(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩である化合物に関する：    【化１】2021534095.tif 000069式中、Ｒは本明細書で定義される通りである。化合物は細菌感染症の治療に有用であり、特に抗生物質に対する細菌耐性を低減するのに有用である。また、抗生物質と組み合わせた、セリン−β−ラクタマーゼ酵素を発現する細菌の処置にも有用である。
2021534095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩である化合物：
【化１】
2021534095.tif 000064
［式中、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ１〜４アルキルおよびＬ−Ｘ−Ｒ１から選択され、ここで前記Ｃ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ２は、ＯＨ；未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；６〜１０員のアリール；５〜６員のヘテロアリール；および４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択され；ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｌは、結合であるか、または未置換もしくは少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルキレン基であり；
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｚであり、ここでｚは０、１または２である］。
【請求項２】
式（ＩＩ）のジアザビシクロオクタノンもしくはその薬学的に許容される塩または式（ＩＩＩ）のジアザビシクロオクタノンもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2021534095.tif 000065
［式中、Ｒはハロゲンである］。
【請求項３】
Ｒがフッ素または塩素であり；
好ましくは前記化合物が
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2021534095.tif 000066
［式中、Ｒは請求項１で定義された通りである］。
【請求項５】
式（ＩＩ）のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または４に記載の化合物：
【化４】
2021534095.tif 000067
［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ２は、ＯＨ；未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；６〜１０員のアリール；５〜６員のヘテロアリール；および４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択され；ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルである］。
【請求項６】
ｉ）ＲがＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
または
ｉｉ）Ｒ１が、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的にＯＨおよび自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり；
好ましくはＲ１がＣ１〜２アルキルであり、ここで前記Ｃ１〜２アルキル基はフッ素および塩素から選択される少なくとも２個のハロゲン原子で置換されており；
または
ｉｉｉ）前記化合物が請求項４で定義された通りであり、ＲがＬ−Ｘ−Ｒであり、ここで
Ｌは結合であるか、または未置換のＣ１アルキレン基であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は１個、２個または３個のハロゲン基により置換されているＣ１アルキル基であり；
好ましくはＲは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３および−Ｓ−ＣＦ３から選択される、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２がＯＨ；自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルコキシ；Ｒ３が未置換のＣ１〜２アルキルであるＣ（Ｏ）ＯＲ３；および未置換の５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；
好ましくは各Ｒ２がＯＨ；ＯＭｅ；Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；および未置換のチアゾリルから独立して選択される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ：
ＲがＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここで前記Ｃ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１が、少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、かつ任意選択的にＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキル基は未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ２がＯＨ；自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルコキシ；Ｒ３が未置換のＣ１〜２アルキルであるＣ（Ｏ）ＯＲ３；および未置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
または
Ｂ：
ＲがＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキル、好ましくはＣ１〜２アルキルから選択され、ここで前記アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１がＣ１〜２アルキルであり、ここで前記Ｃ１〜２アルキル基はフッ素または塩素から選択される少なくとも２個のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ２がＯＨ；ＯＭｅ；Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；および未置換のチアゾリルから選択される、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項９】
ｉ）ＲがＣ１〜２アルキルであり、ここで前記Ｃ１〜２アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
または
ｉｉ）ＲがＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＦ３、ＣＦ２−チアゾリル、ＣＦ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３およびＣＦ２−オキセタニルから、好ましくはＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＨＣｌ２から選択される、請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、任意選択的に（ｉ）抗生物質薬剤および／または（ｉｉ）メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターをさらに含んでいる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、（ｉ）抗生物質薬剤および（ｉｉ）メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターの１種または複数との組合せ物。
【請求項１２】
抗生物質薬剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビターとの共投与による細菌感染症の治療または予防における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記抗生物質薬剤がカルバペネム系抗生物質であり、好ましくは前記抗生物質薬剤がメロペネムである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物、組合せ物または化合物。
【請求項１４】
ｉ）グラム陰性細菌における抗生物質耐性の除去または低減；および／または
ｉｉ）細菌感染症の治療または予防
に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０、１１および１３のいずれか一項に記載の組成物もしくは組合せ物。
【請求項１５】
前記グラム陰性細菌が腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択され、または前記細菌感染症が、腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択される細菌により引き起こされ、好ましくは
（ａ）腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択される前記細菌が肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter Cloacae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）から選択され；および／または
（ｂ）前記細菌感染症がカルバペネム耐性腸内細菌科により引き起こされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物、組成物または組合せ物。
【請求項１６】
前記メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターが式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の組成物、組合せ物、または化合物
【化５】
2021534095.tif 000068
［式中、
Ｒ１ＡはＨ、Ｒ１ｂおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂから選択され、ここでＲ１ｂは未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され；
ＡはＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ならびに４〜１０員の炭素環式および複素環式基から選択される環式基であり；
各Ｒ２Ａは、
（ｉｖ）ハロまたはＲ８；
（ｖ）いずれも任意選択的に１個、２個または３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜３アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）；ならびに
（ｖｉ）ＲａおよびＲｂの各々が水素および未置換のＣ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃが未置換のＣ１〜２アルキルである、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、およびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
から独立して選択され：
各Ｒ８はＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され；ここでＲｆおよびＲｇの各々は独立してＨまたは未置換のＣ１〜２アルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり
Ｒ３Ａは水素ならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
ｎは０または１であり、
ＺＡは結合であるかまたは−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｓ−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｓ−、−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１５−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、および−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−から選択され
ＬＡは結合であるかまたはＣ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、Ｃ１〜３アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）および（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜４アルキレンから選択され、ここでＬは未置換であるか、またはハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１または２個の置換基で置換され；またはＬは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−であり；
ＸＡは結合であるか、またはＬが結合もしくは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−以外であるとき、Ｘは結合であるかまたは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、および−Ｃ（ＮＲ１０）−から選択され；
ｐは０または１であり；
Ｒ４ＡはＨ、−ＣＮならびに未置換のまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ４ＡはＲ５Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ５ＡはＨ、−ＣＮならびに未置換のまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ５ＡはＲ４Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
またはＲ５ＡはＲ６と互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ６ＡはＨ、−ＣＮならびに未置換のまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ６ＡはＲ５Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
またはＲ６Ａは、存在するならばＲ７Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
存在するならば、Ｒ７Ａは、Ｈ、−ＣＮならびに未置換のまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ７ＡはＲ６Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
各々のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨまたはメチルであり；
各Ｒ１５は独立して置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは未置換のＣ２〜Ｃ４アルキルであり、ここでＲ１５が置換されているアルキル基であるとき前記アルキル基はハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリンベータラクタマーゼ酵素のインヒビターである化合物、およびその化合物を含有する組成物に関する。これらの化合物は細菌感染症の処置に有用である。本発明はまた、この化合物と細菌感染症の処置に有用な他の活性薬剤との組合せ物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
病原性細菌における抗生物質耐性は世界中で重要な公衆衛生に対する脅威である。β−ラクタマーゼ酵素によるβ−ラクタム系抗生物質の加水分解によって引き起こされるβ−ラクタム系抗生物質に対する細菌の耐性は特に問題である。これらの酵素はβ−ラクタム環の加水分解を起こし、β−ラクタム系抗生物質を不活性にする。ベータ−ラクタマーゼは酵素の構造的および機構的に関連のない２つのファミリー：すなわち、活性セリンを使用して共有結合機構でβ−ラクタムを開裂するセリンβ−ラクタマーゼ（ＳＢＬ；クラスＡ、ＣおよびＤ）、および金属イオン触媒作用を使用して共有結合性の中間体を形成することなくβ−ラクタムを直接加水分解するメタロβ−ラクタマーゼ（ＭＢＬ；クラスＢ）に属する。
【０００３】
出現する耐性の脅威に対抗するため、１９８１年に、ストレプトマイセス・クラブリギルス（Streptomyces clavuligerus）の天然産物クラブラン酸（ＳＢＬインヒビター：下記一般的合成方法の欄スキーム１参照）が、β−ラクタム系抗生物質アモキシリン（オーグメンチン）との組合せの一部として紹介された（De Koning, G.A. et al, 1981, J. Antimicrobial Chemotherapy 8, 81-82参照）。さらに最近になって、拡大スペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）およびカルバペネマーゼのようなクラブラン酸により阻害されない最新のβ−ラクタマーゼからの脅威に対抗するために、β−ラクタマーゼインヒビター発見の分野に新たな関心がもたれている。このため、セフタジジムと組み合わせて臨床で使用されるアビバクタムにより例示されるジアザビシクロオクタン（ＤＢＯ）のような新しい合成クラスのインヒビターが開発されるに至った（Mawal, Y. et al, 2015, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 8, (6), 691-707）。
【０００４】
メロペネムおよびイミペネムのようなカルバペネムはＥＳＢＬを産生する腸内細菌科およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）により引き起こされる深刻な感染症の処置に適した薬剤として広く認められている。アビバクタムはカルバペネムを加水分解する臨床上関連のあるＳＢＬの多くの良好なナノモル（nanomolar）インヒビターであるが、（ｉ）ヨーロッパおよび中東で最も広まっているカルバペネマーゼのうちのＯＸＡファミリーの変異体；ならびに特に（ｉｉ）ＯＸＡを産生するアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）（世界保健機関により最優先病原菌として宣言されている）に対しては不十分である（Canton R et al, European Network on Carbapenemases, (2012), Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe. Clin Microbiol Infect 18:413-431; and Nordmann P et al, 2011, Global spread of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Emerg Infect Dis 17:1791-1798）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、新しいＳＢＬインヒビター、特にβ−ラクタマーゼのＯＸＡファミリーを阻害することができるインヒビターを提供する必要性がある。また、拡大スペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）およびカルバペネマーゼを含めてある範囲のＳＢＬを阻害することができる広域スペクトルのインヒビターを提供する必要性もある。さらに、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）により産生されるＳＢＬを阻害することができるインヒビターを提供する必要性がある。本発明はこれらの問題のいくつかまたはすべてに対処することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、驚くべきことに、ＤＢＯ分野における新規な類似体が、ＯＸＡ変異体を含むＳＢＬ酵素に対して予想外の活性を有することを見出した。結果として、これらの化合物は感染性の病気を処置する際にカルバペネムに対する補助剤として有用であると期待される。
【０００７】
したがって、本発明は態様［１］に記載の化合物を提供する。これらの化合物は細菌感染症の処置に有用であり、特に抗生物質に対するＳＢＬ由来の細菌耐性を除去または低減する際に有用である。したがってこれらはＳＢＬを産生する細菌により引き起こされる感染症の処置に、例えば抗生物質と組み合わせて使用するのに有用である。それ故、細菌の処置または予防は通例本発明の化合物を抗生物質薬剤と組み合わせて投与することによって行われる。これらの化合物はまた、特に細菌感染症がＳＢＬおよびメタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）を産生する細菌により引き起こされる場合、ＭＢＬインヒビターと組み合わせて使用するのに有用である。
【０００８】
本発明は、特に、以下を提供する：
１．式（Ｉ）のジアザビシクロオクタノンである化合物またはその薬学的に許容される塩：
【０００９】
【化１】
2021534095.tif 000003
［式中、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ１〜４アルキルおよびＬ−Ｘ−Ｒ１から選択され、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ２は、ＯＨ；未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；６〜１０員のアリール；５〜６員のヘテロアリール；および４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択され；ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｌは、結合であるか、または未置換もしくは少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルキレン基であり；
Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）ｚであり、ここでｚは０、１または２である］。
【００１０】
２．式（ＩＩ）のジアザビシクロオクタノンもしくはその薬学的に許容される塩または式（ＩＩＩ）のジアザビシクロオクタノンもしくはその薬学的に許容される塩である、態様１に記載の化合物。
【００１１】
【化２】
2021534095.tif 000004
［式中、Ｒはハロゲンである］。
【００１２】
３．Ｒがフッ素または塩素である、態様１または態様２に記載の化合物。
【００１３】
４．化合物が式（ＩＩ）のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩であり、Ｒがフッ素または塩素である、態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【００１４】
５．化合物が式（ＩＩＩ）のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩であり、Ｒがフッ素または塩素である、態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【００１５】
６．硫酸水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（(2R,5R)-2-fluoro-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octan-6-yl hydrogen sulphate）；
硫酸水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（(2S, 5R)-2-fluoro-7-oxo-1, 6-diazabicyclo [3.2.1] octan-6-yl hydrogen sulphate）；
硫酸水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル（(2R,5R)-2-chloro-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octan-6-yl hydrogen sulphate）；
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【００１６】
７．式（ＩＩ）のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩である、態様１に記載の化合物：
【００１７】
【化３】
2021534095.tif 000005
［式中、Ｒは態様１で定義された通りである］。
【００１８】
８．式（ＩＩ）のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩である、態様１に記載の化合物：
【００１９】
【化４】
2021534095.tif 000006
［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ２は、ＯＨ；未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；６〜１０員のアリール；５〜６員のヘテロアリール；および４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択され；ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルである］。
【００２０】
９．ＲがＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、Ｃ１〜４アルキル基が少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されている、態様８に記載の化合物。
【００２１】
１０．Ｒ１が、少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、任意選択的にＯＨおよび自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基でさらに置換されているＣ１〜４アルキルである、態様８に記載の化合物。
【００２２】
１１．Ｒ１がＣ１〜２アルキルであり、Ｃ１〜２アルキル基がフッ素および塩素から選択される少なくとも２個のハロゲン原子で置換されている、態様８〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【００２３】
１２．各Ｒ２が、ＯＨ；自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルコキシ；Ｒ３が未置換のＣ１〜２アルキルであるＣ（Ｏ）ＯＲ３；および未置換の５〜６員ヘテロアリールから独立して選択される、態様８〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【００２４】
１３．各Ｒ２がＯＨ；ＯＭｅ；Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；および未置換チアゾリルから独立して選択される、態様８〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【００２５】
１４．Ｒが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１が、少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、任意選択的にＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｃ１〜４アルキル基は未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ２が、ＯＨ；自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルコキシ；Ｒ３が未置換またはＣ１〜２アルキルであるＣ（Ｏ）ＯＲ３；および未置換の５〜６員ヘテロアリールから選択される、態様８に記載の化合物。
【００２６】
１５．ＲがＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキル、好ましくはＣ１〜２アルキルから選択され、ここでアルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１がＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基はフッ素または塩素から選択される少なくとも２個のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ２がＯＨ；ＯＭｅ；Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；および未置換のチアゾリルから選択される、態様８に記載の化合物。
【００２７】
１６．ＲがＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換され、任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されている、態様８〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【００２８】
１７．ＲがＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＦ３、ＣＦ２−チアゾリル、ＣＦ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３およびＣＦ２−オキセタニルから選択される、態様８に記載の化合物。
【００２９】
１８．ＲがＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＨＣｌ２から選択される、態様８に記載の化合物。
【００３０】
１９．Ｒが−Ｌ−Ｘ−Ｒ１であり、ここで
Ｌは結合であるか、または未置換のＣ１アルキレン基であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は１、２または３個のハロゲン基により置換されているＣ１アルキル基であり；
好ましくはＲが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３および−Ｓ−ＣＦ３から選択される、態様７に記載の化合物。
【００３１】
２０．式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である、前記態様のいずれか１つに記載の化合物。
【００３２】
２１．式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物のナトリウム塩であり、好ましくは式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩である、態様２〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【００３３】
２２．前記態様のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、任意選択的に（ｉ）抗生物質薬剤および／または（ｉｉ）メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターをさらに含んでいてもよい医薬組成物。
【００３４】
２３．態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物と（ｉ）抗生物質薬剤および（ｉｉ）メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターの１種または複数との組合せ物。
【００３５】
２４．抗生物質薬剤および／またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビターとの共投与により細菌感染症の治療または予防に使用される、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【００３６】
２５．態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、および任意選択的にメタロ−β−ラクタマーゼインヒビターとの共投与により細菌感染症の治療または予防に使用するための抗生物質薬剤。
【００３７】
２６．態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、および任意選択的に抗生物質薬剤との共投与により細菌感染症の治療または予防に使用するためのメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
【００３８】
２７．抗生物質薬剤がβ−ラクタム系抗生物質、好ましくはカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよびペネムから選択されるβ−ラクタム系抗生物質である、態様２２に記載の組成物、態様２３に記載の組合せ物または態様２４〜２６のいずれか１つに記載の化合物、抗生物質薬剤もしくはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
【００３９】
２８．抗生物質薬剤がカルバペネム系抗生物質であり、好ましくは抗生物質薬剤がメロペネムである、態様２７に記載の組成物、組合せ物もしくは化合物、抗生物質薬剤またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
【００４０】
２９．グラム陰性細菌において抗生物質耐性の除去または低減に使用するための、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、または態様２２、２３、２７もしくは２８のいずれか１つに記載の組成物もしくは組合せ物。
【００４１】
３０．細菌感染症の治療または予防に使用するための、態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、または態様２２、２３、２７もしくは２８のいずれか１つに記載の組成物もしくは組合せ物。
【００４２】
３１．グラム陰性細菌が腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択されるか、または細菌感染症が、腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択される細菌により引き起こされる、態様２４〜３０のいずれか１つに記載の化合物、抗生物質薬剤、メタロ−β−ラクタマーゼインヒビター、組成物または組合せ物。
【００４３】
３２．細菌が、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter Cloacae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）から選択される腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択される、態様３１に記載の化合物、抗生物質薬剤、メタロ−β−ラクタマーゼインヒビター、組成物または組合せ物。
【００４４】
３３．細菌感染症がカルバペネム耐性腸内細菌科（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）により引き起こされる、態様３１に記載の化合物、抗生物質薬剤、メタロ−β−ラクタマーゼインヒビター、組成物または組合せ物。
【００４５】
３４．メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターが式（Ａ）もしくは式（Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、好ましくはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビターが式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様２２〜３３のいずれか１つに記載の組成物、組合せ物もしくは化合物、抗生物質薬剤またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター
【００４６】
【化５】
2021534095.tif 000007
［式中、Ｒ１Ａ、Ａ、ｍ、Ｒ２Ａ、ｎ、Ｒ３Ａ、ＺＡ、ＬＡ、ＸＡ、ｐ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１１Ｂ、ＹＢ、ＡＢ、Ｒ２ＢおよびｎＢは本明細書で定義されている通りである］。
【００４７】
３５．メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターが式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１Ａは、Ｈ、Ｒ１ｂおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂから選択され、ここでＲ１ｂは未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され；
Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ならびに４〜１０員の炭素環式および複素環式基から選択される環式基であり；
各Ｒ２Ａは：
（ｉ）ハロまたはＲ８；
（ｉｉ）いずれも任意選択的に１、２または３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜３アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）；ならびに
（ｉｉｉ）各々のＲａおよびＲｂが水素および未置換のＣ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃが未置換のＣ１〜２アルキルである、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、およびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
から独立して選択され、
各Ｒ８はＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され；ここで各々のＲｆおよびＲｇは独立してＨまたは未置換のＣ１〜２アルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ３Ａは、水素ならびに未置換のまたはハロゲン、−ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
ｎは、０または１であり、
ＺＡは、結合であるか、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｓ−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｓ−、−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１５−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、および−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−から選択され、
ＬＡは、結合であるか、またはＣ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、Ｃ１〜３アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）および（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜４アルキレンから選択され、ここでＬは未置換であるか、またはハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；またはＬは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−であり；
ＸＡは結合であるか、またはＬが結合もしくは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−以外であるとき、Ｘは、結合であるか、または−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、および−Ｃ（ＮＲ１０）−から選択され；
ｐは、０または１であり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、−ＣＮならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ４Ａは、Ｒ５Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換または未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ５Ａは、Ｈ、−ＣＮならびに、未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ５Ａは、Ｒ４Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
またはＲ５Ａは、Ｒ６と互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
Ｒ６Ａは、Ｈ、−ＣＮならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ６Ａは、Ｒ５Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
またはＲ６Ａは、存在するならばＲ７Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
存在するならば、Ｒ７Ａは、Ｈ、−ＣＮならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ７Ａは、Ｒ６Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
各々のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立してＨまたはメチルであり；
各Ｒ１５は、独立して置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは未置換のＣ２〜Ｃ４アルキルであり、ここでＲ１５が置換されているアルキル基であるときアルキル基はハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている、
態様３４に記載の組成物、組合せ物もしくは化合物、抗生物質薬剤またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
【００４８】
３６．メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターが式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１ＡはＨであり；
Ａはフェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ２Ａは：
ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ；ここで各々のＲｆおよびＲｇは独立してＨまたはメチルである；および
いずれも任意選択的にハロ、ＣＮ、ＯＨから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）、；
から独立して選択され；
ｎは０であり；
ＺＡは−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−から選択され；
ＬＡは結合であるかまたはＣ１〜３アルキレンおよびＣ２〜３アルケニレンから選択され、
ＸＡは結合であり；
ｐは０であり；またはｐは１で、Ｒ７ＡはＨであり；
Ｒ４ＡはＨであり；
Ｒ５ＡはＨ、−ＣＮならびに未置換であるかまたは１、２または３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基Ｈで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
Ｒ６ＡはＨである、
態様３５に記載の組成物、組合せ物もしくは化合物、抗生物質薬剤またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
【００４９】
３７．メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターが：
・  ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［（２−グアニジノアセチル）アミノ］メチル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（グアニジノメチル）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエチルスルファニルカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［２−［（２−アミノ−２−イミノ−エチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−カルバモイル−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−シアノ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエトキシカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−グアニジノフェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−クロロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［（２Ｅ）−２−（カルバムイミドイルヒドラゾノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］ピリダジン−３−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−アミノ−２−イミノ−エチル）カルバモイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［３−（ジメチルアミノ）−３−イミノ−プロパノイル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノオキシアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［３−イミノ−３−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［２−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−［（Ｎ−シアノカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボキシミドイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−（カルバムイミドイルカルバモイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［（２Ｒ）−２−グアニジノプロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（４−アミノ−４−イミノ−ブタノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−２，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［２，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［２−［（Ｎ−メチルカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−［カルバムイミドイル（メチル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−［［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［５−フルオロ−６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−ピリジル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（３−グアニジノプロパノイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；および
・  ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンゼンスルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（フェニルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（３−メトキシフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２−フェニルエチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（チオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−ニトロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（チオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−ベンズアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  （Ｅ）−５−（（２−スチリルフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  （Ｅ）−５−（（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（３−ブロモフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（５−メチルチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファモイル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（３−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−ヨードフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンジルスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ２−メチル−５−（キノリン−８−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ２−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−フェニルエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−フェノキシエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（ピリジン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（シクロヘキシルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（ピペリジン−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（フェニルスルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［ベンジル（メチル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−アセトアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−メトキシフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（シクロプロピルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−メトキシフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−メタンスルホニルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［メチル（フェニル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−シアノフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（ピリジン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−シアノフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（３−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（Ｎ−フェニルアセトアミド）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（オキサン−４−イルメチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−プロパンアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，３，５−トリクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛［２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（６−アセトアミドピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ］フェニルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（６−アミノピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（６−クロロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（キノリン−６−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（４−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［２−（ピリジン−３−イル）エチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（イソインドリン−５−イルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸；
・  Ｒ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  Ｓ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］フェニルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−アセトアミド−３−フルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−メチルピリミジン−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［２−（４−ピリジル）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（６−メチル−３−ピリジル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−クロロ−３−ニトロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様３４〜３６のいずれか１つに記載の組成物、組合せ物もしくは化合物、抗生物質薬剤またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１−１】図１は、メロペネム、セフェピムおよびセフタジジムのようなベータラクタム系抗生物質に耐性のＯＸＡ陽性腸内細菌科の臨床株の２つのパネルに対する（図１Ａおよび１Ｂ）様々なインヒビターの活性を示すＭＩＣデータ（実施例に記載する）を示す。データは（ｉ）メロペネム単独（「ＭＥＭ」）、（ｉｉ）インヒビターＶＮＲＸ−５１３３と抗生物質セフェピムの臨床的組合せ（「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」）；（ｉｉｉ）インヒビターアビバクタムと抗生物質セフタジジムの臨床的組合せ（「ＣＡＺ／ＡＶＩ」）；および（ｉｖ）実施例１０の化合物および抗生物質メロペネム（「ＭＥＭ＋実施例１０」）について示す。
【図１−２】同上。
【図２】図２は、メロペネム、セフェピムおよびセフタジジムのようなベータラクタム系抗生物質に耐性のＫＰＣ陽性腸内細菌科の臨床株の１つのパネルに対する様々なインヒビターの活性を示すＭＩＣデータ（実施例に記載する）を示す。データは、（ｉ）メロペネム単独（「ＭＥＭ」）、（ｉｉ）インヒビターＶＮＲＸ−５１３３と抗生物質セフェピムの臨床的組合せ（「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」）；（ｉｉｉ）インヒビターアビバクタムと抗生物質セフタジジムの臨床的組合せ（「ＣＡＺ／ＡＶＩ」）；および（ｉｖ）実施例１０の化合物および抗生物質メロペネム（「ＭＥＭ＋実施例１０」）について示す。
【図３】図３は、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）に対する様々なインヒビターの活性を示すＭＩＣデータ（実施例に記載する）を示す。データは、（ｉ）メロペネム単独（「ＭＥＭ」）、（ｉｉ）インヒビターＶＮＲＸ−５１３３と抗生物質セフェピムの臨床的組合せ（「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」）；（ｉｉｉ）インヒビターアビバクタムと抗生物質セフタジジムの臨床的組合せ（「ＣＡＺ／ＡＶＩ」）；および（ｉｖ）実施例１０の化合物および抗生物質メロペネム（「ＭＥＭ＋実施例１０」）について示す。
【図４−１】図４Ａは、ＫＰＣ−陽性の肺炎桿菌（K. pneumoniae）ＮＲ−４８９７７による感染；各々９時間；およびｘ軸に示されているようにメロペネム単独または実施例１０との組合せで処置後のマウス大腿負荷（ｃｆｕ／ｇ）を示す散布図を示す。各々の処置の幾何平均負荷は水平バーにより示し、メロペネム単独に対する大腿負荷低下（Ｌｏｇ１０）はかっこ内に示す。統計的有意性はメロペネム単独による処置に対して決定される（＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【図４−２】図４Ｂは、ＯＸＡ−陽性の肺炎桿菌（K. pneumoniae）ＡＣ００７８３による感染；各々９時間；およびｘ軸に示されているようにメロペネム単独または実施例１０との組合せで処置後のマウス大腿負荷（ｃｆｕ／ｇ）を示す散布図を示す。各々の処置の幾何平均負荷は水平バーにより示し、メロペネム単独に対する大腿負荷低下（Ｌｏｇ１０）はかっこ内に示す。統計的有意性はメロペネム単独による処置に対して決定される（＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【図４−３】図４Ｃは、ＯＸＡ−陽性のアシネトバクター・バウマニ（A. baumannii）ＡＣ００４４５による感染；各々９時間；およびｘ軸に示されているようにメロペネム単独または実施例１０との組合せで処置後のマウス大腿負荷（ｃｆｕ／ｇ）を示す散布図を示す。各々の処置の幾何平均負荷は水平バーにより示し、メロペネム単独に対する大腿負荷低下（Ｌｏｇ１０）はかっこ内に示す。統計的有意性はメロペネム単独による処置に対して決定される（＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
定義
本明細書で使用されるとき、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基はＣ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ１〜Ｃ２アルキル基であることが多い。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルがある。Ｃ１〜Ｃ２アルキル基はメチルまたはエチル、通例メチルである。誤解を避けるために、２個のアルキル基が存在する場合、アルキル基は同一でも異なってもよい。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基は、Ｃ１〜Ｃ２アルカンから２個の水素原子を除去することにより得られる未置換のまたは置換されている二座の部分である。水素原子は同一の炭素原子または異なる炭素原子から除去され得る。Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基はメチレンまたはエチレン、通例メチレンである。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、Ｃ１〜４アルコキシは酸素原子に結合した上記定義のＣ１〜４アルキル基である。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、Ｃ２〜４アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含有し、１個または複数、例えば１個または２個、通例１個の二重結合を有する直鎖または分岐のアルケニル基である。通例Ｃ２〜４アルケニル基はＣ２〜３アルケニル基である。Ｃ２〜４アルケニル基の例にはエテニル、プロペニルおよびブテニルがある。Ｃ２〜４アルケニレン基は、Ｃ２〜４アルケンから２個の水素原子を除去することにより得られる未置換のまたは置換されている二座の部分である。通例Ｃ２〜４アルケニレン基はＣ２〜３アルケニレン基、例えばエテニレン、プロペニレンまたはブテニレンである。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、Ｃ２〜４アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含有し、１個または複数、例えば１個または２個、通例１個の三重結合を有する直鎖または分岐のアルキニル基である。通例Ｃ２〜４アルケニル基はＣ２〜３アルケニル基、例えばエチニル、プロピニルまたはブチニルである。Ｃ２〜４アルキニレン基はＣ２〜４アルキンから２個の水素原子を除去することにより得られる未置換のまたは置換されている二座の部分である。通例Ｃ２〜４アルキニレン基はＣ２〜３アルキニレン基、例えばエチニレン、プロピニレンまたはブチニレンである。
【００５６】
アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはアルキニレン基は本明細書で使用されるとき未置換でも置換されていてもよい。他に断らない限り、置換されているアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレン基は通例１個または複数、例えば１個、２個、３個または４個、例えば１個、２個または３個、例えば２個、または３個の置換基を有する。好ましい置換基はハロゲン原子である。示されている場合、アルキル基はまた本明細書で定義される１個または２個の基Ｒ２で置換され得る。置換されているアルキルまたはアルコキシ基上の置換基は通例他に断らない限り自身未置換である。１個より多くの置換基が存在する場合、これらは同じでも異なってもよい。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、ハロゲンは通例塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素、臭素またはフッ素、殊に塩素またはフッ素、最も特定的にはフッ素である。基または部分が１個または複数のハロゲン原子で置換されている場合、好ましくは１個、２個、３個または４個のハロゲン原子、好ましくは２個または３個のハロゲン原子を有する。基または部分が２個以上のハロゲン原子で置換されている場合、ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。通例、ハロゲン原子は同じである。
【００５８】
本明細書で使用されるとき６〜１０員のアリール基は、環部分に６〜１０個の炭素原子を含有する置換されたまたは未置換の単環式または縮合多環式芳香族基である。例には単環式基、例えばフェニル、ならびに縮合二環式基、例えばナフチルおよびインデニルがある。フェニル（ベンゼン）が好ましい。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、５〜１０員のヘテロアリール基は、環部分に、通例Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１個、２個または３個のヘテロ原子を含めて５〜１０個の原子を含有する置換または未置換の単環式芳香族基であり；通例、環部分に、通例Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１個、２個または３個のヘテロ原子を含めて５または６個の原子を含有する置換または未置換の単環式芳香族基である５〜６員のヘテロアリール基である。５および６員のヘテロアリール基の例にはピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンがある。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、３〜１０員のヘテロシクリル基は、環内に、少なくとも１個のヘテロ原子、通例１個または２個のヘテロ原子を含めて、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３〜１０個の原子を含有する環式基であり；通例３〜８員のヘテロシクリル基、典型的には、環内に、少なくとも１個のヘテロ原子、通例１個または２個のヘテロ原子を含めて、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４〜６個の原子を含有する環式基である４〜６員のヘテロシクリル基である。ヘテロ原子またはヘテロ原子（複数）は通例Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される。複素環式基は飽和または部分的に不飽和であり得る。４〜６員の部分的に不飽和の複素環式基は環内にＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４〜６個の原子を含有し、かつ１または２個、例えば１個の二重結合を含有する環式基である。
【００６１】
３〜１０員のカルボシクリル基は３〜１０個の炭素原子を含有する環式炭化水素である。カルボシクリル基は飽和または部分的に不飽和であり得るが、通例飽和である。３〜１０員の部分的に不飽和のカルボシクリル基は３〜１０個の炭素原子を含有し、かつ１または２個、例えば１個の二重結合を含有する環式炭化水素である。３〜１０員のカルボシクリル基は通例４〜１０員のカルボシクリル基、例えば３〜８員のカルボシクリル基、例えば３〜６、４〜６員または５〜６員の炭素環式基である。３〜６員の飽和炭素環式基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基がある。
【００６２】
４〜６員の飽和複素環式基の例にはオキセタン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、およびオキサゾリジンがある。４〜６員の部分的に不飽和の複素環式基の例にはテトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−１，４−オキサジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ−１，３−オキサジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾールおよびジヒドロオキサゾールがある。
【００６３】
アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は本明細書に記載されている通り未置換でもまたは置換されていてもよい。例えば、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は未置換であっても、または１個、２個または３個、通例１個または２個、例えば１個の置換基で置換されていてもよい。適切な置換基にはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシがあり、ここでＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基および部分は自身が未置換であるかまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されている。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、薬学的に許容される塩は薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環式アミンがある。好ましい薬学的に許容される塩はＳＯ３Ｈ基と薬学的に許容される塩基で形成される塩、特に四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩、またはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、最も好ましくはナトリウム塩である。
【００６５】
式（Ｉ）において、二環式の環は示されている立体化学をとる。したがって、二環式環が「椅子」形（下記参照）で示されているとき、Ｒ基は軸方向「上向きの」位置または赤道方向「下向きの」位置にあり、一方ＯＳＯ３Ｈ置換基を有する第２の環は軸方向「下向きの」位置にある。
【００６６】
【化６】
2021534095.tif 000008
【００６７】
式（ＩＩ）において、二環式の環は示されている立体化学をとる。したがって、二環式環が「椅子」形（下記参照）で示されているとき、Ｒ基は軸方向「上向きの」位置にあり一方ＯＳＯ３Ｈ置換基を有する第２の環は軸方向「下向きの」位置にある。
【００６８】
【化７】
2021534095.tif 000009
【００６９】
式（ＩＩＩ）において、二環式の環は示されている立体化学をとる。したがって、二環式環が「椅子」形（下記参照）で示されているとき、Ｒ基は赤道方向「下向きの」位置にあり、一方ＯＳＯ３Ｈ置換基を有する第２の環は軸方向「下向きの」位置にある。
【００７０】
【化８】
2021534095.tif 000010
【００７１】
通例、本明細書に記載されている化合物または組成物は二環式環において（すなわち二環式環上の２つのキラル中心で）上に示されている立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、７５％、９０％または９５％含有する。好ましくは、化合物は上に示されている２つのキラル中心で実質的にジアステレオマーとして純粋である。
【００７２】
通例、本明細書に記載されている化合物または組成物が式（ＩＩ）の化合物を含むとき、前記化合物の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、７５％、９０％または９５％が二環式環において（すなわち二環式環上の２つのキラル中心で）上に示されている立体化学を有する。好ましくは、化合物は上に示されている２つのキラル中心で実質的にジアステレオマーとして純粋である。
【００７３】
通例、本明細書に記載されている化合物または組成物が式（ＩＩＩ）の化合物を含むとき、前記化合物の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、７５％、９０％または９５％が二環式環において（すなわち二環式環上の２つのキラル中心で）上に示されている立体化学を有する。好ましくは、化合物は上に示されている２つのキラル中心で実質的にジアステレオマーとして純粋である。
【００７４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）において、１個または複数のさらなるキラル中心がＲ基内に存在し得る。これらのキラル中心で、立体化学は限定されず、化合物はジアステレオマーとして純粋な形態で、または異性体の混合物として使用され得る。通例、本明細書に記載されている化合物または組成物は、Ｒ基のキラル中心に関してジアステレオマーとして純粋である式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０、７５％、９０％または９５％含有する。通例、本発明の化合物または組成物は重量で少なくとも６０％、例えば少なくとも７５％、９０％、または９５％の単一のジアステレオマーを含む。好ましくは、化合物は実質的に光学的に純粋である。
【００７５】
通例、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物である。
【００７６】
さらに、誤解を避けるために、本発明の化合物は任意の互変異性型で使用することができる。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、抗生物質に対する「耐性を除去または低減する」、または細菌において「耐性を除去または低減する」とは、細菌耐性機構、例えばＳＢＬによる抗生物質化合物の分解が防止または阻害されることを意味する。したがって細菌耐性の効果（すなわち抗生物質の無効果）が除去または低減される。言い換えると、本発明の化合物はβ−ラクタム環の加水分解を抑制または防止するのに、すなわち抗生物質化合物の加水分解を抑制または防止するのに有用である。したがって本発明の化合物は、ＳＢＬを産生する細菌により引き起こされる感染症を処置するのに使用したときに抗生物質の効力を改良する。
【００７８】
本発明の化合物
式（Ｉ）のいくつかの好ましい化合物において、Ｒはハロゲンである。好ましくは、Ｒがハロゲンであるとき、Ｒはフッ素または塩素である。最も好ましくは、ＲがハロゲンであるときＲはフッ素である。
【００７９】
Ｒがハロゲンであるとき、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩であり得る：
【００８０】
【化９】
2021534095.tif 000011
［式中、Ｒはハロゲンである］。
【００８１】
好ましくは、Ｒがハロゲンであるとき、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
好ましくは、したがって、化合物は式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩であり、Ｒはフッ素または塩素である。より好ましくは、化合物は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒはフッ素または塩素である。最も好ましくは、化合物は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒはフッ素である。
【００８３】
好ましくは、本発明において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
他の好ましい化合物において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり；式中、
ＲはＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ１〜４アルキルおよびＬ−Ｘ−Ｒ１から選択され、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ２はＯＨ；未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；６〜１０員のアリール；５〜６員のヘテロアリール；および４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択され；ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は未置換であるかまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｌは結合であるかまたは未置換であるかもしくは少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルキレン基であり；
ＸはＯまたはＳ（Ｏ）ｚであり、ここでｚは０、１または２である。
【００８５】
ＲがＬ−Ｘ−Ｒ１であるとき、Ｌは好ましくは結合または未置換のＣ１〜２アルキレン基である。より好ましくは、Ｌは結合であるかまたは未置換のＣ１アルキレン（メチレン）基である。ＸはＯおよびＳ（Ｏ）ｚから選択され、ここでｚは０、１または２であり；すなわちＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される。好ましくはＸはＯおよびＳから選択される。
【００８６】
好ましいＬ−Ｘ−Ｒ１基としては−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１、−Ｓ−Ｒ１、および−ＳＯ２−Ｒ１があり、ここでＲ１は本明細書で定義される通りである。より好ましいＬ−Ｘ−Ｒ１基としては−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１および−Ｓ−Ｒ１があり、ここでＲ１は本明細書で定義される通りである。例えば、かかる基においてＲ１は好ましくはＣ１またはＣ２アルキル基、好ましくはＣ１アルキル基である。Ｒ１基は好ましくは１個、２個または３個のハロゲン基により、例えば３個のハロゲン基により置換されており；例えば、Ｒ１基は好ましくはＣＦ３である。最も好ましいＬ−Ｃ−Ｒ１基はしたがって−Ｌ−Ｘ−ＣＦ３基、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３および−Ｓ−ＣＦ３を含む。
【００８７】
他の好ましい化合物において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり；式中、
ＲはＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ２はＯＨ；未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；６〜１０員のアリール；５〜６員のヘテロアリール；および４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択され；ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００８８】
好ましくは、ＲはＣ１〜４アルキルであり、ここでＣ１〜４アルキル基Ｒは本明細書で定義される通りである。
【００８９】
通例、かかる化合物において、ＲはＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されている。好ましくは、ＲはＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜２アルキルから選択され、ここでＣ１〜２アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されている。
【００９０】
本発明の１つの好ましい態様において、化合物は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ＲはＣ１〜４アルキルであり、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的に１個または２個、例えば１個の置換基Ｒ２でさらに置換されている。好ましくは、アルキル基は少なくとも２個、例えば２個または３個のハロゲン原子で置換されている。ハロゲン原子は好ましくはフッ素および塩素から選択される。好ましくは、ＲはＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されている。より好ましくは、ＲはＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基はフッ素および塩素から選択される少なくとも２個のハロゲン原子で置換されている。最も好ましくはＲはフッ素および塩素から選択される２個または３個のハロゲン原子で置換されているメチル基、例えばＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２およびＣＨＣｌ２である。
【００９１】
ＲがＣ（Ｏ）Ｒ１を表す場合、通例Ｒ１は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的にＯＨおよび自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基でさらに置換されているＣ１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ１は少なくとも１個の、より好ましくは少なくとも２個（例えば２個または３個）のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルである。ハロゲン原子は好ましくはフッ素および塩素から選択される。より好ましくはＲ１はＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基はフッ素および塩素から選択される少なくとも２個のハロゲン原子で置換されている。最も好ましくはＲ１はフッ素および塩素から選択される２個または３個のハロゲン原子で置換されているメチル基、例えばＣＦ３である。
【００９２】
Ｒ２が６〜１０員のアリールを表すとき通例はフェニルである。Ｒ２が５〜６員のヘテロアリールを表すとき、通例はチアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される５員のヘテロアリール、好ましくはチアゾリルである。Ｒ２が４〜６員のヘテロシクリルを表すとき、通例はオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロチオフェニルから選択される４または５員のヘテロシクリル基である。好ましくはオキセタニルおよびアゼチジニルから選択される４員のヘテロシクリル基、最も好ましくはオキセタニルである。
【００９３】
Ｒ２がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を表すとき、未置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基から選択される１個、２個または３個の（例えば１個または２個の）置換基で置換されている。好ましい置換基はハロゲン；ＯＨ；ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルキルおよびＣ１〜２アルコキシ基である。より好ましい置換基はハロゲン、ＯＨ、ＭｅおよびＯＭｅである。最も好ましくはＲ２がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を表すとき未置換である。
【００９４】
各Ｒ２は通例ＯＨ；自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ここでＲ３は未置換のＣ１〜２アルキルである；および未置換の５〜６員のヘテロアリールから独立して選択される。好ましくは各Ｒ２はＯＨ；ＯＭｅ；Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；および未置換のチアゾリルから独立して選択される。
【００９５】
Ｒ３は通例未置換のＣ１〜２アルキル、好ましくはメチルである。
【００９６】
本発明のいくつかの好ましい化合物において、化合物は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
ＲはＣ１〜４アルキルであり、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に１個または２個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；好ましくはＲはＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
各Ｒ２はＯＨ；未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；６〜１０員のアリール；５〜６員のヘテロアリール；および４〜６員のヘテロシクリルから独立して選択され；ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ならびに自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；好ましくは各Ｒ２はＯＨ；自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３および未置換の５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は未置換であるかまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４アルキルであり；好ましくはＲ３は未置換のＣ１〜２アルキルである。
【００９７】
本発明のさらに好ましい化合物は、化合物が式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
ＲがＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでＣ１〜４アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１が少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的にＯＨおよび自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されているＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基でさらに置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２がＯＨ；自身が未置換のまたは１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜２アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ここでＲ３は未置換のＣ１〜２アルキルである；および未置換の５〜６員のヘテロアリールから選択される
ものである。
【００９８】
本発明のより好ましい化合物は、化合物が式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
ＲがＣ（Ｏ）Ｒ１およびＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜２アルキルから選択され、ここでアルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており；
Ｒ１がＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基はフッ素および塩素から選択される少なくとも２個のハロゲン原子で置換されており；
Ｒ２がＯＨ；ＯＭｅ；Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；および未置換のチアゾリルから選択される
ものである。
【００９９】
本発明のさらにより好ましい化合物は、化合物が式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、かつＲがＣＯＣＦ３またはＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基は少なくとも１個のハロゲン原子（例えばフッ素または塩素）で置換されており、かつ任意選択的に１個の置換基Ｒ２でさらに置換されており、Ｒ２はＯＨ；ＯＭｅ；Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；および未置換のチアゾリルから選択されているものである。より好ましくは、ＲはＣ１〜２アルキルであり、ここでＣ１〜２アルキル基はフッ素または塩素から選択される少なくとも２個のハロゲン原子で置換されている。最も好ましくはＲはフッ素および塩素から選択される２個または３個のハロゲン原子で置換されているメチル基、例えばＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２およびＣＨＣｌ２である。
【０１００】
Ｒ基の好ましい例として、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＦ３、ＣＦ２−チアゾリル、ＣＦ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２−オキセタニル、特にＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＨＣｌ２がある。
【０１０１】
本発明の好ましい化合物には次のものがある：
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリクロロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリクロロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
メチル３，３−ジフルオロ３−（（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）プロパノエート；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジフルオロ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジフルオロ（オキセタン−３−イル）メチル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
および
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
【０１０２】
これらの化合物の好ましい薬学的に許容される塩はＳＯ３Ｈ基における塩、特に四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩、およびアルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩である。以下に挙げるナトリウム塩が最も好ましい：
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリクロロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリクロロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−３−（７−オキソ−６−｛［（ソジオオキシ）スルホニル］オキシ｝−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）プロパノエート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジフルオロ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジフルオロ（オキセタン−３−イル）メチル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
および
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート。
【０１０３】
より好ましい化合物は次のものである:
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジフルオロ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
および
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
【０１０４】
これらの化合物の好ましい薬学的に許容される塩はＳＯ３Ｈ基における塩、特に四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩、およびアルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩である。以下に挙げるナトリウム塩が最も好ましい：
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジフルオロ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
および
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート。
【０１０５】
Ｒがハロゲンでない最も好ましい化合物は次のものである：
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；および
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
【０１０６】
これらの化合物の好ましい薬学的に許容される塩はＳＯ３Ｈ基における塩、特に四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩、およびアルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩である。以下に挙げるナトリウム塩が最も好ましい：
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；および
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート。
【０１０７】
Ｒがハロゲンである最も好ましい化合物は次のものである：
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
硫化水素（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル；
およびこれらの薬学的に許容される塩。
【０１０８】
これらの化合物の好ましい薬学的に許容される塩はＳＯ３Ｈ基における塩、特に四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩、およびアルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩である。以下に挙げるナトリウム塩が最も好ましい：
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート；
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート。
【０１０９】
合成
本発明の化合物（殊に式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）でＲがハロゲンでない化合物）は次のスキームＡに従って合成することができる：
【０１１０】
【化１０】
2021534095.tif 000012
【０１１１】
ＢＯＣ−ピロリジノン（２）をスルホキソニウムイリド試薬と反応させてその場で新しい開環イリド（６）を生成させ得る。プロトン化は正に帯電したスルホキソニウム種を生成し、これは塩素アニオンにより求核攻撃されて結果としてＤＭＳＯを喪失し、クロロメチルケトンを生成し、これがＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと縮合してオキシム（７）を生成する。これは単離する必要がないが、酸で処理してＢＯＣ保護基を除去し得、塩基性化すると自発的な環化を起こし、ＨＣｌの形式的な喪失を伴い、拡大した環（８）が生成する。ここでもこれは単離する必要がないが、オキシム二重結合の立体選択的な還元に続いてシュウ酸による塩形成の結果ピペリジン（３）の単離が容易になる。ホスゲン源としてトリホスゲンを用いた環化により二環式尿素（９）が生成し、次いで脱ベンジル化およびスルホン化により式（Ｉ）の化合物が生成する。Ｒ基は必要に応じ適切な保護手段を用いて保護し得る。本発明の化合物を提供するため、合成経路に関するこれ以上の詳細、および代わりの合成スキームは下記一般的合成方法の欄に記載する。
【０１１２】
スキームＡは式（ＩＩ）の本発明の化合物への合成経路を示す。式（ＩＩＩ）の本発明の化合物は類似の化学を使用し、しかし（２）のジアステレオ異性体、すなわち（２Ａ）から出発して作製することができる：
【０１１３】
【化１１】
2021534095.tif 000013
【０１１４】
Ｒがハロゲンである式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物はカルボン酸前駆体から次のスキームＢに従って合成することができる（式（ＩＩ）の化合物について示す：
【０１１５】
【化１２】
2021534095.tif 000014
【０１１６】
スキームＢの出発材料はスキームＡの化合物（９）に対応し、カルボキシル官能化化合物（２）から出発してスキームＡに従って合成することができる。スキームＢに示されているハロ化合物は上記および実施例に記載されるように脱ベンジル化およびスルホン化を介して−ＯＢｎ形から−ＯＳＯ３−形に変換することができる。式（ＩＩＩ）の対応する化合物は出発材料の立体異性体から出発して調製することができる。
【０１１７】
本発明者らは、本発明のハロ化合物を提供するためにスキームＢに示されている化学的経路を開発した。アリールまたはアルキルカルボン酸の対応するアリールまたはアルキルハライドへの脱炭酸性変換は長年知られているが（例えばＨｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒおよびＨｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ（1942, Chem. Ber., 75, 291）参照）、カルボン酸を銀塩および臭素と反応させる最初の概念が開発されたのはここ数年である。例えば、Ｌｉら（2012, JACS, 134, 10401）は触媒の硝酸銀およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）を用いるアルキル酸のアルキルフッ化物への変換のための非常に温和な条件を報告した。Ｌｉは非常にまれなＦ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＯ官能性の１つの例を含んでいるが、これは単一の窒素上に２つのカルボニル基があり、カルボニル基の酸素への広範な非局在化によって窒素の孤立対を有効に除去する特殊な状況にある。窒素上に１つだけのカルボニル基を有する場合この官能性の例は極めて少なく、それらの例でさえ、イミニウム形成とそれに続くアルコールによるイミニウムイオンのクエンチを介して進行するグリコシル化型の反応のための反応性の中間体に限定される（2016, Organic Letters, 18, 9890）。本発明者らは、立体化学的な制御が、反応性に向かう自然の傾向を克服することができるように、官能性を組織化することによって、分子の断片化し分解する傾向を克服することができるということを見出した。本発明の化合物の安定性の場合、安定化は「橋頭堡二重結合」を介するイミニウム種による分解経路によって導入することができる。橋頭堡二重結合を形成することが不可能であることは最初Ｂｒｅｄｔにより観察され（1902, “Ueber isomere Dehydrocamphersaeuren, Lauronolsaeuren und Bihydrolauro-Lactone”, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 35, 1286-1292）、後に二重結合を形成するためにｐ−軌道の良好な空間的重なりを必要とする分子軌道理論を用いて正当化された。かかる状況はハロゲン化された本発明の化合物で存在する。クロロ置換基は四酢酸鉛および塩化リチウムの標準的なＫｏｃｈｉ反応条件を用いて脱炭酸性のハロゲン化により同様に調製される（J.K. Kochi, 1965, JACS, 87, 2500）。
【０１１８】
組成物および組合せ物
本発明の化合物は医薬組成物として提供することができ、この医薬組成物は本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む。通例、組成物は本発明の化合物を８５ｗｔ％まで含有する。より典型的には、本発明の化合物を５０ｗｔ％まで含有する。好ましい医薬組成物は無菌でパイロジェンフリーである。さらに、本発明により提供される医薬組成物が光学的に活性な本発明の化合物を含有するとき、本発明の化合物は通例実質的に純粋な光学異性体である。
【０１１９】
上に説明したように、本発明の化合物は細菌感染症を治療または予防するのに有用である。特に、それらはＳＢＬ酵素のインヒビターであり、したがって抗生物質に対するグラム陰性細菌の耐性を除去または低減するのに有用である。化合物は単独で使用してもよいし、または抗生物質薬剤の作用を高めるために抗生物質薬剤との併用療法で使用してもよい。化合物はまた、特に感染症を引き起こす細菌が抗生物質薬剤単独による処置に耐性であり、その耐性が少なくとも部分的にメタロ−β−ラクタマーゼ酵素により生じているかまたはそのように疑われる場合、ＭＢＬインヒビターと組み合わせて使用してもよい。
【０１２０】
したがって、本発明はまた、（ｉ）本発明の化合物；ならびに（ｉｉ）メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）インヒビター；および（ｉｉｉ）抗生物質薬剤の１種または複数の組合せ物も提供する。この組合せ物はまた所望であればさらなる活性薬剤を含んでいてもよい。
【０１２１】
本発明の組合せ物において、活性薬剤は各々が単一の製剤として提供されても、またはその１種または複数が別々に製剤化されてもよい。別々に製剤化される場合、２種以上の作用物質は同時にまたは別々に投与することができる。別々に製剤化される活性薬剤はキットの形態で、任意選択的にその投与のための説明書と共に、提供され得る。例えば、キットは（ｉ）本発明の化合物を含む組成物；ならびに（ｉｉ）抗生物質薬剤を含む組成物および（ｉｉｉ）ＭＢＬインヒビターを含む組成物の一方または両方を、任意選択的に使用のための説明書と共に含み得る。２種以上の活性薬剤が一緒に製剤化される場合、２種以上の活性薬剤は医薬組成物として提供され得る。したがって、医薬組成物は（ｉ）本明細書に記載されている本発明の化合物；（ｉｉ）薬学的に許容される担体または希釈剤；ならびに任意選択的に（ｉｉｉ）抗生物質薬剤；および（ｉｖ）メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）インヒビターの一方または両方を含み得る。
【０１２２】
したがって、本発明の化合物および抗生物質薬剤を一緒にまたは別々に製剤化してもよい。さらに、本発明の化合物およびＭＢＬインヒビターを一緒にまたは別々に製剤化してもよい。３種の活性薬剤すべてが存在する場合、本発明の化合物、ＭＢＬインヒビターおよび抗生物質薬剤は各々単一の製剤として提供されてもよいし、または別々に製剤化されてもよい。あるいは、構成成分の２種が単一の製剤として提供され得、残りの構成成分が別に提供され得る。言い換えると、本発明の化合物はＭＢＬインヒビターおよび抗生物質薬剤と共に製剤化され得；または本発明の化合物はＭＢＬインヒビターと共に製剤化され得、一方、抗生物質薬剤は別に提供され；または本発明の化合物は抗生物質薬剤と共に製剤化され得、一方、ＭＢＬインヒビターは別に提供され；またはＭＢＬインヒビターが抗生物質薬剤と共に製剤化され得、一方、本発明の化合物は別に提供され；または本発明の化合物、ＭＢＬインヒビターおよび抗生物質薬剤は各々が別々に製剤化され得る。
【０１２３】
好ましくは、本発明の化合物と共に投与されるか、または本発明の組合せ物もしくは組成物に使用される抗生物質薬剤はβ−ラクタム系抗生物質である。より好ましくは、抗生物質薬剤はカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよびペネムから選択されるβ−ラクタム系抗生物質であるか；または抗生物質薬剤はアズトレオナムである。カルバペネム系抗生物質の例にはベナペネム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムおよびビアペネムがある。ペニシリンの例にはアモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリンおよびクロキサシリンがある。セファロスポリンの例にはセフェピム、セファゾリン、セフトリアキソン、セフタジジムおよびセフトビプロールがある。ペネムの例にはファロペネムがある。他の抗生物質薬剤としては、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、タゾバクタム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナムおよびレボフロキサシンがある。好ましくは、β−ラクタム系抗生物質はアズトレオナムまたはカルバペネム系抗生物質、より好ましくはビアペネム、イミペネムまたはメロペネムである。１つの態様において、ビアペネムが好ましいカルバペネム系抗生物質である。別の態様において、メロペネムが好ましいカルバペネム系抗生物質である。別の好ましい態様において、β−ラクタム系抗生物質はカルバペネム系抗生物質、より好ましくはイミペネムまたはメロペネム、最も好ましくはメロペネムである。
【０１２４】
ＭＢＬインヒビターが本発明の組合せ物または組成物中に存在するか、または本発明の化合物と共に投与される場合、ＭＢＬインヒビターは好ましくは国際公開第２０１４／１９８８４９号、英国特許第２５３３１３６号、国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６９８２７号（国際公開第２０１９／０１６３９３として公開）または欧州特許出願第１８２９００５６．３号に記載されている化合物である。
【０１２５】
好ましくは、ＭＢＬインヒビターは式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【０１２６】
【化１３】
2021534095.tif 000015
式中、
Ｒ１Ａは、Ｈ、Ｒ１ｂおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂから選択され、ここでＲ１ｂは未置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され；
Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ならびに４〜１０員の炭素環式および複素環式基から選択される環式基であり；
各Ｒ２Ａは：
（ｉ）ハロまたはＲ８；
（ｉｉ）いずれも任意選択的に１個、２個または３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜３アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）；および
（ｉｉｉ）ＲａおよびＲｂの各々が水素および未置換のＣ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃが未置換のＣ１〜２アルキルである、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｃ、およびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
から独立して選択され、
各Ｒ８はＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され；ここでＲｆおよびＲｇの各々は独立してＨまたは未置換のＣ１〜２アルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり、
Ｒ３Ａは、水素ならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
ｎは０または１であり、
ＺＡは、結合であるか、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｓ−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｓ−、−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１５−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、および−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−から選択され、
ＬＡは結合であるか、またはＣ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、Ｃ１〜３アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）および（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜４アルキレンから選択され、ここでＬは未置換であるか、またはハロゲン、−ＯＲ１０、および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１または２個の置換基で置換されており；またはＬは−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−であり；
ＸＡは結合であるか、またはＬが結合または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−以外であるとき、Ｘは結合であるか、または−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、および−Ｃ（ＮＲ１０）−から選択され；
ｐは０または１であり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、−ＣＮならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ４ＡはＲ５Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ５Ａは、Ｈ、−ＣＮならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ５ＡはＲ４Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されており；
またはＲ５ＡはＲ６と互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ６Ａは、Ｈ、−ＣＮならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ６ＡはＲ５Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
またはＲ６Ａは存在するならばＲ７Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ７Ａは存在するならばＨ、−ＣＮならびに未置換であるかまたはハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
またはＲ７ＡはＲ６Ａと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のＣ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立してＨまたはメチルであり；
各Ｒ１５は独立して置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたは未置換のＣ２〜Ｃ４アルキルであり、ここでＲ１５が置換されているアルキル基であるときアルキル基はハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【０１２７】
より好ましくは、ＭＢＬインヒビターは式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで：
Ｒ１ＡはＨであり；
Ａはフェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択され；
ｍは１または２であり；
各Ｒ２Ａは：
ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ；ここでＲｆおよびＲｇの各々は独立してＨまたはメチルである；および
いずれも任意選択的にハロ、ＣＮ、ＯＨから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）
から独立して選択され；
ｎは０であり；
ＺＡは−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−から選択され；
ＬＡは結合であるかまたはＣ１〜３アルキレンおよびＣ２〜３アルケニレンから選択され、
ＸＡは結合であり；
ｐは０であり；またはｐは１であり、Ｒ７ＡはＨであり；
Ｒ４ＡはＨであり；
Ｒ５ＡはＨ、−ＣＮおよび未置換であるかまたは１個、２個または３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基Ｈで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され；
Ｒ６ＡはＨである。
【０１２８】
さらに一層より好ましくは、ＭＢＬインヒビターは：
・  ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［（２−グアニジノアセチル）アミノ］メチル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（グアニジノメチル）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエチルスルファニルカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［２−［（２−アミノ−２−イミノ−エチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−カルバモイル−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−シアノ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエトキシカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−グアニジノフェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−クロロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［（２Ｅ）−２−（カルバムイミドイルヒドラゾノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］ピリダジン−３−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−アミノ−２−イミノ−エチル）カルバモイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［３−（ジメチルアミノ）−３−イミノ−プロパノイル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノオキシアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［３−イミノ−３−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［２−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−［（Ｎ−シアノカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボキシミドイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−（カルバムイミドイルカルバモイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［（２Ｒ）−２−グアニジノプロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（４−アミノ−４−イミノ−ブタノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−２，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［２，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［２−［（Ｎ−メチルカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−［カルバムイミドイル（メチル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［［２−［［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［５−フルオロ−６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−ピリジル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−（３−グアニジノプロパノイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；および
・  ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
およびこれらの薬学的に許容される塩
から選択される式（Ａ）の化合物である。
【０１２９】
式（Ａ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は国際公開第２０１９／０１６３９３号に記載されている。
【０１３０】
あるいは、ＭＢＬインヒビターは好ましくは式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
【０１３１】
【化１４】
2021534095.tif 000016
式中、
Ｒ１Ｂは、水素、ハロ、ＣＮ、Ｒ１２Ｂ、ＯＲ１２Ｂ、ＳＲ１２ＢまたはＮＲ１２ＢＲ１３Ｂであり；
ここで、Ｒ１２Ｂは、任意選択的に１個または複数の置換基ＲａＢで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；いずれも任意選択的に１個または複数の置換基ＲｂＢで置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール；またはいずれも任意選択的に１個または複数の置換基ＲｃＢで置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキルもしくは３〜６員のヘテロシクリルであり；
各ＲａＢは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨまたは任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
各ＲｂＢは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨまたはいずれも任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
各ＲｃＢは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソまたは任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１３Ｂは水素または任意選択的に上記定義の１個または複数の置換基Ｒａで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ＹＢは、単結合、いずれも基Ｒ１７Ｂで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキレン−もしくは−Ｃ２〜４アルケニレン−；または
−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８Ｂ）−；−Ｎ（Ｒ８Ｂ）−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｂ）−；−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ８Ｂ）Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ８Ｂ）Ｃ１〜４アルキレン−であり；ここで
Ｒ１７ＢはＯＲｌＢ、ＮＲｌＢＲｍＢ、ＮＲｌＢＣ（Ｏ）ＲｍＢ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＢＲｍＢ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍＢであり；
各々のＲｌＢおよびＲｍＢは独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８Ｂは水素またはいずれも任意選択的に１個または複数の置換基ＲｄＢで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｃ１〜４アルキレン鎖は任意選択的に１個または複数の置換基ＲｅＢで置換されていてもよく；
各々のＲｄＢおよびＲｅＢは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨまたは任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
ＡＢは６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１０員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基から選択される環式基を表し；
ｎＢは０〜４であり；
各Ｒ２Ｂは、Ｒ３Ｂ；または
いずれも任意選択的に１個または複数の置換基Ｒ３Ｂで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜４アルキル）もしくはＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）；または
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｂ；Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｂ；ＯＲ５Ｂ、ＮＲ４ＢＲ５Ｂ；ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、ＮＲ４ＢＣ（Ｏ）ＮＲ５ＢＲ６ＢもしくはＳＯ２ＮＲ２１ＢＲ２２Ｂ；
から独立して選択され、
またはＡＢが飽和または部分的に飽和であるとき、Ｒ２Ｂはオキソであってもよく；
各Ｒ３Ｂは、独立してハロ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ；または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１５Ｂもしくは−ＮＲ１４ＢＲ１５Ｂ；または
任意選択的に１個または複数の置換基Ｒ７Ｂで置換されていてもよいフェニル；または
任意選択的に１個または複数の置換基Ｒ７Ｂで置換されていてもよいナフチル；または
任意選択的に１個または複数の置換基Ｒ７Ｂで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール；または
任意選択的に１個または複数の置換基Ｒ７Ｂで置換されていてもよい３〜８員のカルボシクリル；または
任意選択的にオキソおよびＲ７Ｂから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい３〜８員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１４ＢおよびＲ１５Ｂの各々は独立してＨ、または任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ７Ｂは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨ；またはいずれも任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキル；またはＮＲｊＢＲｋＢであり、ここで各々のＲｊＢおよびＲｋＢは独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２１ＢおよびＲ２２Ｂの各々は水素もしくはＣ１〜４アルキルであるか、またはＲ２１ＢおよびＲ２２Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって任意選択的にＮ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ任意選択的にＣ１〜４アルキルまたはハロで置換されていてもよい５または６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ４Ｂは、水素または任意選択的にハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲｊＢＲｋＢで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；または任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；ここで各々のＲｊＢおよびＲｋＢは独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５Ｂは、水素、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜８員のカルボシクリルもしくは３〜８員のヘテロシクリル；または任意選択的にフェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜８員のカルボシクリルもしくは３〜８員のヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここでフェニルおよびヘテロアリール基は任意選択的に１個または複数の置換基ＲｆＢにより置換されていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は任意選択的に１個または複数の置換基ＲｇＢにより置換されていてもよく、ここで：
各ＲｆＢは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨまたはいずれも任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
各ＲｇＢは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソまたは任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６Ｂは、任意選択的に１個または複数のＲｈＢで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、またはいずれも任意選択的に１個または複数の置換基ＲｉＢで置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員のヘテロアリールであり；
各ＲｈＢは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、フェニル、ピリジル、ＣＯＯＨまたは任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＯＣ１〜４アルキルであり；
各ＲｉＢは独立してハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２またはいずれも任意選択的にハロおよびＯＨから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルもしくはＯＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１Ｂは、水素、任意選択的にハロにより置換されていてもよいＣ１〜４アルキルまたは任意選択的にハロにより置換されていてもよいベンジルである。
【０１３２】
より好ましくは、ＭＢＬインヒビターが式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であるとき、
Ｒ１Ｂは水素であり；
ＹＢは単結合または−Ｃ１〜４アルキレン−であり；
ＡＢはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルから選択される環式基を表し；
ｎＢは０〜３であり；
各Ｒ２Ｂは
ハロ、またはＡが飽和または部分的に飽和であるとき、オキソ；または
Ｃ１〜４アルキル；または
Ｒ４Ｂが水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５Ｂが水素であるＮＲ４ＢＲ５Ｂ；または
Ｒ４Ｂが水素またはメチルであり、Ｒ６Ｂが任意選択的にＯＨ、ＮＨ２、およびＯＣ１〜４アルキルから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであるＮＲ４ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ
から独立して選択され；
Ｒ１１Ｂは水素である。
【０１３３】
ＭＢＬインヒビターが式（Ｂ）の化合物であるとき、ＭＢＬインヒビターは好ましくは
・  ５−ベンゼンスルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（フェニルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（３−メトキシフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２−フェニルエチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（チオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−ニトロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（チオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−ベンズアミドフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  （Ｅ）−５−（（２−スチリルフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  （Ｅ）−５−（（２−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（３−ブロモフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（（２−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（５−メチルチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファモイル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（３−ブロモチオフェン−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−ヨードフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンジルスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ２−メチル−５−（キノリン−８−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ２−メチル−５−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）スルホンアミド］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−ブロモフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−ベンゼンスルホンアミド−２−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−フェニルエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−フェノキシエチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−クロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（ピリジン−３−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（シクロヘキシルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（４−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（ピペリジン−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（フェニルスルファモイル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［ベンジル（メチル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−アセトアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−メトキシフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（シクロプロピルメチル）スルホンアミド−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−メトキシフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−メタンスルホニルフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［メチル（フェニル）スルファモイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−シアノフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（ピリジン−２−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−シアノフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（３−フェニルプロピル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［２−（Ｎ−フェニルアセトアミド）エチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（オキサン−４−イルメチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−プロパンアミドフェニル）スルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，３，５−トリクロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛［２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（６−アセトアミドピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）アミノ］フェニルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（６−アミノピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（６−クロロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛［（２−クロロ−６−ニトロフェニル）メチル］スルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（キノリン−６−スルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（４−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［２−（ピリジン−３−イル）エチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イルスルホンアミド）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−アセトアミドフェニル）メチルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イルスルホンアミド］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イルスルホンアミド｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［１−（２−クロロフェニル）エチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−（イソインドリン−５−イルメチルスルホニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸；
・  Ｒ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  Ｓ−５−［［４−［１−（２−アミノ−２−フェニル−アセチル）−４−ピペリジル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］フェニルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（４−アセトアミド−３−フルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［４−［（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノイル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−メチルピリミジン−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［［２−（４−ピリジル）ピリミジン−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（６−メチル−３−ピリジル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・  ５−［（２−クロロ−３−ニトロ−フェニル）メチルスルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
およびこれらの薬学的に許容される塩
から選択される。
【０１３４】
式（Ｂ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は国際公開第２０１４／１９８８４９号に記載されている。
【０１３５】
したがって、本発明は、本明細書に記載されている本発明の化合物、例えばＲが本明細書で定義されている通りであり、好ましくはＲがハロゲンである式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、および本明細書で定義されている式（Ａ）または式（Ｂ）のＭＢＬインヒビターの組合せ物が提供され、ここでＭＢＬインヒビターは好ましくは式（Ａ）のものである。この組合せ物はさらに本明細書に記載されている抗生物質薬剤を含んでいてもよい。この組合せ物はさらに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の形態であってもよい。
【０１３６】
本明細書に記載されている化合物、組成物または組合せ物は様々な剤形で投与し得る。したがって、これらは経口で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、水和剤または顆粒として投与することができる。また、非経口で、例えば皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内（intrasternally）、経皮でまたは注入技術により投与してもよい。化合物、組成物または組合せ物はまた、座薬として投与してもよい。好ましくは、化合物、組成物または組合せ物は非経口投与によって、特に静脈内投与によって投与される。
【０１３７】
本明細書に記載されている化合物、組成物または組合せ物は通例薬学的に許容される担体または希釈剤と共に投与用に製剤化される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸；および、一般に、医薬製剤に使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有し得る。このような医薬製剤は公知の方法で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣錠化、またはフィルムコーティングプロセスによって製造できる。
【０１３８】
経口投与用の液体の分散物はシロップ、エマルションおよび懸濁液であり得る。シロップは担体として、例えば、サッカロースまたはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールと共にサッカロースを含有し得る。
【０１３９】
懸濁液およびエマルションは担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば無菌の水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望であれば、適切な量の塩酸リドカインを含有し得る。
【０１４０】
注射用の溶液は担体として、例えば、無菌の水を含有し得、または好ましくは無菌の水性等張塩溶液の形態であり得る。注射（例えばｉ．ｖ．投与）用の組成物は構成成分化合物（例えば本発明の化合物）の溶解度を上昇させるための添加剤を含有し得る。適切な添加剤にはｃａｐｔｉｓｏｌのようなシクロデキストリンがある。無針注射による、例えば、経皮的送達に適した医薬組成物も使用できる。
【０１４１】
治療効力
本発明の化合物は治療上有用である。したがって、本発明は医学に使用するための本明細書に記載されている化合物、組成物および組合せ物を提供する。本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療するのに使用される本明細書に記載されている化合物を提供する。誤解を避けるために、本発明の化合物は溶媒和物の形態で投与し得る。
【０１４２】
本発明の化合物、組成物および組合せ物は細菌感染症を治療または予防するのに有用である。したがって、本発明は細菌感染症を治療または予防するのに使用される本発明の化合物、組成物または組合せ物を提供する。本発明はまた、細菌感染症の予防または治療に使用される医薬の製造における本発明の化合物、組成物または組合せ物の使用も提供する。本発明はまた、それを必要とする対象において細菌感染症を治療または予防する方法も提供し、この方法は本明細書に記載されている化合物、組成物または組合せ物の有効な量を前記対象に投与することを含む。
【０１４３】
本発明の化合物は独立型の治療剤として使用し得る。例えば、本発明の化合物は抗菌療法において、例えば化学療法レジメンにおいて独立型の補助剤として使用し得る。あるいは、抗生物質薬剤の作用を高めるために、抗生物質薬剤、および任意選択的にＭＢＬインヒビターと組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、特に耐性がＳＢＬ酵素の存在により引き起こされる場合、単独で投与されるとき抗生物質薬剤による処置に対して耐性である細菌により引き起こされる細菌感染症を治療または予防するのに特定の用途があり得る。β−ラクタム系抗生物質単独によるかかる感染症の治療または予防は失敗する可能性がある。したがって、化合物は、特にグラム陰性細菌において、抗生物質耐性の除去または低減に有用である。特に、化合物はＳＢＬ酵素により引き起こされる耐性を除去または低減するのに有用である。
【０１４４】
本発明はまた、（ｉ）抗生物質薬剤および／または（ｉｉ）ＭＢＬインヒビターを用いた共投与により細菌感染症を治療または予防するのに使用される本発明の化合物も提供する。また、（ｉ）本発明の化合物および任意選択的に（ｉｉ）ＭＢＬインヒビターを用いた共投与により細菌感染症を治療または予防するのに使用される抗生物質薬剤も提供される。また、（ｉ）本発明の化合物および任意選択的に（ｉｉ）抗生物質薬剤を用いた共投与により細菌感染症を治療または予防するのに使用されるＭＢＬインヒビターも提供される。
【０１４５】
また、（ｉ）抗生物質薬剤および／または（ｉｉ）ＭＢＬインヒビターを用いた共投与により細菌感染症を治療または予防するのに使用される医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供される。また、（ｉ）本発明の化合物および任意選択的に（ｉｉ）ＭＢＬインヒビターを用いた共投与により細菌感染症を治療または予防するのに使用される医薬の製造における抗生物質薬剤の使用も提供される。また、（ｉ）本発明の化合物および任意選択的に（ｉｉ）抗生物質薬剤を用いた共投与により細菌感染症を治療または予防するのに使用される医薬の製造におけるＭＢＬインヒビターの使用も提供される。
【０１４６】
また、本発明の化合物を（ｉ）抗生物質薬剤および／または（ｉｉ）ＭＢＬインヒビターと共に共投与することを含む、それを必要とする対象において細菌感染症を治療または予防する方法も提供される。
【０１４７】
１つの態様において、治療される対象は哺乳類、特にヒトである。しかし、非ヒトであってもよい。好ましい非ヒト動物には、限定されることはないが、霊長類、例えばマーモセットまたはサル、商業的に飼育された動物、例えばウマ、ウシ、ヒツジまたはブタ、およびペット、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、フェレット、アレチネズミまたはハムスターがある。対象は、細菌が感染することができるあらゆる動物であることができる。
【０１４８】
本明細書に記載されている化合物、組成物および組合せ物は抗生物質による処置に続く再発後に起こる細菌感染症の治療に有用である。化合物、組成物および組合せ物はしたがって（同じエピソードの）細菌感染症について以前に抗生物質処置を受けたことがある患者の治療に使用することができる。
【０１４９】
感染症を引き起こす細菌はＳＢＬ酵素またはその類似体を発現するあらゆる細菌であり得る。通例感染症を引き起こす細菌はＳＢＬ酵素を発現する。細菌は通例グラム陰性である。細菌は特に病原性細菌であり得る。通例、本発明の化合物を用いて治療される細菌感染症は、慣用の抗生物質が単独でまたは別のパートナーとの併用で使用されるときの慣用の抗生物質での処置に耐性である。例えば、本発明の化合物を用いて治療される細菌感染症は慣用の抗生物質がもっぱらＭＢＬインヒビターと組み合わせて使用されるときの処置に耐性であり得る。
【０１５０】
その抗生物質耐性が一般式（Ｉ）の化合物を用いて除去され得るグラム陰性細菌はセリン−β−ラクタマーゼを産生する細菌であり、これはサブクラスＡ、ＣまたはＤのセリン−β−ラクタマーゼであり得る。特に、細菌は拡大スペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）および／またはカルバペネマーゼ、特にＯＸＡおよび／またはＫＰＣクラスのカルバペネマーゼ、好ましくはＯＸＡクラスのカルバペネマーゼ（carbapenamase）を産生するものであり得る。
【０１５１】
細菌感染症は腸内細菌科、シュードモナス科および／またはモラクセラ科の細菌により引き起こされ得、より典型的には細菌感染症は腸内細菌科および／またはシュードモナス科の細菌により引き起こされ、最も典型的には細菌感染症は腸内細菌科の細菌により引き起こされる。細菌感染症はシュードモナス属（Pseudomonas）（例えば緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス・オリジアビタン（Pseudomonas oryzihabitans）、またはシュードモナス・プレコグロシシダ（Pseudomonas plecoglossicida））、クレブシエラ属（Klebsiella)、エスケリキア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、アシネトバクター属(Acinetobacter)またはバークホルデリア属(Burkholderia)により引き起こされ得る。好ましくは細菌感染症はシュードモナス属(Pseudomonas)(例えば緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa), シュードモナス・オリジアビタン(Pseudomonas oryzihabitans)、またはシュードモナス・プレコグロシシダ(Pseudomonas plecoglossicida))、クレブシエラ属(Klebsiella)、エスケリキア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、またはアシネトバクター属(Acinetobacter)により引き起こされ得る。より好ましくは、細菌感染症はアシネトバクター属(Acinetobacter)またはクレブシエラ属(Klebsiella)、最も好ましくはアシネトバクター属(Acinetobacter)により引き起こされる。例えば、細菌感染症は肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter Cloacae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、セパシア菌(Burkholderia cepacia)またはアシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)により引き起こされ得る。好ましくは、細菌感染症は肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter Cloacae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、またはアシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)により引き起こされ得る。より好ましくは、細菌感染症はアシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)または肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、最も好ましくはアシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)により引き起こされる。細菌は日和見病原体であり得る。
【０１５２】
本発明の化合物、組成物または組合せ物は上述した細菌のいずれか１つまたは組合せ物により引き起こされる感染症および状態を治療または予防するのに使用し得る。特に、本発明の化合物、組成物または組合せ物は肺炎の治療または予防に使用し得る。化合物、組成物または組合せ物はまた敗血性ショック、尿路感染症、および消化管、皮膚または軟組織の感染症の治療にも使用し得る。
【０１５３】
本発明の化合物、組成物または組合せ物はカルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）をもつ患者を治療するのに使用し得る。ＣＲＥは、長期の患者および、例えば一般に集中治療室（ＩＣＵ）で看護されるように多大な医療介入を受けている人々に一般に関連する地域または病院およびその他の施設で見出される可能性がある。
【０１５４】
本発明の化合物、組成物または組合せ物は、細菌感染症の１つまたは複数の症状の発現または再発を予防するために対象に投与することができる。これは予防法である。この実施形態において、対象は無症状であることができる。対象は通例細菌に曝露されたことがあるものである。予防上有効な量の作用剤または製剤がかかる対象に投与される。予防上有効な量は細菌感染症の１つまたは複数の症状の発現を防止する量である。
【０１５５】
本発明の化合物、組成物または組合せ物は細菌感染症の１つまたは複数の症状を治療するために対象に投与することができる。この実施形態において、対象は通例症状を示している。治療上有効な量の作用剤または製剤がかかる対象に投与される。治療上有効な量はその疾患の１つまたは複数の症状を改善するのに有効な量である。
【０１５６】
治療上または予防上有効な量の本発明の化合物が対象に投与される。投薬量は様々なパラメーターに応じて、殊に使用する化合物；処置する対象の年齢、体重および状態；投与の経路；ならびに所要のレジメンに応じて決定し得る。医師は、個々の対象に必要な投与経路および投薬量を決定することができる。典型的な１日用量は個々のインヒビターの活性、処置される対象の年齢、体重および状態、病気の種類および重症度ならびに投与の頻度および経路に応じて約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましくは、１日用量レベルは７０ｍｇ〜３．５ｇである。時には、個々のインヒビターの活性、処置される対象の年齢、体重および状態、病気の種類および重症度ならびに投与の頻度および経路に応じてより高い用量、例えば約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば約１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重が必要とされる。かかる好ましい１日用量レベルは例えば７０ｍｇ〜８ｇであり得る。本発明の化合物が１日に付き複数回、例えば２、３または４回／日、例えば１日４回対象に投与される場合、より高い用量が特に適していることがある。適切な１日用量は２、３または４回の別々の投薬で投与して１日当たり７０ｍｇ〜８ｇであり得る。
【０１５７】
本発明の化合物が別の活性薬剤と組み合わせて（例えば抗生物質薬剤および任意選択的にＭＢＬインヒビターを含む配合製剤の形態で）対象に投与されるとき、他の活性薬剤（例えばＭＢＬインヒビターおよび／または抗生物質薬剤）の用量は上に記載したように決定することができる。用量は様々なパラメーターに応じて、殊に使用する作用剤；処置する対象の年齢、体重および状態；投与の経路；ならびに所要のレジメンに応じて決定し得る。ここでも、医師は個々の対象に必要とされる投与の経路および用量を決定することができる。代表的な１日用量は、個々のインヒビターの活性、処置する対象の年齢、体重および状態、病気の種類および重症度ならびに投与の頻度および経路に応じて、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましくは、１日用量レベルは７０ｍｇ〜３．５ｇである。時には、個々のインヒビターの活性、処置する対象の年齢、体重および状態、病気の種類および重症度ならびに投与の頻度および経路に応じてより高い用量、例えば約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば約１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重が必要とされる。かかる好ましい１日用量レベルは例えば７０ｍｇ〜８ｇであり得る。本発明の組合せ物または組成物が１日当たり複数回、例えば１日に付き２、３または４回、例えば１日４回対象に投与されるならばより高い用量が特に適切であり得る。適切な１日用量は２、３または４回の別々の用量で投与して１日当たり７０ｍｇ〜８ｇであり得る。
【０１５８】
以下の実施例は、本発明を例示する。しかしいかなる意味でも本発明を限定することはない。この点について、実施例の欄で使用される特定のアッセイは単に生物学的活性の指標を提供するためにのみ考案されていると理解することが重要である。生物学的活性を決定するには多くのアッセイが利用可能であり、したがっていずれか１つの特定のアッセイにおける負の結果は確定的ではない。
【０１５９】
実験の詳細
一般的合成方法
【０１６０】
【化１５】
2021534095.tif 000017
【０１６１】
アビバクタム（１）の合成にはいくつかのアプローチがある。主要な経路の１つを、Ball, M. et al, Organic Process Research and Development, 2016, 20, 1799から再生してスキーム１に示す。ＢＯＣ−ピロリジノン（２）はスルホキソニウムイリド試薬と反応してその場で新しい開環イリド（６）を生成する。プロトン化により正に帯電したスルホキソニウム種が生成し、これが塩素アニオンにより求核的に攻撃され、結果としてＤＭＳＯを失い、クロロメチルケトンを生成し、これがＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと縮合してオキシム（７）を生成する。ここでもこれを単離しないが、酸で処理してＢＯＣ保護基を除去し、塩基性化するとＨＣｌの形式的な喪失と共に自発的な環化が起こり拡大された環（８）が生成する。ここでもまた、これを単離しないが、オキシム二重結合の立体選択的還元、続くシュウ酸による塩形成によりピペリジン（３）の単離が促進される。ホスゲン源としてトリホスゲンを用いた環化により二環式尿素（９）が生成し、次いでエステル加水分解とアミド形成により（４）に見られるようなアビバクタムの一級カルボキサミドを生成する。最後に脱ベンジル化とスルホン化によりアビバクタム（１）が生成する。
【０１６２】
出発ピロリジノン上にエステル以外の置換基を使用すると、アビバクタムの代わりの類似体にアクセスすることができる。また、中間体（３）は現在市販されており（例えばＳｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｂｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＦｒａｐｐｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｒａｐｐｓｃｈｅｍ．ｃｏｍ）、したがってこの後期の中間体から様々な置換基にアクセスすることができる。例を下記スキーム２ａおよび２ｂに示す。
【０１６３】
【化１６】
2021534095.tif 000018
【０１６４】
【化１７】
2021534095.tif 000019
【０１６５】
スキーム２ａおよび２ｂにおいて、Ｚは適切なエステル置換基、例えばスキーム１の（９）にあるベンジル基を表す。Ｙは基：
【０１６６】
【化１８】
2021534095.tif 000020
を表す。ここで、ＲＰＧは保護基、例えばベンジルまたは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を表す。この保護基は化合物の残りの部分の合成後除去することができ、ＳＯ３ＨまたはＳＯ３−基は上記スキーム１に示したのと同様にして提供することができる。
【０１６７】
スキーム２ａに示されているように、スキーム１の（９）のようなエステル官能性はアルコール（１１）に還元することができ、これはアルデヒド（１２）に酸化することができる。アルデヒドはＤＡＳＴ（ジエチルアミノイオウトリフルオリド、Xu, Y., Prestwich, G. D., Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 20, 7158 - 7161参照）またはＰＣｌ５（Gauthier, J. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 923 - 928）または当業者に周知の同様な試薬、化学を用いてジフルオロメチル置換基（１３）またはジクロロメチル置換基（１４）に変換することができる。同様にアルコールはＤＡＳＴにより（Liu, Y. et al, Organic Letters, 2004, 6, 209 - 212）フルオロメチル（１５）に、および塩化チオニルにより（Gudipati, V. et al, Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 3599 - 3607）クロロメチル（１６）に変換することができる。また酸（１７）も標準的なＷｅｉｎｒｅｂアミド化学反応を用いてメチルケトン（１８）に変換することができ、これは同様にＤＡＳＴによりジフルオロエチル置換基（１９）に変換することができる。
【０１６８】
スキーム２ｂに示したＷｅｉｎｒｅｂアミド化学反応を用いて広範囲の置換基にアクセスすることができる。例えば、３−ヨードオキセタン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）から誘導されたＧｒｉｇｎａｒｄは原理的に上述のＷｅｉｎｒｅｂ試薬と反応して類似のケトンを生成することができ、これは通常のＤＡＳＴ試薬を用いてジフルオロ類似体（２０）に変換することができる。この化学はまたより長い鎖のアルキルジフルオロメチレン置換基ならびにアリールジフルオロメチレン置換基にも応用することができる。
【０１６９】
いくつかの特定の複素環には、代わりの化学を使用することができる。例えば２−トリメチルチアゾールはアルデヒドと反応し、続いてＴＭＳエーテル開裂およびアルコールの酸化により２−チアゾリルケトン（２１）を生成することができ（この化学の一例として、Dondoni, A. et al, JOC2004, 69, 5023参照）、これはＤＡＳＴ試薬を用いてジフルオロメチレンに変換することができる。（トリフルオロメチル）トリメチルシランはアルデヒドと反応して対応するカルビノールを生成することができるので、関連するケイ素化学を使用して、例えばトリフルオロメチルケトン置換基を生成することができる（Cheng, H., et al Tet. Lett., 2013, 54, 4483）。次いで標準的な酸化によりトリフルオロメチルケトン（２２）にアクセスする。
【実施例】
【０１７０】
一般的な技術
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはクロロホルムを参照基準（７．２５ｐｐｍ）として用いてＤＭＳＯ−ｄ６溶液中３００または４００ＭＨｚで報告する（δ、ｐｐｍ）。ピーク多重度を報告するとき、次の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｓ（広がった一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、ｑ（四重線）。結合定数は、与えられているとき、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
すべての反応は規定されていない限り（例えば水素化反応）窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行った。
【０１７１】
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＤＡＳＴ  ジエチルアミノイオウトリフルオリド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｈ  時間
ＨＭＢＣ  異核間多結合相関
ｐ．ｓ．ｉ  ポンド／平方インチ
ＳＯ３：ｐｙｒ  ピリジン−三酸化イオウ錯体
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ  （２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１７２】
[実施例１]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０１７３】
【化１９】
2021534095.tif 000021
これは、（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピロリジノンから出発したことを除いて、アビバクタムについて報告されたのと本質的に同じ方法を用いて調製した（Ball, M. et al, Organic Process Research and Development, 2016, 20, 1799）。
【０１７４】
ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１７５】
【化２０】
2021534095.tif 000022
（５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピロリジノン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されている）（５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を０℃でトリエチルアミン（５．５ｍＬ、４．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）により処理し、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（８．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を１０分かけて滴下して加えた。０．５ｈ後混合物をＤＣＭと１０％水性クエン酸に分配し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油（９．４ｇ）を得、これをシリカ上でトルエン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかけて油（７．９ｇ、９６％）を得た。
Ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７６】
ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミン
【０１７７】
【化２１】
2021534095.tif 000023
この反応順序の詳細な説明については（Ball, M. et al, Organic Process Research and Development, 2016, 20, 1799）参照。
【０１７８】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（０．７２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１ｈ撹拌した後−１２℃（内部温度）に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下して加え、混合物を−１２℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を２０％水性塩化アンモニウム（１３ｍＬ）で処理し、撹拌した混合物を室温に温めさせた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後およそ２０ｍＬの溶液に濃縮し、これを次の段階に直接使用した。
（溶液の質量分析は（１Ｚ，５Ｓ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［ジメチル（オキソ）−ラムダ−６−スルファニリウミル］−６，６，６−トリフルオロヘキサ−１−エン−２−オレートの生成と一致した。）
【０１７９】
上の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、混合物を６０℃に２．７５ｈ加熱し、次いで室温に放冷した後１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この溶液の容積をおよそ１０ｍＬに減少させ、直接次のステップに使用した。
（溶液の質量分析はｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ，５Ｅ／Ｚ）−５−［（ベンジルオキシ）イミノ］−６−クロロ−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−イル］カルバメートの生成と一致した。）
【０１８０】
上の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）をメタンスルホン酸（１．１ｍＬ、１．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４５℃で１ｈ加熱し、次いで室温に放冷した。これを重炭酸カリウム（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液に加え、４５℃で３ｈ撹拌した。冷却後、相を分離し、酢酸エチル相を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この酢酸エチル溶液をそのまま次の段階に使用した。
（溶液の質量分析は（３Ｅ／Ｚ，６Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イミンの生成と一致した。）
【０１８１】
上の酢酸エチル溶液を−１５℃に冷却し、濃硫酸（０．６ｇ、０．３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、温度が１ｈで−１５℃から−５℃まで上昇するに任せた。水、続いて濃アンモニア水（１ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油を得、これをシリカ上でＤＣＭ中１５〜４０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにかけて（３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミンを油（１８４ｍｇ、４つの段階全体で１２％）として得た。
Ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ｃ．（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０１８３】
【化２２】
2021534095.tif 000024
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−アミン（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物をトリホスゲン（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で−１０℃において処理した。３０分後ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカ上で酢酸エチル−ＤＣＭ勾配で溶出してクロマトグラフにかけ無色の固体（０．１６ｇ、８１％）を得た。
Ｍ／ｚ３０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
ｄ．ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
イソ−プロパノール（５ｍＬ）中（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を三酸化イオウトリメチルアミン錯体（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１０％炭上パラジウム（１０ｍｇ）および水（０．６ｍＬ）で処理した。混合物をバルーン圧下で４．５ｈ水素化し、次いでさらに三酸化イオウトリメチルアミン錯体（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で２ｈ撹拌し、次いでろ過し、およそ１．５ｍＬに濃縮した。これを水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で処理した。混合物を逆相Ｃ１８カートリッジ（１０ｇサイズ）に載せ、水中０〜４０％ＡＣＮで溶出した。生成物を含有する画分の蒸発により白色の固体を得、これを再び水に溶かし、同じクロマトグラフィー条件を用いて再度クロマトグラフにかけた。生成物を含有する画分の蒸発により白色の固体を得、これを再び水に溶かし、ＡＣＮの代わりにＴＨＦを使用したことを除いて同様なクロマトグラフィー条件を用いて再度クロマトグラフにかけた。蒸発により標題化合物を白色の固体として得た（８６ｍｇ、５１％）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.09-4.06 (1H, m), 3.89-3.78 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.13-3.08 (1H, m), 1.92-1.74 (4H, m).
19F NMR (376.4 MHz, d6-DMSO) δ -74.7
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ［Ｍ−Ｎａ］−）２８９．１（９７．２％）。
【０１８５】
[実施例２]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０１８６】
【化２３】
2021534095.tif 000025
【０１８７】
ａ．エチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート
【０１８８】
【化２４】
2021534095.tif 000026
エチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキシレートシュウ酸塩（１５．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ；Ｆｒａｐｐｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｒａｐｐｓｃｈｅｍ．ｃｏｍから購入）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液を０℃において炭酸水素カリウム（１６．３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中溶液で処理した。１時間後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させてエチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキシレートを褐色の油（１０．０ｇ、８８％）として得た。エチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を０℃においてＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてトリホスゲン（２．６ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を周囲温度で１６ｈ撹拌し、次いで飽和重炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。１ｈ後、相を分離し、ＤＣＭ相を水で、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて褐色の油（５．０ｇ、９２％）を得、分光データはエチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートと一致し、これを精製することなく直接使用した。
Ｍ／ｚ３０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
ｂ．（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０１９０】
【化２５】
2021534095.tif 000027
ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびエタノール（７５ｍＬ）中の未精製のエチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ（４Ｍ；２４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中溶液で処理した。室温で１ｈ後、混合物を０℃で再度冷却し、ＴＨＦ（４Ｍ；１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中の水素化ホウ素リチウムの溶液をさらに加えた。室温でさらに１６ｈ後、混合物を飽和水性リン酸一カリウム（２００ｍＬ）で処理し、混合物をＤＣＭで数回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて褐色の油（５ｇ）を得た。これをシリカ上でクロマトグラフにかけてヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して無色の油（２．２ｇ、２ステップで４７％）を得た。
Ｍ／ｚ２６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ｃ．（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒド
【０１９２】
【化２６】
2021534095.tif 000028
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃においてトリクロロイソシアヌル酸（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２ｈ撹拌し、次いでセライトに通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたＤＣＭろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油（１．５ｇ、１００％）を得、これを直接次のステップに使用した。
Ｍ／ｚ２６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ｄ．（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０１９４】
【化２７】
2021534095.tif 000029
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を０℃においてＤＡＳＴ（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで窒素でパージすることにより溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、氷冷水に加えた。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油を得た。これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して黄色の油（０．７ｇ、２つのステップで４４％）を得た。
Ｍ／ｚ２８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ｅ．（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０１９６】
【化２８】
2021534095.tif 000030
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を鋼製缶内１０％炭上パラジウム（０．６０ｇ）で１００ｐ．ｓ．ｉ．において水素化した。４ｈ後、混合物をセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄し、合わせたろ液を蒸発させて白色の固体（０．４ｇ、１００％）を得、これを直接次のステップに使用した。
Ｍ／ｚ１９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ｆ．テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０１９８】
【化２９】
2021534095.tif 000031
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を０℃においてＴＥＡ（１．１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで三酸化イオウピリジン錯体（０．６７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４ｈ後、酢酸ｎ−テトラブチルアンモニウム（０．９４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を加えた。２ｈ後、さらにＤＣＭを加え、相を分離した。ＤＣＭ相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカ上クロマトグラフにかけ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで、続いてＤＣＭ中４％メタノールで溶出して無色の油（０．４５ｇ、２つのステップで４２％）を得た。
Ｍ／ｚ２７１．４（Ｍ）−。
【０１９９】
ｇ．ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（ジフルオロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート（０．４５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂（１ｇ）で処理した。１ｈ後、混合物をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の床に通してろ過した。合わせたろ液をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の第２の床に通し、水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせたろ液を凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（２０２ｍｇ、７８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.24 (1H, t, J = 4.4 Hz, CHF2), 4.06 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.05 (1H, m), 1.95-1.75 (4H, m).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ［Ｍ−Ｎａ］−）２７１．１。
【０２００】
[実施例３]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２０１】
【化３０】
2021534095.tif 000032
ａ．（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジクロロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０２０２】
【化３１】
2021534095.tif 000033
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒド（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を五塩化リン（３．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理した。１６ｈ後、混合物をＤＣＭで希釈し、氷冷水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカ上クロマトグラフにかけ、０〜２０％酢酸エチルで溶出して３つの別々の画分を得た。画分１および３は所望の化合物を含有しなかったが、画分２（ＴＬＣ；２０％酢酸エチル／ヘキサン中Ｒｆ０．４）、白色の固体（１３０ｍｇ、５％）は所望の化合物と一致する分光データを示した。特に、ＨＭＢＣ  ＮＭＲ研究はカルボニル炭素とＣ２−Ｈプロトンとの間の密な空間的近接を示し、これにより図に示されているように−ＣＣｌ２Ｈ置換基が軸方向でＣ２−キラリティーがＳであることが明確になった。
Ｍ／ｚ３１５．４、３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
ｂ．（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０２０４】
【化３２】
2021534095.tif 000034
６−（ベンジルオキシ）−２−（ジクロロメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を１０％炭上パラジウム（１３０ｍｇ）で処理し、２ｈ水素化した（バルーン圧）。混合物をセライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させてオフホワイト色の固体（８５ｍｇ、９２％）を得、これを直ちに次の段階で使用した。
Ｍ／ｚ２２５．４；２２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ｃ．テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２０６】
【化３３】
2021534095.tif 000035
２−（ジクロロメチル）−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃でＴＥＡ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）および三酸化イオウピリジン錯体（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温で４ｈ撹拌した後、蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に再び溶かし、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および追加の三酸化イオウピリジン錯体（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２ｈ撹拌した後、酢酸ｎ−テトラブチルアンモニウム（０．２８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。２ｈ後、混合物をＤＣＭで希釈し、有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させて油を得た。これをシリカ上クロマトグラフにかけ、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、次いでＤＣＭ中６％メタノールで溶出して無色の油（６８ｍｇ、３３％）を得た。
Ｍ／ｚ３０４．４、３０６．３（Ｍ）−。
【０２０７】
ｄ．ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
水（２ｍＬ）およびＡＣＮ（２ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂（０．５ｇ）で処理した。１ｈ後、混合物をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の床に通してろ過した。合わせたろ液をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の第２の床に通し、水−ＡＣＮ（１ｍＬ；１ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の第２の床に通した後、合わせたろ液を凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（３６ｍｇ、８８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.25 (1H, d, J = 0.8 Hz, CHCl2), 4.02 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.22 (1H, d), 2.95 (1H, m), 1.95-1.75 (4H, m).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ［Ｍ−Ｎａ］−）３０３．４、３０５．４。
【０２０８】
[実施例４]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２０９】
【化３４】
2021534095.tif 000036
実施例４は、鍵となる重要な中間体アルコールから標準的なＤＡＳＴ処理（例えばCollet, C. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 25, 5603参照）を用いてフルオロメチル置換基に変換することにより調製した。
【０２１０】
【化３５】
2021534095.tif 000037
合成の残りの部分（脱ベンジル化、スルホン化およびナトリウム塩形成）は上記手順に従った。
Ｍ／ｚ＝２５３．０（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4.71-4.48 (2H, m, CH2F2), 3.98 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.92 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.78-1.66 (2H, m), 1.51 (1H, m).
【０２１１】
[実施例５]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２１２】
【化３６】
2021534095.tif 000038
実施例５は、酸のＷｅｉｎｒｅｂアミドへの変換、メチルマグネシウムブロミドを用いたメチルケトン形成、次いでＤＡＳＴを用いたメチルケトンのジフルオロエチル置換基への変換により調製した（Wityak, J., et al, J. Medicinal Chemistry, 2015, 58, 2967)。
【０２１３】
【化３７】
2021534095.tif 000039
合成の残りの部分（脱ベンジル化、スルホン化およびナトリウム塩形成）は上記手順に従った。
Ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4.02 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.78-1.65 (2H, m), 1.72 (3H, m), 1.51 (1H, m).
【０２１４】
[実施例６]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２１５】
【化３８】
2021534095.tif 000040
実施例６は、トリエチルアミンの存在下でのアルコールのメタンスルホニルクロリドとの反応により対応するメシレートを生成させた後テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドを用いて置換してクロロメチル中間体を得ることによって調製した。
【０２１６】
【化３９】
2021534095.tif 000041
合成の残りの部分（脱ベンジル化、スルホン化およびナトリウム塩形成）は上記手順に従った。
Ｍ／ｚ＝２６８．８（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 3.99 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.89 (1H, m), 1.83-1.69 (3H, m), 1.52 (1H, m).
【０２１７】
[実施例７]
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２１８】
【化４０】
2021534095.tif 000042
実施例７は、ハロゲンを導入する方法と関連する方法を用いるがＬｉｕ，Ｃ．ら（RSC Advances, 2017, 7, 880）により記載されている条件に従ってトリフルオロメタンチオール銀（Ｉ）を用いる脱炭酸アプローチによって調製した。
【０２１９】
【化４１】
2021534095.tif 000043
合成の残りの部分（脱ベンジル化、スルホン化およびナトリウム塩形成）は上記手順に従ったが、水素化に失敗したので、四塩化チタンを用いてベンジル基を除去した。
Ｍ／ｚ＝３２０．９（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5.04 (1H, dd, J = 12.5 Hz, J = 4.5 Hz, CHSCF3), 4.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.23 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.89-1.72 (2H, m).
【０２２０】
[実施例８]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２２１】
【化４２】
2021534095.tif 000044
実施例８は、Ｌｉｕ，Ｊ．−Ｂ．ら（Organic Letters, 2017, 17, 5048）の条件に従って銀（Ｉ）トリフラートおよびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒを用いるトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）を用いたアルコールのトリフルオロメチル化により調製した。
【０２２２】
【化４３】
2021534095.tif 000045
合成の残りの部分（脱ベンジル化、スルホン化およびナトリウム塩形成）は上記手順に従った。
Ｍ／ｚ＝３１８．９（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4.32 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 9.5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 5.5 Hz), 3.98 (1H, d, J = 3 Hz), 3.45 (1H, m), 3.21 (1H, m), 2.91 (1H, m), 1.85-1.69 (3H, m), 1.48 (1H, m).
【０２２３】
[実施例９]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジフルオロ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２２４】
【化４４】
2021534095.tif 000046
実施例９を調製するには、アルデヒドから出発し、Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．らにより(2004, Journal of Organic Chemistry, 69, 5023)記載されている方法に従ってチアゾリルケトンに変換し、すなわちその場でチアゾールアニオンを生成させ、アルデヒドと反応させ;無水酢酸でトラップして酢酸エステルを生成させ;酢酸エステルを加水分解し、続いてＳｗｅｒｎ様酸化によりケトンを生成させた。これを通常の方法でＤＡＳＴと反応させてジェミナルな二フッ化物を生成させた。
【０２２５】
【化４５】
2021534095.tif 000047
合成の残りの部分（脱ベンジル化、スルホン化およびナトリウム塩形成）は上記手順に従ったが、ベンジル基は、水素化に失敗したので四塩化チタンを用いて除去した。
Ｍ／ｚ＝３５３．９（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.04 (2H, s), 4.05-3.97 (2H, m), 3.24 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.03-1.98 (1H, m), 1.88-1.77 (3H, m).
【０２２６】
[実施例１０]
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２２７】
【化４６】
2021534095.tif 000048
ａ．（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸
市販されているエチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（７．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のアセトン：水（１：１、１２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．９７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌで（ｐＨを約３に）酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（５ｇ、７９％）を白色の固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
Ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ｂ．（２Ｒ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ａ）および（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｂ）
【０２２９】
【化４７】
2021534095.tif 000049
アセトン：水（４：１、１００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（２．５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（６．４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１５３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を５０℃で３ｈ加熱し、次いで蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、セライトパッドに通してろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、溶出剤としてのヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、（２Ｒ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ａ）（５５０ｍｇ、２４％）を淡黄色の粘稠な油として得た。さらにヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出し（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｂ）（３００ｍｇ、１３％）を淡黄色の固体として得た。
（２Ｒ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ａ）
Ｍ／ｚ＝２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ実験は、Ｆ原子と同じ炭素上のＨ原子に対して４５．０Ｈｚ（Ｆとカップリング）および４．５Ｈｚ（隣接炭素上の軸方向プロトンとカップリング）の結合定数を示し、これによりこのＨ原子が赤道方向の配置を有し、分子が示されている立体化学を有することを立証した。
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｂ）
Ｍ／ｚ＝２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ実験は、Ｆ原子と同じ炭素上のＨ原子に対して４４．０Ｈｚ（Ｆとカップリング）および１０．５Ｈｚ（隣接炭素上の軸方向プロトンとカップリング）の結合定数を示し、これによりこのＨ原子が軸方向の配置を有し、分子が示されている立体化学を有することを立証した。
【０２３０】
ｃ．（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０２３１】
【化４８】
2021534095.tif 000050
（２Ｒ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素バルーン圧を用いて室温で１ｈ水素化した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄するセライトパッドに通してろ過した。ろ液を蒸発させて（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１８０ｍｇ、９４％）をオフホワイト色の固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
Ｍ／ｚ＝１６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
ｄ．テトラブチルアンモニウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２３３】
【化４９】
2021534095.tif 000051
（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、続いてＳＯ３：Ｐｙ錯体（１．０７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４ｈ撹拌した。次いで酢酸ｎ−テトラブチルアンモニウム（２．７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を水（５×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフにかけ、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで、続いてＤＣＭ中５％メタノールで溶出してテトラブチルアンモニウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート（２２０ｍｇ、２つのステップで４０％）を無色の油として得た。
Ｍ／ｚ＝２３９．０（Ｍ−ｎＢｕ４）−。
【０２３４】
（ａ）ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
テトラブチルアンモニウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂（１ｇ）で処理した。１ｈ後、混合物をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂のパッドに通してろ過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を再びＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂（１ｇ）で１ｈ処理し、Ｄｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の床に通してろ過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。このプロセスをさらに３回繰り返した。合わせたろ液を凍結乾燥して標題化合物（９０ｍｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た。
Ｍ／ｚ＝２３９．０（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5.35 (1H, ddd, J = 46 Hz, 5 Hz, 2.5 Hz, CHF), 4.08-4.06 (1H, m), 3.26-3.24 (1H, m), 3.06-3.04 (1H, m), 1.99-1.68 (4H, m).
【０２３５】
[実施例１１]
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２３６】
【化５０】
2021534095.tif 000052
ａ．（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０２３７】
【化５１】
2021534095.tif 000053
（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）（実施例１０の（Ｂ）参照）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素バルーン圧を用いて室温で１ｈ水素化した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、パッドをメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させて（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１３０ｍｇ、８１％）をオフホワイト色の固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
Ｍ／ｚ＝１６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
ｂ．テトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２３９】
【化５２】
2021534095.tif 000054
（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（１．１４ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）、続いてＳＯ３．Ｐｙ錯体（７７５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４ｈ撹拌した。酢酸ｎ−テトラブチルアンモニウム（１．９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。ＤＣＭ層を水（５×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中５％メタノールで溶出してテトラブチルアンモニウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート（６０ｍｇ、２つのステップで１５％）を無色の油として得た。
Ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ−ｎＢｕ４）−。
【０２４０】
ｃ．ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
テトラブチルアンモニウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の溶液を撹拌しながらＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂（１ｇ）で処理した。１ｈ後、混合物をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の床に通してろ過し、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を再びＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂（１ｇ）で３０ｍｉｎ処理し、Ｄｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の床に通してろ過し、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）で洗浄した。このプロセスをさらに３回繰り返した。合わせたろ液を凍結乾燥して標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
Ｍ／ｚ＝２３８．９（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5.27 (1H, ddd, J = 44 Hz, J = 10.5 Hz, J = 4.5 Hz, CHF), 3.96-3.94 (1H, m), 3.24 -3.21 (1H, m), 3.01 (1H, J = 12 Hz), 2.06-2.01 (2H, m), 1.73-1.67 (1H, m), 1.61-1.57 (1H, m).
【０２４１】
[実施例１２]
ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２４２】
【化５３】
2021534095.tif 000055
ａ．（２Ｒ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０２４３】
【化５４】
2021534095.tif 000056
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（４．８３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。次いでＰｂ（ＯＡｃ）４（２．４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに５分間窒素ガスでパージした。反応を６０℃で４ｈ加熱し、次いで飽和Ｋ２ＣＯ３により室温で処理した。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、溶出剤としてのヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して（２Ｒ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２７０ｍｇ、２８％）を淡黄色の油として得た。
Ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
ＮＭＲ実験は、Ｃｌと同じ炭素上のＨ原子に対して５．５Ｈｚ（隣接炭素上の軸方向プロトンとカップリング）の結合定数を示し、これによりこのＨ原子が赤道方向の配置を有し、分子が示されている立体化学を有することを立証した。
【０２４５】
ｂ．（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【０２４６】
【化５５】
2021534095.tif 000057
（２Ｒ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２２０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素バルーン圧を用いて室温で１ｈ水素化した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、パッドをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させて（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１５０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得、これを精製することなく使用した。
Ｍ／ｚ＝１７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
ｃ．テトラブチルアンモニウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
【０２４８】
【化５６】
2021534095.tif 000058
（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−６−ヒドロキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に撹拌しながらＴＥＡ（１．８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、続いてＳＯ３：Ｐｙ錯体（１．３５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３ｈ撹拌した。次いで酢酸テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム（２．５６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を加え、室温で３ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機の抽出物を水（５×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで、続いてＤＣＭ中５％メタノールで溶出してテトラブチルアンモニウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート（１３０ｍｇ、２つのステップで３０％）を無色の油として得た。
Ｍ／ｚ＝２５４．９（Ｍ−ｎＢｕ４）−。
【０２４９】
ｄ．ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート
テトラブチルアンモニウム（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イルサルフェート（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）中溶液をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂（１ｇ）で処理した。３０ｍｉｎ後、混合物をＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の床に通してろ過し、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、１ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を再びＤｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂（１ｇ）で３０ｍｉｎ処理し、Ｄｏｗｅｘ（商標）Ｎａ樹脂の床に通してろ過し、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、１ｍＬ）で洗浄した。このプロセスをさらに３回繰り返した。合わせたろ液を凍結乾燥し、得られた化合物を分取用ＨＰＬＣ［Ｘ−ＳＥＬＥＣＴ−Ｃ１８  （１５０＊１９），５  ｕ，移動相：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ］で精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物（５．０ｍｇ、７％）をオフホワイト色の固体として得た。
Ｍ／ｚ＝２５５．０（Ｍ−Ｎａ）−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5.51 (1H, dd, J = 6.0 Hz, J = 2.0 Hz, CHCl), 4.10 (1H, J = 3.0 Hz), 3.51-3.49 (1H, m), 3.07-3.05 (1H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.94-1.80 (3H, m).
【０２５０】
生物学的活性
（１）異なるクラスのセリンβ−ラクタマーゼ酵素に対する本発明の化合物の阻害活性；
（２）ＳＢＬ酵素を発現する菌株に対する化合物によるβ−ラクタム相乗作用
を決定するために実験を行った。
各々の組の実験に対して使用したプロトコルの詳細を以下に示す：
【０２５１】
酵素阻害
インビトロ酵素阻害アッセイ
酵素阻害アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートで１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤ｐＨ７．５中のエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter Cloacae）（例えばＴＥＭ−１；ＡｍｐＣ；ＣＴＸ−Ｍ１５；ＫＰＣ−２；ＯＸＡ−４８）由来の精製されたＳＢＬ酵素を用いて行った。ニトロセフィン（ＴＥＭ−１、ＡｍｐＣ、ＫＰＣ−２、ＯＸＡ−４８に対して１００μＭ；ＣＴＸ−Ｍ１５に対して５０μＭ）を基質として使用した。その加水分解を、３０℃での最初の１０ｍｉｎのインキュベーション後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＵＶ蛍光プレートリーダーを用いて４８２ｎｍにおいて１２ｍｎの間３０秒毎に追跡した。ある範囲のインヒビターの存在下における加水分解率データを分析し、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓデータベースソフトウエアを用いて各々の化合物に対するＩＣ５０を決定した。
化合物の希釈はＤＭＳＯで行った。
【０２５２】
ＳＢＬ酵素の選択されたパネルの酵素阻害に対する平均ＩＣ５０結果を以下に示す。データは以下のようにまとめられる：
ＴＥＭ−１：ＩＣ５０＜３ｎＭ（Ａ）；３〜１０ｎＭ（Ｂ）；＞１０ｎＭ（Ｃ）。
ＫＰＣ−２：ＩＣ５０＜１０ｎＭ（Ａ）；＞１０ｎＭ（Ｂ）。
ＡｍｐＣ：ＩＣ５０＜１０ｎＭ（Ａ）；１０〜４０ｎＭ（Ｂ）；４０〜６０ｎＭ（Ｃ）；＞６０ｎＭ（Ｄ）。
ＯＸＡ−４８：ＩＣ５０＜２０ｎＭ（Ａ）；２０〜１００ｎＭ（Ｂ）；１００〜２００ｎＭ（Ｃ）；２００〜３００ｎＭ（Ｄ）；＞３００ｎＭ（Ｅ）。
ＣＴＸ−Ｍ１５：ＩＣ５０＜５ｎＭ（Ａ）；５〜２０ｎＭ（Ｂ）；２０〜１００ｎＭ（Ｃ）；１００〜２００ｎＭ（Ｄ）。
【０２５３】
【化５７】
2021534095.tif 000059
【０２５４】
【表１】
2021534095.tif 000060
【０２５５】
【表２】
2021534095.tif 000061
【０２５６】
抗菌感受性試験
本発明の化合物の存在下におけるＳＢＬ／ＥＳＢＬを発現する細菌に対するβ−ラクタム系抗生物質の抗生物質活性
実験は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）により制定されたプロトコルＭ０７−Ａ８に従って「微量液体希釈法」を用いて行った。β−ラクタム系抗生物質メロペネムの連続希釈は９６ウェルプレートにおいてカチオン調節されたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡＭＨＢ）で調製され；濃度範囲は０．０３ｍｇ／Ｌ〜５１２ｍｇ／Ｌで規定された。各々の菌株（臨床分離株）の細菌接種材料を生理血清（０．９％ＮａＣｌ）で０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ濁度基準に調節し、次いでＣＡＭＨＢで１：１００に希釈し、各々のウェルに加えて５×１０５ＣＦＵ／ウェルの最終細菌細胞数とした。１８〜２０時間加熱室で３７℃においてインキュベーション後、細菌の増殖の不在によって増殖阻害を評価した。
【０２５７】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、供試生物が目に見える増殖を示さなかった抗生物質の最小濃度として採用され；結果は分光光度計で６００ｎｍの光学密度（ＯＤ）を測定することによって確認した。
【０２５８】
本発明の化合物を４μｇ／ｍＬの濃度で試験した。これらのメロペネム相乗作用実験で使用した臨床株はＮＴＢＣ０９１．１（ＫＰＣ−２、ＴＥＭ−１を発現する大腸菌（E. coli）菌株）；ＮＴＢＣ０９３（ＫＰＣ−２、ＴＥＭ−１を発現するＥ．クロアカ（E. cloacae）菌株）；ＮＴＢＣ０９６．１（ＯＸＡ−１８１およびＳＨＶ−１１を発現する肺炎桿菌（K. pneumoniae）菌株）；ＮＴＢＣ０９９（ＫＰＣ−３、ＳＨＶ−１１およびＴＥＭ−１を発現する肺炎桿菌（K. pneumoniae）菌株）；ＮＴＢＣ１８９（ＴＥＭ−ＯＳＢＬ（ｂ）、ＣＴＸ−Ｍ−１４、ＯＸＡ−４８（ｃ）を発現する肺炎桿菌（K. pneumoniae）菌株）であった。
【０２５９】
【表３】
2021534095.tif 000062
【０２６０】
本発明によるさらなる化合物に対するデータを次の表に示す。この表において、データは次のようにしてまとめられている（参照し易いように実施例１および２に対するデータも示す：
ＭＩＣ＜１μｇ／ｍＬ（Ａ）；ＭＩＣ＝１または２μｇ／ｍＬ（Ｂ）；ＭＩＣ＝４μｇ／ｍＬ（Ｃ）；ＭＩＣ＝８μｇ／ｍＬ（Ｄ）；ＭＩＣ＞８μｇ／ｍＬ（Ｅ）。
【０２６１】
【表４】
2021534095.tif 000063
【０２６２】
本発明の化合物は高度に活性である。例えば、メロペネムと実施例１の化合物の組合せは菌株ＮＴＢＣ０９１．１に対してメロペネムとアビバクタムの組合せより低いＭＩＣを有する。メロペネムと実施例２の化合物の組合せは菌株ＮＴＢＣ０９１．１に対してメロペネムとアビバクタムの組合せより低いＭＩＣを有する。メロペネムと実施例１０の化合物の組合せは、菌株ＮＴＢＣ０９１．１、ＮＴＢＣ０９６．１、およびＮＴＢＣ１８９に対してメロペネムとアビバクタムの組合せより低いＭＩＣ、ならびに菌株ＮＴＢＣ０９３に対してメロペネムとアビバクタムの組合せと同様なＭＩＣを有する。メロペネムと実施例１２の化合物の組合せは菌株ＮＴＢＣ０９１．１に対してメロペネムとアビバクタムの組合せより低いＭＩＣを有する。
【０２６３】
さらなるＭＩＣデータ
実施例１０の化合物を、ＳＢＬ酵素のＯＸＡまたはＫＰＣ変異体を産生するのでメロペネム、セフェピムおよびセフタジジムのようなベータラクタム系抗生物質に対して耐性の腸内細菌科の臨床株の大きいパネルに対してさらに試験した。
【０２６４】
図１は、メロペネム、セフェピムおよびセフタジジムのようなベータラクタム系抗生物質に対して耐性のＯＸＡ陽性腸内細菌科の臨床株の２つのパネルに対する化合物１０の効果を示すデータを示す。データは標準的な累積ＭＩＣ様式で図１に示す。
【０２６５】
図１Ａは、例えば、０％の菌株が１μｇ／ｍＬのＭＩＣでメロペネム単独（「ＭＥＭ」）に対して感受性であることを示している。しかし、１μｇ／ｍＬの様々な抗生物質に対して感受性の菌株の割合はおよそ３３％（インヒビターＶＮＲＸ−５１３３と抗生物質セフェピムの臨床的組合せ「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」）；６３％（インヒビターアビバクタム、および抗生物質セフタジジムの臨床的組合せ「ＣＡＺ／ＡＶＩ」）；９０％超（インヒビター実施例１０と抗生物質メロペネムの組合せ）に上昇する。
【０２６６】
同様に、メロペネム、セフェピムおよびセフタジジムのようなベータラクタム系抗生物質に耐性のＯＸＡ陽性腸内細菌科の臨床株のより大きいパネルに関する図１Ｂは、メロペネムが不十分な活性を有する（ＭＩＣ５０＝３２μｇ／ｍＬ；ＭＩＣ９０＞３２μｇ／ｍＬ）ことを裏付けている。４μｇ／ｍＬの実施例１０の添加により、メロペネムに対する感受性が回復する（ＭＩＣ５０＝０．１２μｇ／ｍＬ；ＭＩＣ９０＝０．５μｇ／ｍＬ）。比較として、臨床的組合せ「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」はそれぞれ１μｇ／ｍＬおよび２μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０値を有する。臨床的組合せ「ＣＡＺ／ＡＶＩ」はそれぞれ２μｇ／ｍＬおよび８μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０値を有する。
【０２６７】
図２は、メロペネム、セフェピムおよびセフタジジムのようなベータラクタム系抗生物質に耐性のＫＰＣ陽性腸内細菌科の臨床株のパネルに対する化合物１０の効果を示すデータを示す。データは標準的な累積ＭＩＣ様式で示す。図２は、ＫＰＣ陽性腸内細菌科に対しても、メロペネムが乏しい活性を有する（ＭＩＣ５０＞３２μｇ／ｍＬおよびＭＩＣ９０＞３２μｇ／ｍＬ）ことを示している。４μｇ／ｍＬの実施例１０を添加するとメロペネムに対する感受性が回復する（ＭＩＣ５０＝０．１２μｇ／ｍＬ；ＭＩＣ９０＝２μｇ／ｍＬ）。比較として、臨床的組合せ「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」（インヒビターＶＮＲＸ−５１３３および抗生物質セフェピム）はそれぞれ１μｇ／ｍＬおよび２μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０値を有する。臨床的組合せ「ＣＡＺ／ＡＶＩ」（インヒビターアビバクタムおよび抗生物質セフタジジム）はそれぞれ１μｇ／ｍＬおよび４μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０値を有する。
【０２６８】
また、実施例１０の化合物を、ＳＢＬ酵素のＯＸＡ変異体を産生するのでメロペネム、セフェピムおよびセフタジジムのようなベータラクタム系抗生物質に耐性の４８のＡ．バウマニ（A. baumannii）菌株のパネルに対しても試験した。データは標準的な累積ＭＩＣ様式で図３に示す。例えば、２μｇ／ｍＬの各々のインヒビターの存在下で、０％の菌株が（ｉ）メロペネム単独（「ＭＥＭ」）、（ｉｉ）インヒビターＶＮＲＸ−５１３３と抗生物質セフェピムの臨床的組合せ「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」；または（ｉｉｉ）インヒビターアビバクタムと抗生物質セフタジジムの臨床的組合せ「ＣＡＺ／ＡＶＩ」に対して感受性である。一方、およそ５０％が抗生物質メロペネムと組み合わせた実施例１０の化合物に対して感受性である。同様に、１６μｇ／ｍＬの各々のインヒビターの存在下で、１０％未満の菌株が（ｉ）メロペネム単独（「ＭＥＭ」）、（ｉｉ）インヒビターＶＮＲＸ−５１３３と抗生物質セフェピムの臨床的組合せ「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」；または（ｉｉｉ）インヒビターアビバクタムと抗生物質セフタジジムの臨床的組合せ「ＣＡＺ／ＡＶＩ」に対して感受性である。一方、１００％に近い菌株が抗生物質メロペネムと組み合わせた実施例１０の化合物に対してこれらの条件下で感受性である。ＭＩＣ値を参照すると、このパネルに対して、メロペネムは乏しい活性を有する（ＭＩＣ５０６４μｇ／ｍＬおよびＭＩＣ９０＞６４μｇ／ｍＬ）ことが示される。４μｇ／ｍＬの実施例１０を添加するとメロペネムに対する感受性が回復する（ＭＩＣ５０２μｇ／ｍＬおよびＭＩＣ９０８μｇ／ｍＬ）。比較として、臨床的組合せ「ＣＥＦ／ＶＮＲＸ」はこれらのＯＸＡ陽性のアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumanni）臨床分離株に対して、それぞれ６４μｇ／ｍＬおよび＞６４μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０値で乏しい活性を示す。同様に、臨床的組合せ「ＣＡＺ／ＡＶＩ」はこれらのＯＸＡ陽性のアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumanni）臨床分離株に対して同じく乏しい活性を示し、インヒビターアビバクタムおよび抗生物質セフタジジムがそれぞれ６４μｇ／ｍＬおよび＞６４μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０値を有する。
【０２６９】
本発明の化合物のインビボ効力
本発明の化合物を動物効力モデルでさらに試験した。マウスの大腿に：
（Ａ）肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）のＫＰＣを発現する臨床株（ＮＲ−４８９７７）［ＭＩＣ（メロペネム単独）＝６４μｇ／ｍＬ；ＭＩＣ（メロペネム＋４μｇ／ｍＬの実施例１０）＝１μｇ／ｍＬ］；または
（Ｂ）肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）のＯＸＡを発現する臨床株（ＡＣ００７８３）［ＭＩＣ（メロペネム単独）＝３２μｇ／ｍＬ；ＭＩＣ（メロペネム＋４μｇ／ｍＬの実施例１０）＝０．２５μｇ／ｍＬ］；または
（Ｃ）アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）のＯＸＡを発現する臨床株（ＡＣ００４４５）［ＭＩＣ（メロペネム単独）＝６４μｇ／ｍＬ；ＭＩＣ（メロペネム＋４μｇ／ｍＬの実施例１０）＝４μｇ／ｍＬ］
を感染させた。
【０２７０】
感染の１、３、５および７時間後、ビヒクル、メロペネム単独、またはメロペネムおよび本発明の化合物（実施例１０）をＩＶ投与した。感染９時間後、動物を屠札し、細菌負荷（大腿組織グラム当たりのコロニー形成単位、ＣＦＵ／ｇ）を定量するためにコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を測定した。適当な制御および統計解析で行ったこれらの実験の結果を図４に示す。試験した３つの細菌菌株すべてに対して、一定の用量のメロペネムを投与しつつ実施例１０の用量を増大するにつれてより少ない数のコロニー形成単位（ＣＦＵ）が生じるので、細菌負荷に関して用量反応を見ることができる。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【国際調査報告】
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2021534095.tif 000078
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