(57)【要約】  本発明は、ヒトグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体およびグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体の両方で活性を有する化合物に関する。本発明はまた、これら各受容体において長時間にわたり作用が持続する化合物に関する。さらに、本発明は、経口投与することができる化合物に関する。これらの化合物は、２型糖尿病（「Ｔ２ＤＭ」）の治療に有用であり得る。また、これらの化合物は肥満の治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１（配列番号３）：
［式中、
Ｒ１は、Ｎ末端アミノ基の修飾であり（ここで修飾はＡｃおよび不在からなる群から選択される）、
Ｘ１は、Ｙ、Ｈ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、およびｄｅｓＹからなる群から選択され、
Ｘ２は、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、およびＤ−Ａｌａからなる群から選択され、
またはＸ１とＸ２が結合して、ｄｅｓＨ−ψ［ＮＨＣＯ］−Ａｉｂを形成し、
Ｘ３は、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、およびｃＴＡからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｆ、αＭｅＦ、およびαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
Ｘ１０は、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、ｃＴＡ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１１は、Ｓ、αＭｅＳ、およびＤ−Ｓｅｒからなる群から選択され、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１３は、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１４は、ＬおよびＫからなる群から選択され（ここでＫがＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合し、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記Ｋと結合する）、
Ｘ１６は、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１７は、Ｋ、Ｑ、Ｉ、およびＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）、
Ｘ１９は、Ｑ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２０は、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２１は、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２２は、ＦおよびαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ２３は、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２４は、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２５は、ＹおよびαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ２６は、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２７は、Ｌ、Ｉ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２８は、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２９は、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３０は、Ｃ、Ｇ、Ｇ−Ｒ２およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３１は、不在か、またはＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号６）、Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号７）、Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号８）、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号９）からなる群から選択され
（式中、
Ｘ３２は、Ｓ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３３は、Ｓ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３４は、Ｇ、Ｃ、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ３５は、Ａ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３６は、Ｐ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３７は、Ｐ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３８は、ＰまたはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３９は、Ｃ、Ｓ、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ４０は、ＣおよびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択される）
ｑは、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ末端基の修飾である（ここで修飾はＮＨ２であるか、または不在である）］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
Ｘ３０がＧ−Ｒ２である場合、Ｘ３１は不在であり、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０のうちの１つ以下が、脂肪酸を含む置換基であってよく、
Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０のうちの１つ以下が、Ｃであってよく、
Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０のいずれかがＣの場合、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０のいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｄｅｓＨ−ψ［ＮＨＣＯ］−Ａｉｂを形成するためにＸ１およびＸ２が結合しない、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘ１７がＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合するアミノ酸である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介してＫに結合している）、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｘ３０がＧであり、Ｘ３１がＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳ（配列番号２９８））である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｘ１７がＫである、請求項１、２、または５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記リンカーが、１個から２個のアミノ酸を含む、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記リンカーが、１個〜２個の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分を含む、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記リンカーが、Ｇｌｕおよびγ−Ｇｌｕからなる群から独立して選択される１個から２個のアミノ酸を含む、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記リンカーが、以下の式：
｛（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ（式中、ａは１または２であり、ｂは１または２である）
を有する、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｘ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａは１または２であり、ｂは１または２であり、ｑは１４〜２０からなる群から選択される）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ａが１である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
ａが２である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
ｂが１である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ｂが２である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ｑが１８である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ｑが１６である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｘ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｘ２７がＩである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｘ２７がＬである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、不在であり、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ６が、αＭｅＦ（２Ｆ）であり、
Ｘ１０が、Ｙ、４−ＰａＩ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１３が、Ｌ、Ａｉｂ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｅ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｋであり、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｅ、Ａ、およびＴからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｄ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２７が、Ｉであり、
Ｘ２８が、Ｅであり、
Ｘ２９が、Ｇであり、
Ｘ３０が、Ｇであり、
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳである（配列番号２９８））である、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｘ２５がＹである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｘ１３がαＭｅＬである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｘ１６がＯｒｎである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｘ１６がＥである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｘ１０がＹである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｘ１０がＶである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｘ１０が４Ｐａｌである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｘ１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１６であり、Ｘ２５がＹである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｘ１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１８であり、Ｘ２５がＹである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｘ１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１４であり、Ｘ２５がＹである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
Ｘ１０がＹであり、Ｘ１６がＯｒｎである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
Ｘ１０がＹであり、Ｘ１６がＥである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
Ｘ１０が４Ｐａｌであり、Ｘ１６がＯｒｎである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｘ１０がＶであり、Ｘ１６がＯｒｎである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
前記化合物が、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
前記化合物が、配列番号１３である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
前記化合物が、配列番号１１である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、
Ｘ１２が、Ｉ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ１９が、ＱおよびＡからなる群から選択され、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、およびαＭｅＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、およびＰからなる群から選択され、
Ｘ２６が、ＬおよびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ−Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、ＡｉｂおよびＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
Ｘ３０、Ｘ３４、およびＸ３９の１つがＣである、請求項３９または４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
前記化合物が、時間延長技術を用いて修飾される、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
ｑが、１８である、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
ｑが、１６である、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
Ｘ２７が、Ｌである、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２である、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
Ｘ３１が、不在である、請求項３９〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
Ｒ２が、ＮＨ２である、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｇ−Ｒ２およびＧからなる群から選択され、
ｑが、１６、１８、および２０からなる群から選択され、
Ｘ３０がＧの場合、Ｘ３１は、
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｒ２は不在である（配列番号２９９）か、または
Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｒ２はＮＨ２である（配列番号３００））、および
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳであり、Ｒ２は不在である（配列番号３０１）か、または
Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳであり、Ｒ２はＮＨ２である（配列番号３０２））、
からなる群から選択され、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９のいずれかがＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−γＧｌｕ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１４が、ＬおよびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１７が、ＫおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ１９が、Ｑ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２０が、ＡｉｂおよびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２６が、ＬおよびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｇであり、
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）、およびＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳである）からなる群から選択される、
請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
Ｘ２０がＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈである、請求項４９〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２が、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３０１）およびＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０２）からなる群から選択される、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５３】
ｑが１８である、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
ｑが１６である、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、Ｄ−Ｔｙｒ、およびｄｅｓＹからなる群から選択され、
Ｘ６が、Ｆであり、
Ｘ１３が、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
Ｒ１が、不在であり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ｙであり、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したアミノ酸（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）であり、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、およびＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ｄ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｄ−ＧｌｕおよびＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２７が、Ｉであり、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ−Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｃ、Ｇ、およびＧ−Ｒ２からなる群から選択され、
Ｘ３１が、
不在である、または
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）、
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）、および
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号６）
（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧおよびＣからなる群から選択され、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＣおよびＳからなる群から選択され、Ｘ４０はＣである）
からなる群から選択される、
請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５７】
Ｘ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈである、請求項５５〜５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５８】
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２が、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３０１）およびＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０２）からなる群から選択される、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５９】
Ｘ２８が、Ａであり、
Ｘ２９が、Ｇであり、
Ｘ３０が、Ｇであり、
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）であり、
Ｘ３４が、Ｇであり、
Ｘ３９が、Ｓである、
請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６０】
Ｘ１が、ＹおよびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ１３が、αＭｅＬである、請求項５５〜５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６１】
ｑが１６である、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６２】
ｑが１８である、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６３】
前記化合物が、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、および配列番号３９２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６４】
前記化合物が配列番号３０５である、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６５】
前記化合物が配列番号３０７である、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６６】
前記化合物が配列番号３０８である、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６７】
前記化合物が配列番号３９２である、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６８】
前記化合物が、ＧＬＰ−１Ｒの部分的アゴニストである、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６９】
前記化合物が、ＧＩＰＲおよびＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイ内で、Ｇαｓの活性化を誘導するＧＬＰ−１Ｒを刺激する、請求項６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７０】
前記化合物が、β−アレスチン−２リクルートメントアッセイにおいて、ＧＬＰ−１Ｒの部分的アゴニストである、請求項６８または６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７１】
必要とする患者に、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための方法。
【請求項７２】
必要とする患者に、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、肥満を治療するための方法。
【請求項７３】
必要とする患者に、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、治療的減量を提供するための方法。
【請求項７４】
必要とする患者に、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、２型糖尿病を治療するための方法。
【請求項７５】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７６】
前記組成物が皮下注射として投与される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記組成物が経口投与される、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記組成物が浸透促進剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記浸透促進剤が、デカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、ラウロイルカルニチン（「ＬＣ」）、ドデシルマルトシド（「Ｃ１２−マルトシド」）、ドデシルホスファチジルコリン（「ＤＰＣ」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、およびラムノリピドからなる群から選択される、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記浸透促進剤が、Ｃ１０およびＬＣからなる群から選択される、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記浸透促進剤が、Ｃ１０である、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記組成物が、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、請求項７７〜８１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記プロテアーゼ阻害剤が、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）、大豆トリプシン−キモトリプシン阻害剤（「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）からなる群から選択される、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩ、ＳＢＴＩＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択される、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩである、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記組成物が、モノリシック製剤である、請求項７７〜８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記組成物が、多粒子製剤である、請求項７７〜８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記組成物が、カプセルまたはタブレットである、請求項７７〜８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記組成物が、腸溶性カプセルまたはタブレットである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
薬剤として用いるための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９１】
２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームの治療からなる群から選択される疾病の治療に用いるための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９２】
２型糖尿病の治療に用いるための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９３】
２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９４】
２型糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９５】
ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて７５％以下の部分アゴニズムを示す化合物、およびＧＩＰアゴニストである化合物を、有効量投与することを含む、糖尿病を治療するための方法。
【請求項９６】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分アゴニズムを示す化合物がＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物と同時投与される、請求項９５または９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物がＧＬＰ−ＣＨＯ細胞β−アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物と同時投与される、請求項９５〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、ＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物の１週間前または後以内に、活性剤として投与される、請求項９５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、ＧＩＰアゴニズムを有し、ＧＬＰ−ＣＨＯ細胞β−アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物の１週間前または後以内に、活性剤として投与される、請求項９５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体およびグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体の両方で活性を有する化合物に関する。本発明はまた、これら受容体のそれぞれにおいて、長時間にわたり作用が持続する化合物に関する。さらに、本発明は、経口投与し得る化合物に関する。これらの化合物は、２型糖尿病（「Ｔ２ＤＭ」）の治療に有用であり得る。また、これらの化合物は、肥満の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年間、糖尿病の有病率は上昇し続けている。Ｔ２ＤＭは、糖尿病全体の約９０％を占める、糖尿病の最も一般的な形態である。Ｔ２ＤＭは、主にインスリン耐性と関係がある高血糖値を特徴とする。Ｔ２ＤＭの現在の標準治療としては、食事制限および運動、経口薬による治療、ならびにＧＬＰ−１受容体アゴニストなどのインクレチンベースの治療法を含む注射可能な血糖降下薬などが挙げられる。Ｔ２ＤＭの治療には、現在様々なＧＬＰ−１受容体アゴニストが利用可能であるが、現在市販されているＧＬＰ−１受容体アゴニストは、吐き気や嘔吐といった胃腸管系の副作用のため、一般的に投与量が制限されている。利用可能なＧＬＰ−１受容体アゴニストの投与経路として、皮下注射が一般的である。経口薬およびインクレチンベースの治療が不十分な場合は、インスリン治療が検討される。今日利用可能な治療の進歩にもかかわらず、多くのＴ２ＤＭ患者は、依然血糖コントロール目標を達成できない。糖尿病は制御できないと、患者の罹患率および死亡率の上昇に関わる各種疾患につながる。より多くのＴ２ＤＭ患者が血糖治療目標を達成できるような治療が必要とされている。
【０００３】
肥満は、脂肪組織量の過剰な蓄積につながる複雑な内科的疾患である。今日、肥満は、好ましくない健康上の転帰および罹病率に関連する世界的な公衆衛生上の懸念である。肥満を患う患者の望ましい治療法においては、過度の体重の減量、肥満に関連する併存症の改善、および長期的な減量の維持を目指している。利用可能な肥満の治療法は、重度肥満の患者にとっては特に不十分である。治療を必要とする患者に治療的減量を誘発させるための代替治療法の選択肢が必要とされている。
【０００４】
国際公開第２０１６／１１１９７１号は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰ活性を有するとされるペプチドを説明している。国際公開第２０１３／１６４４８３号もまた、ＧＬＰ−１およびＧＩＰ活性を有するとされる化合物を開示している。
【発明の概要】
【０００５】
治療を必要とする患者の大部分に効果的なグルコース制御を提供できるＴ２ＤＭ治療が必要とされている。効果的なグルコース制御を提供でき、かつ良好な副作用プロフィールを有するＴ２Ｄ治療がさらに必要とされている。治療を必要とする患者に治療的減量を提供するための代替治療の選択肢が必要とされている。重度肥満の治療を必要とする患者のための代替治療の選択肢が必要とされている。
【０００６】
ＧＩＰおよびＧＬＰ−１受容体でアゴニスト活性を有する、経口投与に適した化合物が望まれている。化合物の投与頻度を減らすことができるため、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１受容体のそれぞれにおいて長時間にわたり作用が持続する化合物が望ましい。
【０００７】
したがって、本発明は、式Ｉ：
Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１（配列番号３）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｎ末端アミノ基の修飾であり、修飾はＡｃおよび不在からなる群から選択され、
Ｘ１は、Ｙ、Ｈ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、およびｄｅｓＹからなる群から選択され、
Ｘ２は、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、およびＤ−Ａｌａからなる群から選択され、またはＸ１とＸ２が結合して、ｄｅｓＨ−ψ［ＮＨＣＯ］−Ａｉｂを形成し、
Ｘ３は、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、およびｃＴＡからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｆ、αＭｅＦ、およびαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
Ｘ１０は、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、ｃＴＡ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１１は、Ｓ、αＭｅＳ、およびＤ−Ｓｅｒからなる群から選択され、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１３は、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１４は、ＬおよびＫからなる群から選択され（ここでＫがＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合し、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記Ｋと結合する）、
Ｘ１６は、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１７は、Ｋ、Ｑ、Ｉ、およびＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）、
Ｘ１９は、Ｑ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２０は、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２１は、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２２は、ＦおよびαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ２３は、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２４は、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２５は、ＹおよびαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ２６は、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２７は、Ｌ、Ｉ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２８は、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２９は、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３０は、Ｃ、Ｇ、Ｇ−Ｒ２およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３１は、不在か、またはＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号６）、Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号７）、Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号８）、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号９）からなる群から選択され、
（式中、
Ｘ３２は、Ｓ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３３は、Ｓ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３４は、Ｇ、Ｃ、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ３５は、Ａ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３６は、Ｐ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３７は、Ｐ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３８は、ＰまたはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３９は、Ｃ、Ｓ、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ４０は、ＣおよびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択される）、
ｑは、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ末端基の修飾であり（ここで修飾はＮＨ２であるか、または不在である）、
Ｘ３０がＧ−Ｒ２である場合、Ｘ３１は不在であり、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０のうちの１つが、脂肪酸を含む置換基であってよく、
Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０のうち、Ｃであるのは１つ以下であり、
Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０のいずれかがＣの場合、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０のいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
一実施形態は、ｑが１６である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ３１が配列番号５および配列番号８からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、脂肪酸に結合されるＸ１７アミノ酸が、天然アミノ酸である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１７がＫ、ＱおよびＩからなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０００９】
一実施形態は、ＫがＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合され、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記Ｋに結合する、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１０】
一実施形態は、Ｘ１４またはＸ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１４−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（γ−Ｇｌｕ）−（Ｔｒｘ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（Ｔｒｘ）−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（εＫ）−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−（εＫ）−（εＫ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）２−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（εＫ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（εＫ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１４−ＣＯ２Ｈ、およびＫＤａｂ−（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−Ｄａｂ−（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１１】
一実施形態は、Ｘ１４またはＸ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１４−ＣＯ２Ｈ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１２】
一実施形態は、Ｘ１４またはＸ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１４−ＣＯ２Ｈ、からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１４またはＸ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ、からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１４またはＸ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは１８および２０からなる群から選択される）である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１４またはＸ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは１８である）である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１４またはＸ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは２０である）である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
一実施形態は、Ｘ１およびＸ２が、ｄｅｓＨ−ψ［ＮＨＣＯ］−Ａｉｂを形成するために結合しない、式Ｉの化合物（以下、「式ＩＩ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１４】
一実施形態は、
Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したアミノ酸（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）であり、
Ｘ３０が、Ｇ−Ｒ２およびＧからなる群より選択され、
Ｘ３０がＧの場合、Ｘ３１は、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧ（配列番号２９７））、およびＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳである（配列番号２９８））からなる群から選択される、
式Ｉの化合物（以下、「式ＩＩＩ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１５】
一実施形態は、前記Ｘ１７アミノ酸が、リンカーを介して脂肪酸に結合される、式ＩＩＩの化合物（以下、「式ＩＩＩａ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１６】
一実施形態は、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、およびｃＴＡからなる群から選択され、
Ｘ１２が、Ｉ、Ｓ、およびＤ−Ｉｌｅからなる群から選択され、
Ｘ１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌ、およびＫからなる群から選択され、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、
Ｘ１９が、Ｑ、およびＡからなる群から選択され、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、およびαＭｅＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、およびＰからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ２７が、Ｌ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ−Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択され、
Ｘ３０が、ＧおよびＧ−Ｒ２からなる群から選択され、
Ｘ３０がＧである場合、Ｘ３１は、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）（式中、Ｘ３２がＳであり、Ｘ３３がＳであり、Ｘ３４がＧである（配列番号２９７））およびＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２がＳであり、Ｘ３３がＳであり、Ｘ３４がＧであり、Ｘ３５がＡであり、Ｘ３６がＰであり、Ｘ３７がＰであり、Ｘ３８がＰであり、Ｘ３９がＳである（配列番号２９８））からなる群から選択される、
式ＩＩＩおよび式ＩＩＩａの化合物（以下、「式ＩＩＩｂ」化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１７】
一実施形態は、リンカーが１個〜２個のアミノ酸を含む式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、これら式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂ化合物に特定のさらなる実施形態は、リンカーアミノ酸が、Ｇｌｕおよびγ−Ｇｌｕからなる群から独立して選択される化合物である。別の実施形態は、リンカーが１個または２個の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分を含む式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、これら式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物に特定のさらなる実施形態は、リンカーが、（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂである（式中、ａは、１または２からなる群から選択され、ｂは、１または２からなる群から選択される）化合物である。
【００１８】
一実施形態は、Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合されたアミノ酸である（前記アミノ酸がＫであり、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１９】
一実施形態は、
Ｒ１が、不在であり、
Ｘ１およびＸ２が、ｄｅｓＨ−ψ［ＮＨＣＯ］−Ａｉｂを形成するために結合せず、
Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合するＫである（ここで前記脂肪酸は、リンカーを介して前記アミノ酸に任意で結合される）、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２０】
一実施形態は、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介して前記アミノ酸に任意に結合している）、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２１】
一実施形態は、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ６が、αＭｅＦ（２Ｆ）であり、
Ｘ１０が、Ｙ、４−ＰａＩ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１３が、Ｌ、Ａｉｂ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｅ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介して前記アミノ酸に任意に結合している）、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｅ、Ａ、およびＴからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｄ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２５が、ＹおよびαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２７が、Ｉであり、
Ｘ２８が、Ｅであり、
Ｘ２９が、Ｇであり、
Ｘ３０が、Ｇであり、
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳである（配列番号２９８））である、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２２】
一実施形態は、Ｒ２が不在である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２３】
一実施形態は、Ｒ２がＮＨ２である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２４】
一実施形態は、Ｘ１３がαＭｅＬである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２５】
一実施形態は、Ｘ２５がＹであり、Ｘ１３がαＭｅＬである、式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２６】
一実施形態は、Ｘ１７が、Ｋ側鎖のイプシロン−アミノ基へのリンカーを介して脂肪酸に結合するＫである式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。ここで前記脂肪酸およびリンカーは、次の式を有する：
（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ、（式中、ａは１または２であり、ｂは１または２であり、ｑは１４〜２０からなる群から選択される）。
【００２７】
一実施形態は、Ｘ１６がＯｒｎであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ２５がＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１６がＥであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ２５がＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１６がＥであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ１０がＹであり、Ｘ２５がαＭｅＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１６がＯｒｎであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ１０が４Ｐａｌであり、Ｘ２５がＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１６がＯｒｎであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ１０がＶであり、Ｘ２５がＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１６がＥであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ２５がＹであり、Ｘ１７がＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは１４〜２０からなる群から選択される）である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１６がＥであり、Ｘ１３がαＭｅＬであり、Ｘ１０がＹであり、Ｘ２５がＹであり、Ｘ１７がＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは１６〜２０からなる群から選択される）である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２８】
一実施形態は、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４からなる群から選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号１０である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号１１である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号１２である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号１３である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号１４である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２９】
一実施形態は、Ｘ１がＹ、Ｆ、およびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ６がＦであり、Ｘ１３がＡｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３０】
一実施形態は、Ｒ１が不在であり、Ｘ１がＹ、Ｆ、およびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ６がＦであり、Ｘ１３がＡｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、Ｘ２がＡｉｂであり、Ｘ３がＥであり、Ｘ１０がＹであり、Ｘ１１がＳであり、Ｘ１２がＩであり、Ｘ１４がＬであり、Ｘ１６がＫ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したアミノ酸であり（ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介して前記アミノ酸に任意に結合している）、Ｘ１９がＱであり、Ｘ２０がＡｉｂ、Ｑ、Ｈ、およびＫからなる群から選択され、Ｘ２１がＨ、Ｄ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、Ｘ２２がＦであり、Ｘ２３がＩであり、Ｘ２４がＤ−ＧｌｕおよびＥからなる群から選択され、Ｘ２６がＬであり、Ｘ２７がＩであり、Ｘ２８がＥ、Ａ、Ｓ、およびＤ−Ｇｌｕからなる群から選択され、Ｘ２９がＡｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択され、Ｘ３０がＣ、Ｇ、およびＧ−Ｒ２からなる群から選択され、Ｘ３１が不在か、またはＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）、およびＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号６）からなる群から選択される（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧおよびＣからなる群から選択され、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＣおよびＳからなる群から選択され、Ｘ４０はＣである）、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３１】
一実施形態は、Ｘ１がＹ、Ｆ、およびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ６がＦであり、Ｘ１３がＡｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、Ｘ２８がＡであり、Ｘ２９がＧであり、Ｘ３０がＧであり、Ｘ３１がＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）であり、Ｘ３４がＧであり、Ｘ３９がＳである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３２】
一実施形態は、Ｘ１がＹおよびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ１３がαＭｅＬである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３３】
一実施形態は、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、および配列番号３０８からなる群から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０３である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０４である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０５である式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０６である式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０７である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０８である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３８６である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３４】
一実施形態は、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、
Ｘ１２が、Ｉ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ１９が、ＱおよびＡからなる群から選択され、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、およびαＭｅＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、およびＰからなる群から選択され、
Ｘ２６が、ＬおよびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ−Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択される、
式Ｉの化合物（以下、「式ＩＶ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３５】
一実施形態は、Ｘ３９がＣである、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ４０がＣである、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３６】
一実施形態は、Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０の１つ、たった１つだけがＣである、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０の１つ、たった１つだけが時間延長技術を用いて修飾されたＣである、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｃが、時間延長技術を用いて修飾され、前記時間延長技術がＸＴＥＮである、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｃが、時間延長技術を用いて修飾され、前記時間延長技術が（Ｇｌｕ）ｍビオチン（式中、ｍは０、１、２、または３である）である、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、ＡｉｂおよびＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３７】
一実施形態は、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２７が、Ｉであり、
Ｘ２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３８】
一実施形態は、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｇ−Ｒ２およびＧからなる群から選択され、
ｑが、１６、１８、および２０からなる群から選択され、
Ｘ３０がＧの場合、Ｘ３１が
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｒ２は不在である（配列番号２９９）、またはＸ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｒ２はＮＨ２である（配列番号３００））、および
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳであり、Ｒ２は不在である（配列番号３０１）、または、
Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳであり、Ｒ２はＮＨ２である（配列番号３０２））からなる群から選択され、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９のいずれかがＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−γＧｌｕ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈである、
式Ｉの化合物（以下、「式Ｖ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３９】
一実施形態は、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１７が、ＫおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ１９が、Ｑ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２０が、ＡｉｂおよびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２６が、ＬおよびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択される、
式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００４０】
一実施形態は、Ｘ２０が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈである（式中、ｑは１６または１８である）、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ３１が配列番号３０１または配列番号３０２である、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００４１】
一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする対象に有効量投与することを含む、Ｔ２ＤＭ、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療する方法を提供する。一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする対象に有効量投与することを含む、治療的減量を提供する方法を提供する。一実施形態において、前記状態はＮＡＦＬＤである。一実施形態において、前記状態はＮＡＳＨである。
【００４２】
一実施形態は、治療に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一実施形態は、Ｔ２ＤＭ、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するために用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一実施形態において、前記状態はＴ２ＤＭである。一実施形態において、前記状態は肥満である。一実施形態において、前記状態はＮＡＦＬＤである。一実施形態において、前記状態はＮＡＳＨである。一実施形態において、前記状態はメタボリックシンドロームである。
【００４３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、様々な症状または疾患の治療に有用であり得る。たとえば、特定の実施形態では、患者にＴ２ＤＭの治療をおこなう方法であって、かかる治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む方法を提供する。一実施形態は、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、肥満患者の治療をおこなう方法である。一実施形態の方法は、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、非治療的な体重減少を対象に誘発する方法である。
【００４４】
特定の実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、メタボリックシンドローム患者の治療をおこなう方法を提供する。一実施形態は、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、ＮＡＳＨの治療法である。
【００４５】
本明細書でさらに提供されるのは、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、ＳＧＬＴ−２阻害剤、成長分化因子１５モジュレーター（「ＧＤＦ１５」）、ペプチドチロシンチロシンモジュレーター（「ＰＹＹ」）、改変インスリン、アミリン、デュアルアミリンカルシトニン受容体アゴニスト、およびオキシントモジュリンアゴニスト（「ＯＸＭ」）、から選択される１または複数の薬剤を、Ｔ２ＤＭ、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するために、同時、個別、または逐次に用いるための化合物である。一実施形態において、本発明の化合物は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、ＳＧＬＴ−２阻害剤、ＧＤＦ１５、ＰＹＹ、改変インスリン、アミリン、デュアルアミリンカルシトニン受容体アゴニスト、およびＯＸＭから選択される１または複数の薬剤を、一定投与量組み合わせて提供される。一実施形態において、本発明の化合物は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、ＳＧＬＴ−２阻害剤、ＧＤＦ１５、ＰＹＹ、改変インスリン、アミリン、デュアルアミリンカルシトニン受容体アゴニスト、およびＯＸＭから選択される１または複数の薬剤を、Ｔ２ＤＭおよび肥満からなる群から選択される状態を治療するために、同時、個別、または逐次に用いるための化合物である。一実施形態において、本発明の化合物は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、およびＳＧＬＴ−２阻害剤、から選択される１または複数の薬剤を、Ｔ２ＤＭおよび肥満からなる群から選択される状態を治療するために、同時、個別、または逐次に用いるための化合物である。
【００４６】
他の実施形態では、前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、必要とする対象の骨強度を改善するのに有用であり得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、パーキンソン病またはアルツハイマー病など、他の疾患の治療に有用であり得る。ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、および／またはグルカゴン受容体の１つ以上で活性を有するインクレチンおよびインクレチン類似体は、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、メタボリックシンドローム、骨関連疾患、アルツハイマー病、およびパーキンソン病など、他の多くの疾病または状態に治療的価値がある可能性があると説明されている。たとえば、「Ｊａｌｌ  Ｓ．，ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｎｏｍｅｒｉｃ  ＧＬＰ−１／ＧＩＰ／ｇｌｕｃａｇｏｎ  ｔｒｉａｇｏｎｉｓｍ  ｃｏｒｒｅｃｔｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｍｉｃｅ，Ｍｏｌ  Ｍｅｔａｂ．６（５）：４４０−４４６  （Ｍａｒｃｈ  ２０１７）；  Ｃａｒｂｏｎｅ  Ｌ．Ｊ．，ｅｔ．  ａｌ．，Ｉｎｃｒｅｔｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，  ３１（１）：２３−３１  （Ｊａｎ．  ２０１６）；  Ｂ．  Ｆｉｎａｎ，ｅｔ．ａｌ，Ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ＧＩＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２２（５）：３５９−７６  （Ｍａｙ  ２０１６）；Ｃｈｏｉ，Ｉ．Ｙ．，ｅｔａｌ．，Ｐｏｔｅｎｔ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ａ  ＮＡＳＨ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ  ＧＬＰ−１／Ｇｌｕｃａｇｏｎ／ＧＩＰ  ｔｒｉｐｌｅ−ａｇｏｎｉｓｔ（ＨＭ１５２１１），ＡＤＡ  ２０１７  Ｐｏｓｔｅｒ  １１３９−Ｐ；Ｄｉｎｇ，  Ｋ．Ｈ．，Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｏｎ  ａｇｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，  ２３（４）：５３６−４３  （２００８）；Ｔａｉ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｔｒｉｐｌｅ  ＧＬＰ−１／ＧＩＰ／ｇｌｕｃａｇｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ／ＰＳ１  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１６７８，６４−７４（２０１８）；Ｔ．Ｄ．Ｍuｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．９７：７２１−７６６（２０１７）；Ｆｉｎａｎ，Ｂ．ｅｔ．ａｌ，Ｕｎｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｕａｌ  Ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ  Ｍａｘｉｍｉｚｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔｓ，Ｍｏｎｋｅｙｓ，ａｎｄ  Ｈｕｍａｎｓ，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓ���．Ｍｅｄ．，５：２０９（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１３）；Ｈｏｌｓｃｈｅｒ  Ｃ，Ｉｎｓｕｌｉｎ，ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｏｖｅｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．４２（２）：５９３−０（Ａｐｒ．２０１４）」を参照。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容可能な塩を、Ｔ２ＤＭ、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための薬剤の製造に用いる方法を提供する。一実施形態において、前記薬剤はＴ２ＤＭの治療用である。一実施形態において、前記薬剤は肥満の治療用である。一実施形態において、前記薬剤はＮＡＦＬＤの治療用である。一実施形態において、前記薬剤はＮＡＳＨの治療用である。
【００４８】
別の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、担体、希釈剤、および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つと、を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの浸透促進剤と、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤と、を含む医薬組成物である。一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの浸透促進剤と、担体、希釈剤、および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つのものと、を含む医薬組成物である。
【００５０】
一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤と、担体、希釈剤、および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つのものと、を含む医薬組成物である。一実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤とを含む医薬組成物である。一実施形態は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤とを含む医薬組成物である。一実施形態において、浸透促進剤は、デカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、ラウロイルカルニチン（「ＬＣ」）、ドデシルマルトシド（「Ｃ１２−マルトシド」）、ドデシルホスファチジルコリン（「ＤＰＣ」）、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（「ＳＮＡＣ」）、およびラムノリピドからなる群から選択される。一実施形態において、浸透促進剤は、Ｃ１０およびＬＣからなる群から選択される。一実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）、大豆トリプシン−キモトリプシン阻害剤（「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）からなる群から選択される。一実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ＳＢＴＩ、ＳＢＴＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択される。一実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩである。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」という用語には、症状、状態もしくは障害の進行または重症度を制限、減速、停止、または反転させることが含まれる。
【００５２】
本発明の特定の化合物は一般に、幅広い投与量範囲にわたって有効である。たとえば、１週間に１回の非経口投薬の投与量は、１人１週間当たり０．０５ｍｇから約３０ｍｇの範囲内であり得る。
【００５３】
本発明の化合物は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰ受容体にそれぞれ親和性を有し、これらの受容体の各々で所望の効力を有する、新規アミノ酸配列を含む。ＧＬＰ−１は３６アミノ酸ペプチドであり、その主要な生物活性フラグメントは、３０アミノ酸のＣ末端アミド化ペプチド（ＧＬＰ−１７−３６）（配列番号２）として生成される。
【００５４】
ＧＩＰは、ＧＬＰ−１と同様にインクレチンとしても知られる４２アミノ酸ペプチド（配列番号１）であり、グルコースの存在下で膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激することにより、グルコースの恒常性に生理的役割を果たす。
【００５５】
これらの化合物は、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１受容体のそれぞれに所望の効力を提供する。一実施形態において、化合物は経口投与に適している。一実施形態において、化合物はＧＩＰおよびＧＬＰ受容体において所望の通り長時間にわたり持続する作用を有する。一実施形態において、化合物はＧＩＰおよびＧＬＰ受容体において所望の活性を有し、ＧＩＰアゴニスト効力は、以下に記載されるカゼインｃＡＭＰアッセイによって測定されるＧＬＰ１受容体効力の２．５倍から５倍であり、効力は、アッセイ実施日と同日に天然ＧＩＰおよびＧＬＰに対して標準化される。一実施形態において、化合物は、ＧＩＰおよびＧＬＰ受容体において所望の活性を有し、ＧＩＰアゴニスト効力は、以下に記載されるカゼインｃＡＭＰアッセイによって測定されるＧＬＰ１受容体効力の２．５倍から１０倍であり、効力は、アッセイ実施日と同日に天然ＧＩＰおよびＧＬＰに対して標準化される。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然由来アミノ酸、および非天然アミノ酸の両方を意味する。アミノ酸は通常、標準的な１文字のコード（たとえば、Ｌ＝ロイシン）、および天然アミノ酸のアルファ−メチル置換残基（たとえば、α−メチルロイシン、またはαＭｅＬおよびα−メチルリジン、またはαＭｅＫ）、ならびにアルファアミノイソ酪酸、または「Ａｉｂ」、「４Ｐａｌ」、「Ｏｒｎ」などの、他の特定非天然アミノ酸を使用して示される。これらのアミノ酸の構造を以下に示す。
【００５７】
【化１】
2021508731.tif 000002
【００５８】
【化２】
2021508731.tif 000003
【００５９】
本明細書で使用される場合、「Ｏｒｎ」は、オルニチンを意味する。本明細書中で使用される場合、「４Ｐａｌ」は、３−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＦ（２Ｆ）」は、アルファ−メチル２−Ｆ−フェニルアラニンを意味する。本明細書で使用する場合、「αＭｅＹ」、「αＭｅＫ」、および「αＭｅＬ」は、それぞれアルファメチルチロシン、アルファメチルリジン、およびアルファメチルロイシンを意味する。本明細書で使用される場合、「ｅ」および「Ｄ−Ｇｌｕ」は、Ｄ−グルタミン酸を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ−Ｈｉｓ」および「ｈ」は、それぞれＤ−ヒスチジンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ−Ｔｙｒ」および「ｙ」はそれぞれＤ−チロシンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ−Ｓｅｒ」および「ｓ」は、Ｄ−セリンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ−Ａｌａ」および「ａ」はそれぞれ、Ｄ−アラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＦ（２Ｆ）」は、アルファ−メチル−Ｆ（２Ｆ）およびアルファ−メチル−Ｐｈｅ（２Ｆ）を意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＦ」は、アルファ−メチル−Ｆおよびアルファ−メチル−Ｐｈｅを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＹ」は、アルファ−メチル−Ｔｙｒを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＫ」は、アルファ−メチル−Ｌｙｓを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＬ」は、アルファ−メチル−Ｌｅｕを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＳ」は、アルファ−メチル−セリンおよびアルファ−メチル−Ｓｅｒを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＰ」は、アルファ−メチル−プロリンおよびアルファ−メチル−Ｐｒｏを意味する。本明細書で使用される場合、「ｄｅｓＨ」は、ｄｅｓＨｉｓを意味する。本明細書で使用される場合、「ｄｅｓＹ」は、ｄｅｓＴｙｒを意味する。
【００６０】
Ｘ１がＤｅｓＨで、Ｘ２がＡｉｂである場合、ＤｅｓＨおよびＡｉｂは、結合して上記ＤｅｓＨ−ψ［ＮＨＣＯ］−Ａｉｂに図示したような群を形成できる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したアミノ酸」という用語は、脂肪酸への共有結合を介して、または好ましくはリンカーを介して化学的に修飾され脂肪酸に結合し官能基を有する任意の天然または非天然アミノ酸を指す。このような官能基の例としては、アミノ基、カルボキシル基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アジド基、アルキニル基、アルケニル基、およびチオール基が挙げられる。このような官能基を含む天然アミノ酸の例としては、Ｋ（アミノ）、Ｃ（チオール）、Ｅ（カルボキシル）、およびＤ（カルボキシル）が挙げられる。一実施形態において、結合したアミノ酸は、Ｋである。
【００６２】
上述の通り、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖの化合物の実施形態は、脂肪酸部分が、リンカーまたは直接結合を介して結合される、本発明の化合物である。一実施形態において、本発明の化合物は、好ましくはリンカーを介して、１４位または１７位のＫに結合した脂肪酸部分を含む。一実施形態において、前記結合が、アシル化である。一実施形態において、前記結合が、Ｋ側鎖のε−アミノ基に結合する。本発明の化合物の一実施形態は、リンカーを介して、１７位のＫに結合した脂肪酸部分を含む。
【００６３】
一実施形態において、本発明の化合物は、リンカーなしで直接、結合のために利用可能な官能基を有する天然または非天然アミノ酸に結合する、脂肪酸部分が挙げられる。特定の好ましい実施形態において、結合アミノ酸は、Ｋ、Ｃ、Ｅ、およびＤからなる群から選択される。特に好ましい実施形態において、結合アミノ酸は、Ｋである。このような実施形態において、結合は、Ｋ側鎖のε−アミノ基になされる。
【００６４】
一実施形態において、リンカーは、１個〜４個のアミノ酸、アミノポリエチレングリコールカルボキシレート、またはそれらの混合物を含む。一実施形態において、アミノポリエチレングリコールカルボキシレートは、次式：
Ｈ−｛ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−［Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２］ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−ＣＯ｝ｒ−ＯＨ、を有する（式中、ｐは１から１２までの任意の整数であり、ｚは１から２０までの任意の整数であり、ｒは１または２である）。
【００６５】
一実施形態は、リンカーを介して脂肪酸に結合したアミノ酸であって、リンカーが、Ｇｌｕおよびγ−Ｇｌｕからなる群から選択される１個〜２個のアミノ酸を含む、式Ｉの化合物である。一実施形態において、リンカーは、１つから２つの（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分である。本発明の化合物は、直接結合またはリンカーのいずれかによって、アミノ酸の官能基に化学結合されるＣ１６−Ｃ２２脂肪酸を利用する。一実施形態において、脂肪酸部分は、リジンと脂肪酸との間のリンカーを介して１７位でリジンに結合される。一実施形態において、脂肪酸部分は、リジンと脂肪酸との間のリンカーを介して２０位でリジンに結合される。一実施形態において、脂肪酸鎖は、任意の単鎖Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸である。
【００６６】
一実施形態は、脂肪酸がリンカーにより結合され、リンカーが１個または複数の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］）−アセチル）部分と、０個または１個〜４個のアミノ酸とを含む、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、リンカーは、１個〜４個のＧｌｕまたはγ−Ｇｌｕアミノ酸残基を含み得る。一実施形態において、リンカーは、１個または２個のＧｌｕまたはγ−Ｇｌｕアミノ酸残基を含み得る。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、リンカーを介して結合された脂肪酸を含み、リンカーが、１個または２個のγ−Ｇｌｕアミノ酸残基を含む。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、リンカーを介して結合された脂肪酸を含み、リンカーが、最大３６個の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分と組み合わせて使用する１個〜４個のアミノ酸残基（たとえば、Ｇｌｕおよびγ−Ｇｌｕアミノ酸）を含み得る。具体的には、一実施形態は、リンカーを介して結合された脂肪酸を含み、リンカーが、１個〜４個のＧｌｕおよびγ−Ｇｌｕアミノ酸と、１個〜４個の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分の組み合わせからなる、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、リンカーを介して結合された脂肪酸を含み、リンカーが、１個または２個のγ−Ｇｌｕアミノ酸と、１個または２個の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分の組み合わせとを含む、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、リンカーを介して結合された脂肪酸を含み、リンカーおよび脂肪酸成分が以下の式を有する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である：
（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中ａは１または２であり、ｂは１または２であり、ｑは１６または１８である）。一実施形態において、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは１８であり、構造は次の通りである。
【００６７】
【化３】
2021508731.tif 000004
【００６８】
一実施形態において、ａは１であり、ｂは２であり、ｑは１８であり、構造は次の通りである。
【００６９】
【化４】
2021508731.tif 000005
【００７０】
一実施形態において、ａは１であり、ｂは１であり、ｑは１８であり、構造は次の通りである。
【００７１】
【化５】
2021508731.tif 000006
【００７２】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸」という用語は、１６〜２２個の炭素原子を有するカルボン酸を意味する。一実施形態において、本明細書での使用に適したＣ１６−Ｃ２２脂肪酸は、飽和二塩基酸であり得る。一実施形態において、脂肪酸は、Ｃ２０−Ｃ２２である。一実施形態において、ｑは、１４、１６、１８、および２０からなる群から選択される。一実施形態において、ｑは１８および２０から選択される。一実施形態において、ｑは１８である。一実施形態において、ｑは２０である。
【００７３】
一実施形態において、本明細書に開示される化合物およびその使用に適した特定飽和Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸には、ヘキサデカン二酸（Ｃ１６二酸）、ヘプタデカン二酸（Ｃ１７二酸）、オクタデカン二酸（Ｃ１８二酸）、ノナデカン二酸（Ｃ１９二酸）、エイコサン二酸（Ｃ２０二酸）、ヘネイコサン二酸（Ｃ２１二酸）、ドコサン二酸（Ｃ２２二酸）（それらの分岐および置換誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
一実施形態において、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸は、飽和Ｃ１８二酸、飽和Ｃ１９二酸、飽和Ｃ２０二酸、およびそれらの分枝および置換誘導体からなる群から選択される。一実施形態において、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸は、ステアリン酸、アラキドン酸、およびエイコサン二酸からなる群から選択される。一実施形態において、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸は、アラキドン酸である。
【００７５】
以下実施例１〜５の化学構造に示すように、一実施形態において、上述のリンカー−脂肪酸部分は、リジン側鎖のε−アミノ基にリンクする。
【００７６】
一実施形態は、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９およびＸ４０のいずれもＣ、または脂肪酸を含む置換基でない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０が、いずれも脂肪酸を含む置換基でなく、Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０が、いずれもＣでない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０が、いずれも脂肪酸を含む置換基でない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００７７】
本明細書で使用される「時間延長技術」とは、ペプチドの時間延長技術を意味する。たとえば、組換えヒト血清アルブミン（「ｒＨＳＡ」）、アミノ酸のポリマー配列（「ＸＴＥＮ」）などの薬学的に許容可能なポリマーへのペプチド結合、非硫酸化ヘパリン様炭水化物ポリマー（「ＨＥＰ」）、ヒドロキシエチルデンプン（「ＨＥＳ」）、ラマ重鎖抗体断片（「ＶＨＨ」）、ペグ化、Ｆｃ結合、ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）などが挙げられる（Ｓｌｅｅｐ，Ｄ．Ｅｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ（２０１５）１２，７９３−８１２；Ｐｏｄｕｓｔ  ＶＮ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１５；ｅＰＵＢ；Ｈｅｙ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．ｉｎ：Ｒ．Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ（Ｅｄ．），Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  Ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｈａｌｆ−Ｌｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｇｍｂｈ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１２，ｐｐ１１７−１４０；ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ，ＰＬ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２０１３）Ｊａｎｕａｒｙ，１２／３１／２０１２）。一実施形態において、時間延長技術は、リンカー基を用いて適用される。一実施形態において、時間延長技術は、リンカーとして０個、１個、２個、または３個のアミノ酸を用いて適用される。
【００７８】
一実施形態は、脂肪酸を含まない（すなわち、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０が、いずれも脂肪酸を含む置換基でない）、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または必要とする患者に経皮法または注入法を通じて投与される時間延長技術である。さらに、脂肪酸を含まない式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、たとえば組換えヒト血清アルブミン（「ｒＨＳＡ」）、アミノ酸のポリマー配列（「ＸＴＥＮ」）などの薬学的に許容可能なポリマーへのペプチド結合、非硫酸化ヘパリン様炭水化物ポリマー（「ＨＥＰ」）、およびヒドロキシルエチルデンプン（「ＨＥＳ」）などの、ペプチド時間延長技術を用いてさらに修飾し得る。一実施形態において、脂肪酸のない、式Ｉの化合物中のシステインアミノ酸、またはその薬学的に許容可能な塩を使用して、当業者に公知の手順で時間延長技術が適用される。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の中の１個のアミノ酸に適用される。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適用され、Ｘ１７が、Ｉ、ＫおよびＱからなる群から選択される。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適用され、Ｘ３０がＣである。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適用され、Ｘ３４がＣである。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適用され、Ｘ３９がＣである。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適用され、Ｘ４０はＣである。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
本明細書で１つまたは複数のＧＩＰまたはＧＬＰ−１受容体に関して使用される場合、「活性」、「活性化」などの用語は、下記に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイなど、当業者で公知のアッセイを用いて計測される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の、結合能力、および受容体での応答誘導能力を示す。
【００８０】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の、ＧＩＰ受容体およびＧＬＰ−１受容体のそれぞれに対する親和性は、たとえば以下の実施例に記載される測定技術が含まれ、一般的にＫｉ値で表される、当技術分野で公知の受容体結合レベルの測定技術を用いて測定することができる。各受容体における本発明の化合物の活性は、さらに、たとえば、以下に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性アッセイを含む、当業者に公知の技術を用いて測定してよく、一般的にＥＣ５０値で表され、これは、投与量反応曲線において最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。
【００８１】
一実施形態において、式Ｉの化合物の医薬組成物は、非経口経路による投与に適している（たとえば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）。一実施形態において、式Ｉの化合物の医薬組成物は、経口投与（たとえば、タブレット、カプセル）に適している。いくつかの医薬組成物およびその調製方法は、当該技術分野において周知である。（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照）。胃腸管の解剖学的および生理学的特徴に加えて、ペプチドの生理化学的特性が、ペプチドの効率的な経口送達に課題となり得る。一実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、本発明の化合物、および浸透促進剤を含む。一実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤とを含む。一実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤とを含む。
【００８２】
本発明の化合物は、モノリシックおよび多粒子の投与形態が想定される。一実施形態において、式Ｉの化合物は、モノリシック組成物として提供される。モノリシック組成物は、全組成物を単一の場所で放出することが意図される。多粒子組成物は、胃から腸への高速輸送を実現することが意図され、小腸の大きな表面に組成物成分を分布させることができる。モノリシックおよび多粒子投与組成物では、化合物および機能性賦形剤の同時放出が望まれる。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のモノリシック組成物は、腸溶性カプセル、腸溶性被覆カプセル、または腸溶性被覆タブレットとして製剤化される。そのような多粒子組成物は、低いｐＨの胃で被覆が一般に無傷であり、高いｐＨの腸で被覆が溶解する、腸溶性被覆ミニタブレット、または腸溶性被覆顆粒として製剤化し得る。２種類の被覆ミニタブレットまたは被覆顆粒は、ｐＨ５．５を超えると溶解する近位小腸への送達用、またはｐＨ７〜７．２を超えると溶解する遠位小腸への送達用に製剤化し得る。遠位の小腸送達が望まれる場合、モノリシックカプセルまたはタブレットに遠位小腸放出用の被覆システムを適用することもできる。ミニタブレットは、標準的な無被覆カプセルに充填し得る。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、「浸透促進剤」という用語は、本発明の化合物の経口吸収を促進する浸透促進剤を意味する。本明細書で使用する場合、浸透促進剤とは、デカン酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ラウロイルカルニチン、ドデシルマルトシド、ドデシルホスファチジルコリン、ＳＮＡＣ、ラムノリピド、および、たとえばＰｅｒｍｅａｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＰＩＰ−２５０  ａｎｄ  ＰＩＰ−６４０などの文献で報告される浸透促進剤を意味する。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．２０１９  Ｊａｎ；１１（１）：４１を参照（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１２；３３：３４６４−３４７４），ＺＯＴ（ｚｏｎｕｌａ  ｏｃｃｌｕｄｅｎｓ  ｔｏｘｉｎ），ΔＧ（ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｏｆ  ＺＯＴ）（以下参照Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００９；３６５，１２１−１３０）を参照。一実施形態において、浸透促進剤は、デカン酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、およびラウロイルカルニチンからなる群から選択される。一実施形態において、浸透促進剤は、Ｃ１０、ＬＣ、およびＮａＴＤＣからなる群から選択される。一実施形態において、浸透促進剤はＣ１０である。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「プロテアーゼ阻害剤」という用語は、タンパク質ベース、ペプチドベース、および小分子ベースからなる群から選択され得るプロテアーゼ阻害剤を意味する。プロテアーゼ阻害剤は周知であり、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）、大豆トリプシン−キモトリプシン阻害剤（「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）などを挙げてもよい。一実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ＳＢＴＩ、ＳＢＴＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択される。一実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩである。
【００８５】
一実施形態の化合物は、細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイで示されるように、ＧＬＰ−１Ｒ上では部分的アゴニストであり、β−アレスチン−２リクルートメントアッセイで示されるように、ＧＬＰ−１Ｒ上では部分的アゴニストである、強力ＧＩＰＲ／ＧＬＰ−１Ｒデュアルアゴニストである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態の化合物は、ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイ内で、ＧＬＰ−１Ｒで活性化されたＧαｓを刺激する、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態の化合物は、ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて、７５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物であり、ＧＬＰ−ＣＨＯ細胞βアレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物である。
【００８６】
一実施形態の方法は、ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］結合アッセイに７５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物を有効量投与することと、ＧＩＰアゴニストである化合物を有効量投与することを含む、糖尿病の治療方法である。一実施形態において、ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、ＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物と同時投与される。一実施形態において、ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物を、活性剤として、ＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物の１週間前または１週間後以内に投与する。一実施形態において、糖尿病を治療するための方法は、ＧＬＰ−ＣＨＯ細胞β−アレスチンリクルートメントアッセイで３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物を有効量投与することと、ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイで７５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物を有効量投与することを含む。
【００８７】
本発明の化合物は、いくつかの無機および有機酸／塩基と反応して、薬学的に許容可能な酸／塩基付加塩を形成し得る。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な方法は、当該技術分野において周知である。（たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１）を参照）。本発明の薬学的に許容可能な塩としては、ナトリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸塩、アンモニウム、および酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム、塩酸塩、および酢酸塩からなる群から選択される。
【００８８】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の合成に有用な、新規の中間体およびプロセスも包含する。本発明の中間体および化合物は、当該技術分野で公知の様々な手順によって調製し得る。特に、以下の実施例では、化学合成を使用したプロセスが説明される。記載される各経路のための具体的な合成ステップは、本発明の化合物を調製するために、異なる方法で組み合わされてもよい。試薬および出発物質は、当業者が容易に入手できる。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に１回または複数回投与されると、診断中または治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量または投与量を指す。有効量は、公知技術を用いて、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者が判断できる。対象のための有効量を決定する際には、哺乳動物の種、サイズ、年齢、および健康状態全般、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の程度・関与度もしくは重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選択された投薬計画、併用薬の使用、ならびに他の関連する状況を含むがこれらに限定されない、多数の要因が考慮される。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、処置または治療を必要とする疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトを指し、たとえば上記段落に列挙されたものが含まれる。本明細書で使用される場合、「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する。本明細書で使用される場合、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。本明細書で使用される場合、「ＣＰＭ」は、１分あたりのカウントを意味する。本明細書で使用される場合、「ＩＢＭＸ」は、３−イソブチル−１−メチルキサンチンを意味する。本明細書で使用される場合、「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味する。本明細書で使用される場合、「ＨＴＲＦ」は、均一な時間分解蛍光を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを意味する。
【００９１】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されない。
【実施例】
【００９２】
ペプチド合成
実施例１
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＥＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１０）。
【００９３】
配列番号１０の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ−Ｇｌｕ２４、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【００９４】
【化６】
2021508731.tif 000007
【００９５】
実施例１のペプチド主鎖は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）／ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）化学を用いて、ペプチド合成装置Ｓｙｍｐｈｏｎｙ  Ｘ（Ｇｙｒｏｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）で合成される。
【００９６】
樹脂は、置換量０．３〜０．４ｍｅｑ／ｇの１％ＤＶＢ架橋ポリスチレン（Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋ−ＭＢＨＡ  Ｌｏｗ  Ｌｏａｄｉｎｇ樹脂、１００−２００メッシュ、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からなる。標準的な側鎖保護基が使用された。Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨは、１７位のリジンに使用され、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ）は１位のチロシンに使用される。各カップリングステップ（７分間ｘ２回）に先立ち、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを使用して、Ｆｍｏｃ基を除去する。標準的なアミノ酸カップリングは、すべてＦｍｏｃアミノ酸（０．３ｍＭ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＭ）、およびＯｘｙｍａ（０．９ｍＭ）の等モル比を使用して、理論上ペプチド負荷に対して９倍のモル過剰で、第１アミンに１時間、第２アミンに３時間実施される。例外は、Ｃα−メチル化アミノ酸へのカップリングで、３時間カップリングされる。ペプチド主鎖の合成が完了した後、樹脂をＤＣＭで６回十分に洗浄して、残留ＤＭＦを除去する。１７位のリジンのＭｔｔ保護基は、ＤＣＭで、３０％ヘキサフルオロイソプロパノール（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）処理を２回施して（４０分処理ｘ２回）、ペプチド樹脂から選択的に除去される。
【００９７】
脂肪酸リンカー部分のその後の付着は、２−［２−（２−Ｆｍｏｃ−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−酢酸（Ｆｍｏｃ−ＡＥＥＡ−ＯＨ、ＣｈｅｍＰｅｐ，Ｉｎｃ．）、Ｆｍｏｃ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、およびモノ−ＯｔＢｕ−エイコサン二酸（ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ、上海、中国）のカップリングにより達成される。３倍過剰の試薬（ＡＡ：ＰｙＡＯＰ：ＤＩＰＥＡ＝１：１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）が、１時間の長さの各カップリングに使用される。
【００９８】
合成が完了したら、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、完全に空気乾燥させる。乾燥樹脂を、室温で２時間、１０ｍＬの切断カクテル（トリフルオロ酢酸：水：トリイソプロピルシラン、９５：２．５：２．５ｖ／ｖ）で処理する。樹脂を濾別し、２ｍＬの無水ＴＦＡで２回洗浄し、合わせた濾液を５倍過剰量の冷ジエチルエーテル（−２０℃）で処理して、粗ペプチドを沈殿させる。その後、ペプチド／エーテル懸濁液を３５００ｒｐｍで２分間遠心分離して固体ペレットを形成し、上清を傾瀉し、固体ペレットをエーテルでさらに２回粉砕し、真空中で乾燥させる。粗ペプチドを２０％アセトニトリル／２０％酢酸／６０％水で可溶化し、１００％アセトニトリルの線形勾配を有するルナ５μｍフェニル−ヘキシル調製用カラム（２１×２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、および０．１％ＴＦＡ／水バッファーシステム（３０−５０％アセトニトリル６０分）により、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。ペプチドの純度は分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して評価され、プーリング基準は９５％を超える。化合物１の主なプールの純度は９８．０％であることが分かる。最終主要生成物プールをその後凍結乾燥した結果、凍結乾燥されたペプチドＴＦＡ塩が生成された。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６５７．２、算出：Ｍ＋３＝１６５７．０）。
【００９９】
実施例２
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
（配列番号１１）
【０１００】
配列番号１１の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ−Ｇｌｕ２４、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１０１】
【化７】
2021508731.tif 000008
【０１０２】
配列番号１１による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６４２．６、算出：Ｍ＋３＝１６４２．８）。
【０１０３】
実施例３
実施例３は、以下の記載で表される化合物である。
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
（配列番号１２）
【０１０４】
配列番号１２の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ−Ｇｌｕ２４、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１０５】
【化８】
2021508731.tif 000009
【０１０６】
配列番号１２による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６５１．８、算出：Ｍ＋３＝１６５２．２）。
【０１０７】
実施例４
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤ−４Ｐａｌ−ＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−αＭｅＹ−ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１３）
【０１０８】
配列番号１３の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ−Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１０９】
【化９】
2021508731.tif 000010
【０１１０】
配列番号１３による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６４２．５、算出：Ｍ＋３＝１６４２．１）。
【０１１１】
実施例５
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＶＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−αＭｅＹ−ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号１４）
【０１１２】
配列番号１４の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ−Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１１３】
【化１０】
2021508731.tif 000011
【０１１４】
配列番号１４による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６２６．１、算出：Ｍ＋３＝１６２６．１）。
【０１１５】
実施例６〜実施例２８７
実施例６（配列番号１５）から実施例２８７（配列番号２９６）までによる化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。
【表１−１】
2021508731.tif 000012
【表１−２】
2021508731.tif 000013
【表１−３】
2021508731.tif 000014
【表１−４】
2021508731.tif 000015
【表１−５】
2021508731.tif 000016
【表１−６】
2021508731.tif 000017
【表１−７】
2021508731.tif 000018
【表１−８】
2021508731.tif 000019
【表１−９】
2021508731.tif 000020
【表１−１０】
2021508731.tif 000021
【表１−１１】
2021508731.tif 000022
【表１−１２】
2021508731.tif 000023
【表１−１３】
2021508731.tif 000024
【表１−１４】
2021508731.tif 000025
【表１−１５】
2021508731.tif 000026
【表１−１６】
2021508731.tif 000027
【表１−１７】
2021508731.tif 000028
【表１−１８】
2021508731.tif 000029
【表１−１９】
2021508731.tif 000030
【表１−２０】
2021508731.tif 000031
【表１−２１】
2021508731.tif 000032
【表１−２２】
2021508731.tif 000033
【表１−２３】
2021508731.tif 000034
【表１−２４】
2021508731.tif 000035
【表１−２５】
2021508731.tif 000036
【表１−２６】
2021508731.tif 000037
【表１−２７】
2021508731.tif 000038
【表１−２８】
2021508731.tif 000039
【表１−２９】
2021508731.tif 000040
【表１−３０】
2021508731.tif 000041
【０１１６】
実施例２８８
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０３）
【０１１７】
配列番号３０３の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１１８】
【化１１】
2021508731.tif 000042
【０１１９】
配列番号３０３による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６０２．５、算出：Ｍ＋３＝１６０２．８）。
【０１２０】
実施例２８９
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０４）
配列番号３０４の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１２１】
【化１２】
2021508731.tif 000043
【０１２２】
配列番号３０４による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６２６．８、算出：Ｍ＋３＝１６２６．８）。
【０１２３】
実施例２９０
（Ｄ−Ｔｙｒ）−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０５）
配列番号３０５の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ−Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１２４】
【化１３】
2021508731.tif 000044
【０１２５】
配列番号３０５による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６２６．６、算出：Ｍ＋３＝１６２６．８）。
【０１２６】
実施例２９１
（Ｄ−Ｔｙｒ）−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＡＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０６）
【０１２７】
配列番号３０６の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ−Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ−Ｇｌｕ２４、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１２８】
【化１４】
2021508731.tif 000045
【０１２９】
配列番号３０６による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６０２．４、算出：Ｍ＋３＝１６０２．８）。
【０１３０】
実施例２９２
（Ｄ−Ｔｙｒ）−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＫＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩＥ−αＭｅＹ−ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０７）
【０１３１】
配列番号３０７の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ−Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、αＭｅＹ２５、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１３２】
【化１５】
2021508731.tif 000046
【０１３３】
配列番号３０７による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６３１．３、算出：Ｍ＋３＝１６３１．５）。
【０１３４】
実施例２９３
（Ｄ−Ｔｙｒ）−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩＥ−αＭｅＹ−ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０８）
【０１３５】
配列番号３０８の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ−Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、αＭｅＹ２５、およびＳｅｒ３９は例外とする。
【０１３６】
【化１６】
2021508731.tif 000047
【０１３７】
配列番号３０８による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。分子量はＬＣ−ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６２６．５、算出：Ｍ＋３＝１６２６．８）。
【０１３８】
実施例２９４〜実施例３８１
実施例２９４（配列番号３０９）から実施例３８１（配列番号３９６）までによる化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。
【表２−１】
2021508731.tif 000048
【表２−２】
2021508731.tif 000049
【表２−３】
2021508731.tif 000050
【表２−４】
2021508731.tif 000051
【表２−５】
2021508731.tif 000052
【表２−６】
2021508731.tif 000053
【表２−７】
2021508731.tif 000054
【表２−８】
2021508731.tif 000055
【表２−９】
2021508731.tif 000056
【０１３９】
結合アッセイ
グルカゴン（Ｇｃｇと称される）は、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙで調製された標準試料である。ＧＬＰ−１、７−３６−ＮＨ２（ＧＬＰ−１と称される）は、ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ、純度９７．２％、１００％ＤＭＳＯ中１００μＭアリコート）から取得する。ＧＩＰ１−４２（ＧＩＰと称される）は、上述のように、ペプチド合成およびＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いてＬｉｌｌｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで調製する（＞８０％純度、１００％ＤＭＳＯ中１００μＭアリコート）。［１２５Ｉ］放射標識されたＧｃｇ、ＧＬＰ−１、またはＧＩＰは、［１２５Ｉ］−ラクトペルオキシダーゼを用いて調製するか、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入手する。
【０１４０】
安定的に形質変換された細胞株は、受容体ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３発現プラスミドにサブクローニングし、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｈＧｃｇＲおよびｈＧＬＰ−１Ｒ）またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）（ｈＧＩＰＲ）細胞に形質変換させた後、ジェネテシン（ｈＧＬＰ−１ＲおよびｈＧＩＰＲ）またはハイグロマイシンＢ（ｈＧｃｇＲ）で選択することによって調製される。
【０１４１】
粗細胞膜の調製には２つの方法が用いられる。
【０１４２】
方法１：Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５０ｍＭ、およびＲｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤（ＥＤＴＡ含有）を含有する低張緩衝液中で凍結細胞ペレットを氷上溶解させる。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）内筒を備えた、ガラス製Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を２５回撹乱する。ホモジネートを４℃、１１００×ｇで１０分間、遠心分離する。上清を回収し、氷上で貯蔵する一方で、ペレットを均質化緩衝液に再懸濁し、上述のように再ホモジナイズする。ホモジネートを１１００×ｇで１０分間、遠心分離する。第２の上清を第１の上清と合わせ、３５０００×ｇ、４℃で１時間、遠心分離する。得られた膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を約１〜３ｍｇ／ｍＬで含有する均質化緩衝液で再懸濁し、液体窒素中で急速凍結し、使用するまでアリコートとして−８０℃の冷凍庫内で貯蔵する。
【０１４３】
方法２：Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１ｍＭ、Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤（ＥＤＴＡ未含有）、およびＤＮＡｓｅ  Ｉ（インビトロゲン）を２５ユニット／ｍｌ含有する低張緩衝液中で凍結細胞ペレットを氷上溶解させる。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）内筒を備えたガラス製Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を２０回〜２５回撹乱する。ホモジネートを４℃、１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。上清を回収し、氷上で貯蔵する一方で、ペレットを均質化緩衝液（無ＤＮＡｓｅ  Ｉ）に再懸濁し、上述のように再ホモジナイズする。ホモジネートを１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。第２の上清を第１の上清と合わせ、追加で１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。次に上清全体を４℃、２５０００×ｇで３０分間、遠心分離する。得られた膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を約１〜３ｍｇ／ｍＬで含有する均質化緩衝液（無ＤＮＡｓｅ  Ｉ）に再懸濁し、使用するまでアリコートとして−８０℃の冷凍庫内で貯蔵する。
【０１４４】
結合判定方法
各種受容体／放射性リガンド相互作用の平衡結合解離定数（Ｋｄ）は、［１２５Ｉ］ストック材料のプロパノール含有量が多いため、飽和結合ではなく、相同競合結合分析から判定される。受容体調製物について判定されたＫｄ値は次の通りであった：ｈＧｃｇＲ（３．９ｎＭ）、ｈＧＬＰ−１Ｒ（１．２ｎＭ）およびｈＧＩＰＲ（０．１４ｎＭ）。
【０１４５】
［１２５Ｉ］−グルカゴン結合
小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を有するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）形式を用いて、ヒトＧｃｇ受容体結合アッセイを実施する。結合緩衝液は、２５ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、０．００３％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０）、および無ＥＤＴＡのＲｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチドとＧｃｇを解凍し、１００％ＤＭＳＯ中で３倍ずつ段階希釈する（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッセイ結合緩衝液または未標識のＧｃｇ対照（非特異的結合またはＮＳＢ、１μＭ最終）を含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６３２底部透明アッセイプレートに、５μＬの段階希釈した化合物またはＤＭＳＯを移す。次に、５０μＬ［１２５Ｉ］−Ｇｃｇ（０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒトＧｃｇＲ膜（１．５μｇ／ウェル）、および５０μＬのＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（８０〜１５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で１分間混合し（設定６）、室温で１２時間インキュベート／静置した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、通常１１５０ｎＭ〜０．０５８ｎＭで、対照Ｇｃｇは１０００ｎＭ〜０．０５ｎＭである。
【０１４６】
［１２５Ｉ］−ＧＬＰ−１結合
ヒトＧＬＰ−１受容体結合アッセイは、ＷＧＡビーズを用いたＳＰＡフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン、０．００３％（ｗ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０、および無ＥＤＴＡのＲｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチドとＧＬＰ−１を解凍し、１００％ＤＭＳＯで３倍ずつ段階希釈する（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッセイ結合緩衝液または未標識のＧＬＰ−１対照（非特異的結合またはＮＳＢ、０．２５μＭ最終）を含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６３２底部透明アッセイプレートに、５μＬの段階希釈した化合物またはＤＭＳＯを移す。次に、５０μＬ［１２５Ｉ］−ＧＬＰ−１（０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒトＧＬＰ−１Ｒ膜（０．５μｇ／ウェル）、および５０μＬのＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（１００〜１５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で１分間混合し（設定６）、室温で５〜１２時間インキュベート／静置した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、通常１１５０ｎＭ〜０．０５８ｎＭで、対照ＧＬＰ−１は２５０ｎＭ〜０．０１３ｎＭである。
【０１４７】
［１２５Ｉ］−ＧＩＰ結合
ヒトＧＩＰ受容体結合アッセイは、ＷＧＡビーズを用いたＳＰＡフォーマットを使用して実施される。結合緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン、０．００３％（ｗ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０、および無ＥＤＴＡのＲｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチドとＧＩＰを解凍し、１００％ＤＭＳＯ中で３倍ずつ段階希釈する（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッセイ結合緩衝液または未標識のＧＩＰ対照（非特異的結合またはＮＳＢ、０．２５μＭ最終）を含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６３２底部透明アッセイプレートに、５μＬの段階希釈した化合物またはＤＭＳＯを移す。次に、５０μＬ［１２５Ｉ］−ＧＩＰ（０．０７５〜０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒトＧＩＰＲ膜（３μｇ／ウェル）、および５０μＬのＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（１００〜１５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で１分間混合し（設定６）、室温で２．５〜１２時間インキュベート／静置した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、通常１１５０ｎＭ〜０．０５８ｎＭまたは１１５ｎＭ〜０．００５８ｎＭで、対照ＧＩＰは２５０ｎＭ〜０．０１３ｎＭである。
【０１４８】
結合アッセイデータ解析
ペプチド、Ｇｃｇ、ＧＬＰ−１、またはＧＩＰの濃度曲線のＣＰＭ生データを、各ＣＰＭ値から非特異的結合（未標識Ｇｃｇ、ＧＬＰ−１、またはＧＩＰがそれぞれ過剰に存在する場合の結合）を減算し、非特異的結合を減算して補正される総結合シグナルで除算することで、阻害率に変換する。４パラメータ（曲線最大値、曲線最小値、ＩＣ５０、ヒル勾配）非線形回帰ルーチン（Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ、バージョン１２．０．４、Ｇｅｎｅｄａｔａ  ＡＧ、Ｂａｓａｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いてデータを解析する。親和性定数（Ｋｉ）は、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｄ／Ｋｄ）に基づき絶対ＩＣ５０値から計算される。式中、Ｄは実験で使用された放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は結合の５０％阻害を引き起こす濃度であり、Ｋｄは放射性リガンドの平衡結合解離定数である（上述）。Ｋｉ値は幾何平均として報告され、誤差は平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表され、ｎは独立した複製回数（異なる日に実施されたアッセイで判定）と等しい。幾何平均は次のように計算される：
幾何平均＝１０（Ｌｏｇ  Ｋｉ値の加算平均）
【０１４９】
各受容体および各種におけるＫｉ比（天然対照ペプチドのＫｉ／テスト化合物のＫｉ）が計算される。Ｋｉ比は、天然対照ペプチドに対する、ペプチドの見かけの親和性の迅速な指標である。Ｋｉ比＜１であると、テストペプチドが受容体に対して天然ペプチドより低い親和性（より高いＫｉ値）を有することを示す。一方、Ｋｉ比＞１であると、テストペプチドが受容体に対して天然ペプチドよりも高い親和性（より低いＫｉ値）を有することを示す。
【０１５０】
ｎ＝１／ｘは、複製総数（ｘ）のうち、平均を表すのに１つの値のみが用いられることを意味する。ＳＥＭは、ｎ＝２以上の非適合結果が存在する場合にのみ計算される。平均は、幾何平均として表し、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）および複製回数（ｎ）を括弧内に示す。
【０１５１】
【表３−１】
2021508731.tif 000057
【表３−２】
2021508731.tif 000058
【表３−３】
2021508731.tif 000059
【表３−４】
2021508731.tif 000060
【表３−５】
2021508731.tif 000061
【表３−６】
2021508731.tif 000062
【表３−７】
2021508731.tif 000063
【表３−８】
2021508731.tif 000064
【表３−９】
2021508731.tif 000065
【０１５２】
機能的活性（ＢＳＡ使用）
ｈＧＬＰ−１Ｒ、ｈＧｃｇＲ、およびｈＧＩＰ−Ｒを発現するＨＥＫ−２９３クローン細胞株における機能的活性を判定する。２０μｌのアッセイ容積中、１Ｘ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）追加（Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンジペプチド、Ｇｉｂｃｏ（登録商標））、０．２５％のＦＢＳ（透析ウシ胎仔血清）、０．０５％のＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、２５０μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、および２０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を補充した、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中のペプチド（２０ポイントＣＲＣ、２．７５倍Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ直接希釈）で、細胞株を過剰発現する各受容体を処理する。
【０１５３】
室温で６０分インキュベートした後生じた、細胞内ｃＡＭＰの増加を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイキット、ＣｉｓＢｉｏ  ｃＡＭＰ  Ｄｙｎａｍｉｃ  ２を用いて定量的に判定する。細胞溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２結合体を添加して、その後、これもまた細胞溶解緩衝液中の抗体である抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ３＋−クリプテートを添加することによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを検出する。結果として得られる競合アッセイを、室温で少なくとも６０分間インキュベートし、その後、３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍで発光する機器を使用して検出する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ単位（６６５ｎｍ／６２０ｎｍでの発光＊１０，０００）は存在するｃＡＭＰの量に反比例し、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、これを１ウェル当たりのｎＭ  ｃＡＭＰに変換する。
【０１５４】
各ウェル内で生成されたｃＡＭＰの量（ｎＭ）を、ヒトＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２、ヒトＧｃｇ、またはヒトＧＩＰ（１−４２）ＮＨ２のいずれかについて観察された最大反応のパーセントに変換する。４パラメータロジスティック方程式にフィットさせた最大反応パーセント対添加ペプチドの濃度を使用して、非線形回帰分析によって、相対ＥＣ５０値を求める。
【０１５５】
ヒトＧＬＰ−１ＲでのヒトＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２、ヒトＧｃｇＲでのヒトＧｃｇ、およびヒトＧＩＰ−ＲでのヒトＧＩＰ（１−４２）ＮＨ２のＥＣ５０判定：ペプチド濃度範囲は４４８ｐＭ〜９９．５ｎＭである。ヒトＧＬＰ−１Ｒ、ヒトＧｃｇＲ、およびヒトＧＩＰ−Ｒでの実施例のＥＣ５０判定：ペプチド濃度範囲は５１．５ｆＭ〜１１．４μＭである。
【０１５６】
【表４】
2021508731.tif 000066
【０１５７】
カゼイン存在下でのｃＡＭＰ薬理的機能アッセイ
ｃＡＭＰアッセイを１セット追加で、ヒトＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）、胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）、グルカゴン受容体（ＧｃｇＲ）を発現するＨＥＫ２９３細胞に実施した。ｈＧＬＰ１Ｒ／ＧＩＰＲペプチドの薬理活性は、ヒトＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）、胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）、またはＧＬＰ−２受容体（ＧＬＰ−２Ｒ）を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞で判定される。２０μｌのアッセイ容積中、０．１％カゼイン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｃ４７６５）、２５０μＭ  ＩＢＭＸ、１Ｘ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３５０５０）、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０２３７．０１）で補助した、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中のテストペプチドで、細胞株を過剰発現（２０μｌ）する各受容体を処理する。室温で６０分培養した後生じた、細胞内ｃＡＭＰの増加を、ＣｉｓＢｉｏ  ｃＡＭＰ  Ｄｙｎａｍｉｃ  ２  ＨＴＲＦアッセイキット（６２ＡＭ４ＰＥＪ）を用いて定量的に判定する。次に、ｃＡＭＰ−ｄ２接合体（２０μｌ）を含むＬｙｓｉｓ緩衝液と抗体である抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ３＋−クリプテート（２０μｌ）を加えて、ｃＡＭＰレベルを測定する。室温で１時間培養した後、ＨＴＲＦシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で検出する。６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで蛍光発光を測定し、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの比率を計算した後、ｃＡＭＰ標準曲線を用いてウェルあたりのｎＭ  ｃＡＭＰに変換する。化合物の投与量応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）と最大値（各コントロールリガンドの最大濃度）に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パラメータ非線形回帰を用いて解析する（Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  １３）。ＥＣ５０は、投与量反応曲線における最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。４パラメータロジスティック方程式にフィットさせた最大反応パーセント対添加ペプチドの濃度を使用して、非線形回帰分析によって、相対ＥＣ５０値を求める。
【０１５８】
解析分子の脂肪酸部分と相互作用しない非特異的ブロッカーとしてカゼイン（血清アルブミンの代わりに）の存在下で、ホモジニアス時間分解蛍光測定法を用いて実施例および比較分子の固有の効力を判定するアッセイを実施する。
【０１５９】
細胞内ｃＡＭＰレベルは、標準曲線を用いて外挿によって判定される。化合物の投与量応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）と最大値（各コントロールリガンドの最大濃度）に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パラメータ非線形回帰を用いて解析する（Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  １３）。ＥＣ５０は、投与量反応曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。幾何平均計算の各相対ＥＣ５０値は、カーブフィッティングから判定される。
【０１６０】
化合物の濃度応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）と最大値（各コントロールリガンドの最大濃度）に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パラメータ非線形回帰を用いて解析する（Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  １３）。ＥＣ５０は、投与量反応曲線における最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。
ＥＣ５０要約統計量は次のように計算される：
幾何平均：
ＧＭ＝１０＾（ｌｏｇ１０の加算平均をＥＣ５０値に変換）。
平均の標準誤差を報告する：
ＳＥＭ＝幾何平均×（ｌｏｇ１０の標準偏差変換ＥＣ５０値／実行回数の平方根）×１０のｌｏｇｅ。
対数変換では、算術スケールではなく、乗法に該当するＥＣ５０値が考慮される。
【０１６１】
テストペプチド、天然リガンドＧＩＰおよびＧＬＰ−１、ベースライン（最小）として緩衝液のみ、そして各ＧＩＰおよびＧＬＰ−１標準の最高濃度を計算の最大値として使用し、アッセイを各日実施する。説明すると、実施例１によって示されるように、テストペプチドでは、アッセイを８回実施する。誤解を避けるために、表３のｈＧＩＰアミドおよびｈＧＬＰ−１アミドＥＣ５０は、一連の１８アッセイ値の幾何平均値の例であり、緩衝液ゼロに対して、値が毎日異なる。したがって、各実施例は、これらの値の幾何平均を使用して、実施例の実施アッセイを標準化する。
【０１６２】
【表５−１】
2021508731.tif 000067
【表５−２】
2021508731.tif 000068
【表５−３】
2021508731.tif 000069
【表５−４】
2021508731.tif 000070
【表５−５】
2021508731.tif 000071
【表５−６】
2021508731.tif 000072
【表５−７】
2021508731.tif 000073
【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
2021508731.tif 000077
【表５−１２】
2021508731.tif 000078
【表５−１３】
2021508731.tif 000079
【表５−１４】
2021508731.tif 000080
【０１６３】
表３のデータで示されているように、実施例の化合物は、０．１％カゼインの存在下で、ヒトＧＬＰ−１ＲおよびＧＩＰＲからのｃＡＭＰを刺激する。
【０１６４】
ＩＮ  ＶＩＶＯ研究
雄ＣＤ−１マウスにおける薬物動態
雄ＣＤ−１マウスに２００ｎＭｏｌ／ｋｇの単回皮下投与を実施した後、選択した実施例の薬物動態を評価する。血液試料を１６８時間にわたって収集し、結果として得られた個々の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。血漿（Ｋ３  ＥＤＴＡ）濃度は、実施例の無傷の塊を測定する適格なＬＣ／ＭＳ法を用いて判定する。各実施例および内部標準としての類似体が、抗ＧＩＰ／ＧＬＰ１抗体による免疫親和性ベースの沈殿を用いて、１００％マウス血漿から抽出される。ＬＣ／ＭＳ検出用に各種機器を組み合わせている。平均薬物動態パラメータを表４に示す。
【０１６５】
【表６】
2021508731.tif 000081
【０１６６】
試験した実施例についてのこの研究の結果は、拡張薬物動態プロファイルと整合性がある。
【０１６７】
雄カニクイザルにおける薬物動態
雄カニクイザルに５０ｎＭｏｌ／ｋｇの単回皮下投与を実施した後、選択した実施例の薬物動態を評価する。血液試料を３３６時間にわたって収集し、結果として得られた個々の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。ペプチド血漿（Ｋ３  ＥＤＴＡ）濃度は、化合物の無傷の塊を測定する適格なＬＣ／ＭＳ法を用いて判定する。各ペプチドおよび内部標準としての類似体が、抗ＧＩＰ／ＧＬＧ１抗体による免疫親和性ベースの沈殿を用いて、１００％カニクイザル血漿から抽出される。ＬＣ／ＭＳ検出用に各種機器を組み合わせている。平均薬物動態パラメータを表５に示す。
【０１６８】
【表７】
2021508731.tif 000082
【０１６９】
皮下または空腸内投与後の雄スプラーグドーリーラットにおける薬物動態
雄スプラーグドーリーラットに５０ｎＭｏｌ／ｋｇ（ＰＢＳに溶解、ｐＨ７．４）の単回皮下（ＳＣ）投与を実施するか、または１μｍｏｌ／ｋｇ（２５０ｍＭデカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）および１２ｍｇ／ｍＬ大豆トリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）を混合）の単回空腸内（ＩＪ）投与を実施した後、選択した実施例の薬物動態を評価する。血液試料を、ＳＣ投与後１６８時間にわたって収集するか、またはＩＪ投与後７２時間にわたって収集する。個々の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。実施例の無傷の塊を測定する適格なＬＣ／ＭＳ法を用いて、血漿（Ｋ３  ＥＤＴＡ）濃度を判定する。各実施例は、内部標準として類似体ペプチドを用いてテストする。抗ＧＩＰ／ＧＬＰ１抗体による免疫親和性ベースの沈殿を使用して、各テストペプチドおよび類似体を抽出する。実施例の平均薬物動態パラメータを、表６および表７に示す。
【０１７０】
【表８】
2021508731.tif 000083
【０１７１】
【表９】
2021508731.tif 000084
【０１７２】
表７の結果によって示されるように、これらの実施例は空腸内投与後の暴露と整合性がある。このアッセイにおける空腸内曝露は、実施例が経口製剤および経口投与に適している可能性があることを裏付けている。
【０１７３】
雄ウィスターラットのインスリン分泌に対するＩｎ  Ｖｉｖｏ効果
大腿動脈および大腿静脈カニューレ（Ｅｎｖｉｇｏ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を有する雄ウィスターラット（２８０〜３２０グラム）を、フィルタートップ付きのポリカーボネート製ケージに単体収容する。ラットは、２１°Ｃで１２：１２時間の明暗サイクル（午前６：００に点灯）を維持し、餌と脱イオン水を自由に摂取させた。ラットを体重によって無作為に群に分け、グルコース投与の１６時間前に０．０４、０．１、０．３、１、３、および１０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で１．５ｍｌ／ｋｇを皮下投与し、その後絶食させる。動物の体重を量り、ペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与して麻酔をかける（６５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｍｌ）。時間０の血液試料をＥＤＴＡチューブに収集し、その後グルコースを静脈内投与する（０．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｌ／ｋｇ）。血液試料を、グルコースの静脈内投与後２、４、６、１０、２０および３０分の時点のグルコースおよびインスリンのレベルを見るために収集する。血漿グルコースレベルは、臨床化学分析装置を使用して判定する。血漿インスリンは、電気化学発光アッセイ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して判定する。グルコースおよびインスリンＡＵＣを、ｎ＝５動物／グループを有するビークル対照と比較して調査する。結果が（ＳＥＭ）（Ｎ）で表示される。
【０１７４】
【表１０】
2021508731.tif 000085
【０１７５】
表８によって提供されるデータは、インスリン分泌が投与量に依存して増加することを示している。
【０１７６】
【表１１】
2021508731.tif 000086
【０１７７】
表９によって提供されるデータは、インスリン分泌が投与量に依存して増加することを示している。
【０１７８】
食誘発性肥満Ｃ５７／Ｂ１６マウスの研究
体重４１〜５０ｇのＣ５７／Ｂｌ６食誘発性肥満（ＤＩＯ）雄マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）を使用する。動物は、１２時間の明暗の光周期（１０：００ＡＭに消灯、１０：００ＰＭに点灯）で温度制御（２４°Ｃ）された施設に個別収容され、餌と水を自由に摂取する。施設に２週間順化した後、マウスを、体重に基づいて無作為に治療群に分けて（ｎ＝６／群）、各群が類似した開始平均体重を有するようにする。
【０１７９】
ビークル（ｐＨ８．０のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ４０ｍＭ）、または０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇ〜１０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量範囲のいくつかのペプチドのどちらかで、マウスを治療する。１４日間毎日暗サイクル（ＱＤ）が始まる３０〜９０分前に、自由摂食ＤＩＯマウスに治療剤を皮下投与する。研究の過程で、体重と食物摂取量を毎日監視する。
【０１８０】
すべてのデータは、グループあたり５〜６匹のラットの平均±ＳＥＭとして表される。統計分析を一元ＡＮＯＶＡで評価し、次いでダネットの多重比較検定で評価し、治療グループをビークルグループと比較するか、または相互比較する。ｐ＜０．０５の有意差が特定された。
【０１８１】
【数１】
2021508731.tif 000087
【０１８２】
各研究において、「０」投与量グループは、ビークル処置マウスを表す。すべてのデータは、１グループあたり５〜６匹のマウスの平均±ＳＥＭとして表される。統計分析を一元ＡＮＯＶＡで評価し、次いでダネットの多重比較検定で評価し、治療グループを「０」投与量（ビークル）と比較する。＊ｐ＜０．０５の有意差が確認される。実施例化合物による治療後１５日後、体重が変化している。「ビークルからのΔ」とは、試験グループとビークルグループの間の１５日目の体重差を指す。「変化率」とは、試験グループの１日目から１５日目までの体重減少率を指す。ビークルを投与された動物の体重減少率が記録されたが、各研究において約１％未満である。ビークルからのΔおよび％変化データは、全実施例について、試験されたすべての投与量で対照と統計的に有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【０１８３】
【表１２】
2021508731.tif 000088
【０１８４】
上記表１０に提供されるデータによって示されるように、アッセイで試験された実施例化合物は、記載された研究において投与量に依存して体重を減少させる。
【０１８５】
タンパク質分解安定性アッセイ
タンパク質分解安定性アッセイは、ペプチドの経口送達の可能性を評価するのに有用である。ペプチドの安定性を１％ラット小腸液（ｒＳＩＦ）で比較する。タンパク質分解安定性を評価するために、０、３、１５、３０分の時点でペプチド試料の無傷ペプチドの量を測定する。ペプチド試料の無傷ペプチドの量を、９０％ブタ小腸液（ｐＳＩＦ）で０分、３０分、４５分、および６０分の時点で測定して、タンパク質分解安定性を評価する。
ラット小腸液（ｒＳＩＦ）使用時の試料前処理：
【０１８６】
５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）内にペプチドを０．４ｍｇ／ｍＬ調製する。ラット小腸液を１％（ｖ／ｖ）の比率で加える。混合液を３７℃、１５０ｒｐｍでインキュベートする。各試料から３０μＬを取り出し、ｒＳＩＦを加える前、および３分、１５分、ならびに６０分の時点で新しいチューブに入れる。各時点において、ＡＣＮ５０％内のＴＦＡ１％を１：１で用いて反応を失活させる。希釈緩衝液（ＡＣＮ５０％中のＴＦＡ１％を１：１で、ｐＨ８のＴｒｉｓ５０ｍＭ）を用いて試料を１００倍に希釈し、質量分析（ＭＳ）を用いた解析の準備を整える。
【０１８７】
ブタ小腸液（ｐＳＩＦ）使用時の試料前処理：
９０％ブタ小腸液内でペプチドを０．４ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈する。混合後、２０μＬをすぐに取り出す（プレインキュベーションの時点が時間０）。次に、混合液を３７℃、１５０ｒｐｍでインキュベートする。各試料から２０μＬを取り出し、３０分、４５分、および６０分の時点で新しいチューブに入れる。各時点（０、３０、４５、および６０）において、ＡＣＮ５０％内のＴＦＡ１％を１：１で用いて反応を失活させる。試料を２０，０００×ｇで４℃、２０分間、遠心分離する。希釈緩衝液（ＡＣＮ５０％中のＴＦＡ１％を１：１で、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８）を用いて上清を１００倍に希釈し、質量分析（ＭＳ）を用いた解析の準備を整える。
【０１８８】
ＭＳ条件：液体クロマトグラフィー分離をＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣで実施する。移動相Ａ（水中０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸、およびＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣタンパク質ＢＥＨ  Ｃ４カラム（３００Å、１．７μｍ、１ｍｍ×５０ｍｍ）を４０℃で用いる。勾配は、０−１．５の間にＢの５％、１．５−１．８の間にＢの５％−９０％、１．８−３．０の間にＢの９０％−９５％、３．０−３．５の間にＢの９５％−９５％、３．５−４．０の間にＢの９５％−５％、４．０−５．０の間にＢの５％−５％である。ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  Ｇ２−ＸＳ  ＱＴＯＦで実施する。データは、ポジティブモードと感度モードで５０〜２０００ｍ／ｚの範囲のＭＳｅ連続体を用いて取得する。ＭａｓｓＬｙｎｘを用いてデータ解析を実施する。
【０１８９】
【表１３】
2021508731.tif 000089
【０１９０】
表１１に提供されるタンパク質分解ペプチドの結果は、実施例４のペプチドが経口製剤および経口送達に適している可能性があることを示唆している。
【０１９１】
【表１４】
2021508731.tif 000090
【０１９２】
表１２に提供されるタンパク質分解ペプチドの結果は、実施例４および実施例５の両方のペプチドが経口製剤および経口送達に適している可能性があることを示唆している。
【０１９３】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ研究
この研究の目的は、化合物の臨床免疫原性の相対的可能性を判定することである。
方法：健康なドナー１０人のコホートからのＣＤ８＋Ｔ細胞枯渇末梢血単核細胞を調製し、カルボキシフルオレセイン  ジアセテートスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識する。２．０ｍＬの培地コントロール、キーホールリンペットヘモシアニン（「ＫＬＨ」）（０．３３μＭ）、抗ケモカイン受容体タイプ４（「ＣＤ４＋」）（０．３３μＭ）、および実施例１、２、ならびに３（１０μＭ）の化合物を使用して、試料を３回テストする。培養液をＣＯ２５％、３７℃で７日間インキュベートする。７日目に、ハイスループットサンプラー（ＨＴＳ）を用いて試料をフローサイトメトリーで解析する。ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ、ＬＬＣ、ＴｒｅｅＳｔａｒ）を使用してデータを解析する。
【０１９４】
結果と考察
ドナー全員が、ＫＬＨに対してＴ細胞反応陽性を示す（１００％）。実施例化合物のＣＤ４＋Ｔ細胞応答の頻度および強さの解析を表１３に示す。
【０１９５】
【表１５】
2021508731.tif 000091
【０１９６】
これらのデータは、実施例１、２、３、４、２８８、２８９、３０１、３０３および３１６の化合物では、陽性ＣＤ＋Ｔ細胞応答（ＣＤＩ＞２．５）の頻度が低く、少数の陽性ドナーにおける応答強度が低い（ＣＤＩ＜６）ことを示しており、これはＣＤ４＋Ｔ細胞アッセイを使用した免疫原性のリスクが低いことを示している。
【０１９７】
ＧＬＰ−１Ｒ  ＨＥＫ２９３細胞膜［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＬＰ−１受容体は、リガンド誘起受容体活性化の際にＧＴＰ結合型ＧαＳを増加させるＧタンパク質共役型受容体である。ＧＬＰ−１Ｒにより誘起されるＧαＳ活性化を刺激するペプチドの効力は、ヒトＧＬＰ−１Ｒを発現するＨＥＫ２９３細胞から精製膜を調製したものを用いて判定する。このアッセイは、以前に記載されたものと同様に実施される（Ｂｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２０１６）２９１，１０７００  ａｎｄ  Ｗｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２）８２，１０６６）。テストペプチドはＤＭＳＯ内で可溶化し、２０ｍｍのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）内に含有する５μｇの膜、５０ｍｍのＮａＣｌ、５ｍｍのＭｇＣｌ２、４０μｇ／ｍｌのサポニン、０．１％のＢＳＡ、および５００ｐｍの３５Ｓ標識化ＧＴＰγＳを含有する反応緩衝液で３０分間、室温で希釈する。反応は、ウサギ抗ＧαＳポリクローナル抗体および０．５ｍｇの抗ウサギポリビニルトルエンビーズを含有するノニデットＰ−４０界面活性剤を０．２％添加することによって終了する。混合液を３０分間展開させ、８０×ｇで１０分間遠心分離し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ装置を使用して１ウェルあたり１分間カウントする。ペプチド濃度応答曲線を４パラメータロジスティックモデルにフィットさせ、ＥＣ５０として効力を計算する。受容体の最小および最大コントロールとして、ＤＭＳＯおよびＧＬＰ−１（７−３６）を用いて、％刺激に対するデータの標準化を実施する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ａｓｓａｙ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ２０１７）。ＧＩＰＲにより誘起されるＧαＳ活性化を刺激する試料ペプチドの効力を表１４に報告する。アッセイ結果により、ＧＬＰ−１Ｒが誘発するＧαＳ活性化に関して、ＧＬＰ−１Ｒに対する部分的アゴニストであるペプチドが同定される。
【０１９８】
ＧＬＰ−１Ｒ  ＣＨＯ細胞β−アレスチンリクルートメントアッセイ
活性化Ｇタンパク質共役型受容体は、シグナル伝達タンパク質のβ−アレスチンファミリーと相互作用が可能である。ＧＬＰ−１Ｒによって誘発されるアレスチンリクルートメントに対するペプチドの効力は、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒのＥｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ手法を用いて、実質的に説明したとおりに判定する（ｖｏｎ  Ｄｅｇｅｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，２００７（１４）：３８１９−２６  ａｎｄ  Ｈａｍｄｏｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１６  ５９（２４）：１０８９１−１０９１６）。Ｐｒｏ−Ｌｉｎｋタグ化ヒトＧＬＰ−１Ｒおよび酵素アクセプタータグ化β−アレスチン−２を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞はＤｉｓｃｏｖｅＲｘから入手でき、アッセイ用に凍結した細胞として調製できる。テストペプチドをＤＭＳＯに溶解し、Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサー（ＬａｂＣｙｔｅ）を用いて段階希釈を実施する。アッセイ培地は、０．１％  ｗ／ｖ加水分解カゼイン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞アッセイ緩衝液（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）である。１００ｎｌのペプチドを３８４ウェルプレートの１０μｌのアッセイ培地に分注し、次にアッセイ培地内の１０μｌの細胞を加えて、ウェルあたり５０００細胞にする。プレートを３７℃／ＣＯ２５％のインキュベーターで９０分間インキュベートし、１０μｌのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を加えて、プレートを室温で６０分間インキュベートする。発光信号を測定する。ペプチド濃度−応答曲線を、４パラメータロジスティックモデルにフィットさせ、ＥＣ５０での効力を計算する。ＤＭＳＯおよびＧＬＰ−１（７−３６）を最小および最大コントロールとして用いて、データを％刺激に標準化する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ、Ａｓｓａｙ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ２０１７）。ＧＬＰ−１Ｒ誘発β−アレスチンリクルートメントを刺激するサンプルペプチドの効力を表１４に報告する。アッセイ結果により、β−アレスチン−２リクルートメントに関して、ＧＬＰ−１Ｒに対する部分的アゴニストであるペプチドが同定される。
【０１９９】
【表１６−１】
2021508731.tif 000092
【表１６−２】
2021508731.tif 000093
【表１６−３】
2021508731.tif 000094
【表１７−１】
2021508731.tif 000095
【表１７−２】
2021508731.tif 000096
【表１７−３】
2021508731.tif 000097
【０２００】
経口投与のための組成物
ペプチドをＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０、５０ｍＭ）に溶解させる。浸透促進剤（「ＰＥ」）を次のように調製する：Ｃ１０をＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０、５０ｍＭ）の中に溶解させ、ＬＣ、ＤＰＣ、Ｃ１２−マルトシドおよびラムノリピドを、それぞれリン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）の中に溶解させる（１Ｘ、ｐＨ７．２）。ペプチド、ＰＥ、およびプロテアーゼ阻害剤の溶液を混合して、ペプチドの最終濃度を３００μＭ、ＰＥの最終濃度を１００ｍＭ（ラムノリピドの場合は５％  ｗ／ｖ）、プロテアーゼ阻害剤の最終濃度を１％（ｖ／ｖ）にする。
【０２０１】
ペプチダーゼ阻害剤を含む、もしくは含まない１％（ｖ／ｖ）ラット小腸液内または５０％（ｖ／ｖ）ブタ小腸液内で、ペプチドを３７°Ｃでインキュベートする。異なった時点でサンプルを取り出し、ＡＣＮ／水５０％内のＴＦＡ１％により失活させ、酵素活性を停止させる。異なった時点における無傷のペプチドを、紫外（ＵＶ）検出器またはＬＣ−ＭＳ／ＭＳを備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で解析し、酵素溶液と混合する前のペプチド量に標準化する。実施例２のペプチドおよび実施例４のペプチドを使用する研究を表１５に報告する。
【０２０２】
【表１８】
2021508731.tif 000098
【０２０３】
表１５の結果によると、実施例４のペプチドの経口製剤組成物が、ＰＥを使用し、ＰＩを使用しないで調製できることが裏付けられる。
【０２０４】
経口製剤組成物
本発明のペプチドの製剤組成物の例が表１６に提供される。本発明のペプチドの製剤組成物は、決して提供される実施例によって限定されるものではない。
【０２０５】
【表１９】
2021508731.tif 000099
【０２０６】
ペプチド曝露に対する製剤組成物の効力を、液体製剤の空腸内（ＩＪ）投与を介してラットで評価する。ラットＩＪ投与用の液体製剤を調製するために、ペプチド、Ｃ１０またはＮａＴＤＣ、およびＳＢＴＩを５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液ｐＨ８．０に溶解および混合させ、望ましい最終濃度にする。ＬＣ／クエン酸製剤の場合、ＬＣおよびクエン酸を水に溶解させ、Ｔｒｉｓ緩衝液に溶解したペプチドと混合する。表１６に提供する製剤組成物は、経口組成物として投与され得る。
【０２０７】
腸溶性カプセル
腸溶性カプセル組成物は、本発明の特定のペプチドにとって望ましい場合があり、例えば、表１７に示されるような方法を用いて調製できる。腸溶性組成物は、成分を一緒に混合し、その混合物を腸溶性カプセルに充填することによって調製できる。
【０２０８】
表１７の腸溶性組成物は、記載された量のデカン酸ナトリウムの半分を乳鉢に加えて調製する。表１７に示すように、ＳＢＴＩ（実施例３８２〜実施例３８５）またはＳＦＴＩ（実施例３８６および実施例３８７）、およびペプチド（実施例１〜実施例４のペプチド）である。デカン酸ナトリウムの残り半分を加える。乳棒およびへらを使用して、混合物を穏やかに混ぜ合わせる。必要に応じて、乳棒を使用してさらに混合すると、均一な混合物となる。カプセルは、混合物の必要量を個別に計量し、カプセルに充填し、カプセル本体にカプセルキャップをしっかりと閉めることにより、手動で充填できる。
【０２０９】
単一カプセルの溶解試験は、既知の方法を用いて完了する。本発明のペプチドは、腸溶性経口組成物として製剤化し得る。
【０２１０】
【表２０】
2021508731.tif 000100
【０２１１】
アミノ酸配列
配列番号１
ＧＩＰ（ヒト）
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号２
ＧＬＰ−１（７−３６）（ヒト）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２
配列番号３
Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１
配列番号４
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２
配列番号５
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２
配列番号６
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２
配列番号７
Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２
配列番号８
Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２
配列番号９
Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２
配列番号１０
実施例１
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＥＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号１１
実施例２
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号１２
実施例３
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号１３
実施例４
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤ−４Ｐａｌ−ＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−αＭｅＹ−ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号１４
実施例５
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＶＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−αＭｅＹ−ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号２９７
ＰＳＳＧ−Ｒ２
配列番号２９８
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−Ｒ２
配列番号２９９
ＰＳＳＧ
配列番号３００
ＰＳＳＧ−ＮＨ２
配列番号３０１
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号３０２
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
【配列表】
2021508731000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月28日(2020.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記化合物が、配列番号１３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化合物が、配列番号１１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための医薬組成物。
【請求項５】
有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、肥満を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療的減量を提供するための医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、２型糖尿病を治療するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が皮下注射として投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が経口投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が浸透促進剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記浸透促進剤が、デカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、ラウロイルカルニチン（「ＬＣ」）、ドデシルマルトシド（「Ｃ１２−マルトシド」）、ドデシルホスファチジルコリン（「ＤＰＣ」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、およびラムノリピドからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記浸透促進剤が、Ｃ１０およびＬＣからなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記浸透促進剤が、Ｃ１０である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記プロテアーゼ阻害剤が、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）、大豆トリプシン−キモトリプシン阻害剤（「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩ、ＳＢＴＩＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、モノリシック製剤である、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、多粒子製剤である、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、カプセルまたはタブレットである、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、腸溶性カプセルまたはタブレットである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
アミノ酸配列
配列番号１
ＧＩＰ（ヒト）
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
配列番号２
ＧＬＰ−１（７−３６）（ヒト）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２
配列番号３
Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１
配列番号４
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２
配列番号５
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２
配列番号６
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２
配列番号７
Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２
配列番号８
Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２
配列番号９
Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２
配列番号１０
実施例１
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤＥＫ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号１１
実施例２
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号１２
実施例３
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＹＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１８−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−ＹＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号１３
実施例４
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤ−４Ｐａｌ−ＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−αＭｅＹ−ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号１４
実施例５
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴ−αＭｅＦ（２Ｆ）−ＴＳＤＶＳＩ−αＭｅＬ−ＬＤ−Ｏｒｎ−Ｋ（（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯ２Ｈ）ＡＱ−Ａｉｂ−ＥＦＩ−（Ｄ−Ｇｌｕ）−αＭｅＹ−ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
配列番号２９７
ＰＳＳＧ−Ｒ２
配列番号２９８
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−Ｒ２
配列番号２９９
ＰＳＳＧ
配列番号３００
ＰＳＳＧ−ＮＨ２
配列番号３０１
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号３０２
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
［１］式：Ｒ１Ｘ１Ｘ２Ｘ３ＧＴＸ６ＴＳＤＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７Ｘ２８Ｘ２９Ｘ３０Ｘ３１（配列番号３）：
［式中、
Ｒ１は、Ｎ末端アミノ基の修飾であり（ここで修飾はＡｃおよび不在からなる群から選択される）、
Ｘ１は、Ｙ、Ｈ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、およびｄｅｓＹからなる群から選択され、
Ｘ２は、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、およびＤ−Ａｌａからなる群から選択され、
またはＸ１とＸ２が結合して、ｄｅｓＨ−ψ［ＮＨＣＯ］−Ａｉｂを形成し、
Ｘ３は、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、およびｃＴＡからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｆ、αＭｅＦ、およびαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
Ｘ１０は、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｔｙｒ、ｃＴＡ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１１は、Ｓ、αＭｅＳ、およびＤ−Ｓｅｒからなる群から選択され、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１３は、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１４は、ＬおよびＫからなる群から選択され（ここでＫがＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合し、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記Ｋと結合する）、
Ｘ１６は、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１７は、Ｋ、Ｑ、Ｉ、およびＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）、
Ｘ１９は、Ｑ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２０は、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２１は、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２２は、ＦおよびαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ２３は、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２４は、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２５は、ＹおよびαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ２６は、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２７は、Ｌ、Ｉ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２８は、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２９は、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３０は、Ｃ、Ｇ、Ｇ−Ｒ２およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３１は、不在か、またはＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号６）、Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号７）、Ｋ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号８）、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］Ｘ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号９）からなる群から選択され
（式中、
Ｘ３２は、Ｓ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３３は、Ｓ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３４は、Ｇ、Ｃ、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ３５は、Ａ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３６は、Ｐ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３７は、Ｐ、またはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３８は、ＰまたはＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］であり、
Ｘ３９は、Ｃ、Ｓ、およびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ４０は、ＣおよびＫ［（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ］からなる群から選択される）
ｑは、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ末端基の修飾である（ここで修飾はＮＨ２であるか、または不在である）］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
Ｘ３０がＧ−Ｒ２である場合、Ｘ３１は不在であり、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０のうちの１つ以下が、脂肪酸を含む置換基であってよく、
Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０のうちの１つ以下が、Ｃであってよく、
Ｘ３０、Ｘ３４、Ｘ３９、およびＸ４０のいずれかがＣの場合、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、およびＸ４０のいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２］ｄｅｓＨ−ψ［ＮＨＣＯ］−Ａｉｂを形成するためにＸ１およびＸ２が結合しない、上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３］Ｘ１７がＣ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合するアミノ酸である、上記［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介してＫに結合している）、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］Ｘ３０がＧであり、Ｘ３１がＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳ（配列番号２９８））である、
上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］Ｘ１７がＫである、上記［１］、［２］、または［５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］前記リンカーが、１個から２個のアミノ酸を含む、上記［４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］前記リンカーが、１個〜２個の（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）部分を含む、上記［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］前記リンカーが、Ｇｌｕおよびγ−Ｇｌｕからなる群から独立して選択される１個から２個のアミノ酸を含む、上記［８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］前記リンカーが、以下の式：
｛（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ（式中、ａは１または２であり、ｂは１または２である）
を有する、上記［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］Ｘ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）ａ−（γ−Ｇｌｕ）ｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈ（式中、ａは１または２であり、ｂは１または２であり、ｑは１４〜２０からなる群から選択される）である、上記［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］ａが１である、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１３］ａが２である、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１４］ｂが１である、上記［１１］〜［１３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］ｂが２である、上記［１１］〜［１３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１６］ｑが１８である、上記［１１］〜［１５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１７］ｑが１６である、上記［１１］〜［１５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１８］Ｘ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈである、上記［１］〜［１１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１９］Ｘ２７がＩである、上記［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２０］Ｘ２７がＬである、上記［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２１］Ｒ１が、不在であり、
Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ６が、αＭｅＦ（２Ｆ）であり、
Ｘ１０が、Ｙ、４−ＰａＩ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１３が、Ｌ、Ａｉｂ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｅ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｋであり、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ２１が、Ｅ、Ａ、およびＴからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｄ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２７が、Ｉであり、
Ｘ２８が、Ｅであり、
Ｘ２９が、Ｇであり、
Ｘ３０が、Ｇであり、
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳである（配列番号２９８））である、
上記［１］〜［１９］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２２］Ｘ２５がＹである、上記［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２３］Ｘ１３がαＭｅＬである、上記［１］〜［２２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２４］Ｘ１６がＯｒｎである、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２５］Ｘ１６がＥである、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２６］Ｘ１０がＹである、上記［１］〜［２５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２７］Ｘ１０がＶである、上記［１］〜［２５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２８］Ｘ１０が４Ｐａｌである、上記［１］〜［２５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２９］Ｘ１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１６であり、Ｘ２５がＹである、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３０］Ｘ１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１８であり、Ｘ２５がＹである、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３１］Ｘ１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１４であり、Ｘ２５がＹである、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３２］Ｘ１０がＹであり、Ｘ１６がＯｒｎである、上記［１］〜［２４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３３］Ｘ１０がＹであり、Ｘ１６がＥである、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３４］Ｘ１０が４Ｐａｌであり、Ｘ１６がＯｒｎである、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３５］Ｘ１０がＶであり、Ｘ１６がＯｒｎである、上記［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３６］前記化合物が、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３７］前記化合物が、配列番号１３である、上記［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３８］前記化合物が、配列番号１１である、上記［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３９］Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、
Ｘ１２が、Ｉ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ１９が、ＱおよびＡからなる群から選択され、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、およびαＭｅＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、およびＰからなる群から選択され、
Ｘ２６が、ＬおよびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ−Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択される、
上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４０］Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、ＡｉｂおよびＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
上記［３９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４１］Ｘ３０、Ｘ３４、およびＸ３９の１つがＣである、上記［３９］または［４０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４２］前記化合物が、時間延長技術を用いて修飾される、上記［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４３］ｑが、１８である、上記［３９］〜［４２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４４］ｑが、１６である、上記［３９］〜［４２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４５］Ｘ２７が、Ｌである、上記［３９］〜［４４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４６］Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２である、上記［３９］〜［４５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４７］Ｘ３１が、不在である、上記［３９］〜［４５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４８］Ｒ２が、ＮＨ２である、上記［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４９］Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｇ−Ｒ２およびＧからなる群から選択され、
ｑが、１６、１８、および２０からなる群から選択され、
Ｘ３０がＧの場合、Ｘ３１は、
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｒ２は不在である（配列番号２９９）か、または
Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｒ２はＮＨ２である（配列番号３００））、および
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳであり、Ｒ２は不在である（配列番号３０１）か、または
Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳであり、Ｒ２はＮＨ２である（配列番号３０２））、
からなる群から選択され、
Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１６、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９のいずれかがＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−γＧｌｕ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈである、
上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５０］Ｘ１が、Ｙであり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉ、Ｄ−Ｉｌｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１４が、ＬおよびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ１７が、ＫおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ１９が、Ｑ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２０が、ＡｉｂおよびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｅ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２６が、ＬおよびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、およびＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｇであり、
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）、およびＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧであり、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＳである）からなる群から選択される、
上記［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５１］Ｘ２０がＫ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈである、上記［４９］〜［５０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５２］ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２が、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３０１）およびＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０２）からなる群から選択される、上記［４９］〜［５１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５３］ｑが１８である、上記［４９］〜［５２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５４］ｑが１６である、上記［４９］〜［５２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５５］Ｘ１が、Ｙ、Ｆ、Ｄ−Ｔｙｒ、およびｄｅｓＹからなる群から選択され、
Ｘ６が、Ｆであり、
Ｘ１３が、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択される、
上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５６］Ｒ１が、不在であり、
Ｘ２が、Ａｉｂであり、
Ｘ３が、Ｅであり、
Ｘ１０が、Ｙであり、
Ｘ１１が、Ｓであり、
Ｘ１２が、Ｉであり、
Ｘ１４が、Ｌであり、
Ｘ１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、
Ｘ１７が、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸に結合したアミノ酸（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）であり、
Ｘ１９が、Ｑであり、
Ｘ２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、およびＫからなる群から選択され、
Ｘ２１が、Ｈ、Ｄ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ２２が、Ｆであり、
Ｘ２３が、Ｉであり、
Ｘ２４が、Ｄ−ＧｌｕおよびＥからなる群から選択され、
Ｘ２６が、Ｌであり、
Ｘ２７が、Ｉであり、
Ｘ２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ−Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択され、
Ｘ３０が、Ｃ、Ｇ、およびＧ−Ｒ２からなる群から選択され、
Ｘ３１が、
不在である、または
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４−Ｒ２（配列番号４）、
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）、および
ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９Ｘ４０−Ｒ２（配列番号６）
（式中、Ｘ３２はＳであり、Ｘ３３はＳであり、Ｘ３４はＧおよびＣからなる群から選択され、Ｘ３５はＡであり、Ｘ３６はＰであり、Ｘ３７はＰであり、Ｘ３８はＰであり、Ｘ３９はＣおよびＳからなる群から選択され、Ｘ４０はＣである）
からなる群から選択される、
上記［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５７］Ｘ１７が、Ｋ（２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−アセチル）２−（γ−Ｇｌｕ）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｈである、上記［５５］〜［５６］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５８］ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２が、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３０１）およびＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号３０２）からなる群から選択される、上記［５５］〜［５７］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５９］Ｘ２８が、Ａであり、
Ｘ２９が、Ｇであり、
Ｘ３０が、Ｇであり、
Ｘ３１が、ＰＸ３２Ｘ３３Ｘ３４Ｘ３５Ｘ３６Ｘ３７Ｘ３８Ｘ３９−Ｒ２（配列番号５）であり、
Ｘ３４が、Ｇであり、
Ｘ３９が、Ｓである、
上記［５５］〜［５８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６０］Ｘ１が、ＹおよびＤ−Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ１３が、αＭｅＬである、上記［５５］〜［５９］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６１］ｑが１６である、上記［５５］〜［６０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６２］ｑが１８である、上記［５５］〜［６０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６３］前記化合物が、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、および配列番号３９２からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６４］前記化合物が配列番号３０５である、上記［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６５］前記化合物が配列番号３０７である、上記［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６６］前記化合物が配列番号３０８である、上記［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６７］前記化合物が配列番号３９２である、上記［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６８］前記化合物が、ＧＬＰ−１Ｒの部分的アゴニストである、上記［１］〜［６７］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６９］前記化合物が、ＧＩＰＲおよびＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイ内で、Ｇαｓの活性化を誘導するＧＬＰ−１Ｒを刺激する、上記［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［７０］前記化合物が、β−アレスチン−２リクルートメントアッセイにおいて、ＧＬＰ−１Ｒの部分的アゴニストである、上記［６８］または［６９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［７１］必要とする患者に、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための方法。
［７２］必要とする患者に、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、肥満を治療するための方法。
［７３］必要とする患者に、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、治療的減量を提供するための方法。
［７４］必要とする患者に、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、２型糖尿病を治療するための方法。
［７５］上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［７６］前記組成物が皮下注射として投与される、上記［７５］に記載の医薬組成物。
［７７］前記組成物が経口投与される、上記［７５］に記載の医薬組成物。
［７８］前記組成物が浸透促進剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、上記［７７］に記載の医薬組成物。
［７９］前記浸透促進剤が、デカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、ラウロイルカルニチン（「ＬＣ」）、ドデシルマルトシド（「Ｃ１２−マルトシド」）、ドデシルホスファチジルコリン（「ＤＰＣ」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、およびラムノリピドからなる群から選択される、上記［７８］に記載の医薬組成物。
［８０］前記浸透促進剤が、Ｃ１０およびＬＣからなる群から選択される、上記［７９］に記載の医薬組成物。
［８１］前記浸透促進剤が、Ｃ１０である、上記［８０］に記載の医薬組成物。
［８２］前記組成物が、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、上記［７７］〜［８１］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８３］前記プロテアーゼ阻害剤が、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）、大豆トリプシン−キモトリプシン阻害剤（「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）からなる群から選択される、上記［８２］に記載の医薬組成物。
［８４］前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩ、ＳＢＴＩＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択される、上記［８３］に記載の医薬組成物。
［８５］前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩである、上記［８４］に記載の医薬組成物。
［８６］前記組成物が、モノリシック製剤である、上記［７７］〜［８５］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８７］前記組成物が、多粒子製剤である、上記［７７］〜［８５］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８８］前記組成物が、カプセルまたはタブレットである、上記［７７］〜［８５］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８９］前記組成物が、腸溶性カプセルまたはタブレットである、上記［８６］に記載の医薬組成物。
［９０］薬剤として用いるための、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［９１］２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームの治療からなる群から選択される疾病の治療に用いるための、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［９２］２型糖尿病の治療に用いるための、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［９３］２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための薬剤を製造するための、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
［９４］２型糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、上記［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
［９５］ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて７５％以下の部分アゴニズムを示す化合物、およびＧＩＰアゴニストである化合物を、有効量投与することを含む、糖尿病を治療するための方法。
［９６］前記糖尿病が２型糖尿病である、上記［９５］に記載の方法。
［９７］前記ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分アゴニズムを示す化合物がＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物と同時投与される、上記［９５］または［９６］のいずれか１項に記載の方法。
［９８］前記ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物がＧＬＰ−ＣＨＯ細胞β−アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物と同時投与される、上記［９５］〜［９７］のいずれか１項に記載の方法。
［９９］前記ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、ＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物の１週間前または後以内に、活性剤として投与される、上記［９５］〜［９８］のいずれか１項に記載の方法。
［１００］前記ＧＬＰ−１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’−（γ−チオ）三リン酸−［３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、ＧＩＰアゴニズムを有し、ＧＬＰ−ＣＨＯ細胞β−アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物の１週間前または後以内に、活性剤として投与される、上記［９５］〜［９８］のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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