(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物；並びにＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体活性の拮抗薬としてのそれらの使用、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそれらによる処置方法に関する。本発明の化合物は、疼痛及び慢性疼痛、並びに鎮痛剤に対する耐性、呼吸器の障害及び機能不全の処置及び／又は予防、並びに過活動膀胱、膀胱痛症候群、排尿障害、及び泌尿生殖器疾患全般、心血管障害の処置、さらにＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体の関与を特徴とする内臓器官の疾患及び障害の可能な処置全般のために使用することができる。【化１】2021524492.tif 000076
2021524492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せ：
【化１】
2021524492.tif 000074
式中、
各Ａは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される原子を表し；
Ｘ及びＹは、Ｃ及びＮ原子から選択され、Ｘ−Ｙ単位は、それぞれ、Ｎ−Ｃ基又はＣ＝Ｎ基のいずれかを表し；各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン原子、又は任意選択で置換されたヒドロキシ、カルボニル、カルボキシル、アミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、任意選択で置換された単環式、二環式若しくは三環式のＣ６〜Ｃ１４アリール基、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された単環式、二環式、若しくは三環式のＣ１〜Ｃ１３複素環基を表し；
Ｒ２は、存在しないか、又は水素、又は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ４〜Ｃ１４アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、単環式、二環式、若しくは三環式のＣ６〜Ｃ１４アリール基、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式若しくは三環式のＣ１〜Ｃ１３複素環基を表し；
Ｒ３基及びＲ４基、あるいはＲ３基及びＲ５基は、互いに結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し、１つ又は複数のｎＲ６基で任意選択で置換され、ただし、Ｒ４基又はＲ５基のうちの、Ｒ３基と結合して複素環を形成していない残りの基は、存在しないか、又はＸ−Ｙ含有環に直接二重結合している、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される原子であり；各Ｒ６は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩから選択されるハロゲン原子；又は、任意選択で置換されたカルボニル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、任意選択で置換された単環式、二環式若しくは三環式のＣ６〜Ｃ１４アリール基、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された単環式、二環式若しくは三環式のＣ１〜Ｃ１３複素環基、あるいは２つのＲ６基が互いに結合して、式−（Ｚｐ）−の基を形成し、ここでｐは３〜５の整数であり、各Ｚは、独立して、酸素原子又は任意選択で置換されたメチレン基を表し、ただし、２つの隣接するＹ部分は酸素原子を表さないことを条件とし；
ｎは０〜３から独立して選択される整数である。
【請求項２】
任意の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、スルファモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群から、並びに式−ＮＲ＊Ｒ＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ＊Ｒ＊、−Ｄ、−Ｏ−Ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｄ、−ＮＲ＊＊−Ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ＊＊−Ｄ、−ＮＲ＊＊Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄからなる群から独立して選択され、式中、各Ｒ＊は独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、フェニル又はベンジル基を表し、Ｒ＊＊は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、ｑは１〜６の整数であり、Ｄはフェニル基又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ８複素環基；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル基を表し；各Ｄ基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の基でさらに任意選択で置換され、好ましくは、任意選択の置換基は、ハロゲン原子及びＣ１
〜Ｃ６アルキル基からなる基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−Ｙ基がＮ−Ｃ基を表し、Ｒ３基及びＲ４基が互いに結合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し、１つ又は複数のｎＲ６基で任意に置換され、Ｒ５がカルボニル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−Ｙ基がＮ−Ｃ基を表し、Ｒ３基及びＲ５基が互いに結合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し、１つ又は複数のｎＲ６基で任意に置換され、Ｒ４がカルボニル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−Ｙ基がＣ＝Ｎ基を表し、Ｒ３基及びＲ４基が互いに結合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し、１つ又は複数のｎＲ６基で任意に置換され、Ｒ５が存在しない、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシル、メトキシ、メトキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、第三級ブトキシカルボニルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、任意選択で置換されたアゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル若しくはピロリジニル部分若しくはそれらの誘導体、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換されたスピロ縮合二環式若しくは三環式のＣ１〜Ｃ１３複素環基を含む群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−カルボニル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−モルホリニル、ジメチルアミノピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノカルボニルを含む群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素原子又は任意選択で置換されたベンジル基若しくはその誘導体である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素原子であるか、又は３，５−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル若しくは４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルを含む群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、フェニル、（１−フェニル）エチル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，５−ジメチル−１，２オキサゾール−４−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピリジン−３−イル−メチル、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチル、メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、（プロパン−２−イルオキシ）メチル、第三級ブトキシメチル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパン−２−イル−アセトアミド、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロプロピルを含む群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
−（Ｚｐ）−が、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、以下の式１ａから１ｇのうちの１つに基づく構造を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2021524492.tif 000075
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、請求項１に定義された通りである。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−エチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−エチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−２−シクロプロピル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−３−シクロプロピル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−３−（メトキシメチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５
（３Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
８−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−６−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
８−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；２−シクロヘキシル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
３−シクロヘキシル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−２−シクロヘキシル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−シクロヘキシル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；２−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−［（３ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；２−シクロブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；６−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
２−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２´，３´，５´，６´−テトラヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，４´−ピラン］−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，２´，３´，５´，６，６´−ヘキサヒドロ−５ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−３，４´−ピラン］−５−オン；８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
２−シクロヘキシル−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
３−シクロヘキシル−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−２−エチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］
ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
２−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
３−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−８−カルボキサミド；６−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−８−カルボン酸；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−２−（シクロヘキシルメチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−２−（３−メチルブチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−３−（３−メチルブチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル
）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−８−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−メチルベンジル）−２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−エチル−３−メチル−８−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−エチル−２−メチル−８−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；６−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−［４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−８−［（オキセタン−３−イルメチル）アミノ］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
５−（３，５−ジメトキシベンジル）−８，９−ジメチル−３−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］プテリジン−６（５ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−メチル−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−イル］−ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド；
６−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−［（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，
３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−３−（１−エチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−（１−エチル−１ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
８−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−６−（４−メチルベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−アミン；
３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−アミン；
６−（４−メチルベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−メチルベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（３，５−ジメトキシベンジル）−ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−アミン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−クロロベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−（４−クロロベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（４−クロロフェニル）｛８−（モルホリン−４−イル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝メタノン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（４−メトキシフェニル）［８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］メタノン；（４−クロロフェニル）｛８−（モルホリン−４−イル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝メタノール；
３−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−メチルベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
ｔｅｒｔ−ブチルｎ−［１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−クロロベンジル）−３，４，６，７，１３−ペンタザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），２，４，７，１０，１２−ヘキサエン−１１−イル］−４−ピペリジル］カルバマート；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−クロロベンジル）−３，４，６，７，１３−ペンタザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），２，４，７，１０，１２−ヘキサエン−１１−イル］ピペリジン−４−アミン；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−クロロベンジル）−３，４，６，７，１３−ペンタザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），２，４，７，１０，１２−ヘキサエン−１１−イル］ピペリジン−４−オール；９，９−ジメチル−５−（４−メチルベンジル）−３−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
３−ブロモ−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
５−（４−クロロベンジル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，
２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
５−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
３−ブロモ−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９，９−ジメチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
３−ブロモ−５−（４−クロロベンジル）−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
５−（４−クロロベンジル）−３−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
５−（３，５−ジメトキシベンジル）−１０−エチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
５−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−エチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
１０−エチル−５−（４−メトキシベンジル）−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；８−エチル−５−（４−メトキシベンジル）−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
５−（４−クロロベンジル）−１０−エチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
５−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−９−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−モルホリノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，２−ジメチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ジエチルアミノ）−６−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
６−（４−クロロベンジル）−９−メトキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−９−メトキシピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチルシクロプロピル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；６−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−クロロベンジル）−３−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１´，５´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−６（５ｈ）−オン；
８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロ
ベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４´，３´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４´，３´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）−８−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（４−クロロベンジル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４´，３´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン；及び
６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛、慢性疼痛及び癌性疼痛、鎮痛剤に対する耽溺性及び耐性、喘息、咳嗽、ＣＯＰＤ及び難治性慢性咳嗽から選択される呼吸器の障害及び機能不全、過活動膀胱、尿失禁、膀胱痛症候群、排尿障害及び子宮内膜症から選択される泌尿生殖器疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、並びに片頭痛及びかゆみに関連する口腔灼熱症候群（ＢＭＳ）から選択される心血管障害、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３の関与を特徴とする内臓器官の疾患及び障害の処置又は予防であって、請求項１４に記載の有効量の医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、前記処置又は予防における使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−イミノ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン及び７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イミンの誘導体を含む縮合複素環誘導体、並びにＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体活性の拮抗薬としてのそれらの使用、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそれらによる処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）は、健康な細胞又は損傷した細胞から放出された後、細胞外シグナル伝達分子として機能し（非特許文献１）、２つの異なる種類のプリン受容体、イオンチャネル型Ｐ２Ｘ受容体及びＧタンパク質共役型Ｐ２Ｙ受容体を介する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ受容体は、ホモ又はヘテロ三量体としての７種類のＰ２Ｘ１〜７サブユニット会合に由来するイオンチャネル型である（非特許文献２）。
【０００４】
ホモ三量体Ｐ２Ｘ３受容体及びヘテロ三量体Ｐ２Ｘ２／３受容体は、後根神経節及び頭蓋感覚神経節内の小径から中径のＣ−及びＡδ−線維感覚ニューロンに、皮膚、関節、及び内臓を含む組織内の末梢神経終末に主に局在している。Ｐ２Ｘ３受容体は、脊髄の後角内及び脳幹内の感覚ニューロンの中枢突起にも存在し、グルタメート及びサブスタンスＰの放出を増大する役割を果たす。その特定かつ限定的な位置のために、Ｐ２Ｘ３受容体サブタイプは、感覚及び侵害受容の機構を研究するための特有の機会を提供する（非特許文献３）。
【０００５】
Ｐ２Ｘ３受容体は、疼痛症状が末梢求心路の慢性感作に起因する多くの状態（例えば、過活動膀胱、過敏性腸症候群、慢性のかゆみ及び咳嗽、気道過敏性）にも関与している。
【０００６】
咳嗽を誘起する求心性線維はほぼ完全に迷走神経に限局されており、前臨床研究では、Ｃ線維（化学受容器）及びＡδ線維（機械受容器）の両方に対する重要な役割を示唆している。Ｐ２Ｘ３受容体は、頭蓋神経節及び後根神経節の両方から生じる一次求心性神経の集団に選択的に局在するＡＴＰ感受性イオンチャネルである。
【０００７】
モルモットでは、気道を神経支配する迷走神経Ｃ線維がＰ２Ｘ３受容体を発現し、気道に放出されるＡＴＰによって活性化され得る。さらに、モルモットがＡＴＰ及びヒスタミンエアロゾルに曝露されると、咳嗽性刺激に対する咳嗽応答がＰ２Ｘ受容体を介して増加する。Ｐ２Ｘ３Ｒもまた、疼痛症状が末梢求心路の慢性感作に起因する多くの状態（例えば、過活動膀胱、過敏性腸症候群、慢性のかゆみ及び咳嗽、気道過敏性）に関与している。
【０００８】
Ｐ２Ｘ３イオンチャネル受容体は、三叉神経系の小径の一次侵害受容器の亜集団によって発現され、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によって活性化されると、灼熱痛の感覚を誘起し得る。一過性受容器電位サブファミリーメンバーＶ１（ＴＲＰＶ１）イオンチャネルと結合したＰ２Ｘ３受容体、及び神経成長因子ＮＧＦは、口腔灼熱症候群においてアップレギュレートされる。このため、Ｐ２Ｘ３受容体に作用する化合物は、口腔灼熱症候群の処置に潜在的な役割を果たし得る（非特許文献４）。
【０００９】
オルソステリックＰ２Ｘ３受容体拮抗薬の毎日の全身注入は、モルヒネ単独と比較して、フォンフライ及び熱の刺激に対するモルヒネ誘発性の抗侵害受容耐性を減弱し、Ｐ２Ｘ
３受容体拮抗薬がモルヒネ耐性と逆転可能であることを示しており、モルヒネ誘発性の抗侵害受容作用に対する耐性の予防における新規の治療標的であり得る（非特許文献５）。Ｐ２Ｘ３受容体拮抗薬のモルヒネ耐性の減弱は、シナプトソーム膜におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブユニットＮＲ１及びＮＲ２Ｂの発現のダウンレギュレーション、並びにモルヒネ耐性ラットにおける興奮性アミノ酸放出の阻害に起因し得る（非特許文献６）。
【００１０】
現在、頸動脈小体が、高血圧のラット及びヒトにおいて交感神経刺激性応答が増強されるため、高血圧に対する治療標的として検討されている。さらに、高血圧の一因となる異常なシグナル伝達が、ラットにおける頸動脈小体の除神経によって正常化され得る。Ｐ２Ｘ３受容体ｍＲＮＡの発現は、高血圧ラットにおける化学受容性錐体神経節ニューロンでアップレギュレートされる。これらのニューロンは、高血圧ラットにおいて緊張性駆動及び反射亢進の両方を引き起こし、両方の現象がＰ２Ｘ３受容体拮抗薬によって正常化される。Ｐ２Ｘ３受容体の拮抗作用はまた、高血圧を有する覚醒ラットにおいて、動脈圧及び基礎交感神経活性を低下させ、頸動脈小体の反射亢進を正常化する。頸動脈小体に存在するプリン受容体は、ヒト高血圧の制御のための潜在的な新規の標的と考えることができる（非特許文献７）。
【００１１】
子宮内膜症は、子宮腔の外側に機能的な子宮内膜が存在することを特徴とする一般的な婦人科疾患であり、月経困難症、性交疼痛症、骨盤痛、及び不妊症を引き起こし、効果的な臨床処置が欠如している（非特許文献８）。子宮内膜症は一種の炎症性及び神経障害性の疼痛と考えられ、子宮内膜症の疼痛感作及び変換におけるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及びＰ２Ｘ３受容体の重要性を示す証拠が増加している。Ｐ２Ｘ３は、子宮内膜上皮細胞及び子宮内膜間質細胞に発現する。Ｐ２Ｘ３は、子宮内膜症の子宮内膜及び子宮内膜症の病変において過剰発現し、対照の子宮内膜と比較して両方とも有意に高く、両方とも子宮内膜症に冒された女性における疼痛及び疼痛の重症度と正の相関がある。子宮内膜間質細胞（ＥＳＣ）におけるリン酸化±ＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ）、リン酸化ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ｐ−ＣＲＥＢ）、及びＰ２Ｘ３の発現レベルは、インターロイキン（ＩＬ）−１β又はアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）でそれぞれ処理した後、初期レベルと比較してすべて有意に増加し、ＥＳＣをＥＲＫ１／２阻害剤で前処理した後は増加しなかった。Ｐ２Ｘ３受容体は、子宮内膜症の非ホルモン処置のための高度に革新的な標的となり得る（非特許文献９）。
【００１２】
Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、及びＰ２Ｘ７を含むいくつかのＰ２Ｘ受容体サブタイプは、末梢神経系における高速伝達の媒介及び中枢神経系におけるニューロン活動の調節を含む中枢痛の病態形成において多様な役割を果たすことが示されてきた。Ｐ２Ｘ３受容体は、神経障害性及び炎症性の疼痛における重要な役割を果たす。ＡＴＰの髄腔内投与によって生じる長期的な異痛症は、Ｐ２Ｘ２／３受容体を介して発生する可能性がある。脊髄Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３受容体は、慢性狭窄損傷のマウスモデルにおける神経障害性疼痛に関与することが報告されている（非特許文献１０）。Ｐ２Ｘ３受容体は、速い脱感作の開始及び遅い回復の組合せを示す。Ｐ２Ｘ３受容体は、炎症性及び神経障害性の疼痛、片頭痛及び三叉神経痛、並びに癌性疼痛などの慢性疼痛の抑制を目的とする脱感作の促進を介した新規の鎮痛薬の開発に対する魅力的な標的となる（非特許文献１１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｇ．Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋによる、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｘｐｌｏｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（２０１２）、第１６７号、２３８〜５５頁
【非特許文献２】Ｒ．Ａ．Ｎｏｒｔｈによる、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐ２Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）（２００２）、第８２号、１０１３〜６７頁
【非特許文献３】Ｃ．Ｖｏｌｏｎｔｅ、Ｇ．Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋによる「Ｐ２Ｘ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａ  ｎｏｖｅｌ’ＣＡＳＫａｄｅ’ｏｆ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（２０１３）、第１２６号、１〜３頁
【非特許文献４】「Ｂｕｒｎｉｎｇ  Ｍｏｕｔｈ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ｌ．Ｆｅｌｌｅｒ、Ｊ．Ｆｏｕｒｉｅ、Ｍ．Ｂｏｕｃｋａｅｒｔ、Ｒ．Ａ．Ｇ．Ｋｈａｍｍｉｓｓａ、Ｒ．Ｂａｌｌｙｒａｍ、及びＪ．Ｌｅｍｍｅｒによる、疼痛の研究及び管理（（Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎ）、第２０１７号、記事ＩＤ  １９２６２６９、６頁
【非特許文献５】「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｂｙ  Ｐ２Ｘ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｍａ  Ｘ及びＸｕ  Ｔ、Ｘｕ  Ｈ、Ｊｉａｎｇ  Ｗによる、行動薬理学（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、（２０１５）、第２６（３）号、２６０〜２６７頁
【非特許文献６】「Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ｐ２Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｔｏｌｅｒａｎｔ  Ｒａｔｓ」、Ｙｕｅｈ−Ｈｕａ  Ｔａｉ、Ｐａｏ−Ｙｕｎ  Ｃｈｅｎｇ、Ｒｕ−Ｙｉｎ  Ｔｓａｉ、Ｙｕｈ−Ｆｕｎｇ  Ｃｈｅｎ、Ｃｈｉｈ−Ｓｈｕｎｇ  Ｗｏｎｇによる、麻酔科学（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）、（２０１０）、第１１３（５）号、１１６３〜７５頁
【非特許文献７】Ｗｉｏｌｅｔｔａ  Ｐｉｊａｃｋａ、Ｄａｖｉ  Ｊ  Ａ  Ｍｏｒａｅｓ、Ｌａｕｒａ  Ｅ  Ｋ  Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ、Ａｎｇｕｓ  Ｋ  Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ、Ｅｍｍａ  Ｃ  Ｈａｒｔ、Ｍｅｌｉｎａ  Ｐ  ｄａ  Ｓｉｌｖａ、Ｂｅｎｅｄｉｔｏ  Ｈ  Ｍａｃｈａｄｏ、Ｆｉｏｎａ  Ｄ  ＭｃＢｒｙｄｅ、Ａｎａ  Ｐ  Ａｂｄａｌａ、Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｐ  Ｆｏｒｄ及びＪｕｌｉａｎ  Ｆ  Ｒ  Ｐａｔｏｎ
【非特許文献８】Ｓｔｒａｔｈｙ  ＪＨ、Ｍｏｌｇａａｒｄ  ＣＡ、Ｃｏｕｌａｍ  ＣＢ、Ｍｅｌｔｏｎ  ＬＪ  ３ｒｄ．による、「Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ：ａ  ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ  ａｍｏｎｇ  ｆｅｒｔｉｌｅ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｒｔｉｌｅ  ｗｏｍｅｎ」、受精能及び生殖不能（Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ）、（１９８２）、第３８（６）号、６６７〜７２頁
【非特許文献９】「Ｐ２Ｘ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ  ｐａｉｎ  ｖｉａ  ＥＲＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｓｈａｏｊｉｅ  Ｄｉｎｇ、Ｌｉｂｏ  Ｚｈｕ、Ｙｏｎｇｈｏｎｇ  Ｔｉａｎ、Ｔｉａｎｈｏｎｇ  Ｚｈｕ、Ｘｉｕｆｅｎｇ  Ｈｕａｎｇ、Ｘｉｎｍｅｉ  Ｚｈａｎｇによる、プロスワン（ＰＬｏＳ  ＯＮＥ）、（２０１７）、第１２（９）号、ｅ０１８４６４７
【非特許文献１０】「Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｐ２Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．」、Ｋｕａｎ、Ｙ．Ｈ、及びＳｈｙｕ、Ｂ．Ｃ．による、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ）（２０１６）、第９号、５８頁
【非特許文献１１】「Ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐ２Ｘ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｈａｐｉｎｇ  ｐａｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，Ｒａｓｈｉｄ  Ｇｉｎｉａｔｕｌｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｎｄｒｅａ  Ｎｉｓｔｒｉ」、Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、（２０１３）、第７号、２４５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、一般式Ｉに基づく化合物、又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せを提供する：
【化１】
2021524492.tif 000003
【００１６】
式中、各Ａは、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される原子を表す。
【００１７】
Ｘ及びＹは、Ｃ及びＮ原子から選択され、Ｘ−Ｙ単位は、それぞれ、Ｎ−Ｃ基又はＣ＝Ｎ基のいずれかを表す。
【００１８】
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン原子、又は任意選択で置換されたヒドロキシ、カルボニル、カルボキシル、アミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、任意選択で置換された単環式、二環式若しくは三環式のＣ６〜Ｃ１４アリール基、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された単環式、二環式、若しくは三環式のＣ１〜Ｃ１３複素環基を表す。
【００１９】
Ｒ２は、水素又は任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ４〜Ｃ１４アリールアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、単環式、二環式、若しくは三環式のＣ６〜Ｃ１４アリール基、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式若しくは三環式のＣ１〜Ｃ１３複素環基を表す。
【００２０】
Ｒ３基及びＲ４基、あるいはＲ３基及びＲ５基は、互いに結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し、１つ又は複数のｎＲ６基で任意に置換され、ただし、Ｒ４基又はＲ５基のうちの、Ｒ３基と結合して複素環を形成していない残りの基は、存在しないか、又はＸ−Ｙ含有環に直接二重結合している、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される原子であり；各Ｒ６は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩから選択されるハロゲン原子；又は、任意選択で置換されたカルボニル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、任意選択で置換された単環式、二環式若しくは三環式のＣ６〜Ｃ１４アリール基、又は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された単環式、二環式若しくは三環式のＣ１〜Ｃ１３複素環基、あるいは２つの
Ｒ６基が互いに結合して、式−（Ｚｐ）−の基を形成し、ここでｐは３〜５の整数であり、各Ｚは、独立して、酸素原子又は任意選択で置換されたメチレン基を表し、ただし、２つの隣接するＹ部分は酸素原子を表さないことを条件とする。
【００２１】
ｎは、０〜３から独立して選択される整数である。
【００２２】
本発明の化合物は、疼痛及び慢性疼痛、並びに鎮痛剤に対する耐性、呼吸器の障害及び機能不全の処置及び／又は予防、並びに過活動膀胱、膀胱痛症候群、排尿障害、及び泌尿生殖器疾患全般、心血管障害の処置、さらにＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体の関与を特徴とする内臓器官の疾患及び障害の可能な処置全般のために使用することができることが好ましい。
【００２３】
好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、スルファモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群から、並びに式−ＮＲ＊Ｒ＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ＊Ｒ＊、−Ｄ、−Ｏ−Ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｄ、−ＮＲ＊＊−Ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ＊＊−Ｄ、−ＮＲ＊＊Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄからなる群から独立して選択され、式中、各Ｒ＊は独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、フェニル又はベンジル基を表し、Ｒ＊＊は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、ｑは１〜６の整数であり、Ｄはフェニル基又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ８複素環基；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル基を表し；各Ｄ基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の基でさらに任意選択で置換され、好ましくは、任意選択の置換基は、ハロゲン原子及びＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる基から選択される。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基のうちの１つがヘテロ原子を含み、残りの３つのＡ基が炭素原子を含む化合物である。非限定的な例には、Ａ基の１つが窒素原子を含み、残りの３つのＡ基がそれぞれ炭素原子を含み、その結果、そのように形成される複素環がピリジン環であるような状況が含まれる。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基のうちの２つがヘテロ原子を含み、残りの２つのＡ基が炭素原子を含む化合物である。非限定的な例には、Ａ基のうちの２つが窒素原子を含み、残りの２つのＡ基がそれぞれ炭素原子を含み、その結果、そのように形成される複素環がピリダジン、ピリミジン又はピラジン環であるような状況が含まれる。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基のうちの３つがヘテロ原子を含み、残りのＡ基が炭素原子を含む化合物である。非限定的な例には、Ａ基のうちの３つが窒素原子を含み、残りのＡ基が炭素原子を含み、その結果、そのように形成される複素環が１，２，３−トリアジン又は１，２，４−トリアジン環であるような状況が含まれる。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は、４つすべてのＡ基がヘテロ原子を含む化合物である。非限定的な例には、Ａ基の４つすべてが窒素原子を含み、その結果、そのように形成された複素環が１，２，３，４−テトラジン環であるような状況が含まれる。
【００２８】
当業者は、上記のそれぞれの例について、炭素若しくは他の複素環原子を含む各Ａ基、又はそのように形成された複素環が、１若しくは複数個の環原子に直接結合した１若しく
は複数個の水素原子、及び／又は原子結合及び原子価に関連する通常の規則を満たすようなｎ個のＲ１基（上記で定義）をさらに含み得ることを理解するであろう。
【００２９】
本発明はまた、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される原子により独立して表される各Ａ基から形成される複素環を含むがこれらに限定されない、ヘテロ原子の他のそのような組合せもまた提供し、その結果、そのように形成されて得られた複素環は、ピペリジン、ピリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チオピラン、モルホリン、オキサジン、チオモルホリン、チアジン、ジオキサン、ジオキシン、ジチアン、ジチイン、トリオキサン又はトリシアンの誘導体である。
【００３０】
好ましい非限定的な例には、そのように形成されて得られた複素環が含まれ、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、チオモルホリン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキシン、１，４−ジオキシン、１，２−ジチアン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、１，２−ジチイン及び１，４−ジチイン、１，２，３−トリオキサン又は１，２，４−トリオキサンの誘導体である。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ−Ｙ基がＮ−Ｃ基を表し、その結果、そのように形成された６員の中央複素環がピリミジン環である化合物である。
【００３２】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ−Ｙ基がＣ＝Ｎ基を表し、その結果、そのように形成された６員の中心複素環がピラジジン環である化合物である。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ−Ｙ基がＮ−Ｃ基を表し、Ｒ３基及びＲ４基が互いに結合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し、上で定義したような１つ又は複数のｎＲ６基で任意に置換され、Ｒ５がカルボニル基である化合物である。
【００３４】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ−Ｙ基がＮ−Ｃ基を表し、Ｒ３基及びＲ４基が互いに結合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し（例えば、２−イミダゾリン、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール又はピリミジン）、ピリド［２，３−ｅ］イミダゾロ［１，２−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｅ］イミダゾ［１，２−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｅ］１，２，４−トリアゾロ［１，２−ｄ］ピリミジン又は１，４，５，６，−テトラヒドロピリミド［２，１−ｆ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの誘導体から選択されるが、これらに限定されず、Ｒ５がカルボニル基である化合物である。
【００３５】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ−Ｙ基がＮ−Ｃ基を表し、Ｒ３基及びＲ５基が互いに結合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し、上で定義したような１つ又は複数のｎＲ６基で任意に置換され、Ｒ４がカルボニル基である化合物である。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ−Ｙ基がＮ−Ｃ基を表し、Ｒ３基及びＲ５基が互いに結合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し（例えば、１，２，４−トリアゾール）、ピリド［２，３−ｅ］１，２，４−トリアゾロ［２，１−ｂ］ピリミジン誘導体から選択されるが、これらに限定されず、Ｒ４がカルボニル基である化合物である。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ−Ｙ基がＣ＝Ｎ基を表し、Ｒ３基及びＲ４基が互いに結
合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し、上で定義したような１つ又は複数のｎＲ６基で任意に置換され、Ｒ５が存在しない化合物である。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ−Ｙ基がＣ＝Ｎ基を表し、Ｒ３基及びＲ４基が互いに結合して、２〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し（例えば、１，２，４−トリアゾール）、ピリド［３、２−ｄ］１，２，４−トリアゾロ［１，２ｄ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン誘導体から選択されるが、これらに限定されず、Ｒ５がカルボニル基である化合物である。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１が、Ｈ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシル、メトキシ、メトキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、第三級ブトキシカルボニルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、任意選択で置換されたアゼチジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル若しくはピロリジニル部分若しくはそれらの誘導体、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換されたスピロ縮合二環式若しくは三環式のＣ１〜Ｃ１３複素環基を含む群から選択される化合物である。
【００４０】
本発明の非常に好ましい化合物は、Ｒ１が、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−カルボニル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−モルホリニル、ジメチルアミノピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノカルボニルを含む群から選択される化合物である。
【００４１】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ２が水素原子又は任意選択で置換されたベンジル基若しくはその誘導体である化合物である。
【００４２】
本発明の非常に好ましい化合物は、Ｒ２が水素原子であるか、又は３，５−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル若しくは４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルを含む群から選択される化合物である。
【００４３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ６が、フェニル、（１−フェニル）エチル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，５−ジメチル−１，２オキサゾール−４−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピリジン−３−イル−メチル、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチル、メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、（プロパン−２−イルオキシ）メチル、第三級ブトキシメチル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパン−２−イル−アセトアミド、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロプロピルを含む群から選択される化合物である。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、−（Ｚｐ）−が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２から選択される基を表す化合物である。
【００４５】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基の１つが窒素原子であり、残りの３つのＡ基が炭素原
子であり、Ｘ−Ｙ単位がＮ−Ｃ基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、２個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し、Ｒ５がＸ−Ｙ含有環に直接二重結合した酸素原子であり（カルボニル基）、その結果、そのように形成された化合物がピリド［２，３−ｅ］イミダゾロ［１，２−ｄ］ピリミジン誘導体であり、以下の式１ａの構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記の式Ｉで定義された通りである、化合物である。
【００４６】
【化２】
2021524492.tif 000004
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基の１つが窒素原子であり、残りの３つのＡ基が炭素原子であり、Ｘ−Ｙ単位がＮ−Ｃ基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、２個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し、Ｒ５がＸ−Ｙ含有環に直接二重結合した酸素原子であり（カルボニル基）、その結果、そのように形成された化合物がピリド［２，３−ｅ］イミダゾ［１，２−ｄ］ピリミジン誘導体であり、以下の式１ｂの構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記の式Ｉで定義された通りである、化合物である。
【００４８】
【化３】
2021524492.tif 000005
【００４９】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基の１つが窒素原子であり、残りの３つのＡ基が炭素原子であり、Ｘ−Ｙ単位がＮ−Ｃ基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、３個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し、Ｒ５がＸ−Ｙ含有環に直接二重結合した酸素原子であり（カルボニル基）、その結果、そのように形成された化合物がピリド［２，３−ｅ］１，２，４−トリアゾロ［１，２−ｄ］ピリミジン誘導体であり、以下の式１ｃの構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記の式Ｉで定義された通りである、化合物である。
【００５０】
【化４】
2021524492.tif 000006
【００５１】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基の１つが窒素原子であり、残りの３つのＡ基が炭素原子であり、Ｘ−Ｙ単位がＮ＝Ｃ基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、３個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し、Ｒ５がＸ−Ｙ含有環に直接二重結合した酸素原子であり（カルボニル基）、その結果、そのように形成された化合物がピリド［３，２−ｄ］１，２，４−トリアゾロ［１，２−ｄ］１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン誘導体であり、以下の式１ｄの構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記の式Ｉの定義された通りである、化合物である。
【００５２】
【化５】
2021524492.tif 000007
【００５３】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基の１つが窒素原子であり、残りの３つのＡ基が炭素原子であり、Ｘ−Ｙ単位がＮ−Ｃ基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、２個の窒素ヘテロ原子を含む６員の複素環を形成し、Ｒ５がＸ−Ｙ含有環に直接二重結合した酸素原子であり（カルボニル基）、その結果、そのように形成された化合物が１，４，５，６−テトラヒドロピリミド［２，１−ｆ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体であり、以下の式１ｅの構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記の式Ｉで定義された通りである、化合物である。
【００５４】
【化６】
2021524492.tif 000008
【００５５】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基の１つが窒素原子であり、残りの３つのＡ基が炭素原子であり、Ｘ−Ｙ単位がＮ−Ｃ基であり、Ｒ３及びＲ５が互いに結合して、３個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し、Ｒ４がＸ−Ｙ含有環に直接二重結合した酸素原子であり（カルボニル基）、その結果、そのように形成された化合物がピリド［２，３−ｅ］１，２，４−トリアゾロ［２，１−ｂ］ピリミジン誘導体であり、以下の式１ｆの構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記の式Ｉで定義された通りである、化合物である。
【００５６】
【化７】
2021524492.tif 000009
【００５７】
本発明の好ましい化合物は、Ａ基の１つが窒素原子であり、残りの３つのＡ基が炭素原子であり、Ｘ−Ｙ単位がＮ−Ｃ基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して、２個の窒素ヘテロ原子を含む５員の複素環を形成し、Ｒ５がＸ−Ｙ含有環に直接二重結合した酸素原子であり（カルボニル基）、少なくとも１つのｎＲ６基がＲ３／Ｒ４結合した５員の複素環（イミダゾリン）環に直接二重結合した酸素原子であり、その結果、そのように形成された化合物がピリド［２，３−ｅ］イミダゾ［１，２−ｄ］ピリミジンジオン誘導体であり、以下の式１ｇの構造を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記の式Ｉで定義された通りである、化合物である。
【００５８】
【化８】
2021524492.tif 000010
【００５９】
本発明に基づく好ましい化合物は、以下の表１の化合物から選択される一般式１ａ又は１ｇに基づき提供される化合物又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せである。
【００６０】
【表１】
2021524492.tif 000011
2021524492.tif 000012
2021524492.tif 000013
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2021524492.tif 000027
2021524492.tif 000028
【００６１】
本発明に基づく好ましい化合物は、以下の表２の化合物から選択される一般式１ｂ又は１ｃに基づき提供される化合物又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せである。
【００６２】
【表２】
2021524492.tif 000029
2021524492.tif 000030
2021524492.tif 000031
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【００６３】
本発明に基づく好ましい化合物は、以下の表３の化合物から選択される一般式１ｄに基づき提供される、化合物又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せである。
【００６４】
【表３】
2021524492.tif 000040
2021524492.tif 000041
2021524492.tif 000042
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【００６５】
本発明に基づく好ましい化合物は、以下の表４の化合物から選択される一般式１ｅに基づき提供される、化合物又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せである。
【００６６】
【表４】
2021524492.tif 000048
2021524492.tif 000049
2021524492.tif 000050
2021524492.tif 000051
【００６７】
本発明に基づく好ましい化合物は、以下の表５の化合物から選択される一般式１ａ〜１ｆに従って提供される化合物又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せである。
【００６８】
【表５】
2021524492.tif 000052
2021524492.tif 000053
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2021524492.tif 000060
2021524492.tif 000061
【００６９】
本発明はまた、式Ｉの化合物又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供し、式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１からＲ６まで及びｎは、疼痛、慢性疼痛及び鎮痛剤に対する耐性、呼吸器の障害及び機能不全、過活動膀胱、膀胱痛症候群、排尿障害、及び泌尿生殖器疾患全般、心血管障害の処置及び／又は予防、さらにＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３の関与を特徴とする内臓器官の疾患及び障害の可能な処置全般における使用のための、上記のそれらに帰する意味を有する。
【００７０】
【化９】
2021524492.tif 000062
【００７１】
本発明はまた、式１ａから１ｇのいずれかの化合物又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容される塩又はこれらの組合せ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１からＲ６まで及びｎは、疼痛、慢性疼痛及び鎮痛剤に対する耐性、呼吸器の障害及び機能不全、泌尿生殖器疾患及び心血管障害の処置及び／又は予防、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３の関与を特徴とする内臓器官の疾患及び障害の可能な処置全般における使用のための、上記のそれらに帰する意味を有する。
【００７２】
【化１０】
2021524492.tif 000063
【００７３】
本発明はまた、上記の式Ｉ又は式１ａから１ｇのいずれかに基づく化合物を提供し、これらは、ＡＴＰ放出に関与することを限定されることなく含む機能不全の処置及び／又は予防、並びにＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体の関与を特徴とする感覚及び内臓器官の疾患及び障害の可能な処置全般；疼痛、慢性疼痛及び癌性疼痛、鎮痛剤に対する耽溺性及び
耐性の処置及び/又は予防；喘息、咳嗽、ＣＯＰＤ及び難治性の慢性咳嗽、呼吸器の障害及び機能不全全般の処置；過活動膀胱、尿失禁、膀胱痛症候群、排尿障害及び子宮内膜症並びに泌尿生殖器疾患全般の処置；心血管障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、口腔灼熱症候群（ＢＭＳ）、片頭痛及びかゆみの処置に使用される。
【００７４】
使用される用語及び定義
特に明記しない限り、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲全体に適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか、又は他の用語と組み合わせて使用されているかにかかわらず適用される。例えば、「アルキル」の定義は、アルキル基自体だけでなく、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ又はアルキルカルボニル基などのアルキル部分にも適用される。さらに、化学基について記載されているすべての範囲、例えば「１〜１３個の炭素原子」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、その中の範囲及び特定の数の炭素原子のすべての組合せ及び部分的組合せを含む。
【００７５】
当業者は、Ａ基、Ｘ基、Ｙ基、Ｒ１基からＲ６基及びｎはすべて、本明細書に記載されるようにそれらに付与された意味を有することを認識しているであろう。例えば、「Ｘ基及びＹ基は、Ｃ原子及びＮ原子から選択され、Ｘ−Ｙ単位は、それぞれ、Ｎ−Ｃ基又はＣ＝Ｎ基のいずれかを表す」。
【００７６】
「アルキル」とは、鎖中に１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有し、該鎖が直鎖又は分枝鎖であってもよいアルキル基を意味する。好適なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。
【００７７】
「アルケニル」とは、鎖中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」とは、鎖中に２〜約６個の炭素原子を有し、該鎖が直鎖又は分枝鎖であってもよいアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、１−ヘキセニル及び３−メチルブタ−２−エニルが含まれる。
【００７８】
「アルキニル」とは、鎖中に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。「低級アルキニル」とは、鎖中に２〜約６個の炭素原子を有し、該鎖が直鎖又は分枝鎖であってもよいアルキニル基を意味する。好適なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル及び２−ブチニルが含まれる。
【００７９】
「単環式、二環式、又は三環式の複素環」とは、２〜１４個の環炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個の環原子を単独又は組合せで含む、芳香族又は非芳香族の飽和単環式、二環式、又は三環式系を意味する。二環式及び三環式の複素環基は、２点若しくは４点で縮合するか、又は結合若しくはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、若しくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））を介して１点で結合している。「単環式、二環式又は三環式の複素環」は、環上の利用可能な水素を、同じ又は異なってもよい１つ又は複数の置換基で置き換えることにより、環上で任意に置換することができる。複素環の窒素又は硫黄原子は、任意選択で、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ−ジオキシドに酸化することができる。好適な複素環の例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドール、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル及びベンゾイソオキサゾリル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。
【００８０】
芳香族特性を有する複素環は、ヘテロアリール又は複素環式芳香族と呼ばれてもよい。好適な複素環式芳香族の例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−フェニルピリジン、３−シクロヘキシルピリジン、３−（ピリジン−３−イル）モルホリン、３−フェニルイソオキサゾール及び、２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジンが含まれる。
【００８１】
「単環式、二環式又は三環式のアリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式、二環式又は三環式系を意味する。二環式及び三環式のアリール基は、２点若しくは４点で縮合するか、又は結合若しくはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、若しくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））を介して１点で結合している（例えば、ビフェニル、１−フェニルナプチル）。アリール基は、１つ又は複数の置換基で、好ましくは１〜６個の置換基で、環上で任意に置換することができ、これらは同じであっても異なっていてもよい。好適なアリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００８２】
「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式又は二環式の炭素環系を意味する。シクロアルキルは、環上の利用可能な水素を、同じ又は異なってもよい１つ又は複数の置換基で置き換えることにより、環上で任意に置換することができる。好適な単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。好適な多環式シクロアルキルの例には、１−デカリニル、ノルボルニル及びアダマンチルが含まれる。
【００８３】
「シクロアルケニル」は、シクロアルキルの意味に対応する意味を有するが、環内に１つ又は２つの二重結合を有する（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエン）。
【００８４】
「アミン」は、１又は複数個の水素原子がアルキル又はアリール基などの置換基により置き換えられているアンモニアの誘導体である。これらはそれぞれアルキルアミン及びアリールアミンと呼ばれることもあり、両方の種類の置換基が１個の窒素原子に結合しているアミンは、アルキルアリールアミンと呼ばれてもよい。
【００８５】
アミンはさらに４つのサブカテゴリーに分類することができる。第一級アミンは、アンモニア中の３個の水素原子のうちの１個がアルキル基又は芳香族基により置き換えられたときに生じる（それぞれＮ−アルキルアミノ又はＮ−アリールアミノ）。好適な第一級アルキルアミンの例には、メチルアミン若しくはエタノールアミン、又は芳香族アミンの例としてアニリン（フェニルアミン）が含まれる。第二級アミンは、１個の水素と共に窒素原子に結合した２つの有機置換基（独立してアルキル基又はアリール基）を有する（又は置換基結合の１つが二重結合の場合は水素がない）。好適な第二級アミンの例には、ジメチルアミン及びメチルエタノールアミンが含まれ、一方、芳香族アミンの例は、ジフェニ
ルアミンである。このような化合物は、置換基の性質に応じて、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」、「Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ」又は「Ｎ，Ｎ−アルキルアリールアミノ」基と呼ばれてもよい。本明細書で定義されるように、アルコキシ基により置換された第二級アミンは、例えば、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ」化合物と呼ばれる。第三級アミンでは、３個の水素原子すべてが有機置換基により置き換えられ、例えばトリメチルアミンなどである。最後のサブカテゴリーは、第二級又は第三級のアミンのいずれかである環状アミンである。好適な環状アミンの例には、３員環アジリジン及び６員環ピペリジンが含まれる。Ｎ−メチルピペリジン及びＮ−フェニルピペリジンは、環状第三級アミンの好適な例である。
【００８６】
「アミド」は、カルボニル基に結合した窒素原子を有する化合物であり、したがって構造Ｒ-ＣＯ-ＮＲ’Ｒ’’を有し、Ｒ’基及びＲ’’は、本明細書で定義されるアルキル又は芳香族基から独立して選択される。たとえば、Ｒ’が水素であり、Ｒ’’が３−ピリジル基である場合、得られるアミドは３−ピリジルアミノ置換基を有する。あるいは、Ｒ’が水素であり、Ｒ’’がシクロペンチル基である場合、得られるアミドは、シクロペンチルアミノ置換基を有する。
【００８７】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、最も好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である。
【００８８】
「アシル」という用語は、単独で使用されるか、又は「アシルアミノ」などの用語内で使用されるかにかかわらず、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により提供される基を示す。「アシルアミノ」という用語は、アシル基で置換されたアミノ基を指す。「アシルアミノ」基の例は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、アミンは、アルキル、アリール、又はアラルキル基でさらに置換されてもよい。
【００８９】
「縮合環」という用語は、２つの環が２個以上の共通の原子を共有する分子における多環式系を指す。共通して２個の原子及び１本の結合のみを有する２つの環は、オルト縮合していると言われ、例えばナフタレンである。多環式化合物では、それ自体が共にオルト縮合している２つの他の環の異なる辺にオルト縮合した環は（すなわち、最初の環と他の２つの環との間に３個の共通原子がある）、他の２つの環にオルトペリ縮合していると言われる。フェナレンは３つのベンゼン環で構成されていると考えられ、それぞれが他の２つにオルトペリ縮合している。縮合命名法は、非累積二重結合の最大数を有する多環式系の２次元表示に関係している。さらに、該多環式系は架橋しているか、又はアセンブリ若しくはスピロ系に含まれる場合がある（以下を参照のこと）。環系の場合、すべての辺で他の環に縮合している環は、それ自体で命名されなければならない（すなわち、穴としては扱われない）。命名法の目的で、２個の原子及び１本の結合を共通して有する２個の環は、別個の存在として２個の環から由来すると考えられ得る。このように環を結合するプロセスは、縮合と呼ばれる。本明細書に例示又は記載されている任意の縮合化合物は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｆｕｓｅｄ  ａｎｄ  ｂｒｉｄｇｅｄ  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９８）」、ＩＵＰＡＣ、純正応用化学（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．）、（１９９９）、第７０号、１４３〜２１６頁に基づき、参照して命名されている。
【００９０】
スピロ化合物は、共通して１個のみの原子を有する２つ（又は３つ）の環を有し、２つ（又は３つ）の環は架橋によって結合されていない。環は、他の環系（縮合環、架橋縮合環、フォンベア命名法によって命名された系など）の一部を形成し得る。共通の原子はスピロ原子として公知であり、スピロ縮合はスピロ結合とも呼ばれる。２つの単環を有するモノスピロ炭化水素は、角括弧内に並べられたフォンベア表示（各環においてスピロ原子
に結合する炭素原子の数を、小さい順にピリオドで区切って示す）の前の接頭辞スピロ、その後の骨格原子の総数を示す親炭化水素の名称により命名され、例えばスピロ［４．４］ノナンである。２つの単環を有するモノスピロ炭化水素は、小さい方の環のスピロ原子の隣の原子から始めて、小さい方の環を回ってスピロ原子に戻り、次に２番目の環を一周して連続して番号付けする。ヘテロ原子は代置接頭辞で示され、不飽和度は通常の方法で末尾のｅｎｅ、ｄｉｅｎｅなどで示される。基の位置に対しては低いロカントが、又は環系が置換基である場合は、その結合点が割り当てられる。番号の選択肢がある場合は、スピロ原子に対して低いロカントを付与する名称が選択される。本明細書に例示又は記載されているスピロ化合物は、「Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ｓｐｉｒｏ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９９）」、ＩＵＰＡＣ、純正応用化学（１９９９）、第７１号、５３１．５３８頁に基づき、参照して命名されている。
【００９１】
アスタリスクは、本明細書で定義される親分子又はコア分子に接続している結合を示すために、下位の式又は基において使用され得る。
【００９２】
本明細書で使用される「処置」などの用語は、疾患又は障害の症状を排除又は緩和し、それらが悪化するのを防ぎ（安定化）、より一般的には所望の生理学的又は薬理学的な効果をもたらすことを包含する。本明細書で使用される「予防」などの用語は、そのような疾患若しくは障害の症状の発現を阻害若しくは遅延させるか、又はそのマーカーにおける異常値を低減（又は場合によっては増加）若しくは排除することを包含する。
【００９３】
立体化学
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は名称は、互変異性体並びにすべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、＋／−、Ｒ／Ｓ、Ｅ／Ｚ異性体など）、それらのラセミ混合物及びラセミ化合物を包含するものとする。そのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合、これには、個々のエナンチオマーの異なる比率における混合物、ジアステレオマーの混合物、又は任意の前述の形態の混合物、同様に薬学的に許容される塩を含む塩及び水和物などのその溶媒和物、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物が含まれる。
【００９４】
本発明の化合物の誘導体
本発明はさらに、式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、プロダグ及び活性代謝物を包含する。
【００９５】
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合ったこれらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で利用される。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作製することにより修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸性塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が含まれるが、これらに限定されない。例えば、そのような塩には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、
水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２´，２´´−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、ヒプリン酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンを用いて形成することができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．らによる、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（１９７７）、第６６号、１〜１９頁）。
【００９７】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
【００９８】
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である、上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
【００９９】
典型的には、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸又は塩基を使用することにより容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により収集され得るか、又は溶媒の蒸発により回収され得る。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式Ｉの化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいは、式Ｉの化合物を好適な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶解し、同じ溶媒又は別の好適な溶媒中で酸を添加してもよい。次に、得られた酸付加塩を直接沈殿させるか、又はジイソプロピルエーテル若しくはヘキサンなどの極性の低い溶媒を添加することにより沈殿させ、濾過により単離することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製することができる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性においてそれぞれの塩形態とは多少異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的のためにそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【０１０１】
全塩及び部分塩の両方、すなわち、式Ｉの酸１モルあたり１、２又は３、好ましくは２当量の塩基を有する塩、又は式Ｉの塩基１モルあたり１、２又は３当量、好ましくは１当量の酸を有する塩も含まれる。
【０１０２】
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンを用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。好適なアミンの例は、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである。
【０１０３】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより再生することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、塩基性中心及び酸性中心の両方を有し得て、したがって、双性イオン又は内部塩の形態となり得る。
【０１０５】
典型的には、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸又は塩基を使用することにより容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により収集され得るか、又は溶媒の蒸発により回収され得る。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式Ｉの化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいは、式Ｉの化合物を好適な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶解し、同じ溶媒又は別の好適な溶媒中で酸を添加してもよい。次に、得られた酸付加塩を直接沈殿させるか、又はジイソプロピルエーテル若しくはヘキサンなどの極性の低い溶媒を添加することにより沈殿させ、濾過により単離することができる。
【０１０６】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒内でそれらが反応するか、又は溶媒からそれらが沈殿若しくは結晶化されて、溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として公知である。たとえば、水との複合体は「水和物」として公知である。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。式Ｉの化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成することができ、本発明はまた、そのようなすべての溶媒和物を含む。「溶媒和物」という語の意味は、溶媒と溶質との相互作用（すなわち、溶媒和）によって形成される化合物として当業者に周知である。溶媒和物を調製するための技術は、当技術分野で十分に確立されている（例えば、英国、医薬固体における多形性（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｏｌｉｄｓ．）、マルセルデッカー、ニューヨーク、１９９９年を参照のこと）。
【０１０７】
本発明はまた、式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。「Ｎ−オキシド」という用語は、別の状況では非置換のｓｐ２Ｎ原子を含む複素環について、Ｎ原子が共有結合したＯ原子、すなわち−Ｎ→Ｏを有し得ることを意味する。そのようなＮ−オキシド置換複素環の例には、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド及びピラゾリルＮ−オキシドが含まれる。
【０１０８】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、哺乳動物対象に投与されたときに、インビボで式Ｉに基づく活性な親薬物を放出する化合物を包含する。プロドラッグは、薬理学的に活性な化合物、又はより典型的には、代謝変換により薬理学的に活性な薬剤に変換される不活性な化合物である。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾によりインビボで開裂されて親化合物を放出し得るような方法で、式Ｉの化合物に存在する官能基を
修飾することによって調製される。インビボでは、プロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こし（例えば、天然起源の酵素によって作用され）、その結果、薬理学的に活性な薬剤の遊離をもたらす。プロドラッグは式Ｉの化合物を含み、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基は任意の基に結合しており、それらはインビボで開裂されて、それぞれヒドロキシル、アミノ、又はカルボキシの遊離基を再生し得る。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステルの誘導体）、又は生理学的ｐＨがもたらされたときか若しくは酵素作用によって活性な親薬物に変換される、任意の他の誘導体が含まれる。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来の手順が、当技術分野に記載されている（例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ．による、プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年を参照のこと）。
【０１０９】
プロドラッグは、それらが変換する有効成分と同じ方法で、有効成分と類似の有効量で投与することができ、又はプロドラッグは、例えば経皮パッチのようなリザーバ形態で、若しくはプロドラッグの有効成分へのゆっくりとした時間をかけた変換及び患者への有効成分の送達を可能にするように適合された（酵素若しくは他の適切な試薬の供給による）他のリザーバの形態で送達することができる。
【０１１０】
本発明はまた、代謝物を包含する。本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される」という用語は、特定の物質が生体内で変化するプロセスの全体を指す。簡単に言えば、体内に存在するすべての化合物は、エネルギーを引き出し、かつ／又は身体からエネルギーを取り除くために、体内の酵素により操作される。特定の酵素は、化合物に特定の構造変化をもたらす。たとえば、チトクロムＰ４５０はさまざまな酸化及び還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロニル転移酵素は活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への変換を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、薬物治療の基礎と臨床（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）、１１〜１７頁から入手できる。
【０１１１】
本明細書に開示される化合物の代謝物は、ホストへの化合物の投与及びホストからの組織試料の分析によるか、又はインビトロでの化合物と肝細胞とのインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかにより同定され得る。両方の方法は当技術分野で周知である。
【０１１２】
「担体」という用語は、それと共に活性化合物が投与される希釈剤、賦形剤、及び／又はビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の組合せを含み得る。そのような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの無菌液体、及びピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などの石油、動物油、植物油又は合成由来のものを含む油脂であり得る。水又は水溶液、生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロールの水溶液は、担体として、特に注射用溶液として、好ましくは使用される。好適な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる、「レミントン薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第１８版に記載されている。
【０１１３】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全で、毒性がなく、生物学的にも他の状況でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的な使用と同様にヒトの医薬的使用に許容される賦形剤を含む。本出願で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤の１つ及び２つ以上の両方を含む。
【０１１４】
本発明の化合物は、ヒト又は獣医科用の医薬における使用のための任意の簡便な方法での投与用に製剤化することができ、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒト又は獣医科用の医薬における使用に適合した本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。そのような組成物は、１つ又は複数の好適な担体を補助的に用いて、従来の方法における使用のために提供され得る。治療用途に許容される担体は医薬業界で周知であり、例えば、レミントン薬科学、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集、１９８５年）に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路及び標準的な医薬的慣行に関して選択することができる。医薬組成物は、さらに担体として、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤を含み得る。
【０１１５】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物
化合物Ｉがバルク物質として投与され得ることは可能であるが、例えば、薬剤が、意図される投与経路及び標準的な医薬的慣行に関して選択された薬学的に許容される担体と混合されているような医薬製剤において、有効成分を提供することが好ましい。
【０１１６】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物又はその溶媒和物、水和物、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物をさらに提供する。「担体」という用語は、それと共に活性化合物が投与される希釈剤、賦形剤、及び／又はビヒクルを指す。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、他の治療法及び／又は活性薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明は、さらなる態様において、式Ｉの化合物又はその溶媒和物、水和物、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容される塩、第２の活性薬剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
医薬組成物は、さらに担体として、任意の好適な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤を含み得る。
【０１１９】
保存剤、安定剤、染料及び香味料もまた、医薬組成物中に提供され得る。抗酸化剤及び懸濁化剤も使用してもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、錠剤形成及び他の製剤の種類に適切な粒度を得るために、微粒子形態まで小さくすることができる（例えば、湿式粉砕などの公知の粉砕手順を使用して粉砕される）。本発明の化合物の細かく分割された（ナノ微粒子）調製物は、当技術分野で公知のプロセスによって調製することができ、例えば、ＷＯ０２／００１９６を参照されたい。
【０１２１】
投与経路及び単位剤形
投与経路には、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、又は摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、経鼻スプレー又は吸入用エアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば、注射用の形態により）、胃腸、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、髄腔内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼部（硝子体内又は前房内を含む）、経皮、直腸、頬側、硬膜外及び舌下が含まれる。本発明の組成物は、これらの投与経路のいずれかのために特に製剤化され得る。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口送達に好適な形態に製剤化される。
【０１２２】
異なる送達系に応じて、異なる組成／製剤化要件が存在し得る。すべての化合物が同じ
経路で投与される必要があるわけではないことを理解されたい。同様に、組成物が２つ以上の活性成分を含む場合、それらの成分は異なる経路によって投与されてもよい。例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用するか、若しくは粘膜経路によって、例えば、吸入若しくは摂取可能な溶液用の経鼻スプレー若しくはエアロゾルとして、又は組成物が例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下経路による送達用に、注射可能な形態によって製剤化されて非経口的に送達されるように製剤化されてもよい。あるいは、製剤は、複数の経路によって送達されるように設計されてもよい。
【０１２３】
薬剤が胃腸粘膜を介して粘膜送達される場合、該薬剤は、たとえば、タンパク質分解に耐性があり、酸性ｐＨで安定しており、胆汁の界面活性効果に耐性があるべきで、胃腸管を通過する間安定を保持できなければならない。例えば、式Ｉの化合物は、腸溶コーティング層でコーティングすることができる。腸溶コーティング層材料は、水又は好適な有機溶媒のいずれかに分散又は溶解し得る。腸溶コーティング層ポリマーとして、以下の１つ又は複数を、別々に又は組み合わせて使用することができ、例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸メチルセルロースヒドロキシプロピル、酢酸コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピル、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック又は他の好適な腸溶コーティング層ポリマーの溶液又は分散液などである。環境上の理由から、水性コーティングプロセスが好ましい場合がある。そのような水性プロセスでは、メタクリル酸コポリマーが最も好ましい。
【０１２４】
適切な場合、医薬組成物は、吸入により、坐剤又はペッサリーの形態で、局所的にローション剤、溶液剤、クリーム、軟膏剤又は粉末状の形態で、皮膚パッチの使用により、経口的にデンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態で、又はカプセル剤若しくはオビュール剤（ｏｖｕｌｅ）の単独若しくは賦形剤との混合物のいずれかで、又は香味料若しくは着色料を含むエリキシル剤、溶液剤若しくは懸濁剤の形態で投与することができ、又は該医薬組成物は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下に注射することができる。頬側又は舌下投与用に、本組成物は、従来の方法で製剤化することができる錠剤又は薬用ドロップの形態で投与することができる。
【０１２５】
本発明の組成物を非経口的に投与するとき、そのような投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に薬剤を投与し；かつ／又は注入技術を使用することによるような１つ又は複数の投与が含まれる
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、例えば、注入又は注射により、非経口的に投与することができる。注射又は注入に好適な医薬組成物は、必要ならば、注入又は注射に好適なそのような無菌の溶液又は分散液の調製用に調整された、有効成分を含む無菌の水溶液、分散液又は無菌粉末の形態であり得る。この調製物は、任意選択でリポソーム内にカプセル化され得る。すべての場合において、最終調製物は無菌で、液体であり、製造及び保管の条件下で安定でなければならない。保管安定性を改善するために、そのような調製物はまた、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含んでもよい。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又はアスコルビン酸の添加によって達成することができる。多くの場合、体液、特に血液の浸透圧と同様の浸透圧を確保するために、例えば、糖、緩衝液及び塩化ナトリウムなどの等張性物質が推奨される。このような注射用の混合物の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンなどの吸収遅延剤の導入によって達成することができる。
【０１２７】
分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン油、及びこれらの混合物などの液体担体又は中間体中で調製することができる。液体担体又は中間体は、例
えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリンエステル、及びこれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒体であり得る。好適な流動性は、リポソームの生成、分散液の場合には好適な粒度の管理により、又は界面活性剤の添加によって維持され得る。
【０１２８】
非経口投与用に、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含み得る無菌水溶液の形態で最もよく使用される。水溶液は、必要ならば好適に緩衝化されることが望ましい（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技術により容易に達成される。
【０１２９】
無菌の注射用溶液は、式Ｉの化合物を適切な溶媒及び前述の担体の１つ又は複数と混合し、続いて無菌の濾過を行うことによって調製することができる。無菌の注射用溶液の調製に使用するのに好適な無菌粉末の場合、好ましい調製方法には、真空乾燥及び凍結乾燥が含まれ、これによって、アルドステロン受容体拮抗薬及びその後の無菌溶液の調製用の所望の賦形剤の粉末混合物が提供される。
【０１３０】
本発明に基づく化合物は、注射による（例えば、静脈内ボーラス注射若しくは注入により、又は筋肉内、皮下若しくは髄腔内の経路を介して）、ヒト又は獣医科用の医薬における使用のために製剤化され得て、アンプル、若しくは他の単位用量容器における単位剤形で、又は必要ならば保存剤を追加した複数回用量容器で提供され得る。注射用の組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳剤の形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、可溶化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、例えば、無菌のパイロジェンフリー水のような好適なビヒクルで再構成するための無菌粉末形態であってもよい。
【０１３１】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、オビュール剤、エリキシル剤、溶液剤又は懸濁剤の形態で（例えば、経口的又は局所的に）投与することができ、これらは、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出又は制御放出用途のために、香味料又は着色料を含み得る。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、経口又は頬側投与に好適な形態で、例えば、溶液剤、ゲル剤、シロップ剤、口腔洗浄薬若しくは懸濁剤の形態で、又は使用前に、水若しくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥粉末の形態で、任意選択で香料料及び着色料を含み、ヒト又は獣医学的な使用のために提供され得る。錠剤、カプセル剤、薬用ドロップ、トローチ剤、丸剤、ボーラス剤、散剤、ペースト、顆粒剤、小球剤（ｂｕｌｌｅｔ）又はプレミックス製剤などの固体組成物も使用されてもよい。経口使用のための固体及び液体の組成物は、当技術分野で周知の方法に基づいて調製することができる。そのような組成物はまた、固体又は液体の形態であり得る１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含んでもよい。
【０１３３】
錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカのデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、アカシアなどの造粒化結合剤を含み得る。
【０１３４】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクなどの滑沢剤が含まれてもよい。
【０１３５】
組成物は、急速放出若しくは制御放出性の錠剤、微粒子剤、ミニ錠剤、カプセル剤、小袋、及び経口溶液剤若しくは懸濁剤、又はこれらの調製用の粉末の形態で経口投与することができる。活性物質としての本発明のパントプラゾールの新規の固体形態に加えて、経口用剤は、結合剤、充填剤、緩衝液、滑沢剤、流動促進剤、染料、崩壊剤、匂い物質、甘味料、界面活性剤、離型剤、付着防止剤及びコーティング剤などのさまざまな標準的な医薬担体及び賦形剤を任意選択で含んでもよい。いくつかの賦形剤は、組成物において複数の役割を有し得て、例えば、結合剤及び崩壊剤の両方として作用する。
【０１３６】
経口組成物用の薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、起泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウム及び架橋ポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１３７】
経口組成物用の薬学的に許容される結合剤の例には、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール又はベントナイトが含まれる。
【０１３８】
経口組成物用の薬学的に許容される充填剤の例には、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微結晶性セルロース）、ジヒドロリン酸カルシウム又は無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウム及び硫酸カルシウムが含まれる。
【０１３９】
本発明の組成物に有用な薬学的に許容される滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素が含まれる。
【０１４０】
経口組成物に好適な薬学的に許容される匂い物質の例には、合成芳香剤、及び油脂、花、果実（例えば、バナナ、リンゴ、サンカオウトウ、モモ）の抽出物などの天然芳香油及びこれらの組合せ、並びに同様の芳香剤が含まれる。それらの使用は多くの要因に依存するが、最も重要な要因は、医薬組成物を服用する集団の感覚器許容性（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ  ａｃｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ）である。
【０１４１】
経口組成物に好適な薬学的に許容される染料の例には、二酸化チタン、ベータカロチン、及びグレープフルーツの皮の抽出物などの合成及び天然の染料が含まれる。
【０１４２】
嚥下を容易にし、放出特性を調節し、外観を改善し、かつ／又は組成物の味を隠すために典型的に使用される、経口組成物に有用な薬学的に許容されるコーティングの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリレート−メタクリレートコポリマーが含まれる。
【０１４３】
経口組成物用の薬学的に許容される甘味料の例には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース及びスクロースが含まれる。
【０１４４】
薬学的に許容される緩衝液の例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、二塩基性リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、及び水酸化マグネシウムが含まれる。
【０１４５】
薬学的に許容される界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートが含まれる。
【０１４６】
同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセル剤の充填剤として利用することもできる。この点に関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤用に、本薬剤は、さまざまな甘味料又は香味料、着色材料又は染料、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンなどの希釈剤、並びにこれらの組合せと組み合わせることができる。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、例えば、ヒト又は獣医科用の医薬における使用のための従来の坐剤基剤を含む坐剤として、又は例えば、従来のペッサリー基剤を含むペッサリーとして製剤化され得る。
【０１４８】
本発明に基づく化合物は、ヒト又は獣医科用の医薬における使用のための局所投与用に、軟膏剤、クリーム、ゲル剤、ヒドロゲル、ローション剤、溶液剤、シャンプー、散剤（スプレー又は粉末状を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ、エアゾール剤、滴薬（例えば、目、耳若しくは鼻の滴薬）又は注入剤（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態で製剤化することができる。
【０１４９】
皮膚に局所的に塗布するために、本発明の薬剤は、例えば、以下の１つ又は複数との混合物：鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水に懸濁又は溶解した活性化合物を含む好適な軟膏剤として製剤化することができる。そのような組成物はまた、ポリマー、油脂、液体担体、界面活性剤、緩衝液、保存剤、安定剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、着色剤、及び匂い物質などの他の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１５０】
そのような局所用組成物に好適な薬学的に許容されるポリマーの例には、アクリルポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタン、シトサンなどの天然ポリマーが含まれる。
【０１５１】
非常に有用である好適な薬学的に許容される油脂の例には、鉱物油、シリコーン油、脂肪酸、アルコール、及びグリコールが含まれる。
【０１５２】
好適な薬学的に許容される液体担体の例には、水、例えばエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール及びポリエチレングリコールなどのアルコール若しくはグリコール、又は疑似多形が溶解又は分散され、任意選択で無毒のアニオン性、カチオン性若しくは非イオン性の界面活性剤、及び無機若しくは有機の緩衝液が添加されている、これらの混合物が含まれる。
【０１５３】
薬学的に許容される保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル、及びさまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四級アンモニウム塩、
及びパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン及びプロピルパラベンなど）のような溶媒などが含まれる。
【０１５４】
薬学的に許容される安定剤及び抗酸化剤の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロール及びブチルヒドロキシアニソールが含まれる。
【０１５５】
薬学的に許容される保湿剤の例には、グリセリン、ソルビトール、尿素、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５６】
薬学的に許容される皮膚軟化剤の例には、鉱物油、ミリスチン酸イソプロピル、及びパルミチン酸イソプロピルが含まれる。
【０１５７】
本化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、真皮に又は経皮的に投与され得る。
【０１５８】
眼科用に、本化合物は、等張性、ｐＨ調整済み、無菌の生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張性、ｐＨ調整済み、無菌の生理食塩水中の溶液として、任意選択で塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤化することができる。
【０１５９】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入により投与することができ、加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから乾燥粉末吸入器又はエアロゾルスプレー提供の形態で、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤を使用して、簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えば、エタノール及び推進剤の混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液又は懸濁液を含み得て、これは、例えば、トリオレイン酸ソルビタンのような滑沢剤をさらに含んでもよい。
【０１６０】
吸入器又は通気器における使用のためのカプセル剤及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製される）は、本化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化され得る。
【０１６１】
吸入による局所投与用に、本発明に基づく化合物は、ネブライザーを介して、ヒト又は獣医科用の医薬における使用のために送達され得る。
【０１６２】
本発明の医薬組成物は、活物質の体積あたり０．０１〜９９重量％を含み得る。例えば、局所投与用に、本組成物は、一般に、０．０１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％の活物質を含む。
【０１６３】
活性薬剤はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０１６４】
本発明の医薬組成物又は単位剤形は、特定の患者に対する毒性又は副作用を最小限に抑える一方、最適な活性を得るために、上記のガイドラインを考慮して日常試験により定義される投与量及び投与レジメンに基づいて投与することができる。しかしながら、治療レジメンのそのような微調整は、本明細書に与えられたガイドラインを考慮して日常的に行
われる。
【０１６５】
本発明の活性薬剤の投与量は、基礎疾患の状態、個体の状態、体重、性別及び年齢、並びに投与様式などの多様な要因に応じて変化し得る。障害を処置するための有効量は、当業者に公知の経験的方法により、例えば、投与量及び投与頻度の基準を確立し、該基準における各時点で実験の単位又は対象の群を比較することによって容易に決定することができる。患者に投与される正確な量は、障害の状態及び重症度、並びに患者の健康状態に応じて変化する。任意の症状又はパラメータの測定可能な改良は、当業者により決定されるか、又は患者により医師に報告され得る。
【０１６６】
投与される薬剤の量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の間、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の間、最も好ましくは０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であり得る。本発明の医薬製剤は、障害を処置するのに有効である薬剤の全量を必ずしも含む必要はなく、したがって、そのような医薬製剤の複数回用量の投与により、有効量に到達することができることが理解されよう。一般に、「有効量」は、臨床的に有意義な方法で、対象の疾患若しくは障害若しくは状態、又は疾患若しくは障害の症状を改善、阻害、又は軽快させるために投与される医薬組成物の量を指す。対象における臨床的に有意義な改善は、処置を達成するのに十分なものと考えられる。好ましくは、処置するのに十分な量は、感染の発生若しくは１つ若しくは複数の症状を予防する量であるか、又は対象が苦しんでいるか、若しくは感染の１つ若しくは複数の症状を示している間の重症度若しくは期間を、本発明の組成物で処置されていない対照の対象と比較して減少させる量である。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉに基づく化合物は、カプセル剤又は錠剤に製剤化され、好ましくは１０〜２００ｍｇの本発明の化合物を含み、好ましくは１０〜３００ｍｇ、好ましくは２０〜１５０ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇの総１日用量で患者に投与される。
【０１６８】
非経口投与用の医薬組成物は、１００重量％の全医薬組成物を基準にして、約０．０１重量％〜約１００重量％の本発明の活性薬剤を含む。
【０１６９】
一般に、経皮剤形は、剤形の１００％の総重量に対して、約０．０１重量％〜約１００重量％の活性薬剤を含む。
【０１７０】
医薬組成物又は単位剤形は、単一の１日用量で投与されてもよく、又は総１日用量が分割された用量で投与されてもよい。さらに、障害の処置のための別の化合物の同時投与又は連続投与が望ましい場合がある。この目的のために、組み合わされた有効素物質は単回投与単位に製剤化される。
【０１７１】
化合物が別々の投与製剤である併用処置のために、化合物は同時に投与することができるか、又はそれぞれを時差的に投与することができる。追加の化合物も特定の間隔で投与してもよい。投与の順序は、患者の年齢、体重、性別、医学的状態；処置される障害の重症度及び病因、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、患者の処置歴、及び患者の応答性を含むさまざまな要因に依存する。投与順序の決定は微調整することができ、そのような微調整は、本明細書に与えられたガイドラインを考慮して日常的に行われる。
【発明を実施するための形態】
【０１７２】
合成
式Ｉの化合物、又は実際に式１ａから１ｇの化合物、並びにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容される塩は、以下に概説する一般的な方法により調製することができ、前記方法は本発明のさらなる態様を構成する。
【０１７３】
本発明の化合物は、実験部で例示されているか又は当業者に明らかな、文献において公知である他の標準的な操作に加えて、以下の図式に示される反応を利用することによって調製することができる。本明細書に記載されていない出発材料は、市販されているか、又は文献に記載されているか若しくは当業者には明らかである反応を利用することによって調製することができるかのいずれかである。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供され、単に例示であり、限定的であると解釈されるべきではない。
【０１７４】
式Ｉに基づく化合物の調製に使用される中間体の保護化誘導体を使用することが望ましい場合があることは、当業者により理解されるであろう。官能基の保護及び脱保護は、当技術分野で公知の方法により実施することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓによる、ニューヨーク、１９９９年を参照のこと）。
【０１７５】
略語ＰＧは、特定の操作が実行される前に反応性基に導入され、後で除去される「保護基」を示す。反応性基を保護するためのＰＧの例には、アセチル−、トリフルオロアセチル−、ベンゾイル−、エトキシカルボニル−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｃｂｚ）、ベンジル−、メトキシベンジル−、２，４−ジメトキシベンジル−、及びアミノ基に対してさらに、アミノ−アルキルアミノ基又はイミノ基に対するフタリル基、；アミド基に対して、Ｎ−メトキシメチル−（ＭＯＭ）、Ｎ−ベンジルオキシメチル−（ＢＯＭ）、Ｎ−（トリメチルシリル）エトキシメチル−（ＳＥＭ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチル−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−（ＴＢＤＭＳ）、Ｎ−トリイソプロピルシリル−（ＴＩＰＳ）、Ｎ−ベンジル−、Ｎ−４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、Ｎ−トリフェニルメチル−（Ｔｒ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｃｂｚ）若しくはＮ−トリメチルシリルエチルスルホニル−（ＳＥＳ）；ヒドロキシ基に対して、メトキシ−、ベンジルオキシ−、トリメチルシリル−（ＴＭＳ）、アセチル−、ベンゾイル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、トリチル−、ベンジル−、若しくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基；又はカルボキシル基に対して、トリメチルシリル−（ＴＭＳ）、メチル−エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ベンジル−、若しくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。
【０１７６】
本発明の化合物は、一般に、以下のさまざまな図式に基づいて調製される。場合によっては、最終生成物は、例えば置換基の操作により、さらに改変されてもよい。これらの操作には、当業者に一般的に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されない。場合によっては、前述の反応図式を実行する順序は、反応を促進するために、又は望ましくない反応生成物を回避するために変更されてもよい。以下の実施例は、本発明をより完全に理解するために提供される。これらの実施例は単に例示であり、決して本発明を限定するものとして構成されるべきではない。
【０１７７】
以下の図式１に示すように、市販の化合物１を、求核芳香族置換によって、あるいは還元的アミノ化によって、当業者に周知の統合的な方法論を使用することにより、３−（Ｒ２−アミノ）−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（２）に、選択的に変換することができる。次に、２を必要なジアミン（３）と縮合させて、Ｒ２−Ｎ−５−ブロモ−ピリジン−３−アミンＮ−メチル−ピリジン−３−アミンの２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−又は２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）誘導体（４）を得る。次に、次のステップで、化合物４を反応物により環化して対応する化合物５を得て、これを最終的に反応させてＲ１置換中間体を直接生成して、式１ａ又は１ｅの範囲に該当する化合物を得る。この最後の誘導体化手順は、例えばバック
ワルド反応、アシル化反応、アルキル化、又は式１ａ及び１ｅに基づく化合物を形成する目的に有用な、当業者に周知である任意の種類のＮ−誘導体化反応などの標準的な方法を使用して実行することができる。同じ反応ステップを、制限されることなく合成における各ステップを先行するか又は後回しして再配置することができ、例えばバックワルド反応を手順全体の最後のステップとして、あるいは最初のステップとして実行することができる。
【０１７８】
以下の図式１について、当業者は、化合物４〜６が、化合物３を用いた反応の後で、ｎＲ６置換基含有環が２個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環であり得る可能性を示していることを理解するであろう。これは、整数ｍ´が１又は２の値を含み、単一のメチレン架橋炭素原子、又は連続した一対のメチレン架橋炭素原子である−（Ｃ）ｍ´−基を提供する場合に起こり、そのように生成された複素環は、それぞれイミダゾリン又はピリミジンの誘導体である。イミダゾリン誘導体は式１ａにより示され、表１に示される化合物１〜６９を含み、ピリミジン誘導体は式１ｅにより示され、表４に示される化合物１４１〜１５５を含む。
【０１７９】
【化１１】
2021524492.tif 000064
【０１８０】
以下の図式２に示すように、市販の化合物１を、求核芳香族置換によって、あるいは還元的アミノ化によって、それぞれのアミノ又はアルデヒドの誘導体を用いて、当業者に周知の統合的な方法論を使用することにより、メチル３−（Ｒ２−アミノ）−５−ハロピリジン−２−カルボキシレート（２）に変換することができる。次に、次のステップで、化合物２を反応物により環化して、対応する化合物３を得て、これをＰＯＣｌ３と反応させて、式４及び７の化合物を得る。次に、４を必要なヒドラジド誘導体で環化して、置換された３，４，６，８，１３−ペンタザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），２，４，１０，１２−ペンタエン−７−オン誘導体（５）を得る。最後のステップでは、ハロゲン誘導体（Ｘ’基）を含む化合物５を最終的に反応させて、Ｒ１置換中間体を直接生成して、式１ｃの範囲に該当する化合物を得る。この最後の誘導体化手順は、例えばバックワルド反応、芳香族求核反応、アシル化反応、アルキル化、又は式１ｃに基
づく化合物６を形成する目的に有用な、当業者に周知である任意の種類のＮ−誘導体化反応などの標準的な方法を使用して実行することができる。図式２は、化合物７が必要なヒドラジド誘導体で環化されて、置換２，４，５，７，１０−ペンタザトリシクロ［７．４．０．０３，７］トリデカ−１（１３），３，５，９，１１−ペンタエン−８−オン誘導体（８）が得られることも示す。最後のステップでは、ハロゲン誘導体（Ｘ´基）を含む化合物８を最終的に反応させて、Ｒ１置換中間体を直接生成して、式１ｆの範囲に該当する化合物９を得る。この最後の誘導体化手順は、例えばバックワルド反応、芳香族求核反応、アシル化反応、アルキル化、又は式１ｆに基づく化合物を形成する目的に有用な、当業者に周知である任意の種類のＮ−誘導体化反応などの標準的な方法を使用して実行することができる。同じ反応ステップを、制限されることなく合成における各ステップを先行するか又は後回しして再配置することができ、例えばバックワルド反応を手順全体の最後のステップとして、あるいは最初のステップとして実行することができる。
【０１８１】
【化１２】
2021524492.tif 000065
【０１８２】
以下の図式３に示すように、市販の化合物１を、反応物を用いて、４−アミノ−６−ハロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（２）に環化することができる。次に、次のステップで、化合物２を試薬と反応させて、対応する化合物３を得て、これを４で環化して化合物５を得る。次に５を最終的に反応させてＲ１置換中間体を直接生成して、式１ｂの範囲に該当する化合物を得る。この最後の誘導体化手順は、例えばバックワルド反応、芳香族求核反応、アシル化反応、アルキル化、又は式１ｂに基づく化合物を形成する目的に有用な、当業者に周知である任意の種類のＮ−誘導体化反応などの標準的な方法を使用して実行することができる。同じ反応ステップを、制限されることなく合成における各ステップを先行するか又は後回しして再配置することができ、例えばバックワルド反応を手順全体の最後のステップとして、あるいは最初のステップとして実行することができる。
【０１８３】
【化１３】
2021524492.tif 000066
【０１８４】
以下の図式４に示すように、市販の化合物１をイソプロパノールと反応させて、５−ブロモ−２−イソプロポキシカルボニル−ピリジン−３−カルボン酸（２）を得ることができる。次に、次のステップで、化合物２を２−アリール酢酸メチルと反応させて、対応する化合物３を得て、これを加水分解して４とする。次に、４をヒドラジンと反応させて化合物５を得る。次のステップで、５をＰＯＣｌ３と反応させて化合物６を得て、これを必要なヒドラジド誘導体と反応させて化合物７を得る。化合物７を最終的に反応させてＲ１置換中間体を直接生成して、式１ｄの範囲に該当する化合物を得る。この最後の誘導体化手順は、例えばバックワルド反応、芳香族求核反応、アシル化反応、アルキル化、又は式１ｄに基づく化合物を形成する目的に有用な、当業者に周知である任意の種類のＮ−誘導体化反応などの標準的な方法を使用して実行することができる。同じ反応ステップを、制限されることなく合成における各ステップを先行するか又は後回しして再配置することができ、例えばバックワルド反応を手順全体の最後のステップとして、あるいは最初のステップとして実行することができる。
【０１８５】
【化１４】
2021524492.tif 000067
【０１８６】
以下の図式５に示すように、市販の化合物１を反応させて、例えばバックワルド反応、芳香族求核反応、アルキル化、又は式２に基づく化合物を形成する目的に有用な、当業者に周知である任意の種類のＮ−誘導体化反応などの標準的な方法により、Ｒ１置換中間体２を生成することができる。得られた中間体２を、Ｙ´に応じて、例えば芳香族求核反応、還元的アミノ化、バックワルド反応、又は化合物３に相当するものを得る目的に有用な任意の種類のＮ−誘導体化反応などの標準的な方法により反応させることができ、これをイソシアン酸トリクロロアセチルとの反応により、化合物４に環化することができる。次に、式１ｇの範囲に該当する、適切に置換された３，６，８，１３−テトラザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），２，１０，１２−テトラエン−４，７−ジオン誘導体６を得るために、化合物４を、市販の又は適切に合成された中間体５と縮合させる。同じ反応ステップを、制限されることなく合成における各ステップを先行するか又は後回しして再配置することができ、例えばバックワルド反応を手順全体の最後のステップとして、あるいは最初のステップとして実行することができる。
【０１８７】
【化１５】
2021524492.tif 000068
【０１８８】
この一般的な説明に現在記載されていない他の化合物の合成は、以下の本発明の実験部分内に十分に記述されている。
【０１８９】
式Ｉに基づく化合物の遊離塩基、又は実際に式１ａから１ｇの遊離塩基、それらのジアステレオマー又はエナンチオマーは、当技術分野で周知の標準的な条件下で、対応する薬学的に許容される塩に変換することができる。例えば、遊離塩基をメタノールなどの好適な有機溶媒に溶解し、例えば１当量のマレイン酸又はシュウ酸、１当量又は２当量の塩酸又はメタンスルホン酸で処理し、次に真空下で濃縮して、対応する薬学的に許容される塩を得る。次に、残留物を、好適な有機溶媒又はメタノール／ジエチルエーテルなどの有機溶媒混合物からの再結晶によって精製することができる。
【０１９０】
式Ｉに基づく化合物のＮ−オキシド、又は実際に式１ａから１ｇのＮ−オキシドは、当業者に周知の単純な酸化手順によって合成することができる。
【実施例】
【０１９１】
一般式Ｉの化合物の調製
特に明記しない限り、以下に記載される実施例の化合物の１つ又は複数の互変異性形態は、インサイチュで調製され、かつ／又は単離され得る。以下に記載される実施例の化合物のすべての互変異性形態は、開示されていると考えられるべきである。
【０１９２】
本発明は、以下の実施例によって例示され、そこで以下の略語が利用され得る。
ＡｃＯＨ  酢酸
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
Ａｑ．水性
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｃｏｎｃ．濃縮
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＩ  電子イオン化
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＣｌ  塩酸
ＨＣＯＯＨ  ギ酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析
ＭＷ  分子量
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム（水中の３０％アンモニア）
ＰＥ  石油エーテル
Ｒｆ  保持値（薄層クロマトグラフィーから）
ＲＴ又はｒ．ｔ．室温
Ｒｔ  保持時間（ＨＰＬＣから）
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＵＰＬＣ  超高速液体クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ−ＭＳ  質量分析と組み合わせたＵＰＬＣ
【０１９３】
以下の実施例は、上記の一般式Ｉの化合物のいくつかを作製する方法を例示する。これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。試薬及び出発物質は、当業者が容易に入手できる。
【０１９４】
実施例１；６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例１８；６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０１９５】
３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−カルボニトリル（工程１）
【０１９６】
マイクロ波バイアル中で、ＤＭＡＣ（５ｍＬ）中の１．０４ｇの３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボニトリル（７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．６５ｍＬのモルホリン（０．６５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及び２．０８ｍＬのＴＥＡ（１．５１ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波照射下、１００℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水を添加し、白色沈殿物を得た。これを水で洗浄し、乾燥して、１．３ｇの３−フルオロ−５−モルホリノピリジン−２−カルボニトリルを白色固体として得た（収率８４％）。
【０１９７】
３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピリジン−２−カルボ
ニトリル（工程２）
【０１９８】
ＤＭＡＣ（１０ｍＬ）中の０．５ｇの３−フルオロ−５−モルホリノ−ピリジン−２−カルボニトリル（２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．８９ｍＬの（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．９８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及び０．４ｍＬのＴＥＡ（０．２９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＭＷ照射下、１５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水を添加した。白色固体を得て、これを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、５５０ｍｇ（収率７０％）の３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピリジン−２−カルボニトリルを得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９９】
２−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−モルホリノピリジン−３−アミン（工程３）
【０２００】
マイクロ波バイアル中で、５ｍＬのＤＭＡＣ中の３００ｍｇの３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピリジン−２−カルボニトリル（０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４８６ｍｇの３−メチルブタン−１，２−ジアミンＨＣｌ（２．７７ｍｍｏｌ）及び０．７７ｍＬのＴＥＡ（５６１ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１６０℃で８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、３１０ｍｇの表題生成物を黄色油状物として得て（８１％）、さらなる精製をすることなく次の工程で使用した。
【０２０１】
６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン及び６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（工程４）
【０２０２】
マイクロ波バイアル中で、８ｍＬのアセトニトリル中の３００ｍｇの２−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−モルホリノピリジン−３−アミン（０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１４２ｍｇのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．８８ｍｍｏｌ）及び１８ｍｇのＤＭＡＰ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下、１５０℃で９０分間加熱した。１．２当量のＣＤＩ及び０．２当量のＤＭＡＰを添加し、この混合物を同じ条件でさらに９０分間加熱した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、粗製物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｄａｌｔｏｎ、ＳＮＡＰ２５ウルトラカートリッジ）を介し、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの９５／５で溶離して精製して、６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（実施例１８）を得た。
【０２０３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 8.15(d,1H), 7.18-7.32(m,2H), 6.85-6.92(m,2H),
6.74(d,1H), 5.08-5.26(m,2H), 4.11-4.20(m,1H), 4.00-4.09(m,1H), 3.75-3.82(m,5H),
3.74(s,3H), 3.16-3.26(m,4H), 1.85-2.02(m,1H), 1.05(d,3H), 0.98(d,3 H).
【０２０４】
収集画分のさらなる群を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｄａｌｔｏｎ、ＳＮＡＰ１０ウルトラカートリッジにより、ＭｅＯＨの５％〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ
で溶離して再精製後に、１４ｍｇの位置異性体６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（実施例１）（収率４．４％）を無色油状物として得た。
【０２０５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２９
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm8.23(d,1H), 7.25(m,2H), 6.92(m,2H), 6.80(d,1H), 5.25(ABquartet,2H), 4.54-4.69(m,1H), 3.83-4.13(m,2H), 3.80(m,4H), 3.78(s,3H), 3.25-3.30(m,4H), 2.59-2.74(m,1H), 1.00(d,3H), 0.87(d,3H).
【０２０６】
表１に示される実施例化合物２〜９、２２、３５、４３、４４、４６、４７を、実施例１の化合物について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを３，５−ジメトキシベンジルアミンで置き換え、必要があれば、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンを適切な１，２−ジアミン（利用可能な供給元から購入又は文献に開示された方法により合成）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０２０７】
実施例２；６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例３；６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２０８】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例２（１１．３％）及び実施例３（２２％）を黄色固体として得た。
【０２０９】
実施例２：実施例３のいくらかの混入を伴い、ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１、1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δppm 8.27-8.09(m,1H), 6.54(d,1H), 6.36(s,3H),
5.31(d,3H), 5.14(q,2H), 4.72(s,1H), 4.31(q,1H), 3.80(t,5H), 3.75(d,7H), 3.22(dd,4H), 1.52(dd,3H).
【０２１０】
実施例３：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１、1H NMR (400MHz,CHLOROFORM-d)
δppm 8.22(d,1H), 6.54(d,1H), 6.46-6.30(m,3H), 5.28-5.03(m,2H), 4.63(q,1H), 4.38(t,1H), 3.80(q,5H), 3.75(s,6H), 3.26(t,4H), 1.52(d,3H).
【０２１１】
実施例４；６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例９；６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２１２】
反応粗製物を、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、カートリッジタイプＳＮＡＰ５０により、ＥｔＯＡＣの１００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの８：２までの勾配を使用して精製して、褐色粉末を得て、次に、これを逆相カラムクロマトグラフィー、カートリッジタイプＳＮＡＰ６０で、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液：ＭｅＣＮの９：１からＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液：ＭｅＣＮの３：７までの勾配を使用して精製して、淡黄色粉末を得た。次に、試料をアセトニトリルから結晶化し、濾過して、実施例４（白色粉末、４３．４％）を得た。母液も位置異性体の１：１混合物として回収した。さらに、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏ
ｎｅ  Ｂｉｏｔａｇｅ、カートリッジタイプＳＮＡＰ２５により、ＥｔＯＡｃの１００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの８：２までの勾配を使用して精製して、実施例９を淡黄色粉末として得た。
【０２１３】
実施例４：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２３
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.17(d,1H) 6.58(d,1H) 6.41(d,2H) 6.34-6.39 (m,1H) 4.95-5.29(m,2H) 4.16-4.34(m,1H) 4.03-4.15(m,1H) 3.80-3.86(m,5H) 3.77 (s,6H) 3.14-3.23(m,4H) 1.92-2.10(m,1H) 0.95-1.20(m,6H)
【０２１４】
実施例９：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２３
1H NMR (400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.13(d,1H) 6.57(d,1H) 6.37-6.49(m,2H) 6.36 (dd,1H) 4.83-5.36(m,2H) 4.55(ddd,1H) 3.90-4.18(m,2H) 3.77-3.87(m,4H) 3.76(s,6H) 3.15-3.30(m,4H) 2.52-2.82(m,1H) 0.74-1.09(m,6H)
【０２１５】
実施例５：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−エチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例６：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−エチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２１６】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例５（１９％）及び実施例６（５％）を得た。
【０２１７】
実施例５：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５５
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.27(d,1H),6.56(d,1H),6.39(s,3H),5.29-5.05 (m,2H),4.51(m,1H),4.36(t,1H),3.92(dd,1H),3.83(t,4H),3.78(s,6H),3.29(t,4H), 2.10-1.92(m,1H),1.79(dt,1H),1.10(t,3H).
実施例６：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１
【０２１８】
実施例７：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２１９】
淡黄色固体（４６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．３７
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(d,1H) 6.79(d,1H) 6.50(d,2H) 6.39(t,1H) 5.15 (s,2H) 3.86-.10(m,4H) 3.60-3.78(m,10H) 3.22-3.28(m,4H)
【０２２０】
実施例８：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２２１】
分取ＴＬＣにより、溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０から５％まで）を使用して精製した。収率：２９．６％
【０２２２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．６
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.13(d,1H),6.55(d,1H),6.37(m,3H),5.13(s,2H), 4.65(dt,1H),4.53-4.40(m,1H),3.81(t,4H),3.75(s,7H),3.18(t,4H),1.45(d,3H), 1.36(d,3H)．
【０２２３】
実施例２２：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例３５：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２２４】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例２２（１６％）及び実施例３５（１１．７％）を得た。
【０２２５】
実施例２２：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２４
実施例３５：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３４
【０２２６】
実施例４３：２−シクロヘキシル−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例４４：３−シクロヘキシル−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２２７】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例４３（５６％）及び実施例４４（８．７％）を得た。
【０２２８】
実施例４３：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．４１
実施例４４：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．３５
【０２２９】
実施例４６：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例４７：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２３０】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例４６（２６．６％）及び実施例４７（２．８％）を得た。
【０２３１】
実施例４６：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３８
実施例４７：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２６
【０２３２】
表１に示される実施例１０〜１４、２５、２６、３０、３１、３６、４０、４１、４５、５０、５４、５５、６１〜６３を、実施例１について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを４−クロロベンジルアミンで置き換え、必要があれば、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンを適切な１，２−ジアミン（入手可能な供給元から購入又は文献に開示された方法により合成）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０２３３】
実施例１０：６−（４−クロロベンジル）−２−シクロプロピル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例１２：６−（４−クロロベンジル）−３−シクロプロピル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２３４】
粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）を使用して、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、６．６％の実施例１０及び２％の実施例１２を得た。
【０２３５】
実施例１０：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．０６
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.17(d,1H),7.38-7.31(m,2H),7.26-7.16(m,2H), 6.46(d,1H),5.31-5.06(m,2H),4.31-4.16(m,1H),3.99-3.86(m,2H),3.87-3.80(m,4H), 3.19(dd,4H),1.07(dd,1H),0.74-0.52(m,3H),0.45(q,1H).
実施例１２：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１１
【０２３６】
実施例１１：６−（４−クロロベンジル）−２−（メトキシメチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例１３：６−（４−クロロベンジル）−３−（メトキシメチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２３７】
粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）を使用して、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、５％の実施例１１及び５％の実施例１３を得た。
【０２３８】
実施例１１：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．０５
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.82(d,1H),7.37(d,1H),7.23-7.15(m,2H),6.90-6.81(m,2H),4.41(s,2H),3.95-3.84(m,4H),3.78(s,3H),3.73-3.63(m,1H),3.31-3.16(m，4H),1.57(d,6H).
実施例１３：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．１２
【０２３９】
実施例１４：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例１６２：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２４０】
粗製物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｄａｌｔｏｎ）、ＳＮＡＰ２５ウルトラカートリッジを介し、均一濃度のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの９５／５で溶離して精製した。各位置異性体に富む２群の画分を単離した。各群を、ＳＮＡＰ１０ウルトラカートリッジを用いて、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨの５％〜１０％勾配で溶離して再精製して、実施例１４を淡黄色固体（５０％）として、実施例１６２を淡黄色固体（３．８％）として得た。
【０２４１】
実施例１４：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.16(d,1H) 7.32-7.45(m,4H) 6.73(d,1H) 5.12-5.33(m,2H) 3.91-4.05(m,2H) 3.71(t,4H) 3.52-3.65(m,1H) 3.24(dd,4H) 1.65-1.86(m,1H) 0.99(d,3H) 0.92(d,3H)
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２４
実施例１６２：
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２８
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(d,1H) 7.38-7.45(m,2H) 7.30-7.35(m,2H) 6.76(d,1H) 5.17-5.33(m,2H) 4.35-4.46(m,1H) 3.87-3.96(m,1H) 3.77(dd,1H) 3.70(t,4H) 3.20-3.28(m,4H) 2.53(br d,1H) 0.89(d,3H) 0.74(d,3H)
【０２４２】
実施例２５：６−（４−クロロベンジル）−２−シクロヘキシル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例２６：６−（４−クロロベンジル）−３−シクロヘキシル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２４３】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例２５（８３％）及び実施例２６（１２％）を蝋様の黄色固体として得た。
【０２４４】
実施例２５：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．４
実施例２６：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．４
【０２４５】
実施例３０：６−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例３１：６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２４６】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例３０（５９％）及び実施例３１（１５％）を蝋様の黄色固体として得た。
【０２４７】
実施例３０：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．４６
実施例３１：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．３８
【０２４８】
実施例３６：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例４５：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２４９】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例３６及び実施例４５を黄色の蝋様固体として得た。
【０２５０】
実施例３６：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３
実施例４５：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３
【０２５１】
実施例４０：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，４’−ピラン］−５（６Ｈ）−オン、及び
実施例４１：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，２’，３’，５’，６，６’−ヘキサヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［
２，３−ｅ］ピリミジン−３，４’−ピラン］−５−オン
【０２５２】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例４０（５３％）及び実施例４１（１６．２％）を黄色の蝋様固体として得た。
【０２５３】
実施例４０：ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．４
実施例４１：ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．４
【０２５４】
実施例５０：６−（４−クロロベンジル）−２−エチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２５５】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例５０（１２．７％）を黄色の蝋様固体として得た。
【０２５６】
実施例４１：ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．５
【０２５７】
実施例５４：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例５５：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２５８】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例５４（１．７５％）及び５５（１％）を黄色の蝋様固体として得た。
【０２５９】
実施例５４：ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３２
実施例５５：ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２５
【０２６０】
実施例６１：６−（４−クロロベンジル）−２−（シクロヘキシルメチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２６１】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例６１（１２％）を黄色の蝋様固体として得た。
【０２６２】
実施例６１：ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３８
【０２６３】
実施例６２：６−（４−クロロベンジル）−２−（３−メチルブチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例６３：６−（４−クロロベンジル）−３−（３−メチルブチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２６４】
フラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜１０％の勾配）を使用して、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６２（２５％）及び実施例６３（８．８％）を得た。
【０２６５】
化合物６２：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２１
化合物６３：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２８
【０２６６】
表１に示される実施例２３、２４、２８、２９、３２〜３４、３７、３８、５２、５３、５６、５７、６５、６６、６７を、実施例１について記載された手順に従って調製したが、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンを適切な１，２−ジアミン（入手可能な供給元から購入又は文献に開示された方法で合成）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０２６７】
実施例２３：２−シクロヘキシル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例２４：３−シクロヘキシル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２６８】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例２３（７．４％）及び実施例２４（２．４％）を黄色の蝋様固体として得た。
【０２６９】
化合物２３：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．４８
化合物２４：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３９
【０２７０】
実施例２８：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例２９：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２７１】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例２８（５．９％）及び実施例２９（５．１％）を黄色の蝋様固体として得た。
【０２７２】
化合物２８：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．４６
化合物２９：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３９
【０２７３】
実施例３２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２７４】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例３２（６．６％）を得た。
【０２７５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．４８
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d) δppm 8.16(d,1H),7.23-7.14(m,2H),6.93-6.83(m,2H), 6.56(d,1H),5.28-5.01(m,2H),4.23-3.97(m,2H),3.90(dd,1H),3.85-3.74(m,7H),3.24-3.10(m,4H),1.03(s,9H).
【０２７６】
実施例３３：２−シクロブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２７７】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例３３（５．２％）を得た。
【０２７８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１３
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.14(d,1H),7.18(d,2H),6.93-6.82(m,2H), 6.55(d,1H),5.24-5.04(m,2H),4.49-4.35(m,1H),4.20-4.07(m,1H),3.86-3.75(m,7H), 3.71(dd,1H),3.24-3.12(m,4H),2.63-2.53(m,1H),2.20-1.85(m,6H).
【０２７９】
実施例３４：２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２８０】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例３４（１０．４％）を得た。
【０２８１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１４
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.16(d,1H),7.24-7.18(m,2H),6.92-6.86(m,2H),6.57(d,1H),5.17(s,2H),4.47-4.36(m,1H),4.35-4.27(m,1H),3.86-3.79(m,7H),3.78-3.70(m,1H),3.24-3.16(m,4H),2.12(dd,1H),1.54(dd,1H),1.04(s,9H).
【０２８２】
実施例３７：６−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例３８：６−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２８３】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例３７（６６．６％）及び実施例３８（１５．９％）を黄色の蝋様固体として得た。
【０２８４】
化合物３７：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２０
化合物３８：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３８
【０２８５】
実施例５２：２−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例５３：３−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２８６】
分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例５２（２６．６％）及び実施例５３（３％）を黄色の蝋様固体として得た。
【０２８７】
化合物５２：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．２８
化合物５３：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．３６
【０２８８】
実施例５６：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２８９】
フラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液として（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（勾配０から１０％まで））、続いて分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例５６（１
０．４％）を得た。
【０２９０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１４
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.14(s,1H),7.21-7.15(m,2H),6.91-6.81(m,2H),6.56(s,1H),5.21-5.07(m,2H),4.73-4.58(m,1H),4.38-4.27(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.84-3.76(m,7H),3.23-3.14(m,4H),3.00-2.87(m,1H),2.46-2.28(m,1H).
【０２９１】
実施例５７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例６７：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２９２】
フラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液として（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（勾配０から１０％まで））、続いて分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例５７（１４．８％）及び実施例６７（３．５％）を得た。
【０２９３】
化合物５７：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３９
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.13(d,1H),7.23-7.15(m,2H),6.90-6.83(m,2H),6.55(d,1H),5.25-5.07(m,2H),4.60-4.47(m,1H),4.22-4.11(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.86-3.76(m,7H),3.40-3.32(m,1H),3.21-3.14(m,4H),1.20(s,9H).
化合物６７：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２６
【０２９４】
実施例６５：６−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例６６：６−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２９５】
フラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液として（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（勾配０から１０％まで））、続いて分取ＨＰＬＣによる反応粗製物の精製により、実施例６５（１６．６％）及び実施例６６（８．４％）を得た。
【０２９６】
化合物６５：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３８
化合物６６：ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２７
【０２９７】
実施例１５：６−（４−クロロベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０２９８】
５−ブロモ−２−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（ステップ１）
【０２９９】
２つの２０ｍＬ密封バイアルに、ＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解した、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（１．２３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、３−メチルブタン−１，２−ジアミン（１．２６２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）及び二硫化炭素（０．０９３ｍＬ、１．５４５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶媒を水で２回洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製物を得て、これを、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの９／１を用いて精製して、表題の実施例（１．２ｇ、６８．５８％、１００％純度）を得た。
【０３００】
８−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン及び８−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（ステップ２）
【０３０１】
２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した、５−ブロモ−２−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ｅカルボニルジイミダゾール（２．０６１ｇ、１２．７１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で１００℃で２時間加熱した。沈殿物が形成され、これを室温まで冷却した後に濾過し、フィルター上でＭｅＣＮ（４ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ（５ｍｌ）で２回粉砕した後、母液を合わせ、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、再び蒸発させて残留物をＤＣＭで２回（３ｍＬ）粉砕した。収集された沈殿物の量は、８−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オンの１．２ｇの白色固体（収率９１．５９％）及び上澄みからの０．１６ｇの異性体となった。
【０３０２】
８−ブロモ−６−（４−クロロベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（ステップ３）
【０３０３】
８−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、撹拌下で１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（６９７．８７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌し、次に、１ｍｌの乾燥ジＤＭＦ中の水素化ナトリウム（１３５．８５ｍｇ、３．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗製物を得て、これをシリカのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの７／３で溶離して精製して、６３０ｍｇ（収率６４．１５％）の表題化合物を得た。
【０３０４】
６−（４−クロロベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（ステップ４）
【０３０５】
マイクロ波の２ｍＬバイアル中で、ステップ４からの生成物（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５．１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（１６．０１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）に溶解した。反応容器内にアルゴンを通気し、次に２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（２４．９３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、続いて０．７５ｍｇのＣｓ２ＣＯ３、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４．１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、冷却し、ＰＴＦＴＥフィルターで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＮＨ３）／ＡＣＮ中で精製して、表題生成物（２３ｍｇ、収率４４．１５％）を得た。
【０３０６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１２
【０３０７】
以下の実施例を、前に記載された実施例１５の化合物について報告されたように調製し、最後のステップにおいて適切なアミンを置き換えた：
【０３０８】
実施例１６：６−（４−クロロベンジル）−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３０９】
４−メトキシピペリジンから。収率：２２．４％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１６
【０３１０】
実施例１７：６−（４−クロロベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３１１】
３−（メトキシメチル）アゼチジンから。収率：３３．５２％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．３２
【０３１２】
実施例５１：６−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３１３】
４−ヒドロキシピペリジンから。収率：１０．１％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１２
【０３１４】
以下の実施例を、実施例１５について報告されたように調製し、ステップ３において適切なアルキル化試薬を、最後のステップにおいて適切なアミンを置き換えた：
【０３１５】
実施例１９：６−（４−メトキシベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３１６】
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレートから。収率：４３．８５％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４６
【０３１７】
実施例２０：８−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−６−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３１８】
４−ピペリジルメタノールから。収率：１０．５８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．４１
【０３１９】
実施例２１：８−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−（４−メトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンから。収率：３０．８８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．５８
【０３２１】
以下の実施例を、実施例１５について報告されたように調製し、ステップ１においてジアミンを、ステップ３において適切なアルキル化試薬を、最後のステップにおいて適切なアミンを置き換えた。
【０３２２】
実施例２７：２−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３２３】
［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジンから。収率：９５％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３９
【０３２４】
実施例３９：２−エチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３２５】
３−（メトキシメチル）アゼチジンから。収率：３６．８％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３８
【０３２６】
以下の実施例を、実施例１５について報告されたように調製し、ステップ３において適切なアルキル化試薬を、最後のステップで適切なアミンを置き換えた。
【０３２７】
実施例４２：８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３２８】
ピペリジン−４−アミンから。収率：１０．６％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．３５
【０３２９】
実施例４９：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３３０】
テトラヒドロピラン−４−アミンから。収率：２８．５％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３８
【０３３１】
実施例４８：６−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３３２】
マイクロ波バイアル中で、ＤＭＳＯ（０．０９ｍｌ）及び水（０．０３ｍｌ）の混合物中の、８−ブロモ−６−（４−クロロベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（実施例１５−ステップ３を参照のこと）（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、銅（Ｚ）−４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン（０．１５２ｍｇ、０．０００６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）オキサミド（０．１８９３ｍｇ、０．０００６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（１０．１５８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を、砂浴中で、８０℃で１６時間加熱した。次に、水及び酢酸エチルを添加し、２つの液相を分離し、水層を酢酸エチル（５ｍｌで２回）で抽出した。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水（０．５％ＨＣＯＯ
Ｈ）／アセトニトリルの７０：３０から開始して３０：７０までの勾配で溶離して精製した。１０ｍｇの実施例４８を白色粉末として収集した。（収率＝２３％）
【０３３３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０５
【０３３４】
実施例５８：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−８−カルボキサミド
【０３３５】
マイクロ波バイアル中で、トルエン（０．４５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．２００ｍＬ）及びクロロホルム（０．０１８ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物中の、８−ブロモ−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン（実施例１５−ステップ３について記載された手順に従って調製し、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを１−（ブロモメチル）−４−（３，５−ジメトキシベンゼン）（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）で置き換えた）、ヒドロキシセシウム水和物（１２７．９６ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．４１ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４２８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラン−４−アミン（０．００８ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、砂浴中で、８０℃で１６時間加熱した。次に、水及び酢酸エチルを添加し、２つの液相を分離し、水層を酢酸エチル（５ｍＬで２回）で抽出した。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３水（０．１％のＮＨ３）／アセトニトリルの７０：３０から開始してから３０：７０の勾配で溶離して精製した。５．４ｍｇの実施例５８の化合物を白色粉末として収集した。（収率＝１４％）
【０３３６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．２
【０３３７】
実施例５９：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−８−カルボン酸
【０３３８】
逆相カラムクロマトグラフィーでの実施例５８の精製中に、１．６ｍｇの実施例５９の化合物を白色粉末として単離した（収率：４．４％）。
【０３３９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２９
【０３４０】
実施例６０：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−（プロパン−２−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０３４１】
実施例６０を、実施例５８について記載されたように調製し、テトラヒドロピラン−４−アミンをモルホリンで置き換えた。３．８ｍｇの白色粉末を単離した。（収率：１０％）
【０３４２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３
【０３４３】
実施例６４：６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３４４】
３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ステップ１）
【０３４５】
実施例１−ステップ２について報告された手順に従って調製し、４−メトキシベンジルアミンを４−クロロベンジルアミンで置き換えた（収率：８０％、白色固体）。
【０３４６】
４−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−７−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２）
【０３４７】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、０℃、Ｎ２雰囲気下で撹拌された［（４−クロロベンジル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（０．９１２ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）の溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．９１２４ｍｍｏｌ、１７１．９ｍｇ、０．１０９ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を、ＵＰＬＣ−ＭＳでカルボニル中間体の形成が完了するまで（Ｍ＝５１７）、室温で撹拌した。反応を０℃において過剰のＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア溶液（２８ｍｍｏｌ、４ｍＬ）ですすぎ、一晩撹拌した。白色沈殿物を濾過し、冷メタノールで洗浄して、白色固体として単離された表題の実施例（０．５３８ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）を得た（収率：５９％）。
【０３４８】
６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ステップ３）
【０３４９】
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン酸（１．０７６ｍｍｏｌ、２０９．８ｍｇ）の溶液に、塩化オキサリル（１．３４５ｍｍｏｌ、１７０．７ｍｇ、０．１１ｍＬ）及び２滴のＤＭＦを添加し、この溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、４−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−モルホリノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ２から）（０．２６９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３．２３ｍｍｏｌ、３７１．９ｍｇ、０．４９３ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に１２０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。粗製物を分取ＨＰＬＣを介して精製して、実施例６４を得た（収率：５．３％）。
【０３５０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１
【０３５１】
実施例６８：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３５２】
実施例６４のステップ３における２−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン酸の代わりに２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸を使用して、反応を実施した。次に、反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。粗製物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｄａｌｔｏｎ）、ＳＮＡＰ１０ウルトラカートリッジを介し、均一濃度のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの９５／５で溶離して精製した。表題の実施例を、淡黄色固体として単離した。（収率：１７％）
【０３５３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．３２
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(m,1H) 7.40(m,4H) 6.82(m,1H) 5.37(m,2H) 4.24(m,1
H) 3.67-3.78(m,4H) 3.41-3.51(m,4H) 1.02(m,9H)
【０３５４】
実施例６９：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３５５】
表題の実施例を、実施例６４について記載された手順に従って調製し、３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例６４−ステップ１）の代わりに、実施例１−ステップ２の化合物（３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノ−ピリジン−２−カルボニトリル）から出発し、最後のステップにおいて、２−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン酸の代わりに２−ブロモ−４−メチル−ペンタン酸を使用した。
【０３５６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．８７
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(m,1H) 7.32(m,2H) 6.85-6.93(m,3H) 5.30(m,2H) 4.26(m,1H) 3.68-3.77(m,7H) 3.41-3.49(m,4H) 1.03(m,9H).
［Ｍ＋１］＋＝４６４．３８
【０３５７】
実施例７０：６−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２，３−ジメチル−８−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３５８】
４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ１）
【０３５９】
１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の、１ｇの３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、０．６０ｍＬの２，２，２−イソシアン酸トリクロロアセチル（０．９５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣにより完了まで監視した。反応を０℃においてＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ中の８ｍＬの７Ｍアンモニア溶液（５６ｍｍｏｌ）ですすぎ、一晩撹拌した。白色沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で６０℃において炉中で乾燥させて、１．１３ｇの所望の生成物（収率９３％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３６０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H), 8.43(s,1H), 8.05(s,1H), 7.94(s,1H), 7.68(s,1H).
【０３６１】
４−アミノ−７−ブロモ−１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ２）
【０３６２】
４０ｍＬの無水ＤＭＦ中の、１ｇの４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で油脂中の１８２．５２ｍｇのＮａＨ６０％分散液（４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、１．１５ｇの１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼン（４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応中に形成された固体を濾過し、少量のＤＭＦ及び水で洗浄した。粗製物をＤＣＭで粉砕し、懸濁液を濾過して、１．２ｇの所望の生成物（収率７４％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３６３】
８−ブロモ−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ３）
４ｍＬのＤＭＡｃ中の、７００ｍｇの４−アミノ−７−ブロモ−１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．７９ｍｍｏｌ）及び０．３８ｍＬの３−ブロモブタン−２−オン（５４０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、ＭＷ炉中で１６０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ−Ｄａｌｔｏｎ、ＳＮＡＰ２５カートリッジ）を介し、３０％のＰＥ／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配で溶離して精製し、２６０ｍｇの所望の生成物を淡黄色固体として得た（収率３３％）。
【０３６４】
６−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２，３−ジメチル−８−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ４）
【０３６５】
マイクロ波バイアル中で、１２０ｍｇの８−ブロモ−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．２７ｍｍｏｌ）及び３５．４ｍｇのオキセタン−３−イルメタンアミン（０．４１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解した。この溶液をＮ２でパージし、５分後、１２．１５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５４ｍｍｏｌ）、６２．６５ｍｇのキサントホス（０．１０８ｍｍｏｌ）及び１７６．４ｍｇの炭酸セシウム（０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波炉中で１５０℃で１時間撹拌した。反応物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ装置、カートリッジタイプＳＮＡＰ１０を用いて、ＥｔＯＡｃの１００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの９５：５までの勾配を使用して精製して、１００ｍｇの所望の生成物を得た（収率８２％）。
【０３６６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３０
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.01(d,1H),6.53(d,1H),6.26-6.46(m,3H), 5.35(s,2H),4.82(dd,2H),4.35(br s,1H),4.39(dd,2H),3.75(s,6H),3.28-3.46(m,2H), 3.03-3.22(m,1H),2.68(s,3H),2.34(s,3H).
【０３６７】
実施例７１：２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３６８】
４−アミノ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ１）
【０３６９】
４−アミノ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オンを、３−アミノピリジン−２−カルボニトリルから出発して文献手順に従って合成した。
【０３７０】
２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ２）
【０３７１】
表題の実施例を、実施例７０のステップ３について記載された手順に従って調製し、３−ブロモブタン−２−オンを１−ブロモ−４−メチル−ペンタン−２−オンで置き換えた。
【０３７２】
淡黄色固体（４７％）
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０５
【０３７３】
実施例７２：６−［（４−メチルフェニル）メチル］−２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３７４】
表題の実施例を、実施例７０のステップ２について記載された手順に従って調製し、１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼンを１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンで置き換えた。
【０３７５】
淡黄色固体（４１％）
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１６
【０３７６】
実施例７３：６−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（２−メチルプロピル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３７７】
４−アミノ−７−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ１）
【０３７８】
ＮａＨ（６０ｍｇ、１．２当量）及び４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例７０−ステップ１、３００ｍｇ、１．０当量）を乾燥シュレンクフラスコに入れ、ＤＭＦ（８ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した（透明な赤色になる黄色がかったスラリー）。次に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（３３３ｍｇ、１．３当量）の溶液を滴下添加し、反応物を室温で３０分間、次に８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、３０分後に濾過した。次に、水（５０ｍＬ）を濾液に添加し、これを室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、ＤＣＭ（５ｍＬで２回）で洗浄した。
【０３７９】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(s,1H), 8.20(s,1H), 8.10(s,1H), 7.99(s,1H), 7.37(m,4H).
【０３８０】
８−ブロモ−６−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ２）
【０３８１】
ＤＭＡ（４．５ｍＬ）中の４−アミノ−７−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（２５０ｍｇ、１当量）の溶液に、１−クロロ−４−メチルペンタン−２−オン（１３４．６０μＬ、２当量）を添加した。この混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で７５分間撹拌した。水を添加し、得られたエマルジョンをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０３８２】
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（２−メチルプロピル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ３）
【０３８３】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の８−ブロモ−６−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、１当量）、キサントホス（９．３ｍｇ、０．１２当量）、炭酸セシウム（８８ｍｇ、２当量）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１３．３ｍｇ、１当量）の溶液を、音波浴中で脱気し、セプタムを備えた反応器中でアルゴン
でパージした。次に酢酸パラジウムを添加し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合わせた画分を減圧下で乾燥させ、得られた残留物を結晶化（ジエチルエーテル／ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物を得た（４８ｍｇ、収率７６．９％）。
【０３８４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．９
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm7.88(d,1H), 7.54(d,1H), 7.36(d,2H), 7.22(d,2H), 6.28(d,1H),5.44(s,2H),4.86(s,4H),4.11(s,4H),2.64(dd,2H),2.23(dq,1H),1.01(d,6H).
【０３８５】
実施例７０−代替手順：６−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２，３−ジメチル−８−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３８６】
表２に示される実施例７０を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ１において１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼンで置き換え、ステップ２において１−クロロ−４−メチルペンタン−２−オンを３−ブロモブタン−２−オンで置き換え、ステップ３において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンをオキセタン−３−イルメタンアミンで置き換えた（収率６０％）。
【０３８７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３９
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(d,1H) 6.61-6.71(m,2H) 6.48(d,2H) 6.40-6.45(m,1H) 5.34(s,2H) 4.60(dd,2H) 4.24(t,2H) 3.70(s,6H) 3.35(dd,2H) 2.96-3.12(m,1H) 2.58(s,3H) 2.21(s,3H)
【０３８８】
実施例７４：６−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３８９】
表２に示される実施例７４を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ１において１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼンで置き換え、ステップ３において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンをモルホリンで置き換えた（収率４９％）。
【０３９０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３０
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.35(d,1H) 7.57(s,1H) 6.89(d,1H) 6.41-6.48(m,2H) 6.33-6.41(m,1H) 5.43(s,2H) 3.81-3.93(m,4H) 3.76(s,6H)3.14-3.27(m,4H) 2.67(d,2H) 2.24(dquin,1H) 1.02(d,6H)
【０３９１】
実施例７５：６−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３９２】
表２に示される実施例７５を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ１において１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを２−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，３−ジフルオロベンゼンで置き換え、ステップ３において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンをモルホリンで置き換えた（収率２８％）。
【０３９３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．９
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.32(d,1H),7.53(s,1H),6.96(m,2H), 6.87(d,1H), 5.
59(s,2H),3.89(dd,4H),3.26(dd,4H),2.62(d,2H),2.27-2.12(m,1H),0.98(d,6H).
【０３９４】
実施例７６及び７７：６−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−２−エチル−３−メチル−８−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、及び６−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−３−エチル−２−メチル−８−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０３９５】
表２に示される実施例７６及び７７を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが、ステップ３において３−ブロモブタン−２−オンを２−ブロモペンタン−３−オンで置き換えた（収率３３％）。
【０３９６】
分取ＨＰＬＣ精製により、７．２ｍｇの実施例７６及び５．２ｍｇの実施例７７を得た。
【０３９７】
実施例７６
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．７
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.02(d,1H),6.53(d,1H),6.39(s,3H),5.35(s,2H),4.91-4.74(m,2H),4.40(t,2H),3.77(s,6H),3.41(d,2H),3.17-3.08(m,1H),2.78-2.65(m,5H),1.33(t,3H).
【０３９８】
実施例７７
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．７
NMR:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.04(d,1H),6.55(d,1H),6.39(s,3H),5.37(s,2H),4.91-4.77(m,2H),4.41(t,2H),3.77(s,6H),3.43(d,2H),3.13(m,3H),2.37(s,3H),1.30(t,3H)．
【０３９９】
実施例７８：６−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４００】
表２に示される実施例７８を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンで置き換え、ステップ３において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンをモルホリンで置き換えた（収率６７％）。
【０４０１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４０
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.36(d,1H)7.58(s,1H)7.23(d,2H)6.85-6.97(m,3H) 5.45(s,2H)3.84-3.92(m,4H)3.81(s,3H)3.16-3.27(m,4H)2.69(d,2H) 2.24(dquin,1H) 1.02(d,6H).
【０４０２】
実施例７９：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４０３】
表２に示される実施例７９を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが、ステップ３において３−ブロモブタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換え、ステップ４において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンをモルホリンで置き換えた（収率５６％）。
【０４０４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．９
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.30(d,1H),6.80(d,1H),6.41-6.34(m,3H), 5.34(s,2H),3.86-3.80(m,4H),3.74(s,5H),3.15(dd,4H),3.13-3.03(m,1H), 2.70(d,3H), 1.37(d,6H).
【０４０５】
実施例８０：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−［４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４０６】
表２に示される実施例８０を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ１において１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼンに置き換え、ステップ３において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを２−ヒドロキシ−１−ピペラジン−１−イルエタノンで置き換えた（収率１６％）。
【０４０７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.35(d,1H), 7.58(s,1H), 6.91(d,1H), 6.40(s,3H),
5.44(s,2H), 4.23(s,2H), 3.84(t,2H), 3.77(s,6H), 3.54(s,1H), 3.46(t,2H), 3.28(dt,4H), 2.70-2.62(m,2H), 2.23(dt,1H), 1.01(d,6H).
【０４０８】
実施例８１：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４０９】
表２に示される実施例８１を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが、ステップ４においてオキセタン−３−イルメチルアミンを２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンに置き換えた（収率２７．５％）。
【０４１０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.13(s,1H), 7.80(s,1H), 6.36(s,2H), 6.31(d,J=2.1Hz,1H), 5.31(s,2H), 4.83(s,4H), 4.08(s,4H), 3.75(s,6H), 2.66(s,3H), 2.33(s,3H).
【０４１１】
実施例８２：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジメチル−８−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４１２】
表２に示される実施例８２を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが、ステップ４においてオキセタン−３−イルメチルアミンをモルホリンに置き換えた（収率１６．６％）。
【０４１３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.30(d,1H), 6.82(d,1H), 6.39(q,3H), 5.37(s,2H),
3.90-3.83(m,4H), 3.76(s,6H), 3.24-3.16(m,4H), 2.70(d,3H), 2.37(d,3H).
【０４１４】
実施例８３：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−８−［（オキセタン−３−イルメチル）アミノ］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４１５】
表２に示される実施例８３を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが
、ステップ３において３−ブロモブタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチル−ペンタン−３−オンで置き換えた（収率１９．７％）。
【０４１６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．６
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.15(s,1H), 6.50(s,1H), 6.37(s,3H), 5.34(s,2H),
4.82(dd,2H), 4.39(t,2H), 3.76(s,6H), 3.39(d,2H), 3.21-3.08(m,3H), 2.70(s,3H), 1.40(d,6H).
【０４１７】
実施例８４：８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４１８】
表２に示される実施例８４を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが、ステップ３において３−ブロモブタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換え、ステップ４においてオキセタン−３−イルメチルアミンを１−ピペラジン−１−イルエタノンに置き換えた（収率４９％）。
【０４１９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.34(d,1H), 6.82(d,1H), 6.39(s,3H), 5.37(s,2H),
3.77(m,8H), 3.64(t,2H), 3.30(d,2H), 3.18(t,2H),3.16-3.10(m,1H), 2.73(s,3H), 2.16(s,3H), 1.41(d,6H).
【０４２０】
実施例８５：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４２１】
表２に示される実施例８５を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが、ステップ４においてオキセタン−３−イルメチルアミンを４−メトキシピペリジンに置き換えた。
【０４２２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.36(s,1H),6.81(s,1H),6.43-6.36(m,3H), 5.36(s,2H), 3.77(s,6H),3.57-3.40(m,5H), 3.39(m,3H), 3.13(m,2H), 2.70(s,3H), 2.43(s,3H), 1.93(m,2H).
【０４２３】
実施例８６：５−（３，５−ジメトキシベンジル）−８，９−ジメチル−３−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］プテリジン−６（５Ｈ）−オン
【０４２４】
３−クロロ−５−モルホリノピラジン−２−カルボニトリル（ステップ１）
【０４２５】
１ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のモルホリン（１２．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物に、３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリル（２４．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を２回で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中で懸濁させた。有機層を１ＭのＨＣｌ溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４２６】
３−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピラジン−２−カルボニトリル（ステップ２）
【０４２７】
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の３−クロロ−５−モルホリノピラジン−２−カルボニトリル（３１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．２当量）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中で懸濁させた。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４２８】
４−アミノ−１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノプテリジン−２−オン（ステップ３）
【０４２９】
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の３−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピラジン−２−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（１．５当量）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温めておき、基材の完全な変換が観察されるまで撹拌を続けた（ＴＬＣ、ヘキサン中の４０％酢酸エチル）。混合物を冷却し、メタノール（１ｍｌ）を注意深く添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を７．７ＭのＮＨ３のメタノール溶液（２ｍｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。得られた白色がかった沈殿固体を濾過し、氷冷メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。（収率１２％）
５−（３，５−ジメトキシベンジル）−８，９−ジメチル−３−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］プテリジン−６（５Ｈ）−オン（ステップ４）
【０４３０】
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノプテリジン−２−オン（５０ｍｇ、１当量）の溶液に、３−ブロモブタン−２−オン（２６．７μＬ、２当量）を添加した。この混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で７５分間撹拌した。水を添加し、得られたエマルジョンをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で乾燥させ、所望の生成物を分取ＴＬＣを介して単離した（収率２０％）。
【０４３１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.07(s,1H), 6.51(d,2H), 6.35(d,1H), 5.45(s,2H),
3.84-3.79(m,4H), 3.74(s,6H), 3.71-3.66(m,4H), 2.65(s,3H), 2.32(s,3H).
【０４３２】
実施例８７：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４３３】
表２に示される実施例８７を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが、ステップ３において３−ブロモブタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換え、ステップ４においてオキセタン−３−イルメチルアミンを４−メトキシピペリジンで置き換えた（収率３１％）。
【０４３４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.33(d,1H),6.84(d,1H),6.45-6.34(m,3H), 5.36(s,2H), 3.76(s,6H), 3.53-3.41(m,3H), 3.39(s,3H), 3.18-3.04(m,3H), 2.72(s,3H), 1.94(t,2H), 1.76-1.64(m,2H), 1.39(d,6H).
【０４３５】
実施例８８：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４３６】
表２に示される実施例８８を、実施例７０について記載された手順に従って調製したが、ステップ３において３−ブロモブタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換え、ステップ４においてオキセタン−３−イルメチルアミンを３−（メトキシメチル）アゼチジンで置き換えた（収率１６％）。
【０４３７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.84(d,1H), 6.38(s,3H), 6.30(d,1H), 5.32(s,2H),
3.99(t,2H), 3.85-3.66(m,8H), 3.60(d,2H), 3.41(s,3H),3.13-2.97(m,2H), 2.70(s,3H), 1.39(d,6H).
【０４３８】
実施例８９：６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４３９】
表２に示される実施例８９を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ１において１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンで置き換え、ステップ２において１−クロロ−４−メチルペンタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換え、ステップ４において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンをモルホリンで置き換えた（収率２１％）。
【０４４０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．３２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.35(br d,1H)7.17-7.25(m,2H)6.87-6.98(m,2H)6.82(d,1H)5.39(s,2H)3.83-3.94(m,4H)3.81(s,3H)3.20(dd,4H)3.10-3.17(m,1H)2.74(s,3H)1.42(d,6 H).
【０４４１】
実施例９０：６−（４−クロロベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４４２】
表２に示される実施例９０を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において１−クロロ−４−メチル−ペンタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチル−ペンタン−３−オンで置き換え、ステップ４において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンをモルホリンで置き換えた（収率４９．６％）。
【０４４３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.32(d,1H),7.33(d,2H),7.21(d,2H),6.69(d,1H),5.39(s,2H),3.90-3.81(m,4H),3.22-3.13(m,4H),3.13-3.02(m,1H),2.71(s,3H),1.39(d,6H).
【０４４４】
実施例９１：６−（４−クロロベンジル）−３−メチル−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４４５】
表２に示される実施例９１を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において１−クロロ−４−メチルペンタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換えた（収率２４％）。
【０４４６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．５
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm7.85(d,1H),7.35(d,2H),7.21(d,2H),6.22(d,1H),5.38
(s,2H),4.86(s,4H),4.09(s,4H),3.10(m,1H),2.70(s,3H),1.39(d,6H).
【０４４７】
実施例９２：６−（４−メトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４４８】
表２に示される実施例９２を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において１−クロロ−４−メチルペンタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換え、ステップ４において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを３−（メトキシメチル）アゼチジンで置き換えた（収率５％）。
【０４４９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２７
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.85(d,1H)7.21(d,2H)6.79-7.00(m,2H)6.26-6.42(m,1H)5.34(s,2H)4.00(t,2H)3.80(s,3H)3.69-3.78(m,2H)3.61(d,2H)3.41(s,3H)2.95-3.20(m,2H)2.72(s,3H)1.40(d,6H)
【０４５０】
実施例９３：６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４５１】
表２に示される実施例９３を、実施例７３について記載された手順に従って調製したが、ステップ１において１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンで置き換え、ステップ２において１−クロロ−４−メチルペンタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換えた（収率４５％）。
【０４５２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３８
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.76(d,1H)7.25-7.38(m,2H)6.86-6.94(m,2H)6.62(d,1H)5.36(s,2H)4.72(s,4H)4.11(s,4H)3.72(s,3H)3.05(spt,1H)2.78(s,1H)2.61(s,3H)1.24(d,5H)
【０４５３】
実施例９４
６−（４−クロロベンジル）−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４５４】
表２に示される実施例９４を、実施例７３について記載された手順にステップ２まで従って調製したが、１−クロロ−４−メチルペンタン−２−オンを２−ブロモ−４−メチルペンタン−３−オンで置き換えた。ステップ４は、以下に記載されるように実行した：
６−（４−クロロベンジル）−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ４）
【０４５５】
反応は２チャンバフラスコ中で行った。８−ブロモ−６−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（１３．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０９．６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をチャンバＡに導入し、アルゴン雰囲気下でトルエン（１ｍｌ）で希釈した。塩化メタンスルホニル（７７ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）及びギ酸（３１ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）をチャンバＢに入れ、アルゴン雰囲気下でトルエン（０．６ｍｌ）で希釈した。フラスコを排気し、３サイク
ルで、アルゴンで再度満たした。酢酸パラジウム（１．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をチャンバＡに添加し、フラスコを密封した。トルエン中のＴＥＡ（１３６ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）の溶液をチャンバＢに注入した。激しい反応が起こった。混合物を室温で２分間撹拌し、次に１００℃で一晩加熱した。所望の生成物を、ｐＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）を介して単離した（収率３９．７％）。
【０４５６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．８
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.60(d,1H),7.50(d,1H),7.35-7.29(m,2H),7.19(d,2H),5.44(s,2H),4.20-3.89(m,3H),3.55-3.38(m,2H),3.18-3.02(m,2H),2.74(s,3H),1.80-1.55(m,4H),1.38(d,6H).
【０４５７】
実施例９５：６−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−８−カルボキサミド
【０４５８】
表２に示される実施例９５を、実施例９４について記載された手順に従って調製したが、ステップ４においてピペリジン−４−オールを２−アミノエタノールで置き換えた。（収率１３％）
【０４５９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．７
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.86(s,1H),8.12(s,1H),7.32(d,2H),7.25(d,2H),5.45(s,2H),3.86(s,2H),3.66(s,2H),3.20-3.04(m,1H),2.76(s,3H),1.35(d,6H).
【０４６０】
実施例９６：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４６１】
メチル−５−ブロモ−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（ステップ１）
【０４６２】
６０ｍｌのアセトニトリル中のメチル３−フルオロ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２．２８６ｇ、２．１７ｍＬ、１６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（３．３１３ｇ、４．３９ｍＬ、２５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、アセトニトリルを真空下で除去した。粗製物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。４．３３ｇのメチル５−ブロモ−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボキシレートを白色粉末として収集し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６３】
７−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（ステップ２）
【０４６４】
３５ｍｌのＤＣＭ中のメチル５−ブロモ−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボキシレートの撹拌溶液に、２，２，２−イソシアン酸トリクロロアセチル（７．１２ｍｍｏｌ、０．８５ｍｌ、１．３４ｇ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、ナトリウムメトキシド（１１．８ｇ、１２．４ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、完全に溶解するまで混合物に水及び氷酢酸を添加した（ｐＨ＝４〜５）。水層をジクロロメタンで抽出し（３回）、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。１．９６ｇの７−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンを収集し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６５】
７−ブロモ−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ３）
【０４６６】
窒素雰囲気下で、ＰＯＣｌ３（１６．０９０ｇ、９．６３ｍＬ、１０４．９ｍｍｏｌ）中の７−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（０．４７５ｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５０８ｇ、０．６７３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残留物を１，４−ジオキサンで希釈し、混合物を蒸発させた（３回）。５００ｍｇの７−ブロモ−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オンを粗製の暗色油状物として収集し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６７】
８−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ４）
【０４６８】
４０ｍｌの１，４−ジオキサン中の７−ブロモ−４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（２．８９ｇ、７．５９３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルプロパニドラジド（１．７６４ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。次に水及び酢酸エチルを添加した。２相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、カートリッジタイプＳＮＡＰ５０を用いて、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から石油エーテル：酢酸エチル＝１：９までの勾配を使用して精製した。１．１ｇの所望の生成物を淡黄色粉末として収集した。
【０４６９】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ５）
【０４７０】
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の８−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４５．８０ｍｇ、４５．８μｌ、０．５２５７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし；５分後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．７３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８１．１１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２８．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を砂浴中で、８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを添加し、２つの液相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、カートリッジタイプＳＮＡＰ２５を用いて、酢酸エチル１００％から酢酸エチル：メタノール９：１までの勾配を使用して精製した。収集した画分を、逆相カラムクロマトグラフィーにより、水性重炭酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリルの８：２から１：１までの勾配で溶離して、さらに精製した。１５ｍｇの３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンを白色粉末として収集した。
【０４７１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２６
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.38(d,1H),7.34(m,2H),7.08(d,1H),6.90(m,2H),5.45(s,2H),3.73-3.79(m,4H),3.72(s,3H),3.31-3.34(m,4H),1.58(s,9H).
【０４７２】
実施例９６−代替手順：３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピリジン−２−カルボキサミド（ステップ１）
【０４７３】
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノ−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１、ステップ２、４６．２４ｍｍｏｌ、１５ｇ）の氷浴冷却溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２７．７４ｍＬ）、続いて過酸化水素（３０〜３５％）（５５．４９ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、水及びＥｔＯＡｃを添加し、２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をアセトニトリルから結晶化して、３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピリジン−２−カルボキサミド（１２ｇ）を得て、これを褐色固体として単離した。収率：７５％。
【０４７４】
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（ステップ２）
【０４７５】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピリジン−２−カルボキサミド（７．６ｍｍｏｌ、２．６ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（７．６ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）を添加し、反応溶液を室温で１５分間撹拌した。次に、この混合物を０〜４℃で冷却し、クロロギ酸エチル（３８ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を９時間加熱還流した。混合物を０℃まで冷却し、６０％水素化ナトリウム（１．５ｇ）を添加し、反応物をさらに６時間加熱還流した。次に、この混合物を０〜４℃まで冷却し、水をゆっくりと添加して、ｐＨをおよそ８〜９に調整した。沈殿物を濾過して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（４．８９ｍｍｏｌ、１．８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収率：６４％
【０４７６】
代替調製：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（ステップ２）
【０４７７】
この中間体を、主要手順のステップ５に記載されたように、モルホリンを用いてバックワルド反応により、７−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例９６の主要手順のステップ３）から代替的に調製した。
【０４７８】
４−クロロ−１−［（４−４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ３）
【０４７９】
エチルジイソプロピルアミン（１．１５ｍＬ）中の１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２．２４ｍｍｏｌ、８３４ｍｇ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２０分間撹拌し、室温まで冷却した。液体を蒸発させ、ジオキサンですすぎ、蒸発させて、４−クロロ−１−［（４−４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オンを得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４８０】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ４）
【０４８１】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．８７ｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパンヒドラジド（０．４５４３ｇ、４．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて粗製物を得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィーを介して、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨの１０：０から８：２までの勾配で溶離して精製し、実施例９７を３３５ｍｇ得た。収率３４％。
【０４８２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０５
【０４８３】
実施例９７〜１００、１０２〜１０５、１０８を、実施例９６−代替手順について上で報告された手順に従って調製し、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２、４−ジオン又は１−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（同様に調製）のいずれかから出発し、ステップ４においてピバロイルヒドラジドの代わりに適切なヒドラジド（利用可能な供給元から購入又は文献に開示された方法により合成）を使用した。
【０４８４】
実施例９７：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４８５】
２−メチルプロパンヒドラジドから。
【０４８６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１０
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.37(d,1H),7.22(d,2H),6.91(d,2H),6.83(d,1H),5.38(s,2H),4.10-4.00(m,1H),3.88(dd,4H),3.82(s,3H),3.29-3.19(m,4H),1.56-1.52(m,6H).
【０４８７】
実施例９８：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４８８】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アセトヒドラジドから。
【０４８９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３６
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.38(d,1H),7.23(d,2H),6.95-6.88(m,2H),6.85(d,1H),5.40(s,2H),5.23(s,2H),3.98(dt,2H),3.96-3.82(m,5H),3.82(s,3H),3.56-3.41(m,2H),3.26(dd,4H),2.06-1.93(m,2H),1.79-1.64(m,2H).
【０４９０】
実施例９９：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４９１】
２−メチルプロパンヒドラジドから。
【０４９２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．０５
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.36(d,1H),7.40-7.31(m,2H),7.20(d,2H),6.68(d,1H),5.39(s,2H),3.99(m,1H),3.90-3.79(m,4H),3.26-3.14(m,4H),1.53(d,6H).
【０４９３】
実施例１００：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４９４】
３−ピリジルアセトヒドラジドから。
【０４９５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．０２
【０４９６】
実施例１０２：６−（４−クロロベンジル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０４９７】
１−メチルシクロプロパンカルボヒドラジドから。
【０４９８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．０７
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.35(d,1H),7.39-7.32(m,2H),7.23-7.17(m,2H),6.68(d,1H),5.41(s,2H),3.91-3.81(m,4H),3.25-3.16(m,4H),1.38-1.25(m,5H),0.98-0.91(m,2H).
【０４９９】
実施例１０３：２−［６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド
【０５００】
３−ヒドラジニル−３−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパンアミドから。
【０５０１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.39-8.35(m,1H),7.35(d,2H),7.20(d,2H),6.69(d,1H),6.30(brs,1H),5.37(s,2H),4.35(s,2H),4.15-4.06(m,1H),3.86(t,4H),3.23(t,4H),1.17(d,6H).
【０５０２】
実施例１０４：６−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０５０３】
３−メチルブタンヒドラジドから。
【０５０４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２６
【０５０５】
実施例１０５：６−（４−クロロベンジル）−３−［（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０５０６】
３−（２−ヒドロキシピリジル）アセトヒドラジドから。
【０５０７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．００
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm12.00(br,1H),8.38(d,1H),7.46(d,J=6.6Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.26-7.20(m,2H),6.74(d,1H),6.20(t,1H),5.50(s,2H),4.26(s,2H),3.88-3.82(m,4H),3.28-3.21(m,4H).
【０５０８】
実施例１０８：６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０５０９】
３−メチルブタンヒドラジドから。
【０５１０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．８７
【０５１１】
実施例１０１：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０５１２】
実施例９６の標準手順について記載されたように調製し、ステップ１において（４−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに３，５−ジメトキシフェニルメタンアミンを使用し、ステップ４において２，２−ジメチルプロパンヒドラジドの代わりにアセトヒドラジドを使用した。
【０５１３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２８
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.37(d,1H),6.88(d,1H),6.41(d,2H),6.37(t,1H),5.46(s,2H),3.90-3.81(m,4H),3.74(s,6H),3.31-3.21(m,4H),2.65(s,3H).
【０５１４】
実施例１０６：６−（４−クロロベンジル）−３−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０５１５】
ジオキサン（５ｍＬ）中の、類似体について上記のように調製した４−クロロ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．６０８ｍｍｏｌ、２３７ｍｇ）の溶液に、２−（２−メチル−３−ピリジル）アセトヒドラジド（０．６７ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（０．２１７ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて、粗製物を得た。粗製物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｄａｌｔｏｎ）を介して、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨの１０：０から８：２までの勾配で溶離し、ＳＮＡＰ３０−Ｃ１８カートリッジにより、Ｈ２Ｏ−ＡＣＮの８：２から２：８までの勾配で溶離して精製して、６−（４−クロロベンジル）−３−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、４１ｍｇを得た。収率１４％。
【０５１６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１０
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.40(dd,1H),8.36(d,1H),7.47(d,1H),7.39-7.31(m,2H),7.14(d,2H),7.06(dd,1H),6.66(d,1H),5.33(s,2H),4.74(s,2H),3.85(dd,4H),3.21(dd,4H),2.71(s,3H).
【０５１７】
実施例１０６に記載されたのと同じ手順により、以下の実施例１０７、１０９、１１０を調製し、２−（２−メチル−３−ピリジル）アセトヒドラジドを適切なヒドラジドに置き換えた。
【０５１８】
実施例１０７：６−（４−クロロベンジル）−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０５１９】
２−エチルピラゾール−３−カルボヒドラジドから。
【０５２０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１０
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.38(d,1H),7.53(d,1H),7.37-7.29(m,2H),7.20(d,2H),6.92(d,1H),6.69(d,1H),5.40(s,2H),4.32(q,2H),3.91-3.80(m,4H),3.25-3.19(m,4H),1.57(t,3H).
【０５２１】
実施例１０９：６−（４−クロロベンジル）−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０５２２】
１−エチルピラゾール−３−カルボヒドラジドから。
【０５２３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１２
【０５２４】
実施例１１０：６−（４−クロロベンジル）−３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０５２５】
３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボヒドラジドから。
【０５２６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．０５
【０５２７】
実施例１１１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５２８】
５−ブロモ−２−イソプロポキシカルボニルピリジン−３−カルボン酸（ステップ１）
【０５２９】
１５０ｍｌのイソプロパノール中の３−ブロモフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（１５．２ｇ、６６．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。透明な褐色溶液を得た。溶媒を除去して乾固させ、粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶離して精製した。１３．７ｇの所望の実施例を得た（収率：７１％）。
【０５３０】
イソプロピル５−ブロモ−３−［２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソ−プロパノイル］ピリジン−２−カルボキシレート（ステップ２）
【０５３１】
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−イソプロポキシカルボニルピリジン−３−カルボン酸（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボジイミダゾール（７３２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、メチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（６２８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−４０℃まで冷却し、ＮａＨ（４８７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、６０％油性懸濁
液）を４回で添加した。反応混合物を、反応が完了するまで、−２５℃で１時間、０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。混合物を７５ｍｌの水でクエンチし、２ＭのＨＣｌで中和した。水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍｌで３回）。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２ｇの所望の生成物を得た（収率６６％）。
【０５３２】
５−ブロモ−３−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピリジン−２−カルボン酸（ステップ３）
【０５３３】
ジオキサン（７５ｍｌ）中のイソプロピル５−ブロモ−３−［２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソ−プロパノイル］ピリジン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＭのＨＣｌ（８ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で２日間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、酢酸ナトリウムで中和した。水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍｌで３回）、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。９０６ｍｇの所望の実施例を得た（収率７４％）。
【０５３４】
３−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−オン（ステップ４）
【０５３５】
２０ｍｌのエタノール中の５−ブロモ−３−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピリジン−２−カルボン酸（９０６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２０３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、粗製物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌで３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘキサンの０：１００から開始して１００：０までの勾配で溶離して精製した。３５０ｍｇの所望の生成物を得た（収率３７％）。
【０５３６】
３−ブロモ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（ステップ５）
【０５３７】
３−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−オン（７６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン（８４０．５ｍｇ、１．１１ｍｌ、６．５０ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２６．５９０ｇ、１５．９ｍｌ、１７３．４ｍｍｏｌ）を入れた乾燥フラスコに入れた。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残留物を１，４−ジオキサンで希釈し、混合物を蒸発させた（３回繰り返した）。２．５ｇの所望の生成物を暗色油状物として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５３８】
８−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ６）（実施例１１２）
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（７６０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルプロパンヒドラジド（７１７．７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、カートリッジタイプＳＮＡＰ５０により、石油エーテル：酢酸エチルの１：１から酢酸エチル１００％までの勾配で溶離して精製した。５６０ｍｇの実施例１３６をオレンジ色粉末として収集した（収率：６３％）。
【０５３９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１６−４３２．２３
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.29(d,1H)8.98(d,1H)7.42(s,4H)4.65(s,2H)1.43(s,9H)
【０５４０】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ７）
【０５４１】
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の８−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１５．１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージし、５分後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６．８７ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７５．６５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を砂浴中で８０℃で２時間加熱した。次に、水及び酢酸エチルを添加し、２つの液相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２５ｍｌで２回）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ
Ｏｎｅ、カートリッジタイプＳＮＡＰ１０を用いて、酢酸エチル−メタノールの１００：０から酢酸エチル−メタノールの８０：２０までの勾配を使用して精製した。収集した画分から２４ｍｇの所望の生成物を黄色粉末として得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーで、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液−ＭｅＣＮの７：３から開始してＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液−ＭｅＣＮの３：７までの勾配を使用して再度精製した。１１ｍｇの実施例１３７を黄色粉末として収集した（収率：２１％）。
【０５４２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２８
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.88(d,1H),7.32-7.39(m,3H),7.23(d,2H),4.46(s,2H),3.89-3.98(m,4H),3.27-3.36(m,4H),1.62(s,9H).
【０５４３】
実施例１１３〜１１５、１１７、１３７（表３）を、実施例１１１について記載された手順に従って調製したが、ステップ２においてメチル２−（４−クロロフェニル）アセテートをメチル２−（４−メチルフェニル）アセテートで置き換え、ステップ６において２，２−ジメチルプロパンヒドラジドを２−シクロヘキシルアセトヒドラジド又はアセトヒドラジド又は２−メチルプロパンヒドラジド（文献に開示されている方法により合成又は利用可能な供給元から購入）で置き換えた。モルホリンを、ステップ７において適切なアミン（利用可能な供給元から購入）に置き換えた。
【０５４４】
実施例１１３：Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−６−（４−メチルベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−アミン
【０５４５】
黄色固体。収率：８％
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２８
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.73-8.57(m,1H),7.21-7.03(m,5H),4.42(s,2H),3.59(t,2H),3.38(d,3H),3.28(t,2H),2.84(s,3H),2.31(s,3H).
【０５４６】
実施例１１４：３−メチル−６−（４−メチルベンジル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−アミン
【０５４７】
収率：１０％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２５
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm8.52(d,1H),7.46-6.85(m,5H),4.79(dd,2H),4.53(s,2H),4.42(t,2H),3.45(d,2H),3.13(m,1H),2.81(s,3H),2.33(s,3H).
【０５４８】
実施例１１５：６−（４−メチルベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５４９】
収率：４％
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．４６
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.83(s,1H),7.40(d,1H),7.16(q,J=8.2Hz,4H),4.45(s,2H),4.03-3.80(m,4H),3.71(dt,1H),3.35-3.14(m,4H),2.34(s,3H),1.60(d,6H)．
【０５５０】
実施例１１７：６−（４−メチルベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５５１】
収率：６％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１
【０５５２】
表３に示される実施例１１６及び１１８〜１２１を、実施例１１１について記載された手順に従って調製したが、ステップ２においてメチル２−（４−クロロフェニル）アセテートをメチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテートで置き換え、ステップ６において２，２−ジメチルプロパニドラジドを適切なヒドラジド（入手可能な供給元から購入又は文献に開示された方法で合成）で置き換えた。モルホリンを、この場合はステップ７において適切なアミン（利用可能な供給元から購入）に置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０５５３】
実施例１１６：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５５４】
収率：５％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２
【０５５５】
実施例１１８：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−アミン
【０５５６】
収率：５％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３
【０５５７】
実施例１１９：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５５８】
収率：１８％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２
【０５５９】
実施例１２０：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン
【０５６０】
収率：１７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.88(d,1H),7.46(d,1H),6.65(s,1H),6.44(d,2H),6.38(t,1H),5.71-5.63(m,1H),4.44(s,2H),4.01-3.86(m,4H),3.76(s,6H),3.39-3.22(m,4H),2.51(s,3H).
【０５６１】
実施例１２１：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５６２】
収率：９％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２
【０５６３】
表３に示される実施例１２２〜１２５、１３０を、実施例１１１について記載された手順に従って調製したが、ステップ２においてメチル２−（４−クロロフェニル）アセテートをメチル２−（４−メトキシフェニル）アセテートで置き換え、ステップ６において２，２−ジメチルプロパンヒドラジドを適切なヒドラジド（文献に開示された方法で合成又は入手可能な供給元から購入）で置き換えた。モルホリンを、この場合はステップ７において適切なアミン（利用可能な供給元から購入）に置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０５６４】
実施例１２２：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５６５】
収率：１０％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１５
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.82(d,1H),7.37(d,1H),7.23-7.15(m,2H),6.90-6.81(m,2H),4.41(s,2H),3.95-3.84(m,4H),3.78(s,3H),3.73-3.63(m,1H),3.31-3.16(m,4H),1.57(d,6H).
【０５６６】
実施例１２３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５６７】
収率：３１％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．０８
【０５６８】
実施例１２４：６−（４−メトキシベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５６９】
収率：３０％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１７
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.82(d,1H),7.39(d,1H),7.18(d,2H),6.86(d,2H),4.40(s,2H),3.96-3.83(m,4H),3.78(s,3H),3.33-3.19(m,4H),1.63(s,9H).
【０５７０】
実施例１２５：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５７１】
収率：７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１４
【０５７２】
実施例１３０：６−（４−メトキシベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５７３】
収率：６％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１１
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.33(d,1H),7.20-7.14(m,2H),6.92(d,1H),6.89-6.83(m,2H),4.87(s,4H),4.37(s,2H),4.17(s,4H),3.94(d,2H),3.78(s,3H),3.46-3.32(m,2H),3.16(d,2H),2.34-2.23(m,1H),1.75-1.43(m,4H).
【０５７４】
実施例１３７：３−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−メチルベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５７５】
収率：２６％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．１０
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.83(d,1H),7.40(d,1H),7.16(q,4H),4.44(s,2H),3.97-3.84(m,4H),3.32-3.22(m,4H),3.14(d,2H),2.34(s,3H),2.06(ddd,1H),1.74(m,6H),1.23-1.07(m,4H)
【０５７６】
実施例１３４の化合物は、実施例１２５のフラッシュクロマトグラフィーによる精製からの副生成物として得られた。
【０５７７】
実施例１３４：（４−メトキシフェニル）［８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］メタノン
【０５７８】
収率：４％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２３
【０５７９】
表３に示す実施例１２６〜１２９、１３２及び１３３、１３８、１４０を、実施例１１１について記載された手順に従って調製したが、ステップ６において２，２−ジメチルプロパニドラジドを適切なヒドラジド（入手可能な供給元から購入又は文献に開示された方法により合成）で置き換えた。モルホリンを、この場合はステップ７において適切なアミン（利用可能な供給元から購入）に置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０５８０】
実施例１２６：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５８１】
収率：１７％
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．０８
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.85(d,1H),7.36-7.28(m,3H),7.20(d,2H),4.45(s,2H)
,4.02-3.83(m,6H),3.45-3.32(m,2H),3.32-3.23(m,4H),3.15(d,2H),2.36-2.21(m,1H),1.75-1.61(m,2H),1.57-1.39(m,2H).
【０５８２】
実施例１２７：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５８３】
白色粉末。収率：１８％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．０８
【０５８４】
実施例１２８：６−（４−クロロベンジル）−８−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５８５】
収率：１６％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１２
【０５８６】
実施例１２９：６−（４−クロロベンジル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５８７】
白色粉末。収率：２％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.45-8.32(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.21-7.15(m,2H),6.83(d,1H),4.87(s,4H),4.41(s,2H),4.20(s,4H),4.01-3.91(m,2H),3.41-3.32(m,2H),3.13(d,2H),2.28-2.18(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.57-1.43(m,2H).
【０５８８】
実施例１３２：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５８９】
収率：６％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１３
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.85(d,1H),7.37-7.29(m,3H),7.24-7.16(m,2H),4.44(s,2H),4.05-3.97(m,1H),3.94-3.82(m,5H),3.44-3.21(m,7H),2.21-2.11(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.49(d,3H),1.41(dt,3H).
【０５９０】
実施例１３３：６−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０５９１】
収率：７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１５
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.85(d,1H),7.34-7.28(m,3H),7.23-7.17(m,2H),4.44(s,2H),3.95-3.86(m,4H),3.29-3.22(m,4H),3.09(d,2H),2.45-2.27(m,1H),1.03(d,6H).
【０５９２】
実施例１３８：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート
【０５９３】
黄色粉末。収率：４９％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２７
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.96(d,1H)7.75(d,1H)7.42(d,3H)6.88(br d,1H)4.60(s,2H)3.93-4.13(m,3H)3.53(s,1H)2.96-3.15(m,2H)1.81-1.95(m,2H)1.43(d,20H)
【０５９４】
実施例１４０：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］ピペリジン−４−オール
【０５９５】
白色粉末。収率：３％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２４
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.88(m,1H)7.32-7.39(m,2H)7.19-7.27(m,2H)4.45(m,2H)4.08-4.20(m,1H)4.03(m,1H)3.60-3.74(m,2H)3.20(m,2H)2.07(m,1H)1.65-1.79(m,5H)1.61(m,8H)
【０５９６】
実施例１３１：（４−クロロフェニル）｛８−（モルホリン−４−イル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝メタノン、及び
実施例１３５：（４−クロロフェニル）｛８−（モルホリン−４−イル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝メタノール
【０５９７】
上記の化合物（表３）を、６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの合成の試行中に副生成物として単離し、実施例１１１について記載された手順に従ったが、ステップ６において２，２−ジメチルプロパンヒドラジドを３−テトラヒドロピラン−４−イルプロパンヒドラジド（文献に開示された方法により合成）で置き換えた。
【０５９８】
実施例１３１
収率：７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１１
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppmδ8.95(d,1H),8.02-7.96(m,2H),7.70(d,1H),7.56-7.51(m,2H),3.98-3.84(m,6H),3.45-3.24(m,6H),3.20-3.09(m,2H),1.95-1.77(m,2H),1.69-1.29(m,5H).
【０５９９】
実施例１３５
収率：３％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．０９
【０６００】
実施例１３６：３−（シクロヘキシルメチル）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【０６０１】
この化合物を、実施例１１２について記載された手順に従って調製したが、ステップ１において３−ブロモフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンをフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンで置き換え、ステップ２においてメチル２−（４−クロロフェニル）アセテートをメチル２−（４−メチルフェニル）アセテートに置き換え、ステップ６において２，２−ジメチルプロパンヒドラジドを適切なヒドラジド（文献に開示されている方法により合成）で置き換えた。収率：２７％。
【０６０２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．４
【０６０３】
実施例１３９：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］ピペリジン−４−アミン
ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の実施例１３８（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、トリフルオロ酢酸（２．１８１ｍｍｏｌ、２４８．７ｍｇ、０．１６８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。次に、クロロホルム及び過剰のＴＦＡを減圧下で除去した。２ＮのＮａＯＨ溶液及びＤＣＭを添加し、２相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。３９ｍｇの実施例１３９の化合物を黄色粉末として収集した（収率：７９％）。
【０６０４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２５
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.96(d,1H)7.73(d,1H)7.33-7.49(m,4H)4.60(s,2H)3.90-4.05(m,2H)2.96-3.11(m,2H)2.77-2.91(m,1H)1.69-1.88(m,4H)1.44(s,9H)1.19-1.36(m,2H)
【０６０５】
実施例１４７：５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９，９−ジメチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６０６】
５−ブロモ−２−（５，５−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（ステップ１）
【０６０７】
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（７７４ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡｃ（５ｍｌ）をマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを密封し、反応物を砂浴中で１６０℃で加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を添加し、沈殿した固体を得た。淡黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、６０℃において炉で乾燥させて、７００ｍｇの所望の生成物を得て（収率９８％）、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６０８】
３−ブロモ−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン（ステップ２、実施例１４２）
【０６０９】
５−ブロモ−２−（５，５−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−アミン（７００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。カルボニルジイミダゾール（４８１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温で冷却した。固体沈殿物を得て、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。黄色がかった固体として単離された粗生成物（７００ｍｇ、収率９１％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６１０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．０８．
【０６１１】
３−ブロモ−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン（ステップ３、実施例１４６）
【０６１２】
５ｍＬの無水ＤＭＦ中の３−ブロモ−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−］ピリミジン−６−オン（１５０
ｍｇ、０．４８５ｍｍｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＮａＨ６０％（２３．２８７ｍｇ、０．５８２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼン（１２３．３３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、少量のＤＭＦで洗浄した。濾液に水を添加し、結果として固体を得た。粗生成物をＤＣＭで粉砕し、懸濁液を濾過して、１２０ｍｇの所望の生成物を淡黄色の固体として得て（収率５４％）、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６１３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．５８
【０６１４】
５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９，９−ジメチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン（ステップ４）
【０６１５】
マイクロ波バイアル中で、３ｍｌの１，４−ジオキサン中の３−ブロモ−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン（１２０ｍｇ、０．２６１３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３４．１４ｍｇ、０．３９１９ｍｍｏｌ）のＮ２でパージされた溶液に、５分後に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．７３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０．４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波炉中で１５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製物を得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＮＡＰ１０）を介して、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３の５〜２０％勾配で溶離して精製した。所望の生成物（７０ｍｇ）を淡黄色固体として単離した（収率５７％）。
【０６１６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３２
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.22(d,1H),6.85(d,1H),6.49(d,2H),6.40(dd,1H),5.25(s,2H),3.70-3.76(m,4H),3.70(s,6H),3.62(s,2H),3.30-3.34(m,4H),3.27(s,2H),1.01(s,6H).
【０６１７】
表４に示される実施例１４１、１４４〜１４６及び１４８〜１５５の以下の化合物を、以下に記載される方法と同様に調製した：
【０６１８】
実施例１４１：９，９−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）メチル］−３−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６１９】
３−ブロモ−９，９−ジメチル−５−（４−メチルベンジル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン（ステップ１）
【０６２０】
表題の実施例を、実施例１４６（実施例１４７−ステップ３）の化合物のように合成し、１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンを使用して、表題の実施例を得た。
【０６２１】
９，９−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）メチル］−３−｛［（オキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン（ステップ２）
【０６２２】
表題の実施例を、実施例１４７の化合物について記載された手順に従って調製し、モルホリンを適切なアミン（入手可能な供給元から購入）で置き換えた。収率１１％。
【０６２３】
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm7.97(d,1H),7.13(s,4H),6.28(d,1H),5.20(s,2H),4.76(dd,2H),4.34(t,2H),3.66(s,2H),3.43(s,2H),3.33(dd,2H),3.08(q,1H),2.32(s,3H),1.06(s,6H).
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．９
【０６２４】
実施例１４４：５−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６２５】
表題の実施例を、実施例１４７の化合物について記載されたように合成し、ステップ４においてモルホリンの代わりにエタノールアミンを使用した。収率４％。
【０６２６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．９
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm7.88(s,1H),6.41-6.32(m,4H),5.16(s,2H),3.75(s,9H),3.65(s,2H),3.43(s,2H),3.20(q,2H),1.06(s,6H).
【０６２７】
実施例１４８：３−ブロモ−５−（４−クロロベンジル）−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６２８】
表題の実施例を、実施例１４６（実施例１４７−ステップ３）の化合物について記載されたように合成し、１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼンの代わりに１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼンを使用した。収率４％。
【０６２９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．９１
【０６３０】
表４に示される実施例１４３及び１４９を、実施例１４７−ステップ４の化合物について記載された手順に従って調製し、実施例１４８の化合物から出発して、モルホリンを適切なアミン（入手可能な供給元から購入）で置き換えた。
【０６３１】
実施例１４３：５−（４−クロロベンジル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６３２】
収率１１％。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.17(d,1H),7.84(s,1H),7.31(d,2H),7.26(d,2H),6.31(d,1H),5.29(s,2H),3.88(m,2H),3.70(s,2H),3.49(s,2H),3.15(m,3H),1.16(s,6H).
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．９
【０６３３】
実施例１４９：５−（４−クロロベンジル）−３−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−９，９−ジメチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６３４】
収率３２％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.62(d,1H)7.38-7.47(m,2H)7.28-7.36(m,2H)6.26(d,1H)5.24(s,2H)3.94(t,2H)3.64(dd,2H)3.56(s,2H)3.50(d,2H)3.27(s,3H)3.22-3.26(m,2H)2.89-3.01(m,1H)0.98(s,6H)
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．５６
【０６３５】
実施例１４５：５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６３６】
３−ブロモ−９−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン（ステップ１）。
【０６３７】
表題の実施例を、実施例１４２の化合物について記載された手順に従って調製し、ステップ１−実施例１４７における、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを適切なジアミン（入手可能な供給元から購入）で置き換えた。
【０６３８】
３−ブロモ−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン（ステップ２）
【０６３９】
表題の実施例を、実施例１４６（実施例１４７−ステップ３）のように合成し、１−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）トルエンを使用した。
【０６４０】
５−（３，５−ジメトキシベンジル）−９−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６４１】
表題の実施例を、実施例１４７-ステップ４のように合成した。
【０６４２】
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.15(d,1H),6.55(d,1H),6.36(dd,3H),5.33-4.97(m,2H),4.48-4.22(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.80(t,4H),3.75(s,6H),3.30-3.21(m,2H),3.15(t,4H),2.06(d,1H),1.10(d,3H).
収率１５％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５
【０６４３】
実施例１５０及び１５１を、実施例１の化合物について記載された手順に従って調製し、３−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピリジン−２−カルボニトリルから出発して、実施例１−ステップ２に記載されたように調製し、４−メトキシベンジルクロリドを３，５−ジメトキシベンジルクロリドで置き換え、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンを適切な１，３−ジアミンで置き換えた。分取ＨＰＬＣによる精製を行った。
【０６４４】
実施例１５０：５−（３，５−ジメトキシベンジル）−１０−エチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６４５】
収率４％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．５
【０６４６】
実施例１５１：５−（３，５−ジメトキシベンジル）−８−エチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６４７】
収率２７％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．２
【０６４８】
実施例１５２及び１５３を、実施例１の化合物について記載された手順に従って調製し、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンを適切な１，３−ジアミンで置き換えた。分取ＨＰＬＣによる精製を行った。
【０６４９】
実施例１５２：１０−エチル−５−（４−メトキシベンジル）−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６５０】
収率１７％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．４
【０６５１】
実施例１５３：８−エチル−５−（４−メトキシベンジル）−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６５２】
収率４％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．７
【０６５３】
実施例１５４及び１５５を、実施例１の化合物について記載された手順に従って調製し、３−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−５−モルホリノピリジン−２−カルボニトリルから出発して、実施例１−ステップ２に記載されたように調製し、４−クロロベンジルクロリドを３，５−ジメトキシベンジルクロリドで置き換え、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンを適切な１，３−ジアミンで置き換えた。分取ＨＰＬＣによる精製を行った。
【０６５４】
実施例１５４：５−（４−クロロベンジル）−１０−エチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６５５】
収率６％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．４
【０６５６】
実施例１５５：５−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−（モルホリン−４−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン
【０６５７】
収率４％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．４
【０６５８】
実施例１５６：６−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０６５９】
実施例１０４のステップ６のカラムクロマトグラフィー精製中に、表題化合物も白色粉末として単離された。収率：２％。
【０６６０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３４
【０６６１】
実施例１５７：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０６６２】
実施例９６の化合物のステップ６のカラムクロマトグラフィー精製中に、表題化合物も白色粉末として単離された（収率７％）。
【０６６３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２６
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.44(d,1H)7.34(d,2H)7.12(d,1H)6.89(d,2H)5.51(s,2H)3.73-3.80(m,4H)3.72(s,3H)3.32-3.40(m,4H)1.44(s,9H)
【０６６４】
実施例１５８：６−（４−クロロベンジル）−９−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０６６５】
メチル−５−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボキシレート（ステップ１）
【０６６６】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物中の５−アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸（１０．８０ｍｍｏｌ、２ｇ）の溶液に、０℃で、４−ジメチルアミノピリジン（８．６３９３ｍｍｏｌ、１．０５６ｇ）、続いて（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミドＨＣｌ（１９．４４ｍｍｏｌ、３．７３ｇ）を添加し、混合物を０℃で９０分間、次に室温で一晩撹拌した。有機層を水で２回、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回、ブラインで一回洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテルの２０：８０から開始して７０：３０までの勾配で溶離して精製した。１．５ｇの所望の生成物を黄色粉末として得た（収率：７０％）。
【０６６７】
メチル５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボキシレート（ステップ２）
【０６６８】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル５−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボキシレート（３．７６ｍｍｏｌ、７５０ｍｇ）、４−クロロベンズアルデヒド（７．５２９０ｍｍｏｌ、１０５８．３ｍｇ）及び酢酸（７．５３ｍｍｏｌ、０．４３１ｍＬ、４５２．１ｍｇ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．２９３ｍｍｏｌ、２３９３．５ｍｇ）を数回に分けて添加し、得られた混合物を、毎日１当量の還元剤を添加しながら室温で２日間撹拌した。次に、反応を水でクエンチし、２相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテルの０：１００から開始して４０：６０までの勾配で溶離して精製した。１．１９ｇの所望の生成物を黄色油状物として得た（収率：９７％）。
【０６６９】
５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−６，８−ジオン（ステップ３）
【０６７０】
ＤＣＭ中のメチル５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボキシレート（３．６８ｍｍｏｌ、１．１９ｇ）の撹拌溶液に、２，２，２−イソシアン酸トリクロロアセチル（４．０１ｍｍｏｌ、０．４７７ｍＬ、
０．７５５ｇ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、ナトリウムメトキシド（３６．８ｍｍｏｌ、８．４０ｍＬ、７．９４ｇ、２５質量％）を添加し、懸濁液を６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、酢酸をｐＨ＝４〜５になるまで添加し、次に水及びＤＣＭを添加し、２相を分離し、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色粉末を収集し、ジエチルエーテル中で懸濁させ、濾過して、６７０ｍｇの所望の生成物を淡黄色粉末として得た（５７％）。
【０６７１】
４−クロロ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−メトキシ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ４）
【０６７２】
窒素雰囲気下で、ＰＯＣｌ３（３７４．０ｍｍｏｌ、３４．３ｍＬ、５７３５０ｍｇ）中の５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メトキシ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−６，８−ジオン（４．６７ｍｍｏｌ、１４９０ｍｇ）及びエチルジイソプロピルアミン（１４．０３ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ、１８１３ｍｇ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残留物を１，４ジオキサンで希釈し、混合物を蒸発させた（３回繰り返した）。１５５０ｍｇの粗製の所望の生成物を暗色油状物として収集し、さらに精製することなく次のステップで使用した。（９８％）
【０６７３】
６−（４−クロロベンジル）−９−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ５）
【０６７４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ、１００質量％）中の４−クロロ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−６−メトキシピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．４６８ｍｍｏｌ、１５８ｍｇ）及び２−テトラヒドロピラン−４−イルアセトヒドラジド（０．４７ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）（文献に開示された方法により合成）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物を１時間加熱還流した。室温で冷却した後、水及びＥｔＯＡｃを添加し、２相を分離した。次に水をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／酢酸エチルの０：１００から開始して１０：９０までの勾配で溶離して精製した。４０ｍｇの所望の生成物を黄色粉末として得た。収率：１９％。
【０６７５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１６
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.76(s,1H)7.45-7.54(m,2H)7.37-7.43(m,2H)5.49(s,2H)4.01(s,3H)3.85(br dd,2H)3.30(brdd,2H)3.21-3.27(m,2H)2.18(ttd,1H)1.65(br dd,2H)1.29-1.44(m,2H)
【０６７６】
表５に示される実施例１５９〜１６０を、実施例１について記載された手順に従って調製し、ステップ２において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを（４−クロロフェニル）メタンアミン（入手可能な供給元から購入）で置き換え、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンを４，４，４−トリフルオロブタン−１，２−ジアミン（利用可能な供給元から）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０６７７】
実施例１５９：６−（４−クロロベンジル）−８−モルホリノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例１６０：６−（４−クロロベンジル）−８−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０６７８】
最初に溶離：実施例１５９。黄色の粘着性固体（収率３５％）。
【０６７９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１４
1H NMR(400MHz,ACETONITRILE-d3+TFA)δppm8.36(br d,1H),7.32-7.45(m,4H),6.62(d,1H),5.35(s,2H),4.85(m,1H),4.63(t,1H),4.23(m,1H),3.73-3.83(m,4H),3.46-3.55(m,4H),2.78-2.97(m,2H)
【０６８０】
２番目に溶離：実施例１６０：黄色の粘着性固体（収率２５％）
【０６８１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１４
1H NMR(400MHz,ACETONITRILE-d3)δppm8.35(d,1H),7.34-7.45(m,4H),6.61(d,1H),5.27(s,1H),5.25-5.39(m,1H),5.11-5.19(m,1H),4.39(t,1H),4.11(m,1H),3.73-3.81(m,4H),3.43-3.54(m,4H),3.15-3.29(m,1H),2.81-3.01(m,1H)．
【０６８２】
実施例１６１：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，２−ジメチル−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０６８３】
実施例１の化合物について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを３，５−ジメトキシベンジルアミンで置き換え、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンを適切な２−メチルプロペン−１，２−ジアミン（利用可能な供給元から購入又は文献に開示された方法により合成）で置き換えた。
【０６８４】
黄色固体（５１．８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．７０
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.12(d,1H),6.55(d,1H),6.37(dd,3H),5.12(s,2H),3.85-3.76(m,6H),3.75(s,6H),3.19-3.12(m,4H),1.46(s,6H),1.26(d,9H),0.92-0.80(m,4H).
【０６８５】
実施例１６３〜１６５を、前の実施例６４について報告したように合成し、適切なハロゲン化ベンジル、アルファ−ブロモカルボン酸及びアミン（それぞれ利用可能な供給元から購入又は文献に開示される方法により合成）を使用した。
【０６８６】
実施例１６３：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０６８７】
黄色固体。収率：３６．７８％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.46(d,1H)7.40(s,4H)6.83(d,1H)5.42-5.52(m,1H)5.25-5.38(m,1H)4.41(d,1H)3.72(t,4H)3.39-3.56(m,4H)2.76(m,1H)1.16(d,3H)0.78(d,3H)
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２１
【０６８８】
実施例１６４：６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０６８９】
黄色がかった固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.45(d,1H)7.23-7.36(m,2H)6.85-6.94(m,3H)5.23-5.43(m,2H)4.43(d,1H)3.68-3.76(m,7H)3.39-3.53(m,4H)2.78(m,1H)1.17(d,3H)0.78(d,3H)
【０６９０】
実施例１６５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ジエチルアミノ）−６−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０６９１】
黄色がかった固体
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.18(d,1H)7.31(d,2H)6.86-6.98(m,2H)6.47(d,1H)5.18-5.41(m,2H)4.24(s,1H)3.71(s,3H)3.38-3.58(m,4H)1.04(s,9H)1.01(t,6H)
【０６９２】
表５に示される実施例１６６及び１６８の化合物を、化合物１５８について記載された手順に従って調製したが、ステップ５において２−テトラヒドロピラン−４−イルアセトヒドラジドを適切なヒドラジド（利用可能な供給元から購入）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０６９３】
実施例１６６：６−（４−クロロベンジル）−９−メトキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０６９４】
淡褐色粉末。収率：４％
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１７
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.60(s,1H)7.34-7.45(m,2H)7.21-7.31(m,2H)5.47(s,2H)4.17(s,3H)1.62(s,3H)1.32-1.40(m,2H)0.98-1.07(m,2H)
【０６９５】
実施例１６８：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−９−メトキシピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０６９６】
黄色粉末。収率：２９％
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１５
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.76(s,1H)7.45-7.51(m,2H)7.37-7.43(m,2H)5.51(s,2H)4.01(s,3H)1.59(s,9H)
【０６９７】
表５に示される実施例１６７及び１６９を、化合物１５８について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において４−クロロベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドで置き換え、ステップ５において２−テトラヒドロピラン−４−イルアセトヒドラジドを適切なヒドラジド（利用可能な供給元から購入）に置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０６９８】
実施例１６７：３−ｔｅｒｔ−ブチル−９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０６９９】
黄色粉末。収率：１７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１８
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.81(s,1H)7.37(d,2H)6.83-6.96(m,2H)5.45(s,2H)4.00(s,3H)3.73(s,3H)1.60(s,9H)
【０７００】
実施例１６９：９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチルシクロプロピル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７０１】
黄色粉末。収率：４２％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２１
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.79(s,1H)7.39(d,2H)6.86-6.98(m,2H)5.45(s,2H)3.99(s,3H)3.73(s,3H)1.52(s,3H)1.18-1.28(m,2H)0.80-0.95(m,2H)
【０７０２】
表５に示される実施例１７０を、化合物１５８について記載された手順に従って調製したが、ステップ２において４−クロロベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドで置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７０３】
実施例１７０：９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７０４】
黄色粉末。収率：２７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１９
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.80(s,1H)7.38(d,2H)6.82-6.98(m,2H)5.43(s,2H)4.00(s,3H)3.85(br dd,2H)3.73(s,3H)3.29(br d,2H)3.25(d,2H)2.12-2.26(m,1H)1.65(br dd,2H)1.28-1.43(m,2H)
【０７０５】
実施例１７２：６−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７０６】
実施例１０２の化合物のステップ６のカラムクロマトグラフィー精製中に、実施例１７２の化合物も単離された。
【０７０７】
オレンジ色粉末。収率１１％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２５
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.69(d,1H)7.39(s,4H)7.09(d,1H)5.29(s,2H)3.74-3.86(m,4H)3.34-3.44(m,4H)1.40(s,3H)1.08-1.17(m,2H)1.04(s,2H)
【０７０８】
実施例１７３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７０９】
表５に示される実施例１７３を、実施例９６の化合物について記載された手順に従って調製し、ステップ２において、（４−メトキシフェニル）メタンアミンを（５−クロロ−２−ピリジル）メタンアミン（利用可能な供給元から購入）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７１０】
黄色固体。収率：７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２１
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.54(d,1H)8.38(d,1H)7.72(dd,1H)7.44(d,1H)7.33(d,1H)5.51(s,2H)3.88-3.96(m,4H)3.30-3.41(m,4H)1.69(s,9H)
【０７１１】
実施例１７４：６−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７１２】
表５に示される実施例１７４を、実施例９６の化合物について記載された手順に従って調製し、ステップ６において、２，２−ジメチルプロパンヒドラジドを１−メチルシクロプロパンカルボヒドラジド（利用可能な供給元から購入）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７１３】
黄色固体。収率：５％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.35(d,1H)7.23(d,2H)6.88-6.96(m,2H)6.83(d,1H)5.41(s,2H)3.84-3.92(m,4H)3.82(s,3H)3.20-3.28(m,4H)1.62(s,3H)1.30-1.39(m,2H)0.95-1.03(m,2H)
【０７１４】
実施例１７７：３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７１５】
表５に示される実施例１７７を、実施例９６（代替合成）の化合物について記載された手順に従って調製し、ステップ５においてモルホリンをピペリジン−４−オール（利用可能な供給元から購入）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７１６】
黄色粉末。収率：２％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２６
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.40(d,1H)7.28(s,1H)6.90-6.93(m,1H)6.85-6.90(m,2H)5.49(s,2H)4.00(tt,1H)3.77-3.84(m,4H)3.57-3.72(m,3H)3.11-3.26(m,2H)1.90-2.04(m,3H)1.66(ddd,5H)1.57(s,10H)
【０７１７】
実施例１７７のステップ５のカラムクロマトグラフィー精製中に、実施例１７５及び実施例１７６の化合物も単離された。
【０７１８】
実施例１７５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７１９】
黄色粉末。収率：７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３２
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.41(d,1H)7.27(d,2H)6.93(d,1H)6.85-6.91(m,2H)5.49(s,2H)4.00(tt,1H)3.75-3.83(m,3H)3.58-3.70(m,2H)3.10-3.24(m,2H)1.91-2.06(m,2H)1.60-1.73(m,3H)1.51-1.60(m,10H)
【０７２０】
実施例１７６：８−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７２１】
黄色粉末。収率：７％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２６
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.98(d,1H)7.28(d,2H)6.86-6.98(m,3H)6.78(d,1H)6.20(s,2H)5.27(s,2H)3.73(s,4H)1.49-1.64(m,11H)
【０７２２】
表５に示される実施例１７１を、実施例９６の代替合成に記載された手順に従って調製し（最終ステップでバックワルドを介して）、ステップ１において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを（４−クロロフェニル）メタンアミン（利用可能な供給元から購入）
で置き換え、ステップ４において２，２−ジメチルプロパニドラジドを２−メチルプロパンヒドラジド（利用可能な供給元から購入）で、ステップ５においてモルホリンをピペリジン−４−オール（利用可能な供給元から購入）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７２３】
実施例１７１：６−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７２４】
黄色粉末。収率：２％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．３１
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm8.42(d,1H)7.32-7.39(m,2H)7.24-7.28(m,2H)6.77(d,1H)5.53(s,2H)4.01(m,1H)3.57-3.69(m,2H)3.37(spt,1H)3.18(ddd,2H)1.90-2.04(m,2H)1.61-1.71(m,2H)1.51(d,6H)
【０７２５】
実施例１７８：９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−クロロベンジル）−３−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１´，５´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−６（５Ｈ）−オン
【０７２６】
メチル６−クロロ−４−（（４−クロロベンジル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキシレート（ステップ１）
【０７２７】
（４−クロロフェニル）メタンアミン（１．９５ｍＬ、１５．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７８ｍＬ、１５．９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４８．３ｍＬ、０．９２５ｍｏｌ）中のメチル４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。１時間撹拌した後、形成された沈殿物を濾過により単離した。粉末を、少量のＤＭＦを含むＥｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物を灰色がかった白色の粉末として得た（３．８ｇ、収率：８４％）。
【０７２８】
６−クロロ−４−（（４−クロロベンジル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（ステップ２）
【０７２９】
メチル６−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキシレート（３．８ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（７１．３ｍＬ）中のアンモニア７Ｎの溶液で処理した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を白色固体として得た（２．９ｇ、収率：８０％）。
【０７３０】
３−クロロ−５−（４−クロロベンジル）ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−６，８（５Ｈ、７Ｈ）−ジオン（ステップ３）
【０７３１】
ＤＭＦ（６７．０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（（４−クロロベンジル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、鉱物油中の水素化ナトリウム６０％分散液（０．８０７ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（３．３ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物質を少量のＤＭＳＯで溶解して逆相精製を行う試行中に、沈殿物が形成され、濾過により単離して、ＭｅＣＮで粉砕した後、第１の量の所望の生成物（６３０ｍｇ）を得た。濾液をＣ１８カートリッジ（３０グラム）で、１／１のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮを使用して溶離して精製し、第２の量の所望の生成物（５８０ｍｇ）を得た。合わせた画分により、表題化合物を白色固体として得た（１．２グラム、収率：５５％）。
【０７３２】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ４）
【０７３３】
塩化ホスホリル（３０．０ｍＬ）中の３−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−６，８−ジオン（５４５．ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、ＵＰＬＣにより監視した（ＭｅＯＨでクエンチし、Ｃｌ中間体の形成がメトキシ類似体ＥＳ＋＝３３７として観察される）。冷却後、揮発性物質を蒸発させ、得られた残留物を１，４−ジオキサン（３０．７ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメチルプロパンヒドラジド（２９３．８８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を５０℃で３０分間継続し、ＵＰＬＣにより開環中間体（ＥＳ＋＝４２１）の形成を監視し、次に還流してトリアゾールへの閉環を得た。冷却後、この混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過後、残留物を得て、これをＲＰクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率：２３％）を得た。
【０７３４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−クロロベンジル）−３−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−６（５Ｈ）−オン（ステップ５）
【０７３５】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４´，３´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２７．４５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸二セシウム（１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。次に、モルホリン（２７Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、冷却後、反応物をＳｏｌｋａＦｌｏｃで濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を、ＲＰカラムクロマトグラフィーにより、水＋０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの８：２から開始して１：１までの勾配で溶離して精製した。表題化合物を淡黄色の固体として得た（４ｍｇ、収率：５％）。
【０７３６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．３１
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.35-7.47(m,4H),6.80(s,1H),5.48(s,2H),3.49-3.76(m,8H),1.44(s,9H).
【０７３７】
光誘起ニッケル触媒アミノ化の一般的手順
【０７３８】
磁気及びＰＴＦＥ／シリコーンのセプタムを備えたバイアルに、適切なクロロ又はブロモ中間体（以下を参照、１．０当量）、アミン（１．５当量）、ＤＡＢＣＯ（１．８当量）、及び４，４´−ジ−ｔ−ブチル−２，２´−ビピリジン）ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル−ｋＮ）フェニル−ｋＣ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０２０当量）を入れ、続いてＤＭＡ及びＤＭＡ中の塩化ニッケル（２＋）−１，２−ジメトキシエタン（１：２：１）（０．０５０当量）（合計０．２５Ｍ）の溶液を入れた。この混合物を厳密に脱気し（最初にバイアルに窒素を充填し、−７８℃において冷却し、真空下で脱気し、窒素を再充填し、室温まで温めた、３サイクル）、次にバイアルをパラフィルム片で密封した。バイアルに、３６５ｎｍのＬＥＤ照射を施した（３４Ｗの青色ＬＥＤランプから２ｃｍの距離）。照射時の内部温度はおよそ５５℃（ファン冷却なし）であった。２〜４時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び
溶媒除去後、残留物を得て、これをクロマトグラフィー又はＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【０７３９】
実施例１７９：８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４´，３´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【０７４０】
表５に示される実施例１７９を、化合物１７８について記載された手順に基づいて調製したが、光誘起ニッケル触媒アミノ化の一般的手順に従って、ステップ５において３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−クロロ−６−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４´，３´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−ピペリジル）カルバメート（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用した。ＤＣＭ／ＴＦＡ（９／１）で２時間処理し、溶媒を除去した後、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０７４１】
淡黄色固体。収率：１２％．
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．４９
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.78-7.91(m,3H),7.37-7.48(m,4H),6.79(s,1H),5.45(s,2H),4.45-4.56(m,2H),3.06(br t,2H),1.98(br d,2H),1.55(s,9H),1.37-1.52(m,3H)
【０７４２】
実施例１８０：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４´，３´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【０７４３】
表５に示される実施例１８１の化合物を、実施例１７８に記載されている手順に従って調製し、ステップ１において（４−クロロフェニル）メタンアミンを（４−メトキシフェニル）メタンアミン（入手可能な供給元から購入）で置き換え、実施例１８０に記載されるように、最終ステップにおいて光誘起ニッケル触媒アミノ化を実施し、モルホリンを４アミノピペリジンに置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７４４】
淡褐色固体。収率：２１％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．４１
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.36(br d,2H),6.91-7.01(m,1H),6.87(br d,2H),5.40(s,2H),3.71-3.85(m,4H),3.70(s,7H),1.55(s,9H)
【０７４５】
表５に示される実施例１８１〜１８５を、実施例９６の代替合成（最終段階でバックワルドを介する）について記載された手順に従って調製し、ステップ１において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを適切なアミン（開示された文献手順に従って合成又は入手可能な供給元から購入）で置き換え、最終ステップにおいて光誘起ニッケル触媒アミノ化中に、場合により、モルホリンを適切なアミン（利用可能な供給元から購入）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７４６】
実施例１８１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（ステップ１）
【０７４７】
この化合物を、光誘起ニッケル触媒アミノ化の一般的手順に基づいて調製し、８−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５０．０
３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を使用した。粗製物をＲＰカラムクロマトグラフィーにより、水＋０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの８：２から開始して１：１までの勾配で溶離して精製し、表題化合物（３５ｍｇ、３５％収率）を得た。
【０７４８】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ２）
【０７４９】
ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．９００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５．ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において添加した。反応物を室温で温め、２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製物を、ＲＰカラムクロマトグラフィーにより、水＋０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの８：２から開始して１：１までの勾配で溶離して精製して、表題化合物を淡褐色粉末として得た（１９ｍｇ、収率：６６％）。
【０７５０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．４６
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA)δppm8.91(br s,2H),8.49(br s,1H),7.42(s,2H),7.39(s,2H),7.08(br s,1H),5.55(br s,2H),3.50-3.58(m,4H),3.24(br s,4H),1.55(br s,9H)
【０７５１】
実施例１８２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７５２】
実施例１８１の化合物のカラムクロマトグラフィー精製の最終ステップ中に、実施例１８２の化合物も白色粉末として単離された（１６ｍｇ、収率：３１％）。
【０７５３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３１
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.78(br s,2H),8.49(d,1H),7.36-7.45(m,4H),7.10(d,1H),5.57(s,2H),3.55-3.70(m,4H),3.15-3.34(m,4H),1.43(s,9H).
【０７５４】
実施例１８３：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）−８−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７５５】
この化合物を、光誘起ニッケル触媒アミノ化の一般的手順に基づいて調製し、８−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７０．ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び３−メトキシピロリジン（２３．７７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を使用した。粗製物をＲＰカラムクロマトグラフィーにより、水＋０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの８：２から開始して１：１までの勾配で溶離して精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（１３．８ｍｇ、収率１９％）。
【０７５６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．４２
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.19(d,1H),7.37-7.53(m,4H),5.57(s,2H),4.12(br s,1H),3.50(br s,3H),3.32-3.44(m,1H),3.26(s,3H),1.98-2.22(m,2H),1.57(s,9H)
【０７５７】
実施例１８４：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリ
アゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７５８】
表題化合物を、光誘起ニッケル触媒アミノ化の一般的手順に基づいて調製し、８−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロベンジル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラン−４−アミン（７Ｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用した。粗生成物を、ＲＰカラムクロマトグラフィーにより、水＋０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの８：２から開始して１：１までの勾配で溶離して精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４ｍｇ、収率：１５％）。
【０７５９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２０
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.09-8.26(m,1H),7.35-7.55(m,4H),6.59(d,1H),5.54(s,2H),3.83(br d,2H),3.53-3.69(m,1H),3.24-3.45(m,2H),1.52-1.66(m,11H),1.12-1.42(m,2H)．
【０７６０】
実施例１８５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７６１】
表題化合物を、光誘起ニッケル触媒アミノ化の一般的手順に従って調製し、８−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン４７８−１００（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用した。粗生成物を、ＲＰカラムクロマトグラフィーにより、水＋０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの８：２から開始して４：６までの勾配で溶離して精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１９ｍｇ、収率：３２％）。
【０７６２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１９
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δppm8.42(d,1H),7.36(d,1H),7.10(d,1H),6.66(m,1H),5.60(s,2H),3.70-3.88(m,4H),3.37-3.48(m,4H),2.35(s,3 H),1.57(s,9H).
【０７６３】
表５に示される実施例１８６〜１８８を、実施例９６の代替合成（最終段階でバックワルドを介する）について記載された手順に従って調製し、ステップ１において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを（４−クロロフェニル）メタンアミン（利用可能な供給元から購入）で置き換え、ステップ４において２，２−ジメチルプロパニドラジドを適切なヒドラジド（開示された文献手順に従って合成又は利用可能な供給元から購入）で置き換え、ステップ５においてモルホリンを適切なアミンで置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７６４】
実施例１８６：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７６５】
淡黄色固体。収率：１５％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２０
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.47(d,1H)7.51-7.59(m,2H)7.41-7.50(m,2H)7.07(d,1H)5.56(s,2H)3.93(dd,2H)3.77-3.86(m,4H)3.33-3.48(m,6H)3.26(d,2H)2.19-2.34(m,1H)1.69-1.80(m,2H)1.34-1.50(m,2H)
【０７６６】
実施例１８７：８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（４−クロロベンジル
）−３−（プロパン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７６７】
淡黄色固体。収率：９％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２４
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.45(d,1H)7.35-7.50(m,4H)7.03(d,1H)5.57(s,2H)3.52-3.65(m,4H)3.34-3.48(m,4H)3.18(spt,1H)2.05(s,3H)1.38(d,6H)
【０７６８】
実施例１８８：６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７６９】
淡黄色固体。収率１９％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２１
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.41(d,1H)7.31-7.50(m,4H)7.01(d,1H)5.50(s,2H)5.08(s,2H)3.76-3.90(m,3H)3.69-3.75(m,4H)3.25-3.42(m,6H)1.82-1.98(m,2H)1.39-1.57(m,2H）
【０７７０】
実施例１８９：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７７１】
６−クロロ−４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（ステップ１）
【０７７２】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（５．７８ｍｍｏｌ、１０００ｍｇ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（８．６８ｍｍｏｌ、１１８９．４ｍｇ、１．１３ｍＬ）を添加し、混合物を６５℃で１２時間撹拌し、白色沈殿が形成された。室温で冷却した後、水及びＥｔＡｃＯを添加し、２相を分離し、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテルの０：１００から開始して３０：７０までの勾配で溶離して精製した。５１３ｍｇの所望の生成物を白色粉末として得た（収率３２％）。
【０７７３】
４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−６−モルホリノ−ピリジン−３−カルボニトリル（ステップ２）
【０７７４】
ＭＷバイアル中の、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．８７ｍｍｏｌ、５１３ｍｇ）の溶液に、モルホリン（２．８１ｍｍｏｌ、２４４．９ｍｇ、０．２４５ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で２時間撹拌した（１時間後に１当量のモルホリンを添加した）。室温で冷却した後、水及びＥｔＯＡｃを添加し、２相を分離した。次に水をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテルの２０：８０から開始して５０：５０までの勾配で溶離して精製した。５００ｍｇの所望の生成物を白色粉末として得た（収率８２％）。
【０７７５】
４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−６−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（ステップ３）
【０７７６】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−６−モルホ
リノ−ピリジン−３−カルボニトリル（０．６６９ｍｍｏｌ、２１７ｍｇ）の氷浴冷却溶液に、水酸化ナトリウム溶液（０．４０１ｍｍｏｌ、０．４０１４ｍＬ、１モル／Ｌ）、続いて過酸化水素３０％溶液（０．８０３ｍｍｏｌ、０．０８２ｍＬ、９１．０１ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水及びＥｔＯＡｃを添加し、２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１９０ｍｇの所望の生成物を灰色がかった白色の粉末として収集し、さらに精製することなく次のステップで使用した（収率８２％）。
【０７７７】
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（ステップ４）
【０７７８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ、１００質量％）中の４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−６−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド（０．７３０ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．３８１ｍｍｏｌ、１７５．２ｍｇ、６０質量％）を添加し、続いてジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（４．３８１ｍｍｏｌ、７１０．４ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨ＝３〜４になるまで酢酸を添加し、次に水を添加し、白い沈殿物が形成された。濾過後、２２０ｍｇの所望の生成物を白色粉末として収集した（収率＝８１％）。
【０７７９】
４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ５）
【０７８０】
窒素雰囲気下で、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（０．２７１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をエチルジイソプロピルアミン（０．８１４ｍｍｏｌ、０．１３９ｍＬ、１０５．２ｍｇ）中で懸濁させ、ＰＯＣｌ３（３８ｍｍｏｌ、３．４９ｍＬ、５８２７ｍｇ）を滴下添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させ、残留物を１，４ジオキサンで洗浄した（３回）。１０４ｍｇの所望の生成物を粗製物（暗色油状物）として収集し、さらに精製することなく次のステップで使用した（収率９９％）。
【０７８１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メトキシベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップ６）
【０７８２】
１，４ジオキサン（３ｍｌ）中の４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−モルホリノ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．２６９ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）及び２，２−ジメチルプロパンヒドラジド（０．４０３ｍｍｏｌ、４７ｍｇ））の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を２時間加熱還流した。室温で冷却した後、水及びＥｔＯＡｃを添加し、２相を分離した。水をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ、１００質量％）に溶解し、バージェス試薬（０．８６４ｍｍｏｌ、０．２０６ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、水をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／石油エーテルの５０：５０から開始して１００：０までの勾配で溶離して精製した。２０ｍｇの実施例１８９を得た。
【０７８３】
白色粉末。収率：１６％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１５
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.94(s,1H)7.34(d,2H)6.86-6.96(m,2H)6.54(s,1H)5.41(s,2
H)3.72(s,3H)3.64-3.71(m,4H)3.50-3.58(m,4H)1.55(s,9H)
【０７８４】
表５に示される実施例１９０を、化合物１８９について記載された手順に従って調製したが、ステップ６において２，２−ジメチルプロパンヒドラジドを１−メチルシクロプロパンカルボヒドラジド（利用可能な供給元から購入）に置き換えた。
【０７８５】
実施例１９０：６−（４−メトキシベンジル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７８６】
淡黄色粉末。収率：２５％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２９
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.90(s,1H)7.37(d,2H)6.85-6.94(m,2H)6.52(s,1H)5.40(s,2H)3.72(s,3H)3.63-3.70(m,4H)3.49-3.56(m,4H)1.48(s,3H)1.14-1.19(m,2H)0.79-0.87(m,2H)
【０７８７】
表５に示される実施例１９１を、化合物１８０について記載された手順に従って調製したが、ステップ１において（４−クロロフェニル）メタンアミンを（４−メトキシフェニル）メタンアミン（利用可能な供給元から購入）に置き換えた。
【０７８８】
実施例１９１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４´，３´：１，６］ピリミド［５，４−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【０７８９】
表５に示される実施例１９２を実施例１８９の化合物について記載された手順に従って調製し、ステップ１において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを（４−クロロフェニル）メタンアミン（利用可能な供給元から購入）で置き換えた。
【０７９０】
実施例１９２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロベンジル）−８−（モルホリン−４−イル）ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０７９１】
淡黄色粉末。収率：２３％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．９５
【０７９２】
表５に示される実施例１９３〜１９４を、実施例１について記載された手順に従って調製し、ステップ２において（４−メトキシフェニル）メタンアミンを（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（入手可能な供給元から購入）で置き換え、ステップ３において３−メチルブタン−１，２−ジアミンＨＣｌを４，４−ジメチルペンタン−１，２−ジアミン（利用可能な供給元から）で置き換えた。報告された収率は最終ステップを参照している。
【０７９３】
実施例１９３：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン、及び
実施例１９４：６−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−８−（モルホリン−４−イル）−２，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン
【０７９４】
最初に溶離：実施例１９４灰色がかった白色の固体（収率：２５％）。
【０７９５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２８
1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d3)δppm8.11(s,1H),6.64(s,1H),6.48(s,2H),6.40(br s,1H),5.13(br s,2H),4.25-4.36(m,1H),4.08-4.23(m,1 H),3.75(s,10H),3.53(br t,1H),3.13-3.25(m,4H),1.83(m,1H),1.53(m,1H),1.05(s,9H).
【０７９６】
２番目に溶離：実施例１９５。淡黄色固体（収率：１３％）。
【０７９７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２８
1H NMR(400MHz,Acetonitrile-d3+TFA)δppm9.63(br s,22H),8.33(d,1H),6.59-6.68(m,1H),6.43-6.50(m,3H),5.15-5.39(m,2H),4.83-5.01(m,1H),4.24-4.40(m,1H),3.84-3.99(m,1H),3.74-3.80(m,10H),3.43-3.52(m,4H),2.13-2.38(m,1H),1.97(m,5H),1.62-1.85(m,1H),1.05(s,9H).
【０７９８】
生物学的アッセイ：カルシウム蛍光測定
【０７９９】
ヒトプリン作動性Ｐ２Ｘ３受容体に関する本アッセイは、読み取り装置としてＦＬＥＸＳＴＡＴＩＯＮを使用し、発光読み出しとして発光タンパク質を使用する内部スクリーニング機器に適合している。本アッセイは、ヒトＰ２ｒｘ３受容体及びＣａ２＋感受性発光タンパク質を組換え的に共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から構成される。細胞は、９ｍＬの１００ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＢＥ１３−１１５Ｅ）、２９ｍＬの７．５％重炭酸ナトリウム（ＬＯＮＺＡカタログ番号：ＢＥ１７−６１３Ｅ）、５．５ｍＬの１Ｍのヘペス（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＢＥ１７−７３７Ｅ）、５ｍＬの１００Ｘペニシリン／ストレプトマイシン（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＤＥ１７−６０２Ｅ）、及び５０ｍＬのウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｆ７５２４）、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｇ８１６８）及び５μｇ／ｍｌのプロマイシン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ９６２０）を補充したＤＭＥＭＦ−１２（１：１）混合液（ＬＯＮＺＡカタログ番号ＢＥ０４−６８７Ｆ／Ｕ１）中で維持される。標準的な増殖条件は、Ｐ７５フラスコに週２回播種し、約２０×１０６個の細胞を回収することで構成され、これは、約８０％の培養密度に相当する。細胞を、タイロード緩衝液（標準タイロード緩衝液：原液中に、１３０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４）中で、４００００細胞／ウェルの密度で、黒色壁の透明底９６ウェルプレートに播種した。２４時間後、培地をタイロード緩衝液中の２００μＬ／ウェルのセレンテラジンと交換した（セレンテラジン：ＢＩＯＳＹＮＴＨ（カタログ番号Ｃ−７００１）から）。１０ｍＭの保存液をＤＭＳＯ及びグルタチオンで調製し、−２０℃で保存した。プレートを３７℃で４時間インキュベートし、タイロード緩衝液中の２５倍濃度の１０μＬ／ウェルの試験化合物を注入した。４分後、タイロード緩衝液中のＴｏｃｒｉｓ（カタログ番号３２０９）からの５Ｘα、β−Ｍｅｔ−ＡＴＰを、１００ｍＭで水に溶解し、−２０℃でアリコートで保存したものの５０μＬ／ウェルの２回目の注入を行い、放出された発光のシグナルをＦＬＥＸＳＴＡＴＩＯＮＩＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により記録した。試験化合物は、１ｎＭ〜１０μＭの間でヒトＰ２Ｘ３受容体に対して拮抗作用を示した。実施例９６及び実施例１０２は、それぞれ２０．７及び２５．５ｎＭの阻害を示した。
【０８００】
本発明に基づいて調製された、目的化合物のいくつかに関して、ＩＣ５０（ｎＭ）として表されるヒトＰ２Ｘ３受容体の選択された拮抗薬を、以下の表６から９に示す。
【０８０１】
【表６】
2021524492.tif 000069
2021524492.tif 000070
【０８０２】
【表７】
2021524492.tif 000071
【０８０３】
【表８】
2021524492.tif 000072
【０８０４】
【表９】
2021524492.tif 000073
【０８０５】
統計分析。
【０８０６】
クローン化されたＰ２Ｘ３受容体における試験化合物の阻害曲線を、ソフトウェアＰｒｉｓｍ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用した非線形回帰分析により決定した。ＩＣ５０値及び疑似ヒル勾配係数はプログラムによって推定された。
【国際調査報告】
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