(57)【要約】本発明は、下記の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、  【化１】2021524487.tif 000126  ここで、Y1はアリール基を表し、X2は、-O-基、-NH-基、-S-基、-CO-NH-基、-NH-CO-NH-基、-NH-CO-基、-CH(OH)-基、-CH(COOH)NH-基、-CH(COOCH3)NH-基、-C(OH)(CH2OH)-、  【化２】2021524487.tif 0001271、2、3又は  個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール、-SO2-基、又は、-SO2-NH-基を表し、Y2は、水素原子、ヒドロキシル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-CHC(OH)2、COORf、ここで、Rfは、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、モルホリニル基、ジヒドロピラニル基、  【化３】2021524487.tif 000128-PO(ORf)(OR’f)基、ここで、Rf 及びR’fは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、オキセタニル基、-Si(CH3)3基、-NHCOO-(C1〜C4)アルキル基、又は、-CR1R2R3基を表す。  本発明はさらに、それらを含む医薬組成物に、及びそれらを製造するための合成プロセスに関連する。【選択図】なし
2021524487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ
【化１】
2021524487.tif 000092
ここで、
【化２】
2021524487.tif 000093
Y1が、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基から選択されるアリール基を表し、該アリール基は任意的に、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-SO2-NRaRb基、-SO3H基、-OH基、-O-SO2-ORc基又は-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基から選択される1つ又は2つの基によって置換されていてもよい、
X2は、
-O-基、
-NH-基、
-S-基、
-CO-NH-基、
-NH-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
-CH(OH)-基、
-CH(COOH)NH-基、
-CH(COOCH3)NH-基、
-C(OH)(CH2OH)-、
【化３】
2021524487.tif 000094
1、2、3又は  個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール、
-SO2-基、
又は、
-SO2-NH-基
を表し、
nは、0、1、2又は3であり、
m及びm’は独立して、0、1又は2であ
Y2は、
水素原子、
ヒドロキシル基、
(C1〜C4)アルコキシ基、
-CHC(OH)2、
COORf、ここで、Rfは、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
モルホリニル基、
ジヒドロピラニル基、
【化４】
2021524487.tif 000095
【化５】
2021524487.tif 000096
-PO(ORf)(OR’f)基、ここで、Rf 及びR’fは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
オキセタニル基、
-Si(CH3)3基、
-NHCOO-(C1〜C4)アルキル基、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、(C1〜C4)アルキル基、ハロゲン原子又は(C1〜C4)アルコキシ基の1つ又は2つによって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
又は代替的に、X2-Y2は、-CONRcRd基を表し、ここで、Rc及びRdは窒素原子と一緒に複素環式基を形成し、該複素環式基は任意的に、ヒドロキシ基又は(C1〜C4)アルキル基によって置換されていてもよい、
R及びR’は独立して、
(C1〜C4)アルキル基、
-S-(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルキル基、
ハロゲン原子、例えばフッ素原子、
トリフルオロメチル基、
-SO2(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルケニル基、
(C1-C5)アルコキシ基、
-SO2-NRaRb基、
-SO3H又はSO2-CH3基、
-OH基、
-CONHRg、ここで、Rgは、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
-O-SO2-ORc 基、
アゼチジニル基、
モルホリニル基、又は
シアノ基
を表し、
R’’は、水素原子、任意的に-COOH基によって置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル基を表す。
【請求項２】
【化６】
2021524487.tif 000097
請求項１に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項３】
R’’が水素原子である、請求項１又は２に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項４】
Y1が、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基から選択されるアリール基を表し、該アリール基は任意的に、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される1つ又は2つの置換基によって置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項５】
X2が、
-O-基、
-NH-基、
-S-基、
-CO-NH-基、
-NH-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール、
-SO2-基、
又は
-SO2-NH-基、
を表す、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項６】
Y2が、
水素原子、
ヒドロキシル基、
-PO(ORf)(R’f)基、ここで、Rf及びR’fは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
又は
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3が独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、(C1〜C4)アルキル基、ハロゲン原子又は(C1〜C4)アルコキシ基の1つ又は2つによって置換されていてもよく、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項７】
R及びR’は独立して、
(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルキル基、
ハロゲン原子、例えばフッ素原子、
トリフルオロメチル基、又は
-SO3H又はSO2-CH3基
を表す、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項８】
【化７】
2021524487.tif 000098
R’’が水素原子であり、
Y1が、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基から選択されるアリール基を表し、該アリール基は任意的に、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される１つ又は２つの基によって置換されていてもよい、
X2が、
-O-基、
-CO-NH-基、
-NH-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール、
又は、
-SO2-NH-基
を表し、
Y2が、
水素原子,
ヒドロキシル基,
-PO(ORf)(R’f)基、ここで、Rf及びR’fは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3が独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、(C1〜C4)アルキル基、ハロゲン原子又は(C1〜C4)アルコキシ基の1つ又は2つによって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C8)シクロアルキル基は、任意的に酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
並びに、
R及びR’は独立して、
(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルキル基、
ハロゲン原子、例えばフッ素原子、
トリフルオロメチル基、
-SO3H又はSO2-CH3基、又は
モルホリニル基
を表す、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項９】
【化８】
2021524487.tif 000099
R’’が水素原子であり、
Y1が、フェニル基又はピリジル基を表し、
X2が、
-O- 基、
-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
又は、
1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール
を表し、
Y2が、
-PO(ORf)(R’f)基、ここで、Rf及びR’fが独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、
並びに、
R及びR’は独立して、
(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルキル基、又は
モルホリニル基,
を表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項１０】
下記から選択される、請求項１に記載の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【表１】
2021524487.tif 000100
2021524487.tif 000101
2021524487.tif 000102
2021524487.tif 000103
2021524487.tif 000104
2021524487.tif 000105
2021524487.tif 000106
2021524487.tif 000107
2021524487.tif 000108
2021524487.tif 000109
2021524487.tif 000110
2021524487.tif 000111
2021524487.tif 000112
2021524487.tif 000113
2021524487.tif 000114
2021524487.tif 000115
2021524487.tif 000116
2021524487.tif 000117
2021524487.tif 000118
2021524487.tif 000119
2021524487.tif 000120
2021524487.tif 000121
2021524487.tif 000122
【請求項１１】
医薬として使用する為の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、又は、請求項１０に記載の化合物(36)〜(206)のいずれか一つ、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項１２】
ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染の処置及び／又は予防における使用の為の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、又は、請求項１０に記載の化合物(36)〜(206)のいずれか一つ、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ。
【請求項１３】
ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされる前記RNAウィルス感染が、RSV、チクングニア、インフルエンザ及びデングウィルスの中から、より特にRSV、チクングニア及びデングウィルスの中から、選択される、請求項１２に記載の式(Ic)の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、又は請求項１０に記載の化合物(36)〜(206)の少なくともいずれか一つ、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、並びにまた、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、又は請求項１０に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、を製造する合成方法であって、
下記の式(IIe)の化合物
【化９】
2021524487.tif 000123
を下記の式(IIIe)の化合物
【化１０】
2021524487.tif 000124
と、無機塩基及びジホスフィンの存在下且つ有機金属触媒の存在下でカップリングさせて、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(Ie)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、又は請求項１０に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、を得る工程を少なくとも含み、
【化１１】
2021524487.tif 000125
上記に定義されたとおりであり、Xは、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子であり、並びに、Y1は、フェニル基、ピリジン基、ピラジン基、ピリダジン基又はピリミジン基である、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、RNAウィルス感染、最も好ましくは、ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、を予防し及び／又は処置する為に有用な化合物に関する。
【０００２】
本発明はさらに、幾つかの新規な化合物、特に、RNAウィルス感染、最も好ましくは、ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、を予防し及び／又は処置する為に有用な幾つかの新規な化合物、に関する。
【０００３】
本発明はさらに、上記の新規な化合物を含む医薬組成物、及びそれらを得る為の化学合成方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ウィルスは、世界中の病気の主な原因の１つである。ウィルスは一般に、それらが完全に自律的な複製メカニズムを有していない為に、生細胞内でのみ複製する小さな非生物の感染性病原体として定義される。形状及びサイズは多様であるが、ウィルスは典型的には、ウィルス粒子（「ビリオン」として知られている）からなり、少なくとも１つの核酸分子と、任意的にウィルスの種類に依存して、１以上のタンパク質又は核タンパク質とを含むタンパク質コートから作られる。
【０００５】
ウィルスは完全に自律的な複製メカニズムを有していないので、ウィルス自身の複数のコピーを複製し且つ生成する為に、感染された細胞又は宿主の機構及び代謝に必然的に依存しなければならない。
【０００６】
ウィルスの複製サイクルは種の間で大きく異なるけれども、ウィルスのライフサイクルは、下記の基本的な６つの工程、すなわち、付着、侵入、脱コーティング、複製、組み立て、そして放出、を含むことが一般的に認識されている。
【０００７】
標的ウィルスの性質に依存して、これらのメカニズムの１以上を妨害しうる治療分子が設計されてきている。
【０００８】
それらの中で、複製工程はまた、ウィルスゲノムの増殖だけでなく、ウィルスタンパク質のウィルスメッセンジャーRNAの合成、及び宿主の転写又は翻訳機構の調節を含む。しかしながら、ゲノムのタイプ（一本鎖、二本鎖、RNA、DNAなど）がこの複製工程を劇的に特徴付けることがまた明らかである。例えば、ほとんどのDNAウィルスは核内で集合するが、ほとんどのRNAウィルスは細胞質内でのみ展開する。また、一本鎖RNAウィルス、例えばインフルエンザ、が宿主のRNAスプライシング及び成熟機構を使用しているという証拠が増えてきている。
【０００９】
従って、複製工程における所与のタイプのゲノムの影響を考慮して、ウィルスのボルティモア(Baltimore)分類が開発された。この分類は、ゲノムのウィルスタイプに依存してウィルスを科（または「群」）にクラスター化する。2018年と同様に、現在のウィルス分類は、下記の7つの異なる群で構成されている。
第I群：二本鎖DNAウィルス(dsDNA)；
第II群：一本鎖DNAウィルス(ssDNA)；
第III群：二本鎖RNAウィルス(dsRNA)；
第IV群：(+)ストランド又はセンスウィルス((+)ssRNA)；
第V群：(-)ストランド又はアンチセンスRNAウィルス((-)ssRNA)；
第VI群：DNA中間体を有する一本鎖RNAウィルス(ssRNA-RT)；
第VII群：RNA中間体を有する二本鎖DNAウィルス(dsDNA-RT)。
【００１０】
その分類に従うと、第VI群に属するウィルスは、厳密な感覚で、RNAウィルスでない。同じ理由で、第VII群に属するウィルスは、厳密な感覚で、DNAウィルスでない。第VI群に属するウィルスファミリー(virus  family)の十分に研究された例の1つは、HIVを含むレトロウィルス科(レトロウィルス)である。第VII群に属するウィルスファミリーの十分に研究された例の1つは、B型肝炎ウィルス(HBV：Hepatitis  B  virus)を含むヘパドナウィルス科である。
【００１１】
第IV群に関連するウィルスの代表として、ピコルナウィルス（Picornaviruses）（A型肝炎ウィルス(Hepatitis  A  virus)、エンテロウィルス(enteroviruses)、ライノウィルス(rhinoviruses)、ポリオウィルス(poliovirus)、及び口蹄疫ウィルス(foot-and-mouth  virus)などの周知のウィルスを含むウィルスファミリー）、SARSウィルス、C型肝炎ウィルス(Hepatitis  C  virus)、黄熱病ウィルス(yellow  fever  virus)、及び風疹ウィルス(rubella  virus)が挙げられうる。トガウィルス(Togaviridae)科がまた第IV群に属し、且つその既知の属はアルファーウィルスであり、該アルファーウィルスはチクングニアウィルス(Chikungunya  virus)を包含する。フラビウィルス(Flaviridae)がまた、第IV群に属するファミリーであり、蚊によって媒介される有名なウィルス、すなわちデング熱ウィルス(Dengue  virus)を包含する。
【００１２】
第V群に関連するウィルスの代表として、エボラウィルスを包含するフィロビリダエ(Filoviridae)ウィルス、呼吸器合胞体ウィルス(RSV：Respiratory  Syncytial  virus)を包含するパラミクソウィルス(Paramyxoviridae)科、ラブドビリダエ(Rhabdoviridae)科、A型インフルエンザウィルス、B型インフルエンザウィルス及びC型インフルエンザウィルスを包含するオルトミクソウィルス(Orthomyxoviridae)科が挙げられうる。
【００１３】
本発明の枠組みに特に焦点を合わせられたウィルスファミリー内のグループは、RNAウィルス、特に一本鎖RNAウィルス、より特にはボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルス、を包含するウィルスである。
【００１４】
RNAウィルス感染、特に一本鎖RNAウィルス、より特にはボルティモア分類の第IV群及び第V群に属するウィルスからのRNAウィルス感染、によって生じる疾病の処置法はほとんど無い。処置は症状を和らげることに焦点が合わせられている。それ故に、RNAウィルス感染、例えば第IV群及び第V群からのRNAウィルス感染、特には小さな化学分子、を処置する為の新規な抗ウィルス薬を特定する必要性がなおある。
【発明の概要】
【００１５】
定義
本明細書において使用される場合、語「患者」は、動物、例えば繁殖、会社若しくは保存の目的の為の貴重な動物、又は好ましくは、本明細書に記載されている1以上の疾病及び状態に苦しんでいる若しくは苦しむ可能性のあるヒト又はヒトの子供、のいずれかを云う。
【００１６】
特に、本出願で使用される場合、語「患者」は、哺乳動物、例えばげっ歯類、猫、犬、霊長類又はヒトを云い、好ましくは、該対象はヒトであり且つまた、鳥に及ぶ。
【００１７】
本明細書に記載された疾病及び状態の処置を必要としている患者の特定は、当業者の能力及び知識の十分に範囲内である。当分野における獣医師又は医師は、臨床検査、身体検査、医学的／家族歴又は生物学的及び診断的検査を使用することによって、そのような処置を必要とする患者を容易に特定することができる。
【００１８】
本発明の文脈において、本明細書において使用される場合、語「処置する」又は「処置」は、RNAウィルス感染、より特には第IV群又は第V群由来のRNAウィルス感染、に起因する疾病若しくはそのような疾病の1以上の症状の進行を逆転、緩和、阻害し、又は該疾病若しくは症状を予防することを意味する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「有効量」は、本明細書に記載された疾病及び状態、すなわちRNAウィルス感染、より特には第IV群又は第V群由来のRNAウィルス感染、の症状を予防し、軽減し、排除し、処置し、又は制御する際に有効である本発明の化合物の量を云う。語「制御する」は、本明細書に記載された疾病及び状態の進行を遅らせる、中断する、阻む又は停止する可能性があるすべてのプロセスを云うことが意図されるが、必ずしも全ての疾病及び状態の症状の完全な排除を示すわけではなく、予防的処置を包含することが意図される。
【００２０】
語「有効量」は、「予防有効量」並びに「処置有効量」を包含する。
【００２１】
本明細書において使用される場合、語「予防する」は、所与の現象の発症、すなわち、本発明においてRNAウィルス感染、より特には第IV群又は第V群由来のRNAウィルス感染、に起因する疾病、の危険性を軽減し又は該発症を遅らせることを意味する。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「予防する」はまた、「発症の可能性を低減する」又は「再発症の可能性を低減する」を包含する。
【００２３】
語「予防有効量」は、RNAウィルスによる、より特には第IV群又は第V群由来のRNAウィルスによる、疾病の遅延された発症を予防する際に、感染の前に、すなわちRNAウィルスへの、より特には第IV群又は第V群由来のRNAウィルスへの、暴露期間の前、その間及び／又はそのわずか後に投与される場合に、RNAウィルスによる、より特にはボルティモア分類の第IV群又は第V群由来のRNAウィルスによる、疾病の可能性を阻害し、予防し、減少させる際に、又はRNAウィルス感染、より特には第IV群又は第V群由来のRNAウィルス感染、を予防する際に、有効である本発明の化合物の濃度を云う。
【００２４】
同様に、語「処置有効量」は、RNAウィルス感染を処理する際に有効である化合物の濃度、例えば、感染が発生した後に投与された場合に、検査後、RNAウィルス感染における減少をもたらす化合物の濃度、を云う。
【００２５】
本明細書において使用される場合、語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は合理的な利益／危険比に見合った他の問題の合併症なしに人間及び動物の組織との接触に適した化合物、物質、添加剤、組成物、又は剤形を云う。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「ウィルス感染又はウィルス関連状態」は、ウィルス、より特には、RNAゲノムを有するウィルス、特別には、ボルティモア分類に従う第IV群又は第V群に属するRNAウィルス、に関連する状態の感染を云う。ウィルスはさらに、異なる科(families)、目(orders)及び属(genus)に分類されうる。
【００２７】
参考までに、本明細書において報告されている「ボルティモア分類」の内容は、http://ictvonline.org/virusTaxonomy.aspで、2018年3月12日にオンラインでリリースされている2017  International  Committee  of  Taxonomy  of  Viruses(ICTV：International  Committee  of  Taxonomy  of  Viruses)のデータベースに記載されているウィルス分類にさらに言及されている。この分類法は、本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００２８】
アルファーウィルスは特に、本発明によって考慮され得、且つ第IV群RNAウィルス及びトガウィルス科に関係し得、それは、ポジティブセンス(positive-sense)一本鎖RNAウィルス又は(+)ssRNAウィルスとして定義されることができる。2017年のウィルス分類に従うと、それらの目(order)は「未割り当て」である。トガウィルス科は、アルファーウィルス属とルビウィルス属を包含する。
【００２９】
本発明で考慮されるアルファーウィルスの例は、下記を包含する：バーマフォレストウィルス(Barmah  Forest  virus)、チクングニアウィルス(Chikungunya  virus)、マヤロウィルス(Mayaro  virus)、オニョンニョンウィルス(O’nyong’nyong  virus)、ロスリバーウィルス(Ross  River  virus)、セムリキフォレストウィルス(Semliki  Forest  virus)、ウナウィルス(Una  virus)、東部ウマ脳炎ウィルス(Eastern  equine  encephalitis  virus)、トネートウィルス(Tonate  virus)、ベネズエラウマ脳炎ウィルス(Venezuelan  equine  encephalitis  virus)及びウェスターウマ脳炎ウィルス(Wester  equine  encephalitis  virus)。
【００３０】
より好ましくは、本発明に従うアルファーウィルス感染又はアルファーウィルス関連状態は、チクングニアウィルス感染又はチクングニアウィルス関連状態である。
【００３１】
より特には、チクングニアウィルス(CHIKV：Chikungunya  virus)は、トガウィルス科、すなわちボルティモア分類の第IV群、に属するアルファーウィルス属、に属するRNAウィルス、である。チクングニア熱は、1952年にタンザニア南部で発生した際に最初に報告された蚊媒介性ウィルス性疾患である。CHIKVは、およそ12kbのヌクレオチド長のゲノムを有する、エンベロップのある、ポジティブセンスの一本鎖RNAウィルスである。CHIKVのゲノムは下記の通りに構成されている：5'-cap-nsPl-nsP2-nsP3-nsP4-(接合領域)-C-E3-E2-6k-El-poly(A)-3'，その中で、最初の4つのタンパク質(nsPl-4)は非構造タンパク質であり、及び構造タンパク質はキャプシド(C)とエンベロープタンパク質(E)である。アフリカ、アジア、及びインド洋の島々から分離されたCHIKVの間には、明確な血清型の違いはない。El遺伝子配列に基づく系統発生分析は、CHIKVを3つの遺伝子型（系統）、すなわちアジア、東/中央/南アフリカ(ECSA：east/central/south  African)、西アフリカ、にグループ化できる。アジアの遺伝子型は、ECSA及び西アフリカの遺伝子型とヌクレオチドレベルでそれぞれ-5％及び-15％異なっていた。アフリカの遺伝子型(ECSA対西アフリカ)は、-15%発散していた。3つの遺伝子型にわたるアミノ酸の同一性は、95.2〜99.8%で変化した。
【００３２】
チクングニアウィルスは、重度の罹患率に関連付けられた発生を引き起こしうる。
【００３３】
チクングニア熱は、感染した蚊によって人間に感染するウィルス性疾患である。ネッタイシマカ(Ae．Aegypti)及びヒトスジシマカ(Ae．Albopictus)の両方が、チクングニア熱の大発生に関係していた。ネッタイシマカは熱帯と亜熱帯内に閉じ込められている一方、ヒトスジシマカはまた、温帯及び寒冷の温帯地域で発生する。ここ数十年で、ヒトスジシマカはアジアから広がり、アフリカ、ヨーロッパ及び南北アメリカの地域に定着してきた。
【００３４】
チクングニアウィルスに感染した後、平均2〜4日間の潜伏期間があり、その後疾病の症状が続く。そのような症状の中には、発熱及び重度の関節痛が挙げられうる。他の症状は、筋肉痛、頭痛、吐き気、背中の痛み、倦怠感、筋肉痛、及び発疹を包含する。チクングニア熱の重篤な臨床症状がまた発生する可能性があり、例えば、出血熱、結膜炎、羞明、肝炎、口内炎である。神経学的症状、例えば脳炎、熱性けいれん、髄膜症候群、及び急性脳症がまた報告された。
【００３５】
関節痛はしばしば衰弱され、且つ持続時間は変わることができる。
【００３６】
人間の居住地に対する蚊の繁殖地の近接は、チクングニア熱の有意な危険因子である。
【００３７】
チクングニアウィルスの分布は、主にアフリカ、インド及び東南アジアで生じる。ここ数十年で、チクングニア熱の蚊の媒介動物がヨーロッパ及び南北アメリカに広がった。2007年に、疾病の伝染が、イタリア北東部での局地的な発生で初めて報告された。その後、発生が、フランス及びクロアチアで記録されている。
【００３８】
様々な血清型を示するデングウィルスがまた、本発明によって考慮され得、且つ第IV群のRNAウィルス及びフラビウィルス科に関係し、それらは、ポジティブセンス一本鎖RNA又は(+)ssRNAウィルスとして定義されることができる。より特には、デングウィルスは、ボルティモア分類の第IV群に属する(+)ssRNAウィルスである。それは、フラビウィルス科に属するフラビウィルス属の一部である。フラビウィルス科に関連する他のウィルスは、C型肝炎ウィルス及び黄熱病ウィルスである。
【００３９】
モノネガウィルス(Mononegavirales)目のウィルスがまた、本発明によって特に考慮される。モノネガウィルス目は、ボルティモア分類の第V群に属するウィルスを包含する。2018年現在、この目は主に下記のウィルス科を包含する：ボルナウィルス科(Bornaviridae)、ミモナウィルス科(Mymonaviridae)、フィロウィルス科(Filoviridae)、ニャミウィルス科(Nyamiviridae)、パラミクソウィルス科(Paramyxoviridae)、ニューモウィルス科(Pneumoviridae)、ラブドウィルス科(Rhabdoviridae)、及びサンウィルス科(Sunviridae)。
【００４０】
ヒト呼吸器合胞体ウィルス(HRSV：Human  respiratory  syncytial  virus)は、気道感染症を引き起こす合胞体ウィルスである。それは、乳児期及び小児期の下気道感染症及び通院の主な原因である。HRSVウィルスは特に、本発明によって考慮され得、且つRNAウィルスの第V群に関係している。より特にはRSVウィルスは、ボルティモア分類の第V群に属する(-)ssRNAウィルスである。それは、モノネガウィルス目に属するパラミクソウィルス科の一部であるニューモウィルスである。モノネガウィルス目の他のウィルスの中で、本発明によって特に考慮されるものは、はしかウィルス(measles  virus)、ムンプスウィルス(mumps  virus)、ニパウィルス(Nipah  virus)、狂犬病ウィルス(rabies  virus)、及びヒトパラインフルエンザウィルス(human  parainfluenza  virus)（HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3及びHPIVを包含する）を包含する。注目すべきことに、該パラミクソウィルス科の亜科は、2016年に更新されたモノネガウィルス目の分類法を参照することにより、パラミクソウィルス科に慣習的に統合された。
【００４１】
パラミクソウィルス科の中で特に考慮されているウィルス属には、アクアパラミクソウィルス(Aquaparamyxovirus)属、アブラウィルス(Avulavirus)属、フェラウィルス(Ferlavirus)属、ヘニパウィルス(Henipavirus)属、モルビリウィルス(Morbillivirus)属、レスピロウィルス(Respirovirus)属、及びルブラウィルス(Rubulavirus)属を包含する。
【００４２】
オルトミクソウィルス科のウィルスがまた、本発明によって特に考慮される。オルトミクソウィルス科は、2017年のウィルス分類に従うと「未割り当て(Unassigned)」目に属する。オルトミクソウィルス科で特に考慮されているウィルス属は、アルファインフルエンザウィルス(Alphainfluenzavirus)、ベタインフルエンザウィルス(Betainfluenzavirus)、デルテインフルエンザウィルス(Deltainfluenzavirus)、ガンマインフルエンザウィルス(Gammainfluenzavirus)、イサウィルス(Isavirus)、クアランジャウィルス(Quaranjavirus)、及びトゴトウィルス(Thogotovirus)を包含する。
【００４３】
インフルエンザウィルスA、インフルエンザウィルスB、インフルエンザウィルスCは、特に本発明によって考慮され、且つネガティブセンスの一本鎖RNA又は(-)ssRNAウィルスとして定義されることができる第V群RNAウィルス及びオルトミクソウィルス科に関係しうる。イサウィルス及びトゴトウィルスがまた、オルトミクソウィルス目に属する。
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
本発明者等らは、アリール-N-アリール化合物が、RNAウィルス、より特にはボルティモア分類の第IV群又は第V群に属する一本鎖RNAウィルス、に対して幅広いスペクトル活性を有することを驚くべきことに発見した。第IV群又は第V群はそれぞれ、(+)ssRNAウィルス及び(-)ssRNAウィルスを包含し、それらはまた、(+)ssRNAウィルス及び(-)ssRNAウィルスを包含し、それはまた、ポジティブ-センス一本鎖RNAウィルス及びネガティブ-センス一本鎖RNAウィルスを云う。
【００４５】
参考までに、「ボルティモア分類」の内容は、2017年のウィルス分類(Virus  Taxonomy)に関する第10回報告書に記載されているウィルスの分類と命名法に照らして考慮されている。
【００４６】
本発明の明細書は、ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、特には、チクングニアウィルス感染、デングウィルス感染、インフルエンザウィルス感染若しくはRSVウィルス感染、又はウィルス関連状態、の処置及び／又は予防における使用の為の下記の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つを開示する。
【００４７】
【化１】
2021524487.tif 000003
【００４８】
ここで、
【化２】
2021524487.tif 000004
【化３】
2021524487.tif 000005
X1は、アルケニレン基、特に、エテニレン基、-NH-CO-基、-CO-NH-基、-CRaRbO-基、を表し、
Y1は、2-ピリジル基又はピリミジニル基から選択されるアリール基を表し、ここで、該ピリミジニル基の窒素原子の一つは、X1に対してオルト位にある、
又は代替的に、X1-Y1は、下記の式のグループ(A)を表し、
【００４９】
【化４】
2021524487.tif 000006
【００５０】
X2は、-CO-NH-基、-NH-CO-NH-基、-OCH2-基、-NH-CO-基、又は-SO2-NH-基を表し、
nは、0、1、2又は3であり、
m及びm’は独立して、0、1又は2であり、
Y2は、水素原子、ヒドロキシル基又は-CR1R2R3基を表し、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、ここで、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、(C1〜C4)アルキル基、ハロゲン原子又は(C1〜C4)アルコキシ基の1つ又は2つによって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C8)シクロアルキル基は、任意的に酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
R及びR’は独立して、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、(C3〜C6)シクロアルキル基、(C1〜C5)アルコキシ基、-SO2-NRaRb基、-SO3H基、-OH基、-O-SO2-ORc基、又は-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基を表し、
Ra、Rb、Rc及びRdは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、
但し、X1が-CRaRbO-基である場合、Y1はさらに、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-SO2-NRaRb基、-SO3H基、-OH基、-O-SO2-ORc基又は-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基から選択される1つ又は2つの置換値によって任意的に置換されていてもよい、3-ピリジル、4-ピリジル又はフェニル基でありうる。
【００５１】
第１の観点に従うと、本発明は、下記の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関する。
【００５２】
【化５】
2021524487.tif 000007
ここで、
【化６】
2021524487.tif 000008
【００５３】
上記第1の観点にさらに従うと、本発明はさらに、下記の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、
【化７】
2021524487.tif 000009
mは0であり、nは、0、1、2又は3であり、
Y1が任意的に、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-SO2-NRaRb基、-SO3H基、-OH基、-O-SO2-ORc基又は-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基から選択される1つ又は2つの基によって置換されていてもよい、ピリジル又はフェニル基を表し、
Y2が、水素原子、ヒドロキシル基又は-CR1R2R3基を表し、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子又は(C1〜C2)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C6)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C6)シクロアルキル基は任意的に、1つ又は2つのハロゲン原子によって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C6)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい。
【００５４】
第２の観点に従うと、本発明は、ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、特には、チクングニアウィルス感染、デングウィルス感染、インフルエンザウィルス感染若しくはRSVウィルス感染、又はウィルス関連状態、処置及び／又は予防における使用の為の上記された式(Ie)の化合物を開示する。
【００５５】
第３の観点に従うと、本発明は、下記の式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、
【００５６】
【化８】
2021524487.tif 000010
ここで、
【化９】
2021524487.tif 000011
Y1が、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基から選択されるアリール基を表し、該アリール基は任意的に、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-SO2-NRaRb基、-SO3H基、-OH基、-O-SO2-ORc基又は-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基から選択される1つ又は2つの基によって置換されていてもよい、
X2は、
-O-基、
-NH-基、
-S-基、
-CO-NH-基、
-NH-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
-CH(OH)-基、
-CH(COOH)NH-基、
-CH(COOCH3)NH-基、
-C(OH)(CH2OH)-、
【化１０】
2021524487.tif 000012
1、2、3又は  個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール、
-SO2-基、
又は、
-SO2-NH-基
を表し、
nは、0、1、2又は3であり、
m及びm’は独立して、0、1又は2であり、
Y2は、
水素原子、
ヒドロキシル基、
(C1〜C4)アルコキシ基、
-CHC(OH)2、
COORf、ここで、Rfは、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
モルホリニル基、
ジヒドロピラニル基、
【化１１】
2021524487.tif 000013
【化１２】
2021524487.tif 000014
-PO(ORf)(OR’f)基、ここで、Rf 及びR’fは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
オキセタニル基、
-Si(CH3)3基、
-NHCOO-(C1〜C4)アルキル基、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、(C1〜C4)アルキル基、ハロゲン原子又は(C1〜C4)アルコキシ基の1つ又は2つによって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
又は代替的に、X2-Y2は、-CONRcRd基を表し、ここで、Rc及びRdは窒素原子と一緒に複素環式基を形成し、該複素環式基は任意的に、ヒドロキシ基又は(C1〜C4)アルキル基によって置換されていてもよい、
R及びR’は独立して、
(C1〜C4)アルキル基、
-S-(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルキル基、
ハロゲン原子、例えばフッ素原子、
トリフルオロメチル基、
-SO2(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルケニル基、
(C1-C5)アルコキシ基、
-SO2-NRaRb基、
-SO3H又はSO2-CH3基、
-OH基、
-CONHRg、ここで、Rgは、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、
-O-SO2-ORc基、
アゼチジニル基、
モルホリニル基、又は
シアノ基
を表し、
R’’は、水素原子、任意的に-COOH基によって置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル基を表す。
【００５７】
第４の観点に従うと、本発明は、医薬品として使用する為の、上記に定義された式(Ie)の化合物に関する。
【００５８】
第５の観点に従うと、本発明は、ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、特には、チクングニアウィルス感染、デングウィルス感染、インフルエンザウィルス感染若しくはRSVウィルス感染、又はウィルス関連状態、の処置及び／又は予防における使用の為の上記に定義された式(Ie)の化合物に関する。
【００５９】
上記された化合物(I)及び(Ie)は特に、ウィルス感染又は関連状態、特にはボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染又は関連状態、より好ましくはチクングニアウィルス感染、デングウィルス感染、インフルエンザウィルス感染若しくはRSVウィルス感染、又はウィルス関連状態、を処置し又は予防する為に適している。
【００６０】
上記された化合物はさらにより特には、チクングニアウィルス感染、デングウィルス感染若しくはRSVウィルス感染又はウィルス関連状態、最も特にはRSVウィルス感染、を処置し又は予防する為に適している。
【００６１】
本発明の更なる観点は、例えば医薬、医薬組成物及び合成プロセスとしての式(Ie)の新規な化合物の使用であり、本明細書の以下に説明されるであろう。
【００６２】
特定の実施形態に従うと、本特許明細書の主題は、ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、特にはチクングニアウィルス感染、デングウィルス感染、インフルエンザウィルス感染若しくはRSVウィルス感染、又はウィルス関連状態、の処置及び／又は予防における使用の為の上記で定義された式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を記載し、ここで、アルケニレン基は(E)-アルケニレン基であり、
m及びm’は独立して、0又は1であり、
Y2が、-CR1R2R3基を表し、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C2)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、若しくはR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C6)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C6)シクロアルキル基は任意的に、１つ又は２つのハロゲン原子によって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C6)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
R及びR’は独立して、ハロゲン原子、(C1〜C2)アルキル基、(C3〜C6)シクロアルキル基又は(C1〜C2)アルコキシ基を表す。
【００６３】
さらなる実施態様に従うと、本特許明細書は、ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染の処置及び／又は予防における使用の為の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つを記載する。
【００６４】
【化１３】
2021524487.tif 000015
【００６５】
ここで、
【化１４】
2021524487.tif 000016
【化１５】
2021524487.tif 000017
X1は、アルケニレン基、-NH-CO-基、-CO-NH-基、-CRaRbO-基を表し、
Y1は、2-ピリジル基又はピリミジニル基から選択されるアリール基を表し、ここで、ピリミジニル基の窒素原子の１つが、X1に対してオルト位にあり、
又は代替的に、X1-Y1は、下記の式のグループ(A)を表し、
【化１６】
2021524487.tif 000018
【００６６】
X2は、-CO-NH-基、-NH-CO-NH-基、-OCH2-基、-NH-CO-基、又は-SO2-NH-基を表し、
nは、0、1、2又は3であり、
m及びm’は独立して、0、1又は2であり、
Y2は、水素原子、ヒドロキシル基又は-CR1R2R3基を表し、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、(C1〜C4)アルキル基、ハロゲン原子又は(C1〜C4)アルコキシ基の1つ又は2つによって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
R及びR’は独立して、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、(C3〜C6)シクロアルキル基、(C1〜C5)アルコキシ基、-SO2-NRaRb基、-SO3H基、-OH基、-O-SO2-ORc基又は-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基を表し、
Ra、Rb、Rc及びRdは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、
但し、X1が-CRaRbO-基である場合、Y1は任意的に、さらに、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-SO2-NRaRb基、-SO3H基、-OH基、-O-SO2-ORc基又は-O-P(=O)-(ORc)(ORd)基から選択される1つ又は2つの置換値によって置換されていてもよい、3-ピリジル、4-ピリジル又はフェニル基であってもよい、
並びに、但し、Y1-X1がエテニレン基を表し、X2が-CO-NH-基を表し、及びY2が-CR1R2R3基を表し、ここで、R1、R2及びR3が独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、及びm’が0と異なる。
【００６７】
特定の実施形態に従うと、本発明は、上記で定義された式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、ここで、
【化１７】
2021524487.tif 000019
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、上記で定義された式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、ここで、
m及びmは独立して、０又は1であり、
Y2が-CR1R2R3を表し、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C2)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、若しくはR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C6)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C6)シクロアルキル基は任意的に、１つ又は２つのハロゲン原子によって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C6)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
R及びR’は独立して、ハロゲン原子、(C1〜C2)アルキル基、(C3〜C6)シクロアルキル基又は(C1〜C2)アルコキシ基を表す。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、式(Ie)の化合物、ここで、R”が水素原子である、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関する。
【００７０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、ここで、
Y1が、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基から選択されるアリール基を表し、該アリール基は任意的に、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される1つ又は2つの基によって置換されていてもよい。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は、式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、ここで、
X2は、
-O-基、
-NH-基、
-S-基、
-CO-NH-基、
-NH-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール、
-SO2-基、
又は、
-SO2-NH-基
を表す。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、ここで、
Y2は、
水素原子、
ヒドロキシル基、
-PO(ORf)(OR’f)基、ここで、Rf及びR’fは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3は独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、(C1〜C4)アルキル基、ハロゲン原子又は(C1〜C4)アルコキシ基の1つ又は2つによって置換されていてもよく、並びに、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、ここで、
R及びR’は独立して、
(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルキル基、
ハロゲン原子、例えばフッ素原子、
トリフルオロメチル基、又は、
-SO3H又はSO2-CH3基
を表す。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、ここで、
【化１８】
2021524487.tif 000020
R”は、水素原子であり、
Y1が、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基又はピリミジニル基から選択されるアリール基を表し、該アリール基は任意的に、ハロゲン原子、(C1〜C4)アルキル基、シアノ基、(C1〜C5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選択される1つ又は2つの置換基によって置換されていてもよい、
X2が、
-O-基、
-CO-NH-基、
-NH-CO-NH-基、
-NH-CO-基、
1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール、
又は
-SO2-NH-基、
を表し、
Y2が、
水素原子、
ヒドロキシル基、
-PO(ORf)(R’f)基、ここで、Rf及びR’f は独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
又は
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3が独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成し、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、(C1〜C4)アルキル基、ハロゲン原子又は(C1〜C4)アルコキシ基の1つ又は2つによって置換されていてもよく、該(C3〜C8)シクロアルキル基は任意的に、酸素原子によって上記R1及び／又はR2上で介在されていてもよい、
並びに、
R及びR’ は独立して、
(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルキル基、
ハロゲン原子、例えばフッ素原子、
トリフルオロメチル基、
-SO3H又はSO2-CH3基、又は
モルホリニル基
を表す。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関し、ここで、
【化１９】
2021524487.tif 000021
R”が水素原子であり、
Y1が、フェニル基又はピリジル基を表し、
X2が、
-O-基、
-CO-NH-基、
-NH-CO-NH-基、
又は、
1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環、例えばトリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール、
を表し、
Y2が、
-PO(ORf)(R’f)基、ここで、Rf及びR’fは独立して、水素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表す、
又は、
-CR1R2R3基、ここで、R1、R2及びR3が独立して、水素原子、フッ素原子又は(C1〜C4)アルキル基を表し、R1、R2及びR3のうちの2つ以上が水素原子ではないと理解され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に(C3〜C8)シクロアルキル基を形成する、
並びに、
R及びR’は独立して、
(C1〜C4)アルキル基、
(C3〜C6)シクロアルキル基、又は、
モルホリニル基
を表す。
【００７６】
【化２０】
2021524487.tif 000022
【００７７】
本発明の好ましい実施態様に従うと、式(Ie)の化合物は下記から選択される：
(36)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(37)  N-イソペンチル3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(38)  N-(2-シクロヘキシルエチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(39)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(40)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((3-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(41)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((6-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ベンズアミド
(42)  N-(2-シクロペンチルエチル)-6-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ピコリンアミド
(43)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(44)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド
(45)  N-(2-シクロプロピルエチル)-3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(46)  N-(2-シクロブチルエチル)-3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(47)  N-(2-シクロヘキシルエチル)-3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(48)  N-(2-シクロブチルエチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(49)  N-(2-シクロプロピルエチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(50)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(51)  3-((4-((2-シアノベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)-N-(2-シクロペンチルエチル)ベンズアミド
(52)  3-((4-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)-N-(2-シクロペンチルエチル)ベンズアミド
(53)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((3-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(54)  N-イソペンチル3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(55)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
(56)  N-(2-シクロヘキシルエチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
(57)  3-((2-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)-N-イソペンチルベンズアミド
(58)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((2-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(59)  N-(2-シクロプロピルエチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
(60)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(61)  3-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)-N-イソペンチルベンズアミド
(62)  N-(シクロペンチルメチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(63)  N-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(64)  N-(ペンタン-2-イル)-3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(65)  3-((4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド
(66)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((2-メチル-4-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(67)  N-イソペンチル3-((2-メチル-4-(1-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(68)  1-イソペンチル3-(3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)フェニル)尿素
(69)  3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
(70)  N-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)エチル)-3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(71)  N-シクロペンチル-3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(72)  3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(4-メチルペンチル)ベンズアミド
(73)  3-(3-シクロペンチルプロポキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アニリン
(74)  3-((2-メチルペンチル)オキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アニリン
(75)  N-(2-(シクロヘキシル)エチル)-3-((2-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(76)  N-(2-(シクロヘキシル)エチル)-3-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(77)  N-(1-メチルブチル)-3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(78)  N-(1-メチルブチル)-3-((2-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(79)  N-(2-(シクロヘキシル)エチル)-3-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
(80)  (3-(シクロヘキシル)プロパンアミド),  N-[3-([2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ)フェニル]
(81)  N-(3-メチルブチル)-4-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(82)  N-(2-(シクロペンチル)エチル)-3-((2-シクロプロピル-4-(フェニルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(83)  3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)-N-(2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アニリン
(84)  3-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(85)  N-(2-シクロヘキシルエチル)-3-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(86)  N-(2-シクロヘキシルエチル)-6-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ピコリンアミド
(87)  3-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド
(88)  N-(2-シクロヘキシルエチル)-5-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)ニコチンアミド
(89)  N-(2-シクロペンチルエチル)-3-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-4‐イルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
(90)  N-(2-シクロヘキシルエチル)-2-((2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)イソニコチンアミド
(91)  N-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-tert-ブチルフェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド
(92)  N-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-(シクロペント-1-エン-1-イル)フェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド
(93)  N-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロペンチルフェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド
(94)  N-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド
(95)  N1-[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]-N3-(3-シクロヘキシルプロピル)ベンゼン-1,3-ジアミン
(96)  1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-[3-({2-シクロプロピル-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)フェニル]尿素
(97)  1-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]アミノ}フェニル)-4-シクロヘキシルブタン-1-オール
(98)  N-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド
(99)  3‐シクロヘキシル‐N‐[3‐({4‐[(4‐フルオロフェニル)メトキシ]‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)フェニル]プロパンアミド
(100)  N-{3-[4-(シクロヘキシルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}-2-シクロプロピル-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]アニリン
(101)  2‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐tert‐ブチルフェニル]アミノ}‐N‐(2‐シクロヘキシルエチル)ベンズアミド
(102)  1-シアノ-N-[3-({2-シクロプロピル-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-2-メチルフェニル]シクロプロパン-1-カルボキサミド
(103)  2‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐シクロプロピルフェニル]アミノ}‐N‐(3‐シクロヘキシルプロピル)ベンズアミド
(104)  3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}‐N‐(2‐シクロペンチルエチル)ベンズアミド
(105)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)‐2‐メチルフェニル]‐2‐シクロプロピルアニリン
(106)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[(4‐メチルペンチル)オキシ]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(107)  N‐(3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐メタンスルホニルフェニル]アミノ}フェニル)‐3‐シクロヘキシルプロパンアミド
(108)  N'1‐[3‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)‐2‐メチルフェニル]シクロプロパン‐1,1‐ジカルボキサミド
(109)  [3‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)‐2‐メチルフェノキシ]亜リン酸
(110)  2‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐シクロプロピルフェニル]アミノ}‐N‐(シクロヘキシルメチル)ベンズアミド
(111)  N‐(2‐シクロヘキシルエチル)‐3‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}(メチル)アミノ)ベンズアミド
(112)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[4‐(3‐メチルブチル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1-イル]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(113)  N‐(シクロペンチルメチル)‐2‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)ベンズアミド
(114)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐(モルホリン‐4‐イル)アニリン
(115)  2‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐シクロプロピルフェニル]アミノ}‐N‐(2‐シクロヘキシルエチル)ベンズアミド
(116)  N‐(5‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}‐2‐フルオロフェニル)‐3‐シクロヘキシルプロパンアミド
(117)  N‐(2‐シクロヘキシルエチル)‐4‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)ピリジン‐2‐カルボキサミド
(118)  N‐{3‐[1‐(3‐シクロヘキシルプロピル)‐1H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル]フェニル}‐2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(119)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐(プロパン‐2-イル)アニリン
(120)  2‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)‐N‐(3,3,3‐
トリフルオロプロピル)ベンズアミド
(121)  3‐シクロヘキシル‐N‐[2‐フルオロ‐5‐({4‐[(4‐フルオロフェニル)メトキシ]‐2‐メチルフェニル}アミノ)フェニル]プロパンアミド
(122)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[2‐(3‐シクロヘキシルプロパンスルホニル)フェニル]‐2‐シクロプロピルアニリン
(123)  2‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)‐N‐(3‐メチルブチル)ベンズアミド
(124)  3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}‐N‐(2‐シクロヘキシルエチル)ベンゼン‐1‐スルホンアミド
(125)  3‐シクロヘキシル‐N‐[2‐フルオロ‐5‐({4‐[(4‐フルオロフェニル)メトキシ]‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)フェニル]プロパンアミド
(126)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[1‐(4‐メチルペンチル)‐1H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(127)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[5‐(3‐メチルブチル)‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3-イル]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(128)  2‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐シクロプロピルフェニル]アミノ}‐6‐シアノ‐N‐(プロパン‐2-イル)ベンズアミド
(129)  N‐{3‐[5‐(2‐シクロヘキシルエチル)‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3-イル]フェニル}‐2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(130)  N‐{3‐[5‐(2‐シクロヘキシルエチル)‐1,3,4‐オキサジアゾール‐2-イル]フェニル}‐2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(131)  2‐(アゼチジン‐1-イル)‐4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アニリン
(132)  N‐(3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐メチルフェニル]アミノ}フェニル)‐3‐シクロヘキシルプロパンアミド
(133)  [3‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)フェノキシ]亜リン酸
(134)   4‐[3‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)ベンゾイル]ピペラジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチル
(135)  2‐(3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐シクロプロピルフェニル]アミノ}フェニル)‐2‐[(2‐シクロヘキシルエチル)アミノ]酢酸
(136)  N‐(1‐シアノシクロプロピル)‐2‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)ベンズアミド
(137)  N‐(3‐シクロブトキシフェニル)‐2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(138)  2‐(3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐シクロプロピルフェニル]アミノ}フェニル)‐2‐[(2‐シクロヘキシルエチル)アミノ]酢酸メチル
(139)  2‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐メチルフェニル]アミノ}‐N‐(2‐シクロヘキシルエチル)ベンズアミド
(140)  3‐シクロヘキシル‐N‐[3‐({4‐[(4‐フルオロフェニル)メトキシ]‐2‐メチルフェニル}アミノ)フェニル]プロパンアミド
(141)  2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]‐N‐{3‐  [(トリメチルシリル)オキシ]フェニル}アニリン
(142)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロパンスルホニル)フェニル]‐2‐シクロプロピルアニリン
(143)  N‐(2‐シクロヘキシルエチル)‐2‐[(2‐シクロプロピル‐4‐{[4‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}フェニル)アミノ]ピリジン‐4‐カルボキサミド
(144)  N‐[2‐(3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐メチルフェニル]アミノ}フェノキシ)エチル]カルバミン酸tert‐ブチル
(145)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[4‐(2‐メチルプロピル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1-イル]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(146)  N‐(5‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐メチルフェニル]アミノ}‐2‐フルオロフェニル)‐3‐シクロヘキシルプロパンアミド
(147)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[2‐(2‐メチルプロピル)‐2H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(148)  N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐メチル‐4‐[(ピリダジン‐3-イル)メトキシ]アニリン
(149)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐{3‐[(3‐シクロヘキシルプロピル)スルファニル]フェニル}‐2‐シクロプロピルアニリン
(150)  N‐(3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐フルオロフェニル]アミノ}フェニル)‐3‐シクロヘキシルプロパンアミド
(151)  2‐シクロプロピル‐N‐[3‐(オキセタン‐3-イルオキシ)フェニル]‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(152)  N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐メチル‐4‐[(ピリミジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(153)  3‐シクロヘキシル‐N‐{3‐[(2‐メチル‐4‐{[4‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}フェニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド
(154)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[2‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐シクロプロピルアニリン
(155)  2‐(3‐{[4‐(ベンジルオキシ)‐2‐シクロプロピルフェニル]アミノ}フェニル)‐4‐シクロヘキシルブタン‐1,2‐ジオール
(156)  N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐シクロプロピル‐N‐メチル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(157)  3‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)フェノール
(158)  3‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)フェニルジエチルホスフェート
(159)  N‐(2‐シクロヘキシルエチル)‐3‐[(2‐シクロプロピル‐4‐{[4‐(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}フェニル)アミノ]ベンゼン‐1‐スルホンアミド
(160)  N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐メチル‐4‐[(ピリミジン‐4‐イル)メトキシ]アニリン
(161)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[2‐(3‐メチルブト‐2‐エン‐1-イル)‐2H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(162)  3‐({2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)‐2‐メチルフェニルジエチルホスフェート
(163)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[2‐(2‐メトキシエチル)‐2H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(164)  2‐シクロプロピル‐N‐{3‐[1‐(シクロプロピルメチル)‐1H‐1,2,3,4‐テトラゾール‐5‐イル]フェニル}‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]アニリン
(165)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐(オキサン‐4‐イル)アニリン
(166)  4‐(ベンジルオキシ)‐N‐[3‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]‐2‐(3,6‐ジヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)アニリン
(167)  5‐(3‐シクロヘキシルプロポキシ)‐N‐{2‐シクロプロピル‐4‐[(ピリジン‐2-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン‐3‐アミン
(168)  5-{[4-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-フルオロベンズアミド
(169)  3-シクロヘキシル-N-{3-[(2-シクロプロピル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}フェニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド
(170)  3-シクロヘキシル-N-[3-({2-シクロプロピル-4-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]フェニル}アミノ)フェニル]プロパンアミド
(171)  2-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}フェノキシ)エタン-1-オール
(172)  4-(ベンジルオキシ)-N-[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アニリン
(173)  5-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}フェノキシ)吉草酸エチル
(174)  4-(ベンジルオキシ)-N-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2-メチルアニリン
(175)  4-(ベンジルオキシ)-N-[3-(シクロペンチルメトキシ)フェニル]-2-メチルアニリン
(176)  N-[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]-2-メチル-4-[(ピリミジン-5‐イル)メトキシ]アニリン
(177)  4-(ベンジルオキシ)-N-[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]-2-メチルアニリン
(178)  3-{1-[3-({2-シクロプロピル-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4‐イル}プロパン-1-オール
(179)  2-シクロプロピル-N-[3-(1,3-キサゾール-5‐イル)フェニル]-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]アニリン
(180)  2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]アミノ}-6-メチル-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド
(181)  2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]アミノ}-N-(プロパン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
(182)  [3-({2-シクロプロピル-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)フェノキシ](メトキシ)ホスフィン酸
(183)  5-(ベンジルオキシ)-2-{[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}ベンゾニトリル
(184)  2-{[4-(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-N-(2-シクロヘキシルエチル)ベンズアミド
(185)  4-(ベンジルオキシ)-N-[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)-4-メチルフェニル]-2-シクロプロピルアニリン
(186)  4-(ベンジルオキシ)-N-[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)-5-メチルフェニル]-2-シクロプロピルアニリン
(187)  4-(ベンジルオキシ)-N-[5-(3-シクロヘキシルプロポキシ)-2-メチルフェニル]-2-シクロプロピルアニリン
(188)  4-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]アミノ}-2-(3-シクロヘキシルプロポキシ)ベンズアミド
(189)  3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]アミノ}-5-(3-シクロヘキシルプロポキシ)ベンズアミド
(190)  N-(2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド
(191)  3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル][3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]アミノ}プロパン酸
(192)  2-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸
(193)  5-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}フェノキシ)ペンタン酸
(194)  2-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸メチル
(195)  4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アニリン
(196)  4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-N-{3-[(オキサン-4‐イル)メトキシ]フェニル}アニリン
(197)  4-(3-シクロヘキシルプロポキシ)-N-{2-メチル-4-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン
(198)  6-(3-シクロヘキシルプロポキシ)-N-{2-メチル-4-[(ピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン
(199)  N-[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-(3-シクロヘキシルプロポキシ)ピリジン-2-アミン
(200)  N-[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]-6-(3-シクロヘキシルプロポキシ)ピリジン-2-アミン
(201)  N-[3-(3-シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]-2-メチル-4-[(ピラジン-2-イル)メトキシ]アニリン
(202)  N-(5-{[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]アミノ}-2-フルオロフェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド
(203)  N-[3-(モルホリン-4‐イル)プロピル]-3-({4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)ベンズアミド
(204)  2-シクロプロピル-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]-N-[3-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5‐イル)フェニル]アニリン
(205)  2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]アミノ}-6-シクロプロピル-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド
(206)  2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピルフェニル]アミノ}-6-クロロ-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド
及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００７８】
本発明は、化合物(36)〜(206)及びそれらの薬学的に許容される塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、トシル酸塩、トリフラート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩及びフマル酸塩、にまで及ぶ。
【００７９】
他の観点に従うと、本発明の主題は、医薬として使用する為の化合物(36)〜(206)、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関する。
【００８０】
他の観点に従うと、本発明の主題は、ボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染を予防し、阻害し、又は処置する為の剤としての使用の為の、上記で定義された式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、及び、化合物(36)〜(206)、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関する。
【００８１】
化合物(38)、(40)、(43)、(45)、(46)、(48)、(49)、(61)、(62)、(64)、(35)、(68)、(82)、(98)、(119)、(121)、(132)、(140)、(150)、(151)、(156)、(169)、(175)、(176)及び(192)、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つが特に、デング熱感染を予防し、阻害し、又は処置する為に有用でありうる。
【００８２】
化合物(36)、(38)、(39)、(45)、(46)、(47)、(54)、(57)、(60)、(61)、(64)、(68)、(70)、(71)、(72)、(75)〜(80)、(82)〜(86)、(88)〜(142)、(147)〜(156)、(164)〜(166)及び(179)、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つが特に、RSV感染を予防し、阻害し、又は処置する為に有用でありうる。
【００８３】
化合物(36)〜(41)、(43)、(45)〜(52)、(53)、(54)、(57)、(58)、(60)〜(62)、(64)、(68)、(70)、(71)及び(73)、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つが特に、チクングニア感染予防し、阻害し、又は処置する為に有用でありうる。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、又は薬学的に許容される酸との付加塩の形態で存在しうる。
【００８５】
「その薬学的に許容される塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成された酸付加塩から形成される塩、並びに、有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフレンスルホン酸、ナフレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸、で形成された酸付加塩から形成される塩を云う。
【００８６】
式(Ie)の化合物の生理学的に許容される適切な酸付加塩は、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、トシル酸塩、トリフラート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩及びフマル酸塩を包含する。
【００８７】
式(Ie)の化合物、及び化合物(36)〜(206)のいずれか一つ、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つは、溶媒和物又は水和物を形成し得、及び本発明は、そのような全ての溶媒和物及び水和物を包含する。
【００８８】
式(Ie)の化合物は、互変異性体の形態でも存在し得、且つ本発明の一部である。
【００８９】
語「水和物」及び「溶媒和物」は単に、本発明に従う化合物(Ie)が、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち、1以上の水又は溶媒分子と結合され又は関連付けられている、であることができることを意味する。これは、そのような化合物の化学的特性にすぎず、それは、このタイプの全ての有機化合物に適用されることができる。
【００９０】
本発明の文脈において、
語「ハロゲン」は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味すると理解され、特に塩素原子、フッ素原子、又は臭素原子を示す。
本明細書において使用される場合、語「(C1〜Cx)アルキル」はそれぞれ、C1〜Cxの第一級、第二級又は第三級の飽和炭化水素、例えば(C1〜C6)アルキル、を云う。例は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、ブチル、ペンチルであるが、これらに限定されない。
語「アルケニレン」は、二重結合、より特にはビニレン基(ビニレン又は1,2-エテネジルとしてまた知られている)、を含む二価の(C〜Cx)アルキル基を意味する。
本明細書において使用される場合、語「(C3〜C6)シクロアルキル」は、環状飽和炭化水素を云う。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、語「(C3〜C6)シクロアルケニル」は、少なくとも1つの不飽和結合を含む環状非芳香族炭化水素を云う。例は、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルであるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、語「(C1〜Cx)アルコキシ」は、O-(C1〜Cx)アルキル部分を云い、ここで、アルキルは上記で定義された通りであり、例えば(C1〜C6)アルコキシである。例は、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、ペントキシであるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、語「アリール」は、6個の炭素原子を含み且つ0〜2個のヘテロ原子、例えば窒素原子、酸素原子又は硫黄原子、特に窒素原子、を含む単環式芳香族基を云う。アリール基の例として、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンなどが挙げられうるが、これらに限定されない。本発明の枠組みにおいて、アリールは有利には、フェニル、ピリダジン、ピラジン、ピリジン、例えば2-ピリジン又は3-ピリジン及びピリミジンである。該アリールはさらにより有利には、フェニル及びピリジンである。
本明細書において使用される場合、語「1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む二価の5員環ヘテロ芳香族環」は、5本の鎖と、窒素原子及び酸素原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む芳香環からなる二価の環を意味する。１つの実施態様において、それは、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは少なくとも１つの窒素原子、を含む。別の実施態様において、それは、少なくとも２つのヘテロ原子、例えば少なくとも１つの窒素原子、を含む。更なる実施態様に従うと、それは、2、3又は4個の窒素原子、好ましくは3個の窒素原子、を含む。さらに更なる実施態様に従うと、それは、1つの窒素原子と１つの酸素原子、又は2つの窒素原子と1つの酸素原子、を含む。例は、二価のトリアゾール、例えば1,2,3-若しくは1,2,4-トリアゾール、オキサジアゾール、例えば1,2,4-オキサジアゾール若しくは1,2,3-オキサジアゾール及び二価のジアゾール、ジアゾール及びイミダゾール、を含むがこれらに限定されない。
【００９１】
式(Ie)の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、それらはエナンチオマーの又はジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００９２】
本発明の化合物は、当業者によって実施される有機合成の慣用的な方法によって調製されることができる。以下に概説される一般的な反応シーケンスは、本発明の化合物を調製する為に有用な一般的な方法を表し、且つ範囲又は有用性を限定する
【００９３】
一般式(I)及び式(Ie)の化合物は、下記のスキーム1に従って調製されることができる。
【００９４】
【化２１】
2021524487.tif 000023
【００９５】
該合成は、上記の式(III)のハロゲノ芳香族化合物から始まるカップリング反応に基づき、
【化２２】
2021524487.tif 000024
【００９６】
一つの実施態様において、手順(A1)が有利には、
【化２３】
2021524487.tif 000025
【００９７】
経路(A1)に従うと、式(III)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノール、中に置かれうる。次に、式(II)の化合物が、無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3、の存在下で例えば式(III)の化合物に対して1〜1.5のモル比で、ジホスフィン、例えばXantphos  (4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)若しくはX-Phos  (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)又はrac-BINAP、の存在下で、式(III)の化合物の化合物に対して例えば1〜5のモル比で、特には式(III)の化合物の総量に対して2モル%〜15モル%の量で且つ有機金属触媒、例えばPd(OAc)2若しくはPd2dba3又はBrettPhos  Pd  G3、の存在下で、式(III)の化合物の総量に対して2モル%〜25モル%の量で、添加されうる。次に、反応混合物は、80〜130℃の温度で、例えば90℃で、加熱されることができ、そして、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、15〜25時間、例えば20時間、撹拌されることができる。反応混合物は減圧下で濃縮されることができ、そして該残渣は、有機溶媒、例えば酢酸エチル、で希釈されることができる。有機相が、水で洗われ、デカンテーションされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、次に、減圧下で濃縮されて、式(I)及び式(Ie)の化合物を与えることができる。
【００９８】
一つの実施態様において、手順(A2)が有利には、
【化２４】
2021524487.tif 000026
【００９９】
手順(A2)に従うと、式(II)の化合物が、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、中に置かれうる。次に、式(III)の化合物が、無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3、の存在下で、式(II)の化合物に対して例えば1〜1.5のモル比で、リガンド、例えばL-プロリン、の存在下で、式(II)の化合物に対してさらに例えば1〜5のモル比で、特には有機金属触媒、例えばCuI、の存在下で、式(II)の化合物の総量に対して特には2モル%〜25モル%の量で、添加されうる。次に、反応混合物は、80〜130℃の温度で、例えば90℃で、加熱されることができ、そして、15〜25時間、例えば20時間、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、撹拌されることができる。反応混合物は、有機溶媒、例えば酢酸エチル、で希釈されることができる。有機相が、水で洗われ、デカンテーションされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、次に、減圧下で濃縮されて、式(I)及び式(Ie)の化合物を与えることができる。
【０１００】
式(II)、式(III)の出発化合物が、入手可能であるか、又は当業者に知られている方法に従って調製されることができる。
【０１０１】
従って、本特許明細書はさらに、上記で定義された式(I)及び式(Ie)の新規な化合物を製造する為の合成方法であって、
下記の式(II)の化合物
【０１０２】
【化２５】
2021524487.tif 000027
を下記の式(III)の化合物
【化２６】
2021524487.tif 000028
と、無機塩基及びジホスフィンの存在下且つ有機金属触媒の存在下でカップリングさせて、式(I)又は式(Ie)の新規な化合物を得る工程を少なくとも含み、
【化２７】
2021524487.tif 000029
上記方法に関する。
【０１０３】
本発明に従う一般式(Ie)の化合物は、下記のスキーム1’に従って調製されることができる。
【０１０４】
【化２８】
2021524487.tif 000030
【０１０５】
該合成は、上記の式(IIIe)のハロゲノ芳香族化合物から始まる、式(IIe)の化合物とのカップリング反応に基づき、
【化２９】
2021524487.tif 000031
【０１０６】
より特には、本発明は、上記で定義された式(Ie)の化合物を製造する為の合成方法であって、
下記の式(IIe)の化合物
【０１０７】
【化３０】
2021524487.tif 000032
を下記の式(IIIe)の化合物
【化３１】
2021524487.tif 000033
と、無機塩基及びリガンドの存在下且つ有機金属触媒の存在下でカップリングさせて、式(Ie)の化合物を得る工程を少なくとも含み、
【化３２】
2021524487.tif 000034
上記で定義された通りであり、Xは、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子であり、及びY1は、フェニル基、ピリジン基、ピラジン基、ピリダジン基又はピリミジン基である。
【０１０８】
(Ie)(但し、R’’≠Hの場合)を与える為に、追加の工程(K)が実施され得、該工程において、化合物が、2〜5の範囲、例えば3、のモル比で、NaHの存在下、無水極性溶媒、例えば無水N,N-ジメチルホルムアミド、中に置かれることができ、そして、反応混合物は、室温で、10分〜50分、例えば30分、撹拌されることができる。次に、ハライド誘導体，R’’-X，が添加されることができ、そして得られた反応混合物が、70〜110℃で、例えば90℃で、2時間〜10時間、例えば5時間、撹拌されることができる。室温まで冷やすことに応じて、反応混合物は減圧下で濃縮されることができ、そして、得られた残渣が有機溶媒、例えば酢酸エチル、で希釈されることができる。次に、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、式(Ie)(但し、R’’≠Hの場合)の化合物を与えた。
【０１０９】
より特には、式(Ie)(但し、R’’≠Hの場合)の化合物を調製する為に使用される場合、式(IIe)の化合物は、下記のスキーム6に従って調製されることができる。Ra又はRb≠Hのいずれかの場合、4-ニトロフェノール誘導体と適切なアルコール誘導体から始まり且つ古典的な光延条件を使用するルートは、そのような化合物、例え本明細書の下記の表Iで定義された化合物66及び67を生成することができる。
【０１１０】
(Ie)の為の(IIe)の調製
【０１１１】
【化３３】
2021524487.tif 000035
【０１１２】
式(IIe)及び式(IVe)の中間化合物は、本発明に従う式(Ie)の化合物を調製する為に有用である。
【０１１３】
経路(I)に従うと、該4-ニトロフェノール誘導体が、極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、中に置かれうる。次に、2-(ブロモメチル)アリール誘導体が、無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3、の存在下、該4-ニトロフェノール誘導体に対して例えば1〜2のモル比で、例えば該4-ニトロフェノール誘導体に対してさらには1〜5のモル比で、添加されうる。次に、反応混合物は、50〜150℃の温度で、例えば90℃で、加熱されることができ、そして、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、15〜30時間、例えば24時間、撹拌されることができる。反応混合物は減圧下で濃縮されることができ、そして、残渣が、有機溶媒、例えばジクロロメタン、と水との間で分配されることができる。有機相が、水で洗われ、デカンテーションされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、式(IVe)の化合物を与えることができる。
【０１１４】
経路(C)に従うと、式(IVe)の化合物と、3〜8当量の比にあるスズ(II)クロリド二水和物とが、プロトン性溶媒、例えばエタノール、中に置かれうる。次に、反応混合物は、40〜80℃の温度で、例えば60℃で、加熱されることができ、そして、15〜25時間、例えば20時間、撹拌されることができる。混合物が、1NのNaOH水性溶液中に注がれることができ、そして、有機溶媒、例えば酢酸エチル、で抽出されることができる。次に、有機相が、水、そして塩水の飽和水性溶液で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、式(IIe)の化合物を与えことができる。
【０１１５】
より特には、式(Ie)(但し、Ra=Rb=Hであり、且つ1つのR’基(すなわち、Rc’)がH及びMeと異なる)の化合物を調製する為に使用される場合、式(IIe)の化合物は、下記のスキーム7に従って調製されることができる。
【０１１６】
Rc’≠Me且つRc’≠Hである場合の、(Ie)の為の(IIe)の調製
【０１１７】
【化３４】
2021524487.tif 000036
【０１１８】
式(IIe)、式(IVe)及び式(Ve)の中間化合物は、本発明に従う式(Ie)の化合物を調製する為に有用である。
【０１１９】
経路(I)に従うと、該4-ニトロフェノール誘導体が、極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、中に置かれうる。次に、2-(ブロモメチル)アリール誘導体が、無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3、の存在下、該4-ニトロフェノール誘導体に対して例えば1〜2のモル比で、例えば該4-ニトロフェノール誘導体に対してさらには1〜5のモル比で、添加されうる。次に、反応混合物は、50〜150℃の温度で、例えば90℃で、加熱されることができ、そして、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、15〜30時間、例えば24時間、撹拌されることができる。反応混合物は減圧下で濃縮されることができ、そして、残渣が、有機溶媒、例えばジクロロメタン、と水との間で分配されることができる。有機相が、水で洗われ、デカンテーションされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、式(Ve)の化合物を与えることができる。
【０１２０】
経路(J)に従うと、式(Ve)の化合物及び、式(Ve)の化合物に対して例えば2モル%〜20モル%の量での化合物有機金属触媒、例えばPd(dppf)Cl2.CH2Cl2、が、無極性溶媒、例えば1,4-ジオキサン、中に置かれうる。次に、ボロン酸，Rc’-B(OH)2，が、無機塩基、例えばK3PO4又はK2CO3、の存在下、式(Ve)の化合物に対して1〜5のモル比で、特には式(Ve)の化合物に対してさらに2〜5のモル比で、添加されうる。次に、反応混合物は、50〜150℃の温度で、例えば100℃で、加熱されることができ、そして、不活性ガス、例えばアルゴン、下で、10〜70時間、例えば20時間、撹拌されることができる。反応混合物は減圧下で濃縮されて、式(IVe)の化合物を与えることができる。
【０１２１】
経路(C)に従うと、 式(IVe)の化合物と、3〜8当量の比にあるスズ(II)クロリド二水和物とが、プロトン性溶媒、例えばエタノール、中に置かれうる。次に、反応混合物は、40〜80℃の温度で、例えば60℃で、加熱されることができ、そして、15〜25時間、例えば20時間、撹拌されることができる。混合物が、1NのNaOH水性溶液中に注がれることができ、そして、有機溶媒、例えば酢酸エチル、で抽出されることができる。次に、有機相が、水、そして塩水の飽和水性溶液で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、式(IIe)の化合物を与えことができる。
【０１２２】
本発明の式(Ie)の幾つかの化合物の化学構造及び分光学的データがそれぞれ、下記の表I及び表IIに示されている。
【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
【表２】
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【０１２５】
下記の実施例は例示として提供されており、本発明の範囲を決して制限するものでない。
【０１２６】
下記の実施例は、本発明に従う幾つかの化合物の調製を詳細に説明している。得られた生成物の構造は、NMRスペクトルによって確認されている。
【０１２７】
実施例
【０１２８】
実施例1：表I中の化合物(39)
【０１２９】
経路(I)に従うと、4-ニトロ-5-メチルフェノール(3.06g，20ミリモル，1当量)が、K2CO3(8.3g，60ミリモル，3当量)を有するN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中に置かれた。2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(5.06g，20ミリモル，1当量)の添加に応じて、反応混合物は、90℃で加熱され、そして、24時間、不活性雰囲気下で、撹拌された。室温まで冷やすことに応じて、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が、ジクロロメタンと水との間で分配された。デカンテーションに応じて、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(4.5g，92%)を与えた。
【０１３０】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.65〜8.60(m，1H)，8.07(d，J＝9.8Hz，1H)，7.75(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(t，J＝6.2Hz，1H)，6.90〜6.87(m，2H)，2.62(s，3H)。
【０１３１】
経路(C)に従うと、2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(4.5g，18.4ミリモル，1当量)及びスズ(II)クロリド二水和物(20.8g，92ミリモル，5当量)がEtOH(184mL)中に置かれた。反応混合物は60℃で加熱され、そして、14時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、1NのNaOH水性溶液で洗われ、次に、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(2.0g，51%)を与えた。
【０１３２】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.58(d，J＝4.3Hz，1H)，7.70(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝6.9，5.5Hz，1H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.37(s，2H)，2.15(s，3H)。
【０１３３】
2-シクロペンチルエタン-1-アミン塩酸塩(1.3g，8.7ミリモル，1.1当量)が3NのNaOH水性溶液(5.9mL)中に置かれ、そして、ジクロロメタン(1.5mL)が該溶液に加えられた。反応混合物は氷浴を用いて0℃に冷やされ、そして、ジクロロメタン(2.4mL)中、3-ブロモベンゾイルクロリド(1.0mL，7.9ミリモル，1.0当量)の溶液が滴下された。次に、反応混合物は、室温で、18時間、不活性雰囲気下で撹拌された。デカンテーションに応じて、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、3-ブロモ-N-(2-シクロペンチルエチル)ベンズアミド(1.8g，77%)を与えた。
【０１３４】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  7.89(t，J＝1.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65〜7.58(m，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.46(dt，J＝7.4，5.9Hz，2H)，1.88〜1.79(m，3H)，1.67〜1.47(m，6H)，1.18〜1.13(m，2H)。
【０１３５】
経路(A)に従うと、t-BuOH(11.2mL)中、3-ブロモ-N-(2-シクロペンチルエチル)ベンズアミド(830mg，2.8ミリモル，1当量)、2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(600mg，2.8ミリモル，1当量)、Pd2(dba)3(258mg，282マイクロモル，10モル%)、XPhos(266mg，559マイクロモル，20モル%)及びK2CO3(1.55g，11.2ミリモル，4当量)の反応混合物が90℃で加熱され、そして、88時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、ジエチルエーテル中での粉砕後に、N-(2-シクロペンチルエチル)-3-{[2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}ベンズアミド(39)(734mg，61%)を与える画分を得た。
【０１３６】
1H  NMR(300MHz，d6-DMSO)  δ  8.59(d，J＝4.3Hz，1H)，8.26(t，J＝5.5Hz，1H)，7.85(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35(dd，J＝6.9，5.5Hz，1H)，7.20〜7.05(m，4H)，6.97(d，J＝2.7Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.75(d，J＝7.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.21(dd，J＝13.4，6.5Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.82〜1.70(m，2H)，1.64〜1.39(m，6H)，1.12〜1.07(m，3H)。
【０１３７】
13C  NMR(75MHz，d6-DMSO)  δ  165.1，155.5，153.2，147.6，145.4，135.5，134.4，132.7，132.3，127.3，123.6，121.5，120.1，115.6，114.6，114.2，111.3，111.2，68.9，37.1，35.9，34.0，30.7，23.2，16.6
【０１３８】
[M+H]+＝430.3
【０１３９】
実施例2：表I中の化合物(50)
【０１４０】
経路(I)に従うと、4-ニトロフェノール(1.4g，10ミリモル，1当量)が、K2CO3(4.2g，30ミリモル，3当量)を有するN,N-ジメチルホルムアミド(7.7mL)中に置かれた。2-フルオロベンジルブロミド(1.2mL，10ミリモル，1当量)の添加に応じて、反応混合物は、90℃で加熱され、そして、16時間、不活性雰囲気下で撹拌された。室温まで冷やすことに応じて、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が、酢酸エチルと水との間で分配された。デカンテーションに応じて、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、1-フルオロ-2-(4-ニトロフェノキシメチル)ベンゼン(2.0g，81%)を与えた。
【０１４１】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.22(d，J＝9.3Hz，2H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.05(d，J＝9.3Hz，2H)，5.23(s，2H)。
【０１４２】
経路(C)に従うと、1-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-4-ニトロベンゼン(1.0g，4.0ミリモル，1当量)及びスズ(II)クロリド二水和物(4.6g，20ミリモル，5当量)が、EtOH(40mL)中に置かれた。反応混合物は60℃で加熱され、そして、14時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、1NのNaOH水性溶液で洗われ、次に、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]アニリン(836mg，95%)を与えた。
【０１４３】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  7.50(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.33〜7.27(m，1H)，7.14(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.10〜7.03(m，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.43(s，2H)。
【０１４４】
2-シクロペンチルエタン-1-アミン塩酸塩(3.0g，19.1ミリモル，1.1当量)が3NのNaOH水性溶液(13mL)中に置かれ、そしてジクロロメタン(3.2mL)が該溶液に加えられた。反応混合物は氷浴を用いて0℃に冷やされ、そして、ジクロロメタン(5.5mL)中、3-ブロモベンゾイルクロリド(2.3mL，17.4ミリモル，1当量)の溶液が滴下された。次に、反応混合物は、室温で、18時間、不活性雰囲気下で撹拌された。デカンテーションに応じて、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて3-ブロモ-N-(2-シクロペンチルエチル)ベンズアミド(4.6g，89%)を与えた。
【０１４５】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  7.89(t，J＝1.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.46(dd，J＝7.4，5.9Hz，2H)，1.90〜1.76(m，3H)，1.67〜1.52(m，6H)，1.20〜1.09(m，2H)。
【０１４６】
経路(A)に従うと、t-BuOH(4mL)中、3-ブロモ-N-(2-シクロペンチルエチル)ベンズアミド(296mg，1ミリモル，1当量)、4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]アニリン(217mg，1ミリモル，1当量)、Pd2(dba)3(92mg，100マイクロモル，10モル%)、XPhos(95mg，200マイクロモル，20モル%)及びK2CO3(553mg，4ミリモル，4当量)の反応混合物が90℃で加熱され、そして、14時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、ジエチルエーテル中での粉砕後に、N-(2-シクロペンチルエチル)-3-({4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル}アミノ)ベンズアミド(50)(168mg，39%)を与える画分を得た。
【０１４７】
1H  NMR(300MHz，d6-DMSO)  δ  8.31(t，J＝5.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.57(td，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.47〜7.36(m，2H)，7.30〜7.19(m，3H)，7.15(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05〜7.0(m，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，5.10(s，2H)，3.23(dd，J＝13.8，6.3Hz，2H)，1.86〜1.72(m，3H)，1.62〜1.45(m，6H)，1.11〜1.04(m，2H)。
【０１４８】
13C  NMR(75MHz，d6-DMSO)  δ  164.6，160.2，156.9，151.1，143.3，134.4，134.2，128.9，128.8，128.4，127.1，122.7，122.7，122.4，122.2，118.7，117.4，115.3，114.9，113.8，113.4，111.8，78.0，62.0，35.6，33.7，30.4，22.9
【０１４９】
実施例3：表I中の化合物(60)
【０１５０】
経路(I)に従うと、3-ブロモ-4-ニトロフェノール(1.7g，7.9ミリモル，1当量)が、K2CO3(3.3g，23.7ミリモル，3当量)を有するN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中に置かれた。2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(2.0g，7.9ミリモル，1当量)の添加に応じて、反応混合物は90℃で加熱され、そして、24時間、不活性雰囲気下で撹拌された。室温まで冷やすことに応じて、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が、ジクロロメタンと水との間で分配された。デカンテーションに応じて、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-(3-ブロモ-4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(2.4g，98%)を与えた。
【０１５１】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(d，J＝9.1Hz，1H)，7.76(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.32〜7.27(m，1H)，7.01(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，5.27(s，2H)。
【０１５２】
経路(J)に従うと、2-(3-ブロモ-4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(2.4g，7.8ミリモル，1当量)が、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(634mg，0.78ミリモル，0.1当量)を有する1,4-ジオキサン(28mL)中に置かれた。K3PO4(6.6g，31ミリモル，4当量)及びシクロプロピルボロン酸(2.0g，23.3ミリモル，3当量)の添加に応じて、反応混合物は100℃で加熱され、そして、20時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて。2-(3-シクロプロピル-4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(1.5g，71%)を与えた。
【０１５３】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.62(d，J＝4.2Hz，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30〜7.22(m，2H)，6.84(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，5.24(s，2H)，2.54(tt，J＝8.5，5.5Hz，1H)，1.06(q，J＝4.8Hz，2H)，0.67(q，J＝4.8Hz，2H)。
【０１５４】
経路(C)に従うと、2-(3-シクロプロピル-4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(1.5g，5.6ミリモル，1当量)及びスズ(II)クロリド二水和物(6.3g，28ミリモル，5当量)がEtOH(56mL)中に置かれた。反応混合物は60℃で加熱され、そして、64時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、1NのNaOH水性溶液で洗われ、次に、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(1.1g，82%)を与えた。
【０１５５】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.70(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝6.9，5.4Hz，1H)，6.73(t，J＝2.7Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.71(s，2H)，1.74〜1.65(m，1H)，0.90(q，J＝4.1Hz，2H)，0.58(q，J＝4.1Hz，2H)。
【０１５６】
2-シクロペンチルエタン-1-アミン塩酸塩(1.3g，8.7ミリモル，1.1当量)は3NのNaOH水性溶液(5.9mL)中に置かれ、そして、ジクロロメタン(1.5mL)が該溶液に加えられた。反応混合物は氷浴を用いて0℃に冷やされ、そして、ジクロロメタン(2.4mL)中、3-ブロモベンゾイルクロリド(1.0mL，7.9ミリモル，1.0当量)の溶液が滴下された。次に、反応混合物は、室温で、18時間、不活性雰囲気下で撹拌された。デカンテーションに応じて、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて3-ブロモ-N-(2-シクロペンチルエチル)ベンズアミド(1.8g，77%)を与えた。
【０１５７】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  7.89(t，J＝1.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65〜7.58(m，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.46(dt，J＝7.4，5.9Hz，2H)，1.88〜1.79(m，3H)，1.67〜1.47(m，6H)，1.18〜1.13(m，2H)。
【０１５８】
経路(A)に従うと、t-BuOH(2mL)中、3-ブロモ-N-(2-シクロペンチルエチル)ベンズアミド(148mg，0.5ミリモル，1当量)、2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(120mg，0.5ミリモル，1当量)、Pd2(dba)3(46mg，50マイクロモル，10モル%)、XPhos(48mg，100マイクロモル，20モル%)及びK2CO3(277mg，2.0ミリモル，4当量)の反応混合物が90℃で加熱され、そして、14時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-(2-シクロペンチルエチル)-3-{[2-シクロプロピル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}ベンズアミド(60)(190mg，83%)を与えた。
【０１５９】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.61(d，J＝4.2Hz，1H)，7.73(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26〜7.19(m，3H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，6.68(d，J＝2.9Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.71(s，1H)，5.18(s，2H)，3.43(dd，J＝9.8，4.7Hz，2H)，1.90〜1.78(m，5H)，1.66〜1.51(m，4H)，1.17〜1.09(m，3H)，0.94〜0.87(m，2H)，0.67〜0.59(m，2H)。
【０１６０】
13C  NMR(75MHz，CDCl3)  δ  165.4，155.1，152.7，146.9，143.9，135.4，134.5，133.8，132.2，127.0，120.9，120.3，119.0，115.3，114.4，111.8，111.2，110.0，68.6，37.2，35.6，33.6，30.4，22.8，9.3，4.9
【０１６１】
[M+H]+＝456.4
【０１６２】
実施例4:：表I中の化合物(68)
【０１６３】
経路(I)に従うと、4-ニトロ-5-メチルフェノール(3.06g，20ミリモル，1当量)が、K2CO3(8.3g，60ミリモル，3当量)を有するN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中に置かれた。2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(5.06g，20ミリモル，1当量)の添加に応じて、反応混合物は90℃で加熱され、そして、24時間、不活性雰囲気下で撹拌された。室温まで冷やすことに応じて、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が、ジクロロメタンと水との間で分配された。デカンテーションに応じて、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(4.5g，92%)を与えた。
【０１６４】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.65〜8.60(m，1H)，8.07(d，J＝9.8Hz，1H)，7.75(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30〜7.24(m，1H)，6.90〜6.87(m，2H)，2.62(s，3H)。
【０１６５】
経路(C)に従うと、2-(3-メチル-4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(4.5g，18.4ミリモル，1当量)及びスズ(II)クロリド二水和物(20.8g，92ミリモル，5当量)が、EtOH(184mL)中に置かれた。反応混合物は60℃で加熱され、そして、14時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、1NのNaOH水性溶液で洗われ、次に、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(2.0g，51%)を与えた。
【０１６６】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.58(d，J＝4.3Hz，1H)，7.70(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23〜7.17(m，1H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.37(s，2H)，2.15(s，3H)。
【０１６７】
3-ブロモフェニルイソシアネート(624μL，5.0ミリモル，1.0当量)及びリエチルアミン(695μL，5.0ミリモル，1.0当量)がジクロロメタン(5mL)中に置かれ、そして、ジクロロメタン(2mL)中、3-メチルブタン-1-アミン(580μL，5.0ミリモル，1.0当量)の溶液が滴下された。次に、反応混合物は、室温で、16時間、不活性雰囲気下で撹拌された。反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が酢酸エチルで希釈された。有機相は、1NのHCl水性溶液で、次に塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、1-(3-ブロモフェニル)-3-(3-メチルブチル)尿素(1.06g，74%)を与えた。
【０１６８】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  7.54(s，1H)，7.49(t，J＝1.9Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.2，1.9Hz，1H)，7.13〜7.03(m，2H)，5.56(t，J＝5.3Hz，1H)，3.20(dt，J＝7.5，5.8Hz，2H)，1.60〜1.54(m，1H)，1.36〜1.30(m，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)。
【０１６９】
経路(A)に従うと、t-BuOH(4mL)中、1-(3-ブロモフェニル)-3-(3-メチルブチル)尿素(285mg，1.0ミリモル，1当量)、2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(214mg，1.0ミリモル，1当量)，Pd2(dba)3(92mg，100マイクロモル，10モル%)、XPhos(95mg，200マイクロモル，20モル%)及びK2CO3(553mg，4.0ミリモル，4当量)の反応混合物が90℃で加熱され、そして、24時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、ジエチルエーテル中での粉砕後に、1-イソペンチル3-(3-((2-メチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アミノ)フェニル)尿素(68)(76mg，18%)を与える画分を得た。
【０１７０】
1H  NMR(300MHz，d6-DMSO)  δ  8.59(d，J＝4.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.85(td，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39〜7.31(m，1H)，7.18(s，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96〜6.90(m，2H)，6.82(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，6.21(d，J＝7.9Hz，1H)，5.92(t，J＝5.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.06(dd，J＝13.3，6.7Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.57(td，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.33〜1.25(m，2H)，0.88(d，J＝6.7Hz，6H)。
【０１７１】
[M+H]+＝419.4
【０１７２】
実施例5：表I中の化合物(73)
【０１７３】
経路(I)に従うと、4-ニトロフェノール(2.75g，19.8ミリモル，1当量)が、K2CO3(8.2g，59.3ミリモル，3当量)を有するN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中に置かれた。2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(5.0g，19.8ミリモル，1当量)の添加に応じて反応混合物は90℃で加熱され、そして、16時間、不活性雰囲気下で撹拌された。室温まで冷やすことに応じて、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が、酢酸エチルと水との間で分配された。デカンテーションに応じて、有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、2-(4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(3.1g，68%)を与えた。
【０１７４】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.25〜8.16(m，2H)，7.75(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31〜7.26(m，1H)，7.11〜7.03(m，2H)，5.30(s，2H)。
【０１７５】
経路(C)に従うと、2-(4-ニトロフェノキシメチル)ピリジン(2.0g，8.7ミリモル，1当量)及びスズ(II)クロリド二水和物(9.8g，43ミリモル，5当量)がEtOH(87mL)中に置かれた。反応混合物は60℃で加熱され、そして、14時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が酢酸エチルで希釈された。有機相は、1NのNaOH水性溶液で洗われ、次に、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(1.1g，63%)を与えた。
【０１７６】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.58(d，J＝4.3Hz，1H)，7.70(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.2，5.2Hz，1H)，6.85〜6.79(m，2H)，6.67〜6.61(m，2H)，5.13(s，2H)，3.43(brs，2H)。
【０１７７】
シクロペンタンプロパノール(2.0g，15.6ミリモル，1当量)及びトリエチルアミン(2.8mL，20.1ミリモル，1.3当量)がジクロロメタン(9.1mL)中に置かれた。該溶液が氷浴を用いて0℃に冷やされ、そして、ジクロロメタン(4.6mL)中、4-トルエンスルホニルクロリド(2.6g，13.6ミリモル，0.9当量)の溶液が滴下された。次に、反応混合物は、室温で、24時間、不活性雰囲気下で撹拌された。有機相が、1NのHCl水性溶液で、次にNaHCO3の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸3-シクロペンチルプロピル(3.2g，83%)を与えた。
【０１７８】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，4.02(t，J＝6.6Hz，1H)，2.45(s，2H)，1.75〜1.43(m，11H)，1.34〜1.23(m，2H)，1.05〜0.95(m，2H)。
【０１７９】
3-ブロモフェノール(613mg，3.5ミリモル，1当量)が、Cs2CO3(3.5g，10.7ミリモル，3当量)を有するN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中に置かれた。4-メチルベンゼン-1-スルホン酸3-シクロペンチルプロピル(1.0g，3.5ミリモル，1当量)添加に応じて、反応混合物は90℃で加熱され、そして、14時間、不活性雰囲気下で撹拌された。室温まで冷やすことに応じて、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣が、酢酸エチルと水との間で分配された。デカンテーションに応じて、有機相は、NH4Clの飽和水性溶液で、そして次に塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、1-ブロモ-3-(3-シクロペンチルプロポキシ)ベンゼン(716mg，71%)を与えた。
【０１８０】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  7.14〜7.10(m，1H)，7.07〜7.03(m，2H)，6.82(ddd，J＝8.1，2.3，1.2Hz，1H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，1.86〜1.70(m，6H)，1.69〜1.40(m，7H)，1.18〜1.03(m，2H)。
【０１８１】
経路(A)に従うと、t-BuOH(4mL)中、1-ブロモ-3-(3-シクロペンチルプロポキシ)ベンゼン(282mg，1.0ミリモル，1当量)、4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(200mg，1.0ミリモル，1当量)、Pd2(dba)3(92mg，100マイクロモル，10モル%)、XPhos(95mg，200マイクロモル，20モル%)及びK2CO3(553mg，4.0ミリモル，4当量)の反応混合物が90℃で加熱され、そして、64時間、不活性雰囲気下で撹拌された。次に、反応混合物は減圧下で濃縮され、そして、得られた残渣がジクロロメタンで希釈された。有機相は、塩水の飽和水性溶液で洗われ、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、3-(3-シクロペンチルプロポキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)アニリン(73)(94mg，23%)を与えた。
【０１８２】
1H  NMR(300MHz，CDCl3)  δ  8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.0，5.2Hz，1H)，7.12〜7.03(m，3H)，6.96〜6.89(m，2H)，6.50〜6.44(m，2H)，6.38(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，5.55(brs，1H)，5.18(s，2H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，1.82〜1.68(m，7H)，1.66〜1.46(m，5H)，1.17〜1.04(m，3H)。
【０１８３】
実施例6：表I中の化合物(93)
【０１８４】
手順(A1)に従うと、無水DMF(1.3mL)中、N-(3-ブロモフェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド(113mg，0.423ミリモル，1.2当量)，4-(ベンジルオキシ)-2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)アニリン(100mg，0.351ミリモル，1.0当量)、BrettPhos  Pd  G3(6.4mg，7.0マイクロモル，2モル%)及びCs2CO3(171mg，0.526ミリモル，1.5当量)の反応混合物がアルゴンで脱気され、そして、80℃で、75時間、不活性雰囲気下で加熱された。次に、反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッドを介して濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が該濾過物に加えられ、そして、該混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機層が、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)フェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド(131mg，76%)を与えた。
【０１８５】
1H  NMR(400MHz，d6-DMSO)  δ  7.52〜7.22(m，5H)，6.76〜6.53(m，3H)，6.01(s，1H)，4.97(s，2H)，4.50(s，2H)，2.62(t，J＝6.6Hz，2H)，1.89(p，J＝7.5Hz，2H)。
【０１８６】
[M+H]+＝495.3
【０１８７】
MeOH:THF(1:1)中、N-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)フェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド(100mg，0.202ミリモル，1.0当量)の0.025M溶液が、Hキューブ装置(カートリッジPd/C30mm，30℃，2バール，1mL/分)を介して通された。次に、溶媒が、減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、N-(3-{[4-(ベンジルオキシ)-2-シクロペンチルフェニル]アミノ}フェニル)-3-シクロヘキシルプロパンアミド(93)(50.0mg，50%)を与えた。
【０１８８】
1H  NMR(400MHz，d6-DMSO)  δ  9.55(s，1H)，7.55〜7.27(m，5H)，7.17(s，1H)，7.08〜6.73(m，6H)，6.27(d，J＝8.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.26〜3.13(m，1H)，2.28〜2.15(m，2H)，1.89(d，J＝6.1Hz，2H)，1.79〜1.36(m，14H)，1.28〜1.04(m，4H)，0.87(q，J＝10.4，8.9Hz，2H)。
[M+H]+＝497.3
【０１８９】
実施例7：表I中の化合物(101)
【０１９０】
経路(I)に従うと、4-アミノ-3-tert-ブチルフェノール(100mg，0.581ミリモル，1当量)が、無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)withCs2CO3(227mg，0.697ミリモル，1.2当量)中に置かれた。ブロモメチルベンゼン(75.9μL，0.639ミリモル，1当量)の添加に応じて反応混合物は、室温で、16時間、不活性雰囲気下で撹拌された。反応が、1Mの塩酸水溶液でクエンチされ、そして、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、O及びNポリ-ベンジル化された生成物の混合物を与えた。残渣が、メタノール(15mL)中に取り上げられ、そして、H-キューブ装置(Pd/C  10%，1バール水素圧，1mL/分フロー)を使用して水素化された。次に、溶媒が、減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、4-(ベンジルオキシ)-2-tert-ブチルアニリン(23.8mg，21%)を与えた。
【０１９１】
1H  NMR(400MHz，d6-DMSO)  δ  7.42(d，J＝6.9Hz，2H)，7.37(t，J＝7.3Hz，2H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.32(s，2H)，1.31(s，9H)。
【０１９２】
手順(A1)に従うと、無水トルエン(1.0mL)中、2-ブロモ安息香酸メチル(11.0μL，78.3マイクロモル，1.0当量)，4-(ベンジルオキシ)-2-tert-ブチルアニリン(20.0mg，78.3マイクロモル，1.0当量)，Pd(OAc)2(0.53mg，2.3マイクロモル，3モル%)，rac-BINAP(0.98mg，1.6μmole，2モル%)及びK2CO3(32.5mg，235マイクロモル，3当量)の反応混合物がN2で脱気され、そして、110℃で、75分間、不活性雰囲気下で加熱された。反応混合物が室温まで冷やされ、セライトのパッドを介して濾過され、そして、該パッドがEtOAcで洗われた。次に、塩水の飽和水性溶液が該濾過物に加えられ、そして、該混合物がEtOAcで抽出された。一緒にされた有機相が、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-tert-ブチルフェニル]アミノ}安息香酸メチル(50.0mg，47%純度，77%)を与えた。
【０１９３】
2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-tert-ブチルフェニル]アミノ}安息香酸メチル(50.0mg，47%純度，60.3マイクロモル，1当量)がメタノール(2mL)中に置かれ、そして、2MのNaOH(151μL，302マイクロモル，5当量)の水性溶液が加えられた。反応混合物は、80℃で加熱され、そして、3時間、撹拌された。次に、それは、減圧下で濃縮され、そして、2MのHCl(10当量)の水性溶液の添加後に、ジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-tert-ブチルフェニル]アミノ}安息香酸(28.0mg，42%純度，52%)を与えた。
【０１９４】
2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-tert-ブチルフェニル]アミノ}安息香酸(28.0mg，42%純度，74.6マイクロモル，1当量)及び2-シクロヘキシルエタンアミン(12.5μL，89.5マイクロモル，1.2当量)が、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中に置かれた。HATU(44.3mg，112マイクロモル，1.5当量)及びDIPEA(39.1μL，224マイクロモル，3当量)が添加され、そして、得られた反応混合物が、室温で、16時間、撹拌された。反応が、1Mの塩酸水溶液でクエンチされ、そして、酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機相が、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、得られた残渣がシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製されて、2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-tert-ブチルフェニル]アミノ}-N-(2-シクロヘキシルエチル)ベンズアミド(101)(5.1mg，14%)を与えた。
【０１９５】
1H  NMR(400MHz，d6-DMSO)  δ  9.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.61(d，J＝6.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.1Hz，2H)，7.41(t，J＝7.4Hz，2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.61(t，J＝7.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，1.74(d，J＝12.2Hz，2H)，1.64(dd，J＝20.5，11.1Hz，3H)，1.44(q，J＝6.9Hz，2H)，1.31(s，9H)，1.26〜1.13(m，4H)，0.90(q，J＝13.3，12.5Hz，2H)。
【０１９６】
[M+H]+＝485.3
【０１９７】
薬理学的データ
実施例8：チクングニアウィルス
本発明の化合物は、治療における活性物質として、特にチクングニアウィルス感染を予防し、阻害し又は処置する為の、それらの関連性を実証した薬理学的試験の対象となっていた。
【０１９８】
物質及び方法
感染したHEK293T細胞株におけるチクングニアウィルス(CHIKV)産生の阻害
ウィルス複製を阻害する化合物の能力は、感染された細胞を1μMの式（Ie）の化合物によって試験した実験で評価された。チクングニアの阻害の為の陽性対照として、リバビリン(Ribavirin)が使用された。該化合物の毒性が並行して評価された。
【０１９９】
・細胞の増殖
ヒト胎児腎臓細胞293T(HEK293T，CRL-11268)が、10%のウシ胎児血清(FBS：fetal  bovine  serum)、ペニシリン及びストレプトマイシンで補充されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM：Dulbecco’s  modified  Eagle’s  Medium，31966-021，Thermo  Fisher  Scientific)中で維持された。培地の除去後、細胞がCa2+及びMg2+を含まない塩溶液で洗われて、血清の痕跡を全て除いた。洗浄液を吸引後、細胞が0.25%のトリプシン-EDTA溶液で解離させ、そして37℃のインキュベーターで少なくとも30秒間インキュベートされた。細胞懸濁物の濃度は、自動細胞計測器(EVE，NanoEntek)で測定され、そして必要に応じて、10%  FBSで補充されたDMEM培地で0.33×106細胞/mLに調整された。
【０２００】
・化合物の調製
100μLの細胞懸濁物がViewPlate-96  Black(6005182，PerkinElmer)及び透明な96ウェル細胞培養プレート(655180，Greiner  bio-one)にディスパッチされた。5％のCO2下、24時間、37℃でインキュベート後に、化合物が適切な濃度で添加された。
【０２０１】
・1μMでのスクリーニング
中間希釈液が、ストック溶液から96ウェルのV底マイクロプレートで、2mMでのDMSO(D8418，Sigma)を使用して調製された。
1μLの50mMストックライブラリーを25μLのDMSOに混合
2μLの25mMストックライブラリーを25μLのDMSOに混合
【０２０２】
・IC50値の決定
中間希釈液が、ストック溶液から96ウェルのV底マイクロプレートで、25mMでのDMSO(D8418，Sigma)を使用して調製された。
2μLの50mMストックライブラリーを2μLのDMSOに混合
【０２０３】
2μLのDMSOで13回の段階希釈を行い、下記の表IIIにおける通り0.0015mMに達した。
【０２０４】
【表３】
2021524487.tif 000085
【０２０５】
スクリーニングとIC50の決定の両方について、1μLの各溶液が、1mLのDMEM培地を含む1mLのMasterblock  96ウェル(Greiner  bio-one，780261)に加えられた。陽性対照として、5μLの80mMリバビリン溶液(R9644，Sigma)が1mLのDMEMに加えられる。一方、DMSOが、陰性対照として使用される。
【０２０６】
・感染
細胞が、5’(CHIK  5’LR)においてGFP修飾されたLa  Reunion発生の30μLのCHIKV株（LR2006-OPY1）を用いて感染された(Vector  Competence  Studies．Vector  Borne  Zoonotic  Dis．2006；6(4)の為の下記のアドレス：https://www.european-virus-archive.com/nucleic-acid/chikv-lr-5gfp-infectious-clone)で入手可能な、Tsetsarkin  K，Higgs  S，McGee  CE，De  Lamballerie  X，Charrel  RN，Vanlandingham  DL．Infectious   Clones  of  Chikungunya  Virus(La  Reunion  solate−Ref-SKU：001N-EVA249(PMID：17187566)．Vector  Borne  Zoonotic  Dis．2006；6(4))。この改変されたウィルスは、MOI  0.1で細胞を感染させる為に使用された。CHIKVのLR2006-OPY1株(CHIKV-LR)が、テキサス州ガルベストンのテキサス大学医学部(the  University  of  Texas  Medical  Branch)にあるアルボウイルスの世界参照センター(the  World  Reference  Center  for  Arboviruses)から入手された。この菌株はもともと、ラレユニオン島から戻ってきたフランス人の熱性患者の血清から分離された。
【０２０７】
・細胞溶解
培地が37℃、5％のCO2下で22時間後に除去され、そして該細胞が上記の通りに洗われた。60μLのRIPAバッファー(50mMのTris-HCl  pH8，100mMのNaCl，1mMのMgCl2，1%のTriton  X-100)が細胞に添加され、そして少なくとも20分間インキュベートされ、そして蛍光シグナルを読み取った。Pierce  660nm  Protein  Assay  Reagent(22660，Thermo  scientific)が使用されて、タンパク質量によって蛍光シグナルが正規化された。
【０２０８】
CellTiter  96(登録商標)  Aqueous  One  Solution  Cell  Proliferation  Assay(MTS)(G3581，Promega)が、化合物の毒性をチェックする為に、使用された。我々は、20μLのMTS溶液を加え、そして1時間後に492nmでの吸光度を読み取った。
【０２０９】
結果
実験の最初のラウンドが実行され、ここで、結果は下記の工程で、次のように計算される阻害パーセンテージとして表される：
１．蛍光強度(FI：Fluorescence  intensity)509nm／吸光度660nm(A660)＝A
この比は、タンパク質量に対する感染(GFPウィルス)）を考慮することを可能にする。
２．A’＝A  −  感染されていないプレートのバックグラウンドノイズ
３．B＝蛍光強度(FI：Fluorescence  intensity)／感染されているが未処理のプレートの吸光度660nm(A660)
４．C＝A’／B、次に、それは、未処理のサンプルと比較した、処理後の感染パーセンテージとして変換され、そして引き続き、感染パーセンテージとして変換される。例えば、本明細書の下記の表IVの値100は、処置後、GFP蛍光に起因する信号が消失することを意味し、それは、感染がないことに相関される。
５．C’＝100−C
【０２１０】
この値は、阻害のパーセンテージに対応する。
【０２１１】
下記の表IVは、上記で計算された通り、2回の実験の平均で、幾つかの化合物についての上記のC’値と、対応する標準偏差とを含む。
【０２１２】
幾つかの値は、元々100超であった。これらの場合、該値は100に下げられた。これは、一部の分子がまた細胞の生存率にも影響を与えることを意味する。言い換えれば、A値はバックグラウンドノイズよりも低くありうる。
【０２１３】
その上、各測定値について、試験がリバビリンを対照として実施された。阻害パーセンテージの値がチェックされ、100%を与えた。
【０２１４】
【表４】
2021524487.tif 000086
【０２１５】
2回目の実験が行われ、結果をIC50として与えた。
【０２１６】
IC50値は、0.1nM〜1μM、特に0.5〜500nM、であり、さらにより特には1〜400nM、例えば1〜200nMであり、特には化合物6、14、15、16、32及び35について、IC50値が200〜500nMである。例えば、化合物(36)〜(41)、(53)、(54)、(57)、(58)、(60)〜(62)、(64)、(68)、(70)及び(71)は、1〜400nM.のIC50値を有する。
【０２１７】
結論
前の結果に基づいて、式(Ie)の化合物は、IV群のRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、より特にはアルファーウィルス感染、最も特にはチクングニアウィルス感染、を処置し及び／又は予防する為に適した化合物であると結論付けられることができる。
【０２１８】
実施例9：RSVウィルス
本発明の化合物は、治療における活性物質として、特にRSVウィルス感染を予防し、阻害し又は処置する為の、それらの関連性を実証した薬理学的試験の対象であった。
【０２１９】
物質及び方法
ウィルスToxGloアッセイを使用してRSV阻害及び細胞毒性について抗ウィルス化合物をスクリーニングする為のプロトコル
HEp-2細胞が、2mMのL-グルタミン、10%のウシ胎児血清、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを含むように調整されたEarle’s  BSSを含むイーグル最小必須培地(EMEM：Eagle’s  minimum  essential  medium)で維持された。スクリーニングアッセイの目的の為に、それらが90％培養密度で成長され、トリプシン処理され、そして回収された。トリプシンが細胞培養培地で中和され、細胞が150  x  gで5分間遠心分離され、そして上清を廃棄し、そして細胞ペレットをアッセイ培地(2mMのL-グルタミン、2％のウシ胎児血清、並びに100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシン)を含むように調製されたEarle’s  BSSを含むEMEM中に再懸濁された。細胞が、96ウェルプレート及び384ウェルプレートそれぞれの白い透明な底の細胞培養プレート内に、50μlで1.5x104細胞/ウェル及び25μlで4x103細胞/ウェルの密度で播種された。培地/バックグラウンド対照カラムアッセイ培地のみが追加された。細胞プレートが加湿チャンバー内に置かれ、そして37℃/5％  CO2で一晩インキュベートされた。一晩のインキュベーション後、細胞が、培養密度及び健康的な外観についてチェックされた。
【０２２０】
試験品が、10%の最大DMSO濃度(最大1%のDMSOの最終アッセイ濃度）で10xの試験濃度で構成され、そして96ウェルプレートについて10μl、且つ384ウェルプレートについて5μlの容量で細胞プレートに加えられた。細胞対照ウェル及びウィルス対照ウェルについて、試験品の溶媒のみが加えられた。ウィルス又は細胞毒性試験ウェル及び培地/細胞対照ウェルについてのアッセイ培地が96ウェルプレート及び384ウェルプレートに対してそれぞれ0.5、40又は20μlのMOIで試験品の直後に加えられた。ウィルス懸濁物が、RSV  A2凍結ストックを解凍し、そして氷上のアッセイ培地でプラーク形成ユニットの必要な濃度に希釈することによって調製された。
【０２２１】
細胞プレートが加湿チャンバー内で、72時間、p.iで、37℃/5%CO2でさらにインキュベートされた。インキュベーション期間後、細胞が顕微鏡下で観察されて、ウィルス対照ウェルにおける特徴的な細胞変性効果及び細胞対照ウェルにおける健康な細胞をチェックした。プレートが室温に調整された後、20/40μlのViral  ToxGlo(Promega)が384/96ウェル細胞プレートの各ウェルに加えられた。プレートが室温でインキュベートされ、プレートロッカーで光から保護されて20分間、分光光度計(Biotek  Synergy  HTX)で発光を測定した。
【０２２２】
RSV阻害は、ウィルス対照及び細胞毒性に対する細胞変性効果阻害のパーセンテージとして計算され、及び細胞毒性は、細胞対照ウェルに対する細胞生存のパーセンテージとして計算された。これは、ウィルス阻害又は細胞毒性用量反応が確認された各試験品のEC50値を計算することを可能にした。0.001μM〜2.5μMのEC50値が、より特には化合物(36)、(38)、(39)、(45)、(46)、(47)、(54)、(57)、(60)、(61)、(64)、(68)、(70)、(71)、(72)、(75)〜(80)、(82)〜(86)、(88)〜(142)、(147)〜(156)、(164)〜(166)及び(179)について見つかった。
【０２２３】
【表５】
2021524487.tif 000087
2021524487.tif 000088
2021524487.tif 000089
2021524487.tif 000090
【０２２４】
結論
前の結果に基づいて、式(Ie)の化合物は、第V群のRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、より特にはニューモウィルス感染、最も特にはRSVウィルス感染、を処置し及び／又は予防する為に適した化合物であると結論付けられることができる。
【０２２５】
実施例10：デング熱2ウィルス
本発明の化合物は、治療における活性物質として、特にデング熱2ウィルス感染を予防し、阻害し又は処置する為の、それらの関連性を実証した薬理学的試験の対象であった。
【０２２６】
物質及び方法
Viral  ToxGloアッセイを使用して、DENV-2阻害及び細胞毒性についての抗ウィルス化合物のスクリーニングの為のプロトコル
A549細胞が、10％ウシ胎児血清、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを添加されたダルベッコ改変イーグル培地（DMEM：Dulbecco's  Modified  Eagle  Medium）で維持された。スクリーニングアッセイの目的で、それらは90％の培養密度まで増殖させ、トリプシン処理され、そして回収された。トリプシンが細胞培養培地中で中和され、そして細胞が、150  x  gで、5分間遠心分離され、そして上清を廃棄し、そして細胞ペレットをアッセイ培地(2％ウシ胎児血清と100U/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを添加されたDMEM)に再懸濁された。細胞が96ウェルの白い透明な底の細胞培養プレート内に、50μlで1.0x104細胞/ウェルの密度で播種された。培地/バックグラウンド対照カラムアッセイ培地のみが追加された。細胞プレートが加湿チャンバー内に置かれ、そして37℃/5％  CO2で一晩インキュベートされた。一晩のインキュベーション後、細胞が、培養密度及び健康的な外観についてチェックされた。
【０２２７】
試験化合物が、1%の最大DMSO濃度(最大0.1%のDMSOの最終アッセイ濃度)で10μMの最終濃度で調製され、そして10μlの容量で細胞プレートに加えられた。細胞対照ウェル及びウィルス対照ウェルについて、試験品の溶媒のみが加えられた。陽性の阻害対照として、7-デアザ-2'-C-メチルアデノシンが100μMで3ウェルに添加された。ウィルス(DENV-2株16681)又は細胞毒性試験ウェル及び培地/細胞対照ウェルについてのアッセイ培地が96ウェルプレートに対してそれぞれ0.5、40のMOIで試験品の直後に加えられた。ウィルス懸濁物が、DENV-2凍結ストックを解凍し、そしてアッセイ培地でプラーク形成ユニットの必要な濃度に希釈することによって調製された。
【０２２８】
細胞プレートが加湿チャンバー内で、5日間p.iで、37℃/5%CO2でさらにインキュベートされた。インキュベーション期間後、細胞が顕微鏡下で観察されて、ウィルス対照ウェルにおける特徴的な細胞変性効果及び細胞対照ウェルにおける健康な細胞をチェックした。プレートが室温に調整された後、20μlのViral  ToxGlo(Promega)が96ウェル細胞プレートの各ウェルに加えられた。プレートが室温で5分間インキュベートされた後、分光光度計(Envision，PerkinElmer)で発光を測定した。
【０２２９】
DENV-2阻害は、ウィルス対照に対する細胞変性効果阻害のパーセンテージとして計算され、及び細胞毒性は、細胞対照ウェルに対する細胞生存のパーセンテージとして計算された。
【０２３０】
【表６】
2021524487.tif 000091
【０２３１】
結論
前の結果に基づいて、式(Ie)の化合物は、第IV群のRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、より特にはフラビウィルス感染、最も特にはデング2ウィルス感染、を処置し及び／又は予防する為に適した化合物であると結論付けられることができる。
【０２３２】
本発明はさらに、上記に定義された少なくとも１つの新規な化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、又は上記で定義された化合物(36)〜(206)の少なくともいずれか、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つ、並びにまた、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
【０２３３】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載された任意の形態における本発明の１以上の化合物を含むことができる。
【０２３４】
本発明のなお更なる目的は、ボルティモア分類に従う第IV群又は第V群由来のRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、例えばチクングニア感染、デング熱感染、インフルエンザ感染又はRSV感染、を、対象において処置し及び／又は予防する為の薬物を調製する為の本発明に従う、上記で定義された式(Ie)の少なくとも１つの化合物、上記で定義された化合物(36)〜(206)、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つからなる。
【０２３５】
それ故に、本発明は、RNAウィルス感染、より好ましくは第IV群又は第V群由来のRNAウィルス感染、例えばチクングニア感染、デング熱感染、インフルエンザ感染又はRSV感染、を阻害し、予防し又は処置する為の剤としての上記で定義された式(Ie)の一つの化合物、及び化合物(36)〜(206)、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つに関する。
【０２３６】
特定の実施形態に従うと、該処置は、連続的又は非連続的である。
【０２３７】
「連続的処置」は、様々な投与頻度、例えば1日1回、3日毎、1週間に1回若しくは2週間に1回、又は月に1回、で実施されることができる長期処置を意味する。
【０２３８】
一つの実施態様において、式(Ie)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいずれか一つは、0.1〜1000mgで、特に0.1〜10mgで、又は例えば10〜200mgで変化する用量で、例えば200〜1000mgで変化する用量で、投与される。
【０２３９】
本発明の他の目的は、RNAウィルス感染、より好ましくはボルティモア分類の第IV群又は第V群に属するRNAウィルスによって引き起こされるRNAウィルス感染、から対象を処置し及び／又は予防する為の治療方法であって、上記で定義された式(Ie)の化合物、化合物(36)〜(206)、又はそれらの許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含む、上記方法に関する。
【０２４０】
特定の実施態様において、本発明は、本発明に従う式(Ie)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか一つの使用、又はそれらの薬学的に活性な誘導体、又は本発明に従う方法を提供し、ここで、式(Ie)の化合物は、上記RNAウィルス感染、より好ましくは上記第IV群又は第V群由来のRNAウィルス感染、例えばチクングニア感染、デング熱感染、インフルエンザ感染又はRSV感染、の処置において有用である助剤と組み合わせて投与されるべきである。
【０２４１】
該化合物は、任意の投与様式、例えば筋肉内、静脈内、鼻腔内又は経口経路など、を介して投与されることができる。
【０２４２】
本発明の化合物は、適切な場合には、本発明が関与する化合物のプロドラッグ、例えばエステル、として投与されうる。「プロドラッグ」は、代謝手段によって(例えば、加水分解、還元、又は酸化によって)イン・ビボ(in  vivo)で本発明の化合物に転化可能な化合物を意味する。例えば、本発明の化合物のエステルプロドラッグは、イン・ビボ(in  vivo)での加水分解によって親分子に転化可能でありうる。本発明の化合物の適切なエステルは例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフト酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩、及びキナ酸塩である。エステルプロドラッグの例は、F．J．Leinweber，Drug  Metab．Res．，1987，18，379によって記載されたものである。本明細書において使用される場合、本発明の化合物への言及は、任意のプロドラッグ又は代謝産物の形態をまた包含することが意味される。
【０２４３】
本発明の組成物は、1以上の添加剤、例えば、希釈剤、賦形剤、安定剤及び保存剤、をさらに含むことができる。そのような添加剤は当業者に周知であり、且つ特に「Ullmann's  Encyclopedia  of  Industrial  Chemistry，6th  Ed.」（様々な編集者、1989〜1998、Marcel  Dekker）及び「Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems」(ANSEL等，1994，WILLIAMS  &  WILKINS)に記載されている。
【０２４４】
上記の添加剤は、剤形及び所望の投与様式に従って選択される。
【０２４５】
本発明の組成物は、任意の様式、例えば経口、非経口、舌下、経皮、膣、直腸、経粘膜、局所、吸入による鼻腔内、頬側若しくは鼻腔内投与、又はそれらの組み合わせを包含するがこれらに限定されてない任意の様式、で投与されうる。非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、及び関節内を包含するが、これらに限定されない。本発明の組成物はまた、インプラントの形態で投与する得、それは、該組成物のゆっくりとした放出並びにゆっくりと制御された静脈(i.v.)注入を可能にする。
【０２４６】
他の実施態様に従うと、本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に依存して、ヒト及び他の動物に、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏、又は滴など）、頬側に、口腔又は点鼻スプレーなどとして投与されることができる。
【０２４７】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻腔的に、頬側に、膣内に、又は移植されたリザーバーを介して投与されうる。本明細書において使用される場合、語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は注入技術を包含する。好ましくは、該組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。本発明の該組成物の無菌注射形態は、水性又は油性の懸濁物でありうる。これらの懸濁物は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技術に従って処方されうる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁物でありうる。使用されうるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発油(fixed  oil)は、慣用的に、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。
【０２４８】
例えば、式(Ie)の化合物は、適切な添加剤と関連して、経腸若しくは非経口投与に適した任意の医薬形態で、例えば、プレーン若しくはコーティングされた錠剤、ハードゼラチン、ソフトシェルカプセル及び他のカプセル、坐剤、又は飲用、例えば懸濁物、シロップ、又は注射可能な溶液若しくは懸濁物の形態で、0.1〜1000mgの活性物質の毎日の投与を可能にする用量で存在することができる。
【０２４９】
特定の実施態様において、本発明に従う式(Ie)の化合物は経口的に投与される。
【０２５０】
経口投与経路が、本発明の予防又は処置の観点において特に好ましい。
【国際調査報告】
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