(57)【要約】  医薬の生産のための、ならびにがん疾患および腫瘍疾患などの増殖性障害の治療および／または予防法のための医薬の生産のための中間体として役立つ式（VI）2021500392.tif 000068  のベンゾチオフェン−2−イルボロネートを調製するためのプロセス。
2021500392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（VI）
【化１】
2021500392.tif 000041
の化合物を調製する方法であって、
式（VII）
【化２】
2021500392.tif 000042
の化合物を、THFなどの不活性溶媒中で式（VII）の化合物を溶解させ、ならびにn−ブチルリチウム溶液などの金属有機塩基およびトリイソプロピルボレートなどのトリアルキルボレートを添加し、任意選択でTHFなどの溶媒中で反応させ、
それによって式（VI）
【化３】
2021500392.tif 000043
の化合物を提供するステップ5を含み、式（VII）
【化４】
2021500392.tif 000044
の前記化合物が、
式（X）
【化５】
2021500392.tif 000045
の化合物を、任意選択で例えばTHFなどの不活性溶媒の存在下で、例えばナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド溶液などの1つまたは複数の還元剤と反応させ、それによって式（IX）
【化６】
2021500392.tif 000046
の化合物を提供し、式（IX）の前記化合物を、例えばトルエンなどの溶媒の存在下で、水性HClと反応させ、それによって式（VIII）
【化７】
2021500392.tif 000047
の化合物を提供し、式（VIII）の前記化合物を、例えばナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド溶液などの1つまたは複数の還元剤と反応させ、それによって式（VII）の化合物を提供するステップ4により調製される、方法。
【請求項２】
式（X）
【化８】
2021500392.tif 000048
の前記化合物が、
式（XI）
【化９】
2021500392.tif 000049
の化合物を、例えば硫酸ジメチルなどのメチル化剤の存在下で、例えばアセトンおよびトルエンの混合物などの溶媒中で反応させ、それによって式（X）の化合物を提供するステップ3により調製される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式（XI）
【化１０】
2021500392.tif 000050
の前記化合物が、
式（XII）
【化１１】
2021500392.tif 000051
の化合物を、例えば水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で反応させ、例えばH2SO4などの強プロトン酸で処理し、それによって式（XI）の化合物を提供するステップにより調製される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
式（X）
【化１２】
2021500392.tif 000052
の前記化合物が、
式（XII）
【化１３】
2021500392.tif 000053
の化合物を、例えばエタノールなどの溶媒の存在下で、例えば炭酸カリウムなどの塩基と反応させ、それによって式（XV）
【化１４】
2021500392.tif 000054
の化合物を提供し、次いで式（XV）の前記化合物を、例えば硫酸ジメチルなどのメチル化剤の存在下で、任意選択で塩基の存在下で反応させ、それによって式（X）の前記化合物を提供するステップ3により調製される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
式（XII）
【化１５】
2021500392.tif 000055
の前記化合物が、
式（XIII）
【化１６】
2021500392.tif 000056
の化合物を、例えば酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、例えば酢酸無水物などの脱水剤と反応させ、反応生成物が、水の添加により加水分解され、それによって式（XII）の前記化合物を提供するステップ2により調製される、請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
式（XIII）
【化１７】
2021500392.tif 000057
の前記化合物が、
式（XV）
【化１８】
2021500392.tif 000058
の化合物を、式（XIV）
【化１９】
2021500392.tif 000059
の化合物と、例えばナトリウムメタノレートなどの塩基の存在下で、例えばメタノールなどの溶媒中で反応させ、それによって式（XIII）の前記化合物を提供するステップ1にしたがって調製される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
【化２０】
2021500392.tif 000060
および
【化２１】
2021500392.tif 000061
から選択される化合物。
【請求項８】
式（VI）
【化２２】
2021500392.tif 000062
の化合物を調製するための
【化２３】
2021500392.tif 000063
および
【化２４】
2021500392.tif 000064
から選択される化合物の使用。
【請求項９】
ロガラチニブ
【化２５】
2021500392.tif 000065
を調製するための
【化２６】
2021500392.tif 000066
および
【化２７】
2021500392.tif 000067
から選択される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、医薬の生産のための、ならびにがん疾患および腫瘍疾患などの増殖性障害の治療および／または予防のための医薬の生産のための中間体として役立つ式（VI）
【化１】
2021500392.tif 000003
のベンゾチオフェン−2−イルボロネートを調製するための新規かつ効率的なプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
とりわけ、式（VI）のベンゾチオフェン−2−イルボロネートは、医薬の生産のために、ならびにがん疾患および腫瘍疾患などの増殖性障害の治療および／または予防のための医薬の生産のために役立つ式（I）
【化２】
2021500392.tif 000004
4−｛［4−アミノ−6−（メトキシメチル）−5−（7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル）ピロロ［2，1−f］［1，2，4］トリアジン−7−イル］メチル｝ピペラジン−2−オン
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の調製に適している。
【０００３】
4−｛［4−アミノ−6−（メトキシメチル）−5−（7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル）ピロロ［2，1−f］［1，2，4］トリアジン−7−イル］メチル｝ピペラジン−2−オンは国際一般名ロガラチニブが与えられている。
【０００４】
ロガラチニブは、価値のある薬理特性を有し、かつヒトおよび他の哺乳動物における障害の予防および治療のために使用することができる。
【０００５】
ロガラチニブは、受容体チロシンキナーゼの、特にFGFRキナーゼの、最も顕著にはFGFR−1キナーゼおよびFGFR−3キナーゼの活性または発現の強力な阻害剤である。特定の実施形態において、FGFRキナーゼの活性に関する障害は、増殖性障害、特にがん疾患および腫瘍疾患である。
【０００６】
がんは世界的に主な死因であり、2008年には760万人の死亡（総死亡のおよそ13％）を占めている。がんによる死亡は、2030年には世界中で1，100万人以上に増加し続けると予測されている（WHO出典、Fact Sheet No．297、2011年2月）。
【０００７】
ロガラチニブの調製のためのプロセスならびに重要中間体ベンゾチオフェン−2−イルボロネートの合成が国際公開第2013／087578号パンフレットに開示されている。
【０００８】
式（VI）のベンゾチオフェン−2−イルボロネートは、式（XXIV）の置換チオフェノール誘導体から出発して好都合に調製することができる（下のスキーム1を参照されたい）。ブロモアセタール（XXV）によるアルキル化および引き続くポリリン酸媒介環化は、式（XXVII）のベンゾチオフェン中間体を与え、次いで、これを2位でメタル化し、トリアルキルボレートと反応させる。アルカリ後処理は、式（VIa）の遊離（ベンゾチオフェン−2−イル）ボロン酸を与え、これは、希望するならば、当技術分野において既知の標準的な手順により、環状ボロネート、例えば、式（VIb）のいわゆるMIDAボロネートに変換することができる［例えば、D．M．Knappら、J．Am．Chem．Soc．131（20），6961−6963（2009）を参照されたい］。
【０００９】
スキーム1：
【化３】
2021500392.tif 000005
［P．A．PleおよびL．J．Marnett，J．Heterocyclic Chem．25（4），1271−1272（1988）；A．Ven−tu−relliら、J．Med．Chem．50（23），5644−5654（2007）参照］。
【００１０】
式（XXIV）の化合物は、市販されているか、文献により既知であるか、または容易に入手できる出発材料から文献に記載の標準的な方法の適応により調製することができる。出発材料を調製するための詳細な手順および参考文献は、国際公開第2013／087578号パンフレットの出発材料および中間体の調製に関するセクションの実験の部にも記載されている。
【００１１】
・上に示したスキームによる合成は、式（XXVII）の化合物をもたらす閉環が、異常に高い反応温度などの厳しい条件と、反応混合物と共に二相系を形成し得るシロップ状のポリリン酸などの好ましくない試薬とを必要とするという一般的な不利な点を有する。これらの条件は、工業的規模への転換時にかなりの安全対策および相当な技術的努力を必要とし、したがって高い生産コストの原因となる。
【００１２】
・上に示したスキームによる合成は、述べた激しい反応条件のために、構造類似性が高い不純物が生成する不利な点を有し、この不純物は、式（XXVII）の化合物に対する広範な精製努力により、または合成の次に続く段階においてのみ除去することができる。これは、追加の努力、コスト、および収率の著しい低下を−特に工業的規模で招く。これらの不純物は、適切な規制ガイドラインにしたがって医薬品に必要な程度まで除去することすらできない。
【００１３】
以下の、スキーム1で概説のプロセスによる（1）から（2）の閉環を経る式（VI）のベンゾチオフェン−2−イルボロネートの調製中、
【化４】
2021500392.tif 000006
質量分析法により、式3．1〜3．6の構造にしたがう不純物の生成が観察された。
【化５】
2021500392.tif 000007
【００１４】
これらの不純物は、メトキシメチルベンゾチオフェン中間体（2）中の式4．1〜4．6の構造にしたがう不純物までさかのぼることができる。
【化６】
2021500392.tif 000008
【００１５】
これらの不純物は、PPAを使用する高温での閉環過程中に生成され、（2）の高真空分留により除去され、これは収率を工業的規模で14〜20％まで低下させるが、依然として後期臨床開発におけるAPIに関する要件に適合する不純物レベルに至らない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第2013／087578号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】WHO出典、Fact Sheet No．297、2011年2月
【非特許文献２】D．M．Knappら、J．Am．Chem．Soc．131（20），6961−6963（2009）
【非特許文献３】P．A．PleおよびL．J．Marnett，J．Heterocyclic Chem．25（4），1271−1272（1988）
【非特許文献４】A．Ven−tu−relliら、J．Med．Chem．50（23），5644−5654（2007）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、式（I）
【化７】
2021500392.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の調製のための高収率を有する効率的なプロセスのための重要構成成分としての式（VI）
【化８】
2021500392.tif 000010
のベンゾチオフェン−2−イルボロネートの調製のための高収率を有する効率的なプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式（VI）
【化９】
2021500392.tif 000011
の化合物を調製する方法であって、
式（VII）
【化１０】
2021500392.tif 000012
の化合物を、THFなどの不活性溶媒中で式（VII）の化合物を溶解させ、ならびにn−ブチルリチウム溶液などの金属有機塩基およびトリイソプロピルボレートなどのトリアルキルボレートを添加し、任意選択でTHFなどの溶媒中で反応させ、  それによって式（VI）
【化１１】
2021500392.tif 000013
の化合物を提供するステップ5を含み、式（VII）
【化１２】
2021500392.tif 000014
の前記化合物が、
式（X）
【化１３】
2021500392.tif 000015
の化合物を、任意選択で例えばTHFなどの不活性溶媒の存在下で、例えばナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド溶液などの1つまたは複数の還元剤と反応させ、それによって式（IX）
【化１４】
2021500392.tif 000016
の化合物を提供し、式（IX）の化合物を、例えばトルエンなどの溶媒の存在下で、水性HClと反応させ、それによって式（VIII）
【化１５】
2021500392.tif 000017
の化合物を提供し、式（VIII）の化合物を、例えばナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド溶液などの1つまたは複数の還元剤と反応させ、それによって式（VII）の化合物を提供するステップ4により調製される、方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、
【化１６】
2021500392.tif 000018
および
【化１７】
2021500392.tif 000019
から選択される化合物にも関する。
【００２１】
発明の詳細な説明
上述の通り、本発明の目的は、式（I）
【化１８】
2021500392.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の調製のための高収率を有する効率的なプロセスのための重要構成成分としての式（VI）
【化１９】
2021500392.tif 000021
のベンゾチオフェン−2−イルボロネートの調製のための高収率を有する効率的なプロセスを提供することである。
【００２２】
この目的は、本発明にしたがって以下の通り達成される。下のスキーム2は、個々の反応ステップを例として示す。
【００２３】
スキーム2：
【化２０】
2021500392.tif 000022
本発明の1つの態様は、高温のフリーデル−クラフツのような条件を使用するチオフェン環系の閉環およびポリリン酸の使用を回避するスキーム2にしたがう合成経路を使用することによる、上に示した不純物（3．1〜3．6）がない式（VI）のベンゾチオフェン−2−イルボロネートの調製を対象とする。その代わり、式（X）を有するベンゾチオフェン誘導体が脱水条件によって生成され、次いで、ベンゾチオフェン誘導体（VII）を経て式（VI）のベンゾチオフェン−2−イルボロネートに変換される。この適度な条件は高変換率をもたらし、このプロセスからの不純物は、（VII）の真空蒸留中によく除去することができる。合成ステップの数の増加にも関わらず、全収率は大幅に改善され、標準的なパイロットプラント設備を使用することができ、生産コストの大幅な削減につながる。
【００２４】
下のステップ1および2に開示されている閉環は、欧州特許出願公開第2338887（A1）号明細書の参考例12および13から修正された形で、ならびにJACS Vol 129，No．45，2007 Bogerらからのさらなる修正版において既知である。
【００２５】
以下の不利な点は、Bogerらによれば、エチル7−アセトキシ−3−メチルベンゾ［b］チオフェン−5−カルボキシレートをもたらすこの実験室規模のプロセスと関係がある：縮合反応中の塩基性反応条件下のチオフェンアルデヒドの分解におそらく起因して、低い全収率が観察される。したがって、多量のスクシネート試薬が適用された（例えば6当量）。脱水条件下の閉環反応において、溶媒として酢酸無水物を最高140℃の高い反応温度で使用することにより、酢酸無水物の大規模なアクセスが適用された。その結果、クロマトグラフィーによる精製後、生成物エチル7−アセトキシ−3−メチルベンゾ［b］チオフェン−5−カルボキシレートを収率40％で単離できただけであった。さらに、還流酢酸無水物中の反応は、スケールアップ時に相当な安全上および技術上の配慮を必要とするであろう。
【００２６】
本発明者らは予想外にも、コハク酸エステルおよびナトリウムメタノレートの混合物へのチオフェン−3−アルデヒドの添加を通じて添加の順序を変更することにより、中間体（XIII）への縮合反応において高変換率を達成することができた。これらの条件下では、わずかに過剰のスクシネート（2．5当量）を適用すればよい。副構成成分および過剰の試薬は、この中間体の結晶化、例えばトルエンからの結晶化により、この初期段階で除去することができ、後の段階のクロマトグラフィー精製が回避される。
【００２７】
さらに、脱水条件下の閉環は、不活性溶媒としてのトルエンにより希釈されたわずかに過剰の酢酸無水物を使用して、わずか75℃の中温で7時間以内に完了することができた。これらの条件は、工業的規模でのより少ない副反応および反応マスの安全な後処理を容易にする。次いで、粗中間体ベンゾチオフェンカルボン酸エステル（XII）がMeOH中の水性NaOHでけん化され、続いて酸で中和される場合、ベンゾチオフェンカルボン酸を固体として高収率かつ高純度で単離することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の第1の態様は、式（VI）のベンゾチオフェン−2−イルボロネートの調製のためのプロセスを対象とする。
【００２９】
ステップ1：
【化２１】
2021500392.tif 000023
本発明の第1の態様によれば、上に示した（XV）および（XIV）から（XIII）への反応は、（XIV）との（XV）の縮合により行われる。これは、アルコール中、好ましくはメタノール中のナトリウムメタノレートなどのアルカリアルコレートの溶液をコハク酸ジメチルの溶液に25〜40℃で加えることによって行われる。他のコハク酸エステルは、次に続くステップの間に切断されるため、（XV）の代わりに使用することができる。
【００３０】
混合物が加熱還流され、チオフェン−3−アルデヒドの溶液が加えられる。完全な変換後、混合物は、水の添加により加水分解され、生成物がトルエン（または他の非水混和性溶媒）で抽出される。溶媒の除去後、粗製（XIII）は、トルエン（または他の適した溶媒）からの結晶化および／または再スラリー化により精製される。
【００３１】
・このプロセスは、反応混合物へのチオフェン−3−アルデヒドの遅い添加により、アルデヒドに関連する高変換率の利点を有する。
【００３２】
・このプロセスは、完全な変換のために、減少した過剰のコハク酸ジメチルを適用する利点を有する。
【００３３】
・このプロセスは、結晶化または／再スラリーによる精製後、非常に純粋かつ固体の中間体（XIII）を与え、後の段階の精製、例えば分取クロマトグラフィーによる精製の回避に寄与する利点を有する。
【００３４】
ステップ2：
【化２２】
2021500392.tif 000024
本発明の第1の態様によれば、ステップ2に示した（XIII）から（XII）を経てカルボン酸中間体（XI）への反応は、脱水条件下のベンゾチオフェン誘導体（XII）への閉環および7−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸（XI）を与えるエステル部分の加水分解により行われる。これは、トルエン中の酢酸無水物および酢酸ナトリウムと共に（XIII）を70〜75℃で7時間加熱することにより行われる（他の脱水剤：例えば、酸無水物（トリフルオロ酢酸無水物）、クロロギ酸メチル；酢酸ナトリウム以外の他の塩基（酢酸カリウム；Tおよびtは、すべてのプロセスステップについて変化させることができる）。混合物は、水の添加により25〜30℃で加水分解される。有機相が分離され、水で再び洗浄され、溶媒が減圧下、蒸留により部分的に除去される。トルエン中の（XII）の残った溶液がMeOHおよび水で希釈され、水酸化ナトリウム水溶液（他の塩基、主に無機性）が45℃未満の温度でゆっくり加えられ、最後に50〜55℃に5時間加熱される。水性相が分離され、水でさらに希釈され、2〜3のpHに達するまで10〜15℃でHCl、HNO3、スルホン酸、CH3COOHおよびH2SO4などの強プロトン酸、好ましくはH2SO4を添加することにより生成物を沈殿させる。懸濁液が40〜45℃に加熱され、生成物の濾過挙動を改善するために25〜30℃に2時間以内冷却され、濾過により単離される。
【００３５】
・このプロセスは、溶媒として大過剰の酢酸無水物を使用せず、トルエン中の希釈により限られた過剰量を使用することにより、工業的規模におけるプロセス安全性が向上する利点を有する。安全な後処理は、希釈された条件下、酢酸無水物の加水分解中のエネルギーの制御された放出により実現される。
【００３６】
・このプロセスは、（XII）への閉環ステップ中に適度な反応温度のみを使用することにより減少した量の副生成物を与える利点を有する。
【００３７】
・このプロセスは、単離前の温度処理中の固体状態特性を改善することにより（XI）の単離中に工業的規模で許容される濾過回数の利点を有する。
【００３８】
・このプロセスは、非常に高い純度を有する中間体（XI）のよく結晶化する固体生成物を非常に良好な収率で与え、中間体（XII）または合成の後の段階における追加の精製ステップを回避する利点を有する。
【００３９】
ステップ3：
【化２３】
2021500392.tif 000025
本発明の第1の態様によれば、スキームに示した（XI）からメチル7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキシレート（X）への反応は、エステルおよびフェノール部分をメチル化することにより行われる。これは、アセトンおよびトルエンの混合物（他の溶媒）に（XI）を溶解させることにより行われる。炭酸カリウム（他の無機塩基、アミン・・・）の添加後、懸濁液が50〜60℃に加熱され、硫酸ジメチル（他のメチル化剤：ヨウ化メチル）がゆっくり加えられる。完全な変換後、溶媒が85℃で部分的に蒸留され、水が加えられる。相が分離され、水性相がトルエンでさらに抽出される。合わせた有機相が水で洗浄され、溶媒が減圧下60℃で除去される。粗生成物が次のステップにかけられる。
【００４０】
ステップ4：
【化２４】
2021500392.tif 000026
本発明の第1の態様によれば、（X）から7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン（VII）への反応は、（VII）を与えるエステル部分からメチル基への還元により行われる。これは、ステップ4に示した（X）のエステル部分からアルコール（IX）への還元、続いてアルコール部分から（VIII）への塩素化、続いて（VII）への還元を通じた段階的な還元により優先的に実現される。これは、エーテル、例えばジオキサンMe−THF、CPMEおよびMTBE、芳香族および脂肪族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシロールシクロヘキサンなどの不活性溶媒に粗生成物（X）を溶解させることにより行われ；好ましくはTHFが使用され、トルエン中のナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド（Red−Al（登録商標））溶液の25〜30℃での添加。他の適した還元剤には、水素（および適した触媒）、LAH、ボランおよびシランが含まれる。
【００４１】
混合物が、水酸化ナトリウム水溶液（他の水性塩基）の添加により加水分解され、生成物が、トルエンで抽出され（他の非水混和性溶媒、またはアンチソルベント添加により沈殿／結晶化させ）、溶媒を減圧下60℃で除去することにより単離される。
【００４２】
粗製（IX）がトルエンに50〜55℃で溶解され、水性HClがゆっくり加えられる。SOCl2などの他の塩素化剤が利用されてもよい。完全な変換後、混合物が炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解される。塩水、Na2SO4による処理、および溶媒を減圧下60℃で除去することによる共沸乾燥により有機相が乾燥される。
【００４３】
また、他の脱離基、例えばBr、I、F、RSO3などを構造（VIII）中の代替塩素として使用することができる。
【００４４】
エーテル、例えばジオキサンMe−THF、CPMEおよびMTBE、芳香族および脂肪族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシロールシクロヘキサンなどの不活性溶媒に粗生成物（VIII）が溶解され；好ましくはTHFが使用され、トルエン中のナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド（Red−Al（登録商標））溶液などの減少した使用還元剤が25〜30℃で加えられる。他の適した還元剤には、水素（および適した触媒）、LAH、ボランおよびシランが含まれる。
【００４５】
混合物が、水酸化ナトリウム水溶液（他の水性塩基）の添加により加水分解され、生成物が、トルエンで抽出され（他の非水混和性溶媒、またはアンチソルベント添加により沈殿／結晶化させ）、溶媒を減圧下60℃で除去することにより単離される。（VIII）は、真空下125〜160℃で蒸留により精製される。
【００４６】
・このプロセスは、臨床応用のための最終医薬成分（I）の品質に関して極めて重要であり、かつ（I）への以下のプロセスステップのうちの1つにおいて容易に除去することができないスキーム1による不純物を含まない7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン（VII）を高収率かつ高純度で与える利点を有する。
【００４７】
・このプロセスは、工業的規模で標準的な多目的の設備および安全な試薬を使用して7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン（VII）を与える利点を有する。160℃を超える高温のような激しい反応条件、および反応混合物に完全には溶解されないシロップ状のポリリン酸のような好ましくない試薬の使用は回避される。したがって、工業的規模での非常に費用のかかる安全上および技術上の配慮は回避される。
【００４８】
ステップ5：
【化２５】
2021500392.tif 000027
本発明の第1の態様によれば、（VII）から式（VI）のベンゾチオフェン−2−イルボロネートへの反応は、ホウ素化により行われる。（VII）がTHFなどの不活性溶媒に溶解され、THF／ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液などの金属有機塩基への−73〜−80℃での添加によりメタル化される。反応マスを30分間撹拌後、トリイソプロピルボレートが−73〜−80℃でゆっくり加えられる。30分の反応時間の後、混合物が水酸化カリウム水溶液で10℃未満で加水分解され、相が20〜30℃で分離される。水性相がトルエンで洗浄され、0〜5℃の硫酸水溶液（他の酸）を添加することにより生成物を沈殿させる。（VI）が濾過により単離され、水で洗浄される。生成物が、シクロヘキサンなどの溶媒で40〜45℃で再スラリー化され、単離され、減圧で40〜45℃で乾燥される。
【００４９】
・このプロセスは、臨床応用のための最終医薬成分（I）の品質に関して極めて重要であり、かつ（I）への以下のプロセスステップのうちの1つにおいて容易に除去することができないスキーム1による不純物を含まない（7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル）ボロン酸（VI）を高収率かつ高純度で与える利点を有する。
【００５０】
本発明の第1の態様の代替の実施形態によれば、中間体（XII）から（X）への経路が以下のスキーム3に示されている：
【化２６】
2021500392.tif 000028
本発明のこの第1の態様の代替の実施形態は、中間体（XII）から中間体（XV）を経る（X）への変換である。中間体（XI）の調製のためのプロセスと比べてより弱い塩基を適用することにより、（XII）のアセチル官能基のみが中間体（XV）へと選択的に加水分解される。これは、エタノール中、高温で（XII）を炭酸カリウムと混合することにより行われる。反応マスが塩化水素水溶液の添加により加水分解され、生成物がメチルt−ブチルエーテルで抽出される。減圧で溶媒を除去後、（XV）が得られる。
【００５１】
（XV）からメチル7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキシレート（X）への反応が、塩基の存在ありまたはなしでメチル化剤で処理することにより行われる。これは、2−ブタノン中、（XV）を炭酸カリウムおよび硫酸ジメチルと混合し、室温で撹拌することにより行われる。完全な反応後、アンモニアおよびメチルt−ブチルエーテルの水性溶液が加えられる。有機相が減圧で濃縮され、（X）を与える。
【００５２】
・この代替プロセスは、中間体（XI）のよく結晶化する固体生成物を回避する不利な点を有する。
【００５３】
・この代替プロセスは、XVを溶液として凝縮させ、より少量の毒性のメチル化剤を適度な温度で適用する利点を有する。
【００５４】
本発明の第1の態様の代替の実施形態において、中間体（XI）から7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン（VII）への経路が以下のスキーム4に示されている：
【化２７】
2021500392.tif 000029
【００５５】
この経路では、（XIII）がまず単一ステップで還元されて（XVII）を与え、または中間体（XVI）を経て2ステップで還元されて中間体（XVII）を与える。次いで、（XVII）が（VII）へとメチル化される。
【００５６】
塩は、本発明において、好ましくは本発明による化合物の薬学的に許容される塩である（例えば、S．M．Bergeら、“Pharmaceutical Salts”，J．Pharm．Sci．1977，66，1−19を参照されたい）。それ自体は薬学的使用に適していないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用することができる塩も含まれる。
【００５７】
薬学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００５８】
薬学的に許容される塩には、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）などの通例の塩基の塩、およびアンモニアまたは有機アミン、例えば、例示的にかつ好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、アルギニン、リシンおよび1，2−エチレンジアミンに由来するアンモニウム塩も含まれる。
【００５９】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子を伴う化学量論的配位により固体または液体状態の錯体を形成する本発明による化合物の形態のものとして示される。水和物は溶媒和物の特定の形態であり、そのなかで水を伴って配位が起こる。水和物は、本発明の文脈において好ましい溶媒和物である。
【００６０】
本発明の化合物は、不斉中心の性質または束縛回転のいずれかにより、異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の形態で存在してもよい。不斉中心が（R）配置、（S）配置または（R，S）配置である任意の異性体が存在してもよい。
【００６１】
分離されているか、純粋であるか、部分的に純粋であるか、ラセミ混合物であるかを問わず、本発明の化合物のすべての異性体が本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当技術分野において既知の標準的な技術によって達成することができる。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィープロセスまたは結晶化により個々の異性体に分離することができ、ラセミ体は、キラル相に基づくクロマトグラフィープロセスまたは分割のいずれかによりそれぞれのエナンチオマーに分離することができる。
【００６２】
加えて、上述の化合物のすべての可能な互変異性体が本発明にしたがって含まれる。
【００６３】
本発明は、本発明による化合物のすべての適した同位体の変種も包含する。本発明による化合物の同位体の変種は、本発明による化合物内の少なくとも1個の原子が、同じ原子番号ではあるが原子質量は通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に取り込むことができる同位体の例は、2H（重水素）、3H（三重水素）、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。本発明による化合物の特定の同位体の変種、特に1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変種は、例えば、体内における作用機序または活性化合物の分布を調査するのに有益である可能性がある。比較的容易な調製および検出のために、特に3H同位体または14C同位体で標識された化合物は、この目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の取込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果、特定の治療上の利益、例えば、体内における半減期の延長、または必要とされる有効な用量の低減につながることがある。したがって、本発明による化合物のこのような変更は、場合により、本発明の使用の好ましい実施形態となることもある。本発明による化合物の同位体の変種は、当業者に既知のプロセスにより、例えば、下で説明する方法および作業例において説明する方法により、その中で特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体の変更を利用することによって調製することができる。
【００６４】
特に記載のない限り、カップリング反応に適した塩基は、必要な場合、特にアルカリ炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリリン酸塩、例えばリン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、またはフッ化アルカリ、例えばフッ化カリウムもしくはフッ化セシウムである。通常、これらの塩基は水性溶液として使用される。反応は、反応条件下で不活性である有機溶媒中で行われる。好ましくは、水混和性有機溶媒、例えば1，2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMSO）が使用されるが、他の不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエンも使用することができる。
【００６５】
特に記載のない限り、プロセスステップに適した縮合剤には、必要な場合、例えば、N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド（EDC）などのカルボジイミド、N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）またはクロロギ酸イソブチルなどのホスゲン誘導体、1−クロロ−2−メチル−1−ジメチルアミノ−1−プロペンなどのα−クロロエナミン、プロパンホスホン酸無水物、シアノホスホン酸ジエチル、ビス（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）またはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）などのリン化合物、およびO−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニ[ ウムテトラフルオロボレート（TCTU）などのウロニウム化合物が、適切な場合には1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などの別の助剤、および／あるいはアルカリ炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン（NMM）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、ピリジンもしくは4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）などの塩基との組合せで含まれる。O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはO−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）をN，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）および任意選択で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）と組み合わせて使用することが好ましい。
【００６６】
特に記載のない限り、プロセスに許容される不活性溶媒（必要な場合）は、例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1，4−ジオキサンもしくは1，2−ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなどの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、またはアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリジノン（NMP）などの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N，N−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物を使用することが好ましい。
【００６７】
実施例
略記および頭字語：
Ac  アセチル
Ac2O  無水酢酸
AcOH  酢酸
aq．  水性（溶液）
Boc  tert−ブトキシカルボニル
br．  ブロードな（1H−NMR信号）
Bu  ブチル
cat．  触媒的な
conc．  濃縮された
d  二重項（1H−NMR信号）
DBDMH  1，3−ジブロモ−5，5−ジメチルヒダントイン
DCI  直接化学イオン化（MS）
DCM  ジクロロメタン
Dess−Martin periodinane  1，1，1−トリアセトキシ−1，1−ジヒドロ−1，2−ベンゾヨードキソール−3（1H）−オン
DIPEA  N，N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF  N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EI  電子衝撃イオン化（MS）
eq．  当量
ESI  エレクトロスプレーイオン化（MS）
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
GC−MS  ガスクロマトグラフィー結合質量分析法
h  時間
Hal  ハロゲン
1H−NMR  プロトン核磁気共鳴分光法
HPLC  高性能液体クロマトグラフィー
iPr  イソプロピル
LC−MS  液体クロマトグラフィー結合質量分析法
Me  メチル
MeOH  メタノール
min  分
MS  質量分析法
m／z  質量電荷比（MS）
NBS  N−ブロモスクシンイミド
n−Bu  n−ブチル
NCS  N−クロロスクシンイミド
of th．  理論の（化学収率）
Pd／C  チャコール上のパラジウム
PdCl2（dppf）  ［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）
Pd（dba）2  ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ph  フェニル
PPA  ポリリン酸
q  四重項（1H−NMR信号）
quant．  定量的（収率）
rac  ラセミの
Rf  TLC保持係数
RP  逆相（HPLC）
rt  室温
Rt  保持時間（HPLC）
s  一重項（1H−NMR信号）
sat．  飽和（溶液）
t  三重項（1H−NMR信号）
TBAF  テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS  tert−ブチルジメチルシリル
TBTU  N−［（1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−N−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
tBu  tert−ブチル
tert  三級
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
【００６８】
LCMS（方法1）：HSST3
測定器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μm 50×1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml；勾配：0．0min90％  A→1．2min  5％  A→2．0min  5％  A；流量：0．40ml／min；UV検出：208〜400nm。
【００６９】
LCMS（方法2）：MHZ−QP−Gold
測定器：Waters UPLC Acquityシステムを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD  1．9μ  50×1mm；溶離液A：水1l＋50％ギ酸0．5ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋50％ギ酸0．5ml；勾配：0．0min  97％  A→0．5min  97％  A→3．2min  5％  A→4．0min  5％  A  オーブン：50℃；流量：0．3ml／min；UV検出：210nm。
【００７０】
LCMS（方法3）：MCW−FT−MS−M1
測定器：Thermo Scientific FT−MS UHPLC＋システム；Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSST3、2．1×75mm、C18  1．8μm；溶離液A：水1l＋0．01％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0min  10％  B→2．5min  95％  B→3．5min  95％  B；オーブン：50℃；流量：0．90ml／min；UV検出：210nm／最適積分路210〜300nm
【００７１】
LCMS（方法4）：MCW＿SQ−HSST3＿LONG
測定器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  1．8μ  50×1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml；勾配：0．0min  95％  A→6．0min  5％  A→7．5min  5％  A  オーブン：50℃；流量：0．35ml／min；UV検出：210〜400nm。
【００７２】
GCMS（方法1）：DSQ−II
測定器：Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultraシステム；カラム：Restek RTX−35MS、15m×200μm×0．33μm；一定ヘリウム流量：1．20ml／min；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／min→300℃（保持時間3．33min）。
【００７３】
HPLC法1：
システム：グラジエントポンプ、UV検出器を備え、データレコーダおよび積分ソフトウェアが付属した高性能液体クロマトグラフ；カラム：Zorbax Eclipse XDB C18（150mm×3mm、3．5μm）；流量：0．5mL／min；カラム温度：30℃；注入量10μL、検出226nm、運転時間：30min；移動相A：mili−Q水1L中のNH4H2PO4  1．15gおよびH3PO4（85％）1．16g；移動相B：アセトニトリル；勾配：
【００７４】
【表１】
2021500392.tif 000030
【００７５】
実施例1
3−（メトキシカルボニル）−4−（3−チエニル）ブタ−3−エンカルボン酸（XIII）
【化２８】
2021500392.tif 000031
256kgのコハク酸ジメチルを初めに296Lのメタノールに入れる。332kgのNaOMe（MeOH中30％）を2時間にわたり25〜40℃の温度で加える。反応混合物を65〜70℃に加熱し、20Lのメタノール中の98．5kgのチオフェン−3−アルデヒドの溶液を4時間にわたり加える。混合物を2時間さらに撹拌し、次いで30〜35℃に冷却する。溶媒を減圧下55℃未満で留去する（残留量約400L）。混合物を10〜30℃に冷却し、296Lのトルエンおよび788Lの水を加える。相を分離し、水性相をconc．HClでpH1〜3の間に調整する。水性相を合計789Lのトルエンでさらに3回抽出し、合わせた有機相を493Lの水中の98．5kgのNaClの溶液で洗浄する。溶媒を減圧下60℃未満で留去し、197Lのトルエンを残留物に35〜40℃で加える。混合物を−5℃に冷却し、濾過する。フィルター残留物を49Lのトルエンおよび197Lのヘキサンで洗浄し、次いで、減圧下45〜50℃で乾燥する。128．9kgの3が収率65％で得られる。
上の手順と同様に−ただし、より小さい規模で−調製した実験室実験からの粗生成物を、分析的な特徴付けのために以下の方法にしたがってさらに精製した：
90mLのトルエン中の45gの粗生成物を40℃で1時間撹拌し、次いで2時間にわたり−5℃に冷却し、フィルター上で単離した。フィルター残留物を低温のトルエンおよびヘキサンでさらに洗浄し、真空乾燥キャビネット内で40℃で乾燥した。25．6gの（XIII）を得、特徴付けた：
1H NMR（600MHz，DMSO−d6）δppm  3．53（s，2H），3．74（s，3H），7．31（dd，J＝4．95，1．10Hz，1H），7．67（dd，J＝4．95，2．93Hz，1H），7．75（s，1H），7．86（d，J＝2．57Hz，1H），12．53（br s，1H）
LCMS（方法3）：Rt＝1．27min；MS（ESIpos）：m／z＝227（M＋H）＋
【００７６】
実施例2
メチル7−アセトキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキシレート（XII）
【化２９】
2021500392.tif 000032
73．1kgの（XIII）を初めに731Lのトルエンに入れ、115．5kgの無水酢酸および32．2kgの酢酸ナトリウムを加える。反応混合物を70〜75℃に7時間加熱する。366Lの水を25〜30℃で加え、相を分離し、有機相を366Lの水で洗浄する。300〜360Lの残留量が残るまで有機相を減圧下60℃未満で濃縮する。粗生成物を次の段階で溶液として使用する。
分析的な特徴付けを以下の実験手順からのサンプルに対して行った：
204gの中間体（XIII）を初めに720mLのトルエンに入れ、230gの無水酢酸および89gの酢酸ナトリウムを加える。反応混合物を70〜75℃に7時間加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を1Lの水で洗浄し、相を分離する。有機相を1Lのsat．NaCl水溶液で洗浄する。有機相を減圧下60℃未満で濃縮し、2×200mLのエタノールを加え、混合物を再び濃縮する。202gの粗生成物4を得、さらに精製することなく次の段階で使用することができる。
10gの粗生成物を50mLのジイソプロピルエーテルから再結晶させ、乾燥キャビネット内で40℃で乾燥する。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δppm  2．41（s，3H），3．91（s，3H），7．70（d，J＝5．38Hz，1H），7．76（s，1H），7．95（d，J＝5．38Hz，1H），8．46（s，1H）
LCMS（方法4）：Rt＝2．72min；MS（ESIpos）：m／z＝251（M＋H）＋
【００７７】
実施例3
7−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸（XI）
【化３０】
2021500392.tif 000033
146Lのメタノールおよび292Lの水を（XII）の濃縮粗溶液に25〜30℃で加え、366Lの水中の77．5kgのNaOHの溶液を1．5時間にわたり45℃未満で加える。反応混合物を50〜55℃に5時間加熱する。
相を分離し、水性相を73Lの水でさらに希釈する。水性相を10〜15℃で半濃縮硫酸でpH2〜3の酸性にし、次いで、40〜45℃にさらに1時間加熱する。2時間にわたり25〜30℃までゆっくり冷却した後、生成物を遠心フィルター上で単離し、219Lの水で洗浄する。温風乾燥機内で60〜65℃で乾燥後、57．5kgの中間体（XI）を得た（収率：92％）。
分析的な特徴付けを以下の実験手順からのサンプルに対して行った：
2．0gの4を初めに15mLのエタノールおよび5mLのTHFに室温で入れ、20mLの水酸化ナトリウム水溶液（2モル）を加えた。混合物を50℃に3時間加熱し、次いで、50mLの酢酸エチルおよび10mLのトルエンを加える。相を分離し、3．6gの半濃縮硫酸で水性相を酸性にする。懸濁液を0℃に冷却し、濾過する。フィルター残留物を水で洗浄し、真空乾燥キャビネット内で40℃で乾燥する。1．4g（90％）の（XI）を得、特徴付ける：
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δppm  2．50（dt，J＝3．55，1．77Hz，1H），2．54（s，1H）3．32（s，3H），7．33（d，J＝1．10Hz，1H），7．53（d，J＝5．38Hz，1H），7．79（d，J＝5．38Hz，1H），8．00（d，J＝1．34Hz，1H），10．64（s，1H），12．79（s，1H）
LCMS（方法1）：Rt＝0．67min；MS（ESI neg）：m／z＝194（M−H）
【００７８】
実施例4
メチル7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキシレート（X）
【化３１】
2021500392.tif 000034
方法A：
61．0kgの中間体（XI）を初めに244Lのアセトンに入れ、427Lのトルエンおよび130．2kgのK2CO3を加える。懸濁液を50〜60℃に加熱し、79．2kgの硫酸ジメチルを1時間にわたり加える。混合物をこの温度でさらに8時間撹拌し、さらなる留出物が通過しなくなるまで溶媒を85℃で次いで留去する。
25〜30℃に冷却した後、610Lの水を加え、相を分離する。水性相を244Lのトルエンで抽出し、合わせた有機相を305Lの水で洗浄し、溶媒を減圧下60℃で留去する。粗生成物（X）をさらに精製することなく次の段階で使用する。
方法B：
18．5gの中間体（XV）を初めに220mLの2−ブタノンに入れ、18．4gの炭酸カリウムを加え、混合物を室温で5分間撹拌する。次いで、8．4mLの硫酸ジメチルを加え、混合物を室温で5時間撹拌する。懸濁液に26．7mLの28％アンモニア溶液、220mLの水および220mLのメチルt−ブチルエーテルを加え、混合物を1時間撹拌する。相を分離し、水性相を3×220mLのメチルt−ブチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下40℃で濃縮する。中間体（X）を定量的収率で得る。
分析的な特徴付けのために、いくつかの実験室実験から合わせたサンプルを分取クロマトグラフィーにより精製し、特徴付けた：
n−ヘプタンおよび酢酸エチル（95：5〜90：10）を使用して約370gのシリカゲルで11．4gの粗生成物（X）をクロマトグラフ的に精製した。主留分を濃縮することにより7．4gの6を得、分析的に特徴付けた：
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δppm  3．91（s，3H），4．03（s，3H），7．40（s，1H），7．61（d，J＝5．26Hz，1H），7．88（d，J＝5．38Hz，1H），8．19（s，1H）
GCMS（方法1）：Rt＝6．51min；MS：m／z＝222（M）＋
【００７９】
実施例5
（7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−5−イル）メタノール（IX）
【化３２】
2021500392.tif 000035
前の段階からの粗生成物（X）を244LのTHFに溶解し、トルエン中のナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド（Red−Al（登録商標））の60％溶液159kgを3時間にわたり25〜30℃で加える。反応混合物をさらに3時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、次いで610Lの水中の61．0kgのNaOHの溶液で25℃未満で加水分解する。次いで、122Lのトルエンを25〜30℃で加え、相を分離し、水性相を305Lのトルエンで抽出する。
合わせた有機相を305Lの水中の61kgのNaClの溶液で洗浄し、減圧下60℃で濃縮する。中間体（IX）をさらに精製することなく以下の段階で使用する。
分析的な特徴付けのためのサンプルを以下の手順にしたがって調製した：
26．3gの（X）を230mLのTHFに溶解し、THF中の水素化アルミニウムリチウムの2．4モル溶液25．2mLを10分にわたり10〜20℃で加える。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで氷浴中で84mLの水性塩酸（1M）で加水分解する。
130mLのメチルtert−ブチルエーテルを加え、80mLの水性塩酸（2M）でpH1に調整する。水性相を分離し、メチルtert−ブチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を50mLの5％食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。900gのシリカゲルで分取クロマトグラフィーにより残留物を精製する（溶離液n−ヘプタン：酢酸エチル70：30〜65：35）。18．5g（92％）の生成物（IX）をオイルとして得る。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δppm  3．95（s，3H），4．61（d，J＝5．75Hz，2H），5．25（t，J＝5．75Hz，1H），6．90（s，1H），7．37−7．45（m，2H）7．70（d，J＝5．26Hz，1H）
GCMS（方法1）：Rt＝6．45min；MS：m／z＝194（M）＋
【００８０】
実施例6
5−（クロロメチル）−1−ベンゾチオフェン−7−イルメチルエーテル（VIII）
【化３３】
2021500392.tif 000036
中間体（IX）を852Lのトルエン中で50〜55℃に加熱し、609Lの濃縮水性HClを90分にわたり加える。混合物をさらに6時間撹拌し、次いで、25〜30℃に冷却する。相を分離し、609Lの水中の54．8kgのNaHCO3の溶液に有機相を加える。有機相を分離し、304Lの水中の61kgのNaClで洗浄し、60．9kgのNa2SO4を加える。
懸濁液を濾過し、濾過ケークを61Lのトルエンで洗浄する。溶媒を減圧下60℃未満で留去し、（VIII）をさらに精製することなく次の段階で使用する。
分析的な特徴付けのためのサンプルを以下の手順にしたがって生成した：
6．3mlの塩化チオニルを210mLのトルエン中の14．0gの中間体（IX）に室温で加えた。混合物を2時間撹拌する。反応混合物を減圧下60℃で濃縮し、トルエンをさらに2回、毎回150ml加え、混合物を濃縮する。
残留物を230mLのメチルtert−ブチルエーテルおよび150mLの水に取る。30mLの10％食塩水溶液を加え、混合物を15mLの飽和NaHCO3水溶液で中和する。有機相を30mLの10％食塩水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。乾燥するために、残留物を少量の酢酸エチルで2回処理し、濃縮する。14．20g（93％）の生成物（VIII）をオイルとして得る。
GCMS（方法1）：Rt＝6．29min；MS：m／z＝212（M）＋
【００８１】
実施例7
7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン（VII）
【化３４】
2021500392.tif 000037
前の段階からの粗生成物（VIII）を304LのTHFに溶解し、トルエン中のナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド（Red−Al（登録商標））の60％溶液237．5kgを4時間にわたり20〜35℃で加える。反応混合物をさらに2時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、次いで913Lの水中の91．3kgのNaOHの溶液を25℃未満でゆっくり加える。次いで、122Lのトルエンを25〜30℃で加え、相を分離し、水性相を304Lのトルエンで抽出する。合わせた有機相を305Lの水中の60．9kgのNaClの溶液で洗浄し、減圧下60℃で濃縮する。粗生成物を、高真空下125〜160℃で分別蒸留により精製する。34．3kgの中間体（VII）を得た。
HPLC（方法1）：面積％：99．56％  VII；含有量：99．9重量％
【００８２】
実施例8
（7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル）ボロン酸（VI）
【化３５】
2021500392.tif 000038
357LのTHFを−68〜−80℃に冷却し、118．2kgのn−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5M）をこの温度で加える。混合物を次いで73〜−80℃にさらに冷却する。
別の反応容器内で、51．0kgの（VII）を87LのTHFに溶解し、あらかじめ調製した強冷却したn−ブチルリチウム溶液にゆっくり加える。次いで、反応混合物をより低い温度でさらに30分撹拌し、次いで、109Lのトリイソプロピルボレートを−70〜−80℃で加える。30分後、102Lの水中の20．9kgのKOHを10℃未満で加える。次いで、混合物を663Lの水でさらに希釈し、有機相を20〜30℃で分離する。
水性相を153Lのトルエンで3回洗浄し、0〜5℃に冷却し、半濃縮硫酸でゆっくりpH2〜3の酸性にする。0〜−5℃で3時間後、混合物を濾過し、フィルター残留物を510Lの水で洗浄する。湿った濾過ケークを510Lのシクロヘキサンに40〜45℃で懸濁させ、濾過により20〜35℃で単離し、フィルター上で255Lのシクロヘキサンで洗浄する。
生成物を、真空乾燥キャビネット内で40〜45℃で乾燥する。約10％〜15％の水分を有する64．8kgの（VI）を得る。
HPLC（方法1）面積％：99．01％  VI、0．97％  VII；含有量：88．6重量％
NMRによる特徴付けのためのサンプルを上述と同一の手順にしたがって、ただし、より小さい実験室規模で生成した：
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δppm  2．43（s，3H），3．93（s，3H），6．77（s，1H），7．29（s，1H），7．86（s，1H），8．44（s，2H）
代替の合成中間体
【００８３】
実施例9
メチル7−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキシレート（XV）
【化３６】
2021500392.tif 000039
22．6gの中間体（X）を初めに560mLのエタノールに入れ、13．7gのK2CO3を加える。懸濁液を4時間加熱還流し、次いで減圧下40℃で濃縮する。
560mLの水および560mLのメチルt−ブチルエーテルを残留物に加え、2M水性HClでpHを2〜3に調整する。相を分離し、水性相を3×230mLのメチルt−ブチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下40℃で濃縮する。18．8gの中間体（XV）を定量的収率で得る。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δppm  3．87（s，3H），7．34（d，J＝0．98Hz，1H），7．55（d，J＝5．26Hz，1H），7．82（d，J＝5．38Hz，1H），8．03（d，J＝1．10Hz，1H），10．73（s，1H）
LCMS（方法3）：Rt＝1．52min；MS（ESI pos）：m／z＝209（M＋H）＋
【００８４】
実施例10
5−（ヒドロキシメチル）−1−ベンゾチオフェン−7−オール（XVI）
【化３７】
2021500392.tif 000040
25．0gの中間体（XI）を初めに250mLのテトラヒドロフランに入れ、トルエン中のナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド（Red−Al（登録商標））の60％溶液117．1gを1．5時間にわたり15〜20℃で加える。反応混合物をさらに20時間撹拌し、5〜10℃に冷却し、次いで300mLの2M水性塩酸および100mLの水をゆっくり加える。350mLのメチルt−ブチルエーテルを加え、混合物を珪藻土上でさらに100mLのメチルt−ブチルエーテルで濾過する。相を分離し、水性相を2×60mLのメチルt−ブチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を50mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下35℃で濃縮する。18．4gの中間体（XVI）を得る。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δppm  4．53（d，J＝5．75Hz，2H），5．16（t，J＝5．75Hz，1H），6．76（s，1H），7．27（s，1H），7．35（d，J＝5．26Hz，1H），7．64（d，J＝5．26Hz，1H），10．19（s，1H）
LCMS（方法1）：Rt＝0．58min；MS（ESI pos）：m／z＝179（M−H）−
【国際調査報告】
2021500392.tif 000069
2021500392.tif 000070