(57)【要約】  本開示は、固体剤形（ＳＤＦ）を含む経口医薬組成物に関する。ＳＤＦは、（ｉ）難水溶性活性薬剤とポリ［（メタクリル酸メチル）−ｃｏ−（メタクリル酸）］（ＰＭＭＡＭＡ）とを含むマトリックス材料を含む固体非晶質分散体（ＳＡＤ）、および（ｉｉ）濃度持続ポリマー（ＣＳＰ）を含み、ＣＳＰは、ＳＡＤ中に分散しておらず、ＳＡＤは、ＳＤＦの少なくとも３５ｗｔ％である。ＳＡＤおよびＣＳＰは合わせて、ＳＤＦの少なくとも５０ｗｔ％とすることができる。ＳＤＦは、例えば、錠剤、カプレット剤、またはカプセル剤とすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体剤形（ＳＤＦ）を含む経口医薬組成物であって、ＳＤＦは、
難水溶性活性薬剤とポリ［（メタクリル酸メチル）−ｃｏ−（メタクリル酸）］（ＰＭＭＡＭＡ）とを含むマトリックス材料を含む固体非晶質分散体（ＳＡＤ）であって、ＰＭＭＡＭＡは、示差走査熱量測定によって測定して、＜５％の相対湿度で≧１３５℃のガラス転移温度Ｔｇを有する、ＳＡＤ；および
濃度持続ポリマー（ＣＳＰ）
を含み、
ＣＳＰは、ＰＭＭＡＭＡではなく、
ＣＳＰは、ＳＡＤ中に分散しておらず、
ＳＡＤは、ＳＤＦの少なくとも３５ｗｔ％である、前記経口医薬組成物。
【請求項２】
ＣＳＰは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、またはそれらの組合せを含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
難水溶性活性薬剤は、≧１．３、≧１．３５または≧１．４の溶融温度Ｔｍとガラス転移温度Ｔｇの比および≦１０のＬｏｇ  Ｐを有する、請求項１または２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
ＳＡＤは、少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、またはさらに少なくとも７５ｗｔ％の活性薬剤ローディングを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
ＳＡＤは、ＳＤＦの少なくとも４０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、またはさらにＳＤＦの少なくとも７０ｗｔ％である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
ＣＳＰは、ＳＤＦの少なくとも５ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも１０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも２０ｗｔ％、またはさらにＳＤＦの少なくとも２５ｗｔ％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
ＳＡＤおよびＣＳＰは合わせて、ＳＤＦの少なくとも５０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも６０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも７０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも８０ｗｔ％、またはさらにＳＤＦの少なくとも９０ｗｔ％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
ＣＳＰと活性薬剤の比は、０．４：１から５：１、０．５：１から３：１、またはさらに０．８：１から２：１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
ＰＭＭＡＭＡは、１：０．８から１：２．２の遊離カルボキシル基とエステル基の比を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
ＳＡＤの粒子の少なくとも９５％は、＜１０のアスペクト比を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
ＳＡＤは、少なくとも１つの添加剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
ＳＤＦは、
ＳＡＤの粒子およびＣＳＰの粒子を含む顆粒状ブレンド；または
個々の顆粒がＳＡＤ粒子およびＣＳＰ粒子を含む顆粒内ブレンド
を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
ＳＤＦは、顆粒内ブレンドを含み、顆粒内ブレンドの個々の顆粒の少なくとも一部は、ＳＡＤ粒子、ＣＳＰ粒子、および１つまたはそれ以上の顆粒内添加剤を含む、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
ＳＤＦは、１つまたはそれ以上の顆粒外添加剤をさらに含む、請求項１２または１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
ＳＤＦは、圧縮された錠剤またはカプレット剤であり、ＳＡＤおよびＣＳＰをブレンドし、圧縮して、錠剤またはカプレット剤を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
ＳＤＦは、圧縮されたＳＡＤ粒子と、ＣＳＰを含む外側コーティングとを含む圧縮された錠剤またはカプレット剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
ＳＤＦは、カプセル殻と、ＳＡＤおよびＣＳＰを含む充填物とを含むカプセル剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
ＳＤＦは、ＣＳＰを含むカプセル殻と、ＳＡＤを含む充填物とを含むカプセル剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月１４日に出願した米国仮出願第６２／６７１，３４１号の先の出願日の利益を主張し、同出願の全体を参照によって本明細書に組み入れる。
【０００２】
本開示は、（ｉ）活性薬剤および分散ポリマーを含む固体非晶質分散体と、（ｉｉ）濃度持続ポリマーとを含む固体剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
固体非晶質分散体（ＳＡＤ）−噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）、噴霧積層分散体（ＳＬＤ）および熱溶融押出（ＨＭＥ）によって作製された非晶質分散体を含む−は、溶解速度を増加させること、溶解活性薬剤濃度を最大化すること、および／または高い活性薬剤濃度を持続させることによって、胃腸（ＧＩ）管からの低溶解度の活性薬剤の吸収を増加させることができる。しかしながら、多くのＳＡＤについては、これらの目的を達成する一方で、固体剤形（ＳＤＦ）中の高い活性薬剤ローディングも達成することは困難である。多くの場合、活性薬剤ローディングは、物理的安定性によって、特に低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する薬物については限定される。また、物理的安定性の限定にかかわらず、活性薬剤および濃度持続ポリマー（ＣＳＰ）を含む二成分ＳＤＤを高割合で組み入れたＳＤＦは、多くの場合、許容されないほど緩徐に崩壊および／または溶解する。一部の場合には、高レベルのＣＳＰを組み入れた圧縮錠剤は、湿潤時にゲル化し、崩壊または溶解に耐性がある水和した一体の塊を形成し得る。この問題は、ＳＤＤが、水性媒体への曝露時に湿潤ＣＳＰ中で高い溶解度を有し得る疎水性の難水溶性活性薬剤の高いローディング（例えば、＞５０ｗｔ％）を有する場合に悪化する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
固体剤形（ＳＤＦ）を含む経口医薬組成物が開示される。ＳＤＦは、（ｉ）難水溶性活性薬剤とポリ［（メタクリル酸メチル）−ｃｏ−（メタクリル酸）］（ＰＭＭＡＭＡ）とを含むマトリックス材料を含む固体非晶質分散体（ＳＡＤ）であって、ＰＭＭＡＭＡは、＜５％の相対湿度で≧１３５℃のガラス転移温度Ｔｇを有する、ＳＡＤ、および（ｉｉ）濃度持続ポリマー（ＣＳＰ）を含む。ＣＳＰは、ＰＭＭＡＭＡではなく、ＳＡＤ中に分散していない。ＳＡＤは、ＳＤＦの少なくとも３５ｗｔ％である。一部の実施形態では、ＣＳＰは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、またはそれらの組合せを含む。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、難水溶性活性薬剤は、≧１．３の溶融温度Ｔｍとガラス転移温度Ｔｇの比および＜１０のＬｏｇ  Ｐを有することができる。
【０００５】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、（ｉ）ＳＡＤは、少なくとも３５ｗｔ％の活性薬剤ローディングを有することができ、（ｉｉ）ＳＡＤ粒子の少なくとも９５％は、＜１０のアスペクト比を有することができ、（ｉｉｉ）ＰＭＭＡＭＡは、１：０．８から１：２．２の遊離カルボキシル基とエステル基の比を有することができ、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の任意の組合せである。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、（ｉ）ＳＡＤは、ＳＤＦの少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、もしくはさらに少なくとも７５ｗｔ％とすることができ；（ｉｉ）ＣＳＰは、ＳＤＦの少なくとも５ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも１０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも２０ｗｔ％、もしくはさらにＳＤＦの少なくとも２５ｗｔ％とすることができ；（ｉｉｉ）ＳＡＤおよびＣＳＰは合わせて、ＳＤＦの少なくとも５０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも６０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも７０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも８０ｗｔ％、もしくはさらにＳＤＦの少なくとも９０ｗｔ％とすることができ；（ｉｖ）ＣＳＰと活性薬剤の比は、０．４：１から５：１、０．５：１から３：１、もしくはさらに０．８：１から２：１とすることができ；または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の任意の組合せである。
【０００６】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＤＦは、ＳＡＤの粒子およびＣＳＰの粒子を含む顆粒状ブレンド、または個々の顆粒がＳＡＤ粒子およびＣＳＰ粒子を含む顆粒内ブレンドを含むことができる。一部の実施形態では、顆粒内ブレンドの個々の顆粒の少なくとも一部は、ＳＡＤ粒子、ＣＳＰ粒子、および１つまたはそれ以上の顆粒内添加剤を含む。ＳＤＦは、１つまたはそれ以上の顆粒外添加剤をさらに含むことができる。
【０００７】
一実施形態では、ＳＤＦは、圧縮された錠剤またはカプレット剤であり、ＳＡＤおよびＣＳＰをブレンドし、圧縮して、錠剤またはカプレット剤を形成する。別の実施形態では、ＳＤＦは、圧縮されたＳＡＤ粒子と、ＣＳＰを含む外側コーティングとを含む圧縮された錠剤またはカプレット剤である。さらに別の実施形態では、ＳＤＦは、カプセル殻と、ＳＡＤおよびＣＳＰを含む充填物とを含むカプセル剤である。なお別の実施形態では、ＳＤＦは、ＣＳＰを含むカプセル殻と、ＳＡＤを含む充填物とを含むカプセル剤である。
【０００８】
本発明の前述のおよび他の目的、構成、および利点は、添付の図面を参照して進める以下の詳細な説明からより明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】複数のエルロチニブ錠剤組成物の処方を示す表である。
【図２】図１の錠剤組成物において使用された添加剤を示す表である。
【図３】図１の錠剤組成物の溶解性能を示すグラフである。
【図４】濃度持続ポリマーが（ｉ）活性薬剤および分散ポリマーを含む噴霧乾燥非晶質分散体とともに顆粒内ブレンド内に含まれる、または（ｉｉ）顆粒内ブレンドの外部にある、２つの３００ｍｇエルロチニブ錠剤の溶解性能を示すグラフである。
【図５】濃度持続ポリマーが（ｉ）活性薬剤および分散ポリマーを含む噴霧乾燥非晶質分散体とともに顆粒内ブレンド内に含まれる、または（ｉｉ）顆粒内ブレンドの外部にある、２つの４００ｍｇエルロチニブ錠剤の溶解性能を示すグラフである。
【図６】変動する薬物ローディングを有するＰＭＭＡＭＡ系およびＨＰＭＣＡＳ−Ｈ系ＳＤＤのガラス転移温度Ｔｇを相対湿度（ＲＨ）の関数として示すグラフである。
【図７】複数のエルロチニブ錠剤組成物の処方を示す表である。
【図８】ベンチマーク組成物と比較した、分散ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（ＰＭＭＡＭＡ）ポリマーである図７の２つのエルロチニブ錠剤組成物の溶解性能を示すグラフである。
【図９】ベンチマーク組成物と比較した、分散ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（ＰＭＭＡＭＡ）ポリマーである図７の２つのエルロチニブ錠剤組成物の溶解性能を示すグラフである。
【図１０】ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ  ＳＡＤ中の３５ｗｔ％エルロチニブと比較した、６５ｗｔ％エルロチニブの薬物ローディングでのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（ＰＭＭＡＭＡ）ポリマーまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（ＰＭＭＡＭＡ）ポリマーを含むＳＤＤのガラス転移温度（Ｔｇ）を相対湿度（ＲＨ）の関数として示すグラフである。
【図１１】複数のポサコナゾール錠剤組成物の処方を示す表である。
【図１２】図１１の錠剤組成物において使用された添加剤を示す表である。
【図１３】図１１の錠剤組成物の溶解性能を示すグラフである。
【図１４】ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ  ＳＤＤ中の３５〜７５ｗｔ％ポサコナゾールと比較した、５０〜８５ｗｔ％ポサコナゾールの薬物ローディングでのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（ＰＭＭＡＭＡ）ポリマーを含むＳＤＤのＴｇをＲＨの関数として示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は、経口医薬組成物、特に、固体剤形（ＳＤＦ）を含み、ＳＤＦはＳＡＤを含む、経口組成物に関する。開示された経口医薬組成物の一部の実施形態は、ａ）良好な物理的安定性（例えば、活性薬剤の相分離／結晶化に関して）、ｂ）急速な溶解速度、ｃ）過飽和の活性薬剤の持続、ｄ）高い活性薬剤ローディング、またはそれらの任意の組合せを示す。有利には、経口医薬組成物のある特定の実施形態は、最小の投薬単位数を使用して、低溶解度の活性薬剤の改善された経口バイオアベイラビリティをもたらす。
【００１１】
Ｉ．定義および略語
以下の用語および略語の説明は、本開示をより十分に説明し、本開示の実施において当業者を導くために提供される。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味し、「１つの（ａ）」もしくは「１つの（ａｎ）」または「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という不定冠詞は、通常、「少なくとも１つの」を意味する。「または」という用語は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、記述された択一的要素の単一の要素または２つもしくはそれ以上の要素の組合せを指す。
【００１２】
別段の説明がない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似のまたは均等な方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を下記に記載する。材料、方法、および例は、説明的なものにすぎず、限定することを意図したものではない。本開示の他の構成は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【００１３】
数値範囲の開示は、別段の注記がない限り、端点を含め、その範囲内の各離散点を指すと理解すべきである。別段の指示がない限り、本明細書または特許請求の範囲で使用される構成成分の分量、分子量、百分率、温度、時間などを表す全ての数は、「約」という用語によって修飾されていると理解すべきである。数値範囲の開示において使用される「約」という用語は、記述された値からの逸脱が、その逸脱が測定の変動性の結果であり、かつ／または同じもしくは類似の特性の生成物を生じる限りにおいて許容されることを示す。よって、別段の黙示的もしくは明示的な指示がない限り、または当業者が文脈を適切に理解してより確定的な解釈をする場合を除き、記載された数値パラメーターは、求められる所望の特性および／または当業者に公知の標準的な試験条件／方法下での検出限界に依存し得る近似値である。実施形態を論じられた先行技術と直接的かつ明示的に区別する場合、実施形態番号は、「約」という語が記載されていない限り、近似ではない。
【００１４】
種々の構成成分、パラメーター、操作条件等の選択肢が本明細書に記載されているが、それは、それらの選択肢が必ずしも均等であり、かつ／または等しく良好に機能することを意味するものではない。また、別段の記述がない限り、選択肢が好ましい順序で列挙されていることを意味するものでもない。
【００１５】
化学における一般用語の定義は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，Ｓｒ．（編）、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．出版、１９９７（ＩＳＢＮ０−４７１−２９２０５−２）に見出される。本開示の種々の実施形態の検討を容易にするために、以下の具体的な用語の説明が提供される：
【００１６】
活性：本明細書で使用される場合、「活性成分」、「活性物質」、「活性構成成分」、「活性医薬成分」および「活性薬剤」という用語は、ヒトを含むがこれに限定されない哺乳動物に所望の生理学的効果を及ぼす構成成分と同じ意味を有する。
【００１７】
非晶質：非結晶質。非晶質固体は、明確な結晶質構造および明瞭な融点を持たない。
【００１８】
アスペクト比：粒子に関して本明細書で使用される場合、「アスペクト比」という用語は、長さと幅の比を指す。長さは、粒子上の２点間の最大直線距離と定義される。幅は、長さの中点において、長さを画成する線に垂直な線上で取得される。粒子がねじれているかまたは折り畳まれている場合、輪郭長（すなわち、最大の物理的伸長時の長さ）の測定値が使用される。粒子のアスペクト比は、光学または電子顕微鏡技法によって、例えば、個々の粒子を拡大して可視化し、測定することができる走査電子顕微鏡法によって測定することができる。ＩｍａｇｅＪオープンソースソフトウェアを使用して、低いアスペクト比、例えば、＜１０のアスペクト比を有する粒子のカウントを自動化することができる。
【００１９】
濃度持続ポリマー（ＣＳＰ）：ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏの使用環境（例えば、対象の胃腸管、模擬腸液、モデル絶食時十二指腸液など）においてＣＳＰを含まないベンチマーク組成物に対して活性薬剤の初期に増大した溶解濃度をもたらし、同じ使用環境においてベンチマーク組成物に対して活性薬剤のより高い溶解濃度を長期間（例えば、少なくとも３０分、例えば３０〜９０分間）にわたって維持するポリマー。溶解濃度は、任意の好適な方法によって判定することができる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解濃度は、活性薬剤によって吸収される波長での紫外可視分光法によって決定することができる。既知の濃度の活性薬剤を使用した較正曲線を比較のために作成する。
【００２０】
分散体：粒子、例えば、活性薬剤の粒子が異なる組成の連続相内に分布している系。固体分散体は、少なくとも１つの固体構成成分が別の固体構成成分の全体に分布している系である。分子分散体は、少なくとも１つの構成成分が別の構成成分の全体に分子レベルで均質にまたは実質的に均質に分散している系である。
【００２１】
添加剤：医薬組成物において添加物として使用される生理学的に不活性な物質。本明細書で使用される場合、添加剤は、医薬組成物の粒子内に組み入れることができ、または医薬組成物の粒子と物理的に混合することができる。添加剤は、例えば、活性薬剤を希釈するためおよび／または医薬組成物の特性を改変するために使用することができる。添加剤の例は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、またはＴＰＧＳとしても知られている）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、トレハロース、炭酸水素ナトリウム、グリシン、クエン酸ナトリウム、およびラクトースを含むがこれらに限定されない。
【００２２】
顆粒外：顆粒の外部。例えば、顆粒の一部ではないポリマーまたは添加剤と混合された顆粒。
【００２３】
ガラス転移温度、Ｔｇ：材料が過冷却液体からガラスに転移する温度。Ｔｇは、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定することができる。ＤＳＣは、試料および基準物質の温度を上げるのに必要な熱量の差を温度の関数として測定する。相転移、例えば非晶質状態から結晶質状態への変化の間に、必要な熱量は変化する。結晶質の構成成分を有さない固体については、単一のガラス転移温度は、その固体が均質であるかまたは分子分散体であることを示す。一般的に、ガラスが試料の温度を一定の速度、典型的には１から１０℃／分で増加させることによって試験された場合、熱容量の比較的急激な増加がＴｇの近傍で観察される。Ｔｇはまた、動的機械分析装置（ＤＭＡ）、膨張計によって、または誘電分光法によって測定することができる。各技法によって測定されたＴｇ値は、変動し得るが、一般的に、互いに１０〜３０℃の範囲内に入る。例えば、ＤＭＡによって測定されたＴｇは、多くの場合、ＤＳＣによって測定されたＴｇよりも１０〜３０℃高い。
【００２４】
顆粒状：顆粒状粒子は、１００〜６００μｍの平均直径を有する。本明細書で使用される場合、「平均直径」は、複数の顆粒の算術平均直径を意味する。
【００２５】
顆粒状ブレンド：２つまたはそれ以上の構成成分を含む複数の顆粒。各顆粒は、１つの構成成分または２つ以上の構成成分を含むことができる。
【００２６】
顆粒内ブレンド：各顆粒が２つまたはそれ以上の構成成分を含む、例えば、各顆粒が活性薬剤およびポリマーを含む、複数の顆粒。
【００２７】
ローディング：本明細書で使用される「ローディング」という用語は、固体非晶質分散体、噴霧乾燥分散体、または固体剤形中の活性薬剤の重量百分率を指す。
【００２８】
Ｌｏｇ  Ｐ：活性薬剤のＬｏｇ  Ｐ値は、２つの相が互いに平衡状態にあるときの（１）オクタノール相中の活性薬剤濃度と（２）水相中の活性薬剤濃度の比の常用対数と定義され、親油性の広く認められた尺度である。Ｌｏｇ  Ｐ値は、実験的に測定するかまたは当技術分野で公知の方法を使用して計算することができる。Ｌｏｇ  Ｐ値は、オクタノール中の薬物溶解度と水中の薬物溶解度の比を決定することによって実験的に推定することができる。Ｌｏｇ  Ｐ値に計算値を使用する場合、任意の一般的に認められたＬｏｇ  Ｐ計算方法を使用して計算された最高値が使用される。計算されたＬｏｇ  Ｐ値は、多くの場合、計算方法によって、例えばＣｌｏｇ  Ｐ、Ａｌｏｇ  Ｐ、およびＭｌｏｇ  Ｐと呼ばれる。Ｌｏｇ  Ｐ値はまた、フラグメント化法、例えばＣｒｉｐｐｅｎのフラグメント化法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．、２７、２１（１９８７））；Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎのフラグメント化法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．、２９、１６３（１９８９））；またはＢｒｏｔｏのフラグメント化法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｏｒ．１９、７１（１９８４））を使用して推定することができる。一部の実施形態では、Ｌｏｇ  Ｐ値は、Ｃｒｉｐｐｅｎ、Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎ、およびＢｒｏｔｏのフラグメント化法を使用して推定された平均値を使用することによって計算される。
【００２９】
マトリックス：本明細書で使用される場合、「マトリックス」または「マトリックス材料」という用語は、活性薬剤が混合または分散されるポリマー材料を指す。
【００３０】
溶融温度、Ｔｍ：化合物が大気圧で固体から液体に状態変化する温度。Ｔｍは、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定することができる。ＤＳＣは、試料および基準物質の温度を上げるのに必要な熱量の差を温度の関数として測定する。相転移、例えば固体状態から液体状態への変化の間に、必要な熱量は変化する。あるいは、Ｔｍは、透明窓および拡大鏡を有する油浴を含む基本的な融点装置により決定することができる。固体の複数の粒を細いガラス管に入れ、油浴に部分的に浸漬する。油浴を加熱し、撹拌して、粒が溶融する温度を手動または自動検出によって観察することができる。
【００３１】
ＰＭＭＡＭＡ：ポリ［（メタクリル酸メチル）−ｃｏ−（メタクリル酸）］。
【００３２】
ＳＤＤ：噴霧乾燥分散体。
【００３３】
ＳＤＦ：固体剤形。
【００３４】
固体非晶質分散体（ＳＡＤ）：ポリマー中に分散した活性薬剤を含み、活性薬剤は非晶質または実質的に（少なくとも８０ｗｔ％）非晶質である、固体分散体。ＳＡＤは、多くの場合、噴霧乾燥プロセスによって製造される。別段の規定がない限り、ＳＡＤおよび噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）という用語は、本開示において互換的に使用される。
【００３５】
過飽和：溶液が所与の温度での溶媒中の溶質の平衡溶解濃度よりも高い濃度の溶解溶質を含む状態。
【００３６】
ＩＩ．経口医薬組成物
開示された経口医薬組成物の実施形態は、（ｉ）非晶質または実質的に非晶質（すなわち、少なくとも８０ｗｔ％非晶質）形態の難水溶性活性薬剤および１つまたはそれ以上の分散ポリマーを含むマトリックス材料を含むＳＡＤと、（ｉｉ）１つまたはそれ以上の濃度持続ポリマー（ＣＳＰ）とを含み、１つまたはそれ以上のＣＳＰは、ＳＡＤ内に分散しておらず、分散ポリマーおよびＣＳＰは、異なるポリマーである、固体剤形（ＳＤＦ）を含む。一部の実施形態では、ＳＤＦは、非晶質形態の難水溶性活性薬剤と、ＣＳＰポリマー単独、マトリックス分散ポリマー単独、または２つのポリマーの混合物とを含むＳＡＤを含む基準ＳＤＦ中の活性薬剤ローディングよりも少なくとも５０％高い活性薬剤ローディングを有する。有利には、開示されたＳＤＦのある特定の実施形態はまた、過飽和の溶解活性薬剤濃度を得るための急速な崩壊および／または長期間にわたる過飽和の活性薬剤濃度の持続をもたらす。
【００３７】
とりわけ、前述の利益は、ＳＤＦ全体に機能性を戦略的に分布させることによって達成される。従来のＳＤＦは、最適化されたＳＡＤを含み、その後、これを性能に害を及ぼすことなく剤形に組み入れる。従来のＳＤＦは、典型的には、最適化されたＳＡＤ、または活性薬剤および１つまたはそれ以上のポリマーの物理的混合物を含み、これを添加剤と組み合わせて、ＳＤＦを形成する。対照的に、開示されたＳＤＦの実施形態は、ＳＡＤおよびＣＳＰを含み、これらを組み合わせてＳＤＦとする。ＳＤＦ全体に機能性（例えば、急速な崩壊と濃度持続）を分布させることによって、より高い活性薬剤ローディングおよびより高い物理的安定性を有するＳＤＦを提供することができる。
【００３８】
固体非晶質分散体
固体非晶質分散体は、非晶質または実質的に非晶質（すなわち、少なくとも８０ｗｔ％非晶質）形態の難水溶性活性薬剤と、１つまたはそれ以上の分散ポリマーを含むマトリックス材料とを含む。ＳＡＤは、噴霧乾燥分散体とすることができる。
【００３９】
難水溶性活性薬剤は、非晶質状態および／または結晶質状態で低い水溶解度、すなわち、生理学的に適切なｐＨ範囲１〜８の少なくとも一部にわたって≦１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。一部の実施形態では、難水溶性活性薬剤は、生理学的に適切なｐＨ範囲１〜８の少なくとも一部にわたって≦１ｍｇ／ｍＬまたは≦０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度、例えば０．０００１〜１ｍｇ／ｍＬまたは０．０００１〜０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。前述の実施形態のいずれかまたは全てでは、活性薬剤は、結晶質状態でよりも非晶質状態で溶解度が高くなり得る。一部の実施形態では、活性薬剤は、高い非晶質と結晶質の溶解度の比、例えば＞５、＞１０、またはさらに＞２０の非晶質溶解度と結晶質溶解度の比を有する。
【００４０】
結晶化の推進力は、難水溶性活性薬剤の溶融温度（Ｔｍ）とそのガラス転移温度（Ｔｇ）の比である。高い融点を有する化合物は、結晶化する傾向が強く、低いＴｇ値を有する化合物は、分子拡散に対して低い速度論的障壁を有する。したがって、Ｔｍ／Ｔｇ比（Ｋ／Ｋ）は、化合物の結晶化する傾向の指標となる。より高い比を有する化合物は、より結晶化しやすい。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、活性薬剤は、≧１．２のＴｍ／Ｔｇ比、例えば≧１．３、≧１．３５、≧１．４、≧１．５、または≧１．６のＴｍ／Ｔｇ比、例えば１．２〜２．０、１．３〜１．６、１．３５〜１．６、または１．４〜１．６のＴｍ／Ｔｇ比を有することができる。
【００４１】
Ｌｏｇ  Ｐは、難水溶性活性薬剤の親油性の尺度である。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、難水溶性活性薬剤は、≧２および／または≦１０のＬｏｇ  Ｐ、例えば１〜１０、２〜１０、３〜１０、４〜１０、または５〜１０の範囲内のＬｏｇ  Ｐを有することができる。
【００４２】
一部の実施形態では、難水溶性活性薬剤は、「急速結晶化物質（ｒａｐｉｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ）」である。一部の実施形態では、急速結晶化物質は、≧１．３のＴｍ／Ｔｇ比、例えば≧１．３５または≧１．４のＴｍ／Ｔｇ比、および１〜１０の範囲内のＬｏｇ  Ｐを有する。ある特定の実施形態では、急速結晶化物質は、１．４〜２．０または１．４〜１．６の範囲内のＴｍ／Ｔｇ比、および１〜７、２〜７、３〜７、４〜７、または５〜７の範囲内のＬｏｇ  Ｐを有する。
【００４３】
本開示による活性薬剤の非限定的な例は、難水溶性薬物、栄養補助食品、例えばビタミンまたはプロビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＰＰおよびそれらのエステル、カロテノイド、抗ラジカル物質、ヒドロキシ酸、防腐剤、色素沈着または炎症に作用する分子、生物学的抽出物、酸化防止剤、細胞および細胞小器官、抗生物質、マクロライド、抗真菌薬、イトラコナゾール、ケトコナゾール、抗寄生虫薬、抗マラリア薬、吸着剤、ホルモンおよびそれらの誘導体、ニコチン、抗ヒスタミン薬、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症薬、イブプロフェン、ナプロキセン、コルチゾンおよびそれらの誘導体、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、局所麻酔薬、抗ウイルス薬、抗体および免疫系に作用する分子、細胞増殖抑制薬および抗がん剤、脂質低下薬、血管拡張薬、血管収縮薬、アンジオテンシン変換酵素およびホスホジエステラーゼの阻害薬、フェノフィブラートおよびそれらの誘導体、スタチン、ニトレート誘導体および抗狭心症薬、ベータ遮断薬、カルシウム阻害薬、抗利尿薬および利尿薬、気管支拡張薬、アヘン剤およびそれらの誘導体、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、中枢神経系に作用する分子、核酸、ペプチド、アントラセン化合物、パラフィン油、ポリエチレングリコール、無機塩、鎮痙薬、胃液分泌抑制剤、クレイ胃ドレッシング剤（ｃｌａｙ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ）およびポリビニルピロリドン、アルミニウム塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、デンプン、ベンゾイミダゾールの誘導体、ならびに前述のものの組合せを含むがこれらに限定されない。本開示のある特定の実施形態における口腔内崩壊錠はまた、グルクロン酸抱合阻害薬、例えば、ピペリンを含むことができる。
【００４４】
本開示による非限定的な例示的な活性成分は、デキストロメトルファン、エルロチニブ、フェキソフェナジン、グアイフェネシン、ロラタジン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、オランザピン、リスペリドン、ファモチジン、ロペラミド、ゾルミトリプタン、オンダンセトロン、セチリジン、デスロラタジン、リザトリプタン、ピロキシカム、パラセタモール（アセトアミノフェン）、フロログルシノール、ニセルゴリン、メトピマジン、ジヒドロエルゴタミン、ミルタザピン、クロザピン、プレドニゾロン、レボドパ、カルビドパ、ラモトリギン、イブプロフェン、オキシコドン、ジフェンヒドラミン、ラモセトロン、トラマドール、ゾルピデム、フルオキセチン、ヒヨスチアミン、およびそれらの組合せを含む。プラセボ薬製品もまた、本開示の範囲内にあり、開示された組成物のある特定の実施形態における「活性薬剤」とみなすことができる。
【００４５】
固体非晶質分散体（ＳＡＤ）は、難水溶性活性薬剤およびマトリックス材料、すなわち、活性薬剤が分散した分散ポリマーにより形成される。一部の実施形態では、活性薬剤は、分散ポリマーの全体に均質にまたは実質的に均質に分散している。ある特定の実施形態では、ＳＡＤは、活性薬剤および分散ポリマーの分子分散体である。
【００４６】
一部の実施形態では、分散ポリマーは、＜５％の相対湿度（ＲＨ）で≧１３５℃のＴｇ、例えば５％のＲＨで１３５〜２００℃のＴｇを有する。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、分散ポリマーは、≧０．２ｍｏｌ／１００ｇ（≧２ｍｍｏｌ／ｇ）の酸含有量を有することができる。酸含有量は、ポリマーの単位質量当たりの酸性基（例えば、イオン化可能なプロトン化基）のモル数を指す。一部の実施形態では、分散ポリマーは、≧０．３ｍｏｌ／１００ｇ、≧０．４ｍｏｌ／１００ｇ、または≧０．５ｍｏｌ／１００ｇの酸含有量を有する。一部の実施形態では、分散ポリマーは、イオン化可能なカルボキシ基を含むポリマーである。分散ポリマーは、低いｐＨ（例えば、ｐＨ＜４．５）で少なくとも幾分疎水性であるが、より高いｐＨ（例えば、＞５．５）でカルボキシ基がイオン化すると水溶性になる。これらの特徴を有する分散ポリマーは、約２の胃内ｐＨでゲルを形成する傾向が低く、腸のより高いｐＨで容易に溶解する。したがって、分散ポリマーは、腸溶ポリマーであり得る。
【００４７】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、マトリックス材料、または分散ポリマーは、ポリ［（メタクリル酸メチル）−ｃｏ−（メタクリル酸）］（ＰＭＭＡＭＡ）を含むことができる。一部の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡは、＜５％の相対湿度で≧１３５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）、例えば＜５％のＲＨで１３５〜２００℃または１３５〜１９０℃の範囲内のＴｇを有する。ある特定の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡは、１：０．８から１：２．２の遊離カルボキシル基とエステル基の比を有し、２．５〜７ｍｍｏｌの酸／グラムとなる。ＰＭＭＡＭＡは、腸管において、例えば、ｐＨ≧６で可溶性である。一実施形態では、遊離カルボキシル基とエステル基の比は、１：０．８から１：１．２または１：０．９から１：１．１である。独立した実施形態では、遊離カルボキシル基とエステル基の比は、１：１．８から１：２．２または１：１．９から１：２．１である。ＰＭＭＡＭＡは、ほぼ１：１の遊離カルボキシル基とエステル基の比および５．６ｍｍｏｌの酸／グラムの酸含有量を有するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、またはほぼ１：２の遊離カルボキシル基とエステル基の比および３．５ｍｍｏｌの酸／グラムの酸含有量を有するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ＆  Ｃａｒｅ  ＧｍｂＨ、Ｅｓｓｅｎ、ドイツ）の商品名で販売されている市販のポリマーとすることができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００およびＳ１００ポリマーは、約０．３ｗｔ％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００４８】
ＳＡＤのガラス転移温度は、ＳＡＤ構成成分、例えば、難水溶性活性薬剤および分散ポリマーのＴｇ値の加重平均であると推定することができる。しかしながら、Ｔｇは、例えば、とりわけ、Ｃｏｕｃｈｍａｎ−Ｋａｒａｓｚ、Ｇｏｒｄｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ、またはＦｏｘの式によって計算されるように、ＳＡＤの構成成分間の相互作用に応じて、その予測から変動し得る。Ｔｇはまた、一部には、ＳＡＤが保存される相対湿度（ＲＨ）に依存する。一般的に、ＲＨ％が増加するにつれて、ＳＡＤのＴｇは減少する。ＳＡＤのＴｇが減少するにつれて、ＳＡＤ中の非晶質の難水溶性活性薬剤の相分離および／または結晶化につながる移動は増加する。したがって、ＳＡＤは、ＳＡＤの所望の貯蔵寿命または保存期間の間に非晶質の難水溶性活性薬剤の移動および／または結晶化を最小化または防止するのに十分に高いＴｇを有することが有益である。有利には、ＳＡＤのＴｇは、ＳＡＤが保存される温度よりも高い。例えば、ＳＡＤが４０℃の温度で保存される場合、ＳＡＤのＴｇは、保存湿度条件下で４０℃よりも高く、それにより、ＳＡＤの所望の貯蔵寿命または保存期間にわたって移動を阻害または防止することが有益である。Ｔｇが保存温度よりも低い場合、ＳＡＤは、ゴムまたは液体状態に転移し得る。例えば、ＳＡＤは、ＳＡＤの所望の貯蔵寿命または保存期間よりも短い期間でゴムまたは液体状態に転移し得る。一部の実施形態では、ＳＡＤのＴｇは、保存温度よりも少なくとも１０℃高く、例えば保存温度よりも少なくとも２５℃高い、少なくとも５０℃高い、またはさらに少なくとも７５℃高い。高いＴｇを有する分散ポリマー、例えばＰＭＭＡＭＡは、高いＴｇを保持する高い難水溶性活性薬剤ローディングを有するＳＡＤの形成を容易にし、それにより、同じ難水溶性活性薬剤ローディングを有するより低いＴｇを有する分散ポリマーを含むＳＡＤに対してＳＡＤの物理的安定性を増加させる。一例として、６０ｗｔ％のエルロチニブおよび４０ｗｔ％のＰＭＭＡＭＡを含み、ＰＭＭＡＭＡが約１：１の遊離カルボキシル基とエステル基の比を有するＳＡＤは、７５％のＲＨで７１℃のＴｇを有する。対照的に、ＰＭＭＡＭＡの代わりにＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを含む同等のＳＡＤは、７５％のＲＨでわずか２８℃のＴｇを有する。
【００４９】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＡＤは、少なくとも１つの添加剤をさらに含むことができる。ＳＡＤは、例えば、１つまたはそれ以上の界面活性剤、薬物錯化剤もしくは可溶化剤、滑沢剤、流動化剤、フィラー、またはそれらの任意の組合せを含むことができる。一部の実施形態では、ＳＡＤは、界面活性剤を含む。界面活性剤は、例えば、脂肪酸およびアルキルスルホネートを含め、スルホン化炭化水素およびそれらの塩、例えばドクサートナトリウム（ＣＲＯＰＯＬ）としても知られている１，４−ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＬＵＴＲＯＬ）とも呼ばれるポロキサマー；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．から入手可能なＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  Ａ、ＢＲＩＪ）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、ＩＣＩから入手可能なＴＷＥＥＮ）；短鎖グリセリルモノ−アルキレート（ＨＯＤＡＧ、ＩＭＷＩＴＴＯＲ、ＭＹＲＪ）；ポリオール、例えばグリセリンのモノ−およびジ−アルキレートエステル；非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、ＩＣＩから入手可能なＴＷＥＥＮ８０）；ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０、ＩＣＩから入手可能なＴＷＥＥＮ２０）；ポリエチレン（４０または６０）水素添加ヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦから入手可能なＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０およびＲＨ６０）；ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油（ＢＡＳＦから入手可能なＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ）；ポリエチレン（６０）水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０）；アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）；ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリル（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能なＬＡＢＲＡＳＯＬ）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ＩＣＩから入手可能なＭＹＲＪ）、市販の界面活性剤、例えば塩化ベンゼトニウム（Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．、Ｆａｉｒｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＨＹＡＭＩＮＥ１６２２）；ＬＩＰＯＳＯＲＢ  Ｐ−２０ポリソルベート−４０（Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｎ．Ｊ．から入手可能）；ＣＡＰＭＵＬ  ＰＯＥ−０（２−［２−［３，５−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）オキソラン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル（Ｅ）−オクタデカ−９−エノエート；Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ、Ｗｉｓ．から入手可能）、ならびに天然界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、ならびに他のリン脂質ならびにモノ−およびジグリセリドを含む。界面活性剤は、有利には、湿潤化を容易にし、それにより、最大溶解濃度を増加させることによって溶解速度を増加させるため、およびさらに錯体化、包接錯体の形成、ミセルの形成または固体薬物の表面への吸着のような機構によって溶解薬物と相互作用することによって薬物の結晶化または沈殿を阻害するために用いることができる。これらの界面活性剤は、ＳＡＤ組成物の最大５ｗｔ％、最大１０ｗｔ％、またはさらに最大１５ｗｔ％を占めることができる。薬物錯化剤または可溶化剤は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸、およびシクロデキストリンを含む。滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加植物油、軽質鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛を含む。流動化剤は、例えば、二酸化ケイ素、タルク、およびトウモロコシデンプンを含む。フィラーまたは希釈剤は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、微結晶セルロース、粉末セルロース、ヒュームドシリカ、デンプン、アルファ化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびポロキサマー、例えばポリエチレンオキシドを含む。
【００５０】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＡＤは、少なくとも３５ｗｔ％の難水溶性活性薬剤ローディング、例えば少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、または少なくとも７５ｗｔ％の活性薬剤ローディングを有することができる。一部の実施形態では、ＳＡＤは、３５ｗｔ％から９５ｗｔ％、例えば３５〜９０ｗｔ％、３５〜８５ｗｔ％、３５〜７５ｗｔ％、４０〜７５ｗｔ％、５０〜７５ｗｔ％、または６０〜７５ｗｔ％の難水溶性活性薬剤ローディングを有する。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＡＤは、５〜６５ｗｔ％のマトリックス材料を含むことができる。一部の実施形態では、ＳＡＤは、５〜６０ｗｔ％のマトリックス材料、１０〜６０ｗｔ％のマトリックス材料、１０〜５０ｗｔ％のマトリックス材料、１０〜４０ｗｔ％のマトリックス材料、１０〜３０ｗｔ％のマトリックス材料、１０〜２５ｗｔ％のマトリックス材料、または１０〜２０ｗｔ％のマトリックス材料を含む。活性薬剤およびマトリックス材料の量が合計１００ｗｔ％にならない場合、ＳＡＤの残部は、１つまたはそれ以上の添加剤から構成される。
【００５１】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＡＤの粒子は、＜１０のアスペクト比、例えば≦５、≦４または≦３のアスペクト比を有することができる。一部の実施形態では、ＳＡＤ粒子の少なくとも９５％は、＜１０のアスペクト比を有する。ある特定の実施形態では、ＳＡＤ粒子の少なくとも９５％または少なくとも９９％は、アスペクト比ＡＲを有し、ここで、１≦ＡＲ＜１０、１≦ＡＲ≦５、１≦ＡＲ≦４、または１≦ＡＲ≦３である。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＡＤの粒子は、１００μｍ以下の平均直径、または粒子長の中点における幅を有することができる。
【００５２】
濃度持続ポリマー
開示されたＳＤＦの実施形態は、本明細書に開示されたＳＡＤおよび濃度持続ポリマー（ＣＳＰ）を含む。一部の実施形態では、ＣＳＰは、イオン化可能なセルロース系ポリマー、イオン化不能なセルロース系ポリマー、イオン化可能な非セルロース系ポリマー、イオン化不能な非セルロース系ポリマー、またはそれらの組合せである。ＣＳＰは、ＰＭＭＡＭＡではない。
【００５３】
イオン化可能なセルロース系ポリマーは、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、酢酸コハク酸エチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酪酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、酢酸サリチル酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、酢酸エチルニコチン酸セルロース、酢酸エチルピコリン酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、およびそれらの組合せを含む。
【００５４】
イオン化不能なセルロース系ポリマーは、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、ならびにそれらの組合せを含む。
【００５５】
イオン化可能な非セルロース系ポリマーは、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、およびカルボン酸官能化デンプン、ならびにそれらの組合せを含む。
【００５６】
イオン化不能な非セルロース系ポリマーは、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性のヒドロキシルを含む繰り返し単位および少なくとも１つの疎水性のアルキルまたはアリールを含む繰り返し単位のビニルコポリマー；非加水分解形態で繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、およびポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ならびにそれらの組合せを含む。
【００５７】
一部の実施形態では、ＣＳＰは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、またはそれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、ＣＳＰは、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰＶＡを含む。ＨＰＭＣＡＳは、例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦまたはＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）１２６  ＨＰＭＣＡＳポリマー（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）とすることができる。ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦは、レーザー回折によって測定して≦１０μｍの平均粒子サイズ、例えば５μｍの平均粒子サイズを有する。ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦおよびＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）１２６  ＨＰＭＣＡＳは各々、１０〜１４ｗｔ％のアセチル含有量、４〜８ｗｔ％のスクシノイル含有量、２２〜２６ｗｔ％のメトキシル含有量、および６〜１０ｗｔ％のヒドロキシプロポキシ含有量を有する。ＨＰＣＭＡＳ−ＨＦおよびＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）１２６  ＨＰＭＣＡＳは、０．７ｍｍｏｌの酸／グラムの酸含有量を有し、ｐＨ≧６．５で可溶性である。ＰＶＰＶＡは、例えば、ＰＶＰＶＡ６４−６：４の比のＮ−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルを含む直鎖状ランダムコポリマーとすることができる。市販の一例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ポリマー（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。一実施形態では、活性薬剤は、塩基性の活性薬剤であり、ＣＳＰは、ＨＰＭＣＡＳを含む。独立した実施形態では、活性薬剤は、中性の活性薬剤であり、ＣＳＰは、ＰＶＰＶＡを含む。ＰＶＰＶＡは胃媒体に（例えば、ｐＨ２で）可溶性であることから、ＰＶＰＶＡは、胃媒体中での一部の活性薬剤の結晶化を遅らせるまたは防止することができる。
【００５８】
固体剤形
開示された固体剤形（ＳＤＦ）の実施形態は、本明細書に開示されたＳＡＤおよびＣＳＰを含み、ＣＳＰは、ＳＡＤ中に分散していない。ＳＡＤ中の分散ポリマーは、ＳＤＦの急速な崩壊および溶解を容易にする一方で、ＣＳＰは、使用環境において過飽和の薬物濃度を持続させる。
【００５９】
一部の実施形態では、ＳＤＦは、ＳＡＤ中に存在し得る任意の添加剤に加えて、１つまたはそれ以上の添加剤をさらに含む。添加剤は、ＳＤＦの特性に悪影響を及ぼすことなく、通例の目的および典型的な量で、界面活性剤、ｐＨ調整剤、フィラー、崩壊剤、色素、結合剤、滑沢剤、流動化剤、香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）などを含むことができる。界面活性剤は、例えば、脂肪酸およびアルキルスルホネートを含め、スルホン化炭化水素およびそれらの塩、例えばドクサートナトリウム（ＣＲＯＰＯＬ）としても知られている１，４−ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ、ＬＵＴＲＯＬ）とも呼ばれるポロキサマー；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．から入手可能なＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  Ａ、ＢＲＩＪ）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、ＩＣＩから入手可能なＴＷＥＥＮ）；短鎖グリセリルモノ−アルキレート（ＨＯＤＡＧ、ＩＭＷＩＴＴＯＲ、ＭＹＲＪ）；ポリオール、例えばグリセリンのモノ−およびジ−アルキレートエステル；非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、ＩＣＩから入手可能なＴＷＥＥＮ８０）；ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０、ＩＣＩから入手可能なＴＷＥＥＮ２０）；ポリエチレン（４０または６０）水素添加ヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦから入手可能なＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０およびＲＨ６０）；ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油（ＢＡＳＦから入手可能なＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ）；ポリエチレン（６０）水素添加ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０）；アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）；ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリル（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能なＬＡＢＲＡＳＯＬ）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ＩＣＩから入手可能なＭＹＲＪ）、市販の界面活性剤、例えば塩化ベンゼトニウム（Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．、Ｆａｉｒｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＨＹＡＭＩＮＥ１６２２）；ＬＩＰＯＳＯＲＢ  Ｐ−２０ポリソルベート−４０（Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｎ．Ｊ．から入手可能）；ＣＡＰＭＵＬ  ＰＯＥ−０（２−［２−［３，５−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）オキソラン−２−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル（Ｅ）−オクタデカ−９−エノエート；Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ、Ｗｉｓ．から入手可能）、ならびに天然界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、ならびに他のリン脂質ならびにモノ−およびジグリセリドを含む。例示的なｐＨ調整剤は、酸、例えばクエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸など；塩基、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなど；ならびに一般的に酸および前記酸の塩の混合物を含む緩衝液を含む。フィラーまたは希釈剤は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、微結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびポロキサマー、例えばポリエチレンオキシドを含む。薬物錯化剤または可溶化剤は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸、およびシクロデキストリンを含む。崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。例示的な錠剤結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素添加植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、スクロース、トラガカント、およびゼインを含む。滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加植物油、軽質鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛を含む。流動化剤は、例えば、二酸化ケイ素、タルク、およびトウモロコシデンプンを含む。当技術分野で周知の（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１６版、１９８０）に記載された）添加剤を含め、他の従来の製剤添加剤を本発明の組成物において用いることができる。
【００６０】
一部の実施形態では、ＳＤＦは、ＳＡＤの粒子およびＣＳＰの粒子の混合物と、場合により１つまたはそれ以上の添加剤とを含む。混合物は、下記により詳細に記載するように、造粒、対流混合、剪断混合、拡散混合、またはミリングを含むがこれらに限定されない任意の好適な方法によって形成することができる。ある特定の実施形態では、混合物は、ＳＡＤおよびＣＳＰの顆粒を含む。個々の顆粒は、ＳＡＤ粒子、ＣＳＰ粒子、またはＳＡＤ粒子およびＣＳＰ粒子の混合物（すなわち、顆粒内ブレンド）を含むことができる。混合条件は、難水溶性活性薬剤、マトリックス材料、およびＣＳＰの分子分散体が形成されないように選択される。独立した実施形態では、ＳＡＤ粒子およびＣＳＰ粒子は、ＳＤＦの別個の領域に、例えば、別個の層に存在する。
【００６１】
上記に論じたように、ＳＡＤ中の難水溶性活性薬剤ローディングは、少なくとも３５ｗｔ％である。一部の実施形態では、（ｉ）ＳＤＦは、少なくとも３５ｗｔ％のＳＡＤを含み、（ｉｉ）ＳＡＤおよびＣＳＰは合わせて、ＳＤＦの少なくとも５０ｗｔ％を占め、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の両方である。ある特定の実施形態では、ＳＡＤおよびＣＳＰは合わせて、ＳＤＦの少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも８０ｗｔ％、またはさらに少なくとも９０ｗｔ％である。一部の実施形態では、ＳＤＦは、１つまたはそれ以上の添加剤をさらに含む。例えば、ＳＤＦは、最大５０ｗｔ％、最大４０ｗｔ％、最大３０ｗｔ％、最大２０ｗｔ％、または最大１０ｗｔ％の量の添加剤をさらに含むことができる。一部の実施形態では、ＳＡＤ、ＣＳＰ、および添加剤は合わせて、合計１００ｗｔ％になる。
【００６２】
一部の実施形態では、ＳＤＦは、ＳＡＤ粒子、ＣＳＰ粒子、および場合により１つまたはそれ以上のＩＧ添加剤（例えば、１つまたはそれ以上の滑沢剤、流動化剤、フィラー、またはそれらの任意の組合せ）を含む顆粒内（ＩＧ）ブレンドを含む。ＩＧブレンド中の個々の顆粒は、ＳＡＤ、ＣＳＰ、１つもしくはそれ以上のＩＧ添加剤、またはそれらの任意の組合せを含むことができる。ある特定の実施形態では、ＩＧブレンドは、ＳＤＦの総質量を基準にして、０〜３０ｗｔ％のＩＧ添加剤、例えば５〜３０ｗｔ％、５〜２５ｗｔ％、５〜２０ｗｔ％もしくは１０〜２０ｗｔ％のＩＧ添加剤（または、ＩＧブレンドの総質量を基準にして、０〜３５ｗｔ％、０〜３０ｗｔ％、０〜２５ｗｔ％、５〜３０ｗｔ％、５〜２５ｗｔ％、もしくは１０〜２５ｗｔ％のＩＧ添加剤）を含む。ＩＧブレンドを含むＳＤＦは、顆粒外（ＥＧ）添加剤、例えば、ＳＤＦの総質量を基準にして、０〜１０ｗｔ％、１〜５ｗｔ％、または３〜５ｗｔ％のＥＧ添加剤をさらに含むことができる。
【００６３】
独立した実施形態では、ＳＤＦは、ＳＡＤ粒子および１つまたはそれ以上のＩＧ添加剤を含むＩＧブレンドを含む。ＩＧブレンド中の個々の顆粒は、ＳＡＤ、１つもしくはそれ以上のＩＧ添加剤、またはそれらの組合せを含むことができる。ある特定の実施形態では、ＩＧブレンドは、ＳＤＦの総質量を基準にして、０〜３０ｗｔ％、例えば５〜３０ｗｔ％、５〜２５ｗｔ％、５〜２０ｗｔ％または１０〜２０ｗｔ％の量のＩＧ添加剤を含む。この実施形態では、ＣＳＰは、顆粒外にある。ＳＤＦは、ＥＧ添加剤、例えば、ＳＤＦの総質量を基準にして、０〜１０ｗｔ％、１〜５ｗｔ％、または３〜５ｗｔ％の量のＥＧ添加剤をさらに含むことができる。
【００６４】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＤＦは、少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、または少なくとも７０ｗｔ％の量のＳＡＤ、例えば３５ｗｔ％から７０ｗｔ％のＳＡＤ、例えば４０〜７０ｗｔ％のＳＡＤ、または４０〜６０ｗｔ％のＳＡＤを含むことができる。前述の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＤＦは、少なくとも５ｗｔ％、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、または少なくとも２５ｗｔ％の量のＣＳＰ、例えば５〜６０ｗｔ％、１０〜６０ｗｔ％のＣＳＰ、２０〜６０ｗｔ％のＣＳＰ、２０〜５０ｗｔ％、または２０〜４０ｗｔ％のＣＳＰを含むことができる。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＤＦ中のＣＳＰと活性薬剤の比は、少なくとも０．４：１、例えば少なくとも０．４：１から５：１という高い比、例えば０．５：１から４：１、０．５：１から３：１、または０．８：１から２：１とすることができる。
【００６５】
一部の実施形態では、ＳＤＦは、ＳＡＤ粒子と、ＣＳＰ粒子と、場合により１つまたはそれ以上の添加剤とを含む圧縮されたカプレット剤または錠剤である。上記のように、ＳＡＤ粒子は、活性薬剤と、マトリックス材料（すなわち、分散ポリマー）と、場合により１つまたはそれ以上の添加剤とを含む。ある特定の実施形態では、ＳＡＤ粒子およびＣＳＰ粒子を、場合により１つまたはそれ以上の添加剤とともに一緒に造粒して、ブレンド、例えば、顆粒内ブレンドを形成する。ＩＧブレンドを任意の所望の顆粒外添加剤と混合し、圧縮して、カプレット剤または錠剤を形成する。
【００６６】
あるいは、カプレット剤または錠剤は、ＳＡＤ粒子の１つまたはそれ以上の層およびＣＳＰ粒子の１つまたはそれ以上の層を含む積層構造を有することができる。１つまたはそれ以上の添加剤は、ＳＡＤ層、ＣＳＰ層、または両方に含めることができる。独立した実施形態では、カプレット剤または錠剤は、ＳＡＤ粒子および場合により１つまたはそれ以上の添加剤を含む核と、ＣＳＰを含む外側コーティングとを含む。
【００６７】
一部の実施形態では、ＳＤＦは、カプセル殻と、ＳＡＤ粒子およびＣＳＰ粒子を含む充填物とを含むカプセル剤である。充填物は、１つまたはそれ以上の添加剤をさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、充填物は、ＳＡＤ粒子、ＣＳＰ粒子、および場合により１つまたはそれ以上のＩＧ添加剤の顆粒内ブレンドを含む。充填物は、１つまたはそれ以上の顆粒外添加剤をさらに含むことができる。そのようなカプセル剤において、カプセル殻は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、デンプン、カゼイン、キトサン、アルギネート、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、プルラン、およびそれらの組合せを含むがこれらに限定されない任意の好適な材料を含むことができる。独立した実施形態では、ＳＤＦは、カプセル殻がＣＳＰを含み、充填物がＳＡＤ粒子および場合により１つまたはそれ以上の添加剤を含む、カプセル剤である。充填物は、例えば、ＳＡＤ粒子および１つまたはそれ以上のＩＧ添加剤のＩＧブレンドを含むことができ、１つまたはそれ以上の顆粒外添加剤をさらに含むことができる。
【００６８】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、経口医薬組成物は、ＳＤＦの外表面のコーティング、例えば、腸溶コーティングをさらに含むことができる。好適なコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、およびそれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
【００６９】
開示されたＳＤＦの一部の実施形態は、非晶質形態の難水溶性活性薬剤と、（ｉ）マトリックス材料（分散ポリマー）単独、（ｉｉ）濃度持続ポリマー単独、または（ｉｉｉ）マトリックス材料およびＣＳＰの単純混合物とを含む基準ＳＤＦよりも高い物理的安定性を示す。より高い物理的安定性とは、非晶質の難水溶性活性薬剤が、基準ＳＤＦと比較して本発明のＳＤＦにおいて結晶化しにくいことを意味する。より高い物理的安定性は、一部には、ＳＡＤのガラス転移温度（Ｔｇ）を増加させることによって達成される。先に述べたように、ＳＡＤのＴｇは、多くの場合、ＳＡＤ構成成分のＴｇ値の加重平均にほぼ等しい。ＳＡＤのＴｇが保存温度に対して増加するにつれて、ＳＡＤ中の非晶質活性薬剤の移動および／または結晶化は減少する。ある特定の実施形態では、開示されたＳＡＤは、＜５％の相対湿度で≧１３５℃のＴｇを有する分散ポリマーを含む。例えば、ＰＭＭＡＭＡは、＜５％のＲＨで最大１９０℃のＴｇを有する。他の典型的な分散および／または濃度持続ポリマーは、多くの場合、はるかに低いＴｇを有する。例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＨのＴｇは、＜５％のＲＨで１１９℃である。ＰＭＭＡＭＡの高いＴｇは、より低いＴｇを有する別の分散ポリマーを含むＳＡＤと比較して、ＳＡＤ中のより高い活性薬剤ローディングを容易にし、その理由は、ＳＡＤの全体的なＴｇが、ＳＡＤの適切な保存期間にわたって活性薬剤の移動と結果として生じる相分離および／または結晶化を阻害するのに十分に高いままであるからである。この利点は、非晶質の難水溶性活性薬剤がＰＭＭＡＭＡと単に混合された場合には実現されない。
【００７０】
一部の実施形態では、ＰＭＭＡＭＡは、十分に有効な濃度持続ポリマーではない。したがって、ＳＤＦは、ＣＳＰをさらに含む。ＣＳＰがＳＡＤの外部にある（すなわち、ＳＡＤ粒子がＣＳＰを含まない）ことから、ＣＳＰは、ＳＡＤのＴｇを低減せず、ＳＡＤの物理的安定性の利益がＳＤＦにおいて維持される。ＳＡＤおよびＣＳＰを一緒に製剤化して、本明細書に開示されたＳＡＤを含まない基準ＳＤＦよりも高い活性薬剤ローディングを含むＳＤＦとすることができる。より高いローディングにより、ＳＤＦが、基準ＳＤＦと比較してより小さい全体的な質量を有することが可能となる。例えば、難水溶性活性薬剤およびＨＰＣＭＡＳ−Ｈを含む基準ＳＡＤは、わずか３５ｗｔ％の活性薬剤ローディングを有することができるのに対し、難水溶性活性薬剤およびＰＭＭＡＭＡを含むＳＡＤは、６５ｗｔ％の活性薬剤ローディングを有することができる。したがって、錠剤の５０ｗｔ％がＳＡＤである活性薬剤１００ｍｇを含む錠剤を作製しようとする場合、基準ＳＤＦは、５７５ｇの質量を有することができるのに対し、本明細書に開示されたＳＤＦは、はるかに小さい３００ｍｇの質量を有することができる。
【００７１】
開示された組成物の増大した物理的安定性および増加した難水溶性活性薬剤ローディングは、難水溶性活性薬剤が急速結晶化物質である場合に特に有利である。基準ＳＤＦではポリマー：活性薬剤の比が減少することから、ＳＤＦが腸管に進入すると、腸液のより高いｐＨでの活性薬剤の結晶化に起因してバイオアベイラビリティが減少し得る。急速結晶化物質は、しばしば、胃媒体中で良好に溶解するが、その後、腸管への進入時に溶解濃度が急速に減少する。対照的に、開示された経口医薬組成物の一部の実施形態は、ＣＳＰを欠くがその他の点では同じであるベンチマーク組成物と比較して、より良好なｉｎ  ｖｉｔｒｏでの性能をもたらす。ある特定の実施形態では、開示された経口医薬組成物は、下記により詳細に論じるように、ベンチマーク組成物と比較して優れたｉｎ  ｖｉｖｏでの性能、例えば過飽和の溶解活性薬剤濃度の持続によるより高いバイオアベイラビリティをもたらすことが予期される。
【００７２】
ＩＩＩ．経口医薬組成物の製造
開示された経口医薬組成物の実施形態は、ＳＡＤおよびＣＳＰを含む固体剤形を生じさせる任意の方法によって製造することができる。
【００７３】
一部の実施形態では、ＳＡＤは、噴霧乾燥によって形成される。噴霧乾燥プロセスは、溶媒中に難水溶性活性薬剤およびマトリックス材料（例えば、ＰＭＭＡＭＡのような分散ポリマー）を含む噴霧溶液を提供することと、噴霧溶液を噴霧器内に導入することと、噴霧溶液をチャンバー内に霧化して、液滴を形成することと、乾燥ガスをチャンバー内に導入して、液滴を乾燥させ、ＳＡＤの粒子を含む粉末を形成することと、チャンバーから粉末を収集することとを含む。一部の実施形態では、マトリックス材料がＰＭＭＡＭＡである場合、噴霧溶液は、少なくとも２ｗｔ％、少なくとも３ｗｔ％、少なくとも４ｗｔ％、または少なくとも５ｗｔ％のＰＭＭＡＭＡ、例えば２〜９ｗｔ％、３〜９ｗｔ％、４〜９ｗｔ％、または５〜９ｗｔ％のＰＭＭＡＭＡを含む。溶媒は、メタノール、エタノール、アセトンおよび水の混合物、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物、エタノールおよび水の混合物、メタノールおよび水の混合物、メタノールおよびアセトンの混合物、メタノール、アセトンおよび水の混合物、メチルエチルケトンおよび水の混合物、またはテトラヒドロフランおよび水の混合物から選択することができる。
【００７４】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、噴霧溶液を提供することは、難水溶性活性薬剤およびマトリックス材料を溶媒中に溶解することを含むことができる。一部の実施形態では、マトリックス材料は、溶媒中に溶解され、難水溶性活性薬剤は、溶媒中に部分的に溶解されるかまたは懸濁される。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、プロセスは、１つまたはそれ以上の添加剤を噴霧溶液中に溶解することをさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、マトリックス材料、難水溶性活性薬剤、および場合による添加剤が溶媒に可溶性であるように選択される。噴霧溶液中の活性薬剤および／または非ポリマー添加剤の量は、噴霧乾燥に関する実際的な考慮事項、例えば、活性薬剤／添加剤の溶解度、ノズルの閉塞、噴霧乾燥液滴を十分に乾燥させる能力等によってのみ限定される。一部の実施形態では、噴霧溶液を製造するために使用される固体−マトリックス材料、難水溶性活性薬剤、および場合による添加剤−は、少なくとも３５ｗｔ％の活性薬剤／添加剤から最大９５ｗｔ％の活性薬剤／添加剤、例えば３５ｗｔ％から８５ｗｔ％、３５ｗｔ％から８０ｗｔ％、または３５ｗｔ％から７０ｗｔ％の活性薬剤／添加剤を含み、固体の残部は、マトリックス材料である。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、噴霧溶液は、溶液を製造するために使用される固体および溶媒の質量を基準にして、３ｗｔ％から４０ｗｔ％、例えば３ｗｔ％から３０ｗｔ％、３ｗｔ％から２０ｗｔ％、または３ｗｔ％から１５ｗｔ％の固体含有量（マトリックス材料、難水溶性活性薬剤、および場合による添加剤）を有することができる。マトリックス材料がＰＭＭＡＭＡである場合、ＰＭＭＡＭＡ含有量は、先に記載したように２〜９ｗｔ％である。有利には、固体の濃度は、噴霧溶液のスキニングが自発的に生じないように選択される。一実施形態では、固体は、溶媒中に完全に溶解される。独立した実施形態では、固体は、実質的に溶解される（すなわち、固体の少なくとも９０ｗｔ％が溶解される）。別の独立した実施形態では、マトリックス材料は全て溶解され、活性薬剤および場合による添加剤の一部は、噴霧溶液中に懸濁される。一部の実施形態では、総固体含有量は、３〜１５ｗｔ％、３〜１２ｗｔ％または３〜１０ｗｔ％である。
【００７５】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、商業規模において、噴霧溶液は、少なくとも３ｋｇ／時の供給速度で噴霧器内に導入することができる。一部の実施形態では、噴霧溶液の供給速度は、少なくとも６ｋｇ／時、少なくとも１０ｋｇ／時、少なくとも１２ｋｇ／時、少なくとも１５ｋｇ／時、または少なくとも１８ｋｇ／時である。噴霧溶液の供給速度は、実際的な考慮事項、例えば噴霧乾燥装置、ノズルの容量等によってのみ限定される。一部の例では、噴霧溶液の供給速度は、３ｋｇ／時から４５０ｋｇ／時、例えば６〜４５０ｋｇ／時、１０〜４５０ｋｇ／時、１２〜４５０ｋｇ／時、１５〜４５０ｋｇ／時、または１８〜４０５ｋｇ／時である。乾燥ガスは、少なくとも７２ｋｇ／時の流速でチャンバー内に導入することができる。一部の実施形態では、乾燥ガスの流速は、少なくとも７５ｋｇ／時、少なくとも１００ｋｇ／時、少なくとも１２５ｋｇ／時、または少なくとも１５０ｋｇ／時である。一部の例では、乾燥ガスの流速は、７２ｋｇ／時から２１００ｋｇ／時、例えば７５〜２１００ｋｇ／時、１００〜２１００ｋｇ／時、１２５〜２１００ｋｇ／時、または１５０〜２１００ｋｇ／時である。上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、噴霧溶液の供給速度および乾燥ガスの流速は、乾燥ガスの流速（ｋｇ／時）と噴霧溶液の供給速度（ｋｇ／時）の比が少なくとも５となるように選択することができる。一部の実施形態では、乾燥ガスの流速と噴霧溶液の供給速度の比は、少なくとも５から１６、または少なくとも８から１６である。噴霧乾燥の技術分野の当業者には、前述のパラメーターは、噴霧乾燥装置およびその能力に依存することが理解される。より小さい噴霧乾燥機は、典型的には、より低い供給速度および流速を有する。例えば、より小さい実験室規模において、３０〜３５ｋｇ／時の乾燥ガスの流速で、噴霧溶液は、少なくとも１ｋｇ／時の供給速度、例えば１〜７ｋｇ／時の供給速度で噴霧器内に導入することができる。一部の事例では、乾燥ガスの流速と噴霧溶液の供給速度の比は、５〜２５の範囲内とすることができる。
【００７６】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、噴霧器は、圧力ノズルまたは二流体ノズルとすることができる。一部の実施形態では、圧力ノズルは、圧力旋回ノズルである。
【００７７】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、チャンバー内に導入されるときの乾燥ガスの温度は、＜１６５℃とすることができる。一部の実施形態では、チャンバー内に導入されるときの乾燥ガスの温度は、≦１６０℃、≦１５０℃、≦１２５℃、または≦１００℃である。一部の例では、チャンバー内に導入されるときの乾燥ガスの温度は、７０〜１６０℃、８０〜１６０℃、９０〜１６０℃、９５〜１６０℃、９５〜１５０℃、または９５〜１２５℃である。好適な乾燥ガスは、マトリックス材料、活性薬剤、溶媒、および噴霧溶液中に存在する他の任意の構成成分（例えば、添加剤）と反応しないガスを含む。例示的な乾燥ガスは、窒素、アルゴン、およびヘリウムを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、乾燥ガスは、窒素である。一実施形態では、マトリックス材料は、ＰＭＭＡＭＡを含み、溶媒は、メタノールを含み、チャンバー内に導入されるときの乾燥ガスの温度は、＜１６５℃である。独立した実施形態では、マトリックス材料は、ＰＭＭＡＭＡを含み、溶媒は、アセトンを含み、チャンバー内に導入されるときの乾燥ガスの温度は、≦１００℃である。
【００７８】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、チャンバーの出口における乾燥ガスの温度は、＜５５℃とすることができる。一部の実施形態では、出口における乾燥ガスの温度は、周囲温度から＜５５℃または周囲温度から＜５０℃である。ある特定の実施形態では、チャンバーの出口における乾燥ガスの温度は、チャンバー内に導入されるときの乾燥ガスの温度よりも少なくとも５０℃低い。
【００７９】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＡＤをＣＳＰおよび場合により１つまたはそれ以上の添加剤と混合して、混合物を形成することができる。混合プロセスは、物理的加工、ならびに造粒およびコーティングプロセスを含む。例示的な混合方法は、造粒、対流混合、剪断混合、拡散混合、またはミリングを含む。一部の実施形態では、混合物は、乾式造粒、湿式造粒、ローラーコンパクション／ミリングまたはそれらの任意の組合せによって形成される。混合条件は、活性薬剤、マトリックス材料、およびＣＳＰの分子分散体の形成を回避するように選択される。一実施形態では、混合は、ＳＡＤ、ＣＳＰ、および場合により１つまたはそれ以上の添加剤を同時造粒することによって実施される。独立した実施形態では、ＳＡＤ、ＣＳＰ、および任意の添加剤を混合し、ローラーコンパクションに供して、圧縮されたリボンを提供し、その後、圧縮されたリボンをミリングして、ＳＡＤ、ＣＳＰ、および任意の添加剤を含む顆粒を提供する。一部の実施形態では、混合物は、（ｉ）ＳＡＤ粒子、ＣＳＰ粒子、および場合により１つまたはそれ以上のＩＧ添加剤を含む顆粒内ブレンドと、（ｉｉ）場合により１つまたはそれ以上の顆粒外添加剤とを含む。その後、混合物を形成してＳＤＦとする。一実施形態では、混合物を製薬技術分野で公知のように成形または圧縮して、錠剤またはカプレット剤を提供する。独立した実施形態では、混合物をカプセル殻内に充填して、カプセル剤を提供する。
【００８０】
別の独立した実施形態では、ＳＡＤの１つまたはそれ以上の層およびＣＳＰの１つまたはそれ以上の層を圧縮して、錠剤またはカプレット剤を形成する。１つまたはそれ以上の添加剤は、ＳＡＤ層、ＣＳＰ層、または両方に含めることができる。さらに別の独立した実施形態では、ＳＡＤおよび場合により１つまたはそれ以上の添加剤を含む圧縮された核を形成し、ＣＳＰを含む層でコーティングする。
【００８１】
なお別の独立した実施形態では、ＳＡＤ粒子および場合により１つまたはそれ以上の添加剤を、ＣＳＰを含むカプセル殻内に充填する。カプセル殻は、製薬技術分野で公知の他の構成成分、例えば、可塑剤、ゲル化助剤、流動化剤、滑沢剤、乳化剤などをさらに含むことができる。
【００８２】
上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、経口医薬組成物は、ＳＤＦと、ＳＤＦの外表面のコーティングとを含むことができる。一部の実施形態では、コーティングは、腸溶コーティングである。ある特定の実施形態では、コーティングは、滑沢剤、流動化剤、色素、着色料、消泡剤、酸化防止剤、ワックス、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの添加物を含む。コーティングは、スプレーコーティング（例えば、流動床コーターまたはパンコーターにおける）、ディッピング、流動床蒸着などを含むがこれらに限定されない製薬技術分野で公知の任意の好適な方法によって施すことができる。
【００８３】
ＩＶ．経口医薬組成物の使用
開示された経口医薬組成物の実施形態は、難水溶性活性薬剤の送達のために対象（例えば、ヒトまたは動物）に投与される。一部の実施形態では、開示された経口医薬組成物は、ａ）良好な物理的安定性（例えば、活性薬剤の相分離／結晶化に関して）、ｂ）急速な崩壊／溶解速度、ｃ）過飽和の活性薬剤の持続、ｄ）高い活性薬剤ローディング、またはそれらの任意の組合せを示す。有利には、経口医薬組成物のある特定の実施形態は、より小さいまたはより少ない投薬単位を使用して、難水溶性活性薬剤の改善された経口バイオアベイラビリティをもたらし、例えば、難水溶性活性薬剤の所望の投薬量を提供するのにより小さいＳＤＦまたはより少ないＳＤＦが必要とされる。
【００８４】
開示された実施形態のいずれかまたは全てでは、ＳＤＦは、使用環境に導入されたときに、難水溶性活性薬剤の平衡濃度を超える難水溶性活性薬剤の初期濃度、すなわち、過飽和濃度をもたらすことができる一方で、ＣＳＰは、初期活性薬剤濃度が平衡濃度に降下する速度を遅らせる。
【００８５】
開示されたＳＡＤの一部の実施形態は、使用環境（例えば、胃から腸の移行溶解試験）に添加されたときに、模擬腸液、ｐＨ６．５「ＳＩＦ」中の濃度時間曲線下溶解面積（ＡＵＣ）が、ＣＳＰおよび難水溶性活性薬剤を含むがＰＭＭＡＭＡを含まないＳＡＤを含むベンチマーク組成物のＡＵＣの少なくとも７５％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％となり、ここで、本発明の組成物のＳＡＤ中の活性薬剤ローディングは、ベンチマークＳＤＦのＳＡＤ中の活性薬剤ローディングよりも少なくとも２５％高い、少なくとも４０％高い、少なくとも６０％高い、少なくとも７５％高い、または少なくとも９０％高い。開示された組成物のＳＡＤは、（例えば、加速安定性研究によって決定して）ベンチマーク組成物のＳＡＤと少なくとも同程度に物理的に安定である。一部の実施形態では、ＵＳＰ崩壊装置において０．０１Ｎ  ＨＣｌに添加されたときの開示された組成物のＳＡＤの崩壊時間は、≦１０分、例えば≦５分、≦３分、または≦２分である。崩壊時間は、５秒から１０分、５秒から５分、５秒から３分、または５秒から２分の範囲内であり得る。
【００８６】
開示されたＳＤＦの一部の実施形態は、使用環境（例えば、胃から腸の移行溶解試験）に添加されたときに、模擬腸液、ｐＨ６．５「ＳＩＦ」中の濃度時間曲線下溶解面積（ＡＵＣ）が、ベンチマークＳＤＦのＡＵＣの少なくとも７５％、少なくとも９０％または少なくとも１００％となり、ここで、開示された組成物のＳＤＦおよびベンチマーク組成物のＳＤＦは、同量のＣＳＰ（例えば、±５％以内）を含むが、開示された組成物のＳＤＦ中の活性薬剤ローディングは、ベンチマーク組成物のＳＤＦ中の活性薬剤ローディングよりも少なくとも２５％高い、少なくとも４０％高い、少なくとも６０％高い、少なくとも７５％高い、または少なくとも９０％高い。ベンチマークＳＤＦは、（ｉ）活性薬剤およびＣＳＰを含むがＰＭＭＡＭＡを含まないＳＡＤと、（ｉｉ）ＳＡＤの外部にある、ＣＳＰを含まない追加の添加剤とを含む。開示されたＳＤＦの実施形態は、（ｉ）活性薬剤およびＰＭＭＡＭＡを含むがＣＳＰを含まないＳＡＤと、（ｉｉ）ＳＡＤの外部にあるＣＳＰおよび追加の添加剤とを含む。開示された組成物のＳＡＤは、（例えば、加速安定性研究によって決定して）ベンチマーク組成物のＳＡＤと少なくとも同程度に物理的に安定である。一部の実施形態では、ＵＳＰ崩壊装置において０．０１Ｎ  ＨＣｌに添加されたときの開示された組成物のＳＤＦの崩壊時間は、≦１０分、例えば≦５分、≦３分、または≦２分である。崩壊時間は、５秒から１０分、５秒から５分、５秒から３分、または５秒から２分の範囲内であり得る。ある特定の例では、開示された組成物のＳＤＦの崩壊時間は、ベンチマーク組成物のＳＤＦの崩壊時間と同じまたはそれ未満であり得る。
【００８７】
開示されたＳＤＦの一部の実施形態は、使用環境（例えば、下記の方法の節に記載する胃から腸の移行溶解試験）に添加されたときに、模擬腸液、ｐＨ６．５「ＳＩＦ」中の濃度時間曲線下溶解面積（ＡＵＣ）が、ベンチマークＳＤＦのＡＵＣの少なくとも７５％、少なくとも９０％または少なくとも１００％となり、ここで、開示された組成物のＳＤＦは、ベンチマーク組成物のＳＤＦよりも低いＣＳＰ：薬物の比を含む（例えば、開示されたＳＤＦのＣＳＰ：薬物比は、ベンチマークＳＤＦのＣＳＰ：薬物比よりも少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、または少なくとも９０％低い）が、開示された組成物のＳＤＦ中の活性薬剤ローディングは、ベンチマーク組成物のＳＤＦ中の活性薬剤ローディングよりも少なくとも２５％高い、少なくとも４０％高い、少なくとも６０％高い、少なくとも７５％高い、または少なくとも９０％高い。ベンチマークＳＤＦは、（ｉ）活性薬剤およびＣＳＰを含むがＰＭＭＡＭＡを含まないＳＡＤと、（ｉｉ）ＳＡＤの外部にある、ＣＳＰを含まない追加の添加剤とを含む。開示されたＳＤＦの実施形態は、（ｉ）活性薬剤およびＰＭＭＡＭＡを含むがＣＳＰを含まないＳＡＤと、（ｉｉ）ＳＡＤの外部にあるＣＳＰおよび追加の添加剤とを含む。開示された組成物のＳＡＤは、（例えば、加速安定性研究によって決定して）ベンチマーク組成物のＳＡＤと少なくとも同程度に物理的に安定である。一部の実施形態では、ＵＳＰ崩壊装置において０．０１Ｎ  ＨＣｌに添加されたときの開示された組成物のＳＤＦの崩壊時間は、≦１０分、例えば≦５分、≦３分、または≦２分である。崩壊時間は、５秒から１０分、５秒から５分、５秒から３分、または５秒から２分の範囲内であり得る。ある特定の例では、開示された組成物のＳＤＦの崩壊時間は、ベンチマーク組成物のＳＤＦの崩壊時間と同じまたはそれ未満であり得る。
【００８８】
開示されたＳＤＦの上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、開示されたＳＤＦは、使用環境（例えば、胃から腸の移行溶解試験）に添加されたときに、模擬腸液、ｐＨ６．５「ＳＩＦ」中の濃度時間曲線下溶解面積（ＡＵＣ）が、ＳＤＦ中に同じＳＡＤ（例えば、ＣＳＰを含まない活性薬剤およびＰＭＭＡＭＡ）を含むがＣＳＰを含まない対照組成物のＳＤＦのＡＵＣの少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも４００％、または少なくとも６００％となり得、ここで、開示された組成物中のＳＡＤのｗｔ％は、対照組成物のＳＤＦ中のＳＡＤのｗｔ％に等しく、開示された組成物のＳＤＦ中の活性薬剤ローディングは、対照組成物のＳＤＦ中の活性薬剤ローディングに等しい。
【００８９】
開示されたＳＤＦの上記の実施形態のいずれかまたは全てでは、使用環境（例えば、胃から腸の移行溶解試験）に添加されたときに、模擬腸液、ｐＨ６．５「ＳＩＦ」中の濃度時間曲線下溶解面積（ＡＵＣ）が、難水溶性活性薬剤およびＣＳＰを含むがＰＭＭＡＭＡを含まないＳＡＤを含む対照組成物のＳＤＦのＡＵＣの少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、または少なくとも４００％となり得、ここで、開示された組成物中のＳＡＤ中の活性薬剤のｗｔ％は、対照組成物中のＳＡＤのｗｔ％に等しく、開示された組成物のＳＤＦ中のＳＡＤのｗｔ％は、対照組成物のＳＤＦ中のＳＡＤのｗｔ％に等しく、開示された組成物のＳＤＦ中のＣＳＰのｗｔ％は、対照組成物のＳＤＦ中のＣＳＰのｗｔ％に等しく、開示された組成物のＳＤＦ中の活性薬剤ローディングは、対照組成物のＳＤＦ中の活性薬剤ローディングに等しい。開示された組成物のＳＡＤは、（例えば、加速安定性研究によって決定して）対照組成物のＳＡＤよりも物理的に安定である。一部の実施形態では、ＵＳＰ崩壊装置において０．０１Ｎ  ＨＣｌに添加されたときの開示された組成物のＳＤＦの崩壊時間は、≦１０分、例えば≦５分、≦３分、または≦２分である。崩壊時間は、５秒から１０分、５秒から５分、５秒から３分、または５秒から２分の範囲内であり得る。ある特定の例では、開示された組成物のＳＤＦの崩壊時間は、ベンチマーク組成物のＳＤＦの崩壊時間と同じまたはそれ未満であり得る。
【００９０】
Ｖ．代表的実施形態
開示された経口医薬組成物の代表的な非限定的な実施形態を以下の番号付き段落に示す。
【００９１】
１．固体剤形（ＳＤＦ）を含む経口医薬組成物であって、ＳＤＦは、難水溶性活性薬剤とポリ［（メタクリル酸メチル）−ｃｏ−（メタクリル酸）］（ＰＭＭＡＭＡ）を含むマトリックス材料とを含む固体非晶質分散体（ＳＡＤ）であって、ＰＭＭＡＭＡは、示差走査熱量測定によって測定して、＜５％の相対湿度で≧１３５℃のガラス転移温度Ｔｇを有する、ＳＡＤ；および濃度持続ポリマー（ＣＳＰ）を含み、ＣＳＰは、ＰＭＭＡＭＡではなく、ＣＳＰは、ＳＡＤ中に分散しておらず、ＳＡＤは、ＳＤＦの少なくとも３５ｗｔ％である、経口医薬組成物。
【００９２】
２．ＣＳＰは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、またはそれらの組合せを含む、段落１に記載の経口医薬組成物。
【００９３】
３．難水溶性活性薬剤は、≧１．３、≧１．３５または≧１．４の溶融温度Ｔｍとガラス転移温度Ｔｇの比および≦１０のＬｏｇ  Ｐを有する、段落１または段落２に記載の経口医薬組成物。
【００９４】
４．ＳＡＤは、少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、またはさらに少なくとも７５ｗｔ％の活性薬剤ローディングを有する、段落１〜３のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【００９５】
５．ＳＡＤは、ＳＤＦの少なくとも４０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、またはさらにＳＤＦの少なくとも７０ｗｔ％である、段落４に記載の経口医薬組成物。
【００９６】
６．ＣＳＰは、ＳＤＦの少なくとも５ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも１０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも２０ｗｔ％、またはさらにＳＤＦの少なくとも２５ｗｔ％である、段落１〜５のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【００９７】
７．ＳＡＤおよびＣＳＰは合わせて、ＳＤＦの少なくとも５０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも６０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも７０ｗｔ％、ＳＤＦの少なくとも８０ｗｔ％、またはさらにＳＤＦの少なくとも９０ｗｔ％である、段落１〜６のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【００９８】
８．ＣＳＰと活性薬剤の比は、０．４：１から５：１、０．５：１から３：１、またはさらに０．８：１から２：１である、段落１〜７のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【００９９】
９．ＰＭＭＡＭＡは、１：０．８から１：２．２の遊離カルボキシル基とエステル基の比を有する、段落１〜８のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【０１００】
１０．ＳＡＤの粒子の少なくとも９５％は、＜１０のアスペクト比を有する、段落１〜９のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【０１０１】
１１．ＳＡＤは、少なくとも１つの添加剤をさらに含む、段落１〜１０のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【０１０２】
１２．ＳＤＦは、ＳＡＤの粒子およびＣＳＰの粒子を含む顆粒状ブレンド；または個々の顆粒がＳＡＤ粒子およびＣＳＰ粒子を含む顆粒内ブレンドを含む、段落１〜１１のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【０１０３】
１３．顆粒内ブレンドの個々の顆粒の少なくとも一部は、ＳＡＤ粒子、ＣＳＰ粒子、および１つまたはそれ以上の顆粒内添加剤を含む、段落１２に記載の経口医薬組成物。
【０１０４】
１４．ＳＤＦは、１つまたはそれ以上の顆粒外添加剤をさらに含む、段落１２または段落１３に記載の経口医薬組成物。
【０１０５】
１５．ＳＤＦは、圧縮された錠剤またはカプレット剤であり、ＳＡＤおよびＣＳＰをブレンドし、圧縮して、錠剤またはカプレット剤を形成する、段落１〜１４のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【０１０６】
１６．ＳＤＦは、圧縮されたＳＡＤ粒子と、ＣＳＰを含む外側コーティングとを含む圧縮された錠剤またはカプレット剤である、段落１〜１４のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【０１０７】
１７．ＳＤＦは、カプセル殻と、ＳＡＤおよびＣＳＰを含む充填物とを含むカプセル剤である、段落１〜１４のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【０１０８】
１８．ＳＤＦは、ＣＳＰを含むカプセル殻と、ＳＡＤを含む充填物とを含むカプセル剤である、段落１〜１４のいずれか１つに記載の経口医薬組成物。
【０１０９】
ＶＩ．実施例
一般的方法
溶解性能：錠剤および懸濁剤を、ＵＳＰ２溶解装置（Ｖａｎｋｅｌ  ＶＫ７０００、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を光ファイバーＵＶプローブ検出（Ｒａｉｎｂｏｗ（商標）、Ｐｉｏｎ、Ｂｉｌｌｅｒｃａ、ＭＡ）とともに使用する胃から腸の移行溶解試験において、溶解性能について評価した。実験に先立って、既知量のストックＡＰＩ溶液（メタノール中の１０〜１５ｍｇ／ｍＬエルロチニブまたは９５／５のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の１０〜１５ｍｇ／ｍＬポサコナゾール）のアリコートを、３７±２℃で保たれた０．０１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ２．００からなる模擬胃液（ＳＧＦ）、またはｐＨ６．５０の６７ｍＭリン酸カリウム＋０．５ｗｔ％ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ、Ｌｏｎｄｏｎ、英国）からなる模擬腸液（ＳＩＦ）５０〜１００ｍＬに送達することによって、各ＵＶプローブ（経路長２ｍｍ）について固有の較正曲線を構築した。標準物質を作製する場合、ＨＰＭＣ  Ｅ３をＳＩＦ溶液に添加して、エルロチニブ溶液の過飽和を持続させた。投薬を始めるために、１つの錠剤を５００ｍｌ  ＵＳＰ２溶解ベッセル内に含まれるＳＧＦ２００ｍＬに添加して、５００μｇ／ｍＬエルロチニブの名目用量濃度を達成した。試料を７５ｒｐｍで撹拌し、ＵＳＰ２溶解装置に取り付けた加熱ブロックを通る循環水によって３７℃で保った。ＳＧＦ中での溶解性能を、０〜５５０μｇ／ｍｌの較正範囲内で３８６〜３９６ｎｍの波長範囲（２次微分スペクトル）を使用して、ＵＶプローブにより３０分間モニタリングした。３０分後に、ｐＨ６．５５の１３４ｍＭホスフェート＋１．０ｗｔ％ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末２００ｍｌを溶解ベッセルに添加して、ＳＩＦ４００ｍｌ中２５０μｇ／ｍＬの最終用量濃度を達成した。ＳＩＦ中での溶解性能を、エルロチニブについては０〜２９０μｇ／ｍＬの較正範囲内で３６６〜３７６ｎｍの波長範囲（２次微分スペクトル）またはポサコナゾールについては０〜１６０μｇ／ｍＬの較正範囲内で２６６〜２７２ｎｍの波長範囲（２次微分スペクトル）を使用して、９０分間にわたってモニタリングした。ＳＩＦ中での溶解プロファイルを使用して、曲線下面積を台形法を使用して計算した。
【０１１０】
崩壊性能：錠剤を、１０００ｍｌ低形ビーカー内に含まれるバスケット−ラックアセンブリからなるＵＳＰ（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｈａｐｔｅｒ＜７０１＞参照）崩壊装置（ＺＴ−７１崩壊試験器、Ｅｒｗｅｋａ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ、ドイツ）において、崩壊性能について評価した。錠剤を１つずつバスケット−ラックアセンブリ内の６つの管の１つの中に入れた。その後、ディスクを各錠剤の上に追加した。ビーカーに浸漬液としての０．０１Ｎ塩酸７５０ｍｌを充填し、これを３７±２℃で維持した。試験を開始するために、バスケット−ラックアセンブリを、ＵＳＰ＜７０１＞に規定されたように、浸漬液内で一定の頻度で所定の距離を自動的に上下させた。装置によって自動的に検出されたディスクが管の底部にある金網に接触した（例えば、錠剤が十分に破壊されて破片となり、網を通って落ちた）時間を、崩壊時間として記録した。
【０１１１】
加速安定性研究：典型的な保存環境におけるより長い保存間隔を模擬するために、試料を高温および高湿条件下で保存して、材料中で生じる物理的変化の速度を増加させた。各材料ほぼ１００ｍｇを４ｍＬガラスバイアルに移した。その後、各バイアルを有孔アルミニウム箔で覆い、５０℃および７５％の相対湿度の温度／湿度制御オーブン（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  ｌｎｃ．、モデルＥＳ２０００）に移し、７日、１４日および２８日間静置した。試験した他の条件は、４０℃／７５％のＲＨおよび５０℃／４５％のＲＨを含んでいた。その後、試料をオーブンから取り出し、最大１８時間真空デシケータに移して、吸着水を試料から除去した。その後、試料を真空デシケータから取り出し、密栓し、５℃で保存した。そのような保存の前後に、分散体の安定性を評価するために、ＳＥＭおよびｐＸＲＤを使用した結晶性（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ）の分析ならびにＤＳＣを使用したＴｇの分析を行った。
【０１１２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００変調示差走査熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して試料を分析して、それらが単一のガラス転移温度（Ｔｇ）によって証明されるように均質であることを確認した。試料を疎粉末として調製し、Ｔｚｅｒｏパン（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にロードし、＜５％のＲＨで最大１８時間平衡化した。その後、試料を密閉蓋により圧着し、変調モードにおいて、２．５℃／分の走査速度、±１．５℃／分の変調、および−２０から２００℃の走査範囲で実行した。
【０１１３】
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）：材料を、温度および湿度の増加への曝露の前後に、下記のＳＥＭ分析を使用して、結晶の存在ならびに粒子形状および形態の変化について判定した。試料のほぼ０．５ｍｇを両面カーボンテープによりアルミニウム台に取り付けた。試料を１５ｍＶで１０分間Ａｕ／Ｐｄステージによりスパッタコーティングし（Ｈｕｍｍｅｒ  Ｓｐｕｔｔｅｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、モデル６．２、Ａｎａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．）、ＳＥＭによって研究した。老化前の試料は、全般的に、平滑で丸い面および表面を有する球またはつぶれた球のような外観であった。物理的不安定性を示す粒子の外観の変化は、次を含む：個々の粒子の融合、表面性状の変化、全般的な粒子形状の変化、および粒子中の直線状縁部の出現（結晶性の可能性を示す）。
【０１１４】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：Ｃｕ−Ｋα源を備えたＲｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００  Ｘ線回折計（Ｒｉｇａｋｕ、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ）を使用して試料を粉末Ｘ線回折を使用して分析して、それらがｘ線パターンの鋭いＢｒａｇｇ回折ピークを持たないことによって証明されるように非晶質であることを確認した。走査速度は、３°から４０°２θまで０．０２°のステップサイズで２．５°／分に設定した。
【実施例１】
【０１１５】
エルロチニブを含む高ローディング剤形（ＨＬＤＦ）
エルロチニブは、高い薬物ローディングを有するＳＤＦに非晶質形態として含まれた場合に不十分な物理的安定性を有する急速結晶化物質である。エルロチニブの一般的投薬量は、１５０ｍｇ／日（非小細胞肺がん）および１００ｍｇ／日（膵臓がん）である。エルロチニブは、以下の測定された特性を有する：Ｌｏｇ  Ｐ  ２．８、ｐＫａ（塩基）  ５．３、０．５％模擬腸液（ＳＩＦ）中の結晶質溶解度  ３μｇ／ｍＬ、胃緩衝液（ＧＢ）中の結晶質溶解度  １８２μｇ／ｍＬ、０．５％ＳＩＦ中の非晶質溶解度  約３８０μｇ／ｍＬ、Ｔｍ  １５７℃、Ｔｇ  ３９℃、Ｔｍ／Ｔｇ（Ｋ／Ｋ）  １．４。
【０１１６】
【化１】
2021524845.tif 000002
【０１１７】
エルロチニブおよび分散ポリマー（ＰＭＭＡＭＡまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨグレード）を、所望のエルロチニブとポリマーの比で、３％の固体ローディングで、メタノール中に溶解することによって、噴霧溶液を製造した。溶液を、圧力旋回Ｓｃｈｌｉｃｋ２．０噴霧ノズル（Ｄｕｓｅｎ−Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＧｍｂＨ、Ｕｎｔｅｒｓｉｅｍａｕ、ドイツ）を使用して、最大３５ｋｇ／時の乾燥ガスの流速が可能な特注噴霧乾燥機（０．５〜２００グラムのバッチサイズに好適なもの）で、４５〜５０℃の出口温度および１５０〜１６０℃の入口温度により噴霧乾燥させた。噴霧乾燥プロセスの後に、噴霧乾燥分散体を３５〜４０℃で１８時間超の間Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ  Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  Ｌａｂ  Ｄｒｙｅｒ（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＰＡ）に入れて、残留溶媒を除去した。
【０１１８】
エルロチニブ１００ｍｇを含む錠剤組成物１〜６を表１（図１）に示すように製造し、表中、ＳＡＤ＝噴霧乾燥固体非晶質分散体、ＤＬ＝薬物ローディング、Ｈ＝ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦであり、「外部Ｈ」は、ＳＡＤの外部にあるＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを指す。錠剤は、表２（図２）に示す添加剤を含んでいた。添加剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１微結晶セルロース（フィラー、ＤｕＰｏｎｔ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ＆  Ｈｅａｌｔｈから入手可能）およびラクトース３１０（フィラー、ＵＰＩ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＮＪから入手可能）の１：１ブレンド、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム、崩壊剤、ＤｕＰｏｎｔ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ＆  Ｈｅａｌｔｈから入手可能）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）ヒュームドシリカ（フィラー、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｌｐｈａｒｅｔｔａ、ＧＡから入手可能）、ならびにステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ；滑沢剤）であった。
【０１１９】
錠剤組成物は、（ｉ）表１に示すエルロチニブおよび分散ポリマー（ＰＭＭＡＭＡ（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００ポリマー、以下「ＰＭＭＡＭＡ−１」という）；またはＨＰＭＣＡＳ−Ｈ）を含む噴霧乾燥ＳＡＤ、（ｉｉ）ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ（組成物３および４を除く）、ならびに（ｉｉｉ）表２に示すＩＧ添加剤の顆粒内（ＩＧ）ブレンドを製造することによって作製した。その後、ＩＧブレンドを表２に示す顆粒外（ＥＧ）添加剤とブレンドし、圧縮して、錠剤を形成した。
【０１２０】
錠剤組成物を、方法に記載されたように、溶解性能および崩壊時間（０．０１Ｎ  ＨＣｌ中）について評価した。結果を表３および図３に示す。溶解試験の胃部分の間の最大可能溶解濃度は、活性薬剤の質量および０．０１Ｎ  ＨＣｌの体積を基準にして、５００μｇ／ｍＬであった。ベンチマーク錠剤中の３５：６５のエルロチニブ：ＨＰＭＣＡＳ−ＨのＳＡＤの百分率を７０％に増加させて、２５ｗｔ％のエルロチニブを含む４００ｍｇ錠剤を提供することによって、追加の陰性対照（表３に示さず）を作製した。この錠剤組成物は、非常に長い崩壊時間（＞１時間）および不十分な溶解性能（図示せず）を有していた。
【０１２１】
【表１】
2021524845.tif 000003
【実施例２】
【０１２２】
エルロチニブを含むＨＬＤＦについての製造研究
組成物１および２（表１および２；図１および２）による錠剤を、２つの異なる手法によって製剤化した。第１の手法は、実施例１に記載されている。簡潔には、ＳＡＤ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦおよびＩＧ添加剤を組み合わせて、ＩＧブレンドを形成した。その後、ＩＧブレンドをＥＧ添加剤と混合し、圧縮して、錠剤を形成した。第２の手法では、ＳＡＤおよびＩＧ添加剤を組み合わせて、ＩＧブレンドを形成した。その後、ＩＧブレンドをＥＧ添加剤およびＨＰＭＣＡＳ−ＨＭＰ（中粒子サイズグレード、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴグレード：ＡＳ−ＨＭＰ）と混合し、圧縮して、錠剤を形成した。したがって、２つの手法は、ＨＰＭＣＡＳのグレード−微細または中粒子サイズ−およびＨＰＭＣＡＳの位置−ＩＧブレンド中（内部）またはＩＧブレンドの外部−が異なっていた。処方を表４にまとめる。
【０１２３】
【表２】
2021524845.tif 000004
【０１２４】
錠剤の溶解性能を、方法に記載されたように評価した。結果を図４（３００ｍｇ錠剤）および図５（４００ｍｇ錠剤）に示す。結果は、類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの性能が得られることを示しており、ＣＳＰは、類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの効果でＩＧブレンド中またはＩＧブレンドの外部に含めることができる。
【実施例３】
【０１２５】
エルロチニブおよびＰＭＭＡＭＡ−１またはＨＰＭＣＡＳ−Ｈを含むＳＤＤの物理的安定性
異なる薬物ローディング（エルロチニブ）および分散ポリマー−ＨＰＭＣＡＳ−ＨまたはＰＭＭＡＭＡ−１−を含む噴霧乾燥分散体を製造し、方法に記載された加速物理的安定性研究に供した。薬物ローディングは、ＰＭＭＡＭＡ−１中２５〜７５ｗｔ％およびＨＰＭＣＡＳ−Ｈ中２５〜６０ｗｔ％の範囲であった。安定性研究では、ＳＡＤを規定の温度および相対湿度に設定したチャンバーの中の開放容器に入れた。ＳＤＤの試料を０週間、１週間、２週間、および４週間でチャンバーから取り出し、以下により評価した：
・ガラス転移温度（Ｔｇ）および潜在的な結晶化または溶融事象を測定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；
・結晶性の存在（試料質量の約３％まで）を測定するための粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）；ならびに
・形態の視覚的変化、ＳＡＤの融合、および／または結晶の存在を検出するための走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）。
【０１２６】
結果の概要を表５に提示し、表中、ＤＬ＝薬物ローディングであり、ＲＨ＝相対湿度である。例１６〜１９は、ＰＭＭＡＭＡを含まないベンチマーク組成物である。
【０１２７】
【表３】
2021524845.tif 000005
【０１２８】
結果は、ＰＭＭＡＭＡ−１を含む噴霧乾燥ＳＡＤが、少なくとも最大６５ｗｔ％の薬物ローディングで少なくとも４週間安定なままであった（すなわち、薬物が非晶質のままであった）ことを示している。ＨＰＭＣＡＳ−Ｈを含むベンチマークＳＡＤは、最大３５ｗｔ％の薬物ローディングで少なくとも４週間安定なままであった；しかしながら、５０〜６０ｗｔ％の薬物ローディングで、ベンチマークＳＡＤは、研究条件下でわずか１週間後に不安定性を示した。したがって、ＰＭＭＡＭＡは、ベンチマーク分散ポリマーＨＰＭＣＡＳ−Ｈよりも高い薬物ローディングで優れた安定性をもたらした。
【０１２９】
図６は、ＳＡＤのガラス転移温度Ｔｇを相対湿度（ＲＨ）の関数として示すグラフである；ＥＵＤ  Ｌ１００＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００  ＰＭＭＡＭＡポリマー。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００  ＰＭＭＡＭＡのＴｇは、１９１℃であり；ＨＰＭＣＡＳ−ＨのＴｇは、１２１℃である。結果は、所与の薬物ローディングおよびＲＨ％で、ＰＭＭＡＭＡ系ＳＡＤが、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ系ＳＡＤよりも高いＴｇ値を有することを示している。結果はまた、５０ｗｔ％（組成物１８）および６０ｗｔ％（組成物１９）の薬物ローディングを有するＨＰＭＣＡＳ−Ｈ系ＳＡＤが、ＲＨが７５％であるときに加速安定性保存温度（４０℃）よりも低いＴｇ値を有することを示しており、これは、これらのＳＡＤの不十分な安定性を説明する。対照的に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００  ＰＭＭＡＭＡ系ＳＡＤ（組成物１２、１３、１５）は全て、７５％のＲＨで加速安定性保存温度（４０℃）よりも高いＴｇ値を有し、より高い保存安定性を有するＰＭＭＡＭＡ系ＳＡＤを提供する。
【実施例４】
【０１３０】
エルロチニブおよびＰＭＭＡＭＡ−１またはＰＭＭＡＭＡ−２を含むＨＬＤＦ
ＰＭＭＡＭＡ−１またはＰＭＭＡＭＡ−２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００ポリマー）中のエルロチニブを含むＨＬＤＦを製造した。各ＨＬＤＦにおいて、噴霧乾燥ＳＡＤ中の薬物ローディングは、６５ｗｔ％であり、ＣＳＰは、顆粒内ブレンドに組み入れたＨＭＣＡＳ−ＨＦであった。
【０１３１】
【表４】
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【０１３２】
３３ｗｔ％の薬物および２５ｗｔ％の薬物を含む錠剤を表７（図７）に示すように製造し、表中、Ｈ＝顆粒内ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦである。添加剤は、組成物１（３３ｗｔ％の薬物）および２（２５ｗｔ％の薬物）について表２（図２）に開示されたものであった。
【０１３３】
崩壊および溶解試験を、方法に記載されたように実施した。崩壊結果を表８に示す。組成物３は、１７ｗｔ％の活性薬剤を含むベンチマーク５７５ｍｇ錠剤（表１参照）である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解結果を図８および９に示す：ＰＭＭＡＭＡ−１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）（図８）、ＰＭＭＡＭＡ−２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）（図９）。
【０１３４】
【表５】
2021524845.tif 000007
【０１３５】
結果は、ＰＭＭＡＭＡ−１およびＰＭＭＡＭＡ−２を含むＨＬＤＦが、試験の腸部分（３０分より後）において、ベンチマーク組成物と類似の崩壊時間および類似の性能を有していたことを示している。
【０１３６】
加速安定性試験を、方法に記載されたように、５０℃および７５％のＲＨで実施した。ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ中の３５ｗｔ％エルロチニブを含む基準ＳＡＤを比較として使用した。結果を表９にまとめる。物理的安定性の観点から、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００ポリマー（ＰＭＭＡＭＡ−２）は、ＳＡＤ中６５ｗｔ％のエルロチニブローディングで、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００ポリマー（ＰＭＭＡＭＡ−１）よりも劣っていた。
【０１３７】
【表６】
2021524845.tif 000008
【０１３８】
図１０は、ＳＡＤのガラス転移温度（Ｔｇ）を相対湿度（ＲＨ）の関数として示すグラフである。結果は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００  ＰＭＭＡＭＡ（１：１の比のカルボキシル基とエステル基を有する）を用いて製造されたＰＭＭＡＭＡ系ＳＡＤが、判定された全てのＲＨ条件において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００  ＰＭＭＡＭＡ（１：２の比のカルボキシル基とエステル基を有する）を用いて製造されたＳＡＤよりも高いＴｇ値を有することを示している。
【実施例５】
【０１３９】
ポサコナゾールを含む高ローディング剤形（ＨＬＤＦ）
ポサコナゾールは、高い薬物ローディングを有するＳＤＦに非晶質形態として含まれた場合に不十分な物理的安定性を有する急速結晶化物質である。ポサコナゾール錠剤の投薬量は、重度の免疫不全に起因して侵襲性アスペルギルスおよびカンジダ感染症を発症する危険性が高い患者、例えば移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）レシピエントまたは化学療法による長期の好中球減少症を伴う血液学的悪性腫瘍を有する患者におけるこれらの感染症の予防については、３００ｍｇ／日であり、１日目に追加で３００ｍｇの負荷用量である。ポサコナゾールは、以下の特性を有する：Ｌｏｇ  Ｐ  ４．５、ｐＫａ（塩基）  ４．５、０．５％模擬腸液（ＳＩＦ）中の結晶質溶解度  ２．２μｇ／ｍＬ、胃緩衝液（ＧＢ）中の結晶質溶解度  ３３μｇ／ｍＬ、０．５％ＳＩＦ中の非晶質溶解度  約５５μｇ／ｍＬ、Ｔｍ  １６８℃、Ｔｇ  ５９℃、Ｔｍ／Ｔｇ（Ｋ／Ｋ）  １．３。
【０１４０】
【化２】
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【０１４１】
ポサコナゾールおよび分散ポリマー（ＰＭＭＡＭＡまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨグレード）を、所望のポサコナゾールとポリマーの比で、４％の固体ローディングで、１８／１５（ｗ／ｗ）ジクロロメタン／メタノール中に溶解することによって、噴霧溶液を製造した。溶液を、圧力旋回Ｓｃｈｌｉｃｋ２．０噴霧ノズル（Ｄｕｓｅｎ−Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＧｍｂＨ、Ｕｎｔｅｒｓｉｅｍａｕ、ドイツ）を使用して、最大３５ｋｇ／時の乾燥ガスの流速が可能な特注噴霧乾燥機（０．５〜２００グラムのバッチサイズに好適なもの）で、３５〜４０℃の出口温度および９０〜１００℃の入口温度により噴霧乾燥させた。噴霧乾燥プロセスの後に、噴霧乾燥分散体を３０〜３５℃で１８時間超の間Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ  Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  Ｌａｂ  Ｄｒｙｅｒ（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＰＡ）に入れて、残留溶媒を除去した。
【０１４２】
ポサコナゾール１００ｍｇを含む錠剤組成物２４〜２７を表１０（図１１）に示すように製造し、表中、ＳＡＤ＝噴霧乾燥固体非晶質分散体、ＤＬ＝薬物ローディング、Ｈ＝ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦであり、「外部Ｈ」は、ＳＡＤの外部にあるＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを指す。錠剤は、表１１（図１２）に示す添加剤を含んでいた。添加剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１微結晶セルロース（フィラー、ＤｕＰｏｎｔ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ＆  Ｈｅａｌｔｈから入手可能）およびラクトース３１０（フィラー、ＵＰＩ  Ｃｈｅｍ．、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＮＪから入手可能）の１：１ブレンド、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム、崩壊剤、ＤｕＰｏｎｔ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ＆  Ｈｅａｌｔｈから入手可能）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）ヒュームドシリカ（フィラー、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｌｐｈａｒｅｔｔａ、ＧＡから入手可能）、ならびにステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ；滑沢剤）であった。
【０１４３】
錠剤組成物は、（ｉ）表１０（図１１）に示すポサコナゾールおよび分散ポリマー（ＰＭＭＡＭＡ（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００ポリマー、以下「ＰＭＭＡＭＡ−１」という）またはＨＰＭＣＡＳ−Ｈ）を含む噴霧乾燥ＳＡＤ、（ｉｉ）ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ（組成物３および４を除く）、ならびに（ｉｉｉ）表１１（図１２）に示すＩＧ添加剤の顆粒内（ＩＧ）ブレンドを製造することによって作製した。その後、ＩＧブレンドを表２に示す顆粒外（ＥＧ）添加剤とブレンドし、圧縮して、錠剤を形成した。
【０１４４】
錠剤組成物を、方法に記載されたように、溶解性能および崩壊時間（０．０１Ｎ  ＨＣｌ中）について評価した。ポサコナゾール錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解プロファイルを、追加の陰性対照としての市販の結晶質ポサコナゾール懸濁剤、Ｎｏｘａｆｉｌ（登録商標）（１ｍｌ当たり４０ｍｇ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）と比較した。ポサコナゾールの１００ｍｇの用量を達成するために、Ｎｏｘａｆｉｌ懸濁剤２．５ｍｌを溶解ベッセルに添加した。結果を表１２および図１３に示す。
【０１４５】
【表７】
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【０１４６】
ポサコナゾールおよびＰＭＭＡＭＡ−１またはＨＰＭＣＡＳ−Ｈを含む噴霧乾燥分散体の物理的安定性
異なる薬物ローディング（ポサコナゾール）および分散ポリマー−ＨＰＭＣＡＳ−ＨまたはＰＭＭＡＭＡ−１−を含む噴霧乾燥分散体を製造し、方法に記載された加速物理的安定性研究に供した。薬物ローディングは、ＰＭＭＡＭＡ−１中５０〜８５ｗｔ％およびＨＰＭＣＡＳ−Ｈ中３５〜７５ｗｔ％の範囲であった。安定性研究では、ＳＡＤを規定の温度および相対湿度に設定したチャンバーの中の開放容器に入れた。
【０１４７】
ＳＤＤの試料を０週間、１週間、２週間、および４週間でチャンバーから取り出し、以下により評価した：
・ガラス転移温度（Ｔｇ）および潜在的な結晶化または溶融事象を測定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；
・結晶性の存在（試料質量の約３％まで）を測定するための粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）；ならびに
・形態の視覚的変化、ＳＡＤの融合、および／または結晶の存在を検出するための走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）。
【０１４８】
結果の概要を表１３に提示し、表中、ＤＬ＝薬物ローディングであり、ＲＨ＝相対湿度である。例３０〜３２は、ＰＭＭＡＭＡを含まないベンチマーク組成物である。
【０１４９】
【表８】
2021524845.tif 000011
【０１５０】
結果は、ＰＭＭＡＭＡ−１を含む噴霧乾燥ＳＡＤが、少なくとも最大８５ｗｔ％の薬物ローディングで少なくとも４週間安定なままであった（すなわち、薬物が非晶質のままであった）ことを示している。ＨＰＭＣＡＳ−Ｈを含むベンチマークＳＡＤは、最大５０ｗｔ％の薬物ローディングで少なくとも４週間安定なままであった。しかしながら、５０ｗｔ％の薬物ローディングで、ベンチマークＳＡＤは、研究条件において４週間後に最小限の粒子凝集を示した。７５ｗｔ％の薬物ローディングで、ベンチマークＳＡＤは、研究条件において１週間後に粒子融合および結晶を示した。したがって、ＰＭＭＡＭＡは、ベンチマーク分散ポリマーＨＰＭＣＡＳ−Ｈよりも高い薬物ローディングで優れた安定性をもたらした。
【０１５１】
図１４は、ＳＡＤのガラス転移温度Ｔｇを相対湿度（ＲＨ）の関数として示すグラフである；ＥＵＤ  Ｌ＝Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００  ＰＭＭＡＭＡポリマー。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００  ＰＭＭＡＭＡのＴｇは、１９１℃であり；ＨＰＭＣＡＳ−ＨのＴｇは、１２１℃である。結果は、所与の薬物ローディングおよびＲＨ％で、ＰＭＭＡＭＡ系ＳＡＤが、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ系ＳＡＤよりも高いＴｇ値を有することを示している。結果はまた、５０ｗｔ％（組成物３１）および７５ｗｔ％（組成物３２）の薬物ローディングを有するＨＰＭＣＡＳ−Ｈ系ＳＡＤが、ＲＨが７５％であるときに加速安定性保存温度（５０℃）よりも低いＴｇ値を有することを示しており、これは、これらのＳＡＤの不十分な安定性を説明する。対照的に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００  ＰＭＭＡＭＡ系ＳＡＤ（組成物２７、２８、２９）は全て、７５％のＲＨで加速安定性保存温度（５０℃）よりも高いＴｇ値を有し、より高い保存安定性を有するＰＭＭＡＭＡ系ＳＡＤを提供する。
【０１５２】
開示された発明の原理を適用することができる多くの可能な実施形態を考慮して、例示された実施形態は、本発明の好ましい例にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解すべきではないことを認識すべきである。その代わりに、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定められる。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲の趣旨および範囲内に入る全てのものを本発明として特許請求する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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