(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のクリサボロールおよびその薬学的に許容される塩を調製するための新規な改善されたプロセスを提供する。本発明はまた、新規な中間体およびクリサボロールの調製に使用される中間体を調製するためのプロセスを提供する。本発明はまた、商業的および産業的に拡大縮小可能な、クリサボロールおよびその薬学的に許容される塩を調製するための改善されたプロセスを提供する。    【化１】2021509685.tif 000022
2021509685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のクリサボロールを調製する方法であって、
ａ）塩基および適当な溶媒の存在下で塩化トリチルを用いて式（Ｖ）の４−（４−ハロ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを処理して、式（ＩＶ）の４−｛４−ハロ−３−［（トリチルオキシメチル）］フェノキシ｝ベンゾニトリルを得るステップ；
【化１】
2021509685.tif 000015
ｂ）適当な溶媒中の遷移金属触媒および塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物とピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンを反応させて、式（ＩＩＩ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリチルオキシメチル−フェノキシ］−ベンゾニトリルを得るステップ；
【化２】
2021509685.tif 000016
ｃ）任意に含まれていてもよいステップとして、適当な溶媒中でジエタノールアミンを用いて式（ＩＩＩ）の化合物をエステル交換して、式（ＩＩ）の化合物をもたらすステップ；
【化３】
2021509685.tif 000017
ｄ）適当な酸および溶媒の存在下で式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を脱保護および環化して、式（Ｉ）のクリサボロールを得るステップ；ならびに
【化４】
2021509685.tif 000018
ｅ）任意に含まれていてもよいステップとして、式（Ｉ）のクリサボロールを精製するステップ
を含む、前記方法。
【請求項２】
ステップａ）またはステップｄ）で使用される溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、水またはその混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップａ）で使用される塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジンＮ−メチルモルフォリンＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピコリン、ルチジン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｂ）で使用される遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2、Ｐ（ｉ−Ｐｒ）3、Ｐ（シクロヘキシル）3、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、（２，２”−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１”−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）またはＰｈ2Ｐ（ＣＨ2）nＰＰｈ2（ｎは２〜５である）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップｂ）で使用される塩基が、酢酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップｂ）またはステップｃ）で使用される適当な溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸（hexamethylphsophoric）トリアミド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、スチレン、ビニルトルエン、ジビニルベンゼン、α−メチルスチレンまたはその混合物の群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップｄ）で使用される酸が、ギ酸、シュウ酸、酢酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸（methanesulfonic）、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ピバル酸またはリン酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）の化合物。
【化５】
2021509685.tif 000019
（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆまたはトリフレートである）
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物。
【化６】
2021509685.tif 000020
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物。
【化７】
2021509685.tif 000021
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物のクリサボロールを調製するための式（ＩＶ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１２】
高純度クリサボロールを調製する方法であって、
ｄ）適当な溶媒中でクリサボロールとモノ−エタノールアミンを反応させて、クリサボロールのエタノールアミン塩を得るステップ、
ｅ）ステップａ）で得られたクリサボロールのモノ−エタノールアミン塩を単離するステップ、および
ｆ）得られたクリサボロールのモノ−エタノールアミン塩を高純度クリサボロールに変換するステップ
を含む、前記方法。
【請求項１３】
クリサボロールのモノ−エタノールアミン塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のクリサボロールおよびその薬学的に許容される塩を調製するための新規な改善されたプロセスを提供する。本発明はまた、新規な中間体およびクリサボロールの調製に使用される中間体を調製するためのプロセスを提供する。本発明はまた、商業的および産業的に拡大可能な、クリサボロールおよびその薬学的に許容される塩を調製するための改善されたプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
クリサボロールは、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎および乾癬を含む炎症性皮膚疾患の治療に有用な非ステロイド性ＰＤＥ４阻害剤である。クリサボロールは、２歳以上の患者の軽度から中等度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）に対する最初の局所軟膏ＰＤＥ４阻害剤であり、患部に１日２回、約２８日およびさらに最大４８週間塗布することが推奨されている。化学的に５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールとして知られているクリサボロールは、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2021509685.tif 000003
の化合物によって表される。
米国特許第８，０３９，４５１号、第８，１６８，６１４号、第８，５０１，７１２号は、化合物およびその種々の治療方法を包含している。本明細書に引用された全ての参考文献は、その全体が全ての目的のために組み込まれている。
クリサボロールは、ＵＳ  ８０３９４５１に初めて開示された。ＵＳ‘４５１は、クリサボロールを調製するための種々のプロセスを開示しており、それらの１つは、以下のスキーム−１に示されている。
【０００４】
【化２】
2021509685.tif 000004
ＵＳ‘４５１は、クリサボロールを調製するためのプロセスを開示しており、このプロセスは、ａ）水素化ホウ素ナトリウムの存在下での４−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリルの還元が４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルをもたらし、ｂ）適当な塩基の存在下でのクロロメチルメチルエーテルによる前記アルコール中間体のアルキル化がアルキル保護化合物をもたらし、ｃ）乾燥ＴＨＦ中、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの存在下でのホウ酸トリメチルによるアルキル保護化合物のメタレーションおよびボロニル化がクリサボロールをもたらすことを含む。
【０００５】
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132は、クリサボロールを調製するための別のプロセスを開示しており、１）２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドとエチレングリコールの反応がアセタール保護化合物をもたらし、ｂ）アセタール保護化合物と４−シアノ−フルオロベンゼンの反応が４−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリルをもたらし、ｃ）得られたアルデヒド化合物のボロニル化が、乾燥ＴＨＦ中、−７８℃でｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリアルキルの存在下で実施され、さらに塩酸の存在下で脱保護および自然環化を受けて、クリサボロールをもたらすことを含む。
【０００６】
【化３】
2021509685.tif 000005
【０００７】
先行技術のプロセスに関連する主な欠点は以下の通りである：
−  ｎ−ブチルリチウムのような危険な試薬の使用は、火災または爆発、火災時の刺激または有毒煙霧などの多くの不都合な反応を引き起こす可能性があり、収率が低くなり、不純物が多くなる。さらに、ｎ−ブチルリチウムの爆発性のため、プラント規模での取り扱いが困難である。
−  ｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリアルキルの使用は、二量体および三量体不純物の形成をもたらす。二量体および三量体不純物の除去は、追加の精製ステップを必要とし、合成の全体的なコストを増大させる。
−  手間のかかるフラッシュカラムクロマトグラフィー精製の使用は、溶媒の消費を増大させるだけでなく、工業規模でのカラムクロマトグラフィーの明らかな実用上の制限を含む、商業規模での取り扱いも難しい。
−  −７８℃の極低温の使用は、商業生産中に達成することが困難である。
【０００８】
クリサボロールおよびその中間体を調製するための既知のプロセスの複雑さにより、高価で腐食性／毒性のある試薬、急激な反応条件およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が使用される。上記プロセスの試薬または条件は、工業的なスケールアップのために適用することは困難である。
したがって、結果としてクリサボロールおよびその中間体を調製するための新規なプロセスが必要である。上記欠点は、クリサボロール（Ｉ）を調製するための工業的に実行可能なプロセスを提供する本発明により克服され、この方法は、単純で効率的、原料の供給源が幅広く、合成経路が単純であり、操作が簡単、反応条件が温和、合成コストが低く高収率、後処理が簡単であり、環境にやさしく、工業生産に適している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主要な目的は、クリサボロールを調製するための改善されたプロセスを提供することであり、このプロセスは、先行技術のプロセスの欠点を軽減し、クリサボロールを調製するための代替プロセスを提供する。
クリサボロールを調製するための費用効果が高く工業的に実現可能なプロセスを提供することが本発明の別の目的であり、このプロセスは、副産物の形成を最小限にし、高い収率および純度のクリサボロールを与える。
大規模工業的調製のためのクリサボロールまたはその薬学的に許容される塩を調製するための新規な経済的に重要なプロセスを提供することが本発明のさらに別の目的である。
式（ＩＶ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩ）の新規な中間体を介してクリサボロールを調製するための改善された商業的に実行可能なプロセスを提供することが本発明のさらに別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、
ａ）塩基および適当な溶媒の存在下で塩化トリチルを用いて式（Ｖ）の４−（４−ハロ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを処理して、式（ＩＶ）の４−｛４−ハロ−３−［（トリチルオキシメチル）］フェノキシ｝ベンゾニトリルを得るステップ；
【００１１】
【化４】
2021509685.tif 000006
ｂ）適当な溶媒中、遷移金属触媒および塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物とピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンを反応させて、式（ＩＩＩ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリチルオキシメチル−フェノキシ］−ベンゾニトリル（benzontirile）を得るステップ；
【００１２】
【化５】
2021509685.tif 000007
ｃ）任意に適当な溶媒中でジエタノールアミンを用いて式（ＩＩＩ）の化合物をエステル交換して、式（ＩＩ）の化合物をもたらすステップ；
【００１３】
【化６】
2021509685.tif 000008
ｄ）適当な酸および溶媒の存在下で式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を脱保護および環化して、式（Ｉ）のクリサボロールを得るステップ；ならびに
【００１４】
【化７】
2021509685.tif 000009
ｅ）任意に式（Ｉ）のクリサボロールを精製するステップ
を含む、式（Ｉ）のクリサボロールを調製するための改善されたプロセスを提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、
ａ）塩基および適当な溶媒の存在下で塩化トリチルを用いて式（Ｖ）の４−（４−ハロ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを処理して、式（ＩＶ）の４−｛４−ハロ−３−［（トリチルオキシメチル）］フェノキシ｝ベンゾニトリルを得るステップ；
ｂ）適当な溶媒中、遷移金属触媒および塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物とピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンを反応させて、式（ＩＩＩ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリチルオキシメチル−フェノキシ］−ベンゾニトリル（benzontirile）を得るステップ；
ｃ）適当な酸および溶媒の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護および環化して、式（Ｉ）のクリサボロールを得るステップ；ならびに
ｄ）任意に式（Ｉ）のクリサボロールを精製するステップ
を含む、式（Ｉ）のクリサボロールを調製するための改善されたプロセスを提供する。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、
ａ）塩基および適当な溶媒の存在下で塩化トリチルを用いて式（Ｖ）の４−（４−ハロ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを処理して、式（ＩＶ）の４−｛４−ハロ−３−［（トリチルオキシメチル）］フェノキシ｝ベンゾニトリルを得るステップ；
ｂ）適当な溶媒中、遷移金属触媒および塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物とピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンを反応させて、式（ＩＩＩ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリチルオキシメチル−フェノキシ］−ベンゾニトリル（benzontirile）を得るステップ；
ｃ）適当な溶媒中でジエタノールアミンを用いて式（ＩＩＩ）の化合物をエステル交換して、式（ＩＩ）の化合物をもたらすステップ；
ｄ）適当な酸および溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を脱保護および環化して、式（Ｉ）のクリサボロールを得るステップ；ならびに
ｅ）任意に式（Ｉ）のクリサボロールを精製するステップ
を含む、式（Ｉ）のクリサボロールを調製するための改善されたプロセスを提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、
ａ）適当な酸および溶媒の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護および環化して、式（Ｉ）のクリサボロールを得るステップ；ならびに
ｂ）任意に式（Ｉ）のクリサボロールを精製するステップ
を含む、式（Ｉ）のクリサボロールを調製するための改善されたプロセスを提供する。
別の態様では、本発明は、
ａ）適当な酸および溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を脱保護および環化して、式（Ｉ）のクリサボロールを得るステップ；ならびに
ｂ）任意に式（Ｉ）のクリサボロールを精製するステップ
を含む、式（Ｉ）のクリサボロールを調製するための改善されたプロセスを提供する。
【００１８】
さらに別の態様では、本発明は、
ａ）適当な溶媒中でクリサボロールとモノ−エタノールアミンを反応させて、クリサボロールのエタノールアミン塩を得るステップ、
ｂ）ステップａ）で得られたクリサボロールのモノ−エタノールアミン塩を単離するステップ、および
ｃ）得られたクリサボロールのモノ−エタノールアミン塩を高純度クリサボロールに変換するステップ
を含む、高純度クリサボロールを調製するためのプロセスを提供する。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）；
【化８】
2021509685.tif 000010
（式中、Ｘ＝クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロまたはトリフレートである）の化合物の新規な中間体を提供する。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、クリサボロールを調製するための式（ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、固体状態の式（ＩＶ）（式中、Ｘはブロモである）の化合物の新規な中間体を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の新規な中間体を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、固体状態の式（ＩＩＩ）の化合物の新規な中間体を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、クリサボロールを調製するための式（ＩＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の新規な中間体を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、固体状態の式（ＩＩ）の化合物の新規な中間体を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、クリサボロールを調製するための式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、新規な中間体を使用して高い全収率および高純度でクリサボロールを調製するための効率的で工業的に有利で環境にやさしいプロセスを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の好ましい実施態様について詳細に言及する。しかし、本発明は、多くの異なる形態に実現でき、本明細書に記載されている実施形態に限定されないものとする。
本明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記載される要素、または構造もしくは機能におけるそれらの均等物、加えて記載されていない任意の他の１種もしくは複数の要素を意味する。用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」はまた、他に示唆されない限り、非限定的であると解釈されるべきである。
分子または他の物質が本明細書において「純粋」として特定された場合、特に明記しない限り、一般に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、または分光法などの当技術分野で従来の方法を使用して決定した通り、物質の純度が９９％以上であることを意味する。一般に、これは、不要な残留溶媒、反応副産物、不純物、および未反応の出発原料に関する純度を指す。
一般に、本発明は、
ａ）塩基および適当な溶媒の存在下で塩化トリチルを用いて式（Ｖ）の４−（４−ハロ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリルを処理して、式（ＩＶ）の４−｛４−ハロ−３−［（トリチルオキシメチル）］フェノキシ｝ベンゾニトリルを得るステップ；
【００２３】
【化９】
2021509685.tif 000011
ｂ）適当な溶媒中、遷移金属触媒および塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物とピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンを反応させて、式（ＩＩＩ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリチルオキシメチル−フェノキシ］−ベンゾニトリル（benzontirile）を得るステップ；
【００２４】
【化１０】
2021509685.tif 000012
ｃ）任意に適当な溶媒中でジエタノールアミンを用いて式（ＩＩＩ）の化合物をエステル交換して、式（ＩＩ）の化合物をもたらすステップ；
【００２５】
【化１１】
2021509685.tif 000013
ｄ）適当な酸および溶媒の存在下で式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を脱保護および環化して、式（Ｉ）のクリサボロールを得るステップ；ならびに
【００２６】
【化１２】
2021509685.tif 000014
ｅ）任意に式（Ｉ）のクリサボロールを精製するステップ
を含む、式（Ｉ）のクリサボロールを調製するためのプロセスを提供する。
【００２７】
式（Ｖ）の化合物を得るためのプロセスは、文献の方法に基づいていてよい。
本発明によれば、ステップａ）は、式（ＩＶ）の化合物をもたらすための、塩基および適当な溶媒の存在下での、式（Ｖ）の化合物と塩化トリチルの反応を含む。ステップａ）の反応は、一般に２０℃〜１４０℃、好ましくは２０℃〜８０℃の任意の適当な温度範囲で、約１〜１０時間、好ましくは２〜８時間にわたって実施することができる。
【００２８】
上記ステップａ）で使用される適当な溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなど；塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど；エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど；ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン、アセトンなど；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、および水またはその混合物からなる群から選択される。
【００２９】
上記ステップａ）で使用される適当な塩基は、溶媒の分類に応じて有機または無機塩基から選択される。有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジンＮ−メチルモルホリンＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピコリン、ルチジンなどからなる群から選択され；ここで、無機塩基は、金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウム；金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸バリウム、重炭酸カルシウムおよび重炭酸マグネシウムならびに金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムからなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物は、当業者に既知の任意の従来の方法によって単離および／または精製することができる。
【００３０】
本発明によれば、ステップｂ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、適当な溶媒中、遷移金属触媒および塩基の存在下での、Ｘが前記で定義した通りである、式（ＩＶ）の化合物と、ピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンの反応を含む。ステップｂ）の反応は、一般に２０℃〜２００℃、好ましくは７０℃〜１２０℃の任意の適当な温度範囲で、約５〜２５時間にわたって実施することができる。ピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロンの代わりに、当技術分野で既知の他の適当なホウ素化試薬を使用することができる。
【００３１】
ステップｂ）で使用される遷移金属触媒は、遷移金属と錯化している１種または複数のホスフィン配位子を含む。最も好ましいのは、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2のようなパラジウムホスフィン錯体およびＰ（ｉ−Ｐｒ）3、Ｐ（シクロヘキシル）3、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、（２，２”−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１”−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）またはＰｈ2Ｐ（ＣＨ2）nＰＰｈ2（ｎは２〜５）のようなホスフィン配位子の錯体である関連するパラジウム触媒である。より好ましいのは、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2、すなわち［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタンである。
【００３２】
ステップｂ）で使用される好ましい塩基は、ホウ素化反応を触媒することができなければならない。例は、酢酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、これらのカリウム塩のナトリウムまたはリチウム類似体、トリメチルアミンおよびトリエチルアミンである。より好ましいのは、酢酸カリウムである。
上記ステップｂ）に使用される適当な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸（hexamethylphsophoric）トリアミド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンなど；芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、スチレン、ビニルトルエン、ジビニルベンゼン、α−メチルスチレンまたはその混合物を含む群から選択される。
【００３３】
本発明によれば、ステップｃ）は、式（ＩＩ）の化合物をもたらすための、適当な溶媒中でのジエタノールアミンを用いた式（ＩＩＩ）の化合物のエステル交換を含む。
ステップｃ）の反応は、一般に２０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の任意の適当な温度範囲で、約５〜２５時間にわたって実施することができる。
ステップｃ）のエステル交換反応は、式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる単離および／または精製の必要性を軽減し、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物は、ｉｎ−ｓｉｔｕで、エステル交換を介してクリサボロール（Ｉ）に変換することができる。
ステップｃ）のエステル交換反応は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製すなわちステップｂ）に使用したものと同じ溶媒中で実施される。
【００３４】
本発明によれば、ステップｄ）は、式（Ｉ）のクリサボロールを得るための、適当な酸および溶媒の存在下での、式（ＩＩ）の化合物または（ＩＩＩ）の脱保護および環化を含む。ステップｄ）の反応は、一般に２０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の任意の適当な温度範囲で、約５〜２５時間にわたって実施することができる。
ステップｄ）では、式（ＩＩ）の化合物または（ＩＩＩ）の脱保護および環化は、適当な酸および溶媒の存在下で、単一ステップで実施される。適当な酸は、有機カルボン酸、スルホン酸、および無機酸からなる群から選択される。有機カルボン酸は、ギ酸、シュウ酸、酢酸、トリメチル酢酸またはトリフルオロ酢酸、好ましくは酢酸であってもよい。スルホン酸は、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であってもよい。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ピバル酸またはリン酸、好ましくは塩酸であってもよい。
上記ステップｄ）で使用される適当な溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなど；塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど；エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど；ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン、アセトンなど；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、および水またはその混合物からなる群から選択される。
【００３５】
ステップｄ）の式（ＩＩ）の化合物または（ＩＩＩ）の脱保護および環化はまた、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、硫酸テトラブチルアンモニウム、ヨウ化セチルトリメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＣ）、臭化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＢ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（ＢＴＭＡＣ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＡＣ）、水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ）、塩化メチルトリカプリルアンモニウム（ＭＴＣＡＣ）、塩化トリブチルメチルアンモニウム（ＭＴＢＡＣ）または塩化トリオクチルメチルアンモニウムからなる群から選択される第四級アンモニウム塩の存在下で実施することができる。好ましくは、第四級アンモニウム塩は、ＴＢＡＢである。
【００３６】
本発明によれば、ステップ（ｆ）は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなど；ケトン、例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど；塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど；エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど、および水またはその混合物を含む群から選択される適当な溶媒中での再結晶またはスラリー化による、クリサボロールの任意の精製を含む。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、
ａ）適当な溶媒中でクリサボロールとモノ−エタノールアミンを反応させて、クリサボロールのエタノールアミン塩を得るステップ、
ｂ）ステップａ）で得られたクリサボロールのモノ−エタノールアミン塩を単離するステップ、および
ｃ）得られたクリサボロールのモノ−エタノールアミン塩を高純度クリサボロールに変換するステップ
を含む、高純度クリサボロールを調製するためのプロセスを提供する。
クリサボロールエタノールアミン塩を調製するためのプロセスは、適当な有機溶媒中のクリサボロールの溶液をエタノールアミンと合わせることによって実施することができる。有機溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなど；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど、および水またはその混合物から選択される。得られたクリサボロールエタノールアミン塩は、それだけには限らないが、ろ過、遠心分離、またはデカントを含む当技術分野で既知の任意の手段によって単離することができる。
【００３８】
得られたクリサボロールエタノールアミン塩は、クリサボロールエタノールアミン塩を適当な酸の溶液と合わせることによって、クリサボロールに変換し戻される。好ましくは、適当な酸の溶液は、酒石酸を水に加えることによって調製される。
一実施形態では、本発明に基づいて得られる純粋なクリサボロールは、純度が９９％を超える。
【００３９】
本明細書に開示されたクリサボロールおよびその中間体を調製するためのプロセスは、先行技術に記載されているプロセスに対して以下の利点を有する：
ｉ）プロセスは、式（ＩＶ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩ）の化合物の新規な中間体化合物の使用を含む；
ｉｉ）クリサボロールおよびその重要な中間体の全収率が増大し、追加の精製およびカラムクロマトグラフィー精製なしで、生成物の純度が増加する；
ｉｉｉ）プロセスは、ｎ−ブチルリチウムのような引火性の高い試薬の使用を回避する；
ｉｖ）プロセスは、時間のかかる面倒な手順である異なる溶媒を使用した複数の抽出、カラムクロマトグラフィー精製、複数の単離／再結晶の使用を回避する；
ｖｉｉ）プロセスは、容易なワークアップ方法および簡単な単離プロセスを含み、化学廃棄物が削減される。
【００４０】
本発明のプロセスの詳細は以下の実施例に記載されており、実施例は単に例示として提供されており、したがって、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【実施例】
【００４１】
（実施例１）
実施例１：
４−｛４−ブロモ−３−［（トリチルオキシメチル）］フェノキシ｝ベンゾニトリル［式（ＩＶ）の化合物、式中Ｘ＝Ｂｒ］の調製
塩化トリチル（６８．７５ｇｍ）を、２５℃〜３０℃の塩化メチレン（１００ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（４５．８ｍｌ）を反応混合物に加え、４０℃〜４５℃まで加熱した。２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール（５０ｇｍ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）溶液を、４０℃〜４５℃で１時間にわたって反応混合物に加え、同じ温度で５時間撹拌した。反応プロセスを、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、水（２００ｍｌ）を反応混合物にゆっくり加え、１５〜２０分間撹拌した。有機層を水と共に加え、１５〜２０分間撹拌した。相を分離し、有機相を真空下４０℃〜４５℃で蒸留した。メタノール（２５０ｍｌ）を得られた反応塊に加え、還流温度まで２時間加熱した。反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、３０分間撹拌し、ろ過した。固体をメタノール（２５×２ｍｌ）で洗浄し、およびＡＴＤ中５０℃で２時間乾燥させ、さらに真空下２５℃〜３０℃で１２時間乾燥させて、粗製の４−｛４−ハロ−３−［（トリチルオキシメチル）］フェノキシ｝ベンゾニトリル（８５．５ｇｍ）を得た；純度＝８８％。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm): 4.235 (s, 2H), 6.806-6.834 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.051-7.073 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.211-7.309 (m, 9H), 7.439-7.463 (m, 7H), 7.545-7.552 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.620-7.643 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2H).
【００４２】
（実施例２）
実施例−２：
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリチルオキシメチルフェノキシ］−ベンゾニトリル（benzontirile）（ＩＩＩ）の調製
式（ＩＶ−Ａ）の化合物（５０ｇｍ）、ＰｄＣ１2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（１．４９ｇｍ）、酢酸カリウム（２６．９０ｇｍ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２７．９０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０００ｍｌ）混合物を、９０℃で加熱し、２５時間維持した。反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）で床を洗浄した。溶媒を真空下５０℃〜６０℃で蒸留し、得られた塊をイソプロパノール（３５０ｍｌ）と共に５５℃〜６０℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌した。得られた塊を１〜２時間以内に２５℃〜３０℃まで冷却し、１時間維持した。得られた固体をろ過し、イソプロパノール（５０×２ｍｌ）で洗浄し、真空下２５℃〜３０℃で１４時間乾燥させて、表題化合物（４２ｇｍ）を得た；純度＝９８．１１％。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm): 1.165 (s, 12H), 4.490 (s, 2H), 6.904-6.930 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.102-7.125 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.213-7.303 (m, 9H), 7.449-7.467 (m, 6H), 7.626-7.655 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.666-7.672 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.775-7.795 (d, J=8.0 Hz, 1H).
【００４３】
（実施例３）
実施例−３：
クリサボロール［式（Ｉ）の化合物］の調製
式（ＩＩＩ）の化合物１０．０ｇｍを２５℃〜３０℃の塩化メチレン（５０ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。ＴＢＡＢ（０．５ｇｍ）を加えた。濃塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、混合物を２５℃〜３０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、相を分離した。水（３０ｍｌ）を有機層に加え、相を分離した。得られた有機層に水２００ｍｌ、続いて水酸化ナトリウム水溶液（４．４９ｍｌ  ３０％）を加え、１５分間撹拌した。水層をろ過し、塩酸（９．２２ｍｌ  １０％）を用いて２５℃〜３０℃で酸性化させた。得られた固体をろ過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で２４時間乾燥させて、クリサボロール（３．６ｇｍ）を得た；純度＝９９．５％。
【００４４】
（実施例４）
実施例−４：
式（ＩＩ）の化合物の調製
式（ＩＶ−Ａ）の化合物（５０ｇｍ）、ＰｄＣ１2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2（１．４９ｇｍ）、酢酸カリウム（２６．９ｇｍ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２７．９ｇｍ）の１，４−ジオキサン（１０００ｍｌ）混合物を、９０℃で加熱し、２５時間維持した。反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）で床を洗浄した。ジエタノールアミン（１９．２ｇｍ）を加え、２４時間２５℃〜３０℃で撹拌した。固体をろ過し、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下２５℃〜３０℃で２４時間乾燥させて、式（ＩＩ）の化合物（４０ｇｍ）を得た；純度＝９８．８８％。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm): 2.543-2.573 (m, 2H), 2.766-2.852 (m, 2H), 3.700-3.754 (m, 2H), 3.931-3.991 (m, 2H), 4.306 (s, 2H), 6.377 (s, 1H), 6.952-6.957 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.987-6.993 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.011-7.033 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.252-7.430 (m, 15H), 7.573-7.595 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.850-7.870 (d, J=8.0 Hz, 1H)
【００４５】
（実施例５）
実施例−５：
クリサボロール［式（Ｉ）の化合物］の調製
式（ＩＩ）の化合物１０．０ｇｍを２５℃〜３０℃の塩化メチレン（５０ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。ＴＢＡＢ（０．５ｇｍ）を加えた。濃塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、混合物を２５℃〜３０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、相を分離した。水（３０ｍｌ）を有機層に加え、相を分離した。得られた有機層を５℃〜１０℃まで冷却した。得られた溶液を５℃〜１０℃の水酸化ナトリウム水溶液（４．５９ｍｌ  ３０％）で希釈し、１５分間撹拌した。得られた固体をろ過し、塩化メチレン（１０ｍｌ）で洗浄し、２０分間吸引乾燥した。ウェットケーキを水（１８０ｍｌ）に加え、２５℃〜３０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をろ過し、塩酸（９．４３ｍｌ  １０％）を用いて２５℃〜３０℃で酸性化させた。得られた固体をろ過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で２４時間乾燥させて、クリサボロール（３．９ｇｍ）を得た；純度＝９９．４％。
【００４６】
（実施例６）
実施例−６：
クリサボロールエタノールアミン塩の調製
粗製のクリサボロール（２．０ｇｍｓ）をメタノール（４０ｍｌ）に加え、室温で１５分間撹拌して、透明な溶液を得た。この透明な溶液にエタノールアミン（０．７３ｇｍｓ）を加え、反応混合物を５０℃で６０分間撹拌した。反応塊を２５℃〜３０℃まで冷却し、６０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下５０℃〜５５℃で６時間乾燥させて、クリサボロールエタノールアミン塩（１．９５ｇｍｓ）（ＨＰＬＣ純度９９．９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm): 2.501-2.505 (s, 2H), 3.768-3.799 (t, 2H), 4.689 (s, 2H), 5.795 (s, 2H), 6.858-6.881 (t, 2H), 7.023-7.045 (d, 2H), 7.400-7.419 (d, 2H), 7.786-7.808 (d, 2H).
【００４７】
（実施例７）
実施例−７：
クリサボロールエタノールアミン塩からのクリサボロールの調製
水（２８．５ｍｌ）に溶かしたＬ−酒石酸（１．９４ｇｍｓ）の溶液を調製し、５０〜５５℃まで加熱した。クリサボロールエタノールアミン塩（１．９ｇｍｓ）をＬ−酒石酸の水溶液に５０〜５５℃で１時間少しずつ加え、反応塊を同じ温度で１時間さらに維持した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物クリサボロール（１．６２ｇｍｓ）（ＨＰＬＣ純度９９．９１％）を得た。
【国際調査報告】
2021509685.tif 000023
2021509685.tif 000024