(57)【要約】  本開示は、無色素皮膚を処置するために、又は一時的な入れ墨を作り出すために、対象に皮内投与されるように設計された組成物に関する。この組成物は、ポリマーシェル及び着色剤を含むコアを有する粒子を含む。粒子は、対象の皮膚における着色剤の生体吸収及び／又は生分解を遅延させるのに化粧的に有効な濃度で担体溶液中に存在する。粒子の生体吸収及び／又は生分解は、もはや目に見えなくなるまで、入れ墨を退色させる。
2021534242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）粒子であって：
（ａ）生体吸収性及び生分解性であるポリマーを含み、
前記ポリマーが、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＤ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリオルトエステル、脂肪族ポリ無水物、芳香族ポリ無水物、又はそれらのブロックコポリマーを含む、シェルと、
（ｂ）約５〜約１０×１０６ダルトンの分子量を有する着色剤を含むコアと、
を含む粒子と、
（ｉｉ）担体溶液と、
を含む、組成物。
【請求項２】
前記粒子が、約１００μｍ、約９０μｍ、約８０μｍ、約７０μｍ、約６０μｍ、約５０μｍ、約４０μｍ、約３０μｍ、約２０μｍ、約１５μｍ、約１０μｍ、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、約６μｍ、約５μｍ、約４μｍ、約３μｍ、約２μｍ、約１μｍ、又は約０．５μｍ以下の直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子が、動物又はヒトの真皮に取り込まれると凝集を誘導するような大きさである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリマーが、動物又はヒトの真皮に取り込まれると凝集を誘導するのに有効な濃度で前記シェル中に存在する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリマーが、前記着色剤の食作用を防止又は阻害するのに十分な量で前記粒子中に存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記シェルが約０．２μｍ〜１０μｍ（両端を含む）の厚さを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリマーが５０Ｄａ〜２００ｋＤａ（両端を含む）の重量平均分子量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリマーが結晶性又は半結晶性である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリマーが非晶質である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーが生理学的ｐＨでカチオン性である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマーが生理学的ｐＨでアニオン性である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリマーが水溶液中で表面浸食を受ける、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリマーが水溶液中でバルク浸食を受ける、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリマー、前記重量平均分子量、及び前記シェルの厚さが、生体吸収プロファイル及び生分解プロファイルの少なくとも一方が約２ヶ月〜約１２ヶ月の遅延段階を示すように構成される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記シェルが熱応答性ポリマーをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記着色剤が染料である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記着色剤が色素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記着色剤が蛍光性又は燐光性である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記着色剤が、１ｎｇ〜１μｇ（両端を含む）の量で前記コア中に存在する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記コアが前記着色剤からなり、前記着色剤が凝集体である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記粒子が、約１０μｍ、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、約６μｍ、約５μｍ、約４μｍ、約３μｍ、約２μｍ、約１μｍ、又は約０．５μｍ以下の直径を有する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記コアがコアポリマーをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ポリマー及び前記コアポリマーが同じである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ポリマー及び前記コアポリマーが異なる、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ポリマー及び前記コアポリマーの少なくとも一方が前記ブロックコポリマーであり、前記ブロックコポリマーがジブロックコポリマー又はトリブロックコポリマーを含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記コアポリマーが、約７％〜１０％、約１０％〜１５％、約１５％〜２０％、約２０％〜２５％、約２５％〜３０％、約３０％〜３５％、約３５％〜４０％、約４０％〜４５％、約４５％〜５０％、約５０％〜５５％、約５５％〜６０％、約６０％〜６５％、約６５％〜７０％、約７０％〜７５％、約７５％〜８０％、約８０％〜８５％、約８５％〜９０％、又は約９０％〜９２％ｗ／ｗの濃度で前記粒子中に存在する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記着色剤が、前記コアポリマーに吸着されるか、前記コアポリマーによって物理的に捕捉されるか、又は前記コアポリマーに共有結合される、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記着色剤が、前記コアポリマーと配位結合を形成する金属を含む、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記着色剤が、前記粒子の総ポリマー重量に基づいて、約０．０１％〜１０％ｗ／ｗ（両端を含む）の濃度である、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記コアがヒドロゲルを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記着色剤が、前記ヒドロゲルに吸着されるか、前記ヒドロゲルによって物理的に捕捉されるか、前記ヒドロゲルに挿入されるか、前記ヒドロゲルに非共有結合されるか、又は前記ヒドロゲルに共有結合される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ヒドロゲルが、アルギネート、塩酸キトサン、メタクリレート修飾ヒアルロン酸（ＨＡ−ＭＡ）、チオール化ヒアルロン酸（ＨＡ−ＳＨ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のうちの少なくとも１つを含む、請求項３０又は３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記着色剤が、前記ヒドロゲルと配位結合を形成する金属を含む、請求項３０又は３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記コアが、アルギネート、ペクチン、キトサン、ヒアルロン酸、κ−カラギーナン、アガロース、寒天、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、タンパク質ベースの親水性ポリマー、コラーゲン加水分解物、ゼラチン、合成親水性ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び修飾ＰＥＧのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１〜１９又は２２〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記シェル又は前記コアが、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン］（ポリ（ＣＰＭ））、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］ポリ（ＣＰＰ）、ポリ［１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン］（ポリ（ＣＰＨ））、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］、及びポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート−ｃｏ−１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ｃｏ−テレフタレート（Ｐ（ＢＨＥＴ−ＥＯＰ／ＢＨＥＴ）、８０／２０）からなる群から選択される少なくとも１つのポリ無水物をさらに含む、請求項１〜１９又は２２〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記シェル又は前記コアが、ＰＯＥ  Ｉ、ＰＯＥ  ＩＩ、ＰＯＥ  ＩＩＩ、及びＰＯＥ  ＩＶからなる群から選択される少なくとも１つのポリオルトエステル（ＰＯＥ）をさらに含む、請求項１〜１９又は２２〜３５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
前記粒子が、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約２０〜約５０、約５０〜約８０、約８０〜約１１０、約１１０〜約１４０、約１４０〜約１７０、約１７０〜約２００、約２００〜約２３０、約２３０〜約２５０、約２５０〜約２８０、約２８０〜約３１０、約３１０〜約３４０、約３４０〜約３７０、約３７０〜約４００、約４００〜約４３０、約４３０〜約４５０、約４５０〜約４８０、約４８０〜約５１０、約５１０〜約５４０、約５４０〜約５７０、約５７０〜約６００ｍｇ／ｍｌ、又は８０ｍｇ／ｍｌ〜約８００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記担体溶液中に存在する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記粒子が、約５％〜約８％、約８％〜約１１％、約１１％〜約１４％、約１４〜約１７、約１７〜約２０、約２０〜約２３、約２３〜約２５、約２５〜約２８、約２８〜約３１、約３１〜約３４、約３４〜約３７、約３７〜約４０、約３７〜約４０、約４０〜約４３、約４３〜約４５、約４５〜約４８、約４８〜約５０、約５０〜約５３、約５３〜約５５、約５５〜約５８、約５８〜約６０％、約５％〜約８０％ｗ／ｖ、約１０％〜約８０％ｗ／ｖ、約１５％〜約８０％ｗ／ｖ、約２０％〜約８０％ｗ／ｖ、約２５％〜約８０％ｗ／ｖ、約３０％〜約８０％ｗ／ｖ、約３５％〜約８０％ｗ／ｖ、約４０％〜約８０％ｗ／ｖ、約４５％〜約８０％ｗ／ｖ、約５０％〜約８０％ｗ／ｖ又は約６０％〜約８０％ｗ／ｖの濃度で前記担体溶液中に存在する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、前記粒子中の浸透圧を少なくとも約２ヶ月〜約６０ヶ月間維持するのに十分な濃度である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
保湿剤をさらに含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
殺生物剤をさらに含む、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
緩衝剤をさらに含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
熱応答性ポリマーをさらに含む、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記熱応答性ポリマーの１つが、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
界面活性剤をさらに含む、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記界面活性剤がコポリマーを含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記熱応答性ポリマーが、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ブロックポリマーが、ポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン（ポリ（ＣＰＭ））とポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ（１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン）（ポリ（ＣＰＰ））とポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ（１，４−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ブタン（ポリ（ＣＰＢ））とポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、又はポリ（１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン（ポリ（ＣＰＨ））とポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））の組み合わせを含むジブロックポリマーである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項４９】
対象に入れ墨をする方法であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５０】
前記投与するステップが、化粧有効量の請求項１〜４８のいずれか１項に記載の組成物の皮内投与を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
着色剤を請求項１〜４８のいずれか１項に記載の粒子にカプセル化することを含む、対象の皮膚内での前記着色剤の吸収を阻害する方法。
【請求項５２】
色素障害の処置を必要とする対象における色素障害の処置方法であって、前記対象の皮膚を、治療有効用量の請求項１〜４８のいずれか１項に記載の粒子と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]  本出願は、その全内容が参照により本明細書に援用される、２０１８年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／７１７，５８４号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  皮膚装飾の証拠は、歴史以前の時代にさかのぼり、かつては身分（例えば、配偶者の有無又は軍の階級）を示すために、所属を識別するために、及び美的目的のために使用されていた。入れ墨をすることもまた、白斑、皮膚移植片、及びポートワイン母斑に起因する色素脱失及び色素過剰等の皮膚病態を処置するために治療的に使用されてきた。
【０００３】
[0003]  入れ墨は、典型的には、入れ墨装置（例えば、入れ墨ガン）を用いて真皮にインクを付着させることによって適用される。色素のための担体、例えば、水が吸収され、不溶性色素粒子は、最初に沈着した真皮中に残る。不活性及び凝集は、入れ墨インク粒子の沈着をもたらし、免疫系による組織の間隙空間からの排除を妨げ、従って、その永久的な効果につながる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[0004]  長年にわたり、個人のスタイル、関心、及び皮膚の弛緩が進化することがある。入れ墨は、レーザーベースの方法を使用して除去することができるが、このような方法は、比較的高価であり、入れ墨を完全に除去することはできない。さらに、外科的除去、皮膚剥離、及びサラブレーション（salabrasion）は、侵襲的な除去手技であり、瘢痕化につながることがある。これらの欠点を回避するために、皮膚に描くことができる塗料（例えば、ヘンナ）に変更する人もいる。しかしながら、これらの塗料は、容易に洗い落とされ、受容者に幾分永久的な入れ墨を有する真の感覚を与えない。約２ヶ月〜約１２ヶ月間、それらの鮮やかさを保持することができる半永久的な入れ墨に対する要望が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
［概要］
[0005]  デバイスの特定の態様において有用な種々の技術及び試薬は、本開示の恩恵を受けて当業者によって容易に使用され得る。接着剤、包帯等のカバー、皮内注射のために予め装填された注射器等の追加の特徴を容易に組み込むことができる。例えば、デバイスは、対象に注射され得るか、又はデバイスは、対象の皮膚に投与され、若しくは皮膚内に挿入され得る。
【０００６】
[0006]  本開示の一態様は、粒子及び担体溶液を含む組成物に関する。一実施形態では、粒子は、シェル及びコアを含む。一実施形態では、シェルは、生体吸収性及び生分解性であるポリマーを含む。例示的なポリマーには、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＤ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリＬ乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリオルトエステル、脂肪族ポリ無水物、及び／又は芳香族ポリ無水物、又はそれらのブロックコポリマーが含まれる。
【０００７】
[0007]  一実施形態では、コアは、約５〜約１０×１０６ダルトンの分子量を有する着色剤を含む。
【０００８】
[0008]  一実施形態では、担体溶液は、液体、固体、半固体、ゲル、ペースト、又はワックスである。
【０００９】
[0009]  一実施形態では、粒子は、約１００μｍ、約９０μｍ、約８０μｍ、約７０μｍ、約６０μｍ、約５０μｍ、約４０μｍ、約３０μｍ、約２０μｍ、約１５μｍ、約１０μｍ、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、６μｍ、約５μｍ、約４μｍ、約３μｍ、約２μｍ、約１μｍ、又は約０．５μｍ以下の直径を有する。一実施形態では、粒子は、動物又はヒトの真皮に取り込まれると凝集を誘発するような大きさである。
【００１０】
[0010]  一実施形態では、ポリマーは、動物又はヒトの真皮に取り込まれると凝集を誘発するのに有効な濃度でシェル中に存在する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、疎水性相互作用は、生理学的環境における粒子の凝集をもたらす。一実施形態では、静電相互作用、表面基を介する架橋、及び／又は高分子電解質相互作用は、動物又はヒトの真皮において粒子凝集を引き起こす。一実施形態では、ポリマーは、着色剤の食作用を防止又は阻害するのに十分な量で粒子中に存在する。
【００１１】
[0011]  一実施形態では、シェルは、約０．２μｍ〜１０μｍ、約０．３μｍ〜９μｍ、約０．４μｍ〜８μｍ、約０．５μｍ〜７μｍ、約０．６μｍ〜６μｍ、約０．７μｍ〜５μｍ、約０．８μｍ〜４μｍ、約０．９μｍ〜３μｍ、約１μｍ〜２μｍ（両端を含む）の厚さを有する。
【００１２】
[0012]  一実施形態では、ポリマーは、５０Ｄａ〜１００ｋＤａ（両端を含む）の重量平均分子量を有する。一実施形態では、ポリマーは、結晶性、半結晶性、又は非晶質である。一実施形態では、ポリマーは、生理学的ｐＨでカチオン性、アニオン性、又は双性イオン性である。一実施形態では、ポリマーは、水溶液中で表面又はバルク浸食を受ける。一実施形態では、ポリマー、重量平均分子量、及びシェルの厚さは、生体吸収プロファイル及び生分解プロファイルの少なくとも一方が約２ヶ月〜約１２ヶ月の遅延段階を示すように構成される。遅延段階の後、着色剤は、真皮中に急速に放出され、吸収され、及び／又は分解される。
【００１３】
[0013]  一実施形態では、シェルは、熱応答性ポリマーをさらに含む。一実施形態では、熱応答性ポリマーは、組成物が動物又はヒトの真皮に取り込まれると、粒子凝集誘発物を誘発する。好ましい実施形態では、粒子は約９８°Ｆ（体温）以上の温度で凝集し、粒子は９８°Ｆ未満の温度で非凝集形態である。いくつかの実施形態では、粒子の非凝集形態は、対象における粒子の投与及び分散を容易にする。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、皮内注射によって達成される。一実施形態では、熱応答性ポリマーは、Pluronic（登録商標）F-127である。Pluronic（登録商標）F-127は、１８〜５０％の濃度で、１０℃超でゲルを形成する。これは、１０℃未満に冷却されると再液化する。いくつかの実施形態では、熱応答性ポリマーは、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）であり、それはシェル中に約０．１％〜約５０％、約０．２％〜約５０％、約０．３％〜約５０％、約０．４％〜約５０％、約０．５％〜約５０％、約１％〜約５０％、約２％〜約５０％、約０．１％〜約５０％、約３％〜約５０％、約４％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２０％〜約５０％、約２５％〜約５０％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約５０％、約４０％〜約５０％、約４５％〜約５０％、約０．１％〜約４９％、約０．１％〜約４８％、約０．１％〜約４７％、約０．１％〜約４６％、約０．１％〜約４５％、約０．１％〜約４０％、約０．１％〜約３５％、約０．１％〜約３０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１５％、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、又は約０．１％〜約１％ｗ／ｗ（ＰＮＩＰＡＭ／粒子重量）の範囲で存在することができる。
【００１４】
[0014]  一実施形態では、着色剤は、染料又は色素である。一実施形態では、着色剤は、蛍光性又は燐光性である。一実施形態では、着色剤は、１ｎｇ〜１μｇ（両端を含む）の量でコア中に存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、以下の非限定的な例のうちの１つ又は組み合わせから選択される着色剤を含む：メラニン、［フタロシアニナト（２−）］銅、ＦＤ＆Ｃレッド４０（フードレッド１７、アルラレッド）、ＦＤ＆Ｃイエロー５、ニグロシン、反応性ブラック（Reactive Black）５、酸ブルー（Acid Blue）１１３、ブリリアントブラックＢＮ顆粒（Brilliant black BN Granular）（フードブラック１）、Ｄ＆Ｃイエロー１０、ＦＤ＆Ｃブルー１（フードブルー２）、ＦＤ＆Ｃブルー２、酸ブラック（Acid Black）１、酸ブラック２４、酸ブラック１７２、酸ブラック１９４、酸ブラック２１０、スピルリナ抽出物粉末（Spirulina Extract Powder）、ガーデニアイエロー（Gardenia Yellow）９８％、ガーデニアイエロー４０％、ガーデニアブラック、ガーデニアブルー、ガーデニアレッド、コチニール／カルミン、アナトー、ベータカロテン、Ｄ＆Ｃオレンジ４、Ｄ＆Ｃレッド３３、Ｄ＆Ｃレッド２２、Ｅｘｔ  Ｄ＆Ｃバイオレット２、Ｄ＆Ｃイエロー８、ＦＤ＆Ｃグリーン３、ＦＤ＆Ｃレッド４、ＦＤ＆Ｃイエロー６、ＦＤ＆Ｃレッド３、ポンソー（Ponceau）４Ｒ、酸レッド（Acid Red）５２、カルモイシン、アマーナス、ブラウンＨＴ、ブラックＰＮ、グリーンＳ、パテントブルーＶ、タルトラジン、サンセットイエロー、キノロンイエロー、エリトロシン、ブリリアントブルー、インジゴカルミン、Ｄ＆Ｃグリーン５、Ｄ＆Ｃレッド１７、Ｄ＆Ｃレッド２１、Ｄ＆Ｃレッド２７、Ｄ＆Ｃイエロー１１、Ｄ＆Ｃバイオレット２、Ｄ＆Ｃグリーン６、Ｄ＆Ｃレッド３０、Ｄ＆Ｃレッド３１、Ｄ＆Ｃレッド２８、Ｄ＆Ｃレッド７、Ｄ＆Ｃレッド６、Ｄ＆Ｃレッド３４、Ｄ＆Ｃイエロー１０、カルモイシンのレーキ（Lake）、ポンソー４Ｒのレーキ、ファンション（Fanchon）イエロー、トルイジンレッド、酸レッド５２のレーキ、アルラレッドのレーキ、タルトラジンのレーキ、サンセットイエローのレーキ、ブリリアントブルーのレーキ、エリトロシンのレーキ、キノリンのレーキ、インジゴカルミンのレーキ、レーキパテントブルーＶ、レーキブラックＰＮ、リソールルビンＢ、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、酸化鉄ブラック、鉄ブルー、二酸化チタン、Ｄ＆Ｃレッド３６、カーボンブラック、ウルトラマリンブルー、ウルトラマリンバイオレット、ウルトラマリンレッド／ピンク、酸化クロムグリーン、雲母、水酸化クロムグリーン、タルク、マンガンバイオレット、酸化鉄バーガンディ、酸化鉄シエナ、酸化鉄タン、酸化アンバー、酸化鉄ブラウン−Ｇ、酸化鉄ブラウンＳ、ナトリウム銅クロロフィリン、カラメル、リボフラビン、カンタキサンチン、パプリカ、Ｄ＆Ｃグリーン８、Ｅｘｔ  Ｄ＆Ｃイエロー７、ＮＯＩＲブリリアントＢＮ、フェロシアン化鉄（ＩＩＩ）アンモニウム、Ｄ＆Ｃイエロー１０レーキ、ＦＤ＆Ｃイエロー５レーキ、ＦＤ＆Ｃイエロー６レーキ、Ｄ＆Ｃレッド２１レーキ、Ｄ＆Ｃレッド３３レーキ、ＦＤ＆Ｃレッド４０レーキ、Ｄ＆Ｃレッド２７レーキ、Ｄ＆Ｃレッド２８レーキ、ＦＤ＆Ｃブルー１レーキ、Ｄ＆Ｃレッド３��レーキ、Ｄ＆Ｃレッド３６レーキ、Ｄ＆Ｃレッド６レーキ、Ｄ＆Ｃレッド７レーキ、Ｄ＆Ｃブラック２。着色剤の組み合わせは、真皮内への放出又は遅延段階での分解が約２ヶ月〜約１２ヶ月であるような、化粧的に有効な濃度で本開示によって意図される。各粒子層の内容物の放出及び分解は、入れ墨されたデザインの部分的又は完全な色変化をもたらし得る。
【００１５】
[0015]  一実施形態では、コアは着色剤からなり、着色剤は凝集体である。一実施形態では、粒子は、約１０μｍ、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、約６μｍ、約５μｍ、約４μｍ、約３μｍ、約２μｍ、約１μｍ、又は約０．５μｍ以下の直径を有する。一実施形態では、着色剤は、粒子全体にわたって溶解又は懸濁され、コア−シェル構造を有する必要がない。
【００１６】
[0016]  一実施形態では、コアは、コアポリマーをさらに含む。一実施形態では、ポリマー及びコアポリマーは、同じであるか、又は異なる。一実施形態では、ポリマー及びコアポリマーの少なくとも一方は、ブロックコポリマーである。一実施形態では、ブロックコポリマーは、ジブロックコポリマー又はトリブロックコポリマーを含む。一実施形態では、コアポリマーは、約７％〜１０％、約１０％〜１５％、約１５％〜２０％、約２０％〜２５％、約２５％〜３０％、約３０％〜３５％、約３５％〜４０％、約４０％〜４５％、約４５％〜５０％、約５０％〜５５％、約５５％〜６０％、約６０％〜６５％、約６５％〜７０％、約７０％〜７５％、約７５％〜８０％、約８０％〜８５％、約８５％〜９０％、又は約９０％〜９２％ｗ／ｗの濃度で粒子中に存在する。
【００１７】
[0017]  一実施形態では、着色剤は、コアポリマーに吸着されるか、コアポリマーによって物理的に捕捉されるか、又はコアポリマーに共有結合される。拘束されることを望まないが、本発明者らは、コアポリマーが分解するにつれて、分解されたポリマー成分と共に着色剤が真皮内に放出され、両方が身体によって除去されると仮定する。一実施形態では、着色剤は、コアポリマーと配位結合を形成する金属を含む。一実施形態では、着色剤は、粒子の総ポリマー重量に基づいて、約０．０１％〜１０％ｗ／ｗ、０．０２％〜９％、０．０３％〜８％、０．０４％〜７％、０．０５％〜６％、０．０６％〜５％、０．０７％〜４％、０．０８％〜３％、０．０９％〜２％、０．１％〜１％（両端を含む）の濃度である。
【００１８】
[0018]  一実施形態では、コアは、ヒドロゲルを含む。一実施形態では、着色剤は、ヒドロゲルに共有結合したコアポリマーに吸着されるか、コアポリマーによって物理的に捕捉されるか、コアポリマーに挿入されるか、コアポリマーに非共有結合されるか、又はコアポリマーに共有結合される。一実施形態では、ヒドロゲルは、アルギネート、塩酸キトサン、メタクリレート変性ヒアルロン酸（ＨＡ−ＭＡ）、チオール化ヒアルロン酸（ＨＡ−ＳＨ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のうちの少なくとも１つを含む。一実施形態では、ヒドロゲルは、そのようなヒドロゲルの塩を含む。いくつかの実施形態では、着色剤は、ヒドロゲルと配位結合を形成する金属を含む。
【００１９】
[0019]  一実施形態では、コアは、以下のうちの少なくとも１つをさらに含む：アルギネート、ペクチン、キトサン、ヒアルロン酸、κ−カラギーナン、アガロース、寒天、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、タンパク質ベースの親水性ポリマー、コラーゲン加水分解物、ゼラチン、合成親水性ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び修飾ＰＥＧ。一実施形態では、シェル又はコアは、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン］（ポリ（ＣＰＭ））、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］ポリ（ＣＰＰ）、ポリ［１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン］（ポリ（ＣＰＨ））、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］、及びポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］−ｃｏ−１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ｃｏ−テレフタレート（Ｐ（ＢＨＥＴ−ＥＯＰ／ＢＨＥＴ）、８０／２０）からなる群から選択される少なくとも１つのポリ無水物をさらに含む。一実施形態では、シェル又はコアは、ＰＯＥ  Ｉ、ＰＯＥ  ＩＩ、ＰＯＥ  ＩＩＩ、及びＰＯＥ  ＩＶからなる群から選択される少なくとも１つのポリオルトエステル（ＰＯＥ）をさらに含む。ＰＯＥ  Ｉ、ＰＯＥ  ＩＩ、ＰＯＥ  ＩＩＩ、及びＰＯＥ  ＩＶは、各々、第１、第２、第３及び第４世代のポリオルトエステルである。一実施形態では、ポリオルトエステルは、複素環を含む。
【００２０】
[0020]  一実施形態では、粒子は、約５〜約２０、約２０〜約５０、約５０〜約８０、約８０〜約１１０、約１１０〜約１４０、約１４０〜約１７０、約１７０〜約２００、約２００〜約２３０、約２３０〜約２５０、約２５０〜約２８０、約２８０〜約３１０、約３１０〜約３４０、約３４０〜約３７０、約又は３７０〜約４００ｍｇ／ｍｌの濃度で担体溶液中に存在する。粒子の濃度は、％ｗ／ｖとして表すこともでき、ここで
【数１】
2021534242.tif 000003
である。一実施形態では、粒子は、担体溶液中に、約５〜約８、約８〜約１１、約１１〜約１４、約１４〜約１７、約１７〜約２０、約２０〜約２３、約２３〜約２５、約２５〜約２８、約２８〜約３１、約３１〜約３４、約３４〜約３７、約３７〜約４０、約３７〜約４０、約４０〜約４３、約４３〜約４５、約４５〜約４８、約４８〜約５０、約５０〜約５３、約５３〜約５５、約５５〜約５８、又は約５８〜約６０％ｗ／ｖの濃度で存在する。一実施形態では、組成物は、粒子中の浸透圧を少なくとも約２ヶ月〜約６０ヶ月間維持するのに十分な濃度である。
【００２１】
[0021]  一実施形態では、組成物は、保湿剤、殺生物剤、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はコポリマーをさらに含む。
【００２２】
[0022]  本開示の一態様において、対象に入れ墨をする方法は、本出願に開示されるような組成物を対象に投与するステップを含む。一実施形態では、投与ステップは、化粧的に有効な量の本明細書に開示されるような組成物の皮内投与を含む。
【００２３】
[0023]  一実施形態では、対象の皮膚内の着色剤の吸収を阻害する方法は、本明細書に開示される任意の粒子に着色剤を封入するステップを含む。
【００２４】
[0024]  本開示の別の態様は、色素障害の処置を必要とする対象における色素障害の処置方法に関し、該方法は、機能不全色素分泌を有する対象の皮膚の一部を、治療有効用量の請求項１〜４４のいずれか１項に記載の粒子と接触させるステップを含む。
【００２５】
[0025]  本開示の粒子は、活性医療剤の投与に特に有用である。組成物は、小児科、高齢患者、及び／又は精神疾患に罹患している者（試験が困難であり、協力的でない者）、並びに軍隊、並びに健康保険のない人々（例えば、低所得者及び／又はホームレスの人々）に特に有用であり得る。
【００２６】
[0026]  一組の実施形態では、本方法は、電気力、磁気力、及び／又は機械力を対象に適用することによって、対象中に埋め込まれた着色剤の着色を変更する行為を含む。さらに別の組の実施形態における方法は、対象中において少なくとも２つの別個の領域を有する粒子を決定することによって、その対象中の検体を決定する行為を含み、各領域は、粒子の表面上に存在する。
【００２７】
[0027]  さらに別の組の実施形態による方法は、少なくとも２つの別個の領域を有する第１の粒子を提供することであって、各領域は第１の粒子の表面上に存在し、第１の粒子は第１の着色剤を含有する、提供することと；第２の粒子（いくつかの実施形態では、少なくとも２つの別個の領域を有してもよく、各領域は第２の粒子の表面上に存在する）を提供することであって、第２の粒子は第２の着色剤を含有する、提供することと；第１の着色剤及び第２の着色剤が反応することができるように、第１の粒子及び第２の粒子を互いに対して固定化させることと、の行為を含む。
【００２８】
[0028]  さらに別の実施形態は、一般に、対象の真皮又は表皮に複数の粒子を送達するためのデバイスに関する。一組の実施形態によれば、デバイスは、基質と、基質に対して除去可能に接続され、任意選択的に着色剤を担持する、複数の表皮及び／又は真皮挿入物体（本明細書では、「皮膚挿入物体」という。）とを含む。いくつかの場合、基質は、複数の表皮及び／又は真皮挿入物体を対象の皮膚に適用し、かかる物体の表皮及び／又は真皮への導入を容易にするように構築及び配置され、物体が真皮及び／又は表皮に送達される場合に、基質が皮膚から除去される際に、物体の大部分の少なくとも一部が真皮及び／又は表皮に残るような接着の程度で複数の物体に固定される。
【００２９】
[0029]  さらに別の態様は、一般に、真皮及び／又は表皮に着色剤を送達するためのキットに関する。一組の実施形態によれば、キットは、複数の皮膚挿入物体を含み、その少なくともいくつかは、着色剤を含む微粒子組成物を担持し、複数の皮膚挿入物体が皮膚に適用される場合に、微粒子組成物の少なくともいくつかが、真皮及び／又は表皮に送達され、化粧的に許容される時間、真皮及び／又は表皮中に残るように構築及び配置される。
【００３０】
[0030]  特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、皮膚の領域上へのインク粒子の注射に続いて、かかるインク粒子は、それらが大きな凝集体を形成する真皮細胞間の隙間空間に存在すると仮定する。さらに、入れ墨インク粒子は、異物の入れ墨インク粒子及びインク粒子凝集体を飲み込んで内在化しようとする類上皮細胞、リンパ球、及び巨細胞から構成される異物炎症反応を引き起こす。マクロファージ及び樹状細胞は、肥大し、類上皮細胞及び多核巨大細胞に発達する。このタイプの反応、インク粒子凝集体のサイズ、及び凝集体を取り囲むコラーゲンネットワークは、主に、真皮中の入れ墨インクを長期間にわたって維持する原因である。このように、入れ墨インクを真皮に投与した後、粒子の凝集傾向は、シェルが生体吸収及び／又は生分解すると予想される遅延段階の間、入れ墨の安定性を維持するために重要である。より小さい粒子は、それらのより大きい表面積のために、より高い凝集傾向を有する。従って、凝集を確実にし、長期間良好な入れ墨の鮮やかさを達成するために、適切な粒子サイズ範囲が必要である。いくつかの実施形態では、粒子サイズは、直径が約１００ミクロン以下である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】[0031]粒子の概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
［実施形態の詳細な説明］
[0032]  本発明の組成物及び方法を記載する前に、本開示は、記載された特定の分子、組成物、方法論又はプロトコルに限定されず、これらが変化し得ることを理解するべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定のバージョン又は実施形態を説明するためのみのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを理解するべきである。これらの実施形態は、記載される特定の方法、プロトコル、組成物、ポリマー、粒子、及び試薬に限定されず、これらが変化し得ることが理解される。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本実施形態又は特許請求の範囲を限定することを意図していないことが理解される。
【００３３】
[0033]  特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本開示の実施形態の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法、デバイス、及び材料をここに記載する。本明細書に挙げた全ての刊行物は、参照により本明細書に援用される。本明細書のいずれの記載も、本開示が、先行する開示により、そのような開示に先行しないことを認めるものとして解釈されないものとする。
【００３４】
[0034]  本明細書及び特許請求の範囲で使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、明確に反対に示されない限り、「少なくとも１つの」を意味すると理解されるべきである。本明細書及び特許請求の範囲で使用される語句「及び／又は」は、そのように結合された要素、即ち、いくつかの場合には、結合的に存在し、他の場合には、分離的に存在する要素の「いずれか又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」節によって詳細に特定されている要素以外に、詳細に特定されている要素に関連するかしないかに関わらず、明確に反対に示されない限り、場合により他の要素が存在してもよい。従って、非限定的な例としては、「Ａ及び／又はＢ」に対する参照は、「を含む」等のオープンエンドの用語と併せて使用される場合、一実施形態では、ＢなしのＡ（場合により、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、ＡなしのＢ（場合により、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（場合により他の要素を含む）；等を指すことができる。
【００３５】
[0035]  本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、「又は」は、上記に定義した「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リストの項目を区切るとき、「又は」又は「及び／又は」は、包含的であり、即ち、要素の数字又はリストのうち、少なくとも１つを含むことだけでなく、２つ以上を含み、任意選択的にリストされていない追加の項目を含むとも解釈されるものとする。「のうちの１つのみ」若しくは「のうちの正確に１つ」、又は特許請求の範囲に使用される場合、「からなる」のような、明確に反対に示される用語のみが、要素の数字又はリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される用語「又は」は、排他性の用語が先行する場合、排他的な選択肢（即ち、「一方又は他方であるが、両方ではない」）のみを示すとして解釈されるものとし、特許請求の範囲で使用される場合に「のいずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」、又は「のうちの正確に１つ」、「から本質的になる」は、特許法の分野において使用されるその通常の意味を有するものとする。
【００３６】
[0036]  本明細書で使用される用語「約」は、量、時間長等の測定可能な値を指す場合、開示される方法を実行するのに適切であるように、特定の値からの±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．９％、±０．８％、±０．７％、±０．６％、±０．５％、±０．４％、±０．３％、±０．２％又は±０．１％の変動を包含することを意味する。
【００３７】
[0037]  本明細書で使用される場合、「Ｘ〜Ｙの整数」という語句は、端点を含む任意の整数を意味する。即ち、範囲が開示される場合、端点を含む範囲内の各整数が開示されている。例えば、「Ｘ〜Ｙの整数」という語句は、１〜５の範囲と同様に、１、２、３、４、又は５を開示する。
【００３８】
[0038]  本明細書で使用される場合、用語「備えること」（並びに「備える（comprise）」、「備える（comprises）」、及び「備える（comprised）」等の任意の形態）、「有すること」（並びに「有する（have）」及び「有する（has）」等の任意の形態）、「含むこと」（並びに「含む（includes）」及び「含む（include）」等の任意の形態）、又は「含むこと（containing）」（並びに「含む（contains）」及び「含む（contain）」等の任意の形態）は、包含的又はオープンエンドであり、追加の、言及されない要素又は方法ステップを除外しない。
【００３９】
[0039]  図１は、１００日間にわたる本開示の粒子の一実施形態の生体吸収及び／又は生分解の図形表示を示す。図１Ａは、着色剤を含むコアと、生体吸収性及び／又は生分解性ポリマー又はヒドロゲルを含む内側シェルと、生体吸収性及び／又は生分解性ポリマーを含む外側シェルとを有する粒子を示す。図１Ｂは、粒子が動物又はヒトの皮膚に注射される日である０日目の粒子の一実施形態の図である。７０日目までに、外側シェルの厚さは、図１Ｃに示すように、生体吸収及び／又は生分解のために減少した。この７０日間は、着色剤が内側及び外側シェルによって実質的にカプセル化されたままであり、且つ入れ墨色が動物又はヒトの皮膚の下で明るく見える遅延段階である。図１Ｄに示すように、約８５日目に、内側及び外側シェルの両方が、着色剤の放出を可能にするのに十分に分解した。図１Ｅは、着色剤の分散、吸収、及び／又は分解を示し、入れ墨は、徐々に退色する。１００日目までには、着色剤及び入れ墨もはや明らかではない（図１Ｆ）。
【００４０】
[0040]  一実施形態では、組成物が提供され、組成物は、（ｉ）粒子であって、粒子は、（ａ）生体吸収性及び生分解性ポリマーを含むシェルと、（ｂ）シェルと類似し若しくは異なる生体吸収性及び生分解性ポリマー又はヒドロゲルマトリックスのいずれかと、約５〜約１０×１０６（両端を含む）ダルトンの分子量を有する着色剤とを含むコアと；を含み、前記着色剤は、ポリマー又はヒドロゲルマトリックスに挿入され、非共有結合され、又は共有結合され、生体吸収性及び生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリオルトエステル、脂肪族ポリ無水物、又は芳香族ポリ無水物のうちの１つ又は組み合わせから選択される２つ、３つ、又はそれを超えるブロックを有するブロックコポリマー（例えば、ジブロック又はトリブロックコポリマー）を含む、粒子と、（ｉｉ）担体溶液とを含む。
【００４１】
[0041]  別の実施形態は、組成物を提供し、組成物は：（ｉ）粒子であって、粒子は、（ａ）生体吸収性及び生分解性ポリマーを含むシェルと、（ｂ）約５〜約１０×１０６（両端を含む）ダルトンの分子量を有する着色剤を含むコアとを含み、前記着色剤は、シェルポリマーによってカプセル化され、シェル生体吸収性及び生分解性ポリマーは、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリオルトエステル、脂肪族ポリ無水物、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、又は芳香族ポリ無水物のうちの１つ又は組み合わせから選択される第１のブロック又はジブロックポリマーを含む、粒子と、（ｉｉ）担体溶液とを含む。
【００４２】
[0042]  本明細書で使用される場合、「粒子」は、物質の微小部分である。粒子は、マイクロ粒子及び／又はナノ粒子であってもよい。「マイクロ粒子」は、マイクロメートルのオーダー（即ち、約１マイクロメートル〜約１ｍｍ）の平均直径を有する粒子であり、一方、「ナノ粒子」は、ナノメートルのオーダー（即ち、約１ｎｍ〜約１マイクロメートル）の平均直径を有する粒子である。いくつかの場合、複数の粒子を使用することができ、場合によっては、粒子のいくつか、又は実質的に全てが同じであってもよい。例えば、粒子の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％は、同じ形状を有してもよく、及び／又は同じ若しくは異種の組成を有してもよい。
【００４３】
[0043]  粒子は、用途に応じて、任意の適切な材料で形成することができる。例えば、粒子は、ガラス、及び／又はポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、シリコーン、ポリフルオロエチレン、ポリアクリル酸、ポリアミド（例えば、ナイロン）、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリブタジエン、ポリブチレン、ポリエーテルスルホン、ポリエーテルイミド、ポリフェニレンオキシド、ポリメチルペンテン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフタルアミド、ポリフェニレンスルフィド、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリイミド、ポリメチルメタシレート及び／又はポリプロピレンを含み得る。場合によっては、粒子は、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、酸化アルミニウム、又は酸化ジルコニウム等のセラミックを含むことができる。いくつかの場合（例えば、特定の生物学的用途において）、粒子は、生体適合性及び／又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸及び／又はポリグリコール酸、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、デンプン、セルロース、キトサン、及び／又はこれらの組み合わせから形成され得る。一組の実施形態では、粒子は、アガロース、コラーゲン、又はフィブリン等のヒドロゲルを含むことができる。
【００４４】
[0044]  粒子は、場合によっては、磁気感受性材料、例えば、常磁性又は強磁性を示す材料を含んでもよい。例えば、粒子は、鉄、酸化鉄、磁鉄鉱、赤鉄鉱、又は鉄を含有する何らかの他の化合物を含むことができる。別の実施形態では、粒子は、導電性材料（例えば、チタン、銅、白金、銀、金、タンタル、パラジウム、ロジウム等の金属）、又は半導体材料（例えば、シリコーン、ゲルマニウム、ＣｄＳｅ、ＣｄＳ等）を含むことができる。他の粒子は、ＺｎＳ、ＺｎＯ、ＴｉＯ２、ＡｇＩ、ＡｇＢｒ、ＨｇＩ２、ＰｂＳ、ＰｂＳｅ、ＺｎＴｅ、ＣｄＴｅ、Ｉｎ２Ｓ３、Ｉｎ２Ｓｅ３、Ｃｄ３Ｐ２、Ｃｄ３Ａｓ２、ＩｎＡｓ、又はＧａＡｓを含む。
【００４５】
[0045]  粒子は、細胞、生化学的種、例えば核酸（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ＰＮＡ等）、タンパク質、ペプチド、酵素、ナノ粒子、量子ドット、芳香剤、インジケータ、染料、蛍光種、化学物質、小分子（例えば、約１ｋＤａ未満の分子量を有する）等の他の種も含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の反応剤及び／又は１つ以上のシグナル伝達剤を含むことに加えて、粒子はまた、１つ以上の着色剤を含む。
【００４６】
[0046]  いくつかの実施形態では、粒子は、１つ又は複数の着色剤を含む。本明細書で使用される場合、「着色剤」は、可視光又は紫外光に暴露されたときに可視スペクトルである波長の光を放つ染料、色素、又は任意の化合物である。いくつかの実施形態では、着色剤は、染料である。本明細書で使用される場合、「染料」は、液体であるか又は液体ビヒクルに可溶性である着色分子を指す。いくつかの実施形態では、着色剤は、色素である。本明細書で使用される場合、「色素」は、液体ビヒクルに不溶性である着色分子を指す。いくつかの実施形態では、着色剤は、１つ以上の蛍光色素である。いくつかの実施形態では、着色剤は、前述の種の２つ又は３つの組み合わせである。
【００４７】
[0047]  本発明の一実施形態では、所定の期間（例えば、２、３、６、９、ヵ月、又は１、２、５、１０年等）真皮中に残り、次いで自然に消失する入れ墨インクが提供される。これらの「半永久的な」又は「一時的な」入れ墨インクは、色素又は着色剤が所定の期間にわたってゆっくりと生体吸収され、生体侵食され、混合され、及び／又は生分解することを可能にする化粧的に有効な濃度又は量で、適切な色素又は着色剤（真皮中にそれ自体が存在する場合に容易に排除される色素）をビヒクル中に捕捉し、包み込み、複合体化し、組み込み、又はカプセル化することによって製造される。いくつかの実施形態では、色素又は着色剤は、約５年、４年、３年、２年、１年又は半年の期間にわたって一定の速度でゆっくりと生分解するか、又はビヒクルの特定の割合が吸収されると、短期間にわたって色素を放出することができる。例えば、全ての色素は、４年目〜５年目、又は約２ヶ月〜約６０ヶ月の任意の１ヶ月の期間に放出され得る。
【００４８】
[0048]  いくつかの場合、皮膚内に含まれる「入れ墨」又は粒子は、対象への電気力、磁気力、及び／又は機械力の投与によって変更可能であり得る。例えば、このような力を加えることによって、粒子をクラスター化させることができ、これは、上述したように、色の変化をもたらすことができる。従って、本開示の一実施形態は、電気力、磁気力、及び／又は機械力等の外部刺激、及び／又は皮膚に適用される化学物質（例えば、粒子上の種の結合パートナーである化学物質）の適用によって改変することができる、対象の皮膚内の領域に関する。いくつかの実施形態では、皮膚の領域は、電気力、磁気力、又は機械力なしで、粒子の吸着及び／又は分解によってのみ改変することができる。
【００４９】
[0049]  皮膚に存在する入れ墨（又は他のマーク）は、例えば装飾芸術として、又は識別システムとして、任意の機能を有することができる。例えば、入れ墨は、対象に刺激（例えば、電場、磁場、機械力、化学物質等）を適用し、色の変化等のマークの変化を識別することによって入れ墨を確認することによって検証することができる。マークの変化は、永続的であっても一時的であってもよい。特定の例として、刺激は、第１の色を示す第１の領域及び第２の色を示す第２の領域を含む異方性粒子に適用されてもよい。刺激がない場合、粒子は、第１及び第２の色の混合を示すが、刺激の適用下では、粒子が整列するにつれて、１つの色のみが示され得る。この色の変化の識別は、例えば、芸術的に、又は識別マークとして使用することができる。上述したように、場合によっては、このようなマークは永続的であっても一時的であってもよい。別の例として、粒子は、刺激の非存在下では不可視（例えば、凝集していない）であり得るが、刺激が適用されると可視（例えば、凝集している）になり得る。場合によっては、粒子は、刺激が適用されている間に外観を変化させるが、刺激が除去されると元の外観に戻り；しかしながら、他の場合には、粒子は、刺激の除去後のある時間の間、変化した外観を保持することができ、場合によっては、粒子は変化した外観を永久に保持する。
【００５０】
[0050]  本明細書で使用される場合、「真皮」は、皮膚の１つの層を形成する、表皮の下の生きた組織の厚い層である。真皮には、毛細血管、神経終末、汗腺、毛包、結合組織、リンパ管、及び他の構造が含まれ得る。表皮は、皮膚の最外層であり、メラニン色素を作り、貯蔵する細胞を含む。
【００５１】
[0051]  本明細書で使用される場合、「生分解性」又は「生体浸食性」は、天然のプロセスによって分解され得ることを意味する。いくつかの実施形態では、天然のプロセスは、対象の身体内で起こる。同様に、本明細書で使用される場合、「生体吸収性」は、生体組織に吸収され得ることを意味する。
【００５２】
[0052]  入れ墨に適した任意の従来の着色剤、及び生物学的に許容される任意の色を、本発明の入れ墨インクの色要素に使用することができる。食品医薬品局（Food and Drug Administration）は、入れ墨に使用される色素が、連邦食品医薬品化粧品法（Federal Food, Drug and Cosmetic Act. [cf. 21 U.S.C. Sections 32l(t) and 379(e)]）に基づくＦＤＡ色添加物の規制の対象となる「色添加物」であると考えている。さらに、本発明による色素／ビヒクル複合体を形成するためにビヒクルと混合される場合、実質的に任意の、身体によって許容される色素又は着色物質を、適切な入れ墨インクとして使用することができる。本発明で使用される着色剤の非限定的な例としては、メラニン、［フタロシアニナト（２−）］銅、ＦＤ＆Ｃレッド４０（フードレッド１７）、ＦＤ＆Ｃイエロー５、ニグロシン、反応性ブラック５、酸ブルー１１３、ブリリアントブラックＢＮ顆粒（フードブラック１）、Ｄ＆Ｃイエロー１０、ＦＤ＆Ｃブルー１（フードブルー２）、ＦＤ＆Ｃブルー２、酸ブラック１、酸ブラック２４、酸ブラック１７２、酸ブラック１９４、酸ブラック２１０、スピルリナ抽出物粉末、ガーデニアイエロー９８％、ガーデニアイエロー４０％、ガーデニアブラック、ガーデニアブルー、ガーデニアレッド、コチニール／カルミン、アナトー、ベータカロテン、Ｄ＆Ｃオレンジ４、Ｄ＆Ｃレッド３３、Ｄ＆Ｃレッド２２、Ｅｘｔ  Ｄ＆Ｃバイオレット２、Ｄ＆Ｃイエロー８、ＦＤ＆Ｃグリーン３、ＦＤ＆Ｃレッド４、ＦＤ＆Ｃイエロー６、ＦＤ＆Ｃレッド３、ポンソー４Ｒ、酸レッド５２、カルモイシン、アマーナス、ブラウンＨＴ、ブラックＰＮ、グリーンＳ、パテントブルーＶ、タルトラジン、サンセットイエロー、キノロンイエロー、エリトロシン、アルラレッド、ブリリアントブルー、インジゴカルミン、Ｄ＆Ｃグリーン５、Ｄ＆Ｃレッド１７、Ｄ＆Ｃレッド２１、Ｄ＆Ｃレッド２７、Ｄ＆Ｃイエロー１１、Ｄ＆Ｃバイオレット２、Ｄ＆Ｃグリーン６、Ｄ＆Ｃレッド３０、Ｄ＆Ｃレッド３１、Ｄ＆Ｃレッド２８、Ｄ＆Ｃレッド７、Ｄ＆Ｃレッド６、Ｄ＆Ｃレッド３４、Ｄ＆Ｃイエロー１０、カルモイシンのレーキ、ポンソー４Ｒのレーキ、ファンションイエロー、トルイジンレッド、酸レッド５２のレーキ、アルラレッドのレーキ、タルトラジンのレーキ、サンセットイエローのレーキ、ブリリアントブルーのレーキ、エリトロシンのレーキ、キノリンのレーキ、インジゴカルミンのレーキ、レーキパテントブルーＶ、レーキブラックＰＮ、リソールルビンＢ、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、酸化鉄ブラック、鉄ブルー、二酸化チタン、Ｄ＆Ｃレッド３６、カーボンブラック、ウルトラマリンブルー、ウルトラマリンバイオレット、ウルトラマリンレッド／ピンク、酸化クロムグリーン、雲母、水酸化クロムグリーン、タルク、マンガンバイオレット、酸化鉄バーガンディ、酸化鉄シエナ、酸化鉄タン、酸化アンバー、酸化鉄ブラウンＧ、酸化鉄ブラウンＳ、ナトリウム銅クロロフィリン、カラメル、リボフラビン、カンタキサンチン、パプリカ、Ｄ＆Ｃグリーン８、Ｅｘｔ  Ｄ＆Ｃイエロー７、ＮＯＩＲブリリアントＢＮ、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、Ｄ＆Ｃイエロー１０レーキ、ＦＤ＆Ｃイエロー５レーキ、ＦＤ＆Ｃイエロー６レーキ、���＆Ｃレッド２１レーキ、Ｄ＆Ｃレッド３３レーキ、ＦＤ＆Ｃレッド４０レーキ、Ｄ＆Ｃレッド２７レーキ、Ｄ＆Ｃレッド２８レーキ、ＦＤ＆Ｃブルー１レーキ、Ｄ＆Ｃレッド３０レーキ、Ｄ＆Ｃレッド３６レーキ、Ｄ＆Ｃレッド６レーキ、Ｄ＆Ｃレッド７レーキ、Ｄ＆Ｃブラック２が挙げられる。
【００５３】
[0053]  着色剤を所定の期間にわたって連続的に放出する粒子の一例は、着色剤がビヒクルの物質全体に組み込まれ又は混合されて、着色粒子を形成するものである。これらの着色剤／ビヒクル複合体を真皮に導入すると（入れ墨の形態で）、入れ墨着色剤及びビヒクルは、ゆっくりと生体吸収され、着色剤を溶解ビヒクルから放出し、着色剤を真皮から排除する。着色剤／ビヒクルの全てが吸収されたとき、入れ墨はもはや見えない。
【００５４】
[0054]  着色剤を短時間で放出するために、生体吸収性マイクロカプセル又はマイクロフレークをビヒクルとして使用することができる。マイクロカプセルでは、着色剤／ビヒクル複合体はビヒクルによって取り囲まれた着色剤のコアを含み、これは、特定の閾値パーセントのビヒクルが溶解されるか、生体侵食されるか、又は生体吸収されるまで、その完全性を維持する。この時点で、ビヒクルはもはや着色剤を排除から保護しない。着色剤は、真皮中に放出され、そこで比較的短時間で排除される。
【００５５】
[0055]  或いは、着色剤及びビヒクルから作製されるマイクロフレークであって、着色剤がマイクロフレーク全体にわたって混合されるマイクロフレークは、生体吸収のプロセスの間、比較的一貫した着色剤表面積を維持する。所定の期間にわたって、可視の着色剤表面は、凍結した湖又は池の融解と同様に溶解する。
【００５６】
[0056]  着色剤のためのビヒクルは、任意の時間又は任意の所望の条件下で、真皮中に着色剤を保持する任意の生物学的に許容される材料を含む。これらの場合のいずれにおいても、ビヒクルは、着色剤を担持し、この着色剤は、従来の入れ墨と同様の様式で、任意のパターン又は構成で真皮中に投与され得る。ビヒクルは、着色剤の色が透けて見えるように、十分に透明又は半透明である。
【００５７】
[0057]  本発明において入れ墨着色剤ビヒクルとして機能することができる他の材料の中には、ＦＤＡが食品添加物として使用するのに許容できることを見出したものがあり、これには、スクシニル化ゼラチン、アラビノガラクタン、グルタルアルデヒド、石油ワックス、及びそれらの混合物が含まれる。本発明による入れ墨着色剤ビヒクルとして使用するための追加の材料には、ポロキサネル（poloxanele）、ポリ（アクリル酸ｃｏ−ヒポホスホライト）ナトリウム塩、ポリアクリルアミド、アルギネート／アルギン酸、カゼイン酸カルシウム、ポリペクチン酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリメリテート、キトサン、食用及び天然ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、ジェランガム、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、脂質、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、ペクチン、リン脂質、ポリアルキル（Ｃ１６〜Ｃ２２）アクリレート、ポリエチレン、酸化ポリエチレン、１，２−ジクロロエタンと反応したポリエチレンイミン、ポリオキシエチレン（６００）ジオレエート、ポリオキシエチレン（６００）モノリシシノレート、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（４００）ジオレエート、ポリエチレングリコール（４００）モノ−＆ジオレエート、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリイソブチレン、ココナッツ油脂肪酸のポリグリセロールフタレートエステル、ポリマレイン酸及び／又はそのナトリウム塩、ポリオキシエチレングリコール（４００）モノ−＆ジオレエート、ポリオキシエチレングリコール（２３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）モノステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２）ソルビタントリステアレート、ポリオキシプロピレングリコール、ポリ酢酸ビニル、ポリソルベート８０、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルピロリドン、並びにポリ（２０ビニルピリジン−ｃｏ−スチレン）が含まれる。
【００５８】
[0058]  本明細書で使用される場合、「修飾ＰＥＧ」は、任意のポリエチレングリコール誘導体、例えば、末端ヒドロキシル基の一方又は両方が予め修飾されているポリエチレングリコールである。適切なＰＥＧ誘導体には、末端ヒドロキシル基がアルコキシ基に変換されたアルコキシＰＥＧが含まれる。
【００５９】
[0059]  入れ墨着色剤ビヒクルを形成するための他の材料は、生物学的に許容され、ワックス、ポリオレフィン、又はパラフィン（例えば、ヤマモモ、鯨ろう、漆、ロス（Ross）等）、トリグリセリド、リン脂質、脂肪酸及びそのエステル（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン等）、ポリ（ビニルパルミテート）、ポリ（ヘキサデシルアクリレート）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ（ヘキサデシルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（ドデセン）、ポリ（イソブテン）、ポリ（トリメチルグルタレート）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエステル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、セラミックス、又はガラスを含む。
【００６０】
[0060]  ビヒクルと共に使用される着色剤の量は、着色剤の所望の色及び強度、並びに着色剤が投与されるべき皮膚の色及びテクスチャーに依存する。入れ墨インクを形成するために、入れ墨着色剤／ビヒクル複合体は、所望の組成及び形状の微細構造に形成され、皮膚の所望の着色を生じるのに十分な濃度で、エタノール若しくは水、又は任意の他の従来の入れ墨インク液体等の担体中に懸濁される。或いは、入れ墨着色剤／ビヒクル複合体は、多くの従来の入れ墨インクと同様に、半液体ペースト中の懸濁液の形態である。入れ墨着色剤／ビヒクル複合体の大きさは、インクが従来の入れ墨インクデバイスで真皮中に容易に投与されるように選択される。
【００６１】
[0061]  半永久的な入れ墨を製造するために、着色剤は、生体吸収性、生体浸食性、又は生分解性材料から構成されるビヒクル中に捕捉され、包み込まれ、複合体化され、組み込まれ、カプセル化され、又はその他の方法で関連付けられる。この材料は、所定の期間にわたって生体吸収、生体浸食、又は生分解するように設計されており、その結果、入れ墨インクは、真皮に投与されると、入れ墨着色剤ビヒクルが生体吸収されるまでしか持続しない入れ墨を生成する。入れ墨着色剤ビヒクルの部分的又は完全な生体吸収の際に、着色剤は放出され、真皮からのその排除を可能にする。
【００６２】
[0062]  非常に多くの生分解性ポリマーが存在し、入れ墨が真皮中で目に見える状態で持続する時間の長さは、ビヒクルの材料のタイプ及び組成を制御することによって決定される。使用することができる生体吸収性、生体浸食性、又は生分解性ポリマーの中には、Higuchiらの米国特許第３，９８１，３０３号、第３，９８６，５１０号及び第３，９９５，６３５号に開示されているものがあり、アルギン酸亜鉛ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ無水物及びポリ（グリコール酸）を含む。或いは、Wongの米国特許第４，８５３，２２４号に開示されているものを含む微孔性ポリマー、例えばポリエステル及びポリエーテル、並びにKaufmanの米国特許第４，７６５，８４６号及び第４，８８２，１５０号に開示されているものが適切である。
【００６３】
[0063]  インビボでゆっくりと分解する他のポリマーは、Davisらの米国特許第５，３８４，３３３号に開示されており、これは２０〜３７℃で固体であり、３８〜５２℃の温度範囲で流動性、例えば液体である生分解性ポリマーである。半永久的な入れ墨を調製する際、着色剤をポリマーマトリックス中に組み込み、系を約５０℃に加温し、そこで液化させることができる。次いで、系は、所望の入れ墨デザインで真皮に注入され、そこで冷却され、再固化する。
【００６４】
[0064]  例えば、熱を加えると融解し、破壊し、弱化し、又は分解するビヒクルについては、約４０℃〜約５５℃の融解温度が有用である。ビヒクルの製造のためのそのような熱不安定性又は融解性材料の例には、表１に列挙されるもの又はそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない：
【００６５】
【表１】
2021534242.tif 000004
【００６６】
[0065]  このタイプの半永久ビヒクルには、ホモポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、ワックス及びゲル、並びにそれらの混合物を含む、以下の特徴を有する任意の生分解性ポリマー系を使用することができる。好ましいポリマー系は、一般式：［Ａ−Ｂ−Ａ］ｘ（式中、Ａは、疎水性ポリマーブロックを表し、Ｂは、親水性ポリマーを表し、Ｘは、約１〜約９０，０００の任意の正の整数を表す）のトリブロックコポリマーである。モノマー及びポリマーは、好ましくは、エステル基を介して連結される。好ましい疎水性ポリマー及びオリゴマーとしては、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチルラクトン、ポリカプロラクトン、Ｄ−ポリ乳酸、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、ポリ乳酸、ポリグルタミン酸、ポリ−Ｌ−リジン、及びポリ−Ｌ−アスパラギン酸から選択される単位が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい親水性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリ（ビニルアルコール）が挙げられる。
【００６７】
[0066]  好ましい実施形態では、粒子コアは、着色剤と、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＤ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリオルトエステル、脂肪族ポリ無水物、及び芳香族ポリ無水物、又はそれらのブロックコポリマーのうちの少なくとも１つを含む生体吸収性及び／又は生分解性ポリマーとを含む。着色剤は、プレポリマー混合物中に着色剤を含ませ、続いて重合することによって、コアポリマーに組み込むことができる。本開示の一態様では、重合プロセスは、乳化重合プロセスである。着色剤はまた、ポリマー及び着色剤を溶媒に溶解し、続いて溶媒を蒸発させることによって、コアポリマーに組み込むことができる。本開示の別の態様では、溶媒の蒸発は、単一又は二重エマルジョン溶媒蒸発プロセスである。着色剤は、コアポリマーを融解し、着色剤をニートポリマー融解物に直接溶解し及び／又は懸濁させることによって、コアポリマーに組み込むこともできる。このような方法は、層のない粒子及び／又は粒子シェルを形成するために、着色剤をポリマーに組み込むために使用され得ることを認識するべきである。
【００６８】
[0067]  半永久的な入れ墨インクを調製するためのヒドロゲルマトリックス又はビヒクルは、多糖又はムコ多糖をタンパク質と架橋し、着色剤をヒドロゲルマトリックスに装填することによって形成される。タンパク質は、全長タンパク質及びポリペプチドフラグメントの両方を含み、いずれの場合も、天然、組換え産生、又は化学的に合成されたものであってもよい。多糖類には、多糖類及びムコ多糖類の両方が含まれる。
【００６９】
[0068]  着色剤を入れ墨インクに組み込むことができるヒドロゲルは、Feijenの米国特許第５，０４１，２９２号に開示されている。このヒドロゲルは、タンパク質、多糖、及び架橋剤を含み、かかる架橋剤は、マトリックス中の多糖対タンパク質の重量比が約１０：９０〜約９０：１０の範囲でネットワーク結合を提供する。着色剤は、ヒドロゲルマトリックスが真皮に投与される場合に呈色するのに十分な量でこのマトリックスに混合される。
【００７０】
[0069]  適切な多糖類の例としては、ヘパリン、分画ヘパリン、ヘパラン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、及びデキストランが挙げられ、Yannasらへの米国特許第４，０６０，０８１号に記載されている化合物が含まれる。ヘパリン又はヘパリン類似体を使用することは、免疫原性が低下すると思われるので好ましい。ヒドロゲルのタンパク質成分は、全長タンパク質又はポリペプチドフラグメントのいずれかであり得る。タンパク質は、天然の形態、組換え的に産生された形態、又は化学的に合成された形態であり得る。タンパク質組成物はまた、全長タンパク質及び／又はフラグメントの混合物であり得る。典型的には、タンパク質は、アルブミン、カゼイン、フィブリノーゲン、ガンマグロブリン、ヘモグロビン、フェリチン及びエラスチンからなる群から選択される。タンパク質成分はまた、ポリ（ａ−アミノ酸）、ポリアスパラギン酸又はポリグルタミン酸等の合成ポリペプチドであってもよい。アルブミンは、タンパク質分解酵素によって血液及び組織中で生分解性である内因性物質であるので、マトリックスの好ましいタンパク質成分である。さらに、アルブミンは、血小板の付着を防止し、無毒且つ非発熱性である。
【００７１】
[0070]  着色剤を含有するヒドロゲルを形成する際には、多糖又はムコ多糖及びタンパク質を水性媒体に溶解し、続いてアミド結合形成架橋剤を添加する。このプロセスに好ましい架橋剤は、カルボジイミド、好ましくは、水溶性ジイミド、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドである。この方法では、架橋剤を、酸性ｐＨ及び約０℃〜５０℃、好ましくは、約４〜約３７℃の温度で、多糖及びタンパク質の水溶液に添加し、約４８時間まで反応させる。次いで、そのように形成されたヒドロゲルを、典型的には、遠心分離によって単離し、適切な溶媒で洗浄して、結合していない材料を除去する。
【００７２】
[0071]  或いは、選択された多糖又はムコ多糖とタンパク質の混合物を、少なくとも２つのアルデヒド基を有する架橋剤で処理して、成分間にシッフ塩基結合を形成する。次いで、これらの結合を適切な還元剤で還元して、安定な炭素−窒素結合を得る。
【００７３】
[0072]  ヒドロゲルが形成した後、ヒドロゲルを着色剤の溶液又は分散液に浸漬することによって、ヒドロゲルに着色剤を装填する。次いで、溶媒を蒸発させる。平衡化後、装填されたヒドロゲルを周囲条件下で真空中で乾燥させ、保存する。
【００７４】
[0073]  ヒドロゲルビヒクルの調製において使用されるポリマーの好ましい実施形態の例は、アルギネート、塩酸キトサンと組み合わせたアルギネート、メタクリレート修飾ヒアルロン酸（ＨＡ−ＭＡ）、チオール化ヒアルロン酸（ＨＡ−ＳＨ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ又はＰＥＧの任意の組み合わせにおけるジブロック又はトリブロックコポリマー、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリオルトエステル、及び／又は脂肪族若しくは芳香族ポリ無水物、又は脂肪族若しくは芳香族ホモポリ無水物、例えばポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン］（ポリ（ＣＰＭ）、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］（ポリ（ＣＰＰ））、ポリ［１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン］（ポリ（ＣＰＨ））、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］、及び／又はポリ［１，４−］ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］−ｃｏ−１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ｃｏ−テレフタレート（Ｐ（ＢＨＥＴ−ＥＯＰ／ＢＨＥＴ），８０／２０）のうちの１つ又は組み合わせを含む。
【００７５】
[0074]  表面電荷、サイズ、形状、及び親水性等の表面の問題を考慮するならば、実質的に任意の着色剤をヒドロゲルビヒクルに装填することができる。例えば、高分子量の着色剤の組み込み及び放出は、典型的には、一般に、より低い架橋度を有するヒドロゲルを必要とするであろう。電荷を有する着色剤の放出は、ヒドロゲル中で利用可能な電荷及び電荷密度、並びに周囲媒体のイオン強度に強く影響されるであろう。
【００７６】
[0075]  ビヒクルからの着色剤放出速度は、ヒドロゲル調製の後処理によっても影響され得る。例えば、ヒドロゲル表面でのヘパリン濃度は、調製されたヒドロゲルと活性化ヘパリン（即ち、カルボニルジイミダゾール及びサッカリンと反応させたヘパリン）又は分子当たり１つのアルデヒド基を含むヘパリンとの反応によって増加させることができる。ヒドロゲル表面における高濃度のヘパリンは、生理学的ｐＨ値で正に帯電した着色剤のための余分な「障壁」を形成するであろう。同じ結果を達成する別の方法は、硫酸プロタミン、ポリリジン、又はこれらに類似するポリマーのような正に荷電した高分子化合物でヒドロゲルを処理することである。ヒドロゲル透過性を変化させる別の方法は、親水性及び疎水性ブロックの両方を含む生分解性ブロックコポリマーで表面を処理することである。親水性ブロックは、ポリリジンのような正に荷電したポリマーであり得、一方、親水性ブロックは、ポリ（Ｌ−アラニン）、ポリ（Ｌ−ロイシン）、又は類似のポリマー等の生分解性ポリ（α−アミノ酸）であり得る。
【００７７】
[0076]  半永久的な入れ墨を形成するために着色剤のためのビヒクルとして使用される別の遅延放出システムは、マイクロカプセル内にカプセル化された着色剤及び酵素であり、該マイクロカプセルは、酵素によって特異的に分解されるポリマーから形成されるコアと、速度制御スキンとを有する。コアが分解した際にシェルの完全性が失われ、カプセルからの着色剤の突然の放出を引き起こす。このタイプのシステムでは、マイクロカプセルは、ポリマーで構成されたコアからなり、その周囲に、イオン結合したスキン又はシェルが存在する。スキン又はシェルの完全性は、コアの構造に依存する。酵素は、マイクロカプセルのコアの製造中に、放出されるべき生物活性物質と共にカプセル化される。酵素は、コアがもはやスキンの完全性を維持することができない点までコアを分解し、その結果、カプセルが分解するように選択される。このようなシステムの例は、イオン的に架橋された多糖、ポリ−Ｌ−リジンのポリカチオン性スキンでイオン的にコーティングされたアルギン酸カルシウムからなる。ポリ−Ｌ−リジンマイクロカプセルでコーティングされたアルギン酸カルシウムを分解するのに使用される酵素は、細菌ベネケア・ペラギオ（Beneckea pelagio）又はシュードモナス・プチダ（Pseudomonas putida）由来のアルギナーゼである。天然に存在するほとんどのポリマーを分解する酵素が存在する。例えば、カプセルコアは、キチナーゼによる分解のためにキチンから形成され得る。他の天然又は合成ポリマーもまた使用され得、適切な酵素（通常、ヒドロゲナーゼ）で分解され得る。
【００７８】
[0077]  特に好ましい生体吸収性ポリマービヒクルは、ポリカプロラクトン−ポリエチレングリコール−ポリカプロラクトンのトリブロックコポリマーである。このポリマーは、親水性環境で加水分解するエステル結合を含有する。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーマトリックスは、約３０％〜約９９％の粒子を含むべきである。
【００７９】
[0078]  いくつかの実施態様では、コアは、アルギネート、塩酸キトサン、メタクリレート修飾ヒアルロン酸（ＨＡ−ＭＡ）、チオレーテッド（tholated）ヒアルロン酸（ＨＡ−ＳＨ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のうちの１つ又は複数を含む。
【００８０】
[0079]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）；ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）；ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の任意の組み合わせにおけるジブロック又はトリブロックコポリマー；ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）；ポリオルトエステル（ＰＯＥ）；ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）；及び脂肪族若しくは芳香族ポリ無水物又は脂肪族−芳香族ホモポリ無水物、例えばポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン）（ポリ（ＣＰＭ））、ポリ（１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン）（ポリ（ＣＰＰ））、ポリ（１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン）（ポリ（ＣＰＨ））、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ（１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート）、又はポリ（１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート）−ｃｏ−１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ｃｏ−テレフタレート（Ｐ（ＢＨＥＴ）−ＥＯＰ／ＢＨＥＴ）、８０／２０）のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施形態では、シェルは、上記ポリマーの任意の１つ又は複数を含み、総ポリマー重量／重量は、粒子の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、又は約９９％である。いくつかの実施形態では、シェルは、上記ポリマーの任意の１つ又は複数を含み、総ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約１５％、約１０％〜約２０％、約１５％〜約２５％、約２０％〜約３０％、約２５％〜約３５％、約３０％〜約４０％、約３５％〜約４５％、約４０％〜約５０％、約４５％〜約５５％、約５０％〜約６０％、約５５％〜約６５％、約６０％〜約７０％、約６５％〜約７５％、約７０％〜約８０％、約７５％〜約８５％、約８０％〜約９０％、約８５％〜約９５％、又は約９０％〜約９９％である。
【００８１】
[0080]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００８２】
[0081]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）を含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００８３】
[0082]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。ＰＬＧＡを含むシェル中のラクチド：グリコリドの比は、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、又は約９５：５であり得る。
【００８４】
[0083]  いくつかの実施形態では、シェルは、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の任意の組み合わせにおけるジブロック又はトリブロックコポリマーを含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００８５】
[0084]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）を含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００８６】
[0085]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）を含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００８７】
[0086]  いくつかの実施形態では、シェルは、脂肪族若しくは芳香族ポリ無水物、又は脂肪族−芳香族ホモポリ無水物、例えばポリ（ビス（Ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン（ポリ（ＣＰＭ））、ポリ（１，３−ビス（Ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン）（ポリ（ＣＰＰ））、ポリ（１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン）（ポリ（ＣＰＨ））、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ（１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート）、又はポリ（１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート）−ｃｏ−１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ｃｏ−テレフタレート（Ｐ（ＢＨＥＴ−ＥＯＰ／ＢＨＥＴ）、８０／２０）を含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００８８】
[0087]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン）（ポリ（ＣＰＭ））及びポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））の任意の組み合わせでジブロックコポリマーを含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００８９】
[0088]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリ（１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン（ポリ（ＣＰＰ））及びポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））の任意の組み合わせでジブロックコポリマーを含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００９０】
[0089]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリ（１，４−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ブタン）（ポリ（ＣＰＢ））及びポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））の任意の組み合わせでジブロックコポリマーを含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００９１】
[0090]  いくつかの実施形態では、シェルは、ポリ（１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン）（ポリ（ＣＰＨ））及びポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））の任意の組み合わせでジブロックコポリマーを含み、ポリマー重量／重量は、粒子の約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５５％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６５％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９０％、又は約８０％〜約９０％である。
【００９２】
[0091]  いくつかの実施形態では、シェル及び／又はコアは、凝集剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、凝集剤は、シアノアクリル酸アルキルモノマーである。シアノアクリル酸アルキルモノマーは、シアノアクリル酸メチル、シアノアクリル酸ｎ−ブチル、シアノアクリル酸イソブチル、シアノアクリル酸ｎ−ヘキシル、シアノアクリル酸２−ヘキシル、シアノアクリル酸２−オクチル、シアノアクリル酸メトキシイソプロピル、又はこれらの組み合わせであり得る。凝集剤は、シェル及び／又はコア中に約０．２％〜約７５％、約０．３％〜約７５％、約０．４％〜約７５％、約０．５％〜約７５％、約０．６％〜約７５％、約１％〜約７５％、約２％〜約７５％、約３％〜約７５％、約４％〜約７５％、約５％〜約７５％、約１０％〜約７５％、（ｇ／ｇ）、約１５％〜約７５％、約２０％〜約７５％、約２５％〜約７５％、約３０％〜約７５％、約３５％〜約７５％、約４０％〜約７５％、約４５％〜約７５％、約５０％〜約７５％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約７５％、約６５％〜約７５％、約７０％〜約７５％、約０．２％〜約７４％、約０．２％〜約７３％、約０．２％〜約７２％、約０．２％〜約７１％、約０．２％〜約７０％、約０．２％〜約６５％、約０．２％〜約６０％、約０．２％〜約５５％、約０．２％〜約５０％、約０．２％〜約４５％、約０．２％〜約４０％、約０．２％〜約３５％、約０．２％〜約３０％、約０．２％〜約２５％、約０．２％〜約２０％、約０．２％〜約１５％、約０．２％〜約１０％、又は約０．２％〜約５％ｗ／ｗ（凝集剤／コアポリマー又は凝集剤／シェルポリマー）の割合で存在し得る。
【００９３】
[0092]  いくつかのメカニズムが、着色剤放出の速度及び程度に関与する。非常に高分子量の色素の場合、放出速度は、ビヒクルの生体吸収速度により大きく依存する。より低い分子量の色素の場合、色素放出速度は、拡散によってより支配される。いずれの場合においても、選択されるビヒクル組成に応じて、イオン交換も全体的な放出プロファイルにおいて主要な役割を果たし得る。
【００９４】
[0093]  いくつかの実施形態では、着色剤放出は、「遅延段階」を示し得、分解は、非常に遅いか又はほとんど認められず、その後、着色剤の急速な放出が続く。本発明の粒子は、投与後約２〜約１２ヵ月の期間内に吸収されるように設計される。いくつかの実施形態では、本発明の粒子は、投与後約３〜約１２ヶ月の期間内に吸収されるように設計される。いくつかの実施形態では、本発明の粒子は、投与後約４〜約１２ヶ月の期間内に吸収されるように設計される。いくつかの実施形態では、本発明の粒子は、投与後約５〜約１２ヶ月の期間内に吸収されるように設計される。いくつかの実施形態では、本発明の粒子は、投与後約６〜約１２ヶ月の期間内に吸収されるように設計される。いくつかの実施形態では、本発明の粒子は、投与後約７〜約１２ヶ月の期間内に吸収されるように設計される。いくつかの実施形態では、本発明の粒子は、投与後約８〜約１２ヶ月の期間内に吸収されるように設計される。いくつかの実施形態では、本発明の粒子は、投与後約９〜約１２ヶ月の期間内に吸収されるように設計される。いくつかの実施形態では、本発明の粒子は、投与後約１０〜約１２ヶ月の期間内に吸収されるように設計される。
【００９５】
[0094]  いくつかの実施形態では、本開示は、組成物が約２ヶ月〜約１２ヶ月の期間内に１つ又は複数の着色剤の吸収を防止するように、本明細書に開示されるポリマーのいずれか１つ又はそれらの組み合わせの組成物の化粧有効量を含む組成物又は医薬組成物に関する。
【００９６】
[0095]  入れ墨インク自体がビヒクルであり得る。ビヒクルは着色粒子であってもよく、これは、場合により、無期限に真皮中に残るように物理的又は化学的に修飾されていてもよい。或いは、これらのビヒクルは、自然に溶解するか、又は生体吸収されるように設計され得、それらを所定の期間後に消失させて、半永久的な入れ墨を形成する。他の実施形態では、色素から構成されるこれらのビヒクルは、熱、音波（超音波）、光（例えば、レーザー光、赤外線、又は紫外線）、電気、磁気、化学、酵素、機械、又は任意の他のタイプのエネルギー若しくはエネルギーの組み合わせ等の、特定の外部から適用されるエネルギー源に感受性であるようなものである。入れ墨された皮膚の適切なエネルギー源を用いた処理は、入れ墨色素を物理的又は化学的に十分に変化させ、その排除を可能にし、従って、必要に応じて入れ墨を消去することができる。
【００９７】
[0096]  粒子は、任意の形状又はサイズを有することができる。例えば、粒子は、約５ｍｍ若しくは２ｍｍ未満、又は約１ｍｍ未満、又は約５００ミクロン未満、約２００ミクロン未満、約１００ミクロン未満、約６０ミクロン未満、約５０ミクロン未満、約４０ミクロン未満、約３０ミクロン未満、約２５ミクロン未満、約１０ミクロン未満、約３ミクロン未満、約１ミクロン未満、約３００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、又は約１０ｎｍ未満の平均直径を有し得る。好ましくは、粒子は、約１００ミクロン未満である。
【００９８】
[0097]  粒子は、球形であっても非球形であってもよい。例えば、粒子は、長円形若しくは細長くてもよく、又は、各々が参照により本明細書に援用される、２００８年５月１５日に米国特許出願公開第２００８／０１１２８８６号として公開された、S．Mitragotriらによる「Engineering Shape of Polymeric Micro-and Nanoparticles」という名称の２００７年９月７日に出願された米国特許出願第１１／８５１，９７４号；２００８年３月１３日に国際公開第２００８／０３１０３５号として公開された、S．Mitragotriらによる「Engineering Shape of Polymeric Micro- and Nanoparticles」という名称の２００７年９月７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７８８９号；２００６年９月１４日に米国特許出願公開第２００６／０２０１３９０号として公開された、J．Lahannらによる「Multi-phasic Nanoparticles」という名称の２００５年１１月１０日に出願された米国特許出願第１１／２７２，１９４号；又は２００７年１０月１１日に米国特許出願公開第２００７／０２３７８００号として公開された、J．Lahannによる「Multi-Phasic Bioadhesive Nan-Objects as Biofunctional Elements in Drug Delivery Systems」という名称の２００７年６月１５日に出願された米国特許出願第１１／７６３，８４２号に開示されているような他の形状を有していてもよい。非球形粒子の平均直径は、非球形粒子と同じ体積を有する完全球体の直径である。粒子が非球形である場合、粒子は、例えば、楕円体、立方体、繊維、管、棒の形状、又は不規則な形状を有し得る。場合によっては、粒子は、中空又は多孔質であってもよい。例えば、コア／シェル構造（例えば、異なる組成を有する）、矩形ディスク、高アスペクト比矩形ディスク、高アスペクト比ロッド、ウォーム、扁平楕円、長楕円、ＵＦＯ、円形ディスク、バレル、弾丸、丸、ピル、プーリ、両凸レンズ、リボン、ラビオリ、フラットピル、双円すい、ダイヤモンドディスク、凹形ディスク、細長い六角形ディスク、タコス、しわのある長楕円、しわのある扁平楕円、多孔質楕円体ディスク、実質的にピラミッド形、円錐形又は実質的に円錐形等の他の形状も可能である。
【００９９】
[0098]  本明細書で使用される場合、「化粧有効量」、「化粧有効用量」、又は「化粧許容量」は、約１〜約６０ヶ月以上の所定の期間、対象における着色剤の食作用を予防又は阻害するのに十分な量を指す。いくつかの実施形態では、所望の化粧効果は、入れ墨されるデザイン、又は入れ墨されたデザインが一時的であることが所望される程度に依存する。従って、化粧効果は、生分解、又は粒子からの着色剤の放出、及び／又は対象への投与時の粒子の食作用の阻害（部分的又は完全）、又は対象の真皮からの排除に関連する期間の減少であり得る。化粧有効量はまた、対象への投与後に誘発される毒性又は免疫学的応答を減少させるために必要とされる量であり得る。いくつかの実施形態では、免疫学的応答は、対象の年齢、健康、サイズ及び性別に基づいて決定することができる。いくつかの実施形態では、化粧有効量はまた、処置に対する対象の応答のモニタリングに基づいて決定され得る。
【０１００】
[0099]  用語「対象」は、本明細書全体を通して、本発明による組成物による処置が提供されるか又は投与される動物を記載するために使用される。ヒト等の特定の対象に特異的な状態の処置のために、用語「患者」が互換的に使用されてもよい。いくつかの場合、本発明の記載において、用語「対象」は、ヒト対象を指すであろう。いくつかの実施形態では、対象は、本発明が提供又は投与される哺乳動物であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、本発明が提供又は投与される非哺乳動物であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、飼い慣らされた哺乳動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ブタ、ウシ、ネズミ、ヤギ、ヒツジ、又は飼い慣らされた他の哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、皮膚のタグ付け又は標識付けが所望される飼い慣らされた非ヒト家畜である。
【０１０１】
[00100]  本明細書で使用される用語「色素障害」は、皮膚色素（例えば、メラニン）に関与する障害を指す。色素障害の例としては、白皮症、黒皮症、皮膚損傷後の色素喪失、白斑、及び任意の皮膚による機能不全色素分泌の全ての形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
[00101]  本明細書で使用される場合、「投与する」又は「投与すること」は、化粧的に有効であるような様式で、本発明において使用される組成物を対象に送達する任意の方法を指す。好ましくは、組成物は皮膚の真皮及び／又は表皮層に投与される。
【０１０３】
[00102]  用語「塩」は、無機及び／又は有機酸と共に形成された酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基と共に形成された塩基性塩を指す。これらの酸及び塩基の例は、当業者に周知である。本発明による塩は、様々な形態、例えば、無水又は水和物結晶形態で使用されてもよい。いくつかの実施形態では、塩は、対象によって生理学的に許容されるものであってもよい。本発明のいくつかの実施形態では、用語「塩」は、本発明による下剤製品（purgative product）に用途を見出す１つ以上の無水化合物を指す。本発明による塩は、その無水形態で、又は水和物結晶形態（即ち、水の１つ以上の分子と錯体化又は結晶化された）として見出され得る。本発明において使用するための適切な下剤塩は、例えば、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性塩、又は一塩基性、二塩基性、及び三塩基性塩の混合物を含む。活性組成物成分の塩は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基で調製される。本発明の成分が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のこのような化合物を、ニート又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態のこのような化合物を、ニート又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノリン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基又は酸の付加塩に変換することができる塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容され得る担体は、本発明に適切である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性又は他のプロトン性溶媒に、より可溶性である傾向がある。他の場合において、調製物は、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、２％〜７％のマンニトール中の、４．５〜５．５のｐＨ範囲の凍結乾燥粉末であり得、これは、使用前に緩衝液と組み合わされる。
【０１０４】
[00103]  本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置される」、又は「処置すること」は、治療的処置及び予防的（prophylactic）又は予防的（preventative）処置の両方を意味し、ここで目的は、生理学的状態、障害又は疾患を予防若しくは減速（軽減）するか、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである。本開示の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、症状の軽減；状態、障害若しくは疾患の程度の減少；状態、障害若しくは疾患の安定化（即ち、悪化しない）；状態、障害若しくは疾患の発症の遅延若しくは進行の緩徐化；状態、障害若しくは疾患状態の改善若しくは寛解（部分的又は全体的に関わらず）、検出可能若しくは検出不能に関わらず；患者によって必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善；又は状態、障害若しくは疾患の増強若しくは改善を含むが、これらに限定されない。処置には、過剰なレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することが含まれる。従って、「色素障害の処置」又は「色素障害を処置すること」は、対象の皮膚の一部又は領域内の色素の欠乏に関連する一次的現象又は二次的症状のいずれかを予防、軽減又は改善する活動を意味する。いくつかの実施形態では、色素の欠乏に関連する症状は、本明細書に開示される組成物の投与時に改善又は変化する、対象の皮膚の変色である。
【０１０５】
[00104]  本明細書で使用される場合、用語「ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）」又は「ＰＮＩＰＡＭ」は、表２に示されるモノマー及びその官能化誘導体、並びに式Ｉのその官能化誘導体から作製されるポリマーを意味する。
【０１０６】
【表２】
2021534242.tif 000005
【０１０７】
【表３】
2021534242.tif 000006
【０１０８】
[00105]  Ｎ−イソプロピルアクリルアミドは、例えば、メタクリル酸又はアクリル酸及びジ−アクリルアミド架橋剤と共重合して、ｐＨ及び／又は温度感受性を付与することができる。
【化１】
2021534242.tif 000007
式中、
Ｒ１は、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、又はＣ１〜Ｃ３０アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、フェノキシ、アリール、又はアルキルアミノであり；
Ｒ２は、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、又はＣ１〜Ｃ３０アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、フェノキシ、アリール、又はアルキルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２５、Ｃ１〜Ｃ２０、Ｃ１〜Ｃ１５、Ｃ１〜Ｃ１０、又はＣ１〜Ｃ５アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、フェノキシ、アリール、又はアルキルアミノとして選択される。
【０１０９】
[00106]  明確にするために、別々の実施形態の文脈で記載される本開示の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことがさらに認識される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載される本開示の様々な特徴は、別々に、又は任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。
【０１１０】
[00107]  本開示は、適用可能な場合、本明細書に記載される粒子の任意の１つ又は複数の成分の立体異性体、ジアステレオマー及び光学立体異性体、並びにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。さらに、本開示の成分の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学立体異性体、並びにそれらの混合物は、本開示の範囲内であることが理解される。非限定的な例として、混合物は、着色剤、ポリマー、又はヒドロゲルのラセミ体を含むことができ、混合物は、粒子中の１つ又は複数の成分の１つの特定の立体異性体を他のものに対して等しくない比率で含むことができる。さらに、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー及び光学立体異性体（エピマー等）として提供することができる。
【０１１１】
[00108]  本明細書に記載される成分は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。全ての立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーは、特に指示がない限り、本開示の範囲内に含まれることが意図される。不斉置換炭素原子を含有する化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離することができる。光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割又は立体選択的合成による等、当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ−Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、このような全ての安定な異性体が、本開示において意図される。化合物のＣｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体もまた、本開示の範囲内に含まれ、異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離され得る。立体異性又は幾何異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓ又はシス／トランス立体配置を参照することなくその構造又は名称において指定される場合、そのような異性体の全てが意図されることが意図される。
【０１１２】
[00109]  化合物のラセミ混合物の分割は、例えば、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶を含む、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。分別再結晶法のための適切な分割剤としては、酒石酸、ジアセチ酒石酸（diacetyitartaric）、ジベンゾイリアルタン（dibenzoyliartane）酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ及びＬ形態等の光学活性酸、並びにβ−カンファースルホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。分別結晶化法に適した他の分割剤には、立体異性的に純粋な形態の−メチイ（methyi）−ベンジル−アルニン（arnine）（例えば、５及びＲ形態、又はジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノイ（phenylglycinoi）、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチイエフェドリン（methyiephedrine）、シシオヘキシレイヒラミン（cyciohexyleihylamine）、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が含まれるがこれらに限定されない。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても行うことができる。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
【０１１３】
[00110]  任意の１つ又は複数の粒子成分は、互変異性形態を含んでもよい。互変異性形態は、プロトンの移動と同時に隣接する二重結合と単結合が交換されることによって生じる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、並びに１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４ＨＭ、２，４−トリアゾール、１  １１−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールを含むがこれらに限定されないプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態が挙げられるがこれらに限定されず、互変異性形態は、適切な置換によって平衡状態にあるか、又は１つの形態に立体的にロックされていることができる。
【０１１４】
[00111]  本開示の粒子は、粒子中の任意の成分の水和物及び溶媒和物形態を含み得る。例えば、コアポリマー又はヒドロゲル、マトリックス材料及び着色剤は、無水及び／又は非溶媒和形態で存在し得る。成分はまた、中間体又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量番号を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。
【０１１５】
[00112]  いくつかの実施形態では、化合物又はその塩は、実質的に単離される。部分分離は、例えば、本開示の着色剤又は粒子に富んだ組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％の本開示の化合物、又はその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物又は粒子及びそれらの各々の塩を単離するための方法は、当技術分野で慣用的である。
【０１１６】
[00113]  いくつかの実施形態では、粒子は、適切な担体を使用して対象に投与されてもよい。例えば、一実施形態では、粒子は、注射によって投与される。粒子は、溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして投与することができる。粒子の注入のための適切な担体としては、滅菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物、及び植物油等の油が挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、分散剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、等張剤、保存剤、水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン、及びカルボキシメチルセルロース）、温度応答性ポリマー（例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）及びそれらのコポリマー、ポリ［２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート］（ｐＤＭＡＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルカプロラクタム）及びポリビニルメチルエーテル）、並びにそれらの組み合わせ等の１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含有することができる。水溶性ポリマー、温度応答性ポリマー（例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）及びそれらのコポリマー、ポリ［２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート］（ｐＤＭＡＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ビニルカプロラクタム）並びにポリビニルメチルエーテル）は、約０．１％〜約５０％、約０．２％〜約５０％、約０．３％〜約５０％、約０．４％〜約５０％、約０．５％〜約５０％、約１％〜約５０％、約２％〜約５０％、約０．１％〜約５０％、約３％〜約５０％、約４％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２０％〜約５０％、約２５％〜約５０％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約５０％、約４０％〜約５０％、約４５％〜約５０％、約０．１％〜約４９％、約０．１％〜約４８％、約０．１％〜約４７％、約０．１％〜約４６％、約０．１％〜約４５％、約０．１％〜約４０％、約０．１％〜約３５％、約０．１％〜約３０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１５％、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、約０．１％〜約２％、又は約０．１％〜約１％ｗ／ｖの範囲で担体中に存在することができる。
【０１１７】
[00114]  別の実施形態では、粒子は、適切な担体を用いて対象の皮膚又は粘膜の表面に局所的に投与されてもよい。粒子の局所投与に適した担体には、ゲル、フォーム、軟膏、ペースト、及びローションが含まれる。クリーム又はローションは、例えば、疎水性及び親水性材料（例えば、油及び水）のエマルジョンを、任意の順序（例えば、水中油又は油中水）で分布させて含有することができ、粒子は、エマルジョン相のうちの任意の１つ以上に存在することができる。
【０１１８】
[00115]  本明細書で使用される「担体溶液」は、上記に列挙された適切な担体のいずれかを指し得る。いくつかの実施形態では、担体溶液は、本発明の粒子又は組成物の外側にある。いくつかの実施形態では、担体溶液は、本発明の粒子又は組成物内にある。例えば、担体溶液は、粒子の層の間に配置されてもよい。
【０１１９】
[00116]  本明細書で使用される「親水性」は、水と容易に相互作用する強い極性基を有する物質を指す。
【０１２０】
[00117]  本明細書で使用される「疎水性」は、水に対する親和性を欠き、水をはじき、吸収しない傾向があり、水に溶解しないか又は水と混合しない物質を指す。
【０１２１】
[00118]  「連続相」は、固体が懸濁しているか、又は別の液体の液滴が分散している液体を指し、時には、外部相と呼ばれる。これはまた、固体又は流体粒子がその中に分配されるコロイドの流体相を指す。連続相が水（又は別の親水性溶媒）である場合、水溶性又は親水性薬物は、（分散されるのとは対照的に）連続相に溶解する。多相製剤（例えば、エマルジョン）では、目立たない相が連続相中に懸濁又は分散する。
【０１２２】
[00119]  「エマルジョン」は、一緒に均質にブレンドされた非混和性成分の混合物を含有する組成物である。特定の実施形態では、非混和性成分は、親油性成分及び水性成分を含む。エマルジョンは、第２の液体の本体全体にわたって小さな小球に分配された１つの液体の調製物である。分散液は、不連続相であり、分散媒は、連続相である。油が分散液であり、水溶液が連続相である場合、これは水中油型エマルジョンとして知られ、一方、水又は水溶液が分散相であり、油又は油性物質が連続相である場合、これは油中水型エマルジョンとして知られる。油相及び水相のいずれか又は両方は、１つ以上の界面活性剤、乳化剤、エマルジョン安定剤、緩衝剤、及び他の賦形剤を含み得る。好ましい賦形剤には、界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤；乳化剤、特に乳化ワックス；及び液体非揮発性非水性物質、特にプロピレングリコール等のグリコールが含まれる。油相は、他の油性の薬学的に認可された賦形剤を含有する可能性がある。例えば、ヒドロキシル化ヒマシ油又はゴマ油等の材料を、界面活性剤又は乳化剤として油相中に使用することができる。
【０１２３】
[00120]  「ローション」は、低〜中粘度の液体製剤である。ローションは、懸濁剤及び分散剤の使用を通して分散媒中に可溶性である微粉末物質を含有することができる。或いは、ローションは、分散相として液体物質を有することができ、この液体物質は、ビヒクルと混和せず、通常、乳化剤又は他の適当な安定剤によって分散される。ローションの流動性は、広い表面積にわたって迅速且つ均一な適用を可能にする。ローションは、典型的には、皮膚上で乾燥し、皮膚の表面上にそれらの医薬成分の薄いコーティングを残すことが意図される。
【０１２４】
[00121]  「クリーム」は、「水中油型」又は「油中水型」のいずれかの粘性液体又は半固体エマルジョンである。クリームは、乳化剤及び／又は他の安定剤を含有してもよい。一実施形態では、製剤は、１０００センチストークスを超える粘度、典型的には、２０，０００〜５０，０００センチストークスの範囲の粘度を有するクリームの形態である。クリームは、一般に広げるのがより容易であり、除去するのがより容易であるので、軟膏よりもしばしば好まれることが多い。
【０１２５】
[00122]  クリームとローションとの間の差異は、粘度であり、これは、種々の油の量／使用、及び製剤を調製するために使用される水の割合に依存する。クリームは、典型的には、ローションよりも濃く、様々な用途を有することができ、しばしば、皮膚に対する所望の効果に応じて、より様々な油／バターを使用する。クリーム製剤では、水−基剤の割合は、全体の約６０〜７５％であり、油−基剤の割合は、約２０〜３０％であり、他の割合は、合計１００％となるように含まれる乳化剤、保存剤及び添加剤である。
【０１２６】
[00123]  「軟膏」は、軟膏基剤及び場合により１つ以上の活性剤を含有する半固体製剤である。適切な軟膏基剤の例としては、炭化水素基剤（例えば、ワセリン、白色ワセリン、黄色軟膏、及び鉱油）；吸収基剤（親水性ワセリン、無水ラノリン、ラノリン、及び冷クリーム）；水除去可能な基剤（例えば、親水性軟膏）；及び水溶性基剤（例えば、ポリエチレングリコール軟膏）が挙げられる。ペーストは、典型的には、より多くの割合の固形分を含むという点で軟膏とは異なる。ペーストは、典型的には、同じ成分を用いて調製された軟膏よりも吸収性が高く、脂っぽさが少ない。
【０１２７】
[00124]  「ゲル」は、液体ビヒクル中に溶解又は懸濁された増粘剤又はポリマー材料の作用によって半固体にされた、液体ビヒクル中に小分子又は大分子の分散物を含有する半固体系である。液体は、親油性成分、水性成分、又はその両方を含むことができる。いくつかのエマルジョンは、ゲルであってもよく、そうでなければゲル成分を含んでいてもよい。しかしながら、いくつかのゲルは、非混和性成分の均一のブレンドを含まないため、エマルジョンではない。適切なゲル化剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース等の修飾セルロース；Carbopol（登録商標）ホモポリマー及びコポリマー；並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。液体ビヒクル中の適切な溶媒としては、ジグリコールモノエチルエーテル；プロピレングリコール等のアルキレン（alklene）グリコール；ジメチルイソソルビド；イソプロピルアルコール及びエタノール等のアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒は、典型的には、薬物を溶解する能力により選択される。製剤の皮膚感触及び／又は皮膚軟化性を改善する他の添加剤もまた組み込まれ得る。そのような添加剤の例としては、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸エチル、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエート、鉱油、スクワラン、シクロメチコン、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２８】
[00125]  本明細書で使用される場合、「ヒドロゲル」は、有機ポリマー（天然又は合成）が硬化又は固化されて、水又は他の溶液分子を捕捉してゲルを形成する三次元開放格子構造を生成する場合に形成される物質として定義される。固化は、例えば、凝集、凝固、疎水性相互作用、又は架橋によって起こり得る。
【０１２９】
[00126]  フォームは、ガス状噴射剤と組み合わせたエマルジョンからなる。ガス状噴射剤は、主としてヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）からなる。適切な噴射剤としては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）等のＨＦＡが挙げられるが、これら及び他のＨＦＡの混合物（mixture）及び混和物（admixture）であって、医学的使用のために現在承認されているか、又は承認され得るものが適切である。噴射剤は、好ましくは、噴霧中に可燃性又は爆発性の蒸気を生成し得る炭化水素噴射剤ガスではない。さらに、組成物は、使用中に可燃性又は爆発性の蒸気を生成し得る揮発性アルコールを含まないことが好ましい。
【０１３０】
[00127]  緩衝液は、組成物のｐＨを制御するために使用される。好ましくは、緩衝液は、組成物のｐＨを約４のｐＨから約７．５のｐＨ、より好ましくは、約４のｐＨから約７のｐＨ、最も好ましくは、約５のｐＨから約７のｐＨに維持する。好ましい実施形態では、緩衝液は、トリエタノールアミンである。
【０１３１】
[00128]  保存剤は、真菌及び微生物の増殖を防ぐために使用され得る。適切な抗真菌剤及び抗菌剤としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
[00129]  或いは、粒子は、粘膜接着性であってもよく、組織の粘膜表面上に噴霧されてもよい。例えば、粒子は、粘膜接着性ポリマーから形成されてもよい。粘膜接着性ポリマーは、ヒドロゲル及び親水性ポリマーの２つの群に分類することができる。粘膜接着性ポリマーは、典型的には、カルボン酸基、ヒドロキシル基、及び／又はアミン基等の、組織に接着する官能基を含有する。粘膜接着性ポリマーのクラスとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び他のセルロース誘導体、カルボポール、ポリアクリレート及び架橋ポリアクリレート、キトサン及びその誘導体（Ｎ−トリメチルキトサン）、アクリル樹脂、商品名Eudragits（登録商標）で入手可能、ポリ（ジメチル−アミノエチルメタクリレート）（ＰＤＭＡＥＭＡ）、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
[00130]  いくつかの実施形態では、担体溶液は、安定剤を含む。本明細書で使用される場合、「安定剤」は、ポリマー材料に添加された場合に、分解プロセスを防止又は減速する物質を指す。例えば、Concise Chemical and Technical Dictionary, Fourth Enlarged Edition, Bennet, Chemical Publishing Co., NY, N.Y. (1986)を参照されたい。
【０１３４】
[00131]  いくつかの実施形態では、組成物は、殺生物剤をさらに含む。本明細書で使用される場合、「殺生物剤」は、病原体の増殖を阻害又は予防する任意の化合物である。いくつかの実施形態では、殺生物剤は、抗生物質である。いくつかの実施形態では、組成物は、アミカシン、アニソマイシン、アプラマイシン、アジスロマイシン、ブラストサイジンＳ、ブレフェルジンＡ、ブチロシン、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、クリンダマイシン、クロトリマゾール、シクロヘキシミド、デメクロサイシン（demeclocycine）、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ドキシサイクリン、デュラマイシン、エメチン、エリスロマイシン、フシジン酸、Ｇ４３８、ゲンタマイシン、ヘルボール酸、ハイグロマイシンＢ、ジョサマイシン、カナマイシン、キロマイシン、リンコマイシン、メクロサイクリン、メパルトリシン、ミデカマイシン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ノーセオスリシン、オレアンドマイシン、オキシテトラエイクリン（oxytetraeycline）、パロモマイシン、ピューロマイシン、ラパマイシン、リボスタマイシン、リファンピシン、リファミエイン（rifamyein）、ロサミシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チアフェニコール、チオストレプトン、トブラマイシン、ツニカマイシン、タイロシン、バイオマイシン、ヴァージニアマイシン、カンプトテシン、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、アザシチジン、７−アミノアクチノマイシンＤ、８−キノリノール、９−ジヒドロ−１，３−アセチルバッカチンＩＩＩ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩ、アクチノマイシンＶ、バフィロマイシンＡ１、ブレオマイシン、カプレクマイシン（caprecmycin）、クロモマイシン、シノキサシン、シプロフルキサシン、ｃｉｓ−ジアミン白金（ｉｉ）二塩化物、クーママイシンＡ１、Ｌ（＋）−乳酸、サイトカラシンＢ、サイトカラシンＤ、ダカルバジン、ダウノルビシン、ディスタマイシンＡ、ドキソルビシン、エキノマイシン、エンロフロキサシン、エトポシド、フルメキン、ホルマイシン、ガンシクロビル、メトロニダゾール、ミスラマイシンＡ、マイトマイシンＣ、ナリジクス酸、ノガラマイシン、ノナクチン、ノボビオシン、オフロキサシン、オキソリニン酸、パクリタキセル、フェナジン、フレオマイシン、レベッカマイシン、シネファンギン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、サクシニルスルファチアゾール、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファグアニジンプルム、スルファメタジン、スルファモノメトキシン、スルファニルアミド、スルファキノキサリン、スルファサラジン、スルファチアゾール、トリメトプリム、ツベルシジン、５−アザシチジン、ホルマイシンＡ、（＋）−６−アミノペニシラン酸、７−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフスロジン、セフトリアキソン、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セフラジン、クロキサシリン、Ｄ−サイクロセリン、ジクロキサシリン、Ｄ−ペニシラミン、エコナゾール、エタンブトール、リゾスタフィン、モキサラクタム、ナフシリン、ニッコーマイシンＺ、ニトロフラントイン、オキサシリン、ペニシリンＧ、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン酸、ホスホマイシン、ピペミド酸、ピペラシリン、リストマイシン、バンコマイシン、２−メルカプトピリジン、４−ブロモカルシマイシンＡ２３１８７、アラメチシン、アンホテリシンＢ、カルシマイシンＡ２３１８７、クロルヘキシジン、コリスチン、ヒドロコルチゾン、フィリピン、グリオトキシン、グラミシジンＡ、グラミシジンＤ、イオノマイシン、ラサロシドＡ、ラノマイシン、モネンシン、Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミド、ラナシン、ナイジェリシン、ナイシン、ニスタチン、ピマリシン、ポリミキシンＢ、ＤＬ−ペニシラミン、ポリミキシンＥ、プラジカンテル、サリノマイシン、サーファクチン、バリノマイシン、（＋）−ウスニン酸、ミコナゾール、１−デオキシマンノジリマイシン、２−ヘプチル−４−ヒドロキシキノリン−オキシド、コーディセピン、１，１０−フェナントロリン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アンチマイシン、アンチパイン、アスコマイシン、アザセリン、バフィロマイシン、セルレニン、クロロキン、メバスタチン、コンカナマイシンＡ、コンカナマイシンＣ、シクロスポリンＡ、フラゾリドン、フサル酸、ゲルダナマイシン、グラミシジンＣ、ハービマイシンＡ、インドメタシン、ロメフロキサシン、ミコフェノール酸、ミキソチアゾール、ネトロプシン、ニクロサミド、ニッコーマイシン、メチル−デオキシノリリマイシン（deoxynolirimycin）、オリゴマイシン、ピエリシジンＡ、ラディシコール、スタウロスポリン、スティグマテリン、スルファグアニジン、トリアクシンＣ、プラセイシン（paraceisin）、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペナム、シラスタチン（cilastatin）、メロペネム、セファドロキシル、セファロチン（cefalotin）、セファロチン（cefalothin）、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファレキシン、セフジニル、セフジトレン、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブレン（ceftibulen）、セフチゾキシム、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコピアニン（teicopianin）、テレバネイン（telavanein）、ダプトマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、トロバイロキサシン（trovailoxacin）、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、銀スラジアジン（suladiazine）、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフォナムイドクリソイジン（sulfonam idochrysoidine）、クロファジミン、ダプソン、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、アルスフェナミン、ホスホマイシン、ムピロエイン（mupiroein）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チゲサイクリン、セフタジジム、チニダゾイエ（tinidazoie）、アルテミシニン、���ルテストメート（artestmate）、キニーネ、スルファドキシン−ピリメタミン、ヒドロキシクロロキン、アモジアキン、ピリメタミン、スルファドキシン、プログアニル、メフロキン、アトバコン、プリマキン、及びハロファントリンから選択される抗菌剤をさらに含む。上記の実施形態のいずれかにおいて、抗菌剤は、ゲンタマイシン、イミペナム、ピペラシリン、セフタジジム、アズトレオナム、セフトリアキソン、アンピシリン、シプロフルキサシン、リネゾリド、ダプトマイシン、及びリファンピシルス（rifampicirs）から選択される。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、アニソミエイン（anisomyein）、アプラマイシン、ブラストサイジンＳ、ブレフェルジンＡ、ブチロシン、クロルテトラサイクリン、クロトリマゾール、シクロヘキシミド、デメクロシクリン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、デュラマイシン、エメチン、フシジン酸、Ｇ４３８、ヘルボール酸、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、リンコマイシン、メクロサイクリン、メパルトリシン、ミデカマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノーセオスリシン、オレアンドマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、ラパマイシン、リボスタマイシン、リファンピシン、リファマイシン、ロサミシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、チアンフェニコール、カンプトテシン、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、アザシチジン、７−アミノアクチノマイシンＤ、８−キノリノール、９−ジヒドロ−１，３−アセチルバッカチンＩＩＩ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩ、アクチノマイシンＶ、バフィロマイシンＡ１、ブレオマイシン、カプレオマイシン、クロモマイシン、シノキサシン、シプロフルキサシン、ｃｉｓ−ジアミン白金（ｉｉ）二塩化物、クーママイシンＡ１、Ｌ（＋）−乳酸、サイトカラシンＢ、サイトカラシンＤ、ダカルバジン、ダウノルビシン、ディスタマイシンＡ、ドキソルビシン、エキノマイシン、エンロフロキサシン、エトポシド、フルメキン、ホルマイシン、フマギリン、ガンシクロビル、グリオトキシン、メトロニダゾール、ミスラマイシンＡ、マイトマイシンＣ、ナリジクス酸、ネトロプシン、ニトロフラントイン、ノガラマイシン、ノナクチン、ノボビオシン、オキソリニン酸、パクリタキセル、フェナジン、フレオマイシン、ピペミド酸、レベッカマイシン、シネファンギン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、サクシニルスルファチアゾール、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファグアニジンプルム、スルファメタジン、スルファモノメトキシン、スルファニルアミド、スルファキノキサリン、スルファサラジン、スルファチアゾール、ツベルシジン、５−アザシチジン、コーディセピン、ホルマイシンＡ、（＋）−６−アミノペニシラン酸、７−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフスロジン、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セフラジン、クロキサシリン、Ｄ−サイクロセリン、ジクロキサシリン、Ｄ−ペニシラミン、エコナゾール、エタンブトール、リゾスタフィン、モキサラクタム、ナフシリン、ニッコーマイシンＺ、ニトロフラントイン、オキサシリン、ペニシリック（penicillic）、ペニシリンＧ、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン酸、ホスホマイシン、ピペミド酸、ピペラシリン、リストマイシン、バンコマイシン、２−メルカプトピリジン、４−ブロモカルシマイシンＡ２３１８７、アラメチシン、アンホテリシンＢ、カルシマイシンＡ２３１８７、クロルヘキシジン、クロトリマゾール、エコナゾール、ヒドロコルチゾン、フィリピン、グリオトキシン、グラミシジンＡ、グラミシジンＣ、イオノマイシン、ラサロシドＡ、ロノマイシン（lonomycin）Ａ、オネンシン（onensin）、Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミド、ラナシン、ナイジェリシン、ナイシン、ニスタチン、フェナジン、ピマリシン、ＤＬ−ペニシラミン、プラジカンテル、サリノマイシン、２−ヘプチル−４−ヒドロキシキノロンＮ−オキシド、１，６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、８−キノリノール、アンチマイシン、アンチパイン、アスコマイシン、アザセリン、バフィロマイシン、セルレニン、クロロキン、シノキサシン、メバスタチン、コンカナマイシンＡ、コンカナマイシンＣ、クーママイシンＡ１、シクロスポリンＡ、フラゾリドン、ラディシコール、ラパマイシンスタウロスポリン、スルファグアニジン、トリアクシンＣ、トリメトプリム、シラスタチン（cilastatin）、メロペネム、セファドロキシル、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフィオキサエイン（trovafioxaein）、グレパフロキサシン、スパルフィオキサシン（sparfioxacin）、テマフロキサシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン（sulfonamidochrysoidine）、クロファジミン、ダプソン、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、アルスフェナミン、ホスホマイシン、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスリン（quinuprislin）、ダールプリスチン（dall pristin）、チゲサイクリン、イミダゾール、アルテミスチン（artemistin）、アーテスネート、キニーネ、スルファドキシン−ピリメタミン、ヒドロキシクロロキニーネ、アモジアキン、
スルファドキシン、プログアニル、メフロキン、アトバコン、プリマキン、及びハロファントリンから選択される。いくつかの実施形態では、抗菌剤は、イミペナム、ピペラシリン、アズトレオナム、アンピシリン、リネゾリド、ダプトマイシン、及びリファンピシンのうちの１つ又は組み合わせから選択される。
【０１３５】
[00132]  抗菌剤の量は、既知の投与量に基づいて決定することができ、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の抗菌剤を含む。いくつかの実施形態では、アリールアニイド（arylaniide）化合物を有する医薬組成物中の抗菌剤の量は、抗菌剤が単独で投与される場合と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％減少させることができる。
【０１３６】
[00133]  いくつかの実施形態では、組成物は、保湿剤をさらに含む。本明細書で使用される場合、「保湿剤」は、水分の保持を促進する任意の物質を指す。適切な保湿剤には、多価アルコール又はグリセリンが含まれる。他の適切な保湿剤としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、及びソルビトール等の多価アルコールが挙げられる。
【０１３７】
[00134]  本明細書に開示される任意の粒子、担体溶液、又は組成物は、医薬組成物中の成分であり得る。任意のこのような医薬組成物において、組成物は、薬学的に有効な量の１つ又は複数の開示された組成物と、１つ又は複数の薬学的に許容され得る担体とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はナノ粒子を含み、このナノ粒子は、１つ又は複数の開示された組成物を薬学的に有効な量で含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、均一又は不均一混合物中のポリマー含有ナノ粒子であり、従って、混合物が均一の場合、ナノ粒子は、本明細書に開示される同じ又は実質的に同じ組成物を含む。不均一混合物では、医薬組成物は複数のナノ粒子を含み、この複数のナノ粒子は、各粒子中又はいくつかの粒子間で、本明細書に開示される異なる組成物を含む。
【０１３８】
[00135]  本発明によれば、従来の入れ墨色素（例えば、インドインク）をビヒクル中に組み込むことによって改善された入れ墨インクが提供され、この組み込みは、それらのサイズ、真皮要素への付着、又は細胞によるカプセル化に起因して真皮中に残る色素／ビヒクル複合体を生じる。本発明のこの実施形態では、入れ墨インクは、拡散性色素粒子を捕捉して非拡散性のより大きな凝集体にすることによって、明確な線を有する永久的な入れ墨を生じる。永久的な入れ墨インクを製造するためにビヒクルに使用される材料は、無期限に真皮中に残るのに必要な物理的特性を有する物質である。これらのビヒクル物質は、全ての色素／ビヒクル複合体が十分に大きなサイズを有し、その結果、入れ墨のデザインが隣接する真皮への色素の拡散によってぼやけることがない、永久的な入れ墨の製造に使用される。入れ墨インクが最適なサイズ、一般に約１０〜約９９９ナノメートルの色素粒子のみを含有する場合、入れ墨の線のぼやけは少なく、色素は、部分的に退色又は隣接する組織に拡散せず、真皮から排除されない。
【０１３９】
[00136]  或いは、ビヒクルは、コラーゲン、エラスチン、グリコサミノグリカン等の皮膚要素に、イオン、共有結合、又は他の分子機構を介して結合することができる。結合因子には、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、フィブリノーゲン、フィブリン、細胞間接着分子−１、及び確認された様々な接着ペプチド配列、例えばアルギニン、グリシン、アスパラギン酸配列（ＲＧＤ）を含むもの、他のペプチド配列（ＹＩＧＳＲ等）等の天然接着分子、又はシアノアクリレート等の合成接着剤を含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
[00137]  用語「担体」は、医薬担体又は「賦形剤」を含み、本明細書で使用される場合、所望の特定の組成物形態に適した、任意の及び全ての溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2006)は、医薬組成物の調製に使用される種々の賦形剤及びその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の賦形剤が、例えば不必要な生物学的効果を生じさせること、又は医薬組成物の他の任意の成分と有害な様式で相互作用すること等によって、ある物質又はその誘導体と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあるように意図される。本明細書に記載される組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、別の活性剤を含む錠剤のコーティング、マイクロカプセル、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エアロゾル、スプレーの形態、又は局所使用に適した任意の他の形態をとる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、生物活性を有さず、活性化合物との反応もない１つ又は複数の賦形剤を有するゲル製剤を含む。錠剤の賦形剤は、充填剤、結合剤、滑沢剤及び流動促進剤、崩壊剤、湿潤剤、及び放出速度調整剤を含み得る。結合剤は、製剤の粒子の接着を促進し、錠剤製剤にとって重要である。結合剤の例としては、カルボキシメチルセルロース（earboxymethylcellulose）、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラヤガム、デンプン、デンプン、及びトラガントガム、ポリアクリル（polyfacrylic）酸）、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。３−メタンスルホニルプロピオニトリル（methanesuifonylpropionitrile）を含む局所用製剤は、ゲル、クリーム、ローション、液体、エマルジョン、軟膏、スプレー、溶液、懸濁液、及びパッチの形成であり得る。局所製剤中の不活性成分としては、例えば、乳酸ラウリル（皮膚軟化剤／浸透増強剤）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（皮膚軟化剤／浸透増強剤）、ＤＭＳＯ（溶解度増強剤）、シリコーンエラストマー（レオロジー／テクスチャー調整剤）、カプリン酸トリグリセリド、（皮膚軟化剤）、オクチサレート、（皮膚軟化剤／ＵＶフィルター）、シリコーン流体（皮膚軟化剤／希釈剤）、スクアレン（皮膚軟化剤）、ヒマワリ油１（皮膚軟化剤）、及び二酸化シリコーン｛増粘剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
[00138]  いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る賦形剤又は担体は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトにおける使用及び獣医学的使用について承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局（United States Food and Drug Administration）によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、薬学的グレードである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、その全体が本明細書に組み込まれる米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／又は国際薬局方の標準を満たしている。
【０１４２】
[00139]  医薬組成物の製造において使用される薬学的に許容され得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／又は油が挙げられるが、これらに限定されない。このような賦形剤は、場合により、本発明の製剤中に含められ得る。調製者の判断に従って、ココアバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、及び香料等の賦形剤を、組成物中に存在させてもよい。
【０１４３】
[00140]  例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖等、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
[00141]  例示的な造粒及び／又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物等、及びこれらの組み合わせが挙げられる、これらに限定されない。
【０１４５】
[00142]  例示的な界面活性剤及び／又は乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドルックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂肪、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ  ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ  ６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ  ８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ  ４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ  ６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ  ６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ  ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［Ｍｙｒｊ  ４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ  ３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F 68、Pluronic（登録商標）F 127、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム等、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
[00143]  例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイルランド苔の抽出物、パンワールガム、ガッチガム、イサポール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、及びラーチアラボガラクタン）；アルギネート；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；等；並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
[00144]  本開示の一態様は、室温又は約６５〜約７５°Ｆで非凝集形態の均質又は不均質種のいずれかの粒子を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、室温又は約６５〜約７５°Ｆで非凝集形態の均質及び／又は不均質種のいずれかの粒子を含むが、体温又は約９８〜約１００°Ｆで検体に暴露された場合、粒子は凝集する。粒子の凝集及び非凝集は、粒子の検体への曝露によっては誘発されない場合があることに留意されたい。別の組の実施形態では、例えば、粒子のクラスター化又は凝集特性は、何らかの様式で外部から制御される。例えば、電気力、磁気力、及び／又は機械力を使用して、粒子を互いに接近させ、及び／又は粒子を分離させることができる。従って、いくつかの場合、粒子に電気力、磁気力、及び／又は機械力を加えることによって、粒子は、投与時に色の変化を示し、及び／又は分散速度を増加させる。本明細書で議論されるような粒子のクラスター化又は凝集は、一般に球状の凝集に限定されない。いくつかの場合、粒子は、表面上にクラスター化され得るか、又は粒子は、検体若しくは他の外力に起因して、表面に対して何らかの様式で整列され得る。
【０１４８】
[00145]  さらに、粒子は、必ずしも検体に対する結合パートナーというわけではない反応実体を含んでもよいことに留意するべきである。例えば、第１の反応実体を含む第１の層と、第１の反応実体と反応する第２の反応実体を含む第２の層又は空洞とが存在してもよく、空洞の粒子又は内容物が何らかの様式で（例えば、各々の粒子上の結合パートナーによって認識される検体又は他の化学物質に曝露することによって、粒子を互いにより接近させるための電気力、磁気力、及び／又は機械力の適用によって、又は生分解等）一緒にされる場合、第１の反応実体及び第２の反応実体は、反応してもよい。特定の例として、第１の反応実体と第２の反応実体との間の反応は、吸熱反応又は発熱反応であってもよく、従って、粒子が一緒にされると、温度変化が生じ、これは、何らかの方法で決定することができる。別の例として、第１の反応体と第２の反応体との間の反応は、材料の放出を引き起こし得る。いくつかの場合、材料は、対象によって感知され得る材料、例えば、カプサイシン、酸、アレルゲン等であり得る。従って、対象は、温度、疼痛、かゆみ、腫脹等の変化として変化を感知することができる。いくつかの実施形態では、第１の反応実体と第２の反応実体の暴露は、デザインの色が変化し得るように着色剤を化学的に改変する。
【０１４９】
[00146]  いくつかの場合、粒子は、運搬流体、例えば生理食塩水中に懸濁され得るか、あるいは粒子は、マトリックス、例えば、送達後に間質液によってアクセス可能であるか、若しくはアクセス可能になる多孔質マトリックス、又はヒドロゲルマトリックス等の中に含まれ得る。例えば、マトリックスは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）等の生分解性及び／又は生体適合性材料、又は他の同様の材料から形成されてもよい。
【０１５０】
[00147]  いくつかの場合、マトリックスは、例えばマトリックスが多孔質である場合に、粒子との検体等の平衡化が起こることを可能にしながら、粒子の存在に対する対象による免疫学的応答を予防するか、又は少なくとも阻害することができる。例えば、多孔質マトリックスの細孔は、免疫細胞が浸透できないが、タンパク質、小分子（例えば、グルコース、イオン、溶解ガス等）が浸透できるようなものであってもよい。細孔は、例えば、約５マイクロメートル未満、約４マイクロメートル未満、約３マイクロメートル未満、約２マイクロメートル未満、約１．５マイクロメートル未満、約１．０マイクロメートル未満、約０．７５マイクロメートル未満、約０．６マイクロメートル未満、約０．５マイクロメートル未満、約０．４マイクロメートル未満、約０．３マイクロメートル未満、約０．１マイクロメートル未満、約０．０７マイクロメートル未満、他の実施形態では、又は約０．０５マイクロメートル未満であり得る。マトリックスは、例えば、生体適合性及び／又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸及び／又はポリグリコール酸、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、デンプン、セルロース、キトサン、及び／又はこれらの組み合わせ、及び／又は他の材料、例えば、アガロース、コラーゲン、フィブリン等を含み得る。
【０１５１】
［方法］
[00148]  本開示の実施形態は、本開示の組成物及び医薬組成物を投与する方法に関する。粒子は、対象の真皮に粒子を送達するために、典型的な入れ墨装置によって投与することができる。組織をマークする手順は、伝統的に、液体担体中に懸濁されている、広い分布のサイズを有する不活性及び不溶性色素粒子を典型的に含むインクを導入するために、針又は同様の器具で皮膚を穿孔することからなる。入れ墨を適用するために典型的に使用される装置の例には、電磁コイル入れ墨装置（Nightingaleへの米国特許第４，１５９，６５９号に開示されているもの等）、回転式永久化粧品適用装置（Chouへの米国特許第５，４７２，４４９号に開示されているもの等）、又は任意の手動入れ墨デバイス（San Leandro，Calif.のSoftap Inc.によって市販されている無菌の単回使用デバイス等）が含まれる。
【０１５２】
[00149]  染料／色素でカプセル化されたポリマー微小球は、広範な方法：エマルジョン中溶媒蒸発、相分離、コアセルベーション、噴霧乾燥、架橋／ゲル化、ホットメルト、粉砕、エレクトロスプレー、及び重合（エマルジョン、懸濁液、分散液、及び沈殿）を使用して調製することができる。重合技術では、出発物質は、不飽和モノマー分子であり、これは、連鎖重合の際にビーズを形成する。後に記載される他の全ての技術では、出発物質は、既にポリマーである。
【０１５３】
[00150]  エマルジョン。単一エマルジョン技術には、２つのタイプ：水中油型（ｏ／ｗ）及び油中水型エマルジョン（ｗ／ｏ）がある。例えば、天然ポリマーの微粒子担体、即ちタンパク質及び炭水化物の微粒子担体は、これらの単一エマルジョン技術によって調製される。天然ポリマーは、水性媒体に溶解し又は分散され、続いて油のような非水性媒体中に分散される。次のステップでは、分散小球の架橋が行われる。架橋は、紫外線若しくは熱によって、又は化学的架橋剤を使用することによって達成することができる。使用される化学的架橋剤は、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、酸塩化物等である。エマルジョン相を安定化させるために使用される界面活性剤の性質は、最終的な多粒子製品のサイズ、サイズ分布、表面形態、装填量、染料／色素放出、及び生体性能に大きく影響し得る。
【０１５４】
[00151]  微小球調製の二重エマルジョン法は、多重エマルジョン又はｗ／ｏ／ｗ型の二重エマルジョンの形成を含み、水溶性染料／色素に最も適している。この方法は、天然及び合成ポリマーの両方で使用することができる。染料／色素水溶液は、親油性有機連続相中に分散される。連続相は、一般に、分散された水相に含まれる染料／色素を最終的にカプセル化するポリマー溶液からなる。次いで、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の水溶液に添加する前に、一次エマルジョンを均質化又は超音波処理にかける。この結果、二重エマルジョンが形成される。次いで、このエマルジョンを、溶媒蒸発又は溶媒抽出のいずれかによる溶媒除去に供する。
【０１５５】
[00152]  噴霧乾燥。噴霧乾燥技術において、ポリマーは、最初に、ジクロロメタン、アセトン等のような適切な揮発性有機溶媒に溶解される。次いで、固体形態の染料／色素は、高速均質化を用いてポリマー溶液中に分散される。次いで、この分散液を熱風流中で霧化する。霧化は、小さな液滴又は微細なミストの形成をもたらし、そこから溶媒が瞬間的に蒸発し、２００ｎｍ〜１００μｍのサイズ範囲の微小球の形成をもたらす。サイズは、ポリマーの濃度、溶液流速、噴霧速度、及び乾燥温度等のいくつかのパラメータを修正することによって操作することができる。微粒子は、サイクロン分離器によって熱風から分離され、一方、微量の溶剤は、減圧乾燥によって除去される。このプロセスの主な利点の１つは、無菌条件下での操作の実行可能性である。
【０１５６】
[00153]  溶媒蒸発。このプロセスは、液体製造ビヒクル相中で行われる。マイクロカプセルコーティングは、液体製造ビヒクル相と混和しない揮発性溶媒中に分散される。マイクロカプセル化されるコア材料（染料／色素）は、コーティングポリマー溶液中に溶解され又は分散される。撹拌によって、コア材料混合物は、液体製造ビヒクル相に分散されて、適切なサイズのマイクロカプセルが得られる。次いで、必要であれば、混合物を加熱して、ポリマー溶液中に分散したコア材料のポリマーための溶媒を蒸発させ、ポリマーがコアの周りで収縮する。コア材料がコーティングポリマー溶液に溶解される場合、マトリックス型マイクロカプセルが形成される。コア材料は、水溶性又は水不溶性材料のいずれであってもよい。溶媒蒸発は、ポリマー溶液と非混和性の連続相（水性（ｏ／ｗ）であろうと非水性であろうと）との間のエマルジョンの形成を含む。
【０１５７】
[00154]  相分離コアセルベーション技術。このプロセスは、コアセルベートと呼ばれるポリマーリッチ相の形成に影響を及ぼすために、有機相中のポリマーの溶解度を減少させる原理に基づく。この方法では、染料／色素粒子がポリマーの溶液中に分散され、非相溶性ポリマーがこの系に添加され、これは第１のポリマーを相分離させ、染料／色素粒子を取り込ませる。非溶媒の添加は、ポリマーの固化をもたらす。ポリ乳酸（ＰＬＡ）微小球は、非相溶性ポリマーとしてブタジエンを使用することによって、この方法で調製されてきた。コアセルベートを達成する速度が、ポリマーフィルムの分布、形成された粒子の粒子サイズ及び凝集を決定するので、プロセス変数は非常に重要である。凝集は、適切な速度撹拌機を用いて懸濁液を撹拌することによって回避しなければならない。なぜならば、微小球形態のプロセスが始まるにつれて、形態された重合小球が粘着し始め、凝集体を形態するからである。従って、平衡到達の定義された状態がないので、プロセス変数は、形成された粒子の速度論を制御するため重要である。
【０１５８】
[00155]  溶媒抽出。染料／色素を含むマイクロの製造には、溶媒蒸発法が用いられ、非水性溶媒の抽出による有機相の除去が含まれる。この方法は、イソプロパノールとして水混和性有機溶媒を含む。有機相は、水での抽出によって除去することができる。このプロセスは、微小球の硬化時間を減少させる。このプロセスの１つの変形は、染料又は色素をポリマー有機溶液に直接組み込むことを含む。抽出法による溶媒除去の速度は、水の温度、水に対するエマルジョン体積の比、及びポリマーの溶解度プロファイルに依存する。
【０１５９】
[00156]  準エマルジョン溶媒拡散。アクリルポリマーを有する薬物の制御放出微小球を製造するための新規な準エマルジョン溶媒拡散法が、文献に報告されている。マイクロ粒子は、蒸留水及びポリビニルアルコールを含有する外相を使用する準エマルジョン溶媒拡散法によって製造することができる。内部相は、染料／色素、エタノール及びポリマーからなる。ポリマーの濃度は、可塑性を高めるためである。最初に、６０℃で内部相を製造し、次いで室温で外部相に添加する。乳化プロセスの後、混合物を２時間連続的に撹拌する。次いで、混合物を濾過してマイクロ粒子を分離することができる。次いで、生成物を洗浄し、４０℃の真空オーブンで１日乾燥させる。
【０１６０】
[00157]  重合技術。微小球を調製するために慣用的に使用される重合技術は、主に以下：Ｉ．通常の重合  ＩＩ．界面重合のように分類される。両方とも液相中で行われる。
【０１６１】
[00158]  Ｉ．通常の重合：バルク、懸濁、沈殿、エマルジョン及びミセル重合法として異なる技術を使用することによって行われる。バルクでは、モノマー又はモノマーと開始剤若しくは触媒との組み合わせは、通常、重合を開始するために加熱される。このようにして得られたポリマーは、微小球として成形することができる。染料／色素の装填は、重合プロセス中に行うことができる。懸濁重合は、ビーズ又はパール重合とも呼ばれる。これは、モノマー又はモノマーの組成物を連続水相中の液滴分散体として加熱することによって行われる。液滴はまた、開始剤及び他の添加剤を含有する可能性がある。エマルジョン重合は、水相中の開始剤の存在のために懸濁重合から逸脱し、開始剤はその後ミセルの表面に拡散する。バルク重合は、純粋なポリマーを形成するという利点を有する。
【０１６２】
[00159]  ＩＩ．界面重合：これは、分散相を本質的に包むポリマーのフィルムを形成するための、２つの非混和性液体間の界面での種々のモノマーの反応を含む。
【０１６３】
[00160]  ＰＨでトリガーされるマイクロ粒子。酸性条件にさらされた際にそれらのペイロードを放出するように設計されたマイクロ粒子が、染料／色素放出のためのビヒクルとして提供される。どのような染料／色素も、ＰＨトリガー剤と共に脂質−タンパク質−糖又はポリマーマトリックスにカプセル化されて、マイクロ粒子を形成することができる。好ましくは、ｐＨでトリガーされるマイクロ粒子の直径は、５０ｎｍ〜１０マイクロメートルの範囲である。粒子のマトリックスは、任意の公知の脂質（例えば、ＤＰＰＣ）、タンパク質（例えば、アルブミン）、又は糖（例えば、ラクトース）を使用して調製され得る。粒子のマトリックスはまた、ポリエステル等の任意の合成ポリマーを使用して調製され得る。調製のプロセスは、薬剤を提供することと、ＰＨトリガー剤及び脂質、タンパク質、糖から選択される成分と接触させることと、得られた混合物を噴霧乾燥してマイクロ粒子を生成することとを含む。典型的には、ＰＨトリガー剤は、ｐＫａが７未満のポリマーを含む化合物である。ＰＨでトリガーされるマイクロ粒子は、酸性環境にさらされると、カプセル化染料／色素を放出する。
【０１６４】
[00161]  マイクロ流体。マイクロ流体法を用いた微細加工は、単分散マイクロ粒子を合成することが報告されている。ポリマー及び染料／色素液滴の高度に単分散のエマルジョンを生成することによって（２つの非混和性流体の駆動圧力及びマイクロチャネルの形状の組み合わせで容易に制御される）、５％未満の平均偏差直径を有する染料／色素を含有する微小球が、高い処理量で得られ得る。
【０１６５】
[00162]  架橋／ゲル化。ゾルゲル法又はゲル化法が、微粒子製造に使用される。ゲル化法は、染料／色素を含有するポリマー溶液を使用し、ゲル状態（粒子）に発展するゾル状態（コロイド溶液）から出発し、このゲル状態（粒子）は、ポリマーの架橋剤として作用する凝固溶液中に押し出され、沈められる。
【０１６６】
[00163]  電気流体力学的プロセス又はエレクトロスプレー。電気流体力学プロセス又はエレクトロスプレーは、粒子の凝集が制限され、高収率で、サブミクロメトリック粒子の狭いサイズ分布を生成する可能性を有する一ステップ技術である。エレクトロスプレーの原理は、１８８２年にLord Rayleighによって確立された、液滴の界面を変形させる電界の能力に基づいている。エレクトロスプレープロセスは、概念的に単純である：ポリマー溶液を注射器に装填し、注射器ポンプを使用して、小さいが高度に荷電したキャピラリー（例えば、１６〜２６ゲージ針）を通して一定速度で注入する。使用される適用電圧は、典型的には、＋又は−３０ｋＶまでであり、コレクタは、キャピラリから７〜３０ｃｍの距離に配置され得る。液滴がテイラーコーンから分離すると、溶媒は蒸発し、密に固体の粒子を生成し、コレクタに向かって推進される。染料／色素装填の文脈において、染料／色素は、エレクトロスプレー前にポリマー溶液に混合される。さらに、最終生成物のサイズは、システム、溶液、機器及び周囲パラメータ等の支配因子を操作することによって制御することができる。システムパラメータは、ポリマーの分子量及び微細構造特徴を含む。使用されるポリマー及び溶媒の種類及び濃度は、溶液特性、即ちｐＨ、導電率、粘度及び表面張力を決定する。機器パラメータには、適用される電位、溶液の流速、針の先端とコレクタとの間の距離、及び時々コレクタ材料の性質が含まれる。さらに、プロセスチャンバ内の温度、湿度、及び空気速度等の周囲条件は、一緒になって、エレクトロスプレーされた生成物からの溶媒の蒸発速度を決定する。
【０１６７】
[00164]  ホットメルト。この方法は、徐放性錠剤及び経皮薬物送達システムを調製するために、医薬分野においても適用されてきた。この方法はまた、インク粒子調製において適用され得る。この技術は、低融点のポリマーを使用する。ポリマーを加熱して融解相とし、次いで染料／色素を含有する適切な分散媒中に分散させ、ゆっくりと冷却し、微小球形態に加工する。ＳＤが１％〜５％の微小球が報告されている。
【０１６８】
[00165]  精密粒子製造技術（ＰＰＦ技術）。精密粒子製造（ＰＰＦ）は、様々な材料の均一な粒子を製造するために開発され、生分解性ポリマーを含む放出制御マイクロ粒子システムの製造に適合された技術である。ＰＰＦの主な装置は、球形成材料（即ち、生分解性ポリマー）及びカプセル化される任意の染料／色素を含有する流体を、小さい（１０〜１００μｍ）オリフィスに通して滑らかな円筒流を形成することに基づく。流れを均一な液滴に分裂させるために、ノズルは、規定された周波数で波発生器によって駆動される圧電変換器によって音響的に励起される。追加の「牽引」力を提供するために、ポリマー−染料／色素ジェットを取り囲む、担体流と呼ばれる非溶媒相の環状流を使用することによって、マイクロ粒子のサイズ及び形状をさらに制御することができ、ノズル開口部よりもさらに小さい粒子を生成することができる。
【０１６９】
[00166]  本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な変更が上述の記載から当業者に明らかとなるであろう。そのような変更も、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本出願に引用される各参考文献（ジャーナル記事、米国及び非米国特許、特許出願公開、国際特許出願公開、遺伝子バンク受託番号等を含むが、これらに限定されない）は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【実施例】
【０１７０】
実施例１
水溶性着色剤を用いたＰＬＬＡ／ＰＬＧＡ粒子の調製
[00167]  二重壁粒子の製造は、臨界濃度に到達したときの有機溶媒中での２つのポリマーの相分離の現象と、溶媒蒸発のプロセスとを組み合わせる。着色剤が装填された粒子は、この改質された水中油中油型（Ｏ／Ｏ／Ｗ）エマルジョン溶媒蒸発技術によって、完全な総分離をもたらすＰＬＬＡとＰＬＧＡとの間のポリマー非相溶性を利用して調製される。
【０１７１】
[00168]  ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＰＬＬＡ及びＰＬＧＡ（１５〜２０％、ｗ／ｖ）の別々の溶液を調製する。使用される典型的なＤＣＭ容積は、３３５〜１０００μｌである。ＰＬＧＡポリマー溶液の調製は、ポリマーＰＬＧＡの添加前に、着色剤をＤＣＭに添加し、超音波プローブ（モデルXL2000、Misonix、NY、USA）を用いて２Ｗ出力で３０秒間超音波処理して、着色剤のあらゆる結晶をより小さいフィラメント（＜２０μｍ）に分解する点で、わずかに異なる。次いで、２つのポリマー溶液を一緒に添加し、２Ｗで２０秒間超音波処理して油中油型（Ｏ／Ｏ）エマルジョンを生成する。このことは、当初透明であったポリマー溶液が乳白色に見える半透明になったことで明らかになる。２００ｍｌのＰＶＡ水溶液（２．５％、ｗ／ｖ）の非溶媒中にエマルジョンを滴加すると、Ｏ／Ｏ／Ｗエマルジョンが生成する。
【０１７２】
[00169]  メカニカルスターラーを用いて２５０ｒｐｍの速度で４時間撹拌することにより、抽出及び蒸発ＤＣＭ並びに粒子の硬化が可能になる。濾過、洗浄及び真空下での凍結乾燥が続く。製造された粒子は、湿気下での生分解性ポリマーの加水分解を防止するためにデシケーター中に保存される。様々なシェル厚さ及びコア直径を有する微小球は、ＰＬＬＡ及びＰＬＧＡのポリマー質量比（ｗ／ｗ）を３：１〜１：１の範囲で変えることによって、同じ様式で調製される。特徴付け及びベースライン比較に意図される単一ポリマー（ＰＬＬＡ及びＰＬＧＡ）粒子もまた、当技術分野で一般に知られている十分に確立された単一エマルジョン法を使用して調製される。
【０１７３】
[00170]  無装填及び着色剤装填粒子の両方の形態を走査型電子顕微鏡で研究し、ここで、表面及び断面形態並びにインビトロ放出の種々の段階での粒子の分解を研究する。試験される粒子は、最初に、凍結保持媒体を有するミクロトームブレードを使用して断面化され、両面カーボンテープを有する金属スタブ上に載置される。サンプルを空気乾燥した後、オートファインコーターを用いて白金層でコーティングする。
【０１７４】
[00171]  光学顕微鏡を用いた観察を行って、結晶構造の違いに基づいて二重壁粒子中の異なるポリマー層を同定し、また装填された粒子中の着色剤の分布を同定する。光学顕微鏡法の準備において、ミクロトームブレードを用いて微小球を切片化し、クロスポラロイド下で観察するためにガラススライド上に載置する。
【０１７５】
[00172]  粒子サイズ分布及び平均粒子サイズは、Coulterレーザー回折式粒子サイズ分析器を用いて決定する。粒子を超純水に懸濁させ、分析器に流す。
【０１７６】
[00173]  コア及びシェルポリマーの組成を決定するために、酢酸エチル中のポリマー対ＰＬＬＡ及びＰＬＧＡの溶解度差を利用する。ＰＬＧＡは可溶であるが、ＰＬＬＡは可溶ではない。二重壁粒子は、最初に、ほぼ中心線で断面化される。次いで、各半分を少量の酢酸エチルに個々に浸漬して、ほとんど又は全く撹拌せずに約１０分間溶解させる。次いで、断面化された粒子の残物を、光学的観察のために除去する。この溶液はまた、コアがいずれの場合にも脱落していないことを確実にするために検査される。従って、コア又はシェルのいずれが溶解するかに応じて、中空コア又はコアの残留物の２つの可能なシナリオが生じる可能性がある。断面図の光学顕微鏡観察により、残存するＰＬＬＡポリマーを、シェル又はコアのいずれかとして同定し、及びそれらが完全に相分離されたかを同定することが可能になる。
【０１７７】
[00174]  この方法は、ＦＴＩＲ分光光度計メーンフレームに接続されたＦＴＩＲ顕微鏡を用いて得たフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトルを用いたＩＲ研究と共に使用され、中ＩＲ範囲のBio-Rad解析ソフトウェア（波数４００〜４０００ｃｍ−１、解像度２ｃｍ−１）を用いて解析する。単一ポリマー及び二重壁複合粒子の標準粒子を半分に切断し、試験のために金スライド上に載置する。ソフトウェアを使用して、コア及びシェルにおいて、１０個の点をランダムに選択して透過スペクトルを得る。これらのスペクトルの平均が得られ、各ゾーンの組成の分析のための基準として使用される単一のポリマー粒子のスペクトルと比較される。
【０１７８】
[00175]  カプセル化効率は、以下の式に記載されるように、粒子中の着色剤の理論的装填量に対する実際の装填量の比として定義される：
【数２】
2021534242.tif 000008
式中、Ｃ実際（ｍｇ）は、粒子中に含まれる着色剤の実際の量であり、Ｃ理論的（ｍｇ）は、最初に使用される着色剤の総量に等しい理論的装填量である。粒子中にカプセル化された着色剤の実際の量は、抽出法を用いて決定され、ここで、５ｍｇの微小球が３連で正確に秤量され、２ｍｌのＤＣＭ、クロロホルム又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の各々に溶解される。
【０１７９】
[00176]  着色剤の抽出は、水溶性着色剤が優先的に分配される脱イオン水５ｍｌを用いて行われる。次いで、２つの非混和性相を有する溶液を、９０．６ｇで１０分間遠心分離した後、水の最上層を抽出し、任意の残留粒子を濾過し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してその着色剤濃度について分析する。
【０１８０】
[00177]  放出研究のために、着色剤装填粒子（５±０．５ｍｇ）を３連で正確に秤量し、１．８ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．２）を含むバイアルに入れる。バイアルを１２０ｒｐｍのサーモスタット振動水浴中で３７℃の生理学的温度に維持する。１．８ｍｌ容積のアリコートを、９０．６ｇで５分間の遠心分離後、予め選択された時間で収集し、バイアルを同量の新たに調製したＰＢＳで置き換える。上清中の着色剤含有量をＨＰＬＣを用いて分析する。得られたピーク面積を較正と比較して、着色剤濃度及び計算された各データ点で放出された着色剤の割合を決定した。新鮮な量のＰＢＳは粒子に添加され、除去された上清が置き換えられる。
【０１８１】
[00178]  サンプルの照射は、Gamma Chamber（６０Ｃｏ．源、半減期５．２７年）を用いて行い、線量率２．５Ｇｙ／ｈでサンプルに適用される５０Ｇｙ、２５ｋＧｙの線量を用いて行う。ドライアイスを照射の過程の間にサンプルに添加して、サンプルの局所温度を低下させ、サンプルが熱分解を受けるのを防ぐ。これは、高い照射線量が使用される場合に一般的な慣行である。
【０１８２】
[00179]  粒子の熱分析は、冷却システムに接続されたコントローラを備えた変調示差走査熱量計を用いて行われる。サンプル（約６．５ｍｇ）を密封したアルミニウム皿に入れ、全て１０℃／分の速度で、最初の加熱ランプ（ramp）のために−２０℃から２００℃まで加熱し、−１０℃まで冷却し、第２回目のランプで２００℃まで再加熱する。得られたデータをＴＡユニバーサルアナライザーソフトウェアで処理し、ガラス転移温度（Ｔｇ）及び結晶融点（Ｔｍ）を同定する。
【０１８３】
[00180]  以下の手順に従って分解研究を行う：装填粒子及びブランク粒子（２０±５ｍｇ）を各々正確に秤量し、サーモスタット振動水浴中、１２０ｒｐｍで３７℃に維持した１０ｍｌのＰＢＳ緩衝液を含むバイアルに入れる。ＳＥＭ及びＤＳＣを用いた広範な研究のために、予め指定された時間に微小球を除去する。着色剤の放出に対するポリマー分解の効果、及びポリマーの物理的特性と放出プロファイルの特徴点との間の関係を研究するために、装填された微小球についてＳＥＭ研究を行う。ブランク粒子は、分解下でのポリマーＴｇ及びＴｍの任意の変化を特徴付けるための熱ＤＳＣ研究のためのものである。
【０１８４】
実施例２
水溶性及び不溶性着色剤を有するＰＯＥ／ＰＬＧＡ粒子の調製
[00181]  重量で５０％  ＰＯＥを有する、着色剤が装填された二重壁ポリオルトエステル／ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＯＥ／ＰＬＧＡ）粒子を、水中油中水型二重エマルジョン溶媒蒸発法を使用することによって調製する。簡単に述べると、３００ｍｇのＰＯＥ、３００ｍｇのＰＬＧＡ及び７０ｍｇの水不溶性着色剤（ＣＡ１）を１２ｍｌのＤＣＭ（有機相）に溶解し；７０ｍｇの水溶性着色剤（ＣＡ２）を、０．２％（ｗ／ｖ）ＰＶＡ（内部水相）を含有する０．１５ｍｌの水に溶解する。２つの溶液を混合し、１５秒間超音波処理して、第１の油中水型エマルジョンを生成する。次いで、乳化剤として０．２％（ｗ／ｖ）ＰＶＡを含有する２５０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）（外部水相）中にエマルジョンを注いで水中油中水型二重エマルジョンを生成し、これを、低温サーキュレーターによって制御されるミキサーを使用して、一定温度（１５℃）で３．５時間撹拌する。得られた粒子を濾過し、洗浄し、一晩凍結乾燥し、４℃で保存する。
【０１８５】
[00182]  ＣＡ１又はＣＡ２を含有するニートＰＯＥ及びＰＬＧＡ粒子は、上記と同じ方法によって調製される。内部水相は、ＣＡ１が装填された二重壁ＰＯＥ／ＰＬＧＡ粒子の製造に依然として使用される。
【０１８６】
[00183]  ＣＡ２カプセル化効率を測定するために、１０ｍｇの粒子を１ｍｌのＤＣＭに溶解し、室温で約３０分間保持する。粒子の溶解後、１０ｍｌのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し、混合物を２分間激しく振盪する。この混合物を室温で１時間放置した後、水層を取り出す。次いで、水溶液を濾過する。濾過した溶液中のＣＡ２含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析する。
【０１８７】
[00184]  ＣＡ１カプセル化効率を測定するために、５ｍｇの粒子を１ｍｌのＤＣＭに溶解する。粒子の溶解後、５ｍｌのヘキサンを添加してポリマーを沈殿させ、ＣＡ１を抽出する。混合物を濾過し、濾液を乾燥させる。２０ｍｌ容積のアセトニトリル／水（８５：１５、ｖ／ｖ）を添加して、固体サンプルを溶解する。ＣＡ１含有量をＨＰＬＣによって分析する。
【０１８８】
[00185]  着色剤装填量及びカプセル化効率は、各々、ポリマー含有量に対する着色剤の比、及び理論的着色剤含有量に対する実際の着色剤含有量の比として計算される。
【０１８９】
[00186]  ３７℃でのＰＢＳ中でのインビトロ分解の前後の粒子の表面及び内部形態を、走査型電子顕微鏡を用いて分析する。断面化サンプルを、それらの内部構造を観察するために、かみそり刃を使用して調製する。粒子及びそれらの断面化サンプルを、両面接着テープを用いて金属スタブ上に載置し、試験前に白金層で真空コーティングする。
【０１９０】
[00187]  粒子サンプルをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中３７℃でインキュベートする。所定の時間間隔での粒子の水の取り込みを重量測定により測定し、乾燥粒子に対する吸収された水の重量比として計算する。
【０１９１】
[00188]  粒子のインビトロ着色剤放出分析は、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、３７℃で３連で行われる。４０ｍｇの量の凍結乾燥粒子を、０．１（ｗ／ｖ）％  Ｔｗｅｅｎ８０を含有する１０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）に分散させ、適度に撹拌する。所定の時間間隔で、各サンプルからインビトロ媒体を除去し、新鮮なＰＢＳ緩衝液で置き換える。ＣＡ２装填粒子については、インビトロ媒体中のＣＡ２含有量を、上記のようにＨＰＬＣを用いて直接分析する。ＣＡ１装填微小球については、抽出法を用いて、インビトロ媒体から水不溶性着色剤を分離する。簡単に述べると、１０ｍｌのヘキサンをインビトロ媒体に添加し、混合物を５分間激しく振盪してＣＡ１を抽出する。混合物を室温で一晩放置した後、有機層を取り出し、乾燥させる。次いで、５ｍｌ容積のアセトニトリル／水（８５：１５、ｖ／ｖ）を添加して、さらなるＨＰＬＣ分析のために残渣を溶解する。ＣＡ１標準サンプルは、同じ手順に従って調製される。しかしながら、ＣＡ１−ＣＡ２装填微小球については、ＣＡ１の抽出後、ＣＡ２含有量を分析するために水層を収集する。ＣＡ１又はＣＡ２の累積放出の重量百分率（％、ｗ／ｗ）をインキュベーション時間の関数として調べる。
【０１９２】
実施例３
ＰＬＬＡ／Ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）粒子のインビトロ分解
[00189]  粒子は溶媒蒸発によって調製される。ＤＷ粒子については、７つのバッチを以下のように調製し、ふるい分け前にプールする。２つの溶液を調製する：塩化メチレン（４ｍｌ）中の１５％（ｗ／ｖ）ＰＬＬＡ及び塩化メチレン（４ｍｌ）中の１５％（ｗ／ｖ）Ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）２０：８０。２つの溶液を穏やかに振盪することによって短時間混合し、蒸留水中の０．５％  ＰＶＡ  ６００ｍｌに注ぐ。撹拌は、オーバーヘッド撹拌機（Caframo、Type RZR50）を用いて４５０ｒｐｍの速度で行う。溶媒が蒸発すると、ポリマー相が分離し、ＰＬＬＡ相がＰ（ＣＰＰ：ＳＡ）２０：８０相を取り込む。粒子を９０〜１００分間撹拌した後、遠心分離によって収集し、蒸留水で洗浄し、凍結し、凍結乾燥する。それらを約１００μｍのサイズ範囲にふるい分けし、２０℃で保存する。プールされた粒子は、一連の篩に通され、その後、各段階で収集される。２１２〜３００μｍの直径を有する粒子を研究に使用する。
【０１９３】
[00190]  ＳＷ  ＰＬＬＡ粒子を同様の方法で調製し、８つのバッチをプールする。粒子を塩化メチレン（８ｍｌ）中の１５％（ｗ／ｖ）溶液から調製し、これを蒸留水中の６００ｍｌの０．５％（ｗ／ｖ）ＰＶＡ中に、４５０ｒｐｍの速度でオーバーヘッド撹拌により乳化する。ＳＷ粒子を６０〜７０分間撹拌した後、上記のように処理する。ＤＷ粒子と同じ直径（２１２〜３００μｍ）の粒子を研究に使用する。
【０１９４】
[00191]  インビトロ試験のために、ＳＷ粒子及びＤＷ粒子の両方の５０ｍｇアリコートを、１ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁する。１、３日、１、２週間、１、２、４、及び６ヶ月後、粒子の各組のアリコートを蒸留水で洗浄し、凍結し、凍結乾燥して、ＧＰＣ、ＦＴＩＲ分光法、ＤＳＣ、及びＳＥＭによる特徴付けを行う。各サンプリング時に、ＰＢＳ溶液を、残りのサンプルのための新鮮なＰＢＳで置き換える。
【０１９５】
[00192]  ＳＥＭ用のサンプルを凍結乾燥し、金属スタブ上に載置し、内部構造を観察するためにかみそり刃で断面化する。次いで、サンプルを５０〜１００Åの金−パラジウム層（Polaron Instrument E5100）でスパッタ被覆し、日立Ｓ−２７００走査型電子顕微鏡を用いて加速電圧１０ｋＶで観察する。
【０１９６】
[00193]  透過ＦＴＩＲ分光法のためのサンプルは、サンプルの希釈溶液（クロロホルム中１％ｗ／ｖ）を塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）結晶上にキャストすることによって調製される。全てのスペクトルは、Perkin-Elmerモデル１７２５ｘ分光計を用いて得られ、Infrared Data Managerソフトウェア（Perkin-Elmer）を用いて操作されている。ＤＳＣ用サンプル（５〜１５ｍｇ）をアルミニウムサンプル皿（Perkin-Elmer Express）に密封する。粒子の熱分析は、コントローラーモデルＴＡＣ  ７／ＤＸ（Perkin-Elmer）を備えたモデルＤＳＣ  ７（Perkin-Elmer）を用いて行う。２０℃で平衡化（１分）した後、サンプルを最初に−２０から２００℃に加熱し、−１０℃に冷却し、最後に２００℃に再加熱し、全て１０℃分−１の速度で行う。最初のランプからのデータは、全ての場合に使用される。ガラス転移温度（Ｔｇ）、融解温度（Ｔｍ）、及びエンタルピーの変化（ΔＨ）の計算のために、Perkin-Elmer Thermal Analysisソフトウェアを使用して、サーモグラムを分析する。
【０１９７】
[00194]  ポリマー及び粒子の分子量は、アイソクラティックＬＣポンプモデル２５０、ＬＣカラムオーブンモデル１０１、ＬＣ−３０  ＲＩ検出器、及び９００シリーズのインターフェースからなるＧＰＣシステム（Perkin-Elmer）を用いて推定される。サンプルを、１．０ｍｌ分−１の流速及び４０℃の温度で直列に接続されたＰＬゲル５μ混合カラム及び５μｍ  ５０Å−１カラムを通して、ＨＰＬＣグレードクロロホルム（Fisher Scientific）中で溶出する。ポリマーの分子量は、分析のためにＴｕｒｂｏｃｈｒｏｍ及びＴＣ＊ＳＥＣソフトウェアプログラム（Perkin-Elmer）を使用して、ポリスチレン標準（Polysciences、１０００〜１，８６０，０００ｇｍｏｌ−１の分子量）に対して決定される。サンプルは、注入前に濾過されて、存在する不溶性微粒子を除去する。
【０１９８】
実施例４
ＰＬＬＡ／Ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）粒子のインビボ分解
[00195]  ３０ｍｇの粒子のアリコートをガラスバイアルに装填し、バイアルを綿で塞ぎ、冷サイクルエチレンオキシド滅菌（ＥｔＯ）のために包装する。粒子の３つのアリコートを、各ラットについて調製し、２つは、四頭筋内に移植され、１つは、肩甲骨の間の皮下に移植される。ポリマーの特徴付けのために後に抽出されるのに十分な材料を提供するために、４匹のラットが各時点に使用される。試験の時点は、１及び２週間、１、２、４、及び６ヵ月である。時点当たり４匹のラット及び６つの時点で、２４匹のラットにＤＷ  ＰＬＬＡ及びＰ（ＣＰＰ：ＳＡ）２０：８０微小球を移植する。２４匹のラットの第２の組に、比較のためにＳＷ  ＰＬＬＡ微小球を移植する。ラットをペントバルビタールナトリウム（Nembutal（登録商標））の６０ｍｇ  ｋｇ−１  ＩＰ注射で麻酔する。移植部位を剃毛し、最初にアルコールで、次いでヨウ素化溶液で拭く。
【０１９９】
[00196]  滅菌技術を用いて、長さ１ｃｍの皮膚切開を四頭筋上に開く。次いで、切開を筋肉内に続ける。次いで、粒子を注意深く筋肉切開に注ぎ、筋膜を５−０  Ｖｉｃｒｙｌの単純な中断縫合糸で閉じて、インプラントを固定する。皮膚切開を、同様に５−０  Ｖｉｃｒｙｌを用いて、連続皮下縫合で閉じる。粒子を両方の後肢に移植した後、ラットをうつ伏せにし、肩甲骨の間の皮膚を通して１ｃｍの切開を行う。小さな皮下ポケットが形成され、粒子がこの部位に導入される。皮膚切開を、５−０  Ｖｉｃｒｙｌを用いて、連続皮下縫合で閉じる。ラットを、手術後に加熱パッド上で回復させる。実験動物のケア及び使用のためのＮＩＨガイドライン（ＮＩＨ刊行物#85-23 Rev.1985）が順守される。移植後の指定された時点で、ラットを、ＩＰ及び心臓内Nembutal（登録商標）の過剰投与又はＣＯ２吸入によって屠殺する。
【０２００】
[00197]  次いで、インプラント部位を分析のために外植する。ラットの各群からの１つの皮下インプラント及び１つの筋肉内インプラントを、組織学的評価のために周囲組織と共に注意深く切除する。これらをＰＢＳ中の４％（ｗ／ｖ）パラホルムアルデヒド中に６〜８時間入れ、次いでＰＢＳ中の３０％（ｗ／ｖ）スクロース中で一晩インキュベートする。固定したサンプルを包埋媒体内にマウントし、凍結し、次いで、顕微鏡検査のために４０μｍ厚の切片にクライオスタット上で切片化する。残りの外植サンプルを、ポリマー抽出のための調製においてプールし、凍結し、凍結乾燥する。乾燥した組織を乳鉢及び乳棒を用いて粉砕し、クロロホルムを添加する。スラリーを０．２μｍのＰＶＤＦシリンジフィルターを通して濾過し、クロロホルムを濾液から蒸発させる。次いで、乾燥した抽出ポリマーを、ＧＰＣ、ＦＴＩＲ分光法、及びＤＳＣによって特徴付ける。製造後及びエチレンオキシド滅菌後の元の粒子は、同じ方法によって特徴付けられる。
【図１】
2021534242.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月12日(2021.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）粒子であって：
（ａ）生体吸収性及び生分解性であるシェルポリマーを含み、
前記シェルポリマーが、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＤ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリオルトエステル、脂肪族ポリ無水物、芳香族ポリ無水物、又はそれらのブロックコポリマーを含む、シェルと、
（ｂ）約５〜約１０×１０６ダルトンの分子量を有する着色剤を含むコアと、
を含む粒子と、
（ｉｉ）担体溶液と
を含み、
前記粒子が、約４００ｍｇ／ｍｌ〜約８００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記担体溶液中に存在する、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、半永久的な入れ墨インクとして有用である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子が、約１００μｍ〜約１０ｎｍの範囲の平均直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記粒子が、約１０μｍ〜約１０ｎｍの範囲の平均直径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記シェルポリマーが５０Ｄａ以上２００ｋＤａ以下の重量平均分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記シェルポリマーが水溶液中で表面又はバルク浸食を受ける、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
約２カ月〜約１２ヵ月の遅延段階を示す生体吸収プロファイル又は生分解プロファイルを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記着色剤が、染料、顔料、蛍光性又は燐光性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記コアがコアポリマーをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記シェルポリマー及び前記コアポリマーが同じである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記シェルポリマー及び前記コアポリマーが異なる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記シェルポリマー及び前記コアポリマーの少なくとも一方がブロックコポリマーであり、前記ブロックコポリマーがジブロックコポリマー又はトリブロックコポリマーである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記コアポリマーが、約７％〜１０％、約１０％〜１５％、約１５％〜２０％、約２０％〜２５％、約２５％〜３０％、約３０％〜３５％、約３５％〜４０％、約４０％〜４５％、約４５％〜５０％、約５０％〜５５％、約５５％〜６０％、約６０％〜６５％、約６５％〜７０％、約７０％〜７５％、約７５％〜８０％、約８０％〜８５％、約８５％〜９０％、又は約９０％〜９２％ｗ／ｗの濃度で前記粒子中に存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記着色剤が、前記コアポリマーに吸着されるか、前記コアポリマーによって物理的に捕捉されるか、又は前記コアポリマーに共有結合される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記着色剤が、前記シェルポリマーに吸着されるか、前記シェルポリマーによって物理的に捕捉されるか、前記シェルポリマーに共有結合される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記シェルポリマーが、脂肪族ポリ無水物又は芳香族ポリ無水物を含み、前記脂肪族ポリ無水物又は前記芳香族ポリ無水物が、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン）］（ポリ（ＣＰＭ））、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン）］ポリ（ＣＰＰ）、ポリ［１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン］（ポリ（ＣＰＨ））、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］、又はポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］−ｃｏ−１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ｃｏ−テレフタレート（Ｐ（ＢＨＥＴ−ＥＯＰ／ＢＨＥＴ）、８０／２０）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記シェルポリマーがポリオルトエステルを含み、前記ポリオルトエステル（ＰＯＥ）が、ＰＯＥ  Ｉ、ＰＯＥ  ＩＩ、ＰＯＥ  ＩＩＩ、又はＰＯＥ  ＩＶである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記コアポリマーが、生体吸収性及び生分解性であり、前記コアポリマーが、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＤ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリオルトエステル、脂肪族ポリ無水物、芳香族ポリ無水物、又はそれらのブロックコポリマーを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１９】
前記コアポリマーが生体吸収性及び生分解性であり、前記コアポリマーが、脂肪族ポリ無水物又は芳香族ポリ無水物を含み、前記脂肪族ポリ無水物又は前記芳香族ポリ無水物が、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン）］（ポリ（ＣＰＭ））、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン）］ポリ（ＣＰＰ）、ポリ［１，６−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン］（ポリ（ＣＰＨ））、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］、又はポリ［１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ａｌｔ−エチルオキシホスフェート］−ｃｏ−１，４−ビス（ヒドロキシエチル）テレフタレート−ｃｏ−テレフタレート（Ｐ（ＢＨＥＴ−ＥＯＰ／ＢＨＥＴ）、８０／２０）である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２０】
前記シェルポリマーがポリオルトエステルを含み、前記ポリオルトエステル（ＰＯＥ）が、ＰＯＥ  Ｉ、ＰＯＥ  ＩＩ、ＰＯＥ  ＩＩＩ、又はＰＯＥ  ＩＶである、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記粒子が、約４００ｍｇ／ｍｌ〜約４３０ｍｇ／ｍｌ、約４３０ｍｇ／ｍｌ〜約４５０ｍｇ／ｍｌ、約４５０ｍｇ／ｍｌ〜約４８０ｍｇ／ｍｌ、約４８０ｍｇ／ｍｌ〜約５１０ｍｇ／ｍｌ、約５１０ｍｇ／ｍｌ〜約５４０ｍｇ／ｍｌ、約５４０ｍｇ／ｍｌ〜約５７０ｍｇ／ｍｌ、又は約５７０ｍｇ／ｍｌ〜約６００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記担体溶液中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
保湿剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記担体溶液が、滅菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水、エタノール、ポリオール若しくは油、又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
対象に入れ墨をする方法であって、化粧有効量の請求項１に記載の組成物を前記対象に皮内投与することを含む、方法。
【請求項２７】
対象に入れ墨をする方法であって、化粧有効量の請求項９に記載の組成物を前記対象に皮内投与することを含む、方法。
【請求項２８】
色素障害の処置方法であって、色素障害の処置を必要とする対象の皮膚を、有効量の請求項１に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２９】
色素障害の処置方法であって、色素障害の処置を必要とする対象の皮膚を、有効量の請求項９に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３０】
（ｉ）粒子及び（ｉｉ）担体溶液を含み：
前記粒子が：
（ａ）生体吸収性及び生分解性であるポリマーであって、ポリカプロレクトン（ＰＣＬ）、ポリＤ−乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリＬ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール−ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリ（無水セバシン酸）（ポリ（ＳＡ））、ポリオルトエステル、脂肪族ポリ無水物、芳香族ポリ無水物、又はそれらのブロックコポリマーを含む、ポリマー；及び
（ｂ）約５〜約１０×１０６ダルトンの分子量を有する着色剤；
を含み、
前記粒子が、約４００ｍｇ／ｍｌ〜約８００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記担体溶液中に存在する、組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、半永久的な入れ墨インクとして有用である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記粒子が、約４８０ｍｇ／ｍｌ〜約６００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記担体溶液中に存在する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記粒子が、約１０μｍ〜約１０ｎｍの範囲の平均直径を有する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記粒子が金属を含まない、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記着色剤が、前記ポリマーに吸着されるか、前記ポリマーによって物理的に捕捉されるか、又は前記ポリマーに共有結合される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３６】
保湿剤をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３７】
緩衝剤をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３８】
界面活性剤をさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３９】
前記担体溶液が、滅菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水、エタノール、ポリオール若しくは油、又はそれらの混合物を含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４０】
約２ヵ月〜約１２ヵ月の遅延段階を示す生体吸収プロファイル又は生分解プロファイルを有する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４１】
前記着色剤が、染料、顔料、蛍光性又は燐光性である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項４２】
対象に入れ墨をする方法であって、化粧有効量の請求項３０に記載の組成物を前記対象に皮内投与することを含む、方法。
【請求項４３】
色素障害の処置方法であって、色素障害の処置を必要とする対象の皮膚を、有効量の請求項３０に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項４４】
前記入れ墨をすることにより、色を部分的又は完全に変化させる入れ墨が提供される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
前記入れ墨をすることにより、色を部分的又は完全に変化させる入れ墨が提供される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４６】
前記入れ墨をすることにより、色を部分的又は完全に変化させる入れ墨が提供される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記粒子が分解するにつれて、前記入れ墨が色を部分的又は完全に変化させる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記粒子が分解するにつれて、前記入れ墨が色を部分的又は完全に変化させる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記粒子が分解するにつれて、前記入れ墨が色を部分的又は完全に変化させる、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記粒子が、複数の粒子のうちの１つであり、前記シェルポリマーが、対象の真皮に取り込まれると前記粒子の凝集を誘発するのに有効な量、又は対象の真皮に取り込まれると前記着色剤の食作用を予防若しくは阻害するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５１】
前記粒子が、複数の粒子のうちの１つであり、前記コアポリマーが、対象の真皮に取り込まれると前記粒子の凝集を誘発するのに有効な量、又は対象の真皮に取り込まれると前記着色剤の食作用を予防若しくは阻害するのに十分な量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記粒子が、複数の粒子のうちの１つであり、前記ポリマーが、対象の真皮に取り込まれると前記粒子の凝集を誘発するのに有効な量、又は対象の真皮に取り込まれると前記着色剤の食作用を予防若しくは阻害するのに十分な量で存在する、請求項３０に記載の組成物。
【国際調査報告】
2021534242.tif 000010
2021534242.tif 000011