(57)【要約】  本発明は、式ＩＶのブラルテミシン類似体およびそれらの使用に関する。これらの化合物は、強力なＭｉｎｃｌｅアゴニストおよびＴｈ１刺激性ワクチンアジュバントである。2021501791.tif 000158
2021501791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶａの化合物
【化１】
2021501791.tif 000156
［式中、ＸａおよびＸｂは独立して、ＯまたはＮＨから選択され、
ＹａおよびＹｂはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎおよびｍは独立して、０〜４であり、
ＺａおよびＺｂはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒおよびｓは独立して、１〜３であり、
ａｌｋａおよびａｌｋｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニレンから選択され、またはａｌｋａおよびａｌｋｂはそれぞれ、アリール環がＣ（Ｏ）炭素に直接接続するように存在しなくてもよく、
ｎ＋ｒ＝１〜５であり、ｍ＋ｓ＝１〜５である］。
【請求項２】
ＸａおよびＸｂが両方ともＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸａおよびＸｂが両方ともＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎおよびｍが０〜３であり、ＹａおよびＹｂのそれぞれが独立して、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹａおよびＹｂのそれぞれが独立して、−ＯＨおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎおよびｍが両方とも１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ｎおよびｍが両方とも１であり、ＹａおよびＹｂが独立して、−ＯＨおよびメチルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＺａおよびＺｂのそれぞれが独立して、Ｒ２および−ＯＲ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＺａおよびＺｂのそれぞれが独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｒおよびｓが両方とも１である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ａｌｋａおよびａｌｋｂが独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニレンから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＶＩの化合物
【化２】
2021501791.tif 000157
［式中、Ｘは、ＯまたはＮＨから選択され、
Ｙはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎは、０〜４であり、
Ｚはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒは、１〜３であり、
ａｌｋは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニレンから選択され、またはａｌｋは、アリール環がＣ（Ｏ）炭素に直接接続するように存在しなくてもよく、
ｎ＋ｒ＝１〜５である］。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
対象において免疫応答を増強する方法であって、対象に請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
対象において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象に請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を抗原と一緒に投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
対象においてＴｈ１媒介免疫を誘導または増強する方法であって、対象に請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
対象において抗原に対するＴｈ１媒介免疫を誘導または増強する方法であって、対象に請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を抗原と同時に、順次にまたは別々に投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
対象において細胞内病原体によって引き起こされる疾患または病態を予防または処置する方法であって、対象に請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
細胞内病原体が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、結核、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、インフルエンザ、肺炎、髄膜炎、ロタウイルス、破傷風、リーシュマニア症、炭疽病、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、麻疹、風疹、水痘、ムンプス、帯状疱疹、ポリオ、百日咳、黄熱病、狂犬病、破傷風、デング熱、腸チフスおよび日本脳炎からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象においてがんを予防または処置する方法であって、対象に請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体としてブラルテミシン類似体、これらを含む医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワクチンに対する適応免疫応答を増強するため従来からアジュバントが使用されており、最新のワクチンは主に体液性免疫によって防御する。しかし、体液性免疫は、一部の病原体からの保護を与えるのには不十分であり、獲得細胞性（Ｔｈ１）免疫を増強するアジュバントの必要性が余儀なくされる。Ｔｈ１細胞は、マクロファージを活性化するサイトカインを分泌し、オプソニン化される抗体のＢ細胞による産生を誘導する。Ｔｈ１応答は、細菌、原生動物、真菌およびウイルスなどの侵襲性病原体から保護する。Ｔｈ１応答はまた、病原体感染細胞の死を誘導するＴ細胞のサブグループである細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を活性化する。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞も、Ｔｈ１応答によって活性化され、腫瘍およびウイルス感染細胞におけるアポトーシスにおいて主要な役割を果たす。
【０００３】
有効なＴｈ１刺激性アジュバントは、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）を活性化することによって先天性免疫系に働きかけることが多い。以前に、ワクチンアジュバントの標的としてＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）に対して大きな関心があった。しかし、さらに最近では、マクロファージ誘導性Ｃ型レクチン（Ｍｉｎｃｌｅ）がマクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）の表面上のＰＲＲであると同定されたことから、ワクチン開発の有望な新しい標的とされている。
【０００４】
病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）は、先天性免疫系の細胞によって認識される病原体群に関連している分子である。多数の分子は、グリカンおよび複合糖質を含めてＰＡＭＰとして働くことができる。ＰＡＭＰはＰＲＲに結合し、結果として生じる免疫応答の特異性が、活性化されるＰＲＲのタイプおよびそれぞれの特異的ＰＡＭＰの構造によって方向付けられる。
【０００５】
Ｍｉｎｃｌｅは、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）細胞壁の糖脂質トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）を含めていくつかのＰＡＭＰによって活性化され、Ｍｉｎｃｌｅの活性化により、ＦｃＲγ−Ｓｙｋ−Ｃａｒｄ９−Ｂｃｌ１０−Ｍａｌｔ１シグナル伝達軸およびＴｈ１分極免疫応答が誘導される。合成により誘導されたいくつかのリガンド、例えばトレハロースジベヘネート（ＴＤＢ）もＭｉｎｃｌｅを結合し、活性化する。
【０００６】
【化１】
2021501791.tif 000003
【０００７】
しかし、ＴＤＭは毒性が高く、治療剤として使用されることはあり得ない。また、ＴＤＭは化合物の複合混合物も含み、合成するのは難しい。
したがって、代替のＭｉｎｃｌｅアゴニスト、好ましくは高活性および低毒性で、調製するのが簡単な化合物が求められている。本発明の目的は、代替のＭｉｎｃｌｅアゴニストおよび／またはそのような代替のＭｉｎｃｌｅアゴニストを使用して対象において免疫応答を増強する方法を提供するのに少なくとも何らかの役に立ち、かつ／あるいは少なくとも１種のＴｈ１刺激性ワクチンアジュバントを提供し、かつ／あるいは公共に有用な選択肢を少なくとも提供することである。
【０００８】
特許明細書、他の外部文書、または他の情報源について言及された本明細書において、これは、全体として本発明の特徴を論じるための状況を提供する目的のものである。特段の記載がない限り、そのような外部文献への言及は、いかなる管轄においてもそのような文献またはそのような情報源が先行技術であること、または当技術分野における共通一般知識の一部分を成すということを承認するものとして解釈されるべきでない。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、長鎖親油性尾部を含むブラルテミシン類似体が強力なＭｉｎｃｌｅアゴニストおよびＴｈ１刺激性ワクチンアジュバントであることを見出した。
【００１０】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する
【００１１】
【化２】
2021501791.tif 000004
【００１２】
［式中、ＸａおよびＸｂは独立して、ＯまたはＮＨから選択され、
ＹａおよびＹｂはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎおよびｍは独立して、０〜４であり、
ＺａおよびＺｂはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒおよびｓは独立して、１〜３であり、
ｐおよびｑは独立して、０〜４であり、
ｎ＋ｒ＝１〜５であり、ｍ＋ｓ＝１〜５である、
ただし、ＸがＯであり、ｎおよびｍが両方とも０であり、ＺａおよびＺｂが−ＯＲ２であり（Ｒ２がＣ１６〜Ｃ２３である）、ｒおよびｓが両方とも１または２であるとき、ｐおよびｑは両方が３であることはないことを条件とする。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式Ｉａの化合物を提供する
【００１４】
【化３】
2021501791.tif 000005
【００１５】
［式中、ＸａおよびＸｂは独立して、ＯまたはＮＨから選択され、
ＹａおよびＹｂはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎおよびｍは独立して、０〜４であり、
ＺａおよびＺｂはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルは、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒおよびｓは独立して、１〜３であり、
ｐおよびｑは独立して、０〜２であり、
ｎ＋ｒ＝１〜５であり、ｍ＋ｓ＝１〜５である］。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂの化合物を提供する  
【００１７】
【化４】
2021501791.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｚａ、Ｚｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｒ、ｐ、ｑ、ｍおよびｓは、式Ｉについて定義された通りである］。
別の態様において、本発明は、式Ｉｂの化合物を提供する［式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｚａ、Ｚｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｒ、ｐ、ｑ、ｍおよびｓは、式Ｉａについて定義された通りである］。
【００１９】
本発明の上記の態様では、一実施形態において、ＸａおよびＸｂは両方ともＯである。
別の実施形態において、ＸａおよびＸｂは両方ともＮＨである。
別の実施形態において、ＸａおよびＸｂの一方はＯであり、他方はＮＨである。
【００２０】
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも０である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも１であり、ＹａおよびＹｂは独立して、−ＯＨおよびＭｅから選択される。
【００２１】
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも２であり、Ｙａは、一方のオルト位において−ＯＨであり、他方のオルト位においてＭｅである。
一実施形態において、ｓおよびｒは両方とも１である。
【００２２】
一実施形態において、ＺａおよびＺｂは両方ともＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
一実施形態において、ＺａおよびＺｂは両方ともＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供する
【００２４】
【化５】
2021501791.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｘは、ＯまたはＮＨから選択され、
Ｙはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎは、０〜４であり、
Ｚはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒは、１〜３であり、
ｐは、０〜４であり、
ｎ＋ｒ＝１〜５である、
ただし、ＸがＯであり、ｎが０であり、Ｚが−ＯＲ２であり（Ｒ２がＣ１６〜Ｃ２２である）、ｒが１または２であるとき、ｐは３ではないことを条件とする］。
【００２６】
一実施形態において、ＸはＯである。
別の実施形態において、ＸはＮＨである。
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも０である。
【００２７】
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも１であり、Ｙは、−ＯＨおよびＭｅから選択される。
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも２であり、Ｙは、一方のオルト位において−ＯＨであり、他方のオルト位においてＭｅである。
【００２８】
一実施形態において、ｓおよびｒは両方とも１である。
一実施形態において、ＺａおよびＺｂは両方ともＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
【００２９】
一実施形態において、ＺａおよびＺｂは両方ともＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供する
【００３０】
【化６】
2021501791.tif 000008
【００３１】
［式中、Ｘは、ＯまたはＮＨから選択され、
Ｙはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎは、０〜４であり、
Ｚはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒは、１〜３であり、
ｐは、０〜４であり、
ｎ＋ｒ＝１〜５である］。
【００３２】
一実施形態において、ＸはＯである。
一実施形態において、Ｙは独立して、−ＯＨおよびＭｅから選択される。
一実施形態において、ＺはＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
【００３３】
一実施形態において、ＺはＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物を提供する
【００３４】
【化７】
2021501791.tif 000009
【００３５】
［式中、ＸａおよびＸｂは独立して、ＯまたはＮＨから選択され、
ＹａおよびＹｂはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎおよびｍは独立して、０〜４であり、
ＺａおよびＺｂはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒおよびｓは独立して、１〜３であり、
ａｌｋａおよびａｌｋｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニレンから選択され、またはａｌｋａおよびａｌｋｂはそれぞれ、アリール環がＣ（Ｏ）炭素に直接接続するように存在しなくてもよく、
ｎ＋ｒ＝１〜５であり、ｍ＋ｓ＝１〜５である、
ただし、ＸがＯであり、ｎおよびｍが両方とも０であり、ＺａおよびＺｂが−ＯＲ２であり（Ｒ２がＣ１６〜Ｃ２３である）、ｒおよびｓが両方とも１または２であるとき、ａｌｋａおよびａｌｋｂは、両方がＣ３アルキレンであることはないことを条件とする］。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式ＩＶａの化合物を提供する
【００３７】
【化８】
2021501791.tif 000010
【００３８】
［式中、ＸａおよびＸｂは独立して、ＯまたはＮＨから選択され、
ＹａおよびＹｂはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎおよびｍは独立して、０〜４であり、
ＺａおよびＺｂはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒおよびｓは独立して、１〜３であり、
ａｌｋａおよびａｌｋｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニレンから選択され、またはａｌｋａおよびａｌｋｂはそれぞれ、アリール環がＣ（Ｏ）炭素に直接接続するように存在しなくてもよく、
ｎ＋ｒ＝１〜５であり、ｍ＋ｓ＝１〜５である］。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式ＩＶｂの化合物を提供する
【００４０】
【化９】
2021501791.tif 000011
【００４１】
［式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｚａ、Ｚｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｒ、ａｌｋａおよびａｌｋｂ、ｍおよびｓは、式ＩＶについて定義された通りである］。
別の態様において、本発明は、式Ｉｂの化合物を提供する［式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｚａ、Ｚｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｒ、ａｌｋａおよびａｌｋｂ、ｍおよびｓは、式ＩＶａについて定義された通りである］。
【００４２】
本発明の上記の態様では、一実施形態において、ＸａおよびＸｂは両方ともＯである。
別の実施形態において、ＸａおよびＸｂは両方ともＮＨである。
別の実施形態において、ＸａおよびＸｂの一方はＯであり、他方はＮＨである。
【００４３】
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも０である。
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも１であり、ＹａおよびＹｂは独立して、−ＯＨおよびＭｅから選択される。
【００４４】
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも２であり、Ｙａは、一方のオルト位において−ＯＨであり、他方のオルト位においてＭｅである。
一実施形態において、ｓおよびｒは両方とも１である。
【００４５】
一実施形態において、ａｌｋａおよびａｌｋｂは独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレン、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンから選択される。
【００４６】
一実施形態において、ＺａおよびＺｂは両方ともＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
一実施形態において、ＺａおよびＺｂは両方ともＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式Ｖの化合物を提供する
【００４８】
【化１０】
2021501791.tif 000012
【００４９】
［式中、Ｘは、ＯまたはＮＨから選択され、
Ｙはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎは、０〜４であり、
Ｚはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒは、１〜３であり、
ａｌｋは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニレンから選択され、またはａｌｋは、アリール環がＣ（Ｏ）炭素に直接接続するように存在しなくてもよく、
ｎ＋ｒ＝１〜５である、
ただし、ＸがＯであり、ｎが０であり、Ｚが−ＯＲ２であり（Ｒ２がＣ１６〜Ｃ２２である）、ｒが１または２であるとき、ｐは３ではないことを条件とする］。
【００５０】
一実施形態において、ＸはＯである。
別の実施形態において、ＸはＮＨである。
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも０である。
【００５１】
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも１であり、Ｙは、−ＯＨおよびＭｅから選択される。
別の実施形態において、ｎおよびｍは両方とも２であり、Ｙは、一方のオルト位において−ＯＨであり、他方のオルト位においてＭｅである。
【００５２】
一実施形態において、ｓおよびｒは両方とも１である。
一実施形態において、ａｌｋは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレン、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンである。
【００５３】
一実施形態において、ＺａおよびＺｂは両方ともＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
一実施形態において、ＺａおよびＺｂは両方ともＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
【００５４】
別の態様において、本発明は、式ＶＩの化合物を提供する
【００５５】
【化１１】
2021501791.tif 000013
【００５６】
［式中、Ｘは、ＯまたはＮＨから選択され、
Ｙはそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｒ１および−ＯＲ１を含む群から選択され、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｎは、０〜４であり、
Ｚはそれぞれ独立して、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２および−Ｓ−Ｒ２から選択され、Ｒ２は、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルから選択され、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アルケニルおよび（Ｃ５〜Ｃ２６）アルキニルはそれぞれ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよく、
ｒは、１〜３であり、
ａｌｋは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニレンから選択され、またはａｌｋは、アリール環がＣ（Ｏ）炭素に直接接続するように存在しなくてもよく、
ｎ＋ｒ＝１〜５である］。
【００５７】
一実施形態において、ＸはＯである。
一実施形態において、Ｙは独立して、−ＯＨおよびＭｅから選択される。
一実施形態において、ａｌｋは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニレン、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンである。
【００５８】
一実施形態において、ＺはＯＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
一実施形態において、ＺはＲ２であり、Ｒ２は（Ｃ５〜Ｃ２２）アルキル、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アルキルである。
【００５９】
別の態様において、本発明は、
【００６０】
【化１２】
2021501791.tif 000014
【００６１】
からなる群から選択される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、
【００６２】
【化１３−１】
2021501791.tif 000015
【００６３】
【化１３−２】
2021501791.tif 000016
【００６４】
【化１３−３】
2021501791.tif 000017
【００６５】
からなる群から選択される化合物を提供する。
本明細書に開示される数値範囲への言及（例えば、１〜１０）は、その範囲内のすべての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９および１０）さらにはその範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２〜８、１．５〜５．５および３．１〜４．７）への言及も含み、したがって、本明細書に明示的に開示されるすべての範囲のすべての部分範囲が、これによって明示的に開示されることが意図されている。これらは、具体的に意図されるものの例にすぎず、列挙された最低値と最高値の間の数値の考えうるすべての組合せが、本出願において同様に明示的に記載されていると見なされるべきである。
【００６６】
単に例示として記載されている以下の説明から、また添付図面を参照して、本発明の他の態様が明らかになりうる。
次に、添付図面における図を参照しながら、本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１ａはｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅを介して結合およびシグナル伝達する本発明の化合物を示す図である。図１ｂはｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅを介して結合およびシグナル伝達する本発明の化合物を示す図である。図１ｃはｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅを介して結合およびシグナル伝達する本発明の化合物を示す図である。（図１ａ）ブラルテミシン類似体（０．１ｎｍｏｌ／ウェル）でコートしたプレートを、Ｉｇ−ｍＭｉｎｃｌｅ、Ｉｇ−ｈＭｉｎｃｌｅ、またはＩｇのみとインキュベートし、リガンド結合タンパク質をＥＬＩＳＡにより検出した。データは、３度繰り返して行われた独立した３つの実験を表している（平均±ＳＤ）。リガンドコートプレート（０．０１、０．１、または１ｎｍｏｌ／ウェル）を使用して、（図１ｂ）ｍＭｉｎｃｌｅ＋ＦｃＲγまたは（図１ｃ）ｈＭｉｎｃｌｅ＋ＦｃＲγを発現するＮＦＡＴ−ＧＦＰ  ２Ｂ４レポーター細胞を１８時間刺激した。レポーター細胞を回収し、ＮＦＡＴ−ＧＦＰ発現について試験した。データは、２度繰り返して行われた独立した３つの実験の平均（平均±ＳＥＭ）を表す。
【図２】本発明のブラルテミシン類似体がＭｉｎｃｌｅ依存性の炎症性サイトカイン産生を誘導すること、ブラルテミシン誘導体で処理され回収された野生型またはＭｉｎｃｌｅ−／−型ＧＭ−ＣＳＦ  ＢＭＤＭによるＴＮＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−６およびＩＬ−１β産生を示す図である。回収されたＧＭ−ＣＳＦ  ＢＭＤＭを、ＴＤＢ、ＴＤＭ、もしくはブラルテミシン誘導体でコートしたプレート（０．１または１ｎｍｏｌ／ウェル）または可溶化ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）を使用して刺激した。２４時間後に収集された上澄みから、ＥＬＩＳＡによりサイトカイン産生を測定した。データは、３度繰り返して行われた独立した３つの実験を表している（±ＳＤ）。
【図３】化合物９ａがインビトロでアジュバント活性を表すことを示す図である。ＯＴ−ＩＩ  ＣＤ４＋Ｔ細胞を、ＴＤＭ（０．１ｎｍｏｌ／ウェル）、ＴＤＢ（０．１ｎｍｏｌ／ウェル）、９ａ（０．１ｎｍｏｌ／ウェル）およびＯＶＡ３２３−３３９ペプチド（０、０．１、および１μＭ）の存在下でＧＭ−ＣＳＦ  ＢＭＤＭと共培養した。４８時間後に、上澄みを収集し、ＥＬＩＳＡを使用してＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７のレベルを測定した。データは、３度繰り返して行われた独立した２つの実験を表している（平均±ＳＤ）。＊Ｐ≦０．０５；＊＊Ｐ≦０．０１；＊＊＊Ｐ≦０．００５；＊＊＊＊Ｐ≦０．００１。
【図４】図４ａは化合物９ａがインビボで強力なアジュバント活性を表す図である。図４ｂは化合物９ａがインビボで強力なアジュバント活性を表す図である。図４ｃは化合物９ａがインビボで強力なアジュバント活性を表す図である。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１群当たりｎ＝５匹）を、ＯＶＡのみ（２００μｇ）、ＯＶＡ＋ＴＤＢ（ＯＶＡ＝２００μｇ、ＴＤＢ＝０．３μｍｏｌ）、ＯＶＡ＋９ａ（ＯＶＡ＝２００μｇ、９ａ＝０．３μｍｏｌ）を含む水中油型乳濁液、または乳濁液のみで皮下免役した。７日後、マウスにＯＶＡ（１００μｇ／足蹠）を負荷した。さらに７日後、マウスを屠殺し、血液試料を採取し、それらの脾臓を回収した。ＯＶＡで再刺激した後、全脾細胞数（図４ａ）およびサイトカイン産生（図４ｂ）を測定した。血清をＯＶＡ特異的抗体産生について分析した（図４ｃ）。＊Ｐ≦０．０５；＊＊Ｐ≦０．０１；＊＊＊Ｐ≦０．００５；＊＊＊＊Ｐ≦０．００１。
【図５】図５ａはｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅを介して結合およびシグナル伝達する化合物４３ａ〜４３ｈおよび９ｆを示す図である。図５ｂはｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅを介して結合およびシグナル伝達する化合物４３ａ〜４３ｈおよび９ｆを示す図である。ｈＭｉｎｃｌｅ＋ＦｃＲγ（図５ａ）またはｍＭｉｎｃｌｅ＋ＦｃＲγ（図５ｂ）を発現するＮＦＡＴ−ＧＦＰ  ２Ｂ４レポーター細胞を、ＴＤＢ、９ｆ、および類似体４３ａ〜４３ｈ（０．１および１ｎｍｏｌ／ウェル）をコートしたプレート中で２０時間インキュベートした。次いで、２Ｂ４レポーター細胞を回収し、フローサイトメトリーを使用してＮＦＡＴ−ＧＦＰ発現について試験した。データは、２度繰り返して行われた独立した２つの実験を表している（平均±ＳＤ）。
【図６】図６ａは化合物４３ａ〜４３ｈおよび９ｆがＩＬ−１β産生を誘導することを示す図である。図６ｂは化合物４３ａ〜４３ｈおよび９ｆがＩＬ−１β産生を誘導することを示す図である。ＴＤＢ、誘導体９ｆ、ブラルテミシン誘導体４３ａ〜４３ｈ（０．１または１ｎｍｏｌ／ウェル）、または可溶化ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）をコートしたプレートを使用して、回収されたＧＭ−ＣＳＦ  ＢＭＤＭを刺激した。２４時間後に収集された上澄みから、ＥＬＩＳＡによりサイトカイン産生を測定した。データは、２度繰り返して行われた独立した３つの実験の平均（平均±ＳＥＭ）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
定義
本発明をよりよく定義するために、本発明の実施において当業者の指針として、以下の定義を示す。
【００６９】
「アルキル」という用語は、３０個までの炭素原子を有する任意の飽和炭化水素基を意味し、任意のＣ１〜Ｃ２６、Ｃ１〜Ｃ２２、Ｃ１〜Ｃ１８、Ｃ１〜Ｃ１０、またはＣ１〜Ｃ７アルキル基を包含し、環式（縮合二環式を含む）アルキル基（本明細書では「シクロアルキル」とも呼ばれる）、直鎖および分枝鎖アルキル基、ならびに環式アルキル基で置換されている直鎖または分枝鎖アルキル基を包含するように意図されている。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、および１−メチル−２−エチルプロピル基が挙げられる。
【００７０】
「アルキレン」という用語は、アルキル基に対応する２価基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン基、シクロへキシレン基、エチレン基が挙げられる。アルキレン基は、アルキレン鎖中に１つまたは複数の環式アルキレン基を含むことができ、例えば、「アルキレン」は、メチレン基に結合しているシクロへキシレン基を包含することができる。いずれのアルキレン基も、ヒドロキシル、ハロゲン、例えばフッ素、アルキル、例えばメチル、およびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。いずれのアルキレンも、アルキレン鎖内に１つまたは複数のアリーレン部分を場合によって含んでもよく、例えば、アルキレン鎖内にフェニレン基が含まれていてもよい。
【００７１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有し、３０個までの炭素原子を有する任意の炭化水素基を意味し、任意のＣ２〜Ｃ２６、Ｃ２〜Ｃ２２、Ｃ２〜Ｃ１８、Ｃ２〜Ｃ１０、またはＣ２〜Ｃ７アルケニル基を含み、直鎖アルケニル基と分枝鎖アルケニル基の両方を包含するように意図されている。アルケニル基の例としては、エテニル基、ｎ−プロペニル基、ｉｓｏ−プロペニル基、ｎ−ブテニル基、ｉｓｏ−ブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ｔ−ブテニル基、ｎ−ペンテニル基、１，１−ジメチルプロペニル基、１，２−ジメチルプロペニル基、２，２−ジメチルプロペニル基、１−エチルプロペニル基、２−エチルプロペニル基、ｎ−ヘキセニル基および１−メチル−２−エチルプロペニル基が挙げられる。
【００７２】
「アルケニレン」という用語は、アルケン基に対応する２価基を意味する。いずれのアルキレン基も、ヒドロキシル、ハロゲン、例えばフッ素、アルキル、例えばメチル、およびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。いずれのアルキレンも、アルキレン鎖内に１つまたは複数のアリーレン部分を場合によって含んでもよく、例えば、フェニレン基がアルキレン鎖内に含まれていてもよい。
【００７３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有し、３０個までの炭素原子を有する任意の炭化水素基を意味し、任意のＣ２〜Ｃ２６、Ｃ２〜Ｃ２２、Ｃ２〜Ｃ１８、Ｃ２〜Ｃ１０、またはＣ２〜Ｃ７アルケニル基を含み、直鎖アルケニル基と分枝鎖アルケニル基の両方を包含するように意図されている。アルケニル基の例としては、エチニル基、ｎ−プロピニル基、ｉｓｏ−プロピニル基、ｎ−ブチニル基、ｉｓｏ−ブチニル基、ｓｅｃ−ブチニル基、ｔ−ブチニル基、ｎ−ペンチニル基などが挙げられる。
【００７４】
「アルキニレン」という用語は、アルキニル基に対応する２価基を意味する。いずれのアルキニレン基も、ヒドロキシル、ハロゲン、例えばフッ素、アルキル、例えばメチル、およびアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。いずれのアルキレンも、アルキレン鎖内に１つまたは複数のアリーレン部分を場合によって含んでもよく、例えば、フェニレン基がアルキレン鎖内に含まれていてもよい。
【００７５】
「アリール」という用語は、４〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、ヘテロ芳香族基を包含する。例としては、単環式基、および二環式基や三環式基などの縮合基が挙げられる。例としては、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インルダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基およびベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基（１−Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルおよび１−Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基を含む）、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基およびイソオキサゾリル基が挙げられる。
【００７６】
「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を意味し、アルキルは以上に定義した通りである。
「アシル」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基を意味し、Ｒ’は以上に定義したアルキルである。
【００７７】
「アシルオキシ」という用語は、ＯＲ”基を意味し、Ｒ”は以上に定義したアシルである。
「アミド」は、Ｎ連結（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）アミドとＣ連結（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ）アミドの両方を包含する。
【００７８】
「抗原」という用語は、特異的免疫応答を誘導し、その応答の産物と反応することができる任意の物質を指す。抗原は、毒素やタンパク質などの分子、または細菌および／もしくは組織細胞の一部分とすることができる。
【００７９】
「免疫アジュバント」という用語は、ワクチン組成物に組み込まれ、またはワクチン組成物と一緒に投与されるとき、ワクチンに対する抗原特異的免疫応答を加速、延長または増強するように働く物質を意味する。
【００８０】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、治療薬と共に投与される、過度の毒性を示さない担体、希釈剤または媒体を意味する。薬学的に許容される賦形剤は、担当政府規制局により認可されてきた。賦形剤としては、水および動物油、植物油、合成油または石油を含めた油、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリセロール溶液、デンプングルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、エタノール、湿潤剤、乳化剤、結合剤、分散剤、粘稠化剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、軟化剤、界面活性剤などの無菌液体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末および持続放出製剤の形を取ることができる。好適な医薬賦形剤の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｇｅｎｎａｒｏ編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．社、１９９０年）に記載されている。薬学的に許容される賦形剤は、本発明の化合物の活性を損なわない量が本発明の組成物中に存在する。
【００８１】
本明細書では「置換された」という用語は、示された基の１個または複数の水素原子が独立して選択される１つまたは複数の好適な置換基で置き換えられていることを意味するように意図されている、ただし、置換基が結合している各原子の通常の原子価を超えていないこと、置換によって、安定な化合物になることを条件とする。好適な置換基には、本明細書に示されている任意選択の置換基が含まれる。
【００８２】
不斉またはキラル中心が本発明の化合物中に存在することがある。不斉またはキラル中心を、キラル原子における置換基の三次元空間配置に応じて（Ｒ）または（Ｓ）と命名することができる。化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形を含めて、すべての立体化学的異性体の形、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、ならびに立体化学的異性体のエナンチオマーが濃縮された混合物およびジアステレオマーが濃縮された混合物を含めて、それらの混合物が本明細書に含まれる。
【００８３】
個々のエナンチオマーは、市販のエナンチオピュアな出発物質から合成により調製することができ、またはエナンチオマー混合物を調製し、混合物を個々のエナンチオマーに分割することによって調製することができる。分割方法は、エナンチオマー混合物からジアステレオマーの混合物への変換、および例えば再結晶またはクロマトグラフィー、および当技術分野において公知であるいずれか他の適切な方法によるジアステレオマーの分離を含む。定義された立体化学を有する出発物質は市販されており、または当技術分野において周知である技法により作製し、必要なら分割することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体を含めて、配座または幾何立体異性体としても存在することがある。そのような立体異性体およびそれらの任意の混合物はすべて、本発明の範囲内に入る。本発明の化合物の任意の互変異性体またはそれらの混合物も本発明の範囲内に入る。当業者であれば理解されるように、多種多様な官能基および他の構造が互変異性を示すことがある。例としては、ケト／エノール、イミン／エナミン、およびチオケトン／エンチオール互変異性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明の化合物は、化合物中の１個または複数の原子が異なる同位体で置き換えられているアイソトポログおよびアイソトポマーとしても存在することがある。好適な同位体には、例えば１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１６Ｏ、および１８Ｏが含まれる。そのような同位体を化合物に組み込む手順は当業者に明らかである。化合物のアイソトポログおよびアイソトポマーも本発明の範囲内に入る。
【００８６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩も本発明の範囲内に入る。そのような塩には、塩基性窒素含有基の酸付加塩、塩基付加塩、および第四級塩が含まれる。
酸付加塩は、化合物を遊離塩基の形で、無機または有機酸と反応させることによって調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、スルファニル酸、アジピン酸、酪酸、およびピバル酸が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩は、化合物を遊離酸の形で、無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。無機塩基付加塩の例としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の生理学的に許容される金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛塩が挙げられる。有機塩基付加塩の例としては、アミン塩、例えばトリメチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびエチレンジアミンの塩が挙げられる。化合物中の塩基性窒素含有基の第四級塩は、例えば、化合物を、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミド、およびヨージドなどのハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキルなどと反応させることによって調製することができる。
【００８７】
本発明の化合物のＮ−オキシドも本発明の範囲内に入る。
本発明の化合物は、様々な溶媒との溶媒和物を形成し、または様々な溶媒との溶媒和物として存在することができる。溶媒が水である場合、溶媒和物を水和物、例えば一水和物、二水和物、または三水和物と呼ぶことができる。化合物の溶媒和の形および非溶媒和の形はすべて、本発明の範囲内に入る。
【００８８】
「投与すること」または「投与」という用語は、免疫応答をもたらすのに適している方法により本発明の組成物または化合物を対象に入れることを指す。剤形は、治療目的および対象に応じて適切に選択および使用される。本発明の組成物の用量は、治療目的ならびに対象の種、年齢、性別、全身的健康状態および疾患進行を含めて対象の特質に応じて選択することができる。一般に、ヒト対象の場合、本発明の化合物は、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体重１ｋｇの用量を１回投与し、または数回にわたって分割投与することができる。
【００８９】
「治療有効量」（または「有効量」）は、臨床結果を含むがこれに限定されない有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。治療有効量を、様々な投与経路により１回または複数回投与で投与することができる。対象に投与される化合物の治療有効量は、例えば、化合物が投与される目的、投与方法、いずれか共投与される化合物の性質および投与量、ならびに全身的健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物耐性などの対象の特質によって決まる。当業者は、これらいずれか他の関連因子を考慮して適切な投与量を決定することができる。
【００９０】
「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物、好ましくは哺乳類である脊椎動物を指す。非ヒト哺乳類としては、ウシ、ヒツジ、ブタ、シカ、およびヤギなどの家畜；イヌ、ネコ、およびウマなどのスポーツおよびコンパニオン動物；ならびにマウス、ラット、ウサギ、およびモルモットなどの研究動物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、対象はヒトである。
【００９１】
「がん」という用語は、乳がん、精巣がん、膵がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、胆嚢がん、腎がん、皮膚がん、前立腺がん、食道（eosophageal）がん、肝がん、口腔がん、結腸がん、直腸がん、子宮がん、膀胱がん、甲状腺がんおよび胆管がんを包含する。また、膵島細胞腺腫、副腎皮質癌、悪性カルチノイド腫瘍、神経膠腫、骨肉腫、骨髄腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、悪性リンパ腫および白血病も包含する。
【００９２】
本発明において、開示化合物の言及はいずれも、例えば遊離（例えば、遊離酸または塩基）の形、塩または水和物の形、異性体（例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマーなどの立体異性体の形、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形、ラセミ体もしくはラセミ混合物の形、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形をした、考えうるすべての製剤、配置、および立体配座を包含する。化合物の特定の形については、本明細書に詳細に記載する。
【００９３】
本明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語、および同様の単語は、排他的または包括的な意味で解釈されるべきでない。言い換えれば、それらは、「〜を含むがこれに限定されない」ことを意味するように意図されている。
【００９４】
本明細書に開示される数値範囲への言及（例えば、１〜１０）は、その範囲内のすべての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９および１０）さらにはその範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２〜８、１．５〜５．５および３．１〜４．７）への言及も含み、したがって、本明細書に明示的に開示されるすべての範囲のすべての部分範囲が、これによって明示的に開示されることが意図されている。これらは、具体的に意図されるものの例にすぎず、列挙された最低値と最高値の間の数値の考えうるすべての組合せが、本出願において同様に明示的に記載されていると見なされるべきである。
【００９５】
特許明細書、他の外部文書、または他の情報源について言及された本明細書において、これは、全体として本発明の特徴を論じるための状況を提供する目的のものである。特段の記載がない限り、そのような外部文献への言及は、いかなる管轄においてもそのような文献またはそのような情報源が先行技術であり、または当技術分野における共通一般知識の一部分を成すということを承認するものとして解釈されるべきでない。
５．２  本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、例えば「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、１〜１３巻、Ｉ．  Ｈａｒｒｉｓｏｎ／Ｌ．  Ｓ．  Ｈｅｇｅｄｕｓ／Ｌ．  Ｇ．  Ｗａｄｅ／Ｍ．  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ編、１９７１〜２０１４年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、および「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第３版、Ｊ．−Ｈ．  Ｆｕｈｒｈｏｐ、Ｌ．  Ｇｕａｎｇｔａｏ、２００３年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに説明されている公知の化学合成方法を参照して、実施例１に述べるプロセスに従って調製することができる。
【００９６】
反応種を保護する方法は、例えばＰｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．社、Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ．、２００６年で見ることができる。他の方法については、Ｇｏｏｄｍａｎ，  Ｍ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、第４版の増補・補遺巻、Ｅ２２ａ巻、２００２年、４２５〜８８８頁；Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．  ＣａｒｅｙおよびＲｉｃｈａｒｄ  Ｊ．  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＵＳ社、２００７年に記載されている。ペプチドカップリング技法については、Ａ．  Ｅｌ−ＦａｈａｍおよびＦ．  Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔｓ：ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ａ  ｌｅｔｔｅｒ  ｓｏｕｐ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、１１１巻、６５５７〜６６０２頁（２０１１年）ならびにＭ．  Ｔｓａｋｏｓ、Ｅ．  Ｓ．  Ｓｃｈａｆｆｅｒｔ、Ｌ．  Ｌ．  Ｃｌｅｍｅｎｔ、Ｎ．  Ｌ．  Ｖｉｌｌａｄｓｅｎ、Ｔ．  Ｂ．  Ｐｏｕｌｓｅｎ、Ｅｓｔｅｒ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ−ａｎ  ｅｎｄｕｒｉｎｇ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．  Ｒｅｐ．、３２巻（４号）、６０５〜６３２頁（２０１５年）に記載されている。エステル化反応の概要が、Ｊ．  Ｏｔｅｒａ、Ｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、９３巻（４号）、１４４９〜１４７０頁（１９９３年）およびＶ．  Ｒ．  Ｐａｔｔａｂｉｒａｍａｎ、Ｊ．  Ｗ．  Ｂｏｄｅ、Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ  ａｍｉｄｅ  ｂｏｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎａｔｕｒｅ、４８０巻、４７１〜４７９頁（２０１１年）に記載されている。
【００９７】
本発明の対称的化合物を調製する例示的な一方法を以下のスキーム１に示す。方法の詳細な説明は以下の実験の部で見られる。
【００９８】
【化１４】
2021501791.tif 000018
【００９９】
式ＩＩの化合物の合成では、式Ｘ（Ｘ＝ＯまたはＸ＝ＮＨ）の保護されている（例えば、Ｒ＝Ｂｎ、ＴＭＳ、Ｌｅｖ）または保護されていない（Ｒ＝Ｈ）化合物を、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤ、またはそれらの誘導体のいずれか）の作用下で、またはカルボン酸ＸＩの活性化型（例えば、無水物または酸塩化物）を使用して式ＸＩ（Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍおよびｐは、式ＩＩについて先に定義された通りである）の化合物と縮合させ、次に、（例えば水素化、酸または塩基を使用して）場合によって脱保護して、本発明の組成物ＩＩを形成する。
【０１００】
あるいは、式Ｘ（Ｘ＝ＮＨ）の化合物は、還元剤（例えば、水素、ヒドリド、スルフィドまたはホスフィン）を使用して対応するアジドを還元することによりインサイチュ(in situ)形成することができる。さらに、式Ｘの化合物をＸＩのエステル誘導体（Ｍｅ、Ｅｔ、またはビニルエステルなど）と共に、酵素、酸、または塩基を触媒とする反応に供し、次に、（例えば、水素化、酸または塩基を使用して）場合によって脱保護して、本発明の組成物ＩＩを形成することもできる。
【０１０１】
本発明の非対称性化合物（式Ｉの化合物）の合成は、式Ｉｂの化合物の合成を図示する以下のスキーム２に示すように、２ステップで実施することができる。
【０１０２】
【化１５】
2021501791.tif 000019
【０１０３】
式Ｉｂの化合物の合成において、式ＸＩＩ（Ｘａ＝ＯまたはＸａ＝ＮＨ；Ｙ＝ＯＲ２（ここで、Ｒ２＝Ｈまたは保護基）、またはＹ＝ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２、Ｒ３＝Ｈまたは保護基））の保護されている（例えば、Ｒ１＝Ｂｎ、ＴＭＳ、Ｌｅｖ）または保護されていない（Ｒ１＝Ｈ）化合物を、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤ、またはそれらの誘導体のいずれか）の作用下で、またはカルボン酸ＸＩＩＩの活性化型（例えば、無水物または酸塩化物）を使用して式ＸＩＩＩの化合物（Ｙａ、Ｚａ、ｎ、ｒおよびｐは、式Ｉについて定義された通りである）と縮合させ、次に、（例えば水素化、酸または塩基を使用して）場合によって脱保護して、式ＸＩＶ（Ｘｂ＝ＯまたはＸｂ＝ＮＨ）の化合物を形成する。続いて、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤ、またはそれらの誘導体のいずれか）の作用下における、またはカルボン酸ＸＶの活性化型（例えば、無水物または酸塩化物）を使用する、式ＸＩＶの化合物と式ＸＶ（Ｙｂ、Ｚｂ、ｍ、ｓおよびｑは、式Ｉについて定義された通りである）の化合物との縮合を行い、次に、（例えば水素化、酸または塩基を使用して）場合によって脱保護して、本発明の組成物Ｉｂを得る。
【０１０４】
あるいは、式ＸＩＩ（Ｘａ＝ＮＨ）の化合物または式ＸＩＶ（Ｘｂ＝ＮＨ）の化合物は、還元剤（例えば、水素、ヒドリド、スルフィドまたはホスフィン）を使用して対応するアジドを還元することによりインサイチュ形成することができる。さらに、式ＸＩＩの化合物または式ＸＩＶの化合物をＸＩＩＩまたはＸＶのエステル誘導体（Ｍｅ、Ｅｔ、またはビニルエステルなど）と共に、酵素、酸、または塩基を触媒とする反応に供し、次に、（例えば水素化、酸または塩基を使用して）場合によって脱保護して、本発明の組成物Ｉｂを形成することができる。
【０１０５】
本発明の化合物を調製する例示的な別法を以下に述べる。この方法を使用して、実施例７の化合物を調製した。
トレハロースのＣ６およびＣ６’位を選択的にヨウ素化して、６，６’−ジデオキシ−６，６’−ジヨード−α，α’−トレハロースを高い収率（７５％）で得た（スキーム３）。次いで、ヨード基をアジドに置換して、６，６’−ジアジド−６，６’−ジデオキシ−α，α’−トレハロースを得た。次いで、ジアジドをＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元条件にかけて、中間体６，６’−ジアミノ−６，６’−ジデオキシ−α，α’−トレハロースを得た。それを直ちに適切な安息香酸、ベンジル基で保護されたいずれかのフェノールとのカップリング反応に供して、ジアミドを高い〜優れた収率（５７％〜９３％）で形成した。適宜、ジアミドをパラジウム触媒水素化反応に供することによって、脂質のベンジル保護基を除去した。これにより、アミド４３ｉ、４３ｊおよび４３ｋが得られた。
【０１０６】
【化１６】
2021501791.tif 000020
【０１０７】
２−ヒドロキシ安息香酸メチル（４４）および３−ヒドロキシ安息香酸エチル（４５）を、まず１−ブロモオクタデカンでアルキル化して、対応する親油性エステル４６および４７をそれぞれ収率２９％および８７％で得た（スキーム４）。次に、親油性エステル４６および４７のＮａＯＨ加水分解により、ｏ−置換（４８）およびｍ−置換（４９）酸が高収率（それぞれ８２％および８８％）で得られた。手元の適切な酸については、次いで、これらをベンジルで保護されたトレハロース３１と共に、ＥＤＣＩ促進エステル化にかけた。カップリング反応は順調に進行して、対応する保護糖脂質５０および５１を高収率（それぞれ８２％および８８％）で得た。最後に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒およびＨ２を使用して、ベンジル保護基を除去すると、目標のブラルテミシン類似体ｏ−ＯＣ１８（４３ａ）およびｍ−ＯＣ１８（４３ｂ）が得られた。
【０１０８】
【化１７】
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【０１０９】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル５２を１−ブロモオクタデカンでジアルキル化して、親油性エーテルを中程度の収率（６３％）で導入した（スキーム５）。次いで、メチルエステル５３の加水分解により、対応する酸５４が得られ、次いで、それをベンジルで保護されたトレハロース３１と共に、ＥＤＣＩ媒介エステル化にかけて、保護糖脂質５５を得た。
【０１１０】
【化１８】
2021501791.tif 000022
【０１１１】
ジヒドロシンナメート誘導体４３ｄの合成は、安息香酸メチル５６を１−ブロモヘキサデカンでアルキル化することから始めて、Ｃ１６脂質を高い収率（６８％）で導入した（スキーム６）。次いで、メチルエステル５７を加水分解することにより、対応する酸５８を得た。それを使用して、ベンジルで保護されたトレハロース３１をエステル化して、糖脂質５９を中程度の収率（４３％）で得た。最後に、ジエステル５９のベンジル保護基をＰｅａｒｌｍａｎ触媒およびＨ２の作用下で除去して、目標の糖脂質４３ｄを収率６４％で得た。
【０１１２】
【化１９】
2021501791.tif 000023
【０１１３】
４−ヒドロキシケイ皮酸メチル６１を１−ブロモヘキサデカンおよびＫ２ＣＯ３で処理して、親油性エステル６２を高収率（８８％）で得た（スキーム７）。次いで、メチルエステル６２を加水分解すると、対応する酸６３が得られた。続いて、それを使用して、ＴＭＳで保護されたトレハロース６０をエステル化して、α，β−不飽和ジエステル６４を中程度の収率（２ステップにわたって３２％）で得た。最後に、Ｄｏｗｅｘ−Ｈ＋を使用して、ＴＭＳ保護基を除去して、目標の糖脂質４３ｅを収率４０％で得た。
【０１１４】
【化２０】
2021501791.tif 000024
【０１１５】
炭素連結誘導体４３ｆを合成するために、１−ブロモオクタデカン６５を、まずＰＰｈ３と反応させて、臭化ホスホニウム６６を収率５７％で得た（スキーム８）。次に、臭化ホスホニウム６６をＢｕＬｉで処理すると、対応するイリドが得られた。それを４−ホルミル安息香酸メチル６７と共に、直ちにＷｉｔｔｉｇ反応に供して、メチルエステル６８をＺ−アルケンとＥ−アルケンの３：１の混合物として得た。次いで、これらの異性体を塩基性条件下で直ちに加水分解して、酸６９を高収率（９１％）で得た。次に、ベンジルで保護されたトレハロース３１と酸６９のＥＤＣＩ媒介エステル化により、保護糖脂質７０を得た。続いて、それをＰｄ（ＯＨ）２およびＨ２にかけて、目標の炭素連結糖脂質４３ｆを収率５６％で得た。
【０１１６】
【化２１】
2021501791.tif 000025
【０１１７】
窒素連結ブラルテミシン誘導体４３ｇの合成は、オクタデカン−１−オール７１のＰＣＣ媒介酸化から始めて、オクタデカナール（７２）を高収率（８５％）で得た（スキーム９）。次に、４−アミノ安息香酸エチル７３およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オクタデカナール７２を還元的アミノ化すると、第二級アミン７４が中程度の収率（５８％）で得られた。次いで、エチルエステル７４をＮａＯＨおよびＥｔＯＨの存在下で加水分解して、酸７５を収率９９％で得た。次いで、ベンジルで保護されたトレハロース３１と酸７５のＥＤＣＩ媒介エステル化により、保護された窒素連結糖脂質７６を収率３８％で得た。エステル化反応で得られた高くない収率は、糖脂質７６を十分な純度で得るためにサイズ排除クロマトグラフィー（親油性セファデックス）が必要とされる精製手順時における材料の損失に起因した。手元の保護糖脂質７６の場合、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒およびＨ２を使用して、ベンジル保護基を除去して、目標の窒素連結誘導体４３ｇを得た。
【０１１８】
【化２２】
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【０１１９】
硫黄連結ブラルテミシン誘導体４３ｈを合成するために、４−メルカプト安息香酸メチル７７を１−ブロモオクタデカンでアルキル化して、対応する硫黄連結エステル７８を収率３９％で得た（スキーム１０）。次いで、メチルエステル７８をＮａＯＨで加水分解すると、ＴＬＣ分析（Ｒｆ＝０．４５［４：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ］）により観察して、酸７９が円滑に形成された。酸７９は、ＥｔＯＡｃやＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒に対する溶解度が比較的低く、それにより、ワークアップ時に生成物を抽出するために熱ＥｔＯＡｃを使用することを余儀なくされた。このように、酸７９を（定量的）高収率で単離した。次に、ＴＭＳで保護されたトレハロース６０を保護トレハロース誘導体として選択し、それから硫黄連結ブラルテミシン誘導体４３ｈを調製した。硫黄含有化合物はＰｄベースの触媒を無力にするおそれがあるので１４３、ベンジルで保護されたα，α’−ｄ−トレハロースコア３１を４３ｈの合成においては回避し、したがってＴＭＳで保護されたトレハロース６０を選択し、酸７９とエステル化して、保護糖脂質８０を収率７７％で得た。次いで、Ｄｏｗｅｘ−Ｈ＋を使用して、ＴＭＳ保護基を除去して、目標の硫黄連結ブラルテミシン誘導体４３ｈを収率４８％で得た。
【０１２０】
【化２３】
2021501791.tif 000027
【０１２１】
５．３  本発明の化合物の使用
本発明の化合物はインビトロでもインビボでもＭｉｎｃｌｅ  ＰＲＲを結合し、活性化することが示された。本発明の化合物は、ＴＤＭに似ている二重エステル化α，α−トレハロースコア構造を含むＮｏｎｏｍｕｒａｅａ属種から単離された天然物であるブラルテミシンの誘導体である。ブラルテミシン自体は、ｍＭｉｎｃｌｅまたはｈＭｉｎｃｌｅ  ＮＦＡＴ−ＧＦＰレポーター細胞またはＢＭＤＭを活性化しないことがわかった。
【０１２２】
しかし、本発明の化合物は、ｍＭｉｎｃｌｅもｈＭｉｎｃｌｅも活性化し、化合物による刺激時にＢＭＤＭによって高レベルのＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−１βおよびＭＩＰ−２が産生される。化合物９ａがインビボで抗原と組み合わされると、強いＴｈ１リコール応答が観察され、ＴＤＢのＴｈ１リコール応答より高かった。
【０１２３】
したがって、本発明の化合物および組成物は、病原体によって引き起こされる感染症、ならびにがんおよび他の疾患を予防または処置するのに使用することができる免疫モジュレーターとして働く。本発明の化合物および組成物は、抗原と一緒に(in conjunction)使用されると、免疫アジュバントとして機能することもできる。
【０１２４】
一態様において、本発明は、式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのいずれかの化合物と１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、医薬組成物は、非ヒト対象に投与するために製剤化された動物医薬組成物である。
【０１２５】
一実施形態において、医薬組成物は、抗原をさらに含む。
一実施形態において、医薬組成物は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（ＴＬＲＡ）をさらに含む。
【０１２６】
一態様において、本発明は、対象において免疫応答を増強する方法であって、対象に式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２７】
一態様において、本発明は、対象において免疫応答を増強する方法であって、対象に式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２８】
一態様において、本発明は、対象において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象に式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の治療有効量を抗原と一緒に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２９】
一態様において、本発明は、対象において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象に式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３０】
一態様において、本発明は、対象においてＴｈ１媒介免疫を誘導または増強する方法であって、対象に式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３１】
一態様において、本発明は、対象においてＴｈ１媒介免疫を誘導または増強する方法であって、対象に式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３２】
一態様において、本発明は、対象において抗原に対するＴｈ１媒介免疫を誘導または増強する方法であって、対象に式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の治療有効量を抗原と同時に、順次にまたは別々に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３３】
一態様において、本発明は、対象において抗原に対するＴｈ１媒介免疫を誘導または増強する方法であって、対象に式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の治療有効量を抗原と同時に、順次にまたは別々に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３４】
一態様において、本発明は、対象において病原体によって引き起こされる疾患または病態を予防または処置する方法であって、対象に式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３５】
一態様において、本発明は、対象において病原体によって引き起こされる疾患または病態を予防または処置する方法であって、対象に式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３６】
上記の方法では、一実施形態において、対象は、ヒトおよび非ヒト哺乳類から選択される哺乳類である。一実施形態において、対象は、非ヒト哺乳類、好ましくはコンパニオン動物または家畜動物である。
【０１３７】
一実施形態において、病原体は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、結核、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、インフルエンザ、肺炎、髄膜炎、ロタウイルス、破傷風、リーシュマニア症、炭疽病、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、麻疹、風疹、水痘、ムンプス、帯状疱疹、ポリオ、百日咳、黄熱病、狂犬病、破傷風、デング熱、腸チフスおよび日本脳炎からなる群から選択される。
【０１３８】
一実施形態において、病原体は、ＨＩＶ、結核、肺炎、百日咳および髄膜炎からなる群から選択される。
一実施形態において、病原体は、ウイルス、細菌、原生生物、および真菌からなる群から選択される。
【０１３９】
一実施形態において、細菌は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ属、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ属、Ｂｏｒｒｅｌｉａ属、Ｂｒｕｃｅｌｌａ属、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ属、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ属、Ｇｉａｒｄｉａ属、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ属、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ属、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ属、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ属、Ｌｉｓｔｅｒｉａ属、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ属、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ属、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属、Ｓｈｉｇｅｌｌａ属、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ属、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ属、Ｖｉｂｒｉｏ属、およびＹｅｒｓｉｎｉａ属からなる群から選択される。
【０１４０】
一実施形態において、細菌は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｑｕｉｎｔａｎａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ａｆｚｅｌｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｇａｒｉｎｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｕｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｈａｕｖｏｅｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｉｒｏｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ａｖｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｎｄｔｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｎｏｇｕｃｈｉｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｓａｎｔａｒｏｓａｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｗｅｉｌｉｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｄｕｂｌｉｎ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｎｅｗｐｏｒｔ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ��ｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群から選択される。
【０１４１】
一実施形態において、病原体は、Ａｐｈａｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｎｖａｄａｎｓ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｂｏｖｉｓ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｂｉｇｅｍｉｎａ、Ａｎａｐｌａｓｍａ  ｍａｒｇｉｎａｌｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ科（Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｈｅｐａｔｉｃｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、Ｎｅｏｂｅｎｅｄｅｎｉａ属、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｓｐａｒｇａｎｕｍ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｂｅｒｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、およびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓからなる群から選択される。
【０１４２】
一態様において、本発明は、対象においてがんを予防または処置する方法であって、対象に式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４３】
上記の態様では、以下の通りである。
一実施形態において、抗原は、弱毒生微生物またはその抗原部分、不活化もしくは死んでいる微生物またはその抗原部分、ウイルスもしくは細菌タンパク質によって産生されたまたはそれらに由来する不活化毒素またはその抗原断片、ウイルスもしくは細菌ＤＮＡまたはその抗原部分、トキソイド、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１４４】
一実施形態において、抗原は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、結核、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、インフルエンザ、肺炎、髄膜炎、ロタウイルス、破傷風、リーシュマニア症、炭疽病、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、麻疹、風疹、水痘、ムンプス、帯状疱疹、ポリオ、百日咳、黄熱病、狂犬病、破傷風、デング熱、腸チフスおよび日本脳炎に対する抗原からなる群から選択される。
【０１４５】
一実施形態において、対象は、免疫不全状態である。一実施形態において、免疫不全状態の対象は、新生児、乳児、１２歳未満の小児、高齢者、ＨＩＶ患者および免疫抑制剤（immunosuppresant）服用者からなる群から選択される。
【０１４６】
一実施形態において、投与は、局所または全身投与である。一実施形態において、投与は、鼻腔内、表皮、および経皮、経口または非経口投与である。
一実施形態において、経口投与は、液体、ゲル、クリーム、軟膏、ローションまたはスラリーの適用を含む。一実施形態において、経口投与は、経口剤形の送達を含む。一実施形態において、経口剤形は、固体経口剤形である。一実施形態において、固体経口剤形は、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、カプセルもしくはロゼンジ、またはそれらの組合せを含む。
【０１４７】
一実施形態において、経口剤形は液体剤形である。一実施形態において、液体剤形は、水性懸濁液、水性溶液、非水性懸濁液または非水性溶液である。
一実施形態において、経口剤形は、粘稠化剤、矯味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤および結合剤からなる群から選択される追加の成分を含む。
【０１４８】
一実施形態において、非経口投与は、直接適用、全身、皮下、腹腔内または筋肉内注射、静脈内滴注または注入、吸入、吹送、または髄腔内もしくは脳室内投与からなる群から選択される。
【０１４９】
一実施形態において、投与は、一時的投与である。一実施形態において、一時的投与は、本発明の化合物または本明細書に記載される医薬組成物を、処置を実現するまたは治療結果を達成するのに十分な期間投与することを含む。
【０１５０】
本発明の方法による特定の有効な用法は、処置をする疾患および／または病態の重症度、ならびに処置を受けた対象の処置過程に対する応答性に依存する。有効な処置は、数時間から数日、数か月、またはそれ以上、あるいは許容される治療成績がもたらされるもしくは確信されるまで、または許容される感染低減が観察されるまで続くことがある。
【０１５１】
最適な投与計画は、処置を受けた対象の身体において測定された薬物蓄積から決めることができる。最適および／または好適な投与量、投与製剤および用法を容易に決定することができるのは当業者の技能範囲内であると考えられる。当然、最適投与量は、本発明の化合物またはその化合物を含む医薬組成物の相対効力に応じて変わることがある。一般に、投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０００１ｇ〜９９ｇであり、毎日、毎週、毎月、または毎年１回または複数回投与することができるが、これらに限定されない。
【０１５２】
一態様において、本発明は、対象において免疫応答を増強するための医薬品の製造における式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の使用を提供する。
【０１５３】
一態様において、本発明は、対象において抗原に対する免疫応答を増強するための医薬品の製造における式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物および抗原の使用を提供する。
【０１５４】
一態様において、本発明は、対象においてＴｈ１媒介免疫を誘導または増強するための医薬品の製造における式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の使用を提供する。
【０１５５】
一態様において、本発明は、対象において抗原に対するＴｈ１媒介免疫を誘導または増強するための医薬品の製造における式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物および抗原の使用であって、医薬品が式Ｉまたは式ＩＩの化合物を抗原と同時に、順次にまたは別々に投与するために製剤化される、使用を提供する。
【０１５６】
一態様において、本発明は、対象において病原体によって引き起こされる疾患または病態を予防または処置するための医薬品の製造における式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の使用を提供する。
【０１５７】
一態様において、本発明は、対象において免疫応答を増強するために使用するための、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物を含む組成物を提供する。
【０１５８】
一態様において、本発明は、対象において抗原に対する免疫応答を増強するために使用するための、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物と抗原とを含む組成物を提供する。
【０１５９】
一態様において、本発明は、対象においてＴｈ１媒介免疫を誘導または増強するために使用するための、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物を含む組成物を提供する。
【０１６０】
一態様において、本発明は、対象において抗原に対するＴｈ１媒介免疫を誘導または増強するための、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物と抗原とを含む組成物であって、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を抗原と同時に、順次にまたは別々に投与するために製剤化される組成物を提供する。
【０１６１】
一態様において、本発明は、対象において病原体によって引き起こされる疾患または病態を予防または処置するために使用するための、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物を含む組成物を提供する。
【０１６２】
一実施形態において、組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物の治療有効量を含む。
医薬品の製造における本発明の化合物の使用、および使用のための組成物に関連した本発明の上記態様の実施形態として、以上に述べた処置方法の態様により本明細書に包含される実施形態のすべてが具体的に考えられる。
【０１６３】
実施例において調製されたと記載された本発明の化合物は、処置方法、前記方法で使用するための医薬品および組成物の製造における使用について具体的に考えられる。
さらに、本発明の以下の実施形態も、医薬品の製造における本発明の化合物の使用、および使用するための組成物である以上の本発明の態様について考えられる。
【０１６４】
一実施形態において、医薬品は、それを必要とする対象に投与するために製剤化され、または投与するための形をとる。一実施形態において、医薬品は、局所、鼻腔内、表皮、経皮、経口もしくは非経口投与するための形をとり、またはそのために製剤化される。一実施形態において、非経口投与は、直接適用、全身、皮下、腹腔内または筋肉内注射、静脈内滴注または注入、吸入、吹送、または髄腔内もしくは脳室内投与からなる群から選択される。一実施形態において、医薬品は、局所投与するために製剤化され、または局所組成物の形をとり、または投与するときに、局所投与される。
【０１６５】
一実施形態において、医薬品は、いずれか適切な溶液、好ましくは緩衝液、希釈剤および他の好適な添加剤も含有することができる無菌水性溶液として非経口投与するための形をとり、またはそのために製剤化される。
【０１６６】
一実施形態において、医薬品は、経口投与するために製剤化され、または粉末、顆粒、水性懸濁液、水性溶液、非水性懸濁液、非水性溶液、ゲル、スラリー、軟膏、クリーム、スプレー、カプセル、丸剤、ロゼンジ、および錠剤からなる群から選択される、経口投与の形をとる。
【０１６７】
経口投与するときには、次の粘稠化剤、矯味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤の１種または複数の添加が望ましいことがある。
一実施形態において、医薬品は、局所もしくは直接投与するために製剤化され、または経皮パッチ、皮下植え込み、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、ペースト、坐剤、スプレー、液体および粉末からなる群から選択される、局所もしくは直接投与するための形をとる。通常の担体、特に医薬用担体、水性、粉末または油性基剤、粘稠化剤などを、この実施形態において必要とされるまたは所望されるように使用することができる。
【０１６８】
一実施形態において、直接投与は、直接適用または局所適用である。一実施形態において、直接または局所適用は、医薬品を送達試薬または追加の活性剤と組み合わせた適用を含む。
【０１６９】
当業者は、文献を参照して、本明細書に記載されるように医薬品の適切な投与方法を選択することができる。非限定的な例として、アトピー性皮膚炎の処置および予防には局所適用が好ましい。
【０１７０】
一実施形態において、医薬品は、追加の活性剤と別々に、同時にもしくは順次に投与するためのものであり、そのために製剤化され、またはそのための形をとる。
非限定的な例として、本発明の組成物に含めることができるまたは本発明において使用するための１種の追加の活性剤は、所望の疾患もしくは病態に有効であるまたは有効であると思われる抗生物質である。
【０１７１】
一実施形態において、医薬品は、動物またはその一部分に適用するために製剤化される。一実施形態において、医薬品は、動物またはその一部分に適用するための形をとる。一実施形態において、医薬品は、動物に投与するために製剤化される。一実施形態において、医薬品は、動物に投与するための形をとる。
【０１７２】
一実施形態において、動物は、哺乳類である。一実施形態において、哺乳類は、非ヒト哺乳類である。一実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
特許明細書、他の外部文書、または他の情報源について言及された本明細書において、これは、全体として本発明の特徴を論じるための状況を提供する目的のものである。特段の記載がない限り、そのような外部文献への言及は、いかなる管轄においてもそのような文献またはそのような情報源が先行技術であり、または当技術分野における共通一般知識の一部分を成すということを承認するものとして解釈されるべきでない。
【０１７３】
次に、本発明を、以下の実施例を参照することにより非限定的に説明する。
【実施例】
【０１７４】
一般方法
化学：別段の記載がない限り、すべての反応は、アルゴン雰囲気下で行った。アセトン、ヨウ化メチル、１−ヨードヘプタンおよび１−ヨードブタンは蒸留し、モレキュラーシーブ（４Å）上で保存した。２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（ＢＤＨ社）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（ＢＤＨ社）、１−ブロモオクタデカン（Ａｌｄｒｉｃｈ社）、ＴＢＡＩ（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ社）、臭化ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ社）、メタノール（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、水酸化ナトリウム（Ｖｉｃｋｅｒｓ社）、Ｋ２ＣＯ３（Ｐａｎｒｅａｃ社）、エタノール（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、ＥＤＣＩ（Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ社）、ＤＭＡＰ（Ｌａｂ  Ｓｕｐｐｌｙ社）、トルエン（ＲＯＭＩＬ社）、Ｐｄ（ＯＨ）２（Ａｌｄｒｉｃｈ社）、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、ピリジン（ＲＯＭＩＬ社）、Ｃ５Ｄ５Ｎ（Ａｐｏｌｌｏ社）、ＣＤＣｌ３（Ａｌｄｒｉｃｈ社）、ＣＤ３ＯＤ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．社）、Ｈ２（ＢＯＣ社）、ＥｔＯＡｃ（Ｐｕｒｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）、および石油エーテル（Ｐｕｒｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）は、受け入れたままの状態で使用した。２，２’，３，３’，４，４’−Ｈｅｘａ−Ｏ−ベンジル−α，α’−Ｄ−トレハロースは、文献（Ｋｈａｎら、２０１１年）の手順に従って調製した。
【０１７５】
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（Ｃａｒｔａら、２０１３年）および２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル（Ｂａｉｒｄら、２００９年）を改変した文献の手順に従って調製した。溶媒はすべて、減圧下で蒸発させることによって除去した。反応は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌシリカゲルをコートしたプラスチックシート（０．２０ｍｍ、蛍光指示薬ＵＶ２５４を含む）を用いて、ＥｔＯＨ中１０％Ｈ２ＳＯ４に浸漬し、次に炭化し、ＫＭｎＯ４溶液（Ｈ２Ｏ中２％）に浸漬し、またはモリブデン酸アンモニウムセリウム溶液に浸漬し、ＵＶ吸収（２５４ｎｍ）による検出でＴＬＣ分析することによって監視した。カラムクロマトグラフィーは、Ｐｕｒｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル（４０〜６３μｍ）を使用して行い、サイズ排除クロマトグラフィーは、親油性セファデックス（２５〜１００μｍ、Ｓｉｇｍａ社）を使用して行った。高分解能質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６５３０  Ｑ−ＴＯＦ質量分析計を用いて、ＪｅｔＳｔｒｅａｍエレクトロスプレーイオン化源を正および負モードで利用して記録した。旋光度は、Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＩまたはＩＶ（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社）を用いて、５８９ｎｍ（ナトリウムｄ線）で記録した。赤外スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＡＴＲを使用して薄膜として記録し、波数（ｃｍ−１）で報告する。核磁気共鳴スペクトルは、５００または６００ＭＨｚで動作するｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡを使用してＣ５Ｄ５Ｎ、ＣＤ３ＯＤ、またはＣＤＣｌ３中、２０℃で記録した。化学シフトは、残留溶媒ピークに対してｐｐｍ（δ）で示す。ＮＭＲピークの帰属は、ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、およびＨＭＢＣ  ２Ｄ実験を使用して行った。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点測定装置を使用して得られた。
【０１７６】
マウス：Ｃ５７ＢＬ／６野生型、Ｍｉｎｃｌｅ−／−およびＯＴ−ＩＩマウスを、Ｍａｌａｇｈａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）または九州大学（日本）における通常の動物施設で飼育および収容した。実験に使用されたマウスはすべて、８〜１２週齢であり、実験手順は、Ｖｉｃｔｏｒｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅまたは九州大学医学研究院の動物実験倫理委員会により認可された。
【０１７７】
エンドトキシン試験：Ｐｉｅｒｃｅリムルスアメボサイトライセート（ＬＡＬ）発色性エンドトキシン定量化キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を使用することによって、合成糖脂質はすべて、≦０．１ＥＵ／ｍＬの感度でエンドトキシン不含であることが確認された。
【０１７８】
リガンドコートプレートの調製：ブラルテミシン類似体９ａ〜９ｉ、ＴＤＭ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社）、およびＴＤＢ１４をＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（２：１、１ｍＭ）に溶解し、イソプロパノール（０．０５ｍＭ）に希釈し、９６ウェルプレート（２０μＬ／ウェル）に添加した。溶媒を蒸発させ、コートしたプレートを直ちに使用した。
【０１７９】
インビトロＭｉｎｃｌｅ結合アッセイ：ｍＭｉｎｃｌｅ−およびｈＭｉｎｃｌｅ−Ｉｇ融合タンパク質の調製は先に記載した。プレートにコートした糖脂質９ａ〜ｉ、ＴＤＢ、およびＴＤＭをｈＭｉｎｃｌｅ−Ｉｇ、ｍＭｉｎｃｌｅ−Ｉｇ、またはｈＩｇＧ１−Ｆｃ（Ｉｇ）と共にインキュベートした［結合バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．０）中３μｇ／ｍＬ］。結合したタンパク質の検出は、抗ｈＩｇＧ−ＨＲＰとのインキュベーション、次に、比色基質の添加および４５０ｎｍにおけるＯＤの測定を行うことにより達成された。バックグラウンドは、ｈＩｇＧ１−ＦｃのＯＤ４５０値を融合タンパク質のＯＤ４５０値から差し引くことによって考慮した。
【０１８０】
２Ｂ４−ＮＦＡＴ−ＧＦＰレポーター細胞：ｍＭｉｎｃｌｅ＋ＦｃＲγ、ｈＭｉｎｃｌｅ＋ＦｃＲγ、またはＦｃＲγのみを発現する２Ｂ４−ＮＦＡＴ−ＧＦＰレポーター細胞は先に記載した。ＮＦＡＴ−ＧＦＰ  ２Ｂ４レポーター細胞を、リガンドコートプレート（０．０１、０．１、または１ｎｍｏｌ／ウェル）と共に１８時間インキュベートした。レポーター細胞を回収し、ヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ社）を使用して、ＮＦＡＴ−ＧＦＰ発現を分析した。
【０１８１】
マウス骨髄由来のマクロファージ：マウス骨髄由来のマクロファージの調製では、骨髄細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスの脛骨および大腿骨から収集し、５０ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（クローンＸ６３／ＧＭ−ＣＳＦマウス細胞）を補充した完全ＲＰＭＩ培地［１０％熱失活ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ社）、１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、および２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ社）を含むＲＰＭＩ−１６４０（Ｇｉｂｃｏ社）］中（２５０，０００細胞／ｍＬ）で培養した。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で８日間インキュベートした（３日目および６日目に培地の半分を交換することによって、細胞に補給した）。８日目に、培地をすべて除去し、細胞をＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ社）で洗浄して、軽く付着したいかなる細胞も除去した。ＳｔｅｍＰｒｏ  Ａｃｕｔａｓｅ（１ｍＬ／ウェル、室温で１５分間、Ｇｉｂｃｏ社）でＢＭＤＭを回収し、プレコート９６ウェルプレートに播種した。２４時間後に、上澄みを収集し、サイトカイン／ケモカイン産生について分析した。
【０１８２】
サイトカイン分析：ＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＩＬ−１７、およびＭＩＰ−２（Ｒ＆Ｄ社）レベルを、製造業者の指示書に従ってサンドイッチＥＬＩＳＡにより決定した。
【０１８３】
指定部位突然変異誘発：ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（商標）指定部位突然変異誘発キット、コドン修飾プライマー、および鋳型プラスミドｐＭＸ−ＩＲＥＳ−ｈＣＤ８−ｈＭｉｎｃｌｅを使用して、指定部位突然変異誘発を行った。１８３位におけるアミノ酸変異に対して使用したプライマーセットは、５’−ＧＧＡＣＴＧＴＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＡＧＡＣＴＣＴＴＣＡＡＡＣＣＣＡＡ−３’および５’−ＴＴＧＧＧＴＴＴＧＡＡＧＡＧＴＣＴＧＣＣＡＴＧＧＴＧＧＣＡＣＡＧＴＣＣ−３’であった。ＰＣＲ増幅は、ＰｆｕＴｕｒｂｏ  ＤＮＡポリメラーゼを用いて、９５℃で３０秒、５５℃で１分および６８℃で７分を１８サイクル行った。この変異導入に成功したことは、ＤＮＡシーケンシングによって確証された。ポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を使用して、変異遺伝子をフェニックス細胞にトランスフェクトし、次いでレトロウイルス媒介感染を使用して、ＦｃＲγのみ発現するＮＦＡＴ−ＧＦＰ  ２Ｂ４細胞に導入した。
【０１８４】
抗体：Ｍｉｎｃｌｅ発現は、抗ヒトＭｉｎｃｌｅ抗体［（１３Ｄ１０−Ｈ１１）、ビオチン標識キット（ＤＯＪＩＮＤＯ社）］およびＳＡ−ＰＥ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社）を使用して、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ社）で分析した。
【０１８５】
ＢＭＤＣ−ＯＴ−ＩＩ  Ｔ細胞共培養：プレートにコートした糖脂質（glycolipd）（０．１ｎｍｏｌ／ウェル）またはｉＰｒＯＨのみ（２０μＬ／ウェル）を用い、ＯＶＡ濃度（０、０．１、または１μＭ）を増加させつつ、ＯＴ−ＩＩ細胞（１×１０５細胞／１００μＬ）とＢＭＤＣ（１×１０４細胞／１００μＬ）の混合物を刺激した。４８または７２時間後に、上澄みを収集し、ＥＬＩＳＡを使用して、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７のレベルを決定した。
【０１８６】
遅延型過敏：ＯＶＡのみ（２００μｇ）、ＯＶＡ＋ＴＤＢ（ＯＶＡ＝２００μｇ、ＴＤＢ＝０．３μｍｏｌ）、ＯＶＡ＋９ａ（ＯＶＡ＝２００μｇ、９ａ＝０．３μｍｏｌ）を含有するまたはＯＶＡを含有しない水中油型乳濁液（鉱油／Ｔｗｅｅｎ−８０／ＰＢＳ、９：１：９０（ｖ／ｖ／ｖ））の皮下注射により、マウスを感作させた。７日後、マウスにＯＶＡ（１００μｇ／足蹠）を負荷し、さらに７日後、マウスを屠殺し、それらの脾臓を回収した。インビトロ再刺激では、脾細胞をＯＶＡで再刺激し、脾細胞（spenocyte）数（３時間後４５０ｎｍにおいて測定、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ＳＦ、Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．社）、ＩＦＮ−γ産生、およびＩＬ−１７産生について分析した。ノギス（venier caliper）を使用して、足蹠腫脹を負荷前、負荷２４時間後、および負荷４８時間後に測定した。０、７、および１４日目に、各マウスから血清を収集し、ＨＲＰ共役ヤギ抗マウスＩｇＧ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ−ｃａｒｅ社）、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ、およびＩｇＧ３（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃ社）を使用して、ＥＬＩＳＡによりＯＶＡ特異的抗体価について分析した。４５０ｎｍにおける吸光度を血清濃度のｌｏｇに対してプロットすることによって、ＥＣ５０を定義した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を使用して、抗体滴定曲線をプロットした。
統計：すべての統計解析に二元配置分散分析を使用した（Ｐｒｉｓｍ７）。
【０１８７】
実施例１
本発明の化合物の調製
出発物質の調製
４−Ｏ−アルキル−ベンゾエート合成の一般手順：ベンゾエート（１当量）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４〜２当量）、ハロゲン化アルキル（１．２〜１．５当量）およびＴＢＡＩ（４−Ｏ−オクタデシルオキシ−ベンゾエートのみの場合、０．０５〜０．１当量）を添加した。混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ分析により計測して、１８〜４８時間）還流させながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、グラジエントシリカ−ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ；９：１（ｖ／ｖ））を使用して精製した。
【０１８８】
２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル
【０１８９】
【化２４】
2021501791.tif 000028
【０１９０】
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（４００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．１９ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を４−Ｏ−アルキル−ベンゾエート合成の一般手順に供することによって、表題化合物を透明な油（３９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、９０％）として得た。
【０１９１】
４−ブトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０１９２】
【化２５】
2021501791.tif 000029
【０１９３】
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２０５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１−ヨードブタン（０．２０ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を４−Ｏ−アルキル−ベンゾエート合成の一般手順に供することによって、表題化合物を透明な油（２４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、９０％）として得た。
【０１９４】
４−（ヘプチルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０１９５】
【化２６】
2021501791.tif 000030
【０１９６】
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（３１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、および１−ヨードヘプタン（０．３８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を４−Ｏ−アルキル−ベンゾエート合成の一般手順に供することによって、表題化合物を無色油（４７９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、９８％）として得た。
【０１９７】
２−ヒドロキシ−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル
【０１９８】
【化２７】
2021501791.tif 000031
【０１９９】
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（３５７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモオクタデカン（８３６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を４−Ｏ−アルキル−ベンゾエート合成の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス灰白色固体（６９５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、７８％）として得た。
【０２００】
４−（ヘプチルオキシ）−安息香酸メチル
【０２０１】
【化２８】
2021501791.tif 000032
【０２０２】
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、および１−ヨードヘプタン（０．７７ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を４−Ｏ−アルキル−ベンゾエート合成の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス白色固体（８５３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９４％）として得た。
【０２０３】
４−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル
【０２０４】
【化２９】
2021501791.tif 000033
【０２０５】
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４０６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６５、４．０９ｍｍｏｌ）、１−ブロモオクタデカン（１．３１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を４−Ｏ−アルキルベンゾエート合成の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス白色固体（９６８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、９０％）として得た。
【０２０６】
２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル
【０２０７】
【化３０】
2021501791.tif 000034
【０２０８】
２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、１−ブロモオクタデカン（１．０４７、３．１４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４−Ｏ−アルキル−ベンゾエート合成の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス淡黄色固体（１．１３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、９９％）として得た。
【０２０９】
ベンジル化の一般手順：ベンゾエート（１当量）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２〜３当量）、臭化ベンジル（１．２〜３当量）、およびＴＢＡＩ（０．０３〜０．１当量）を添加した。得られた混合物を１８時間還流し、室温に冷却し、真空濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４：１（ｖ／ｖ））を使用して精製した。
【０２１０】
２，４−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸メチル
【０２１１】
【化３１】
2021501791.tif 000035
【０２１２】
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．４１ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をベンジル化の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス黄色固体（３７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、９４％）として得た。
【０２１３】
２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−メチル安息香酸エチル
【０２１４】
【化３２】
2021501791.tif 000036
【０２１５】
２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．４７ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）をベンジル化の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス白色固体（５６６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、９８％）として得た。
【０２１６】
２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル
【０２１７】
【化３３】
2021501791.tif 000037
【０２１８】
２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（２９０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．２６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をベンジル化の一般手順に供することによって、表題化合物を淡黄色油（４２２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９７％）として得た。
【０２１９】
２−（ベンジルオキシ）−４−ブトキシ安息香酸メチル
【０２２０】
【化３４】
2021501791.tif 000038
【０２２１】
４−ブトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．２１ｍｍｏｌ、１．７３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をベンジル化の一般手順に供することによって、表題化合物を白色結晶固体（３１２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、９２％）として得た。
【０２２２】
２−（ベンジルオキシ）−４−ヘプチルオキシ安息香酸メチル
【０２２３】
【化３５】
2021501791.tif 000039
【０２２４】
４−（ヘプチルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．１５ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をベンジル化の一般手順に供することによって、表題化合物（３１８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、８８％）を無色油として単離した。
【０２２５】
２−（ベンジルオキシ）−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル
【０２２６】
【化３６】
2021501791.tif 000040
【０２２７】
２−ヒドロキシ−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．１２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をベンジル化の一般手順に供することによって、表題化合物（２９６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、９８％）をアモルファス灰白色固体として単離した。
【０２２８】
２−（ベンジルオキシ）−６−メチル−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸エチル
【０２２９】
【化３７】
2021501791.tif 000041
【０２３０】
２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸エチル（０．９５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．３８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をベンジル化の一般手順に供することによって、表題化合物（６２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５４％）をアモルファス固体として単離した。
【０２３１】
エステル加水分解の一般手順：ベンゾエートのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を終夜還流した。反応が（ＴＬＣにより計測して）完了したら、過剰のＭｅＯＨを真空除去した。得られた懸濁液を水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０２３２】
２−（ベンジルオキシ）−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸（４ａ）
【０２３３】
【化３８】
2021501791.tif 000042
【０２３４】
２−（ベンジルオキシ）−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル（２６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス淡橙色固体（１７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６５％）として得た。
【０２３５】
２−（ベンジルオキシ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（４ｂ）
【０２３６】
【化３９】
2021501791.tif 000043
【０２３７】
２−（ベンジルオキシ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸メチル（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス淡黄色固体（４３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、８９％）として得た。
【０２３８】
２−（ベンジルオキシ）−４−ブトキシ安息香酸（４ｃ）
【０２３９】
【化４０】
2021501791.tif 000044
【０２４０】
２−ビス（ベンジルオキシ）−４−ブトキシ安息香酸メチル（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス白色固体（２６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、８７％）として得た。
【０２４１】
２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（４ｄ）
【０２４２】
【化４１】
2021501791.tif 000045
【０２４３】
２−ビス（ベンジルオキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル（５１１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物を淡黄色固体（４５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、９３％）として得た。
【０２４４】
２，４−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸（４ｅ）
【０２４５】
【化４２】
2021501791.tif 000046
【０２４６】
２，４−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（４３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス灰白色固体（３８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、９３％）として得た。
【０２４７】
４−（オクタデシルオキシ）安息香酸（５ａ）
【０２４８】
【化４３】
2021501791.tif 000047
【０２４９】
４−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル（９６２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス白色固体（６３８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６９％）として得た。
【０２５０】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（５ｂ）
【０２５１】
【化４４】
2021501791.tif 000048
【０２５２】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸メチル（３５３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス白色固体（２８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、８４％）として得た。
【０２５３】
２−（ベンジルオキシ）−６−メチル−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸（６ａ）
【０２５４】
【化４５】
2021501791.tif 000049
【０２５５】
２−（ベンジルオキシ）−６−メチル−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸エチル（５９８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス灰白色固体（４９４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、８７％）として得た。
【０２５６】
２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−メチル安息香酸（６ｂ）
【０２５７】
【化４６】
2021501791.tif 000050
【０２５８】
２，４−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸エチル（５９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をベンゾエート加水分解の一般手順に供することによって、表題化合物をアモルファス灰白色固体（５１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、９４％）として得た。
本発明の化合物の調製
エステル化の一般手順：ジオール７（１当量）およびカルボン酸（４．５当量）をトルエン（２回×２０〜４０ｍＬ／ｍｍｏｌ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（１０〜２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（６．５〜６．６当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。追加の試薬を必要に応じて添加した。それらについては、個々の手順で詳述する。反応が（ＴＬＣ分析により計測して）完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０２５９】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（２−ベンジルオキシ−４−オクタデシルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８ａ）
【０２６０】
【化４７】
2021501791.tif 000051
【０２６１】
ジオール７（５５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、酸４ａ（１３６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。１８時間後に、４ａの追加の一部分（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加してから、一般手順を続けた。得られた残渣をグラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１９：１−９：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色油（７５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、６６％）として得た。Ｒｆ＝０．５６（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、７：３（ｖ／ｖ））；［α］１７．２Ｄ＝＋５９．６（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２６２】
【数１】
2021501791.tif 000052
【０２６３】
ＩＲ（膜）：２９２２、２８５２、１７２３、１６０６、１４５４、１２４４、１０６９、１０２８、９９７、７３２、６９６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ１１８Ｈ１５０Ｏ１７＋ＮＨ４］＋の計算値：１８５７．１２１１；実測値：１８５７．１２２３。
【０２６４】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（２−ベンジルオキシ−４−ヘプチルオキシベンゾエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８ｂ）
【０２６５】
【化４８】
2021501791.tif 000053
【０２６６】
ジオール７（１１４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、酸４ｂ（１９９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６１ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた油をグラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、９：１−５：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色油（１３８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、７０％）として得た。Ｒｆ＝０．３６（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４：１（ｖ／ｖ））；［α］２１．１Ｄ＝＋７４．６（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２６７】
【数２】
2021501791.tif 000054
【０２６８】
ＩＲ（膜）：３０３１、２９２８、２８５７、１７２２、１６０６、１５７４、１５２４、１４９８、１４５４、１４３２、１３７８、１２４３、１０７０、１０７０、９９７、７３４、６９６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ９６Ｈ１０６Ｏ１７＋ＮＨ４］＋の計算値：１５４８．７７７４；実測値：１５４８．７７８２。
【０２６９】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（２−ベンジルオキシ−４−ブトキシベンゾイル）−α，α−Ｄ−トレハロース（８ｃ）
【０２７０】
【化４９】
2021501791.tif 000055
【０２７１】
ジオール７（１０３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、酸４ｃ（１５８ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．５ｍＬ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣をグラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、９：１−１７：３（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を透明な油（１０３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、６１％）として得た。Ｒｆ＝０．６７（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、１９：１（ｖ／ｖ））；［α］１６Ｄ＝＋７５（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２７２】
【数３】
2021501791.tif 000056
【０２７３】
ＩＲ（膜）：２９３２、２８７２、１７２２、１６０６、１４９８、１４５４、１４３３、１０７０、６９７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ９０Ｈ９４Ｏ１７＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：１４４７．６５６４；実測値：１４４７．６５９２。
【０２７４】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８ｄ）
【０２７５】
【化５０】
2021501791.tif 000057
【０２７６】
ジオール７（１４９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、酸４ｄ（１９６ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。１８時間後に、４ｄの追加の一部分（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加してから、一般手順を続けた。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、９：１−３：１（ｖ／ｖ））および親油性セファデックス（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１：１（ｖ／ｖ））を使用して精製して、表題化合物を無色油（１５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、６５％）として得た。Ｒｆ＝０．６０（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：１（ｖ／ｖ））；［α］１８Ｄ＝＋７９（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２７７】
【数４】
2021501791.tif 000058
【０２７８】
ＩＲ（膜）：３０３１、２９３４、１７２２、１６０８、１５７５、１４９８、１４４３、１４３０、１３８０、１３２７、１２４８、１１４７、１０２８、７３５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ８４Ｈ８２Ｏ１７＋ＮＨ４］＋のｍ／ｚ計算値：１３８０．５８９０；実測値：１３８０．５９４６。
【０２７９】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８ｅ）
【０２８０】
【化５１】
2021501791.tif 000059
【０２８１】
ジオール７（１３６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、酸４ｅ（２３１ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１７：３（ｖ／ｖ））および親油性セファデックス（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１：１（ｖ／ｖ））により、残渣を精製して、表題化合物を無色油（１３６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、５８％）として得た。Ｒｆ＝０．６３（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２４：１（ｖ／ｖ））；［α］１８．４Ｄ＝＋５５．８（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２８２】
【数５】
2021501791.tif 000060
【０２８３】
ＩＲ（膜）：３０３０、２８７０、１７２１、１６０６、１５７５、１４９８、１４５４、１２４３、１２１３、１１７５、１０７０、１０２７、９９７、８３６、７３４、６９６ｃｍ−１  ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ９６Ｈ９０Ｏ１７＋ＮＨ４］＋のｍ／ｚ計算値：１５３２．６５１６；実測値：１５３２．６５７９。
【０２８４】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（４−オクタデシルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８ｆ）
【０２８５】
【化５２】
2021501791.tif 000061
【０２８６】
ジオール７（３００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、酸５ａ（５９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１９：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を淡黄色油（４４２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、８０％）として得た。Ｒｆ＝０．７（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、９：１（ｖ／ｖ））；［α］２３Ｄ＝＋５５（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２８７】
【数６】
2021501791.tif 000062
【０２８８】
ＩＲ（膜）：２９２２、２８５２、１７１６、１６０５、１４５４、１２７３、１１６６、１０９６、１０７０、９９６、６９５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ１０４Ｈ１３８Ｏ１７＋ＮＨ４］＋の計算値：１６４５．０３７４；実測値：１６４５．０３７３。
【０２８９】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８ｇ）
【０２９０】
【化５３】
2021501791.tif 000063
【０２９１】
ジオール７（８９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酸５ｂ（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：０−１７：３（ｖ／ｖ））を使用して精製して、表題化合物を無色油（１０９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、８３％）として得た。Ｒｆ＝０．５（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４：１（ｖ／ｖ））；［α］２３Ｄ＝＋６７（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２９２】
【数７】
2021501791.tif 000064
【０２９３】
ＩＲ（膜）：３０６４、３０３１、２９２７、２８５６、１７１５、１６０５、１５１０、１４５４、１２５２、１１６６、８４６、７３４、６９６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ８２Ｈ９８ＮＯ１５］＋の計算値：１３３６．６９３１；実測値：１３３６．６８７０。
【０２９４】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（２−ベンジルオキシ−６−メチル−４−オクタデシルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８ｈ）
【０２９５】
【化５４】
2021501791.tif 000065
【０２９６】
ジオール７（１１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酸６ａ（２９０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。１８時間後に、８ｈの追加の一部分（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加してから、一般手順を続けた。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１９：１−９：１（ｖ／ｖ））を使用して精製して、表題化合物を無色油（１６６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、６８％）として得た。Ｒｆ＝０．８３（ＣＨ２Ｃｌ２）；［α］２２．４Ｄ＝＋４７．５（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２９７】
【数８】
2021501791.tif 000066
【０２９８】
ＩＲ（膜）：２９２３、２８５３、１７２８、１６０４、１４９９９７、１３７５、１３２７、１２６２、１１６４、１０９３、１０７１、９９８、７３４、６９６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ１２０Ｈ１５４Ｏ１７＋Ｈ］＋の計算値：１８６８．１２５９；実測値：１８６８．１２７５。
【０２９９】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（２，４−ベンジルオキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８ｉ）
【０３００】
【化５５】
2021501791.tif 000067
【０３０１】
ジオール７（１６６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、酸６ｂ（２９５ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．５ｍＬ）を、エステル化の一般手順に記載されている条件に供した。１８時間後に、６ｂの追加の一部分（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１８時間後に、６ｂ（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加してから、一般手順を続けた。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：０−４：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を無色油（１５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、５２％）として得た。Ｒｆ＝０．７６（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：１（ｖ／ｖ））；［α］２３Ｄ＝＋６７．８（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０３０２】
【数９】
2021501791.tif 000068
【０３０３】
ＩＲ（膜）：３０３１、２９２６、２８７１、１７２７、１６０３、１４９７、１４５４、１３７２、１３２６、１２６４、１１５９、１０９２、１０７１、９９７、７３５、６９７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ９８Ｈ９４Ｏ１７＋ＮＨ４］＋の計算値：１５６０．６８２９；実測値：１５６０．６８９４。
【０３０４】
脱ベンジル化の一般手順：ベンジルで保護されたトレハロースジエステル（１当量）をＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））に溶解した溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。反応混合物にＨ２ガスを終夜通気した。反応が（ＴＬＣにより計測して）完了した後、懸濁液をピリジンに希釈し、セライト濾過した。
【０３０５】
６，６’−ジ−Ｏ−（２−ヒドロキシ−４−オクタベンジルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（９ａ）
【０３０６】
【化５６】
2021501791.tif 000069
【０３０７】
ベンジルで保護されたトレハロース８ａ（１４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを、脱ベンジル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１：０−９：１（ｖ／ｖ））および親油性セファデックス（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１：１（ｖ／ｖ））を使用して精製して、表題化合物をアモルファス白色固体（５８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６８％）として得た。Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ）；［α］２１．６Ｄ＝＋５２（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０３０８】
【数１０】
2021501791.tif 000070
【０３０９】
ＩＲ（膜）：３４０３、２９１７、２８４９、１６９８、１６６２、１５０４，１３９５、１２５２、１１５１、１０９５、１０７５、１０１７、９８７、８０４、７７０、６７２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６２Ｈ１０３Ｏ１７＋Ｈ］＋の計算値：１１１９．７１９０；実測値１１１９．７１６９。
【０３１０】
６，６’−ジ−Ｏ−（４−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（９ｂ）
【０３１１】
【化５７】
2021501791.tif 000071
【０３１２】
ベンジルで保護されたトレハロース８ｂ（１３８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８３ｍｇ）を、脱ベンジル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４：１−９：１（ｖ／ｖ））を使用して精製して、表題化合物をアモルファス白色固体（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、８３％）として得た。Ｒｆ＝０．７６（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４：１（ｖ／ｖ））；［α］２０Ｄ＝＋４６．０（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０３１３】
【数１１】
2021501791.tif 000072
【０３１４】
ＩＲ（膜）：３３４０、２９２６、２８５６、１６６８、１１５２、９９１、７７７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ４０Ｈ５８Ｏ１７＋Ｈ］＋の計算値：８１１．３７４７；実測値：８１１．３７６１。
【０３１５】
６，６’−ジ−Ｏ−（２−ヒドロキシ−４−ブトキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（９ｃ）
【０３１６】
【化５８】
2021501791.tif 000073
【０３１７】
ベンジルで保護されたトレハロース８ｃ（８２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４９ｍｇ）を、脱ベンジル化の一般手順に記載されている条件に供した。粗材料を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１：１−１７：３（ｖ／ｖ））により精製し、表題化合物がアモルファス白色固体（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、８６％）として得られた。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ）；［α］２０Ｄ＝＋６９．８（ｃ＝１、ピリジン）；
【０３１８】
【数１２】
2021501791.tif 000074
【０３１９】
ＩＲ（膜）：３２９３、２９５９、１６６８、１６２２、１５８０、１５０４、１３５１、１２４９、１１５１、１０８４、９９１、７７６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ４３Ｈ４６Ｏ１７＋Ｈ］＋の計算値：７２７．２８１３；実測値：７２７．２８１３。
【０３２０】
６，６’−ジ−Ｏ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（９ｄ）
【０３２１】
【化５９】
2021501791.tif 000075
【０３２２】
ベンジルで保護されたトレハロース８ｄ（８６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５２ｍｇ）を、脱ベンジル化の一般手順に供した。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１：０−９：１（ｖ／ｖ））により精製し、表題化合物がアモルファス白色固体（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、６２％）として得られた。Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４：１（ｖ／ｖ））；［α］２０Ｄ＝＋１０３．６（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
【０３２３】
【数１３】
2021501791.tif 000076
【０３２４】
ＩＲ（膜）：３２５８、２９１９、１６６４、１６２２、１５０４、１４４１、１３５１、１２４９、１１４９、９８８、８０３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ２８Ｈ３４Ｏ１７＋Ｎａ］＋の計算値：６６５．１６８８；実測値：６６５．１７１５。
【０３２５】
６，６’−ジ−Ｏ−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（９ｅ）
【０３２６】
【化６０】
2021501791.tif 000077
【０３２７】
ベンジルで保護されたトレハロース８ｅ（５８．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３５ｍｇ）を、脱ベンジル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４：１−４：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を灰白色固体（２１．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、９２％）として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、１：４（ｖ／ｖ））；［α］２０Ｄ＝＋３２．８（ｃ＝０．２５、ピリジン）；
【０３２８】
【数１４】
2021501791.tif 000078
【０３２９】
ＩＲ（膜）：３２３２、２９２６、１６５７、１６２２、１４５４、１３９３、１３４０、１２５９、１１４７、１０９４、１０７５、１０４３、１０１８、９７７、７７２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ２６Ｈ４０Ｏ１７＋ＮＨ４］＋の計算値：６３２．１８２１；実測値：６３２．１８２２。
【０３３０】
６，６’−ジ−Ｏ−（４−オクタデシルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（９ｆ）
【０３３１】
【化６１】
2021501791.tif 000079
【０３３２】
ベンジルで保護されたトレハロース８ｆ（１２２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７３ｍｇ）を、脱ベンジル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１：１−４：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物をアモルファス灰白色固体（４２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、５１％）として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ）  ［α］２０．０Ｄ＝＋６７．８（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０３３３】
【数１５】
2021501791.tif 000080
【０３３４】
ＩＲ（膜）：３４２８、２９１７、２８５０、１７１０、１６８６、１６０７、１５１１、１４６９、１２５４、１１６８、１１００、１０７７、１０５２、１０３６、１０２１、７６９ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６２Ｈ１０２Ｏ１５＋Ｎａ］＋の計算値：１１０９．７１１１；実測値：１１０９．７１３９。
【０３３５】
６，６’−ジ−Ｏ−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（９ｇ）
【０３３６】
【化６２】
2021501791.tif 000081
【０３３７】
ベンジルで保護されたトレハロース８ｇ（８７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５９ｍｇ）を、脱ベンジル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；１：１−４：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物をアモルファス白色固体（３７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、７３％）として得た。Ｒｆ＝０．５８（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、４：１（ｖ／ｖ））；［α］２０．０Ｄ＝＋６２．０（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０３３８】
【数１６】
2021501791.tif 000082
【０３３９】
ＩＲ（膜）：３３２７、２９１８、２８５０、１７１４、１６０６、１５８５、１４６７、１３６０、１２５４、１１４９、１０８０、１０４２、９８５、７７０ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ４０Ｈ５８Ｏ１５＋ＮＨ４］＋の計算値：７９６．４１１９；実測値：７９６．４１３４。
【０３４０】
６，６’−ジ−Ｏ−（４−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（９ｈ）
【０３４１】
【化６３】
2021501791.tif 000083
【０３４２】
ベンジルで保護されたトレハロース８ｈ（１３３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）を、脱ベンジル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１：１−９：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を白色固体（５６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、６９％）として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ）；［α］２０．８Ｄ＝＋３９（ｃ＝０．５、ピリジン）；
【０３４３】
【数１７】
2021501791.tif 000084
【０３４４】
ＩＲ（膜）：３３９０、２９１６、２８４９、１６２６、１６１３、１５７３、１４６８、１２９６、１１０３、９８５、７９５、６９５、６０２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６４Ｈ１０６Ｏ１７＋Ｈ］＋の計算値：１１４７．７５０３；実測値：１１４７．７４９７。
【０３４５】
ブラルテミシン（９ｉ）
【０３４６】
【化６４】
2021501791.tif 000085
【０３４７】
ベンジルで保護されたトレハロース８ｉ（８６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を、脱ベンジル化の一般手順に記載されている条件に供した。得られた残渣を、グラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、９：１：０．１−１７：３：０．１（ｖ／ｖ／ｖ））および親油性セファデックス（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１：１（ｖ／ｖ））により精製して、９ｉをアモルファス淡黄色固体（３２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、８９％）として得た。Ｒｆ＝０．６６（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、１：４（ｖ／ｖ））；［α］２０Ｄ＝＋６７（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）；
【０３４８】
【数１８】
2021501791.tif 000086
【０３４９】
ＩＲ（膜）：３３６３、２９３５、１６１９、１５０４、１３７６、１２６１、１２０５、１１５５、１１００、１０７６、１０４６、９９４、７９８、６９６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ２８Ｈ３４Ｏ１７＋Ｈ］＋の計算値：６４３．１８６９；実測値：６４３．１８６６。
【０３５０】
上記の技法を使用して、異なる脂質長を有する一連の４−Ｏ−アルキル、デスメチルおよびデヒドロキシブラルテミシン誘導体を調製した。４−Ｏ−アルキル基の長さを変更するために、以下のスキーム１の通り長（Ｃ１８）、中（Ｃ７）および短（Ｃ４またはＣ１）アルキル鎖を組み込んで、一連の４−アルコキシ−安息香酸誘導体を調製した。
【０３５１】
【化６５】
2021501791.tif 000087
【０３５２】
スキーム１．試薬および条件  ａ）ＣＨ３（ＣＨ２）１７Ｂｒ／ＴＢＡＩ、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｉ、ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｉ、またはＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流；ｂ）ＢｎＢｒ、ＴＢＡＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流；ｃ）ＮａＯＨ（５Ｍ）、ＭｅＯＨ、還流。各ベンゾエートの全収率を括弧内に報告する。
【０３５３】
この目的のために、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（４）の４位を選択的にアルキル化して、ベンジル保護およびエステル加水分解を行って、３ステップにわたって高い〜優れた収率（５０〜８７％）で安息香酸誘導体４ａ〜ｅを得た。次いで、置換パターンの芳香族環に対する効果について、４−ヒドロキシ安息香酸５の長いおよび中程度の長さのアルキル基によるアルキル化、次に加水分解を行って、２−デオキシ−誘導体５ａおよび５ｂを再び高収率（６２〜７９％）で提供することにより考察した。最後に、ブラルテミシンで見られる核となる芳香族残基である２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル（６）のアルキル化、次に、２位のベンジル化およびエステル基の加水分解を行うことにより、ベンジルで保護されたアルコキシベンゾエート６ａが得られた。さらに、ブラルテミシンの全合成の途中(en route)で６をジベンジル化し、加水分解した（→６ｂ）。
【０３５４】
上記の安息香酸を用いて、文献の手順（Ｋｈａｎら、２００１年）に従って３ステップで調製された部分保護トレハロース７のエステル化により、最終糖脂質を組み立てた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でエステル化反応を行い、所望のベンジルで保護されたトレハロースジエステル８ａ〜ｉを高い収率で得た（表１）。次いで、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒およびＨ２を使用する網羅的脱ベンジル化により、ブラルテミシン（９ｉ）および類似体９ａ〜ｈを高い〜優れた収率で得た。
【０３５５】
【表１】
2021501791.tif 000088
【０３５６】
実施例２
ｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅの結合および活性化
最初に、実施例１で調製した合成ブラルテミシン類似体がヒトとマウスの両方のＭｉｎｃｌｅに結合する能力について、酵素結合性免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）で可溶性Ｍｉｎｃｌｅ−Ｉｇ融合タンパク質を使用して試験した（図１ａ）。
【０３５７】
ここで、親油性基を欠いている化合物、すなわち４’−Ｏ−メチル−デスメチル−ブラルテミシン（９ｄ）、デスメチル−ブラルテミシン（９ｅ）、およびブラルテミシン（９ｉ）は、短い脂質を含む４’−Ｏ−ブチル−デスメチル−ブラルテミシン（９ｃ）と共に、ｈＭｉｎｃｌｅ−ＩｇともｍＭｉｎｃｌｅ−Ｉｇともあまり結合しなかった。比較すると、Ｃ１８を含む類似体９ａ、９ｆ、および９ｈとＣ７脂質尾部を含む類似体（９ｂおよび９ｇ）は、ヒトおよびマウスの両方の融合タンパク質に対して良好な結合を示した。
【０３５８】
実施例３
ＮＦＡＴ−Ｍｉｎｃｌｅレポーター細胞の活性化
実施例１で観察されたＭｉｎｃｌｅ結合が細胞活性化と相互関係があるかどうかを決定するために、ＦｃＲγと結合している(coupled)ｍＭｉｎｃｌｅまたはｈＭｉｎｃｌｅを発現する活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）−緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）レポーター細胞を、ＴＤＭ、ＴＤＢ、ブラルテミシン（９ｉ）、または類似体９ａ〜９ｈでコートしたプレートを使用して刺激した。
【０３５９】
レポーター細胞の活性化を、フローサイトメトリーにより監視されるＧＦＰの産生により測定した（図１ｂおよび１ｃ）。
Ｃ１８脂質を組み込んでいる本発明の化合物（９ａ、９ｆ、および９ｈ）は、マウスおよびヒトの両方のＭｉｎｃｌｅ  ＮＦＡＴ−ＧＦＰレポーター細胞を用量依存的に強力に活性化し、一方、Ｃ７含有類似体（９ｂおよび９ｇ）も、ｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅ  ＮＦＡＴＧＦＰレポーター細胞を活性化したが、その程度はＣ１８類似体より低かった。
【０３６０】
Ｃ４類似体（９ｃ）は、高リガンド濃度でのみｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅを活性化することができたが、非脂質付加類似体９ｅおよびブラルテミシン（９ｉ）は、ｍＭｉｎｃｌｅを有意に活性化することはなく、９ｄは、高リガンド濃度でｈＭｉｎｃｌｅの活性化をわずかに示しただけであった。
【０３６１】
これらの知見は、リガンド結合がＭｉｎｃｌｅ活性化と必ずしも相互関係があるとは言えないということを例示する。リガンド結合とＭｉｎｃｌｅ活性化の間に直接相関性がない理由は不明であるが、機能的受容体がリガンド結合時に立体構造変化する可能性があり、受容体活性化状態および受容体−リガンド親和性が変化することもある。
【０３６２】
これらの知見は、ｍＭｉｎｃｌｅおよびｈＭｉｎｃｌｅの配列が高度保存されているにもかかわらず、ｈＭｉｎｃｌｅとｍＭｉｎｃｌｅの間の微妙な種特異的差異も明らかにする。それにもかかわらず、すべての試験濃度で、９ａは、ｈＭｉｎｃｌｅを最も活性化することができた。
【０３６３】
実施例４
ＧＭ−ＣＳＦ  ＢＭＤＭの活性化
実施例１で調製したブラルテミシン類似体がＡＰＣを誘導して、炎症性サイトカインを産生する能力を検査して、受容体と候補リガンドとの相互作用をより生理的学的な環境において評価した。
【０３６４】
最初に、化合物がＧＭ−ＣＳＦ  ＢＭＤＭを活性化する能力を、リガンドコートプレートアッセイで炎症性サイトカインＴＮＦ、ＩＬ−６、およびＩＬ−１βならびにケモカインＭＩＰ−２の分泌を監視することによって決定した（図２）。
【０３６５】
図示するように、ＢＭＤＭをＣ１８ブラルテミシン誘導体（９ａ、９ｆおよび９ｈ）で刺激することにより、ＴＤＢおよびＴＤＭと同様に、すべてのサイトカインおよびＭＩＰ−２の著しい産生がもたらされた。Ｃ７−誘導体（９ｂおよび９ｇ）は、ＭＩＰ−２、ＩＬ−１β、ＴＮＦ、およびＩＬ−６のわずかな産生をもたらし、一方Ｃ４ブラルテミシン誘導体（９ｃ）は、ＭＩＰ−２を誘導したが、ＴＮＦ、ＩＬ−６、およびＩＬ−１βを誘導しなかった。
【０３６６】
非脂質付加誘導体（９ｄおよび９ｅ）およびブラルテミシン自体（９ｉ）は、測定されたサイトカインのいずれの産生も誘導しなかった。
Ｍｉｎｃｌｅの非存在下では、合成リガンドに応答したＭＩＰ−２、ＩＬ−１β、ＴＮＦ、およびＩＬ−６の産生は消失した。これは、Ｍｉｎｃｌｅが、親油性ブラルテミシン誘導体によるＢＭＤＭ活性化を媒介することに関与する主要な受容体であることを示唆する。
【０３６７】
実施例５
インビトロにおけるＴｈ１／Ｔｈ１７誘導性アジュバント活性
Ｔｈ１／Ｔｈ１７アジュバントとしてのＣ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ）の潜在能力を評価するために、ＯＶＡ特異的ＯＴ−ＩＩ  ＴＣＲ  Ｔｇマウス由来のＧＭ−ＣＳＦ  ＢＭＤＭおよびＴ細胞を、ＴＤＭ（０．０１ｎｍｏｌ／ウェル）、ＴＤＢ（０．０１ｎｍｏｌ／ウェル）、またはＣ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ、０．０１ｎｍｏｌ／ウェル）でコートしたプレートで共培養した。細胞をＯＶＡ（０、０．１、および１μＭ）で刺激し、４８時間後に、上澄みを収集した。増強された宿主防御反応を示す重要なＴｈ１サイトカインＩＦＮ−γおよびＴｈ１７サイトカインＩＬ−１７のレベルをＥＬＩＳＡ（図３）により測定した。９ａによって、ＩＬ−１７のＯＶＡ特異的産生が、ＴＤＭおよびＴＤＢより少ない程度ではあるものの有意に増大された。しかし、ＩＦＮ−γの抗原特異的分泌は、９ａでの処理では増強されなかった。
【０３６８】
実施例６
インビボにおけるＴｈ１刺激性アジュバント活性
次いで、遅延型過敏反応免疫化プロトコルを使用して、化合物９ａをインビボで評価して、Ｔｈ１抗原特異的応答を誘導するその能力を確認した。この目的のために、４群のＣ５７ＢＬ／６マウスを、ＯＶＡのみ、ＯＶＡ＋Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ）、ＯＶＡ＋ＴＤＢを含有するまたはＯＶＡを含有しない水中油型乳濁液(emulsion)の皮下注射により免疫した。７日後に、マウスにＯＶＡ（一足蹠当たり１００μｇ）を負荷し、さらに７日後に、脾細胞を単離し、３つの濃度（１０、３０、または１００μｇ／ｍＬ）のＯＶＡで再刺激した。免疫応答は、足蹠腫脹、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７の産生（図４ｂ）、Ｔ細胞増殖（図４ａ）、ならびに抗体価（図４ｃ）を決定することによって測定した。９ａもＴＤＢも、足蹠腫脹もＩＬ−１７産生も誘導しなかったが、Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ）を使用するマウスの免疫化により、異なるＴｈ１プロファイルを有する分極免疫応答が生じた。９ａをアジュバントとして使用すると、抗原特異的ＩＦＮ−γ産生の増加に向かう傾向がすべてのＯＶＡ濃度で観察され、１００μｇ／ｍＬの抗原で再刺激すると、サイトカイン産生が有意に増強した。これとは対照的に、ＭｉｎｃｌｅアゴニストのＴＤＢは、試験したＯＶＡ濃度のいずれでもＩＦＮ−γの著しい増加を導かなかった。Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ）を投与したマウスからは、ＯＶＡ単独を投与したマウスと比べて有意に多数の脾細胞も観察された（図４ａ）。さらに、ＯＶＡ再刺激濃度のすべてにおいて、Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ）はＴＤＢと比べて、細胞数が有意に増加した。これらのインビボアッセイにおけるＴＤＢの限られた効能は、最初に驚くべきことであった。しかし、ＴＤＢのアジュバント活性を検討する研究は、大部分がＴＤＢ：ＤＤＡ（ＣＡＦ０１）リポソーム系に焦点を合わせたものであった（Ｇｒａｍら、２００９年）。したがって、Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ）がＴｈ１免疫応答の増強を導く能力は、さらに一層著しかった。この全免疫プロファイルも免疫マウスによる抗体産生に反映された。Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ）およびＴＤＢは、ＩｇＧ抗体の産生を高めたが、Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒでのみ抗体産生が有意に増加した。産生された抗体の下位クラスに目を向けると、Ｔｈ１関連下位クラスＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ２ｃもＴｈ２関連ＩｇＧ１も、Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒおよびＴＤＢで増加を示した。高いＩｇＧ２ｃ：ＩｇＧ１比は、通常はＴｈ１応答と関連し、より低い比はＴｈ２応答に関連する。Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒで免疫したマウスにおけるＩｇＧ２ｃの産生は、ＯＶＡ単独と比べて３倍増加した。これは、Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒがＴｈ１バイアス免疫応答を誘導するという証拠を提供する。結論として、Ｃ１８ｄＭｅＢｒａｒ（９ａ）は、抗体産生を増強する能力に関してＴＤＢに定性的に似ているが、より強いＴｈ１免疫応答を導く。
【０３６９】
実施例７
本発明の別の化合物の調製
出発物質の調製
２−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル
【０３７０】
【化６６】
2021501791.tif 000089
【０３７１】
アセトン（２５ｍＬ）中２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモオクタデカン（１．５５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を還流させながら終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を減圧下で濃縮し、残存する残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を灰白色固体（３８３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２９％）として得た。
【０３７２】
２−（オクタデシルオキシ）安息香酸
【０３７３】
【化６７】
2021501791.tif 000090
【０３７４】
２−（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル（３８３ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５ｍＬ、５Ｍ）を添加し、得られた混合物を終夜還流した。翌日、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物をアモルファス灰白色固体（３３８、０．８６５ｍｍｏｌ、９１％）として得た。
【０３７５】
３−（オクタデシルオキシ）安息香酸エチル
【０３７６】
【化６８】
2021501791.tif 000091
【０３７７】
アセトン（２５ｍＬ）中３−ヒドロキシ安息香酸エチル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモオクタデカン（１．５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。反応混合物を真空濃縮し、残存する残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−１７：３（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を灰白色固体（１．０９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、８６％）として得た。
【０３７８】
３−オクタデシルオキシ安息香酸
【０３７９】
【化６９】
2021501791.tif 000092
【０３８０】
３−（オクタデシルオキシ）安息香酸エチル（５９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ溶液（５Ｍ、６ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、指定の化合物を灰白色固体（５０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、９１％）として得た。
【０３８１】
３，５−ビス（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル
【０３８２】
【化７０】
2021501791.tif 000093
【０３８３】
３，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２０８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、１−ブロモオクタデカン（８８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（３９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。翌日、１−ブロモオクタデカンのさらに一部分（１４６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流させながらさらに１２時間撹拌しておいた。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（４１３ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、５０％）として得た。
【０３８４】
３，５−ビス（オクタデシルオキシ）安息香酸
【０３８５】
【化７１】
2021501791.tif 000094
【０３８６】
３，５−ビス（オクタデシルオキシ）安息香酸メチル（４０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５ｍＬ、５Ｍ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。反応混合物を水で希釈し、濃ＨＣｌで（ｐＨ１に）酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を灰白色固体（２２０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、５６％）として得た。
【０３８７】
３−（４−［ヘキサデシルオキシ］フェニル）プロパン酸メチル
【０３８８】
【化７２】
2021501791.tif 000095
【０３８９】
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（５４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、および１−ブロモヘキサデカン（０．６６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。翌日、１−ブロモヘキサデカンの追加の一部分（０．１ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながらさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−１９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（４５７ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ、６８％）として得た。
【０３９０】
３−（４−［ヘキサデシルオキシ］フェニル）プロパン酸
【０３９１】
【化７３】
2021501791.tif 000096
【０３９２】
３−（４−［ヘキサデシルオキシ］フェニル）プロパン酸メチル（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５．６ｍＬ、５Ｍ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１）、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を灰白色固体（４０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９３％）として得た。
【０３９３】
４−ヘキサデシルオキシケイ皮酸メチル（Methyl 4-hexadecyloxycinnamte）：
【０３９４】
【化７４】
2021501791.tif 000097
【０３９５】
４−ヒドロキシケイ皮酸メチル（４０９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサデカン（１．０５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（７４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流させながら終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−４：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（８１７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、８８％）として得た。
【０３９６】
４−ヘキサデシルオキシケイ皮酸
【０３９７】
【化７５】
2021501791.tif 000098
【０３９８】
４−ヘキサデシルオキシケイ皮酸メチル（Methyl 4-hexadecyloxycinnamte）（３７９ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５ｍＬ、５Ｍ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を灰白色固体（２９１ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、８０％）として得た。
【０３９９】
オクタデシルトリフェニルホスホニウムブロミド
【０４００】
【化７６】
2021501791.tif 000099
【０４０１】
トルエン（２０ｍＬ）中１−ブロモオクタデカン（５．００ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．９３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加により沈澱させた。沈澱物をＥｔ２Ｏで繰り返し洗浄して、表題化合物を薄茶色固体（５．１０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、５７％）として得た。
【０４０２】
（Ｚ）−４−（ノナデカ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル
【０４０３】
【化７７】
2021501791.tif 000100
【０４０４】
新しく蒸留したＴＨＦ（５ｍＬ）中オクタデシルトリフェニルホスホニウムブロミド（５４３ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＢｕＬｉ（０．４６ｍＬ、２Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌しておいた。反応混合物に、アルデヒドの４−ホルミル安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したものを添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌しておいた。翌日、アセトン（５ｍＬ）の添加により、反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）精製して、表題化合物を白色固体（Ｚ：Ｅ  ３：１の混合物、２７６ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、７６％）として得た。
【０４０５】
（Ｚ）−４−（ノナデカ−１−エン−１−イル）安息香酸
【０４０６】
【化７８】
2021501791.tif 000101
【０４０７】
ベンゾエートの４−（ノナデカ−１−エン−１−イル）安息香酸メチル（２７３ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、８ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物をアモルファス白色固体（２４１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、９１％）として得た。
【０４０８】
オクタデカナール
【０４０９】
【化７９】
2021501791.tif 000102
【０４１０】
ＰＣＣ（１．６０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、オクタデカノール（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌しておいた。反応混合物をシリカゲル濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（８４７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、８５％）として得た。
【０４１１】
４−（オクタデシルアミノ）安息香酸エチル
【０４１２】
【化８０】
2021501791.tif 000103
【０４１３】
４−アミノ安息香酸エチル（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、オクタデカナール（６５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．２１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。得られた溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で終夜撹拌しておいた。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（４６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、９３％）として得た。
【０４１４】
４−（オクタデシルアミノ）安息香酸
【０４１５】
【化８１】
2021501791.tif 000104
【０４１６】
安息香酸エチルの４−（オクタデシルアミノ）安息香酸エチル（４６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５．５ｍＬ、５Ｍ）を添加し、得られた懸濁液を終夜還流した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１）、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物をベージュ色固体（３９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、９２％）として得た。
【０４１７】
４−（オクタデシルチオ）安息香酸メチル
【０４１８】
【化８２】
2021501791.tif 000105
【０４１９】
４−メルカプト安息香酸メチル（４６６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、１−ブロモオクタデカン（１．４８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流させながら終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−３：２（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（４６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４０％）として得た。
【０４２０】
４−（オクタデシルチオ）安息香酸
【０４２１】
【化８３】
2021501791.tif 000106
【０４２２】
安息香酸メチルの４−（オクタデシルチオ）安息香酸メチル（４４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５ｍＬ、５Ｍ）を添加し、得られた溶液を終夜還流した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、熱ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物をアモルファス白色固体（４３４ｍｇ、１．０６、定量的）として得た。
【０４２３】
６，６’−ジデオキシ−６，６’−ジヨード−α，α’−トレハロース
【０４２４】
【化８４】
2021501791.tif 000107
【０４２５】
α，α’−トレハロース二水和物（２．０１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）と共蒸発させ、次いでＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、体積を１／３低減した。トリフェニルホスフィン（６．９９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＩ２（５．４１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、体積を１／３にし、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＭｅでｐＨを８に調整した。３０分撹拌した後、混合物をＤｏｗｅｘ−Ｈ＋で中和し、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを真空除去し、得られたスラッジを激しく撹拌した水（８０ｍＬ）に注ぎ込んだ。固体をセライト濾過により除去し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１３０ｍＬ）で抽出した。水性層を濃縮して、黄色残渣を得た。それをＨＰ２０クロマトグラフィー（Ｈ２ＯからＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ、１：１（ｖ／ｖ））によりさらに精製して、表題化合物を白色固体（２．２５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、７５％）として得た。
【０４２６】
６，６’−ジアジド−６，６’−ジデオキシ−α，α’−トレハロース
【０４２７】
【化８５】
2021501791.tif 000108
【０４２８】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中６，６’−ジデオキシ−６，６’−ジヨード−α，α’−トレハロース（２１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１５１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＨＰ２０クロマトグラフィー（Ｈ２ＯからＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ、１：１（ｖ／ｖ））により精製し、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（１３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、８９％）として得た。
【０４２９】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−トリメチルシリル−α，α’−Ｄ−トレハロース
α，α’−Ｄ−トレハロース（５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２回×２５ｍＬ）と共蒸発させ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＢＳＡ（２２．４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．２５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応をイソプロパノール（２ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。Ｋ２ＣＯ３（０．３５９ｇ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌しておいた。反応混合物を真空濃縮し、エーテルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色結晶（５．０２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、５０％）として得た。
【０４３０】
本発明の化合物の調製
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（２−オクタデシルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（５０）：
【０４３１】
【化８６】
2021501791.tif 000109
【０４３２】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α’−Ｄ−トレハロース（９７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および２−（オクタデシルオキシ）安息香酸（１９３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をトルエン（２回×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（１３７ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。翌日、２−（オクタデシルオキシ）安息香酸のさらに一部分（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残っている残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−５：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を透明な油（１５０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、８４％）として得た。Ｒｆ＝０．５１（４：１；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）；［α］２１．０Ｄ＝＋５６（ｃ＝０．１、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０４３３】
【数１９】
2021501791.tif 000110
【０４３４】
ＩＲ（膜）：２９２２、２８５２、１７３５、１４５３、１２９８、１２４４、１０７１、９９８、７５３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ  ［Ｃ１０４Ｈ１３８Ｏ１５＋ＮＨ４］＋の計算値：１６４５．０３７４；実測値：１６４５．０３７５。
【０４３５】
６，６’−ジ−Ｏ−（２−オクタデシルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（４３ａ）：
【０４３６】
【化８７】
2021501791.tif 000111
【０４３７】
ジエステル５０（１４６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８８ｍｇ）を添加した。反応混合物にＨ２ガスを終夜通気した。翌日、反応混合物をピリジンに希釈し、セライト濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１−９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をアモルファス灰白色固体（５６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５７％）として得た。Ｒｆ＝０．６３（９：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）；［α］２０．３Ｄ＝＋８０（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０４３８】
【数２０】
2021501791.tif 000112
【０４３９】
ＩＲ（３２５３、２９１８、２８５０、１７３４、１４４９、１２３８、１０８１、９９２、７５５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６２Ｈ１０２Ｏ１５＋ＮＨ４］＋の計算値：１１０４．７５６２；実測値：１１０４．７５３３。
【０４４０】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（３−オクタデシルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（５１）：
【０４４１】
【化８８】
2021501791.tif 000113
【０４４２】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α’−Ｄ−トレハロース（１０７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および３−オクタデシルオキシ安息香酸（２１２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）をトルエン（２回×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（７ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（１５１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で終夜撹拌した。翌日、３−オクタデシルオキシ安息香酸のさらに一部分（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残っている残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−２２：３（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を透明な油（１７４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、８８％）として得た。Ｒｆ＝０．４０（９：１（ｖ／ｖ）；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）；
【０４４３】
【数２１】
2021501791.tif 000114
【０４４４】
ＩＲ（膜）：２９１８、２８５１、１７２３、１４５４、１２７５、１０９７、１０７１、９９８、７５４、６９７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ１０４Ｈ１３８Ｏ１５＋ＮＨ４］＋の計算値：１６４５．０３７４；実測値：１６４５．０３９９。
【０４４５】
６，６’−ジ−Ｏ−（３−オクタデシルオキシベンゾイル）−α，α’−Ｄ−トレハロース（４３ｂ）：
【０４４６】
【化８９】
2021501791.tif 000115
【０４４７】
ジエステル５１（１１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７４ｍｇ）を添加した。反応混合物にＨ２ガスを終夜通気した。翌日、反応混合物をピリジンに希釈し、セライト濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１−９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をアモルファス灰白色固体（４９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６７％）として得た。Ｒｆ＝０．８３（４：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）；［α］２０．７Ｄ＝＋８０（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０４４８】
【数２２】
2021501791.tif 000116
【０４４９】
ＩＲ（膜）：３３３１、２９１６、２８４９、１６９６、１４９０、１２７９、９４２、７５４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６２Ｈ１０２Ｏ１５＋ＮＨ４］＋の計算値：１１０４．７５５７；実測値：１１０４．７５５５。
【０４５０】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（３，５−ビス（オクタデシルオキシ）ベンゾエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（５５）：
【０４５１】
【化９０】
2021501791.tif 000117
【０４５２】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α’−Ｄ−トレハロース（９７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（オクタデシルオキシ）安息香酸（４７２ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）をトルエン（２回×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（１９４ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で終夜撹拌した。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−２２：３（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を透明な油（１４６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６１％）として得た。Ｒｆ＝０．６９（４：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）；［α］２４．７Ｄ＝＋５８（ｃ＝０．１、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０４５３】
【数２３】
2021501791.tif 000118
【０４５４】
ＩＲ（膜）：２９２１、２８５１、１７２４、１５９５、１４５３、１１６３、１０６９、９９８、７３２ｃｍ−１；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＴＯＦ  ＭＳ  ［Ｃ１４０Ｈ２１０Ｏ１７＋Ｎａ］＋の計算値：２１８６．５４６０；実測値：２１８６．５４７１。
【０４５５】
６，６’−ジ−Ｏ−（３，５−ビス（オクタデシルオキシ）ベンゾエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（４３ｃ）
【０４５６】
【化９１】
2021501791.tif 000119
【０４５７】
５５（１５４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８７ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液にＨ２を終夜通気した。翌日、反応混合物をピリジン（５０ｍＬ）で希釈し、セライト濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体（６２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、５４％）として得た。Ｒｆ＝０．６０（４：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）；［α］２１．４Ｄ＝＋６０（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０４５８】
【数２４】
2021501791.tif 000120
【０４５９】
ＩＲ（膜）：３３４０、２９１６、２８４９、１７１８、１５９５、１４６６、１１６０、９８７、７６４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ９８Ｈ１７４Ｏ１７＋ＮＨ４］＋の計算値：１６４１．３０８９；実測値：１６４１．３１１２。
【０４６０】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］プロパノエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（５９）：
【０４６１】
【化９２】
2021501791.tif 000121
【０４６２】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α’−Ｄ−トレハロース（１３０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および３−（４−［ヘキサデシルオキシ］フェニル）プロパン酸（２５８ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をトルエン（２回×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（７ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（１８７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９：１（ｖ／ｖ））、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）および親油性サイズ排除（１：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  （ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を透明な油（１０２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、４４％）として得た。Ｒｆ＝０．３８（４：１（ｖ／ｖ））、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）；［α］２１Ｄ＝＋５６（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０４６３】
【数２５】
2021501791.tif 000122
【０４６４】
ＩＲ（膜）：２９２３、２８５３、１７３５、１５１２、１２４５、１１０６、１０９６、１０７１、７３３、６９７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ１０６Ｈ１４２Ｏ１５＋ＮＨ４］＋の計算値：１６４５．０３８０；実測値：１６４５．０４０７。
【０４６５】
６，６’−ジ−Ｏ−（３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］プロパノエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（４３ｄ）：
【０４６６】
【化９３】
2021501791.tif 000123
【０４６７】
ジエステル５９（１０３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物にＨ２ガスを終夜通気した。翌日、反応混合物をピリジンに希釈し、セライト濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９：１、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物をアモルファス灰白色固体（４３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、６４％）として得た。Ｒｆ＝０．５６（４：１（ｖ／ｖ））、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）；［α］２７．７Ｄ＝＋５０．６（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０４６８】
【数２６】
2021501791.tif 000124
【０４６９】
ＩＲ（膜）：３３６０、２９１６、２８４９、１７１８、１２９７、９９０、７２１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６２Ｈ１０２Ｏ１５＋ＮＨ４］＋の計算値：１１０４．７５５７；実測値：１１０４．７６０４。
【０４７０】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−トリメチルシリル−６，６’−ジ−Ｏ−（４−ヘキサデシルオキシシンナメート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（６４）：
【０４７１】
【化９４】
2021501791.tif 000125
【０４７２】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−トリメチルシリル−α，α’−Ｄ−トレハロース（１５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および４−ヘキサデシルオキシケイ皮酸（３８８ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）をトルエン（２回×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（６ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（２５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。翌日、４−ヘキサデシルオキシケイ皮酸の追加の一部分（４３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌しておいた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−３：２（ｖ／ｖ））、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）および親油性サイズ排除（１：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を透明な油（１１７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、３４％）として得た。Ｒｆ＝０．７７（４：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）；
【０４７３】
【数２７】
2021501791.tif 000126
【０４７４】
ＩＲ（膜）：２９２０、２８５１、１７１９、１６０３、１２５０、１１７１、１０４６、８４０ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ８０Ｈ１４６Ｏ１５Ｓｉ６＋ＮＨ４］＋の計算値：１５３２．９６１６；実測値：１５３２．９６１０。
【０４７５】
６，６’−ジ−Ｏ−（４−ヘキサデシルオキシシンナメート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（４３ｅ）
【０４７６】
【化９５】
2021501791.tif 000127
【０４７７】
ジエステル６４（１１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、Ｄｏｗｅｘ−Ｈ＋（３５ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌しておいた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−４：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をアモルファス白色固体（３２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４０％）として得た。Ｒｆ＝０．７１（４：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）；［α］２７．６Ｄ＝＋４２．８（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０４７８】
【数２８】
2021501791.tif 000128
【０４７９】
ＩＲ（膜）：３３４２、２９１７、２８５０、１７００、１６０３、１２５０、１１７２、１０１７、８２５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６２Ｈ９８Ｏ１５＋Ｈ］＋の計算値：１０８３．６９８３；実測値：１０８３．６９８１。
【０４８０】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−［４−（ノナデカ−１−エン−１−イル）ベンゾエート］−α，α’−Ｄ−トレハロース（７０）：
【０４８１】
【化９６】
2021501791.tif 000129
【０４８２】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α’−Ｄ−トレハロース（１０５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および４−（ノナデカ−１−エン−１−イル）安息香酸（２０７ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）をトルエン（２回×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（３ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（１５７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌した。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−２３：２（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を透明な油（６５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３４％）として得た。Ｒｆ＝０．５０（４：１、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）；［α］２１Ｄ＝＋６４（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０４８３】
【数２９】
2021501791.tif 000130
【０４８４】
ＩＲ（膜）：２９２３、２８５２、１７３４、１６０７、１４６６、１２７３、１０９７、１０７２、９９８、７４９、６９６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ１０６Ｈ１３８Ｏ１３＋ＮＨ４］＋の計算値：１６３７．０４７６；実測値：１６３７．０４９４。
【０４８５】
６，６’−ジ−Ｏ−［（Ｚ）−４−（ノナデカ−１−エン−１−イル）ベンゾエート］−α，α’−Ｄ−トレハロース（４３ｆ）：
【０４８６】
【化９７】
2021501791.tif 000131
【０４８７】
ジエステル７０（６２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３７ｍｇ）を添加した。反応混合物にＨ２ガスを終夜通気した。１２時間後に、反応混合物を希釈し、セライト濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−９：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を灰白色固体（２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５８％）として得た。Ｒｆ＝０．７６（４：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）；［α］２２．０Ｄ＝＋６０（ｃ＝０．１、ピリジン）；
【０４８８】
【数３０】
2021501791.tif 000132
【０４８９】
ＩＲ（膜）：３３５７、２９１７、２８５０、１７１６、１４６７、１４１５、１２８３、１１０２、１０７７、１０４６、１０１９、７２１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６４Ｈ１０６Ｏ１３＋ＮＨ４］＋の計算値：１１００．７９７２；実測値：１１００．７９９２。
【０４９０】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−６，６’−ジ−Ｏ−（４−（オクタデシルアミノ）ベンゾエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（７６）：
【０４９１】
【化９８】
2021501791.tif 000133
【０４９２】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−ベンジル−α，α’−Ｄ−トレハロース（１０７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および４−（オクタデシルアミノ）安息香酸（２１１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をトルエン（２回×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（３ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（１５１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌した。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−３：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を透明な油（７５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３８％）として得た。Ｒｆ＝０．４６（４：１、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）；［α］２３Ｄ＝＋６６（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０４９３】
【数３１】
2021501791.tif 000134
【０４９４】
ＩＲ（膜）：３３８０、２９２１、２８５２、１７０６、１６０４、１５２７、１４９７、１４１８、１２６７、１１７２、１０９５、１０７０、９９８、７３３、６９６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ１０４Ｈ１４０Ｎ２Ｏ１３＋Ｈ］＋の計算値：１６２６．０４２８；実測値：１６２６．０４９０。
【０４９５】
６，６’−ジ−Ｏ−（４−（オクタデシルアミノ）ベンゾエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（４３ｇ）：
【０４９６】
【化９９】
2021501791.tif 000135
【０４９７】
ジエステル７６（７４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４４ｍｇ）を添加した。反応混合物にＨ２ガスを通気した。４８時間後に、反応混合物をピリジンで希釈し、セライト濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−４：１、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物を灰白色固体（１４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２８％）として得た。Ｒｆ＝０．７１（９：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）；［α］２１．０Ｄ＝＋８０（ｃ＝０．０２５、ピリジン）；
【０４９８】
【数３２】
2021501791.tif 000136
【０４９９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６２Ｈ１０４Ｎ２Ｏ１３＋Ｈ］＋の計算値：１０８５．７６１１；実測値：１０８５．７５８９。
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−トリメチルシリル−６，６’−ジ−Ｏ−（４−［オクタデシルチオ］ベンゾエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（８０）：
【０５００】
【化１００】
2021501791.tif 000137
【０５０１】
２，２’，３，３’，４，４’−ヘキサ−Ｏ−トリメチルシリル−α，α’−Ｄ−トレハロース（１１０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および４−（オクタデシルチオ）安息香酸（３４６ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）をトルエン（２回×５ｍＬ）と共蒸発させ、次いで乾燥トルエン（５ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣＩ（１８６ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０−１９：１、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物を透明な油（１７０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、７７％）として得た。Ｒｆ＝０．５９（９：１（ｖ／ｖ）、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）；［α］２１．６Ｄ＝＋３０（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２；
【０５０２】
【数３３】
2021501791.tif 000138
【０５０３】
ＩＲ（膜）：２９２２、２８５２、１７１８、１５９３、１４５７、１４０１、１２６３、１１４８、１０９９、８６９、８３８、７５７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ８０Ｈ１５０Ｏ１３Ｓ２Ｓｉ６＋ＮＨ４］＋の計算値：１５６８．９４７２；実測値：１５６８．９４９６。
【０５０４】
６，６’−ジ−Ｏ−（４−［オクタデシルチオ］ベンゾエート）−α，α’−Ｄ−トレハロース（４３ｈ）：
【０５０５】
【化１０１】
2021501791.tif 000139
【０５０６】
ジエステル８０（１６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）溶液に、Ｄｏｗｅｘ−Ｈ＋（２３ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌しておいた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。それを、熱ＥｔＯＨから沈殿させた（６０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、５２％）。Ｒｆ＝０．６８（４：１（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）；［α］２２．６Ｄ＝＋６０（ｃ＝０．１、ＣＨ２Ｃｌ２
【０５０７】
【数３４】
2021501791.tif 000140
【０５０８】
ＩＲ（膜）：３３５３、２９１７、２８４９、１７１３、１５９３、１４７０、１４００、１２７５、１１００、１０７７、１０４２、７５９ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ［Ｃ６２Ｈ１０２Ｏ１３Ｓ２＋ＮＨ４］＋の計算値：１１３６．７１００；実測値：１１３６．７１１７。
【０５０９】
Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元およびカップリング反応の一般手順。
０℃でＤＭＦ中６，６’−ジアジド−６，６’−ジデオキシ−α，α’−トレハロースの撹拌溶液（０．０８ｍｍｏｌ／ｍＬ）に、１．０Ｍ  ＰＭｅ３のＴＨＦ溶液（１０当量）および水（６０当量）を添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を蒸留したピリジン（０．０２ｍｍｏｌ／ｍＬ）と２回共蒸発させ、次いで蒸留したピリジン（２回×０．０２ｍｍｏｌ／ｍＬ）に溶解した。この溶液に、カルボン酸（２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）、次いでＨＢＴＵ（２．５当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣を個々の手順に詳述するように精製した。
【０５１０】
６，６’−ジデオキシ−ジ−（４−オクタデシルオキシ−ベンゾイルアミド）−α，α’−トレハロース（４３ｉ）
【０５１１】
【化１０２】
2021501791.tif 000141
【０５１２】
６，６’−ジアジド−６，６’−ジデオキシ−α，α’−トレハロース（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰＭｅ３（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、水（０．１５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、４−オクタデシルオキシ安息香酸（１３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元およびカップリング反応の一般手順に供した。得られた残渣を熱ｔＢｕＯＨ：ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、２：１（ｖ／ｖ））に溶解し、ＨＣｌ（７５ｍＬ、０．１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をピリジン（１０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をグラジエントシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、８５：１５（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を白色固体（８５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５７％）として得た。Ｒｆ＝０．６１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４：１（ｖ／ｖ））；
【０５１３】
【化１０３】
2021501791.tif 000142
【０５１４】
；ＩＲ（膜）：３３２７、２９１５、２８４９、１６２３、１６０７、１５５１、１５０５、１４６７、１３０２、１２５４、１１８２、１１４７、１１０３、１０３５、９９３、８４０ｃｍ−１；
【０５１５】
【数３５】
2021501791.tif 000143
【０５１６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ［Ｃ６２Ｈ１０４Ｎ２Ｏ１３＋Ｈ］＋の計算値：１０８５．７６１１；実測値：１０８５．７６０９。
６，６’−ジデオキシ−ジ−（２−Ｏ−ベンジル−４−オクタデシルオキシ−ベンゾイルアミド）−α，α’−トレハロース
【０５１７】
【化１０４】
2021501791.tif 000144
【０５１８】
６，６’−ジアジド−６，６’−ジデオキシ−α，α’−トレハロース（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰＭｅ３（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、水（０．１７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−４−（オクタデシルオキシ）安息香酸（１９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元およびカップリング反応の一般手順に供した。得られた残渣を熱ｔＢｕＯＨ：ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ、２：１（ｖ／ｖ））に溶解し、ＨＣｌ（１００ｍＬ、０．１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をピリジン（１０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をグラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を白色固体（１９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９３％）として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１（ｖ／ｖ））；
【０５１９】
【化１０５】
2021501791.tif 000145
【０５２０】
；ＩＲ（膜）：３３８７、２９１６、２８４９、１６２８、１６０５、１５４４、１４９８、１４６６、１３９１、１２５７、１１７５、１１４６、１１１０、１０３５、９９６、８４０ｃｍ−１；
【０５２１】
【数３６】
2021501791.tif 000146
【０５２２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ［Ｃ７６Ｈ１１６Ｎ２Ｏ１５＋Ｈ］＋の計算値：１２９７．８４４８；実測値：１２９７．８４４２。
６，６’−ジデオキシ−（２−Ｏ−ベンジル−６−メチル−４−オクタデシルオキシ−ベンゾイルアミド）−α，α’−トレハロース
【０５２３】
【化１０６】
2021501791.tif 000147
【０５２４】
６，６’−ジアジド−６，６’−ジデオキシ−α，α’−トレハロース（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰＭｅ３（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、水（０．１５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、２−Ｏ−ベンジル−６−メチル−オクタデシルオキシ安息香酸（２．１０ｍｇ、０．４１）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ還元およびカップリング反応の一般手順に供した。得られた残渣を熱ｔＢｕＯＨ：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２：１（ｖ／ｖ））に溶解し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７４ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をピリジン（５ｍＬ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をグラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を白色固体（１０４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５９％）として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、８５：１５（ｖ／ｖ））；
【０５２５】
【化１０７】
2021501791.tif 000148
【０５２６】
；ＩＲ（膜）：３３３３、２９１７、２８５０、１６０５、１５３２、１４８８、１４６７、１３７７、１３２１、１２８１、１２２９、１１７２、１１４５、１０７５、１０３７、９９５、９４３、９０９、８４１、８０５ｃｍ−１；
【０５２７】
【数３７】
2021501791.tif 000149
【０５２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ［Ｃ７８Ｈ１２０Ｎ２Ｏ１５＋Ｈ］＋の計算値：１３２５．８７６１；実測値：１３２５．８７６１。
６，６’−ジデオキシ−（２−ヒドロキシ−４−オクタデシルオキシ−ベンゾイルアミド）−α，α’−トレハロース（４３ｊ）
【０５２９】
【化１０８】
2021501791.tif 000150
【０５３０】
蒸留したＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（６ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））中６，６’−ジデオキシ−ジ−（２−Ｏ−ベンジル−４−オクタデシルオキシ−ベンゾイルアミド）−α，α’−トレハロース（１２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。懸濁液にＨ２を４８時間通気し、次いで反応混合物をピリジン（１５ｍＬ）で希釈し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をグラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を白色固体（８２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７５％）として得た。Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、８５：１５（ｖ／ｖ））；
【０５３１】
【化１０９】
2021501791.tif 000151
【０５３２】
；ＩＲ（膜）：３３４８、２９１７、２８４９、１６４２、１６１６、１５９７、１５５１、１５３４、１５０３、１４６９、１４３８、１３７７、１３３５、１２７５、１２５９、１１９１、１１７９、１０４２、９９６、９４０、８５５、８３４、８１５、８０５ｃｍ−１；
【０５３３】
【数３８】
2021501791.tif 000152
【０５３４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ［Ｃ６２Ｈ１０４Ｎ２Ｏ１５＋Ｈ］＋の計算値：１１１７．７５０９；実測値：１１１７．７５１３。
６，６’−ジデオキシ−（２−ヒドロキシ−６−メチル−４−オクタデシルオキシ−ベンゾイルアミド）−α，α’−トレハロース（４３ｋ）
【０５３５】
【化１１０】
2021501791.tif 000153
【０５３６】
蒸留したＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（６ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））中６，６’−ジデオキシ−（２−Ｏ−ベンジル−６−メチル−４−オクタデシルオキシ−ベンゾイルアミド）−α，α’−トレハロース（９１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２９ｍｇ）を添加した。懸濁液にＨ２を２０時間通気し、次いで反応混合物をピリジン（６ｍＬ）で希釈し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をグラジエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４：１（ｖ／ｖ））により精製して、表題化合物を白色固体（５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６４％）として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、８５：１５（ｖ／ｖ））；
【０５３７】
【化１１１】
2021501791.tif 000154
【０５３８】
；ＩＲ（膜）：３３５０、２９１６、２８４９、２７６５、１６０７、１５３９、１４６７、１３１８、１２７５、１２１３、１１７４、１１４４、１１０６、１０５９、１０３７、９９２、９４５、８３５、８０４ｃｍ−１；
【０５３９】
【数３９】
2021501791.tif 000155
【０５４０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ［Ｃ６４Ｈ１０８Ｎ２Ｏ１５＋Ｈ］＋の計算値：１１４５．７８２２；実測値：１１４５．７８２２。
【０５４１】
実施例８
ＮＦＡＴ−Ｍｉｎｃｌｅレポーター細胞の活性化
手元の化合物４３ａ〜ｈについては、これらの類似体がＭｉｎｃｌｅと結合し、シグナル伝達する能力を評価した（図５）。したがって、ｍＭｉｎｃｌｅ＋ＦｃＲγ、ｈＭｉｎｃｌｅ＋ＦｃＲγ、またはＦｃＲγ−のみを発現するＮＦＡＴ−ＧＦＰレポーター細胞を、２Ｇ−ブラルテミシン類似体４３ａ〜ｈ、ＴＤＢ、ｉＰｒＯＨ、またはｐ−ＯＣ１８Ｈ３７置換類似体９ｆで刺激した。フローサイトメトリーによって分析されるＮＦＡＴ−ＧＦＰの産生によって、レポーター細胞活性化を測定した。概して、すべてのブラルテミシン類似体がｈＭｉｎｃｌｅおよびｍＭｉｎｃｌｅ発現レポーター細胞を両方とも強く活性化し、すべての誘導体はｐ−ＯＣ１８（９ｆ）およびＴＤＢと比較できるレベルのＮＦＡＴ−ＧＦＰを誘導した。０．１ｎｍｏｌ／ウェルの量では、ｏ−ＯＣ１８（４３ａ）とｍ−ＯＣ１８（４３ｂ）の両方がｐ−ＯＣ１８（３０ｈ）より、比較的多いＮＦＡＴ−ＧＦＰを産生するようにレポーター細胞を誘導し、ｏ−置換誘導体４３ａで最も強力な応答が観察された。すべての試験濃度で、分枝状ブラルテミシン誘導体４３ｃ、ジヒドロシンナメート誘導体４３ｄ、シンナメート誘導体４３ｅ、炭素連結誘導体４３ｆ、アミン連結類似体４３ｇ、および硫黄連結誘導体４３ｈが、ＴＤＢに応答した細胞によって産生されたレベルと似たレベルのＮＦＡＴ−ＧＦＰを産生するようにｈＭｉｎｃｌｅおよびｍＭｉｎｃｌｅ発現レポーター細胞を誘導した。総合的に見て、このデータにより、ブラルテミシン類似体の構造への変化に耐えるＭｉｎｃｌｅの能力が強調され、ｏ−ＯＣ１８（４３ａ）は他の誘導体より、多くのＮＦＡＴ−ＧＦＰを産生するようにレポーター細胞を誘導する。
【０５４２】
実施例９
ＧＭ−ＣＳＦ  ＢＭＤＭの活性化
ブラルテミシン類似体の２Ｇシリーズが炎症性免疫応答を誘導する能力を洞察するために、次にＥＬＩＳＡを使用してＩＬ−１βを測定することにより、細胞活性化を決定して、ＷＴおよびＭｉｎｃｌｅ−／−  ＢＭＤＭを活性化する能力について類似体を選別した（図６）。ここで、すべてのブラルテミシン類似体（４３ａ〜ｈ）がＷＴ  ＢＭＤＭを刺激して、かなりの量のＩＬ−１βを産生し、ｍ−置換誘導体４３ｂ、ジヒドロシンナメート誘導体４３ｄ、シンナメート誘導体４３ｅ、炭素連結類似体４３ｆ、および硫黄連結誘導体４３ｈはｐ−ＯＣ１８（９ｆ）およびＴＤＢと比べてほぼ等量のＩＬ−１βを産生した（図２ａ）。さらに、Ｍｉｎｃｌｅ−／−  ＢＭＤＭを類似体４３ｂ、４３ｄ〜ｆ、および４３ｈで刺激することにより、ＩＬ−１βは実質的に産生されなかった。これは、Ｍｉｎｃｌｅがこれらの化合物によるＢＭＤＭ活性化の媒介を主として担う受容体であることを示す（図６ｂ）。
【０５４３】
参考文献
Khan AA, Chee SH, McLaughlin RJ, Harper JL, Kamena F, Timmer MSM, Stocker BL (2011) Long-chain lipids are required for the innate immune recognition of trehalose diesters by macrophages. ChemBioChem 12(17):2572-2576.
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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