(57)【要約】本開示は、心臓弁疾患、例えば石灰化大動脈弁疾患（ＣＡＶＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉ〜Ｘのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。また、心臓弁疾患、例えば、ＣＡＶＤの治療のための候補化合物を同定する方法も提供される。
2021534254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化１】
2021534254.tif 000047
（式中、
ｎは１〜８の整数であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＹはＯまたはＳであり、かつ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項２】
Ｒ１がシアノである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
ＸがＳである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＹがＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物がＸＣＴ−７９０（２Ｅ−３−（４−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アクリルアミド）
【化２】
2021534254.tif 000048
である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式ＩＩの化合物：
【化３】
2021534254.tif 000049
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；かつ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項１１】
Ｒ２がメトキシである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ５がメチルである、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ６がメチルである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＸがＯである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物がＴＧ−００３（（Ｚ）−１−（３−エチル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−イリデン）プロパン−２−オン）
【化４】
2021534254.tif 000050
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式ＩＩＩの化合物：
【化５】
2021534254.tif 000051
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ＝ＮＲ１５、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ＝ＣＲ１５Ｒ１６から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１５およびＲ１５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項１９】
Ｒ３がメチルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１２がメチルである、請求項１８〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物がＧＳＫ−８３７１４９Ａ（４，４’−（カルボニルジイミノ）ビス［Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド）
【化６】
2021534254.tif 000052
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式ＩＶの化合物：
【化７】
2021534254.tif 000053
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ＝ＮＲ１５、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ＝ＣＲ１５Ｒ１６から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１５およびＲ１５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項２５】
Ｒ１がヒドロキシルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ４がヒドロキシルである、請求項２４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ５がアリルである、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物がナロキソン（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−４ａ，９−ジヒドロキシ−３−プロプ−２−エニル−２，４，５，６，７ａ、１３−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−オン）
【化８】
2021534254.tif 000054
である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｖの化合物：
【化９】
2021534254.tif 000055
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ＝ＮＲ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項３２】
Ｒ６が水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ７がメチルである、請求項３１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ８がヒドロキシルである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ９がメチルである、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物がサイトカラシン
【化１０】
2021534254.tif 000056
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式ＶＩの化合物：
【化１１】
2021534254.tif 000057
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ＝ＮＲ９、−ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ９およびＲ１０は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれが水素である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物がプトレシン（ブタン−１，４−ジアミン）
【化１２】
2021534254.tif 000058
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式ＶＩの化合物：
【化１３】
2021534254.tif 000059
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ＝ＮＲ４、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ４およびＲ５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項４５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが水素である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物がＣＢ−１９５４（５−（１−アジリジニル）−２，４−ジニトロベンズアミド）
【化１４】
2021534254.tif 000060
である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式ＶＩＩＩの化合物：
【化１５】
2021534254.tif 000061
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＮＲ８、−ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項５０】
Ｒ１が水素である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１がヒドロキシルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素である、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物がビペリデン（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール）
【化１６】
2021534254.tif 000062
である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式ＩＸの化合物：
【化１７】
2021534254.tif 000063
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項５７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが水素である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ９がペンタフルオロエチルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物がＲＯ−４９２９０９７（２，２−ジメチル−Ｎ−［（１０Ｓ）−９−オキソ−８−アザトリシクロ［９．４．０．０２，７］ペンタデカ−１，２，４，６，１１，１３−ヘキサエン−１０−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）プロパンジアミド）
【化１８】
2021534254.tif 000064
である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｘの化合物：
【化１９】
2021534254.tif 000065
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ＝ＮＲ２、−ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ＝ＣＲ２Ｒ３から選択され（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）、かつ
ＰＧは、ベンジルエーテル、メチルエステル、安息香酸エステル、ｔ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエーテル（ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、アリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）からなる群より選択されるヒドロキシル保護基である）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項６３】
Ｒ１が水素である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＰＧがフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物がＦｍｏｃ−ロイシン
【化２０】
2021534254.tif 000066
である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、請求項６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有すること、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがあること、および／または、前記対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されていること、である、請求項６２〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
心臓弁疾患の治療のための候補化合物を同定する方法であって、同方法は：
ヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞を化合物と接触させることと；
前記接触させることから生じるヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞についての発現プロファイルを提供するための標的ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ−ｓｅｑ）を実施することであって、標的ＲＮＡ−ｓｅｑは、表１に列記された複数の遺伝子についてのＲＮＡ転写物を配列決定することを含む、前記実施することと；
前記接触させることから生じる発現プロファイルを同質遺伝子のＷＴ発現プロファイルと比較することと；
前記接触させることから生じる発現プロファイルが前記同質遺伝子のＷＴ発現プロファイルに修正されたときに、前記化合物を心臓弁疾患の治療のための候補化合物として同定することと；
を含む、方法。
【請求項６９】
前記複数の遺伝子は、ＮＯＴＣＨ１、ＳＯＸ７、ＴＣＦ４、およびＳＭＡＤ１の１つ以上またはすべてを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記複数の遺伝子は、ＮＯＴＣＨ４、ＨＥＳ１、ＡＣＥ、およびＧＲＥＭ１の１つ以上またはすべてをさらに含む、請求項６８または請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記複数の遺伝子は、ＣＨＭＰ２Ａ、Ｃ１ｏｒｆ４３およびＲＥＥＰ５の１つ以上またはすべてをさらに含む、請求項６８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記複数の遺伝子は、ＪＡＧ２、ＡＲＨＧＥＦ１７、ＭＭＰ１０、ＩＲＦ６、ＤＫＫ３、ＡＮＯ４、ＭＭＰ１９、ＳＯＸ１１、ＳＯＸ１３、ＲＵＮＸ２およびＲＵＮＸ１の１つ以上またはすべてをさらに含む、請求項６８〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記複数の遺伝子は、ＩＴＧＡ５、ＣＤ３４、ＥＴＳ１、ＣＳＤＡ、ＩＧＦＢＰ３、ＳＤＰＲ、ＣＤＨ５、ＬＸＮ、ＣＸＣＲ４、ＴＮＦＳＦ４、ＧＪＡ４、ＮＲＰ１、ＣＤ２４Ｐ４、ＨＭＧＡ２、ＴＨＳＤ１、ＲＡＳＳＦ２、ＨＨＩＰ、ＴＥＲＦ１、ＮＩＤ２、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＨＥＹ１、ＥＴＳ２、ＩＴＧＡ９、ＮＲＣＡＭ、ＨＯＸＢ５、ＨＯＸＢ６、ＰＲＤＭ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、ＡＬＤＨ２、ＣＯＬ１２Ａ１、ＳＮＣＡ、ＳＦＲＰ１、ＮＰＰＢ、ＣＡ８、ＧＮＡ１４、ＶＣＡＮ、ＨＯＸＢ７、ＩＴＧＡ８、ＡＣＰ５、ＴＭＥＭ１７８、ＨＯＸＢ３、ＰＬＡＧＬ１、ＮＲ５Ａ２、ＶＬＤＬＲ、ＢＩＣＤ１、ＭＡＭＬ３、ＮＲＧ３、ＦＯＸＦ１、ＣＸＣＬ１２、ＨＬＸ、ＭＥＩＳ２、ＨＯＸＢ４、ＴＣＦ７Ｌ１、ＦＧＦ２、ＡＬＸ１、ＣＡＲＨＳＰ１、ＤＮＥＲ、ＴＧＦＢＲ３、ＴＯＸ３、ＰＤＥ２Ａ、ＨＯＸＢ２、ＣＡ２、ＣＯＬ１５Ａ１、ＰＰＡＲＧ、ＩＥＲ３、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＦＬＴ４、ＰＲＲＸ１、ＨＯＸＤ１、ＡＦＦ３、ＣＸＣＲ７、ＰＤＥ３Ａ、ＳＭＴＮ、ＢＭＰ６、ＢＭＰ４、ＰＧＦ、ＴＸＮＩＰおよびＤＡＣＨ１の１つ以上またはすべてをさらに含む、請求項６８〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記複数の遺伝子は、Ｆ２Ｒ、Ｆ２ＲＬ２、ＴＨＢＳ１、ＦＡＭ１２４Ｂ、ＰＬＯＤ２、ＣＯＸ６Ａ１、ＫＩＡＡ０４９４、ＲＮＦ１９Ａ、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＤＩＡＰＨ２、ＮＤＵＦＡ１２、ＦＡＭ８９Ａ、ＮＮＭＴ、ＭＬＦ１、Ｃ１ｏｒｆ５４、ＨＡＰＬＮ１、ＩＬ１ＲＬ１、ＩＴＰＫＢおよびＣＤ９７の１つ以上またはすべてをさらに含む、請求項６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞は、ＣＡＶＤを有する対象由来のヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に由来する、請求項６８〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ｉＰＳＣが、ＣＡＶＤを有する対象の線維芽細胞に由来する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記同定することは、機械学習アルゴリズムを適用して、前記接触させることから生じる前記発現プロファイルが前記同質遺伝子のＷＴ発現プロファイルにいつ修正されるかを決定することを含む、請求項６８〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
心臓弁疾患の治療に使用するための式Ｉ〜Ｘのいずれか１つのうちの少なくとも１つの化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は心臓弁疾患を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト疾患を駆動する遺伝子調節ネットワークの決定は、単なる対症療法ではなく、基礎疾患機構を標的とする治療法の設計を可能にする。調節不全のネットワークのアーキテクチャをマッピングすることにより、疾患プロセスに限定的な影響しか及ぼさないと思われる末梢下流エフェクターとは対照的に、ネットワークのコア調節エレメントを修正する分子のスクリーニングが可能になる。主要な調節ノードを標的とする分子を同定することは、最終的にネットワーク全体に最も広範な修正効果をもたらし、したがって疾患全体に最大の影響を及ぼすことになる分子に焦点を当てる。
【０００３】
小分子は伝統的には、最大でも１つから数個のアウトプットに対する効果についてスクリーニングされており、そこから疾患全体に対する予測される有効性が推定される。全トランスクリプトームＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ−ｓｅｑ）は、対象細胞のトランスクリプトームに対する各小分子の影響についての最も完全な情報を提供するが、その費用が高いためハイスループット薬物スクリーニングへの使用が妨げられている。対照的に、標的ＲＮＡ−ｓｅｑ法の出現は、それらが関心のある選択された転写物についての配列決定に焦点を当てていることから、有意に安価であり、疾患ネットワーク内の１００〜２００の転写物に対するそれらの効果を決定することによって、ネットワーク修正分子のためのハイスループットスクリーニングを可能にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
成人心疾患の第３の主要原因である石灰化大動脈弁疾患（ＣＡＶＤ）は、大動脈硬化と呼ばれる血流の閉塞を伴わない軽度の弁肥厚から大動脈弁狭窄と呼ばれる弁尖運動障害を伴う重度の石灰化までの範囲の進行性疾患である。神経原性遺伝子座ノッチホモログ蛋白質１（ＮＯＴＣＨ１）（Ｎ１）はヒト膜結合転写因子であり、Ｎ１遺伝子の単一機能コピーが存在するＮ１ハプロ不全（Ｎ１＋／−）がＣＡＶＤの原因として特定されている。ＣＡＶＤに対する現行の唯一の治療法は弁移植であり、米国だけで年間１０万回以上の弁移植が必要とされている。弁石灰化が時間とともに進行することを考えると、もしそれが解明されれば、予防医学的治療を介入する機会がある。本開示は、上記の問題に対処し、関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、心臓弁疾患、例えば石灰化大動脈弁疾患（ＣＡＶＤ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉ〜Ｘのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。また、心臓弁疾患、例えば、ＣＡＶＤの治療のための候補化合物を同定する方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】（標的ＲＮＡ−ｓｅｑから）Ｎ１ハプロ不全による遺伝子ネットワーク調節不全のマップを示す。
【図１Ｂ】（標的ＲＮＡ−ｓｅｑから）ＷＴまたはＮ１＋／−のＥＣにおける遺伝子発現の主成分分析（ＰＣＡ）プロットを示す。グラフを通る線は、右側のＷＴ＋ＤＭＳＯデータ点と左側のＮ１＋／−＋ＤＭＳＯデータ点を分割する。
【図１Ｃ】（標的ＲＮＡ−ｓｅｑから）ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−またはＷＴのＥＣと比較して、１５９５の小分子のうちの１つで処理されたＮ１＋／−ＥＣにおける遺伝子発現のＰＣＡプロットを示す。四角は、分子で処理されたＮ１＋／−を示し、そのネットワーク転写がＫＮＮアルゴリズムによってＷＴとして分類するのに十分に修正されていた（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）。
【図１Ｄ】（標的ＲＮＡ−ｓｅｑから）ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−またはＷＴのＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート９／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルの階層的クラスタリングを示す。
【図１Ｅ】（標的ＲＮＡ−ｓｅｑから）ＤＭＳＯに暴露されたＷＴ、ＤＭＳＯに暴露されたＮ１＋／−、または小分子処理されたＮ１＋／−と真の同一性を有するＷＴとして分類された標的ＲＮＡ−ｓｅｑ検証複製の割合（％）を示す。
【図２Ａ】（全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑから）Ｎ１＋／−ＥＣにおいて調節不全の遺伝子に対するネットワーク修正分子の効果を示す。各遺伝子クラスターに富む遺伝子オントロジー（ＧＯ）経路を右に示す。
【図２Ｂ】（全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑから）ＤＭＳＯまたはネットワーク修正分子に曝露されたＮ１＋／−のＥＣにおける遺伝子発現と、ＷＴのＥＣにおける遺伝子発現との相関を示す。
【図２Ｃ】（全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑから）Ｎ１ハプロ不全によってアップレギュレートされるＳＯＸ７およびＴＣＦ４調節ノードのｓｉＲＮＡ抑制によるＮ１依存性遺伝子発現の相関を示す。
【図２Ｄ】（全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑから）ネットワーク修正分子によるＳＯＸ７およびＴＣＦ４調節ノードの抑制を示す。
【図２Ｅ】（全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑから）ネットワーク修正分子またはＳＯＸ７およびＴＣＦ４を標的とするｓｉＲＮＡで処理したＮ１＋／−ＥＣにおけるＮ１依存性ネットワーク回復の程度を示す。正の値は、ＷＴ発現レベルに向かうかまたは過去の修正を示す。負の値は、調節不全の悪化を示す。
【図３Ａ】ネットワーク修正分子またはＳＯＸ７およびＴＣＦ４を標的とするｓｉＲＮＡで処理されたＮ１＋／−ＥＣにおけるＷＴ発現レベルに対するＮ１依存性ネットワーク内のノードの修正率（％）を示す。
【図３Ｂ】ＴＧ００３（２／３８）またはＤＭＳＯ（１４／８６）で処理した後の、アリザリンレッド染色による石灰化ＡＶを有するＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの数を示す（ｐ＝０．０９，Ｘ２検定）。
【図３Ｃ】ＴＧ００３（ｎ＝２）またはＤＭＳＯ（ｎ＝１４）で処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスにおけるアリザリンレッド染色によって石灰化したＡＶの割合（％）を示す（ｐ＝０．０９、片側ｔ検定）。エラーバーは標準誤差を表す。
【図３Ｄ】ＸＣＴ７９０（ｎ＝１７）またはＤＭＳＯ（ｎ＝８６）で処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスにおける心エコー検査によるＡＶピーク速度を示す（ｐ＝０．１７、片側ｔ検定）。箱（Ｂｏｘｅｓ）は四分位数範囲を表し、ひげ（ｗｈｉｓｋｅｒｓ）は範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図３Ｅ】ＸＣＴ７９０（ｎ＝１７）またはＤＭＳＯ（ｎ＝８６）で処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスにおける心エコー検査によるＰＶピーク速度を示す（ｐ＝０．００１、片側ｔ検定）。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図４Ａ】標的ＲＮＡ−ｓｅｑ（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ＲＮＡ−ｓｅｑ）データに基づくネットワーク推論によってマッピングされた、Ｎ１依存性遺伝子ネットワーク内の各ノードのネットワーク接続数のヒストグラムを示す。
【図４Ｂ】Ｎ１依存性遺伝子ネットワークにおいて最も接続されている上位２０個のノードを、最大から最小の結合価（ｖａｌｅｎｔ）の順に示している。
【図５Ａ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート１／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルの階層的クラスタリングを示す。
【図５Ｂ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート４／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルの階層的クラスタリングを示す。
【図６Ａ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート７／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルの階層的クラスタリングを示す。
【図６Ｂ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート８／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルの階層的クラスタリングを示す。
【図７Ａ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート１２／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルの階層的クラスタリングを示す。
【図７Ｂ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート１３／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルの階層的クラスタリングを示す。
【図８Ａ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート１４／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルの階層的クラスタリングを示す。
【図８Ｂ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、（ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート３／１６からの）各小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣの転写（登録商標）プロファイルの階層的クラスタリングを示す。ＬＯＰＡＣ（登録商標）ライブラリプレート３からの小分子は、ＷＴＥＣでクラスター化するほどＮ１＋／−ＥＣの転写プロファイルを十分に回復しなかった。
【図９Ａ】ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較して、各ネットワーク修正小分子で処理されたＮ１＋／−ＥＣにおける全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑによるカドヘリン１１ｍＲＮＡ発現を示す。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。
【図９Ｂ】ＳＯＸ７およびＴＣＦ４を標的とするｓｉＲＮＡで処理されたＮ１＋／−ＥＣにおいて、対照ｓｉＲＮＡで処理されたＮ１＋／−ＥＣまたはＷＴＥＣと比較した、全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑによるＳＯＸ７またはＴＣＦ４ｍＲＮＡ発現を示す。エラーバーは標準誤差を表す。
【図９Ｃ】ＴＧ００３（ｎ＝３８）またはＤＭＳＯ（ｎ＝８６）で処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスにおける心エコー検査によるＡＶピーク速度を示す（ｐ＝０．２２、片側ｔ検定）。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図９Ｄ】ＴＧ００３（ｎ＝３８）またはＤＭＳＯ（ｎ＝８６）で処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスにおける心エコー検査によるＰＶピーク速度を示す（ｐ＝０．８３、片側ｔ検定）。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図９Ｅ】ＸＣＴ７９０（１／１７）またはＤＭＳＯ（１４／８６）で処理した後の、アリザリンレッド染色による石灰化ＡＶを有するＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの数を示す（ｐ＝０．２７、Ｘ２検定）。
【図９Ｆ】ＸＣＴ７９０（ｎ＝１）またはＤＭＳＯ（ｎ＝１４）で処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスにおけるアリザリンレッド染色によって石灰化したＡＶの割合（％）を示す。エラーバーは標準誤差を表す。
【図９Ｇ】分化の第１３日における非染色ＣＤ３１／ＣＤ１４４二重陽性ｉＰＳＣ由来ＥＣの代表的なＦＡＣＳ分析を示す。
【図９Ｈ】分化の第１３日における染色されたＣＤ３１／ＣＤ１４４二重陽性ｉＰＳＣ由来ＥＣの代表的なＦＡＣＳ分析を示す。
【図１０Ａ】ＫＮＮおよび階層的クラスタリングアルゴリズムによって同定された３７のネットワーク修正分子候補を示す。
【図１０Ｂ】ＫＮＮおよび階層的クラスタリングアルゴリズムによって同定された３７のネットワーク修正分子候補のうちの１５の活性を示す。
【図１０Ｃ】ＫＮＮおよび階層的クラスタリングアルゴリズムによって同定された３７のネットワーク修正分子候補のうちの２２の活性を示す。
【図１１Ａ】Ｆｍｏｃ−ｌｅｕまたはＤＭＳＯで処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの小さな初期コホートにおける心エコー検査によるＡＶピーク速度およびＰＶピーク速度を示す。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図１１Ｂ】Ｆｍｏｃ−ｌｅｕまたはＤＭＳＯで処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの小さな初期コホートにおけるＡＶ最大厚さおよびＰＶ最大厚さを示す。
【図１１Ｃ】（左／上）は、小さな初期コホートについて、Ｆｍｏｃ−ｌｅｕまたはＤＭＳＯでの処理後の、アリザリンレッド染色による石灰化ＡＶを有するＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの数を示す。（右／下）は、小さな初期コホートについて、Ｆｍｏｃ−ｌｅｕまたはＤＭＳＯで処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスにおける、アリザリンレッド染色によって石灰化したＡＶの割合（％）を示す。
【図１２Ａ】ナロキソンまたは生理食塩水で処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの小さな初期コホートにおける心エコー検査によるＡＶピーク速度およびＰＶピーク速度を示す。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図１２Ｂ】ナロキソンまたは生理食塩水で処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの小さな初期コホートにおけるＡＶ最大厚さおよびＰＶ最大厚さを示す。
【図１２Ｃ】小さな初期コホートに対するナロキソンまたは生理食塩水による処理後のアリザリンレッド染色による石灰化ＡＶを有するＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの数を示す。
【図１３】プトレシン＋ＣＢ１９５４またはＤＭＳＯで処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの小さな初期コホートにおける心エコー検査によるＡＶピーク速度およびＰＶピーク速度を示す。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図１４】ＲＯ４９２９０９７またはＤＭＳＯで処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの小さな初期コホートにおける心エコー検査によるＡＶピーク速度およびＰＶピーク速度を示す。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図１５Ａ】図１５Ａおよび１５Ｂは、ＧＳＫ８３７１４９ＡまたはＤＭＳＯで処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの小さな初期コホートにおける心エコー検査によるＡＶピーク速度およびＰＶピーク速度を示す。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【図１５Ｂ】図１５Ａおよび１５Ｂは、ＧＳＫ８３７１４９ＡまたはＤＭＳＯで処理したＮ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスの小さな初期コホートにおける心エコー検査によるＡＶピーク速度およびＰＶピーク速度を示す。箱は四分位数範囲を表し、ひげは範囲を表し、水平の実線は中央値を表す。円形の点は女性を表し、菱形は男性を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などの用語は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的であり得、および／または疾患および／または疾患に起因する有害作用の部分的または完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のいずれかの治療を包含し、（ａ）疾患の素因となり得るが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患が生じるのを防止すること；（ｂ）疾病の抑制、すなわちその発生を停止すること；および（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすこと、を含む。
【０００８】
本明細書において交換可能に使用される「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」という用語は、ネズミ（ラット、マウス）、非ヒト霊長類、ヒト、イヌ、ネコ、有蹄動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ）などを含むがこれらに限定されない哺乳動物を指す。
【０００９】
「治療有効量」または「有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物または他の対象に投与された場合に、その疾患に対してそのような治療を行うのに十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などによって変更されてもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「幹細胞」という用語は、増殖するように誘導され得る未分化細胞を指す。幹細胞には自己維持能力があり、細胞分裂ごとに１個の娘細胞が幹細胞にもなる。幹細胞は、胚組織、出生後組織、幼若組織または成体組織から得ることができる。本明細書において使用される「前駆細胞」という用語は、幹細胞に由来する未分化細胞を指し、それ自体は幹細胞ではない。ある種の前駆細胞は、複数の細胞型に分化することができる子孫を産生することができる。
【００１１】
本明細書で使用される「人工多能性幹細胞」（または「ｉＰＳ細胞」）という用語は、体細胞、例えば、分化した体細胞から誘導された多能性幹細胞を指す。ｉＰＳ細胞は、神経幹細胞を含む細胞運命決定幹細胞や、さまざまな種類の成熟細胞への自己再生および分化が可能である。
【００１２】
選択された化学用語の定義
特定の化合物または置換基の命名法は、限定されるものではないが、ロウドン（Ｌｏｕｄｏｎ）のＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、ニューヨーク：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年、３６０〜３６１頁、１０８４〜１０８５頁；スミス（Ｓｍｉｔｈ）およびマーチ（Ｍａｒｃｈ）のＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、を含む化学文献に記載されているような従来の意味で使用される。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される飽和分岐または直鎖一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル；エチル；プロパン−１−イルまたはプロパン−２−イルのようなプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イルまたは２−メチル−プロパン−２−イルなどのブチル、が含まれる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む。その他の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含む。さらにその他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子などの１〜６個の炭素原子を含む。
【００１４】
「アルカニル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、アルカンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される飽和分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基としては、限定されるものではないが、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル；などが挙げられる。
【００１５】
「アルキレン」とは、分枝状または非分枝状の飽和炭化水素鎖を指し、通常は１〜４０個の炭素原子を有し、より多くの場合は１〜１０個の炭素原子を有し、さらに多くの場合は１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例示される。
【００１６】
「アルケニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、アルケンの単一炭素原子から水素原子を１つ除去することによって得られる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する分岐、直鎖または環状の不飽和アルキルラジカルを指す。この基は、二重結合についてシスまたはトランスのいずれかのコンフォメーションを有していてもよい。典型的なアルケニル基には、限定されるものではないが、エテニル；プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イルなどのプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル；等が含まれる。
【００１７】
「アルキニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、アルケンの単一炭素原子から水素原子を１つ除去することによって得られる少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する分岐、直鎖または環状の不飽和アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、限定されるものではないが、エチニル；プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなどのプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブア−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニル；など、が含まれる。
【００１８】
「アシル」は、それ自体または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０を指し、ここで、Ｒ３０は、本明細書に定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびそれらの置換されたバージョンである。代表的な例としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、ピペロニル、スクシニル、およびマロニルなどが含まれる。
【００１９】
「アミノアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から選択され、ここでＲ２１およびＲ２２は、任意に、それに結合する窒素と一緒に結合してヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は本明細書で定義される通りである。
【００２０】
「アルコキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、ラジカル−ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は、本明細書に定義されるアルキルまたはシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが含まれる。
【００２２】
「アリール」は、それ自体または他の置換基の一部として、芳香環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基としては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等に由来する基が含まれる。特定の実施形態において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アリール基は、６〜１２個の炭素原子を含む。アリール基の例は、フェニルおよびナフチルである。
【００２３】
「アリールアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置換された非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれる。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルの命名法が使用される。特定の実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ７〜Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ１０）であり、アリール部分は（Ｃ６〜Ｃ２０）である。特定の実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ８）であり、アリール部分は（Ｃ６〜Ｃ１２）である。
【００２４】
「アリールアリール」は、単独で、または他の置換基の一部として、２つ以上の同一または非同一の芳香族環系が単結合によって直接結合している環系の単一炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される一価の炭化水素基を指し、このような直接環結合の数は、関与する芳香族環系の数よりも１つ少ない。典型的なアリールアリール基としては、限定されるものではないが、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどが含まれる。アリールアリール基中の炭素原子の数を特定する場合、その数は、各芳香環を構成する炭素原子を指す。例えば、（Ｃ５〜Ｃ１４）アリールアリールは、各芳香族環が５〜１４個の炭素を含むアリールアリール基であり、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。特定の実施形態において、アリールアリール基の各芳香環系は、独立して（Ｃ５〜Ｃ１４）芳香族である。特定の実施形態において、アリールアリール基の各芳香環系は、独立して（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香族である。特定の実施形態において、各芳香環系は同一であり、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどである。
【００２５】
「シクロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、飽和または不飽和環状アルキルラジカルを指す。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」が使用される。典型的なシクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が含まれる。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００２６】
「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１つ以上の炭素原子（および任意に結合した水素原子）が独立に同一または異なるヘテロ原子で置換されている飽和または不飽和環状アルキルラジカルを指す。炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが含まれるが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基としては、限定されるものではないが、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基が含まれる。
【００２７】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニル」は、それ自体または他の置換基の一部として、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基を指し、ここで、１つ以上の炭素原子（および任意に結合した水素原子）は、独立に、同一または異なるヘテロ原子基で置換される。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基は、限定されるものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ３７Ｒ３８−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＰＲ４１−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ４２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ−（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ４３Ｒ４４−などを含み、ここで、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロ芳香族環系の１つの原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される１価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、ベンゾジオキソールなどである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜２０員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンに由来するものである。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体または他の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換された非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルの命名法が使用される。特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６〜３０員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜１０員であり、ヘテロアリール部分は５〜２０員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２０員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜８員であり、ヘテロアリール部分は５〜１２員のヘテロアリールである。
【００３０】
「芳香環系」それ自体または他の置換基の一部として、共役π電子系を有する不飽和環状または多環式環系を指す。特に「芳香環系」の定義に含まれるのは、環の１つ以上が芳香族であり、環の１つ以上が飽和又は不飽和である縮合環系であり、例えばフルオレン、インダン（ｉｎｄａｎｅ）、インデン、フェナレンなどである。典型的な芳香環系としては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが含まれる。
【００３１】
「ヘテロ芳香族環系」は、それ自体または他の置換基の一部として、１つ以上の炭素原子（および任意に結合した水素原子）が独立に同一または異なるヘテロ原子で置換される芳香族環系を指す。炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが含まれるが、これらに限定されない。特に「芳香環系」の定義に含まれるのは、環の１つ以上が芳香族であり、環の１つ以上が飽和又は不飽和である縮合環系であり、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。典型的な芳香族環系は、限定されるものではないが、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどである。
【００３２】
「置換された」とは、１つ以上の水素原子が独立して同一または異なる置換基で置換された基を指す。典型的な置換基としては、限定されるものではないが、アルキレンジオキシ（メチレンジオキシなど）、−Ｍ、−Ｒ６０、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６０、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（Ｓ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（ＮＲ６３）ＮＲ６０Ｒ６１および−Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１が含まれ、ここで、Ｍはハロゲンであり；Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、または任意選択的に、Ｒ６０およびＲ６１ならびにそれらが結合される窒素原子は、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；およびＲ６４およびＲ６５は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、または任意選択的にＲ６４およびＲ６５ならびにそれらが結合された窒素原子は、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。特定の実施形態において、置換基には、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１が含まれる。特定の実施形態において、置換基には、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−が含まれる。特定の実施形態において、置換基には、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、上に定義される通りである。例えば、置換基は、メチレンジオキシ置換基、またはハロゲン原子、（１〜４Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択される１、２、または３つの置換基を有し得る。
【００３３】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含んでいてもよく、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在していてもよい。従って、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋である、エナンチオマー的に純粋である、またはジアステレオマー的に純粋である）およびエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体は、本明細書中の化合物の説明に含まれる。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール形、ケト形およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在することができる。したがって、本明細書に示される化学構造は、示される化合物のすべての可能な互変異性形態を包含する。記載された化合物はまた、１つ以上の原子が、自然界において従来から見出されている原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識化合物を含む。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、化合物は水和または溶媒和され得る。ある種の化合物は、複数の結晶形または非晶質形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本明細書で企図される使用について等価であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００３４】
本開示の態様をさらに説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、それ自体、もちろん、変更できることを理解されたい。本発明の範囲は添付した特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されたい。
【００３５】
値の範囲が提供される場合、文脈が明確に指示しない限り、その範囲の上限値および下限値と、その範囲内の他の記載された値または介在値との間の、下限値の単位の１０分の１までの各介在値が、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内の任意の具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明に包含される。記載された範囲が制限の一方または両方を含む場合、含まれる制限の一方または両方を除く範囲も本発明に含まれる。
【００３６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料を以下で説明する。本明細書で言及されるすべての刊行物は、刊行物が引用されることに関連して方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。請求項は、任意の引用された要素を除外するために起草される場合があることにさらに留意されたい。したがって、この記載は、請求項の要素の記載に関連して「単独で（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的用語を使用するための、又は「否定的な」限定を使用するための先行的基礎として役立つことを意図している。
【００３８】
本明細書に記載される刊行物は、本出願の出願日前の開示のためにのみ提供される。本明細書のいかなるものも、本発明がそのような刊行物に先行する権利を有しないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、独立して確認する必要がある実際の公開日と異なる場合がある。
【００３９】
詳細な説明
動物モデルで発見された分子は必ずしもヒトに翻訳されるとは限らないが、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）技術は、疾患に罹患した患者から直接生成されたヒトｉＰＳＣ由来細胞における創薬を可能にする。
【００４０】
ＣＡＶＤに罹患した患者由来のヒトｉＰＳＣ由来の内皮細胞（ＥＣ）においてＮ１ハプロ不全によって調節不全になった遺伝子ネットワークを修正した小分子を同定するために、ネットワークに基づく薬物スクリーニングを行った。アテローム性動脈硬化および骨形成経路を標的とする分子は、ネットワークに対して最大の修正効果（ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ  ｉｍｐａｃｔ）を及ぼした。これらの効果は、Ｎ１ハプロ不全（ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）ＥＣにおいてアップレギュレートされる２つの重要な調節ノードであるＳＯＸ７およびＴＣＦ４のｓｉＲＮＡ阻害の効果を模倣した。選択化合物はマウスにおいてインビボでＮ１依存性心臓弁疾患を低減させた。要約すると、ネットワークに基づくスクリーニングは、ヒト疾患で調節不全の遺伝子ネットワークに対する広範な回復効果（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を有する分子を区別し、このため疾患全体を治療するための有望な候補を示す。
【００４１】
本開示は、心臓弁疾患、例えばＣＡＶＤを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉ〜Ｘのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。また、心臓弁疾患、例えば、ＣＡＶＤの治療のための候補化合物を同定する方法も提供される。
【００４２】
心臓弁疾患を治療するための方法
本開示は、心臓弁疾患、例えばＣＡＶＤを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉ〜Ｘのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。式Ｉ〜Ｘから選択される化合物の組み合わせを投与することにより心臓弁疾患（例えば、ＣＡＶＤ）を治療するための方法もまた企図される。
【００４３】
心臓弁疾患を治療するための化合物および薬学的に許容される塩およびその誘導体
式Ｉの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式Ｉの化合物を含むことができ、同式はＸＣＴ−７９０（２Ｅ−３−（４−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アクリルアミド）、およびその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【００４４】
一態様において、開示された方法は、式Ｉの化合物：
【００４５】
【化１】
2021534254.tif 000003
【００４６】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
ｎは１〜８の整数であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＹはＯまたはＳであり、かつ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。他の実施形態において、ｎは４である。他の実施形態において、ｎは５である。他の実施形態において、ｎは６である。他の実施形態において、ｎは７である。他の実施形態において、ｎは８である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、ＸはＳである。いくつかの実施形態において、ＹはＯである。他の実施形態において、ＹはＳである、他の例において、ＸはＯであり、かつＹはＯである。他の例において、ＸはＯであり、かつＹはＳである。他の実施形態において、ＸはＳであり、かつＹはＯである。他の実施形態において、ＸはＳであり、かつＹはＳである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。他の実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ５はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ５はチオールである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアジドである。他の実施形態において、Ｒ５はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はシアノである。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はメトキシまたはエトキシなどのアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６は水素である。他の実施形態において、Ｒ６はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ６はチオールである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアジドである。他の実施形態において、Ｒ６はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はシアノである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ６はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ６はエトキシカルボニルなどのアルコキシルカルボニルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。他の実施形態において、Ｒ７はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ７はチオールである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアジドである。他の実施形態において、Ｒ７はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はシアノである。他の実施形態において、Ｒ７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ７はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。他の実施形態において、Ｒ８はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ８はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ８はチオールである。他の実施形態において、Ｒ８はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ８はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ８はアジドである。他の実施形態において、Ｒ８はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はシアノである。他の実施形態において、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ８はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ８はアミノである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。他の実施形態において、Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ９はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ９はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ９はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ９はチオールである。他の実施形態において、Ｒ９はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ９はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ９はアジドである。他の実施形態において、Ｒ９はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はシアノである。他の実施形態において、Ｒ９は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ９はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。他の実施形態において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１０はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１０はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１０はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１０はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１０はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１０はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１０はアミノである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１１はアミノである。
【００６０】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【００６１】
【化２】
2021534254.tif 000004
【００６２】
を含む。
式ＩＩの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式ＩＩの化合物を含むことができ、同式はＴＧ−００３（（Ｚ）−１−（３−エチル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−イリデン）プロパン−２−オン）およびその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【００６３】
一態様において、開示された方法は、式ＩＩの化合物：
【００６４】
【化３】
2021534254.tif 000005
【００６５】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、ＸはＳである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメトキシまたはエトキシなどのアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。他の実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ５はエチルである。他の実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、他の実施形態において、Ｒ５はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ５はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ５はチオールである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアジドである。他の実施形態において、Ｒ５はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はシアノである。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ６はメチルである。他の実施形態において、Ｒ６は水素である。他の実施形態において、他の実施形態において、Ｒ６はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ６はチオールである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアジドである。他の実施形態において、Ｒ６はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はシアノである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ６はニトロである。
【００７２】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【００７３】
【化４】
2021534254.tif 000006
【００７４】
を含む。
式ＩＩＩの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式ＩＩＩの化合物を含むことができ、同式はＧＳＫ−８３７１４９Ａ（４，４’−（カルボニルジイミノ）ビス［Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド）およびその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【００７５】
一態様において、開示された方法は、式ＩＩＩの化合物：
【００７６】
【化５】
2021534254.tif 000007
【００７７】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ＝ＮＲ１５、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ＝ＣＲ１５Ｒ１６から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１５およびＲ１５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３は水素である。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ５はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ５はチオールである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアジドである。他の実施形態において、Ｒ５はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はシアノである。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はメトキシまたはエトキシなどのアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６は水素である。他の実施形態において、Ｒ６はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ６はチオールである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアジドである。他の実施形態において、Ｒ６はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はシアノである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ６はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ６はエトキシカルボニルなどのアルコキシルカルボニルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。他の実施形態において、Ｒ７はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ７はチオールである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアジドである。他の実施形態において、Ｒ７はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はシアノである。他の実施形態において、Ｒ７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ７はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。他の実施形態において、Ｒ８はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ８はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ８はチオールである。他の実施形態において、Ｒ８はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ８はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ８はアジドである。他の実施形態において、Ｒ８はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はシアノである。他の実施形態において、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ８はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ８はアミノである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。他の実施形態において、Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ９はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ９はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ９はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ９はチオールである。他の実施形態において、Ｒ９はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ９はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ９はアジドである。他の実施形態において、Ｒ９はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はシアノである。他の実施形態において、Ｒ９は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ９はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。他の実施形態において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１０はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１０はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１０はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１０はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１０はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１０はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１０はアミノである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１１はアミノである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ１２はメチルである。他の実施形態において、Ｒ１２は水素である。他の実施形態において、Ｒ１２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１２はクロロである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は水素である。他の実施形態において、Ｒ１３はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１３はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１３はアミノである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は水素である。他の実施形態において、Ｒ１４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１４はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１４はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１４はアミノである。
【００９２】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【００９３】
【化６】
2021534254.tif 000008
【００９４】
を含む。
式ＩＶの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式ＩＶの化合物を含むことができ、同式はナロキソン（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−４ａ，９−ジヒドロキシ−３−プロプ−２−エニル−２，４，５，６，７ａ、１３−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−オン）およびその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【００９５】
一態様において、開示された方法は、式ＩＶの化合物：
【００９６】
【化７】
2021534254.tif 000009
【００９７】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ＝ＮＲ１５、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ＝ＣＲ１５Ｒ１６から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１５およびＲ１５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はヒドロキシルである。他の実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１は、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３は水素である。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ４は、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はアリルである。他の実施形態において、Ｒ５はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ５はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ５はチオールである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアジドである。他の実施形態において、Ｒ５はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はシアノである。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【０１０３】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【０１０４】
【化８】
2021534254.tif 000010
【０１０５】
を含む。
式Ｖの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式Ｖの化合物を含むことができ、同式はサイトカラシンならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【０１０６】
一態様において、開示された方法は、式Ｖの化合物：
【０１０７】
【化９】
2021534254.tif 000011
【０１０８】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ＝ＮＲ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３は水素である。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ５はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ５はチオールである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアジドである。他の実施形態において、Ｒ５はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はシアノである。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。他の実施形態において、Ｒ６はメトキシまたはエトキシなどのアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ６はチオールである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアジドである。他の実施形態において、Ｒ６はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はシアノである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ６はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ６はエトキシカルボニルなどのアルコキシルカルボニルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ７はメチルである。他の実施形態において、Ｒ７は水素である。他の実施形態において、Ｒ７はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ７はチオールである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアジドである。他の実施形態において、Ｒ７はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はシアノである。他の実施形態において、Ｒ７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ７はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。他の実施形態において、Ｒ８はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ８はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ８はチオールである。他の実施形態において、Ｒ８はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ８はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ８はアジドである。他の実施形態において、Ｒ８はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はシアノである。他の実施形態において、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ８はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ８はアミノである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキル、または置換アルキルである。ある例において、Ｒ９はメチルである。他の実施形態において、Ｒ９は水素である。他の実施形態において、Ｒ９はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ９はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ９はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ９はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ９はチオールである。他の実施形態において、Ｒ９はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ９はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ９はアジドである。他の実施形態において、Ｒ９はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はシアノである。他の実施形態において、Ｒ９は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ９はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【０１１８】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【０１１９】
【化１０】
2021534254.tif 000012
【０１２０】
を含む。
式ＶＩの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式ＶＩの化合物を含むことができ、同式はプトレシン（ブタン−１，４−ジアミン）ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【０１２１】
一態様において、開示された方法は、式ＶＩの化合物：
【０１２２】
【化１１】
2021534254.tif 000013
【０１２３】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ＝ＮＲ９、−ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ９およびＲ１０は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。ある例において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ５はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ５はチオールである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアジドである。他の実施形態において、Ｒ５はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はシアノである。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。他の実施形態において、Ｒ６はメトキシまたはエトキシなどのアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ６はチオールである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアジドである。他の実施形態において、Ｒ６はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はシアノである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ６はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ６はエトキシカルボニルなどのアルコキシルカルボニルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。他の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルなどの、アルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ７はメチルである。他の実施形態において、Ｒ７はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ７はチオールである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアジドである。他の実施形態において、Ｒ７はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はシアノである。他の実施形態において、Ｒ７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ７はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。他の実施形態において、Ｒ８はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ８はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ８はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ８はチオールである。他の実施形態において、Ｒ８はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ８はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ８はアジドである。他の実施形態において、Ｒ８はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８はシアノである。他の実施形態において、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ８はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ８はアミノである。
【０１３２】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【０１３３】
【化１２】
2021534254.tif 000014
【０１３４】
を含む。
式ＶＩＩの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式ＶＩＩの化合物を含むことができ、同式はＣＢ−１９５４（５−（１−アジリジニル）−２，４−ジニトロベンズアミド）ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【０１３５】
一態様において、開示された方法は、式ＶＩＩの化合物：
【０１３６】
【化１３】
2021534254.tif 000015
【０１３７】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ＝ＮＲ４、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ４およびＲ５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。ある例において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルなどの、アルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【０１４１】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【０１４２】
【化１４】
2021534254.tif 000016
【０１４３】
を含む。
式ＶＩＩＩの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式ＶＩＩＩの化合物を含むことができ、同式はビペリデン（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール）ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。本開示の医薬組成物および方法はまた、式ＶＩＩＩの化合物を企図する。
【０１４４】
一態様において、開示された方法は、式ＶＩＩＩの化合物：
【０１４５】
【化１５】
2021534254.tif 000017
【０１４６】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＮＲ８、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はヒドロキシルである。他の実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１は、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。ある例において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルなどの、アルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ５はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ５はチオールである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアジドである。他の実施形態において、Ｒ５はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はシアノである。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。他の実施形態において、Ｒ６はメトキシまたはエトキシなどのアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ６はチオールである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアジドである。他の実施形態において、Ｒ６はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はシアノである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ６はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ６はエトキシカルボニルなどのアルコキシルカルボニルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。他の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルなどの、アルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ７はメチルである。他の実施形態において、Ｒ７はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ７はチオールである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアジドである。他の実施形態において、Ｒ７はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はシアノである。他の実施形態において、Ｒ７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ７はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【０１５４】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【０１５５】
【化１６】
2021534254.tif 000018
【０１５６】
を含む。
式ＩＸの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式ＩＸの化合物を含むことができ、同式はＲＯ−４９２９０９７（２，２−ジメチル−Ｎ−［（１０Ｓ）−９−オキソ−８−アザトリシクロ［９．４．０．０２，７］ペンタデカ−１，２，４，６，１１，１３−ヘキサエン−１０−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）プロパンジアミド）ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【０１５７】
一態様において、開示された方法は、式ＩＸの化合物：
【０１５８】
【化１７】
2021534254.tif 000019
【０１５９】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択される（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１はナフチルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ２はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ２はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ２はチオールである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ２はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ２はアジドである。他の実施形態において、Ｒ２はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はシアノである。他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。ある例において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルなどの、アルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ３はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ３はチオールである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ３はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ３はアジドである。他の実施形態において、Ｒ３はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はシアノである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ３はクロロである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ４はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ４はチオールである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ４はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ４はアジドである。他の実施形態において、Ｒ４はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ４はシアノである。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ５はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ５はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ５はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ５はチオールである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ５はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ５はアジドである。他の実施形態において、Ｒ５はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ５はシアノである。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素である。他の実施形態において、Ｒ６はメトキシまたはエトキシなどのアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ６はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ６はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ６はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ６はチオールである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ６はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ６はアジドである。他の実施形態において、Ｒ６はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はシアノである。他の実施形態において、Ｒ６は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ６はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ６はエトキシカルボニルなどのアルコキシルカルボニルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。他の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチルまたはプロピルなどの、アルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ７はメチルである。他の実施形態において、Ｒ７はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ７はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ７はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ７はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ７はチオールである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ７はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ７はアジドである。他の実施形態において、Ｒ７はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ７はシアノである。他の実施形態において、Ｒ７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ７はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチルもしくはプロピルなどのアルキルまたは置換アルキルである。ある例において、Ｒ９はペンタルフオロエチルである。他の実施形態において、Ｒ９は水素である。他の実施形態において、Ｒ９はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ９はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ９はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ９はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ９はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ９はチオールである。他の実施形態において、Ｒ９はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ９はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ９はアジドである。他の実施形態において、Ｒ９はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９はシアノである。他の実施形態において、Ｒ９は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ９はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７はアミノである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。他の実施形態において、Ｒ１０はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１０はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１０はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１０はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１０はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１０はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１０はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１０はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１０はアミノである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１１はアルキルまたは置換アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアリールまたは置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ１１はヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１１はヒドロキシル、アルコキシルまたは置換アルコキシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアシルオキシまたは置換アシルオキシである。他の実施形態において、Ｒ１１はアルコキシルカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアシルまたは置換アシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はチオールである。他の実施形態において、Ｒ１１はアミノまたは置換アミノである。他の実施形態において、Ｒ１１はアミノアシルまたは置換アミノアシルである。他の実施形態において、Ｒ１１はアジドである。他の実施形態において、Ｒ１１はカルボキシル、置換カルボキシル、カルボキシアルキルまたは置換カルボキシアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１１はシアノである。他の実施形態において、Ｒ１１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉなどのハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ１１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１１はアミノである。
【０１７０】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【０１７１】
【化１８】
2021534254.tif 000020
【０１７２】
を含む。
式Ｘの化合物
本開示の方法における使用を見出す組成物は、以下に示す式Ｘの化合物を含むことができ、同式はＦｍｏｃ−ロイシンならびにその薬学的に許容される塩および誘導体を包含する。
【０１７３】
一態様において、開示された方法は、式Ｘの化合物：
【０１７４】
【化１９】
2021534254.tif 000021
【０１７５】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与を含み、
式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ＝ＮＲ２、−ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ＝ＣＲ２Ｒ３から選択され（ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される）；
ＰＧは、ベンジルエーテル、メチルエステル、安息香酸エステル、ｔ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエーテル（ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、アリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）などのヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態において、ＰＧはフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である。
【０１７６】
特定の実施形態において、目的の化合物およびその塩または溶媒和物または立体異性体は、
【０１７７】
【化２０】
2021534254.tif 000022
【０１７８】
を含む。
製剤、投与量、および投与経路
一般に、活性剤（例えば、式Ｉ〜Ｘの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体）は、宿主への送達のために薬学的に許容される組成物で調製される。
【０１７９】
活性剤（および任意選択的に１つ以上の追加の治療剤）との使用に好ましい薬学的に許容される担体には、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれ得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体には、生理食塩水および緩衝媒体を含む、水、アルコール／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液、および微粒子が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル液または固定油が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体および栄養補給剤、電解質補給剤（リンゲルのデキストロースを基にしたものなど）などが含まれる。活性剤（および任意選択的に１つ以上の追加の治療剤）を含む組成物はまた、本発明によるその後の再構成および使用のために、当技術分野で周知の手段を使用して凍結乾燥されてもよい。
【０１８０】
製剤
活性剤は、一般に、それを必要とする個体に、薬学的に許容される賦形剤を含む製剤で投与される。多種多様な薬学的に許容される賦形剤が当技術分野で知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．ジェンナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）（２０００）「レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、リッピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）およびウィルキンズ（Ｗｉｌｋｉｎｓ）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）  Ｈ．Ｃ．アンセル（Ａｎｓｅｌ）他、第７版、リッピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）およびウィルキンズ（Ｗｉｌｋｉｎｓ）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．キッベ（Ｋｉｂｂｅ）他、編、第３版、Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．を含む種々の刊行物に十分に記載されている。以下の製剤の説明の目的のために、「活性剤」は、上記したような活性剤、および任意選択で１つまたは複数の追加の治療剤を含む。
【０１８１】
本発明の方法において、活性剤は、心臓弁疾患、例えば、ＣＡＶＤの治療をもたらすことができる任意の便利な手段を使用して、宿主に投与され得る。したがって、活性剤は、治療投与のための様々な製剤に組み込むことができる。例えば、活性剤は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物に処方することができ、固体、半固体、液体または気体形態の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルに処方することができる。例示的な実施形態において、活性剤は、ゲルとして、溶液として、または膣内投与に適した他の何らかの形態で処方される。さらなる例示的な実施形態において、活性剤は、ゲルとして、溶液として、または直腸（例えば、直腸内）に適した他の何らかの形態で処方される。
【０１８２】
薬学的な剤形において、活性剤は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができ、または単独で、または適切に結合して、ならびに他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。以下の方法および賦形剤は、単に例示的であり、決して限定するものではない。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、活性剤は、水性緩衝液中に処方される。適切な水性緩衝液には、強度が約５ｍＭから約１００ｍＭまで変化する酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、水性緩衝液は、等張液を提供する試薬を含む。そのような試薬には、限定されるものではないが、塩化ナトリウムおよび、例えばマンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖が含まれる。いくつかの実施形態において、水性緩衝液は、ポリソルベート２０または８０などの非イオン性界面活性剤をさらに含む。任意に、製剤はは保存剤をさらに含み得る。適切な保存剤には、限定されるものではないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。多くの場合、製剤は約４℃で保存される。製剤は凍結乾燥することもでき、その場合、それらは一般に、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結防止剤を含む。凍結乾燥製剤は、周囲温度であっても、長期間にわたって保存することができる。
【０１８４】
経口製剤では、活性剤は単独で、又は適切な添加剤と組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤若しくはカプセル剤を製造することができ、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ又はポテトスターチのような従来の添加剤と；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤と；コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤と；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と、そして所望に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤及び着香剤と組み合わせることができる。
【０１８５】
活性剤は、植物油又は他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸又はプロピレングリコールのエステルのような水性又は非水性溶媒中にそれらを溶解、懸濁又は乳化することによって、また、必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤及び保存剤のような従来の添加剤を用いて、注射用の製剤に処方することができる。
【０１８６】
活性剤は、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤に利用することができる。活性剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容可能な推進剤に処方することができる。
【０１８７】
さらに、活性剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤にすることができる。活性剤は坐剤を介して直腸投与することができる。坐剤は、体温で融解するが、室温で凝固するココアバター、カーボワックスおよびポリエチレングリコールのようなビヒクルを含むことができる。
【０１８８】
シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤などの経口または直腸投与のための単位剤形を提供することができ、各投与単位（例えば、ティースプーン１杯、テーブルスプーン１杯、錠剤または坐剤）が、１つ以上の活性剤を含有する所定量の組成物を含有する。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、滅菌水、通常の生理食塩水、または別の薬学的に許容される担体中の溶液としての組成物中の活性剤を含み得る。
【０１８９】
シロップ剤、エリキシル剤、ゲル、および懸濁剤などの膣内または直腸投与のための単位剤形を提供することができ、各投与単位（例えば、ティースプーン１杯、テーブルスプーン１杯、錠剤、単位ゲル体積、または坐剤）が、１つ以上の活性剤を含有する所定量の組成物を含有する。
【０１９０】
本明細書で使用される「単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」という用語は、ヒトおよび動物対象の単一用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと関連して所望の効果を生じるのに十分な量で計算された所定の量の活性剤を含有する。特定の活性剤の規格は、使用される特定の化合物、達成される効果、及び宿主中の各化合物に関連する薬力学に部分的に依存する。
【０１９１】
他の投与様式もまた、主題の発明での使用を見出すであろう。例えば、活性剤は坐剤中に製剤化することができ、ある場合には、エーロゾルおよび鼻腔内組成物中に製剤化することができる。坐剤については、ビヒクル組成物は、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドなどの従来の結合剤および担体を含む。そのような坐剤は、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲、例えば約１％〜約２％の活性成分を含有する混合物から形成することができる。
【０１９２】
活性剤は注射剤として投与することができる。典型的には、注射可能な組成物は、液体溶液または懸濁液として調製される；注射前の液体ビヒクル中の溶液または液体ビヒクル中の懸濁液に適した固体形態も調製することができる。調製物はまた、乳化されてもよく、または活性成分がリポソームビヒクル中に封入されてもよい。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、活性剤は、経膣送達のために処方されるであろう。膣内投与のための本発明の製剤は、膣内生体接着性錠剤、膣内生体接着性微粒子、膣内クリーム、膣内ローション、膣内フォーム、膣内軟膏、膣内ペースト、膣内溶液、または膣内ゲルとして製剤化された活性剤を含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、活性剤は、経直腸送達のために処方されるであろう。直腸内投与のための本発明の製剤は、直腸内生体接着性錠剤、直腸内生体接着性微粒子、直腸内クリーム、直腸内ローション、直腸内フォーム、直腸内軟膏、直腸内ペースト、直腸内溶液、または直腸内ゲルとして製剤化された活性剤を含む。
【０１９５】
活性剤を含む本発明の製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリ（エチレングリコール）、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、着香剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジの粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）、安定剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及びベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、ポリエチレングリコール）の１つ以上を含む。
【０１９６】
活性剤を含む錠剤は、適切なフィルム形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロースでコーティングすることができ、これに、適切な賦形剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチルなどの軟化剤、またはグリセロールトリアセテート；ショ糖、ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、乳糖などの充填剤；水酸化チタンなどの着色剤；など、を任意に添加することができる。
【０１９７】
適切な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組み合わせである。さらに、必要に応じて、ビヒクルは、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ペンシルバニア州イーストン）、第１７版、１９８５年、を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれにせよ、治療される対象において所望の状態を達成するのに適切な量の薬剤を含むであろう。
【０１９８】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤は、一般に容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化調整剤、安定剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、一般に容易に入手可能である。
【０１９９】
投与量
使用される用量は、達成されるべき臨床的目標に依存して変化するが、活性剤の適切な用量範囲は、最大約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０００ｍｇ〜約５０００ｍｇの活性剤を単回投与で投与できるものである。
【０２００】
当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重症度および副作用に対する対象の感受性の関数として変化し得ることを容易に理解するであろう。所与の化合物の好ましい投与量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜Ｘの化合物、その薬学的に許容される塩または誘導体の適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重（ｋｇ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約７０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重である、約８０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約９０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約３００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、または約４００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜Ｘの化合物、その薬学的に許容される塩または誘導体の適切な用量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重（ｋｇ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、活性剤の単回量が投与される。他の実施形態において、複数回投与の活性剤が投与される。一定期間にわたって複数回投与される場合には、活性剤が、一定期間にわたって、例えば１日２回（ｑｉｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日おき（ｑｏｄ）、３日毎、週３回（ｔｉｗ）、または週２回（ｂｉｗ）投与される。例えば、活性剤は、１日から約２年以上の期間にわたってｑｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗ、またはｂｉｗで投与される。例えば、活性剤は、様々な要因に応じて、上記した頻度のいずれかで、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、または２年、またはそれ以上の間、投与される。
【０２０４】
２つの異なる活性剤、例えば、式Ｉ〜Ｘの化合物から選択される任意の２つ以上の化合物が投与される場合、第１の活性剤および第２の活性剤は、別々の製剤で投与することができる。第１の活性剤および第２の活性剤は、実質的に同時に、または互いに約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１６時間、約２４時間、約３６時間、約７２時間、約４日、約７日、または約２週間以内に投与することができる。異なる薬剤を含む別個の医薬組成物は、当該分野で公知の任意の医学的に許容される方法に従って、同一または異なる投与経路を用いて投与することができる。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物と組み合わせて投与される。非限定的な例において、ＸＣＴ−７９０（２Ｅ−３−（４−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アクリルアミド）は、ＧＳＫ−８３７１４９Ａ（４，４’−（カルボニルジイミノ）ビス［Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド）と組み合わせて投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物および式ＩＩの化合物と組み合わせて投与される。非限定的な例において、ＸＣＴ−７９０（２Ｅ−３−（４−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アクリルアミド）は、ＴＧ−００３（（Ｚ）−１−（３−エチル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−イリデン）プロパン−２−オン）およびＧＳＫ−８３７１４９Ａ（４，４’−（カルボニルジイミノ）ビス［Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド）と組み合わせて投与される。
【０２０７】
式Ｉの化合物（例えば、ＸＣＴ−７９０）は、式ＩＩＩの化合物（例えば、ＧＳＫ−８３７１４９Ａ）および／または式ＩＩの化合物（例えば、ＴＧ−００３）の投与の前、同時、または後に投与することができる。式ＩＩＩの化合物（例えば、ＧＳＫ−８３７１４９Ａ）および／または式ＩＩの化合物（例えば、ＴＧ−００３）と同時に提供される場合、式Ｉの化合物（例えば、ＸＣＴ−７９０）は、同じ組成物で、または異なる組成物で、提供することができる。したがって、３つの薬剤、または３つの薬剤のうちの２つは、同時治療の方法によって個体に提示することができる。「併用療法」は、物質の組み合わせの治療効果が治療を受けている対象に生じるように、ヒト対象への投与を意図している。例えば、同時治療は、特定の投薬レジメンに従って、式Ｉ（例えば、ＸＣＴ−７９０）の化合物を含む医薬組成物の少なくとも１つの治療上有効な用量と、式ＩＩＩ（例えば、ＧＳＫ−８３７１４９Ａ）の化合物を含む医薬組成物の少なくとも１つの治療上有効な用量と、任意には、式ＩＩ（例えば、ＴＧ−００３）の化合物を含む組成物の少なくとも１つの治療上有効な用量とを投与することによって達成され得る。別々の医薬組成物の投与は、これらの化合物の組合せの治療効果が治療を受けている対象において引き起こされる限り、同じ時間に（すなわち、同時に）または異なる時間に（すなわち、順次、いずれかの順序で、同じ日に、または異なる日に）行うことができる。
【０２０８】
投与経路
活性剤は、インビボおよびエクスビボ法ならびに全身的および局所的な投与経路を含む薬物送達のための任意の利用可能な方法及び経路を用いて個体に投与することができる。
【０２０９】
従来のおよび薬学的に許容される投与経路には、鼻腔内、筋肉内、気管内、経皮、皮下、皮内、局所適用、静脈内、膣、鼻および他の非経口投与経路が含まれる。いくつかの実施形態において、活性剤は、膣内投与経路を介して投与される。他の実施形態において、活性剤は、直腸内投与経路を介して投与される。投与経路は、所望であれば組み合わせてもよく、または薬剤および／または所望の効果に応じて調節してもよい。この組成物は、単回投与または複数回投与することができる。
【０２１０】
活性剤は、全身経路または局所経路を含む、従来の薬物の送達に適した任意の利用可能な従来の方法および経路を使用して宿主に投与することができる。一般に、本発明によって企図される投与経路には、経腸、非経口または吸入経路が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０２１１】
吸入投与以外の非経口投与経路には、局所、膣、経皮、皮下、筋肉内および静脈内経路、すなわち消化管を介する以外の任意の投与経路が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与は、薬剤の全身または局所送達を行うために行うことができる。全身送達が望まれる場合、投与は通常、医薬製剤の侵襲的または全身的に吸収される局所もしくは粘膜投与を伴う。
【０２１２】
活性剤はまた、経腸投与によって対象に送達することができる。経腸投与経路には、経口および直腸（例えば、坐剤を使用する）送達が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０２１３】
「治療」とは、少なくとも、宿主を苦しめる病理学的状態に関連する症状の改善を意味し、改善は、広義において、少なくとも、大動脈弁の石灰化の程度など、治療される病理学的状態に関連するパラメータ（例えば症状）の大きさの減少に言及するために使用される。したがって、治療はまた、宿主がもはや病理学的状態、または少なくとも病理学的状態を特徴付ける症状に苦しむことがないように、病理学的状態、または少なくともそれに関連する症状が完全に阻害される、例えば発生が防止される、または停止される、例えば終了する状況を含む。
【０２１４】
治療に適した対象
様々な宿主（ここで、「宿主」という用語は、本明細書では「対象」および「患者」という用語と交換可能に使用される）は、本発明の方法に従って治療可能である。一般に、そのような宿主は「哺乳動物」または「哺乳類」であり、これらの用語は、哺乳動物のクラスに属する生物、および霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を説明するために広く使用されている。多くの実施形態において、宿主はヒトである。適切な対象は、心臓弁疾患、例えば、大動脈硬化症および／または石灰化大動脈弁狭窄症を含むＣＡＶＤのリスクがあると識別された、または診断された対象であり得る。
【０２１５】
総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの増加、リポタンパク質（ａ）の増加、トリグリセリドの増加、高密度リポタンパク質コレステロールの減少、男性、タバコの喫煙、高血圧、および糖尿病は、大動脈狭窄の発生率を増加させることが報告されており、内皮機能不全および小葉損傷に寄与する可能性がある。さらに、家族性高コレステロール血症の患者は、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、および大動脈弁病変を発症し、これらは年齢とともに石灰化する。酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）はアテローム性動脈硬化症に関連する血管石灰化に関与する。ｏｘＬＤＬの血中濃度の上昇は大動脈弁の石灰化および線維化と相関しており、石灰化し狭窄した大動脈弁におけるｏｘＬＤＬの蓄積が報告されている。代謝性骨疾患、例えばパジェット病、二次性副甲状腺機能亢進症及び腎疾患、並びに血清クレアチニン及びカルシウムの増加も弁石灰化の進行に関連している。大動脈二尖弁などの弁奇形を有する患者も弁石灰化のリスクがある。さらに、弁石灰化に関連することが判明している複数の遺伝子のうちの１つに突然変異を有すると同定された患者は、予防的治療が推奨される場合には、リスクのある患者として同定されてもよく、例えば、ＮＯＴＣＨ１、ＳＭＡＤ６、およびＧＡＴＡ５のうちの１つ以上に突然変異を有すると同定された患者であってもよい。適切な対象はまた、ＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する対象であり得る。したがって、適切な対象は、上記の臨床的および／または遺伝的危険因子のうちの１つまたは複数を有する対象であり得る。
【０２１６】
キット、コンテナ、デバイス、送達システム
活性剤の単位用量、例えば経口、膣、直腸、経皮、または注射可能な用量（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下注射用）のキットが提供される。このようなキットでは、単位用量を含む容器に加えて、心臓弁疾患の治療または予防における薬剤の使用および付随する利点を記載した情報提供用の添付文書が提供される。適切な活性剤および単位用量は、本明細書に記載されているものである。
【０２１７】
多くの実施形態において、本発明のキットは、本発明の方法および同方法を得るための手段を実施するための指示書（例えば、指示を提供するウェブページにユーザを導くウェブサイトＵＲＬ）をさらに含み、ここで、これらの指示書は典型的には基材上に印刷され、同基材は、パッケージ挿入物、パッケージング、処方容器などの１つ以上であってもよい。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本発明のキットは、患者のコンプライアンスを高める１つまたは複数の構成要素または特徴、例えば、患者が適切な時間または間隔で活性剤を服用することを忘れないようにするための構成要素またはシステムを含む。このような構成要素には、限定されるものではないが、患者が適切な時間または間隔で活性剤を服用することを記憶するのを助けるカレンダーシステムが含まれる。
【０２１９】
本発明は、式Ｉ〜Ｘの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む送達システムを提供する。いくつかの態様において、送達システムは、皮下、静脈内または筋肉内に活性剤を含む製剤の注射を提供する送達システムである。他の実施形態において、送達システムは、膣または直腸送達システムである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、活性剤は、経口投与のために包装される。本発明は、活性剤の１日投与単位を含む包装ユニットを提供する。例えば、包装ユニットは、いくつかの実施形態では、従来のブリスターパック、または錠剤、丸薬などを含む任意の他の形態である。ブリスターパックは、適当な数の単位剤形を、ボール紙、板紙、箔又はプラスチックの裏材を有する密封されたブリスターパックに入れ、適当なカバーに封入する。各ブリスター容器には、例えば１日目から、番号を付けるか、さもなければラベルを付けることができる。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明の送達システムは注入デバイスを含む。例示的な非限定的な薬物送達デバイスには、ペン注射器などの注入デバイス、および針／注射器デバイスが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む製剤を予め充填した注射送達デバイスを提供する。例えば、本発明の送達デバイスは、式Ｉ〜Ｘの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の単回投与量を予め充填した注入デバイスを含む。本発明の注入デバイスは、再使用可能または使い捨て可能である。
【０２２２】
ペン注入器は、当該技術分野において周知である。本発明の方法において使用するために適合させることができる例示的なデバイスは、ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）社製の種々のペン注入器、例えば、ＢＤ（商標）Ｐｅｎ、ＢＤ（商標）ＰｅｎＩＩ、ＢＤ（商標）Ａｕｔｏ−Ｉｎｊｅｃｔｏｒ、イノジェクト社（Ｉｎｎｏｊｅｃｔ，Ｉｎｃ．）のペン注射器、米国特許第５７２８０７４号明細書、米国特許第６０９６０１０号明細書、米国特許第６１４６３６１号明細書、米国特許第６２４８０９５号明細書、米国特許第６２７７９９号明細書、および米国特許第６２２１０５３号明細書に記載されている薬剤送達ペンデバイスのいずれかなど、のいずれかである。薬剤送達ペンは、使い捨てであってもよく、あるいは再使用かつ再充填可能であってもよい。
【０２２３】
本発明は、個体の膣または直腸への活性剤の膣または直腸送達のための送達システムを提供する。送達システムは、膣または直腸に挿入するためのデバイスを含む。いくつかの実施形態において、送達システムは、膣または直腸内への製剤の送達のためのアプリケータ；および活性剤を含む製剤を入れた容器、を含む。これらの実施形態において、容器（例えばチューブ）は、製剤をアプリケータに送達するように適合されている。他の実施形態において、送達システムは、膣または直腸に挿入されるデバイスを含み、同デバイスは活性剤を含む。例えば、デバイスは、活性剤を含む製剤でコーティングされているか、含浸されているか、さもなければそれを含んでいる。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、膣または直腸送達システムは、本発明の製剤を含むタンポンまたはタンポン様デバイスである。薬物送達用タンポンは当技術分野で知られており、そのようなタンポンは、本発明の薬物送達システムと組み合わせて使用することができる。薬物送達用タンポンは、例えば、米国特許第６０８６９０９号明細書に記載されている。タンポンまたはタンポン様デバイスを使用する場合、活性剤をデバイスに組み込むことができる多くの方法がある。例えば、薬物は、デバイスの先端にあるゲル状の生体接着性リザーバに組み込むことができる。あるいは、薬物は、タンポンの先端に配置された粉末材料の形態であり得る。薬物はまた、例えば、薬物を薬学的に許容される担体に溶解し、薬物溶液をタンポン繊維に吸収することによって、タンポンの先端で繊維に吸収され得る。薬剤は、タンポンの先端に塗布されたコーティング材料に溶解することもできる。あるいは、タンポンの先端に関連して配置される挿入可能な坐剤に薬物を組み込むことができる。
【０２２５】
他の実施形態において、薬物送達デバイスは、膣リングまたは直腸リングである。膣または直腸リングは、通常、送達される活性剤を含有するエラストマーの別の層によって被覆された不活性エラストマーリングからなる。リングは容易に挿入することができ、所望の期間（たとえば、最大７日間）そのままにしておき、その後、使用者によって取り外すことができる。このリングは、任意に、薬物を含まない第３の外側の速度制御エラストマー層を含むことができる。任意選択で、第３のリングは、二重放出リングのための第２の薬物を含むことができる。薬物は、送達される薬物のためのリザーバとして作用するために、シリコーンエラストマーリング全体にわたってポリエチレングリコールに取り込まれ得る。
【０２２６】
他の実施形態において、本発明の膣または直腸送達システムは、膣または直腸スポンジである。活性剤は、文献に記載されているように、円筒状の薬物を含まないポリウレタンスポンジ上にコーティングされるシリコーンマトリックス中に組み込まれる。
【０２２７】
ペッサリー、錠剤、および坐剤は、例えば、本開示の方法を実施する際に使用することができる薬物送達システムの他の例である。これらのシステムは、文献で広く説明されている。
【０２２８】
生体接着性微粒子は、本発明での使用に適したさらに別の薬物送達システムを構成する。このシステムは、多くの坐剤製剤のように膣や直腸から浸透しない多相液体または半固体製剤である。物質は膣や直腸の壁に付着し、一定期間にわたって薬物を放出する。これらのシステムの多くは、鼻腔用に設計されているが、膣や直腸でも使用できる（例えば、米国特許第４７５６９０７号明細書）。このシステムは、活性剤を含むミクロスフェア；および薬物の取り込みを促進するための界面活性剤、を含み得る。微粒子は、１０〜１００μｍの直径を有し、デンプン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲンまたはデキストランから調製することができる。
【０２２９】
別のシステムは、アプリケータでの使用に適合された本発明の製剤（例えば、チューブ）を含む容器である。活性剤は、アプリケータを使用して膣または直腸に塗布することができるクリーム、ローション、フォーム、ペースト、軟膏、およびゲルに組み込まれている。クリーム、ローション、フォーム、ペースト、軟膏、およびゲルの形式で医薬品を調製するためのプロセスは、文献全体に見られる。適切なシステムの例は、グリセロール、セラミド、鉱油、ワセリン、パラベン、香料、および水を含む標準的な無香料ローション製剤であり、例えば、商標名ＪＥＲＧＥＮＳ（商標）（アンドリュー・ジャーゲンズ社、オハイオ州シンシナティ）で販売されている。本発明の組成物で使用するのに適した非毒性の薬学的に許容されるシステムは、医薬製剤の当業者には明らかであり、例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、１９９５に記載されている。適切な担体の選択は、所望の特定の膣または直腸剤形の正確な性質、例えば、活性成分がクリーム、ローション、フォーム、軟膏、ペースト、溶液またはゲルに配合されるべきか否か、ならびに活性成分の特定に依存するであろう。他の適切な送達デバイスは、米国特許第６４７６０７９号明細書に記載されているものである。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、２つ以上の活性剤、例えば、式Ｉ〜Ｘの化合物から選択される任意の２つ以上の化合物がキットに含まれる。例えば、キットは、式Ｉの化合物および式ＩＩＩの化合物、または式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物を含み得る。一実施形態において、キットは、ＸＣＴ−７９０およびＧＳＫ−８３７１４９Ａを含む。別の実施形態において、キットは、ＸＣＴ−７９０、ＴＧ−００３およびＧＳＫ−８３７１４９Ａを含む。
【０２３１】
心臓弁疾患の治療のための候補化合物を同定する方法
本開示は、心臓弁疾患の治療のための候補化合物を同定するためのスクリーニング方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、ヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞を化合物と接触させることと；前記接触から生じるヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞についての発現プロファイルを提供するための標的ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ−ｓｅｑ）を実施することであって、標的ＲＮＡ−ｓｅｑ（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ＲＮＡ−ｓｅｑ）が表１に列記された複数の遺伝子についてのＲＮＡ転写物を配列決定することを含む、前記実施することと；表１に列記された複数の遺伝子について、前記接触から得られる発現プロファイルを同質遺伝子（ｉｓｏｇｅｎｉｃ）ＷＴ発現プロファイルと比較することと；前記接触から生じる発現プロファイルが同質遺伝子ＷＴ発現プロファイルに修正された場合に、心臓弁疾患の治療のための候補化合物として化合物を同定することと、を含む。
【０２３２】
【表１−１】
2021534254.tif 000023
【０２３３】
【表１−２】
2021534254.tif 000024
【０２３４】
【表１−３】
2021534254.tif 000025
【０２３５】
【表１−４】
2021534254.tif 000026
【０２３６】
いくつかの実施形態において、複数の遺伝子は、以下の遺伝子の１つ以上またはすべてを含む：ＮＯＴＣＨ１、ＳＯＸ７、ＴＣＦ４、およびＳＭＡＤ１。いくつかの実施形態において、複数の遺伝子は、ＮＯＴＣＨ１、ＳＯＸ７、ＴＣＦ４およびＳＭＡＤ１と、少なくとも１つ、例えば、表１から選択された、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０または１１５個の追加の遺伝子とを含む。いくつかの実施形態において、複数の遺伝子は、少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのハウスキーピング遺伝子は、ＣＨＭＰ２Ａ、Ｃ１ｏｒｆ４３およびＲＥＥＰ５から選択される。いくつかの実施形態において、ハウスキーピング遺伝子ＣＨＭＰ２Ａ、Ｃ１ｏｒｆ４３およびＲＥＥＰ５の１つ、２つまたはすべては、発現プロファイルから除外される。例えば、いくつかの実施形態において、標的化されたＲＮＡ−ｓｅｑは、ハウスキーピング遺伝子ＣＨＭＰ２Ａ、Ｃ１ｏｒｆ４３およびＲＥＥＰ５の１つ、２つ、またはすべてについて、ＲＮＡ転写物を配列決定することを含まない。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、ヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞は、ＣＡＶＤを有する対象由来のヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、例えば、ＣＡＶＤを有する対象の線維芽細胞由来のｉＰＳＣに由来する。他の実施形態において、ＣＡＶＤを有する対象に由来するヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に由来するヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞の代わりに、Ｎ１突然変異を有するように遺伝子操作された野生型細胞、例えば野生型ヒト内皮細胞が使用される。さらに他の実施形態において、内皮細胞は、ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、例えば線維芽細胞に由来するｉＰＳＣに由来し、ここで、内皮細胞は、Ｎ１突然変異を有するように遺伝子操作される。
【０２３８】
１つまたは複数の適切な機械学習アルゴリズム、例えば、Ｋ−最近傍（ＫＮＮ）アルゴリズムを利用して、接触から生じる発現プロファイルが同質遺伝子ＷＴ発現プロファイルにいつ修正されるかを決定することができる。適切な同質遺伝子ＷＴ発現プロファイルは、例えば、同質遺伝子対照株を誘導することによって得ることができ、ここで、Ｎ１突然変異は、適切な遺伝子編集ツール、例えば、メガヌクレアーゼ（Ｍｅｇａｎｕｃｌｅａｓｅ）、ＴＡＬＥＮ、ＺＦＮ、またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを用いて修正される。
【０２３９】
開示の例示的かつ非限定的な態様
上述の本発明の態様（実施形態を含む）は、単独で、または１つ以上の他の態様または実施形態と組み合わせて有益であり得る。前述の説明を限定することなく、本開示の特定の非限定的な態様を以下に提供する。本開示を読むと当業者には明らかであるように、個々に番号付けされた態様の各々は、先行または後続の個々に番号付けされた態様のいずれかと共に使用または組み合わせられ得る。これは、態様のこのようなすべての組み合わせをサポートすることを意図しており、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない。本発明の精神または範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正を行うことができることは、当業者には明らかであろう。
【０２４０】
１．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物、
【０２４１】
【化２１】
2021534254.tif 000027
【０２４２】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
ｎは１〜８の整数であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＹはＯまたはＳであり、かつ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０２４３】
２．Ｒ１がシアノである、１に記載の方法。
３．Ｒ１がメトキシである、１〜２のいずれか１つに記載の方法。
４．ＸがＳである、１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４４】
５．ＹがＯである、１〜４のいずれか１つに記載の方法。
６．ｎが１である、１〜５のいずれか１つに記載の方法。
７．化合物がＸＣＴ−７９０（２Ｅ−３−（４−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アクリルアミド）
【０２４５】
【化２２】
2021534254.tif 000028
【０２４６】
である、１に記載の方法。
８．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、１〜７のいずれか１つに記載の方法。
９．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【０２４７】
１０．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式ＩＩの化合物、
【０２４８】
【化２３】
2021534254.tif 000029
【０２４９】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
ＸはＯまたはＳであり；かつ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０２５０】
１１．Ｒ２がメトキシである、１０に記載の方法。
１２．Ｒ５がメチルである、１０〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．Ｒ６がメチルである、１０〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２５１】
１４．ＸがＯである、１０〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．化合物がＴＧ−００３（（Ｚ）−１−（３−エチル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−イリデン）プロパン−２−オン）
【０２５２】
【化２４】
2021534254.tif 000030
【０２５３】
である、１０に記載の方法。
１６．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、１０〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２５４】
１７．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、１０〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２５５】
１８．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式ＩＩＩの化合物、
【０２５６】
【化２５】
2021534254.tif 000031
【０２５７】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ＝ＮＲ１５、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ＝ＣＲ１５Ｒ１６から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１５およびＲ１５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０２５８】
１９．Ｒ３がメチルである、１８に記載の方法。
２０．Ｒ１２がメチルである、１８〜１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．化合物がＧＳＫ−８３７１４９Ａ（４，４’−（カルボニルジイミノ）ビス［Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジニル）−ベンゼンスルホンアミド）
【０２５９】
【化２６】
2021534254.tif 000032
【０２６０】
である、１８に記載の方法。
２２．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、１８〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０２６１】
２３．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、１８〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０２６２】
２４．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式ＩＶの化合物、
【０２６３】
【化２７】
2021534254.tif 000033
【０２６４】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ＝ＮＲ１５、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ＝ＣＲ１５Ｒ１６から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１５およびＲ１５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０２６５】
２５．Ｒ１がヒドロキシルである、２４に記載の方法。
２６．Ｒ４がヒドロキシルである、２４〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．Ｒ５がアリルである、２４〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【０２６６】
２８．化合物がナロキソン（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−４ａ，９−ジヒドロキシ−３−プロプ−２−エニル−２，４，５，６，７ａ、１３−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−オン）
【０２６７】
【化２８】
2021534254.tif 000034
【０２６８】
である、２４に記載の方法。
２９．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、２４〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２６９】
３０．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、２４〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０２７０】
３１．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式Ｖの化合物、
【０２７１】
【化２９】
2021534254.tif 000035
【０２７２】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ＝ＮＲ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ＝ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０２７３】
３２．Ｒ６がヒドロキシルである、３１に記載の方法。
３３．Ｒ７がメチルである、３１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．Ｒ８がヒドロキシルである、３１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７４】
３５．Ｒ９がメチルである、３１〜３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．化合物がサイトカラシン
【０２７５】
【化３０】
2021534254.tif 000036
【０２７６】
である、３１に記載の方法。
３７．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、３１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７７】
３８．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、３１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
３９．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式ＶＩの化合物、
【０２７９】
【化３１】
2021534254.tif 000037
【０２８０】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ＝ＮＲ９、−ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ９およびＲ１０は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０２８１】
４０．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれが水素である、３９に記載の方法。
４１．化合物がプトレシン（ブタン−１，４−ジアミン）
【０２８２】
【化３２】
2021534254.tif 000038
【０２８３】
である、３９に記載の方法。
４２．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０２８４】
４３．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０２８５】
４４．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式ＶＩの化合物、
【０２８６】
【化３３】
2021534254.tif 000039
【０２８７】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ＝ＮＲ４、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ４およびＲ５は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０２８８】
４５．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが水素である、４４に記載の方法。
４６．化合物がＣＢ−１９５４（５−（１−アジリジニル）−２，４−ジニトロベンズアミド）
【０２８９】
【化３４】
2021534254.tif 000040
【０２９０】
である、４４に記載の方法。
４７．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、４４〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０２９１】
４８．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、４４〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０２９２】
４９．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式ＶＩＩＩの化合物、
【０２９３】
【化３５】
2021534254.tif 000041
【０２９４】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＮＲ８、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０２９５】
５０．Ｒ１が水素である、４９に記載の方法。
５１．Ｒ１がヒドロキシルである、４９に記載の方法。
５２．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素である、４９〜５１に記載の方法。
【０２９６】
５３．化合物がビペリデン（（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＲＳ）−１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール）
【０２９７】
【化３６】
2021534254.tif 000042
【０２９８】
である、４９に記載の方法。
５４．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、４９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０２９９】
５５．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、４９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０３００】
５６．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式ＩＸの化合物、
【０３０１】
【化３７】
2021534254.tif 000043
【０３０２】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ＝ＮＲ１２、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ＝ＣＲ１２Ｒ１３から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択される。
【０３０３】
５７．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが水素である、５６に記載の方法。
５８．Ｒ９がペンタフルオロエチルである、５６に記載の方法。
【０３０４】
５９．化合物がＲＯ−４９２９０９７（２，２−ジメチル−Ｎ−［（１０Ｓ）−９−オキソ−８−アザトリシクロ［９．４．０．０２，７］ペンタデカ−１，２，４，６，１１，１３−ヘキサエン−１０−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）プロパンジアミド）
【０３０５】
【化３８】
2021534254.tif 000044
【０３０６】
である、５６に記載の方法。
６０．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、５６〜５９のいずれか１つに記載の方法。
【０３０７】
６１．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、５６〜５９のいずれか１つに記載の方法。
【０３０８】
６２．心臓弁疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式Ｘの化合物、
【０３０９】
【化３９】
2021534254.tif 000045
【０３１０】
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することによる方法：
式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、置換アルコキシル、置換アシルオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、チオール、アシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ＝ＮＲ２、−ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ＝ＣＲ２Ｒ３から選択され、ここで、ｔは０、１、２または３であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアリールオキシまたはハロゲンから独立して選択され、かつ、
ＰＧは、ベンジルエーテル、メチルエステル、安息香酸エステル、ｔ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエーテル（ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、アリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）からなる群より選択されるヒドロキシル保護基である。
【０３１１】
６３．Ｒ１のそれぞれが水素である、６２に記載の方法。
６４．ＰＧが、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、６３に記載の方法。
【０３１２】
６５．化合物がＦｍｏｃ−ロイシン
【０３１３】
【化４０】
2021534254.tif 000046
【０３１４】
である、６４に記載の方法。
６６．心臓弁疾患が石灰化大動脈弁疾患である、６２〜６５のいずれか１つに記載の方法。
【０３１５】
６７．対象がＮＯＴＣＨ１ハプロ不全を有する、対象が石灰化大動脈弁疾患を発症するリスクがある、および／または対象が石灰化大動脈弁疾患を有すると診断されている、６２〜６５のいずれか１つに記載の方法。
【０３１６】
６８．心臓弁疾患の治療のための候補化合物を同定する方法であって、同方法は：
ヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞を化合物と接触させることと；
前記接触させることから生じるヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞についての発現プロファイルを提供するために標的ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ−ｓｅｑ）を実施することであって、標的ＲＮＡ−ｓｅｑは、表１に列記された複数の遺伝子についてのＲＮＡ転写物を配列決定することを含む、前記実施することと；
前記接触させることから生じる発現プロファイルを同質遺伝子ＷＴ発現プロファイルと比較することと；
前記接触させることから生じる発現プロファイルが同質遺伝子ＷＴ発現プロファイルに修正されたときに、その化合物を心臓弁疾患の治療のための候補化合物として同定することと；
を含む、方法。
【０３１７】
６９．複数の遺伝子は、ＮＯＴＣＨ１、ＳＯＸ７、ＴＣＦ４、およびＳＭＡＤ１の１つ以上またはすべてを含む、６８に記載の方法。
７０．複数の遺伝子は、ＮＯＴＣＨ４、ＨＥＳ１、ＡＣＥ、およびＧＲＥＭ１の１つ以上またはすべてをさらに含む、６８または６９に記載の方法。
【０３１８】
７１．複数の遺伝子は、ＣＨＭＰ２Ａ、Ｃ１ｏｒｆ４３およびＲＥＥＰ５の１つ以上またはすべてをさらに含む、６８〜７０のいずれか１つに記載の方法。
７２．複数の遺伝子は、ＪＡＧ２、ＡＲＨＧＥＦ１７、ＭＭＰ１０、ＩＲＦ６、ＤＫＫ３、ＡＮＯ４、ＭＭＰ１９、ＳＯＸ１１、ＳＯＸ１３、ＲＵＮＸ２およびＲＵＮＸ１の１つ以上またはすべてをさらに含む、６８〜７１のいずれか１つに記載の方法。
【０３１９】
７３．複数の遺伝子は、ＩＴＧＡ５、ＣＤ３４、ＥＴＳ１、ＣＳＤＡ、ＩＧＦＢＰ３、ＳＤＰＲ、ＣＤＨ５、ＬＸＮ、ＣＸＣＲ４、ＴＮＦＳＦ４、ＧＪＡ４、ＮＲＰ１、ＣＤ２４Ｐ４、ＨＭＧＡ２、ＴＨＳＤ１、ＲＡＳＳＦ２、ＨＨＩＰ、ＴＥＲＦ１、ＮＩＤ２、ＡＬＤＨ１Ａ１、ＨＥＹ１、ＥＴＳ２、ＩＴＧＡ９、ＮＲＣＡＭ、ＨＯＸＢ５、ＨＯＸＢ６、ＰＲＤＭ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、ＡＬＤＨ２、ＣＯＬ１２Ａ１、ＳＮＣＡ、ＳＦＲＰ１、ＮＰＰＢ、ＣＡ８、ＧＮＡ１４、ＶＣＡＮ、ＨＯＸＢ７、ＩＴＧＡ８、ＡＣＰ５、ＴＭＥＭ１７８、ＨＯＸＢ３、ＰＬＡＧＬ１、ＮＲ５Ａ２、ＶＬＤＬＲ、ＢＩＣＤ１、ＭＡＭＬ３、ＮＲＧ３、ＦＯＸＦ１、ＣＸＣＬ１２、ＨＬＸ、ＭＥＩＳ２、ＨＯＸＢ４、ＴＣＦ７Ｌ１、ＦＧＦ２、ＡＬＸ１、ＣＡＲＨＳＰ１、ＤＮＥＲ、ＴＧＦＢＲ３、ＴＯＸ３、ＰＤＥ２Ａ、ＨＯＸＢ２、ＣＡ２、ＣＯＬ１５Ａ１、ＰＰＡＲＧ、ＩＥＲ３、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＦＬＴ４、ＰＲＲＸ１、ＨＯＸＤ１、ＡＦＦ３、ＣＸＣＲ７、ＰＤＥ３Ａ、ＳＭＴＮ、ＢＭＰ６、ＢＭＰ４、ＰＧＦ、ＴＸＮＩＰおよびＤＡＣＨ１の１つ以上またはすべてをさらに含む、６８〜７２のいずれか１つに記載の方法。
【０３２０】
７４．複数の遺伝子は、Ｆ２Ｒ、Ｆ２ＲＬ２、ＴＨＢＳ１、ＦＡＭ１２４Ｂ、ＰＬＯＤ２、ＣＯＸ６Ａ１、ＫＩＡＡ０４９４、ＲＮＦ１９Ａ、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＤＩＡＰＨ２、ＮＤＵＦＡ１２、ＦＡＭ８９Ａ、ＮＮＭＴ、ＭＬＦ１、Ｃ１ｏｒｆ５４、ＨＡＰＬＮ１、ＩＬ１ＲＬ１、ＩＴＰＫＢおよびＣＤ９７の１つ以上またはすべてをさらに含む、６８〜７３のいずれか１つに記載の方法。
【０３２１】
７５．ヒトＮＯＴＣＨ１＋／−内皮細胞は、ＣＡＶＤを有する対象由来のヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に由来する、６８〜７４のいずれか１つに記載の方法。
７６．ｉＰＳＣが、ＣＡＶＤを有する対象の線維芽細胞に由来する、７５に記載の方法。
【０３２２】
７７．同定することは、機械学習アルゴリズムを適用して、接触させることから生じる発現プロファイルが同質遺伝子ＷＴ発現プロファイルにいつ修正されるかを決定することを含む、６８〜７６のいずれか１つに記載の方法。
【０３２３】
７８．心臓弁疾患の治療に使用するための式Ｉ〜Ｘのいずれか１つのうちの少なくとも１つの化合物を含む組成物。
【実施例】
【０３２４】
以下の実施例は、当業者に本発明の製造方法および使用方法の完全な開示および説明を提供するために記載されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験がすべてまたは唯一実施された実験であることを表すことを意図するものでもない。使用した数値（例えば、量、温度等）の精度を確保するための努力がなされているが、いくつかの実験誤差や偏差を考慮に入れるべきである。特に明記しない限り、部分は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。標準的な省略形、例えば、ｂｐ、塩基対；ｋｂ、キロベース；ｐｌ、ピコリットル；ｓまたはｓｅｃ、秒（複数含む）；ｍｉｎ、分；ｈまたはｈｒ、時間；ａａ、アミノ酸；ｋｂ、キロベース；ｂｐ、塩基対；ｎｔ、ヌクレオチド；ｉ．ｍ．、筋肉内；ｉ．ｐ．、腹腔内；ｓ．ｃ．、皮下；などが使用されてもよい。
【０３２５】
材料および方法
以下の材料および方法は、特に断りのない限り、本明細書に記載の実施例に提示される結果に一般的に適用される。以下、各実施例について、適宜、追加の材料および方法を提供する。
【０３２６】
同質遺伝子的な（Ｉｓｏｇｅｎｉｃ）ｉＰＳＣの誘導とＥＣ分化
ＷＴ（野生型）またはＮ１＋／−のいずれかであるＴＡＬＥＮ操作された同質遺伝子ヒトｉＰＳＣを誘導し、テオドリス（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｓ）ら、Ｃｅｌｌ．２０１５；１６０：１０７２−１０８６に詳述されているように特性化した。同質遺伝子ｉＰＳＣ（人工多能性幹細胞）は、以前に記載されている（テオドリス（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｓ）ら、２０１５；ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）ら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ．２０１２；３１：９２−１０３）ようにＥＣに分化した。分化過程の１３日目に、ＥＣはＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）分析によりＣＤ３１（ＢＤ＃５５８０６８）およびＣＤ１４４（＃ＦＡＢ９３８１Ｐ）に対して９０％超の二重陽性であった（図９Ｇ〜Ｈ）。小分子の実験（以下に説明）は、分化の１５日目に実施した。
【０３２７】
小分子スクリーニングと検証
分化の１５日目に開始して、ＷＴのＥＣを１０μＭのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（ｎ＝８０）に曝露し、一方、同質遺伝子Ｎ１＋／−のＥＣを１０μＭのＤＭＳＯ（ｎ＝８０）またはＬＯＰＡＣ（登録商標）（１２８０分子）（シグマ（Ｓｉｇｍａ）ＬＯ１２８０）もしくはＳｈｅｎｇ  Ｄｉｎｇ（３１５分子）化学ライブラリ由来の小分子のうちの１つ、のいずれかに曝露した。ＤＭＳＯまたは小分子を、細胞が最終的に２１日目に分析のために収集されるまで、隔日でＥＣ培地（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ（商標）＃１００１）の変更で更新した。形態および細胞死を評価するために、２１日目にＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いてＥＣを画像化した；細胞死の多いウェルは最終分析から除外した。検証実験のために、最初のスクリーンから同定された有望な小分子を、上記の最初のスクリーンと同じプロセスを用いて、ＤＭＳＯで曝露したＷＴおよびＮ１＋／−のＥＣ（それぞれ、ｎ＝４）の対照とともに、二重（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）または三重（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）でＮ１＋／−ＥＣに適用した。
【０３２８】
標的ＲＮＡ−ｓｅｑおよび分析パイプライン
ＥＣを溶解し、Ｑｉａｇｅｎ（登録商標）ＲＮｅａｓｙ９６ウェル精製キットを用いてＲＮＡを単離した。ＲＮＡは、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｅｃｉｓｅの標的ＲＮＡ−ｓｅｑ（ＲＮＡ配列決定）システムによって受け入れられる１０ｐｇ〜１ｎｇの範囲になるように希釈した。分子および試料の両方のバーコードを含む、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｅｃｉｓｅ（商標）プロトコル（Ｒｅｖ０３０９２０１５）に従って、標的ＲＮＡ−ｓｅｑライブラリを調製した。選択した１１９個の標的遺伝子（表１参照）は、正規化のための３個の低発現ハウスキーピング遺伝子（ＣＨＭＰ２Ａ、Ｃ１ｏｒｆ４３、ＲＥＥＰ５）を含んでおり、中央ノードに影響する小分子およびネットワークの異なる態様を調節することにより組み合わせで相乗効果を示す小分子の同定を可能にするために、Ｎ１ネットワークの異なる領域内に位置する中央調節ノード（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｎｏｄｅｓ）または末梢遺伝子を予測した。簡単に述べれば、ＲＮＡを、指標化されたｄＴプライマー、ｄＮＴＰ、およびＳｐｉｋｅ−ｉｎ  ｍＲＮＡ対照を含むＰｒｅｃｉｓｅ  Ｅｎｃｏｄｉｎｇ  Ｐｌａｔｅに添加し、６５℃で３分間インキュベートし、続いて氷上で冷却した。次いで、ＲＴ酵素、ＲＮａｓｅ阻害剤、および緩衝液のマスターミックスを試料に添加し、それらを４２℃で３０分間、次いで８０℃で５分間インキュベートした。試料の各プレートを２ｍｌの１本のチューブにまとめ（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）、ＡＭＰｕｒｅ（登録商標）ＸＰビーズで精製した。Ｎ１  ＰＣＲマスターミックスを添加し、試料を９４℃で２分間インキュベートし、続いて９４℃で３０秒間、５５℃で３分間および６８℃で１分間を１５サイクルインキュベートし、続いて６８℃で７分間インキュベートした。試料をＡＭＰｕｒｅ（登録商標）ＸＰビーズで精製し、Ｎ２  ＰＣＲマスターミックスを添加した。試料を、上記と同じサーマルサイクラープログラムで１２サイクルインキュベートした。次いで、これらの最終ライブラリをＡＭＰｕｒｅ（登録商標）ＸＰビーズで精製し、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒおよびＩｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＫＡＰＡ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によってそれぞれ品質および濃度を分析した。ライブラリを同等の濃度に正規化し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）ＨｉＳｅｑ２５００装置上でペアエンド１００ｂｐ配列決定のためにプールした。
【０３２９】
配列決定データはＳｅｖｅｎ  Ｂｒｉｄｇｅｓプラットフォーム上のＣｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｅｃｉｓｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｉｐｅｌｉｎｅを用いて分析したが、これにはＦＡＳＴＱＣを用いた配列決定品質の分析、アダプターのトリミングおよび読み取りのフィルタリング、サンプルバーコードに基づく逆多重化、Ｂｏｗｔｉｅ  ２との読み取りの整列、および遺伝子当たりのユニークな分子インデックスの数の決定が含まれていた。ネットワーク推論は、マルゴリン（Ｍａｒｇｏｌｉｎ）ら、ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、２００６；７  Ｓｕｐｐｌ１：Ｓ７、に記載されているように、すべてのＤＭＳＯに曝露された試料および小分子に曝露された試料からの遺伝子発現の相互情報に基づいていた。ネットワーク図は、ＮｅｔｗｏｒｋＸ（ハグベルク（Ｈａｇｂｅｒｇ）ら、Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ＮｅｔｗｏｒｋＸ．ＳｃｉＰｙ、２００８）を用い、ＷＴのＥＣと比較した同質遺伝子Ｎ１＋／−の全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑ遺伝子発現に基づいて、色を用いて、上記の小分子スクリーンデータから推論したネットワーク接続（ｎｅｔｗｏｒｋ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ）に基づき作成した。
【０３３０】
実施例１
Ｎ１ハプロ不全により調節不全となった遺伝子ネットワークのマップ
結果
Ｎ１ハプロ不全により破壊されたネットワークをマッピングし、ネットワークを正常状態に戻す小分子を同定するために、１１９個の遺伝子の標的ＲＮＡ−ｓｅｑを、ＤＭＳＯまたは１５９５個の小分子のうちの１つのいずれかに曝露した同質遺伝子野生型（ＷＴ）またはＮ１＋／−ｉＰＳＣ由来ＥＣにおいて実施した。選択された１１９個の標的遺伝子は、中央ノードに影響する小分子およびネットワークの異なる態様を調節することにより組み合わせで相乗効果を示す小分子の同定を容易にするために、Ｎ１ネットワークの異なる領域内に位置する予測された中央調節ノードまたは末梢遺伝子のいずれかであった。
【０３３１】
ＤＭＳＯまたは小分子で処理したＷＴおよびＮ１−ハプロ不全（ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）のＥＣの多数の複製により、ネットワーク状態の観察が少ない実験よりも高い信頼度でＮ１により調節される遺伝子ネットワークのマッピングが可能になった。ネットワーク推論は、ＳＯＸ７およびＷＮＴシグナル伝達エフェクターＴＣＦ４（両方ともＮ１ハプロ不全によりアップレギュレートされ、骨形成遺伝子である可能性がある）が、調節不全ネットワーク内で高度に結合しており、ＳＯＸ７が全体的で３番目に高度に結合した遺伝子であることを予測した（図１Ａおよび４Ａ〜４Ｂ）。以前の摂動実験と一致して、Ｎ１ハプロ不全によりアップレギュレートされるＢＭＰシグナル伝達エフェクターＳＭＡＤ１は、ネットワーク内でより末梢的であると予測された。最も高度に相互接続された遺伝子はＣＳＤＡであり、これはＮ１ハプロ不全によりダウンレギュレートされ、ＧＭ−ＣＳＦプロモーターの抗炎症性リプレッサーとして機能する。
【０３３２】
実施例２
ネットワークベースのスクリーンで識別されたネットワーク修正小分子
材料および方法
有望な小分子を、Ｋ−最近傍（ＫＮＮ）または階層的クラスタリングアルゴリズムのいずれかを用いて同定した。ＫＮＮアルゴリズム（ｋ＝２）を７３のＤＭＳＯ曝露されたＷＴＥＣおよび７８のＤＭＳＯ曝露されたＮ１＋／−ＥＣで訓練し、リーブ−ワン−アウト（ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ）（ＬＯＯ）交差検証により９９．３％の精度を得た。次に、ＫＮＮアルゴリズムを小分子で曝露されたＥＣに適用し、処理されたＮ１＋／−ＥＣがＷＴとして分類されるようにネットワーク遺伝子発現を十分に修正した小分子を同定した。完全凝集法（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて階層的クラスタリングを適用し、Ｎ１＋／−ＥＣをＷＴＥＣとクラスター化し、ＤＭＳＯに曝露されたＮ１＋／−ＥＣとは別に促進した小分子を同定した。上記の２つの方法によって同定された有望な小分子を、ＤＭＳＯで曝露したＷＴおよびＮ１＋／−のＥＣ（それぞれ、ｎ＝４）の対照とともに、二重または三重でＮ１＋／−ＥＣに適用し、上記のように標的ＲＮＡ−ｓｅｑによって分析した。予め訓練されたＫＮＮアルゴリズムを検証試料に適用し、ネットワーク遺伝子発現を十分に修正して処理されたＮ１＋／−ＥＣの１つ以上の複製がＷＴとして分類された化合物をさらなる分析のために選択した。
【０３３３】
結果
Ｎ１ハプロ不全によって調節不全となったネットワ−ク内の主要調節ノードをマッピングしたところ、ネットワークを正常状態に戻す小分子が同定された。Ｋ−最近傍（ＫＮＮ）アルゴリズムを訓練し、ＤＭＳＯに曝露された各遺伝子型の同質遺伝子ＥＣｓに基づいて、標的ＲＮＡ−ｓｅｑによりネットワ−ク遺伝子発現をＷＴまたはＮ１＋／−に分類した。ＫＮＮアルゴリズムはリーブ−ワン−アウト（ＬＯＯ）交差検証によりＥＣを９９．３％の精度でＷＴまたはＮ１＋／−のいずれかに分類した。ＷＴとして誤って分類された単一のＮ１＋／−ＥＣ複製は、２つの主成分上にマップしたとき、２つのクラスの境界近くに現れた（図１Ｂ）。
【０３３４】
次いで訓練されたＫＮＮアルゴリズムを１５９５個の小分子の１つに曝露されたＮ１＋／−ＥＣに適用し、大部分はＮ１＋／−として分類されたままであったが、１１個の分子はネットワ−ク遺伝子発現を十分に修正し、処理されたＮ１＋／−ＥＣがＷＴとして分類された（図１Ｃおよび１０Ａ〜１０Ｃ）。これらのネットワ−ク修正分子（ｎｅｔｗｏｒｋ−ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）はサイトカラシン；Ｆｍｏｃ−ｌｅｕ；ＧＳＫ８３７１４９Ａ；ＲＯ−４９２９０９７；アルプロスタジル；ノルフロキサシン；ＹＣ−１；ＣＢ＿１９５４；Ｌ−７４１６２６；ナロキソン  ベンゾイルヒドラゾンおよびツロブテロール塩酸塩であった。
【０３３５】
細胞移動と増殖の増加はＣＡＶＤ（心臓大動脈弁疾患）における弁肥厚と石灰化に寄与すると仮定され、それに応じて、ＣＢ１９５４とサイトカラシンを含む２つの付加的なネットワーク修正分子が抗増殖性であった。ネットワーク修正分子にはまた、２つの血管拡張化合物、プロスタグランジンＥ１（アルプロスタジル）およびβ−アドレナリン受容体アゴニストツロブテロール塩酸塩が含まれていた。
【０３３６】
最初の候補を選択するために使用されるアルゴリズムの多様性を強化するために、完全凝集法を用いて階層的クラスタリングを適用し、Ｎ１−ハプロ不全ＥＣを促進して（ｐｒｏｍｏｔｅｄ）ＷＴＥＣとクラスター化するさらなる小分子を同定した（図１Ｄ、５Ａ〜Ｂ、６Ａ〜Ｂ、７Ａ〜Ｂ、８Ａ〜Ｂ、および１０Ａ〜Ｃ）。同定された化合物の中には、β−アドレナリン受容体調節分子アルプレノロールおよびアミオダロン、α−アドレナリン受容体アンタゴニストフェントラミンメシル酸塩、およびアセチルコリン受容体アゴニストカルバコールを含む複数のさらなる血管拡張薬があった。この方法はまた、潜在的に抗炎症性の分子ＢＷＢ７０Ｃおよびシクロオキシゲナーゼ阻害剤ピロキシカムも同定した。追加の候補には、潜在的に抗アテローム形成性のＴＧ００３および潜在的に抗骨形成性のＸＣＴ７９０が含まれていた。
【０３３７】
前述の完全または単一リンケージ（ｌｉｎｋａｇｅ）法によって同定された候補のうち、９個の化合物はネットワーク遺伝子発現を十分に修正し、処理されたＮ１＋／−ＥＣの１つ以上の複製が検証試験においてＫＮＮアルゴリズムによってＷＴとして分類された。２つの主成分上にプロットすると、検証された分子で処理されたＮ１−ハプロ不全ＥＣは、検証されなかった分子で処理されたＥＣよりも、よりＷＴＥＣの近くに局在していた。検証された分子はサイトカラシン；Ｆｍｏｃ−ｌｅｕ；ＧＳＫ８３７１４９Ａ；ＲＯ−４９２９０９７；ＣＢ＿１９５４；ビペリデン塩酸塩；プトレシン二塩酸塩、ＴＧ００３およびＸＣＴ７９０であった。
【０３３８】
実施例３
動脈血栓症と血管新生を支配する経路を回復したネットワーク修正分子
材料および方法
全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑと分析パイプライン
ＥＣを溶解し、Ｑｉａｇｅｎ（登録商標）ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｃｒｏ精製キットを用いてＲＮＡを単離した。ＲＮＡ−ｓｅｑライブラリは、キットプロトコル毎にＩｌｌｕｍｉｎａ（登録商標）用のＣｌｏｎｔｅｃｈ  ＳＭＲＴｅｒ（登録商標）Ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ−ｓｅｑ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ＰｒｅｐＫｉｔを用いて構築した。ライブラリをＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒにより分析し、同等の濃度に正規化し、プールし、ゲル精製し、そして１０％ＰｈｉＸを有するＩｌｌｕｍｉｎａ  ＮｅｘｔＳｅｑ（登録商標）装置上で７５ｂｐペアエンド（ｐａｉｒｅｄ−ｅｎｄ）を配列決定した。
【０３３９】
配列決定の質はＦＡＳＴＱＣ（ウェブ上で「ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．ｂａｂｒａｈａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ｆａｓｔｑｃ／」の前にｗｗｗ．を配置することによる）を用いて評価した。読み取りを、ｈｇ１９（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ａｓｓｅｍｂｌｙ、２００９年２月）トランスクリプトームおよびゲノムに、参照配列へのスプライシングされた転写配列アラインメント（ＳＴＡＲ）アラインメント（ドビン（Ｄｏｂｉｎ）ら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、２０１２；２９：１５〜２１）を用いてアラインメントし、差次的発現をＣｕｆｆｄｉｆｆ（トラップネル（Ｔｒａｐｎｅｌｌ）ら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２０１２；３１：４６〜５３）を用いて分析した。ＨＯＰＡＣＨを相関メトリック（ファンデルラーン（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌａａｎ）およびポラルド（Ｐｏｌｌａｒｄ）；ウェブ上で「「ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｏｒｇ／ｐａｃｋａｇｅｓ／ｄｅｖｅｌ／ｂｉｏｃ／ｍａｎｕａｌｓ／ｈｏｐａｃｈ／ｍａｎ／ｈｏｐａｃｈ．ｐｄｆ」の前にｗｗｗ．を配置することによる）を用いてクラスタリングに使用した。ＧＯ分析はＧＯ−ＥｌｉｔｅおよびとＴｏｐｐＧｅｎｅ（チェン（Ｃｈｅｎ）ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００９；３７：Ｗ３０５−Ｗ３１１；ザンボン（Ｚａｍｂｏｎ）ら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、２０１２；２８：２２０９〜２２１０）を用いて完了した。ＮｅｔｗｏｒｋＸ（ハグベルク（Ｈａｇｂｅｒｇ）ら、ＳｃｉＰｙ．、２００８）を用いて、ＤＭＳＯ−対小分子−処理ＷＴおよびＮ１＋／−のＥＣの全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑ遺伝子発現に基づき、色を用いたＷＴＥＣと比較して、同質遺伝子Ｎ１＋／−のｍＲＮＡ−ｓｅｑ遺伝子発現から推論したネットワーク接続に基づいてネットワーク図を作成した。
【０３４０】
結果
全トランスクリプトームＲＮＡ−ｓｅｑを実施し、同定されたネットワーク修正小分子の転写ランドスケープ全体への効果を決定した（図２Ａ）。全体的に、ＸＣＴ７９０は、細胞外マトリックスの弾性、細胞運動、動脈血栓症、Ｔ細胞シグナル伝達、ペルオキシソームに関与する遺伝子を含む、Ｎ１−ハプロ不全ＥＣで異常に活性化された遺伝子を抑制するのに最も効果的であった。ＴＧ００３はまた、程度は低いものの、これらの遺伝子を抑制するのに広く効果的であり、特にペルオキシソーム関連遺伝子への影響は少なかった。サイトカラシンは、動脈血栓症およびＴ細胞シグナル遺伝子のダウンレギュレーションに効果的であったが、細胞運動性遺伝子の調節不全を悪化させた。ＸＣＴ７９０、ＴＧ００３、およびサイトカラシンは、カドヘリン−１１に対して最も強い抑制効果を示し、その抑制により、高脂肪食に曝露されたＮ１＋／−マウスにおいてＣＡＶＤを防止した。（図９Ａ）。ＸＣＴ７９０はまた、中胚葉および細胞周期チェックポイント遺伝子の転写を効果的に回復し、ＧＳＫ８３７１４９Ａは、血管新生および心血管系の発達に関与する遺伝子の相補的グループの転写を回復した。単剤では、ＸＣＴ７９０は異常に活性化された遺伝子と抑制された遺伝子の両方を回復するのに最も効果的であり、ＸＣＴ７９０で処理されたＥＣはＷＴのＥＣの転写プロファイルと最も強く相関していた（図２Ｂ）。
【０３４１】
ＳＯＸ７およびＴＣＦ４が、Ｎ１ハプロ不全によって調節不全となったネットワーク内の中央調節ノードとしての役割を果たすと予測されることから、これらのノードの修正は、ネットワーク全体に対して広範な回復効果を有すると予測された。実際、これらのノードを直接標的とするｓｉＲＮＡは、Ｎ１−ハプロ不全ＥＣにおけるアップレギュレートされた遺伝子およびダウンレギュレートされた遺伝子の両方をそれらの正常状態に向けて広く修正した（図２Ｃおよび９Ｂ）。それに応じて、これらの調節ノードに対する最も強い回復効果を有する化合物、ＸＣＴ７９０は、Ｎ１−ハプロ不全ＥＣを駆動し、ＷＴ  ＥＣと最も強く相関させ、ネットワークに基づくスクリーニングで同定された化合物から最大数の遺伝子を最大程度に修正した（図２Ｂ、Ｄ〜Ｅ）。このように、中央調節ノードＳＯＸ７およびＴＣＦ４の発現を修正する治療は、全体としてネットワークを回復するのに最も効果的であった。
【０３４２】
各小分子によって影響を受けるネットワークの領域を決定することは、ネットワークを通常の状態にさらに回復させるための分子の組み合わせの選択を通知するために仮定された。ＳＯＸ７およびＴＣＦ４を標的とするｓｉＲＮＡの組み合わせと同じく各小分子の効果をマッピングすると、ＸＣＴ７９０は、ネットワークの中央領域に対して最も強い回復効果をもたらし、主要ノードＳＯＸ７およびＴＣＦ４の直接ｓｉＲＮＡ標的化の効果を最もよく模倣した（図３Ａ）。ＴＧ００３も強力な回復効果があったが、ＸＣＴ７９０の影響を受ける遺伝子と密接に重複していた。逆に、ＧＳＫ８３７１４９Ａは、炎症性調節因子ＣＥＡＣＡＭ１およびＪＮＫシグナル伝達因子ＮＲＫを含むＸＣＴ７９０に対してより多くの補足遺伝子（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｇｅｎｅｓ）を回復した。ＸＣＴ７９０およびＧＳＫ８３７１４９Ａの補完的なネットワーク修正効果は、これらを組み合わせることでさらに効果的である可能性があることを示唆している。
【０３４３】
実施例４
インビボで心臓弁狭窄症を軽減したネットワーク修正分子
材料および方法
インビボ小分子治療、心エコー検査、および石灰化の染色
プロトコルは、カリフォルニア州サンフランシスコのＵＣＳＦ動物実験委員会（ＵＣＳＦ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により審査／承認された。Ｎ１＋／−およびｍＴＲｈｅｔＣ５７Ｂｌ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓから購入：それぞれ＃００２７９７および＃００４１３２）を用いて、二重変異動物を作製した。以前に記載（テオドリス（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｓ）ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０１７年；１２７：１６８３）したように、繁殖を行い、Ｎ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスを作製した。ＸＣＴ７９０（５ｍｇ／ｋｇ／日）、ＴＧ００３（０．３ｍｇ／ｋｇ／日または２ｍｇ／ｋｇ／日、結果を分析のためのプールした）、Ｆｍｏｃ−ｌｅｕ（０．６ｍｇ／ｋｇ／日）、ＧＳＫ８３７１４９Ａ（４．５ｍｇ／ｋｇ／日）、ビペリデン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、ＣＢ１９５４（１５ｍｇ／ｋｇ／日）、プトレシン（０．２６ｍｇ／ｋｇ／日）、ナロキソン（２５ｍｇ／ｋｇ／日）（全て腹腔内注射による）、およびＲＯ４９２９０９７（６０ｍｇ／ｋｇ／日）（強制経口投与による）、または同等量の溶媒（ＤＭＳＯまたは生理食塩水）で、出生後第４週から４週間、マウスを処理した。
【０３４４】
中心周波数３０ＭＨｚのＲＭＶ−７０７Ｂトランスデューサを装備したＶｅｖｏ（登録商標）７７０イメージングシステム（ビジュアルソニックス社（Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｏｎｉｃｓ））を用いて、標準測定技術によるイソフルオレン麻酔下で心エコー検査を行った。ＡＶおよびＰＶを通過するピーク血流速度は、修正された胸骨傍の長軸および短軸像でパルス波ドップラーにより得た。各測定には、３回の心周期の平均を用いた。
【０３４５】
心臓は、心室ＫＣｌ注射によるイソフルオレンを用いた麻酔下で潅流固定し、続いてＰＢＳ洗浄を行い、４％パラホルムアルデヒドで固定した。次いで、心臓を１０％ホルマリン中で一晩インキュベートした。心尖部を大動脈基部に平行に切断し、次いで、心臓組織を標準的なプロトコルを用いてパラフィン処理し、切断面を下にして埋め込んだ。得られたパラフィンブロックをトリミングし、角度を付けて、大動脈基部の完全な３小葉（ｔｈｒｅｅ−ｌｅａｆｌｅｔ）の像を得た。根を大動脈洞の基部から５μｍ間隔で連続的に切断し、スライド上に載せた。次いでスライドを脱パラフィン化し、石灰化を前述のように２％アリザリンレッド（ｐＨ４．１〜４．３）で染色した（テオドリス（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｓ）ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０１７年；１２７：１６８３）。
【０３４６】
結果
短縮テロメアを持つＮ１＋／−マウスは年齢依存性ＡＶおよび肺動脈弁（ＰＶ）狭窄症を発症し、Ｎ１ハプロ不全によって引き起こされるヒト疾患の範囲を模倣する（テオドリス（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｓ）ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０１７年；１２７：１６８３）。同定したネットワーク修正分子がインビボでＮ１ハプロ不全に起因する心臓弁疾患を予防するのに十分であるかどうかを決定するために、短縮テロメアを有するＮ１＋／−マウス（テロメラーゼＲＮＡ成分Ｔｅｒｃ（ｍＴＲ）の変異によるテロメラーゼ活性を欠損する第２世代（Ｇ２）マウス）を、生後第４週から開始して４週間、ＸＣＴ７９０またはＴＧ００３のいずれかで処理した。ＤＭＳＯ処理マウスと比較して、ＴＧ００３は、アリザリンレッド染色により、石灰化を発症したマウスの数を６８％（ｐ＝０．０９）、石灰化の程度を８０％（ｐ＝０．０９）減少させたが（図３Ｂ〜Ｃ）、心エコー検査によりＡＶまたはＰＶ狭窄に有意な影響を及ぼさなかった（図９Ｃ〜Ｄ）。インビトロで最も効果的にネットワークを回復させたＸＣＴ７９０は、心エコー検査によりインビボでＰＶ狭窄を予防するのに十分であり（ｐ＝０．０２２）、心エコー検査によりＡＶ狭窄を減少させる傾向を示した（ｐ＝０．０６８）（図３Ｄ〜Ｅ）。ＤＭＳＯと比較して、ＸＣＴ７９０は石灰化を発症したマウスの数も６４％減少させ、石灰化を発症した単一のＸＣＴ７９０処理マウスは、平均的なＤＭＳＯ処理マウスよりも９９％少ない石灰化を示したが、これらの効果は統計的有意性を満たさなかった（図９Ｅ〜Ｆ）。全体として、ＸＣＴ７９０はＰＶ狭窄を有意に予防し、ＸＣＴ７９０およびＴＧ００３の両方は、Ｎ１＋／−／ｍＴＲＧ２マウスでＡＶ石灰化を減少させる傾向を示した。したがって、ネットワークに基づく薬物スクリーニングは、インビボでの心臓弁疾患の予防に有望なネットワーク修正分子を効果的に同定した。
【０３４７】
追加の化合物、Ｆｍｏｃ−ｌｅｕ、ＧＳＫ８３７１４９Ａ、ビペリデン、ＣＢ１９５４、プトレシン、ナロキソン、およびＲＯ４９２９０９７を小規模な初期コホートにおいて、インビボで試験し（実施例４の上記の方法を参照）、結果を図１１Ａ〜１５Ｂに示す。試験された初期マウスの数が少ないことに基づいて、これまでのところ統計的有意性を結論付けるには統計的検出力が不十分である。
【０３４８】
参考文献
１．テオドリス（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｓ）  ＣＶ、リ（Ｌｉ）  Ｍ、ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）  ＭＰ、リュー（Ｌｉｕ）  Ｌ、ヒー（Ｈｅ）  Ｄ、ポラルド（Ｐｏｌｌａｒｄ）  ＫＳ、ブリュノー（Ｂｒｕｎｅａｕ）  ＢＧ、スリバスタバ（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ）  Ｄ．、ヒト疾患モデリングは、ＮＯＴＣＨ１ハプロ不全の統合された転写およびエピジェネティックメカニズムを明らかにする（Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ＮＯＴＣＨ１  Ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．）、Ｃｅｌｌ、２０１５；１６０：１０７２−１０８６。
【０３４９】
２．ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）  ＭＰ、ルフェイハ（Ｒｕｆａｉｈａｈ）  ＡＪ、リュー（Ｌｉｕ  ）Ｌ、ゲブレマリアム（Ｇｈｅｂｒｅｍａｒｉａｍ）  ＹＴ、アイビー（Ｉｖｅｙ）  ＫＮ、クーク（Ｃｏｏｋｅ）  ＪＰ、スリバスタバ（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ）  Ｄ．、ヒト胚性幹細胞および人工多能性幹細胞由来の内皮細胞における限られた遺伝子発現変動（Ｌｉｍｉｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ．）、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ．、２０１２；３１：９２−１０３。
【０３５０】
３．マルゴリン（Ｍａｒｇｏｌｉｎ）  ＡＡ、ネーメンマン（Ｎｅｍｅｎｍａｎ）  Ｉ、バッソ（Ｂａｓｓｏ）  Ｋ、ウィギンス（Ｗｉｇｇｉｎｓ）  Ｃ、ストロヴィツキー（Ｓｔｏｌｏｖｉｔｚｋｙ）  Ｇ、ダラ（Ｄａｌｌａ）  ファベラ（Ｆａｖｅｒａ）  Ｒ、カリファノ（Ｃａｌｉｆａｎｏ）  Ａ．  ＡＲＡＣＮＥ：哺乳類の細胞の状況における遺伝子調節ネットワークの再構築のためのアルゴリズム（ａｎ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｎｔｅｘｔ．）、ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、２００６；７  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ７。
【０３５１】
４．ハグベルグ（Ｈａｇｂｅｒｇ）  ＡＡ、シュルト（Ｓｃｈｕｌｔ）  ＤＡ、スワート（Ｓｗａｒｔ）  ＰＪ、ＮｅｔｗｏｒｋＸを使用したネットワーク構造、ダイナミクス、および機能の調査（Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ＮｅｔｗｏｒｋＸ）、ＳｃｉＰｙ．、２００８。
【０３５２】
５．ドビン（Ｄｏｂｉｎ）  Ａ、デービス（Ｄａｖｉｓ）  ＣＡ、シュレジンガー（Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ）  Ｆ、ドレンコウ（Ｄｒｅｎｋｏｗ）  Ｊ、ザレスキ（Ｚａｌｅｓｋｉ）  Ｃ、ジャ（Ｊｈａ）  Ｓ、バテュ（Ｂａｔｕｔ）  Ｐ、チェイソン（Ｃｈａｉｓｓｏｎ）  Ｍ、ジンジェラス（Ｇｉｎｇｅｒａｓ）ＴＲ．ＳＴＡＲ、超高速ユニバーサルＲＮＡ−ｓｅｑアライナ（ｕｌｔｒａｆａｓｔ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＲＮＡ−ｓｅｑ  ａｌｉｇｎｅｒ．）、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、２０１２；２９：１５−２１。
【０３５３】
６．トラッペネル（Ｔｒａｐｎｅｌｌ）  Ｃ、ヘンドリクソン（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ）  ＤＧ、ソーバージュ（Ｓａｕｖａｇｅａｕ）  Ｍ、ゴッフ（Ｇｏｆｆ）  Ｌ、リン（Ｒｉｎｎ）  ＪＬ、パクター（Ｐａｃｈｔｅｒ）  Ｌ、ＲＮＡ−ｓｅｑを使用した転写産物分解能での遺伝子調節の差次的分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＲＮＡ−ｓｅｑ．）、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２０１２；３１：４６−５３。
【０３５４】
７．ファンデルラーン（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌａａｎ）  ＭＪ、ポラルド（Ｐｏｌｌａｒｄ）  ＫＳ、視覚化とブートストラップを使用したハイブリッド階層的クラスタリングの新しいアルゴリズム［インターネット］（Ａ  ｎｅｗ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｈｙｂｒｉｄ  ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｂｏｏｔｓｔｒａｐ  ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］）、ｓｔａｔ−ｗｗｗ．ｂｅｒｋｅｌｅｙ．ｅｄｕ．［２０１４年１２月１２日引用］；次のサイトから入手可能：ｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔ−ｗｗｗ．ｂｅｒｋｅｌｅｙ．ｅｄｕ／〜ｌａａｎ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｓｕｂｐａｇｅｓ／Ｐａｐｅｒｓ／ｈｏｐａｃｈ．ｐｄｆ。
【０３５５】
８．チェン（Ｃｈｅｎ）  Ｊ、バルデス（Ｂａｒｄｅｓ）  ＥＥ、アロノー（Ａｒｏｎｏｗ）  ＢＪ、ジェッガ（Ｊｅｇｇａ）  ＡＧ、遺伝子リストのエンリッチメント分析と候補遺伝子の優先順位付けのためのＴｏｐｐＧｅｎｅ  Ｓｕｉｔｅ（ＴｏｐｐＧｅｎｅ  Ｓｕｉｔｅ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｌｉｓｔ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｇｅｎｅ  ｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ．）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、２００９；３７：Ｗ３０５−Ｗ３１１。
【０３５６】
９．ザンボン（Ｚａｍｂｏｎ）  ＡＣ、ガジュ（Ｇａｊ）  Ｓ、ホー（Ｈｏ）  Ｉ、ハンスペルス（Ｈａｎｓｐｅｒｓ）  Ｋ、ブラニザン（Ｖｒａｎｉｚａｎ）  Ｋ、エボロ（Ｅｖｅｌｏ）  ＣＴ、コンクリン（Ｃｏｎｋｌｉｎ）  ＢＲ、ピコ（Ｐｉｃｏ）  ＡＲ、サロモニス（Ｓａｌｏｍｏｎｉｓ）  Ｎ．、ＧＯ−Ｅｌｉｔｅ：経路とオントロジーの過剰表現のための柔軟なソリューション（ＧＯ−Ｅｌｉｔｅ：  ａ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｏｎｔｏｌｏｇｙ  ｏｖｅｒ−ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．、２０１２；２８：２２０９−２２１０。
【０３５７】
１０．トレドリス（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｓ）  ＣＶ、ムーアキオティ（Ｍｏｕｒｋｉｏｔｉ）  Ｆ、ファン（Ｈｕａｎｇ）  Ｙ、ラナーデ（Ｒａｎａｄｅ）  Ｓ、リュー（Ｌｉｕ）  Ｌ、ブラウ（Ｂｌａｕ）  ＨＭ、スリバスタバ（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ）  Ｄ、長いテロメアは、ＮＯＴＣＨ１ハプロ不全によって引き起こされる年齢依存性の心臓病に対して保護する（Ｌｏｎｇ  ｔｅｌｏｍｅｒｅｓ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ＮＯＴＣＨ１  ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０１７；１２７：１６８３。
【０３５８】
１１．メルサー（Ｍｅｒｃｅｒ）  ＴＲ、ゲルハルト（Ｇｅｒｈａｒｄｔ）  ＤＪ、ディンガー（Ｄｉｎｇｅｒ）  ＭＥ、クローフォード（Ｃｒａｗｆｏｒｄ）  Ｊ、トラッペネル（Ｔｒａｐｎｅｌｌ）  Ｃ、ジェデロー（Ｊｅｄｄｅｌｏｈ）  ＪＡ、マティック（Ｍａｔｔｉｃｋ）  ＪＳ、リン（Ｒｉｎｎ）  ＪＬ、標的ＲＮＡシーケンスは、ヒトトランスクリプトームの深い複雑さを明らかにする（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ＲＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｔｈｅ  ｄｅｅｐ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ．）、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２０１１；３０：９９−１０４。
【０３５９】
１２．トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）Ｍ  ブロムキスト（Ｂｌｏｍｑｕｉｓｔ）  ＥＬＣＪＬＬＪＹＬＭＳＡＬＪＬＭＬＬＳＫＭＪＣＷ、競合マルチプレックス−ＰＣＲアンプリコンライブラリーを使用した標的ＲＮＡシーケンス（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ＲＮＡ−Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ−ＰＣＲ  Ａｍｐｌｉｃｏｎ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ．、２０１３；８：ｅ７９１２０。
【０３６０】
１３．ガーグ（Ｇａｒｇ）  Ｖ、ムス（Ｍｕｔｈ）  ＡＮ、ランサム（Ｒａｎｓｏｍ）  ＪＦ、シュルターマン（Ｓｃｈｌｕｔｅｒｍａｎ）  ＭＫ、バーネス（Ｂａｒｎｅｓ）  Ｒ、キング（Ｋｉｎｇ）  ＩＮ、グロスフェルド（Ｇｒｏｓｓｆｅｌｄ）  ＰＤ、スリバスタバ（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ）  Ｄ、ＮＯＴＣＨ１の変異は大動脈弁疾患を引き起こす（Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＮＯＴＣＨ１  ｃａｕｓｅ  ａｏｒｔｉｃ  ｖａｌｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｎａｔｕｒｅ、２００５；４３７：２７０−２７４。
【０３６１】
１４．モハメド（Ｍｏｈａｍｅｄ）  ＳＡ、アヘラロー（Ａｈｅｒｒａｈｒｏｕ）  Ｚ、リップトー（Ｌｉｐｔａｕ）  Ｈ、エラスミ（Ｅｒａｓｍｉ）  ＡＷ、ヘイグマン（Ｈａｇｅｍａｎｎ）  Ｃ、ローベル（Ｗｒｏｂｅｌ）  Ｓ、ボルジム（Ｂｏｒｚｙｍ）  Ｋ、シュンケルト（Ｓｃｈｕｎｋｅｒｔ）  Ｈ、シーベルス（Ｓｉｅｖｅｒｓ）  ＨＨ、エルドマン（Ｅｒｄｍａｎｎ）  Ｊ．、二尖大動脈弁患者におけるＮＯＴＣＨ１における新規ミスセンス変異（ｐ．Ｔ５９６Ｍおよびｐ．Ｐ１７９７Ｈ）（Ｎｏｖｅｌ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ｐ．Ｔ５９６Ｍ  ａｎｄ  ｐ．Ｐ１７９７Ｈ）ｉｎ  ＮＯＴＣＨ１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｉｃｕｓｐｉｄ  ａｏｒｔｉｃ  ｖａｌｖｅ．）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００６；３４５：１４６０−１４６５。
【０３６２】
１５．Ｌ  Ｓ  コールズ（Ｃｏｌｅｓ）  ＰＤＦＯＭＡＶＭＦＳ、コールドショックドメインタンパク質は、ＧＭ−ＣＳＦプロモーターからの転写を抑制する（Ｃｏｌｄ  ｓｈｏｃｋ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｒｅｐｒｅｓｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＧＭ−ＣＳＦ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６；２４：２３１１。
【０３６３】
１６．シュナイダー（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）  ＪＧ、ヤン（Ｙａｎｇ）  Ｚ、チャクラヴァルシー（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ）  ＭＶ、ロディ（Ｌｏｄｈｉ）  ＩＪ、ウェイ（Ｗｅｉ）  Ｘ、ターク（Ｔｕｒｋ）  Ｊ、セメンコビッチ（Ｓｅｍｅｎｋｏｖｉｃｈ）  ＣＦ、マクロファージ脂肪酸シンターゼ欠損症は、食事誘発性アテローム性動脈硬化症を減少させる（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、２０１０；２８５：２３３９８−２３４０９。
【０３６４】
１７．リ（Ｌｉ）  ＡＣ、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）  ＫＫ、シルベスター（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ）  ＭＪ、ウィルソン（Ｗｉｌｌｓｏｎ）  ＴＭ、パリンスキ（Ｐａｌｉｎｓｋｉ）  Ｗ、グラス（Ｇｌａｓｓ）  ＣＫ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γリガンドは、ＬＤＬ受容体欠損マウスのアテローム性動脈硬化症の発症を阻害する（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  γ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．、２０００；１０６：５２３−５３１。
【０３６５】
１８．  チェン（Ｃｈｅａｎｇ）  ＷＳ、ファン（Ｆａｎｇ）  Ｘ、ティアン（Ｔｉａｎ）  ＸＹ、血管疾患におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδの多面発現効果（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ；  ａｎｄ  ｄｅｌｔａ；ｉｎ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．）、Ｃｉｒｃ  Ｊ．２０１３；７７：２６６４−２６７１。
【０３６６】
１９．リュウ（Ｌｉｕ）  Ｓ−Ｌ、リ（Ｌｉ）  Ｙ−Ｈ、シャイ（Ｓｈｉ）  Ｇ−Ｙ、チェン（Ｃｈｅｎ）  Ｙ−Ｈ、ハン（Ｈｕａｎｇ）  Ｃ−Ｗ、ホン（Ｈｏｎｇ）  Ｊ−Ｓ、ウー（Ｗｕ）  Ｈ−Ｌ、マウスのマクロファージ活性化とアテローム性動脈硬化症形成に対するナロキソンの新規な阻害効果（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｏｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．）、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００６；４８：１８７１−１８７９。
【０３６７】
２０．ソウ（Ｔｓｏｕ）  ＣＹ、チェン（Ｃｈｅｎ）  ＣＹ、チョウ（Ｚｈａｏ）  ＪＦ、スー（Ｓｕ）  ＫＨ、リー（Ｌｅｅ）  ＨＴ、リン（Ｌｉｎ）  ＳＪ、シュー（Ｓｈｙｕｅ）  ＳＫ、シャオ（Ｈｓｉａｏ）  ＳＨ、リー（Ｌｅｅ）  ＴＳ、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化は泡沫細胞の形成とアテローム性動脈硬化症を防ぐ（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｇｕａｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｆｏａｍ  ｃｅｌｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．）、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０１３；２１０：７９９−８１０。
【０３６８】
２１．マーラー（Ｍａｈｌｅｒ）  ＧＪ、ファラー（Ｆａｒｒａｒ）  ＥＪ、ブッチャー（Ｂｕｔｃｈｅｒ）  ＪＴ、炎症性サイトカインは、胚性および成体の弁内皮細胞の間葉系形質転換を促進する（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｐｒｏｍｏｔｅ  Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｄｕｌｔ  Ｖａｌｖｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ．）、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．、２０１２；３３：１２１−１３０。
【０３６９】
２２．フェドロフ（Ｆｅｄｏｒｏｖ）  Ｏ、フーバー（Ｈｕｂｅｒ）  Ｋ、アイゼンレイヒ（Ｅｉｓｅｎｒｅｉｃｈ）  Ａ、フィリッパコポウロス（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ）  Ｐ、キング（Ｋｉｎｇ）  Ｏ、ブロック（Ｂｕｌｌｏｃｋ）  ＡＮ、シュクラルクジク（Ｓｚｋｌａｒｃｚｙｋ）  Ｄ、ジェンセン（Ｊｅｎｓｅｎ）  ＬＪ、ファブロ（Ｆａｂｂｒｏ）  Ｄ、トラッペ（Ｔｒａｐｐｅ）  Ｊ、ラウヒ（Ｒａｕｃｈ）  Ｕ、ブラッハー（Ｂｒａｃｈｅｒ）  Ｆ、ナップス（Ｋｎａｐｐ）Ｓ、選択的スプライシングの調節のための新規化学型由来の特異的ＣＬＫ阻害剤（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＣＬＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｈｅｍｏｔｙｐｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇ．）、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１１；１８：６７−７６。
【０３７０】
２３．クラーク（Ｃｌａｒｋ）  ＣＲ、ボウラー（Ｂｏｗｌｅｒ）  ＭＡ、スナイダー（Ｓｎｉｄｅｒ）  ＪＣ、メリーマン（Ｍｅｒｒｙｍａｎ）  ＷＤ、カドヘリン−１１を標的とすることで、Ｎｏｔｃｈ１を介した石灰化大動脈弁疾患を予防する（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃａｄｈｅｒｉｎ−１１  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｎｏｔｃｈ１−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｆｉｃ  Ａｏｒｔｉｃ  Ｖａｌｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ．）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１７；１３５：２４４８−２４５０。
【０３７１】
２４．グレイオーウェン（Ｇｒａｙ−Ｏｗｅｎ）  ＳＤ、ブルンベルグ（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ）  ＲＳ、ＣＥＡＣＡＭ１：免疫の接触依存制御（ＣＥＡＣＡＭ１：ｃｏｎｔａｃｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．）、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００６；６：４３３−４４６。
【０３７２】
２５．ナカノ（Ｎａｋａｎｏ）  Ｋ、ヤマウチ（Ｙａｍａｕｃｈｉ）  Ｊ、ナカガワ（Ｎａｋａｇａｗａ）  Ｋ、イトウ（Ｉｔｏｈ）  Ｈ、キタムラ（Ｋｉｔａｍｕｒａ）  Ｎ、ＮＥＳＫ、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ経路を活性化し、胚発生の後期に発現する胚中心キナーゼファミリーのメンバー（ａ  Ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｒｍｉｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｔｈａｔ  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  Ｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｌａｔｅ  Ｓｔａｇｅｓ  ｏｆ  Ｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ．）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、２０００；２７５：２０５３３−２０５３９。
【０３７３】
２６．ホッファ（Ｆｏｆｆａ）  Ｉ、アイト（Ａｉｔ）  アリ（Ａｌｉ）  Ｌ、パネシ（Ｐａｎｅｓｉ）  Ｐ、マリアニ（Ｍａｒｉａｎｉ）  Ｍ、フェスタ（Ｆｅｓｔａ）  Ｐ、ボット（Ｂｏｔｔｏ）  Ｎ、ヴェコリ（Ｖｅｃｏｌｉ）  Ｃ、アンドレアッシ（Ａｎｄｒｅａｓｓｉ）  ＭＧ、大動脈二尖弁の家族性症例におけるＮＯＴＣＨ１、ＧＡＴＡ５、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２遺伝子の配列決定（Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ＮＯＴＣＨ１，ＧＡＴＡ５，ＴＧＦＢＲ１  ａｎｄ  ＴＧＦＢＲ２  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｃａｓｅｓ  ｏｆ  ｂｉｃｕｓｐｉｄ  ａｏｒｔｉｃ  ｖａｌｖｅ．）、ＢＭＣ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ．、２０１３；１４：４４。
【０３７４】
２７．ハッジ（Ｈａｄｊｉ）  Ｆ、ボーランガー（Ｂｏｕｌａｎｇｅｒ）  ＭＣ、グアイ（Ｇｕａｙ）  ＳＰ、ガドレオールト（Ｇａｕｄｒｅａｕｌｔ）  Ｎ、アメラー（Ａｍｅｌｌａｈ）  Ｓ、ムカネツ（Ｍｋａｎｎｅｚ）  Ｇ、ブシャール（Ｂｏｕｃｈａｒｅｂ）  Ｒ、マーチャンド（Ｍａｒｃｈａｎｄ）  ＪＴ、サイビア（Ｎｓａｉｂｉａ）  ＭＪ、ガウケ−オラルテ（Ｇｕａｕｑｕｅ−Ｏｌａｒｔｅ）  Ｓ、ピバロート（Ｐｉｂａｒｏｔ）  Ｐ、ブシャール（Ｂｏｕｃｈａｒｄ）  Ｌ、ボッセ（Ｂｏｓｓｅ）  Ｙ、マチュー（Ｍａｔｈｉｅｕ）  Ｐ、石灰性大動脈弁疾患における長鎖非コードＲＮＡ  Ｈ  １９の改変ＤＮＡメチル化はＮＯＴＣＨ１のサイレンシングにより石灰化を促進する（Ａｌｔｅｒｅｄ  ＤＮＡ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ  Ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ  ＲＮＡ  Ｈ１９  ｉｎ  Ｃａｌｃｉｆｉｃ  Ａｏｒｔｉｃ  Ｖａｌｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ＮＯＴＣＨ１．）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１６；１３４：１８４８−１８６２。
【０３７５】
本発明をその特定の実施形態を参照して説明したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、等価物を置換することができることを当業者は理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップまたは複数のステップを本発明の目的、精神および範囲に適合させるために、それらの多くの修正を行うことができる。このような変更はすべて、本明細書に添付された特許請求の範囲内にあることが意図されている。
【図１Ａ】
2021534254.tif 000067
【図１Ｂ】
2021534254.tif 000068
【図１Ｃ】
2021534254.tif 000069
【図１Ｄ】
2021534254.tif 000070
【図１Ｅ】
2021534254.tif 000071
【図２Ａ】
2021534254.tif 000072
【図２Ｂ】
2021534254.tif 000073
【図２Ｃ】
2021534254.tif 000074
【図２Ｄ】
2021534254.tif 000075
【図２Ｅ】
2021534254.tif 000076
【図３Ａ】
2021534254.tif 000077
【図３Ｂ】
2021534254.tif 000078
【図３Ｃ】
2021534254.tif 000079
【図３Ｄ】
2021534254.tif 000080
【図３Ｅ】
2021534254.tif 000081
【図４Ａ】
2021534254.tif 000082
【図４Ｂ】
2021534254.tif 000083
【図５Ａ】
2021534254.tif 000084
【図５Ｂ】
2021534254.tif 000085
【図６Ａ】
2021534254.tif 000086
【図６Ｂ】
2021534254.tif 000087
【図７Ａ】
2021534254.tif 000088
【図７Ｂ】
2021534254.tif 000089
【図８Ａ】
2021534254.tif 000090
【図８Ｂ】
2021534254.tif 000091
【図９Ａ】
2021534254.tif 000092
【図９Ｂ】
2021534254.tif 000093
【図９Ｃ】
2021534254.tif 000094
【図９Ｄ】
2021534254.tif 000095
【図９Ｅ】
2021534254.tif 000096
【図９Ｆ】
2021534254.tif 000097
【図９Ｇ】
2021534254.tif 000098
【図９Ｈ】
2021534254.tif 000099
【図１０Ａ】
2021534254.tif 000100
【図１０Ｂ】
2021534254.tif 000101
【図１０Ｃ】
2021534254.tif 000102
【図１１Ａ】
2021534254.tif 000103
【図１１Ｂ】
2021534254.tif 000104
【図１１Ｃ】
2021534254.tif 000105
【図１２Ａ】
2021534254.tif 000106
【図１２Ｂ】
2021534254.tif 000107
【図１２Ｃ】
2021534254.tif 000108
【図１３】
2021534254.tif 000109
【図１４】
2021534254.tif 000110
【図１５Ａ】
2021534254.tif 000111
【図１５Ｂ】
2021534254.tif 000112
【国際調査報告】
2021534254.tif 000113
2021534254.tif 000114
2021534254.tif 000115