(57)【要約】パーキンソン病又はパーキンソン病症候群の患者における、ＯＦＦ発現を治療するための方法、有効量のＬ−ドーパを含む乾燥医薬組成物を、ＯＦＦ発現を経験したパーキンソン病又はパーキンソン病症候群対象者に投与することを含む、投与は、鼻腔内送達装置により投与される。この装置は、（ａ）少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの平均ピークレボドパ濃度（Ｃmax）、（ｂ）レボドパのＣmaxになるまでの平均時間が６０分以内であること、を提供する。鼻腔内投与に適したレボドパの乾燥医薬組成物、及び、乾燥医薬組成物を含むユニット投与形態が提供される。
2021509676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病(ＰＤ)又はパーキンソン病症候群の患者において、オフ発現を治療する方法であって、
前記方法は、オフ発現を経験しているパーキンソン病又はパーキンソン病症候群の対象者に、有効投薬量のレボドパ（Ｌ−ドーパ）を含む乾燥医薬組成物を投与する工程を含み、
前記投薬は、以下の鼻腔内投与を提供する鼻腔内送達装置により投与される、方法：
（ａ）平均ピーク血漿レボドパ濃度（Ｃmax）は、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、及び、
（ｂ）レボドパのＣmaxへの平均時間（Ｔmax）は、６０分以下。
【請求項２】
投薬により提供される平均ピーク血漿レボドパ濃度（Ｃmax）は、少なくとも４００ｎｇ／ｍＬである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
レボドパの鼻腔内投与は、ＤＤＩの経口投与に付属している請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
レボドパの鼻腔内投与は、ＤＤＩの経口治療とレボドパの経口治療とに付属している請求項３に記載の方法。
【請求項５】
レボドパの鼻腔内投与は、ＤＤＩとレボドパとの定量組合投薬を含む経口投薬形態の経口治療に付属している請求項４に記載の方法。
【請求項６】
経口ＤＤＩは、ベンゼラジド又はカルビドパである請求項３〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
経口ＤＤＩは、ベンゼラジドである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
経口ＤＤＩは、カルビドパである請求項６に記載の方法。
【請求項９】
患者がＰＤである、請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
患者は、脳炎後パーキンソン症候群、一酸化炭素中毒後の症候性パーキンソン症候群、又はマンガン中毒後の症候性パーキンソン症候群から選択されるパーキンソン症候群を持っている請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
乾燥医薬組成物は、粉末である請求項１〜１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜５００μｍ又は５μｍ〜２５０μｍである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜１００μｍである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜７５μｍである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜５０μｍである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
組成物中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、１０μｍ〜５０μｍである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、２０μｍ〜４０μｍである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
乾燥医薬組成物は、結晶又はアモルファス形態のレボドパを含む請求項１〜１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
乾燥医薬組成物は、アモルファス形態のレボドパを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アモルファス形態のレボドパは、噴霧乾燥により得られる請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
乾燥医薬組成物は、部分的に結晶で且つ、部分的にアモルファス形態のレボドパを含む請求項１〜２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
乾燥医薬組成物は、８０重量％以下のレボドパを含む、請求項１〜２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
組成物は、５０〜８０重量％のレボドパを含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
組成物は、５０〜７０重量％のレボドパのレボドパを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
組成物は、６５〜７０重量％のレボドパを含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
乾燥医薬組成物は更に、非イオン性界面活性剤を含む請求項１〜２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アルキルマルトシドはｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
非イオン性界面活性剤は、０．１〜１０重量％で存在する請求項２６〜２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
非イオン性界面活性剤は、１〜５重量％で存在する請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
非イオン性界面活性剤は、１重量％で存在する請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
乾燥医薬組成物は更にＨＰＭＣを含む請求項１〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
乾燥医薬組成物は更に、一価の無機カチオンの塩を含む請求項１〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
塩はＮａＣｌである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
組成物は１〜５重量％のＮａＣｌを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
組成物は２〜４重量％のＮａＣｌを含む請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
乾燥医薬組成物は、６８重量％のレボドパ、２重量％のＮａＣｌ、２９重量％のＨＰＭＣ、及び１重量％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含む、請求項１〜３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
組成物は、噴霧乾燥組成物である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
有効な投薬は、６０分以内にオフ発現を反転させるため有効な量のレボドパを含む噴霧乾燥組成物の投薬である、請求項１〜３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
レボドパの有効な投薬は、２５〜１５０ｍｇである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
レボドパの有効な投薬は、３５〜１４０ｍｇである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
レボドパの有効な投薬は、３５ｍｇである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
レボドパの有効な投薬は、７０ｍｇである請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
レボドパの有効な投薬は、１０５ｍｇである請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
レボドパの有効な投薬は、１４０ｍｇである請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
有効な投薬は１回の分割されない投薬である請求項１〜４５の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
有効な投薬は複数の等量に分割された部分投薬として投与される請求項１〜４５の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
鼻腔内送達装置は、手で保持、手動作動、定量投与の鼻腔内投与装置である請求項１〜４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
装置は、手動で作動され、推進剤駆動、定量投与の鼻腔内投与装置である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
乾燥医薬組成物は、装置作動前に、装置内のカプセル内にカプセル化される請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
乾燥医薬組成物は、装置の作動前に、装置に移動可能に接続された投薬容器内に配置される請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５２】
鼻腔内投与に適した乾燥医薬組成物であって、
レボドパ、及び少なくとも１つの賦形剤を含む組成物。
【請求項５３】
組成物は粉末である請求項５２に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５４】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜５００μｍである請求項５３に記載の粉末。
【請求項５５】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜２５０μｍである請求項５４に記載の粉末。
【請求項５６】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜１００μｍである請求項５５に記載の粉末。
【請求項５７】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜７５μｍである請求項５６に記載の粉末。
【請求項５８】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜５０μｍである請求項５７に記載の粉末。
【請求項５９】
組成物中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜５０μｍである請求項５８に記載の粉末。
【請求項６０】
粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、２０μｍ〜４０μｍである請求項５９に記載の粉末。
【請求項６１】
組成物は、結晶又はアモルファス形態のレボドパを含む請求項５２〜６０の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６２】
組成物は、アモルファス形態のレボドパを含む請求項６１に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６３】
アモルファス形態のレボドパは噴霧乾燥により得られる請求項６２に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６４】
乾燥医薬組成物は、部分的に結晶で且つ、部分的にアモルファス形態のレボドパを含む請求項５２〜６０の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６５】
乾燥医薬組成物は、８０重量％以下のレボドパを含む、請求項５２〜６４の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６６】
組成物は、５０〜８０重量％のレボドパを含む請求項６５に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６７】
組成物は、５０〜７０重量％のレボドパのレボドパを含む請求項６６に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６８】
組成物は、６５〜７０重量％のレボドパを含む請求項６７に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６９】
乾燥医薬組成物は更に、非イオン性界面活性剤を含む請求項５２〜６８の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７０】
非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドである請求項６９に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７１】
アルキルマルトシドはｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドである請求項７０に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７２】
非イオン性界面活性剤は、０．１〜１０重量％で存在する請求項６９〜７１の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７３】
非イオン性界面活性剤は、１〜５重量％で存在する請求項７２に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７４】
非イオン性界面活性剤は、１重量％で存在する請求項７２に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７５】
乾燥医薬組成物は更にＨＰＭＣを含む請求項５２〜７４の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７６】
乾燥医薬組成物は更に、一価の無機カチオンの塩を含む請求項５２〜７５の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７７】
塩はＮａＣｌである、請求項７６に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７８】
組成物は１〜５重量％のＮａＣｌを含む請求項７７に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７９】
組成物は２〜４重量％のＮａＣｌを含む請求項７８に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項８０】
乾燥医薬組成物は、６８重量％のレボドパ、２重量％のＮａＣｌ、２９重量％のＨＰＭＣ、及び１重量％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含む、請求項５２〜７９の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項８１】
組成物は、噴霧乾燥組成物である請求項８０に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項８２】
請求項５２〜８１の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物を含む単位投薬形態物。
【請求項８３】
単位投薬形態物は２５〜１５０ｍｇのレボドパを含む請求項８２に記載の単位投薬形態物。
【請求項８４】
単位投薬形態物は３５〜１４０ｍｇのレボドパを含む請求項８３に記載の単位投薬形態物。
【請求項８５】
単位投薬形態物は３５ｍｇのレボドパを含む請求項８４に記載の単位投薬形態物。
【請求項８６】
単位投薬形態物は７０ｍｇのレボドパを含む請求項８５に記載の単位投薬形態物。
【請求項８７】
単位投薬形態物は乾燥医薬組成物をカプセル化したカプセルである、請求項８２〜８６の何れか一項に記載の単位投薬形態物。
【請求項８８】
単位投薬形態物は鼻腔内送達装置に移動可能に接続するように構成された投薬容器である、請求項８２〜８６の何れか一項に記載の単位投薬形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１９日に出願された仮出願第６２／７００，５９１号、及び２０１８年１月５日に出願された仮出願第６２／６１４，３１０号の優先権を主張するものであり、その全体がこれにより本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病の患者において、レボドパ（Ｌ−ドーパ）レベルが治療効果のないとき、「オフ発現」が発生し、そして、朝初めて歩くときに又は１日を通して散発的に発生することがあり得る。「オフ発現」を迅速に低減させることは、多くの「オンの時間」を可能にすることにより、健全な生活及び日常生活の活動を改善させる。
【０００３】
しかしながら、「オフ発現」に対する現在の治療法は十分ではない。「オフ発現」に対する新な代替法はあるが、これらの新規代替法は、パーキンソン病の患者の多様なサブセットに対する次善のものかもしれない。例えば、最近、ＦＤＡは、パーキンソン病の「オフ発現」の治療に対して、レボドパの経口吸入（ＩＮＢＲＩＪＡ）を承認した。しかしながら、一般的な年齢に関連の合併症のために、一貫した投薬を行うことは困難である。さらに、移動が困難な患者の咳及び上気道感染を含む副作用が報告されている。舌下アポモルヒネも「オフ発現」を解消する可能性を有し開発中であるが、高い頻度の吐き気の誘発のために許容性の問題に苦慮して、患者がうまく対応することは困難である。
【０００４】
したがって、パーキンソン病の患者において、「オフ発現」を治療する新規方法に対する必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許９，５５０，０３６号公報
【特許文献２】米国特許２０１６／０１０１２４５号公開公報
【発明の概要】
【０００６】
第一の態様では、パーキンソン病の患者において、「オフ発現」を治療する方法が示される。この方法は、「オフ発現」を経験しているパーキンソン病の対象者に、有効投薬量のＬ−ドーパを含む乾燥医薬組成物を投与する方法であって、投薬は、以下の鼻腔内投与を提供する鼻腔内送達装置により投与される、（ａ）平均ピーク血漿レボドパ濃度（Ｃmax）は少なくとも２００ｎｇ／ｍＬであり、（ｂ）レボドパのＣmaxへの平均時間（Ｔmax）が６０分以下である。特別な実施形態では、投薬により提供される平均ピーク血漿レボドパ濃度（Ｃmax）は、少なくとも４００ｎｇ／ｍＬである。
【０００７】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は粉末である。ある実施形態では、粉末はＬ−ドーパを結晶形態で含む。ある実施形態では、粉末はＬ−ドーパを非結晶、アモルファス形態で含む。ある実施形態では、粉末はＬ−ドーパを部分的に結晶で、部分的にアモルファス形態で含む。特別の実施形態では、Ｌ−ドーパは、噴霧乾燥により得られたアモルファス固体である。
【０００８】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更にＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態で、乾燥医薬組成物は、マルトシドを含む。
【０００９】
典型的な実施形態で、方法は更に対象者に局所作用ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＩ）を対象者へ投与することを含む。特別な実施形態で、ＤＤＩは経口的に投与される。
【００１０】
本開示の他の特徴及び利点は、図面を含む以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の実施例は例示のためのみである。なぜなら、本発明の精神及び範囲内で、多様な変更及び修正は詳細な説明から当業者にとっては明らかになるからである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、非ヒト霊長類精密嗅覚送達（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（「ｎｈｐＰＯＤ」）装置によるＬ−ドーパ粉末の指示量の鼻腔内投与後における、平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、以下の実施例１に記載のように、研究番号2037-003で得られた。
【図２】図２は、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、ベンゼラジドを経口的に前投与したカニクイザルで、ｎｈｐＰＯＤ装置による２０ｍｇのＬ−ドーパ（多様な処方物）の鼻腔内投与後における、平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、以下の実施例１に記載のように、研究2037-004で得られた。２０ｍｇの粗Ｌ−ドーパ（黒線）データは、研究2037-003から引いたものであり、経口ベンゼラジドの不在下で測定された血漿レベルの比較のために示した。
【図３Ａ】図３Ａは、経口ベンゼラジドの前投与されたサルで、ｎｈｐＰＯＤ装置により鼻腔内投与された２０ｍｇのＬ−ドーパ（多様な処方物）の鼻腔内投与後における、平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、以下の実施例１に記載のように、明確化のため、エラーバーなしのプロット結果を図３Ａと共に、研究2037-006で得られた。ラインラベル「粗シフト化２０−４０μｍＬ−ドーパＡＰＩ」は、２０−４０μｍの範囲の直径を有する粒子の粗シフト化Ｌ−ドーパ（研究2037-004からのデータ）の鼻腔内投与からの結果を示す。ラインラベル「粗Ｌ−ドーパＡＰＩ」は、粗Ｌ−ドーパ（研究2037-003からのデータ）の鼻腔内投与からの結果を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、経口ベンゼラジドの前投与されたサルで、ｎｈｐＰＯＤ装置により鼻腔内投与された２０ｍｇのＬ−ドーパ（多様な処方物）の鼻腔内投与後における、平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、以下の実施例１に記載のように、エラーバーありのプロット結果を図３Ｂと共に、研究2037-006で得られた。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｃは、実施例１に記載のように、研究2037-007(表１０中のグループ1〜５)で得られたデータから、経口ベンゼラジドの前投与されたサルで、ｎｈｐＰＯＤ装置により鼻腔内投与された２０ｍｇのＬ−ドーパ（多様な処方物）の鼻腔内投与後における、平均血漿濃度−時間曲線を示す。図４Ａは、全ての時間ポイント（０−６００分）に対する結果を、エラーバーと一緒にプロットしたものである。図４Ａ〜図４Ｃは、比較のため、以前の研究からのデータも提供した。例えば、（ｉ）５２Ｆ（表９中のグループ４）、（ｉｉ）粗シフト化２０−４０μｍ結晶Ｌ−ドーパ（表７中のグループ２）、（ｉｉｉ）７０Ａ−Ｌ−ドーパ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣ（６８：２：１６：１４）（表９中のグループ１）、及び（ｉｖ）７０Ｂ−Ｌ−ドーパ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣ（６８：２：２３：７）（表９中のグループ２）である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、短い時間ポイント（０−１５０分）に対して、明確化のためエラーバーなしで、結果をプロットしたものである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、より短い時間ポイント（０−４５分）に対して、エラーバーなしで、結果をプロットしたものである。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｅは、実施例１に記載のように、研究2037-007で得られたデータから、経口ベンゼラジドの前投与されたサルで、ｎｈｐＰＯＤ装置により鼻腔内投与された２０ｍｇのＬ−ドーパ（多様な処方物）の鼻腔内投与後における、平均血漿濃度−時間曲線を示す。図５Ａは、グループ１の４匹の個々の動物（オス1001、オス1002、メス1501、メス1502）に対するデータをプロットした。各グループの動物には、表９に示すように、Ｌ−ドーパが投与された。
【図５Ｂ】図５Ｂは、グループ２の４匹の個々の動物（オス2001、オス2002、メス2501、メス2502）に対するデータをプロットした。
【図５Ｃ】図５Ｃは、グループ３の４匹の個々の動物（オス3001、オス3002、メス3501、メス3502）に対するデータをプロットした。
【図５Ｄ】図５Ｄは、グループ４の４匹の個々の動物（オス4001、オス4002、メス4501、メス4502）に対するデータをプロットした。
【図５Ｅ】図５Ｅは、グループ５の４匹の個々の動物（オス5001、オス5002、メス5501、メス5502）に対するデータをプロットした。
【図６】図６は、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）にレボドパを投与するためのｎｐｈＰＯＤ装置の具体例を例示する。
【図７Ａ】図７Ａは、一つ以上の実施形態に従った、鼻腔内薬物送達装置である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、一つ以上の実施形態に従った、移動可能な先端部を付けた鼻腔内薬物送達装置の部分的断面図、及び、分離した状態の移動可能な先端部の分離した斜視図である。
【図７Ｃ】図７Ｃは、一つ以上の実施形態に従った、先端部とカプセルの斜視図である。
【図７Ｄ】図７Ｄは、一つ以上の実施形態に従った、装置に連結された先端部とキャプセルの断面図である。
【図７Ｅ】図７Ｅは、一つ以上の実施形態に従った、先端部とカプセルの分解図である。
【図７Ｆ】図７Ｆは、一つ以上の実施形態に従った、カプセルを付けた先端部の斜視図である。
【図７Ｇ】図７Ｇは、一つ以上の実施形態に従った、カプセルを付けた先端部の断面図である。
【図７Ｈ】図７Ｈは、一つ以上の実施形態に従った、先端部の断面図である。
【図７Ｉ】図７Ｉは、一つ以上の実施形態に従った、先端部の断面図である。
【図７Ｊ】図７Ｊは、一つ以上の実施形態に従った、カプセルを付けた先端部の入口インターフェイスの断面図である。
【図７Ｋ】図７Ｋは、一つ以上の実施形態に従った、装置の先端部の斜視図である。
【図７Ｌ】図７Ｌは、一つ以上の実施形態に従った、装置の先端部の斜視図である。
【図７Ｍ】図７Ｍは、一つ以上の実施形態に従った、装置の先端部の斜視図である。
【図７Ｎ】図７Ｎは、一つ以上の実施形態に従った、装置の先端部の斜視図である。
【図７Ｏ】図７Ｏは、一つ以上の実施形態に従った、先端部の斜視図である。
【図７Ｐ】図７Ｐは、一つ以上の実施形態に従った、先端部の斜視図である。
【図７Ｑ】図７Ｑは、一つ以上の実施形態に従った、装置と連結した先端部の斜視図である。
【図７Ｒ】図７Ｑは、一つ以上の実施形態に従った、装置と連結した先端部の断面図である。
【図７Ｓ】図７Ｓは、一つ以上の実施形態に従った、カプセルを付けた先端部の入口インターフェイスの拡大図である。
【図７Ｔ】図７Ｔは、一つ以上の実施形態に従った、先端部の第二の実施形態の斜視図である。
【図７Ｕ】図７Ｕは、一つ以上の実施形態に従った、カプセルを付けた図７Ｔの先端部の斜視図である。
【図７Ｖ】図７Ｖは、一つ以上の実施形態に従った、穴開け部材の斜視図である。
【図７Ｗ】図７Ｗは、一つ以上の実施形態に従った、穴開け部材の斜視図である。
【図７Ｘ】図７Ｘは、一つ以上の実施形態に従った、穴開け部材の第二の実施形態の流路を例示する。
【図８】図８は、一つ以上の実施形態に従った、非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置の具体例を例示する。
【図９Ａ】図９Ａは、一つ以上の実施形態に従った、実施例１に記載の研究2037-003,2037-004,2037-006,2037-007で使用された 非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置の具体例を例示する。
【図９Ｂ】図９Ｂは、一つ以上の実施形態に従った、図９Ａの鼻腔内装置のアクチュエータ本体の側面図及び断面図を例示する。
【図９Ｃ】図９Ｃは、一つ以上の実施形態に従った、図９Ａの鼻腔内装置の延長チューブの側面図を例示する。
【図９Ｄ】図９Ｄは、一つ以上の実施形態に従った、図９Ｃの延長チューブ末端における結合インターフェイスの第二の実施形態の拡大図を例示する。
【図９Ｅ】図９Ｅは、一つ以上の実施形態に従った、図９Ａの鼻腔内装置の先端部の側面図及び断面図を例示する。
【図１０】図１０は、一つ以上の実施形態に従った、実施例２に記載のヒトフェイズＩＩａ臨床試験のコホート１及び２からの中間的ＰＫデータのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
５  発明の詳細な説明
５．１  定義
定義をしていない限り、本明細書で使用している全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味を有する。
【００１３】
「オフ」発現は、パーキンソン病又は、抗パーキンソン病治療を受けているパーキンソン病症候群の患者が、ＵＰＤＲＳＩＩＩモータースコア≧３０を有する期間として定義される。
【００１４】
「マルトシド」は、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド（ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド）を言う。
【００１５】
医薬組成物が１０％より少ない残存水分を含む場合、医薬組成物は「乾燥」している。
【００１６】
鼻腔内投与されたレボドパの血漿Ｃmaxが増加するデカルボキシラーゼ阻害剤の経口投与前に十分に近接した時間でレボドパの鼻腔内投与がされるとき、レボドパの鼻腔内投与は、デカルボキシラーゼ阻害剤と「付属した」経口治療である。
【００１７】
５．１  他の解釈上の慣習
粒径は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００レイザー回折粒径分析装置（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ）により報告されているサイズである。
【００１８】
範囲：本明細書の開示を通して、本発明の多様な態様を範囲形式で示した。範囲は、引用したエンドポイントも含む。範囲形式中の説明は、便宜性、及び簡潔性のためのみであり、そして、本発明の範囲の柔軟性のない限定として解釈すべきではないと理解される。したがって、範囲の説明は、範囲内の個々の数値と同様、全ての可能な部分範囲が、特別に開示されていると考えるべきである。例えば、１〜６のような範囲の記載は、例えば、１，２，２．７，３，４，５，５，３及び６内の個々の数字と同様に、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などのように特別に開示されている部分範囲を有すると考えられるべきである。これは範囲の幅に関係なく適用される。
【００１９】
特別に述べられているか、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されている用語「又は」は、包含するものと理解すべきである。
【００２０】
特別に述べられているか、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されている用語「a」、「an」、「the」は、単数又は複数であると理解されるべきである。つまり、物品「a」及び「an」は本明細書で、物品の文法上の対象物の１以上のもの（例えば、少なくとも１つ）を言うために使用されている。例えば、「構成要素」は、一つの構成要素又は一つ以上の構成要素を意味する。
【００２１】
本開示において、「含む」、「含んでいる」、「備える」、「有する」、「含有する」、「含有している」、及び、それらの言語学上の変形物は、明示的に引用されているものを超えて追加の構成要素の存在を許容するように、米国特許法による意味を有する、
【００２２】
特別に述べられているか、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されている用語「約」は、当該技術分野で、一般的に許容される範囲内であると理解されるべきであり、例えば、平均の２標準偏差以内と理解されるべきであり、そして、述べられた値の±２０％、又は±１０％、より好ましくは±５％、更に好ましくは±１％、そして、さらにより好ましくは±０．１％である。
【００２３】
５．２  実験的観察の要約
我々は、カニクイザルで、４つの１回投薬ＰＫ研究を行い、非ヒト霊長類、ｎｈｐＰＯＤ装置の使用に適合させた手で保持、手動駆動、定量投薬、鼻腔内投与装置を使用して、レボドパ（Ｌ−ドーパ）の複数の粉末処方物の以下のＰＫ鼻腔内投与を検査した。検査した処方物には、非変性結晶粉末（メディアン粒径５０μｍ）、２０−４０μｍ粒径範囲の結晶Ｌ−ドーパ粒子を含むシフト化処方物、及び、Ｌ−ドーパ単独又は、ＮａＣｌ含有、ＨＰＭＣ、１、２−ジステアロイル−sn−グリセロ−３−ホスフォコリン（ＤＳＰＣ）若しくはマルトシド含有又は非含有の噴霧乾燥処方物が含まれた。我々は、ＨＰＭＣ及びマルトシドと一緒に粉末中に処方された噴霧乾燥、アモルファス、Ｌ−ドーパが、我々の鼻腔内送達装置で、非ヒト霊長類に鼻腔内送達されるとき、ヒト患者において「オフ発現」を改善させることと関連性があると知られるレベル以上の血液レボドパレベルに迅速にさせることを見出した。
【００２４】
パーキンソン病患者のフェイズＩＩａ臨床試験で行った２つのコホートの中間分析は、精密嗅覚送達装置により送達された、Ｌ−ドーパ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：マルトシドを、比率６８：２：２９：１（重量％）で含む噴霧乾燥処方物は、良好に許容されたことを示した。コホート１（３５ｍｇ）及びコホート２（７０ｍｇ）に対する中間薬物動態データは、７０ｍｇ投薬の投与で、Ｃmaxへの平均時間（Ｔmax）が３０〜６０分で、「オフ発現」を治療するため有効であると知られる血液濃度に達したことを示す。
【００２５】
５．３  パーキンソン病のオフ期間の治療方法
したがって、第一の形態で、パーキンソン病又はパーキンソン病症候群の患者において、「オフ発現」を治療するための方法が提供される。この方法は、「オフ発現」を経験しているパーキンソン病又はパーキンソン病症候群の患者に、有効投薬量のレボドパ（Ｌ−ドーパ）を含む乾燥医薬組成物を投与する方法であって、投薬は、以下の鼻腔内投与を提供する鼻腔内送達装置により投与される：（ａ）平均ピーク血漿レボドパ濃度（Ｃmax）は、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、そして、（ｂ）レボドパのＣmaxへの平均時間（Ｔmax）は、６０分以下。特別な実施形態では、投薬により提供される平均ピーク血漿レボドパ濃度（Ｃmax）は、少なくとも４００ｎｇ／ｍＬである。
【００２６】
５．３．１  患者
本明細書に記載の方法において、レボドパの鼻腔内投与は、抗パーキンソン病の治療の経口投与にも拘らず生じる「オフ発現」を治療するために使用される。
【００２７】
典型的な実施形態で、レボドパの鼻腔内投与は、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（「ＤＤＩ」）の経口投与に付属している。典型的な実施形態で、レボドパの鼻腔内投与は、「ＤＤＩによる経口治療及びレボドパによる経口治療と付属している。いくつかの実施形態で、レボドパの鼻腔内投与は、ＤＤＩとレボドパの定量組合投薬を含む経口投薬の経口治療に付属するものである。多様な実施形態で、経口ＤＤＩは、ベンゼラジド又はカルビドパである。いくつかの実施形態で、経口ＤＤＩはベンゼラジドである。いくつかの実施形態で、経口ＤＤＩはカルビドパである。
【００２８】
いくつかの実施形態で、患者は、パーキンソン病（ＰＤ）を持っている。
【００２９】
いくつかの実施形態で、患者は、パーキンソン病症候群を持っている。多様な実施形態で、パーキンソン症候群は、脳炎後パーキンソン症候群、一酸化炭素中毒後の症候性パーキンソン症候群、又はマンガン中毒後の症候性パーキンソン症候群から選択される。
【００３０】
５．３．２  効果的な投薬
本明細書に記載の方法において、有効な投薬は、６０分以内に「オフ発現」を反転させるため有効なレボドパの投薬である。
【００３１】
いくつかの実施形態で、レボドパの有効な投薬は、２５〜１５０ｍｇ又は３５〜１４０ｍｇである。ある実施形態では、レボドパの有効な投薬は、３５ｍｇ、７０ｍｇ、１０５ｍｇ、又は１４０ｍｇである。
【００３２】
いくつかの実施形態で、有効な投薬は１回の分割されない投薬である。いくつかの実施形態で、有効な投薬は複数の等量に分割された部分投薬として投与される。
【００３３】
５．３．３  乾燥粉末組成物
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は粉末である。
【００３４】
典型的な実施形態で、粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜５００μｍである。いくつかの実施形態で、粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜２５０μｍ、５μｍ〜１００μｍ、５μｍ〜７５μｍ、５μｍ〜５０μｍである。ある実施形態で、組成物中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、１０μｍ〜５０μｍ又は、２０μｍ〜４０μｍである。
【００３５】
典型的に、乾燥医薬組成物は、結晶又はアモルファス形態のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、乾燥医薬組成物は、結晶及びアモルファス形態の両方のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、乾燥医薬組成物は、アモルファス形態のレボドパを含む。特別の実施形態で、アモルファスのレボドパは、噴霧乾燥により得られる。
【００３６】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は、８０重量％以下のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、組成物は、５０〜８０重量％のレボドパ、５０〜７０重量％のレボドパ、６５〜７０重量％のレボドパを含む。
【００３７】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、非イオン性界面活性剤を含む。ある実施形態で、非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドである。特別の実施形態で、アルキルマルトシドはｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドである。
【００３８】
いくつかの実施形態で、非イオン性界面活性剤は、乾燥医薬組成物中に、０．１〜１０重量％、より典型的には、１〜５重量％で存在する。特別の実施形態で、非イオン性界面活性剤は１重量％で存在する。
【００３９】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更にＨＰＭＣを含む。
【００４０】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、一価の無機カチオンの塩を含む。典型的には、塩はＮａＣｌである。多様な実施形態で、組成物は１〜５重量％のＮａＣｌ又は、２〜４重量％のＮａＣｌを含む。
【００４１】
現在の好適な実施形態で、乾燥医薬組成物は、６８重量％のレボドパ、２重量％のＮａＣｌ、２９重量％のＨＰＭＣ、及び１重量％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含み、アモルファスのレボドパを含む噴霧乾燥組成物である。いくつかの実施形態で、Ｌ−ドーパは、ＨＰＭＣ及び／又はマルトシドの存在下で、噴霧乾燥される。別の実施形態で、ＨＰＭＣ及び／又はマルトシドは、Ｌ−ドーパの噴霧乾燥後に添加される。
【００４２】
５．３．４  装置
本明細書に記載の方法において、投薬は、粉末を鼻穴に送達させる鼻腔内送達装置により投与される。
【００４３】
５．３．４．１  鼻内薬剤送達装置
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、特許文献１に記載されるような鼻内薬剤送達装置である。この文献の開示は本明細書中に参照により組込まれる。
【００４４】
いくつかの実施形態で、鼻腔内送達装置は、手で保持、手動駆動、定量投薬の鼻腔内投与装置である。ある実施形態で、装置は、手動駆動、推進剤駆動、定量投薬の鼻腔内投与装置である。特別な実施形態で、乾燥医薬組成物は、装置作動前に、装置内のカプセル内にカプセル化される。いくつかの実施形態で、乾燥医薬組成物は、装置の作動前に、装置に移動可能に連結された投薬容器内に配置される。例えば、投薬容器は装置の一部中に挿入されているか、又は、装置と流体連通している投薬容器となるように装置に連結されていても良い。
【００４５】
多様な実施形態で、鼻腔内送達装置は、ハウジング本体、ハウジング本体内に収納された推進剤キャニスタ、薬剤化合物を含む又は薬剤化合物を受取るようデザインされた化合物チャンバー、推進剤キャニスタ及び化合物チャンバーと流体連通するチャネル、並びに、チャネルの遠位端の出口開口部を備える。この構成において、キャニスタから放出された推進剤は、チャネルを通って移動し、化合物チャンバー中の薬剤化合物と接触し、そして、送達のための出口開口部から上部鼻孔の中に薬剤化合物を推進させる。
【００４６】
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、特許文献１にも記載され、図９Ａ〜Ｅに記載される非ヒト霊長類精密嗅覚送達「Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｏｆｌｆａｃｔｏｒｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ｎｈｐＰＯＤ）」装置である。この文献の開示は本明細書中に参照により組込まれる。一つの実施形態で、鼻腔内装置は、特許文献１の図１，２、及び９の実施形態の一つである。これらの実施形態で、薬剤化合物は、化合物チャンバー中に直接充填される。
【００４７】
図６は、レボドパのＮＨＰへの投与のための例示的なｎｈｐＰＯＤ６００を例示する。上記の装置の実施形態に類似して、装置６００は、ハウジング本体６０２、推進剤キャニスタ６０４、化合物チャンバー（図示せず）、チャネル６０６及び、出口開口部６０８を備える。
【００４８】
ｎｈｐＰＯＤ装置の追加の実施形態を図８に示す。
【００４９】
図８を参照されるように、ヒドロフルオロアルカンを２５μｌ分注する定量投薬吸入器（ＭＤＩ）キャニスタ８０２は、プラスチック製アクチュエータ８０４に付けられている。アクチュエータは、５０μｍ口径を有するポリテトラフルオロエチレン製フリット８０６とガス連通している。フリット８０６は、ＰＯＤの本体８１２内に配置されている投薬保持シリンダー８１０と連通して、エアロゾルの流れを生じさせる。作動で、ＨＦＡ推進剤８０２は、フリット材料８０６を通過することによりガスに変換され、そして、その後、薬物８１０と混合され、そして、薬物と推進剤は、使用中にノズル８１４によるダメージから鼻上皮を保護するために、金属先端部の外側の周りに配置されて、フッ素化エチレン−プロピレンのライナーで被膜された、２３ゲージステンレス製チューブノズル８１４から排出される。一つの実施形態で、投薬８１０は、シリンダーを保持することなく本体８１２中に直接充填される。
【００５０】
５．３．４．２  医薬単位投薬容器
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、特許文献２に記載の医学単位投薬容器である。この文献の開示は本明細書中に参照により取り込まれる。
【００５１】
５．３．４．３  入口インターフェイスを持つ鼻腔内装置
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、２０１８年１１月２１日に出願された米国出願１６／１９８，３１２号に記載の医学単位投薬容器である。この文献の開示は本明細書中に参照により取り込まれ、完全性の確認のため以下に繰り返す。
【００５２】
図７Ａ及び７Ｂに示されるように、鼻腔内装置７００は、鼻孔中に一貫して多くの化合物を送達するようにデザインされている。例えば、限定するものではないが、化合物は、粉末形態の鼻腔内処方物であっても良い。装置７００は、狭い、標的送達噴煙を使用して、鼻孔の特定の領域を標的とする。特に、装置７００は、鼻孔の上側の３分の一に化合部物を提供する。一つの実施形態で、装置７００は、ヒトの上側の鼻孔中に化合物を投与するために使用される。上部鼻孔は、嗅覚領域並びに、中央及びを上側の鼻甲介領域含む。別の実施形態では、装置７００は、非ヒト霊長類の上部鼻孔中に化合物を投与するために使用される。装置７００は、装置７００中への化合物の臨床充填を簡略化させ、且つ使用するためにデザインされている。装置７００は、化合物の数回投薬を投与するために再利用されても良い。
【００５３】
図７Ｂは、化合物を鼻腔内に送達するための装置７００の部分的な断面図を例示する。図７Ｂの実施形態で、装置７００は、アクチュエータ本体７０２、推進剤キャニスタ７０４、及び先端部７０６を備える。先端部７０６は、外側壁７０８及び内側壁７１０、出口チャネル７１２、入口インターフェイス７１４、一つ以上のグルーブ７２８（図７Ｃで示す）、出口開口部７１６、及びノズル７１８を備える。図７Ｂは、入口インターフェイス７１４と結合した化合物容器７２０を例示する。化合物容器７２０中の化合物は液体又は粉末である。図７Ｂの実施形態で、化合物は粉末である。
【００５４】
図７Ｂに示すように、装置７００は、アクチュエータ本体７０２に配置された推進剤キャニスタ７０４を備える。推進剤キャニスタ７０４は推進剤を含む。一つの実施形態で、推進剤は加圧されていても良い。推進剤は流体、例えば、液体又は気体である。一つの態様で、推進剤は液体である。別の態様で、推進剤は気体である。推進剤は、薬学的好適な推進剤を含む。薬学的好適な推進剤のいくつかの具体例は、限定されるものではないが、ＨＦＡ、ＨＦＡ２２７、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ−ＦＰ、ＨＦＡ−ＢＰ及び、ＨＦＡ等のような、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む。一つの態様で、推進剤は液体のＨＦＡである。別の態様で、推進剤は気体のＨＦＡである。好適な推進剤の追加の具体例は、窒素又はクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を含む。更に、推進剤は加圧空気（周囲の空気）であっても良い。キャニスタ７０４は、加圧キャニスタ及び、作動に際し推進剤を計量する計量バルブ７２２（軸も含む）を備えた定量投薬吸入（ＭＤＩ）装置であっても良い。一つの実施形態で、ポンプ備品（図示せず）は、計量バルブ７２２をキャニスタ７０４に固定し、両方の構成要素を装置７００の使用中、位置に保持する。ポンプ備品の一連の実施形態は、アクチュエータ本体７０２内にポンプ備品を保持し、垂直変動を提供し、そして、キャニスタ７０４の設置中の回転を防止する、固定インターフェイスから構成される。
【００５５】
推進剤キャニスタ７０４は、ある程度の数の投薬のために、推進剤を分配する能力を有しても良い。一つの実施形態で、装置７００は、キャニスタ７０４なしで発送され、そして、キャニスタ７０４は、使用者によりアクチュエータ本体７０２中に付けられても良い。いくつかの実施形態で、装置７００を再利用するために、推進剤キャニスタは新規推進剤キャニスタと交換しても良い。一つの態様で、ＭＤＩが作動されるとき、個別量の加圧ＨＦＡ流体が放出される。ＭＤＩはエンドポイントも含めて、約３０〜約３００の作動の間、ＨＦＡ推進剤を含む。作動により放出される流体推進剤の量は、エンドポイントも含めて、流体推進剤を約２０マイクロリッター（μｌ）〜約２００μｌの間であっても良い。
【００５６】
アクチュエータ本体７０２は、推進剤キャニスタ７０４と流体連通する推進剤チャネル７２４を備える。推進剤チャネル７２４は、入口インターフェイス７１４と流体連通していて、それは、推進剤キャニスタ７０４から放出された推進剤が、入口インターフェイス７１４上の一つ以上のグローブ７２８を介して化合物容器７２０に導入されるように、化合物容器７２０に連結されるよう構成されている。図７Ｂの実施形態で、推進剤チャネル７２４は、先端部７０６を受容する遠位端でポート７２６を備える。この構成において、先端部７０６は、ポート７２６中に先端部７０６を挿入することによって、アクチュエータ本体７０２と連結及び切断させても良い。別の実施形態で、ポート７２６は先端部７０６中に挿入させても良い。いくつかの実施形態で、ポート７２６及び／又は先端部７０６は、推進剤キャニスタ７０４から放出された推進剤が、推進剤チャネル７２４の外へ逃げないように、そして、入口インターフェイス７１４へ向かうように、推進剤チャネル７２４と先端部７０６の間に密閉シールを形成するシーリングインターフェイスを備えても良い。
【００５７】
先端部７０６は、アクチュエータ本体７０２に連結又は切断されていても良く、これにより、使用者は、入口インターフェイス７１４へ又は、入口インターフェイス７１４から、化合物容器７２０を充填及び非充填させることが出来る。先端部７０６は、外側壁７０８及び内側壁７１０を備え、そこで、内側壁は、先端部７０６の近位端部及び遠位端部の間に延びる出口チャネルを形成する。入口インターフェイス７１４は、およそ外側壁７０８の遠位端部に位置付けられ、そして、入口インターフェイス７１４は、化合物容器７２０と連結される。図７Ｂの実施形態で、入口インターフェイス７１４は、化合物容器７２０と連結されるリング、バンド、ポート、又はストラップであっても良い。入口インターフェイス７１４は、キャニスタ７０４から、入口インターフェイス７１４と連結されている化合物容器７２０中へ推進剤を放出させるための一つ以上のグローブ（図７Ｃ中に示す）を備える。放出された推進剤は、その後、化合物容器７２０内で、化合物と接触し、化合物を攪拌及び振動させて、そして、化合物を、出口チャネル７１２中を通過させて推進させ、出口チャネル７１２の遠位端に配置された出口開口部７１６から出させる。図７Ｂの実施形態で、先端部７０６は、放出された推進剤を方向へ、そして、狭い噴煙で出口開口部から化合物を出す出口チャネル７１２の遠位端にノズルを備える。
【００５８】
図７Ｃは、一つ以上の実施形態に従った、先端部７０６及び化合物容器の斜視図である。図７Ｃで、化合物容器７２０はカプセルである。カプセルは、相互にフィットした２つの部分から構成されても良い。分離したときに、カプセルの部分（例えば、図７Ｅ−７Ｇに示されるようなハーフカプセル）は、先端部７０６と連結されても良い。使用時に、化合物容器７２０は、カプセル内に化合物を含んでも良い。一つの具体例で、化合物は粉末である。図７Ｅに示すように、ハーフカプセルは、化合物容器７２０の出口開口部７３２を備える。出口開口部７３２は、図７Ｆ−７Ｇに示すように、入口インターフェイス７１４と連結されていても良い。図７Ｆ−７Ｇの実施形態で、入口インターフェイス７１４は、出口開口部７３２中に挿入されて、そして、化合物容器７２０は、インターフェイスフィットを介して、入口インターフェイス７１４に固定されていても良い。代わりの実施形態で、出口開口部７３２は、入口インターフェイス７１４中に挿入されていても良い。図７Ｇ−７Ｈに示すように、先端部７０６は、外側壁７０８及び内側壁７１０を備え、そこで、出口チャネル７１２は、内側壁７１０を通って、ボア又はルーメンにより形成される。出口開口部７３２は、化合物容器７２０及び出口チャネル７１２が流体連通するように、およそ入口インターフェイス７１４にフィットされる。
【００５９】
図７Ｆ、７Ｇ、及び７Ｊに示すように、入口インターフェイス７１４は、例えば、化合物容器７２０と接続するリング、バンド、ポート、又はストラップである。図７Ｃ、７Ｅ、７Ｆ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｍ、７Ｎ、７Ｏ、及び７Ｐに示すように、一つ以上の溝７２８は、入口インターフェイス７１４上に位置付けられ、そして、推進剤キャニスタ７０４から放出された推進剤が化合物容器７２０中へ移動するための流路を形成する。溝７２８の具体例は、限定されるものではないが、チャネル、スロット、ラジアルポート、又は通路を含む。溝７２８は、推進剤が化合物容器７２０中に流入することによって、入口インターフェイス７１４を介して通路を提供する。一つの具体例では、複数の溝７２８が存在する。溝７２８は、およそ等間隔の入口インターフェイス７１４であっても良い。溝７２８は、相互に同じサイズであっても良いし、異なるサイズであっても良い。化合物容器７２０が入口インターフェイス７１４と連結されるとき、各溝７２８の第一の部分が推進剤チャネル７２４内で暴露され、各溝７２８の第二の部分が化合物容器７２０内に位置付けされるように、溝７２８は入口インターフェイス７１４の長さに沿っている。図７Ｃに示すように、入口インターフェイス７１４は、入口インターフェイス７１４と連結されるとき、およそ化合物容器７２０をデザインするレッジ７３０を備え、そして、溝７２８は、溝７２８が化合物容器７２０により完全にカバーされないようにレッジ７３０を超えて延びる。
【００６０】
使用で、図７Ｄ中の矢印で示すように、キャニスタ７０４から放出された推進剤は、推進剤チャネル７２４を通って流れ、そして、溝７２８を介して化合物容器７２０中に流れ込む。出口チャネル７１２は、化合物容器７２０の出口開口部７３２と整合している。推進剤は、入口インターフェイス７１４の溝７２８中を流れ、化合物容器７２０中に入り、粉末を攪拌し、そして、粉末と推進剤は出口チャネル７１２と合致した出口開口部７３２を介して化合物容器７２０を出る。推進剤と粉末の混合物は、出口チャネル７１２を通ってノズル７１８を通って運ばれ、出口開口部７１６で装置７００から出る。一つの具体例では、先端部７０６は、一つ又は複数の出口開口部を有していても良い。出口開口部７１６を出る噴煙は、狭いスプレイ噴煙を有する。
【００６１】
装置７００の使用の一つの具体例では、使用するときに、使用者は充填前のカプセルを半分に分ける。一つの具体例では、カプセルは粉末化合物が予め充填されている。半分のカプセルは、入口インターフェイス７１４を介して先端部７０６と連結される。図７Ｐ及び７Ｑに示すように、先端部７０６は、アクチュエータ本体７０２に、その後、連結される。例えば、冷凍又は圧縮ガスソースの何れかによる推進剤ガスは、推進剤チャネル７２４を通って、そして、粉末充填カプセルの方へ進む。先端部７０６の入口インターフェイス７１４の周りの溝７２８は、推進剤ガスの高速度噴射を導入して、推進剤ガス内（データは示していないが、高速度拡大ビデオで確認）で、乾燥粉末を浮遊攪拌させる。化合物容器７２０の半球形状の底に接線的にガスを導入する溝７２８は、粉末の攪拌及び振動を増強させる噴射を作り出す。粉末を浮遊させていくと、粉末は出口開口部７３２を通って、出口チャネル７１２中に、そして、装置７００の出口開口部７１６から逃げる。
【００６２】
一般的に、限定した開口部を通して、粉末処方物を加速化させるとき、構成するいずれの結合部分も粉末を詰まらせることになる。この装置７００により投与される粉末は、逃げる前に推進剤ガス内で浮遊するので、装置の詰まりなしに、更に流れを止め且つ方向を変えることが出来る。結果として、かなり多量の粉末が、装置７００の長期間使用不能なしに、より小さい出口開口部を通して送達可能となる。化合物送達が終わるまでの推進剤の作動からの時間は、１秒以下である。
【００６３】
先端部７０６の近位端部中の溝７２８は、化合物容器７２０中へのガスの流れを促進させる。一つの実施例で、ＨＦＡガスは、化合物容器７２０中の残存する粉末投薬の表面（例えば、直交する又は直交に近似する）に向けられ、粉末の急激な攪拌及び振動を生じさせる。化合物容器７２０の半球形状は、図７Ｄに示す先端部７０６の出口チャネル７１２の方向にガスを向けさせるのを促進させる。図７Ｂ及び７Ｄの矢印は、装置７００が作動された後、推進剤の流れ方向を示す。
【００６４】
付けられアクチュエータ本体７０２は、そして、推進剤キャニスタ７０４及び先端部７０６をシールし、推進剤ガスのための加圧流路を作り出す。ある態様で、アクチュエータ本体７０２は、再利用可能な構成要素である。ある態様で、キャニスタ７０４は、再利用可能な構成要素である。
【００６５】
一つの具体例で、化合物容器７２０は、当業者は他のサイズの薬物カプセルをどのように使用するか、そして、装置７００をどのように修正して同様にフィットさせるかを知っているが、標準サイズ３の薬物カプセルである。更に、別の具体例では、化合物容器７２０はカプセルでなくても良く、アンプルに限定されるものではないが、化合物を含むことが出来る別の容器であっても良い。一つの具体例は、アンプルはプラスチック製であって良く、一つの具体例では、ブロー充填シールドアンプルであっても良い。装置７００に充填するため、使用者又は臨床医は、プレフィルド処方物含むカプセルを分離し、キャップを除き、そして、先端部７０６の上にカプセルを設置する。空の化合物容器７２０は、先端部７０６の上に化合物容器７２０を設置する前に、臨床医によって充填することも出来る。ある具体例では、カプセルは使い捨て構成要素である。
【００６６】
充填中に、先端部７０６は化合物容器７２０を受け取り、そして、使用前にアクチュエータ本体７０２と連結される。推進剤キャニスタ７０４が作動されるとき、広がる推進剤ガスが、先端部７０６の入口インターフェイス７１４の周りの溝７２８を介して化合物容器７２０中に導入される。生じた推進剤ガス噴射は、化合物容器７２０内で、粉末処方物を攪拌し、且つ振動させ、その後、出口チャネル７１２を通って、そして、先端部７０６の出口開口部から出る。一つの具体例では、先端部７０６は使い捨て構成要素である。図７Ｋは、インチ単位で先端部７０６の具体的な測定を例示する。図７Ｎの実施形態で、入口インターフェイス７１４は、先端部７０６の化合物容器７２０の配置を補助するために底のエッジ２２２に沿って半径状物を備えても良い。曲率半径はおよそ０．００７インチ〜０．０２７インチの間の全ての範囲を含むことが出来る。
【００６７】
図７Ｔ及び７Ｕは、先端部７３４の第二の実施形態の斜視図を例示する。先端部７０６と同様に、先端部７３４は、アクチュエータ本体７０２と連結されても、切断されても良い。これにより、装置７００を使用して、使用者の上部鼻孔に送達するために、使用者が先端部７３４に又はから化合物容器７３６を充填及び非充填させることが可能になる。図７Ｔ及び７Ｕに示すように、化合物容器７３６はカプセルである。化合物容器７３６は、一つの具体例として、粉末を含有しても良い。図７Ｔ及び７Ｕの実施形態で、先端部７３４は、化合物容器７３６と連結するための入口インターフェイス７３８を備え、そこで、入口インターフェイス７３８は、穴開け部材７４０を有する。穴開け部材７４０は、化合物容器７３６に穴開けるようにデザインされており、化合物容器７３６中に開口部を作成する。穴開け部材７４０は、シャープポイント、シャープ角度、刃のようなエッジ、又は他の化合物容器７３６の穴開けために好適な形状を備えていても良い。一つの実施形態で、入口インターフェイス７３８は、一つ以上の穴開け部材７４０を備え、そこで、各穴開け部材７４０は、化合物容器７３６の穴開けをするようデザインされている。穴開け部材７４０は、パターンで、対称的に、又はランダムで、およそ入口インターフェイス７３８に配置されていても良い。一つの具体例で、使用時に、使用者は、アクチュエータ本体７０２から先端部７３４を取り除いて、推進剤チャネル７２４のポート７２６中に化合物容器７３６を充填して、そして、その後、先端部７３４をポート７２６中に挿入して戻す。先端部７３４は、アクチュエータ本体７０２と連結されるとき、穴開け部材７４０はカプセルに穴を開ける。この構成で、図７Ｕに示すように、穴を開けられたカプセルは、穴開け部材７４０の周りにフィットする。代わりの実施形態で、穴開け部材７４２は、それぞれが化合物容器７３６に穴を開ける複数の穴開けポイント７４４を備えても良い。複数の穴開けポイント７４４は、およそ間隔をあけた穴開け部材７４２であっても良い。
【００６８】
図７Ｖ及び７Ｗは、一つ以上の実施形態に従って、先端部７３４と一緒に使用されえる穴開け部材７４２の斜視図を例示する。図７Ｖに示すように、穴開け部材７４２は、穴の開いた化合物容器７３６と連結するカラー、リング，バンド、ポート、又はストラップであっても良い。穴開け部材７４２は、溝７２８と同様に、推進剤チャネル７２４と化合物容器７３６の間の流路を形成する一つ以上の穴開け溝７４６を備える。推進剤キャニスタ７０４からの推進剤は、穴開け部材７４２の一つ以上の穴の開け溝７４６を介して入り、そして、溝７４６にそって流れて、そして、穴の開いた化合物容器７３６中に入る。図７Ｖ及び７Ｗに示すように、穴開け部材７４２は、複数の穴開け開口部７４８を備える。図７Ｖ、７Ｗ、７Ｘの実施形態において、穴開け開口部７４８は、出口チャネル７１２と流体連通している。推進剤キャニスタ７０４からの推進剤は、穴開け溝７４６中に流れて、穴の開いた化合物容器７３６中で粉末と混合され、穴開け開口部７４４中に流れ、出口チャネル７１２に流れる。図７Ｘの矢印は推進剤の流路を例示する。出口チャネル７１２は、推進剤及び粉末のノズル７１８及び出口開口部７１６へのルートを提供する。推進剤及び粉末の混合物は、出口開口部７１６を介して装置７００を出る。装置７００を出る噴煙は狭いスプレイ噴煙である。この実施形態で、穴開け部材７４２は、１つの部材から一体成型されても良いし、又は２つ以上の部材から構成されても良い。一つの具体例で、穴開け部材７４２は、入口インターフェイス７３８（ここで、カプセルを付ける）と関連して動く別々に成形された部材であっても良い。いくつかの実施形態で、入口インターフェイスは、一つ以上の穴開け部材７４２を備えても良い。
【００６９】
図７Ｖ及び７Ｗに示すように、先端部７３４上への配置前に手動で分離されたカプセルの代わりに、先端部７３４は、一体型された穴開け部材７４２及び穴開け溝７４６を備えていても良い。化合物容器７３６の繰返し可能な穴あけを可能にするため、穴開け部材７４２は、一つのポイント、穴開けポイント７４４に来る。一つの具体例では、穴開けポイント７４４は、およそ穴開けポイント７４４で放射状のスペースを開けた穴開け開口部７４６を備える。穴開け開口部７４６は、化合物容器７３６から粉末が逃げるために、出口チャネル７１２と流体連通する。
【００７０】
図７Ｘに示すように、推進剤の流路が、穴開けの動きと一致して作成されるようにすることにより、化合物容器７３６は手動で操作及び分離する必要性がないため、化合物容器７３６を先端部７３４の上に充填することは使用者にとって簡略化される。一つの具体例では、穴開け部材７４２は、先端部７３４と一体的に形成される。一つの具体例では、化合物容器７３６は充填され、装置７００の製造中に、アクチュエータ本体７０２、又は先端部７３４に設置されても良い。使用時に、使用者は、穴開け部材７４２をプレフィルド化合物容器７３６中に動かす直線的な動きを適用して、推進剤作動の前に投薬のための完全なガス流路を作成させても良い。
【００７１】
本発明は、更に、本発明の範囲を限定するものではないが、以下の実施例に詳細に説明されている。
【００７２】
（粉末カプセル）
一つの実施形態で、装置は構成され、そして、テストされた。テストは、作動後の化合物容器中の残存粉末に対して行われた。装置は、入口インターフェイス上に２以上６以下の溝が使用されたときに作動後の残存物により決定したように、同等の粉末送達の実績を有した。この具体例では、この溝は、６３ｍｇのＨＦＡ推進剤と、．０４０”出口開口部のノズルとを組合せている。４個の溝（各９０度）は、均一なガス送達を提供することが分かった。
【００７３】
（投薬量）
投薬量の再現テストが行われた。投薬送達の標準偏差は、装置が一貫した投薬量を送達出来ることを示す。装置中に残った残存投薬の平均は、＜５％であり、装置中ので、極少量の投薬が失われたことを示した。
【００７４】
【表１】
2021509676.tif 000003
【００７５】
５．３．４．４．複数のフリッツを有する鼻腔内用装置
図９Ａは、研究2037-003,2037-004,2037-006,2037-007で使用した非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置８００の別の具体例を例示し、図９Ｂは、図９Ａの鼻腔内装置９００のアクチュエータ本体９１０の側面図及び断面図を例示する。装置９００は、液体、粉末、又はそれらのいくつかの組合せである化合物を送達することが出来る。装置９００は、推進剤キャニスタ９０５、アクチュエータ本体９１０、延長チューブ９１５、及び先端部９２０を備える。装置１と同様に、推進剤キャニスタ９０５から放出された推進剤が、アクチュエータ本体９１０を通り、延長チューブ９１５を通り、先端部９２０を通って移動し、そして、先端部９２０の出口開口部９２５から出るように、推進剤キャニスタ９０５はアクチュエータ本体９１０と流体連通している。推進剤が先端部９２０を通って移動するとき、推進剤は化合物と接触し、そして、化合物を出口開口部９２５に推進させ、そこで、推進剤と化合物が噴煙として放出されるように、化合物は先端部９２０中に充填しても良い。
【００７６】
図９Ｃは、図９Ａの鼻腔内装置９００の延長チューブ９１５の側面図を例示する。延長チューブ９１５は、アクチュエータ本体９１０及び先端部９２０の間の流体連通を形成する内部チャネルを備えたチュープである。図９Ａ〜９Ｄの実施形態で、延長チューブ９１５の第一の末端９３０はアクチュエータ本体９１０と連結し、延長チューブ９１５の第二の末端９３５はそれぞれの結合インターフェイス９４０ａ、９４０ｂ（集合的に「９４０」と呼ぶ）を介して各先端部９２０と連結する。結合インターフェイス９４０は、ルアーロックの各サイドにオス末端又はメス末端を有するルアーロックを備える。図９Ａ〜９Ｄの実施形態で、各結合インターフェイス９４０は、２つのオス末端を有するルアーロックを備える。したがって、結合インターフェイス９４０ａのオス末端は、アクチュエータ本体９１０及び第一末端９３０のそれぞれに挿入され、そして、結合インターフェイス９４０ｂのオス末端は、先端部９２０及び第二の末端９３５にそれぞれ挿入される。図９Ｃに例示するように、第二の末端９３５は、ルアーロックの内部チャネル内に配置された複数のフリット９４５を備えても良い。フリット９４５は、推進剤がフリット９４５を通過するとき、流体推進剤をガスに変換するように構成されていていても良い。代わりに、図９Ｂの延長チューブは、流体推進剤をガスに変換させるように構成させることも出来る。フリット９４５は、多孔質材料で構成されていても良い。フリット９４５の数は、異なる実施形態において異なっていても良い。フリットの数が増加すると、例えば、そのインパクト、速度、噴煙の幅、他の同様の評価基準で、又はこれらのいくつかの組合せに関して、噴煙の力は減少される。同様に、延長チューブ９１５の長さは、推進剤が通過する距離をより長く又はより短くなるように調節しても良い。噴煙の強度を校正することで、装置９００が化合物を鼻孔に正確に送達出来るかもしれない。図９Ｄは、図９Ｃの延長チューブ９１５の第二末端９３５における結合インターフェイス９４０ｂの拡大図を例示する。第一の具体的実施形態９５０は１つのフリット９４５を備え、第二の具体的実施形態９５５は連続して積み上げられた３つのフリット９４５を備える。フリット９４５の数は、化合物のタイプに基づいて選択しても良い。例えば、３つのフリット９４５は液体化合物のために使用される一方、１つのフリット９４５は粉末化合物のために使用される、又はその逆にしても良い。
【００７７】
図９Ｅは、図９Ａの鼻腔内装置の先端部９２０の側面図及び断面図を例示する。先端部９２０は、鼻の開口部中に挿入するようにデザインされている。先端部９２０は内部チャネル９６０及び、化合物を鼻孔に送達させるための出口開口部９２５を備える。図９Ｅの実施形態で、先端部９２０は、内部チャネル９６０内に置かれたフリット９４５を備える。フリット９４５は、推進剤はフリット９４５を通って通過するとき、液体推進剤をガスに変換するように構成されていても良い。フリット９４５は、多孔質材料で構成されていても良い。図９Ｅの実施形態では、先端部９２０は更に、出口開口部９２５近くの先端部９２０の遠位端にノズル９６５を備える。ノズル９６５は、使用者の上部嗅覚領域のような鼻孔内で、化合物の定着を増強させるかもしれない。いくつかの実施形態で、ノズル９６５は、複数の穴（例えば、２〜１１の間の穴）を備えていても良い。いくつかの実施形態で、先端部９２０はノズルを備えなくても良い。先端部の異なる実施形態は、使用者の鼻孔に送達される化合物の異なるタイプに基づいて使用されても良い。例えば、液体化合物を送達するための先端部はノズルを備える一方、粉末化合物を送達するための先端部はノズルを備えない、又はその逆である。更に、ノズル中の穴の数は、化合物のタイプに基づいて変わる。化合物は、内部チャネル９６０内に化合物が含まれるように、先端部９２０中に充填されても良い。図９Ｅの実施形態では、フリット９４５が内部チャネル９６０内でシールされる前に、化合物は先端部９２０の近位端で開口部９９０を通って先端部９２０中に充填される。フリット９４５は、その後、先端部９２０の内側に化合物を含むように挿入される。代わりの実施形態では、例えば、先端部９２０がノズル９６５を備えない実施形態で、化合物は出口開口部９２５を通って先端部中に充填される。図９Ｅの構成では、推進剤キャニスタ９０５からの推進剤は、アクチュエータ本体９１０及び延長チューブ９１５を通り、先端部９２０を通り、そして、フリット９４５と接触し、その後、内部チャネル９６０内で化合物と接触し、出口開口部９２５を通って化合物を推進させ、そこで、使用者の鼻孔内に送達される噴煙として、推進剤と化合物は出る。
【００７８】
５．４．乾燥医薬組成物
別の態様で、鼻腔内投与に適した乾燥医薬組成物が提供される。組成物は、レボドパ、及び少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００７９】
典型的な実施形態で、乾燥医薬組成物は粉末である。
【００８０】
いくつかの実施形態で、粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜５００μｍ、５μｍ〜２５０μｍ、５μｍ〜１００μｍ、又は５μｍ〜７５μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径（Ｄ５０）は、５μｍ〜５０μｍ、１０μｍ〜５０μｍ、又は２０μｍ〜４０μｍである。
【００８１】
多様な実施形態で、組成物は、結晶又はアモルファス形態のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、組成物はアモルファス形態のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、組成物は、部分的に結晶で、且つ部分的にアモルファス形態のレボドパを含む。ある実施形態で、アモルファスのレボドパは噴霧乾燥により得られる。いくつかの実施形態で、組成物は結晶形態及びアモルファス形態のレボドパを含む。
【００８２】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は、８５重量％以下又は８０重量％以下のレボドパを含む。ある実施形態で、組成物は、５０〜８０重量％のレボドパ、５０〜７０重量％のレボドパ、又は６５〜７０重量％のレボドパを含む。
【００８３】
典型的な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、非イオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態で、非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドであり、そして、現在の好ましい実施形態では、アルキルマルトシドは、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドである。
【００８４】
いくつかの実施形態で、非イオン性界面活性剤は０．１〜１０重量％、より好ましくは、１〜５重量％で存在する。特別の実施形態で、非イオン性界面活性剤は１重量％で存在する。
【００８５】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【００８６】
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、一価の無機カチオンの塩を含む。典型的には、塩はＮａＣｌである。ある実施形態で、組成物は１〜５重量％のＮａＣｌ又は、より好ましくは２〜４重量％のＮａＣｌを含む。
【００８７】
現在の好適な実施形態で、乾燥医薬組成物は、６８重量％のレボドパ、２重量％のＮａＣｌ、２９重量％のＨＰＭＣ、及び１重量％のｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドを含む。特別な好ましい態様で、組成物は、アモルファス形態のＬ−ドーパを含む噴霧乾燥組成物である。
【００８８】
５．５．単位投薬形態物
別の態様で、単位投薬形態物が提供される。単位投薬形態物は、上記のセクション５．４に記載の乾燥医薬組成物を含む。
【００８９】
典型的な実施形態で、単位投薬形態物は、２５〜１５０ｍｇのレボドパを含む。ある実施形態で、単位投薬形態物は、３５〜１４０ｍｇのレボドパを含む。特別の実施形態で、３５ｍｇのレボドパ又は７０ｍｇのレボドパを含む。
【００９０】
いくつかの実施形態で、単位投薬形態物は、乾燥医薬組成物をカプセル化したカプセルである。ある実施形態で、カプセルはハードカプセルである。特別の実施形態で、ハードカプセルはＨＰＭＣハードカプセルである。
【００９１】
いくつかの実施形態で、単位投薬形態物は、鼻腔内送達装置に移動可能に連結するように構成された投薬容器である。特別の実施形態で、投薬容器は、鼻腔内送達装置に移動可能に連結するように構成された先端部である。
【００９２】
５．６  実験的な実施例
本発明は、以下の実験的な実施例を参照しつつ更に説明する。これらの実施例は、例示の目的のために提供されたものであり、限定を意図するものではない。
【００９３】
５．６．１  実施例１：非ヒト霊長類ＰＫ研究
一連のＬ−ドーパ（レボドパ）粉末処方物が開発され、そして、製造されて、非ヒト霊長類（「ＮＨＰ」）において、レボドパの鼻腔内投与の薬物動態を評価した。粉末処方開発の目的は、非ヒト霊長類精密嗅覚送達（「ｎｈｐＰＯＤ」）装置を使用した以下の鼻腔内送達の処方物を得ることであり、この処方物は、パーキンソン病の「ＯＦＦ」発現に肯定的な影響を与えると期待されるように、迅速に血漿濃度を、＞２００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは、＞４００ｎｇ／ｍＬまで上昇させることになる。
【００９４】
ｎｈｐＰＯＤ装置を使用した鼻腔内ルートにより送達された複数の粉末Ｌ−ドーパ処方物の投与後、カニクイザルにおける４つの１回投与ＰＫ研究が行われて、ＰＫを検査した。検査された処方物は、非変性結晶粉末（約５０μｍのメディアン粒径）、２０〜４０μｍの範囲の規定粒径の結晶Ｌ−ドーパ粒子を含むシフト化処方物、及びＬ−ドーパ単独又は、ＮａＣｌを含有し、ＨＰＭＣ、１，２−ジステアリル−sn−グリセロ−３−ホスフォコリン（ＤＳＰＣ）、若しくはマルトシドを含有又は非含有の噴霧乾燥処方物が含まれた。ｎｈｐＰＯＤ装置により鼻腔内送達されたプラセボコントロールは、マンニトール又は、微結晶性セルロース（「ＭＣＣ」）であった。処方物は、経口ベンゼラジド、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の存在又は非存在下で送達された。
【００９５】
特に、最初の１回投与ＰＫ研究（「2037-003」）において、微粉化された結晶レボドパ粉末（約５０μｍのメディアン粒径）は、ベンゼラジドと一緒に、経口前処理なしの動物に投与された。２つ目の１回投与ＰＫ研究（「2037-004」）において、Ｌ−ドーパの噴霧乾燥処方物が経口ベンゼラジドの存在下で投与された。３つ目の１回投与ＰＫ研究（「2037-006」）において、Ｌ−ドーパ、ＮａＣｌ、ＨＰＭＣ、マルトシド、及び／又はＤＳＰＣを含む噴霧乾燥Ｌ−ドーパ処方物が経口ベンゼラジドの存在下で投与された。４つ目の１回投与ＰＫ研究（「2037-007」）において、マルトシドを異なる濃度（０．１，０．５，１％）で含む噴霧乾燥レボドバ処方物（第二の契約リサーチ組織から入手）は、経口ベンゼラジドの存在下で投与された。各研究において、Ｃmax及び、Ｔmaxが測定され、他の研究で測定された値と比較された。表１は、各研究に対する特定の実験条件を要約したものである。
【００９６】
【表２】
2021509676.tif 000004
【００９７】
注）
aＤＤＩは、局所作用ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤を言う。
bｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド（「ＤＤＮ」）はマルトシドとして使用した。
【００９８】
５．６．１．１．カニクイザルにおける一回投薬鼻腔内薬物動態研究（非−ＧＬＰ、リサーチ研究番号2037-003）
１回投与ＰＫ研究をカニクイザルで行った。結晶レボドパ（Ｌ−ドーパ）乾燥粉末（Ｔｅｖａ製造）は、ｎｈｐＰＯＤ装置（非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置）を使用して鼻腔内に投与された。２匹のオスサル及び２匹のメスサルは、表２に概要されるデザインに従って、それぞれ５つのグループに割り当てられた。コントロール動物には、マンニトール（粒径＜２１０μｍ）乾燥粉末が投薬され、グループ２〜４は、非変性結晶Ｌ−ドーパ（粒子分布のメディアン粒径（Ｄ５０）約５０μｍ）、グループ５には、２０〜４０μｍの範囲であるように粒径をシフト化結晶Ｌ−ドーパを投薬した。血液サンプル（時間ポイント当たり、１．６ｍＬ、ピロ亜硫酸ナトリウム安定剤を含有）を絶食動物から、全てのクループにおいて投薬前、投薬後３，７，１５，３０，４５，６０，９０，１２０，１８０，２４０及び、３６０分に採取した。全血から血漿を分離し、そして、サンプルは分析前に凍結された。ＰＫ非コンパートメント分析を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ６．３）を使用して個々の動物ベースで行った。研究デザインは、表２に要約した。
【００９９】
【表３】
2021509676.tif 000005
【０１００】
合計の投与量及び、各グループ中の計算された鼻表面積のｃｍ2当たりの投与量を表３に示す。
【０１０１】
【表４】
2021509676.tif 000006
【０１０２】
注）
a鼻腔表面積（NSA）は、式、NSA=15.1＋5.1(Body Weight kg)(Harris, J Aerosol Med. 2003 Summer;16(2):99-105)(「Harris 2003」),及び、グループ平均体重を使用して計算された。  
bn=5;２回目のスプレイ後、目視による鼻血のために、1鼻孔で受けただけなので、グループ４からグループ３へ一匹のオスを加えて、投薬及びＰＫ分析に加えた。  
cn=3;予定投薬の半分を受けただけなので、一匹のオスをグループ４から除き、グループ３へ加えて、投薬及びＰＫ分析がされた。
【０１０３】
少数の動物で、投与中の格闘により、予定した投与の部分的な送達になった。これらの動物は、グループ２の一匹のメス、及びグループ３の一匹のオス及び一匹のメスを含んだ。グループ４の一匹のオスは、何れかの鼻孔で鼻／鼻面から赤色物の流出のために２回目の投薬（スプレイ３及び４）は行わなかった。この動物は、両方の鼻孔に１回だけ投薬され、投薬及びＰＫ分析に対して、その後グループ３に割り当てられた。
【０１０４】
計算された平均ＰＫパラメータは表４で表にされ、平均血漿濃度−時間の曲線を図１に示す。ｎｈｐＰＯＤ装置による投与の後、鼻腔内送達された非変性Ｌ−ドーパは、投薬依存的な薬物動態を有していた。更に、グループ５（１０ｍｇ，２０−４０μｍシフト化物）対グループ２（１０ｍｇ，Ｄ50５０μｍ）に対するＡＵＣ及びＣmaxの若干の上昇（表４及び図１）に示されるように、小さい粒径は、鼻からの摂取の速度及び程度に肯定的な影響を有するかもしれないことが観察された。
【０１０５】
【表５】
2021509676.tif 000007
【０１０６】
注）
全てのコントロールサンプル及び投薬前サンプルは、１０ｎｇ／ｍｌの定量（「ＬＯＱ」）レベル以下であった。
【０１０７】
非変性結晶Ｌ−ドーパの鼻腔内投与の後、投薬依存のＰＫが観察された。薬物が測定された最も早い時間ポイントは３分であり、メディアンＴmaxは、およそ６０〜９０分以上遅れた。グループ５（ここで、より小さい粒径のＬ−ドーパが投与された（２０−４０μｍ））に対して示された結果は、小さい粒径は、非変性粗結晶レボドパ（Ｄ50＝５０μｍ）１０ｍｇグループと比較して、若干高いＡＵＣ及びＣmaxを示しているので、鼻からの摂取の速度及び程度、そして、結果として系統的な暴露を増加させるかもしれないことを示唆する。
【０１０８】
４０ｍｇの投薬後に達成された最大Ｃmaxは、１５０ｎｇ／ｍＬであった。ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣ阻害剤、ＤＤＩ）前処理の欠如と同様に、例えば、結晶多型状態及び粒径のようなレポドパ粉末の化学的及び物理的な特性を含む、複数のファクターが、予想されるＣmaxよりもこれが低いこと、及び予想されるＴmaxより長いことに寄与しているかもしれない。最後に、この研究において、血漿濃度−時間曲線の第二のピークから示唆されるように、数匹のサルは、ｎｈｐＰＯＤ装置において使用された推進剤のインパクトの結果に部分的によるかもしれないが、鼻腔に送達された投与物の一部を飲み込んだかもしれない。
【０１０９】
５．６．１．２．  カニクイザルにおける一回投薬鼻腔内薬物動態研究（非−ＧＬＰ、研究2037-004）
Ｌ−ドーパ乾燥粉末（シフト化、又は噴霧乾燥処方物）は、好適化されたｎｈｐＰＯＤ装置を使用して鼻腔内に投与され、研究2037-003中で使用された薬物送達装置を比較して推進剤のインパクトを低減させて、１回投与ＰＫ研究をカニクイザルで行った。
【０１１０】
表５に概要されるデザインに従って、２匹のオスサル及び２匹のメスサルのそれぞれは、４つのＬ−ドーパ投薬グループに割り当てられ、１匹のオスサル及び１匹のメスサルは、コントロールに割り当てられた。各動物は、コントロール材料又はＬ−ドーパの鼻腔内投薬前、２４，１６，８及び０．７５時間に、経口的に（サイズ３カプセル）、５ｍｇの経口投与を受ける、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤、ベンゼラジドによる前処理がされた。コントロール動物には、ＭＣＣ粉末が投薬された。グループ２には、粒径シフト化結晶Ｌ−ドーパ（粒径範囲２０〜４０μｍ）を投薬し、グループ３〜５には、Ｌ−ドーパの多様な賦形剤／噴霧乾燥処方物を投薬した。血液サンプル（１．６ｍＬ、ピロ亜硫酸ナトリウム安定剤を含有）を、絶食動物から、投薬前、投薬後３，７，１５，３０，４５，６０，９０，１２０，１８０，２４０，３６０及び、６００分に採取した。全血から血漿を獲て、そして、サンプルは、ＡＩＴバイオサイエンス、インディアナ州、米国による分析前に凍結された。非コンパートメントＰＫ分析を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ６．３）を使用して個々の動物ベースで行った。
【０１１１】
【表６】
2021509676.tif 000008
【０１１２】
注）
aシフト化粒径、20-40μm、Teva社により製造
bＬ−ドーパ:NaCl、比率98:2、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
cＬ−ドーパ:HPMC:NaCl、比率70:28:2、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
d噴霧乾燥Ｌ−ドーパ、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
略語）
HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
NaCl、塩化ナトリウム
【０１１３】
達成された合計の投薬量、及び計算された鼻表面積ｃｍ2当たりの投薬量を表６に詳細に記載し、そして、平均血漿濃度−時間曲線を図２に示す。
【０１１４】
【表７】
2021509676.tif 000009
【０１１５】
注）
a鼻腔表面積（NSA）は、式、NSA=15.1＋5.1(BWkg)(Harris 2003),及びグループ平均体重を使用して計算された。
【０１１６】
プラセボ及びＬ−ドーパの鼻腔内投薬を動物は認容した。２匹のＬ−ドーパオスは、鼻腔内投薬の実行後に頭を急に動かしたが、完全な投薬が送達された。投与の直後に、グループ３の１匹のオスの鼻孔に粉末のパフが残った。
【０１１７】
全ての動物に対する計算された平均ＰＫパラメータを表７に示し、平均血漿濃度−時間曲線を図２に示す。類似した薬物動態が、シフト化粒径結晶Ｌ−ドーパ（２０〜４０μｍ）（グループ２）、噴霧乾燥Ｌ−ドーパ：ＮａＣｌ（グループ３）、及び噴霧乾燥Ｌ−ドーパ（グループ５）を含む処方物にわたり観察され、「オフ発現」の効果的な治療に必要とされる閾値をはるかに超える＞９００ｎｇ／ｍＬのＣmax濃度を示した。
【０１１８】
これらのＣmaxレベルは、経口的に投与されるドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、ベンゼラジド（表４と比較）の非存在で測定されるＣmaxレベルと比較して、およそ１０倍、顕著に高かった。これらの処方物で観察されたメディアンＴmaxは４５〜６０分であり、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の経口投与なしで観察されたＴmaxよりも改善された。噴霧乾燥Ｌ−ドーパ：ＨＰＭＣ：ＮａＣｌ処方物は、他の処方物と比べて、若干低いＣmax（７８５ｎｇ／ｍＬ）及び、長いＴmaxになった。これらの結果は、上皮からのＬ−ドーパの摂取の速度をＨＰＭＣは低減させることを示唆するが、ＨＰＭＣは、鼻上皮上の残存時間を増加させる一般的に使用される賦形剤である。
【０１１９】
【表８】
2021509676.tif 000010
【０１２０】
略語）
HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
NaCl、塩化ナトリウム
【０１２１】
要約すると、２つの噴霧乾燥処方物、Ｌ−ドーパ：ＮａＣｌ及びＬ−ドーパ（Bend）は、同様のＣmaxレベル（＞９００ｎｇ／ｍＬ）を達成したが、シフト化粒子径結晶Ｌ−ドーパ（Teva）、２０ｍｇの送達後に達成された最大平均血漿レベルは、１、０３０ｎｇ／ｍＬあった。ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、ベンゼラジドの経口投与なしで投与されたＬ−ドーパ（≧９０分：研究2037-003）と比較して、この研究においてテストされた全てのＬ−ドーパ処方物に対して改善された（より早い）Ｔmax（４５〜６０分）が観察された。
【０１２２】
経口ベンゼラジドの前処理（２４時間に渡り、５ｍｇ×４投薬）で、好適化されたｎｈｐＰＯＤ装置により、Ｌ−ドーパが投与されると、暴露レベル（ＡＵＣ）は３〜４倍増加し、そして、全てのグループに対して、全体として大きいＡＵＣと長い半減期により、この研究でテストされた処方物にかかわりなく、鼻上皮にわたって、Ｌ−ドーパの合理的な吸収が示唆される。
【０１２３】
コントロールグループオスは、いかなる時間ポイントにおいても、採取された血漿サンプルで、測定可能なＬ−ドーパ（＜ＬＯＱ１０ｎｇ／ｍｇ）を有しなかった。しかし、コントロールグループメスは、３〜１２０分に採取された血漿サンプル中に、低濃度のＬ−ドーパ（１２．７−２０．３ｎｇ／ｍＬ）を有していた。これは、内在するＬ−ドーパによるものであると考えられる。
【０１２４】
５．６．１．３．カニクイザルにおける一回投薬鼻腔内薬物動態研究（非−ＧＬＰ研究、2037-006）
Ｌ−ドーパ乾燥粉末（噴霧乾燥処方物）はｎｈｐＰＯＤ装置を使用して鼻腔内に投与され、３回目の１回投与ＰＫ研究を、カニクイザルで行った。２匹のオスサル及び２匹のメスサルのそれぞれは、５つのグループに割り当てられたが、そのうち４つについてだけ、ここでは述べる。各グループには、表８の概要によるデザインに従った異なるＬ−ドーパ噴霧乾燥処方物が投与された。各動物は、グループ１〜４の各動物がＬ−ドーパの鼻腔内投薬の２４，１６，８及び０．７５時間前に、５ｍｇの経口投薬を受けるように、ベンゼラジド（サイズ３カプセル）による前処理がされた。グループ２及び３のテスト製品は、製造工程において若干の相違（異なるＬ−ドーパ開始材料粒子径）を有するが、そうでなければ、テストされた処方物は同じであった。
【０１２５】
血液サンプル（ピロ亜硫酸ナトリウムで安定化された１．６ｍＬ）を絶食動物から、全てのグループの動物で、投薬前、投薬後３，７，１５，３０，４５，６０，９０，１２０，１８０，２４０，３６０及び、６００分に採取した。全血から血漿を分離し、そして、サンプルは、ＡＩＴバイオサイエンス、インディアナ州、米国による分析前に凍結された。非コンパートメントＰＫ分析を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ６．３）を使用して個々の動物ベースで行った。
【０１２６】
【表９】
2021509676.tif 000011
【０１２７】
略語）
DSPC,１、２−ジステアロイル−sn−グリセロ−３−ホスフォコリン；F,メス；HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；M,オス；NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド
【０１２８】
結果は、表９、及び図３Ａ〜３Ｂに示す。全てのテストされた処方物は、２回目のＰＫ研究（上記研究2037-004）でテストされた噴霧乾燥処方物に比べて、同等であるか、又は１．７倍多い暴露合計（ＡＵＣ）まで達成し、そして、Ｃmaxレベルは２．３倍まで増加した。Ｌ−ドーパ及び、ＨＰＭＣ／ＤＳＰＣを含むグループに対して測定されたＴmax値は、それまでの研究でテストされた処方物に比べて、全て同等であるか、又は高い値であった。驚くべきことに、しかしながら、マルトシド処方物に対するＴmaxは顕著により短く、平均Ｔmaxは３０分であり、このグループの４匹の全てのサルは、ｎｈｐＰＯＤ装置によるＬ−ドーパ投与後７分以内に血漿Ｌ−ドーパ濃度が＞４００ｎｇ／ｍｇに達した。この薬剤装置組合せ製品の目的は、患者を、「オフ」から「オン」に非常に迅速に変更させるため効果的な血漿Ｌ−ドーパ濃度に到達させることであるから、マルトシドを含む処方物は、以下の実施例２で述べるヒト臨床試験のテストのために選択した。
【０１２９】
【表１０】
2021509676.tif 000012
【０１３０】
略語）
DSPC,１、２−ジステアロイル−sn−グリセロ−３−ホスフォコリン；HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド
【０１３１】
５．６．１．４．カニクイザルにおける一回投薬鼻腔内薬物動態研究（非−ＧＬＰ、リサーチ研究、番号2037-007）
Ｌ−ドーパ乾燥粉末（噴霧乾燥）処方物はｎｈｐＰＯＤ装置を使用して鼻腔内に投与され、４回目の１回投与ＰＫ研究を、カニクイザルで行った。１０匹のオスサル及び１０匹のメスサルのそれぞれは、５つのグループに割り当てられた。各グループには、表１０の概要によるデザインに従った異なるＬ−ドーパ噴霧乾燥処方物が投与された。各動物は、グループ１〜５の各動物がＬ−ドーパの鼻腔内投薬の２４，１６，８及び０．７５時間前に、５ｍｇの経口投与を受けるように、経口ベンゼラジド（サイズ３カプセル）による前処理がされた。
【０１３２】
血液サンプル（ピロ亜硫酸ナトリウムで安定化された１．６ｍＬ）を絶食動物から、全てのグループで、動物から投薬前、投薬後３，７，１５，３０，４５，６０，９０，１２０，１８０，２４０，３６０及び、６００分に採取した。全血から血漿を分離し、そして、サンプルは、ＡＩＴバイオサイエンス、インディアナ州、米国による分析前に凍結された。非コンパートメントＰＫ分析を、個々の動物ベースで行った。
【０１３３】
【表１１】
2021509676.tif 000013
【０１３４】
略語）
F,メス；HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；M,オス；NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド(DDM)
【０１３５】
結果は、表１１及び、図４Ａ〜Ｃ及び、図５Ａ〜Ｅに示す。全てのテストされた処方物は、図４Ａ〜Ｃに提供された、３回目のＰＫ研究（上記研究2037-006）でテストされた噴霧乾燥処方物に比べて、同等の暴露合計（ＡＵＣ）、Ｃmax、及び、Ｔmax値を達成した。これらの処方物は、２回目のＰＫ研究（上記研究2037-004）でテストされた噴霧乾燥処方物に比べて同等であるか、又は１．７倍多い暴露合計（ＡＵＣ）まで達成し、そして、Ｃmaxレベルは２．３倍まで増加した。３回目のＰＫ研究は、７％マルトシドを含む処方物に対するＴmaxは、マルトシドの代わりにＤＳＰＣを含む処方物よりも顕著により短いことを示したが、異なる濃度のマルトシド（０．１，０．５，１％）を含む処方物に対するＴmax値は、それぞれ顕著に異なるものではなかった。
【０１３６】
【表１２】
2021509676.tif 000014
【０１３７】
略語）
F,メス；HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；M,オス；NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド
【０１３８】
５．６．１．５  材料、および方法
上記の研究に対する材料、および方法を以下に述べる。
５．６．１．５．１ 要約
【０１３９】
【表１３】
2021509676.tif 000015
【０１４０】
５．６．１．５．２  ｎｈｐＰＯＤ装置
セクション５．３．４．４および、図９Ａ−Ｅに記載のｎｈｐＰＯＤ装置は、上記表１２の研究を行うために使用された。
【０１４１】
５．６．１．５．３  方法
（レボドパに対するＮＨＰ血漿サンプルの生化学分析）
非ＧＬＰ生化学分析法は、ＮＨＰ血漿のレボドパの分析のために、ＡＩＴバイオサイエンス社（米国、インディアナ州）で開発された。この方法は、ＡＩＴバイオサイエンス社で、Impelに対して以前開発され、且つ有効化され、ラット血漿中のレボドパの定量に対して有効な方法に基づいている。
【０１４２】
（レボドパの分析に対する血漿サンプルの調製）
各血液採取後の数分以内に、続いて、ピロ亜硫酸ナトリウム（滅菌水中で４体積％の１００ｍｇ／ｍＬ溶液）を安定剤として添加（例えば、２５０μｍの血液に１００ｍｇ／ｍＬピロ亜硫酸ナトリウムの１０．４μＬを添加）し、ウェットアイス上に配置する前に、反転により穏やかに混合した。試験管は光から保護し（例えば、閉めたクーラー中及び／又はアルミホイルでカバー）、そして、一般的に１５分以内に遠心分離で回収した。サンプルは、冷蔵下（＋４℃及び、１５００ｇＲＣＦに設定）で目標１０分間、遠心分離された。血漿を回収し、マイクロピペットを使用して別の試験官に移し、ドライアイス上に配置し、発送まで、−７０℃に維持した冷凍庫中で継続して保存した。
【０１４３】
（較正標準の調製及び、品質管理サンプル）
レボドパの貯蔵サンプルを、０．１Ｎ過塩素酸中で２．００ｍｇ／ｍＬに調製し、そして、２〜８℃で琥珀色ガラス中に保存した。
【０１４４】
Ｋ2ＥＤＴＡ強化されたＮＨＰ血漿を、１００ｍｇ／ｍＬ水性ピロ亜硫酸ナトリウムとＮＨＰ血漿とを、４：９６の比率で混合して調製した。
【０１４５】
較正標準（ＣＳ）スパイク溶液（１００，０００ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬ）を１００ｍｇ／ｍＬピロ亜硫酸ナトリウム溶液で、貯蔵溶液を希釈して調製した。ＣＳは、その後、これらのスパイク溶液をＫ2ＥＤＴＡ強化されたＮＨＰ血漿で、５：９５の比率で希釈して調製し、８段階で、名目上５，０００〜１０．０ｎｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０１４６】
ＱＣスパイク溶液は、別の貯蔵溶液を１００ｍｇ／ｍＬ水性ピロ亜硫酸ナトリウム溶液で希釈して同様に調製した。ＱＣは、その後、これらのスパイク溶液を、Ｋ2ＥＤＴＡ強化されたＮＨＰ血漿で、５：９５の比率で希釈して調製し、名目上３，７５０，３００，３０及び１０．０ｎｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０１４７】
ＣＳ及びＱＣプールを調製し、そして−８０℃下、ポリプロピレン製バイアル中で、１回使用アリコートに小分けした。ＣＳ及びＱＣプールのアリコートは、ウェットアイス上で、ワンタイム使用のために解凍した。
【０１４８】
５０．０μＬのサンプル容量を、１．２ｍＬの９６ウェルプレート中にアリコートし、２５．０μＬの内部標準液（２Ｎ過塩素酸中の２０００ｎｇ／ｍＬ  Ｌドーパ−２−５−６−Ｄ３）と混合した。その後、１２５μＬの水を各ウェルに加えた。プレートをカバーし、そして、混合物を強く攪拌し、ボルテックスして混合し、そして、遠心分離した。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ  ９６  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒを使用して、上清の１００μＬアリコートを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ注入のため、クリーン９６ウェルプレートに移した。
【０１４９】
サンプルは、ＥＳＩイオン化した、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅ  三連四重極型質量分析計をインターフェイスにして、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  液体クロマトグラフィーで分析した。各抽出サンプルは、３０℃で平衡化したＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｃ１８カラム  （２．１  ｘ  ５０．０ｍｍ；１．８μｍ）上に、注入した（１０．０μＬ）。移動相Ａは、１００−０．１水−ギ酸であった。移動相Ｂは、１００−０．１アセトニトリル−ギ酸であった。
【０１５０】
ＬＣ勾配を以下の表１３の表にした。
【０１５１】
【表１４】
2021509676.tif 000016
【０１５２】
各化合物に対する保持時間、質量トランジション及び、前駆体荷電状態を以下に示す。
【０１５３】
【表１５】
2021509676.tif 000017
【０１５４】
較正標準応答からのピークエリアの比率は、レボドパに対して（１／濃度2）直線フィットを使用して、回帰した。回帰モデルは、方法の開発中に使用した濃度範囲にわたる分析物の挙動に基づいて選択された。
【０１５５】
（薬物動態パラメータ計算及び、データ分析）
レボドパに対する血漿濃度−時間データは、薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定するために使用された。非コンパートメント分析（ＮＣＡ）を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ６．３）を使用して各対象者の血漿濃度データで行った。
【０１５６】
以下の薬物動態パラメータが決定された：Ｃmax，Ｔmax，Ｔlast，ＡＵＣlast，及び、ｔ1/2（可能な場合）。多様な追加の薬物動態パラメータが、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアにより作成されたが、本報告では示していない。以下の構成を分析のために使用した。
【０１５７】
モデルタイプ選択（血漿200-202）は生物学的マトリックス（血漿）に基づくものであり、そして、投薬タイプは、投与のルート（血管外）に基づくものであった。観察されたパラメータは分析に使用した。Ｋel決定のための合格基準は、見かけ上の最終除去相で、Ｃmaxを除き、少なくとも３つの時間ポイントにおける回帰である。そうでない場合、ｔ1/2は報告又は決定しなかった。名目上の血液サンプリング時間、及び名目上の投薬レベルを使用した。濃度は、定量下限より低い場合はゼロ（０）として処理された。
【０１５８】
５．６．２．実施例２：ベンゼラジド存在下、レボドパ応答性パーキンソン病患者へのＩＮＰ１０３（ＰＯＤ  Ｌ−ドーパ）投与のフェイズＩＩａ、ランダム化、二重ブラインド、プラセボコントロール、１回の用量漸増、安全性及び薬物動態／薬物力学研究。
５．６．２．１  研究デザイン
Ｌ−ドーパ（レボドパ）の粉末処方物は、ランダム化、二重ブラインド、プラセボコントロール、１回の用量漸増研究でテストされ、Ｉ２３１精密嗅覚送達（ＰＯＤ（登録商標））装置によりヒト対象者に送達されるＬ−ドーパの安全性、許容性、及びＰＫ／薬物力学を示した。Ｉ２３１ＰＯＤ装置は、手で保持し、手動作動、推進剤駆動し、粉末薬剤処方物を鼻孔に送達させる定量投与装置である。
【０１５９】
鼻腔内投与は、鼻腔内にＬ−ドーパを、１投薬（３５ｍｇ）、２投薬（７０ｍｇ）、又は４投薬（１４０ｍｇ）による（パフ）の１回の用量漸増投薬を行った。Ｌ−ドーパは、経口ベンゼラジド塩酸塩２５ｍｇの６０分後に投与された。不活性で、Ｌ−ドーパ（微結晶性セルロース）を含まない視覚的に同様の製品がプラセボとして投与された。
【０１６０】
Ｌ−ドーパ応答性パーキンソン病患者は、本研究で登録された。対象者は、特発性パーキンソン病と診断され、通常の処方が効かなくなる時に、「オフ発現」になる傾向があり、且つ「オフ発現」を認識することが出来る、４０〜８０歳の男女であった。登録のために、彼らは、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳパートＩＩＩモーター試験スコアーにおいて、３０％以上の改善を示すＬ−ドーパ投薬への応答を示してこなければならない。
【０１６１】
全ての対象者は、研究施設に到着の際、ベンゼラジド塩酸塩（ベンゼラジド）２５ｍｇの経口投与を受けて（Ｌ−ドーパ又はプラセボ投薬の６０±５分前）、そして、時間が記録された。対象者は３つのコホートに分けられ、各コホートは以下のように取り扱われた。
（コホート１）：このコホート中の各対象者は、ＰＯＤ装置の作動により送達された３５ｍｇのＬ−ドーパ又はプラセボの投薬を１回受けた。
（コホート２）：このコホート中の各対象者は、ＰＯＤ装置の２回の作動により送達された３５ｍｇのＬ−ドーパ又はプラセボの２投薬を、合計で７０ｍｇのＬ−ドーパ又はプラセボを受けた。
（コホート３）：このコホート中の各対象者は、ＰＯＤ装置の４回の作動により送達された３５ｍｇのＬ−ドーパ又はプラセボの４投薬を、合計で１４０ｍｇのＬ−ドーパ又はプラセボを受けた。
【０１６２】
Ｌ−ドーパの鼻腔内送達の安全性、及び許容性、薬物動態、並びに薬物力学を、対象者で以下のように評価した。
【０１６３】
（安全性及び許容性の評価）
処置の安全性を評価する特定の評価は以下の事項を含む：全体としてのジスキネシア（運動機能異常）評価、鼻の検査（身体検査の一部）、ＡＥの頻度とタイブ、併用薬（いかなる短期作用の抗オフ投薬も含む、対象者の遅れた通常抗ＰＤ朝投薬と一緒の投薬日の投薬後１２０分時／後のみ可能）、臨床実験室テスト、１２−ＥＣＧ及び、重要なサイン（仰向け及び立った状態の血圧を含み、他の全ての重要なサインは仰向けだけ）。全ての処置を受けた対象者は、投薬後２４０分の間観察され、そして、７日目に（好適な訓練され／資格を有するスタッフにより）、以下のフォローアップ評価をされた。
【０１６４】
（薬物動態の評価）
ＰＫ血液サンプルは、投薬前１５分以内、及び（Ｌ−ドーパ）投薬後、３０，６０，及び１２０分に（腕の動きが邪魔しないように内在的に配置したカニューレからが推奨される）採取された。
【０１６５】
（薬物力学の評価）
ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳスコアーの全ての測定は、全ての訪問のはじめに行った。ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアー中のベースラインからの変化は、Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｓに対するＭｉｘｅｄ  Ｍｏｄｅｌ（ＭＭＲＭ）を使用して、処置グループ（Ｌ−ドーパ３５ｍｇ、７０ｍｇ、若しくは１４０ｍｇ又はプラセボ）、時間ポイント（１５，３０，６０，９０，又は１２０分）及び、処置グループと固定軸とした時間ポイントとの間の対応関係から推定した。
【０１６６】
ジスキネシア（運動機能異常）評価、鼻の検査、実験室評価、重要なサイン評価（仰向け及び立った状態の血圧、他の全ての重要なサインは仰向けだけ）及び、ＥＣＧパラメータは、Ｌ−ドーパ及び、プラセボ処置の対象者の間で顕著な差異を示さなかった。ＰＯＤにより送達されたＬ−ドーパは、安全であり、許容性があることを、結果は示した。
【０１６７】
ＰＫ血液サンプル中のＬ−ドーパの濃度は、処置グループ及び、時間ポイントにより、説明的な統計値（算術的及び幾何学的平均、ＳＤ、メディアン、最小値、並びに最大値）と一緒にまとめられた。更に、ＰＫパラメータ（ＡＵＣ0-2h，Ｃmax，Ｔmax）は、処置グループにより、説明的な統計と一緒にまとめられた。
【０１６８】
５．６．２．２．研究処方物
研究薬物は、Ｌ−ドーパ：ＮａＣｌ：ＨＰＭＣ：マルトシドを、重量比率６８：２：２９：１で含む噴霧乾燥処方物（ＩＮＰ１０３）である。
【０１６９】
５．６．２．３．研究結果
部分的な読み出しデータと、コホート１及び２からの中間分析は、ＩＮＰ１０３は十分に許容されることを示した。コホート１（３５ｍｇ）及びコホート２（７０ｍｇ）に対する中間薬物動態データは図１０に示され、７０ｍｇ投薬のＩＮＰ１０３のＰＫは、３０〜６０分のＣmaxへの平均時間（Ｔmax）で、パーキンソン病オフ発現を処置するため有効であると知られる範囲に血液濃度が達したことを示す。
【０１７０】
６．参照により組込まれるもの
本明細書で引用された特許、特許出願及び、公報のそれぞれ及び全ての開示は、全体として、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７１】
７．均等
この発明は、特定の実施形態を参照して開示しているが、本発明の他の実施形態及び変形物は、本発明の精神及び、範囲から逸脱することなく、当該技術分野の他の技術者によって、変更し得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態及び均等的変形物の全てを含むと構成されることが意図されている。
【図１】
2021509676.tif 000018
【図２】
2021509676.tif 000019
【図３Ａ】
2021509676.tif 000020
【図３Ｂ】
2021509676.tif 000021
【図４Ａ】
2021509676.tif 000022
【図４Ｂ】
2021509676.tif 000023
【図４Ｃ】
2021509676.tif 000024
【図５Ａ】
2021509676.tif 000025
【図５Ｂ】
2021509676.tif 000026
【図５Ｃ】
2021509676.tif 000027
【図５Ｄ】
2021509676.tif 000028
【図５Ｅ】
2021509676.tif 000029
【図６】
2021509676.tif 000030
【図７Ａ】
2021509676.tif 000031
【図７Ｂ】
2021509676.tif 000032
【図７Ｃ】
2021509676.tif 000033
【図７Ｄ】
2021509676.tif 000034
【図７Ｅ】
2021509676.tif 000035
【図７Ｆ】
2021509676.tif 000036
【図７Ｇ】
2021509676.tif 000037
【図７Ｈ】
2021509676.tif 000038
【図７Ｉ】
2021509676.tif 000039
【図７Ｊ】
2021509676.tif 000040
【図７Ｋ】
2021509676.tif 000041
【図７Ｌ】
2021509676.tif 000042
【図７Ｍ】
2021509676.tif 000043
【図７Ｎ】
2021509676.tif 000044
【図７Ｏ】
2021509676.tif 000045
【図７Ｐ】
2021509676.tif 000046
【図７Ｑ】
2021509676.tif 000047
【図７Ｒ】
2021509676.tif 000048
【図７Ｓ】
2021509676.tif 000049
【図７Ｔ】
2021509676.tif 000050
【図７Ｕ】
2021509676.tif 000051
【図７Ｖ】
2021509676.tif 000052
【図７Ｗ】
2021509676.tif 000053
【図７Ｘ】
2021509676.tif 000054
【図８】
2021509676.tif 000055
【図９Ａ】
2021509676.tif 000056
【図９Ｂ】
2021509676.tif 000057
【図９Ｃ】
2021509676.tif 000058
【図９Ｄ】
2021509676.tif 000059
【図９Ｅ】
2021509676.tif 000060
【図１０】
2021509676.tif 000061
【国際調査報告】
2021509676.tif 000062
2021509676.tif 000063