(57)【要約】  本発明は、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δに対して大きな親和性及び活性、又は電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）のサブユニットα２δとノルアドレナリン輸送体（NET）に対する二重活性を示す式（Ｉ）：【化８２】2021500416.tif 000129の新規化合物に関する。本発明はまた、前記化合物の調製方法、ならびにそれらを含む組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし
2021500416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化６３】
2021500416.tif 000110
（式中、
Ｒ１は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル又はＣ１−６ハロアルキルラジカルであり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカルもしくはヒドロキシルラジカルで任意に置換された６員のアリール；又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
ｎ及びｍは、独立して０又は１であり；
Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル；ハロゲン原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；Ｃ３−６シクロアルキルラジカル；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル；及びＣ１−６−ハロアルコキシラジカル、から選択され；
−Ｗ−Ｒ３はメタ又はパラ位にあり；
Ｗは−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合、であり；
ｐは１又は２であり；
Ｒ３は、以下の部分：
【化６４】
2021500416.tif 000111
のうち１つを表し；
式中、
Ｙ１及びＹ２は独立して−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ３は−ＣＨＲ７−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ４は−ＣＨ−又は−Ｎ−Ｒ６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して水素原子、分岐もしくは非分岐のＣ１−６アルキルラジカル又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルであり、ここで、ｑは０又は１であり、且つＲ及びＲ’は独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルキルラジカルである；
Ａ、Ｂ、及びＤからの１つ又は２つは−Ｎ−を表し、且つその他は−ＣＨ−であり；
Ｅは−Ｎ−又は−ＣＨ−を表し；
Ｒ６は水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカルであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカルである；
Ｒ７は水素原子であり；
又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７は５又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；
Ｒ８は水素原子、分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルキル基；ハロゲン原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；ヒドロキシルラジカル；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル；又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカルである；
Ｒ９は、分岐もしくは非分岐のＣ１−６アルキルラジカル；又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、である）
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル又はヒドロキシルラジカルで任意に置換されたフェニル基；又は任意に置換されたチオフェン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、以下：
【化６５】
2021500416.tif 000112
【化６６】
2021500416.tif 000113
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、請求項１で定義したとおりである）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１及びＺ２が独立して水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル；Ｃ３−６シクロアルキルラジカル、好ましくはシクロプロピル；及びハロゲン原子、好ましくはＦ、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が独立して水素原子又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルであり、ここで、ｑが０又は１であり、且つＲ及びＲ’が独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が水素原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル；又は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカルであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはエチルである；且つＲ７は水素原子であり；又はあるいは、Ｒ６及びＲ７はピロリジン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が水素原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル；ハロゲン原子、好ましくはＦ；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、好ましくはメトキシ；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、好ましくはトリフルオロメチル；又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであって、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９がメチル又はメトキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
【化６７】
2021500416.tif 000114
【化６８】
2021500416.tif 000115
【化６９】
2021500416.tif 000116
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ及びｍは請求項１で定義されたとおりであり、且つＲ２ａは水素原子；ハロゲン原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル又はＣ１−６−ハロアルキルラジカル、より好ましくは水素原子又はハロゲン原子、特にＦ、である）
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下のリスト：
［１］  Ｎ−メチル−３−（３−（（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２］  （４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）メタノン；
［３］  （４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）メタノン；
［４］  （１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）メタノン；
［５］  Ｎ−メチル−３−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［６］  Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［７］  Ｎ−メチル−３−（（３−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［８］  Ｎ−メチル−３−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［９］  Ｎ−メチル−３−（３−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１０］  Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１１］  ２−（エチルアミノ）−１−（４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オン；
［１２］（  Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［１３］  （Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［１４］  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１６］  １−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１７］  １−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１８］  （Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１９］  （Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［２０］  （Ｒ）−３−（（エチルアミノ）メチル）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［２１］  （Ｓ）−３−（（エチルアミノ）メチル）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［２２］  （Ｒ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［２３］  （Ｓ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［２４］  （Ｓ）−６−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［２５］  （Ｒ）−６−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［２６］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［２７］  ８−フルオロ−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［２８］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［２９］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［３０］  （Ｓ）−５−（３−（（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
［３１］  （Ｓ）−５−（３−（（（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
［３２］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン、
［３３］  １−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［３４］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［３５］  １−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）アゼパン−２−オン；
［３６］  ４−メチル−１−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−２−オン；
［３７］  ４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［３８］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［３９］  ４−（３−（（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４０］  ４−（３−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４１］（Ｒ）−４−（３−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４２］  （Ｓ）−４−（３−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４３］  ４−（３−（（３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４４］  ４−（３−（（３−（（２−フルオロエチル）アミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４５］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４６］  １−メチル−４−（４−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４７］  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４８］  １，８−ジメチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４９］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５０］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［５１］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；
［５２］  ４−メチル−１−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−２−オン；
［５３］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５４］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５５］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５６］  （Ｒ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５７］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５８］  １−エチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［５９］  ４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６０］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６０］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６１］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６２］  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６３］  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［６４］  （Ｒ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［６５］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［６６］  （Ｓ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６７］  （Ｒ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６８］  １−（エチルグリシル）−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６９］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７０］  ８−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７１］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７２］  １，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７３］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７４］  ８−フルオロ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７５］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７６］  （Ｒ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７７］  （Ｓ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７８］  １，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７９］  （Ｒ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８０］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８１］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８２］  （Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８３］  （Ｓ）−８−アミノ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８４］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［８５］  １−メチル−４−（４−（（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８６］  （Ｒ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［８７］  （Ｓ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［８８］  １−メチル−４−（４−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８９］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９０］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９１］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９２］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９３］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９４］  （Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９５］  （Ｓ）−８−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９６］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９７］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９８］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９９］  １−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１００］  １，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０１］  １−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［１０２］  Ｎ−メチル−３−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１０３］  （Ｓ）−８−アミノ−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０４］  （Ｓ）−５−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１０５］  （Ｓ）−２−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
［１０６］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０７］  （Ｓ）−１−メチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０８］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０９］  １−メチル−４−（４−（（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）メチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１０］  １，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１、４］ジアゼピン−５−オン；
［１１１］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１２］  １−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１３］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１４］  （Ｓ）−１−メチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１５］  ４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１７］  ４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１８ａ］  （Ｒ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１１８ｂ］  （Ｓ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１１９］  ４−（２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２０］  （Ｓ）−４−（３−フルオロ−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２１］  ４−（３−フルオロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２２］  ４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［１２３］  ４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２４］  （Ｓ）−２−メチル−５−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１２５］  （Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２６］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２７］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２８］  （Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２９］  ４−（２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３０］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３１］  ８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−８−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３３］  （Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３４］  （Ｓ）−２−メトキシ−５−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１３５］  （Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３７］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３８］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３９］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４０］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４１］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４３］  （Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４４］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４５］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４７］  （Ｒ）−８−（エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４８］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４９］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５０］  （Ｒ）−４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５１］  （Ｓ）−４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；及び
［１５３］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１１】
以下の式：
【化７０】
2021500416.tif 000117
【化７１】
2021500416.tif 000118
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｗ、Ｚ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｎ及びｍは、請求項１で定義したとおりである）
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下のリスト：
［１］  Ｎ−メチル−３−（３−（（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３］  （４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）メタノン；
−フェニルプロパン−１−アミン；
［６］  Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［７］  Ｎ−メチル−３−（（３−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［１０］  Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２９］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［３４］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［３７］  ４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［５０］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［５４］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５５］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５６］  （Ｒ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５８］  １−エチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６０］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６１］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６５］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［６６］  （Ｓ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６７］  （Ｒ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６９］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７０］  ８−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７１］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７２］  １，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７５］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７６］  （Ｒ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７７］  （Ｓ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７８］  １，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８０］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８１］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８２］  （Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８３］  （Ｓ）−８−アミノ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８４］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［８６］  （Ｒ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［９０］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９１］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９２］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９３］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９４］  （Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９６］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９７］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９８］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９９］  １−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１００］  １，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０３］  （Ｓ）−８−アミノ−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０４］  （Ｓ）−５−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１０５］  （Ｓ）−２−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
［１０８］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１０］  １，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１、４］ジアゼピン−５−オン；
［１１１］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１４］  （Ｓ）−１−メチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１５］  ４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１７］  ４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１９］  ４−（２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２０］  （Ｓ）−４−（３−フルオロ−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２１］  ４−（３−フルオロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２３］  ４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２６］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２９］  ４−（２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３１］  ８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−８−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３４］  （Ｓ）−２−メトキシ−５−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１３６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３７］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３８］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３９］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４０］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４１］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４３］  （Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４４］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４５］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４８］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４９］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５０］  （Ｒ）−４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５１］  （Ｓ）−４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；及び
［１５３］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１３】
一般式（Ｉａ）：
【化７２】
2021500416.tif 000119
の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（ＩＩａ）：
【化７３】
2021500416.tif 000120
の化合物を式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化７４】
2021500416.tif 000121
の化合物と反応させること；又は
ｂ）  式（ＩＶ）−ＬＧ
【化７５】
2021500416.tif 000122
の化合物を式（ＶＩ）：
Ｈ２ＮＲ１（ＶＩ）
の化合物と反応させること
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２及びｎは請求項１で定義したとおりであり、且つＬＧは脱離基を表す）、
を含む製造方法。
【請求項１４】
一般式（ＩＩｂ）：
【化７６】
2021500416.tif 000123
の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（ＩＩａ）：
【化７７】
2021500416.tif 000124
の前記化合物と式（ＩＩＩｃ）：
【化７８】
2021500416.tif 000125
の化合物と間の反応；又は
ｂ）  式（Ｖ）−P:
【化７９】
2021500416.tif 000126
の化合物を脱保護すること
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２及びｎは請求項１で定義したとおりであり、ＬＧは脱離基を表し、且つＰは保護基を表す）、
を含む製造方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）：
【化８０】
2021500416.tif 000127
の化合物の製造方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化８１】
2021500416.tif 000128
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２、ｍ及びｎは請求項１で定義されたとおりであり、ここで、Ａはアルデヒド、カルボン酸、又は脱離基又は−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧを表してよく、ここで、ＬＧは脱離基を表し、且つｐは１又は２であり、且つここで、前記反応はＡ及びＷの性質に依存し、その結果、前記反応は以下：
−  Ａがアルデヒドであり且つＷが−（ＣＨ２）ｐ−である場合、還元剤の存在下での還元アミノ化反応；
−  Ａがカルボン酸であり且つＷが−Ｃ（Ｏ）−基である場合、カルボン酸活性化試薬の存在下での前記反応；
−  Ａが脱離基であり且つＷが結合である場合、金属触媒の存在下でのカップリング反応；又は
−  Ａが−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧ基であり且つＷが−（ＣＨ２）ｐ−基である場合、塩基の存在下での反応；
を含む）
の化合物から出発する、製造方法。
【請求項１６】
医薬品として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
サブユニットα２δ、特に電位依存性カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリントランスポータ（ＮＥＴ）、により媒介される疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記疾患又は障害が、中等度から重度の痛み、内臓痛、慢性痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛又は神経障害性疼痛、又はアロディニア及び/又は痛覚過敏、うつ病、不安症及び注意欠陥/多動性障害を伴う他の疼痛状態である、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ又は溶媒和物、及び少なくとも医薬的に許容可能な担体、添加剤、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δに対して大きな親和性及び活性、又は電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）のサブユニットα２δとノルアドレナリン輸送体（NET）に対する二重活性を示す新規化合物に関する。本発明はまた、前記化合物の調製方法、並びにそれらを含む組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
現在利用可能な治療法は多くの場合わずかな改善しか提供しないため、痛みの適切な管理は重要な課題を表しており、多くの患者は救済されないままである（Ｔｕｒｋ，  Ｄ．Ｃ．，  Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｈ．Ｄ．，  Ｃａｈａｎａ，  Ａ．；  ２０１１；  Ｌａｎｃｅｔ；  ３７７；  ２２２６−２２３５）。痛みは人口の大部分に影響を及ぼし、推定有病率は２０％であり、且つ特に慢性的な痛みの場合、その発生率は人口の高齢化により増加している。さらに、痛みはうつ病、不安症、不眠症などの併存症と明らかに相関しており、重要な生産性の低下と社会経済的負担につながる（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，  Ｄ．Ｓ．，  ＭｃＧｅｅ，  Ｓ．Ｊ．；  ２０１１；  ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ；  １１；  ７７０）。既存の疼痛治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドアゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、抗うつ薬などを包含するが、安全率に関しては最適とは言えません。それらのすべては、限られた有効性と、特に慢性的な環境での使用を妨げるさまざまな二次的影響を示す。
【０００３】
電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、体内の多くの重要な機能に必要である。電位依存性カルシウムチャネルのさまざまなサブタイプが説明されている（Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．；  ２０１５；  ６７；  ８２１−８７０）。ＶＧＣＣは、異なるサブユニット、すなわちα１（ＣａＶα１），β（ＣａＶβ）α２δ（ＣａＶα２δ）及びγ（Ｃａｖγ）、の相互作用を通じて組み立てられる。前記α１サブユニットは、前記チャネル複合体の主要な多孔質形成単位であり、Ｃａ２＋伝導とＣａ２＋流入の生成に関与している。前記α２δ、β、及びγサブユニットは補助的であるが、チャネルの調節には非常に重要である。なぜなら、それらは原形質膜のα１サブユニットの発現を増加させるだけでなく、それらの機能を調節して、異なる細胞型で機能的多様性をもたらすからである。その生理学的及び薬理学的特性に基づいて、ＶＧＣＣは、ＣａＶαサブユニットを形成するチャネルに応じて、低電圧作動Ｔタイプ（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２、及びＣａｖ３．３）及び高電圧作動型Ｌ−（Ｃａｖ１．１からＣａｖ１．４）、Ｎ−（Ｃａｖ２．２）、Ｐ／Ｑ−（Ｃａｖ２．１）、及びＲ−（Ｃａｖ２．３）タイプに細分することができる。これらの５つのサブクラスはすべて、中枢神経系と末梢神経系にある。これらのＶＧＣＣの活性化による細胞内カルシウムの調節は、：
１）神経伝達物質の放出、
２）膜の脱分極と過分極、
３）酵素の活性化と不活性化、及び
４）遺伝子調節（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ；  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；  ２００９；  ６；  ６７９−６９２；  Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５；  Ｎｅｕｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．；  ２０１５；  １２９；  １−３６）
において必須の役割を果たす。大量のデータから、ＶＧＣＣが疼痛処理を包含するさまざまな病状の媒介に関与していることが明確に示されている。さまざまなカルシウムチャネルサブタイプ及びサブユニットと相互作用する薬物が開発された。現在の治療薬は、Ｌ型ＣａＶ１．２カルシウムチャネルを標的とする薬物、特に高血圧の治療に広く使用されている１，４−ジヒドロピリジンを包含する。Ｔ型（ＣａＶ３）チャネルは、欠神てんかんで広く使用されているエトスクシミドのターゲットである。Ｎ型（ＣａＶ２．２）カルシウムチャネルのペプチドブロッカーであるジコノチドは、難治性の痛みの治療薬として承認されている。
【０００４】
前記Ｃａｖ１及びＣａｖ２サブファミリーは、特定のてんかん及び慢性神経障害性疼痛において価値のあるガバペンチノイド薬の治療標的である補助的なα２δサブユニットを含有する（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，  ２００９；  Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ；  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；  ２０１２；  １６７；  ９７０−９８９）。今日までに、４つの既知のα２δサブユニットがあり、それぞれが固有の遺伝子によってコードされ、すべてスプライスバリアントを所有している。各α２δタンパク質は、単一のメッセンジャーＲＮＡによってコード化され、且つ翻訳後に切断され、且つ次いでジスルフィド結合によってリンクされる。前記α２δ−１は、最初は骨格筋からクローン化され、かなり遍在的な分布を示している。その後、前記α２δ−２及びα２δ−３サブユニットが脳からクローン化された。最近同定されたサブユニットであるα２δ−４は、主に非神経性である。人間のα２δ−４タンパク質配列は、それぞれ人間のα２δ−１、α２δ−２、及びα２δ−３サブユニットと３０、３２、及び６１％の同一性を共有する。すべてのα２δサブユニットの遺伝子構造は類似している。すべてのα２δサブユニットは、いくつかのスプライスバリアントを示す（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．；  ２００７；  ２８；  ２２０−２２８；  Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ａ．Ｃ．；  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．；  ２０１２；  １３；  ５４２−５５５；  Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ａ．Ｃ．；  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ；  ２０１３；  １８２８；  １５４１−１５４９）。
【０００５】
Ｃａｖα２δ−１サブユニットは、神経障害性疼痛の発症に重要な役割を果たす可能性がある（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，  ２００９；  Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，  ２０１２）。生化学的データは、神経障害性疼痛の発症と相関する神経損傷後の脊髄後角及びＤＲＧ（後根神経節）における有意なＣａｖα２δ−１サブユニットのアップレギュレーションを示している。加えて、損傷によるＤＲＧ  Ｃａｖα２δ−１サブユニットのシナプス前終末への軸索輸送の遮断は、神経損傷動物の触覚アロディニアを減少させ、高架ＤＲＧ  Ｃａｖα２δ−１サブユニットが神経障害性アロディニアに寄与することを示唆している。
【０００６】
Ｃａｖα２δ−１サブユニット（及びＣａｖα２δ−２、ただしＣａｖα２δ−３及びＣａｖα２δ−４ではない、サブユニット）は、患者及び動物モデルにおける抗異痛性／痛覚過敏特性を持つガバペンチンの結合部位である。傷害によって誘発されるＣａｖα２δ−１の発現は神経障害性の痛み、発達、維持と相関するため、及び様々なカルシウムチャネルが脊髄シナプス神経伝達とＤＲＧニューロンの興奮性に寄与することが知られているため、傷害によって誘発されたＣａｖα２δ−１サブユニットのアップレギュレーションは、ＤＲＧニューロンのサブポピュレーションとそれらの中央ターミナルにおけるＶＧＣＣのプロパティ及び／又は分布を変更することにより、従って、後角の興奮性及び／又はシナプス神経可塑性を調節することにより、神経因性疼痛の開始と維持に寄与している可能性がある。Ｃａｖα２δ−１サブユニットに対する髄腔内アンチセンスオリゴヌクレオチドは、神経損傷によるＣａｖα２δ−１のアップレギュレーションをブロックし、且つアロディニアの発症を防ぎ、且つ確立されたアロディニアを予約することができる。
【０００７】
上記のように、ＶＧＣＣのα２δサブユニットは、抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡの構造誘導体であるガバペンチンとプレガバリンの結合部位を形成する。ただし、それらは、ＧＡＢＡＡ、ＧＡＢＡＢ、又はベンゾジアゼピン受容体には結合しないが、又は動物の脳標本でGABA調節を変更する。ガバペンチンとプレガバリンがＣａｖα２δ−１サブユニットに結合すると、複数の神経伝達物質のカルシウム依存性放出が減少し、神経障害性疼痛管理の有効性と忍容性につながる。ガバペンチノイドはまた、シナプス形成を阻害することにより興奮性を低下させる可能性がある（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，  ２００９；  Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，  ２０１２，  Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明は、電位依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニットに対して、好ましくは電位依存性カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対して阻害効果を有する化合物に関する。
【０００９】
ノルエピネフリンとも呼ばれるノルアドレナリン（ＮＡ）は、人間の脳や体でホルモンや神経伝達物質として機能することも知られている。ノルアドレナリンは多くの効果を発揮し、且つ生物の多くの機能を仲介する。ノルアドレナリンの前記効果は、アルファ及びベータアドレナリン受容体と呼ばれる受容体の２つの異なるスーパーファミリーによって媒介される。それらはさらに、動物の行動及び認知の調節において特定の役割を示すサブグループに分類される。哺乳動物の脳全体での神経伝達物質ノルアドレナリンの放出は、多くの行動中の注意、覚醒、及び認知の調節に重要である（Ｍａｓｏｎ，Ｓ．Ｔ．；  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．；  １９８１；  １６；  ２６３−３０３）。
【００１０】
ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ、ＳＬＣ６Ａ２）は、主に末梢神経系及び中枢神経系において発現するモノアミン輸送体である。ＮＥＴは主にＮＡをリサイクルするが、セロトニンとドーパミンもシナプス空間からシナプス前ニューロンにリサイクルする。ＮＥＴは、うつ病、不安症、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）など、さまざまな気分障害や行動障害を治療する薬物のターゲットである。これらの薬物の多くは、ＮＥＴを介してシナプス前細胞へのＮＡの取り込みを阻害する。従って、これらの薬物は、アドレナリン作動性神経伝達を調節するシナプス後受容体に結合するためのＮＡの利用可用性を高める。ＮＥＴ阻害剤は特異的性の場合がある。例えば、ＡＤＨＤ薬のアトモキセチンは、ＮＥＴに対して非常に選択的であるＮＡ再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である。レボキセチンは、新しい抗うつ薬クラスの第１のＮＲＩであった（Ｋａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ。Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ．；  ２０００；  １；  ７７１−７８２）。いくつかのＮＥＴ阻害剤は複数の標的にも結合し、その有効性と潜在的な患者集団を増加させる。
【００１１】
内因性の下降ノルアドレナリン作動性線維は、疼痛信号の伝達を媒介する脊髄求心性回路に鎮痛制御を課す（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．；  ２０１０；  １２０；  ３７７９−３７８７）。特に神経障害性疼痛状態において、ノルアドレナリン作動性疼痛処理の複数の態様の変化が報告されている（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａ．，  ２０１０；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ｐａｉｎ；  ２０１３；  １４；  ８４５−８５３）。多数の研究により、脊髄α２−アドレナリン受容体の活性化が強力な抗侵害受容効果を発揮することが実証されている。脊髄クロニジンは、健康な人間のボランティアにおける熱性及びカプサイシン誘発性の痛みをブロックした（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤は、何十年もの間、慢性の痛みの治療に使用されてきた。：  最も顕著なのは、三環系抗うつ薬、アミトリプチリン、及びノルトリプチリンである。シナプス前ニューロンから放出されると、ＮＡの多くは急速に神経終末に戻されるため、ＮＡの効果は通常短命である。シナプス前ニューロンへ戻すＮＡの再取り込みをブロックすることで、より多くの神経伝達物質が長期間残存し、及び従ってシナプス前及びシナプス後のα２アドレナリン作用性受容体（ＡＲ）との相互作用に利用可能である。三環系抗うつ薬と他のＮＡ再取り込み阻害薬は、脊髄ＮＡの利用可能性を高めることにより、オピオイドの抗侵害受容効果を高める。α２Ａ−ＡＲサブタイプは、脊椎アドレナリン作動性鎮痛、及び動物とヒトの両方におけるほとんどのアゴニストの組み合わせのためのオピオイドとの相乗作用に必要である（Ｃｈａｂｏｔ−Ｄｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；  ２０１５；  ９９；  ２８５−３００）。セロトニントランスポーターの同時ダウンレギュレーションを伴う神経障害性疼痛のラットモデルにおける脊髄ＮＥＴの選択的アップレギュレーションが示されている（Ｆａｉｒｂａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．；  ２００９；  １２３；  ２２４−２３８）。ＮＡ再取り込みの阻害剤、例えばニソキセチン、ノルトリプチリン、及びマプロチリンなどと、ノルアドレナリンとセロトニンの再取り込みの二重阻害剤、例えばイミプラミン及びミルナシプランなどは、持続性疼痛のホルマリンモデルで強力な抗侵害効果を生み出す。坐骨神経の慢性狭窄損傷に起因する神経因性疼痛は、二重取り込み阻害剤であるベンラファキシンによって防止された。脊髄神経結紮モデルでは、非選択的セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬であるアミトリプチリン、優先的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、デシプラミン、及び選択的セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤であるミルナシプラン及びデュロキセチンは、疼痛感受性を低下させる一方、選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるフルオキセチンは効果がない（Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ，Ｄ．；  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．；  ２００４；  Ｓｕｐｐｌｍ．  １；  Ｓ１５−Ｓ１９；  Ｈａｒｔｒｉｃｋ，Ｃ．Ｔ．；  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ；  ２０１２；  ２１；  １８２７−１８３４）。複数の作用メカニズム間の相加的又は相乗的な相互作用の可能性があるノルアドレナリン作用性メカニズムに焦点を当てた多くの非選択的調査エージェントが開発されている（Ｈａｒｔｒｉｃｋ，２０１２）。
【００１２】
複合薬理学は、薬物が単一の標的ではなく、複数の標的にかなりの親和性で結合する現象である。治療に対する複合薬理学の影響は、ポジティブ（効果的な治療）及び／又はネガティブ（副作用）となり得る。ターゲットの同じ又は異なるサブセットにバインドすることにより、ポジティブ又はネガティブの効果が発生する可能性がある。いくつかのターゲットにバインドしても効果がない場合がある。多成分薬物又は多標的薬物は、生物学的代償に対抗することにより、各化合物の投与量の削減を可能にすることにより、又はコンテキスト固有の多標的メカニズムにアクセスすることにより、単一薬物の高用量に関連する毒性及び他の副作用を克服することができる。マルチターゲットメカニズムでは、それらのターゲットが調整されたアクションに使用できる必要があるため、薬物標的の差次的発現が与えられると、単一薬剤の活性よりも狭い範囲の細胞表現型で相乗効果が生じると予想される。実際、相乗的な薬物の組み合わせは、一般に、単剤の活動よりも特定の細胞の状況に対してより特異的であることが実験的に証明されている。そのような選択性は、毒性ではなく治療効果に関連する細胞タイプでの薬物の標的の差次的発現を通じて達成される（Ｌｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．；  ２００９；  ２７；  ６５９−６６６）。
【００１３】
多因子性疾患である慢性疼痛の場合、マルチターゲティング薬は、複数の標的の協調的な薬理学的介入と、疼痛を引き起こすシグナル伝達経路を生み出す可能性がある。それらは実際に生物学的複雑さを利用しているため、マルチターゲッティング（又はマルチコンポーネントドラッグ）アプローチは、痛みなどの多因子性疾患の治療に向けた最も有望な手段のうちのものである（Ｇｉｌｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．；  ２０１３；  １２（１１）；  １０８４−１０９５）。実際、鎮痛剤を包含するいくつかの化合物の相乗的相互作用が記載されている（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ；  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．；  ２０１１；  ３３７；  ３１２−３２０；  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．；  ２０１４；  ５；  ｅ１１３８；  Ｇｉｌｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。
【００１４】
薬物動態、代謝、バイオアベイラビリティに大きな違いがあることを考えると、薬剤のコンビネーション（多成分薬剤）の再定式化は困難である。さらに、個別に投与した場合に一般的に安全である２つの薬剤は、コンビネーションにおいても安全であるとは想定できない。反対の(adverse)薬物間相互作用の可能性に加えて、ネットワーク薬理学の理論が、表現型への影響が複数の標的に当たることから派生する可能性があることを示している場合、その組み合わされた表現型の摂動は有効又は有害である可能性がある。両方の薬物コンビネーション戦略の主な課題は、個々の薬物が個々の薬剤として、及びコンビネーションでも安全であることを示すための規制要件である（Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．；  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．；  ２００８；  ４；  ６８２−６９０）。
【００１５】
マルチターゲット療法の代替戦略は、選択的複合薬理学（マルチターゲット薬）を使用して単一の化合物を設計することである。多くの承認された薬物が複数の標的に作用することが示されている。単一の化合物の投与は、衡平な薬物動態及び生体内分布の点で、薬物のコンビネーションよりも優れている場合がある。確かに、併用療法の構成要素間の非互換性の薬物動態による薬物曝露の谷は、選択圧の低下が薬物耐性につながる可能性のある低用量の機会ウィンドウを作成する可能性がある。医薬品の登録に関して、複数の標的に作用する単一の化合物の承認は、新薬のコンビネーションの承認よりも大幅に低い規制障壁に直面している（Ｈｏｐｋｉｎｓ，２００８）。
【００１６】
従って、好ましい実施形態において、電位依存性カルシウムチャネルのα2δブユニット、好ましくは電位依存性カルシウムチャネルのα2δ−１サブユニットに対して親和性を有する本発明の化合物は、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対してさらに阻害効果を有し、及び従って、慢性疼痛を治療するのにより効果的である。
【００１７】
ＮＥＴとα２δ−１サブユニット阻害との間には、２つの潜在的に重要な相互作用がある。：
１）鎮痛における相乗効果、従って、特定の副作用のリスクが軽減されること、；及び
２）不安及び／又は抑うつ様行動などの疼痛に関連する感情的併存疾患の抑制（Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｈａｒｖ．  Ｒｅｖ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；  ２００９；  １７；  ４０７−４２０）。
【００１８】
１）  前臨床研究は、ガバペンチノイドが下降ノルアドレナリン作動系の脊髄上活性化を介して疼痛関連行動を減弱させることを実証した（Ｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｏｓｃｉ．  Ｒｅｓ．；  ２００８；  Ｈａｙａｓｈｉｄａ，Ｋ．；  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；  ２００８；  ５９８；  ２１−２６）。結果として、脊髄α２アドレナリン受容体のＮＡ誘発性活性化によって媒介されるα2δ−１関連の鎮痛は、ＮＥＴの阻害によって増強することができる。神経障害性疼痛の前臨床モデルにおけるコンビネーション研究からのいくつかの証拠が存在する。ガバペンチンを含む経口デュロキセチンは、ラットの神経損傷によって引き起こされる過敏症を軽減するために相加的であった（Ｈａｙａｓｈｉｄａ；  ２００８）。ガバペンチンとノルトリプチリン薬の組み合わせは、口腔顔面痛と末梢神経損傷モデルに提出されたマウスで相乗的であった（Ｍｉｒａｎｄａ，Ｈ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．  Ｏｒｏｆａｃ．  Ｐａｉｎ；  ２０１３；  ２７；  ３６１−３６６；  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；  ２０１５；  ９５；  ５９−６４）。
【００１９】
２）  ＮＥＴとα２δ−１サブユニットの薬物変調は、それぞれ抗うつ効果と抗不安効果を生み出すことが示されている（Ｆｒａｍｐｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．；  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ；  ２０１４；  ２８；  ８３５−８５４；  Ｈａｊｏｓ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．；  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．；  ２００４；  １０；  ２３−４４）。その結果、ＮＥＴとＶＧＣＣのα2δ−１サブユニットを阻害したデュアルドラッグは、肉体的な痛みと考えられる気分の変化の両方に直接作用することにより、痛みに関連する気分の障害を安定させることもある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の概要
本発明は、電位依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニット、より具体的にはα２δ−１サブユニットに大きな親和性を有する、且つ好ましい実施形態において、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対して阻害効果も有し、従って、疼痛及び疼痛関連障害を治療するための二重の活性をもたらす、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対して阻害効果も有し、従って、疼痛及び疼痛関連障害を治療するための二重の活性をもたらす、新規化合物を開示する。
【００２１】
本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2021500416.tif 000003
（式中、
Ｒ１は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル又はＣ１−６ハロアルキルラジカルであり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカルもしくはヒドロキシルラジカルで任意に置換された６員のアリール；又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
ｎ及びｍは、独立して０又は１であり；
Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル；ハロゲン原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；Ｃ３−６シクロアルキルラジカル；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル；及びＣ１−６−ハロアルコキシラジカル、から選択され；
−Ｗ−Ｒ３はメタ又はパラ位にあり；
Ｗは−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合、であり；
ｐは１又は２であり；
Ｒ３は、以下の部分：
【化２】
2021500416.tif 000004
のうち１つを表し；
式中、
Ｙ１及びＹ２は独立して−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ３は−ＣＨＲ７−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ４は−ＣＨ−又は−Ｎ−Ｒ６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して水素原子、分岐もしくは非分岐のＣ１−６アルキルラジカル又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルであり、ここで、ｑは０又は１であり、且つＲ及びＲ’は独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルキルラジカルである；
Ａ、Ｂ、及びＤからの１つ又は２つは−Ｎ−を表し、且つその他は−ＣＨ−であり；
Ｅは−Ｎ−又は−ＣＨ−を表し；
Ｒ６は水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカルであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカルである；
Ｒ７は水素原子であり；
又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７は５又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；
Ｒ８は水素原子、分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルキル基；ハロゲン原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；ヒドロキシルラジカル；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル；又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカルである；
Ｒ９は、分岐もしくは非分岐のＣ１−６アルキルラジカル；又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、である）
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ又は溶媒和物、に関する。
【００２２】
本発明の目的はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するための異なる方法である。
【００２３】
本発明の別の目的は、α２δ−１サブユニットが介在する障害の治療及び／又は予防のための、及びより好ましくは、電位依存性カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害の治療及び／又は予防のための、一般式（Ｉ）のそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、及び疼痛関連又は疼痛由来の状態、の治療に特に適している。
【００２４】
また、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。本発明による医薬組成物は、本発明による医薬組成物は、任意の投与経路、経口的又は非経口的、例えば肺、鼻腔、直腸及び/又は静脈内、によって投与されるように適合させることができる。従って、本発明による製剤(formulation)は、局所適用又は全身適用、特に皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、口腔、舌下、鼻腔、経皮、膣、経口又は非経口適用に適合させることができる。従って、本発明による製剤は、局所適用又は全身適用、特に皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、口腔、舌下、鼻腔、経皮、膣、経口又は非経口適用に適合させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、まず一般式（Ｉ）：
【化３】
2021500416.tif 000005
（式中、
Ｒ１は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル又はＣ１−６ハロアルキルラジカルであり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカルもしくはヒドロキシルラジカルで任意に置換された６員のアリール；又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
ｎ及びｍは、独立して０又は１であり；
Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル；ハロゲン原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；Ｃ３−６シクロアルキルラジカル；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル；及びＣ１−６−ハロアルコキシラジカル、から選択され；
−Ｗ−Ｒ３はメタ又はパラ位にあり；
Ｗは−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合、であり；
ｐは１又は２であり；
Ｒ３は、以下の部分：
【化４】
2021500416.tif 000006
のうち１つを表し；
式中、
Ｙ１及びＹ２は独立して−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ３は−ＣＨＲ７−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ４は−ＣＨ−又は−Ｎ−Ｒ６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して水素原子、分岐もしくは非分岐のＣ１−６アルキルラジカル又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルであり、ここで、ｑは０又は１であり、且つＲ及びＲ’は独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルキルラジカルである；
Ａ、Ｂ、及びＤからの１つ又は２つは−Ｎ−を表し、且つその他は−ＣＨ−であり；
Ｅは−Ｎ−又は−ＣＨ−を表し；
Ｒ６は水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカルであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカルである；
Ｒ７は水素原子であり；
又は、代わりに、Ｒ６及びＲ７は５又は６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；
Ｒ８は水素原子、分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルキル基；ハロゲン原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；ヒドロキシルラジカル；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル；又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカルである；
Ｒ９は、分岐もしくは非分岐のＣ１−６アルキルラジカル；又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、である）
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ又は溶媒和物、に関する。
【００２６】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識形態、すなわち、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を包含することも意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる少なくとも１つの水素原子の置換、又は１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による少なくとも１つの炭素の置換、又は１５Ｎに富む窒素による少なくとも１つの窒素の置換による以外は、本構造を持つ化合物は、本発明の範囲内である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは医薬的に許容可能であるか、又は実質的に純粋な形態である。医薬的に許容可能な形態とは、とりわけ、希釈剤及び担体などの通常の医薬品添加物を除外し、且つ通常の投与量レベルで毒性と見なされる物質を含まない、医薬的に許容可能なレベルの純度を有することを意味する。原薬(drug  substance)の純度レベルは、好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい一実施形態において、それは式（Ｉ）の化合物の、又はその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの、９５％を超える。
【００２８】
本明細書で言及されるいずれの化合物は、そのような特定の化合物ならびに特定のバリエーション又は形態を表すことが意図されている。特に、本明細書で言及される化合物は、不斉中心を有する場合があり、及び従って、異なる鏡像異性又はジアステレオマー形態で存在する場合がある。従って、本明細書で言及されるいずれの所与の化合物は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性体形態、１つ以上のジアステレオマー形態、及びそれらの混合物のうちいずれか１つを表すことを意図している。同様に、二重結合に関する立体異性又は幾何異性も可能であり、従って、場合によっては、当該分子は（Ｅ）異性体又は（Ｚ）異性体（トランス及びシス異性体）として存在する可能性があった。当該分子にいくつかの二重結合が含まれている場合、各二重結合には独自の立体異性があり、当該分子の他の二重結合の立体異性と同じか異なる場合がある。さらに、本明細書で言及される化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書で言及される化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体及びアトロプ異性体を包含するすべての立体異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内と見なされる。
【００２９】
さらに、本明細書で言及されるいずれの化合物は、互変異性体として存在し得る。具体的には、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、且つある異性体から別の異性体に容易に変換される１つの化合物の２つ以上の構造異性体の１つを指す。一般的な互変異性体のペアは、アミン−イミン、アミド−イミジン酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００３０】
本発明において言及される「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語が他の置換基、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」又は「Ｃ１−６ハロアルコキシ」と組み合わされる場合、それは、アルキル又はアルコキシ基がそれぞれ少なくとも１つのハロゲン原子を含有することができることを意味する。
【００３１】
「脱離基」は、ヘテロリティック結合の開裂において、結合の電子対を保持する基である。好適な脱離基は当技術で周知であり、且つＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１４を包含し、ここで、Ｒ１４はＦ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、又は任意に置換されたフェニルである。好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレート及びフルオロスルホネートである。
【００３２】
本発明で言及される「Ｃ１−６アルキル」は、飽和脂肪族ラジカルである。それらは、線状（非分岐）又は分岐であり得、そして任意に置換されている。本発明において表現されるＣ１−６−アルキルは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明による好ましいアルキルラジカルには、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル又は１−メチルペンチル、が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましいアルキルラジカルは、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１,１−ジメチルエチルなど、である。本発明で定義されるアルキルラジカルは、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルコキシラジカル、分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルキルラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、トリハロアルキルラジカル、ヒドロキシルラジカル及びアミノラジカル、例えば−ＮＲ４ａＲ４ｂラジカルなど、から独立して選択される置換基によって、任意に一置換又は多置換されていてもよい。
【００３３】
本発明において言及される「Ｃ１〜６アルコキシ」は、酸素結合を介して当該分子の残りの部分に結合された、上で定義されたアルキルラジカルを意味すると理解される。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明で言及される「Ｃ３−６シクロアルキル」は、場合により非置換、一置換又は多置換され得る３〜６個の炭素原子を有する飽和及び不飽和（ただし芳香族ではない）環状炭化水素を意味すると理解される。シクロアルキルラジカルの例には、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。本発明で定義されるシクロアルキルラジカルは、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、トリハロアルキルラジカル又はヒドロキシルラジカルから独立して選択される置換基によって任意にモノ置換又は多置換される。
【００３５】
本発明で言及される「ヘテロシクロアルキル」は、飽和及び不飽和（ただし芳香族ではない）、一般に５又は６員の環状炭化水素を意味すると理解される。これらは任意に無置換、一置換又は多置換であり得、且つ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるそれらの構造において少なくとも１つのヘテロ原子を持っている。ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン又はジアゼパン、を包含するが、それらに限定されない。本発明で定義されるヘテロシクロアルキルラジカルは、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、トリハロアルキルラジカル及びヒドロキシルラジカルから独立して選択される置換基によって任意にモノ又はポリ置換されてもよい。本発明の文脈におけるより好ましいヘテロシクロアルキルは、場合により少なくとも一置換されている５又は６員環系である。
【００３６】
本発明で言及される「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有するが、前記環のうちの１つだけでさえヘテロ原子を含まない環系を意味すると理解される。これらのアリールラジカルは、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル及びヒドロキシルラジカルから独立して選択される置換基によって任意にモノ又はポリ置換されてもよい。アリールラジカルの好ましい例には、別段の定義がない限り、任意に一置換又は多置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニル又はアントラセニルラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の文脈におけるより好ましいアリールは、場合により少なくとも一置換されている６員環系である。
【００３７】
本発明で言及される「ヘテロアリール」は、複素環式環系を意味すると理解される。これらは、少なくとも１つの芳香環を有し、且つＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含有することができ、且つ、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐のＣ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、トリハロアルキルラジカル及びヒドロキシルラジカルから独立して選択される置換基によって任意にモノ又はポリ置換されていてもよい。ヘテロアリールの好ましい例には、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾール又はキナゾリンが含まれるが、これらに限定されない。より好ましくは、本発明の文脈におけるヘテロアリールは、場合により少なくとも一置換されている５又は６員環系である。
【００３８】
本発明で定義される「複素環系」は、任意選択で少なくとも一置換され、且つ環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、いずれの飽和、不飽和又は芳香族炭素環系を含む。これらのヘテロシクリルラジカルの好ましいヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ又はＯである。本発明によるヘテロシクリルラジカルのための好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル及び／又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシである。
【００３９】
本発明による「環系」という用語は、連結原子についての少なくとも１つの環からなる１つの系を指すが、接続された原子の2つ以上の環が結合している(joined)、複数の環系(systems)をも包含する。ここで、「結合(joined)」とは、それぞれの環が（スピロ構造のように）、結合した両方の環のメンバーである1つ、2つ以上の原子を共有していることを意味する。このように定義された「環系」は、飽和、不飽和又は芳香族炭素環を含む。これらは、環員として任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み、且つ、これらは任意に少なくとも一置換されており、且つアリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、シクロアルキルラジカルなどの他の炭素環系に結合することができる。
【００４０】
「縮合された(condensed)」、「環状化された」又は「アニールされた」という用語も、この種の結合（join）を示すために当業者によって使用される。
【００４１】
用語「塩」は、本発明による活性化合物のいずれの形態を意味すると理解されるべきであり、これは、イオン形態をとるか、又は帯電しており、対イオン（カチオン又はアニオン）と結合しているか、又は溶液中に存在する。これにより、前記活性化合物と他の分子及びイオンとの錯体(complexes)、特にイオン相互作用を介して錯体化される錯体も理解されるべきである。定義には特に生理学的に許容可能な塩が含まれる。この用語は「薬理学的に許容可能な塩」と同等であると理解する必要がある。
【００４２】
本発明の文脈における「医薬的に許容可能な塩」という用語は、治療に特に適切な方法で使用した、特にヒト及び/又は哺乳動物に適用又は使用された場合に、生理学的に許容される（通常、特に対イオンの結果として毒性がないことを意味する）いずれの塩を意味する。これらの生理学的に許容可能な塩は、カチオン又は塩基で形成されてもよく、且つ本発明の文脈では、本発明に従って使用される少なくとも１つの化合物、通常は酸（脱プロトン化）、例えば、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合、アニオン及び少なくとも１つの生理学的に許容されるカチオン、好ましくは無機物など、によって形成される塩であると理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩、ならびにアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）で形成された塩が特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）もしくは（ジ）カリウム、マグネシウム又はカルシウムで形成されたものである。これらの生理学的に許容可能な塩は、アニオン又は酸で形成することもでき、且つ本発明の文脈では、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に、本発明に従って使用される少なくとも１つの化合物、例えばカチオン及び少なくとも１つの生理学的に許容されるアニオンにより、形成される塩、通常、例えば窒素中でプロトン化、であると理解される。この定義は、特に本発明の文脈において、生理学的に許容される酸によって形成される塩、すなわち、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合、生理学的に許容される有機又は無機酸との、特定の活性化合物の塩を包含する。このタイプの塩の例は、以下：  塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、又はクエン酸、で形成されたものである。
【００４３】
用語「溶媒和物」は、本発明による活性化合物のいずれの形態を意味すると理解されるべきである。ここで、この化合物は、非共有結合を介して、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラート、を包含する別の分子（おそらく極性溶媒）をそれに結合している。
【００４４】
「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、且つ生体内で(in  vivo)本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は当業者に容易に思い浮かぶであろうし、且つ当該分子中に存在する官能基に応じて、且つ限定なしに、本発明の化合物の以下の誘導体：  エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホネートエステル、カルバメート、又はアミド、を包含する。所与の作用化合物のプロドラッグを生成する周知の方法の例は、当業者に知られており、且つ例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  （Ａｐｒｉｌ  ２００２）、に見出すことができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物は、本発明の範囲内である。特に好ましいプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与されたときに、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの（例えば、経口投与された化合物が血液により容易に吸収されることを可能にすることにより）、又は親種と比較して親化合物の生物学的区画（例えば、脳又はリンパ系）への送達を増強するものである。
【００４６】
本発明の特定の好ましい実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカルもしくはヒドロキシルラジカルで任意に置換されたフェニルラジカル；又は任意に置換されたチオフェンラジカル；である。より好ましくは、前記フェニルラジカルは置換されていないか、又はハロゲン原子、好ましくはＦで置換されており、且つ前記チオフェンラジカルは置換されていない。
【００４７】
本発明の別の特定の好ましい実施形態において、Ｒ３は以下から選択される。：
【化５】
2021500416.tif 000007
【化６】
2021500416.tif 000008
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、先に定義されたとおりである。
【００４８】
本発明の別の特定の好ましい実施形態において、Ｒ３は以下から選択される。：
【化７】
2021500416.tif 000009
【化８】
2021500416.tif 000010
【化９】
2021500416.tif 000011
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、前に定義されたとおりである。
【００４９】
本発明のさらに特定の実施形態において、Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル；Ｃ３−６シクロアルキルラジカル；及びハロゲン原子；から選択される。本発明の好ましい実施形態において、Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子、Ｆ、シクロプロピル又はメチルを表す。本発明のさらに別の特定の実施形態において、Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル；及びハロゲン原子；から選択される。本発明の好ましい実施形態において、Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子、Ｆ又はメチルを表す。本発明のより好ましい実施形態において、Ｚ１及びＺ２は水素原子を表す。
【００５０】
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ４及びＲ５が独立して水素原子又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルであり、ここでは、ｑが０又は１であり、且つＲ及びＲ’が独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはエチル、であるものである。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５は独立して水素原子又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルを表し、ここで、ｑは１であり、且つＲ及びＲ’は独立して水素原子又はエチルである。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５の両方が水素原子を表すか、又はそれらの一方が水素原子を表し、他方が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルを表す。ここで、ｑは１であり、Ｒは水素原子であり、且つＲ’はエチルである。
【００５１】
さらに別の特定の実施形態は、Ｒ６が水素原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル、好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル；又は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカルであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはエチル、である；且つ、Ｒ７は水素原子である。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカルであり、Ｒ６ａは水素原子であるならば、Ｒ６ｂはエチルであり；且つ、Ｒ７は水素原子である。
【００５２】
本発明のさらなる特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はピロリジン環を形成する。
【００５３】
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ８が水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル；ハロゲン原子、好ましくはＦ；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、好ましくはメトキシ；ヒドロキシルラジカル；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、好ましくはトリフルオロメチル；又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであって、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル又はエチル、であることを企図する。本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ８が水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル；ハロゲン原子、好ましくはＦ；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、好ましくはメトキシ；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、好ましくはトリフルオロメチル；又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであって、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル又はエチルであることを企図する。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ８は水素原子、メチル、Ｆ、メトキシ、トリフルオロメチル又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであり、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子、メチル又はエチルを表す。前記好ましい実施形態において、Ｒ８は水素原子である。
【００５４】
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ９がメチル又はメトキシであることを企図する。
【００５５】
本発明の特に好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ又は溶媒和物によって表される。ここで、：
Ｒ１は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル又はＣ１−６ハロアルキルラジカルであり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカルもしくはヒドロキシルラジカルで任意に置換されたフェニルラジカル；又は、未置換のチオフェンラジカルであり；
ｎ及びｍは、独立して０又は１であり；
Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル；Ｃ３−６シクロアルキルラジカル、好ましくはシクロプロピル；及びハロゲン原子、好ましくはＦ、から選択され；
−Ｗ−Ｒ３はメタ又はパラ位にあり；
Ｗは−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合、であり；
ｐは１又は２であり；
Ｒ３は、以下の部分のうち１つを表し：
【化１０】
2021500416.tif 000012
【化１１】
2021500416.tif 000013
【化１２】
2021500416.tif 000014
Ｒ４及びＲ５が独立して水素原子又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルであり、ここで、ｑが０又は１であり、且つＲ及びＲ’が独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはエチルである；
Ｒ６が水素原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル；又は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカルであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはエチルである；
Ｒ７は水素原子であり；
又はあるいは、Ｒ６及びＲ７はピロリジン環を形成する；
Ｒ８が水素原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル；ハロゲン原子、好ましくはＦ；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、好ましくはメトキシ；ヒドロキシルラジカル；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、好ましくはトリフルオロメチル；又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであって、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル又はエチルである；
Ｒ９がメチル又はメトキシである；
【００５６】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物によって表される。ここで、：
Ｒ１は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキルラジカル又はＣ１−６ハロアルキルラジカルであり；
Ｒ２は、ハロゲン原子、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル、Ｃ１−６−ハロアルキルラジカルもしくはヒドロキシルラジカルで任意に置換されたフェニル；又は未置換のチオフェンであり；
ｎ及びｍは、独立して０又は１であり；
Ｚ１及びＺ２は独立して水素原子；分岐又は非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル；及びハロゲン原子、好ましくはＦ；
−Ｗ−Ｒ３はメタ又はパラ位にあり；
Ｗは−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｏ）−；又は結合、であり；
ｐは１又は２であり；
Ｒ３は、以下の部分のうち１つを表し：
【化１３】
2021500416.tif 000015
【化１４】
2021500416.tif 000016
Ｒ４及びＲ５が独立して水素原子又は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲＲ’ラジカルであり、ここで、ｑが０又は１であり、且つＲ及びＲ’が独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはエチルである；
Ｒ６が水素原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル；又は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ６ａＲ６ｂラジカルであり、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはエチルである；
Ｒ７は水素原子であり；
又はあるいは、Ｒ６及びＲ７はピロリジン環を形成する；
Ｒ８が水素原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル；ハロゲン原子、好ましくはＦ；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル、好ましくはメトキシ；Ｃ１−６−ハロアルキルラジカル、好ましくはトリフルオロメチル；又は−ＮＲ８ａＲ８ｂラジカルであって、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して水素原子又は分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル、好ましくはメチル又はエチルである；
【００５７】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、次の部分式（Ｉ１ａ）、（Ｉ１ｂ）、（Ｉ１ｃ）、（Ｉ２ａ１）、（Ｉ２ａ２）、（Ｉ２ａ３）、（Ｉ２ａ４）、（Ｉ２ｂ１）、（Ｉ２ｂ２）、（Ｉ２ｂ３）、（Ｉ２ｂ４）、（Ｉ２ｃ１）、（Ｉ２ｃ２）、（Ｉ２ｃ３）、（Ｉ２ｄ１）、（Ｉ２ｄ２）、（Ｉ２ｄ３）（Ｉ３ａ）、（Ｉ３ｂ）又は（Ｉ３ｃ）を持つ、一般式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物によって表される。
【化１５】
2021500416.tif 000017
【化１６】
2021500416.tif 000018
【化１７】
2021500416.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ及びｍは、前に定義されたとおりであり、且つＲ２ａは水素原子；ハロゲン原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル又はＣ１−６−ハロアルキルラジカル、より好ましくは水素原子又はハロゲン原子、特にＦ、である；
【００５８】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、上記の部分式（Ｉ１ａ）、（Ｉ１ｂ）、（Ｉ１ｃ）、（Ｉ２ａ１）、（Ｉ２ａ２）、（Ｉ２ａ３）、（Ｉ２ａ４）、（Ｉ２ｂ１）、（Ｉ２ｂ２）、（Ｉ２ｂ３）、（Ｉ２ｂ４）、（Ｉ２ｃ１）、（Ｉ２ｃ２）、（Ｉ２ｃ３）、（Ｉ２ｄ１）、（Ｉ２ｄ２）、（Ｉ３ａ）、（Ｉ３ｂ）又は（Ｉ３ｃ）；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ及びｍは、前に定義されたとおりであり、且つＲ２ａは水素原子；ハロゲン原子；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルキルラジカル；分岐もしくは非分岐Ｃ１−６−アルコキシラジカル；Ｃ１−６−ハロアルコキシラジカル又はＣ１−６−ハロアルキルラジカル、より好ましくは水素原子又はハロゲン原子、特にＦ、である；
を持つ、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ又は溶媒和物によって表される。
【００５９】
上記式（Ｉ）、（Ｉ１ａ）、（Ｉ１ｂ）、（Ｉ１ｃ）、（Ｉ２ａ１）、（Ｉ２ａ２）、（Ｉ２ａ３）、（Ｉ２ａ４）、（Ｉ２ｂ１）、（Ｉ２ｂ２）、（Ｉ２ｂ３）、（Ｉ２ｂ４）、（Ｉ２ｃ１）、（Ｉ２ｃ２）、（Ｉ２ｃ３）、（Ｉ２ｄ１）、（Ｉ２ｄ２）、（Ｉ２ｄ３）（Ｉ３ａ）、（Ｉ３ｂ）又は（Ｉ３ｃ）で表される本発明の化合物は、二重結合の存在に応じて、キラル中心又は異性体の存在に応じて、エナンチオマーを含む場合がある（例えばＺ、Ｅなど）。単一の異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
【００６０】
一般式（Ｉ）に記載されているすべての化合物の中で、以下の化合物は、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のα２δ−１サブユニットに対して強い阻害効果を示すために好ましい。：
［１］  Ｎ−メチル−３−（３−（（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２］  （４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）メタノン；
［３］  （４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）メタノン；
［４］  （１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）メタノン；
［５］  Ｎ−メチル−３−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［６］  Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［７］  Ｎ−メチル−３−（（３−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［８］  Ｎ−メチル−３−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［９］  Ｎ−メチル−３−（３−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１０］  Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１１］  ２−（エチルアミノ）−１−（４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オン；
［１２］  （Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［１３］  （Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［１４］  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１６］  １−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１７］  １−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１８］  （Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１９］  （Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［２０］  （Ｒ）−３−（（エチルアミノ）メチル）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［２１］  （Ｓ）−３−（（エチルアミノ）メチル）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［２２］  （Ｒ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［２３］  （Ｓ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［２４］  （Ｓ）−６−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［２５］  （Ｒ）−６−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［２６］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［２７］  ８−フルオロ−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［２８］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［２９］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［３０］  （Ｓ）−５−（３−（（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
［３１］  （Ｓ）−５−（３−（（（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−オン；
［３２］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン、
［３３］  １−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［３４］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［３５］  １−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）アゼパン−２−オン；
［３６］  ４−メチル−１−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−２−オン；
［３７］  ４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［３８］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［３９］  ４−（３−（（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４０］４−（３−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４１］  （Ｒ）−４−（３−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４２］  （Ｓ）−４−（３−（（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４３］  ４−（３−（（３−（エチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４４］  ４−（３−（（３−（（２−フルオロエチル）アミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４５］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４６］  １−メチル−４−（４−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４７］  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４８］  １，８−ジメチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［４９］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５０］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［５１］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；
［５２］  ４−メチル−１−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−２−オン；
［５３］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５４］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５５］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５６］  （Ｒ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５７］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５８］  １−エチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［５９］  ４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６０］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６０］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６１］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６２］  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６３］  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［６４］  （Ｒ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［６５］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［６６］（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６７］  （Ｒ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６８］  １−（エチルグリシル）−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６９］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７０］  ８−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７１］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７２］  １，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７３］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７４］  ８−フルオロ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７５］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７６］  （Ｒ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７７］  （Ｓ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７８］  １，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７９］  （Ｒ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８０］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８１］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］  ［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８２］  （Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８３］  （Ｓ）−８−アミノ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８４］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［８５］  １−メチル−４−（４−（（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８６］  （Ｒ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［８７］  （Ｓ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［８８］  １−メチル−４−（４−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８９］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９０］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９１］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９２］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９３］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９４］  （Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９５］  （Ｓ）−８−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９６］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９７］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９８］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９９］  １−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１００］  １，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０１］  １−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［１０２］  Ｎ−メチル−３−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１０３］  （Ｓ）−８−アミノ−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０４］  （Ｓ）−５−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１０５］  （Ｓ）−２−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
［１０６］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０７］  （Ｓ）−１−メチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０８］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０９］  １−メチル−４−（４−（（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエトキシ）メチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１０］  １，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１、４］ジアゼピン−５−オン；
［１１１］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１２］  １−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１３］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１４］  （Ｓ）−１−メチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１５］  ４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１７］  ４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１８ａ］  （Ｒ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１１８ｂ］  （Ｓ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン；
［１１９］  ４−（２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２０］  （Ｓ）−４−（３−フルオロ−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２１］  ４−（３−フルオロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２２］  ４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［１２３］  ４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２４］  （Ｓ）−２−メチル−５−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１２５］  （Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２６］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２７］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２８］  （Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２９］  ４−（２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３０］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３１］  ８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−８−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３３］  （Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３４］  （Ｓ）−２−メトキシ−５−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１３５］  （Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３７］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３８］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３９］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４０］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４１］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４３］  （Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４４］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４５］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４７］  （Ｒ）−８−（エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４８］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４９］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５０］（Ｒ）−４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５１］  （Ｓ）−４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；及び
［１５３］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物のいくつかのサブグループは、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のα２δ−１サブユニット及びノルアドレナリントランスポーター（ＮＥＴ）に対する二重親和性をさらに示している。二重親和性を有するこれらの化合物は、本発明の好ましい実施形態を表し、且つ以下の式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（ｌｋ）又は（ｌｍ）のうちの１つで表される。：
【化１８】
2021500416.tif 000020
【化１９】
2021500416.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｗ、Ｚ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｎ及びｍは、上で定義したとおりである。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態を表す、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のα２δ−１サブユニット及びノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対して二重の親和性を有する化合物は、好ましくは、上記の式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）又は（Ｉｊ）のうちの１つであらわされる。；ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｗ、Ｚ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｎ及びｍは上記で定義したとおりである。
【００６３】
電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のα２δ−１サブユニット及びノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対して二重阻害効果を示す本発明の好ましい化合物は、以下の群から選択される。：
［１］  Ｎ−メチル−３−（３−（（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３］  （４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）メタノン；
［６］  Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［７］  Ｎ−メチル−３−（（３−（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
［１０］  Ｎ−メチル−３−（（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンジル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２９］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［３４］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［３７］  ４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［５０］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［５４］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５５］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５６］  （Ｒ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［５８］  １−エチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６０］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６０］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６１］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６５］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［６６］（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６７］  （Ｒ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［６９］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７０］  ８−（ジメチルアミノ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７１］  １−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７２］  １，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［７５］  １−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７６］  （Ｒ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７７］  （Ｓ）−１−イソプロピル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［７８］  １，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８０］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８１］  （Ｓ）−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］  ［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８２］  （Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８３］  （Ｓ）−８−アミノ−１−メチル−４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［８４］  １−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［８６］  （Ｒ）−７−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
［９０］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９１］  （Ｓ）−１，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９２］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９３］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９４］  （Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９６］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９７］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９８］  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［９９］  １−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１００］  １，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０３］  （Ｓ）−８−アミノ−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１０４］  （Ｓ）−５−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１０５］  （Ｓ）−２−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
［１０８］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１０］  １，８−ジメチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１、４］ジアゼピン−５−オン；
［１１１］  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１４］  （Ｓ）−１−メチル−４−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１５］  ４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１７］  ４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１１９］  ４−（２−フルオロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２０］  （Ｓ）−４−（３−フルオロ−５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２１］  ４−（３−フルオロ−５−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２３］  ４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２６］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１２９］  ４−（２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３１］  ８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−８−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３４］  （Ｓ）−２−メトキシ−５−（２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１３６］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３７］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３８］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１３９］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４０］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−７−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４１］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４３］  （Ｓ）−７−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４４］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４５］  （Ｓ）−５−（２−フルオロ−４−（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン；
［１４８］  （Ｓ）−８−（エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１４９］  （Ｓ）−４−（２−クロロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５０］（Ｒ）−４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５１］  （Ｓ）−４−（４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
［１５２］  （Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；及び
［１５３］  （Ｓ）−８−アミノ−４−（２−フルオロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００６４】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るためのプロセスに関する。本発明のすべての化合物を得るためにいくつかの手順が開発されてきた。それらのいくつかは、メソッドＡ、Ｂ、及びＣにおいて以下に説明される。
【００６５】
得られた反応生成物は、必要に応じて、結晶化及びクロマトグラフィーなどの従来の方法によって精製することができる。本発明の化合物の調製について以下に記載するプロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離することができる。キラル中心がある場合、化合物はラセミ形態で調製することができるか、又は個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかによって調製することができる。
【００６６】
メソッドＡ
メソッドＡは、一般式（Ｉ）による化合物を合成するための第１のプロセスを表す。メソッドＡは、ｍが０である式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉａ）の化合物の調製を可能にする。式（Ｉａ）の化合物を得るための２つの方法、すなわちメソッドＡ１及びＡ２が記載されている。
【００６７】
メソッドＡ１
一般式（Ｉａ）：
【化２０】
2021500416.tif 000022
の化合物を調製するためのプロセスが記載されている。当該プロセスは、式（ＩＩａ）:
【化２１】
2021500416.tif 000023
の化合物と式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化２２】
2021500416.tif 000024
の化合物との反応をを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２及びｎは前に定義したとおりであり、且つＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシレート又はトリフレートなどの好適な脱離基である。
【００６８】
反応が式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩａ）のヒドロキシル化合物との間で行われる場合、反応は、式（ＩＩａ）のアルコールをアゾ化合物、例えば1,1‘-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ADDP）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）など、及びホスフィン、例えばトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンなどの存在下で式（ＩＩＩａ）の化合物で処理することにより、従来の光延条件下で行われる。前記光延反応は、トルエン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で；０℃と還流温度との間に含まれる好適な温度で、好ましくは室温で行われるか、又はあるいは、反応はマイクロ波反応器中で実施することができる。
【００６９】
反応が式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物との間で行われるときはいつでも、反応は、
反応は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で、式（ＩＩａ）のアルコールを式（ＩＩＩｂ）の化合物で処理することにより、従来の芳香族求核置換条件下で行われる。式中、ＬＧは脱離基（好ましくはフルオロ）を表す。反応は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中で；室温と還流温度との間に含まれる好適な温度で、好ましくは加熱して行われるか、又はあるいは、反応をマイクロ波反応器で行うことができる。あるいは、ＬＧがトリフレート、ブロモ又はヨードである場合、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、Ｐｄ又はＣｕ触媒及び好適な配位子を使用して、クロスカップリング条件下で導入することができる。
【００７０】
式（ＩＩａ）の化合物は、市販されているか、又は好ましくは水素化物源を使用して、対応するケトンを還元することにより得ることができる。さらに、式（ＩＩａ）のキラル化合物をエナンチオピュアな形態にするため、文献に記載されている非対称条件下で還元を行うことができる。一例として、キラル還元は、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジン触媒の存在下で、テトラヒドロフラン又はトルエンなどの好適な溶媒中で、好ましくは０℃と室温との間に含まれる好適な温度で、ボラン・テトラヒドロフラン錯体又はボラン・ジメチルスルフィド錯体などの水素化物源を使用して実行することができる。
【００７１】
あるいは、式（ＩＩａ）の化合物は、例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はＴｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）などのいずれの好適な保護基（Ｐ）で保護された式（ＩＩａ）−Ｐ（スキーム１を参照）の化合物の脱保護により得ることができる。Ｂｏｃ又はＴｅｏｃ脱保護は、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル又は有機溶媒と水との混合物などの適切な溶媒中の酸、好ましくはＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸での処理などの、いずれの好適な方法によって；代替的には、有機溶媒、好ましくはＤＣＭ中のＺｎＢｒ２での処理によって；行うことができる。あるいは、Ｔｅｏｃ脱保護のために、有機溶媒、好ましくはＤＭＦ、中のＣｓＦとの反応により、２０〜１３０℃の温度範囲で、あるいはマイクロ波照射下で。
【００７２】
また、化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）とのアルキル化反応により、式（ＩＩａ）−ＬＧの化合物にアミノ基を組み込むことによっても得られる（スキーム１を参照）。アルキル化反応は、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、又は有機溶媒と水との混合物、好ましくはエタノールなどの、好適な溶媒中で；必要に応じて、Ｋ２ＣＯ３又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下；室温と還流温度との間に含まれる好適な温度で、好ましくは加熱して；行われるか、又はあるいは、反応をマイクロ波反応器で行うことができる。さらに、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなどの活性化剤を使用することができる。
【００７３】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は参考文献に記載されている従来の方法によって調製することができる。
【００７４】
メソッドＡ２
一般式（Ｉａ）の化合物を調製するためのさらに別の方法は、式（ＩＶ−ＬＧ）：
【化２３】
2021500416.tif 000025
の化合物と式（ＶＩ）：
Ｈ２ＮＲ１                    （ＶＩ）
の化合物との反応を含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２及びｎは前に定義したとおりであり、且つＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシレート又はトリフレートなどの好適な脱離基を表す。
【００７５】
アルキル化反応は、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又は有機溶媒と水との混合物、好ましくはエタノールなどの好適な溶媒中；必要に応じて、Ｋ２ＣＯ３又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下；室温と還流温度との間に含まれる好適な温度で、好ましくは加熱して；行われるか、又はあるいは、反応をマイクロ波反応器で行うことができる。さらに、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなどの活性化剤を使用することができる。
【００７６】
式（ＩＶ）−ＬＧの化合物は、式（ＩＩｂ）−ＬＧの化合物（式中、ＬＧは脱離基（クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシレート又はトリフレートなど）を表す）と、式（ＩＩＩａ）との反応により調製することができる（スキーム１を参照）。反応は、好ましくは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。アルキル化反応は、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、０℃から還流温度の間に含まれる好適な温度で、好ましくは室温で行われる。
【００７７】
メソッドＢ
メソッドＢは、一般式（Ｉｂ）による化合物、すなわちｍが１である一般式（Ｉ）の化合物、を合成するためのプロセスを表す。式（Ｉｂ）の化合物を得るための２つの方法、すなわちメソッドＢ１及びメソッドＢ２が記載されている。
【００７８】
メソッドＢ１
第１のプロセスは、一般式（Ｉｂ）：
【化２４】
2021500416.tif 000026
の化合物の調製について記載されている。当該プロセスは、
ａ）  式（ＩＩａ）の化合物：
【化２５】
2021500416.tif 000027
と式（ＩＩＩｃ）：
【化２６】
2021500416.tif 000028
の化合物との間の反応を含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２及びｎは、前に定義したとおりであり、且つＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシレート又はトリフレートなどの好適な脱離基を表す
【００７９】
式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩｃ）のアルキル化剤との反応は、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下で行われる。アルキル化反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、０℃と還流温度との間に含まれる好適な温度、好ましくは室温の間で行われるか、又はあるいは、反応は、マイクロ波反応器で行うことができる。さらに、ヨウ化ナトリウムなどの活性化剤又はヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒を使用することができる。
【００８０】
メソッドＢ２
式（Ｉｂ）の化合物を調製するための第２の方法は、式（Ｖ）−Ｐ：
【化２７】
2021500416.tif 000029
の化合物の脱保護を含む。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２及びｎは前に定義されたとおりであり、且つＰは、例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はＴｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）などの保護基を表す。
【００８１】
Ｂｏｃ又はＴｅｏｃ脱保護は、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ、酢酸エチル又は有機溶媒と水との混合物などの好適な溶媒中の酸、好ましくはＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸での処理などのいずれの好適な方法によって、あるいは有機溶媒、好ましくはＤＣＭ中で、ＺｎＢｒ２で処理することによって、行うことができる。あるいは、Ｔｅｏｃ脱保護のために、有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中のＣｓＦとの反応により、２０〜１３０℃の温度範囲で、あるいはマイクロ波照射下で。
【００８２】
以下のスキーム１は、メソッドＡ（Ａ１及びＡ２を包含する）及びメソッドＢ（Ｂ１及びＢ２を包含する）の合成ルートをまとめたものである。
スキーム１
【化２８】
2021500416.tif 000030
【００８３】
メソッドＣ
メソッドＣ
メソッドＣは、一般式（Ｉ）による化合物を合成するための第３のプロセスを表す。
【００８４】
この意味で、一般式（Ｉ）：
【化２９】
2021500416.tif 000031
の化合物の調製方法が提供される。当該プロセスは、式（ＶＩＩ）：
【化３０】
2021500416.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２、ｍ及びｎは、前に定義されたとおりであり、且つここで、Ａはアルデヒド、カルボン酸、好適な脱離基又は−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧを表してよく、式中、ＬＧは脱離基を表し、且つｐは１又は２であり、且つここで、前記反応はＡ及びＷの性質に依存し、その結果、前記反応は以下：
−  Ａがアルデヒドであり且つＷが−（ＣＨ２）ｐ−である場合、還元剤の存在下での還元アミノ化反応；
−  Ａがカルボン酸であり且つＷが−Ｃ（Ｏ）−基である場合、カルボン酸活性化試薬の存在下での前記反応；
−  Ａが脱離基であり且つＷが結合である場合、金属触媒の存在下でのカップリング反応；又は
−  Ａが−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧ基であり且つＷが−（ＣＨ２）ｐ−基である場合、塩基の存在下での反応；
を含む）
の化合物から出発する。
【００８５】
上記で説明したように、一般式（ＶＩＩ）又はその対応物（ＶＩＩ）−Ｐ及び（ＶＩＩ）−ＬＧの中間体を反応させて式（Ｉ）の化合物（又はそれぞれその対応する（ＩＶ／Ｖ）−Ｐ及び（ＩＶ／Ｖ−ＬＧを）を得る反応（以下のスキーム2を参照）は、基Ａ及びＲ３−Ｗの性質に応じて、異なる反応条件下で行うことができる。：
【００８６】
−  Ａがアルデヒドであり且つＷが−（ＣＨ２）ｐ−である場合、還元試薬、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下での還元アミノ化反応により、有機溶媒、好ましくは１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中。
【００８７】
−  Ａがカルボン酸であり且つＷが−Ｃ（Ｏ）−である場合、カルボン酸活性化試薬、好ましくはＨＡＴＵ（２−（７−Ａｚａ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）又はＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下、塩基、好ましくはＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又はＴＥＡの存在下、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中（ＤＣＭ）。あるいは、いずれの好適な方法を使用して酸塩化物中間体に変換することにより。
【００８８】
−  Ａがハロゲン原子として良好な脱離基であり、且つＷが結合である場合、金属触媒カップリングを使用して、例えば、触媒としての銅塩、好ましくはＣｕＩ、適切な配位子、好ましくはＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン又はプロリン、及び無機塩基、好ましくは有機溶媒、好ましくは１，４−ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＤＭＳＯ、中のＫ３ＰＯ４又はＫ２ＣＯ３の存在下で、８０〜１３０℃の温度範囲で。あるいは、銅粉末の存在下、極性溶媒、好ましくは水中で、８０℃及び還流温度の温度範囲で。あるいは、Ｐｄ触媒、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３及び好適な配位子、好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）の存在下で、塩基、好ましくはＮａＯｔＢｕの存在下で、有機溶媒、好ましくはトルエン又は１，４−ジオキサン中、５０〜１５０℃の温度範囲で。
【００８９】
−  Ａが−（ＣＨ２）ｐ−ＬＧ基（ここで、ＬＧはハロゲン原子又はスルホネートとしての良好な脱離基である）であり、且つＷが−（ＣＨ２）ｐ−である場合、反応は、塩基、好ましくはＮａＨ、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ、の存在下、有機溶媒、好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦ中、好適な温度、好ましくは０〜１００℃の範囲で、行うことができる。あるいは、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）の存在下で。
【００９０】
メソッドＣを包含する様々な合成経路、ならびにそのような反応のための中間化合物を調製するための反応をスキーム２に図示する。：
スキーム２
【化３１】
2021500416.tif 000033
【００９１】
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物について前に定義されたとおりであり、ＬＧは脱離基（クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシレート又はトリフレートなど）を表し、ＰはＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はＴｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）などのアミノ官能性の保護基を表し、且つＡは基Ｒ３−Ｗ−に変換される好適な官能性を表す。
【００９２】
タイプ（ＶＩＩ）の中間体は、メソッドＡ及びＢで上記と同じ反応条件を使用して、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物及び式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）の試薬から得ることができる。
【００９３】
次に、式（ＩＩａ）、（ＩＩａ）−Ｐ及び（ＩＩａ）−ＬＧの中間体は市販されているか、又は対応するケトンの還元により、好ましくは水素化物源を使用して得ることができる。さらに、式（ＩＩａ）のキラル化合物をエナンチオピュアな形態にするため、文献に記載されている非対称条件下で還元を行うことができる。一例として、キラル還元は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−ジメチルスルフィド錯体などの水素化物源を使用して、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジン触媒の存在下で、テトラヒドロフラン又はトルエンなどの好適な溶媒中で、好ましくは0℃と室温との間に含まれる好適な温度で。
【００９４】
一般式（ＩＩｂ）−ＬＧの化合物は市販されているか、又は参考文献に記載されている従来の方法により式（ＩＩａ）−ＬＧの化合物から得ることができる。例えば、０℃及び室温の温度範囲で、有機溶媒、好ましくはDCM中で塩化メタンスルホニルを使用する。
【００９５】
一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）及び（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、市販されているか、又は参考文献に記載されている従来の方法によって調製することができる。
【００９６】
さらに、本発明の特定の化合物はまた、標準的な実験条件下で有機化学における周知の反応を使用して、１つ又はいくつかのステップで、官能基の適切な変換反応により、式（Ｉ）の他の化合物から出発して得ることができる。
【００９７】
さらに、キラリティーを示す式（Ｉ）の化合物は、キラル分取ＨＰＬＣによるか、又はジアステレオマー塩もしくは共結晶の結晶化のいずれかによる、式（Ｉ）のラセミ化合物の分割によっても得ることができる。あるいは、いずれの好適な中間体を使用して、前の段階で分割ステップを実行することができる。
【００９８】
別の態様に移ると、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の治療的使用に関する。上記のように、一般式（Ｉ）の化合物は、サブユニットα２δに対して、及びより好ましくは電位依存性カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対して強い親和性を示す。本発明のより好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、電位依存性カルシウムチャネルのサブユニットα２δ及びより好ましくはα２δ−１サブユニットならびにノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）の両方に対して強い親和性を示し、且つアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分的アンタゴニスト又はそれらの部分的アゴニストとして振る舞うことができる。従って、一般式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【００９９】
それらは、サブユニットα２δ、特に電位依存性カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に好適である。この意味で、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び慢性疼痛、又はアロディニア及び／又は痛覚過敏、うつ病、不安症及び注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む他の疼痛状態の治療及び／又は予防に適している。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、中程度から重度の痛み、内臓痛、慢性痛、癌性痛、片頭痛、炎症性痛、急性痛又は神経因性痛、異痛症又は痛覚過敏の治療に特に適している。これには、機械的アロディニア又は熱痛覚過敏が含まれる場合がある。
【０１０１】
痛み（ＰＡＩＮ）は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって「実質的又は潜在的な組織損傷に結びつく、あるいはこのような損傷を表わす言葉を使って述べられる不快な感覚・情動体験」として定義されている（ＩＡＳＰ，  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  （２００２），  ２１０）。痛みは常に主観的であるが、その原因や症候群は分類することができる。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アロディニア、より具体的には機械的又は熱性アロディニアの治療及び／又は予防のために使用される。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、痛覚過敏の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１０４】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のために、及びより具体的には、痛覚過敏の治療及び／又は予防のために使用される。
【０１０５】
本発明の関連する態様は、前に説明したように、電位依存性カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリントランスポーター（ＮＥＴ）によって媒介される障害及び疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に言及する。
【０１０６】
本発明の別の関連する態様は、前に説明したように、サブユニットα２δ、特に電位開口型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害及び疾患の治療及び／又は予防のための方法に言及する。当該方法は、それを必要とする対象への一般式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む。
【０１０７】
本発明の別の態様は、少なくとも一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物、及び少なくとも医薬的に許容可能な担体、添加剤、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物である。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、サブユニットα２δ、特に電位依存性カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニット及び／又はノルアドレナリントランスポーター（ＮＥＴ）に結合する少なくとも１つの化合物及び場合により少なくとも１つのさらなる活性物質及び／又は場合により少なくとも１つの補助物質を含む異なる医薬形態の薬剤として製剤する(formulated)ことができる。
【０１０９】
補助物質又は添加剤は、担体、賦形剤、担体材料、潤滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、糖などの香味調整剤、抗酸化剤及び／又は凝集剤から選択することができる。坐剤の場合、これは、ワックスもしくは脂肪酸エステル又は防腐剤、乳化剤及び／又は非経口適用のための担体を意味し得る。これらの補助材料及び／又は添加剤の選択及び使用される量は、医薬組成物の適用形態に依存するであろう。
【０１１０】
本発明による医薬組成物は、経口又は非経口、例えば、肺、鼻腔、直腸及び／又は静脈内のいずれの投与形態にも適合させることができる。
【０１１１】
好ましくは、組成物は経口又は非経口投与、より好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、髄腔内、直腸、経皮、経粘膜又は経鼻投与に好適である。
【０１１２】
本発明の組成物は、好ましくは錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、チューインガム、粉末、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液及び懸濁液からなる群から選択されるいずれの形態で経口投与用に製剤することができる。経口投与のための本発明の組成物は、多粒子、好ましくは微粒子、マイクロタブレット、ペレット又は顆粒の形態であってもよく、任意で錠剤に圧縮され、カプセルに充填され、又は好適な液体に懸濁されてもよい。好適な液体は当業者に知られている。
【０１１３】
非経口適用に好適な製剤(preparations)は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥製剤又はスプレーである。
【０１１４】
本発明の化合物は、経皮適用のために、溶解形態の又はパッチの沈着物として製剤され(formulated)得る。
【０１１５】
皮膚への塗布は、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、懸濁液又は乳液を包含する。
【０１１６】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤によるものである。
【０１１７】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体又は液体のいずれかの経口形態である。経口投与に適した剤形は、錠剤、カプセル、シロップ又は溶液であってよく、且つ、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム又は微結晶性セルロース；又はラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬的に許容可能な湿潤剤；などの当技術分野で知られている従来の賦形剤を含有することができる。
【０１１８】
固体経口組成物は、混合、充填又は錠剤化の従来の方法によって調製することができる。大量の充填剤を使用するそれらの組成物全体に活性剤を分配するため、繰り返される混合操作を使用することができる。このような操作は、当技術分野では慣習的である。錠剤は、例えば、湿式又は乾式造粒により調製され得、そして場合により、通常の薬務で周知の方法に従って、特に腸溶コーティングでコーティングされている。
【０１１９】
医薬組成物は、適切な単位剤形の滅菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製品などの非経口投与にも適合させることができる。増量剤、緩衝剤又は界面活性剤などの適切な賦形剤を使用することができる。
【０１２０】
上記の製剤は、英国及び米国の薬局方及び類似の参考書に記載又は参照されているものなどの標準的な方法を使用して調製される。
【０１２１】
ヒト及び動物のための１日の投与量は、それぞれの種に根拠がある要因、又は年齢、性別、体重、病気の程度などの他の要因によって異なる。ヒトの１日投与量は、好ましくは、１日当たり１回又は数回の摂取中に投与される活性物質の１から２０００、好ましくは１から１５００、より好ましくは１から１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態の単なる例示であり、且つ決してそれを制限するものと見なすことはできない。
【０１２３】
実施例
次の調製例では、中間体化合物及び本発明による化合物の両方の調製が開示されている。
【０１２４】
以下の略語が使用されている。
ＡＣＮ：  アセトニトリル
Ａｎｈ：  無水
Ａｑ：  水性
Ｃｏｎｃ：  濃度
ＣＨ：  シクロヘキサン
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＣＥ：  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡ：  ジエチルアミン
ＤＩＡＤ：  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ：  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥｔＯＨ：  エタノール
例：  実施例
ｈ：  Ｈｏｕｒ／ｓ
ＨＡＴＵ：  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：  ヘキサン
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
ＩＮＴ：  中間体
ＩＰＡ：  イソプロパノール
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＭＳ：  質量分析
Ｍｉｎ：  分
ＰＰｈ３：  トリフェニルホスフィン
Ｑｕａｎｔ：  量的
Ｒｅｔ：  保持
ｒｔ：  室温
Ｓａｔ：  飽和
ＴＢＡＦ：  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ：  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ：  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｗｔ：  重量
【０１２５】
次のメソッドは、ＨＰＬＣ又はＨＰＬＣ−ＭＳデータを生成するために使用された。：
メソッドＡ：  カラムＥｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ４．６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；  流量１ｍＬ／ｍｉｎ；  Ａ：  Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）；  Ｂ：  ＡＣＮ；  勾配：  ７分で５％〜９５％Ｂ、均一溶媒の(isocratic)９５％Ｂ  ５分。
メソッドＢ：  カラムＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ；  流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ；  Ａ：  Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）；  Ｂ：  ＡＣＮ（０．１％ギ酸）；  勾配：  ４分で５％〜９５％Ｂ、均一溶媒の(isocratic)９５％Ｂ  ４分。
【０１２６】
中間体の合成
ＩＮＴ  １：  １−エチル−１，４−ジアゼパン−５−オン。
【化３２】
2021500416.tif 000034
１，４−ジアゼパン−５−オントリフルオロ酢酸塩（３３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、且つ混合物を５５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで粉砕し、そしてさらなる精製なしに次のステップで使用される表題化合物を得るために（１３２ｍｇ、収率６４％）、固体を濾過した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ７．５３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１２７】
ＩＮＴ  ２：  １−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−５−オン。
【化３３】
2021500416.tif 000035
化合物は、ＩＮＴ  １で使用した条件で、２−ヨードプロパンを使用して調製した（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：  ６．５７（ｂｓ、１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９１（sept，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１２８】
ＩＮＴ  ３：  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化３４】
2021500416.tif 000036
１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（４１０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６５３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２９６ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。そして反応混合物を室温で４８ｈ撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和(sat)溶液を加え、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕した(tritured)。そして固体を濾過し、且つジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た（４１０ｍｇ、９２％収率）。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ８．３７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１２９】
ＩＮＴ  ４：  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化３５】
2021500416.tif 000037
３−フルオロピコリン酸エチル（１９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＮ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。そして混合物を封管中で１５０℃で６４ｈ加熱した。反応混合物を室温で冷却し、且つ真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（５６ｇ、収率２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δ  ｐｐｍ：  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３０】
ＩＮＴ  ５：  ８−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化３６】
2021500416.tif 000038
３，５−ジフルオロピコリン酸メチルをＩＮＴ  ４で使用した条件で処理して、表題化合物を得た（２７％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ８．６２（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｍ，  １Ｈ），  ６．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．４５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．００（ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３１】
ＩＮＴ  ６：  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化３７】
2021500416.tif 000039
３−フルオロイソニコチン酸メチルをＩＮＴ  ４で使用した条件で処理して、表題の化合物を得た（収率２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１３２】
ＩＮＴ  ７：  （Ｓ）−１，２，３，３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−オン。
【化３８】
2021500416.tif 000040
ＩＮＴ  ４で使用した条件で、２−フルオロ安息香酸メチルを（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタンアミンで処理して、標題化合物を得た。（収率２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δ  ｐｐｍ：  ８．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１３３】
ＩＮＴ  ８：  ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−オン。
【化３９】
2021500416.tif 000041
ＡＣＮ：ＴＨＦ（１：６、７ｍＬ）の混合物中の１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパン−１−アミン臭化水素酸塩（１．０ｇ、４．５８ｍｏｌ）の溶液へ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．１１ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。そしてＮａＣｌ（１．０ｇ）、水（４．５ｍＬ）及びＨ３ＰＯ４（８５％ｗ／ｗ、０．３ｍＬ）を加えた。そして混合物を３０分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。そして残留物をＤＣＭで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（１１５ｍｇ、２７％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ），δｐｐｍ：  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１３４】
ＩＮＴ  ９：  ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン。
【化４０】
2021500416.tif 000042
ａ）  １−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル：
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４４０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１．１８ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。そして混合物を室温で１時間撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（７．１０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。そして混合物を室温で２４時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（８３０ｍｇ、９６％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、５．１５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
ｂ）  １−（３−アジドプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル：
ステップａで調製した化合物（８０５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４２５ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。そして混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（５４５ｍｇ、８０％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、４．９６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
ｃ）  １−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル：
ステップｂで調製した化合物（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、Ｐｄオンカーボン（５％ｗｔ、１２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＨ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから４０％ＭｅＯＨまでの精製により、表題化合物を得た（３３５ｍｇ、７７％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、０．４０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、１８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
ｄ）  標題化合物：
ステップｃで調製した化合物（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（４４５ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を封管中、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから３５％ＭｅＯＨによる精製により、表題化合物を得た（１７５ｍｇ、収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ７．５８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１３８】
ＩＮＴ１０：  ８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化４１】
2021500416.tif 000043
ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，６−ジクロロニコチンアミド）エチル）（メチル）カルバメート：
０℃で、２，６−ジクロロニコチノイルクロリド（２．４５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液へ、ＴＨＦ（２７ｍＬ）及びＴＥＡ（５．６４ｍＬ、４０．５０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバメート（１．９０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間、及び次に室温で２．５時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（２．９ｇ、収率７６％）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、４．４９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３７０．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３９】
ｂ）  ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ニコチンアミド塩酸塩：
ステップａで調製した化合物（２．９ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン溶液、３１．２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、標題化合物を塩酸塩として得た（２．３ｇ、定量的(quant)収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、０．４０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
ｃ）  表題化合物：
Ａｒ雰囲気下で、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中のステップｂで調製した化合物（１．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とＣｓＦ（２．８４ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＥＡ（１．２５ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから４０％ＭｅＯＨまでの精製により、表題化合物を得た（７２９ｍｇ、９２％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４１】
ＩＮＴ  １１：  ８−（エチルアミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化４２】
2021500416.tif 000044
８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（ＩＮＴ  １０、９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（７０％水溶液、２．７５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波を１３０℃で２時間照射した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから４０％ＭｅＯＨまでで精製して、表題化合物を得た（８４ｍｇ、８５％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１４２】
ＩＮＴ  １２：  ８−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化４３】
2021500416.tif 000045
８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（ＩＮＴ  １０、４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（４０％水溶液、２．０ｍＬ、１６．１６mmol）で、ＩＮＴ  １１で使用した条件で、処理して、表題の化合物を得た（４２ｍｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１４３】
ＩＮＴ  １３：  ８−アミノ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化４４】
2021500416.tif 000046
乾燥したシュレンク管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロヘキシルホスファン（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（ＩＮＴ  １０、４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を入れた。シュレンク管を真空にして、そしてＡｒで埋め戻した。脱気したＴＨＦ（３．４ｍＬ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４．７２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．６７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭを加え、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（２９２ｍｇ、収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ），δｐｐｍ：  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４４】
ＩＮＴ  １４：  ８−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化４５】
2021500416.tif 000047
８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（ＩＮＴ  １０、５００ｍｇ、２．３６ｍｍoｌ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（７６６ｍｇ、１４．１７mmol）を加え、そして混合物にＭＷを１１０℃で２時間照射した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから３０％ＭｅＯＨまでで精製して、表題化合物を得た（４４０ｍｇ、９０％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ），  δｐｐｍ：  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４５】
ＩＮＴ  １５：  １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化４６】
2021500416.tif 000048
８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（ＩＮＴ  １０、５５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｐｄオンカーボン（５％ｗｔ、２２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で密閉チューブ内で冷却した。トリエチルシラン（１．５１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５分間、及び次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから３０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（３７８ｍｇ、８２％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δｐｐｍ：  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ４．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４６】
ＩＮＴ  １６：  １，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化４７】
2021500416.tif 000049
８−クロロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの混合物に（ＩＮＴ  １０、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７１mmol）の混合部に、Ａｒ下で、脱気したジオキサン（１．２  ｍＬ）を加え、そして混合物を１３０°Ｃで、密閉チューブ内で４８時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、Ｈｅｘから１００％アセトンへの勾配により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、７７％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４７】
ＩＮＴ  １７：  １−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化４８】
2021500416.tif 000050
ＩＮＴ  １０で使用されるシーケンスに従い、且つ２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリドから出発して、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４８】
ＩＮＴ  １８：  ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（１−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−６−イル）メチル）カルバメート。
【化４９】
2021500416.tif 000051
ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６７mmol）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、２８０ｍｇ、７．０mmol）を加え、そして混合物を室温で４５分間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（１７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（９４４ｍｇ、収率６０％）。ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４９】
ｂ）  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１，６−ジカルボキシレート：
スＡｒ下で−７８℃で冷却したテップａで調製した化合物のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）溶液（６５０ｍｇ、１．９４mmol）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ溶液中１Ｍ、３．８９ｍＬ、３．８９mmol）をゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌した。炭酸ジメチル（３８５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−７８℃から０℃まで３時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（６６０ｍｇ、８７％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、４．９４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート：
ステップｂで調製した化合物（５２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び０℃に冷却したＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中のＣａＣｌ２（１４９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（１０２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、そして次に室温で１４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そしてクエン酸の１Ｍ溶液を完全に溶解するまで加えた。水(aq)層をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、表題化合物（１．３４ｇ、定量的収率）を得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、４．５３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
ｄ）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシベンジル）−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート：
ステップｃで調製した化合物（４９０ｍｇ、１．３４mmol）の溶液０℃に冷却したＤＣＭ（９．５ｍＬ）中の溶液へ、塩化メタンスルホニル（１８５ｍｇ、１．６１mmol）及びＴＥＡ（２７２ｍｇ、２．６９mmol）を加え、そして混合物を０℃で１時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、表題化合物（５８０ｍｇ、定量的収率）を得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：Ｒｅｔ、４．９９分；ＥＳＩ＋  −ＭＳ  ｍ／ｚ、４６５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５２】
ｅ）  ｔｅｒｔ−ブチル６−（（エチルアミノ）メチル）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート：
ステップｄで調製した化合物（６５７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、エチルアミン（７０％水溶液、３．１１ｍＬ、３８．６mmol）で処理し、そして混合物を封管中で１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物（５１５ｍｇ、収率８９％）を得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、３．８１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３９２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５３】
ｆ）  ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート：
ステップｅで調製した化合物（５０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＡｒ雰囲気下０℃に冷却したＤＣＭ（７  ｍＬ）中の溶液へ、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（２２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（５５６ｍｇ、収率８１％）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：Ｒｅｔ、６．４２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
ｇ）  ベンジルエチル（（１−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−６−イル）メチル）カーバメート：
ステップｆで調製した化合物（７２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ジオキサン（４．８ｍＬ、１９．１８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ４Ｍ溶液を加え、そして混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物（６３０ｍｇ、定量的収率）を塩酸塩として得た。これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、４．２６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
ｈ）  ベンジルエチル（（４−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−６−イル）メチル）カルバメート：
ステップｇで調製した化合物（２３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び酢酸（３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で６４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（２０７ｍｇ、９１％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．  ２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１５６】
ｉ）  ６−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン：
ステップｈで調製した化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．６７ｍＬ、２１．６１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（３３  ｍｇ、０．３４  ｍｍｏｌ）の混合を８２℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＭｅＯＨを加え、そして溶媒を真空下で除去して、表題化合物（８３ｍｇ、収率９６％）をトリフルオロ酢酸塩として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、０．４２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、１８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
ｊ）  標題化合物：
ステップｉで調製した化合物（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＤＣＥ（１．２ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＥＡ（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．４ｍＬ）溶液の及びＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲルによる精製、ＤＣＭから４０％ＭｅＯＨへの勾配により、表題化合物を得た（４５ｍｇ、収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ６．０６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１５８】
ＩＮＴ  １９：  ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（２−オキソアゼパン−３−イル）メチル）カルバメート。
【化５０】
2021500416.tif 000052
ＩＮＴ  １８で使用されたシーケンスに従ってアゼパン−２−オンから調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ５．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１５９】
ＩＮＴ  ２０：  ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）カルバメート。
【化５１】
2021500416.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（４２５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから４０％ＭｅＯＨまでで精製して、表題化合物を得た（６１７ｍｇ、４１％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ５．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１６０】
ＩＮＴ  ２１：  ２−（トリメチルシリル）エチル（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル）（エチル）カルバメート。
【化５２】
2021500416.tif 000054
ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）グリシン：
Ｎ−エチルグリシントリフルオロ酢酸塩（６４６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニル（２−（トリメチルシリル）エチル）カーボネート（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加え、そして混合物を室温で６４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、そしてＤＣＭで洗浄した。水層を、ｐＨ＜４になるまでＨＣｌ  １Ｎ溶液で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから３０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（５４２ｍｇ、収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ７．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１６１】
ｂ）  標題化合物：
ステップａで調製した化合物（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアゼパン（５０６ｍｇ、５．０５mmol）
）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから３０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（２７７ｍｇ、８３％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１６２】
ＩＮＴ  ２２：  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−（３−（４−（クロロメチル）−３−メチルフェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート。
【化５３】
2021500416.tif 000055
ａ）  メチル（Ｓ）−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−２−メチルベンゾエート：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート（２．１５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（２．６７  ｇ、１５．８７mmol）のＤＭＡ（４４ｍＬ）溶液へ、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、４７６ｍｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（３．１０ｇ、収率９３％）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、６．６５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４４２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６３】
ｂ）  （Ｓ）−２−メチル−４−（３−（メチル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）安息香酸メチル：
丸底フラスコにおいて、ＺｎＢｒ２（５．５ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）を真空下２００℃で４時間乾燥させた。固体が室温に達したら、ＤＣＭ（４９ｍＬ）中のステップａで得られた化合物（２．０７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を室温でＡｒ雰囲気下で２０時間撹拌した。水を加え、そして混合物を２時間撹拌した。層をデカントし、水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（８．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８．５ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（２−（トリメチルシリル）エチル）カーボネート（１．６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（１．１ｇ、４７％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、７．１８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４８６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６４】
ｃ）  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−（３−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート：
ステップｂで調製した化合物（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液へ、室温で、Ａｒ雰囲気下で、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、及び次に５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び酒石酸カリウムナトリウム四水和物飽和溶液をゆっくりと加え、そして４５分間撹拌した。層をデカントし、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（６２ｍｇ、収率６４％）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、６．４４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４５８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６５】
ｄ）  標題化合物：
ステップｃで調製した化合物（１７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＤＣＭ（３．３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。冷水を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を冷ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、表題化合物を得た。これは、さらなる精製なしに次のステップで使用された。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、７．５３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４７６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６６】
ＩＮＴ  ２３：  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−（３−（４−（クロロメチル）−３−フルオロフェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート。
【化５４】
2021500416.tif 000056
ＩＮＴ  ２２で使用したシーケンスに従い、且つ２，４−ジフルオロ安息香酸メチルから出発して、標題化合物を調製した。
（実施例１）
【０１６７】
実施例の合成
実施例１：  Ｎ−メチル−３−（３−（（１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン。
【化５５】
2021500416.tif 000057
ａ）  ３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド：
３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（１．００ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．６３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてＤＩＡＤ（１．２６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でゆっくりと温め、そして１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＣＨ〜１００％ＥｔＯＡｃで精製して、表題化合物を得た（７００ｍｇ、収率４４％）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、５．５６分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、２８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
ｂ）  ４−（３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン：
ステップａで調製した化合物（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１３  ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５  ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、そして有機層を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃによる精製により、表題化合物を得た（８８ｍｇ、５８％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：  ７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１６９】
ｃ）  標題化合物：
ステップｂで得られた化合物（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４０％水溶液、１．０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃で密封チューブ１時間加熱した。混合物を室温で冷却し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（４３ｍｇ、収率５０％）。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、４．８９分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２）
【０１７０】
実施例２：  （４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）メタノン。
【化５６】
2021500416.tif 000058
ａ）  ３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）安息香酸メチル：
３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを３−ヒドロキシ安息香酸メチルで処理した実施例１のステップａで使用した条件において、５０℃で１６時間加熱して、表題化合物を得た（５１％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、５．８０分；ＥＳＩ−−ＭＳ  ｍ／ｚ、３０９．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７１】
ｂ）  ３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）安息香酸：
ステップａで調製した化合物（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（８１０ｍｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、クエン酸溶液をｐＨ＝５まで添加し、そしてＤＣＭで抽出して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した（定量的収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、５．１４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３１９．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７２】
ｃ）  （３−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン：
ステップｂで調製した化合物（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１，４−ジアゼパン（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭを加え、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（１２８ｍｇ、収率７４％）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、４．０４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
ｄ）  標題化合物：
ステップｃで調製した化合物を実施例１のステップｃで使用した条件で処理して、標題化合物を得た（収率３４％）。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、４．１１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３−４）
【０１７４】
この方法は、好適な出発材料を使用して、実施例３及び４の調製に使用された。
【表１】
2021500416.tif 000059
（実施例５）
【０１７５】
実施例５：  Ｎ−メチル−３−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−フェニルプロパン−１−アミン。
【化５７】
2021500416.tif 000060
ａ）  ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（３−（４−（メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−フェニルプロピル）カルバメート：
乾燥ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中のＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨードフェノキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート（３２２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１，４−ジアゼパン（７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃で４２時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＤＣＭを加え、水及びＮＨ  ４  Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、Ｈｅｘから１００％アセトンへの勾配で精製して、表題化合物（７８ｍｇ、２６％収率）を得た。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、６．９３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
ｂ）  標題化合物：
ステップａで調製した化合物（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．１ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．１４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。ＤＣＭを加え、Ｎａ２ＣＯ３  １０％水溶液で洗浄し、そして濃縮して、表題化合物を得た（７ｍｇ、定量的収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、４．５５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６−１０）
【０１７７】
この方法は、適切な出発物質を使用して実施例６−１０の調製に使用された。
【表２】
2021500416.tif 000061
実施例８〜１０においてＴｅｏｃが保護基として使用された。
（実施例１１）
【０１７８】
実施例１１：  ２−（エチルアミノ）−１−（４−（３−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタン−１−オン。
【化５８】
2021500416.tif 000062
ａ）  ２−（トリメチルシリル）エチル（３−（３−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）グリシル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート：
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）２−（トリメチルシリル）エチル（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル）（エチル）カルバメート（ＩＮＴ  ２１、１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２−（トリメチルシリル）エチル（３−（３−ヨードフェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カーバメート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、Ａｒ雰囲気下、密封チューブで、１３０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、そして溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから３０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、表題化合物を得た（１４７ｍｇ、収率５３％）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｅｔ、７．３３分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、７１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
ｂ）  標題化合物：
ステップａで調製した化合物（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を９０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、ＤＣＭを加え、セライトのパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配ＤＣＭから３０％ＭｅＯＨ：０．０５％ＮＨ３水溶液への精製により、表題化合物を得た（５１ｍｇ、７１％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、４．５５分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１２−１３）
【０１８０】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例１２−１３を調製するために使用された。
【表３】
2021500416.tif 000063
（実施例１４）
【０１８１】
実施例１４：  （Ｒ）−１−メチル−４−（３−（（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−  ５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化５９】
2021500416.tif 000064
ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−メチル（３−（（３−（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ベンジル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）カルバメート：
ＣｕＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中混合物を、室温で２０分間撹拌した。ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（（３−ブロモベンジル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（ＩＮＴ  ３、５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＡｒ雰囲気下、１３０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（１０４ｍｇ、収率６３％）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、６．０７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、５３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
ｂ）  標題化合物：
丸底フラスコ内で、ＺｎＢｒ２（２１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を真空下２００℃で３時間乾燥させた。固体が室温に達したら、ステップａで調製した化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液を加え、そして混合物を室温でＡｒ雰囲気下で２０時間撹拌した。水を加え、そして混合物を４５分間撹拌した。層をデカントし、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た（７８ｍｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、６．１０分；ＥＳＩ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ、４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１５−８７）
【０１８３】
この方法は、好適な出発物質を使用して実施例１５〜８７を調製するために使用された：
【表４】
2021500416.tif 000065
【表５】
2021500416.tif 000066
【表６】
2021500416.tif 000067
【表７】
2021500416.tif 000068
【表８】
2021500416.tif 000069
【表９】
2021500416.tif 000070
【表１０】
2021500416.tif 000071
【表１１】
2021500416.tif 000072
【表１２】
2021500416.tif 000073
【表１３】
2021500416.tif 000074
【表１４】
2021500416.tif 000075
【表１５】
2021500416.tif 000076
【表１６】
2021500416.tif 000077
【表１７】
2021500416.tif 000078
実施例５０〜８７において、Ｔｅｏｃが保護基として使用された。
（実施例８８）
【０１８４】
実施例８８：１−メチル−４−（４−（（３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ）メチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］  ［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化６０】
2021500416.tif 000079
ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１４５ｍｇ、鉱油中６０％懸濁液、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１．４３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を注意深く加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（１６５ｍｇ、２０％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、６．５４分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４７０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８５】
ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（（４−（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル））メチル）ベンジル）オキシ）−３−フェニルプロピル）カルバメート：
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（ＩＮＴ  ３、４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、ステップａで調製した化合物（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題化合物を得た（３６ｍｇ、５２％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、６．２７分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、５６６．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８６】
ｃ）  標題化合物：
ステップｂで調製した化合物を実施例５のステップｂで使用した条件で処理して、標題化合物を得た（収率９５％）。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、６．２０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８９）
【０１８７】
この方法は、適切な出発材料を使用して実施例８９を調製するために使用された。
【表１８】
2021500416.tif 000080
（実施例９０）
【０１８８】
実施例９０：  （Ｓ）−１−メチル−４−（４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【化６１】
2021500416.tif 000081
ａ）  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−メチル（３−（４−（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）メチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）カルバメート：
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（ＩＮＴ  １５、３７８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油懸濁液、１１６ｍｇ、２．９９mmol）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、そして２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−（３−（４−（クロロメチル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート（１．５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液及びＴＢＡＩ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＣＨから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配による精製により、表題生成物を得た（９１９ｍｇ、７４％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、６．０１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、６０３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８９】
ｂ）  標題化合物：
ステップａで得られた化合物を実施例１１のステップｂで使用された条件で処理して、標題化合物を得た（収率８２％）。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、４．５１分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例９１−１１７）
【０１９０】
この方法は、好適な出発材料を使用して実施例９１〜１１７を調製するために使用された。
【表１９】
2021500416.tif 000082
【表２０】
2021500416.tif 000083
【表２１】
2021500416.tif 000084
【表２２】
2021500416.tif 000085
【表２３】
2021500416.tif 000086
【表２４】
2021500416.tif 000087
【表２５】
2021500416.tif 000088
実施例１１０〜１１７では、Ｂｏｃが保護基として使用された。
（実施例１１８）
【０１９１】
実施例１１８：  （Ｒ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン及び（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン。
【化６２】
2021500416.tif 000089
ａ）  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−（３−（３−（２，４−ジオキソアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート：
アゼパン−２，４−ジオン（１４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−（３−（３−ブロモフェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート（５１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で、実施例１４のステップａで使用した条件で処理し、表題(tilte)化合物を得た（９０ｍｇ、１６％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）：  Ｒｅｔ、５．８０分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、５３９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９２】
ｂ）  ２−（トリメチルシリル）エチル（（３Ｓ）−３−（３−（４−（エチルアミノ）−２−オキソアゼパン−１−イル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート：
ステップａで調製した化合物（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３．５ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチルアミン（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で６５時間撹拌した。ＤＣＭを加え、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＤＣＭから４０％ＭｅＯＨへの勾配による精製により、２つのジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（８２ｍｇ、４７％収率）。ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、７．２８分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
ｃ）  標題化合物：
ステップｂで調製した化合物を、実施例１１のステップｂで使用した条件で処理し、２つのジアステレオマーの混合物として標題化合物（収率９０％）を得た。
【０１９４】
２つのジアステレオマーは、分取用ＨＰＬＣで分離した。条件：  カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相、アイソクラティックＡＣＮ：ＭｅＯＨ：ＤＥＡ（９０：１０：０．４）；フラックス  １ｍＬ／分；濃度(conc.)８．４ｍｇ／ｍＬ；Ｒｅｔ  ６．９１分（実施例１１８ａ）及び７．８６分（実施例１１８ｂ）。
【０１９５】
実施例１１８ａ：  （Ｒ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン。
ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、４．３２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例１１８ｂ：  （Ｓ）−４−（エチルアミノ）−１−（３−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）アゼパン−２−オン。
ＨＰＬＣ（メソッドＡ）：  Ｒｅｔ、４．３２分；ＥＳＩ＋−ＭＳ  ｍ／ｚ、４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１１９−１２１）
【０１９７】
実施例１１９〜１２１は、実施例１４に記載された方法に従って、好適な出発物質を使用して一連の反応により調製された：
【表２６】
2021500416.tif 000090
【表２７】
2021500416.tif 000091
（実施例１２２−１５３）
【０１９８】
実施例１２２〜１５３は、好適な出発物質を使用して、実施例９０に記載された方法に従って一連の反応により調製された：
【表２８】
2021500416.tif 000092
【表２９】
2021500416.tif 000093
【表３０】
2021500416.tif 000094
【表３１】
2021500416.tif 000095
【表３２】
2021500416.tif 000096
【表３３】
2021500416.tif 000097
【表３４】
2021500416.tif 000098
【表３５】
2021500416.tif 000099
【０１９９】
薬理学的データ。
Ｃａｖ２．２カルシウムチャネルのヒトα２δ−１サブユニットへの結合アッセイ。
ヒトα２δ−１濃縮膜（２．５μｇ）を、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４を含有するアッセイバッファー中で１５ｎＭの放射標識［３Ｈ］−ガバペンチンとインキュベートした。
【０２００】
ＮＳＢ（非特異的結合）は、１０μＭのプレガバリンを添加して測定した。試験化合物の結合を５つの異なる濃度で測定した。２７℃で６０分のインキュベーション後、真空マニホールドステーション内の０．５％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でろ過することにより結合反応を停止し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含有する氷冷ろ過バッファーで３回洗浄した。
【０２０１】
フィルタープレートを６０℃で１時間乾燥させ、そして放射能を読み取る前に３０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに加えた。
【０２０２】
読み取りは、Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ放射性カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で行なった。
【０２０３】
ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）への結合アッセイ。
ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）濃縮膜（５μｇ）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４を含有するアッセイバッファー中で５ｎＭの放射性標識［３Ｈ］−ニソキセチンとインキュベートした。
【０２０４】
ＮＳＢ（非特異的結合）は、１０μＭのデシプラミンを添加することにより測定した。試験化合物の結合を５つの異なる濃度で測定した。４℃で６０分のインキュベーション後、真空マニホールドステーション内の０．５％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でろ過することにより結合反応を停止し、続いて５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４を含有する氷冷ろ過バッファーで３回洗浄した。
【０２０５】
フィルタープレートを６０℃で１時間乾燥させ、そして放射能を読み取る前に３０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに加えた。
【０２０６】
読み取りは、Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ放射性カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で行なった。
【０２０７】
次の尺度は、Ｋｉとして表されるα２δ−１受容体への結合を表すために採用された。
＋        Ｋｉ−α２δ−１  ＞＝  ３０００ｎＭ
＋＋      ５００ｎＭ  ＜Ｋｉ−α２δ−１  ＜３０００ｎＭ
＋＋＋    １００ｎＭ  ＜Ｋｉ−α２δ−１  ＜５００ｎＭ
＋＋＋＋  Ｋｉ−α２δ−１  ＜１００ｎＭ
【０２０８】
二重化合物の場合、及びＮＥＴ受容体に関しては、Ｋｉとして表される結合を表すために次のスケールが採用された。
＋        Ｋｉ−ＮＥＴ  ＞＝１０００  ｎＭ
＋＋      ５００ｎＭ  ＜Ｋｉ−ＮＥＴ  ＜１０００ｎＭ
＋＋＋    １００ｎＭ  ＜Ｋｉ−ＮＥＴ  ＜５００ｎＭ
＋＋＋＋  Ｋｉ−ＮＥＴ  ＜１００ｎＭ
【０２０９】
α２δ−１受容体に対する結合の結果を表１（Ｔａｂｌｅ  １）に示す。
【表３６】
2021500416.tif 000100
【表３７】
2021500416.tif 000101
【表３８】
2021500416.tif 000102
【表３９】
2021500416.tif 000103
【表４０】
2021500416.tif 000104
【表４１】
2021500416.tif 000105
【０２１０】
α２δ−１と二重化合物(dual  compounds)のＮＥＴ受容体の結合結果を表２(Table  2)に示す。
【表４２】
2021500416.tif 000106
【表４３】
2021500416.tif 000107
【表４４】
2021500416.tif 000108
【表４５】
2021500416.tif 000109
【国際調査報告】
2021500416.tif 000130
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