(57)【要約】  ニンテダニブおよびその塩の製剤、エアロゾル化のためのインドリノン誘導体化合物およびその塩、ならびにこうした製剤の肺、心臓、腎臓、肝臓、目、中枢神経系、および手術部位に関連する疾患を含む、様々な繊維症、発がん性疾患、血管性疾患、およびウイルス性感染症の予防または治療のための使用が本明細書に開示される。本明細書に記述される製剤および送達の選択肢は、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体もしくはその塩の局所的な送達を可能にする。 方法は、記述される組成物の生産および使用のための吸入手順、兆候、ならびに製造プロセスを含む。再製剤化および吸入投与によって恩恵を受ける化合物および兆候を特定するための方法も含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニンテダニブのエアロゾル製剤を投与するための方法であって、
１）溶解されたニンテダニブ塩を含有する密封された無菌の第１の溶液であって、前記塩対イオンがエシレート、塩化物、および臭化物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、第１の溶液を、透過性イオンからなる別個の密封された無菌の第２の溶液と組み合わせて、前記第１の溶液と前記第２の溶液との混和物の透過性イオン濃度を３０ｍＭ〜１５０ｍＭに調整する工程であって、前記第１の溶液と前記第２の溶液とのいずれか、または両方が、前記混和物の浸透圧を増加し、かつ前記ニンテダニブ塩の沈殿を回避するオスモル濃度調整剤からなる、工程と、
２）ネブライザーのリザーバ内に前記混和物を収容する工程と、
３）努力性肺活量（ＦＶＣ）または努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の低下の進行を抑制するために、前記ニンテダニブ塩のエアロゾル用量を吸入によって患者の肺に送達するために前記ネブライザーを起動する工程と、を含む方法。
【請求項２】
前記第１の溶液もしくは前記第２の溶液またはその両方のいずれかが、非クエン酸緩衝剤からさらになる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の溶液が、０．００５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの前記溶解したニンテダニブ塩を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記緩衝剤が、リシネート、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸塩、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記緩衝剤濃度が、前記混和物中で０．０１ｍＭ〜１０００ｍＭであり、かつ実質的に、フマル酸塩、リンゴ酸塩、およびマレイン酸塩の緩衝剤を含まない、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の溶液内の前記透過性イオンが、塩化水素、臭化水素、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、および臭化カルシウム、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物によって提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記オスモル濃度調整剤が、プロピレングリコール、エタノール、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびグリセリン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
透過性イオン濃度が、前記第２の溶液内では３０ｍＭ〜１５００ｍＭであり、前記混和物内では３０ｍＭ〜１５０ｍＭである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記オスモル濃度調整剤が、糖類、アミノ酸、アルコール、共溶媒、緩衝剤、無機塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、かつこれらが前記第１の溶液内および前記第２の溶液内のいずれか、またはその両方では０．１〜９９％であり、前記混和物内では０．１〜２０％で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の溶液内に含有される前記透過性イオンが、塩化物、臭化物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の溶液と前記第２の溶液とを組み合わせることが、前記第１の容器内に注入する前にＰＶＤＦを実質的に含まない合成ポリマーフィルターを通して予め濾過された第１の溶液を利用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の溶液に対する前記第１の溶液の体積対体積の比率が１０：１〜１：１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ネブライザーを起動する前記工程が、３０ｍＭ〜１５０ｍＭの透過性イオンの濃度、３．０〜７．０のｐＨ、および５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの浸透圧を有する前記混和物を送達する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ネブライザーを起動する前記工程が、約１μｍ〜約５μｍの結果として生じる混和物の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）、約１．０〜約２．５の結果として生じる混和物の放出された水溶液の液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）、少なくとも約３０％の液体ネブライザーから放出された液滴の微粒子画分（ＦＰＦ、粒子直径５マイクロメートル未満）を有する前記エアロゾルを生成し、かつ少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力レートを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ネブライザーの前記リザーバ内に前記混和物を収容する前記工程が、人工呼吸器システムの構成要素であるインラインネブライザーに前記混和物を添加することであって、それにより前記エアロゾル化された結果として生じた混和物が前記人工呼吸器の強制空気回路を通して前記患者に投与される、ことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の溶液と前記第２の溶液とを組み合わせることが、前記第１の溶液および前記第２の溶液を、前記ネブライザーの前記リザーバ内の前記混和物に含有するように、別個に添加することからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ニンテダニブの水溶液を製剤化する方法であって、
１）溶解したニンテダニブ塩を含有する第１の溶液を第１の容器内に製剤化する工程であって、前記ニンテダニブ塩対イオンが、エシレート、塩化物、および臭化物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、工程と、
２）透過性イオンを含有する第２の溶液を第２の容器内に製剤化する工程であって、前記透過性イオン濃度が、前記第１の溶液と前記第２の溶液との混和に伴い前記第１の溶液の浸透圧を上げ、かつ３０ｍＭ〜１５０ｍＭの透過性イオン濃度を提供し、前記第１の容器または前記第２の容器のいずれか、またはその両方がオスモル濃度調整剤を含有する、工程と、
３）前記第１の溶液および前記第２の溶液をネブライザーのリザーバ内に収容する手段を提供する工程と、を含む方法。
【請求項１８】
前記混和物の成分として非クエン酸緩衝剤を提供する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の溶液および前記第２の溶液が、前記ネブライザーの前記リザーバの中への注入の前に組み合わせられて混和物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記提供する工程が、前記第１の溶液と前記第２の溶液とを単一の包装内に収容する容器システムを製造することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記容器システムが、前記第１の溶液と前記第２の溶液とを分離した状態に維持する分離した第１の容器および第２の容器と、密封され、かつ無菌の区画と、前記第１の溶液と前記第２の溶液との混合を容易にするための取り外し可能な障壁と、からなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記提供する工程が、前記第１の溶液または前記第２の溶液のいずれかを、混和物をその中に形成するために前記第１の溶液および前記第２の溶液のうちのもう一方の内容物を受容するように設計された容器内に注入することからなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の溶液および前記第２の溶液を組み合わせて前記混和物を形成し、かつ前記混和物を前記ネブライザーの前記リザーバ内に収容するように、患者に指示を提供する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記指示が、前記ニンテダニブ塩の前記水溶液の患者へのエアロゾル送達を容易にするために、前記ネブライザーの特徴を操作することからさらになる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
ニンテダニブおよびピルフェニドンを投与する方法であって、
１）ピルフェニドンと、ニンテダニブ臭化水素酸塩と、塩化物または臭化物およびそれらの組み合わせの群から選択された透過性イオンとを、水溶液中に組み合わせる工程と、
２）ネブライザーのリザーバに前記水溶液を収容する工程と、
３）努力性肺活量（ＦＶＣ）または努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の低下の進行を抑制するために、前記水溶液のエアロゾル用量を患者の肺に送達するために前記ネブライザーを起動する工程と、を含む方法。
【請求項２６】
ニンテダニブ塩のエアロゾルの患者への送達のための組み合わせであって、
１）溶解されたニンテダニブ塩を含有する密封された無菌の第１の溶液であって、前記塩対イオンが、エシレート、塩化物、および臭化物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、第１の溶液と、
２）透過性イオン濃度を調整するための、透過性イオンからなる、分離した密封された、無菌の第２の溶液と、を備え、
前記第１の溶液と前記第２の溶液との混和物が、３０ｍＭ〜１５０ｍＭの透過性イオン濃度からなり、
前記第１の溶液あるいは前記第２の溶液のいずれか、またはその両方が、前記混和物の前記浸透圧を増加するオスモル濃度調整剤からさらになる、組み合わせ。
【請求項２７】
前記混和物を収容するリザーバを有するネブライザーをさらに備える、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
非クエン酸緩衝剤からさらになる、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記第１の溶液が、０．００５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの前記溶解したニンテダニブ塩を含有する、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記緩衝剤が、リシネート、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸塩、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
前記緩衝剤濃度が、前記混和物中で０．０１ｍＭ〜１００ｍＭであり、かつ実質的に、フマル酸塩、リンゴ酸塩、およびマレイン酸塩緩衝剤を含まない、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項３２】
前記第２の溶液内の前記透過性イオンが、塩化水素、臭化水素、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、および臭化カルシウム、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物によって提供される、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
前記オスモル濃度調整剤が、プロピレングリコール、エタノール、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびグリセリン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３４】
前記透過性イオン濃度が、前記第２の溶液内では３０ｍＭ〜１５００ｍＭであり、前記混和物内では３０ｍＭ〜１５０ｍＭである、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３５】
前記オスモル濃度調整剤の前記濃度が、前記第１の溶液内および前記第２の溶液内のいずれか、またはその両方では０．１〜９９％で、かつ前記混和物内では０．１〜２０％で、糖類、アミノ酸、共溶媒、緩衝剤、無機塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
前記第２の溶液内に含有される前記透過性イオンが、塩化物、臭化物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
前記第２の溶液に対する前記第１の溶液の体積対体積の比率が１０：１〜１：１０である、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３８】
前記混和物が、３０ｍＭ〜１５０ｍＭの透過性イオンの濃度、３．０〜７．０のｐＨ、および５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３９】
前記ネブライザーが、約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）、約１．０〜約２．５の結果として生じる混和物の放出された液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）、少なくとも約３０％の液体ネブライザーから放出された液滴の微粒子画分（ＦＰＦ、粒子直径５マイクロメートル未満）を有し、かつ少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力レートを有する前記混和物のエアロゾルを生成する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項４０】
前記組み合わせが、入口と出口とを有し、かつ人工呼吸器の強制空気人工呼吸回路に組み込まれたインラインネブライザーからさらになる、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項４１】
前記第１の溶液と前記第２の溶液とを前記混和物へと組み合わせるための手段からさらになる、請求項２５に記載の組み合わせ。
【請求項４２】
ニンテダニブとピルフェニドンとのエアロゾル製剤送達のための組み合わせであって、
１）ピルフェニドンと、
２）ニンテダニブ臭化水素酸塩と、
３）臭化物および塩化物ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される透過性イオンと、
４）オスモル濃度調整剤と、を含む、組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多くの有望な治療の発達にもかかわらず、間質性肺疾患（ＩＬＤ；およびそのサブクラスの疾患）等の多くの肺疾患、がん、および多くのウイルス性感染症に対して臨床的ニーズが満たされていないままである。なお、多くの肺外疾患はまた、吸入によるニンテダニブの送達が有効である可能性もある。しかし、吸入送達のためのニンテダニブの先進的製剤の開発には、完全には克服されていない多くの課題がある。
【発明の概要】
【０００２】
ニンテダニブの通常とは異なる設計上の考慮事項は、吸入治療薬の開発に不可欠な数多くのパラメータに影響を与える。製剤パラメータおよびエアロゾル装置パラメータを選択的に操作することにより、標的臓器投与量、薬物動態プロファイル、および安全性プロファイルを改善でき、有効性、安全性を向上させ、患者のコンプライアンスを最大にすることができる。本明細書には、肺、中枢神経系および／または全身コンパートメントへの吸入送達に適しているニンテダニブまたはその塩、ならびにインドリノン誘導体またはその塩からなる組成物とその使用方法が記述されている。
【０００３】
特別に製剤化されたニンテダニブまたはニンテダニブ塩溶液、またはインドリノン誘導体またはその塩の製剤組成物および包装は、肺、心臓、腎臓、肝臓、眼および中枢神経系に関連する疾患含む、また線維症、がんおよび血管疾患を含む様々な疾患の予防または治療で経口吸入または経鼻吸入送達するためのものである。
【０００４】
本発明は、噴霧化された吸入投与用の水性投与溶液で、次の内容からなる：水；約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のニンテダニブまたはその塩、または同濃度のインドリノン誘導体またはその塩、および随意で浸透圧を調整するために濃度が約０．１％〜約２０％の１つ以上のオスモル濃度調整剤、浸透圧を調整し最終濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの浸透圧イオンを提供するための、濃度が約１５ｍＭ〜約３００ｍＭの無機塩、および随意で、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０のｐＨ（好ましくは約３．０〜約６．０のｐＨ）を維持するための、最終的な浸透圧が５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの１つ以上の緩衝剤を含む。その水溶液には、濃度が約０．１％〜約２０％のプロピレングリコール、エタノール、マンニトール、およびそれらの組み合わせから選択される共溶媒を含む、１つ以上のオスモル濃度調整剤を含有し得る。その水溶液は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウムおよびそれらの組み合わせから選択される１種以上の無機塩を含む。水溶液中の無機塩の含有量は、約１５ｍＭ〜約３００ｍＭである。緩衝液は、リシネート、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリス、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択され、水溶液のｐＨは、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０、好ましくは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ６．０である。本明細書は、以下の成分からなる噴霧化された吸入投与用水溶液について記載する：水；約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のニンテダニブまたはその塩、約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの濃度の１つ以上の透過性イオン；１つ以上のオスモル濃度調整剤；そして水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇである。本剤は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの投与量から作られた吸入エアロゾルとして投与し得る。本剤は、吸入エアロゾルを数回呼吸またはｔｉｄａｌ  ｂｒｅａｔｈｉｇ（一回呼吸）を最長２０分間にわたって投与し得る。
【０００５】
本発明は、混和するためのマルチ容器システムを含む。それは、ニンテダニブまたはその塩、あるいはインドリノン誘導体の水溶液を、液体ネブライザー中でエアロゾル化された最終溶液の別の成分から切り離された容器の中で製剤するためのものである。容器１は、濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体またはその塩からなる；随意で水；随意で、濃度が約１ｍＭ〜約１０００ｍＭの複数のバッファ；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％の１つ以上のオスモル濃度調整剤；および随意で、濃度が約０．１％〜約９０％の１つまたは複数の味覚マスキング剤を含む。容器２は、濃度が約１５ｍＭ〜約１５０００ｍＭの１つ以上の無機塩からなり、約３０ｍＭ〜約１５００ｍＭまでの透過性のイオン濃度を提供する；随意で水；随意で、濃度が約１ｍＭ〜約１０００ｍＭの１つまたは複数の緩衝液；ずいで、濃度が約０．１％〜約９９％の１つ以上のオスモル濃度調整剤；および随意で、濃度が約０．１％〜約９０ｍＭの１つ以上の味覚マスキング剤を含む。その容器の混和剤は、ネブライザー吸入投与用の水性投与溶液を提供し、次の成分で構成される：水；濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはその塩、または濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのインドリノン誘導体またはその塩、および随意で浸透圧を調整するために濃度が約０．１％〜約２０％の１つ以上のオスモル濃度調整剤、浸透圧を調整するため、かつ最終濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオンを提供するための、濃度が約１５ｍＭ〜約３００ｍＭの無機塩、および随意で、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０のｐＨ、好ましくは約３．０〜約６．０のｐＨを維持するための１つ以上の緩衝剤。そして、最終的な浸透圧は５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇである。その水溶液には、濃度が約０．１％〜約２０％のプロピレングリコール、エタノール、マンニトール、およびそれらの組み合わせから選択される共溶媒を含む、１つ以上のオスモル濃度調整剤が含有され得る。その水溶液は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウムおよびそれらの組み合わせから選択される１種以上の無機塩を含む。その水溶液の無機塩含量は約１５ｍＭ〜約３００ｍＭであり、緩衝液はリシネート、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリス、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択され、その水溶液のｐＨは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０、好ましくは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ６．０である。本明細書に記載されているネブライザー吸入投与用の水溶液は、次の内容からなる：水；濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５．０ｍｇ／ｍＬを超えない濃度のニンテダニブまたはその塩；濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭでの１つまたは複数の透過性イオン；１つ以上のオスモル濃度調整剤を含み、その水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。混和製剤は、前もって混合してからネブライザー装置内に注入するか、ネブライザー装置内にそれぞれ別に注入してから混合するか、あるいはネブライザー装置の薬剤リザーバとして機能する容器の中で混和する。その混和製剤は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの範囲の投与量から作成された吸入エアロゾルとして投与し得る。その混和製剤は、吸入エアロゾルを数回呼吸またはｔｉｄａｌ  ｂｒｅａｔｈｉｇ（一回呼吸）を最長２０分間にわたって投与し得る。マルチ容器システムを使用する根拠は、特に、ｐＨ、そしてイオン濃度、緩衝剤の含有量、浸透圧、または有効医薬成分としてのニンテダニブあるいはインドリノン組成物とは混合できない溶質が必要かもしれない別のパラメータも含め、それがエアロゾル化の最終溶液の必須パラメータであるという判断からである。混和およびネブライザーへの注入または投与前まで、組成物を別々の容器に保持することにより、有効成分の安定性が維持される。
【０００６】
本発明は、ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体が、ｐＨ、そしてイオン濃度、緩衝剤含量、浸透圧、またはそうしなければ有効医薬成分としてのニンテダニブまたはインドリノン組成物と混合できない別のパラメータの存在下で安定化が得られる、スタンドアロン型の単一容器システムを含む。有効成分のピルフェニドンまたはピリドンアナログの添加は、さらに、ニンテダニブまたはインドリノン組成物の安定性と水溶解性を高め、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬを超える高濃度のニンテダニブまたはインドリノン組成物において、そうしなければ存在する粘度を低下させる。これらの濃度およびそれ以下の濃度のニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体では、有効成分のピルフェニドンまたはピリドンアナログを添加することで、イオン濃度、緩衝剤の含有量、浸透圧、ｐＨまたはまたそうしなければ単一溶液製剤として混合できないその別のパラメータを含む、安定した単一容器溶液中でのニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体の製剤化が可能になる。このため、投与される製剤は、液体ネブライザーでの使用に適した単位投与量として調製し得る。液体ネブライザーは、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩の水溶液、濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのインドリノン誘導体またはその塩、および濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログからなる。随意で、浸透圧を調整するために濃度が約０．１％〜約２０％の１つ以上のオスモル濃度調整剤、浸透圧を調整するために濃度が約１５ｍＭ〜約５００ｍＭの無機塩により、最終濃度が約３０ｍＭ〜約５００ｍＭの浸透圧イオンを提供する；および随意で、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０のｐＨを維持するために、１つ以上の緩衝剤。最終浸透圧は５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜１０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇである。その水溶液には、濃度が約０．１％〜約２０％のプロピレングリコール、エタノール、グリセリン、マンニトール、およびそれらの組み合わせから選択される共溶媒を含む、１つ以上のオスモル調整剤が含有される可能性がある。その水溶液は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウムおよびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の無機塩を含む。その水溶液の無機塩の含有量は、約１５ｍＭ〜約３００ｍＭである。その緩衝液は、リシネート、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリス、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択され、水溶液のｐＨは、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０、好ましくは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ６．０である。本明細書には、以下の成分からなるネブライザー吸入投与用水溶液について記載する：水；濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはその塩；濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログ；１つ以上の透過性イオン；１つ以上のオスモル濃度調整剤。水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１００００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。本剤は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの投与量から作成された吸入エアロゾルとして投与し得る。本剤は、吸入エアロゾルを数回呼吸またはｔｉｄａｌ  ｂｒｅａｔｈｉｇ（一回呼吸）を最長２０分間にわたって投与し得る。
【０００７】
本発明の特別な製剤パラメータは、分離された溶液のために使用されるニンテダニブの形態との錯体形成のための塩の選択を含む。好ましい塩としては、エシレート、塩化物、臭化物などが挙げられる。総送達投与量は、本明細書に記載された水溶液の約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬである。
【０００８】
本発明は、以下からなるキットを含む：ニンテダニブまたはその塩の水溶液の単位投与量。記載のとおり、容器は、エアロゾル化するために混ぜ合わせた溶液を液体ネブライザーのリザーバへ注入するにあたって、単一の容器またはマルチプル容器の内容物を液体ネブライザーに入れて使用できる。
【０００９】
さらに、本発明の組成物および方法によって生成された結果によるエアロゾルの物理化学的特性は、本発明の治療上の有用性の重要な部分である。なぜなら、特別に選択された製剤設計パラメータは、以下に説明するようなネブライザー構造によるエアロゾル化と相まって、肺器官における活性医薬成分の薬力学的吸収に合わせた肺コンパートメントへの送達において、一意的に有利な特性を有するエアロゾルミストをもたらすからである。エアロゾル化された水溶液は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の集合体、またはニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩およびピルフェニドンまたはピリドンアナログの集合体を形成し、水滴の直径は約５．０μｍ未満である。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を含む特別に設計された溶液として製剤化された、液体ネブライザーに注入される最終溶液から生成される水滴は、約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇを有する。また、液体ネブライザーに注入される最終溶液から生成される水滴は、濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、および濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログを含む、特別に設計された溶液として製剤化され、浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００１０】
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明を参照からはっきりと認められる。本明細書で参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願公開、および非特許公開のすべては、それぞれが個別に編入されたように全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１１】
専門用語
「ｍｇ」は、ミリグラムを指す。
【００１２】
「ｍｃｇ」は、マイクログラムを指す。
【００１３】
「ｍｉｃｒｏＭ」は、マイクロモルを指す。
【００１４】
ここで使用される用語「約「は、用語「およそ」と同義で使用される。例示的に、特定の治療上有効な薬剤用量に関して「約」という用語の使用は、引用された値のわずかに外側の値、例えば、プラスまたはマイナス０．１％〜１０％を示し、これもまた有効であり、安全である。
【００１５】
ここで使用される用語「構成する」、「含む」、「そのような」、および「例えば」という用語は、開かれた限定されない意味で使用される。
【００１６】
「投与」または「投与する」、「送達」または「送達する」という用語は、治療用または予防用の製剤、例えばニンテダニブまたはその塩の製剤、例えば、抗炎症性、抗線維症性および／または抗骨髄化性の医薬組成物、または他の目的に使用される製剤を、投与量をヒトに与える方法を指す。好ましい送達方法または投与方法は、様々な要因によって異なる可能性がある。例えば、医薬組成物の成分、製剤が導入、送達または投与されるべき部位、治療上の有益性が求められる部位によって異なる。あるいは、下流の疾患臓器への最初の送達部位の近接性（例えば、吸収のために肺へ送達、エアロゾル送達、および心臓、腎臓、肝臓、中枢神経系、または他の疾患部位への二次送達）。
【００１７】
「肺投与」または「吸入」または「肺送達」または「経口吸入」または「鼻腔内吸入」の用語およびその他の関連用語は、所望の治療剤または予防剤をヒトの肺に送達するような経路により、治療剤または予防剤の投与量をヒトに送達する方法を指す。
【００１８】
「鼻腔内投与」および「鼻腔内送達」は、記載されているニンテダニブまたはその塩のような製剤の投与量を、哺乳動物に治療用または予防用として与える方法を指す。例えば、所望の治療剤または予防剤が鼻腔または下流の疾患器官に送達されるような経路（例えば、吸収のために鼻腔へのエアロゾル送達、および中枢神経系または他の疾患目的地への二次送達）を介して与える方法を指す。そのような鼻腔への送達は、鼻腔内投与によって生じ得る。この投与経路は、本明細書に記載された製剤のエアロゾルによる吸入、本明細書に記載された製剤のエアロゾルの注入、本明細書に記載された製剤の強制飼養、または人工呼吸器によって受動的に送達されるなどにより生じ得る。
【００１９】
「肝機能異常」という用語は、アラニン・トランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、および／またはアルカリホスファターゼを含む肝機能のバイオマーカーのレベルの異常として現れ得るもので、薬物誘発性肝障害の指標となる。ＦＤＡの産業向けガイダンス（ドラフト）を参照のこと。Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００７．
【００２０】
「グレード２の肝機能異常」とは、アラニン・トランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、またはγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の上昇が正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍より大きく、かつ５倍以下であることを指す。グレード２の肝機能異常には、ビリルビン値が１．５倍より大きく、かつＵＬＮの３倍以下の上昇も含まれる。
【００２１】
「胃腸の有害事象」には、以下のいずれか一つ以上が含まれるが、これらに限定されない：呼吸困難、吐き気、下痢、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嘔吐。
【００２２】
「担体」または「賦形剤」とは、化合物の投与を容易にするために使用される化合物または物質で、例えば、化合物の溶解度を高めるために使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、カオリンなどが挙げられる。液状担体としては、滅菌水、生理食塩水、緩衝剤、非イオン性界面活性剤、油、ピーナッツ油、ゴマ油などの食用油などが挙げられる。さらに、当技術分野で一般的に使用されているような各種アジュバントを含み得る。これらおよび他のそのような化合物は、文献（ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪ．など）に記載されている。医薬組成物中に様々な成分を含有させるための考察は、文献（Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓなど）に記載されている。
【００２３】
本明細書で使用される「診断（器具）」とは、健康状態または疾患状態の同定および特徴付けを支援する化合物、方法、システム、または装置を指す。診断（器具）は、当技術分野で知られているように、標準的なアッセイで使用し得る。
【００２４】
用語「ｅｘ  ｖｉｖｏ」とは、生体外の人工的な環境で、生体組織内または生体組織に対して行われる実験または操作を指す。
【００２５】
用語「ｐＨを低下させる酸」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する酸であり、生物学的にあるいはその他に対して望ましくないわけではない。製薬学的に許容されるｐＨを低下させる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸が挙げられる。また、限定されない例として、ｐＨを低下させる酸としては、酢酸、プロピオン酸、ナフトウ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸を挙げることができる。本明細書に開示された特定の実施形態によれば、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物製剤は、典型的には酸性賦形剤水溶液として存在する「酸性賦形剤」を含み得る。例としては、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、ソルビン酸塩などの酸塩、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステルなどの有機酸、および／または、その他の炭素原子数１〜１２の有機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、モノ−、ジ−、トリクロロ酢酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メチルホスホン酸、メチルホスフィン酸、ジメチルホスフィン酸、ホスホン酸モノブチルエステルなどが挙げられる。
【００２６】
「緩衝液」とは、ｐＨを調整する機能を持つ化合物を指す。特定の関連する実施形態では、ｐＨ緩衝液は、記述されたｐＨ値が「約」のｐＨを維持するための条件および十分な量で存在する。このようなｐＨの「約」は、その緩衝液の機能的な存在を指し、当技術分野として、それは、緩衝液のｐＫａ値、緩衝液濃度、作業温度、ｐＫａに対する組成物の他の成分の影響（すなわち、緩衝液がプロトン化された形態と脱プロトン化された形態の間で平衡状態にあるｐＨ、典型的にはｐＨ値の有効な緩衝範囲の中央値）、および他の要因を含む様々な要因の結果である。
【００２７】
したがって、ｐＨの背景における「約」は、定量的な差異が、０．５以下のｐＨ単位、より好ましくは０．４以下のｐＨ単位、より好ましくは０．３以下のｐＨ単位、さらに好ましくは０．２以下のｐＨ単位、および最も好ましくは０．１〜０．１５以下のｐＨ単位で記述値よりも多いかまたは少ないかもしれないｐＨの定量的な変化を表すと理解され得る。上述のように、特定の実施形態では、実質的に一定のｐＨ（例えば、延長された時間の間、言及された範囲内に維持されるｐＨ）は、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．０まで、または約ｐＨ４．０〜約ｐＨ６．８まで、または本明細書に記載されているような他のｐＨまたはｐＨ範囲であり得る。好ましい実施形態では、ニンテダニブまたはその塩の製剤は、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．０までであり、約ｐＨ７．０よりも大きいものでもあり得る。
【００２８】
したがって、ｐＨ緩衝液は、典型的には、適切な条件下で十分な量で存在する場合、当技術に精通した者によって選択され得るような所望のｐＨレベルを維持することができる組成物からなり得る。例えば、リジン酸塩、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸塩、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリスギ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、ビストリス、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸からなる緩衝剤。Ｈ２ＣＯ３／  ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセタミド）−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）またはそのニンテダニブまたはインドリノン塩の所望の生物学的または薬学的活性を維持、保存、増強、保護またはその他の方法で促進するための他の緩衝剤が挙げられる。適切な緩衝剤は、本明細書に記載されているもの、または当技術分野で知られているものを含み得る（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃａｔａｌｏｇ  ２００４／２００５，ｐｐ．６８−６９  ａｎｄ  ｃａｔａｌｏｇ  ｐａｇｅｓ  ｃｉｔｅｄ  ｔｈｅｒｅｉｎ，ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡなどを参照）。
【００２９】
「溶媒和物」とは、溶媒とニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物、その代謝物または塩との相互作用により生成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
【００３０】
「治療効果のある量」または「薬剤学的に効果のある量」によりとは、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の治療効果のある量がヒトの治療に有効であり、かつ所望の治療効果をもたらす量を指す。それは、臨床試験の結果および／またはモデル動物の肺線維症、肺移植拒絶反応に伴う慢性肺移植片機能不全（ＣＬＡＤ）および拘束性同種移植症候群  （ＲＡＳ））、心臓線維症、腎臓線維症、肝線維症、心毒性または腎毒性、または活動、過去または潜在的なウイルス感染に起因する疾患によって判断される。
【００３１】
「治療効果」は、炎症、線維症および／または脱髄に関連する１つ以上の症状をある程度緩和する。これには、更なる炎症、線維症および／または脱髄の進行を遅らせる、またはそれを防ぐ、または減少させることが含まれる。ＩＰＦおよびＲＡＳの場合、「治療効果」とは、努力性肺活量（ＦＶＣ）低下の抑制、および／または患者から報告されたＱＯＬの改善、および／または運動耐容能および関連する血中酸素飽和度の統計的に有意な増加または安定化、ベースラインでの努力性肺活量低下の抑制、急性増悪の発症率の低下、無増悪生存期間の増加、死亡までの時間または疾患進行の延長、および／または肺線維症の減少と定義される。ＣＬＡＤについては、「治療効果」とは、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）低下の抑制と定義される。心臓線維症については、「治療効果」とは、患者が報告したＱＯＬの改善および／または心機能の統計的に有意な改善、線維症の減少、心筋硬直の減少、弁膜症狭窄の減少または好転、不整脈発生率の減少、および／または心房または心室のリモデリングの減少と定義される。腎線維症については、「治療効果」とは、患者が報告した生活の質の改善および／または糸球体ろ過率および関連するマーカーの統計的に有意な改善と定義される。肝線維症については、「治療効果」とは、患者が報告したＱＯＬの改善および／またはアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴおよびＡＬＴなど）、アルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、ビリルビン、プロトロンビン時間、グロブリンの上昇の統計的に著しい低下、および、血小板減少症、白血球減少症、好中球減少症、凝固不全症の好転と定義される。さらに、画像化、内視鏡検査、または他の病理学的所見の潜在的な好転が挙げられる。以前のあるいは潜伏性の、活動性ウイルス感染に由来する疾患について、「治療効果」は、患者から報告された生活の質の改善、および／または、ウイルス負荷の統計的に有意な減少、運動能力に関連する血液酸素飽和度の改善、ＦＥＶ１および／またはＦＶＣ、同じ無増悪生存期間における進行の遅延または停止、死亡または疾患の進行までの時間の増加、および／または発生率または急性増悪期の低下、あるいは神経学的症状の減少として定義される。用語「予防的治療」とは、まだ罹患していないが、特定の疾患に罹患しやすい、またはそうでなければ罹患の危険性がある患者、または罹患しているが、本明細書に記載された医薬組成物で治療されている間は状態が悪化しない患者を治療することを指す。用語「治療的治療」とは、すでに病気にかかっている患者に治療を行うことを指す。したがって、好ましい実施形態では、治療は、治療的に有効な量のニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物の哺乳動物への投与（治療目的または予防目的のいずれか）である。
【００３２】
「呼吸可能な送達量」とは、エアロゾル化されたニンテダニブまたはインドリノン誘導体の化合物粒子の量であり、呼吸シミュレータの吸気段階で吸入される量は、５ミクロン以下である。
【００３３】
本明細書で使用される「肺沈着」は、肺の内部表面で沈着する医薬品原料（ＡＰＩ）の名目上の投与量の画分を指す。
【００３４】
「名目上の投与量」または「負荷投与量」は、ヒトに投与する前にネブライザーに注入される薬の量を指す。名目上の投与量を含む溶液の量は「充填量」と呼ばれる。
【００３５】
「薬物動態プロファイルの強化」とは、いくつかの薬物動態パラメータの改善を意味する。改善され得る薬物動態パラメータとしては、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ（０−∞）Ｔｍａｘ、および随意でＣｍａｘが挙げられる。強化された薬物動態プロファイルは、一種類の吸入装置を用いて投与された医薬品原料（ＡＰＩ）の名目投与量について得られた薬物動態パラメータと、同じ医薬品原料（ＡＰＩ）の組成物の経口投与によって得られた同じ薬物動態パラメータとを比較することにより定量的な測定が可能である。
【００３６】
本明細書で使用される「呼吸器の疾患」とは、肺線維症、がん、活動性、以前または潜伏していたウイルス感染から生じる疾患、気管支炎、慢性気管支炎、または肺気腫を含むがこれらに限定されない、気道に物理的に現れる疾患または状態を指す。
【００３７】
「薬物吸収」または単に「吸収」は、典型的には、障壁を越えて薬物の送達部位から血管または作用部位への薬物の移動のプロセス、例えば、薬物が肺胞の肺毛細血管床で吸収されることを指す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
肺疾患と局所疾患
間質性肺疾患（ＩＬＤ；およびその中のサブクラスの疾患）、がん（肺がん；およびその中のサブクラスの疾患）、肺、腎臓、心臓、並びに目の繊維症の兆候、ウイルス感染、および中枢神経系の疾患のような多くの望ましくない肺疾患は、満たされていない臨床的必要性の現在の領域である。
【００３９】
繊維症において、瘢痕は、損傷後の有益な治癒の役割を果たす。しかし、組織は、機能異常の結果として生じる、より多くの慢性および／または繰り返しの損傷後に、次第に傷跡を残すこともある。特発性肺線維症（ＩＰＦ；およびＩＬＤの他のサブクラス）の場合、かなりの割合の肺に傷跡が残ると、呼吸不全が生じ得る。いかなる場合も、進行性の瘢痕は、異なる領域の臓器への一連の傷害の再発、または、損傷が治癒した後に修復プロセスを止めることができない場合の結果として生じ得る。そのような場合、瘢痕形成プロセスは、制御されず、無秩序になる。繊維症疾患の幾つかの形成において、瘢痕は限定された領域に局在化されたまま残るが、他の形成において、瘢痕は、より拡散したおよび広範囲の領域に影響を及ぼし得、その結果直接または関連する臓器不全を生じる。
【００４０】
上皮の損傷において、上皮細胞は、強力な線維芽細胞増殖因子、形質転換増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血小板由来の増殖因子（ＰＤＧＦ）、エンドセリン、他のサイトカイン、メタロプロテイナーゼ、および凝固媒介物質の組織因子を含む、様々な繊維症促進性（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）の媒介物質を放出するように誘発される。重要なことは、誘発された上皮細胞は  細胞死に弱くなり、線維症において最も根本的な異常は、上皮細胞層を明らかに修復することができないことである。
【００４１】
疾患などの状態で、ニンテダニブなどのインドリノン誘導体による繊維症促進性の因子の制御によって特徴付けられる生理反応は、繊維症を軽減および／または好転させ、がん、感染症、または中枢神経系疾患を治療するのに有益である。これらおよび他の兆候において前記インドリノン誘導体および／またはニンテダニブの効果を活用する治療方針について、本明細書で熟考する。
【００４２】
ニンテダニブおよびインドリノン誘導体化合物−治療効果
本明細書に記載のインドリノン誘導体製剤で使用するためのインドリノン誘導体は、ニンテダニブ（メチル（３Ｚ）−３−［［４−［メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］アニリノ］−フェニルメチルリデン］−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート）またはその塩からなる。
【００４３】
【化１】
2021534079.tif 000002
【００４４】
ニンテダニブの代わりに、他のインドリノン誘導体化合物またはその塩を使用し得る。インドリノン誘導体化合物としては、ニンテダニブと構造的に類似する化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。インドリノン誘導体化合物としては、ニンテダニブと構造的に類似し、かつ同じ種類の生物学的活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。インドリノン誘導体化合物は、ニンテダニブの相互作用に基づいてニンテダニブの構造活性相関（ＳＡＲ）を保持する化学部位の置換に基づいて予測されるニンテダニブ分子への修飾、または以下に記載される特定のチロシンキナーゼの特異的かつ選択的阻害剤としての対象の誘導体を含む。インドリノン誘導体化合物には、米国特許第６，７６２，１８０号および第７，１１９，０９３号に記載されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
ニンテダニブは、薬理学的に関連する濃度で幅広くキナーゼを阻害する。標的キナーゼの例としては、３つのＶＥＧＦＲサブタイプのすべて（ＶＥＧＦＲ−１、ＩＣ５０  ３４ｎＭ；ＶＥＧＦＲ−２、ＩＣ５０  ２１ｎＭ；ＶＥＧＦＲ−３、ＩＣ５０  １３ｎＭ）、ＦＧＦＲ型（ＦＧＦＲ−１、ＩＣ５０  ６９ｎＭ。ＦＧＦＲ−２、ＩＣ５０  ３７ｎＭ；ＦＧＦＲ−３、ＩＣ５０  １０８ｎＭ；ＦＧＦＲ−４、ＩＣ５０  ６１０ｎＭ）、ＰＤＧＦＲ−α（ＩＣ５０、５９ｎＭ）、ＰＤＧＦＲ−β（ＩＣ５０、６５ｎＭ）などが挙げられる。これら３つの異なる血管新生促進性受容体クラスを同時に標的とするニンテダニブの能力は、抗腫瘍効果を増進し、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲ−２を標的とした薬剤に対する抵抗性経路に打ち勝つ可能性がある。ニンテダニブはまた、Ｆｌｔ−３やＳｒｃファミリーのメンバー（Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ）を阻害するため、血液疾患などの疾患に対して治療可能性があると考えられる。
【００４６】
また、ニンテダニブの経口投与によるＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ阻害の抗線維症の可能性も一連の前臨床試験で評価されている。ニンテダニブは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、正常なヒト肺線維芽細胞のＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βの活性化と増殖を阻害し、ＩＰＦ患者および対照ドナーのヒト肺線維芽細胞のＰＤＧＦ−ＢＢ−、ＦＧＦ−２−、およびＶＥＧＦ誘導増殖を阻害することが示された。ニンテダニブは、ＩＰＦ９患者由来の肺線維芽細胞のＰＤＧＦまたはＦＧＦ−２刺激による遊走を減衰させ、ＩＰＦ患者由来の初代ヒト肺線維芽細胞のトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β−誘導線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換を阻害した。マウスの肺組織にニンテダニブをｉｎ  ｖｉｖｏで経口投与すると、ＰＤＧＦＲの活性化および下流シグナル伝達が用量依存的に阻害された。ＩＰＦの２つの異なるマウスモデルにおいて、気管支肺胞液中のリンパ球数と好中球数の有意な減少、炎症性サイトカインの減少、肺組織の組織学的分析における炎症と肉芽腫形成の減少に示されるように、ニンテダニブは抗炎症作用を発揮した。ＩＰＦマウスモデルはまた、全肺コラーゲン含有量の有意な減少と組織学的解析で同定された線維症の減少によって示されるように、ニンテダニブ関連の抗線維症効果を明らかにした。
【００４７】
ＩＰＦは慢性かつ進行性の線維性肺疾患で、有効な治療法がないため、診断後の生存期間の中央値が２年から３年と短いのが特徴である。ＩＰＦは、コントロール不良の線維芽細胞／筋線維芽細胞の増殖と分化、および肺間質および肺胞腔内の過剰なコラーゲン沈着を特徴とし、咳および呼吸困難の症状を引き起こし、最終的には呼吸不全に至る。
【００４８】
いくつかの実施形態では、吸入によるニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の投与は、経口投与と比較して胃腸および肝臓の副作用を軽減させる。これらの副作用を軽減することで、患者の安全性が向上し、患者のコンプライアンスが最大化され、投与量の削減や中止のプロトコルを回避し、経口剤では不可能な更なる効果を得るために、局所的な肺投与量の増加が可能になる。
【００４９】
本発明のエアロゾル投与用に特別に製剤化されたニンテダニブまたはインドリノン水溶液は、ヒトの肺疾患を治療する方法に使用される。肺疾患は、肺線維症、特発性肺線維症、放射線により誘導される繊維症、珪肺症、アスベストにより誘導される肺繊維症または胸膜線維症、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、サルコイドーシス、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、嚢胞性繊維症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に関連する繊維症、ハンマン−リッチ症候群、カプラン症候群、炭坑夫塵肺症、特発性間質性肺炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、気腫、肺炎、ウェーグナー肉芽腫症、強皮症に関連する肺線維症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患（ＳＳｃ−ＩＬＤ）、珪肺症、間質性肺疾患、アスベストにより誘導される肺繊維症および／または胸膜線維症を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、主要な肺疾患は肺線維症（即ち、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ））である。別の実施形態では、線維症は、がんのような別個の疾患の併存であったり、特に慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）や拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）を含む以前の感染や手術の結果であったりする。
【００５０】
肺線維症  
肺疾患の進行を治療または防止する方法は、肺疾患を有する患者またはその疑いのある患者の中気道から下気道に、ニンテダニブ、インドリノンまたはその塩、またはピルフェニドンまたはピリドンアナログとの併用で、エアロゾルの経口吸入により投与する。間質性肺線維症を治療または予防する方法には、人工呼吸器を装着する患者を対象に含める。
【００５１】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療または進行防止のための方法で、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を、あるいはピルフェニドンまたはピリドンアナログを併用したものを、ＩＰＦを有するかまたはその疑いのある被験者の中気道／下気道に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなるエアロゾルとして経口吸入投与する。
【００５２】
全身性硬化症に伴う間質性肺疾患（ＳＳｃ−ＩＬＤ）を治療または予防する方法で、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を、あるいはピルフェニドンまたはピリドンアナログを併用したものを、ＳＳｃ−ＩＬＤを患う、またはその疑いのある被験者の中気道／下気道に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなるエアロゾルとして経口吸入投与する。
【００５３】
閉塞性細気管支炎の治療または進行を予防する方法で、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を、またはピルフェニドンまたはピリドンアナログを併用したものを、閉塞性細気管支炎を有する患者またはその疑いのある患者の中気道／下気道に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなるエアロゾルとして経口吸入投与する。
【００５４】
慢性移植肺機能不全の治療または進行を予防する方法で、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を、またはピルフェニドンまたはピリドンアナログを併用したものを、拘束性同種移植症候群を有する患者またはその疑いのある患者の中気道／下気道に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなるエアロゾルとして経口吸入投与する。
【００５５】
拘束性同種移植症候群の治療または進行を予防する方法で、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を、またはピルフェニドンまたはピリドンアナログを併用したものを、拘束性同種移植症候群を有する患者またはその疑いのある患者の中気道／下気道に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなるエアロゾルとして経口吸入投与する。
【００５６】
本明細書に記載されるＩＰＦは、「特発性肺線維症」を指し、いくつかの実施形態では、数年にわたって発現する慢性疾患であり、既知の誘発がない場合、肺内の瘢痕組織によって特徴付けられる。運動による息切れや慢性的な乾いた咳が顕著な症状となり得る。ＩＰＦは、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、より正確にはびまん性実質性肺疾患として知られる。この広範なびまん性肺疾患のカテゴリーの中で、ＩＰＦは特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）として知られる亜群に属する。７つの特異なＩＩＰがあり、特定の臨床的特徴と病理学的パターンによって区別される。ＩＰＦはＩＩＰの最も一般的な形態である。通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）として知られる病理学的パターンと関連している；そのため、ＩＰＦはしばしばＩＰＦ／ＵＩＰと呼ばれる。通常致命的で、診断時からのＩＰＦの平均生存期間は約３年である。肺線維症を診断する検査は一つも存在せず、胸部Ｘ線検査、肺機能検査、運動検査、気管支鏡検査および肺生検を含むいくつかの異なる検査が、本明細書に記載された方法と組み合わせて使用される。
【００５７】
特発性肺線維症（特発性線維症性肺胞炎としても知られている）は、間質性肺疾患の最も一般的な形態であり、慢性的に進行する肺実質線維症を特徴とする場合がある。病因不明の進行性臨床症候群であり、効果的な治療法が存在しないため、予後はしばしば致命的である。いくつかの実施形態では、ニンテダニブは、コラーゲン合成に関連する線維芽細胞の増殖および分化を阻害、ＴＧＦ−βの産生および活性を阻害、線維組織および結合組織増殖因子の産生を抑制、ＴＮＦ−αとＩ−ＣＡＭを阻害し、ＩＬ−１０の産生を増加、および／または、ブレオマイシン誘発肺線維症における血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ＡおよびＢの値を低下させる。本明細書に記載の方法および組成物は、進行した特発性肺線維症やその他の肺疾患を有する患者において、忍容性と有用性を提供し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたニンテダニブの方法および組成物は、軽度から中等度の特発性肺線維症を有する患者において忍容性と有用性を提供し得る。本発明の組成物を用いた治療に続いて、患者の生存期間の延長、肺活量の強化、急性増悪の発現の減少（プラセボと比較して）、および／または疾患進行の鈍化が観察される。
【００５８】
本明細書に記載の方法を用いた治療または予防のための典型的な線維性肺疾患には、特発性肺線維症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、閉塞性細気管支炎のような移植拒絶反応に続発する肺線維症、および拘束性同種移植症候群、関節リウマチなどの全身性炎症性疾患、強皮症、ループス、特発性線維症性肺胞炎、放射線誘発性線維症、サルコイドーシス、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺線維症または胸膜線維症、急性肺損傷および急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性および誤嚥誘発性を含むがこれらに限定されない。
【００５９】
本発明の方法が肺がんの治療または進行防止に適用される場合、疾患は、肺カルチノイド腫瘍または気管支カルチノイド、非小細胞肺がん、気管支肺胞がん、肉腫、およびリンパ腫を含む転移性疾患に起因する原発性または続発性肺がんを含む。
【００６０】
本発明の方法は、消化管間質腫瘍、再発あるいは難治性の  Ｐｈ−陽性急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、血小板由来増殖因子受容体遺伝子の再構成に関連する骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、侵襲的全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）（Ｄ８１６Ｖｃ−ＫＩＴ  変異が存在しないまたは未知）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）および／または慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）で、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合キナーゼ（ＣＨＩＣ２対立遺伝子の欠失）またはＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合キナーゼ陰性または不明、あるいは切除不能、再発性および／または転移性の隆起性皮膚線維肉腫、およびそれらの組み合わせを有すると同定された患者の治療または予防を含む。
【００６１】
一形態において、本明細書に記載される神経疾患を治療する方法は、神経疾患を有すると診断されたまたは疑われた患者に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を投与する工程からなり、肺または鼻血管吸収および中枢神経系への送達のためのエアロゾルの経口または鼻腔内吸入によって治療され、神経線維腫症、神経線維腫症Ｉ型、アルツハイマー病、レビー小体（タンパク質）またはその前駆体の存在、およびそれらの組み合わせを治療または軽減する工程を含む。ここで患者はオピオイド耐性を示し得る。
【００６２】
肺移植拒絶反応
肺移植拒絶反応は、最初は慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）として現れ、主な死亡率の原因となる。主な特徴は、閉塞性細気管支炎である。重症時の肺機能低下速度は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者に比べて平均で約７倍になる。ＣＬＡＤ患者の中には（約３０％）、予後が悪化する拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）を発症する患者もいる。これらの患者では、ともに努力性肺活量（ＦＶＣ）が喪失し、拘束性の肺機能を作り出している。病態生理学的には、進行性の間質性線維症を伴うＩＰＦと類似する。
【００６３】
肺疾患の進行を治療または防止する方法は、肺疾患を有する患者またはその疑いのある患者の中気道から下気道に、ニンテダニブ、インドリノンまたはその塩を、エアロゾルの経口吸入により投与する。その方法は、肺移植拒絶の症状としての慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）の進行を治療または予防する工程を含む。その方法は、人工呼吸器を装着する患者への送達を含む。その方法はまた、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩と、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを併用投与する工程を含む。
【００６４】
肺疾患の進行を治療または防止する方法は、肺疾患を有する患者またはその疑いのある患者の中気道から下気道に、ニンテダニブ、インドリノンまたはその塩を、エアロゾルの経口吸入により投与する。その方法は、肺移植拒絶の症状としての閉塞性細気管支炎の進行を治療または予防する工程を含む。その方法は、人工呼吸器を装着する患者への送達を含む。その方法はまた、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩と、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを併用投与する工程を含む。
【００６５】
その方法は、肺疾患の進行を治療または防止するために、肺疾患を有する患者またはその疑いのある患者の中気道から下気道に、ニンテダニブ、インドリノンまたはその塩を、エアロゾルの経口吸入により投与する。その方法は、肺移植拒絶の症状としての拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）の治療または進行の防止を含む。その方法は、人工呼吸器を装着する患者への送達を含む。その方法はまた、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩と、ピルフェニドンまたはピリドンアナログを併用投与する工程を含む。
【００６６】
腎線維症
その方法は肺外疾患を治療または予防するために、肺外疾患が腎線維症であり、併存疾患性の慢性感染症、結石による尿管閉塞、悪性高血圧、放射線療法、移植拒絶反応、重度の糖尿病状態、または重金属への慢性曝露、およびそれらの組み合わせの結果であるか、またはそれらの組み合わせであり得る場合に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を投与する。
【００６７】
限定されない例による用語「腎線維症」は、慢性感染、結石による尿管閉塞、悪性高血圧、放射線療法、移植拒絶、重度の糖尿病状態、または重金属への慢性曝露に関連した、またはその結果として生じるリモデリングに関連し、一般に、全体的な腎機能の喪失と相関する。
【００６８】
心毒性および腎毒性  
肺外疾患を治療または進行を予防する方法はまた、治療中に複数の臓器に毒性効果を有する化学療法剤を含む、他の有効な医薬組成物による治療の結果生じる心臓および腎臓の損傷も対象に含める。限定されない例では、ドキソルビシンは、様々な腫瘍に対する幅広い治療有効性を有する。しかし、その臨床的使用は、特に心臓および腎臓における望ましくない全身毒性によって制限されている。いくつかの実施形態では、心臓および腎臓の血管系が肺のすぐ下流にあるため、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の吸入送達は、経口投与に関連する毒性のある薬物レベルに全身コンパートメントをさらすことなく、化学療法誘発性の心臓および／または腎臓の炎症を予防または軽減する。
【００６９】
心筋繊維症  
肺外疾患の進行を治療または予防する方法には、慢性高血圧症で観察される心臓組織のリモデリングを含む心筋線維症も挙げられ、心筋肥大ならび線維症、細胞外マトリックスタンパク質の増加と不均一な沈着に関与し得る。細胞外マトリックスは、筋細胞を結合させ、収縮要素を調整し、筋細胞の過剰拡張および破壊を妨ぎ、力を伝達し、断裂を妨ぐことができる引張強さを提供する。線維症は高血圧の多くのモデルで発生し、心拡張期硬直の増加、心機能の低下、および不整脈のリスクの増加をもたらす。心臓血管の機能障害において、心筋肥大ではなく線維症が重要な因子であるならば、心筋線維症の好転は正常な心機能の回復を促進する。
【００７０】
限定されない例による「心筋線維症」という用語は、ウイルスまたは細菌感染、手術、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、放射線療法、化学療法、移植拒絶、および慢性高血圧に関連する、またはそれに起因するリモデリングに関する。ここでは、線維症と同様に心筋肥大が関与し、細胞外マトリックスタンパク質の増加と不均一な沈着が生じる。線維症は高血圧の多くのモデルで発生し、心拡張期硬直の増加、心機能の低下、不整脈のリスクの増加、および心臓血管の機能障害をもたらす。
【００７１】
肝線維症  
肺外疾患の治療または進行を予防する方法には、限定されない例として持続性ウイルス性肝炎、アルコール過剰摂取、自己免疫疾患、およびそれらの組み合わせによって引き起こされる疾患を含む慢性肝疾患によって引き起こされる肝線維症を対象に含める。肝線維症は、細胞外マトリックス成分、特にコラーゲンの異常な蓄積を伴う。肝星細胞は、類洞周囲腔に存在する肝臓非実質細胞である。これらの細胞は、肝線維症における細胞外マトリックスの主要な細胞供給源であることが示されている。
【００７２】
限定されない例による「肝線維症」という用語は、限定されない例による持続性ウイルス性肝炎、アルコール過剰摂取、および自己免疫疾患によって引き起こされる慢性肝疾患の患者における重度の肝障害と関連しているか、またはそれによって引き起こされ得る。肝線維症は、細胞外マトリックス成分、特にコラーゲンの異常な蓄積を伴う。肝星細胞は、類洞周囲腔に存在する肝臓非実質細胞である。
【００７３】
緑内障手術後の線維症
肺外疾患の進行を治療または予防するための方法は、手術の成功が術後の創傷治癒の程度および瘢痕組織形成の量に依存する、緑内障ろ過手術後の術後線維症が対象に含まれる。出血不全は、線維芽細胞が増殖して創部に向かって移動し、最終的に瘢痕化と瘻道の閉鎖を引き起こすことで生じる。これにより、術後の眼内圧コントロールが不良になり、続いて、進行性の視神経障害を伴うことが多い。５−フルオロウラシルやマイトマイシンＣなどの補助的な抗線維症剤の使用により、ろ過手術の成功率が有意に向上する。しかし、その非特異的な作用機序のため、これらの薬剤は広範囲に細胞死およびアポトーシスを引き起こし、その結果、重度の術後低眼圧、房水漏出、および眼内炎などの視力を脅かす可能性のある合併症を引き起こす可能性がある。
【００７４】
がん
肺がんの死亡率は高く、肺がんの年間死亡率は前立腺がん、乳がん、大腸がん、直腸がんを合計した割合と同等である。分子メカニズムに関する知識が進歩し、複数の新しい肺がん治療薬が登場しているにもかかわらず、５年生存率（１１から１５％）の悲観的な結果は相対的に不変のままである。これは、悪性細胞への発がん性形質転換および増殖を促進する因子に関する限られた知識を反映している。
【００７５】
がん細胞と間質コンパートメントとの相互作用ががん増殖と進行に大きな影響を与えるため、がん増殖は悪性細胞だけで決まるものではないことが分かってきた。侵襲性悪性細胞は、腫瘍内微小環境を巧みに利用している：腫瘍細胞は、（１）間質に常駐して間質を一変させ、（２）周囲の結合組織を変化させ、（３）常駐細胞の代謝を変更して、防御的よりもむしろ許容的な間質を生成することができる。
【００７６】
宿主による微環境制御を克服した上で、がん細胞の重要な特徴は、組織に侵入して遠隔転移する能力にある。浸潤と転移には、線維芽細胞、免疫細胞、血管新生細胞と、因子との一致した相互作用が不可欠である。
【００７７】
腫瘍間質は、基本的には、（１）ＣＡＦなどの腫瘍の非悪性細胞、各組織環境に特徴的な特殊な間葉系細胞、自然免疫細胞や適応免疫細胞、内皮細胞や周皮細胞などの血管系、および（２）構造タンパク質（コラーゲンやエラスチン）、特殊タンパク質（フィブリリン、フィブロネクチン、エラスチン）、プロテオグリカン類などからなる細胞外マトリックス（ＥＣＭ）からなる。血管新生は、がん細胞の増殖と生存に極めて重要であり、これまで、血管新生は抗がん治療における間質の標的の中で最も成功している。血管新生の開始には、基底膜の分解、内皮細胞の発芽、および周皮細胞の付着制御につながるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の誘導が必要である。しかし、ＣＡＦは、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ２）を含む多数のＥＣＭ分子および増殖因子の発現を介して、これらのイベントを同期させるために重要な役割を果たしている。
【００７８】
正常組織の間質は、上皮組織の維持と完全性に不可欠であり、正常組織の恒常性を維持するために協働する多数の細胞を含む。正常上皮細胞と間質コンパートメントの細胞との間には、細胞間の直接の接触を介して、あるいは分泌された分子を介して、連続的かつ両側に分子クロストークが存在する。このように、１つのコンパートメントの小さな変化が、システム全体に劇的な変化を引き起こし得る。
【００７９】
傷の間質と腫瘍の間質には類似性が存在する。なぜなら、両者とも活発な血管新生と複雑なＥＣＭを分泌する線維芽細胞が多数存在し、すべてがフィブリンの沈着を背景にしているからである。その結果、腫瘍間質は一般的に活性化間質または反応性間質と呼ばれてきた。
【００８０】
がん増殖中に遺伝子が変化して悪性細胞になると、結果的に間質宿主のコンパートメントが変化し、がん細胞にとって寛容で支持的な環境が確立されることになる。腫瘍の増殖と浸潤の初期段階では、基底膜が分解され、線維芽細胞、炎症性浸潤、および新たに形成された毛細血管を含む活性化された間質が腫瘍細胞と直接接触する。基底膜マトリックスはまた、がん細胞と線維芽細胞の間のサイトカイン相互作用を修飾する。これらのがん誘発性の変化は、がん浸潤に寄与すると考えられている。動物実験では、創傷と活性化された間質の両方が腫瘍形成を促進する発がんシグナルを提供することが示されている。ほとんどの臓器の正常な間質は、生理的ＥＣＭと関連して最小数の線維芽細胞を含むが、活性化された間質は、より多くのＥＣＭ産生線維芽細胞、血管分布状態の強化、ＥＣＭ産生の増加と関連している。腫瘍活性細胞の浸潤部位における特定の腫瘍間質タイプの形成は、腫瘍の浸潤に不可欠な部分と考えられており、腫瘍ストロマトジェネシスと呼ばれている。
【００８１】
線維芽細胞の増殖とＥＣＭの密沈着を伴う腫瘍間質の拡大は、繊維形成反応と呼ばれる。これは悪性腫瘍に続発するもので、活性線維芽細胞も密コラーゲン／ＥＣＭも示さない肺胞虚脱から切り離すことができる。形態学的には線維形成と呼ばれ、当初は腫瘍の増殖を防ぐ防御機構として考えられていたが、確立された腫瘍では、このプロセスは全く逆に、血管新生、遊走、浸潤、移動など、腫瘍の進行のいくつかの側面に関与していることがデータで示されている。後の研究では、線維芽細胞や腫瘍細胞が、ＥＣＭを分泌し、腫瘍間質内のＥＣＭの成分を分解することで、局所組織の増殖やがんの進行を促進することを示している。これは、ＶＥＧＦなどのＥＣＭ内に隔離された物質の放出や、がんに関連したＭＭＰの分泌に反応してＥＣＭタンパク質からの生成物が切断されることにも関係している。
【００８２】
ＴＧＦ−β、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＦＧＦ２などのがん細胞によって放出される線維症形成に関与する増殖因子は、線維芽細胞の活性化および組織線維症のすべての主要なメディエーターであるため、腫瘍間質の体積と組成を支配する。ＰＤＧＦやＦＧＦ２は血管新生にも重要な役割を果たしている。
【００８３】
腫瘍では、活性化線維芽細胞は、腫瘍周囲の線維芽細胞またはがん関連の線維芽細胞（ＣＡＦ）と呼ばれている。ＣＡＦは、活性化線維芽細胞と同様に、高度に異質的であり、活性化線維芽細胞と同じ供給源に由来すると考えられている。主な前駆体は局所に存在する線維芽細胞であると思われるが、血管系からの周皮細胞や平滑筋細胞から、骨髄由来の間葉系細胞に由来、あるいは上皮系や内皮間葉移行に由来し得る。活性化線維芽細胞とＣＡＦの違いのように、これらの細胞が由来する様々な起源があるため、ＣＡＦという用語はかなり曖昧である。ＣＡＦと正常線維芽細胞との間には、エピジェネティックかつおそらく遺伝的な区別の証拠が増えてきている。ＣＡＦはα平滑筋アクチンの発現によって認識できるが、異質性のためα平滑筋アクチンの発現だけでは全てのＣＡＦを認識することはできない。それゆえ、他に使用されるＣＡＦマーカーは、線維芽細胞特異的タンパク質１、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、およびＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）α／βである。
【００８４】
腫瘍増殖に反応して、線維芽細胞は主にＴＧＦ−β、単球走化性タンパク質１などのケモカイン、ＭＭＰなどのＥＣＭ分解剤によって活性化される。いくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で、正常線維芽細胞ががん進行に対する阻害作用があることを示してきたが、今日では、ＣＡＦの発がんの役割について確固たる証拠が存在する。乳がんでは、８０％もの間質性線維芽細胞がこの活性化した表現型（ＣＡＦ）を持つと考えられている。
【００８５】
ＣＡＦは悪性腫瘍、血管新生、浸潤、転移を促進する。ＣＡＦの役割とがん治療の標的としての可能性は異種移植モデルで研究されており、トランスレーショナル研究の結果、いくつかのがん種におけるＣＡＦの予後的意義が明らかにされているきた。
【００８６】
腫瘍増殖の設定では、ＣＡＦは活性化され、高度に合成され、例えば、コラーゲンＩ型およびＩＶ型、細胞外領域Ａ−フィブロネクチン、ヘパリン硫酸プロテオグルカン、酸性かつシステイン豊富な分泌タンパク質、テナシン−Ｃ、結合組織成長因子、ＭＭＰ、およびプラスミノーゲン活性化剤を分泌する。細胞の運動性に影響を与える増殖因子やサイトカインの分泌に加えて、ＣＡＦは、腫瘍形成に重要な役割を果たすＭＭＰなどのＥＣＭ分解性プロテアーゼの重要な供給源である。ＭＭＰは、ＥＣＭの分解を介して、基質に応じて、腫瘍増殖、浸潤、血管新生、炎症細胞の採用、および転移を促進することができる。また、多くの炎症性サイトカインがＭＭＰによって活性化されていると思われる。
【００８７】
マウスにＢ１６Ｍメラノーマ細胞を注射した後の肝転移の形成は、転移ニッチの形成と血管新生の促進に重要であると思われ、肝星細胞（線維芽細胞様）の早期活性化と関連していた。ＭＭＰはまた、様々なｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて腫瘍の血管新生と関連している。ＣＡＦは、マウスに混注すると、そうでなければ侵襲性がないがん細胞の侵襲性を促進した。さらに、ＣＡＦを含む異種移植片は、正常線維芽細胞を注入した異種移植片よりも明らかに迅速に成長する。
【００８８】
腫瘍間質におけるＣＡＦの漸増と蓄積で、これらの細胞は、いくつかの増殖因子、サイトカインおよびケモカインの分泌を介して、がん細胞、上皮細胞、内皮細胞、周皮細胞および炎症性細胞と積極的に伝達し合う。ＣＡＦはＴＧＦ−βや肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）などの強力な発がん性分子を提供する。
【００８９】
ＴＧＦ−βは、がん細胞と間質細胞の両方で発現する多能性増殖因子である。ＴＧＦ−βは、正常細胞や前がん状態の細胞では腫瘍形成を抑制する働きがあるが、がん細胞が進行すると抗増殖効果が失われ、代わりにＴＧＦ−βが浸潤性の表現型への分化を誘導することで腫瘍形成を促進する。ＴＧＦ−βはまた、免疫監視から逃れることで、がんの進行を誘発し得る場合があり、ＴＧＦ−βの発現の増加は、繊維形成組織の蓄積とがんの進行と強く相関している。最近、低分子のＴＧＦ−β受容体Ｉ型阻害剤が肝細胞がん（ＨＣＣ）の細胞による結合組織増殖因子の産生を阻害し、ＨＣＣの間質成分を減少させることが報告されている。ＴＧＦ−β受容体を阻害することで、ＨＣＣとＣＡＦの間のクロストークを食い止め、その結果、腫瘍増殖、浸潤、転移を回避した。ＨＧＦはプラスミノーゲンファミリーに属し、前駆体の形でＥＣＭに拘束されている。高親和性受容体であるｃ−Ｍｅｔに結合し、過剰発現または一定の腫瘍形成ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達により、増殖、浸潤、転移につながる。
【００９０】
ＰＤＧＦは線維芽細胞や周皮細胞のレギュレーターであり、腫瘍の進行に重要な役割を果たす。ＰＤＧＦは走化性で、間葉系細胞や内皮細胞のための増殖因子である。ＰＤＧＦは、腫瘍細胞複製において限定された自己分泌の役割を果たすが、パラクリン様式、および腫瘍間質の発達において、潜在的なプレーヤーである。活性化繊維芽細胞の増殖を誘発し、おそらく、間接的にマクロファージからのＴＧＦ−β放出の刺激によってＣＡＦを動員する。
【００９１】
腫瘍は、腫瘍間質が平行して拡張しないと増殖しない。まだ、繊維芽細胞活性化およびがんにおけるそれらの蓄積を調節する正確な機構を把握していないが、利用可能な証拠は、腫瘍間質またはＣＡＦががん治療の候補標的であり得る可能性を指摘する。
【００９２】
ＣＡＦとＭＭＰは、統合治療に潜在的な新しい標的を表し、腫瘍環境の形質転換したコンポーネントと形質転換しないコンポーネントの両方に影響を及ぼす、上皮由来の腫瘍における２つの主要調節因子であると考えられている。先に述べたように、ＭＭＰ阻害剤での研究は今のところ成功していない。ＣＡＦがエピジェネティックに、そしておそらく遺伝的に正常な線維芽細胞とは異なるという証拠は、これらの細胞を、抗がん剤治療の潜在的な標的として定義し始めていることである。上皮がんの９０％以上に発現するＦＡＰは、ＣＡＦを標的とする有望な候補として早くから浮上しており、その阻害による治療効果の可能性が最近検討された。前臨床試験では、ＦＡＰを阻害することで腫瘍の増殖が抑制され、抗がん剤の腫瘍組織への取り込みが有意に促進されるとされている。ＦＡＰ陽性の進行がん患者（大腸がんおよびＮＳＣＬＣ）にＦＡＰ抗体を投与した第Ｉ相試験では、抗体は腫瘍部位に特異的に結合したが、客観的な反応は観察されなかった。
【００９３】
ＴＧＦ−βに反応して容易に浸潤・転移を起こすがん細胞が一貫して繰り返し発見されていることから、ＴＧＦ−βの発がん活性を標的とした新規抗がん剤の必要性が指摘されている。過去１０年間に、多数の抗ＴＧＦ−β抗体およびＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼが前臨床的に試験されてきた。成功していないため、ＴＧＦ−βシグナル伝達系を標的とした研究はいまだに捉えどころのないものとなっている。ＴＧＦ−βには、腫瘍促進作用と抗腫瘍作用の両方があることに留意すべきであり、ＴＧＦ−βの多機能性は、このリガンド、その受容体、または下流エフェクターを効果的に標的とするための最大の障壁となっていることが明らかである。
【００９４】
限定されない例として、本明細書で提供されるインドリノン誘導体化合物（例えば、ニンテダニブ）は、例えば、肺線維症を有する患者を予防、管理、または治療するために、所望の抗炎症、抗線維症または組織リモデリングの利益をもたらす効果的な濃度または量を提供するために、ミストまたは液体のネブライザー投与、または乾燥粉末の吸入エアロゾル投与を可能にするために特別に調剤化される。
【００９５】
別の医薬品は、用量、形態、濃度および送達プロファイルによって有効性が異なることが知られているため、現在開示されている実施形態は、限定されない例として、感染症、放射線療法、化学療法、環境汚染物質（例えば、粉塵、蒸気、ヒューム、無機および有機繊維）の吸い込み、過敏症、珪肺症、綿肺症、遺伝的因子、および移植拒絶反応に関連する肺線維症に対する保護および治療をもたらす特定の製剤および送達パラメータを提供する。
【００９６】
本明細書に記載された用途では、液体ネブライザーまたは乾燥粉末エアロゾルのルニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩）を、同時投与、順次投与、または抗菌剤（例えば、トブラマイシン、および／またはアミカシンなどの他のアミノグリコシド、アズトレオナムおよび／または他のベータあるいはモノ−バクタム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、および／または他のフルオロキノロン、アジスロマイシン、および／または他のマクロライドあるいはケトライド、テトラサイクリン、および／または他のテトラサイクリン、キヌプリスチン、および／または他のストレプトグラミン、リネゾリド、および／または他のオキサゾリジノン、バンコマイシン、および／または他のグリコペプチド、およびクロラムフェニコール、および／または他のフェニコール、およびコリスチン、および／または他のポリミキシン）、気管支拡張薬（例えばベータ−２アゴニストおよびムスカリンアンタゴニスト）、コルチコステロイド（例えばサルメテロール、フルチカゾン、およびブデソニド）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン）、クロモリン、ネドクロミル、ロイコトリエン修飾因子（例えばモンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジレウトン）、高張液、ＤＮＡｓｅまたは他の粘液の減粘性付与剤、インターフェロン・ガンマ、シクロホスファミド、コルヒチン、Ｎ−アセチルシステイン、アザチオプリン、ブロムヘキシン、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばボセンタンおよびアンブリセンタン）、ＰＤＥ５阻害剤（例えばシルデナフィル、バルデナフィル、およびタダラフィル）、ＰＤＥ４阻害剤（例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、テトミラスト、およびＳＢ２５６０６６）、プロスタノイド（例えばエポプロステノール、イロプロスト、およびトレプロスチニル）、窒素酸化物または窒素酸化物供与化合物、ＩＬ−１３遮断薬、ＩＬ−１０遮断薬、ＣＴＧＦ特異抗体、ＣＣＮ２阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＰＡＲアンタゴニスト、経口ニンテダニブ、ＣＣＬ２特異抗体、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、三重の増殖因子キナーゼ阻害剤、抗凝血薬、ＴＮＦ遮断薬、テトラサイクリンまたはテトラサイクリン誘導体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、下垂体ホルモン阻害剤、ＴＧＦベータ中和抗体、銅キレート化剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ケモカイン阻害剤、ＮＦ−カッパＢ阻害剤、ＮＦ−カッパＢアンチセンス・オリゴヌクレオチド、ＩＫＫ−１および−２の阻害剤（例えばイミダゾキノキサリンまたは誘導体、およびキナゾリンまたは誘導体）、ＪＮＫ２および／またはｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤（例えばピリジルイミダゾールブチン−Ｉ−オル、ＳＢ８５６５５３、ＳＢ６８１３２３、ジアリール尿素または誘導体、およびインドール−５−カルボキサミド）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＬＴＢ４阻害剤、抗酸化剤（例えばＭｎ−ペンタアザテトラシクロヘキサコサトリエン、Ｍ４０４１９、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ムコミスト、フルイムシル、ナシステリン、エルドスタイン、エベセレン、チオレドキシン、グルタチオン・ペルオキシダーゼ模倣物、クルクミンＣ３���合体、レスベラトロルおよびアナログ、テンポル、触媒の抗酸化剤、およびＯｘＳＯＤｒｏｌ）、ＴＮＦスカベンジャー（例えばインフリキシマブ、エーテルセプト、アダリムマブ、ＰＥＧ−ｓＴＮＦＲ  １、アフェリモマブ、およびアンチセンスＴＮＦアルファ・オリゴヌクレオチド）、インターフェロン・ベータ−１ａ（アボネックス、ベータセロン、またはＲｅｂｉｆ）、酢酸グラチラマー（コパキソン）、ミトキサントロン（ノバントロン）、ナタリズマブ（タイサブリ）、メトトレキサート、アザチオプリン（イムラン）、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、シクロホスファミド（サイトキサン）、リオレサール（バクロフェン）、チザニジン（ナフレックス）、ベンゾジアゼピン、コリン作動性薬、抗鬱薬、およびアマンタジンとの固定した組み合わせで、同時投与され、連続投与されあるいは調製され得る。
【００９７】
がんおよび肺動脈高血圧症を治療するための有望な方法として示されるように、線維症、より具体的には間質性肺線維症および他の肺線維症において、「カクテル療法」または「カクテル予防法」を可能にするために、吸入用ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を、がんを標的とする薬剤と共に（処方医師が、同じ疾患を治療するための併用療法として幾つかの順序で摂取される薬を要求するように）同時投与、連続投与、または同時に処方され投与する方法が提供される。限定されない例では、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させるために、結合組織の生体形成に関連するＬＯＸＬ２タンパク質を標的とするモノクローナルＧＳ−６６２４（以前はＡＢ００２４として知られていた）、アナログまたは別の抗体との固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続投与されるか、あるいはそれらと同時に処方される。別の限定されない例では、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させるために、免疫寛容を標的とするＩＷ００１（Ｖ型コラーゲン）、アナログまたは別のコラーゲンとの固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続投与されるか、あるいはそれらと同時に処方される。別の限定されない例では、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減らすために、固定した投与をされるか、同時投与されるか、連続投与されるか、あるいはそれらと同時に処方される。以下はそれらの例とその組み合わせである：ＰＲＭ−１５１（組み換えペントラキシン−２）、ＣＣ−９３０（Ｊｕｎキナーゼ阻害剤）、アナログ、または他のＪｕｎキナーゼ阻害剤が、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。経口イマチニブ（別名、グリーブまたはグリベック（チロシンキナーゼ阻害剤））、アナログまたは他のチロシンは、ＰＤＦＧおよびトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−βシグナル伝達の阻害を介して、肺線維芽細胞−筋線維芽細胞の形質転換および増殖、ならびに細胞外マトリックスの産生および腫瘍間質の形成／維持を阻害する。ＳＴＸ−１００（インテグリンα−ｖβ−６を標的とするモノクローナル抗体）、アナログまたは他のインテグリンα−ｖβ−６または他のインテグリンを標的とする他の抗体は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３を標的とするモノクローナル抗体［ＩＬ−１３］）、アナログまたはＩＬ−１３を標的とする他の抗体は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＦＧ−３０１９（結合組織増殖因子［ＣＴＧＦ］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログまたは、ＣＴＧＦを標的とする他の抗体は、腫瘍間質および／または繊維症を減らす。ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３を標的とするモノクローナル抗体［ＩＬ−１３］）、アナログまたはＩＬ−１３を標的とする他の抗体は、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＦＧ−３０１９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的としたモノクローナル抗体）、アナログ、またはＣＴＧＦを標的としたその他の抗体は、炎症、腫瘍の狭��、線維症を抑制する。ＣＮＴＯ−８８８（ケモカイン［Ｃ−Ｃモチーフ］リガンド２［ＣＣＬ２］を標的としたモノクローナル抗体）、アナログまたはＣＣＬ２を標的とする他の抗体は、炎症、腫瘍の狭窄、線維症を抑制する。エスブリエット（登録商標）、ピレスパ（登録商標）またはピルフェニックス（登録商標）（ピルフェニドンの商品名）、または炎症、腫瘍間質および／または線維症を標的としたアナログ。ＳＭ−０４６４６（吸入型ＷＮＴ／ＭＥＴ阻害剤）、アナログまたはＷＮＴ／ＭＥＴを標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ；抗酸化剤）、アナログ、または酸化を標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍のストロマおよび／または線維症を減少させる。ＰＲＭ−１５１（組換えヒトペントラキシン−３静注；マクロファージシグナルモジュレーター）、アナログまたはマクロファージを標的とした他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＭＫ−２（吸入型ＭＫ−２阻害剤）、アナログまたはＭＫ−２を標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＣＣ−９０００１（経口ＪＮＫ１阻害剤）、アナログまたはＪＮＫ１を標的とした他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＧＬＰＧ−１６９０（経口オートタキシン阻害剤）、アナログまたはオートタキシンを標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍のストロマおよび／または線維症を減少させる。ＢＩ１０１５５５０は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ゲファピキサント（経口咳止め剤）、アナログまたは咳を標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。クロマリン（吸入咳止め剤）、アナログまたは咳を標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＰＢＩ−４０５０（経口小胞体ストレス（ＥＲストレス）阻害剤）、アナログまたはＥＲストレスを標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。Ｔｄ−１３９（吸入ガレクチン−３阻害剤）、アナログまたはガレクチン−３を標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ティペルカスト（経口ロイコトリエンおよびＰＤＥ阻害剤）、アナログまたは、ロイコトリエンおよび／またはＰＤＥを標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。あるいは  ＰＡＴ−１２５１（経口ＬｏｘＬ２阻害剤）、アナログ、またはＬｏｘＬ２を標的とする他の化学物質は、炎症、腫瘍のストロマおよび／または線維症を減少させる。
【００９８】
ニンテダニブまたはインドリノンおよびその塩の投与のように、炎症、腫瘍間質および／または線維症の減少を標的とする他の化合物、分子および抗体の経口的および非経口的な投与経路（限定されない例では、静脈内および皮下投与）は、限定されない例では、胃腸の副作用、肝臓、腎臓、皮膚、心臓血管または他の毒性のような副作用としばしば関連する。本明細書に記載されているように、鼻および／または肺コンパートメントのすぐ下流の肺または組織への経口または経鼻吸入の利点はまた、胃腸管への直接送達を回避し、および／または全身暴露を減少させることで、それによって中枢神経系で発生する胃腸症状を減少させることで、これらの化合物に利点をもたらすであろう。したがって、限定されない例によって、炎症、腫瘍間質および／または線維症を減少させるために、結合組織の生合成に関連するＬＯＸＬ２タンパク質を標的とするモノクローナルＧＳ−６６２４（以前はＡＢ００２４として知られている）、アナログまたは別の抗体を、鼻腔または肺コンパートメントのすぐ下流の肺または組織に直接送達するために経口または鼻腔内吸入で投与し得る。別の限定されない例では、  ＰＲＭ−１５１（組換え型ペントラキシン−２）、アナログまたは、炎症および／または線維症を減少させるための傷害応答の調節を標的とする他の分子は、鼻腔または肺コンパートメントの直下流の肺または組織に直接送達するために、経口または経鼻吸入によって投与し得る。ＣＣ−９３０（ジュンキナーゼ阻害剤）、アナログまたは他のジュンキナーゼ阻害剤は、腫瘍間質および／または炎症反応を減少させるために、鼻腔または肺コンパートメントのすぐ下流の肺または組織に直接送達するために経口または経鼻吸入、経口イマチニブ（別名：グリーブまたはグリベック（チロシンキナーゼ阻害剤））によって投与し得る。トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−βシグナル伝達は、鼻腔または肺コンパートメントのすぐ下流の肺または組織に直接送達するために、経口または鼻腔内吸入によって投与し得る。ＳＴＸ−１００（インテグリンα−ｖβ−６を標的とするモノクローナル抗体）、アナログまたはインテグリンα−ｖβ−６または他のインテグリンを標的とする他の抗体は、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３［ＩＬ−１３］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログまたはＩＬ−１３を標的とする他の抗体は、腫瘍間質および／または炎症を減少させるために、鼻腔または肺コンパートメントのすぐ下流の肺または組織に直接送達するために経口または鼻腔内吸入により投与し得る。ＦＧ−３０１９（結合組織増殖因子［ＣＴＧＦ］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログまたはＣＴＧＦを標的とする他の抗体は、腫瘍間質および／または線維症を減少させるために、鼻腔または肺区画の直下流の肺または組織に直接送達するために経口または経鼻吸入により投与し得る。ＣＮＴＯ−８８８（ケモカイン［Ｃ−Ｃモチーフ］リガンド２［ＣＣＬ２］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログアナログまたはＣＣＬ２を標的とする他の抗体は、腫瘍間質および／または線維症を減少させる。ＳＭ−０４６４６（吸入型ＷＮＴ／ＭＥＴ阻害剤）、アナログまたはＷＮＴ／ＭＥＴを標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ；抗酸化剤）、アナログまたは酸化を標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ＰＲＭ−１５１（静脈内組換え型ヒトペントラキシン−３；マクロファージシグナルモジュレーター）、アナログまたはマクロファージを標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ＭＫ−２（吸入ＭＫ−２阻害剤）、アナログまたはＭＫ−２を標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ＣＣ−９０００１（経口ＪＮＫ１阻害剤）、アナログまたはＪＮＫ１を標的とした他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ＧＬＰＧ−１６９０（経口オートタキシンインヒビター）、アナログまたはオートタキシンを標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ＢＩ１０１５５０は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ゲファピキサント（経口咳止め剤）、アナログまたは咳を標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ＰＢＩ−４０５０（経口小胞体ストレス（ＥＲストレス）阻害剤）、アナログまたはＥＲストレスを標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ＴＤ−１３９（吸入ガレクチン−３阻害剤）、アナログまたはガレクチン−３を標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。タイペルカスト（経口ロイコトリエンおよびＰＤＥ阻害剤）、アナログまたはロイコトリエンおよび／またはＰＤＥを標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。ＰＡＴ−１２５１（経口ＬｏｘＬ２阻害剤）、アナログまたはＬｏｘＬ２を標的とする他の化学物質は、腫瘍間質および／または線維症および／または炎症を減少させる。およびそれらの組み合わせ。がんおよび肺動脈性高血圧症を治療するための有望なアプローチは、「カクテル療法」または「カクテル予防」の投与であり、この方法は、がんを標的とする薬剤と吸入ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を同時投与または順次投与することで構成される。以下は薬剤の例であるが、これらに限定されない：  ゲフィチニブ  イレッサ、ＺＤ１８３９としても知られる）、エルロチニブ（タルセバとしても知られる）、ボルテゾミブ（元々のコードネームはＰＳ−３４１；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｂｏｒｔｅｃａｄ（登録商標）として販売されている）、ヤヌスキナーゼ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤。ＰＡＲＰ阻害剤（イニパリブ；ＢＳＩ２０１）；ＰＩ３Ｋ阻害剤、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、セルメチニブ，セルメチニブ、アビトレキサート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブジマレイン酸塩、アバスチン（ベバシズマブ）、カルボプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、��リゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブジロトリフ（アファチニブジマレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、イレッサ（ゲフィチニブ）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（メトトレキサート）、メキサートＡＱ（メトトレキサート）、パクリタキセル。パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール−ＡＱ（シスプラチン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、およびザルコリ（クリゾチニブ）。
【００９９】
非小細胞肺がんに承認されている組み合わせは、以下を含見得る：カルボプラチン−タキソールとジェムシタブリン−シスプラチン。
【０１００】
小細胞肺がんに承認されている薬剤は、以下を含み得る：アビトレキサート（メトトレキサート）、エトポス（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、ヒカンチン（塩酸トポテカン）。メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（メトトレキサート）、メキサートＡＱ（メトトレキサート）、トポサール（エトポシド）、塩酸トポテカン、ヴェペシド（エトポシド）。
【０１０１】
医薬品の製剤化と包装
特定のニンテダニブ組成物またはインドリノンまたはその塩の選択は、特定の組成物の治療上の有用性が最大に発揮されるように特別に設計された製品包装および構造の選択を伴う。包装を選択する際に考慮すべき要素には、例えば、本質的な製品の安定性、製剤が凍結乾燥の対象となり得るかどうか、装置の選択（例えば、液体ネブライザー、乾式粉体吸入器、定量吸入器）、および／または包装形態（例えば、単純な液体製剤または複雑な液体製剤であっても、装置への注入前または注入時に溶解するための凍結乾燥剤としてバイアル中に注入されるかどうか、複雑な懸濁液製剤であってもよい）が含まれ得る。単純な液体または複雑な液体製剤であって、液体としてバイアル中に注入されるか、または装置への注入前または注入時に溶解させるための凍結乾燥剤としてバイアル中に提供されるか、複雑な懸濁液製剤であって、液体としてバイアル中に注入されるか、凍結乾燥剤としてバイアル中に提供されるか、および装置への挿入前または挿入時に溶解させるための可溶性塩／賦形剤成分の有無にかかわらず、または液体成分と固体成分の別々の包装。バイアル、カプセルまたはブリスターパックに入った乾燥粉末製剤；および、単独で、または容易に可溶性または低溶解性の固形剤と一緒に別々の容器に入った、容易に可溶性または低溶解性の固形剤として包装された他の製剤などが挙げられ得る。
【０１０２】
一つの好ましい実施形態では、組成物は、液体、懸濁されるべき固体、乾燥粉末、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）、または他の組成物を含むバイアルなどの単位投与形態をとり、したがって、組成物は、有効成分とともに、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびデンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含み得る。
【０１０３】
液状医薬組成物は、例えば、活性化合物および任意の医薬アジュバントを担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等）に溶解、分散等することにより調製することができる。エアロゾル化される溶液は、液状溶液または懸濁液のいずれかの従来の形態で調製することができるが、エアロゾルの製造および吸入に先立って、液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形態で調製することができる。このようなエアゾール組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、化合物の活性および対象者のニーズに大きく依存する。一般的には、水溶液中の活性剤は、０．２５％―５０．０％エアロゾル化してもよい。
【０１０４】
ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物製剤は、単純な製剤または複雑な製剤の２つの群に分けることができる：これらは、忍容性を改善するための味覚マスキング、安定性および忍容性のために最適化されたｐＨ、即放性または徐放性、および／または曲線下面積（ＡＵＣ）の形状を向上させる。単純な製剤は、さらに３つの群に分けることができる。１）単純な製剤は、ネブライザー用の水性液体製剤を含み得る。水性液体製剤は、非カプセル化水溶性賦形剤を有するニンテダニブまたはインドリノン有効成分を含む、２）ニンテダニブまたはインドリノンの非カプセル化有機可溶性賦形剤を有するネブライザーまたは定量吸入器用の追加の有機性液体製剤；３）乾燥粉末吸入器ニンテダニブまたはインドリノン単独または水溶性賦形剤または有機可溶性非カプセル化賦形剤のいずれかをラクトースのようなキャリア剤の有無にかかわらず投与するための乾燥粉末製剤。
【０１０５】
有効成分を含む複合製剤は、さらに５つの群に分けることができる：１）有効成分が脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化剤、エマルジョンなどの水溶性賦形剤でカプセル化または複合化された、ニンテダニブまたはインドリノン製剤；２）有効成分ニンテダニブまたはインドリノンを脂質、マイクロカプセル剤、および逆相の水性乳剤などの有機可溶性賦形剤でカプセル化または複合化したネブライザーまたは定量吸入器用の有機ベースの液状製剤；３）ニンテダニブまたはインドリノン、安定なナノ懸濁液の単独または共結晶／共沈殿賦形剤複合体、または脂質ナノ懸濁液などの低溶解性脂質との混合物からなる低溶解性の水性液体製剤を含む製剤、４）低有機可溶性で安定なナノ懸濁液の単独または共結晶／共沈殿賦形剤複合体、または脂質ナノ懸濁液のような低溶解性脂質との混合物として、ネブライザーまたは定量用量吸入器ニンテダニブまたはインドリノンのための低溶解性、有機ベースの液体製剤、そして５）ラクトースのような担体剤の有無にかかわらず、乾燥粉末の形態で低水溶性賦形剤／塩との共結晶／共沈殿／噴霧乾燥複合体または混合物としてのニンテダニブまたはインドリノンの乾燥粉末吸入器を使用して投与するための乾燥粉末製剤。単純な製剤および複雑な製剤を調製するための具体的な方法が本明細書に記載されている。
【０１０６】
エアロゾルがヒトの肺に送達するためには、１０から１００％の微粒子画分を１％の増分単位で含有する。例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％である。微粒子量は、約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブまたはその塩である。例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、および約０．０５ｍｇを０．０１ｍｇ刻みである。さらなる例により、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇを０．１ｍｇ刻みである。例えば、約０．００１ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇを０．０１ｍｇ刻みである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩は、肺送達に適したオスモル濃度調整剤を有する。オスモル濃度調整剤は、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール４００、マンニトール、グリセリンから選ばれる共溶媒を含む。組成物はさらに、肺送達に適した第２の抗線維化剤または抗がん剤または抗感染症薬を含む。組成物はさらに、肺送達に適した第２の抗炎症剤を含む。組成物は、肺送達に適した第２の抗線維化剤または抗がん剤または抗感染症薬と同時投与し得る。組成物は、肺送達に適した第２の抗炎症剤を同時投与された。
【０１０８】
別の実施形態では、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する上記のような非カプセル化水溶性賦形剤を有する単純または複雑な液体のニンテダニブまたはそのインドリノン塩を含む医薬組成物が提供される。もう一つの実施形態では、浸透圧は、約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇで、好ましくは約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの間である。
【０１０９】
単純製剤または複合製剤は、好ましくは、ニンテダニブまたはインドリノンの透過性イオン濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの間である。組成物中の透過性イオンは、好ましくは、塩化物、臭化物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１０】
ニンテダニブまたはインドリノン。別の実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノン  は、低水溶性安定ナノ懸濁液として、単純または共結晶／共沈殿複合体中の単純または複雑な液体ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物製剤を含む医薬組成物が、または、前記記載の方法により、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの溶液浸透圧を有する脂質ナノ懸濁液などの低溶解性脂質との混合物）が提供される。一つの実施形態では、浸透圧は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【０１１１】
別の実施形態では、約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭまでの浸透性イオン濃度を有するニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の複合懸濁液を含む医薬組成物が提供される。そのような１つの実施形態では、組成物中の１つ以上の透過性イオンは、塩化物および臭化物からなる群から選択される。
【０１１２】
別の実施形態では、約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭまでの透過性イオン濃度を有するニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の複合懸濁液を含む医薬組成物が提供される。そのような１つの実施形態では、組成物中の１つ以上の透過性イオンは、塩化物および臭化物からなる群から選択される。
【０１１３】
他の実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノンは、糖、サッカリン（例えば、サッカリンナトリウム）、甘味料、または味覚、後味、知覚される不快な塩味、酸味または苦味に有益に影響を与える他の化合物または剤を含む味覚マスキング剤を含むか、または経口または吸入された製剤がレシピエントを刺激する傾向を減少させる（例えば、咳または喉の痛みまたは他の望ましくない副作用を引き起こすことにより、送達される用量が減少するか、または患者の所定の治療レジメンへのコンプライアンスに悪影響を及ぼし得る）。特定の味覚マスキング剤は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩と錯体を形成し得る。
【０１１４】
別の実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノンの塩の形態の対イオンは、  酢酸塩、アセトニド、アラニン、アルミニウム、アルギニン、アスコルビン酸塩、アスパラギン、アスパラギン酸、ベンザチン、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、ビタルトレート、臭化物（臭化物、臭化水素酸塩を含む）、カルシウム、炭酸塩、樟脳塩、セチルプリジニウム、塩化物（塩化物、塩酸塩を含む）、クロルテオリン酸塩、コリナート、システイン、デオキシコラート。ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジホスフェート、ジプロピオン酸塩、ジサリチル酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エチルアミン、エチレンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、エシル酸塩、水酸化エシル酸塩。グルセプテート、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒプル酸、ヒスチジン、臭化水素酸、塩酸塩、水酸化物、ヨウ化物、イセチオネート、イソロイシン、乳酸。ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、ロイシン、リジン、マグネシウム、マンデラート、メグルミン、メシル酸塩、メタ重硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、メチオニン、臭化メチル、メチル硫酸塩、メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩。ムカテート、ナフトエート、ナプシルエート、硝酸塩、亜硝酸塩、オクタデカノエート、オレイン酸塩、オルニチン、シュウ酸塩、パモエート、ペンテート、フェニルアラニン、リン酸塩、ピペラジン、ポリガラクツロン酸塩  カリウム、プロカイン、プロリン、プロピオン酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、サッカリン、サリチル酸塩、セレノシステイン、セリン、銀、ナトリウム、ソルビタン、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩  スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、スレオニン、トシル酸塩、トリエチルアミン、トリチオジド、トリフルオロ酢酸塩、トリオレイン酸塩、トロメタミン、トリプトファン、チロシン、バレレート、バリン、キシナホエート、または亜鉛などが挙げられる。前記医薬組成物に含まれるのは、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨで、本明細書に記載の緩衝剤を維持することであり、５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇおよび６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの浸透圧を提供するレベルの追加の塩形態を含み得る。３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、これをネブライザー溶液で吸入した際の急性忍容性に重要であるとして文献で議論されているが、６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、他の薬液との忍容性が良好であることが未発表の研究で示されている。
【０１１５】
インドリノン誘導体であるニンテダニブの塩形態の対イオンが透過性イオンとして機能する。限定されない例では、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体の塩化物塩は、医薬組成物の透過性イオンに役立つか、または貢献し得る。限定されない例では、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体の臭化物塩は、医薬組成物の透過性イオンに役立つか、または貢献し得る。ニンテダニブまたはインドリノン誘導体の対イオンが透過性イオンに寄与し得るが、追加の透過性イオンを添加しし得る。限定されない例によって、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体の対イオン透過性イオンは、約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの間の透過性イオンを達成するために、追加の塩化ナトリウムまたは追加の臭化ナトリウム、または塩化物と臭化物の組み合わせで補充し得る。忍容性に対して、追加の溶質を医薬組成物に添加し得る。限定されない例では、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムの添加により、浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜約２００００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲内に調整される。限定されない例では、臭化ナトリウム、臭化マグネシウムまたは臭化カルシウムの添加によって、浸透圧を約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲内に調整される。限定されない例では、オスモル濃度調整剤の添加により、浸透圧を約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲内に調整する。限定されない例として、オスモル濃度調整剤は、エタノール、塩化セチルプリジニウム、マンニトールグリセリン、レシチン、プロピレングリコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、４０、６０、８０および８５を含む）およびソルビタントリオレートから選択される共溶媒を含む。
【０１１６】
ニンテダニブ塩の形態またはインドリノン塩の形態は、塩化物または臭化物塩の形態として調製される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ニンテダニブ製剤は、水に約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のニンテダニブを含む。随意で、緩衝液（限定されない例としてリジン酸塩、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸塩、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリスによる）、随意で無機塩（限定されない例として塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、および／または臭化カルシウムによる）、および随意で、共溶媒（限定されない例としてエタノール、プロピレングリコール、マンニトールおよびグリセリン）、随意で界面活性剤（限定されない例としてＴｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ６０、レシチン、セチルピリジニウムおよびＴｗｅｅｎ２０）を含むオスモル濃度調整剤がある。これらのｐＨは、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０である。製剤にはまた、味覚マスキング剤（限定されない例としてサッカリンナトリウム）も含む。医薬組成物は、少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇで含み、０．０００１、０．０００２５、０．０００５、０．００１、０．００５、０．０１、００５、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、７．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１５、２０、３０、４０、５０、１００ミリグラムのような、そこに存在するすべての整数値を含む。本明細書に記載の医薬組成物の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇである。
【０１１８】
一形態において、本明細書で提供されるキットは、次のものからなる：ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなる医薬組成物が、密封された無菌容器に形成され、その溶液は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩が約０．０００１ｍｇ／ｍＬより高い濃度、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより高い浸透圧、および約３．０よりも大きいｐＨを有している。ニンテダニブまたはその塩、またはそのインドリノン塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたは濃度が約０．１ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたは濃度が約０．２５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたは濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたは濃度が約０．７５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたは濃度が約１．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたは濃度が約１．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩は、約２．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約２．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約５．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン塩溶液は、約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン濃度を有する。透過性イオンは塩化物または臭化物である。ニンテダニブまたはインドリノン。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを有する。ニンテダニブまたはインドリノン。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。ニンテダニブまたはインドリノン。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、ラクトース、スクロース、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクルロース、アスコルビン酸塩およびクエン酸塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される味覚マスキング剤を含有する。いくつかの実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩では、溶液が肺送達に適したオスモル濃度調整剤を有する。オスモル濃度調整剤は、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール４００、グリセリンから選ばれる共溶媒を含む。本キットはさらに、肺送達に適した第２の抗線維化剤または抗がん剤または抗感染剤からなる。キットはさらに、肺送達に適した第２の抗炎症剤で構成される。組成物は、肺送達に適した第２の抗線維化剤または抗がん剤または抗感染剤と同時投与し得る。組成物は、肺送達に適した第２の抗炎症剤を同時投与された。
【０１１９】
一形態において、本明細書で提供されるキットの構成：混和時に溶液が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以上の浸透圧を有し、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ以上の濃度を有し、約３．０以上のｐＨを有する、無菌容器内のニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液からなる医薬組成物を作成する２つの容器からなる。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．７５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約２．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約２．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約５．０ｍｇ／ｍＬより高い。
【０１２０】
一形態において、本明細書で提供されるキットの構成：単位用量からなり、無菌容器に入れられたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩とピルフェニドンまたはピリドンアナログ溶液からなる医薬組成物であり、溶液は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬより高く、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃度が約５ｍｇ／ｍＬより高く、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより高い浸透圧を有し、ｐＨは約３．０より大きい。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約０．７５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約２．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約２．５ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約５．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約１０．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約１５．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約２０．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約２５．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約３０．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約３５．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約４０．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約４５．０ｍｇ／ｍＬより高い。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の濃度は、約５０．０ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約６ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約７ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約８ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約９ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１１ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１２ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１３ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１４ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１５ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１６ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１７ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１８ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約１９ｍｇ／ｍＬより高い。ピルフェニドンまたはピリドン類似物の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬより高い。
【０１２１】
ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン濃度を有する。透過性イオンは塩化物または臭化物である。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを有する。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、味覚マスキング剤を含む。味覚マスキング剤は、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、サッカリン、アスパルテーム、スクルロースおよびアスコルビン酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩では、溶液が肺送達に適したオスモル濃度調整剤を有する。それにはプロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール４００、グリセリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される共溶媒が含まれる。溶液はさらに、肺送達に適した第２の抗線維化剤または抗がん剤または抗感染剤からなる。キットはさらに、肺送達に適した第２の抗炎症剤で構成される。組成物は、肺送達に適した第２の抗線維化剤または抗がん剤または抗感染剤と同時投与し得る。組成物は、肺送達に適した第２の抗炎症剤を同時投与された。
【０１２２】
ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩とピルフェニドンまたはピリドンアナログの溶液は、約３０ｍＭ〜約５００ｍＭの透過性イオン濃度を有する。透過性イオンは塩化物または臭化物である。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを有する。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。ニンタニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液は、味覚マスキング剤を含む。味覚マスキング剤は、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、サッカリン、アスパルテーム、スクルロースおよびアスコルビン酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩では、溶液が肺送達に適したオスモル濃度調整剤を有する。それにはプロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール４００、グリセリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される共溶媒が含まれる。溶液はさらに、肺送達に適した第２の抗線維化剤または抗がん剤または抗感染剤からなる。組成物は、肺送達に適した第２の抗線維化剤または抗がん剤または抗感染剤と同時投与し得る。組成物は、肺送達に適した第２の抗炎症剤を同時投与された。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、キットは、液体ネブライザーでの使用に適合する容器に入った、本明細書に記載されるようなニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の水溶液の単位用量で構成される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、キットは、液体ネブライザーでの使用に適合する容器に入った、本明細書に記載されるようなニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、およびピルフェニドンまたはピリドンアナログの水溶液の単位用量で構成される。
【０１２５】
ニンテダニブの水性ネブライザー製剤は、良好な忍容性を得るために少なくとも３０ｍＭの透過性イオンが必要である。しかし、水性ニンテダニブは、これらの透過性イオン濃度では不安定である。この問題を回避するために、水性ニンテダニブは、使用直前に混和剤用のマルチ容器システムとして処方され得る。一つの構成において、キットは混和用の２つの容器からなり、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の水溶液が第１の容器の水溶液に溶解され、緩衝剤および浸透剤およびイオンを含むオスモル濃度調整剤が、保管中に第１の容器と第２の容器の間で流体連結がない別々の容器に封じ込められている。使用直前に、第１の容器と第２の容器の内容物が混合される。第１と第２の容器は、混和用に特別に設計された同一の包装の一部として形成され得る。また、液体ネブライザーのリザーバ内で混合された第１と第２の内容物を混和し伝達するために特別に設計されたものであり得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている単位用量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩の水溶液からなる液体ネブライザーでの使用に適合したものであり、水溶液中のニンテダニブまたはその塩の濃度は約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬであり、投与前に混和を必要とする。安定性の目的のために、単位投与形態は２つの容器混和システムとして調製され、第１の容器にはニンテダニブまたはその塩が約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの水性容積で調製される；随意で、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１０００ｍＭの緩衝液；随意で、約０．１％〜約９９％までのオスモル濃度調整剤濃度；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤。第２の容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水溶液で構成される：随意で、約３０ｍＭ〜約１５００ｍＭまでの透過性イオン濃度を含み、透過性イオンは、塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１，０００ｍＭの緩衝液；随意で、約０．１％〜約９９％までのオスモル濃度調整剤；約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭの味覚マスキング剤。投与前に、容器２による混和物を混和することで約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩の水溶液で構成される単位用量が得られる。水溶液中のニンテダニブまたはその塩の濃度は、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬとなる；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する、０．０１〜約１００ｍＭの緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのオスモル濃度調整剤；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭの味覚マスキング剤；随意で、濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン。透過性イオンが塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され、最終的な混和溶液の浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇまでである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている単位用量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩の水溶液からなる液体ネブライザーでの使用に適合したものであり、水溶液中のニンテダニブまたはその塩の濃度は約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬであり、投与前に混和を必要とする。安定性の目的のために、単位投与形態は２つの容器混和システムとして調製され、第１の容器にはニンテダニブまたはその塩が約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの水性容積で調製される；随意で、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１０００ｍＭのグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤。第２の容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水溶液で構成される：随意で、約３０ｍＭ〜約１５００ｍＭまでの透過性イオン濃度を含み、ここで透過性イオンは、塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１，０００ｍＭグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭの味覚マスキング剤。投与前に、第２の容器による混和物を混和することで約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩の水溶液で構成される単位用量が得られる。ここで、水溶液中のニンテダニブまたはその塩の濃度は、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬとなる；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する、０．０１〜約１００ｍＭのグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭの味覚マスキング剤；随意で、濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン。ここでは、透過性イオンが塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る。最終的な混和溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。
【０１２８】
本明細書に記載されている単位用量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩の水溶液からなる液体ネブライザーでの使用に適合したものであり、水溶液中のニンテダニブ臭化水素酸塩の濃度は約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬであり、投与前に混和を必要とする。安定性の目的のために、単位投与形態は２つの容器混和システムとして調製され、第１の容器にはニンテダニブ臭化水素酸塩が約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの水性容積で調製される；随意で、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１０００ｍＭのグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％までのＴプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤。第２の容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水溶液で構成される：随意で、約３０ｍＭ〜約１５００ｍＭまでの透過性イオン濃度を含み、ここで透過性イオンは、塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１，０００ｍＭグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭの味覚マスキング剤。投与前に、容器２による混和物を混和することで約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブ臭化水素酸塩の水溶液で構成される単位用量が得られる。水溶液中のニンテダニブ臭化水素酸塩の濃度は、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬとなる；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する、０．０１〜約５０ｍＭのグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭの味覚マスキング剤；随意で、濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン。ここでは、透過性イオンが塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る。最終的な混和溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている単位用量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩臭化水素酸塩の水溶液からなる液体ネブライザーでの使用に適合したものであり、水溶液中のニンテダニブまたはその塩の濃度は約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬであり、投与前に混和を必要とする。安定性の目的のために、単位投与形態は２つの容器混和システムとして調製され、第１の容器にはニンテダニブ臭化水素酸塩が約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの水性容積で調製される；随意で、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１０００ｍＭのグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％までのＴプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤。第２の容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水溶液で構成される：随意で、約３０ｍＭ〜約１５００ｍＭまでの透過性イオン濃度を含み、ここで透過性イオンは、塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１，０００ｍＭグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭの味覚マスキング剤。投与前に、容器２による混和物を混和することで約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブ臭化水素酸塩の水溶液で構成される単位用量が得られる。水溶液中のニンテダニブ臭化水素酸塩の濃度は、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬとなる；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する、０．０１〜約５０ｍＭのグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭの味覚マスキング剤；随意で、濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン。ここでは、透過性イオンが塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る。最終的な混和溶液の浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている単位用量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩臭化水素酸塩の水溶液からなる液体ネブライザーでの使用に適合したものであり、水溶液中のニンテダニブエタンスルホン酸塩の濃度は約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬであり、投与前に混和を必要とする。安定性の目的のために、単位投与形態は２つの容器混和システムとして調製され、第１の容器にはニンテダニブエタンスルホン酸塩が約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの水性容積で調製される；随意で、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１０００ｍＭのグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％までのＴプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤。第２の容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水溶液で構成される：随意で、約３０ｍＭ〜約１５００ｍＭまでの透過性イオン濃度を含み、ここで透過性イオンは、塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１，０００ｍＭグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約９９％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭの味覚マスキング剤。投与前に、２つの容器の混和物を混和することで約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブエタンスルホン酸塩の水溶液で構成される単位用量が得られる。水溶液中のニンテダニブエタンスルホン酸塩の濃度は、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬとなる；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する、０．０１〜約５０ｍＭのグリシンまたはグルタミン酸緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのプロピレングリコール；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭの味覚マスキング剤；随意で、濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン。ここでは、透過性イオンが塩化物イオンおよび臭化物イオンから選択され得る。最終的な混和溶液の浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。
【０１３１】
本発明は、ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体が、ｐＨ、およびイオン濃度、緩衝剤含量、浸透性、または他のパラメータの存在下で、ニンテダニブまたはインドリノン組成物を有効な医薬成分として安定化させる、スタンドアロン型の単一容器システムを含む。有効成分であるピルフェニドンまたはピリドンアナログの添加は、さらに、ニンテダニブまたはインドリノン組成物の安定性と水溶解性を高め、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬを超える高濃度のニンテダニブまたはインドリノン組成物において、そうでなければ存在する粘度を低下させる。これらの濃度およびそれ以下の濃度のニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体では、有効成分のピルフェニドンまたはピリドンアナログを添加することで、イオン濃度、緩衝剤の含有量、浸透圧、ｐＨまたは、それ以外の方法では単一溶液製剤としては不適合となる他のパラメータを含め、安定した単一容器溶液中でのニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体の製剤化を可能にできる。このことから、投与される製剤は、液体ネブライザーでの使用に適した単位投与量として調製し得る。液体ネブライザーは、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩の水溶液、濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのインドリノン誘導体またはその塩、および濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログからなる。随意で、浸透圧を調整するために濃度が約０．１％〜約２０％の１つ以上のオスモル濃度調整剤、浸透圧を調整するために濃度が約１５ｍＭ〜約５００ｍＭの無機塩により、最終濃度が約３０ｍＭ〜約５００ｍＭの浸透圧イオンを提供する；および随意で、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０のｐＨを維持するために、１つ以上の緩衝剤。最終浸透圧は５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜１０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇである。その水溶液には、濃度が約０．１％〜約２０％のプロピレングリコール、エタノール、グリセリン、マンニトール、およびそれらの組み合わせから選択される共溶媒を含む、１つ以上のオスモル濃度調整剤を含有し得る。その水溶液は、塩化水素、臭化水素、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウムおよびそれらの組み合わせから選択される１種以上の無機塩を含む。その水溶液の無機塩の含有量は、約１５ｍＭ〜約３００ｍＭである。その緩衝液はリシネート、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリス、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択され、水溶液のｐＨは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０、好ましくは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ６．０である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているのは、以下からなる噴霧化された吸入投与用水溶液である：水；濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはその塩；濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログ；１つ以上の透過性イオン；１つ以上のオスモル濃度調整剤；ここで、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１００００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【０１３２】
本発明は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の水性液滴集団を含み、ここで、水性液滴は、集合的にエアロゾルミストと呼ばれることがある約５．０μｍ未満の平均直径を有する。液滴集団は、ネブライザーのリザーバに注入されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の水溶液を有する液体ネブライザーから生成される。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の水溶液は、ニンテダニブまたはその塩の濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、透過性イオン濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭで、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。
【０１３３】
本発明は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、およびピルフェニドンまたはピリドンアナログの水性液滴集団を含み、ここで、水性液滴は、集合的にエアロゾルミストと呼ばれることがある約５．０μｍ未満の平均直径を有する。その液滴集団は、ネブライザーのリザーバに注入されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、およびピルフェニドンまたはピリドンアナログの水溶液を有する液体ネブライザーから生成される。その水溶液は、濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩と、濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログを含有し、透過性イオン濃度は約３０ｍＭ〜約５００ｍＭ、浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１，０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【０１３４】
複数の水滴からなる水性エアロゾルは、容積平均径（ＶＭＤ）、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）、および／または質量中央径（ＭＭＤ）が約５．０μｍ未満である。いくつかの実施形態では、エアロゾル中の水性液滴の少なくとも２０％は、約５μｍ未満の直径を有する。
【０１３５】
後述するように、エアロゾルミストの製造には「高効率」な液体ネブライザーが好ましいが、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、拍動膜ネブライザー、複数の穴を有する振動メッシュやプレートからなるネブライザー、振動発生器と水性チャンバを含むネブライザーなど、多くの異なるネブライザーの設計が存在する。好ましい高性能ネブライザーは、本明細書に記載された混和剤を含有するためのリザーバと流体連結している複数の開口部を有する振動メッシュまたはプレートで構成されている。好ましくは次のような液体ネブライザーである：（ｉ）成人ヒトの肺へのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の少なくとも７％が肺沈着を達成する；（ｉｉ）約１．０μｍ〜約２．５μｍの水溶液の放出液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する；（ｉｉｉ）ａ）約１μｍ〜約５μｍの高性能液体ネブライザで放出される水溶液の液滴サイズの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）；ｂ）約１μｍ〜約５μｍの容積平均径（ＶＭＤ）；および／またはｃ）約１μｍ〜約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）；（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体ネブライザーから放出される液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％５ミクロン）を提供；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供；（ｖｉ）少なくとも約２５％の水溶液を患者に提供する。
【０１３６】
液体ネブライザーは、好ましくは上記のパラメータ（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または全ての６つのパラメータを有しており、かつ、好ましくは、患者に投与されるニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、またはニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩と、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの肺沈着が、（ｉ）少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、または少なくとも８０％を達成する。液体ネブライザー：（ｉｉ）約１．０μｍ〜約２．５μｍ、約１．２μｍ〜約２．３μｍ、約１．４μｍ〜約２．１μｍ、または約１．５μｍ〜約２．０μｍの放出された水溶液の液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する。液体ネブライザー：（ｉｉｉ）ａ）約５μｍ未満または約１μｍ〜約５μｍの高性能液体ネブライザーで放出された水溶液の液滴サイズの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）；ｂ）約５μｍ未満または約１μｍ〜約５μｍの容積平均径（ＶＭＤ）；および／またはｃ）５μｍ未満、または約１μｍ〜約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を提供する。液体ネブライザー：（ｉｖ）少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％の液体ネブライザーから放出された液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％＝≦５ミクロン）を提供する。液体ネブライザー：（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．２ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．３ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．４ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．５ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．６ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．６ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．７ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．８ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．９ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも１．０ｍＬ／ｍｉｎ、または約１．０ｍＬ／ｍｉｎ未満の出力速度を提供する。液体ネブライザー：（ｖｉ）少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９５％の水溶液を哺乳動物に提供する。液体ネブライザーは、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１６％、少なくとも２０％、少なくとも２４％、少なくとも２８％、少なくとも３２％、少なくとも３６％、少なくとも４０％、少なくとも��５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％の吸入可能な送達量（ＲＤＤ）を提供する。
【０１３７】
本発明の医薬組成物および方法は、特定のレベルの有効成分の肺沈着を達成するエアロゾルを生成するために、濃度、浸透圧、および透過性イオン濃度の離散的範囲を有する特定の製剤を調製して投与する工程を含む。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなる組成物を水溶液で調製し、液体ネブライザーを用いて患者に投与する。水溶液は以下からなる：水；濃度が約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩；ここで、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。液体は、（ｉ）  哺乳動物に投与されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の少なくとも７％の肺沈着を達成する；（ｉｉ）約１．０μｍ〜約２．５μｍの、放出された水溶液の液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する；（ｉｉｉ）提供内容：ａ）約１μｍ〜約５μｍの高性能液体ネブライザーで放出される水溶液の液滴サイズの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）；ｂ）約１μｍ〜約５μｍの容積平均径（ＶＭＤ）；および／またはｃ）約１μｍ〜約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）；（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体ネブライザーから放出される液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％５ミクロン）を提供；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供；（ｖｉ）少なくとも約２５％の水溶液を哺乳動物に提供する。液体ネブライザーは、約１〜約５ミクロンの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）粒子サイズで、約２０分以内に約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を患者の肺に送達する。
【０１３８】
本発明の医薬組成物および方法は、特定のレベルの有効成分の肺沈着を達成するエアロゾルを生成するために、濃度、浸透圧、および透過性イオン濃度の離散的範囲を有する特定の製剤を調製して投与する工程を含む。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、およびピルフェニドンまたはピリドンアナログからなる組成物を水溶液で調製し、液体ネブライザーを用いて患者に投与する。水溶液は以下からなる：水；濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩および濃度が約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログ；ここで、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。液体は、（ｉ）哺乳動物に投与されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の少なくとも７％の肺沈着を達成する；（ｉｉ）約１．０μｍ〜約２．５μｍの、放出された水溶液の液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する；（ｉｉｉ）提供内容：ａ）約１μｍ〜約５μｍの高性能液体ネブライザーで放出される水溶液の液滴サイズの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）；ｂ）約１μｍ〜約５μｍの容積平均径（ＶＭＤ）；および／またはｃ）約１μｍ〜約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）；（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体ネブライザーから放出される液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％５ミクロン）を提供；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供；（ｖｉ）少なくとも約２５％の水溶液を哺乳動物に提供する。その液体ネブライザーは、約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、および約１ｍｇ〜約２０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログを、約１〜約５ミクロンの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）粒子サイズで、約２０分以内に患者の肺に送達する。
【０１３９】
哺乳動物の肺疾患を治療する方法は次のように行う：投与を必要とする哺乳動物に、液体ネブライザーを用いて、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなる水溶液を投与する。本明細書に記載されているのは、以下からなる哺乳動物の肺疾患の治療方法である：必要とする哺乳動物にニンテダニブまたはその塩からなる水溶液を液体ネブライザーで投与する；水溶液は水、濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはその塩からなる；随意で、１つ以上の無機塩で、水溶液の浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、随意で約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭまでの透過性イオン；随意で、溶液のｐＨを約３．０〜約７．０の間に維持する１つ以上の緩衝剤；随意で、約０．１％〜約２０％の間のオスモル濃度調整剤；随意で約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭまでの味覚マスキング。ネブライザーは、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、拍動膜ネブライザー、複数の穴を持つ振動メッシュまたはプレートを含むネブライザー、または、振動発生器と水性チャンバを含むネブライザーを含む。いくつかの実施形態では、液体ネブライザーは：（ｉ）哺乳動物に投与されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の少なくとも７％の肺沈着を達成する；（ｉｉ）約１．０μｍ〜約２．５μｍの、放出された水溶液の液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する；（ｉｉｉ）提供内容：ａ）約１μｍ〜約５μｍの高性能液体ネブライザーで放出される水溶液の液滴サイズの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）；ｂ）約１μｍ〜約５μｍの容積平均径（ＶＭＤ）；および／またはｃ）約１μｍ〜約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）；（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体ネブライザーから放出される液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％５ミクロン）を提供；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供；（ｖｉ）少なくとも約２５％の水溶液を哺乳動物に提供する。
【０１４０】
哺乳動物の肺疾患を治療する方法は次のように行う：投与を必要とする哺乳動物に、液体ネブライザーを用いて、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、およびピルフェニドンまたはピリドンアナログからなる水溶液を投与する。本明細書に記載されているのは、以下からなる哺乳動物の肺疾患の治療方法である：必要とする哺乳動物にニンテダニブまたはその塩、およびピルフェニドンまたはピリドンアナログからなる水溶液を液体ネブライザーで投与する；水溶液は水、濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはその塩、および濃度が５ｍｇ／ｍＬから２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログからなる；随意で、１つ以上の無機塩で、水溶液の浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、随意で約３０ｍＭ〜約５００ｍＭまでの透過性イオン；随意で、溶液のｐＨを約３．０〜約７．０の間に維持する１つ以上の緩衝剤；随意で、約０．１％〜約１０％の間のオスモル濃度調整剤；随意で約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭまでの味覚マスキング。ネブライザーは、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、拍動膜ネブライザー、複数の穴を持つ振動メッシュまたはプレートを含むネブライザー、または、振動発生器と水性チャンバを含むネブライザーを含む。いくつかの実施形態では、液体ネブライザーは：（ｉ）哺乳動物に投与されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の少なくとも７％の肺沈着を達成する；（ｉｉ）約１．０μｍ〜約２．５μｍの、放出された水溶液の液滴サイズ分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する；（ｉｉｉ）提供内容：ａ）約１μｍ〜約５μｍの高性能液体ネブライザで放出される水溶液の液滴サイズの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）；ｂ）約１μｍ〜約５μｍの容積平均径（ＶＭＤ）；および／またはｃ）約１μｍ〜約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）；（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体ネブライザーから放出される液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％５ミクロン）を提供；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供；（ｖｉ）少なくとも約２５％の水溶液を哺乳動物に提供する。
【０１４１】
液体ネブライザーは、約１〜約５ミクロンの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）粒子サイズで、約２０分以内に約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を送達する。
【０１４２】
液体ネブライザーは、約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、および約１ｍｇ〜約２０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログを、約１〜約５ミクロンの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）粒子サイズで、約２０分以内に肺に送達する。
【０１４３】
水液滴群の直径の中央値は約５．０μｍ未満である。水液滴の直径は、約５．０μｍ未満、約４．５μｍ未満、約３．０μｍ未満、約３．５μｍ未満、約３．０μｍ未満、約２．５μｍ未満、約２．０μｍ未満、約１．５μｍ未満、約１．０μｍ未満、であり、さらにエタノール、プロピレングリコール、マンニトール、グリセリン、およびそれらの組み合わせから選択される共溶媒を含む１種以上のオスモル濃度調整剤を含む。また、水液滴は、リシネート、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリス、およびそれらの組み合わせから選択される緩衝剤をさらに含み得る。
【０１４４】
水性液滴群は、例えば、５μｍを超える個々の水液滴の割合に様々な幅があり得、少なくとも約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％の幅があり得る。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、液体ネブライザーによる投与は、初回用量漸増期間を含まない。
【０１４６】
ある例では、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水溶液を、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、ニンテダニブまたはその塩からなる水溶液を液体ネブライザーで哺乳動物に投与する；随意で、水溶液の浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの１つ以上の無機塩；随意で、約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン；随意で、溶液のｐＨを約３．０から７．０に維持するための１つ以上の緩衝液；随意で、約０．１〜約２０％のオスモル濃度調整剤；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭまでの味覚マスカー；さらに、液体ネブライザーは、複数の開口部を有する振動メッシュまたはプレートからなるネブライザーであり、液体ネブライザーは、約１〜約５ミクロンの質量中央径（ＭＭＡＤ）サイズを有する約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブまたはその塩を、約２０分未満で肺に送達する。
【０１４７】
ある例では、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水溶液を、濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブまたはその塩からなる水溶液、または濃度が約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンまたはピリドンアナログを液体ネブライザーで哺乳動物に投与する；随意で、水溶液の浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの１つ以上の無機塩；随意で、約３０ｍＭ〜約５００ｍＭの透過性イオン；随意で、溶液のｐＨを約３．０から７．０に維持するための１つ以上の緩衝液；随意で、約０．１〜約２０％のオスモル濃度調整剤；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭまでの味覚マスカー；さらに、液体ネブライザーは、複数の開口部を有する振動メッシュまたはプレートからなるネブライザーであり、液体ネブライザーは、約１〜約５ミクロンの質量中央径（ＭＭＡＤ）サイズを有する約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブまたはその塩および約１ｍｇ〜約２０ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログを、約２０分未満で肺に送達する。
【０１４８】
そのマルチ容器法では、第１の容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水性容量に溶解したニンテダニブまたはその塩を含み、随意で、約３．０〜約７．０、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１０００ｍＭの緩衝液、随意で、約０．１％〜約９９％までのオスモル濃度調整剤濃度、および随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤を含む。ニンテダニブは、透過性イオンの存在下での長期安定性を欠くため、透過性イオンは、別個の第２の容器に調製される。第２の容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水溶液を含む；随意で、約１５ｍＭ〜約１５００ｍＭまでの濃度の無機塩；随意で、約３．０〜約７．０まで、好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１０００ｍＭまでの緩衝液；随意で、約０．１％〜約９９％までのオスモル濃度調整剤；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤を含む。投与直前に、第２の容器による混和物を混和することで約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩の水溶液で構成される単位用量が得られる。ここで、水溶液中のニンテダニブまたはその塩の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬとなる；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する、０．０１〜約１００ｍＭの緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのオスモル濃度調整剤；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭの味覚マスキング剤；随意で、約１５ｍＭ〜約３００ｍＭの無機塩を添加してできた約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの透過性イオン濃度で、最終的に浸透圧が約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの混和溶液を作成する。
【０１４９】
単位用量アプローチでは、容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水性容積に溶解したニンテダニブまたはその塩、およびピルフェニドンまたはピリドン類似体を含む；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭの緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのオスモル濃度調整剤、約１５ｍＭ〜約５００ｍＭまでの無機塩、約３０ｍＭ〜約５００ｍＭまでの浸透圧イオン濃度；ａおよび随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤を含む。ピルフェニドンは透過性イオンの存在下でニンテダニブを安定化させるため、このアプローチは安定した単一容器の単位用量による構成を可能にする。この単一容器システムは、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブまたはその塩およびピルフェニドンまたはピリドンアナログの水溶液からなる単位用量形態を提供する。ここで、水溶液中のニンテダニブまたはその塩の濃度は約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬであり、ピルフェニドンまたはピリドンアナログの濃度は約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬである；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する、０．０１〜約１００ｍＭの緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのオスモル濃度調整剤；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭまでの味覚マスキング剤；随意で、約１５ｍＭ〜約５００ｍＭの無機塩を用いて、濃度が約３０ｍＭ〜約５００ｍＭの透過性イオンを作成する。最終的な混和溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１００００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇになる。
【０１５０】
単位用量アプローチでは、容器は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの水性容積に溶解したニンテダニブ化水素酸塩、およびピルフェニドンを含む；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭの緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのオスモル濃度調整剤、約１５ｍＭ〜約５００ｍＭまでの無機塩、約３０ｍＭ〜約５００ｍＭまでの浸透圧イオン濃度；および随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭまでの味覚マスキング剤を含む。ピルフェニドンは透過性イオンの存在下でニンテダニブを安定化させるため、このアプローチは安定した単一容器の単位用量による構成を可能にする。この単一容器システムは、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬのニンテダニブ臭化水素酸塩、およびピルフェニドンの水溶液からなる単位用量形態を提供する。ここで、水溶液中のニンテダニブ臭化水素酸塩の濃度は約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬであり、ピルフェニドンの濃度は約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬである；随意で、好ましくは約３．０〜約７．０、より好ましくは約３．０〜約６．０までのｐＨを維持する、０．０１〜約１００ｍＭの緩衝液；随意で、濃度が約０．１％〜約２０％までのオスモル濃度調整剤；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１０ｍＭまでの味覚マスキング剤；随意で、約１５ｍＭ〜約５００ｍＭの無機塩を用いて、濃度が約３０ｍＭ〜約５００ｍＭの透過性イオンを作成する。最終的な混和溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約１００００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇになる。
【０１５１】
本発明は、ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体またはその塩からなる経口乾燥粉末製剤であり、０．５マイクロメートルから１０マイクロメートルの質量中央値を有する細分化された形態で、濃度０．１ｗ／ｗ％〜約１００ｗ／ｗ％が含有されるものを含む。ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノンまたはその塩、および随意で１種以上の担体賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、トレハロース）を約１０％〜約９９．９９％の割合で含有し、薬物の取り扱い、分注、計量および分散を改善する。製剤は、随意で、粒子間付着力を低減し、粉末流動性を改善し、水蒸気効果を低減するために、約０．１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％の濃度で、１つ以上の滑り剤（例えば、Ｌ−ロイシン、ステアリン酸マグネシウム）を含み得る。本発明の製剤は、前記賦形剤とニンテダニブまたはその塩を物理的に配合することにより調製し得る。別の方法として、乾燥粉末製剤は、噴霧乾燥、真空乾燥、溶媒抽出、制御された沈殿、乳化または凍結乾燥を含む沈殿技術によって形成され得る。これらの製剤については、上述の賦形剤に加えて、乾燥粉末製剤をブレンドする。これらは、乳化剤および増量剤として作用させるために、リン脂質（例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジテロイルホスファチジルコリン、ジアラチドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール）を１０ｗ／ｗ％〜約９９．９ｗ／ｗ％含み得る。随意で、本発明の製剤はまた、生体適合性、好ましくは生分解性ポリマー、コポリマー、またはブレンド、またはそれらの他の組み合わせを約０．１ｗ／ｗ％〜９９．９ｗ／ｗ％含み得る。ポリマーの例としては、ポリラクチド、ポリラクチド−グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、多価アルコール、多価無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、多糖類（デキストラン、デンプン、キチン、キトサン等）、ヒアルロン酸、タンパク質、（アルブミン、コラーゲン、ゼラチン等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。乾燥粉末製剤は、１ｍｇから１００ｍｇの充填重量でブリスターパックまたはカプセルに単位用量として包装することができる。あるいは、乾燥粉末製剤は、使用時に１ｍｇ〜１００ｍｇを計量する装置リザーバに包装することができる。
【０１５２】
バイアルには、ニンテダニブまたはその塩、インドリノン誘導体またはその塩を濃度で含有する乾燥粉末、随意で透過性イオンを含有する無機塩、随意で緩衝剤、随意で、非イオン性浸透性調整剤および随意で、味覚マスキング剤、随意で、増量剤が含まれている。これらの成分は、機械的配合によって、または噴霧乾燥、真空乾燥、溶媒抽出、制御された沈殿、乳化または凍結乾燥を含む当技術で知られている沈殿技術によって調製し得る。乾燥粉末バイアル中の内容物の重量は、約０．０５グラム〜１グラムである。第２のバイアルは、水、随意で１種以上の溶媒、随意で１種以上の透過性イオンを含む無機塩、随意で緩衝剤、随意で浸透性調整剤、および随意で味覚マスキング剤からなる希釈剤を含む。希釈剤バイアルの内容量は約０．５ｍＬ〜１０ｍＬである。凍結乾燥バイアルは、ニンテダニブまたはその誘導体を含み、随意で透過性イオン（例えば、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＭｇＣｌ２）を含む無機塩を含む。随意で、緩衝剤（例えば、グリシン酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩）、随意で、非イオン性オスモル濃度調整剤（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース）、および随意で、味覚マスキング剤、および随意で、増量剤（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース）を含む。希釈剤バイアルは滅菌水を含む；随意で、透過性イオン（例えば、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＣａＢｒ、ＭｇＢｒ２、塩酸、ＨＢｒ）を含む無機塩；随意で、緩衝剤（例えば、グリシン酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩）、随意で、オスモル濃度調整剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース）、および随意で味覚マスキング剤を含む。凍結乾燥された溶液は、使用時点で、希釈液で再構成される。
【０１５３】
オスモル濃度調整剤は、糖類、アルコール類、無機塩類、アミノ酸類、酸／塩基類およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または２種以上の賦形剤から構成される。個々には、糖類は、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、マンノース、トレハロースおよびキシロースから選択することができるが、これらに限定されない。アルコール類としては、エリスリトール、グリセロール、イノシトール、マルチトール、マンニトール、メントール、プロピレングリコール、ソルビトール、キシリトール、トレイトール、プロピレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩としては、酢酸ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸としては、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。最後に、酸および塩基としては、ホウ酸、酢酸、臭化水素、塩化水素、硫酸、硝酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムなどが下挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
使用時には、希釈剤バイアルの内容物を乾燥粉末バイアルの内容物に添加し、ネブライザー用の再構成溶液を作成する。再構成溶液には、水；約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のニンテダニブまたはその塩、または約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のインドリノン誘導体またはその塩、および随意で浸透圧を調整するために濃度が約０．１％〜約２０％のオスモル濃度調整剤、随意で、浸透圧を調整し最終濃度が約３０ｍＭ〜約１５０ｍＭの浸透圧イオンを提供するために濃度が約１５ｍＭ〜約３００ｍＭの無機塩；随意で、約０．０１ｍＭ〜約１００ｍＭの緩衝剤を用いて、約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０、好ましくは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ６．０の間のｐＨを維持する。最終的な浸透圧が５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ〜６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの緩衝剤から構成される。希釈液に使用されるオスモル濃度調整剤は、再構成溶液中に約０．１％〜約２０％までの最終濃度を生成するために、プロピレングリコール、エタノール、グリセリン、マンニトール、およびそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数の共溶媒を含み得る。乾燥粉末バイアルまたは希釈剤バイアルのいずれかに使用される無機塩は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウムおよび臭化カルシウムおよびそれらの組み合わせから選択される。再構成された水溶液の無機塩の含有量は、約１５ｍＭ〜約３００ｍＭである。緩衝液はリシネート、アセチルシステイン、グリシン、グルタミン酸、ホウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩またはトリス、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択され、再構成された水溶液のｐＨは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０、好ましくは約ｐＨ３．０〜約ｐＨ６．０である。本明細書に記載されているネブライザー吸入投与用水溶液は、水、濃度が約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５．０ｍｇ／ｍＬを超えない濃度のニンテダニブまたはその塩、濃度が約３０ｍＭから１５０ｍＭの１つまたは複数の透過性イオン；１つ以上のオスモル濃度を含み、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇで構成される。本剤は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬまでの投与量から作成された吸入エアロゾルとして投与し得る。本剤は、吸入エアロゾルを数回呼吸またはｔｉｄａｌ  ｂｒｅａｔｈｉｇ（一回呼吸）を最長２０分間にわたって投与し得る。
【０１５５】
疾患の治療法と予防法
本明細書に記載の方法の目的のため、インドリノン、その塩またはその誘導体化合物、最も好ましくはニンテダニブ塩を、肺コンパートメントへのエアロゾルの送達のために最適化された粒度分布を有するエアロゾルミストを生成する振動メッシュスクリーンを有する液体ネブライザーを用いて投与する。いくつかの実施形態において、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物またはその塩は、エアロゾル形成、適応用量、沈着部位、肺、鼻腔内／副鼻腔、または呼吸器外治療効果のための、肺または鼻内送達、良好な味、製造および保存安定性、ならびに患者の安全性と忍容性に適した医薬組成物として製剤化される。その方法は、エアロゾルを投与するネブライザーに注入する前または注入直後に、別の溶液と医薬品有効成分（ＡＰＩ）を分ける、マルチ容器システムに含まれる溶液の混和を実行するステップを含む。
【０１５６】
方法は、別の抗線維剤、抗がん剤、抗感染性抗炎症剤、または抗肺高血圧剤の投与を含む。本発明の治療対象となる肺疾患としては、特発性肺線維症などの間質性肺疾患や放射線治療誘発性肺線維症、慢性肺移植片機能不全、閉塞性気管支炎、制限的移植片症候群、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患（ＳＳＣ−ＩＬＤ）などが挙げられる。また、肺疾患としては、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、がん、小細胞肺がん、大細胞がん、中皮腫、肺カルチノイド腫瘍または気管支カルチノイド腫瘍、転移性疾患に起因する二次性肺がん、非小細胞肺がん、気管支肺胞がん、肉腫、リンパ腫などが挙げられる。
【０１５７】
吸入段階は、約１０分未満、約７．５分未満、約５分未満、約２．５分未満、約１．５分未満、約３０秒未満で行われる。吸入段階は、５呼吸未満、３呼吸未満、または約２呼吸未満で実施し得る。
【０１５８】
その方法は、神経疾患の治療を含み、本明細書に記載のエアロゾルの鼻腔内吸入からなる。
【０１５９】
鼻腔内送達には、抗脱髄剤を患者の鼻腔に投与する方法が含まれ、以下からなる：
【０１６０】
別々の容器の混和を含む本明細書に記載の方法では、少なくとも２個の滅菌済み単回使用容器の内容物を開封、混和し、最終混和溶液の濃度が０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬになるニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の溶液を、患者に投与する直前にネブライザーに注入するという積極的な措置を講じる。
【０１６１】
本明細書に記載の方法において、エアロゾルは、約１ミクロン〜約５ミクロンまでの空気動力学的直径の平均値を有する粒子からなる。そのエアロゾルは、約１ミクロン〜約２０ミクロン、好ましくは約１〜５ミクロンの体積平均直径、および３ミクロン以下の幾何学標準偏差の粒子径を有する。その吸入段階では、少なくとも０．０００１ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、少なくとも０．００１ｍｇ、少なくとも０．０１ｍｇ、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の用量を送達する。
【０１６２】
本書に記載の方法において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンまでの空気動力学平均径を有する粒子からなる。そのエアロゾルは、約１ミクロン〜約２０ミクロン、好ましくは約１〜５ミクロンの体積平均直径、および３ミクロン以下の幾何学標準偏差の粒子径を有する。その吸入段階では、少なくとも０．０００１ｍｇ、少なくとも０．００１ｍｇ、少なくとも０．０１ｍｇ、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩、および少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの用量を送達する。
【０１６３】
一形態において、本明細書に記載の治療方法は、患者を治療するために、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を投与する工程を含む方法であって、患者が、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の投与後、肝機能の一つ以上のバイオマーカーにおいて経口投与後にグレード２以上の異常によって示される肝機能の異常を回避する工程を含み、投与は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を１日あたり１０５６ｍｇ未満の用量で、前記患者に投与することからなる。「グレード２の肝機能異常」とは、アラニン・トランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、またはγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の上昇が正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍以上５倍以下であることを指す。グレード２の肝機能異常には、ビリルビン値が１．５倍以上、ＵＬＮの３倍以下の上昇も含まれる。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩は、経口吸入または鼻腔内吸入により患者に送達される。１種または２種以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンおよびアルカリホスファターゼからなる群から選択される。本方法はさらに、肝機能の１つ以上のバイオマーカーを測定するステップを含む。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の吸入投与後の血中Ｃｍａｘは１００．０ｎｇ／ｍＬ未満である。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の投与後の血中Ｃｍａｘは、１０．０ｎｇ／ｍＬ未満、１．０ｎｇ／ｍＬ未満、０．１ｎｇ／ｍＬ未満、０．０１ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０１６４】
本発明のニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の投与方法には、経口投与後に観察される吐き気、下痢、頭痛、足の痛み／痙攣、体液貯留、視覚障害、かゆみを伴う発疹、感染症に対する抵抗力低下、打撲または出血、食欲不振、体重増加、血球数の減少（好中球減少症、血小板減少症、貧血）、頭痛、浮腫、うっ血性心不全の回避を含み、それは、１日あたり１００ｍｇ未満の用量で、前記患者に吸入されたニンタニブまたはインドリノンまたはその塩を投与することからなる。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩は、経口吸入または鼻腔内吸入により患者に送達される。
【０１６５】
本発明の方法は、ニンテダニブまたはその塩の一日最大投与量が１日あたり１００ｍｇ未満の用量を吸入により患者に送達する工程を含む。いくつかの実施形態では、１日あたり５０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０５ｍｇ未満、または０．０１ｍｇ未満、０．００５ｍｇ未満、０．００１ｍｇ未満のニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩が、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、１日あたり４回、１日あたり５回、１日あたり６回、または１日あたり６回、またはそれを上回って吸入することによって患者に送達される。また、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回、投与し得る。
【０１６６】
本発明の方法は、一日最大投与量が１日あたり１００ｍｇ未満のニンテダニブまたはその塩と、１日あたり１００ｍｇ未満のピルフェニドンが、吸入により患者に送達されることを含む。いくつかの実施形態では、１日あたり１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０５ｍｇ未満、または０．０１ｍｇ未満、０．００５ｍｇ未満、０．００１ｍｇ未満のニンテダニブまたはその塩、および、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、１ｍｇ未満のピルフェニドンが、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、１日あたり４回、１日あたり５回、１日あたり６回、または１日あたり６回を上回って吸入することによって患者に送達される。また、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回、送達される。
【０１６７】
治療方法には、間質性肺疾患を有するか、またはその疑いのある被験者にニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を投与することにより、間質性肺疾患（ＩＬＤ）を予防する方法が含まれる。間質性肺疾患には、上記以外に、米国胸部学会／欧州呼吸器学会のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ．で定義されている特発性間質性肺炎のすべての状態が含まれる。ＡＭ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６５，  ２７７−３０４  （２００２）  （参照により本文書に組み込まれる）。
【０１６８】
治療方法はまた、ＩＬＤを有するかまたは有することが疑われる被験者を特定することなどの診断ステップを含み得る。方法はさらに、疾患の程度、疾患の進行度、進行速度、または既存の治療に対する反応に基づいて、特発性肺線維症に下位分類する。エアロゾルのニンタニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物（またはその塩）製剤の送達量は、急性、亜急性、または慢性の症状緩和、線維化の進行の遅延化、線維化進行の停止、線維化損傷の好転、および／またはその後の生存率の増加および／または生活の質の改善を提供するのに十分な量である。
【０１６９】
治療方法はまた、心臓、肝臓、腎臓または皮膚において、限定されない例によって、他の組織において線維化を有するかまたはその疑いがある被験者を特定する診断ステップを含み得る。また液体ネブライザー、乾燥粉末または定量噴霧式エアロゾルのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物の治療量は、急性、亜急性、または慢性の症状緩和、線維化の進行の遅延化、線維化進行の停止、線維化損傷の好転、および／またはその後の生存率の増加および／または生活の質の改善を提供するのに十分な量である。
【０１７０】
治療方法はまた、多発性硬化症を有するかまたは有する疑いのある被験者を特定する診断ステップを含み得る。液体ネブライザー、乾燥粉末、または定量噴霧式エアロゾルのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を投与する治療方法は、急性、亜急性、または慢性の症状の緩和、脱髄進行の遅延化、脱髄進行の停止、脱髄損傷の好転、および／またはその後の生存率の増加および／または生活の質の改善を提供するのに十分である。
【０１７１】
治療処置方法は、治療的に有効なエアロゾル用量を患者に投与する工程を含む。ここで、投与量は、肺および／または標的とされた下流組織において治療効果のある閾値薬物濃度を確立または維持するために計算され、滴定され、または測定される。これは、上皮内膜液（ＥＬＦ）、喀痰、肺組織、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の薬物レベルとして測定され得るか、または薬物動態分析を介した血中濃度の解析によって測定され得る。一実施形態では、動物およびヒトにおける肺線維症およびＩＬＤ（特発性肺線維症を含む）に関連する炎症の治療のために、高濃度または滴定濃度の薬物曝露を患部組織に直接送達するエアロゾル投与の使用を含む。肺へのエアロゾル投与後に達成される肺ＥＬＦのピークレベルは、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩では、０．０１ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、またはニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩では、肺組織に０．１ｎｇ／ｇｒａｍと肺組織に約５００ｍｃｇ／ｇｒａｍの間になる。
【０１７２】
限定されない例として、好ましい実施形態では、本明細書で提供されるインドリノン誘導体化合物（例えば、ニンテダニブ）は、ミスト、気液懸濁液または液体ネブライザー、乾燥粉末および／または定量噴霧式エアロゾルによる投与を可能にするように処方され、血中および／または肺中に閾値薬物濃度を生成し、維持するための有効濃度または量を供給する。これは、上皮内膜液（ＥＬＦ）、喀痰、肺組織、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の薬物レベルとして測定され得るか、または薬物動態分析を介した血中濃度の解析によって測定され得る。そのインドリノン誘導体化合物は肺血管系に吸収されて、肺外治療法、維持または予防に十分な薬物レベルを産出する。治療処置方法は、心臓線維症、腎臓線維症、肝線維症、心臓または腎臓毒性、または多発性硬化症の治療、維持および／または予防のために、肺血管系およびそれに続く組織および関連する血管系に高濃度の薬物曝露を送達するエアロゾル投与の使用を含むが、これらに限定されない。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を、経口吸入後の肺へエアロゾル投与、または鼻腔内投与後の肺または鼻腔へエアロゾル投与した後に達成される、組織特異的な血漿中濃度（例えば、心臓、腎臓、肝臓）または脳脊髄液濃度（例えば、中枢神経系）のピークレベルは、０．０００１ｍｃｇ／ｍＬ〜約５０ｍｃｇ／ｍＬになるであろう。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩が、肺へエアロゾル投与後に達成する肺の湿組織または肺上皮内膜液のピークレベルは、０．００４ｍｃｇ／ｇｒａｍ（肺組織または肺上皮内膜液）〜約５００ｍｃｇ／ｇｒａｍ（肺組織または肺上皮内膜液）になる。
【０１７３】
治療方法は、患者の急性または予防的治療として、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩（またはその塩）の化合物製剤を、非経口または非鼻腔内投与で局所投与をすることで、熱傷部位において閾値の薬物濃度を生成し、維持する方法で、これには、皮膚の瘢痕化の治療または予防のために、高濃度の薬物曝露を患部組織に直接送達するエアロゾル投与の使用を含む。
【０１７４】
治療方法は、眼内で閾値薬物濃度を産生し、維持するために、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物製剤を非経口または非鼻腔外用投与することにより、患者を急性または予防的に治療する工程を含む。一実施形態では、緑内障外科手術（例えば、水疱線維症）後の瘢痕化の治療または予防のために、高濃度の薬物曝露を患部組織に直接送達するエアロゾル投与または滴下製剤の使用を含む。例えば、これらおよび関連する実施形態によれば、エアロゾルという用語は、スプレー、ミスト、または他の核形成された液体または乾燥粉末の形態を含み得る。滴下物は、単純な液剤であってもよいし、懸濁液剤であってもよい。
【０１７５】
限定されない例として、インドリノン誘導体化合物は、肺の病変部位、肺の病変が疑われる部位、および／または肺血管系への肺の吸収部位において、治療上有効な濃度を、少なくとも約１０秒、少なくとも約１分、少なくとも約５分、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約７２時間、または少なくとも約１週間、維持する。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の有効濃度は、治療効果を引き起こすのに十分であり、その効果は、肺の病変部位へのアクセスが局所的または広範であり得る。
【０１７６】
肺の部位、鼻腔または副鼻腔などの送達部位に、本明細書で提供されるニンタニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物製剤を、少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンタニブまたはインドリノンまたはその塩の用量を吸入で送達可能にできるように、１回または複数回投与する。この用量には、０．０００１、０．００１、０．００６、０．０１、０．０２、０．４、０．６、０．８、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、３、４、５、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００ミリグラムなど、ここにあるすべての整数値を含む。
【０１７７】
肺部位、鼻腔または副鼻腔などの送達部位に、本明細書で提供されるニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物製剤を、１日あたりの送達用量として少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の用量を達成するように、０．０００１、０．００１、０．００６、０．０１、０．０２、０．４、０．６、０．８、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、３、４、５、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ミリグラムなどのすべての整数値を含め、１回または複数回投与を行う。また、本明細書で提供されるピルフェニドンまたはピリドンアナログは、少なくとも約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログの１日あたりの呼吸可能な送達量を達成するように、０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇまで、０．０００１、０．００１、０．００６、０．０１、０．０２、０．４、０．６、０．８、１、１．２、１．４、１．６、１．８、２、３、４、５、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００または３００ミリグラムなどのすべての整数値を含め、１回または複数回の投与を行う。
【０１７８】
ヒトが機械的に換気されている実施形態では、エアロゾル投与は、インライン装置（限定されない例では、Ｎｅｋｔａｒ  Ａｅｒｏｎｅｂ  ＰｒｏまたはＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗインラインシステム）または液体ネブライザー用の装置を備えた同様のアダプターを使用して実行される。エアロゾル投与はまた、乾燥粉末または定量噴霧式エアロゾルの生成および送達のためのインラインアダプターを使用して実施することができた。
【０１７９】
本発明の方法および組合せは、機械的な人工呼吸器を使用してニンタニブまたはインドリノン塩を投与する工程を含む。ここで、インラインネブライザーは、エアロゾルがネブライザーによって生成されるように人工呼吸器の強制空気循環に動作可能に接続され、人工呼吸器の呼吸支援機能が本明細書に記載の本発明の製剤もまた投与できるように、人工呼吸器に接続された患者に投与する工程を含む。本発明の使用に適したインラインネブライザーは、すべての人工呼吸器モデルと互換性があり、本明細書に記載されたネブライザーと実質的に類似した粒子径および粒子分布パラメータを有するエアロゾルミストを生成するために、本明細書に記載された性能パラメータと一致させることができる。インラインネブライザーは一般的に、携帯型ネブライザーについて記載されるように、同等の投与量が送達されるまで連続的に操作される。
【０１８０】
あるいは、第１の溶液と第２の溶液との混和物、または好適に配合された乾燥粉末は、患者による吸引または人工呼吸器の経路内の空気の移動によって、混和物が患者の肺内に進む、人工呼吸器が空気循環する時点で注入される。好ましくは、ネブライザーは人工呼吸器の経路内で密閉されることで、追加の空気流が導入されるのを防ぎ、混和剤のエアロゾルミストが人工呼吸器のシステムによって生成された加湿空気と混じり合うのを可能にする。本明細書に記載のシステムにおいて、人工呼吸器の経路を通る空気の移動は、加湿空気と混和剤を含むエアロゾルミストとを組み合わせ、患者の吸気によって、または、混和剤の投与中にネブライザーが間欠的または連続的に動作するような連続的またはプログラムされた送達プロトコルの一部として、誘発され得る。それぞれの場合において、エアロゾルの形成は、混和剤併用の治療において有効な量を患者の肺に送達するのに適切な期間維持される。
【０１８１】
製造
製造されたインドリノン誘導体化合物、最も好ましくはニンテダニブのアイソフォーム含有量は、製剤原料および薬物製品の安定性、鼻および／または肺への溶解性（乾燥粉末または懸濁製剤の場合）、忍容性、および作用部位（肺、鼻／鼻腔、または局所組織のいずれであってもよい）のために最適化し得る。
【０１８２】
治療上有効な量の吸入剤からなる医薬組成物は、ここで、ニンテダニブまたはその塩であり、ここで、空気動力学的質量中央径が５ミクロン未満、または容積平均径が１０ミクロン未満の粒子であり、組成物は、吸入時に、成人ヒト肺組織１グラムあたり約０．０００１ｍｇを超える用量のニンテダニブまたはその塩化合物、または成人ヒト肺組織１グラムあたり約０．０００１ｍｇのニンテダニブまたはその塩および０．００１ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログ化合物を肺に送達する。
【０１８３】
本明細書に記載の組成物は、還元酸素の条件下で、またはその結果として生じるように製剤化される。いくつかの実施形態では、活性医薬成分の添加に先立って製剤希釈剤を散布することにより、酸素を減少させる。散布ガスは、二酸化炭素、アルゴンまたは窒素からなる群から選択し得る。酸素は、薬効成分添加後の製剤希釈液を散布することで減少する。散布ガスは、二酸化炭素、アルゴンまたは窒素からなる群から選択し得る。酸素への曝露は、製剤容器の周囲ガスのヘッドスペースを不活性ガスに置き換えることにより、酸素への曝露が低減される。不活性ガスは、アルゴンまたは窒素からなる群から選択し得る。
【０１８４】
酸素曝露は、第一包装容器の周囲ガスのヘッドスペースを、例えばアルゴンまたは窒素およびそれらの組み合わせからなる群から選択される不活性ガスで置換し、ガス不透過性の第２の包装容器に第１の包装を挿入し、
【０１８５】
第２の包装の周囲ガスのヘッドスペースを、例えばアルゴンまたは窒素およびそれらの組み合わせからなる群から選択される不活性ガスで置換することで、酸素曝露が低減する。
【０１８６】
所望のニンテダニブ水溶液濃度を達成するために、製造工程を制御して、吸入用の水溶液中で使用するのに適した化合物を合成できるようにする。製造工程は、高温のニンテダニブ水溶液の溶解、続いてオスモル濃度調整剤および／または共溶媒および／または界面活性剤および／または塩の添加、ならびにその後の周囲温度への冷却を含む。この工程では、添加されたオスモル濃度調整剤および／または共溶媒および／または界面活性剤および／または食塩が、冷却工程中に高温で溶解したニンテダニブを、安定した高濃度の周囲温度の製剤を提供する。その工程の温度は、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃またはその他の加圧可能な上昇温度である。その工程は、界面活性剤および／またはオスモル濃度調整剤および／または共溶媒および／または塩を、溶液の冷却に伴って最高温度または徐々に下げた温度で添加する工程を含む。界面活性剤および／またはオスモル濃度調整剤および／または共溶媒および／または塩の添加は、温度を維持している間、または溶液が冷却されている間に、一度に、または徐々に行われる。溶液が最高温度に維持される時間は、０分から２４時間である。溶液が最高温度から冷却される時間は、０分から２４時間である。製造工程は、遮光され、反応容器のヘッドスペースは、窒素やアルゴンなどの不活性ガスまたはそれらの組み合わせでパージされ得る。別の実施形態では、キットは、それぞれがニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物からなる最終投与溶液に混和される製剤の一部からなる２つの容器と、製剤処方のエアロゾルを生成するための１つのネブライザーを含むものが提供される。
【０１８７】
エアロゾル投与
本明細書に開示されるインドリノン誘導体化合物、最も好ましくは、ニンテダニブは治療上有効な用量、例えば、以前に記載された疾患状態の治療を提供するのに十分な用量で投与することができる。例えば、体重７０ｋｇのヒトに、ニンテダニブ化合物製剤のエアロゾルを毎日投与する。
【０１８８】
本明細書に開示されるインドリノン誘導体化合物、最も好ましくは、ニンテダニブは治療上有効な用量、例えば、以前に記載された疾患状態の治療を提供するのに十分な用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、例えば、７０ｋｇのヒトに対するニンテダニブ化合物製剤のニンテダニブのエアロゾルの一日量は、１回の投与で体重１ｋｇあたり約０．０００００１ｍｇ〜約４．５ｍｇのニンテダニブであり得る。投与される活性化合物の量は、もちろん、治療を受ける被験者と病状、苦痛の重症度、投与方法と投与スケジュール、疾患の部位（例えば、鼻内送達または上気道送達、咽頭送達または喉頭送達、気管支送達、肺送達および／またはそれに続く全身または中枢神経系の吸収を伴う肺送達を行うことが望まれるかどうか）、および処方医の判断。例えば、好ましい実施形態において、またはインドリノン誘導体化合物の他の実施形態において、ニンテダニブのエアロゾル投与の可能性のある用量範囲は、１回あたり約０．０００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇであろう。同様に、ピルフェニドンまたはピリドンアナログが製剤中に含まれる場合、体重７０ｋｇのヒトへの１日のエアロゾル投与量は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約４．５ｍｇのニンテダニブを１回投与し得る。好ましい実施形態において、ニンテダニブと組み合わせたピルフェニドンのエアロゾル投与のために考えられる用量範囲は、１回あたり約２．５ｍｇ〜約５０ｍｇから、１日あたり約２．５ｍｇ〜約３００ｍｇであろう。
【０１８９】
液体ネブライザー
これまでに、ジェットと超音波の２種類のネブライザーが、１から５ミクロンのサイズのエアロゾル粒子を生成して送達することができることが示されている。これらの粒子径は、中気道への沈着に最適であることが示されている。しかし、特別に調合された溶液を使用しない限り、これらのネブライザーは、通常、治療効果を得るために十分な量の薬剤を投与するために、より大量の容量が必要になる。ジェットネブライザーは、空気圧で水溶液を分解してエアロゾルの液滴にする。超音波ネブライザーは、圧電性結晶による水溶液の剪断を利用する。しかし、一般的には、ジェットネブライザーは臨床条件下でわずか約１０％程度の効率で、超音波ネブライザーはわずか約５％程度の効率である。肺に沈着して吸収される薬剤の量は、このようにネブライザーで注入された大量の薬剤にもかかわらず、１０％のうちのほんの一部である。哺乳動物への投与前にネブライザーに入れられる薬物の量は、一般的に「名目上の投与量」または「負荷投与量」と呼ばれる。名目上の投与量を含む溶液の量は「充填量」と呼ばれる。粒子径が小さめ、または吸入速度が遅いと、肺の深部に沈着することができる。中肺および肺胞沈着の両方が、適応症に応じて本発明に要求され得る。例えば、肺線維症に対する中肺および／または肺胞への沈着と全身送達である。ネブライザーを用いた製剤送達のための組成物および方法の例示的な開示は、例えば、ＵＳ２００６／０２７６４８３に記載されており、振動メッシュネブライザーを用いたエアロゾル化ミスト送達の技術、プロトコル、および特性化の記述を含む。
【０１９０】
従って、振動板と吸気・呼気バルブを流体接触させた液体貯留容器からなる振動式メッシュネブライザーが好んで利用される。一実施形態では、約０．０１〜約１０ｍＬのニンテダニブ化合物製剤（または別の関連する実施形態では、インドリノン誘導体）をリザーバに入れ、エアロゾル発生器は約１〜約５ミクロンの粒子径の霧状エアロゾルを選択的に生成する。別の実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログが含まれる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているようなニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物製剤を、液体ネブライザーに入れ、約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇのニンテダニブ、インドリノン誘導体化合物を約１〜約５ミクロンのＭＭＡＤ粒子サイズで約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬの投与溶液から送達するための投与量で調製される。別の実施形態では、ピルフェニドンまたはピリドンアナログが含まれ、約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇのピルフェニドンまたはピリドンアナログを送達する。
【０１９２】
第１の溶液と第２の溶液を合わせて混和剤を得る方法は、溶液が完全に混合されていることだけが必要である。同様に、水溶液への固体の溶解が提供される場合、溶液は固体と十分に結合し、固体の沈殿物が残らなくなるまで撹拌される。同様に、任意の２つの溶液の組み合わせは、固体の沈殿物が残らなくなるまで撹拌される。ニンタニブまたはインドリノン塩の個々の濃度は、吸入エアロゾルの忍容性を可能にするのに適している多くの透過性イオン種が有効成分と混合できないことが発見されているけれども、溶解性のために本明細書に記載されているように特別に配合されている。
【０１９３】
第１の溶液と第２の溶液とを物理的に組み合わせる能力は、第１の溶液を保持する容器または第２の溶液を保持する容器のいずれか一方に、いずれか一方の溶液の容積が、他方の容器の利用可能な容積またはヘッドスペースにより収容してもらえるような追加スペースまたは容積を提供することによって成し得る。追加の容器を使用して、第１の溶液と第２の溶液の混和を可能にするか、または、２つの溶液を単にネブライザのリザーバに直接添加し、リザーバ内で混合することによって、生成された混和剤を使用することができる。ネブライザーのリザーバ内に混和剤を含有させることに関する言及は、ネブライザーのリザーバの内側または外側のいずれかの容器内に、第１の溶液および第２の溶液の混和剤を形成する工程を含む。
【０１９４】
マルチコンパートメントの組み合わせの一実施形態では、ブリスターパックのような密封されたコンパートメントを有する容器は、ネブライザーのリザーバ内に個々に配置するために、またはネブライザーのリザーバ内に混和剤を含有するための組み合わせ溶液を有する直前に混和剤への組み合わせのために、第１および第２の溶液を別々の、無菌の、密封された構成で含有する分離されたコンパートメントまたはチャンバを有する容器が使用されている。個々の容器またはマルチユニット容器は、ネブライザーリザーバの注ぎ口その他の流出デザインなどの注入器具を備え、ネブライザーリザーバへの個々の溶液または混和剤をすぐに注入できるように便利な大きさになっている。したがって、容器は、個々の内容物や混和剤を容易に分注できるような形状になっている。例えば、容器の一方の側面がテーパー状であり得る。また、先端部またはテーパー状の端部で密閉された溶液容器を開封した際に、内容物が別の容器に分注可能なテーパー状の部分または領域を有し得る。容器の２つ以上のチャンバは流路によって接続されており、流路は、そこに含まれる第１の溶液を有する一方の容器から、第２の容器に流体を導くように構成されているか、またはその逆で、他方の溶液を有し、２つの溶液の完全な混合を可能にするのに十分な内部ヘッドスペース容積を有している。保管中、個々のコンパートメントは密閉され、閉じられているが、液体溶液の混合を可能にするために、文字通り取り外し可能なバリアを特徴とし得る。同様の構成は、一方の成分が固体粉末または結晶形態であり、水溶液から分離されたもの、特に溶解した透過性イオンを含むものを使用することができる。一般的には、チャネルは、ユーザが実施する前に、２つの溶液が混じり合わないようにシールで閉じられている。本明細書に記載されているように、これは、混和剤の個々の成分が混ぜ合わさったときに不安定であるが、ネブライザー内に入れる直前に混和剤内で混合され得るという理想的な設備である。
【０１９５】
別の実施形態では、複数回投与の分離されたコンパートメントネブライザーのために、固体組成物および液体溶媒の両方が、複数の容器内または容器の複数のチャンバ内でマッチした単位用量として提供される。例えば、チャンバが２つある容器は、片方のチャンバに固体組成物の１単位を保持し、もう片方のチャンバに液体の１単位を保持するために使用することができる。本明細書で使用されるように、１単位は、固形組成物中に存在する薬物の量によって定義され、これは１単位用量である。しかし、このようなチャンバが２つある容器もまた、単一の薬物用量のみを含むネブライザーに有利に使用し得る。
【０１９６】
分離されたコンパートメントネブライザーの一実施形態では、２つのブリスタータイプの容器を有するブリスターパックが使用され得る。また、ブリスターは、有効成分を含む水溶液を、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化学構造の不安定性を引き起こす他のオスモル濃度調整剤から分離するための容器を表す。ブリスターパックは、ネブライザーがリザーバに、容易に混和剤を分注できる形状であり得る。例えば、パックの片側は、先細りになっていてもよいし、先細りになった端部でブリスターパックを開封した際に、内容物が別の容器に分注できるような先細りの部分または領域を有していてもよい。テーパー状の端部は先端を表していてもよい。
【０１９７】
一実施形態では、２つのコンパートメントを有するバイアルまたは容器が使用され、コンパートメントは、エアロゾル化のための最終的な液体組成物の単位用量を調製するために混和された有効成分を含む溶液およびオスモル濃度調整剤を含む溶液を含むためのチャンバを表す。第１の液体組成物および第２の液体組成物は、それぞれ、最終的な液体組成物の単一単位用量を調製するために、好ましくは一致した量で含有される（限定されない例により、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物と、所望の濃度の緩衝剤、透過アニオンまたは他のオスモル濃度調整剤の配合に必要なオスモル濃度調整剤の可溶性が、保存には不安定であるが、すべての成分が投与のために同じ混和剤中に所望される場合）。
【０１９８】
２つのコンパートメントは物理的に分離されているが、バイアルまたは容器がチャネルまたは破断可能な障壁によって接続されている場合のように、流体連結の状態にあり、チャネルまたは破断可能な障壁は、投与前に混合を可能にするために、２つのコンパートメント間で流体を導くように構成されている。保管中は、チャネルは、シールまたは破断可能なバリアがそのままの状態で閉じられている。この意味で、シールとは、２つのコンパートメント内の内容物の混合を防止するための構造である。シールは、好ましくは、破断可能または取り外し可能である；ネブライザーが使用されるときにシールを破断または取り除くことで、液体溶媒が他のチャンバに入り、固体組成物の溶解を可能にするか、または２つの液体の場合には、２つの溶液の混合を可能にする。また、容器を振って溶解または混合することにより、溶解または混合の工程を向上させ得る。
【０１９９】
高効率液体ネブライザー
高効率液体ネブライザーは、負荷投与量の大部分を患者に送達するのに適した吸入装置である。高効率液体ネブライザーの中には、微細穿孔膜を利用したものもある。高効率液体ネブライザーはまた、１つまたは複数の能動的または受動的に振動する微細穿孔膜を利用する。高効率液体ネブライザーは、１つ以上の揺動膜を含む。高効率液体ネブライザーは、複数の開口部を有する振動メッシュまたはプレート、および任意にエアロゾル混合チャンバを有する振動発生器を含む。混合チャンバは、エアロゾル発生器からのエアロゾルを回収（または分類）するために機能する。吸入バルブはまた、吸入段階中に周囲の空気を混合チャンバへ流入できるようにし、呼気段階中に混合チャンバからのエアロゾルの脱出を防ぐために閉じるように使用される。呼気バルブは、混合チャンバに取り外しできるように取り付けられたマウスピースに配置され、患者が連続的に作動してもよい混合チャンバからのエアロゾルを、吸入用のマウスピースを介して、患者がエアロゾルを吸入する。
【０２００】
高効率液体ネブライザーは、圧縮ガスを必要とせずに液滴のプルームを生成するバルク液体に対して先細りノズルの振動微細穿孔膜を含み得る。これらの設計では、微細穿孔膜ネブライザー内の溶液は、反対側が空気に開放された膜と接触している。膜は、噴霧ヘッドの多数のノズルオリフィスによって穿孔されている。エアロゾルは、膜付近で交番音圧が構築され、膜の液体側の液体がノズルを介して均一なサイズの液滴として放出されることで生成される。
【０２０１】
高効率液体ネブライザーの中には、パッシブなノズル膜と、溶液と接触する別個の圧電変換器を使用するものがある。一方で、高効率液体ネブライザーの中には、アクティブなノズル膜を用いるものもある。これはネブライザーの音圧を使用して、ノズル膜の高周波振動を介して溶液の非常に微細な液滴を発生させる。
【０２０２】
高効率液体ネブライザーの中には、共振システムを含むものがある。このような高効率液体ネブライザーの中には、膜は、膜の中心での振動運動の振幅が特に大きい周波数によって駆動されるものもあり、その結果、ノズル付近に集中した音圧が得られる；共振周波数は約１００ｋＨｚであり得る。フレキシブルな取り付けが、噴霧ヘッドの機械的な周囲への振動エネルギーの不要な損失を最小限に抑えるために使用されている。穿孔膜を有する高効率液体ネブライザーのさらなる特徴は、以下の米国特許に開示されている：米国第６，９６２，１５１号、第５，１５２，４５６号、第５，２６１，６０１号、および第５，５１８，１７９号、米国第６，９８３，７４７号。これらの各号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。高効率液体ネブライザーの他の実施形態は、揺動可能な膜を含む。これらの高効率液体ネブライザーの特徴は、７，２５２，０８５；７，０５９，３２０；６，９８３，７４７に開示されており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０３】
市販の高効率液体ネブライザーは、以下から入手可能である：ＰＡＲＩ（ドイツ）はｅＦｌｏｗ（登録商標）の商品名。Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（カリフォルニア州サンカルロス）はＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）  ＧｏおよびＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）  Ｐｒｏ、ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）  Ｓｏｌｏの商品名。Ｐｈｉｌｉｐｓ（オランダ、アムステルダム）はＩ−Ｎｅｂ（登録商標）の商品名で、Ｏｍｒｏｎ（イリノイ州バノックバーン）はＭｉｃｒｏ−Ａｉｒ（登録商標）の商品名。Ａｃｔｉｖａｅｒｏ（ドイツ）はＡｋｉｔａ（登録商標）の商品名．それぞれ販売中である．市販の高効率ネブライザは、ＯｎＱ（登録商標）ネブライザ技術を利用したＡｅｒｏｇｅｎ社（ギャラウェイ、アイルランド）からも入手可能であり、ＭｉｃｒｏＶａｐｏｒ（登録商標）装置のポケットネブ（Ｐｏｃｋｅｔ  Ｎｅｂ）も入手可能。
【０２０４】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）
動物の有効性データおよびヒトモデルの相対成長率に基づいて、ヒトのニンテダニブまたはその塩の用量は、約０．０４ｍｇ〜約２．４ｍｇの間の範囲で低用量であり得ることが観察されている。臨床観察でこれらの低用量が支持される場合、乾燥粉末吸入製剤は、水性ネブライザー製剤に代わる選択された代替品であり得る。
【０２０５】
乾燥粉末吸入器のデザインは大きく分けて２種類ある。一つは、薬剤のリザーバが装置内に配置され、患者が吸入チャンバ内に薬剤の用量を追加する計量装置である。もう一つは、個々の投与量が別々の容器に製造された工場で計量された装置である。どちらのシステムも、約１〜約５ミクロンの質量中央径の小さな粒子への薬物の製剤化に依存し、通常、より大きな賦形剤粒子（一般的には直径１００ミクロンのラクトース粒子）との合剤を伴う。薬剤の粉末が吸入チャンバに入れられ（装置の計量によって、または工場で計量された投与量の破断によって）、患者の吸気流が装置から口腔内への粉末を加速させる。粉末経路の非層流特性により、賦形剤−薬物の凝集体が分散し、大きな賦形剤粒子の質量が喉の奥に衝突し、小さな薬物粒子は肺の奥に沈着する。
【０２０６】
液体ネブライザーやＭＤＩと同様に、ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体またはその塩の粒子径は、エアロゾル投与のために最適化され得る。粒子径が約５μｍＭＭＡＤよりも大きい場合には、粒子は上部気道に沈着する。エアロゾルの空気力学的粒子径が約１ミクロンよりも小さい場合には、肺胞内に送達され、全身の血液循環に移行する可能性がある。
【０２０７】
非限定的な例によって、乾燥粉末吸入器において、本明細書に開示されるニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体またはその塩は、乾燥粉末製剤〜約３４ｍｇ〜約４６３ｍｇまで分散して送達するための投与量で調製される。
【０２０８】
限定されない例によって、乾燥粉末ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体またはその塩を、１０回以下の吸入呼吸で、または８回以下の吸入呼吸で、または６回以下の吸入呼吸で、または４回以下の吸入呼吸で、または２回以下の吸入呼吸で、記載された呼吸可能な送達量で投与し得る。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して、本明細書に記載のニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体またはその塩を分注する。ＤＰＩは、微細な乾燥粒子の形態で薬物を含有する。一般的には、患者による吸入により、乾燥粒子がエアロゾルクラウドを形成し、それが患者の肺に引き込まれる。細かい乾燥薬剤粒子は、当技術分野で公知の任意の方法によって作製され得る。よく知られている技術としては、ジェットミルやその他の粉砕装置の使用、飽和または過飽和溶液からの沈殿、スプレー乾燥、ｉｎ  ｓｉｔｕ  微粉化（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、粒子工学（ＰｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅＴＭ，Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標），ＰＲＩＮＴ（登録商標））、または超臨界流体法などがある。典型的な粉末製剤としては、球状ペレットまたは接着性混合物の製造などがある。接着性混合物において、薬剤粒子は、直径約５０〜約１００ミクロンの大きさのラクトース一水和物などの比較的大きい担体粒子に付着する。比較的大きい担体粒子は、担体／薬剤凝集体への付着力を減少させ、薬剤の分散性を向上させる。乱流および／または機械装置が、凝集体をその構成部分に破断する。比較的小さな薬剤粒子は、肺の中へ引き込まれ、一方比較的大きな担体粒子は口腔または咽喉に沈着する。接着性混合物の一部の例は、米国特許第５４７８５７８号および国際公開第９５／１１６６６号、国際公開第８７／０５２１３号、国際公開第９６／２３４８５号、および国際公開第９７／０３６４９号に記載され、それらは全て参照により全体的に本明細書に組み込まれる。追加的賦形剤が薬剤物質と一緒に含まれ得る。あるいは、比較的大きな担体粒子を必要とせずに薬剤を送達するために多孔質粒子を使用し得る。このような多孔質粒子は、ＰｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅＴＭまたはＴｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）技術を用いて製造することができる。また、ＰＲＩＮＴ（登録商標）技術を用いて特定の形状とサイズの薬剤粒子を作製することで、分散力を低減し、担体賦形剤を使用せずに薬剤粒子を送達することが可能となる。
【０２１０】
３つの一般的なタイプのＤＰＩがあり、これらはすべて、本明細書に記載されたニンテダニブもしくはその塩、またはインドリノン誘導体もしくはその塩の化合物と一緒に使用され得る。単回投与ＤＰＩにおいて、乾燥薬剤物質／賦形剤の１回用量を含むカプセルが吸入器に装填される。作動すると、カプセルは破損し、乾燥粉末が分散し、乾燥粉末吸入器を使用して吸入されるようにする。追加の用量を分配するために、古いカプセルは除去され、追加のカプセルが装填されなければならない。単回投与ＤＰＩの例は、米国特許第３８０７４００号；米国特許第３９０６９５０号；米国特許第３９９１７６１号；および米国特許第４０１３０７５号に記載され、それらは全て参照により全体的に本明細書に組み込まれる。複数回投与ＤＰＩにおいて、複数の単回投与コンパートメントを含む包装が提供される。例えば、この包装は、各ブリスターのコンパートメントが１回用量を含むブリスター包装から構成され得る。各用量は、ブリスターコンパートメントの破損の後で分配することができる。包装におけるコンパートメントのいくつかの配列のいずれも使用できる。例えば、回転式または帯状の配列が通常である。多回投与ＤＰＩの例は、欧州特許出願公開第０２１１５９５Ａ２号、欧州特許出願公開第０４５５４６３Ａ１号、および欧州特許出願公開第０４６７１７２Ａ１号に記載され、それらは全て参照により全体的に本明細書に組み込まれる。多回投与ＤＰＩにおいて、乾燥粉末の単一リザーバが使用される。米国特許第５８２９４３４号；米国特許第５４３７２７０号；米国特許第２５８７２１５号；米国特許第５１１３８５５号；米国特許第５８４０２７９号；米国特許第４６８８２１８号；米国特許第４６６７６６８号；米国特許第５０３３４６３号；および米国特許第４８０５８１１号ならびにＰＣＴ公開国際公開第９２／０９３２２号に記載されるように、リザーバから単回用量を計量し、エアロゾル化し、吸入する機構が提供される。
【０２１１】
一部の実施形態において、患者の吸入に加えて、または患者の吸入以外の補助エネルギーをＤＰＩの操作を容易にするために供給し得る。例えば、全て参照により全体的に本明細書に組み込まれる、米国特許第３９０６９５０号；米国特許第５１１３８５５号；米国特許第５３８８５７２号；米国特許第６０２９６６２号ならびにＰＣＴ公開国際公開第９３／１２８３１号、国際公開第９０／０７３５１号および国際公開第９９／６２４９５号に記載されているように、加圧空気を粉末の脱凝集における補助のために供給し得る。全て参照により全体的に本明細書に組み込まれる、米国特許第３９４８２６４号；米国特許第３９７１３７７号；米国特許第４１４７１６６号；米国特許第６００６７４７号およびＰＣＴ公開国際公開第９８／０３２１７号に記載されているように、電気駆動羽根車もまた提供し得る。もう１つの機構は、参照により全体的に本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開国際公開第９０／１３３２７号に記載されているように、電動タッピングピストンである。他のＤＰＩは、双方が参照により全体的に本明細書に組み込まれる、米国特許第５６９４９２０号および米国特許第６０２６８０９号に記載されているように、振動器を使用する。。最後に、参照により全体的に本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開国際公開第９３／２４１６５号に記載されているように、スクレーパーシステムを使用し得る。
【０２１２】
本明細書において使用のためのＤＰＩのさらなる例は、米国特許第４８１１７３１号；米国特許第５１１３８５５号；米国特許第５８４０２７９号；米国特許第３５０７２７７号；米国特許第３６６９１１３号；米国特許第３６３５２１９号；米国特許第３９９１７６１号；米国特許第４３５３３６５号；米国特許第４８８９１４４号；米国特許第４９０７５３８号；米国特許第５８２９４３４号；米国特許第６６８１７６８号；米国特許第６５６１１８６号；米国特許第５９１８５９４号；米国特許第６００３５１２号；米国特許第５７７５３２０号；米国特許第５７４０７９４号；および米国特許第６６２６１７３号に記載され、それらは全て参照により全体的に本明細書に組み込まれる。
【０２１３】
一部の実施形態において、全て参照により全体的に本明細書に組み込まれる、米国特許第４４７０４１２号；米国特許第４７９０３０５号；米国特許第４９２６８５２号；米国特許第５０１２８０３号；米国特許第５０４０５２７号；米国特許第５０２４４６７号；米国特許第５８１６２４０号；米国特許第５０２７８０６号；および米国特許第６０２６８０７号に記載されるように、患者によって吸収される薬剤物質の量を増加させるために、スペーサーまたはチャンバを本明細書に記載される任意の吸入器と一緒に使用し得る。例えば、スペーサーは、エアロゾル発生の時間からエアロゾルが患者の口腔に入る時間を遅らせ得る。このような遅延は、患者の吸入とエアロゾル発生の間の同期を改善し得る。全て参照により全体的に本明細書に組み込まれる、米国特許第４８０９６９２号；米国特許第４８３２０１５号；米国特許第５０１２８０４号；米国特許第５４２７０８９号；米国特許第５６４５０４９号；および米国特許第５９８８１６０号に記載されるように、慣用的なマウスピースを使用するのが困難な幼児または他の患者のためにマスクを組み込み得る。
【０２１４】
乾燥粉末の脱凝集およびエアロゾル化が関与する乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、通常、薬剤用量を送達する装置を通して引き込まれる呼気の破裂に頼っている。例えば、吸引段階および注入段階を有する空気粉末排出器を対象とする米国特許第４８０７８１４号；軸方向空気流管を有する手持ち式の粉末ディスペンサについて記載するＳＵ６２８９３０（要約）；ベンチュリ制限の上流に軸方向空気入口管を有するベンチュリ排出装置について記載する、Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｏｗｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｌｋ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、３３〜３６（１９８８年３月）；折り畳み霧箱を有する手持ち式粉末ディスペンサについて記載する欧州特許第３４７７７９号、および薬剤用の乾燥粉末送達装置を対象とする米国特許第５７８５０４９号に記載されている。
【０２１５】
本明細書に記載されているニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体またはその塩の製剤で使用することができるカプセルベースまたはブリスターパックベースの乾燥粉末吸入器の商業的な例は、Ａｅｒｏｈａｌｅｒ、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ、Ａｓｐｉｒａｉｒ、Ｂｒｅｅｚｅｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ  Ｆｏｒｓｐｉｒｏ、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ、Ｐｌａｓｔｉａｐｈｅ  Ｍｏｎｏｄｏｓｅ、Ｐｏｄｈａｌｅｒ、Ｐｒｏｈａｌｅｒ、Ｒｅｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒａｎｄ  Ｄｉｓｃｕｓが含まれる。多回投与容器の装置としては、Ｅ  Ｆｌｅｘ、Ｊｅｔｈａｌｅｒ、ＮＥＸＴｈａｌｅｒ、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ、ＰＡＤＤ、Ｐｕｌｍｏｊｅｔ、Ｓｐｉｒｏｍａｘ、Ｓｗｉｎｇｈａｌｅｒ、ＴｕｒｂｕｈａｌｅｒおよびＵｌｔｒａｈａｌｅｒが挙げられる。
【０２１６】
薬物動態
エアロゾル化されたニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物の吸入療法は、徐放性または有効な成分を気道（鼻腔内または肺）に直接沈着させ、沈着部位での治療的作用または血管吸収部位のすぐ下流領域への全身吸収を可能にする。中枢神経系（ＣＮＳ）沈着の場合、鼻腔内吸入エアロゾルの送達は、ＣＮＳコンパートメントの直接上流にニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物を沈着させる。
【０２１７】
上述の鼻内および肺内への適用と同様に、気道外の臓器の治療または予防には、これらの呼吸器外部位への輸送のために全身血管部門への吸収が必要である。心臓、肝臓および腎臓に関連する線維性または炎症性の疾患を治療または予防する場合には、気道、より具体的には肺深部の薬剤の沈着により、これらの臓器に直接アクセスできるようになり、左心房を通して頸動脈または冠動脈のいずれかに吸収される。同様に、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、多発性硬化症）を治療する場合、気道（上記で定義されたように）または鼻腔内への薬物の沈着、より具体的には、脳およびＣＮＳへ直ちにアクセスするために、鼻腔から鼻毛細血管床への吸収が行われる。この直接送達により、高濃度のニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物の直接投与が可能となり、不必要な全身曝露が起こらない。同様に、この経路では、これらの適応症のためのレベルでの用量滴定が可能になる。
【０２１８】
薬物動態学は、薬物の取り込み、分布、代謝、排泄に関するものである。薬物動態プロファイルは、薬物の吸収、分布、代謝および排泄を測定するように設計された、１つ以上の生物学的測定値からなる。薬物動態プロファイルを視覚化する一つの方法は、血漿中濃度曲線を用いたものであり、Ｙ軸に平均有効成分血漿中濃度を、Ｘ軸に時間（通常は時単位）を表したグラフである。血漿中濃度曲線によって可視化され得るいくつかの薬物動態パラメータには、以下の項目が含まれる：  
１）Ｃｍａｘ：患者の血漿中濃度の最大値：
２）ＡＵＣ：曲線下面積  
３）ＴＯＥ：暴露時間  
４）Ｔ１／２：患者の体内に入った薬剤量が半分に減るまでに要する時間
５）Ｔｍａｘ：患者の血漿中濃度が最大値になるまでに要する時間  
【０２１９】
薬物動態（ＰＫ）は、ニンテダニブやインドリノン誘導体化合物の体内における濃度の時間経過に関連している。薬力学（ＰＤ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬物動態と有効性の関係に関連している。ＰＫ／ＰＤパラメータは、治療薬への曝露と有効作用の相関関係を示す。したがって、様々な作用機序の治療薬の有効性を予測するために、様々なＰＫ／ＰＤパラメータを使用し得る。
【０２２０】
本明細書で使用されるように、薬剤のｉｎ  ｖｉｖｏ濃度の「ピーク時間」は、薬剤濃度がその血漿または疾患部位の最大濃度の５０％以上である場合の薬剤投与間隔のその時間として定義される。「ピーク時間」は、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物の投与の間隔を表すために使用される。肺疾患の治療を考慮する場合、本明細書に記載の方法またはシステムは、肺疾患の治療のための薬物動態学的プロファイルを少なくとも２倍強化する。本明細書に記載の方法およびシステムは、経口投与と比較して、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物の肺組織の薬物動態プロファイルを少なくとも２倍強化する。
【０２２１】
吸入によりヒトに投与されるニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物の量は、尿中に存在するニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物および関連代謝物の量を測定することにより算出し得る。投与されたニンタニブの約８０％は尿中に排泄される。尿中の化合物および代謝物に基づく計算は、ヒトに投与されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物の総量が、測定されたニンテダニブおよびその代謝物の合計となるように、（単回投与後）４８時間尿を採取することによって行い得る。限定されない例として、ニンテダニブの８０％が排泄されることを知っていれば、ニンテダニブとその代謝物の尿中測定値の合計が５０ｍｇの場合は、約６３ｍｇ（５０ｍｇを８０％で割った値）の送達量に換算される。吸入されたエアロゾル微粒子画分（ＦＰＦ）が７５％の場合、薬剤の約７５％が肺に沈着した（そして約２５％が飲み込まれ、その後腸から吸収され、８０％が尿中に排泄された）と仮定し得る。これら２つの計算をまとめると、送達量６３ｍｇ（尿中排泄物で測定）のうち、約４７ｍｇが肺に送達された吸入エアゾールニンテダニブの量となる（実際のＲＤＤ；６３ｍｇと７５％のＦＰＦの積として計算される）。そうすると、このＲＤＤは、肺組織濃度を含む様々な計算に使用することができる。
【０２２２】
哺乳動物に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の単回吸入投与後に得られる肺組織Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣは、吸入投与量の約８０％〜約１２０％で単回経口投与後に得られる、ニンテダニブまたはインドリノンたはその塩の肺組織Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣとほぼ同じかまたはそれよりも大きく、および／または、哺乳動物にニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の単回吸入投与後に得られる血漿Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣは、吸入投与量の約８０％〜約１２０％の用量で単回経口投与後に得られるニンテダニブまたはインドリノンたはその塩の血漿Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣよりも少ない。哺乳動物に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を単回吸入投与後に得られる肺組織Ｃｍａｘは、吸入投与量の約８０％〜約１２０％の用量でニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の単回経口投与後に得られる肺組織Ｃｍａｘよりも大きい。哺乳動物に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を単回吸入投与後に得られる肺組織ＡＵＣは、吸入投与量の約８０％〜約１２０％の用量で、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の単回経口投与後に得られる肺組織ＡＵＣよりも大きい。哺乳動物に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を単回吸入投与後に得られる血漿Ｃｍａｘは、吸入投与量の約８０％〜約１２０％の用量でニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の単回経口投与後に得られる血漿Ｃｍａｘよりも小さい。哺乳動物に、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を単回吸入投与後に得られる血漿ＡＵＣは、吸入投与量の約８０％〜約１２０％の用量でニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の単回経口投与後に得られる血漿ＡＵＣよりも小さい。
【０２２３】
一形態において、本明細書に記載されている方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物の肺組織Ｃｍａｘを達成するもので、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の経口投与が肺組織Ｃｍａｘ２００ｍｇ以下であるのに対して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍である。その方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなる水溶液を噴霧化し、その噴霧化された水溶液をヒトに投与することからなる。本明細書に記載されている方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の経口投与量の最大２００ｍｇの肺組織Ｃｍａｘより大きいニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物の肺組織Ｃｍａｘを達成する方法で、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなる水溶液を噴霧化し、その噴霧化された水溶液をヒトに投与することからなる。
【０２２４】
一形態において、本明細書に記載の方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を用いて肺組織ＡＵＣ０−２４を達成する方法で、最大２００ｍｇまでの経口投与量の肺組織ＡＵＣ０−２４の、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも１．５〜２０倍、少なくとも１．５〜１５倍、少なくとも１．５〜１０倍、少なくとも１．５〜５倍、または少なくとも１．５〜３倍である。その方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなる水溶液を噴霧化し、その噴霧化水溶液をヒトに投与することからなる。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物の肺組織ＡＵＣ０−２４の達成は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の最大６００ｍｇの経口投与量の肺組織ＡＵＣ０−２４と同等またはそれ以上にする方法であって、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩からなる水溶液を噴霧化し、噴霧化水溶液をヒトに投与することからなる。
【０２２５】
方法は、ヒトにニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を投与する方法を含み、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を含む噴霧化水溶液を投与することからなり、噴霧化水溶液で達成される肺組織Ｃｍａｘが少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、経口投与されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩で達成される肺組織Ｃｍａｘが、ネブライザーで投与されるニンテダニブの投与量の８０％から１２０％である用量で達成される。
【０２２６】
この方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩をヒトに投与することであり、ここで、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を含む噴霧化された水溶液を投与することからなる。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の噴霧化溶液により達成される肺組織Ｃｍａｘは、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩をその投与量の８０％から１２０％の用量で経口投与した場合に達成される肺組織Ｃｍａｘと少なくとも同等またはそれ以上である。
【０２２７】
この方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩をヒトに投与することであり、ここで、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を含む噴霧化された水溶液を投与することからなる。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の噴霧化溶液により達成される血漿ＡＵＣ０−２４は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩をその投与量の８０％から１２０％の用量で経口投与した場合に達成されるＡＵＣ０−２４より小さい。
【０２２８】
方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を投与する方法を含み、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を含む噴霧化水溶液を投与することからなり、噴霧化水溶液で達成される肺組織ＡＵＣ０−２４が少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、経口投与されたニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩で達成される肺組織ＡＵＣ０−２４が、ネブライザーで投与されるニンテダニブの投与量の８０％から１２０％である用量で達成される。この方法は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩をヒトに投与することであり、ここで、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩を含む噴霧化された水溶液を投与することからなる。ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の噴霧化溶液により達成される肺組織ＡＵＣ０−２４は、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩をその投与量の８０％から１２０％の用量で経口投与した場合に達成される肺組織ＡＵＣ０−２４の少なくとも１．５倍である。
【０２２９】
方法には、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の単回経口投与後にヒトで得られる薬物動態プロファイルを改善する方法を含む。単回経口投与量は、最大約２００ｍｇのニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩で構成される。薬物動態プロファイルを改善する方法はさらに、吸入投与後の薬物動態パラメータを経口投与後に得られる同じパラメータと比較することからなり、投与量、投与経路、有効な医薬成分の形態、および本明細書に記載されているような他のパラメータによって変化する単一の患者の薬物動態パラメータを比較するために、時間をかけて複数回の測定を必要とする場合がある。薬物動態学的プロファイルの長期的な改善は、本明細書に記載されているようなニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の水溶液を吸入により反復かつ頻繁に投与することによって得られる。吸入によるニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の反復投与はより頻繁な肺の直接曝露を提供することになり、高いＣｍａｘレベルを繰り返すことによってヒトに利益をもたらす。吸入によるニンタニブまたはインドリノンまたはその塩の用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回、またはそれらの任意の組み合わせで投与される。
【０２３０】
気管内エアロゾルの少量投与は、高い肺Ｃｍａｘと低いＡＵＣを急速に除去できる。ヒト、動物、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究はすべて、ニンテダニブの有効性が用量に反応すること（すなわち、より多くの用量が有効性の改善に相関すること）を示しており、Ｃｍａｘがニンテダニブの有効性の重要な要素であることを示唆している  肺Ｃｍａｘは有効性に重要であると思われるが、この効果を高めるには、より定期的なニンテダニブの曝露が重要である。ヒトにおける肺疾患の治療に照らして、ニンテダニブまたはインドリノンまたはその塩の化合物のより頻繁な直接肺投与は、高Ｃｍａｘで繰り返し投与することと有効治療薬のより規則的な曝露の両方を提供することによって利益を提供し得る。
【０２３１】
治療方法は、哺乳動物の肺疾患を治療するための方法であって、必要としている哺乳動物の肺に直接ニンテダニブもしくはその塩、またはインドリノン誘導体化合物もしくはその塩を連続投与スケジュールで投与する方法を含む。ニンテダニブまたはインドリノン誘導体またはその塩の投与量の観察された肺組織のＣｍａｘは、０．１、１．０、１０、１００、または１０００ｎｇ／ｍＬの肺上皮被覆液より大きい。ニンテダニブまたはその塩、またはインドリノン誘導体化合物またはその塩の投与による観察された肺組織のＣｍａｘは、１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、または１０００ｍｃｇ／ｍＬの肺上皮被覆液より大きい。
【０２３２】
投与方法と治療計画  
用語「連続投与スケジュール」とは、特定の治療薬を一定の間隔で投与することを意味する。連続投与スケジュールとは、特定の治療薬を一定の間隔で投与し、その特定の治療薬を休薬することなく投与することをいう。連続投与スケジュールとは、特定の治療薬を、特定の治療薬からのドラッグホリデー（例えば、ウォッシュアウト期間）を経て、交互に投与することをいう。例えば、いくつかの実施形態では、治療剤は、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回、１日おき、３日おき、４日おきに投与、１週間毎日投与後、次の１週間は休薬、２週間毎日投与後、次の１、または２週間は休薬、３週間毎日投与後、次の１，２，または３週間は休薬、４週間毎日投与後、次の１、２、３、または４週間は休薬。１週間に１回投与後、次の１週間は休薬、または２週間に１回投与後、次の２週間は休薬する。［毎週休みがあっても「連続投与のスケジュール」になるのか？］
【０２３３】
ニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物として１日１回投与する。いくつかの他の実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物として１日２回投与する。いくつかの他の実施形態では、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物の量は、１日に３回投与される。
【０２３４】
ヒトにおける疾患または状態の改善が観察されない場合には、ニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物の１日投与量を増加させ、例えば、１日１回の投与スケジュールを１日２回の投与スケジュールに変更する。ニンテダニブまたはインドリノン誘導体化合物の投与量を増やすために、１日３回の投与スケジュールが採用されている。より定期的に高いＣｍａｘレベルを繰り返し提供するために、吸入による投与の回数を増やす。ニンテダニブの維持またはより定期的な曝露を提供するために、吸入による投与の頻度を増加させる。また、より定期的に高いＣｍａｘレベルを繰り返し提供するために、かつニンテダニブの維持またはより定期的な曝露を提供するために、吸入による投与の頻度を増加させる。
【０２３５】
ヒトに投与する有効な治療剤の、より定期的な曝露を提供するための、高いＣｍａｘの反復投与の量は、疾患または病状および疾患の重症度、ならびにヒトの同一性（例えば、体重）、および投与される特定の追加の治療剤（該当する場合）などの要因に依存して変化するが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２３６】
実施例１．化合物スクリーニングのプラットフォーム。
本明細書に記載された有効成分の各々は、本明細書に記載された目的のための有用性に影響を及ぼさない軽度の化学構造的修飾または代替分子化合物の影響を受けやすい。以下の記載は、ニンテダニブの塩によって例示されるが、ニンテダニブまたは他のインドリノンの代替形態は、以下のようにして有効性をスクリーニングすることができる。
【０２３７】
ラットおよびヒト由来の肺組織を断片的に切断し、抗生物質／抗真菌剤およびＬＧ  ＤＭＥＭ  １０％ＦＢＳ  １％Ｐ／Ｓ培地を含むポリスチレンシャーレの上に置いた。細胞を、適切な数の細胞が利用可能になるまで、ＬＧ  ＤＭＥＭ  １０％ＦＢＳ  １％Ｐ／Ｓ培地中で拡大させる。すべての実験は、１０代継代の前に行う。拡大したラットおよびヒト肺線維芽細胞をトリプシン化し、カバースリップ、接着因子、培地を含む６ウェルプレートにプレートし、一晩培養する。培養後、培地を１％ＦＢＳ  ＬＧ  ＤＭＥＭに変更する。線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化レビュー：小さな分化およびまたは増殖が、２．５〜１０ｎｇ／ｍＬ活性腫瘍成長因子β１（ＴＧＦ−β１）で誘導される。分化した筋線維芽細胞の出現の動態は、ＴＧＦ−β１誘導後１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間培養で細胞を評価することによって測定される。各細胞の条件は３回に分けて実施する。各時点で、細胞に対してパラホルムアルデヒドを用いて固定し、Ｆ−アクチン、ＤＡＰＩ、およびα−ＳＭＡ（筋線維芽細胞形成）を染色した。増殖は顕微鏡的に定量化される。この方法は、肺動脈平滑筋細胞などの差分細胞株を採用してもよく、および／または、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）などの他のサイトカインによって誘導し得る。免疫組織化学で細胞を処理した後、細胞はオリンパス１Ｘ−８１蛍光顕微鏡を用いて画像化され、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ  Ｐｒｅｍｉｅｒソフトウェアを用いて分析される。
【０２３８】
線維芽細胞の増殖、分化および／またはコラーゲン産生に対する標的化合物の効果を評価するために、ＴＧＦβ、ＰＤＧＦまたは他の誘導サイトカインの添加の前または後に、潜在的な治療薬を同時に添加し得る。潜在的な治療剤の限定されない例には、本明細書に記載されたすべてのものが含まれる。さらに、薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを模倣するために、潜在的な治療薬の追加が行われることがある。例えば、肺適応の経口投与薬は、特徴的な血管吸収相および肺吸収相、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣおよび排泄半減期を有するであろう。比較のために、吸入された薬剤は、経口経路とは異なる薬物動態特性を示し得る。例えば、吸入は、より高い肺Ｃｍａｘ、より迅速な肺Ｔｍａｘ、より高い肺ＡＵＣを提供し、肺から迅速に除去され、および／またはより少ない残留薬物にいたる場合がある。限定されない例によって、本明細書に記載のアッセイを採用するために、吸入エアロゾル送達のために検討されている経口薬物は、その薬物の実際のまたは推定の経口薬物動態プロファイルを使用して、ＴＧＦ−β（または他のサイトカイン）の存在下で、線維芽細胞または他の細胞型に曝露され得る。別々に、または並行して、ウェルの別のセットで、その薬剤の実際のまたは推定の吸入薬物動態プロファイルを使用して、ＴＧＦ−β（または他のサイトカイン）の存在下で同じ細胞型を露出させる。これは、時間経過に伴う希釈または潜在的な治療薬の添加によって達成され得る。さらに、このアッセイは、反復的なＴＧＦ−βまたは他のサイトカイン曝露および／または治療計画（例えば、１日１回、１日２回または１日３回）を模倣して、これが薬物の抗増殖性、抗分化性、抗コラーゲン産生および／または他の測定可能なエンドポイントに及ぼす影響を評価するために使用することができる。限定されない例により、線維芽細胞の活性化、増殖および／または筋線維芽細胞の分化およびコラーゲン産生のマーカーは、α−ＳＭＡ、ＳＭＡＤ、ＧＡＰＤＨ、ＨＳＰ４７、プロコラーゲン、小胞体非折り返しタンパク質応答（ＵＰＲ、例えば、ＧＲＰ７８）のマーカー、および多くの他のものを含むことができる。これらの成分の検出は、ウェスタンおよびノーザンブロット分析、顕微鏡検査、リン酸化シグナル伝達、遺伝子およびタンパク質アレイ技術、およびメタゲノム解析によって行い得る。
【０２３９】
線維芽細胞の増殖、分化および筋線維芽細胞のコラージュ産生を阻害する有効成分の個々の形態を特定することに加えて、このアッセイはまた、有効成分と異なる塩の形態の組み合わせの効果を評価するために使用し得る。さらに、いくつかの有効成分製剤を介して、異なる標的を有し、これおよびこのアッセイのバリエーションは、線維化形成および線維化性疾患、梗塞形成および／または梗塞関連転移プロセスにおける異なる標的の役割を詳細に分析するために使用され得る。
【０２４０】
実施例２．ＰＤＧＦ−誘発性線維芽細胞増殖
ＰＤＧＦ誘発性線維芽細胞増殖の抑制に対するニンテダニブの影響をヒト初代線維芽細胞において決定した。簡潔に言うと、線維芽細胞は、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐと１０％ＦＢＳ  Ｆ１２／ＤＭＥＭメディア中の９６ウェルフラットクリアボトムファルコンプレート中の２，５００細胞／ウェルで播種した。これらの細胞を摂氏３７度の培養器（５％ＣＯ２）中に２４時間放置し、細胞をプレートに付着させた。次いで、メディアを除去し、ＰＢＳで洗浄し、０．５％ＦＢＳ  Ｆ１２／ＤＭＥＭメディアを１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐでさらに２４時間放置した。増殖抑制に対する各薬剤の曝露時間の影響を特徴づけるために、細胞を薬剤（０．５〜５０ｎＭ）の有無にかかわらず３０分間前処理し、洗浄した後、０．５％ＦＢＳ  Ｆ１２／ＤＭＥＭ培地に１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  ＋／−２０ｎｇ／ｍＬ  ＰＤＧＦ−ＢＢを添加した（肺吸入薬物動態を模倣した短時間の薬物曝露）、または０．５％ＦＢＳ  Ｆ１２／ＤＭＥＭ培地に１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  ＋／−２０ｎｇ／ｍＬ  ＰＤＧＦ−ＢＢと初期薬物濃度を添加した（経口薬物動態を模倣した長時間の薬物曝露）のいずれかで置換した。７２時間後の生存細胞に、ＭＴＳアッセイを用いて評価した。試験した薬物濃度は細胞毒性を示さなかった（データは示されていない）。
【０２４１】
【表１】
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【０２４２】
表１の結果から、ニンテダニブはＰＤＧＦ誘導性線維芽細胞増殖抑制に用量反応性があることが明らかになった。また、このデータは、約３ｎＭ（約１．６ｎｇ／ｍＬ）の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で、この活性に必要なのは短期的なニンテダニブ曝露のみであることを示している。
【０２４３】
実施例３．塩スクリーニングによるニンテダニブの判断
ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏを用いて、３〜３５°２θの間で試料を走査して行った。材料を穏やかに圧縮し、サンプルを支持するためにカプトンまたはマイラーポリマーフィルムを用いてマルチウェルプレートに装填した。次いで、マルチウェルプレートを回折計に入れ、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器の設定を用いて、透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ）で走行するＣｕ  Ｋ放射（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を用いて分析した。
【０２４４】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）．結晶性（複屈折）の有無は、Ｍｏｔｉｃカメラと画像取り込みソフト（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を装備したオリンパスＢＸ５０偏光顕微鏡を用いて判定した。特に記載がない限り、すべての画像は２０倍対物レンズを使用して記録された。
【０２４５】
熱重量分析（ＴＧＡ）．約５ｍｇの材料をアルミ製のオープンパンに秤量し、熱重量／示差熱同時測定装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。その後、サンプルを２０℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、その間にサンプル重量の変化を微分熱イベント（ＤＴＡ）とともに記録した。パージガスとして窒素を使用し、流量３００ｃｍ３／分で行った。
【０２４６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）．約５ｍｇの材料をアルミ製のＤＳＣパンに計量し、アルミ製の蓋に穴を開けて非密閉状態で密封した。次に、サンプルパンをセイコーＤＳＣ６２００（冷却器付）に装填し、２０℃に冷却して保持した。安定した熱流応答が得られた後、試料とリファレンスをスキャンレート１０℃／分で２７５℃に加熱し、その結果の熱流応答をモニターした。パージガスとして窒素を使用し、流量５０ｃｍ３／分で行った。
【０２４７】
赤外分光法（ＩＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＬＰＨＡ  Ｐ分光計で実施した。分光計のプレートの中央に十分な材料を置き、以下のパラメータを用いてスペクトルを得た。解像度：４ｃｍ−１；背景スキャン時間：１６スキャン；サンプルスキャン時間。１６スキャン；データ収集：４０００〜４００ｃｍ−１；結果スペクトル。トランスミッタンスソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６
【０２４８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）．ＮＭＲ実験は、プロトンに対して５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨ凍結探針を搭載したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩＨＤ分光器を用いて行った。実験は重水素化ＤＭＳＯで行い、各サンプルは約１０ｍＭの濃度に調製した。
【０２４９】
動的蒸気吸収（ＤＶＳ）．約１０ｍｇの試料をメッシュ状の蒸気吸収の天秤パンに入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製の動的蒸気吸収の天秤ＤＶＳ−１またはＤＶＳアドバンテージに装填した。試料は、４０〜９０％の相対湿度（ＲＨ）から１０％刻みで傾斜プロファイルにさらされ、２５℃で安定した重量が達成されるまで各ステップで試料を維持した（ｄｍ／ｄｔ  ０．００４％、最小ステップ長３０分、最大ステップ長５００分）。収着サイクル終了後、サンプルを同様の手順で０％ＲＨまで乾燥させ、その後４０％ＲＨに戻して２回目の吸収サイクルを行った。２サイクル行った。また、収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットすることで、試料の吸湿性を知ることができる。その後、保持されている任意の固体についてＸＲＰＤ分析を実施した。
【０２５０】
高速液体クロマトグラフィー−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：機器：Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １００ｍｍｘ２．１ｍｍ  １．７μｍ；カラム温度：５０°Ｃ；オートサンプラ温度：周囲；ＵＶ波長：２１０ｎｍ；注入量：４μＬ；流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％水中のギ酸；移動相Ｂ：０．１％アセトニトリル中のギ酸。ＨＰＬＣ法では、表２の勾配を使用した。
【０２５１】
【表２】
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【０２５２】
質量分析：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００を使用したＬＣＱイオントラップ質量分析計；カラム。ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ３  Ｃ１８、３．０μｍ、７５ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相Ａ。０．１％脱イオン水中のギ酸；移動相Ｂ：０．１％アセトニトリル中のギ酸；希釈剤：アセトニトリル：水５０：５０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：２０分；カラム温度：３０°Ｃ；注入量：１０μＬ；ＰＤＡ範囲：１９０−４００ｎｍ；スキャン：＋ｖｅ  １００．０−２０００．０ｍ／ｚ，−ｖｅ  １００．０−２０００．０ｍ／ｚ．ＭＳ法では、表３の勾配を使用した。
【０２５３】
【表３】
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【０２５４】
初期特性評価：ニンテダニブは、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＮＭＲ、ＵＰＬＣおよびＨＰＬＣ−ＭＳによって特徴付けられた。
【０２５５】
ｐｋａの測定は、メタノールを共溶媒として用いた紫外線三重滴定法と、メタノールを共溶媒として用いた三重滴定法によるｐＨ測定法を用いて行った。
【０２５６】
溶媒溶解性：約１０ｍｇのニンテダニブを２４本のバイアルに秤量し、溶解が観察されるか、または１００体積の溶媒が添加されるまで、既知の量の適切な溶媒のアリコート（５０μＬ）を添加した。各添加の間に、混合物の溶解を確認し、溶解が見られない場合には、混合物を約４０℃に加熱し、再度確認した。物質が溶解した試料は、蒸発させるためにそのままにしておいた。蒸発試料から生成された固形物は、多形状を評価するためにＸＲＰＤで分析した。
【０２５７】
溶媒溶解度スクリーニングで使用された溶媒系は、対応するＩＣＨクラスと共に、表４に詳述される。
【０２５８】
【表４】
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【０２５９】
第一次塩スクリーニング．表で示される１７のカウンターイオンが、塩スクリーニングに選択され、ピルフェニドンもスクリーニングされ、ニンテダニブのみを用いた対照実験が行われた。表で示される溶媒系が、塩スクリーニングに選択された。スルホン酸については、任意の潜在的な遺伝毒性不純物を避けるために、メタノールの代わりにＭＥＫを使用し、ＩＰＡ：水の代わりにアセトン：水５０：５０（ｖ／ｖ）を使用した。ニンテダニブ約４０ｍｇを３００μＬの溶媒中にスラリー化し、１．０５当量の酸と混合し、割り当てられた溶媒２００〜３００μＬに溶解／スラリー化した。酸が選択された溶媒に不溶である場合には、スラリーを使用した。酸が液体の場合は、割り当てられた溶媒中の原液から原薬スラリーに添加した。ＡＰＩ／カウンターイオン／溶媒の混合物を、周囲温度と４０℃の間で、約３日間、４時間サイクルで温度サイクルを行った。存在するすべての固体は分離され、ＸＲＰＤで分析する前に、約３０分間、周囲の条件で乾燥させた。溶液が得られた場合には、それらを蒸発させて固形物を得た。十分な材料が得られたすべての潜在的な塩をＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＮＭＲで分析し、４０℃／７５％ＲＨで約７２時間保存した後、ＸＲＰＤで再分析した。
【０２６０】
【表５】
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【０２６１】
【表６】
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【０２６２】
初期特性評価．受け取った物質（バッチ：ＦＭ３４１４４１４０２  ５ｇ）は、以下のような結果が得られ、特徴づけられた：ＸＲＰＤ分析では、ニンテダニブは結晶性であり、パターン１と呼ばれる；ＰＬＭ分析では、様々なサイズの複屈折性の板状粒子を示した；ＴＧＡでは約２５から１２０℃の間で１．４１％の質量減少を示した。この質量の損失は、未結合の溶媒の損失の結果である可能性が高い。ＤＴＡのトレースでは、融解によるものと思われる約２５４℃程度の発熱を示す１回の吸熱を示した。ＤＳＣ分析では、パターン１が１回の融解を伴う純粋な形態であることを示した；ＤＶＳ分析では、ニンテダニブはわずかに吸湿性があり、９０％ＲＨで約１．７％の質量吸収率を示した。その動態では再結晶化は見られなかったが、２サイクル目ではバランスが悪くなっていることが指摘された。ＤＶＳ後もパターン１のままで、約１２．７°のピークの２θが観察された。また、ピークは一般的にシャープになることも観察された；１Ｈ−ＮＭＲ分光法はニンテダニブの構造に対応しており、ＨＰＬＣの平均純度は９９．９％であった；ＬＣ−ＭＳ分析では、正イオン化モードを用いて５４０．３ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）を測定し、期待される質量５３９．６３６Ｄａと一致した。
【０２６３】
溶媒溶解度のスクリーニング．溶媒溶解度スクリーニングの結果を表７に示す。溶媒系２４種のうち２種については、１７ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度が観察された。実験の大部分は１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を示し、ほとんどの単離された固体は遊離塩基のパターン１を生成した。また、遊離塩基の新パターンも２種類生成された。パターン２はＤＣＭとＴＨＦから、パターン３はＤＭＡから観察された。
【０２６４】
【表７】
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【０２６５】
第一次塩スクリーニング．第一次塩スクリーニングの結果を表８に示す。１７個の対イオンのうち１５個について潜在的な塩が観察された。ニンテダニブのフリーベースパターンは、ピルフェニドンの実験で得られたものであり、塩や共結晶の形成は成功していないことが示された。
【０２６６】
【表８】
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【０２６７】
潜在的な塩を４０℃／７５％ＲＨで約３日間保存し、ＸＲＰＤで分析した結果を表９にまとめた。
【０２６８】
【表９】
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【０２６９】
第二次塩酸塩のスクリーニング：
【０２７０】
ＸＲＰＤ分析では、塩酸塩のパターン１は、７２時間の温度サイクルと２４時間の追加の温度サイクルで、アセトン中で再スラリー化した後、うまくスケールアップされているように見えた。［ここで結論は可能なのか？］第一次スクリーンからの混合物中の他の形態は、塩酸塩を５ｇスケールで調製したときに生成した形態であるように見える。
【０２７１】
スラリー後の最初の回折像では、遊離塩基の存在が確認された。サイクリング中に溶媒の蒸発が発生したため、７２時間後に再スラリー化し、それにより塩形成が完了したことを確認した。ＰＬＭの分析では、複屈折を有する形態が明確に判明できない粒子が偏光下で観察された。ＴＧＡは、約２５から６０℃の間に４．４１％の重量損失を示し（一水和物からの水分の損失に加え、表面結合水分の損失の可能性があるため）、約１７５から２５０℃の間にさらに４．０３％の損失を示した（分解に関連する可能性がある）。ＤＴＡは、これらの質量および分解の損失に関連して、それぞれ約５０℃，１８３℃および２７３℃の発症を伴う吸熱を示した。一水和物である可能性が高い。一次スクリーニングでは、初期の体重減少はわずか２．３％で、追加的な減少は０．７％であったが、一次スクリーニングでは約１８３℃程度の吸熱は観察されなかった。
【０２７２】
ＤＶＳ分析の結果、入力物質は約５．４％（水を含む可能性が高い）を含み、１サイクル目の９０％ＲＨで約２．２％の取り込みを示し、塩酸塩は吸湿性を有していることがわかった  −  １０％ＲＨ以下で約４％の水が失われたことから、材料は一水和物であると考えられる。試料は、第二の収着ステップで再水和し、さらに表面に結合したと思われる水分を取り込んだ。分析中に再結晶化の証拠は観察されなかった。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析では、塩酸塩は変化していないことが示された。
【０２７３】
ＮＭＲ分析の結果、塩は一次スクリーニングと一致し、０．０４ｅｑのアセトンが観察され、遊離塩基と広水ピークと比較してピークシフトが観察され、塩の形成を示した。
【０２７４】
対イオン含有量のＣＡＤ分析では、塩化物１．３５ｅｑ．を測定した。これは、物質が単塩であることを示している。水和された形態は、検出された塩化物の回収率をわずかに増加させる。
【０２７５】
ＦＴ−ＩＲでは構造が一致しているように見えた。４０°Ｃ／７５％ＲＨ、８０°Ｃおよび周囲光下での７日間の安定性試験では、塩はパターン１のままであることが示された。１週間保存したところ、温度や湿度の変化に対して物理的に安定していた。これらの物質の純度は、表１０に示すように変化しなかった。
【０２７６】
【表１０】
2021534079.tif 000012
【０２７７】
表１１に不均化／水和実験の測定ｐＨ値を示す。アセトン：水の試料は２４時間後に溶液になることが観察され、水中の不均化試料は、わずかに濁った溶液になる結果、大部分が溶解していることが観察された。水およびアセトン／水の混合物への溶解度が高いため、水和や不均化に関するＸＲＰＤデータは得られなかった。
【０２７８】
【表１１】
2021534079.tif 000013
【０２７９】
二次リン酸塩スクリーニング
【０２８０】
リン酸塩のスケールアップの試みは、２４時間の熱サイクルの後、ほとんどが遊離塩基を生成するように思われた。７２時間スラリー化すると、遊離塩基および未知のパターンを含むパターンが得られた。熱サイクル後の溶媒の蒸発が観察された。パターン２の再現性の欠如が溶解性の問題であり得るため、物質をさらに２４時間、より多くの溶媒中で再スラリー化した。パターン２は生成されず、生成された回折像には遊離塩基のピークがいくつか見えた。完全な塩形成を確実になるように、またそれ故遊離塩基の存在を排除するために、さらに酸０．５ｅｑｕｉｖ．を添加した。パターン２は再生成されなかった。追加のピークが４、５、６°２θで観察されたが、これは遊離塩基に起因するものではなかった。得られた物質をパターン３とした。
【０２８１】
得られた物質をパターン３とし、偏光下で複屈折を観察した結果、微小な凝集粒子がＰＬＭで見られた。
【０２８２】
ＴＧＡでは、約２５から６０℃の間で１．２６％の損失を示したが、これは溶媒が結合していない可能性が高く、約６０から２００℃の間で２．７０％の損失を示したが、これは溶媒が結合している可能性が高い。パターン３はおそらく水和型である。観察された吸熱は約３２℃で，（最初の体重減少に関連して）、分解時に複数の事象が観察された。
【０２８３】
ＤＶＳ分析の結果、投入物質には約４．１％の水分が含まれており、９０％ＲＨではさらに約１０．６％の水分が投入物質から取り込まれていることがわかった。１０．６％の水を９０％ＲＨで取り込み、リン酸塩は吸湿性があることを示している。分析中に再結晶化の証拠は観察されなかった。ＤＶＳ  ＸＲＰＤ分析後では、リン酸塩は同様のパターンを生成するが、結晶化度は低下することが示された。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ分析は、塩が一次スクリーニングと一致することを示し、０．７ｅｑ．のアセトンが観察され、塩形成は、遊離塩基と比較してピークの変化によって示された。３１Ｐ  ＮＭＲ分析の結果、この塩はビスリン酸塩であることがわかった。
【０２８５】
ＦＴ−ＩＲでは構造が一致しているように見えた。
【０２８６】
ＸＲＰＤ分析の結果、リン酸塩は８０℃の環境下で保存した後もパターン３のままであることがわかった。４０℃／７５％ＲＨで保存すると、新たに結晶性の悪いパターンが生成した−パターン４。これらの物質の純度分析（表は、４０℃／７５％ＲＨおよび周囲温度ではわずかに低下し、８０℃ではわずかに大きく低下したが、有意な純度低下は認められなかったことを示している）。
【０２８７】
【表１２】
2021534079.tif 000014
【０２８８】
表に不均化／水和実験の測定ｐＨ値を示す。０．３と０．６ａｗの試料はほとんどが溶解しており、２４時間後にはわずかに濁った溶液となり、０．９と１ａｗの試料は薄いスラリーとなっていた。
【０２８９】
【表１３】
2021534079.tif 000015
【０２９０】
二次臭化水素塩スクリーニング
【０２９１】
ＸＲＰＤ分析により、臭化水素塩のパターン１は７２時間の温度サイクル後にスケールアップに成功したように見えた。
【０２９２】
ＰＬＭ分析では、偏光下で複屈折が観察され、形態が明確に定義されていない粒子を示した。
【０２９３】
ＴＧＡは約２５から１８０℃の間に０．１％の重量減少を示したが、これは非結合性のアセトンが失われたためであろう。ＤＴＡは融解に起因する約２６３℃の吸熱を示した。一次スクリーニングでは０．８１％の初期重量減少が観察されたが、一次スクリーニングの試料は真空下で乾燥しなかった。
【０２９４】
ＤＳＣ分析では、融解に起因する約２６０℃の吸熱を示した。
【０２９５】
ＤＶＳ分析の結果、投入物質には約１．０％（の水らしきもの）が含まれており、９０％ＲＨでは約４．５％の水分が投入物質から取り込まれていることが、最初のサイクルで観察され、塩酸塩は吸湿性があることを示している。分析中に再結晶化の証拠は観察されなかった。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析では、臭化水素塩は変化していないことが示された。
【０２９６】
ＮＭＲ分析により、この塩は一次スクリーニングと一致することが示された。試料中には約０．０４ｅｑ．のアセトンが観察された。また、遊離塩基と比較して、水の幅広いピークとともにピークシフトが観察され、いずれも塩の形成を示唆するものであった。
【０２９７】
対イオン含有量のＣＡＤ分析では、臭化物を測定した。
【０２９８】
ＦＴ−ＩＲでは構造が一致しているように見えた。
【０２９９】
７日間の安定性試験では、８０℃と周囲光でパターン１を維持し、４０℃／７５％ＲＨでパターン１とパターン４の混合物であることが示された。
これらの物質の純度は、周囲光で保存された試料以外は変化しなかった（表に示すように）。観察された純度の低下は０．５％であった。
【０３００】
【表１４】
2021534079.tif 000016
【０３０１】
表に不均化／水和実験の測定ｐＨ値を示す。塩は０．３Ａｗでパターン１だけ残った。新しいパターン６、７は、生成の高い水分活性条件のため、水和されている可能性が高い。
【０３０２】
【表１５】
2021534079.tif 000017
【０３０３】
塩酸塩およびリン酸塩の水への溶解度評価．２０ｍｇの塩に１．８ｍＬの脱イオン水を加えた後、塩酸塩の溶解度は約１１ｍｇ／ｍＬであった。表で見られるように、ｐＨ測定については、時間の経過とともにｐＨ値がかなり一定に保たれていることが観察された。リン酸塩は２ｍＬの水を加えても溶解せず、溶解度は１０ｍｇ／ｍＬ未満であった。約６時間および１８時間撹拌した後、ｐＨを再測定した。ＨＣｌ試料は溶液のままであり、リン酸塩はスラリーであった。
【０３０４】
【表１６】
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【０３０５】
一次スクリーニング試料の水溶解度測定．水溶解度の測定結果を表１７に示す。
【０３０６】
【表１７】
2021534079.tif 000019
【０３０７】
水のｐＨ調整．２ｍｇ／ｍＬのニンテダニブのスラリー塩酸試料の冷却時のｐＨは４．７６であり、ろ過した試料の濃度はＨＰＬＣで１．７ｍｇ／ｍＬであった。
【０３０８】
１．７ｍｇ／ｍＬのニンテダニブで調製した塩酸塩溶液について、ろ過前のｐＨは４．７５、ろ過後のｐＨは４．８８であった。
【０３０９】
ｐＨを調整した結果を表に示す。１週間後、試料は透明なままであることが観察された。
【０３１０】
【表１８】
2021534079.tif 000020
【０３１１】
表はＨＢｒ水滴定の場合、および５ｇバッチを用いたＨＣｌ水滴定の場合表０．５ｍｇ／ｍＬの結果を示す。いずれの試料も、１週間後に溶液中に残っていることが観察された。
【０３１２】
【表１９】
2021534079.tif 000021
【０３１３】
【表２０】
2021534079.tif 000022
【０３１４】
クエン酸塩緩衝液製剤．塩酸塩をｐＨ４．７５のクエン酸緩衝液中に１．７ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で可溶化する試みは達成できなかった（ニンテダニブ）。緩衝液に塩のアリコートを（攪拌しながら）添加した場合、常温で３０分間攪拌しても完全な溶解は観察されなかった。
【０３１５】
ＨＢｒとＨＣｌの塩をｐＨ４．８の緩衝液に約０．５ｍｇ／ｍＬで可溶化する試みも達成できなかった（ニンテダニブ）。ｐＨの測定値を表２１に示す。
【０３１６】
【表２１】
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【０３１７】
０．５ｍｇ／ｍＬ溶解度評価．表２２は、ろ過した場合とろ過しない場合の実験の結果を示す。ろ過した試料の濃度が、ろ過しない試料に比べてＨＢｒ塩は９４％、ＨＣｌ塩は９９％であった。その結果、不溶性成分は未反応の遊離塩基である可能性が高く、塩類に比べて水への溶解度が低いように見えた。
【０３１８】
【表２２】
2021534079.tif 000024
【０３１９】
得られたニンテダニブの遊離塩基は結晶性であり、融点は約２５３℃であり、ＨＰＬＣではわずかに吸湿性があり、純度は９９．９％であった。ニンテダニブ遊離塩基の溶解度は、２４の溶媒系のうち２つの溶媒系で１７ｍｇ／ｍＬ以上であり、試験した溶媒系の大部分は溶解度が低かった。
【０３２０】
塩の形成は、一次スクリーニングで試験した１７個のカウンターイオンのうち１５個で達成できた。一次スクリーニングで生成された、達成した塩から、パターン１の塩をアセトン中で５００ｍｇスケールでスケールアップした。しかし、追加のデータを収集していくうちに、パターン１は２つの形態の混合物である可能性があることが明らかになった。２つの形態のうちの最初のものは、ＨＣｌ塩の初期スケールアップで生成され、一水和物であることが判明した。２つの形態のうち第２は、物質をスケールアップして５ｇのＨＣｌ塩を製造したときに生成された。この物質は、熱データに基づいて潜在的に無水状態であることが判明した。リン酸塩のパターン２は調製できなかったが、代わりにパターン３のビスリン酸塩を製造し、特徴付けを行った。ＨＢｒ塩のパターン１を５００ｍｇスケールで再現することに成功した。ＨＣｌ塩の一水和形態は、熱的特性がリン酸塩よりも良好であり、吸湿性がリン酸塩よりも有意に低く、安定性試験の下で変化しないことから、リン酸塩より発展させることができることがわかった。一般に、ＨＢｒ塩のパターン１は、吸湿性が低いことを主因にリン酸塩に比べてり発展させることができることがわかったが、ＨＣｌ塩の一水和形態は、安定性が高いことからＨＢｒ塩に比べてより発展させることができることがわかった。パターン１の塩を製造する試みも５ｇスケールで調製したが、これは潜在的に無水物をもたらした。ＨＣｌ塩の多形性の研究に加えて、推奨される更なる作業は、所望の水溶解度とクエン酸緩衝液の安定性を持つ他の適切な塩を見つけるために、より多くの潜在的に適切な塩の完全な特性評価を含むだろう。さらなる分析のために考慮され得る潜在的な塩は、フマル酸塩パターン１、酒石酸塩パターン１およびクエン酸塩パターン１である。３つのニンテダニブ塩の形態の要約を以下の表２３に記載する。
【０３２１】
【表２３】
2021534079.tif 000025
【０３２２】
２５Ｃ／６０％ＲＨおよび４０Ｃ／７５％ＲＨにおけるニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌ塩の固体状態及び化学的安定性を６か月間試験した。ＨＣｌ塩のパターン１とＨＢｒ塩のパターン１を試験した。表２４および表２５に、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩の両方の形態について、不純物総量（ＨＰＬＣによる）、多形（粉末Ｘ線回折による）、および適用可能な場合には重量損失（ＴＧＡ／ＤＳＣによる）をまとめた。いずれの塩の形態も、いずれの保存条件においても、６か月間の全不純物の変化は無視できる程度であった。ＨＣｌ塩の形態はいずれの保存条件でも６ヶ月間パターン１のままであったが、４０Ｃ／７５％ＲＨ条件で保存したＨＢｒ塩は徐々にパターン４に変化していった。２５Ｃ／６０％ＲＨ条件で保存した両塩型では、多形の変化は見られなかった。
【０３２３】
【表２４】
2021534079.tif 000026
【０３２４】
【表２５】
2021534079.tif 000027
【０３２５】
ニンテダニブＨＢｒ塩のプロセス開発は、プロセスの再現性を評価し、プロセスの最適化を図るために、実験室スケール（２５ｇ以下）で様々な条件で実施された。表２６に、得られたニンテダニブＨＢｒ多形と、それぞれの見かけ上の溶解度を示す。この過程で、新たな多形が同定された（パターンＸ）
【０３２６】
【表２６】
2021534079.tif 000028
【０３２７】
表２７は、ニンテダニブＨＢｒ塩のパターン１、３、４、ＸとニンテダニブＨＣｌ塩のパターン１の特徴的なピーク（２θとピーク相対強度）を示す。
【０３２８】
【表２７−１】
2021534079.tif 000029
【０３２９】
【表２７−２】
2021534079.tif 000030
【０３３０】
パターン４とパターンＸの様々なｐＨ値での溶解度を紫外可視分光光度法で測定した。過剰のパターン４およびパターンＸのＨＢｒ塩を蒸留水に添加し、高速でボルテックスし、１Ｎ  ＨＣｌまたは１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨを目標値に調整した。試験溶液をマグネットかくはん機で４８時間以上混合し、０．２２μｍナイロン膜シリンジフィルターでろ過し、３９０ｎｍのＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で分析した。表２８は、パターン４およびパターンＸの溶解度をｐＨの関数として示している。両方の多形相の溶解度は、ｐＨの上昇とともに低下する。両方の多形相は、類似の溶解度プロファイルを有する。
【０３３１】
【表２８】
2021534079.tif 000031
【０３３２】
蒸留水に過剰のニンテダニブＨＢｒを添加し、高速でボルテックスし、５℃の冷蔵庫、２２℃の周囲室温、４０℃の安定性チャンバで４８時間以上保持することにより、ニンテダニブＨＢｒパターン４およびパターンＸの温度−溶解性プロファイルを決定した。この間、定期的に試料を取り出し、ボルテックス処理を行い、保管状態に戻した。培養期間の終わりに、試験溶液を０．２２μｍナイロン膜シリンジフィルターでろ過し、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計（３９０ｎｍ）で薬物濃度を分析した。表２９に、両方の塩形態の溶解度を温度の関数としてまとめた。両方の多形相の溶解度は、温度の上昇とともに上昇する。両方の多形相は、類似の溶解度プロファイルを有する。
【０３３３】
【表２９】
2021534079.tif 000032
【０３３４】
ニンテダニブ塩基をニンテダニブ臭化水素酸塩、ＸＲＰＤパターン４に塩析する工程は、以下の通りである。リストされた容量は、比例して拡大縮小され得る。フラスコにメチル（Ｚ）−３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボキシレート（１０ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を充填する。２０℃でアセトン（９０ｍｌ、９ｖｏｌ）および水（４０ｍｌ、４ｖｏｌ）をフラスコに充填し、混合物を撹拌する（２００ｒｐｍ）。混合物をグリコール槽中で５０℃に加熱する。ＨＢｒ（４８％ａｑ．、２．２ｍｌ、１９．３１ｍｍｏｌ）を１つの部分に入れた。この溶液を第２のフラスコにろ過し、１℃／分の速度で約３３℃まで冷却し、その間に約５％のＸＲＰＤパターン４シードをゆっくりと添加した。約３３℃で、残りのシードを添加して、さらに１時間、温度を保つ。その後、混合物は、線形の冷却プロファイルで約３３℃から３時間かけて０℃まで冷却される。次に、この混合物を０℃で１時間撹拌する。固形物は、焼結漏斗でろ過して分離する。単離された固体をアセトン（２×２０ｍｌ、２×２ｖｏｌ）で洗浄してから、５分間真空乾燥する。この固体を真空オーブン中で一晩乾燥させると（４０℃、１６〜１８時間）、ニンテダニブ臭化水素酸塩、ＸＲＰＤパターン４を得る。
【０３３５】
ニンテダニブ塩基をニンテダニブ臭化水素酸塩、ＸＲＰＤパターンＸに塩析する工程は、以下の通りである。リストされた量は、比例して拡大縮小され得る。フラスコにメチル（Ｚ）−３−（（（４−（Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド）フェニル）アミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボキシレート（１０ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を充填する。２０℃でアセトン（９０ｍｌ、９ｖｏｌ）および水（４０ｍｌ、４ｖｏｌ）をフラスコに充填し、混合物を撹拌する（２００ｒｐｍ）。混合物をグリコール槽中で５０℃に加熱する。ＨＢｒ（４８％ａｑ．、２．２ｍｌ、１９．３１ｍｍｏｌ）を１つの部分に入れた。この溶液を第２のフラスコにろ過し、１℃／分の速度で約３３℃まで冷却し、その間に約５％のＸＲＰＤパターンＸシードをゆっくりと添加した。約３３℃で、残りのシードを添加して、さらに１時間、温度を保つ。その後、混合物は、線形の冷却プロファイルで約３３℃から３時間かけて０℃まで冷却される。次に、この混合物を０℃で１時間撹拌する。固形物は、焼結漏斗でろ過して分離する。単離された固体をアセトン（２×２０ｍｌ、２×２ｖｏｌ）で洗浄してから、５分間真空乾燥する。この固体を真空オーブン中で一晩乾燥させると（４０℃、１６〜１８時間）、ニンテダニブ臭化水素酸塩、ＸＲＰＤパターンＸを得る。
【０３３６】
実施例４：製剤
【０３３７】
【表３０−１】
2021534079.tif 000033
【０３３８】
【表３０−２】
2021534079.tif 000034
【０３３９】
【表３０−３】
2021534079.tif 000035
【０３４０】
【表３０−４】
2021534079.tif 000036
【０３４１】
【表３０−５】
2021534079.tif 000037
【０３４２】
【表３０−６】
2021534079.tif 000038
【０３４３】
【表３０−７】
2021534079.tif 000039
【０３４４】
【表３０−８】
2021534079.tif 000040
【０３４５】
【表３０−９】
2021534079.tif 000041
【０３４６】
【表３０−１０】
2021534079.tif 000042
【０３４７】
【表３０−１１】
2021534079.tif 000043
【０３４８】
【表３０−１２】
2021534079.tif 000044
【０３４９】
【表３０−１３】
2021534079.tif 000045
【０３５０】
【表３０−１４】
2021534079.tif 000046
【０３５１】
【表３０−１５】
2021534079.tif 000047
【０３５２】
【表３０−１６】
2021534079.tif 000048
【０３５３】
【表３０−１７】
2021534079.tif 000049
【０３５４】
【表３０−１８】
2021534079.tif 000050
【０３５５】
実施例５．ニンテダニブ液体製剤
これらの研究の目的は、以下の要件を有するネブライザー用のスタンドアロン型のニンテダニブエシレート製剤および固定した用量のニンテダニブエシレート／ピルフェニドン併用製剤の製剤化の実現可能性を決定することである。
−適正な長期の安定性および貯蔵寿命（室温で２年以上  
−経口吸入のために適切：
−少なくとも３０ｍＭの透過性イオン（塩素または臭素イオン）からなる許容される味覚
−５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜６００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧で製剤化される
−ｐＨ３〜７．０
【０３５６】
スタンドアロン型のニンテダニブエシレートおよびピルフェニドンとの併用のスクリーニングが行われた。塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウムを含む一般的に使用されるイオン性オスモル濃度調整剤は、賦形剤として評価された。加えて、イオン性オスモル濃度調整剤であるマンニトールおよびプロピレングリコールも試験された。
【０３５７】
ニンテダニブエシレートは１．５ｍｇ／ｍＬまたは３．０ｍｇ／ｍＬのいずれかの濃度で水中に溶解され、その中に他の賦形剤が添加された。得られた溶液は、直ちに沈殿しなかった場合、透明なタイプＩガラスバイアルの中へと充填され、そしてテフロン（登録商標）で内張りされたゴムストッパーおよびアルミニウム製クリンプカップを用いて密封された。試験溶液は、周囲室内条件で暗所に保管された。外観を２４時間以内に定期的に評価し、またその後は定期的に評価した。表３１は、初期の製剤スクリーニング結果を要約する。
【０３５８】
【表３１】
2021534079.tif 000051
【０３５９】
製剤スクリーニングからの主要な研究結果：ニンテダニブエシレートはクエン酸ナトリウムの添加後直ちに沈殿するため、ニンテダニブエシレートは、クエン酸ナトリウムと不適合である（製剤１０１−０１−０７−０３）。ニンテダニブエシレートは、塩化ナトリウムの添加のすぐ後に沈殿するので、ニンテダニブエシレートは塩化ナトリウムとは６０ｍＭ以上では不適合である（製剤１０−０１、１０−０２、および０８−０４）。ＮａＣｌをこの濃度で含有する２つの製剤は、沈殿せず（４か月後でさえも）、またそれらの沈殿はＮａＣｌの添加の直後には生じないので、ニンテダニブエシレートは、塩化ナトリウムと３０ｍＭで適合であり得る。製剤１０１−０１−１２−０１および１０１−０１−１４−０１は、その両方が非イオン性賦形剤を含有するニンテダニブエシレート／ピルフェニドン併用製剤であり、これらは透明な黄色の溶液のままであり、沈殿しない（少なくとも４か月の間溶液のままである）。
【０３６０】
スクリーニングされた１６個の製剤のうち、２個の製剤（両方ともニンテダニブエシレートおよびピルフェニドンを含有している）のみが、物理的に安定している。この研究が実施された時、当初以下の理由が明らかではなかった：（１）スタンドアロン型ニンテダニブエシレート製剤（１０１−０１−１１−０４および１０１−０１−１３−０５）は沈殿し、一方でニンテダニブエシレート／ピルフェニドンの併用製剤１０１−０１−１２−０１および１０１−０１−１４−０１（これらはそれぞれのスタンドアロン型ニンテダニブエシレート製剤と同様の組成物を有する）は安定したままであり、また（２）なぜすべてのニンテダニブエシレート／ピルフェニドン併用製剤（例えば、１０１−０１−０８−０３）が安定ではないのか。
【０３６１】
したがって、ニンテダニブエシレートの様々な賦形剤との適合性への洞察を得るために、３階層薬剤賦形剤研究が実施された。階層１：ニンテダニブエシレートの１つの賦形剤との適合性（ニンテダニブエシレート＋賦形剤）。階層２：ニンテダニブエシレートおよびピルフェニドンの１つの賦形剤との適合性（ニンテダニブエシレート＋ピルフェニドン＋賦形剤）。階層３：スタンドアロン型ニンテダニブエシレートまたは３０ｍＭのＮａＣｌ中のピルフェニドンとの併用の１つの他のオスモル濃度調整剤との適合性（ニンテダニブエシレート＋３０ｍＭ  ＮａＣｌ＋賦形剤、またはニンテダニブエシレート＋ピルフェニドン＋３０ｍＭ  ＮａＣｌ＋賦形剤）。
【０３６２】
階層１：ニンテダニブエシレート−賦形剤適合性研究。注記されているところを除いて、すべての試験溶液は、１．５ｍｇ／ｍＬのニンテダニブエシレートを用いて製剤化された。賦形剤の濃度を表３２に示す。試験溶液１０１−０１−１６−００は、０．２２マイクロメートルのＰＶＤＦフィルターを通してろ過し、その他のすべての製剤はろ過しなかった。試験溶液は、１０ｍＬの透明なタイプＩのガラスバイアルの中へと充填され、そしてテフロン（登録商標）で内張りされたゴムストッパーおよびアルミニウムクリンプカップを用いて密封された。
【０３６３】
【表３２】
2021534079.tif 000052
【０３６４】
主要な研究結果：ニンテダニブエシレート対照溶液１０１−０１−０５−０１は、透明なホウケイ酸ガラスバイアル内で沈殿した。沈殿は、ガラスバイアルの壁の上で最初に観察され、ニンテダニブエシレートが透明なホウケイ酸ガラスバイアルと適合しないことを表した。０．２２μｍ  ｐｖｄｆフィルターを通してろ過したニンテダニブエシレート対照溶液１０１−０１−０５−０１は、ろ過の直後に沈殿し、乳白色の黄色がかった緑色の懸濁液を形成した。これは、ニンテダニブエシレートがＰＶＤＦ膜フィルターと適合しないことを示す。ピルフェニドンを含有するニンテダニブエシレート溶液は（１０１−０１−１５−０８および−０９）、４か月間室温にて溶液形態のままであり、ピルフェニドンがニンテダニブエシレートに対して安定化効果を有することを再確認する。マンニトールは、ニンテダニブエシレートに対する安定化効果を有し、またプロピレングリコールおよびエタノールもまたある程度有する。
【０３６５】
階層２：ニンテダニブ−ピルフェニドン−賦形剤適合性研究注記されているところを除いて、すべての製剤は、１．５ｍｇ／ｍＬのニンテダニブエシレートおよび１２．５ｍｇ／ｍＬのピルフェニドンを用いて製剤化された。使用された賦形剤の濃度を表３３に示す。０．２２マイクロメートルのＰＶＤＦフィルターを通してろ過された製剤１０１−０１−１６−０２を除いて、その他のすべての製剤はろ過しなかった。すべての製剤は、テフロン（登録商標）で内張りされたゴムストッパーおよびアルミニウムクリンプカップを用いて密封された１０ｍＬの透明なタイプＩのガラスバイアル内に保管された。
【０３６６】
【表３３】
2021534079.tif 000053
【０３６７】
主要な研究結果：ニンテダニブエシレートプラスピルフェニドン対照溶液１０１−０１−１６−０１は、４か月間を通して沈殿がなく、ピルフェニドンが溶液中のニンテダニブエシレートに対して安定化効果を有することを確認した。ニンテダニブエシレートは、ピルフェニドンの存在下であってさえも、ＰＶＤＦフィルター（１０１−０１−１６−０２）と不適合であり、階層１の試験でなされた観察を確認した。マンニトール、プロピレングリコール、およびエタノールは、ニンテダニブの安定性に悪影響を及ぼさなかった（１０１−０１−１６−０６〜−０８）。
【０３６８】
階層３：ニンテダニブエシレートおよびニンテダニブエシレートプラスピルフェニドン対照の、塩化ナトリウムおよび第２の賦形剤との適合性が評価された。具体的には、ニンテダニブエシレートおよびニンテダニブエシレートプラスピルフェニドンの、３０ｍＭにおける塩化ナトリウムおよび別の賦形剤との適合性が、３０ｍＭの最低濃度において評価された（許容される忍容性を達成するために気道に適正な透過性イオン濃度を提供するために）。浸透圧を許容される範囲（２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に調整するために第２の賦形剤（マンニトール、プロピレングリコール、エタノール）が使用された。ニンテダニブエシレートは、１．５ｍｇ／ｍＬで試験され、またピルフェニドンは、適用可能な場合、１２．５ｍｇ／ｍＬであった。試験溶液は、テフロン（登録商標）で内張りされたゴムストッパーおよびアルミニウムのクリンプカップがついた１０ｍＬの透明なタイプＩのガラスバイアルの中へと充填され、そして周囲室内条件で光を避けて保管された。結果を表３４に示す。
【０３６９】
【表３４】
2021534079.tif 000054
【０３７０】
主要な研究結果：ニンテダニブエシレートは単独では、３０ｍＭのＮａＣｌ中で安定ではない（１０１−０１−１７−０２〜−０６）。ピルフェニドンの、プロピレングリコールまたはエタノールのいずれかとの併用では、ピルフェニドンは３０ｍＭの塩化ナトリウム溶液中に製剤化されたニンテダニブエシレートを安定化することができる（１０１−０１−１７−０７および−０８）。
【０３７１】
ニンテダニブエシレートの、容器システムおよび膜フィルターのタイプとの適合性：この研究の目的は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バイアルおよびナイロンフィルターの、スタンドアロン型のニンテダニブエシレートおよびニンテダニブエシレートプラスピルフェニドンの併用製剤との使用に対する適性を判定することである。使用される試験溶液の組成物、ろ過プロセス、および容器のタイプを表３５にリストする。試験試料は、周囲室内条件で保管されそして沈殿または結晶化について定期的にチェックした。
【０３７２】
【表３５】
2021534079.tif 000055
【０３７３】
主要な研究結果：透明なホウケイ酸ガラスバイアルは、ニンテダニブエシレートとともに使用するのには、０．５ｍｇ／ｍＬの低いニンテダニブエシレート濃度でさえも適していない（１０１−０１−２３−０３  ａｎｄ  −０４）。ＬＤＰＥバイアルは、ニンテダニブエシレートおよび１．５％のプロピレングリコール中のニンテダニブエシレート溶液とともに使用するのに適している。（１０１−０１−２４−−０５および−０５、１０１−０１−２７−０２および−０３）．ピルフェニドンが不在ではニンテダニブエシレートは、使用される容器タイプおよび濾過材料に関わらず、ＮａＣｌ（３０ｍＭにおける）と不適合である（１０１−０１−２１−０１〜−０４、１０１−２１−０５および−０６、１０１−０１−２７−０３）。ピルフェニドンはプロピレングリコールと組み合わせて、３０ｍＭ  ＮａＣｌ溶液中のニンテダニブエシレートを安定化させた。この製剤は、ガラスバイアルおよびプラスチックバイアルの両方の中に充填することができる（１０１−０１−２２−０１〜−０４）。
【０３７４】
ＨＢｒおよびＨＣｌ塩−フィルター適合性研究：この研究は、ＨＢｒおよびＨＣｌ塩の様々な膜フィルターとの適合性を評価するために行われた。ニンテダニブ塩は、３％ＰＧ溶液中に溶解され、次いでナイロン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）のいずれかの０．２２μｍの膜フィルターを通して、透明なホウケイ酸ガラスバイアルの中へと濾過された。ガラスバイアルは、周囲室内条件で保管され、そして外観を定期的に検査した。表３６は、試験試料の様々な時点における外観を示す。ナイロンフィルターを通して濾過されたＨＣｌ試料、ならびにナイロンフィルターおよびＰＴＦＥフィルターの両方を通して濾過されたニンテダニブＨＢｒは、１か月を通して外見に変化を呈しなかった。ＰＥＳを通して濾過されたＨＣｌおよびＨＢｒ試料は、周囲室内条件において２週間後に軽度の沈殿を示した。ＰＶＤＦフィルターを通して濾過された両方の塩の試料は、濾過のすぐ後に沈殿し、ＨＣｌ塩を有するものはより多く沈殿した。
【０３７５】
【表３６】
2021534079.tif 000056
【０３７６】
製剤スクリーニングおよび適合性研究の概要：ニンテダニブエシレートは、スタンドアロン型のすぐに使用できる製剤としては、ＮａＣｌ（またはＭｇＣｌ２もしくはＮａＢｒ）とともに製剤化することはできない。使用時にニンテダニブエシレートを１．５％プロピレングリコール（浸透圧の調節のため）中に通常の生理食塩水（透過性イオンの必要とされる濃度を得るため）とともに混和することは、忍容性を達成する必要があり、一方でその貯蔵寿命を通してニンテダニブエシレート溶液の物理的な安定性を維持する。ＰＶＤＦフィルターおよび透明なホウケイ酸ガラスバイアルは、スタンドアロン型のニンテダニブエシレート製剤（すなわち、ピルフェニドンを有しない）と不適合であり、一方でナイロンフィルターおよびＬＤＰＥバイアルは、スタンドアロン型のニンテダニブエシレート製剤およびニンテダニブエシレートプラスピルフェニドン併用製剤の両方と適合する。ピルフェニドンおよび、ある程度まではプロピレングリコールと、マンニトールと、エタノールとは、ニンテダニブエシレートに対する安定化効果を有し、許容される浸透圧および可能なｐＨを有するすぐに使用できる併用製剤のニンテダニブエシレートプラスピルフェニドンを可能にする。
ニンテダニブエシレートスタンドアロン型製剤：吸入用のスタンドアロン型ニンテダニブエシレート製剤については、１．８７５ｍｇ／ｍＬのニンテダニブエシレートの溶液、１．８７５％のプロピレングリコール溶液が製剤化され、かつ長期保存のためにＬＤＰＥバイアル内にパッケージ化される。使用時に、この製剤は、通常の生理食塩水溶液と４：１の比率で混合され得る。他の用途では、この混合は、約１：１０〜約１０：１の範囲であってもよい。混和製剤は、１．５ｍｇ／ｍＬのニンテダニブエシレート、１．５％のプロピレングリコール、および３０ｍＭのＮａＣｌを有する。この混和された製剤の浸透圧は２００〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、ｐＨは３〜７の範囲である。この製剤アプローチは、使用時に（１）ニンテダニブエシレート溶液が適正な保存貯蔵寿命を有し、かつ（２）通常の生理食塩水との混合に伴い、混和した製剤が適正な忍容性（許容されるｐＨおよび浸透圧の視点から）を確実に有するために取られ、１時間から２時間の時間枠内で使用することができる。
【０３７７】
提案されたニンテダニブエシレートプレミックス溶液および混和溶液の組成は、表３７にリストされる。
【０３７８】
【表３７】
2021534079.tif 000057
【０３７９】
代替的に、ニンテダニブ塩は、すぐに使用できる製剤になるように製剤化されてもよく、追加的な透過性イオンの不在では、プロピレングリコールが十分な浸透圧を提供する。しかしながら、透過性イオンの添加が不在では忍容性は限定される。こうした製剤が、表３８に記述され、かつ動物実験に使用される。
【０３８０】
【表３８】
2021534079.tif 000058
【０３８１】
ニンテダニブ塩プラスピルフェニドン併用製剤：上記に要約された製剤スクリーニングおよびニンテダニブエシレート適合性研究の結果に基づき、許容される貯蔵寿命を有する、すぐに使用できるニンテダニブエシレートプラスピルフェニドン併用製剤を製剤化することができる。このすぐに使用できる併用製剤は、その製剤組成ならびに予想されるｐＨおよび浸透圧に基づいて吸入のために忍容可能である。ニンテダニブエシレートプラスピルフェニドンの提案されているすぐに使用できる併用製剤の組成および重要な属性を、表３９に示す。
【０３８２】
【表３９】
2021534079.tif 000059
【０３８３】
表３９は、２つのすぐに使用できる製剤を記述する。併用製剤は、透過性イオン（この場合、ＮａＣｌから提供される塩化物）を含有し、一方で単剤ニンテダニブ製剤は含有しない。透過性イオンは、忍容性のために必要とされる。したがって、単剤のニンテダニブ製剤は透過性イオンが不在でも安定であるが、十分に忍容ではない。
【０３８４】
実施例６．ニンテダニブエシレート製剤の安定性
【０３８５】
【表４０】
2021534079.tif 000060
【０３８６】
【表４１】
2021534079.tif 000061
【０３８７】
使用時に生理食塩水溶液と混和するニンテダニブエシレート製剤を製剤化することの実現可能性が評価された。プレミックスニンテダニブ製剤は、周囲室温条件および加速された保存条件（４０℃／７５％ＲＨ）で少なくとも３か月間安定である。生理食塩水を用いて混和されたニンテダニブエシレート製剤の溶液は、少なくとも４時間の間使用のために安定である。
【０３８８】
すぐに使用できる併用製剤およびピルフェニドン（混和せず）は、周囲室温条件および加速された保存条件で、少なくとも３か月の間安定である。
【０３８９】
上記の結果は、ニンテダニブエシレートが、すぐに使用できる形態または使用時に生理食塩水を用いて混和するためのいずれでも、吸入溶液として製剤化するために適していることを実証した。
【０３９０】
実施例７．  ニンテダニブ塩製剤の製剤開発と安定性
【０３９１】
【表４２−１】
2021534079.tif 000062
【０３９２】
【表４２−２】
2021534079.tif 000063
【０３９３】
【表４２−３】
2021534079.tif 000064
【０３９４】
【表４２−４】
2021534079.tif 000065
【０３９５】
ニンテダニブＨＢｒもニンテダニブＨＣｌも、ＮａＣｌとは３０ｍＭ以上の濃度では適合しない。ニンテダニブＨＣｌ自体は１０ｍＭのＮａＣｌと適合しないが、グリシンまたはリジン／Ｎ−アセチルシステイン緩衝剤とともに製剤化されたとき適合性になり、グリシンおよびリジン／Ｎ−アセチルシステインは、安定剤として作用して、ＮａＣｌの存在下でニンテダニブＨＣｌを安定化する場合がある。白色の沈殿を当初は形成しなかった１．５ｍｇ／ｍＬのニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌを含有するすべての製剤は、６か月以内に透明な結晶を形成し、ニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌが１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で飽和したことを表した。
【０３９６】
上記の研究結果に基づいて、ニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌを長期の安定性の目的で最適化するためにさらなる研究が行われた。考慮された賦形剤は、オスモル濃度調整剤としてのＰＧと、ｐＨ緩衝剤としてのフマル酸、グリシン、トリス、マレイン酸、リンゴ酸、ＨＣｌ、およびＮａＯＨである。ＮａＣｌは、ニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌの安定性に対するその効果に起因して含まれていない。これらの製剤は、最適な忍容性を達成するために、使用時に生理食塩水溶液と混和することができる。
【０３９７】
上記のように、オスモル濃度調整剤は、糖類、アルコール類、無機塩類、アミノ酸類、酸／塩基類およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または２種以上の賦形剤から構成される。個々には、糖類は、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、マンノース、トレハロースおよびキシロースから選択することができるが、これらに限定されない。アルコール類としては、エリスリトール、グリセロール、イノシトール、マルチトール、マンニトール、メントール、プロピレングリコール、ソルビトール、キシリトール、トレイトール、プロピレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩としては、酢酸ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。．アミノ酸としては、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。最後に、酸および塩基としては、ホウ酸、酢酸、臭化水素、塩化水素、硫酸、硝酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９８】
【表４３−１】
2021534079.tif 000066
【０３９９】
【表４３−２】
2021534079.tif 000067
【０４００】
【表４３−３】
2021534079.tif 000068
【０４０１】
【表４３−４】
2021534079.tif 000069
【０４０２】
【表４３−５】
2021534079.tif 000070
【０４０３】
【表４３−６】
2021534079.tif 000071
【０４０４】
【表４４−１】
2021534079.tif 000072
【０４０５】
【表４４−２】
2021534079.tif 000073
【０４０６】
【表４４−３】
2021534079.tif 000074
【０４０７】
１．４４ｍｇ／ｍＬ以上のニンテダニブＨＢｒおよびＨＣｌ濃度は、経時的に針様の結晶を形成した。沈殿した試料の５０℃での加熱は、結晶を再溶解し、沈殿がニンテダニブＨＢｒまたはニンテダニブＨＣｌの過飽和および再結晶化に起因することを表した。１．３８ｍｇ／ｍＬ以下の濃度のニンテダニブＨＢｒまたはニンテダニブＨＣｌを用いて調製された製剤は、再結晶化を示さず、１．３８ｍｇ／ｍＬが濃度の上限であることを示唆する。
【０４０８】
ニンテダニブエシレートのように、ニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌは、ＰＧ、グリシン、ピルフェニドン、および水と適合する。さらに、ニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌは、グリシン、リジン／Ｎ−アセチルシステイン、マレイン酸塩、およびトリスとも適合する。ニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌは、クエン酸、フマル酸と不適合であり、またリンゴ酸と限られた適合性（ｐＨ依存）を有する。一方で、単独で２週間以内に周囲室温において白色の凝集を形成するグリシンは、ニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌによって安定化される。およそ２か月を通して試験されたニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌを含有する製剤では、グリシンは凝集を形成しなかった。
【０４０９】
上記にリストした製剤のほとんどが直接的なネブライゼーションに適しているが（ｐＨ  ３〜８、浸透圧１５０〜５００）、透過性イオン（Ｃｌ−またはＢｒ−）が不在、または低濃度であることに起因して、ある特定の患者には過敏が見られる。ニンテダニブエシレートの場合と同様に、許容される使用時の安定性（混合後２時間以上）を依然として維持する一方で、最適な気道忍容性を達成するために、ニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌは、１０ｍＭの、より好ましくは３０ｍＭの、そして最も好ましくは４０ｍＭの塩化物濃度を生成するために生理食塩水溶液と混和することができる。表４５および表４６は、様々な生理食塩水溶液と混和されたニンテダニブＨＢｒ製剤およびニンテダニブＨＣｌ製剤の特徴および使用時の安定性を示す。
【０４１０】
【表４５】
2021534079.tif 000075
【０４１１】
【表４６−１】
2021534079.tif 000076
【０４１２】
【表４６−２】
2021534079.tif 000077
【０４１３】
【表４６−３】
2021534079.tif 000078
【０４１４】
上記の生理食塩水溶液で混和したニンテダニブＨＢｒおよびニンテダニブＨＣｌの製剤は、経口吸入用のエアロゾルとして送達されるものとして許容されるｐＨ（３〜８）、浸透圧（１５０〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇ）を有する。これらの混和された製剤は、適正な使用時の安定性を有することを示した（少なくとも２時間、そして最長３〜４時間である可能性がある）。混和された製剤は、なおより長く保持することができ、５０℃の状態に維持された場合少なくとも１２時間保持することができる。
適正な制御で、適切な容器のタイプ、フィルターのタイプ、緩衝剤のタイプ、および透過性イオンの量を使用すると、ニンテダニブ塩は、許容される貯蔵寿命と使用時の安定性を有して、すぐに使用できるものとして、または生理食塩水溶液混和するために製剤化することができる。
【０４１５】
ニンテダニブエシレートの塩化ナトリウムで混和された溶液、およびニンテダニブ臭化水素酸塩の異なる塩化ナトリウ濃度の塩化ナトリウムで混和された溶液が、混和した後の安定性について評価された。０．５ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基として計算される）ニンテダニブエシレートおよびニンテダニブ臭化水素酸塩は、１５ｍＭのグリシン酸塩緩衝剤中で、ｐＨ４．０で、３％のプロピレングリコールを含有して製剤化される。これらの溶液は、異なる濃度の塩化ナトリウム溶液と１：１の比率で混和して、ｆｏｒｍ  ０．２５ｍｇ／ｍＬのニンテダニブ溶液（遊離塩基として表される）を形成し、それらは７．５ｍＭのグリシン酸塩緩衝剤、１．５％プロピレングリコール、および０．２％、０．３％、または０．４％のいずれかのＮａＣｌである。混和された溶液は、外観および沈殿の存在、物理的な不安定性に対する指標について視覚的に検査される。安定性の結果を下記の表４７にまとめる。
【０４１６】
【表４７】
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【０４１７】
データは、ニンテダニブエシレート混和物とニンテダニブ臭化水素酸塩混和物との両方の溶液安定性が、ＮａＣｌ濃度の増加に伴い減少することを示す。所与のＮａＣｌの濃度において、ニンテダニブ臭化水素酸塩混和物は、溶液中でニンテダニブエシレート混和物より安定である。１時間より長い混和物安定性は、患者のために所与の投与量の混和および投与を実施するために十分な時間を可能にするために、臨床的に重要である。少なくとも０．３％のＮａＣｌを含有するネブライゼーションされる溶液は、最も良好な耐容性を示す。ニンテダニブ臭化水素酸塩は、これらの要件を両方とも満たす。
【０４１８】
実施例８：薬物動態および肺組織分布
経口および吸入投与後のニンテダニブ血漿および肺薬物動態を特性化し、かつ比較するために、６週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウス（１８〜２０グラム）にニンテダニブエシレートを経口（強制飼養；ＰＯ）または直接的な肺エアロゾル送達（気管内；Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）ネブライジングカテーテル；ＩＴ）によって投与した。経口投与については、１００ｍｇ／ｋｇニンテダニブエシレート（１２０ｍｇ／ｋｇエシレート塩形態）を、１％メチルセルロース中に溶解し、そして強制飼養によって送達した。血漿および肺組織試料は、投与後、２、５、１０、２０、４０分、ならびに１、２、および４時間に取った。ニンテダニブが抽出され、そしてμｇ／ｍＬ血漿およびμｇ／ｇ肺組織として定量された。ＩＴエアロゾル投与については、２．５および１０ｍｇ／ｋｇニンテダニブエシレート（３．０および１２ｍｇ／ｋｇエシレート塩形態）が、０．０５０ｍＬ  ２％プロピレングリコール中に製剤化され、そしてネブライジングカテーテルによって直接的に肺へと送達された。血漿および肺組織試料は、投与後、２、５、１０、２０、４０分、ならびに１、２、および４時間に取った。ニンテダニブが抽出され、そしてμｇ／ｍＬ血漿およびμｇ／ｇ肺組織として定量された。これらの研究からの結果を表４８に示す。
【０４１９】
【表４８】
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【０４２０】
結果は、直接的に肺投与された２．５および１０ｍｇ／ｋｇのニンテダニブ用量が、１００ｍｇ／ｋｇの経口送達より約５倍および約２０倍大きいＣｍａｘをもたらすことを表している。結果は、直接的に肺投与された２．５および１０ｍｇ／ｋｇのニンテダニブ用量が、１００ｍｇ／ｋｇの経口送達より約３倍および約７倍大きい肺ＡＵＣをもたらすことも示している。それゆえ、はるかに少ない吸入されたニンテダニブ用量が、はるかにより大きい経口投与と比較して、優れた重要な肺薬物動態パラメータを送達する。より具体的には、約２００倍より少ないＩＴニンテダニブが、経口送達に従って達成されたのと同じ肺Ｃｍａｘを達成することになることを計算することができる（１２．１ｍｃｎｇ／ｇの経口肺Ｃｍａｘを５７．５ｍｃｇ／ｇの２．５ｍｇ／ｋｇのＩＴのＣｍａｘで割ると＝０．２１になる。０．２１かける２．５ｍｇ／ｋｇのＩＴ用量は＝０．５ｍｇ／ｋｇのＩＴとなる（１００ｍｇ／ｋｇの経口と比較して））。これらの肺送達されたＣｍａｘレベルは、比較的寿命が短いので、吸入された生成物の成功のために重要なのは、実施例２の実証、すなわち、最大のニンテダニブ活性のためには、短期間のニンテダニブピークレベルのみが必要とされることである。経口の同等の吸入ニンテダニブ肺Ｃｍａｘは、経口の同等の有効性をもたらすことになり、これにより、同等の有効性のためにはるかに少ない吸入される薬剤しか必要とされないことになり、吸入されるニンテダニブ用量レベルが少ないことは、安全性および忍容性の改善を可能にする。吸入投与によってニンテダニブの安全性および忍容性を改善することは、ニンテダニブの治療指数（ＴＩ）を効果的に広げる。
【０４２１】
全身的曝露については、結果は、２．５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの吸入されたニンテダニブが、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇの経口用量と同等およびそれの約５倍の血漿Ｃｍａｘレベルをもたらし、また血漿ＡＵＣは、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇの経口用量の約９分の１および３分の１をもたらすことを表している。まとめると、これらの結果は、吸入が全体的曝露の低減とともに肺用量を改善することの裏付けを示している。ニンテダニブの副作用は大部分が胃腸の曝露および薬剤の血中濃度に起因しているので、高い血中濃度を有することなく高い肺レベルを達成することは、より少ない副作用での肺有効性改善の可能性を提示する。この研究では、１０ｍｇ／ｋｇのニンテダニブエシレート塩が、ＩＴ送達した動物において呼吸困難を引き起こした。
この悪影響は、２．５ｍｇ／ｋｇでは観察されなかった。
【０４２２】
固定した組み合わせで吸入投与されたときの吸入されたニンテダニブと吸入されたピルフェニドンとの血漿および肺薬物動態プロファイルを特性化し、かつ比較するために、６週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウス（１８〜２０グラム）に組み合わせたニンテダニブエシレートおよびピルフェニドンの製剤を直接的な肺エアロゾル送達（気管内；Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）ネブライジングカテーテル；ＩＴ）によって投与した。ＩＴエアロゾル投与については、１０ｍｇ／ｋｇニンテダニブエシレート（１２ｍｇ／ｋｇエシレート塩形態）が、０．０５０ｍＬ  ２％プロピレングリコール中に１０ｍｇ／ｋｇピルフェニドンと共製剤化され、そしてネブライジングカテーテルによって直接的に肺へと送達された。血漿および肺組織試料は、投与後、２、５、１０、２０、４０分、ならびに１、２、および４時間に取った。ニンテダニブが抽出され、そしてμｇ／ｍＬ血漿およびμｇ／ｇ肺組織として定量された。これらの研究からの結果を表４９に示す。
【０４２３】
【表４９】
2021534079.tif 000081
【０４２４】
結果は、ニンテダニブおよびピルフェニドンの固定した組み合わせを、共製剤することおよび直接的に動物の肺に同時投与することができることを表している。結果は、ピルフェニドンがもたらす投与がニンテダニブより高い肺および血漿Ｃｍａｘを有し、ニンテダニブがより低い排出半減期を有し、結果としてはるかにより大きい肺ＡＵＣをもたらすことを表している。
【０４２５】
様々な吸入されたニンテダニブの薬物動態プロファイルを特性化し、かつ比較するために、６週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウス（１８〜２０グラム）に、ニンテダニブエシレート、ニンテダニブ塩酸塩、またはニンテダニブ臭化水素酸塩のいずれかを直接的な肺エアロゾル送達（気管内；Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）ネブライジングカテーテル；ＩＴ）によって投与した。ＩＴエアロゾル投与および塩基等量による計算値については、１ｍｇ／ｋｇの各塩が０．０５０ｍＬ  ２％プロピレングリコール中に製剤化され、そしてネブライジングカテーテルによって直接的に肺へと送達された。血漿および肺組織試料は、投与後、２、５、１０、２０、４０分、ならびに１、２、および４時間に取った。ニンテダニブが抽出され、そしてμｇ／ｍＬ血漿およびμｇ／ｇ肺組織として定量された。これらの研究からの結果を表５０に示す。
【０４２６】
【表５０】
2021534079.tif 000082
【０４２７】
結果は、各塩が効果的に肺に送達されたこと、ならびに同様の肺および血漿Ｃｍａｘを達成したことを表している。血漿半減期およびＡＵＣは、塩同士の間で同様であったが、肺半減期は異なった（ニンテダニブ塩酸塩および臭化水素酸塩に対しては半減期は約４分だったが、ニンテダニブエシレートに対しては約３分だった）。この相違は、肺ＡＵＣにも寄与し、塩酸塩形態および臭化水素酸塩形態は約５０〜６０ｍｇ・ｈｒ／ｋｇであり、一方ではエシレート塩は約２０ｍｇ・ｈｒ／ｋｇであった。ニンテダニブの有効性は濃度依存であるように思われるが、塩酸塩および臭化水素酸塩に対するこうした長期にわたる肺半減期は、エシレート塩形態と比較して治療効果（より長肺曝露）にも寄与する。すべての塩は、これらの用量レベルにおいて良好な耐容性を示す。
【０４２８】
【表５１】
2021534079.tif 000083
【０４２９】
表５１の結果は、０．４２ｍｇのデバイス装填されたニンテダニブ用量が、１５０ｍｇの経口用量と同じ血漿ＡＵＣを、１５０ｍｇの経口用量より２６００％（２６倍）大きいニンテダニブ肺Ｃｍａｘ、および１０４７％（１０．４７倍）より大きいニンテダニブ肺ＡＵＣとともにもたらす、吸入された用量を送達することになることを表している。血漿ＡＵＣが経口ニンテダニブの副作用を駆動しているという仮定の下で、この０．４２ｍｇのデバイス装填ニンテダニブ用量は、１５０ｍｇの経口用量と同じ副作用を送達する。このシナリオの下では、これは最高用量と仮定され得る。この予想される最高用量は、次いで用量をより良好な耐容性を示す用量レベルへと徐々に減少してもよく、一方で優れた肺レベルを維持する。例として、肺Ｃｍａｘを標的とすると、この経口と同等の血漿ＡＵＣ用量は、２６倍より多い肺Ｃｍａｘを送達する。次いで、これは、最高２６倍まで用量を徐々に減少し、一方で同等または優れた肺Ｃｍａｘを維持し得る。同様に、肺ＡＵＣを標的とすると、この用量は、約１０倍〜１１倍用量を徐々に減少し、一方で同等または優れた肺ＡＵＣを維持し得る。臨床の用量漸増は、これらの用量および薬物動態の予想を確認または修正することになる。
【０４３０】
実施例９：  ネブライザー装置性能
エアロゾル性能を評価するために、いくつかのニンテダニブ塩製剤（表３０、製剤３８０および３８１）が、ｅＦｌｏｗデバイスで試験された。加えて、ピルフェニドンとニンテダニブＨＣｌとを組み合わせる製剤も試験された。これらの研究のために、標準的なｅＦｌｏｗ  ３５Ｌヘッドが使用された。粒子サイズ分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃのレーザー粒子寸法測定器を使用して判定された。結果を表５２に示す。各結果は、３つのデバイス各々の２回の実験の平均である。
【０４３１】
【表５２】
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【０４３２】
表５２の結果は、１．５ｍｇ／ｍＬのニンテダニブ製剤のうちの１．０ｍＬが約２．５分間に投与されることになり、そして０．４６ｍｇの微細粒子用量（吸入されたエアロゾル内に存在する直径が５マイクロメートル（μｍ）未満のｍｇ用量、Ｆｉｎｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｏｓｅ、ＦＰＤ）を生成し、ネブライゼーション効率は約３１％となることを示す。ニンテダニブ濃度およびデバイス充填体積の操作は、用量送達時間および肺／血漿曝露比率の最適化を許容することになる。実施例として、高いニンテダニブ濃度の製剤は、短時間にわたるわずかな呼吸のみの中で投与される。結果は、より大きい体積でより多くの呼吸にわたり、かつより長い時間で送達された同じ量のニンテダニブと同じ血漿曝露で、より高い肺Ｃｍａｘとなることになる。同様に、結果として生じる血漿Ｃｍａｘが関心事であると判定される場合、これはニンテダニブの投与をより少なくする、またはより低い濃度のニンテダニブ製剤のいずれかによって対処される。両方とも肺Ｃｍａｘを低減するが、２つの重要なパラメータのバランスを取ることを許容する。
【０４３３】
実施例１０：  吸入されたニンテダニブ塩のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬理学  −  治療的ブレオマイシンモデル
吸入されたニンテダニブのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価するために、治療的ブレオマイシン肺線維症モデルが実施された。簡潔に述べると、順応させたオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（最初の投与時に約２５３グラム）にブレオマイシンを１、２、３、および６日目に口腔咽頭（ＯＰ）経路によって投与した。第８日目に、生理食塩水またはニンテダニブのいずれかを用いて処置を開始した。吸入されたニンテダニブ製剤は、ＯＰ投与によって送達された。予備実験は、この方法によって良好な肺送達および分布を示した。第８〜２７日目に、ＯＰ動物にイソフルレンを用いて麻酔をかけ、そして１日に１回（ＱＤ）、０．０５、０．２５、または０．３７５ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量のニンテダニブＨＢｒ製剤を投与した（表５３）。経口強制飼養処理された（ＰＯ）動物は、６０ｍｇ／ｋｇのニンテダニブエシレートを水中で１日に２回（ＢＩＤ）投与された。シャムおよびブレオマイシンの対照群は、生理食塩水をＯＰまたはＰＯのいずれかで．受容した。１０匹の動物が各用量群に登録された。ＯＰニンテダニブ投与については、用量は、ＰＯが、肺ＣｍａｘおよびＡＵＣより劣るように、−同等となるに、および優るように、送達するように選択された（表５４）。すべての動物は、２８日目に安楽死させた。研究を通して体重が収集され、終了時に肺の重量も収集した（表５５）。左肺を抽出し、そしてヒドロキシプロリン含有量を測定し、一方で左肺は、Ａｓｈｃｒｏｆｔ線維症スコアの判定のために組織学に供された（表５６）。
【０４３４】
【表５３】
2021534079.tif 000085
【０４３５】
【表５４】
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【０４３６】
口腔咽頭（ＯＰ）用量レベルは、ＯＰ投与後の肺薬物動態を、６０ｍｇ／ｋｇの経口強制飼養（ＰＯ）後に判定された肺薬物動態と比較することによって選択された。この比較によって、６０ｍｇ／ｋｇのＰＯによって送達されたものより低い肺ＣｍａｘおよびＡＵＣに送達するために０．０５が選択され、６０ｍｇ／ｋｇのＰＯと同等のＣｍａｘに送達するために０．２５ｍｇ／ｋｇが選択され、そして６０ｍｇ／ｋｇのＰＯより大きい肺Ｃｍａｘに送達するために０．３７５ｍｇ／ｋｇが選択された。予備評価は、０．５ｍｇ／ｋｇのＯＰはブレオマイシンに曝露された動物によって良好な耐容性は示されておらず、それゆえ良好な耐容性を示している最も高いＯＰ用量として０．３７５ｍｇ／ｋｇが選択されたことを示していることに留意されたい。
【０４３７】
【表５５】
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【０４３８】
動物体重の結果は、以下を表している：１．（ＯＰ）用量を吸入した群のブレオマイシンおよびイソフルレンの両方に曝露された動物は、ブレオマイシンなしでイソフルレンを受容したシャム動物より少ない体重増加を呈した；２．高用量のＯＰは、結果としてシャム動物と同等の体重増加を生じた；３．経口（ＰＯ）ニンテダニブ投与された動物は、対照動物の約半分体重が増加した；４．ブレオマイシン曝露（ビヒクル対照群動物）は、結果としてシャム動物に対して肺重量対体重比率の約２０％の増加を生じた。両方のＯＰは、肺重量対体重比率の用量応答性の低減を示した。ＰＯ投与も、肺重量対体重比率を低減した。
【０４３９】
【表５６】
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【０４４０】
肺線維症スコアの結果は、以下を表した：１．（ＯＰ）用量を吸入した群の動物は、線維症スコアの用量応答性の低減を示した；２．低用量の吸入（肺に送達されたニンテダニブＣｍａｘおよびＡＵＣが経口より少ない）は、結果として、経口より少ない抗繊維症活性を生じ、中用量の吸入（肺に送達されたニンテダニブＣｍａｘが経口と同様で、かつＡＵＣは経口より少ない）は、結果として、経口と同等の量の抗繊維症活性を生じ、そして高用量の吸入（肺に送達されたニンテダニブＣｍａｘが経口より多く、かつＡＵＣは経口より少ない）は、経口より多い抗繊維症活性を生じた；３．高用量のＯＰは、結果としてシャム動物と同等の体重増加を生じた；３．経口（ＰＯ）ニンテダニブ投与された動物は、対照動物の約半分体重が増加した；４．ブレオマイシン曝露（ビヒクル対照群動物）は、結果としてシャム動物に対して肺重量対体重比率の約２０％の増加を生じた。両方のＯＰは、肺重量対体重比率の用量応答性の低減を示した。ＰＯ投与も、肺重量対体重比率を低減した。
【０４４１】
経口と比較して吸入は、すべての主要な線維症測定値において優れているか同等であった。経口と同等の肺曝露において、吸入は主要な線維症の尺度のうえで同様の結果（用量の１／２４０において）を示した。より高い肺の曝露では、処置はより効果的であった（用量の１／１６０において）。
【０４４２】
実施例１１：  吸入されたニンテダニブ塩のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬理学  −  治療的シリカモデル
吸入されたニンテダニブのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価するために、治療的シリカ肺線維症モデルが実施された。簡潔に述べると、順応させた２０〜２２ｇのメスのＣ５７ＢＬ／６マウスにシリカを、第１日目に気管内経路によって投与した。第１０日目に、生理食塩水またはニンテダニブのいずれかを用いて処置を開始した。吸入されたニンテダニブ製剤（１用量当たり３５μＬ）は、鼻腔内投与（ＩＮ）によって送達された。予備実験は、この方法によって良好な肺送達および分布を示した。第１０〜２９日目に、ＩＮ動物にイソフルレンを用いて麻酔をかけ、そして１日に１回（ＱＤ）、０．０２１、０．２１、または２．１ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量のニンテダニブＨＢｒ製剤を投与した（表５７）。経口強制飼養処理された（ＰＯ）動物は、３０ｍｇ／ｋｇのニンテダニブＨＢｒを水中で１日に２回（ＢＩＤ）投与された。シャムおよびシリカの対照群は、生理食塩水をＩＮまたはＰＯのいずれかで．受容した。５匹の動物がシャム群に登録され、１０匹の動物が各ＰＯ投与量群に登録され、また１３匹の動物がＩＮ投与量群に登録された。ＩＮニンテダニブ投与については、用量は、ＰＯが、肺ＣｍａｘおよびＡＵＣより劣るように、同等となるように、および優るように、送達するように選択された（表５８）。すべての動物は、３０日目に安楽死させた。研究を通して体重が収集され、終了時に肺の重量も収集した。フレキシベントを実施してエラスタンス（肺機能；表５９）を判定した。左肺を抽出して、実質コラーゲン（表６０）およびα−平滑筋アクチン（αＳＭＡ；表６１）を評価するために染色し、一方右肺では、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β；表６２）が評価された。
【０４４３】
【表５７】
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【０４４４】
【表５８】
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【０４４５】
経鼻（ＩＮ）用量レベルは、ＩＮ投与後の肺薬物動態を、３０ｍｇ／ｋｇの経口強制飼養（ＰＯ）後に判定された肺薬物動態と比較することによって選択された。この比較によって、３０ｍｇ／ｋｇのＰＯによって送達されたものより低い肺ＣｍａｘおよびＡＵＣに送達するために０．０２１が選択され、３０ｍｇ／ｋｇのＰＯと同等のＣｍａｘに送達するために０．２１ｍｇ／ｋｇが選択され、そして３０ｍｇ／ｋｇのＰＯより大きい肺Ｃｍａｘに送達するために２．１ｍｇ／ｋｇが選択された。
【０４４６】
予想されたように、シリカを投与されたすべてのマウスは、０日目〜４日目に体重が減った。シリカ投与されたマウスはすべて、６日目の周辺から体重減少から回復しはじめ、１０日目（最初の治療的介入）までに自身の初期の体重に達するまで回復が継続した。３０日目の研究の終了点まで体重は安定したままであった。経口もしくは吸入（ＩＮ）処置、またはビヒクルのいずれもこれらの特徴を変化させなかった。吸入経路を経由したニンテダニブの送達は、食餌習性に影響を及ぼさなかった。シリカの投与は、ナイーブマウスと比較して、右肺の重量を有意に増加させた。ニンテダニブの経口も、吸入（ＩＮ）も、対照のマウスと比較して、肺の重量には有意に影響を及ぼさなかった。
【０４４７】
【表５９】
2021534079.tif 000091
【０４４８】
この研究では、各マウスの肺機能は、齧歯類用人工呼吸器を使用したシリカ曝露後３０日目に評価された。人工呼吸器は、肺を膨らませて、流量および圧力の変化を評価することによって、肺の硬直／線維症の尺度として各肺のエラスタンスを判定した。表５９は、吸入した用量の肺機能（弾性の低下）の改善に対する応答を結果として示し、高用量は有意性を達成する。経口も肺機能の改善において有意であった。
【０４４９】
【表６０】
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【０４５０】
実質コラーゲンは、ピクロシリウスレッド（ＰＳＲ）病理組織学的分析によって測定された。結果は、シリカ曝露によって実質コラーゲンが増加しているが、吸入ニンテダニブ処置または経口ニンテダニブ処置のいずれによっても逆転してはいないことを示した（表６０）。他の主要な線維症モジュレーターに対する良い影響（αＳＭＡ、ＩＬ−１β；表６１および表６２）、およびシリカ誘発性線維症が投与開始前に十分に確立したことに起因して、処置時間を延ばすことが最終的に実質コラーゲンに影響を及ぼすことになる可能性がある。
【０４５１】
【表６１】
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【０４５２】
【表６２】
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【０４５３】
アルファ−平滑筋アクチン（αＳＭＡ）は、筋線維芽細胞のマーカーであり、ＩＰＦを含む繊維症疾患において存在する主要な細胞タイプであり、コラーゲンの沈着および生成のために必要とされる。シリカ誘発性肺αＳＭＡは、結果として経口経路と吸入経路との両方がαＳＭ肺レベルの低減に相当な影響を及ぼすことに加えて、吸入された低い投与量および経口投与が有意性を示すことを表す（表６１）。インターロイキン１β（ＩＬ−１β）は、ＩＰＦを含む繊維症疾患の開始および進行のためには重要なサイトカインである。シリカ誘発性肺ＩＬ−１βは、結果として吸入された（ＩＮ）用量群の動物が用量応答性の減少を示すことに加えて、高い用量が有意性を達成することを表す（表６２）。経口投与はＩＬ−１βレベルを低減しなかった。
【０４５４】
シリカ線維症モデルは、結果として、吸入したニンテダニブが、筋線維芽細胞形成の抑制（αＳＭＡの低減）に有効であり、かつＩＬ−１β（線維症の開始および進行において主要なサイトカイン）の抑制および肺機能の改善（エラスタンスの抑制）において用量応答性であることを表す。ともに、吸入は線維症の転帰のために働く。経口と比較して吸入は、すべての主要な線維症測定値（αＳＭＡ、ＩＬ−１βおよび肺機能）において優れているか同等である。実質コラーゲンは、経口または吸入のいずれであるかによって影響を受けなかった。他の主要な線維症モジュレーターに対する良い影響および線維症が投与開始前に十分に確立したことに起因して、処置時間を延ばすことが最終的に実質コラーゲンに影響を及ぼすことになる可能性がある。経口と同等の肺曝露において、吸入は主要な線維症の尺度のうえで同様の結果（経口用量の１／１４３において）を示した。より高い肺の曝露では、処置はより効果的であった（経口用量の１／１４において）。
【０４５５】
まとめると、吸入された用量は、ブレオマイシンおよびシリカ処置モデルの両方で良好な耐容性を示している。ブレオマイシン研究では、経口は吸入より良好ではない耐容性を示し、また高用量の吸入は、対照および経口投与後のものと比較して成長と肺の重量の改善を示した。ブレオマイシンの病理は、線維症を抑制する吸入された用量応答性を示した。データは、吸入および経口の同等の肺用量が同様の応答を呈したという観察によって裏付けられた。さらに、より高い肺用量では、吸入が優れ、またより低い肺曝露では、吸入は劣った。両方の研究では、経口より実質的に低い吸入用量レベルにより、抗繊維症応答が達成された。
【０４５６】
マウスからヒト（マウスのｍｇ／ｋｇ用量を１２．３で除算する）、およびラットからヒト（ラットのｍｇ／ｋｇ用量を６．２で除算する）への相対成長率用量を表６３に示す。
【０４５７】
【表６３】
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【０４５８】
マウスシリカモデルでは、２．１および０．２１ｍｇ／ｋｇの吸入（ＩＮ）は、３０ｍｇ／ｋｇの経口より効果的だった。表６３によると、マウスに対する２．１ｍｇ／ｋｇは、１０．２ｍｇの吸入デバイス装填のヒト用量である。同様に、０．２１ｍｇ／ｋｇおよび０．０２１ｍｇ／ｋｇは、ヒトでは１．０ｍｇおよび０．１ｍｇになる。ラットのブレオマイシンモデルでは、０．２５ｍｇ／ｋｇの吸入（ＯＰ）用量は、６０ｍｇ／ｋｇの経口用量と同様の効果を呈する。表６３によると、ラットに対する０．２５ｍｇ／ｋｇは、２．４ｍｇの吸入デバイス装填のヒト用量である。同様に、０．３７５ｍｇ／ｋｇ（６０ｍｇ／ｋｇの経口用量より高い有効性を呈した）および０．０５ｍｇ／ｋｇ（６０ｍｇ／ｋｇの経口用量より低い有効性を呈した）は、ヒトではそれぞれ３．６ｍｇおよび０．５ｍｇである。０．２１ｍｇ／ｋｇのマウスの吸入用量が３０ｍｇ／ｋｇの経口用量と同等の有効性を有すると仮定し、３０ｍｇ／ｋｇのマウスの経口用量をおよそ承認されているニンテダニブ経口用量（Ｏｆｅｖ、１５０ｍｇ）へとスケーリングすることを考慮すると、１．０ｍｇの吸入デバイス装填されたヒトの用量は、１５０ｍｇの経口用量と同じぐらい肺線維症疾患の治療において効果的である。ラットのデータに対して同様の議論を行うと、０．２５ｍｇ／ｋｇの吸入用量は６０ｍｇ／ｋｇの経口用量と同様の有効性を有し、そして６０ｍｇ／ｋｇのラットの経口用量を承認されているＯｆｅｖ用量の３．９倍へとスケーリングすること（約５８１ｍｇ対１５０ｍｇ）を考慮すると、２．４ｍｇを３．９で除算して０．６４ｍｇの吸入デバイス装填ヒト用量は、１５０ｍｇの経口用量と同じぐらい肺線維症疾患の治療において効果的である。まとめると、相対成長率を用いた動物経口用量をそれらの同様の有効性と比較して、吸入される用量レベルは、０．６４ｍｇ〜１．０ｍｇの吸入デバイス装填ニンテダニブ用量が、１５０ｍｇのニンテダニブの経口用量と同じぐらい肺線維症疾患の治療において効果的であることを示唆する。これらの、および以下の用量レベルは、７０ｋｇまたは７５ｋｇのヒトに対しては、それぞれ７０／６０または７５／６０を乗算することによってスケーリングされる。比較的に、それらのそれぞれの経口投与と同様の有効性を呈する相対成長率を用いてスケーリングした動物の吸入用量を取るとき、マウスのデータは、１．０ｍｇの吸入デバイス装填ヒト用量が、１５０ｍｇの経口投与と同じぐらい、肺線維症疾患の治療において効果的であるを示唆する。同様に、ラットのデータは、２．４ｍｇの吸入デバイス装填ヒト用量が、１５０ｍｇの経口用量と同じぐらい、肺線維症疾患の治療において効果的であることを示唆する。
【０４５９】
表５１に提示されたヒトのモデル化した結果（これは、上述の動物において考えられるものより長い肺排出半減期含む）と比較すると、結果は、０．４２ｍｇのデバイス充填ニンテダニブ用量が、１５０ｍｇの経口用量と同じ血漿ＡＵＣ、１５０ｍｇの経口用量より２６倍大きいニンテダニブ肺Ｃｍａｘ、および１０．５倍大きいニンテダニブ肺ＡＵＣをもたらす、ヒト吸入用量を送達することを表す。したがって、より長い肺排出半減期は、より高い肺ＡＵＣおよびＣｍａｘを生成するために、はるかにより低いデバイス装填用量を可能にする。さらに、０．０４ｍｇのデバイス装填ニンテダニブ用量は、実質的により低い血中濃度で、１５０ｍｇの経口用量と同じ肺ＡＵＣをもたらす吸入用量を送達することが予想される。非限定的な実施例によると、１つの可能性のある治療範囲は、０．０４ｍｇのニンテダニブ（１５０ｍｇの経口ニンテダニブと同等の有効性を送達する）から０．４２ｍｇ（またはそれ以上）のニンテダニブ（１５０ｍｇの経口ニンテダニブと同等の血中濃度を送達する）とすることが可能である。上記の動物の結果から、より高い肺Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣを達成することは有益であるように思われ、これにはより大きい標的曝露が続き、より高い有効性をもたらすことになる。したがって、この観察をヒトへと投影すると、これらの優れた肺レベルを使用するこのより小さいデバイス装填用量は、１５０ｍｇの承認されている経口ニンテダニブ用量と同等かまたはそれ以上のヒトでの有効性をもたらすことが予想される。臨床の用量漸増は、これらの用量および薬物動態の予想を確認または修正することになる。
【０４６０】
まとめると、動物の吸入用量は、１．０〜２．４ｍｇの吸入デバイス装填ヒト用量が、１５０ｍｇの経口用量と同じぐらい肺線維症疾患の治療において効果的であることを示唆する。予想されるより長い肺排出半減期を使用するヒトモデリングは、ヒトに同じまたは追加的な有効性の利点を提供するために、０．０４ｍｇ〜０．４２ｍｇのはるかに小さい吸入デバイス装填用量を可能にする。これらの動物およびヒトのアプローチを一緒にすると、動物のデータは、０．６４〜２．４ｍｇの吸入デバイス装填ヒト用量が、１５０ｍｇの経口用量と同じぐらい、肺線維症疾患の治療において効果的であることを示唆する。しかしながら、予想されるより長いヒト肺半減期を含むことは、この用量を低減することになり（０．４２ｍｇ以下へ）、一方で、優れた薬物動態肺有効性パラメータを維持する。
【０４６１】
上記のデータのモデリングは、この可能な経口用量と同等な吸入デバイス装填用量が、１５０ｍｇの承認されている経口用量と同じ血中濃度だが、実質的により高い肺レベルを送達しうることを示唆する。これは、３つの興味深いシナリオを作り出す：１．これらのＯｆｅｖと同等の吸入デバイス装填用量の吸入が、経口のような副作用をもたらす場合、吸入された薬剤は、副作用を抑制または除去し、一方で優れた肺レベルを維持するために用量を徐々に減少する場合がある。２．これらのＯｆｅｖと同等な吸入デバイス装填用量の吸入が、経口のような副作用をもたらさない場合、吸入された薬剤はこれらの用量レベルに維持される場合があり、これによって優れた肺用量、Ｏｆｅｖと同等な血中濃度によってさらに有益になる。または、３．さらなる用量漸増は、さらなる追加的な有効性を達成し、一方で経口副作用の制限より低いままである。ブレオマイシン研究が、結果として、吸入用量（０．３７５ｍｇ／ｋｇ  ＯＰ）がより効果的であり、６０ｍｇ／ｋｇ経口用量より良好な耐容性を示し、一方でより高い肺レベルおよび血漿レベルを送達することを示していることを考慮すると、それが可能であると思われる。
【０４６２】
血中濃度は、経口では副作用を駆動しない場合があり、これはむしろ胃腸であり、またこれらの問題に対して１５０ｍｇのニンテダニブの肝臓の曝露が経口で行われる。この可能性の追加的なサポートとして、経口ニンテダニブは、５％のみが生物学的に利用可能であり（ほとんどが急速かつ広範な初回通過代謝に起因する）、また主な副作用は、下痢および肝臓である。したがって、血中濃度／ＣＮＳの関与よりむしろ、胃腸および肝臓の曝露が経口副作用の駆動要因と思われる。何らかの小さい吸入用量送達の、Ｏｆｅｖのような血中濃度の存在または欠如における高い肺レベルは、ほとんど、または完全に会費され得る。
【国際調査報告】
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