(57)【要約】  本発明は、親水性組成物中でユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に還元することにより、および、硝酸アニオンを含むイオン液体を含む水不混和性有機相でサマリウムを抽出することにより、硝酸イオン、ユウロピウム、およびサマリウムを含むこの親水性組成物からサマリウムを単離するプロセスに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
硝酸イオン、ユウロピウム、およびサマリウムを含む親水性組成物からサマリウムを単離するプロセスであって、
ａ）前記親水性組成物中でユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に還元するステップと、
ｂ）硝酸アニオンを含むイオン液体を含む水不混和性有機相で前記サマリウムを抽出するステップと、を含む、プロセス。
【請求項２】
前記サマリウムは、サマリウム−１５３である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ステップａ）の前記親水性組成物は、塩素イオンを含有しない、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
ステップａ）の前記親水性組成物中およびステップｂ）の水不混和性有機相中の前記アニオンは、硝酸アニオンからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセスであって、
ｃ）サマリウムを親水性組成物に逆抽出するステップであって、硝酸イオンの濃度は、ステップａ）の前記親水性組成物中の硝酸イオンの濃度よりも低い、ステップをさらに含む、プロセス。
【請求項６】
前記イオン液体は、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートまたはベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記親水性組成物は、水溶液である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記イオン液体は、固体支持体に含浸させられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記固体支持体は、多孔質有機ポリマーである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記多孔質有機ポリマーは、ポリスチレン−ポリジビニルベンゼンコポリマー、または不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステルである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記固体支持体は、多孔質無機支持体である、請求項８または９に記載のプロセス。
【請求項１２】
ユウロピウム（ＩＩＩ）は、ステップａ）において、化学的に、電気化学的に、または光化学的にユウロピウム（ＩＩ）に還元される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
ユウロピウム（ＩＩＩ）は、亜鉛粉末によってユウロピウム（ＩＩ）に化学的に還元される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
ユウロピウム（ＩＩＩ）は、ポテンシオスタットを用いてユウロピウム（ＩＩ）に電気化学的に還元される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｅｕ（ＩＩ）の安定性は、ステップ（ａ）における安定なユウロピウム同位体の添加によって増加する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
Ｅｕ（ＩＩ）の安定性は、ステップ（ａ）における犠牲剤の添加によって増加する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
ステップ（ａ）の前に、前記親水性組成物が不活性ガスでパージされる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記親水性組成物のｐＨは、ｐＨ４〜ｐＨ７に維持される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
サマリウムは、前記含浸させた固体支持体を含むカラム上のクロマトグラフィーによって抽出される、請求項８〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記親水性組成物中の前記硝酸塩濃度は、少なくとも３Ｍである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記親水性組成物中の前記硝酸塩濃度は、約６Ｍである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記親水性組成物中の硝酸塩は、硝酸カルシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸アンモニウム、硝酸リチウム、および硝酸マグネシウムからなる群から選択される塩として添加される、請求項２０または２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記抽出されたサマリウムを薬学的組成物に製剤化するステップをさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サマリウム−１５３医療用放射性核種の製造のために酸化サマリウム標的からユウロピウム不純物を除去するための新しい溶媒抽出に基づく精製技術に関する。硝酸塩媒体中に照射物質を溶解した後、ユウロピウム不純物はそれらの２価の酸化状態に選択的に還元され、その後、３価のサマリウムが有機相に選択的に抽出される。サマリウムは、系の塩濃度を低下させることにより、負荷した有機相から容易にストリッピングすることができる。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの他の放射性ランタニドと同様に、サマリウム−１５３（１５３Ｓｍ）は核医学に適用することができ、その商品名であるＱｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）およびＬｅｘｉｄｒｏｎａｍ（登録商標）として知られている。これらの放射性医薬品は、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホネート）と複合体化した１５３Ｓｍ放射性同位体（１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ）を含有する。１５３Ｓｍは、その４６．２８４時間という好ましい半減期のために、およびその安定な娘同位体１５３Ｅｕのために、核医学において有益である。これは、治療後のヒトの体に重度の副作用を引き起こさない。Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）放射性医薬品は、骨格に対して非常に選択的である。したがって、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）は、苦痛を伴う造骨性骨転移の対症療法に頻繁に使用される。これらの骨格転移は、肺癌、前立腺癌、乳癌、または骨癌等の様々な原発性腫瘍によってしばしば引き起こされる。Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）は、１５３Ｓｍのβ−崩壊レジメンのために、これらの骨転移の治療に効率的であることが分かっている。Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）の投与後１週間以内に、患者の７０％超に疼痛軽減が観察され、平均持続期間は１６週間を超えていた。このようにして、オピオイドの使用を大幅に削減することができる。さらに、１５３Ｓｍの同時γ放出のために、これらの骨転移の治療をシンチグラフィにより絶えず監視することができる。
【０００３】
１５３Ｓｍ放射性核種は、一般的に、高熱中性子束を用いた、濃縮した１５２Ｓｍ２Ｏ３標的の中性子照射によって生成される。このようにして、高収率、高純度、および高特異的活性を有する生成物が形成される。しかしながら、通常、標的は数日間照射されるため、原子炉内滞留時間の間に１５３Ｓｍの一部が崩壊する。したがって、娘同位体１５３Ｅｕが同様に中性子捕獲反応を起こし、結果として微量の１５４Ｅｕが生成される。しかしながら、この放射性核種不純物は、１５３Ｓｍと比較してはるかに長い半減期、すなわち８．５９３ｙを有するため、許容できない放射線量が患者に送達されることになる。不純物の最大レベルは、国際的および国家的な機関（例えば、ＷＨＯ、ＩＡＥＡ、ＦＤＡ）によって厳しく規制されている。その結果として、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）は、１ｍＣｉ（３７ＭＢｑ）の１５３Ｓｍ当たり０．０９３μＣｉ（＝３４００Ｂｑ）の１５４Ｅｕという閾値比で有効期限に達するため、生成後わずか数日の限定された半減期を有する。照射標的の精製は、貴重な標的物質のより効率的な使用、および放射性医薬品のより高い利用可能性をもたらし得る。残念ながら、２つの隣接するランタニドの分離は、それらの化学特性が非常に類似していることから非常に困難である。
【０００４】
１９５０年代から、イオン交換、溶媒抽出、および抽出クロマトグラフィー等の現代の分離技術が、高純度の希土類化合物を得るためにさらに開発されてきた。これまでのところ、溶媒抽出（ＳＸ）が、工業規模の希土類のための最も重要な分離技術である。溶媒抽出による希土類の分離は、２つの不混和相、典型的には、互いに接触する水相と有機相との間の希土類錯体の優先的分配に依存する。しかしながら、錯体形成挙動におけるわずかな違いに基づく多段階の向流分離法は、これらの比較的寿命の短い放射性核種の精製に有用になるまでに長い時間が掛かりすぎる。したがって、化学的におよび電気化学的に、ユウロピウムをその２価の状態に選択的に還元することに基づく手法により、特性の著しい変化をもたらす。Ｅｕ２＋は、アルカリ土類金属イオンと類似した特性、およびＳｒ２＋のものと非常に類似したイオン半径を有する。この選択的還元手法は、強酸性の塩素媒体を用いて工業規模で希土類鉱石から非常に貴重なユウロピウムを回収するために開発された方法において効率的であることが既に証明されている。これらの技術では、３価のランタニド（Ｌｎ３＋）に高い親和性を示す蛍光体ベースの酸性抽出剤であるビス（２−エチルヘキシル）リン酸（ＨＤＥＨＰ、Ｄ２ＥＨＰＡまたはＰ２０４）等が、塩化物水相中のＥｕ２＋に影響を与えずに、全てのＬｎ３＋を有機相に抽出するために最も頻繁に使用されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、放射性医薬品に使用される標的１５３Ｓｍ同位体からユウロピウム不純物を分離するための方法について記載する。方法は、その特性を変化させるために硝酸水溶液中でユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に還元するステップと、それに続く実際の分離ステップとを含む。このプロセスによりサマリウム−ユウロピウム混合物の分離が可能になる。分離は、いずれの追加の抽出剤も使用することなく、水不混和性の硝酸イオン液体の使用によって達成される。プロセスは分離ステップを含み、サマリウム−ユウロピウム混合物が２相での選択的抽出を用いた抽出方法によって分離され、それによってサマリウムが親水性相または水相から水不混和性有機相またはイオン液体相に特異的に抽出され、両方の相が硝酸イオンを含む。具体的な実施形態において、両方の相が塩素イオンを含有せず、より具体的には、両方の相がアニオンとして硝酸イオンのみを含有する。
【０００６】
本発明は、サマリウムからユウロピウムを分離するのに有用であり、より具体的には、サマリウム−１５３を精製するために、ユウロピウム−１５４を含むユウロピウムが除去される。前記精製されたサマリウム−１５３は医学的用途に有用であり、したがって本発明は、精製されたサマリウム−１５３が、前記医学的用途においてより効率的に、かつより長い期間使用され得るように、より少ないユウロピウム−１５４を含有する、さらに精製されたサマリウム−１５３の必要性を満たす。
【０００７】
具体的な実施形態において、本発明は、以下のステップを含む精製プロセスに関する：（１）照射した酸化サマリウム標的物質を硝酸溶液に溶解するステップ、（２）ｐＨレベルを４〜７に調整するステップ、（３）供給水溶液中の総硝酸塩濃度を上昇させて非常に高いイオン強度に達するように、水溶液に非干渉性の硝酸塩を添加するステップ、（４）不活性ガスで系全体をパージして、全ての溶解した酸素を除去するステップ、（５）ユウロピウムをその２価の状態に還元するステップ、（６）供給水溶液を、硝酸アニオンを含むアンモニウム系イオン液体を含む有機相と接触させて、サマリウムイオンを選択的に抽出するステップ、（７）水相と有機相を分離するステップ、（８）負荷有機相を水と接触させて系の総塩濃度を低下させ、負荷した有機相からサマリウムをストリッピングするステップ。したがって、ステップ（７）のストリッピング溶液は、水溶性の有機錯体形成剤（「錯化剤」）を含有しなくてもよい。分離は、異なる酸化状態のランタニドイオンの異なる抽出挙動に基づいている。ステップ（６）の抽出手順は、固体支持体に固定化されたイオン液体を用いて（すなわち、担持イオン液体相（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｉｏｎｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ  ｐｈａｓｅ）、ＳＩＬＰを用いて）行うこともできる。本発明の重要な態様は、硝酸塩水性媒体中のユウロピウムの還元である。ユウロピウム不純物の濃度が非常に低いと、分離を行うための時間の関数としての２価のユウロピウムの安定性が不十分になり得る。安定なユウロピウム同位体の添加は、溶液中の総ユウロピウム濃度を上昇させ、したがって２価のユウロピウムの安定性を経時的に増加させる。
【０００８】
本発明は、サマリウムとユウロピウムの混合物を分離するためのプロセスであって、硝酸イオンを含む水相から硝酸アニオンを含むイオン液体を含む水不混和性有機相への３価のサマリウムイオンの溶媒抽出を含み、硝酸イオンは強力に抽出されたサマリウム（ＩＩＩ）錯体を形成することが可能であり、抽出可能なユウロピウム（ＩＩ）錯体は形成されない、プロセスに関する。
【０００９】
有機相中の硝酸イオンの濃度は高くなければならない。したがって、有機相は、硝酸イオンを含む疎水性イオン液体から主になる。イオン液体は、イオンのみからなる溶媒である。好ましいイオン液体は、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６）またはベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートであるが、本発明はこれらの特定のイオン液体の例に限定されない。イオン液体は、一般式［Ｑ＋］［Ａ−］を有し、式中、Ｑ＋はカチオンを表し、Ａ−はアニオンを表す。Ｑ＋は、一般式（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ＋を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であってもまたは異なってもよく、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル鎖、シクロアルキル基、芳香族基、またはベンジル基であり、前記アルキル鎖、シクロアルキル基、または芳香族基は、任意選択的に、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、アミド、エステル、およびニトロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４は、任意選択的に少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子の各々は、窒素および酸素からなる群から独立して選択される。Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３＋Ｒ４の炭素原子の合計数は少なくとも２４であり、好ましくは２４〜４０である。本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子であり得るが、ただし、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３＋Ｒ４の炭素原子の合計数は少なくとも２４であるものとする。Ａ−は、ランタニドイオンを錯化することが可能なアニオンであり、好ましくはＡ−はＮＯ３−である。イオン液体［Ｑ＋］［Ａ−］は、純粋な化合物として、または２つ以上の［Ｑ＋］［Ａ−］化合物の混合物として使用することができる。本発明の別の実施形態において、水不混和性相は、好ましくはＣＨＮＯの原則に完全に準拠し、炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）、窒素（Ｎ）、および酸素（Ｏ）のみを含有する。この特徴は、使用後の放射能汚染を受けたイオン液体の廃棄物処理にとって非常に重要である。
【００１０】
イオン液体に加えて、有機相の分画が希釈剤であってもよいか、または希釈剤および（相）調整剤が、溶解度、粘度、界面パラメータ等の物理化学的特性を変更するために添加されてもよく、吸着損失を減少させ、第３相形成を防止する。希釈剤は、溶解度および／または粘度を変更するために添加することができる。調整剤または相調整剤は、界面パラメータを変更するため、吸収損失を減少させるため、および／または第３相形成を防止するために、添加することができる。前記希釈剤は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アルコールまたはケトンであってもよく、ＣＨＮＯの原則に完全に準拠する。好ましい希釈剤は芳香族炭化水素である。そのような芳香族炭化水素の例として、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、または市販の芳香族溶媒の混合物が挙げられる。
【００１１】
典型的には、供給水溶液は、０．１〜２ｇ／Ｌの濃度のランタニド硝酸塩を含有する。供給水溶液中の過剰な硝酸イオンは、非干渉性の硝酸塩の添加によって提供され得る。そのような塩の例は、硝酸アンモニウム、アルカリ金属硝酸塩、およびアルカリ土類硝酸塩である。非干渉性の硝酸塩を選択する際には、精製したサマリウム−１５３生成物の医学的用途を考慮に入れる必要がある。好ましいｐＨは４〜７である。より低いｐＨ値はユウロピウム（ＩＩ）の不安定性をより高めるのに対し、より高いｐＨ値は水溶液中に存在するランタニドイオンの加水分解をもたらす。
【００１２】
イオン液体によるサマリウム−１５３放射性核種からのユウロピウム不純物の除去の適用は、従来の液液抽出（溶媒抽出プロセス）の使用に限定されず、抽出クロマトグラフィーにも使用することができる。抽出クロマトグラフィーにおいて、担持イオン液体相（ＳＩＬＰ）を作製するために、有機相またはイオン液体相が含浸によって高表面積固体支持体に固定化される。高表面積固体支持体は、有機系（ポリマー）または無機系（シリカ、アルミナ）であり得る。好ましくは、固体支持体は、多孔質ポリスチレン−ポリジビニルベンゼンコポリマーまたは不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステルである。精製手順中の水相へのあらゆるイオン液体損失を回避するために、固体支持体に対するイオン液体負荷は、固体支持体１ｇ当たりイオン液体１ｇに限定されなければならない。
【００１３】
本発明の別の態様は、ユウロピウム、より具体的にはユウロピウム−１５４をまったく含有しないか、または従来技術のサマリウム−１５３組成物中に、より具体的には医学的用途のためのサマリウム−１５３組成物、例えば、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）およびＬｅｘｉｄｒｏｎａｍ（登録商標）中に存在するものよりも少なく含有する、サマリウム組成物、より具体的にはサマリウム−１５３組成物に関する。前記サマリウム組成物またはサマリウム−１５３組成物は、本発明の方法またはプロセスによって得ることができる。本発明の特定の実施形態は、骨癌等の癌の治療、および診断用途を含む医学的用途における前記サマリウム−１５３組成物の使用に関する。
【００１４】
本発明は、放射性医薬品に使用されるサマリウム−１５３核種の製造において、照射１５２Ｓｍ２Ｏ３標的から寿命の長いユウロピウム−１５４不純物を除去するための新しい溶媒抽出プロセスに関する。照射標的物質を硝酸塩環境に溶解した後、ユウロピウム不純物は、それらの２価の酸化状態に還元され、それらの特性を大幅に変化させる。サマリウムは、高濃度の硝酸イオンを含有する供給水溶液から有機相に効率的かつ選択的に抽出される。有機相は、硝酸アニオンを含む水不混和性イオン液体を含む。選択されたイオン液体は、ＣＨＮＯの原則に完全に準拠するように四級化アンモニウムカチオンを含む。さらに、イオン液体は、担持イオン液体として機能する芳香族ポリマー固体支持体に固定化することができる。サマリウムは、純水によって、または水相中の硝酸塩濃度を低下させることによって、負荷した有機相から容易にストリッピングすることができる。
【００１５】
本発明の番号付けした項目は以下の通りである。
【００１６】
１．硝酸イオン、ユウロピウム、およびサマリウムを含む親水性組成物からサマリウムを単離するプロセスであって、
（ａ）前記親水性組成物中でユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に還元するステップと、
（ｂ）硝酸アニオンを含むイオン液体を含む水不混和性有機相で前記サマリウムを抽出するステップと、を含む、プロセス。
２．サマリウムは、１５３サマリウムである、項目１によるプロセス。
３．ステップ（ａ）の親水性組成物は、塩素イオンを含有しない、項目１または２によるプロセス。
４．ステップ（ａ）の親水性組成物およびステップ（ｂ）の水不混和性有機相は、アニオンとしての硝酸イオンからなる、項目１〜３のいずれか１つによるプロセス。
５．項目１〜４のいずれか１つによるプロセスであって、
（ｃ）サマリウムを親水性組成物に逆抽出するステップであって、前記親水性溶液は、ステップ（ａ）の硝酸イオン濃度よりも低い濃度の硝酸イオンを有する、ステップをさらに含む、プロセス。
６．イオン液体は、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６ナイトレート）またはベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートである、項目１〜５のいずれか１つによるプロセス。
７．親水性組成物は、水溶液である、項目１〜６のいずれか１つによるプロセス。
８．イオン液体は、固体支持体に含浸させられる、項目１〜７のいずれか１つによるプロセス。
９．固体支持体は、多孔質有機ポリマーである、項目８によるプロセス。
１０．固体支持体は、多孔質ポリスチレン［１｝−｛２］ポリジビニルベンゼンポリマーまたは不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステルである、項目８または９によるプロセス。担持イオン液体相は、例えば、その硝酸塩形態にある市販のＴＥＶＡ樹脂である。
１１．固体支持体は、多孔質無機支持体である、項目８によるプロセス。
１２．ユウロピウム（ＩＩＩ）は、ステップ（ａ）において、化学的に、電気化学的に（例えば、ポテンシオスタット）、または光化学的にユウロピウム（ＩＩ）に還元される、項目１〜１１のいずれか１つによるプロセス。
１３．ユウロピウム（ＩＩＩ）は、亜鉛粉末によってユウロピウム（ＩＩ）に還元される、項目１２によるプロセス。
１４．ユウロピウム（ＩＩ）の安定性は、ステップ（ａ）における安定なユウロピウム同位体の添加によって増加する、項目１〜１３のいずれか１つによるプロセス。
１５．ユウロピウム（ＩＩ）の安定性は、ステップ（ａ）における犠牲剤の添加によって増加する、項目１〜１３のいずれか１つによるプロセス。
１６．ステップ（ａ）の前に、親水性組成物が不活性ガスでパージされる、項目１〜１５のいずれか１つによるプロセス。
１７．親水性組成物のｐＨは、ｐＨ４〜ｐＨ７に維持される、項目１〜１６のいずれか１つによるプロセス。
１８．担持イオン液体相は、抽出クロマトグラフィーによる分離のためのカラム設定において使用される、項目８〜１７のいずれか１つによるプロセス。
１９．親水性組成物中の硝酸塩濃度は、少なくとも３Ｍである、項目１〜１８のいずれか１つによるプロセス。
２０．親水性組成物中の硝酸塩濃度は、約６Ｍである、項目１〜１９のいずれか１つによるプロセス。
２１．親水性組成物中の硝酸塩濃度は、硝酸カルシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸アンモニウム、硝酸リチウム、および硝酸マグネシウムからなる群から選択される塩の添加によって得られる、項目１９または２０によるプロセス。
２２．前記組成物中のユウロピウム−１５４の量は、サマリウム−１５３の量の０．０１％未満であることを特徴とする、項目１〜２１のいずれか１つによるプロセスによって得ることができる、サマリウム−１５３を含む組成物。
２３．前記組成物中のユウロピウム−１５４の量は、サマリウム−１５３の量の０．０１％未満であることを特徴とする、サマリウム−１５３を含む組成物。
２４．前記組成物はユウロピウム−１５４を含まない、項目２２または２３による組成物。
２５．前記組成物中の１５４ユウロピウムの量が４倍またはそれ以上枯渇することを特徴とする、項目１〜２１のいずれか１つによるプロセスによって得ることができる、サマリウム−１５３を含む組成物。
２６．前記組成物中のユウロピウム−１５４の活性は、１ｍＣｉのサマリウム−１５３当たり０．０９３［１｝μ｛２］Ｃｉ未満であることを特徴とする、サマリウム−１５３を含む組成物。
２７．前記組成物はユウロピウム−１５４が枯渇し、放射性医薬品用途のための前記組成物の有効期限は、非枯渇組成物と比較して数日延長される、項目２５または２６による組成物。
２８．項目２２〜２７のいずれか１つによる組成物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
２９．薬物として使用するための、項目２２〜２７のいずれか１つによる組成物。
３０．癌の治療に使用するための、項目２２〜２７のいずれか１つによる組成物。
３１．骨癌の治療に使用するための、項目２２〜２７のいずれか１つによる組成物。
３２．診断方法において使用するための、項目２２〜２７のいずれか１つによる組成物。
３３．前記診断方法は、骨疾患の診断および／または予後のためである、項目３２による使用。
３４．前記骨疾患は骨癌である、項目３３による使用。
３５．抽出されたサマリウムを薬学的組成物に製剤化するステップをさらに含む、項目１〜２２のいずれか１つによるプロセス。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】時間の関数としてユウロピウム（ＩＩＩ）のユウロピウム（ＩＩ）への還元時の体積磁化率によって表される効果的な磁気モーメントの変化。体積磁化率は、磁化率の平衡によって測定された。約１０ｇ／Ｌのユウロピウムおよび３ＭのＣａ（ＮＯ３）２を含有する溶液を使用した。ユウロピウム（ＩＩＩ）のユウロピウム（ＩＩ）への還元は、亜鉛粒を用いて化学的に（破線、白抜きの丸）、および網状ガラス状炭素作用電極（ＷＥ）および白金線対電極（ＣＥ）を使用して−０．７Ｖ（対Ａｇ／ＡｇＣｌ）を印加することにより電気化学的に（実線、黒い四角）行った。どちらの還元実験も室温で行われた。どちらの還元技術でも、約２時間後に最大還元に達した。
【図２】トリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（［Ａ３３６］［ＮＯ３］、実線、黒い記号）およびベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレート（［Ｎｂ８８８］［ＮＯ３］、破線、白抜きの記号）に基づく有機相と接触させた場合の、供給水溶液中の６Ｍ硝酸塩マトリックス（ＬｉＮＯ３）における約１ｇ／Ｌのサマリウム（ＩＩＩ）（四角）とユウロピウム（ＩＩ）（丸）の混合物に関する時間の関数としての分配比。サマリウム（ＩＩＩ）は完全に抽出される。抽出実験は６０℃で行われた。ユウロピウムは、抽出実験の少なくとも２時間前に化学的に還元した。
【図３】トリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（［Ａ３３６］［ＮＯ３］、実線、黒い記号）およびベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレート（［Ｎｂ８８８］［ＮＯ３］、破線、白抜きの記号）に基づく有機相と接触させた場合の、供給水溶液中の６Ｍ硝酸塩マトリックス（ＬｉＮＯ３）における約１ｇ／Ｌのサマリウム（ＩＩＩ）（四角）とユウロピウム（ＩＩ）（丸）の混合物に関する時間の関数としての分離係数。トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートは、粘度がより低いため、より効率的に抽出する。抽出実験は６０℃で行われた。ユウロピウムは、抽出実験の少なくとも２時間前の期間に化学的に還元した。
【図４】トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートに基づく有機相と接触させた場合の、様々な硝酸塩濃度（ＬｉＮＯ３）を含有する水溶液中の約１ｇ／Ｌのサマリウム（ＩＩＩ）溶液に関する時間の関数としての分配比。サマリウム（ＩＩＩ）の有意な抽出率は、３Ｍ以上の塩濃度で達成された。抽出実験は６０℃で行われた。ユウロピウムは、抽出実験の少なくとも２時間前の期間に化学的に還元した。
【図５】トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートに基づく有機相と接触させた場合の、供給水溶液中の６Ｍ硝酸塩マトリックス（ＬｉＮＯ３）における約１ｇ／Ｌのサマリウム（ＩＩＩ）（四角）とユウロピウム（ＩＩ）（丸）の混合物に関する異なる抽出温度での時間の関数としての分配比。温度を変化させた場合でも、抽出挙動に有意差は観察されなかった。ユウロピウムは、抽出実験の少なくとも２時間前の期間に化学的に還元した。
【図６】サマリウム（ＩＩＩ）およびユウロピウム（ＩＩ）は、約１ｇ／Ｌの濃度で存在する。亜鉛（ＩＩ）不純物は、ユウロピウム（ＩＩＩ）のユウロピウム（ＩＩ）への化学的還元の後に導入され、約０．２５ｇ／Ｌの濃度で存在する。亜鉛（ＩＩ）は、有機相にあまり効率的に抽出されない。ユウロピウムは、抽出実験の少なくとも２時間前の期間に化学的に還元した。
【図７】６Ｍ硝酸塩マトリックス（ＬｉＮＯ３）中に約１ｇ／Ｌのサマリウム（ＩＩＩ）とユウロピウム（ＩＩ）の混合物を含有する供給溶液を２ｍＬ使用した抽出実験に使用された物質担持イオン液体相の関数としてのＳｍ／Ｅｕの分離係数。トリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（［Ａ３３６］［ＮＯ３］）およびベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレート（［Ｎｂ８８８］［ＮＯ３］）の担持イオン液体相を、固体支持体１グラム当たり１グラムのイオン液体負荷を用いてニートな固体支持体（ポリスチレン−ポリジビニルベンゼン、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−１６Ｎ）と比較する。水溶液と担持イオン液体相を２５℃で１分間接触させた。固体支持体自体が全シリーズにわたって不活性であることが分かった一方で、担持イオン液体は、サマリウム（ＩＩＩ）とユウロピウム（ＩＩ）を分離することが可能であることが分かった。より高い量の担持イオン液体がより良好な分離をもたらすことは明白である。担持イオン液体を含有する［Ａ３３６］［ＮＯ３］は、最良の分離をもたらす。ユウロピウムは、抽出実験の少なくとも２時間前の期間に化学的に還元した。
【図８】市販の担持イオン液体相（１００〜１５０μｍ  ＴＥＶＡ樹脂、不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステルに固定化されたトリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（［Ａ３３６］［ＮＯ３］）からなる）を抽出クロマトグラフィー設定の充填材として使用した、サマリウムとユウロピウムの分離。１．５９ｍＬの総容積（ＢＶ）および０．５０ｍＬ／分の流量が用いられた。３［１｝｛２］ＭのＣａ（ＮＯ３）２中に約１ｇ／Ｌのサマリウムおよび約０．５ｇ／Ｌのユウロピウムを含有する溶液の１．５ｍＬのアリコートを適用した。ユウロピウムは、抽出実験の少なくとも２時間前の期間に化学的に還元した。ブランクである３ＭのＣａ（ＮＯ３）２溶液を移動相として使用した。サマリウム（ＩＩＩ）をストリッピングするためにミネラル除去水を使用した。全ての亜鉛（ＩＩ）不純物および大部分のユウロピウム（ＩＩ）は第１の分画中に溶出したが、大部分のサマリウム（ＩＩＩ）はストリッピング後に収集した。効率的な分離は、適切な分画収集によって達成することができる。この例では、約７５質量％のユウロピウムおよび約２０質量％のサマリウムを含有する第１の分画と、約２５質量％のユウロピウムおよび約８０質量％のサマリウムを含有する第２の分画とを収集することができる。このカラム分離のさらなる最適化が依然として可能である。
【図９】市販の担持イオン液体相（１００〜１５０μｍ  ＴＥＶＡ樹脂、不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステルに固定化されたトリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（［Ａ３３６］［ＮＯ３］）からなる）を抽出クロマトグラフィー設定の充填材として使用した、サマリウムとユウロピウムの分離。１．５３ｍＬの総容積（ＢＶ）および０．５０ｍＬ／分の流量が用いられた。３ＭのＣａ（ＮＯ３）２中に約０．７５ｇ／Ｌのサマリウムおよび約０．７５ｇ／Ｌのユウロピウムを含有する溶液の１．５ｍＬのアリコートを適用した。ユウロピウムは、抽出実験の少なくとも２時間前に電気化学的に還元した。ブランクである３ＭのＣａ（ＮＯ３）２溶液を移動相として使用した。サマリウム（ＩＩＩ）をストリッピングするためにミネラル除去水を使用した。電気化学的還元技術のために亜鉛（ＩＩ）不純物は存在しなかった。大部分のユウロピウムは第１の分画中に溶出したが、全てのサマリウム（ＩＩＩ）はストリッピング後に濃縮された分画中に収集した。効率的な分離は、適切な分画収集によって達成することができる。この例では、約８８質量％のユウロピウムおよび約０質量％のサマリウムを含有する第１の分画と、約１２質量％のユウロピウムおよび約１００質量％のサマリウムを含有する第２の分画とを収集することができる。このカラム分離のさらなる最適化が依然として可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義：
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上そうではないと明確に指示されない限り、単数形と複数形の両方の指示対象を含む。
【００１９】
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「〜からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義であり、包括的または非限定的であり、列挙されていない追加の部材、要素、または方法ステップを除外しない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「〜からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」という用語は、列挙される構成要素、要素、または方法ステップに言及する場合、前記列挙される構成要素、要素、または方法ステップ「からなる」実施形態も含む。
【００２０】
本明細書で使用される「約」という用語は、パラメータ、量、時間の長さ等の測定可能な値に言及する場合、指定された値のおよび該値からの＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下、さらにより好ましくは＋／−０．１％以下の変動を包含することを意味するが、ただし、開示される発明においてそのような変動を行うことが適切であるものとする。修飾語「約」が指す値は、それ自体も具体的にかつ好ましく開示されることを理解されたい。
【００２１】
端点による数値範囲の列挙は、それぞれの範囲内に属する全ての数字および分数、ならびに列挙される端点を含む。
【００２２】
「溶媒抽出」は、互いに接触した２つの不混和液相間の溶質の分配、すなわち、溶質の二相分配を指す。本発明において、溶質は、酸化物標的物質を硝酸溶液に溶解した後に硝酸塩の形態で存在するランタニドサマリウムおよびユウロピウムである。ランタニド硝酸塩は、ランタニドカチオンと、１つ以上の硝酸アニオンとからなる。湿式精錬に適用されるような溶媒抽出は、多種多様な金属の精製および濃縮のための単位操作である。本発明において、該当する金属は、サマリウムおよびユウロピウムである。一般的に、溶媒抽出は、該当する金属を含有する水相を、抽出剤を含む有機相と接触させるステップを含む。本発明の文脈において、前記水相は、有機相と不混和である任意の親水性組成物であり得る。抽出剤は、金属と化学的に反応し、有機相に可溶性の有機金属錯体を形成する。不純物は、通常、抽出剤と反応せず、水相中に残存する。本発明において、イオン液体は、希釈剤および抽出剤の両方として機能する。有機金属錯体を含有する有機相は、水相から分離される。化学反応を逆転させることによって金属が回収され、別の水相に濃縮される。溶媒抽出は、しばしばＳＸと省略される。「液液抽出」または「液液分配」は、時に溶媒抽出の同義語として使用される。
【００２３】
「抽出」は、該当する金属を親水性組成物の水相から有機相に移行する操作である（「ＳＸ供給」、「水供給」、または「供給水溶液」）。抽出回路は、有価金属を含有する負荷した有機相と、ラフィネートとして知られる金属が枯渇した水相とを生成する。ラフィネートは、さらなる処理または排水のために送られる。
【００２４】
「ストリッピング」（または「逆抽出」）は、抽出化学反応を逆転させることによって有機相から有価金属を除去するプロセスである。本発明の文脈において、有価金属はサマリウムである。それは通常、高濃度の有価金属を含有するストリップ液を生成するための条件下で実施される。ストリップ液は、溶媒抽出回路の産物である。全体的ストリッピングは、通常、１回の全体的なストリッピングステップにおける、存在する主溶質（複数可）の（非選択的）ストリッピングを指す。「選択的ストリッピング」という用語は、後に溶液からそれらを別々に回収することを目的として、通常、異なるストリッピング剤を用いて、抽出物から２つ以上の主溶質が連続的にストリッピングされる場合に使用される。「再生」は、スクラビングもしくはストリッピングが行われていない金属の除去のため、または有機分解産物の除去のための、ストリッピングされた有機相の処理である。この操作は、有機供給物として抽出操作に再循環するための再生された有機相を生成する。消費された再生剤は、さらなる処理のために、または排水処理へと前進させられる。
【００２５】
本発明の文脈においてユウロピウム不純物を「除去する」ことは、サマリウムの有機相への選択的移行を指す。反応条件に応じて、サマリウムは、抽出ステップ後、少なくとも５０、７０、７５、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９％有機相に存在する。反応条件に応じて、親水性組成物または水相中のサマリウムとユウロピウムの混合物から出発する場合、有機相は異なる濃度のサマリウムおよびユウロピウムを含有することができる。本発明の方法は、したがって、サマリウムに富んだ分画を提供することが可能である。これは、典型的には、バッチ式または連続反復抽出によって達成される。また、本発明の方法は、１回の抽出ステップで可能な限り多くのサマリウムを有機相に移行することを可能にする。「ストリッピング」は、抽出可能な主溶質を含有する溶液との接触による抽出相からの不純物の移動である。主溶質は、純粋な溶液中に存在する必要はないが、存在する不純物よりも高い分配比を有するべきである。「抽出物」は、他の相から抽出された物質を含有する分離された相（必ずではないが有機であることが多い）である。「ラフィネート」は、ある特定の溶質（複数可）の抽出後に残存する相である。
【００２６】
「分配比」（Ｄ）は、（その化学形態にかかわらず）抽出物中の溶質の全分析濃度の、他の相におけるその全分析濃度に対する比である。「分離係数」は、同じ条件下で測定された２つの抽出可能な溶質のそれぞれの分配比の比である。「負荷」は、抽出物中の抽出された溶質の濃度である。「負荷した溶媒」という用語は、特定のステップ、例えば、抽出またはスクラビングの終了後の抽出物を意味するために使用される。「相比（ｐｈａｓｅ  ｒａｔｉｏ）」は、溶媒の量の他の相の溶媒の量に対する比である。別段の指定のない限り、相比は「相体積比」を指す。
【００２７】
「犠牲剤」は、該当する種を保護するために干渉する種とより有利に反応するように、すなわち、捕捉剤として作用するように、溶液に添加される薬剤である。例えば、その還元酸化状態にある種は、該当する種よりも酸化しやすい薬剤を添加することによって保護することができ、それによって該当する酸化感受性の種を保護する。
【００２８】
「希釈剤」は、抽出剤（複数可）および可能な調整剤（複数可）が溶媒相を形成するように溶解され得る液体または液体の均一混合物である。前記希釈剤は、分子有機溶媒（分子希釈剤もしくは有機分子希釈剤）またはイオン有機溶媒（イオン液体希釈剤）であり得る。前記分子希釈剤は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、エーテル、アルコールまたはケトンであり得る。好ましい分子希釈剤は芳香族炭化水素である。そのような芳香族炭化水素／希釈剤の例として、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼンまたはキシレンが挙げられる。本発明において、過塩素酸アニオンを含む第四級アンモニウムまたはホスホニウム塩がイオン液体希釈剤として使用される。「調整剤」は、溶解度、界面パラメータ等の物理化学的特性を変更するために有機相に添加することができる物質であり、吸着損失を減少させ、第３相形成を防止する。「溶媒」という用語は、抽出剤を含有する初期の液相全体に適用される。溶媒は、抽出剤のみを含有してもよいか、または抽出剤（複数可）と希釈剤（複数可）との複合的な均一混合物であってもよいか、ときには調整剤であってもよい。これに関連して、「有機相」という用語は、しばしば「溶媒」の代わりに使用される。
【００２９】
「イオン液体」は、イオン（カチオンおよびアニオン）のみからなる溶媒である。本発明において、イオン液体は、抽出プロセスのための溶媒として使用される。イオン液体は、希釈剤、抽出剤として、または抽出剤および希釈剤の両方として作用し得る。疎水性イオン液体は、水溶液から相分離するイオン液体である。イオン液体は、「担持イオン液体相」（またはＳＩＬＰ）の調製において固体支持体に固定化することができる。固体支持体は、含浸により後にイオン液体に物理的に結合する不活性な固体物質の多孔質網である。混合物中のサマリウムおよびユウロピウムは、等モル濃度で存在する必要はない。サマリウムは、濃縮した１５２Ｓｍ２Ｏ３標的の照射後、過剰に存在する。サマリウムおよびユウロピウムの正確な濃度は、照射パラメータ、および照射の終了と精製プロセスの開始との間の減衰時間に大きく依存する。それにもかかわらず、供給水溶液中のユウロピウムの総濃度は、２価の酸化状態におけるその安定性を高めるために、安定なユウロピウム同位体（例えば、ユウロピウム−１５３）の添加によって増加することができる。本発明の特定の実施形態において、ユウロピウム−１５３等の安定なユウロピウム同位体が、親水性組成物または水相／水溶液に添加される。前記添加により、前記親水性組成物または水相／水溶液中のユウロピウム（ＩＩ）の安定性が増加する。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明は、硝酸イオン、ユウロピウム、およびサマリウムを含む親水性組成物からサマリウムを単離するプロセスまたは方法であって、
（ａ）前記親水性組成物中でユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に還元するステップと、
（ｂ）硝酸アニオンを含むイオン液体を含む水不混和性有機相で前記サマリウムを抽出するステップと、を含む、プロセスまたは方法に関する。
そのある特定の実施形態において、前記サマリウムはサマリウム−１５３（本発明を通して１５３Ｓｍとも記載される）である。
【００３１】
本発明のある特定の実施形態において、前記親水性組成物は塩素イオンを含有しない。
【００３２】
本発明のより具体的な実施形態において、親水性組成物およびステップ（ｂ）の水不混和性有機相は、アニオンとしての硝酸イオンからなる。
【００３３】
特定の実施形態において、本発明は、硝酸イオン、ユウロピウム、およびサマリウムを含む親水性組成物からサマリウムを単離するプロセスまたは方法であって、
（ａ）前記親水性組成物中でユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に還元するステップと、
（ｂ）硝酸アニオンを含むイオン液体を含む水不混和性有機相で前記サマリウムを抽出するステップと、
（ｃ）サマリウムを親水性組成物に逆抽出するステップであって、前記親水性溶液は、ステップ（ａ）の硝酸イオン濃度よりも低い濃度の硝酸イオンを有する、プロセスまたは方法に関する。
【００３４】
そのある特定の実施形態において、前記サマリウムはサマリウム−１５３である。
本発明のある特定の実施形態において、水不混和性有機相（ステップ（ｂ）でサマリウムを抽出するために使用される）は、イオン液体のみからなる。
【００３５】
本明細書で使用されるイオン液体は、優先的にトリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６ナイトレート）またはベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートまたは両方のイオン液体の混合物である。
【００３６】
本発明のある特定の実施形態において、親水性組成物は、硝酸イオンを含む、またより具体的な実施形態において、アニオンとして硝酸イオンを含有する、水溶液または水相である。
【００３７】
本発明のある特定の実施形態において、イオン液体は、固体支持体に含浸させられる。前記固体支持体は、多孔質ポリスチレン−ポリジビニルベンゼンポリマーまたは不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステル等の、多孔質無機支持体または多孔質有機ポリマーであり得る。
【００３８】
本発明のある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、ユウロピウム（ＩＩＩ）は、化学的に、電気化学的に、光化学的にユウロピウム（ＩＩ）に還元され、そのある特定の実施形態において、過剰なユウロピウムまたはユウロピウム（ＩＩＩ）がステップ（ａ）で添加される。そのより具体的な実施形態において、ステップ（ａ）の還元は、亜鉛または亜鉛粉末を添加することによって行われる。任意選択的に、ステップ（ａ）において、ユウロピウム（ＩＩ）（本明細書においてＥｕ（ＩＩ）とも記載される）の安定性を増加させるために、犠牲剤が添加されてもよい。
【００３９】
本発明のある特定の実施形態において、ステップ（ａ）の前に、親水性組成物が不活性ガスでパージされる。
【００４０】
本発明のある特定の実施形態において、親水性組成物のｐＨは、ｐＨ４〜ｐＨ７に維持され、さらに具体的な実施形態において、前記ｐＨは約ｐＨ５〜約ｐＨ６であるか、または前記ｐＨは約５．５である。
【００４１】
本発明のある特定の実施形態において、担持イオン液体相は、抽出クロマトグラフィーによる分離のためのカラム設定において使用される。
【００４２】
本発明のある特定の実施形態において、親水性組成物中の硝酸塩濃度は少なくとも３Ｍであり、そのより具体的な実施形態において、前記硝酸塩濃度は約３Ｍ〜約６Ｍであり、より具体的には、前記硝酸塩濃度は約６Ｍである。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態において、親水性組成物中の硝酸塩濃度は、硝酸カルシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸アンモニウム、硝酸リチウム、および硝酸マグネシウムからなる群から選択される塩の添加によって得られる。
【００４４】
本発明の特定の実施形態は、サマリウム−１５３を含む組成物に関し、前記組成物中のユウロピウム−１５４の量はサマリウム−１５３の量の０，１％未満、または０．０１％未満、または０．００１％未満であることを特徴とする。前記サマリウム−１５３を含む組成物は、本発明のプロセスまたは方法によって得ることができる。
【００４５】
最適には、前記サマリウム−１５３を含む組成物は、ユウロピウム−１５４を含まないか、または残留ユウロピウム−１５４濃度を含有するため、前記サマリウム−１５３を含む本発明の組成物を、より柔軟な様式で医学的用途に使用することができる、すなわち、適切な医学的用途のための有効期間がＱｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）およびＬｅｘｉｄｒｏｎａｍ（登録商標）等の現在使用可能なサマリウム−１５３組成物の有効期間／使用よりも長い。
【００４６】
本発明の特定の実施形態は、サマリウム−１５３と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物としての前記サマリウム−１５３を含む組成物に関する。
【００４７】
本発明の特定の実施形態は、薬物または治療的処置としての使用を含み、さらには骨疾患の診断および／または予後のための診断方法における使用等の診断ツールとしての使用を含む、医学的用途における前記サマリウム−１５３を含む組成物および薬学的組成物の使用に関する。そのさらに具体的な実施形態において、前記使用は、骨癌等の癌の治療のためである。他の具体的な実施形態において、前記骨疾患は、骨癌転移を含む骨癌である。
【００４８】
本発明は、イオン液体を用いた抽出による分離ステップの前にその化学特性を変更するために、ユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に選択的に還元するために適用される。還元は、例えば、化学的（亜鉛金属の添加）、電気化学的、または光化学的技術によって行うことができる。このようにして、サマリウムとユウロピウムの初期混合物を個々の元素に分離することができる。１５２Ｓｍ２Ｏ３標的物質の場合、供給水溶液は、硝酸の水溶液に酸化物を溶解することによって得られる。水溶液のｐＨは、溶液中の総ユウロピウム濃度に応じて、ユウロピウム（ＩＩＩ）の還元（４．５＜ｐＨ＜７）を可能にするように後に調整される。ユウロピウム（ＩＩ）の酸化を防ぐために、酸性度の高い溶液は避けるべきである。さらに、ユウロピウム（ＩＩ）の考えらえる酸化を防止するために溶解したあらゆる酸素を確実に除去するように、供給水溶液は、窒素ガスまたはアルゴン等の不活性ガスで優先的にパージされる。ユウロピウム（ＩＩ）の酸化は、ユウロピウム（ＩＩＩ）種とサマリウム（ＩＩＩ）の有機相への同時抽出を引き起こし、分離効率の低下をもたらす。抽出プロセスはｐＨとは比較的無関係であるが、溶解したランタニド（ＩＩＩ）イオンの加水分解を避けるために、ｐＨは十分に低くなければならない。抽出プロセスは、６Ｍ等の高い硝酸塩濃度で効率的である。硝酸イオンの一部は、酸化物標的物質を溶解させるために使用される硝酸によって提供され得るが、一般的には過剰な硝酸塩が供給水溶液に添加される必要がある。したがって、供給水溶液は、非干渉性の硝酸塩の添加による抽出のために調製される。可能な硝酸塩は、例えば、硝酸アンモニウム（ＮＨ４ＮＯ３）、アルカリ金属硝酸塩（ＬｉＮＯ３、ＮａＮＯ３、ＫＮＯ３）、またはアルカリ土類硝酸塩（Ｍｇ（ＮＯ３）２、Ｃａ（ＮＯ３）２）である。過剰な硝酸イオンは、硝酸水素（ＨＮＯ３）によって提供されてもよい。酸性度は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物もしくは水酸化物の添加によって、またはアンモニア溶液（ＮＨ３，ａｑ）の添加によって、後で調整することができる。
【００４９】
有機相中の硝酸イオンの濃度は、抽出能力を高めるためにできる限り高くなければならない。したがって、硝酸イオンを含む疎水性イオン液体は、有機相の主な構成成分として選択される。イオン液体は、イオンのみからなる溶媒である。イオン液体は、一般式［Ｑ＋］［Ａ−］を有し、式中、Ｑ＋はカチオンを表し、Ａ−はアニオンを表す。Ｑ＋は、一般式（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ＋を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であってもまたは異なってもよく、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル鎖、シクロアルキル基、芳香族基、またはベンジル基であり、前記アルキル鎖、シクロアルキル基、または芳香族基は、任意選択的に、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、アミド、エステル、およびニトロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４は、任意選択的に少なくとも１つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子の各々は、窒素および酸素からなる群から独立して選択される。Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３＋Ｒ４の炭素原子の合計数は少なくとも２４であり、好ましくは２４〜４０である。本発明の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子であり得るが、ただし、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３＋Ｒ４の炭素原子の合計数は少なくとも２４であるものとする。Ａ−は、ランタニドイオンを錯化することが可能なアニオンであり、好ましくはＡ−はＮＯ３−である。イオン液体［Ｑ＋］［Ａ−］は、純粋な化合物として、または２つ以上の［Ｑ＋］［Ａ−］化合物の混合物、例えば、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６）およびベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートの混合物として使用することができる。イオン液体は、純粋な未希釈形態で使用されてもよいか、または中性抽出剤と混合されてもよい。好ましいイオン液体は、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレート（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６）またはベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートであるが、本発明はこれらの特定のイオン液体の例に限定されない。他のカチオンは、置換されたイミダゾリウム、ピリジニウム、ピロリジニウム、モリホリニウム、およびピペリジニウムである。要件は、硝酸アニオン相と組み合わせたイオン液体が、水相から分離し、水中で非常に低い溶解度を有するか、または好ましくは前記イオン液体が水と完全に不混和であることである。さらに、イオン液体相は、好ましくはＣＨＮＯの原則に完全に準拠し、炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）、窒素（Ｎ）、および酸素（Ｏ）のみを含有する。この特徴は、使用後の放射能汚染を受けたイオン液体の廃棄物処理にとって非常に重要である。乾燥したイオン液体［Ｑ＋］［Ａ−］は、しばしば高い粘度を有する。粘度は、室温と１００℃の間の高温で抽出を行うことにより、または水溶液によるイオン液体相の予備飽和により、有機分子希釈剤等の希釈剤の使用によって低下させることができる。さらに、希釈剤および（相）調整剤の添加は、溶解度、界面パラメータ等の他の物理化学的特性を変更することができ、吸着損失を減少させ、第３相形成を防止する。前記希釈剤は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、アルコールまたはケトンであっ��もよく、同時にＣＨＮＯの原則に完全に準拠する。好ましい希釈剤は芳香族炭化水素である。そのような芳香族炭化水素の例として、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、または市販の芳香族溶媒の混合物が挙げられる。イオン液体の適用は、従来の液液抽出（溶媒抽出プロセス）に限定されない。イオン液体は、抽出クロマトグラフィーにも使用することができる。抽出クロマトグラフィーにおいて、担持イオン液体相（ＳＩＬＰ）を作製するために、有機相またはイオン液体相が、含浸によって高表面積固体支持体に固定化される。高表面積固体支持体は、有機系（ポリマー）または無機系（シリカ、アルミナ）であり得る。好ましくは、固体支持体は、多孔質ポリスチレン−ポリジビニルベンゼンコポリマーまたは不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステルである。精製手順中の水相へのあらゆるイオン液体損失を回避するために、固体支持体に対するイオン液体負荷は、優先的に固体支持体１ｇ当たりイオン液体１ｇに限定される。
【００５０】
有機相と供給水溶液の体積の比（相比）は異なってもよい。有機相の体積は、有機相の負荷容量を超えるのを避けるために、十分に高くなければならない。有機相がイオン液体のみからなる（かつ中性抽出剤が添加されていない）場合、有機相の負荷は４０ｇ／Ｌ未満に維持されることが好ましい。有機相中の有機分子希釈剤等の希釈剤は、従来の処理に有機相の粘度が高すぎる場合にのみ使用されるべきである。有機相の粘度は、本発明のプロセスにおいて、例えば、約５００ｍＰａ・ｓであり得る。分配比は、ＫＮＯ３、ＮａＮＯ３またはＮＨ４ＮＯ３等の硝酸塩を水相に添加することによって高めることができるが、これは水相中に存在する硝酸イオンの量を増加させる。
【００５１】
サマリウム（ＩＩＩ）等のランタニド（ＩＩＩ）は、塩基性抽出剤によってそれらの硝酸塩形態（すなわち、硝酸アニオンを含む疎水性イオン液体）として硝酸塩供給溶液から抽出することができるが、ただし、供給水溶液のイオン強度が十分に高い、優先的に３Ｍより高いものとする。ランタニド（ＩＩＩ）は、ランタニド（ＩＩＩ）イオンではなくランタニド（ＩＩＩ）硝酸塩として有機相に抽出される。抽出プロセスの間に電気的中性が維持されるため、抽出のためにイオン液体成分が水相中で失われることはない。その意味では、この抽出は、中性抽出剤によるランタニド（ＩＩＩ）の抽出で観察されるものに類似している。ランタニド（ＩＩＩ）イオンは、イオン液体相で硝酸イオンによって配位され、アニオン性ランタニド（ＩＩＩ）錯体を形成する。ランタニド（ＩＩＩ）イオンの配位に関与していない硝酸イオンは、アニオン性ランタニド（ＩＩＩ）錯体の対カチオンとして関わらないイオン液体カチオンの対カチオンとして機能する。硝酸塩濃度の増加は、ランタニド（ＩＩＩ）の分配比の増加をもたらす。硝酸塩が水の活性を低下させるため、ランタニド（ＩＩＩ）イオンの配位にはより少ない水分子が利用可能であり、そのため抽出時にランタニド（ＩＩＩ）イオンを水和させるのが容易であると考えられる。抽出プロセスは、従来の溶媒抽出設備によって行うことができる。抽出後、ユウロピウム（ＩＩ）および亜鉛（ＩＩ）等の低い分配比を有する抽出された金属イオンは、優先的に３Ｍより高い、高い硝酸塩濃度を含有する新鮮な水溶液の添加により、負荷した有機相からスクラブすることができる。２価の金属イオンは、これらの媒体中で抽出可能な種を形成しない。本発明の主な利点は、負荷したイオン液体から水相へのランタニド（ＩＩＩ）イオンのストリッピングが容易であること、および強い鉱酸を必要としないことである。ランタニド（ＩＩＩ）イオンを水相にストリッピングするには、有機相を水と接触させることだけで十分である。有機相と水相との相分離を促進するために、より低い濃度の硝酸塩（例えば、０．１Ｍ硝酸アンモニウム）がストリッピング溶液に添加されてもよい。純水によってイオン液体相からランタニド（ＩＩＩ）イオンをストリッピングすることにより、他の金属硝酸塩によって汚染されていないランタニド（ＩＩＩ）硝酸塩の水溶液を得ることが可能である。ランタニド（ＩＩＩ）は、例えば、シュウ酸を含むシュウ酸塩としての沈殿によって、ストリッピング溶液から回収することができる。ランタニド（ＩＩＩ）イオンを含有するストリッピング水溶液にシュウ酸を添加する代わりに、負荷したイオン液体相に固体シュウ酸を添加することもまた可能である（沈殿によるストリッピング）。このようにして、イオン液体相中のランタニド（ＩＩＩ）は、一段階でランタニド（ＩＩＩ）酸化物に変換される。希土類シュウ酸塩の焼成は、希土類酸化物の形成をもたらす。１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰの生成に使用されるようなサマリウム（ＩＩＩ）の純粋な塩化物塩（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）またはＬｅｘｉｄｒｏｎａｍ（登録商標））は、塩酸（ＨＣｌ）の添加によって得ることができる。
【００５２】
分配比および負荷容量を増加させるために、供給水溶液と接触させる前にイオン液体を調製する場合、イオン液体をさらなる硝酸アニオンで予備飽和させることができる。これは、イオン液体を、優先的に３Ｍより高い、高い濃度の硝酸塩を含有する水溶液と接触させることによって行われ、そうすることによりイオン液体がやや高いレベルの硝酸アニオンを含有することができる。これにより、抽出のためにより多くの錯体形成が可能となる。イオン液体が、例えば、対応する所望のイオン液体アニオンの濃縮水溶液と接触させることにより、塩化物形態から調製される場合に、この効果が直接現れる。図および実施例で使用されるイオン液体は、この予備飽和させた形態で調製される。こうすることで、スクラブまたはストリップ相における硝酸塩のレベルが若干増加する。
【００５３】
イオン強度は、これらの溶媒抽出プロセスにおける重要なパラメータである。第一に、硝酸塩濃度は、初期溶媒抽出プロセスの間の分配比に影響を及ぼす。イオン強度はまた、スクラビングおよびストリッピングステップにも影響を及ぼす。水溶液中の硝酸塩の濃度を変更することによって分配比を変化させることが可能である。水相は、異なるバッチの有機相と連続的に接触させることができる。異なる接触の間に、水相中の硝酸塩濃度を徐々に上昇または低下させる。この手法は、従来の液液抽出（溶媒抽出プロセス）の使用に限定されず、抽出クロマトグラフィーにも使用することができる。抽出クロマトグラフィーにおいて、イオン液体相は含浸（担持イオン液体相またはＳＩＬＰ）によって高表面積固体支持体に固定化される。ＳＩＬＰは、イオン液体溶媒抽出系とイオン交換樹脂の利点を合わせたものであり、希釈水流から金属を回収するのに非常に有用である。固体支持体の例は、シリカ、アルミナ、活性炭、または多孔質の合成ポリマー樹脂、例えば、ジビニルベンゼンによって架橋されたポリスチレン、または不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステルである。
【００５４】
照射１５２Ｓｍ２Ｏ３標的の組成は、異なる照射パラメータおよび照射後に許容される減衰時間に大きく依存するため、当業者は、供給水溶液の組成が大きく変動することが可能であることを理解するであろう。例えば、原子炉で費やされる時間および濃縮した１５２Ｓｍ２Ｏ３標的を照射するために使用される高熱中性子束が重要な役割を果たす。さらに、それらの２価の状態で微量のユウロピウムを維持することはより困難であるため、還元中に安定性を増加させるために、さらなる安定なユウロピウム同位体が添加されてもよい。最も効率的な抽出を行うために、それぞれの異なる供給水溶液ごとに抽出パラメータを最適化する必要があり、それは当業者の通常の技術の範囲内のプロセスである。出発物質に依存して、前記出発物質の最適なプロセスのために当業者によって調整または最適化され得るプロセスパラメータは、供給溶液のイオン強度（塩濃度）、ランタニド（ＩＩＩ）濃度、還元剤の量、還元技術の選択、還元時間、相体積比（流量）、有機相の組成（塩基性抽出剤のみ、または希釈剤と組み合わせた塩基性抽出剤）、および異なる段階に最適な温度である。
【００５５】
分離方法は、放射性医薬品に使用される照射１５２Ｓｍ２Ｏ３標的物質の精製に使用することができる。それにもかかわらず、分離方法は、それらの３価の酸化状態の他の希土類元素からユウロピウム不純物を除去するためにも使用することができる。ユウロピウムは、それらの３価の酸化状態で他の希土類元素から分離される水性媒体中で２価の状態で十分に安定な唯一の希土類元素である。したがって、本発明の方法は、ユウロピウムから他の希土類元素を分離するためにも使用することができる。非核用途において、分離手法を変更する必要なく、他の種類のイオン液体、例えば、ホスホニウムに基づくイオン液体も使用することができる。
【実施例】
【００５６】
実施例１．イオン液体の合成
塩素イオンを硝酸イオンと交換するために、濃縮したＮＨ４ＮＯ３溶液で複数回塩素イオン液体を前平衡化することにより、対応する塩素イオン液体からトリカプリルメチルアンモニウムナイトレートを調製した。このようにして水飽和した硝酸イオン液体を得た。アセトニトリル中で８時間還流しながら臭化ベンジルによりトリオクチルアミンを四級化することによりベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートを調製し、イオン液体ベンジルトリオクチルアンモニウムブロミドを得た。臭化物イオン液体を濃縮したＮＨ４ＮＯ３溶液と接触させることにより、臭化物アニオンを硝酸アニオンと交換した。
【００５７】
実施例２．亜鉛（０）によるユウロピウム（ＩＩＩ）の化学的還元
高い還元率を確保するために、供給水溶液を過剰な亜鉛金属粒（２０メッシュ）と２時間以上接触させることにより［１｝｛２］［３｝ユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に還元した。Ｈ＋によるユウロピウム（ＩＩ）の酸化を回避するために、溶液のｐＨを十分に高く維持した（４．５｛１］［２｝≦｛３］［４｝ｐＨ｛１］［２｝≦｛３］［４｝  ７）。さらに、溶液から溶解した酸素を除去するために、還元中に供給溶液を不活性ガス（ＡｒまたはＮ２）でパージした。高い硝酸塩濃度を含有する水性媒体中ではユウロピウム（ＩＩ）が安定であることが観察された。安定なユウロピウム（ＩＩ）−ニトラト錯体を形成するためには、高い硝酸塩濃度（｛１］［２｝≧｛３］［４｝３Ｍ）が必要である。より高い硝酸塩濃度は、より高い安定性をもたらした。これらのユウロピウム（ＩＩ）−ニトラト錯体の形成は、溶液中の総ユウロピウム濃度に応じて溶液の色を変化させる。０．１、１．０、または１０ｇ／Ｌのユウロピウム濃度が存在する場合、溶液はそれぞれ、淡黄色、鮮黄色、または橙色になる。磁化率の平衡によって測定されるユウロピウム（ＩＩＩ）の還元後の効果的な磁気モーメントの変化は、ユウロピウム（ＩＩ）の存在と、その経時的な安定性を明らかに示していた。｛１］
【００５８】
実施例３．ポテンシオスタットを使用したユウロピウム（ＩＩＩ）の電気化学的還元
網状ガラス状炭素（ＲＶＣ）作用電極（ＷＥ）および白金（Ｐｔ）線対電極（ＣＥ）を使用して、電気化学的セルにおいてユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に還元した。電気化学的還元のために、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極（ＲＥ）に対して−０．７Ｖの電位を印加した。溶液から溶解した酸素を除去するために、還元中に溶液を不活性ガス（ＡｒまたはＮ２）でパージした。還元は、１０ｇ／Ｌのユウロピウムおよび３ＭのＣａ（ＮＯ３）２を含有する溶液において行った。安定なユウロピウム（ＩＩ）−ニトラト錯体を形成するためには、高い硝酸塩濃度が必要である。これらのユウロピウム（ＩＩ）−ニトラト錯体の形成は、溶液の色を無色から橙色に変化させた。磁化率の平衡によって測定されるユウロピウム（ＩＩＩ）の還元後の効果的な磁気モーメントの変化は、ユウロピウム（ＩＩ）の存在と、その経時的な安定性を明らかに示していた。
【００５９】
実施例４．バルク硝酸イオン液体を使用したサマリウムからのユウロピウムの分離
サマリウムとユウロピウムの全ての分離は、両方の元素を含有する６Ｍ硝酸塩マトリックス（６Ｍ  ＬｉＮＯ３）を含む水溶液と、硝酸イオン液体相（トリカプリルメチルアンモニウムナイトレート、ベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレート）との間で決定した。供給水溶液は、それぞれの元素を約１ｇ／Ｌ（０．００６６Ｍ）含有していた。抽出は、１：１（ｖ／ｖ）の相比で、６０℃で行った。両方の相を５〜６０分に変化させた異なる接触時間で混合し、最も低い可能な接触時間を模索した。このようにして、分離中により少ないユウロピウム（ＩＩ）が再酸化し得るため、より低い分離率がもたらされる。さらに、より短い接触時間はより迅速な分離をもたらし、それは経時的に崩壊するサマリウム−１５３核種の範囲において重要である。これらの実験で得られた分配比および分離係数を図２および図３にそれぞれ示す。
【００６０】
両方のイオン液体が、短期間に高い硝酸塩濃度でサマリウム（ＩＩＩ）を効率的に抽出できることが分かった。ユウロピウム（ＩＩ）は効率的に抽出されず、大きな分離係数が得られた。ベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートよりもトリカプリルメチルアンモニウムナイトレートを使用することによって、そのより低い粘度のためにより高い分離が達成され得る。より低い粘度は物質移行を向上させる。
【００６１】
実施例５．トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートによる抽出の硝酸塩濃度に対する依存性
約１ｇ／Ｌ（０．００６６Ｍ）のサマリウム（ＩＩＩ）を含有する溶液に対して０〜６Ｍ硝酸塩（ＬｉＮＯ３）に濃度を変化させることにより、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートによる抽出に対する硝酸塩マトリックスの影響を図４に示す。抽出は、１：１（ｖ／ｖ）の相比で、６０℃で行った。両方の相を５〜６０分に変化させた異なる接触時間で混合した。
【００６２】
サマリウム（ＩＩＩ）の効率的な抽出を達成するためには高い硝酸塩濃度が必要であるという結論が導き出された。３Ｍ以上の硝酸塩濃度が好ましい。それにもかかわらず、より高い硝酸塩濃度によってサマリウム（ＩＩＩ）の著しくより高い分配比が得られ、より良好かつ迅速な分離がもたらされる。さらに、実施例２で述べたように、水溶液中で安定なユウロピウム（ＩＩ）−ニトラト錯体を形成するためには十分に高い硝酸塩濃度も好ましい。
【００６３】
実施例６．トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートによる抽出の温度に対する依存性
両方の元素を含有する６Ｍ硝酸塩マトリックス（６Ｍ  ＬｉＮＯ３）を含む水溶液と、硝酸イオン液体相トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートについて、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートによるサマリウム（ＩＩＩ）およびユウロピウム（ＩＩ）の抽出の温度に対する依存性を図５に示す。供給水溶液は、各元素を約１ｇ／Ｌ（０．００６６Ｍ）含有していた。抽出実験は、１：１（ｖ／ｖ）の相比で、２５〜４０および６０℃に変化させた異なる温度で行った。イオン液体の場合、温度の変化は粘度における著しい逆変化を引き起こし、物質移行の可能性をもたらす。両方の相を５〜６０分に変化させた異なる接触時間で混合した。
【００６４】
サマリウム（ＩＩＩ）の抽出は、高い温度では若干より効率的に進行する。それにもかかわらず、あらゆる試験温度でサマリウム（ＩＩＩ）の高い分配比が達成されるのに対し、大部分のユウロピウム（ＩＩ）が水相に残る。したがって、あらゆる試験温度で大きな分離係数を達成することができる。
【００６５】
実施例７．トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートによるユウロピウム（ＩＩ）の化学的還元後の亜鉛（ＩＩ）の抽出挙動
３つ全ての元素を含有する６Ｍ硝酸塩マトリックス（６Ｍ  ＬｉＮＯ３）を含む水溶液と、硝酸イオン液体相トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートについて、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートによるサマリウム（ＩＩＩ）、ユウロピウム（ＩＩ）、および亜鉛（ＩＩ）の抽出挙動を時間の関数として図６に示す。供給水溶液は、サマリウム（ＩＩＩ）およびユウロピウム（ＩＩ）の両方を約１ｇ／Ｌ（０．００６６Ｍ）含有していた。供給水溶液中でユウロピウム（ＩＩＩ）をユウロピウム（ＩＩ）に化学的に還元した後、亜鉛（ＩＩ）を供給水溶液に導入する。平均して、亜鉛（ＩＩ）は０．２５ｇ／Ｌの濃度で存在していた。抽出は、１：１（ｖ／ｖ）の相比で、６０℃で行った。
【００６６】
ユウロピウム（ＩＩ）と同様に、亜鉛（ＩＩ）は硝酸塩媒体においてイオン液体相に良好に抽出されない。したがって、亜鉛（ＩＩ）不純物は、高い硝酸塩マトリックスを含有する新鮮な水溶液を用いたスクラビングステップによりサマリウム（ＩＩＩ）から容易に除去することができる。
【００６７】
実施例８．トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートのストリッピング
サマリウム（ＩＩＩ）を負荷したトリカプリルメチルアンモニウムナイトレートのストリッピングは、水溶液中の硝酸塩濃度を低下させることによって非常に効率的に達成することができる（９９．５％超）。純水相（０Ｍ  ＬｉＮＯ３）を用いてストリッピングが行われる場合、サマリウム（ＩＩＩ）は、低い塩濃度で水溶液中に完全に回収することができる。
【００６８】
実施例９．トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートおよびベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートのポリスチレン−ポリジビニルベンゼン固体支持体への固定化
それぞれの担持イオン液体相を生成するために、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートおよびベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートをポリスチレン−ポリジビニルベンゼン固体支持体に含浸させた。イオン液体の試料１ｇをアセトンに溶解し、その後１ｇの乾燥および精製したポリマー固体支持体物質で３時間振盪し、イオン液体をポリマー固体支持体物質の内部細孔に到達させた。その後、ロータリーエバポレーターにおいてアセトンをゆっくり蒸発させ、イオン液体膜をポリマー固体支持体粒子にわたって確実に均一に分布させる。担持イオン液体相を高真空で乾燥させ、残留する微量のアセトンを除去する。
【００６９】
実施例１０．担持イオン液体相を使用したサマリウムとユウロピウムの分離
トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートおよびベンジルトリオクチルアンモニウムナイトレートを含有する担持イオン液体相をバッチ抽出実験に使用した。それらの性能をニートなポリスチレン−ポリジビニルベンゼンの使用と比較して、それらの調製に使用された固体支持体の不活性を証明した。５０、１００、２５０、および５００ｇの固体物質の試料を、６ＭのＬｉＮＯ３ならびに約１ｇ／Ｌ（０．００６６Ｍ）のサマリウム（ＩＩＩ）およびユウロピウム（ＩＩ）の両方を含有する２ｍＬの供給水溶液と接触させた。これらの抽出の結果を、１分の接触時間で抽出された分画によって図７に示す。これらの実験中の温度は２５℃で一定に維持した。
【００７０】
バルクイオン液体と同様に、サマリウム（ＩＩＩ）が担持イオン液体相に良好に抽出されるのに対し、ユウロピウム（ＩＩ）および亜鉛（ＩＩ）は水相中に残存する。担持イオン液体の量を増加させると、分離の効率が高まる。さらに、サマリウム（ＩＩＩ）とユウロピウム（ＩＩ）の分離には、トリカプリルメチルアンモニウムナイトレートに基づく担持イオン液体相が最も効率的であることは明白である。
【００７１】
実施例１１．抽出クロマトグラフィーにおいて担持イオン液体相を使用したサマリウムとユウロピウムの分離
不溶性の脂肪族ポリアクリル酸エステル（すなわち、ＴＥＶＡ樹脂、１００〜１５０μｍ）に固定化されたトリカプリルメチルアンモニウムナイトレートからなる市販の担持イオン液体相を、抽出クロマトグラフィー実験に使用した。約１．６ｍＬの総容積が使用された。ユウロピウムの（電気）化学的還元後、３ＭのＣａ（ＮＯ３）２溶液中に１ｇ／ＬのＳｍおよび０．１〜１ｇ／ＬのＥｕを含有する１．５  ｍＬのアリコートをカラムに負荷した。ブランクである３ＭのＣａ（ＮＯ３）２溶液を用いてカラムを溶出した。化学的還元ステップに由来するユウロピウム（ＩＩ）および亜鉛（ＩＩ）は保持されなかったのに対し、サマリウム（ＩＩＩ）およびあらゆる残留ユウロピウム（ＩＩＩ）が担持イオン液体相の薄いイオン液体層に抽出された。ユウロピウム（ＩＩＩ）のユウロピウム（ＩＩ）への還元に電気化学的還元技術が適用される場合、亜鉛（ＩＩ）不純物は存在しない。系中の塩濃度の低下がサマリウム（ＩＩＩ）の水相への効率的な逆抽出を確実にするため、真水をストリッピング剤として使用した。図８は、ユウロピウム（ＩＩＩ）のユウロピウム（ＩＩ）への化学的還元の２時間後に、サマリウム（ＩＩＩ）からユウロピウム（ＩＩ）および亜鉛（ＩＩ）を分離する実行可能性を示す。図９は、いずれの亜鉛不純物も導入しない、ユウロピウム（ＩＩＩ）のユウロピウム（ＩＩ）への電気化学的還元の２時間後のサマリウム（ＩＩＩ）からのユウロピウム（ＩＩ）の分離を示す。１回の実行で７５〜９０％のユウロピウムを除去することができる。この抽出クロマトグラフィー技術のさらなる最適化が依然として可能である。
【００７２】
実施例１２．放射性医薬品用途のためのサマリウム−１５３放射性同位体の有効期限の延長
サマリウム−１５３は、核研究用原子炉において高熱中性子束を用いて、濃縮したサマリウム−１５２標的を照射することによって最も効率的に生成される。標的が３．５×１０１４ｎ  ｃｍ−２ｓ−１の高熱中性子束により照射される場合、４日間の照射後にはサマリウム−１５３の５６５０Ｃｉ／ｇ  １５２Ｓｍという理論上の活性に達することができる。この照射標的におけるユウロピウム−１５４の活性は０．０４０Ｃｉ／ｇ  １５２Ｓｍであろう。サマリウム−１５３の最大活性である６９００Ｃｉ／ｇ  １５２Ｓｍは、９日間の照射後に達することができ、ユウロピウム−１５４の活性は０．３００Ｃｉ／ｇ  １５２Ｓｍである。サマリウム−１５３放射性医薬品のための寿命の長いユウロピウム−１５４不純物の閾値は、規制当局によって０．０９３μＣｉ／ｍＣｉ  １５３Ｓｍに確立されている。４日間照射した場合、７日後にこの閾値に達し、４３５Ｃｉ／ｇ  １５２Ｓｍがそのままである。９日間の照射後、２日後には既に閾値に達し、３２４０Ｃｉ／ｇ  １５２Ｓｍがそのままであり、処理および分配は不可能である。放射化学的精製ステップを用いて、ユウロピウム−１５４において照射標的物質を５倍枯渇させた場合、有効期限は４．５日延長され得る。４日間の照射後、サマリウム−１５３放射性医薬品は１１．５日まで使用することができ、７２Ｃｉ／ｇ  １５２Ｓｍのみがそのままである。９日間の照射後、サマリウム−１５３放射性医薬品は６．５日まで使用することができ、残りは５４０Ｃｉ／ｇ  １５２Ｓｍである。より高い枯渇係数は、有効期限のさらなる延長につながり得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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