(57)【要約】  金属ナノロッドを製造する方法は、金属カチオン源を少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせて混合物を形成することを含み、金属カチオンは還元され、金属ナノロッドが製造される。本方法によって製造された金属ナノロッドおよびその使用。金属ナノロッドは、側方流動装置のような装置において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属ナノロッドを製造するための方法であって、
金属カチオン源を少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせて混合物を形成することを含み、この際、金属カチオンを還元し、金属ナノロッドを製造する、方法。
【請求項２】
少なくとも１つの界面活性剤が金属カチオンを還元する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組み合わせることは金属カチオンを還元するために少なくとも１つの還元剤を組み合わせることをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの界面活性剤が安定な界面活性剤組成物を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記混合物が、金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な温度に維持される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記温度は、約２０℃〜約５０℃に維持される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記混合物が、金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な時間維持される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記時間が約２４時間までである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組み合わせることが、さらに還元剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記還元剤が、アスコルビン酸、グルコース、グルコサミン、ハイドロキノン、アルミニウム、カルシウム、水素、マンガン、カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、塩化スズ（ＩＩ）のようなＳｎ２＋イオンを含有する化合物、亜硫酸塩化合物、ヒドラジン、亜鉛−水銀アマルガム、水素化ジイソブチルアルミニウム、シュウ酸、ギ酸、亜リン酸塩、次亜リン酸塩、亜リン酸、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、硫酸鉄（ＩＩ）のようなＦｅ２＋イオンを含有する化合物、一酸化炭素、炭素、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元剤がアスコルビン酸および／または水素化ホウ素ナトリウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記還元剤の量が、前記混合物の全重量に基づいて、約０．００１重量％〜約０．００２重量％、約０．００１重量％〜約０．００１８重量％、または約０．００１３重量％〜０．００１７重量％である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの界面活性剤の量が、前記混合物の全重量に基づいて約０．０５重量％〜約５重量％である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの界面活性剤がひも状ミセルを生成する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、少なくとも１つの正に荷電した部分および／または少なくとも１つの負に荷電した部分を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記正に荷電した部分が、少なくとも１つの第二級アミン、第三級アミン、または第四級アンモニウムを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記負に荷電した部分がカルボキシル基を含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの界面活性剤が第１の界面活性剤と第２の界面活性剤とを含み、この際、前記第１の界面活性剤と前記第２の界面活性剤とが異なる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の界面活性剤および前記第２の界面活性剤が、実質的に同じ長さのヒドロカルビル尾部を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の界面活性剤が、ひも状ミセルを生成する、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の界面活性剤が、前記第１の界面活性剤の溶解度を増加させる、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
第１の界面活性剤および第２の界面活性剤が、双性イオン界面活性剤および両性界面活性剤から独立して選択される、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の界面活性剤が両性界面活性剤であり、前記第２の界面活性剤が双性イオン界面活性剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記双性イオン界面活性剤が式（Ｉ）の化合物である：
【化１】
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この際、Ｒ１は疎水性基を表し、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換または非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され、
Ｒ４は置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、および不飽和または飽和アルキルアミドアルキルから選択され、それぞれの基が置換されていても置換されていなくてもよい、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１のアルキルが約１２個から２４個の炭素原子を含む基である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、不飽和または飽和カルボキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル−ポリオキシアルキレンから選択され、それぞれの基が置換されていても置換されていなくてもよい、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３基の各々が、約１〜２０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、または約１〜６個の炭素原子を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
各Ｒ２およびＲ３のアルキルが独立してメチルおよびエチルから選択され、アラルキルがベンジルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルから選択され、および／またはカルボキシアルキルが酢酸塩およびプロピオン酸塩から選択される、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ４が不飽和または飽和ヒドロカルビル基、例えば、任意に約１〜４個の炭素原子の鎖長を有するアルキレン基である、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ４がメチレンおよびエチレンから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記双性イオン界面活性剤が、アルキルＮ，Ｎ−ジメチルベタイン、アルキルＮ，Ｎ−ジエチルベタイン、アルキルＮ，Ｎ−エチル，Ｎ−メチルベタイン、Ｓｔｅｐａｎ（登録商標）Ａｍｐｈｏｓｏｌシリーズの界面活性剤、グリシンベタイン界面活性剤、およびＺｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ界面活性剤からなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記双性イオン界面活性剤がステアリルベタインである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記両性界面活性剤が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物である：
【化２】
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この際、Ｒ１は疎水性基を表し、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され、
Ｒ４は置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基である、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記両性界面活性剤が、アルキルベタイン、アミノベタイン、Ｎ−アルキルβ−アラニン、アミドベタイン、イミダゾリンベタイン、およびアミンオキシドからなる群より選択される、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記両性界面活性剤がミリスチルジメチルアミンオキシドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の界面活性剤の量が、混合物の全重量に基づいて、約０．０５重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．２５重量％〜約３重量％、約０．５重量％〜約３重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．２５重量％〜約２重量％、または約０．５重量％〜約２重量％である、請求項１８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の界面活性剤の量が、混合物の全重量に基づいて、約０．０５重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．２５重量％〜約３重量％、約０．５重量％〜約３重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．２５重量％〜約２重量％、または約０．５重量％〜約２重量％である、請求項１８〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１の界面活性剤と前記第２の界面活性剤との比が、界面活性剤の総重量に基づいて、約０．０４：０．９６〜約０．９６：０．０４（ｗ／ｗ）、例えば約０．１０：０．９０〜約０．９０：０．１０（ｗ／ｗ）、約０．３：０．７〜約０．７：０．３（ｗ／ｗ）、または約０．６：０．４〜約０．４：０．６（ｗ／ｗ）である、請求項１８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法がシングルポット反応である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が式ｍ−ｓ−ｎの化合物であり、この際、ｍおよびｎが独立して炭化水素テールを表し、ｓがスペーサーである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ｍおよびｎが同じである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ｍおよびｎが異なる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
ｍおよび／またはｎが飽和している、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ｍおよびｎが２０未満である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ｓが対称である、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
ｓが非対称である、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ｓが飽和している、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
ｓがブチレンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記金属ナノロッドの長さがｓに比例する、請求項４２〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ジェミニ界面活性剤が式（Ｖ）の化合物である：
【化３】
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この際、Ｒ１およびＲ７はそれぞれ独立して疎水性基であり、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、および置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され、
Ｒ４は置換または非置換の炭化水素基、および置換または非置換のヘテロ性基から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１およびＲ７が、それぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、および不飽和または飽和アルキルアミドアルキルから選択され、各基は置換または非置換であり得る、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
それぞれＲ１およびＲ７のアルキルが、約６〜２４個の炭素原子、例えば約１２〜約２４個の炭素原子を含有する基を表す、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、不飽和または飽和カルボキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル−ポリオキシアルキレンから選択され、それぞれの基が置換または非置換であってもよい、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６群が、約１〜２０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、または約１〜６個の炭素原子を有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のアルキルが独立してメチルおよびエチルから選択され、アラルキルがベンジルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルから選択され、および／またはカルボキシアルキルが酢酸塩およびプロピオン酸塩から選択される、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ４が不飽和または飽和ヒドロカルビル基、例えば、任意に約１〜１２個の炭素原子の鎖長を有するアルキレン基である、請求項５２〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ４がメチレンおよびエチレンから選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアルキレン−α，ω−ジアミニウム二臭化物から選択される、請求項４０〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤は、Ｎ、Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ、Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１２−６−１２）、Ｎ、Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）、Ｎ，Ｎ’−ジヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１６−４−１６）、およびＮ、Ｎ’−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルオクタン−１，８−ジアミニウムジブロミド（１６−８−１６）から選択される、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が、Ｎ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）である、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ジェミニ界面活性剤の量が、約０．５重量％〜約３重量％、または約０．７５重量％〜約２重量％である、請求項４０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記金属カチオンが、遷移金属カチオンおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記遷移金属カチオンが、貴金属カチオンおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記金属カチオンが、金、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、亜鉛、カドミウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記金属カチオンが金（Ｉ）または金（ＩＩＩ）である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記金属カチオンが金（ＩＩＩ）である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記金属カチオン源が少なくとも１つの金属塩を含む、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記金属塩が、塩化金（ＩＩＩ）、チオマル酸金ナトリウム、チオ硫酸金ナトリウム、トリエチルホスフィン金、金ナトリウムチオグルコース、臭化金（ＩＩＩ）、ヨウ化金（ＩＩＩ）、硝酸金（ＩＩＩ）からなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記金属塩が塩化金（ＩＩＩ）である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記金属カチオン源の量が、混合物の全重量に基づいて約０．００４重量％〜約０．０４重量％、約０．００５重量％〜約０．０３重量％、または約０．００７重量％〜０．０２重量％である、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記金属ナノロッドが合金または複合金属を含む、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
金属シードを添加することをさらに含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
金属シードを使用しない、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記金属シードが金シードを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記方法が細胞傷害性界面活性剤を含まない、請求項１〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法が細胞傷害性カチオン性界面活性剤を含まない、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記方法がＣＴＡＢを含まない、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記方法がポリマー安定剤を含まない、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記混合物の全ての成分が薬学的に許容されるおよび／または非毒性である、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記混合物が約４〜約９のｐＨを有する、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
溶媒を前記金属カチオン源および前記少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせることをさらに含む、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記溶媒が、水、低分子量アルコール、炭化水素、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記溶媒が水である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
水が三重（ｔｒｉｐｌｙ）脱イオン水である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
水が導電性を欠く、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記金属ナノロッドは、少なくとも１グラムの量で製造される、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記方法によって製造された金属ナノロッドが、約５ｎｍ〜約５０ｎｍの直径を有する、請求項１〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記直径が約５ｎｍ〜約３０ｎｍである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記直径が約１５ｎｍ〜約３０ｎｍである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記方法によって製造された金属ナノロッドが、約２０ｎｍ〜約５００ｎｍの軸長を有する、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記軸長が約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記軸長が約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記軸長が約８０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記方法によって製造された金属ナノロッドが、約１．１〜約１００または約１．１〜約９１のアスペクト比を有する、請求項１〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記方法によって製造された金属ナノロッドは、長さ、直径、および／またはアスペクト比が実質的に均一である、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記金属ナノロッドが、少なくとも約９５％の金属、少なくとも約９６％の金属、少なくとも約９７％の金属、少なくとも約９８％の金属、少なくとも約９９％の金属、少なくとも約９９．９％の金属、または少なくとも約９９．９９％の金属である、請求項１〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記金属が金である、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
標的化部分を前記金属ナノロッドに適用することをさらに含む、請求項１〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記標的化部分がタンパク質である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記標的化部分が腫瘍特異的である、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記金属ナノロッドを製造するのに十分な時間が、約１０分〜約２４時間である、請求項１〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記方法によって製造された前記金属ナノロッドは、サイズおよび／または形状が実質的に均一である、請求項１〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
金属ナノロッドを製造するための方法であって、
金属シードを、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤および金属カチオン源を含む成長溶液と組み合わせて混合物を形成し、ここで金属カチオンが還元され、金属ナノロッドが生成されることを含む、方法。
【請求項１０６】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が、前記金属カチオンを還元する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
組み合わせが、金属カチオンを還元するための少なくとも１つの還元剤をさらに含む、請求項１０５または１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記還元剤の量が、混合物の全重量に基づいて、約０．００１重量％〜約０．００２重量％、約０．００１重量％〜約０．００１８重量％、または約０．００１３重量％〜０．００１７重量％である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記還元剤がアスコルビン酸、グルコース、グルコサミン、ハイドロキノン、アルミニウム、カルシウム、水素、マンガン、カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、塩化スズ（ＩＩ）のようなＳｎ２＋イオンを含有する化合物、亜硫酸塩化合物、ヒドラジン、亜鉛−水銀アマルガム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、シュウ酸、ギ酸、亜リン酸塩、次亜リン酸塩、亜リン酸、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、硫酸鉄（ＩＩ）のようなＦｅ２＋イオンを含有する化合物、一酸化炭素、炭素、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０７または１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記少なくとも１つの還元剤が、アスコルビン酸および／またはＮａＢＨ４を含む、請求項１０７または１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記混合物が、金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な温度に維持される、請求項１０５〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記混合物が、金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な時間維持される、請求項１０５〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記温度は、約２０℃〜約３５℃に維持される、請求項１１１または１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記時間が約分〜約２４時間である、請求項１１２または１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記組み合わせステップの前に、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤および金属カチオン源を含むシード溶液中で金属カチオンを還元することによって、金属シードを形成するステップをさらに含む、請求項１０５〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記シード溶液の量と前記成長溶液の量との比が、シード溶液および成長溶液の総重量に基づいて、約０．００５：０．９９５〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、０．００６：０．９９４〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．００８：０．９９２〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．０１：０．９９〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．０１：０．９９（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．００９：０．９９１（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．００８：０．９９２（ｗ／ｗ）、または約０．００５：０．９９５〜約０．００７：０．９９３（ｗ／ｗ）である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記シード溶液中の少なくとも１つのジェミニ界面活性剤と、前記成長溶液中の少なくとも１つのジェミニ界面活性剤とが、同じであるか、または異なる、請求項１１５または１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記シード溶液中の金属カチオン源と前記成長溶液中の金属カチオン源とが同一であるか、または異なる、請求項１１５〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記シード溶液が、還元剤をさらに含む、請求項１１５〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記シード液の還元剤が、アスコルビン酸および／またはＮａＢＨ４を含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記金属カチオンがＮａＢＨ４で還元され、前記シード溶液中の残留ＮａＢＨ４が前記成長溶液中の金属カチオンを還元する、請求項１１５〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が、ひも状ミセルを生成する、請求項１０５〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が式ｍ−ｓ−ｎの化合物であり、この際、ｍおよびｎが独立して炭化水素テールを表し、ｓがスペーサーである、請求項１０５〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
ｍおよびｎが同じである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
ｍおよびｎが異なる、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
ｍおよび／またはｎが飽和している、請求項１２３〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
ｍおよびｎが２０未満である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
ｓが対称である、請求項１２３〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
ｓが非対称である、請求項１２３〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
ｓが飽和している、請求項１２３〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
ｓがブチレンである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記金属ナノロッドの長さがｓに比例する、請求項１２３〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が式（Ｖ）の化合物である：
【化４】
2021501832.tif 000015
この際、Ｒ１およびＲ７はそれぞれ独立して疎水性基であり、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、および置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され、
Ｒ４は置換または非置換の炭化水素基、および置換または非置換のヘテロ性基から選択される、請求項１０５〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３４】
Ｒ１およびＲ７がそれぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、および不飽和または飽和アルキルアミドアルキルから選択され、それぞれの基が置換されていても置換されていなくてもよい、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
それぞれＲ１およびＲ７のアルキルが、約６〜２４個の炭素原子、例えば約１２〜約２４個の炭素原子を含有する基を表す、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、不飽和または飽和カルボキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル−ポリオキシアルキレンから選択され、それぞれの基が置換または非置換であってもよい、請求項１３３〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６群が、約１〜２０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、または約１〜６個の炭素原子を有する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のアルキルが独立してメチルおよびエチルから選択され、アラルキルがベンジルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルから選択され、および／またはカルボキシアルキルが酢酸塩およびプロピオン酸塩から選択される、請求項１３６または１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
Ｒ４が不飽和または飽和ヒドロカルビル基、例えば、任意に約１〜１２個の炭素原子の鎖長を有するアルキレン基である、請求項１３３〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
Ｒ４がメチレンおよびエチレンから選択される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアルキレン−α，ω−ジアミニウム二臭化物から選択される、請求項１０５〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１２−６−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）、Ｎ，Ｎ’−ジヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１６−４−１６）、およびＮ，Ｎ’−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルオクタン−１，８−ジアミニウムジブロミド（１６−８−１６）から選択される、請求項１０５〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が、Ｎ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）である、請求項１０５〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４４】
前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤の量が、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．５重量％〜約３重量％、または約０．７５重量％〜約２重量％である、請求項１０５〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記金属カチオンが、遷移金属カチオンおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項１０５〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記遷移金属カチオンが、貴金属カチオンおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記金属カチオンが、金、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、亜鉛、カドミウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０５〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記金属カチオンが金（Ｉ）または金（ＩＩＩ）である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記金属カチオンが金（ＩＩＩ）である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記金属イオン源が金属塩を含む、請求項１０５〜１４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記金属塩が、塩化金（ＩＩＩ）、チオマル酸金ナトリウム、チオ硫酸金ナトリウム、トリエチルホスフィン金、金ナトリウムチオグルコース、臭化金（ＩＩＩ）、ヨウ化金（ＩＩＩ）、硝酸金（ＩＩＩ）からなる群から選択される、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記金属塩が塩化金（ＩＩＩ）である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記金属ナノロッドが合金または複合金属を含む、請求項１０５〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記方法がカチオン性界面活性剤を含まない、請求項１０５〜１５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記方法が細胞傷害性界面活性剤を含まない、請求項１０５〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記方法が細胞傷害性カチオン性界面活性剤を含まない、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５７】
前記方法がＣＴＡＢを含まない、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記方法がポリマー安定剤を含まない、請求項１０５〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記混合物の全ての成分が薬学的に許容されるおよび／または非毒性である、請求項１０５〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記混合物が約４〜約９のｐＨを有する、請求項１０５〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
溶媒を前記金属カチオン源および前記少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせることをさらに含む、請求項１０５〜１６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記溶媒が、水、低分子量アルコール、炭化水素、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記溶媒が水である、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
水が三重脱イオン水である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
水が導電性を欠く、請求項１６３または１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
水が実質的に導電性を欠く、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記金属ナノロッドは、少なくとも１グラムの量で製造される、請求項１０５〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記方法によって製造された金属ナノロッドが、約５ｎｍ〜約５０ｎｍの直径を有する、請求項１０５〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記直径が約５ｎｍ〜約３０ｎｍである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
前記直径が約１５ｎｍ〜約３０ｎｍである、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記方法によって製造された金属ナノロッドが、約２０ｎｍ〜約５００ｎｍの軸長を有する、請求項１０５〜１７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記軸長が約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記軸長が、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記軸長が約８０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記方法によって製造された金属ナノロッドが、約１．１〜約１００または約１．１〜約１０のアスペクト比を有する、請求項１０５〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記方法によって製造された金属ナノロッドが、長さ、直径、および／またはアスペクト比が実質的に均一である、請求項１０５〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７７】
標的化部分を前記金属ナノロッドに適用することをさらに含む、請求項１０５〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記標的化部分がタンパク質である、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記標的化部分が腫瘍特異的である、請求項１７７または１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記金属ナノロッドを製造するのに十分な時間が、約１０分〜約２４時間である、請求項１０５〜１７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記製造されるナノロッドの溶液が、約１５℃〜３５℃、約２０℃〜３０℃、約２５℃〜２８℃、または約２７℃の温度で製造される、請求項１０５〜１８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記方法によって製造される前記金属ナノロッドは、サイズおよび／または形状が実質的に均一である、請求項１０５〜１８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８３】
長さおよび／または形状の少なくとも１つを調整するために、金属ナノロッド溶液を適切な温度に加熱することをさらに含む、請求項１〜１８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記温度が約３０℃〜約８９℃であり、ｐＨが約４〜約９の範囲である、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
前記方法が、共界面活性剤、共溶媒、または酸化剤を添加することをさらに含む、請求項１８３または１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
不純物を除去するための遠心分離をさらに含む、請求項１８３〜１８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８７】
金属ナノロッド溶液をジェミニ界面活性剤および塩と組み合わせることと、この際、ジェミニ界面活性剤および塩がコアセルベートを形成し、コアセルベートを分離することと、この際、コアソルベートは、金属ナノロッドを含有する、を含む、金属ナノロッド溶液から金属ナノロッドを精製する方法をさらに含む、請求項１〜１８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記方法が金属ナノロッドを分離するための金属塩および相分離界面活性剤を相分離界面活性剤含有層の界面活性剤リッチ相に添加することをさらに含む、請求項１〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記金属塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
前記金属塩がアルカリ金属塩である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
アルカリ金属塩が塩化ナトリウムである、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
前記方法が、前記金属ナノロッド溶液を遠心分離して金属ナノロッドペレットおよび溶媒層を形成し、前記溶媒層を前記金属ナノロッドペレットから分離し、水を添加し、遠心分離することをさらに含む、請求項１〜１９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９３】
前記方法が、前記金属ナノロッドを含む金属ナノロッド溶液に少なくとも１つの可溶化剤を添加することをさらに含む、請求項１〜１９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９４】
前記少なくとも１つの可溶化物が生体分子である、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記生体分子が、タンパク質、核酸、多糖類、糖タンパク質、フラボノイド、ビタミン、抗酸化剤、芳香族酸、アミノ酸、モノヒドロキシ安息香酸、単糖類、二糖類、胆汁酸塩、ヌクレオチド、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記少なくとも１つの可溶化剤が、ゼラチン、βカゼイン、ストレプトアビジン、金属ナノロッド−ストレプトアビジン結合体、ウシ血清アルブミン、クエルセチン、エピガロカテキンガラト、クルクミン、クルクミン、グルタチオン、オキシ／デオキシコール酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、ビオチン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９７】
前記少なくとも１つの可溶化物が、前記金属ナノロッドの界面活性剤二重層上に吸着される、請求項１９３〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記少なくとも１つの可溶化剤の量が、金属ナノロッド溶液の総重量に基づいて、約０．０３％〜約２０％（ｗ／ｗ）；約０．１％〜約２０％（ｗ／ｗ）；約０．０３％〜約１０％（ｗ／ｗ）；約０．０３％〜約５％（ｗ／ｗ）；約０．１％〜約１５％（ｗ／ｗ）；または約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記金属ナノロッドが、ポリマーに包まれた界面活性剤二重層を有する、請求項１〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２００】
前記ポリマーが、タンパク質、ゼラチン、ウシ血清アルブミン、ポリスチレンスルホネート、ポリエチレンオキシド、チオール化ポリエチレンオキシド、末端カルボン酸官能基を有するチオール化ポリエチレンオキシド、末端アミン酸官能基を有するチオール化ポリエチレンオキシド、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記ポリマーが、タンパク質、ポリペプチド、抗体、抗体断片、ＩｇＧクラスの抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと共有結合または非共有結合を形成する、請求項１９９または２００に記載の方法。
【請求項２０２】
金属ナノロッドがキャッピング剤をさらに含む、請求項１〜２０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０３】
溶媒または過剰の界面活性剤を金属ナノロッド溶液から除去し、続いてキャッピング剤の水溶液を添加する、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記方法が前記金属ナノロッド溶液から約９５％を超える溶媒を除去し、続いて第１のキャッピング剤を添加し、得られた金属ナノロッドペレットから約９５％を超える得られた溶媒を除去することをさらに含む、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
前記除去ステップが遠心分離を含む、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
得られた金属ナノロッドペレットを第２のキャッピング剤の水溶液中に分散させることをさらに含む、請求項２０４または２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記金属ナノロッドは正に荷電され、約＋５〜約＋４０ｍＶの電荷を有するか、または前記金属ナノロッドは負に荷電され、約−５〜約−５５ｍＶの電荷を有する、請求項２０２〜２０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０８】
前記キャッピング剤が界面活性剤とチオール化ポリマーとの混合物である、請求項２０２〜２０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記キャッピング剤が界面活性剤、共界面活性剤、および小生体分子の混合物であり、この際、小生体分子が、フラボノイド、抗酸化剤、芳香族酸、アミノ酸、モノヒドロキシ安息香酸、単糖類、二糖類、胆汁酸塩、ヌクレオチド、またはそれらの組み合わせの一般的なクラスから選択される、請求項２０２〜２０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１０】
前記方法がケルセチン、エピガロカテキンガレート、クルクミン、グルタチオン、アスコルビン酸、クエン酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、胆汁酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、生物学的酸の金属アニオン塩、またはそれらの組み合わせから選択される共キャッピング剤をさらに含む、請求項２０２〜２０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１１】
前記方法が前記金属ナノロッドを抽出し、前記金属ナノロッドを安定化剤を含む界面活性剤組成物中に再分散させることをさらに含む、請求項１〜２１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１２】
抽出が、遠心分離し、続いてｐＨ調整剤を用いて界面活性剤組成物中に再分散させることを含む、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記安定化剤が、金属ナノロッドを製造するために使用される少なくとも１つの界面活性剤よりも少ない炭素原子を有する少なくとも１つの界面活性剤を含む、請求項２１１または２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
前記安定化剤が、少なくとも１つのアルキルグリシン界面活性剤および少なくとも１つのアルキルＮ−オキシド界面活性剤を含む、請求項２１１〜２１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１５】
前記金属カチオン源の少なくとも約４０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約５０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約６０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約７０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約８０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約９０％がナノ粒子に還元され、または少なくとも約９９％がナノ粒子に還元される、請求項１〜２１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１６】
請求項１〜２１５のいずれか１項に記載の方法によって製造された金属ナノロッド。
【請求項２１７】
細胞傷害性界面活性剤を含まない金属ナノロッド。
【請求項２１８】
カチオン性細胞傷害性界面活性剤を含まない、請求項２１７に記載の金属ナノロッド。
【請求項２１９】
ＣＴＡＢを含まない、請求項２１８に記載の金属ナノロッド。
【請求項２２０】
金属シードを含まない組成物を用いて製造される、請求項２１７〜２１９のいずれか１項に記載の金属ナノロッド。
【請求項２２１】
ポリマー安定剤を含まない、請求項２１７〜２２０のいずれか１項に記載の金属ナノロッド。
【請求項２２２】
金属シードを含まない組成物を用いて製造された金属ナノロッド。
【請求項２２３】
ポリマー安定剤を含まない金属ナノロッド。
【請求項２２４】
請求項１〜２１５のいずれか１項に記載の方法によって製造される、請求項２１６〜２２３のいずれか１項に記載の金属ナノロッド。
【請求項２２５】
請求項２２４に記載の金属ナノロッドを含む組成物。
【請求項２２６】
前記金属ナノロッドが本質的に純である、請求項２２５に記載の組成物。
【請求項２２７】
前記組成物が安定である、請求項２２５または２２６に記載の組成物。
【請求項２２８】
請求項２１６〜２２４のいずれか１項に記載の金属ナノロッド、または請求項２２５〜２２７のいずれか１項に記載の組成物を含む、装置。
【請求項２２９】
前記装置が側方流動アッセイ装置である、請求項２２８に記載の装置。
【請求項２３０】
前記装置が、側方流動ストリップ免疫アッセイ装置、または垂直流動免疫アッセイ装置である、請求項２２９に記載の装置。
【請求項２３１】
前記金属ナノロッドが、金属ナノロッドおよび抗体複合体を含む、請求項２２８〜２３０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３２】
前記金属ナノロッドおよび抗体複合体が、試験溶液からバイオマーカーを捕捉することができる、請求項２３１に記載の装置。
【請求項２３３】
癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項２２４に記載の金属ナノロッドを対象に投与し、赤外線を照射して金属ナノロッドを加熱することを含む、方法。
【請求項２３４】
腫瘍を画像化する方法であって、画像化有効量の請求項２２４に記載の金属ナノロッドを対象に投与すること、および腫瘍を画像化することを含み、金属ナノロッドは画像にコントラストを提供する、方法。
【請求項２３５】
癌を診断する方法であって、診断量の請求項２２４に記載の金属ナノロッドを対象に投与すること、および対象を画像化することを含み、金属ナノロッドによって提供されるコントラストが癌の証拠である、方法。
【請求項２３６】
癌を治療するための、赤外線と組み合わせた、治療有効量の請求項２２４に記載の金属ナノロッドの使用。
【請求項２３７】
腫瘍を画像化するための、請求項２２４に記載の金属ナノロッドの画像化有効量の使用。
【請求項２３８】
癌を画像化し、それによって診断するための、請求項２２４に記載の金属ナノロッドの診断量の使用。
【請求項２３９】
ジェミニ界面活性剤を金属シードおよび金属カチオン源と組み合わせることを含む、シード成長法における金属ナノロッドのサイズおよび／またはアスペクト比を制御するための方法。
【請求項２４０】
金属ナノロッドのサイズおよび／またはアスペクト比を制御するためのジェミニ界面活性剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ粒子に関する。特に、本発明は、金属ナノ粒子、金属ナノ粒子を含む組成物、および金属ナノロッドなどの金属ナノ粒子を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
金属ナノ粒子は、様々な用途において有用である。金属ナノ粒子、例えば金属ナノ粒子およびナノロッドは、様々な用途のための金属ナノ粒子の特に魅力的なタイプである。金属ナノロッドは可視光から近赤外まで広がる領域でその強い吸収バンドの結果として様々な用途があり、その配置を単に制御することによって金属ナノロッドの吸収極大を調整することが可能である。
【０００３】
金属ナノロッドは、その表面の修飾がそれらの物理的性質の変化を可能にするので、近赤外プローブとして有用である。金属ナノロッドは、太陽電池、癌治療、画像診断などにおける将来の用途のための重要な構成単位である。
【０００４】
金属ナノロッドの製造には、電解法、化学還元法、および光還元法を含むいくつかの方法が利用可能である。しかしながら、金属ナノロッドの製造のためのバルク溶液合成法はしばしば、様々なサイズおよび形状のナノ粒子を生成するため、所望のサイズおよび形状のナノ粒子の比較的低い収率しか有しない傾向がある（Ｍｕｒｐｈｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、２９８：２１３９−４１）。
【０００５】
より具体的には、金ナノロッド製造の電解法ではカチオン性界面活性剤を含有する溶液を定電流で電解し、金クラスターをアノードの金プレートから浸出させる。化学還元法では、ＮａＢＨ４のような物質が塩素酸を還元し、金ナノロッドがその場で生成される。これらの金ナノロッドは「シード粒子」として作用し、その後の溶液中での成長によって金ナノロッドが得られる。生成される金ナノロッドの長さは成長溶液中の「シード粒子」対塩化金酸の比率によって影響されるが、ナノ粒子のサイズおよび形状の厳密な制御は達成するのが困難であり、得られる溶液はしばしば、慎重に分離および精製されなければならない多くの粒子サイズおよび形状の混合物を含有する。
【０００６】
光還元法は電解法と実質的に同じ溶液に塩化金酸を添加し、紫外線照射を用いて塩化金酸の還元に影響を及ぼすことを含む。照射時間は、より長いロッドを生成するように制御することもできる。
【０００７】
上述の金ナノロッド製造方法では複数のサイズおよび形状の金ナノロッドが製造され、特定のサイズおよび形状の金ナノロッドの数密度はしばしば小さく、および／または金ナノ粒子の「シード」粒子がより長い金ナノロッドを成長させるために必要であることは明らかである。さらに、前述の方法は、比較的小規模（典型的にはミリグラム量の金ナノロッドを生成する）でのみ実施され得る。ほとんどの場合、スケールアップ生産の試みは、結果として生じる製品の金ナノロッドの形状及び／またはサイズにおける均一性の低下につながり、これらのプロセスのいずれもスケールアップに適していることが証明されていない。
【０００８】
金ナノロッドを製造するために最も一般的に使用される方法は、Ｍｕｒｐｈｙ（Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ、２００１、１３：１３８９）およびＥｌ−Ｓａｙａｄ（Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ、２００３、１５：１９５７）の方法と同様であり、ここでは、有意な濃度の長鎖カチオン性界面活性剤（臭化セチルトリメチルアンモニウム、またはＣＴＡＢ）の存在下で、より高い酸化状態の金化合物の還元によって、金粒子のシード溶液が製造される。この方法は、明確な金ナノロッドを少量（一般に０．５０ｇよりはるかに少ない）で製造することが示されている。Ｚｕｂａｒｅｖの米国特許出願公開第２０１１／０１８９４８３号はシード媒介法を使用し、使用される還元技術およびキャッピング剤の選択に関して反応条件を慎重に制御することによっても、真のグラム量の金ナノロッドを生成する能力を実証した。
【０００９】
常に、これらの方法のどちらも、ある量の金シードと、有意な量の細胞傷害性カチオン性界面活性剤（例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ））からなる安定化反応媒体とを必要とする。金ナノロッドの平均サイズおよび品質は、シード粒子の平均サイズ、それらの品質、およびそれらのキャッピング剤に依存することが示されている。金ナノロッドのインビボ適用について、細胞傷害性カチオン性界面活性剤の使用による起こり得る副作用は重大で、したがって、細胞傷害性界面活性剤をポリマー安定化剤と交換するための方法が開発された。理論的には細胞傷害性界面活性剤の一部を除去、コーティング、または交換することは可能であるが、いくつかの金ナノロッドは交換プロセスの間に必然的に失われ、それによって最終収率を低下させ、インビボ適用において放出の可能性を有するナノロッド表面上にいくらかの細胞傷害性界面活性剤が常に残る。
【００１０】
したがって、コロイド化学者は金ナノロッドの粒子サイズおよび形状に対していくらかの制御を達成したが、細胞傷害性の安定化カチオン性界面活性剤の存在なしに、および／またはシード粒子の使用なしに、金ナノロッドを製造することにおいて、限定された成功しか実証されていない。
【００１１】
したがって、上記の欠点の少なくとも１つを除去または軽減するか、または有用な代替物を提供する製品、組成物、および／または方法の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【００１２】
一態様では、金属ナノロッドを製造する方法であって、金属カチオン源を少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせて混合物を形成することを含み、この際、金属カチオンを還元し、金属ナノロッドを製造する方法が提供される。
【００１３】
本明細書中に記載される方法に関して、任意の適切な順列において、態様は以下のように提供される。別の態様では、少なくとも１つの界面活性剤は、金属カチオンを還元する。別の態様では、組み合わせることは、金属カチオンを還元するための少なくとも１つの還元剤を組み合わせることをさらに含む。別の態様では、少なくとも１つの界面活性剤が安定な界面活性剤組成物を形成する。別の態様では、混合物が金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な温度に維持される。別の態様では、温度は約２０℃〜約５０℃に維持される。別の態様では、混合物が金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な時間維持される。別の態様では、時間は約２４時間までである。別の態様では、組み合わせることは、還元剤をさらに含む。別の態様では、還元剤がアスコルビン酸、グルコース、グルコサミン、ハイドロキノン、アルミニウム、カルシウム、水素、マンガン、カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、Ｓｎ２＋イオンを含有する化合物、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、亜硫酸塩化合物、ヒドラジン、亜鉛−水銀アマルガム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、シュウ酸、ギ酸、亜リン酸塩、次亜リン酸塩、亜リン酸、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、Ｆｅ２＋イオンを含有する化合物、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、一酸化炭素、炭素、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。別の態様では、還元剤がアスコルビン酸および／または水素化ホウ素ナトリウムである。別の態様では、還元剤の量が混合物の総重量に基づいて、約０．００１重量％〜約０．００２重量％、約０．００１重量％〜約０．００１８重量％、または約０．００１３重量％〜０．００１７重量％である。別の態様では、少なくとも１つの界面活性剤の量が混合物の総重量に基づいて約０．０５重量％〜約５重量％である。別の態様では、少なくとも１つの界面活性剤がひも状ミセルを生成する。別の態様では、少なくとも１つの界面活性剤が少なくとも１つの正に荷電した部分および／または少なくとも１つの負に荷電した部分を含む。別の態様では、正に荷電した部分は、少なくとも１つの第二級アミン、第三級アミン、または第四級アンモニウムを含む。別の態様では、負に荷電した部分がカルボキシル基を含む。別の態様では、少なくとも１つの界面活性剤が第１の界面活性剤と第２の界面活性剤とを含み、第１の界面活性剤と第２の界面活性剤とが異なる。別の態様では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤が実質的に同じ長さのヒドロカルビル尾部を有する。別の態様では、第１の界面活性剤は、ひも状ミセルを生成する。別の態様では、第２の界面活性剤が第１の界面活性剤の溶解度を増加させる。別の態様では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤が双性イオン界面活性剤および両性界面活性剤から独立して選択される。別の態様では、第１の界面活性剤が両性界面活性剤であり、第２の界面活性剤が双性イオン界面活性剤である。別の態様では、双性イオン界面活性剤が式（Ｉ）の化合物で、
【００１４】
【化１】
2021501832.tif 000003
【００１５】
Ｒ１は疎水性基を表し、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され
Ｒ４は置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基である。別の態様ではＲ１が不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、および不飽和または飽和アルキルアミドアルキルから選択され、ここで、それぞれの基は置換されていても置換されていなくてもよい。別の態様では、Ｒ１のアルキルが約１２〜２４個の炭素原子を含有する基を有する。別の態様では、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、不飽和または飽和カルボキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル−ポリオキシアルキレンから選択され、ここで、各基は置換されていても置換されていなくてもよい。別の態様では、Ｒ２基およびＲ３基の各々が約１〜２０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、または約１〜６個の炭素原子を有する。別の態様では、それぞれＲ２およびＲ３のアルキルが独立してメチルおよびエチルから選択され、アラルキルがベンジルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルから選択され、および／またはカルボキシアルキルが酢酸塩およびプロピオン酸塩から選択される。別の態様では、Ｒ４が不飽和または飽和ヒドロカルビル基、例えば、任意で約１〜４個の炭素原子の鎖長を有するアルキレン基である。別の態様では、Ｒ４はメチレンおよびエチレンから選択される。別の態様では、双性イオン界面活性剤が、アルキルＮ，Ｎ−ジメチルベタイン、アルキルＮ，Ｎ-ジエチルベタイン、アルキルＮ−エチル、Ｎ−メチルベタイン、Ｓｔｅｐａｎ（登録商標）Ａｍｐｈｏｓｏｌシリーズの界面活性剤、グリシンベタイン界面活性剤、及びＺｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ界面活性剤からなる群から選択される。別の態様では、双性イオン界面活性剤はステアリルベタインである。別の態様では、両性界面活性剤が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物で、
【００１６】
【化２】
2021501832.tif 000004
【００１７】
この際、Ｒ１は疎水性基を表し、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され、
Ｒ４は置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基である。別の態様では、両性界面活性剤がアルキルベタイン、アミノベタイン、Ｎ−アルキルβーアラニン、アミドベタイン、イミダゾリンベタイン、およびアミンオキシドからなる群より選択される。別の態様では、両性界面活性剤は、ミリスチルジメチルアミンオキシドである。別の態様では、第１の界面活性剤の量が混合物の総重量に基づいて、約０．０５重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．２５重量％〜約３重量％、約０．５重量％〜約３重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．２５重量％〜約２重量％、または約０．５重量％〜約２重量％である。別の態様では、第２の界面活性剤の量が混合物の総重量に基づいて、約０．０５重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．２５重量％〜約３重量％、約０．５重量％〜約３重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．２５重量％〜約２重量％、または約０．５重量％〜約２重量％である。別の態様では、第１の界面活性剤と第２の界面活性剤との比が界面活性剤の総重量に基づいて、約０．０４：０．９６〜約０．９６：０．０４（ｗ／ｗ）、例えば約０．１０：０．９０〜約０．９０：０．１０（ｗ／ｗ）、約０．３：０．７〜約０．７：０．３（ｗ／ｗ）、または約０．６：０．４〜約０．４：０．６（ｗ／ｗ）である。別の態様では、方法はシングルポット反応である。別の態様では、少なくとも１つの界面活性剤が少なくとも１つのジェミニ界面活性剤を含む。別の態様では少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が式ｍ−ｓ−ｎの化合物であり、ｍおよびｎが独立して炭化水素尾部を表し、ｓがスペーサーである。別の態様では、ｍおよびｎは同じである。別の態様では、ｍおよびｎは異なる。別の態様では、ｍおよび／またはｎは飽和である。別の態様では、ｍおよびｎは２０未満である。別の態様では、ｓは対称である。別の態様では、ｓは非対称である。別の態様では、ｓは飽和である。別の態様では、ｓはブチレンである。別の態様では、金属ナノロッドの長さはｓに比例する。別の態様では、ジェミニ界面活性剤は、式（Ｖ）の化合物で、
【００１８】
【化３】
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【００１９】
この際、Ｒ１およびＲ７はそれぞれ独立して疎水性基であり、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、および置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され、
Ｒ４は置換または非置換の炭化水素基、および置換または非置換のヘテロ性基から選択される。別の態様では、Ｒ１およびＲ７はそれぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、および不飽和または飽和アルキルアミドアルキルから選択され、ここで、各基は置換されていても置換されていなくてもよい。別の態様では、それぞれＲ１およびＲ７のアルキルが約６〜２４個の炭素原子、例えば約１２〜約２４個の炭素原子を含有する基を表す。別の態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、不飽和または飽和のアルキル、不飽和または飽和のアラルキル、不飽和または飽和のヘテロアラルキル、不飽和または飽和のアルコキシアルキル、不飽和または飽和のカルボキシアルキル、不飽和または飽和のヒドロキシアルキル、不飽和または飽和のヒドロキシアルキル−ポリオキシアルキレンから選択され、各基は置換されていても置換されていなくてもよい。別の態様では、それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６の基が、約１〜２０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、または約１〜６個の炭素原子を有する。別の態様では、それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のアルキルが独立してメチルおよびエチルから選択され、アラルキルがベンジルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルから選択され、および／またはカルボキシアルキルが酢酸塩およびプロピオン酸塩から選択される。別の態様では、Ｒ４が不飽和または飽和ヒドロカルビル基、例えば、任意で約１〜１２個の炭素原子の鎖長を有するアルキレン基である。別の態様では、Ｒ４はメチレンおよびエチレンから選択される。別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤は、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアルキルアルキレン−α，ω−ジアミニウムジブロミドから選択される。別の態様では、前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤がＮ、Ｎ’−ジドデシル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１２−６−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）、Ｎ，Ｎ’−ジヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１６−４−１６）、およびＮ，Ｎ’−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルオクタン−１，８−ジアミニウムジブロミド（１６−８−１６）から選択される。別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤がＮ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムブロミド（１４−６−１４）である。別の態様では、ジェミニ界面活性剤の量は、約０．５重量％〜約３重量％、または約０．７５重量％〜約２重量％である。別の態様では、金属カチオンが��移金属カチオンおよびそれらの組み合わせから選択される。別の態様では、遷移金属カチオンが貴金属カチオンおよびそれらの組み合わせから選択される。別の態様では、金属カチオンが金、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、亜鉛、カドミウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の態様では、金属カチオンは、金（Ｉ）または金（ＩＩＩ）である。別の態様では、金属カチオンは金（ＩＩＩ）である。別の態様では、金属カチオン源が少なくとも１つの金属塩を含む。別の態様では、金属塩が塩化金（ＩＩＩ）、チオマル酸金ナトリウム、チオ硫酸金ナトリウム、トリエチルホスフィン金、金ナトリウムチオグルコース、臭化金（ＩＩＩ）、ヨウ化金（ＩＩＩ）、硝酸金（ＩＩＩ）からなる群から選択される。別の態様では、金属塩が塩化金（ＩＩＩ）である。別の態様では、金属カチオン源の量が混合物の総重量に基づいて約０．００４重量％〜約０．０４重量％、約０．００５重量％〜約０．０３重量％、または約０．００７重量％〜０．０２重量％である。別の態様では、金属ナノロッドが合金または複合金属を含む。別の態様では、金属シードを添加することをさらに含む。別の態様では、本方法は金属シードを使用しない。別の態様では、金属シードは金シードを含む。別の態様では、本方法は細胞傷害性界面活性剤を含まない。別の態様では、本方法は、細胞傷害性カチオン性界面活性剤を含まない。別の態様では、本方法はＣＴＡＢを含まない。別の態様では、方法はポリマー安定剤を含まない。別の態様では、混合物のすべての成分が薬学的に許容されるおよび／または非毒性である。別の態様では、混合物は約４〜約９のｐＨを有する。別の態様では、組み合わせることは溶媒を金属カチオン源および少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせることをさらに含む。別の態様では、溶媒が水、低分子量アルコール、炭化水素、またはそれらの混合物からなる群から選択される。別の態様では、溶媒は水である。別の態様では、水は三重脱イオン水である。別の態様では、水は導電性を欠く。別の態様では、水は実質的に導電性を欠く。別の態様では、金属ナノロッドが少なくとも１グラムの量で製造される。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドが約５ｎｍ〜約５０ｎｍの直径を有する。別の態様では、直径は約５ｎｍ〜約３０ｎｍである。別の態様では、直径は約１５ｎｍ〜約３０ｎｍである。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドが約２０ｎｍ〜約５００ｎｍの軸長を有する。別の態様では、軸長は約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。別の態様では、軸長は約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。別の態様では、軸長は約８０ｎｍ〜約１００ｎｍである。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドが約１．１〜約１００または約１．１〜約９１のアスペクト比を有する。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドが長さ、直径、および／またはアスペクト比が実質的に均一である。別の態様では、金属ナノロッドが少なくとも約９５％の金属、少なくとも約９６％の金属、少なくとも約９７％の金属、少なくとも約９８％の金属、少なくとも約９９％の金属、少なくとも約９９．９％の金属、または少なくとも��９９．９９％の金属である。別の態様では、金属は金である。別の態様では、標的化部分を金属ナノロッドに適用する工程をさらに含む。別の態様では、標的化部分がタンパク質である。別の態様では、標的化部分が腫瘍特異的である。別の態様では、金属ナノロッドを製造するのに十分な時間が約１０分〜約２４時間である。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドのサイズおよび／または形状が実質的に均一である。
【００２０】
さらに別の態様では、金属ナノロッドを製造する方法であって、金属シードを、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤および金属カチオン源を含む成長溶液と組み合わせて混合物を形成することを含み、金属カチオンが還元され、金属ナノロッドが製造される方法が提供される。
【００２１】
本明細書中に記載される方法に関して、任意の適切な順列で、態様が以下のように提供される：別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤は、金属カチオンを還元する。別の態様では、組み合わせることが金属カチオンを還元するための少なくとも１つの還元剤をさらに含む。別の態様では、還元剤の量が混合物の総重量に基づいて、約０．００１重量％〜約０．００２重量％、約０．００１重量％〜約０．００１８重量％、または約０．００１３重量％〜０．００１７重量％である。別の態様では、還元剤がアスコルビン酸、グルコース、グルコサミン、ハイドロキノン、アルミニウム、カルシウム、水素、マンガン、カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、Ｓｎ２＋イオンを含有する化合物、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、亜硫酸塩化合物、ヒドラジン、亜鉛−水銀アマルガム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、シュウ酸、ギ酸、亜リン酸塩、次亜リン酸塩、亜リン酸、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、Ｆｅ２＋イオンを含有する化合物、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、一酸化炭素、炭素、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。別の態様では、少なくとも１つの還元剤がアスコルビン酸および／またはＮａＢＨ４を含む。別の態様では、混合物が金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な温度に維持される。別の態様では、混合物が金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な時間維持される。別の態様では温度は約２０℃〜約３５℃に維持される。別の態様では、時間は約分〜約２４時間である。別の態様では、組み合わせるステップの前に、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤および金属カチオン源を含むシード溶液中で金属カチオンを還元することによって金属シードを形成することをさらに含む。別の態様では、シード溶液量に対する成長溶液量の比がシード溶液および成長溶液の総重量に基づいて、約０．００５：０．９９５〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、０．００６：０．９９４〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．００８：０．９９２〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．０１：０．９９〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．０１：０．９９（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．００９：０．９９１（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．００８：０．９９２（ｗ／ｗ）、または約０．００５：０．９９５〜約０．００７：０．９９３（ｗ／ｗ）である。別の態様では、シード溶液における少なくとも１つのジェミニ界面活性剤と、成長溶液における少なくとも１つのジェミニ界面活性剤とは同じであるか、または異なる。別の態様では、シード溶液中の金属カチオン源と成長溶液中の金属カチオン源とが同じであるか、または異なる。別の態様では、シード溶液が還元剤をさらに含む。別の態様では、シード液の還元剤がアスコルビン酸および／またはＮａＢＨ４を含む。別の態様では、金属カチオンがＮａＢＨ４で還元され、シード溶液中の残留ＮａＢＨ４が成長溶液中の金属カチオンを還元する。別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤がひも状ミセルを生成する。別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が式ｍ−ｓ−ｎの化合物であり、式中、ｍとｎは独立して炭化水素尾部を表し、ｓはスペーサーである。別の態様では、ｍとｎは同じである。別の態様では、ｍとｎは異なる。別の態様では、ｍおよび／またはｎは飽和である。別の態様では、ｍおよびｎは２０未満である。別の態様では、ｓは対称である。別の態様では、ｓは非対称である。別の態様では、ｓは飽和である。別の態様では、ｓはブチレンである。別の態様では、金属ナノロッドの長さはｓに比例する。別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤が式（Ｖ）の化合物で、
【００２２】
【化４】
2021501832.tif 000006
【００２３】
この際、Ｒ１およびＲ７はそれぞれ独立して疎水性基であり、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、および置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され、
Ｒ４は置換または非置換の炭化水素基、および置換または非置換のヘテロ性基から選択される。別の態様では、Ｒ１およびＲ７はそれぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、および不飽和または飽和アルキルアミドアルキルから選択され、各基は置換されていても置換されていなくてもよい。別の態様では、それぞれＲ１およびＲ７のアルキルが約６〜２４個の炭素原子、例えば約１２〜約２４個の炭素原子を含有する基を表す。別の態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ独立して、不飽和または飽和のアルキル、不飽和または飽和のアラルキル、不飽和または飽和のヘテロアラルキル、不飽和または飽和のアルコキシアルキル、不飽和または飽和のカルボキシアルキル、不飽和または飽和のヒドロキシアルキル、不飽和または飽和のヒドロキシアルキル−ポリオキシアルキレンから選択され、各基は置換されていても置換されていなくてもよい。別の態様では、各々のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６群が、約１〜２０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、または約１〜６個の炭素原子を有する。別の態様では、それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６のアルキルが独立してメチルおよびエチルから選択され、アラルキルがベンジルであり、ヒドロキシアルキルがヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルから選択され、および／またはカルボキシアルキルが酢酸塩およびプロピオン酸塩から選択される。別の態様では、Ｒ４が不飽和または飽和ヒドロカルビル基、例えば、任意選択で約１〜１２個の炭素原子の鎖長を有するアルキレン基である。別の態様では、Ｒ４はメチレンおよびエチレンから選択される。別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤は、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアルキルアルキレン−α，ω−ジアミニウムジブロミドから選択される。別の態様では、前記少なくとも１つのジェミニ界面活性剤がＮ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２），Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１２−６−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）、Ｎ，Ｎ’−ジヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１６−４−１６）、およびＮ，Ｎ’−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルオクタン−１，８−ジアミニウムジブロミド（１６−８−１６）から選択される。別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤がＮ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）である。別の態様では、少なくとも１つのジェミニ界面活性剤の量が約０．０５重量％〜約５重量％、約０．５重量％〜約３重量％、または約０．７５重量％〜約２重量��である。別の態様では、金属カチオンが遷移金属カチオンおよびそれらの組み合わせから選択される。別の態様では、遷移金属カチオンが貴金属カチオンおよびそれらの組み合わせから選択される。別の態様では、金属カチオンが金、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、亜鉛、カドミウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の態様では、金属カチオンは、金（Ｉ）または金（ＩＩＩ）である。別の態様では、金属カチオンは金（ＩＩＩ）である。別の態様では、金属イオン源は金属塩を含む。別の態様では、金属塩が塩化金（ＩＩＩ）、チオマル酸金ナトリウム、チオ硫酸金ナトリウム、トリエチルホスフィン金、金ナトリウムチオグルコース、臭化金（ＩＩＩ）、ヨウ化金（ＩＩＩ）、硝酸金（ＩＩＩ）からなる群から選択される。別の態様では、金属塩が塩化金（ＩＩＩ）である。別の態様では、金属ナノロッドが合金または複合金属を含む。別の態様では、方法はカチオン性界面活性剤を含まない。別の態様では、方法は細胞傷害性界面活性剤を含まない。別の態様では、方法は、細胞傷害性カチオン性界面活性剤を含まない。別の態様では、方法はＣＴＡＢを含まない。別の態様では、方法はポリマー安定剤を含まない。別の態様では、混合物のすべての成分が薬学的に許容されるおよび／または非毒性である。別の態様では、混合物は約４〜約９のｐＨを有する。別の態様では、組み合わせることは溶媒を金属カチオン源および少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせることをさらに含む。別の態様では、溶媒が水、低分子量アルコール、炭化水素、またはそれらの混合物からなる群から選択される。別の態様では、溶媒は水である。別の態様では、水は三重脱イオン水である。別の態様では、水は導電性を欠く。別の態様では、水は実質的に導電性を欠く。別の態様では、金属ナノロッドが少なくとも１グラムの量で製造される。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドが約５ｎｍ〜約５０ｎｍの直径を有する。別の態様では、直径は約５ｎｍ〜約３０ｎｍである。別の態様では、直径は約１５ｎｍ〜約３０ｎｍである。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドが約２０ｎｍ〜約５００ｎｍの軸長を有する。別の態様では、軸長は約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。別の態様では、軸長は約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。別の態様では、軸長は約８０ｎｍ〜約１００ｎｍである。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドが約１．１〜約１００または約１．１〜約１０のアスペクト比を有する。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドが長さ、直径、および／またはアスペクト比が実質的に均一である。別の態様では、標的化部分を金属ナノロッドに適用することをさらに含む。別の態様では、標的化部分がタンパク質である。別の態様では、標的化部分が腫瘍特異的である。別の態様では、金属ナノロッドを製造するのに十分な時間が約１０分〜約２４時間である。別の態様では、製造されるナノロッドの溶液が約１５℃〜３５℃、約２０℃〜３０℃、約２５℃〜２８℃、または約２７℃の温度で製造される。別の態様では、本方法によって製造される金属ナノロッドのサイズおよび／または形状が実質的に均一で��る。
【００２４】
本明細書に記載の方法から製造されたナノロッドまたは他の方法によって製造されたナノロッドに関するさらなる処理／精製／安定性に関して、任意の適切な順列において以下のような態様が提供される。別の態様では、方法が長さおよび／または形状のうちの少なくとも１つを調整するために、金属ナノロッド溶液を適切な温度に加熱することをさらに含む。別の態様では、温度は約３０℃〜約８９℃であり、そしてｐＨは、約４〜約９の範囲である。別の態様では、方法が共界面活性剤、共溶媒、または酸化剤を添加することをさらに含む。別の態様では、方法が不純物を除去するための遠心分離をさらに含む。別の態様では、金属ナノロッド溶液から金属ナノロッドを精製する方法であって、金属ナノロッド溶液をジェミニ界面活性剤および塩（ジェミニ界面活性剤および塩はコアセルベートを形成する）と組み合わせ、金属ナノロッドを含有するコアセルベートを分離することを含む方法をさらに含む。別の態様では、本方法が、金属ナノロッドを相分離界面活性剤含有層の界面活性剤リッチ相に分離するために、金属塩および相分離界面活性剤を添加することをさらに含む。別の態様では、金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩、またはそれらの組み合わせから選択される。別の態様では、金属塩がアルカリ金属塩である。別の態様では、アルカリ金属塩が塩化ナトリウムである。別の態様では、本方法が金属ナノロッド溶液を遠心分離して金属ナノロッドペレットおよび溶媒層を形成し、溶媒層を金属ナノロッドペレットから分離し、水を添加し、遠心分離することをさらに含む。別の態様では、方法が金属ナノロッドを含む金属ナノロッド溶液に少なくとも１つの可溶化剤を添加することをさらに含む。別の態様では、少なくとも１つの可溶化物が生体分子である。別の態様では、生体分子がタンパク質、核酸、多糖類、糖タンパク質、フラボノイド、ビタミン、酸化防止剤、芳香族酸、アミノ酸、モノヒドロキシ安息香酸、単糖類、二糖類、胆汁酸塩、ヌクレオチド、またはそれらの組み合わせから選択される。別の態様では、少なくとも１つの可溶化剤がゼラチン、βカゼイン、ストレプトアビジン、金属ナノロッド−ストレプトアビジン結合体、ウシ血清アルブミン、クエルセチン、エピガロカテキンガラト、クルクミン、クルクミン、グルタチオン、オキシ／デオキシコール酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、ビオチン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、またはそれらの組み合わせから選択される。別の態様では、少なくとも１つの可溶化物が金属ナノロッドの界面活性剤二重層に吸着される。別の態様では、少なくとも１つの可溶化剤の量が金属ナノロッド溶液の総重量に基づいて、約０．０３％〜約２０％（ｗ／ｗ）；約０．１％〜約２０％（ｗ／ｗ）；約０．０３％〜約１０％（ｗ／ｗ）；約０．０３％〜約５％（ｗ／ｗ）；約０．１％〜約１５％（ｗ／ｗ）；または約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である。別の態様では、金属ナノロッドがポリマーで包まれた界面活性剤二重層を有する。別の態様では、ポリマーは、タンパク質、ゼラチン、ウシ血清アルブミン、ポリスチレンスルホネート、ポリエチレンオキシド、チオール化ポリエチレンオキシド、末端カルボン酸官能基を有する���オール化ポリエチレンオキシド、末端アミン酸官能基を有するチオール化ポリエチレンオキシド、またはそれらの組み合わせから選択される。別の態様では、ポリマーがタンパク質、ポリペプチド、抗体、抗体断片、ＩｇＧクラスの抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと共有結合または非共有結合を形成する。別の態様では、金属ナノロッドがキャッピング剤をさらに含む。別の態様では、溶媒または過剰の界面活性剤を金属ナノロッド溶液から除去し、続いてキャッピング剤の水溶液を添加する。別の態様では、本方法が金属ナノロッド溶液から約９５％を超える溶媒を除去し、続いて第１のキャッピング剤を添加し、得られた金属ナノロッドペレットから約９５％を超える得られた溶媒を除去することをさらに含む。別の態様では、除去することは遠心分離を含む。別の態様では、得られた金属ナノロッドペレットを第２のキャッピング剤の水溶液中に分散させることをさらに含む。別の態様では、第１および第２のキャッピング剤が同じであっても異なっていてもよい。別の態様では金属ナノロッドが正に荷電され、約＋５〜約＋４０ｍＶの電荷を有するか、または金属ナノロッドは負に荷電され、約−５〜約−５５ｍＶの電荷を有する。別の態様では、キャッピング剤が界面活性剤とチオール化ポリマーとの混合物である。別の態様ではキャッピング剤が界面活性剤、共界面活性剤、および小生体分子の混合物であり、小生体分子はフラボノイド、抗酸化剤、芳香族酸、アミノ酸、モノヒドロキシ安息香酸、単糖類、二糖類、胆汁酸塩、ヌクレオチド、またはそれらの組み合わせの一般的なクラスから選択される。別の態様では、この方法は、ケルセチン、エピガロカテキンガレート、クルクミン、グルタチオン、アスコルビン酸、クエン酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、胆汁酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、生物学的酸の金属アニオン塩、またはそれらの組み合わせから選択される共キャッピング剤をさらに含む。別の態様では、方法が金属ナノロッドを抽出し、安定化剤を含む界面活性剤組成物中に金属ナノロッドを再分散させることをさらに含む。別の態様では、抽出することは、遠心分離し、続いてｐＨ調整剤を用いて界面活性剤組成物中に再分散させることを含む。別の態様では、安定化剤が金属ナノロッドを作製するために使用される少なくとも１つの界面活性剤よりも少ない炭素原子を有する少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の態様では、安定化剤が少なくとも１つのアルキルグリシン界面活性剤、および少なくとも１つのアルキルＮ−オキシド界面活性剤を含む。別の態様では、少なくとも１つのアルキルＮ−オキシド界面活性剤が任意の適切な両性Ｎ−オキシド界面活性剤から選択される。
【００２５】
本明細書に記載の方法に関して、別の態様では、金属カチオン源の少なくとも約４０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約５０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約６０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約７０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約８０％がナノ粒子に還元され、少なくとも約９０％がナノ粒子に還元され、または少なくとも約９９％がナノ粒子に還元される。
【００２６】
別の態様では、本明細書に記載の方法によって製造された金属ナノロッドが提供される。
【００２７】
別の態様では、細胞傷害性界面活性剤を含まない金属ナノロッドが提供される。別の態様では、金属ナノロッドがカチオン性細胞傷害性界面活性剤を含まない。別の態様では、金属ナノロッドがＣＴＡＢを含まない。別の態様では、金属ナノロッドが金属シードを含まない組成物を使用して製造される。別の態様では、金属ナノロッドがポリマー安定剤を含まない。
【００２８】
別の態様では、金属シードを含まない組成物を使用して製造された金属ナノロッドが提供される。
【００２９】
別の態様では、ポリマー安定剤を含まない金属ナノロッドが提供される。
【００３０】
別の態様では、本明細書に記載の方法によって製造された、本明細書に記載の金属ナノロッドが提供される。
【００３１】
別の態様では、本明細書に記載の金属ナノロッドを含む組成物が提供される。別の態様では、金属ナノロッドは本質的に純である。別の態様では、組成物は安定である。
【００３２】
別の態様では、本明細書に記載の金属ナノロッドまたは本明細書に記載の組成物を含む装置が提供される。別の態様では、装置が側方流動アッセイ装置である。別の態様では、装置が側方流動ストリップ免疫アッセイ装置または垂直流動免疫アッセイ装置である。別の態様では、金属ナノロッドが金属ナノロッドおよび抗体複合体を含む。別の態様では、金属ナノロッドおよび抗体複合体が試験溶液からバイオマーカーを捕捉することができる。
【００３３】
別の態様では、癌を処置する方法が提供され、この方法は、本明細書中に記載される金属ナノロッドの処置有効量を対象に投与し、金属ナノロッドを加熱するために赤外線を適用することを含む。
【００３４】
別の態様では、腫瘍を画像化する方法であって、本明細書に記載の金属ナノロッドの画像化有効量を対象に投与すること、および腫瘍を画像化することを含み、金属ナノロッドが画像にコントラストを提供する方法が提供される。
【００３５】
別の態様では、癌を診断する方法が提供され、この方法は本明細書中に記載される診断量の金属ナノロッドを対象に投与し、および対象を画像化することを含み、ここで、金属ナノロッドによって提供されるコントラストは癌の証拠である。
【００３６】
別の態様では、癌を治療するための、本明細書に記載の金属ナノロッドの治療有効量と赤外線との併用の使用が提供される。
【００３７】
別の態様では、腫瘍を画像化するための、本明細書に記載の金属ナノロッドの画像化有効量の使用が提供される。
【００３８】
別の態様では、癌を画像化し、それによって診断するための、本明細書に記載の診断量の金属ナノロッドの使用が提供される。
【００３９】
別の態様では、シード成長法において金属ナノロッドのサイズおよび／またはアスペクト比を制御するための方法であって、ジェミニ界面活性剤を金属シードおよび金属カチオン源と組み合わせることを含む方法が提供される。
【００４０】
別の態様では、金属ナノロッドのサイズおよび／またはアスペクト比を制御するためのジェミニ界面活性剤の使用が提供される。
【００４１】
本発明の新しい特徴は本発明の以下の詳細な説明を検討することにより、当業者に明らかになるのであろう。しかしながら、本発明の詳細な説明および提示された特定の実施例は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が、以下の本発明の詳細な説明および特許請求の範囲から当業者には明らかになるので、例示目的のためにのみ提供されることを理解されたい。
【００４２】
本発明は、図面を参照した以下の説明からさらに理解されるのであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ジェミニ界面活性剤の一般構造を示す。
【図２】０．３０ｇのステアリルベタインおよび０．０８０ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯの界面活性剤混合物中で生成された金ナノロッドの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を示す。
【図３】０．３０ｇのステアリルベタインと０．０８０ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯの界面活性剤混合物で製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図４】０．３０ｇのステアリルベタインと０．０５ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯの界面活性剤混合物で製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図５】０．３０ｇのステアリルベタインと０．０５ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯの界面活性剤混合物で生成された金ナノロッドのＴＥＭ画像を示す。
【図６】０．３５ｇのステアリルベタインと０．４５ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯの界面活性剤混合物で製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図７】０．３０ｇのステアリルベタインと０．５０ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯの界面活性剤混合物で製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図８】０．１５ｇのステアリルベタインと０．４５ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯの界面活性剤混合物で製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図９】１２炭素ジェミニ界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を示す。
【図１０】１４炭素ジェミニ界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を示す。
【図１１】１６炭素ジェミニ界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を示す。
【図１２】１８炭素ジェミニ界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を示す。
【図１３】１２炭素ジェミニ界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図１４】１４炭素ジェミニ界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図１５】１６炭素ジェミニ界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図１６】１８炭素ジェミニ界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示す。
【図１７】１６−ｘ−１６界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドの長さに対するスペーサー長の効果を示し、ここでｘはスペーサー長である。
【図１８】本明細書に記載のコアセルベート分離法を用いて分離された、１４−６−１４ジェミニ界面活性剤中に分散された金ナノロッド系の画像を示す。
【図１９】１４−６−１４ジェミニ界面活性剤中で成長させ、本明細書に記載のコアセルベート分離法を用いて精製した金ナノロッドのＴＥＭを示す。
【図２０】１４−６−１４ジェミニ界面活性剤中で成長させ、界面活性剤ブレンド分離法を用いて精製した金ナノロッドのＴＥＭを示す。
【図２１】クルクミン−金ナノロッド複合体（黒線）および界面活性剤二重層に吸着されたクルクミン（灰色線）のＳＥＲＳスペクトルを示す。
【図２２】９０ｓニトロセルロース膜上の滑らかな流れを示す、ポリスチレンスルホネートで包まれた金ナノロッドを示す。
【図２３】元の金ナノロッド溶液（Ａ）と再分散金ナノロッド溶液（Ｂ）を比較したＴＥＭ画像を示す。
【図２４】異なるバイオポリマーで包まれた金ナノロッドのＵＶ−Ｖｉｓトレースを示す。
【図２５】非シード金ナノロッド製造方法（実施例８）の代表的なＵＶ−Ｖｉｓトレースを示し、反応前（明るい灰色）および反応後（暗い灰色）のナノロッドを示す。
【図２６】対称的にエッチングされた金ナノロッドを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
界面活性剤組成物を使用して、ナノロッドなどの金属ナノ粒子を作製する方法が本明細書に記載されている。金属ナノロッドならびに組成物およびその使用も記載されている。典型的な実施形態では、本明細書に記載の方法、ナノロッド、および組成物は金属ナノロッド形成を誘導する少なくとも１つの界面活性剤の使用を含む。実施形態では、少なくとも１つの界面活性剤は、金ナノロッドのほとんどの従来の市販の調製物において使用される細胞傷害性ＣＴＡＢ界面活性剤の代わりに使用される。
【００４５】
金ナノロッドなどの金属ナノロッドは、癌の画像化、診断、および治療などの多くの目的のための医学において有用である。金ナノロッドは約７００〜約９００ｎｍの赤外領域の光を吸収することができ、また、同様の波長（約８００ｎｍ）のレーザー光がその上に照射されると容易に検出することができるという点で、特殊な光学特性を有する。この波長のレーザー光は生体組織にとって安全であり、この生体組織はこのような光に対して透過であり、これは、組織が光を吸収しないことを意味する。結果として、金ナノロッドは血流中に直接注入され得、それらの位置／分布は赤外線照射とも呼ばれる安全なレーザー光を使用して決定され得る。
【００４６】
さらに、金ナノロッドのような金属ナノロッドは、レーザー光が照射されると発熱する可能性がある。この特性は局所的に、例えば特定の標的のすぐ近くで温度を上昇させる能力をもたらす。その標的が腫瘍または個々の癌細胞である場合、レーザー光を使用すると、腫瘍または細胞が損傷または破壊される。これは、金属ナノロッドを使用する、非侵襲的な抗癌療法、または光熱療法を可能にする。さらに、光熱療法は、金属ナノロッドが特定のタンパク質でコーティングされる場合に選択的であり得る。このようなタンパク質は、金属ナノロッドを主に腫瘍に送達することができる。しかしながら、特定の標的タンパク質がなくても、金属ナノロッドは本明細書に記載される金属ナノロッドのサイズよりもサイズが約５〜約１０倍大きい傾向がある固形腫瘍を供給する血管の開窓のために、固形腫瘍に蓄積する傾向があることが証明されている。対照的に、このような大きな開窓は、正常な血管系には存在しない傾向がある。したがって、本明細書に記載される金属ナノロッドはこれらの腫瘍関連開窓を貫通し、血流を離れ、腫瘍に蓄積する能力を有する。次いで、赤外線を使用して、金属ナノロッドを加熱し、腫瘍を治療することができる。
【００４７】
実施形態では、本明細書に記載される金属ナノロッドは、多くの色を生成することができる。具体的には、ナノロッドが赤色、青色、緑色、紫色、または茶色であってもよい。したがって、金属ナノロッドは、紙および膜ベースのポイントオブケア装置における変色指示薬として使用され得る。
【００４８】
金属ナノロッドもナノテクノロジーに多くの応用がある。それらは、メタマテリアルの調製に使用されており、例えば、反射防止コーティングに使用されている。
【００４９】
定義
以下の定義は、本明細書で使用され、特許請求の範囲および明細書の解釈のために参照されるべきである。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「ナノロッド」は、中実または空洞のいずれかである実質的に円筒形および／または多角形の形状を示す。実施形態では、ナノロッドの表面の少なくとも一部は実質的に平滑であってもよく、および／または表面の少なくとも一部がエッチングされてもよい（例えば、対称的にエッチングされ、および／または非対称的にエッチングされてもよい；典型的には対称的にエッチングされる）。特定の実施形態では、ナノロッドは対称的にエッチングされて、多重高調波形状（例えば、２−Ｄにおいて波として現れる）を提供してもよい。典型的には、ナノロッドが約５ｎｍ〜約５０ｎｍ、例えば、約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、約４０ｎｍ、または約４５ｎｍから、約１０ｎｍ、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、約４０ｎｍ、約４５ｎｍ、または約５０ｎｍまでの直径または断面を有する。例えば、直径は、約５ｎｍ〜約３０ｎｍ、または約１５ｎｍ〜約３０ｎｍであってもよい。
【００５１】
ナノロッドは典型的には約２０ｎｍ〜約５００ｎｍ、例えば、約２０ｎｍ、約３０ｎｍ、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、約６０ｎｍ、約７０ｎｍ、約８０ｎｍ、約９０ｎｍ、約１００ｎｍ、約１２５ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１７５ｎｍ、約２００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約４００ｎｍ、または約４５０ｎｍから、約３０ｎｍ、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、約６０ｎｍ、約７０ｎｍ、約８０ｎｍ、約９０ｎｍ、約１００ｎｍ、約１２５ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１７５ｎｍ、約２００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約４５０ｎｍ、または約５００ｎｍまでの軸長を有することができる。例えば、軸長は、約３０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ、または約８０ｎｍ〜約１００ｎｍであり得る。
【００５２】
さらに、ナノロッドは、典型的には約１．１〜約１００、例えば約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、または約９０から、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約１００までのアスペクト比（すなわち、ナノロッドの長軸とナノロッドの短軸の長さの比）を有し得る。例えば、アスペクト比は、約１．１〜約１０であってもよい。
【００５３】
本明細書に記載のナノロッドは典型的には金属であり、実施形態では遷移金属または貴金属から選択され、典型的には金、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、亜鉛、カドミウム、およびそれらの組み合わせから選択される。本明細書に記載される方法、組成物、およびナノロッドは金属およびカチオン源としての金に関して例示されてきたが、本方法は他の金属、特に上記に列挙されたもののナノロッドにも等しく適用可能であることが理解されるのであろう。金属ナノロッドは単一金属、または合金（すなわち、溶液混合物）、または１つ、２つ、３つ以上の追加金属（例えば、金および銀の両方）を含む複合物（すなわち、非溶液混合物）であってもよい（Ｓｕｎ，Ｙ．“Ｓｉｌｖｅｒ  Ｎａｎｏｗｉｒｅｓ-Ｕｎｉｑｕｅ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，”Ｎａｎｏｓｃａｌｅ  ２：１６２６−１６４２；Ｗａｎｇ，Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．（２００９）“Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，”  ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  ３（９）：２４５１−２４６０を参照）。さらに、酸化チタン、酸化セリウム、および他のセラミックを含む金属酸化物ナノロッドを形成することもできる。
【００５４】
「金属ナノロッドペレット」とは金属ナノロッドの沈殿物をいい、「ペレット」とは遠心分離によって生成され得る沈殿物を記載するために使用される用語である。
【００５５】
「金属カチオン源」とは、正に帯電した金属イオンをいう。金属が金である場合、金属カチオンは金（Ｉ）、金（ＩＩ）、金（ＩＩＩ）、金（ＩＶ）、および／または金（Ｖ）であってもよく、典型的には金（Ｉ）または金（ＩＩＩ）、より典型的には金（ＩＩＩ）であってもよい。金属カチオン源は、典型的には金属塩である。例えば、銀カチオンの供給源は無機銀塩または有機銀塩（例えば、酢酸銀、塩化銀、過塩素酸銀、塩素酸銀、臭化銀、フッ化銀、乳酸銀、硝酸銀、硫酸銀、酒石酸銀、またはこれらの組み合わせ）を含むが、これらに限定されない。金カチオンの供給源には無機金塩または有機金塩、または塩化金（ＩＩＩ）、チオマル酸金ナトリウム、チオ硫酸金ナトリウム、トリエチルホスフィン金、金ナトリウムチオグルコース、臭化金（ＩＩＩ）、ヨウ化金（ＩＩＩ）、硝酸金（ＩＩＩ）、およびこれらの組み合わせなどの混合金塩が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、金カチオン源は塩化金（ＩＩＩ）である。金属カチオンの他の適切な供給源は、当業者に周知である。
【００５６】
用語「界面活性剤」（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）は、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）の略である。界面活性剤は両親媒性化合物であり、純粋な形態では互いに不溶性である２つ以上の基を含有することを意味する。界面活性剤は典型的には少なくとも１つの疎水性テールおよび少なくとも１つの親水性頭部を有し、より典型的には、界面活性剤が単一の疎水性テールおよび単一の親水性頭部を有する。界面活性剤は典型的には表面張力を低下させるように作用し、湿潤、乳化、泡、および洗浄力を提供することができる。典型的な実施形態では、本明細書に記載される界面活性剤が少なくとも１つの正に荷電した部分および少なくとも１つの負に荷電した部分を含み、双性イオン界面活性剤および／または両性界面活性剤として分類されてもよい。少なくとも１つの正に荷電した部分は、任意のｐＨで少なくとも１つの永久に正に荷電した部分を有してもよく、および／または所定のｐＨまたは所定のｐＨ範囲で正に荷電した少なくとも１つの部分を有する可能性がある。少なくとも１つの負に荷電した部分は、所定のｐＨまたは所定のｐＨ範囲で負に荷電した少なくとも１つの部分を有してもよい。特定のｐＨまたはｐＨ範囲では多くの双性イオン界面活性剤および両性界面活性剤は電荷が中性であることが理解され、特定のｐＨ範囲では両性界面活性剤は本質的に双性イオンになることも理解されるであろう。
【００５７】
「双性イオン界面活性剤（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」は正電荷および負電荷の両方を有し、典型的には広い等電点範囲を有する界面活性剤の一種である。典型的には、双性イオン界面活性剤が永久的に正に帯電した第１の部分と、例えば約１〜約１４のような、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、または約９から、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、または約１４までの、約２〜約１４のような、広いｐＨ範囲にわたって負に帯電した第２の部分とを有する。
【００５８】
任意の適切な双性イオン界面活性剤を、本明細書中に記載される組成物および方法において使用し得る。例としては種々の置換もしくは非置換ヒドロカルビル鎖または置換もしくは非置換不均一鎖を有する界面活性剤、例えば置換もしくは非置換ヒドロカルビル鎖長、例えば約Ｃ８〜Ｃ２２，約Ｃ１０〜Ｃ１８などが挙げられ、より典型的にはＣ１４〜Ｃ１８である。典型的な鎖はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアリールまたはアルキルアミドアルキルである。双性イオン界面活性剤のカチオンは、典型的にはアンモニウム、アルキル置換アンモニウムなどの置換アンモニウム、および第四級アンモニウムである。双性イオン界面活性剤のアニオンは、典型的にはカルボン酸塩、硫酸塩またはスルホン酸塩である。
【００５９】
本明細書で企図される双性イオン界面活性剤のさらなる例は、式（Ｉ）によって表され、
【００６０】
【化５】
2021501832.tif 000007
【００６１】
Ｒ１は疎水性基を表し、疎水性基は、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基から選択され
Ｒ４は置換もしくは非置換の炭化水素基、または置換もしくは非置換のヘテロ性基である。
【００６２】
より典型的な実施形態では、Ｒ１が疎水性基を表し、ここで、この基は不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、および不飽和または飽和アルキルアミドアルキルから選択され、各々の基は置換または非置換であり得る。さらなる実施形態では、アルキルが約１２〜２４個の炭素原子を含有する基を表す。
【００６３】
より典型的な実施形態では、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、不飽和または飽和カルボキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル−ポリオキシアルキレンから選択され、各々の基は置換または非置換であり得る。さらなる実施形態では、それぞれの基が約１〜２０個の炭素原子、より典型的には１〜１０個の炭素原子、最も典型的には約１〜６個の炭素原子を有する。典型的には、アルキル基はメチルおよびエチルを含み、典型的なアラルキル基はベンジルを含み、典型的なヒドロキシアルキル基はヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルを含み、典型的なカルボキシアルキル基は酢酸塩およびプロピオン酸塩を含む。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ４は、不飽和または飽和ヒドロカルビル基である。典型的には、ヒドロカルビル基はアルキレン基である。より典型的には、アルキレン基が約１〜４個の炭素原子の鎖長を有する。典型的には、この基がメチレンおよびエチレン基を含む。
【００６５】
双性イオン界面活性剤のいくつかの具体例は、これに限定されないが、アルキルＮ，Ｎ−ジメチルベタイン、アルキルＮ，Ｎ−ジエチルベタイン、アルキルＮ−エチル、Ｎ−メチルベタインを含む。他の双性イオン界面活性剤にはＳｔｅｐａｎ（登録商標）Ａｍｐｈｏｓｏｌシリーズの界面活性剤（Ａｍｐｈｏｓｏｌ  ＨＣＡおよびＡｍｐｈｏｓｏｌ  ＨＣＧ）などのベタイン型界面活性剤、ドデシルグリシンベタイン（ＥＢＢ）などのグリシンベタイン界面活性剤、およびＺｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔファミリーの界面活性剤（アンモニオプロパンスルホネート双性イオン界面活性剤）が含まれるが、これらに限定されない。典型的な実施形態では、双性イオン界面活性剤はステアリルベタインである。
【００６６】
一実施形態では、双性イオン界面活性剤が得られる界面活性剤組成物が金属カチオンの金属への還元を実質的に妨害しないように選択される。
【００６７】
「両性界面活性剤（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」はｐＨに応じて正および／または負の両方の電荷を有するか、または中性であり、典型的には狭い等電点範囲を有する界面活性剤の一種である。典型的には、両性界面活性剤が第１および第２の部分を有する。典型的にはわずかに酸性である第１の所定のｐＨ範囲（例えば、約４〜約７、例えば、約４、約５、または約６から、約５、約６、または約７まで）にわたって、第１の部分は正に荷電され、第２の部分は負に荷電される。
【００６８】
典型的にはわずかにアルカリ性である（例えば、約７〜約１２、例えば、約７、約８、約９、約１０、または約１１から、約８、約９、約１０、約１１、または約１２まで）第２の所定のｐＨ範囲にわたって、第１の部分は荷電されず、第２の部分は負に荷電される。
【００６９】
最後に、典型的には中程度に酸性である第３の所定のｐＨ範囲（例えば、約２〜約６、例えば、約２、約３、約４、または約５から、約３、約４、約５、または約６まで）にわたって、第１の部分は正に荷電され、第２の部分は荷電されない。
【００７０】
任意の適切な両性界面活性剤が、本明細書に記載される組成物および方法において使用され得る。例としては、種々の置換または非置換ヒドロカルビル鎖、または置換または非置換不均一鎖、例えば、置換または非置換ヒドロカルビル鎖長、例えば、約Ｃ８〜Ｃ２２，約Ｃ１０〜Ｃ１８、より典型的にはＣ１２〜Ｃ１６を有する界面活性剤が挙げられる。典型的な鎖は、アルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、またはアルキルアミドアルキルである。両性界面活性剤のカチオンは、典型的には第二級または第三級アンモニウム基である。両性界面活性剤のアニオンは、典型的にはカルボン酸塩、硫酸塩またはスルホン酸塩である。
【００７１】
本明細書で企図される両性界面活性剤のさらなる例は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）によって表され、
【００７２】
【化６】
2021501832.tif 000008
【００７３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して上述したとおりである。
【００７４】
両性界面活性剤のいくつかの特定の例には、例えば、アルキルベタイン、アミノベタイン、Ｎ−アルキルβ−アラニン、アミドベタイン、イミダゾリンベタイン、およびアミンオキシド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミンオキシドとしても知られるミリスチルジメチルアミンオキシドが含まれる。ミリスチルジメチルアミンオキシドの例としてはＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯが挙げられるが、これに限定されない。
【００７５】
「カチオン性界面活性剤」は、正のイオン荷電を含む「頭部基」を有する界面活性剤を指す。
【００７６】
「ジェミニ界面活性剤」は２つの界面活性剤部分を有する一種の界面活性剤であり、各界面活性剤部分は、スペーサー／リンカーによって連結された疎水性尾部および極性頭部基を含む。図１は、ジェミニ界面活性剤の一般構造を示す。各界面活性剤部分の親水性基および疎水性基は、１つの親水性基および１つの疎水性基を有する従来の界面活性剤において使用されることが知られているもののいずれであってもよい。ジェミニ界面活性剤は典型的には命名法ｍ−ｓ−ｎで示され、ここで、ｍおよびｎは疎水性尾部の長さを示し、ｓはスペーサーの長さを示す。ジェミニ界面活性剤はｍ＝ｎであれば対称であり、ｍ≠ｎであれば非対称であると考えられる。一例として、１４−６−１４は対称性ジェミニ界面活性剤であり、両方の尾部は１４炭素長であり、スペーサーは６炭素長である：
【００７７】
【化７】
2021501832.tif 000009
【００７８】
ｍおよびｎは、任意の適切な長さであってもよく、同じであっても異なっていてもよいことが理解されるのであろう。例えば、ｍおよびｎは、独立して、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、または約２３から、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４個までの炭素原子などの約６〜約２４個の炭素原子を有し得る。典型的には、ｍおよびｎは独立して、約８〜約２２個の炭素原子、より典型的には１０〜１８個の炭素原子、より典型的には１４〜１８個の炭素原子を有する。
【００７９】
ｍおよびｎは、独立して、置換もしくは非置換ヒドロカルビル鎖、または置換もしくは非置換不均一鎖であり得ることも理解される。典型的な鎖は例えば、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアリール、またはアルキルアミドアルキルである。
【００８０】
ジェミニ界面活性剤の極性頭部基は、独立して、カチオン性、アニオン性、両性、または非イオン性であり得る。典型的には極性頭部基はカチオン性であり、典型的にはカチオンが例えば、アンモニウム、アルキル置換アンモニウムなどの置換アンモニウム、または第四級アンモニウムである。このようなジェミニ界面活性剤のアニオン（対イオン）は典型的にはハロゲン化物であり、最も典型的には臭化物である。典型的には２つの頭部基および２つの疎水性尾部が存在するが、３つの頭部基および２つの疎水性尾部を有するものなどの他の配置を含むジェミニ界面活性剤もまた、本明細書中での使用のために企図される。
【００８１】
同様に、スペーサーは、任意の適切な長さであり得、そして可撓性または硬質、芳香族または非芳香族、置換または非置換ヒドロカルビル鎖、置換または非置換不均一鎖、および対称または非対称であり得ることが理解される。したがって、ジェミニ界面活性剤は、スペーサーの中心あたりに対称的に配置される必要はない。スペーサーはそれらの極性頭部基の両方を介して２つの疎水性尾部を連結してもよく、または極性頭部基の一方または両方から離れた点で疎水性尾部を連結してもよい。典型的には、スペーサーが約１個、約２個、約３個、約４個、約５個、約６個、約７個、約８個、約９個、約１０個、または約１１個から、約２個、約３個、約４個、約５個、約６個、約７個、約８個、約９個、約１０個、約１１個、または約１２個までの炭素原子などの約１個〜約１２個の炭素原子を含む。例えば、スペーサーは、−（ＣＨ２）ｘ−で、ｘ＝２−１２；−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙＣＨ２ｚ−、ｘ＝０−３，ｙ＝０−３，ｚ＝０−３、そしてｘ＋ｙ＋ｚ＞０；−（ＣＨ２）ＸＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｙ−、ｘ＝１−３そしてｙ＝１−３である。
【００８２】
ジェミニ界面活性剤の具体例は、例えば、”
Ｇｅｍｉｎｉ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：Ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ”（Ｓ．Ｐ  Ｍｏｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．８２，Ｎｏ．９，１０  Ｍａｙ  ２００２）  ａｎｄ  ”Ｇｅｍｉｎｉ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”（Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｖｏｌ．１１７，Ｅｄ．  Ｒ．  Ｚａｎａ，２００３，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ），Ｏｋａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｊａｐａｎ  Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４６（Ｙｕｋａｇａｋｕ）（１９８９）；Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ６７  ＪＡＯＣＳ  ７，４５９（Ｊｕｌｙ  １９９０）；Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ６８  ＪＡＯＣＳ  ７，５３９（１９９１）；Ｍｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃ．１１３，１４５１（１９９１）；Ｍａｓｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，４１  Ｊ．  Ｊａｐａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４，３０１（１９９２）；Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ６９  ＪＡＯＣＳ  １，  ３０  （Ｊａｎｕａｒｙ  １９９２）；  Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，６９  ＪＡＯＣＳ  ７，６２６  Ｊｕｌｙ  １９９２）；Ｍｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１１５  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２，１００８３  （１９９３）；Ｒｏｓｅｎ，  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ  ３０  （Ｍａｒｃｈ  １９９３）；ａｎｄ  Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，７１  ＪＡＯＣＳ  ７，７７１（Ｊｕｌｙ  １９９４），米国特許第２，３７４，３５４号，Ｋａｐｌａｎ；第２，５２４，２１８号，Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ；第２，５３０，１４７号  Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ  （ｔｗｏ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｔａｉｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｒｅｅ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｈｅａｄｓ）；第３，２４４，７２４号，Ｇｕｔｔｍａｎｎ；  第５，１６０，４５０号，  Ｏｋａｈａｒａ，  ｅｔ  ａｌ．（これらの各々は、その全体が本明細書中に参照として組み込まれる）。
【００８３】
ジェミニ界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、カチオン性、または両性であり得る。例えば、典型的な非イオン性ジェミニ界面活性剤、例えばビス−ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、２つのポリオキシエチレンアルキルエーテル部分を含有する。各部分は親水性基（例えば、ポリエチレンオキシド）および疎水性基（例えば、アルキル鎖）を含む。
【００８４】
典型的には、ジェミニ界面活性剤は低濃度で自己組織化することができ、従来の界面活性剤よりも良好な表面活性を有する。ジェミニ界面活性剤は、触媒および吸着用途、遺伝子トランスフェクションのための新しい合成ベクター、分析分離、可溶化プロセス、ナノスケール技術、バイオテクノロジー、向上した油回収、および塗料添加剤として非常に魅力的である。
【００８５】
本明細書で企図されるジェミニ界面活性剤のさらなる例は、式（Ｖ）によって表され、
【００８６】
【化８】
2021501832.tif 000010
【００８７】
Ｒ１およびＲ７はそれぞれ独立して疎水性基であり、疎水性基は、置換または非置換の炭化水素基、または置換または非置換のヘテロ性基を含み、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の炭化水素基、および置換または非置換のヘテロ性基から選択され、
Ｒ４は置換または非置換の炭化水素基、および置換または非置換のヘテロ性基から選択される。
【００８８】
より典型的な実施形態では、Ｒ１およびＲ７が独立して、疎水性基を表し、同じであっても異なっていてもよく、疎水性基は不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアラルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、および不飽和または飽和アルキルアミドアルキルから選択され、ここで、それぞれの基は置換されても置換されなくてもよい。さらなる実施形態では、アルキルが約６〜約２４個の炭素原子を含有する基を表す。
【００８９】
より典型的な実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、不飽和または飽和アルキル、不飽和または飽和アラルキル、不飽和または飽和ヘテロアルキル、不飽和または飽和アルコキシアルキル、不飽和または飽和カルボキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル、不飽和または飽和ヒドロキシアルキル−ポリオキシアルキレンから選択され、それぞれの基は置換されても置換されなくてもよい。さらなる実施形態では、それぞれの基が約１〜２０個の炭素原子、より典型的には１〜１０個の炭素原子、最も典型的には約１〜６個の炭素原子を有する。典型的なアルキル基はメチルおよびエチルを含み、典型的なアラルキル基はベンジルを含み、典型的なヒドロキシアルキル基はヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルを含み、典型的なカルボキシアルキル基は酢酸塩およびプロピオン酸塩を含む。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ４は、不飽和または飽和ヒドロカルビル基である。典型的には、ヒドロカルビル基はアルキレン基である。より典型的には、アルキレン基が約１〜約１２個の炭素原子の鎖長を有する。最も典型的には、アルキレン基が約１〜約４個の炭素原子の鎖長を有する。この基は、メチレン基およびエチレン基を含み得る。
【００９１】
さらなる実施形態では、ジェミニ界面活性剤がビス（アルキルジメチルアンモニウム）アルキレンジブロミド系列を含む、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアルキルアルキレン−α，ω−ジアミニウムジブロミドとして知られるジェミニ界面活性剤の群から選択される。
【００９２】
ジェミニ界面活性剤のいくつかの特定の例にはこれらに限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１２−４−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１２−６−１２）、Ｎ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）、Ｎ，Ｎ’−ジヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタン−１，４−ジアミニウムジブロミド（１６−４−１６）、およびＮ，Ｎ’−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルオクタン−１，８−ジアミニウムジブロミド（１６−８−１６）が含まれる。典型的な実施形態ではジェミニ界面活性剤はＮ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）である。
【００９３】
一実施形態では、ジェミニ界面活性剤が得られる界面活性剤組成物が金属カチオンの金属への還元を実質的に妨害しないように選択される。
【００９４】
用語「疎水性基」は、水に溶解しないか、水と混合しないか、または水によって濡らされない傾向があることを指す。
【００９５】
用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル基」は、炭素原子、典型的には１０〜２５個の炭素原子、より典型的には１２〜２４個の炭素原子の鎖を指す。炭化水素基は、直鎖または分岐鎖構造を有していてもよい。典型的な炭化水素基は、１つまたは２つの分岐、典型的には１つの分岐を有する。典型的には、炭化水素基は飽和している。不飽和炭化水素基は、複数の二重結合、複数の三重結合、またはそれらの組み合わせを有し得る。典型的な不飽和炭化水素基は１つまたは２つの二重結合または１つの三重結合を有し、より典型的には、不飽和炭化水素基が１つの二重結合を有する。
【００９６】
用語「ヘテロ性基（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｇｒｏｕｐ）」は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含む非水素メンバー原子の飽和または不飽和鎖を指す。ヘテロ性基は、典型的には１〜２５メンバー原子を有する。より典型的には鎖は１〜１２個のメンバー原子、１〜１０個、最も典型的には１〜６個を含有する。鎖は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。典型的な分岐ヘテロ性基は、１つまたは２つの分岐、より典型的には１つの分岐を有する。典型的には、ヘテロ性基は飽和している。不飽和ヘテロ性基は、複数の二重結合、複数の三重結合、またはその両方を有し得る。典型的な不飽和ヘテロ性基は、１つまたは２つの二重結合、または１つの三重結合を有する。より典型的には、不飽和ヘテロ性基は１つの二重結合を有する。
【００９７】
用語「不飽和」が任意の基と併せて使用される場合、その基は完全に不飽和であっても部分的に不飽和であってもよいが、用語「不飽和」が本明細書で定義される特定の基と併せて使用される場合、その用語はその特定の基の制限を維持する。
【００９８】
用語「アルキル基」が単独で、または「ハロアルキル基」および「アルキルアミノ基」などの他の用語内で使用される場合、それは例えば、１〜約２５個の炭素原子（疎水性が必要かどうかに応じて）、または特定の実施形態では、１〜約１２個の炭素原子を有する線状または分岐炭素基を含む。他の実施形態では、アルキル基が１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。このような基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的な実施形態では、低級アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する。他のアルキル基は例えば、１２〜約２５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭素基を含む。典型的には、アルキル基は飽和している。不飽和アルキル基は、一以上の二重結合、一以上の三重結合、またはそれらの組み合わせを有し得る。典型的な不飽和アルキル基は、１つまたは２つの二重結合または１つの三重結合を有し、より典型的には不飽和アルキル基が１つの二重結合を有する。
【００９９】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲンを指す。
【０１００】
用語「ハロアルキル基」は、アルキル炭素原子のいずれか複数が上記で定義されたようにハロで置換されている基を含む。具体的にはモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が含まれる。例えば、モノハロアルキル基は基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル基」は１〜６個の炭素原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、低級ハロアルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。
【０１０１】
用語「ヒドロキシアルキル基」は、例えば、また限定されないが、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、そのうちの任意の１つは１以上のヒドロキシル基で置換され得る。実施形態では、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子および複数のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【０１０２】
用語「アルコキシ基」または「アルコキシアルキル基」は、例えば、また限定されないが、１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する線状または分枝状のオキシ基を含む。実施形態では、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。特定の実施形態では、低級アルコキシ基は１〜３個の炭素原子を有する。「アルコキシ」基がフルオロ、クロロまたはブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を提供し得る。他の実施形態では、低級ハロアルコキシ基が１〜３個の炭素原子を有する。このような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。
【０１０３】
用語「芳香族基」または「アリール基」は、一以上の環を有する芳香族基を指し、このような環は、ペンダント様式で一緒に結合されていてもよく、または縮合されていてもよい。特定の実施形態では、芳香族基が１個、２個、または３個の環である。単環芳香族基は、環中に４〜１０個の炭素原子、典型的には４〜７個の炭素原子、より典型的には４〜６個の炭素原子を含有することができる。典型的な多環式芳香族基は、２個または３個の環を有する。多環式芳香族基は、環中に典型的には８〜１２個の炭素原子、典型的には８〜１０個の炭素原子を有する２つの環を有する。芳香族基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
用語「ヘテロ芳香族基」または「ヘテロアリール基」は、一以上の環を有する芳香族基を指し、このような環はペンダント様式で一緒に結合されていてもよく、または縮合されていてもよく、ここで、芳香族基は少なくとも１つのヘテロ原子を有する。単環式複素芳香族基は、環中に４〜１０個のメンバー原子、典型的には４〜７個のメンバー原子、より典型的には４〜６個のメンバー原子を含有することができる。典型的な多環式ヘテロ芳香族基は、２個または３個の環を有する。２個の環を有する多環式芳香族基は、典型的には環中に８〜１２個のメンバー原子、より典型的には８〜１０個のメンバー原子を有する。ヘテロ芳香族基の例としてはピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
用語「カルボキシル基」または「カルボキシル基」は、単独で使用されても、「カルボキシアルキル基」などの他の用語と共に使用されても、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−を意味する。
【０１０６】
「カルボニル基」という用語は、単独で使用されても、「アミノカルボニル基」などの他の用語と共に使用されても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【０１０７】
用語「アルキルアミノアルキル基」は、アルキル基で独立して置換された窒素原子を有するアミノアルキル基を含む。特定の実施形態では、アルキルアミノアルキル基が１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。他の実施形態では、低級アルキルアミノアルキル基が１〜３個の炭素原子のアルキル基を有する。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのモノまたはジアルキル置換であってもよい。
【０１０８】
用語「アルキルアミドアルキル基」は、アミドの窒素原子が独立してアルキル基で置換されているアミドアルキル基を含む。特定の実施形態では、アルキルアミドアルキル基が１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミドアルキル」基である。他の実施形態では、低級アルキルアミドアルキル基が１〜３個の炭素原子のアルキル基を有する。適切なアルキルアミドアルキル基は、Ｎ−メチルアミドメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミドエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドメチルなどのモノまたはジアルキル置換であってもよい。
【０１０９】
用語「アラルキル基」は、アリール置換アルキル基を含む。実施形態では、アラルキル基が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。他の実施形態では、低級アラルキル基フェニルが１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合される。このような基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【０１１０】
用語「アルキルアミノ基」は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語を含む１つのアルキル基および２つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。ある実施形態では、窒素原子に結合した、１〜６個の炭素原子の１つまたは２つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。他の実施形態では低級アルキルアミノ基が１〜３個の炭素原子を有する。適切な「アルキルアミノ」基がＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであってもよい。
【０１１１】
本明細書中に記載される基と共に使用される用語「適切な置換基」、「置換基」または「置換された」は化学的および薬学的に受容可能な基、すなわち、本発明の化合物の治療活性を打ち消さない部分をいう。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは化学的に安定であり、当該分野で公知の技術によって容易に合成され得る化合物、ならびに以下に記載される方法を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が複数の基で置換されている場合、これらの複数の基は安定な構造が得られる限り、同じ炭素／メンバー原子上にあってもよいし、異なる炭素／メンバー原子上にあってもよいことが理解される。いくつかの適切な置換基の例としては、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ベンジル、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）またはヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アミド、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルが挙げられる。典型的な置換基には、芳香族基、置換芳香族基、メチル基などのアルキル基を含む炭化水素基、ベンジルなどの置換炭化水素基、およびメトキシ基などのアルコキシ基を含むヘテロ性基が含まれる。
【０１１２】
本明細書中に記載される基と併せて使用される用語「置換された」は化学的に許容される基、すなわち、界面活性剤の活性を打ち消さない部分をいう。界面活性剤上の置換基および置換パターンは化学的に安定であり、かつ当技術分野で公知の技術によって容易に合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が複数の基で置換されている場合、これらの複数の基は安定な構造が得られる限り、同じ炭素／メンバー原子上にあってもよいし、異なる炭素／メンバー原子上にあってもよいことが理解される。いくつかの適切な置換基の例としては、例えば、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ベンジル、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アミド、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルが挙げられる。
【０１１３】
一実施形態では、両性および／またはジェミニ界面活性剤は、得られる界面活性剤組成物が金属カチオンの金属への還元を実質的に妨害しないように選択される。
【０１１４】
別の実施形態では、両性および／またはジェミニ界面活性剤は、界面活性剤が実質的に中性であるｐＨ範囲（例えば、２９８Ｋで７のｐＨ）で使用される。
【０１１５】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法で使用される少なくとも１つの界面活性剤がミセルを形成する。別の実施形態では、ミセルはひも状ミセルである。「ひも状ミセル」は、両親媒性物質の凝集によって形成される細長い可撓性自己集合構造である。閾値濃度を超えると、それらは、ポリマー溶液を連想させる動的ネットワークに絡み合い、粘弾性特性を示す。例えば、双性イオン界面活性剤はひも状ミセルを形成してもよく、および／またはジェミニ界面活性剤はひも状ミセルを形成してもよい。
【０１１６】
別の実施形態では、少なくとも１つの界面活性剤の選択は、本明細書に記載される方法および組成物において使用される少なくとも１つの他の界面活性剤の溶解度を改善するように行われる。例えば、両性界面活性剤は、双性イオン界面活性剤の溶解性を改善するように選択され得る。さらに、ジェミニ界面活性剤は、別の界面活性剤の溶解度を改善するように選択することができる。
【０１１７】
別の実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法において使用される少なくとも１つの界面活性剤は、還元された中性金属粒子を安定化する。例えば、両性および／またはジェミニ界面活性剤は、還元された金属粒子を安定化するように選択され得る。
【０１１８】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法で使用するために選択される界面活性剤が安定な界面活性剤組成物を形成する。該組成物を指す「安定である」という語は、金属ナノ粒子の製造および分散に影響を及ぼし得る形態のいかなる有意な変化も受けないことを指す。
【０１１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物において複数の界面活性剤が使用される場合、界面活性剤はそれらの炭化水素尾部が同じ長さであるか、または実質的に同じ長さであるように選択される。
【０１２０】
特定の実施形態では、本明細書中で使用される複数の界面活性剤は薬学的に受容可能であり、そしてより具体的には、非毒性である。
【０１２１】
本明細書に記載される界面活性剤は、乾燥形態であっても溶液であってもよいことが理解されるのであろう。溶液中にある場合、界面活性剤が典型的に可溶性である「溶媒」が使用される。適切な溶媒の例としては、水、低分子量アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、グリコールなど）、炭化水素、およびそれらの混合物が挙げられる。溶媒は一般に、金属カチオンの金属への還元と実質的な干渉を回避するように選択される。
【０１２２】
「濁らない」とは、肉眼で実質的にクリアまたは透明であり、例えば、脱イオン水に匹敵し得る液を指す。例えば、界面活性剤、少なくとも１つの両性界面活性剤および少なくとも１つの双性イオン界面活性剤などは、混濁していない溶液が形成されるような量で組み合わされる。少なくとも１つの双性イオン界面活性剤に対する少なくとも１つの双性イオン界面活性剤のそのような量は例えば、界面活性剤の総重量に基づいて、約０．０４：０．９６〜約０．９６：０．０４（ｗ／ｗ）、より典型的には、約０．１０：０．９０〜約０．９０：０．１０（ｗ／ｗ）、約０．３：０．７〜約０．７：０．３（ｗ／ｗ）、または約０．６：０．４〜約０．４：０．６（ｗ／ｗ）である。
【０１２３】
用語「還元剤」は、本明細書では化学レドックス反応において他の物質に電子を供与することができる物質を指すために使用される。特に、本明細書に記載の還元剤は、金属カチオンを金属に還元することができる。一般に、還元剤は穏やかな還元剤である。還元剤の例には、アスコルビン酸、グルコース、グルコサミン、ハイドロキノン、アルミニウム、カルシウム、水素、マンガン、カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、Ｓｎ２＋イオンを含有する化合物、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、亜硫酸塩化合物、ヒドラジン、亜鉛−水銀アマルガム、水素化ジイソブチルアルミニウム、シュウ酸、ギ酸、亜リン酸塩、次亜リン酸塩、亜リン酸、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、Ｆｅ２＋イオンを含有する化合物、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、一酸化炭素、炭素、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンＨＣｌ、およびこれらの組み合わせが含まれる。典型的には、還元剤はアスコルビン酸および／または水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１２４】
用語「シード溶液」は、金属シードを含有する溶液を指す。一実施形態では、金属シードはシード溶液中で成長する。
【０１２５】
用語「成長溶液」は、金属ナノロッドが成長する溶液を指す。
【０１２６】
用語「ヒドロトロープ」は、通常、溶液中の難溶性溶質の水溶性を増加させる化合物のクラスである。可溶化に加えて、ヒドロトロープは、小胞調製および選択的分離において、さもなければ、ｏ／ｗマイクロエマルジョンの安定剤として、粘度調節剤として、および濁った洗剤処方物中の透明化剤としての用途を有する。トルエン、キシレン及びクメン、ポリヒドロキシベンゼン、低アルカノールのナトリウム塩及び芳香族酸の誘導体に基づくアルキルベンゼンスルホナート、は一般に有効なハイドロトロープであると考えられる。（Ｓ.Ｅ.Ｆｒｉｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｍ.Ｃｈｉｕ、Ｊ.Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９（５＆６）、ｐａｇｅｓ  ４４３−４５７、１９８８−１９８９を参照）、その全体が本明細書中に参照として組み込まれる）。典型的には、ヒドロトロープはサリチル酸ナトリウムである。
【０１２７】
用語「コアセルベート」は、疎水性の力によって一緒に保持されたコロイド液滴の球状凝集体を指す。用語「コアセルベート」は、ラテン語のコアセルバールに由来し、「一緒に集合する、またはクラスター化する」ことを意味する。用語「コアセルベーション」は、しばしば反対に荷電したマクロイオンの会合から生じる、独特のタイプの静電駆動液相分離を表すために使用されることが多い。コアセルベート液滴は例えば、直径が約１〜約１００μｍであり得るが、それらの可溶性前駆体は典型的にはナノメートル範囲のサイズである。本明細書に記載の方法は、実施形態では、コアセルベート層の回収およびナノ粒子分離を例示する。サリチル酸ナトリウムを含むがこれに限定されない塩溶液の使用は、コアセルベートの自発的形成をもたらすことができる。典型的には、サリチル酸ナトリウムなどの塩溶液が約０．２〜約２．０重量％、またはより典型的には約０．４〜約１．０重量％の量で使用される。
【０１２８】
「二重層」は例えば、二重層のどちらかの側の第１の領域が親水性頭部基であり、二重層のコア内の第２の領域が疎水性尾部である分子層を指す。実施形態では、二重層は金属ナノ粒子（例えば、ナノロッド）の表面に吸着された界面活性剤二重層であってもよい。一例では、金属ナノ粒子の金属表面から外側に移動すると、界面活性剤頭部基に遭遇し、続いて１つの層の界面活性剤尾部に遭遇し、次に界面活性剤尾部に遭遇し、続いて第２の層の界面活性剤頭部基に遭遇する。界面活性剤は、同じであっても異なっていてもよい。
【０１２９】
「界面活性剤相分離」は、透明からわずかに濁った浮遊界面活性剤結晶および／または浮遊界面活性剤沈殿物への界面活性剤溶液の転移を指す。
【０１３０】
「キャッピング剤」は、金属ナノ粒子の表面に吸着され、ナノ粒子の実質的な凝集に対する安定性を提供する化学物質を指す。
【０１３１】
「生体共益反応」は金属ナノ粒子（例えば、ナノロッド）と生体分子との、共有結合または非共有結合による実質的に安定な複合体を指す。
【０１３２】
本明細書中の「実質的に含まない」は、約５％未満、典型的には約２％未満、より典型的には約１％未満、さらにより典型的には約０．５％未満、最も典型的には約０．１％未満の、例えば細胞傷害性界面活性剤、例えばＣＴＡＢによる、問題の薬剤による汚染を指す。
【０１３３】
「ナノ純水」とはトリプルイオン化され、比較的抵抗性が高く、典型的には炭水フィルターされている（例えば、導電性粒子および溶解固体が存在しない）水を指す。
【０１３４】
「混合物」または「組み合わせ」は、互換的に使用され得る用語である。混合物は、混合された２つ以上の成分に限定されない。混合物は、混合されることなく組み合わされた２つ以上の成分であってもよい。
【０１３５】
「本質的に純粋である」金属ナノロッド組成物は組成物の総重量に基づいて、少なくとも約９０重量％の金属ナノロッド、典型的には組成物の総重量に基づいて、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％の金属ナノロッドを含む組成物を指す。
【０１３６】
「実質的に均一な長さ、直径、および／またはアスペクト比」は金属ナノロッドの集団を指すために使用され、金属ナノロッドの大部分は集団のその後の分析のための許容可能な分散内で、同じ長さ、直径、および／またはアスペクト比を有する。集団は、サンプル中の単一の集団またはサンプル中の亜集団であり得る。特定の実施形態では、集団または亜集団中の任意の所与の金属ナノロッドの長さ、直径、および／またはアスペクト比の許容可能な分散は、集団中の金属ナノロッドの平均の長さ、直径、および／またはアスペクト比と最大で１０％、８％、５％、２％、１％、または０．１％異なり得る。実施形態では、集団は、特定の長さ、直径、および／またはアスペクト比を有する少なくとも９０％、９５％、９９％、または９９．９％の金属ナノロッドから構成され得る。
【０１３７】
本明細書中で使用される場合、「処置」または「治療」は有益な、または所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本明細書中に記載される目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、これらに限定されないが、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、ならびに検出可能であるかまたは検出不能であるかにかかわらず、寛解（部分的であるかまたは全体的であるかにかかわらず）を含む。「処置」および「治療」はまた、処置または治療を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。したがって、「処置」または「治療」は障害の病理を変化させることを企図して行われる介入である。具体的には、治療または治療が癌のような疾患または障害の病態を直接予防し、遅延させ、または他の方法で減少させ、または他の治療薬による治療または治療に対して細胞をより感受性にすることができる。
【０１３８】
用語「治療有効量」、「有効量」または「十分量」は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象に投与された場合に、所望の結果、例えば癌を治療するのに有効な量を達成するのに十分な量を意味する。本明細書に記載される金属ナノロッドの有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要因に従って変化し得る。当業者によって理解されるように、投薬量または処置レジームは、最適な治療応答を提供するように調節され得る。
【０１３９】
さらに、治療有効量を有する対象の治療レジームは、単回投与からなってもよく、あるいは一連の適用を含んでもよい。治療時間の長さは、疾患の重症度、対象の年齢、薬剤の濃度、薬剤に対する患者の応答性、またはそれらの組み合わせなどの様々な因子に依存する。治療のために使用される薬剤の有効用量は、特定の治療レジームの過程にわたって増加または減少し得ることも理解されるのであろう。投薬量の変化が生じ得、そして当該分野で公知の標準的な診断アッセイによって明らかになり得る。本明細書に記載される金属ナノロッドは、実施形態では、癌などの問題の疾患または障害のための従来の治療による治療の前、間、または後に投与されてもよい。
【０１４０】
用語「診断有効量」または「画像化有効量」は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象に投与される場合、所望の結果を達成するために十分な量（例えば、腫瘍を診断または画像化するために有効な量）を意味する。実施形態では、診断または画像化有効量は、治療有効量とは異なる。
【０１４１】
本明細書で使用される「対象」という用語は、動物界の任意のメンバー、典型的には哺乳動物を指す。用語「哺乳動物」は、ヒト、他の高等霊長類、家畜および家畜、ならびに動物園、スポーツ動物、またはペット動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。典型的には、哺乳動物はヒトである。
【０１４２】
一以上のさらなる治療薬「と組み合わせた」投与には、同時（併用）投与と任意の順序での連続投与とが含まれる。
【０１４３】
用語「薬学的に許容される」は、化合物または化合物の組合せが、医薬使用のための製剤の残りの成分と適合性があり、米国食品医薬品局によって公布されたものを含む確立された政府基準に従ってヒトに投与するのに一般に安全であることを指す。
【０１４４】
用語「薬学的に受容可能な担体」は、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張性および／または吸収遅延剤などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体の使用は周知である。
【０１４５】
用語「非毒性」は、本明細書に記載の金属ナノロッドの薬理学的レベルを使用した結果としての病理学的現象の非発生を指す。実質的に非毒性という用語は、許容できるほど低い毒性ならびに非毒性を含むものとして定義される。
【０１４６】
本出願の範囲を理解する際に、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「Ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は１以上の要素が存在することを意味することを企図している。さらに、本明細書で使用される用語「含む」およびその派生語は述べられた特徴、要素、構成要素、群、整数、および／またはステップの存在を指定する限定されない用語であることを企図しているが、他の述べられていない特徴、要素、構成要素、群、整数、および／またはステップの存在を排除するものではない。前述のことは用語「含む」、「有する」、およびそれらの派生語などと同様の意味を有する語にも適用される。
【０１４７】
特定の成分を「含む」として記載される任意の実施形態はまた、「からなる」または「から本質的になる」ことができ、「からなる」は閉端または限定的な意味を有し、「から本質的になる」は特定された成分を含むが、不純物として存在する材料、成分を提供するために使用されるプロセスの結果として存在する不可避的な材料、および本発明の技術的効果を達成すること以外の目的のために添加される成分を除く他の成分を含む「から本質的になる」意味を有する。例えば、「から本質的になる」という語句を使用して定義される組成物は任意の公知の薬学的に許容される添加剤、賦形剤、希釈剤、担体などを含むことが理解されるのであろう。典型的には、一組の成分から本質的になる組成物が５重量％未満、典型的には３重量％未満、より典型的には１重量％未満の非特定成分を含む。
【０１４８】
本明細書に含まれるものとして定義される任意の成分は、但し書きまたは否定的な制限として、特許請求される発明から明示的に除外されてもよいことが理解されるのであろう。例えば、実施形態では、金シードの使用、ＣＴＡＢなどの細胞傷害性界面活性剤の使用、および／または界面活性剤とポリマー安定剤との交換は、本明細書に記載の組成物および方法から明示的に除外される。
【０１４９】
さらに、本明細書で与えられる全ての範囲は、明示的に記載されているか否かにかかわらず、範囲の終わり、および任意の中間範囲点も含む。
【０１５０】
最後に、本明細書で使用される「実質的に」、「約」、および「ほぼ」などの程度の用語は、最終結果が著しく変化しないように、修飾された用語の妥当な量の逸脱を意味する。これらの程度の用語は、この偏差はそれが修飾する単語の意味を否定しない場合、修飾された用語の少なくとも±５％の偏差を含むと解釈されるべきである。
【０１５１】
また、本明細書で使用される用語は特定の態様のみを説明するためのものであり、限定することを企図しないことを理解されたい。本明細書では、説明される態様の理解を助けるために、特許出願、特許、および刊行物が引用される。本明細書に引用された全てのそのような参考文献は全ての目的のために、あたかも各個々の刊行物または特許または特許出願が、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれるように、具体的かつ個別に示されたかのように、それらの全体において、および全ての目的のために、本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる開示と矛盾する参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願の範囲において、本明細書は、そのような矛盾する材料に取って代わるおよび／または優先することが企図される。
【０１５２】
金属ナノロッド
金ナノロッドを成長させるための現在の商業的方法は、金ナノロッドが調製される界面活性剤媒体として、カチオン性界面活性剤である臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）を利用することが最も多い。残念ながら、ＣＴＡＢは細胞傷害性であり、金属ナノロッドの特定の適用は、溶液が「ＣＴＡＢを含まない」ことを必要とする。最良の精製方法でさえ、ＣＴＡＢの１００％を除去することができない。したがって、ＣＴＡＢを使用して成長させた金属ナノロッドはそのような用途に使用するために、ポリマー分子で包まれることが多い。したがって、本明細書に記載されるのはカチオン性界面活性剤などの細胞毒性界面活性剤を実質的に含まない金ナノロッドなどの金属ナノロッド、より具体的にはＣＴＡＢを実質的に含まないか、または含まない金属ナノロッドである。
【０１５３】
さらに、本明細書に記載される金属ナノロッドは、ＣＴＡＢなどの細胞毒性界面活性剤を実質的に含まないか、または含まないので、ポリマー安定剤は金属ナノロッドを「包む」か、または細胞毒性安定剤と交換するために必要とされない。したがって、他のまたは追加の実施形態では、本明細書に記載の金属ナノロッドがポリマー安定剤を含まない。
【０１５４】
他の実施形態では、金属ナノロッドが金属シード（例えば、金シード）を含まない組成物を使用して、またはＣＴＡＢ（または別の細胞傷害性界面活性剤）を含まない金属シードを使用して製造される。上述したように、従来の方法で生成される金属ナノロッドの長さは、成長溶液中の塩化金酸に対する金属シードの比率によって影響される。これにもかかわらず、金属ナノロッドの直径、長さ、およびアスペクト比における均一性は達成困難であった。金属シードの使用を回避することによって、および／またはジェミニ界面活性剤と組み合わせて金属シードを使用することによって、本明細書に記載される金属ナノロッドは、実施形態では、長さ、直径、および／またはアスペクト比が実質的に均一である。
【０１５５】
さらに、本明細書に記載される金属ナノロッドは、実施形態では、非毒性および／または薬学的に受容可能であり、したがって、癌などの疾患または障害の治療におけるインビボ使用、または診断または画像化目的に適している。薬学的に許容される組成物および工業的に有用な組成物を含む、本明細書中に記載される金属ナノロッドを含む組成物もまた企図される。
【０１５６】
所望の投与形態に応じて、様々なタイプの医薬組成物を使用することができる。例えば、水性組成物は、薬学的に許容される担体および／または水性媒体中に溶解および／または分散された、本明細書に記載の金属ナノロッドの有効量を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、抗癌剤などの補助活性成分をさらに含むことができる。
【０１５７】
特定の実施形態によれば、医薬組成物は非経口投与のために製剤化され、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、病巣内、および腹腔内経路を介する注射のために製剤化される。典型的には、このような組成物が液体溶液または懸濁液のいずれかとして調製され；注射前の液体の添加時に溶液および／または懸濁液を調製するために使用するのに適した固体形態も調製され得；そして調製物はまた、乳化され得る。本明細書に記載の金属ナノロッド組成物は例えば、中性および／または塩形態の組成物に製剤化することができる。金属ナノロッドの機能を妨げないならば、当業者に知られている任意の薬学的に許容される塩を使用することができる。
【０１５８】
滅菌注射溶液は一般に、活性化合物、特に金属ナノロッドを、必要な量で、適切な溶媒中に、必要に応じて上記で詳述した他の成分と共に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。
【０１５９】
一般に、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒および／または本明細書中上記に記載されるような必要とされる他の成分を含む滅菌賦形剤に組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の典型的な方法は、活性成分の粉末に加えて、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液から任意の追加の所望の成分を生じる真空乾燥および／または凍結乾燥技術である。直接注射のためのより多く、および／または高度に濃縮された溶液の調製もまた検討され、ここで、溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、非常に迅速な浸透を生じ、小さな標的領域に高濃度の活性剤を送達することが想定される。
【０１６０】
製剤化の際に、溶液は、投薬製剤と適合する様式で、および／または治療的に有効であるような量で投与される。製剤は上記の注射可能な溶液のタイプのような種々の投薬形態で容易に投与されるが、薬物放出カプセルおよび／または同様のものもまた、使用され得る。金属ナノロッド組成物の他の薬学的に許容される形態は例えば、経口投与のための錠剤および／または他の固体；リポソーム製剤；時間放出カプセル；および／またはクリームを含む、現在使用されている任意の他の形態を含む。また、本明細書に記載の金属ナノロッドの鼻用溶液および／またはスプレー、エアロゾルおよび／または吸入剤組成物を使用してもよい。鼻用溶液は、通常、点滴および／またはスプレーで鼻道に投与されるように設計された水溶液である。
【０１６１】
他の投与様式に適したさらなる製剤には、膣坐薬および／またはペッサリーが含まれる。直腸ペッサリーおよび／または坐剤もまた使用され得る。坐剤は直腸、膣および／または尿道への挿入のために、通常薬用で種々の重量および／または形状の固体投薬形態である。挿入後、坐剤は、空洞流体中で軟化、融解および／または溶解する。一般に、坐薬については、伝統的な結合剤および／または担体、例えば、ポリアルキレングリコールおよび／またはトリグリセリドを含み得る。
【０１６２】
本発明の他の送達方法は、少なくとも１つの金属ナノロッドを伴う1つ以上の脂質を含む組成物を含む。脂質は水に特徴的に不溶性であり、有機溶媒で抽出可能な物質である。脂質には、例えば、細胞質中に天然に存在する脂肪滴を含む物質、ならびに長鎖脂肪族炭化水素およびそれらの誘導体、例えば脂肪酸、アルコール、アミン、アミノアルコール、およびアルデヒドを含有する当業者に周知の化合物のクラスが含まれる。これらの実施例は、限定することを意味するものではなく、脂質として当業者によって理解される本明細書に具体的に記載されるもの以外の化合物もまた、本発明の組成物および方法によって包含される。
【０１６３】
例えば、脂質は天然に存在するか、または合成され得る（すなわち、ヒトによって設計または産生され得る）。しかしながら、脂質は、通常、生物学的物質である。生物学的脂質は周知であり、例えば、中性脂肪、リン脂質、ホスホグリセリド、ステロイド、テルペン、リゾリピド、スフィンゴ糖脂質、糖脂質、スルファチド、エーテルおよびエステル結合脂肪酸を有する脂質、ならびに重合性脂質、およびそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、脂質はリポソームを含む。リポソームは、封入された脂質二重層または凝集体の生成によって形成される種々の単一および多重層脂質賦形剤を含む総称である。リポソームは、一般にリン脂質を含む二重層膜と、一般に水性組成物を含む内部媒体とを有する小胞構造を有することを特徴とすることができる。
【０１６４】
多層リポソームは、水性媒体によって分離された複数の脂質層を有する。それらは、リン脂質を含む脂質が過剰の水溶液中に懸濁されると、自然に形成される。脂質成分は、閉鎖構造の形成前に自己転位を受け、脂質二重層の間に水および溶解した溶質を捕捉する。親油性分子または親油性領域を有する分子もまた脂質二重層に溶解するか、または付随する可能性がある。
【０１６５】
特定の実施形態では、金属ナノロッドは例えば、リポソームの水性内部にカプセル化され、リポソームの脂質二重層内に散在され、リポソームおよび金属ナノロッドの両方に付随する連結分子を介してリポソームに結合され、リポソームに封入され、リポソームと複合体化され得る。
【０１６６】
本明細書中に記載されるように使用されるリポソームは当業者に公知であるように、色々な方法によって作製され得る。リン脂質は、水中に分散される場合、水に対する脂質のモル比に依存して、リポソーム以外の種々の構造を形成し得る。低い比率で、リポソームは典型的な構造である。
【０１６７】
リポソームのサイズは、合成方法に依存して変化する。本明細書中に記載されるリポソームは、種々のサイズを有し得る。特定の実施形態では、リポソームの外径は小さく、例えば、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約７０ｎｍ、約６０ｎｍ、または約５０ｎｍ未満である。このようなリポソームを調製する際に、本明細書中に記載されるか、または当業者に公知である任意のプロトコルが使用され得る。リポソームを調製するさらなる非限定的な例は、米国特許第４，７２８，５７５号，第４，７３７，３２３号、第４，５３３，２５４号、第４，１６２，２８２号、第４，３１０，５０５号および第４，９２１，７０６号；脂質小胞の包括的レビューおよびそれらの調製方法は、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（１９８４．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ  Ｇ．ｅｄ．ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｖｏｌ．Ｉ  ＩＩ＆ＩＩＩ）に記載されている。
【０１６８】
リポソームは、以下の４つの異なるメカニズムにより、薬剤を送達するために細胞と相互作用する：マクロファージおよび／または好中球のような細網内皮系の食細胞によるエンドサイトーシス；非特異的な弱い疎水性および／または静電気力による、および／または細胞表面成分との特異的相互作用による、細胞表面への吸着；リポソーム内容物の細胞質への同時放出を伴うリポソームの脂質二重層を原形質膜に挿入することによる原形質細胞膜との融合;および／または、リポソーム内容物の結合を伴わずに、リポソーム脂質を細胞膜および/または細胞内膜に、および/またはその逆に移動することによる。リポソーム製剤を変えることにより、機能するメカニズムが変わる可能性があるが、複数が同時に機能する場合もある。
【０１６９】
特定の実施形態によれば、リガンドは所望の細胞または組織への金属ナノロッド含有リポソームの送達を容易にするために、リポソームに添加される。標的化リガンドはリポソームに関して本明細書に記載されるが、この記載はリポソームの非存在下で使用され得る標的化リガンドに等しく言及することが理解される。標的送達は、大量の金属ナノロッドを送達するこれらのリポソームの能力を損なうことなく、リガンドの添加によって達成される。これは、特定の細胞、組織および器官への送達を可能にすることが企図される。リガンドベースの送達システムの標的特異性は、異なる細胞型上のリガンド受容体の分布に基づく。標的化リガンドは、脂質複合体と非共有結合または共有結合のいずれかであり得、そして種々の方法によってリポソームに結合され得る。さらに、標的化リガンドは、脂質複合体の非存在下で、金属ナノロッド自体と非共有結合または共有結合してもよい。
【０１７０】
標的化リガンドは、複合体の疎水性部分に固定されるか、または複合体の親水性部分の反応性末端基に結合され得る。標的化リガンドは、反応性基、例えば親水性ポリマーの遠位端上への結合を介してリポソームに結合され得る。典型的な反応性基としては、アミノ基、カルボキシル基、ヒドラジド基、およびチオール基が挙げられる。親水性ポリマーへの標的化リガンドのカップリングは、当業者に公知の有機化学の標準的な方法によって行うことができる。特定の実施形態では、標的化リガンドの総濃度は例えば、約０．０１〜約１０％モルであり得る。
【０１７１】
標的化リガンドは、標的化領域の特徴的な成分に特異的な任意のリガンドである。典型的な標的化リガンドには、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体、抗体断片、またはキメラ抗体、酵素、またはホルモンなどのタンパク質、または単糖、オリゴ糖、および多糖などの糖が含まれる。例えば、ジシアロガングリオシドＧＤ２は、神経芽細胞腫、黒色腫、小細胞肺癌、神経膠腫およびある種の肉腫などの神経外胚葉由来腫瘍において同定されている腫瘍抗原である。抗ジシアロガングリオシドＧＤ２モノクローナル抗体を含有するリポソームは、腫瘍抗原を発現する細胞へのリポソームの標的化を補助するために使用されている。別の非限定的な例において、乳癌および婦人科癌抗原特異的抗体は、米国特許第５，９３９，２７７号に記載されている。さらなる非限定的な例において、前立腺癌特異的抗体は、米国特許第６，１０７，０９０号に開示されている。したがって、当業者に知られている抗体を使用して、本明細書に記載の金属ナノロッドを特定の組織および細胞型に標的化することができると考えられる。本発明の特定の実施形態では、企図される標的化リガンドは、インテグリン、プロテオグリカン、糖タンパク質、レセプターまたはトランスポーターと相互作用する。適切なリガンドとしては、標的器官の細胞、または腫瘍などの局所病理の結果として循環に曝露される標的器官の構造に特異的な任意のものが挙げられる。
【０１７２】
特定の実施形態では、細胞の形質導入を増強するために、標的細胞の形質導入を増加させるために、または望ましくない細胞の形質導入を制限するために、抗体または環状ペプチド標的化部分（リガンド）は、脂質複合体または金属ナノロッドと結び付けられる。このような方法は、当該分野で公知である。例えば、哺乳動物中枢神経系の細胞を特異的に標的とするリポソームは、米国特許第５，７８６，２１４号に記載されている。リポソームは本質的に、Ｎ-グルタリルホスファチジルエタノールアミン（ｇｌｕｔａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、コレステロールおよびオレイン酸から構成され、ここで、神経膠に特異的なモノクローナル抗体は、リポソームに結合される。モノクローナル抗体または抗体断片は動物の特定の細胞、組織、または器官（例えば、脳、心臓、肺、肝臓など）への送達を標的化するために使用され得ることが企図される。
【０１７３】
さらに、金属ナノロッドは、脂質またはリポソームを含む受容体媒介送達および／または標的化賦形剤を介して標的細胞に送達され得る。これらは、標的細胞で起こるであろう受容体介在性エンドサイトーシスによる高分子の選択的取り込みを利用している。種々のレセプターの細胞型特異的分布を考慮して、この送達方法は、本明細書中に記載される実施形態に別の程度の特異性を付加する。したがって、特定の実施形態では、リガンドは、標的細胞集団上で特異的に発現されるレセプターに対応するように選択される。細胞特異的金属ナノロッド送達および／または標的化賦形剤は、リポソームと組み合わせた特異的結合リガンドを含み得る。送達される金属ナノロッドはリポソーム内に収容され、特異的結合リガンドはリポソーム膜に機能的に組み込まれる。あるいは、特異的結合リガンドが金属ナノロッド自体に機能的に組み込まれる。したがって、リポソームまたは金属ナノロッドは標的細胞の受容体に特異的に結合し、内容物を細胞に送達する。このようなシステムは例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）が、ＥＧＦレセプターのアップレギュレーションを示す細胞への核酸のレセプター媒介送達において使用されるシステムを使用して機能的であることが示されている。
【０１７４】
さらなる実施形態では、特異的結合リガンドは、細胞特異的結合を指向する1つ以上の脂質または糖タンパク質を含み得る。例えば、米国特許第５，４３２，２６０号は、糖マンノシル、フコシルまたはＮ−アセチルグルコサミンがポリペプチドの骨格に結合した場合、高親和性マンノース受容体に結合することを開示する。本明細書中に記載される金属ナノロッドは、同様の様式で標的細胞または組織に特異的に送達され得ることが企図される。
【０１７５】
葉酸および葉酸受容体もまた、細胞標的化に有用であると記載されている（米国特許第５，８７１，７２７号）。この例では、ビタミン葉酸がリポソームまたは金属ナノロッドに結合される。葉酸受容体はそのリガンドに対して高い親和性を有し、肺、乳房および脳腫瘍を含むいくつかの悪性細胞株の表面に過剰発現される。
【０１７６】
メトトレキサートのような抗葉酸塩もまた、標的化リガンドとして使用され得る。トランスフェリン媒介デリバリーシステムは、トランスフェリン受容体を発現する広範囲の複製細胞を標的とする。
【０１７７】
当業者は、本発明のシステムおよび方法がインビトロまたはインビボ実験手順を含む、様々なタイプの実験手順、治療手順、および診断手順において使用され得ることを理解する。
【０１７８】
別の実施形態では、システム、装置、材料、および技術は例えば、種々の癌型に適用され得る、腫瘍の最小侵襲能動標的化、蛍光画像化、およびＮＩＲ光熱処置のために記載される。
【０１７９】
金属ナノロッドの製造方法
荷電部分を含む界面活性剤の使用を含む金属ナノロッドの製造方法
一実施形態では、本明細書に記載の金属ナノロッドが金属カチオン源を、少なくとも１つの正に荷電した部分および／または少なくとも１つの負に荷電した部分を含む少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせて混合物を形成することによって製造され、金属カチオンは還元され、金属ナノロッドが製造される。
【０１８０】
少なくとも１つの界面活性剤は還元剤として作用することができ、および／または少なくとも１つの還元剤を添加して、金属カチオンを還元することができる。混合物は、金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な時間にわたって任意の適切な温度で維持される。典型的には、温度が約２０℃〜約５０℃、約２０℃〜約４５℃、約２０℃〜約４０℃、約２５℃〜４０℃、または約２５℃〜３０℃に維持される。時間は約数分〜約数時間、例えば、これらに限定されないが。約２４時間まで、または約１２時間〜約２４時間であってもよい。
【０１８１】
本明細書中に記載される方法の実施形態では、正に荷電した部分は少なくとも１つの第二級アミン、第三級アミン、または第四級アンモニウムを含み、および／または負に荷電した部分は、カルボキシル基を含む。
【０１８２】
別の実施形態では、少なくとも１つの界面活性剤が混合物の総重量に基づいて約０．０５重量％〜約５重量％の量で使用される。典型的な範囲は、約０．２５重量％〜約３重量％、より典型的には約０．５重量％〜３重量％を含む。２つの界面活性剤が使用される場合、典型的な範囲は、第１の界面活性剤について約０．５重量％〜約３重量％、および第２の界面活性剤について約０．２５重量％〜約３重量％を含む。
【０１８３】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法で使用するために選択される界面活性剤が安定な界面活性剤組成物を形成する。典型的には、本明細書に記載される方法が、典型的には異なる第１の界面活性剤および第２の界面活性剤の使用を含む。
【０１８４】
本明細書に記載される方法によって製造される金属ナノロッドは実施形態では、非毒性であり、薬学的に許容され、癌の治療、画像化などの所望の結果のための有効濃度でのインビボ使用に適している。
【０１８５】
本方法は、実施形態では、工業規模の用途に適したグラム量の金属ナノロッドを生成する。したがって、実施形態では、この方法が拡張可能であり、サイズおよび／または形状が実質的に均一である金属ナノロッドを生成する。他の実施形態では、ナノロッドは良好な収率で製造され、金属廃棄物が低減される。
【０１８６】
本明細書に記載される方法によって生成される金属ナノロッドは実施形態では、医薬治療のための候補であり、癌の治療、画像化などの所望の結果のための有効濃度でのインビボ使用に適している。
【０１８７】
さらに他の実施形態では、本明細書に記載される方法が金属ナノロッドのための単純化された精製プロセスを提供し、したがって、本明細書では組み合わされた製造および精製プロセスが企図される。異なる溶解度を有する界面活性剤を選択することによって、得られる混合物は、主に１つの層にあり比較的純である金属ナノロッドと分離する。
【０１８８】
このような方法の特定の実施形態は、以下のようにさらに記載される。
（ｉ）第１および第２の界面活性剤（ＯＭＮＩ）の使用を含む金属ナノロッドの製造方法
一実施形態では、本明細書に記載の金属ナノロッドが金属カチオン源を第１の界面活性剤および第２の界面活性剤と組み合わせて混合物を形成することによって製造され、金属カチオンは還元され、金属ナノロッドが製造される。
【０１８９】
界面活性剤は還元剤として作用することができ、および／または少なくとも１つの還元剤が添加され金属カチオンを還元することができる。混合物は、金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な時間にわたって任意の適切な温度で維持される。典型的には、温度が約２０℃〜約５０℃、約２０℃〜約４５℃、約２０℃〜約４０℃、約２５℃〜約４０℃、または約２５℃〜約３０℃に維持される。時間は約数分〜約数時間、例えば、これらに限定されないが。約２４時間まで、または約１２時間〜約２４時間であってもよい。
【０１９０】
別の実施形態では、第１および第２の界面活性剤が混合物の総重量に基づいて約０．０５重量％〜約５重量％の量で使用される。典型的な範囲は、約０．０５重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．２５重量％〜約３重量％、約０．５重量％〜約３重量％、約０．０５重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．２５重量％〜約２重量％、または約０．５重量％〜約２重量％を含む。特定の実施形態では、範囲が第１の界面活性剤について約０．５重量％〜約３重量％、第２の界面活性剤について約０．２５重量％〜約３重量％を含む。
【０１９１】
実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は双性イオン界面活性剤および両性界面活性剤から独立して選択され、ここで、第１の界面活性剤は両性界面活性剤であり、そして第２の界面活性剤は双性イオン界面活性剤である。
【０１９２】
別の実施形態では、第２の界面活性剤に対する第１の界面活性剤の比率が濁っていない溶液が形成されるような量で組み合わされる。典型的な範囲は、界面活性剤の総重量に基づいて、約０．０４：０．９６〜約０．９６：０．０４（ｗ／ｗ）、より典型的には約０．１０：０．９０〜約０．９０：０．１０（ｗ／ｗ）、約０．３：０．７〜約０．７：０．３（ｗ／ｗ）、または約０．６：０．４〜約０．４：０．６（ｗ／ｗ）を含む。
【０１９３】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法で使用するために選択される界面活性剤が安定な界面活性剤組成物を形成する。
【０１９４】
別の実施形態では、金属カチオン源が混合物の総重量に基づいて約０．００４重量％〜約０．０４重量％の量で使用される。典型的な範囲は、約０．００５重量％〜約０．０３重量％、より典型的には約０．００７重量％〜０．０２重量％を含む。
【０１９５】
実施形態では、本明細書に記載される方法では、ＣＴＡＢ法と比較して、ナノ粒子（例えば、ナノロッド）への金属カチオンのより高い還元が存在する。実施形態では、金属カチオン源のナノ粒子への少なくとも約４０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約５０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約６０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約７０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約８０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約９０％の還元、またはナノ粒子への少なくとも約９９％の還元がある。
【０１９６】
別の実施形態では、混合物が還元剤をさらに含む。還元剤は、混合物の全重量に基づいて約０．００１重量％〜約０．００２重量％の量で使用される。典型的な範囲は、約０．００１重量％〜約０．００１８重量％、より典型的には約０．００１３重量％〜０．００１７重量％を含む。
【０１９７】
本明細書の記載に基づいて、当業者は所望の金属ナノロッドを達成するために、本明細書に記載の方法における成分の量を調節することを知っているであろう。
【０１９８】
本明細書に記載の方法は、スケールアップすることができる。例えば、この方法は混合物の総体積を増加させることによってスケールアップすることができ、それによって、界面活性剤および金属カチオン源などの反応物の割合は、より低い体積の混合物と比較して実質的に維持される。実施形態では、より低いスケールでの総容量は約５ｍｌ〜約５００ｍｌであり得、スケールアップ容量は約４Ｌまでであり得る。より低いスケールでの反応物の割合は、より高いスケールアップでの割合と同様であり得る。特定の実施形態では、金属カチオンの量は、さらに調節され得る。温度に関しては、温度を維持することができる。典型的なスケールアップでは、温度が金属ナノロッドの類似のまたはより高い存在量を提供するために、より低い体積で使用される温度よりも低くてもよい。調整は、所望のナノロッドサイズに依存し得る。いくつかの実施形態では、スケールアップの反応温度がより低い体積で使用される温度よりも約１℃〜約３℃低いか、またはより低い体積で使用される温度よりも約１℃〜約２℃低い。いずれにしても、当業者はスケールアップを達成するために、本明細書に記載される方法において、条件および反応物をどのように調節するかを理解するのであろう。
【０１９９】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法における反応物は撹拌されない。別の実施形態では、本方法における反応物は撹拌される。典型的には、混合物を約５ｒｐｍ〜約１００ｒｐｍの速度で振動させる。
【０２００】
本明細書に記載される方法は、実施形態では、単一の反応容器が使用されることを意味する、シングルポットで実施される。実施形態では、方法は、試薬または成分の全てを組み合わせ、得られた混合物をある時間エージングすることによって、単一の工程で実施され得る。
【０２０１】
上記の方法に関して、特定の理論に束縛されることを望むものではないが、混合物中の金属カチオンはアスコルビン酸または他のより穏やかな還元剤によって、より高い酸化状態から最も低い非ゼロ酸化状態に金属塩に還元されると考えられる。次いで、界面活性剤は、金属カチオンを、それらの最低の非ゼロ酸化状態からゼロ酸化状態に還元する。完全に還元された金属カチオンはクラスター化し始め、これは混合界面活性剤キャッピングによって安定化されるナノ結晶の形成をもたらす。これらの新たに形成されたナノ結晶は追加の金属カチオンをゼロ酸化状態に還元し、その結果、サイズを成長させるのに役立つ。同時に、界面活性剤溶液は小さな球状ミセルから液晶への相転移を開始し、それによってナノ結晶のナノロッドまたは他のナノ粒子への転移を支配する。
【０２０２】
（ｉｉ）ジェミニ界面活性剤の使用を伴う金属ナノロッドの製造方法
一実施形態では、本明細書に記載の金属ナノロッドが、金属カチオン源を少なくとも１つのジェミニ界面活性剤と組み合わせて混合物を形成することによって製造され、金属カチオンは還元され、金属ナノロッドが製造される。
【０２０３】
ジェミニ界面活性剤は還元剤として作用することができ、および／または少なくとも１つの還元剤は添加され、金属カチオンを還元することができる。一実施形態では、本方法が金属シード（例えば、金属シード溶液）を金属カチオン源およびジェミニ界面活性剤（例えば、成長溶液）と組み合わせることをさらに含む。別の実施形態では、本方法が以下でより詳細に説明するように、金属シードを形成することをさらに含む。
【０２０４】
特定の実施形態では、成長溶液量に対する金属シード溶液量の比は所望のナノロッドを達成する任意の量である。典型的な範囲は、シードおよび成長溶液の総重量に基づいて、約０．００５：０．９９５〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、０．００６：０．９９４〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．００８：０．９９２〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．０１：０．９９〜約０．０５：０．９５（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．０１：０．９９（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．００９：０．９９１（ｗ／ｗ）、約０．００５：０．９９５〜約０．００８：０．９９２、または約０．００５：０．９９５〜約０．００７：０．９９３（ｗ／ｗ）を含む。
【０２０５】
混合物は、金属ナノロッドの形成を促進する任意の適切な時間にわたって任意の適切な温度で維持することができる。典型的には、温度が約２０℃〜約５０℃、約２０℃〜約４５℃、約２０℃〜約４０℃、約２５℃〜約４０℃、または約２５℃〜約３０℃に維持される。時間は約数分〜約数時間、例えば、これらに限定されないが。約２４時間まで、または約１２時間〜約２４時間であってもよい。
【０２０６】
別の実施形態では、少なくとも１つの界面活性剤は、混合物の総重量に基づいて約０．０５重量％〜約５重量％の量で使用される。典型的な範囲は、約０．２５重量％〜約３重量％、より典型的には約０．５重量％〜３重量％を含む。２つの界面活性剤が使用される場合、典型的な範囲は、第１の界面活性剤について約０．５重量％〜約３重量％、および第２の界面活性剤について約０．２５重量％〜約３重量％を含む。
【０２０７】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法で使用するために選択される界面活性剤が安定な界面活性剤組成物を形成する。典型的には本明細書に記載される方法が、単一のジェミニ界面活性剤の使用のみを含み、２つのジェミニ界面活性剤の使用は金ナノロッドの長さおよびアスペクト比のさらなる制御を提供し得る。２つのジェミニ界面活性剤が使用される場合、第１のジェミニ界面活性剤および第２のジェミニ界面活性剤は、典型的には上記に列挙したカチオン性ジェミニ界面活性剤のクラスから選択される。
【０２０８】
別の実施形態では、金属カチオン源が混合物の総重量に基づいて約０．００４重量％〜約０．０４重量％の量で使用される。典型的な範囲は、約０．００５重量％〜約０．０３重量％、より典型的には約０．００７重量％〜０．０２重量％を含む。
【０２０９】
実施形態では、本明細書に記載される方法では、ＣＴＡＢ法と比較して、ナノ粒子（例えば、ナノロッド）への金属カチオンのより高い還元が存在する。実施形態では、金属カチオン源のナノ粒子への少なくとも約４０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約５０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約６０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約７０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約８０％の還元、ナノ粒子への少なくとも約９０％の還元、またはナノ粒子への少なくとも約９９％の還元がある。
【０２１０】
別の実施形態では、混合物が還元剤をさらに含む。還元剤は、混合物の全重量に基づいて約０．００１重量％〜約０．００２重量％の量で使用される。典型的な範囲には、約０．０．００１重量％〜約０．００１８重量％、より典型的には約０．００１３重量％〜０．００１７重量％が含まれる。
【０２１１】
別の実施形態では、ナノロッドのロッド長はスペーサー長の増加とともに増加するが、ロッドの幅は比較的一定のままである。金属ナノロッドを成長させるための従来の方法のほとんどは、１６鎖長以上の炭素界面活性剤を使用してきた。実施形態では、本明細書に記載の方法は、より短い鎖長の界面活性剤を有する金属ナノロッドを製造するために使用することができる。例えば、以下に実証されるように、１２−ｘ−１２シリーズジェミニ界面活性剤は、金属ナノロッドを成長させるために首尾よく使用された。これらのジェミニ界面活性剤は、従来の方法で使用される界面活性剤よりもテール長が短く、ＣＴＡＢを使用する方法と比較してより低い濃度で使用された。さらに、一般的なＣＴＡＢ指向成長法は、ＣＴＡＢ中に分散された金シード溶液を使用する。実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、ＣＴＡＢ分散金シードおよびジェミニ分散金シードの両方またはジェミニ分散金シード単独で金属ナノロッドを成長させることができる。
【０２１２】
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、混合物中の金属カチオンは組成物中の界面活性剤によって、または外因性還元剤の使用によって、金属に還元されると考えられる。界面活性剤は成長する金属粒子の表面に結合し、特定の面に沿った小さい金属粒子の成長を阻止すると考えられる。
【０２１３】
金属ナノロッドを製造するために使用される界面活性剤の化学的性質が重要であることが知られている。しかしながら、今日まで、有用な界面活性剤の選択は限定されてきた。
【０２１４】
シード溶液中の金属シードの濃度、金属カチオン源（例えば、塩化金（ＩＩＩ））の濃度、および添加される還元性塩（例えば、硝酸銀）の量はすべて、得られるナノロッドのアスペクト比および長さに影響を及ぼすことが理解されるのであろう。さらに、ジェミニ界面活性剤を使用する本明細書に記載の方法は、界面活性剤構造の変化を通して所望の長さおよびアスペクト比の金属ナノロッドをもたらす金属ナノロッドの成長の様々な実施形態を制御することができることが理解されるのであろう。最後に、ＣＴＡＢを使用する一般的なシード成長法では、界面活性剤の濃度が製造されたナノロッドの収率および品質を有意に低下させることなく、一般的に使用される０．１０Ｍの濃度（３．６ｗ／ｖ％）を大幅に下回ることができないことがよく知られている。本明細書で企図される方法の実施形態では、金属ナノロッドの製造に使用される界面活性剤濃度が他の同等の方法で使用されるＣＴＡＢの濃度の５０％未満である。金属ナノロッドの製造中に芳香族対イオン（例えば、サリチル酸塩または安息香酸塩）を添加することにより、主要なサイズ／形状のナノロッドの品質および収率を改善しながら、必要とされるジェミニ界面活性剤の量をさらに減少させることができる。このような目的に適した特定の対イオンの選択は、当業者には明らかであろう。
【０２１５】
本明細書に記載の方法によって製造された金属ナノロッドは様々な長さを有することが示されているが、中程度のアスペクト比および有意な長さを有するロッド（例えば、幅約５〜約１５ｎｍおよび長さ約３０〜約１００ｎｍのロッド）に特に適している。特定の実施形態では、金ナノロッドを成長させるために、約１２〜約１８の尾部長および約４〜約１０のスペーサー長を有する様々な非対称および対称界面活性剤が使用されてきた。尾部とスペーサーの長さを変えることにより、表面プラズモン共鳴が約６５０〜約９５０ｎｍの種々の金ナノロッドが成長した。
【０２１６】
上記に鑑みて、実施形態では、金属シードの量の制御が、成長が起こるためには必要とされないことが理解されるのであろう。金属ナノロッドの成長は実施形態では、スペーサー長に依存し、金属ナノ粒子のサイズの双方向制御を可能にする。このように、ジェミニ界面活性剤は「形状指向性界面活性剤」と呼ぶことができ、さらに、金属ナノロッドのような金属シードは、ＣＴＡＢを使用せずに成長させることができる。さらに、金属ナノロッドは、ＣＴＡＢの鎖長と比較してより短い界面活性剤炭素鎖長テールで成長させることができる。
【０２１７】
本明細書で説明する方法は、スケールアップすることができる。例えば、この方法は混合物の総体積を増加させることによってスケールアップすることができ、それによって、界面活性剤および金属カチオン源などの反応物の割合は、より低い体積の混合物と比較して実質的に維持される。実施形態では、より低いスケールでの総容量は約５ｍｌ〜約５００ｍｌであり得、スケールアップ容量は約４Ｌまであり得る。より低いスケールでの反応物の割合は、より高いスケールアップでの割合と同様であり得る。特定の実施形態では、金属カチオンの量は、さらに調節され得る。温度に関しては、温度を維持することができる。典型的なスケールアップでは、温度が金属ナノロッドの類似のまたはより高い存在量を提供するために、より低い体積で使用される温度よりも低くてもよい。調整は、所望のナノロッドサイズに依存し得る。いくつかの実施形態では、スケールアップの反応温度が、より低い体積で使用される温度よりも約１℃〜約３℃低いか、またはより低い体積で使用される温度よりも約１℃〜約２℃低い。いずれにしても、当業者はスケールアップを達成するために、本明細書に記載される方法において、条件および反応物をどのように調節するかを理解するのであろう。
【０２１８】
金属シードの形成方法
他の実施形態では、ジェミニ界面活性剤溶液、金属カチオン源、および還元剤が組み合わされる、金属シードを形成する方法が提供される。この方法は、ＣＴＡＢなどの細胞傷害性界面活性剤を含まない金属シード源を提供する。適切な量が使用される。上記と同様の量を使用する。実施形態では、ジェミニ界面活性剤溶液は、混合物の総重量に基づいて、約１．０重量％〜約２重量％、約１．５重量％〜約２重量％、約１．７重量％〜約２重量％、または約１．７５重量％〜約１．９５重量％の量で使用される。
【０２１９】
金属ナノロッドの分離方法
実施形態では、本明細書に記載される方法が金属ナノロッドのためのより単純化された精製プロセスを提供し、したがって、本明細書では組み合わされた製造および精製プロセスが企図される。異なる溶解度を有する界面活性剤を選択し、金属ナノロッド溶液を追加の界面活性剤で処理することによって、得られる混合物は１つの層中の比較的純粋な粒子の大部分を含む主なサイズ／形状の金属ナノロッドと分離する。
【０２２０】
所定の特定長さの金属ナノロッドを得るために、つまり所定の特定長さの適当な数の金属ナノロッドを得るために、他のナノ粒子（「不純物」）から望ましいナノロッドを分離することは、しばしば、「不純物」から望ましい長さの金属ナノロッドの分解速度に基づく種々の濾過技法および分離技法によって達成される。これらの技法は当業者によって知られているものであり、時間がかかり、完全な最初の分離では比較的非効率である。本明細書に記載される金属ナノロッドの調製において、所望の実施形態の金属ナノロッドは、溶液のイオン強度を変化させることによって均質化された金属ゾルが自発的に相分離される界面活性剤相分離方法を使用して、他の小さい粒子から分離されることが見出された。より具体的には、無機および両親媒性有機塩の両方を使用して、コアセルベートとして知られる界面活性剤の濃縮溶液、または有効量の有機または無機塩の存在下で、金属ナノ粒子表面と優先的に相互作用することができる第２の界面活性剤含有溶液のいずれかを使用して、「不純物」から所望の金属ナノ粒子の効率的な分離を実施することが可能である。
【０２２１】
別の実施形態では、金属ナノロッドの精製方法が、金属ナノロッド溶液への金属塩の添加を含む。本方法は特定の金属ナノ粒子形状（例えば、ナノロッド）が相分離界面活性剤含有層の界面活性剤リッチ相に優先的に分離することを可能にするために、金属塩および相分離界面活性剤の添加時の界面活性剤相分離をさらに含んでもよい。金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩、およびそれらの組み合わせから選択され得る。典型的には、塩は塩化ナトリウムのようなアルカリ金属塩である。金属塩の量は、ナノロッド溶液温度に基づいて、約０．２〜約５％（ｗ／ｗ）、より典型的には約１〜約１．５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。この方法は、複数回繰り返すことができる。任意の好適な温度を使用することができ、使用される典型的な温度は、約４℃〜約２２℃である。
【０２２２】
コアセルベートを使用する金属ナノロッド含有溶液の精製のために、金属ナノロッドを含有する混合物は、ある時間平衡化され得る。例えば、混合物を約２５℃の温度に約１時間以上平衡化することができる。一旦平衡化されると、問題の界面活性剤とコアセルベートを誘導する塩溶液の有効濃度が、平衡化された混合物に添加され、金属ナノロッドを含有するコアセルベート相を自発的に形成する。塩溶液は例えば、ヒドロトロープを含むことができる。
【０２２３】
一実施形態では、金属ナノロッド含有溶液から金属ナノロッドを精製する方法が、金属ナノロッド含有溶液をジェミニ界面活性剤および塩と組み合わせることを含み、ジェミニ界面活性剤および塩はコアセルベートを形成し、金属ナノロッドを含有する得られたコアセルベートを分離する。
【０２２４】
別の実施形態では、金属ナノロッドの精製方法が金属ナノ粒子溶液を遠心分離し、得られた金属ナノ粒子ペレットから溶媒層を分離し、ナノ純水を添加し、適切なｒｃｆ値で遠心分離することを含む。溶解のためのナノ純水の体積は、元の溶媒層体積の約４％〜約１００％であり得る。遠心分離前の溶解温は、約３０℃〜約９９℃であってもよい。具体的な実施形態では、遠心分離にはナノロッドペレットの希釈に応じて、約２５oＣで、そして２５℃で約３００〜約３５５０ｒ．ｃ．ｆで、約２回の１０分の回転が含まれる。
【０２２５】
この方法は、長さおよび再成形のうちの少なくとも１つを制御するために利用され得る。例えば、温度を制御することによって、これらの特性を修正することができる。一実施形態によると、より長い金属ナノロッドをより短い金属ナノロッドに変換する方法、再成形する方法（例えば、表面のエッチング）が提供される。特定の実施形態では、この方法が金属ナノロッド溶液を適切な温度に加熱して、ナノロッドの長さを減少させることを含む。温度は、約３０℃〜約８９℃の範囲であってもよく、ｐＨ範囲は約４〜約９の範囲であってもよい。共界面活性剤、または共溶媒（アミンまたはアルコールなど）、または酸化剤（Ｈ２Ｏ２など）の存在を使用して、処理を促進することができる。加熱時間は、低温から高温のサイクルの形態で約１５分〜約１２時間の範囲であってよく、その間に待ち時間はない。遠心分離を使用して、再成形中に生成される不純物を除去することができる（典型的には、約２５℃および約３００〜約３５５０ｒ．ｃ．ｆ．で約１０分間の持続時間を有する１回または２回の遠心分離サイクル）。さらなる遠心分離サイクルが必要であり得、遠心分離サイクルの数、持続時間、および温度は、当業者によって決定され得る。任意の軸長は再成形において達成することができ、したがって、原則として、任意の縦方向および横方向吸収はこの再成形方法を使用して達成することができる。この方法は本質的に、精製のためのはるかに単純で改良された方法であり、例えば、ロッドを可能な限り単分散させることができる。遠心分離では、広範囲のナノロッド長が存在し得る。この方法は、公知の方法と比較して、より少ない数の遠心分離工程で、ＵＶにおいて狭いピーク範囲を生成することができる。一実施形態によると、対称的にエッチングされた金属ナノロッドを、この方法で作製することができる（図２６参照）。ナノロッドは４つの連結球（例えば、多重調和形状を有する対称的にエッチングされたナノロッド）として現れる。
【０２２６】
二重層中の可溶化物を用いた金属ナノロッドの作製方法
可溶化物を金属ナノロッド界面活性剤二重層に装填する方法も提供される。
【０２２７】
一実施形態では、本方法が金属ナノロッド溶液に少なくとも１つの可溶化物を添加し、溶液を一定時間平衡化させることを含む。例えば、混合物は、少なくとも約１時間、約４℃〜約２５℃の温度に平衡化され得る。
【０２２８】
可溶化物の例は、部分的または完全に水溶性である任意の適切な分子であり得る。可溶化物は、タンパク質、核酸、多糖類、糖タンパク質、フラボノイド、ビタミン、抗酸化剤、芳香族酸、アミノ酸、モノヒドロキシ安息香酸、単糖類、二糖類、胆汁酸塩、およびヌクレオチドなどの生体分子であってもよい。他の例としては、ゼラチン、βカゼイン、ストレプトアビジン、金属ナノロッド−ストレプトアビジン結合体、ウシ血清アルブミン、クエルセチン、エピガロカテキンガラト、クルクミン、クルクミン、グルタチオン、オキシ／デオキシコール酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、ビオチン、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸が挙げられる。
【０２２９】
金属ナノ粒子の界面活性剤二重層に吸着され得る可溶化剤の量は、金属ナノロッド溶液の総重量に基づいて、約０．０３％〜約２０％（ｗ／ｗ）；０．１％〜約２０％（ｗ／ｗ）；０．０３％〜約１０％（ｗ／ｗ）；０．０３％〜約５％（ｗ／ｗ）；０．１％〜約１５％（ｗ／ｗ）；または０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
【０２３０】
別の方法では、界面活性剤二重層を有する金属ナノロッドがポリマーで包まれてもよい（例えば、図２４）。実施形態では、ラッピングポリマーは、タンパク質、ゼラチン、ウシ血清アルブミン、ポリスチレンスルホネート、ポリエチレンオキシド、チオール化ポリエチレンオキシド、末端カルボン酸官能基を有するチオール化ポリエチレンオキシド、末端アミン酸官能基を有するチオール化ポリエチレンオキシド、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【０２３１】
一実施形態では、ラッピングポリマーが他のポリマー、タンパク質などと共有結合または非共有結合を形成することができる。特定の実施形態では、チオール化ポリエチレンオキシドのカルボン酸末端がタンパク質、ポリペプチド、抗体、抗体断片、ＩｇＧクラスの抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、およびそれらの組み合わせに結合される。別の実施形態では、アミン末端チオール化ポリエチレンオキシドは、タンパク質、ポリペプチド、抗体、抗体フラグメント、ＩｇＧクラスの抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、およびそれらの組み合わせに結合される。このような共有結合したバイオ共役は例えば、本明細書中に記載される任意の金属ナノロッド、ポリマー、および、例えば、抗体、タンパク質、ポリペプチド、抗体、抗体フラグメント、ＩｇＧクラスの抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体から形成され得る。
【０２３２】
一実施形態では、一本鎖または二本鎖核酸が金属−チオール結合を有する金属ナノロッドに繋がれていてもよい。一実施形態では、オリゴヌクレオチドが金属−チオール結合で金属ナノロッドに繋がれていてもよい。
【０２３３】
キャッピングによる金属ナノロッドの作製方法
様々なキャッピング剤および生体共益反応を含む金属ナノロッドが記載される。一実施形態では、非界面活性剤で金属ナノロッドをキャッピングする方法が、最初に金属ナノロッド溶液から溶媒または過剰の界面活性剤を除去し、続いてキャッピング剤の水溶液を添加することを含む。典型的な実施形態では、溶媒の約９５％〜約９８％が除去され、同量の新しいキャッピング剤の水溶液が添加される。
【０２３４】
より具体的な実施形態では、この方法が金属ナノロッド溶液から約９５％〜約９８％の溶媒を除去し、続いて、同量の第１のキャッピング剤（例えば、イオン性ポリマー、典型的にはアニオン性ポリマー）の水溶液を添加し、溶液を一定時間平衡化させることを含む。例えば、混合物は、少なくとも約１時間、約４℃〜約２５℃の温度に平衡化され得る。その後、例えば遠心法を用いて、得られたナノ粒子ペレットから約９５％から約９８％の得られた溶剤を除去し、また、得られた金属ナノ粒子ペレットを第２キャッピング剤の水性溶液に追加的に分散させる（例えば、第１キャッピング剤と同一または異なる）。
【０２３５】
キャッピング後、実施形態では、金属ナノロッドは正に帯電し、約＋５〜約＋４０ｍＶの電荷を有することができる。他の実施形態では、金属ナノロッドが負に帯電しており、約−５〜約−５５ｍＶの電荷を有することができる。
【０２３６】
実施形態では、コロイド溶液形態の金属ナノロッドのキャッピング剤は、界面活性剤とチオール化ポリマー（約１０００ｋＤａ〜約５０００ｋＤａの分子量（ｍｗｔ）のポリエチレングリコール）との混合物であってもよい。一実施形態では、コロイド溶液形態の金属ナノロッドのキャッピング剤が界面活性剤溶液からの界面活性剤とチオール化ポリマー（約１０００ｋＤａ〜約５０００ｋＤａの分子量のポリエチレングリコール）との混合物であってもよい。一実施形態では、金属ナノロッドのキャッピング剤が界面活性剤、共界面活性剤、および小生体分子の混合物であってもよい。小生体分子は、フラボノイド、抗酸化剤、芳香族酸、アミノ酸、モノヒドロキシ安息香酸、単糖類、二糖類、胆汁酸塩、ヌクレオチド、またはそれらの組み合わせの一般的なクラスから選択され得る。一実施形態では、ケルセチン、エピガロカテキンガレート、クルクミン、グルタチオン、アスコルビン酸、クエン酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、胆汁酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸、生物学的酸の金属アニオン塩、またはそれらの組合せなどの共キャッピング剤を添加することができる。
【０２３７】
界面活性剤組成物と溶媒交換した金属ナノロッドの製造方法
一実施形態では、より安定な媒体への金属ナノロッドの再分散が記載される。この方法は金属ナノロッドを抽出し、それらを界面活性剤組成物中に再分散させることを含むことができる。界面活性剤組成物は安定化剤を含む。例えば、金属ナノロッドは、遠心分離機（約１０００〜約１０００００ｒ．ｃ．ｆ．）を用いて約１〜約６０分間（典型的には約１０〜約１５分間）反応界面活性剤から抽出され、続いてｐＨ調整剤を用いて界面活性剤組成物中に再分散（任意に加熱および／または超音波処理を伴う）される。ｐＨは約４〜約８またはより典型的には約４〜約６、最も典型的には約４．５〜約５．５の範囲であり得る。界面活性剤組成物は、金属ナノロッド溶液に安定性を提供する任意の適切な安定化剤を含んでもよい。
【０２３８】
界面活性剤組成物は、元の金属ナノロッド溶液を作製する際に使用される界面活性剤を含んでもよく、および／または界面活性剤は異なっていてもよい。実施形態では、界面活性剤組成物はＡｍｍｏｎｙｘ  ＭＯおよびグリシンベタイン界面活性剤、例えば、約８〜約１４個の炭素の鎖長を有する界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の実施形態では、界面活性剤組成物が少なくとも１つのアルキルグリシン界面活性剤（典型的には金属ナノロッドを作製するための方法で使用される基板界面活性剤未満の鎖長を有する）および少なくとも１つのアルキルＮ−オキシド界面活性剤を含む。アルキルＮ−オキシド界面活性剤は、本明細書中に記載される適切なＮ−オキシド両性界面活性剤（例えば、アルキルジメチルアミンオキシド界面活性剤）のいずれかであり得る。他の実施形態では、酸または塩基を使用して、溶液のｐＨを調整し、したがって、ナノロッドの界面活性剤二重層を含む頭部基の電荷を変化させる。
【０２３９】
他の実施形態では、図２３が元の金ナノロッド溶液（Ａ）と、ＴＥＭを使用して定性的に評価された改善された分散能力を有する再分散金ナノロッド界面活性剤組成物（Ｂ）との比較を示す。この精製工程において有用な界面活性剤の種類は、本明細書の記載に基づいて当業者に容易に明らかであろう。
【０２４０】
金属ナノロッドの使用
本明細書に記載される金属ナノロッドは、産業、化粧品、医薬品、電子機器などにおいて使用される。特定の適用分野は金属ナノロッドのプラズモン特性を利用して第１の目標を達成することができ、または第２の目標を達成するために利用することができるものである。典型的な実施形態では、本明細書に記載の金属ナノロッドが癌の治療、診断、および画像化に使用される。
【０２４１】
例えば、本明細書に記載される金属ナノロッドは、コーティング組成物、コーティング、フィルム、配線材料、電極材料、触媒、着色剤、化粧品、近赤外線吸収剤、偽造防止インク、または電磁遮蔽材料に適した材料でありえる。さらに、本明細書に記載される金属ナノロッドは、表面増強蛍光センサ、バイオマーカー、およびナノ導波路のための材料に使用されてもよい。
【０２４２】
具体的には、本明細書に記載の金属ナノロッドを分散させた溶液を偽造防止インクの成分として使用することができる。偽造防止インクは、金属ナノロッドの特定波長、散乱光、蛍光を吸収する特性を検出方法に用いる。例えば、金ナノロッドは、約６００ｎｍ〜約２，１００ｎｍの波長領域などの特定の波長を吸収するので、検出波長をこの範囲に設定することができる。近赤外領域の比吸収波長を７６０ｎｍ〜１，５００ｎｍとすることで、可視光領域で透明な不可視インクを得ることができる。見えないインクは近赤外域で識別可能なため、偽造防止インクとして使用できる。このインクに本明細書に記載の金属ナノロッドを使用することによって、インクでコーティングされたフィルムは、耐候性、耐熱性、および／または耐薬品性の特性を有することができる。また、金属ナノロッドの表面処理に用いる分散剤としては、用いる溶媒に適合するものを選択することができる。したがって、偽造防止インクの溶剤は、当業者が適宜選択することができる。
【０２４３】
また、本明細書に記載の金属ナノロッドは、化粧品用の着色剤および免疫アッセイ用途用のカラーインジケータとして使用することができる。本明細書に記載の金属ナノロッドを油性基材中に分散させる場合、肉眼で検出することは困難／不可能である。そのため、透明性の高い塗膜を得ることができる。さらに、本明細書に記載される少量の金属ナノロッドを化粧品に添加することによって、強い着色強度および高い彩度を実現することができる。
【０２４４】
さらに、金属ナノロッドを含む導電性ペーストを調合することができ；このペーストは、配線材料または電極材料として使用することができる。この導電性ペーストは、絶縁性基材上に印刷により塗布した後、乾燥または焼成してもよい。これにより、導電性および移行抵抗性を有する配線図または電極を形成することができる。この導電性ペーストとしては、例えば、本明細書に記載の金属ナノロッド１００重量部に対して、バインダー１〜２０重量部を含むペーストを用いることができる。
【０２４５】
さらに、本明細書に記載される金属ナノロッドはそれぞれ表面増強ラマン分光法（ＳＥＲＳ）および表面増強蛍光分光法（ＳＥＦＳ）のための赤外線吸着または蛍光発光を増強するために、ガラス基板の表面上に高密度で固定されてもよい。本明細書に記載される金属ナノロッドは、ＳＥＲＳおよび／またはＳＥＦＳに基づくセンサ材料に適していてもよい。例えば、本明細書に記載される金ナノロッドは約５５０ｎｍ〜約８００ｎｍの波長領域に強い吸光度を有する吸収領域を有することができるので、チオール末端を有するシラン剤（例えば、３−メルカプトプロピルトリメチルシラン）で処理された金ナノロッドをガラス基板上に高密度で固定することによって形成されるセンサ材料はその波長領域で蛍光を発する蛍光物質（例えば、ローダミン系蛍光顔料）がマーカーとして使用されるＳＥＦＳ分光センサに適していることがある。
【０２４６】
さらに、本明細書に記載される金属ナノロッドが高密度かつ規則性で一次元的に配列される場合、ナノ粒子の近傍で発生する近接場光の相互作用によって、粒子間の光透過が可能になる。これにより、一次元導波路に適したナノ導波路が得られる。例えば、ナノ導波路は、まず、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）や走査型トンネル顕微鏡（ＳＴＭ）などのマニピュレータを用いて、金属ナノロッドを一次元的に配置することによって得られる。次に、発光ナノ粒子（例えば、酸化亜鉛またはＣｄＴｅ）が一次元に配置された金属ナノロッドの端部に固定され、近視野顕微鏡の光ファイバセンサが配置の反対側の端部に配置される。このような構造を形成することにより、ナノ導波路を得ることができる。
【０２４７】
さらに、本明細書に記載される金属ナノロッドは、近赤外線に応答するバイオマーカーとして使用され得る。例えば、波長７５０ｎｍ〜１，１００ｎｍの近赤外線は、有機物に実質的に吸収されない。しかしながら、本明細書に記載される金ナノロッドは、アスペクト比に応じて、約７５０ｎｍ〜約１，１００ｎｍの波長領域において特定の吸収特性を有することができる。したがって、生体の特定部位が金ナノロッドで染色されている場合には、近赤外線を照射すると、その部位で近赤外線が吸収され、部位を特定することができる。したがって、生体材料の懸濁または着色を含む従来の方法では容易に測定することができない厚い生体材料に関して、本明細書に記載の金属ナノロッドによって着色された任意の部分を観察することが可能であり得る。
【０２４８】
本明細書に記載される金属ナノロッドは、側方流動アッセイ装置または方法において利用され得る。例えば、側方流動ストリップ免疫アッセイまたは垂直流動免疫アッセイにおいてである。このようなアッセイは、ニトロセルロース膜を含み得る。金属ナノロッドおよび抗体複合体は、側方流動アッセイにおいて使用され得る。金属ナノロッドおよび抗体複合体は、ニトロセルロース膜上を流れることができる。一実施形態では、金属ナノロッドおよび抗体複合体が試験溶液からバイオマーカーを捕捉することができる。例えば、金属ナノロッドおよび抗体複合体−バイオマーカー複合体を形成することができる。一実施形態では、金属ナノロッドおよび抗体複合体−バイオマーカー複合体がニトロセルロース膜上に試験ラインとして堆積された一次抗体によって捕捉されてもよい。
【０２４９】
具体的には、本明細書に記載の金属ナノロッドを用いて生体を染色することができる。金属ナノロッドはコーティングされずに使用されてもよく、または任意に、それらは、高い生体適合性を有する化合物、例えば、ポリエチレングリコール、リン脂質、糖鎖または抗体でコーティングされてもよい。コーティングされていない金属ナノロッドまたはポリエチレングリコールまたはリン脂質などの生体適合性化合物でコーティングされた金属ナノロッドは、特定の器官または組織に局在することなく、生体またはその一部を均一に染色するのに適し得る。他方、糖鎖または抗体などの特定の標的化分子は、特定の器官または組織に蓄積し得、したがって、その特定の器官または組織を染色するために適切であり得る。
【０２５０】
したがって、本明細書に記載される金属ナノロッドは特定の化学的相互作用（例えば、抗原−抗体結合など）を含む標的化スキームを使用して細胞または組織に投与されてもよく、または典型的には金属ナノロッドを含む医薬組成物の送達による、所望の領域への金属ナノロッドの単純な送達からなってもよい。治療の方向または標的化は、対象細胞および／または組織の表面に対するものであってもよく、または他の内部部位に対するものであってもよい。
【０２５１】
以上の開示内容は本発明を全般的に記載している。以下の具体的な実施例を参照することにより、より完全な理解を得ることができる。実施例は、単に例示の目的のために記載され、本発明の範囲を限定することを意図しない。状況が好都合であることを示唆するか、または示す可能性があるので、形態の変更および同等物の置換が企図される。本明細書では特定の用語を使用したが、そのような用語は説明的な意味で意図されており、限定を目的としたものではない。
【実施例】
【０２５２】
実施例１−シングルポット反応および金ナノロッドの製造
この実施例では、約０．３０ｇのステアリルベタイン（約９５％純粋）および約０．０８ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯ（約２９〜３０重量％ミリスチルジメチルアミンオキシド溶液）を、約２０ｍｌのナノ純水（例えば、三重脱イオン水または導電性を欠く水）に溶解した。約８μｌの約３０重量％  ＨＡｕＣｌ４液を添加した。次に、約１０μｌの約０．０１Ｍアスコルビン酸溶液を添加した。ナノロッドは、得られた混合物中で約１０〜約２０分以内に形成し始め、ナノロッドのこの溶液を、撹拌せずに約２７℃で一晩エージングさせた。この方法で作製した金ナノロッドを透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）（図２）とＵＶ−Ｖｉｓ分光法（図３）で特徴付けた。この方法によって製造された金ナノロッドは様々な長さを有することが示されたが、高いアスペクト比および有意な長さを有するロッド（例えば、幅約１５ｎｍおよび長さ約１００ｎｍを超えるロッド）に特に適していた。図４−８は、異なった量のステアリルベタインおよびＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯを用いて生成した金ナノロッドのＴＥＭおよびＵＶ−Ｖｉｓ分光法を示す。
【０２５３】
この方法では、金ナノロッド成長が起こるために金シード溶液は必要とされず、反応はワンポット内で起こった。さらに、硝酸銀は、金ナノロッド成長に必要とされなかった。細胞傷害性界面活性剤ＣＴＡＢは使用せず、その代わりに無毒性界面活性剤混合物を使用した。
【０２５４】
実施例１ａ−４Ｌ振盪へのシングルポット反応スケールアップ
この実施例では、約２２ｇのステアリルベタイン（約９５％純粋）および約６．６ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯを約３．７Ｌのナノ純水に溶解した。次いで、この液を約１時間、約３９℃で平衡化した。約１ｍｌの約３０％  ＨＡｕＣｌ４を該溶液に添加し、撹拌した。約３ｍｌの約０．１Ｍアスコルビン酸溶液を添加し、撹拌した。次に、約２４℃に設定したウォーターバスに移し、約４０回転／分で一晩振盪した。ＵＶ−Ｖｉｓ分光法は、約５４１ｎｍに近いピークと、約１０５０ｎｍから始まる別の上方傾斜とを示した。
【０２５５】
この方法では、金ナノロッド成長が起こるために金シード溶液は必要とされず、反応はワンポット内で起こった。さらに、硝酸銀は、金ナノロッド成長に必要とされなかった。細胞傷害性界面活性剤ＣＴＡＢは使用せず、その代わりに無毒性界面活性剤混合物を使用した。
【０２５６】
例１ｂ−４Ｌ静止へのシングルポット反応スケールアップ
この実施例では、約２２ｇのステアリルベタイン（約９５％純粋）および約６．６ｇのＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯを約３．７Ｌのナノ純水に溶解した。次いで、この液を約１時間、約３９℃で平衡化した。約１ｍｌの約３０％  ＨＡｕＣｌ４を該溶液に添加し、撹拌した。約３ｍｌの約０．１Ｍアスコルビン酸溶液を添加し、撹拌した。次いで、約２４℃に設定したウォーターバスに移し、一晩静置した（例えば、静止状態）。ＵＶ−Ｖｉｓ分光法は、約５４１ｎｍに近いピークと、約１０５０ｎｍから始まる別の上方傾斜とを示した。
【０２５７】
この方法では、金ナノロッド成長が起こるために金シード溶液は必要とされず、反応はワンポット内で起こった。さらに、硝酸銀は、金ナノロッド成長に必要とされなかった。細胞傷害性界面活性剤ＣＴＡＢは使用せず、その代わりに無毒性界面活性剤混合物を使用した。
【０２５８】
実施例２−ジェミニ界面活性剤を用いた金ナノロッドの製造
この実施例では、金ナノロッドが金シード溶液を使用して作製された。金シード溶液は上述の、参照によって本明細書に組み込まれたＭｕｒｐｈｙ／Ｅｌ−Ｓａｙａｄ法（Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．、２００１、１３：１３８９；Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ、２００３、１５：１９５７）と同様の方法で作成され、ＣＴＡＢがジェミニ界面活性剤Ｎ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）に置き換えられた。シード溶液は約０．０２５ＭのＮ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）の約７．５ｍｌ溶液からなり、これに約２５０μｌの約０．０１ＭのＨＡｕＣｌ４溶液を添加した。約０．０１ＭのＮａＢＨ４溶液約３５０μｌを追加した。得られたシード溶液を約３〜４時間放置し、金シードを生成した。
【０２５９】
次に、残留ＮａＢＨ４を含有するシード溶液約４０μｌを成長溶液に添加し、これを別のフラスコ中で調製した（全ての試薬を２０ｍｌの最終容量にスケールした）。成長溶液は、約０．０２５ＭのＮ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）、約８００μｌの約０．０１Ｍ  ＨＡｕＣｌ４、約７０μｌの約０．０１Ｍ  ＡｇＮＯ３、および約９６μｌの約０．１Ｍアスコルビン酸を含有した。ナノロッドは、約１０〜約２０分以内に得られた混合物中に形成し始め、ナノロッドの溶液を、約２７℃で撹拌せずに一晩エージングさせた。
【０２６０】
ジェミニ界面活性剤の性質を変化させることによって、様々な金ナノロッドを製造することができることが見出された。表１は、約０．０２５Ｍのシードおよび成長溶液を作製するために使用されたジェミニ界面活性剤の量を示す。
【０２６１】
【表１】
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【０２６２】
実施例３−金ナノロッドの特性化
実施例１、１ａ、１ｂおよび２に記載された異なる構造のジェミニ界面活性剤を用いて作られた不純化金ナノロッドは、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）（図９−１２）、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法（図１３−１６）および動的光散乱によって特徴づけられた。金ナノロッドを、非対称および対称ジェミニ界面活性剤の両方を用いて成長させた。図１８は１６−ｘ−１６界面活性剤を用いて製造された金ナノロッドの長さに対するスペーサー長の効果を示し、ここでｘはスペーサー長である。
【０２６３】
実施例４−コアセルベート法を用いた金ナノロッドの精製
本実施例では、実施例２と同様にしてシード溶液を作製した。成長溶液は、約０．０２５Ｍ  Ｎ，Ｎ’−ジテトラデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミニウムジブロミド（１４−６−１４）、約３０μｌの約０．００１７Ｍ安息香酸ナトリウム、約８００μｌの約０．０１Ｍ  ＨＡｕＣｌｕ４、約７０μｌの約０．０１Ｍ  ＡｇＮＯ３、および約９６μｌの約０．１Ｍアスコルビン酸を含有した。ナノロッドは、約１０〜約２０分以内に得られた混合物中に形成し始め、ナノロッドのこの溶液を、撹拌せずに約２７℃で一晩エージングさせた。
【０２６４】
金ナノ粒子を作製するのに有用な他のジェミニ溶液を、上記の２つの実施例と同様の様式で調製した。
【０２６５】
１４−６−１４ジェミニ界面活性剤を用いて調製した金ナノロッド含有溶液の精製は、ジェミニ安定化金ナノロッド溶液を０．４−１．０重量％のサリチル酸ナトリウムと混合することによって達成され、これはコアセルベートの自発的形成をもたらした。コアセルベート形成中にナノロッド分離が生じた。コアセルベート含有溶液を相分離させた。コアセルベート層を収集し（これは、所望の長さの金ナノロッドを含むことが見出された）、コアセルベートとバルク溶液との間の界面層から小さい粒子を収集した。このように処理した金ナノ粒子溶液の写真を図１８に示し、コアセルベート法によって精製した金ナノロッドのＴＥＭを図１９に示す。
【０２６６】
実施例５−界面活性剤ブレンド法を用いた金ナノロッドの精製
いくつかの不純物から所望の金ナノ粒子を分離するために、実施例２の１４−６−１４ジェミニ界面活性剤安定化金ナノロッド溶液約２０ｍｌを約２２０００ｒ．ｃ．ｆ．で約１０分間約２５℃で、遠心分離で、金ナノ粒子ペレット（すなわち、金ナノロッドと他の金ナノ粒子との混合物）および溶媒層を形成した。溶媒層を沈殿した金ナノ粒子ペレットから分離し、ペレットを約２０ｍｌのナノ純水中に再分散させ、約２２０００ｒ．ｃ．ｆ．で約１０分間、約２５℃で、遠心分離で、ペレットおよび溶媒層を形成した。沈殿した金ナノ粒子ペレットから溶媒層を分離した。
【０２６７】
金ナノ粒子ペレットを、少量（５〜１０ｍｌ）の混合界面活性剤溶液中に再分散させた。混合界面活性剤溶液は両性界面活性剤および双性イオン界面活性剤（約０．１０ｇのＡｍｍｏｎｙｘ  ＭＯ、約３０％の活性物質および約０．３０ｇのステアリルベタイン、約３０％の活性物質）を含有したが、界面活性剤の他の適切な組み合わせを使用することができる。溶液を約１時間静置した。有効量のＮａＣｌ溶液を添加することによって溶液のイオン強度を調節し、約２．５時間静置して相分離を起こさせ、沈殿を形成させた。過剰の金ナノロッドを含む沈殿物をナノ純水に溶解した。この分離技術は、異なる形状のナノ粒子を有する混合物中の２つの界面活性剤の異なる吸着容量を利用する。具体的には理論に束縛されることを望むものではないが、サイズがより大きいナノロッドはバルク溶液中に不純物を残す界面活性剤沈殿物中に捕捉されると考えられる。この方法で精製した金ナノロッドのＴＥＭを図２０に示す。
【０２６８】
別の方法では、実施例２からの金ナノロッドジェミニ界面活性剤溶液を、約２２０００ｒｃｆで約１０〜２０分間、約２５−３０℃で遠心分離機中で回転させて、金ナノ粒子ペレットを形成した。次いで、金ナノ粒子ペレットを、約０．１１％のＥＢＢ、約０．１７％のＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯの混合物中に分散させた。約０．８ｍｌの約０．１Ｍ酢酸を添加して、ｐＨを約５．５に調整した。次いで、この液を、所望のアスペクト比が達成されるまで、約３００〜４０００ｒｃｆで約１０〜２０分間、約２５−３０℃で、遠心分離機中で回転させた。この分離技術もまた、異なる形状のナノ粒子を有する混合物中の２つの界面活性剤の異なる吸着容量を利用する。
【０２６９】
実施例６−実施例１ａから製造された金ナノロッドの精製
実施例１ａの金ナノロッドの４Ｌ溶液の約１Ｌを分液漏斗に加え、室温で平衡化させた。塩溶液（約５０ｍｌのナノ純水に溶解した約１４ｇのＮａＣｌ）を分液漏斗に加えた。塩溶液の添加後、分液漏斗を振盪し、界面活性剤沈殿物が頂部に上昇するまで放置した。次いで、得られた溶媒層を、粗い濾紙を通して溶媒を排出することによって分離し、金ナノロッドの界面活性剤沈殿物を濾紙上に収集した。
【０２７０】
実施例７−実施例１ｂから製造された金ナノロッドの精製
実施例１ｂの金ナノロッドの４Ｌ溶液の約１Ｌを分液漏斗に加え、室温で平衡化させた。約４２．５〜４５．５ｍｌの塩溶液（約５０ｍｌのナノ純水に溶解した約１０ｇのＮａＣｌ）を分液漏斗に加えた。塩溶液の添加後、分液漏斗を振盪し、界面活性剤沈殿物が頂部に上昇するまで放置した。次いで、得られた溶媒層を、粗い濾紙を通して溶媒を排出することによって分離し、金ナノロッドを含まない豊富な金ナノ粒子（または少なくともより少ない金ナノロッド）の界面活性剤沈殿物を濾紙上に収集し、濾液を通過させた。
【０２７１】
上記で得られた濾液を分液漏斗に加えた。約５．５〜７．５ｍｌの塩溶液（約５０ｍｌのナノ純水に溶解した約１０ｇのＮａＣｌ）を保持する５０ｍｌバイアルに、約４ｇの固体ＮａＣｌを添加し、ナノ純水を添加して、約３０ｍｌの最終容量を達成した。この溶液を分液漏斗中の濾液に加えた。分液漏斗を振盪し、約１０〜１５時間静置して放置し、界面活性剤沈殿が頂部に上昇するまで放置した。次いで、得られた溶媒層を、粗い濾紙を通して溶媒を排出することによって分離し、金ナノロッドの界面活性剤沈殿物を濾紙上に収集した。この分離からの界面活性剤沈殿物を約５０ｍｌのナノ純水に溶解して、さらなる処理のための金ナノロッドコロイドを形成した。４２．５〜４５．５ｍｌのＮａＣｌ溶液の添加後に得られた界面活性剤沈殿物を、さらなる処理のために５０ｍｌのナノ純水に溶解することができる。
【０２７２】
実施例６及び実施例７の沈殿物の更なる浄化はまずナノ純水中の沈殿物を溶解し、５０ｍｌの総量まで、約３０℃で約１０分間、約３２００ｒ．ｃ．ｆ．の１〜３回転で遠心した。各回転後、純ナノロッドを含んだ上層を、底に沈殿した不純物を含む沈殿物から分離した。
【０２７３】
実施例８−より長い金ナノロッドをより短い金ナノロッドに変換する
この実施例では、（約１０±３ｎｍ）×（約１００±８ｎｍ）のサイズを有し、約１０９０ｎｍの吸光度を有する金ナノロッドを、（約１０±３ｎｍ）×（約４５±５ｎｍ）のサイズを有し、約８５０ｎｍの吸光度を有する金ナノロッドに変換した。実施例５、６、または７からの過剰の金ナノロッドを含有する界面活性剤沈殿物を、約５０ｍｌのナノ純水に溶解した。該溶液を約７５℃に加熱して界面活性剤沈殿物を溶解させ、約８５℃から約７５℃まで循環する温度に保った。約３０分後、金ナノロッド溶液の吸光度を約８５０ｎｍ付近で測定した。吸光度が８５０ｎｍであるように、追加の加熱サイクルを行った。図２５は、約８５０ｎｍに近い縦方向の表面プラズモン共鳴を有する、より長いナノロッドからより短いナノロッドへの変換のための代表的なＵＶ−Ｖｉｓである。
【０２７４】
実施例９−金ナノロッド溶液の改善されたコロイド安定性のための分散溶液交換
この実施例では、実施例１〜８の方法のいずれか１つからの金ナノロッド溶液を、約２２０００ｒｃｆで約１０分間、約２５℃で、遠心分離機中で回転させ、金ナノロッドペレットおよび溶剤を生成した。約９５〜９８％の溶媒を除去し、約０．１１％のＥＢＢと約０．１７％のＡｍｍｏｎｙｘＴＭＭＯとの同様の量の混合物を添加した。金ナノロッドペレット溶液のフラスコを超音波浴に入れ、約５％酢酸溶液を用いてｐＨを約５．５に調整した。金ナノロッド分散液は、６ヶ月にわたって安定であることが見出された。これらの金ナノロッドは、ニトロセルロース膜を用いるなど、側方流動アッセイ開発用途においてより良好に機能することが見出された。（図２２参照）。
【０２７５】
実施例１０−金ナノロッドの界面活性剤二重層におけるクルクミン可溶化
この実施例では、約０．１％クルクミンを約０．６ｗｔ／ｖ％  Ｔ９０４ＴＭポリマー（ＢＡＳＦ）溶液に溶解した。この溶液約５０μＬを金ナノロッド溶液（実施例１〜９から）に添加し、約２５℃で約２時間平衡化させた。金ナノロッド溶液の界面活性剤二重層中のクルクミンの溶解度を、ＤＬＳおよびＳＥＲＳ法を用いて試験した（図２１参照）。
【０２７６】
実施例１１−金ナノロッドの界面活性剤二重層におけるエピガロカテキンガレート（ＥＣＧＣ）可溶化
本実施例では、約４．４ｍｇのＥＣＧＣを約１．１ｇの水に溶解させてＥＣＧＣの水溶液を作製した。約５０ｕＬのこの溶液を約４ｍｌの金ナノロッド溶液（実施例１〜９から）に添加し、約２時間、約２５ｏＣで平衡化させた。実施例１０のようなＤＬＳおよびＳＥＲＳ法を用いて、金ナノロッド溶液の界面活性剤二重層中のＥＣＧＣの溶解度を試験した。
【０２７７】
実施例１２−ＨＩＶ  ＣｏＡ  ｇｐ−４１（組換えタンパク質）金ナノロッド共役−受動的結合
約２．９ｍｇのＣｏＡ  ｇｐ−４１タンパク質を約２０ｍｌのＮａｎｏｐｕｒｅＴＭ水に溶解し、約１４ｋＤａの透析チューブを用いてリン酸緩衝溶液（ｐＨ約７．３）中で透析した。約０．２ｍｌのＣｏＡ  ｇｐ−４１タンパク質溶液を、約１．８ｍｌの金ナノロッド溶液（実施例１〜９から）と混合した。金ナノロッド溶液のゼータ電位はこの添加の際に約＋２５ｍＶから約−７ｍＶに変化し、これは、共役の形成を示した。標準試験として、約０．４ｍｌの約１０％  ＮａＣｌ溶液を添加して、共役の安定性をチェックし、共役は安定であることが見出された。これは、他の組換えタンパク質に適用可能である。
【０２７８】
実施例１３−ビオチン金ナノロッド共役−受動結合
約１ｍｇの固体ビオチンを約０．２５ｍｌの金ナノロッド溶液（実施例１〜９から）に分散させた。この溶液を振盪し、室温で約１時間インキュベートした。その後、過剰のビオチンをデカンテーションにより除去した。ビオチン金ナノロッド共役の形成を試験し、側方流動アッセイストリップ上のストレプトアビジン捕捉ラインを用いて確認した。金ナノロッドの種々のビオチン濃度、サイズおよび濃度は、同様の結果を生じる。
【０２７９】
実施例１４−クルクミン金ナノロッド共役−受動結合
約２．０の光学密度（ＯＤ）を有する約１ｍｌの金ナノロッド溶液（実施例６または７から）に、約１ｍｇのクルクミンを添加し、振盪によって分散させた。次いで、この液を約４０分間、約７０℃に保った。その後、ＳＥＲＳにおける強いシグナルがこの溶液について観察された。過剰のクルクミンおよび界面活性剤を遠心分離法によって除去し、ＳＥＲＳシグナルを試験して、クルクミン金ナノロッド共役の形成を確認した。この方法は、他のフラボノイド、芳香族ポリヒドロキシ化合物、および他の小親水性分子に適用可能である。
【０２８０】
実施例１５−金ナノロッドのポリマーラッピング
約１．５ｍｌの金ナノロッド溶液（実施例１〜９から）を、約２２０００ｒｃｆで約１０分間、約２５℃で、遠心分離機中で回転させた。約９５〜９８％の溶媒を除去して、金ナノロッドペレットを得た。約１００μＬのポリマー溶液を金ナノロッドペレットおよびポリマー溶液を含有するバイアルに添加し、ペレットを超音波浴中に置き、ペレットをポリマー溶液中に分散させて、ポリマーで包まれた金ナノロッドを形成した。使用したポリマー溶液の例は、チオール化ポリエチレンオキシド（Ｍ重量は約１０００、約２０００、または約５０００ｋＤａ）の約１００μＬ（約３０ｍｇ／ｍｌ）溶液；約１％ポリスチレンスルホネート溶液；約５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液；約１％ゼラチン溶液；約０．１％ベータカゼイン溶液；カルボキシル末端を有するチオール化ポリエチレンオキシドの約１００μＬ（約３０ｍｇ／ｍｌ）溶液；またはアミン末端を有するチオール化ポリエチレンオキシドの約１００μＬ（約３０ｍｇ／ｍｌ）溶液であった。
【０２８１】
実施例１６−負電荷金ナノロッド
約１．５ｍｌの金ナノロッド溶液（実施例１〜９から）を、約２２０００ｒｃｆで約１０分間、２５℃で、遠心分離機中で回転させた。溶媒の約９５〜９８％を除去し、同様の量の約０．４７ｗ／ｗ％ポリスチレンスルホネート（ＰＳＳ）溶液（分子量約１００ＫＤａ）を添加した。次いで、この溶液を室温で約２０分間インキュベートした。過剰の非結合ポリマーを、ナノ純水を使用して希釈を行った遠心分離によって除去した。この溶液のゼータ電位は、約−５０ｍＶ〜約−５８ｍＶの間で測定された。これらの金ナノロッドは、ニトロセルロース膜を用いるなど、側方流動アッセイ開発用途においてより良好に機能することが見出された（図２２を参照のこと）。
【０２８２】
実施例１７−金ナノロッドのカルボキシ官能化−共有結合
約１．５ｍｌの金ナノロッド溶液（実施例１〜９から）を、約２２０００ｒｃｆで約１０分間、約２５℃で、遠心分離機中で回転させた。約９５〜９８％の溶媒を除去して、金ナノロッドペレットを得た。カルボン酸末端を有するチオール化ポリエチレンオキシドの約１００μＬ（約３０ｍｇ／ｍｌ）溶液（分子量は約１０００、約２０００、または約５０００ｋＤａであった）を添加して、金ナノロッドペレットを再分散させた。この溶液を約２〜１２時間インキュベートし、約１．５ｍｌのナノ純水を添加して、カルボキシ末端チオール化ポリエチレンオキシド包装金ナノロッドを得た。過剰のポリマーを遠心分離法を用いて除去した。
【０２８３】
実施例１８−金ナノロッドのアミン官能化−共有結合
約１．５ｍｌの金ナノロッド溶液（実施例１〜９から）を、約２２０００ｒｃｆで約１０分間、約２５℃で、遠心分離機中で回転させた。約９５〜９８％の溶媒を除去して、金ナノロッドペレットを得た。アミン末端を有するチオール化ポリエチレンオキシドの約１００μＬ（約３０ｍｇ／ｍｌ）溶液（分子量は約１０００、約２０００、または約５０００ｋＤａであった）を添加して、金ナノロッドペレットを再分散させた。この溶液を約２〜１２時間インキュベートし、約１．５ｍｌのナノ純水を添加して、アミン末端チオール化ポリエチレンオキシド包装金ナノロッドを得た。過剰のポリマーを、遠心分離法を用いて除去した。
【０２８４】
実施例１９−金ナノロッドと抗体との共有結合
この実施例では、ＩｇＧクラスのモノクローナル抗体の共有結合を提供した。約１．５ｍｌの金ナノロッド（カルボン酸／アミン末端チオール化ポリエチレンオキシド（分子量は約３０００）で包まれた実施例１８または１９からの）を、遠心分離機を用いて濃縮した。金ナノロッド溶液を、約７．４のｐＨを有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）緩衝液中のＩｇＧ抗体（約１ｍｇ／ｍｌ）溶液で約５０μＬ容量に回復させた。この液を約３０分間、約４℃でインキュベートした。その後、ｐＨ約７．４のＰＢＳＴ緩衝液を用いて溶液体積を約１．０ｍｌに増加させ、遠心分離して過剰の抗体を洗浄した。抗体と結合した金ナノロッドペレットを生成し、約５０μＬのＰＢＳＴ緩衝液中に再分散させた。
【０２８５】
実施例２０−金ナノロッドと抗体との受動的生体共役反応
この実施例では、ＩｇＧクラスのモノクローナル抗体の共有結合を提供した。実施例１〜９および実施例１５および１６からの金ナノロッド溶液１．０ｍｌを、約２２０００ｒｃｆで約１０分間、約２５℃で回転させた。上清を廃棄し、金ナノロッドペレットを１ｍｌのナノポア水中に分散させた。別のバイアルに、ｐＨ８．５の２５ｍＭホウ酸塩緩衝溶液１００μＬを得、この溶液に、濃度６ｍｇｍｌの抗体溶液１．０〜１．８μＬを添加した。これら２つの液体を混ぜ合わせ、約２５℃で約１０分間インキュベートした。ｐＨ９．０の１０％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）の２０μＬを阻害剤に加え、約２５℃で約１０分間インキュベートした。過剰抗体とＢＳＡを遠心法で除去した。当業者にとって、この方法は、他のクラスの抗体、抗体フラグメント、および抗体模倣物に適用され得ることが理解される。
【０２８６】
本発明は金属ナノロッドに関して上述したが、ナノ粒子のような異なる形状を有する他の金属ナノ粒子を製造することができることが理解されるのであろう。金属カチオンの濃度および／または他の反応条件を変化させることにより、本明細書に記載の方法は、変化する形状のナノ粒子をもたらすことが理解されるのであろう。
【０２８７】
上述の実施形態の特定の構造、機能、及び操作は、本発明を実施するために必要ではなく、単に例示的な実施形態の完全性のために説明に含まれることが理解されるのであろう。さらに、上述の参照された特許および刊行物に記載された特定の構造、機能、および操作は本発明に関連して実施することができるが、本発明の実施に必須ではないことが理解されるのであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から実際に逸脱することなく、具体的に説明される以外の方法で実施されてもよいことを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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