＡＰキナーゼの活性化因子から選択される任意の好適なリガンドに結合し得る。
【０５２１】
さらなる標的化因子は、特定の受容体を標的とすることができるリガンドから選択され得る。例には、限定するものではないが、葉酸塩、ＧａｌＮＡｃ、ガラクトース、マンノース、マンノース−６Ｐ、アパタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、トランスフェリン、ビオチン、セロトニン受容体リガンド、ＰＳＭＡ、エンドセリン、ＧＣＰＩＩ、ソマトスタチン、（ＫＫＥＥＥ）３Ｋ、ＬＤＬ、およびＨＤＬリガンドが含まれる。さらなる標的化因子は、アプタマーから選択され得る。アプタマーは、修飾されていなくてもよく、または本明細書に記載される修飾のいずれかの組み合わせを有していてもよい。
【０５２２】
〔（薬学的）組成物およびワクチン〕
さらなる態様において、本発明は、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、および好ましくは少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む組成物を提供する。好ましい実施形態によれば、組成物は薬学的組成物として提供される。さらに好ましい実施形態によれば、（薬学的）組成物は、ワクチンとして提供され得る。「ワクチン」は典型的には少なくとも１つの抗原、好ましくは抗原性ペプチドまたはタンパク質を提供する予防的または治療的材料であると理解される。「少なくとも１つの抗原を提供する」とは、例えば、ワクチンが抗原を含むこと、またはワクチンが、例えば、抗原をコードする分子を含むことを意味する。したがって、本発明のワクチンは、例えば、腫瘍抗原、細菌性、ウイルス性、真菌性または原生動物性抗原、自己抗原、アレルゲン、または同種抗原に由来し得る、本明細書に規定されている少なくとも１つの抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子を含み、好ましくは、それが発現して免疫系に提示される場合に、それぞれの抗原に対する免疫応答を誘導するということが、本明細書中で特に想定される。しかしながら、目的の非抗原性（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている人工核酸（ＲＮＡ）分子もまた、本発明のワクチンにおいて使用され得る。
【０５２３】
本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、好ましくは少なくとも１つの、好ましくは複数の少なくとも２つの本明細書に記載の人工核酸（ＲＮＡ）分子を含む。上記複数の少なくとも２つの人工核酸（ＲＮＡ）分子は、本明細書に記載の通り、モノシストロン性、バイシストロン性またはマルチシストロン性であってもよい。（薬学的）組成物またはワクチン中の人工核酸（ＲＮＡ）分子のそれぞれは、少なくとも１つの、または複数の少なくとも２つの（同一のまたは異なる）目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードすることができる。人工核酸（ＲＮＡ）分子は、上記のような「複合体化」または「遊離」形態の（薬学的）組成物もしくはワクチン、またはそれらの混合物において提供され得る。（薬学的）組成物またはワクチンは、人工核酸（ＲＮＡ）分子またはそれを含む（薬学的）組成物またはワクチンと共に、治療対象の疾病または病状の治療に有効な少なくとも１つの追加の活性剤、をさらに含んでもよい。
【０５２４】
［薬学的に許容される賦形剤および担体］
好ましくは、本発明に係る（薬学的）組成物またはワクチンは、少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。用語「薬学的に許容される」は、１つ以上の活性剤（ここでは人工核酸（ＲＮＡ）分子および任意に追加の活性剤）と適合性を有し、その／それらの薬学的効果を妨げないおよび／または実質的に減少させない化合物または薬剤を指す。薬学的に許容される担体および賦形剤は、好ましくは治療される対象への投与に好適なものにするために、十分に高い純度および十分に低い毒性を有する。
【０５２５】
＜賦形剤＞
薬学的に許容される賦形剤は、種々の機能的役割を示し得るものであり、限定されないが、希釈剤、充填剤、増量剤、担体、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、溶媒および共溶媒、緩衝剤、防腐剤、アジュバント、酸化防止剤、湿潤剤（wetting agent）、消泡剤、増粘剤、甘味剤、風味剤および湿潤剤（humectant）を包含する。
【０５２６】
液体形態中の（薬学的）組成物について、有用な薬学的に許容される担体および賦形剤は、溶媒、希釈剤、または担体を含み、例えば、（発熱物質を含まない）水、（等張）生理食塩水（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝食塩水）、固定油、植物油（例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；レシチン；界面活性剤；ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの防腐剤；糖、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムなどの多価アルコールなどの等張剤；モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調節するための薬剤、が含まれる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調節することができる。緩衝液は、特定の基準媒質を基準として高張性、等張性または低張性であってもよく、つまり、緩衝液は、特定の基準媒質を基準にしてより高い、同一の、またはより低い塩分を有してもよく、好ましくは、浸透性または他の濃縮効果による細胞のダメージをもたらさない、そのような濃度の上述の塩が使用されてもよい。基準媒質は、例えば、「インビボ」方法で生じる液体（血液、リンパ液、細胞質液、または他の体液など）であり、または、例えば、「インビトロ」方法において基準媒質として使用され得る液体（例えば、一般的な緩衝液または液体）である。このような一般的な緩衝液または液体は、当業者に既知である。
【０５２７】
液体担体としては、リンゲル液または乳酸リンゲル液が特に好ましい。
【０５２８】
（半）固体形態の（薬学的）組成物について、有用な薬学的に許容される担体および賦形剤には、微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトース；例えば、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖；例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどのデンプン；例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤；硫酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素など；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；および／またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの風味剤、が含まれる。
【０５２９】
＜配合＞
適切な薬学的に許容される担体および賦形剤は、典型的には（薬学的）組成物の所望の配合に基づいて選択することができる。
【０５３０】
注入および特に静脈内注入によって投与される液体（薬学的）組成物は、製造および保管の状況下において無菌かつ安定であるべきである。このような組成物は典型的には発熱物質を含まず、適切なｐＨを有し、等張性であり、有効成分の安定性を維持する非経口的に許容される水溶液として配合される。本発明に係る液体（薬学的）組成物用の特に有用な薬学的に許容される担体および賦形剤には、水、典型的には発熱物質を含まない水；等張性塩水または緩衝化（水性）溶液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩などの緩衝化溶液が含まれる。特に、本発明の（薬学的）組成物の注射には、ナトリウム塩、好ましくは少なくとも５０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、好ましくは少なくとも０．０１ｍＭのカルシウム塩、および任意に、カリウム塩、好ましくは少なくとも３ｍＭのカリウム塩を含む、水または好ましくは緩衝液、より好ましくは水性緩衝液を使用することができる。
【０５３１】
好ましい実施形態によれば、ナトリウム塩、カルシウム塩、および任意にカリウム塩は、それらのハロゲン化物、例えば、塩化物、ヨウ化物、または臭化物の形態で、それらの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、または硫酸塩などの形態で存在し得るが、これらに限定されるものではない。ナトリウム塩の例には、例えば、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４が挙げられ、任意のカリウム塩の例としては、例えば、ＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＳＯ４が挙げられ、カルシウム塩の例としては、例えば、ＣａＣｌ２、ＣａＩ２、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、Ｃａ（ＯＨ）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、上記カチオンの有機アニオンを緩衝液中に含有させてもよい。
【０５３２】
好ましい実施形態によれば、上記において規定した注入用に好適な緩衝液は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、および任意で塩化カリウム（ＫＣｌ）から選択される塩を含み得るものであり、さらなるアニオンが当該塩化物に加えて存在してもよい。ＣａＣｌ２はまた、ＫＣｌのような別の塩によって置換され得る。典型的には、注入緩衝液中の塩は、少なくとも５０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、少なくとも３ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）および少なくとも０．０１ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）の濃度で存在する。注入緩衝液は、特定の基準媒質を基準として高張性、等張性または低張性であってもよく、つまり、緩衝液は、特定の基準媒質を基準にしてより高い、同一の、またはより低い塩分を有してもよく、好ましくは、浸透性または他の濃縮効果による細胞のダメージをもたらさない、そのような濃度の上述の塩が使用されてもよい。基準媒質は、例えば、「インビボ」方法で生じる液体（血液、リンパ液、細胞質液、または他の体液など）であり、または、例えば、「インビトロ」方法において基準媒質として使用され得る液体（例えば、一般的な緩衝液または液体）である。
【０５３３】
このような一般的な緩衝液または液体は、当業者に既知である。液体基剤としては、乳酸リンゲル液が特に好ましい。
【０５３４】
局所投与のための（薬学的）組成物は、本明細書の他の箇所に記載されるように、適切な液体および／または（半）固体賦形剤または担体を使用して、クリーム、軟膏、ゲル、ペーストまたは粉体として配合され得る。経口投与のための（薬学的）組成物は、本明細書の他の箇所に記載されるようように、適切な液体および／または（半）固体賦形剤または担体を使用して、錠剤、カプセル、液体、粉体として、または徐放性フォーマットで配合することができる。
【０５３５】
いくつかの好ましい実施形態によれば、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、非経口的に、特に、皮内注射または筋肉内注射によって、経口的に、経鼻的に、経肺的に、吸入によって、局所的に、直腸的に、口腔的に、膣的に、または埋め込み式リザーバを介して投与され、本明細書の他の箇所に記載するように、非経口投与のために液体製剤または凍結乾燥製剤において提供される。非経口製剤は、典型的にはバイアル、静脈内袋、アンプル、カートリッジ、または予め充填された注射器に格納され、注射剤、吸入剤、またはエアロゾルとして投与することができ、注射剤が好ましい。
【０５３６】
好ましい実施形態によれば、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、本明細書の他の箇所に記載されるように、好ましくは脂質ナノ粒子、リポソーム、リポプレックスまたはエマルジョンの形態で、脂質と複合体化された本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子を含み得る。
【０５３７】
さらに好ましい実施形態によれば、（薬学的）組成物またはワクチンは、凍結乾燥状態で提供される。好ましくは、凍結乾燥（薬学的）組成物またはワクチンは、投与前に、適切な緩衝液、有利には水性担体に基づいて、例えば、乳酸リンゲル液、好ましくはリンゲル溶液、リン酸緩衝液中で再構成される。いくつかの実施形態では、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の異なる本明細書に規定されている人工核酸（ＲＮＡ）分子を含有し、これは凍結乾燥状態で別々に（任意で、少なくとも１つのなさらなる添加剤と一緒に）提供されてもよく、それらの使用前に、好適な緩衝液（例えば、乳酸リンゲル液）中で別々に再構成されて、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子のそれぞれが個別投与可能となってもよい。
【０５３８】
＜アジュバント＞
好ましい実施形態によれば、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、少なくとも１つのアジュバントをさらに含んでもよい。
【０５３９】
最も広義における「アジュバント」または「アジュバント成分」は、典型的には他の活性剤、例えば、治療剤またはワクチンの作用を改変、例えば、増進し得る薬理学的および／または免疫学的薬剤である。これに関して、「アジュバント」は、本発明の（薬学的）組成物の投与および運搬を補助するのに好適な任意の化合物として理解することができる。具体的には、アジュバントは、好ましくはそれが添加される（薬学的）組成物またはワクチンの免疫賦活性を増進し得る。さらに、このようなアジュバントは、先天的免疫システムの免疫応答、つまり、非特異的免疫応答を開始させ得るかまたは増加させ得るものであるが、それに拘束されない。
【０５４０】
「アジュバント」は、典型的には適応免疫応答を誘発しない。その範囲において、「アジュバント」は抗原として適格ではない。言い換えれば、投与される場合、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、典型的には上記（薬学的）組成物またはワクチンに含まれる人工核酸（ＲＮＡ）分子の少なくとも１つのコーディング配列によってコードされる抗原性ペプチドまたはタンパク質による適応免疫応答を開始させる。さらに、（薬学的）組成物またはワクチン中に存在するアジュバントは、（支持）先天的免疫応答を発生させ得る。
【０５４１】
好適なアジュバントは、当業者に既知であり、本件に好適な、つまり、哺乳類における免疫応答の誘発を補助する任意のアジュバントから選択することができ、ＴＤＭ、ＭＤＰ、ムラミルジペプチド、プルロニック、ミョウバン液、水酸化アルミニウム、ＡＤＪＵＭＥＲ（商標）（ポリホスファゼン）；リン酸アルミニウムゲル；藻類由来のグルカン；アルガムリン；水酸化アルミニウムゲル（ミョウバン）；高タンパク質吸着性水酸化アルミニウムゲル；低粘度水酸化アルミニウムゲル；ＡＦまたはＳＰＴ（スクアラン（５％）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（０．２％）、プルロニックＬ１２１（１．２５％）、リン酸緩衝食塩水、ｐＨ  ７．４のエマルジョン）；ＡＶＲＩＤＩＮＥ（商標）（プロパンジアミン）；ＢＡＹ  Ｒ１００５（商標）（Ｎ−（２−デオキシ−２−Ｌ−ロイシルアミノ−ｂ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｎ−オクタデシル−ドデカノイル−アミド酢酸水素塩）；ＣＡＬＣＩＴＲＩＯＬ（商標）（１−アルファ，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３）；リン酸カルシウムゲル；ＣＡＰ（商標）（リン酸カルシウムナノ粒子）；コレラホロトキシン、コレラ毒素−Ａ１−タンパク質−Ａ−Ｄ−断片融合タンパク質、コレラ毒素のサブユニットＢ；ＣＲＬ  １００５（ブロック共重合体Ｐ１２０５）；サイトカイン含有リポソーム；ＤＤＡ（ジメチルジオクタデシルアンモニウム臭化物）；ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）；ＤＭＰＣ（ジミリストイルホスファチジルコリン）；ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセロール）；ＤＯＣ／ミョウバン複合体（デオキシコール酸ナトリウム塩）；フロイント完全アジュバント；フロイント不完全アジュバント；ガンマイヌリン；ゲルブアジュバント（ｉ）Ｎ−アセチルグルコサミニル−（Ｐ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、ｉｉ）ジメチルジオクタデシルアンモニウム塩化物（ＤＤＡ）、ｉｉｉ）亜鉛−Ｌ−プロリン塩複合体（ＺｎＰｒｏ−８）の混合物；ＧＭ−ＣＳＦ）；ＧＭＤＰ（Ｎ−アセチルグルコサミニル−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）；イミキモド（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）；ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−イソＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート）；ＤＲＶ（脱再水小胞から得られる免疫リポゾーム）；インターフェロン−ガンマ；インターロイキン１ベータ；インターロイキン−２；インターロイキン−７；インターロイキン−１２；ＩＳＣＯＭＳ（商標）；ＩＳＣＯＰＲＥＰ７．０．３．（商標）；リポソーム；ＬＯＸＯＲＩＢＩＮＥ（商標）（７−アリル−８−オキソグアノシン）；ＬＴ経口アジュバント（大腸菌不安定エンテロトキシン−プロトキシン）；任意の組成物の微小球および微粒子；ＭＦ５９（商標）；（スクアレン水エマルジョン）；ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１（商標）（精製不完全フロイントアジュバント）；ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ７２０（商標）（代謝性油アジュバント）；ＭＰＬ（商標）（３−Ｑ−デスアシル−４’−モノホスホリルリピッドＡ）；ＭＴ��−ＰＥおよびＭＴＰ−ＰＥリポソーム（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−（ヒドロキシホスホリルオキシ））−エチルアミド，モノナトリウム塩）；ＭＵＲＡＭＥＴＩＤＥ（商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３）；ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）およびＤ−ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｄ−ｉｓｏＧＩｎ−ｓｎ−グリセロールジパルミトイル）；ＮＡＧＯ（ノイラミニダーゼガラクトースオキシダーゼ）；任意の組成物のナノ球体またはナノ粒子；ＮＩＳＶ（非イオン界面活性小胞）；ＰＬＥＵＲＡＮ（商標）（β−グルカン）；ＰＬＧＡ、ＰＧＡおよびＰＬＡ（乳酸およびグリコール酸の単独および共重合体；微小球／ナノ球体）；ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ１２１（商標）；ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）；ＰＯＤＤＳ（商標）（プロテノイド微小球）；ポリエチレンカルバメート誘導体；ｐｏｌｙ−ｒＡ：ｐｏｌｙ−ｒＵ（ポリアデニル酸−ポリウリジル酸複合体）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）；タンパク質コクリエート（protein cochleate）（Avanti Polar Lipids, Inc., Alabaster, AL）；ＳＴＩＭＵＬＯＮ（商標）（ＱＳ−２１）；Ｑｕｉｌ−Ａ（Ｑｕｉｌ−Ａサポニン）；Ｓ−２８４６３（４−アミノ−ｏｔｅｃ−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］キノリン−１−エタノール）；ＳＡＦ−１（商標）（「Ｓｙｎｔｅｘ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」）；センダイ蛋白リポソームおよびセンダイ含有脂質マトリクス；Ｓｐａｎ−８５（ソルビタントリオレアート）；スぺコール（Ｍａｒｃｏｌ５２、Ｓｐａｎ８５およびＴｗｅｅｎ８５のエマルジョン）；スクアレンまたはＲｏｂａｎｅ（登録商標）（２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサンおよび２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，６，１０，１４，１８，２２−テトラコサヘキサン）；ステアリルチロシン（オクタデシルチロシン塩酸塩）；Ｔｈｅｒａｍｉｄ（登録商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド）；スレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標）または［ｔｈｒ  １］−ＭＤＰ；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン）；Ｔｙ粒子（Ｔｙ−ＶＬＰまたはウイルス様粒子）；特にＡｄｊｕ−ｐｈｏｓ、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ、Ｒｅｈｙｄｒａｇｅｌなどの、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、特にアルミニウム塩を含むＷａｌｔｅｒ−Ｒｅｅｄリポソーム（水酸化アルミニウムに吸着している脂質Ａを含むリポソーム）、およびリポペプチド；ＣＦＡ、ＳＡＦ、ＩＦＡ、ＭＦ５９、Ｐｒｏｖａｘ、ＴｉｔｅｒＭａｘ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ、Ｖａｘｆｅｃｔｉｎなどのエマルジョン；Ｏｐｔｉｖａｘ（ＣＲＬ１００５）、Ｌ１２１、Ｐｏｌｏａｘｍｅｒ４０１０）などの共重合体；リポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈを含む）、コクリエート（ＢＩＯＲＡＬ）；ＱＳ２１、Ｑｕｉｌ  Ａ、Ｉｓｃｏｍａｔｒｉｘ、ＩＳＣＯＭなどの植物由来アジュバント；ＰＬＧ、ＰＭＭ、Ｉｎｕｌｉｎなどのトマチン、生体高分子を含む、同時刺激に適したアジュバント；ロムルチド、ＤＥＴＯＸ、ＭＰＬ、ＣＷＳ、マンノース、ＣｐＧ核酸配列、ＣｐＧ７９０９、ヒトＴＬＲ１−１０のリガンド、マウスＴＬＲ１−１３のリガンド、ＩＳＳ−１０１８、ＩＣ３１、イミダゾキノリン、アンプリゲン、Ｒｉｂｉ５２９、ＩＭＯｘｉｎｅ、ＩＲＩＶｓ、ＶＬＰｓ、コレラ毒素、易熱性毒素、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、フラジェリン、ＧＰＩアンカー、ＬＮＦＰＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ  Ｘ、抗菌ペプチド、ＵＣ−１Ｖ１５０、ＲＳＶ融合タンパク質、ｃｄｉＧＭＰ、を含む微生物由来アジュバント；、およびＣＧＲＰニューロペプチドを含むアンタゴニストに好適なアジュバント、が含まれるが、これらに限定されない。
【０５４２】
好適なアジュバントはまた、複合体形成剤として本明細書に記載の（ポリ）カチオン性化合物（「（ポリ）カチオン性化合物および担体」の章を参照）、特に、本明細書に記載の（ポリ）カチオン性ペプチドまたはタンパク質、（ポリ）カチオン性多糖類、（ポリ）カチオン性脂質、またはポリマー担体から選択され得る。（薬学的）組成物またはワクチンの人工核酸（ＲＮＡ）分子をこれらの（ポリ）カチオン性化合物または担体と会合または複合体化させることは、好ましくはアジュバントの特性を提供し、安定化作用を付与し得る。
【０５４３】
アジュバント成分中の人工核酸（ＲＮＡ）分子と（ポリ）カチオン性化合物との比率は、複合体全体の窒素／リン酸塩の比率（Ｎ／Ｐ比率）、つまり人工核酸（ＲＮＡ）分子の負に帯電したリン酸原子に対する（ポリ）カチオン性化合物の正に帯電した（窒素）原子の比率に基づいて計算することができる。
【０５４４】
以下において、「ＲＮＡ」に言及する場合、それぞれの記載は、必要な変更を加えて他の人工核酸分子にも適用可能であることが理解されるのであろう。
【０５４５】
例えば、１μｇのＲＮＡは、当該ＲＮＡが塩基の統計的分布を示すならば、約３ｎｍｏｌのリン酸残基を含み得る。さらに、１μｇのペプチドは、典型的には分子量および塩基性アミノ酸の数に応じて、約ｘ  ｎｍｏｌの窒素残基を含有する。（Ａｒｇ）９（分子量１４２４ｇ／ｍｏｌ、窒素原子９個）について例示的に計算した場合、１μｇ（Ａｒｇ）９は約７００ｐｍｏｌ（Ａｒｇ）９を含有し、したがって、７００×９＝６３００ｐｍｏｌ塩基性アミノ酸＝６．３ｎｍｏｌ窒素原子を含有する。約１：１のＲＮＡ／（Ａｒｇ）９の質量比について、約２のＮ／Ｐ比率を計算することができる。プロタミン（サケからのプロタミンが使用される場合、分子量約４２５０ｇ／ｍｏｌ、２１個の窒素原子）について２μｇのＲＮＡと約２：１の質量比で例示的に計算される場合、６ｎｍｏｌのリン酸がＲＮＡについて計算され；１μｍｏｌのプロタミンは約２３５ｐｍｏｌのプロタミン分子を含有し、したがって２３５×２１＝４９３５ｐｍｏｌの塩基性窒素原子＝４．９ｎｍｏｌの窒素原子を含有する。ＲＮＡ／プロタミンの質量比約２：１について、約０．８１のＮ／Ｐ比率を計算することができる。ＲＮＡ／プロタミンの質量比約８：１について、約０．２のＮ／Ｐ比率を計算することができる。本発明に関して、複合体中のＲＮＡ：ペプチドの比率について、Ｎ／Ｐ比率は好ましくは約０．１〜１０の範囲であり、好ましくは約０．３〜４の範囲であり、最も好ましくは約０．５〜２または０．７〜２の範囲であり、最も好ましくは約０．７〜１．５の範囲である。
【０５４６】
本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、上記（薬学的）組成物またはワクチンに含まれる人工核酸（ＲＮＡ）分子の効率的免疫賦活性作用および効率的翻訳の両方を得るために、２つの別々の工程で得ることができる。
【０５４７】
第一段階において、ＲＮＡは、（ポリ）カチオン性化合物と特定の比率で複合体化されて、安定な複合体（「複合体化されたＲＮＡ」）を形成する。これに関して、複合体化されたＲＮＡの画分中に、遊離の（ポリ）カチオン性化合物は残存しないか、または無視できる少量しか残存しないことが重要である。したがって、ＲＮＡと（ポリ）カチオン性化合物との比率は、典型的にはＲＮＡが完全に複合体化し、遊離（ポリ）カチオン性化合物が全くない、または無視できるほど少量しか組成物に残らないような範囲において選択される。好ましくは、（ポリ）カチオン性化合物に対するＲＮＡの比率は、約６：１（ｗ／ｗ）〜約０．２５：１（ｗ／ｗ）、より好ましくは約５：１（ｗ／ｗ）〜約０．５：１（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）、または約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：１（ｗ／ｗ）の範囲から選択され、最も好ましくは、約３：１（ｗ／ｗ）〜約２：１（ｗ／ｗ）の比率である。
【０５４８】
第二段階において、ＲＮＡは本発明の（薬学的）組成物またはワクチンを得るために、複合体化されたＲＮＡに添加される。ここで、上記添加されたＲＮＡは、遊離ＲＮＡとして、好ましくは遊離ｍＲＮＡとして存在し、他の化合物と複合体を形成しない。添加の前に、遊離ＲＮＡは複合体化されず、好ましくは、複合体化されたＲＮＡへの添加の際に検出可能なまたは有意な複合体形成反応を受けない。これは、（ポリ）カチオン性化合物が複合体化されたＲＮＡに強く結合するためである。言い換えれば、遊離ＲＮＡが複合体化されたＲＮＡに添加される場合、好ましくは遊離の（ポリ）カチオン性化合物が存在せず、または実質的に存在せず、これにより、上記遊離ＲＮＡと複合体を形成し得る。したがって、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンの遊離ＲＮＡは、インビボで効率的に転写され得る。
【０５４９】
遊離ＲＮＡは、治療の具体的な要件に応じて、複合体化されたＲＮＡと同一であることが好ましい場合もあり、また、異なっていることが好ましい場合もある。さらにより好ましくは、（薬学的）組成物またはワクチンに含まれる遊離ＲＮＡは、複合エピトープコーディングＲＮＡと同一であり、言い換えれば、組み合わせ、（薬学的）組成物またはワクチンは、遊離形態および複合形態の両方で別の同一のＲＮＡを含む。
【０５５０】
特に好ましい実施形態において、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、したがって、本明細書に規定されているＲＮＡを含み、ここで、上記ＲＮＡは上記（薬学的）組成物またはワクチン中に、部分的には遊離ＲＮＡとして、また、部分的には複合体化されたＲＮＡとして存在する。好ましくは、本明細書に規定されているＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡは、上記のように複合体化され、次いで、同じ（ｍ）ＲＮＡが遊離ＲＮＡの形態で添加され、ここで、好ましくはＲＮＡを複合体化するために使用される化合物は、遊離ＲＮＡを添加する時に、組成物中に遊離形態で存在しない。
【０５５１】
複合体化されたＲＮＡと遊離ＲＮＡの比率は、特定の治療の具体的な要件に応じて選択することができる。典型的には、複合体化されたＲＮＡと遊離ＲＮＡの比率は、複合体化されたＲＮＡの存在により先天的免疫システムの有意な刺激が誘発されるように選択される。並行して、この比率は、有意な量の遊離エピトープコーディングＲＮＡがインビボで提供され、それによりインビボで発現した抗原性融合タンパク質の効率的な翻訳および濃縮を導くように選択される。好ましくは、本発明の（薬学的）組成物またはワクチン中の複合体化されたＲＮＡの遊離ＲＮＡに対する比率は、約５：１（ｗ／ｗ）〜約１：１０（ｗ／ｗ）の範囲から選択され、より好ましくは約４：１（ｗ／ｗ）〜約１：８（ｗ／ｗ）の範囲から選択され、さらにより好ましくは約３：１（ｗ／ｗ）〜約１：５（ｗ／ｗ）または１：３（ｗ／ｗ）の範囲から選択され、最も好まし約１：１（ｗ／ｗ）である。
【０５５２】
これに加えて、またはこれに代えて、複合体化されたＲＮＡと遊離ＲＮＡとの比率は、ＲＮＡ複合体全体の窒素／リン酸塩の比率（Ｎ／Ｐ比率）に基づいて計算することができる。本発明に関して、複合体中のＲＮＡ：ペプチドの比率について、Ｎ／Ｐ比率は好ましくは約０．１〜１０の範囲であり、好ましくは約０．３〜４の範囲であり、最も好ましくは約０．５〜２または０．７〜２の範囲であり、最も好ましくは約０．７〜１．５の範囲である。
【０５５３】
これに加えて、またはこれに代えて、複合体化されたＲＮＡと遊離ＲＮＡとの比率は、両方のＲＮＡの互いのモル比に基づいて選択されてもよい。典型的には、遊離ＲＮＡに対する複合体化されたＲＮＡのモル比は、モル比が上記の（ｗ／ｗ）および／またはＮ／Ｐ規定を十分に満たすように選択することができる。より好ましくは、遊離ＲＮＡに対する複合体化されたＲＮＡのモル比は、例えば、約０．００１：１、０．０１：１、０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１：０．９、１：０．８、１：０．７、１：０．６、１：０．５、１：０．４、１：０．３、１：０．２、１：０．１、１：０．０１、１：０．００１、などのモル比から、または、上記値のいずれか２つからなるいずれかの範囲から、例えば、約０．００１：１〜１：０．００１から選択される範囲、約０．０１：１〜１：０．００１、０．１：１〜１：０．００１、０．２：１〜１：０．００１、０．３：１〜１：０．００１、０．４：１〜１：０．００１、０．５：１〜１：０．００１、０．６：１〜１：０．００１、０．７：１〜１：０．００１、０．８：１〜１：０．００１、０．９：１〜１：０．００１、１：１〜１：０．００１、１：０．９〜１：０．００１、１：０．８〜１：０．００１、１：０．７〜１：０．００１、１：０．６〜１：０．００１、１：０．５〜１：０．００１、１：０．４〜１：０．００１、１：０．３〜１：０．００１、１：０．２〜１：０．００１、１：０．１〜１：０．００１、１：０．０１〜１：０．００１、の範囲など、または約０．０１：１〜１：０．０１、０．１：１〜１：０．０１、０．２：１〜１：０．０１、０．３：１〜１：０．０１、０．４：１〜１：０．０１、０．５：１〜１：０．０１、０．６：１〜１：０．０１、０．７：１〜１：０．０１、０．８：１〜１：０．０１、０．９：１〜１：０．０１、１：１〜１：０．０１、１：０．９〜１：０．０１、１：０．８〜１：０．０１、１：０．７〜１：０．０１、１：０．６〜１：０．０１、１：０．５〜１：０．０１、１：０．４〜１：０．０１、１：０．３〜１：０．０１、１：０．２〜１：０．０１、１：０．１〜１：０．０１、１：０．０１〜１：０．０１、の範囲など、または、約０．００１：１〜１：０．０１、０．００１：１〜１：０．１、０．００１：１〜１：０．２、０．００１：１〜１：０．３、０．００１：１〜１：０．４、０．００１：１〜１：０．５、０．００１：１〜１：０．６、０．００１：１〜１：０．７、０．００１：１〜１：０．８、０．００１：１〜１：０．９、０．００１：１〜１：１、０．００１〜０．９：１、０．００１〜０．８：１、０．００１〜０．７：１、０．００１〜０．６：１、０．００１〜０．５：１、０．００１〜０．４：１、０．００１〜０．３：１、０．００１〜０．２：１、０．００１〜０．１：１、の範囲など、または、約０．０１：１〜１：０．０１、０．０１：１〜１：０．１、０．０１：１〜１：０．２、０．０１：１〜１：０．３、０．０１：１〜１：０．４、０．０１：１〜１：０．５、０．０１：１〜１：０．６、０．０１：１〜１：０．７、０．０１：１〜１：０．８、０．０１：１〜１：０．９、０．０１：１〜１：１、０．００１〜０．９：１、０．００１〜０．８：１、０．００１〜０．７：１、０．００１〜０．６：１、０．００１〜０．５：１、０．００１〜０．４：１、０．００１〜０．３：１、０．００１〜０．２：１、０．００１〜０．１：１、の範囲など、から選択することができる。
【０５５４】
さらにより好ましくは、複合体化されたＲＮＡの遊離ＲＮＡに対するモル比は、例えば、約０．０１：１〜１：０．０１から選択され得る。最も好ましくは、複合体化されたＲＮＡの遊離ＲＮＡに対するモル比は、例えば、約１：１のモル比から選択することができる。（ｗ／ｗ）および／またはＮ／Ｐ比率に関する上記規定のいずれも適用することができる。
【０５５５】
好ましい実施形態によれば、（薬学的）組成物またはワクチンは、別の核酸を、好ましくはアジュバントとして含む。
【０５５６】
したがって、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボザイム、アプタマー、リボスイッチ、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、およびＰｉｗｉ−結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）からなる群から選択される、ノンコーディング核酸、好ましくはＲＮＡをさらに含む。
【０５５７】
本発明に関して、特定の目的のノンコーディング核酸、好ましくはＲＮＡは、「免疫賦活性（immune-stimulatory）」核酸、すなわち「ｉｓ」核酸、好ましくはＲＮＡを含む。「免疫賦活性」、すなわち「ｉｓ」核酸またはＲＮＡは、典型的には本発明の（薬学的）組成物またはワクチンにおいてアジュバントとして使用される。
【０５５８】
特に好ましい実施形態によれば、アジュバント核酸は、以下の式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の核酸を含む：
【０５５９】
【化９】
2021501572.tif 000016
【０５６０】
式中、
Ｇは、グアニン、ウラシル、またはグアニンもしくはウラシルのアナログを含むヌクレオチドであり；
Ｘはグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチドであり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１の場合、Ｇはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｌ＞１の時、ヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニンまたはそのアナログを含み；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３の場合、Ｘはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｍ＞３の場合、ウラシルまたはウラシルのアナログを含む少なくとも３つの連続したヌクレオチドが生じ；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１の場合、Ｇはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｎ＞１の場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％はグアニンまたはそのアナログを含み；
【０５６１】
【化１０】
2021501572.tif 000017
【０５６２】
式中、
Ｃは、シトシン、ウラシル、またはシトシンもしくはウラシルのアナログを含むヌクレオチドであり；
Ｘはグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチドであり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１の場合、Ｃはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｌ＞１の場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％はシトシンまたはそのアナログを含み；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３の場合、Ｘはウラシルまたはそのアナログを含み、
ｍ＞３の場合、少なくとも三つの連続したヌクレオチドはウラシルまたはウラシルのアナログを含み；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１の場合、Ｃはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｎ＞１の場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％はシトシンまたはそのアナログを含む。
【０５６３】
ｉｓＲＮＡとして使用され得る式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の核酸は、比較的短い核酸分子であり、その典型的な長さは約５〜１００個のヌクレオチドであり（しかしながら、特定の実施形態については１００個のヌクレオチドより長くてもよく、例えば、２００個のヌクレオチドまで）、５〜９０個のまたは５〜８０個のヌクレオチドの長さを有し、好ましくは約５〜７０個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは約８〜６０個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは約１５〜６０個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは２０〜６０個のヌクレオチド、最も好ましくは３０〜６０個のヌクレオチドの長さを有し得る。エピトープコーディングＲＮＡ（または本明細書に記載の任意の他の核酸、特にＲＮＡ）が、例えば、１００個のヌクレオチドの最大長さを有する場合、ｍは、典型的には≦９８である。
【０５６４】
式（ＶＩ）の核酸におけるヌクレオチド「Ｇ」の数は、ｌまたはｎによって決定される。ｌおよびｎは互いに独立して、それぞれ１〜４０の整数であり、ここで、ｌまたはｎが＝１の場合、Ｇはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、ｌまたはｎが＞１である場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニンまたはそのアナログを含む。
【０５６５】
例えば、いかなる限定も意味しないが、ｌまたはｎが＝４の場合、ＧｌまたはＧｎは、例えば、ＧＵＧＵ、ＧＧＵＵ、ＵＧＵＧ、ＵＵＧＧ、ＧＵＵＧ、ＧＧＧＵ、ＧＧＵＧ、ＧＵＧＧ、ＵＧＧＧまたはＧＧＧＧなどであり；ｌまたはｎが＝５の場合、ＧｌまたはＧｎは、例えば、ＧＧＧＵＵ、ＧＧＵＧＵ、ＧＵＧＧＵ、ＵＧＧＧＵ、ＵＧＧＵＧ、ＵＧＵＧＧ、ＵＵＧＧＧ、ＧＵＧＵＧ、ＧＧＧＧＵ、ＧＧＧＵＧ、ＧＧＵＧＧ、ＧＵＧＧＧ、ＵＧＧＧＧ、またはＧＧＧＧＧなどであり得る。
【０５６６】
式（ＶＩ）の核酸におけるＸｍに隣接するヌクレオチドは、好ましくはウラシルを含まない。
【０５６７】
同様に、式（ＶＩＩ）の核酸におけるヌクレオチド「Ｃ」の数は、ｌまたはｎによって決定される。ｌおよびｎは互いに独立して、それぞれ１〜４０の整数であり、ここで、ｌまたはｎが＝１の場合、Ｃはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、ｌまたはｎが＞１である場合、ヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシンまたはそのアナログを含む。
【０５６８】
例えば、いかなる限定も意味しないが、ｌまたはｎが＝４の場合、ＣｌまたはＣｎは、例えば、ＣＵＣＵ、ＣＣＵＵ、ＵＣＵＣ、ＵＵＣＣ、ＣＵＵＣ、ＣＣＣＵ、ＣＣＵＣ、ＣＵＣＣ、ＵＣＣＣまたはＣＣＣＣなどであり；ｌまたはｎが＝５の場合、ＣｌまたはＣｎは、例えば、ＣＣＣＵＵ、ＣＣＵＣＵ、ＣＵＣＣＵ、ＵＣＣＣＵ、ＵＣＣＵＣ、ＵＣＵＣＣ、ＵＵＣＣＣ、ＣＵＣＵＣ、ＣＣＣＣＵ、ＣＣＣＵＣ、ＣＣＵＣＣ、ＣＵＣＣＣ、ＵＣＣＣＣ、またはＣＣＣＣＣなどであり得る。
【０５６９】
式（ＶＩＩ）の核酸におけるＸｍに隣接するヌクレオチドは、好ましくはウラシルを含まない。好ましくは、式（ＶＩ）において、ｌまたはｎが＞１の場合、ヌクレオチドの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、またはさらには１００％が、上記において規定したように、グアニンまたはそのアナログを含む。
【０５７０】
フランキング配列Ｇ１および／またはＧｎ中の残りのヌクレオチド〜１００％のヌクレオチド（グアニンを含むヌクレオチドがヌクレオチドの１００％未満を構成する場合）は、上記において規定したように、ウリジンまたはそのアナログである。また、ｌおよびｎは、互いに独立に、それぞれ、２〜３０の整数、より好ましくは２〜２０の整数、さらにより好ましくは２〜１５の整数である。ｌまたはｎの下限は、必要であれば変更することができ、少なくとも１、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、４、５、６、７、８、９または１０である。この規定は、式（ＶＩＩ）にも同様に適用される。
【０５７１】
さらに好ましい実施形態によれば、本明細書に記載のｉｓＲＮＡは、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の核酸からなるか、またはそれを含む：
【０５７２】
【化１１】
2021501572.tif 000018
【０５７３】
式中、
Ｇはグアニン、ウラシルまたはグアニンもしくはウラシルのアナログを含む、好ましくはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり；
Ｘはグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシン、またはそれらのアナログを含む、好ましくはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり；
Ｎは約４〜５０個、好ましくは約４〜４０個、より好ましくは約４〜３０個または４〜２０個の核酸の長さを有する核酸配列であり、それぞれのＮは、独立して、グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチドから選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１の場合、Ｇはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｌ＞１の場合、これらのヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニンまたはそのアナログを含み；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３の場合、Ｘはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｍ＞３の場合、ウラシルまたはウラシルのアナログを含む少なくとも三つの連続したヌクレオチドが生じ；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１の場合、Ｇはグアニンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｎ＞１の場合、これらのヌクレオチドの少なくとも５０％がグアニンまたはそのアナログを含み；
ｕ、および、ｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ｕ＝０の場合、ｖ≧１であり、または、ｖ＝０の場合、ｕ≧１であり；
ここで、式（ＶＩＩＩ）の核酸分子は、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも１５０個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも２００個のヌクレオチドの長さ、および最も好まし少なくとも２５０個のヌクレオチドの長さを有する。
【０５７４】
【化１２】
2021501572.tif 000019
【０５７５】
式中、
Ｃは、シトシン、ウラシルまたはシトシンもしくはウラシルのアナログ、好ましくはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり；
Ｘはグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含む、好ましくはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり；
Ｎはそれぞれ、互いに独立して約４〜５０、好ましくは約４〜４０個、より好ましくは約４〜３０個または４〜２０個の核酸の長さを有する核酸配列であり、それぞれのＮは独立してグアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチドから選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１の場合、Ｃはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｌ＞１の場合、これらのヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシンまたはそのアナログを含み；
ｍは、整数、かつ、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３の場合、Ｘはウラシルまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｍ＞３の場合、ウラシルまたはウラシルのアナログを含む少なくとも３つの連続したヌクレオチドが生じ；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１の場合、Ｃはシトシンまたはそのアナログを含むヌクレオチドであり、
ｎ＞１の場合、これらのヌクレオチドの少なくとも５０％がシトシンまたはそのアナログを含み、
ｕおよびｖは互いに独立して、０〜５０の整数であってもよく、
好ましくは、ｕ＝０の場合、ｖ≧１であり、または、ｖ＝０の場合、ｕ≧１であり；
ここで、本発明の式（ＩＸ）の核酸分子は、少なくとも５０個のヌクレオチド、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチド、より好ましくは少なくとも１５０個のヌクレオチド、さらにより好ましくは少なくとも２００個のヌクレオチド、最も好まし少なくとも２５０個のヌクレオチドの長さを有する。
【０５７６】
式（ＩＸ）については、因子Ｎ（つまり、ＮｕおよびＮｖ）およびＸ（Ｘｍ）について上記に与えられた定義のいずれか、特に上記において規定したコア構造、ならびに整数ａ、ｌ、ｍ、ｎ、ｕおよびｖについては同様に、式（Ｖ）の因子にも同様に適用され、ここで、式（ＩＸ）においては、コア構造はＣｌＸｍＣｎによって定義される。境界エレメントＮｕおよびＮｖの定義は、ＮｕおよびＮｖについて上記で与えられた定義と同一である。
【０５７７】
特に、上記の式（ＶＩ）〜（ＩＸ）に関して、「ヌクレオチド」は窒素塩基（好ましくはアデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、またはウラシル（Ｕ）、ペントース糖（リボースまたはデオキシリボース）、および少なくとも１つのリン酸基から選択される）を含むか、または好ましくはそれらからなる分子として理解される。「ヌクレオシド」は、核酸塩基およびペントース糖（つまり、「リン酸基を有さないヌクレオチド」と呼ばれることもある）からなる。したがって、特定の塩基（Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、またはＵ）を含む「ヌクレオチド」は、好ましくは、１つ（２つ、３つ以上）のリン酸基に加えて、それぞれのヌクレオシド（アデノシン、シチジン、グアノシン、チミジンまたはウリジンのそれぞれ）も含む。
【０５７８】
つまり、用語「ヌクレオチド」は、ヌクレオシド一リン酸（ＡＭＰ、ＣＭＰ、ＧＭＰ、ＴＭＰおよびＵＭＰ）、ヌクレオシド二リン酸（ＡＤＰ、ＣＤＰ、ＧＤＰ、ＴＤＰおよびＵＤＰ）、ヌクレオシド三リン酸（ＡＴＰ、ＣＴＰ、ＧＴＰ、ＴＴＰおよびＵＴＰ）を含む。上記式（ＶＩ）〜（ＩＸ）に関して、ヌクレオシド一リン酸が特に好ましい。「ヌクレオチドは、（・・・）またはそのアナログを含む」という記載は、修飾（リン酸）バックボーン、ペントース糖または核酸塩基を含む修飾ヌクレオチドを指す。これに関して、核酸塩基の修飾が特に好ましい。一例として、「グアニン、ウラシル、アデニン、チミン、シトシンまたはそれらのアナログを含むヌクレオチド」と言う場合、用語「それらのアナログ」は、ヌクレオチドおよび列挙された核酸塩基の両方を指し、好ましくは列挙された核酸塩基を指す。
【０５７９】
好ましい実施形態では、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、式（ＶＩ）（ＧｌＸｍＧｎ）、式（ＶＩＩ）（ＣｌＸｍＣｎ）、式（ＶＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ、および／または式（ＩＸ）（ＮｕＣｌＸｍＣｎＮｖ）ａ）に記載の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる少なくとも１つの免疫賦活性ＲＮＡを含む。特に好ましい実施形態において、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、ＷＯ２００８０１４９７９、ＷＯ２００９０３０４８１、ＷＯ２００９０９５２２６、またはＷＯ２０１５１４９９４４に示されるようないずれかの配列番号の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる少なくとも１つの免疫賦活性ＲＮＡを含む。
【０５８０】
特に好ましい実施形態において、本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチド、好ましくはＣｙｓ−Ａｒｇ１２、および／またはＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓ、および少なくとも１つのｉｓＲＮＡを含み、好ましくはＷＯ２００８０１４９７９、ＷＯ２００９０３０４８１、ＷＯ２００９０９５２２６、またはＷＯ２０１５１４９９４４に示されるいずれかの配列番号の核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる、ポリマー担体によって形成されるポリマー担体カーゴ複合体を含む。
【０５８１】
本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、必要に応じて、その免疫原性または免疫賦活性能を増大させるために、１つ以上の補助的な物質をさらに含み得る。本明細書に規定されている本発明のポリマー担体カーゴ複合体および補助的な物質の相乗的作用は、本明細書に規定されている本発明の（薬学的）組成物またはワクチンに任意に含まれていてもよく、それによって当該相乗的作用が達成されることが好ましい。補助的な物質の様々な種類に応じて、これに関して様々な機構を考慮することができる。例えば、樹状細胞（ＤＣ）、例えば、リポ多糖、ＴＮＦ−アルファまたはＣＤ４０リガンドの成熟を可能にする化合物は、好適な補助的な物質の第一クラスを形成する。一般的には、補助的な物質として、「危険信号」（ＬＰＳ、ＧＰ９６など）として免疫系に影響を与える任意の薬剤、または、ターゲットを絞って免疫応答を増強するおよび／または免疫応答に影響を与えるＧＭ−ＣＦＳなどのサイトカインを使用することができる。特に好ましい補助的な物質は、先天的免疫応答をさらに促進するモノカイン、リンフォカイン、インターロイキンまたはケモカインなどのサイトカインであり、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＮＦ−ガンマ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＴ−ベータまたはＴＮＦ−アルファ、ｈＧＨなどの成長因子が含まれる。
【０５８２】
本発明の（薬学的）組成物またはワクチンはさらに、ヒトトール様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０に対するその（リガンドとしての）結合アフィニティにより、またはマウストール様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２またはＴＬＲ１３に対するその（リガンドとしての）結合アフィニティにより、免疫賦活性であることが知られている任意のさらなる化合物を含むことができる。
【０５８３】
本発明の（薬学的）組成物またはワクチンは、ＣｐＧ核酸、特にＣｐＧ−ＲＮＡまたはＣｐＧ−ＤＮＡをさらに含有し得る。ＣｐＧ−ＲＮＡまたはＣｐＧ−ＤＮＡは、一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＤＮＡ）、二本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）または二本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｄｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）であり得る。ＣｐＧ核酸は、好ましくはＣｐＧ−ＲＮＡの形態であり、より好ましくは一本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）の形態である。ＣｐＧ核酸は、好ましくは少なくとも１つ以上の（分裂促進性）シトシン／グアニンジヌクレオチド配列（ＣｐＧモチーフ）を含む。第一の好ましい別の選択肢によれば、これらの配列に含まれる少なくとも１つのＣｐＧモチーフ、つまり、ＣｐＧモチーフのＣ（シトシン）およびＧ（グアニン）は、メチル化されていない。これらの配列に任意に含まれる全てのさらなるシトシンまたはグアニンは、メチル化されていてもメチル化されていなくてもよい。しかしながら、さらなる好ましい別の選択肢によれば、ＣｐＧモチーフのＣ（シトシン）およびＧ（グアニン）はまた、メチル化された形態で存在し得る。
【０５８４】
〔キット〕
さらなる態様において、本発明は、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子および／または（薬学的）組成物もしくはワクチンを含むキットまたはパーツのキットに関する。
【０５８５】
本発明のキットまたはパーツのキットにおいて、少なくとも１つの人工核酸（ＲＮＡ）分子は、薬学的組成物に関して上述したように、任意に１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤またはさらなる薬剤と共に、凍結乾燥状態または液体形態である。
【０５８６】
任意で、本発明のキットまたはパーツのキットは、薬学的組成物に関して本明細書に規定されている、少なくとも１つのさらなる薬剤、抗菌剤、ＲＮＡｓｅ阻害剤、可溶化剤などを含み得る。
【０５８７】
パーツのキットは、２つ以上のパーツのキットであってもよく、典型的には好適な容器中にその成分を含む。例えば、それぞれの容器は、バイアル、ボトル、スクイーズボトル、ジャー、密封スリーブ、エンベロープもしくはパウチ、チューブもしくはブリスターパッケージの形態、または、容器が成分の早すぎる混合を防止するように構成されるならば、任意の他の好適な形態であってもよい。異なる成分のそれぞれは、別々に提供されてもよく、または、異なる成分の一部は一緒に（つまり、同じ容器内に）提供されてもよい。
【０５８８】
１つの区画の内容物が薬剤師または医師による意図的な混合の前に別の区画の内容物と物理的に会合することができないという条件で、容器は、バイアル、管、ジャー、またはエンベロープ、またはスリーブ、またはブリスターパッケージまたはボトル内の区画またはチャンバであってもよい。
【０５８９】
パーツのキットはさらに、その成分のいずれかの投与および用量に関する情報を有する技術的使用説明書を含んでもよい。
【０５９０】
〔医療的使用および治療〕
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、または（薬学的）組成物もしくはワクチン、またはキットは、ヒトおよび獣医学的医療目的、好ましくはヒトの医療目的のために使用され得る。
【０５９１】
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、医薬として使用するための本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットに関する。
【０５９２】
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、遺伝病、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、および感染症、または他の疾患または病状の治療のために使用され得る。
【０５９３】
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、遺伝病、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、および感染症、または他の疾患または病状の治療法において使用するための、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットに関する。
【０５９４】
「遺伝子治療」は、治療的効果を達成するために、好ましくは、対象における遺伝子発現を調節すること（つまり、回復させること、増進させること、減少させること、または阻害すること）を含む。この目的のために、遺伝子治療は、典型的には細胞への核酸の導入を包含する。この用語は一般に、治療目的のためのゲノムの操作を指し、疾病を引き起こす突然変異の修正のためのゲノム編集技術の使用、ゲノムへの治療用遺伝子の追加、有害な遺伝子またはゲノム配列の除去、および遺伝子発現の変調を含む。遺伝子治療は、ホスト細胞のインビボまたはエクスビボ形質転換を含み得る。
【０５９５】
疾病の「治療（treatment）」または「治療すること（treating）」とは、疾病を予防することまたは疾病から防御すること（つまり、臨床症状が発現しないようにすること）；疾病を抑制すること（つまり、臨床症状の発現を停止または抑制すること）；および／または疾病を緩和すること（つまり、臨床症状の退行を引き起こすこと）を含む。理解されるように、最終的な誘発事象は不明であるかまたは潜伏している可能性があるため、疾病または病気を「予防」および「抑制」することを必ずしも区別することはできない。したがって、用語「予防」は、「予防」および「抑制」の両方を包含する「治療」の種類を構成するものと理解される。したがって、用語「治療」には「予防」が含まれる。
【０５９６】
本明細書で用いる用語「対象」、「患者」または「個体」は、一般にヒトおよびヒト以外の動物、好ましくは哺乳類（例えば、マーモセット、タマリン、クモザル、フクロウザル、バーベットサル、リスザル、およびヒヒヒ、マカク、チンパンジー、オランウータン、ゴリラを含むヒト以外の霊長類動物；ウシ；ウマ；ヒツジ；子豚（pigs）；ニワトリ；ネコ；イヌ；マウス；ラット；ウサギ；モルモットなど）を含み、キメラ動物およびトランスジェニック動物および疾患モデルを含む。本発明に関して、用語「対象」は、好ましくはヒト以外の霊長類動物またはヒト、最も好ましくはヒトを指す。
【０５９７】
したがって、本発明はさらに、薬学的に効果のある量の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットを、その投与を必要とする対象に投与することによって、本明細書に記載のような疾病を治療する方法を提供する。このような方法は、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットを準備する任意の第一段階と、（薬学的に効果のある量の）上記人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットを必要とする患者／対象に投与する第二段階と、を含み得る。
【０５９８】
［投与経路］
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、例えば、全身的または局所的に投与することができる。
【０５９９】
全身性投与のための経路は概して、例えば、経皮、経口、および、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内および腹腔内の注射および／または鼻腔内投与経路を含む非経口経路を含む。
【０６００】
局所投与のための経路は概して、例えば、局所投与経路のほか、皮内、経皮、皮下、または筋肉内の注射、または病変内、腫瘍内、頭蓋内、肺内、心臓内、および舌下の注射を含む。
【０６０１】
２つ以上の異なる人工核酸（ＲＮＡ）分子が投与される場合、上記異なる人工核酸（ＲＮＡ）分子のそれぞれに対して異なる投与経路を使用してもよい。
【０６０２】
好ましい実施形態によれば、人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、非経口経路によって、好ましくは皮内、皮下、または筋肉内経路によって投与される。好ましくは、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、注射、例えば、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与され得るものであり、これは無針および／または針による注射であり得る。したがって、好ましい実施形態において、本発明に係る医学的使用および／または治療の方法は、皮下、筋肉内または皮内注射による、好ましくは筋肉内または皮内注射による、より好ましくは皮内注射による、上記人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットの投与を含む。このような注射は、従来の針による注射または（無針）ジェット注射を使用することによって、好ましくは（無針）ジェット注射を使用することによって実施することができる。
【０６０３】
［投与計画］
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、一日に数回、毎日、一日おきに、週に一回、または月に一回、その投与を必要とする対象に投与され得るものであり；連続的にまたは同時に投与され得る。
【０６０４】
異なる人工核酸（ＲＮＡ）分子が投与されるか、または（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットがいくつかの成分、例えば、異なる人工核酸（ＲＮＡ）分子、および場合により本明細書に記載のような追加の活性剤を含む場合、それぞれの成分は、同時に（同じまたは異なる投与経路を介して同時に）または別々に（同じまたは異なる投与経路を介して異なる時間に）投与されてもよい。このような逐次投与計画は、「時間ずらし」投与とも呼ばれる。時間ずらし投与とは、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子が、本発明の別の人工核酸（ＲＮＡ）分子、または任意の他の追加の活性剤の、例えば、前、同時、または後に投与されることを意味し得る。
【０６０５】
「用量」
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、好ましくは安全かつ治療的に有効な量で投与され得る。
【０６０６】
本明細書で用いる場合、「安全かつ（治療的に）有効な量」とは、求められている組織、系、動物またはヒトにおいて所望の生物学的または薬学的応答を誘発するのに十分である活性剤の量を意味する。安全かつ治療的に有効な量は、好ましくは、治療される疾患の好ましい変化（positive modification）を誘導するために、つまり、治療される疾患の症状の緩和、疾患の進行の減少、または予防される疾患の症状の予防のために、十分な量である。しかしながら、同時に、「安全かつ治療的に有効な量」は、重篤な副作用を回避するために、つまり、メリットとリスクとの間の実用的な関係を成り立たせるために、十分に少ないことが好ましい。
【０６０７】
「安全かつ（治療的に）有効な量」はさらに、治療される特定の病状、また、治療される患者の年齢、身体状態、体重、性別および食事、病状の重篤度、治療の期間、付随する治療の性質、使用される特定の薬学的に許容される担体または賦形剤、治療計画および類似の要因に関連して変化する。
【０６０８】
人工核酸（ＲＮＡ）分子の「安全かつ（治療的に）有効な量」はさらに、人工核酸（ＲＮＡ）分子のタイプ（例えば、モノシストロン性、バイシストロン性、またはさらにマルチシストロン性ＲＮＡ）に応じて、選択され得る。これは、等量のモノシストロン性ＲＮＡに比べて、バイシストロン性またはさらにマルチシストロン性のＲＮＡが、コードされた目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質の有意に高い発現を導き得るためである。
【０６０９】
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットの治療的効果および毒性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％までの致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定する、細胞培養物または実験動物における標準的な医薬手順によって決定され得る。本明細書に記載される「安全かつ（治療的に）有効な量の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物、またはキット」を決定するのに好適な動物モデルの例には、これらに限定されないが、ウサギ、ヒツジ、マウス、ラット、イヌおよびヒト以外の霊長類動物モデルが含まれる。毒性効果と治療的効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きな治療指数を示す人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物またはキットが一般に好ましい。細胞培養分析および動物実験から得られたデーターは、ヒトにおける使用のための用量範囲を策定する際に使用することができる。このような化合物の用量は、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあることが好ましい。
【０６１０】
例えば、本明細書に記載の本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットの治療的に有効な用量は、用量単位あたり約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ〜２ｍｇ、または用量単位あたり約０．０１ｎｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ、特に用量単位あたり１ｎｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ、好ましくは用量単位あたり１μｍｏｌ〜１ｍｍｏｌであり得る。本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットの治療的に有効な用量は、（体重ｋｇあたり）約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｇ／ｋｇであり得ることもまた想定される。
【０６１１】
［遺伝病］
好ましい実施形態において、人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、遺伝病の治療または予防のために使用される。
【０６１２】
本明細書で用いる用語「遺伝病」は、ゲノム中の異常（つまり、野生型、健康および非症候性の状態からの逸脱）によって引き起こされ、それによって特徴づけられ、またはそれに関連する、あらゆる疾患、病気または病状を含む。このような異常には、染色体のコピー数の変化（例えば、異数性）またはその一部（例えば、欠失、重複、増幅）；または染色体の構造の変化（例えば、転座、点突然変異）が含まれ得る。ゲノム異常は、遺伝性（劣性または優性のいずれか）の場合もあれば、非遺伝性の場合もある。ゲノム異常は、生体の一部の細胞またはその生体のすべての細胞に存在し得るものであり、常染色体、Ｘ連鎖、Ｙ連鎖およびミトコンドリア異常を含む。
【０６１３】
さらに、本発明は、WO２０１２／０１３３２６Ａ１（参照によりその全部が本願に援用される）に記載されている全ての疾患、遺伝性疾患または遺伝病を治療することが可能である。
【０６１４】
［癌］
好ましい実施形態において、人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、癌の治療または予防のために使用される。
【０６１５】
本明細書で用いられる用語「癌」は、周囲の組織に侵入し、遠隔の身体部位に転移する傾向がある、制御されない、通常は迅速な細胞の増殖を特徴とする新生物を指す。この用語は、良性および悪性の新生物を包含する。癌における悪性は典型的には退形成、侵襲性、および転移性によって特徴付けられ、一方、良性悪性腫瘍は典型的にはこれらの性質のいずれも有さない。この用語には、腫瘍増殖ならびに血中およびリンパ系の癌を特徴とする新生物が含まれる。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットを、特に腫瘍または癌疾患の治療のための医薬品として使用することができる。これに関して、治療は、好ましくはとりわけ腫瘍内注射による腫瘍内使用を含む。したがって、本発明に係る人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、腫瘍または癌疾患の治療のための医薬品の調製に使用することが可能であり、上記医薬品は、腫瘍または癌疾患の治療のための腫瘍内使用（投与）に特に適している。
【０６１７】
好ましくは、本明細書に記載の腫瘍または癌疾患は、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨の癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、未分化神経外胚葉性テント上腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、胃腸管系のカルチノイド腫瘍、未知の原発性の癌、原発性の中枢神経系リンパ腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、結合組織形成性小細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣細胞腫、食道癌、ユーイング腫瘍群におけるユーイング肉腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、生殖腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆のう癌、胃癌、胃腸管系のカルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外、生殖腺外、または卵巣生殖細胞腫瘍、妊娠性の栄養膜腫瘍、脳幹の神経膠腫、小児大脳星状細胞腫、小児視覚路・視床下部神経膠腫、胃カルチノイド、毛様細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、小児視床下部・視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、口唇癌、口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性の中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、小児髄芽細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、顕性および原発性を有している転移性扁平上皮頸癌、口腔癌、小児多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫（骨髄の癌）、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔癌および副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表面上皮間質腫瘍）、卵巣生殖細胞腫瘍、悪性の低い潜在性の卵巣腫瘍、膵臓癌、島細胞膵臓癌、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、松果体星状細胞種、松果体胚細胞腫、小児松果体芽細胞腫および未分化神経外胚葉性テント上腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞腫／多発性骨髄腫、肺強膜芽細胞腫、原発性中枢神経系白血病、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌（腎臓癌）、腎盂および尿管の癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング腫瘍群の肉腫、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚肉腫、小腸癌、扁平上皮細胞肉腫、顕性および原発性を有している転移性扁平上皮頸癌、小児未分化神経外胚葉性テント上腫瘍、精巣癌、咽頭癌、小児胸腺腫、腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、腎盂および尿管の移行細胞癌、妊娠性の栄養膜腫瘍、尿道口癌、子宮内膜性子宮癌、子宮肉腫、膣癌、小児視覚路・視床下部神経膠腫、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびに小児ウィルムス腫瘍（腎臓癌）、を含む腫瘍または癌疾患から選択される。
【０６１８】
さらに、本発明は、ＷＯ２０１２／０１３３２６Ａ１またはＷＯ２０１７／１０９１３４Ａ１（参照によりその全部が本願に援用される）に記載されているすべての疾患または癌疾患を治療することが可能である。
【０６１９】
［感染症］
好ましい実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、感染症の治療または予防のために使用される。
【０６２０】
用語「感染」または「感染症」は、体内に通常存在しない細菌、ウイルス、および寄生虫などの微生物の侵入および増殖に関連する。感染は、症状を引き起こさず無症状の場合もあれば、症状を引き起こし臨床的に明らかな場合もある。感染は局在性のままの場合もあれば、血液またはリンパ系を介して広がり、全身性になる場合もある。これに関して、感染症には、好ましくはウイルス性、細菌性、真菌性または原生動物学的感染症が含まれる。
【０６２１】
特に、感染症は、アシネトバクター感染症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽病、虫垂炎、溶血性分泌菌感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、乾疱状白せん、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣炎（ＢＶ）、バクテロイデス感染症、ビルハルチア病、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ビルハルツ住血吸虫症、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛症、Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボレリア感染症（ボレリア症）、ボツリヌス中毒症（および乳児ボツリヌス中毒症）、ウシ条虫、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター病、カンジダ症（カンジダ症（Candidosis））、イヌ条虫感染症、猫ひっかき病、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、クラミジア感染症、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ感染症、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症、コレラ、クロモブラストミセス症、鼠径リンパ肉芽腫、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、コクシジオイデス症、悪寒、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性鼻感冒）、尖圭コンジローマ、結膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、皮膚リーシュマニア症、サイクロスポーラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、皮膚真菌症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、ドノヴァン症（Ｄｏｎａｖａｎｏｓｉｓ）、メジナ虫症、初夏脳髄膜炎（ＦＳＭＥ）、エボラ出血熱、エキノコッカス症、エールリヒア症、蟯虫症（蟯虫感染）、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、喉頭蓋炎、ＥＢウイルス感染性単核球症、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、第五病、フィラリア症、魚類中毒（シガテラ）、魚類条虫、インフルエンザ、ウェルシュ菌による食中毒、キツネ条虫、自由生アメーバ感染症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫（ドノヴァン症）、グループＡ連鎖球菌感染症、グループＢ連鎖球菌感染症、ヘモフィルス・インフルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘニパウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペスＩＩ型、帯状疱疹、ヒストプラズマ症、凹窩いぼ（Ｈｏｌｌｏｗ ｗａｒｔ）、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエールリヒア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エールリヒア症、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、インフルエンザ、イソスポラ症、日本脳炎、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー、ランブル鞭毛虫症（ジアルジア症）、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病、ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、シラミ、リステリア症、ライムボレリア症、ライム病、リンパ管フィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、マールブルグウイルス、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性感染症、横川吸虫症、小胞子虫症、微小条虫、流産（前立腺炎症）、伝染性軟属腫（ＭＣ）、単核症、おたふく風邪、マウスチフス（発疹熱）、菌腫、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、マイコプラズマ肺炎、ハエ蛆症、おむつ（ｎａｐｐｙ）／おしめ（ｄｉａｐｅｒ）皮膚炎、新生児結膜炎（新生児眼炎）、新生児敗血症（絨毛羊膜炎）、ノカルジア症、水癌、ノーウォークウイルス感染症、糸状虫症（河川盲目症）、骨髄炎、中耳炎、パラコクシジオイド症（南米ブラストミセス症）、肺吸虫症、パラチフス、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症（アタマジラミ）、コロモジラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ寄生症（ケジラミ）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、ペルツシス（百日咳）、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ腺熱、伝染病、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、ポリオ（小児跛行）、灰白髄炎、豚条虫、プレボテーラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、仮性クループ、オウム病、Ｑ熱、野兎病、狂犬病、鼠咬症、ライター症候群、呼吸器合胞体ウイルス感染症（ＲＳＶ）、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラパラチフス、サルモネラチフス、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、ツツガムシ病、敗血症、シゲラ症（細菌性赤痢）、帯状疱疹、天然痘（痘瘡）、軟性下疳、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、梅毒、テニヤ条虫症、破傷風、三日熱、ダニ媒介性脳炎、白癬性毛瘡（床屋疹）、頭部白癬（頭皮の白癬）、体部白癬（身体の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、手白癬（手の白癬）、黒色輪癬、足部白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（なまず）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ）および内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、施毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、トリッパー、トリパノソーマ症（睡眠病）、ツツガムシ病、結核、ツラレミア、チフス、チフス熱、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、膣炎（コルピティス）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、内臓リーシュマニア症、いぼ、西ナイル熱、西部ウマ脳炎、白色砂毛（しらくも）、百日咳、酵母菌斑点、黄熱病、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、および接合菌症、から選択し得る。
【０６２２】
さらなる感染症には、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、アナプラズマ属、Ａｎａｐｌａｓｍａ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、十二指腸虫、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、アスペルギルス属、Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ、バベシア属、炭疽菌、セレウス菌、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、ＢＫウイルス、Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、ボレリア属、ボレリア種、ブルセラ属、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ、ブニヤウイルス科、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａおよび他のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、カリチウイルス科、カンピロバクター属、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、カンジダ種、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、ＣＪＤプリオン、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、ボツリヌス菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、ウェルシュ菌、ウェルシュ菌、クロストリジウム種、破傷風菌、コクシジオイデス種、コロナウイルス、ジフテリア菌、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、クリプトスポリジウム属、サイトメガロウイルス、デングウイルス（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３およびＤＥＮ−４）、二核アメーバ、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、エキノコッカス属、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｅｗｉｎｇｉｉ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ属、赤痢アメーバ、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、エンテロウイルス、主にコクサッキーＡウイルスおよびエンテロウイルス７１（ＥＶ７１）、表皮菌種、ＥＢウイルス（ＥＢＶ）、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、Ｏ１１１およびＯ１０４：Ｈ４、肝蛭および巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、糸状虫目上科、フラビウイルス、野兎病菌、フソバクテリウム属、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ、ランブル鞭毛虫、顎口虫種、ＧＳＳプリオン、Ｇｕａｎａｒｉｔｏウイルス、軟性下疳菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、ヘリコバクター・ピロリ、ヘニパウイルス（ヘンドラウイルス、ニパウイルス）Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、ヒストプラスマカプスラツーム、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、Ｈｏｒｔａｅａ  ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ、ヒトボカウイルス（ＨＢｏＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）およびヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、フ��ンウイルス、キンゲラ・キンゲ、クレブシエラ・グラニュロマティス、クーループリオン、ラッサウイルス、レジオネラ菌、リーシュマニア属、レプトスピラ属、リステリア・モノサイトゲネス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、マチュポウイルス、マラセチア種、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、らい菌およびマイコバクテリウム・レプロマトーシス、結核菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、肺炎マイコプラズマ、ネグレリアフォーレリ、アメリカ鉤虫、淋菌、髄膜炎菌、ノカルジア・アステロイデス、ノカルジア種、回旋糸状虫、オリエンティア・ツツガムシ、オルソミクソウイルス科、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、肺吸虫種、ウェステルマン肺吸虫、パルボウイルスＢ１９、パスツレラ属、プラズモディウム属、ニューモシスチス・イロベチイ、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器系合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルス、ライノウイルス、リケッチア・アカリ、リケッチア属、リケッチア・プロワツェキイ、リケッチア・リケッチイ、リケッチア・チフィ、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、サビアウイルス、サルモネラ属、ヒゼンダニ、ＳＡＲＳコロナウイルス、住血吸虫属、赤痢菌属、シンノンブレウイルス、ハンタウイルス、スポロトリックス・シェンキィ、ブドウ球菌属、ブドウ球菌属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、糞線虫、テニア属、有鉤条虫、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）、イヌ蛔虫またはネコ蛔虫、トキソプラズマ原虫、トレポネーマ・パリダム、旋毛虫、膣トリコモナス、白癬菌種、鞭虫、トリパノソーマ・ブルセイ、クルーズトリパノソーマ、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、天然痘または小痘瘡、ｖＣＪＤプリオン、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、バンクロフト糸状虫、黄熱病ウイルス、腸炎エルシニア、ペスト菌、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって引き起こされる感染症が含まれる。これに関して、感染性疾患、好ましくは、ウイルス性、細菌性または原虫性感染症は、典型的に、インフルエンザ、マラリア、ＳＡＲＳ、黄熱病、エイズ、ライムボレリア症、リーシュマニア症、炭疽病、髄膜炎、エイズなどのウイルス性感染症、尖圭コンジローマ、凹窩いぼ（Ｈｏｌｌｏｗ ｗａｒｔ）、デング熱、三日熱、エボラウイルス、悪寒、初夏脳髄膜炎（ＦＳＭＥ）、インフルエンザ、帯状疱疹、肝炎、単純ヘルペスＩ型、単純ヘルペスＩＩ型、帯状疱疹、インフルエンザ、日本脳炎、ラッサ熱、マールブルグウイルス、麻疹、口蹄疫、単核症、おたふく風邪、ノーウォークウイルス感染症、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ腺熱、天然痘、ポリオ（小児跛行）、仮性クループ、第五病、狂犬病、いぼ、西ナイル熱、水痘、巨細胞性ウイルス（ＣＭＶ）、流産（前立腺炎症）などの細菌性感染症、炭疽病、虫垂炎、ボレリア症、ボツリヌス中毒症、カンピロバクター、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ（尿道の炎症、結膜炎）、コレラ、ジフテリア、ドノヴァン症（ｄｏｎａｖａｎｏｓｉｓ）、喉頭蓋炎、チフス熱、ガス壊疽、淋疾、野兎病、ヘリオバクター・ピロリ、百日咳、鼠径リンパ肉芽腫、骨髄炎、レジオネラ病、ハンセン病、リステリア症、肺炎、髄膜炎、細菌性髄膜炎、炭疽病、中耳炎、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、新生児敗血症（絨毛羊膜炎）、水癌、パラチフス、伝染病、ライター症候群、ロッキー山紅斑熱、サルモネラパラチフス、サルモネラチフス、猩紅熱、梅毒、破傷風、トリッパー、ツツガムシ病、結核、チフス、膣炎（コルピティス）、軟性下疳、ならびに、アメーバ症、ビルハルツ住血吸虫症、シャーガス病、エキノコッカス症、魚類条虫、魚類中毒（シガテラ）、キツネ条虫、乾疱状白せん、イヌ条虫、カンジダ症、酵母菌斑点、疥癬、皮膚リーシュマニア症、ランブル鞭毛虫症（ジアルジア症）、シラミ、マラリア、顕微鏡法、糸状虫症（河川盲目症）、真菌性疾患、ウシ条虫、住血吸虫症、豚条虫、トキソプラズマ症、トリコモナス症、トリパノソーマ症（睡眠病）、内臓リーシュマニア症、おむつ（ｎａｐｐｙ）／おしめ（ｄｉａｐｅｒ）皮膚炎、または微小条虫、などの、寄生虫、原生動物、または菌類、によって引き起こされる感染症、から選択される。
【０６２３】
＜自己免疫疾患＞
好ましい実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、自己免疫疾患の治療または予防のために使用される。
【０６２４】
用語「自己免疫疾患」は、対象の自己の細胞、組織および／または臓器に対する免疫学的反応によって引き起こされる細胞、組織および／または臓器の損傷を特徴とする、対象におけるあらゆる疾患、障害または病状を指す。典型的には、「自己免疫疾患」は自己抗原、つまり、健康な体細胞によって発現される抗原、に反応する抗体の産生に起因するか、またはそれによって悪化する。
【０６２５】
自己免疫疾患は、それぞれの疾患の主要な臨床病理学的特徴に応じて、全身性および臓器特異性または局在性の自己免疫異常に大別できる。自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、慢性関節リウマチおよび多発性筋炎、を含む全身性症候群、または内分泌学的（Ｉ型糖尿病（糖尿病１型）、橋本甲状腺炎、
アジソン病など）、皮膚学的（尋常性天疱瘡）、血液学的（自己免疫性溶血性貧血）、神経的（多発性硬化症）、であり得る局在性症候群、のカテゴリーに分けられ得るが、これらに限定されるものではなく、あるいは、実質的にあらゆる限局性の身体組織の塊を含み得る。本発明に関して、自己免疫疾患は、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、慢性関節リウマチ、糖尿病、Ｉ型糖尿病（糖尿病１型）、慢性多発性関節炎、バセドウ病、慢性肝炎の自己免疫形態、潰瘍性大腸炎、Ｉ型アレルギー疾患、ＩＩ型アレルギー疾患、ＩＩＩ型アレルギー疾患、ＩＶ型アレルギー疾患、線維筋痛症、抜け毛、ベヒテレフ病、クローン病、重症筋無力症、神経皮膚炎、リウマチ性多発筋痛、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、ライター症候群、慢性関節リウマチ、乾癬、脈管炎、およびＩＩ型糖尿病などの、Ｉ型自己免疫疾患またはＩＩ型自己免疫疾患またはＩＩＩ型自己免疫疾患またはＩＶ型自己免疫疾患、からなる群から選択され得る。
【０６２６】
＜炎症性疾患＞
好ましい実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、炎症性疾患の治療または予防のために使用される。
【０６２７】
用語「炎症性疾患」は、炎症、好ましくは慢性炎症によって特徴付けられるか、それによって引き起こされるか、それに起因するか、またはそれを伴う、対象における任意の疾患、病気または病状を指す。自己免疫異常は、炎症を伴うこともあれば伴わないこともある。さらに、炎症は、自己免疫異常に起因することもあれば、起因しないこともある。したがって、ある種の病気は、自己免疫性および炎症性異常の両方として特徴付けられ得る。
【０６２８】
本発明に関して、炎症性疾患の例には、慢性関節リウマチ、クローン病、糖尿病性網膜症、乾癬、子宮内膜症、アルツハイマー、強直性脊椎炎、関節炎（変形性関節症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病、および潰瘍性大腸炎、が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０６２９】
＜アレルギー＞
好ましい実施形態では、人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットは、アレルギーの治療または予防のために使用される。
【０６３０】
用語「アレルギー」または「アレルギー性過敏症」は、しばしば遺伝的素因を有する個体（アトピー）において、物質（アレルゲン）に応答する免疫学的機構によって開始される過敏症反応によって引き起こされるかまたは特徴付けられるあらゆる疾患、病気または病状を指す。アレルギーは、抗体または細胞を媒介し得る。ほとんどの患者において、アレルギー反応の典型的な原因となる抗体は、ＩｇＥアイソタイプ（ＩｇＥ媒介アレルギー、Ｉ型アレルギー）に属する。ＩｇＥを介さないアレルギーでは、抗体はＩｇＧアイソタイプに属し得る。アレルギーは、過敏性反応を引き起こす抗原の供給源によって分類され得る。本発明に関して、アレルギーは、（ａ）食物アレルギー、（ｂ）薬アレルギー、（ｃ）ハウスダストアレルギー、（ｄ）昆虫毒または咬傷アレルギー、および（ｅ）花粉アレルギーから選択され得る。あるいは、アレルギーは過敏性反応の主要症状に基づいて分類してもよい。本発明に関して、アレルギーは、（ａ）喘息、（ｂ）鼻炎、（ｃ）結膜炎、（ｄ）鼻結膜炎、（ｅ）皮膚炎、（ｆ）じん麻疹および（ｇ）アナフィラキシー、の群から選択され得る。
【０６３１】
［併用療法］
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットはまた、併用療法で使用され得る。本明細書中に規定される疾患および病気を治療または予防するために有用な任意の他の治療は、本明細書に記載の使用および方法と組み合わせられ得る。
【０６３２】
例えば、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットを受けている対象は、化学療法（例えば、第一選択または第二選択化学療法）、放射線療法、化学放射線（化学療法および放射線療法の組み合わせ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、抗体療法、および／または阻害性および／または刺激性チェックポイント分子（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤）、を受けている、（好ましくは本明細書に規定されている）癌、または関連する病状を有する患者、あるいは、上記で特定された治療の１つ以上を受けた後に部分奏効または安定を達成した患者、であり得る。あるいは、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットを受けている対象は、抗生物質、抗真菌療法または抗ウイルス療法を受けている、（好ましくは本明細書に規定されている）感染症を有する患者であり得る。
【０６３３】
したがって、さらなる態様において、本発明はまた、上記人工核酸分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはキットを用いた治療に適している、癌、感染症、または任意の他の疾病の別の治療を補助するための、本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはパーツのキットの使用に関する。
【０６３４】
本発明の人工核酸（ＲＮＡ）分子、（薬学的）組成物もしくはワクチンまたはパーツのキットの投与は、他の治療薬を投与する前に、同時に、および／またはその後に実施してもよく、または、治療対象となる特定の疾病または病状の治療に有用な別の治療を患者に施す前に、同時に、および／またはその後に、実施してもよい。
【０６３５】
〔インビトロ方法〕
さらなる態様では、本発明は、適切なＵＴＲの組み合わせ、適切なＵＴＲの組み合わせを有する人工核酸分子を決定および調製することを可能にする有用なインビトロ方法を提供し、好ましくは、操作可能に連結されたコーディング配列の発現効率を増加させることができるインビトロ方法を提供する。
【０６３６】
したがって、本発明は、好ましくは本明細書に記載のような（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも１つのコーディング領域を含む人工核酸（ＲＮＡ）分子の発現効率を増加させる方法を提供し、当該方法は、（ａ）上記コーディング領域を、ＨＳＤ１７Ｂ４、ＡＳＡＨ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＭＰ６８、ＮＤＵＦＡ４、ＮＯＳＩＰ、ＲＰＬ３１、ＳＬＣ７Ａ３、ＴＵＢＢ４ＢおよびＵＢＱＬＮ２からなる群から選択される遺伝子の５’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの５’−ＵＴＲ因子、に会合させる工程；（ｂ）上記コーディング領域を、ＰＳＭＢ３、ＣＡＳＰ１、ＣＯＸ６Ｂ１、ＧＮＡＳ、ＮＤＵＦＡ１およびＲＰＳ９からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲ、またはその対応するＲＮＡ配列、ホモログ、断片もしくはバリアント、に由来する少なくとも１つの３’−ＵＴＲ因子に会合させる工程；および（ｃ）人工核酸（ＲＮＡ）分子を得る工程、を含む。
【０６３７】
さらなる態様において、本発明は、所望の組織または所望の組織由来の細胞における発現効率を増加させることができる５’−ＵＴＲおよび３’−ＵＴＲの組み合わせを同定する方法を提供し、当該方法は：
ａ）それぞれが、請求項３に定義される５’−ＵＴＲの１つおよび／または３’−ＵＴＲの１つに操作可能に連結された、検出可能なレポーターポリヌクレオチド、好ましくは選択されたルシフェラーゼまたはｅＧＦＰをコードしている、「レポーターＯＲＦ」を含む、人工核酸分子のライブラリー（「試験構成物」）を生成する工程；
ｂ）参照５’および３’−ＵＴＲ、好ましくは「参照構成物」としてのＲＰＬ３２およびＡＬＢ７に操作可能に連結された上記「レポーターＯＲＦ」を含む人工核酸分子を提供する工程；
ｃ）上記試験構成物および上記参照構成物を、それらの発現を可能にする好適な条件下で、所望の組織または細胞に導入する工程；
ｄ）上記試験構成物および上記参照構成物からの「レポーターＯＲＦ」からの上記ポリペプチドの発現を検出および定量する工程；
ｅ）上記試験構成物と参照構成物からのポリペプチド発現を比較する工程；を含み、
ここで、参照構成物と比較して増加したポリぺポリペプチド発現によって特徴付けられた試験構成物が、所望の組織または細胞において発現効率を増加させることができると同定される。
【図面の簡単な説明】
【０６３８】
【図１】本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物から選択された目的の（ポリ）ペプチドおよびタンパク質の平均発現プロファイルを示す。
【図２】種々の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせ、およびＡ６４ポリ（Ａ）配列、続いて３’−ＵＴＲとしてＮ５を含むＲＮＡ構成物からの平均発現プロファイルを示す。
【図３】異なる細胞株中の種々の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせに加えて、ポリＣおよびヒストンステムループを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【図４】異なる細胞株中のエリスロポイエチン（ＥＰＯ）をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【図５】ヒト二倍体線維芽細胞（ＨＤＦ）中の種々の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【図６】異なる細胞株中の目的のタンパク質の抗原構成物をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【図７】ＨｅＬａ細胞中の種々の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【図８】ＨｅｐＧ２細胞中の種々の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【図９】ＨＳｋＭＣ細胞中の種々の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【図１０】異なる細胞株中の狂犬病ウイルス糖タンパク質（ＲＡＶＧ）をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【図１１】ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中の種々の目的の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを示す。
【実施例】
【０６３９】
以下では、本発明の様々な実施形態および態様を示す特定の例を提示する。しかしながら、本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。以下の調製および例は当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために与えられる。しかしながら、本発明は例示された実施形態によって範囲が限定されるものではなく、例示された実施形態は本発明の単一の態様の例示としてのみ意図され、機能的に同等の方法も本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変形例が、上述の記載、付随する図面および以下の実施例から当業者に容易に明らかになるのであろう。そのようなすべての変形例は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
【０６４０】
〔実施例１：特定のＵＴＲの組み合わせによるＲＡＶ−Ｇ発現の増加〕
細胞を、黒色縁および光学透明底部を有する９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）上に播種した。ＨｅＬａ細胞またはＨＤＦを２４時間播種した後、適合性完全細胞培地（２００μｌ／ウェル中１０，０００細胞）にトランスフェクションした。ＨＳｋＭＣを４８時間播種した後、２％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ）を含む分化培地中でトランスフェクションして、分化（２００μｌ／ウェル中４８，０００細胞）を誘導した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０６４１】
トランスフェクションの日に、ＨｅＬａまたはＨＤＦ上の完全培地を、無血清Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に置き換えた。ＨＳｋＭＣ上の培地を新鮮な完全分化培地と交換した。
【０６４２】
それぞれのＲＮＡを、１／１．５（ｗ／ｖ）の比率でＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（ＨｅＬａおよびＨＤＦ）と、または１／２．５（ｗ／ｖ）の比率でＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ３０００（ＨＳｋＭＣ）と、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭで２０分間複合体化した。
【０６４３】
次いで、リポコンプレックスされた（Lipocomplexed）ｍＲＮＡを細胞に添加し、総容量２００μｌ中のウェルあたり１００ｎｇのＲＮＡ（ＨｅＬａおよびＨＤＦ）または７０ｎｇのＲＮＡ（ＨＳｋＭＣ）のいずれかとトランスフェクションさせた。
【０６４４】
トランスフェクション開始から９０分後、ＨｅＬａまたはＨＤＦ上のトランスフェクション溶液１５０μｌ／ウェルを、１５０μｌ／ウェルの完全培地と交換した。細胞をさらに３７℃、５％ＣＯ２で維持した後、インセルウェスタン（In-Cell-Western）を実施した。
【０６４５】
トランスフェクション開始から２４、４８または７２時間後、ＲＡＶ−Ｇ発現を、Ｅ−タグ（ウサギ多クローン性ＩｇＧ；Ｂｅｔｈｙｌ）に対する原発性抗体、続いてＩＲＤｙｅ結合二次抗体（ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ；ＬＩ−ＣＯＲ）を用いてインセルウェスタン（In-Cell-Western）により定量した。インセルウェスタンの全ての工程は、室温で行った。
【０６４６】
最初に、細胞をＰＢＳで一回洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒドで２０分間固定した。ＰＢＳ中で一回洗浄した後、細胞をＰＢＳ中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で１０分間透過化した。ＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０で３回洗浄した後、細胞をオデッセイブロッキングバッファー（Odyssey Blocking Buffer）（ＰＢＳ）（ＬＩ−ＣＯＲ）で３０分間ブロックした。
【０６４７】
次に、細胞を原発性抗体（オデッセイブロッキングバッファー（ＰＢＳ）で１：１０００に希釈）と共に９０分間培養した。次いで、細胞を３回洗浄した（Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳ）。
【０６４８】
続いて、二次抗体およびＣｅｌｌ−Ｔａｇ  ７００  Ｓｔａｉｎ（ＬＩ−ＣＯＲ）（それぞれ、オデッセイブロッキングバッファー（ＰＢＳ）で１：２００および１：１０００に希釈）の混合物と共に、暗所で一時間、細胞を培養した。
【０６４９】
４回の洗浄（Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳ）後、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）  ＣＬｘ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ）を用いてスキャンした細胞およびプレートにＰＢＳを加えた。
【０６５０】
蛍光（８００ｎｍ）を、Ｉｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏ  Ｌｉｔｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して定量し、結果を、１００％に設定したＲＰＬ３２／ＡＬＢ７−ＵＴＲの組み合わせを含む参照構成物からの発現と比較した。ＲＰＬ３２由来５’−ＵＴＲの配列を配列番号２１（ＤＮＡ）および２２（ＲＮＡ）に示す。ＡＬＢ７由来３’−ＵＴＲの配列を配列番号３５（ＤＮＡ）および３６（ＲＮＡ）に示す。
【０６５１】
異なる細胞株中の狂犬病ウイルス糖タンパク質（ＲＡＶＧ）をコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを図１０に示す。
【０６５２】
明らかなように、コーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを使用することによって、発現を有意に増加させることができた。
【０６５３】
種々のｍＲＮＡ３’配列、つまり、Ａ６４Ｎ５（つまり、６４Ａとそれに続くＮ５を有するポリ（Ａ）配列）および３’配列としてのＣ３０−ＨＳＬ（つまり、３０Ｃとそれに続くヒストンステムループを有するポリ（Ｃ）配列；上述のヒストンＳＬまたはＨＳＬ）の使用に関するさらなる詳細な結果を、以下の表４Ａ−Ｉに示す。表４Ａ−Ｉの左側はＡ６４Ｎ５についての結果を示し、右側はＣ３０−ＨＳＬについての結果を示す。上記の図１０は、両方の実験の平均値である。全ての実施例と同様に、ＵＴＲの組み合わせＲＰＬ３２／ＡＬＢ７．１を１００％に正規化した。
【０６５４】
【表４】
2021501572.tif 000020
2021501572.tif 000021
【０６５５】
本実施例で使用した配列を表４Ａ−ＩＩに示す。
【０６５６】
【表５】
2021501572.tif 000022
2021501572.tif 000023
【０６５７】
〔実施例２：特定のＵＴＲの組み合わせによるＨｓＥｐｏおよびＰｐｌｕｃ発現の増加〕
細胞を９６ウェルプレートに播種した。ＨＤＦおよびＨｅｐＧ２（２００μｌ／ウェル中１０，０００細胞）を２４時間播種した後、適合性完全細胞培地にトランスフェクションした。ＨＳｋＭＣ（２００μｌ／ウェル中４８，０００細胞）を４８時間播種した後、２％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ）を含む分化培地中でトランスフェクションし、分化を誘導した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０６５８】
トランスフェクションの日に、完全培地（ＨＤＦおよびＨｅｐＧ２）を無血清Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に置き換えた。ＨＳｋＭＣ上の培地を新鮮な完全分化培地と交換した。
【０６５９】
それぞれのＲＮＡを、１／１．５（ｗ／ｖ）の比率でＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（ＨＤＦおよびＨｅｐＧ２）と、または１／２．５（ｗ／ｖ）の比率でＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ３０００（ＨＳｋＭＣ）と、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭで２０分間複合体化した。
【０６６０】
次いで、リポコンプレックスされたｍＲＮＡを細胞に添加し、総容量２００μｌ中のウェルあたり１００ｎｇでトランスフェクションさせた。
【０６６１】
トランスフェクション開始から９０分後、ＨＤＦおよびＨｅｐＧ２上のトランスフェクション溶液１５０μｌ／ウェルを完全培地１５０μｌ／ウェルに交換した。細胞をさらに３７℃、５％ＣＯ２で維持した後、インセルウェスタンを実施した。
【０６６２】
ＨｓＥＰＯ：
トランスフェクション開始から２４時間後、市販のＥＬＩＳＡキット（ＲＮＤｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＥＰ００）およびＨｉｄｅｘ  Ｃｈａｍｅｌｅｏｎプレートリーダーを用いて、細胞上清中のＨｓＥｐｏ発現を測定した。
【０６６３】
ＰＰｌｕｃ：
トランスフェクション開始から２４時間後、Ｐｐｌｕｃ発現を細胞溶解液中で測定した。１００μｌの１倍のパッシブ溶解緩衝液（passive lysis buffer）（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ１９４１）を少なくとも１５分間添加することによって、細胞を溶解した。溶解した細胞を−８０℃で少なくとも１時間培養した。溶解した細胞を解凍し、２０μｌを白色ＬＩＡ分析プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  カタログ番号６５５０７５）に添加した。プレートを、ホタルルシフェラーゼの基質を含有するビートルジュース用の注入デバイスを有するＨｉｄｅｘ  Ｃｈａｍｅｌｅｏｎプレートリーダーに導入した。ウェルあたり１００μｌのビートルジュースを添加した。Ｐｐｌｕｃ発光を、Ｈｉｄｅｘ  Ｃｈａｍｅｌｅｏｎプレートリーダーによって測定した。
【０６６４】
結果を、１００％に設定したＲＰＬ３２／ＡＬＢ７−ＵＴＲの組み合わせを含む参照構成物からの発現と比較した。ＲＰＬ３２由来５’−ＵＴＲの配列を配列番号２１（ＤＮＡ）および２２（ＲＮＡ）に示す。ＡＬＢ７由来３’−ＵＴＲの配列を配列番号３５（ＤＮＡ）および３６（ＲＮＡ）に示す。
【０６６５】
異なる細胞株中のＥＰＯをコードしているコーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡ構成物の平均発現プロファイルを図４に示す。
【０６６６】
明らかなように、コーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを使用することによって、発現を有意に増加させることができた。
【０６６７】
種々のｍＲＮＡ３’配列、つまり、Ａ６４Ｎ５（つまり、６４Ａとそれに続くＮ５を有するポリ（Ａ）配列）および３’配列としてのＣ３０−ＨＳＬ（つまり、３０Ｃとそれに続くヒストンステムループを有するポリ（Ｃ）配列；上述のヒストンＳＬまたはＨＳＬ）の使用に関するＥＰＯのさらなる詳細な結果を、以下の表４Ｂ−Ｉに示す。表４Ｂ−Ｉの左側はＡ６４Ｎ５についての結果を示し、右側はＣ３０−ＨＳＬについての結果を示す。上記の図４は、両方の実験の平均値である。全ての実施例と同様に、ＵＴＲの組み合わせＲＰＬ３２／ＡＬＢ７．１を１００％に正規化した。
【０６６８】
【表６】
2021501572.tif 000024
2021501572.tif 000025
【０６６９】
本実施例で使用した配列を表４Ｂ−ＩＩに示す。
【０６７０】
【表７】
2021501572.tif 000026
2021501572.tif 000027
2021501572.tif 000028
2021501572.tif 000029
2021501572.tif 000030
2021501572.tif 000031
2021501572.tif 000032
【０６７１】
〔実施例３：特定のＵＴＲの組み合わせによる目的のタンパク質（ＰＯＩ）発現の増加〕
ＨｅＬａ、ＨＤＦおよびＨＳｋＭ細胞を、インセルウェスタンブロッティングによって分析した：
細胞を、黒色縁および光学透明底部を有する９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）上に播種した。ＨｅＬａ細胞またはＨＤＦ（２００μｌ／ウェル中１０，０００細胞）を２４時間播種した後、適合性完全細胞培地にトランスフェクションした。ＨＳｋＭＣ（２００μｌ／ウェル中４８，０００細胞）を４８時間播種した後、２％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ）を含む分化培地中でトランスフェクションし、分化を誘導した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０６７２】
トランスフェクションの日に、ＨｅＬａまたはＨＤＦ上の完全培地を、無血清Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に置き換えた。ＨＳｋＭＣ上の培地を新鮮な完全分化培地と交換した。
【０６７３】
それぞれのＲＮＡを、１／１．５（ｗ／ｖ）の比率でＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（ＨｅＬａおよびＨＤＦ）と、または１／２．５（ｗ／ｖ）の比率でＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ３０００（ＨＳｋＭＣ）と、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭで２０分間複合体化した。
【０６７４】
次いで、リポコンプレックスされたｍＲＮＡを細胞に添加し、総容量１５０μｌ中のウェルあたり２００ｎｇのＲＮＡ（ＨｅＬａおよびＨＤＦ）または１００ｎｇのＲＮＡ（ＨＳｋＭＣ）のいずれかとトランスフェクションさせた。
【０６７５】
トランスフェクション開始から９０分後、ＨｅＬａまたはＨＤＦ上の１００μｌ／ウェルのトランスフェクション溶液を１００μｌ／ウェルの完全培地と交換した。細胞をさらに３７℃、５％ＣＯ２で維持した後、インセルウェスタンを実施した。
【０６７６】
トランスフェクション開始から３６時間後、ＰＯＩ発現を、ＰＯＩ（マウス単クローン性抗ＰＯＩ；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）に対する原発性抗体、続いてＩＲＤｙｅ結合二次抗体（ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ；ＬＩ−ＣＯＲ）を用いてインセルウェスタンにより定量した。インセルウェスタンの全ての工程は、室温で行った。
【０６７７】
最初に、細胞をＰＢＳで一回洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒドで１０分間固定した。ＰＢＳ中で一回洗浄した後、細胞をＰｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ）で３０分間透過化した。細胞を、オデッセイブロッキングバッファー（ＰＢＳ）（ＬＩ−ＣＯＲ）およびＰｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ）（１：１）の混合物で３０分間ブロックした。
【０６７８】
次に、細胞を原発性抗体（Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ）で１：２００に希釈）と共に１５０分間培養した。次いで、細胞を３回洗浄した（Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ））。
【０６７９】
続いて、細胞を二次抗体とＣｅｌｌ−Ｔａｇ  ７００  Ｓｔａｉｎ（ＬＩ−ＣＯＲ）（Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ）でそれぞれ１：２００および１：１０００に希釈）との混合物と共に暗所で一時間培養した。
【０６８０】
４回洗浄（Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ））後、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）  ＣＬｘ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ）を用いてスキャンした細胞とプレートにＰＢＳを添加した。
【０６８１】
蛍光（８００ｎｍ）を、Ｉｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏ  Ｌｉｔｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して定量し、結果を、１００％に設定したＲＰＬ３２／ＡＬＢ７−ＵＴＲの組み合わせを含む参照構成物からの発現と比較した。ＲＰＬ３２由来５’−ＵＴＲの配列を配列番号２１（ＤＮＡ）および２２（ＲＮＡ）に示す。ＡＬＢ７由来３’−ＵＴＲの配列を配列番号３５（ＤＮＡ）および３６（ＲＮＡ）に示す。
【０６８２】
Ｓｏｌ８細胞を、ルーチンＦＡＣＳ解析を介して分析した。
【０６８３】
細胞をＴＣプレート２４ウェル標準Ｆプレート（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に播種した。Ｓｏｌ８細胞（１０００μｌ／ウェル中４０，０００細胞）を２４時間播種した後、適合性完全細胞培地にトランスフェクションした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０６８４】
トランスフェクションの日に、完全培地を、無血清Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に置き換えた。
【０６８５】
それぞれのＲＮＡを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭで２０分間、１／１．５（ｗ／ｖ）の比率で、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００のいずれかと複合体化した。
【０６８６】
次いで、リポコンプレックスされたｍＲＮＡを細胞に添加し、（総容量１５００μｌ中のウェルあたり）５００ｎｇのＲＮＡとトランスフェクションさせた。
【０６８７】
トランスフェクション開始から１９０分後、Ｓｏｌ８細胞上の全トランスフェクション溶液（１５００μｌ）を２０００μｌ／ウェルの完全培地に交換した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でさらに維持した後、ＦＡＣＳ解析を実施した。
【０６８８】
トランスフェクション開始から３６時間後、ｐｒｉ発現を、ＰＯＩ（マウス単クローン性抗ＰＯＩ；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、続いてＡＰＣ結合二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ  ＡＰＣ；Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）に対する原発性抗体を用いたＦＡＣＳ解析によって定量した。ＦＡＣＳ解析の全ての工程は、室温または４℃で行った。
【０６８９】
最初に、細胞を分離し（Ｈ２０中、４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ；ＲＴで５分）、ＰＢＳで一回洗浄した。ＰＢＳで洗浄した後、ＰＯＩに対する抗体を用いて細胞内染色を行った。したがって、細胞を最初にＣｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ（ＢＤ）と共に４℃で３０分間培養した。次に、細胞をＰｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＰＢＳ中０．５％ＢＳＡおよび０．１％サポニン）中で３分間洗浄した。続いて、細胞を原発性抗体（Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液で１：２００に希釈）と共に４℃で３０分間培養した。
【０６９０】
細胞をＰｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ）で洗浄した後、細胞を二次抗体（Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液で１：５００に希釈）と共に４℃で３０分間培養した。
【０６９１】
次いで、細胞を洗浄し（Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ））、１００μｌのＰＦＥＡ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＣＳ＋２ｍＭ  ＥＤＴＡ＋０．０１％ＮａＮ３）に再懸濁し、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩを使用して分析した。
【０６９２】
アクア蛍光反応性色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ染色を行った。
【０６９３】
平均蛍光強度を測定し、その結果を、１００％に設定したＲＰＬ３２／ＡＬＢ７−ＵＴＲの組み合わせを含む参照構成物からの発現と比較した。ＲＰＬ３２由来５’−ＵＴＲの配列を配列番号２１（ＤＮＡ）および２２（ＲＮＡ）に示す。ＡＬＢ７由来３’−ＵＴＲの配列を配列番号３５（ＤＮＡ）および３６（ＲＮＡ）に示す。
【０６９４】
明らかなように、コーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを使用することによって、発現を有意に増加させることができた。
【０６９５】
〔実施例４：特定のＵＴＲの組み合わせによる目的の一本鎖抗体構成物の発現の増加〕
細胞を、黒色縁および光学透明底部を有する９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）上に播種した。ＨｅＬａ細胞（２００μｌ／ウェル中１０，０００細胞）を２４時間播種した後、適合性完全細胞培地にトランスフェクションした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０６９６】
トランスフェクションの日に、ＨｅＬａまたはＨＤＦ上の完全培地を、無血清Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に置き換えた。ＨＳｋＭＣ上の培地を新鮮な完全分化培地と交換した。
【０６９７】
１μｇの目的の一本鎖抗体構成物ｍＲＮＡ［ｃ＝０．１ｇ／ｌ］をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００と複合体化した。次に、トランスフェクション複合体の一部を５倍に希釈し、一部を１０倍に希釈した（中用量）。次いで、目的の一本鎖抗体構成物５００ｎｇを細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を顕微鏡で検査した。コーティング抗体ヤギ抗ヒトＩｇＧ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）およびヤギ抗ヒトＩｇＧビオチン（Ｄｉａｎｏｖａ）の検出抗体を用いて、抗体−ＥＬＩＳＡ／抗Ｆｃ−ＥＬＩＳＡ分析で上清を採取して定量した。
【０６９８】
明らかなように、コーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを使用することによって、発現を有意に増加させることができた。
【０６９９】
この実施例において使用された配列の概要は以下の表４Ｄに示され、ここで、実施例４由来の目的の非開示抗体構成物の配列は４９６個のアミノ酸からなり、ＣＤＳは１４９１個の核酸からなり、一方、実施例５由来の目的の抗原構成物（表４Ｄ）は５５３個のアミノ酸からなり、ＣＤＳは１６６２個の核酸からなる。当業者は、実施例４についての表４Ｄの記載から対応する配列を得ることができる。
【０７００】
〔実施例５：特定のＵＴＲの組み合わせによる目的の抗原構成物の発現の増加〕
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞をＦＡＣＳによって分析した。２９３Ｔ細胞を２０００００細胞／ウェル（２０００００細胞／２ｍＬ）の密度で６ウェルプレートに播種した。それぞれのＲＮＡを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭで２０分間、１／１．５（ｗ／ｖ）の比率で、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００と複合体化した。次いで、リポコンプレックスされたｍＲＮＡを細胞に添加し、総容量５００μｌ中のウェルあたり２μｇのＲＮＡとトランスフェクションさせた。トランスフェクション開始から４時間後、トランスフェクション溶液を２０００μｌ／ウェルの完全培地に交換した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でさらに維持した後、ＦＡＣＳ解析を実施した。本実施例で使用した配列を表４Ｄに示す。
【０７０１】
【表８】
2021501572.tif 000033
2021501572.tif 000034
【０７０２】
トランスフェクションから２４時間後、目的の抗原の発現を、通常の手順を用いたＦＡＣＳ解析によって定量した。簡潔に述べると、細胞を分離し（Ｈ２０中、４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５  １５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ；ＲＴで５分）、ＰＢＳで洗浄し、抗原に対するマウス抗体で表面を染色した。細胞を１００μｌのＰＦＥＡ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＣＳ＋２ｍＭ  ＥＤＴＡ＋０．０１％ＮａＮ３）に再懸濁し、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩを用いて分析した。アクア蛍光反応性色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ染色を行った。
【０７０３】
種々の目的のタンパク質をコードしているコーディング配列に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを含むＲＮＡからのタンパク質発現の結果を図１〜１１に示す。
【０７０４】
明らかなように、コーディング領域に操作可能に連結された本発明のＵＴＲの組み合わせを使用することによって、発現を有意かつ相乗的に増加させることができた。
【０７０５】
〔実施例６：ｍＲＮＡのトランスフェクション後のルシフェラーゼ発現によるＵＴＲの組み合わせの相乗作用の試験〕
ヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）を２４時間播種した後、９６ウェルプレート上の適合性完全細胞培地（２００μｌ／ウェル中１０，０００細胞）にトランスフェクションした。トランスフェクションの日に、完全培地を、無血清Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に置き換えた。
【０７０６】
それぞれのＲＮＡを、１／１．５（ｗ／ｖ）の比でＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００と複合体化した。次いで、リポコンプレックスされたｍＲＮＡを細胞に添加し、総容量２００μｌ中のウェルあたり２５ｎｇでトランスフェクションした。トランスフェクション開始から９０分後、ＨＤＦ上のトランスフェクション溶液１５０μｌ／ウェルを完全培地１５０μｌ／ウェルに交換した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でさらに維持した。本実施例で使用した配列は、５’または３’−ＵＴＲのそれぞれがあるもしくは無い、または５’および３’−ＵＴＲの両方がある、のいずれかで、実施例２に示す配列に対応する。
【０７０７】
第一の組の実験では、Ｐｐｌｕｃ発現を、トランスフェクションの開始から６時間後に細胞溶解液中で測定した。トランスフェクション開始から２４、４８、または７２時間後に、さらなる組の実験を行った。
【０７０８】
１００μｌの１倍のパッシブ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ１９４１）を少なくとも１５分間添加することによって、細胞を溶解した。溶解した細胞を−８０℃で少なくとも１時間培養した。溶解した細胞を解凍し、２０μｌを白色ＬＩＡ分析プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  カタログ番号６５５０７５）に添加した。
【０７０９】
ルシフェラーゼ活性は、プレートリーダー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＴｒｉＳｔａｒ２  ＬＢ  ９４２）において相対光単位（ＲＬＵ）として測定した。
【０７１０】
プレートを、ホタルルシフェラーゼの基質を含有するビートルジュース（ＰＪＫ  ＧｍｂＨ）用の注入デバイスを用いてプレートリーダーに導入した。ウェルあたり５０μｌのビートルジュースを添加した。
【０７１１】
次いで、別々の時点で、種々のＵＴＲの組み合わせの効果を判定した：
・５’−ＵＴＲによる発現の増加；
・３’−ＵＴＲによる発現の増加；
１つのｍＲＮＡ分子における５’−ＵＴＲと３’−ＵＴＲの組み合わせによる発現の増加。
【０７１２】
次に、５’−ＵＴＲと３’−ＵＴＲの組み合わせによる実際の増加を、５’−ＵＴＲと３’−ＵＴＲが相加的に作用した場合の予測増加で割り算し、相乗レベルを計算した。＞１の値は相乗作用、つまり、相加効果よりも大きい相乗効果を示す。
【０７１３】
これらの実験の結果を、表４、５、６、および７、つまり、トランスフェクション開始から６、２４、４８、または７２時間後のＰｐｌｕｃ発現に示す。
【０７１４】
【表９】
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【０７１５】
明らかなように、ルシフェラーゼ発現によるＵＴＲの組み合わせの相乗効果を明確に証明することができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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