(57)【要約】  開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）：【化１】2021534162.tif 000113のデンドリマー、及びその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む方法である。
2021534162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において癌を処置する方法であって、有効量の、式（Ｉ）：
【化１】
2021534162.tif 000092
のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む方法（式中：
コアは
【化２】
2021534162.tif 000093
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）の前記デンドリマーのｘ世代におけるビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）の前記デンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは、以下の構造：
【化３】
2021534162.tif 000094
を有し、
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭはＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４】
2021534162.tif 000095
のものであり、
式中
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であり；
【化５】
2021534162.tif 000096
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であるが；
（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂであれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２ｘ）ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【請求項２】
ｂは２であり、ｘは５である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、式（ＩＩ）：
【化６】
2021534162.tif 000097
のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む方法
（式中、
ｂは２であり；
コアは
【化７】
2021534162.tif 000098
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは、以下の構造：
【化８】
2021534162.tif 000099
を有し、
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＥＧ１８００〜２４００；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化９】
2021534162.tif 000100
のものであり、
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化１０】
2021534162.tif 000101
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示すが；
（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【請求項４】
対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、式（ＩＩＩ）：
Ｄ−コア−Ｄ（ＩＩＩ）
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法
（式中、
コアは
【化１１】
2021534162.tif 000102
であり、
Ｄは
【化１２】
2021534162.tif 000103
であり、
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭはＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１３】
2021534162.tif 000104
のものであり、
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であるが；
（ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【請求項５】
前記ＰＥＧが約２０００〜約２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ｃが２５〜約３２の整数である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ｃが２９〜３２の整数である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｃが２９又は３０である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ｄが２５〜３２の整数である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ｄが２９〜３２の整数である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｄが３２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（ｃ＋ｄ）が５０〜６４の整数に等しい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（ｃ＋ｄ）が５８〜６４の整数に等しい、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ｅが０〜１４の整数である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ｅが０〜６の整数である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｌ−ＡＡが
【化１４】
2021534162.tif 000105
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＢＵが
【化１５】
2021534162.tif 000106
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
コアが
【化１６】
2021534162.tif 000107
である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（ＩＶ）：
【化１７】
2021534162.tif 000108
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは、構造：
【化１８】
2021534162.tif 000109
を有し、
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【請求項２１】
対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（Ｖ）：
【化１９】
2021534162.tif 000110
のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法（式中、
Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは、構造：
【化２０】
2021534162.tif 000111
を有し、
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【請求項２２】
ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの前記和が５０〜６４の整数である、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が５８〜６４の整数である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
０〜１４個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
０〜６個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＰＥＧが約２０００〜２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＰＥＧが約１．００〜１．１０のＰＤＩを有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＰＥＧが約１．０５のＰＤＩを有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
約９０〜１２０ｋＤａの分子量を有する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
約１０３〜１０７ｋＤａの分子量を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＡＡが化合物Ａ：
【化２１】
2021534162.tif 000112
である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記デンドリマーは、再構成される、凍結乾燥した医薬組成物として投与される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記凍結乾燥した医薬組成物は、酢酸から凍結乾燥する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記医薬組成物のｐＨは、約４．０〜約６．０である、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記医薬組成物のｐＨは、約４．８〜約５．６である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記凍結乾燥した医薬組成物は、純度が知られている参照標準に対してアッセイされた場合、約９０〜１１０％の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーを含む、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬組成物の純度は、ＳＥＣ−ＵＶ分析によって測定されて、８５％以上である、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬組成物は、約３ｗ／ｗ％未満の総不純物を含む、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記医薬組成物は、≦１．０ｗ／ｗ％の遊離化合物Ａを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物は、≦０．５ｗ／ｗ％の単一の不特定のいずれかの不純物を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物は、≦１．２ｗ／ｗ％の総遊離不純物を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物は、約１．５ｗ／ｗ％以下の酢酸を含む、請求項３６〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記医薬組成物は、ＤＬＳによって判定される平均粒度が、約１５〜約２５ｄ．ｎｍである、請求項３６〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記医薬組成物は、ＤＬＳによって判定されるＰＤＩが、約０．２０〜約０．３０である、請求項３６〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物は、約１０μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約６０００個以下含む、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記医薬組成物は、約２５μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約６００個以下含む、請求項３６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記医薬組成物のオスモル濃度は、約２００〜約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項３６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記医薬組成物は、約０．０６ＥＵ／ｍｇ以下である、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物を、氷酢酸中に溶解させて、溶液を形成して、前記溶液を凍結乾燥させて、前記酢酸を減圧にて昇華させる工程を含むプロセスによって調製される、請求項３６〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記凍結乾燥した医薬組成物は、クエン酸バッファ又は酢酸バッファから選択される薬学的に許容される希釈剤中に再構成される、請求項３６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記凍結乾燥した医薬組成物は、約５％以下の酢酸を有する、請求項３６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記酢酸は、水含有量が約５００ｐｐｍ未満である、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１８年８月１７日出願の米国仮特許出願第６２／７１９，３１４号明細書に基づく優先権の利益を主張する。この出願の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬは、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の重要な抗アポトーシスメンバーであり、細胞生存の主要制御因子である（非特許文献１）。これらの重要な生存因子の遺伝子転座、増幅、及び／又はタンパク質過剰発現は、複数の癌の種類に観察され、癌の発生及び進行に広く関与している（非特許文献２；及び非特許文献３）。多くの悪性腫瘍において、ＢＣＬ−２及び／又はＢＣＬ−ＸＬが薬剤耐性及び再発を媒介することが示されており、それらは、予後不良と強く関連している（非特許文献４；及び非特許文献５）。
【０００３】
抗アポトーシス性ＢＣＬ２ファミリータンパク質は、ＢＩＭ、ＰＵＭＡ、ＢＡＫ、及びＢＡＸのようなアポトーシス促進性タンパク質に結合し、それらの細胞死誘導性の活性を中和することにより癌細胞の生存を促進する（非特許文献１、下記参照；及び非特許文献２、下記参照）。したがって、ＢＣＬ−２及びＢＣＬ−ＸＬを、単独で、又は細胞傷害性化学療法剤、プロテアソーム阻害薬、若しくはキナーゼ阻害剤など、ＢＣＬ−２ファミリー軸（ｆａｍｉｌｙ  ａｘｉｓ）のタンパク質に影響を及ぼす他の療法と組み合わせて治療上標的にすることは、癌を治療し得て、多くのヒト癌における薬剤耐性を克服し得る魅力的な戦略である（非特許文献６）。
【０００４】
細胞効力（ｃｅｌｌ  ｐｏｔｅｎｃｙ）に加え、候補化合物を好適に許容できる医薬品へと開発するために、化合物は、多くの追加の性質を有し、示す必要がある。これらには、好適な剤形への製剤を可能にする好適な物理化学的性質（例えば、溶解度、安定性、製造性）、好適なバイオ医薬品性質（例えば、透過性、溶解度、吸収、バイオアベイラビリティ、生物学的条件下での安定性、薬物動態的及び薬力学的挙動）、及び許容できる治療指数を与える好適な安全性プロファイルがある。そのような性質の一部又は全てを示す化合物、例えば、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤の特定は挑戦的なものである。
【０００５】
特定のＮ−アシルスルホンアミド系のＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤並びにそれを製造する方法が、特許文献１に開示されている。細胞内でＢｃｌ−２に結合してその機能を阻害する化合物の活性及び特異性も、インビトロの結合アッセイ及び細胞アッセイにより特許文献１に開示されている。しかし、これらのＮ−アシルスルホンアミド系のＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤の送達は、例えば、低い溶解度及び標的に関連する副作用のため困難であることがわかった。出願人らは、特定のＢｃｌ−２／ＸＬ阻害剤に連結したデンドリマー：
【化１】
2021534162.tif 000003
（化合物Ａ、その合成は、（特許文献１）に記載されている）を開発した。これは、コンジュゲートしていないＢＣＬ阻害剤が直面する送達の課題を克服し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第９，０１８，３８１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈｉｐｕｋ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｒｅｕｎｉｏｎ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１０  Ｆｅｂ  １２；３７（３）：２９９−３１０
【非特許文献２】Ｙｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８  ２７，６３９８−６４０６
【非特許文献３】Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｃｏｐｙ−ｎｕｍｂｅｒ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ａｃｒｏｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  Ｆｅｂ  １８；４６３（７２８３）：８９９−９０５
【非特許文献４】Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＬＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｃｌ−２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９９６  Ｍａｒ；１０（３）：４５６−４５９
【非特許文献５】Ｉｌｉｅｖｓｋａ  Ｐｏｐｏｓｋａ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｃｌ−２  ａｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ，Ｍａｋｅｄｏｎｓｋａ  Ａｋａｄｅｍｉｊａ  ｎａ  Ｎａｕｋｉｔｅ  ｉ  Ｕｍｅｔｎｏｓｔｉｔｅ  Ｏｄｄｅｌｅｎｉｅ  Ｚａ  Ｂｉｏｌｏｓｈｋｉ  ｉ  Ｍｅｄｉｔｓｉｎｓｋｉ  Ｎａｕｋｉ  Ｐｒｉｌｏｚｉ  ２００８  Ｄｅｃ；２９（２）：２８１−２９３
【非特許文献６】Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ，ＡＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＢＣＬ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ，ＢＨ３−ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２０１５  ２２，１０７１−１０８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書中で開示されるのは、癌を処置する方法であって、Ｂｃｌ阻害剤に共有結合した（例えば、コンジュゲートした、又は連結した）デンドリマーを皮下投与することを含む方法である。デンドリマーは、コンジュゲートしていないＢｃｌ阻害剤と比較して、高い可溶性を示す。そして前臨床データは、Ｂｃｌ阻害剤とコンジュゲートしたデンドリマーが、忍容性をインビボで向上させる潜在性を有することを示唆しており、これにより、ＩＶ投薬を減らすことができると共に、治療指数が向上し、且つ副作用が減少し得る。皮下投与は、デンドリマーコンジュゲートの生体利用性を低下させる一方、有効性の類似及び肝臓吸収の低下を維持しているようであり、これにより、デンドリマーコンジュゲートの治療指数が増大し得る。
【０００９】
したがって、一実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）：
【化２】
2021534162.tif 000004
のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む方法である
（式中：
コアは
【化３】
2021534162.tif 000005
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘはｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）のデンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）のデンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造：
【化４】
2021534162.tif 000006
を有し、
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化５】
2021534162.tif 000007
のものであり、
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であり；
【化６】
2021534162.tif 000008
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であるが；
（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂであれば、残りのＷ及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２ｘ）ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【００１０】
一実施形態において、開示されるものは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、式（ＩＩ）：
【化７】
2021534162.tif 000009
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法である
（式中
ｂは２であり；
コアは
【化８】
2021534162.tif 000010
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造：
【化９】
2021534162.tif 000011
を有し、
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＥＧ１８００〜２４００；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１０】
2021534162.tif 000012
のものであり、
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−であり；
【化１１】
2021534162.tif 000013
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示すが；
（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【００１１】
いくつかの実施形態において、対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、式（ＩＩＩ）：
Ｄ−コア−Ｄ（ＩＩＩ）
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法が開示される
（式中、
コアは
【化１２】
2021534162.tif 000014
であり、
Ｄは
【化１３】
2021534162.tif 000015
であり、
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭはＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化１４】
2021534162.tif 000016
のものであり、
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であるが；
（ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）：
【化１５】
2021534162.tif 000017
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは以下の構造を有し：
【化１６】
2021534162.tif 000018
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００１３】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｖ）：
【化１７】
2021534162.tif 000019
のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む方法である（式中、
Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは、構造：
【化１８】
2021534162.tif 000020
を有し、
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００１４】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩ）：
【化１９】
2021534162.tif 000021
の凍結乾燥したデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である（式中、
Ｙ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−ＯＣＨ３又はＨであり；
ｘは、３９〜５３の整数であり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここでＬ−ＡＡは、構造：
【化２０】
2021534162.tif 000022
を有し、
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、Ｙ１とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ１部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００１５】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩＩ）：
【化２１】
2021534162.tif 000023
の凍結乾燥したデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である（式中、
Ｙ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＣＨ３又はＨであり；
ｙは、３９〜５３の整数であり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここでＬ−ＡＡは、構造：
【化２２】
2021534162.tif 000024
を有し、
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、Ｙ２とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ２部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００１６】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、癌の皮下処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、癌の皮下処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の使用であり、医薬は皮下投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、癌の皮下処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、式（ＩＶ）のデンドリマーを示す。
【図２】図２は、式（Ｖ）のデンドリマーを示す。
【図３】図３は、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの、３０％ＨＰ−β−ＣＤ中化合物Ａの製剤、並びに１０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量のＰＢＳ中化合物１のデンドリマーの単回投薬後の種々の時点での細胞死（アポトーシス）を示す。切断型ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）応答を、細胞死の尺度として用いた。
【図４】図４は、ｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ２０１４と組み合わせた化合物１により示される、ヒト小細胞肺癌腫瘍モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を表す。
【図５】図５は、アカラブルチニブと組み合わされた化合物１により示される、ヒトＤＬＢＣＬ腫瘍モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を表す。
【図６】図６は、皮下投与及び静脈内投与による化合物１の投与直後の、ＲＳ４；１１マウス異種移植片モデルにおける腫瘍退縮を示す。
【図７】図７は、ＲＳ４；１１マウス異種移植片モデルにおける、皮下投与及び静脈内投与後の化合物１の血漿濃度を示す。
【図８】図８は、ＲＳ４；１１マウス異種移植片モデルにおける、皮下投与及び静脈内投与後の化合物１の腫瘍濃度を示す。
【図９】図９は、ＲＳ４；１１マウス異種移植片モデルにおける、皮下投与及び静脈内投与後の切断型カスパーゼパーセントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、式（Ｉ）：
【化２３】
2021534162.tif 000025
のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む方法である（式中：
コアは
【化２４】
2021534162.tif 000026
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）のデンドリマーのｘ世代のビルディングユニットの総数は２（ｘ）に等しく、式（Ｉ）のデンドリマー中のＢＵの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化２５】
2021534162.tif 000027
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化２６】
2021534162.tif 000028
のものであり
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であり；
【化２７】
2021534162.tif 000029
は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であるが；
（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂであれば、残りのＷ及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２ｘ）ｂ］−（ｃ＋ｄ）である））。
【００２１】
デンドリマーのコアが、デンドリマーが作り始められる中心ユニットを表すことが認識されるだろう。この点で、コアは、第１世代及びその後の世代のビルディングユニットが「成長する（ｇｒｏｗｎ  ｏｆｆ）」中心ユニットを表す。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかのコアは
【化２８】
2021534162.tif 000030
であり、ここで、＊は、デンドリマーのビルディングユニットへの共有結合を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかのコアは
【化２９】
2021534162.tif 000031
であり、ここで、＊は、デンドリマーのビルディングユニットへの共有結合を示す。
【００２２】
用語「ビルディングユニット」又は「ＢＵ」は、コア又は前の世代（又は層）のビルディングユニット中のビルディングユニットへの結合のための１個の官能基及び次の世代（又は層）のビルディングユニット中のビルディングユニットへの結合のための２個以上の官能基の少なくとも３個の官能基を有する分子を含む。ビルディングユニットは、コア又は前の層のビルディングユニットへの付加により、デンドリマー層を作るために使用される。いくつかの実施形態において、ビルディングユニットは３個の官能基を有する。
【００２３】
用語「世代」は、デンドロン又はデンドリマーを作り上げるビルディングユニットの層の数を含む。例えば、１世代デンドリマーは、コアに結合した１層のビルディングユニット、例えば、コア−［［ビルディングユニット］ｂを有し、ここで、ｂは、コアに結合したデンドロンの数及びコアの結合価である。２世代デンドリマーは、コアに結合した各デンドロン中に２層のビルディングユニットを有する。例えば、ビルディングユニットが１個の二価分岐点を有する場合、デンドリマーは、コア［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２］ｂであり得て、３世代デンドリマーは、コアに結合した各デンドロン中に３層のビルディングユニット、例えばコア−［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４］ｂを有し、５世代デンドリマーは、コアに結合した各デンドロン中に５層のビルディングユニット、例えば、コア−［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４［ビルディングユニット］８［ビルディングユニット］１６］ｂを有し、６世代デンドリマーは、コアに結合した６層のビルディングユニット、例えば、コア−［［ビルディングユニット］［ビルディングユニット］２［ビルディングユニット］４［ビルディングユニット］８［ビルディングユニット］１６［ビルディングユニット］３２］ｂを有するなどである。最後の世代のビルディングユニット（最も外側の世代）は、デンドリマーの表面機能化並びに薬物動態的修飾基（ＰＭ）及び／又はリンカーと活性薬剤（Ｌ−ＡＡ）を結合するのに利用可能な表面官能基の数を与える。
【００２４】
用語「表面官能基」は、ビルディングユニットの最終世代に見られる未反応の官能基を指す。いくつかの実施形態において、表面官能基の数は（２ｘ）ｂに等しく、ここで、ｘはデンドリマー中の世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基は一級アミノ官能基である。
【００２５】
３個の官能基（例えば、１個の分岐点）を有するビルディングユニットを含むデンドリマー中のビルディングユニットの総数は（２ｘ−１）ｂに等しく、ここで、ｘは世代数に等しく、ｂはデンドロンの数に等しい。例えば、２個のデンドロンが結合している（ｂ＝２）コアを有するデンドリマーでは、各ビルディングユニットが１個の分岐点を有し、５世代がある場合、６２個のビルディングユニットがあり、最も外側の世代は６４個の表面官能基を有する１６個のビルディングユニットを有するだろう。いくつかの実施形態において、表面官能基は、アミノ部分、例えば、一級又は二級アミンである。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、二価のコア、６２個のビルディングユニット、及び６４個の一級アミノ官能基を有する第５世代デンドリマーである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるビルディングユニットは以下の構造を有する：
【化３０】
2021534162.tif 000032
式中、＃は、コアのアミン部分又はビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合、又は薬物動態的修飾基、活性薬剤に結合しているリンカー、若しくは水素への共有結合を示す。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、６４個の一級アミノ官能基を有する６２個のビルディングユニットを有する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるビルディングユニットは以下の構造を有する：
【化３１】
2021534162.tif 000033
式中、＃は、コアのアミン部分又はビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合、又は薬物動態的修飾基、活性薬剤に結合しているリンカー、若しくは水素への共有結合を示す。
【００２８】
用語「薬物動態的修飾基」又は「ＰＭ」は、デンドリマー又はそれが送達している活性薬剤の薬物動態プロファイルを修飾又は調節し得る部分を含む。いくつかの実施形態において、ＰＭは、デンドリマー又は活性薬剤の分布、代謝、及び／又は排泄を調節し得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、活性薬剤が化学的（例えば、加水分解）又は酵素分解経路によりデンドリマーから放出される速度を緩徐化又は増加させることにより、活性薬剤の放出速度に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、薬学的に許容できる担体への溶解度を増加又は減少させることにより、デンドリマーの溶解度プロファイルを変え得る。いくつかの実施形態において、ＰＭは、デンドリマーが活性薬剤を特定の組織（例えば、腫瘍）に送達するのを支援し得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）のデンドリマーのいずれかにおいて、ＰＭはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１８００〜約２４００Ｄａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約２１５０の平均分子量を有する。当業者は、用語「ＰＥＧ１８００〜２４００」が約１８００〜約２４００Ｄａの平均分子量を有するＰＥＧを含むことを容易に理解するだろう。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、約１．００〜約２．００、約１．００〜１．５０、例えば約１．００〜約１．２５、約１．００〜約１．１０、又は約１．００〜約１．１０の多分散指数（ＰＤＩ）を有する。いくつかの実施形態において、ＰＥＧのＰＤＩは約１．０５である。用語「多分散指数」は、所与のポリマー試料の分子質量の分布の尺度を指す。ＰＤＩは、重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割ったものに等しく、あるバッチのポリマーの個々の分子質量の分布を示す。ＰＤＩは、１以上の値を有するが、ポリマーが均一な鎖長及び平均分子量に近づくにつれ、ＰＤ１は１に近くなるだろう。
【００３１】
いくつかの実施形態において、デンドリマーは、（２ｘ）ｂ個未満のＰＥＧ基を有するが、ここで、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基の全てがＰＥＧ基に共有結合している。いくつかの実施形態において、ｘが５である場合、デンドリマーは、約２５〜約６０個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２ｘ個以下のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個のＰＥＧ基を有する。例えば、デンドリマーのビルディングユニットが１個の二価分岐点を有する場合、第２世代デンドリマーは４個以下のＰＥＧ基を有し、第３世代デンドリマーは８個以下のＰＥＧ基を有し、第４世代デンドリマーは１６個以下のＰＥＧ基を有し、第５世代デンドリマーは３２個以下のＰＥＧ基を有するだろう。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個未満のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは約２５〜約６４個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約４０個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは３２個以下のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約３２個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２８及び約３２個のＰＥＧ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２９個のＰＥＧ基、３０個のＰＥＧ基、３１個のＰＥＧ基、又は３２個のＰＥＧ基を有する。
【００３２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の開示されるデンドリマーは、活性薬剤に共有結合しているリンカー（Ｌ−ＡＡ）を含み、ここで、リンカー（Ｌ）は、リンカーの一端で、最後の世代のビルディングユニットにある表面官能基に共有結合しており、リンカーのもう一方の端で活性薬剤（ＡＡ）に共有結合している。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるリンカーは以下の構造を有する：
【化３２】
2021534162.tif 000034
（式中
【化３３】
2021534162.tif 000035
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、
【化３４】
2021534162.tif 000036
は、活性薬剤（ＡＡ）への共有結合点であり、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）である）。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ＡＡはＢｃｌ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＡＡは、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＡＡは、特許文献１に開示されているＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの阻害剤である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるＡＡは以下の構造を有する：
【化３５】
2021534162.tif 000037
（式中
【化３６】
2021534162.tif 000038
は、リンカーへの共有結合点である）。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるＡＡは以下の構造を有する：
【化３７】
2021534162.tif 000039
。
【００３４】
いくつかの実施形態において、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるＬ−ＡＡの構造は：
【化３８】
2021534162.tif 000040
である（式中
【化３９】
2021534162.tif 000041
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）である）。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおけるＬ−ＡＡの構造は：
【化４０】
2021534162.tif 000042
である（式中
【化４１】
2021534162.tif 000043
は、最後の世代のビルディングユニットにあるアミノ官能基に共有結合しており、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）である）。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のいずれか１つのデンドリマーは、（２ｘ）ｂ個未満のＬ−ＡＡ基を有し、ここで、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である。いくつかの実施形態において、表面官能基の全てがＬ−ＡＡ基に共有結合している。いくつかの実施形態において、ｘが５である場合、デンドリマーは、約２５〜約６４個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個以下のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは２ｘ個のＬ−ＡＡ基を有する。例えば、デンドリマーのビルディングユニットが１個の二官能性分岐点を有する場合、第２世代デンドリマーは、４個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第３世代デンドリマーは８個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第４世代デンドリマーは１６個以下のＬ−ＡＡ基を有し、第５世代デンドリマーは３２個以下のＬ−ＡＡ基を有するだろう。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２ｘ個未満のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約６４個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約４０個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、３２個以下のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２５〜約３２個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約２８〜約３２個のＬ−ＡＡ基を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡ基、３０個のＬ−ＡＡ基、３１個のＬ−ＡＡ基、又は３２個のＬ−ＡＡ基を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれかにおいて、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は６４以下に等しくなり得る。いくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、６４未満になり得る。いくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和は、約５０〜約６４になり得る。Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が６４未満である場合、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、最後の世代のビルディングユニットの未反応の表面官能ユニットは一級アミノ基のままである。例えば、最後の世代のビルディングユニットについている一級アミノ基の数は、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、６４からＬ−ＡＡとＰＥＧ基の和を除いたものに等しい（例えば、６４−（Ｌ−ＡＡ＋ＰＥＧ）。例えば、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５０である場合、１４個の表面官能基が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５１である場合、表面官能基のうち１３個が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５２である場合、表面官能基のうち１２個が一級アミノ部分のままであり、Ｌ−ＡＡ基とＰＥＧ基の和が５３である場合、表面官能基のうち１１個が一級アミノ部分のままであるだろうなどである。いくつかの実施形態において、デンドリマーについている一級アミノ部分の数は約０〜約１４である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ基の数とＬ−ＡＡ基の数の和が（２ｘ）ｂ未満（ｌｅｓｓ  ｔｈａｔ）である場合（式中、ｘはデンドリマーの世代の数であり、ｂはデンドロンの数である）、デンドリマーが少なくとも１個のＬ−ＡＡ基を有するならば、残りの表面官能基は、６４からＰＥＧ基とＬ−ＡＡ基の和を引いたものに等しい。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｗは、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；Ｚは、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；（ｃ＋ｄ）≦（２ｘ）ｂを条件とし、ｄが≧１であることを条件とする；ここで、ｘは世代の数であり、ｂはデンドロンの数である；且つ、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、あらゆる残りのＷ及びＺ基が（Ｈ）ｅであることを条件とし、ここで、ｅは［２（ｘ＋１）］−（ｃ＋ｄ）である。例えば、ｂが２であり、ｘが５である場合、（ｃ＋ｄ）≦６４である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）＝６４；すなわち、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和は６４に等しい。いくつかの実施形態において、ｂが２であり、ｘが５である場合、（ｃ＋ｄ）＜６４である；すなわち、ｄが≧１であるならば、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和は６４未満である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は、５０〜６４の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は、５８〜６４の整数である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）＝（２ｘ）ｂであり、その場合、（Ｈ）ｅはなく、ｅは０である。例えば、ｂが２であり、ｘが５であり、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和が６４に等しい場合、デンドリマー中の第５世代のビルディングユニットについている非置換の表面官能基はまったくなく、したがってｅは０である。しかし、（ｃ＋ｄ）＜（２ｘ）ｂである場合、（Ｈ）ｅは（２ｘ）ｂ−（ｃ＋ｄ）に等しい。例えば、ｂが２であり、ｘが５であり、（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和が６４未満である場合、第５世代のビルディングブロックについている非置換の表面官能基の数は、６４から（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和を引いたものに等しい。この場合、ｅは、６４から（ＰＭ）ｃと（Ｌ−ＡＡ）ｄの和を引いたものに等しい。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）の和が５０〜６４の整数である場合、ｅは０〜１４の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）が５８〜６４の整数である場合、ｅは０〜６の整数である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は５８であり、ｅは６である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は５９であり、ｅは５である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６０であり、ｅは４である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６１であり、ｅは３である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６２であり、ｅは２である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６３であり、ｅは１である。いくつかの実施形態において、（ｃ＋ｄ）は６０であり、ｅは０である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーのいずれも、約９０〜約１２０ＫＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜１１５ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜約１１０ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーは、約１００〜約１０５ｋＤａの分子量を有する。いくつかの実施形態において、デンドリマーの分子量は、約１００ｋＤａ、約１０１ｋＤａ、約１０２ｋＤａ、約１０３ＫＤａ、約１０４ｋＤａ、約１０５ｋＤａ、約１０６ＫＤａ、約１０７ｋＤａ、約１０８ｋＤａ、約１０９ｋＤａ、又は約１１０ｋＤａである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ＢＵが
【化４２】
2021534162.tif 000044
である場合、ＰＥＧは、ＢＵのε位のアミノ官能基に共有結合しており、Ｌ−ＡＡは、ＢＵのα位のアミノ官能基に共有結合している。
【００４２】
いくつかの実施形態において、開示されるものは、対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、式（ＩＩ）：
【化４３】
2021534162.tif 000045
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法である（式中
ｂは２であり；
コアは
【化４４】
2021534162.tif 000046
であり、
＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは以下の構造を有し：
【化４５】
2021534162.tif 000047
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＥＧ１８００〜２４００；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化４６】
2021534162.tif 000048
のものであり、
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であり；
【化４７】
2021534162.tif 000049
は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示すが；
（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である））。
【００４３】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは２９である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３２である。
【００４４】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは２９である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３２である。
【００４５】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜１４の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜６の整数である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは１である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは２である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは３である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは４である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは５である。式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは６である。
【００４６】
式（ＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、Ｌ−ＡＡは：
【化４８】
2021534162.tif 000050
である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（ＩＩＩ）：
Ｄ−コア−Ｄ（ＩＩＩ）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法である（式中、
コアは
【化４９】
2021534162.tif 000051
であり、
Ｄは
【化５０】
2021534162.tif 000052
であり、
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ）ｃ又は（Ｈ）ｅであり；
Ｚは、独立に、（Ｌ−ＡＡ）ｄ又は（Ｈ）ｅであり；
ＰＭは、ＰＥＧ１８００〜２４００であり；
Ｌ−ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ−ＡＡは、式：
【化５１】
2021534162.tif 000053
のものであり、
式中
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であるが；
（ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ及びＺ基がいずれも（Ｈ）ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４−（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
【００４８】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは２９である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｃは３２である。
【００４９】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２５〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは、２９〜３２の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは２９である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｄは３２である。
【００５０】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜１４の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０〜６の整数である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは０である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは１である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは２である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは３である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは４である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは５である。式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、ｅは６である。
【００５１】
式（ＩＩＩ）のデンドリマーのいくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のデンドリマーのＬ−ＡＡは：
【化５２】
2021534162.tif 000054
である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、開示されるものは、対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（ＩＶ）：
【化５３】
2021534162.tif 000055
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法である（式中、Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは、構造：
【化５４】
2021534162.tif 000056
を有し、
Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）であるが、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００５３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３０個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３１個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡを有する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、０〜１４個の水素を、Ｑ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、０〜６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、１個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、２個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、３個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、５個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）のデンドリマーは、６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｖ）：
【化５５】
2021534162.tif 000057
のデンドリマー（化合物１）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である（式中、
Ｙは、ＰＥＧ１８００〜２４００又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここで、Ｌ−ＡＡは、構造：
【化５６】
2021534162.tif 000058
を有し、
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、ＰＥＧ１８００〜２４００とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００５７】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３０個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３１個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３２個のＰＥＧ１８００〜２４００を有する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡを有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡを有する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、０〜１４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、０〜６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、１個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、２個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、３個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、４個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、５個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）のデンドリマーは、６個の水素をＱ位及び／又はＹ位に有する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩ）：
【化５７】
2021534162.tif 000059
の凍結乾燥したデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である（式中、
Ｙ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ−ＯＣＨ３又はＨであり；
ｘは、３９〜５３の整数であり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここでＬ−ＡＡは、構造：
【化５８】
2021534162.tif 000060
を有し、
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、Ｙ１とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ１部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２９個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３０個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３１個のＹ１部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３２個のＹ１部分を有する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ１位置に０〜１４個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ１位置に０〜６個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ１位置に１個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ１位置に２個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ１位置に３個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ１位置に４個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ１位置に５個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ１位置に６個の水素を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ｘは、３９〜５３の整数である。いくつかの実施形態において、ｘは、４１〜５０の整数である。いくつかの実施形態において、ｘは、４４〜４８の整数である。いくつかの実施形態において、ｘは、４５、４６、又は４７から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｘは３９である。いくつかの実施形態において、ｘは４０である。いくつかの実施形態において、ｘは４１である。いくつかの実施形態において、ｘは４２である。いくつかの実施形態において、ｘは４３である。いくつかの実施形態において、ｘは４４である。いくつかの実施形態において、ｘは４５である。いくつかの実施形態において、ｘは４６である。いくつかの実施形態において、ｘは４７である。いくつかの実施形態において、ｘは４８である。いくつかの実施形態において、ｘは４９である。いくつかの実施形態において、ｘは５０である。いくつかの実施形態において、ｘは５１である。いくつかの実施形態において、ｘは５２である。いくつかの実施形態において、ｘは５３である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、式（ＶＩＩ）：
【化５９】
2021534162.tif 000061
の凍結乾燥したデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である（式中、
Ｙ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−ＯＣＨ３又はＨであり；
ｙは、３９〜５３の整数であり；
Ｑは、Ｈ又はＬ−ＡＡであり、ここでＬ−ＡＡは、構造：
【化６０】
2021534162.tif 000062
を有し、
Ａは−Ｎ（ＣＨ３）であるが、Ｙ２とＬ−ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ２部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ−ＡＡであることを条件とする）。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２９個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３０個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３１個のＹ２部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３２個のＹ２部分を有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２５〜３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２９〜３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、２９個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３０個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３１個のＬ−ＡＡ部分を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、３２個のＬ−ＡＡ部分を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ２位置に０〜１４個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ２位置に０〜６個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ２位置に１個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ２位置に２個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ２位置に３個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ２位置に４個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ２位置に５個の水素を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）のデンドリマーは、Ｑ位置及び／又はＹ２位置に６個の水素を有する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ｙは、３９〜５３の整数である。いくつかの実施形態において、ｙは、４１〜５０の整数である。いくつかの実施形態において、ｙは、４４〜４８の整数である。いくつかの実施形態において、ｙは、４５、４６、又は４７から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｙは３９である。いくつかの実施形態において、ｙは４０である。いくつかの実施形態において、ｙは４１である。いくつかの実施形態において、ｙは４２である。いくつかの実施形態において、ｙは４３である。いくつかの実施形態において、ｙは４４である。いくつかの実施形態において、ｙは４５である。いくつかの実施形態において、ｙは４６である。いくつかの実施形態において、ｙは４７である。いくつかの実施形態において、ｙは４８である。いくつかの実施形態において、ｙは４９である。いくつかの実施形態において、ｙは５０である。いくつかの実施形態において、ｙは５１である。いくつかの実施形態において、ｙは５２である。いくつかの実施形態において、ｙは５３である。
【００７０】
「薬学的に許容できる塩」という言葉は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーの生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないということがない酸付加塩又は塩基塩を含む。多くの場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーは、塩基性基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。
【００７１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマーの薬学的に許容できる塩は、従来の化学方法により塩基性部分又は酸性部分から合成できる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基と反応させることにより、又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で実施される。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．”１９７７，６６，１−１９並びにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見出すことができる。
【００７２】
本明細書に与えられるあらゆる式は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の標識されていない形態並びに同位体標識された形態も表し得る。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が同じ元素だが異なる質量数を有する原子と替えられている以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー並びにその塩に組み込むことができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位元素、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、及び１２５Ｉなどがある。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌなどの放射性同位元素が存在している種々の同位体標識された化合物を含み得る。同位体標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩は、一般的に、当業者に公知である従来の技法によっても、先に利用された非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する添付される実施例に記載されるものに類似なプロセスによっても調製できる。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩は、異なる異性体形態を有し得る。「光学異性体」又は「立体異性体」という言葉は、所与の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩に存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを指す。特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩は、不斉を有し、したがって、約０％〜９８％超のｅ．ｅの鏡像体過剰率を有するエナンチオマーの混合物として存在し得る。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル中心での立体化学は、ＲかＳのいずれかにより明示できる。そのような名称は、１つのエナンチオマーに濃縮される混合物にも使用できる。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向によって（右旋性又は左旋性）、（＋）又は（−）と称され得る。本開示は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間の混合物を含む、そのような可能性のある異性体を全て含むものとする。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン、キラル試薬、又はキラル触媒を使用して調製することも、キラルＨＰＬＣなど、当技術分野に周知である従来の技法を使用して分割することもできる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物を皮下投与することを含む方法である。いくつかの実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、薬学的に許容される希釈剤中に再構成された、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥したデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を皮下投与することを含む方法である。
【００７５】
文言「薬学的に許容される組成物」は、健全な医学的判断の範囲内で、当業者によって確認されるように、過剰な毒性も、炎症も、アレルギー反応も、又は他の問題も若しくは合併症もなく、ヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに適している化合物、材料、希釈剤、賦形剤、組成物、及び／又は剤型を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む凍結乾燥した組成物である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む凍結乾燥した組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、氷酢酸中に溶解させて、溶液を形成して、当該溶液を凍結乾燥させて、当該酢酸を減圧にて昇華させる工程を含むプロセスによって調製される。
【００７６】
開示される組成物は、当該技術分野において周知である従来の医薬賦形剤、例えば、懸濁化剤、分散若しくは湿潤剤、保存剤、抗酸化剤、乳化剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、又は吸着剤を用いて、従来の手順によって得ることができる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、開示される医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤中に再構成されて、１つ以上の水性又は非水性の、非毒性の、非経口的に許容可能なバッファ系、希釈剤、可溶化剤、共溶媒、又はキャリア中の、注射可能な滅菌溶液を形成する。滅菌された注射用調製物は、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁剤でも、非水性の希釈剤、担体、又は共溶媒中の懸濁剤でもよく、それは、１種以上の適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の手順により製剤できる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、クエン酸バッファ溶液を含む。いくつかの実施形態において、クエン酸バッファは、ｐＨ５である。いくつかの実施形態において、クエン酸バッファは、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、及び無水デキストロースを含む。いくつかの実施形態において、希釈剤は、５％（ｗ／ｗ）デキストロース中のｐＨ５の５０ｍＭクエン酸バッファである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、酢酸バッファ溶液を含む。いくつかの実施形態において、酢酸バッファ溶液は、ｐＨ５である。いくつかの実施形態において、酢酸バッファ溶液は、酢酸、無水酢酸ナトリウム、及びデキストロースを含む。いくつかの実施形態において、酢酸バッファは、２．５％（ｗ／ｗ）デキストロース中１００ｍＭ酢酸バッファ（ｐＨ５）を含む。いくつかの実施形態において、希釈剤は、１０の５ｗ／ｖ％グルコース中に１希薄したｐＨ５のクエン酸／リン酸バッファである。
【００７８】
医薬組成物は、再構成されて、ｉｖボーラス／点滴注射用の溶液、バッファ系による再構成用の滅菌デンドリマー、又はバッファ系による再構成用の凍結乾燥系（デンドリマー単独、又は賦形剤入り）を、他の賦形剤の有無に拘わらず形成することができる。凍結乾燥材料は、非水性溶媒から調製されても水性溶媒から調製されてもよい。また、剤型は、以降の点滴用の更なる希釈用の濃縮物であってもよい。
【００７９】
１種以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形を生み出す有効成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路によって必然的に変わるだろう。投与経路及び投与計画に関する更なる情報には、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のデンドリマーは、１日に１回、２回、３回又は２４時間の期間に医学的に必要とされるだけの多くの回数で投与され得る。当業者ならば、対象に基づいて各個別の投与の量を容易に決定できるだろう。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のデンドリマーは、１つの剤形で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のデンドリマーは、複数の剤形で投与される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物のｐＨは、約４．０〜約６．０、例えば約４．８〜約５．６である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、純度が知られている参照標準に対してアッセイされた場合、約９０〜１１０％の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、サイズ排除クロマトグラフィー−ＵＶ（ＳＥＣ−ＵＶ）分析によって測定される医薬組成物の純度は、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％以上である。いくつかの実施形態において、ＳＥＣ−ＵＶ分析によって測定される医薬組成物の純度は、約８５％以上である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％未満、例えば、約９ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約３ｗ／ｗ％、約２ｗ／ｗ％、又は約１ｗ／ｗ％の総不純物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％未満の総不純物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％未満の総不純物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約３ｗ／ｗ％未満の総不純物を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約３ｗ／ｗ％、約２ｗ／ｗ％、又は約１ｗ／ｗ％未満の遊離化合物Ａを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約３ｗ／ｗ％、約２ｗ／ｗ％、約１ｗ／ｗ％、又は約０．５ｗ／ｗ％未満の単一の不特定のいずれかの不純物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｗ／ｗ％の単一の不特定のいずれかの不純物を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約３ｗ／ｗ％、約２ｗ／ｗ％、又は約１ｗ／ｗ％未満の総遊離不純物を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約３ｗ／ｗ％、約２ｗ／ｗ％、又は約１ｗ／ｗ％以下の酢酸を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１．５ｗ／ｗ％以下の酢酸を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、酢酸は、水含有量が低く、例えば、約１０００ｐｐｍ未満、約９００ｐｐｍ未満、約８００ｐｐｍ未満、約７００ｐｐｍ未満、約６００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、又は約５０ｐｐｍ未満である。いくつかの実施形態において、酢酸は、水含有量が、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０９％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、約０．０５％未満、約０．０４％未満、約０．０３％未満、約０．０２％未満、又は約０．０１％未満である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥したデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であり、医薬組成物は、約２％以下の酢酸を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、若しくは（ＶＩＩ）の凍結乾燥したデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、約２％以下の酢酸を含み、酢酸は、約２００ｐｐｍ未満の水を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、平均粒度が、動的光散乱法（ＤＬＳ）によって判定されて、約１５〜約２５ｄ．ｎｍ、例えば約１７〜約１９ｄ．ｎｍである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＰＤＩが、動的光散乱法（ＤＬＳ）によって判定されて、約０．２０〜約０．３０である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤又は溶媒中での再構成時に、約１０μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約１０，０００、約９，０００、約８，０００、約７，０００、約６，０００、約５，０００、約４，０００、約３，０００、約２，０００、約１，０００、又は約５００個以下含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤又は溶媒中での再構成の直後に、約１０μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約６，０００個以下含む。
【００９４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤又は溶媒中での再構成時に、約２５μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約１，０００、約９００、約８００、約７００、約６００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、又は約５０個以下含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤又は溶媒中での再構成の直後に、約２５μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬあたり約６００個以下含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物のオスモル濃度は、薬学的に許容される希釈剤又は溶媒中での再構成の直後に、約２００〜約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、例えば約２５０〜約３５０ｍＯｓｏｌ／ｋｇ、約２６０〜約３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、又は約２７０〜約３２８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、エンドトキシン制限が、約０．１、約０．０９、約０．０８、約０．０７、約０．０６、約０．０５、約０．０４、約０．０３、約０．０２、又は約０．０１ＥＵ／ｍｇ以下である。
【００９７】
一実施形態において、開示されるのは、癌の皮下処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【００９８】
一実施形態において、開示されるのは、癌の皮下処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【００９９】
一実施形態において、開示されるのは、癌の皮下処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
一実施形態において、開示されるのは、癌の皮下処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【０１０１】
文言「処置する」及び「処置」は、対象における、Ｂｃｌ−２及び／若しくはＢＣＬ−ＸＬ又は癌に関連する酵素活性又はタンパク質活性の引下げ又は阻害、対象における癌の１つ以上の病徴の改善、或いは対象における癌の進行の減速又は遅延を含む。また、文言「処置する」及び「処置」は、対象における腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の引下げ又は阻害を含む。
【０１０２】
用語「癌」は、血液系腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病）及び固形悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。用語「癌」は、例えば、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、ＥＧＦ変異体ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異体ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、神経芽細胞腫、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ（例えば、ＢＲＡＦ変異体メラノーマ、ＫＲＡＳ変異体メラノーマ）、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌、及び結腸癌（例えば、ＫＲＡＳ変異体結腸癌、ＢＲＡＦ変異体結腸癌）を含む。
【０１０３】
用語「対象」は、温血哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。いくつかの実施形態において、対象は、霊長類、例えばヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、癌又は免疫不全を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、処置が必要である（例えば、対象は、処置から生物学的に、又は医学的に利益を得るであろう）。いくつかの実施形態において、対象は、癌を患っている。いくつかの実施形態において、対象は、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌（例えば非小細胞肺癌）を患っている。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌は、主にＴ７９０Ｍ陽性の突然変異を有する。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ−Ｍ陽性癌は、主にＴ７９０Ｍ陰性の突然変異を有する。いくつかの実施形態において、対象は、血液系悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病）又は固形悪性腫瘍、例えば、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、並びに固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌、及び結腸癌を患っている。
【０１０４】
文言「有効量」は、対象において、生物学的応答又は医学的応答、例えば、Ｂｃｌ−２及び／若しくはＢＣＬ−ＸＬ又は癌に関連した酵素活性又はタンパク質活性の引下げ又は阻害；癌の病徴の改善；或いは癌の進行の減速又は遅延を誘発することとなる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の量を含む。いくつかの実施形態において、文言「有効量」は、対象に投与されると、癌を少なくとも部分的に緩和、阻害、且つ／若しくは改善し、又はＢｃｌ−２及び／若しくはＢＣＬ−ＸＬを阻害し、且つ／又は対象における腫瘍の成長若しくは癌細胞の増殖を引き下げ、若しくは阻害するのに効果的である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩、或いは第２の抗癌剤の量を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約１〜約５００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約１０〜約３００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約１０〜約６０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約１０〜約３０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約２０〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、又は約１４５ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１０６】
一実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてリンパ腫を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象において活性型Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてＢＴＫ感受性又はＢＴＫ非感受性のＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。いくつかの実施形態において、開示されるのは、対象においてＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてＭＣＬを処置する方法であって、対象に、有効量���、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象において白血病を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてＣＬＬを処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてＡＭＬを処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のアカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象における癌の処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩であり、前記処置は、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の皮下投与、及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む。一実施形態において、開示されるのは、対象における非ホジキンリンパ腫の処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩であり、前記処置は、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の皮下投与、及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む。一実施形態において、開示されるのは、対象におけるＤＬＢＣＬの処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩であり、前記処置は、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の皮下投与、及び（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む。一実施形態において、対象の活性化Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣ���）の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＢＴＫに感受性があるＤＬＢＣＬか又はＢＴＫに感受性がないＤＬＢＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＭＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の白血病の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその��学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）アカラブルチニブの経口投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の活性化Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＢＴＫに感受性があるＤＬＢＣＬか又はＢＴＫに感受性がないＤＬＢＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＯＣＩ−ＬＹ１０  ＤＬＢＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＭＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、
（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の白血病の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）アカラブルチニブの経口投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。
【０１０７】
一実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてリンパ腫を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象において非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象において活性型胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象において白血病を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてＣＬＬを処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象においてＡＭＬを処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のリツキシマブ又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象における癌の処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩であり、前記処置は、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の皮下投与、及び（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む。一実施形態において、対象のリンパ腫の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の非ホジキンリンパ腫の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の胚細胞（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｃｅｌｌ）Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の白血病の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー���又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＣＬＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与と（ｉｉ）リツキシマブの静脈内投与を含む処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩が開示される。一実施形態において、対象の癌の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）リツキシマブの静脈内投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む処置のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のリンパ腫の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）リツキシマブの静脈内投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む処置のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）リツキシマブの静脈内投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む処置のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のＤＬＢＣＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）リツキシマブの静脈内投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む処置のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の胚細胞Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）リツキシマブの静脈内投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む処置のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象の白血病の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）リツキシマブの静脈内投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む処置のためのリツキシマブが開示される���一実施形態において、対象のＣＬＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）リツキシマブの静脈内投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む処置のためのリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のＡＭＬの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）リツキシマブの静脈内投与と（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む処置のためのリツキシマブが開示される。
【０１０８】
一実施形態において、開示されるのは、対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象において小細胞肺癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することと；それとは別に、順次又は同時に、有効量のビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容される塩を経口投与することとを含む方法である。一実施形態において、開示されるのは、対象における癌の処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩であり、前記処置は、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の皮下投与、及び（ｉｉ）ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）の経口投与を含む。一実施形態において、開示されるのは、対象における小細胞肺癌の処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩であり、前記処置は、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の皮下投与、及び（ｉｉ）ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）の経口投与を含む。一実施形態において、開示されるのは、対象における癌の処置のためのビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容される塩であり、前記処置は、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）の経口投与、及び（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む。一実施形態において、開示されるのは、対象における小細胞肺癌の処置のためのビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）又はその薬学的に許容される塩であり、前記処置は、前記対象への別々の、順次又は同時の、（ｉ）ビスツセルチブ又はその薬学的に許容される塩の経口投与、及び（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩の皮下投与を含む。
【０１０９】
一態様において、それを必要とする対象におけるＢｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬを阻害する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法が開示される。
【０１１０】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの皮下阻害に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１１１】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬを皮下に阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１１２】
一態様において、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ＸＬの皮下阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１１３】
用語「Ｂｃｌ−２」はＢ細胞リンパ腫２を指し、用語「Ｂｃｌ−ＸＬ」は、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシスメンバーであるＢ細胞リンパ腫エクストララージ（ｅｘｔｒａ−ｌａｒｇｅ）を指す。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、開示されるのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を含む１つ以上のコンテナ、及び皮下使用についての説明書を備える部品のキットである。いくつかの実施形態において、キットはさらに、薬学的に許容される希釈剤の１つ以上のコンテナを備える。用語「コンテナ」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤を封入するのに適したあらゆるコンテナ、例えば、バイアル、キャニスタ、エンベロープ、ボトル、及びシリンジなどを備える。いくつかの実施形態において、キットはさらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、若しくは（ＶＩＩ）のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を投与するのに必要とされる構成要素、例えば、針、シリンジ、及びチューブなどを備える。
【０１１５】
文言「薬学的に許容される希釈剤」は、健全な医学的判断の範囲内で、当業者によって確認されるように、過剰な毒性も、炎症も、アレルギー反応も、他の問題も合併症もなく、ヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに適している希釈材料を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、クエン酸バッファ溶液を含む。いくつかの実施形態において、クエン酸バッファは、ｐＨ５である。いくつかの実施形態において、クエン酸バッファは、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、及び無水デキストロースを含む。いくつかの実施形態において、希釈剤は、５％（ｗ／ｗ）デキストロース中のｐＨ５の５０ｍＭクエン酸バッファである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、酢酸バッファ溶液を含む。いくつかの実施形態において、酢酸バッファ溶液は、ｐＨ５である。いくつかの実施形態において、酢酸バッファ溶液は、酢酸、無水酢酸ナトリウム、及びデキストロースを含む。いくつかの実施形態において、酢酸バッファは、２．５％（ｗ／ｗ）デキストロース中１００ｍＭ酢酸バッファ（ｐＨ５）を含む。
【実施例】
【０１１６】
本開示の態様は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに定義することができ、実施例は本開示の特定の化合物及び中間体の調製並びに本開示の化合物を使用する方法を詳細に説明する。本開示の範囲から逸脱せずに、材料と方法の両方に多くの改良が実施され得ることが当業者に明らかであろう。
【０１１７】
特記されない限り：
（ｉ）全合成は、特記されない限り、周囲温度、すなわち１７〜２５℃で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した；
（ｉｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で、Ｂｕｃｈｉ又はＨｅｉｄｏｌｐｈ装置により実施した；
（ｉｉｉ）凍結乾燥は、Ｌａｂｃｏｎｃｏ  ＦｒｅｅＺｏｎｅ  ６  Ｐｌｕｓ凍結乾燥システムを利用して実施した；
（ｉｖ）サイズ排除クロマトグラフィー精製は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０ビーズを充填したカラムを利用して実施した；
（ｖ）分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５μＭ、３０×１５０ｍｍ）カラムを利用して、ＵＶトリガーの回収を備えたＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ  ＧＸ−２７１システムで実施した；
（ｖｉ）限外ろ過精製は、メンブレンカセット（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ３、０．１１ｍ２、１０ｋＤａ）に接続したＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒギアポンプドライブシステムを使用して実施した。
（ｖｉｉ）分析クロマトグラフィーは、ＰＤＡ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅで実施した；
（ｖｉｉｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｉｘ）一般に、デンドリマーの最終生成物の構造はＮＭＲ分光法により確認した；１Ｈ及び１９Ｆ  ＮＭＲケミカルシフト値はデルタスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）装置を利用して測定した］；測定は、特記されない限り周囲温度で行った；１Ｈ  ＮＭＲは、内部標準として溶媒残留ピーク及び以下の略語を利用する：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｒ  ｓ、ブロードなシングレット；
（ｘ）一般に、デンドリマー最終生成物は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（３．５μｍ、３×１００ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｅｒｉｓ  Ｃ８（３．６μｍ、２．１×１００ｍｍ）のいずれかのカラムに接続した、ＰＤＡ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを利用してＨＰＬＣによっても特性化した；
（ｘｉ）中間体純度は、液体クロマトグラフィーの後に質量分析法により評価した（ＬＣ−ＭＳ）；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（カラム温度４０℃、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ又は１９０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブ切り替えの付いたＥＳＩ）を、１ｍＬ／分の流量で、９７％Ａ＋３％Ｂから１．５０分かけて３％Ａ＋９７％Ｂとする溶媒系を利用して（平衡を出発状態に戻すなどを含む全ランタイムは１．７０分）使用する、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸又は０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性処理用（ｆｏｒ  ａｃｉｄｉｃ  ｗｏｒｋ））又は水中０．１％水酸化アンモニウム（塩基性処理用（ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｗｏｒｋ））及びＢ＝アセトニトリル。酸性の分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、塩基性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。或いは、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計（カラム温度３０℃、ＵＶ＝２１０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブスイッチングのあるＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを、１ｍＬ／分の流量で、１．５分かけて２〜９８％Ｂの溶媒勾配を利用して実施したが（平衡を出発状態に戻す全ランタイムは２分）、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸（酸性処理用）であるか、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性処理用）であった。酸性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり、塩基性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）であった；報告される分子イオンは、特記されない限り［Ｍ＋Ｈ］＋に相当する；複数の同位体のパターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を有する分子では、報告される値は、特記されない限り、最高強度で得られたものである。
（ｘｉｉ）以下の略語を利用した：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＨＡ  ベンズヒドリルアミン
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣｏＡ  分析証明書
ＤＧＡ  ジグリコール酸
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＦＢＡ  ４−フルオロ安息香酸
Ｇｌｕ  グルタル酸
ＨＰ−β−ＣＤ  ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＩＤＡ  メチルイミノ二酢酸
ＭＳＡ  メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＷ  分子量
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＧ  ポリエチレングリコール
ＰＴＦＥ  ポリテトラフルオロエチレン
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＱＳ／ｑｓ  適量（必要とされる量）
ＳＢＥ−β−ＣＤ  スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン（カプチゾール（登録商標））
ＴＤＡ  チオジグリコール酸
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＷＦＩ  注射用水ＷＦＩ
【０１１８】
実施例で使用される通り、用語「ＢＨＡＬｙｓ」は、リジンに連結した２，６−ジアミノ−Ｎ−ベンズヒドリルヘキサンアミドを指す。ＢＨＡは、下記構造を有する：
【化６１】
2021534162.tif 000063
（式中、＊は、リジンビルディングブロックへの共有結合を示す）。用語「Ｌｙｓ」は、デンドリマーのビルディングユニットを指し、下記構造を有する：
【化６２】
2021534162.tif 000064
（式中、＃は、ＢＨＡＬｙｓのアミン部分又はＬｙｓビルディングユニットのアミノ部分への共有結合を示し、＋は、Ｌｙｓビルディングユニットのカルボニル部分への共有結合又はＰＥＧ若しくは活性薬剤に結合したリンカーへの共有結合を示す）。
【０１１９】
簡便のため、実施例のデンドリマーのビルディングユニットの表面世代のみをデンドリマーの名称に含める。さらに、それぞれ、名称中の記号‡はＰＥＧへのコンジュゲーションに使用できるε−アミノ基の理論数を指し、名称中の記号†は、活性薬剤に結合したリンカーへのコンジュゲーションに使用できるデンドリマー上のα−アミノ基の理論数を指す。例としては、名称「ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２†［α−ＴＤＡ−化合物Ａ］３２［ε−ＰＥＧ２１００，２２００］３２‡」は、ＢＨＡＬｙｓコア、表面（第５の）層中のＬｙｓビルディングユニット、Ｌｙｓ表面ビルディングユニットのα−アミノ基にチオ二酢酸リンカーによりコンジュゲーションしているおよそ３２個の化合物Ａ、Ｌｙｓ表面ビルディングユニットのε−アミノ基にコンジュゲーションしている２１００〜２２００の平均分子量を有するおよそ３２個のＰＥＧ基を有する第５世代デンドリマーを指す。
【０１２０】
実施例１：化合物１の調製及び特性評価
１：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の調製及び特性化
備考：３２‡は、ＰＥＧ〜２０００による置換に利用可能なε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ〜２０００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した（ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２−ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の特性化という標題の本実施例中の以下の項を参照されたい）。
【０１２１】
（ａ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｂｏｃ］２
固体のα，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（２．７８７ｋｇ、５．９６ｍｏｌ）を、アミノジフェニルメタン（ベンズヒドリルアミン）（０．９９ｋｇ、５．４ｍｏｌ）の、無水アセトニトリル（４．０Ｌ）、ＤＭＦ（１．０Ｌ）、及びトリエチルアミン（１．０９ｋｇ）中の溶液に、１５分かけて加えた。反応混合物を２０℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を３５℃に温め、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ、１０Ｌ）を３０分かけてゆっくりと加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでろ過した。固体のケーキを水で洗浄し、一定重量（２．７６ｋｇ、５．４ｍｏｌ）まで収率１００％で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．０８（ｍ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９９（ｍ，ε−ＣＨ２  ２Ｈ）；１．７−１．２（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４３（ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ２５Ｈの合計  Ｃａｌｃ  ２４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値５３４．２  Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値５３４．７．
【０１２２】
（ｂ）  ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２
濃ＨＣｌ（１．５Ｌ）のメタノール（１．５Ｌ）溶液を、３回に分けて、メタノール（１．５Ｌ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｂｏｃ］２（７８０．５ｇ、１．５２ｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、過度の泡立ちを最低限にする速度で、ゆっくりと加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、真空下３５℃で濃縮した。残渣を水（３．４Ｌ）に吸収させ、真空下３５℃で濃縮することを２回行い、次いで真空下で一晩保存した。次いで、アセトニトリル（３．４Ｌ）を加え、残渣を再び真空下３５℃で濃縮すると、ＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２を白色の固体として（５８６ｇ、１．５２ｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．２３（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，Ｃａｌｃ  １Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ，Ｃａｌｃ  ２Ｈ）；１．７８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ），１．４７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ），及び１．１７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２，２Ｈ，合計６Ｈ  Ｃａｌｃ  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値３１２  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１２．
【０１２３】
（ｃ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４
無水ＤＭＦ（３．８Ｌ）中のＢＨＡＬｙｓ［ＨＣｌ］２（５８６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．０８ｋｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持するためにゆっくりと加えた。固体のα，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．４９ｋｇ）を、３回に分けてゆっくりと、添加と添加の間２時間撹拌しながら加えた。反応物を一晩撹拌したままにした。水酸化ナトリウムの水溶液（０．５Ｍ、１７Ｌ）を、充分に撹拌されている混合物にゆっくりと加え、固体の沈殿物が自由に動くまで撹拌を維持した。沈殿物をろ過により回収し、固体のケーキを、水（２×４Ｌ）で、次いでアセトン／水（１：４、２×４Ｌ）で充分に洗浄した。固体を水で再びスラリー化し、次いでろ過し、真空下で一晩乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４（１．５１ｋｇ）を収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．２１（ｍ，α−ＣＨ），４．０２（ｍ，α−ＣＨ）及び３．９３（ｍ，α−ＣＨ，合計３Ｈ，Ｃａｌｃ  ３Ｈ）；３．１５（ｍ，ε−ＣＨ２）及び３．００（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６Ｈ，Ｃａｌｃ  ６Ｈ）；１．７−１．３（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４３（ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ５７Ｈの合計，Ｃａｌｃ  ５４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値８６８．６［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；９９０．７  Ｃ５１Ｈ８１Ｎ７Ｏ１１Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値９９１．１．
【０１２４】
（ｄ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［Ｂｏｃ］４（１．４１ｋｇ、１．４６ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら３５℃でメタノール（１．７Ｌ）に懸濁させた。塩化水素酸（１．７Ｌ）をメタノール（１．７Ｌ）と混合し、生じた溶液を４回に分けてデンドリマー懸濁液に加え、３０分間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、２回の連続する水（３．５Ｌ）ストリップ（ｓｔｒｉｐｓ）と、それに続く２回の連続するアセトニトリル（４Ｌ）ストリップにより後処理すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４（１．０５Ｋｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を収率１０２％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．４（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，合計３Ｈ，Ｃａｌｃ  ３Ｈ）；３．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ）及び２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ε−ＣＨ２，２Ｈ，合計６Ｈ，Ｃａｌｃ  ６Ｈ）；１．８８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．７１（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．３５（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計１９Ｈ，Ｃａｌｃ  １８Ｈ）．
【０１２５】
（ｅ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］２［ＨＣｌ］４（１．０５Ｋｇ、１．４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５．６Ｌ）及びトリエチルアミン（２．１９Ｌ）に溶解させた。α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（２．３５Ｋｇ、５．０３ｍｏｌ）を３回に分けて加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（０．５Ｍ、２２Ｌ）溶液を加え、生じた混合物をろ過し、水（４２Ｌ）で洗浄し、次いで風乾させた。固体を真空下４５℃で乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８（２．０９Ｋｇ、１．１１ｍｏｌ）を収率７６％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４３（ｍ，α−ＣＨ），４．３４（ｍ，α−ＣＨ），４．２５（ｍ，α−ＣＨ）及び３．９８（ｂｒ，α−ＣＨ，合計７Ｈ，Ｃａｌｃ  ７Ｈ）；３．１５（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０２（ｂｒ，ε−ＣＨ２  合計１４Ｈ，Ｃａｌｃ  １４Ｈ）；１．９−１．２（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４４（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  １２２Ｈの合計，Ｃａｌｃ  １４４Ｈ．
【０１２６】
（ｆ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＴＦＡ］８
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［Ｂｏｃ］８（４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、ＴＦＡ（１３ｍＬ）を０℃で加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存ＴＦＡを、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）とのトリチュレーションにより除去した。生成物を水に再び溶解させ、次いで凍結乾燥させると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＴＦＡ］８を灰白色の固体として（４．２７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）収率１０１％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．２１（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，３．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，α−ＣＨ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，α−ＣＨ，１Ｈ，合計７Ｈ，Ｃａｌｃ  ７Ｈ）；３．０（ｍ，ε−ＣＨ２），２．９３（ｍ，ε−ＣＨ２）及び２．７９（ｂ，ε−ＣＨ２，合計１５Ｈ，Ｃａｌｃ  １４Ｈ）；１．７（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．５７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．２５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計４５Ｈ，Ｃａｌｃ  ４２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値５４１．４；Ｃ５５Ｈ９９Ｎ１５Ｏ７［Ｍ＋２Ｈ］２＋に対する［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値５４１．２．
【０１２７】
（ｇ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６
α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］４［ＮＨ２ＴＦＡ］８（６４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応混合物を氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６を灰白色固体として（０．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率６８％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．４８（ｂｒ，α−ＣＨ），４．３０（ｂｒ，α−ＣＨ）及び４．０５（ｂｒ，α−ＣＨ，合計１６Ｈ  Ｃａｌｃ  １５Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０２（ｍ，ε−ＣＨ２  合計３１Ｈ，Ｃａｌｃ  ３０Ｈ）；１．９−１．４（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４７（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ２４０Ｈの合計，Ｃａｌｃ  ２３４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値３５０９  Ｃ１７３Ｈ３０６Ｎ３１Ｏ４３［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）２］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）２］＋計算値３５０８．５；３４０８  Ｃ１６８Ｈ２９８Ｎ３１Ｏ４１［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）３］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）３］＋計算値３４０８．４．
【０１２８】
（ｈ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１９ｍＬ）の溶液を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［Ｂｏｃ］１６（８００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を繰り返し凍結乾燥させて残存ＴＦＡを除去すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６を灰白色の凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｙｌａｔｅ）として（８４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．３（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．３（ｍ，α−ＣＨ），４．１８（ｍ，α−ＣＨ），４．０（ｍ，α−ＣＨ）及び３．８９（ｍ，α−ＣＨ，合計１６Ｈ，Ｃａｌｃ  １５Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９４（ｍ，ε−ＣＨ２  合計３２Ｈ，Ｃａｌｃ  ３０Ｈ）；１．９（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．６８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計９９Ｈ，Ｃａｌｃ  ９０Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ  ＋ｖｅ）実測値２１０６  Ｃ１０３Ｈ１９４Ｎ３１Ｏ１５［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２１０６．９．
【０１２９】
（ｉ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２
α，ε−（ｔ−Ｂｏｃ）２−（Ｌ）−リジンｐ−ニトロフェノールエステル（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］８［ＴＦＡ］１６（６４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、反応物を一晩アルゴン雰囲気下で撹拌したままにした。反応物を氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２を灰白色固体として（０．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）収率６８％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２８（ｍ，９Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．５３（ｂｒ，α−ＣＨ），４．３２（ｂｒ，α−ＣＨ）及び４．０５（ｂｒ，α−ＣＨ，合計３５Ｈ，Ｃａｌｃ  ３１Ｈ）；３．１８（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び３．０４（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６７Ｈ，Ｃａｌｃ  ６２Ｈ）；１．９−１．５（ｂｒ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４７（ｂｒ  ｓ，ｔＢｕ）  β，γ，δ−ＣＨ２及びｔＢｕ  ４７４Ｈの合計  Ｃａｌｃ，４７４Ｈ．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値６９６３  Ｃ３３９Ｈ６１０Ｎ６３Ｏ８７［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）４］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）４］＋計算値６９６０．９；６８６２  Ｃ３３４Ｈ６０４Ｎ６３Ｏ８５［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）５］＋に対する［Ｍ＋Ｈ−（Ｂｏｃ）５］＋計算値６８６０．８．
【０１３０】
（ｊ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２
ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液（１：１、１９ｍＬ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［Ｂｏｃ］３２（８００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体は溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存ＴＦＡを、残渣の凍結乾燥を繰り返して除くと、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２を灰白色の凍結乾燥物として（８４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）収率１００％で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ７．３（ｂｒ  ｍ，１１Ｈ，Ｐｈ  Ｃａｌｃ  １０Ｈ）；６．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−Ｐｈ２  Ｃａｌｃ  １Ｈ）；４．３（ｍ，α−ＣＨ），４．１９（ｍ，α−ＣＨ），４．０（ｍ，α−ＣＨ）及び３．８８（ｍ，α−ＣＨ，合計３５Ｈ，Ｃａｌｃ  ３１Ｈ）；３．１５（ｂｒ，ε−ＣＨ２）及び２．９８（ｍ，ε−ＣＨ２  合計６９Ｈ，Ｃａｌｃ  ６２Ｈ）；１．８８（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２），１．７（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２）及び１．４２（ｍ，β，γ，δ−ＣＨ２  合計２１５Ｈ，Ｃａｌｃ  １８６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）実測値４１５８  Ｃ１９９Ｈ３８６Ｎ６３Ｏ３１［Ｍ＋Ｈ］＋に対する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５７．６
【０１３１】
（ｋ）  ＨＯ−Ｌｙｓ（α−ＢＯＣ）（ε−ＰＥＧ２１００）
ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＨＳ−ＰＥＧ２１００（例えば
【化６３】
2021534162.tif 000065
）（２．２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＮ−α−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リジン（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷された混合物に加えた。撹拌されている混合物を一晩放置して室温に温め、次いで、残存固体をろ過してから（０．４５μｍ  ＰＡＬＬ  アクロディスク）、溶媒を真空中で除去した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：３、５４ｍＬ）に吸収させ、ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、２５〜３２％ＡＣＮ（５〜１５分）、３２〜６０％ＡＣＮ（１５〜２０分）、バッファなし、８ｍＬ／分、ＲＴ＝１７分）により精製すると、１．４１ｇ（５６％）のＨＯ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）（ＰＥＧ２１００）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．８７（ｍ，１８８Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０１３２】
（ｌ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＢＯＣ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］１６［ＴＦＡ］３２（０．１９ｇ、２４μｍｏｌ）の撹拌されている混合物にＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（０．６２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とＬｙｓ（ＢＯＣ）（ＰＥＧ２１００）（２．９４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の室温の撹拌されている混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をセントラメイトろ過（５ｋメンブレン、２０Ｌ水）に付した。保持液を凍結乾燥させると、１．２７ｇ（７３％）の所望のデンドリマーを与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  ＸＢｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：５％  ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−８０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），８０％  ＡＣＮ（７−１２ｍｉｎ），８０−５％  ＡＣＮ（１２−１３ｍｉｎ），５％  ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，０．１％  ＴＦＡ）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝８．５２．１Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．１０−２．１０（ｍ，Ｌｙｓ  ＣＨ２（β，χ，δ）及びＢＯＣ，６６６Ｈ），３．０２−３．３６（ｍ，Ｌｙｓ  ＣＨ２（ε），１１０Ｈ），３．４０（ｓ，ＰＥＧ−ＯＭｅ，９８Ｈ），３．４０−４．２０（ｍ，ＰＥＧ−ＯＣＨ２，５７５０Ｈ＋Ｌｙｓ  ＣＨ  表面，３２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，Ｌｙｓ，ＣＨ  内部  ３２Ｈ），７．２０−７．５４（ｍ，ＢＨＡ，８Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲはおよそ２９個のＰＥＧを示す。
【０１３３】
（ｍ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡
１．２７ｇ（１７．４μｍｏｌ）のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＢＯＣ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３２を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）中で室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで残渣を水（３０ｍＬ）に吸収させた。次いで、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返してから、凍結乾燥させると、１．３５ｇ（１０６％）の所望の生成物を、粘性のある無色油として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  ＸＢｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：５％  ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−８０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），８０％  ＡＣＮ（７−１２ｍｉｎ），８０−５％  ＡＣＮ（１２−１３ｍｉｎ），５％  ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，０．１％ＴＦＡ）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝８．５１．１Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．２２−２．０８（Ｌｙｓ  ＣＨ２（（β，χ，δ），３７８Ｈ），３．００−３．２６（Ｌｙｓ  ＣＨ２（ε），１２９Ｈ），３．４０（ＰＥＧ−ＯＭｅ，９６Ｈ），３．４５−４．１８（ＰＥＧ−ＯＣＨ２，５６１０Ｈ＋Ｌｙｓ  ＣＨ  表面，３２Ｈ），４．２０−４．４６（Ｌｙｓ，ＣＨ  内部，３３Ｈ），７．２４−７．４８（８Ｈ，ＢＨＡ）．１Ｈ  ＮＭＲはおよそ２９個のＰＥＧを示す。
【０１３４】
（ｎ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の特性化
表１は、僅かに異なるＰＥＧ長さを有する種々のバッチのＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２＃を以下の化合物１及び２に使用したことを表す。デンドリマー上のＰＥＧ鎖の実際の数もプロトンＮＭＲにより計算する。
【０１３５】
【表１】
2021534162.tif 000066
【０１３６】
ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ〜２０００］３２‡の種々のバッチについてのプロトンＮＭＲを、表２に示す：
【０１３７】
【表２】
2021534162.tif 000067
【０１３８】
２．化合物１の調製：ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＭＩＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡
注：３２†は、ＭＩＤＡ−化合物Ａによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論上の数に関する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合したＭＩＤＡ−化合物Ａ基の実際の平均数は、１９Ｆ  ＮＭＲによって実験的に求めた（実施例２参照）。３２‡は、ＰＥＧ２１００による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２に結合しているＰＥＧ２１００基の実際の平均数は、１Ｈ  ＮＭＲにより実験的に決定した。
【０１３９】
（ａ）ＭＩＤＡ−化合物Ａの調製
【化６４】
2021534162.tif 000068
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ａ（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液はすぐに溶解し、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。反応がＨＰＬＣにより８０％超完了したと判断されるまで、追加の４−メチルモルホリン−２，６−ジオンを、その後２４時間かけて加えた。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ  ３００  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μＭ、３０×１５０ｍｍ、５０−７０％ＡＣＮ／水（５−４０分）、０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２３分）により精製すると、１９０ｍｇ（８４％）の生成物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｃ１８，勾配：５０−６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１−１０ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（１０−１１ｍｉｎ），６０−５０％ＡＣＮ（１１−１３ｍｉｎ），５０％ＡＣＮ（１３−１５ｍｉｎ），０．１％ギ酸，０．４ｍＬ／ｍｉｎ，Ｒｆ（ｍｉｎ）＝２．５５．ＥＳＩ（＋ｖｅ）観測［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７４．計算値Ｃ５０Ｈ５５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ１０Ｓ３＝１０７３．２８Ｄａ．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８６−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４０】
調製の代替方法
化合物Ａ（２８．００ｇ、２．９６×１０−２ｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン−２，６−ジオン（７．２４ｇ、５．３３×１０−２ｍｏｌ、１．８０当量）を、内部温度プローブ及び等圧滴下ロートが付いている三ツ口反応容器に、Ｎ２雰囲気下で入れた。ＤＣＭ（２５０ｍＬ、９体積）を導入し、続いて得られた懸濁液を０℃に冷却した。温度を０℃に維持しながら、ＤＣＭ（５０ｍＬ、１．８体積）中のＴＥＡ（６．２５ｍＬ、４．４４×１０−２ｍｏｌ、１．５当量）を１０分かけて滴加した。進行中反応管理を１時間に１回測定した。化合物Ａがピーク面積で１０％未満になると（典型的には、添加終了の４．５時間後）、反応が完了したとみなした。反応混合物をＤＣＭ（１．４０Ｌ、５０体積）で希釈し、１．６Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６０Ｌ、５０体積）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（９０ｇ、５％ｗ／ｖ）で乾燥させ、焼結ガラスロートに通してろ過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、５体積）で洗浄すると、真空中で（０．２バール、３０℃）濃縮した後に灰白色固体を与えた（３３．０７ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣにより９０．６％）。
【０１４１】
（ｂ）  ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＭＩＤＡ−化合物Ａ］３２†［ε−ＰＥＧ２１００］３２‡の調製
調製の小規模方法
【化６５】
2021534162.tif 000069
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ−ＭＩＤＡ（７３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（３５３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物に、やはりＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］３１（９３４ｍｇ、１２．１μｍｏｌ、実施例４のバッチ５）とＮＭＭ（２５５μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で１６時間後、揮発性物質を除去し、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＬＨ２０、ＡＣＮ）により精製した。ＨＰＬＣにより判断して適切なフラクションを合わせ、濃縮した。次いで、残渣を水に吸収させ、ろ過し（０．２２μｍ）、凍結乾燥させると、１．１９ｇ（９２％）の所望の物質を薄桃色の固体として与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｘｂｒｉｄｇｅ，３ｘ１００ｍｍ，勾配：４２−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−７ｍｉｎ），５０−８０％ＡＣＮ（７−８ｍｉｎ），８０％ＡＣＮ（８−１１ｍｉｎ），８０−４２％ＡＣＮ（１１−１２ｍｉｎ），４２％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），２１４ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１０．８０．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４５−１．９２（ｍ，５６５Ｈ），２．０８−２．７８（ｍ，２２８Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，９６Ｈ），３．０１−３．２８（ｍ，１８０Ｈ），３．３５（ｓ，１８０Ｈ），３．４６−４．２０（ｍ，６１６４Ｈ），４．２０−４．６８（ｍ，１３９Ｈ），６．４０−８．５２（ｍ，６８０Ｈ）．
【０１４２】
調製の代替（大規模）方法
ＤＭＦ（２２５ｍＬ、１６．５体積）を、ＢＨＡＬｙｓ［Ｌｙｓ］３２［α−ＮＨ２ＴＦＡ］３２［ε−ＰＥＧ２１００］２９（１３．４９ｇ、１．７２×１０−４ｍｏｌ、実施例４のバッチ６）及び化合物Ａ−ＭＩＤＡ（８．５０ｇ、６．８７×１０−３ｍｏｌ、４０．２当量）にＮ２雰囲気下で加えた。ＮＭＭ（３．６０ｍＬ、３．３０×１０−２ｍｏｌ、１９２当量）を導入し、反応混合物を３０〜３５℃に温めて、溶解を助けた（およそ５分）。次いで、混合物を２０℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ（４．１３ｇ、７．５６×１０−３ｍｏｌ、４４当量）を二等分して導入した。工程内管理モニタリングは、２時間後に反応完了を明らかにした。反応混合物をＡＣＮ（２２５ｍＬ、１６．５体積）で希釈し、焼結ロートによりろ過し、２５ＰＳＩの膜差圧（ＴＭＰ）及び４４Ｌ／ｍ２／時間（ＬＭＨ）を維持しながら、１６（一定）の透析容積（２００ｍＬ、ＡＣＮ）の限外ろ過（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ  ３、０．１１ｍ２カセット、１０ｋＤａ）に付した。減圧下で濃縮し（４０℃、０．２バール；６０分）、周囲温度でさらに１６時間乾燥させると、２３．５ｇの精製された物質を薄橙色のシロップとして与えた。シロップをＴＨＦ（２３５ｍＬ、１０体積）に３５〜４０℃で溶解させ（１０分）、４７ｍｍ、０．４５ミクロンＰＴＦＥメンブレン（Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｐｏｒｅ  Ｏｍｎｉｐｏｒｅ）に通してろ過した。ろ液を元の体積の半分に濃縮し（１００ｍＬ、４．３体積）、周囲温度に戻ると等圧滴下ロートに入れた。
【０１４３】
ＭＴＢＥ（４００ｍＬ、１９．５体積）を、内部温度プローブを備えた三ツ口ＲＢＦに入れ、外部氷浴によりＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。０℃に達すると、撹拌を４５分間続けて（０〜５℃で）沈殿物を熟成させながら、デンドリマーの添加を始めて１５分継続した（最高内部温度５℃）。続いて得られた混合物をＮ２下でブフナー真空フィルター（１６０ｍｍ直径）に移すと、１５分以内に第１のウェットケーキを与えた。フィルターケーキを５体積ＭＴＢＥ（１洗浄あたり１００ｍＬ）で２回洗浄し、全部で１５分続けて乾燥させた（Ｎ２下）。フィルターケーキを真空オーブンに移し、そこで、一定の質量が得られるまで（４８時間）乾燥を実施すると（２５℃、０．２バール）、自由流動性の白色粉末を１８．９８ｇ（収率１０２％）与えた。ＨＰＬＣ（Ｃ８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｉｘ  Ａｅｒｉｓ，２．１ｘ１００ｍｍ，勾配：５％ＡＣＮ（０−１ｍｉｎ），５−４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（１−２ｍｉｎ），４５−６０％ＡＣＮ（２−８ｍｉｎ），６０％ＡＣＮ（８−１０ｍｉｎ），６０−９０％ＡＣＮ（１０−１０．１ｍｉｎ），９０％ＡＣＮ（１０．１−１２ｍｉｎ），９０−５％ＡＣＮ（１２−１５ｍｉｎ），５％ＡＣＮ（１５−２０ｍｉｎ），２７２ｎｍ，１０ｍＭギ酸アンモニウム）Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１４．９４．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．３１−２．８４（ｍ，９５３Ｈ），２．８６−３．２７（ｍ，２１１Ｈ），３．３５（ｓ，１０９Ｈ），３．３７−４．２３（ｍ，５７３４Ｈ），４．２４−４．６４（ｍ，９５Ｈ），６．２６−８．４１（ｍ，６３２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１０７．１ｐｐｍ（３．６４ｍｇ，ＦＢＡ，１００に統合するように設定），−７９．１ｐｐｍ（３１．２ｍｇデンドリマー，１０８．８２）．これにより、８．９１ｍｇの化合物Ａ（又は２８．６％ローディング）が与えられる。
【０１４４】
実施例２：デンドリマーの化合物Ａ薬物ローディング
上記で調製したデンドリマーの化合物Ａの薬物ローディングを、ＮＭＲにより決定した。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲによる化合物Ａローディング％：化合物Ａローディングを、デンドリマースキャホールドを代表するＰＥＧ領域（３．４〜４．２ｐｐｍ）と比べた、化合物Ａを代表する芳香族領域（６．５〜８．５ｐｐｍ）の積分により推定した。
【０１４６】
１９Ｆ  ＮＭＲによる化合物Ａローディング％：化合物Ａローディングを、内部標準（４−フルオロ安息香酸、ＦＢＡ）を使用してコンジュゲートの１９Ｆ  ＮＭＲを実施することにより計算した。実験は、既知質量のデンドリマー及びＦＢＡを単一のバイアルに正確に量りとることにより実施された。次いで、これをＤＭＳＯに吸収させ、超音波処理して（２分）、次いでＮＭＲ（１００スキャン、３０秒の遅延時間）により分析した。次いで、ＦＢＡ及びデンドリマーピークを積分し、モル比（化合物（３Ｆ）とＦＢＡ（１Ｆ）の３：１モル比）を利用して、化合物Ａの％を計算した。
【０１４７】
【表３】
2021534162.tif 000070
【０１４８】
実施例３：ラット及びマウスの有効性研究
有効性研究に用いた製剤を、以下のように調製した：
【０１４９】
ＲＳ４；１１有効性研究投薬用の化合物ＰＢＳ製剤の調製：化合物１の適切な量を、メスフラスコ中に量り入れた。１０ｍＬダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を加えてから、製剤を、化合物が完全に溶解するまで撹拌した。
【０１５０】
ＳｕＤＨＬ−４有効性研究用の化合物１の製剤：化合物１を、ｐＨ５のクエン酸／リン酸バッファ（５％グルコースで１：１０に希釈、１ｗ／ｖ％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５を含有）中に、最大１０５ｍｇ／ｍＬの化合物１の濃度（最大３０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａの濃度に等しい）にて製剤化した。
【０１５１】
１００ｍｌのマッキルベインクエン酸／リン酸バッファｐＨ５を調製した。１．０２ｇのクエン酸一水和物及び３．６９ｇのリン酸ナトリウム二塩基性十二水和物をバイアル中に量り入れて、９５ｍＬの注射用水を加えた。ビヒクルを撹拌（又は超音波処理）して溶解させた。続いてｐＨを測定して、必要であれば、０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨでｐＨ５に調整した。ビヒクルを、注射用水で所定の体積（１００ｍＬ）にした。
【０１５２】
このマッキルベインバッファを用いて、希釈バッファビヒクル（ｐＨ５のクエン酸／リン酸バッファ（５％グルコースで１：１０に希釈、１ｗ／ｖ％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５を含有））を調製した。マッキルベインクエン酸／リン酸バッファの必要とされる量（調製されることとなる総目標体積の１０％に等しい）を、適切なコンテナに加えた。市販の５％グルコース溶液を、おおよそ９０％の目標体積となるまで加えた。１ｗ／ｖ％に等しいＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５を加えて、ビヒクルを撹拌してＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５を溶解させた。ｐＨを測定して、（必要であれば）０．１Ｍ  ＨＣｌ又はＮａＯＨでｐＨ５．０±０．０５に調整した。続いて、ビヒクルを５％グルコースで所定の体積にした。必要であれば、０．２２μｍの細孔サイズシリンジフィルタを用いてろ過滅菌した。
【０１５３】
より高投与量の（１０ｍｇ／ｍＬ化合物Ａ又は３７ｍｇ／ｍＬに等しい化合物１）化合物１の製剤を調製するために、１００ｍｇ化合物Ａに等しい３７０ｍｇの実施例９を、マグネティックスターラーを備えた好適な容器に移した。マグネティックスターラーが運転している間に、希釈された緩衝ビヒクル（５％グルコースにより１：１０に希釈され、１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ−１５を含むｐＨ４クエン酸／リン酸緩衝液）を、目標体積の９５％まで加えた（９．５ｍＬ）。過度の泡立ちの発生を回避しながら、透明な溶液が形成されるまで、製剤の撹拌を続けて溶解を助けた。次いで、製剤を、希釈された緩衝ビヒクルにより所定の体積にし（０．５ｍＬ）、ｐＨを確認した。粒子の存在を除外するために、製剤を目視評価した。２及び６ｍｇ／ｍｌを、より高濃度から調製した。
【０１５４】
化合物１の製剤を室温で調製し、調製の５分以内に投与した。
【０１５５】
３０ｗ／ｖ％ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａの製剤
３０ｗ／ｖ％ＨＰ−β−ＣＤビヒクルを調製した。３ｇのＨＰ−β−ＣＤ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｋｌｅｐｔｏｓｅ、非経口グレード）を１０ｍＬメスフラスコ中に量り入れて、８ｍＬ  ＷＦＩを加えて、撹拌（又は超音波処理）して溶解させた。溶解させてから、体積をＷＦＩで最大１０ｍＬにした。
【０１５６】
化合物Ａの適切な量を、１０ｍＬメスフラスコ中に量り入れた。続いて、８ｍＬの３０ｗ／ｖ％ＨＰ−β−ＣＤビヒクルを加えて、製剤を撹拌した。１Ｍ  ＭＳＡを、ｐＨが約２に下がるまで滴加した。続いて製剤を、化合物が完全に溶解するまで撹拌した。ｐＨを測定して、１Ｍ  ＭＳＡ又はＮａＯＨを用いて滴加してｐＨ４に調整した。続いて、製剤を撹拌して、澄明な溶液（もやがある可能性がある）が得られたことを確認した。続いて、体積を３０ｗ／ｖ％ＨＰ−β−ＣＤビヒクルで１０ｍＬにして、撹拌した。最終ｐＨを測定して、記録して、製剤を投与前に０．２２μＭフィルタでろ過した。３０ｗ／ｖ％ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａを、適切な量の３０ｗ／ｖ％ＨＰ−β−ＣＤビヒクルで希釈することによって、他の製剤強度を調製した。
【０１５７】
ＲＳ４；１１異種移植片モデルにおける化合物１の有効性：１００μＬの総体積中５×１０６個のＲＳ４；１１細胞を、マウスの右脇腹に皮下接種した。腫瘍体積がおおよそ３５０ｍｍ３に達したときに、腫瘍を有するマウスを、４頭の動物群にランダム化して、対照ビヒクル（ＰＢＳ）又は処置により処理した。化合物１は、単回のＩＶ投薬による１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａにて、一度の化合物Ａ  ＨＰ−β−ＣＤ  １０ｍｇ／ｋｇのＩＶと類似する、又はこれよりも僅かに良好な活性を示した。
【０１５８】
【表４】
2021534162.tif 000071
【０１５９】
ＲＳ４；１１の腫瘍体積がおおよそ４００〜６００ｍｍ３に達したときに、腫瘍を有する３頭のマウスの群を、ビヒクル（ＰＢＳ）又は実施例６のＩ．Ｖ単回投薬により、１０ｍｇ／ｋｇ、そして３０ｍｇ／ｋｇにて処理した。腫瘍を、投薬後の種々の時点にて収集して、分析用に加工処理した。結果は、リンカーが、切断型カスパーゼ３によって示されるものに匹敵するアポトーシス応答を誘導し、応答が、投薬後１６〜２８時間にてピークに達したことを示す。２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ当量にて投薬された化合物１（７８ｍｇ／ｋｇの化合物１）は、毎週１０ｍｇ／ｋｇのＨＰ−β−ＣＤ製剤中の化合物Ａよりも僅かに効果的であった。
【０１６０】
さらに、細胞死（アポトーシス）を、切断型ＰＡＲＰを使用して測定した（図３）。ＨＰ−β−ＣＤ中の化合物Ａ（実施例２参照）製剤は、処置直後１時間及び３時間に切断型ＰＡＲＰを誘導したが、実施例１は、単回投与後２０時間で細胞死最大の細胞死を起こした。
【０１６１】
化合物１は、ＳＣＩＤマウスのＳｕＤＨＬ−４異種移植片モデルにおいて、リツキシマブによる腫瘍成長の阻害を増強した：ＳｕＤＨＬ−４異種移植片モデルを用いて、腫瘍成長を阻害する際のリツキシマブの活性を増強する化合物１の能力を試験した。腫瘍がおおよそ１７５〜２５０ｍｍ３に成長したときに、マウスを以下の群にランダム化した：
（１）ビヒクル対照群；
（２）化合物１処理群（５０ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａ当量、１８５ｍｇ／ｋｇの化合物１、５週間週に一回のｉ．ｖ．）；
（３）リツキシマブ群（５週間週に一回の１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）；
（４）化合物１（１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ当量、３７ｍｇ／ｋｇの化合物１）プラスリツキシマブ；
（５）化合物１（３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ当量、１１１ｍｇ／ｋｇの化合物１）プラスリツキシマブ；
（６）化合物１（５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ当量、１８５ｍｇ／ｋｇの化合物１）プラスリツキシマブ；
【０１６２】
腫瘍サイズを、１週につき２回測定して、次のように算出した：腫瘍体積＝（Ａ×Ｂ２）／２、式中、Ａ及びＢは、それぞれ腫瘍の全長及び幅（ｍｍ）である。
【０１６３】
５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ当量の化合物１（１８５ｍｇ／ｋｇのデンドリマー）は、ビヒクル対照と比較して、腫瘍成長を有意に阻害した。表５は、阻害％及び退縮％として計算された腫瘍成長阻害（ＴＩＣ）及び腫瘍成長遅延（Ｔ−Ｃ）値をまとめたものである。計算は、各群におけるＲＴＶの幾何平均に基づいている。
【０１６４】
特定の日に、各処置群で、式：阻害％＝（ＣＧ−ＴＧ）×１００／（ＣＧ−１）により阻害値を計算する（式中、「ＣＧ」は対照群のｒｔｖの幾何平均を意味し、「ＴＧ」は処置群の相対腫瘍体積（ｒｔｖ）の幾何平均を意味する）。「ＣＧ」は、計算時に処置群の対応する対照群を使用しなければならない。阻害＞１００％である場合、式：退縮＝１−ＴＧにより退縮を計算することが必要である。
【０１６５】
ＴＩＣ値は、５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量（１８５ｍｇ／ｋｇ化合物１）で４０．４４％、１０ｍｇ／ｋｇリツキシマブで７５．２７％である。そのため、５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量で投与された化合物１は、このモデルにおいて著しく活性が高かった。より重要なことには、１０、３０、及び５０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ当量での化合物１とリツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは腫瘍退縮をもたらした。さらに、併用療法は、ほとんどの動物で完全な腫瘍退縮をもたらしたが、単一の薬物治療では全く見られなかった。
【０１６６】
【表５】
2021534162.tif 000072
【０１６７】
実施例４：ヒト小細胞肺癌腫瘍モデルにおける単剤及び組み合わせインビボ抗腫瘍活性
化合物１及びＡＺＤ２０１４（ビスツセルチブ、以下に示されるｍＴＯＲ阻害剤）は、ＮＣＩ−Ｈ１０４８担癌マウスにおいて単剤及び組み合わせ抗腫瘍活性を誘導した（図４）。１０３ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａに等しい）での化合物１の週に１回（ｑｗ）の静脈内投与は、７６％ＴＧＩの有意な抗腫瘍活性をもたらした（ｐ＜０．０５）。１５ｍｇ／ｋｇでのｍＴＯＲ阻害剤ＡＺＤ２０１４の１日１回（ｑｄ）の投与は、８４％ＴＧＩの有意な抗腫瘍活性をもたらした（ｐ＜０．０５）。化合物１とＡＺＤ２０１４の組み合わせは、９１％腫瘍退縮をもたらした（単剤活性に対してｐ＜０．０５）。
【０１６８】
化合物１を、４．５％ｗ／ｖグルコースを含むクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ５．０中に製剤し、５ｍｌ／ｋｇの体積で静脈内（ｉｖ）投与した。ＡＺＤ２０１４を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０中に製剤し、１０ｍｌ／ｋｇの体積で経口投与した。５×１０６  ＮＣＩ−Ｈ１０４８腫瘍細胞を、５０％マトリゲルを含む０．１ｍＬの体積で、Ｃ．Ｂ．−１７ＳＣＩＤ雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。腫瘍体積（カリパスにより測定）を、式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２×０．５２を使用して計算した。有効性試験のために、マウスを、腫瘍体積に基づいて無作為化して、成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、平均腫瘍体積がおよそ１２４ｍｍ３に達すると開始した。
【化６６】
2021534162.tif 000073
【０１６９】
実施例５：ヒトＤＬＢＣＬモデルにおける単剤及び組み合わせインビボ抗腫瘍活性
５×１０６のＯＣＩ−Ｌｙ１０腫瘍細胞を、５０％マトリゲルを含む０．１ｍＬの体積で、Ｃ．Ｂ．−１７  ＳＣＩＤ雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。化合物１を、５％グルコースにより１対１０に希釈され１％ｗ／ｖコリフォールＨＳ１５を含むクエン酸／リン酸緩衝液ｐＨ５．０中に製剤し、週に１回の静脈内（ｉｖ）投与として、５ｍＬ／ｋｇの体積で、１０３ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ  ＡＰＩ）の投与量で投与した。アカラブルチニブを、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８０中に製剤し、１日２回（ｂｉｄ）経口（ｐｏ）投与として、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。腫瘍体積（カリパスにより測定）、動物の体重、及び腫瘍状態を、試験の継続期間の間、週に２回記録した。腫瘍体積を、式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２×０．５２を使用して計算した。有効性試験のために、処置開始からの成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、腫瘍サイズがおよそ１６６ｍｍ３に達すると開始した。
【０１７０】
図５に示される通り、化合物１とアカラブルチニブを組み合わせると、ＯＣＩ−Ｌｙ１０  ＤＬＢＣＬ異種移植片モデルにおいて著しいインビボ抗腫瘍活性が生じた。１２．５ｍｇ／ｋｇアカラブルチニブの１日２回経口投与と組み合わせた、１０３ｍｇ／ｋｇの化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ）の週に１回の静脈内投与は、処置開始の１０日後に８匹の担癌マウスのうち８匹に完全退縮をもたらした。完全退縮は、処置終了後でも維持された（３週の処置と３５日の継続管理）。対照的に、単剤の化合物１又はアカラブルチニブは、比較的控えめな単剤活性を示し、それぞれ、およそ６４％及び５８％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）に達した。
【化６７】
2021534162.tif 000074
【０１７１】
実施例６：凍結乾燥調査
化合物１は、水の存在下で加水分解して活性部分（化合物Ａ）を放出するので、溶媒を代わる代わる用いて、親液性のもの（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）を製造する間の温度及び時間を制御することによって、水分曝露及び加水分解速度を最小にする工程をとらなければならない。例えば、アセトン、酢酸（氷）、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、メタノール、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、及び氷酢酸が挙げられるいくつかの非水性溶媒を、凍結乾燥での使用について調査した。
【０１７２】
最初の調査の後、氷酢酸及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールが、潜在的に適切な候補であることが見出された。これらの２つの溶媒をさらに評価して、双方の化合物が、視覚での観察によって≧１００ｍｇ／ｍＬの溶液濃度を達成するのに十分な可溶性を有するかを判定した。この方法では、おおよそ２０ｍｇの化合物を、各溶媒の２００μＬ中に加えて、サンプルを超音波処理して溶解を補助した。
【０１７３】
化合物１は双方とも、迅速に氷酢酸中に溶解したが、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中には、長期間にわたる超音波処理まで溶解しなかった。長期間にわたる超音波処理は、温度の上昇をもたらし、これもまた、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中での双方の化合物の溶解に寄与したかもしれない。室温に冷却すると、析出が、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中の双方の化合物溶液において見られ、このことはおそらく、長期間にわたる超音波処理に起因する加熱効果が、室温にて安定していない過飽和溶液をもたらしたことを示している。したがって、化合物１は双方とも、氷酢酸中での許容可能な可溶性を有するが、この可溶性は、凍結乾燥プロセスについて、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中では不十分であると結論された。
【０１７４】
また、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルが挙げられる種々の溶媒を、凍結乾燥プロセスに用いる氷酢酸と組み合わせて評価した。これらの溶媒のいずれも、氷酢酸と組み合わせた凍結乾燥に適しているとは見出されなかった。したがって、氷酢酸のみを、双方の化合物用の凍結乾燥プロセスを開発するのに進めた。
【０１７５】
凍結乾燥プロセス評価について、化合物１を、おおよそ１００ｍｇ／ｍＬの濃度にて氷酢酸中に溶解させて、凍結乾燥栓付き１０ｍＬ凍結乾燥Ｉ型ガラスバイアル中に充填して、−４０℃に凍結させた。これらのサンプルを、およそ−３５℃〜−４０℃の棚温度及びおおよそ５００ｍＴｏｒｒの圧力を用いて凍結乾燥させた。第２の乾燥を、６時間にわたって２０℃に加熱し、且つこの温度でおよそ５００ｍＴｏｒｒにて１時間保持することによって実行した。結果として生じた親液性のものは、視覚での調査による外観が良好であった。さらに、物理的且つ化学的安定性について試験した。
【０１７６】
また、凍結乾燥プロセス中の親液性のものの化学安定性に加えて、氷酢酸中での化合物１の化学安定性を、周囲条件及び凍結条件にて、ＵＶ検出による逆相ＨＰＬＣを以下のパラメータに従って用いて、凍結乾燥した製剤中での化合物Ａの濃度を求めることによって試験した：
【０１７７】
【表６】
2021534162.tif 000075
【０１７８】
化合物Ａを用いて、化合物１の凍結乾燥した製剤中の化合物Ａの遊離量を定量化した。３０μｇ／ｍＬにて化合物Ａを含有する標準液を調製するために、おおよそ１５ｍｇの化合物Ａを、５０ｍＬメスフラスコ中に正確に量り入れて、ジメチルアセトアミドで所定の体積に希釈した。結果として生じた全較正溶液の５ｍＬの量を、５０ｍＬメスフラスコに加えて、ジメチルアセトアミドで所定の体積に希釈した。
【０１７９】
遊離化合物Ａ％の算出：
【数１】
2021534162.tif 000076
【０１８０】
結果を、表６に示すように、化合物Ａ（ｗ／ｗ％）と比較した。
【０１８１】
【表７】
2021534162.tif 000077
【０１８２】
表６は、遊離化合物Ａ％が約１．２％に増大したので、凍結乾燥プロセス中にかなりの分解があったことを示している。この増大は、凍結溶液に等しかった。このことは、分解が主に溶液調製プロセス中に起こったことを示している。周囲条件にて保存した氷酢酸中の化合物１溶液の分解は、凍結条件よりもかなり高かった。したがって、氷酢酸中の化合物１溶液は、凍結乾燥プロセス中、そして凍結条件（−２０℃）での保存中に安定していると結論された。
【０１８３】
目的
研究の範囲は、化合物１を含むバルク溶液の製剤化、決定的なプロセスパラメータの制御、材料適合性、及び凍結乾燥を含んだ。バッチあたりおおよそ１６０バイアル／１．７７ｋｇの３つのフルスケールラボバッチを製造した。化合物１を、氷酢酸中５０ｍｇ／ｍＬ溶液として製剤化して、１０．０ｍＬの公称目標体積にて５０ｍＬ  Ｉ型透明ガラスバイアル内に充填して、凍結乾燥させて、５０ｍＬバイアル内に５００ｍｇの化合物１を、他の賦形剤なしに含有する親液性の薬物生成物を製造した。
【０１８４】
材料
表７は、研究に用いた材料を記載している。全ての材料は、指定された有効期限内であった。
【０１８５】
【表８】
2021534162.tif 000078
【０１８６】
装置
表８に記載する装置を、開発からフルスケール技術バッチまでの研究に用いた。秤量、混合、及び合成を、窒素でパージしたアイソレータ内で行って、雰囲気中の水分を減らし、且つ化合物１からの化合物Ａの加水分解を阻害した。化合物容器を、１８℃±１℃に制御して、合成中の、酢酸中での化合物１からの化合物Ａの加水分解を最小にした。この温度は、酢酸が凍結することとなるリスクのため、あまりに低く設定することができない。ろ過及び充填を、ラボベンチトップ上で周囲温度にて実行した。
【０１８７】
【表９】
2021534162.tif 000079
【０１８８】
コンテナクロージャ
バイアルを手洗いして、蒸留水でリンスして、オーブン内で１３０℃にて６時間乾燥させた。これを周囲温度にて平衡化させてから、充填した。ストッパー及びシールを、現状のまま、追加の処理なしに用いた（表９）。
【０１８９】
【表１０】
2021534162.tif 000080
【０１９０】
最終バッチ製造プロセス
化合物１を含む製剤を、表１０の標準書に従って、氷酢酸中に５０ｍｇ／ｍＬの濃度にて合成した。
【０１９１】
算出
化合物１の最終重量を、分析証明書（ＣｏＡ）の純度（９８．９％）について補正した。補正重量を、以下のように算出する：
（ａ）表１０の標準書に従って、バッチに必要とされる化合物１重量を算出。
（ｂ）１００ｍＬ溶液について、化合物１重量＝１００ｍＬ（４．７５／１００）＝４．７５ｇ
（ｃ）純度の補正、化合物１重量＝４．７５÷（９８．９／１００）＝４．８０２８ｇ。
【０１９２】
【表１１】
2021534162.tif 000081
【０１９３】
装置セットアップ
（ａ）全ての装置（バランス、容器、ミキサー）を、アイソレータの内側に置いた。窒素タンクからのシリコーンチューブを、アイソレータ入口に連結した。窒素弁をオンにして、レギュレータを、窒素フローをおおよそ２００ＳＣＦＨ（標準立方フィート毎時）にて維持するように調整した。
（ｂ）アイソレータを、純粋な窒素ガスで１０分以上の間、好ましくは少なくとも３０分間パージして、窒素の安定したフローを、合成期間の間、維持した。
（ｃ）ガラスジャケット付き合成容器及びミキサーをセットアップして、容器にチラーユニットを連結した。
（ｄ）チラー温度を１８℃にセットして、フィラーを進行前に１８℃に到達させた。
【０１９４】
合成
（ａ）無水氷酢酸のバッチ重量の９０％を、ガラス容器中に分配した。
（ｂ）２００〜３００ｒｐｍでのゆっくりとした混合を開始した。
（ｃ）酢酸溶液を１８℃の温度に冷却して、溶液をその温度にて最短で５分間維持した。
（ｄ）化合物１の補正した、予め秤量した量を、絶え間なく混合しながら容器中に分配した。この点を時間ゼロと決めて、酢酸への化合物１の添加から、凍結ドライヤー中へのトレイの配置までの、バッチについての総目標時間を最大７時間として、放出される遊離化合物Ａの生成を最小にした。
（ｅ）混合速度を、必要に応じて、化合物１の完全な溶解を達成するように増大させた。
（ｆ）氷酢酸をバッチ重量となるまで加えて、溶液をさらに１０分間混合した。
（ｇ）この段階で、時間ゼロサンプル（２×１０ｍＬ）をとって、外観、密度、オスモル濃度、アッセイ、及び不純物試験について分析した。サンプルを、上述のＨＰＬＣ法に従って、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中１ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈した。全てのサンプルに栓をして、−２０℃にて保存した。
【０１９５】
ろ過
（ａ）溶液を、調製後直ちにろ過した。
（ｂ）０．２５”ＩＤシリコンチューブを、容器から、縦一列に連結した２  Ｍｉｌｌｉｐａｋ  ２０フィルタに連結した。シリコンチューブは、ペリスタルティックポンプヘッドを経由し、そしてチューブ放出口を（ＴＫ８）保持バッグ又はガラスｐｙｒｅｘボトルに連結した。
（ｃ）化合物１を含む溶液を、最初の１０〜２０ｍＬ体積を破棄して、受入れコンテナ中にゆっくりポンプろ過した。
（ｄ）ろ過後サンプルを、アッセイ及び不純物試験用にとった。サンプルを、上述のＨＰＬＣ法に従って、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中１ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈した。サンプルに栓をして、−２０℃にて保存した。
【０１９６】
生成物充填
（ａ）生成物充填精度を、ペリスタルティックポンプを用いて周囲温度にて判定した。
（ｂ）溶液密度を周囲温度にて測定して、公称１０ｍＬ／バイアルに基づいて充填重量を決めた。
（ｃ）バイアルを、目標充填重量にて充填した。各バイアルに部分的に栓をして、トレイが一杯になると、凍結ドライヤー上に直ちにロードした。
（ｄ）２つの１０ｍＬサンプルバイアルを、充填の終わりに、アッセイ及び不純物用にとった。サンプルをＤＭＡ（１ｍｇ／ｍｌ）で直ちにクエンチして、−２０℃にて保存した。
【０１９７】
凍結乾燥
表１１の最終凍結ドライヤープロセスを、３つの技術バッチに用いた。生成物バイアルを、５℃の棚温度にてロードした。凍結を、０．２℃／分のよりゆっくりとしたランプ速度にて行った。凍結酢酸を、−３０℃〜−２０℃のランプを用いて３０時間にわたって昇華させてから、一次乾燥中に−２０℃にて５５時間、１００ｍＴｏｒｒの真空圧にて静止させた。いかなる残留溶媒も、１２時間の第２の乾燥中に、２５℃、そして２０ｍＴｏｒｒの減圧での脱着により除去した。全てのバイアルを、窒素で再充填してから、７００Ｔｏｒｒの真空圧にて栓をして、−２０℃の推奨される保存温度にて保存した。再充填圧（７００Ｔｏｒｒ）を、ほぼ大気レベル（７６０Ｔｏｒｒ）にて維持して、バイアル内部の真空圧を僅かに維持して、栓をしたバイアルのコンテナクロージャ完全性を確実にした。表１１の再充填前の真空圧環境（２０ｍＴｏｒｒ）は、再充填プロセスの開始前のランニング真空圧を指し、これは、２０ｍＴｏｒｒの第２の乾燥真空圧に相当する。
【０１９８】
【表１２】
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【０１９９】
【表１３】
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【０２００】
最終親液性を、外観、アッセイ、不純物、水含有量、残留溶媒（酢酸）、再構成（時間、外観、ｐＨ、粒子数、及び粒度）について分析した。
【０２０１】
結果：
技術バッチ１
バッチサイズは、１．７７０ｋｇ  ＡＺＤ０４６６であった。１８℃にて５時間の保持を行ってから、溶液をろ過して、凍結乾燥機中に充填且つロードして、ＧＭＰバッチ（約２３ｋｇ）の予想される加工処理時間を模倣した。酢酸への化合物１の添加の始まりからの総プロセス時間は、６時間と３８分であった。化合物１は、１２分以内に完全に溶解した。凍結乾燥（ｌｙｏ）ケーキの外観は、滑らかであり、コンパクトであり、且つ僅かに灰色がかった白色であった。表１２〜表１７は、技術バッチ１の特性評価を記載している。
【０２０２】
技術バッチ１を、５％（ｗ／ｗ）デキストロース（３．６８ｍｇ／ｍＬクエン酸一水和物、９．５６ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム二水和物、及び５０ｍｇ／ｍＬ無水デキストロース）中５０ｍＭクエン酸バッファ（ｐＨ５）中で再構成した。代わりの希釈剤として、２．５％（ｗ／ｗ）デキストロース（１．７６ｍｇ／ｍＬ酢酸、５．７８無水酢酸ナトリウム、２５ｍｇ／ｍＬ無水デキストロース）中１００ｍＭ酢酸バッファ（ｐＨ５）がある。
【０２０３】
【表１４】
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【０２０４】
【表１５】
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【０２０５】
【表１６】
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【０２０６】
【表１７】
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【０２０７】
【表１８】
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【０２０８】
【表１９】
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【０２０９】
技術バッチ２
技術バッチ１について先で概説したのと同じプロセス及びタイミングを用いて、化合物１の１．６８１Ｌ（１．７７ｋｇ）バッチを合成して、ろ過して、充填して、凍結乾燥させた。化合物１の分配から凍結乾燥の開始までの総プロセス時間は、６時間と５３分であった。化合物１の溶解を完了する時間は、１５分以内であった。バッチの目標充填は、１０．３ｍＬ／バイアル（１０．８５ｇ／バイアル、密度１．０５３１）であった。凍結乾燥ケーキの外観は、滑らかであり、コンパクトであり、且つ僅かに灰色がかった白色であり、技術バッチ１の外観及び規格と一致した。表１８は、技術バッチ２において見出された不純物を要約している。
【０２１０】
【表２０】
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【０２１１】
技術バッチ３
技術バッチ１及び２について先で概説したのと同じプロセス及びタイミングを用いて、化合物１の１．６８１Ｌ（１．７７ｋｇ）バッチサイズを合成して、ろ過して、充填して、凍結乾燥させた。化合物１の分配から凍結乾燥の開始までの総プロセス時間は、６時間と４７分であった。化合物１の溶解を完了する時間は、１５分以内であった。バッチの目標充填は、１０．３ｍＬ／バイアル（１０．８５ｇ／バイアル、密度１．０５３１ｇ／ｍｌ）であった。結果は全てのサンプルのアッセイについて、ほぼ１００％、総不純物が０．５％未満であった。技術バッチ３についての凍結乾燥ケーキの外観は、滑らかであり、コンパクトであり、僅かに灰色がかった白色のケーキであり、技術バッチ１及び２の外観と一致した。表１９は、技術バッチ３の不純物を要約している。
【０２１２】
【表２１】
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【０２１３】
実施例７：化合物１を用いた皮下調査
皮下投与後の化合物１の薬物動態を調査する予備研究は、化合物１の静脈内投与と比較して、化合物Ａの生体利用性の低下に終わった。化合物１の皮下投与経路の有効性を、以下に記載するように、ＲＳ４；１１マウス異種移植片モデルにおいて評価した。
【０２１４】
５×１０６個のＲＳ４；１１腫瘍細胞を、５０％マトリゲルを含有する０．１ｍＬの体積で、Ｃ．Ｂ．−１７  ＳＣＩＤ雌マウスの右脇腹内に皮下注射した。腫瘍体積（キャリパで測定）、動物体重、及び腫瘍状態を、研究期間の間に週に２回記録した。腫瘍体積は、式：全長（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２×０．５２を用いて算出した。投薬は、平均腫瘍サイズがおおよそ５００ｍｍ３に達したときに始めた。化合物１を、１０の５ｗ／ｖ％グルコース中に１希薄したｐＨ５のクエン酸／リン酸バッファにおいて製剤化して、５ｍＬ／ｋｇにて毎週投薬した。化合物１を、（ｉ）静脈内投薬し、化合物１は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＡＰＩ）を送達するのに十分であった；そして２回皮下投薬し、化合物１は、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＡＰＩ）を送達するのに十分であった。有効性研究について、処理の開始からの成長阻害を、対照群と処理群間の腫瘍体積の差異の比較によって評価した。また、腫瘍及び血漿を、腫瘍を有するマウス（種々の時点にて、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＡＰＩ）を静脈内送達するのに十分な化合物１、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＡＰＩ）を皮下送達するのに十分な化合物１、そして１００ｍｇ／ｋｇを皮下送達するのに十分な化合物１を投薬した）の別々のコホートから、単回投薬の後に収集して、凍結させた。続いて、これらのサンプルを、薬物動態学的且つ薬力学的分析にかけた。
【０２１５】
静脈内経路によって投与された、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＡＰＩ）を送達する化合物１は、腫瘍退縮をもたらし、これは、研究を通じて持続した。皮下投与された、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＡＰＩ）を送達する化合物１の２回用量は、このモデルにおいて同程度の腫瘍退縮をもたらした（図６）。これらの結果は、化合物１の所定の用量について、皮下投与経路が静脈内経路と同程度効果的であったことを示している。
【０２１６】
３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ＡＰＩ）を送達する化合物１の皮下投与後の血漿中の化合物Ａのレベルは、静脈内投与後よりも低かった（図７）。化合物Ａの腫瘍レベルは、最初、皮下投与後、より低かったが、より後の時点にて、静脈内投与と類似のレベルに達した（図８）。静脈内投与を介して３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを送達し、そして３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを皮下送達する化合物１は、腫瘍において切断型カスパーゼ誘導を誘導した（図９）。
【０２１７】
結論として、血漿濃度の低下にも拘らず、皮下送達は、静脈内経路と類似の有効性が見られることを実証した。これらの予備結果は、皮下経路が化合物１の治療指数を増大させることができたことを示唆している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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