(57)【要約】  式Ｉ：2021501770.tif 000678のヘテロ環式化合物およびその薬学的に許容される塩が開示される。癌、より具体的には、ミトコンドリア活性阻害および活性酸素種(ＲＯＳ)レベルの増加に感受性である癌の処置のための、このようなヘテロ環式化合物およびその薬学的に許容される塩もまた、開示される。このような癌は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、好ましくは、高レベルの１以上のホメオボックス(ＨＯＸ)−ネットワーク遺伝子の発現；高レベルおよび／または低レベルの特定の遺伝子の発現；中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＡメチル化遺伝子、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、異常核型(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))を有する中間体細胞遺伝学的リスク、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)のような細胞遺伝学的または分子的リスク因子、および／または高い白血球幹細胞(ＬＳＣ)頻度のような特定の特徴により特徴付けられるＡＭＬを含む。
2021501770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2021501770.tif 000549
〔式中、
Ｘ１は−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−Ｏ−を表し；
Ｘ２は−ＣＨ＝、−Ｃ(Ｒ２)＝または共有結合を表し；
Ｘ３は−ＣＨ＝、−Ｃ(Ｒ２)＝または共有結合を表し；
Ｘ４は−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ３)＝、−Ｎ＝または−Ｓ−を表し；そして
Ｘ５は共有結合、−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−を表すが；
但し、Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ＝または共有結合であるが、多くともＸ２、Ｘ３およびＸ５の１つのみが共有結合を表し；
Ｒ２はアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、アリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、アリールシクロプロピル−、ヘテロアリールシクロプロピル−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロアリール−Ｃ≡Ｃ−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−またはヘテロアリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−を表し、ここで前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、同一または異なる１〜３個のＲ４基で置換されていてよく；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ４はそれぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ３、−ＳＯＲ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ３)２、−トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｎ(Ｒ３)２、−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、−Ｎ３、−Ｒ３、
【化２】
2021501770.tif 000550
を表し；
Ｒ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；
Ｌ１は−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ６、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
Ｘ６およびＸ７は独立して、−ＣＲ３＝または−Ｎ＝を表し；
Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨＲ３−、−ＣＨ(Ｒ３)−Ｓ−または−ＣＨ(Ｒ３)−Ｏ−を表し；
ｍはそれぞれ独立して、１〜４の整数を表し；
ｐは１〜６の整数を表し；そして
Ｒ１はヘテロアリール、アリール、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２を表し、ここで前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく：ここで、
Ｌ３はＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、Ｃ２−Ｃ５アルキニレンまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンを表し、そのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ７は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；
または２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ８は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；そして
Ｒ９は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−Ｌ４−Ｎ(Ｒ１１)−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２−Ｌ４−Ｎ(Ｒ１１)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｓｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合によりＲ４で置換されていてよいフェニル、場合によりＲ４で置換されていてよいベンジル、場合によりＲ４で置換されていてよいピリジニルまたは
【化３】
2021501770.tif 000551
を表し；ここで
Ｌ４はＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、Ｃ２−Ｃ５アルキニレンまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンを表し；そして
Ｒ１０は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ１１は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく、または
２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０がＨ以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２およびＸ３の一方が共有結合を表し、Ｘ２およびＸ３の他方が−Ｃ(Ｒ２)＝を表し、Ｘ５が−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が−Ｎ＝を表し、Ｘ４が−Ｏ−または−Ｓ−を表し、および／またはＸ５が−Ｃ(Ｒ３)＝、好ましくは−ＣＨ＝を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ４が−Ｏ−を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ４が−Ｓ−を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２およびＸ３の一方が−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ２およびＸ３の他方が−ＣＨ＝であり、Ｘ５が−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ３が−ＣＨ＝を表し、Ｘ２が−Ｃ(Ｒ２)＝を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３が−Ｃ(Ｒ２)＝を表し、Ｘ２が−ＣＨ＝を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ５が−Ｃ(Ｒ３)＝、好ましくは−ＣＨ＝を表し；Ｘ１が−Ｃ(Ｒ３)＝、好ましくは−ＣＨ＝を表し；および／またはＸ４が−Ｃ(Ｒ３)＝、好ましくは−ＣＨ＝を表す、請求項１、２および７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、アリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、アリールシクロプロピル−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)−、アリール−、ヘテロアリール−またはアリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−、好ましくはアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−またはヘテロアリール、より好ましくはアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２中のアリール基がフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルであり、前記アリール基は場合により、同一または異なる１〜３個のＲ４基で置換されていてよいものである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２中のヘテロアリール基が：
【化４】
2021501770.tif 000552
ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニルおよびベンゾチアゾリル、好ましくは
【化５】
2021501770.tif 000553
またはピリジル、より好ましくは
【化６】
2021501770.tif 000554
〔式中、
ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−を表し、Ｘ９は−Ｎ＝または−ＣＨ＝、好ましくは−ＣＨ＝を表す〕
から成る群から選択され、前記ヘテロアリール基は場合により、同一または異なる１〜３個のＲ４基で置換されていてよいものである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２において：
アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−が
【化７】
2021501770.tif 000555
であり；
ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−が
【化８】
2021501770.tif 000556
であり；
アリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−が
【化９】
2021501770.tif 000557
であり；
Ｒ３ＯＣ(Ｏ)−がＭｅＯＣ(Ｏ)−であり；
アリールが
【化１０】
2021501770.tif 000558
であり；そして
ヘテロアリールが
【化１１】
2021501770.tif 000559
〔式中、
ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−を表し、Ｘ９は−Ｎ＝または−ＣＨ＝、好ましくは−ＣＨ＝を表す〕
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２において、Ｒ３がＨまたはＣＨ３を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＨを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＣＨ３を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２において、アリールまたはヘテロアリールが非置換である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２において、アリールまたはヘテロアリールが、各々が同一または異なる１〜３個、好ましくは１個または２個のＲ４基で置換されたものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２において、アリールまたはヘテロアリールが１個のＲ４基で置換されたものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
１個のＲ４基が６員アリール、好ましくはフェニルを置換するとき、Ｒ４基が２位、３位、４位、５位または６位、好ましくは２位、３位、４位または６位、より好ましくは２位または４位で、最も好ましくは４位に存在する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２において：
ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−が
【化１２】
2021501770.tif 000560
〔式中、
ｎは１であり、Ｒ４は好ましくは２位に存在する〕
である；
アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−が
【化１３】
2021501770.tif 000561
〔式中、
ｎは１であり、Ｒ４は好ましくは２位または４位、好ましくは４位に存在する〕
である；または
ヘテロアリールが
【化１４】
2021501770.tif 000562
〔式中、
ｎは１であり、
Ｒ４は好ましくは５位または６位、より好ましくは５位に存在し、
Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−を表し、
Ｘ９は−Ｎ＝または−ＣＨ＝、好ましくは−ＣＨ＝である〕
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２において、アリールまたはヘテロアリールが同一または異なる２個のＲ４基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
２個のＲ４基が６員アリール、好ましくはフェニルを置換するとき、２個のＲ４基が２位および４位、３位および４位、２位および５位または２位および６位、好ましくは２位および４位、２位および５位または３位および４位、より好ましくは２位および４位に存在する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２において、
アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−が
【化１５】
2021501770.tif 000563
〔式中、
ｎは２であり、
Ｒ４は好ましくは２位および４位、２位および５位または３位および４位、より好ましくは２位および４位に存在する〕
である；または
ヘテロアリールが
【化１６】
2021501770.tif 000564
〔式中、
ｎは２であり、
Ｒ４は好ましくは５位および７位に存在し、
Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−を表し、
Ｘ９は−Ｎ＝または−ＣＨ＝、好ましくは−ＣＨ＝である〕
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２において、アリールまたはヘテロアリールが同一または異なる３個のＲ４基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
３個のＲ４基が６員アリール、好ましくはフェニルを置換するとき、３個のＲ４基が３位、４位および５位に存在する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２において、
アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−が
【化１７】
2021501770.tif 000565
〔式中、
ｎは３であり、Ｒ４は好ましくは３位、４位および５位に存在する〕
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４において、Ｒ３が−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルを表し、Ｒ５が−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルを表す、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４において、Ｒ３またはＲ５がメチル、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨおよび／または−ＣＦ３を表す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｎ(Ｒ３)２、−Ｎ３、−Ｒ３、
【化１８】
2021501770.tif 000566
を表し；
好ましくはＲ４が−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、−トリアゾリル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、
【化１９】
2021501770.tif 000567
を表し；そして
より好ましくはＲ４が−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＭｅを表す、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４基が１個のみであるとき、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＦ３、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＦ３、より好ましくは−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＭｅ、さらにより好ましくは−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２および−ＣＮ、さらにより好ましくは−Ｆ、ＣＯ２Ｍｅ、−Ｂｒ、−ＮＯ２および−ＣＮ、最も好ましくはＦまたはＮＯ２を表す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
２個のＲ４基が存在するとき、Ｒ４がそれぞれ、独立して、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｎ３、
【化２０】
2021501770.tif 000568
または−トリアゾリル、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｎ３またはＣＦ３、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＣＦ３またはＣＦ３、さらにより好ましくは−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３または−ＮＯ２、最も好ましくはＦ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表す、請求項１〜１９および２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
２個のＲ４基の１個がＦまたは−ＣＦ３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
２個のＲ４基がＣｌ／Ｃｌ、Ｆ／Ｎ３、Ｆ／Ｂｒ、Ｆ／Ｃｌ、Ｆ／ＮＨ２、Ｆ／ＣＮ、Ｆ／ＣＦ３、Ｆ／Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、Ｆ／ＮＯ２、Ｆ／ＯＣＦ３、Ｆ／ＯＭｅ、Ｆ／Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ、Ｆ／Ｆ、Ｆ／トリアゾリル、Ｆ／Ｎ３、
【化２１】
2021501770.tif 000569
ＣＦ３／ＮＯ２または
【化２２】
2021501770.tif 000570
好ましくはＦ／Ｂｒ、Ｆ／Ｃｌ、Ｆ／ＣＮ、Ｆ／ＣＦ３、Ｆ／Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、Ｆ／ＮＯ２、Ｆ／ＯＣＦ３、Ｆ／ＯＭｅ、Ｆ／Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ、Ｆ／Ｎ３、Ｆ／ＮＯ２およびＦ／Ｆ、より好ましくはＦ／Ｆ、Ｆ／Ｃｌ、Ｆ／Ｂｒ、Ｆ／ＣＮ、Ｆ／ＣＯ２Ｍｅ、Ｆ／ＮＯ２、Ｆ／ＯＣＦ３またはＦ／ＣＦ３、最も好ましくはＦ／ＣＮ、Ｆ／ＮＯ２、Ｆ／ＯＣＦ３またはＦ／ＣＦ３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４基が３個であるとき、Ｒ４が−Ｆを表す、請求項１〜１９および２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４において、トリアゾリルが１,２,３−トリアゾール−１−イルまたは１,２,３−トリアゾール−２−イル、好ましくは１,２,３−トリアゾール−２−イルである、請求項１〜３１および３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４が式
【化２３】
2021501770.tif 000571
〔式中、
Ｒ３はＨであり、ｐは２である、および／またはＲ６はＨである、
好ましくは、Ｒ３はＨであり、ｐは２であり、Ｒ６はＨである〕
の基である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が式
【化２４】
2021501770.tif 000572
〔式中、
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−Ｃ＝であり、Ｌ２は共有結合であり、ｍは１〜４である、および／またはＲ１はヘテロアリール、好ましくはトリアゾリル、より好ましくは１,２,４−トリアゾール−１−イルまたは１,２,３−トリアゾール−１−イルである〕
であり、好ましくは、Ｒ４は式：
【化２５】
2021501770.tif 000573
の基である、請求項１〜３１および３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌ１が−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＲ６＝ＣＲ６−、最も好ましくは−ＣＨＲ３−Ｏ−を表す、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌ１において、Ｒ３がＨである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌ１において、Ｒ６がＨである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ６およびＸ７の両方が−ＣＲ３＝を表すか、Ｘ６およびＸ７の一方が−ＣＲ３＝を表し、他方が−ＮＨ＝を表す、好ましくはＸ６およびＸ７の両方が−ＣＲ３＝を表す、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘ６およびＸ７において、Ｒ３がＨである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｌ２が共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨＲ３−Ｏ−、好ましくは共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−または−Ｓ−、より好ましくは共有結合または−Ｓ−を表す、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ｍが２、３または４、好ましくは３または４、より好ましくは４を表す、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１がヘテロアリール、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、好ましくはヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、より好ましくはヘテロアリールを表し、ここで前記ヘテロアリールは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよいものである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７が−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、前記アルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい、または
２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、ここで前記シクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよいものである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７中のアルキルがメチル、エチルまたはブチル(より好ましくはｔ−ブチル)である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するとき、ヘテロシクロアルキルが場合により１以上のＲ９で置換されていてよい６員ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するときに形成されるヘテロシクロアルキルが１以上、好ましくは１個のさらなるヘテロ原子、好ましくは酸素を含み、より好ましくは、２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するときに形成されるヘテロシクロアルキルは、場合により１以上のＲ９で置換されていてよい４−モルホリニルである、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するときに形成されるヘテロシクロアルキルが非置換である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよび／またはヘテロシクロアルキルが同一または異なる１個または２個のＲ９、好ましくは１個のＲ９で置換されている、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ９がＲ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよび／またはアルキレン基、好ましくはＲ７中のアルキルを置換するとき、Ｒ９が−ＯＨを表す、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよび／またはアルキレンおよび／またはヘテロシクロアルキルが非置換である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｌ３が非置換アルキレン、アルケニレンおよび／またはアルキニレンである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｌ３がＣ１−Ｃ５アルキレン、好ましくはエチレンを表す、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１において、ヘテロアリールがトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはトリアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはテトラゾリル、より好ましくはトリアゾリル、ピリダジニルまたはイミダゾリル、最も好ましくはピリダジニルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１において、ヘテロアリールが１,２,３−トリアゾリル、１,２−４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニルまたは１,２,３,４−テトラゾリル、好ましくはイミダゾリル、ピリダジニルまたは１,２,３−トリアゾリル、より好ましくはピリダジニルまたは１,２,３−トリアゾリルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１において、ヘテロアリールが１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２−４−トリアゾリル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−１−イルまたは１,２,３,４−テトラゾール−２−イル、好ましくは１,３−イミダゾール−１−イル、ピリダジン−３−イルまたは１,２,３−トリアゾール−１−イルおよびより好ましくはピリダジン−３−イルまたは１,２,３−トリアゾール−１−イルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１において、アリールおよびヘテロアリールが非置換である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１において、アリールおよびヘテロアリールが、好ましくは１個または２個のＲ９、より好ましくは１個のＲ９で置換されている、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ９が(特に、Ｒ１中のアリールおよびヘテロアリールを置換するとき)、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０またはＳｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、好ましくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０またはＳｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、より好ましくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２またはＳｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、最も好ましくはＳｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ９において、−Ｃ１−Ｃ６アルキル部分が−Ｃ１−Ｃ４、好ましくは−Ｃ１−Ｃ２、より好ましくは−Ｃ２アルキル部分である；および／または−Ｃ０−Ｃ６アルキル部分が−Ｃ０−Ｃ４、好ましくは−Ｃ０−Ｃ２、より好ましくは−Ｃ０または−Ｃ２アルキル部分である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１１がＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである、または２個のＲ１１基がそれらが結合する原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、Ｓ(Ｏ)およびＳＯ２から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、Ｒ１０が−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１０またはＲ１１において、Ｃ１−Ｃ５アルキルがメチル、エチル、プロピル(好ましくはイソプロピル)、ブチル(好ましくはｔｅｒｔ−ブチル)またはペンチルであり、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルが−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルが−ＣＦ３であり、および／またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルがシクロペンチルである、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
請求項１〜６６、Ｒ１０またはＲ１１中のアルキルおよびアルキニル基が非置換である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するときに形成されるヘテロシクロアルキルが６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するときに形成されるヘテロシクロアルキルが１以上、好ましくは１個のさらなるヘテロ原子、好ましくは−ＳＯ２を含み、好ましくは２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するときに形成されるヘテロシクロアルキルが
【化２６】
2021501770.tif 000574
である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌ４がＣ１−Ｃ５アルキレン、好ましくはエチレンを表す、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ９中：
Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１において、Ｒ１１がＨを表す；
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１において、Ｒ１１がＨを表す；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２において、両方のＲ１１基がメチルを表すか、一方のＲ１１基がＨを表し、他方がプロピル(好ましくはイソプロピル)、ブチル(好ましくはｔｅｒｔブチル)またはシクロペンチルを表す；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１において、Ｎ(Ｒ１１)がＮＨを表し、Ｌ４がエチレンを表すおよび／またはＯＲ１１がＯＨを表す；
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１において、Ｒ１１がエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す；
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２において、一方のＲ１１がＨを表し、他方がアルキニル、好ましくは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２において、両方のＲ１１基がＨを表すか、または一方のＲ１１基がＨを表し、他方がメチルを表すか、両方のＲ１１が、それらが結合する原子と一体となって、
【化２７】
2021501770.tif 000575
を形成する；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１において、Ｎ(Ｒ１１)がＮＨを表すおよび／またはＣ(Ｏ)Ｒ１１がＣ(Ｏ)−アルキン、好ましくはＣ(Ｏ)−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す；および／または
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０において、Ｎ(Ｒ１１)がＮＨを表すおよび／またはＳ(Ｏ)２Ｒ１０がＳ(Ｏ)２ＭｅまたはＳ(Ｏ)２ＣＦ３を表す
ものである、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ９が(特に、Ｒ１中のアリールまたはヘテロアリールを置換するとき)、Ｍｅ、−ＳｉＭｅ３、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、−(ＣＨ２)４ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、
【化２８】
2021501770.tif 000576
−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２−Ｍｅ、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２)２ＯＭｅ、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−イソプロピル、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロペンチル
【化２９】
2021501770.tif 000577
−(ＣＨ２)４−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２−Ｃ≡ＣＨまたは
【化３０】
2021501770.tif 000578
を表す、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が−Ｎ３、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリン)、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＭｅ２、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＥｔ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル；−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｏ)ＮＭｅ２、
【化３１】
2021501770.tif 000579
好ましくは
【化３２】
2021501770.tif 000580
より好ましくは
【化３３】
2021501770.tif 000581
〔式中、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＲ９であり、
ここでＲ９は請求項１および６３〜７２のいずれか一項で定義されるとおりである〕
を表す、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１が
【化３４】
2021501770.tif 000582
好ましくは
【化３５】
2021501770.tif 000583
より好ましくは
【化３６】
2021501770.tif 000584
〔式中、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＲ９であり、
ここでＲ９は請求項１および６３〜７２のいずれか一項で定義されるとおりである〕
を表す、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１３がＨ、Ｍｅ、ＳｉＭｅ３、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、−(ＣＨ２)４ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、
【化３７】
2021501770.tif 000585
−ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)４−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２−Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)２ＯＣＯＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２)２ＯＭｅ、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−イソプロピル、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ｔｅｒｔブチルまたは−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロペンチル、好ましくはＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２−Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)２ＯＣＯＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−イソプロピル、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロペンチル、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２)２ＯＭｅ、
【化３８】
2021501770.tif 000586
または−ＳｉＭｅ３、より好ましくはＨまたは−ＳｉＭｅ３、最も好ましくはＨを表す、請求項７３または７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１４がＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨまたは
【化３９】
2021501770.tif 000587
好ましくはＨを表す、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１５がＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｏ)−ＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅまたは−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、好ましくはＨ、−(ＣＨ２)２ＯＣＯＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅまたは−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、より好ましくはＨまたは−(ＣＨ２)２ＯＣＯＮＭｅ２、最も好ましくはＨを表す、請求項７３〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨ；
Ｒ１３がＲ９であり、Ｒ９は請求項１および６６〜７６のいずれか一項で定義されるとおりであり、Ｒ１４がＨである；
Ｒ１３およびＲ１４の両方が−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔである；
Ｒ１３およびＲ１４の両方が−ＣＨ２ＯＨである；または
Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４が
【化４０】
2021501770.tif 000588
である；
好ましくはＲ１３およびＲ１４の両方がＨである
ものである、請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであり、Ｒ１５がＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｏ)−ＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅまたは−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、好ましくはＨである、請求項７３〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１が
【化４１】
2021501770.tif 000589
であるとき、Ｒ１３はＨである；
Ｒ１が
【化４２】
2021501770.tif 000590
であるとき、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである；
Ｒ１が
【化４３】
2021501770.tif 000591
であるとき、Ｒ１３はＨまたはメチルである；
Ｒ１が
【化４４】
2021501770.tif 000592
であるとき、Ｒ１３はＨまたはメチルであり、Ｒ１４はＨである；
Ｒ１が
【化４５】
2021501770.tif 000593
であるとき、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである；または
Ｒ１が
【化４６】
2021501770.tif 000594
であるとき、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである
ものである、請求項７３〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ２は共有結合であり、Ｘ３は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ５は−Ｃ(Ｒ３)＝であり、ここで、
Ｒ２はアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリール−または
【化４７】
2021501770.tif 000595
を表し、ここで前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、同一または異なる１〜３個のＲ４基で置換されていてよく；
ｎは０〜３の整数を表し；
Ｘ８は−ＮＨ−または−Ｏ−を表し；そして
Ｘ９は−ＣＨ＝であり；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキルは場合により−ＯＲ６で置換されていてよく；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｎ３または−Ｒ３を表し；
Ｒ５は独立して、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキルは場合により−ＯＲ６で置換されていてよく；
Ｒ６は−Ｈであり；
Ｌ１は−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し；
Ｘ６およびＸ７は独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表し；
ｍは１〜４の整数であり；そして
Ｒ１はヘテロアリールまたは−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７を表し、ここで前記ヘテロアリールは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく、ここで：
Ｒ７は独立して、−Ｃ１−Ｃ５アルキルを表し；
Ｒ９は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｓｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３を表し；
Ｒ１０は独立して、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により−ＯＲ６で置換されていてよく；
Ｒ１１は独立して、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により−ＯＲ６で置換されていてよい、または
２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ１１基は、場合により、それらが結合する原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを形成してよい
ものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８２】
【化４８】
2021501770.tif 000596
が
【化４９】
2021501770.tif 000597
を表し、ここでＲ２が：
【化５０】
2021501770.tif 000598
を表し；そして
Ｒ１が：
【化５１】
2021501770.tif 000599
ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２を表し、ここでＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＲ９である
ものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８３】
【化５２】
2021501770.tif 000600
が
【化５３】
2021501770.tif 000601
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化５４】
2021501770.tif 000602
を表し、ここでＲ３はＨまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ｎは０または１〜３であり、Ｒ４はそれぞれ独立して、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＲ３、−ＳＯＲ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ３)２、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ(Ｒ３)２、Ｎ３、−Ｒ３；
【化５５】
2021501770.tif 000603
【化５６】
2021501770.tif 000604
〔式中、
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し、
Ｌ２は共有結合であり、
ｍは４であり、
Ｒ１は
【化５７】
2021501770.tif 000605
（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである）
である〕
または
【化５８】
2021501770.tif 000606
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｐは２であり、
Ｒ６はＨである〕
を表し；
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表すか、Ｘ６およびＸ７の一方は−ＣＨ＝を表し、他方は−Ｎ＝を表し；
Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表すか、Ｘ６およびＸ７の一方は−ＣＨ＝を表し、他方は−Ｎ＝を表し；
ｍは１〜４の整数であり；そして
Ｒ１は
【化５９】
2021501770.tif 000607
ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、を表し、ここで
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、メチル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−ＳｉＭｅ３または
【化６０】
2021501770.tif 000608
であり、ここでＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ｐは１〜６の整数であり；
Ｌ３はＣ１−Ｃ５アルキレンを表し；
Ｒ７は独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキルを表すか、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により、
【化６１】
2021501770.tif 000609
であるヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ５アルキルを表し；
Ｌ４はＣ１−Ｃ５アルキレンを表し；
Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；そして
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるか、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により、
【化６２】
2021501770.tif 000610
である５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよい
ものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８４】
【化６３】
2021501770.tif 000611
は
【化６４】
2021501770.tif 000612
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化６５】
2021501770.tif 000613
を表し、ここでＲ３はＨまたはメチルであり、Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎは１または１〜３であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ；
【化６６】
2021501770.tif 000614
【化６７】
2021501770.tif 000615
〔式中、
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し、
Ｌ２は共有結合であり、
ｍは４であり、
Ｒ１は
【化６８】
2021501770.tif 000616
（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである）
である〕
または
【化６９】
2021501770.tif 000617
(式中、
Ｒ３はＨであり、
ｐは２であり、
Ｒ６はＨである)
を表し；
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表すか、Ｘ６およびＸ７の一方は−ＣＨ＝を表し、他方は−Ｎ＝を表し；そして
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは３または４であるか、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｏ−を表し、ｍは２であり；
Ｒ１は：
【化７０】
2021501770.tif 000618
〔式中、
Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１３は、
Ｈ、メチル、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはエチルまたはブチルであり、Ｒ１１はＨである）、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１(式中、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロペンチルであり、Ｒ１１はＨである)、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはＣ０アルキルであり(すなわち、存在せず)、Ｒ１１はエチルである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１基はメチルであるか、一方のＲ１１基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨであり、Ｌ４はエチルであり、−ＯＲ１１は−ＯＭｅである)、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはブチルであり、一方のＲ１１基は−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり、両方のＲ１１はＨであるか、一方のＲ１１基はＨであり、他方のＲ１１基はメチルであるか、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化７１】
2021501770.tif 000619
である５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨであり、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１はＣ(Ｏ)−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである)、
−ＳｉＭｅ３および
【化７２】
2021501770.tif 000620
(式中、Ｒ３は−Ｈであり、ｐは２である）
から選択される、
またはＲ１３およびＲ１４の両方はＣＯ２ＥｔまたはＣＨ２ＯＨである；
またはＲ１３はＨであり、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化７３】
2021501770.tif 000621
である５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する)〕
【化７４】
2021501770.tif 000622
〔式中、
Ｒ１３、Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１５は、
Ｈ、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｒ１１はＨである）、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１はメチルである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１はＨである)、および
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１０はＭｅまたはＳＯ２ＣＦ３である)；
から選択される〕
【化７５】
2021501770.tif 000623
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである〕
【化７６】
2021501770.tif 000624
〔式中、Ｒ１３はＨまたはメチルであり、Ｒ１４はＨである〕
【化７７】
2021501770.tif 000625
【化７８】
2021501770.tif 000626
〔式中、Ｒ１３はＨまたはメチルである〕
【化７９】
2021501770.tif 000627
〔式中、Ｒ１３はＨである〕
ＯＨ；
−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２(式中、両方のＲ７はメチルまたはエチルであるか、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化８０】
2021501770.tif 000628
であるヘテロシクロアルキルを形成する)；
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７(式中、Ｒ７はそれぞれＨである)；
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８(式中、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルある)；
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７(式中、Ｎ(Ｒ７)はＮＨであり、Ｌ３はエチレンであり、ＯＲ７はＯＨである)；または
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２(式中、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−は−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｌ３はエチレンであり、Ｎ(Ｒ７)２はＮＨ２である)
を表すものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８５】
【化８１】
2021501770.tif 000629
は
【化８２】
2021501770.tif 000630
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化８３】
2021501770.tif 000631
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは０である；
ｎは３であり、Ｒ４は３位、４位および５位に存在し、それぞれＦである；
ｎは２であり、Ｒ４は２位および４位に存在し、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｎ３およびＣＦ３から選択される；
ｎは２であり、Ｒ４は３位および４位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は２位または４位に存在し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＦ３から選択される〕
【化８４】
2021501770.tif 000632
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ４は２位に存在し、Ｆである〕
または
【化８５】
2021501770.tif 000633
〔式中、
Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｎは０である；
ｎは２であり、Ｒ４は５位および７位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は５位または６位に存在し、ＦまたはＮＯ２である〕
を表し、
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表すか、Ｘ６およびＸ７の一方は−ＣＨ＝を表し、他方は−Ｎ＝を表し；
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは４であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し、ｍは３であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−表し、ｍは２である；そして
Ｒ１は：
【化８６】
2021501770.tif 000634
〔式中、
Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１３は、
Ｈ、メチル、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１基はメチルであるか、一方のＲ１１基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨであり、Ｌ４はエチルであり、−ＯＲ１１は−ＯＭｅである)、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはブチルであり、一方のＲ１１基は−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化８７】
2021501770.tif 000635
であるヘテロシクロアルキルを形成する)
および
−ＳｉＭｅ３
から選択される〕
【化８８】
2021501770.tif 000636
〔式中、
Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、
Ｒ１５は、
Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１はメチルである)、および
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１０はＭｅまたはＣＦ３である)
から選択される〕
【化８９】
2021501770.tif 000637
【化９０】
2021501770.tif 000638
〔式中、Ｒ１３はＨである〕
または
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２(式中、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−は−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｌ３はエチレンであり、Ｎ(Ｒ７)２はＮＨ２である)
を表すものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８６】
【化９１】
2021501770.tif 000639
は
【化９２】
2021501770.tif 000640
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化９３】
2021501770.tif 000641
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは０である；
ｎは３であり、Ｒ４は３位、４位および５位に存在し、それぞれＦである；
ｎは２であり、Ｒ４は２位および４位に存在し、
Ｆは２位に存在し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｎ３またはＣＦ３は４位に存在する；
Ｃｌは２位に存在し、Ｆは４位に存在する；または
Ｃｌは２位および４位に存在する；
ｎは２であり、Ｒ４は３位および４位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は２位または４位に存在し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＦ３から選択される〕
【化９４】
2021501770.tif 000642
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ４は２位に存在し、Ｆである〕
または
【化９５】
2021501770.tif 000643
〔式中、
Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｎは２であり、Ｒ４は５位および７位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は５位または６位に存在し、ＦまたはＮＯ２である〕
を表し；
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し；
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは４であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し、ｍは３であり；そして
Ｒ１は
【化９６】
2021501770.tif 000644
〔式中、
Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１３は、
Ｈ、メチル、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１基はメチルであるか、一方のＲ１１基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨであり、Ｌ４はエチルであり、−ＯＲ１１は−ＯＭｅである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化９７】
2021501770.tif 000645
であるヘテロシクロアルキルを形成する)
−ＳｉＭｅ３；
【化９８】
2021501770.tif 000646
〔式中、
Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、
Ｒ１５は、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１はメチルである)である〕
【化９９】
2021501770.tif 000647
【化１００】
2021501770.tif 000648
〔式中、Ｒ１３はＨである〕
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２(式中、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−は−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｌ３はエチレンであり、Ｎ(Ｒ７)２はＮＨ２である)
を表すものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８７】
【化１０１】
2021501770.tif 000649
は
【化１０２】
2021501770.tif 000650
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化１０３】
2021501770.tif 000651
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは２であり、Ｒ４は２位および４位に存在し、Ｒ４は２位に存在するＦおよび４位に存在するＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３またはＣＦ３である；
ｎは２であり、Ｒ４は３位および４位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は４位に存在し、ＣＮまたはＣＯ２Ｍｅである〕
または
【化１０４】
2021501770.tif 000652
〔式中、
Ｘ８は−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
ｎは２であり、Ｒ４は５位および７位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は５位または６位に存在し、ＦまたはＮＯ２である〕
を表し、
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し；
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは４であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し、ｍは３であり；そして
Ｒ１は：
【化１０５】
2021501770.tif 000653
【化１０６】
2021501770.tif 000654
〔式中、Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１３はＨまたはＳｉＭｅ３である〕
または
【化１０７】
2021501770.tif 000655
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである〕
を表すものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８８】
【化１０８】
2021501770.tif 000656
は
【化１０９】
2021501770.tif 000657
を表し、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化１１０】
2021501770.tif 000658
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは２であり、Ｒ４は２位および４位に存在し、Ｒ４は２位に存在するＦおよび４位に存在するＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３またはＣＦ３である
〕
または
【化１１１】
2021501770.tif 000659
〔式中、
Ｘ８は−ＮＨ−であり、
ｎは２であり、Ｒ４は５位および７位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は５位または６位に存在し、ＦまたはＮＯ２である〕
を表し、
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し；
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは４であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し、ｍは３であり；そして
Ｒ１は：
【化１１２】
2021501770.tif 000660
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである〕
を表すものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８９】
化合物１、２、３Ａ、３Ｂ、４〜１４７から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９０】
化合物１、２、３Ａ、３Ｂ、１０、１２、１７、１９、２１〜２３、２５、２７、３３、３７〜４１、４５〜４８、５３〜５５、５８、６０〜６２、６５、６７、６８、７０、７１、７３、８０〜８３、８７、９２、９６〜１００、１０２、１０３、１０５、１０９〜１１３、１１５〜１２５、１２７〜１３１、１３３、１３５〜１３８および１４１〜１４７から選択される、請求項８９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９１】
化合物１、３Ａ、１０、１７、１９、２１、２２、２３、２５、２７、３３、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４７、４８、５３、５８、６０、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７３、８１〜８３、８７、９６〜１００、１０３、１０９〜１１３、１１６〜１２５、１２７〜１３１、１３３、１３６、１３８および１４１〜１４７から選択される、請求項８９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９２】
化合物１、３Ａ、１０、１７、２１、２３、２７、３８、４０、４５、４８、５３、６５、７１、７３、８１、９８、１１２、１１６、１２０、１２１、１２２、１２４、１２５、１２７、１２８、１２９、１３０、１３３、１３８、１４１、１４４および１４７から選択される、請求項８９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
化合物３Ａ、２２、２３、３７、４８、９９、１１２、１２１、１２２、１２４、１２５、１２７、１２８、１２９および１３０から選択される、請求項８９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９４】
化合物３Ａ、１０、６５、７１、７３、１２０、１２２、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３８、１４１、１４４および１４７から選択される、請求項８９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９５】
化合物６５、１２２、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３８、１４１、１４４および１４７から選択される、請求項８９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９６】
次の但し書きの１以上を有する、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物：
但し、
【化１１３】
2021501770.tif 000661
は、
【化１１４】
2021501770.tif 000662
〔式中、Ｘ３は共有結合であり、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝である〕
を表さない；
但し、Ｒ２は、Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−トリフルオロメチルフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−ではない；
但し、Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−ではない；
但し、Ｘ６およびＸ７は両方とも−ＣＨ＝ではない；
但し、Ｌ２は共有結合ではない；
但し、ｍは４ではない；
但し、Ｒ１は、Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれＨである
【化１１５】
2021501770.tif 000663
ではない；および／または
但し、化合物は化合物１ではない。
【請求項９７】
次の但し書きの１以上を有する、請求項１〜９６のいずれか一項に記載の化合物：
但し、
【化１１６】
2021501770.tif 000664
は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
【化１１７】
2021501770.tif 000665
〔式中、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ３は共有結合であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝である〕
および／または
【化１１８】
2021501770.tif 000666
〔式中、Ｘ１は−ＣＨ＝であり、Ｘ２は−ＣＨ＝であり、Ｘ３は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ４は−Ｎ＝であり、Ｘ５が−ＣＨ＝である〕
但し、Ｒ２は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−トリフルオロメチルフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−トリフルオロメトキシフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−メトキシフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−フルオロフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールが２,４−ジフルオロフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールが２,６−ジフルオロフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールが２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールが３−トリフルオロメチルフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
場合により１〜３個のＲ４基で置換されていてよいヘテロアリール；
【化１１９】
2021501770.tif 000667
【化１２０】
2021501770.tif 000668
〔式中、Ｘ８は−ＮＨ−であるおよび／またはＸ９は−ＣＨ＝である〕
【化１２１】
2021501770.tif 000669
場合により１〜３個のＲ４基で置換されていてよいアリール；
場合により１〜３個のＲ４基で置換されていてよいフェニル；
ｐ−トリフルオロメチルフェニル；
アリール(Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−；および／または
アリールが２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ３がＨであるアリール(Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−；
但し、Ｌ１は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
−ＣＨ２−Ｏ−；
−ＣＨ２−ＮＨ−；および／または
−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−；
但し、Ｘ６およびＸ７は両方とも−ＣＨ＝ではない；
但し、Ｌ２は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
共有結合；
−Ｃ(Ｏ)−；
−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−；および／または
−ＣＨ(ＯＨ)−；
但し、ｍは３および／または４ではない；
但し、Ｒ１は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
【化１２２】
2021501770.tif 000670
【化１２３】
2021501770.tif 000671
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである〕
【化１２４】
2021501770.tif 000672
【化１２５】
2021501770.tif 000673
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである〕
【化１２６】
2021501770.tif 000674
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨであり、Ｒ１５は−(ＣＨ２)２ＯＨである〕
【化１２７】
2021501770.tif 000675
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨであり、Ｒ１５は−(ＣＨ２)２ＮＨ２である〕
【化１２８】
2021501770.tif 000676
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨであり、
Ｒ１５は−(ＣＨ２)２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である〕
および／または
【化１２９】
2021501770.tif 000677
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨであり、
Ｒ１５は−(ＣＨ２)２ＮＨＳＯ２ＣＦ３である〕
および／または
但し、化合物は、次のもの：化合物１、２、１８、１９、２６、３０、３２、３９、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、７３、７５および／または７８のいずれか１つ、いずれかの集合または全てではない。
【請求項９８】
対象における急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置するための、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９９】
対象における急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置するための医薬の製造における、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１００】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置に使用するための、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０１】
処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置方法。
【請求項１０２】
前記ＡＭＬが予後不良ＡＭＬである、請求項９８〜１０１のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１０３】
前記ＡＭＬが少なくとも１つの次の特徴：(ａ)高レベルの１以上のホメオボックス(ＨＯＸ)−ネットワーク遺伝子の発現；(ｂ)高レベルの１以上の表１に示す遺伝子の発現；(ｃ)低レベルの１以上の表２に示す遺伝子の発現；(ｄ)次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子：中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＡメチル化遺伝子、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、異常核型(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))を伴う中間の細胞遺伝学的リスク、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)；および(ｅ)白血球幹細胞(ＬＳＣ)頻度が総細胞数１ｘ１０６あたり少なくとも約１ＬＳＣを含む、請求項９８〜１０１のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１０４】
前記ＡＭＬが高レベルの１以上のホメオボックス(ＨＯＸ)−ネットワーク遺伝子の発現を含む、請求子１０３に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１０５】
前記１以上のＨＯＸネットワーク遺伝子がＨＯＸＢ１、ＨＯＸＢ２、ＨＯＸＢ３、ＨＯＸＢ５、ＨＯＸＢ６、ＨＯＸＢ７、ＨＯＸＢ９、ＨＯＸＢ−ＡＳ３、ＨＯＸＡ１、ＨＯＸＡ２、ＨＯＸＡ３、ＨＯＸＡ４、ＨＯＸＡ５、ＨＯＸＡ６、ＨＯＸＡ７、ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＡ１０、ＨＯＸＡ１０−ＡＳ、ＨＯＸＡ１１、ＨＯＸＡ１１−ＡＳ、ＭＥＩＳ１および／またはＰＢＸ３である、請求子１０４に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１０６】
前記１以上のＨＯＸネットワーク遺伝子がＨＯＸＡ９および／またはＨＯＸＡ１０である、請求子１０５に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１０７】
前記ＡＭＬが高レベルの１以上の表１に示す遺伝子の発現を含む、請求項１０３〜１０６のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１０８】
前記ＡＭＬが高レベルのＰＲＤＭ１６遺伝子の発現を含む、請求項１０７に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１０９】
前記ＡＭＬが低レベルの１以上の表２に示す遺伝子の発現を含む、請求項１０３〜１０８のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１０】
前記ＡＭＬが１以上の請求項１０３の項目(ｄ)で定義される細胞遺伝学的または分子的リスク因子を含む、請求項１０３〜１０９のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１１】
前記ＡＭＬが中間の細胞遺伝学的リスクＡＭＬおよび／またはＮＫ−ＡＭＬである、請求項１１０に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１２】
前記ＡＭＬが少なくとも２つの前記細胞遺伝学的または分子的リスク因子を含む、請求項１１０または１１１に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１３】
前記ＡＭＬが少なくとも３つの前記細胞遺伝学的または分子的リスク因子を含む、請求項１１２に記載の使用、使用のための化合物または方法。。
【請求項１１４】
前記ＡＭＬが変異ＮＰＭ１、変異ＦＬＴ３および／または変異ＤＮＡメチル化遺伝子を含む、請求項１０３〜１１３のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１５】
前記ＤＮＡメチル化遺伝子がＤＮＭＴ３ＡまたはＩＤＨ１である、請求項１１４に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１６】
前記ＡＭＬが変異ＮＰＭ１、変異ＦＬＴ３および変異ＤＮＡメチル化遺伝子を含み、好ましくはＤＮＡメチル化遺伝子がＤＮＭＴ３Ａである、請求項１１４または１１５に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１７】
前記変異ＦＬＴ３が遺伝子内縦列重複を有するＦＬＴ３(ＦＬＴ３−ＩＴＤ)である、請求項１１４〜１１６のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１８】
前記ＡＭＬが少なくとも２つの特徴(ａ)〜(ｅ)を含む、請求項１０３〜１１７のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１１９】
前記ＡＭＬが少なくとも３つの特徴(ａ)〜(ｅ)を含む、請求項１１８に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１２０】
前記ＡＭＬが変異ＮＰＭ１を有するＮＫ−ＡＭＬである、請求項１０３〜１１９のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１２１】
化合物またはその薬学的に許容される塩が医薬組成物中に存在する、請求項９８〜１２０のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法
【請求項１２２】
対象が小児科対象である、請求項９８〜１２１のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１２３】
対象が成人対象である、請求項９８〜１２１のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１２４】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を有する対象が請求項１〜９７のいずれか一項で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた処置に応答する可能性を決定する方法であって、前記対象由来のＡＭＬ細胞が少なくとも１つの請求項１０２〜１２０のいずれか一項で定義される特徴を含み、ここで前記ＡＭＬ細胞における前記少なくとも１つの次の特徴の存在が、対象が前記処置に応答する高い可能性を有することを示すものであるかどうかを決定することを含むものである、方法。
【請求項１２５】
請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、対象における腫瘍増殖の阻害および／または腫瘍細胞死の誘発および／または癌の処置のための化合物の使用であって、前記腫瘍増殖の阻害および／または腫瘍細胞死の誘発死および／または癌の処置が、癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸を阻害することを含むものである、使用。
【請求項１２６】
前記増殖の阻害および／または腫瘍細胞死の誘発および／または癌の処置が癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸の阻害を含む、対象における腫瘍増殖の阻害および／または腫瘍細胞死の誘発および／または癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２７】
前記増殖の阻害および／または腫瘍細胞死の誘発および／または癌の処置が癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸の阻害を含む腫瘍増殖の阻害および／または腫瘍細胞死の誘発および／または癌の処置における使用のための、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２８】
対象における腫瘍増殖の阻害および／または腫瘍細胞死の誘発および／または癌の処置方法であって、有効量の請求項１〜９７いずれか一項に記載のに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記腫瘍に接触させることを含み、ここで前記増殖の阻害および／または腫瘍細胞死の誘発および／または癌の処置が癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸の阻害を含むものである、方法。
【請求項１２９】
癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸を阻害するための、請求項１〜９７いずれか一項に記載のに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３０】
癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３１】
癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸の阻害に使用するための、請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３２】
前記癌細胞を有効量の請求項１〜９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸の阻害方法。
【請求項１３３】
前記ミトコンドリア活性阻害が活性酸素種(ＲＯＳ)の産生をもたらすＥＴＣまたは酸化的リン酸化をブロックすることを含む、請求項１２５〜１３２のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１３４】
前記ミトコンドリア活性阻害がＲＯＳの産生を誘発する複合体Ｉの阻害を含む、請求項１３３に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【請求項１３５】
癌細胞がリンパ腫、白血病、神経膠芽腫、肉腫、肺および乳癌から選択される、請求項１２５〜１３４のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は２０１７年１１月３日に出願された米国出願番号第６２／５８１,２３９号および２０１８年２月１６日に出願されたカナダ出願番号第２,９８０,４３１号に適用可能な法律および規則のもと、優先権を主張するものであり、それらの内容は全ての目的のためにそれらの全体を参照することにより本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は一般に、例えば急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)のような癌、より具体的には、予後不良に典型的に関連するＡＭＬサブタイプの処置のためのミトコンドリア活性阻害に関する。
【背景技術】
【０００３】
蓄積された証拠はミトコンドリア生体エネルギー論、生合成およびシグナル伝達が腫瘍形成に関与することを示唆している。例えば、ミトコンドリアＥＴＣ複合体Ｉを阻害する抗糖尿病性薬物、メトホルミンおよびフェンホルミンは、肺、リンパ腫および乳癌を含む多様な癌において腫瘍増殖を阻害することを示した。乳癌細胞において、メトホルミンおよびフェンホルミンは、複合体Ｉ阻害によりトリカルボン酸(ＴＣＡ)サイクル中間体産生を低減する(Janzer A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111:10574-10579)。ミトコンドリアは電子伝達系(ＥＴＣ)活性の天然副生成物として活性酸素種(ＲＯＳ)を産生する。いくつかの抗癌薬物はＲＯＳの発生源、酸化ストレスの誘発源および細胞におけるアポトーシスの開始剤である。スーパーオキシド(Ｏ２・−)、ヒドロキシルラジカル(ＨＯ・)および過酸化水素(Ｈ２Ｏ２)のようなフリーラジカルを含むＲＯＳはしばしば、ミトコンドリアＥＴＣの阻害に続いて発生し(Li et al., 2003. J. Biol. Chem. 278, 8516-8525; Muller et al., 2004. J. Biol. Chem. 279, 49064-49073)、少なくとも一部、オートファジー誘発性細胞死により、腫瘍細胞死をもたらす(Chen et al., Journal of Cell Science 2007 120: 4155-4166)。このように、特に腫瘍細胞におけるＲＯＳレベルを増加させるためにミトコンドリア活性／代謝を標的化することは、癌治療の有望なアプローチを構成する。
【０００４】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)は、特に致命的な形態の癌であり、多くの患者が診断後２年以内に死亡する。これは若年成人の主要な死因の１つである。ＡＭＬは、病態生理学的にも、遺伝学的にも、予後の面でも不均一な新生物の集合である。主に細胞遺伝学および分子解析に基づいて、ＡＭＬ患者は現在、顕著に対照的な予後を有するＡＭＬの群または亜群に分類される。現時点で、全ＡＭＬ患者の約４５％が特定の再発性の細胞遺伝学的異常の有無に基づき、様々な予後の異なるグループに分類されている。全ＡＭＬ患者のおよそ４５％は現在、特異的に再発する細胞遺伝学的異常の有無に基づいて、様々な予後を有する別個の群に分類される。
【０００５】
ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)を用いたＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼの標的化はＦＬＴ３変異ＡＭＬ(一般に臨床成績不良に関連する)の処置において有望な結果を示したが、多くの患者において、応答が不完全であり、維持されない。また、獲得されたＴＫＩ耐性の誘発が臨床的課題として出現した。また、ｃ−ＫＩＴおよびＪＡＫ２のようなＡＭＬにおいて病理学的に活性化されるキナーゼの阻害剤は稀に骨髄応答を達成したのみであった。
【０００６】
予後不良に関連するＡＭＬのようなＡＭＬを含む癌の処置のための新たな治療戦略の確立が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
ある態様によって、本願発明は一般に、式Ｉ：
【化１】
2021501770.tif 000003
〔式中、
Ｘ１は−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−Ｏ−を表し；
Ｘ２は−ＣＨ＝、−Ｃ(Ｒ２)＝または共有結合を表し；
Ｘ３は−ＣＨ＝、−Ｃ(Ｒ２)＝または共有結合を表し；
Ｘ４は−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ３)＝、−Ｎ＝または−Ｓ−を表し；
Ｘ５は共有結合、−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−を表すが；
但し、Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ＝または共有結合であり、但し多くともＸ２、Ｘ３およびＸ５の１つのみが共有結合を表し；
Ｒ２はアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、アリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、アリールシクロプロピル−、ヘテロアリールシクロプロピル−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロアリール−Ｃ≡Ｃ−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−またはヘテロアリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−を表し、ここで前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、同一または異なる１〜３個のＲ４基で置換されていてよく；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ４はそれぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ３、−ＳＯＲ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ３)２、−トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｎ(Ｒ３)２、−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、−Ｎ３、−Ｒ３、
【化２】
2021501770.tif 000004
を表し；
【０００８】
Ｒ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；
Ｌ１は−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ６、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
Ｘ６およびＸ７は独立して、−ＣＲ３＝または−Ｎ＝を表し；
Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨＲ３−、−ＣＨ(Ｒ３)−Ｓ−または−ＣＨ(Ｒ３)−Ｏ−を表し；
ｍはそれぞれ独立して、１〜４の整数を表し；
ｐは１〜６の整数を表し；そして
Ｒ１はヘテロアリール、アリール、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２を表し、ここで前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく：ここで、
Ｌ３はＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、Ｃ２−Ｃ５アルキニレンまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンを表し、そのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ７は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；
または２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；
【０００９】
Ｒ８は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；そして
Ｒ９は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−Ｌ４−Ｎ(Ｒ１１)−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２−Ｌ４−Ｎ(Ｒ１１)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｓｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合によりＲ４で置換されていてよいフェニル、場合によりＲ４で置換されていてよいベンジル、場合によりＲ４で置換されていてよいピリジニルまたは
【化３】
2021501770.tif 000005
を表し；ここで
Ｌ４はＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、Ｃ２−Ｃ５アルキニレンまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンを表し；そして
Ｒ１０は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ１１は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく、または
２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
ある実施態様によって、式Ｉの化合物において、基Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ、−Ｈ以外である。他の実施態様において、化合物は、単独でまたは組み合わせて、以下の定義のとおりである。
【００１１】
別の態様において、本願は、対象における急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置するための、本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。逆に、本願は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置に使用するための本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。あるいは、本願は、対象における急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置するための医薬の製造における、本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。さらなる態様において、本願は、処置を必要とする対象に有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置する方法を提供する。例えば、対象は小児対象である。あるいは、対象は成人対象である。
【００１２】
ある実施態様において、ＡＭＬは予後不良ＡＭＬである。別の実施態様において、ＡＭＬは次の特徴：(ａ)高レベルの１以上のホメオボックス(ＨＯＸ)−ネットワーク遺伝子の発現；(ｂ)高レベルの１以上の表１に示す遺伝子の発現；(ｃ)低レベルの１以上の表２に示す遺伝子の発現；(ｄ)次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子：中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＡメチル化遺伝子、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、異常核型(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))を伴う中間体細胞遺伝学的リスク、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)；および(ｅ)白血球幹細胞(ＬＳＣ)頻度が総細胞数１×１０６あたり少なくとも約１ＬＳＣの少なくとも１つを含む。例えば、ＡＭＬは高レベルの１以上のＨＯＸネットワーク遺伝子の発現を含み、例えば、１以上のＨＯＸネットワーク遺伝子はＨＯＸＢ１、ＨＯＸＢ２、ＨＯＸＢ３、ＨＯＸＢ５、ＨＯＸＢ６、ＨＯＸＢ７、ＨＯＸＢ９、ＨＯＸＢ−ＡＳ３、ＨＯＸＡ１、ＨＯＸＡ２、ＨＯＸＡ３、ＨＯＸＡ４、ＨＯＸＡ５、ＨＯＸＡ６、ＨＯＸＡ７、ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＡ１０、ＨＯＸＡ１０−ＡＳ、ＨＯＸＡ１１、ＨＯＸＡ１１−ＡＳ、ＭＥＩＳ１および／またはＰＢＸ３である。例えば、１以上のＨＯＸネットワーク遺伝子はＨＯＸＡ９および／またはＨＯＸＡ１０である。
【００１３】
別の実施態様において、ＡＭＬは、以下の表１に示す１以上の遺伝子の高レベルの発現を含む。さらなる実施態様において、ＡＭＬは、表２に示す１以上の遺伝子の低レベルの発現を含む。さらに別の実施態様において、ＡＭＬは、上記項目(ｄ)で定義される１以上の細胞遺伝学的または分子的リスク因子を含む。例えば、中間体細胞遺伝学的リスクＡＭＬおよび／またはＮＫ−ＡＭＬである、および／またはＡＭＬは少なくとも２つの前記細胞遺伝学的または分子的リスク因子または少なくとも３つの２つの前記細胞遺伝学的または分子的リスク因子を含む。
【００１４】
さらなる実施態様において、ＡＭＬは変異ＮＰＭ１、変異ＦＬＴ３および／または変異ＤＮＡメチル化遺伝子、例えばＤＮＭＴ３ＡまたはＩＤＨ１を含む。別の実施態様において、ＡＭＬは変異ＮＰＭ１、変異ＦＬＴ３および変異ＤＮＡメチル化遺伝子を含み、好ましくは、ＤＮＡメチル化遺伝子はＤＮＭＴ３Ａである。例えば、変異ＦＬＴ３は遺伝子内縦列重複を有するＦＬＴ３(ＦＬＴ３−ＩＴＤ)である。
【００１５】
さらに別の実施態様において、ＡＭＬは総細胞数１×１０６あたり少なくとも約１ＬＳＣの白血球幹細胞(ＬＳＣ)頻度または総細胞数５×１０５あたり少なくとも約１ＬＳＣの白血球幹細胞(ＬＳＣ)頻度を含む。さらなる実施態様において、ＡＭＬは少なくとも２つの上記特徴(ａ)〜(ｅ)または少なくとも３つの上記特徴(ａ)〜(ｅ)を含む。別の実施態様において、変異ＮＰＭ１を有するＡＭＬはＮＫ−ＡＭＬである。
【００１６】
別の態様によって、使用において、本明細書で定義される使用および方法のための化合物、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中に存在する。
【００１７】
さらなる態様において、本願は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を有する対象が本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた処置に応答する可能性を決定する方法であって、前記対象由来のＡＭＬ細胞が少なくとも１つの上記特徴を含み、ここで前記ＡＭＬ細胞における前記少なくとも１つの次の特徴の存在が、対象が前記処置に応答する高い可能性を有することを示すものであるかどうかを決定することを含むものである、方法に関する。
【００１８】
本発明の化合物、組成物、方法および使用のさらなる目的および特徴は以下の典型的な実施態様の非限定的な記載を読むことでより明確になり、本発明の範囲を限定するものと理解されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ−Ｄ】ＨＯＸネットワーク遺伝子の発現とＡＭＬ予後の関係を示す。図１Ａ：生存試験を実施するのに十分な情報が入手可能なＡＭＬ患者のコホートであり、本明細書で試験した予後Ｌｅｕｃｅｇｅｎｅ  ＡＭＬコホート(ＡＭＬ患者２６３例)における、一貫した高いＨＯＸネットワーク遺伝子メンバーの発現(黒色、各グラフの右上方)および一貫した低いＨＯＸネットワーク遺伝子メンバーの発現(各グラフの左下方)を用いた患者サンプルの特定。括弧内の値は各遺伝子の発現の範囲を示す。図１Ｂ：図１Ｂ：高ＨＯＸネットワーク亜群に属するＡＭＬ患者(下の線、ｎ＝１００)と低ＨＯＸネットワーク亜群に属するＡＭＬ患者(下の線、ｎ＝２７)の全生存期間。図１Ｃ：高ＨＯＸＡ９／ＨＯＸＡ１０  ＡＭＬサンプル集団の特定。図１Ｄ：高ＨＯＸＡ９／ＨＯＸＡ１０群に属するＡＭＬ患者(下の線、ｎ＝１３１)および中／低ＨＯＸＡ９／ＨＯＸＡ１０群に属するＡＭＬ患者(上の線、ｎ＝１３２)の全生存期間。図１Ｂおよび図１Ｄにおいて、ログランク検定によりｐ値を求めた。略語：ＡＭＬ：急性骨髄性白血病；ＨＯＸ：ホメオボックス；ＭＥＩＳ１：ＭＥＩＳホメオボックス１；ＲＰＫＭ：１００万マップリードあたりのキロベースリード；Ｓｔｄ：標準偏差。
【００２０】
【図２Ａ−Ｈ】高ＨＯＸ  ＡＭＬ細胞の薬理学的応答の特徴付けを示す。図２Ａ：６０種類の化合物(表４)に関する一次スクリーニングのワークフローの概要。高ＨＯＸ患者サンプル(暗灰色、ｎ＝１３１)と中／低ＨＯＸ患者サンプル(明灰色、ｎ＝１３２)とを区別するための代表的な遺伝子としてＨＯＸＡ９およびＨＯＸＡ１０を用いた。図２Ｂ：ムブリチニブが高ＨＯＸ  ＡＭＬ患者細胞を標的とする候補薬物であることを確認するに至った一次スクリーニングの結果の概要。水平方向の破線はｐ＝０．０５に相当し、垂直方向の破線はＥＣ５０値の差が２.５倍であることを示す。図２Ｃ：高ＨＯＸ検体(暗灰色、右上)および中／低ＨＯＸ検体(明灰色)を含む検証スクリーニングに含めたＡＭＬ患者サンプル。図２Ｄ：検証スクリーニングで測定した高ＨＯＸ  ＡＭＬ試料と中／低ＨＯＸ  ＡＭＬ試料のＥＣ５０値の差。ｐ値はマン・ホイットニー検定により求めた。図２Ｅ：２００の異なるＡＭＬ検体において測定したムブリチニブＥＣ５０値の頻度により、ムブリチニブ感受性群（ＥＣ５０＜３７５ｎＭ、ｎ＝１００）およびムブリチニブ耐性群(ＥＣ５０≧３７５ｎＭ、ｎ＝１００)を定義する。正常な未分化ＣＤ３４−ポジティブ臍帯血細胞はムブリチニブに対して中程度に感受性であった(ＥＣ５０＞３７５ｎＭ)。図２Ｆ：ムブリチニブ感受性群に属する患者とムブリチニブ耐性群に属する患者の全生存期間の差。ｐ値はログランク検定により決定した。図２Ｇ：ＨＯＸネットワーク遺伝子の過剰発現を強調表示したムブリチニブ感受性検体とムブリチニブ耐性検体のトランスクリプトームプロファイル。図２Ｈ：発現の差が最も大きい遺伝子(基準：ｌｏｇ(変化倍数)＞０.８(＝６倍)、ＲＰＫＭ＞０.１)を強調表示したムブリチニブ感受性検体とムブリチニブ耐性検体のトランスクリプトームプロファイル。略語：ＡＭＬ：急性骨髄性白血病；ＡＮＫＲＤ１８Ｂ：アンキリン反復ドメイン１８Ｂ；ＢＥＮＤ６：ＢＥＮドメイン含有６；ＣＯＬ４Ａ５：ＩＶ型コラーゲンアルファ５；ＦＤＲ：偽発見率；ＨＯＸ：ホメオボックス；ＫＩＲＲＥＬ：Ｋｉｎ  Ｏｆ  ＩＲＲＥ  Ｌｉｋｅ；ＬＩＮＣ：長鎖非コード；ＬＳＣ：白血病幹細胞；ＭＥＩＳ１：ＭＥＩＳホメオボックス１；ＭＩＲ：マイクロＲＮＡ；ＭＳＬＮ：メソテリン；ＮＫＸ２．３：ＮＫ２ホメオボックス３；ＰＩ３Ｋ：ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート３−キナーゼ；ＰＰＢＰ：前血小板塩基性タンパク質；ＰＲＤＭ１６：ＰＲ／ＳＥＴドメイン１６；ＰＲＧ３：プロテオグリカン３；ＲＰＫＭ：１００万マップリードあたりのキロベースリード；ＲＴＫ：受容体チロシンキナーゼ；Ｓ１００Ａ１６：Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ１６；ＳＮＯＲＤ：核小体低分子ＲＮＡ；ＳＴ１８：腫瘍形成能抑制１８、亜鉛フィンガー；ＺＮＦ：亜鉛フィンガータンパク質。
【００２１】
【図３Ａ−Ｈ】多様な遺伝学的および臨床的特徴によるムブリチニブ感受性ＡＭＬサンプルの特徴付けを示す。図３Ａ：細胞遺伝学的リスクのクラスによるムブリチニブＥＣ５０値。図３Ｂ：ボンフェローニ補正後の正確なフィッシャー検定により、ムブリチニブ高耐性ＡＭＬ検体(ＥＣ５０＞１μＭ、ｎ＝５８)に対して高感受性ムブリチニブＡＭＬ(ＥＣ５０＜１００ｎＭ、ｎ＝５９)で多数であった変異。図３Ｃ：変異遺伝子の存在によるムブリチニブＥＣ５０値。図３Ｄ：遺伝子亜群によるムブリチニブＥＣ５０値。図３Ｅ：ムブリチニブ感受性患者サンプル特性の要約。図３Ｆ：ＮＰＭ１、ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＤＮＭＴ３Ａに変異(ｍ)を有する予後不良患者検体(Papaemmanuil, E. et al. N Engl J Med 374, 2209-2221)と他のＡＭＬサンプル。図３Ｇ−Ｈ：正常核形(ＮＫ)亜群(図３Ｇ)および変異ＮＰＭ１(ＮＰＭ１ｍ)を有するＮＫ亜群(図３Ｈ)に属する患者サンプルのムブリチニブ感受性と耐性群における白血球幹細胞(ＬＳＣ)頻度。図３Ｄ−Ｈにおいて、ｐ値はマン・ホイットニーの検定により算出した。全パネルの水平方向の直線は中央値を示す。略語：ＡＭＬ：急性骨髄性白血病；ＡｂｎＣｈｒ：異常染色体；ＡＳＸＬ１：Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｘ  Ｃｏｍｂｓ  Ｌｉｋｅ  １、転写調節因子；ＣＥＢＰＡ：ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α；複合核型；ＤＮＭＴ３Ａ：ＤＮＡ(シトシン−５−)−メチルトランスフェラーゼ３α；ＥＶＩ１：エコトロピックウイルス挿入部位１；ＦＬＴ３：Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３；ＨＯＸ：ホメオボックス；ＩＤＨ：イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(ＮＡＤＰ(＋))；Ｉｎｔｅｒ(ＡｂｎＫ)：異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク；ｍ；変異；ＭＬＬ：混合系統白血病１；ＮＫ：正常核型；ＮＰＭ１：ヌクレオフォスミン(核小体リン酸化タンパク質Ｂ２３、ヌマトリン)；ＮＲＡＳ：神経芽腫ＲＡＳウイルス発癌遺伝子ホモログ；ＮＵＰ９８：ヌクレオポリン  ９８ｋＤａ；ＲＵＮＸ１：Ｒｕｎｔ関連転写因子１；ＳＲＳＦ２：セリン／アルギニンリッチスプライシング因子２；ＴＥＴ２：Ｔｅｔメチルシトシンジオキシゲナーゼ２；ＴＰ５３：腫瘍タンパク質Ｐ５３；ＷＴ１：ウイルムス腫瘍１；＋８：８番染色体トリソミー。
【００２２】
【図４Ａ−Ｇ】ムブリチニブの腫瘍細胞に対する作用を評価した実験結果を示す。図４Ａ：ＯＣＩ−ＡＭＬ３を種々の濃度のムブリチニブで処理して４日後の生存(ヨウ化プロピジウム(ＰＩ)陰性)細胞の数。図４Ｂ：ＯＣＩ−ＡＭＬ３を種々の濃度のムブリチニブで処理して２７時間後の、ＤＭＳＯ処理細胞と比較したＰＩ陽性細胞生存細胞(死滅細胞)の富化倍数。図４Ｃ：対照ＤＭＳＯ、１００ｎＭまたは１０μＭのムブリチニブで処理して２４時間後の、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞における初期アポトーシスおよび後期アポトーシス細胞の割合。図４Ｄ：ムブリチニブとＥＲＢＢ２阻害剤ジトシル酸ラパチニブに対するＡＭＬ患者の細胞感受性。図４Ｅ：ムブリチニブまたは２種の既知のＥＲＢＢ２阻害剤：ジトシル酸ラパチニブまたはサピチニブで処理した後のＯＣＩ−ＡＭＬ３用量応答曲線。図４Ｆ：ムブリチニブ感受性患者サンプルとムブリチニブ耐性患者サンプルにおけるＥＲＢＢ２遺伝子発現。図４Ｇ：フローサイトメトリーにより測定した、ＥＲＢＢ２過剰発現ＢＴ４７４乳癌細胞株およびＯＣＩ−ＡＭＬ３ムブリチニブ感受性ＡＭＬ細胞株におけるＥＲＢＢ２タンパク質発現とアイソタイプ・コントロール。サンプルは２μＭのムブリチニブで２４時間処理、またはＤＭＳＯで偽処理した。略語：ＡＭＬ：急性骨髄性白血病；ＥＲＢＢ２：Ｅｒｂ−Ｂ２受容体チロシンキナーゼ２；ＦＩＴＣ：フルオレセインイソチオシアネート；ＰＥ：フィコエリトリン；Ｐｏｓ：陽性。
【００２３】
【図５Ａ−Ｊ】腫瘍細胞死を媒介するムブリチニブの作用機序を評価する実験結果を示す。図５Ａ：ＯＣＩ−ＡＭＬ３白血球細胞を６ｍＭ  Ｎ−アセチル−システイン(ＮＡＣ)、活性酸素種(ＲＯＳ)スカベンジャーまたはビークル(水)と４時間プレインキュベートした後、１００ｎＭ  ムブリチニブで２４時間処理するか、ビークル(ＤＭＳＯ)で処理した。フローサイトメトリーでのアネキシンＶおよびヨウ化プロピジウム(ＰＩ)染色による評価で、ムブリチニブ処理による細胞のアポトーシス死がみられた。細胞をＮＡＣの存在下で培養したとき、ムブリチニブ誘発性細胞死が減少した。図５Ｂ：ムブリチニブ処理(５００ｎＭ、２４時間)がＯＣＩ−ＡＭＬ３白血球細胞においてＲＯＳ活性を誘発することを示す、細胞内のヒドロキシル、ペルオキシルおよびその他のＲＯＳの活性を測定する蛍光発生色素である２’,７’−ジクロロフルオレセイン  ジアセテート(ＤＣＦＤＡ)を用いたフローサイトメトリー染色。図５Ｃおよび５Ｄは、ムブリチニブで処理されたまたはされていないＯＣＩ−ＡＭＬ３において、液体クロマトグラフィー−質量分析(ＬＣ／ＭＳ)により検出されたグルタチオンの還元レベルおよび酸化レベルをそれぞれ示す。図５Ｅは、Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦ(登録商標)細胞外フラックスアナライザー(Ａｇｉｌｅｎｔ(登録商標))を用いて測定した、ＯＣＩ−ＡＭＬ３白血球細胞における酸素消費速度(ＯＣＲ)に対するムブリチニブ(１μＭ)の影響を評価する実験結果を示す。図５Ｆは、無細胞アッセイ(ＭｉｔｏＴｏｘＴＭ複合体Ｉ  ＯＸＰＨＯＳ活性マクロプレートアッセイ、Ａｂｃａｍ)を用いて測定した、ミトコンドリア電子伝達系(ＥＴＣ)複合体Ｉ(ミトコンドリア呼吸／活性に極めて重要である)に対するムブリチニブの影響を評価する実験結果を示す。図５Ｇは、ＯＣＩ−ＡＭＬ３およびＯＣＩ−ＡＭＬ５細胞株のムブリチニブ処理(３８４ウェルプレートにおける６日間培養アッセイ)による用量−応答曲線を示すグラフである。図５Ｈ−Ｊは、ＯＣＩ−ＡＭＬ３およびＯＣＩ−ＡＭＬ５細胞株を他のＥＴＣ阻害剤、すなわち、オリゴマイシン(複合体Ｖ阻害剤、図５Ｈ)、ロテノン(複合体Ｉ阻害剤、図５Ｉ)およびデグエリン(複合体Ｉ阻害剤、図５Ｊ)で処理した後の用量−応答曲線を示すグラフである。
【００２４】
【図６Ａ−Ｅ】図６Ａ−６Ｅは、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞のクエン酸回路の種々の中間物質、すなわち、クエン酸(図６Ａ)、α−ケトグルタル酸(図６Ｂ)、コハク酸(図６Ｃ)、フマル酸(図６Ｄ)およびリンゴ酸(図６Ｅ)のレベルに対するムブリチニブ処理の影響を示すグラフである。
【００２５】
【図７Ａ−Ｈ】ＡＭＬ検体に対するムブリチニブおよびメトホルミン塩酸塩の阻害効果を示すグラフ。２０個のＡＭＬ検体を、白血球幹細胞活性保存培養条件(Pabst et al., 2014, Nature Methods 11(4):436-42)における１μＭのムブリチニブおよびメトホルミン塩酸塩に対する感受性について試験した。
【００２６】
【図８Ａ−Ｂ】図８Ａおよび８Ｂは、製造者の指示に従って複合体Ｉ酵素活性μプレートアッセイキット(Ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ１０９７２１)を用いて評価した、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞における複合体Ｉ酵素活性(ジアホラーゼ型活性)に対するムブリチニブの影響を示すグラフである。複合体Ｉ活性は、ＮＡＤＨのＮＡＤ＋への酸化およびＯＤ＝４５０ｎＭでの吸光度の増加をもたらす染色液の同時還元を追跡することで決定される。図８Ａ：複合体Ｉユビキノン依存活性への影響。図８Ｂ：複合体Ｉユビキノン非依存活性への影響。
【００２７】
【図９】腫瘍細胞死の誘発に対するムブリチニブの推定作用機序のスキーム表示。
【００２８】
詳細な説明
本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語および表現は、現在の技術に関する当業者により一般的に理解される用語および表現と同一の定義を有する。しかし、いくつかの使用される用語および表現の定義は、以下で与えられる。ある程度、参照により本明細書に包含される公報、特許および特許出願における用語の定義は本明細書において示される定義と対照的であり、本明細書における定義が優先する。本明細書において使用されるセクションの題目は組織化のみを目的とするものであり、開示される対象事項を限定するものとして理解されるべきではない。
【００２９】
ｉ．定義
本明細書に記載の化学構造式は、従来の基準に従って記載される。また、炭素原子のような原子が不完全な価数を含むように記載されるとき、必ずしも明示的に記載されていないとしても、その原子価は１以上の水素原子により充足されていると見なす。水素原子は化合物の一部であると推察されるべきである。ここで、化学名称と化学構造が矛盾する場合、化学構造が優先する。
【００３０】
本明細書において使用される専門用語は特定の実施態様のみを目的とするものであり、限定することを意図しない。明確に示されない限り、単数形「ある(a)」、「ある(an)」および「その(the)」は、複数もまた含むことに留意するべきである。このように、例えば、「化合物」を含む組成物への言及はまた、２以上の化合物の混合物を企図する。明確に示されない限り、「または」は一般に「および／または」を含む意味で使用されることもまた、留意するべきである。本明細書全体を通じて、文脈上他の意味を必要としない限り、単語「含む(comprise)」、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」という単語は、記載される段階もしくは要素または段階もしくは要素のグループを包含するが、その他のあらゆる段階もしくは要素または段階もしくは要素のグループも除外するものではないことを示すものと理解される。さらに、用語「含む(including)」、「含む(include)」、「有する(having)」、「有する(has)」、「有する(with)」またはその変形は、詳細な説明および／または特許請求の範囲で使用され、このような用語は、用語「含む(comprising)」と同様の方法で包含されることを意図する。
【００３１】
特に断らない限り、本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で別途明示されるか、別の形で文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で実施され得る。
【００３２】
ここに提供される例または例示語句(「例えば」、「など」)の使用は、本発明をよりよく説明することを意図するものに過ぎず、別途請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３３】
用語「約」、「およそ」とは、値を測定または決定する方法、すなわち、測定系の制限に一部依存する、当業者により決定される特定の値について許容される誤差範囲内を意味する。例えば、「約」とは、当分野の慣行により、１以内または１を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」とは、与えられた値の最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、およびさらにより好ましくは最大１％の範囲を意味し得る。
あるいは、特に、生物学的システムまたはプロセスについて、本用語は値の桁の範囲内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは２倍以内を意味し得る。特定の値が本願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に断らない限り、特定の値について許容される誤差範囲内を意味する用語「約」が想定されるべきである。
【００３４】
特に断らない限り、本明細書において示される構造はまた、該当するとき、全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座))形態の構造；例えば、各不斉中心ＲおよびＳ配置を含むことを意味する。従って、存在する化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座)混合物は、本明細書の記載の範囲内である。特に断らない限り、治療化合物もまた、もしあれば、示された化合物の全ての可能性のある互変異性形態を包含する。用語はまた、１以上の原子が天然で最も多く見られる原子質量と異なる原子質量を有する同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に包含され得る同位体の例は、限定されないが、２Ｈ(Ｄ)、３Ｈ(Ｔ)、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、硫黄のいずれか１つの同位体などを含む。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。化合物は、多結晶または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は本明細書において企図される使用と等価であり、本発明の範囲内であると企図される。
【００３５】
表現「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激アレルギー性応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切であり、理にかなった利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載の化合物の塩をいう。薬学的に許容される塩は当分野において既知である。例えば、S. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)。
【００３６】
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物の１つと水および非水性溶媒分子を含む１以上の溶媒分子の物理的結合をいう。ある例において、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物は単離できる。用語「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。典型的な溶媒和物は、限定されないが、水和物、ヘミ水和物、エタノール溶媒和物、ヘミエタノール溶媒和物、ｎ−プロパノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、１−ブタノール溶媒和物、２−ブタノール溶媒和物および他の生理学的許容される溶媒、例えば、International Conference on Harmonization (ICH), Guide for Industry, Q3C Impurities: Residual Solvents (1997)に記載のクラス３溶媒の溶媒和物を含む。
【００３７】
本明細書において、置換基(Ｒ１〜Ｒ１１、Ｘ１〜Ｘ７など)およびこれらの置換基について列挙された種々の基(アルキル、ヘテロ環など)を有する式(Ｉ)のような一般的な化学構造は、任意の置換基についての任意の組合せにより得られる基に個別に言及する短縮法として役立つことが意図される。各々の個々の分子は、本明細書に個々に引用されたように、本明細書に包含される。さらに、一般的な化学構造中の分子の全てのサブセットもまた、本明細書に個々に引用されたように、本明細書に包含される。
【００３８】
同様に、化合物１、２、３などのような数個の要素のリストは、列挙された全ての要素ならびに各々の個々の要素の集合体を記載することを意図し、これは本明細書に個々に引用されたように、本明細書に包含される。さらに、これらの列挙された要素の全てのサブセットもまた、本明細書に個々に引用されたように、本明細書に包含される。
【００３９】
本明細書において、用語「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニル」、「アルキニレン」およびそれらの誘導体(例えば、アルコキシ、アルキレンオキシなど)は、当分野におけるそれらの通常の意味を有する。より確実とするために：アルキルは一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の一価の飽和脂肪族炭化水素基であるが、いくつかの状況において多価基(例えば、アルキレン)を指定するために使用され得て；アルケニルはアルキルと同様の一価の脂肪族炭化水素基であるが、少なくとも１つの二重結合を含み；アルキニルアルキルと同様の一価の脂肪族炭化水素基であるが、少なくとも１つの三重結合を含み；アルキレンは一般式−ＣｎＨ２ｎ−の二価の飽和脂肪族炭化水素基であり(アルカンジイルとも称される)；アルケニレンはアルキレンと同様の二価の脂肪族炭化水素基であるが、少なくとも１つの二重結合を含み；アルキニレンはアルキレンと同様に二価の脂肪族炭化水素基であるが、少なくとも１つの三重結合を含み；アルキルオキシまたはアルコキシは式−Ｏ−アルキルの一価の基であり；アルキレンオキシは式−Ｏ−アルキレンの二価の基(例えば、アルキレンオキシはエチレンオキシと称される−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２であり、一体となった２以上のエチレンオキシ基を含む直鎖(すなわち、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−］ｎ−)は、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリエチレンオキシド(ＰＥＯ)またはポリオキシエチレン(ＰＯＥ)と称され得る)であり；アルケニルオキシは式−Ｏ−アルケニルの一価の基であり；アルケニレンオキシは式−Ｏ−アルケニレン−の二価の基であり；アルキニルオキシは式−Ｏ−アルキニルの一価の基であり；そしてアルキニレンオキシは式−Ｏ−アルキニレンの二価の基である。特に断らない限り、上記の基の炭化水素鎖は直鎖または分岐鎖であることに留意するべきである。さらに、特に断らない限り、これらの基は１〜１８個の炭素原子、より具体的には１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜３個の炭素原子を含み得る、または１個もしくは２個または１個の炭素原子もしくは２個の炭素原子を含み得る。
【００４０】
本明細書において、用語「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」は、当分野におけるそれらの通常の意味を有する。より詳細には：アリールは非局在化した共役π電子系、より一般的には、１以上の環に配置された炭素原子間で単結合および二重結合の交互の配置が存在する一価の芳香族炭化水素基であり、ここで前記環は縮合する(すなわち、２個の環原子を共有する)ことがあり、例えば、ナフタレンまたは共有結合により一つに結合したもの、例えばビフェニルまたは環の間での非局在化した共役π電子系の継続を可能にする基(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲＲ−)により一つに結合したもの、例えばベンゾフェノンであり；ヘテロアリールは少なくとも１個の環炭素原子が窒素または酸素のようなヘテロ原子で置換されたアリールであり、ヘテロアリールの例は、単環式または縮合環ならびに環の間での非局在化した共役π電子系の継続を可能にする基(例えば、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲＲ−)により一つに結合した複数の環、例えばインドール−５−カルボニルベンゼンを含み；シクロアルキルは一般式ＣｎＨ２ｎ−１の一価の飽和脂肪族炭化水素基であり、炭素原子はスピロ、縮合または架橋であり得る１以上の環(サイクルとも称される)に配置され；ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されたシクロアルキルである。
【００４１】
留意するべきことは、用語「ヘテロ環」は飽和環(すなわち、ヘテロシクロアルキル)または１以上の二重および／または三重共有結合を有する環(ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニルおよびヘテロシクロアルケニル)のいずれであれ非芳香族(すなわち、脂肪族)ならびにヘテロアリールの両者を包含する。
【００４２】
特に断らない限り、上記の基の環はそれぞれ、４〜８個の環原子、好ましくは５個または６個の環原子を含むことに留意すべきである。また、特に断らない限り、上記の基は、好ましくは１以上の環、好ましくは１個または２個の環、より好ましくは単環を含む。
【００４３】
ヘテロアリールの例は、チエニル、フラニル(フリル)、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル(例えば、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジニルまたはピロロ［３,２−ｃ］ピリジニル)、ピラゾロピリジニル(例えば、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジニル)、フロピリジニル、プリニル、イミダゾピラジニル(例えば、イミダゾ［４,５−ｂ］ピラジニル)、キノリル(キノリニル)、イソキノリル(イソキノリニル)、キノロニル、イソキノロニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２,３−ｂ］−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オンを含む。
【００４４】
本明細書において、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、硫黄(−ＳＯ２−のときのものを含む)、リン、好ましくは窒素または酸素を意味する。
【００４５】
「対象」および「患者」という用語は、本明細書において相互変換可能に使用され、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。ある実施態様において、患者は成人癌(例えば、ＡＭＬ)患者である。ある実施態様において、患者は６０歳未満である。別の実施態様において、患者６０歳以上である。別の実施態様において、ＡＭＬ患者は小児癌(例えば、ＡＭＬ)患者である。
【００４６】
本明細書で使用される遺伝学、分子生物学、生化学および核酸に関する用語および記号
は、当該分野の標準的な論文および教科書、例えば、Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th Edition, 2012 (Cold Spring Harbor Laboratory Press)；Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (2001 and later updates thereto); Kornberg and Baker, DNA Replication, Second Edition (W University Science Books, 2005); Lehninger, Biochemistry, sixth Edition (WH Freeman & Co (Sd), New York, 2012)；Strachan and Read, Human Molecular Genetics, Second Edition (Wiley-Liss, New York, 1999); Eckstein, editor, Oligonucleotides and Analogs: A Practical Approach (Oxford University Press, New York, 1991)；Gait, editor, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach (IRL Press, Oxford, 1984)などに従う。全ての用語は、関連分野で確立されているその典型的な意味を有するものと理解されるべきである。
【００４７】
本明細書に開示される実施形態および特徴の任意のおよび全ての組合せおよび部分的組合せもまた、企図される。例えば、本明細書で特定される遺伝子のうち２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の遺伝子の任意の組合せという表現が、本明細書に記載の方法で使用され得る。
【００４８】
本明細書において特に断らない限り、本明細書に記載の値の範囲の引用は、その範囲内の各々の値に個別に言及する短縮法として役立つことが意図されるに過ぎず、各々の別個の値は、本明細書で個々に引用されたように、本明細書に包含される。その範囲内の値の全てのサブセットもまた、本明細書で個々に引用されたように、本明細書に包含される。
【００４９】
本明細書に記載の試験において、予後／生存率不良に関連する高レベルのＨＯＸネットワーク遺伝子を発現するＡＭＬ細胞がムブリチニブに対して感受性であることが示される。ムブリチニブ感受性ＡＭＬ細胞は、特定の特徴、例えば、特定の遺伝子の過剰発現または過小発現、ある特定の細胞遺伝学的または分子的リスク因子、例えば正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＤＮＭＴ３Ａ検体を有するＡＭＬサンプル、および白血病幹細胞(ＬＳＣ)頻度の高い検体において富化されることもまた、示された。また、チロシンキナーゼヒト上皮増殖因子受容体２(ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２)の阻害剤と特徴付けられるムブリチニブがＡＭＬ細胞中のこのタンパク質を標的としないことが示され、ムブリチニブがミトコンドリア活性／呼吸、より具体的にはＥＴＣの阻害により感受性ＡＭＬ細胞のアポトーシスを誘導し、それにより感受性ＡＭＬ細胞におけるＲＯＳ産生量を増大させるという有力な証拠が提供される。これらの結果に基づいて、ムブリチニブと構造的に関連するいくつかのヘテロ環式化合物が開発され、それらが腫瘍細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ３およびＭＬＬ−ＡＦ９の増殖を阻害することが示された。
【００５０】
ｉｉ．ヘテロ環式化合物
本願は、ムブリチニブと構造的に関連するヘテロ環式化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の、例えばＡＭＬを含む白血病のような癌の処置における使用に関するものであり、より具体的なムブリチニブ感受性ＡＭＬ亜群は以下に記載される。本明細書に記載のいくつかの化合物は新規であり、そのため本発明はこれらの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩そのものに関し、すなわちそれらの使用とは独立のものである。
【００５１】
ヘテロ環式化合物の例は、一般式Ｉ：
【化４】
2021501770.tif 000006
Ｘ１は−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−Ｏ−を表し；
Ｘ２は−ＣＨ＝、−Ｃ(Ｒ２)＝または共有結合を表し；
Ｘ３は−ＣＨ＝、−Ｃ(Ｒ２)＝または共有結合を表し；
Ｘ４は−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ３)＝、−Ｎ＝または−Ｓ−を表し；
Ｘ５は共有結合、−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−を表すが；
但し、Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ＝または共有結合であり、但し多くともＸ２、Ｘ３およびＸ５の１つのみが共有結合を表し；
Ｒ２はアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、アリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、アリールシクロプロピル−、ヘテロアリールシクロプロピル−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロアリール−Ｃ≡Ｃ−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−またはヘテロアリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−を表し、ここで前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、同一または異なる１〜３個のＲ４基で置換されていてよく；
Ｒ３はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ４はそれぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＲ３、−ＳＯＲ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ３)２、−トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｎ(Ｒ３)２、−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、−Ｎ３、−Ｒ３、
【化５】
2021501770.tif 000007
を表し；
【００５２】
Ｒ５はそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；
Ｌ１は−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨＲ６、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
Ｘ６およびＸ７は独立して、−ＣＲ３＝または−Ｎ＝を表し；
Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨＲ３−、−ＣＨ(Ｒ３)−Ｓ−または−ＣＨ(Ｒ３)−Ｏ−を表し；
ｍはそれぞれ独立して、１〜４の整数を表し；
ｐは１〜６の整数を表し；そして
Ｒ１はヘテロアリール、アリール、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２を表し、ここで前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく、ここで：
Ｌ３はＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、Ｃ２−Ｃ５アルキニレンまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンを表し、ここで前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ７は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく、
または２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；
【００５３】
Ｒ８は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；そして
Ｒ９は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)−Ｌ４−Ｎ(Ｒ１１)−Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２−Ｌ４−Ｎ(Ｒ１１)−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｓｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合によりＲ４で置換されていてよいフェニル、場合によりＲ４で置換されていてよいベンジル、場合によりＲ４で置換されていてよいピリジニルまたは
【化６】
2021501770.tif 000008
を表し；ここで
Ｌ４はＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、Ｃ２−Ｃ５アルキニレンまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンを表し；そして
Ｒ１０は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく；
Ｒ１１は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により、−ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＣＮまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)２で置換されていてよく、または
２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい〕
により示される。
【００５４】
ある例によれば、化合物はＲ５、Ｒ８およびＲ１０が−Ｈ以外である式Ｉのものである。
【００５５】
本明細書において、式Ｉに含まれる次の基：
【化７】
2021501770.tif 000009
は芳香環であり、基「Ｚ」と称され得る。上記から明らかなように、式IIにおいて、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はそれぞれ、共有結合を表し得るが、但し、多くともＸ２、Ｘ３およびＸ５の１つのみが共有結合を表す。換言すると、式IIの基は５または６員芳香環(ヘテロ芳香族も含む用語、芳香族)の基である。
【００５６】
さらに、上記の一般的化学式は、Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ(Ａ)＝であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ＝または共有結合であるという条件を含む。これはＸ３が共有結合を表すとき、Ｘ２およびＸ５は共有結合ではなく、Ｘ２は−Ｃ(Ｒ２)＝でなければならないことを意味する。換言すると、Ｘ３が共有結合を表すとき、式IIは次の式III：
【化８】
2021501770.tif 000010
〔式中、Ｘ５は、−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−である〕
に対応する。同様に、Ｘ２が共有結合を表すとき、Ｘ３およびＸ５は共有結合ではなく、Ｘ３は−Ｃ(Ｒ２)＝でなければならず、従って、式IIはまた、Ｘ５が−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−である式III態様する。このように、いくつかの例において、Ｘ２およびＸ３の一方は共有結合を表し、Ｘ２およびＸ３の他方は−Ｃ(Ｒ２)＝を表し、そしてＸ５は−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−を表し、Ｘ１およびＸ４は本明細書で定義されるとおりである。
【００５７】
Ｘ５が共有結合を表すとき、Ｘ２またはＸ３の両方は共有結合とはなり得ず、これはそれらの一方が−Ｃ(Ｒ２)＝であり、他方が−ＣＨ＝であることを意味する。換言すると、Ｘ５が共有結合を表すとき、式IIは次の式IVおよびIV’：
Ｘ２が−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ３が−ＣＨ＝であるときに得られる
【化９】
2021501770.tif 000011
および
Ｘ２が−ＣＨ＝であり、Ｘ３が−Ｃ(Ｒ２)＝であるときに得られる
【化１０】
2021501770.tif 000012
に対応する。
【００５８】
Ｘ２、Ｘ３およびＸ５のいずれも共有結合ではない化合物もまた、含まれる。この場合、Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、他方は−ＣＨ＝であり、Ｘ５は−Ｃ(Ｒ３)＝または−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ４は上記のとおりである。このような好ましい式IIの基は：
【化１１】
2021501770.tif 000013
を含む。
【００５９】
いくつかの実施態様において、Ｘ３は−ＣＨ＝である。代わりの実施態様において、Ｘ３は共有結合である。さらに他の実施態様において、Ｘ３は−Ｃ(Ｒ２)＝である。いくつかの他の実施態様において、Ｘ２は−ＣＨ＝である。他の実施態様において、Ｘ２は共有結合である。さらに他の実施態様において、Ｘ２は−Ｃ(Ｒ２)＝である。さらなる実施態様において、Ｘ１は−Ｎ＝または−ＣＨ＝である。他の実施態様において、Ｘ１は−Ｎ＝である。他の実施態様において、Ｘ１は−ＣＨ＝である。他の実施態様において、Ｘ１は−Ｏ−である。ある実施態様において、Ｘ４は−Ｏ−である。他の実施態様において、Ｘ４は−Ｃ(Ｒ３)＝であり、例えば、ここでＲ３はＨである(すなわち、Ｘ４は−ＣＨ＝である)。他の別の実施態様において、Ｘ４は−Ｎ＝である。さらに他の別の実施態様において、Ｘ４は−Ｓ−である。ある実施態様において、Ｘ５は共有結合である。他の実施態様において、Ｘ５は−Ｃ(Ｒ３)＝であり、例えば、ここでＲ３はＨである(すなわち、Ｘ５は−ＣＨ＝である)。他の代わりの実施態様において、Ｘ５は−Ｏ−である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、式IIの基において、Ｘ１およびＸ３はそれぞれ−ＣＨ＝であり、Ｘ２は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ−Ｃ(Ｒ３)＝であり、ここで、さらなる実施態様において、Ｒ３は好ましくは、Ｈを表す。他の実施態様において、式IIの基において、Ｘ１およびＸ３はそれぞれ−ＣＨ＝を表し、Ｘ２は−Ｃ(Ｒ２)＝を表し、Ｘ４は−Ｎ＝であり、Ｘ５は−Ｃ(Ｒ３)＝を表し、ここでさらなる実施態様において、Ｒ３は好ましくは、Ｈを表す。
【００６１】
好ましい実施態様において、式IIIの基において、Ｘ２およびＸ３の一方は共有結合であり、他方は−Ｃ(Ｒ２)＝である。このような好ましい実施態様において、Ｘ１は−Ｎ＝を表し、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−Ｏ−を表し、Ｘ５は−Ｃ(Ｒ３)＝を表し、ここでさらなる実施態様において、Ｒ３は好ましくは、Ｈを表す。
【００６２】
上記のように、Ｒ２はアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、アリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、アリールシクロプロピル−、ヘテロアリールシクロプロピル−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、ヘテロアリール−Ｃ≡Ｃ−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−またはヘテロアリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−を表す。好ましい実施態様において、Ｒ２はアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、アリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、アリールシクロプロピル−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)−、アリール−、ヘテロアリール−またはアリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−を表す。より好ましい実施態様において、Ｒ２はアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−またはヘテロアリールおよびより好ましくはアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−を表す。
【００６３】
好ましい実施態様において、Ｒ２中のアリール基はフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルである。
【００６４】
好ましい実施態様において、Ｒ２中のヘテロアリール基は：
【化１２】
2021501770.tif 000014
〔式中、
ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−を表し、Ｘ９は−Ｎ＝または−ＣＨ＝、好ましくは−ＣＨ＝を表す〕、
ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニルおよびベンゾチアゾリル、そのいずれかの互変異性体から選択される。好ましくは、ヘテロアリール基は
【化１３】
2021501770.tif 000015
またはピリジル、およびより好ましくは
【化１４】
2021501770.tif 000016
を含む。
【００６５】
上記のように、これらのアリールおよびヘテロアリール基の全ては、場合により、同一または異なる１〜３個のＲ４基で置換されていてよい。
【００６６】
Ｒ２において、アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−の好ましい実施態様は
【化１５】
2021501770.tif 000017
を含む。
【００６７】
Ｒ２において、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−の好ましい実施態様は
【化１６】
2021501770.tif 000018
を含む。
【００６８】
Ｒ２において、アリールシクロプロピル−の好ましい実施態様は
【化１７】
2021501770.tif 000019
を含む。
【００６９】
Ｒ２において、アリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−の好ましい実施態様は
【化１８】
2021501770.tif 000020
を含む。
【００７０】
Ｒ２において、Ｒ３ＯＣ(Ｏ)−の好ましい実施態様は、ＭｅＯＣ(Ｏ)−を含む。
【００７１】
Ｒ２において、アリール−ＣＨ(Ｒ３)−ＣＨ(Ｒ３)−の好ましい実施態様は
【化１９】
2021501770.tif 000021
を含む。
【００７２】
Ｒ２において、アリールの好ましい実施態様は
【化２０】
2021501770.tif 000022
を含む。
【００７３】
Ｒ２において、ヘテロアリールの好ましい実施態様は；
【化２１】
2021501770.tif 000023
〔式中、
ｎは０〜３の整数を表し、
Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−、好ましくは−ＮＨ−を表し、
Ｘ９は−Ｎ＝または−ＣＨ＝、好ましくは−ＣＨ＝を表す〕
を含む
【００７４】
上記のＲ２のいずれかおよび全ての実施態様において、Ｒ３は好ましくは、ＨまたはＣＨ３、より好ましくはＨを表す。
【００７５】
上記のＲ２のいずれかおよび全ての実施態様において、ｎは０〜３の整数を表し、Ｒ４は上で定義されるとおりである。換言すると、Ｒ２に含まれるアリールおよび／またはヘテロアリールは場合により、同一または異なる、好ましくは異なる１〜３個(好ましくは１〜２個)のＲ４基で置換されていてよい。換言すると、存在する場合、ｎは上記式において０〜３であり、好ましくは、ｎは０〜２である。ある実施態様において、これらの基は非置換(ｎ＝０)である。他の実施態様において、これらの基は、同一または異なる、好ましくは異なる１〜３個(すなわち、ｎは１〜３である)、好ましくは１〜２個(ｎは１または２である)のＲ４基で置換される。ある実施態様において、これらの基は１個(ｎ＝１)のＲ４基で置換される。ある実施態様において、これらの基は、同一または異なる、好ましくは異なる２個(ｎ＝２)のＲ４基で置換される。ある実施態様において、これらの基は、同一または異なる、好ましくは異なる３個(ｎ＝３)のＲ４基で置換される。Ｒ２に含まれるアリールおよび／またはヘテロアリールを場合により置換していてよいＲ４基は、任意の位置に存在し得る。
【００７６】
１個のＲ４基が好ましくは２位に存在する６員アリールおよびヘテロアリール基を含むＲ２基の例は：
アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−は、好ましくは
【化２２】
2021501770.tif 000024
であり、
ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−は、より好ましくは
【化２３】
2021501770.tif 000025
を含む。
【００７７】
１個のＲ４基が好ましくは３位に存在する６員アリールおよびヘテロアリール基を含むＲ２基の例は、アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、好ましくは
【化２４】
2021501770.tif 000026
を含む。
【００７８】
１個のＲ４基が好ましくは４位に存在する６員アリールおよびヘテロアリール基を含むＲ２基の例は：
アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、好ましくは
【化２５】
2021501770.tif 000027
アリールシクロプロピル−、好ましくは
【化２６】
2021501770.tif 000028
および
アリール−、好ましくは
【化２７】
2021501770.tif 000029
を含む。
【００７９】
さらに、１個のＲ４基が、次の基
【化２８】
2021501770.tif 000030
を置換するとき、１個のＲ４基は、好ましくは５位または６位、好ましくは５位に存在する。５位または６位で好ましく置換されたこのような基は、
【化２９】
2021501770.tif 000031
〔式中、
Ｘ８は好ましくは−ＮＨ−である〕
である。
【００８０】
あるいは、６員アリールおよびヘテロアリール、好ましくはアリール、好ましくはフェニルを置換する、同一または異なる、好ましくは異なる２個のＲ４基が存在するとき、それらは好ましくは２位および４位、３位および４位または２位および６位、より好ましくは２位および４位に存在する。２個のＲ４基がこのように存在する６員アリール基を含むＲ２基の例は、アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−およびアリールＮ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−、好ましくはアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−を含み、ここで前記アリールはフェニルである。
【００８１】
さらに、２個のＲ４基が次の基
【化３０】
2021501770.tif 000032
を置換するとき、２個のＲ４基は、好ましくは５位および７位に存在する。５位および７位で好ましく置換されたこのような好ましい基は、
【化３１】
2021501770.tif 000033
〔式中、
Ｘ８は好ましくは−ＮＨ−である〕
である。
【００８２】
あるいは、６員アリールおよびヘテロアリール、好ましくはアリール、好ましくはフェニルを置換する同一または異なる、好ましくは異なる３個のＲ４基が存在するとき、それらは好ましくは３位、４位および５位に存在する。３個のＲ４基がこのように存在する６員アリール基を含むＲ２基の例は、アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−を含み、ここで前記アリールはフェニルである。
【００８３】
Ｒ４の定義は多くの例において、Ｒ３基を示すことに上記で留意する。好ましいＲ３基は(Ｒ４中に存在するとき)、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルを含む。このような実施態様において、好ましいＣ１−Ｃ５アルキルはメチルである。さらに、好ましいＣ２−Ｃ５アルキニル基は−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである。さらに、好ましい−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルは−ＣＦ３である。
【００８４】
好ましい実施態様において、Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｎ(Ｒ３)２、−Ｎ３、−Ｒ３、
【化３２】
2021501770.tif 000034
を表す。
【００８５】
より好ましい実施態様において、Ｒ４は−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、−トリアゾリル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、
【化３３】
2021501770.tif 000035
を表す。最も好ましいＲ４基は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−Ｎ３、ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＭｅを含む。
【００８６】
Ｒ４基が１個のみであるとき、Ｒ４は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＦ３、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＦ３、より好ましくは−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＭｅ、さらにより好ましくは−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＯ２および−ＣＮ、さらにより好ましくは−Ｆ、ＣＯ２Ｍｅ、−Ｂｒ、−ＮＯ２および−ＣＮ、最も好ましくはＦまたはＮＯ２を表す。
【００８７】
２個のＲ４基が存在するとき、Ｒ４は好ましくは、独立して、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｎ３、
【化３４】
2021501770.tif 000036
または−トリアゾリル、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｎ３またはＣＦ３、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＣＦ３またはＣＦ３、さらにより好ましくは−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３または−ＮＯ２、最も好ましくはＦ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３またはＣＦ３を表す。好ましいＲ４の組合せは、２個のＲ４基の１個がＦまたは−ＣＦ３のものである。好ましいＲ４の組合せは、Ｃｌ／Ｃｌ、Ｆ／Ｎ３、Ｆ／Ｂｒ、Ｆ／Ｃｌ、Ｆ／ＮＨ２、Ｆ／ＣＮ、Ｆ／ＣＦ３、Ｆ／Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、Ｆ／ＮＯ２、Ｆ／ＯＣＦ３、Ｆ／ＯＭｅ、Ｆ／Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ、Ｆ／Ｆ、Ｆ／トリアゾリル、Ｆ／Ｎ３、
【化３５】
2021501770.tif 000037
ＣＦ３／ＮＯ２または
【化３６】
2021501770.tif 000038
好ましくはＦ／Ｂｒ、Ｆ／Ｃｌ、Ｆ／ＣＮ、Ｆ／ＣＦ３、Ｆ／Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、Ｆ／ＮＯ２、Ｆ／ＯＣＦ３、Ｆ／ＯＭｅ、Ｆ／Ｃ(Ｏ)ＯＭｅ、Ｆ／Ｎ３、Ｆ／ＮＯ２およびＦ／Ｆ、より好ましくはＦ／Ｆ、Ｆ／Ｃｌ、Ｆ／Ｂｒ、Ｆ／ＣＮ、Ｆ／ＣＯ２Ｍｅ、Ｆ／ＮＯ２、Ｆ／ＯＣＦ３またはＦ／ＣＦ３、最も好ましくはＦ／ＣＮ、Ｆ／ＮＯ２、Ｆ／ＯＣＦ３またはＦ／ＣＦ３を含む。
【００８８】
３個のＲ４基が存在するとき、全てのＲ４は、好ましくは−Ｆを表す。
【００８９】
本明細書において、用語「トリアゾリル」は、トリアゾールがそのいずれかの異性体および互変異性体である、トリアゾールの一価の基を示す。トリアゾールは２個の炭素原子と３個の窒素原子の５員環を有する分子式Ｃ２Ｈ３Ｎ３ヘテロ環式化合物として、当分野で定義されている。トリアゾールには、３個の窒素原子の相対的な位置が相違する２種の異性体が存在する。これらの各々は、窒素がそれに結合する水素を有することにより異なる、２つの互変異性体を有する。従って、用語「トリアゾール」は：
【化３７】
2021501770.tif 000039
を包含する。
【００９０】
本明細書において、トリアゾリルはその利用可能な環原子のいずれかにより分子の残りに結合し得る。好ましいトリアゾリル基は、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イルおよび１,２,４−トリアゾール−１−イルを含む。最も好ましいトリアゾリル(Ｒ４中の)は、１,２,３−トリアゾール−２−イルを含む。
【００９１】
好ましい次の基
【化３８】
2021501770.tif 000040
は、Ｒ３がＨであり、ｐが２であるおよび／またはＲ６がＨであるものを含む。従って、好ましい
【化３９】
2021501770.tif 000041
の実施態様は
【化４０】
2021501770.tif 000042
を含む。
【００９２】
好ましい
【化４１】
2021501770.tif 000043
の実施態様は(Ｒ４に見られるように)、Ｘ６およびＸ７の両方が−ＣＨ＝であり；Ｌ２が共有結合であり、ｍが１〜４、好ましくは４であるおよび／またはＲ１がヘテロアリール、より好ましくは本明細書で定義されるトリアゾリル基である。好ましいはトリアゾリル基は、１,２,４−トリアゾール−１−イルおよび１,２,３−トリアゾール−１−イルである。最も好ましい次の基
【化４２】
2021501770.tif 000044
は、
【化４３】
2021501770.tif 000045
および
【化４４】
2021501770.tif 000046
好ましくは
【化４５】
2021501770.tif 000047
を含む。
【００９３】
式Ｉの好ましい実施態様において、Ｌ１は−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＲ６＝ＣＲ６−、最も好ましくは−ＣＨＲ３−Ｏ−を表す。好ましい実施態様において、Ｌ１において、Ｒ３はＨである。好ましい実施態様において、Ｌ１において、Ｒ６はＨである。
【００９４】
式Ｉの好ましい実施態様において、Ｘ６およびＸ７の両方は−ＣＲ３＝を表すかまたはＸ６およびＸ７の一方は−ＣＲ３＝を表し、他方は−ＮＨ＝を表し、好ましくはＸ６およびＸ７の両方は−ＣＲ３＝を表す。好ましい実施態様において、Ｘ６およびＸ７において、Ｒ３はＨである。
【００９５】
式Ｉの好ましい実施態様において、Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨＲ３−Ｏ−を表し、より好ましい実施態様において、Ｌ２は好ましくは共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−または−Ｓ−、最も好ましくは共有結合または−Ｓ−を表す。好ましい実施態様において、Ｌ２において、Ｒ６はＨである。
【００９６】
好ましい実施態様において、ｍは２、３または４、好ましくは３または４、およびより好ましくは４を表す。
【００９７】
式Ｉの好ましい実施態様において、Ｒ１はヘテロアリール、−Ｎ３、−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、好ましくはヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２およびより好ましくはヘテロアリールを表し、ここで前記ヘテロアリールは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＬ３は上で定義されるとおりである。
【００９８】
好ましい実施態様において、Ｒ７は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記アルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい、または
２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【００９９】
好ましい実施態様において、Ｒ７中のアルキルはメチル、エチルまたはブチル(より好ましくはｔ−ブチル)である。
【０１００】
好ましい実施態様において、２個のＲ７基が同一の窒素原子に結合するとき、場合により形成されてよいヘテロシクロアルキルは６員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、１以上、好ましくは１個のさらなるヘテロ原子を含む。好ましい実施態様において、このヘテロ原子は酸素である。最も好ましい実施態様、ヘテロシクロアルキルは４−モルホリニルである。上記のように、前記ヘテロシクロアルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。好ましい実施態様において、ヘテロシクロアルキルは非置換である。
【０１０１】
上記のように、Ｒ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、場合により、同一または異なる(および上で定義される)１以上のＲ９で置換されていてよい。好ましい実施態様において、これらの基は非置換である。他の実施態様において、Ｒ１中のこれらの基は、好ましくは１個または２個、より好ましくは１個のＲ９で置換される。このような特定の実施態様において、、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアルキレン基、好ましくはアルキルを置換するとき、Ｒ７中のＲ９は−ＯＨを表す。
【０１０２】
好ましい実施態様において、Ｒ８は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、ここで前記アルキルは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。より好ましくは、Ｒ８中のアルキルはメチル、エチルまたはブチル(より好ましくはｔ−ブチル)である。上記のように、、Ｒ８中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、場合により、同一または異なる(および上で定義される)１以上のＲ９で置換されていてよい。好ましい実施態様において、これらの基は非置換である。他の実施態様において、Ｒ１中のこれらの基は、好ましくは１個または２個、より好ましくは１個のＲ９で置換される。このような特定の実施態様において、Ｒ８中のＲ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアルキレン基、好ましくはアルキルを置換するとき、−ＯＨを表す。
【０１０３】
好ましい実施態様において、Ｌ３はＣ１−Ｃ５アルキレン、好ましくはエチレンを表す。上記のように、Ｌ３中のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは場合により、同一または異なる(および上で定義される)１以上のＲ９で置換されていてよい。好ましい実施態様において、これらの基は非置換である。
【０１０４】
好ましい実施態様において、Ｒ１中のヘテロアリールはトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはトリアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはテトラゾリル、より好ましくはトリアゾリル、ピリダジニルまたはイミダゾリル、最も好ましくはピリダジニルまたはトリアゾリルであり、これらの各々は場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１０５】
ある実施態様において、Ｒ１中のトリアゾリルは１,２,３−トリアゾリルまたは１,２−４−トリアゾリル、最も好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１０６】
本明細書において、用語「イミダゾリル」はイミダゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基を示す。イミダゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。いくつかの実施態様において、Ｒ１中のイミダゾリルは、イミダゾール−１−イルであり(すなわち、その窒素原子の１つにより結合し)、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１０７】
本明細書において、用語「ピラゾリル」ピラゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基を示す。ピラゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。ある実施態様において、Ｒ１中のピラゾリルはピラゾール−１−イルあり(すなわち、その窒素原子の１つにより結合し)、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１０８】
本明細書において、同義である用語「ピリジル」および「ピリジニル」はいずれも、ピリジンの一価の基を示す。ピリジニルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。ある実施態様において、Ｒ１中のピリジニルはピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１０９】
本明細書において、用語「チアゾリル」はチアゾールの一価の基を示す。チアゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。ある実施態様において、Ｒ１中のチアゾリルはチアゾール−２−イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１１０】
本明細書において、用語「ピリミジニル」はピリミジンの一価の基を示す。ピリミジニルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。ある実施態様において、Ｒ１中のピリミジニルはピリミジン−５−イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１１１】
本明細書において、用語「テトラゾリル」はテトラゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基を示す。テトラゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。いくつかの実施態様において、Ｒ１中のテトラゾリル１,２,３,４−テトラゾール−１−イルまたは１,２,３,４−テトラゾール−２−イルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１１２】
本明細書において、用語「ピラジニル」は、ピラジンの一価の基を示す。ピラジニルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。本明細書において、用語「ピリダジニル」はピリダジンの一価の基を示す。ピリダジニルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。
【０１１３】
本明細書において、用語「オキサジアゾリル」はオキサジアゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基を示す。オキサジアゾールは当分野において分子式Ｃ２Ｈ２Ｎ２Ｏのヘテロ環式化合物として定義される。オキサジアゾールには４個の異性体が存在する：
【化４６】
2021501770.tif 000048
オキサジアゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。いくつかの実施態様において、Ｒ１中のオキサジアゾリルは１,２,４−オキサジアゾリル(２個の窒素原子の間の炭素により結合しているオキサゾールの例)であり、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１１４】
本明細書において、用語「チアジアゾリル」はチアジアゾールおよびそのいずれかの互変異性体の一価の基である。チアジアゾールは当分野において分子式Ｃ２Ｈ２Ｎ２Ｓのヘテロ環式化合物として定義される。チアジアゾールには４個の異性体が存在する：
【化４７】
2021501770.tif 000049
チアジアゾリルは任意のその利用可能な環原子により、分子の残りに結合し得る。いくつかの実施態様において、Ｒ１中のチアジアゾリルは１,２,４−チアジアゾリルであり、これは上記のように、場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよい。
【０１１５】
より好ましい実施態様において、Ｒ１中のヘテロアリールは１,２,３−トリアゾリル、１,２−４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニルまたは１,２,３,４−テトラゾリル、好ましくはイミダゾリル、ピリダジニルまたは１,２,３−トリアゾリル、より好ましくはピリダジニルまたは１,２,３−トリアゾリルである。
【０１１６】
さらにより好ましい実施態様において、Ｒ１中のヘテロアリールは１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２−４−トリアゾリル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−１−イルまたは１,２,３,４−テトラゾール−２−イル、好ましくは１,３−イミダゾール−１−イル、ピリダジン−３−イルまたは１,２,３−トリアゾール−１−イル、より好ましくはピリダジン−３−イルまたは１,２,３−トリアゾール−１−イルである。
【０１１７】
上記のように、Ｒ１中のアリールおよびヘテロアリールは、場合により、同一または異なる(および上で定義される)１以上のＲ９で置換されていてよい。好ましい実施態様において、Ｒ１中のアリールおよびヘテロアリールは、非置換である。他の実施態様において、Ｒ１中のアリールおよびヘテロアリールは、好ましくは１個または２個のＲ９、より好ましくは１個のＲ９で置換される。いくつかの実施態様において、Ｒ９は(特に、Ｒ１中のアリールおよびヘテロアリールを置換するとき)、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０またはＳｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、好ましくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０またはＳｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、より好ましくは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２またはＳｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３、最も好ましくはＳｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３である。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、Ｒ９の−Ｃ１−Ｃ６アルキル部分は−Ｃ１−Ｃ４、好ましくは−Ｃ１−Ｃ２、より好ましくは−Ｃ２アルキル部分である；および／または−Ｃ０−Ｃ６アルキル部分は−Ｃ０−Ｃ４、好ましくは−Ｃ０−Ｃ２、より好ましくは−Ｃ０(すなわち、アルキル部分は存在しない)または−Ｃ２アルキル部分である。
【０１１９】
上記のように、Ｒ９の(一般的かつ好ましい)定義は、基Ｒ１０、Ｒ１１およびＬ４を指す。Ｒ９において、Ｒ１０、Ｒ１１およびＬ４基は上で定義されるとおりである。
【０１２０】
より好ましい実施態様において、Ｒ１１はＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるか、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、ここで前記ヘテロシクロアルキルは場合により、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、Ｓ(Ｏ)およびＳ(Ｏ)２から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１１中の−Ｃ１−Ｃ５アルキルはメチル、エチル、プロピル(好ましくはイソプロピル)、ブチル(好ましくはｔｅｒｔ−ブチル)またはペンチルである。他の実施態様において、Ｒ１１中の−Ｃ２−Ｃ５アルキニルは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｒ１１中の−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルは−ＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ１１中のＣ３−Ｃ７シクロアルキルはシクロペンチルである。さらなる実施態様において、Ｒ１１中のアルキルおよびアルキニル基は非置換である。
【０１２２】
ある実施態様において、２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するとき、ヘテロシクロアルキルは場合により、６員ヘテロシクロアルキルを形成してよい。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは１以上、好ましくは２個のさらなるヘテロ原子を含む。好ましくは、このヘテロ原子は−ＳＯ２である。最も好ましい実施態様において、ヘテロシクロアルキルは
【化４８】
2021501770.tif 000050
である。
【０１２３】
他の好ましい実施態様において、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０中の−Ｃ１−Ｃ５アルキルはメチル、エチル、プロピル(好ましくはイソプロピル)、ブチル(好ましくはｔｅｒｔ−ブチル)またはペンチルである。他の実施態様において、Ｒ１０中の−Ｃ２−Ｃ５アルキニルは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｒ１０中の−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルは−ＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ１０中のＣ３−Ｃ７シクロアルキルはシクロペンチルである。さらなる実施態様において、Ｒ１０中のアルキルおよびアルキニル基は非置換である。
【０１２４】
他の実施態様において、Ｌ４はＣ１−Ｃ５アルキレン、好ましくはエチレンを表す。
【０１２５】
ある実施態様において、Ｒ９中のＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１において、Ｒ１１はＨを表す。ある実施態様において、Ｒ９中の−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１において、Ｒ１１はＨっを表す。ある実施態様において、Ｒ９中の−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２において、両方のＲ１１基はメチルを表すか、一方のＲ１１基はＨを表し、他方はプロピル(好ましくはイソプロピル)、ブチル(好ましくはｔｅｒｔブチル)またはシクロペンチルを表す。ある実施態様において、Ｒ９中の−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１において、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨを表し、Ｌ４はエチレンを表し、および／またはＯＲ１１はＯＨを表す。ある実施態様において、Ｒ９中の−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１において、Ｒ１１はエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。ある実施態様において、Ｒ９中の−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２において、一方のＲ１１はＨを表し、他方はアルキニル、好ましくは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す。ある実施態様において、Ｒ９中の−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２において、両方のＲ１１基はメチルを表すか、一方のＲ１１基はＨを表し、他方はメチルを表すか、両方のＲ１１はそれらが結合する原子と一体となって、
【化４９】
2021501770.tif 000051
を形成する。ある実施態様において、Ｒ９中の−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１において、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨを表し、および／またはＣ(Ｏ)Ｒ１１はＣ(Ｏ)−アルキン、好ましくはＣ(Ｏ)−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す。ある実施態様において、Ｒ９中の−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０において、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨを表し、および／またはＳ(Ｏ)２Ｒ１０はＳ(Ｏ)２ＭｅまたはＳ(Ｏ)２ＣＦ３を表す。
【０１２６】
最も好ましい実施態様において、Ｒ９は(特に、Ｒ１中のアリールまたはヘテロアリールを置換するとき)、Ｍｅ、−ＳｉＭｅ３、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、−(ＣＨ２)４ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、
【化５０】
2021501770.tif 000052
−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２−Ｍｅ、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２)２ＯＭｅ、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−イソプロピル、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロペンチル、
【化５１】
2021501770.tif 000053
−(ＣＨ２)４−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２−Ｃ≡ＣＨまたは
【化５２】
2021501770.tif 000054
を表す。
【０１２７】
好ましい実施態様において、Ｒ１中のヘテロアリールは：
【化５３】
2021501770.tif 000055
好ましくは
【化５４】
2021501770.tif 000056
より好ましくは
【化５５】
2021501770.tif 000057
〔式中、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＲ９であり、
ここでＲ９は本明細書で定義されるとおりである(一般的定義およびその好ましい実施態様を含む)〕
である。
【０１２８】
全体的に、より好ましい実施態様において、Ｒ１は−Ｎ３、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｎ−モルホリン)、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＭｅ２、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＥｔ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル；−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｏ)ＮＭｅ２、
【化５６】
2021501770.tif 000058
好ましくは
【化５７】
2021501770.tif 000059
より好ましくは
【化５８】
2021501770.tif 000060
〔式中、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＲ９であり、
ここでＲ９は本明細書で定義されるとおりである(一般的定義およびその好ましい実施態様を含む)〕
を表す。
【０１２９】
好ましい実施態様において、Ｒ１３はＨ、Ｍｅ、ＳｉＭｅ３、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、−(ＣＨ２)４ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、
【化５９】
2021501770.tif 000061
−ＣＨ２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)４−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２−Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)２ＯＣＯＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２)２ＯＭｅ、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−イソプロピル、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ｔｅｒｔブチルまたは−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロペンチル、好ましくはＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)２−Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ２)２ＯＣＯＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−イソプロピル、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロペンチル、−(ＣＨ２)２Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(ＣＨ２)２ＯＭｅ、
【化６０】
2021501770.tif 000062
または−ＳｉＭｅ３、より好ましくはＨまたは−ＳｉＭｅ３、最も好ましくはＨを表す。
【０１３０】
好ましい実施態様において、Ｒ１４はＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨまたは
【化６１】
2021501770.tif 000063
好ましくはＨを表す。
【０１３１】
好ましい実施態様において、Ｒ１５はＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｏ)−ＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅまたは−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、好ましくはＨ、−(ＣＨ２)２ＯＣＯＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅまたは−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、より好ましくはＨまたは−(ＣＨ２)２ＯＣＯＮＭｅ２、最も好ましくはＨを表す。
【０１３２】
より好ましい実施態様において、特にＲ１が
【化６２】
2021501770.tif 000064
であるとき：
Ｒ１３およびＲ１４の両方はＨである；
Ｒ１３はＲ９であり、ここでＲ９は上記いずれかの請求で定義されるとおりであり、Ｒ１４はＨである；
Ｒ１３およびＲ１４の両方は−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔである；
Ｒ１３およびＲ１４の両方は−ＣＨ２ＯＨである；または
Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４は
【化６３】
2021501770.tif 000065
である；
最も好ましくはＲ１３およびＲ１４の両方はＨである。
【０１３３】
他の好ましい実施態様において、特にＲ１が
【化６４】
2021501770.tif 000066
であるとき、Ｒ１３およびＲ１４の両方はＨであり、Ｒ１５はＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｏ)−ＮＭｅ２、−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅまたは−(ＣＨ２)２ＮＨ−ＳＯ２ＣＦ３、好ましくはＨである。
【０１３４】
他の好ましい実施態様において、特にＲ１が
【化６５】
2021501770.tif 000067
であるとき、Ｒ１３はＨである。
【０１３５】
他の好ましい実施態様において、特にＲ１が
【化６６】
2021501770.tif 000068
であるとき、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである。
【０１３６】
他の好ましい実施態様において、特にＲ１が
【化６７】
2021501770.tif 000069
であるとき、Ｒ１３はＨまたはメチルである。
【０１３７】
他の好ましい実施態様において、特にＲ１が
【化６８】
2021501770.tif 000070
であるとき、Ｒ１３はＨまたはメチルであり、Ｒ１４はＨである。
【０１３８】
他の好ましい実施態様において、特にＲ１が
【化６９】
2021501770.tif 000071
であるとき、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである。
【０１３９】
他の好ましい実施態様において、特にＲ１が
【化７０】
2021501770.tif 000072
であるとき、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである。
【０１４０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施態様において：
Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ２は共有結合であり、Ｘ３は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ５は−Ｃ(Ｒ３)＝であり、ここで、
Ｒ２はアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−、ヘテロアリール−または
【化７１】
2021501770.tif 000073
を表し、ここで前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、同一または異なる１〜３個のＲ４基で置換されていてよく；
ｎは０〜３の整数を表し；
Ｘ８は−ＮＨ−または−Ｏ−を表し；そして
Ｘ９は−ＣＨ＝であり；
Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキルは場合により−ＯＲ６で置換されていてよく；
Ｒ４は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｎ３または−Ｒ３を表し；
Ｒ５は独立して、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキルは場合により−ＯＲ６で置換されていてよく；
Ｒ６は−Ｈであり；
Ｌ１は−ＣＨＲ３−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し；
Ｘ６およびＸ７は独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表し；
ｍは１〜４の整数であり；そして
Ｒ１はヘテロアリールまたは−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７を表し、ここで前記ヘテロアリールは場合により、同一または異なる１以上のＲ９で置換されていてよく、ここで：
Ｒ７は独立して、−Ｃ１−Ｃ５アルキルを表し；
Ｒ９は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｓｉ(Ｃ１−Ｃ５アルキル)３を表し；
Ｒ１０は独立して、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により−ＯＲ６で置換されていてよく；
Ｒ１１は独立して、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し、ここで前記アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは場合により−ＯＲ６で置換されていてよい、または
２個のＲ１１基が同一の窒素原子に結合するとき、２個のＲ１１基は、場合により、それらが結合する原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−および−ＳＯ２−から独立して選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを形成してよい。
【０１４１】
さらなる実施態様において：
【化７２】
2021501770.tif 000074
は
【化７３】
2021501770.tif 000075
を表し、ここでＲ２は：
【化７４】
2021501770.tif 000076
を表し；そして
Ｒ１は：
【化７５】
2021501770.tif 000077
ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２を表し、ここでＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＲ９である。
【０１４２】
好ましい実施態様において：
【化７６】
2021501770.tif 000078
は
【化７７】
2021501770.tif 000079
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化７８】
2021501770.tif 000080
を表し、ここでＲ３はＨまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ｎは０または１〜３であり、Ｒ４はそれぞれ独立して：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＲ３、−ＳＯＲ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ３)２、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＲ３、−Ｃ(Ｒ３)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ(Ｒ３)２、Ｎ３および−Ｒ３；
【化７９】
2021501770.tif 000081
【化８０】
2021501770.tif 000082
〔式中、
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し、
Ｌ２は共有結合であり、
ｍは４であり、
Ｒ１は
【化８１】
2021501770.tif 000083
（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである）
である〕
または
【化８２】
2021501770.tif 000084
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｐは２であり、
Ｒ６はＨである〕
を表し；
【０１４３】
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｌ２は共有結合、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表すか、Ｘ６およびＸ７の一方は−ＣＨ＝を表し、他方は−Ｎ＝を表し；
ｍは１〜４の整数であり；そして
Ｒ１は
【化８３】
2021501770.tif 000085
ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７または−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２を表し、ここで：
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、メチル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−ＳｉＭｅ３または
【化８４】
2021501770.tif 000086
であり、ここでＲ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ｐは１〜６の整数であり；
Ｌ３はＣ１−Ｃ５アルキレンを表し；
Ｒ７は独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ５アルキルを表すか、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により、
【化８５】
2021501770.tif 000087
であるヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ５アルキルを表し；
Ｌ４はＣ１−Ｃ５アルキレンを表し；
Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたは−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを表し；そして
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであるか、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により、
【化８６】
2021501770.tif 000088
である５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してよい。
【０１４４】
より好ましい実施態様において：
【化８７】
2021501770.tif 000089
は
【化８８】
2021501770.tif 000090
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化８９】
2021501770.tif 000091
を表し、ここでＲ３はＨまたはメチルであり、Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎは０または１〜３であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ；
【化９０】
2021501770.tif 000092
【化９１】
2021501770.tif 000093
〔式中、
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し、
Ｌ２は共有結合であり、
ｍは４であり、
Ｒ１は
【化９２】
2021501770.tif 000094
（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである）
である〕
または
【化９３】
2021501770.tif 000095
(式中、
Ｒ３はＨであり、
ｐは２であり、
Ｒ６はＨである)
を表し；
【０１４５】
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表すか、Ｘ６およびＸ７の一方は−ＣＨ＝を表し、他方は−Ｎ＝を表し；そして
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは３または４であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−であり、ｍは３であるか、−Ｌ２は−ＣＨ２−Ｏ−を表し、ｍは２であり；そして
Ｒ１は
【化９４】
2021501770.tif 000096
〔式中、
Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１３は、
Ｈ、メチル、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはエチルまたはブチルであり、Ｒ１１はＨである）、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−ＯＲ１１(式中、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルはシクロペンチルであり、Ｒ１１はＨである)、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはＣ０アルキルであり(すなわち、存在せず)、Ｒ１１はエチルである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１基はメチルであるか、一方のＲ１１基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨであり、Ｌ４はエチルであり、−ＯＲ１１は−ＯＭｅである)、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはブチルであり、一方のＲ１１基は−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり、両方のＲ１１はＨであるか、一方のＲ１１基はＨであり、他方のＲ１１基はメチルであるか、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化９５】
2021501770.tif 000097
である５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨであり、Ｃ(Ｏ)Ｒ１１はＣ(Ｏ)−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである)、
−ＳｉＭｅ３および
【化９６】
2021501770.tif 000098
(式中、Ｒ３は−Ｈであり、ｐは２である）
から成る群から選択される、
またはＲ１３およびＲ１４の両方はＣＯ２ＥｔまたはＣＨ２ＯＨである；
またはＲ１３はＨであり、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化９７】
2021501770.tif 000099
である５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する)〕
【化９８】
2021501770.tif 000100
〔式中、
Ｒ１３、Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１５は、
Ｈ、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｒ１１はＨである）、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１はメチルである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１はＨである)、および
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１０はＭｅまたはＳＯ２ＣＦ３である)；
から選択される〕
【化９９】
2021501770.tif 000101
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである〕
【化１００】
2021501770.tif 000102
〔式中、Ｒ１３はＨまたはメチルであり、Ｒ１４はＨである〕
【化１０１】
2021501770.tif 000103
【化１０２】
2021501770.tif 000104
〔式中、Ｒ１３はＨまたはメチルである〕
【化１０３】
2021501770.tif 000105
〔式中、Ｒ１３はＨである〕
ＯＨ；
−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２(式中、両方のＲ７はメチルまたはエチルであるか、２個のＲ７基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化１０４】
2021501770.tif 000106
であるヘテロシクロアルキルを形成する)；
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｒ７(式中、Ｒ７はそれぞれＨである)；
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)ＯＲ８(式中、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルある)；
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＲ７(式中、Ｎ(Ｒ７)はＮＨであり、Ｌ３はエチレンであり、ＯＲ７はＯＨである)；または
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２(式中、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−は−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｌ３はエチレンであり、Ｎ(Ｒ７)２はＮＨ２である)
を表す。
【０１４６】
さらにより好ましい実施態様において：
【化１０５】
2021501770.tif 000107
は
【化１０６】
2021501770.tif 000108
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化１０７】
2021501770.tif 000109
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは０である；
ｎは３であり、Ｒ４は３位、４位および５位に存在し、それぞれＦである；
ｎは２であり、Ｒ４は２位および４位に存在し、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｎ３およびＣＦ３から選択される；
ｎは２であり、Ｒ４は３位および４位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は２位または４位に存在し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＦ３から選択される〕
【化１０８】
2021501770.tif 000110
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ４は２位に存在し、Ｆである〕
または
【化１０９】
2021501770.tif 000111
〔式中、
Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｎは０である；
ｎは２であり、Ｒ４は５位および７位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は５位または６位に存在し、ＦまたはＮＯ２である〕
を表し、
【０１４７】
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表すか、Ｘ６およびＸ７の一方は−ＣＨ＝を表し、他方は−Ｎ＝を表し；
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは４であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し、ｍは３であるか、Ｌ２は−ＣＨ２Ｏ−を表し、ｍは２であり；そして
Ｒ１は
【化１１０】
2021501770.tif 000112
〔式中、
Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１３は、
Ｈ、メチル、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１基はメチルであるか、一方のＲ１１基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨであり、Ｌ４はエチルであり、−ＯＲ１１は−ＯＭｅである)、
−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ０−Ｃ６アルキルはブチルであり、一方のＲ１１基は−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化１１１】
2021501770.tif 000113
であるヘテロシクロアルキルを形成する)、および
−ＳｉＭｅ３
から選択される〕
【化１１２】
2021501770.tif 000114
〔式中、
Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、
Ｒ１５は、
Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１はメチルである)、および
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１０はＭｅまたはＣＦ３である)
から選択される〕
【化１１３】
2021501770.tif 000115
【化１１４】
2021501770.tif 000116
〔式中、Ｒ１３はＨである〕
または
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２(式中、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−は−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｌ３はエチレンであり、Ｎ(Ｒ７)２はＮＨ２である)
を表す。
【０１４８】
他の好ましい実施態様において：
【化１１５】
2021501770.tif 000117
は
【化１１６】
2021501770.tif 000118
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化１１７】
2021501770.tif 000119
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは０である；
ｎは３であり、Ｒ４は３位、４位および５位に存在し、それぞれＦである；
ｎは２であり、Ｒ４は２位および４位に存在し、
Ｆは２位に存在し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、Ｎ３またはＣＦ３は４位に存在する；
Ｃｌは２位に存在し、Ｆは４位に存在する；または
Ｃｌは２位および４位に存在する；
ｎは２であり、Ｒ４は３位および４位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は２位または４位に存在し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＦ３から選択される〕
【化１１８】
2021501770.tif 000120
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ４は２位に存在し、Ｆである〕
または
【化１１９】
2021501770.tif 000121
〔式中、
Ｘ８は−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｎは２であり、Ｒ４は５位および７位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は５位または６位に存在し、ＦまたはＮＯ２である〕
を表し；
【０１４９】
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し；
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは４であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し、ｍは３であり；そして
Ｒ１は
【化１２０】
2021501770.tif 000122
〔式中、
Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１３は、
Ｈ、メチル、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１基はメチルであるか、一方のＲ１１基はイソプロピルまたはシクロペンチルであり、他方のＲ１１基はＨである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)−Ｌ４−ＯＲ１１(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、Ｎ(Ｒ１１)はＮＨであり、Ｌ４はエチルであり、−ＯＲ１１は−ＯＭｅである)、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ１１)２(式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチルであり、２個のＲ１１基はそれらが結合する窒素原子と一体となって、
【化１２１】
2021501770.tif 000123
であるヘテロシクロアルキルを形成する)、および
−ＳｉＭｅ３；
【化１２２】
2021501770.tif 000124
〔式中、
Ｒ１３およびＲ１４はＨであり、
Ｒ１５は、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)２(式中、−Ｃ１−Ｃ６アルキルはエチルであり、両方のＲ１１はメチルである)である〕
【化１２３】
2021501770.tif 000125
【化１２４】
2021501770.tif 000126
〔式中、Ｒ１３はＨである〕
または
−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−Ｌ３−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２(式中、−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｏ)−は−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｌ３はエチレンであり、Ｎ(Ｒ７)２はＮＨ２である)
を表す。
【０１５０】
さらなる他の好ましい実施態様において：
【化１２５】
2021501770.tif 000127
は
【化１２６】
2021501770.tif 000128
を表し、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化１２７】
2021501770.tif 000129
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは２であり、Ｒ４は２位および４位に存在し、Ｒ４は２位に存在するＦおよび４位に存在するＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３またはＣＦ３である；
ｎは２であり、Ｒ４は３位および４位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は４位に存在し、ＣＮまたはＣＯ２Ｍｅである〕
または
【化１２８】
2021501770.tif 000130
〔式中、
Ｘ８は−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
ｎは２であり、Ｒ４は５位および７位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は５位または６位に存在し、ＦまたはＮＯ２である〕
を表し、
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し；
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは４であるか、Ｌ２は−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｓ−を表し、ｍは３であり；そして
Ｒ１は：
【化１２９】
2021501770.tif 000131
【化１３０】
2021501770.tif 000132
〔式中、Ｒ１４はＨであり、
Ｒ１３はＨまたはＳｉＭｅ３である〕
または
【化１３１】
2021501770.tif 000133
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである〕
を表す。
【０１５１】
さらなる他の好ましい実施態様において：
【化１３２】
2021501770.tif 000134
は
【化１３３】
2021501770.tif 000135
を表し、ここでＸ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝であり；
ここでＲ２は：
【化１３４】
2021501770.tif 000136
〔式中、
Ｒ３はＨであり、
ｎは２であり、Ｒ４は２位および４位に存在し、２位に存在するＦおよび４位に存在するＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＮＯ２、ＯＣＦ３またはＣＦ３である〕
または
【化１３５】
2021501770.tif 000137
〔式中、
Ｘ８は−ＮＨ−であり、
ｎは２であり、Ｒ４は５位および７位に存在し、それぞれＦである；または
ｎは１であり、Ｒ４は５位または６位に存在し、ＦまたはＮＯ２である〕
を表し、
Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−を表し；
Ｘ６およびＸ７はそれぞれ−ＣＨ＝を表し；
Ｌ２は共有結合を表し、ｍは４であるか、Ｌ２は−Ｓ−を表し、ｍは３であり；そして
Ｒ１は
【化１３６】
2021501770.tif 000138
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はＨである〕
を表す。
【０１５２】
ある実施態様において、化合物は次の化合物(化合物番号は実施例６で使用する化合物番号に対応する)またはその薬学的に許容される塩である：
化合物１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル−２−(４−トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物２：(Ｅ)−４−((４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル−)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール；
化合物３Ａ：(Ｅ)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)−４−((４−(４−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物３Ｂ：(Ｅ)−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール；
化合物４：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタノール；
化合物５：(Ｅ)−４−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル−メトキシ)フェニル)ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ブタン−１−オール；
化合物６：(Ｅ)−ジエチル  １−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４,５−ジカルボキシレート；
化合物７：(Ｅ)−Ｎ−メチル−１−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メタンアミン；
化合物８：(Ｅ)−１−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)シクロペンタノール；
化合物９：(Ｅ)−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４,５−ジイル)ジメタノール；
化合物１０：(Ｅ)−４−((１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド；
化合物１１：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェネチル)オキサゾール；
化合物１２：(Ｅ)−Ｎ−(プロプ−２−イン−１−イル)−５−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ペンタンアミド；
化合物１３：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタナミン；
化合物１４：(Ｅ)−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル)ペント−４−ｙｎアミド；
化合物１５：(Ｅ)−４−((１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド；
化合物１６：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オン；
化合物１７：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オール；
化合物１８：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オン；
化合物１９：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オール；
化合物２０：(Ｅ)−１−(４−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン；
【０１５３】
化合物２１：(Ｅ)−１−(４−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オール；
化合物２２：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン；
化合物２３：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オール；
化合物２４：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン；
化合物２５：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オール；
化合物２６：(Ｅ)−４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)−Ｎ−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリン；
化合物２７：(Ｅ)−４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)−Ｎ−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリン；
化合物２８：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール；
化合物２９：(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−ヒドロキシブチル)フェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−カルボキサミド；
化合物３０：(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−カルボキサミド；
化合物３１：(Ｅ)−５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル)ナフタレン−１−スルホンアミド；
化合物３２：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−メトキシスチリル)オキサゾール；
化合物３３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ブロモスチリル)オキサゾール；
化合物３４：(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル  ジエチルカルバメート；
化合物３５：(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル  モルホリン−４−カルボキシレート；
化合物３６：(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル  ジメチルカルバメート；
化合物３７：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾニトリル；
化合物３８：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−クロロスチリル)オキサゾール；
化合物３９：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−フルオロスチリル)オキサゾール；
化合物４０：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ニトロスチリル)オキサゾール；
【０１５４】
化合物４１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロスチリル)オキサゾール；
化合物４２：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−ニトロスチリル)オキサゾール；
化合物４３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(３−ニトロスチリル)オキサゾール；
化合物４４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物４５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２,４−ジフルオロスチリル)オキサゾール；
化合物４６：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２,６−ジフルオロスチリル)オキサゾール；
化合物４７：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−スチリルオキサゾール；
化合物４８：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物４９：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物５０：(Ｅ)−４−((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物５１：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エタノール；
化合物５２：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エタナミン；
化合物５３：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル  ジメチルカルバメート；
化合物５４：(Ｅ)−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル)メタンスルホンアミド；
化合物５５：(Ｅ)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル)メタンスルホンアミド；
化合物５６：(Ｅ)−１−(４−(４−((３−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール；
化合物５７：(Ｅ)−１−(４−(４−((４−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール；
化合物５８：(Ｅ)−メチル  ４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾエート
化合物５９：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−Ｎ−(プロプ−２−イン−１−イル)ベンズアミド；
化合物６０：(Ｅ)−(４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)フェニル)メタノール；
【０１５５】
化合物６１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−メトキシスチリル)オキサゾール；
化合物６２：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)フェノール；
化合物６３：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンズアミド；
化合物６４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−エチニルスチリル)オキサゾール；
化合物６５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール；
化合物６６：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−３−フルオロアニリン；
化合物６７：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−アジド−２−フルオロスチリル)オキサゾール；
化合物６８：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル  ジメチルカルバメート；
化合物６９：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル(２−メトキシエチル)カルバメート；
化合物７０：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル  イソプロピルカルバメート；
化合物７１：(Ｅ)−４−((１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド；
化合物７２：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−Ｎ−(２−(５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スルホンアミド)エチル)ベンズアミド；
化合物７３：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)オキサゾール；
化合物７４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ−１−エン−１−イル)オキサゾール；
化合物７５：５−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン；
化合物７６：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)オキサゾール；
化合物７７：メチル  ２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレート；
化合物７８：２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−Ｎ−(２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキサミド；
化合物７９：(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)  カルバメート；
化合物８０：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール；
【０１５６】
化合物８１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(３−フルオロピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール；
化合物８２：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(ピリジン−３−イル)ビニル)オキサゾール；
化合物８３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(２−フルオロピリジン−３−イル)ビニル)オキサゾール；
化合物８４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(ピリジン−２−イル)ビニル)オキサゾール；
化合物８５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(３−フルオロピリジン−２−イル)ビニル)オキサゾール；
化合物８６：(Ｅ)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド；
化合物８７：(Ｅ)−３−オキソ−３−((４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)アミノ)プロピル  ジメチルカルバメート；
化合物８８：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物８９：(Ｅ)−２−(２−(４−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物９０：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物９１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物９２：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物９３：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物９４：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物９５：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタノール；
化合物９６：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル(２−メトキシエチル)カルバメート；
化合物９７：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル  シクロペンチルカルバメート；
化合物９８：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル  イソプロピルカルバメート；
化合物９９：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール；
化合物１００：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
【０１５７】
化合物１０１：(Ｅ)−２−(２−(４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)−４−ニトロスチリル)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１０２：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−３−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１０３：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−３−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１０４：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−４−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１０５：(Ｅ)−４−((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１０６：(Ｅ)−４−((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物１０７：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(チアゾール−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１０８：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリミジン−５−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１０９：(Ｅ)−４−((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロポキシ)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１１０：(Ｅ)−４−((４−(４−(２Ｈ−テトラゾール−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１１１：４−((Ｅ)−４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)スチリル)−２−((Ｅ)−２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１１２：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(５−フルオロベンゾフラン−２−イル)オキサゾール；
化合物１１３：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル)オキサゾール；
化合物１１４：エチル(Ｅ)−１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
化合物１１５：(Ｅ)−４−((４−((２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エトキシ)メチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１１６：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−クロロ−２−フルオロスチリル)オキサゾール；
化合物１１７：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−クロロ−４−フルオロスチリル)オキサゾール；
化合物１１８：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−クロロスチリル)オキサゾール；
化合物１１９：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２,４−ジクロロスチリル)オキサゾール；
化合物１２０：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(３,４,５−トリフルオロスチリル)オキサゾール；
【０１５８】
化合物１２１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(３,４−ジフルオロスチリル)オキサゾール；
化合物１２２：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−３−フルオロベンゾニトリル；
化合物１２３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)スチリル)オキサゾール；
化合物１２４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール；
化合物１２５：メチル(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−３−フルオロベンゾａｔｅ；
化合物１２６：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル)オキサゾール；
化合物１２７：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)オキサゾール；
化合物１２８：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)オキサゾール；
化合物１２９：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル)オキサゾール；
化合物１３０：(Ｅ)−４−((４−((３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１３１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)チアゾール；
化合物１３２：(Ｅ)−４−(((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)フェニル)チオ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１３３：(Ｅ)−４−(((６−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)ピリジン−３−イル)オキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１３４：(Ｅ)−４−(４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)ベンジル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１３５：(Ｅ)−４−((４−(４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；
化合物１３６：(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)ホルムアミド；
化合物１３７：(Ｅ)−４−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド；
化合物１３８：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリダジン−３−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１３９：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリミジン−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１４０：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール；
化合物１４１：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−((３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−３−フルオロベンゾニトリル；
化合物１４２：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(６−フルオロベンゾフラン−２−イル)オキサゾール；
化合物１４３：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル)オキサゾール；
化合物１４４：４−((４−((３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)チオ)フェノキシ)メチル)−２−(４,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)オキサゾール；
化合物１４５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−５−メチルオキサゾール；
化合物１４６：(Ｅ)−４−(((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェニル)チオ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール；および
化合物１４７：(Ｅ)−４−((４−((２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル)チオ)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール。
【０１５９】
留意するべきことは、上記化合物１はムブリチニブ(ＣＡＳ番号３６６０１７−０９−６)に対応することであり、これはＴＡＫ−１６５または(１−(４−｛４−［(２−｛(Ｅ)−２−［４−(トリフルオロメチル)フェニル］エテニル｝−１,３−オキサゾール−４−イル)メトキシ］フェニル｝ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールとも称され、次の構造を有する。
【化１３７】
2021501770.tif 000139
【０１６０】
好ましい実施態様において、化合物は次のものの１つである：化合物１、２、３Ａ、３Ｂ、１０、１２、１７、１９、２１〜２３、２５、２７、３３、３７〜４１、４５〜４８、５３〜５５、５８、６０〜６２、６５、６７、６８、７０、７１、７３、８０〜８３、８７、９２、９６〜１００、１０２、１０３、１０５、１０９〜１１３、１１５〜１２５、１２７〜１３１、１３３、１３５〜１３８および１４１〜１４７またはその薬学的に許容される塩。
【０１６１】
より好ましい実施態様において、化合物は次のものの１つである：化合物１、３Ａ、１０、１７、１９、２１、２２、２３、２５、２７、３３、３７、３８、３９、４０、４１、４５、４７、４８、５３、５８、６０、６１、６５、６７、６８、７０、７１、７３、８１、８２、８３、８７、９６〜１００、１０３、１０９〜１１３、１１６〜１２５、１２７〜１３１、１３３、１３６、１３８および１４１〜１４７またはその薬学的に許容される塩。
【０１６２】
他のより好ましい実施態様において、化合物は次のものの１つである：化合物１、３Ａ、１０、１７、２１、２３、２７、３８、４０、４５、４８、５３、６５、７１、７３、８１、９８、１１２、１１６、１２０、１２１、１２２、１２４、１２５、１２７、１２８、１２９、１３０、１３３、１３８、１４１、１４４および１４７またはその薬学的に許容される塩。
【０１６３】
さらにより好ましい実施態様において、化合物は次のものの１つである：化合物３Ａ、２２、２３、３７、４８、９９、１１２、１２１、１２２、１２４、１２５、１２７、１２８、１２９および１３０またはその薬学的に許容される塩。
【０１６４】
さらにより好ましい実施態様において、化合物は次のものの１つである：化合物３Ａ、１０、６５、７１、７３、１２０、１２２、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３８、１４１、１４４および１４７またはその薬学的に許容される塩。
【０１６５】
最も好ましい実施態様において、化合物は次のものの１つである：化合物６５、１２２、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３８、１４１、１４４および１４７またはその薬学的に許容される塩。
【０１６６】
他の態様はまた、本明細書で定義されるいずれかの実施態様に記載の化合物に関し、次の但し書きの１以上を有する：
但し、
【化１３８】
2021501770.tif 000140
は、
【化１３９】
2021501770.tif 000141
〔式中、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝である〕
を表さない；
但し、Ｒ２は、Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−トリフルオロメチルフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−ではない；
但し、Ｌ１は−ＣＨ２−Ｏ−ではない；
但し、Ｘ６およびＸ７は両方とも−ＣＨ＝ではない；
但し、Ｌ２は共有結合ではない；
但し、ｍは４ではない；
但し、Ｒ１は、
【化１４０】
2021501770.tif 000142
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである〕
ではない；および／または
但し、化合物は化合物１ではない。
【０１６７】
あるいは、次の但し書きの１以上を有する：
但し、
【化１４１】
2021501770.tif 000143
は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
【化１４２】
2021501770.tif 000144
〔式中、
Ｘ１は−Ｎ＝であり、
Ｘ３は共有結合であり、
Ｘ４は−Ｏ−であり、
Ｘ５は−ＣＨ＝である〕
および／または
【化１４３】
2021501770.tif 000145
〔式中、
Ｘ１は−ＣＨ＝であり、
Ｘ２は−ＣＨ＝であり、
Ｘ３は−Ｃ(Ｒ２)＝であり、
Ｘ４は−Ｎ＝であり、
Ｘ５は−ＣＨ＝である〕
但し、Ｒ２は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
アリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−トリフルオロメチルフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−トリフルオロメトキシフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−メトキシフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがｐ−フルオロフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールが２,４−ジフルオロフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールが２,６−ジフルオロフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールがフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールが２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
Ｒ３がＨであり、アリールが３−トリフルオロメチルフェニルであるアリールＣ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｈ)−；
場合により１〜３個のＲ４基で置換されていてよいヘテロアリール；
【化１４４】
2021501770.tif 000146
【化１４５】
2021501770.tif 000147
〔式中、Ｘ８は−ＮＨ−であるおよび／またはＸ９は−ＣＨ＝である〕
【化１４６】
2021501770.tif 000148
場合により１〜３個のＲ４基で置換されていてよいアリール；
場合により１〜３個のＲ４基で置換されていてよいフェニル；
ｐ−トリフルオロメチルフェニル；
アリール(Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−；および／または
アリールが２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ３がＨであるアリール(Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)−；
但し、Ｌ１は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
−ＣＨ２−Ｏ−；
−ＣＨ２−ＮＨ−；および／または
−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−；
但し、Ｘ６およびＸ７は両方とも−ＣＨ＝ではない；
但し、Ｌ２は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
共有結合；
−Ｃ(Ｏ)−；
−Ｃ(Ｒ３)(ＯＨ)−；および／または
−ＣＨ(ＯＨ)−；
但し、ｍは３および／または４ではない；
【０１６８】
但し、Ｒ１は次のいずれか１つ、いずれかの集合または全てを表さない：
【化１４７】
2021501770.tif 000149
【化１４８】
2021501770.tif 000150
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである〕
【化１４９】
2021501770.tif 000151
【化１５０】
2021501770.tif 000152
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである〕
【化１５１】
2021501770.tif 000153
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨであり、Ｒ１５は−(ＣＨ２)２ＯＨである〕
【化１５２】
2021501770.tif 000154
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨであり、Ｒ１５は−(ＣＨ２)２ＮＨ２である〕
【化１５３】
2021501770.tif 000155
〔式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨであり、
Ｒ１５は−(ＣＨ２)２ＮＨＳＯ２ＣＨ３である〕
および／または
【化１５４】
2021501770.tif 000156
〔式中、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨであり、
Ｒ１５は−(ＣＨ２)２ＮＨＳＯ２ＣＦ３である〕
および／または
但し、化合物は、次のもの：化合物１、２、１８、１９、２６、３０、３２、３９、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、７３、７５および／または７８のいずれか１つ、いずれかの集合または全てではない。
【０１６９】
本明細書で定義される化合物は、その塩および／または溶媒和物またはその組合せまたは混合物を含むいずれかの非晶質、結晶または多形形態であり得る。
【０１７０】
本明細書に記載の化合物は、医薬品化学者に既知の方法により製造され得る。典型的な方法は、実験項に示される。
【０１７１】
ある実施態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１μＭ以下、約５００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約７５ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下または約１ｎＭ以下のＥＣ５０で白血球細胞増殖(例えば、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞増殖)を阻害する。別の実施態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｎＭ以下、例えば、約１００ｎＭ〜約１ｎＭのＥＣ５０で白血球細胞増殖(例えば、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞増殖)を阻害する。別の実施態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｎＭ以下のＥＣ５０で白血球細胞増殖(例えば、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞増殖)を阻害する。ある実施態様において、ＥＣ５０は下記の実施例に記載のアッセイを用いて評価される。
【０１７２】
iii. 方法、使用、製剤および投与
ミトコンドリア活性／呼吸の阻害剤、例えばミトコンドリアＥＴＣ複合体の阻害剤Ｉは、肺、リンパ腫および乳癌を含む多様な癌において腫瘍増殖を阻害することが示されている。ここに記載する結果はまたムブリチニブおよび構造的に関連するヘテロ環式化合物がＡＭＬ腫瘍細胞増殖を阻害することを示す。
【０１７３】
従って、ある態様において、本発明は、腫瘍増殖を阻害するおよび／または腫瘍細胞死を誘発する方法であって、該腫瘍と有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法を提供する。本発明はまた、腫瘍増殖阻害および／または腫瘍細胞死誘発のためまたは腫瘍増殖阻害および／または腫瘍細胞死誘発のための医薬の製造のための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はまた、腫瘍増殖阻害および／または腫瘍細胞死誘発のためのここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。ある実施態様において、方法／使用はインビトロである。他の実施態様において、方法／使用はインビボである。
【０１７４】
他の態様において、本発明は、対象における癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、癌を有する対象の処置のためのまたは癌を有する対象の処置用医薬の製造のための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はまた、癌を有する対象の処置において使用するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【０１７５】
他の態様において、本発明は、ＡＭＬ、例えば予後不良または高リスクＡＭＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、ＡＭＬ、例えば予後不良または高リスクＡＭＬの処置のためのまたはＡＭＬ、例えば予後不良または高リスクＡＭＬの処置用医薬の製造のための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はまた、ＡＭＬ、例えば予後不良または高リスクＡＭＬを有する対象の処置において使用するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【０１７６】
他の態様において、本発明は、細胞(インビトロまたはインビボ)、例えばＡＭＬ細胞(予後不良または高リスクＡＭＬ細胞)などの癌細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸を阻害する方法であって、細胞とこに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法を提供する。本発明はまた、細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸阻害のための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はまた、細胞におけるミトコンドリア活性／呼吸阻害に使用するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【０１７７】
ここで使用する用語「ミトコンドリア活性の阻害」(または「ミトコンドリア呼吸の阻害」)は、酸化的細胞エネルギー産生過程の阻害、一般に好気性細胞代謝阻害をいう。細胞トリカルボン酸(ＴＣＡ)回路(クエン酸回路、ＣＡＣまたはクレブス回路としても知られる)(利用可能エネルギーの形を作るための、炭水化物、脂肪およびタンパク質から二酸化炭素および水への化学変換)の阻害および細胞酸化的(好気性)解糖(細胞細胞質におけるグルコースからピルベートへの代謝)または解糖基質(ピルベート)の酸化的リン酸化の阻害を含む。本発明によるミトコンドリア活性阻害は、ＥＴＣまたは酸化的リン酸化を遮断する能力であり、活性酸素種(Ｈ２Ｏ２などのＲＯＳ)の産生にいたる(すなわち細胞内のＲＯＳレベルの増加)、すなわち、ＲＯＳ誘導型ミトコンドリア活性阻害である。ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量は、ＡＭＬ細胞などの腫瘍細胞に毒性である(腫瘍細胞増殖を阻害するおよび／または腫瘍細胞死を誘発する)が、正常、非腫瘍細胞に毒性ではない(または顕著に毒性が低い)量である。
【０１７８】
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞におけるＥＴＣを阻害し、ＲＯＳの産生を誘発する(すなわち未処理細胞に比してＲＯＳレベルを増加させる)、すなわちＲＯＳ誘導型ＥＴＣ阻害剤である。ＥＴＣ(呼吸鎖としても知られる)は、真核細胞のミトコンドリアの膜間空間にある一連のタンパク質複合体であり、レドックス反応を介して電子供与体から電子受容体に電子を移動させ、アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)の合成を促進する電気化学的プロトン勾配を作る膜を通過して、レドックス反応を介して電子供与体から電子受容体に電子を移動させ、この電子移動をプロトン(Ｈ＋イオン)の移動と結び付ける。ＥＴＣの要素は４つの複合体(複合体Ｉ〜IV)に整理されており、各複合体はいくつかの異なる電子キャリアを含む。ＮＡＤＨ−コエンザイムＱレダクターゼまたはＮＡＤＨデヒドロゲナーゼとしても知られる複合体Ｉは、ＮＡＤＨから電子を受け取り、解糖、クエン酸回路、脂肪酸酸化、およびＥＴＣの間のリンクとして機能する。コハク酸−コエンザイムＱレダクターゼまたはコハク酸デヒドロゲナーゼとしても知られる複合体IIは、コハク酸デヒドロゲナーゼを含み、クエン酸回路とＥＴＣの間の直接リンクとして機能する。複合体ＩおよびIIはどちらも、複合体IIIの基質である還元型補酵素Ｑ、ＣｏＱＨ２を生成する。コエンザイムＱレダクターゼとしても知られるコンプレックスIIIは、ＣｏＱＨ２から電子を転送して複合体IVの基質であるチトクロームｃを還元する。最後に、チトクロームｃレダクターゼとしても知られる複合体IVは、チトクロームｃから電子を転送して、分子状酸素を水に還元する。ある実施態様において、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＲＯＳ産生の主要部位と考えられるヒトミトコンドリアＥＴＣの複合体Ｉおよび／または複合体IIIの活性を阻害する。さらなる実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトミトコンドリアＥＴＣの複合体Ｉを阻害する。さらなる実施態様において、本明細書に記載されている式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、Fato et al. (Biochim Biophys Acta, 2009 May; 1787(5): 384-392)の分類によるクラスＡ複合体Ｉ阻害剤である。ここで使用する用語「クラスＡ複合体Ｉ阻害剤」は、細胞でＲＯＳの産生を誘導する複合体Ｉの阻害剤、すなわちＲＯＳ誘導複合体Ｉ阻害剤をいう。
【０１７９】
ここで使用される用語癌は、通常、無秩序な細胞成長／増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態をいい、癌腫、肉腫、神経膠腫、白血病(急性および慢性白血病)、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫)、例えば、上皮新生物、扁平上皮新生物、基底細胞、新生物、移行上皮乳頭腫および癌腫、腺腫および腺癌、付属器および皮膚付属器新生物、粘表皮新生物、嚢胞新生物、粘液性および粘液性新生物、管、小葉性および骨髄性新生物、腺房細胞新生物、複雑な上皮新生物、特殊な性腺新生物、傍神経節腫およびグロムス腫瘍、肉芽腫および黒色腫、肉腫を含む軟部組織腫瘍、線維性新生物、粘液腫性新生物、脂肪性新生物、粘液腫性腫瘍、複合混合および間質新生物、線維上皮性新生物、滑膜様新生物、中皮新生物、胚細胞新生物、栄養芽細胞新生物、中腎、血管腫瘍、リンパ管腫瘍、骨および軟骨腫様新生物、巨細胞 腫瘍、種々雑多な骨腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、希突起神経膠腫、神経上皮腫性新生物、髄膜腫、神経鞘腫瘍、顆粒細胞腫瘍および肺胞軟部肉腫、他のリンパ細網新生物、形質細胞腫瘍および肥満細胞腫瘍を含む。癌は、あらゆる組織／器官の癌、例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、皮膚癌、肝臓癌または血液癌であり得る。ある実施態様において、癌／腫瘍細胞は、Ｅｒｂ−Ｂ２受容体チロシンキナーゼ２(ＥＲＢＢ２またはＨＥＲ２)タンパク質を発現しない。他の実施態様において、白血病、好ましくはＡＭＬである。ある実施態様において、癌／腫瘍細胞は、増加したＲＯＳレベルまたは酸化ストレスに感受性である。
【０１８０】
ここに記載されている試験は、ムブリチニブに対してより感受性の高いＡＭＬ検体は、(ｉ)ムブリチニブに対してより耐性のあるＡＭＬ検体と比較して、ある遺伝子(表１および２ｂを参照)、特にホメオボックス(ＨＯＸ)−ネットワーク遺伝子の発現がより高い、(ii)ムブリチニブに対してより耐性のあるＡＭＬ検体と比較して、特定の遺伝子の発現が低い(表２および２ａを参照)；(iii)ある細胞遺伝学的または分子的リスク因子、例えば中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(ＮＫ)、高ＨＯＸ状態、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＡメチル化遺伝子(ＤＮＭＴ３Ａ、ＴＥＴ２、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２)、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、異常核型(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))を伴う中間の細胞遺伝学的リスク、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)；および(iv)ＡＭＬ検体の耐性が高い場合と比較して、高い白血病幹細胞(ＬＳＣ)頻度、すなわちＬＳＣ頻度が総細胞数１×１０６あたり約１ＬＳＣ以上のある特性／特徴を有することを示している。
【０１８１】
【表１】
2021501770.tif 000157
【０１８２】
【表２】
2021501770.tif 000158
【０１８３】
したがって、ある実施態様において、ここに記載する方法／使用により治療される対象は、以下の特徴の少なくとも１つにより特徴付けられるＡＭＬを有する(すなわち、腫瘍細胞は以下の特徴の少なくとも１つを示す)：(ａ)１以上のホメオボックス(ＨＯＸ)−ネットワーク遺伝子の高レベルの発現；(ｂ)表１および／または２ｂに示される１以上の遺伝子の高レベルの発現；(ｃ)表２および／または２ａに示される１以上の遺伝子の低レベルの発現；(ｄ)次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の１以上：中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＡメチル化遺伝子、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)；および(ｅ)白血病幹細胞(ＬＳＣ)頻度が総細胞数１×１０６あたり約１ＬＳＣ以上。
【０１８４】
他の態様において、本発明は、ＡＭＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該ＡＭＬは、以下の特徴を有する：(ａ)ＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上の高レベルの発現；(ｂ)表１および／または２ｂに示される１以上の遺伝子の高レベルの発現；(ｃ)表２および／または２ａに示される１以上の遺伝子の低レベルの発現；(ｄ)次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の１以上：中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＡメチル化遺伝子、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)；および(ｅ)白血病幹細胞(ＬＳＣ)頻度が総細胞数１×１０６あたり約１ＬＳＣ以上であるものである、方法を提供する。
【０１８５】
他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象を治療するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該ＡＭＬは、上に定義された特徴(ａ)〜(ｅ)の少なくとも１つを有するものを提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象の処置用医薬の製造のための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該ＡＭＬは、上に定義された特徴(ａ)〜(ｅ)の少なくとも１つを有するもの提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象の処置に使用するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該ＡＭＬは、上に定義された特徴(ａ)〜(ｅ)の少なくとも１つを有するものを提供する。
【０１８６】
ある実施態様において、処置される対象は、上記の特徴(ａ)〜(ｅ)の１つまたは複数を有することがすでに同定されている。他の実施態様において、方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前に、例えば適切なアッセイを行うことにより、上記の特徴の１以上を有する対象を同定するステップをさらに含む。
【０１８７】
他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象に適切な処置を決定する方法であって、対象からのＡＭＬ細胞サンプルにおけるここで定義される特徴(ａ)〜(ｅ)の少なくとも１つの有無を決定することを含み、ここで、特徴(ａ)〜(ｅ)の少なくとも１つの存在は、対象がここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療の適切な候補であることを示し、そしてここで、特徴(ａ)〜(ｅ)の不在は、対象がここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療の適切な候補ではない、すなわち式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩がない治療の候補であることを示すものである、方法を提供する。
【０１８８】
他の態様において、本発明は、予後不良または高リスクＡＭＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は、対象における予後不良または高リスクのＡＭＬを処置するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における予後不良または高リスクのＡＭＬを処置するための医薬の製造のための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における予後不良または高リスクのＡＭＬの処置に使用するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１８９】
他の態様において、本発明は、中間リスクＡＭＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は、対象における中間リスクＡＭＬを処置するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における中間リスクＡＭＬを処置するための医薬の製造のための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における中間リスクＡＭＬの処置に使用するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１９０】
他の態様において、本発明は、高および／または中間リスクＡＭＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は、対象における高および／または中間リスクＡＭＬを処置するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における高および／または中間リスクＡＭＬを処置するための医薬の製造のための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、対象における低リスクおよび／または中間リスクＡＭＬの処置に使用するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１９１】
ここで使用する用語「予後」は、ＡＭＬの予想される結果または経過の予測；患者の回復または生存の可能性をいう。ここで使用される用語「予後不良ＡＭＬ」または「高リスクＡＭＬ」は、現在利用可能な処置に基づいて約２５％または２０％未満の長期生存(５年以上)に関連するＡＭＬをいう。予後不良ＡＭＬは、しばしば、例えば、５番染色体または７番染色体の一部の欠失、９番染色体と１１番染色体間の転座、３番染色体の転座または逆転、６番染色体と９番染色体間の転座、９番染色体と２２番染色体間の転座、染色体１１異常、ＦＬＴ３遺伝子変異、高ＥＶＩ１発現、複雑な核型(＞３異常)および高ＨＯＸネットワーク遺伝子発現に関連する。
【０１９２】
ここで使用する用語「中間リスクＡＭＬ」は、現在利用可能な処置法に基づいて約６０％〜約２５％の長期生存(５年以上)に関連するＡＭＬをいう。中間リスクＡＭＬは、一般に、好ましいおよびある不利な細胞遺伝学的異常(すなわち、「有益でない」細胞遺伝学的異常)とは関連せず、ＡＭＬ患者のかなりの割合(約５５％)を占める。中間リスクＡＭＬの例には、正常核型(ＮＫ)ＡＭＬ、正常核型(ＮＫ)とのＡＭＬにおけるＮＵＰ９８−ＮＳＤ１融合、８トリソミー単独ＡＭＬおよび中間異常核型ＡＭＬが含まれる。
【０１９３】
他の態様において、本発明は、ＡＭＬ(例えば、高リスクまたは予後不良ＡＭＬ)を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該ＡＭＬはＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上の高レベルの発現(すなわち、ＨＯＸ高ＡＭＬ)を示す、方法を提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬ(例えば、高リスクまたは予後不良のＡＭＬ)を処置するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ＡＭＬはＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上の高レベルの発現を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬ(例えば、高リスクまたは予後不良のＡＭＬ)を処置するための医薬の製造におけるここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ＡＭＬはＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上の高レベルの発現を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬ(例えば、高リスクまたは予後不良ＡＭＬ)の処置に使用するためのここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該ＡＭＬはＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上の高レベルの発現を示すものを提供する。
【０１９４】
本発明はまた、ＡＭＬを有する対象がここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象からのＡＭＬ細胞が高レベルの発現を示すかどうかを決定することを含み、ここで、該ＡＭＬ細胞におけるＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上の高レベルの発現は、対象が該処置に応答する可能性が高いことを示すものである、方法を提供する。
【０１９５】
ＨＯＸ−ＭＥＩＳ−ＰＢＸネットワーク(ＨＯＸネットワーク)の調節解除は、ＡＭＬ患者によく見られる分子異常である(Lawrence, H. J. et al. Leukemia 13, 1993-1999(1999))。これは、例えば、ヌクレオホスミン遺伝子に変異を有する正常な核型(ＮＫ)を持つＡＭＬ患者(ＮＫ  ＮＰＭ１ｍ、患者の約２５％を表す)と、１１ｑ２３の混合系統の白血病遺伝子(ＭＬＬ)を含む染色体転座のある患者のサブグループ(患者の８％)の２つのＡＭＬサブタイプで検出される。
【０１９６】
ここで使用する用語「ＨＯＸネットワーク遺伝子」は、転写因子(ＴＦ)ファミリーＨＯＸの調節ネットワークに関与し、造血系統の細胞で発現される遺伝子をいう。造血系統の細胞で発現する「ＨＯＸネットワーク遺伝子」のメンバーには、クラスターＡ、ＢおよびＣのＨＯＸ遺伝子、例えばＨＯＸＢ１、ＨＯＸＢ２、ＨＯＸＢ３、ＨＯＸＢ４、ＨＯＸＢ５、ＨＯＸＢ６、ＨＯＸＢ７、ＨＯＸＢ９、ＨＯＸＢ−ＡＳ３、ＨＯＸＡ１、ＨＯＸＡ２、ＨＯＸＡ３、ＨＯＸＡ４、ＨＯＸＡ５、ＨＯＸＡ６、ＨＯＸＡ７、ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＡ１０、ＨＯＸＡ１０−ＡＳ、ＨＯＸＡ１１、ＨＯＸＡ１１−ＡＳおよびＨＯＸＡ−ＡＳ３、ならびにＭＥＩＳ１およびＰＢＸ３などの他の遺伝子が含まれる。ある実施態様において、少少なくとも１つのＨＯＸネットワーク遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも２つのＨＯＸネットワーク遺伝子がＡＭＬで高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも３つのＨＯＸネットワーク遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも４つのＨＯＸネットワーク遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも５つのＨＯＸネットワーク遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも１０個のＨＯＸネットワーク遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも１５のＨＯＸネットワーク遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、少なくとも２０のＨＯＸネットワーク遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、ＨＯＸＡ９およびＨＯＸＡ１０の少なくとも１つは、ＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、の両方が、ＡＭＬにおいて高度に発現される。高ＨＯＸ遺伝子発現を伴うＡＭＬは、予後不良(有害生存率)、中程度のリスクの細胞遺伝学、高レベルのＦＬＴ３発現、頻繁なＦＬＴ３およびＮＰＭ１変異、高ＬＳＣ頻度により特徴づけられる(例えば、Roche et al., Leukemia (2004) 18, 1059-1063; Kramarzova et al., Journal of Hematology & Oncology 2014 7:94参照)。ある実施態様において、ＡＭＬで高度に発現されるＨＯＸネットワーク遺伝子は、表１に列挙されるＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上である。
【０１９７】
ある実施態様において、上記の方法は、対象からの白血病細胞を含むサンプル中の１以上のＨＯＸネットワーク遺伝子の発現レベルを測定し、そのレベルを参照レベルまたは対照と比較して、ＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上が白血病細胞で高度に発現または過剰発現されているかを決定し、ここで、ＨＯＸネットワーク遺伝子の１以上が白血病細胞で高度に発現または過剰発現されているならば、対象をここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために選択することを含む。
【０１９８】
本発明はまた、ＡＭＬを処置する方法、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該ＡＭＬは、表１に示す遺伝子の１以上の高レベルの発現を示すものである、方法も提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象を処置するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該ＡＭＬは、表１に示す遺伝子の１以上の高レベルの発現を示すものである、使用を提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象を処置するための医薬の製造のためのここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該ＡＭＬは、表１に示す遺伝子の１以上の高レベルの発現を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象を処置するためのここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該ＡＭＬは、表１に示す遺伝子の１以上の高レベルの発現を示すものを提供する。
【０１９９】
本発明はまた、ＡＭＬを有する対象がここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象からのＡＭＬ細胞が表１に示される１以上の遺伝子の高レベルの発現を示すかどうかを決定することを含み、ここで、該ＡＭＬ細胞における１以上の遺伝子の高レベルの発現は、対象が該処置に応答する可能性が高いことを示すものである、方法も提供する。
【０２００】
ある実施態様において、表１の少なくとも１つの遺伝子は、ＡＭＬにおいて高度に発現される(過剰発現される)。ある実施態様において、表１の少なくとも２つの遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表１の少なくとも３つの遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表１の少なくとも４つの遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表１の少なくとも５つの遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表１の少なくとも１０個の遺伝子がＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表１に列挙される遺伝子の少なくとも１、２、３、４、５、１０またはそれ以上が、ＡＭＬにおいて高度に発現される。ある実施態様において、表１に列挙される全ての遺伝子は、ＡＭＬにおいて高度に発現される。
【０２０１】
ある実施態様において、上記の方法は、対象からの白血病細胞を含むサンプル中の表１の１以上の遺伝子の発現レベルを測定し、そのレベルを参照レベルまたは対照と比較して、１以上の遺伝子が白血病細胞で高度に発現または過剰発現されているかを決定し、１以上の遺伝子が白血病細胞で高度に発現または過剰発現されているならば、対象をここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために選択することを含む。
【０２０２】
本発明はまた、ＡＭＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該ＡＭＬは、表２に示す１以上の遺伝子の低レベルの発現を示すものである、方法も提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを処置するためのここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該ＡＭＬは、表２に示す１以上の遺伝子の低レベルの発現を示すをもの含むものを提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを処置するための医薬の製造におけるここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該ＡＭＬは、表２に示す１以上の遺伝子の低レベルの発現を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを処置するためのここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、該ＡＭＬは、表２に示す１以上の遺伝子の低レベルの発現を示すものを提供する。
【０２０３】
本発明はまた、ＡＭＬを有する対象がここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象からのＡＭＬ細胞が表２に示される１以上の遺伝子の発現の低レベルの発現を示すかどうかを決定することを含む、方法も提供する。
【０２０４】
ある実施態様において、表２の少なくとも１つの遺伝子は、ＡＭＬにおいて弱く発現される(過小発現される)。ある実施態様において、表２の少なくとも２つの遺伝子は、ＡＭＬにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表２の少なくとも３つの遺伝子は、ＡＭＬにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表２の少なくとも４つの遺伝子は、ＡＭＬにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表２の少なくとも５つの遺伝子は、ＡＭＬにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表２の少なくとも１０個の遺伝子は、ＡＭＬにおいて弱く発現される。ある実施態様において、上記の遺伝子は全て、ＡＭＬにおいて上方制御される。ある実施態様において、表２に列挙される遺伝子の少なくとも１、２、３、４、５、１０またはそれ以上が、ＡＭＬにおいて弱く発現される。ある実施態様において、表２に列挙される全ての遺伝子は、ＡＭＬにおいて弱く発現される。
【０２０５】
ある実施態様において、上記の方法は、対象からの白血病細胞を含むサンプル中の表２の１以上の遺伝子の発現レベルを測定し、そのレベルを参照レベルまたは対照と比較し、１以上の遺伝子が白血病細胞において弱く発現または過小発現されているかを決定し、１以上の遺伝子が白血病細胞において弱く発現または過小発現されているならば、対象を式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために選択することを含む。
【０２０６】
ここに開示される１以上の遺伝子またはコードされた遺伝子産物(例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質)(例えば、ＨＯＸネットワーク遺伝子、表１〜３の遺伝子)の発現の決定は、核酸またはタンパク質を検出するための任意の既知の方法を使用して行われ得る。ある実施態様において、発現は、対照または参照レベル、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に耐性または感受性であることが知られるＡＭＬ対象からのサンプルと比較して、対象のここに記載されている式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に対する応答の可能性を評価するおよび対象が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩で処置され得るかどうかを決定する。
【０２０７】
次に、上記の遺伝子(例えば、転写産物)に対応する核酸のレベルは、例えば、核酸増幅法の使用の有無にかかわらず、以下に開示されるような一般的に使用される方法に従って評価され得る。ある実施態様において、核酸増幅法を使用して、１以上の遺伝子の発現レベルを検出できる。例えば、オリゴヌクレオチドライマーおよび／またはプローブは、様々な周知の確立された方法のいずれかにより単離された核酸基質を使用する増幅および検出方法で使用され得る(例えば、Sambrook et al., supra; Lin et al., in Diagnostic Molecular Microbiology, Principles and Applications, pp. 605-16 (Persing et al., eds. (1993); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (2001)およびそれらのその後の改訂版))。核酸を増幅する方法は、例えポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)および逆転写ＰＣＲ(ＲＴ−ＰＣＲ)(例えば、米国特許４,６８３,１９５；４,６８３,２０２；４,８００,１５９；４,９６５,１８８参照)、リガーゼ連鎖反応(ＬＣＲ)(例えば、Weiss, Science 254: 1292-93(1991))、鎖置換増幅(ＳＤＡ)(例えば、Walker et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396(1992)；米国特許５,２７０,１８４および５,４５５,１６６参照)、好熱性ＳＤＡ(ｔＳＤＡ)(例えば、欧州特許０６８４３１５参照)および米国特許５,１３０,２３８；Lizardi et al., BioTechnol. 6:1197-1202(1988)；Kwoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-77(1989)；Guatelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-78(1990)；米国特許５,４８０,７８４；５,３９９,４９１；米国公開２００６／４６２６５に記載の方法を含むが、これらに限定されない。この方法は、ＲＮＡポリメラーゼを使用して標的領域の複数のＲＮＡ転写物を生成する転写媒介増幅(ＴＭＡ)の使用を含む(例えば、米国特許５,４８０,７８４；５,３９９,４９１および米国公開２００６／４６２６５参照)。酸のレベルは、ＲＮＡシーケンシング(ＲＮＡ−ｓｅｑ)などの「次世代シーケンシング」(ＮＧＳ)法でも測定できる。ある実施態様において、１以上の遺伝子の発現レベルを測定するための方法は、核酸増幅のステップを含む。
【０２０８】
核酸または増幅産物は、プローブ(例えば、標識されたプローブ)を核酸または増幅産物の一部にハイブリダイズすることによって検出または定量化され得る。プライマーおよび／またはプローブは、例えば、蛍光部分、化学発光部分、放射性同位元素、ビオチン、アビジン、酵素、酵素基質または他の反応基であり得る検出可能な標識で標識され得る。ここで使用する用語「検出可能な標識」は、適切な検出システムを使用して検出され得るシグナル(例えば、光)を放出する部分をいう。ここに記載する方法では、任意の適切な検出可能な標識を使用できる。検出可能な標識は、例えば、酵素または酵素基質、反応基、色素または着色粒子などの発色団、生物発光、リン光または化学発光部分を含む発光部分および蛍光部分を含む。ある実施態様において、検出可能な標識は蛍光部分である。
【０２０９】
他の周知の検出技術は、例えば、ゲル濾過、アンプリコンのゲル電気泳動および可視化および高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を含む。ある実施態様において、例えばリアルタイムＴＭＡまたはリアルタイムＰＣＲを使用して、増幅産物のレベルは、産物が蓄積するときに検出される。ある実施態様において、１以上の遺伝子の発現レベルを測定するための方法は、プローブを用いた核酸または増幅産物の検出または定量化のステップを含む。
【０２１０】
ある実施態様において、上記の方法は、遺伝子発現レベルを正規化するステップ、すなわち、異なるサンプル間の比較を容易にするために、安定に発現された対照遺伝子(またはハウスキーピング遺伝子)に対する上記の遺伝子の測定レベルの正規化のステップを含む。ここで使用する「正規化する」または「正規化」は、細胞間入力、核酸(ＲＮＡ)またはタンパク質の品質、逆転写(ＲＴ)の効率、増幅、標識、精製など、すなわちサンプル中の細胞による遺伝子発現の実際の「固有の」変動によるものではない差異などの「外因性」パラメーターの違いを考慮に入れるための、サンプル間の変動に対する異なるサンプル間の生の遺伝子発現値／データの補正をいう。このような正規化は、１以上の「ハウスキーピング」または「対照」遺伝子、つまりその発現が異なる組織の細胞間および異なる実験条件下で一定であること(すなわち、比較的低い変動性を示すこと)が知られる遺伝子の、遺伝子測定値／データに基づいて、テスト遺伝子(または対象の遺伝子)の生の遺伝子発現値／データを修正することによって実行される。したがって、ある実施態様において、上記の方法は、生体サンプル中のハウスキーピング遺伝子の発現レベルを測定することをさらに含む。適当なハウスキーピング遺伝子は当技術分野で知られており、いくつかの例はＷＯ２０１４／１３４７２８に記載されている。
【０２１１】
ある実施態様において、１以上の遺伝子の発現レベルを測定するための方法は、対象からの生体サンプルにおける１以上のハウスキーピング遺伝子の発現レベルを測定することをさらに含む。
【０２１２】
他の実施態様において、１以上の遺伝子またはコードされた遺伝子産物の発現は、タンパク質レベルで測定される。タンパク質の量／レベルを測定する方法は、当技術分野で周知である。タンパク質レベルは、抗体またはそのフラグメントなどのタンパク質に特異的に結合するリガンドを使用して直接検出できる。ある実施態様において、そのような結合分子または試薬(例えば、抗体)は、複合体の検出および定量化(直接検出)を容易にするために、例えば放射標識、発色団標識、フルオロフォア標識または酵素標識などの標識／結合体化される。あるいは、結合分子または試薬を使用してタンパク質レベルを間接的に検出し、続いて結合分子または試薬を特異的に認識する２番目のリガンド(または２番目の結合分子)を使用して［タンパク質／結合分子または試薬］複合体を検出することもできる(間接的検出)。このような第２のリガンドは、複合体の検出および定量を容易にするために、放射標識、発色団標識、フルオロフォア標識または酵素標識できる。イムノアッセイ用の抗体を標識するために使用される酵素は当技術分野で知られており、最も広く使用されているのは西洋ワサビペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)およびアルカリホスファターゼ(ＡＰ)である。結合分子または試薬の例には、抗体(モノクローナルまたはポリクローナル)、天然または合成リガンドなどが含まれる。サンプル中のタンパク質の量／レベルを測定する方法の例には、ウエスタンブロット、イムノブロット、酵素免疫測定法(ＥＬＩＳＡ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)、免疫沈降、表面プラズモン共鳴(ＳＰＲ)、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学(ＩＨＣ)分析、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間(ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ)質量分析、マイクロサイトメトリー、マイクロアレイ、抗体アレイ、顕微鏡法(例えば、電子顕微鏡法)、フローサイトメトリー、プロテオミクスベースのアッセイおよびリガンド結合または他のタンパク質パートナーとの相互作用、酵素活性を含むがこれらに限定されないタンパク質の特性または活性に基づくアッセイ、蛍光が含まれるが、これらに限定されない。目的のタンパク質が所定の標的をリン酸化することが知られているキナーゼであるならば、目的のタンパク質のレベルまたは活性は、試験化合物の存在下での標的のリン酸化のレベルを測定することによって決定され得る。目的のタンパク質が、１以上の所定の標的遺伝子の発現を誘導することが知られている転写因子であるならば、目的のタンパク質のレベルまたは活性は、標的遺伝子の発現レベルを測定することによって決定できる。
【０２１３】
「対照レベル」または「参照レベル」は、ここでは相互交換可能に使用され、比較対象の「対照」サンプルで測定される別個のベースラインレベルを広くいい、これは、一般に対象の遺伝子の既知の発現レベルを有する対象からのものでありおよび／または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に対する応答性が既知である、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に応答しないことが知られている対象からのＡＭＬサンプルである。対応する対照レベルは、いくつかの参照または対照対象で測定されたレベル(例えば、所定のまたは確立された標準レベル)に基づいて計算された平均または中央値レベルに対応するレベルであり得る。対照レベルは、当技術分野で認識されているかまたは対照対象の１つまたはグループ(例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に応答しないことが知られている対象のグループ)からのサンプルで測定されたレベルに基づいて確立された所定の「カットオフ」値であり得る。例えば、「閾値参照レベル」は、例えば、ここに記載されている式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に対して異なる薬理学的応答を有するＡＭＬ患者からのサンプルを使用して決定できる、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩(感受性)に応答する可能性が低いＡＭＬ対象(耐性)から、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に応答する可能性が高いＡＭＬ対象(感受性)を統計的に有意な方法で区別することを可能にする遺伝子の発現の最小レベル(カットオフ)に対応するレベルであり得る。あるいは、「閾値参照レベル」は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に感受性のあるＡＭＬ対象をミトコンドリア活性阻害剤(例、ムブリチニブ)に耐性があるＡＭＬ対象と、統計的に有意な方法で最良または最適に区別することを可能にする遺伝子発現(カットオフ)のレベルに対応するレベルであり得る。対応する参照／対照レベルは、年齢、性別、人種または他のパラメータに対して調整または正規化される。「対照レベル」は、全ての対象に個別に等しく適用できる単一の数値／値にできる、または、対照レベルは、患者のある亜集団に応じて変化する。したがって、例えば、年配の男性は若い男性とは対照レベルが異なり、女性は男性と対照レベルが異なる可能性がある。所定の標準レベルは、例えば、試験集団が低(または不等)グループ、例えば、低尤度グループ、中尤度グループまたは高尤度グループまたは四分円または五分位に分けら得るように、整列され得る。対照レベルは、所定のレベルまたは標準に加えて、実験サンプルと並行して試験した他のサンプル(例えば、目的の遺伝子の既知の発現レベルを有するおよび／または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に対するその応答性が知られる対象)で測定されたレベルであり得ることも理解される。基準または対照レベルは、正規化されたレベル、すなわち、ハウスキーピング遺伝子の発現に基づいて正規化された基準または対照値に対応し得る。
【０２１４】
ここで使用する「高発現」または「高レベルの発現」(過剰発現)は、(ｉ)サンプル(対照に対して)に存在する１以上の所与の細胞における１以上の上記遺伝子(タンパク質および／またはｍＲＮＡ)のより高い発現および／または(ii)(対照と比較して)サンプルで１以上の遺伝子を発現する細胞の量が多いことをいう。本明細書で使用される「低／弱発現」または「低／弱発現レベル」(過小発現)は、(ｉ)サンプル(対照と比較して)に存在する１以上の所与の細胞における１以上の遺伝子(タンパク質および／またはｍＲＮＡ)のより低い発および/または(ii)サンプル中の１以上の遺伝子を発現するより少量の細胞(対照と比較して)をいう。ある実施態様において、ある実施態様において、より高いまたはより低いとは、対照レベル(例えば、所定のカットオフ値)よりも高いまたは低い発現レベルをいう。他の実施態様において、より高いまたはより低いとは、対照レベル(例えば、所定のカットオフ値)を超えるかまたは下回る少なくとも１つの標準偏差である発現レベルをいい(例えば、適切な統計分析を使用して決定されると統計的に有意である)、そして「類似の発現」または「類似の発現レベル」とは、対照レベル(例えば、所定のカットオフ値)より上または下の１標準偏差未満である発現レベルを指す(例えば偽発見率(ＦＤＲ)/q値、スチューデントのｔ検定／ｐ値、マンホイットニー検定／ｐ値などの適切な統計分析を使用して決定された統計的に有意ではない)。ある実施態様において、より高いまたはより低いとは、対照レベル(例えば、所定のカットオフ値)よりも上または下の少なくとも１.５、２、２.５、３、４または５標準偏差である発現レベルをいう。他の実施態様において、「より高い発現」は、対照レベルと比較して、試験サンプルにおいて少なくとも１０、２０、３０、４０、４５または５０％高い発現をいう。ある実施形態において、「より低い発現」は、対照レベルと比較して、試験サンプルにおいて少なくとも１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％低い発現をいう。別の実施態様において、より高いまたはより低いとは、対照サンプルと比較して、試験サンプルにおいて少なくとも１.５、２、５、１０、２５または５０倍高いまたは低い発現レベルをいう。
【０２１５】
他の態様において、本発明は、ＡＭＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該ＡＭＬが次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の１以上：正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ(例えば、モノまたはバイアレリック)、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＭＴ３Ａ、変異ＴＥＴ２、変異ＩＤＨ１、変異ＩＤＨ２、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、中間の細胞遺伝学的リスク、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)を示すものである、方法を提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象を処置するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ＡＭＬは、上記の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の１以上を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬを有する対象を処置するための医薬を製造するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該ＡＭＬは、上述の細胞遺伝学的作用または分子的リスク因子の１以上を示すものを提供する。他の態様において、本発明は、ＡＭＬの処置に使用するための、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該ＡＭＬは、上述の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の１以上を示すものを提供する。
【０２１６】
ある実施態様において、対象は、中程度の細胞遺伝学的リスク、正常核型(ＮＫ)および／または高ＨＯＸ発現を特徴とするＡＭＬを有する。ある実施態様において、対象は、細胞遺伝学的リスクが中程度のＡＭＬを有する。ある実施態様において、対象は、正常核型(ＮＫ)を有するＡＭＬを有する。ある実施態様において、対象は、高ＨＯＸ発現を伴うＡＭＬを有する。
【０２１７】
本発明はまた、ＡＭＬを有する対象が、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象由来のＡＭＬ細胞が次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の１以上：正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＭＴ３Ａ、変異ＴＥＴ２、変異ＩＤＨ１、変異ＩＤＨ２、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、中間の細胞遺伝学的リスク、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)を示し、ここで、ＡＭＬ細胞における細胞遺伝学的または分子的リスク因子の１以上の存在は、対象が高い該処置に応答する可能性を示すものである、方法も提供する。ある実施態様において、上記の変異遺伝子における変異は、表３Ｂに示される位置の１つまたは複数にある。上記の変異した遺伝子における変異は、表３Ｂに示される１以上の変異である。
【０２１８】
ある実施態様において、方法／使用は、ＮＫ−ＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＦＬＴ３を伴うＡＭＬ(例えば、遺伝子内縦列重複を伴うＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ)を処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＣＥＢＰＡを伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＤＮＭＴ３Ａを伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＴＥＴ２を伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＩＤＨ１を伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＩＤＨ２を伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＲＵＮＸ１を伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＷＴ１を伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、変異したＳＲＳＦ２を伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、異常な核型(内部(ａｂｎＫ))を伴う中間の細胞遺伝学的リスクを伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、トリソミー８(８)を伴うＡＭＬを処置するためのものである。ある実施態様において、方法／使用は、異常な染色体(５／７)を伴うＡＭＬを処置するためのものである。
【０２１９】
ある実施態様において、本方法は、上記の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の２、３、４、５またはそれ以上の任意の組み合わせを伴うＡＭＬを処置するためのものである。
【０２２０】
ある実施態様において、ＡＭＬは、ＭＬＬ転座を伴うＡＭＬではない。ある実施態様において、ＡＭＬは、ＥＶＩ１再構成ＡＭＬではない。ある実施態様において、ＡＭＬは、コア結合因子(ＣＢＦ)ＡＭＬ、例えば、ｔ(８：２１)またはｉｎｖ(１６)染色体再編成を伴うＡＭＬではない。ある実施態様において、ＡＭＬは、変異ＮＲＡＳ、変異ｃ−ＫＩＴおよび／または変異ＴＰ５３を伴うＡＭＬではない。
【０２２１】
ある実施態様において、ＡＭＬは、変異したＮＰＭ１を有するＮＫ−ＡＭＬである。ある実施態様において、ＡＭＬ細胞は、変異ＮＰＭ１、変異ＦＬＴ３(例えば、遺伝子内縦列重複を有するＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ)およびＤＮＭＴ３Ａなどの変異ＤＮＡメチル化遺伝子を含む。さらなる実施態様において、ＡＭＬ細胞は、変異ＮＰＭ１、変異ＦＬＴ３(例えば、遺伝子内縦列重複を有するＦＬＴ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ)、ＤＮＭＴ３Ａなどの変異ＤＮＡメチル化遺伝子を含み、変異ＮＲＡＳを含まない。
【０２２２】
ここで定義されている細胞遺伝学的および分子的リスク因子は、年世界保健機関(ＷＨＯ)分類(Vardiman et al., Blood 2009 114:937-951)およびゲノム分類の最近の進歩(Papaemmanuil, E. et al. N Engl J Med 374, 2209-2221, 2016)に基づく。
【０２２３】
他の実施態様において、上記の方法／使用は、対象からの白血病細胞を含むサンプルにおけるここで定義される細胞遺伝学的および分子危険因子の１以上の存在(または不在)を決定することをさらに含み、ここで、細胞遺伝学的および分子的リスク因子が存在するならば、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために対象を選択する。
【０２２４】
細胞遺伝学的または分子的リスク因子(変異、転座、融合、染色体異常など)を特定するための方法およびキットは当技術分野で周知であり、例えば、核型、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)、ＤＮＡシーケンシングおよびマイクロアレイ技術を含む(例えば、Gulley et al., J Mol Diagn. 2010 Jan;12(1): 3-16参照)。サンプル中の変異、転座、融合などの存在の決定は、任意の適切な方法を使用して実行できる(例えば、Syvaenen, Nat Rev Genet. 2001 Dec;2(12):930-42参照)。例えば、変異の存在は、ゲノムＤＮＡ、転写物(ＲＮＡまたはｃＤＮＡ)またはタンパク質レベルで検出されてもよい。核酸レベルでの配列および多型を決定するための適切な方法の例は、例えば、「次世代シーケンシング」方法による、ゲノムＤＮＡまたは転写物(ｃＤＮＡ)における、変異を含む核酸配列のシーケンシング(例えば、ゲノムシーケンシング、ＲＮＡシーケンシング(ＲＮＡ−ｓｅｑ))または他のシーケンシング方法；変異を含む核酸配列と特異的にハイブリダイズでき、変異を含まない対応する核酸配列とはハイブリダイズできない核酸プローブのハイブリダイゼーション(ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件などの同等な条件)(例えば、分子ビーコン)；制限断片長多型分析(ＲＦＬＰ)；増幅断片長多型ＰＣＲ(ＡＦＬＰ−ＰＣＲ)；変異を含む核酸配列に特異的にハイブリダイズするプライマーを用いた、変異を含む核酸断片の増幅(ここで、変異が存在し、増幅産物を生成する変異を含まない核酸配列を増幅のテンプレートとして使用したのと同じ増幅産物を生成しないならば、増幅産物を生成する)、核酸配列ベースの増幅(Ｎａｓｂａ)、プライマー伸長アッセイ、ＦＬＡＰエンドヌクレアーゼアッセイ(Invader assay, Olivier M. (2005). Mutat Res. 573(1-2):103-10)、５’−ヌクレアーゼアッセイアッセイ(McGuigan F.E. and Ralston S.H. (2002) Psychiatr Genet. 12(3):133-6)、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイである。ンサイチュハイブリダイゼーション分析および一本鎖立体配座多型分析が含まれる。いくつかのＳＮＰジェノタイピングプラットフォームが市販されている。さらなる方法は当業者には明らかである。
【０２２５】
変異および／または融合の存在の決定はまた、ポリペプチド／タンパク質レベルで達成され得る。ポリペプチドレベルでの変化を検出するための適切な方法の例には、コードされたポリペプチドの配列決定；コード化されたポリペプチドの消化、それに続くペプチドフラグメントの質量分析またはＨＰＬＣ分析(ここで、変異ポリペプチドは、非変異ポリペプチドと比較して質量分析またはＨＰＬＣスペクトルの変化をもたらす)；および対応する非変異ポリペプチドと比較して変異ポリペプチドと変化した免疫反応性を示す免疫学的試薬(例えば、抗体、リガンド)を使用する免疫検出が含まれる。免疫検出は、抗タンパク質抗体または抗タンパク質抗体に結合する二次抗体のいずれかに付着している酵素標識、発色標識、放射活性標識、磁気標識または発光標識を使用することにより、ポリペプチド分子と抗タンパク質抗体の間の結合量を測定できる。さらに、他の高親和性リガンドを使用できる。使用できるイムノアッセイには、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットおよび当業者に知られている他の技法が含まれる(Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999 and Edwards R, Immunodiagnostics: A Practical Approach, Oxford University Press, Oxford; England, 1999参照)。
【０２２６】
これら全ての検出技術は、ＳＮＰマイクロアレイ、ＤＮＡマイクロアレイ、タンパク質アレイ、抗体マイクロアレイ、組織マイクロアレイ、電子バイオチップまたはタンパク質チップベースのテクノロジーなどのマイクロアレイのフォーマットでも用いられ得る(Schena M., Microarray Biochip Technology, Eaton Publishing, Natick, Mass., 2000参照)。
【０２２７】
他の実施態様において、ＡＭＬ細胞における１以上の特徴の存在を同定するためにここに記載される方法は、対象から生体サンプルを入手または採取することをさらに含む。多様な実施態様において、サンプルは、ゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ(ｃＤＮＡ)および／またはタンパク質などの変異の検出に適した生物学的材料を含む任意の供給源、例えば、白血病細胞(例えば、ＡＭＬ細胞)などの癌細胞を含む、例えば、対象からの組織または細胞サンプル(血液細胞、免疫細胞(例えば、リンパ球))であり得る。サンプルは、核酸(ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ)および／またはタンパク質を濃縮するために一般的に使用される単離および／または精製技術に付され得る。サンプルは、核酸(ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ)および／またはタンパク質を濃縮するために一般的に使用される単離および／または精製技術に付され得る。従って、ある実施態様において、方法は、単離されたゲノムＤＮＡなどの単離された核酸および／またはタンパク質サンプルに対して実施されてもよい。生物学的サンプルは、血液細胞サンプルの採取のための静脈穿刺のような、生物学的流体、組織または細胞サンプルの採取のための任意の方法を使用して採取され得る。
【０２２８】
本発明はまた、ＡＭＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量のここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、該ＡＭＬは白血病幹細胞(ＬＳＣ)頻度が総細胞数１×１０６あたり約１ＬＳＣ以上を示すものである方法も提供する。
【０２２９】
本発明はまた、ＡＭＬを有する対象がここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性を決定する方法であって、該対象からのＡＭＬ細胞におけるＬＳＣ頻度を決定することを含み、ここで、ＬＳＣ頻度が総細胞数１×１０６あたり約１ＬＳＣ以上は、対象が該処置に応答する可能性が高いことを示すものである、方法も提供する。
【０２３０】
ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞９×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞８×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞７×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞６×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞５×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞４×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞３×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞２×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。ある実施態様において、ＡＭＬは総細胞１×１０５あたり１ＬＳＣ以上のＬＳＣ頻度を示す。
【０２３１】
ＡＭＬ細胞サンプル中のＬＳＣ頻度は、下記試験に使用されるように、当該分野で公知の方法を使用して、例えば、ＬＳＣ関連マーカー(ＣＤ３４＋ＣＤ３８−)および光散乱異常を使用するフローサイトメトリー(Terwijn et al., PLoS One. 2014 Sep 22;9(9):e107587)ベースのアッセイまたはＮＯＤ／ＳＣＩＤ／ＩＬ２Ｒγｃ欠損(ＮＳＧ)マウスに基づく異種移植モデルでの限界希釈アッセイ(ＬＤＡ)(Sarry et al., J Clin Invest. 2011;121(1):384-395;Pabst, C. et al. Blood 127, 2018-2027および米国特許公開２０１４／０３４３０５１Ａ１))を使用して、測定され得る。ある実施態様において、ＬＳＣ頻度は、以下の実施例に記載されるＮＳＧマウスにおける限界希釈アッセイを使用して測定されるものである。
【０２３２】
ある実施態様において、上記の方法は、対象からの白血病細胞を含むサンプル中のＬＳＣ頻度を測定することをさらに含み、ＬＳＣ頻度が総細胞数１×１０６あたり約１ＬＳＣ以上であるならば、対象をここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩での処置のために選択する。
【０２３３】
他の態様において、本発明は、癌ＡＭＬを有する対象が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性が高いかどうかを決定する方法であって、ＡＭＬが(ａ)ホメオボックス(ＨＯＸ)−ネットワーク遺伝子の１以上の高レベルの発現；(ｂ)表１に示す１以上の遺伝子の高レベルの発現１；(ｃ)表２に示す１以上の遺伝子の低レベルの発現；(ｄ)次の細胞遺伝学的または分子的リスク因子の１以上：中間の細胞遺伝学的リスク、正常核型(ＮＫ)、変異ＮＰＭ１、変異ＣＥＢＰＡ、変異ＦＬＴ３、変異ＤＮＡメチル化遺伝子、変異ＲＵＮＸ１、変異ＷＴ１、変異ＳＲＳＦ２、異常核型を伴う中間の細胞遺伝学的リスク(ｉｎｔｅｒｎ(ａｂｎＫ))、トリソミー８(＋８)および異常ｃｈｒ(５／７)；および(ｅ)白血病幹細胞(ＬＳＣ)頻度が総細胞数１×１０６あたり約１ＬＳＣ以上の少なくとも１つを有するかどうかを決定することを含み；ここで、該ＡＭＬにおけるこれらの特徴の少なくとも１つの存在は、患者が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による処置に応答する可能性が高いことを示すものである、方法を提供する。
【０２３４】
上記の特徴を測定する方法は当技術分野で周知であり、代表的な方法は上記に記載されている。
【０２３５】
他の実施態様において、ここに記載する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、プロドラッグとして、例えば薬学的に許容されるエステルとして投与／使用される。用語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容され、それらが投与される対象に対して実質的に非毒性である活性剤(式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩)の類似体をいう。より具体的には、プロドラッグは、活性剤の生物学的有効性および特性を保持し、温血動物の血流に吸収されると、親活性剤を生成するように切断または代謝される。化合物のプロドラッグを製造する方法は、当技術分野で知られる。
【０２３６】
ｆ  本発明の方法／使用において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意の従来の経路、例えば経口、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または肺(例えばエアロゾル)を用いて投与され得る
【０２３７】
ある実施態様において、上記の処置は、１つより多くの(すなわち、組み合わせの)活性剤／処置剤または処置の使用／投与を含み、その１つは式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を伴う。本開示の予防／処置剤および／または組成物の組み合わせは、任意の従来の剤形で(例えば、連続して、同時に、異なる時間に)投与または同時投与され得る。本開示の文脈における同時投与は、改善された臨床転帰を達成するための協調処置の過程での１を超える治療剤の投与をいう。このような同時投与はまた、同延、すなわち、重複する期間中に行われ得る。例えば、第１の薬剤(例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩)は、第２の活性薬剤または処置が施される前、同時に、前後にまたは後に患者に投与され得る。ある実施態様において、１以上の活性薬剤は、問題の障害を予防または処置するために現在使用されている１以上の薬剤、例えば、ＡＭＬなどの癌などの癌の処置に使用される化学療法薬と組み合わせて使用／投与される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば幹細胞／骨髄移植、放射線および／または手術などの１以上の他の癌処置と組み合わせて使用することもできる。
【０２３８】
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中に存在する。したがって、別の態様において、本技術は、対象におけるＡＭＬの処置に使用するための組成物を提供し、この組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０２３９】
ある実施態様において、組成物は、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。補足的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。担体／添加物は、例えば、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または肺(例えば、エアロゾル)投与に適し得る(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, by Loyd V Allen, Jr, 2012, 22nd edition, Pharmaceutical Press; Handbook of Pharmaceutical Excipients, by Rowe et al., 2012, 7th edition, Pharmaceutical Press参照)。医薬組成物は、所望の純度を有するムブリチニブまたはその医薬的に許容される塩を１以上の任意の医薬的に許容される担体および／または賦形剤と混合することにより、当技術分野で既知の標準的な方法を使用して調製され得る。
【０２４０】
ここで使用する用語「薬学的に許容される担体または添加物」は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、有効成分(ムブリチニブなどのミトコンドリア活性阻害剤またはその薬学的に許容される塩)自体ではなく、有効成分の生物活性の有効性を妨げず、かつすなわち、対象に対して毒性ではなく、すなわち、一種の担体または賦形剤であり、かつ／または対象に対して毒性がない量で使用するためのものである。添加物／担体には、例えば、結合剤、潤滑剤、希釈剤、充填剤、増粘剤、崩壊剤／溶解促進剤、可塑剤、コーティング、バリア層製剤、潤滑剤、界面活性剤、安定剤、放出遅延剤、浸透促進剤、流動促進剤、抗粘結剤、粘着防止剤、安定剤、帯電防止剤、膨潤剤およびその他の成分が含まれる。当業者が認識するように、単一の賦形剤は、一度に２つより多くの機能を果たすことができ、例えば、結合剤および増粘剤の両方として作用できる。当業者も認識するように、これらの用語は必ずしも相互に排他的ではない。
【０２４１】
有用な希釈剤、例えば、充填剤は、例えば、限定されないが、リン酸二カルシウム、二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、デンプン、粉砂糖、コロイド状二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、コロイダルシリカ、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロースおよびそれらの組み合わせを含む。最小の薬物投与量の錠剤に適切なサイズと重量の錠剤を製造するように添加される充填剤は、クロスカルメロースナトリウムＮＦ／ＥＰ(例えば、Ac-Di-SoITM)；無水ラクトースＮＦ／ＥＰ(例えば、PharmatoseTM DCL 21)；および／またはポビドンＵＳＰ／ＥＰを含む。
【０２４２】
結合剤物質は、限定ではなく、例として、デンプン(コーンスターチおよびアルファ化デンプンを含む)、ゼラチン、糖(スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む)、ポリエチレングリコール、ポビドン、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー(例：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦ／ＥＰ(例：Cab-O-SilTM M5P)、ケイ化微結晶セルロース(ＳＭＣＣ)、例、ケイ化微結晶セルロースＮＦ／ＥＰ(例えば、プロソルブM SMCC90)および二酸化ケイ素、それらの混合物など)、ビーガムおよびそれらの組み合わせを含む。
【０２４３】
有用な潤滑剤は、例えば、キャノーラ油、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油(Ｉ型)、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛、ベハ酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム／酢酸ナトリウム(組み合わせ)、ｄｌ−ロイシン、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、それらの混合物などを含む。
【０２４４】
充填剤は、例えば、微結晶性セルロース、例えば結合剤特性も有するアビセル(登録商標)(FMC Corp.)またはEMCOCEL(登録商標)(Mendell Inc.)、リン酸二カルシウム、例えばEMCOMPRESS(登録商標)(Mendell Inc.)；硫酸カルシウム、例えばCOMPACTROL(登録商標)(Mendell Inc.)；デンプン、例えばスターチ１５００；およびポリエチレングリコール(CARBOWAX(登録商標))を含む。
【０２４５】
崩壊剤または溶解促進剤は、デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、架橋ポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、オスモゲン、それらの混合物など、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(AC-DI-SOL(登録商標))、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(エキスプロタブ(登録商標)、PRIMOJEL(登録商標))架橋ポリビニルポリピロリドン(PLASONE-XL(登録商標))、塩化ナトリウム、ショ糖、乳糖、マンニトールなどを含む。
【０２４６】
固体経口剤形のコアおよび／またはコーティングに使用可能な付着防止剤および流動促進剤には、とりわけ、タルク、デンプン(例えば、コーンスターチ)、セルロース、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素および金属ステアリン酸塩が含まれ得る。
【０２４７】
シリカ流動調節剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびグアーガムを含む。
【０２４８】
適切な界面活性剤には、薬学的に許容される非イオン性、イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。所望により、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含んでもよい。所望により、香味剤、着色剤および／または甘味剤も同様に添加され得る。
【０２４９】
安定剤の例は、アカシア、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルナウバワックス、キサンタンガム、デンプン、ステアリン酸塩、ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリドおよびステアリルアルコールを含む。
【０２５０】
濃化剤の例は、例えば、タルクＵＳＰ／ＥＰ、グアーガムまたはアラビアゴムなどの天然ゴムまたは微結晶性セルロースＮＦ／ＥＰ(例えば、アビセルTMＰＨ  １０２)などのセルロース誘導体、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースであり得るを有する。有用な濃化剤は、様々な粘度グレードで入手可能なアジュバントであるヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)である。
【０２５１】
可塑剤の例は、食品添加物として使用できるアセチル化モノグリセリド；食品包装、医療製品、化粧品、子供のおもちゃに使用されるクエン酸アルキル；クエン酸トリエチル(ＴＥＣ)；ＴＥＣよりも沸点が高く、揮発性が低いクエン酸アセチルトリエチル(ＡＴＥＣ)；クエン酸トリブチル(ＴＢＣ)；ＰＶＣおよび塩化ビニルコポリマーと互換性があるクエン酸アセチルトリブチル(ＡＴＢＣ)；ガムおよび制御放出剤にも使用されるクエン酸トリオクチル(ＴＯＣ)；クエン酸アセチルトリオクチル(ＡＴＯＣ)；ＰＶＣと互換性があり、徐放性医薬にも使用されるクエン酸トリヘキシル(ＴＨＣ)；ＰＶＣと互換性のあるクエン酸アセチルトリヘキシル(ＡＴＨＣ)；ＰＶＣと互換性のあるクエン酸ブチリルトリヘキシル(ＢＴＨＣ、クエン酸トリヘキシルｏ−ブチリルクエン酸)；ＰＶＣと互換性のあるクエン酸トリメチル(ＴＭＣ)；アルキルスルホン酸フェニルエステル、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはそれらの任意の組み合わせを含む。所望により、可塑剤はクエン酸トリエチルＮＦ／ＥＰを含むことができる。
【０２５２】
浸透促進剤の例は、スルホキシド(ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯなど)、アゾン(例えば、ラウロカプラム)、ピロリドン(例えば、２−ピロリドン、２Ｐ)、アルコールおよびアルカノール(エタノールまたはデカノール)、グリコール(例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール)、界面活性剤およびテルペンを含む。
【０２５３】
ある実施態様において、医薬組成物は経口製剤であり、経口投与用である。ある実施態様において、医薬組成物は、錠剤または丸剤の形態である。
【０２５４】
経口投与に適した製剤は、(ａ)水、生理食塩水またはＰＥＧ４００などの希釈剤に懸濁された有効量の活性剤／組成物などの液体溶液；(ｂ)液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤；(ｃ)適切な液体中の懸濁液；および(ｄ)適当なエマルジョン剤を含む。錠剤形態には、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、染料、崩壊剤および薬学的に適合する担体の１以上が含まれる。ロゼンジジ形態は、風味剤、例えばスクロース中に活性成分を含むことができ、そして、活性成分に加えて、当該技術分野で既知の担体を含む、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアエマルジョン、ゲルなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤を含む。
【０２５５】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含む医薬組成物の任意の適切な量を対象に投与できる。投与量は、投与方法を含む多くの要因に依存する。典型的には、単回用量内に含まれる化合物の量は、有意な毒性を誘発することなく、癌(例えば、ＡＭＬ)を効果的に予防、遅延または処置する量である。
【０２５６】
癌(例えば、ＡＭＬ)の予防、処置または重症度の軽減のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物の適切な投与量は、例えば、処置される癌のタイプによる。癌の重症度および経過、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物が予防または処置目的で投与されるか、以前の処置、患者の病歴および式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に対する応答および主治医の裁量による。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物は、一度にまたは一連の処置にわたって患者に適切に投与できる。好ましくは、ヒトでの試験の前に、インビトロで、次に有用な動物モデルで、用量反応曲線を決定することが望ましい。本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のための投薬量およびそれを含む組成物を提供する。例えば、癌(例えば、ＡＭＬ)の種類および重症度に応じて、ミトコンドリア活性阻害剤の体重１kgあたり約１μg／kg〜約１０００mgを１日あたりに投与できる。実施態様において、有効用量は、０．５mg／kg、１mg／kg、５mg／kg、１０mg／kg、１５mg／kg、２０mg／kg、２５mg／kg、３０mg／kg、３５mg／kg、４０mg／kg、４５mg／kg、５０mg／kg、５５mg／kg、６０mg／kg、７０mg／kg、７５mg／kg、８０mg／kg、９０mg／kg、１００mg／kg、１２５mg／kg、１５０mg／kg、１７５mg／kg、２００mg／kgであり得て、２５mg／kgまで増加するか、前述の値のいずれか２つの範囲で変動し得る。典型的な１日の投与量は、上記因子により、約１μg／kg〜１００mg／kg以上の範囲になる。数日またはそれ以上の反復投与について、状態に応じて、疾患症状の望ましい抑制が起こるまで処置が持続される。しかしながら、他のレジメンが有用かもしれない。この処置法の進行状況は、従来の技術およびアッセイで容易にモニターされ得る。ミトコンドリア活性阻害剤、例えば、ムブリチニブまたはその薬学的に許容される塩任意の適切な投与スケジュール／レジメンに従って、例えば、１日２回、１日１回、２日毎、週２回投与されてもよい。ある実施態様において、投与は１日１回である。
【０２５７】
ある実施態様において、医薬組成物は、約０.１mgから約１００mgの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、約１mgから約５０mg、約２mgから約３０mg、約５mgから約２５または２０mgまたは約１０mgの式Ｉの化合物または医薬的にその許容できる塩を含む。
【０２５８】
ある実施態様において、組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および追加の活性剤、例えば化学療法剤を含む。活性剤は、単一の組成物中に組み合わされ／処方され、したがって、上記の方法／使用のために同時に投与される。
【０２５９】
ここにおける可変因子の実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態としてのまたは他の任意の実施形態またはその一部と組み合わせたその実施形態を含む。ここにおける実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態としてまたは任意の他の実施形態またはその一部と組み合わせて、その実施形態を含む。
【実施例】
【０２６０】
以下の非限定的な例は、例示的な実施形態であり、本発明の範囲をさらに限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、添付の図を参照してよりよく理解される。
【０２６１】
ここで以下に述べる実施例は、ある例示的な化合物について得られた合成および実験結果を提供する。特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件、濃度、特性、安定性などを表す全ての数字は、全ての場合に用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効数字の数を考慮して、通常の丸め手法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。したがって、反対に示されない限り、ここおよび添付の特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、得ようとする特性に応じて変動し得る近似値である。実施形態の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、ある実施例に示される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、どの数値にも、実験、テスト測定、統計分析などのばらつきから生じるある誤差が本質的に含まれている。
【０２６２】
実施例１：材料および方法
ヒト白血病サンプル
本実験は、Research Ethics Boards(REB) of Universite de Montreal, Maisonneuve-Rosemont Hospital and Charles Lemoyne Hospital(Longueuil, QC, Canada)により承認された。全ＡＭＬサンプルを、Banque de Cellules Leucemiques du Quebec(ＢＣＬＱ)の方法に従い、インフォームドコンセントを行い、２００１〜２０１７年に採取した。臍帯血(ＣＢ)ユニットを同意した母親から得て、ヒトＣＤ３４＋  ＣＢ細胞を、EasySep(登録商標)陽性選択キットを用いて単離した(StemCell Technologies, Vancouver, Canada, catalog number 18056)(Fares et al., Science. 2014 Sep 19;345(6203):1509-12)。
【０２６３】
化学スクリーニング
初代細胞：凍結ＡＭＬ単核細胞を、３７℃で、２０％ＦＢＳおよびＤＮａｓｅ  Ｉ(１００μg／mL)含有イスコフ改変ダルベッコ培地(ＩＭＤＭ)で融解した。次いで、細胞を先に記載のとおりＡＭＬ増殖培地で培養した(Pabst, C. et al. Nature 方法 11, 436-442, 2014)：ＩＭＤＭ、１５％ＢＩＴ(ウシ血清アルブミン、インスリン、トランスフェリン；StemCell Technologies(登録商標))、１００ng／mL  ＳＣＦ、５０ng／mL  ＦＬＴ３−Ｌ、２０ng／mL  ＩＬ−３、２０ng／mL  Ｇ−ＣＳＦ(Shenandoah(登録商標))、１０−４Ｍ  β−メルカプトエタノール、５００nM  ＳＲ１(Alichem(登録商標))、５００nM  ＵＭ７２９(Medicinal Chemistry Core Facility at the Institute for Research in Immunology and Cancer (IRIC)で合成)、ゲンタマイシン(５０μg／mL)およびシプロフロキサシン(１０μg／mL)。
【０２６４】
拡張ＣＢ細胞は、Fares et al., supra.に記載のとおり、新鮮ＣＢ細胞の６日間のＵＭ１７１添加培養から得られた細胞である。新鮮ＣＢ細胞は、Fares et al., Science. 2014 Sep 19;345(6203):1509-12に記載のとおり、臍帯血検体から直接採取され、続いて陽性ＣＤ３４選択(EasySep(登録商標)キット、StemCell Technologies, Vancouver, Canada)された、細胞である。ＣＢ細胞(新鮮および拡張)を、ＳＣＦ  １００ng／mL、ＴＰＯ  １００ng／mL、ＦＬＴ３−Ｌ  ５０ng／mL(Shenandoah(登録商標))、Glutamax(登録商標)１×、ＬＤＬ  １０μg／mL、シプロフロキサシン１０μg／mL、５００nM  ＳＲ１(Alichem(登録商標))および３５nM  ＵＭ１７１(Medicinal Chemistry Core Facility at the Institute for Research in Immunology and Cancer (IRIC)で合成)を含むStemSpan(登録商標)−ＡＣＦ(StemCell Technologies 09855)で培養した。
【０２６５】
細胞株：ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞はアルファ−ＭＥＭ、２０％ＦＢＳに維持し、乳房腫瘍ＢＴ４７４細胞はＤＭＥＭ  １０％ＦＢＳに維持した。ＢＴ４７４(ATCC(登録商標) HTB-20TM)はSylvie Maderの研究所から恵与され、ＯＣＩ−ＡＭＬ３およびＯＣＩ−ＡＭＬ５細胞はドイツ細胞銀行から購入した(ＤＳＭＺ、それぞれ受託番号ＡＣＣ  ５８２およびＡＣＣ  ２４７)。
【０２６６】
化合物：使用直前に全ての粉末をＤＭＳＯに溶解し、培養培地で希釈した。全ての条件での最終ＤＭＳＯ濃度は０.１％であった。６０種の化合物を、Santa Cruz、Selleckchem、Calbiochem、AdooQ Bioscience、Cayman chemicalおよびSynkinaseを含む種々の業者から購入した。
【０２６７】
細胞用量応答生存能アッセイ：患者細胞を、３８４ウェルプレートに、５０μL／ウェルで５,０００細胞密度で播種した。最初のスクリーニングにおいて、化合物を、播種細胞に連続希釈(１０希釈、１：３、１０μMまたは２０μMから開始)で、デュプリケートで加えた。化合物添加なく０.１％ＤＭＳＯで処理した細胞を、陰性対照として加えた。生存可能細胞数／ウェルを、製造業者の指示に従い、CellTiterGlo(登録商標)アッセイ(Promega(登録商標))を使用して培養６日後に評価した。阻害パーセントを次のとおり計算した：１００−(１００×(平均発光(化合物)／平均発光(ＤＭＳＯ))；ここで、平均発光(化合物)は、化合物処理細胞から得た平均発光シグナルに対応し、平均発光(ＤＭＳＯ)は、対照ＤＭＳＯ処理細胞から得た平均発光シグナルに対応する。
【０２６８】
ＥＣ５０値(５０％阻害に到達するのに必要な化合物濃度に相当)を、ActivityBase(登録商標)SARview Suite(IDBS, London, UK)およびGraphPad(登録商標)Prism 4.03(La Jolla, CA, USA)を使用して、４パラメーター−非線形曲線適合方法により計算した。
【０２６９】
白血病幹細胞(ＬＳＣ)頻度評価
ＬＳＣ頻度を、以前に詳述されているように、限界希釈アッセイを使用して免疫無防備状態のＮＳＧマウスで評価した(Pabst, C. et al. Blood 127, 2018-2027, 2016)。NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウスをJackson Laboratory(登録商標)(Bar Harbor, Maine)から購入し、無菌動物施設で飼育した。全てのＡＭＬサンプルは、８〜１２週齢の致死量を照射した(２５０cGy、１３７Ｃｓガンマ源)ＮＳＧマウスに尾静脈を介して移植された。ＡＭＬ細胞を、解凍直後に４レシピエントマウスのグループに４つの異なる細胞用量で直接移植した。マウス骨髄におけるヒト白血病生着を、移植後１０〜１６週のフローサイトメトリーによって測定した。平均で１５０,０００のゲートイベントが取得された。ヒト細胞が骨髄細胞集団の＞１％を占めるならば、マウスは陽性と見なされた。マウスは、白血病に関連しない明らかな死亡(例えば、照射後の最初の２週間)の場合のみ除外された。ソートされていない患者のサンプルに存在する白血病細胞と正常細胞の生着を区別するために、ＣＤ１９＋ＣＤ３３−またはＣＤ３＋の比率よりＣＤ４５＋ＣＤ３３＋またはＣＤ４５＋ＣＤ３４＋細胞の比率が高いレシピエントのみを、白血病由来の細胞と見なした。
【０２７０】
フローサイトメトリー染色
次のＦＡＣＳ抗体を使用した：抗ヒトCD45 Pacific Blue(BioLegend 304029)、CD45フルオレセインイソチオシアネート(FITC;BioLegend 304006)、CD33フェコエリスリン(ＰＥ；BD Bioscience 555450)、CD33 BV421(BD 562854)、CD34抗原提示細胞(APC;BD Bioscience 555824)、CD34 APC(StemCell Technologies 10613)、CD3 FITC(BD Bioscience 555332)、CD4 APC-Cy7(BD 560158)、CD8 APC(BD 555369)、CD3 PE-Cy5(BD 555334)、CD19 PE-Cy7(BD Bioscience 557835)、抗マウスCD45.1 APC-efluor730(eBioscience 47-0453-82)、ERBB2-PE(Biolegend(登録商標), 324406)、Annexin V FITC(BD Bioscience(登録商標), 556419)。死細胞を、ヨウ化プロピジウムを使用して、最終濃度１μg／mLで染色した。ＲＯＳ定量化のために、通常の増殖条件下で細胞を１μM  H2DCFDA(Thermo Fisher, D399)で染色した。細胞をLSRII(登録商標)フローサイトメーター(BD Bioscience(登録商標))、BD Canto(登録商標)IIサイトメーター(BD Bioscience)またはIQue Screener(Intellicyt(登録商標))で分析し、結果をＢＤ蛍光標示式細胞分取器(FACS)Diva(登録商標)４.１およびFlowJo(登録商標)Xソフトウェアで分析した。
【０２７１】
次世代シーケンシングおよび変異定量化
シーケンシング、変異分析および転写物定量化のワークフローは先に記載されている(Lavallee, V.-P. et al. Blood 125, 140-143, 2014;Lavallee, V.-P. et al. Nat. Genet. 47, 1030-1037, 2015)。簡潔には、ライブラリーをTruSeq(登録商標)RNA/TruSeq(登録商標)DNAサンプル調製キット(Illumina(登録商標))で構築した。シーケンシングをIllumina(登録商標)HiSeq 2000を使用して、２００サイクルペアエンドランで実施した。配列データを、Illumina(登録商標)Casava 1.8.2パッケージおよびElandv2マッピングソフトウェアをRefSeqアノテーション(UCSC, April 16th 2014)に従い使用して、参照ゲノムｈｇ１９に対してマッピングした。バリアントをCasava 1.8.２、融合体または部分的縦列重複などの大型変異をTophat 2.0.7およびCufflinks 2.1.1を使用して同定した。
【０２７２】
転写物レベルを１００万マップリードあたりのキロベースリード(ＲＰＫＭ)として示し、遺伝子はRefSeqアノテーション(UCSC, April 16th 2014)によりアノテートする。
【０２７３】
ＬＣ／ＭＳ代謝物測定(クエン酸回路中間体およびグルタチオン)
ＬＣ／ＭＳ代謝物測定を、McGill Metabolomicsプラットフォームで実施した。確実な代謝物標準をSigma-Aldrich Co.から購入し、次のＬＣ／ＭＳグレード溶媒および添加物はFisherから購入した：酢酸アンモニウム、ギ酸、水、メタノールおよびアセトニトリル。ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞(５００万細胞、４連、ＤＭＳＯまたはムブリチニブ５００nMのいずれかで２０時間処理)を、氷冷した１５０mMギ酸アンモニウムｐＨ７.２で２回洗浄した。次いで、代謝物を３８０μlのＬＣ／ＭＳグレード５０％メタノール／５０％水混合物および２２０μlの冷アセトニトリルで抽出した。次いで、サンプルを１.４ｍｍのセラミックビーズで３０Hz(TissueLyser, Qiagen)で２分間叩いて均質化した。３００μlの氷冷水および６００μlの氷冷塩化メチレンの量をライセートに加えた。サンプルをボルテックスし、相分離のために氷上で１０分間静置した後、４,０００rpmで５分間遠心分離した。上部水層を新しい冷却済みのチューブに移した。サンプルを最終的に−４℃(Labconco)で操作する真空遠心分離により乾燥させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータ採取の準備ができるまで−８０℃で保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析について、検体をまず５０μlの水に再懸濁し、１５分間、１５,０００rpmで１℃の遠心分離により浄化した。オートサンプラーでのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の間、サンプルを４℃に維持した。検体をＵ−ＨＰＬＣ(超高速液体クロマトグラフィー)(1290 Infinity, Agilent Technologies)で、Scherzo SM-C18(３mm×１５０mm)３μmカラムおよびガードカラム(Imtakt USA)を使用して、１０℃で操作して分離した。
【０２７４】
Seahorse代謝流動実験
酸素消費速度および細胞外酸化速度を、９６ウェル Seahorse Bioanalyzer(登録商標)またはＸＦｅ２４(登録商標)を、製造業者(Agilent Technologies)の指示に従い測定した。Seahorse XF Base培地にミトコンドリアストレス試験の場合は１mM  ピルベート、２mM  グルタミンおよび１０mM  グルコースをおよび解糖ストレス試験の場合は１mM  ピルベート、２mM  グルタミンを添加し、グルコースを添加しなかった。次いで、Seahorse培地のｐＨを、アッセイ前に７.４に調節した。簡潔には、白血病細胞をポリ−リシン(Sigma-Aldrich, P4707)で３時間プレコートしたSeahorse ９６ウェル(または２４ウェル)プレートに、温度／ＣＯ２前調節Seahorse培地／ウェルの１００μL中７５,０００細胞／ウェル(または１５０,０００細胞／ウェル、１５０μL中)の密度で、播種した。次いで、Seahorseプレートを１４００rpmで５分間遠心分離した。次いで、さらに７５μL(または３７５μL)のSeahorse培地を加え、２５μL(または７５μL)の一定容量の化合物を添加することにより、製造元の指示に従って細胞を最終的に分析した。化合物を、細胞にムブリチニブは１μM、オリゴマイシンは１μM、ＦＣＣＰは０.５μM、ロテノン／アンチマイシンＡは０.５μM、グルコース１０mMおよび２−デオキシ−グルコース５０mMの最終濃度で急速注入した。
【０２７５】
ＥＴＣ複合体Ｉ活性の無細胞アッセイ
ＥＴＣ複合体Ｉ活性の無細胞キットアッセイをMitoSciences(Abcam, Cambridge, UK)から購入し、製造者のプロトコールに従い使用した。ＩＣ５０値を、GraphPad(登録商標)Prism 4.03(La Jolla, CA, USA)を使用して、４パラメーター−非線形曲線適合方法により計算した。
【０２７６】
統計
差次的遺伝子発現の分析は、ウィルコクソン順位和検定を使用して実行され、偽発見率(ＦＤＲ)法は、以前に説明されている全般的遺伝子を適用した(Lavallee, V.-P. et al. Blood 125, 140-143, 2014)。差次的全生存期間ｐ値は、予後のロイスジーンコホートに属する患者のログランク検定によって計算された。
【０２７７】
実施例２：ＨＯＸ高ＡＭＬ患者は、一般に疾患予後が悪い。
ＡＭＬ細胞サンプルにおけるＨＯＸネットワーク(図１Ａ)に属する遺伝子の一貫した高発現は、有意に減少した患者の全生存期間と関連することが示された(図１Ｂ)。図１Ｃは、白血病細胞におけるＨＯＸＡ９およびＨＯＸＡ１０発現の間の相関を示し、図１Ｄは、ＨＯＸＡ９／ＨＯＸＡ１０高グループに属するＡＭＬ患者の生存が図１Ｂに示されるＨＯＸネットワーク高サブグループに属する患者の生存と同様であることを示し、ＨＯＸＡ９およびＨＯＸＡ１０の高発現が、ＨＯＸネットワーク高患者の検出のための代用物として使用され得ることを示す。全体として、これらのデータは、ＨＯＸネットワーク遺伝子の高発現を示すＡＭＬ細胞を有する患者は予後が不良であり、適当なＡＭＬ処置の恩恵を受けることを示している。
【０２７８】
実施例３：ムブリチニブは効率的にＨＯＸ高ＡＭＬ細胞を阻害する
ＨＯＸＡ９およびＨＯＸＡ１０の高発現をＨＯＸネットワーク高患者サンプルの検出のサロゲートとして使用して、ＲＡＳおよびＰＩ３Ｋ経路のメンバーである６０阻害剤ターゲティング受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)と接触させたＨＯＸ高対ＨＯＸ中／低検体の生存を評価した(図２Ａ)。
【０２７９】
ＨＯＸ中／低サンプルと比較して、ＨＯＸ高患者細胞はＲＴＫ  ＥＲＢＢ２阻害剤ムブリチニブに有意に高感受性であった(図２Ｂ)。試験した他の化合物について、感受性の統計的に有意な差は観察されなかった。
【０２８０】
ＡＭＬサンプルの大規模コホートにおける用量反応検証スクリーニングにより、ＨＯＸ高患者細胞は、ＨＯＸ中／低ＡＭＬ細胞よりもムブリチニブに対して有意に高感受性であることが確認された(図２Ｃ〜Ｄ)。試験したＡＭＬ集団の中央ムブリチニブＥＣ５０は約３７５nMであった(図２Ｅ)。ムブリチニブ感受性群(ＥＣ５０＜３７５nM)に属する患者は、ムブリチニブ耐性群(ＥＣ５０≧３７５nM、図２Ｆ)の患者と比較して、全生存期間が有意に減少している。ムブリチニブ感受性グループに属する検体は、ＨＯＸネットワークの遺伝子を過剰発現し(図２Ｇ)、実施例２で示された結果と一致する。最も示差的に発現された遺伝子(ＲＰＫＭ値６倍差、ＲＰＫＭ＞０.１)を図２Ｈに示し、ＡＭＬにおける完全なムブリチニブ感受性トランスクリプトーム署名を表２ｂ(ムブリチニブ感受性細胞でＲＰＫＭ値５倍を超えて過剰発現する遺伝子、ＲＰＫＭ＞０.１)および表２ａ(ムブリチニブ感受性細胞でＲＰＫＭ値５倍を超えて過小発現する遺伝子、ＲＰＫＭ＞０.１)に示す。まとめると、これらのデータは、ムブリチニブがＡＭＬ患者、特にＨＯＸネットワーク遺伝子の発現が高い患者の処置に適した候補薬物であることを示す。
【０２８１】
【表３】
2021501770.tif 000159
＊  ムブリチニブ感受性(ｎ＝１００、コホート全体の中央値による分離、ＥＣ５０＝３７５nM)対ムブリチニブ耐性(ｎ＝１００)  ＲＮＡ配列データに適用された偽発見率(ＦＤＲ)補正複数のマンホイットニー検定によるＡＭＬ検体。使用したカットオフ：発現＞０.１ＲＰＫＭ、感受性と耐性検体間のｌｏｇ(倍率変化)＞０.７(＝遺伝子発現５倍差)。
【０２８２】
【表４】
2021501770.tif 000160
＊  ムブリチニブ感受性(ｎ＝１００、コホート全体の中央値による分離、ＥＣ５０＝３７５nM)対ムブリチニブ耐性(ｎ＝１００)  ＡＭＬ検体ＲＮＡ配列データに適用された偽発見率(ＦＤＲ)補正複数のマンホイットニー検定による。使用したカットオフ：発現＞０.１ＲＰＫＭ、感受性と耐性検体間のｌｏｇ(倍率変化)＞０.７(＝遺伝子発現５倍差)。
【０２８３】
実施例４：古典的な遺伝的／細胞遺伝学的分類によるムブリチニブ標的集団
ムブリチニブに対してより感受性のあるＡＭＬサブタイプを同定することを目的とした一連の実験の結果は、図３Ａ〜Ｆおよび表３Ａおよび５Ａ〜５Ｂに示す。図３Ａおよび３Ｅは、ムブリチニブ感受性ＡＭＬ細胞は、しばしばＮＰＭ１、ＩＤＨ１、ＳＲＳＦ２、ＣＥＢＰＡ、ＤＮＭＴ３ＡまたはＦＬＴ３−ＩＴＤのいずれかに変異を担持し(図３Ｂ、３Ｃおよび３Ｆ)、一般に正常核型を有する(ＮＫ、表３Ｃおよび図３Ｄおよび３Ｅ)中間の細胞遺伝学的リスククラスに最も高頻度で属することを示す。耐性検体に対してムブリチニブ感受性で最も顕著に富化された変異はＩＤＨ１、ＳＲＳＦ２およびＣＥＢＰＡであり、ＩＴＤおよびＴＰ５３ではなくＮＲＡＳ、ＫＩＴ、ＦＬＴ３変異したＡＭＬサンプルは、ムブリチニブ耐性群と比較してムブリチニブ感受性群で過小であった(表３Ａ)。変異の詳細を表３Ｂに示す。
【０２８４】
【表５】
2021501770.tif 000161
【０２８５】
【表６−１】
2021501770.tif 000162
【表６−２】
2021501770.tif 000163
＊＝停止コドン導入変異；−＝フレームシフト変異
ＡＳＸＬ１＝ＮＭ＿０１５３３８；ＣＥＢＰＡ＝ＮＭ＿００４３６４；ＤＮＭＴ３Ａ＝ＮＭ＿０２２５５２；ＦＬＴ３＝ＮＭ＿００４１１９；ＩＤＨ１＝ＮＭ＿００５８９６；ＩＤＨ２＝ＮＭ＿００２１６８；キット＝ＮＭ＿００１０９３７７２；ＮＰＭ１＝ＮＭ＿００２５２０；ＮＲＡＳ＝ＮＭ＿００２５２４；ＲＵＮＸ１＝ＮＭ＿００１７５４；ＳＲＳＦ２＝ＮＭ＿００３０１６；ＴＥＴ２＝ＮＭ＿０１７６２８；ＴＰ５３＝ＮＭ＿００１２７６７６０；ＷＴ１＝ＮＭ＿０２４４２６。
【０２８６】
【表７】
2021501770.tif 000164
＊ムブリチニブ感受性(ＥＣ５０＜３７５nM、ｎ＝１００)対耐性(ＥＣ５０≧３７５nM、ｎ＝１００)  ボンフェローニ補正正確フィッシャー検定によるＡＭＬ検体。
【０２８７】
顕著なことに、最近特に有害な予後と関連付けらた(Papaemmanuil, E. et al. N Engl J Med 374, 2209-2221, 2016)ＮＰＭ１、ＤＮＭＴ３ＡおよびＦＬＴ３−ＩＴＤに同時に変異があるＡＭＬ検体はムブリチニブに特に感受性が高いことが示された(９６nMの中央ＥＣ５０に対して、他のＡＭＬサブタイプで４２３nM、図３Ｆ)。ＮＫを有する検体(ＡＭＬ患者の３０％を占める、図３Ｇ)またはＮＫおよびＮＰＭ１における変異を有するサンプル(ＡＭＬ患者サンプルの２５％を占める、図３Ｈ)に焦点を当てると、免疫不全マウスの限界希釈アッセイは、ムブリチニブ感受性検体は、ムブリチニブ耐性サンプルと比較して、白血病幹細胞(ＬＳＣ)の頻度が顕著に高いことを示す。高ＬＳＣ頻度は、一般に最小残存疾患(ＭＲＤ)増加および予後不良と関連することが示されている(例えば、Moshaver B. et al., Stem Cells 26,3059-3067 (2008)参照)。全体として、これらの結果は、ムブリチニブによる処置から最も恩恵を受ける可能性のあるＡＭＬ患者集団の選択に有用な指標を提供し、ムブリチニブに対する感受性と患者サンプルにおけるＬＳＣの頻度との間の潜在的な関連の証拠を提供する。
【０２８８】
実施例５：ＡＭＬにおけるムブリチニブ作用機序の評価
ムブリチニブ処置は、用量依存的方法で、生存細胞数減少を誘発する(ヨウ化プロピジウム(ＰＩ)陰性細胞の減少として測定)(図４Ａ)。細胞は、死(ＰＩ陽性)細胞数増加により失われる(図４Ｂ)、これはムブリチニブ感受性ＡＭＬ細胞株、ＯＣＩ−ＡＭＬ３におけるアネキシンＶ染色(アポトーシスのマーカー)の増加により示唆されるように、アポトーシスによる死と考えられる(図４Ｃ)。
【０２８９】
ムブリチニブはあるＥＲＢＢ２阻害剤として記述されており(Nagasawa, J. et al. Int J Urol 13, 587-592, 2006)、次にムブリチニブがＡＭＬ細胞のこの標的を介して作用するか否かを評価した。別の強力なＥＲＢＢ２阻害剤であるラパチニブを、一次スクリーニングに含めた(図２Ａ)；驚くべきことに、試験した４１のＡＭＬ患者検体は全て、ムブリチニブとは対照的に、ラパチニブに耐性であった(図４Ｄ)。同様に、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞はムブリチニブに感受性であったが、他の２つの強力なＥＲＢＢ２阻害剤であるラパチニブまたはサピチニブには感受性がなく(図４Ｅ)、ＡＭＬ細胞に対するムブリチニブの効果はＥＲＢＢ２阻害剤群で共有されないという証拠を提供する。全体として、ムブリチニブに感受性であったＡＭＬ患者の細胞は、ムブリチニブ耐性検体と同じ低レベルのＥＲＢＢ２遺伝子発現レベルを有していた(中央値約０.５ＲＰＫＭ、図４Ｆ)。最後に、ＥＲＢＢ２発現のフローサイトメトリー分析は、陽性対照乳癌細胞株ＢＴ４７４とは対照的に、ムブリチニブ感受性ＡＭＬ細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ３が検出可能なレベルのＥＲＢＢ２タンパク質を発現しないことを示した(図４Ｇ)。まとめると、これらの結果は、ムブリチニブがＥＲＢＢ２以外の標的を介してＡＭＬ細胞の細胞死を誘導することを示す。
【０２９０】
次に、ムブリチニブ処置によって誘発されたアポトーシスが、例えば活性酸素種(ＲＯＳ)の増加などを介して酸化ストレスを伴うか否かを評価した。図５Ａに示すとおり、ムブリチニブ誘発アポトーシスは、ＡＭＬ３白血病細胞がＲＯＳスカベンジャーＮ−アセチル−システイン(ＮＡＣ)の存在下でインキュベートされたとき、顕著に増加した。また、２’、７’−ジクロロフルオレセインジアセテート(ＤＣＦＤＡ)蛍光性色素によって評価されるＲＯＳ活性(ヒドロキシル、ペルオキシル)のレベルは、ムブリチニブ処理ＡＭＬ３細胞で増加した(図５Ｂ)。また、ＤＭＳＯ対照と比較して、これらの白血病細胞で、ムブリチニブ処理(５００nM、２４時間)により、酸化グルタチオンレベルは増加し(図５Ｃ)、還元グルタチオンでベルは減少し(図５Ｄ)、ムブリチニブが感受性白血病細胞で酸化ストレスを誘発することを示す。
【０２９１】
感受性白血病細胞におけるムブリチニブ誘発性酸化ストレスがミトコンドリア活性、すなわち電子伝達鎖(ＥＴＣ)の活性を含むかどうかを評価するために、酸素消費率をムブリチニブで処理した細胞で測定した。図５Ｅに示すとおり、ＯＣＩ−ＡＭＬ３白血病細胞へのムブリチニブ(１μM)の急速注入は、これらの細胞で酸素消費速度を減じた。図５Ｆに示すデータは、ムブリチニブがＥＴＣ複合体Ｉ活性に阻害性効果を示すことを示す。図５Ｇは、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞とは対照的に、白血病細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ５がムブリチニブ誘発性細胞死に耐性があることを示し、これは、これらの細胞株が代謝またはミトコンドリア機能格差を示すことを示唆する。この仮説に一致して、ＯＣＩ−ＡＭＬ３は、ＯＣＩ−ＡＭＬ５よりも、オリゴマイシン(Ｆ１−Ｆ０  ＡＴＰシンターゼ、複合体Ｖ阻害剤、図５Ｈ)、ロテノン(複合体ＩのクラスＡ阻害剤、図５Ｉ)およびデグエリン(複合体ＩのクラスＡ阻害剤、図５Ｊ)などの他のミトコンドリア活性阻害剤により感受性であることが示された。
【０２９２】
図６Ａ〜６Ｅに示す結果は、ムブリチニブ処理が、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞におけるクエン酸回路のいくつかの中間体、すなわち、クエン酸塩(図６Ａ)、α−ケトグルタル酸塩(図６Ｂ)、コハク酸塩(図６Ｃ)、フマル酸塩(図６Ｄ)およびリンゴ酸塩(図６Ｅ)を減少することを示し、ムブリチニブがこれらの白血病細胞のミトコンドリア活性／呼吸を損なうことを確認する。ムブリチニブ処理は、間接的にピルビン酸デヒドロゲナーゼ(ＰＤＨ)を阻害し、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞に解糖系スイッチを誘導することが示された。
【０２９３】
抗糖尿病薬メトホルミンは、腫瘍細胞株(前立腺、悪性黒色腫および乳房)の増殖を阻害し、ＦＬＴ３−ＩＴＤ  ＡＭＬ細胞をオートファジーの強化を通じてキナーゼ阻害剤ソラフェニブに対して相乗的に感作することが示されている(Wang et al., 2015. Leukemia Research 39: 1421-1427)。メトホルミンは、ＨＣＴ１１６  ｐ５３−／−結腸癌細胞におけるミトコンドリア複合体Ｉを阻害することも示されているが、ロテノンおよびアンチマイシンとは対照的に、これらの細胞でＲＯＳ(Ｈ２Ｏ２)産生を増加させない(Wheaton et al. , 2014. Elife. 13(3):e02242)。したがって、次に、ムブリチニブとＡＭＬ細胞に対するメトホルミンの効果との間に相関関係があるか否かを試験した。図７に示すとおり、試験した２０のＡＭＬ検体全体で各化合物によって誘発されるＡＭＬ細胞阻害のパーセンテージの比較は、白血病細胞におけるムブリチニブとメトホルミンの阻害効果の間に相関がないことを示し(ピアソン相関係数ｒ＝−０.１７)、これら２つの化合物が異なる作用機序を通じて作用し、かつ異なるＡＭＬ細胞を標的とし、ＡＭＬ細胞に対するムブリチニブの活性にはＲＯＳ産生の誘導が含まれるとの証拠を提供する。
【０２９４】
ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞における複合体Ｉ酵素活性に対するムブリチニブの阻害効果を、製造業者の指示に従って、複合体Ｉ酵素活性マイクロプレートアッセイキットを使用してさらに評価した(Abcam, catalog No. ab109721)。このアッセイは、ユビキノンの存在に依存しない複合体Ｉのジアホラーゼ型活性を測定するため、ロテノンなどのユビキノン結合部位またはその近くに結合する阻害剤は、このアッセイを阻害しない。図８ＡおよびＢに記載する結果は、ロテノンなどのクラスＡ阻害剤について記載されているとおり(Fato et al., Biochim Biophys Acta, 2009 May;1787(5): 384-392)、複合体Ｉに対するムブリチニブの阻害効果がＮＡＤＨ非依存的(すなわちユビキチン依存的)であり、これらの細胞でＲＯＳを増加させるムブリチニブの能力と一致することを示す。図９は、腫瘍細胞死誘発に対するムブリチニブの推定作用機序を記載する。ムブリチニブは、ユビキノン依存的に複合体Ｉに結合して阻害し、感受性細胞でのＲＯＳ産生の誘導とＲＯＳ誘導性の細胞死をもたらす。
【０２９５】
これらの結果を考慮して、ムブリチニブと構造的類似性を有するヘテロ環式化合物を合成し、ムブリチニブにより誘発されるＲＯＳ産生に感受性であることが示された、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞の増殖を阻害する能力について試験した。
【０２９６】
実施例６：化合物の合成
用語集
・ ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
・ ＤＣＭ：ジクロロメタン
・ ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
・ ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
・ ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
・ ＥＡ：酢酸エチル
・ ＥＤＣ：(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
・ ＨＡＴＵ：１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
・ Ｈｘ：ヘキサン
・ ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
・ ＩＳＣＯ：Teledyne ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィー系
・ Ｍｅ−ＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
・ ｍｉｎ：分
・ ｒｔ：室温
【０２９７】
化合物１：ムブリチニブ、すなわち、(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル−２−(４−トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール：
【化１５５】
2021501770.tif 000165
工程１：４−(４−メトキシフェニル)ブチル  メタンスルホネート
【化１５６】
2021501770.tif 000166
０℃で、４−(４−メトキシフェニル)ブタン−１−オール(５ｇ、２７.７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(５.２２ｍｌ、３７.４ｍｍｏｌ)の混合物のＣＨ２Ｃｌ２(７５.０ｍｌ、１１６５ｍｍｏｌ)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２.８１ｍｌ、３６.１ｍｍｏｌ)を５分間かけて滴下添加した。０℃で１０分間撹拌し、その後ゆっくりと２０℃に昇温させた。１時間後、水(５０ｍｌ)、ＨＣｌ  ２％(６０ｍｌ)およびＮａＨＣＯ３  ４重量％(６０ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して７.３２ｇ(１０２％)の表題化合物を得た。
【０２９８】
工程２：１−(４−アジドブチル)−４−メトキシベンゼン
【化１５７】
2021501770.tif 000167
方法Ａ：４−(４−メトキシフェニル)ブチルメタンスルホネート(７.１７ｇ、２７.８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液にアジ化ナトリウム(２.３４６ｇ、３６.１ｍｍｏｌ)を添加し、ｒｔで一晩撹拌した。その後、それを４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、水(１０ｍｌ)でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ(３×５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を水(５０ｍｌ)、塩水(５０ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、褐色油状物を得た。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ)を用いてＩＳＣＯで精製して５.４５ｇの１−(４−アジドブチル)−４−メトキシベンゼンを得た。
【０２９９】
方法Ｂ：別の製造法：トリフェニルホスフィン(１７,４６ｇ、６６,６ｍｍｏｌ)の冷ＴＨＦ(７７ｍｌ)溶液に、ジイソプロピル  アゾジカルボキシ(ＤＩＡＤ)(１３.４６ｇ、６６.６ｍｍｏｌ)を滴下添加した。２０分後、４−(４−メトキシフェニル)ブタン−１−オール(９.６０ｍｌ、５５.５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(７７ｍｌ)溶液を滴下添加し、４０分撹拌した後、ジフェニルホスホルアジデート(１５.５４ｍｌ、７２.１ｍｍｏｌ)を滴下添加した。混合物をｒｔまで昇温し、一晩静置した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製の化合物を初めにシリカゲル(溶離剤：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ(９５／５)パッドで精製し、その後ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ(０〜１０％))を用いてＩＳＣＯにより精製して５.３６ｇの表題化合物を得た。
【０３００】
工程３：１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化１５８】
2021501770.tif 000168
封管内の１−(４−アジドブチル)−４−メトキシベンゼン(３.０ｇ、１４.６２ｍｍｏｌ)の酢酸ビニル(４５.０ｍｌ、４８８ｍｍｏｌ)溶液の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固させ、残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ／ＥＡ)を用いてＩＳＣＯで精製して３.３８ｇ(９２％)の表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋＝２３２.１。
【０３０１】
工程４：４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール
【化１５９】
2021501770.tif 000169
１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(３.３８ｇ、１４.６１ｍｍｏｌ)のＨＢｒ−水  ４８重量％(９.５７ｍｌ、８５ｍｍｏｌ)溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(３８.３ｍｌ、１５３ｍｍｏｌ)を滴下添加し、水層をトルエン(１５ｍｌ)で洗浄した。水層をＨＣｌ  ６Ｍ水溶液(７.７９ｍｌ、４６.８ｍｍｏｌ)を添加することにより水層をｐＨ  ６.０〜６.５に調整し、混合物をＥＡ(３５.９ｍｌ、３６７ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(１７.９４ｍｌ、２１９ｍｍｏｌ)の混合物で抽出した。有機層を水(１５ｍｌ)で洗浄し、有機層に活性炭(２７０ｍｇ)を添加した。それを１５分間撹拌し、ろ過し、濃縮乾固させた。酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、２.８０ｇ(８８％)の表題生成物を得た。
【０３０２】
工程５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル−２−(４−トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化１６０】
2021501770.tif 000170
国際公開第０１／７７１０７号に従って製造した(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.０５８ｇ、０.２０３ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.０３８ｇ、０.２７６ｍｍｏｌ)および先のフェノール(０.０４０ｇ、０.１８４ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ溶液(０.３６８ｍｌ)を８０℃で５時間加熱した。ｒｔまで冷却し、１ｍｌの水−ＭｅＯＨ(３−１)でクエンチした。沈殿をろ過し、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜１０％)を用いてＩＳＣＯで精製して０.０４０ｇ(４６％)の表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋＝４６９.１；(国際公開第０１／７７１０７Ａ１号を参照)
【０３０３】
化合物２：(Ｅ)−４−((４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル−)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール
工程１：１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化１６１】
2021501770.tif 000171
エチニルトリメチルシラン(０.７００ｇ、７.１２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍｌ)−ｔＢｕＯＨ(５ｍｌ)−水(５ｍｌ)溶液に１−(４−アジドブチル)−４−メトキシベンゼン(０.８７ｇ、４.２４ｍｍｏｌ、化合物１の工程２)、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ(０.１５９ｇ、０.６３６ｍｍｏｌ)およびアスコルビン酸ナトリウム(０.３７８ｇ、１.９０７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を一晩撹拌し、ろ過し、溶媒の大部分を除去した。これをその後ＥＡ(２ｘ)で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ／ＥＡ；０〜８０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.２２ｇ(１７％)の表題化合物を得た。
【０３０４】
工程２：４−(４−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール：
【化１６２】
2021501770.tif 000172
−７８℃の１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(０.２２ｇ、０.７２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５.０ｍｌ)溶液にＢＢｒ３(２.１７ｍｌ、２.１７ｍｍｏｌ)を添加した。−７８℃で４５分後、溶液を０℃に昇温して、同一の温度で一晩撹拌した。反応物を２ｍｌのＭｅＯＨでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と１時間撹拌した。これをＤＣＭで希釈し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して０.１７５ｇ(８３％)の粗製物を得た。
【０３０５】
工程３：(Ｅ)−４−((４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル−)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール
【化１６３】
2021501770.tif 000173
０℃で、４−(４−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール(０.０５２ｇ、０.１８１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(０.８２３ｍｌ)溶液にＮａＨ  ６０％(７.９０ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ)を添加した。１０分後、(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール(０.０５０ｇ、０.１６５ｍｍｏｌ)を添加し、８０℃で一晩加熱した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、分取ＨＰＬＣ(水−ＭｅＯＨ、５％  ＨＣＯ２Ｈ；３５％〜１００％)で精製して０.０２４ｇ(３０％)の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６１−１.６７(ｍ、２Ｈ)  １.８９−２.００(ｍ、２Ｈ)  ２.５８−２.６５(ｍ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０２(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８８−６.９５(ｍ、３Ｈ)  ７.０８(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２５(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４９−７.５９(ｍ、４Ｈ)  ７.６９(ｄ、Ｊ＝１３.６９Ｈｚ、２Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４８５.２。
【０３０６】
化合物３Ａおよび３Ｂ：(Ｅ)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)−４−((４−(４−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾールおよび(Ｅ)−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール
【化１６４】
2021501770.tif 000174
工程１：(Ｅ)−３−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)アクリルアミド
【化１６５】
2021501770.tif 000175
０℃で、(Ｅ)−３−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)アクリル酸(１ｇ、４.０８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２７.２ｍｌ)懸濁液に塩化オキサリル(０.４２９ｍｌ、４.９０ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(８.７４μｌ、０.１２２ｍｍｏｌ)を添加した。ｒｔに昇温し、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡに溶解し、溶媒を除去した。ＥＡおよび濃ＮＨ４ＯＨ(６.１５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。これを３０分間撹拌し、ＥＡで希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して０.８８ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ５.６０(ｂｒｓ、２Ｈ)  ６.５９(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.２８−７.３４(ｍ、２Ｈ)  ７.３５−７.４２(ｍ、１Ｈ)  ７.６６(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３０７】
工程２：(Ｅ)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)−４−(クロロメチル)オキサゾール
【化１６６】
2021501770.tif 000176
(Ｅ)−３−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)アクリルアミド(０.８７６ｇ、３.５９ｍｍｏｌ)と１,３−ジクロロプロパン−２−オン(０.９１１ｇ、７.１８ｍｍｏｌ)の混合物のトルエン(７.１８ｍｌ)溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて２４時間加熱還流した。溶媒を除去し、ＤＣＭを用いて残渣をＳｉＯ２吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜４０％)を用いたＩＳＣＯの精製により０.６１ｇの表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：３１５.９。
【０３０８】
工程３：(Ｅ)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)−４−((４−(４−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾールおよび(Ｅ)−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール
化合物２  工程２からの付加物(０.０４２ｇ、０.１４４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(０.７１８ｍｌ)に、ＮａＨ  ６０％(６.８９ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ)を添加した。その後０℃で、先のオキサゾール(０.０５０ｇ、０.１５８ｍｍｏｌ)を添加した。３Ｈ後に室温に昇温し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＥＡで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜１００％)を用いてＩＳＣＯで精製して０.０１０ｇの(Ｅ)−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール  ３Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６１−１.６７(ｍ、２Ｈ)  １.８９−２.００(ｍ、２Ｈ)  ２.５８−２.６５(ｍ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０２(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８８−６.９５(ｍ、３Ｈ)  ７.０８(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２５(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４９−７.５９(ｍ、４Ｈ)  ７.６９(ｄ、Ｊ＝１３.６９Ｈｚ、２Ｈ)。ＨＲＭＳ＋Ｈ＋：４９９.０９４６。
【０３０９】
２つ目の付加物は分取ＨＰＬＣ(水−ＭｅＯＨ、５％  ＨＣＯ２Ｈ、３５％−１００％)でのさらなる生成が必要であり、０.０３６ｇの(Ｅ)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)−４−((４−(４−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール  ３Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ０.３１(ｓ、９Ｈ)  １.５８−１.７０(ｍ、２Ｈ)  １.８５−１.９８(ｍ、２Ｈ)  ２.６０(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３７(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０１(ｓ、２Ｈ)  ６.９１(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０５−７.１０(ｍ、３Ｈ)  ７.２８−７.３４(ｍ、２Ｈ)  ７.４１(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４５(ｓ、１Ｈ)  ７.５７(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６７(ｓ、１Ｈ)。ＨＲＭＳ＋Ｈ＋：５７１.１３４４。
【０３１０】
化合物４：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタノール
【化１６７】
2021501770.tif 000177
工程１：(Ｅ)−４−(４−((２−(４−トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オール
【化１６８】
2021501770.tif 000178
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.２４９ｇ、０.８６６ｍｍｏｌ)、４−(４−ヒドロキシブチル)フェノール(０.１２ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０.１２０ｇ、０.８６６ｍｍｏｌ)およびＮａＩ(０.１０８ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ)の混合物のアセトン(３.６１ｍｌ)溶液を、６時間加熱還流した。反応物をＥＡおよび水で希釈した。有機相を分離し、水層をＥＡで抽出し、先の有機相と合わせた。それをその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｔｏｌ−ＥＡ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.１１５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.３３−１.４７(ｍ、２Ｈ)  １.４９−１.６２(ｍ、２Ｈ)  ３.３９(ｑ、Ｊ＝６.２６Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３４(ｔ、Ｊ＝５.２８Ｈｚ、１Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９０−  ６.９７(ｍ、２Ｈ)  ７.１１(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)、８.２４(ｓ、１Ｈ)。
【０３１１】
工程２：(Ｅ)−４((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化１６９】
2021501770.tif 000179
化合物１  工程２(方法Ｂ)と同様の方法で、本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５８−１.７５(ｍ、４Ｈ)  ２.６１(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ３.２９(ｔ、Ｊ＝６.６５Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０４(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９０−６.９７(ｍ、２Ｈ)  ７.０３(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１２(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.５６(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１−７.６８(ｍ、４Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)。
【０３１２】
工程３：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタノール
【化１７０】
2021501770.tif 000180
ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ(２.１ｍｇ、８.４μＭｏｌ)およびブト−３−イン−１−オール(３.９ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(０.２８ｍｌ)溶液およびトリエチルアミン(９.４μｌ、０.０６ｍｍｏｌ)を１５分間撹拌し、先のアジド類縁体(０.０２５ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＳｉＯ２を添加し、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.０１２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４２−１.５５(ｍ、２Ｈ)  １.７１−１.８４(ｍ、２Ｈ)  ２.５１−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ２.７４(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ３.６１(ｑ、Ｊ＝５.８０Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３１(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.６７(ｔ、Ｊ＝５.２８Ｈｚ、１Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８３(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＨＲＭＳ  ＋  Ｈ＋：５１３.２１２９。
【０３１３】
化合物５：(Ｅ)−４−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル−メトキシ)フェニル)ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ブタン−１−オール
【化１７１】
2021501770.tif 000181
ヘキシ−５−イン−１−オールを用いて、化合物４と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４６(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  １.７２−１.８２(ｍ、２Ｈ)  ３.９７(ｓ、２Ｈ)  ４.３１(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９３(ｍ、２Ｈ)  ７.０７(ｍ、２Ｈ)  ７.１５−７.３１(ｍ、５Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｍ、２Ｈ)  ７.８２(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｍ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ  ＋  Ｈ＋：５４１.２。
【０３１４】
化合物６：(Ｅ)−ジエチル  １−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４,５−ジカルボキシレート
【化１７２】
2021501770.tif 000182
(Ｅ)−４((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.０２５ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ)およびジエチル  ブト−２−インジオエート(０.０１９ｇ、０.１１３ｍｍｏｌ)のトルエン(０.２８３ｍｌ)溶液を１０５℃で一晩加熱した。分取ＨＰＬＣ(水−ＭｅＯＨ、５％  ＨＣＯＯＨ；３５％〜１００％)での精製により０.０１５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.２１−１.３１(ｍ、６Ｈ)  １.５１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８３(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ４.２６−４.４０(ｍ、４Ｈ)  ４.５６(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２３(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：６１３.２。
【０３１５】
化合物７：(Ｅ)−Ｎ−メチル−１−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メタンアミン
【化１７３】
2021501770.tif 000183
Ｎ−メチルプロプ−２−イン−１−アミン(０.０１６ｇ、０.２２６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(０.２５１ｍｌ)、ｔＢｕＯＨ(０.２５１ｍｌ)および水(０.２５１ｍｌ)溶液に(Ｅ)−４−((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.０５０ｇ、０.１１３ｍｍｏｌ)を添加し、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ(０.０２１ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ)およびアスコルビン酸ナトリウム(０.０３４ｇ、０.１７０ｍｍｏｌ)。それを一晩撹拌し、２−メチルテトラヒドロフランで希釈し、加熱して溶液を得た。これをＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、有機相を分離し、２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ(７７.５−２２−２.５％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.０１６ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４０−１.６３(ｍ、４Ｈ)  ２.５１−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ２.７２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)  ８.４３(ｂｒｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５１２.２。
【０３１６】
化合物８：(Ｅ)−１−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)シクロペンタノール
【化１７４】
2021501770.tif 000184
１−エチニルシクロペンタノール(０.０２５ｇ、０.２２６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(０.２５１ｍｌ)−ｔＢｕＯＨ(０.２５１ｍｌ)−水(０.２５１ｍｌ)溶液に、初めに(Ｅ)−４−((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.０５０ｇ、０.１１３ｍｍｏｌ)を添加し、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ(０.０２１ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ)およびアスコルビン酸ナトリウム(０.０３４ｇ、０.１７０ｍｍｏｌ)を添加した。これを一晩撹拌した。それを加熱した２−メチルテトラヒドロフランに溶解して溶液を得て、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。分離し、Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。それをＳｉＯ２に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラムＨｘ−ＥＡ(３０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより４０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.５１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  １.６１−１.７１(ｍ、２Ｈ)  １.７４−１.８６(ｍ、６Ｈ)  １.８９−２.００(ｍ、２Ｈ)  ２.５４(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９３(ｓ、１Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８５(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５５３.２。
【０３１７】
化合物９：(Ｅ)−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４,５−ジイル)ジメタノール
【化１７５】
2021501770.tif 000185
(Ｅ)−４((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.０３０ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ)およびブト−２−ｙｎｅ−１,４−ジオール(０.０２５ｍｌ、０.３３９ｍｍｏｌ)の混合物を９０℃で８時間加熱した。粗製物をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ；０〜１０％)を用いてＩＳＣＯで精製して０.０１６ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.５５(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.８０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８３(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２０Ｈｚ、１Ｈ)  ２.５５(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３４(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４９(ｄ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、２Ｈ)  ４.５８(ｄ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９５−５.０３(ｍ、３Ｈ)  ５.３１(ｔ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１１(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５２９.２。
【０３１８】
化合物１０：(Ｅ)−４−((１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド
【化１７６】
2021501770.tif 000186
４−(プロプ−２−イン−１−イル)チオモルホリン  １,１−ジオキシドを用いて、化合物７と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.５３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８０(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ２.８３−２.９０(ｍ、４Ｈ)  ３.０５−３.１２(ｍ、４Ｈ)  ３.７５(ｓ、２Ｈ)  ４.３５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.０１(ｓ、１Ｈ)  ８.２３(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：６１６.１。
【０３１９】
化合物１１：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェネチル)オキサゾール
【化１７７】
2021501770.tif 000187
水素雰囲気下、化合物４８(３１ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ)とＰｄ−Ｃ  １０％、デグサタイプ、５０％湿潤(５.４３ｍｇ、２.５５μＭｏｌ)のＥＡ(２ｍｌ)懸濁溶液を１．５時間撹拌した。混合物をろ過し、さらなるＰｄ−Ｃ  １０％、デグサタイプ、５０％湿潤(５.４３ｍｇ、２.５５μＭｏｌ)、ＥＡ(２ｍｌ)およびＭｅＯＨ(２ｍｌ)を再充填し水素雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を４５μｍシリンジフィルターでろ過し、ＭｅＯＨ(１ｍｌ)、ＥＡ(２ｍｌ)で洗浄し、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＣＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５９−１.６７(ｍ、２Ｈ)  １.９４(ｄｔ、Ｊ＝１４.９８、７.３３Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６１(ｔ、Ｊ＝７.５７Ｈｚ、２Ｈ)  ３.０６−３.１５(ｍ、２Ｈ)  ３.１６−３.２４(ｍ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９５(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８６−６.９２(ｍ、２Ｈ)  ７.０３−７.０９(ｍ、２Ｈ)  ７.２８−７.３５(ｍ、３Ｈ)  ７.５０(ｓ、１Ｈ)  ７.５９(ｓ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４８９.３。
【０３２０】
化合物１２：(Ｅ)−Ｎ−(プロプ−２−イン−１−イル)−５−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ペンタンアミド
【化１７８】
2021501770.tif 000188
工程１：(Ｅ)−５−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ペンタン酸
【化１７９】
2021501770.tif 000189
(Ｅ)−４((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.１５０ｇ、０.３３９ｍｍｏｌ)およびｈｅｐｔ−６−ｙｎｏｉｃ  酸(０.０６４ｇ、０.５０９ｍｍｏｌ)のｔＢｕＯＨ(２.５ｍｌ)−ＤＣＭ(２.５００ｍｌ)−水(２.５００ｍｌ)溶液に、初めに硫酸銅(ＩＩ)五水和物ペンタ水和物(０.０６３ｇ、０.２５４ｍｍｏｌ)を添加し、アスコルビン酸ナトリウム(０.１０１ｇ、０.５０９ｍｍｏｌ)を添加した。１時間後、それをＥＡ−水で希釈し、セライトでろ過した。有機相を分離し、水層をＥＡで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。粗製の残渣をＳｉＯ２に吸着させ、１００％  ＥＡおよびその後５％  ＭｅＯＨ  ＥＡ溶液で短いＳｉＯ２パッドの精製して０.１４６ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４３−１.６３(ｍ、６Ｈ)  １.７２−１.８４(ｍ、２Ｈ)  ２.２３(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ２.５９(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３０(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８２(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)  １１.９９(ｂｒｓ、１Ｈ)。
【０３２１】
工程２：(Ｅ)−Ｎ−(プロプ−２−イン−１−イル)−５−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ペンタンアミド
【化１８０】
2021501770.tif 000190
(Ｅ)−５−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)ペンタン酸(０.０８０ｇ、０.１４１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.０ｍｌ)溶液にＨＡＴＵ(０.０６７ｇ、０.１７６ｍｍｏｌ)を添加した。１０分後、ヒューニッヒ塩基(０.０７４ｍｌ、０.４２２ｍｍｏｌ)を添加し、その後プロプ−２−イン−１−アミン(９.６９ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ)を添加して一晩静置した。それをＥＡ−ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、有機相を分離し、水相をＥＡで抽出した。合わせた層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＳｉＯ２に吸着させ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ(７７.５−２０−２.５)を用いたＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラムを用いてＩＳＣＯにより精製して０.０５６ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４３−１.５９(ｍ、６Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.１０(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５５(ｍ、２Ｈ)  ２.５８(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ３.０７(ｔ、Ｊ＝２.３５Ｈｚ、１Ｈ)  ３.８３(ｄｄ、Ｊ＝５.２８、２.５４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３０(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８１(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１９−８.２９(ｍ、２Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：６０６.６。
【０３２２】
化合物１３：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタナミン
【化１８１】
2021501770.tif 000191
ブト−３−イン−１−アミンを用いて、化合物７と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４９(ｄｔ、Ｊ＝１５.０６、７.７３Ｈｚ、２Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ２.６６(ｂｒｓ、２Ｈ)  ２.７８(ｂｒ.ｓ.、２Ｈ)  ４.３１(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８４(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＨＲＭＳ＋Ｈ＋：５１２.２２８０。
【０３２３】
化合物１４：(Ｅ)−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル)ペント−４−インアミド
【化１８２】
2021501770.tif 000192
ペント−４−イン酸および化合物１３を用いて、化合物１２  工程２と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４９(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２０Ｈｚ、２Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.２０−２.２７(ｍ、２Ｈ)  ２.３０−２.３７(ｍ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ２.６９−２.７８(ｍ、３Ｈ)  ３.２５−３.３１(ｍ、２Ｈ)  ４.３１(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８５(ｓ、１Ｈ)  ７.９１−８.０２(ｍ、３Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５９２.２。
【０３２４】
化合物１５：(Ｅ)−４−((１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド
【化１８３】
2021501770.tif 000193
工程１：４−((１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド
【化１８４】
2021501770.tif 000194
クロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ルテニウム(ＩＩ)四量体(０.０３９ｇ、０.０３６ｍｍｏｌ)を、脱気した工程２の中間体、化合物１および４−(プロプ−２−イン−１−イル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド(０.１６９ｇ、０.９７４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６.５０ｍｌ)溶液にｒｔで添加した。１時間後、混合物をＥＡ−水で希釈した。１時間後、有機相を分離し、水層をＥＡで抽出した。その後、それらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。それをＳｉＯ２に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ；７７.５−２０−２.５)を用いてＩＳＣＯで精製して０.１６０ｇの表題化合物と出発物質のアルキンの１：１の混合物を得た。
【０３２５】
工程２：４−((１−(４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド
【化１８５】
2021501770.tif 000195
先の混合物のＨＢｒ(４８％水溶液；２.５ｍｌ)溶液との混合物を９５℃で３.５時間加熱した。それをトルエンで希釈し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。それらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。その後、それをＳｉＯ２に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜１０％)を用いてＩＳＣＯで精製して０.０３６ｇの表題化合物を得た。
【０３２６】
工程３：(Ｅ)−４−((１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド
【化１８６】
2021501770.tif 000196
先のフェノールおよび(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物１  工程５と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.５５(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８０(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５５(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ２.８６(ｂｒｓ、４Ｈ)  ３.０２−３.１１(ｍ、４Ｈ)  ３.７７(ｓ、２Ｈ)  ４.３５(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１１(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５７  −７.６６(ｄ、２Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２３(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：６１６.１。
【０３２７】
化合物１６：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オン
【化１８７】
2021501770.tif 000197
工程１：１−(４−メトキシフェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン
【化１８８】
2021501770.tif 000198
国際公開２００６／０３２４５３号に基づき製造した４−アジド−１−(４−メトキシフェニル)ブタン−１−オン(１.３２ｇ、６.０２ｍｍｏｌ)の酢酸ビニル(１００ｍｌ)溶液を、マイクロウェーブ中１２０℃で１４時間、３つの実験に分けて加熱し、実験の終了時に１つに合わせた。溶媒を除去し、粗製物をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；２５〜１００％)を用いてＩＳＣＯで精製して１.２２ｇの表題化合物を得た。
【０３２８】
工程２：１−(４−ヒドロキシフェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン
【化１８９】
2021501770.tif 000199
先のケトン(０.５００ｇ、２.０３９ｍｍｏｌ)のＨＢｒ  ４８％水溶液(５.０ｍｌ、９２ｍｍｏｌ)と混合した溶液を９０℃で２４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥＡで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酒石酸溶液で酸性化した。有機相を分離し、水層をＥＡで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して０.２５ｇの粗製物の表題化合物を得た。
【０３２９】
工程３：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オン
【化１９０】
2021501770.tif 000200
先のフェノールおよび(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物１  工程５と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ２.１５(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.００Ｈｚ、２Ｈ)  ３.００(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６３(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７３(ｓ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８７−７.９９(ｍ、４Ｈ)  ８.１７(ｓ、１Ｈ)  ８.３０(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４８３.３。
【０３３０】
化合物１７：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オール
【化１９１】
2021501770.tif 000201
先のケトン(０.０１３ｇ、０.０２７ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１.５ｍｌ)溶液をマイクロウェーブ中、１４０℃で４分間加熱して溶液中で生成物を得た。その後ｒｔで、ＮａＢＨ４(０.００５ｍｇ、０.１３２μＭｏｌ)を添加した。混合物をＨＯＡｃでクエンチし、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；８０〜１００％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.００４４ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４２−１.６０(ｍ、２Ｈ)  １.６８−１.８２(ｍ、１Ｈ)  １.８２−１.９５(ｍ、１Ｈ)  ４.３７(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４５−４.５４(ｍ、１Ｈ)  ５.００(ｓ、２Ｈ)  ５.１４(ｄ、Ｊ＝４.７０Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９７(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２１(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.０９(ｓ、１Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＨＲＭＳ＋Ｈ＋：４８５.１７７４。
【０３３１】
化合物１８：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オン
【化１９２】
2021501770.tif 000202
国際公開第２００６／０３２４５３号の実施例１(第２０頁)に記載のとおり、本化合物を製造した。
【０３３２】
化合物１９：(Ｅ)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)−１−(４−((２−(４−(トリフルオロメトキシ)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オール
【化１９３】
2021501770.tif 000203
国際公開第２００６／０３２４５３号の実施例２(第２２頁および化合物２２)に記載のとおり、本化合物を製造した。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５０１.２。
【０３３３】
化合物２０：(Ｅ)−１−(４−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン
【化１９４】
2021501770.tif 000204
工程１：(Ｅ)−３−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)アクリルアミド
【化１９５】
2021501770.tif 000205
０℃で、(Ｅ)−３−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)アクリル酸(１ｇ、４.０８ｍｍｏｌ)ＤＣＭ(２７.２ｍｌ)の懸濁溶液に塩化オキサリル(０.４２９ｍｌ、４.９０ｍｍｏｌ)を添加しＤＭＦ(８.７４μｌ、０.１２２ｍｍｏｌ)を添加した。温度を室温に昇温させ、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡに溶解し、溶媒を除去した。それを再びＥＡに溶解し、ＮＨ４ＯＨｃｏｎｃ(６.１５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。３０分間撹拌後、ＥＡで希釈し、有機相を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して０.８８ｇの表題化合物を得た。
【０３３４】
工程２：(Ｅ)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)−４−(クロロメチル)オキサゾール
【化１９６】
2021501770.tif 000206
(Ｅ)−３−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)アクリルアミド(０.８７６ｇ、３.５９ｍｍｏｌ)と１,３−ジクロロプロパン−２−オン(０.９１１ｇ、７.１８ｍｍｏｌ)の混合物のトルエン(７.１８ｍｌ)溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて２４時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＳｉＯ２に吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜４０％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.６１ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ４.５５(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０３(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.２８−７.３５(ｍ、２Ｈ)  ７.３８−７.４７(ｍ、１Ｈ)  ７.５８(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６６(ｓ、１Ｈ)。
【０３３５】
工程３：(Ｅ)−１−(４−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン
【化１９７】
2021501770.tif 000207
化合物１  工程５と同様の方法で、先のクロライドおよび１−(４−ヒドロキシフェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オンから本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ２.１５(ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７.２０、Ｈｚ、２Ｈ)  ３.００(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４５(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.１４(ｓ、２Ｈ)  ７.１５(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４５−７.５５(ｍ、２Ｈ)  ７.６６(ｄｄ、Ｊ＝１０.５６、１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７３(ｓ、１Ｈ)  ７.８５−７.９１(ｍ、１Ｈ)  ７.９２(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１７(ｓ、１Ｈ)  ８.２９(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５１１.１。
【０３３６】
化合物２１：(Ｅ)−１−(４−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オール
【化１９８】
2021501770.tif 000208
化合物１７と同様の方法で、本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４２−１.６２(ｍ、２Ｈ)  １.６８−１.８１(ｍ、１Ｈ)  １.８１−１.９４(ｍ、１Ｈ)  ４.３７(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４６−４.５３(ｍ、１Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ５.１４(ｄ、Ｊ＝４.３０Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９７(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２１(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４９(ｓ、２Ｈ)  ７.６６(ｄｄ、Ｊ＝１０.５６、１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６９(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８８(ｔ、Ｊ＝８.４１Ｈｚ、１Ｈ)  ８.０９(ｓ、１Ｈ)  ８.２３(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５１５.０９１３。
【０３３７】
化合物２２：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン
【化１９９】
2021501770.tif 000209
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(化合物４８を参照)を用いて、化合物２０と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ２.１５(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.００Ｈｚ、２Ｈ)  ３.００(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.１５(ｓ、２Ｈ)  ７.１６(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４０(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６０(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７２(ｓ、１Ｈ)  ７.７８(ｄ、Ｊ＝１０.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.９３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１２−８.２０(ｍ、２Ｈ)  ８.３２(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５０１.０。
【０３３８】
化合物２３：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オール
【化２００】
2021501770.tif 000210
(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン(０.０１６ｇ、０.０３２ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(２.０ｍｌ)−ＴＨＦ(２.０ｍｌ)溶液にＮａＢＨ４(２.４ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後、溶媒を除去し、残渣をＥＡおよびＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＳｉＯ２に吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；４０〜１００％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.０１０ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４４−１.５８(ｍ、２Ｈ)  １.６８−１.８１(ｍ、１Ｈ)  １.８２−１.９５(ｍ、１Ｈ)  ４.３７(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４５−４.５４(ｍ、１Ｈ)５.０１(ｓ、２Ｈ)  ５.１４(ｄ、Ｊ＝４.３０Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９７(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１８−７.２５(ｍ、２Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)  ７.７８(ｄ、Ｊ＝１０.１７Ｈｚ、１Ｈ)  ８.０９(ｓ、１Ｈ)  ８.１６(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２７(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋  −Ｈ２Ｏ：４８５.０。
【０３３９】
化合物２４：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン
【化２０１】
2021501770.tif 000211
工程１：(Ｅ)−エチル  ３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アクリレート
【化２０２】
2021501770.tif 000212
２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド(１.００ｇ、５.９１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１１.８３ｍｌ)溶液にエチル  ２−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(４.１２ｇ、１１.８３ｍｍｏｌ)を添加し、これを５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をトルエンに希釈し、短いＳｉＯ２Ｈｘ−ＥＡ(９−１)のパッドで精製した。これを５０ｍｌのトルエン中、５％  ｍｏｌのヨウ素で、１００℃で一晩処理した。溶媒を除去して１.２５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ｄ)δ  ｐｐｍ  １.３７(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、３Ｈ)  ４.３１(ｑ、Ｊ＝７.１７Ｈｚ、２Ｈ)  ６.６８(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６８−７.７６(ｍ、１Ｈ)  ７.６９−７.７６(ｍ、１Ｈ)  ８.００(ｄｄ、Ｊ＝９.９８、２.１５Ｈｚ、１Ｈ)  ８.０７(ｄｄ、Ｊ＝８.４１、２.１５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３４０】
工程２：(Ｅ)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アクリルアミド
【化２０３】
2021501770.tif 000213
(Ｅ)−エチル  ３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アクリレート(１.２５ｇ、５.２３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０.４５ｍｌ)溶液にＮａＯＨ(３.９２ｍｌ、７.８４ｍｍｏｌ)を添加し、単一の層が得られるまでＭｅＯＨを数滴滴下した。それを５０℃で１時間加熱した。その後、ＨＣｌ  １０％でクエンチし、ＥＡで希釈し、ＥＡで４回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＳｉＯ２に吸着させ、溶媒を除去した。その後、この粗製のカルボン酸を化合物２０  工程１の方法に従って表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ６.９０(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)  ７.５２(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７７(ｂｒｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｔ、Ｊ＝８.０２Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１３(ｄｄ、Ｊ＝８.６１、１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１９(ｄｄ、Ｊ＝１０.５６、２.３５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０３４１】
工程３：(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール
【化２０４】
2021501770.tif 000214
(Ｅ)−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アクリルアミド(０.１００ｇ、０.４７ｍｍｏｌ)と１,３−ジクロロプロパン−２−オン(０.１８１ｇ、１.４２ｍｍｏｌ)の混合物のトルエン(０.２５ｍｌ)溶液を１２０℃で８時間加熱した。それをＥＡで希釈し、ＳｉＯ２に吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜７０％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.０７１ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ４.７３(ｓ、２Ｈ)  ７.４７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.０９−８.１５(ｍ、２Ｈ)  ８.１８−８.２９(ｍ、３Ｈ)。
【０３４２】
工程４：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オン
【化２０５】
2021501770.tif 000215
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾールおよび１−(４−ヒドロキシフェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オンを用いて、化合物２５と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ２.１５(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.００Ｈｚ、２Ｈ)  ３.００(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４５(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.１６(ｓ、２Ｈ)  ７.１６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４８(ｄ、Ｊ＝１６.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７２(ｓ、１Ｈ)  ７.９３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ８.０９−８.１４(ｄ、１Ｈ)  ８.１７(ｓ、１Ｈ)  ８.１８−８.２６(ｄ、２Ｈ)  ８.３５(ｓ、１Ｈ)。ＨＲＭＳ＋Ｈ＋：４７８.１５０３
【０３４３】
化合物２５：(Ｅ)−１−(４−((２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)−４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブタン−１−オール
【化２０６】
2021501770.tif 000216
化合物２３と同様の方法で、先のケトンから本化合物を製造した(マイクロウェーブ不要)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４４−１.５８(ｍ、２Ｈ)  １.６８−１.８１(ｍ、１Ｈ)  １.８２−１.９５(ｍ、１Ｈ)  ４.３７(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４５−４.５４(ｍ、１Ｈ)  ５.０１(ｓ、２Ｈ)  ５.１４(ｄ、Ｊ＝４.３０Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９７(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１８−７.２５(ｍ、２Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)  ７.７８(ｄ、Ｊ＝１０.１７Ｈｚ、１Ｈ)  ８.０９(ｓ、１Ｈ)  ８.１６(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２７(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋−Ｈ２Ｏ：４６２.０。
【０３４４】
化合物２６：(Ｅ)−４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)−Ｎ−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリン
【化２０７】
2021501770.tif 000217
工程１：４−(４−ニトロフェニル)ブト−３−イン−１−オール
【化２０８】
2021501770.tif 000218
脱気したＰｈ３Ｐ(０.１３０ｇ、０.４９５ｍｍｏｌ)、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン(５.００ｇ、２４.７５ｍｍｏｌ)と４−(４−ニトロフェニル)ブト−３−イン−１−オール(４.５５ｇ、２３.８０ｍｍｏｌ、収率９６％)のＥｔ３Ｎ(１０３ｍｌ)−トルエン(１６５ｍｌ)溶液にヨウ化銅(Ｉ)(０.２３６ｇ、１.２３８ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.５２１ｇ、０.７４３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を９０℃で２４時間加熱し、最後にろ過し、溶媒を除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥＡで希釈した。有機相を分離し、水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＳｉＯ２に吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；１０〜１０００％)を用いたＩＳＣＯで精製して４.５５ｇの表題化合物を得た。
【０３４５】
工程２：４−(４−アミノフェニル)ブタン−１−オール
【化２０９】
2021501770.tif 000219
４−(４−ニトロフェニル)ブト−３−イン−１−オール(１.００ｇ、５.２３ｍｍｏｌ)およびＰｔＯ２(０.１２５ｇ)の混合物のＥｔＯＨ(５２ｍｌ)溶液を１気圧で、ｒｔで４時間水素化した。反応物をろ過し、溶媒を除去して０.７７ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.３４−１.４４(ｍ、２Ｈ)  １.４４−１.５３(ｍ、２Ｈ)  ２.３８(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.３５−３.４１(ｍ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝５.０９Ｈｚ、１Ｈ)  ４.７７(ｓ、１Ｈ)  ６.４１−６.５１(ｍ、２Ｈ)  ６.８２(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)。
【０３４６】
工程３：(Ｅ)−４−(４−(((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アミノ)フェニル)ブタン−１−オール
【化２１０】
2021501770.tif 000220
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.１００ｇ、０.３４８ｍｍｏｌ)、４−(４−アミノフェニル)ブタン−１−オール(０.０５７ｇ、０.３４８ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０.０７２ｇ、０.５２１ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(０.６９５ｍｌ)を７５℃で一晩加熱した。これをＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥＡで希釈した。有機相を分離し、水層をＥＡで２回抽出した。それらを合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＳｉＯ２に吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；１０〜１００％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.０７７ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.３５−１.４４(ｍ、２Ｈ)  １.４５−１.５５(ｍ、２Ｈ)  ２.４０(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.３８(ｑ、Ｊ＝６.００Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１４(ｄ、Ｊ＝５.８７Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝５.０９Ｈｚ、１Ｈ)  ５.８１(ｔ、Ｊ＝５.８７Ｈｚ、１Ｈ)  ６.５６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３０(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５６(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９０−８.００(ｍ、３Ｈ)。
【０３４７】
工程４：(Ｅ)−４−(４−アジドブチル)−Ｎ−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリン
【化２１１】
2021501770.tif 000221
(Ｅ)−４−(４−(((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アミノ)フェニル)ブタン−１−オールを用いて、化合物１  工程２(方法Ｂ)と同様の方法で本化合物を製造して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４４２.３
【０３４８】
工程５：(Ｅ)−４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)−Ｎ−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリン
【化２１２】
2021501770.tif 000222
酢酸ビニルおよび(Ｅ)−４−(４−アジドブチル)−Ｎ−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリンを用いて、化合物１  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.５１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８３(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５７(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１１−７.２２(ｍ、３Ｈ)  ７.３７−７.４９(ｍ、３Ｈ)  ７.６１−７.７８(ｍ、６Ｈ)  ８.０９−８.１６(ｍ、１Ｈ)  ８.７６(ｓ、１Ｈ)  １０.０７(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４６８.１。
【０３４９】
化合物２７：(Ｅ)−４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)−Ｎ−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリン
【化２１３】
2021501770.tif 000223
工程１：(Ｅ)−４−(４−(((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アミノ)フェニル)ブタン−１−オール
【化２１４】
2021501770.tif 000224
(Ｅ)−２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)−４−(クロロメチル)オキサゾールを用いて、化合物２６  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.３４−１.４５(ｍ、２Ｈ)  １.４５−１.５５(ｍ、２Ｈ)  ２.４０(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.３８(ｑ、Ｊ＝６.２６Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１４(ｄ、Ｊ＝６.２６Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝５.２８Ｈｚ、１Ｈ)  ５.８２(ｔ、Ｊ＝１.００Ｈｚ、１Ｈ)  ６.５６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８９(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２３(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４２−７.５２(ｍ、２Ｈ)  ７.６５(ｄｄ、Ｊ＝１０.５６、１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８６(ｔ、Ｊ＝１.００Ｈｚ、１Ｈ)  ７.９６(ｓ、１Ｈ)。
【０３５０】
工程２：(Ｅ)−４−(４−アジドブチル)−Ｎ−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリン
【化２１５】
2021501770.tif 000225
化合物１  工程２(方法Ｂ)と同様の方法で本化合物を製造した。
【０３５１】
工程３：(Ｅ)−４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)−Ｎ−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリン
【化２１６】
2021501770.tif 000226
(Ｅ)−４−(４−アジドブチル)−Ｎ−((２−(４−ブロモ−２−フルオロスチリル)オキサゾール−４−イル)メチル)アニリンを用いて、化合物１  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.３２−１.４８(ｍ、２Ｈ)  １.７２−１.８１(ｍ、２Ｈ)  ２.４１(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１１(ｄ、Ｊ＝５.８７Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.８２(ｔ、Ｊ＝５.８７Ｈｚ、１Ｈ)  ６.５４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１７−７.２５(ｍ、１Ｈ)  ７.３８−７.５３(ｍ、２Ｈ)  ７.６１−７.６６(ｍ、１Ｈ)  ７.６８(ｓ、１Ｈ)  ７.７９−７.８９(ｍ、１Ｈ)  ７.９４(ｓ、１Ｈ)  ８.０８(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４９６.１。
【０３５２】
化合物２８：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール
【化２１７】
2021501770.tif 000227
工程１：４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール
【化２１８】
2021501770.tif 000228
４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(１.００ｇ、５.２９ｍｍｏｌ)と１,３−ジクロロプロパン−２−オン(１.３４３ｇ、１０.５７ｍｍｏｌ)のトルエン(１５.１１ｍｌ)溶液を２４時間加熱還流した。０.５当量の追加の１,３−ジクロロプロパン−２−オンを添加し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＳｉＯ２に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜７０％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.６２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ４.６０(ｄ、＝０.７８Ｈｚ、２Ｈ)  ７.７４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.７６−７.７８(ｄ、１Ｈ)  ８.１７(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、２Ｈ)。
【０３５３】
工程２：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール
【化２１９】
2021501770.tif 000229
０℃で、４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール(０.０３０ｇ、０.１３８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(０.６９０ｍｌ)溶液にＮａＨ  ６０％(６.６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)を添加した。ｒｔまで昇温し、４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(０.０４２ｇ、０.１５９ｍｍｏｌ)を添加し、一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥＡで希釈した。有機相を分離し、水相をＥＡで抽出した。それらを合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＳｉＯ２に吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.０４２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５８−１.７０(ｍ、２Ｈ)  １.８８−２.００(ｍ、１Ｈ)  ２.６２(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０８(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９０−６.９７(ｍ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.５０(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０−７.７４(ｍ、２Ｈ)  ７.７５(ｓ、１Ｈ)  ７.７９(ｓ、１Ｈ)  ８.１８(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)。
【０３５４】
化合物２９：(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−ヒドロキシブチル)フェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２２０】
2021501770.tif 000230
ＰＣＴ国際出願第２００４０９６７９６号からの(Ｅ)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−カルボン酸(０.２６３ｇ、０.９２９ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.２５ｍｌ、１.８５ｍｍｏｌ)、４−(４−アミノフェニル)ブタン−１−オール(０.１８４ｇ、１.１１ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(０.１７１ｇ、１.１１４ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(１.８５７ｍｌ)溶液にＥＤＣ(０.１９６ｇ、１.０２２ｍｍｏｌ)を添加した。５時間後、それをＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥＡで希釈した。有機相を分離し、水層をＥＡで２回抽出した。それらを合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＳｉＯ２に吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；１０〜１００％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.１７４ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.３６−１.４８(ｍ、２Ｈ)  １.５２−１.６３(ｍ、２Ｈ)  ２.５５(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.３７−３.４４(ｍ、２Ｈ)  ４.３６(ｔ、Ｊ＝５.０９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１７(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３６(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.７４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７９(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９８(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.８１(ｓ、１Ｈ)  １０.０８(ｓ、１Ｈ)。
【０３５５】
化合物３０：(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２２１】
2021501770.tif 000231
工程１：(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−アジドブチル)フェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２２２】
2021501770.tif 000232
化合物１  工程２の方法Ｂに従って、(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−ヒドロキシブチル)フェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−カルボキサミドから本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４３−１.６８(ｍ、４Ｈ)  ２.５８(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ３.３５(ｔ、Ｊ＝６.６５Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１８(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３６(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６９−７.７７(ｍ、３Ｈ)  ７.８０(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９８(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.８２(ｓ、１Ｈ)  １０.０９(ｓ、１Ｈ)。。
【０３５６】
工程２：(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２２３】
2021501770.tif 000233
先の中間体を用いて、化合物１  工程３に記載の方法に従って本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.５１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８３(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、１Ｈ)  ２.５７(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３６(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６７−７.７７(ｍ、４Ｈ)  ７.７９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９８(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１２(ｓ、１Ｈ)  ８.８１(ｓ、１Ｈ)  １０.０８(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４８２.１。
【０３５７】
化合物３１：(Ｅ)−５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル)ナフタレン−１−スルホンアミド
【化２２４】
2021501770.tif 000234
工程１：Ｎ−(ブト−３−イン−１−イル)−５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スルホンアミド
【化２２５】
2021501770.tif 000235
ブト−３−イン−１−アミン塩酸塩(０.０７５ｇ、０.７１０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１.０ｍｌ、７.１４ｍｍｏｌ)と５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スルホニルクロライド(０.０８５ｇ、０.３１５ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(２.５ｍｌ)溶液にＭｅＯＨ(０.０１３ｍｌ、０.３１５ｍｍｏｌ)を添加した。
５分後、反応物をＥＡ−水で希釈し、有機相を分離し、水で洗浄した。それをその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜６０％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.０５５ｇの表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：３０３.１。
【０３５８】
工程２：(Ｅ)−５−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル)ナフタレン−１−スルホンアミド
【化２２６】
2021501770.tif 000236
(Ｅ)−４((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールおよび先の中間体を用いて、化合物８と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４５(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２０Ｈｚ、２Ｈ)  １.７１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６８(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.０４(ｑ、Ｊ＝６.７０Ｈｚ、２Ｈ)  ４.２２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０８(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２４(ｄ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５３  −７.６４(ｍ、３Ｈ)  ７.６７(ｓ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.０５(ｔ、Ｊ＝５.６７Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１０(ｄｄ、Ｊ＝７.４３、１.１７Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２３(ｓ、１Ｈ)  ８.２７(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ８.４５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：７４５.２。
【０３５９】
化合物３２：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−メトキシスチリル)オキサゾール
【化２２７】
2021501770.tif 000237
工程１：(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−メトキシスチリル)オキサゾール
【化２２８】
2021501770.tif 000238
化合物３  工程１に従って対応するカルボン酸から製造した(Ｅ)−３−(４−メトキシフェニル)アクリルアミド(３５９ｍｇ、２,０２６ｍｍｏｌ)、および１,３−ジクロロプロパン−２−オン(５１４ｍｇ、４,０５ｍｍｏｌ)のトルエン(６.２ｍｌ)溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて１４５℃で１７時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜３５％)を用いたＩＳＣＯで精製して４２０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ３.８５(ｓ、３Ｈ)  ４.５４(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、２Ｈ)  ６.７９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９０−６.９５(ｍ、２Ｈ)  ７.４５−７.５３(ｍ、３Ｈ)  ７.６１(ｓ、１Ｈ)
【０３６０】
工程２：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−メトキシスチリル)オキサゾール
【化２２９】
2021501770.tif 000239
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−メトキシスチリル)オキサゾール(１００ｍｇ、０.４００ｍｍｏｌ)、４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール(９６ｍｇ、０.４４１ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(６０.９ｍｇ、０.４４１ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(６５３μｌ、８.４３ｍｍｏｌ)溶液を７５℃で３時間加熱した。反応物をｒｔまで冷却し、化合物を沈殿させた。それを加熱して溶液を得て、ＭｅＯＨ(６５３μｌ、１６.１４ｍｍｏｌ)および水(１０８８μｌ、６０.４ｍｍｏｌ)を添加した。２０℃に冷却し、４５分間撹拌した。ブフナー上に固体を回収し、ケーキを水(２×１ｍｌ)で洗浄し、３５℃で乾燥させて０.１４４ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４０−１.５４(ｍ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ３.７９(ｓ、３Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)４.９５(ｓ、２Ｈ)  ６.８９−７.０４(ｍ、５Ｈ)  ７.０６−７.１３(ｍ、２Ｈ)  ７.４７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２−７.７２(ｍ、３Ｈ)  ８.０９−８.１７(ｍ、２Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ)＋：４３１.１。
【０３６１】
化合物３３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ブロモスチリル)オキサゾール
【化２３０】
2021501770.tif 000240
工程１：(Ｅ)−２−(４−ブロモスチリル)−４−(クロロメチル)オキサゾール
【化２３１】
2021501770.tif 000241
化合物３  工程１に従って対応するカルボン酸から製造した(Ｅ)−３−(４−ブロモフェニル)アクリルアミド、および１,３−ジクロロプロパン−２−オンにより、化合物３２  工程１に従って表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ４.５４(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９１(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３９(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４８(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５３(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.６４(ｓ、１Ｈ)。
【０３６２】
工程２：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ブロモスチリル)オキサゾール
【化２３２】
2021501770.tif 000242
化合物１  工程５の方法に従って、(Ｅ)−２−(４−ブロモスチリル)−４−(クロロメチル)オキサゾールを４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノールと反応させた。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５７−７.６５(ｍ、２Ｈ)  ７.６９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、３Ｈ)  ８.１１(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２０(ｓ、１Ｈ)。ＨＲＭＳ＋Ｈ＋：４８１.１０３７。
【０３６３】
化合物３４：(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル  ジエチルカルバメート
【化２３３】
2021501770.tif 000243
(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オール(０.０１５ｇ、０.０３６ｍｍｏｌ)のピリジン(０.０１２ｍｌ)懸濁液にジエチルカルバミンクロライド(６.８μｌ、０.０５４ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を１００℃で８時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ；０〜２０％)を用いたＩＳＣＯで精製し、０.０１２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.０３(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、６Ｈ)  １.４６−１.６５(ｍ、４Ｈ)  ２.５１−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ３.１９(ｑ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、４Ｈ)  ３.９９(ｔ、Ｊ＝６.０６Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１２(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５１７.２。
【０３６４】
化合物３５：(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル  モルホリン−４−カルボキシレート
【化２３４】
2021501770.tif 000244
モルホリン−４−カルボニルクロライドを用いて、化合物３４と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４３−１.６４(ｍ、４Ｈ)  ２.５１−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ３.５３(ｔ、Ｊ＝４.８９Ｈｚ、４Ｈ)  ３.９５−４.０４(ｍ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１２(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、２Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５３１.２。
【０３６５】
化合物３６：(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル  ジメチルカルバメート
【化２３５】
2021501770.tif 000245
ジメチルカルバミンクロライドを用いて、化合物３４と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ｐｐｍ  １.４７−１.６４(ｍ、４Ｈ)  ２.５１−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ２.８１(ｂｒｓ、６Ｈ)  ３.９３−４.００(ｍ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１２(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４８９.２。
【０３６６】
化合物３７〜４８
以下の方法に従って、次の化合物(３７〜４８)を３工程で製造した。工程１：化合物３  工程１の方法に従って対応するカルボン酸からアクリルアミドを製造し；化合物３  工程２の方法に従って、対応するアクリルアミドからクロロメチルオキサゾールを製造する(または完了するまで、１３０℃で溶媒なしで製造され得る)。化合物１  工程５に従って４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノールおよび対応するクロロメチルオキサゾールを用いて最終工程を実施する。
【化２３６】
2021501770.tif 000246
【化２３７】
2021501770.tif 000247
【０３６７】
化合物３７：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾニトリル
【化２３８】
2021501770.tif 000248
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６０(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.８７(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９３(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４２６.２。
【０３６８】
化合物３８：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−クロロスチリル)オキサゾール
【化２３９】
2021501770.tif 000249
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−δ  ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９３(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４７(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.５３(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６８−７.７２(ｍ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.１９(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４３５.１。
【０３６９】
化合物３９：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−フルオロスチリル)オキサゾール
【化２４０】
2021501770.tif 000250
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９６(ｓ、２Ｈ)  ６.９３(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０５−７.１８(ｍ、３Ｈ)  ７.２５(ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ)  ７.５３(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.７９(ｄｄ、Ｊ＝８.６１、５.８７Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.１８(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４１９.１。
【０３７０】
化合物４０：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ニトロスチリル)オキサゾール
【化２４１】
2021501770.tif 000251
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４２(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６６(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ８.０１(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２０−８.３１(ｍ、３Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４４６.１。
【０３７１】
化合物４１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロスチリル)オキサゾール
【化２４２】
2021501770.tif 000252
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５１−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２３(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.２６−７.３３(ｍ、２Ｈ)  ７.３９−７.４８(ｍ、１Ｈ)  ７.５８(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.９１(ｔ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２１(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４１９.１。
【０３７２】
化合物４２：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−ニトロスチリル)オキサゾール
【化２４３】
2021501770.tif 000253
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２４(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９−７.６７(ｍ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.７４−７.８３(ｍ、２Ｈ)  ８.０６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２５(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４４６.１。
【０３７３】
化合物４３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(３−ニトロスチリル)オキサゾール
【化２４４】
2021501770.tif 000254
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６３−７.７６(ｍ、３Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.１６−８.２８(ｍ、３Ｈ)  ８.５７(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４４６.１。
【０３７４】
化合物４４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２４５】
2021501770.tif 000255
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３１(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５５−７.６３(ｍ、１Ｈ)  ７.６６−７.７８(ｍ、３Ｈ)  ７.８１(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.０７−８.１７(ｍ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４６９.１。
【０３７５】
化合物４５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２,４−ジフルオロスチリル)オキサゾール
【化２４６】
2021501770.tif 000256
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１４−７.２５(ｍ、２Ｈ)  ７.３６(ｄｄｄ、Ｊ＝１１.３５、９.１９、２.５４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５２(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.９９(ｔｄ、Ｊ＝８.８０、７.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２１(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４３７.１。
【０３７６】
化合物４６：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２,６−ジフルオロスチリル)オキサゾール
【化２４７】
2021501770.tif 000257
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１６(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.２３(ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４２−７.５４(ｍ、２Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ８.０８  −８.１３(ｍ、１Ｈ)  ８.２５(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４３７.１。
【０３７７】
化合物４７：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−スチリルオキサゾール
【化２４８】
2021501770.tif 000258
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１６(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３３−７.４７(ｍ、３Ｈ)  ７.５３(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６６−７.７７(ｍ、３Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.１８(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４０１.２。
【０３７８】
化合物４８：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２４９】
2021501770.tif 000259
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６０−１.６７(ｍ、２Ｈ)  １.９５(ｄｔ、Ｊ＝１５.０５、７.４５Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６１(ｔ、Ｊ＝７.５７Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.０９Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０３(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９１−６.９４(ｍ、２Ｈ)  ７.０６−７.１０(ｍ、２Ｈ)  ７.１４(ｄ、Ｊ＝１６.７１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１０.４０Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４５(ｄ、Ｊ＝８.５１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５０(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２−７.７２(ｍ、４Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４８７.３。
【０３７９】
化合物４９：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２５０】
2021501770.tif 000260
工程１：(Ｅ)−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
【化２５１】
2021501770.tif 000261
(Ｅ)−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸から出発して、化合物３  工程１と同様の方法で本化合物を製造した。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：２１６.２。
【０３８０】
工程２：(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２５２】
2021501770.tif 000262
化合物３  工程２と同様の方法で本化合物を製造した。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：２８８.１。
【０３８１】
工程３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２５３】
2021501770.tif 000263
先の中間体および４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノールを用いて、化合物３  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６０−１.６８(ｍ、２Ｈ)  １.９５(ｄｔ、Ｊ＝１４.９０、７.５３Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６２(ｔ、Ｊ＝７.５７Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.０９Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０３(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９３(ｄ、Ｊ＝８.５０Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０１(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０８(ｄ、Ｊ＝８.５０Ｈｚ、２Ｈ)  ７.５０(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５３(ｔ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５６(ｄ、Ｊ＝１６.７１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９−７.６２(ｍ、１Ｈ)  ７.６７−７.７３(ｍ、３Ｈ)  ７.７７(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４６９.３。
【０３８２】
化合物５０：(Ｅ)−４−((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２５４】
2021501770.tif 000264
工程１：(Ｅ)−３−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)プロパン−１−オール
【化２５５】
2021501770.tif 000265
４−(３−ヒドロキシプロピル)フェノール(１１６ｍｇ、０.７６５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６９５３μｌ)溶液にＮａＨ(６４.０ｍｇ、１.５９９ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後、(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(２００ｍｇ、０.６９５ｍｍｏｌ)を冷却した溶液に添加した。室温で２時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を水、１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ＿ＥＡ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.１８６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４０４.３。
【０３８３】
工程２：(Ｅ)−４−((４−(３−ヨードプロピル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２５６】
2021501770.tif 000266
冷却した(Ｅ)−３−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)プロパン−１−オール(１８６ｍｇ、０.４６１ｍｍｏｌ)のＥＡ(４.６１ｍｌ)溶液にトリエチルアミン(９６μｌ、０.６９２ｍｍｏｌ)およびメタンスルホニルクロライド(５３.９μｌ、０.６９２ｍｍｏｌ)を滴下添加した。０℃で３０分撹拌後、混合物をｒｔまで昇温させた。１時間後、さらなるメタンスルホニルクロライド(６μｌ)およびトリエチルアミン(１０μｌ)を添加し、ｒｔで一晩撹拌した。さらなるメタンスルホニルクロライド(１０μｌ)およびトリエチルアミン(２０μｌ)を添加し、１.５時間撹拌した。混合物を氷水および塩水でで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して(Ｅ)−３−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)プロピル  メタンスルホネート(２３５ｍｇ)を得た。先の付加体のアセトン(２.１０２ｍｌ)溶液にＮａＩ(３６６ｍｇ、２.４４０ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１.５時間還流した。濃縮した残渣を酢酸エチル(２０ｍｌ)に溶解し、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して２５１ｍｇの表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５１４２。
【０３８４】
工程３：(Ｅ)−４−((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２５７】
2021501770.tif 000267
(Ｅ)−４−((４−(３−ヨードプロピル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(２５０ｍｇ、０.４８８ｍｍｏｌ)および１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(４２.４μｌ、０.７３２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４８８０μｌ)溶液にＫ２ＣＯ３(１０１ｍｇ、０.７３２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６０℃で、週を超えて４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.０９５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ２.２５(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６２(ｔ、Ｊ＝７.４１Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.０９Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０４(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９３−６.９７(ｍ、２Ｈ)  ７.０３(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１０−７.１４(ｍ、２Ｈ)  ７.５３(ｓ、１Ｈ)  ７.５７(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１−７.６９(ｍ、４Ｈ)  ７.７３(ｓ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４５５.３。
【０３８５】
化合物５１：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エタノール
【化２５８】
2021501770.tif 000268
国際公開第０１／７７１０７号の実施例１７(第９８頁)に従って、本化合物を製造した。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５１２.３。
【０３８６】
化合物５２：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エタナミン
【化２５９】
2021501770.tif 000269
(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エタノール(１００ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(５６.４ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ)およびイソインドリン−１,３−ジオン(３１.６ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１.９５５ｍｌ)溶液にＤＩＡＤ(１１９ｍｇ、０.５８６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この残渣をＥｔＯＨ(５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ)に懸濁し、還流温度で１時間、２−アミノエタノール(１１.９４ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ)と処理し、懸濁液を、週を超えて静置した。混合物を濃縮し、ＥＡで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ；０〜３０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.０６５ｇの表題化合物を得た。引用文献：ＰＣＴ２００３０３１４４２。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５７−１.６５(ｍ、２Ｈ)  １.７１−１.７９(ｍ、２Ｈ)  ２.６０(ｔ、Ｊ＝７.４１Ｈｚ、２Ｈ)  ２.７６(ｔ、Ｊ＝６.６２Ｈｚ、２Ｈ)  ３.１５(ｔ、Ｊ＝６.４６Ｈｚ、２Ｈ)  ３.８５(ｔ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０３(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８１(ｄ、Ｊ＝１.２６Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９０−６.９７(ｍ、３Ｈ)  ７.０２(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０６  −７.１１(ｍ、２Ｈ)  ７.５６(ｄ、Ｊ＝１６.７１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１−７.６８(ｍ、４Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)。
【０３８７】
化合物５３：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル  ジメチルカルバメート
【化２６０】
2021501770.tif 000270
冷却した(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エタノール(１６ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(６.５０μｌ、０.０４７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍｌ)溶液にジメチルカルバミンクロライド(３.１５μｌ、０.０３４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物をＲＴで５時間撹拌した。さらなるＥｔ３Ｎ(４３.３μｌ、０.３１１ｍｍｏｌ)およびジメチルカルバミンクロライド(１４.３１μｌ、０.１５５ｍｍｏｌ)を添加し、２日間撹拌した。その後それを５０℃で１０時間撹拌した。混合物をＥＡおよび希ＮａＨＣＯ３中に分配し、その後ＥＡ(３×５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム((Ｈｘ−ＥＡ；０〜１００％)からその後ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(０〜６０％)に切り替え）を用いたＩＳＣＯにより精製して０.００５５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５７−１.６６(ｍ、２Ｈ)  １.７１−１.８１(ｍ、２Ｈ)  ２.５９(ｔ、Ｊ＝７.５７Ｈｚ、２Ｈ)  ２.８４−２.９７(ｍ、６Ｈ)  ３.０２(ｔ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、２Ｈ)  ３.８９(ｔ、Ｊ＝７.０９Ｈｚ、２Ｈ)  ４.４２(ｔ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０３(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８１(ｄ、Ｊ＝１.２６Ｈｚ、１Ｈ)  ６.８９−６.９６(ｍ、２Ｈ)  ６.９７(ｄ、Ｊ＝１.２６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０２(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０５−７.１２(ｍ、２Ｈ)  ７.５６(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６０−７.６７(ｍ、４Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５８３.３。
【０３８８】
化合物５４：(Ｅ)−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル)メタンスルホンアミド
【化２６１】
2021501770.tif 000271
(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エタナミン(３５ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ)のピリジン(０.５ｍｌ)溶液にメタンスルホニルクロライド(６.６８μｌ、０.０８６ｍｍｏｌ)を添加した。乳白色の懸濁液をｒｔで１.５時間撹拌し、５０℃で１時間加熱した。さらなるメタンスルホニルクロライド(６.６８μｌ、０.０８６ｍｍｏｌ)を添加し、ｒｔで２時間、その後５０℃で１時間撹拌し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をＥＡおよび水で分配し、その後ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラムをＤＣＭ−ＭｅＯＨ(０〜３０％)と共に用いたＩＳＣＯにより精製して０.０２５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５５−１.６９(ｍ、２Ｈ)  １.６９−１.８０(ｍ、２Ｈ)  ２.６０(ｔ、Ｊ＝７.４１Ｈｚ、２Ｈ)  ２.８９(ｂｒｓ、２Ｈ)  ２.９６(ｓ、３Ｈ)３.５２−３.６４(ｍ、２Ｈ)  ３.８３(ｔ、Ｊ＝７.０９Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０３(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.１２(ｂｒｓ、１Ｈ)  ６.８３(ｓ、１Ｈ)  ６.８６−６.９８(ｍ、３Ｈ)  ７.０２(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０５−７.１２(ｍ、２Ｈ)  ７.５６(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９−７.６８(ｍ、４Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５８９.３。
【０３８９】
化合物５５：(Ｅ)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エチル)メタンスルホンアミド
【化２６２】
2021501770.tif 000272
冷却した(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)エタナミン(２９ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ)のピリジン(０.５ｍｌ)溶液にトリフルオロメタンスルホン無水物(０.０４８ｍｌ、０.２８４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物をｒｔで１.５時間撹拌し、混合物を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。水層をＮＨ４Ｃｌで飽和させ、ＥＡでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ；０〜５０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.００５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.２１−１.３２(ｍ、２Ｈ)  １.６０−１.７０(ｍ、２Ｈ)  １.７２−１.８２(ｍ、２Ｈ)  ２.６２(ｔ、Ｊ＝７.４１Ｈｚ、２Ｈ)  ２.８９(ｔ、Ｊ＝５.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ３.７２(ｔ、Ｊ＝５.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ３.８４(ｔ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０４(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８５(ｓ、１Ｈ)  ６.９０−６.９９(ｍ、３Ｈ)  ７.０４(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０７−７.１４(ｍ、２Ｈ)  ７.５８(ｄ、Ｊ＝１６.３９Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１−７.６９(ｍ、５Ｈ)  ７.６９−７.７３(ｍ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：６４３.３。
【０３９０】
化合物５６：(Ｅ)−１−(４−(４−((３−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化２６３】
2021501770.tif 000273
工程１：(３−メチルベンジル)トリフェニルホスホニウム  クロライド
【化２６４】
2021501770.tif 000274
１−(クロロメチル)−３−メチルベンゼン(１０ｍｌ、７６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２２.８２ｇ、８７ｍｍｏｌ)の混合物のキシレン(１０６ｍｌ、２８８ｍｍｏｌ)溶液を一晩加熱還流した。反応物を２０℃まで冷却し、１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをＯ−キシレン(４×２５ｍｌ)で洗浄し、重量が安定するまで、真空下、２０℃で乾燥させた。これにより２８ｇの表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋  ３６７.１。
【０３９１】
工程２：(Ｅ)−１−メチル−３−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン
【化２６５】
2021501770.tif 000275
(３−メチルベンジル)トリフェニルホスホニウムクロライド(７.５２ｇ、１８.６７ｍｍｏｌ)および４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(２.５ｍｌ、１８.３１ｍｍｏｌ)のエタノール(２１.９１ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ)溶液にカリウム  ｔ−ブトキシド(２.１９８ｇ、１９.５９ｍｍｏｌ)を添加した。１時間後、水(８.７９ｍｌ、４８８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた白色懸濁液を３０分間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをＥｔＯＨ：水(７：４、２×５ｍｌ)で洗浄し、重量が安定するまで、真空下、２０℃で乾燥させた。
これにより２.５２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  ｄ  ｐｐｍ  ２.４０(ｓ、３Ｈ)  ７.１８(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１３(ｄ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.２６−７.３１(ｍ、１Ｈ)  ７.３７(ｓ、１Ｈ)  ７.３４(ｓ、１Ｈ)  ７.６１(ｓ、４Ｈ)。
【０３９２】
工程３：(Ｅ)−１−(ブロモメチル)−３−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン
【化２６６】
2021501770.tif 000276
(Ｅ)−１−メチル−３−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン(１ｇ、３.８１ｍｍｏｌ)のＣＣｌ４(１１.４１ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ)溶液を７０℃で３０分間加熱し、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.７８０ｇ、４.３８ｍｍｏｌ)およびＡＩＢＮ(０.０６３ｇ、０.３８１ｍｍｏｌ)を添加した。６時間後、６５℃まで冷却し、ろ過してスクシンイミドを除去した。ろ液を濃縮し、残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜３０％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.７５３ｇの表題化合物を得た。
【０３９３】
工程４：(Ｅ)−１−(４−(４−((３−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化２６７】
2021501770.tif 000277
化合物３と同様の方法に従って、４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノールおよび(Ｅ)−１−(ブロモメチル)−３−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼンから表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４７(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８０(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ４.３８(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３３−７.５１(ｍ、４Ｈ)  ７.６１(ｄ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６７−７.７６(ｍ、４Ｈ)  ７.８３(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１０(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４７８.１。
【０３９４】
化合物５７：(Ｅ)−１−(４−(４−((４−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化２６８】
2021501770.tif 000278
工程１：(４−メチルベンジル)トリフェニルホスホニウムクロライド
【化２６９】
2021501770.tif 000279
化合物５６  工程１と同様の方法で本化合物を製造した。ＬＲＭＳ＋  ３６７.１。
【０３９５】
工程２：(Ｅ)−１−メチル−４−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン
【化２７０】
2021501770.tif 000280
３％  ヨウ素のトルエン溶液(０.２Ｍ)を一晩還流して熱平衡に達した後、化合物５６  工程２と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ２.３８(ｓ、３Ｈ)  ７.０８(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１８(ｄ、Ｊ＝１６.４０Ｈｚ、１Ｈ)  ７.２０(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.６０(ｓ、４Ｈ)。
【０３９６】
工程３：(Ｅ)−１−(ブロモメチル)−４−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンゼン
【化２７１】
2021501770.tif 000281
化合物５６  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ４.５３(ｓ、２Ｈ)  ７.１０−７.２２(ｍ、２Ｈ)  ７.３９−７.４５(ｍ、２Ｈ)  ７.５２(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.５８−７.６４(ｍ、４Ｈ)。
【０３９７】
工程４：(Ｅ)−１−(４−(４−((４−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ベンジル)オキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化２７２】
2021501770.tif 000282
化合物５６  工程４と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４７(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.５３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８０(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ４.３８(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０８(ｓ、２Ｈ)  ６.９２(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０８(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１５(ｓ、１Ｈ)  ７.３２−７.５０(ｍ、４Ｈ)  ７.６３−７.７６(ｍ、４Ｈ)  ７.７９−７.８６(ｍ、２Ｈ)  ８.１１(ｄ、Ｊ＝０.７８Ｈｚ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４７８.１。
【０３９８】
化合物５８：(Ｅ)−メチル  ４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾエート
【化２７３】
2021501770.tif 000283
工程１：(Ｅ)−３−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)アクリル酸
【化２７４】
2021501770.tif 000284
メチル  ４−ホルミルベンゾエート(５ｇ、３０.５ｍｍｏｌ)、マロン酸(４.７５ｇ、４５.７ｍｍｏｌ)およびピペリジン(０.２４４ｍｌ、２.４６７ｍｍｏｌ)の混合物のピリジン(３０.５ｍｌ、３７７ｍｍｏｌ)溶液を８５〜９０℃に加熱した。３時間後、２０℃まで冷却してＨＣｌ  ２Ｍ水溶液(３０５ｍｌ、６０９ｍｍｏｌ)に注いだ。得られた白色懸濁液を０℃まで冷却し、４５分間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(１５ｍｌ)、ＣＨ３ＣＮ(２×１５ｍｌ)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、２０℃で乾燥させた。これにより５.９４ｇの表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ３.８６(ｓ、３Ｈ)  ６.６６(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６４(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９７(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  １２.５８(ｓ、１Ｈ)。
【０３９９】
工程２：(Ｅ)−メチル  ４−(３−アミノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル)ベンゾエート
【化２７５】
2021501770.tif 000285
先の中間体を用いて、化合物３  工程１と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ３.８６(ｓ、３Ｈ)  ６.７３(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.２１(ｂｒｓ、１Ｈ)  ７.４６(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１(ｂｒｓ、１Ｈ)  ７.７０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９８(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４００】
工程３：(Ｅ)−メチル  ４−(２−(４−(クロロメチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾエート
【化２７６】
2021501770.tif 000286
マイクロウェーブバイアル中に(Ｅ)−メチル  ４−(３−アミノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル)ベンゾエート(０.７５０ｇ、３.６５ｍｍｏｌ)および１,３−ジクロロプロパン−２−オン(０.５５７ｇ、４.３９ｍｍｏｌ)を添加し、１３０℃で加熱した。１時間後、２０℃まで冷却し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)に溶解し、ガラスウールでろ過して暗色の不溶性固体を除去した。溶媒を除去した後、残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；  ０〜５０％)を用いたＩＳＣＯで精製して０.２５８ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ３.８７(ｓ、３Ｈ)  ４.７１(ｓ、２Ｈ)  ７.３１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６０(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８８(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)
７.９７(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２２(ｓ、１Ｈ)。
【０４０１】
工程４：(Ｅ)−メチル  ４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾエート
【化２７７】
2021501770.tif 000287
化合物３２  工程２と同様の方法で、(Ｅ)−メチル  ４−(２−(４−(クロロメチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾエートおよび４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノールから本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ３.８６(ｓ、３Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.８７(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９７(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２３(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４５９.１
【０４０２】
化合物５９：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−Ｎ−(プロプ−２−イン−１−イル)ベンズアミド
【化２７８】
2021501770.tif 000288
工程１：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)安息香酸
【化２７９】
2021501770.tif 000289
４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾエート(０.１５０ｇ、０.３２７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１.５ｍｌ)溶液にＮａＯＨ  ０.５Ｍ(０.６５４ｍｌ、０.３２７ｍｍｏｌ)を添加した。４８時間後、ＮａＯＨ  ０.５Ｍ水溶液(０.２９４ｍｌ、０.１４７ｍｍｏｌ)を添加した。６８時間後、ＨＣｌ  ０.５Ｍ水溶液(０.９８１ｍｌ、０.４９１ｍｍｏｌ)を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(３×１ｍｌ)で洗浄し、重量が安定するまで、４０℃で乾燥させた。これにより０.１３２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３０(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.８４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２３(ｓ、１Ｈ)  １３.０３(ｂｒｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４４５.２。
【０４０３】
工程２：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−Ｎ−(プロプ−２−イン−１−イル)ベンズアミド  イル)ベンズアミド
【化２８０】
2021501770.tif 000290
(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)安息香酸(３０ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ)とプロパルギルアミン(１０.８１μｌ、０.１６９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５００μｌ、６.４５ｍｍｏｌ)溶液にＥＤＣ(１９.４１ｍｇ、０.１０１ｍｍｏｌ)を添加し、一晩撹拌した。
ＭｅＯＨ(５００μｌ、１２.３５ｍｍｏｌ)および水(８５０μｌ、４７.２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(３×０.５ｍｌ)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて０.０２２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｄｔ、Ｊ＝１４.９７、７.１９Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ３.１３(ｔ、Ｊ＝２.５４Ｈｚ、１Ｈ)  ４.０７(ｄｄ、Ｊ＝５.２８、２.５４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２８(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.８２(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２２(ｓ、１Ｈ)  ８.９８(ｔ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４８２.２。
【０４０４】
化合物６０：(Ｅ)−(４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)フェニル)メタノール
【化２８１】
2021501770.tif 000291
(Ｅ)−メチル  ４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾエート(０.０５０ｇ、０.１０９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３.００ｍｌ、３６.６ｍｍｏｌ)溶液にＬｉＡｌＨ４(９.１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物に水(９μｌ)、ＮａＯＨ  ３Ｍ(１１.３μｌ)および水(２７μｌ)を添加した。撹拌して１５分後、無水ＭｇＳＯ４を添加し、１５分間撹拌した。これをろ過し、溶媒を除去した。これにより０.０４２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.５２(ｄ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９６(ｓ、２Ｈ)  ５.２４(ｔ、Ｊ＝５.５０Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０６−７.１６(ｍ、３Ｈ)  ７.３５(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、２Ｈ)  ７.５１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６７(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.１７(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４３１.２。
【０４０５】
化合物６１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−メトキシスチリル)オキサゾール
【化２８２】
2021501770.tif 000292
工程１：(Ｅ)−３−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリル酸
【化２８３】
2021501770.tif 000293
２−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、化合物５８  工程１と同様の方法で本化合物を製造した。ＬＲＭＳ−Ｈ＋：２４９.１
【０４０６】
工程２：(Ｅ)−３−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
【化２８４】
2021501770.tif 000294
先の中間体を用いて、化合物３  工程１と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ３.８０(ｓ、３Ｈ)  ６.５６(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ６.８４(ｄｄ、Ｊ＝８.６１、２.７４Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９１(ｄｄ、Ｊ＝１２.９１、２.３５Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０８(ｂｒｓ、１Ｈ)  ７.４１(ｄ、Ｊ＝１６.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５０−７.６０(ｍ、２Ｈ)。
【０４０７】
工程３：(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−メトキシスチリル)オキサゾール
【化２８５】
2021501770.tif 000295
(Ｅ)−３−(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド(０.２５０ｇ、１.２８１ｍｍｏｌ)および１,３−ジクロロプロパン−２−オン(０.１９５ｇ、１.５３７ｍｍｏｌ)を１３０℃で１時間加熱した。２０℃まで冷却し、得られた黒色固体をＣＨ２Ｃｌ２(４ｍｌ)に溶解し、ガラスウールでろ過して暗色の不溶性固体を除去した。濃縮乾固させ、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜５０％)を用いたＩＳＣＯで精製して８９ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ３.８２(ｓ、３Ｈ)  ４.６９(ｓ、２Ｈ)  ６.８６(ｄｄ、Ｊ＝８.６１、２.３５Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９３(ｄｄ、Ｊ＝１３.１１、２.５４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０６(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８３(ｔ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１５(ｓ、１Ｈ)。
【０４０８】
工程４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−メトキシスチリル)オキサゾール
【化２８６】
2021501770.tif 000296
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−メトキシスチリル)オキサゾール(３０ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ)、４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール(２６.８ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ)とＫ２ＣＯ３(１７.０４ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１８３μｌ、２.３６０ｍｍｏｌ)溶液を７５℃で５時間加熱した。反応物を２０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ(１８３μｌ、４.５２ｍｍｏｌ)および水(３０５μｌ、１６.９０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を一晩撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(３×０.５ｍｌ)で洗浄し、４０℃で乾燥させて０.０４２ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ３.８２(ｓ、３Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ,２Ｈ)  ４.９６(ｓ、２Ｈ)  ６.８１−６.９７(ｍ、４Ｈ)  ７.０２−７.１２(ｍ、３Ｈ)  ７.５０(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.８２(ｔ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.１７(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４４９.２。
【０４０９】
化合物６２：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)フェノール
【化２８７】
2021501770.tif 000297
(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−メトキシスチリル)オキサゾール(５０ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ)のＨＢｒ  ４８重量％水溶液(２０１μｌ、１.７７７ｍｍｏｌ)の混合物を９０℃で加熱した。２時間後、水(１ｍｌ)およびＭｅＯＨ(１ｍｌ)を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３×２ｍｌ)で抽出した。有機相を合わせ、溶媒を除去した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製した。このようにして得られた固体をＣＨ３ＣＮ(０.５ｍｌ)中で懸濁し、１５分間還流した。これを２０℃まで冷却し、１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをＣＨ３ＣＮ(２×０.１５ｍｌ)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。これにより０.００６ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.７０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９４(ｓ、２Ｈ)  ６.７９(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８５−６.９７(ｍ、３Ｈ)  ７.０９(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ９.８５(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４１７.１。
【０４１０】
化合物６３：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンズアミド
【化２８８】
2021501770.tif 000298
(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)ベンゾニトリル(５０ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１７７７μｌ、３０.４ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(９０１μｌ、１１.６３ｍｍｏｌ)溶液を５０℃で５分間撹拌して溶液を得た。その後、ＮａＯＨ  ３Ｍ水溶液(９６μｌ、０.２８８ｍｍｏｌ)および過酸化水素  ３０重量％水溶液(４８.０μｌ、０.４７０ｍｍｏｌ)を添加した。３時間後、２０℃まで冷却して撹拌を継続した。水(９００μｌ、４９.９ｍｍｏｌ)を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。その後、固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(３×０.５ｍｌ)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。。これにより０.０４４ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４１(ｂｒｓ、１Ｈ)  ７.５７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.８０(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.０２(ｂｒｓ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２１(ｓ、１Ｈ)。
【０４１１】
化合物６４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−エチニルスチリル)オキサゾール
【化２８９】
2021501770.tif 000299
Ｎ２フラッシュした(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−ブロモスチリル)オキサゾール(７５ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２.９ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ)および(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(１０.９８ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ)を含むバイアルにＤＭＦ(６０８μｌ、７.８５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(６０７μｌ、４.３６ｍｍｏｌ)およびトリメチルシリルアセチレン(１１０μｌ、０.７８２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱し、０.４５μｍフィルターでろ過し、溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ(３０００μｌ、３６.６ｍｍｏｌ)に溶解し、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ  １Ｍ  ＴＨＦ溶液(２０３μｌ、０.２０３ｍｍｏｌ)を添加し、３０分後、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ)を添加した。これを水(２０ｍｌ)で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０〜１０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.０２４ｇの固体を得て、これをＣＨ３ＣＮ(０.５ｍｌ)中に懸濁し、１５分間加熱還流した。２０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをＣＨ３ＣＮ(１×０.５ｍｌ)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて０.００４５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.７０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｄ、Ｊ＝２.３５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.２７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４６−７.６１(ｍ、２Ｈ)  ７.６５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.７４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２１(ｄ、Ｊ＝６.２６Ｈｚ、１Ｈ)。
【０４１２】
化合物６５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール
【化２９０】
2021501770.tif 000300
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール(０.１１８ｇ、０.４１８ｍｍｏｌ)、４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール(０.１００ｇ、０.４６０ｍｍｏｌ)とＫ２ＣＯ３(０.０６９ｇ、０.５０２ｍｍｏｌ)の混合物をＤＭＦ(０.８３７ｍｌ)中、７５℃で一晩加熱した。温度を５０℃にしてＭｅＯＨ(０.６７７ｍｌ、１６.７４ｍｍｏｌ)を添加し、水(１.１３１ｍｌ、６２.８ｍｍｏｌ)を添加した。温度をｒｔにして混合物をろ過し、ＳｉＯ２に吸着させ、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ；０〜１０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.０９９ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５３(ｔ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.００(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(２、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(２、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４７(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ８.０９−８.１５(ｍ、２Ｈ)  ８.１７−８.２６(ｍ、２Ｈ)  ８.２９(ｓ、１Ｈ)。
【０４１３】
化合物６６：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−３−フルオロアニリン
【化２９１】
2021501770.tif 000301
(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール(０.０９６ｇ、０.２０７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３.０ｍｌ)−ＥｔＯＡｃ(４.０ｍｌ)溶液にＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ(０.２３４ｇ、１.０３６ｍｍｏｌ)を添加し、これを７５℃で５時間加熱した。ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした後、これをＥＡで希釈し、セライトろ過し、有機相を分離した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過した後、溶媒を除去した。これにより０.０６９ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９３(ｓ,２Ｈ)  ５.９５(ｓ、２Ｈ)  ６.３４(ｄｄ、Ｊ＝１３.８９、２.１５Ｈｚ、１Ｈ)  ６.４２(ｄｄ、Ｊ＝８.６１、１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ６.７９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ６.９３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４０(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４９(ｔ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ８.１０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４１４】
化合物６７：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−アジド−２−フルオロスチリル)オキサゾール
【化２９２】
2021501770.tif 000302
０℃で、(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−３−フルオロアニリン(０.０６８ｇ、０.１５７ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(１.０５ｍｌ)懸濁溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０２６ｍｌ、０.２２０ｍｍｏｌ)を添加し、トリメチルシリルアジド(０.０２５ｍｌ、０.１８８ｍｍｏｌ)を添加した。これをｒｔに昇温し、３時間後、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.０３９ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０５(ｄｄ、Ｊ＝８.２２、２.３５Ｈｚ、１Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１２−７.２４(ｍ、２Ｈ)  ７.５２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｔ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１１(ｓ、１Ｈ)  ８.２０(ｓ、１Ｈ)。
【０４１５】
化合物６８：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル  ジメチルカルバメート
【化２９３】
2021501770.tif 000303
化合物４(０.０２０ｇ、０.０３９ｍｍｏｌ)のピリジン(０.０１３ｍｌ)溶液にジメチルカルバミンクロライド(５.４３μｌ、０.０５９ｍｍｏｌ)を添加し、１００℃で１０時間加熱した。その後、これをＥＡで希釈し、ＣｕＳＯ４溶液でクエンチした。相を分離し、水層をＥＡで２回抽出した。これらを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、分取ＨＰＬＣ(３５−１００％  ＭｅＯＨ(５％  ＨＣＯ２Ｈ)−水(５％  ＨＣＯ２Ｈ)で精製して０.００７ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４７(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.５３Ｈｚ、２Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５１−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ２.７６(ｂｒｓ、６Ｈ)  ２.９１(ｔ、Ｊ＝６.６５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１７(ｔ、Ｊ＝６.６５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３３(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８９(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。
【０４１６】
化合物６９：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル(２−メトキシエチル)カルバメート
【化２９４】
2021501770.tif 000304
室温で、化合物４(０.０２０ｇ、０.０３９ｍｍｏｌ)とヒューニッヒ塩基(０.０１４ｍｌ、０.０７８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(０.０９８ｍｌ)懸濁溶液に１−イソシアナト−２−メトキシエタン(７.８９ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ)を添加した。３時間後、溶媒を除去し、残渣をＳｉＯ２に吸着させた。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；２０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.０１７ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４９(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２０Ｈｚ、２Ｈ)  １.７９(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ２.８９(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ３.０７−３.１５(ｍ、２Ｈ)  ３.２１(ｓ、３Ｈ)  ３.２７−３.３１(ｍ、２Ｈ)  ４.１６(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１５(ｔ、Ｊ＝５.６７Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９０(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２３(ｓ、１Ｈ)。
【０４１７】
化合物７０：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル  イソプロピルカルバメート
【化２９５】
2021501770.tif 000305
２−イソシアナトプロパンを用いて、化合物６９と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.０２(ｄ、Ｊ＝６.２６Ｈｚ、６Ｈ)  １.４９(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４０Ｈｚ、２Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５１−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ２.８９(ｔ、Ｊ＝６.６５Ｈｚ、２Ｈ)  ３.４８−３.６３(ｍ、１Ｈ)  ４.１５(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０１(ｄ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１０(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８９(ｓ、１Ｈ)  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)。
【０４１８】
化合物７１：(Ｅ)−４−((１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド
【化２９６】
2021501770.tif 000306
工程１：(Ｅ)−４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オール
【化２９７】
2021501770.tif 000307
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(１.１５９ｇ、３.７９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０.７８６ｇ、５.６９ｍｍｏｌ)および４−(４−ヒドロキシブチル)フェノール(０.６３ｇ、３.７９ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(１２ｍｌ)溶液を７５℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；２０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して１.００ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４２(ｓ、２Ｈ)  １.４９−１.６１(ｍ、２Ｈ)  ３.３９(ｑ、Ｊ＝５.５０Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３５(ｔ、Ｊ＝５.２８Ｈｚ、１Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１１(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７７(ｓ、１Ｈ)  ８.１６(ｔ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２６(ｓ、１Ｈ)。
【０４１９】
工程２：(Ｅ)−４−((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化２９８】
2021501770.tif 000308
(Ｅ)−４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−オールを用いて、化合物１  工程２、方法Ｂと同様の方法で本化合物を製造した。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４６１.０。
【０４２０】
工程３：(Ｅ)−４−((１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)チオモルホリン  １,１−ジオキシド
【化２９９】
2021501770.tif 000309
先の中間体および４−(プロプ−２−イン−１−イル)チオモルホリン  １,１−ジオキシドを用いて、化合物１２  工程１と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８０(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５１−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ２.８９(ｂｒｓ、４Ｈ)  ３.０９(ｂｒｓ、４Ｈ)  ３.７６(ｂｒｓ、２Ｈ)  ４.３６(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.０２(ｓ、１Ｈ)  ８.１６(ｓ、１Ｈ)  ８.２６(ｓ、１Ｈ)。
【０４２１】
化合物７２：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−Ｎ−(２−(５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スルホンアミド)エチル)ベンズアミド
【化３００】
2021501770.tif 000310
工程１：Ｎ−(２−アミノエチル)−５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スルホンアミド
【化３０１】
2021501770.tif 000311
１００ｍｌの丸底フラスコにエチレンジアミン(２.５０３ｍｌ、３７.１ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１３.７５ｍｌ)を添加した無色溶液を得た。これを０℃まで冷却した。５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スルホニルクロライド(０.５ｇ、１.８５４ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１５.００ｍｌ)溶液を４５分間かけて滴下添加した。２０℃に昇温し、一晩撹拌した。２２時間後、ＨＣｌ  ２Ｍ水溶液(４６.３ｍｌ、９３ｍｍｏｌ)を添加し、１０分間激しく撹拌した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)で洗浄した。ＫＯＨ  ４５重量％水溶液(５.００ｍｌ、５８.４ｍｍｏｌ)を用いて水層をｐＨ  ９に塩基性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×１５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させてＮ−(２−アミノエチル)−５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スルホンアミド(４５７ｍｇ、１.５５８ｍｍｏｌ、収率８４％)を黄色泡状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ２.４７(ｍ、Ｊ＝６.３０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.７７(ｍ、Ｊ＝１２.９０、６.３０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.８３(ｓ、６Ｈ)  ３.３５(ｂｒｓ、２Ｈ)  ７.２６(ｄ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３６(ｓ、１Ｈ)  ７.５５−７.６７(ｍ、２Ｈ)  ８.０６−８.１３(ｍ、１Ｈ)  ８.３０(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ８.４６(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)。
【０４２２】
工程２：(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)−Ｎ−(２−(５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スルホンアミド)エチル)ベンズアミド
【化３０２】
2021501770.tif 000312
(Ｅ)−４−(２−(４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−２−イル)ビニル)安息香酸および先のアミンを用いて、化合物５９  工程２と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.５０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.５０Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ２.８１(ｓ、６Ｈ)  ２.９５(ｑ、Ｊ＝６.５２Ｈｚ、２Ｈ)  ３.２２−３.３１(ｍ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２０−７.３２(ｍ、２Ｈ)  ７.５１−７.６５(ｍ、３Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)  ７.７３−７.８１(ｍ、４Ｈ)  ８.０３−８.１４(ｍ、３Ｈ)  ８.２１(ｓ、１Ｈ)  ８.２８(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ８.３９−８.４９(ｍ、２Ｈ)。
【０４２３】
化合物７３：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)オキサゾール
【化３０３】
2021501770.tif 000313
米国特許出願番号第２００６／００６３８１２号の実施例３(第１８頁)に記載のとおりに本化合物を製造した。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４３２.１。
【０４２４】
化合物７４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)  フェニル)プロプ−１−エン−１−イル)オキサゾール
【化３０４】
2021501770.tif 000314
５ｍｌの丸底フラスコにＮａＨ  ６０重量％(鉱油中)(８.５３ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(５００μｌ)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(４６.９ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ)を一回で添加した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロ−メチル)スチリル)オキサゾール(４２.５ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ)を添加した。これを３５℃で２２時間加熱した。５ｍｌのバイアルにＮａＨ  ６０重量％(鉱油中)(８.５３ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(５００μｌ)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(１００ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ)を添加した。これを３０分間撹拌した。反応フラスコにイリド混合物を添加し、ＤＭＳＯ(５００μｌ)でバイアルを洗浄した。３５℃で１２日間撹拌を継続した。反応混合物を水(５ｍｌ)に注ぎ、フラスコをＭｅＯＨ(１.５ｍｌ)で洗浄し、得られた懸濁液に添加した。懸濁液を一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２×５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を水(１０ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキシ−ＥｔＯＡｃ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロプ−１−エン−１−イル)オキサゾール(８ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ、収率１８.２８％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.２２(ｓ、１Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.８６(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.０７−７.１３(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１−６.９９(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.８２(ｓ、１Ｈ)、５.０１(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.６１−２.６９(ｍ、２Ｈ)、２.５２−２.５８(ｍ、３Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.４０−１.５４(ｍ、２Ｈ)。
【０４２５】
化合物７５：５−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン
【化３０５】
2021501770.tif 000315
工程１：メチル  ６−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ニコチネート
【化３０６】
2021501770.tif 000316
２００ｍｌの丸底フラスコにメチル  ６−クロロニコチネート(２ｇ、１１.６６ｍｍｏｌ)と(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(２.４３５ｇ、１２.８２ｍｍｏｌ)のジオキサン(４３.７ｍｌ)溶液を添加して褐色溶液を得た。フッ化セシウム(６.２０ｇ、４０.８ｍｍｏｌ)を添加した。フラスコ内で窒素を５分間バブリングさせた。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.２８６ｇ、０.３５０ｍｍｏｌ)を添加した。フラスコ内で窒素を５分間バブリングさせた。１００℃で２日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈した。混合物をセライトろ過し、ＥｔＯＡｃ(２×２５ｍｌ)で洗浄した。濃縮乾固させ、残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)Ｇｏｌｄカラム(ヘキシ−ＥｔＯＡｃ；０〜４０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して２.３５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ９.２１(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.３４−８.４６(ｍ、３Ｈ)、８.２５(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.９０(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.９２(ｓ、３Ｈ)。
【０４２６】
工程２：(６−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−３−イル)メタノール
【化３０７】
2021501770.tif 000317
０〜５℃のメチル  ６−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)  ニコチネート(２.３５ｇ、８.３６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２５.７ｍｌ)溶液にＬｉＡｌＨ４(０.３２７ｇ、８.６１ｍｍｏｌ)を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ(７５ｍｌ)で希釈した。その後、水(０.３２７ｍｌ)をゆっくりと添加し、ＮａＯＨ  １５重量％水溶液(０.３２７ｍｌ)、水(０.９８０ｍｌ)を添加した。２０℃まで昇温し、１５分間撹拌した。無水ＭｇＳＯ４を添加し、１５分間撹拌した。混合物をろ過して塩を除去し、Ｅｔ２Ｏ(３×１５ｍｌ)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて２.０５ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.６６(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、８.０５(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.８０−７.９０(ｍ、３Ｈ)、５.３９(ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４２７】
工程３：５−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン
【化３０８】
2021501770.tif 000318
１００ｍｌの丸底フラスコに(６−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−３−イル)メタノール(１ｇ、３.９５ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１９ｍｌ)溶液を添加した。これを０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２(０.５７６ｍｌ、７.９０ｍｍｏｌ)を滴下添加した。これを０℃で５分間撹拌し、その後２０℃に昇温させた。３０分後、反応混合物を氷と飽和ＮａＨＣＯ３(１０ｇ＋３０ｍｌ)に注いだ。これを５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(２×３０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を水(３０ｍｌ)、塩水(２５ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、濃縮して１.０７ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.７９(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９−８.３５(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、８.１２(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｄｄ、Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３−７.９０(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.９０(ｓ、２Ｈ)。
【０４２８】
工程４：５−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)  ピリジン
【化３０９】
2021501770.tif 000319
化合物１  工程５と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.７９(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.２８−８.３６(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、８.０８−８.１４(ｍ、２Ｈ)、８.００(ｄｄ、Ｊ＝８.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３−７.８９(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.０６−７.１４(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９２−６.９９(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.１８(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)、１.８０(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４２９】
化合物７６：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)  シクロプロピル)オキサゾール
【化３１０】
2021501770.tif 000320
工程１：(Ｅ)−エチル  ３−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート
【化３１１】
2021501770.tif 000321
１００ｍｌの丸底フラスコに(Ｅ)−３−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸(２ｇ、９.２５ｍｍｏｌ)と硫酸(０.２００ｍｌ、３.７５ｍｍｏｌ)の無水エタノール(２０.００ｍｌ)を添加して白色懸濁液を得た。これを加熱還流し、１９時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３(１５ｍｌ)で中和した。ＥｔＯＡｃ(３×１５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１５ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して(Ｅ)−エチル  ３−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(２.２０ｇ、９.０１ｍｍｏｌ、収率９７％)を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７２(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.２１(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.２７(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。
【０４３０】
工程２：エチル  ２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート
【化３１２】
2021501770.tif 000322
１００ｍｌの丸底フラスコに  ｗａｓ  ａｄｄｅｄ  ＮａＨ  ６０重量％(鉱油中)(０.６４９ｇ、１６.２２ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２２ｍｌ)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(３.５７ｇ、１６.２２ｍｍｏｌ)を一回で添加した。これを３０分間撹拌した。ｏｆ(Ｅ)−エチル  ３−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(２.２ｇ、９.０１ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(９ｍｌ)およびＴＨＦ(９ｍｌ)溶液を添加した。これを２０℃で１９時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ  １Ｍ(１０ｍｌ)でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ(２×２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を水(３×２０ｍｌ)、塩水(２０ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して橙色油状物質を１.８ｇ得た。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ；０〜５０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.７０３ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ７.５７−７.６６(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.３７−７.４５(ｍ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.１１(ｑ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、２.５１−２.５９(ｍ、１Ｈ)、２.００−２.０９(ｍ、１Ｈ)、１.５２(ｄｔ、Ｊ＝９.５、４.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.４１−１.４９(ｍ、１Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
【０４３１】
工程３：２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【化３１３】
2021501770.tif 000323
５０ｍｌの丸底フラスコにエチル  ２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(０.７００ｇ、２.７１ｍｍｏｌ)のエタノール(７ｍｌ)溶液を添加して無色溶液を得た。ＮａＯＨ  １Ｍ水溶液(７.００ｍｌ、７.００ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を２０℃で１.５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで約５ｍｌまで濃縮した。ＨＣｌ  ２Ｍ水溶液(２.６０ｍｌ、５.２０ｍｍｏｌ)でｐＨ  ３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１５ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、濃縮して２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(５８２ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ、収率９３％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １２.４２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５８−７.６５(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.３６−７.４４(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５４(ｍ、１Ｈ)、１.８７−１.９６(ｍ、１Ｈ)、１.４９(ｄｔ、Ｊ＝９.２、４.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.４１(ｄｄｄ、Ｊ＝８.４、６.３、４.５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０４３２】
工程４：２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
【化３１４】
2021501770.tif 000324
１００ｍｌの丸底フラスコに２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)  シクロプロパンカルボン酸(０.５８ｇ、２.５２ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(９.７６μｌ、０.１２６ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１６ｍｌ)溶液を添加して淡黄色溶液を得た。これを０℃に冷却した。塩化オキサリル(０.２８７ｍｌ、３.２８ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。２０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１３ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却した。ＮＨ４ＯＨｃｏｎｃ(０.８５１ｍｌ、１２.６０ｍｍｏｌ)を添加した。３０分後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。得られた固体をＥｔＯＨ(６ｍｌ)中に懸濁し、加熱還流して溶液を得た。これに水(６ｍｌ)をゆっくりと添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却した。水(６ｍｌ)を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(３×３ｍｌ)で洗浄した。重量が安定するまで、生成物を真空下、２０℃で乾燥させて２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(５２５ｍｇ、２.２９１ｍｍｏｌ、収率９１％を得た)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ７.６２(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、３Ｈ)、７.３５(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.９５(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.２６−２.３７(ｍ、１Ｈ)、１.８６−１.９６(ｍ、１Ｈ)、１.３９(ｄｔ、Ｊ＝９.１、４.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.２８(ｄｄｄ、Ｊ＝８.３、５.８、４.３Ｈｚ、１Ｈ)。
【０４３３】
工程５：４−(クロロメチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)オキサゾール
【化３１５】
2021501770.tif 000325
１５ｍｌの封管に２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)  シクロプロパンカルボキサミド(０.２５０ｇ、１.０９１ｍｍｏｌ)および１,３−ジクロロプロパン−２−オン(０.２０８ｇ、１.６３６ｍｍｏｌ)のトルエン(１.５ｍｌ)およびＤＭＦ(０.３ｍｌ)溶液を添加して溶液を得た。ｔｈｅ  バイアルに封をして１２０℃で２２時間加熱した。混合物を２０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)を添加し、１５分間撹拌した。ピペット内ででガラスウールでろ過して暗色の不溶性固体を除去した。ろ液を濃縮乾固させた。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキシ−ＥｔＯＡ：、０〜５０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して４−(クロロメチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)オキサゾール(１８７ｍｇ、０.６２０ｍｍｏｌ、収率５６.８％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.０４(ｓ、１Ｈ)、７.６０−７.６８(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.４３−７.４９(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.６２(ｓ、２Ｈ)、２.５９−２.６９(ｍ、１Ｈ)、２.５２−２.５９(ｍ、１Ｈ)、１.６６−１.７３(ｍ、１Ｈ)、１.６３(ｄｔ、Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０４３４】
工程６：４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)オキサゾール
【化３１６】
2021501770.tif 000326
化合物１  工程５と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.２４(ｓ、１Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.９１−８.００(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７３−７.８１(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５−７.１３(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９８(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９８(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４３５】
化合物７７：メチル  ２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレート
【化３１７】
2021501770.tif 000327
工程１：メチル  ２−(ジクロロメチル)−４,５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート
【化３１８】
2021501770.tif 000328
２００ｍｌの丸底フラスコにナトリウムメトキシド  ３０重量％ＭｅＯＨ溶液(１.６９０ｍｌ、９.１０ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１８ｍｌ)溶液を添加して無色溶液を得た。これを−１０℃に冷却した。２,２−ジクロロアセトニトリル(７.３０ｍｌ、９１ｍｍｏｌ)を１５分間かけて滴下添加した。その温度で２０分間、撹拌を継続した。反応混合物にメチル  ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩(１４.１５ｇ、９１ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１５ｍｌ)懸濁液を添加した。２０℃までゆっくりと昇温させ１９.５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(５１ｍｌ)および水(２９ｍｌ)を添加した。５分間激しく撹拌した。層を分離した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２(２９ｍｌ)で２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮した最初の有機層に添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させてメチル  ２−(ジクロロメチル)−４,５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート(１７.６４ｇ、８３ｍｍｏｌ、収率９１％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ６.２９(ｓ、１Ｈ)、４.８５−４.９６(ｍ、１Ｈ)、４.７６(ｔ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.６１−４.７２(ｍ、１Ｈ)、３.８３(ｓ、３Ｈ)。
【０４３６】
工程２：メチル  ２−(クロロメチル)−４−メトキシ−４,５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート
【化３１９】
2021501770.tif 000329
２００ｍｌの丸底フラスコにメチル  ２−(ジクロロメチル)−４,５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート(１７.６４ｇ、８３ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１９ｍｌ)溶液を添加して橙色溶液を得た。これを０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド  ３０重量％メタノール溶液を(１５.４６ｍｌ、８３ｍｍｏｌ)を５０分かけて滴下添加した。得られた淡橙色の懸濁液をゆっくりと２０℃まで昇温させ、１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(５４ｍｌ)および水(３０ｍｌ)を添加した。５分間激しく撹拌した。層を分離した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。水層ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍｌ)で２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮した最初の有機層に添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、濃縮してメチル  ２−(クロロメチル)−４−メトキシ−４,５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート(１６.２５ｇ、７８ｍｍｏｌ、収率９４％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ４.５９(ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.３９(ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.１５−４.２７(ｍ、２Ｈ)、３.８５(ｓ、３Ｈ)、３.４１(ｓ、３Ｈ)。
【０４３７】
工程３：メチル  ２−(クロロメチル)オキサゾール−４−カルボキシレート
【化３２０】
2021501770.tif 000330
２００ｍｌの丸底フラスコにメチル  ２−(クロロメチル)−４−メトキシ−４,５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート(１６.２５ｇ、７８ｍｍｏｌ)のトルエン(３８ｍｌ)溶液を添加して橙色溶液を得た。ＣＳＡ(２.７３ｇ、１１.７４ｍｍｏｌ)を添加した。７０℃で１時間加熱し、その後２０℃まで冷却した。有機層をＫ２ＣＯ３  １０重量％水溶液(２３ｍｌ)、水(３０ｍｌ)で洗浄した。合わせた水層をトルエン(４５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して９.８ｇの褐色固体を得た。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ；０〜９０％)を用いたＩＳＣＯにより精製してメチル  ２−(クロロメチル)オキサゾール−４−カルボキシレート(４.９４ｇ、２８.１ｍｍｏｌ、収率３５.９％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.９３(ｓ、１Ｈ)、４.９５(ｓ、２Ｈ)、３.８２(ｓ、３Ｈ)。
【０４３８】
工程４：メチル  ２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレート
【化３２１】
2021501770.tif 000331
化合物１  工程５に従って本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.９１(ｓ、１Ｈ)、８.１０(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.０７−７.１５(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９７(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.２５(ｓ、２Ｈ)、４.３８(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.８１(ｓ、３Ｈ)、２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)、１.８０(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４７(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４３９】
化合物７８：２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−Ｎ−(２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキサミド
【化３２２】
2021501770.tif 000332
工程１：２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−４−カルボン酸
【化３２３】
2021501770.tif 000333
１０ｍｌの丸底フラスコにメチル  ２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレート(０.２３ｇ、０.６４５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２.３ｍｌ)溶液を添加して褐色懸濁液を得た。ＮａＯＨ  ０.５Ｍ水溶液(１.２９１ｍｌ、０.６４５ｍｍｏｌ)を添加した。２０℃で１７時間撹拌した。さらにＮａＯＨ  ０.５Ｍ水溶液(０.５８１ｍｌ、０.２９０ｍｍｏｌ)を添加した。１９時間後、ＨＣｌ  ０.５Ｍ水溶液(１.９３６ｍｌ、０.９６８ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加することにより酸性化した(１ｍｌ添加後、得られた懸濁液を１５分間撹拌した後に残りのＨＣｌを添加した)。得られた白色懸濁液を２時間撹拌した。水(１ｍｌ)を添加し、１時間撹拌を継続した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(２×１ｍｌ)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、３０℃で乾燥させて２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−４−カルボン酸(２０８ｍｇ、０.６０８ｍｍｏｌ、収率９４％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １３.１４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.７７(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、１Ｈ)、７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.０４−７.１３(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.８７−６.９７(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.２１(ｓ、２Ｈ)、４.３７(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５０−２.５６(ｍ、２Ｈ)、１.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４６(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４４０】
工程２：２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−Ｎ−(２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキサミド
【化３２４】
2021501770.tif 000334
１０ｍｌの丸底フラスコに２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール−４−カルボン酸(７５ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(７５０μｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(７５０μｌ、１１.６５ｍｍｏｌ)溶液を添加して白色懸濁液を得た。ＣＤＩ(３９.１ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ)を添加し、４０〜４５℃に加熱した。４５分後、さらにＣＤＩ(３９.１ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ)を添加した。２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)アニリン(４９.７ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ)を添加し、２０℃に冷却した。１９.５時間後、さらに２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)アニリン(４９.７ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ)を添加した。２６.５時間後ＤＢＵ(１６.５１μｌ、０.１１０ｍｍｏｌ)の２−ＭｅＴＨＦ(２ｍｌ)溶液を添加した。６５℃で３０分間加熱し、その後、２０℃で１８時間撹拌した。懸濁液を０℃まで冷却し、１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを冷却した２−ＭｅＴＨＦ(３×０.５ｍｌ)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、４０℃で乾燥させて２−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−Ｎ−(２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキサミド(６１ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ、収率５２.５％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １１.４４(ｓ、１Ｈ)、９.０２(ｓ、１Ｈ)、８.６０(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.４４(ｓ、１Ｈ)、８.１６−８.２２(ｍ、１Ｈ)、８.１０(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.０９−７.１６(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９６−７.０２(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.３２(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４４１】
化合物７９：(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)  カルバメート
【化３２５】
2021501770.tif 000335
工程１：４−(４−メトキシフェニル)ブタン−１−アミン
【化３２６】
2021501770.tif 000336
２５ｍｌの丸底フラスコに１−(４−アジドブチル)−４−メトキシベンゼン(１.７５ｇ、８.５３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４.７ｍｌ)溶液を添加して無色溶液を得た。トリフェニルホスフィン(３.３５ｇ、１２.７９ｍｍｏｌ)および水(０.２３０ｍｌ、１２.７９ｍｍｏｌ)を添加した。２０℃で２２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＤＣＭ／／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(７７.５−２２−２.５％)；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して４−(４−メトキシフェニル)ブタン−１−アミン(１.５１ｇ、８.４２ｍｍｏｌ、収率９９％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ７.０４−７.１３(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.７８−６.８６(ｍ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)、２.４３−２.５９(ｍ、４Ｈ)、１.５３(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.３２(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４４２】
工程２：４−(４−アミノブチル)フェノール臭化水素酸塩
【化３２７】
2021501770.tif 000337
５０ｍｌの丸底フラスコに４−(４−メトキシフェニル)ブタン−１−アミン(１.５ｇ、８.３７ｍｍｏｌ)のＨＢｒ  ４８重量％水溶液(１５ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ)の溶液を添加して白色懸濁液を得た。これを４時間加熱還流(１２０℃)した。０℃に冷却し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収した。生成物を重量が安定するまで、真空下、２０℃で乾燥させて４−(４−アミノブチル)フェノール臭化水素酸塩(１.４０ｇ、５.６９ｍｍｏｌ、収率６８.０％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ９.１３(ｓ、１Ｈ)、７.６０(ｂｒｓ、３Ｈ)、６.９４−７.０１(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.６４−６.６９(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.７０−２.８４(ｍ、２Ｈ)、２.４３−２.４８(ｍ、２Ｈ)、１.４２−１.６２(ｍ、４Ｈ)。
【０４４３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチル)カルバメート
【化３２８】
2021501770.tif 000338
２５０ｍｌの丸底フラスコに４−(４−アミノブチル)フェノール臭化水素酸塩(１.４ｇ、５.６９ｍｍｏｌ)のジオキサン(５６ｍｌ)を添加して褐色懸濁液を得た。重炭酸ナトリウム(１.９１１ｇ、２２.７５ｍｍｏｌ)の水(５６ｍｌ)溶液を添加した。これを０℃に冷却した。ＢＯＣ無水物(１.４５３ｍｌ、６.２６ｍｍｏｌ)を添加した。ゆっくりと２０℃まで昇温させた。２１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０９ｍｌ)で希釈した。層を分離した。有機層を水(７５ｍｌ)、塩水(７５ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、濃縮して１.８９ｇの無色油状物質を得た。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキシ−ＥｔＯＡｃ；０〜６０％)を用いたＩＳＣＯにより精製してｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチル)カルバメート(１.２３ｇ、４.６４ｍｍｏｌ、収率８１％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ９.０８(ｓ、１Ｈ)、６.９２−６.９９(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.７７(ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.６１−６.６７(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.９０(ｑ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４３(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.４６(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.２９−１.４１(ｍ、１１Ｈ)。
【０４４４】
工程４：(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)  カルバメート
【化３２９】
2021501770.tif 000339
２５ｍｌの丸底フラスコに(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(５００ｍｇ、１.７３８ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチル)カルバメート(４８４ｍｇ、１.８２５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(２６４ｍｇ、１.９１２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２.８ｍｌ)溶液を添加して黄色懸濁液を得た。これを７５℃で４８時間加熱した。２０℃に冷却した。ＭｅＯＨ(２.８ｍｌ)および水(４.７ｍｌ)を添加し、５時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(３×３ｍｌ)で洗浄した。湿潤固体を温ＤＭＦ(２.８ｍｌ)に溶解した。ＭｅＯＨ(２.８ｍｌ)を添加し、水(４.７ｍｌ)をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を２日間撹拌した。ＭｅＯＨ(２.８ｍｌ)を添加し、２時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをＭｅＯＨ(３×１.５ｍｌ)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、３０℃で乾燥させて(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)カルバメート(３５２ｍｇ、０.６８１ｍｍｏｌ、収率３９.２％)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.２４(ｓ、１Ｈ)、７.９１−８.００(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７３−７.８１(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６−７.１６(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.８８−６.９８(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７３−６.８２(ｍ、１Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、２.９２(ｑ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.４７−２.４９(ｍ、２Ｈ)、１.４３−１.５６(ｍ、２Ｈ)、１.２８−１.４３(ｍ、１１Ｈ)。
【０４４５】
化合物８０：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール
【化３３０】
2021501770.tif 000340
工程１：メチル  ２−((ジエトキシホスホリル)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレート
【化３３１】
2021501770.tif 000341
１５ｍｌの丸底フラスコにメチル  ２−(クロロメチル)オキサゾール−４−カルボキシレート(化合物８５工程３)(２.０ｇ、１１.３９ｍｍｏｌ)の亜リン酸トリエチル(３.５９ｍｌ、２０.５０ｍｍｏｌ)溶液を添加して白色懸濁液を得た。１５０℃で５.５時間加熱し、その後２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製してメチル  ２−((ジエトキシホスホリル)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレート(２.９５ｇ、１０.６４ｍｍｏｌ、収率９３％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.８０−８.８５(ｍ、１Ｈ)、４.０５(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、４Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)、３.６９(ｓ、１Ｈ)、３.６４(ｓ、１Ｈ)、１.２２(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、６Ｈ)。
【０４４６】
工程２：(Ｅ)−メチル  ２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール−４−カルボキシレート
【化３３２】
2021501770.tif 000342
１５ｍｌの丸底フラスコにＮａＨ  ６０重量％(鉱油中)(０.０６３ｇ、１.５８７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１.９ｍｌ)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。これを−１５℃に冷却した。２−((ジエトキシホスホリル)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレート(０.４ｇ、１.４４３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２.８ｍｌ)溶液を滴下添加し、−１５℃で１０分間加熱した。イソニコチンアルデヒド(０.１４０ｍｌ、１.４８６ｍｍｏｌ)を一回で添加した。０℃までゆっくりと昇温させた。２.５時間後、ＭｅＯＨ(１.０ｍｌ)を添加することによりクエンチした。２０℃に昇温させ、３０分間撹拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して(Ｅ)−メチル  ２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール−４−カルボキシレート(３２０ｍｇ、１.３９０ｍｍｏｌ、収率９６％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.９４(ｓ、１Ｈ)、８.６２(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.７２(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.８４(ｓ、３Ｈ)。
【０４４７】
工程３：(Ｅ)−(２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール−４−イル)メタノール
【化３３３】
2021501770.tif 000343
１５ｍｌの丸底フラスコに(Ｅ)−メチル  ２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール−４−カルボキシレート(０.１５ｇ、０.６５２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(４ｍｌ)溶液を添加して無色溶液を得た。これを−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ  １Ｍ  ジクロロメタン溶液(１.９５５ｍｌ、１.９５５ｍｍｏｌ)を白色懸濁液にゆっくりと添加した。得られた橙色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後０℃まで昇温させた。３０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(７.５ｍｌ)と飽和ロッシェル塩溶液(１３.５ｍｌ)の二相混合物に注ぎ、１時間激しく撹拌した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×１０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して１０８ｍｇの白色固体を得た。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＤＣＭ(２０％  ＭｅＯＨ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して(Ｅ)−(２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール−４−イル)メタノール(５４ｍｇ、０.２６７ｍｍｏｌ、収率４１.０％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.６０(ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.９９(ｓ、１Ｈ)、７.６８(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.３６−７.５１(ｍ、２Ｈ)、５.２３(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４４８】
工程４：(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール
【化３３４】
2021501770.tif 000344
１０ｍｌの丸底フラスコに(Ｅ)−(２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール−４−イル)メタノール(５４ｍｇ、０.２６７ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(２.５ｍｌ)溶液を添加し、白色懸濁液を得た。これを０℃に冷却した。ＳＯＣｌ２(５８.５μｌ、０.８０１ｍｍｏｌ)を添加し、０℃で５分間撹拌し、その後２０℃まで昇温させた。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(５ｍｌ)でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ(２×５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を水(５ｍｌ)、塩水(５ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、濃縮して(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール(５５ｍｇ、０.２４９ｍｍｏｌ、収率９３％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.６１(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)、８.２４(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.４０−７.５６(ｍ、２Ｈ)、４.７２(ｓ、２Ｈ)。
【０４４９】
工程５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール
【化３３５】
2021501770.tif 000345
１０ｍｌの丸底フラスコにＮａＨ  ６０重量％(鉱油中)(９.７１ｍｇ、０.２４３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(０.７５ｍｌ)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。これを０℃に冷却した。４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール(５２.７ｍｇ、０.２４３ｍｍｏｌ)を添加した。２０℃まで昇温させ、３０分間撹拌した。０℃に冷却し、(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール(５１ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で約１時間撹拌し、ゆっくりと２０℃まで昇温し、１７時間撹拌した。ＤＭＦ(０.２５ｍｌ)を添加し、４０℃で４時間加熱した。２０℃まで冷却し、約５ｍｇのＮａＨ  ６０重量％(鉱油中)を添加した。２３時間後、ＭｅＯＨ(１ｍｌ)を添加し、水(１ｍｌ)を添加した。得られた懸濁液を１７時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキを水(３×１ｍｌ)で洗浄し、その後ヘキサン(１ｍｌ)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、４０℃で乾燥させて(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(ピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール(４９.５ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ、収率５３.３％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.６０(ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.６６−７.７３(ｍ、３Ｈ)、７.４０−７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.０５−７.１４(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９８(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４５０】
化合物８１−８５
適切なピリジンから出発して、化合物８０  工程１〜５の方法に従って、化合物８１〜８５を合成した。
【０４５１】
化合物８１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(３−フルオロピリジン−４−イル)ビニル)オキサゾール
【化３３６】
2021501770.tif 000346
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.６５(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.４８(ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９(ｓ、１Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.８８−７.９６(ｍ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.４２−７.５８(ｍ、２Ｈ)、７.０４−７.１４(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１−６.９９(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.００(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４５２】
化合物８２：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(ピリジン−３−イル)ビニル)オキサゾール  
【化３３７】
2021501770.tif 000347
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.８４−８.９１(ｍ、１Ｈ)、８.５４(ｄｄ、Ｊ＝４.７、０.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.２２(ｓ、１Ｈ)、８.１９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝８.０、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２(ｄ、Ｊ＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６−７.１３(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９８(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.９８(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４５３】
化合物８３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(２−フルオロピリジン−３−イル)ビニル)オキサゾール
【化３３８】
2021501770.tif 000348
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.４２−８.５０(ｍ、１Ｈ)、８.２０−８.２８(ｍ、２Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.４７(ｍ、１Ｈ)、７.３３(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６−７.１２(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１−６.９７(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４５４】
化合物８４：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(ピリジン−２−イル)ビニル)オキサゾール  
【化３３９】
2021501770.tif 000349
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.６３(ｄ、Ｊ＝４.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２４(ｓ、１Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.８５(ｔｄ、Ｊ＝７.６、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６７−７.７４(ｍ、２Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｄｄ、Ｊ＝７.２、４.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５−７.１４(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９１−６.９８(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９８(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４５５】
化合物８５：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(３−フルオロピリジン−２−イル)ビニル)オキサゾール
【化３４０】
2021501770.tif 000350
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.５２(ｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２７(ｓ、１Ｈ)、８.１１(ｓ、１Ｈ)、７.７８−７.８５(ｍ、１Ｈ)、７.６０−７.７２(ｍ、２Ｈ)、７.４３−７.５４(ｍ、２Ｈ)、７.０６−７.１４(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９８(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)、１.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４５６】
化合物８６：(Ｅ)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド
【化３４１】
2021501770.tif 000351
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(トリチルオキシ)プロパノエート
【化３４２】
2021501770.tif 000352
５０ｍｌの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシプロパノエート(０.５５ｇ、３.７６ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.９１３ｍｌ、１１.２９ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１４ｍｌ)溶液を添加して無色溶液を得た。これを０℃に冷却した。トリチルクロライド(１.０４９ｇ、３.７６ｍｍｏｌ)を分割して添加した。ゆっくりと２０℃まで昇温させた。２２時間後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。得られた白色固体をＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)中で懸濁した。水(１５ｍｌ)、５％  クエン酸(２０ｍｌ)および塩水(１０ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、濃縮して１.４５ｇの白色油状固体を得た。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキシ−ＥｔＯＡｃ；０〜２０％)を用いたＩＳＣＯにより精製してｔｅｒｔ−ブチル  ３−(トリチルオキシ)プロパノエート(９１５ｍｇ、２.３５５ｍｍｏｌ、収率６２.６％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ７.３０−７.４１(ｍ、１２Ｈ)、７.２２−７.３０(ｍ、３Ｈ)、３.１７(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、２Ｈ)、２.４５(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、２Ｈ)、１.４０(ｓ、９Ｈ)。
【０４５７】
工程２：３−(トリチルオキシ)プロパン酸
【化３４３】
2021501770.tif 000353
２５ｍｌの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル  ３−(トリチルオキシ)プロパノエート(０.９１５ｇ、２.３５５ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(９ｍｌ)溶液を添加して無色溶液を得た。ＮａＯＨ  ６Ｍ水溶液(０.７８５ｍｌ、４.７１ｍｍｏｌ)を添加し、加熱還流した。４.５時間後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍｌ)、３％  クエン酸溶液(３０ｍｌ)に溶解した。有機層を塩水(２０ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、濃縮乾固させた。得られた白色固体をｉ−Ｐｒ２Ｏ(２０ｍｌ)中で懸濁し、２０℃で１８時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをｉ−Ｐｒ２Ｏ(３×３ｍｌ)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、３０℃で乾燥させて３−(トリチルオキシ)プロパン酸(５７５ｍｇ、１.７３０ｍｍｏｌ、収率７３.４％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １２.２２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３０−７.４１(ｍ、１２Ｈ)、７.２２−７.３０(ｍ、３Ｈ)、３.１９(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、２.４７(ｓ、２Ｈ)。
【０４５８】
工程３：(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−アミン塩酸塩
【化３４４】
2021501770.tif 000354
１５ｍｌの丸底フラスコに(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)カルバメート(０.３ｇ、０.５８１ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１.５ｍｌ)溶液を添加して白色懸濁液を得た。ＨＣｌ  ４Ｍ  ジオキサン溶液(０.７２６ｍｌ、２.９０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた淡褐色懸濁液を３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(４.５ｍｌ)を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをＥｔＯＡｃ(３×１ｍｌ)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下、２０℃で乾燥させて(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−アミン塩酸塩(２３２ｍｇ、０.５１２ｍｍｏｌ、収率８８％)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.２５(ｓ、１Ｈ)、７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７２−７.８９(ｍ、５Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０−７.１７(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９２−７.００(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、２.７７(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.５２−２.５７(ｍ、２Ｈ)、１.４５−１.６５(ｍ、４Ｈ)。
【０４５９】
工程４：(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−３−(トリチルオキシ)プロパンアミド
【化３４５】
2021501770.tif 000355
１５ｍｌの丸底フラスコに(Ｅ)−４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブタン−１−アミン塩酸塩(０.１５０ｇ、０.３３１ｍｍｏｌ)および３−(トリチルオキシ)プロパン酸(０.１２１ｇ、０.３６４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２.２５ｍｌ)溶液を添加した。ＤＩＰＥＡ(０.１４５ｍｌ、０.８２８ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(０.０７９ｇ、０.４１４ｍｍｏｌ)を添加し、２０℃で２０時間撹拌した。３−(トリチルオキシ)プロパン酸(化合物９４  工程２)(０.２２０ｇ、０.６６２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.２６０ｍｌ、１.４９０ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(０.１４０ｇ、０.７２９ｍｍｏｌ)を添加した。４３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２５ｍｌ)に注ぎ、水(１０ｍｌ)、ＨＣｌ  ０.５Ｍ(１０ｍｌ)、１０％  ＫＨＣＯ３(１０ｍｌ)、塩水(１０ｍｌ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させろ過し、濃縮して無色油状物質を得た。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキシ−ＥｔＯＡｃ；０〜１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−３−ｒｉｔｙｌオキシ)プロパンアミド(２２３ｍｇ、０.３０５ｍｍｏｌ、収率９２％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.２３(ｓ、１Ｈ)、７.９５(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、３Ｈ)、７.７６(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３−７.３９(ｍ、７Ｈ)、７.３０(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、６Ｈ)、７.２０−７.２７(ｍ、３Ｈ)、７.０２−７.１０(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.８７−６.９４(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９８(ｓ、２Ｈ)、３.０４−３.１７(ｍ、４Ｈ)、２.４５−２.４８(ｍ、２Ｈ)、２.３４(ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.４９−１.６１(ｍ、２Ｈ)、１.３６−１.４９(ｍ、２Ｈ)。
【０４６０】
工程５：(Ｅ)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド
【化３４６】
2021501770.tif 000356
２５ｍｌの丸底フラスコに(Ｅ)−Ｎ−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−３−(トリチルオキシ)プロパンアミド(０.２２ｇ、０.３０１ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３ｍｌ)およびＣＨＣｌ３(３ｍｌ)溶液を添加した。ｐ−ＴｓＯＨ(５.７３ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ)を添加し、２０℃で３.５時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)を用いたＩＳＣＯにより精製して(Ｅ)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド(１４２ｍｇ、０.２９１ｍｍｏｌ、収率９７％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.２４(ｓ、１Ｈ)、７.９５(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.７１−７.８０(ｍ、３Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７−７.１５(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９８(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、４.５２(ｔ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.５４−３.６１(ｍ、２Ｈ)、３.０４(ｑ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２−２.５６(ｍ、２Ｈ)、２.２０(ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.５２(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.３８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４６１】
化合物８７：(Ｅ)−３−オキソ−３−((４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)アミノ)プロピル  ジメチルカルバメート
【化３４７】
2021501770.tif 000357
５ｍｌの丸底フラスコにＮａＨ  ６０重量％(鉱油中)(３.６０ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(０.５ｍｌ)溶液を添加して灰色懸濁液を得た。(Ｅ)−３−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)プロパンアミド(化合物９４)(４０ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ)を添加した。２０℃で３０分間撹拌した。０℃に冷却し、ジメチルカルバモイルクロライド(８.２８μｌ、０.０９０ｍｍｏｌ)を滴下添加した。３０分後、ジメチルカルバモイルクロライド(８.２８μｌ、０.０９０ｍｍｏｌ)を添加した。１時間後、ＮａＨ  ６０重量％(鉱油中)(１.６３８ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ)を添加し、ジメチルカルバモイルクロライド(８.２８μｌ、０.０９０ｍｍｏｌ)を添加した。１.５時間後、ＭｅＯＨ(０.５ｍｌ)を添加し、追加の水(０.５ｍｌ)を滴下添加した。白色懸濁液を１時間撹拌した。固体をブフナー上に回収し、ケーキをＭｅＯＨ：水(１：１、３×０.７５ｍｌ)で洗浄し、その後ヘキサン(２×０.５ｍｌ)で洗浄した。生成物を重量が安定するまで、真空下で、３０℃で乾燥させて(Ｅ)−３−オキソ−３−((４−(４−((２−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)アミノ)プロピル  ジメチルカルバメート(４０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ、収率８７％)を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  ８.２４(ｓ、１Ｈ)、７.９２−８.００(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.８９(ｔ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３−７.８０(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６−７.１５(ｍ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０−６.９８(ｍ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.９９(ｓ、２Ｈ)、４.１３(ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ)、３.０６(ｑ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、２.７０−２.８３(ｍ、６Ｈ)、２.５２(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.３５(ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.５２(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.３８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４６２】
化合物８８：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化３４８】
2021501770.tif 000358
工程１：１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化３４９】
2021501770.tif 000359
１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(８０２ｍｇ、１１.６１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１５ｍｌ)に溶解し、０℃に冷杓子、ＮａＨ  ６０％(４１８ｍｇ、１０.４５ｍｍｏｌ)を点ｋなし、ｒｔで１時間撹拌した。この混合物をマイクロウェーブ管中の４−(４−メトキシフェニル)ブチル  メタンスルホネート(６００ｍｇ、２.３２３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４.００ｍｌ)およびＴＨＦ(３.０ｍｌ)溶液に添加し、封管して６０℃で３時間加熱した。混合物をＥＡ(２０ｍｌ)で希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をＩＳＣＯカラム(ＤＣＭ〜４０％  ＡｃＯＥｔ  ＤＣＭ溶液)を用いて精製して表題化合物(０.４５ｇ、収率８４％)を無色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５９(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８３−２.００(ｍ、２Ｈ)  ２.５８(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.７８(ｓ、３Ｈ)  ４.１６(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８２(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０５(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.９３(ｓ、１Ｈ)  ８.００(ｓ、１Ｈ)。
【０４６３】
工程２：４−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール
【化３５０】
2021501770.tif 000360
２５ｍｌのフラスコに１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(０.５２ｇ、２.２４８ｍｍｏｌ)の臭化水素  ４８％水溶液(１.５２６ｍｌ、１３.４９ｍｍｏｌ)の溶液を添加して淡黄色溶液を得た。反応混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌し、その後ｒｔまで冷却した。ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)およびＴＨＦ(２０ｍｌ)を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を０.４８ｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５３(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)、１.７７−１.９３(ｍ、２Ｈ)、２.５２(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)、４.１１(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.８８(ｓ、１Ｈ)、７.９７(ｓ、１Ｈ)。
【０４６４】
工程３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)  オキサゾール
【化３５１】
2021501770.tif 000361
８ｍｌのバイアルに(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(４０ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１９.９０ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２５３μｌ、３.２７ｍｍｏｌ)溶液を添加して黄色懸濁液を得た。混合物を７５℃で６時間加熱し、その後２０℃に冷却した。ＭｅＯＨ(２２０μｌ)およびＨ２Ｏ(３６０μｌ)を添加し、１０分間撹拌した。固体を回収し、水(３×０.５ｍｌ)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製物をＩＳＣＯカラム(Ａ：ＤＣＭのみ、Ｂ：２０％  ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液。０％  Ｂ〜３０％  Ｂ)を用いて精製して表題化合物(４０ｍｇ、収率６２.８％)を固体として、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４４(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  １.６６−１.８３(ｍ、２Ｈ)  ２.５０−２.５４(ｍ、２Ｈ)  ４.１６(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９２(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０８(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５２−７.６７(ｍ、２Ｈ)、７.７６(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.９２(ｓ、１Ｈ)  ８.０７−８.１９(ｍ、１Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)  ８.４８(ｓ、１Ｈ)および
化合物８９：(Ｅ)−２−(２−(４−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３５２】
2021501770.tif 000362
(５ｍｇ、収率５.６％)  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ｐｐｍ  １.４９−１.６７(ｍ、４Ｈ)  １.８８(ｄｔ、Ｊ＝１５.７５、７.９７Ｈｚ、４Ｈ)  ２.５７(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６６(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.２３(ｄｔ、Ｊ＝１１.０５、６.９９Ｈｚ、４Ｈ)  ４.９６(ｓ、２Ｈ)  ６.９０(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９７(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０３(ｓ、１Ｈ)  ７.０７(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２０−７.２７(ｍ、３Ｈ)  ７.４２(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８６(ｄ、Ｊ＝１６.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.９２(ｓ、１Ｈ)  ７.９６(ｄ、Ｊ＝２.７４Ｈｚ、３Ｈ)  ８.４３(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、２Ｈ)
を得た。
【０４６５】
化合物９０：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)  オキサゾール
【化３５３】
2021501770.tif 000363
工程１：１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−１Ｈ−テトラゾール
【化３５４】
2021501770.tif 000364
１Ｈ−テトラゾール(９８７ｍｇ、１４.０９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１５ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ(４９９ｍｇ、１２.４６ｍｍｏｌ)を添加し、ｒｔで１時間撹拌した。この混合物をマイクロウェーブ管中の４−(４−メトキシフェニル)ブチルメタンスルホネート(７００ｍｇ、２.７１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３.００ｍｌ)およびＴＨＦ(３.００ｍｌ)溶液に添加し、封管して６０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡ(２０ｍｌ)で希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をＩＳＣＯカラム(ＤＣＭ〜４０％  ＡｃＯＥｔ  ＤＣＭ溶液)を用いて精製して０.１７ｇの表題化合物、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６３(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.８８−２.０６(ｍ、２Ｈ)  ２.６１(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.７８(ｓ、２Ｈ)  ４.４１(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.７６−６.８９(ｍ、２Ｈ)  ７.０５(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ８.５１(ｓ、１Ｈ)および位置異性体、２−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−２Ｈ−テトラゾール、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６２(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.９５−２.１５(ｍ、２Ｈ)  ２.６０(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.７８(ｓ、２Ｈ)  ４.６５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.７３−６.８９(ｍ、２Ｈ)  ７.０６(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ８.４９(ｓ、１Ｈ)
を得た
【０４６６】
工程２：４−(４−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ブチル)フェノール
【化３５５】
2021501770.tif 000365
先の中間体を用いて、化合物１  工程４と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５０−１.６６(ｍ、２Ｈ)  １.８５−１.９７(ｍ、２Ｈ)  ２.５４(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３６(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.７１(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９２(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ８.５４(ｓ、１Ｈ)
【０４６７】
工程３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)  オキサゾール
【化３５６】
2021501770.tif 000366
先の中間体を用いて、化合物１  工程５と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４７(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.７３−１.９２(ｍ、２Ｈ)  ２.５０−２.５５(ｍ、２Ｈ)  ４.４５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９３(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０８(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６３(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７７(ｄ、Ｊ＝１０.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１４(ｔ、Ｊ＝８.０２Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)  ９.３８(ｓ、１Ｈ)
化合物９１：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)  オキサゾール
【化３５７】
2021501770.tif 000367
工程１：１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−１Ｈ−ピラゾール
【化３５８】
2021501770.tif 000368
１Ｈ−ピラゾールを用いて、化合物８８  工程１と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６０(ｂｒｓ、２Ｈ)  １.８１−１.９７(ｍ、２Ｈ)  ２.５７(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.７８(ｓ、３Ｈ)  ４.１３(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.２２(ｔ、Ｊ＝１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ６.８１(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０６(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝２.３５Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４９(ｄ、Ｊ＝１.５７Ｈｚ、１Ｈ)
【０４６８】
工程２：４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブチル)フェノール
【化３５９】
2021501770.tif 000369
先の中間体を用いて、化合物８８  工程２と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ｐｐｍ  １.４１−１.６１(ｍ、２Ｈ)  １.７３−１.９２(ｍ、２Ｈ)  ２.５１(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１４(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.２５(ｔ、Ｊ＝１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ６.６１−６.７０(ｍ、２Ｈ)  ６.９５(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４５(ｄ、Ｊ＝１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５７(ｄ、Ｊ＝２.３５Ｈｚ、１Ｈ)
【０４６９】
工程３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)  オキサゾール
【化３６０】
2021501770.tif 000370
先の中間体を用いて、化合物８８  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５９−１.６５(ｍ、２Ｈ)  １.８１−１.９８(ｍ、２Ｈ)  ２.５８(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１３(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０２(ｓ、２Ｈ)  ６.１６−６.３２(ｍ、１Ｈ)  ６.９０(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０７(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１３(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３４(ｄ、Ｊ＝１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３８(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４７−７.５３(ｍ、１Ｈ)  ７.６０−７.６８(ｍ、２Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)
【０４７０】
化合物９２：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３６１】
2021501770.tif 000371
工程１：１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化３６２】
2021501770.tif 000372
マイクロウェーブ管中、４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(４７３ｍｇ、５.６９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ(３４１ｍｇ、８.５４ｍｍｏｌ)を添加してｒｔで１時間撹拌した。４−(４−メトキシフェニル)ブチルメタンスルホネート(４９０ｍｇ、１.８９７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２.００ｍｌ)およびＴＨＦ(１.０ｍｌ)溶液を添加し、６０℃で３時間加熱した。混合物をＥＡ(２０ｍｌ)で希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、粗製物をＩＳＣＯカラム(ＤＣＭ〜４０％  ＡｃＯＥｔ  ＤＣＭ溶液)を用いて精製して２つの異性体、表題化合物(０.１３ｇ)、１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５７−１.６４(ｍ、２Ｈ)  １.８８−２.０２(ｍ、２Ｈ)  ２.２９(ｓ、２Ｈ)  ２.５７(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.７８(ｓ、３Ｈ)  ４.３５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.７６−６.８６(ｍ、２Ｈ)  ７.０６(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３１(ｓ、１Ｈ)および
【化３６３】
2021501770.tif 000373
２−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−４−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール(０.１８ｇ)。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６０−１.６８(ｍ、２Ｈ)  １.８０−１.９７(ｍ、２Ｈ)  ２.２６(ｓ、１Ｈ)  ２.３３(ｓ、２Ｈ)  ２.５２−２.６６(ｍ、２Ｈ)  ３.７８(ｓ、３Ｈ)  ４.１６−４.３６(ｍ、２Ｈ)  ６.８２(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３２(ｍ、１Ｈ)
を得た。
【０４７１】
工程２：４−(４−(４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール
【化３６４】
2021501770.tif 000374
１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを用いて、化合物８８  工程２と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ  ｐｐｍ  １.４４−１.５８(ｍ、２Ｈ)  １.７８−１.９７(ｍ、２Ｈ)  ２.２６(ｓ、３Ｈ)  ２.５１(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３４(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.６２−６.７１(ｍ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４０(ｓ、１Ｈ)
【０４７２】
工程３：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３６５】
2021501770.tif 000375
先の中間体を用いて、化合物８８  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６３−１.６８(ｍ、２Ｈ)  １.８１−１.９７(ｍ、２Ｈ)  ２.２６(ｓ、１Ｈ)  ２.３３(ｓ、２Ｈ)  ２.５９(ｔｄ、Ｊ＝７.４３、２.７４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１８−４.３８(ｍ、２Ｈ)  ５.０２(ｓ、２Ｈ)  ６.９１(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０６(ｓ、１Ｈ)  ７.０９(ｄ、Ｊ＝９.００Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１５(ｓ、１Ｈ)  ７.２１(ｓ、１Ｈ)  ７.３７(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４１−７.４７(ｍ、１Ｈ)  ７.６０−７.６８(ｍ、２Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)
【０４７３】
化合物９３：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)  フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３６６】
2021501770.tif 000376
工程１：１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
【化３６７】
2021501770.tif 000377
３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールを用いて、化合物８８  工程１と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.７６−１.９６(ｍ、２Ｈ)  ２.４０(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５８(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.７８(ｓ、３Ｈ)  ４.０５(ｑ、Ｊ＝７.１７Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８２(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０６(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)
【０４７４】
工程２：４−(４−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール
【化３６８】
2021501770.tif 000378
先の中間体を用いて、化合物８８  工程２と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)δ  ｐｐｍ  １.４５−１.６４(ｍ、２Ｈ)  １.８２(ｄｄ、Ｊ＝１５.０６、７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.３２(ｓ、２Ｈ)  ２.４１(ｓ、１Ｈ)  ２.５３(ｔｄ、Ｊ＝７.５３、３.３３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１２(ｔｄ、Ｊ＝６.９５、４.１１Ｈｚ、２Ｈ)  ６.６７(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９０−７.０１(ｍ、２Ｈ)  ７.７７−７.７９(ｍ、１Ｈ)
【０４７５】
工程３：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３６９】
2021501770.tif 000379
先の中間体を用いて、化合物８８  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５９−１.６７(ｍ、２Ｈ)  １.７９−１.９６(ｍ、２Ｈ)  ２.４０(ｄ、Ｊ＝１１.３５Ｈｚ、３Ｈ)  ２.５９(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.０６(ｑ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０２(ｓ、２Ｈ)  ６.９１(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０７(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１３(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３８(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６０−７.６８(ｍ、２Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)
【０４７６】
化合物９４：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３７０】
2021501770.tif 000380
工程１：１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−５−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび２−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【化３７１】
2021501770.tif 000381
マイクロウェーブ管中、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール(７９７ｍｇ、９.４８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ  ６０％(３４１ｍｇ、８.５４ｍｍｏｌ)を添加してｒｔで１時間撹拌した。４−(４−メトキシフェニル)ブチル  メタンスルホネート(４９０ｍｇ、１.８９７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２.００ｍｌ)およびＴＨＦ(１.０ｍｌ)溶液を添加し、６℃で３時間加熱した。混合物をＥＡ(２０ｍｌ)で希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をＩＳＣＯカラム(ＤＣＭ〜４０％  ＥＡ  ＤＣＭ溶液)を用いて精製して２−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−５−メチル−２Ｈ−テトラゾールおよび１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−５−メチル−１Ｈ−テトラゾール(０.３４ｇ)の混合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋＝２４７.２
【０４７７】
工程２：４−(４−(５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ブチル)フェノールおよび４−(４−(５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)ブチル)フェノール
【化３７２】
2021501770.tif 000382
２５ｍｌのフラスコに１−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−５−メチル−１Ｈ−テトラゾールおよび２−(４−(４−メトキシフェニル)ブチル)−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール(０.３４０ｇ、１.３８０ｍｍｏｌ)の混合物の臭化水素  ４８％水溶液(０.９３７ｍｌ、８.２８ｍｍｏｌ)の溶液を添加して淡黄色溶液を得た。反応混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌し、その後ｒｔまで冷却した。ＥＡ(２０ｍｌ)およびＴＨＦ(１０ｍｌ)を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(５ｍｌ)および水(１０ｍｌ)で洗浄した。これを乾燥させ、濃縮乾固させて４−(４−(５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)ブチル)フェノールおよび４−(４−(５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ブチル)フェノール(０.３２ｇ)の混合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：２３３.１
【０４７８】
工程３：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３７３】
2021501770.tif 000383
８ｍｌのバイアルに(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールおよび(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(４０ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ)の混合物、Ｋ２ＣＯ３(１９.９０ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３００μｌ)を添加して黄色懸濁液を得た。反応混合物を７５℃で６時間加熱し、その後２０℃まで冷却した。メタノール(２２０μｌ)および水(３６０μｌ)を添加した。固体を回収し、水(３×０.５ｍｌ)で洗浄した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＯＨ−水  ５％  ＨＣＯ２Ｈ；３５％〜１００％)によりさらに精製して２０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５９−１.６８(ｍ、２Ｈ)  ２.０１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ２.４７−２.５４(ｍ、３Ｈ)  ２.５５−２.６６(ｍ、２Ｈ)  ４.５５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０２(ｓ、２Ｈ)  ６.８５−６.９７(ｍ、２Ｈ)  ７.０５−７.１０(ｍ、２Ｈ)  ７.１３(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３８(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１−７.６８(ｍ、２Ｈ)  ７.６９(ｓ、１Ｈ)。
【０４７９】
化合物９５：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エタノール
【化３７４】
2021501770.tif 000384
ブト−３−イン−１−オールおよび(Ｅ)−４−((４−(４−アジドブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物８と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４９(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６０Ｈｚ、２Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５１−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ２.７４(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ３.５６  −３.６５(ｍ、２Ｈ)  ４.３１(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.６６(ｔ、Ｊ＝５.２８Ｈｚ、１Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７８(ｄ、Ｊ＝１０.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８３(ｓ、１Ｈ)  ８.１６(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２６(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：５３１.０。
【０４８０】
化合物９６：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３７５】
2021501770.tif 000385
化合物９５および１−イソシアナト−２−メトキシエタンを用いて、化合物６９と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４９(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２０Ｈｚ、２Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５２−２.５８(ｍ、２Ｈ)  ２.８９(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ３.０７  −３.１４(ｍ、２Ｈ)  ３.２１(ｓ、３Ｈ)  ４.１５(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１０(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１５(ｔ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７９(ｄ、Ｊ＝１０.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.９０(ｓ、１Ｈ)  ８.１６(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２６(ｓ、１Ｈ)。
【０４８１】
化合物９７：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル  シクロペンチルカルバメート
【化３７６】
2021501770.tif 000386
化合物９５およびイソシアナトシクロペンタンを用いて、化合物６９と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.３０−１.６３(ｍ、８  Ｈ)  １.６８−１.８４(ｍ、４Ｈ)  ２.５１−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ２.８９(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.１５(ｔ、Ｊ＝６.６５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０２−７.１５(ｍ、３Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６４(ｄ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７８(ｄ、Ｊ＝１０.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８９(ｓ、１Ｈ)  ８.１６(ｔ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２６(ｓ、１Ｈ)。
【０４８２】
化合物９８：(Ｅ)−２−(１−(４−(４−((２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール−４−イル)メトキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)エチル  イソプロピルカルバメート
【化３７７】
2021501770.tif 000387
化合物９５および２−イソシアナトプロパンを用いて、化合物６９と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.０２(ｄ、Ｊ＝６.２６Ｈｚ、６Ｈ)  １.４９(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４０Ｈｚ、２Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４０Ｈｚ、１Ｈ)  ２.５１−２.５７(ｍ、２Ｈ)  ２.８９(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ３.５１−３.６４(ｍ、１Ｈ)  ４.１５(ｔ、Ｊ＝６.６５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９９(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０１(ｄ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１０(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７８(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.８９(ｓ、１Ｈ)  ８.１６(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２６(ｓ、１Ｈ)。
【０４８３】
化合物９９：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール
【化３７８】
2021501770.tif 000388
工程１：１−(４−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール
【化３７９】
2021501770.tif 000389
０℃で、イミダゾール(０.１２５ｇ、１.８４３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２.５ｍｌ)溶液にＮａＨ  ６０％(０.０７４ｇ、１.８４３ｍｍｏｌ)を添加し、０℃で３０分間撹拌した。その後、１−(ベンジルオキシ)−４−(４−ヨードブチル)ベンゼン(国際公開第０１／７７１０７Ａ１号に記載の方法を参照)(０.５４ｇ、１.４７４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２.５ｍｌ)溶液をゆっくりと添加した。これを３時間かけてｒｔに昇温させ、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して０.４５ｇの粗製の表題化合物を得た。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：３０７.０。
【０４８４】
工程２：４−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブチル)フェノール
【化３８０】
2021501770.tif 000390
１−(４−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)ブチル)−１Ｈ−イミダゾール(０.４５ｇ、１.４７ｍｍｏｌ)およびＰｄ  １０％(０.６７ｇ)の混合物のＭｅＯＨ−ＥＡ(７.２ｍｌ)溶液を室温で３時間水素化した。反応物をろ過し、溶媒を除去して０.３１ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４２(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.６７(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.４５(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.９５(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ６.６４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８６(ｓ、１Ｈ)  ６.９４(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１３(ｓ、１Ｈ)  ７.６０(ｓ、１Ｈ)  ９.１１(ｓ、１Ｈ)。
【０４８５】
工程３：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール
【化３８１】
2021501770.tif 000391
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾールを用いて、化合物１  工程５と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４９(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４０Ｈｚ、２Ｈ)  １.８１(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５５(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.２０(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.００(ｓ、２Ｈ)  ６.９５(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１１(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６１(ｄ、Ｊ＝１６.８２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６８(ｓ、１Ｈ)  ７.７８(ｓ、１Ｈ)  ８.１２(ｄｄ、Ｊ＝８.６１、２.３５Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１８−８.２７(ｍ、２Ｈ)  ８.２９(ｓ、１Ｈ)  ９.１１(ｓ、１Ｈ)。
【０４８６】
化合物１００：(Ｅ)−４−((４−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化３８２】
2021501770.tif 000392
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物９９と同様の方法で本化合物を分取ＨＰＬＣ(水−ＭｅＯＨ、５％  トリフルオロ酢酸；３５〜１００％)からＴＦＡ塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４７(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  １.７８(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.３４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.４４−２.４９(ｍ、２Ｈ)  ４.２１(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ５.４２(ｓ、２Ｈ)  ６.５９−６.６８(ｍ、２Ｈ)  ６.９５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５９(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６５(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７４−７.８４(ｍ、３Ｈ)  ８.１４(ｔ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.３３(ｓ、１Ｈ)  ９.１４(ｂｒｓ、１Ｈ)  ９.２７(ｓ、１Ｈ)。
【０４８７】
化合物１０１：(Ｅ)−２−(２−(４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)−４−ニトロスチリル)−４−((４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３８３】
2021501770.tif 000393
０℃溶液の４−(４−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ブチル)フェノール(０.０８０ｇ、０.３９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(０.８７６ｍｌ)溶液にＮａＨ  ６０％(０.０１７ｇ、０.４２１ｍｍｏｌ)を添加した。ｒｔで２０分間撹拌し、その後０℃に戻した。その溶液に(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾール(０.１０４ｇ、０.３６８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(０.８７６ｍｌ)を添加し、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ；０〜１０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.０３８ｇのビス付加生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.３５−１.６１(ｍ、４Ｈ)  １.６７−１.９０(ｍ、４Ｈ)  ２.５１−２.５６(ｍ、２Ｈ)  ２.６４(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３２−４.４５(ｍ、４Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｔ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、４Ｈ)  ７.２９(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４４−７.５３(ｍ、２Ｈ)  ７.７０(ｄ、Ｊ＝３.９１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.７８(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.００(ｄｄ、Ｊ＝８.６１、２.３５Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１１(ｄ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ８.２１−８.２９(ｍ、２Ｈ)。
【０４８８】
化合物１０２：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−３−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３８４】
2021501770.tif 000394
工程１：３−(４−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)ブト−１−イン−１−イル)ピリジン
【化３８５】
2021501770.tif 000395
脱気した３−ヨードピリジン(０.１０９ｇ、０.５３３ｍｍｏｌ)および１−(ベンジルオキシ)−４−(ブト−３−イン−１−イル)ベンゼン(J. Org. Chem. 2017, 82, 7070、(０.１２０ｇ、０.５０８ｍｍｏｌ))のトリエチルアミン(２.８３ｍｌ、２０.３１ｍｍｏｌ)溶液にヨウ化銅(Ｉ)(２.９０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１０.６９ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ)を添加し、８０℃で一晩撹拌した。冷却し、ＥＡで希釈し、ろ過し、ＳｉＯ２に吸着させ、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；０〜５０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.１１７ｇの表題化合物を得た。
【０４８９】
工程２：４−(４−(ピリジン−３−イル)ブチル)フェノール
【化３８６】
2021501770.tif 000396
３−(４−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)ブト−１−イン−１−イル)ピリジン(０.１１７ｇ、０.３７ｍｍｏｌ)およびＰｄ  １０％(０.０２３ｇ)の混合物のＭｅＯＨ−ＥＡ(２.５ｍｌ)溶液をｒｔで一晩水素化した。反応物をろ過し、溶媒を除去して０.０７０ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５８−１.７１(ｍ、４Ｈ)  ２.５６(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６７(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.９１(ｓ、３Ｈ)  ４.５８(ｓ、１Ｈ)  ６.７４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０２(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３１−７.３８(ｍ、２Ｈ)  ７.７９−７.８８(ｍ、２Ｈ)。
【０４９０】
工程３：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−３−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３８７】
2021501770.tif 000397
４−(４−(ピリジン−３−イル)ブチル)フェノール(０.０３５ｇ、０.１５４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(０.５１３ｍｌ)溶液にＮａＨ(８.０１ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ)を添加し、その後ｂｙ(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール(０.０５２ｇ、０.１６９ｍｍｏｌ)を添加して一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(Ｈｘ−ＥＡ；１５−１００％)を用いたＩＳＣＯにより精製して０.０３６ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４７−１.６０(ｍ、４Ｈ)  ２.５２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５９(ｔ、Ｊ＝７.００Ｈｚ、１Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９２(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０８(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２７(ｄｄ、Ｊ＝７.８３、４.７０Ｈｚ、１Ｈ)  ７.３７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５４−７.６０(ｍ、２Ｈ)  ７.６３(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７７(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１４(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)  ８.３６(ｄ、Ｊ＝４.７０Ｈｚ、１Ｈ)  ８.３９(ｄ、Ｊ＝２.３５Ｈｚ、１Ｈ)。
【０４９１】
化合物１０３：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−３−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３８８】
2021501770.tif 000398
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−ニトロスチリル)オキサゾールおよび４−(４−(ピリジン−３−イル)ブチル)フェノールを用いて、化合物１０２と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４７−１.６１(ｍ、４Ｈ)  ２.５３(ｔ、Ｊ＝６.８５Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９８(ｓ、２Ｈ)  ６.９２(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０９(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.２７(ｄｄ、Ｊ＝７.８３、４.７０Ｈｚ、１Ｈ)  ７.４２−７.５０(ｍ、１Ｈ)  ７.５４−７.６４(ｍ、２Ｈ)  ８.１０(ｄｄ、Ｊ＝８.６１、１.９６Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１６−８.２４(ｍ、２Ｈ)  ８.２７(ｓ、１Ｈ)  ８.３４−８.４３(ｍ、２Ｈ)。
【０４９２】
化合物１０４：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−４−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３８９】
2021501770.tif 000399
工程１：４−(４−(ピリジン−４−イル)ブチル)フェノール
【化３９０】
2021501770.tif 000400
４−ヨードピリジンから出発して、化合物１０２  工程１および２と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.５８−１.７１(ｍ、４Ｈ)  ２.５６(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６７(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.９１(ｓ、３Ｈ)  ４.５８(ｓ、１Ｈ)  ６.７４(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０２(ｄ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３１−７.３８(ｍ、２Ｈ)  ７.７９−７.８８(ｍ、２Ｈ)。
【０４９３】
工程２：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(ピリジン−４−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３９１】
2021501770.tif 000401
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールおよび４−(４−(ピリジン−４−イル)ブチル)フェノールを用いて、化合物１０２  工程３と同様の方法で本化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  ｐｐｍ  １.４６−１.６１(ｍ、４Ｈ)  ２.５２(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５９(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９７(ｓ、２Ｈ)  ６.９２(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.０８(ｍ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１８(ｄ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、２Ｈ)  ７.３７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.５７(ｄ、Ｊ＝１６.４３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６２(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)  ７.７６(ｄ、Ｊ＝１０.５６Ｈｚ、１Ｈ)  ８.１４(ｔ、Ｊ＝７.８３Ｈｚ、１Ｈ)  ８.２４(ｓ、１Ｈ)  ８.４１(ｄ、Ｊ＝５.４８Ｈｚ、２Ｈ)。
【０４９４】
化合物１０５：(Ｅ)−４−((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)フェノキシ)メチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
【化３９２】
2021501770.tif 000402
(Ｅ)−４−(クロロメチル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾールを用いて、化合物５０と同様の方法で本化合物を製造し、分取ＨＰＬＣ(水−ＭｅＯＨ、５％  トリフルオロ酢酸；４０〜１００％)でさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３)δ  ｐｐｍ  １.５９−１.６７(ｍ、２Ｈ)  １.９４(ｄｔ、Ｊ＝１４.９８、７.３３Ｈｚ、２Ｈ)  ２.６１(ｔ、Ｊ＝７.５７Ｈｚ、２Ｈ)  ３.０６−３.１５(ｍ、２Ｈ)  ３.１６−３.２４(ｍ、２Ｈ)  ４.４０(ｔ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、２Ｈ)  ４.９５(ｄ、Ｊ＝０.９５Ｈｚ、２Ｈ)  ６.８６−６.９２(ｍ、２Ｈ)  ７.０３−７.０９(ｍ、２Ｈ)  ７.２８−７.３５(ｍ、３Ｈ)  ７.５０(ｓ、１Ｈ)  ７.５９(ｓ、１Ｈ)  ７.７０(ｓ、１Ｈ)。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：４７３.３。
【０４９５】
化合物１０６：(Ｅ)−４−((４−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)プロピル)フェノキシ)メチル)−２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)スチリル)オキサゾール
化合物１０５を製造したとき、第二付加物である化合物１０６もまた単離した：
【化３９３】
2021501770.tif 000403
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ２.１９−２.３１(ｍ、２Ｈ)  ２.６２(ｔ、Ｊ＝７.５７Ｈｚ、２Ｈ)  ４.３９(ｔ、Ｊ＝７.０９Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０２(ｓ、２Ｈ)  ６.９４(ｍ、Ｊ＝８.５１Ｈｚ、２Ｈ)  ６.９９(ｄ、Ｊ＝１５.７６Ｈｚ、１Ｈ)  ７.１１(ｍ、Ｊ＝８.５１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.５３(ｂｒｓ、１Ｈ)  ７.６６(ｓ、１Ｈ)  ７.７０−７.７７(ｍ、２Ｈ)  ７.８５(ｄ、Ｊ＝１６.０８Ｈｚ、１Ｈ)  ７.９０(ｄ、Ｊ＝８.２０Ｈｚ、１Ｈ)  ７.９３−７.９９(ｍ、２Ｈ)  ８.０５(ｓ、１Ｈ)。
【０４９６】
化合物１０７：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(チアゾール−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)  オキサゾール
【化３９４】
2021501770.tif 000404
工程１：１−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)ブト−３−イン−１−オール
【化３９５】
2021501770.tif 000405
４−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(４.０ｇ、１８.８５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３７.７ｍｌ)溶液に３−ブロモプロプ−１−イン(３.１６ｍｌ、２８.３ｍｍｏｌ)、および活性化した亜鉛(３.７０ｇ、５６.５ｍｍｏｌ)を添加し、懸濁液を２４時間撹拌した。それをＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ろ過し、固体をＥＡで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、および溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキサン−ＥＡ；０〜４０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して４.８ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  ２.０７(ｔ、Ｊ＝２.７４Ｈｚ、１Ｈ)  ２.２７(ｄ、Ｊ＝３.５２Ｈｚ、１Ｈ)  ２.５７−２.６７(ｍ、２Ｈ)  ４.８４(ｔｄ、Ｊ＝６.３６、３.３３Ｈｚ、１Ｈ)  ５.０７(ｓ、２Ｈ)  ６.８７−７.００(ｍ、２Ｈ)  ７.２９−７.３５(ｍ、３Ｈ)  ７.３５−７.４５(ｍ、４Ｈ)。
【０４９７】
工程２：１−(ベンジルオキシ)−４−(ブト−３−イン−１−イル)ベンゼン
【化３９６】
2021501770.tif 000406
０℃のトリエチルシラン(６.０８ｍｌ、３８.０ｍｍｏｌ)および１−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)ブト−３−イン−１−オール(４.８ｇ、１９.０２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１９０ｍｌ)溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２(４.８２ｍｌ、３８.０ｍｍｏｌ)を添加し、２時間３０分撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキサン−ＥＡ；０〜５０％)を用いたＩＳＣＯにより精製し、３.１４ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.９８(ｔ、Ｊ＝２.５４Ｈｚ、１Ｈ)  ２.４６(ｔｄ、Ｊ＝７.５３、２.５４Ｈｚ、２Ｈ)  ２.８０(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)  ５.０６(ｓ、２Ｈ)  ６.８７  −６.９６(ｍ、２Ｈ)  ７.１３−７.１８(ｍ、２Ｈ)  ７.３０−７.３６(ｍ、１Ｈ)  ７.３９(ｔ、Ｊ＝７.２４Ｈｚ、２Ｈ)  ７.４２−７.４８(ｍ、２Ｈ)
【０４９８】
工程３：２−(４−(４−(ベンジルオキシ)フェニル)ブト−１−イン−１−イル)チアゾール
【化３９７】
2021501770.tif 000407
先のアルキンおよび２−ブロモチアゾールを用いて、化合物１０２、工程１と同様の方法で本化合物を製造した。ＬＲＭＳ＋Ｈ＋：３２０.０。
【０４９９】
工程４：４−(４−(チアゾール−２−イル)ブチル)フェノール
【化３９８】
2021501770.tif 000408
ＭｅＯＨ−ＥＡ中、室温で、Ｐｄ／Ｃを用いて先のアルキンを１気圧で水素化し、５.０当量のペンタメチルベンゼンを含む−７８℃の残渣(０.０５Ｍ)のＤＣＭ溶液に２.８当量のＢＣｌ３(１.０Ｍ)を添加して１時間撹拌することにより残渣を脱保護した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ｒｔに昇温させた。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。ＲｅｄｉＳｅｐ(登録商標)カラム(ヘキサン−ＥＡ；０〜７０％)を用いたＩＳＣＯにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ｐｐｍ  １.６２−１.７２(ｍ、２Ｈ)  １.８３(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ２.５８(ｔ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、２Ｈ)  ３.０５(ｔ、Ｊ＝７.４３Ｈｚ、２Ｈ)５.４１(ｂｒｓ、１Ｈ)  ６.６５−６.７７(ｍ、２Ｈ)  ７.０１(ｍ、Ｊ＝８.６１Ｈｚ、２Ｈ)  ７.１８(ｄ、Ｊ＝３.１３Ｈｚ、１Ｈ)  ７.６７(ｄ、Ｊ＝３.５２Ｈｚ、１Ｈ)。
【０５００】
工程５：(Ｅ)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−４−((４−(４−(チアゾール−２−イル)ブチル)フェノキシ)メチル)オキサゾール
【化３９９】
2021501770.tif 000409
先のフェノールおよび対応するオキサゾールを用いて、化合物１０２、工程３と同様の方法で本化合觧銂ꏨꂀ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵⤾듎†뷯邽뷯₍醼閼볯⢘뷯膀볯鶼볯⺗볯钼볯骽胣銼볯⦨†볯⺑볯钼裢醼鞼볯⢔뷯膀볯ꢼ 銼閼볯⢓뷯膀볯鶼볯⺗볯鎼볯骽胣銼볯⦨†볯⺒볯颼钽胣ꪼ볯鞼钼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 钼馼볯⢗뷯膀볯ꢼ 隼馼볯⢒뷯膀볯鶼볯⺘볯醼볯骽胣銼볯⦨†볯⺗볯馼趽胣ꪼ볯颼隼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鞼鎼볯⢗뷯膀볯鶼볯隼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鞼閼볯⢒뷯膀볯鶼볯⺓볯銼볯骽胣醼볯⦨†볯⺗볯鞼蒽胣ꪼ볯醼볯⺖볯邼볯骽胣醼볯⦨†볯⺗볯銼芽뷯芀뷯膀볯鶼볯⺘볯邼볯骽胣醼볯⦨†볯⺗볯閼蒽胣ꪼ볯鎼醼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鞼鞼볯⢖뷯銽胣蒽胣ꪼ볯醼볯⺑볯邼볯骽胣醼볯⦨†볯⺘볯钼钽胣ꪼ볯颼邼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 颼銼볯⢔뷯膀볯ꢼ芀볯늼볯뎼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₝閼볯鎼醼胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯骼ꖼ銈볯銈銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣ꪃ菣⦫裢钼裢⢒钼裢⢒볯銈钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣Ꞃ菣궂苣⦷†菣膃菣⦫苣궂苣뺂菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢⢒볯銈钼裢⢒菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷菣Ꞃ菣ꮃ隃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㜱〷琮晩㸢〲ㄲ〵㜱〷琮晩ꃂ〰㐰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃苣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ鳦隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀볯늼볯뎼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鎼볯閼邼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈钼裢⢒菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ隃菣ꮃ閃苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯邼볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ鳦隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀볯늼볯뎼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯銼볯馼銼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼ꖼ銈볯銈銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣ꪃ菣⦫裢钼裢⢒钼裢⢒볯銈钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣Ꞃ菣궂苣⦷菣膃菣⦫苣궂苣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰ㄴ㰳愯㰾䐯噉ਾ 袅臣閃苣躃菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ鳦隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢츩₴邽뷯趽†볯⺑볯閼醽뷯覽뷯钽胣ꪼ볯鞼钼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 醼鞼볯⢓뷯閽뷯躽뷯膀볯鶼볯⺗볯邼볯骽胣銼볯⦨†볯⺒볯鎼钽胣ꪼ볯鞼隼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 銼颼볯⢕뷯膀볯鶼볯⺗볯鎼볯骽胣銼볯⦨†볯⺔볯鞼鎽胣銼볯⦨†볯⺖볯銼趽胣ꪼ볯颼隼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鞼邼볯⢘뷯膀볯鶼볯⺘볯銼볯骽胣銼볯⦨†볯⺗볯馼钽胣ꪼ볯钼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鞼鎼볯⢗뷯膀볯鶼볯隼钼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鞼閼볯⢗뷯膀볯鶼볯隼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鞼隼볯⢒뷯膀볯鶼볯⺘볯銼볯骽胣醼볯⦨†볯⺗볯隼蒽胣ꪼ볯醼볯⺐볯隼볯骽胣醼볯⦨†볯⺘볯钼钽胣ꪼ볯鞼隼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 颼銼볯⢔뷯膀볯ꢼ 颼隼볯⢘뷯膀볯鶼볯⺔볯邼볯骽胣銼볯⦨胣겼볯궼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯馼볯⺘볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧醼볯馼볯⢚볯⦥裢钼裢⢒钼裢⢒볯銈醼볯銈볯ⲑ볯Ⲓ볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣⦫菣궃菣궂苣⦷菣Ꞃ菣궂苣⦷菣膃菣⦫裢銼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣膃菣ꮃꪂ苣떂苣벃菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㜱〷琮晩㸢〲ㄲ〵㜱〷琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼볯銈钼裢ꆃ菣궂苣閃苣躃苣랂鞃菣钃菣₫ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ 鎼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣궂苣⦷菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ醼邼볯閼뷯膀볯⺕볯鎼뷯趽뷯貽讁苣몇駧鞁臣膀賥袐觧醼胣ꖷ꣧醼臣貐꟦꺁雦閳臣겜賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾듎†뷯邽뷯₍銼銼볯⢐뷯膀볯鶼볯⺖볯隼볯骽胣銼볯⦨†볯⺒볯馼鎽胣鎼볯⦨†볯⺓볯鞼鎽胣鎼볯⦨†볯⺔볯钼钽胣ꪼ볯閼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 钼钼볯⢔뷯膀볯鶼볯⺖볯隼볯骽胣銼볯⦨†볯⺖볯鎼鎽胣钼볯⦨胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈鎼裢ꊂ苣覃菣궃菣궂苣⦷裢钼裢ꆃ菣궂苣馃菣벂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ〵㜱〷琮晩㸢〲ㄲ〵㜱〷琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈钼裢ꆃ菣궂苣閃苣躃苣랂鞃菣钃菣₫ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃邼隼뷯膀볯⺒볯邼볯趽뷯辽뷯⦌臣꺼꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉볯趽뷯⦌뫦늶臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣⢠볯⺐볯銼볯螽胣鎼钼볯趽뷯辽뷯⦌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣膀臣꺁뻥銼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀냦⢴볯趽뷯⦌臣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯⢯볯쎓醼볯趽뷯⦌臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰醼볯趽뷯⦌臣袂臣ꦡ냦⢴볯邼뷯貽ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀뿦꺸臣ꚁꇨ財賥袐觧⢩볯⺐볯隼뷯膀볯隼볯⦅苣릲諧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣궼뷯꾼볯銈뷯钼츩₴邽뷯趽†볯⺒볯鎼钽胣ꪼ볯隼銼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鎼閼볯⢑뷯膀볯鶼볯⺖볯閼볯骽胣銼볯⦨†볯⺓볯鞼鎽胣銼볯⦨†볯⺔볯邼钽胣ꪼ볯閼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 隼颼볯⢔뷯膀볯ꢼ芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧鎼볯醼裢⢒볯銈钼裢ꆃ菣궂苣閃苣躃苣랂鞃菣钃菣⦫裢醼볯銈볯ⲑ볯Ⲓ볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ 麃苣꾂菣Ꚃ苣벃菣ꆮ룤膀볯銈鎼裢ꊂ苣覃菣궃菣궂苣⦷裢钼裢ꆃ菣궂苣馃菣벂菣⢳볯⺐볯螽胣醼钼볯趽뷯辽뷯⦌臣袂臣ꊅ藩鎃菣ꮃ鎼馼볯趽뷯膀볯鎼钼뷯趽뷯貽꺁럦袐觧銂볯銼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦꺸매몛臣鮁胣议룦銂볯薽뷯覽볯薽뷯⢐駧늌闥馨ꮂ菣ꂃ꒼볯궼胣钼볯薼†볯莽볯ꖼ뷯ₔ꒼볯궼뫦늶銂铧蒁臣ꦼ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁꇨ財賥袐觧⢩볯⺐볯鞼뷯膀迥螎볯邼볯⦅苣ꆄ觨릲諧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯⢲볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾듎†뷯邽뷯₍銼鎼볯⢘뷯閽뷯躽胣ꪼ볯隼銼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鎼鞼볯⢗뷯膀볯ꢼ 鎼颼볯⢙뷯膀볯鶼볯⺕볯鞼볯骽胣銼볯⦨†볯⺔볯銼钽胣ꪼ볯隼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 隼鞼볯ₖ銈볯⺖볯颼趽胣鎼볯⦨†볯⺗볯钼鎽胣醼볯⦨†볯⺗볯馼鎽胣醼볯⦨胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈鎼裢⢒볯ꢼ裢醼銼鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ鞃菣鶃苣랂閃苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰ㄴ㰸愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ鳦隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢츩₴邽뷯趽†볯⺒볯銼钽胣ꪼ볯閼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鎼颼볯⢓뷯膀볯鶼볯⺕볯鞼볯骽胣銼볯⦨†볯⺔볯颼钽胣ꪼ볯隼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 隼鞼볯⢑뷯膀볯鶼볯⺑볯鞼볯骽胣钼볯⦨†볯⺗볯閼鎽胣醼볯⦨†볯⺗볯钼鎽胣醼볯⦨胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼ꖼ銈볯銈⠨볯銈鎼裢⢒볯ꢼ裢醼銼鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ鞃菣鶃苣랂閃苣躃苣랂ꆃ菣ꮃ銈볯銈銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣ꪃ菣⦫†苣궂苣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰ㄴ㰹愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯膀럥讨볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ鳦隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢츩₴邽뷯趽†볯⺒볯馼钽胣ꪼ볯隼邼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鎼馼볯⢐뷯膀볯鶼볯⺕볯鞼볯骽胣銼볯⦨†볯⺔볯銼钽胣ꪼ볯隼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 钼馼볯⢙뷯膀볯ꢼ 隼鞼볯銈볯⺖볯隼趽胣銼볯⦨†볯⺖볯颼裢隼馼볯⢙뷯膀볯ꢼ 鞼醼볯⢓뷯膀볯鶼볯隼颼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ 鞼鎼볯銈볯⺗볯颼趽胣銼볯⦨†볯⺗볯閼鎽胣醼볯⦨†볯⺗볯馼裢鞼鞼볯⢒뷯膀볯ꢼ芀볯늼볯뎼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯馼醼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯醼볯骼ꖼ銈볯銈⠨볯銈钼裢⢒볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ隃菣ꮃ閃苣躃苣랂ꆃ菣ꮃ銈볯銈銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣ꪃ菣⦫苣궂苣뺂菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰㈴㰰愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢⢒볯銈钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣膃菣⦫裢銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㄰㜷⸰楴≦㈾㈰㔱㄰㜷⸰楴쉦゠〰㈴㰱愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯邼臣붣胩ꮁ臣蒁臣膀뷤꺽闧Ꞁ뷤ꢁ臣ꚁ鳦隌郥ꦉ苣颍鯩鞁臣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