(57)【要約】  様々な実施形態において、本開示は、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルまたはその誘導体を含む薬学的組成物を対象に投与することにより、対象における末梢動脈血行再建の必要性を診断し、かつ／または末梢動脈血行再建の必要性を低減する方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン治療対象における末梢動脈血行再建の必要性を低減する方法であって、
（ａ）スタチン治療対象を少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有するものとして特定することと、
（ｂ）前記スタチン治療対象に、前記末梢動脈血行再建の必要性を低減するのに十分な期間、１日あたり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記組成物が、１日あたり１〜４投与量単位で前記スタチン治療対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが、前記薬学的組成物中のすべてのオメガ−３脂肪酸の少なくとも約９６重量％を構成する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記スタチン治療対象が、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値、約２５０ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン総コレステロール値、約１４０ｍｇ／ｄＬ〜約２００ｍｇ／ｄＬのベースラインＶＬＤＬ−Ｃ値、約１０〜約３０ｍｇ／ｄＬのベースラインＨＤＬ−Ｃ値、および／または約４０〜約１００ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃ値のうちの１つ以上を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記スタチン治療対象が、安定したスタチン療法を受けている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記スタチン療法が、スタチンおよび任意選択的にエゼチミブを前記スタチン治療対象に投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記スタチン治療対象を、ＬＤＬ制御を有するものとして特定することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記スタチン治療対象が、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記スタチン治療対象が、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
末梢動脈血行再建を必要とする対象を診断する方法であって、前記方法が、
（ａ）前記対象を、スタチン療法を受けているものと特定することと、
（ｂ）前記対象の空腹時ベースライントリグリセリドレベルを測定することと、
（ｃ）前記対象が少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する場合、前記末梢動脈血行再建の必要性を決定することと、を含む、方法。
【請求項１２】
前記対象が、前記スタチン療法に対する少なくとも１回の請求を受け取ってから少なくとも約５年であることが特定されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象を、ＬＤＬ制御を有するものとして特定することをさらに含む、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時トリグリセリドレベルを有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
末梢動脈血行再建のリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に薬学的組成物を投与することを含み、前記対象が、前記対象の空腹時ベースライントリグリセリドレベルを測定することによって、末梢動脈血行再建のリスクがあると決定され、前記対象が、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、方法。
【請求項１８】
前記対象が、スタチン療法を受けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬学的組成物が、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが、前記薬学的組成物中のすべてのオメガ−３脂肪酸の少なくとも約９６重量％を構成する、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
末梢動脈血行再建を行うことをさらに含む、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時トリグリセリドレベルを有する、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［優先権の主張］
この出願は、２０１８年８月１７日に出願された米国仮出願第６２／７１９，４０４号に対する優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれ、かつ依存する。
【０００２】
［背景］
心血管疾患は、米国およびほとんどの欧州諸国における主要な死因のうちの１つである。米国だけで７０００万人を超える人々が、これらに限定されないが、高血圧、冠動脈心疾患、脂質異常症、うっ血性心不全、および脳卒中を含む心血管疾患または障害に罹患していると推定されている。
【０００３】
末梢動脈疾患は、心血管の罹患率および死亡率に関連している。ヨーロッパでは、４，０００万人超が末梢動脈疾患を有し、世界中で２億人超が末梢動脈疾患を有する。米国では、少なくとも６８０万人が末梢動脈疾患を有し、２０１５年には１３，０００人超が死亡し、２０１５年には１０万人超が退院した。末梢動脈疾患に関連する有病率、医療負担、医療費、および資源利用についてのより良い理解が必要である。
【０００４】
脂質調節剤であるＬｏｖａｚａ（登録商標）は、非常に高いトリグリセリドレベルを有する成人患者のトリグリセリドレベルを低減するための食事の補助剤として示されている。残念ながら、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）は、一部の患者のＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃレベルを著しく増加させ得る。心血管疾患および障害の改善された治療の必要性が存在する。
【０００５】
［概要］
いくつかの態様において、本開示は、スタチン治療対象における末梢動脈血行再建の必要性を低減する方法を提供し、この方法は、（ａ）スタチン治療対象を少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有するものとして特定することと、（ｂ）スタチン治療対象に、１日あたり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投与することと、を含む。
【０００６】
他の態様において、本開示は、末梢動脈血行再建を必要とする対象を診断する方法を提供し、この方法は、（ａ）対象を、スタチン療法を受けているものとして特定することと、（ｂ）対象の空腹時ベースライントリグリセリドレベルを測定することと、（ｃ）対象が少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する場合、末梢動脈血行再建の必要性を決定することと、を含む。
【０００７】
さらに他の態様において、本開示は、末梢動脈血行再建のリスクがある対象を治療する方法を提供し、これには、対象に薬学的組成物を投与することが含まれ、対象は、対象の空腹時ベースライントリグリセリドレベルを測定することによって、末梢動脈血行再建のリスクがあると決定され、対象は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、対象は、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、組成物は、１日あたり１〜４投与量単位でスタチン治療対象に投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、エイコサペンタエン酸エチルエステルは、薬学的組成物中のすべてのオメガ−３脂肪酸の少なくとも約９６重量％を構成する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、スタチン治療対象は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値、約２５０ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン総コレステロール値、約１４０ｍｇ／ｄＬ〜約２００ｍｇ／ｄＬのベースラインＶＬＤＬ−Ｃ値、約１０〜約３０ｍｇ／ｄＬのベースラインＨＤＬ−Ｃ値、および／または約４０〜約１００ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃ値のうちの１つ以上を有する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、対象は、スタチン療法を受けている。いくつかの実施形態において、スタチン治療対象は、安定したスタチン療法を受けている。いくつかの実施形態において、スタチン療法は、スタチンおよび任意選択的にエゼチミブをスタチン治療対象に投与することを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本方法は、スタチン治療対象を、ＬＤＬ制御を有するものとして特定することをさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、スタチン治療対象は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。他の実施形態において、スタチン治療対象は、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、対象は、スタチン療法に対する少なくとも１回の請求を受け取ってから少なくとも約５年であることが特定されている。
【００１６】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本方法は、末梢動脈血行再建を行うことをさらに含む。
【００１８】
本開示のこれらおよび他の実施形態は、本明細書の以下でさらに詳細に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本開示の実施形態による研究設計の概略図である。
【図２】本開示の実施形態による患者の内訳を示す概略図である。
【図３Ａ】主要複合評価項目の累積発生率の代表的なカプランマイヤーイベント曲線である。図３Ａおよび図３Ｂは、５年間にわたる主要複合評価項目の２５％の相対リスク低減を示す。
【図３Ｂ】主要複合評価項目の累積発生率の代表的なカプランマイヤーイベント曲線である。図３Ａおよび図３Ｂは、５年間にわたる主要複合評価項目の２５％の相対リスク低減を示す。
【図４】各個別の評価項目の第１のイベントまでの時間として分析された主要評価項目の個別の構成要素の代表的なフォレストプロットであり、各構成要素が個別に低減されたことを示す。
【図５Ａ】主要な副次複合評価項目の累積発生率の代表的なカプランマイヤーイベント曲線である。図５Ａおよび図５Ｂは、５年間にわたる主要な副次複合評価項目の２６％のＲＲＲがあったことを示す。
【図５Ｂ】主要な副次複合評価項目の累積発生率の代表的なカプランマイヤーイベント曲線である。図５Ａおよび図５Ｂは、５年間にわたる主要な副次複合評価項目の２６％のＲＲＲがあったことを示す。
【図６】特定の事前指定されたサブグループにおける主要有効性転帰の代表的なフォレストプロットである。図６および図７は、対象のベースライントリグリセリドレベル（例えば、≧１５０対＜１５０ｍｇ／ｄＬまたは≧２００または＜２００ｍｇ／ｄＬ）が、主要評価項目転帰に影響しなかったことを示す。
【図７】特定の事前指定されたサブグループにおける主要有効性転帰の代表的なフォレストプロットである。図６および図７は、対象のベースライントリグリセリドレベル（例えば、≧１５０対＜１５０ｍｇ／ｄＬまたは≧２００または＜２００ｍｇ／ｄＬ）が、主要評価項目転帰に影響しなかったことを示す。
【図８】特定の事前指定されたサブグループにおける副次有効性転帰の代表的なフォレストプロットである。図８および図９は、対象のベースライントリグリセリドレベル（例えば、≧１５０対＜１５０ｍｇ／ｄＬまたは≧２００または＜２００ｍｇ／ｄＬ）が主要な副次評価項目転帰に影響しなかったことを示す。
【図９】特定の事前指定されたサブグループにおける副次有効性転帰の代表的なフォレストプロットである。図８および図９は、対象のベースライントリグリセリドレベル（例えば、≧１５０対＜１５０ｍｇ／ｄＬまたは≧２００または＜２００ｍｇ／ｄＬ）が主要な副次評価項目転帰に影響しなかったことを示す。
【図１０Ａ】１年で達成されたトリグリセリドレベルによる主要および主要な副次評価項目の代表的なカプランマイヤー曲線である。図１０Ａおよび図１０Ｂは、患者のトリグリセリドレベルが、主要有効性評価項目または主要な副次有効性評価項目転帰に関して、プラセボと比較して、イコサペントエチルの有効性に影響を与えなかったことを示す。
【図１０Ｂ】１年で達成されたトリグリセリドレベルによる主要および主要な副次評価項目の代表的なカプランマイヤー曲線である。図１０Ａおよび図１０Ｂは、患者のトリグリセリドレベルが、主要有効性評価項目または主要な副次有効性評価項目転帰に関して、プラセボと比較して、イコサペントエチルの有効性に影響を与えなかったことを示す。
【図１１】評価項目の事前指定された階層的試験の代表的なフォレストプロットであり、全ての個別および複合虚血性評価項目がイコサペントエチル（ＡＭＲ１０１）によって著しく低減されたことを示す。
【図１２】本開示の実施形態による患者の内訳を示す概略図である。
【００２０】
［詳細な説明］
本開示は様々な形態において具現化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例示として見なされるべきであり、本発明が示される特定の実施形態に限定されることを意図するものではないという理解によって行われる。見出しは、便宜的に提供されているに過ぎず、本発明をいかようにも限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に示される実施形態は、他のいずれかの見出しの下に示される実施形態と組み合わされてもよい。
【００２１】
この出願において指定される様々な定量値における数値の使用は、明示的な別段の規定がない限り、記載された範囲内の最小値および最大値の両方に「約」という単語が前に付されているかのように近似値として記載される。また、範囲の開示は、列挙される最小値と最大値との間のあらゆる値を含む連続的な範囲、およびそのような値によって形成され得る任意の範囲として意図される。また、開示される数値を任意の他の開示される数値に分割することによって形成され得るあらゆる全ての比（および任意のそのような比の範囲）も本明細書で開示される。したがって、当業者は、多くのそのような比、範囲、および比の範囲が、本明細書に提示される数値から明確に得ることができ、全ての場合において、そのような比、範囲、および比の範囲が、本開示の様々な実施形態を表すことを理解するであろう。
【００２２】
略語の一覧：ＡＮＯＶＡ、分散分析；ＡＳＣＶＤ、アテローム性動脈硬化性心血管疾患；ＣＩ、信頼区間；ＣＶ、心血管；ＤＭ、真性糖尿病；ＨＤＬ−Ｃ、高密度リポタンパク質コレステロール；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ヒト免疫不全ウイルス／後天性免疫不全症候群；ＩＣＤ−９、国際疾病分類、第９改訂；ＬＤＬ−Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール；ＭＩ、心筋梗塞；非ＨＤＬ−Ｃ、非高密度リポタンパク質コレステロール；ＰＡＤ、末梢動脈疾患；ＲＥＤＵＣＥ−ＩＴ、イコサペントエチルインターベンション試験による心血管イベントの低減；ＳＤ、標準偏差；ＴＧ、トリグリセリド；ＵＳ＄、米国ドル。
【００２３】
組成物
一実施形態において、本開示の組成物は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、２５〜約５０００ｍｇ、約５０〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約５０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約５４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５００ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約５５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約５７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約５８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約５９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約６０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約６２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約６３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約６４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５００ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約６５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約６７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約６８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約６９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約７０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約７２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約７３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約７４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５００ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約７５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約７７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約７８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約７９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８０００ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約８０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約８２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約８３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約８４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５００ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約８５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約８７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約８８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約８９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９０００ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約９０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約９２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約９３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約９４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５００ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約９５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約９７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約９８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約９９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇ、または約１０，０００ｍｇのエイコサペンタエン酸の毎日用量を提供するのに十分な量で対象に投与される。
【００２４】
一実施形態において、本開示の方法で使用するための組成物は、エイコサペンタエン酸、またはその薬学的に許容されるエステル、誘導体、複合体、もしくは塩、または前述のいずれかの混合物を含み、本明細書ではまとめて「ＥＰＡ」と称される。本文脈における「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が対象に対して許容できない毒性または組成物の他の構成要素との相互作用を生成しないことを意味する。
【００２５】
別の実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エステルを含む。別の実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸のＣ１−Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態において、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、またはエイコサペンタエン酸ブチルエステルを含む。
【００２６】
別の実施形態において、ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウムＥＰＡ、モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリドＥＰＡ、またはＥＰＡの任意の他のエステルもしくは塩の形態、またはＥＰＡの遊離酸形態である。ＥＰＡは、その酸化速度を遅らせるが、代わりにその生物学的作用をいかなる実質的な程度にも変化させない２−置換誘導体または他の誘導体の形態であってもよい。
【００２７】
別の実施形態において、ＥＰＡは、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、または約５０００ｍｇの量で、本開示の方法に従って有用な組成物中に存在する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明に従って有用な組成物は、存在する場合、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％、または約０．５重量％以下のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。別の実施形態において、本開示の組成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない。さらに別の実施形態において、本開示で有用な組成物は、ドコサヘキサエン酸および／またはその誘導体を含有しない。
【００２９】
別の実施形態において、ＥＰＡは、本開示の方法において有用である組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または約１００重量％を構成する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルおよび約２重量％未満の防腐剤を含む。いくつかの実施形態において、防腐剤は、全ラセミのα−トコフェロールなどのトコフェロールである。
【００３１】
別の実施形態において、本開示の方法に従って有用な組成物は、ＥＰＡ以外の任意の脂肪酸の、総組成物または総脂肪酸含有量の１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満を構成する。「ＥＰＡ以外の脂肪酸」の具体例としては、リノレン酸（ＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアラドン酸（ＳＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ）、および／またはドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）が挙げられる。別の実施形態において、本開示の方法に従って有用な組成物は、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡ以外の総脂肪酸の約０．１重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約３重量％、または約１重量％〜約２重量％を構成する。
【００３２】
別の実施形態において、本開示に従って有用な組成物は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する：（ａ）エイコサペンタエン酸エチルエステルは、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９８重量％の、組成物中に存在する全ての脂肪酸を表す、（ｂ）組成物は、約４重量％以下、約３重量％以下、または約２重量％以下の、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を含有する、（ｃ）組成物は、約０．６％以下、約０．５％以下、または約０．４％以下の、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の任意の個別の脂肪酸を含有する、（ｄ）組成物は、約１〜約２、約１．２〜約１．８、または約１．４〜約１．５の屈折率（２０℃）を有する、（ｅ）組成物は、約０．８〜約１．０、約０．８５〜約０．９５、または約０．９〜約０．９２の比重（２０℃）を有する、（ｅ）組成物は、約２０ｐｐｍ以下、約１５ｐｐｍ以下、または約１０ｐｐｍ以下の重金属を含有する、（ｆ）組成物は、約５ｐｐｍ以下、約４ｐｐｍ以下、約３ｐｐｍ以下、または約２ｐｐｍ以下のヒ素を含有する、および／または（ｇ）組成物は、約５ｍｅｑ／ｋｇ以下、約４ｍｅｑ／ｋｇ以下、約３ｍｅｑ／ｋｇ、もしくは約２ｍｅｑ／ｋｇ以下の過酸化物価を有する。
【００３３】
別の実施形態において、本開示の方法に従って有用な組成物は、経口送達可能である。本明細書における「経口送達可能」または「経口投与」という用語は、対象への治療剤またはその組成物の送達の任意の形態を含み、薬剤または組成物が飲み込まれるかどうかにかかわらず、薬剤または組成物は、対象の口内に置かれる。したがって、「経口投与」には、頬側および舌下ならびに食道投与が含まれる。一実施形態において、組成物は、カプセル、例えば、ソフトゼラチンカプセル中に存在する。
【００３４】
本開示に従って使用するための組成物は、１つ以上の投与量単位として製剤化され得る。本明細書における「用量単位」および「投与量単位」という用語は、治療効果を提供するための単回投与に好適である量の治療剤を含有する薬学的組成物の一部を指す。そのような投与量単位は、１日あたり１回〜複数回（すなわち、１〜約１０、１〜８、１〜６、１〜４、または１〜２）、または治療応答を誘発するのに必要な回数を投与してもよい。
【００３５】
一実施形態において、本開示の組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月の期間、室温、冷蔵（例えば、約５〜約５〜１０℃）温度、または凍結で維持される密閉容器内での保管時に、元々その中に存在する活性成分（複数可）の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７．５％、または少なくとも約９９％を呈する。
【００３６】
治療方法
一実施形態において、本開示は、心血管関連疾患および障害の治療および／または予防のための方法を提供する。本明細書における「心血管関連疾患および障害」という用語は、心臓または血管（すなわち、動脈および静脈）の任意の疾患もしくは障害、またはそれらの任意の症状を指す。心血管関連疾患および障害の非限定的な例には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、複合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、不整脈、高血圧、心筋梗塞、および他の心血管イベントが含まれる。
【００３７】
所与の疾患または障害に関連する「治療」という用語は、限定されないが、疾患もしくは障害を阻害すること、例えば、疾患もしくは障害の発症を停止すること；疾患もしくは障害を緩和すること、例えば、疾患もしくは障害の退行をもたらすこと；あるいは疾患もしくは障害によって引き起こされるまたは疾患もしくは障害に起因する状態を緩和すること、例えば、疾患もしくは障害の症状を緩和、予防、または治療することを含む。所与の疾患または障害に関連する「予防」という用語は、何も起こっていない場合は疾患発症の開始を予防すること、障害もしくは疾患に罹患しやすい素因を有し得るが、まだ障害もしくは疾患を有すると診断されていない対象において疾患もしくは障害が起こるのを予防すること、および／または、既に存在する場合、さらなる疾患／障害の発症を予防することを意味する。
【００３８】
様々な実施形態において、本開示は、スタチン療法を受けている対象における心血管イベントのリスクを低減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、（ａ）スタチン療法を受けており、かつ約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する対象を特定することであって、当該対象が確立した心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発症するリスクが高い、特定することと、（ｂ）１日あたり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を対象に投与することであって、組成物がドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない、投与することと、を含む。
【００３９】
様々な実施形態において、本開示は、スタチン治療対象における末梢動脈血行再建の必要性を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、（ａ）スタチン治療対象を少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有するものとして特定することと、（ｂ）スタチン治療対象に、１日あたり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投与することと、を含む。いくつかの実施形態において、スタチン治療対象は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。いくつかの実施形態において、スタチン治療対象は、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。いくつかの実施形態において、スタチン治療対象は、末梢動脈疾患を有するものとしてさらに特定されている。いくつかの実施形態において、スタチン治療対象は、ＬＤＬ制御を有するものとしてさらに特定されており、ＬＤＬ制御は、療法中のＬＤＬレベルに臨床的に有害な変化がないことを意味する。別の実施形態において、対象は、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する。
【００４０】
様々な実施形態において、本開示は、末梢動脈血行再建を必要とする対象を診断する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、（ａ）対象を、スタチン療法を受けているものとして特定することと、（ｂ）対象の空腹時ベースライントリグリセリドレベルを測定することと、（ｃ）対象が少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する場合、末梢動脈血行再建の必要性を決定することと、を含む。いくつかの実施形態において、対象は、スタチン療法に対する少なくとも１回の請求を受け取ってから少なくとも約５年であることが特定されている。いくつかの実施形態において、対象は、ＬＤＬ制御を有するものとしてさらに特定されている。いくつかの実施形態において、対象は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００４１】
様々な実施形態において、本開示は、末梢動脈血行再建のリスクがある対象を治療する方法を提供し、これには、対象に薬学的組成物を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、対象は、対象の空腹時ベースライントリグリセリドレベルを測定することにより、末梢動脈血行再建のリスクがあると以前に決定されており、対象が少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する場合、対象は、動脈血行再建のリスクがあるとみなされる。いくつかの実施形態において、対象は、スタチン療法を受けている。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む。いくつかの実施形態において、治療方法は、対象に対して末梢動脈血行再建を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。また別の実施形態において、対象は、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する。
【００４２】
様々な実施形態において、本開示は、末梢動脈疾患および／または末梢血行再建の必要がある対象における血管の健康を改善する（すなわち、内皮機能不全を低減する）方法を提供し、これには、対象に薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、血管の健康は、動脈流介在性拡張を測定することによって決定される。動脈流介在性拡張は、当業者に既知の任意の方法によって測定され得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物、例えば、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルの投与は、動脈流媒介性拡張を増加させる。別の実施形態において、対象は、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、対象は、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬ、例えば、１３５ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬ、２００ｍｇ／ｄＬ〜４９９ｍｇ／ｄＬ、または２００ｍｇ／ｄＬ〜＜５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象または対象グループは、約１３５ｍｇ／ｄＬ、約１４０ｍｇ／ｄＬ、約１４５ｍｇ／ｄＬ、約１５０ｍｇ／ｄＬ、約１５５ｍｇ／ｄＬ、約１６０ｍｇ／ｄＬ、約１６５ｍｇ／ｄＬ、約１７０ｍｇ／ｄＬ、約１７５ｍｇ／ｄＬ、約１８０ｍｇ／ｄＬ、約１８５ｍｇ／ｄＬ、約１９０ｍｇ／ｄＬ、約１９５ｍｇ／ｄＬ、約２００ｍｇ／ｄＬ、約２０５ｍｇ／ｄＬ、約２１０ｍｇ／ｄＬ、約２１５ｍｇ／ｄＬ、約２２０ｍｇ／ｄＬ、約２２５ｍｇ／ｄＬ、約２３０ｍｇ／ｄＬ、約２３５ｍｇ／ｄＬ、約２４０ｍｇ／ｄＬ、約２４５ｍｇ／ｄＬ、約２５０ｍｇ／ｄＬ、約２５５ｍｇ／ｄＬ、約２６０ｍｇ／ｄＬ、約２６５ｍｇ／ｄＬ、約２７０ｍｇ／ｄＬ、約２７５ｍｇ／ｄＬ、約２８０ｍｇ／ｄＬ、約２８５ｍｇ／ｄＬ、約２９０ｍｇ／ｄＬ、約２９５ｍｇ／ｄＬ、約３００ｍｇ／ｄＬ、約３０５ｍｇ／ｄＬ、約３１０ｍｇ／ｄＬ、約３１５ｍｇ／ｄＬ、約３２０ｍｇ／ｄＬ、約３２５ｍｇ／ｄＬ、約３３０ｍｇ／ｄＬ、約３３５ｍｇ／ｄＬ、約３４０ｍｇ／ｄＬ、約３４５ｍｇ／ｄＬ、約３５０ｍｇ／ｄＬ、約３５５ｍｇ／ｄＬ、約３６０ｍｇ／ｄＬ、約３６５ｍｇ／ｄＬ、約３７０ｍｇ／ｄＬ、約３７５ｍｇ／ｄＬ、約３８０ｍｇ／ｄＬ、約３８５ｍｇ／ｄＬ、約３９０ｍｇ／ｄＬ、約３９５ｍｇ／ｄＬ、約４００ｍｇ／ｄＬ、約４０５ｍｇ／ｄＬ、約４１０ｍｇ／ｄＬ、約４１５ｍｇ／ｄＬ、約４２０ｍｇ／ｄＬ、約４２５ｍｇ／ｄＬ、約４３０ｍｇ／ｄＬ、約４３５ｍｇ／ｄＬ、約４４０ｍｇ／ｄＬ、約４４５ｍｇ／ｄＬ、約４５０ｍｇ／ｄＬ、約４５５ｍｇ／ｄＬ、約４６０ｍｇ／ｄＬ、約４６５ｍｇ／ｄＬ、約４７０ｍｇ／ｄＬ、約４７５ｍｇ／ｄＬ、約４８０ｍｇ／ｄＬ、約４８５ｍｇ／ｄＬ、約４９０ｍｇ／ｄＬ、約４９５ｍｇ／ｄＬ、約５００ｍｇ／ｄＬ、約１０００ｍｇ／ｄＬ、約１５００ｍｇ／ｄＬ、約２０００ｍｇ／ｄＬ、約２５００ｍｇ／ｄＬ、約３０００ｍｇ／ｄＬ、約３５００ｍｇ／ｄＬ、約４０００ｍｇ／ｄＬ、約４５００ｍｇ／ｄＬ、約５０００ｍｇ／ｄＬ、または約５０００ｍｇ／ｄＬを超える、摂食または空腹時ベースライントリグリセリドレベル（または対象グループの場合はベースライントリグリセリドレベルの中央値）を有する。いくつかの実施形態において、対象または対象グループは、約１５０ｍｇ／ｄＬ以上、約１７５ｍｇ／ｄＬ以上、約２５０ｍｇ／ｄＬ以上、または約５００ｍｇ／ｄＬ以上、例えば、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬ、約３００ｍｇ／ｄＬ〜約１８００ｍｇ／ｄＬ、または約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの、摂食または空腹時ベースライントリグリセリドレベル（または対象グループの場合はベースライントリグリセリドレベルの中央値）を有する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、対象または対象グループはまた、スタチンによる（エゼチミブを含むまたは含まない）安定療法を受けている。いくつかの実施形態において、対象または対象グループはまた、確立した心血管疾患を有するか、または心血管疾患を確立するリスクが高い。いくつかの実施形態において、対象のスタチン療法は、１つ以上のスタチンの投与を含む。例えば、限定することなく、対象のスタチン療法は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンのうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態において、対象は、アムロジピン、エゼチミブ、ナイアシン、およびシタグリプチンのうちの１つ以上を追加的に投与される。いくつかの実施形態において、対象のスタチン療法は、スタチンおよびエゼチミブの投与を含む。いくつかの実施形態において、対象のスタチン療法は、エゼチミブを含まないスタチンの投与を含む。
【００４５】
いくつかの実施態様において、対象のスタチン療法は、１日あたり２００ｍｇ以上のナイアシンおよび／またはフィブラートの投与を含まない。いくつかの実施形態において、対象は、併用オメガ３脂肪酸療法を受けていない（例えば、オメガ３脂肪酸活性剤を含む処方および／または市販の組成物が投与または同時投与されていない）。いくつかの実施形態において、対象は、投与されないか、またはオメガ３脂肪酸を含む栄養補助食品を摂取しない。
【００４６】
いくつかの実施形態において、対象は、心血管疾患（「ＣＶ疾患」または「ＣＶＤ」）を確立している。ＣＶ疾患を有するとしての対象の状態は、当業者に既知である任意の好適な方法によって決定され得る。いくつかの実施形態において、対象は、文書化された冠動脈疾患、文書化された脳血管疾患、文書化された頸動脈疾患、文書化された末梢動脈疾患、またはそれらの組み合わせのいずれか１つの存在により、確立されたＣＶ疾患を有するとして特定される。いくつかの実施形態において、対象が少なくとも４５歳である場合、対象はＣＶ疾患を有するとして特定され、（ａ）２つの主要な心外膜冠動脈に５０％を超える１つ以上の狭窄を有する；（ｂ）文書化された以前のＭＩを有している、（ｃ）虚血の客観的証拠（例えば、ＳＴ部分の逸脱および／またはバイオマーカーの陽性）を含むリスクの高いＮＳＴＥ  ＡＣＳにより入院している；（ｄ）文書化された以前の虚血性脳卒中を有する；（ｅ）少なくとも５０％の頸動脈狭窄を伴う症候性動脈疾患を有する；（ｆ）血管造影または二重超音波検査で少なくとも７０％の頸動脈狭窄を伴う無症候性頸動脈疾患を有する；（ｇ）間欠性跛行の症状を伴う０．９未満の足関節上腕血圧比（「ＡＢＩ」）を有する；および／または（ｈ）大動脈腸骨動脈または末梢動脈介入（カテーテルに基づくまたは外科的）の病歴を有する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って治療されている対象または対象グループは、ＣＶ疾患を発症するリスクが高い。例えば、これらに限定されないが、対象または対象グループの対象が５０歳以上であり、真性糖尿病（１型または２型）を有し、以下のうちの少なくとも１つである場合、対象または対象グループは、ＣＶ疾患を発症するリスクが高い：（ａ）５５歳以上の男性もしくは６５歳以上の女性である；（ｂ）喫煙者であるか、もしくは３ヶ月未満前にやめた喫煙者であった；（ｃ）高血圧を有する（例えば、１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧、または９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧）；（ｄ）男性の場合≦４０ｍｇ／ｄＬ、または女性の場合≦５０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−Ｃを有する；（ｅ）＞３．０ｍｇ／Ｌのｈｓ−ＣＲＰレベルを有する；（ｆ）腎機能障害を有する（例えば、３０ｍＬ／分超および６０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（「ＣｒＣＬ」））；（ｇ）網膜症を有する（例えば、非増殖性網膜症、前増殖性網膜症、増殖性網膜症、黄斑症、進行性糖尿病性眼疾患、または光凝固の病歴のいずれかとして定義される）；（ｈ）微量アルブミン尿を有する（例えば、陽性のミクラルまたは他のストリップテスト、全て少なくとも２回連続して≧２．５ｍｇ／ｍｍｏｌのアルブミン／クレアチニン比、または≧２０ｍｇ／分の時限収集でのアルブミン排泄率）；（ｉ）顕性アルブミン尿を有する（例えば、総タンパク尿のアルブミックス（ａｌｂｕｍｉｘ）または他のディップスティックの証拠、全て少なくとも２回連続して≧２５ｍｇ／ｍｍｏｌのアルブミン／クレアチニン比、または≧２００ｍｇ／分の時限収集でのアルブミン排泄率）；ならびに／または（ｊ）間欠性跛行の症状を伴わない＜０．９の足関節上腕血圧比を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、対象のベースライン脂質プロファイルは、薬学的組成物を対象に投与する前に測定または決定される。脂質プロファイル特性は、例えば、標準的な血中脂質プロファイルアッセイを使用して対象から得られた空腹時または非空腹時の血液試料を試験することを含む、当業者に既知の任意の好適な方法によって決定され得る。いくつかの実施形態において、対象は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値、約２５０ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン総コレステロール値、約１４０ｍｇ／ｄＬ〜約２００ｍｇ／ｄＬのベースラインＶＬＤＬ−Ｃ値、約１０〜約３０ｍｇ／ｄＬのベースラインＨＤＬ−Ｃ値、および／または約４０〜約１００ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃ値のうちの１つ以上を有する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、リスクが低減される心血管イベントは、心血管死；非致死性心筋梗塞；非致死性脳卒中；冠動脈血行再建；不安定狭心症（例えば、例えば侵襲的または非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ入院を必要とする不安定狭心症）；心停止；インターベンション、血管形成術、バイパス手術、または動脈瘤修復を必要とする末梢心血管疾患；死；および新たなうっ血性心不全の発症のうちの１つ以上である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、対象は末梢動脈疾患を有する。様々な実施形態において、対象は、末梢血管インターベンションを必要とする。本開示における末梢血管インターベンションという用語は、末梢動脈または静脈の血流を改善するか、またはそうでなければ血管導管を変更または修正するように設計されたカテーテルベースまたは切開外科的処置を指す。末梢血管インターベンション処置の非限定的な例には、バルーン血管形成術、ステント留置術、血栓除去、塞栓除去、アテローム切除、解離修復、動脈瘤の除外、透析導管の治療、様々な装置の留置、血管内血栓溶解または他の薬物療法、および切開外科的バイパスもしくは開腹術の修正が含まれ得る。いくつかの実施形態において、末梢血管インターベンション処置は、末梢動脈または静脈へのガイドワイヤーの挿入を指す経皮的末梢血管インターベンションである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、対象は、末梢動脈血行再建などの血行再建処置を必要とする。本開示における血行再建という用語は、冠動脈、末梢動脈、もしくは頸動脈の経皮的または外科的インターベンションを含む、虚血の治療または主要な虚血性イベントの予防のために行われるあらゆる動脈血管インターベンションを指す。動脈瘤修復、解離修復、動静脈瘻、または移植片の留置もしくは修復、または高血圧もしくは腎機能障害に対する腎動脈インターベンションは、本開示に従う血行再建処置を構成しない。
【００５２】
いくつかの実施形態において、対象は、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの薬学的組成物を、約４ヶ月、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、または約５年を超えて投与される。
【００５３】
（ａ）ベースラインもしくは対照と比較したトリグリセリドレベルの低減；
【００５４】
（ｂ）ベースラインもしくは対照と比較したアポＢレベルの低減；
【００５５】
（ｃ）ベースラインもしくは対照と比較したＨＤＬ−Ｃレベルの増加；
【００５６】
（ｄ）ベースラインもしくは対照と比較したＬＤＬ−Ｃレベルの増加なしまたは増加；
【００５７】
（ｅ）ベースラインと比較したＬＤＬ−Ｃレベルの低減；
【００５８】
（ｆ）ベースラインもしくは対照と比較した非ＨＤＬ−Ｃレベルの低減；
【００５９】
（ｇ）ベースラインもしくは対照と比較した非ＨＤＬ−Ｃレベルの増加；
【００６０】
（ｈ）ベースラインもしくは対照と比較したＶＬＤＬ−Ｃレベルの低減；
【００６１】
（ｉ）ベースラインもしくは対照と比較した総コレステロールレベルの低減；
【００６２】
（ｊ）ベースラインもしくは対照と比較した高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルの低減；
【００６３】
（ｋ）ベースラインもしくは対照と比較した高感度トロポニン（ｈｓＴｎＴ）レベルの低減；
【００６４】
（ｌ）ベースラインもしくは対照と比較して、心血管死、冠動脈血行再建、不安定狭心症、心筋梗塞、および／または脳卒中のリスクの低減；
【００６５】
（ｍ）ベースラインもしくは対照と比較した心停止のリスクの低減；
【００６６】
（ｎ）ベースラインもしくは対照と比較した突然死のリスクの低減；
【００６７】
（ｏ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、第１、第２、第３、第４、またはそれ以上の心血管イベントの低減；
【００６８】
（ｐ）ベースラインもしくは対照と比較した総心血管イベントの低減；
【００６９】
（ｑ）ベースラインもしくは対照と比較して、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の３点複合評価項目の低減；
【００７０】
（ｒ）ベースラインもしくは対照と比較して、心血管死、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の５点複合評価項目の低減；
【００７１】
（ｓ）ベースラインもしくは対照と比較した心房細動および／または心房粗動の増加；
【００７２】
（ｔ）ベースラインもしくは対照と比較した心房細動および／または心房粗動の症状の増加；
【００７３】
（ｕ）ベースラインもしくは対照と比較した総死亡率（すなわち、あらゆる原因による死亡）の低減；
【００７４】
（ｖ）ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した、総死亡率、非致死性心筋梗塞、および脳卒中の複合の低減；
【００７５】
（ｗ）ベースラインもしくは対照と比較して、新たなうっ血性心不全（ＣＨＦ）または入院の主な原因としての新たなＣＨＦの低減；
【００７６】
（ｘ）ベースラインもしくは対照と比較した一過性虚血性発作の低減；
【００７７】
（ｙ）ベースラインもしくは対照と比較した末梢血管疾患（ＰＶＤ）による切断のリスクの低減；
【００７８】
（ｚ）ベースラインもしくは対照と比較した頸動脈血行再建のリスクの低減；
【００７９】
（ａａ）ベースラインもしくは対照と比較した心不整脈の低減；
【００８０】
（ｂｂ）ベースラインもしくは対照と比較した高血圧の低減；
【００８１】
（ｃｃ）ベースラインもしくは対照と比較した１型または２型糖尿病の低減；ならびに／または
【００８２】
（ｄｄ）ベースラインもしくは対照と比較した体重および／または体重周囲の低減；ならびに／または
【００８３】
（ｅｅ）ベースラインもしくは対照と比較した末梢動脈血行再建のリスクの低減。
【００８４】
いくつかの実施形態において、対象は、以下のうちの１つ以上を呈する：
【００８５】
（ａ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％のトリグリセリドレベルの低減；
【００８６】
（ｂ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％のアポＢレベルの低減；
【００８７】
（ｃ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％のＨＤＬ−Ｃレベルの増加、
【００８８】
（ｄ）ベースラインもしくは対照と比較して、ＬＤＬ−Ｃレベルの増加がないか、または３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満のＬＤＬ−Ｃの増加、および／または
【００８９】
（ｅ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低減；
【００９０】
（ｆ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％の非ＨＤＬ−Ｃレベルの低減；
【００９１】
（ｇ）ベースラインもしくは対照と比較して、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満（実際の変化％または変化％の中央値）の非ＨＤＬ−Ｃレベルの増加、または非ＨＤＬ−Ｃレベルの増加なし；
【００９２】
（ｈ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％のＶＬＤＬ−Ｃレベルの低減；
【００９３】
（ｉ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも約７５％の総コレステロールレベルの低減；および／または
【００９４】
（ｊ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％のｈｓＣＲＰレベルの低減；
【００９５】
（ｋ）ベースラインまたは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％の高感度トロポニン（ｈｓＴｎＴ）レベルの低減；
【００９６】
（ｌ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の心血管死、冠動脈血行再建、不安定狭心症、心筋梗塞、および／または脳卒中のリスクの低減；
【００９７】
（ｍ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の心停止のリスクの低減；
【００９８】
（ｎ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の心臓突然死および／または突然死のリスクの低減；
【００９９】
（ｏ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の対象が経験する第１、第２、第３、第４、またはそれ以上の心血管イベントの低減；
【０１００】
（ｐ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の総心血管イベントの低減；
【０１０１】
（ｑ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の３点複合評価項目の低減；
【０１０２】
（ｒ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の心血管死、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の５点複合評価項目の低減；
【０１０３】
（ｓ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約５．５％、少なくとも約６％、少なくとも約６．５％、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約９％、少なくとも約９．５％、または少なくとも約１０％の心房細動および／または心房粗動の増加；
【０１０４】
（ｔ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約５．５％、少なくとも約６％、少なくとも約６．５％、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約９％、少なくとも約９．５％、または少なくとも約１０％の心房細動および／または心房粗動の症状の増加；
【０１０５】
（ｕ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の総死亡率（すなわち、あらゆる原因による死亡）の低減；
【０１０６】
（ｖ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の総死亡率、非致死性心筋梗塞、および脳卒中の複合の低減；
【０１０７】
（ｗ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の新たなＣＨＦもしくは入院の主な原因としての新たなＣＨＦの低減；
【０１０８】
（ｘ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の一過性虚血性発作の低減；
【０１０９】
（ｙ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％のＰＶＤによる切断のリスクの低減；
【０１１０】
（ｚ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の冠動脈血行再建のリスクの低減；
【０１１１】
（ａａ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の心不整脈の低減；
【０１１２】
（ｂｂ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の高血圧の低減；
【０１１３】
（ｃｃ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の１型もしくは２型糖尿病の低減；
【０１１４】
（ｄｄ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の体重および／もしくは体重周囲の低減；ならびに／または
【０１１５】
（ｅｅ）ベースラインもしくは対照と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の抹消動脈血行再建のリスクの低減。
【０１１６】
一実施形態において、治療されている対象または対象グループは、（ｍｏｌ％）基準で２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、または１未満のベースラインＥＰＡ血中濃度を有する。
【０１１７】
別の実施形態において、治療されている対象または対象グループは、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの、摂食または空腹時ベースライントリグリセリドレベル（または対象グループの場合はベースライントリグリセリドレベルの中央値）を有する。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って治療されている対象または対象グループは、スタチンによる（エゼチミブを含むまたは含まない）安定療法を受けている。本明細書で使用される場合、「スタチンによる安定療法」という語句は、対象または対象グループが、少なくとも２８日間同じスタチンの同じ毎日用量を受けており、該当する場合、少なくとも２８日間エゼチミブ同じ毎日用量である。いくつかの実施形態において、安定したスタチン療法を受けている対象または対象グループは、約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、対象の血液試料の安全性検査室試験は、ＲＢＣ、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、白血球計数（ＷＢＣ）、白血球細胞分類、および血小板計数を含む全血球計数（「ＣＢＣ」）の血液学；ならびに総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、総ビリルビン、グルコース、カルシウム、電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、およびＨｂＡ１ｃを含む生化学パネルのうちの１つ以上を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、対象に関連する空腹時脂質パネルは、ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃを含む。いくつかの実施形態において、ＬＤＬ−Ｃは、フリーデヴァルト方程式を使用して計算されるか、または対象のトリグリセリドレベルが４００ｍｇ／ｄＬを超える場合、分取超遠心分離（Ｂｅｔａ  Ｑｕａｎｔ）によって測定される。いくつかの実施形態において、ＬＤＬ−Ｃは、無作為化時および無作為化から約１年後に再び超遠心分離（Ｂｅｔａ  Ｑｕａｎｔ）によって測定される。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、対象から得られた血液に関連するバイオマーカーアッセイは、ｈｓ−ＣＲＰ、アポＢ、およびｈｓＴｎＴを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、対象に関連する病歴は、家族歴、例えば、発症日（複数可）、状態（複数可）の現在の状態、ならびに喫煙および飲酒を含む、全ての病気およびアレルギーに関する詳細を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、対象に関連する人口統計情報は、生年月日、人種、および性別を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、対象に関連するバイタルサインは、収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温（例えば、口腔体温）を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、対象の身体検査は、対象の全体的な外観、皮膚、頭、首、心臓、肺、腹部、四肢、および神経筋系の評価を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、対象の身長および体重が測定される。いくつかの実施形態において、対象の体重は、対象が室内衣類を着用し、靴を脱いで、対象の膀胱が空の状態で記録される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、対象に関連する胴囲測定値が測定される。いくつかの実施形態において、胴囲測定値は、対象の腰骨の上部にある巻尺で決定される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、対象に関連する心電図が得られる。いくつかの実施形態において、ＥＣＧは、研究の治療／経過観察部分の間に毎年得られる。いくつかの実施形態において、ＥＣＧは、１２誘導ＥＣＧである。いくつかの実施形態において、ＥＣＧは、無症候性ＭＩの検出のために分析される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、治療グループに無作為に割り当てられた対象は、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む組成物を１日あたり４ｇ受け取る。いくつかの実施形態において、組成物は、ゼラチンカプセルに封入される。いくつかの実施形態では、この治療グループの対象は、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約４．７５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、または約１０年を超える間、１日あたり４ｇの組成物を摂取し続ける。いくつかの実施形態において、治療期間の中央値は、約４年になるように計画される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象の心血管イベントのリスクを低減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの組成物を投与される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ＣＶイベントの低減されたリスクは、最初の投与から、ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血により引き起こされると判定される（例えば、侵襲的または非侵襲的検査によって）不安定狭心症による入院（例えば、緊急入院）からなる群から選択される最初のＣＶイベントまでの、対象または対象グループに関連する時間量（例えば、平均時間量）を、プラセボの最初の投与から、ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血により引き起こされると判定される（例えば、侵襲的または非侵襲的検査によって）不安定狭心症による入院（例えば、緊急入院）からなる群から選択される最初のＣＶイベントまでの、プラセボもしくは未治療の対象または対象のグループに関連する時間量（例えば、平均時間量）と比較することによって示されるか、または決定され、当該プラセボは、エイコサペンタエン酸エチルエステルを含まない。いくつかの実施形態において、対象または対象のグループに関連する時間の量は、プラセボもしくは未治療の対象または対象のグループに関連する時間量と、ログランク検定を使用して比較される。いくつかの実施形態において、ログランク検定は、ＣＶリスク分類、エゼチミブの使用、および／または地理的領域などの１つ以上の層別化因子を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含む、安定したスタチン療法を受けており、かつＣＶ疾患を有するか、またはＣＶ疾患を発症するリスクが高い対象のＣＶ死のリスクを低減する方法を提供する。
【０１３２】
別の実施形態において、本開示は、安定したスタチン療法を受けており、かつＣＶ疾患を有するか、またはＣＶ疾患を発症するリスクが高い対象の再発性心筋梗塞（無症候性ＭＩを含む）のリスクを低減する方法を提供し、本明細書に開示される１つ以上の組成物を患者に投与することを含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含む、安定したスタチン療法を受けており、かつＣＶ疾患を有するか、またはＣＶ疾患を発症するリスクが高い対象の非致死性脳卒中のリスクを低減する方法を提供する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含む、安定したスタチン療法を受けており、かつＣＶ疾患を有するか、またはＣＶ疾患を発症するリスクが高い対象の冠動脈血行再建のリスクを低減する方法を提供する。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含む、安定したスタチン療法を受けており、かつＣＶ疾患を有するか、またはＣＶ疾患を発症するリスクが高い対象の心筋虚血により引き起こされる不安定狭心症を発症するリスクを低減する方法を提供する。
【０１３６】
別の実施形態において、本明細書に開示される方法のいずれかは、伝統的な西洋食を消費する対象（単数または複数）の治療または予防に使用される。一実施形態において、本開示の方法は、対象を西洋食の消費者または賢明な食事の消費者として特定し、次いで、対象が西洋食の消費者と見なされる場合に対象を治療するステップを含む。本明細書における「西洋食」という用語は、総カロリーの百分率で、約４５％〜約５０％の炭水化物、約３５％〜約４０％の脂肪、および約１０％〜約１５％のタンパク質からなる典型的な食事を一般に指す。代替的に、または追加的に、西洋食は、赤肉および加工肉、菓子、精製された穀物、ならびにデザートの比較的高い摂取量、例えば、これらの源からなる総カロリーの５０％超、６０％超、または７０％以上によって特徴付けられてもよい。
【０１３７】
別の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、１日１回または２回対象に投与される。別の実施形態において、各々が本明細書に記載される約１ｇの組成物を含有する１、２、３、または４個のカプセルが、対象に毎日投与される。別の実施形態において、各々が本明細書に記載される約１ｇの組成物を含有する１または２個のカプセルは、例えば、約５時〜約１１時に対象に投与され、各々が本明細書に記載される約１ｇの組成物を含有する１または２個のカプセルは、例えば、午後５時〜午後１１時に対象に投与される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、対象の心血管イベントのリスクは、対照集団と比較して低減される。いくつかの実施形態において、各対照対象が安定したスタチン療法を受けている、対照集団に対する複数の対照対象は、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有し、確立した心血管疾患を有するかまたは心臓血管疾患を発症するリスクが高く、対照対象には、１日あたり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物が投与されない。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、（ａ）対象への本明細書に開示される組成物の初期投与で始まる、（ｂ）対象の第１の心血管イベントまでの第１の時間間隔は、（ａ’）対照対象へのプラセボの初期投与で始まる、（ｂ’）対照対象の第１の心血管イベントまでの第１の対照時間間隔よりも長いか、または実質的に長い。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血により引き起こされる不安定狭心症からなる群から選択される主要な心血管イベントである。いくつかの実施形態において、対照対象の第１の心血管イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血により引き起こされる不安定狭心症からなる群から選択される主要な心血管イベントである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、死亡（あらゆる原因による）、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中のいずれかである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、心血管の原因による死亡、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、不安定狭心症、末梢心血管疾患、または入院を必要とする心不整脈のいずれかである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、心血管の原因による死亡、非致死性心筋梗塞、および冠動脈血行再建、不安定狭心症のいずれかである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、心血管の原因による死亡および非致死性心筋梗塞のいずれかである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、死亡（あらゆる原因による）である。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、致死性心筋梗塞および非致死性心筋梗塞（任意に無症候性ＭＩを含む）のいずれかである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、冠動脈血行再建である。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、不安定狭心症（任意に心筋虚血により引き起こされる不安定狭心症）による入院（例えば、緊急入院）である。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、致死性脳卒中または非致死性脳卒中のいずれか１つである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、新たな冠動脈性心不全、入院に至る新たな冠動脈性心不全、一過性虚血性発作、冠動脈血管疾患による切断、および頸動脈血行再建のいずれか１つである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、選択的冠動脈血行再建および緊急冠動脈血行再建のいずれか１つである。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、糖尿病の発症である。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、入院を必要とする心不整脈である。いくつかの実施形態において、対象の第１の心血管イベントおよび対照対象の第１の心血管イベントは、心停止である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、（ａ）対象への薬学的組成物の初期投与で始まる、（ｃ）対象の第２の心血管イベントまでの第２の時間間隔は、（ａ’）対照対象へのプラセボの初期投与で始まる、（ｃ’）対照対象の第２の心血管イベントまでの第２の対照時間間隔よりも長いか、または実質的に長い。いくつかの実施形態において、対象の第２の心血管イベントおよび対照対象の第２の心血管イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血により引き起こされる不安定狭心症からなる群から選択される主要な心血管イベントである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、対象は、真性糖尿病を有し、対照対象は各々、真性糖尿病を有する。いくつかの実施形態において、対象は、代謝症候群を有し、対照対象は各々、代謝症候群を有する。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、対象は、（ａ）対照集団と比較して低減されたトリグリセリドレベル；（ｂ）対照集団と比較して低減されたアポＢレベル；（ｃ）対照集団と比較して増加されたＨＤＬ−Ｃレベル；（ｄ）対照集団と比較してＬＤＬ−Ｃレベルの増加なし；（ｅ）対照集団と比較したＬＤＬ−Ｃレベルの低減；（ｆ）対照集団と比較した非ＨＤＬ−Ｃレベルの低減；（ｇ）対照集団と比較したＶＬＤＬレベルの低減；（ｈ）対照集団と比較した総コレステロールレベルの低減；（ｉ）対照集団と比較した高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）レベルの低減；および／または（ｊ）対照集団と比較した高感度トロポニン（ｈｓＴｎＴ）レベルの低減のうちの１つ以上を呈する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、組成物の投与後の対象の体重は、組成物の投与前に決定されたベースラインの体重よりも少ない。いくつかの実施形態において、組成物の投与後の対象の胴囲は、組成物の投与前に決定されたベースラインの胴囲よりも短い。
【０１４４】
時間間隔が決定または評価される本開示の方法では、時間間隔は、例えば、平均、中央値、または平均値時間間隔であり得る。例えば、第１の対照時間間隔が複数の対照対象に関連する実施形態では、第１の対照時間間隔は、各対照対象に関連する複数の第１の対照時間間隔の平均、中央値、または平均値である。同様に、第２の対照時間間隔が複数の対照対象に関連する実施形態では、第２の対照時間間隔は、各対照対象に関連する複数の第２の対照時間間隔の平均、中央値、または平均値である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、心血管イベントの低減されたリスクは、研究グループと対照集団との間の発生率の差として表される。いくつかの実施形態において、研究グループの対象は、本明細書に開示される組成物の最初の投与後に、第２の発生率より低い第１の発生率で第１の主要な心血管イベントを経験し、第２の発生率は、対照集団の対象の心血管イベントの比率に関連する。いくつかの実施形態において、第１の主要な心血管イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および不安定狭心症（任意選択的に心筋虚血によって引き起こされると判定される）による入院のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態において、第１および第２の発生率は、最初の投与の日付で始まり、最初の投与の日付から約４ヶ月、約１年、約２年、約３年、約４年、または約５年で終了する期間について決定される。
【０１４６】
別の実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象における高トリグリセリド血症を治療するための、本明細書に記載される任意の組成物の使用を提供し、これには、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する対象に提供すること、および本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む。一実施形態において、組成物は、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含み、組成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない。
【０１４７】
実施例１
二次または一次予防のための治療を受けている心血管リスク因子を有する患者の間では、心血管イベントの発生率は依然として高いままである。スタチンによる適切な治療を受けている患者でさえ、かなりの残存心血管リスクが残っている。そのような患者では、疫学的およびメンデル無作為化研究で示されるように、高められたトリグリセリドレベルは、増加された虚血リスクの独立したマーカーとして機能する。無作為化試験では、徐放性ナイアシンおよびフィブラートなどのトリグリセリドを低減させる薬物療法は、スタチンを含む適切な薬物療法に加えて投与した場合、心血管イベントの発生率を低減させていない。さらに、現代の試験およびオメガ３脂肪酸製品の最近のメタ分析は、スタチン療法を受けている患者に利益を示していない。したがって、本研究の目的は、イコサペントエチル（ＡＭＲ１０１またはＶＡＳＣＥＰＡ（登録商標）と互換的に参照される）が、スタチン療法で高められたトリグリセリドレベルを有する患者の心血管イベントを低減したかどうか、およびどのように低減したかを決定することであった。
【０１４８】
次の研究は、ＲＥＤＵＣＥ−ＩＴ臨床試験とも称され、ＣＶ死、非致死性脳卒中、非致死性心筋梗塞（ＭＩ）、冠動脈血行再建、または入院を必要とする不安定狭心症の５点主要複合評価項目での、ＡＭＲ１０１治療（商業的にはＶＡＳＣＥＰＡ（登録商標）として知られている）対プラセボのＣＶリスク低減効果を評価するために設計された大規模な心血管（ＣＶ）結果試験であった。
【０１４９】
多施設、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行グループ研究を行い、心血管疾患を有するか、または心血管疾患のリスクが高い高トリグリセリド血症患者の心血管の健康および死亡率に対するＡＭＲ１０１（１日あたり４ｇ）の効果を評価した。研究の意図された拡大適応は、スタチン療法へのアドオンとしてのＡＭＲ１０１による治療であり、臨床的心血管疾患または心血管疾患の複数のリスク因子を有する患者の心血管イベントのリスクを低減した。
【０１５０】
この研究の一次目的は、確立された心血管疾患（ＣＶＤ）を有するか、またはＣＶＤのリスクが高い、かつ高トリグリセリド血症（例えば、空腹時トリグリセリド（ＴＧ）≧２００ｍｇ／ｄＬおよび＜５００ｍｇ／ｄＬ）を有する、スタチン療法中のＬＤＬ−Ｃ目標の患者において、無作為化から、次の主なＣＶイベント：ＣＶ死；非致死性ＭＩ；（無症候性ＭＩを含む；無症候性ＭＩの検出のために心電図（ＥＣＧ）を毎年行った）；非致死性脳卒中；冠動脈血行再建；および侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症の複合のいずれかの構成要素の第１の発生までの時間に対する、毎日４ｇのＡＭＲ１０１の効果を評価することであった。
【０１５１】
この研究の主要な二次目的は、無作為化から、次の主なＣＶイベント：ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、および非致死性脳卒中の複合の第１の発生までの時間に対する、毎日４ｇのＡＭＲ１０１の効果を評価することであった。
【０１５２】
この研究の他の二次目的は、無作為化から、次の個別または複合評価項目：ＣＶ死または非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）の複合；致死性または非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）緊急または救急の分類の複合として表される非選択的冠動脈血行再建；ＣＶ死；侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症；致死性または非致死性脳卒中；総死亡率、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、または非致死性脳卒中の複合；および総死亡率の第１の発生までの時間に対する治療の効果を評価することであった。
【０１５３】
この研究の主要な三次目的は、空腹時トリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃで、ベースラインからの４ｇのＡＭＲ１０１の影響およびベースラインからの変化パーセントを評価することであった。この研究の他の三次目的は、有効性および安全性の分析を支持することに加えて、以下に対する治療の効果を評価することであった。
・無作為化から、ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症として定義される第１および全ての再発主要ＣＶイベントの発生までの時間として定義される総ＣＶイベント分析；
・ベースラインで真性糖尿病を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目；
・全ての女性およびアジア系、ヒスパニック系、またはラテン系の男性の胴囲が≧３５インチ（８８ｃｍ）、ならびに他の全ての男性については≧４０インチ（１０２ｃｍ）と定義されている、ベースラインで代謝症候群を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目；
・ベースラインでグルコース代謝障害を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目（来院２の１００〜１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血中グルコース（ＦＢＧ））；
・ベースラインでグルコース代謝障害を有する患者のサブセットにおける主要な副次複合評価項目（来院２の１００〜１２５ｍｇ／ｄＬのＦＢＧ）；
・ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、非致死性脳卒中、≧２４時間の入院を必要とする心不整脈、または心停止の複合；
・ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、非選択的冠動脈血行再建（緊急または救急の分類として定義される）、または侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症の複合；
・ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、非選択的冠動脈血行再建（緊急または救急の分類として定義される）、侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症、非致死性脳卒中、または血管形成術、バイパス手術、もしくは動脈瘤修復などの介入を必要とする末梢血管疾患（ＰＶＤ）の複合；
・ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症状ＭＩを含む）、非選択的冠血行再建（緊急または救急の分類として定義される）、侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症、インターベンションを必要とするＰＶＤ、または≧２４時間の入院を必要とする心不整脈の複合；
・新たなうっ血性心不全（ＣＨＦ）；
・入院の主な原因としての新たなＣＨＦ；
・一過性虚血性発作（ＴＩＡ）；
・ＰＶＤによる切断；
・頸動脈血行再建；
・緊急、救急、選択的、または救済の複合として定義される全ての冠動脈血行再建；
・緊急冠動脈血行再建；
・救急冠動脈血行再建；
・選択的冠動脈血行再建；
・救済冠動脈血行再建；
・≧２４時間の入院を必要とする心不整脈；
・心停止；
・虚血性脳卒中；
・出血性脳卒中；
・ベースライン前に脳卒中の病歴を有する患者のサブセットにおける致死性または非致死性脳卒中；
・治療／経過観察期間中に新たに診断された２型糖尿病として定義される、新たな発症糖尿病；
・治療／経過観察期間中に新たに診断された収縮期血圧≧１４０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧≧９０ｍｍＨｇとして定義される、新たな発症高血圧；
・空腹時トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰおよびｌｏｇ［ｈｓＣＲＰ］）、高感度トロポニン（ｈｓＴｎＴ）、およびレムナント様リポタンパクコレステロール（ＲＬＰ−Ｃ；標準的な脂質パネル、ＲＬＰ−Ｃ＝ＴＣ−ＨＤＬ−Ｃ−ＬＤＬ−Ｃ［Ｖａｒｂｏ  ２０１４］から推定された）（ＩＴＴ推定値に基づく）：
ｏベースラインバイオマーカー値と主要および主要な副次評価項目内の治療効果との間の関係の評価；
ｏ各マーカーに対するＡＭＲ１０１の効果の評価；ならびに
ｏベースライン後のバイオマーカー値（例えば、４ヶ月または１年で）を共変量として含めることにより、ベースライン後のバイオマーカー値と主要および主要な副次複合評価項目内の治療効果との間の関係の評価。
・空腹時ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、ｈｓＣＲＰ、ｈｓＴｎＴ、およびＲＬＰ−Ｃにおけるベースラインからの変化およびベースラインからの変化パーセント；
・体重の変化；ならびに
・胴囲の変化。
【０１５４】
研究集団
この研究の集団は、確立されたＣＶＤを有する≧４５歳の男性および女性、またはＣＶＤの１つの追加のリスク因子と組み合わせた糖尿病を有する≧５０歳の男性および女性であった。加えて、全ての患者は、高コレステロール血症（ただし、ＬＤＬ−Ｃの治療目標で、スタチンによる治療）の治療として定義されたアテローム性脂質異常症および高トリグリセリド血症であった。患者集団に関するさらなる詳細を、以下の選択基準に列挙する。患者は、研究への参加に同意を提供する必要があり、プロトコルおよび研究処置を順守することを厭わず、かつ順守することができた。
【０１５５】
研究期間
この研究は、次の研究期間で構成された。
【０１５６】
スクリーニング期間：スクリーニング期間中、患者を選択基準および除外基準について評価した。
【０１５７】
研究ユニットへの最初の来院（来院１）では、研究における患者の適格性を評価するための研究処置を行った。このスクリーニング来院時に、患者は、任意の研究処置が行われる前にインフォームドコンセントフォームに署名し、インフォームドコンセントフォームには、治療／経過観察期間が含まれた。来院１の評価に基づいて、次の状況が発生した。
・来院１で研究処置に基づいて参加へ適格であった患者は、来院２（無作為化の来院）のために研究ユニットに戻り、治療／経過観察期間を開始した。この場合には、例えば、スタチンの安定した用量を服用しており、同じスタチンおよび同じ用量のスタチンを使用する計画であり、いかなる非スタチン脂質改変薬をウォッシュアウトする必要がなかった来院１の患者が含まれていた。
・来院１の研究処置に基づいて参加へ適格でなく、今後２８日以内に適格となる可能性が低い患者（例えば、スタチン用量を安定させる可能性が低い、非スタチン脂質改変薬をウォッシュアウトすることができないなど。）：これらの患者は、来院１の後にスクリーニングに失敗した。
・来院１の研究処置に基づいて研究への参加へ適格ではなかった患者は、今後２８日以内に適格となることができた。適格になるために、患者は、治験責任医師の裁量で２回目の任意選択のスクリーニング来院（来院１．１）のために戻り、その時点で、以前に失敗した選択／除外基準の再評価に必要な処置を繰り返した。この場合には、例えば、来院１でスタチンを開始し、来院１でスタチン用量が変更され、および／または非スタチン脂質改変薬をウォッシュアウトする必要があった患者が含まれた。以下はこれらの患者に適用した。
ｏ来院１でスタチンまたはスタチン用量が変化した患者は、来院１．１の脂質適格性測定の前に、少なくとも２８日間安定したスタチン用量を服用する必要があった。他の併用薬（例えば、抗糖尿病療法）は、この期間中に最適化または安定化されている場合がある。
ｏ来院１でウォッシュアウトを開始した患者は、来院１．１での脂質適格性測定の前に少なくとも２８日間（胆汁酸封鎖剤の場合は７日間のみ）のウォッシュアウト期間を有した。
ｏ来院１で、スタチンの安定した用量を服用しており、同じ用量で同じスタチンを維持する計画があり、いかなる薬剤のウォッシュアウトも必要がなかったが、来院１．１のために戻って、併用薬に関連しない他の研究処置のうちの１つ以上を繰り返すように依頼された患者。
・来院１．１で追加の研究処置に基づいて参加へ適格となった患者は、来院２（無作為化の来院）のために研究ユニットに戻り、治療／経過観察期間を開始した。
【０１５８】
スクリーニング期間の終了時に、患者は無作為化される前に全ての選択基準および除外基準を満たす必要があった。スクリーニング期間の後に参加へ適格でなかった患者（来院１および／また来院１．１の研究処置に基づく）は、後日再スクリーニングのために戻ることができた。これらの患者は、来院１から始まる全ての処置から再開する必要があった。これには、１つ以上の状態または療法（例えば、スタチン、抗糖尿病薬、降圧薬、甲状腺ホルモン、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤療法）を安定させるためにより多くの時間を必要とする患者が含まれた。
【０１５９】
治療／経過観察期間：２回目のスクリーニング来院（来院１．１）を行った患者の、最初のスクリーニング来院（来院１）から４２日以内、または最初のスクリーニング来院（来院１）から６０日以内に、適格な患者が治療／経過観察期間に入った。この期間中、患者は研究施設での計画された来院中に治験薬を受け取り、研究施設から離れている間に治験薬を服用した。
【０１６０】
来院中に、有効性および安全性の評価の研究処置を行った。処置の詳細な予定を以下の表１に提供する。
【０１６１】
【表１】
2021534185.tif 000003
2021534185.tif 000004
【０１６２】
研究期間
患者を登録期間中の異なる時間に無作為化したが、全てがほぼ同じ日付（すなわち、研究終了日）に研究を終了したため、経過観察期間は無作為化の日付に基づいて異なっていた。無作為化された全ての患者が治験薬を受け取り、研究終了日まで経過観察されることを計画した。研究中、最低でも約１６１２の主要評価項目イベントが必要であると予想した。８１７９名の患者を、約４．２年の間にわたって世界中の複数の研究施設で無作為化した。無作為化後、患者を治療し、推定最大６．５年まで経過観察した。研究終了日を、約１６１２の主要有効性イベントが判定された時であると決定した。表２は、スクリーニングされた最初の患者から最後の患者の来院およびその後のデータベースのロックの研究マイルストーンを示す。
【０１６３】
【表２】
2021534185.tif 000005
【０１６４】
研究グループ
来院２（０日目）では、適格な研究患者を以下の治療グループに無作為に割り当てた。
・グループ１：ＡＭＲ１０１（＞９６％Ｅ−ＥＰＡ）毎日４ｇ（毎日４個の１０００ｍｇカプセル）
・グループ２：プラセボ（毎日４個のカプセル）
【０１６５】
朝に２個のカプセル、夕方に２個のカプセルで、毎日４個のＡＭＲ１０１またはプラセボカプセルを服用した（１日２回の投与レジメン）。
【０１６６】
患者数
これはイベント駆動型試験であり、研究中、最低でも１６１２の主要有効性評価項目イベントが必要であると予想した。有効性の主要複合評価項目を構成する推定１６１２のイベントを観察するために、ＡＭＲ１０１またはプラセボのいずれかを受け取るために合計約８１７９名の患者が研究に参加した（治療グループあたり約４０８９名の患者）。
【０１６７】
無作為化
０日目に、コンピュータで生成された無作為化スキーマを使用して、適格な患者を２つの研究グループのうちの１つに無作為化した。インターネット（ＩＷＲ）を使用して、１：１の比率でＡＭＲ１０１またはプラセボのいずれかに無作為化された治療の割り当てを提供した。
【０１６８】
盲検化
これは二重盲検研究であった。研究施設の患者、治験責任医師、薬剤師、および他の補助職員、治験依頼者の担当者および被指名者、研究の管理者および組織（複数可）の担当者、ならびに研究を支持する供給業者は、無作為化コードを知らなかった（すなわち、それらは、どの研究参加者が治験薬を受け取り、どの研究参加者がプラセボ薬を受け取っていたかを知らなかった）。治験薬ＡＭＲ１０１とプラセボカプセルは、盲検化を維持するためにサイズおよび外観が類似していた。
【０１６９】
二重盲検治療／経過観察期間中、全員（研究施設の患者、治験責任医師、薬剤師、および他の補助職員、治験依頼者の担当者および被指名者、研究の管理者および組織（複数可）の担当者、ならびに研究を管理／支持する供給業者）が、分析を行う検査室の担当者を除いて、有効性の実験室測定（脂質値を含む）の個別の結果を知らされなかった。脂質プロファイルからの個別の結果は、患者の緊急事態の際に盲検化されない場合があった。
【０１７０】
層別化
参加者を、ＣＶリスク分類、エゼチミブの使用、および地理的領域（例えば、西洋、東ヨーロッパ、およびアジア太平洋諸国）によって層別化された治療グループに割り当てた。２つのＣＶリスク分類が存在した。
・ＣＶリスク分類１：選択基準で定義された確立されたＣＶＤを有する患者。糖尿病および確立されたＣＶＤを有する患者をこの分類に含めた。これらの患者は、二次予防層、一次リスク分類、および／または二次予防コホートとして定義される。
・ＣＶリスク分類２：糖尿病およびＣＶＤの少なくとも１つの追加のリスク因子を有するが、確立されたＣＶＤを有さない患者。これらの患者は、一次予防層、二次リスク分類、および／または一次予防コホートとして定義される。
【０１７１】
層別化を、登録時にＩＷＲに記録した。無作為化された患者の約７０％はＣＶリスク分類１であり、無作為化された患者の約３０％はＣＶリスク分類２であった。ＣＶリスク分類の患者の登録は、そのリスク分類の計画された患者数が達成された時に中止した。
【０１７２】
研究集団
選択基準。この研究の選択基準の詳細な一覧を表３〜表５に提供する。具体的には、表３はこの研究における患者の選択基準を概説するが、表４および表５は、その患者がそれぞれ一次予防リスク分類または二次予防リスク分類の一部であるかどうかに基づいて、選択基準をさらに概説する。
【０１７３】
【表３】
2021534185.tif 000006
【０１７４】
安定治療は、脂質適格性測定（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）の前の少なくとも２８日間の同じスタチンの同じ毎日用量、および該当する場合、脂質適格性測定（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）の前の少なくとも２８日間の同じエゼチミブの同じ毎日用量として定義された。来院１でスタチン療法もしくはエゼチミブの使用を開始した患者、または来院１でスタチン、スタチン用量、および／もしくはエゼチミブ用量を変更した患者は、開始／変更から少なくとも２８日間の安定化期間を経て、ウォッシュアウト期間後（来院１．１で）にそれらの適格性脂質測定値（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）を測定する必要があった。スタチンはエゼチミブありまたはなしで投与されていてもよい。
【０１７５】
患者がＴＧおよびＬＤＬ−Ｃの最初の適格性来院（来院１）で適格とされ、他の全ての選択／除外基準を満たした場合、患者を来院２で無作為化した。患者が最初の適格性来院（来院１）で適格とされなかった場合、２回目の再適格性来院（来院１．１）を許可した。一部の患者については、薬を安定させる必要がある、および／または薬をウォッシュアウトする必要があったため、安定化／ウォッシュアウト期間の後に２回目の再適格性来院（来院１．１）が必要であった。
【０１７６】
治験責任医師により文書化された次の基準のうちの１つを満たす場合、女性は出産が可能であるとは見なさなかった：女性はインフォームドコンセントに署名する前に子宮摘出、卵管結紮、または両側卵巣摘出している；および／または女性は最後の月経期間から≧１年と定義される閉経後であるか、または閉経期の範囲で卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有する。
【０１７７】
確立したＣＶＤを有する患者（ＣＶリスク分類１）を、表４に詳細に示されるように定義した。
【０１７８】
【表４】
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【０１７９】
ＣＶＤのリスクが高い患者（ＣＶリスク分類２）を、表５に詳細に示されるように定義した。
【０１８０】
【表５】
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【０１８１】
除外基準：表６に列挙された以下の除外基準を満たす患者は、研究に適格でなかった。
【０１８２】
【表６】
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【０１８３】
研究処置
この研究のスクリーニング期間には、来院１および来院１．１の２回の来院が含まれた。
【０１８４】
スクリーニング来院（来院１）：来院１の間、患者は研究施設に来て、来院前に少なくとも１０時間絶食するように指示された。患者が来院１の処置に基づいて無作為化に適格であった場合、患者を来院１から４２日以内に無作為化する必要があった。次の処置を、スクリーニング来院１で行った。
・署名されたインフォームドコンセントを得た；
・患者に患者番号を割り当てた；
・病歴、外科歴、および家族歴を得た；
・人口統計を記録した；
・身長、体重、および体格指数を得た；
・バイタルサイン（収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）を得た；
・１２誘導心電図を得た；
・選択／除外基準を評価した；
・これはＣＶリスク分類を決定するために必要な処置および（空腹時）血液試料（例えば、ｈｓＣＲＰ、計算されたクレアチニンクリアランス）を含んだ（選択基準を参照されたい）；
・化学および血液学的検査用の空腹時血液試料を得た；
・脂質プロファイル（ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ）用の空腹時血液試料を得た；
・妊娠の可能性がある女性に対して、尿妊娠検査を行った；
・併用薬（複数可）を記録した；ならびに
・次の来院の前に少なくとも１０時間断食するよう患者に指示した。
【０１８５】
スクリーニング来院（来院１．１）：全ての選択基準を満たし、除外基準のいずれも満たさないため、来院１の後に研究参加へ適格であった患者は、来院１．１を省いて、無作為化して研究の治療／経過観察期間を開始するために来院２のために研究施設に戻った。これらの患者の場合、来院２は来院１の直後に生じた。来院１で適格でなかった患者は、治験責任医師の裁量で、２回目の適格性来院（来院１．１）のために研究施設に戻った。来院１．１では、来院１で適格性の失敗を引き起こした処置を繰り返した。患者は、全ての選択基準を満たし、除外基準を満たさなくなった場合、来院１．１の後に無作為化へ適格となった。患者が来院１．１で評価され、来院１．１で繰り返された処置に基づいて無作為化に適格であった場合、患者を来院１から６０日以内に無作為化する必要があった。一部の患者では、適格性を確認するために、来院１の少なくとも２８日後に来院１．１が必須であった。これらは、来院１でスタチンによる治療を開始し、それらのスタチンを変更し、それらのスタチンの毎日用量を変更し、禁止薬剤のウォッシュアウトを開始するか、または特定の薬剤で安定化期間を開始した患者であった（詳細については、上記の選択／除外基準を参照されたい）。来院１でのこれらの変更のいずれも、適格脂質レベルに影響を与えた場合があるため、患者は、来院１で決定された脂質レベル要件（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）に基づいて適格かどうかを決定するために、来院１．１を行う必要があった。来院１で適格性の失敗を引き起こした他の処置もまた、来院１．１で繰り返した。次の処置を、スクリーニング来院１．１で行った。
・バイタルサイン（収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）を得た；
・選択／除外基準を評価した；来院１で適格ではないと見なした患者の評価のみを繰り返した；
・化学および血液学的検査用の空腹時血液試料を得た；患者が来院１で適格ではないと見なした試料のみを得た；
・患者が来院１で適格でないと見なされた場合、脂質プロファイル（ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ）用の空腹時血液試料を得た。これは、来院１でスタチンによる治療を開始し、それらのスタチンを変更し、それらのスタチンの毎日用量を変更し、禁止薬剤のウォッシュアウトを開始するか、または特定の薬剤で安定化期間を開始した患者を含んでいた（詳細については、選択／除外基準を参照されたい）。これらの患者は、適格性脂質値（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）のために来院１．１で空腹時血液試料を収集され、ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ選択基準を評価し、
・併用薬（複数可）を記録した。
【０１８６】
この研究の治療／経過観察期間には、来院２、来院３、および来院４〜９が含まれた。定義された空白期間中に経過観察訪問を完了するためのあらゆる試みを行った。
【０１８７】
無作為化の来院（来院２；０日目）：適格な患者が来院２のために研究施設に戻った。来院２で次の処置を行った。
・身体検査を行った；
・体重を得た；
・バイタルサイン（収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）を得た；
・胴囲（代謝症候群を診断するための要因の１つ）を測定した；
・１２誘導心電図を得た；
・選択／除外基準を評価した；
・空腹時血液試料を以下のために得た：
ｏ化学および血液学的検査；
ｏ脂質プロファイル（ベースライン）；
ｏバイオマーカーアッセイ（ベースライン）；
ｏ遺伝子検査（任意の血液試料）；および
ｏ保管した（国およびＩＲＢ／ＩＥＣによって承認された研究所で、かつ国の規制に依存する）。
・妊娠の可能性がある女性に対して、尿妊娠検査を行った（無作為化には陰性でなければならない）；
・治験薬を調剤し、無作為化番号を記録した；
・治験薬の服用方法を患者に指示した；
・治験薬を投与した−注：全ての空腹時血液試料の収集後、治験薬を食物とともに経口摂取した；
・有害イベントを評価および記録した；
・併用薬（複数可）を記録した；ならびに
・患者に指示した：
ｏ全ての研究用品を患者とともに次の来院に持ち込むこと；
ｏ次の来院の朝に治験薬を服用しないこと；および
ｏ次の来院の前の≧１０時間断食すること。
【０１８８】
来院３（１２０日目；約４ヶ月）：患者は、１２０日目±１０日に来院３のために研究施設に戻った。次の処置を行った。
・身体検査；
・体重を得た；
・バイタルサイン（収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）を得た；
・空腹時血液試料を以下のために得た：
ｏ化学および血液学的検査；および
ｏ脂質プロファイル。
・未使用カプセル計数によって治験薬のコンプライアンスを再考察し、必要に応じてコンプライアンスについて患者と話し合い、カウンセリングを行った。
・治験薬を投与した−注：全ての空腹時血液試料の収集後、治験薬は食物とともに経口摂取されるべきである；
・有効性イベントを評価および記録した；
・有害イベントを評価および記録した；
・併用薬（複数可）を記録した；
・患者に指示した：
ｏ全ての研究用品を患者とともに次の来院に持ち込むこと；
ｏ次の来院の朝に治験薬を服用しないこと；および
ｏ次の来院の前の≧１０時間断食すること。
【０１８９】
来院４、５、６、７、８、および９：来院４：３６０日目±１０；来院５：７２０日目±１０；来院６：１０８０日目±１０；来院７：１４４０日目±１０：来院８：１８００日目±１０；来院９：２１６０日目±１０で、次の処置を行った：
・身体検査；
・体重を得た；
・バイタルサイン（収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）を得た；
・胴囲を測定した（来院５でのみ収集した）；
・１２誘導心電図を得た；
・空腹時血液試料を以下のために得た：
ｏ化学および血液学的検査；
ｏ脂質プロファイル；
ｏバイオマーカーアッセイ（来院５でのみ収集した）；ならびに
ｏ保管した（国、および国際審査委員会（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（ＩＥＣ）によって承認された研究所で、かつ国の規制に依存する）；
・未使用カプセル計数によって治験薬のコンプライアンスを再考察し、必要に応じてコンプライアンスについて患者と話し合い、カウンセリングを行った。
・治験薬を投与した−注：全ての空腹時血液試料の収集後、治験薬は食物とともに経口摂取されるべきである；
・有効性イベントを評価および記録した；
・有害イベントを評価および記録した；
・併用薬（複数可）を記録した；ならびに
・患者に指示した：
ｏ全ての研究用品を患者とともに次の来院に持ち込むこと；
ｏ次の来院の朝に治験薬を服用しないこと；および
ｏ次の来院の前の≧１０時間断食すること。
【０１９０】
追加の来院：研究の終了日は、２１６０日目と予想したが、実際の終了日は、ＤＭＣによる研究終了日の決定および約１６１２の主要有効性イベントが発生した時に依存した。実際の研究終了日が予期された終了日より後だった場合、来院間が最大３６０±１０日で来院７と最後の来院との間に追加の来院を計画した。実際の研究終了日が予期された終了日よりも早かった場合、発生した来院はより少なくなり、最後の来院（下記、「最後の訪問−研究の終了」という表題の部分を参照されたい）がより早く発生した。追加の来院で同じ処置を行った。追加の来院数に関係なく、ＤＭＣが研究終了日を確立した後、最後の来院があり、以下の「最後の来院−研究終了」という表題の部分に列挙されている処置を行った。
【０１９１】
最終来院−研究終了：無作為化された日付に関係なく、全ての患者が同時に（研究終了日から３０日の空白期間以内に）研究を完了した。研究の終了日は、２１６０日目と計画したが、実際の終了日は、約１６１２の主要有効性イベントが発生した（イベント駆動型試験）時にＤＭＣによる研究終了日の決定に依存した。各患者について、ＤＭＣによって決定された実際の試験終了日から３０日以内に最後の来院が発生した場合がある。しかしながら、ＣＶイベントに基づく有効性評価項目については、予定された実際研究終了日までに、およびその日を含めて発生したイベントのみが有効性分析に含まれていた。最終経過観察来院は全ての患者に必要であった。研究終了日から３０日の時間枠以内に最終経過観察来院が発生しなかった稀な場合では、適切な情報が得られるまで、患者への連絡のいかなる試みも特別な連絡フォームに記録した。最後の来院で、次の処置を行った：
・身体検査；
・体重を得た；
・バイタルサイン（収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）を得た；
・胴囲を測定した；
・１２誘導心電図を得た；
・空腹時血液試料を以下のために得た：
ｏ化学および血液学的検査；
ｏ脂質プロファイル；
ｏバイオマーカーアッセイ；および
ｏ保管した（国およびＩＲＢ／ＩＥＣによって承認された研究所で、かつ国の規制に依存する）。
・未使用カプセル計数によって治験薬のコンプライアンスを決定した；
・有効性イベントを評価および記録した；
・有害イベントを評価および記録した；ならびに
・併用薬（複数可）を記録した。
【０１９２】
電話による経過観察の連絡先：施設の担当者は、次の研究日に電話で各患者に連絡した：６０日目±３日；１８０日目±５日；２７０日目±５日；４５０日目±５日；５４０日目±５日；６３０日目±５日；８１０日目±５日；９００日目±５日；９９０日目±５日；１１７０日目±５日；１２６０日目±５日；１３５０日目±５日；１５３０日目±５日；１６２０日目±５日；１７１０日目±５日；１８９０日目±５日；１９８０日目±５日；および２０７０日目±５日。
【０１９３】
研究の治療／経過観察期間が、予期された終了日（２１６０日目）を超えて延長された場合、追加の来院±５日の間に３ヶ月ごとに追加の経過観察の電話をかけた。研究の治療／経過観察期間が、予想された終了日より短かった場合、より少ない経過観察の電話が必要であった。この時間枠内に各患者に話すためのあらゆる試みを行った。以下の情報を患者から収集した：
・ＣＶイベントに関連する可能な有効性評価項目。患者に研究施設に戻るように求め、任意の評価項目または特定されたイベントを評価した；
・有害イベント；
・併用薬；ならびに
・現在の住所および連絡先情報。
【０１９４】
患者に次の項目について思い出させた：
・割り当てられた投与予定に従って、食物とともに治験薬を服用すること；
・次の来院のために研究センターに戻る時；
・次の来院に未使用の治験薬を持ち込むこと；
・次の来院の朝に治験薬を服用しないこと；および
・次の来院の前の少なくとも１０時間断食すること。
【０１９５】
検査処置
臨床検査処置および評価：スクリーニングおよび安全性に関する全ての臨床検査の決定を、治験依頼者またはその被指名者の監督下で、認定臨床検査によって行った。可能かつ適切な場合はいつでも、少なくとも１０時間の断食後に臨床検査処置への試料を収集した。この研究の目的のために、断食は水（およびあらゆる必須の薬剤）を除いて、口からは何も入れないとして定義した。治験責任医師は、全ての検査室試験報告書を再考察し、署名した。スクリーニングで、除外基準で指定された除外限界外の検査値を有した患者は、研究に登録されなかった（値が治験責任医師によって臨床的に重要でないと分類された場合、患者は研究に考慮されたであろう）。無作為化後、検査値がそれらの正常範囲外であったかどうかを治験責任医師に通知した。この場合、治験責任医師は、臨床的に適切な経過観察処置を実施する必要があった。
【０１９６】
安全性検査室試験：安全性パラメータを、スクリーニング（来院１または来院１．１）、無作為化の来院（来院２；０日目）、来院３（１２０日目；約４ヶ月）、および最後の来院を含む他の全ての経過観察来院で、認定臨床研究所によって分析した。安全性検査室試験には以下が含まれる：
・ＲＢＣ、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、白血球計数（ＷＢＣ）、白血球細胞分類、および血小板計数を含む全血球計数（ＣＢＣ）の血液学；ならびに
・総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、総ビリルビン、グルコース、カルシウム、電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、およびＨｂＡ１ｃを含む生化学パネル。
【０１９７】
各検査結果は、検査が提供する正常範囲に従って、各来院時に低い（Ｌ）、正常（Ｎ）、および高い（Ｈ）に分類された。ベースラインからのシフトは、各ベースライン後の来院および全体的なベースライン後の来院に対して表した。ベースライン後の患者の来院で試験パラメータの複数の測定値が利用可能であった場合、最も極端な値がシフト表に含まれた。ベースラインから全体的なベースライン後の来院へのシフトでは、全ての来院（予定されなかった測定値を含む）からの値が含まれた。化学シフト表には、空腹時脂質パラメータが含まれた。継続的な脂質値を、有効性分析の一部として表した。
【０１９８】
空腹時脂質プロファイル：空腹時脂質パネル：ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃ。全ての来院で、ＬＤＬ−Ｃをフリーデヴァルト方程式を使用して計算した。来院１および来院１．１では、同じ来院時にＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）の場合、直接ＬＤＬ−Ｃを使用した。これらのＬＤＬ−Ｃ値を、ＬＤＬ−Ｃ選択基準（無作為化のためのＬＤＬ−Ｃ適格性測定）の評価、およびＬＤＬ−Ｃが目標に達していない場合のスタチン療法の変化の評価に使用した。残りの全ての来院（来院２および来院４を除く）で、ＬＤＬ−Ｃを、直接ＬＤＬコレステロールによって、または同じ来院でＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）の場合は分取超遠心分離によって測定した。加えて、ＴＧレベルに関係なく、来院２（０ヶ月の経過観察、ベースライン）および来院４（１２ヶ月の経過観察）で、ＬＤＬ−Ｃを分取超遠心分離によって測定した。これらの分取超遠心ＬＤＬ−Ｃ測定値を、ベースラインからの変化パーセントの計算（１年対ベースライン）を含む統計分析で使用した。ホプキンスＬＤＬ−Ｃを、各来院につき計算した。
【０１９９】
遺伝子検査：空腹時血液試料を、治験依頼者の裁量で将来の遺伝子検査のために保存した。この試験の詳細は後日決定した。この試料は、地域の規制により遺伝子試料の収集または国外への発送が禁止されているか、患者が同意していない場合があるため、任意選択のものであった。遺伝子検査に関する研究では、医薬品および医療などのそれらの治療（複数可）を含めて、遺伝子と特定の疾患との関連性を探った。血液試料を、通常のプロトコルが必要な試験室を備える研究センターで収集した。遺伝子検査用の試料を含む各患者のチューブを、患者番号のみで標識した。研究所では、相互参照用に対象コード識別一覧を維持した。患者番号には、いかなる識別可能な情報（患者のイニシャル、生年月日など）も含まれなかった。分析されていない試料は、研究終了後最大２年間の間、治験依頼者によって凍結保存され、その時点で試料を破棄した。試料が試験された場合、結果は患者、両親、親戚、または主治医に報告されず、患者の医療記録には記録されなかった。この試料に関して、研究所または患者との経過観察の連絡はなかった。対象は、試料が得られた後でも、分析までいつでも遺伝子検査への同意を取り消すことができた。対象は、研究の遺伝子検査の部分に対する同意を取り消すことを書面で研究所に通知することができ、それは研究所により対象表に文書化され、ならびにＣＲＦにも記録された。実験室には、試料を引っ張ってそれを破棄するように通知した。潜在的な遺伝的バイオアッセイが行われていてもよく、ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）と同じくらい広範であるか、または単一の遺伝子標的アプローチと同じくらい限られていてもよい；潜在的な標的遺伝子には、これらに限定されないが、アポＣ３、アポＡ５、ＣＥＴＰ、ＬＰＬ、ＰＣＳＫ９、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＡＬＯＸ５、ＣＯＸ２、ＦＡＢＰ遺伝子、ハプトグロビン１、およびハプトグロビン２をコードする遺伝子が含まれる。
【０２００】
バイオマーカーアッセイ：バイオマーカーアッセイは、ｈｓＣＲＰ、アポＢ、およびｈｓＴｎＴを含んだ。
【０２０１】
追加の検査室試験：追加の検査室試験を行い、以下を含んだ。
・予定通りの処置で、列挙される特定の来院で、妊娠の可能性がある女性に尿妊娠検査を実施した（表１）。尿妊娠検査を、市販の検査キットを利用する研究施設、または認定臨床検査室で行った。
・保管用空腹時血液試料（１０ｍＬ）。この試料を、地域の規制により許可されている国の施設、およびＩＲＢまたはＩＥＣによって承認された施設でのみ収集した。保管する試料からの血漿を、２つの別個の等分量で凍結保存し、治験依頼者の裁量でプロトコルに記載された繰り返し分析を行うため、または心臓血管の健康に関連する他の試験を行うために使用した。
・これらに限定されないが、アポＡ１、アポＣ３、アポＥ、ＮＭＲ脂質プロファイル（粒子サイズおよび数）、酸化ＬＤＬ、Ｌｐ（ａ）、Ｌｐ−ＰＬＡ２、血清脂肪酸濃度、およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）を含む、潜在的な非遺伝的バイオアッセイを行った。
【０２０２】
検査結果の盲検化：試験の二重盲検期間中の全ての有効性検査結果は、アッセイを実施する検査室の担当者を除いて、患者、治験責任医師、薬剤師、および研究施設の他の補助職員、治験依頼者の担当者および被指名者、組織（複数可）の研究管理者および担当者、ならびに研究を管理および／または支持する供給業者には知らせなかった。患者の安全を確保するために、ｈｓＴｎＴ値を施設に報告した。
【０２０３】
重要な臨床検査値のフラグ付け：重要な臨床検査値は、患者への危害の可能性を回避するために医学的介入を必要とする可能性のある値である。重要な臨床検査値は研究用の検査室用マニュアルで定義されており、研究施設には、研究施設に提供された検査室レポートの特別な注釈（フラグ）によって、重要な臨床検査値（非常に高いまたは非常に低い）の発生を通知した。研究の二重盲検期間中の有効性評価項目の一部であった臨床検査値は、研究施設に提供されなかったが、患者の試料のＴＧ値が＞１０００ｍｇ／ｄＬ（１１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）（非常に高いＴＧ値）または患者の試料のＬＤＬ−Ｃ値が＞１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）（非常に高いＬＤＬ−Ｃ値）であった場合、施設に通知した。これらの非常に高い値を、７日以内の繰り返し測定（新しい空腹時血液試料）によって確認した。＞２０００ｍｇ／ｄＬ（２２．５８ｍｍｏｌ／Ｌ）のＴＧ値にもフラグが付けられたため、適切な医学的処置を治験責任医師によって可能な限り早く行うことができた。
【０２０４】
ＴＧ値が非常に高いことが確認された場合、患者は治験薬を中止し、選択肢を用いて研究に残ることができた。治験責任医師は、患者が治験薬を中止した後に承認されたＴＧ低下薬剤の使用を含めた、各患者に最適な臨床判断を行った。ＬＤＬ−Ｃ値が非常に高いことが確認された場合、治験責任医師は、以下を含んだ適切な医療処置を講じる必要があった：治療ライフスタイルの変化（食事および身体活動を含む）の補強／強化、現在のスタチン療法の用量の増加、エゼチミブの追加、またはＬＤＬ−Ｃを低下させるより強力なスタチンの処方。治験責任医師は、各患者に最適な臨床判断を行った。
【０２０５】
医療処置
病歴、外科歴、および家族歴：全ての病気およびアレルギーに関する家族歴および詳細、発症日（複数可）、現在の状態、ならびに喫煙および飲酒の使用を含む病歴を、全ての患者で収集した。
【０２０６】
人口統計：全ての患者について、生年月日、人種、および性別を含む人口統計情報を収集した。
【０２０７】
バイタルサインおよび患者の測定値：バイタルサインには、収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温が含まれた。血圧を標準化されたプロセスを使用して測定した：
・患者は床に足を平らにし、圧力計のカフの中点が心臓の高さになるように測定アームを支えた状態で≧５分間座った；
・ゴム嚢を上腕動脈の中央にして、適切なサイズのカフを備えた水銀血圧計または自動血圧装置を使用した。
【０２０８】
血圧を、圧力計の最も近い２ｍｍＨｇマークまたは自動装置の最も近い整数に記録した。１〜２分後に血圧読み取りを繰り返し、２番目の読み取り値を最も近い２ｍｍＨｇマークに記録した。
【０２０９】
表６に示されるベースライン値分類およびベースライン後の評価項目値分類を測定し、表示した。潜在的に臨床的に重要な（ＰＣＳ）バイタルサインの治療中に発生する値の定義を以下の表７に定義する。
【０２１０】
【表７】
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【０２１１】
【表８】
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【０２１２】
ベースライン後のＰＣＳバイタルサイン値を有する患者の数（％）を、治療グループごとに要約した。閾値基準を満たす患者の一覧を提供した。
【０２１３】
身体検査：身体検査には、一般的な外観、皮膚、および特定の頭頸部、心臓、肺、腹部、四肢、ならびに神経筋の評価に関する原資料が含まれた。
【０２１４】
身長、体重、および体格指数：身長および体重を測定した。体重の測定は、靴を脱いで膀胱を空にした状態で、室内着を着た患者で行った。
【０２１５】
胴囲：胴囲を、次のように巻尺で測定した：腰の骨の上部から始めて、巻尺をへそと水平に迂回させた。巻尺がぴったりとしているが、皮膚を圧迫することなく、それが床と平行であることを確認する。患者は胴囲を測定している間、息を止めるべきではなかった。
【０２１６】
１２誘導心電図（ＥＣＧ）：ＥＣＧ（標準１２誘導）を毎年得た。研究所担当者は、各来院で同じ機器を使用して患者のＥＣＧを行うためのあらゆる試みを行った。ＥＣＧは、無症候性ＭＩの検出のために研究所により再考察された。無症候性ＭＩをイベント判定のために送った。無作為化後の全てのＥＣＧ（プロトコル指定およびその他）を、無症候性ＭＩの評価のためにＣＥＣに送った。心拍数（ｂｐｍ）、ＰＲ間隔（ミリ秒）、ＱＲＳ間隔（ミリ秒）、ＱＴ間隔（ミリ秒）、およびＱＴｃ間隔（ミリ秒）を含んだ１２誘導ＥＣＧパラメータを測定し、全体的な解釈および無症候性ＭＩ（はい／いいえ）を、スクリーニング（来院１）、無作為化の来院（来院２；０日目）、および研究の最後の来院を含む他の全ての経過観察来院で、全ての患者について要約した。
【０２１７】
いつでも治療中に発生するＰＣＳ高値を、ベースラインで定義されたＰＣＳ値以下の値から、あらゆるベースライン後測定でのＰＣＳ高値への変化として定義した。いつでも治療中に発生するＰＣＳの低い値を、ベースラインでのより低いＰＣＳ値以上の値から、あらゆるベースライン後測定でのＰＣＳ低値への変化として定義した。表８に、ＰＣＳ  ＥＣＧ値を提供する。
【０２１８】
【表９】
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【０２１９】
ベースライン後のＰＣＳ  ＥＣＧ値を有する患者の数（％）を、治療グループごとに表した。ＥＣＧ値に潜在的に臨床的に重要な変化がある対象の一覧を含んだ。
治療および処置
【０２２０】
治療レジメン、投与量、および期間：適格な研究患者を、０日目に２つの治療グループのうちの１つに無作為に割り当てた。各グループの患者は、無作為化の個別の日付および表９による全体的な研究中止日に応じて、４ｇ／日のＡＭＲ１０１またはプラセボのいずれかを最大６．５年間受けた。治験薬の毎日用量は、２個のカプセルを１日あたり２回服用した場合の１日あたり４個のカプセルであった（２個のカプセルを１日２回与えた）。
【０２２１】
【表１０】
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【０２２２】
患者には、食物と一緒に（すなわち、朝食および夕食と一緒にまたはその終わりに）治験薬を服用するように指示した。患者が研究来院を予定された日に、全ての空腹時血液試料の収集に続いて、治験薬の毎日用量を、施設によって提供された食物と一緒に施設の担当者によって投与した。この研究の目的のために、断食は、少なくとも１０時間、水（およびあらゆる必須の薬剤）を除いて、口からは何も入れないとして定義した。治療の割り当て
【０２２３】
識別番号：各施設で各患者に固有の患者識別番号（患者番号）が設定した。患者番号を、研究全体を通じて患者を特定するために使用し、全て文書に入力した。患者が治療を受けるのに適格でなかった場合、または患者が研究を中止した場合、患者番号を別の患者に再度割り当てることはできなかった。患者番号を、無作為化の予定に従って、２つの治療グループのうちの１つに患者を割り当てるために使用した。
【０２２４】
薬剤の無作為化：選択基準の全てを満たし、かつ除外基準のいずれも満たさない適格な患者のみを無作為化し、来院２（０日目）から治験薬を受けた。適格な研究患者を、２つの治療グループのうちの１つに無作為に割り当てた。参加者を、ＣＶリスク分類、エゼチミブの使用、および地理的領域（西洋、東ヨーロッパ、およびアジア太平洋諸国）によって層別化した。無作為化された患者の約７０％は、確立されたＣＶＤを有する患者を含むＣＶリスク分類１であり、無作為化された患者の約３０％は、糖尿病および少なくとも１つの追加のリスク因子を有するが確立されたＣＶＤは有さない患者を含むＣＶリスク分類２であった。ＣＶリスク分類の患者の登録は、そのリスク分類の計画された患者数が達成された時に中止した。
【０２２５】
緊急非盲検化：緊急時に、患者の治療割り当ての知識が患者の臨床管理または福祉に不可欠であった場合、治験責任医師は非盲検化のために患者の治療割り当てを要求することができた。患者の個別の治療割り当てを非盲検化する前に、治験責任医師は、治験薬の投与に対する有害事イベントの関係を評価した（はいまたはいいえ）。盲検が何らかの理由で破られた場合、治験責任医師は、適切な症例報告書（ＣＲＦ）および原資料の盲検を破った日付および理由を記録した。
【０２２６】
コンプライアンス管理：明確な禁忌が生じない限り、試験期間中、患者には治験薬によるそれらの治療レジメンを遵守することを強く奨励した。治療のあらゆる中断は、可能な場合、短時間（例えば、＜４週間）であり、有害イベントなどの臨床的に示された理由のみであった。中止は可能な限り勧められなかった。いかなる中止も、説得力のある臨床的理由に基づいていた。全ての患者について、各予定された来院時に、治験薬治療レジメンへのコンプライアンスの評価を得た。治験薬を、研究に必要な量を超える量で調剤した。患者には、次の来院時に全ての未使用の治験薬をも返却するように指示した。治験薬レジメンへのコンプライアンスは、未使用のカプセルを計数することにより、各来院時に評価した。矛盾を評価し、コンプライアンスを評価するために各患者と話し合った。コンプライアンスが不十分であった場合、患者を投与レジメンへのコンプライアンスの重要性についてカウンセリングした。研究の終わりに、最終的な治験薬のコンプライアンスを、未使用のカプセル計数によって決定した。
研究の制限
【０２２７】
治療／経過観察期間中の併用薬：研究期間中に投与された任意の薬剤は、併用薬ＣＲＦに文書化した。患者はスクリーニング前の９０日以内にあらゆる治験薬も服用していなかった。この研究に参加している間、患者は任意の他の治験薬試験に参加できなかった。ＯＤＩＳ患者の説得力のある医学的理由を除いて、以下の非治験薬関連、非スタチン、脂質改変薬、および栄養補助剤、ならびに食品は、研究中（研究の来院１から最後の来院終了後まで）禁止した。
・ナイアシン＞２００ｍｇ／日；
・フィブラート；
・処方オメガ３脂肪酸薬；
・オメガ３脂肪酸を含有する栄養補助食品（例えば、亜麻仁、魚、オキアミ、または藻類油）；
・胆汁酸封鎖剤；
・ＰＣＳＫ９阻害剤；
・シクロホスファミド；および
・全身レチノイド。
【０２２８】
これらの製品のうちのいずれかを研究の治療／経過観察期間中に使用した場合、それはＯＤＩＳ患者の説得力のある医学的理由のためであり、併用薬ＣＲＦに文書化されている。ＯＤＩＳ患者が治験薬の再開に同意した場合、除外された薬剤の使用を中止した。オメガ３脂肪酸が豊富な食物は、研究期間中、来院１の後は強く推奨されなかった（オランダまたはカナダにのみ適用されない。したがって、オランダおよびカナダの全てのセンターはこの要求を無視した）。次の製品を許可した：スタチン、エゼチミブ、ならびにオメガ３脂肪酸を含有しないハーブ製品および栄養補助食品。
【０２２９】
スタチン：
・有害イベントまたは有効性の欠如（ＬＯＥ）のために医学的に変更する必要があると見なされない限り、同じ用量で同じスタチンを研究終了まで継続した。ＬＯＥが決定因子であった場合、エゼチミブが現在の用量に追加されたことが好ましい；
・研究中、いつでもブランド名のスタチンおよび同じスタチンのジェネリック版を切り替えることを許可した；
・スタチンをエゼチミブありまたはなしで投与した；
・ＦＤＡの推奨に基づき、シンバスタチン８０ｍｇを、１２ヶ月以上この用量を服用していて、かついかなる筋肉毒性も経験していない患者にのみ使用した。（次の参考文献を参照されたい：ＦＤＡ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ：Ｏｎｇｏｉｎｇ  ｓａｆｅｔｙ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  Ｚｏｃｏｒ（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｉｎｊｕｒｙ．（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｒｕｇＳａｆｅｔｙ／ＰｏｓｔｍａｒｋｅｔＤｒｕｇＳａｆｅｔｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｒＰａｔｉｅｎｔｓａｎｄＰｒｏｖｉｄｅｒｓ／ｕｃｍ２０４８８２．ｈｔｍ））；ならびに
・研究の治療／経過観察期間中のスタチンの種類またはスタチン用量の変更は、説得力のある医学的理由のためにのみ行い、ＣＲＦに文書化した。スタチン療法を研究全体を通して維持することは重要であり、スタチンの使用を中止することが医学的に強いられた稀な状況では、患者は研究に残り、メディカルモニターの承認を得て治験薬を服用することができた。そのような条件下では、スタチン療法の再開を医学的に適切な時／場合に試みた。
・研究中にＬＤＬ−Ｃのレベルが１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えた場合（最初の測定および少なくとも１週間後の２回目の測定により確認された場合）、治験責任医師は、現在のスタチン療法の用量を増加させるか、またはＬＤＬ−Ｃを低下させるためにエゼチミブを追加した。治験責任医師は、各患者に最適な臨床判断を使用した。
【０２３０】
ＬＤＬ−Ｃ救済：研究中にＬＤＬ−Ｃのレベルが１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えた場合（最初の測定および少なくとも１週間後の２回目の測定により確認された場合）、治験責任医師は、現在のスタチン療法の用量を増加させるか、またはＬＤＬ−Ｃを低下させるためにエゼチミブを追加した。治験責任医師は、各患者に最適な臨床判断を使用した。
【０２３１】
エチルＥＰＡおよび経口避妊薬の相互作用の可能性に関するデータは利用可能ではなかった。エチルＥＰＡを含むオメガ３脂肪酸が経口避妊薬の有効性を低下させることを示唆する報告はなかった。
【０２３２】
スクリーニングの前に≧２８日間、安定した用量でない場合に除外された薬剤は、医学的に保証された場合に無作為化後に開始することができた（すなわち、タモキシフェン、エストロゲン、プロゲスチン、甲状腺ホルモン療法、全身性コルチコステロイド、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）。
【０２３３】
患者の制限：スクリーニング来院から開始して、全ての患者には、過度のアルコール消費を控え、医師の推奨する食事に従い、研究期間中それを維持するように指示した。過剰なアルコール消費は、平均で１日あたり２単位のアルコール、または任意の１時間以内に男性の場合５単位以上、もしくは女性の場合４単位以上の飲酒である（一時的な過剰な飲酒または過度飲酒）。アルコールの１単位は、１２オンス（３５０ｍＬ）のビール、５オンス（１５０ｍＬ）のワイン、または１．５オンス（４５ｍＬ）の飲酒用８０プルーフアルコールと定義する。
治験薬
【０２３４】
臨床試験材料：以下の臨床材料は治験依頼者から供給された。
・ＡＭＲ１０１  １０００ｍｇカプセル
・プラセボカプセル（ＡＭＲ１０１  １ｇカプセルに一致）
【０２３５】
治験依頼者は、研究の完了を可能にするのに十分な量のＡＭＲ１０１  １０００ｍｇカプセルおよびプラセボカプセルを提供した。供給された薬剤のロット番号を、最終研究報告に記録した。全ての薬剤供給の受け取りおよび調剤を示す記録を維持した。研究の終わりに、あらゆる未使用の治験薬を破壊した。
【０２３６】
薬学的製剤：ＡＭＲ１０１  １０００ｍｇおよびプラセボカプセル（パラフィン）を、液体で満たされた長方形のゼラチンカプセルで提供した。各カプセルを透明な液体（無色から淡黄色）で満たした。カプセルは約２５．５ｍｍの長さであり、直径は約９．５ｍｍであった。
【０２３７】
標識およびパッケージング：研究用薬剤を高密度ポリエチレンボトルにパッケージした。標識およびパッケージングを、ＧＭＰガイドラインおよび該当する全ての国固有の要件に従って行った。無作為化の予定に基づいて、各患者のボトルに番号付けした。ＩＷＲまたは研究の治験依頼者の被指名者によって割り当てられた患者の無作為化番号（ＩＷＲシステムが使用されなかった場合）は、ボトルの番号に対応する。各患者のボトル番号を、研究のために電子的データ収集（ＥＤＣ）システムに記録した。
【０２３８】
調剤処置および保管条件
調剤処置：来院２（０日目）では、無作為化の予定により決定されたそれらの治療グループに従って、患者に治験薬を割り当てた。治療グループに割り当てられると、患者は治験薬を受け取った。各来院で、患者は以前に調剤された未使用の薬剤供給を持ち込んだ。各患者に割り当てられた薬剤供給から、患者が研究施設にいる間に施設の担当者が薬剤を投与した。治験薬の予定外の交換が必要であった場合、治験責任医師または被指名者は、研究のためにＩＷＲシステムまたは治験依頼者の被指名者（ＩＷＲシステムが使用されていない場合）に連絡した。治療期間の最後の来院中に、患者は未使用の薬剤供給を施設の担当者に持ち込み、未使用のカプセル計数によって最終的な治験薬コンプライアンスを計算した。
【０２３９】
保管条件：研究施設では、治験薬を室温（２０℃〜２５℃）、６８°Ｆ〜７７°Ｆで保管した。保管温度は５９°Ｆ（１５℃）より下または８６°Ｆ（３０℃）より上を超えず、薬剤を元のパッケージで保管した。治験薬を薬局または施錠された安全な保管施設に保管し、治験責任医師により薬剤を調剤することを許可された個人のみがアクセス可能である。治験責任医師または被指名者は、正確な調剤記録を保持した。研究の終わりに、研究施設の担当者は全ての使用済みおよび未使用の治験薬の責任を負った。あらゆる未使用の治験薬を破棄した。治験責任医師は、研究に参加している患者以外の任意の患者に治験薬を配布しないことに同意した。
【０２４０】
有効性評価
変動および処置の仕様：主要評価項目ならびに副次および三次評価項目の大部分は、ＣＶＤおよび死亡率に関連する臨床イベントに基づいていた。無作為化と研究終了日（含む）との間に発生する全てのイベントを記録した。最終分析には、判定されたイベントのみが含まれた。
【０２４１】
主要有効性評価項目：主要有効性評価項目は、無作為化から、次の臨床イベント：ＣＶ死；非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む；ＥＣＧを無症候性ＭＩの検出のために毎年行った）；非致死性脳卒中；冠動脈血行再建；および侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症の複合の第１の発生までの時間であった。研究の経過観察期間中にこれらの主要血管有害イベントのうちのいずれかの第１の発生は、発生率に含まれた。
【０２４２】
副次有効性評価項目：主要な副次有効性評価項目は、無作為化から、ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、または非致死性脳卒中の複合の第１の発生までの時間であった。他の副次有効性評価項目は、無作為化から、次のように個別または複合評価項目の第１の発生までの時間であった（列挙される順に試験される）。
・ＣＶ死または非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）の複合；
・致死性または非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）；
・緊急または救急の分類の複合を表した非選択的冠動脈血行再建；
・ＣＶ死；
・侵襲的または非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症；
・致死性および非致死性脳卒中；
・総死亡率、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、もしくは非致死性脳卒中の複合；ならびに／または
・総死亡率。
【０２４３】
単一のイベントをカウントする副次評価項目について、無作為化から、この種類のイベントの第１の発生までの時間を各患者についてカウントした。２種類以上のイベントの複合であった副次有効性評価項目について、無作為化から、複合に含まれるイベントの種類のうちのいずれかの第１の発生までの時間を各患者についてカウントした。
【０２４４】
三次有効性評価項目：以下の三次有効性評価項目を、有効性および安全性の分析を補助するものとして評価した。該当する場合、および特に明記されていない限り、無作為化から、個別または複合評価項目の第１の発生までの時間として次のように評価項目分析を行った。
・無作為化から、ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症として定義される第１および全ての再発主要ＣＶイベントの発生までの時間として定義される総ＣＶイベント分析；
・ベースラインで真性糖尿病を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目；
・全ての女性およびアジア系、ヒスパニック系、またはラテン系の男性の胴囲カットポイントが≧３５インチ（８８ｃｍ）、ならびに他の全ての男性については≧４０インチ（１０２ｃｍ）で具体的に設定された、ベースラインで代謝症候群を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目；
・ベースラインでグルコース代謝障害を有する患者のサブセットにおける主要複合評価項目（来院２の１００〜１２５ｍｇ／ｄＬのＦＢＧ）；
・ベースラインでグルコース代謝障害を有する患者のサブセットにおける主要な副次複合評価項目（来院２の１００〜１２５ｍｇ／ｄＬのＦＢＧ）；
・ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、非致死性脳卒中、≧２４時間の入院を必要とする心不整脈、または心停止の複合；
・ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、非選択的冠動脈血行再建（緊急または救急の分類として定義される）、または侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症の複合；
・ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症候性ＭＩを含む）、非選択的冠動脈血行再建（緊急または救急の分類として定義される）、侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症、非致死性脳卒中、または血管形成術、バイパス手術、もしくは動脈瘤修復などのインターベンションを必要とするＰＶＤの複合；
・ＣＶ死、非致死性ＭＩ（無症状ＭＩを含む）、非選択的冠血行再建（緊急または救急の分類として定義される）、侵襲的／非侵襲的検査により心筋虚血によって引き起こされると判定され、かつ緊急入院を必要とする不安定狭心症、インターベンションを必要とするＰＶＤ、または≧２４時間の入院を必要とする心不整脈の複合；
・新たなＣＨＦ；
・入院の主な原因としての新たなＣＨＦ；
・一過性虚血性発作（ＴＩＡ）；
・ＰＶＤによる切断；
・頸動脈血行再建；
・緊急、救急、選択的、または救済の複合として定義される全ての冠動脈血行再建；
・緊急冠動脈血行再建；
・救急冠動脈血行再建；
・選択的冠動脈血行再建；
・救済冠動脈血行再建；
・≧２４時間の入院を必要とする心不整脈；
・心停止；
・虚血性脳卒中；
・出血性脳卒中；
・ベースライン前に脳卒中の病歴を有する患者のサブセットにおける致死性または非致死性脳卒中；
・治療／経過観察期間中に新たに診断された２型糖尿病として定義される、新たな発症糖尿病；
・治療／経過観察期間中に新たに診断された収縮期血圧≧１４０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧≧９０ｍｍＨｇとして定義される、新たな発症高血圧；
・空腹時ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、ｈｓＣＲＰ（ｈｓＣＲＰおよびｌｏｇ［ｈｓＣＲＰ］）、ｈｓＴｎＴ、およびＲＬＰ−Ｃ（標準脂質パネル、ＲＬＰ−Ｃ＝ＴＣ−ＨＤＬ−Ｃ−ＬＤＬ−Ｃ［Ｖａｒｂｏ  ２０１４］から推定される）（ＩＴＴ推定値に基づく）：
ｏベースラインバイオマーカー値と主要および主要な副次複合評価項目内の治療効果との間の関係の評価；
ｏ各マーカーに対するＡＭＲ１０１の効果の評価；ならびに
ｏベースライン後のバイオマーカー値（例えば、４ヶ月または１年で）を共変量として含めることにより、ベースライン後のバイオマーカー値と主要および主要な副次複合評価項目内の治療効果との間の関係の評価。
・体重の変化；ならびに
・胴囲の変化。
【０２４５】
該当する場合、および特に指定のない限り、単一のイベントをカウントする三次評価項目について、無作為化から、この種類のイベントの第１の発生までの時間を各患者においてカウントした同様に、該当する場合、および特に指定のない限り、２つ以上の種類のイベントの複合であった三次評価項目について、無作為化から、複合に含まれるイベントの種類の第１の発生までの時間を各患者においてカウントした。
【０２４６】
主要有効性評価項目について、他の感度、支持的、および探索的分析、すなわち、薬物の永久的な中止後最大０日および３０日の主要イベントの発症を含んだ治療中の分析を実施した。
【０２４７】
臨床評価項目委員会によって肯定的に判定された以下の臨床イベントを、ＩＴＴ治療対象（ＩＴＴ）集団の三次評価項目として分析した。
・総死亡率またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の複合；
・ＣＶ死または新たなＣＨＦの複合；
・心臓突然死；
・末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；および
・心房細動、または心房粗動。
【０２４８】
上記の三次評価項目を、主要評価項目と同様に分析した。
【０２４９】
加えて、ＩＴＴ集団の三次評価項目として以下を分析した。
・治療中の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）と主要な副次評価項目との間の関係；ならびに
・治療中の血清エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）と主要および主要な副次評価項目との関係。
【０２５０】
治療中のｈｓＣＲＰと主要および主要な副次評価項目との関係を評価するために、サブグループ分析を、ベースラインおよび２年での２ｍｇ／ｄＬ以上または２ｍｇ／ｄＬ未満の値に従ってグループ化された患者のＩＴＴ集団について行われるように、実施した。治療中の血清ＥＰＡと主要および主要な副次評価項目との関係を評価するために、カプランマイヤー（ＫＭ）曲線を、１年目のそれらの値に基づいて三分位値にグループ化されたＡＭＲ１０１治療患者に対して生成し、プラセボ治療患者と比較した。
【０２５１】
安全性評価
変数および処置の仕様：安全性評価には、有害イベント、臨床検査値（化学、血液学）、１２誘導ＥＣＧ、バイタルサイン（収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）、体重、胴囲、および表１の研究処置による身体検査が含まれた。完全な病歴、外科歴、および家族歴を来院１で完了した。全ての検査室試験結果を、それらの臨床的重要性に関して治験責任医師により評価した。治験担当医師が臨床的に重要であると見なした身体検査または臨床検査値でのあらゆる観察を、有害イベントと見なした。
【０２５２】
有害イベント：有害イベントは、調査中の薬剤と必ずしも因果関係があるとは限らない、任意の有害な医学的イベントとして定義される。したがって、有害イベントは、治験薬製品に関連するかどうかに関係なく、治験薬製品の使用に一時的に関連する任意の好ましくないおよび／もしくは意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。観察されたもしくは自発的な問題、苦情、または症状を含む全ての有害イベントを、適切なＣＲＦに記録した。各有害イベントを、期間、強度、および治験薬または他の要因との因果関係について評価した。
【０２５３】
臨床検査室試験変数を含んだ有害イベントを、インフォームドコンセントの時点から研究参加が完了するまで監視した。患者には、患者が経験したあらゆる有害イベントを治験責任医師に報告するように指示した。来院２から開始して、治験責任医師は、各来院で有害イベントを評価し、適切な有害イベントＣＲＦにイベントを記録した。
【０２５４】
可能な限り、個別の関連する徴候および症状ではなく、特定の疾患および症候群を治験責任医師により特定し、ＣＲＦに記録した。しかしながら、観察または報告された兆候または症状が、治験責任医師によって特定の疾患または症候群の構成要素と見なされなかった場合は、それをＣＲＦに別の有害イベントとして記録した。
【０２５５】
患者がスクリーニングされた時に存在していたか、または悪化しなかったベースラインに存在していたあらゆる医学的状態を、有害イベントとして報告した。しかしながら、ベースラインに存在し、かつ研究中の任意の時点で重症度または深刻度が変化した医学的状態または徴候または症状を、有害イベントとして報告した。
【０２５６】
研究中に検出されたか、またはベースラインで存在し、著しく悪化した臨床的に重要な異常な検査所見または他の異常な評価を、有害イベントまたはＳＡＥとして報告した。治験責任医師は、異常な検査所見、または他の異常な評価が臨床的に重要であるかどうかを決定することにおいて、それらの医学的および科学的判断を行った。
【０２５７】
治験責任医師は、各有害イベントの重症度（強度）を軽度、中程度、または重度であると評価し、また各有害イベントを、治験薬に対するその可能な関係について、「はい」または「いいえ」のカテゴリを使用して分類した。重症度を以下のように定義した。
・軽度−通常は本来一過性であり、概して通常の活動に干渉しないイベント。
・中程度−通常の活動に干渉するほど不快なイベント。
・重度−仕事もしくは通常の活動をすることが不可能であるか、または仕事もしくは通常の日常活動を行うことが不可能であることを伴う、無能力化させるイベント。
【０２５８】
因果関係の評価：治験薬の投与に対する有害イベントの関係を、以下の定義に従って評価した。
・いいえ（無関係、関連しない、関係なし）−治験薬の投与から有害イベントの発生または悪化までの時間経過は、因果関係を除外し、別の原因（併用薬、療法、合併症など）が疑われる。
・はい（関連あり、おそらく関連する、おそらく関係あり）−治験薬の投与から有害イベントの発生または悪化までの時間経過は、因果関係と一致し、他の原因（併用薬、療法、合併症など）は特定され得ない。
【０２５９】
次の要因も考慮した。
・治験薬投与からの時系列；
・治験薬が与えられた後に発生したイベント。治験薬への暴露からイベントまでの時間の長さを、イベントの臨床的文脈で評価した；
・根本的な、付随する、併発する疾患；
・各報告を、治療中の疾患の自然史および経過、ならびに患者が経験した可能性のあるあらゆる他の疾患に照らして評価した；
・併用薬；
・患者が服用していた他の薬剤または患者が受け取った治療を調べて、それらのいずれかが問題のイベントを引き起こした可能性があるかどうかを決定した；
・この分類の治験薬の既知の反応パターン；
・臨床および／または前臨床データは、特定の反応がクラス効果である可能性が高いかどうかを示していた場合がある；
・身体的および／または精神的ストレスへの暴露；
・ストレスへの暴露は患者に有害な変化を誘発し、イベントについて論理的でより十分な説明を提供し得る；
・治験薬の薬理学および薬物動態学；ならびに
・治験薬の既知の薬理学的特性（吸収、分布、代謝、および排泄）を考慮した。
【０２６０】
予期せぬ有害イベント：予期せぬ有害イベントは、以前に報告されていないか、または性質、深刻度、重症度、もしくは結果が現在の治験責任医師の概要書と一致していない有害イベントである。
【０２６１】
深刻な有害イベント：深刻な有害イベント（ＳＡＥ）は、以下の基準のうちのいずれかを満たす有害イベントとして定義される。
・死に至る；
・致命的である−「深刻な」の定義における「致命的」という用語は、イベント時に患者が死亡のリスクがあったイベントを指す。それがより重篤な場合には、仮に死亡を引き起こしたかもしれないイベントを指さない；
・入院または既存入院の延長を必要とする。一般に、ベースラインから悪化しなかった既存の状態（複数可）の治療のための入院は、有害イベントとは見なされず、ＳＡＥとして報告しなかった；
・障害／無能力をもたらす；
・先天性異常／先天性欠損である；および
・重要な医学的イベントである。死亡をもたらし得るか、致命的であり得るか、または入院を必要としない場合がある重要な医学的イベントは、適切な医学的判断に基づいて、患者を危険にさらし、上に列挙された結果のうちの１つを予防するために医学的または外科的介入を必要とした可能性がある場合、ＳＡＥと見なした。そのような医学的イベントの例には、緊急治療室または自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院患者の入院をもたらさなかった血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存症の発症が含まれる。
【０２６２】
この研究の設計により、評価項目のイベントであったＳＡＥを、評価項目決定のためにのみ記録し、ＳＡＥとして捕捉しなかった。その意図は、ＩＲＢがこれらを報告することを要求しない限り、評価項目のイベントをＳＡＥとしてＩＲＢに報告することであった。治験責任医師は、この計画についてそれらの機関／ＩＲＢに具体的に通知し、評価項目のイベントを報告してほしいかどうかを確認した。米国ＦＤＡとの合意により、これらの評価項目もまたＳＡＥとして米国ＦＤＡに報告しなかったが、むしろ、それらは評価項目のイベントとして報告された。イベントがイベントの基準を満たしていないと判定された場合、判定に続いて、イベントをその日を０日目として開始するＳＡＥとして評価した。
【０２６３】
特に注目すべき有害イベント：出血関連有害イベント、グルコース制御（空腹時血中グルコースおよびＨｂＡ１ｃ）、および肝障害の指標（例えば、＞３×ＵＬＮのＡＬＴまたはＡＳＴの増加、≧２×ＵＬＮの総ビリルビンの増加）を個別に要約し、治療グループ間で比較した。
深刻な有害イベント報告−治験責任医師の処置
【０２６４】
最初の報告：インフォームドコンセントの時点から治験薬の最後の投与後２８日までに発生した全てのＳＡＥを、発生の認識から２４時間以内に治験依頼者または被指名者に報告した（これは、前述の深刻な基準のうちのいずれかを満たす任意の有害イベントを指す）。治験責任医師が２８日間の経過観察期間後に発生した治験薬に関連すると見なしたＳＡＥもまた、治験依頼者または被指名者に報告した。治験責任医師は、現地の要件に従って、ＳＡＥの報告を施設内審査委員会（ＩＲＢ）または独立倫理委員会（ＩＥＣ）に提出する必要があった。同じ治験薬（ＩＭＰ）を使用する研究に関与した全ての治験責任医師は、必要な場合、それらのローカルＩＲＢへの以降の提出のために、あらゆる疑わしい予期せぬ深刻な有害反応（ＳＵＳＡＲ）の報告を受け取った。治験責任医師に送られた全ての報告を盲検化した。加えて、規制当局には、特定の規制管轄区域の規制および法律の要件に従ってＳＡＥについて通知した。
【０２６５】
経過観察報告書：治験責任医師は、ＳＡＥが鎮静するまで、または状態が本質的に慢性的になり、安定した状態（持続的な障害の場合）になるまで、または患者が死亡するまで、患者を経過観察した。経過観察情報の受け取りから２４時間以内に、治験責任医師は、研究のためにＥＤＣシステムのＳＡＥフォームを電子的に更新し、任意の補足文書（例えば、検査室試験報告書、患者の退院の要約、または検死報告書）を治験依頼者または被指名者にファックスまたは電子メールを介して提出した。
【０２６６】
治験依頼者による報告：ＩＲＢおよびＩＥＣには、地域の要件に従ってＳＵＳＡＲについて通知した。必要な場合、報告目的で症例を非盲検化した。
【０２６７】
臨床試験中の子宮内暴露：研究中に患者が妊娠した場合、治験責任医師は、通知を受けてから２４時間以内に妊娠を治験依頼者または被指名者に報告した。その後、治験依頼者または被指名者は、完了させるために子宮内暴露フォームを治験責任医師に転送した。妊娠が完了するまで患者を治験責任医師により追跡した。妊娠が予定日より前に何らかの理由で終了した場合、治験責任医師は治験依頼者または被指名者に通知した。妊娠の完了時に、治験責任医師は妊娠の結果を文書化した。妊娠の結果がＳＡＥとしての即時分類の基準（すなわち、分娩後合併症、自然流産、死産、新生児死、または先天性異常）を満たした場合、治験責任医師はＳＡＥを報告するための手順に従った。
【０２６８】
治療の中止／患者の離脱
患者はいつでもどのような理由でも研究を離脱することができた。治験薬の投与もまた、治験責任医師の裁量により、いつでも中止することができた。いずれの場合も、治療を中止したが、研究には残った対象（すなわち、ＯＤＩＳ患者）では、有効性および安全性の経過観察を継続した。
【０２６９】
治験薬の早期中止の理由：治験薬の中止は可能な限り回避したが、次の理由のうちのいずれかで行われた場合がある。
・何らかの理由により、患者が同意を取り消した、または研究の早期中止を要求した。患者には、治験薬をこれ以上服用しないことを選択した場合でも、全体の研究期間中、研究に参加し続けることを奨励した。
・治験責任医師の裁量により、深刻または深刻ではない、臨床または検査有害イベントの発生。有害イベントまたは検査異常のために患者が中止された場合、治験依頼者または被指名者に通知した。明確な禁忌が生じない限り、試験期間中、患者には治験薬による治療レジメンを遵守することを強く奨励することを推奨した。治療のあらゆる中断は、可能な場合、短時間（例えば、＜４週間）であり、有害イベントなどの臨床的に示された理由のみであった。以下を中止の理由と見なした。
ｏＡＬＴ＞３×ＵＬＮおよびビリルビン＞１．５×ＵＬＮ；
ｏＡＬＴ＞５×ＵＬＮ；
ｏＡＬＴ＞３×ＵＬＮおよび肝炎の出現もしくは悪化；
ｏＡＬＴ＞３×ＵＬＮが＞４週間持続；ならびに／または
ｏＡＬＴ＞３×ＵＬＮ、および４週間毎週監視することができない
・治験責任医師の意見では、研究を継続することにより、またはプロトコルの遵守を妨げることにより、患者をリスクにさらしたあらゆる医学的状態または個人的状況；
・治験依頼者が研究を中止した；
・以下の場合での治験施設の閉鎖：
ｏ別の治験施設が患者を収容できない、または
ｏ患者は別の治験施設に行くことができなかったか、もしくは望まなかった；および／または
・ＴＧ値が非常に高い、すなわち、＞１０００ｍｇ／ｄＬ（１１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）としてフラグが付けられ、７日以内に繰り返し測定（新しい空腹時血液試料）によって非常に高いことを確認した。この場合、患者は治験薬を中止することができ（ＯＤＩＳを維持する選択とともに）、他の脂質改変薬を（再度）開始してもよい。ＴＧ値が＞２０００ｍｇ／ｄＬ（２２．５８ｍｍｏｌ／Ｌ）であるとフラグが付けられた場合、適切な医学的処置を治験責任医師によって可能な限り早く行った。
【０２７０】
治験責任医師の判断による転帰イベントの発生は、治験薬中止の正当な理由とは見なされなかった。治験薬による治療を早期に中止し、かつ同意を取り消さなかった患者は、治験に留まり、治験の終了まで監視された。≧３０日間の治療中止後に研究を継続した患者を、研究中服薬中止（Ｏｆｆ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎ  Ｓｔｕｄｙ）（ＯＤＩＳ）として特徴付けた。ＯＤＩＳ患者には、患者が＞３０日間治験薬を服用していない場合は、中間来院のために研究施設に戻るように求めた。この来院時の処置は、来院５の処置と一致してした。禁忌でない場合、患者はまた、ＯＤＩＳとして特徴付けられた任意の時点で治験薬を再開することもできた。治験薬を中止した患者（例えば、薬剤に関連したかまたはしていない可能性のあるＡＥにより）については、臨床的に適切な限りすぐに、短期間の治療中断後に再チャレンジ（治験薬の再開始）が行われた可能性があり、これにより、治験薬の原因となる役割を確認または除外し、適切な場合患者を研究および治験薬で継続させることを可能にした。治験薬の中止または中断の理由をＣＲＦに記録した。
【０２７１】
治験薬の早期中止後の経過観察／経過観察の喪失
治験薬を時期尚早に中止した患者は入れ替えられなかった。無作為化された全ての患者を、治験薬が時期尚早に中止されたかどうかにかかわらず、研究終了日または死亡まで経過観察した。治験薬の早期中止後に発生したあらゆるイベントを、治験終了日まで記録した。患者の医学的状態を追跡するために、特に患者が研究を中止した場合、治験責任医師には、患者のプライマリケア開業医（医師またはあらゆる他の医療提供者）から情報を得るように奨励した。治験責任医師にはまた、試験の最後にそれらの患者に再度連絡を取り、少なくともそれらのバイタルステータスならびに主要評価項目に関するそれらの状態を得るために、可能な限り多くのことを試みるように要求し、したがって、有効性評価の経過観察の喪失を回避した。患者が経過観察を喪失した場合、ＣＲＦを最後の来院または連絡まで完了した。
【０２７２】
統計
無作為化された集団：無作為化された集団には、インフォームドコンセントフォームに署名し、かつ来院２（０日目）で無作為化番号が割り当てられる全ての患者が含まれた。
【０２７３】
治療対象集団：ＩＴＴ集団には、ＩＲＷＳ（自動ウェブ応答システム）を介して無作為化された全ての患者が含まれた。全ての有効性分析をＩＴＴ集団に対して行った。無作為化された治療に従って患者を分析した。
【０２７４】
変更された治療対象集団：変更された治療対象（ｍＩＴＴ）集団には、無作為化後に調剤された治験薬を投与した無作為化された全ての患者が含まれた。グループは無作為化治療に基づいて定義された。
【０２７５】
プロトコルごとの集団：プロトコルごと（ＰＰ）の集団には、いかなる主要なプロトコルの逸脱もなく、治療中に≧８０％のコンプライアンスを有した全てのｍＩＴＴ患者が含まれた。ＰＰ集団に含まれるには、療法の最短期間は９０日であった。
【０２７６】
安全性集団：全ての安全性分析を、無作為化された全ての患者として定義される安全性集団に基づいて行った。これはＩＴＴ集団と同じであった。
【０２７７】
統計的方法：別個の統計的分析計画（ＳＡＰ）で詳細に説明されている適切な統計的方法を使用して、安全性および有効性の変数を分析した。研究の盲検化の前にＳＡＰを最終決定した。
【０２７８】
患者の内訳および人口統計学的特性／ベースライン特性：患者の数および百分率を、各治療グループの以下の分類の各々について表にした：
・スクリーニング済（合計のみ）；
・再スクリーニングおよび再スクリーニングの理由（合計のみ）；
・ＩＴＴ全体および層別化因子別（ＣＶリスク、エゼチミブの使用、および地理的領域）；
・ｍＩＴＴ集団；全体および層別化因子別（ＣＶリスク、エゼチミブの使用、および地理的領域）；
・ＰＰ集団；全体および層別化因子別（ＣＶリスク、エゼチミブの使用、および地理的領域）；
・安全集団；
・研究を完了した患者；
・試験を早期に終了した患者および早期終了の主な理由；
・主要評価項目イベントが確認される前に試験を早期に終了した患者；
・全体の観察期間の間（または死亡まで）に主要評価項目の全ての構成要素が確認された患者として定義される、完全な経過観察が行われた患者；ならびに
・研究完了時に、治験薬が時期尚早に中止されたが、主な理由とともに研究期間内に継続した患者（例えば、ＯＤＩＳ患者）。
【０２７９】
治験薬による治療を中止した無作為化患者の場合、中止の主な理由を、治療グループごとに列挙し、要約した。年齢、性別、民族、人種、身長、体重、ＢＭＩ、糖尿病、高血圧、代謝症候群、ＢＭＩによる過体重／肥満／正常、ならびに糖尿病および肥満を含む人口統計学的特性およびベースライン特性を、ＩＴＴ集団の治療グループごとに記述統計学を使用して要約した。
【０２８０】
人口統計学的データおよびベースライン特性を、ＩＴＴおよびＰＰ集団の治療グループ間で比較した。人口統計学的特性およびベースライン特性の違いを、カイ二乗検定（カテゴリ変数の場合）またはｔ検定（連続変数の場合）を使用して試験した。使用されたｐ値は、主に２つのグループ間のバランスの評価として、説明的なものと見なした。年単位の年齢を、無作為化の日付（来院２）および生年月日を使用して計算した。
【０２８１】
治験薬の暴露およびコンプライアンス：治験薬の暴露を、各時点および全体の記述統計学を使用して、治療グループごとに要約した。全体的な治験薬のコンプライアンスを、次のように予定された投与期間に対して摂取されたと想定される用量の数として計算した。
コンプライアンス（％）＝（調剤された合計のカプセル数−返却された合計のカプセル数）×１００
（最終投与日−最初の投与日＋１）×４個のカプセル／日
【０２８２】
全体的なコンプライアンスパーセントを、ＩＴＴおよび変更されたＩＴＴ集団の患者ごとに計算し、記述統計学を使用して治療グループごとに要約した。
【０２８３】
併用療法：併用薬／療法の逐語的用語は、データベースのロックの前に、世界保健機関薬物辞書および解剖学的治療化学分類システムの最新の利用可能バージョンを使用してコード化した。併用薬を服用している各治療グループの患者の数および百分率を要約した。全ての非治験薬について、全ての逐語的説明およびコード化された用語を列挙した。
【０２８４】
有効性の分析：ＣＶイベントを含む有効性評価項目の場合、最終的な統計分析には判定されたイベントのみが含まれた。
【０２８５】
要約統計量：ベースラインおよびベースライン後の測定値の要約統計量（ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）、変化パーセント、またはベースラインからの変化を、分析された全ての有効性変数の治療グループごとおよび来院ごとに表した。要約統計量には、治療グループごとおよび来院ごとのベースラインからの体重およびボディマス指数の変化が含まれた。
【０２８６】
主要評価項目分析：２つの治療グループ（ＡＭＲ１０１およびプラセボ）を比較するログランク検定を使用し、共変量として層別因子「ＣＶリスクカテゴリ」、エゼチミブの使用、および地理的領域（西洋、東ヨーロッパ、およびアジア太平洋諸国）（各々登録時にＩＷＲに記録される）を含めて、主要有効性評価項目の分析を行った。一次分析の両側アルファレベルは、Ｌａｎ−ＤｅＭｅｔｓアルファ消費関数を使用して生成されたＯ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ境界を使用したグループ逐次デザインに基づく中間分析を考慮して、０．０５から低減された。層別化因子を含んだＣｏｘ比例ハザードモデルからの治療グループ（ＡＭＲ１０１対プラセボ）のハザード比（ＨＲ）もまた、関連する９５％信頼区間（ＣＩ）とともに報告した。無作為化から主要有効性評価項目までの時間までのカプランマイヤー推定値をプロットした。
【０２８７】
複合評価項目の個別の構成要素の治療効果のサイズおよび方向、ならびに複合評価項目に対するそれらの相対的な寄与もまた決定した。治験薬を時期尚早に中止した患者の研究治療の中止後のデータを含む、ＣＥＣによって肯定的に判定された全ての観察データを、一次分析に含めた。研究の終了前に主要有効性イベントを経験しなかった患者、または先行の主要有効性イベントなしで研究を早期に取り消す患者は、それらの最後の来院／電話連絡の日に打ち切った。来院（現場または電話）間の最長の事前指定された間隔は９０日であった。ＣＶイベントの最大９０日間の監視期間を考慮して、以前にＣＶイベントを有したことなく、最後の連絡から９０日以内に非ＣＶ死を有した患者の主要評価項目を、死亡時に打ち切った。以前にＣＶイベントを有したことなく、最後の連絡から９０日超後に非ＣＶ死を有した患者の主要評価項目を、最後の連絡時に打ち切った。
【０２８８】
一次分析では、全ての無症候性ＭＩが無症候性ＭＩを示す最初の追跡の日に発生したと想定し、二次（感度）分析では、全ての無症候性ＭＩが最後の正常なＥＣＧの翌日に発生したと想定し、三次（感度）分析では、全ての無症候性ＭＩが最後の正常なＥＣＧおよび新しいＭＩを含むＥＣＧの間の中間点で発生したと想定した。因果的に「未決定」と判定された全ての死は、一次分析のために「ＣＶ死」と判定されたものと組み合わせた。「不決定の死因」コホートを除外したＣＶ死カテゴリの感度分析を行った。
【０２８９】
主要有効性分析を、ＩＴＴ集団に対して行った。感度分析を、ｍＩＴＴおよびＰＰ集団を使用して行った。感度分析として、治験薬を時期尚早に中止した患者を、薬剤中止の日に主要複合評価項目分析のために打ち切った。一次分析を、ｍＩＴＴ集団に対してこの打ち切りルールを使用して繰り返した。補助分析として、重要な共変量を調整する治療効果を評価するために、主要評価項目として多変数の層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを構築した。
【０２９０】
二次評価項目分析：主要な副次仮設を、一次分析が統計的に有意であった場合にのみ、確認プロセスの一部として試験した。副次有効性評価項目の分析では、種類１のエラーは、主要な評価項目から始めて、各評価項目を順番に試験することによって制御された。試験を、主要評価項目に使用されたものと一致する有意水準で行い、治療が有意に異ならなかった副次評価項目が見つかった時に中止した。全ての分析でＰ値を表したが、最初の有意ではない結果が得られた後、それらを記述的であると見なした。副次評価項目の各々を、主要有効性評価項目について説明したものと同じ方法によって分析した。カプランマイヤー推定、無作為化で使用された層別化因子によって階層化されたログランク検定、および主要有効性評価項目に対して上で指定された層別化因子を含むＣｏｘ比例ハザードモデルを、治療グループごとに要約した。ＣＶイベントの９０日間の監視期間を考慮して、以前にＣＶイベントを有したことなく、最後の連絡から９０日以内に非ＣＶ死を有した患者の主要な副次評価項目を、死亡時に打ち切った。以前にＣＶイベントを有したことなく、最後の連絡から９０日超後に非ＣＶ死を有した患者の主要な副次評価項目を、最後の連絡時に打ち切った。各層別化因子によって層別化されたカプランマイヤー曲線を表した。これらの分析を、ＩＴＴ集団に対して実施した。
【０２９１】
三次評価項目分析：イベントまでの時間の三次評価項目を、主要有効性評価項目について説明したものと同じ方法によって分析した。カプランマイヤー推定、無作為化で使用された層別化因子によって階層化されたログランク検定、および主要有効性評価項目に対して指定されたＣｏｘ比例ハザードモデルを、治療グループごとに要約した。ＣＶイベントの９０日間の監視期間を考慮して、該当する場合、以前にＣＶイベントを有したことなく、最後の連絡から９０日以内に非ＣＶ死を有した患者の三次評価項目を、死亡時に打ち切った。該当する場合、以前にＣＶイベントを有したことなく、最後の連絡から９０日超後に非ＣＶ死を有した患者の三次評価項目を、最後の連絡時に打ち切った。層別化因子の各々によって層別化されたカプランマイヤー曲線を表した。
【０２９２】
空腹時脂質パネルを、スクリーニング（来院１または来院１．１）、無作為化来院（来院２；０日目）、来院３（１２０日目；約４ヶ月）、および最後の来院を含む他の全ての経過観察来院で試験した。ベースラインから１年までの変化について、この値が欠損していない限り、ＬＤＬ−Ｃの分取超遠心分離測定を分析した。ＬＤＬ−Ｃ分取超遠心分離値が欠損していた場合、別のＬＤＬ−Ｃ値を使用し、ＬＤＬ−Ｃ直接測定から得られた値に優先順位付けし、その後、フリーデヴァルト計算によってＬＤＬ−Ｃを導出し（ＴＧ＜４００ｍｇ／ｄＬの対象に対してのみ）、最後に、ホプキンス大学の研究者による公開された計算を使用してＬＤＬ−Ｃを導出した（Ｍａｒｔｉｎ  ＳＳ，Ｂｌａｈａ  ＭＪ，Ｅｌｓｈａｚｌｙ  ＭＢ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｖｓ  ｔｈｅ  Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅ．ＪＡＭＡ．２０１３；３１０：２０６１−８．）。加えて、フリーデヴァルト法およびホプキンス法を利用したＬＤＬ−Ｃのベースラインから１２０日目までの変化を、来院２（０日目）および先行する来院１（または来院１．１）で得られたＬＤＬ−Ｃの算術平均を使用して分析した。これらの値のうちの１つが欠損している場合、利用可能な単一のＬＤＬ−Ｃ値を使用した。ホプキンスによるＬＤＬ−Ｃを、各来院で計算した。
【０２９３】
無作為化の来院をベースラインと見なした。無作為化の来院からベースライン値が得られなかった場合、最新のスクリーニング値を使用した。脂質、リポタンパク質、および炎症マーカーの測定では、変化および変化パーセントを各来院で要約した。これらのバイオマーカーは典型的には、正規分布されないため、ベースラインからの変化パーセントの治療比較にはウィルコクソン順位和検定を使用し、中央値および四分位値を各治療グループに提供した。治療グループおよび９５％ＣＩの差の中央値は、ホッジスレーマン法で推定した。加えて、シフト表を適切に生成した。
【０２９４】
追加の探索的分析として、ベースライン後のバイオマーカー値と主要および主要な副次評価項目の治療効果との間の関係を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルにおいて時間依存性共変量としてバイオマーカー値（例えば、４ヶ月、または１年でなど）を追加することによって評価した。比例ハザード仮定の診断プロットを評価した。スクリーニング来院時、および研究の最後の来院を含む全ての経過観察来院時に、体重を測定した。無作為化の来院（来院２；０日目）、来院５（７２０日目）、および研究の最後の来院時に、胴囲を測定した。記述統計学は、ベースライン、ベースラインからの治療後の変化、およびベースラインからの変化パーセントについて、来院および治療グループごとに表した。繰り返された測定の分析方法を使用して、治療間のベースラインからの変化パーセントを比較した。
【０２９５】
この試験の事前に指定された追加の有効性評価項目および分析を以下に列挙する。これらの評価項目および分析は本質的に探索的であり、元の試験スキームには含まれなかった：
・一次分析で行われるように、イベントまでの時間分析は、ＩＴＴ集団の１年目および２年目のランドマークで実施した；
・５構成要素のＭＡＣＥに基づく再発性ＣＶイベント分析（ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、入院を必要とする不安定狭心症、または冠動脈血行再建）では、負の二項モデル分析を使用して総ＣＶイベントを行った；
・治験薬の永久的な中止後０日および３０日までに発症する主要イベントを含む、治療中感度分析を実施した；
・一次分析で行われるような、ＩＴＴ集団の主要な副次評価項目の１年目および２年目のランドマークでのイベントまでの時間分析；
・ＩＴＴ集団の三次評価項目として積極的に判定された以下の臨床イベントの分析：
ｏ総死亡率、または新たなＣＨＦの複合；
ｏＣＶ死または新たなＣＨＦの複合；
ｏ心臓突然死；
ｏ末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；および
ｏ心房細動、または心房粗動。
・ＩＴＴ集団の三次評価項目としての以下の分析：
ｏ治療中のｈｓＣＲＰと主要および主要な副次評価項目との間の関係；ならびに
ｏ治療中の血清ＥＰＡと主要および主要な副次評価項目との間の関係。
・治療中のｈｓＣＲＰと主要および主要な副次評価項目との間の関係を評価するために、ベースラインおよび２年での（１）２ｍｇ／ｄＬ以上または（２）２ｍｇ／ｄＬ未満の値に従ってグループ化された患者のＩＴＴ集団について行われるサブグループ分析；
・治療中の血清ＥＰＡと主要および主要な副次評価項目との間の関係を評価するために、ＡＭＲ１０１患者のカプランマイヤー曲線を、プラセボ患者と比較した１年目の値に基づいて三分位値にグループ化した；
・サブグループ分析に以下を追加した：
ｏベースラインＨｂＡ１ｃ値（＜６．５％、≧６．５％）；
ｏベースラインＰＡＤ；ならびに
ｏ男性の場合ＨＤＬ−Ｃ≦４０ｍｇ／ｄＬ、および女性の場合≦５０ｍｇ／ｄＬの、ベースラインＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄＬ。
【０２９６】
以下の一覧は、この研究でも調査された一般的な臨床および科学コミュニティに特に関心のある、事前に指定された追加の探索的有効性分析を示す。
・ＩＴＴ集団の非致死性心筋梗塞（ＭＩ）（臨床症状および無症候性ＭＩ分類の両方を含む）；
・ＩＴＴ集団の主要および主要な副次複合評価項目に対する時間加重（または曲線下面積［ＡＵＣ］）ＥＰＡデータの影響の評価；
・発症が無作為化後＜３ヶ月の場合、選択的冠動脈血行再建を除外することによる、またＩＴＴ集団の周術期ＭＩも除外することによる、主要および主要な副次複合評価項目に対する感度分析；
・主要および主要な副次複合評価項目に対する２つの無症候性ＭＩ（ＳＭＩ）感度分析−ＩＴＴ集団：
ｏ最終ＥＣＧで確認されたかどうかにかかわらず、ＣＥＣ  ＥＣＧレビュアーによって特定された全ての潜在的なＳＭＩをカウントする；および
ｏＱ波の持続を示す少なくとも１つの確認ＥＣＧを有する潜在的なＳＭＩのみをカウントする（最終ＥＣＧに存在しない場合でも）。
・ＮＡＦＬＤ線維症スコア（ＮＦＳ）を使用した非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）分析、次を評価−ＩＴＴ母集団：
ｏベースラインＮＦＳ分類ごとの主要および主要な副次複合評価項目への影響；ならびに
ｏＮＦＳのベースラインからの変化に対する１年後および５年後の治療効果。
・２年間でのトリグリセリド（ＴＧ）≦１５０ｍｇ／ｄＬおよびｈｓＣＲＰ≦２ｍｇ／Ｌの個別および組み合わせの治療上の目標達成、ならびにＩＴＴ集団の研究終了；
・追加の腎機能（ｅＧＦＲ）分析−ＩＴＴ集団：
ｏベースライン腎機能障害［ｅＧＦＲ］≧６０および＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の患者の主要および主要な副次複合評価項目；ならびに
ｏ腎機能（ｅＧＦＲ）のベースラインからの変化に対する１年後および５年後の治療効果。
・無作為化後のＬＤＬ−Ｃ値が＞１００ｍｇ／ｄＬの患者を除外することによる主要および主要な副次複合評価項目に対する感度分析、およびＩＴＴ集団では＞７０ｍｇ／ｄＬの別の感度分析；
・ＩＴＴ集団の入院データの分析（入院を必要とする積極的に判定された不安定狭心症、入院を必要とするうっ血性心不全［ＣＨＦ］、および入院を必要とする心不整脈を統合した）；
ｏ無作為化から最初の入院までの時間；ならびに
ｏ入院に関する再発イベント分析。
・主要および主要な副次複合評価項目；また潜在的にＩＴＴ集団の他の評価項目に対する追加のサブグループ分析（米国対米国以外）；
・主要および主要な副次複合評価項目；また潜在的にＩＴＴ集団の他の評価項目で非常にリスクの高い心血管疾患（ＣＶＤ）（再発心血管［ＣＶ］イベントまたは２つ以上の血管床のＣＶイベント、すなわち、多血管疾患として定義される）を有する患者の追加のサブグループ分析；
・ベースラインからのアポＢの低減が特定の閾値（複数可）を超えたサブグループ（複数可）に、臨床評価項目イベントの対応する増分低減があるかどうかを評価するための、アポＢの感度分析；
・周術期ＭＩ（タイプ４ａ）を除く心筋梗塞の感度分析；
ｏ最新性および以前のＭＩの数を考慮した追加分析；
・脳卒中歴を有する患者を考慮した脳卒中の感度分析；
・心不全歴を有する患者を考慮した心不全の感度分析；
・早期選択的血行再建（例えば、無作為化後３０〜９０日以内）を除外する冠動脈血行再建で構成される評価項目の感度分析
・以下のコホートの中の主要（および潜在的に重要な副次）評価項目（複数可）のサブグループ分析：
ｏ「高トリグリセリド血症の腰」を有するリスクの高い患者（ＣＶリスクが高い肥満患者）；
ｏベースラインｈｓＴＮＴレベルによって（および潜在的に、保管された凍結試料からのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰによって）定義された高リスクサブグループ；ならびに
ｏ高いＴＧ／低いＬＤＬ−Ｃ表現型；
ｏアテローム血栓性リスクスコアによって定義されるリスクの高い患者。
・以下の治療効果：
ｏ末梢動脈イベント（例えば、主要な四肢の有害イベント［ＭＡＬＥ］）；および
ｏＢＰを連続変数として使用する高血圧。
・保管された凍結血清生体試料を使用した、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ（および関連比率）に対するベースラインおよび治療中の影響、ならびに脂肪酸レベルと心血管転帰との関係を含む、脂肪酸レベル（および比率）の追加分析；
ｏ治療中の脂肪酸レベル間の関係；
ｏベースライン脂肪酸レベル；および
ｏ治験薬コンプライアンス。
・保管された凍結生体試料（例えば、血清および全血）を使用した、バイオマーカーおよび遺伝子マーカー、ならびに以下を含むがこれらに限定されない転帰との関連に対する治療効果の潜在的な分析：
ｏＬＤＬ−Ｐ；
ｏＲＬＰ−Ｃ（測定値）；
ｏＬＤＬ−ＴＧ；
ｏＯｘ−ＬＤＬ；
ｏガレクチン−３；
ｏＣＶＤベネフィットの予測因子としてのベースラインでのＬｐ（ａ）；
ｏＬｐＰＬＡ２；
ｏＨＤＬ２、ＨＤＬ３、アポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、ＨＤＬ−Ｐ、アポＣ−ＩＩＩ（およびアポ−Ｂ含有タンパク質中のアポＣ−ＩＩＩ）、アポＡ−Ｖ、アポＥサブタイプ（２、３、４）、ＩＬ−６、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）；および
ｏ分析には、ベースラインからの変化（およびパーセント変化）、ＣＶリスクの予測因子としての試験による治療グループ間の治療中の比較が含まれ得る。
・以下の（有害イベント報告からの）潜在的利益のための異なる治療効果の探索的分析：
ｏ眼科的変化（例えば、加齢性黄斑変性症の発生、糖尿病性網膜症の進行）；
ｏ認識機能障害；
ｏ勃起不全、ならびに
ｏ虚血性心筋症（ＣＨＦによる入院、ＩＣＤ留置などで示される）。
・トリグリセリド、脂質代謝、およびＣＶＤに関連し得る遺伝子を含む、追加の遺伝子バイオアッセイ；ならびに
・主要／主要な副次転帰尺度に対して事後的に特定される電位緩衝液の効果。
【０２９７】
この研究では、新規発症糖尿病は、治療／経過観察期間中に新たに診断された２型糖尿病（すなわち、無作為化時に糖尿病の病歴のない患者）と定義された。この研究の目的で、糖尿病の診断を以下の観察に基づいて行った：
・ＨｂＡ１ｃ≧６．５％。国立グリコヘモグロビン標準化プログラム（ＮＧＳＰ）の認証を受け、かつ糖尿病管理および合併症試験（ＤＣＣＴ）アッセイに標準化された方法を使用して、試験を検査室で行った。明確な高血糖症がない場合、ＨｂＡ１ｃ≧６．５％を繰り返し試験により確認した；
・空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）。断食は、少なくとも８時間カロリー摂取がないものと定義された。明確な高血糖がない場合、ＦＰＧ≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）を繰り返し試験により確認した。
・経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）中の２時間の血漿グルコース≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）。世界保健機関によって説明されているように、水に溶解した無水グルコース７５ｇを含むグルコース負荷を使用して試験を行った。明確な高血糖がない場合、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）中の２時間の血漿グルコース≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）を、繰り返し試験によって確認した；および／または
・高血糖もしくは高血糖発症の典型的な症状を有する患者では、無作為血漿グルコース≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）。
【０２９８】
明確な高血糖がない場合、最初の３つの基準を繰り返し試験によって確認した。
【０２９９】
探索的サブグループ分析：治験薬を服用せず、研究を中止した患者が主要評価項目に与える影響の分析を行った。主要評価項目について記載されるように、主要およびリ主要な副次評価項目のサブグループ分析を行った。各サブグループについて、カプランマイヤー推定、無作為化で使用された層別化因子によって階層化されたログランク検定（サブグループが層別化因子であった場合を除く）、ならびに主要有効性評価項目に対して指定されたＣｏｘ比例ハザードモデルからのＨＲおよびＣＩを、治療グループごとに要約した。人口統計学的、疾患、治療、ならびにベースラインの脂質およびリポタンパク質パラメータを調査した。
【０３００】
人口統計学的パラメータは、性別；ベースラインでの年齢（＜６５歳および≧６５歳）；人種（白人および非白人、または患者の総数の少なくとも１０％を含む任意の他のサブセット）；地理的領域（西洋、東ヨーロッパ、およびアジア太平洋諸国）；およびベースラインエゼチミブの使用（はい／いいえ）を含んだ。
【０３０１】
疾患パラメータは、ＣＶリスク分類；ベースラインでの糖尿病のあり／なし；ベースラインでの腎機能障害（推定糸球体濾過量［ｅＧＦＲ］＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を含み、以下のような慢性腎疾患疫学コラボレーション（ＣＫＤ−ＥＰＩ）の方程式を使用し、
ｅＧＦＲ＝１４１×最小（Ｓｃｒ／κ、１）α×最大（Ｓｃｒ／κ、１）−１．２０９×０．９９３年齢×１．０１８［女性の場合］×１．１５９［黒人の場合］
式中、
Ｓｃｒは、ｍｇ／ｄＬ単位の血清クレアチニンであり、
κは、女性の場合０．７、男性の場合０．９であり、
αは、女性の場合−０．３２９、男性の場合−０．４１１であり、
最小は、Ｓｃｒ／κの最小値または１を示し、
最大は、Ｓｃｒ／κの最大値または１を示す。
【０３０２】
治療パラメータは、ベースラインでのスタチン強度（スタチンの種類およびレジメン）；ならびにＡＣＣ／ＡＨＡコレステロールガイドライン（Ｓｔｏｎｅ２０１３）および患者の１０年間のＣＶリスクスコア（Ｇｏｆｆ２０１３）で定義されているスタチン強度分類を含んだ。
【０３０３】
ベースライン脂質およびリポタンパク質パラメータは、ＬＤＬ−Ｃ（三分位値による）；ＨＤＬ−Ｃ（三分位値、および性別ごとの三分位値による）；ＴＧ（三分位値、および性別ごとの三分位値による）；ＲＬＰ−Ｃ（三分位値による）；ＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄＬおよびＴＧ＜１５０ｍｇ／ｄＬ；ＴＧ≧２００ｍｇ／ｄＬおよびＴＧ＜２００ｍｇ／ｄＬ；ＴＧ≧中央値、ＴＧ＜中央値；ＴＧの最高の三分位値およびＨＤＬ−Ｃの最低の三分位値を組み合わせたもの；ＴＧの性別固有の最高の三分位値およびＨＤＬ−Ｃの最低の三分位値；ＨＤＬ−Ｃ≦３５ｍｇ／ｄＬを含むＴＧ≧２００ｍｇ／ｄＬ；ｈｓＣＲＰ（≦３ｍｇ／Ｌおよび＞３ｍｇ／Ｌ）および性別ごと；ｈｓＣＲＰ（≦２ｍｇ／Ｌおよび＞２ｍｇ／Ｌ）および性別ごと；アポＢ（三分位値による）；非ＨＤＬ−Ｃ（三分位値による）；ベースラインヘモグロビンＡ１ｃ（Ｈｂ１ｃ）値（＜６．５％、≧６．５％）；ベースラインＰＡＤ；ならびに男性の場合≦４０ｍｇ／ｄＬ、および女性の場合≦５０ｍｇ／ｄＬの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルを含む、ベースラインＴＧレベル≧１５０ｍｇ／ｄＬを含んだ。
【０３０４】
上に記述されるＣｏｘ比例ハザード（ＰＨ）モデルに加えて、ベースラインＴＧを共変量として各中間でデータに適合させた。ＰＨ仮定の診断プロットを評価した。サブグループにおける治療効果の一貫性を、主要および主要な副次有効性評価項目について評価した。各サブグループ変数について、治療、層別化因子（層別化因子に関連するサブグループ変数、すなわち、ＣＶリスク分類を除く）、サブグループ、およびサブグループごとの治療の相互作用に関するＣｏｘ  ＰＨモデルを行った。主な治療効果を、このモデルで試験した。相互作用項目＜０．１５をテストするためのＰ値は、有意であると見なした。結果をフォレストプロットに表した。
【０３０５】
主要評価項目について記載されるように、主要およびリ主要な副次評価項目のサブグループ分析を行った。各サブグループについて、カプランマイヤー推定、無作為化で使用された層別化因子によって階層化されたログランク検定（サブグループが層別化因子であった場合を除く）、ならびに主要有効性評価項目に対して指定されたＣｏｘ比例ハザードモデルからのＨＲおよびＣＩを、治療グループごとに要約した。全てのサブグループ分析を、ＩＴＴ、ｍＩＴＴ、およびＰＰ集団に対して実施した。
【０３０６】
中間有効性分析：計画された主要評価項目イベントの総数（１６１２）の約６０％（９６７イベント）および約８０％（１２９０イベント）に達した時に、判定されたイベントを使用して、主要有効性評価項目のために２つの中間分析を計画した。計画された中間分析は、グループ逐次デザインに基づいていた。
【０３０７】
研究の中間結果を、独立したデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）によって監視した。分析を、治療の割り当てに非盲検化された独立した統計チームによって行い、ＤＭＣにのみ報告した。中間分析の直後に研究が終了した場合、患者にはすぐに通知し、それらの最終的な完了の来院に来させ、有効性および安全性の最終分析には、最終来院を通した全てのデータが含まれた。全ての疑わしいイベントを、ＣＥＣによって盲検化された様式で判定した。イベントまでの時間を、無作為化からイベントの発症日までの時間として計算した（ＣＥＣにより決定される）。中間のデータカットオフの時点で上記のイベントのうちのいずれも経験していないが、まだ試験中であった患者は、中間データカットオフの前のそれらの最後の定期的な連絡時に打ち切られたと見なした。
【０３０８】
２つのプロトコルの事前指定された中間分析および最終分析のアルファレベルは、Ｌａｎ−ＤｅＭｅｔｓアルファ消費関数を使用して生成されたＯ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ境界を使用したグループ逐次デザイン（ＧＳＤ）に基づく。Ｚ検定に基づく片側アルファレベルおよび境界、ならびに２つの中間分析および最終分析の各々について達成されたｐ値を、表１０に示す。
【０３０９】
【表１１】
2021534185.tif 000015
【０３１０】
安全性の分析：安全性の全ての分析を、無作為化された全ての患者として定義された安全性集団に対して実施した。安全性評価は、有害イベント、身体検査、バイタルサイン、および安全性検査室試験の頻度に基づいていた。各患者の治験薬の開始から治験薬の最終投与後３０日までの研究中に新たに発症したＡＥは、治療中に発生したもの（ＴＥＡＥ）と見なした。これには、治験薬の開始前に発症し、治療開始後に重症度が増加したＡＥが含まれた。
【０３１１】
治療中に発生した有害イベントを、器官別大分類および基本語ごと、ならびに治療ごとに要約した。これには、全体的な発生率（重症度および治験薬との関係にかかわらず）、および中程度または重度の有害イベントの発生率が含まれた。早期の中止（≧３０日間）をもたらすＳＡＥおよび有害イベントの概要を、データ一覧表により表した。治験薬を再開した患者は、中止をもたらすＡＥの要約に含まれた。安全性検査室試験およびバイタルサインを、治療グループごとの記述統計学を使用して、パラメータの各々のベースラインからの治療後の変化ごとに要約した。重大な検査異常を有するそれらの患者を、データ一覧表で特定した。追加の安全性パラメータをデータ一覧表に要約した。
【０３１２】
治療中に発生した有害イベントの分析に加えて、全てのＡＥ（重篤および非深刻）および全ての深刻なＡＥの分析を行った。
【０３１３】
全てのＡＥは、高位グループ用語（ＨＬＧＴ）による治療中に発生した有害イベント（ＴＥＡＥ）；高位用語（ＨＬＴ）によるＴＥＡＥ；ならびに器官別大分類（ＳＯＣ）、ＨＬＧＴ、ＨＬＴ、および基本語（ＰＴ）によるＴＥＡＥ（４レベルの表）を含んだ。
【０３１４】
全てのＳＡＥは、ＨＬＧＴによる治療中に発生したＳＡＥ；ＨＬＴによる治療中に発生したＳＡＥ；ならびにＳＯＣ、ＨＬＧＴ、ＨＬＴ、およびＰＴによる治療中に発生したＳＡＥ（４レベルの表）を含んだ。
【０３１５】
臨床検査評価
潜在的に臨床的に重要な（ＰＣＳ）検査値の基準を、表１１および表１２に示す。いつでも治療中に発生するＰＣＳ高値を、ベースラインでの上限参考以下の値から、あらゆるベースライン後測定でのＰＣＳ高値への変化として定義した。いつでも治療中に発生するＰＣＳの低い値を、ベースラインでのより低い参考上限以上の値から、あらゆるベースライン後測定でのＰＣＳ低値への変化として定義した。ベースライン後のＰＣＳ検査値を有する患者の数（％）を、治療グループごとに要約した。いつでも、つまりベースラインでまたは任意のベースライン後の来院時のＰＣＳ検査値を有する患者の一覧表が含まれた。
【０３１６】
【表１２】
2021534185.tif 000016
【０３１７】
【表１３】
2021534185.tif 000017
【０３１８】
薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）
ＤＩＬＩの場合を、次の分析により調査した。
・対数目盛を使用して、治療期間中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のピーク値対総ビリルビン（ＴＢＬ）のピーク値の分布のグラフ。グラフでは、各患者について、ピークＴＢＬおよびピークＡＬＴが肝臓試験の同じ日に生じたかまたは生じなかった可能性のある、ピークＴＢＬと正常上限（ＵＬＮ）の乗算を、ピークＡＬＴピークとＵＬＮの乗算に対してプロットした。グラフを４つの象限に分割し、縦線はＡＬＴの３×ＵＬＮに対応し、横線はＴＢＬの２×ＵＬＮに対応する。右上の象限は、潜在的なＨｙの法則の象限と称され、潜在的なＤＩＬＩの場合を含む。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）についても同様のグラフをプロットした。
・経時的な肝機能検査（ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ［ＡＬＰ］およびＴＢＬ）の個別の患者プロファイルを、治療期間中のＡＬＴ＞３×ＵＬＮのピーク値およびＴＢＬ＞２×ＵＬＮのピーク値を有する全ての患者のグラフにより提供した。
・患者数（％）を以下について提供した：
ｏＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ；
ｏＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮおよびＴＢＬ＞２×ＵＬＮ；ならびに
ｏＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮおよびＴＢＬ＞２×ＵＬＮ、ならびにＡＬＰ＜２×ＵＬＮ。
【０３１９】
研究設計
研究設計
これは、第３ｂ相、多施設、多国籍、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行グループ研究であった。これは、主要評価項目としての上記の複合評価項目に関して、ＡＭＲ１０１対プラセボの効果を比較するイベント駆動型試験でもあった。プラセボには、ＡＭＲ１０１のイコサペントエチルの色および一貫性を模倣する鉱物油が含有されており、ＡＭＲ１０１と同じカプセル充填量および計数で投与された。研究は、イベントの約９６７（６０％）および１２９０（８０％）が判定された時に、２つの計画された中間分析で合計１６１２の有効性評価項目イベントを得た。この研究には、確立したＣＶＤを有する患者（ＣＶリスク分類１）、ならびに糖尿病およびＣＶＤの少なくとも１つの追加のリスク因子を有するが、ＣＶＤが確立されていない（ＣＶリスク分類２）≧５０歳の患者が含まれた。二次予防コホート（すなわち、ＣＶリスク分類１）または一次予防コホート（すなわち、ＣＶリスク分類２）を含み、一次予防コホートは登録の上限を３０％とした心血管リスク層、エゼチミブの使用または不使用、および地理的領域別を用いて、無作為化を層別化した。研究設計の詳細を図１に示す。
【０３２０】
試料サイズの計算は、一定のハザード、経時的な非対称採用率の仮定に基づいており、ドロップアウトを考慮しなかった。０．８５（ＡＭＲ１０１対プラセボ）のＨＲに対応するリスク低減を想定した。このＨＲを検出するには、２．５％の片側アルファレベルで約９０％の検出力、および２回の中間分析で１６１２イベントが必要であった。この設計の動作特性は、０．０５の両側アルファレベルの対応するグループ逐次でサインの動作特性と同一であった。
【０３２１】
採用期間は４．２年と仮定し、初年度は２０％の採用、２年目は４０％、３年目は２０％、４年目は１９％、および最後の０．２年で残りの１％であった。有効性または安全性の問題のために試験が早期に終了されない限り、推定最大研究期間は６．５年であった。対照群での５．２％（ハザード＝０．０５３）の１年間のイベント率もまた仮定した。これらの仮定の下で、登録された患者の数はＮ＝７９９０であった。
【０３２２】
これはイベント駆動型試験であったため、「試料サイズ」は患者数ではなくイベント数であった。発生したイベント数は、主に次の３つの要因：患者の登録数；組み合わされたグループイベント率；および患者の追跡期間に依存する。組み合わされたイベント率を予測することは難しいため、試験を進行しながら治験依頼者はイベント率を監視した。組み合わされたイベント率が予想より低かった場合、１６１２イベントの試料サイズを達成するには、患者数を増やすか、経過観察の長さを延長するか、または両方の要素を調整するバランスが必要であった。
【０３２３】
研究登録の完了時に、最後の患者がスクリーニングを開始した日付と最後の患者が無作為化された日付との間の固有の遅れの結果として、無作為化された実際の患者数は、目標数（元のまたは修正された）と異なる場合があった。
【０３２４】
研究の完了
研究の終了は、研究の経過観察期間の最後の患者の最後の来院時であった。ＩＲＢおよびＩＥＣには、国固有の規制要件に従って研究の終了について通知した。
心血管試験評価項目イベントの標準化された定義
【０３２５】
この臨床試験における患者の評価では、以下の定義を使用した。
【０３２６】
心血管死の定義：心血管死には、急性心筋梗塞から生じる死、心臓突然死、うっ血性心不全（ＣＨＦ）による死、脳卒中による死、心血管（ＣＶ）処置による死、ＣＶ出血による死、および他の心血管の原因による死が含まれる。
【０３２７】
急性心筋梗塞による死：進行性ＣＨＦまたは難治性不整脈など、ＭＩの即時の結果に関連するＭＩ後３０日以内のあらゆるメカニズム（例えば、不整脈、ＣＨＦ）による死を指す。「休憩」後に発生する致命的なイベント（例えば、ＣＨＦおよび少なくとも１週間の不整脈のない期間）は、ＣＶ死または非ＣＶ死として分類されるべきであり、ＣＶ死として分類された場合は、ＭＩがそのイベントのリスクを増加させたかもしれないが（例えば、急性ＭＩ後の数ヶ月間、不整脈による死のリスクが増加する）、直接の原因に起因するはずである。急性ＭＩは、急性ＭＩ（ＭＩの定義を参照）について概説した診断基準によって、または最近のＭＩもしくは最近の冠状動脈血栓症を示す検死所見によって、可能な範囲で検証するべきである。ＭＩ（経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、冠動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ））の治療する、またはＭＩから生じる合併症を治療する処置から生じる死もまた、急性ＭＩによる死と見なされるべきである。心筋虚血（すなわち、慢性安定狭心症）を治療するための選択的冠動脈処置から生じる死、またはＣＶ調査／処置／手術の直接の結果として発生するＭＩによる死は、ＣＶ処置による死と見なされるべきである。
【０３２８】
心臓突然死：急性ＭＩから３０日以内ではなく、予期せず発生する死を指し、次の死を含む：新たなもしくは悪化している症状なしで、目撃されたもしくは即時の死；症状が急性ＭＩを示唆しない限り、新たなまたは悪化している心臓症状の発症から６０分以内に目撃された死；目撃され、特定された不整脈に起因する死（例えば、心電図（ＥＣＧ）記録で捕捉される、モニター上で目撃される、または目撃されないが植込み型除細動器のレビューで発見される）；心停止からの蘇生に失敗した後の死；心停止からの蘇生が成功し、非心臓病因が特定されなかった後の死；および／または他の死因のない目撃されなかった死（可能な場合、患者の死に先立つ臨床状態に関する情報が提供されるべきである）。
【０３２９】
心臓突然死に関する一般的な考慮事項：特定の死因のいかなる証拠または情報もない死が見つかる１２〜２４時間前に生存していて臨床的に安定していたように見られた対象は、「心臓突然死」として分類されるべきである。「自宅で死んでいた患者」以外に情報がない死は、「他の心血管疾患の原因よる死」に分類される。（以下の完全詳細については、未決定の死因の定義を参照されたい）。
【０３３０】
うっ血性心不全による死：心不全の臨床的に悪化している症状および／または兆候に関連する死を指す（以下の完全な詳細については、心不全イベントの定義を参照されたい）。心不全による死には、単発性もしくは再発性心筋梗塞、虚血性もしくは非虚血性心筋症、高血圧、または弁膜疾患を含む、様々な病因があり得る。
【０３３１】
脳卒中による死：脳卒中の直接の結果または脳卒中の合併症のいずれかである、脳卒中後の死を指す。急性脳卒中は、脳卒中について概説した診断基準によって可能な範囲で検証するべきである（以下の完全な詳細については、一過性虚血性発作および脳卒中の定義を参照されたい）。
【０３３２】
心血管処置による死：心臓処置の即時の合併症によって引き起こされる死を指す。
【０３３３】
心血管出血による死：非脳卒中の頭蓋内出血（以下の完全な詳細については、一過性虚血性発作および脳卒中の定義を参照されたい）、非処置もしくは非外傷性血管破裂（例えば、大動脈瘤）、または心臓タンポナーデを引き起こす出血などの出血に関連する死を指す。
【０３３４】
他の心血管の原因による死：上記の分類に含まれないＣＶ死を指す（例えば、肺塞栓症または末梢動脈疾患）。
【０３３５】
非心血管死の定義：非心血管死は、心血管の原因によるとは考えられないあらゆる死として定義される。以下は、この試験での非心血管の死因の提案された一覧である。
・非悪性、非心血管死：
・肺；
・腎臓；
・胃腸；
・肝胆道；
・膵臓；
・感染症（敗血症を含む）
・非感染性（例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ））；
・心血管出血でも脳卒中でもない出血；
・偶発的（例えば、身体的事故または薬物の過剰摂取）もしくは外傷；
・自殺；および／または
・処方薬の過誤（例えば、処方薬の過剰摂取、不適切な薬物の使用、または薬物間相互作用）；ならびに
・脳卒中または出血ではない神経学的プロセス。
・悪性腫瘍：以下の場合、悪性腫瘍は死因としてコード化される：
・死が癌から直接生じる；または
・死が癌の結果であり得る併発症から生じる；または
・死が、癌に関連する予後不良に関連する懸念のために、他の療法を中止することから生じる；および
・死が癌の結果ではない病気から生じる。
【０３３６】
癌による死は、無作為化の前に存在していたか、またはその後に発生した癌から生じ得る。それは、これらの２つのシナリオ（すなわち、以前の悪性腫瘍の悪化；新しい悪性腫瘍）を区別するのに役立ち得る。提案される分類には、以下の臓器系：肺／喉頭、乳房、白血病／リンパ腫、上部消化管、黒色腫、中枢神経系、結腸／直腸、腎臓、膀胱、前立腺、その他／詳細不明、または不明が含まれる。
【０３３７】
未決定の死因の定義：心血管死の上記のカテゴリのうちの１つ、または非心血管の原因に起因しない死を指す。死因を分類できないのは、一般に情報の不足（例えば、唯一の利用可能な情報が「患者の死亡した」である）によるか、または死因を特定するためには不十分な補足情報または詳細がある場合による。この試験では、死因がすぐには明白でなかった（例えば、自宅で死んでいた）場合、次の２つのシナリオのうちの１つが発生しない限り、原因は心血管起源であると想定した：死が発生したこと以外の死の状況について情報または入手可能なデータがない；または死が心血管によるかまたは非心血管によるかについて入手可能なデータが矛盾している。
【０３３８】
心筋梗塞の定義：心筋梗塞（ＭＩ）という用語は、心筋虚血と一致する臨床状況で心筋壊死の証拠がある場合に使用される。一般に、ＭＩの診断には、心筋壊死の証拠（心臓バイオマーカーの変化または死後の病理学的所見のいずれか）、および臨床症状、心電図の変化、または心筋もしくは冠動脈画像の結果から得られる補足情報の組み合わせを必要とする。
【０３３９】
ＭＩが発生したかどうかを判定するには、臨床、心電図、および心臓バイオマーカー情報の全体を考慮するべきである。具体的には、心臓バイオマーカーおよび心電図情報のタイミングおよび傾向は、慎重な分析を必要をとする。ＭＩの判定では、イベントが発生する臨床状況も考慮するべきである。ＭＩは、ＭＩの特性を有するが、バイオマーカーまたは心電図の結果が利用不可のため、厳密な定義を満たしていないイベントに対して判定され得る。
【０３４０】
心筋梗塞の基準には、臨床症状、バイオマーカー評価、およびＥＣＧの変化が含まれる。
【０３４１】
臨床症状：臨床症状は、心筋虚血および心筋梗塞の診断と一致している。いくつかの状態が心臓バイオマーカーの上昇に関連しているため、ＭＩの診断を補助し得る他の所見を考慮するべきである（例えば、外傷、手術、ペーシング、アブレーション、うっ血性心不全、肥大型心筋症、肺塞栓症、重度の肺高血圧症、脳卒中またはくも膜下出血、心筋の浸潤性および炎症性障害、薬物毒性、火傷、重篤な病気、極度の労作、ならびに慢性腎疾患）。心筋イメージングおよび冠動脈イメージングから、補足情報を考慮することもできる。データの総計は、急性ＭＩを背景疾患のプロセスから区別するのに役立ち得る。
【０３４２】
バイオマーカー評価：心臓バイオマーカーの場合、検査室は基準値上限（ＵＲＬ）を報告するべきである。アッセイを実施するそれぞれの検査室からの基準値上限（ＵＲＬ）の９９パーセンタイルが利用できない場合は、検査室からの心筋壊死のＵＲＬを使用するべきである。ＵＲＬの９９パーセンタイルまたは心筋壊死のＵＲＬが利用できない場合、特定の検査室のＭＩ決定限界をＵＲＬとして使用するべきである。検査室は、基準値上限の９９パーセンタイルおよびＭＩ決定限界の両方を報告することもできる。アッセイを行う検査室の基準値限界は、使用のためのアッセイの指示書に記載されている製造業者の基準値限界よりも好ましい。ＣＫ−ＭＢおよびトロポニンが好ましいが、ＣＫ−ＭＢおよびトロポニンの不在下でＣＫを使用してもよい。ＭＩサブタイプでは、ＣＫ、ＣＫ−ＭＢ、またはトロポニンの異なるバイオマーカー上昇が必要であった。特定の基準はＵＲＬを参照した。この研究では、患者は参加施設ではない病院に急性的に現れてもよく、単一のバイオマーカーまたはアッセイの使用を規定することは実際的ではなく、地域で利用可能な結果が判定の基準として使用される。異なる種類の心筋梗塞の予後的有意性（例えば、周術期心筋梗塞対自然発症心筋梗塞）は異なり得るため、患者のこれらのサブセットの結果を個別に評価する考察を行った。
【０３４３】
ＥＣＧの変更：ＥＣＧの変更は、ＭＩを補助または確認するために使用することができる。補足証拠は虚血性変化であり得、確認情報は新たなＱ波であり得る。
【０３４４】
急性心筋虚血の基準（左心室肥大（ＬＶＨ）および左脚ブロック（ＬＢＢＢ）がない場合）には以下が含まれる。
・ＳＴ上昇：カットオフポイント：リードＶ２〜Ｖ３において男性で≧０．２ｍＶ（＜４０歳の男性で＞０．２５ｍＶ）もしくは女性で≧０．１５ｍＶおよび／または他のリードにおいて≧０．１ｍＶを含む２つの解剖学的に連続するリードにおけるＪ点での新たなＳＴ上昇。
・ＳＴ低下およびＴ波は、２つの連続するリードにおいて新たな水平もしくは下降傾斜ＳＴ低下≧０．０５ｍＶおよび／または２つの隣接するリードにおいて≧０．１ｍＶの新たなＴ反転を変化させる。
【０３４５】
上のＥＣＧ基準は、心筋虚血と一致するパターンを示す。異常なバイオマーカーのある患者では、ＥＣＧの異常が少ないほど、虚血性反応を表し得、異常なＥＣＧの所見のカテゴリに受け入れられ得ることが認められる。
【０３４６】
病理学的Ｑ波の基準には、リードＶ２〜Ｖ３において≧０．０２秒のあらゆるＱ波、またはリードＶ２およびＶ３におけるＱＳ複合；連続するリードグループ（Ｉ、ａＶＬ、Ｖ６；Ｖ４〜Ｖ６；ＩＩ、ＩＩＩ、およびａＶＦ）のうちの任意の２つのリードにおけるリードＩ、ＩＩ、ａＶＬ、ａＶＦ、またはＶ４〜Ｖ６におけるＱ波≧０．０３秒および≧０．１ｍＶ深さまたはＱＳ複合；ならびに伝導欠陥がない場合に一致する陽性Ｔ波を含む、Ｖ１〜Ｖ２におけるＲ波０．０４秒およびＲ／Ｓ比＞１が含まれる。
【０３４７】
補助リードＶ７〜Ｖ９、およびＣａｂｒｅｒａの前頭面のリードグループに同じ基準を使用する。
【０３４８】
以前の心筋梗塞の基準には、上で定義されるような病理学的Ｑ波；ならびに伝導欠陥がない場合に一致する陽性Ｔ波を含む、Ｖ１〜Ｖ２におけるＲ波≧０．０４秒およびＲ／Ｓ≧１が含まれる。
【０３４９】
心筋梗塞サブタイプ：いくつかのＭＩサブタイプは、臨床調査で一般的に報告されており、各々が以下に定義される。
１．自然発症ＭＩ：
・以下のうちの少なくとも１つを伴うＵＲＬを上回る少なくとも１つの値での心臓バイオマーカーの上昇および／または下降の検出：
ｏ虚血と一致する臨床症状；
ｏ急性心筋虚血のＥＣＧ証拠；
ｏ新たな病理学的Ｑ波；
ｏ生存可能な心筋の新たな喪失もしくは新たな局部壁運動異常のイメージング証拠；および／または
ｏ急性ＭＩの検死証拠
・バイオマーカーが以前の梗塞から上昇している場合、自然発症心筋梗塞は以下のうちのいずれかとして定義される：
ｏ虚血と一致する臨床症状；
ｏ急性心筋虚血のＥＣＧ証拠；
ｏ新たな病理学的Ｑ波；
ｏ生存可能な心筋の新たな喪失もしくは新たな局部壁運動異常のイメージング証拠；および／または
ｏ急性ＭＩの検死証拠；ならびに
・以下の両方：
ｏＭＩが疑われる前に、心臓バイオマーカー値が減少していたという証拠（例えば、３〜６時間離れた２つの試料）（注：バイオマーカーが増加している、またはピークに達していない場合、再発性ＭＩの明確な診断は概して不可能である）；および
ｏ最初の提示時に行われた測定と３〜６時間後に採取されたさらなる試料との間での、トロポニンまたはＣＫ−ＭＢの≧２０％増加（および＞ＵＲＬ）。
２．経皮的冠動脈インターベンション関連心筋梗塞：以下の基準のうちのいずれかによって定義される。通常のベースライン値（≦９９パーセンタイルＵＲＬ）を有する患者におけるＵＲＬの＞５×９９パーセンタイルに対する心臓バイオマーカー値の上昇、またはベースライン値が上昇し、安定もしくは下降している場合に［心臓バイオマーカー］値≧２０％の上昇を伴う、ＰＣＩに関連する、かつＰＣＩから４８時間以内に発生するＭＩ。この分類にはまた、次のうち少なくとも１つが必要である：
・心筋虚血を示唆する症状（すなわち、≧２０分の長期虚血）；
・ＥＣＧまたは新しいＬＢＢＢの新たな虚血性変化；
・主要な冠動脈もしくは側枝の開存性の血管造影の喪失、または持続的な遅い流れもしくは流れがないもしくは塞栓；および／または
・生存可能な心筋の新たな喪失もしくは新たな局部壁運動異常のイメージング証拠。
３．冠動脈バイパス移植関連（ＣＡＢＧ）心筋梗塞：以下の基準によって定義される。心臓虚血の症状は必要ではなく、≧２０％または≧５０％を使用した分析の両方を行うことができるような方法でデータを収集した。
・ＣＡＢＧから４８時間以内のバイオマーカー上昇：
ｏトロポニンまたはＣＫ−ＭＢ（好ましい）＞ＵＲＬの１０×９９パーセンタイル；および
ｏ処置前に心臓バイオマーカーが上昇したという証拠はない；または
ｏ以下の両方に該当する：
・心臓バイオマーカーの結果が≧５０％増加；および
・ＭＩが疑われる前に、心臓バイオマーカー値が減少していたという証拠（例えば、３〜６時間離れた２つの試料）；ならびに
・以下のうちの１つに該当する：
ｏ３０日間持続する新たな病理学的Ｑ波；
ｏ新たな持続性非レート関連ＬＢＢＢ；
ｏ血管造影的に文書化された新たな移植片または自己冠動脈閉塞心筋の喪失をもたらす手術室での他の合併症；または
ｏ生存可能な心筋の新たな喪失のイメージング証拠。
・急性ＭＩの検死証拠。
４．無症候性心筋梗塞：以下によって定義される：
・急性心筋梗塞の証拠なし；および
・以下基準のうちのいずれか１つ：
ｏ新たな病理学的Ｑ波。臨床症状または心筋梗塞の病歴がない場合は、確証的ＥＣＧが推奨される；
ｏ非虚血性の原因がない場合に、薄くなって収縮に失敗する生存可能な心筋の喪失領域のイメージング証拠；および／または
ｏ治癒されたもしくは治癒しているＭＩの検死証拠。
【０３５０】
エバネッセントＱ波の場合、最後のＥＣＧは無症候性梗塞が発生したかどうかを決定する。
【０３５１】
心筋梗塞のサブ分類：一般的なＭＩの定義には、異なる種類のＭＩの臨床分類、心電図の特徴、およびバイオマーカー評価によるものが含まれ、各々の定義を以下に提供する。
【０３５２】
異なる種類の心筋梗塞の臨床分類には以下が含まれる：
・種類１：プラークのびらんおよび／もしくは破裂、亀裂、または解離などの原発性冠動脈イベントによる虚血に関連する自然発症心筋梗塞；
・種類２：酸素需要の増加または供給の減少のいずれかによる虚血に続発する心筋梗塞、例えば、冠動脈攣縮、冠動脈塞栓症、貧血、不整脈、高血圧、または低血圧；
・種類３：おそらく新たなＣＨＦ；ＳＴ上昇、または新たなＬＢＢＢ、または血管造影および／もしくは検死による冠動脈の新鮮な血栓の証拠を伴う、心筋虚血を示唆する症状を伴うことが多いが、血液試料が得られ得る前、または血液中の心臓バイオマーカーの出現前の時点で発生する死である、心停止を含む突然の予期せぬ心臓死；
・種類４ａ：経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）に関連する心筋梗塞；
・種類４ｂ：血管造影によってまたは検死で文書化されるステント血栓症に関連する心筋梗塞；
・種類４ｃ：血管造影によってまたは検死で検出されるステント再狭窄に関連する心筋梗塞；および
・種類５：ＣＡＢＧに関連する心筋梗塞。
【０３５３】
心電図による特徴には以下が含まれる：
・ＳＴ上昇ＭＩ（ＳＴＥＭＩ）。ＳＴＥＭＩの追加のカテゴリには、Ｑ波、非Ｑ波、または不明（ＥＣＧなしまたはＥＣＧ解釈不可）が含まれる；
・非ＳＴ上昇ＭＩ（ＮＳＴＥＭＩ）。追加のカテゴリＮＳＴＥＭＩには、Ｑ波、非Ｑ波、または不明（ＥＣＧなしまたはＥＣＧ解釈不可）が含まれ得る；および
・不明（ＥＣＧなしまたはＥＣＧ解釈不可）。
【０３５４】
ＭＩと判定された全てのイベントは、ＳＴＥＭＩ、ＮＳＴＥＭＩ、または不明として分類した；しかしながら、周術期（ＰＣＩまたはＣＡＢＧ）イベントのかなりの割合が、ＥＣＧ文書が欠落しているか、不十分であるか、または解釈不能であり得ることが認められている。
【０３５５】
バイオマーカーの上昇（一般的なＭＩの定義ごと）：心臓バイオマーカーの上昇の大きさは、ピークバイオマーカー値を９９パーセンタイルＵＲＬで除算した比率として計算することができる。バイオマーカーの上昇は、様々なＭＩサブタイプに提供することができる。
【０３５６】
不安定狭心症による入院の定義：入院を必要とする不安定狭心症は、以下のように定義される：
・安静時、または徐々に減少する運動能力に関連する頻繁な発作を伴う加速パターンで発生する≧１０分の持続時間の虚血性不快感（狭心症、または同等と考えられる症状）；
・最近の症状から２４時間以内に予定外の入院を促す；入院は、入院患者病棟への入院、または少なくとも２４時間の滞在（または入院／退院の時間が利用できない場合は日付の変更）をもたらす救急部門への来院として定義される；および
・以下のうちの少なくとも１つ：
ｏ安静時のＥＣＧにおける新たなまたは悪化しているＳＴまたはＴ波の変化（ＬＢＢＢまたはＬＶＨなどの交絡因子がない場合）；
・一過性ＳＴ上昇（持続時間＜２０分）：カットオフポイント：リードＶ２〜Ｖ３において男性で≧０．２ｍＶ（＜４０歳の男性で＞０．２５ｍＶ）もしくは女性で≧０．１５ｍＶおよび／または他のリードにおいて≧０．１ｍＶを含む２つの解剖学的に連続するリードにおけるＪ点での新たなＳＴ上昇。
・ＳＴ低下およびＴ波変化：２つの連続するリードにおいて新たな水平もしくは下降傾斜ＳＴ低下≧０．０５ｍＶおよび／または２つの隣接するリードにおいて≧０．１ｍＶの新たなＴ反転。
ｏ以下によって示される誘導性心筋虚血の明確な証拠：
・ＳＴ上昇または５メッツ前の≧２ｍｍのＳＴ低下として定義される、初期陽性運動負荷試験；または次のうちの少なくとも１つ：負荷心エコー検査（可逆性壁運動異常）；心筋シンチグラフィ（可逆性血流欠損）；またはＭＲＩ（薬理学的ストレス下の心筋血流障害）。
ｏ心筋虚血症状／徴候の原因であると考えられている心外膜冠動脈の新たなまたは悪化した≧７０％の病変および／または血栓の血管造影的証拠；ならびに
・推定される原因病変（複数可）に対する冠血行再建処置（ＰＣＩまたはＣＡＢＧ）の必要性。この基準は、血行再建が、予定外の入院中に、または自宅への退院を介さずに別の施設への転院後に実施された場合に満たされる；
・陰性の心臓バイオマーカー、および急性ＭＩの証拠なし。
【０３５７】
一般的な考慮事項には、以下が含まれる。
【０３５８】
静脈内硝酸塩またはβ遮断薬の投与量の増加など、虚血に対する薬物療法の段階的拡大は、不安定狭心症の診断を支援するものと見なされる。しかしながら、薬物療法の段階的拡大を伴う典型的な掲示および入院は、カテゴリ３に列挙される追加の所見のうちのいずれもなしで、不安定狭心症による入院としての分類を支持するには単独では不十分である。
【０３５９】
対象が不安定狭心症の疑いにより入院し、その後の試験で非心臓性または非虚血性の病因が明らかになった場合、このイベントは不安定狭心症による入院として記録されるべきではなかった。心筋梗塞の基準を満たす潜在的な虚血性イベントは、不安定狭心症と判断されるべきではなかった。
【０３６０】
不安定狭心症の基準を満たさなかった患者における選択的血行再建の実施のための計画された入院または再入院は、不安定狭心症による入院と見なされるべきではなかった。例えば：外来患者の負荷試験で陽性となった冠動脈造影およびＰＣＩのための安定労作性狭心症を有する患者の入院は、不安定狭心症による入院と見なされるべきではなかった；または、安定化し、退院し、その後血行再建のため再入院した不安定狭心症の基準を満たす患者の再入院は、不安定狭心症による２回目の入院とはならない。
【０３６１】
偶発的な冠動脈疾患が発見された選択的カテーテル検査を受け、その後冠動脈血行再建を受けた患者は、不安定狭心症評価項目による入院を満たすとは見なされなかった。
【０３６２】
一過性虚血発作：一過性虚血性発作（ＴＩＡ）は、急性梗塞のない限局性の脳、脊髄、または網膜虚血によって引き起こされる神経学的機能障害の一過性発作（＜２４時間）として定義される。
【０３６３】
脳卒中：脳卒中は、限局性または全体的な脳、脊髄、または網膜血管損傷によって引き起こされる神経学的機能障害の急性発作として定義される。
【０３６４】
虚血性脳卒中：虚血性脳卒中は、中枢神経系組織の梗塞によって引き起こされる限局性の脳、脊髄、または網膜機能障害の急性発作として定義される。出血は虚血性脳卒中の結果であり得る。この状況では、出血性変化を伴う虚血性脳卒中であり、出血性脳卒中ではない。
【０３６５】
出血性脳卒中：出血性脳卒中は、非外傷性の実質内、脳室内、またはくも膜下出血によって引き起こされる限局性または全体的な脳または脊髄機能障害の急性発作として定義される。しかしながら、Ｔ２強調ＭＲＩイメージング、硬膜下および硬膜外出血で見られる微小出血は、出血性脳卒中とは見なされない。
【０３６６】
未決定の脳卒中：未決定の脳卒中は、出血または梗塞の結果として脳、脊髄、または網膜血管損傷と推定されるが、虚血性または出血性として分類するための情報が不十分である、限局性または全体的な神経学的機能障害の急性発作として定義される。
【０３６７】
脳卒中障害：脳卒中障害は、全ての場合において、信頼できる有効な尺度で測定するべきであり、典型的には、各来院時およびイベント後９０日間である。例えば、以下の表１３に示す変更されたランキンスケールは、この要件に対処するために使用してもよい。
【０３６８】
【表１４】
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【０３６９】
追加の考慮事項：認識された神経学的機能障害のない血管中枢神経系損傷の証拠が観察され得る。例としては、微小出血、無症候性梗塞、および無症候性出血が挙げられる。硬膜下血腫は頭蓋内出血イベントであり、脳卒中ではない。一過性虚血性発作および虚血性脳卒中の違いは、梗塞の存在である。症状の持続は、急性梗塞の許容される指標である。
【０３７０】
心不全イベントの定義：以下の基準の全てを満たすイベントとして定義される：
・患者はＨＦの一次診断で入院する；
・患者の入院期間は、少なくとも２４時間以上延長する（または入院および退院時間が利用できない場合は暦日での変更）；
・患者は、次のうちの少なくとも１つを含む、掲示時のＨＦによる文書化された新たなまたは悪化している症状を呈する：呼吸困難（労作性呼吸困難、安静時の呼吸困難、起坐呼吸、発作性夜間呼吸困難）、運動耐性の低下、疲労、または悪化した末端器官血流もしくは容量過負荷の他の症状（プロトコルによって指定および説明されなければならない）；
・患者は、少なくとも２つの身体検査の所見または１つの身体検査の所見および少なくとも１つの検査室基準）からなる、新たなまたは悪化しているＨＦの客観的な証拠を有し、以下を含む：
ｏ心不全に起因すると考えられる身体検査の所見；新たなまたは悪化している末梢性浮腫、腹部膨満または腹水（原発性肝疾患がない場合）の増加、Ｓ３ギャロップ、水分貯留に関連すると考えられる臨床的に重要もしくは急速な体重増加；あるいは
ｏ提示から２４時間以内に得られた場合、心不全の代償不全と一致する増加したＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）／Ｎ末端プロＢＮＰ（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）濃度（ＢＮＰ＞５００ｐｇ／ｍＬまたはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ＞２，０００ｐｇ／ｍＬなど）を含む、新たなまたは悪化しているＨＦの検査証拠。慢性的に上昇したナトリウム利尿ペプチドを有する患者では、ベースライン、肺うっ血の放射線学的証拠、または臨床的に重要な左または右側の心室充満圧上昇もしくは心拍出量低下の非侵襲的または侵襲的診断証拠よりも著しい増加に注意するべきである。例えば、心エコー検査基準には、Ｅ／ｅ’＞１５もしくはＤ優位肺静脈流入パターン、吸気時の最小の虚脱を伴う多血性下大静脈、または減少された左室流出路（ＬＶＯＴ）の１分間のストローク距離（時間速度積分［ＴＶＩ］）もしくは肺動脈楔入圧（肺動脈閉塞圧）≧１８ｍｍＨｇを示す右心カテーテル検査、中心静脈圧≧１２ｍｍＨｇ、または心臓指数＜２．２Ｌ／分／ｍ２が含まれ得る。
・患者は、以下：経口利尿療法、静脈利尿薬、変力薬、もしくは血管拡張療法の大幅な増強、または機械的もしくは外科的インターベンションのうちの少なくとも１つを含む、特にＨＦの治療の開始または強化を受ける。機械的循環補助（例えば、大動脈内バルーンポンプ、心室補助装置）および／または機械的流体除去（例えば、限外濾過、血液濾過、透析）を含む機械的または外科的インターベンション。
【０３７１】
入院を必要としない新たな心不全／心不全：次の全てを満たすイベントとして定義される：患者は、ＨＦの一次診断のために救急の予定外のオフィス／診療所または救急部門に来院したが、ＨＦによる入院の基準を満たしていなかった；ＨＦによる入院の全ての兆候および症状は、上記の心不全による入院に定義されるように満たされなければならない；ならびに患者は、経口利尿療法を除いて上の段落で詳述されるように、ＨＦに特異的な治療の開始または強化を受けたが、不十分であった。
【０３７２】
インターベンショナル心臓学の定義
臨床定義：
臨床的に駆動される標的病変血行再建：定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）により標的病変の直径狭窄が＞５０％であり、かつ対象が別の自己冠動脈またはバイパス移植病変では説明することができない臨床的または機能的虚血を有する場合、血行再建は臨床的に駆動される。臨床的または機能的虚血には、以下：おそらく標的血管に関連する狭心症の病歴；おそらく標的血管に関連する安静時（心電図の変化）または運動試験中（または同等）の虚血の客観的兆候；およびあらゆる侵襲的機能診断試験の異常な結果（例えば、冠血流予備能［ＣＦＲ］または冠血流予備量比［ＦＦＲ］）のうちのいずれかが含まれる。
【０３７３】
非標的病変および非標的病変血行再建：それぞれ、血行再建が試みられていない病変、または非研究装置を使用して血行再建が行われている病変。
【０３７４】
非標的血管および非標的血管血行再建：それぞれ、血行再建が試みられていない血管、または非研究装置を使用して血行再建が行われている血管。
【０３７５】
経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）状態には以下が含まれる：
・選択的：外来患者扱いで、またはその後の入院中に、心筋梗塞（ＭＩ）または死の重大なリスクなしにこの処置を行うことができる。安定した入院患者については、この処置は、便宜および予定の容易さのためにこの入院中に行われ、患者の臨床状況が退院前の処置を要求するためではない。
・救急：心筋虚血、ＭＩ、および／または死のリスクがあるという重大な懸念があるため、この処置は入院患者扱いで退院前に行うべきである。心臓カテーテル検査が要求された時に外来患者または緊急部門にいる患者は、それらの臨床症状に基づいて入院を必要とする。
・緊急：進行中の心筋虚血および／またはＭＩが死をもたらし得るという重大な懸念があるため、この処置を可能な限り早く行うべきである。「可能な限り早く」とは、予定されたケースを取り消しして、診療時間中に次の利用可能な部屋ですぐにこの処置を行うか、または診療時間外にこれ発生した場合、オンコールチームを活動させるほど十分重大な患者を指す。
・救済：処置が最終手段である。患者は、ＰＣＩ開始時（すなわち、最初のガイドワイヤーまたは冠動脈内装置が、機械的血行再建の目的のために冠動脈またはバイパス移植に導入される時）または開始前の最後の１０分間以内、または症例の診断部分の間に心原性ショックに陥り、患者はまた胸部圧迫を受けていたか、または予期しない循環補助（例えば、大動脈内バルーンポンプ、体外機械的酸素化、または心肺補助）を受けていた。
【０３７６】
経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）：血管形成術ガイドワイヤー、バルーン、または他の装置（例えば、ステント、アテローム切除カテーテル、近接照射療法送達装置、または血栓除去カテーテル）の、機械的冠動脈血行再建の目的のための自己冠状動脈または冠動脈バイパス移植への留置。血管内超音波、ＣＦＲ、またはＦＦＲの使用を伴う冠状病変の重症度の評価では、ガイドワイヤーの挿入はＰＣＩとは見なされなかった。
【０３７７】
末梢血管インターベンションの定義：
末梢血管インターベンションの定義：末梢血管インターベンションは、末梢動脈または静脈の血流を改善するか、またはそうでなければ血管導管を変更または修正するように設計されたカテーテルベースまたは切開外科的処置である。処置には、これらに限定されないが、バルーン血管形成術、ステント留置術、血栓除去、塞栓除去、アテローム切除、解離修復、動脈瘤の除外、透析導管の治療、様々な装置の留置、血管内血栓溶解または他の薬物療法、および切開外科的バイパスもしくは開腹術の修正が含まれ得る。一般に、経皮的末梢血管インターベンションを行う意図は、末梢動脈または静脈へのガイドワイヤーの挿入によって示される。標的血管（複数可）および血行再建術の種類（例えば、外科的バイパス、血栓除去、血栓内膜摘除術、経皮的血管形成術、ステント留置術、血栓塞栓除去、および血栓溶解）を特定し、記録するべきである。簡単にするために、この定義は、頭蓋外頸動脈ならびに他の非心臓動脈および静脈に適用され、頭蓋内血管およびリンパ管は除外される。
【０３７８】
処置的状態には以下が含まれる：
・非選択的：非選択的処置には、緊急および救急の処置が含まれる。非選択的処置は、処置が差し迫って行われるべきであるという臨床的コンセンサスがあるため、遅延なく行われる処置である。非選択的処置は、患者のある程度の不安定性、医学的状態の救急度、または致命的病変の不安定性を伴う。
ｏ緊急：医学的状態（例えば、急性四肢虚血、急性大動脈解離）の急性の性質、および治療の一時的な遅延に関連する罹患率または死亡率の増加のために、直ちに行われる処置。
ｏ救急：救急処置は、緊急ではないが、適時に（≦２４時間）行う必要があるものである（例えば、急性四肢虚血の初期治療後に安定している患者であり、明確な処置が今後２４時間以内に行われるべきであるという臨床的コンセンサスがある）。
・選択的：選択的処置は、安定した疾患を有する患者、または計画された処置に関連する救急性および／または罹患率もしくは死亡率の増加がない患者に対して予定され、行われる処置である。
【０３７９】
あらゆる血行再建術の定義：あらゆる血行再建術には、冠動脈、末梢動脈、もしくは頸動脈の経皮的または外科的インターベンションを含む、虚血の治療または主要な虚血性イベントの予防のために行われるあらゆる動脈血管インターベンションが含まれる。動脈瘤修復、解離修復、動静脈瘻、または移植片の留置もしくは修復、または高血圧もしくは腎機能障害に対する腎動脈インターベンションは含まれない。
【０３８０】
入院を必要とする心不整脈の定義：治療の最後の発作の終了時または終了後２４時間以内に入院（≧２４時間）するか、または以下のうちのいずれか１つを含む治療のために継続的な入院を必要とする不整脈：
・心房不整脈−心房細動、心房粗動、心臓除細動、薬物療法を必要とするか、または１分を超えて持続する上室性頻拍；
・心室不整脈−心臓除細動および／または静脈内抗不整脈薬を必要とする心室頻拍もしくは心室細動；ならびに／または
・徐脈性不整脈−高レベルのＡＶブロック（第３度ＡＶブロックまたは第２度ＡＶブロックとして定義される）、接合部もしくは心室補充調律、または重度の洞性徐脈（典型的には、心拍数＜３０ｂｐｍ）。徐脈は、一時的または永続的なペーシングを必要としなければならない。
【０３８１】
心停止の定義（心臓突然死）：推定される心原性の検出可能な脈拍、無反応、および無呼吸（または死戦期、あえぎ呼吸）の不在によって確認される、心臓機械的活動の停止による突然の予期せぬ死。この可能性が高い場合、病院の記録および検死データを含む入手可能な情報に基づいて、停止は心臓による（すなわち、心臓疾患に関連する）と推定される。心停止は次のいずれかにさらに分類される：心血管以外の明らかな原因がない場合に、新たな症状の発症から６０分以内に発生していることが目撃される；または既存の他の非心血管の死因がない場合に、生存が観察されてから２４時間以内に目撃されていない；
【０３８２】
薬物の過剰摂取、自殺、溺死、低酸素症、失血、脳血管障害、くも膜下出血、または外傷などの心停止の非心臓性の原因が存在してはならない。
【０３８３】
蘇生される心停止の定義：蘇生される心停止は、組織的電気活動および自発循環の回復をもたらす組織的機械活動の両方の回復がある場合（蘇生努力の開始後いつでも測定可能な脈拍および血圧の文書化された存在として定義される）に存在する。
【０３８４】
代謝症候群の診断の基準：代謝症候群の診断には、表１で定義され、以下に列挙されるパラメータのカットポイント、および表１４にさらに従う胴囲カットポイントを含む以下の基準を使用する以下の５つの特定の構成要素のうちの３つの存在を必要とする。
・全ての女性、およびアジア系、ヒスパニック系、またはラテン系の男性については、胴囲≧３５インチ（８８ｃｍ）、ならびに他の全ての男性については、胴囲≧４０インチ（１０２ｃｍ）；
・ＴＧの上昇（ＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄＬ）；
・ＨＤＬ−Ｃの低減（男性の場合、ＨＤＬ−Ｃ＜４０ｍｇ／ｄＬ、女性の場合、ＨＤＬ−Ｃ＜５０ｍｇ／ｄＬ）；
・血圧の上昇（収縮期≧１３０ｍｍＨｇおよび／もしくは拡張期≧８５ｍｍＨｇ、または高血圧の病歴を伴う降圧療法）；および
・空腹時グルコースの上昇（空腹時グルコース≧１００ｍｇ／ｄＬ、またはグルコースの上昇により薬物療法を受けている）。
【０３８５】
【表１５】
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【０３８６】
統計学的分析
このイベント駆動型試験では、プラセボグループよりもＡＭＲ１０１グループの主要複合評価項目の１５％低いリスクを検出するために、９０％の検出力を提供するために約１６１２の判定された主要評価項目イベントが必要であると推定した。これにより、主要評価項目の数に到達するための推定試料サイズは約７９９０名の患者となった。主要有効性分析は、無作為化から、主要複合評価項目の任意の構成要素の第１の発生までの時間に基づいていた。主要評価項目でのＡＭＲ１０１の投与による相対リスク低減が有意であった場合（最終的な両側アルファレベル＝０．０４３７；２つのプロトコルの事前指定された中間有効性分析を考慮した後にＬａｎ−ＤｅＭｅｔｓアルファ消費関数を使用して生成されたＯ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ境界から決定される）、階層的方法で、主要な副次評価項目および他の事前指定された副次評価項目は、０．０４３７の同じ最終的なアルファレベルで試験された。全ての主要有効性分析は、治療対象の原則に従った。ＨＲおよび９５％ＣＩを、共変量として治療するＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して生成し、心血管リスクカテゴリ、地理的領域別、およびエゼチミブの使用によって層別化した。２つの治療グループでのイベントのタイミングを評価するために、３つの無作為化因子によって層別化されたカプランマイヤー分析からログランクＰ値を報告した。
【０３８７】
結果
対象者の内訳：治療グループごとの対象者の内訳を図２に示す。合計１９，２１２名の患者をスクリーニングし、そのうち８，１７９名（４３％）を無作為化した。データベースロックの時点で、バイタルステータスは９９．８％で利用可能であった；１５２名（１．９％）の患者は最終的な研究来院を完了せず、５７８名（７．１％）の患者は同意を取り消した。人口統計学的およびベースラインの疾患特性：無作為化を受けた患者の中で、７０．７％を二次予防に基づいて登録し（すなわち、患者は確立された心血管疾患を有した）、一次予防に２９．３％を登録した（すなわち、患者は糖尿病および少なくとも１つの追加のリスク因子を有した）。平均年齢は６４歳であり、２８．８％が女性であり、３８．５％が米国出身であった。ベースラインで、平均ＬＤＬコレステロールは７５．０ｍｇ／ｄＬであり、ＨＤＬコレステロールは４０．０ｍｇ／ｄＬであり、トリグリセリドは２１６．０ｍｇ／ｄＬであった。患者のベースライン特性を以下の表１６に提供する。
【０３８８】
【表１６】
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2021534185.tif 000021
【０３８９】
試験経過観察期間の平均は４．９年で、最大６．２年であった。ベースラインから１年までのトリグリセリドの平均変化は、ＡＭＲ１０１グループで−１８．３％（−３９．０ｍｇ／ｄＬ）、およびプラセボグループで＋２．２％（４．５ｍｇ／ｄＬ）であった；ベースラインからの平均低減（ホッジスレーマンアプローチを使用して推定される）は、ＡＭＲ１０１グループでプラセボグループよりも１９．７％大きかった（４４．５ｍｇ／ｄＬ［０．５０ｍｍｏｌ／Ｌ］大きい低減；Ｐ＜０．００１）。ベースラインからのＬＤＬコレステロールレベルの平均変化は、ＡＭＲ１０１グループで３．１％（２．０ｍｇ／ｄＬ［０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ］）の増加、およびプラセボグループで１０．２％（７．０ｍｇ／ｄＬ［０．１８ｍｍｏｌ／Ｌ］）の増加であり、ＡＭＲ１０１ではプラセボよりも６．６％（５．０ｍｇ／ｄＬ［０．１３ｍｍｏｌ／Ｌ］）低い増加（Ｐ＜０．００１）であった。
【０３９０】
主要複合評価項目の分析：
合計１６０６の判定された主要評価項目の第１のイベントが存在した。図３Ａは、ＡＭＲ１０１およびプラセボグループにおける心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の第１の発生までの時間の主要有効性評価項目のカプランマイヤーイベント曲線を示し、差込図は、拡大されたｙ軸のデータを示す。全ての患者が分析に含まれ、２つ以上の種類の評価項目イベントを経験している患者は、各イベントの種類でのそれらの第１の発生にカウントした。図３Ａに示される主要評価項目は、４．９年の平均経過観察期間にわたって４．８％（９５％ＣＩ、３．１〜６．５％）の絶対リスク低減（ＡＡＲ）および２１（９５％ＣＩ、１５〜３３）の治療必要数（ＮＮＴ）で、ＡＭＲ１０１患者の１７．２％、対してプラセボ患者の２２．０％（ＨＲ、０．７５；９５％ＣＩ、０．６８〜０．８３；Ｐ＜０．００１）で発生した。同様に、図３Ｂは、経時的な、主要複合評価項目の累積発生率のカプランマイヤー推定値を示す。重要なことに、図３Ｂは、５年間にわたる主要複合評価項目の２５％の相対リスク低減を示す。
【０３９１】
図４は、各個別の評価項目の第１のイベントまでの時間として分析された主要評価項目の個別の構成要素を示す。主要複合評価項目イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症いずれかの第１の発生までの時間）のＨＲおよび９５％ＣＩが、図４の最初に示される。主要複合評価項目イベントに寄与しているかどうかに関係なく、個別の主要評価項目構成要素のイベントの各種類の第１の発生までの時間のＨＲおよび９５％ＣＩが、図４の下に別々に示される。
【０３９２】
主要な副次評価項目の分析：
図５Ａは、ＡＭＲ１０１およびプラセボグループにおける心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の第１の発生までの時間の主要な副次有効性評価項目のカプランマイヤーイベント曲線を示し、差込図は、拡大されたｙ軸のデータを示す。全ての患者が分析に含まれ、２つ以上の種類の評価項目イベントを経験している患者は、各イベントの種類でのそれらの第１の発生にカウントした。図５Ａに示される主要な副次有効性評価項目は、４．９年の平均経過観察期間にわたって３．６％（９５％ＣＩ、２．１〜５．０％）の絶対リスク低減および２８（９５％ＣＩ、２０〜４７）の治療必要数で、ＡＭＲ１０１患者の１１．２％、対してプラセボ患者の１４．８％（ＨＲ、０．７４；９５％ＣＩ、０．６５〜０．８３；Ｐ＜０．００１）で発生した。同様に、図５Ｂは、経時的な、主要な副次複合評価項目の累積発生率のカプランマイヤー推定値を示す。重要なことに、図５Ｂは、５年間にわたる主要な副次複合評価項目の２６％の相対リスク低減を示す。
【０３９３】
事前指定されたサブグループの分析
選択事前指定されたサブグループの主要有効性転帰を、ＡＭＲ１０１およびプラセボグループで選択事前指定されたサブグループからの心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の第１の発生までの時間の主要有効性評価項目の対応するＨＲおよび９５％ＣＩとともに、図６および図７に示す。選択事前指定されたサブグループの主要な副次有効性転帰を、ＡＭＲ１０１およびプラセボグループの選択事前指定されたサブグループからの心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の第１の発生までの時間の主要な副次有効性評価項目の対応するＨＲおよび９５％ＣＩとともに、図８および９に示す。重要なことに、図６〜図９は、対象のベースライントリグリセリドレベル（例えば、≧１５０対＜１５０ｍｇ／ｄＬ、または≧２００もしくは＜２００ｍｇ／ｄＬ）が、主要または主要な副次有効性評価項目に影響しなかったことを示す。
【０３９４】
この結論は、図１０Ａおよび図１０Ｂの組み合わせによってさらに実証され、それは、１年での１５０ｍｇ／ｄＬ超または１５０ｍｇ／ｄＬ以下の治療中のトリグリセリドレベルの達成が、ＡＭＲ１０１対プラセボの有効性に影響しなかったことを示す。特に、図１０Ａおよび図１０Ｂは、１年での達成されたトリグリセリドレベル（例えば、１５０ｍｇ／ｄＬ超または１５０ｍｇ／ｄＬ以下）による主要および主要な副次評価項目を示す（例えば、ＡＭＲ１０１を受けていた１年後に１５０ｍｇ／ｄＬ超または１５０ｍｇ／ｄＬ以下のトリグリセリドレベルを有する患者）。図１０Ａは、１年での達成されたトリグリセリドを有する患者のＡＭＲ１０１治療グループ、およびプラセボグループにおける心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の第１の発生までの時間の主要評価項目のカプランマイヤー曲線である。反対に、図１０Ｂは、１年での達成されたトリグリセリドを有する患者のＡＭＲ１０１治療グループ、およびプラセボグループにおける心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の第１の発生までの時間の主要な副次評価項目のカプランマイヤーイベント曲線である。重要なことに、図１０Ａおよび図１０Ｂは、１年目の対象のトリグリセリドレベルに関係なく、対象が、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の第１の発生までの時間の統計的に有意な低減を経験したことを示す。無作為化後１年での１５０ｍｇ／ｄＬ以上または１５０ｍｇ／ｄＬ未満のトリグリセリドレベルの達成はまた、主要または主要な副次有効性評価項目に関して、プラセボと比較してＡＭＲ１０１の有効性に影響はなかった。事後分析では、プラセボを受けた患者に、１年でＬＤＬコレステロールレベルの増加があったか、またはＬＤＬコレステロールレベルの変化なしもしくは減少があったかどうかに従う主要評価項目に関して、プラセボを比較したＡＭＲ１０１の利益の実質的な差は観察されなかった。
【０３９５】
図１１は、評価項目の事前指定された階層的試験を示す；あらゆる原因による死（総死亡率とも称される）の最後の階層的副次評価項目を除き、心血管死を含む、他の全ての個別および複合虚血評価項目は、ＡＭＲ１０１によって著しく低減された（４．３％対５．２％；ＨＲ、０．８０；９５％ＣＩ、０．６６〜０．９８；Ｐ＝０．０３）。総死亡率は、それぞれ、ＡＭＲ１０１およびプラセボグループで、６．７％対７．６％（ＨＲ、０．８７；９５％ＣＩ、０．７４〜１．０２；Ｐ＝０．０９）であった。図１１の事前指定された評価項目の各々について、１日あたり４ｇのイコサペントエチルは、主要複合評価項目の２５％、副次複合評価項目の２６％、心血管死または非致死性心筋梗塞の複合の２５％、致死性または非致死性心筋梗塞の３１％、緊急または救急血行再建の３５％、心血管死の２０％、不安定狭心症による入院の３２％、致死性または非致死性脳卒中の２８％のＲＲＲ、総死亡率、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の複合の２３％の低減、および最後に、総死亡率の１３％の低減を提供する。
【０３９６】
選択された三次転帰の結果を表１７に示す。三次評価項目の、判定された心臓突然死は、２．１％対１．５％であった（ＨＲ、０．６９；９５％ＣＩ、０．５０〜０．９６）。
【０３９７】
【表１７】
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【０３９８】
ベースラインからの追加のバイオマーカーの分析：
１年目までの追加のバイオマーカーへの影響を表１８に示す。
【０３９９】
【表１８】
2021534185.tif 000023
【０４００】
ＩＴＴ集団の経時的な脂質、リポタンパク質、および炎症マーカーへの影響を表１９に示す。
【０４０１】
【表１９】
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【０４０２】
安全性の結果
この研究の結果は、以下の表２０および２１に示されるように、この研究の安全性集団で新たなまたは予期しない重要な悪影響が観察されなかったことを示した。これらの結論は、独立したＤＭＣによる総括の結論および四半期ごとの安全性総括の結論と一致している。
【０４０３】
【表２０】
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【０４０４】
【表２１】
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【０４０５】
≧５％で発生する有害イベントを表２２に報告する。プラセボと比較して、ＡＭＲ１０１は心房細動（５．３％対３．９％）、および末梢性浮腫（６．５％対５％）の有意により高い率と関連していたが、下痢（９％対１１．１％）、貧血（４．７％対５．８％）、および消化器系の有害イベント（３３．０％〜３５．１％）のより低い率とは関連していなかった。心不全（４．１％対４．３％）の事前指定され判定された三次評価項目において有意差はなかった。入院を必要とする心房細動または心房粗動の事前指定され判定された三次評価項目は、プラセボグループよりもＡＭＲ１０１グループでより一般的であった（３．１％対２．１％；Ｐ＝０．００４）。
【０４０６】
【表２２】
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【０４０７】
≧２％で発生する深刻な治療中に発生するイベントを表２３に報告する。
【０４０８】
【表２３】
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【０４０９】
動脈細動または心房粗動による入院からの判定されたイベントを、表２４に報告する。
【０４１０】
【表２４】
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【０４１１】
いずれかの治療グループにおける胃腸ＴＥＡＳの忍容性を、表２５に報告する。
【０４１２】
【表２５】
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【０４１３】
出血の治療中に発生する深刻な有害イベントをグループ化すると、割合は、ＡＭＲ１０１グループで２．７％、対してプラセボグループでは２．１％（Ｐ＝０．０６）であったが、いずれのグループにも致命的な出血イベントはなく、判定された出血性脳卒中（０．３％対０．２％；Ｐ＝０．５５）、深刻な中枢神経系出血（０．３％対０．２％；Ｐ＝０．４２）、または胃腸出血（１．５％対１．１％；Ｐ＝０．１５）の有意な増加はなかった。表２６は、基本語ごとの深刻な出血の治療中に発生する有害イベントを示す。
【０４１４】
【表２６】
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【０４１５】
平均４．９年間追跡された８，１７９名の患者（７０．７％二次予防）のうち、主要評価項目は、ＡＭＲ１０１患者の１７．２％、対してプラセボの２２．０％（ＨＲ、０．７５；９５％ＣＩ、０．６８〜０．８３；Ｐ＜０．００１）で発生し、主要な副次評価項目は、１１．２％対１４．８％（ＨＲ、０．７４；９５％ＣＩ、０．６５〜０．８３；Ｐ＜０．００１）で発生した。事前指定された階層スキーマに従って評価された、追加の虚血評価項目は、心血管死を含めて、有意に低減された（４．３％対５．２％；ＨＲ、０．８０；９５％ＣＩ、０．６６〜０．９８、Ｐ＝０．０３）。心房細動または心房粗動による入院は、ＡＭＲ１０１患者ではプラセボ患者よりも一般的であった（３．１％対２．１％；Ｐ＝０．００４）；深刻な出血は、ＡＭＲ１０１患者の２．７％、対してプラセボ患者の２．１％で発生した（Ｐ＝０．０６）。表２０に示されるように、治療薬の中止につながる治療中に発生する有害イベントまたは深刻な有害イベントの全体的な割合において、治療間に有意差はなかった。≧２％の頻度で発生する唯一の深刻な有害イベントは、ＡＭＲ１０１グループで２．６％、対してプラセボグループで２．９％での肺炎であった（Ｐ＝０．４２）。
【０４１６】
結論
この研究では、イベントまでの時間分析で評価された、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または不安定狭心症の主要複合評価項目のリスクは、プラセボを受けた患者間よりも、毎日２回２ｇのイコサペントエチルを受けた患者間で２５％有意に低く、評価項目の割合で４．８百分率ポイントおよび２１の治療必要数の絶対グループ間差に対応する。イベントまでの時間分析における、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の主要な副次複合評価項目のリスクもまた、プラセボを受けた患者間よりも、毎日２回２ｇのイコサペントエチルを受けた患者において２６％有意に低く、評価項目の割合で３．６百分率ポイントおよび２８の治療必要数の絶対グループ間差に対応する。他の副次評価項目の事前指定された階層的試験により、様々な致死性および非致死性虚血性イベントのリスクが、心血管死の２０％より低いリスクを含めて、プラセボグループよりもＡＭＲ１０１グループでより低かったことが明らかになった。ベースラインで７５．０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬコレステロールレベルの中央値を有した患者の間で、適切なスタチン使用の背景に対して利益を観察した。
【０４１７】
全体的な有害イベント率は、治療グループ全体で同様であった。いずれのグループで非致死性出血は観察されず、判定された出血性脳卒中または深刻な中枢神経系もしくは胃腸出血の有意な増加もなく、全体的な割合は低いが、出血に関連する数値的により深刻な有害イベントがあった。心房細動または心房粗動による入院の有意により高い割合があったが、２ｇのイコサペントエチルを１日２回受けた患者では割合は低かった。治験薬の中止につながる有害イベントおよび深刻な有害イベントの割合は、プラセボと同様であった。治験薬の中止につながる有害イベントおよび深刻な有害イベントの割合は、２つのグループで同様であった。
【０４１８】
この研究の結果は、他のオメガ３脂肪酸、徐放性ナイアシン、フェノフィブラート、およびコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤などの、トリグリセリドレベルも低下させる他の薬剤の最近のいくつかの試験の否定的な所見から一線を画している。以前の試験におけるオメガ３脂肪酸の利点の欠如が、ＤＨＡに対するＥＰＡの低用量または低い比率に起因し得るかどうかは知られていない。この研究で使用される製剤（高度に精製された安定したＥＰＡ酸エチルエステル）および用量（毎日４グラム）は、以前の全てのオメガ３転帰試験とは異なる。標準的なプローブ設計を利用したにもかかわらず、それらの以前の試験の制限は、プラセボなしのオープンラベル設計、低強度のスタチンの使用を含み、単一の国で実施された；現在の報告とは対照的に、これらの試験の患者は、より高いベースラインＬＤＬ−Ｃレベル（スタチン開始前に１８２ｍｇ／ｄＬ）、およびより低いトリグリセリド値（１５１ｍｇ／ｄＬ）を有した。対照的に、本研究は、良好に管理されたＬＤＬ−Ｃを有する患者におけるイコサペントエチルの投与による、虚血性イベントの著しい低減を示すロバストな多国籍データを提供する。代謝データは、イコサペントエチルが、ＬＤＬコレステロールレベルを上昇させず、ＤＨＡ含有製剤は上昇させることを支持する。
【０４１９】
トリグリセリドレベル≧１５０ｍｇ／ｄＬは、この研究に含めるために必要であったが、しかしながら、これらのレベルの変動性の初期許容値、および適格性測定値と無作為化測定値との違いにより、登録された患者の１０．３％は、研究登録時に１５０ｍｇ／ｄＬ未満のトリグリセリドを有した。心血管の利益は、トリグリセリドのベースラインレベル（例えば、１３５〜１４９、１５０〜１９９、および２００ｍｇ／ｄＬ以上）にわたって同様に思われた。さらに、イコサペントエチルの投与による主要な有害な心血管イベントのロバストな低減は、１年での１５０ｍｇ／ｄＬ超または１５０ｍｇ／ｄＬ未満の達成されたトリグリセリドレベルに関係なく発生するようであり、心血管リスクの低減がより正常な（すなわち、＜１５０ｍｇ／ｄＬ）トリグリセリドレベルを達成することに結びついていなかったことを提案する。これらの観察は、虚血性イベントの低減に対するイコサペントエチルの影響の少なくとも一部が、トリグリセリド低下以外の代謝効果によって説明され得ることを提案する。
【０４２０】
現在の研究における利益の原因となるメカニズムは、現在知られていない。カプランマイヤーイベント曲線の発散のタイミングは、トリグリセリドの低減または他のメカニズムから利益を得る時間を反映し得る、利益の開始の遅延を提案する。出血の中程度により高い割合は、抗血栓作用メカニズムが存在し得ることを提案する。しかしながら、抗血栓効果が選択的血行再建を低減する可能性は低い。また、完全な説明が抗血小板または抗凝固効果であった場合、見られなかった大出血の大幅な増加が予想され得る。潜在的に、膜安定化効果が利益の一部を説明することができる。冠動脈プラークの安定化および／または後退も役割を果たし得る。心臓突然死のより低い割合の現在の研究での観察は、そのメカニズムを支持し得るが、この所見は、探索的であると見なされるべきである。この試験の患者で観察されたｈｓＣＲＰの４０％の低減が、利益をもたらすことに貢献し得るということも可能である。この試験に参加した患者からの試料（例えば、血清および血漿）は、バイオマーカーおよび遺伝子分析のために保管されており、これらは作用メカニズムに関するより多くの情報を提供し得る。
【０４２１】
鉱物油プラセボグループにおける下痢のより高い割合に関して、下痢を有する患者を除外した事後分析では、主要評価項目で２５％の著しいリスク低減が依然として生じた。また、ＬＤＬ−Ｃの変化なしまたは減少があった患者と比較して、ＬＤＬ−Ｃの増加があったプラセボ患者の主要または主要な副次評価項目において差はなかった。
【０４２２】
結論として、毎日４グラムのＡＭＲ１０１は、プラセボと同様の全体的な有害イベントの割合を示し、上昇したトリグリセリドを有するスタチン治療患者において、心血管死を含む重要な虚血性イベントを低減させた。プラセボと比較して、１日あたり４ｇのイコサペントエチルは、心臓発作の３１％低減、脳卒中の２８％低減、心筋梗塞の３１％低減、および心血管イベントによる死の２０％低減を含めて、心血管イベントを２５％有意に低減させた。
【０４２３】
以下は、非常に好ましいリスク便益プロファイルである、（１）２４．８％のＲＲＲ、４．８％のＡＲＲ、２１のＮＮＴ、および０．０００００００１のｐ値である主要評価項目の著しい低減、（２）２６．５％のＲＲＲ、３．６％のＡＲＲ、２８のＮＮＴ、および０．０００００６２のｐ値である主要な副次評価項目の著しい低減、（３）トリグリセリドと二次および一次予防とを含むサブグループ全体での一貫した結果、（４）心血管死を含む階層的副次評価項目全体での一貫した結果、（５）再発イベント全体での一貫した結果、ならびに（６）わずかであるが低イベント率での心房細動／心房粗動の著しい増加、および低イベント率での深刻な出血の著しくない増加を含む安全性、を示すこの試験から得られた重要な結論である。
【０４２４】
実施例２．スタチン治療対象における末梢動脈血行再建の必要性の診断
この研究では、実際のデータを分析し、トリグリセリドレベルの上昇の有無にかかわらず、高リスクのスタチン治療患者における末梢動脈血行再建の発生および／またはリスクを決定した。この研究の目的は、大規模な医療請求データベース（例えば、１億６０００万人を超える個人を含むＯｐｔｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄａｔａｂａｓｅ）のレトロスペクティブ分析を行い、高リスクのスタチン治療患者において、高トリグリセリドレベルの上昇が末梢動脈血行再建からの解放に及ぼす実際の影響を評価することであった。この研究の文脈において、「末梢動脈血行再建からの解放」という句は、対象が末梢動脈血行再建の必要性があり、かつ／または必要とするかどうかを予測するために使用される統計的に導出された測定基準を指す。
【０４２５】
対象：分析された患者は少なくとも約４５歳であり、糖尿病および／またはアテローム性ＣＶ疾患などのＣＶ疾患があり、２０１０年にスタチン処方を調合し（つまり、２０１０年１月２日から２０１０年１２月３１日の間にスタチン療法に対して少なくとも１回の請求があった）、継続的な医療および／または薬局適用範囲があり、指標前の６ヶ月、および指標日から少なくとも６ヶ月（死亡の場合はそれ以下）から２０１６年３月までのベースラインデータがあった。この研究の文脈における「指標日」とは、患者がスタチン療法の処方を受け取った日付を指す。患者は、トリグリセリド上昇コホートおよび比較コホートの２つのコホートに分けられた。トリグリセリド上昇コホートの患者は、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ（すなわち、≧１５０ｍｇ／ｄＬ、中央値２．２３ｍｍｏｌ  ／  Ｌ）のトリグリセリドレベルを有した。トリグリセリド上昇コホートには、トリグリセリドレベルが約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬ（すなわち、２００〜５００ｍｇ／ｄＬ）の患者、およびトリグリセリドが少なくとも約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの患者（すなわち、すなわち、≧１５００ｍｇ／ｄＬ）も含まれた。比較コホートの患者は、トリグリセリドレベルが１５０ｍｇ／ｄＬ未満（すなわち、＜１５０ｍｇ／ｄＬ、中央値１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、ＨＤＬ−Ｃレベルが４０ｍｇ／ｄＬを超えていた（すなわち、＞１５０ｍｇ／ｄＬ、１．０４ｍｍｏｌ／Ｌ）。図１２は、トリグリセリド上昇コホートおよび比較コホートにおける患者の内訳を示し、表２７は、２つのコホートの患者の選択および除外基準を列挙する。重要なことに、ベースライン脂質レベルを除いて、トリグリセリド上昇コホートと比較コホートとの間に臨床的に重要な差はほとんどなく、各コホートの選択基準と一致する（すなわち、≧１５０  ｍｇ／ｄＬ対＜１５０ｍｇ／ｄＬ）。（表２８に示される）。２つのコホートも同様のベースライン併存疾患を有した。（表５に示される）。
【０４２６】
【表２７】
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【０４２７】
【表２８】
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【０４２８】
【表２９】
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【０４２９】
目的：この研究の主な目的は、経過観察期間中の心血管関連の死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および／または不安定狭心症の複合として定義される主要な心血管イベントの発生を測定することであった。二次目的は、経過観察期間の医療費および資源使用を定量化することであった。この研究の文脈における「経過観察期間」とは、６ヶ月を超える期間を指し、指標日から始まり、次のいずれかの最も早い日に終了する：計画からの登録解除日、死亡日、または２０１６年３月３１日の研究の終了日。
【０４３０】
統計分析：研究から得られたすべての変数は、記述的に分析され、研究試料全体について報告され、層別化され、コホートごとに統計的に比較された。平均および標準偏差は、すべての連続変数に提供され、患者あたりの月あたりなど、観察時間の長さを説明する記述的手法は、医療費および資源使用の分析に使用された。統計的比較検定には、Ｒａｏ−Ｓｃｏｔｔ検定およびカイ２乗検定（カテゴリ測定の場合）、ならびにｔ検定およびＡＮＯＶＡ（連続測定の場合）の使用が含まれる。多変量事前一致分析では、コックス比例ハザードモデルを使用してイベントまでの時間分析のハザード比を計算し、ガンマ分布および対数リンクを用いた一般化線形モデルを使用して費用比率を計算した。クラスター化されたＰ値は、独立変数としてコホートを用いたコックス比例ハザードモデルを使用して計算された（α、０．０５）。医療費および資源利用は、患者あたりの月あたりで評価された。カプランマイヤー分析を使用して、末梢動脈血行再建のイベントまでの時間の確率を計算した。Ｐ値＜０．０５は、統計的に有意であると見なされた。この研究では、末梢動脈血行再建の所見はカプランマイヤー分析からのものである。
【０４３１】
結果：末梢動脈血行再建からの解放は、トリグリセリド上昇コホート（すなわち、トリグリセリド≧１５０ｍｇ／ｄＬ）の患者に対して比較コホート（すなわち、トリグリセリド＜１５０  ｍｇ／ｄＬ）の患者において有意に高かった。５年後、末梢動脈血行再建の確率は比較コホートにおいて４．９％であったが、末梢動脈血行再建の確率はトリグリセリド上昇コホートにおいて６．９％であった。患者の特性および併存疾患について制御された多変量分析では、単位時間あたりの末梢動脈血行再建の発生率は、比較コホートに対してトリグリセリド上昇コホートにおいて３７％高かった。（表３０に示される）
【０４３２】
【表３０】
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【０４３３】
トリグリセリドの上昇がＣＶイベントに及ぼす影響および医療利用：主要なＣＶイベントの複合（患者の特性および併存疾患の制御）により、比較コホートに対してトリグリセリド上昇コホートにおいて、単位時間あたりの主要なＣＶイベントの発生率が２５．８％高いことが明らかになった。多変量モデルに非ＨＤＬ−Ｃ値を追加した場合でも、および高および低ＨＤＬ−Ｃサブグループを分析した場合でも、比較コホートに対してトリグリセリド上昇コホートにおいてＣＶリスクの増加が維持された。費用比率は、比較コホートに対してトリグリセリド上昇コホートにおいて平均総医療費が約１２％高いことを示した。加えて、トリグリセリド上昇コホートの患者は、一致する比較コホート（ＵＳ  ＄  １２７０±２５１６、Ｐ  ＜０．００１）に対して、月間総医療費の平均±ＳＤ（ＵＳ  ＄  １４３８±３２１４）が高かった。この研究の変動経過観察時間にわたる患者あたりの月あたりの平均総医療費に基づいて、これを外挿すると、およその平均差がこれらの研究集団において年間約４，７００万米ドル、および１００，０００人の患者あたり年間２億米ドルとなる。患者の特性を制御すると、トリグリセリド上昇コホートの患者は、比較コホートよりも単位時間あたりの入院患者訪問の発生率が１３．４％高かった。（表３１に示される）。
【０４３４】
【表３１】
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【０４３５】
結論：≧１５０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドレベルの上昇および一般的に制御されたＬＤＬ−Ｃを伴う高ＣＶリスクのスタチン治療患者は、実際の設定において、＜１５０ｍｇ／ｄＬのよく管理されたトリグリセリドおよび＞４０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−Ｃレベルの患者よりもＣＶおよび経済的な医療成果が悪かった。同様の結果が、トリグリセリドが２００〜４９９ｍｇ／ｄＬの患者で観察された。トリグリセリド上昇コホートの患者は、比較コホートのよく管理されたトリグリセリドの患者よりも５年と推定される末梢動脈血行再建の確率が高く、２つのコホート間の絶対差が２％、または相対的には比較コホートに対してトリグリセリド上昇コホートの確率が約４０％高かった。
【０４３６】
本開示の様々な実施形態を本明細書で以下に説明する。
【０４３７】
項Ａ．スタチン治療対象における末梢動脈血行再建の必要性を低減する方法であって、（ａ）スタチン治療対象を少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有するものとして特定することと、（ｂ）スタチン治療対象に、１日あたり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
【０４３８】
項Ｂ．組成物が、１日あたり１〜４投与量単位でスタチン治療対象に投与される、項Ａに記載の方法。
【０４３９】
項Ｃ．エイコサペンタエン酸エチルエステルが、薬学的組成物中のすべてのオメガ−３脂肪酸の少なくとも約９６重量％を構成する、項Ａまたは項Ｂに記載の方法。
【０４４０】
項Ｄ．スタチン治療対象が、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値、約２５０ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン総コレステロール値、約１４０ｍｇ／ｄＬ〜約２００ｍｇ／ｄＬのベースラインＶＬＤＬ−Ｃ値、約１０〜約３０ｍｇ／ｄＬのベースラインＨＤＬ−Ｃ値、および／または約４０〜約１００ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃ値のうちの１つ以上を有する、項Ａ〜Ｃのいずれか一項に記載の方法。
【０４４１】
項ＥＥ．スタチン治療対象が、安定したスタチン療法を受けている、項Ａ〜Ｄのいずれか一項に記載の方法。
【０４４２】
項Ｆ．スタチン療法が、スタチンおよび任意選択的にエゼチミブをスタチン治療対象に投与することを含む、項Ｅに記載の方法。
【０４４３】
項Ｇ．スタチン治療対象を、ＬＤＬ制御を有するものとして特定することをさらに含む、項Ａ〜Ｆのいずれか一項に記載の方法。
【０４４４】
項Ｈ．スタチン治療対象が、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、項Ａ〜Ｇのいずれか一項に記載の方法。
【０４４５】
項Ｉ．スタチン治療対象が、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、項Ａ〜Ｇのいずれか一項に記載の方法。
【０４４６】
項Ｊ．対象が、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する、項Ａ〜Ｉのいずれか一項に記載の方法。
【０４４７】
項Ｋ．末梢動脈血行再建を必要とする対象を診断する方法であって、方法が、（ａ）対象を、スタチン療法を受けているものとして特定することと、（ｂ）対象の空腹時ベースライントリグリセリドレベルを測定することと、（ｃ）対象が少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する場合、末梢動脈血行再建の必要性を決定することと、を含む、方法。
【０４４８】
項Ｌ，対象が、スタチン療法に対する少なくとも１回の請求を受け取ってから少なくとも約５年であることが特定されている、項Ｋに記載の方法。
【０４４９】
項Ｍ．対象を、ＬＤＬ制御を有するものとして特定することをさらに含む、項ＫまたはＬに記載の方法。
【０４５０】
項Ｎ．対象が、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、項Ｋ〜Ｍのいずれか一項に記載の方法。
【０４５１】
項Ｏ．対象が、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時トリグリセリドレベルを有する、項Ｋ〜Ｎのいずれか一項に記載の方法。
【０４５２】
項Ｐ．対象が、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する、項Ｋ〜Ｏのいずれか一項に記載の方法。
【０４５３】
項Ｑ．末梢動脈血行再建のリスクがある対象を治療する方法であって、対象に薬学的組成物を投与することを含み、対象が、対象の空腹時ベースライントリグリセリドレベルを測定することによって、末梢動脈血行再建のリスクがあると決定され、対象が、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、方法。
【０４５４】
項Ｒ．対象が、安定したスタチン療法を受けている、項Ｑに記載の方法。
【０４５５】
項Ｓ．薬学的組成物が、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む、項ＱまたはＲに記載の方法。
【０４５６】
項Ｔ．エイコサペンタエン酸エチルエステルが、薬学的組成物中のすべてのオメガ−３脂肪酸の少なくとも約９６重量％を構成する、項Ｑ〜Ｓに記載の方法。
【０４５７】
項Ｕ．末梢動脈血行再建を行うことをさらに含む、項Ｑ〜Ｔのいずれか一項に記載の方法。
【０４５８】
項Ｖ．対象が、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約４９９ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する、項Ｑ〜Ｕのいずれか一項に記載の方法。
【０４５９】
項Ｗ．対象が、約５００ｍｇ／ｄＬ〜約１５００ｍｇ／ｄＬの空腹時トリグリセリドレベルを有する、項Ｑ〜Ｕのいずれか一項に記載の方法。
【０４６０】
項Ｘ．対象が、心血管死、冠状動脈血行再建、不安定狭心症、脳卒中、および／または心筋梗塞のリスクの低減を呈する、項Ｑ〜Ｗのいずれか一項に記載の方法。
【０４６１】
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
2021534185.tif 000047
【図７】
2021534185.tif 000048
【図８】
2021534185.tif 000049
【図９】
2021534185.tif 000050
【図１０】
2021534185.tif 000051
【図１１】
2021534185.tif 000052
【図１２】
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【国際調査報告】
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