(57)【要約】本明細書では、疾患または障害、例えば、胃腸管の腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害と関連する合併症及び副作用を処置及び予防するために有用である細菌組成物を提供する。本明細書に開示の細菌組成物は、そのような疾患及び障害を処置するために有用である１つまたは複数の機能的特徴を示すように設計されている。【選択図】図１
2021524476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の精製細菌集団及び第２の精製細菌集団を含む組成物であって、
前記第１の精製細菌集団が、配列番号２１５、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号２１２、配列番号１６０、配列番号１８６、配列番号２０３、配列番号１０４、配列番号２０８、配列番号１８９、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１１０、配列番号１５０、配列番号１７５、配列番号１５８、配列番号２１０、または配列番号１０６に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含み、かつ
前記第２の精製細菌集団が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２またはＴＬＲ５）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する１種または複数の細菌を含む、前記組成物。
【請求項２】
第１の精製細菌集団及び第２の精製細菌集団を含む組成物であって、
前記第１の細菌集団が、配列番号１１８、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、または配列番号１３７に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡと少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含み、かつ
前記第２の精製細菌集団が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する１種または複数の細菌を含む、前記組成物。
【請求項３】
第１の精製細菌集団及び第２の精製細菌集団を含む組成物であって、
前記第１の細菌集団が、配列番号１１７、配列番号１３７、配列番号１１１、または配列番号１０３に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡと少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含み、かつ
前記第２の精製細菌集団が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質を産生し得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２またはＴＬＲ５）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する１種または複数の細菌を含む、前記組成物。
【請求項４】
前記１つまたは複数の特徴が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る；（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、または（ｘｉ）それらの任意の組み合わせから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記第２の精製細菌集団が長期生着体及び／または一過性生着体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記第２の精製細菌集団が、２、３、４、５、６、７種またはそれ以上の長期生着体を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記第２の精製細菌集団が２、３種またはそれ以上の一過性生着体を含む、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記第１の精製細菌集団及び前記第２の精製細菌集団の組み合わせが、３種以上の一過性生着体及び／または７種以上の長期生着体を含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記第２の精製細菌集団が、トリプトファン代謝産物を産生し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第２の精製細菌集団が、二次胆汁酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第２の精製細菌集団が、抗炎症活性を有し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第２の精製細菌集団が、炎症誘発性活性を誘導し得ない１種または複数の細菌を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の精製細菌集団が、短鎖脂肪酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第２の精製細菌集団が、中鎖脂肪酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第２の精製細菌集団が、ＨＤＡＣ活性を阻害し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
精製細菌集団を含む組成物であって、前記精製細菌集団が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２またはＴＬＲ５）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される２つ以上の特徴を含む、前記組成物。
【請求項１７】
前記２種以上の特徴が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る；（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、または（ｘｉ）それらの任意の組み合わせから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記精製細菌集団が、配列番号２１５、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号２１２、配列番号１６０、配列番号１８６、配列番号２０３、配列番号１０４、配列番号２０８、配列番号１８９、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１１０、配列番号１５９、配列番号１７５、配列番号１５８、配列番号２１０、または配列番号１０６に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記精製細菌集団が、配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１０２、配列番号２１４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１０９、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１９２、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１０７、配列番号１３７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号１３３、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１０３、配列番号１０８、配列番号１２４、配列番号１６５、配列番号１３６、配列番号１２５、配列番号１１１、配列番号１６４、配列番号２０５、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１６２、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１０５、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、または配列番号２１３に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
２種以上の細菌を含み、その際、前記２種以上の細菌が長期生着体及び一過性生着体から構成される、精製細菌集団を含む組成物。
【請求項２１】
前記精製細菌集団がさらに、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２またはＴＬＲ５）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する１種または複数の細菌を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記１つまたは複数の特徴が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る；（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、または（ｘｉ）それらの任意の組み合わせから選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記精製細菌集団が２、３、４、５、６、７種またはそれ以上の長期生着体を含む、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記精製細菌集団が２、３、４、５、６、７種またはそれ以上の一過性生着体を含む、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記精製細菌集団が３種以上の一過性生着体及び／または７種以上の長期生着体を含む、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記精製細菌集団が、トリプトファン代謝産物を産生し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記精製細菌集団が、二次胆汁酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１６〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記精製細菌集団が、抗炎症活性を有し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１６〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記精製細菌集団が、炎症誘発性活性を誘導し得ない１種または複数の細菌を含む、請求項１６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記精製細菌集団が、短鎖脂肪酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記精製細菌集団が、中鎖脂肪酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１６〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記精製細菌集団が、ＨＤＡＣ活性を阻害し得る１種または複数の細菌を含む、請求項１６〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記トリプトファン代謝産物がインドール、３−メチルインドール、インドールアクリラート、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜１９及び２１〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記トリプトファン代謝産物がインドールである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記トリプトファン代謝産物が３−メチルインドールである、請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３６】
二次胆汁酸を産生し得る前記細菌が７α−デヒドロキシラーゼ活性を有する、請求項１〜１９及び２１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
二次胆汁酸を産生し得る前記細菌が胆汁酸塩ヒドロラーゼ（ＢＳＨ）活性を有する、請求項１〜１９及び２１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記第１の精製細菌集団及び／または前記第２の精製細菌集団が、７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（７β−ＨＳＤＨ）活性を有する細菌を含まない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記精製細菌集団が、７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（７β−ＨＳＤＨ）活性を有する細菌を含まない、請求項１６〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記二次胆汁酸がデオキシコール酸（ＤＣＡ）、３α  １２−オキソ−デオキシコール酸、３β  １２α−デオキシコール酸（３−イソデオキシコール酸）、７α  ３−オキソ−ケノデオキシコール酸、リトコール酸（ＬＣＡ）、３−オキソＬＣＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜１９及び２１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
抗炎症活性を有し得る前記細菌が、（ｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る細菌、（ｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害し得る細菌、（ｉｉｉ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞においてＴＮＦ−α駆動ＩＬ−８分泌を阻害し得る細菌、または（ｉｖ）それらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜１９及び２１〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
炎症誘発性活性を誘導し得ない前記１種または複数の細菌が、（ｉ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞におけるＩＬ−８分泌を誘導し得ない細菌及び／または（ｉｉ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）及び／またはＴｏｌｌ様受容体５（ＴＬＲ５）を活性化し得ない細菌を含む、請求項１〜１９及び２１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記短鎖脂肪酸が、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、イソバレラート、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１〜１９及び２１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記短鎖脂肪酸がプロピオナートである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記短鎖脂肪酸がブチラートである、請求項４３または４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記中鎖脂肪酸がヘキサノアート、オクタノアート、デカノアート、ドデカノアート、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜１９及び２１〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記中鎖脂肪酸がヘキサノアートまたはペンタノアートである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記長期生着体が、表５に示されている長期生着体の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する、請求項５〜１５及び２０〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記長期生着体が、配列番号１６１、配列番号２１１、配列番号１８５、配列番号２０８、配列番号２０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号２０６、配列番号１５９、配列番号１８２  、配列番号１８３、配列番号１３５、配列番号１６５、配列番号２０９、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１または配列番号１８９に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する、請求項５〜１５及び２０〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記一過性生着体が、表５に示されている一過性生着体の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する、請求項５〜１５及び２０〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記一過性生着体が、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１１８、配列番号１６３、配列番号１３３、配列番号１９２、配列番号１３４、配列番号１３７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、または配列番号１７５に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する、請求項５〜１５及び２０〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
配列番号２１５、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号２１２、配列番号１６０、配列番号１８６、配列番号２０３、配列番号１０４、配列番号２０８、配列番号１８９、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１１０、配列番号１５９、配列番号１７５、配列番号１５８、配列番号２１０、または配列番号１０６に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む、精製細菌集団を含む組成物。
【請求項５３】
前記精製細菌集団がさらに、配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１０２、配列番号２１４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１０９、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１９２、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１０７、配列番号１３７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号１３３、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１０３、配列番号１０８、配列番号１２４、配列番号１６５、配列番号１３６、配列番号１２５、配列番号１１１、配列番号１６４、配列番号２０５、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１６２、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１０５、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、または配列番号２１３に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
組成物であって、
（１）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号１８６、配列番号：１０４、配列番号１８７；
（２）配列番号１８６；
（３）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号１８６、配列番号：１０４、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１７５；
（４）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号１８６、配列番号：２０３、配列番号１０４；
（５）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８６、配列番号２０３、配列番号：１９０、配列番号１９１、配列番号１７５；
（６）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６または配列番号１０４；
（７）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１０４、配列番号１９０、配列番号：１９１、配列番号１７５；
（８）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号２０３、配列番号１０４；
（９）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号：１９１、配列番号１７５；
（１０）配列番号１５９；配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１；
（１１）配列番号２１２、配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号：１７５、配列番号２１０；
（１２）配列番号２１２、配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号：１７５；
（１３）配列番号２１２、配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９；
（１４）配列番号２１２、配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９；
（１５）配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号２１１、配列番号１７５；
（１６）配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１７５；
（１７）配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１７５；
（１８）配列番号２０３、配列番号２０８、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５；
（１９）配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５；
（２０）配列番号２０３、配列番号２０８、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５；
（２１）配列番号２０３、配列番号２０８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号：１７５；
（２２）配列番号２０３、配列番号２０８、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１５９；
（２３）配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１５９；
（２４）配列番号２１５、配列番号１６０、配列番号１５８、配列番号１０６；及び
（２５）それらの任意の組み合わせ。
からなる群から選択される１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む精製細菌集団を含む、前記組成物。
【請求項５５】
前記精製細菌集団がさらに、
（１）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号：２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号１９８、配列番号１９９  、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１０３、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１６２、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３；
（２）配列番号２０４、配列番号１０３；
（３）配列番号２０４、配列番号１０３、配列番号２０５；
（４）配列番号１８５、配列番号２０４、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１１７；
（５）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号：１０３、配列番号１６２、配列番号１３４；
（６）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号：１０３、配列番号１６５、配列番号１６２、配列番号１８２；
（７）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１６２、配列番号１８２、配列番号１３４；
（８）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１６２、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３；
（９）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６２、配列番号１１８、配列番号１３４；
（１０）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６２、配列番号１１８、配列番号１８２
（１１）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号：１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６２、配列番号１１８、配列番号１８２、配列番号１３４；
（１２）配列番号１１１、配列番号１３５、配列番号１３４；
（１３）   配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号：１３７、配列番号１１１、配列番号１３５、配列番号１３４；
（１４）配列番号１８３、配列番号２０４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号：１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１６３、配列番号１３５、配列番号１３４；
（１５）配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号：１３７、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１３５、配列番号１３４；
（１６）配列番号１３３、配列番号１１１、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４；
（１７）配列番号１１１、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４；
（１８）配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４；
（１９）配列番号１８４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号：１７８、配列番号１３７、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１３５、配列番号１３４；
（２０）配列番号１８３、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号：１７８、配列番号１３７、配列番号１３６、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３５、配列番号１３４；
（２１）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３
（２２）配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１３４；
（２３）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１３４；
（２４）配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１８２、配列番号１３５；
（２５）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１９２、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１６３；
（２６）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号：１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２；
（２７）配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２；
（２８）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５；
（２９）配列番号１８５、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５；
（３０）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１９２、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３；
（３１）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号：１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５；
（３２）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１９２、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４；
（３３）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１９２、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３４、配列番号ＩＤ番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１；
（３４）配列番号１８５、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１；
（３５）配列番号１０２、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１０９、配列番号１０７、配列番号１０３、配列番号１０８、配列番号１１７、配列番号１０５、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１；及び
（３６）それらの任意の組み合わせ。
からなる群から選択される１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
１種または複数の腸溶ポリマーをさらに含む、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組成物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
【請求項５８】
前記添加剤がグリセロールである、請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
前記組成物が凍結乾燥されている、請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記組成物が経口送達用に製剤化されている、請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項６１】
それを必要とする対象において炎症性疾患を処置する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
有効量の前記組成物の投与が、前記炎症性疾患の１つまたは複数の徴候または症状を寛解させるか、または前記炎症性疾患の寛解を維持する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記炎症性疾患が炎症性腸疾患を含む、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記炎症性腸疾患が、クローン病、自己免疫媒介性胃腸疾患、胃腸炎症、または大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、ポリープ性大腸炎、壊死性全腸炎、全層性大腸炎、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
それを必要とする対象において炎症性疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項６６】
前記対象に前記組成物を投与することを含む炎症性疾患を処置する方法において使用するための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
それを必要とする対象において生体分子のレベルを調節する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６８】
前記生体分子が、糞便中カルプロテクチン、二次胆汁酸、トリプトファン代謝産物、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、スフィンゴ脂質、キヌレニン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
糞便中カルプロテクチンのレベルが、参照における対応レベルと比較して、前記対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％低下する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
二次胆汁酸のレベルが、参照における対応レベルと比較して、前記対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％上昇する、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記二次胆汁酸が、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、３α  １２−オキソ−デオキシコール酸、３β  １２α−デオキシコール酸（３−イソデオキシコール酸）、７α  ３−オキソ−ケノデオキシコール酸、リトコール酸（ＬＣＡ）、３−オキソＬＣＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
トリプトファン代謝産物のレベルが、参照における対応レベルと比較して、前記対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％上昇する、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記トリプトファン代謝産物が、インドール、３−メチルインドール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
短鎖脂肪酸のレベルが、参照における対応レベルと比較して、前記対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％上昇する、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記短鎖脂肪酸が、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、イソバレラート、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記参照が、所定のレベルまたは投与前の前記対象におけるレベルである、請求項６８〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
生体分子の調節が炎症性疾患の寛解と関連している、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７９】
それを必要とする対象においてがんを処置するための医薬品の製造における、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項８０】
前記対象に前記組成物を投与することを含む、がんを処置する方法において使用するための請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８１】
それを必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害する、または腫瘍のサイズを縮小させるための方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８２】
それを必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害する、または腫瘍のサイズを縮小させるための医薬品の製造における、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項８３】
がんを処置する方法において使用するための請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物であって、前記対象に前記組成物を投与することを含む、前記組成物。
【請求項８４】
それを必要とする対象において免疫応答を増強する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８５】
それを必要とする対象において免疫応答を増強するための医薬品の製造における、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項８６】
それを必要とする対象において免疫応答を増強する方法において使用するための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８７】
前記対象ががんを有する、請求項８１〜８３のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用するための組成物。
【請求項８８】
前記対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項７８〜８３または８７のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用するための組成物。
【請求項８９】
前記追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害薬を含む、請求項８８に記載の方法、使用、または使用するための組成物。
【請求項９０】
前記免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項８９に記載の方法、使用、または使用するための組成物。
【請求項９１】
前記がんが、膀胱癌、乳癌、子宮／子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、食道癌、胃腸癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、腎臓癌、頭頚部癌、肺癌、胃癌、生殖細胞癌、骨癌、肝臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、中枢神経系の新生物、リンパ腫、白血病、骨髄腫、肉腫、ウイルス関連癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項７８〜８３または８７〜９０のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用するための組成物。
【請求項９２】
前記投与が、前記対象の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球の数の増加をもたらす、請求項７８〜８３または８７〜９１のいずれか１項に記載の方法、使用、または使用するための組成物。
【請求項９３】
前記腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球の数が、参照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％またはそれ以上増加する、請求項９２に記載の方法、使用、または使用するための組成物。
【請求項９４】
前記参照が、前記組成物を投与されなかった対象の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球の数を含む、請求項９３に記載の方法、使用、または使用するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＥＦＳ−ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表への言及
本出願と共に提出された、ＡＳＣＩＩテキストファイルで電子的に送信された配列表の内容（名称：４２６８．０１６ＰＣ０１＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：８３６，７６５バイト；作成日：２０１９年５月２４日）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、広範な疾患及び障害、例えば、胃腸マイクロバイオームの腸内菌共生バランス失調と関連する疾患及び障害（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、潰瘍性大腸炎及び特定のがん）を処置する、及び／または予防するために有用である特定の機能的特徴を有するように設計された細菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
健康な腸内細菌叢は、個体の健康全体に必須である。したがって、腸内細菌叢の腸内菌共生バランス失調は、炎症性腸疾患（例えば、大腸炎）、過敏性腸症候群、小児脂肪便症、アレルギー、喘息、代謝症候群、心臓血管疾患、及び肥満などの多くの疾患及び障害の病因に関係している。Ｃａｒｄｉｎｇ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｃｒｏ  Ｅｃｏｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄｉｓ  ２６  （２０１５）。
【０００４】
腸内菌共生バランス失調と関連する状態を処置する方法には、胃腸管（ＧＩ）に微生物を提供することができる糞便マイクロバイオーム移植（ＦＭＴ）が含まれる。しかしながら、糞便移植は、送達の安全性及び方法、例えば、一般に診療所での手順を必要とし、有害事象を引き起こし得る鼻十二指腸、経結腸鏡、または浣腸に基づく方法と関連する問題を含む多くの問題を提示する。ＦＭＴを使用する処置は、移植用の糞便を提供する個体間のばらつきのために、本質的に一貫性がないという可能性を有する。ＦＭＴ法はまた、原料物質中のウイルス、細菌、真菌、原生生物を含む病原生物による感染のリスクをもたらす。さらに、提供された糞便の安定性及び貯蔵と関連する、例えば、細菌種の生存と関連する問題が存在し得る。カプセルで送達される糞便細菌を使用する一部の処置は、患者が多数のカプセルを服用することを必要とし、これはＧＩ疾患を有する人々には困難であり得、かつ完全な処置での服薬遵守を低下させることもある。
【０００５】
したがって、十分な複雑性を有し、かつ腸内菌共生バランス失調または腸内菌共生バランス失調関連状態の処置に有用な重要な機能的特徴を示し得る培養細菌を含む一貫した製品を送達する組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、第１の精製細菌集団及び第２の精製細菌集団を含む組成物であって、第１の精製細菌集団が、配列番号２１５、配列番号配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号２１２、配列番号１６０、配列番号１８６、配列番号２０３、配列番号１０４、配列番号２０８、配列番号１８９、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１１０、配列番号１５０、配列番号１７５、配列番号１５８、配列番号２１０、または配列番号１０６に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する選択される１種または複数の細菌を含み、かつ第２の精製細菌集団が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する１種または複数の細菌を含む組成物を提供する。
【０００７】
本明細書ではまた、第１の精製細菌集団及び第２の精製細菌集団を含む組成物であって、第１の細菌集団が、配列番号１１８、配列番号配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、または配列番号１３７に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含み、かつ第２の精製細菌集団が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する１種または複数の細菌を含む組成物を提供する。
【０００８】
本明細書ではまた、第１の精製細菌集団及び第２の精製細菌集団を含む組成物であって、第１の精製細菌集団が、配列番号１１７、配列番号１３７、配列番号１１１、または配列番号１０３に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含み、かつ第２の精製細菌集団が、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質を産生し得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する１種または複数の細菌を含む組成物を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の特徴は、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る；（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、または（ｘｉ）それらの任意の組み合わせから選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、第２の精製細菌集団は、長期生着体及び／または一過性生着体を含む。ある特定の実施形態では、第２の精製細菌集団は、２、３、４、５、６、７種、またはそれ以上の長期生着体を含む。さらなる実施形態では、第２の精製細菌集団は、２、３種、またはそれ以上の一過性の生着体を含む。ある特定の実施形態では、第１の精製細菌集団及び第２の精製細菌集団の組み合わせは、３種以上の一過性生着体及び／または７種以上の長期生着体を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、第２の精製細菌集団は、トリプトファン代謝産物を産生し得る１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、第２の精製細菌集団は、二次胆汁酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、第２の精製細菌集団は、抗炎症活性を有し得る１種または複数の細菌を含む。ある特定の実施形態では、第２の精製細菌集団は、炎症誘発性活性を誘導し得ない１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、第２の精製細菌集団は、短鎖脂肪酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、第２の精製細菌集団は、中鎖脂肪酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、第２の精製細菌集団は、ＨＤＡＣ活性を阻害し得る１種または複数の細菌を含む。
【００１２】
また本明細書では、精製細菌集団を含む組成物であって、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する組成物を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の特徴は、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る；（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、または（ｘｉ）それらの任意の組み合わせから選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物の精製細菌集団は、配列番号２１５、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号２１２、配列番号１６０、配列番号１８６、配列番号１０４、配列番号２０８、配列番号１８９、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１１０、配列番号１５９、配列番号１７５、配列番号１５８、配列番号２１０、または配列番号１０６に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１０２、配列番号２１４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１０９、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１９２、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１０７、配列番号１３７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号１３３、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１０３、配列番号１０８、配列番号１２４、配列番号１６５、配列番号１３６、配列番号１２５、配列番号１１１、配列番号１６４、配列番号２０５、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１６２、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１０５、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号２０３、または配列番号２１３に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む。
【００１６】
本明細書では、２種以上の細菌の細菌を含み、その２種以上の細菌が長期生着体及び一過性生着体を含む、精製細菌集団を含む組成物を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、精製細菌集団はさらに、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｉ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｉｉｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｉｖ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｖｉｉｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｉｘ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２）を活性化し得る、ならびに（ｘｘｉｉ）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の特徴を有する１種または複数の細菌を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の特徴は、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る；（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、または（ｘｉ）それらの任意の組み合わせから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の精製細菌集団を含む組成物は、２、３、４、５、６、７種、またはそれ以上の長期生着体を含む。ある特定の実施形態では、精製細菌集団は、２、３、４、５、６、７種、またはそれ以上の一過性の生着体を含む。いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、３種以上の一過性の生着体及び／または７種以上の長期生着体を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、トリプトファン代謝産物を産生し得る１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、二次胆汁酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む。ある特定の実施形態では、精製細菌集団は、抗炎症活性を有し得る１種または複数の細菌を含む。他の実施形態では、精製細菌集団は、炎症誘発性活性を誘導し得ない１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、短鎖脂肪酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、中鎖脂肪酸を産生し得る１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、ＨＤＡＣ活性を阻害し得る１種または複数の細菌を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示のトリプトファン代謝産物は、インドール、３−メチルインドール、インドールアクリラート、またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、トリプトファン代謝産物はインドールである。ある特定の実施形態では、トリプトファン代謝産物は３−メチルインドールである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、二次胆汁酸を産生し得る１種または複数の細菌は、７α−デヒドロキシラーゼ活性を有する。いくつかの実施形態では、二次胆汁酸を産生し得る１種または複数の細菌は、胆汁酸塩ヒドロラーゼ（ＢＳＨ）活性を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の組成物の第１の精製細菌集団及び／または第２の精製細菌集団は、７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（７β−ＨＳＤＨ）活性を有する細菌を含まない。いくつかの実施形態では、二次胆汁酸は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、３α  １２−オキソ−デオキシコール酸、３β  １２α−デオキシコール酸（３−イソデオキシコール酸）、７α  ３−オキソ−ケノデオキシコール酸、リトコール酸（ＬＣＡ）、３−オキソＬＣＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、抗炎症活性を有し得る１種または複数の細菌は、（ｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る細菌、（ｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害し得る細菌、（ｉｉｉ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞においてＴＮＦ−α駆動ＩＬ−８分泌を阻害し得る細菌、または（ｉｖ）それらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、炎症誘発性活性を誘導し得ない１種または複数の細菌は、（ｉ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞においてＩＬ−８分泌を誘導し得ない細菌及び／または（ｉｉ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）及び／またはＴｏｌｌ様受容体５（ＴＬＲ５）を活性化し得ない細菌を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の短鎖脂肪酸は、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、イソバレラートまたはそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、短鎖脂肪酸はプロピオナートである。ある特定の実施形態では、短鎖脂肪酸はブチラートである。いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸は、ヘキサノアート、オクタノアート、デカノアート、ドデカノアート、またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、中鎖脂肪酸は、ヘキサノアートまたはペンタノアートである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物に含まれてよい長期生着体は、表５に示されている長期生着体の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する。ある特定の実施形態では、長期生着体は、配列番号１６１、配列番号２１１、配列番号１８５、配列番号２０８、配列番号２０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号２０６、配列番号１５９、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１３５、配列番号１６５、配列番号２０９、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、または配列番号１８９に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の一過性生着体は、表５に示されている一過性生着体の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する。いくつかの実施形態では、一過性生着体は、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１１８、配列番号１６３、配列番号１３３、配列番号１９２、配列番号１３４、配列番号１３７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、または配列番号１７５に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する。
【００２７】
本明細書では、配列番号２１５、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号２１２、配列番号１６０、配列番号１８６、配列番号１０４、配列番号２０８、配列番号１８９、配列番号１８７、配列番号２０７、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１１０、配列番号１５９、配列番号１７５、配列番号１５８、配列番号２１０、または配列番号１０６に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む、精製細菌集団を含む組成物を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、精製細菌集団はさらに、配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１０２、配列番号２１４、配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１０９、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１９２、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１０７、配列番号１３７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号１３３、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１０３、配列番号１０８、配列番号１２４、配列番号１６５、配列番号１３６、配列番号１２５、配列番号１１１、配列番号１６４、配列番号２０５、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１６２、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１０５、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号２０３、または配列番号２１３に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む。
【００２９】
本明細書では、（１）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号１８６、配列番号１０４、配列番号１８７；（２）配列番号１８６；（３）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号１８６、配列番号１０４、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１７５；（４）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８８、配列番号１８６、配列番号２０３、配列番号１０４；（５）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１８６、配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１７５；（６）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１０４；（７）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１０４、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１７５；（８）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号２０３、配列番号１０４；（９）配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１７５；（１０）配列番号１５９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１；（１１）配列番号２１２、配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５、配列番号２１０；（１２）配列番号２１２、配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５；（１３）配列番号２１２、配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９；（１４）配列番号２１２、配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９；（１５）配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号２１１、配列番号１７５；（１６）配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１７５；（１７）配列番号２０３、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１７５；（１８）配列番号２０３、配列番号２０８、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５；（１９）配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５；（２０）配列番号２０３、配列番号２０８、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５；（２１）配列番号２０３、配列番号２０８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号１５９、配列番号１７５；（２２）配列番号２０３、配列番号２０８、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１、配列番号２０９、配列番号１５９；（２３）配列番号２０３、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号２１１、配列番号２０９、配列番号１５９；（２４）配列番号２１５、配列番号１６０、配列番号１５８、配列番号１０６；及び（２５）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する細菌の精製集団を含む組成物を開示する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、精製細菌集団はさらに、（１）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１０３、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１６２、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３；（２）配列番号２０４、配列番号１０３；（３）配列番号２０４、配列番号１０３、配列番号２０５；（４）配列番号１８５、配列番号２０４、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１１７；（５）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号１０３、配列番号１６２、配列番号１３４；（６）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１６２、配列番号１８２；（７）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１６２、配列番号１８２、配列番号１３４；（８）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１６２、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３；（９）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６２、配列番号１１８、配列番号１３４；（１０）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６２、配列番号１１８、配列番号１８２；（１１）配列番号１８４、配列番号２０４、配列番号配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６２、配列番号１１８、配列番号１８２、配列番号１３４；（１２）配列番号１１１、配列番号１３５、配列番号１３４；（１３）配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１１１、配列番号１３５、配列番号１３４；（１４）配列番号１８３、配列番号２０４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１６３、配列番号１３５、配列番号１３４；（１５）配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１３５、配列番号１３４；（１６）配列番号１３３、配列番号１１１、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４；（１７）配列番号１１１、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４；（１８）配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４；（１９）配列番号１８４、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１３５、配列番号１３４；（２０）配列番号１８３、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１３７、配列番号１３６、配列番号１１１、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１３５、配列番号１３４；（２１）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１３７：、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３；（２２）配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１３４；（２３）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１３４；（２４）配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１８２、配列番号１３；（２５）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１９２、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１６３；（２６）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２；（２７）配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２；（２８）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５；（２９）配列番号１８５、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８，配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５；（３０）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１９２、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８，配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３；（３１）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８，配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５；（３２）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１９２、配列番号１３７、配列番号１３３、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１１７、配列番号１１８，配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３５、配列番号１３４；（３３）配列番号１８５、配列番号１８３、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１９２、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１６５、配列番号１１１、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１３４、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１；（３４）配列番号１８５、配列番号１６１、配列番号２０６、配列番号１３７、配列番号１０３、配列番号１１１、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１６３、配列番号１８２、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１；（３５）配列番号１０２、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１０９、配列番号１０７、配列番号１０３、配列番号１０８、配列番号１１７、配列番号１０５、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１；及び（３６）それらの任意の組み合わせからなる群から選択される１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも９７％、少なくとも９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも９８．５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物はさらに、１つまたは複数の腸溶性ポリマーを含む。
【００３２】
本開示はまた、本明細書に開示の細菌組成物のいずれかと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、添加剤は、グリセロールである。ある特定の実施形態では、上記組成物は、凍結乾燥されている。さらなる実施形態では、上記組成物は、経口送達用に製剤化されている。
【００３３】
本明細書では、それを必要とする対象において炎症性疾患を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書に開示の組成物を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、有効量の上記組成物の投与は、炎症性疾患の１つまたは複数の徴候または症状を寛解するか、または炎症性疾患の寛解を維持する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は炎症性腸疾患を含む。ある特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病、自己免疫媒介性胃腸疾患、胃腸炎症、または大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、潰瘍性結腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、ポリープ性大腸炎、壊死性全腸炎、全層性大腸炎、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００３４】
また本明細書では、それを必要とする対象において炎症性疾患を処置するための医薬品の製造における、本明細書に開示の組成物（例えば、設計された細菌組成物）の使用を提供する。本開示はまた、対象に組成物を投与することを含む炎症性疾患を処置する方法において使用するための本明細書に開示の組成物を提供する。
【００３５】
本明細書では、それを必要とする対象において生体分子のレベルを調節する方法であって、対象に有効量の本明細書に開示の組成物を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、生体分子は、糞便中カルプロテクチン、二次胆汁酸、トリプトファン代謝産物、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、スフィンゴ脂質、キヌレニン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、糞便中カルプロテクチンのレベルが、参照における対応レベルと比較して、対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％低下する。
【００３７】
ある特定の実施形態では、二次胆汁酸のレベルが、参照における対応レベルと比較して、対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％上昇する。いくつかの実施形態では、二次胆汁酸は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、３α  １２−オキソ−デオキシコール酸、３β  １２α−デオキシコール酸（３−イソデオキシコール酸）、７α  ３−オキソ−ケノデオキシコール酸、リトコール酸（ＬＣＡ）、３−オキソＬＣＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、トリプトファン代謝産物のレベルが、参照における対応レベルと比較して、対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％上昇する。いくつかの実施形態では、トリプトファン代謝産物は、インドール、３−メチルインドール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸のレベルが、参照における対応レベルと比較して、対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％上昇する。ある特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、イソバレラート、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、上記参照は、所定のレベルまたは投与前の対象におけるレベルである。いくつかの実施形態では、生体分子の調節は、炎症性疾患の寛解に関連している。
【００４１】
また本明細書では、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に有効量の本開示の組成物を投与することを含む方法を提供する。本開示はさらに、それを必要とする対象においてがんを処置するための医薬品の製造における本明細書に開示の組成物のいずれかの使用を提供する。また、対象に上記組成物を投与することを含むがんを処置する方法で使用するための本明細書に開示の組成物も開示する。
【００４２】
本明細書では、それを必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害する、または腫瘍のサイズを縮小させるための方法であって、対象に有効量の本明細書に開示の組成物を投与することを含む方法を提供する。また、それを必要とする対象において腫瘍の増殖を阻害する、または腫瘍のサイズを縮小させるための医薬品の製造における本明細書に開示の組成物５７の使用を提供する。また本明細書では、対象に組成物を投与することを含むがんを処置する方法において使用するための本開示の組成物を開示する。
【００４３】
本明細書では、それを必要とする対象において免疫応答を増強する方法であって、対象に有効量の本明細書に開示の組成物を投与することを含む方法を提供する。また本明細書では、それを必要とする対象において免疫応答を増強するための医薬品の製造における本開示の組成物の使用を提供する。また本明細書では、それを必要とする対象において免疫応答を増強する方法において使用するための本開示の組成物を開示する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、上記対象は、がんを有する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、上記方法、上記使用、または使用のための上記組成物はさらに、対象に追加の治療薬を投与することを含む。ある特定の実施形態では、追加の治療薬は、免疫チェックポイント阻害薬を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌、乳癌、子宮／子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、食道癌、胃腸癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、腎臓癌、頭頚部癌、肺癌、胃癌、生殖細胞癌、骨癌、肝臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、中枢神経系の新生物、リンパ腫、白血病、骨髄腫、肉腫、ウイルス関連癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、対象への本明細書に開示の組成物の投与は、対象の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球の数の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球の数が、参照と比較して少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％またはそれ以上増加する。いくつかの実施形態では、参照は、上記組成物を投与されなかった対象の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球の数を含む。
【００４８】
実施形態
実施形態１。精製細菌集団を含む組成物であって、精製細菌集団がＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｃｅａｅ、またはＤｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ科からの１種または複数の細菌を含む組成物。
【００４９】
実施形態２。上記精製細菌集団が上記科のうちの少なくとも２、３、４、５、６、７科、またはすべてからの細菌を含む、実施形態１に記載の組成物。
【００５０】
実施形態３。精製細菌集団を含む組成物であって、精製細菌集団がＧｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｅｘｃｒｅｍｅｎｔｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ａｋｋｅｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｄｅｓｍｏｌａｎｓ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓからなる群から選択される１種または複数の細菌を含む組成物。
【００５１】
実施形態４。上記１種または複数の細菌が、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、またはそれらの組み合わせである、実施形態３に記載の組成物。
【００５２】
実施形態５。精製細菌集団を含む組成物であって、精製細菌集団が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｓｐｏｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｈｏｎｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌａｃｔａｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｖｉｒｉｄｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．  ＷＡＬ  １４５７１、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３  １  ５７ＦＡ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  Ｆ１５、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ  ｌｏｎｇｏｖｉｆｏｒｍｉｓ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓからなる群から選択される１種または複数の細菌を含む組成物。
【００５３】
実施形態６。精製細菌集団を含む組成物であって、精製細菌集団が配列番号１〜１４、１６〜３０、３２〜３６、３９、４１、４４、４５、４７〜５１、５９〜６２、６４〜６８、及び７２〜７６に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む組成物。
【００５４】
実施形態７。上記精製細菌集団が少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９種、またはそれ以上の細菌を含む、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【００５５】
実施形態８。上記１種または複数の細菌が炎症性腸疾患の寛解と関連する、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の組成物。
【００５６】
実施形態９。上記１種または複数の細菌が生体分子のレベルを調節することができ、生体分子が糞便中カルプロテクチン、二次胆汁酸、トリプトファン代謝産物、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、スフィンゴ脂質、キヌレニン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の組成物。
【００５７】
実施形態１０。上記トリプトファン代謝産物がインドール、３−メチルインドール、キヌレニン、インドールアクリラート、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態９に記載の組成物。
【００５８】
実施形態１１。上記１種または複数の細菌がｉｎ  ｖｉｖｏで生体分子のレベルを調節し得る、実施形態９または１０に記載の組成物。
【００５９】
実施形態１２。上記１種または複数の細菌が、潰瘍性大腸炎と診断されている対象において、または潰瘍性大腸炎の動物モデルにおいて生体分子のレベルを調節し得る、実施形態９〜１１のいずれか１つに記載の組成物。
【００６０】
実施形態１３。上記１種または複数の細菌がｉｎ  ｖｉｔｒｏで生体分子のレベルを調節し得る、実施形態９に記載の組成物。
【００６１】
実施形態１４。上記１種または複数の細菌が、培養物または人工胃腸系における生体分子のレベルを調節し得る、実施形態９に記載の組成物。
【００６２】
実施形態１５。糞便中カルプロテクチンのレベルが、参照における対応レベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下する、実施形態９に記載の組成物。
【００６３】
実施形態１６。二次胆汁酸のレベルが、参照における対応レベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％上昇する、実施形態９に記載の組成物。
【００６４】
実施形態１７。上記二次胆汁酸が、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、３α  １２−オキソ−デオキシコール酸、３β  １２α−デオキシコール酸（３−イソデオキシコール酸）、７α  ３−オキソ−ケノデオキシコール酸、リトコール酸（ＬＣＡ）、３−オキソＬＣＡ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態１６に記載の組成物。
【００６５】
実施形態１８。トリプトファン代謝産物のレベルが、参照における対応レベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％上昇する、実施形態９に記載の組成物。
【００６６】
実施形態１９。上記１種または複数の細菌が対象のマイクロバイオームにおける芽胞形成菌の数を増加させる、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の組成物。
【００６７】
実施形態２０。上記１種または複数の細菌が、対象のマイクロバイオームにおける非芽胞形成菌の数を増加させる、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の組成物。
【００６８】
実施形態２１。上記参照が、所定のレベルまたは上記組成物での処置前の対象におけるレベルである、実施形態１５、１６、及び１８のいずれか１つに記載の組成物。
【００６９】
実施形態２２。上記１種または複数の細菌が芽胞形成菌である、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の組成物。
【００７０】
実施形態２３。上記１種または複数の細菌が、対象に投与された場合に対象のマイクロバイオームに生着し得る、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の組成物。
【００７１】
実施形態２４。精製細菌集団を含む組成物であって、精製細菌集団が、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｌｄｅｎｅｎｓｅ、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｐｌａｕｔｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｎａｖｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈａｔｈｅｗａｙｉ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ＳＣ１７４、Ｂｌａｕｔｉａ  ＳＣ１０９、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ＳＣ１０３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｐｒｉ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ａｔｙｐｉｃａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｄｉｓｐａｒ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、またはＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｒａｔｔｉから選択される１種または複数の細菌を含まない組成物。
【００７２】
実施形態２５。精製細菌集団を含む組成物であって、精製細菌集団が、配列番号１５、３１、３７、３８、４０、４２、４３、４６、５２〜５８、６３、６９〜７１、及び８３〜１０１に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含まない組成物。
【００７３】
実施形態２６。上記精製細菌集団が、上で除外された細菌のうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、またはすべてを含まない、実施形態２４または２５に記載の組成物。
【００７４】
実施形態２７。上記１種または複数の除外された細菌が炎症性腸疾患の寛解に関連しない、実施形態２４〜２６のいずれか１つに記載の組成物。
【００７５】
実施形態２８。次の特徴：（ｉ）ヘキサノアートを産生する能力、（ｉｉ）バレラートを産生する能力、（ｉｉｉ）インドールを産生する能力、（ｉｖ）３−メチルインドールを産生する能力、（ｖ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）（例えば、ＣＤ４＋／ＦｏｘＰ３＋細胞）を誘導する能力、（ｖｉ）ＨＤＡＣ活性を阻害する能力、または（ｖｉｉ）総合的にＴ細胞モデルで有効性を示す（例えば、疾患対照と比べて有意な低い病理スコアを有する）能力のうちの少なくとも２、３、４、５、６、または７つを有する１種または複数の細菌を含む、組成物。
【００７６】
実施形態２９。上記１種または複数の細菌が７−アルファデヒドロゲナーゼ活性を有さない、実施形態２８に記載の組成物。
【００７７】
実施形態３０。上記特徴が炎症性腸疾患の改善と関連している、実施形態２８または２９に記載の組成物。
【００７８】
実施形態３１。上記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、実施形態８、２７、及び３０のいずれか１つに記載の組成物。
【００７９】
実施形態３２。実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の組成物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
【００８０】
実施形態３３。上記添加剤がグリセロールである、実施形態３２に記載の医薬製剤。
【００８１】
実施形態３４。上記組成物が凍結乾燥されている、実施形態３２または３３に記載の医薬製剤。
【００８２】
実施形態３５。上記組成物が経口送達用に製剤化されている、実施形態３２から３４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【００８３】
実施形態３６。それを必要とする対象において炎症性腸疾患を処置する方法であって、対象に有効量の実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の組成物または実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
【００８４】
実施形態３７。有効量の上記組成物の投与が、炎症性腸疾患の１つまたは複数の徴候または症状を寛解するか、または炎症性腸疾患の寛解を維持する、実施形態３６に記載の方法。
【００８５】
実施形態３８。上記炎症性腸疾患が、クローン病、自己免疫媒介性胃腸疾患、胃腸炎症、または大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、潰瘍性結腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、ポリープ性大腸炎、壊死性全腸炎、または全層性大腸炎を含む、実施形態３６または３７に記載の方法。
【００８６】
実施形態３９。それを必要とする対象において生体分子のレベルを調節する方法であって、対象に有効量の実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の組成物または実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
【００８７】
実施形態４０。上記生体分子が、糞便中カルプロテクチン、二次胆汁酸、トリプトファン代謝産物、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、スフィンゴ脂質、キヌレニン、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３９に記載の方法。
【００８８】
実施形態４１。糞便中カルプロテクチンのレベルが、参照における対応レベルと比較して、対象において少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する、実施形態４０に記載の方法。
【００８９】
実施形態４２。二次胆汁酸のレベルが、参照における対応レベルと比較して、対象において少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％上昇する、実施形態４０に記載の方法。
【００９０】
実施形態４３。上記二次胆汁酸が、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、３α  １２−オキソ−デオキシコール酸、３β  １２α−デオキシコール酸（３−イソデオキシコール酸）、７α  ３−オキソ−ケノデオキシコール酸、リトコール酸（ＬＣＡ）、３−オキソＬＣＡ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態４２に記載の方法。
【００９１】
実施形態４４。トリプトファン代謝産物のレベルが、参照における対応レベルと比較して、対象において少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％上昇する、実施形態４０に記載の方法。
【００９２】
実施形態４５。上記トリプトファン代謝産物が、インドール、３−メチルインドール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態４４に記載の方法。
【００９３】
実施形態４６。上記参照が所定のレベルまたは投与前の対象におけるレベルである、実施形態４１、４２、または４４のいずれか１つに記載の方法。
【００９４】
実施形態４７。上記生体分子の調節が炎症性腸疾患の寛解と関連する、実施形態３９〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【００９５】
実施形態４８。対象が糞便細菌製剤療法に適したドナーであるかを同定する方法であって、ａ）対象からマイクロバイオームサンプルを得ること；ｂ）マイクロバイオームサンプルにおける１種または複数の細菌の出現率を決定すること；及びｃ）マイクロバイオームがＧｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｅｘｃｒｅｍｅｎｔｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ａｋｋｅｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｄｅｓｍｏｌａｎｓ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓからなる群から選択される１種または複数の細菌を含む場合に、対象が適切なドナーであることを決定することを含む方法。
【００９６】
実施形態４９。対象が糞便細菌製剤療法に適したドナーであるかを同定する方法であって、ａ）対象からマイクロバイオームサンプルを得ること；ｂ）マイクロバイオームサンプルにおける１種または複数の細菌の出現率を決定すること；及びｃ）マイクロバイオームが配列番号１〜１４、１６〜３０、３２〜３６、３９、４１、４４、４５、４７〜５１、５９〜６２、６４〜６８、及び７２〜７６に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する１種または複数の細菌を含む場合に、対象が適切なドナーであることを決定することを含む方法。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】次の処置レジメン：（Ａ）プラセボ前処置／プラセボ１日１回；（Ｂ）プラセボ前処置／健康なヒトドナーの糞便に由来する精製芽胞集団（健康なヒト芽胞産物；ＨＨＳＰ）週１回；（Ｃ）バンコマイシン前処置／ＨＨＳＰ週１回；または（Ｄ）バンコマイシン前処置／ＨＨＳＰ１日１回のいずれかを投与された潰瘍性大腸炎患者における、初回処置後８週目の臨床的寛解（左のグラフ）及び内視鏡的改善（右のグラフ）の比較が示されている。前処置期間は６日間であり、処置期間は８週間であった。臨床的寛解（２以下の総修正メイヨー（ＴＭＭ）スコア及び１以下の内視鏡サブスコア）に入ったか、または内視鏡的改善（１以上の内視鏡スコアの低下）を示した、それぞれの群からの患者のパーセンテージがそれぞれの棒の上に示されている。
【図２Ａ】４つのアーム（Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）のそれぞれからの潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルで検出されたＨＨＳＰと関連する「高信頼性生着細菌」種の数の比較が示されている。生着した細菌の関連種の総数を、プラセボまたはＨＨＳＰのいずれかでの処置の開始後０、３、７、１０、１４、５６、及び８４日目に糞便サンプルにおいて定量化した。
【図２Ｂ】４つのアーム（Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）のそれぞれからの潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルで検出されたＨＨＳＰと関連する「高信頼性生着細菌」種の数の比較が示されている。生着細菌種を長期生着種（長期生着体）（Ｂ）または一過性生着種（一過性生着体）（Ｃ）のいずれかにさらに分けた。生着は、基線で（すなわち、前処置レジメン前に）存在する細菌集団と比べて決定された。高信頼性生着細菌は、医薬品（すなわち、ＨＨＳＰ）に存在し、個々の患者の処置前の基線サンプルには存在しないが、処置後の任意の時点で患者で観察された種を含む。これは、医薬品に固有の菌株として、及び基線での患者のマイクロバイオームにおいて同じ種の異なる菌株として存在する種の生着を含まないという点で、生着の保存的測定である。
【図２Ｃ】４つのアーム（Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）のそれぞれからの潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルで検出されたＨＨＳＰと関連する「高信頼性生着細菌」種の数の比較が示されている。生着細菌種を長期生着種（長期生着体）（Ｂ）または一過性生着種（一過性生着体）（Ｃ）のいずれかにさらに分けた。生着は、基線で（すなわち、前処置レジメン前に）存在する細菌集団と比べて決定された。高信頼性生着細菌は、医薬品（すなわち、ＨＨＳＰ）に存在し、個々の患者の処置前の基線サンプルには存在しないが、処置後の任意の時点で患者で観察された種を含む。これは、医薬品に固有の株として、及び基線で患者のマイクロバイオームにおいて同じ種の異なる菌株として存在する種の生着を含まないという点で、生着の保存的測定である。
【図３】ＨＨＳＰの初回投与後の様々な時点での、アームＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤからの潰瘍性大腸炎患者のマイクロバイオームの芽胞形成部分の変化の比較が示されている。基線組成からのマイクロバイオームの変化が、患者とそれらの一致する投与ロットとの間のバイナリＪａｃｃａｒｄ距離として示されている。バイナリＪａｃｃａｒｄは、患者のマイクロバイオームの芽胞形成成分とＨＨＳＰとの類似度を測定している。正の値は、ＨＨＳＰとの類似性が高いことを示している。水平線は、基線（定義によると距離＝０）での患者のマイクロバイオームの芽胞形成成分の組成を示している。
【図４】７−α−脱ヒドロキシル化二次胆汁酸の濃度と臨床成果との間の相関が示されている。初回処置後８週目に、すべての処置アームの潰瘍性大腸炎患者を寛解期にあるか、または非寛解期にあると分類した。次いで、７−α−脱ヒドロキシル化二次胆汁酸の濃度を測定した。
【図５】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＬＰＳにより刺激された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における、ＴＮＦ−α（Ａ）及びＩＬ−１０（Ｂ）の産生に対する二次胆汁酸のデオキシコール酸（ＤＣＡ）及びリトコール酸（ＬＣＡ）の作用が示されている。Ａ及びＢの両方において、示されている棒は、使用された胆汁酸の濃度（１２．５、２５、及び５０μＭ）に対応し、この際、濃度は左から右へと上昇している。
【図６】初回投与後８週目（すなわち、処置期間の終了時）のＨＨＳＰ投与後（すなわち、アームＢ、Ｃ、及びＤ）の寛解者（寛解）及び非寛解者（非寛解）の糞便サンプルにおける種々のトリプトファン代謝産物レベルの比較が示されている。Ａには、インドールレベルの比較が示されている。Ｂには、３−メチルインドールレベルの比較が示されている。Ｃには、３−メチルインドールレベルの比較も示されているが、患者サンプルをＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｒｏｍｉｉ及びＥｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍの存在に基づいて区別した：（ｉ）なし「（０）」、（ｉｉ）１種（すなわち、これらの２種のうちいずれか）「（１）」、または（ｉｉｉ）両方「（２）」。
【図７】上皮結腸オルガノイドにおいて、ＡｈＲ−媒介ｃｙｐ１ａ１発現を誘導する種々のトリプトファン代謝産物（Ａ）または細菌上清（Ｂ）の能力の比較が、β−アクチンと比べて示されている。Ａでは、代謝産物（３−インドール酢酸、３−メチルインドール、インドール、インドールアクリラート、３−インドール酪酸、及びインドールプロピオン酸、ＩＰＡ）を３つの異なる濃度（５０、１００、及び２００μＭ）で添加し、この際、濃度は右から左へと上昇している。未処理の上皮性オルガノイド（Ｕｎｔｄ）を陰性対照として使用した。Ｂでは、上清を種々の細菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ  １、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ  ２、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｔｏｍａｔｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐ．  ４  １  ３６）を含有する培養物から収集し、かつ２つの異なる濃度（５％及び２％最終濃度）で上皮性オルガノイドに与え、この際、左の棒が高い方の濃度に対応する。各上清中に存在するＳＣＦＡ及びトリプトファン代謝産物（図１７及び１８から）が示されている。ＩＰＡ：インドールプロピオン酸；ＩＡｃｒｙｌ：インドールアクリラート；３Ｍｉｎｄ：３−メチルインドール；Ｉ３Ｃａｒｂ：インドール−３−カルビノール；Ｃ３：プロピオナート；Ｃ４：ブチラート；Ｃ５：バレラート；Ｃ６：ヘキサノアート；ＢＣＦＡ：分枝鎖脂肪酸。
【図８】Ａには、上皮関門完全性アッセイの模式図が示されており、Ｂには、種々の濃度のＩＦＮ−γに暴露した後の上皮透過性の比較が示されている。
【図９】図８のＡに示されている上皮関門完全性アッセイにより測定されたとおり、ＩＦＮ−γの存在下で関門完全性を回復させる種々の細菌代謝産物（ブチラート、プロピオナート、及びＩＰＡ）（Ａ）及び種々の細菌種（Ｂ）の能力の比較が示されている。Ａでは、試験する代謝産物のそれぞれを４つの異なる濃度（右から左へ：０．６２５ｍＭ、１．２５ｍＭ、５ｍＭ、及び１０ｍＭ）でアッセイに添加した。未処理のサンプル（すなわち、代謝産物なし、ＩＦＮ−γなし）を陰性対照として使用した。５ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γのみ（代謝産物なし）で処理したサンプルを陽性対照として使用した。水平の点線は、陰性対照の透過性を表している。点線より下の透過性の値は関門保護を示している一方で、上の値はＩＮＦ−γのみ（細菌なし）により引き起こされるものと比較して追加の関門損傷を表している。Ｂでは、試験した種々の細菌種の培養上清は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．  Ｄ２１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ．、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｈａｒｅｉ（１５％最終上清濃度）を含んだ。未処理のサンプル（すなわち、細菌なし、ＩＦＮ−γなし）を使用して、ＩＦＮ−γ駆動の関門欠陥が存在しない場合の関門透過性を測定した。複数の機構を介して上皮関門接合部の完全性を高めることが公知であるので、ブチラート（５ｍＭ）を陽性対照として添加した。これらのアッセイ条件下で、５ｍＭブチラートの添加が透過性を５０％低下させることは公知であった。
【図１０】養子Ｔ細胞移植動物モデルにおける潰瘍性大腸炎に対する芽胞形成菌の作用を評価するための処置スケジュールが示されている。
【図１１】（ｉ）抗生物質のみ（ＡＢＸ）、（ｉｉ）ＨＨＳＰ、または（ｉｉｉ）ＤＥ１（無菌発酵により得られた１４種の芽胞形成ヒト共生種の組成物）での処置後の潰瘍性大腸炎動物モデルにおける総病理スコアの比較が示されている。ナイーブ動物及び未処置の疾患動物（疾患）を、それぞれ陰性対照及び陽性対照として使用した。すべての比較をＡＢＸアームに対して行った。「＊＊」は、抗生物質のみの対照と比較した＜０．０１のｐ値を示している。「＊＊＊」は、抗生物質のみの対照と比較した＜０．００１のｐ値を示している。
【図１２Ａ】（ｉ）抗生物質のみ（ＡＢＸ）、（ｉｉ）ＨＨＳＰまたは（ｉｉｉ）ＤＥ１のいずれかでの処置後の潰瘍性大腸炎動物モデルにおける結腸の粘膜固有層からの種々の遺伝子のｑＰＣＲにより測定されたｍＲＮＡ発現レベルの比較が示されている。ナイーブ動物、未処置疾患動物（疾患）及びＡＢＸのみ動物を対照として使用した。Ｉｌ１ｂ及びＴＮＦａの炎症誘発性遺伝子の発現レベルが示されている。種々の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルが、ＧＡＰＤＨ発現と比べて示されている。統計学的比較は、ＡＢＸのみ動物との比較である。
【図１２Ｂ】（ｉ）抗生物質のみ（ＡＢＸ）、（ｉｉ）ＨＨＳＰまたは（ｉｉｉ）ＤＥ１のいずれかでの処置後の潰瘍性大腸炎動物モデルにおける結腸の粘膜固有層からの種々の遺伝子のｑＰＣＲにより測定されたｍＲＮＡ発現レベルの比較が示されている。ナイーブ動物、未処置疾患動物（疾患）及びＡＢＸのみ動物を対照として使用した。ＴＮＦａの炎症誘発性遺伝子の発現レベルが示されている。種々の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルが、ＧＡＰＤＨ発現と比べて示されている。統計学的比較は、ＡＢＸのみ動物との比較である。
【図１２Ｃ】（ｉ）抗生物質のみ（ＡＢＸ）、（ｉｉ）ＨＨＳＰまたは（ｉｉｉ）ＤＥ１のいずれかでの処置後の潰瘍性大腸炎動物モデルにおける結腸の粘膜固有層からの種々の遺伝子のｑＰＣＲにより測定されたｍＲＮＡ発現レベルの比較が示されている。ナイーブ動物、未処置疾患動物（疾患）及びＡＢＸのみ動物を対照として使用した。上皮密着結合タンパク質分子であるＴｊｐ１の発現レベルが示されている。種々の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルが、ＧＡＰＤＨ発現と比べて示されている。統計学的比較は、ＡＢＸのみ動物との比較である。
【図１２Ｄ】（ｉ）抗生物質のみ（ＡＢＸ）、（ｉｉ）ＨＨＳＰまたは（ｉｉｉ）ＤＥ１のいずれかでの処置後の潰瘍性大腸炎動物モデルにおける結腸の粘膜固有層からの種々の遺伝子のｑＰＣＲにより測定されたｍＲＮＡ発現レベルの比較が示されている。ナイーブ動物、未処置疾患動物（疾患）及びＡＢＸのみ動物を対照として使用した。上皮密着結合タンパク質分子であるＴｊｐ２の発現レベルが示されている。種々の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルが、ＧＡＰＤＨ発現と比べて示されている。統計学的比較は、ＡＢＸのみ動物との比較である。
【図１２Ｅ】（ｉ）抗生物質のみ（ＡＢＸ）、（ｉｉ）ＨＨＳＰまたは（ｉｉｉ）ＤＥ１のいずれかでの処置後の潰瘍性大腸炎動物モデルにおける結腸の粘膜固有層からの種々の遺伝子のｑＰＣＲにより測定されたｍＲＮＡ発現レベルの比較が示されている。ナイーブ動物、未処置疾患動物（疾患）及びＡＢＸのみ動物を対照として使用した。上皮密着結合タンパク質分子であるＯｃｌｎの発現レベルが示されている。種々の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルが、ＧＡＰＤＨ発現と比べて示されている。統計学的比較は、ＡＢＸのみ動物との比較である。
【図１３−１】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−２】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−３】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−４】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−５】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−６】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−７】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−８】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−９】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１３−１０】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害する種々の菌株の能力を示す表が示されている。試験する菌株を０．５％最終濃度の７種の異なる栄養源（グルコース、フコース、スクロース、ペクチン、ｆｏｓ／イヌリン、デンプン、またはムチン）のうちの１種を補充されたＰＹ培地中で増殖させた。ＨＤＡＣ阻害活性は、培地のみの対照と比較した分数として示されている（ＨＤＡＣｉ＝１−（ＨＤＡＣサンプル／ＨＤＡＣ培地対照）。菌株がいずれかの栄養素において少なくとも０．２５、またはフコースにおいて０．１８のＨＤＡＣｉ活性を示した場合に、ＨＤＡＣｉ活性を有すると判断し、「１」と表す。カットオフを超えない菌株は「０」で示される。種々の菌株を、栄養源全体のＨＤＡＣ阻害活性のパターンに基づいて７つの異なるクラスター（０から６）に分類する（右端の列）。
【図１４】ＴＮＦ−αでの刺激後のＨＴ２９上皮細胞（ＩＥＣ）によるＩＬ−８分泌を阻害する種々の細菌代謝産物（Ａ）または健康なヒト芽胞調製物（ＨＨＳＰ）の上清（Ｂ）の能力が示されている。Ａでは、ブチラート（左の一連の棒）、プロピオナート（中央の一連の棒）、及びアセタート（右の一連の棒）のＳＣＦＡが、ＴＮＦ−αのみ対照と比較してのＩＬ−８阻害パーセントとして示されるＩＥＣに対する用量依存的抗炎症作用を示している。Ｂでは、ＴＮＦ−α処理後にＩＥＣにより産生されるＩＬ−８タンパク質のレベルの低下として示される、ＨＨＳＰ培養物の上清の用量依存的抗炎症作用が示されている。ＴＮＦ−αで刺激されなかったか、またはＴＮＦ−αのみで刺激されたＩＥＣを対照として使用した（それぞれ陰性及び陽性対照）。
【図１５】種々の細菌種からの上清を使用しての、ＩＥＣにおけるＨＤＡＣ阻害（ｘ軸）と抗炎症作用との間の関係（ＴＮＦ−α刺激後のＩＬ−８産生の相対的減少により測定されるとおり）が示されている。各円は、図１３に示されているとおりの菌株／栄養素の組み合わせからの別個の上清を表している。正のｙ軸値は抗炎症活性を示している。負のｙ軸値は、ＴＮＦ−αのみ対照よりも高いＩＬ−８産生を示している。Ａは、ＨＤＡＣ阻害と抗炎症活性との間の一般的な正の相関（破線）を示しているが、一部の上清は、ＨＤＡＣにより予測されたよりも有意に低い抗炎症活性を有した。Ｂでは、データポイントが別個のアッセイにおける炎症誘発活性で分けられている（ＴＮＦ−α刺激の非存在下でのＩＬ−８分泌の増加）。これらの上清では、ＨＤＡＣ阻害は、ＩＥＣにおける抗炎症活性に変換されなかった。
【図１６】種々の細菌種からの上清を使用しての、ＨＥＫ−２９３  Ｗｎｔ−ＳＴＦにおけるＨＤＡＣ阻害（ｘ軸）とＷｎｔ活性化（ｙ軸）との間の関係（細菌上清刺激後のルシフェラーゼ活性で測定されるとおり）が示されている。各円は、図１３に示されているとおりの菌株／栄養素の組み合わせからの別個の上清を表している。
【図１７】単一のＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ種の複数の菌株の表現型スクリーニング結果が示されている。各行は固有の菌株に対応し、各列はｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング表現型に対応する。暗い陰影部は、その菌株が特定の表現型について陽性であることを示し；明るい陰影部は、菌株がその表現型について弱陽性であることを示し；白色部は、その菌株が陰性であることを示している。種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング表現型には、胆汁酸活性（胆汁酸塩ヒドロラーゼ（ＢＳＨ）、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤＨ）、７α−デヒドロキシラーゼ）及び炎症誘発作用（個々の株からの培養上清に暴露した場合のＩＥＣによるＩＬ−８の産生により測定されるとおり）が含まれる。
【図１８−１】細菌種ならびにそれぞれの種により産生される短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、及び分枝鎖脂肪酸（ＢＣＦＡ）を列挙した表が示されている。「＜ＬＯＤ」は、脂肪酸の濃度が検出限界未満であることを示している。それぞれの脂肪酸での検出限界は、「検出限界（ＬＯＤ）」と表示されている行に示されている。測定されたＳＣＦＡには、酢酸、プロパン酸、ブタン酸が含まれた。測定されたＭＣＦＡには、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸が含まれた。測定されたＢＣＦＡには、２−メチル−プロパン酸、３−メチル−ブタン酸、及び４−メチル−ペンタン酸が含まれた。
【図１８−２】細菌種ならびにそれぞれの種により産生される短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、及び分枝鎖脂肪酸（ＢＣＦＡ）を列挙した表が示されている。「＜ＬＯＤ」は、脂肪酸の濃度が検出限界未満であることを示している。それぞれの脂肪酸での検出限界は、「検出限界（ＬＯＤ）」と表示されている行に示されている。測定されたＳＣＦＡには、酢酸、プロパン酸、ブタン酸が含まれた。測定されたＭＣＦＡには、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸が含まれた。測定されたＢＣＦＡには、２−メチル−プロパン酸、３−メチル−ブタン酸、及び４−メチル−ペンタン酸が含まれた。
【図１８−３】細菌種ならびにそれぞれの種により産生される短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、及び分枝鎖脂肪酸（ＢＣＦＡ）を列挙した表が示されている。「＜ＬＯＤ」は、脂肪酸の濃度が検出限界未満であることを示している。それぞれの脂肪酸での検出限界は、「検出限界（ＬＯＤ）」と表示されている行に示されている。測定されたＳＣＦＡには、酢酸、プロパン酸、ブタン酸が含まれた。測定されたＭＣＦＡには、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸が含まれた。測定されたＢＣＦＡには、２−メチル−プロパン酸、３−メチル−ブタン酸、及び４−メチル−ペンタン酸が含まれた。
【図１９−１】細菌種及びその種により産生されるトリプトファン代謝産物を列挙している表が示されている。「＜ＬＯＤ」は、脂肪酸の濃度が検出限界未満であることを示している。それぞれの脂肪酸での検出限界は、「検出限界（ＬＯＤ）」と表示されている行に示されている。測定されたトリプトファン代謝産物には、インドール、３−メチルインドール、インドール−３−プロパン酸、インドール−３−酪酸、３−インドールアクリル酸、トリプタミン、インドール−３−酢酸、３−インドール−グリコキシル酸、２−ピコリン酸、及び５−ヒドロキシトリプタミンが含まれた。
【図１９−２】細菌種及びその種により産生されるトリプトファン代謝産物を列挙している表が示されている。「＜ＬＯＤ」は、脂肪酸の濃度が検出限界未満であることを示している。それぞれの脂肪酸での検出限界は、「検出限界（ＬＯＤ）」と表示されている行に示されている。測定されたトリプトファン代謝産物には、インドール、３−メチルインドール、インドール−３−プロパン酸、インドール−３−酪酸、３−インドールアクリル酸、トリプタミン、インドール−３−酢酸、３−インドール−グリコキシル酸、２−ピコリン酸、及び５−ヒドロキシトリプタミンが含まれた。
【図１９−３】細菌種及びその種により産生されるトリプトファン代謝産物を列挙している表が示されている。「＜ＬＯＤ」は、脂肪酸の濃度が検出限界未満であることを示している。それぞれの脂肪酸での検出限界は、「検出限界（ＬＯＤ）」と表示されている行に示されている。測定されたトリプトファン代謝産物には、インドール、３−メチルインドール、インドール−３−プロパン酸、インドール−３−酪酸、３−インドールアクリル酸、トリプタミン、インドール−３−酢酸、３−インドール−グリコキシル酸、２−ピコリン酸、及び５−ヒドロキシトリプタミンが含まれた。
【図２０Ａ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｉ）生物体量。
【図２０Ｂ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｉｉ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る能力。
【図２０Ｃ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｉｉｉ）ＴＮＦ−αでの刺激後のＨＴ２９上皮細胞（ＩＥＣ）によるＩＬ−８分泌を阻害し得る能力。
【図２０Ｄ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｉｖ）ＩＥＣによるＩＬ−８産生を誘導し得る能力。
【図２０Ｅ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｖ）上皮関門完全性アッセイにより測定されるとおり、ＩＦＮ−γの存在下で関門完全性を回復させ得る能力。
【図２０Ｆ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｖｉ）カタラーゼ活性を発現し得る能力。
【図２０Ｇ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｖｉｉ）ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）を活性化し得る能力。
【図２０Ｈ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｖｉｉｉ）ＴＬＲ５を活性化し得る能力。
【図２０Ｉ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｉｘ）ブチラートを産生し得る能力。
【図２０Ｊ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘ）プロピオナートを産生し得る能力。
【図２０Ｋ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｉ）バレラートを産生し得る能力。
【図２０Ｌ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｉ）ヘキサノアートを産生し得る能力。
【図２０Ｍ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｉｉ）インドールを産生し得る能力。
【図２０Ｎ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｖ）上皮結腸オルガノイドにおけるＣＸＣＬ１（潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者で発現される炎症誘発性サイトカイン）の転写を下方調節し得る能力。
【図２０Ｏ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｖ）上皮結腸オルガノイドにおけるＣＸＣＬ２（潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者で発現される炎症誘発性サイトカイン）の転写を下方調節し得る能力。
【図２０Ｐ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｖ）上皮結腸オルガノイドにおけるＣＸＣＬ３（潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者で発現される炎症誘発性サイトカイン）の転写を下方調節し得る能力。
【図２０Ｑ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｖ）上皮結腸オルガノイドにおけるＣＸＣＬ１１（潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者で発現される炎症誘発性サイトカイン）の転写を下方調節し得る能力。
【図２０Ｒ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｖ）ＣＤ４４遺伝子発現により決定されるとおり、Ｗｎｔシグナル伝達経路を活性化し得る能力。
【図２０Ｓ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｖ）ＬＲＰ６遺伝子発現により決定されるとおり、Ｗｎｔシグナル伝達経路を活性化し得る能力。
【図２０Ｔ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の８種のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ３（ＤＥ９８４６６２．１）；（３）ＤＥ４（ＤＥ００２１６５．１）；（４）ＤＥ５（ＤＥ４６４１６７．１）；（５）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（６）ＤＥ７（ＤＥ２４７０３０．１）；（７）ＤＥ８（ＤＥ３４９４４１．１）；及び（８）ＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）。次の機能的属性が示されている：（ｘｖ）ＨＥＫ−２９３  Ｗｎｔ−ＳＴＦレポーターアッセイにより決定されるとおり、Ｗｎｔシグナル伝達経路を活性化し得る能力。
【図２１Ａ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｉ）生物体量。
【図２１Ｂ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｉｉ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る能力。抗炎症性であるように設計されていないＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）を陰性対照として使用した。
【図２１Ｃ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｉｉｉ）ＴＮＦ−αでの刺激後のＨＴ２９上皮細胞（ＩＥＣ）によるＩＬ−８分泌を阻害し得る能力。抗炎症性であるように設計されていないＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）を陰性対照として使用した。
【図２１Ｄ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｉｖ）上皮関門完全性アッセイにより測定されるとおり、ＩＦＮ−γの存在下で関門完全性を回復させ得る能力。抗炎症性であるように設計されていないＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）を陰性対照として使用した。
【図２１Ｅ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｖ）ＩＥＣによるＩＬ−８産生を誘導し得る能力。抗炎症性であるように設計されていないＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）を陰性対照として使用した。
【図２１Ｆ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｖｉ）ＴＬＲ４を活性化し得る能力。
【図２１Ｇ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｖ）ＴＬＲ５を活性化し得る能力。
【図２１Ｈ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｖｉｉ）ブチラートを産生し得る能力。
【図２１Ｉ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｖｉｉｉ）プロピオナートを産生し得る能力。
【図２１Ｊ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｉｘ）バレラートを産生し得る能力。
【図２１Ｋ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｉｘ）ヘキサノアートを産生し得る能力。
【図２１Ｌ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｘ）インドールを産生し得る能力。
【図２１Ｍ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｘ）３−メチルインドールを産生し得る能力。
【図２１Ｎ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｘ）胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性（産生される一次胆汁酸の量により測定されるとおり）。
【図２１Ｏ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｘｉ）７α−デヒドロキシラーゼ活性（産生される種々の二次胆汁酸の量により測定されるとおり）。
【図２１Ｐ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｘｉ）α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性（産生される種々の二次胆汁酸の量により測定される場合）。
【図２１Ｑ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の本明細書に開示の１４種の追加のＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）；（２）ＤＥ６（ＤＥ５２２２９２．１）；（１）ＤＥ１０（ＤＥ６９８４７８．１）；（２）ＤＥ１１（ＤＥ５５９８４６．１）；（３）ＤＥ１２（ＤＥ４０５８１６．１）；（４）ＤＥ１３（ＤＥ０５６２８０．１）；（５）ＤＥ１４（ＤＥ３９０８７４．１）；（６）ＤＥ１５（ＤＥ２９９５６１．１）；（７）ＤＥ１６（ＤＥ５０４８７４．１）；（８）ＤＥ１７（ＤＥ６０８９５９．１）；（９）ＤＥ１８（ＤＥ１２４７０２．１）；（１０）ＤＥ１９（ＤＥ２１１７１４．１）；（１１）ＤＥ２０（ＤＥ３１３６６９．１）；（１２）ＤＥ２１（ＤＥ７６２７０８．１）；（１３）（１３）ＤＥ２２（ＤＥ７８７９５１．１）；及び（１４）ＤＥ２３（ＤＥ２９１１１４．１。比較を目的として、ＤＥ１とＤＥ６が含まれている。次の機能的属性が示されている：（ｘｉ）７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性（産生される種々の二次胆汁酸の量により測定される場合）。抗炎症性であるように設計されていないＤＥ９（ＤＥ８２１９５６．１）を陰性対照として使用した。
【図２２Ａ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：  （１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｉ）生物体量。
【図２２Ｂ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｉｉ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る能力。
【図２２Ｃ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｉｉｉ）抗炎症活性（ＴＮＦ−αでの刺激後のＨＴ２９上皮細胞（ＩＥＣ）によるＩＬ−８分泌を阻害し得る能力により測定されるとおり）。
【図２２Ｄ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｉｖ）炎症誘発活性（ＩＥＣによるＩＬ−８産生を誘導し得る能力により測定されるとおり）。
【図２２Ｅ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｖ）上皮関門完全性アッセイにより測定されるとおりのＩＦＮ−γの存在下で関門完全性を回復させ得る能力。
【図２２Ｆ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｖｉ）ブチラートを産生し得る能力。
【図２２Ｇ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｖｉｉ）バレラートを産生し得る能力。
【図２２Ｈ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｖｉｉｉ）ヘキサノアートを産生し得る能力。
【図２２Ｉ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｉｘ）インドールを産生し得る能力。
【図２２Ｊ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘ）３−メチルインドールを産生し得る能力。
【図２２Ｋ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘｉ）胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性（産生される一次胆汁酸の量により測定されるとおり）。
【図２２Ｌ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｉ）７α−デヒドロキシラーゼ活性（産生されるデオキシコール酸（ＤＣＡ）及びリトコール酸（ＬＣＡ）二次胆汁酸の量により測定されるとおり）。
【図２２Ｍ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｉｉ）α−ＨＳＤＨ活性（産生されるオキソ−二次胆汁酸の量により測定されるとおり）。
【図２２Ｎ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｖ）上皮結腸オルガノイドにおいてＣＸＣＬ１（炎症誘発性応答と関連するタンパク質）の転写を下方調節し得る能力。
【図２２Ｏ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘｖ）上皮結腸オルガノイドにおけるＡｈＲ−媒介Ｃｙｐ１ａ１発現を増加させ得る能力。
【図２２Ｐ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘｉｖ）上皮結腸オルガノイドにおいてＩＣＡＭ１（炎症誘発性応答と関連するタンパク質）の転写を下方調節し得る能力。
【図２２Ｑ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘｖｉ）ＴＬＲ４を活性化し得る能力。
【図２２Ｒ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養後の、本明細書に開示の１２種の異なるＤＥの様々な機能的属性の比較が示されている：（１）ＤＥ２４（ＤＥ０７０８７５．１）；（２）ＤＥ２６（ＤＥ３４３４８２．１）；（３）ＤＥ２５（ＤＥ６１６７８７．１）；（４）ＤＥ３０（ＤＥ０６８８５１．１）；（５）ＤＥ２８（ＤＥ０５５５４８．１）；（６）ＤＥ２７（ＤＥ０３３８４９．１）；（７）ＤＥ２９（ＤＥ８６５１０６．１）；（８）ＤＥ３２（ＤＥ７７９２４９．１）；（９）ＤＥ３３（ＤＥ４３３５９８．１）；（１０）ＤＥ３１（ＤＥ５０２１０５．１）；（１１）ＤＥ３４（ＤＥ２６６３８６．１）；及び（１２）ＤＥ３５（ＤＥ２７８４４２．１）。陰性対照として、ＤＥ９及びＤＥ３８（ＤＥ５３３１７５．１）を使用した。本明細書に記載のとおり、ＤＥ９及びＤＥ３８は、本明細書に開示の機能的特性（例えば、抗炎症活性）のうちの１つまたは複数を有さないように設計された細菌組成物である。次の機能的属性が示されている：（ｘｖｉｉ）  ＴＬＲ５を活性化し得る能力。
【図２３Ａ】本明細書に開示のＤＥとＦＭＴ（糞便細菌叢移植）及びＨＨＳＰ（芽胞調製組成物）との追加の特性（例えば、機能的特徴）の比較が示されている。ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）及びＤＥ２（ＤＥ９２４２２１．１）の両方が、ＦＭＴ及びＨＨＳＰと比較されている。次の特性が示されている：（ｉ）生物体量。
【図２３Ｂ】本明細書に開示のＤＥとＦＭＴ（糞便細菌叢移植）及びＨＨＳＰ（芽胞調製組成物）との追加の特性（例えば、機能的特徴）の比較が示されている。ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）及びＤＥ２（ＤＥ９２４２２１．１）の両方が、ＦＭＴ及びＨＨＳＰと比較されている。次の特性が示されている：（ｉｉ）ＨＤＡＣ活性の阻害。
【図２３Ｃ】本明細書に開示のＤＥとＦＭＴ（糞便細菌叢移植）及びＨＨＳＰ（芽胞調製組成物）との追加の特性（例えば、機能的特徴）の比較が示されている。ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）及びＤＥ２（ＤＥ９２４２２１．１）の両方が、ＦＭＴ及びＨＨＳＰと比較されている。次の特性が示されている：（ｉｉｉ）炎症誘発性活性。
【図２３Ｄ】本明細書に開示のＤＥとＦＭＴ（糞便細菌叢移植）及びＨＨＳＰ（芽胞調製組成物）との追加の特性（例えば、機能的特徴）の比較が示されている。ＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）及びＤＥ２（ＤＥ９２４２２１．１）の両方が、ＦＭＴ及びＨＨＳＰと比較されている。次の特性が示されている：（ｉｖ）抗炎症活性。
【図２３Ｅ】本明細書に開示のＤＥとＦＭＴ（糞便細菌叢移植）及びＨＨＳＰ（芽胞調製組成物）との追加の特性（例えば、機能的特徴）の比較が示されている。ＤＥ１がＨＨＳＰと比較されている。次の特性が示されている：（ｖ）バレラート産生。
【図２３Ｆ】本明細書に開示のＤＥとＦＭＴ（糞便細菌叢移植）及びＨＨＳＰ（芽胞調製組成物）との追加の特性（例えば、機能的特徴）の比較が示されている。ＤＥ１がＨＨＳＰと比較されている。次の特性が示されている：（ｖｉ）ヘキサノアート産生。
【図２３Ｇ】本明細書に開示のＤＥとＦＭＴ（糞便細菌叢移植）及びＨＨＳＰ（芽胞調製組成物）との追加の特性（例えば、機能的特徴）の比較が示されている。ＤＥ１がＨＨＳＰと比較されている。次の特性が示されている：（ｖｉｉ）インドール産生。
【図２３Ｈ】本明細書に開示のＤＥとＦＭＴ（糞便細菌叢移植）及びＨＨＳＰ（芽胞調製組成物）との追加の特性（例えば、機能的特徴）の比較が示されている。ＤＥ１がＨＨＳＰと比較されている。次の特性が示されている：（ｖｉｉｉ）３−メチルインドール（スカトール）産生。
【図２４】ｘ軸上に、ＨＭＰ２データベースにおいて、ＩＢＤを有さない対象と比較した、ＩＢＤを有する対象の結腸生検で観察された差次的遺伝子発現が示されており；ｙ軸上に、培地＋ＴＮＦαと比較して、培地のみに曝露した場合の結腸オルガノイドにおける差次的遺伝子発現が示されており；各ポイントは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで結腸オルガノイドで、及びヒト被験者の結腸生検で測定された遺伝子に対応する。各ポイントは、結腸オルガノイドを培養ＨＳＳＰ、健康なドナーからの芽胞調製物（２４Ａ、左）またはＤＥ１（ＤＥ２８６０３７．１）（Ｂ、右）からの上清に曝露した場合の遺伝子発現の変化に基づく。ＴＮＦαで処置した後にオルガノイドで差次的に発現した遺伝子のみが示されている（ｐ＜０．０５）。薄い陰影の点は、ＴＮＦα処理後のオルガノイドとＨＭＰ２の両方で差次的に発現し、細菌の上清で処理しても有意に変化しなかった遺伝子を表している。濃い陰影の点は、ＴＮＦα処理後のオルガノイドとＨＭＰ２の両方で差次的に発現し、細菌の上清処理に応答した遺伝子を表す（すなわち、それらの発現が、ＴＮＦで処理したオルガノイドで上昇し、上清処理で低下するか、またはそれらの発現が、ＴＮＦで処理されたオルガノイドで減少するが、上清処理では上昇する場合）。
【図２５】上皮結腸オルガノイドでのＴＮＦ−α−媒介性ＣＸＣＬ１（Ａ）、ＣＸＣＬ３（Ｂ）、及びＩＣＡＭ１（Ｃ）発現の転写を下方調節するそれらの能力におけるＤＥ１、ＦＭＴ、及びＨＨＳＰの比較が示されている。ＦＭＴでは、サンプルのうちの２つは健康なドナー（ＦＭＴ＃１及びＦＭＴ＃３）からのものであり、１つのサンプルは潰瘍性大腸炎の患者（ＦＭＴ＃２）からのものであった。「培地（＋）」（培地＋ＴＮＦ−α）及び「培地（−）」（培地のみ、ＴＮＦ−αなし）がそれぞれ陽性及び陰性対照として使用された。
【図２６】それぞれインドール及びブチラートを産生し得るそれらの能力における本明細書に開示の種々のＤＥと、ＦＭＴ及びＤＸＥ（ＨＨＳＰ）との比較が示されている。
【図２７】動物モデルでのＭＣ３８腫瘍の処置におけるＤＥ１及び抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの有効性が示されている。Ａには、処置スケジュールが示されている。すべての動物をＤＥ１組成物で処置した。一部の動物には追加的に、抗ＰＤ−１抗体を投与した一方で、対照動物にはアイソタイプ対照抗体を投与した。Ｂには、腫瘍接種後６日目から１７日目までの種々の処置群からの動物における腫瘍体積の比較が示されている。Ｃには、種々の処置群からの動物の腫瘍におけるＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージ（左のグラフ）及びＣＤ８Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ比（右のグラフ）の比較が示されている。
【図２８】動物モデルでのＭＣ３８腫瘍の処置におけるＤＥ２及び抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの有効性が示されている。全体的な処置スケジュールは図２７のＡと同じである。ＤＥ１の代わりに、動物をＤＥ２組成物で処置した。一部の動物には追加的に、抗ＰＤ−１抗体を投与した一方で、対照動物にはアイソタイプ対照抗体を投与した。Ａには、腫瘍接種後６日目から１７日目までの種々の処置群からの動物における腫瘍体積の比較が示されている。Ｂ及びＣには、種々の処置群からの動物の腫瘍における、それぞれＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージ及びＣＤ８  Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ比の比較が示されている。
【図２９Ａ】動物モデルでのＢＰ腫瘍の処置におけるＤＥ１及び抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの有効性が示されている。治療スケジュールが示されている。すべての動物をＤＥ１組成物で処置した。一部の動物には追加的に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与した一方で、対照動物にはアイソタイプ対照抗体を投与した。
【図２９Ｂ】動物モデルでのＢＰ腫瘍の処置におけるＤＥ１及び抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの有効性が示されている。腫瘍接種から１５日間にわたる、種々の処置群からの動物における腫瘍体積の比較が示されている。
【図２９Ｃ】動物モデルでのＢＰ腫瘍の処置におけるＤＥ１及び抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの有効性が示されている。種々の処置群からの動物の腫瘍におけるＣＤ８Ｔ細胞のパーセンテージの比較が示されている。
【図２９Ｄ】動物モデルでのＢＰ腫瘍の処置におけるＤＥ１及び抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの有効性が示されている。種々の処置療群からの動物の腫瘍におけるＣＤ８Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ比の比較が示されている。
【図２９Ｅ】動物モデルでのＢＰ腫瘍の処置におけるＤＥ１及び抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの有効性が示されている。種々の処置療群からの動物の腫瘍におけるＣＤ４Ｔ細胞のパーセンテージの比較が示されている。
【図３０−１】設計された組成物ＤＥ１〜ＤＥ９に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３０−２】設計された組成物ＤＥ１〜ＤＥ９に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３０−３】設計された組成物ＤＥ１〜ＤＥ９に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３０−４】設計された組成物ＤＥ１〜ＤＥ９に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３０−５】設計された組成物ＤＥ１〜ＤＥ９に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３１−１】設計された組成物ＤＥ１０〜ＤＥ２３に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３１−２】設計された組成物ＤＥ１０〜ＤＥ２３に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３１−３】設計された組成物ＤＥ１０〜ＤＥ２３に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３１−４】設計された組成物ＤＥ１０〜ＤＥ２３に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３２−１】設計された組成物ＤＥ２４〜ＤＥ３８に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３２−２】設計された組成物ＤＥ２４〜ＤＥ３８に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３２−３】設計された組成物ＤＥ２４〜ＤＥ３８に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３２−４】設計された組成物ＤＥ２４〜ＤＥ３８に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【図３２−５】設計された組成物ＤＥ２４〜ＤＥ３８に含まれる細菌種を同定する表が示されている。細菌種の１６Ｓ配列の配列番号も示されている。「０」は、細菌種が含まれていないことを示し；「１」は、細菌種が所与の組成で含まれていることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
本出願人は、特定の種の共生菌を含む細菌組成物が特定の機能的特徴（例えば、本明細書に開示のもの）を示し、そのような組成物を使用すると、広範な疾患及び障害、例えば、腸内マイクロバイオームの腸内菌共生バランス失調と関連する疾患及び障害を処置及び／または予防することができることを発見した。したがって、本出願人は、本明細書に開示の細菌組成物を設計するために組み合わせることができる共生菌の種を同定した。細菌種及び目的の機能的特徴の詳細な開示を、本開示において提供する。
【００９９】
Ｉ．  細菌（マイクロバイオーム）組成物
特定の機能的特徴（例えば、本明細書に記載のもの）と関連することが発見された細菌を使用すると、広範な疾患及び障害、例えば、腸内マイクロバイオームの腸内菌共生バランス失調と関連する疾患及び障害を処置及び／または予防するための治療用組成物（例えば、細菌組成物）を設計することができる。そのような組成物は、健康なヒト糞便に直接由来する物質を含むことができる。ヒト糞便に直接由来する物質を含む組成物は、場合によっては、組成物中に存在する唯一の種類の細菌として、ヒト糞便に由来する芽胞形成菌（ＳＦＢ）を含有し得る。他の実施形態では、そのような組成物は、組成物中に存在する唯一の種類の細菌として芽胞を含むことができる（健康なヒト芽胞生成物；ＨＨＳＰ）。総じて、ＳＦＢ及びＨＨＳＰは本明細書では「芽胞組成物」と称される。
【０１００】
場合によっては、疾患または障害（例えば、炎症性疾患）の改善と関連する１種または複数の細菌を組み合わせて、本明細書に開示の設計された組成物（ＤＥ）を生成することができる。ある特定の実施形態では、目的の特定の機能的特徴（例えば、本明細書に記載されるもの）と関連する１種または複数の細菌を、本明細書に開示の細菌組成物において組み合わせることができる。本明細書に開示の異なる細菌種を組み合わせることにより、本明細書に開示の設計された組成物は、種々の生物学的経路を標的とすることができる。いずれの理論にも束縛されることなく、そのような能力は、本明細書に開示の設計された組成物が、広範な疾患及び障害、例えば、腸内マイクロバイオームの腸内菌共生バランス失調と関連する疾患及び障害の処置に有用であることを可能にする。設計された組成物中の種は、芽胞形成体（場合によっては芽胞形態）、非芽胞形成体、またはそれらの組み合わせであり得る。総じて、芽胞組成物及び設計された組成物は、本明細書では「マイクロバイオーム組成物」と称される。したがって、本出願人は、同定された特徴の組み合わせに基づいて、有効なマイクロバイオーム組成物を製造及び／または設計することができることを発見した。
【０１０１】
したがって、本明細書では、胃腸マイクロバイオームの腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害、例えば、潰瘍性大腸炎の１つまたは複数の徴候または症状を処置及び／または予防するために有用な細菌及び細菌の組み合わせを提供する。一般に、そのような組成物は、本明細書に開示の目的の機能的特徴の１つまたは複数を示すものとして本明細書に記載の細菌の１種または複数を含む（例えば、ＵＣにおける寛解と関連する、またはＵＣにおける寛解と関連する１つまたは複数の特徴を有する）。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、対象のマイクロバイオーム（例えば、胃腸マイクロバイオーム）中の細菌の量、レベル、同一性、存在、及び／または比率を、腸管マイクロバイオームの腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎などのＩＢＤ）の１つまたは複数の徴候または症状を処置する、予防する、遅延させる、または寛解するように操作する。
【０１０３】
「微生物生着」または「生着」という用語は、処置前には処置対象において存在しないか、または検出不可能である標的ニッチにおける治療用微生物組成物、例えば、細菌組成物を含むＯＴＵ（細菌種または菌株）の樹立を指す。生着生態を構成する微生物は、治療用微生物組成物中に存在し、対象の微生物生態の構成成分として樹立される。生着ＯＴＵは、治療用微生物組成物での処置後に対象に定植する微生物生態において、一時的な期間にわたって樹立され得るか、または長期的な安定性を実証し得る。いずれの理論にも拘束されることなく、医薬品（すなわち、本明細書に開示の細菌組成物）は、医薬品種の生着、患者に存在する非製品の共生微生物の増殖に有利な生態条件の促進（増強）のいずれか、または両方により、腸内菌共生バランス失調の生態から健康な状態で代表的な生態への移行を触媒し得る。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、生着は、次の結果のうちの１つまたは複数により示される：（ｉ）株レベルでの生着、（ｉｉ）種レベルでの集団生着、（ｉｉｉ）種レベルでの対象生着、及び（ｉｖ）推定上の生着。「株レベルでの生着」は、医薬品組成物に独特の単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）頻度を使用して、処置対象で検出された種の菌株が、処置前に対象で検出された種の菌株と比較して、組成物中の菌株と有意に類似しているかどうかを決定するために使用するアッセイを使用して決定される。菌株レベルの生着は、対象ごとに、かつ種ごとに測定される。「種レベルでの集団生着」は、フィッシャーの正確確率検定で測定されるとおり、任意の処置後時点で、非処置対象と比べた処置対象における種の出現率（ｐ≦０．０５）の有意な上昇を指し、その際、その種が処置前に処置対象で検出されなかったが、組成物で検出されたことを必要とする。種レベルでの集団生着は集団レベルでの尺度であり、プラセボと比較して特定のレジメンで処置された集団全体で有意な（ｐ≦０．０５）差を必要とする。「種レベルでの対象生着」は、その対象において処置前に上記種が検出されなかった場合に、処置後の対象におけるＨＨＳＰに存在する種の検出を指す。「推定生着」は、フィッシャーの正確確率検定で測定されるとおり、任意の処置後の時点での、処置を受けていない対象と比べての処置を受けた対象における種の出現率の有意な増加（ｐ≦０．０５）を指す。推定生着はさらに、種が医薬品組成物中で検出され、処置前に処置対象に存在してもしなくてもよいことを必要とする。「推定生着」は、集団レベルの統計値である。推定生着を、生着の菌株レベルでの測定基準を使用してさらに評価することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、生着という用語を、長期生着及び一過性生着にさらに区別することができる。「長期生着」は、処置後に対象の胃腸管に永続的に存在し得る本明細書に開示の細菌種または菌株の能力を指す。そのような種または菌株は、本明細書において「長期生着体」（ＬＴＥ）と記載される。いくつかの実施形態では、長期生着体は、本明細書に開示の細菌組成物の投与の開始後、約４週間、約８週間、約１２週間またはそれ以上にわたって対象（例えば、胃腸管内）に存在し続ける。「一過性生着」は、処置後に対象の胃腸管に存在し得るが、限られた期間にわたって対象の糞便サンプルで検出されるにすぎない細菌種または菌株（例えば、本明細書に開示のもの）の能力を指す。いくつかの実施形態では、細菌または細菌の組み合わせが対象の糞便サンプルにおいて検出される場合、それらの細菌または細菌の組み合わせは、胃腸管内に存在したままであると一般に考えられる。そのような種または菌株は、本明細書では「一過性生着体」（ＴＥ）と記載される。いくつかの実施形態では、一過性生着体は、投薬（すなわち、本明細書に開示の細菌組成物の投与）の開始から約１週間、約２週間、または約４週間後には対象にもはや存在しない（例えば、対象の糞便サンプルにおいてもはや検出されない）。ＬＴＥ及びＴＥの非限定的な例を表５に示す。
【０１０６】
本明細書で提供されるマイクロバイオーム組成物（例えば、設計された組成物）の重要な特徴は、マイクロバイオーム組成物中の細菌のうちの１種または複数の種またはＯＴＵが、その組成物で処置された対象、例えば、処置される疾患の少なくとも１つの兆候または症状の改善により、その処置に応答する対象で生着することである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のマイクロバイオーム組成物は、長期生着体である細菌のうちの１種または複数の種またはＯＴＵを含む。他の実施形態では、マイクロバイオーム組成物は、一過性生着体である細菌のうちの１種または複数の種またはＯＴＵを含む。ある特定の実施形態では、マイクロバイオーム組成物は、長期生着体及び一過性生着体の両方を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはそれ以上の長期生着体を含む。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはそれ以上の一過性の生着体を含む。さらなる実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物は、３種以上の一過性生着体及び／または７種以上の長期生着体を含む。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「増強」とは、（ｉ）投与された治療用微生物組成物には（公知及び／または既定のゲノムまたは微生物学的技法の使用により決定されるとおり）存在しないかまたは検出できない、（ｉｉ）マイクロバイオーム組成物での処置後と比較して、マイクロバイオーム組成物での処置前に宿主ニッチ（例として、胃腸管（ＧＩ管）、皮膚、前鼻孔、または膣）には存在しない、検出できない、または低頻度で存在する、ならびに（ｉｉｉ）マイクロバイオーム組成物の投与後に宿主（対象）において見い出されるか、または低頻度で存在した場合には、処置後に有意に、例えば、２倍、５倍、１×１０２、１×１０３、１×１０４、１×１０５、１×１０６、１×１０７倍、または１×１０８倍を超える倍数で増加する、微生物集団、または選択された種もしくはＯＴＵの樹立または有意な増加を指す。増強される集団を構成する微生物は、食物及び環境などの外性供給源に由来し得るか、またはそれらが低頻度で存在する宿主内のマイクロニッチから増殖し得る。本発明のいくつかの態様では、本明細書で提供するとおりのマイクロバイオーム組成物での処置後に、細菌のうちの１つまたは複数の種またはＯＴＵが、処置対象、例えば、処置される疾患の少なくとも１つの兆候または症状の改善により、その処置に応答する対象において増強される。
【０１０８】
いずれの理論にも拘束されることなく、治療用マイクロバイオーム組成物の投与は、特定の共生微生物の増殖に有利な条件を促進する標的ニッチ、例えば、ＧＩ管における移行を誘導し得、すなわち、それらが増強される。治療用マイクロバイオーム組成物での処置が存在しない場合、宿主はこれらの微生物に曝露される、またはそれらを保持することはあっても、持続的な増殖及びこれらの微生物と関連するポジティブな健康作用が観察されることはないか、またはマイクロバイオーム組成物で処置された集団においてよりも低い頻度で観察される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、哺乳動物ドナー対象（例えば、健康なヒト）から得られた生体物質（例えば、糞便または小腸及び大腸の様々なセグメントから単離された物質などの糞便物質）から精製された細菌集団を含む。いくつかの実施形態では、生体物質（例えば、糞便物質）を、複数のドナー（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、７５０、１０００、または１０００を超えるドナー）から得、その物質を、所望の細菌の精製前または精製後に貯留される。他の実施形態では、生体物質（サンプル）を単一のドナー対象から複数回得て、単一のドナーからの２つ以上のサンプル、例えば、単一のドナーからの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３２、３５、４０、４５、４８、５０、１００のサンプルを貯留することができる。そのような調製物を作製する方法は、クロロホルム、アセトン、エタノールなどでの糞便の処理を含み、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１４７４５及び米国特許第９，０１１，８３４号を参照されたい。
【０１１０】
実施形態では、糞便に由来するマイクロバイオーム組成物から、残留生息環境産物を除去する。「残留生息環境産物」とは、細菌叢を除く、ヒトまたは動物の内部またはその上にある細菌叢の生息環境に由来する物質を指す。個体の細菌叢は、例えば、胃腸管の糞便中、皮膚自体の上、唾液、気道の粘液、または泌尿生殖器の分泌物中にあり、これらはすべて、微生物群集と関連する生体及び他の物質を含む。「残留生息環境産物を実質的に含まない」とは、細菌組成物が、ヒトまたは動物対象上またはその内部の微生物環境と関連する生体物質を減量した量で含むか、または微生物群集と関連するいずれの汚染体物質も約１００％含まない、約９９％含まない、約９８％含まない、約９７％含まない、約９６％含まない、もしくは約９５％含まないか、または汚染物質が検出レベルを下回ることを意味する。残留生息環境産物には、非生物的物質（未消化の食品を含む）が含まれる場合もあれば、不要な微生物が含まれる場合もある。残留生息環境産物を実質的に含まないということは、細菌組成物がヒトまたは動物からの検出可能な細胞を含まず、微生物細胞のみが検出可能であることも意味し得る。いくつかの実施形態では、残留生息環境産物を実質的に含まないということは、細菌組成物が検出可能なウイルス（細菌ウイルス（すなわち、ファージ）を含む）、真菌、マイコプラズマ汚染物質を含まないことを意味し得る。他の実施形態では、それは、微生物細胞と比較して、細菌組成物中の生細胞の約１×１０−２％、約１×１０−３％、約１×１０−４％、約１×１０−５％、約１×１０−６％、約１×１０−７％、約１×１０−８％が人または動物であることを意味する。残留生息環境産物の存在の減少を達成するための複数の方法が存在するが、どれも限定的ではない。したがって、汚染は、連続した単一コロニーからの複製（例えば、限定ではないが、２つ）のストリークが単一コロニー形態のみを示すまで、固体培地上で単一コロニーをストリークする複数のステップを通じて所望の成分を単離することにより減らすことができる。別法では、汚染の低減は、複数回の１０倍連続希釈などによる、単一の所望の細胞への複数ラウンドの連続希釈（例えば、約１０−８または約１０−９の希釈）により達成することができる。これはさらに、複数の単離されたコロニーが同様の細胞形状及びグラム染色挙動を有することを示すことにより確認することができる。残留生息環境産物の適切な減少を確認するための他の方法には、遺伝子分析（例えば、ＰＣＲ、ＤＮＡ配列決定）、血清学及び抗原分析、酵素及び代謝分析、ならびに所望の成分を汚染物質から区別する試薬を用いるフローサイトメトリーなどの機器を使用する方法が含まれる。
【０１１１】
ＨＨＳＰ組成物
一般に、本明細書に開示のＨＨＳＰ組成物において、細菌物質は、生きている成分として生存可能な細菌芽胞から実質的に構成される。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「芽胞」または「内生芽胞」という用語は、休眠、非栄養、及び非生殖段階にある実体、特に細菌実体を指す。芽胞は一般に、放射線、乾燥、酵素処理、温度変化、栄養欠乏、酸素、及び化学殺菌剤などの環境ストレスに耐性がある。いくつかの実施形態では、芽胞または芽胞集団は、５０％エタノールに耐性がある。
【０１１３】
「芽胞集団」は、組成物中に存在する複数の芽胞を指す。本明細書で使用される同義語には、芽胞組成物、芽胞調製物、エタノール処理芽胞画分、及び芽胞生態系が含まれる。芽胞集団は、サンプル中の芽胞の純度、効力、及び／または濃度を高めるために、例えばエタノールもしくは熱処理、または密度勾配分離、または本明細書に記載の方法の任意の組み合わせを介して、糞便提供物から精製することができる。別法では、芽胞集団を、単離された芽胞形成種もしくは芽胞形成ＯＴＵから、または栄養形態もしくは芽胞形態のいずれかにあるそのような種の混合物から出発する培養方法によって得ることができる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、芽胞調製物は芽胞形成種を含み、その際、残留非芽胞形成種は、エタノール、界面活性剤、熱、超音波処理などを含む化学的または物理的処理により不活化されているか；または非芽胞形成種は、密度勾配、遠心分離、濾過、及び／またはクロマトグラフィーを含む様々な分離ステップにより芽胞調製物から除去されているか；または不活化と分離の方法を組み合わせて芽胞調製物を構成している。また別の実施形態では、芽胞調製物は、生存可能な非芽胞形成体または栄養形態の芽胞形成体よりも濃縮された芽胞形成種を含む。この実施形態では、芽胞は、すべての栄養形態の細菌と比較して、約２倍、約５倍、約１０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍、約１０，０００倍、または約１０，０００倍を超えて濃縮される。また別の実施形態では、芽胞調製物中の芽胞は、最終組成物が芽胞形成種に由来する芽胞及び栄養細菌を含むように、処理及び調製中に部分的に発芽する。
【０１１５】
「発芽物質」という用語は、宿主生物及び／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて直接的または間接的に、休眠芽胞形態の細菌、または芽胞形態の細菌群の栄養成長を誘導することができる物質または組成物または物理化学的プロセスを指す。
【０１１６】
「芽胞形成誘導剤」という用語は、宿主生物及び／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて直接的または間接的に、細菌の芽胞形成を誘導することができる物質または物理化学的プロセスを指す。
【０１１７】
「細菌芽胞の産生を増加させる」という用語は、活性または芽胞形成誘導剤を含む。この文脈での「産生」は、栄養細菌細胞の芽胞への変換、そのような変換率の増強、さらには芽胞の形態での細菌の発芽の減少、ｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏでの芽胞減衰率の低下、または芽胞の総生産量の増加（例えば、糞便物質の体積生産量の増加を介して）を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ＨＨＳＰの調製は、サンプルをエタノールに、例えば、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％で懸濁させることを含む。場合によっては、ＨＨＳＰの調製は、サンプルをエタノール約３０から約１００％、エタノール約４０から約８０％、エタノール約５０から約８０％、エタノール約３０％、エタノール約４０％、エタノール約５０％、エタノール約５５％、エタノール約６０％、エタノール約６５％、エタノール約７０％、エタノール約７５％、エタノール約８０％、エタノール約８５％、エタノール約９０％、エタノール約９５％、または約１００％に懸濁させることを含む。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、「精製する」、「精製された」及び「精製すること」という用語は、１つまたは複数の精製プロセス、例えば、所望の細菌及び／または細菌芽胞の選択もしくは濃縮を受けたか、または別法で本明細書に記載のとおりの残留生息環境産物の除去または減少を受けた所望の細菌または細菌芽胞の集団の状態（例えば、複数の既知または未知の量及び／または濃度）を指す。いくつかの実施形態では、精製集団は、検出可能な望ましくない活性を有しないか、または別法で、望ましくない活性のレベルまたは量は、許容可能なレベルまたは量以下である。他の実施形態では、精製集団は、所望の細菌または細菌芽胞、例えば、全般的に、または選択された種の量及び／または濃度を、許容される量及び／または濃度以上で有する。他の実施形態では、所望対不所望活性の比率（例えば、栄養細菌と比較した芽胞）は、約２倍、約５倍、約１０倍、約３０倍、約１００倍、約３００倍、約１×１０４、約１×１０５、約１×１０６、約１×１０７、約１×１０８、または約１×１０８を超えて変化する。他の実施形態では、精製細菌芽胞集団は、集団が得られる出発物質（例えば、糞便物質）と比較して濃縮されている。この濃縮は、出発物質と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９％、約９９．９９％、約９９．９９９％、約９９．９９９９％、約９９．９９９９％、または約９９．９９９９９９％を超えて濃縮することができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、１種または複数の病原体（例えば、病原細菌、ウイルス、または真菌）、１種または複数の病原性活性、例えば、毒性、哺乳類レシピエント対象の感染を引き起こし得る能力、不所望の免疫調節活性、自己免疫応答、代謝応答、または炎症応答または神経学的応答のレベルが低下しているか、または検出できない。いくつかの実施形態では、細菌の病原性活性は、参照細菌と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％低下している。いくつかの実施形態では、精製細菌集団は、糞便と比較して、臭気、味、外観、及びうま味の減少などの感覚成分が減少している。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物は、残留生息環境産物を実質的に含まない、及び／または検出可能なレベルの病原性物質を実質的に含まない（例えば、検出可能なウイルス（細菌ウイルス（すなわち、ファージ）を含む）、真菌、マイコプラズマ、またはトキソプラズマ汚染物質、または蠕虫などの真核生物寄生虫を含まない）；または許容可能なレベルの上記を有する。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、無細胞物質（例えば、ＤＮＡ、ウイルスコート物質、または生存不能な細菌物質）を実質的に含まない。
【０１２２】
設計された組成物（ＤＥ）
本出願人は、ＨＨＳＰ中の細菌の特定の科、属、種、及びＯＴＵが、胃腸マイクロバイオームの腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎）の改善（例えば、臨床的寛解）と関連することを発見した。さらに、それらの科、属、種、及びＯＴＵのうちのいくつかは生着に関連していた。加えて、いくつかの科、属、種、及びＯＴＵは、胃腸管の腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎患者）に罹患している対象において存在せず、及び／または検出されず、ＨＨＳＰでの処置後に病状が改善した対象では増強された。対象の改善と関連するそのような細菌は、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、ＩＢＤなどの炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎）を処置するための組成物において有用である。さらに、本出願人は、特定の種が腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の改善と負に関連することを発見した。一般に、そのような種は、そのような疾患を処置するために有用な組成物には含まれない。本出願人はさらに、胃腸管の腸内菌共生バランス失調と関連する疾患及び障害（例えば、炎症性疾患）を含む広範な疾患及び障害の処置に有用であり得る特定の機能的特徴を示す細菌の科、属、種、及びＯＴＵを同定した。
【０１２３】
したがって、本明細書では、特定の特徴を示すように設計されているマイクロバイオーム組成物を開示する。そのような特徴の非限定的な例には、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る、（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸（７α−デヒドロキシラーゼ及び胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性）を産生し得る、（ｖ）ウルソデオキシコリン酸（７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性）を産生し得ない；（ｖｉ）トリプトファン代謝産物（例えば、インドール、３−メチルインドール、インドールプロピオン酸）を産生し得る、（ｖｉｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｉｘ）炎症性腸疾患の臨床的非寛解に関連し得ない、（ｘ）短鎖脂肪酸（例えば、ブチラート、プロピオナート）を産生し得る、（ｘｉ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘｉｉ）中鎖脂肪酸（例えば、バレラート、ヘキサノアート）を産生し得る、（ｘｉｉｉ）カタラーゼ活性を発現し得る、（ｘｉｖ）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る、（ｘｖ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｘｖｉ）ビタミンＢを産生し得る、（ｘｖｉｉ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｘｖｉｉｉ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｘｉｘ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｘｘ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｘｘｉ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、（ｘｘｉｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない、（ｘｘｉｉｉ）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得る、または（ｘｘｉｖ）それらの任意の組み合わせが含まれる。このようなマイクロバイオーム組成物は、本明細書では「設計された組成物」またはＤＥと記載される。設計された組成物の非限定的な例は、例えば、図３０、３１及び３２に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の設計された組成物は、上記の特徴のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、またはすべてを含む。ある特定の実施形態では、本開示の設計された組成物は、同じ組成物を使用して広範な疾患及び障害を処置することができるように、複数の生物学的経路を標的とする特徴を含むことができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物は、（ｉ）対象に投与された場合に生着し得る；（ｉｉ）抗炎症活性を有し得る、（ｉｉｉ）炎症誘発性活性を誘導し得ない、（ｉｖ）二次胆汁酸を産生し得る、（ｖ）トリプトファン代謝産物を産生し得る、（ｖｉ）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る、（ｖｉｉ）炎症性腸疾患の寛解と関連し得る、（ｖｉｉｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｘ）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る、（ｘ）中鎖脂肪酸を産生し得る、（ｘｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、または（ｘｉ）それらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の特徴を含む。いくつかの実施形態では、マイクロバイオーム組成物中の細菌は、胃腸管の腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎患者）に罹患している患者または複雑なマイクロバイオーム組成物、例えば、ＨＨＳＰ組成物での処置前の患者集団のＧＩマイクロバイオームにおいて増加する、及びＨＨＳＰ組成物での処置後の対象または対象集団において増加する１種または複数の科、属、種、またはＯＴＵを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物は、選択された細菌の科、属、種、またはＯＴＵを含む。一般に、細菌は、例えば、ＧＩ管、典型的にはヒトのＧＩ管に最初に由来し、単離され、ＤＥで使用され得る純粋な培養物中で増殖させた共生菌である。これらの細菌は、本明細書に記載されるように所望の特性のために選択され、設計された組成物で使用される。いくつかの実施形態では、細菌組成物（例えば、本明細書に開示の設計された組成物）は、２種を超える種類の細菌を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の細菌組成物は、種もしくは操作的分類単位（ＯＴＵ）、または本明細書で提供されるその他の方法により定義されるとおり、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、または少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または少なくとも４０、少なくとも５０、または５０を超える種類の細菌を含む。組成物中の細菌は、ほぼ等量の生存細菌または各科、属、ＯＴＵの種で存在し得る。本発明の他の実施形態では、細菌は、組成物中に様々な量で存在する。本明細書に開示のマイクロバイオーム組成物を設計する際に使用することができる細菌種の非限定的な例は、表４、表５、図１３、図１７、図３０、図３１、及び／または図３２に示されている。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示のマイクロバイオーム組成物中の細菌は、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害に罹患している対象（例えば、潰瘍性大腸炎患者）では枯渇していて、及び／または典型的には、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎）と診断されている患者では低レベルでのみ存在するか、または存在しない科、属、種、またはＯＴＵに由来する。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、健康なヒトまたは腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害を有するが、活動性疾患と関連する徴候を示していない（すなわち、臨床的寛解中の）対象（例えば、潰瘍性大腸炎患者）の集団では高頻度で存在する１種または複数の追加の細菌を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌性組成物は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｃｅａｅ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、またはＤｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ科からの１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、列挙された科のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７種、またはすべてを含み得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、次の細菌種：Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｅｘｃｒｅｍｅｎｔｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｄｅｓｍｏｌａｎｓ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓのうちの１種または複数の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列（例えば、１６Ｓ  ＤＮＡ配列の全長または可変領域）と少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９９％の同一性を有する細菌を含む。いくつかの実施形態では、組成物中の細菌のうちの１種または複数は、前述の種の１６Ｓ  ｒＤＮＡと少なくとも約９７％の同一性、例えば、約９９％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、列挙された種のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５種、またはすべてを含み得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、次の細菌種：Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｅｘｃｒｅｍｅｎｔｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ］  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ＳＣ１１、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｓｐ  ＣＡＧ  ４５  ＳＣ１９５、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ＳＣ１８８、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ＳＣ５２、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ＳＣ１２５、Ｆｌｉｎｔｉｂａｃｔｅｒ  ＳＣ４９、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｄｅｓｍｏｌａｎｓ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓのうちの１種または複数の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列（例えば、全長または可変領域または１６Ｓ  ＤＮＡ配列）と少なくとも約９７％の同一性、例えば、約９９％の同一性を有する細菌を含む。いくつかの実施形態では、組成物中の１種または複数の細菌は、前述の種の１６Ｓ  ｒＤＮＡと少なくとも９７％の同一性、例えば、９９％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、列挙された種のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５種、またはすべてを含み得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数の細菌を含む。いくつかの実施形態では、組成物中の細菌のうちの１種または複数は、前述の種の１６Ｓ  ｒＤＮＡと少なくとも約９７％の同一性、例えば、約９９％の同一性を有する。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、列挙された細菌種のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８種、またはすべてを含み得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、細菌性組成物は、次の細菌種：Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｓｐｏｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｈｏｎｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌａｃｔａｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｖｉｒｉｄｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．  ＷＡＬ  １４５７１、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３  １  ５７ＦＡ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  Ｆ１５、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ  ｌｏｎｇｏｖｉｆｏｒｍｉｓ、またはＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓのうちの１種または複数を含む。いくつかの実施形態では、組成物中の細菌のうちの１種または複数は、前述の種の１６Ｓ  ｒＤＮＡと少なくとも９７％の同一性、例えば、９９％の同一性を有する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物（例えば、設計された組成物）は、表４、表５、図１３、図１７、図３０、図３１、及び／または図３２に開示の細菌種のうちの１種または複数を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本開示の細菌組成物は、配列番号１〜１４、１６〜３０、３２〜３６、３９、４１、４４、４５、４７〜５１、５９〜６２、６４〜６８、７２〜７６、及び１０２〜３９８に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または約１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む１種または複数の細菌を含む。
【０１３３】
「１６Ｓ配列決定」または「１６Ｓ  ｒＤＮＡ」または「１６Ｓ」という用語は、１６ＳリボソームＲＮＡ遺伝子（複数可）を構成するヌクレオチドを特徴づけることにより誘導される配列を指す。細菌の１６Ｓ  ｒＤＮＡは約１５００ヌクレオチドの長さであり、系統発生的アプローチを使用して、ある細菌分離株の別の細菌分離株に対する進化的関係と配列類似性を再構築するために使用される。１６Ｓ配列は、一般に高度に保存されているため、系統発生の再構築に使用されるが、ほとんどの細菌の属と種を区別するのに十分なヌクレオチド多様性を備えた特異的な超可変領域を含む。
【０１３４】
１６Ｓ  ｒＲＮＡの「Ｖ１〜Ｖ９領域」という用語は、細菌サンプルの遺伝子タイピングに使用される１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の１番目から９番目の超可変領域を指す。細菌のこれらの領域は、Ｅ．ｃｏｌｉの命名システムに基づく番号付けを使用して、それぞれヌクレオチド６９〜９９、１３７〜２４２、４３３〜４９７、５７６〜６８２、８２２〜８７９、９８６〜１０４３、１１１７〜１１７３、１２４３〜１２９４、及び１４３５〜１４６５により定義される。Ｂｒｏｓｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  １６Ｓ  ｒｉｂｏｓｏｍａｌ  ＲＮＡ  ｇｅｎｅ  ｆｒｏｍＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  ＰＮＡＳ  ７５（１０）：４８０１−４８０５  （１９７８）。いくつかの実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、及びＶ９領域のうちの少なくとも１つを、ＯＴＵを特徴付けるために使用する。いくつかの実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、及びＶ３領域を、ＯＴＵを特徴付けるために使用する。別の実施形態では、Ｖ３、Ｖ４、及びＶ５領域を、ＯＴＵを特徴付けるために使用する。別の実施形態では、Ｖ４領域を、ＯＴＵを特徴付けるために使用する。当業者は、問題の候補配列を参照配列と比較し、参照超可変領域との類似性に基づいて超可変領域を同定することにより、候補１６Ｓ  ｒＲＮＡの特異的な超可変領域を同定することができるか、または別法では、微生物または微生物群集の全ゲノムショットガン（ＷＧＳ）配列の特性評価を利用することもできる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物（例えば、設計された組成物）は、芽胞形成菌及び非芽胞形成菌の両方を含む。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、芽胞形成菌のみを含む。場合によっては、組成物の細菌は芽胞の形態である。
【０１３６】
本出願人はまた、特定の細菌種が、胃腸マイクロバイオームの腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎）の少なくとも１つの徴候または症状の悪化または非改善と関連することを発見した。細菌組成物にそのような種が存在することは不所望であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、細菌組成物（例えば、設計された組成物）は、次の細菌種：Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈａｔｈｅｗａｙｉ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｐｒｉ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ａｔｙｐｉｃａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｄｉｓｐａｒ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、またはＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｒａｔｔｉのうちの１種または複数を含まない。ある特定の実施形態では、細菌組成物は、前述の種の１６Ｓ  ｒＤＮＡに対して少なくとも約９７％、例えば、約９９％の同一性を有する１種または複数の細菌を含まない。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、列挙された種のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１種、またはすべてを含まない。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本開示の細菌組成物は、配列番号１５、３１、３７、３８、４０、４２、４３、４６、５２〜５８、６３、６９〜７１、及び８３〜１０１に記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または約１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む１種または複数の細菌を含まない。
【０１３８】
上述のとおり、本出願人は、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎）の処置のために有用である細菌が特定の生物学的機能に関連していることを発見した。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物（例えば、設計された組成物）に存在する細菌の種類は、本明細書に開示の疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎）の１つまたは複数の徴候または症状の処置、予防、遅延、または寛解において有用である特定の生物学的機能と関連する。関連する機能的特徴の非限定的例を以下にさらに説明する。
【０１３９】
機能的特徴
本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に開示のマイクロバイオーム組成物（例えば、設計された組成物）は、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、ＵＣなどのＩＢＤ）を処置及び／または予防するために有用であると本出願人により特定された特定の機能を実行することができる細菌を含む組成物である。ある特定の実施形態では、本開示に有用な細菌種は、次の特徴：（１）対象に投与された場合に生着し得る（長期及び／または一過性）；（２）抗炎症性を有し得る（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞におけるＴＮＦ−α−駆動ＩＬ−８分泌を阻害する、炎症性遺伝子（例えば、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ１１、ＩＣＡＭ１）の発現を下方調節し得る）；（３）炎症誘発性活性を誘導し得ない（例えば、ＩＥＣによるＩＬ−８産生を誘導しない）；（４）二次胆汁酸（例えば、７α−デヒドロキシラーゼ及び胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性）を産生し得る；（５）ウルソデオキシコリン酸（例えば、７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性）を産生し得ない；（６）トリプトファン代謝産物（例えば、インドール、３−メチルインドール、インドールプロピオン酸）を産生し得る；（７）中鎖脂肪酸（バレラート及びヘキサノアート）及び／または短鎖脂肪酸（ブチラート及びプロピオナート）を産生し得る；（８）ＨＤＡＣ活性を阻害し得る；（９）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る；（１０）炎症性腸疾患の臨床的寛解に関連し得る；（１１）炎症性腸疾患の臨床的非寛解に関連し得ない；（１２）カタラーゼ活性を発現し得る；（１３）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る；（１４）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る；（１５）ビタミンＢ（例えば、チアミン（Ｂ１）及びピリドキサミン（Ｂ６））を産生し得る；（１６）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る；（１７）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る；１８）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る；（１９）キヌレニンの宿主産生を調節し得る；（２０）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る；（２１）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない；または（２２）ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ２）を活性化し得るのうちの１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、本開示に有用な種は、上記特徴のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、またはすべてを含む。
【０１４０】
例示的な機能的特徴に関する追加の開示を以下に提供する。
【０１４１】
生着
上述のとおり、本明細書に開示の細菌組成物の重要な特徴は、対象に投与された場合に対象に生着し得る、組成物に含まれる１種または複数の細菌種（または細菌のＯＴＵ）の能力である。したがって、本出願人は、対象に投与された場合に生着し得る細菌及び細菌の組み合わせを同定した。いずれの理論にも束縛されることなく、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせの生着は、対象の胃腸マイクロバイオームを再増殖させることができる。いくつかの実施形態では、いったん生着すると、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせは、（例えば、増殖栄養素を奪い合うことにより）、宿主において炎症応答をもたらし得る非共生微生物（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅなどの病原細菌）の増殖を阻止する。さらなる実施形態では、いったん生着すると、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせは、対象内の他の共生菌の増殖を促進または増強することができる。さらなる実施形態では、細菌及び細菌の組み合わせの生着は、様々な因子（例えば、トリプトファン代謝産物、脂肪酸、二次胆汁酸）を産生するか、または他の機能（例えば、本明細書に開示のもの）を発揮して、本明細書に開示の疾患または障害と関連する１つまたは複数の症状の処置及び／または予防を助けることができる。
【０１４２】
細菌または細菌の組み合わせが生着し得るかどうかは、当技術分野で公知の様々な方法により決定することができる。対象サンプルを初めに、細菌または細菌の組み合わせの投与の前及び／または後に収集することができる（例えば、全便サンプル、直腸スワップ、組織生検、または粘膜サンプルにより）。その後、これらのサンプルを、細菌または細菌の組み合わせを同定するために特徴付けることができる。投与される細菌株は、菌株の遺伝子型、表現型、及び他の分子特性、例えば：ａ）特定の遺伝子の配列（たとえば、１６Ｓ  ｒＲＮＡ配列）、ｂ）他の菌株ではまれにしか存在しない、他のマイクロバイオームサンプルではまれにしか存在しない、標的患者集団ではまれにしか存在しない、または細菌の投与前には特定の対象（複数可）のマイクロバイオームでは存在しないＤＮＡの１つまたは複数の領域（すなわち、線状セグメント）の存在及び／または配列同一性、ｃ）他の菌株ではまれにしか存在しない、他のマイクロバイオームサンプルではまれにしか存在しない、標的患者集団ではまれにしか存在しない、または細菌の投与前には特定の対象（複数可）のマイクロバイオームでは存在しないＳＮＶ、挿入及び欠失（すなわち、インデル）、構造変化、遺伝子コピー数変化を含むＤＮＡバリアント、または他のＤＮＡバリアント、ｄ）投与される菌株の他の特定の表現型、ゲノム、プロテオミクス、メタボロミックまたは他の特性に基づいてサンプルで同定することができる。投与される細菌または細菌の組み合わせを同定するために使用される分子技術には、限定ではないが、ＰＣＲ及びｑＰＣＲ、アンプリコン配列決定、全ゲノム配列決定、ショットガンメタゲノム配列決定を含む様々なＤＮＡ配列決定技術が含まれ；限定ではないがマイクロアレイ、ナノストリング及び質量分析を含む他の分子技術を使用することができる。これらのデータを解析するために使用されるバイオインフォマティクスの方法には、配列アラインメント及びマッピング、ゲノムもしくはメタゲノムの組み立て、または他の方法が含まれ得る。微生物学的及び培養法を使用して、菌株を同定し、特徴づけることもできる。細菌または細菌の組み合わせを同定し、かつ特徴付けるこれらの言及した方法を単独で、または組み合わせで使用することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物に含まれる細菌種のうちの１種または複数は、対象に投与された場合に生着し得る。ある特定の実施形態では、細菌組成物に含まれる細菌種のそれぞれが、生着し得る。いくつかの実施形態では、生着し得る細菌及び細菌の組み合わせは、長期生着体である。ある特定の実施形態では、生着し得る細菌及び細菌の組み合わせは、一過性生着体である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物（例えば、設計された組成物）は、１種または複数の長期生着体及び１種または複数の一過性生着体を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはそれ以上の長期生着体を含む。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはそれ以上の一過性の生着体を含む。さらなる実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物は、３種以上の一過性生着体及び／または７種以上の長期生着体を含む。本開示で使用することができる長期生着体及び／または一過性生着体の非限定的な例を表５に提供する。
【０１４４】
胆汁酸
本出願人は、特定の二次胆汁酸が、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害などの処置及び／または予防（例えば、ＵＣの寛解）と関連することを発見した。「胆汁酸」という用語は、４つの環、ステロイド骨格の１７位で結合したカルボン酸で終わる５または８個の炭素側鎖、ならびに異なる数のヒドロキシ基の存在及び配向を有するステロイド構造から構成される分子のファミリーを指す。組織に応じて、胆汁酸の構造は異なり得る。例えば、肝臓でそれらが合成されると、胆汁酸はタウリンまたはグリシン残基のいずれかに結合し（胆汁酸塩としても公知の「抱合一次胆汁酸」）、その後排出されて胆嚢に貯蔵される。次いで、消化中に、抱合一次胆汁酸は腸管腔に分泌される。いくつかの実施形態では、一次抱合胆汁酸は、グリココール酸（ｇＣＡ）、タウロコール酸（ｔＣＡ）、グリコケノデオキシコール酸（ｇＣＤＣＡ）、またはタウロケノデオキシコール酸（ｔＣＤＣＡ）である。
【０１４５】
腸内腔内で、常在腸内細菌は酵素（例えば、胆汁酸塩ヒドロラーゼ（ＢＳＨ））を発現し、これが抱合一次胆汁酸を脱抱合して「一次胆汁酸」を産生する。いくつかの実施形態では、一次胆汁酸は、コール酸（ＣＡ）またはケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）を含む。次いで、一次胆汁酸はさらに処理され（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤＨ）または７α−デヒドロキシラーゼなどの酵素を介して）、「二次胆汁酸」となる。いくつかの実施形態では、二次胆汁酸は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、（３または１２）−オキソ−デオキシコール酸、（３または１２）−イソ−デオキシコール酸、（３、７または１２）−オキソ−コール酸、（３、７または１２）−イソ−コール酸、リトコール酸（ＬＣＡ）、オキソ−ＬＣＡ、イソ−ＬＣＡ、（３または７）−オキソ−ケノデオキシコール酸、または（３または７）−イソ−ケノデオキシコール酸を含む。
【０１４６】
腸管腔で生成された二次胆汁酸は、循環して肝臓に戻り、そこで再抱合して「抱合二次胆汁酸」となる。いくつかの実施形態では、本開示の二次抱合胆汁酸は、（３または１２）−グリコ−イソ−デオキシコール酸、（３または１２）−タウロ−イソ−デオキシコール酸、グリコ−デオキシコール酸、タウロ−デオキシコール酸、（３、７または１２）−グリコ−イソ−コール酸、（３、７または１２）−タウロ−イソ−コール酸、スルホ−リトコール酸、グリコ−スルホ−リトコール酸、タウロ−スルホ−リトコール酸、（３または７）−グリコ−イソ−ケノデオキシコール酸、（３または７）−タウロ−イソ−ケノデオキシコール酸、（３または７）−グリコ−オキソ−ケノデオキシコール酸、または（３または７）−タウロ−オキソ−ケノデオキシコール酸を含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の設計された組成物を構築する際に使用することができる１種または複数の細菌種は、二次胆汁酸産生に関与する酵素を含む。ある特定の実施形態では、酵素は、ＢＳＨまたはＨＳＤＨを含む。いくつかの実施形態では、本開示に有用な細菌種は、ＢＳＨ及びＨＳＤＨの両方を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせは、対象において胆汁酸（例えば、二次胆汁酸、例えば、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、３−α−１２−オキソ−デオキシコール酸、３−β−１２−α−デオキシコール酸（３−イソデオキシコール酸）、７−α−３−オキソ−ケノデオキシコール酸、リトコール酸（ＬＣＡ）、３−オキソＬＣＡ、オキソ−ＬＣＡ、イソ−ＬＣＡ、及びそれらの組み合わせ）のレベルを上昇させることができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、二次胆汁酸のレベルが、参照サンプルにおける対応レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％上昇する。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、二次胆汁酸のレベルの上昇は、活性化細胞（例えば、ＬＰＳにより刺激された単球、ＬＰＳにより刺激されたＰＢＭＣ、またはＴＮＦ−αにより刺激された腸上皮細胞）により産生される炎症誘発性メディエーター（例えば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−８）のレベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、二次胆汁酸のレベルの上昇は、活性化細胞により産生される抗炎症メディエーター（例えば、ＩＬ−１０）のレベルを上昇させ得る。いくつかの実施形態では、二次胆汁酸のレベルの上昇は、病状の少なくとも１つの態様の改善（例えば、臨床的寛解または内視鏡的／組織学的応答または糞便中カルプロテクチンのレベルの低下）と相関する。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、活性化細胞により産生される炎症誘発性メディエーターの量が、参照サンプル（例えば、高濃度の二次胆汁酸で処理されていない活性化細胞）と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％減少する。いくつかの実施形態では、産生される抗炎症メディエーターのレベルが、参照サンプル（例えば、高濃度の二次胆汁酸で処理されていない活性化細胞）と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％上昇する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、特定の二次胆汁酸のレベルを低下させることは、本明細書に開示の疾患または障害の効果的な処置において重要であり得る。そのような二次胆汁酸の非限定的例は、ウルソデオキシコール酸である。したがって、ある特定の実施形態では、本開示に有用な細菌及び細菌の組み合わせは、対象において二次胆汁酸のレベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、二次胆汁酸のレベルが、参照サンプルにおける対応レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％低下する。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。
【０１５２】
抗炎症活性
本出願人は、対象に投与された場合に抗炎症活性を示し得る細菌及び細菌の組み合わせを同定した。本明細書で使用する場合、「抗炎症活性」という用語は、炎症を予防及び／または軽減し得る能力を指す。「炎症」または「炎症誘発性」という用語は、病原体、損傷細胞、または刺激物などの有害な刺激に対する個体の免疫系の複雑な生物学的応答を指し、炎症誘発性サイトカイン、すなわち、マクロファージ及び樹状細胞などの活性化免疫細胞により主に産生され、炎症反応の増幅に関与するサイトカインなどの炎症誘発性メディエーターの分泌を含む。
【０１５３】
いずれの特定の理論にも限定されることなく、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせで観察される抗炎症活性は、細菌または細菌の組み合わせの他の機能的態様に関連し得る。例えば、いくつかの実施形態では、抗炎症活性は、二次胆汁酸、トリプトファン代謝産物、短鎖脂肪酸を産生し、ＨＤＡＣ阻害を阻害し、及び／または  ｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞におけるＴＮＦ−α駆動ＩＬ−８分泌を阻害し得る細菌または細菌の組み合わせの能力に関連している。したがって、いくつかの実施形態では、抗炎症活性を有する細菌及び細菌の組み合わせは、次の特徴：（ｉ）短鎖脂肪酸を産生し得る、（ｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害し得る、（ｉｉｉ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞におけるＴＮＦ−α−駆動ＩＬ−８分泌を阻害し得る、または（ｉｖ）ＮＦ−ｋＢ及びＮＦ−ｋＢ標的遺伝子を阻害し得る、（ｖ）それらの任意の組み合わせのうちの１つまたは複数を有する。細菌または細菌の組み合わせが抗炎症活性を有するかどうかは、短鎖脂肪酸のような代謝産物を測定する方法を含む、当技術分野で公知のアッセイ（例えば、ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ、ＧＳ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）、ＲＮＡ及び／またはタンパク質レベルで遺伝子発現を測定する方法（例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘビーズベースのサイトカインパネル、マイクロアレイ、ナノストリング、及びＲＮＡシーケンシング）を使用して測定することができる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせの抗炎症活性は、対象（例えば、本明細書に開示の疾患または障害に罹患している）において産生される、及び／または存在する炎症誘発性メディエーターの量を減少させることができる。特定の実施形態では、対象において産生される、及び／または存在する炎症誘発性メディエーターの量が、参照サンプルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％減少する。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプルである。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体サンプルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせの抗炎症活性は、対象において抗炎症メディエーターの量を増加させることができる。抗炎症メディエーターの非限定的例には、これに限定されないが、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ＲＡ）、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、ＴＧＦ−β、及びそれらの組み合わせが含まれる。ある特定の実施形態では、抗炎症活性を示し得る細菌及び細菌の組み合わせは、対象における抗炎症メディエーターの量を、参照サンプルと比較して少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％増加させることができる。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプルである。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体サンプルである。
【０１５６】
トリプトファン代謝及びアリール炭化水素受容体
本明細書で使用する場合、「トリプトファン」という用語は、α−アミノ酸であり、かつＣ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の化学式を有する必須アミノ酸のトリプトファンを指す。タンパク質合成での使用に加えて、トリプトファンは、例えばセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、メラトニン、キヌレニン及びトリプタミンの産生をもたらす多くの経路で重要である。トリプトファン及びその代謝産物は、例えば、免疫抑制、免疫機能、がん、炎症性疾患、上皮関門機能、及び感染に影響を及ぼし得る。
【０１５７】
特定のトリプトファン経路生成物は、アリール炭化水素受容体（Ａｈｒ）アゴニストとして機能することが示されている。代謝産物には、例えば、インドール、インドール−３アルデヒド、インドール−３アセタート、インドール−３プロピオン酸、インドール、３−メチルインドール、インドール−３アセトアルデヒド、インドール−３アセトニトリル、６−ホルミルインドロ［３，２−ｂ］カルバゾール（ＦＩＣＺ）、及びトリプタミンが含まれる。Ａｈｒは、特異的Ｔな細胞下位集団の分化及び活性の制御において役割を果たす。報告によれば、これは、Ｔ細胞及び抗原提示細胞（ＡＰＣ）の両方に対する作用を通して適応免疫応答に影響を及ぼし得る。Ａｈｒは、ＣＤ４＋Ｔ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）ならびにＦｏｘＰ３−ＩＬ−１０＋ＣＤ４＋Ｔｒ１の発生及び維持、ならびにＴｈ１７細胞の誘導に関与していると思われる。Ａｈｒはまた、３型自然リンパ球（ＩＬＣ３）によるサイトカイン発現を変化させる。これらの細胞の作用には、ＩＬ−２２の産生の増加が含まれる。Ｔｒｐ代謝産物によるＡｈＲ誘導は、上皮関門完全性を増強し、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルで大腸炎を寛解することが報告されている。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせは、対象におけるトリプトファン代謝産物のレベルを上昇させることができる。いくつかの実施形態では、トリプトファン代謝産物は、インドール、３−メチルインドール、インドールアクリラート、またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせは、対象におけるインドール及び／または３−メチルインドールのレベルを上昇させることができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、トリプトファン代謝産物のレベルが、参照サンプルにおける対応レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％上昇する。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体試料（例えば、糞便サンプル）である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせは、対象におけるＡｈＲ媒介Ｃｙｐ１ａ１発現のレベルを上昇させることができる。いくつかの実施形態では、ＡｈＲ媒介Ｃｙｐ１ａ１発現のレベルが、参照サンプルにおける対応レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％上昇する。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。
【０１６１】
特異的な機構に制限されることなく、いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌は、トリプトファン代謝産物産生の増加を通じて、ＡｈＲ媒介性Ｃｙｐ１ａ１発現のレベルを上昇させる。いくつかの実施形態では、トリプトファン代謝産物（例えば、インドールまたは３−メチルインドール）レベルの上昇は、本明細書に開示の疾患または障害の改善（例えば、臨床的寛解）と相関している。したがって、いくつかの実施形態では、ＡｈＲ媒介Ｃｙｐ１ａ１発現のレベルの上昇は、対象の状態、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害などの疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎などのＩＢＤ）と診断された対象の改善と関連する１つまたは複数の特徴と相関する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、対象におけるトリプトファン代謝産物のレベルを低下させることは、疾患または障害の処置において有用であり得る。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせは、対象におけるトリプトファン代謝産物のレベルを低下させ得る。いくつかの実施形態では、トリプトファン代謝産物のレベルが、参照サンプルにおける対応レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％低下する。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状を有する対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。
【０１６３】
脂肪酸
本出願人は、対象において特定の脂肪酸を産生し得る細菌及び細菌の組み合わせを同定した。いくつかの実施形態では、脂肪酸は短鎖脂肪酸を含む。他の実施形態では、脂肪酸は中鎖脂肪酸を含む。本明細書で使用する場合、「短鎖脂肪酸」という用語は、６個未満の炭素原子を有する脂肪酸を指す。短鎖脂肪酸の非限定的例には、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、イソバレラート、及びそれらの組み合わせが含まれる。ある特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセタート、プロピオナート、ブチラート、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書で使用する場合、「中鎖脂肪酸」という用語は、中鎖トリグリセリドを形成することができる、炭素原子６〜１２個の脂肪族テールを有する脂肪酸を指す。中鎖脂肪酸の非限定的例には、ヘキサノアート、オキサノアート、デカノアート、ドデカノアート、及びそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸はヘキサノアートを含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせは、対象における短鎖脂肪酸のレベルを上昇させる。ある特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、イソバレラート、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸は、プロピオナート、ブチラート、アセタート、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、対象における短鎖脂肪酸のレベルが、参照サンプルにおける対応レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％上昇する。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせは、対象における中鎖脂肪酸のレベルを上昇させる。ある特定の実施形態では、中鎖脂肪酸はヘキサノアートを含む。いくつかの実施形態では、対象における中鎖脂肪酸のレベルが、参照サンプルにおける対応レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％上昇する。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体サンプル（例えば、糞便サンプル）である。
【０１６６】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性の阻害
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、真核細胞のＤＮＡクロマチン構造の一部であるヒストンのＮ末端の特異的部位からアセチル残基を除去することができる酵素のファミリーである。ヒストンアセチル化の定常状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）酵素によるアセチル化及びＨＤＡＣによる脱アセチル化の平衡の結果である。ＨＤＡＣは阻害されるが、ＨＡＴ活性は続く場合、ヒストンは高アセチル化されて、高次のクロマチン構造が破壊され、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩによる転写が刺激される。哺乳類の遺伝子のうちの２％のみがＨＤＡＣ阻害により影響を受けるので、遺伝子発現におけるＨＤＡＣ阻害の作用は一般化されていない。
【０１６７】
腸内ヒトマイクロバイオームによって産生される一部の短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）はＨＤＡＣ阻害物質である。特にブチラートが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのＨＤＡＣ阻害物質として同定されており、高アセチル化ヒストンＨ３及びＨ４の蓄積をもたらす（Ｃａｎｄｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９７８  Ｃｅｌｌ  １４：１０５−１１３；Ｂｏｆｆａ  ｅｔ  ａｌ．  １９７８  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５３：３３６４−３３６６；Ｖｉｄａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  １９７８  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７５：２２３９−２２４３；Ｄａｖｉｅ．  ２００３  Ｊ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １３３：２４８５Ｓ−２４９３Ｓ）。プロピオナート、イソブチラート、イソバレラート、バレラート、ラクタート、及びアセタートなどの他のＳＣＦＡも、ヒストン脱アセチル化を阻害し得るが、報告によると、ブチラートよりも有効性が低い（Ｓｅａｌｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｋｌｅｙ．  １９７８  Ｃｅｌｌ  １４：１１５−１２１；Ｌａｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｕｃｌ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ４０：４７９４−４８０３、Ｗａｌｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８  Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９：５８７−５９３）。ブチラートの特定の治療効果は報告によると、少なくとも部分的に、ＨＤＡＣの阻害により媒介される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせは、ＨＤＡＣ活性を阻害し得る（または低下させ得る）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌及び細菌の組み合わせは、参照サンプルにおける対応レベルと比較して、対象におけるＨＤＡＣ活性を少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％阻害し得る（または低下させ得る）。いくつかの実施形態では、参照サンプルは、本明細書に開示の細菌組成物の投与前に対象から得た生体サンプルである。他の実施形態では、参照サンプルは、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の活動性の症状（例えば、潰瘍性大腸炎の再燃）を有する対象から得た生体サンプルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ活性を阻害し得る本明細書に開示の細菌はさらに、異なる栄養源で増殖させた場合にＨＤＡＣ活性を阻害し得るそれらの能力に基づいて、７つの表現型クラスター（図１３において０〜６として表されている；本明細書において「ＨＤＡＣクラスター」と称される）のうちの１つにグループ化することができる。使用することができる栄養源の非限定的例には、これに限定されないが、単独か、または７つのＣ源（グルコース、フコース、スクロース、デンプン、ペクチン、ＦＯＳ／イヌリン、またはムチン）のいずれかを０．５％補充されたペプトン／酵母抽出物培地（ＰＹ）が含まれる。本明細書で使用する場合、「ＨＤＡＣクラスター０」は、フコース（ムチン糖タンパク質の成分として見出される糖）で増殖させた場合にはＨＤＡＣを阻害し得るが、他の基質では阻害し得ない菌株に対応する。これらの菌株は、プロピオナート産生の基質としてフコースを利用することができるが、基本培地に存在するアミノ酸または他の条件で添加される他の単純及び複雑な炭水化物を利用することはできない。「ＨＤＡＣクラスター１」は、本明細書に開示の栄養源のいずれかで増殖させた場合にＨＤＡＣを阻害し得ない菌株に対応する。「ＨＤＡＣクラスター２」は、ＨＤＡＣを阻害し得て、かつスクロース、イヌリン、グルコース、またはペクチンの存在下で増殖させた場合に阻害が低下する菌株に対応する。「ＨＤＡＣクラスター３」は、ＨＤＡＣを阻害し得て、スクロース、イヌリン、グルコース、またはペクチンの存在下で増殖させた場合に阻害が低下する菌株に対応する。ＨＤＡＣクラスター３に属する菌株は、ムチンの存在下で増殖させた場合に、ＨＤＡＣの阻害が増加し得る。「ＨＤＡＣクラスター４」は、本明細書に開示のすべての条件においてＨＤＡＣを阻害し得る菌株に対応する。さらに、糖、多糖類、またはムチンの添加が、これらの菌株のＨＤＡＣ阻害活性を上昇または低下させることはない。「ＨＤＡＣクラスター５」は、スクロース、ＦＯＳ／イヌリン、グルコース、ペクチン、またはデンプンの存在下でのみ増殖させた場合にＨＤＡＣを阻害し得る菌株に対応する。「ＨＤＡＣクラスター６」は、スクロース、ＦＯＳ／イヌリン、グルコース、ペクチン、またはムチンの存在下で増殖させた場合にＨＤＡＣ阻害を増加させ得る菌株に対応する。
【０１７０】
他の機能的特徴
上記のとおり、上記で詳述した特異的機能に加えて、いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせはさらに、次の機能的特徴：（ｉ）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る、（ｉｉ）ビタミンＢ（例えば、チアミン（Ｂ１）及びピリドキサミン（Ｂ６））を産生し得る、（ｉｉｉ）エンドカンナビノイドの宿主代謝を調節し得る、（ｉｖ）ポリアミンを産生し得る、及び／またはポリアミンの宿主代謝を調節し得る、（ｖ）スフィンゴ脂質の糞便中レベルを低下させ得る、（ｖｉ）キヌレニンの宿主産生を調節し得る、（ｖｉｉ）糞便中カルプロテクチンレベルを低下させ得る、または（ｖｉｉｉ）それらの任意の組み合わせのうちの１つまたは複数を含むことができる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせは、ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得ない。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせは、ｔｏｌｌ様受容体経路（例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５）を活性化し得る。
【０１７１】
本明細書に開示の疾患または障害に罹患している対象における生体分子（例えば、上記のもの）のいずれかのレベルは、本開示に記載のとおりに（例えば、実施例を参照されたい）、または当技術分野で公知の任意の他の方法により測定することができる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本開示の細菌組成物（例えば、設計された組成物）は、芽胞を形成し得る１種または複数の細菌（すなわち、芽胞形成菌）を含む。したがって、いくつかの実施形態では、細菌組成物は精製細菌集団を含み、その際、その細菌は芽胞の形態である。いくつかの実施形態では、すべての細菌は芽胞の形態である。他の実施形態では、細菌のうちのいくつかは芽胞の形態であるが、他の細菌は芽胞の形態ではない（すなわち、栄養状態）。いくつかの実施形態では、細菌組成物は、精製芽胞形成菌集団を含み、その際、細菌はすべて栄養状態にある。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、ヒトで使用することができる１種または複数の抗生物質に対して感受性のある細菌集団を含む。いくつかの実施形態では、組成物の細菌は、疾患または障害、例えば、胃腸管の腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、活動期ＩＢＤ（例えば、クローン病の再燃））を有する患者を予防的に処置するために使用される１種または複数の抗生物質に対して耐性がある。このような抗生物質には、限定ではないが、β−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、フルオロキノロン、及びダプトマイシンが含まれる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本開示に有用なＯＴＵの菌株（例えば、本明細書に開示のＯＴＵ）は、ＡＴＣＣ（ａｔｃｃ．ｏｒｇ）、ＤＳＭＺ（ｄｓｍｚ．ｄｅ）、または理研バイオリソースセンター（ｅｎ．ｂｒｃ．ｒｉｋｅｎ．ｊｐ）などの公的生物資源センターから入手することができる。配列同一性を決定するための方法は当技術分野で公知である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、上記組成物は設計された組成物である。ＤＥ１は、そのような設計された組成物の一例である。追加の設計された組成物の非限定的例が図３０、３１、及び３２に示されている。本明細書で使用する場合、「ＤＥ１」という用語は、１４の芽胞形成菌種からなる合成組成物を指す。図３０を参照されたい。ＤＥ１（さらには本明細書に開示の他の例示的ＤＥ）は、本出願人が臨床的寛解（例えば、本明細書に開示の疾患または障害の）と関連すると同定した、及び／または抗炎症活性を反映する特性及び／または上皮関門完全性の増強を有することが示された重要な機能的及び系統発生的属性を捕捉するように設計された。したがって、ＤＥ１は、臨床的寛解の機能的及び系統学的相関の臨床的洞察を、菌株の機能的表現型に関する  ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングデータと統合している。具体的には、ＤＥ１を、次の機能的属性：ａ）トリプトファン代謝能力、具体的にはインドールと３−メチルインドールを産生する能力、ｂ）多様な栄養状態にわたってＨＤＡＣを阻害する能力（例えば、ＳＣＦＡを産生し得る能力）、ｃ）中鎖脂肪酸、具体的にはバレラート及びヘキサノアートを産生し得る能力、ｄ）コラート及びケノデオキシコラートからのデオキシコール酸（ＤＣＡ）及びリトコール酸（ＬＣＡ）の産生、ｅ）腸管上皮細胞におけるＩＬ−８の誘導を抑制し得る能力、ｆ）制御性Ｔ細胞を誘導し得る能力、ならびにｇ）Ｗｎｔシグナル伝達経路を活性化し得る能力を有する細菌組成物が得られるように設計した。これらの機能的特性がＤＥ１に存在することを確認しながら、ＦＭＴ研究におけるＵＣの寛解と関連する系統発生的多様性及び系統発生クレードの範囲が表された。
【０１７６】
ＩＩ． 製剤
本明細書ではさらに、それを必要とするヒト及び他の対象（例えば、本明細書に開示の疾患または障害に罹患している対象）に投与するための製剤を提供する。一般に、本明細書に記載のとおりの細菌組成物を、追加の活性物質及び／または不活性物質と組み合わせて、製剤を生成する。いくつかの実施形態では、細菌性組成物を単位剤形に製剤化し、その際、各剤形は、例えば、約１０２〜約１０９の芽胞、例えば、約１０４〜約１０８の芽胞を含有する。他の実施形態では、細菌組成物を、複数回投与形式で製剤化する。本明細書に開示の製剤は、幅広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。
【０１７７】
「有効用量」または「有効投薬量」という用語は、所望の作用を達成する、または少なくとも部分的に達成するために十分な量として定義される。薬物または治療薬の「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、単独で、または別の治療薬と組み合わせて使用された場合に、疾患症状の重症度の低下により証明される疾患退行、疾患の症状のない期間の頻度と期間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは障害の予防を促進する任意の量の薬物である。薬物の治療有効量または投薬量には、「予防有効量」または「予防有効投薬量」が含まれ、これは、単独で、または別の治療薬と組み合わせて、疾患を発症するリスクのある対象、疾患の再発するリスクのある対象に投与される場合に、疾患の発症または再発を阻害する任意の量の薬物である。疾患退行を促進するか、または疾患の発症もしくは再発を阻害し得る治療薬の能力は、臨床試験中のヒト対象において、ヒトでの有効性を予測する動物モデル系において、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで薬剤の活性をアッセイすることによってなど、熟練した開業医に公知の様々な方法を使用して評価することができる。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、「投薬量」という用語は、それぞれ個々の種もしくは菌株のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の総数を指し得るか；または用量中の微生物の総数を指し得る。投薬量中の微生物の数の決定が正確ではなく、存在する生物の数を決定するために使用する方法に依存し得ることは、当技術分野で理解されている。組成物が芽胞を含む場合、例えば、組成物中の芽胞の数は、ジピコリン酸アッセイを使用して決定することができる（Ｆｉｃｈｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｅｃｏｌ  ６１：  ５２２−５３２  （２００７））。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から誘導された用量反応曲線から外挿することができる。
【０１７９】
本明細書で使用する場合、「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的添加剤に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性成分を含有する。場合によっては、１つを超える単位剤形が用量を構成する。例えば、単回用量は、１つの単位剤形、２つの単位剤形、３つの単位剤形、４つの単位剤形、５つの単位剤形、またはそれ以上であり得る。場合によっては、単回用量を構成する単位剤形の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、または３０の単位剤形である。単回用量は、例えば、約１０３〜約１０９芽胞、例えば、約１０４〜約１０８の芽胞であり得る。いくつかの実施形態では、用量は、用量中に合計で約１０２〜約１０８の芽胞を含む１、２、３、または４カプセルである。複数の剤形を有する単回用量の場合、その剤形を一般に、所定の期間内に、例えば、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、または２４時間以内に送達する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、少なくとも１つの炭水化物を含む。「炭水化物」は、糖または糖のポリマーを指す。「糖類」、「多糖類」、「炭水化物」、及び「オリゴ糖類」という用語は互換的に用いられ得る。ほとんどの炭水化物は、通常、分子の各炭素原子上に１個である、多くのヒドロキシル基を有するアルデヒドまたはケトンである。炭水化物は一般に、分子式ＣｎＨ２ｎＯｎを有する。炭水化物は、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、または多糖類であり得る。最も基本的な炭化水素は、単糖類、例えば、グルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、及びフルクトースである。二糖類は、２つの結合した単糖類である。例示的な二糖類には、スクロース、マルトース、セロビノース、及びラクトースが含まれる。典型的には、オリゴ糖は３〜６個の単糖単位（例えば、ラフィノース、スタキオース）を含み、多糖類は６つ以上の単糖単位を含む。例示的な多糖類には、デンプン、グリコーゲン、及びセルロースが含まれる。炭水化物は、修飾された糖類単位、例えば、ヒドロキシル基が除去された２’−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素で置換された２’−フルオロリボース、またはグルコースの窒素含有形態であるＮ−アセチルグルコサミン（例えば、２’−フルオロリボース、デオキシリボース、及びヘキソース）を含み得る。炭水化物は、多くの異なる形態、例えば、配座異性体、環式形態、非環式形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、及び異性体として存在し得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、少なくとも１つの脂質を含む。本明細書で使用する場合、「脂質」は、遊離脂肪酸を含む任意の形態の脂肪、油、トリグリセリド、コレステロール、リン脂質、脂肪酸を含む。脂肪、油、及び脂肪酸は、飽和、不飽和（シスもしくはトランス）、または部分不飽和（シスもしくはトランス）であり得る。いくつかの実施形態では、脂質は、ラウリン酸（１２：０）、ミリスチン酸（１４：０）、パルミチン酸（１６：０）、パルミトレイン酸（１６：１）、マルガリン酸（１７：０）、ヘプタデセン酸（１７：１）、ステアリン酸（１８：０）、オレイン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２）、リノレン酸（１８：３）、オクタデカテトラエン酸（１８：４）、アラキジン酸（２０：０）、エイコセン酸（２０：１）、エイコサジエン酸（２０：２）、エイコサテトラエン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）（ＥＰＡ）、ドコサン酸（２２：０）、ドコセン酸（２２：１）、ドコサペンタエン酸（２２：５）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）（ＤＨＡ）、及びテトラコサン酸（２４：０）から選択される少なくとも１種の脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、上記組成物は、少なくとも１種の修飾された脂質、例えば、調理により修飾された脂質を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、少なくとも１種の補助的な鉱物または鉱物源を含む。鉱物の例には、限定ではないが、塩化物、ナトリウム、カルシウム、鉄、クロム、銅、ヨウ素、亜鉛、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、及びセレンが含まれる。上記鉱物のいずれかの適切な形態には、可溶性無機塩、難溶性無機塩、不溶性無機塩、キレート化鉱物、鉱物錯体、カルボニル鉱物などの非反応性鉱物、及び還元鉱物、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、少なくとも１種の補助ビタミンを含む。少なくとも１種のビタミンは、脂溶性または水溶性のビタミンであり得る。適切なビタミンには、限定ではないが、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１２、ビタミンＫ、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、葉酸、ピリドキシン、チアミン、パントテン酸、及びビオチンが含まれる。上述のいずれかの適切な形態は、ビタミンの塩、ビタミンの誘導体、ビタミンと同じかまたは同様の活性を有する化合物、及びビタミンの代謝産物である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は添加剤を含む。適切な添加剤の非限定的例には、緩衝剤、希釈剤、保存剤、安定剤、結合剤、圧縮剤、滑沢剤、分散促進剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、及び着色剤が含まれる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、添加剤は緩衝剤である。適切な緩衝剤の非限定的例には、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、及び重炭酸カルシウムが含まれる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、添加剤は希釈剤として機能する。そのような実施形態では、添加剤は、活性成分（例えば、本明細書に開示の組成物の細菌）のビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の物質であり得る。したがって、製剤は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体で）、例えば、１０重量％までの活性成分を含有する軟膏剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、ゲルキャップ剤、錠剤、坐剤、溶液剤、または包装された散剤の形態であり得る。場合によっては、生菌の送達を最大化することは、胃耐性ポリマー、接着増強剤、または制御放出増強剤を製剤に含めることによって増強される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、添加剤は保存剤を含む。適切な保存剤の非限定的例には、抗酸化剤、例えば、αトコフェロール及びアスコルバート、ならびに抗菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノールが含まれる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は結合剤を添加剤として含む。適切な結合剤の非限定的例には、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖類、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は滑沢剤を添加剤として含む。適切な滑沢剤の非限定的例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及び軽鉱物油が含まれる。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は分散促進剤を添加剤として含む。適切な分散剤の非限定的例には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、及び高ＨＬＢ乳化剤界面活性剤としての微結晶セルロースが含まれる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は崩壊剤を添加剤として含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は非発泡性崩壊剤である。適切な非発泡性崩壊剤の非限定的例には、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、それらのアルファ化デンプン及び修飾デンプン、甘味剤、クレー、例えば、ベントナイト、微結晶セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントが含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は発泡性崩壊剤である。適切な発泡性崩壊剤の非限定的例には、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム、及び酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが含まれる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、添加剤は香味剤を含む。香味剤は、合成香味油及び香味芳香剤；天然油；植物、葉、花、及び果実からの抽出物；ならびにそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態では、香味剤は、桂皮油；冬緑油；ペパーミント油；クローバー油；乾草油；アニス油；ユーカリ油；バニラ油；柑橘油；例えば、レモン油、オレンジ油、ブドウ油、及びグレープフルーツ油など；ならびにリンゴ、モモ、ナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、及びアンズを含む果実エッセンスから選択される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、添加剤は甘味剤を含む。適切な甘味剤の非限定的例には、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びそれらの混合物（担体として使用しない場合）；サッカリン及びその種々の塩、例えばナトリウム塩；ジペプチド甘味剤、例えば、アスパルテーム；ジヒドロカルコン化合物、グリシルリジン；Ｓｔｅｖｉａ  Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ（ステビオシド）；スクロースのクロロ誘導体、例えば、スクラロース；糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、シリトールなどが含まれる。また、水素添加デンプン加水分解物、及び合成甘味剤３，６−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特に、カリウム塩（アセサルフェーム−Ｋ）、ならびにそれらのナトリウム塩及びカルシウム塩も企図される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は着色剤を含む。適切な着色剤の非限定的例には、食品、医薬品、化粧品用の着色剤（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品及び化粧品用の着色剤（Ｄ＆Ｃ）、ならびに外用薬品及び化粧品用の着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。着色剤を、色素またはそれらの対応するレーキとして使用することができる。
【０１９５】
追加の適切な添加剤には、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリアルコール（例えば、グリセロール、ソルビトール、またはマンニトール）、及びイヌリン、Ｃｒｙｓｔａｌｅａｎ（登録商標）デンプン、またはデキストリンなどのプレバイオティクスオリゴ糖が含まれる。添加剤をまた、胃のｐＨ（経口で、またはＧＩ管に直接的に送達される場合）及び／または対象（例えば、潰瘍性大腸炎患者）への送達時に製剤が遭遇する胆汁酸、または他の条件に耐え得る特定の組成物中のＯＴＵの能力を少なくとも部分的にもたらすように選択することができる。
【０１９６】
製剤中の添加剤または添加剤の組み合わせの重量分率は通常、組成物の総重量の約９９％以下、例えば約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、または約１％以下である。
【０１９７】
本開示の製剤を調製する際に、他の成分、例えば、本明細書に記載のものと組み合わせる前に、細菌組成物を粉砕して適切な粒径を得ることができる。いくつかの実施形態では、当技術分野で公知の方法及び形態を使用することにより、例えば結腸での放出のために、対象への投与後に活性成分の急速、持続、または遅延放出が得られるように、細菌組成物を処方する。
【０１９８】
本明細書に開示の細菌組成物は、様々な形態に製剤化することができ、多数の異なる手段により投与することができる。細菌組成物を、所望により従来許容されている担体、アジュバント、及びビヒクルを含む製剤で経口、経腸、または非経口で投与することができる。本明細書で使用する場合の「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射、及び注入技法を含む。例示的な実施形態では、細菌組成物を経口投与する。
【０１９９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。カプセルは典型的には、細菌組成物を含むコア物質と、コア物質をカプセル化するシェル壁とを含む。いくつかの実施形態では、コア物質は、固体、液体、及びエマルジョンのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、シェル壁物質は、軟質ゼラチン、硬質ゼラチン、及びポリマーのうちの少なくとも１つを含む。適切なポリマーには、限定ではないが、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマー及びコポリマー、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アンモニオメチルアクリラート、エチルアクリラート、メチルメタクリレート、及び／またはエチルメタクリレートから形成されるもの（例えば、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」の商標名で販売されているコポリマー）；ビニルポリマー及びコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー；ならびにシェラック（精製ラック）が含まれる。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、味覚マスキング剤として機能する。
【０２００】
錠剤、丸剤などは、圧縮、複数圧縮、多層化、及び／またはコーティングされていてもよい。コーティングは、単層または複層であってよい。いくつかの実施形態では、コーティング物質は、植物、真菌、及び微生物のうちの少なくとも１つから抽出された糖類、多糖類、及び糖タンパク質のうちの少なくとも１つを含む。非限定的例には、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、セルロース、ヘミセルロース、デキストラン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、イヌリン、ペクチン、マンナン、アラビアガム、ローカストビーンガム、メスキートガム、ガーゴム、カラヤゴム、ガティガム、トラガカントゴム、フノリ、カラゲナン、寒天、アルギナート、キトサン、またはゲランガムが含まれる。いくつかの実施形態では、コーティング物質はタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、コーティング物質は、脂肪及び油のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、脂肪及び油のうちの少なくとも１つは、高温で溶融する。いくつかの実施形態では、脂肪及び油のうちの少なくとも１つは、硬化しているかまたは部分的に硬化している。いくつかの実施形態では、脂肪及び油のうちの少なくとも１つは、植物に由来する。いくつかの実施形態では、脂肪及び油のうちの少なくとも１つは、グリセリド、遊離脂肪酸、及び脂肪酸エステルのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、コーティング物質は、少なくとも１つの食用ワックスを含む。食用ワックスは、動物、昆虫、または植物に由来し得る。非限定的例には、蜜蝋、ラノリン、ヤマモモワックス、カルナバワックス、及び米ぬかワックスが含まれる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、錠剤またはピル剤は、上記組成物を取り囲む内側構成成分及び外側構成成分を含み、後者は前者のエンベロープとして機能する。２つの構成成分は、胃での分解に耐え得る腸溶層により分離されていてよく、内側構成成分が無傷で十二指腸に入るか、または遅延放出されることを可能にする。
【０２０２】
別法では、本明細書に開示の細菌組成物を具体化する散剤または顆粒剤を、食品に組み込むことができる。いくつかの実施形態では、食品は、経口投与用の飲料である。適切な飲料の非限定的例には、果実ジュース、果実飲料、人工香味料入り飲料、人工甘味料入り飲料、炭酸飲料、スポーツ飲料、液体乳製品、シェイク、アルコール飲料、カフェイン入り飲料、調整粉乳などが含まれる。経口投与のための他の適切な手段には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香味剤のうちの少なくとも１つを含む水性及び非水性溶液、乳濁液、懸濁液、ならびに非発泡剤から再構成された溶液及び／または懸濁液が含まれる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、食品は固形食料である。固形食料の適切な例には、限定ではないが、フードバー、スナックバー、クッキー、ブラウニー、マフィン、クラッカー、アイスクリームバー、フローズンヨーグルトバーなどが含まれる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物を治療食に組み込む。いくつかの実施形態では、治療食は、任意選択で必須主要栄養素及び微量栄養素のいくつかまたは全部を含む、すぐに使える食品である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物を、既存の食事にブレンドされるように設計された補助食品に組み込む。いくつかの実施形態では、補助食品は、いくつかまたはすべての必須の主要栄養素及び微量栄養素を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物を、既存の食品とブレンドするか、またはそれに添加して、その食品のタンパク栄養を強化する。例には、主食（穀物、塩、砂糖、料理油、マーガリン）、飲料（コーヒー、紅茶、ソーダ、ビール、酒、スポーツ飲料）、スナック、スイーツ、及びその他の食品が含まれる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、上記製剤を、経口投与用のゼラチンカプセルに充填する。適切なカプセルの例は、１０ｍｇ（１００ｍｇまで）の凍結乾燥粉末（１０８〜１０１１の細菌）、１６０ｍｇの微結晶セルロース、７７．５ｍｇのゼラチン、及び２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む２５０ｍｇのゼラチンカプセルである。他の実施形態では、必要に応じて添加剤を付随的に調整して、約１０５〜約１０１２、約１０５〜約１０７、約１０６〜約１０７、または約１０８〜約１０１０の細菌を使用することができる。さらなる実施形態では、緩衝剤または保護組成物を含む腸溶コーティングされたカプセルまたは錠剤を使用することができる。腸溶性ポリマー（本明細書に記載のカプセルまたは錠剤をコーティングするために使用されるものなど）の使用は、経口投与のために本明細書に開示の細菌組成物を製剤化するときに有用であり得る。ある特定の実施形態では、腸溶性ポリマーは、本明細書に開示の細菌組成物の対象の胃腸管へのより効率的な送達を可能にする。いくつかの実施形態では、腸溶性カプセルまたは錠剤は、腸溶性カプセルまたは錠剤が胃を通過した後にｐＨがアルカリ性になると、それらの内容物（すなわち、本明細書に開示の細菌または細菌の組み合わせ）を放出する。上記細菌組成物を製剤化するためにｐＨ感受性組成物（例えば、腸溶性ポリマー）が使用される場合、ｐＨ感受性組成物は好ましくは、組成物の分解のｐＨ閾値が６．８〜７．５であるポリマーである。このような数値範囲は、胃の遠位部でｐＨがアルカリ側に移行する範囲であり、したがって、結腸への送達で使用するために適した範囲である。
【０２０６】
さらに、本明細書に開示の細菌組成物の結腸への送達を改善するためのアプローチは具体的に、内容物の放出を、小腸通過時間に対応する約３〜５時間ほど遅延させることにより胃腸管への送達を確実にする組成物を含むことができる。放出を遅延させるための組成物を含む医薬製剤を製剤化する例では、ヒドロゲルをシェルとして使用する。ヒドロゲルは、胃腸液と接触すると水和して膨潤するので、内容物が効果的に放出される。さらに、遅延放出投薬単位は、薬物をコーティングするか、または選択的にコーティングする物質を有する薬物含有組成物を含む。そのような選択的コーティング物質の例には、ｉｎ  ｖｉｖｏ分解性ポリマー、徐々に加水分解性のポリマー、水に徐溶性のポリマー、及び／または酵素分解性ポリマーが含まれる。放出を効率的に遅延させるための好ましいコーティング物質は特に限定されず、その例には、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースベースのポリマー、メタクリル酸ポリマー及びコポリマーなどのアクリル酸ポリマー及びコポリマー、ならびにポリビニルピロリドンなどのビニルポリマー及びコポリマーが含まれる。
【０２０７】
結腸への送達を標的とする追加の組成物には、結腸粘膜に特異的に付着する生体接着性組成物（例えば、米国特許第６，３６８，５８６号の明細書に記載のポリマー）、及び特に本明細書に開示の細菌組成物を胃腸管においてプロテアーゼの活性による分解から保護するためにプロテアーゼ阻害薬が組み込まれている組成物が含まれる。
【０２０８】
追加の結腸送達機構は、胃の遠位部分での細菌発酵におけるガスの生成により内容物が結腸から放出されるように、圧力変化を介するものである。このような圧力変化は特に限定されておらず、そのより具体的な例は、坐剤ベースに内容物が分散され、疎水性ポリマー（例えば、エチルセルロース）でコーティングされているカプセルである。
【０２０９】
結腸に送達するためのさらなる組成物は、例えば、結腸に存在する酵素（例えば、炭水化物ヒドロラーゼまたは炭水化物レダクターゼ）に感受性のある成分を含む本明細書に開示の細菌組成物を含む。そのような組成物は特に限定されておらず、そのより具体的な例には、非デンプン多糖類、アミロース、キサンタンガム、及びアゾポリマーなどの食品成分を使用する組成物が含まれる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物を、生着または効力を増強するために発芽剤と共に製剤化する。いくつかの実施形態では、細菌組成物を、生着または効力を増強するために、プレバイオティクス物質と共に製剤化または投与する。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、各種類の細菌数は、同じレベルもしくは量で、または異なるレベルもしくは量で存在してよい。例えば、２種類の細菌を含む細菌組成物において、細菌は、約１：１０，０００比〜約１：１比、約１：１０，０００比〜約１：１，０００比、約１：１，０００比〜約１：１００比、約１：１００比〜約１：５０比、約１：５０比〜約１：２０比、約１：２０比〜約１：１０比、約１：１０比〜約１：１比で存在し得る。少なくとも３種類の細菌を含む細菌組成物では、細菌の種類の比率は、２種類の細菌を含む細菌組成物の比率からペアごとに選択することができる。例えば、細菌Ａ、Ｂ、及びＣを含む細菌組成物では、細菌ＡとＢとの間の比率、細菌ＢとＣとの間の比率、及び細菌ＡとＣとの間の比率のうちの少なくとも１つは、上述のペアごとの組み合わせから独立して選択することができる。
【０２１２】
ＩＩＩ．対象を処置する方法
本明細書に開示の組成物及び製剤は、例えば、疾患の１つまたは複数の徴候または症状を寛解させる（例えば、臨床的寛解を誘導する）ことにより、疾患または障害、例えば、胃腸管の腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害（例えば、ＩＢＤ、例えば、潰瘍性大腸炎）を処置及び／または予防するために、及び／または活動性の疾患の再発を減少させる（例えば、臨床的寛解を維持する）ために使用することができる。
【０２１３】
本明細書で使用する「処置する」、「処置すること」、及び「処置」という用語は、疾患と関連する症状、合併症、状態、もしくは生化学的兆候の進行、発症、重症度または再発を逆転させること、緩和すること、寛解すること、阻害すること、または緩徐化すること、もしくは予防すること、または全生存期間を延長させることを目的として、対象に対して実行される、または活性剤を投与する、任意のタイプの介入またはプロセスを指す。処置には、本明細書に開示の疾患または障害、例えば、潰瘍性大腸炎と関連する少なくとも１つの徴候または症状を軽減することが含まれ得る。処置は、疾患を有する対象または疾患を有さない対象（例えば、予防のため）の処置であり得る。「予防すること」とは、疾患のリスクを低下させること、寛解の長さを延長すること、または再発率を低下させることを意味し得ると理解されている。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、製剤での処置は、（ｉ）対象における胃腸（ＧＩ）マイクロバイオームの多様性の増大、（ｉｉ）対象におけるＧＩ炎症の減少、（ｉｉｉ）参照対照（例えば、未処置の患者または処置前の対象）と比較して、対象における粘膜及び／または上皮関門完全性の改善、（ｉｖ）粘膜治癒の促進、ならびに（ｖ）本明細書に開示の疾患または障害の少なくとも１つの徴候または症状の他の改善のうちの少なくとも１つと関連する。そのような改善にはまた、例えば、処置後の特定の生体分子（例えば、糞便中カルプロテクチン、二次胆汁酸、トリプトファン代謝産物、短鎖及び中鎖脂肪酸、スフィノ脂質、及びキヌレニン）のレベルの低下または上昇などのバイオマーカーを介して検出される改善が含まれ得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、炎症性疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）に罹患している対象を処置する場合、粘膜治癒などの疾患の改善は、内視鏡メイヨースコアの低下により評価することができる。メイヨースコアは当技術分野で公知であり、例えば、ｇｌｏｂａｌｒｐｈ．ｃｏｍ／ｍａｙｏ＿ｃｌｉｎｉｃ＿ｓｃｏｒｅ．ｈｔｍを参照されたい。処置前のスコア（すなわち、基線）からの総メイヨースコアの低下及び／または直腸出血の改善及び／または内視鏡サブスコアが治療効果を示す。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤での処置後の改善率（例えば、臨床的寛解率）は、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。いくつかの実施形態では、改善率（例えば、臨床的寛解率）は、プラセボと比較して、例えば、それぞれ少なくとも２５％対１０％で改善される。いくつかの実施形態では、臨床的寛解は、個々のサブスコアが１を超えることのない、≦２ポイントのメイヨースコアである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本開示の製剤での処置に対する臨床的応答はプラセボに対して改善され、例えば、それぞれ１０％と比較して少なくとも２５％である。炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎に罹患している対象を処置する場合、粘膜治癒はメイヨースコアの内視鏡サブスコアで０または１として定義される。臨床的応答は、いくつかの実施形態では、メイヨースコアの基線からの≧３０％及び／または≧３ポイントの減少であり、≧１の直腸出血サブスコアの低下または０または１の直腸出血サブスコアの減少を伴う。いくつかの実施形態では、臨床的応答は、直腸出血サブスコアの１ポイントを超える減少または０もしくは１の絶対直腸出血サブスコアのうちの少なくとも１つを伴う、基線からの総修正メイヨースコア（ＴＭＭＳ）の３ポイント以上の減少として定義される。完全寛解は、紅斑、出血、及び炎症の証拠を伴わない、２未満のＴＭＭＳ及び０の内視鏡サブスコアとして定義される。内視鏡的改善は、１を超える内視鏡サブスコアの減少として定義される。
【０２１８】
本明細書に開示の製剤（例えば、設計された細菌組成物を含む）を、胃腸管の腸内菌共生バランス失調と関連する任意の疾患または障害を処置するために使用することができる。そのような疾患または障害の非限定的例は、本開示を通して示されている。
【０２１９】
本明細書に記載の製剤は、例えば、本明細書に開示の疾患もしくは障害、または本明細書に開示の疾患もしくは障害の徴候もしくは症状を予防または処置するために、あるいは本明細書に開示の疾患または障害の再発を防ぐために、処置を必要とする対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物への投与に有用である。いくつかの実施形態では、哺乳動物対象はヒト対象である。いくつかの実施形態では、ヒト対象（例えば、患者）は、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の１つまたは複数の徴候または症状を有する。そのような徴候または症状の非限定的例には、限定ではないが、下痢（例えば、血液または膿を含む）；腹痛及びけいれん；直腸痛；直腸出血；排便の緊急性；緊急性にもかかわらず排便できないこと；体重減少；倦怠感；熱；成長不全（小児で）；重度の出血；穴あき結腸；重度の脱水症；肝疾患；骨粗鬆症；皮膚、関節、もしくは目の炎症；口内炎；結腸癌のリスクの上昇；中毒性巨大結腸症；または静脈及び動脈の血栓のリスクの上昇が含まれ得る。本明細書で提供する製剤を使用する治療上有効な処置は、本明細書に開示の疾患もしくは障害のそのような徴候及び症状の１つまたは複数を寛解することができる。いくつかの実施形態では、患者は寛解状態にあり、維持療法を通じて寛解期間を延長するために微生物組成物が投与される。
【０２２０】
処置の有効性は、徴候及び／または症状を評価することによって、及び改善の誘導及び／または寛解または改善された状態の維持が例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、または少なくとも約１２週間にわたって達成されるかどうかに従って決定することができる。例えば、本明細書に開示の疾患または障害（例えば、大腸炎）の場合、粘膜治癒（内視鏡的、組織学的、または画像化技術を介して判断される）を使用して、処置の有効性を評価することができる。ある特定の実施形態では、そのようなアプローチは、疾患または障害と診断された対象における長期の臨床成果を予測するために特に有用であり得る。徴候または症状の寛解は、臨床指標、例えば、クローン病では、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）、ＰＣＤＡＩ、または改善またはＰＣＤＡＩまたはＣＤＡＩの１つまたは複数の要素の寛解、例えば、液体または軟便の回数、腹痛、全身の健康、合併症の存在（関節痛または関節炎、ブドウ膜炎；虹彩の炎症；結節性紅斑、ガングレノサム膿皮症、またはアフタ性潰瘍の存在；肛門裂、瘻、または膿瘍；他の瘻；他の瘻孔、または熱など）、下痢のためのオピエートまたはジフェノキシラート／アトロピンの服用、腹部腫瘤の存在、０．４７未満（男性）または０．４２未満（女性）のヘマトクリット；または標準体重からのパーセンテージ偏差を使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って処置される対象は、１５０未満のＣＤＡＩを達成及び／または維持する。いくつかの実施形態では、方法に対する正の応答は、対象のＣＤＡＩの少なくとも７０ポイントの減少である。
【０２２１】
潰瘍性大腸炎では、治療効力の指標には、例えば、便の頻度の正常化、緊急性のないこと、または血便が存在しないことが含まれる。処置の完了後に少なくとも１つの徴候または症状が軽減された場合に、臨床的改善（例えば、臨床的寛解）が達成されたと見なされる。粘膜治癒は、臨床的改善の尺度の一例である。他の徴候／症状には、Ｃ反応性タンパク質及び／または他の急性期指標の正常化、糞便中カルプロテクチン及び／またはラクトフェリンのレベルの低下、及び生活の質に関連するものなどの主観的な指標が含まれる。指標の他の例には、モントリオール分類、メイヨースコア（内視鏡サブスコアあり、またはなし）、または小児潰瘍性大腸炎指数を使用する中等度から軽度への改善が含まれ得る。一般に、本明細書に記載の方法及び組成物は、大腸炎と診断された対象を処置するために有用である。
【０２２２】
疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害を処置するための治療用組成物及び／または方法の有効性の他の指標には、マイクロバイオーム組成物の初回投与後、例えば、約２週間、３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、またはそれ以上にわたってマイクロバイオーム組成物において同定された少なくとも１つの細菌種またはＯＴＵの生着；マイクロバイオーム組成物の初回投与後０週目、約１週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約１１週目、約１２週目、またはそれ以上の時点での臨床的寛解（例えば、大腸炎の場合、メイヨースコア２以下、１を超えるサブスコアはなし）；またはマイクロバイオーム組成物の初回投与後０週目、約１週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約１１週目、約１２週目、またはそれ以上の時点での内視鏡的寛解（例えば、大腸炎の場合、０のメイヨー内視鏡検査スコア）が含まれる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤での処置は、限定ではないが、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害に罹患している対象の集団（例えば、活動性疾患のＵＣ患者）において減少していると同定された１つまたは複数のＯＴＵの表現の改善を含めて、腸内菌共生バランス失調を改善することができる。いくつかの実施形態では、本開示の製剤での処置は、本明細書に開示の疾患または障害と関連する１種または複数の微生物種の表現を減少させることができる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤での処置は、本明細書に開示の疾患または障害の改善（例えば、臨床的寛解）と関連する微生物種の表現を増加させることができる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に開示の疾患または障害に罹患している対象において（例えば、ＧＩマイクロバイオームにおいて）、次の細菌種：Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｅｘｃｒｅｍｅｎｔｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ａｋｋｅｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｄｅｓｍｏｌａｎｓ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、またはＦｌｉｎｔｉｂａｃｔｅｒ  ＳＣ４９のうちの１種または複数の出現率を上昇させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤は、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数の細菌の出現率を上昇させることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の設計された組成物を含む製剤は、表４、表５、図１３、図１７、図３０、図３１、及び／または図３２に開示のものから選択される１種または複数の細菌の出現率を上昇させることができる。いくつかの実施形態では、製剤は、配列番号１〜１４、１６〜３０、３２〜３６、３９、４１、４４、４５、４７〜５１、５９〜６２、６４〜６８、７２〜７６、１０２〜３９８、または上述の種のいずれかに記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または約１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む１種または複数の細菌の出現率を上昇させることができる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤は、処置される患者において、本明細書に開示の疾患または障害に罹患している対象において減少している１種または複数の細菌門、属、または分岐群１５５などの種、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆａｅｃｉｓなどの表現を増加させることができる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤での処置は、本明細書に開示の疾患または障害（例えば、ＵＣ）を有する対象において減少しているか、さもなければ異常であるＧＩ機能を改善することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤は、処置される対象における特定の生体分子（例えば、糞便中カルプロテクチン、二次胆汁酸、トリプトファン代謝産物、短鎖及び中鎖脂肪酸、スフィンゴ脂質、及びキヌレニン）のレベルを上昇または低下させることができる。いくつかの実施形態では、そのような生体分子の上昇または減少は、疾患の改善（例えば、臨床的寛解）と相関している。
【０２２８】
本明細書に開示の製剤は、様々な臨床状況において有用であり得る。例えば、上記製剤を、疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害のための標準処置レジメンに対する補完処置として投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の製剤を、標準処置レジメンの代替法として投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤は、標準処置レジメン（例えば、抗生物質または抗炎症薬、例えば、ＬＩＡＬＤＡ（登録商標）、ＰＥＮＴＡＳＡ（登録商標）、ＵＣＥＲＩＳ（登録商標）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）、ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））と比較して、より良くはないにしても比較可能な臨床有効性（例えば、臨床的寛解率）を有する。いくつかの実施形態では、本開示の製剤を、それらの活性を増強するために、標準処置レジメンと同時に投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の製剤を、それらの有害事象プロファイルを悪化させることなく、標準処置レジメンと同時に投与することができる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、製剤で処置される対象は、本明細書に開示のものなどの軽度から中等度の疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎、例えば、４以上及び１０以下のメイヨースコア）を有する。いくつかの実施形態では、患者は標準治療に失敗している。いくつかの実施形態では、上記製剤を、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ２３、抗インテグリンまたは他の抗体処置を含む免疫調節薬または免疫抑制薬で処置されている中等度から重度の疾患を有する患者において臨床的寛解または臨床的有用性を維持するために使用する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、対象は、上記製剤の投与前に前処置プロトコルを受け、その際、前処置プロトコルは、細菌組成物を受けるために胃腸管を準備するものである。ある特定の実施形態では、前処置プロトコルは、経口抗生物質処置を含み、その際、抗生物質処置は、患者において細菌を変化させる。特定の実施形態では、抗生物質は、腸を通して吸収されないか、または全身分布には最小限に生物学的に利用可能である。他の実施形態では、前処置プロトコルは、結腸洗浄（例えば、浣腸）を含み、その際、結腸洗浄は、患者の結腸の内容物を実質的に空にする。本明細書で使用する場合、「結腸の内容物を実質的に空にする」とは、結腸の内容物の通常の量の内容物の少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の除去を指す。抗生物質処置は、結腸洗浄プロトコルに先行してもよい。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、前処置プロトコルを、本明細書に記載の製剤の投与の少なくとも１日、２日、３日、５日、６日、７日、１０日、または１５日前に対象に投与する。いくつかの実施形態では、対象は、製剤の複数回投与を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、製剤の投与前に、疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害の少なくとも１つの徴候または症状を有する。他の実施形態では、対象は、製剤の投与前に、疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害の徴候または症状を示さず、例えば、製剤は、疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害の徴候または症状のリスクを低下させるために予防的に投与される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、腸内に、換言すると、胃腸管へのアクセス経路により投与される。これには、経口投与、直腸投与（浣腸剤、坐剤、もしくは結腸スコープを含む）、経口または鼻管（鼻胃、鼻空腸、経口胃、もしくは経口空腸）、または当技術分野で公知の任意の他の方法が含まれる。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、製剤を、口、食道、胃、小腸、大腸、及び直腸を含む胃腸管の少なくとも１つの領域に投与する。他の実施形態では、製剤を、胃腸管のすべての領域に投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、散剤、カプセル剤、錠剤、ゲル剤、または液体などの医薬品の形態で経口投与する。上記製剤はまた、ゲルまたは液体形態で経口経路により、もしくは経鼻胃管を介して、または直腸経路によりゲルまたは液体形態で、浣腸剤もしくは結腸内視鏡を介した点滴注入により、または坐剤により投与することができる。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、細菌及び細菌組成物を剤形で提供する。いくつかの実施形態では、上記剤形を、本明細書に開示の少なくとも１つのＯＴＵまたはそれらの組み合わせの投与のために設計し、その際、投与される細菌組成物の総量は、約０．１ｎｇ〜約１０ｇ、約１０ｎｇ〜約１ｇ、約１００ｎｇ〜約０．１ｇ、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０００〜約５０００ｍｇ、またはそれ以上から選択される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、処置期間は、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、または少なくとも約１年である。いくつかの実施形態では、処置期間は、約１日間〜１週間、約１週間〜４週間、約１ヶ月間〜３ヶ月間、約３ヶ月間〜６ヶ月間、または約６ヶ月間〜１年間、または１年間超である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、合計約１０５及び約１０１２の微生物を所与の剤形で患者に投与する。ある特定の実施形態では、有効量を、１ｍｌあたりもしくは１グラムあたり約１０７〜約１０１１の細菌を有する細菌組成物約１〜約５００ｍｌもしくは約１〜約５００グラム、または約１０７〜約１０１１の細菌を有する凍結乾燥粉末約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを有するカプセル、錠剤、もしくは坐剤で提供することができる。いくつかの実施形態では、急性処置を受けているものは、長期投与を受けているもの（病院労働者または長期介護施設に入院しているものなど）よりも多い用量を受ける。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤を、単一の機会に、または複数の機会に１回、例えば、数日間にわたって１日１回、または投与日に１日１回より多く（１日２回、１日３回、または１日５回までを含む）投与する。いくつかの実施形態では、製剤を、設定されたスケジュールに従って、例えば、１日１回、１週間に１回、または毎月１回、または患者が疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害の臨床的改善（例えば、臨床的寛解）から再発したか、疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害の徴候または症状を示した場合に断続的に投与する。他の実施形態では、製剤を、活動性の疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害のリスクがあるか、または疾患または障害を発症するリスクがあると診断されている（例えば、ＵＣの家族歴または個体によるイソトレチノイン使用歴を有する）個体に長期的に投与する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本開示の細菌組成物を、組み合わせ療法として他の薬剤（例えば、抗菌薬またはプレバイオティクス）と共に投与する。ある特定の実施形態では、上記投与は、数時間または数日の期間にわたって連続的である。他の実施形態では、上記投与は同時である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬及び抗寄生虫薬を含む１種または複数の抗菌薬との組み合わせ療法に含まれる。
【０２４０】
抗菌薬には、セファロスポリン系抗生物質（セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、及びセフトビプロール）；フルオロキノロン系抗生物質（シプロ、レボフロキサシン、フロキサシン、テキン、アベロックス、及びノルフロキサシン）；テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びドキシサイクリン）；ペニシリン系抗生物質（アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン、カルベニシリン、バンコマイシン、及びメチシリン）；ならびにカルバペネム系抗生物質（エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、及びメロペネム）が含まれる。
【０２４１】
抗ウイルス薬には、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アンプレナビル、アタザナビル、シドフォビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エトラビリン、ファムシクロビル、ホスカルネット、フォミビルセン、ガンシクロビル、インジナビル、イドクスウリジン、ラミブジン、ロピナビルマラビロック、ＭＫ−２０４８、ネルフィナビル、ネビラピン、ペンシクロビル、ラルテグラビル、リルピビリン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビルトリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビダラビン、イバシタビン、アマンタジン、オセルタミビル、リマンタジン、チプラナビル、ザルシタビン、ザナミビル、及びジドブジンが含まれる。
【０２４２】
抗真菌化合物の例には、限定ではないが、ポリエン系抗真菌薬、例えば、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、カンジシン、及びハマイシン；イミダゾール系抗真菌薬、例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、及びチオコナゾール；トリアゾール系抗真菌薬、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、及びアルバコナゾール；チアゾール系抗真菌薬、例えば、アバファンギン；アリルアミン系抗真菌薬、例えば、テルビナフィン、ナフチフィン、及びブテナフィン；ならびにエキノカンジン系抗真菌薬、例えば、アニデュラファンギン、カスポファンギン、及びミカファンギンが含まれる。抗真菌特性を有する他の化合物には、限定ではないが、ポリゴジアル、安息香酸、シクロピロックス、トルナフタート、ウンデシレン酸、フルシトシンまたは５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、及びハロプロギンが含まれる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、細菌組成物は、１つまたは複数のコルチコステロイド、メサラジン、メサラミン、スルファサラジン、スルファサラジン誘導体、免疫抑制薬、シクロスポリンＡ、メルカプトプリン、アザチオプリン、プレドニゾン、メトトレキサート、抗ヒスタミン、グルココルチコイド、エピネフリン、テオフィリン、クロモリンナトリウム、抗ロイコトリエン、鼻炎に対する抗コリン作用薬、抗コリン作用性鬱血除去薬、マスト細胞安定化薬、モノクローナル抗ＩｇＥ抗体、ワクチン、及びそれらの組み合わせとの併用療法に含まれる。
【０２４４】
プレバイオティクスは、組成物及び／または胃腸内細菌叢の活動の両方において特異的な変化を可能にする選択的に発酵させた成分であり、処置される対象の幸福と健康に利益をもたらす。プレバイオティクスには、複雑な炭水化物、アミノ酸、ペプチド、または細菌組成物の生存に不可欠なその他の栄養成分が含まれ得る。プレバイオティクスには、限定ではないが、アミノ酸、ビオチン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イヌリン、ラクツロース、マンナンオリゴ糖、オリゴフルクトース濃縮イヌリン、オリゴフルクトース、オリゴデキストロース、タガトース、トランスガラクトオリゴ糖、及びキシロオリゴ糖が含まれる。
【０２４５】
対象を評価するために、有害事象または疾患の再発の徴候または症状を処置後に、例えば、製剤の投与後約１日から約６ヶ月の範囲内に評価する。評価の１つの方法は、対象から糞便物質を取得すること、及び例えば、１６Ｓ  ｒＤＮＡまたはメタゲノムショットガンシーケンシング分析または当技術分野で公知の他の分析を使用して胃腸管に存在する微生物を評価することを含む。製剤中に存在する細菌種による胃腸管の占有、さらには製剤中に存在しない共生微生物による増強を使用して、例えば、ＵＣと関連するＧＩ腸内菌共生バランス失調の改善、したがって有害事象のリスクの低下または有害事象の重症度の低下を示すことができる。
【０２４６】
本明細書に開示の種々の炎症性疾患（例えば、大腸炎）を処置することに加えて、本出願人は、驚くべきことに、本明細書に開示の設計された組成物を、一般に炎症誘発性応答に関連しない疾患または障害を処置するためにも使用できることを発見した。そのような疾患または障害の非限定的例はがんである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物（例えば、設計された組成物）を、例えば、他の抗がん薬と組み合わせて投与する場合、特定のがんを処置するために使用することができる。いずれの特定の理論にも限定されることなく、本明細書に開示の組成物を、複数の生物学的経路を標的とする機能的特徴を有するように設計する。いくつかの実施形態では、上記機能的特徴は、炎症性疾患の処置に重要である。他の実施形態では、上記機能的特徴は、がんの処置に重要である。ある特定の実施形態では、上記機能的特徴は、炎症性疾患及びがんの両方の処置に重要である。炎症性疾患及びがんの両方の処置に重要でありうる機能的特徴の非限定的例には、限定ではないが、ＨＤＡＣ活性の阻害、短鎖脂肪酸の産生、トリプトファン代謝産物の産生、ＩＬ−１８の産生、代謝産物（例えば、短鎖脂肪酸）もしくは高分子によるＣＤ８  Ｔ細胞の活性化、細菌抗原、高分子及び代謝産物による樹状細胞などの抗原提示細胞の活性化、または遠位に位置する腫瘍へのＣＤ８Ｔ細胞の動員を可能にする結腸炎症の減少（例えば、Ｔｒｅｇの上方調節による）が含まれる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の設計された組成物を、がんの処置に使用される追加の治療薬と組み合わせて投与する。そのような追加の治療薬には、例えば、化学療法薬、小分子薬、または所与のがんに対する免疫応答を刺激する抗体が含まれ得る。場合によっては、治療用組成物は、免疫チェックポイント阻害薬、例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体を含み得る。本開示の設計された組成物と組み合わせて使用することができる他の抗体の非限定的例には、抗ＯＸ４０（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５及び／またはＴＸＧＰ１Ｌとしても公知）抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗−ＬＡＧ−３抗体、または抗ＧＩＴＲ抗体が含まれる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の設計された組成物は、抗がん薬（例えば、免疫チェックポイント阻害薬、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と組み合わせて投与される場合、対象において腫瘍体積を減少させることができる。ある特定の実施形態では、腫瘍体積は、参照（例えば、投与前の対象または本明細書に開示の組成物が投与されなかった対応する対象における腫瘍体積）と比較して、対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の設計された組成物は、抗がん薬（例えば、免疫チェックポイント阻害薬、例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と組み合わせて投与される場合、対象の腫瘍におけるＣＤ８Ｔ細胞及び／またはＣＤ４Ｔ細胞（腫瘍浸潤リンパ球）のパーセンテージを上昇させることができる。いくつかの実施形態では、腫瘍におけるＣＤ８  Ｔ細胞及び／またはＣＤ４  Ｔ細胞のパーセンテージは、参照（例えば、投与前の対象または本明細書に開示の組成物が投与されなかった対応する対象における腫瘍体積）と比較して、対象において少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％上昇する。ＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージの上昇の結果として、いくつかの実施形態では、腫瘍における制御性Ｔ細胞に対するＣＤ８  Ｔ細胞の比が、参照と比較して、対象において例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％上昇する。
【０２５０】
本開示で処置することができるがんの非限定的例には、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、膠腫、胃腸癌、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、卵巣癌、肝臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌）、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、神経膠芽腫（多形性神経膠芽腫）、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、及び頭頚部癌（または癌腫）、胃癌、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、例えば、皮膚または眼内悪性黒色腫）、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門領域の癌、睾丸癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児期の固形腫瘍、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、血管新生腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳癌、脳幹膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境誘発癌、ウイルス関連癌またはウイルス起源の癌（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ関連または起源の腫瘍））、及び２つの主な血液細胞系、すなわち、骨髄系細胞系（顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及び肥満細胞を産生）またはリンパ細胞系（Ｂ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生）のいずれかに由来する血液悪性病変、例えば、すべての種類の白血病、リンパ腫、及び骨髄腫、例えば、急性、慢性、リンパ球性及び／または骨髄性白血病、例えば、急性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、未分化ＡＭＬ（ＭＯ）、骨髄芽球性白血病（Ｍｌ）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄性単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、巨核芽球性白血病（Ｍ７）、孤立性顆粒球肉腫、及び緑色腫；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞血液悪性病変、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、未分化（例えば、Ｋｉ  １＋）大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性；ならびにリンパ腫／白血病（Ｔ−Ｌｂｌｙ／Ｔ−ＡＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、真性組織球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫（ＬＢＬ）、リンパ系の造血性腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫（ＤＨＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫���皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）（菌状息肉症またはセザリー症候群とも呼ばれる）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞様リンパ腫（ＬＰＬ）；骨髄腫、例えば、ＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫とも呼ばれる）、孤立性形質細胞腫、及び多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセルリンパ腫；骨髄系の造血性腫瘍、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；精上皮腫、奇形癌、神経膠星状細胞腫、神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経の腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍、及び骨肉腫；ならびに黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌及び奇形癌を含む他の腫瘍、リンパ系の造血性腫瘍、例えば、限定ではないが、小細胞及び大脳様細胞型を含むＴ前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）などのＴ細胞障害を含むＴ細胞及びＢ細胞腫瘍；Ｔ細胞型の大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）；ａ／ｄ  Ｔ−ＮＨＬ肝脾リンパ腫；末梢／胸腺後Ｔ細胞リンパ腫（多形性及び免疫芽細胞性サブタイプ）；血管中心性（鼻）Ｔ細胞リンパ腫；頭頚部癌、腎臓癌、直腸癌、甲状腺癌；急性骨髄性リンパ腫、さらには上記がんの任意の組み合わせが含まれる。本明細書に記載の方法を転移癌、切除不能の難治性癌（例えば、先行の免疫療法に対して、例えば、遮断ＣＴＬＡ−４またはＰＤ−１抗体では難治性のがん）、及び／または再発性癌を処置するために使用することもできる。
【０２５１】
ＩＶ． 適切なＦＭＴドナーを同定する方法
本出願人は、特定のマイクロバイオームプロファイル、例えば、科、属、及び／または種が、疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎患者）における臨床有効性の改善と関連することを発見した。したがって、ある特定の態様では、本開示は、その糞便が本明細書に開示の細菌組成物及び製剤を調製するために有用であるドナーを選択する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、ａ）対象（すなわち、潜在的なドナー）からマイクロバイオームサンプルを得ること、及びｂ）マイクロバイオームサンプル中の細菌の科、属、及び／または種の出現率を決定することを含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルがＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｃｅａｅ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、またはＤｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ科からの１種または複数の細菌を含む場合に、対象は適切なドナーである。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルが次の細菌種：Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｅｘｃｒｅｍｅｎｔｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ａｋｋｅｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｄｅｓｍｏｌａｎｓ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓのうちの１種また複数を含む場合に、対象は適切なドナーである。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルが次の細菌種：Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｓｐｏｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｈｏｎｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌａｃｔａｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｖｉｒｉｄｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．  ＷＡＬ  １４５７１、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３  １  ５７ＦＡ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  Ｆ１５、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ  ｌｏｎｇｏｖｉｆｏｒｍｉｓ、またはＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓのうちの１種または複数を含む場合に、対象は適切なドナーである。ある特定の実施形態では、マイクロバイオームサンプルが、表４、表５、図１３、図１７、図３０、図３１、及び／または図３２に開示の１種または複数の細菌を含む場合に、対象は適切なドナーである。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルが配列番号１〜１４、１６〜３０、３２〜３６、３９、４１、４４、４５、４７〜５１、５９〜６２、６４〜６８、７２〜７６、１０２〜３９８、または上述の種のいずれかに記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または約１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む１種または複数の細菌を含む場合に、対象は適切なドナーである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、他のドナーよりも糞便物質中に比較的高濃度の芽胞を産生するドナーが選択される。さらなる実施形態では、有効性が高い芽胞が精製される糞便物質を提供するドナーが選択され；その際、この有効性の上昇は、本明細書に記載のとおりのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物研究を使用して、または当技術分野で公知の任意の他の方法により測定される。いくつかの実施形態では、ドナーは、糞便物質中の望ましくない物質を減少させ、及び／または所望の芽胞集団を増加させるために、１回または複数回の寄付前処置を受けることができる。
【０２５４】
糞便物質の収集の前に、及び任意選択で、その後に１回または複数回、ドナー対象の健康をスクリーニングすることが有利である。このようなスクリーニングでは、ウイルス（ＨＩＶ、肝炎、ポリオ）及び病原菌などの病原性物質を持っているドナーを同定する。収集後、ドナーを約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、または１年を超えてスクリーニングし、そのようなスクリーニングの頻度は毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、半年ごと、または毎年であってよい。いくつかの実施形態では、スクリーニングされ、寄付の前または後、あるいはその両方で陽性と判定されなかったドナーを「検証済み」または適切なドナーとみなす。
【０２５５】
Ｖ．  設計された組成物で処置するための候補を同定する方法
本出願人は、特定のマイクロバイオームプロファイル、例えば、科、属、及び／または種が、疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害（例えば、潰瘍性大腸炎患者）の病状再燃または非改善（例えば、臨床的寛解がないこと）と関連することを発見した。したがって、ある特定の態様では、本開示は、本明細書に開示の細菌組成物または製剤に応答する可能性が低い対象を同定する方法を提供する。別法では、本明細書では、本明細書に開示の細菌組成物または製剤に応答する可能性が高い（例えば、臨床的寛解）対象を同定するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、ａ）対象（例えば、本明細書に開示の細菌組成物を受ける潰瘍性大腸炎患者）からマイクロバイオームサンプルを得ること、及びｂ）そのマイクロバイオームサンプル中の細菌の科、属、及び／または種の出現率を決定することを含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルが次の細菌種：Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈａｔｈｅｗａｙｉ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｐｒｉ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ａｔｙｐｉｃａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｄｉｓｐａｒ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、またはＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｒａｔｔｉのうちの１種または複数を含む場合に、対象は本明細書に開示の処理に応答しないであろう。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルが配列番号１５、３１、３７、３８、４０、４２、４３、４６、５２〜５８、６３、６９〜７１、及び８３〜１０１、または上述の種のいずれかに記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または約１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む１種または複数の細菌を含む場合に、対象は応答しないであろう。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルが次の細菌種：Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈａｔｈｅｗａｙｉ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌａｔｏｃｌｏｓｔｒｉｄｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｐｒｉ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ａｔｙｐｉｃａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｄｉｓｐａｒ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、またはＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｒａｔｔｉのうちの１種または複数を含まない場合に、対象は本明細書に開示の処理に応答するであろう。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルが配列番号１５、３１、３７、３８、４０、４２、４３、４６、５２〜５８、６３、６９〜７１、及び８３〜１０１、または上述の種のいずれかに記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または約１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む１種または複数の細菌を含まない場合に、対象は処置に応答するであろう。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、対象、例えば、疾患または障害、例えば、本明細書に開示の疾患または障害と診断された個体は、対象からのＧＩマイクロバイオームサンプルが次の細菌種：Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｅｘｃｒｅｍｅｎｔｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ａｋｋｅｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｄｉｅｌｍａ  ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｄｅｓｍｏｌａｎｓ、Ａｇａｔｈｏｂａｃｕｌｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓのうちの１種または複数を含む場合に、本明細書に開示の組成物での処置の候補である。いくつかの実施形態では、ＧＩマイクロバイオームサンプルがＡｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｓｐｏｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｈｏｎｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌａｃｔａｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｖｉｒｉｄｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．  ＷＡＬ  １４５７１、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３  １  ５７ＦＡ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  Ｆ１５、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ  ｌｏｎｇｏｖｉｆｏｒｍｉｓ、またはＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓを含む場合に、対象は本明細書に開示の組成物で処置するための候補である。いくつかの実施形態では、対象からのマイクロバイオームサンプルが表４、表５、図１３、図１７、図３０、図３１、及び／または図３２に開示の１種または複数の細菌を含む場合に、対象は適切なドナーである。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームサンプルが配列番号１〜１４、１６〜３０、３２〜３６、３９、４１、４４、４５、４７〜５１、５９〜６２、６４〜６８、７２〜７６、１０２〜３９８、または上述の種のいずれかに記載の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または約１００％同一である１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を含む１種または複数の細菌を含む場合に、対象は本明細書に開示の組成物での処置のための候補である。処置のための候補は、疾患または障害、例えば、腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害の１つまたは複数の徴候または症状の改善により、本明細書で提供する組成物での処置に応答するで���ろう対象である。
【０２５９】
追加情報
本出願で使用する特定の用語は、次のとおりに定義される。追加の定義は、詳細な説明の全体を通して記載される。
【０２６０】
用語「ａ」または「ａｎ」の実体は、その実体の１つまたは複数を指し；例えば、「ａ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ヌクレオチド配列）」は、１つまたは複数のヌクレオチド配列を表すと理解されることに留意されたい。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。
【０２６１】
さらに、「及び／または」は、本明細書で使用する場合、他のものを伴うか、または伴わずに、２つの特定の特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として受け取られるべきである。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用する場合の「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用する場合、「及び／または」という用語は、次の態様の各々を包含することを意図する：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
【０２６２】
本明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉で態様が記載されている場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語で記載されている他の類似の態様も提供されることを理解されたい。
【０２６３】
別段に定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。
【０２６４】
単位、接頭辞、及び記号は、それらのＳｙｓｔｅｍｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で承認された形式で示される。数値範囲は範囲を定義する数を含む。別段に示さない限り、ヌクレオチド配列は５’から３’の方向で左から右に書かれている。アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で左から右に書かれている。本明細書において提供する見出しは、本明細書全体を参照することにより得ることができる本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、すぐ下に定義されている用語は、本明細書全体を参照することにより、さらに完全に定義される。
【０２６５】
「約」という用語は、本明細書では、おおよそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、それは、規定された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、例えば、１０パーセント、５パーセント、３パーセント、２パーセント、または１パーセント、上または下（より高いまたはより低い）の分散によって、記載された値の上下に数値を修正することができる。
【０２６６】
「クレード」という用語は、系統樹の統計的に有効なノードの下流にあるＯＴＵまたは系統樹のメンバーを指す。クレードは、系統樹の末端の葉のセットで構成されており、これは、別個の単系統進化単位であり、ある程度の配列類似性を共有している。
【０２６７】
「細菌叢」という用語は、動物対象、典型的にはヒトなどの哺乳動物の内部及びその上に（持続的または一時的に）発生する、微生物の生態学的群集を指し、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（細菌ウイルス、すなわち、ファージを含む）を含む。
【０２６８】
「マイクロバイオーム」という用語は、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（細菌ウイルス、（すなわち、ファージ）を含む）を含む、持続的及び一時的に人体の内部及びその上に生息する微生物を指す。本明細書で使用する場合、「遺伝的内容」には、ゲノムＤＮＡ、リボソームＲＮＡなどのＲＮＡ、エピゲノム、プラスミド、及び他のすべてのタイプの遺伝情報が含まれる。
【０２６９】
「生態学的ニッチ」または「ニッチ」という用語は、生物または生物群が占める生態学的空間を指す。ニッチは、生物または集団または複数の生物が、資源の分布、物理的パラメータ（例えば、宿主組織空間）、及び競争者（例えば、資源が豊富なときに、及び捕食者、寄生虫、及び病原体が不足しているときに増殖することにより）にどのように応答するか、ならびにそれらが転じて、それらの同じ要因をどのように改変するか（例えば、他の生物による資源へのアクセスを制限する、捕食者の食料源及び獲物の消費者として機能する）を説明する。
【０２７０】
「腸内菌共生バランス失調」という用語は、正常な多様性及び／または生態学的ネットワークの機能が崩壊している、粘膜または皮膚表面を含む、対象のＧＩ管または他の身体領域の細菌叢の状態を指す。この不健康な状態は、多様性の減少、１つまたは複数の病原体または病原菌の異常増殖、特定の遺伝的及び／または環境条件が対象に存在する場合にのみ疾患を引き起こすことができる共生生物、または宿主対象に本質的な機能をもはや提供せず、したがってもはや健康を促進しない生態学的微生物ネットワークへの移行が原因であり得る。
【０２７１】
本明細書で使用する場合、「操作的分類単位」「ＯＴＵ」（複数可）は系統樹の先端葉を指し、核酸配列、例えば、全ゲノムまたは特定遺伝子配列、及び種のレベルでこの核酸配列と配列同一性を共有するすべての配列により定義される。いくつかの実施形態では、特定遺伝子配列は、１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列、または１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列の一部であり得る。他の実施形態では、２つの実体の全ゲノムを配列決定し、比較する。別の実施形態では、選定領域、例えば、多遺伝子座配列タグ（ＭＬＳＴ）、特定遺伝子、または遺伝子のセットを遺伝的に比較することができる。１６Ｓの実施形態では、１６Ｓ全体または１６Ｓ  ｒＤＮＡの可変領域、例えば、Ｖ４領域にわたって９７％以上の平均ヌクレオチドの同一性を共有するＯＴＵを同一のＯＴＵとみなす（例えば、Ｃｌａｅｓｓｏｎ  Ｍ  Ｊ，  Ｗａｎｇ  Ｑ，  Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｏ，  Ｇｒｅｅｎｅ−Ｄｉｎｉｚ  Ｒ，  Ｃｏｌｅ  Ｊ  Ｒ，  Ｒｏｓ  Ｒ  Ｐ，  ａｎｄ  Ｏ’Ｔｏｏｌｅ  Ｐ  Ｗ．  ２０１０．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｎｅｘｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｔａｎｄｅｍ  ｖａｒｉａｂｌｅ  １６Ｓ  ｒＲＮＡ  ｇｅｎｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ３８：  ｅ２００．  Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｉｓ  Ｋ  Ｔ，  Ｒａｍｅｔｔｅ  Ａ，  ａｎｄ  Ｔｉｅｄｊｅ  Ｊ  Ｍ．  ２００６．  Ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｅｒａ．Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  ３６１：  １９２９−１９４０を参照されたい）。完全ゲノム、ＭＬＳＴ、特定遺伝子または遺伝子のセットを含む実施形態では、９５％以上の平均ヌクレオチド同一性を共有するＯＴＵを同一のＯＴＵとみなす（例えば、Ａｃｈｔｍａｎ  Ｍ，  ａｎｄ  Ｗａｇｎｅｒ  Ｍ．  ２００８．  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ６：  ４３１−４４０．  Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｉｓ  Ｋ  Ｔ，  Ｒａｍｅｔｔｅ  Ａ，  ａｎｄ  Ｔｉｅｄｊｅ  Ｊ  Ｍ．  ２００６．  Ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｅｒａ．  Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  ３６１：  １９２９−１９４０を参照されたい）。ＯＴＵは往々にして、生物間の配列を比較することにより定義される。一般的に、９５％未満の配列同一性を有する配列は、同一のＯＴＵの一部を構成するとはみなされない。場合によっては、ＯＴＵは、ヌクレオチドマーカー、遺伝子、及び／または一塩基多型（ＳＮＶ）の組み合わせにより特徴付けられる。場合によっては、参照される遺伝子は高度に保存された遺伝子（例えば、「ハウスキーピング」遺伝子）である。ＯＴＵを定義する機能は、前述の組み合わせであり得る。そのような特徴付けは、例えば、ＷＧＳデータまたは全ゲノム配列を使用する。
【０２７２】
本明細書で使用する場合、「系統樹」という用語は、定義された系統再構築アルゴリズム（例えば、節約、最尤法、またはベイジアン）のセットを使用して生成される、ある遺伝子配列から別の遺伝子配列への進化的関係のグラフィカル表現を指す。ツリー内のノードは、別個の祖先シーケンスを表し、いずれかのノードの信頼度は、分岐の不確実性を測定するブートストラップまたはベイズ事後確率によりもたらされる。
【０２７３】
本明細書は、本明細書内で引用されている参考文献の教示に照らして最も完全に理解される。本明細書内の実施形態は、実施形態の例示を提供するものであり、範囲を限定すると解釈されるべきではない。当業者は、他の多くの実施形態が包含されることを容易に認識する。本開示において引用されたすべての刊行物及び特許は、参照によりそれらのすべてが本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる資料が本明細書と矛盾するか、または一致しない場合、本明細書はそのような資料に優先する。本明細書におけるいずれの参考文献の引用も、そのような参考文献が先行技術であることを認めるものではない。
【０２７４】
本明細書において使用する場合、「対象」という用語は、ヒト、実験室動物（例えば、霊長類、ラット、マウス）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウ、及びニワトリ）、ならびにペット（例えば、イヌ、ネコ、及びげっ歯類）を含む任意の動物対象を指す。上記対象は、限定ではないが胃腸病原体による感染症を含む腸内菌共生バランス失調に罹患している可能性があるか、または胃腸病原体による感染を発症するか他に感染させる危険性があり得る。いくつかの実施形態では、上記対象は潰瘍性大腸炎に罹患している。
【０２７５】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、激しい腹痛、直腸出血、ならびに血液、膿及び粘液の緩い排出を伴う慢性下痢により特徴づけられる大腸（結腸）の疾患である。潰瘍性大腸炎の症状は広範囲に異なる。悪化と改善のパターンは、ほとんどのＵＣ患者（７０％）の臨床経過の典型であるが、改善のない継続的な症状がＵＣの一部の患者に見られる。ＵＣの局所及び全身の合併症には、関節炎、ブドウ膜炎などの目の炎症、皮膚潰瘍、及び肝疾患が含まれる。加えて、潰瘍性大腸炎、特に長期にわたる広範な疾患は、結腸癌のリスクの上昇と相関している。本明細書において提供する細菌組成物を、潰瘍性大腸炎または他のＩＢＤの１つまたは複数の特徴を寛解するために使用することができる。
【０２７６】
いくつかの病理学的特徴が、他の炎症性腸疾患と区別して、ＵＣを特徴づけている。潰瘍性大腸炎は、通常、直腸の最も遠位の部分から近位方向に可変距離にわたって広がるびまん性疾患である。左側大腸炎という用語は、結腸の遠位部分が関与し、遠く脾臓の屈曲部まで広がる炎症を表す。潰瘍性大腸炎では、直腸の温存または結腸の右側（近位部分）のみの関与はまれである。潰瘍性大腸炎の炎症過程は結腸に限定されており、例えば、小腸、胃、または食道は関与しない。加えて、潰瘍性大腸炎は、一般に腸壁のより深い層を温存する粘膜の表在性炎症により区別される。変性した腸陰窩が好中球で満たされている陰窩膿瘍も、潰瘍性大腸炎に典型的である（Ｒｕｂｉｎ  ａｎｄ  Ｆａｒｂｅｒ、前出、１９９４）。
【０２７７】
潰瘍性大腸炎はさらに、「軽度」、「中等度」、「重度」、または「劇症」（非常に重度）に分類することができる。いくつかの実施形態では、処置される潰瘍性大腸炎は、軽度から中等度、例えば、４以上及び１０以下のメイヨースコアである。いくつかの実施形態では、マイクロバイオーム組成物で処置される患者は、中等度から重度の活動期ＵＣと診断されている。いくつかの実施形態では、ＵＣと診断された患者は、応答が不十分であるか、応答が失われているか、または従来の療法または生物学的療法に不耐性である。いくつかの実施形態では、マイクロバイオーム組成物で処置された対象は、次の改善のうちの１つまたは複数を示す：メイヨースコア、例えば、修正メイヨースコア（ＭＭＳ）に基づく臨床的応答、ＭＭＳ内視鏡サブスコア（ＥＳ）に基づく内視鏡的寛解、ＭＭＳ  Ｓｔｏｏｌ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ（ＳＦ）及びＲｅｃｔａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ（ＲＢ）サブスコアに基づく症候性寛解、ＭＭＳ  ＳＦ及びＲＢサブスコアに基づく症候性応答、組織学的疾患活動性指数（ＧｅｂｏｅｓスコアまたはＲｏｂａｒｄｓ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  Ｉｎｄｅｘ）に基づく粘膜治癒、ＭＭＳ  ＥＳに基づく内視鏡的応答、ＮＲＳスコアに基づくＵＣ症状、ＩＢＤＱスコアに基づく健康関連の生活の質、ならびに糞便中カルプロテクチンレベルの基線から７、８、または１２週までの変化。
【０２７８】
潰瘍性大腸炎に加えて、本明細書に開示の細菌組成物はまた、胃腸管の腸内菌共生バランス失調と関連する疾患または障害を含む、他の疾患または障害の処置にも有用であり得る。いずれの理論にも束縛されることなく、本明細書に開示の細菌組成物は、対象の胃腸管で生着及び再増殖することにより、そのような疾患または障害を処置し、それにより対象のマイクロバイオームを腸内菌共生バランス失調のマイクロバイオームから、より健康な状態により似たマイクロバイオームへと移行させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物は、本明細書に開示の疾患または障害と関連する病原体の増殖を防ぐことができる（例えば、増殖栄養素を奪い合うことにより）。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の細菌組成物を、（例えば、トリプトファン代謝産物、脂肪酸、二次胆汁酸などの因子を産生することにより、またはＨＤＡＣの活性化を阻害することにより）例えば、炎症誘発性免疫応答を低減及び／または阻害し得る様々な因子を産生するように設計することができる。
【０２７９】
そのような疾患または障害の非限定的例には、限定ではないが、クローン病、リンパ球性大腸炎を含む免疫媒介性胃腸障害；顕微鏡的大腸炎；コラーゲン形成大腸炎；自己免疫性腸炎及び自己免疫全腸炎を含む自己免疫腸症；アレルギー性胃腸疾患；ならびに好酸球性胃腸炎及び好酸球性全腸炎を含む好酸球性胃腸疾患を含む免疫媒介胃腸障害が含まれる。本明細書に記載の組成物で処置することができる他の免疫媒介性障害の非限定的例には、関節炎（若年発症リウマチ様関節及びステージを含む急性及び慢性関節リウマチ、例えば、リウマチ様滑膜炎、通風または通風性関節炎、急性免疫関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、ＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、スティル病、脊椎関節炎、変形性関節症、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、原発性慢性多発性関節炎、反応性関節炎、更年期関節炎、エストロゲン欠乏関節炎、及び強直性脊椎炎／リウマチ様脊椎炎）、自己免疫性リンパ滲出性疾患、炎症性過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、例えば、尋常性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、及び爪の乾癬、アトピー性疾患を含むアトピー、例えば、枯草熱及びヨブ症候群、接触皮膚炎、慢性接触皮膚炎、剥脱性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、疱疹状皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、アレルギー性眼内炎症性疾患、蕁麻疹、例えば、慢性自己免疫蕁麻疹を含む慢性アレルギー性蕁麻疹及び慢性特発性蕁麻疹、筋炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、強皮症（全身性強皮症を含む）、硬化症、例えば、全身性硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば、脊椎−眼ＭＳ、原発性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、及び再発性寛解ＭＳ（ＲＲＭＳ）、進行性全身性硬化症、アテローム硬化症、動脈硬化症、多発性硬化症、失調性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、自己免疫媒介性胃腸疾患、胃腸炎症、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、ポリープ性大腸炎、壊死性全腸炎、及び全層性大腸炎、ならびに自己免疫性炎症性腸疾患）、腸炎症、壊疽性膿皮症、結節性紅斑、原発性硬化性胆管炎、成人または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸窮迫症候群、髄膜炎、全ブドウ膜または部分的ブドウ膜炎症、虹彩炎、脈絡膜炎、自己免疫性血液疾患、移植片対宿主疾患、血管浮腫、例えば、遺伝性血管浮腫、髄膜炎においてのような脳神経損傷、妊娠性疱疹、天疱瘡様疱瘡、陰嚢掻痒、自己免疫性早発閉経、自己免疫性状態による突然の難聴、ＩｇＥ−媒介性疾患、例えば、アナフィラキシー及びアレルギー性及びアトピー性鼻炎、脳炎、例えば、ラスマッセン脳炎及び辺縁及び／または脳幹脳炎、ブドウ膜炎、例えば、前部ブドウ膜炎、急性前部ブドウ膜炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎または自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群を有する及びそれを有さない糸球体腎炎（ＧＮ）、例えば、慢性または急性糸球体腎炎、例えば、原発性ＧＮ、免疫媒介性ＧＮ、膜質ＧＮ（膜性腎症）、特発性膜性ＧＮまたは特発性膜性腎症、Ｉ型及びＩＩ型を含む膜または膜質増殖ＧＮ（ＭＰＧＮ）、及び急速進行性ＧＮ（ＲＰＧＮ）、増殖性腎炎、自己免疫性多腺性内分泌機能不全、形質細胞限局性亀頭炎を含む亀頭炎、亀頭包皮炎、遠心性環状紅斑、色素異常性固定性紅斑、多形性紅斑、環状肉芽腫、光沢苔癬、硬化性萎縮性苔癬、限局性神経皮膚炎、棘状苔癬、扁平苔癬、層状魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖、前癌性角化症、壊疽性膿皮症、アレルギー状態及び応答、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、稀なアレルギー障害、例えば、肥満細胞症、アレルギー反応、アレルギー性またはアトピー性湿疹を含む湿疹、乾皮性湿疹、発汗異常性湿疹、及び汗疱状湿疹、喘息、例えば、気管支喘息（ａｓｔｈｍａ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌｅ）、気管支喘息（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｓｔｈｍａ）及び自己免疫性喘息、Ｔ細胞の浸潤及び慢性炎症応答を伴う状態、外来抗原、例えば妊娠中の胎児のＡＢＯ血液型に対する免疫反応、慢性炎症性肺疾患、自己免疫性心筋炎、白血球接着不全症、ループス腎炎、ループス脳炎、小児ループス、非腎臓ループス、腎外性ループス、円板状ループス及び円板状エリテマトーデス、ループス脱毛症、ＳＬＥ、例えば皮膚ＳＬＥまたは亜急性皮膚ＳＬＥ、新生児ループス症候群（ＮＬＥ）及び播種性紅斑性狼瘡を含む狼瘡、小児ＩＤＤＭを含む若年発症型（Ｉ型）糖尿病、成人発症型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、自己免疫性糖尿病、特発性尿崩症、糖尿病性網膜症、糖尿病ネフロパシー、糖尿病性大腸炎、糖尿病性大動脈障害、サイトカイン及びＴリンパ球により媒介される急性及び遅発性過敏症関連免疫応答、結核、サルコイドーシス、リンパ腫様肉芽腫症を含む肉芽腫症、無顆粒球症、脈管炎（大血管脈管炎、例えば、リウマチ性多発性筋痛及び巨細胞（高安）動脈炎、中血管脈管炎、例えば、川崎病及び結節性多発動脈炎／結節性動脈周囲炎、免疫性脈管炎、ＣＮＳ脈管炎、皮膚脈管炎、過敏症脈管炎、壊死性血管炎、例えば、線維素性壊死性脈管炎及び全身性壊死性血管炎、ＡＮＣＡ陰性脈管炎、及びＡＮＣＡ関連脈管炎、例えば、チャーグ−ストラウス症候群（ＣＳＳ）、ヴェグナー肉芽腫症、及び顕微鏡的多発血管炎を含む）、一過性動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫性再生不良性貧血、クームス陽性の貧血、ダイヤモンドブラックファン貧血、溶血性貧血または自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）を含む免疫性溶血性、悪性貧血（悪性熱貧血）、アジソン病、真正赤血球性貧血または形成不全（ＰＲＣＡ）、第ＶＩＩＩ因子欠乏、血友病Ａ、自己免疫性好中球減少症（複数可）、血球減少症、例えば、汎血球減少症、白血球減少症、白血球漏出を伴う疾患、ＣＮＳ炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多臓器損傷症候群、例えば、敗血症、外傷または出血に起因するもの、抗原抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、運動神経炎、アレルギー性神経炎、ベーチェット病／症候群、カースルマン症候群、グッドパスチャー症候群、レイノー症候群、シェーグレン症候群、スティーベンズ−ジョンソン症候群、類天疱瘡または天疱瘡、例えば、水疱性類天疱瘡、瘢痕性（粘膜）類天疱瘡、皮膚類天��瘡、尋常性天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、落葉状天疱瘡、天疱瘡性粘膜類天疱瘡及び紅斑性天疱瘡、後天性表皮水疱症、アレルギー性眼炎症、例えば、アレルギー性結膜炎を含む眼炎症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、自己免疫誘導性結膜炎、自己免疫性多腺性内分泌障害、ライター病または症候群、自己免疫状態による熱障害、子癇前症、免疫複合体障害、例えば、免疫複合体腎炎、抗体媒介性腎炎、神経炎症障害、多発性神経炎、慢性神経障害、例えば、ＩｇＭ多発性神経炎またはＩｇＭ媒介性神経障害、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、輸血後紫斑病（ＰＴＰ）、ヘパリン起因性血小板減少症、及び例えば慢性または急性ＩＴＰを含む特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を含む自己免疫性または免疫媒介性血小板減少症を含む血小板減少症（例えば、心筋梗塞患者に発病するもの）、強膜炎、例えば、特発性角膜強膜炎、上強膜炎、自己免疫性精巣炎及び卵巣炎を含む精巣及び卵巣の自己免疫性疾患、原発性甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、甲状腺炎、例えば、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）または亜急性甲状腺炎を含む自己免疫性内分泌疾患、自己免疫性甲状腺疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーブス病、グレーブス眼病（眼障害または甲状腺関連眼障害）、多腺性症候群、例えば、例えばＩ型自己免疫性多腺性症候群（または多腺性内分泌病症候群）、神経性腫瘍随伴症候群、例えばランバート−イートン筋無力症症候群またはイートン−ランバート症候群を含む腫瘍随伴症候群、スティッフ−マンまたはスティッフ−パーソン症候群、脳脊髄炎、例えばアレルギー性脳脊髄炎またはアレルギー性脳脊髄炎及び実験アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、重症筋無力症、例えば、胸腺腫関連重症筋無力症、小脳変性症、神経ミオトニー、オプソクローヌスまたはオプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、及び感覚性ニューロパシー、多巣性運動ニューロパシー、シーハン症候群、自己免疫性肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、巨細胞性肝炎、慢性活動性肝炎または自己免疫性慢性活動性肝炎、肺実質炎、例えば、リンパ性間質肺炎（ＬＩＰ）、閉塞性細気管支炎（非移植）対ＮＳＩＰ、ギラン−バレー症候群、ベルガー病（ＩｇＡ腎症）、特発性ＩｇＡ腎症、線状ＩｇＡ皮膚症、急性熱性好中球性皮膚症、角層下膿疱症、一過性棘融解性皮膚症、硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変及び肺硬変、自己免疫性腸疾患症候群、セリアック病または小児脂肪便症、セリアックスプルー（グルテン性腸症）、難治性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症、例えば、混合性クリオグロブリン血症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、冠状動脈疾患、自己免疫性耳疾患、例えば、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性難聴、多発性軟骨炎、例えば、難治性または再発または再発性多発性軟骨炎、肺胞たんぱく症、角膜炎、例えば、コーガン症候群／非梅毒性角膜実質炎、ベル麻痺、スウィート病／症候群、自己免疫性酒さ、帯状疱疹関連痛、アミロイドーシス、非癌性リンパ球増多症、モノクローナルＢ細胞リンパ球増多症（例えば、良性単クローン性免疫グロブリン症及び意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ））を含��原発性リンパ球増多症、末梢神経障害、腫瘍随伴症候群、チャネル病、例えば、てんかん、片頭痛、不整脈、筋疾患、聴覚障害、失明、周期性四肢麻痺、及びＣＮＳのチャネル病、自閉症、炎症性ミオパシー、巣状または分節状または巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、内分泌眼病、ブドウ膜網膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫性血液病、線維筋痛症、多発性内分泌機能不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮症、初老期痴呆、脱髄疾患、例えば、自己免疫性脱髄疾患及び慢性炎症性脱髄多発性神経障害、ドレスラー症候群、円形脱毛、全脱毛、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、強指症及び毛細血管拡張）、例えば、抗精子抗体に起因する雌雄自己免疫性不妊性、混合性結合組織病、シャーガス病、リウマチ熱、反復流産、農夫肺、多形紅斑、心臓切開後症候群、クッシング症候群、愛鳥家肺、アレルギー性肉芽腫性脈管炎、良性リンパ球性血管炎、アルポート症候群、肺胞炎、例えばアレルギー性肺胞炎及び線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、輸血反応、ハンセン病、マラリア、寄生虫疾患、例えば、リーシュマニア症、キパノソミアシス（ｋｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）、住血吸虫症、蛔虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、キャプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症、びまん性間質性肺線維症、間質性肺線維症、線維化性縦隔炎、肺線維症、特発性肺繊維症、嚢胞性線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シャルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、例えば、慢性毛様体炎、ヘテロ慢性毛様体炎、虹彩毛様体炎（急性または慢性）またはフックス毛様体炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、ＳＣＩＤ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エコーウィルス感染、敗血症（全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ））、内毒血症、膵臓炎、甲状腺炎（ｔｈｙｒｏｘｉｃｏｓｉｓ）、パルボウィルス感染、風疹ウイルス感染、予防接種後症候群、先天性風疹感染、エプスタイン−バーウイルス感染、流行性耳下腺炎、エヴァン症候群、自己免疫性腺機能不全、シドナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｔｉｓ  ｕｂｉｔｅｒａｎｓ）、甲状腺中毒症、脊髄癆、脈絡膜炎、巨細胞多発筋痛、慢性過敏性肺炎、結膜炎、例えば、春季カタル、乾性角結膜炎、及び流行性角結膜炎、特発性腎
炎症候群、微小変化型腎症、良性家族性及び虚血−再灌流損傷、移植臓器再灌流、網膜自己免疫症、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道／肺疾患、ケイ肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化性障害（脳循環不全）、例えば、動脈硬化性脳症及び動脈硬化性網膜障害、アスペルミオジェネース（ａｓｐｅｒｍｉｏｇｅｎｅｓｅ）、自己免疫性溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュピュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎、アレルギー性腸炎、癩性結節性紅斑、特発顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ性熱病、ハンマンリッチ病、感覚神経性難聴、発作性ヘモグロビン尿症、性腺機能低下症、回腸炎領域、白血球減少、伝染性単核球症、横移動脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎（ｏｐｈｔｈａｌｍｉａ  ｓｙｍｐｈａｔｉｃａ）、新生児眼炎、視神経炎、精巣炎肉芽腫性、膵臓炎、急性多発性神経根炎、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、後天性脾臓萎縮、非悪性胸腺腫、リンパ濾胞性胸腺炎、白斑、トキシックショック症候群、食中毒、Ｔ細胞浸潤を伴う状態、白血球接着不全症、サイトカイン及びＴリンパ球により媒介される急性及び遅発性過敏症関連免疫応答、白血球漏出を伴う疾患、多臓器損傷症候群、抗原抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、自己免疫多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、リウマチ病、混合性結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多腺性内分泌機能不全、自己免疫性多腺性症候群Ｉ型を含む自己免疫性多腺性症候群、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症（ＡＯＩＨ）、心筋症、例えば拡張型心筋症、後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、篩骨、前頭骨、上顎または蝶形骨洞炎副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、好酸球関連障害、例えば、好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、好酸球増加−筋肉痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム、または好酸球を含む肉芽腫、アナフィラキシー、脊椎関節症、血清陰性椎骨関節炎、多腺性自己免疫疾患、硬化性胆管炎、強膜、強膜上板、慢性皮膚粘膜カンジダ症、ブラットン症候群、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィスコット−アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性失調症症候群、脈管拡張症、膠原病と関連する自己免疫障害、リウマチ、例えば、慢性関節リウマチ、リンパ節炎、血圧応答の低下、脈管機能不全、組織損傷、心臓血管虚血、痛覚過敏、腎乏血、脳虚血、及び血管新生を伴う疾患、アレルギー性過敏性障害、糸球体腎、再灌流損傷、虚血性再灌流障害、心筋または他の組織の再灌流障害、リンパ腫の気管気管支炎、炎症性皮膚症、急性炎症性成分による皮膚症、多発性臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎または他の中央神経系炎症性疾患、眼及び眼窩炎症性障害、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘導性毒性、ナルコレプシー、急性重症炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内膜過形成、消化性潰瘍、心弁膜炎及び子宮内膜症が含まれる。
【０２８０】
宿主生物の「コロニー形成」には、細菌または他の微視的生物の非一時的な定住が含まれる。処置の場合、宿主は一般に、本明細書では「対象」、典型的にはヒトまたは他の哺乳類と称される。本明細書で使用する場合、病原性細菌による宿主対象の胃腸管（または任意の他の細菌叢ニッチ）の「コロニー形成の減少」は、胃腸管における病原体の滞留時間の減少、さらには胃腸管内または胃腸管の管腔表面に付着した病原体の数（または濃度）の減少を含む。付着病原体の減少の測定は、例えば生検サンプルにより実証することができるか、または減少は、例えば哺乳動物宿主の便中の病原体量を測定することにより間接的に測定することができる。
【０２８１】
２種以上の細菌の「組み合わせ」は、同一の物質もしくは生成物、または物理的に結合した生成物のいずれかにおける２つの細菌の物理的な共存在、さらには２種の細菌の一過性の共投与または共局在を含む。
【０２８２】
「細胞傷害性」活性または細菌は、病原性細菌細胞などの細菌細胞を死滅させる能力を含む。「細胞増殖抑制」活性または細菌は、病原性細菌細胞などの細菌細胞の成長、代謝、及び／または増殖を、部分的または完全に阻害する能力を含む。
【０２８３】
「非可食性産物」を含まないということは、本明細書で提供する細菌組成物または他の物質が、ヒト対象への投与、例えば経口投与に適している製品中に、実質的な量の非可食性産物、例えば、非可食性であるか、有害であるか、さもなければ望ましくない産物または物質を含まないことを意味する。非可食性産物は往々にして、先行技術からの細菌の調製物において見い出される。
【０２８４】
「生物学的に純粋な培養物」は、選択された生存可能な種のみが存在し、他の生存可能な微生物種が検出されない培地中での細菌の培養物である。
【０２８５】
核酸では、「実質的に相同」という用語は、２つの核酸またはその指定された配列が、最適にアライン及び比較された場合に、適切なヌクレオチドの挿入または欠失を伴ってヌクレオチドの少なくとも約８０％、少なくとも９０％〜９５％、またはヌクレオチドの少なくとも約９８％〜９９．５％で同一であることを示す。別法では、セグメントが選択的ハイブリダイゼーション条件下で鎖の相補体にハイブリダイズする場合に、実質的な相同性が存在する。
【０２８６】
ポリペプチドでは、「実質的に相同」という用語は、２つのポリペプチドまたはその指定された配列が、最適にアライン及び比較された場合に、適切なアミノ酸の挿入または欠失を伴ってアミノ酸の少なくとも約８０％、少なくとも９０％〜９５％、またはアミノ酸の少なくとも約９８％〜９９．５％で同一であることを示す。
【０２８７】
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアライメントのために導入する必要のあるギャップの数と各ギャップの長さを考慮して、配列によって共有される同一の位置の数の関数（すなわち、相同性パーセント＝同一の位置の数／位置全体の数×１００）である。２つの配列間の配列の比較及び同一性パーセントの決定は、以下の非限定的例に記載のとおり、数学的アルゴリズムを使用して実行することができる。
【０２８８】
２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスと４０、５０、６０、７０、または８０のギャップの重み付け及び１、２、３、４、５、または６の長さの重み付けを使用して決定することができる。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．  Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｍｉｌｌｅｒ  （ＣＡＢＩＯＳ，  ４：  １１−１７  （１９８９））のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用して決定することもできる。加えて、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ  （Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  （４８）：４４４−４５３  （１９７０））アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかと、１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップの重み付け、及び１、２、３、４、５、または６の長さの重み付けを使用して決定することができる。
【０２８９】
本明細書に記載の核酸及びタンパク質配列をさらに、例えば、関連する配列を同定するために公共データベースに対して検索を行うための「クエリ配列」として使用することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本明細書に記載のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行することができる。比較の目的でギャップ付きのアライメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５（１７）：３３８９−３４０２に記載されているとおりに、ギャップ付きＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びギャップ付きＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる。ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。当技術分野で公知の同一性を決定する他の方法を使用することができる。
【０２９０】
「患者」という用語は、予防的または治療的処置のいずれかを受けるヒト及び他の哺乳動物対象を含む。
【０２９１】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。例えば、本明細書に記載の方法及び組成物は、がんを有する対象を処置するために使用することができる。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両性類、爬虫類などを含む。
【０２９２】
本明細書で使用する場合、「ｕｇ」及び「ｕＭ」という用語は、それぞれ「μｇ」及び「μＭ」と互換的に使用される。
【０２９３】
本明細書に記載の様々な態様は、本明細書を通じてさらに詳細に説明される。
【０２９４】
別段に示さない限り、特許請求の範囲を含め、本明細書で使用される成分の量、反応条件などを表す数字はすべて、すべての場合に、「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。したがって、別段に反対に示さない限り、数値パラメータは近似値であり、得ようとする所望の特性に応じて変化し得る。最低でも、特許請求の範囲に対する均等の原則の適用を限定することを企図しないように、各数値パラメータは、有効数字の桁数及び通常の四捨五入アプローチに照らして解釈されるべきである。
【０２９５】
次の実施例は、例示のために提供するものであり、限定のためのものではない。本出願を通して引用されるすべての参考文献の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０２９６】
実施例１：潰瘍性大腸炎患者における臨床有効性に対する芽胞調製物（ＨＨＳＰ）の投与の効果
標準治療に失敗した患者の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎を処置するための、健康なヒトドナーの糞便に由来する精製芽胞集団を含む組成物（ＨＨＳＰ）の安全性及び耐容性を評価するために、第１ｂ相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照複数回投与試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２６１８１８７）を行った。具体的な包含／除外基準は、ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ／  ｃｔ２  ／  ｓｈｏｗ  ／  ＮＣＴ０２６１８１８７？ｔｅｒｍ  ＝  ＳＥＲＥＳ−１０１＆ｒａｎｋ  ＝  １で入手することができる。
【０２９７】
簡単に述べると、５８人の軽度から中等度のＵＣ対象（メイヨースコア４〜１０）を次のとおり、６日間の前処置相が先行する４つの８週間導入処置アームのうちの１つにランダムに割り当てた：アームＡ）プラセボ／プラセボ（ｎ＝１１）；アームＢ）プラセボ／ＨＨＳＰ週１回（ｎ＝１５）；アームＣ）バンコマイシン（ｖａｎｃｏ）／ＨＨＳＰ週１回（ｑｗｋ）（ｎ＝１７）；またはアームＤ）ｖａｎｃｏ／ＨＨＳＰ１日１回（ｑＤ）（ｎ＝１５）。臨床的有効性（すなわち、潰瘍性大腸炎の改善）を、次の基準の１つまたは複数に基づいて決定した：（ｉ）臨床的寛解（２以下の合計修正メイヨー（ＴＭＭ）スコア＋１以下の内視鏡サブスコア）；及び（ｉｉ）内視鏡的改善（内視鏡スコアの１以上の低下）。
【０２９８】
基線での患者の特徴を下の表１に示す。
【０２９９】
【表１】
2021524476.tif 000003
【０３００】
臨床的寛解と内視鏡的治癒
プラセボ（アームＡ）と比較したすべての処置アームが、患者の臨床的寛解の増加をもたらし、ＨＨＳＰを潰瘍性大腸炎の処置のために使用することができることを実証した。寛解に対する最大の影響はアームＤで観察され（図１、左のグラフ、ｖａｎｃｏ／ＨＨＳＰ１日１回）、患者の約４０％が寛解した。アームＢ（すなわち、プラセボ／ＨＨＳＰ週１回）及びアームＣ（すなわち、ｖａｎｃｏ／ＨＨＳＰ週１回）では、それぞれ患者の約１３．３％及び１７．７％が寛解した。同様に、すべての処置アームが、プラセボで観察された率を超える内視鏡的改善をもたらした；プラセボのみ（アームＡ、９．１％）またはＨＨＳＰの週１回の投与（アームＢ及びＣ、それぞれ３３．３％及び２３．５％）を受けた患者と比較して、ＨＨＳＰの１日１回の投与を受けた患者のうちのより高いパーセンテージ（アームＤ、４０％）が内視鏡的改善を示した。（図１、右のグラフ）。
【０３０１】
これらのデータは、健康なヒトの糞便に由来する芽胞組成物を使用して潰瘍性大腸炎を寛解することができること、ならびに臨床的寛解及び内視鏡的改善のパラメーターを使用して、潰瘍性大腸炎を処置するためのマイクロバイオーム組成物の有効性を評価することができることを実証している。これらのデータは、ＦＭＴにより提供される「完全な」マイクロバイオームがＵＣを効果的に寛解するために必要ではないことも実証している。
【０３０２】
長期臨床的寛解
潰瘍性大腸炎に対するＨＨＳＰ投与の長期臨床的有効性を決定するために、８週間の導入処置期間の終了時に寛解していた患者、寛解中の処置された患者をさらに２６週間にわたって追跡し、疾患が再燃した寛解者の人数を決定した。対象において寛解を誘導した後の寛解の継続は「維持」と称される。
【０３０３】
下の表２に示すとおり、２６週間の間にどの寛解者でもＵＣの再燃はなかった。これは、患者がＨＨＳＰを週１回（アームＢ及びＣ）または１日１回（アームＤ）受けたかどうかに関わらず当てはまった。
【０３０４】
これらのデータは、マイクロバイオーム組成物、例えば、ＨＨＳＰが寛解に対して永続的な効果を呼び起こすことができることを実証している。
【０３０５】
【表２】
2021524476.tif 000004
【０３０６】
有害事象
臨床試験プロトコルの一部として、８週間の導入期間の終了時に有害事象を記録及び評価した。一般に、ＨＨＳＰで処置された患者は、プラセボ対照と比較して胃腸関連の有害事象が少なかった。最も有意な差は、ＨＨＳＰを１日１回投与された患者（アームＤ）で観察され、これは、ＨＨＳＰの用量依存的効果と一致している。
【０３０７】
マイクロバイオーム組成物での処置と関連する低レベルの有害事象は、健康なヒトドナーの糞便に由来する精製芽胞集団を含むマイクロバイオーム組成物を、軽度から中等度のＵＣを含む潰瘍性大腸炎を処置するために安全に使用することができることを実証した。プラセボと処置対象との間の有害事象の最大の差は、ＧＩ障害のカテゴリーにあった（プラセボアームで４５．５％対１日１回の治療アームで１３．３％）。この差は、精製芽胞集団の１日１回を受けた患者で最も顕著であった（プラセボでの４５．５％に対してアームＤでの１３．３％）。
【０３０８】
実施例２：芽胞調製物（ＨＨＳＰ）で処置された潰瘍性大腸炎患者における生着及び／または増強
実施例１に記載のとおり、ＨＨＳＰの処置は、ＵＣ患者において永続的な処置効果を提供することができた。疾患を処置するためのマイクロバイオーム組成物の１つの潜在的な利点は、マイクロバイオーム組成物の少なくとも数種の有益な種が処置対象に生着することができ、それにより有益な機能の継続的な供給源を提供し得るので、マイクロバイオーム組成物が永続的な効果を提供し得て、かつ組成物中にはない有利な細菌の増殖（増強）を促進し得ることである。治療レベルを達成するために定期的に投与しなければならない医薬品の問題は、永続的効果の欠如だけではなく、治療効果を維持するために多くのプロバイオティクスを高頻度で服用しなければならないことが特記されている（Ｗａｌｔｅｒ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ４９：  １２９−１３９，  ２０１８）。したがって、生着する能力は、マイクロバイオーム組成物中の細菌での望ましい特徴であり、他の特徴の中でも、医薬品または非生着プロバイオティクスで必要とされ得るよりも低い頻度の投薬を可能にする。特定のマイクロバイオーム組成物の第２の新規の特徴は、マイクロバイオーム組成物での処置前の患者において検出できないか、または低レベルで存在する有益な細菌種の増強である。
【０３０９】
本出願人は、生着または増強し、かつ寛解にも関連する特定のＯＴＵまたは種を同定した。そのようなＯＴＵまたは種は、ＩＢＤ、例えば、潰瘍性大腸炎を処置するために設計された組成物において有用である。
【０３１０】
マイクロバイオーム組成物が生着及び／または増強し得るかどうかを決定するために、補完的なゲノム法を使用して、処置前（基線）及びＨＨＳＰでの初回処置後最大１２週間（すなわち、ＨＨＳＰでの最後の処置後最大４週間）に、潰瘍性大腸炎患者の細菌叢を特徴付けた。ＵＣ対象の糞便マイクロバイオーム及びＨＨＳＰ用量を、全ゲノムショットガンシーケンシング（ＷＧＳ）を使用して特徴づけた。ＷＧＳは、広く使用されており、文献に報告されている高解像度の方法であり（例えば、Ｌｌｏｙｄ−Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ５５０：６１−６６，  ２０１７）、これは種レベルでの分類学的同定を可能にする（Ｔｒｕｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈ  １２：２０３−２０９，  ２０１５）。糞便サンプル及びＨＨＳＰに存在する種の相対的な存在量は、独自の内部データベース更新と組み合わせたオープンソースソフトウェアＭｅｔａＰｈｌＡｎ２（ｖｅｒ  ２．６．０）を使用して得た。生着を分析するために、ＵＣ患者及びＨＨＳＰでＭｅｔａＰｈｌＡｎ２により同定された種のセットを、芽胞形成種の独自のキュレーションされたデータベースに対してフィルタリングした。
【０３１１】
図２Ａに示されているとおり、ＨＨＳＰで同定された生着種の数の分析は、ＨＨＳＰ種の生着が、プラセボ対照（アームＡ）と比較して、すべての処置アーム（すなわち、アームＢ、Ｃ、及びＤ）において早くもＨＨＳＰの初回投与後１週間で生じたことを示した。生着の決定を、処置開始後の対象の糞便におけるＨＨＳＰ中の芽胞形成菌種の有無の評価に基づき行った。生着は、バンコマイシンで前処置された患者でより大きかった（例えば、アームＢ対アームＣ）。最大の生着は、バンコマイシンで前処置された後、ＨＨＳＰ１日１回を受けた患者で観察された。生着はまた、最後のＨＨＳＰ投与後少なくとも４週間にわたって永続性があった（図２Ａの５６日目及び８４日目を参照）。興味深いことに、図２Ｂ及び２Ｃに示されているとおり、生着種は、長期生着体であったもの（図２Ｂ）及び一過性生着体であったもの（図２Ｃ）にさらに区別することができた。長期生着体と一過性生着体とへの種の分類を、患者サンプル全体で共起する生着種の２つの異なるクラスターの同定に基づき決定した。一過性生着体（ＴＥ）は、ＨＨＳＰの投与開始後１〜２週目で生着のピークに達し、アームＣとアームＤで同様の生着プロファイルを示す。長期生着体（ＬＴＥ）は、初期の時点で用量依存的反応を示し、最後の用量の投与を過ぎてから少なくとも４週間は患者で永続的に存続した（訪問１３）。表５は、長期生着体または一過性生着体のいずれかであると同定された種々の細菌種のリストを示している。重要なことに、ＨＨＳＰに存在した多くの種は検出可能なレベルで生着せず、これは、生着がＨＨＳＰ中の種の普遍的な特性ではないことを示している。
【０３１２】
この生着データは、ＵＣ患者の安定しているが腸内菌共生バランス失調状態にあるマイクロバイオームを崩壊させるための要件を反映している。多くの生態系にわたって、群集は、強い崩壊を経験している場合を除いて安定している。ここでは、既存のＵＣマイクロバイオームを崩壊させ、ＨＨＳＰ細菌の生着のためのニッチを開くために、バンコマイシン前処置が必要である。生態系の崩壊後、最終的な安定した極相群集に到達する前に、一連の群集が往々にして現れる。遷移群集（または遷移系列）と称される中間群集は往々にして、環境を変更して後続の群集の樹立を可能にするために必要である。バンコマイシンでのＵＣマイクロバイオームの崩壊後、ＴＥ種は遷移群集を形成し、続いてＬＴＥ種が樹立され、安定した極相群集を形成する。したがって、永続的な治療的介入は、ＴＥ種とＬＴＥ種の両方の投与を必要とし得て（バンコマイシンで既存のコミュニティを崩壊させた後に）；ＴＥ種とＬＴＥ種は、ＵＣの胃腸管の環境を変えるために両方とも必要な異なる役割を果たし得る。
【０３１３】
ＴＥとＬＴＥ種の異なる役割を支持するように、これら２つの種のグループの比較ゲノム解析は、それらが機能的に異なることを示した。例えば、酸素及び活性酸素種の代謝経路は、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、浸透圧保護物質輸送系、及びスーパーオキシドレダクターゼを含めて、ＴＥ種で富化された。炎症中は活性酸素種が宿主により産生されるので、これは、炎症を起こしている腸へのＴＥ種の早期生着での重要な特徴となり得る。ＴＥ種による活性酸素種の除去は、ＬＴＥ種のその後の生着を可能にし得る。
【０３１４】
実施例３：潰瘍性大腸炎患者のマイクロバイオームに対する処置の効果
生着の増加が潰瘍性大腸炎患者のマイクロバイオームに何らかの効果を及ぼしたかどうかを決定するために、初回ＨＨＳＰ投与後のさまざまな時点で、処置患者のマイクロバイオームの芽胞形成体組成を基線（すなわち、ＨＨＳＰ投与前）と比較した。具体的には、対象マイクロバイオームの芽胞形成画分と貯留されたＨＨＳＰ投与種含分との間のバイナリＪａｃｃａｒｄ距離を、サンプリングされたすべての時点ですべてのアームについて計算した。バイナリＪａｃｃａｒｄ距離は−１から１の範囲であり、その際、０はまったく同じ種のセットを共有するサンプルを示し、１は共通の種を持たないサンプルを示す。種の存在量は、メトリックの計算では考慮されない。類似性メトリックの値が高いほど、対象のマイクロバイオームとＨＨＳＰとの間の類似性が高いことを示す。
【０３１５】
図３に示されているとおり、８週間の導入治療処置の終了時に、アームＣ（バンコマイシン前処置／ＨＨＳＰ週１回）及びＤ（バンコマイシン前処置／ＨＨＳＰ１日１回）の患者のマイクロバイオームの芽胞形成部分は、基線に対してよりもＨＨＳＰ組成物のものにより類似していた。臨床的有効性で観察されたとおり（実施例１を参照されたい）、他の処置アームと比較して、バンコマイシンで前処置され、かつＨＨＳＰを１日１回投与された患者（アームＤ）で効果がより顕著であった。
【０３１６】
例４：マイクロバイオームの変化と臨床成果との関連
ＨＨＳＰ組成物での処置は、マイクロバイオームの芽胞形成体及び非芽胞形成体部分の両方を寛解者及び非寛解者で変化させた。特定の細菌種が臨床試験の対象で観察された臨床的寛解と関連しているかどうかを決定するために、さらなる分析を行った。ＭｅｔａＰｈｌＡｎデータベース（上記のとおり）で得られた対象の糞便マイクロバイオームとＨＨＳＰの分類学的プロファイルを使用し、ブートストラップされたラッソロジスティック回帰を使用してアームＤでの臨床成果と関連する種を同定した。
【０３１７】
本出願人は、初回ＨＨＳＰ投与から早くも７日後に、寛解している患者（寛解者）と寛解していない患者（非寛解者）に存在する特定の細菌種の出現率に明確な違いがあることを発見した。この違いは、ＨＨＳＰ処置と関連する治療効果の永続性（維持）の観察と一致して、処置期間の終了後少なくとも４週間にわたって持続した。
【０３１８】
合計で、３１種の異なる細菌種が臨床成果を予測させるものとして同定された。同定された種には、少なくともいくつかのＨＨＳＰ組成物に存在する種、さらには処置によって増強された種が含まれた（すなわち、ＨＨＳＰ組成物に存在しなかったか、または検出限界未満の濃度で存在した）。それらの種のうちの２０種は寛解と関連し、１１種は非寛解と関連した。表３に、３１種の同定された細菌種の１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列の配列番号を、少なくとも９９％の配列同一性を有する１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列を有する参照種の名前とともに示す。
【０３１９】
【表３】
2021524476.tif 000005
2021524476.tif 000006
2021524476.tif 000007
2021524476.tif 000008
2021524476.tif 000009
【０３２０】
寛解と関連する表３中の細菌種はＤＥで有用である。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、マイクロバイオーム組成物は、表３で同定された寛解者関連種のうちの少なくとも１種、または寛解者関連種と少なくとも９７％の同一性を有する１６Ｓ  ｒＤＮＡを有する種を含む。場合によっては、マイクロバイオーム組成物はＨＨＳＰである。その他の場合、マイクロバイオーム組成物はＤＥである。一般に、上記組成物がＤＥである場合、非寛解と関連する細菌を含まない。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、芽胞組成物の製造において使用されるＨＨＳＰまたは物質は、非寛解と関連する１種または複数の種について試験する。そのような種の存在は、マイクロバイオーム組成物においてＨＨＳＰまたは物質を除外するための基準として使用することができる。いくつかの実施形態では、芽胞組成物の製造において使用されるＨＨＳＰまたは物質を、寛解と関連する細菌種の存在について試験し、そのような種の１種または複数の存在は、マイクロバイオーム組成物においてＨＨＳＰまたは物質を使用するための基準である。
【０３２２】
実施例５：メタボロミクス解析
複数の細菌種が同様の機能を実行し得ることがあることは当技術分野で公知である。本出願人は、寛解と関連する細菌の重要な機能を同定することにより、表３で寛解と関連すると同定された細菌及び／または表３で同定されていないが、他の方法で１つまたは複数の同定された機能を有することが実証された細菌種を使用して、そのような機能を有する細菌を含む組成物を設計することができると仮定した。したがって、本出願人はさらに、すべての処置アームからの患者における臨床的寛解及び非寛解と関連する細菌の代謝サインを特徴づけた。同定された細菌種とのそれらの相関は、下記のとおりに決定した。
【０３２３】
方法はすべて、加熱されたエレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ−ＩＩ）源及び３５，０００質量分解能で作動させたＯｒｂｉｔｒａｐ  質量分析計とインターフェースされたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＵＰＬＣ（登録商標））及びＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅ（商標）高分解能／正確質量分析装置を利用した。イオン性クロマトグラフィー最適化条件の４つの異なる組み合わせを使用して、様々な親水性及び疎水性化合物を捕捉した。
【０３２４】
ＭＳ分析は、動的排除を使用して、ＭＳとデータ依存ＭＳｎスキャンとの間で交互に行った。走査範囲は、方法によってわずかに異なるが、７０〜１０００ｍ／ｚをカバーした。
【０３２５】
代謝産物を、リテンションタイム／インデックス（ＲＩ）、質量電荷比（ｍ／ｚ）、及びクロマトグラフィーデータ（ＭＳ／ＭＳスペクトルデータを含む）に基づいて、精製標準のライブラリエントリと比較することにより同定した。これらの因子のうちの１つに基づくと、これらの分子間に類似性があり得るが、３つのデータポイントすべての使用を利用すると、生化学物質を識別及び区別することができる。曲線下面積測定を使用して、ピークを定量した。
【０３２６】
これらの解析の結果は、臨床成果と関連する種と特定の代謝産物との間に強い相関があることを実証した。例えば、図４に示されているとおり、寛解に入った潰瘍性大腸炎患者（処置アームに関わらず）は、臨床的寛解に至らなかった患者と比較して、糞便サンプル中の７−α−脱ヒドロキシル化二次胆汁酸のレベルが有意に高かった。２種のそのような二次胆汁酸（デオキシコール酸及びリトコール酸）は、ＴＮＦ−α産生を減少させ得るだけでなく、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＩＬ−１０産生を増加させ得た。それぞれ図５Ａ及び５Ｂを参照されたい。臨床成果と関連する代謝産物の他の非限定的例には、（ｉ）トリプトファン由来の代謝産物（例えば、インドール及び３−メチルインドール）、（ｉｉ）中鎖脂肪酸、（ｉｉｉ）内在性カンナビノイド、（ｉｖ）スフィンゴ脂質、及び（ｖ）キヌレニンが含まれる。驚くべきことに、特定のＳＣＦＡが寛解と負に関連した。強い相関は、これらの種が臨床成果と関連する重要な代謝産物の活性を媒介し得ることを示唆していると考えられた。臨床的寛解のメタボロミクスのサインは、多くの多様な機能的経路を含み、その際、多くが炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎に関与した。
【０３２７】
代謝産物と臨床成果との相関
種と特定の代謝産物との間の、上で同定された相関を確認するために、選択された同定代謝産物（すなわち、選択されたトリプトファン代謝産物（インドール及び３−メチルインドール））のレベルを、８週間の処置期間の終了時に、治験のすべての処置アーム（アームＢ、Ｃ、及びＤ）からの寛解者と非応答者の間で比較した。
【０３２８】
対の分類及びメタボロミックプロファイルの標準解析は一般に、存在量が代謝産物質の存在量と相関している種を同定するための、種と代謝産物の存在量との間のペアワイズ相関（例えば、スピアマンまたはピアソン相関）を含む。この種の相関解析は典型的に、コホート及びインターベンション試験の両方で示されたとおり、代謝産物の大きな群と相関している種の大きな群をもたらす。これは、この種の標準的な相関解析が、選択した代謝機能に本当に機構的に関与している種を適切に同定しないことを意味する。
【０３２９】
標準的な相関解析の不十分さに対処するために、本出願人は新規のアプローチを使用して、対の分類及びメタボロミックプロファイルにおける特異的な種−代謝産物の関係を同定した。コンピュータ解析を、（ｉ）トリプタミンの存在及び濃度と、（ｉｉ）個々の細菌種及び細菌種の組み合わせの存在との間の関係を解析して実行した。加えて、解析を、細菌種及び代謝産物の相対的存在量を評価して実行した。
【０３３０】
図６Ａ及び６Ｂに示されているとおり、ＨＨＳＰ投与後に寛解に入った潰瘍性大腸炎患者は、インドール及び３−メチルインドールの両方のより高いレベルを有し、これは、これらのトリプトファン代謝産物のレベルの上昇と臨床的寛解との間の正の相関を示唆している。図６Ｃは、３−メチルインドールについて見られる大きな変動性を説明している（図６Ｂ）。トリプトファン代謝産物レベルの上昇は、ＨＨＳＰ組成物で同定された２種の細菌種：Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｒｏｍｉｉ及びＥｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｒａｅｕｍと関連した。したがって、図６Ｂに見られる３−メチルインドールレベルの変動性は、ＧＩマイクロバイオーム中にこれらの２種の細菌種のうちの０種、１種、または両方を有する一部の潰瘍性大腸炎患者に起因し得る。例えば、図６Ｃに示されているとおり、マイクロバイオーム中に両方の細菌種を有した患者は、これらの種を含まない患者と比較して、３−メチルインドールレベルが高く、臨床的寛解率が高かった。これらのデータはまた、いくつかの実施形態では、マイクロバイオーム組成物中にＲ．ｂｒｏｍｉｉ及び／またはＥ．ｓｉｒａｅｕｍが含まれることが、例えば、寛解を誘導及び／または維持するために有利であることを示している。さらに、一方または両方の種の包含が、処置対象における３−メチルインドールの産生を増加させるために有用である。
【０３３１】
ＡｈＲの活性化は報告によると、遺伝子発現の幅広い変化を誘導することにより、腸上皮関門の強化及び腸の粘膜恒常性に関連している。図７Ａに示されているとおり、インドール及び３−メチルインドールは、潰瘍性大腸炎患者におけるマイクロバイオーム組成物の臨床有効性と関連し、さらには他の関連する代謝産物（例えば、３−インドール酢酸及びインドールアクリラート）も、腸上皮オルガノイドにおいてＡｈＲ媒介性ｃｙｐ１ａ１発現を誘導した。Ｃｙｐ１ａ１発現の増加は、ＡｈＲ媒介性遺伝子発現の特異的尺度であると考えられている。ｃｙｐ１ａ１発現の増加は、上皮オルガノイドが上記の代謝産物を産生することが公知の細菌の上清で処理されたときにも生じた。図７Ｂを参照されたい。トリプトファン代謝産物に加えて、細菌上清にはさまざまなＳＣＦＡ、ＭＣＦＡ、及びＢＣＦＡも含み、ＳＣＦＡはＡｈＲ応答性遺伝子の発現を増強すると報告されており、これは両方のクラスの代謝産物の組み合わせが細菌株の保護効果を増強し得ることを示している（Ｊｉｎ  Ｕ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ  ７（１０）：１０１６３  （２０１７））。
【０３３２】
したがって、これらの結果は、ＨＨＳＰと関連する細菌がＵＣの改善に影響を与える機構の１つが、ＡｈＲ媒介性ｃｙｐ１ａ１発現を誘導する代謝産物の調節を通じて上皮関門完全性を回復させることによることを示している。
【０３３３】
これらのデータは、例えば、限定ではないがインドール及び／または３−メチルインドールを含む特定のトリプトファン代謝産物のレベルを上昇させることができる細菌を含む組成物がＵＣの処置に有用であることを示している。
【０３３４】
実施例６：関門完全性分析
上で報告したとおり、ＵＣの寛解と関連する特定の細菌は、特定のトリプトファン代謝産物を産生することができ、それらの代謝産物は、より堅牢な腸上皮関門及び粘膜恒常性に関連している。上皮細胞間の密着結合の破壊による正常な関門機能の崩壊と慢性炎症により誘発されるアポトーシスが、炎症性腸疾患の病因における重要な因子である。粘膜の治癒及び関門完全性の再確立は、潰瘍性大腸炎の改善（例えば、臨床的寛解）、さらには患者の転帰の改善と関連している（Ｌｅｅ  Ｓ．Ｈ．，  Ｉｎｔｅｓｔ  Ｒｅｓ  １３：１１−１８，  ２０１５）。この効果を、関門完全性の回復を評価するアッセイで、いくつかの細菌種及び追加の代謝産物を使用してさらに調査した。
【０３３５】
上記アッセイを、一次上皮細胞単層関門完全性アッセイを使用して実行した。図８Ａ及び図８Ｂに示されているとおり、アッセイ装置は、透過性膜上の上皮細胞の単層によって分離された頂端側及び基底側を有する。インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）の添加は、上皮単層の密着結合を崩壊させ、上皮細胞のアポトーシスを誘導する。装置の頂端側にＦＩＴＣ−デキストランを添加し、それが基底外側コンパートメントへとどれだけ速く通過し得るかを測定することにより、膜の漏れを評価することができる。漏れのある単層は、ＦＩＴＣ−デキストランが無傷の単層を持つ単層よりも速く装置の基底側に到達することを可能にするはずである。
【０３３６】
簡単に述べると、関門完全性アッセイを次のとおり実行した。単離された結腸陰窩から樹立された一次ヒト結腸オルガノイド培養物を、１０ｕＭのＹ−２７６３２及び１０ｕＭのＳＢ４３１５２を含有するＶａｎＤｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．により記載されたとおりのＷｎｔ３ａ、Ｒ−ｓｐｏｎｄｉｎ  ３及びＮｏｇｇｉｎ（Ｌ−ＷＲＮ）を含有するＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ）及び５０％Ｌ細胞馴化培地中で増殖及び展開させた。結腸オルガノイドを採取し、トリプシン処理して細胞クラスターをほとんど含まない懸濁液にし、１０μＭのＹ−２７６３２（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ）を補充された５０％Ｌ−ＷＲＮ培地でインサートあたり１００，０００細胞の密度でＭａｔｒｉｇｅｌコーティングされたトランスウェルインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種した。上皮細胞単層が５０％Ｌ−ＷＲＮ培地中で４〜５日かけて形成された。これらの一次幹細胞集団は、培養培地を５％Ｌ−ＷＲＮに４８時間にわたって切り替えることにより、結腸細胞に分化した。分化の２４時間後に、特定のＳＣＦＡまたは５％細菌培養上清処理を５％Ｌ−ＷＲＮ培地１００μＬ中で頂端界面に添加し、実験に応じて５〜２５ｎｇ／ｍｌのＩＮＦγ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を５％Ｌ−ＷＲＮ培地１７５μＬ中で基底外側界面に添加し、３７℃で４８時間にわたってインキュベートした。４８時間のインキュベーション後に、１０ｎｇ／ｍｌのＦＩＴＣ−デキストラン１０μＬ（４ｋＤａ、Ｓｉｇｍａ）を頂端界面に添加することにより、結腸上皮単層透過性を評価し、オルガノイドを１時間にわたってインキュベートし、次いで、培地１００μＬを各トランスウェルの基底外側コンパートメントから収集し、蛍光検出のための９６ウェルプレートに移した。
【０３３７】
図９のＡに示されているとおり、約５ｍＭの濃度から出発して、短鎖脂肪酸（ブチラート及びプロピオナート）またはトリプトファン代謝産物（３−インドールプロピオン酸；ＩＰＡ）の添加は、これらの条件下で関門完全性を回復させた。図９のＢは、臨床的寛解と関連すると報告されている特定の細菌種（例えば、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）の添加も、関門完全性を回復させることができることを実証している。図９のＢはまた、特定の細菌（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ及びＡｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．  Ｄ２１）が上皮関門完全性に対して悪影響を有し得ることを示している。これは、ＩＢＤを処置するための細菌の選択が機能的特徴に基づき得ることを実証している。
【０３３８】
一般に、これらのデータは、関門完全性の回復と関連する細菌及び／または関門完全性の回復と関連する特定の代謝産物を産生する細菌が潰瘍性大腸炎の処置に有用であり得ることを実証している。したがって、そのような細菌は、ＩＢＤなどのＧＩ関門完全性の障害と関連する状態を処置するための細菌組成物において有用である。これらのデータはまた、特定の細菌、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐ．及びＡｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．が、関門完全性の障害が特徴である状態の処置において使用するためのマイクロバイオーム組成物に含めるには望ましくない可能性があることを示している。
【０３３９】
実施例７：潰瘍性大腸炎の動物モデルにおける抗炎症効果の評価
臨床的寛解に対する、設計された組成物を含むマイクロバイオーム組成物の作用をさらに評価するために、潰瘍性大腸炎の動物モデルを使用した。簡単に述べると、脾臓Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（ＲＡＧ  ＩＢＤ  Ｃｅｌｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌを使用）から得られたナイーブＴ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈ）をＲＡＧｎ１２マウスに養子移入した。１０日後に、マウスを５日間にわたって抗生物質で経口で処置し、自然の腸内細菌叢を枯渇させた。Ｔ細胞移植後１４日目から出発して、一部のマウスに、強制経口投与を使用して合計２１用量の芽胞組成物（ＳＰ）または設計された組成物（ＤＥ１）を投与した。ＤＥ１は、１４種の細菌種：Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｓｐｏｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｈｏｎｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌａｃｔａｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｖｉｒｉｄｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．  ＷＡＬ  １４５７１、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３  １  ５７ＦＡ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  Ｆ１５、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ  ｌｏｎｇｏｖｉｆｏｒｍｉｓ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓからなる合成組成物である。全部で、異なる実験群には、（ｉ）ナイーブ動物（疾患なし、すなわち、Ｔ細胞移植なし；ｎ＝５）；（ｉｉ）未処置疾患対照（Ｔ細胞移植のみ；ｎ＝１５）；（ｉｉｉ）抗生物質処置された疾患対照（Ｔ細胞移植＋抗生物質処置のみ；ｎ＝１５）；（ｉｖ）ＨＨＳＰ処置（Ｔ細胞移植＋抗生物質処置＋ＨＨＳＰ処置；ｎ＝１５）；（ｖ）ＤＥ１処置（Ｔ細胞移植＋抗生物質処置＋ＳＰ処置；ｎ＝１５）が含まれた。図１０は、プロトコルの概略図を示している。
【０３４０】
図１１に示されているとおり、ＨＨＳＰまたはＤＥ１のいずれかを投与された動物は、未処置の疾患対照動物及び抗生物質のみで処置された疾患対照動物と比較して、病理スコアが有意に低下した。病理スコアは、４つの個別パラメーター：炎症、腺喪失、びらん、及び過形成の合計に基づいた（スコア０〜５、０＝正常、５＝重度）。ナノストリング遺伝子発現データを、マウス結腸から単離された全ＲＮＡを用いてｎＣｏｕｎｔｅｒ  Ｍｏｕｓｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｎｅｌを使用して生成した。ＲＮＡを、メーカーのプロトコルに従ってＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔを使用して、−８０℃でＲＮＡｌａｔｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に保存された結腸組織から単離した。次いで、後続のＲＴ−ｑＰＣＲ分析のために、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（商標）ＩＩＩ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍを使用してマウス全ＲＮＡからｃＤＮＡを生成した。
【０３４１】
これらのデータは、健康なドナーの糞便に由来する芽胞形成菌または芽胞形成種のサブセットを含む組成物がＵＣを処置するために有効であり得ることを実証している。
【０３４２】
マウスからの結腸サンプルのＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ遺伝子発現プロファイルは、異なるグループ間でいくつかの遺伝子の発現の違いを示した。次の遺伝子が、疾患対照動物と比較して、ＨＨＳＰで処置された動物で下方制御された：（ｉ）Ｔ細胞活性化（例えば、Ｃｔｌａ４、Ｉｌ１８ｒ１、Ｃｘｃｌ１０／１１、Ｌｉｌｒｂ３／４、Ｉｆｎｇ、Ｎｏｓ２）、（ｉｉ）炎症誘発性サイトカイン（例えば、Ｔｎｆ、Ｉｌ１ｂ、Ｉｆｎｇ）、及び（ｉｉｉ）先天免疫細胞動員または活性化（例えば、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ３、Ｃｃｌ２、Ｃｘｃｒ６、Ｌｔｂ、Ｃｙｂｂ）。次の遺伝子が、疾患対照動物と比較して、ＨＨＳＰで処置された動物で上方制御された：（ｉ）炎症の阻害（例えば、Ｃ４ｂｐ、Ｚｅｂ１、Ｃｄ１０９）、及び（ｉｉ）接着分子（例えば、Ｎｃａｍ１、Ｃｄ３４／３６、Ｆｎ１、Ｃｄｈ５、Ｔｊｐ１、Ｔｊｐ２、及びＯｃｌｎ）。炎症誘発性サイトカイン遺伝子Ｉｌ１ｂ（図１２Ａ）、Ｔｎｆａ（図１２Ｂ）の発現レベルの低下、ならびに接着分子遺伝子Ｔｊｐ１（図１２Ｃ）、Ｔｊｐ２（図１２Ｄ）、及びＯｃｌｎ（図１２Ｅ）の発現の増加が、ｑＰＣＲ及び／またはＥＬＩＳＡによりさらに確認された。ＲＴ−ｑＰＣＲベースの遺伝子発現データは、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）ＴａｑＭａｎ（商標）ＦａｓｔＡｄｖａｎｃｅｄ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘをＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ７  ＦｌｅｘＳｙｓｔｅｍで使用して生成した。
【０３４３】
いずれの特定の理論にも拘束されることなく、上記のデータは、そのような細菌が、患者の細菌叢を変化させること、さまざまな生体分子（例えば、糞便中カルプロテクチン、二次胆汁酸、トリプトファン代謝産物、短鎖及び中鎖脂肪酸、スフィグノリピド、及びキヌレニン）の産生を調節することなどによる複数の経路を介して潰瘍性大腸炎を処置することができることを示唆している。これらの代謝産物及び細菌代謝の他の産物は、結腸、例えば、ＧＩ管固有層における種々の免疫遺伝子の発現を全体的に調節し、炎症及びその関連組織病理を低減することができる。
【０３４４】
実施例８：ＨＤＡＣ阻害アッセイによるＳＣＦＡ産生の評価
短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）は、宿主の免疫を調節する役割を果たしていると記載されてきた。研究は、種々の胃腸疾患、例えば、大腸炎の患者におけるＳＣＦＡのパターンの変化を説明しており、ブチラート及びプロピオナートの投与は、大腸炎の動物モデルにおいて治療効果を有することが報告されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、ＳＣＦＡはヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害することが示されており、これは次いで、免疫応答の多くの態様を調節し得る（例えば、ＦｏｘＰ３＋制御性Ｔ細胞の誘導）。したがって、ＳＣＦＡを産生し得る細菌は、ＩＢＤ（例えば、ＵＣ）患者を処置するために有用であり得る。
【０３４５】
糞便スラリーを用いた発酵におけるＳＣＦＡ産生の種類とレベルが、使用する炭素源に依存することを考えて（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｅｒｏｂｅ  ２３：７４−８１  （２０１３））、ＨＤＡＣ阻害を、単糖類、二糖類、多糖類、及びブタムチンを含む様々な炭素（Ｃ）源中で増殖させた細菌株の上清で評価した。これらの実験では、単独か、または７つのＣ源（グルコース、フコース、スクロース、デンプン、ペクチン、ＦＯＳ／イヌリン、またはムチン）のうちの１種０．５％を補充されたペプトン／酵母エキス培地（ＰＹ）中の培養物６００μＬを９６ディープウェルプレートに接種し、嫌気的に４日間にわたって増殖させた。微生物細胞を遠心分離によりペレット化し、上清をＨＤＡＣ阻害アッセイ（ＨＤＡＣ−Ｇｌｏ  Ｉ／ＩＩアッセイキット、Ｐｒｏｍｅｇａ）のために、かつＨｅＬａ核抽出物（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＨＤＡＣ酵素の供給源として使用した。アッセイを、発色試薬の添加前に１５分間にわたってプレインキュベートしておいた上清１５μＬ、１Ｍのトリス１０μＬ（ｐＨ８）、希釈ＨｅＬａ核抽出物を含有するアッセイバッファー７５μＬで行った。２０分後にルミネセンスを測定した。これらの条件下で、１５ｍＭのブチラートでスパイクした滅菌上清は、６５〜７５％のＨＤＡＣ阻害をもたらした。
【０３４６】
図１３に示されているとおり、多くの細菌株がＨＤＡＣ活性を阻害し得る能力と関連していた。細菌を、異なる栄養源で増殖させたときにＨＤＡＣ活性を阻害し得るそれらの能力（本明細書では「ＨＤＡＣクラスター」と呼ばれる）に基づいて、７つの表現型クラスター（図１３では０〜６として表される）の１つにグループ化した。例えば、クラスター０は、フコース（ムチン糖タンパク質の成分として見い出される糖）で増殖させた場合にＨＤＡＣを阻害し得るが、他の基質では阻害し得なかった菌株に対応する。これらの菌株は、プロピオナート産生の基質としてフコースを利用したが、基本培地に存在するアミノ酸または他の条件で添加された他の単純及び複雑な炭水化物は利用しなかった。表現型クラスター５は、単糖類またはデンプンの存在下でのみ増殖させた場合にＨＤＡＣを阻害した菌株に対応する。表現型クラスター４は、すべての条件でＨＤＡＣを阻害した菌株に対応するが、糖類や多糖類の添加により、それらの活性は上昇しなかった。したがって、多くの細菌株はＨＤＡＣ阻害の能力を持っていたが、特定の基質（例えば、フコース、ムチン、またはデンプン）の存在下でのみその能力を発現し得た。
【０３４７】
上記データは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＳＣＦＡ産生を最大化するために、炎症性疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）を処置するための細菌組成物に、表現型クラスターのそれぞれから少なくとも１種の代表的な細菌を含めることが有用であり得ることを示している。実施例７に上記のＤＥ１組成物は、そのような組成物の一例である（すなわち、ＨＤＡＣクラスターごとに少なくとも１種の代表物を含む）。いくつかの実施形態では、マイクロバイオーム組成物の細菌はまとめて、これらのＣ源のうちの少なくとも２、３、４、５、６、または７種を利用することができる。
【０３４８】
実施例９：腸上皮細胞での抗炎症活性
ＩＬ−８レベルは一般的に、ＵＣ患者の炎症性腸粘膜で上昇する。したがって、腸上皮細胞におけるＩＬ−８誘導を抑制し得る能力は、ＵＣ患者において抗炎症性自然免疫応答を調節することができる細菌種を同定するための妥当な表示である。簡単に述べると、１０％ＦＢＳ、ＧｌｕｔａＭＡＸ、及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充したマッコイズ培地で培養したＨＴ２９細胞（結腸直腸癌に由来する上皮細胞系）を９６ウェルフォーマット中に５万細胞／ウェルの密度で播種し、完全にコンフルエントになるまで５日間にわたって増殖させた。培地は２日ごとに交換した。５日目に、細胞を、１．２５ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＴＮＦ−α（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）への曝露前に、細菌代謝産物（ブチラート、プロピオナート、またはアセタート；図１４Ａ）で、または細菌上清（細胞培養培地中１０％；図１４Ｂ）で１時間にわたって前処理した。細胞を４時間にわたってインキュベートした。培養上清を収集し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）またはＡｌｐｈａＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によりヒトＩＬ−８タンパク質についてアッセイした。試験サンプルのＩＬ−８レベルを、１．２５ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αに曝露した１０％ブランク細菌培養培地前処置サンプルである炎症性対照に対して正規化した。個々の細菌株の炎症誘発性能力を測定するために、ＴＮＦ−α刺激の非存在下で１０％細菌上清で処理された細胞培養上清でヒトＩＬ−８濃度を測定した。
【０３４９】
図１４Ａに示されているとおり、試験する短鎖脂肪酸（すなわち、ブチラート、プロピオナート、またはアセタート）のいずれかでＩＥＣを処理すると、ＴＮＦ−α依存性ＩＬ−８分泌のレベルが低下した。重要なことに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで増殖させたＨＨＳＰの上清も、用量依存的にＩＥＣによるＩＬ−８分泌を阻害することができ（図１４Ｂを参照されたい）、例えば、潰瘍性大腸炎などのＩＢＤなどにおいて炎症を低減するマイクロバイオーム組成物の能力を実証した。
【０３５０】
細菌はＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）活性化を通じて直接的にＩＬ−８を誘導することもできるので、炎症誘発性アッセイを、この能力を持つ細菌株（すなわち、ＴＮＦ−α非依存性ＩＬ−８活性化が可能な細菌）を同定するように設計した。このような菌株はｉｎ  ｖｉｖｏで炎症誘発性であり得、したがって、ＵＣ患者の炎症を悪化させ得るであろう。したがって、この活性を示し得る細菌株をマイクロバイオーム組成物に含めることは望ましくない可能性がある。
【０３５１】
図１５のＡ及びＢに示されているとおり、上清の多く（各円は個々の上清を表す）は、ＴＮＦ−α依存性ＩＬ−８分泌（ｙ軸）を調節し得る（例えば、減少させ得る）能力を示し、抗炎症活性は一般に、上清のＨＤＡＣ活性の阻害（ｘ軸）と相関した。しかしながら、一部の上清は、ＨＤＡＣ阻害活性を有するにも関わらず、ＩＥＣで抗炎症活性を示さなかったか、またはＴＮＦ−αにより誘導されたものを超える追加のＩＬ−８産生をもたらしさえした（すなわち、これらは、ｙ軸上のＩＬ−８抗炎症活性がｘ軸上のＨＤＡＣ阻害と相関しなかったポイントであった）。これらの異常値の大部分は、炎症誘発性アッセイで活性を有した上清であり（薄い灰色）；すなわち、これらの菌株は、ＨＤＡＣ活性の阻害の抗炎症作用を低下させるか、または上回り得るＩＬ−８分泌をもたらした。加えて、密接に関連する菌株の炎症誘発性特性に菌株レベルの変動が観察され、これは、胆汁酸活性及び炎症誘発性特性が同じ種の異なる菌株間で（少なくともＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ種間で）常に保存されているわけではないことを示している（図１７）。同様の結果がＷｎｔ活性について観察された（図１６）。
【０３５２】
これらの結果は、抗炎症活性がＳＣＦＡを産生してＨＤＡＣを阻害する細菌株の固有の特性ではなく、むしろ、それ自体が炎症誘発性活性を有するものを同定するためには、菌株を例えば細胞ベースのアッセイで直接的に試験する必要があるという事実を強調している。これらのデータは、マイクロバイオーム組成物を構築する場合に、密接に関連する細菌（例えば、種またはＯＴＵ）が典型的に、例えば、炎症誘発性または抗炎症性活性につながる機能的特徴を共有し得るが、免疫調節のための適切な機能のセットを定義するためには、組成物で使用される特定の株、さらには組成物全体をアッセイすることが有利であり得ることを実証している。
【０３５３】
実施例１０：単一菌株の上清中のＳＣＦＡ及びトリプトファン代謝産物プロファイルの決定
上記のとおり、特定のトリプトファン（Ｔｒｐ）代謝産物は、ＨＨＳＰで処置された患者の寛解と関連していた。したがって、本出願人は、様々な細菌種をそれらの上清中のＳＣＦＡまたはトリプトファン代謝産物質の存在について試験した。トリプトファン代謝産物質の存在を、インドール化合物を検出するための比色アッセイ（Ｉｎｄｏｌｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ，  Ａｎａｅｒｏｂ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して決定した。このアッセイでは、インドールは薄い青色を呈するが、他のＴｒｐ代謝産物は紫色を呈する。ＳＣＦＡの存在を、ＨＤＡＣアッセイ（上記）を使用して試験した。比色インドールアッセイによりＴｒｐ代謝産物質の産生体として、及び／またはＨＤＡＣアッセイによりＳＣＦＡの産生体として同定された選択された菌株の上清をＧＣ−ＭＳによりさらに分析して、産生された特定の代謝産物質を同定した。
【０３５４】
ＳＣＦＡ分析の結果は図１８に示されており、Ｔｒｐ代謝産物の結果は図１９に示されている。多くの細菌上清が、一般に文献において抗炎症活性と関連するＳＣＦＡ（ブチラート及びプロピオナート）のうちの１種または複数を含有した（図１８を参照されたい）。
【０３５５】
加えて、いくつかの細菌種は、分岐鎖脂肪酸、２−メチル−プロパノアート、３−メチル−ブタノアート、及び３−メチル−ペンタノアートを産生し、これらは、分岐アミノ酸の細菌発酵により産生され、ＨＤＡＣ阻害活性を有することが示されている。
【０３５６】
いくつかの種が、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、例えば、バレラート及びヘキサノアートの産生体として同定され、これらは両方とも驚くべきことに、どちらもメタボロミクス臨床データの有効性と相関しており、したがって、これらを産生する種はＵＣ処置で使用するための候補である。バレラート産生種には、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｐｌａｕｔｉｉ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、及び  Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｔｏｍａｔｉｓが含まれた。ヘキサノエート産生株には、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｐｌａｕｔｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、及び  Ｒｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓが含まれる。
【０３５７】
まとめると、上記のデータは、細菌の機能的属性を利用して、疾患を処置するために使用することができる細菌種を同定し、潰瘍性大腸炎などの複数の宿主経路を標的にすることができることを示している。本明細書に開示の種々の細菌株の表現型プロファイルの要約を、下の表４に提供する。
【０３５８】
実施例１１：カタラーゼ活性
本明細書に開示の疾患または障害（例えば、ＩＢＤ）と関連する炎症状態は、多くの共生生物にとって毒性である大量の活性酸素種（ＲＯＳ）をもたらす。例えば、ＵＣ及びクローン病患者の腸上皮細胞は、過酸化水素を内腔に放出する高レベルのＤｏｕｘＡを発現し得る。追加のＲＯＳが、活性化マクロファージにより放出され得る。一部の細菌は、炎症状態下でのそれらの生存を可能にするカタラーゼ及びスーパーオキシドジスムターゼなどのＲＯＳ解毒酵素を有しており、したがってＵＣ患者での生着に特に良好に適している。
【０３５９】
多数の細菌シンビオントの培養物を、過酸化水素の３０％溶液５ｕｌの添加によりカタラーゼ活性についてスクリーニングした。カタラーゼ活性を、培養物中の酸素泡の出現により検出した。試験した約４００種の菌株のうちの１９種の菌株のみがカタラーゼ活性について陽性であり、これはスクリーニングされた種の中でまれな機能であることを示している。カタラーゼ陽性種の非限定的例には、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐ．  １  １  ６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐ．  １  １  ３０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆａｅｃｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓａｌｙｅｒｓｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ｌｅｎｔａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ    ５  １  ５７ＦＡＡ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌａｖａｌｅｎｓｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｎａｖｕｓ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈａｔｈｅｗａｙｉが含まれた。細菌組成物（例えば、本明細書に開示のもの）にこれらの種のうちの１種または複数を含めることは、本明細書に開示の疾患または障害（例えば、ＵＣ及びクローン病）に罹患している患者における投与された細菌組成物の生存に有益であり得る。
【０３６０】
実施例１２：細菌上清によるＷｎｔ経路の活性化
腸上皮の細胞は、組織恒常性を維持するために絶えず補充される。組織の再生は、Ｗｎｔ経路の活性化に依存する活動性の腸幹細胞コンパートメントにより駆動される。腸幹細胞は、Ｌｇｒ５の特異的発現により、Ｗｎｔに対して非常に敏感である。Ｌｇｒ５は、ＺＮＲＦ３、膜Ｅ３ユビキチンリガーゼ及び細胞表面からの除去のためにＷｎｔ受容体を標的とするＷｎｔ経路ネガティブフィードバック調節因子と共にＲ−スポンジン共受容体複合体を形成する。Ｒスポンジンの存在下で、ＬＧＲ５＋腸管幹細胞は、細胞表面上でＷｎｔ受容体、Ｆｒｉｚｚｌｅｄを高レベルに維持し、持続的経路活性化を可能にする（Ｃｌｅｖｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  ２０１４）。Ｒ−スポンジンは、腸幹細胞が駆動する組織回復を促進することにより、損傷後の腸上皮を保護することが示されている（Ｔａｋａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２０１１）。
【０３６１】
共生菌による腸幹細胞のＷｎｔ経路活性化の増幅が上皮関門及び組織恒常性の強化に寄与し得るかどうかを評価するために、Ｗｎｔ経路レポーター細胞系（ＨＥＫ  ２９３  ＳＴＦ  （ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−３２４９））を利用した。この細胞系を使用して、Ｒ−スポンジンと同様の方法でレポーターを活性化する細菌培養上清及び代謝産物の能力を評価した。Ｗｎｔ３ａタンパク質またはＲ−ＳｐｏｎｄｉｎなどのＷｎｔ経路刺激化合物を培養ＨＥＫ２９３  ＳＴＦ細胞に添加すると、ルミネセンス検出により測定することができるルシフェラーゼが産生される。Ｗｎｔ経路活性を増強し得る細菌上清の能力を測定するために、１０％ＦＢＳ、ＧｌｕｔａＭＡＸ、及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充したＤＭＥＭ培地で培養したＨＥＫ  ２９３  ＳＴＦ細胞を、９６ウェルフォーマット中に１ウェルあたり５万細胞の密度で播種し、完全にコンフルエントになるまで３日間にわたって増殖させた。培養培地を２日ごとに交換した。３日目に、細胞をＷｎｔ３ａ馴化培地（Ｌ−Ｗｎｔ３ａ細胞ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６４７から産生）中の１０％細菌上清で処理し、一晩インキュベートした。２５０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＲ−スポンジンを含むＷｎｔ３ａ馴化培地サプリメント（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃａｔ＃４６４５）を、強化Ｗｎｔ経路活性化の陽性対照として使用した。処理インキュベーション後に、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をすべてのウェルに添加し、室温で２０分間インキュベートした。ルミネセンスは、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して測定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで増殖させたＤＥからの上清は、Ｗｎｔ３ａ馴化培地に添加すると、ＨＥＫ  ２９３ＳＴＦレポーターを差次的に活性化する。図１６に示されているとおり、細菌の上清はＷｎｔ経路の発現を増強し得て、ＨＤＡＣ阻害とＷｎｔ活性化との間に正の相関が存在した。これらの結果は、細菌組成物の設計においてＷｎｔ経路の活性化を増強し得る細菌種を含めることが、本明細書に開示のものなどの上皮損傷により特徴付けられる疾患（例えば、ＵＣ及び移植片対宿主病）の処置において有益であり得ることを実証している。
【０３６２】
実施例１３：細菌組成物の設計及び機能的特性のスクリーニング
本開示の細菌組成物の設計において、組成物を、次の特徴のうちの１つまたは複数を有するように構成した：（１）対象に投与された場合に１種または複数の種を生着し得る（長期及び／または一過性）；（２）抗炎症活性を有し得る（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞においてＴＮＦ−α−駆動ＩＬ−８分泌を阻害する、及び／または炎症性遺伝子（例えば、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ１１、ＩＣＡＭ１）の発現を下方調節し得る）；（３）炎症誘発性活性を誘導し得ない（例えば、ＩＥＣによるＩＬ−８産生を誘導しない）；（４）二次胆汁酸を産生し得る（例えば、７α−デヒドロキシラーゼ及び胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性）；（５）ウルソデオキシコリン酸を産生し得ない（例えば、７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性）；（６）トリプトファン代謝産物（例えば、インドール、３−メチルインドール、インドールプロピオン酸）を産生し得る；（７）中鎖脂肪酸（例えば、バレラート及びヘキサノアート）及び／または短鎖脂肪酸（例えば、ブチラート及びプロピオナート）を産生し得る；（８）少なくとも１種の炭素源と共に増殖させた場合にＨＤＡＣ活性を阻害し得る；（９）１種または複数のＨＤＡＣクラスターに従属する種を含む；（１０）一次上皮細胞単層関門完全性アッセイにより決定されるとおり、上皮完全性を回復させ得る；（１１）炎症性腸疾患の臨床的寛解と関連し得る細菌種を有する；（１２）炎症性腸疾患の臨床的非寛解と関連し得る細菌種を有さない；（１３）カタラーゼ活性を発現し得る；（１４）アルファ−フコシダーゼ活性を有し得る；（１５）Ｗｎｔ活性化を誘導し得る；ならびに（１６）ｔｏｌｌ様受容体経路、例えば、ｔｏｌｌ受容体５（ＴＬＲ５）及び／またはｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）を活性化し得ない。これは、種々の設計された組成物に、上記の特徴を有する１種または複数の細菌種を含めることによって達成された。
【０３６３】
合計で、３８種の別々に設計された組成物を構築し（ＤＥ１〜ＤＥ３８）、次のとおりｉｎ  ｖｉｔｒｏで細菌群集として増殖させたときに示される機能的特性についてスクリーニングした。設計された細菌組成物を、約１〜５×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの栄養細菌及び約１×１０４〜１×１０５ＣＦＵ／ｍｌの芽胞形成菌（該当する場合）で等比で混合し、１５％グリセロール中で凍結した。培養のために、細菌組成物を解凍し、グリセロールを除去し、混合物を、芽胞調製物を含む場合には、室温で１時間にわたって、０．５％ＢＨＩ／オックスゴール中で発芽させた。栄養細菌を含む組成物は発芽しなかった。次いで、発芽体を洗浄し、培養物を最終濃度５×１０７ｃｆｕ／ｍｌに希釈し、多くの嫌気性腸内細菌の増殖をサポートする合成由来の糞便培養培地４（ＦＣＭ４）に生物学的複製として播種した。細菌群集による二次胆汁酸産生をアッセイした実験では、ＦＣＭ４に抱合型胆汁酸（グリココール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸）を最終濃度５０ｕＭで添加した。細菌培養物を３７℃で７日間にわたって嫌気的にインキュベートし、その後、生物量を６００ｎｍでの培養物１００μＬの吸光度により測定した。残りの培養物を４０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を０．２ｕＭフィルターに通し、生化学的及び細胞ベースのアッセイで使用した。ＨＤＡＣ阻害アッセイ、ＩＥＣでの炎症誘発性アッセイ、ＩＥＣでの抗炎症アッセイ、上皮完全性アッセイ、ならびにＷｎｔ活性化アッセイ、ＳＣＦＡ、ＭＣＦＡ、及びトリプトファン代謝産物Ｔｒの決定を、先行の実施例で説明したとおりに実行した。次いで、胆汁酸代謝産物を決定するために、細菌細胞非含有上清１００μＬを等体積のアセトニトリルで抽出し、０．２μｍフィルターでろ過して、ＬＣ−ＭＳ分析用のサンプルを生成した。胆汁酸を、０．２μｍプレカラムフィルターが先行するＭｉｃｒｏｓｏｌｖ二座Ｃ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０ＨＰＬＣを使用して分離した。分離を、０．１％ギ酸を含む水及びアセトニトリルの勾配を流速０．４ｍｌ／分で使用して行った。サンプルを５μＬの体積で注入した。ＨＰＬＣシステムを、Ａｇｉｌｅｎｔ低質量チューニングミックスを使用して５０〜１７００ｍ／ｚの質量範囲に較正されたＢｒｕｋｅｒＣｏｍｐａｓｓ（商標）ｑＴＯＦ質量分析計に接続した。各分析を、各分析の開始時に注入された参照質量溶液に対してさらに較正した。胆汁酸はネガティブモードで検出され、既知の純粋な標準と比較した固有のｍ／ｚ及び保持時間により同定された。ピーク下面積は、Ｂｒｕｋｅｒデータ分析ソフトウェアを使用して決定された。代謝産物は、０．００１μＭ〜１００μＭの範囲の濃度の純粋な標準から生成された較正曲線を使用して定量化された。
【０３６４】
ＤＥからの上清も、ＴＬＲ４及びＴＬＲ５経路を活性化し得る能力についてアッセイした。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、細菌の細胞壁成分、すなわちペプチドグリカン、リポ多糖、表面タンパク質などの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に結合するパターン認識受容体（ＰＲＲ）である。ＴＬＲ４及びＴＬＲ５受容体は抗原に結合し、炎症誘発性応答を誘発することが公知である。ＴＬＲ４はグラム陰性菌に存在するリポ多糖（ＬＰＳ）に結合し、ＴＬＲ５は運動性細菌に見られるフラジェリン（ＦＬＡ）に結合する。本発明者らは、グラム陰性菌及びＩＬ−８誘導菌株を除外している設計された細菌組成物は、ＴＬＲ４またはＴＬＲ５を活性化しないであろうと予測している。本発明者らは、ＴＬＲ受容体レポーター細胞系であるＨＥＫ−ＢｌｕｅｈＴＬＲ４（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｃａｔ＃ｈｋｂ−ｈｔｌｒ４）、ｈＴＬＲ５（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｃａｔ＃ｈｋｂ−ｈｔｌｒ５）を利用して、細菌培養上清及び代謝産物がＴＬＲ４及びＴＬＲ５レポーターを活性化し得る能力を評価した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  Ｎｕｌｌ１（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｃａｔ＃ｈｋｂ−ｎｕｌｌ１）細胞を、背景ＨＥＫ−Ｂｌｕｅシグナルの測定を可能にする親細胞系ＨＥＫ２９３で内因的に発現するＴＬＲ受容体の対照レポーター細胞系として含めた。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ＴＬＲレポーター細胞系に、ＮＦ−ｋＢ及びＡＰ−１プロモーター（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）の制御下で、所定のＴＬＲ受容体及び分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を過剰発現するように設計されたプラスミドを同時トランスフェクトする。所定のＴＬＲレポーターの活性化は、溶液中でのＳＥＡＰの分泌につながり、これを吸光度（６５５ｎｍ）により測定する。細菌上清によるＴＬＲ４及びＴＬＲ５活性化を測定するために、１０％ＦＢＳ、ＧｌｕｔａＭＡＸ、及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充したＤＭＥＭ培地で培養したＨＥＫ−ＢｌｕｅｈＴＬＲ４、ｈＴＬＲ５、及びＨＥＫ−ＢｌｕｅＮｕｌｌ１細胞を９６ウェルフォーマットで５０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、培養物中で５〜７日後に１００％コンフルエンシーを達成させた。培養培地を１日おきに交換した。ウェルが１００％コンフルエントになったら、細胞を細胞培養培地中１０％細菌上清で処理し、一晩インキュベートした。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ４レポーターアッセイの陽性対照には、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ−ＥＫ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ  ｃａｔ＃ｔｌｒｌ−ｐｅｋｌｐｓ）及び１０％ＦＣＭ４＋培地を補充した細胞培養培地を使用した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ５レポーターアッセイの陽性対照には、本発明者らは６０ｎｇ／ｍｌのＦＬＡ−ＢＳ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ  ｃａｔ＃ｔｌｒｌ−ｐｂｓｆｌａ）及び１０％ＦＣＭ４＋培地を補充した細胞培養培地を使用した。各ＴＬＲレポーター細胞系には、同じ処理及びそれぞれの陽性対照を備えたヌルプレートがあった。一晩の処理インキュベーション後に、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出培地（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｃａｔ＃ｈｂ−ｄｅｔ３）をすべてのウェルに添加し、３７℃で、５％ＣＯ２で２時間にわたってインキュベートした。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーを使用して、ＳＥＡＰ分泌を吸光度（６５５ｎｍ）として測定した。
【０３６５】
次のとおり、細菌組成物上清を、一次ヒト結腸オルガノイドにおける遺伝子発現を調節するそれらの能力についても評価した。単離された結腸陰窩から樹立された一次ヒト結腸オルガノイド培養物を、ＶａｎＤｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｇｕｔ  ６４：９１１−９２０，  ２０１５）により記載されたとおりのＷｎｔ３ａ、Ｒ−ｓｐｏｎｄｉｎ  ３及びＮｏｇｇｉｎ（Ｌ−ＷＲＮ）を含有するＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ）及び５０％Ｌ細胞馴化培地中で増殖及び展開させた。結腸オルガノイドを、２４ウェルプレートで５日間にわたって５０％Ｌ−ＷＲＮ培地中で増殖させた。５０％Ｌ−ＷＲＮ培地中で５日間にわたってミニ腸構造を形成した後に、オルガノイド培養培地を５％Ｌ−ＷＲＮ培地に切り替えて、オルガノイドの分化を誘導した。５％Ｌ−ＷＲＮ培地中での２４時間後に、オルガノイドを炎症性サイトカイン１２．５ｎｇ／ｍｌのヒトＴＮＦａ（Ｐｅｐｅｒｏｔｅｃｈ）を補充した新鮮な５％Ｌ−ＷＲＮ培地中の１０％ＤＥ上清で処理した。対照条件は、５％Ｌ−ＷＲＮ＋１０％細菌培養培地及び５％Ｌ−ＷＲＮ＋１０％細菌培養培地＋１２．ｎｇ／ｍｌのヒトＴＮＦａで処理されたオルガノイドを含む。オルガノイドを処理条件で一晩インキュベートし、次いで、ＲＮＡ分析のためにＱｉａｇｅｎＲＬＴバッファーに収集した。サンプル溶解産物を、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙミニプレップキットを使用してＲＮＡに精製するか、またはＮａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒプラットフォームで直接的にアッセイした。
【０３６６】
表６に、本明細書に開示の例示的な設計された組成物においてこれらの特性のいくつかを有する多くの菌株まとめている。表６は、共同体に存在する多くの菌株を示している：ａ）ＨＤＡＣ阻害表現型を有するもの（行：ＨＤＡＣクラスター０、ＨＤＡＣクラスター１、ＨＤＡＣクラスター２、ＨＤＡＣクラスター３、ＨＤＡＣクラスター４、ＨＤＡＣクラスター５、ＨＤＡＣクラスター６）、ｂ）短鎖及び中鎖脂肪酸（行：プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸）を産生するもの、ｃ）トリプトファン代謝産物を産生するもの（行：インドール、３−メチルインドール、３−インドールアクリル酸）、ｄ）胆汁酸代謝活性を有するもの（行：ＢＳＨ  ｇＣＡ［グリココール酸に対する胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性について］、ＢＳＨ  ｔＣＡ［タウロコール酸に対する胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性について］、ＢＳＨ  ｇＣＤＣＡ［グリコケノデオキシコール酸に対する胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性について］、ＢＳＨ  ｔＣＤＣＡ［タウロケノデオキシコール酸に対する胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性について］、７ａＤ  ＣＡ［コール酸に対する７α−デヒドロキシラーゼ活性について］、７ａＤ  ＣＤＣＡ［ケノデオキシコール酸に対する７α−デヒドロキシラーゼ活性について］、７ｂＨＳＤＨ  ＵＤＣＡ［ＣＤＣＡに対する７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性について］）、ｅ）カタラーゼ活性を発現するもの（行：カタラーゼ）、ｆ）フコシダーゼ活性を有するもの（行：ａ−Ｌ−フコシダーゼ）、ｇ）ＩＬ−８を誘導するもの（行：ＩＬ８炎症性）、ｈ）長期生着体（行：ＬＴＥ）または一過性生着体（行：ＴＥ）であるもの；ｉ）臨床的寛解（行：寛解関連）または非寛解（行：非寛解関連）と関連するもの。
【０３６７】
図３０、３１、及び３２は、種々の設計組成物に含まれる細菌種を同定している。それらの細菌種の構成に応じて、設計された細菌組成物は、様々な機能的活性を示した。例えば、例えば、図２０Ｂ、２１Ｂ、及び２４Ｂ（ＨＤＡＣ活性の阻害）；図２０Ｃ、２１Ｃ、及び２２Ｃ（抗炎症活性）；図２０Ｄ、２１Ｅ、及び２２Ｄ（炎症誘発性活性）；図２０Ｅ、２１Ｄ、及び２２Ｅ（上皮完全性の回復）；図２０Ｉ〜２０Ｌ、２１Ｈ〜２１Ｋ、及び２２Ｆ〜２２Ｈ（短鎖及び中鎖脂肪酸の産生）；図２０Ｍ、２１Ｌ、２１Ｍ、２２Ｉ、及び２２Ｊ（トリプトファン代謝産物の産生）；図２１Ｎ〜２１Ｐ及び２２Ｋ〜Ｍ（二次胆汁酸の産生）；図２０Ｎ〜２０Ｑ、２２Ｎ、及び２２Ｐ（炎症応答と関連する遺伝子の制御）；図２０Ｒ〜２０Ｔ（Ｗｎｔ活性化と関連する遺伝子の制御）；ならびに図２０Ｇ、２０Ｈ、２１Ｆ、２１Ｇ、２２Ｑ、及び２２Ｒ（ｔｏｌｌ様受容体経路の活性化）を参照されたい。そして、図２５Ａ及び２５Ｂに示されているとおり、本明細書に開示の設計された組成物の多くは、ＦＭＴ及び特定の健康なヒト芽胞生成物（ＤＸＥ）と比較しても、インドール及びブタン酸（抗炎症応答と関連する代謝産物）の産生について同様か、さらに良好であった。
【０３６８】
３８種の別々に設計された組成物（ＤＥ１−ＤＥ３８）を構築し、３６種はＵＣに有益な特性を持つように設計され、２種（ＤＥ９及びＤＥ３８）は、治療用組成物からそのような菌株を除外することの重要性を試験するためのＩＥＣアッセイにおいて強力な炎症誘発性活性を有する菌株を含めるなど、有害な特性を含むように設計された。ここに提示された結果は、２種の陰性対照組成物（ＤＥ９及びＤＥ３８）が、ＨＤＡＣ阻害活性を有するにもかかわらず、ＴＮＦａｌｐｈａ駆動ＩＬ８産生を抑制することができず、ＩＬ８を単独で刺激し、インターフェロンガンマにより引き起こされた上皮一次単層の崩壊を抑制できなかったことを明確に示した。加えて、陰性対照組成物は、ＴＬＲ４及びＴＬＲ５活性化アッセイにおいて陽性であり（図２０Ｇ及び２０Ｈ）、結腸オルガノイドにおける炎症誘発性遺伝子のＴＮＦα駆動性発現を抑制することができなかった（図２０Ｃ）。対照的に、試験した他の３６種の組成物はすべて、これらの有害な機能のいずれも示さず、この実施例で説明されているとおり、組成物からＩＬ８誘導菌株を除外することの重要性を実証した。
【０３６９】
さらに、すべての細菌組成物を、ＨＤＡＣ阻害活性を有する種を含むように設計したが、そのような菌株の数が少ないか、または本明細書に記載の異なるＨＤＡＣクラスターの網羅範囲が狭い組成物（例えば、ＤＥ９８４６６２．１（ＤＥ３）及びＤＥ６９８４７８．１（ＤＥ１０））は、培養物が飽和に達した後でも、全体的なＨＤＡＣ阻害活性の低下をもたらした。この結果は、ＳＣＦＡの産生及びＨＤＡＣ阻害のために栄養素の最大利用を可能にするために、高い表示のＨＤＡＣ阻害菌株及びクラスターを含めることの重要性を強調している。
【０３７０】
３６種の治療用組成物を、ＩＥＣアッセイにおける単一菌株活性に基づいて抗炎症活性のために設計したが、抗炎症活性の幅を調査し、追加の疾患関連経路の調節を評価するために、上清の効果も上記の一次結腸オルガノイドで評価した。ＴＮＦａで処理された結腸オルガノイドの転写分析により、潰瘍性大腸炎と関連する炎症誘発性サイトカイン（ＨＭＰ２のＵＣでより高度に発現される）が明らかになった。ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ１１などもｉｎ  ｖｉｔｒｏで誘導された。さらに、ＴＮＦαで処理された結腸オルガノイドにおけるこれらの転写物のこれらのレベルは、最高レベルのＨＤＡＣ阻害（図２０Ｈ、２０Ｉ、２０Ｊ、及び２０Ｋ）を有するＤＥの存在下で減少し、本明細書に記載のとおり最大のＨＤＡＣ阻害能力のために組成物を設計することの重要性を強調した。興味深いことに、効果がないＤＥであるように設計されたＤＥ８は、ＴＮＦａ誘導転写物の存在量の減少をもたらさず、設計された組成物からのＩＬ８誘導菌株の除外を検証するものであった。加えて、Ｗｎｔ経路標的遺伝子であるＣＤ４４及びＬＲＰ６は、ＨＥＫ  ２９３  ＳＴＦ  Ｗｎｔ経路レポーター細胞アッセイを最も強く活性化するＤＥに応答して発現が増加することが示された（図２０Ｌ、図２０Ｍ及び図２０Ｎ）。これらのデータは、Ｗｎｔ活性化共同体が、Ｗｎｔ経路駆動型腸上皮恒常性のサポートに寄与して、本明細書に開示の疾患または障害（例えば、ＩＢＤ）と関連する粘膜損傷の修復を促進し得ることを示唆している。
【０３７１】
追加的に、関門保護及び免疫調節に関与するＡｈｒ経路の制御下にある遺伝子の発現も、ヒトオルガノイド系で評価した。例えば、図２０Ｏにおいて示されているとおり、設計された組成物は、ＡｈＲ経路においてシトクロムＰ４５０スーパーファミリーの酵素をコードするＣｙｐ１Ａ１遺伝子の発現を誘導することができた。重要なことに、Ｃｙｐ１Ａ１を誘導し得る能力は、インドールの存在量と直接的に相関し、上清中のＡｈＲアゴニストを説明するものであり、Ｗｎｔ及び抗炎症活性とは対照的に、ＳＣＦＡ及びＨＤＡＣ阻害に比例せず、設計組成物が１つよりも多い作用機序により宿主応答に成功裏に作用することを示している。
【０３７２】
最後に、図２５Ａから２５Ｃ、２６Ａ、及び２６Ｂにおいて見ることができるとおり、本明細書に記載の設計組成物は、健康なドナーのＦＭＴ及び芽胞画分（ＨＨＳＰ）と同様の（より良くはないにしても）特性：ＨＤＡＣ阻害、抗炎症活性及びＳＣＦＡ産生を有した。重要なことに、結腸オルガノイドにおける遺伝子発現の分析は、ＴＮＦａｌｐｈａ処理オルガノイドの遺伝子発現サインとＵＣ対象の生検における遺伝子発現との間に非常に有意な重複が存在すること、ならびにＨＨＳＰ及び組成物上清の両方が、Ｃｘｃｌ１、Ｃｘｃｌ２、ＩＣＡＭ１などのいくつかの炎症関連遺伝子を含むそのサインの有意な部分を逆転させることができることを示した。これらの結果は、本明細書に記載の基準により設計された組成物が複雑な天然物の多くの特徴を再現し、腸の健康を回復するように宿主遺伝子発現を調節する可能性があることを示している。
【０３７３】
これらの結果は、細菌組成物を特定の機能的特徴を有するように設計することができることを実証している。そのような能力は、関与する経路に応じて、広範な疾患及び／または障害を処置するように種々の組成物を設計することができることを示唆している。結果はまた、はるかにより複雑な製品（例えば、ＦＭＴ及び芽胞調製組成物）と比較して、本明細書に開示の設計された組成物が、特定の炎症性疾患の処置において重要であり得る特定の代謝産物の生成において優れていることを示している。
【０３７４】
まとめると、本明細書に開示の結果は、菌株及び細菌共同体の機能的特徴に関するデータを、どの種がヒト対象に生着するかに関するデータと組み合わせることで（表５）、その共同体が、ヒト対象に投与されたときに、これらの機能的特徴を発現することが確実になることを示している。重要なことに、上記結果はさらに、本明細書に開示の所望の機能的特徴のうちの１つまたは複数を有し得る多くの株を選択することができるが、そのような種は、ヒト対象に投与されたときに必ずしも生着するものではないことを実証している。したがって、そのような種は、これらの機能的特徴を発現し得ず、かつ患者に投与されたときに所望の効果を有し得ないので、治療的価値がないであろう。本明細書に開示の細菌組成物は、組成物が本明細書に開示の異なる機能的特徴を発揮することを可能にするだけでなく、ヒト対象に投与されたときに生着し得る１種または複数の細菌を含む。
【０３７５】
さらに、菌株の機能的特徴に関するデータをヒト被験者の臨床的寛解との関連と組み合わせることで（表３）、共同体が他の機構を通じて非寛解を促進することなく、治療的利益を伴う機能的特徴を発現することが保証される。
【０３７６】
これらの共同体全体のデータはさらに、例えば、１）多数の（例えば、５、７、１０、１５、１８種の）、ときには別個のＨＤＡＣクラスターに由来するＨＤＡＣ阻害菌株を含む共同体が、数少ない（例えば、２、３、４、５種の）ＨＤＡＣ阻害菌株を含む共同体よりも強いＨＤＡＣ阻害を示すこと、２）ＨＤＡＣとは異なり、共同体は、その機能を有する菌株が１種または少数しか存在しない場合でも、特定の他の機能的標的に等しく影響を及ぼすこと、３）炎症誘発性菌株の除外が腸上皮関門のより良好な修復をもたらすこと、４）これらの設計された組成物が、潰瘍性大腸炎と関連する広範な遺伝子の宿主発現に対して、ドナー由来のＨＨＳＰまたは糞便微生物移植と同じ効果を有すること、５）いくつかの個別の分子（例えば、短鎖脂肪酸及びトリプトファン代謝物）のレベルに影響を与えるように設計された組成物が、多様な疾患関連経路を調節することができ、複数の作用機序（それぞれ、炎症誘発性サイトカイン発現の減少及びＷｎｔ経路の発現の増加、またはＡｈＲ経路の発現の増加）を有し得ることを示している。
【０３７７】
実施例１４：免疫チェックポイント阻害薬に対しての、抗腫瘍応答に対する設計された組成物の効果の分析
本明細書に開示の設計された組成物ががんの処置にも有用であり得るかどうかを評価するために、ＭＣ３８腫瘍モデルを使用した。簡単に述べると、腫瘍接種の約３週間前に、ＤＥ２８６０３７．１（ＤＥ１）組成物を動物に投与した。ＤＥ１を、菌株当たり１０７の用量で、−３週目に一度投与し；０日目の腫瘍細胞接種の前に３週間のコロニー形成を可能にした。次いで、ＭＣ３８腫瘍細胞を動物に移植した（皮下投与を介して）。抗ＰＤ−１抗体を、腫瘍接種後７、１０、１３、及び１６日目に動物に投与した。対照動物には代わりに、対照アイソタイプ抗体を投与した。腫瘍体積を、腫瘍接種後８、１０、１３、１５、及び１７日目に測定した。１７日目に、動物を犠牲にし、腫瘍浸潤性ＣＤ８  Ｔ細胞及び制御性Ｔ細胞のパーセンテージを動物の腫瘍で決定した。
【０３７８】
驚くべきことに、図２７Ｂに示されているとおり、ＤＥ１組成物及び抗ＰＤ−１抗体の両方を投与された動物は、対照動物と比較して、腫瘍体積のより大きな縮小を示した。腫瘍体積の縮小の増加は、早くも腫瘍接種後８〜１０日目に明らかであった。腫瘍体積に対する効果の改善は、腫瘍におけるＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージの上昇と関連し、ＣＤ８  Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ比の増加をもたらした（図２７Ｃ）。同様の結果が、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＤＥ２組成物で観察された（図２８Ａ、２８Ｂ、及び２８Ｃ）。
【０３７９】
次に、上記のＤＥ１組成物の抗腫瘍効果を確認するために、ＢＰ腫瘍モデルを使用した。腫瘍はＢｒａｆ／ｐＴＥＮノックアウトマウスに由来する黒色腫であった。簡単に述べると、ＤＥ１組成物を動物に投与し、次いで、約３週間後に、動物にＢＰ腫瘍細胞を皮下接種した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体または対照アイソタイプ抗体を、腫瘍接種後５、８、１１、及び１４日目に動物に投与した。腫瘍体積を、腫瘍接種後８、１０、１２、及び１５日目に測定した。１５日目に動物を犠牲にし、腫瘍を分析した。
【０３８０】
以前のデータと一致して、ＤＥ２８６０３７．１（ＤＥ１）組成物と組み合わせて抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与された動物は、対照群と比較して腫瘍体積の縮小が増加した（図２９Ｂ）。この場合も、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＤＥ１の組み合わせで処置された動物は、腫瘍内のＣＤ８  Ｔ細胞の割合が高く、ＣＤ８  Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ比が上昇した（図２９Ｃ及び２９Ｄ）。腫瘍はまた、対照動物と比較して、ＣＤ４  Ｔ細胞のパーセンテージが高かった（図２９Ｅ）。
【０３８１】
まとめると、上記のデータは、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与した場合、ＤＥ２８６０３７．１（ＤＥ１）組成物が特定のがんの処置において有用であり得ることを実証した。上記のとおり、がんは一般的に、前炎症応答と関連するとは考えられず、がん免疫療法は一般的に、がん細胞を標的とする宿主の前炎症応答を高めることを目的としている。したがって、抗炎症特性を有するように設計された細菌組成物（すなわち、ＤＥ１及びＤＥ２）が抗腫瘍応答を増強するために有効であろうとは合理的に予想されていなかった。結果はさらに、複数の免疫経路を標的とし、それによって炎症性疾患とがんの両方を含む広範な疾患を処置するように、細菌組成物を設計することができることを強調している。
【０３８２】
【表４】
2021524476.tif 000010
2021524476.tif 000011
2021524476.tif 000012
2021524476.tif 000013
2021524476.tif 000014
2021524476.tif 000015
2021524476.tif 000016
2021524476.tif 000017
2021524476.tif 000018
2021524476.tif 000019
2021524476.tif 000020
2021524476.tif 000021
2021524476.tif 000022
2021524476.tif 000023
2021524476.tif 000024
2021524476.tif 000025
2021524476.tif 000026
2021524476.tif 000027
2021524476.tif 000028
【０３８３】
【表５】
2021524476.tif 000029
2021524476.tif 000030
2021524476.tif 000031
2021524476.tif 000032
2021524476.tif 000033
2021524476.tif 000034
2021524476.tif 000035
2021524476.tif 000036
2021524476.tif 000037
2021524476.tif 000038
【０３８４】
【表６】
2021524476.tif 000039
2021524476.tif 000040
【０３８５】
【表７】
2021524476.tif 000041
2021524476.tif 000042
2021524476.tif 000043
2021524476.tif 000044
【０３８６】
【表８】
2021524476.tif 000045
2021524476.tif 000046
2021524476.tif 000047
2021524476.tif 000048
【０３８７】
【表９】
2021524476.tif 000049
2021524476.tif 000050
2021524476.tif 000051
【０３８８】
本ＰＣＴ出願は、２０１８年５月２４日出願の米国仮特許出願第６２／６７６，２３６号の優先権利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021524476.tif 000052
【図２Ａ】
2021524476.tif 000053
【図２Ｂ】
2021524476.tif 000054
【図２Ｃ】
2021524476.tif 000055
【図３】
2021524476.tif 000056
【図４】
2021524476.tif 000057
【図５】
2021524476.tif 000058
【図６】
2021524476.tif 000059
【図７】
2021524476.tif 000060
【図８】
2021524476.tif 000061
【図９】
2021524476.tif 000062
【図１０】
2021524476.tif 000063
【図１１】
2021524476.tif 000064
【図１２Ａ】
2021524476.tif 000065
【図１２Ｂ】
2021524476.tif 000066
【図１２Ｃ】
2021524476.tif 000067
【図１２Ｄ】
2021524476.tif 000068
【図１２Ｅ】
2021524476.tif 000069
【図１３−１】
2021524476.tif 000070
【図１３−２】
2021524476.tif 000071
【図１３−３】
2021524476.tif 000072
【図１３−４】
2021524476.tif 000073
【図１３−５】
2021524476.tif 000074
【図１３−６】
2021524476.tif 000075
【図１３−７】
2021524476.tif 000076
【図１３−８】
2021524476.tif 000077
【図１３−９】
2021524476.tif 000078
【図１３−１０】
2021524476.tif 000079
【図１４】
2021524476.tif 000080
【図１５】
2021524476.tif 000081
【図１６】
2021524476.tif 000082
【図１７】
2021524476.tif 000083
【図１８−１】
2021524476.tif 000084
【図１８−２】
2021524476.tif 000085
【図１８−３】
2021524476.tif 000086
【図１９−１】
2021524476.tif 000087
【図１９−２】
2021524476.tif 000088
【図１９−３】
2021524476.tif 000089
【図２０Ａ】
2021524476.tif 000090
【図２０Ｂ】
2021524476.tif 000091
【図２０Ｃ】
2021524476.tif 000092
【図２０Ｄ】
2021524476.tif 000093
【図２０Ｅ】
2021524476.tif 000094
【図２０Ｆ】
2021524476.tif 000095
【図２０Ｇ】
2021524476.tif 000096
【図２０Ｈ】
2021524476.tif 000097
【図２０Ｉ】
2021524476.tif 000098
【図２０Ｊ】
2021524476.tif 000099
【図２０Ｋ】
2021524476.tif 000100
【図２０Ｌ】
2021524476.tif 000101
【図２０Ｍ】
2021524476.tif 000102
【図２０Ｎ】
2021524476.tif 000103
【図２０Ｏ】
2021524476.tif 000104
【図２０Ｐ】
2021524476.tif 000105
【図２０Ｑ】
2021524476.tif 000106
【図２０Ｒ】
2021524476.tif 000107
【図２０Ｓ】
2021524476.tif 000108
【図２０Ｔ】
2021524476.tif 000109
【図２１Ａ】
2021524476.tif 000110
【図２１Ｂ】
2021524476.tif 000111
【図２１Ｃ】
2021524476.tif 000112
【図２１Ｄ】
2021524476.tif 000113
【図２１Ｅ】
2021524476.tif 000114
【図２１Ｆ】
2021524476.tif 000115
【図２１Ｇ】
2021524476.tif 000116
【図２１Ｈ】
2021524476.tif 000117
【図２１Ｉ】
2021524476.tif 000118
【図２１Ｊ】
2021524476.tif 000119
【図２１Ｋ】
2021524476.tif 000120
【図２１Ｌ】
2021524476.tif 000121
【図２１Ｍ】
2021524476.tif 000122
【図２１Ｎ】
2021524476.tif 000123
【図２１Ｏ】
2021524476.tif 000124
【図２１Ｐ】
2021524476.tif 000125
【図２１Ｑ】
2021524476.tif 000126
【図２２Ａ】
2021524476.tif 000127
【図２２Ｂ】
2021524476.tif 000128
【図２２Ｃ】
2021524476.tif 000129
【図２２Ｄ】
2021524476.tif 000130
【図２２Ｅ】
2021524476.tif 000131
【図２２Ｆ】
2021524476.tif 000132
【図２２Ｇ】
2021524476.tif 000133
【図２２Ｈ】
2021524476.tif 000134
【図２２Ｉ】
2021524476.tif 000135
【図２２Ｊ】
2021524476.tif 000136
【図２２Ｋ】
2021524476.tif 000137
【図２２Ｌ】
2021524476.tif 000138
【図２２Ｍ】
2021524476.tif 000139
【図２２Ｎ】
2021524476.tif 000140
【図２２Ｏ】
2021524476.tif 000141
【図２２Ｐ】
2021524476.tif 000142
【図２２Ｑ】
2021524476.tif 000143
【図２２Ｒ】
2021524476.tif 000144
【図２３Ａ】
2021524476.tif 000145
【図２３Ｂ】
2021524476.tif 000146
【図２３Ｃ】
2021524476.tif 000147
【図２３Ｄ】
2021524476.tif 000148
【図２３Ｅ】
2021524476.tif 000149
【図２３Ｆ】
2021524476.tif 000150
【図２３Ｇ】
2021524476.tif 000151
【図２３Ｈ】
2021524476.tif 000152
【図２４】
2021524476.tif 000153
【図２５】
2021524476.tif 000154
【図２６】
2021524476.tif 000155
【図２７】
2021524476.tif 000156
【図２８】
2021524476.tif 000157
【図２９Ａ】
2021524476.tif 000158
【図２９Ｂ】
2021524476.tif 000159
【図２９Ｃ】
2021524476.tif 000160
【図２９Ｄ】
2021524476.tif 000161
【図２９Ｅ】
2021524476.tif 000162
【図３０−１】
2021524476.tif 000163
【図３０−２】
2021524476.tif 000164
【図３０−３】
2021524476.tif 000165
【図３０−４】
2021524476.tif 000166
【図３０−５】
2021524476.tif 000167
【図３１−１】
2021524476.tif 000168
【図３１−２】
2021524476.tif 000169
【図３１−３】
2021524476.tif 000170
【図３１−４】
2021524476.tif 000171
【図３２−１】
2021524476.tif 000172
【図３２−２】
2021524476.tif 000173
【図３２−３】
2021524476.tif 000174
【図３２−４】
2021524476.tif 000175
【図３２−５】
2021524476.tif 000176
【配列表】
2021524476000001.app
【国際調査報告】
2021524476.tif 000177
2021524476.tif 000178
2021524476.tif 000179
2021524476.tif 000180