(57)【要約】  本発明は、難溶性薬物であるデュタステリドの溶解性又は溶出性を改善させるためのデュタステリドの固体分散体、その製造方法、及びこれを含む薬学的組成物に関する。より詳細には、デュタステリド、及び水溶性高分子担体を含む共沈物；及び吸着剤；を含むデュタステリドの固体分散体であって、前記共沈物は、デュタステリド：水溶性高分子担体＝１：１０〜１００の重量比で含有することを特徴とする。本発明は、アボダート（登録商標）軟質カプセルと同等以上の溶出率を示すと同時に、類縁物質の発生をより最小化することによって優れた保管安全性を示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
デュタステリド、及び水溶性高分子担体を含む共沈物；及び
吸着剤；を含むデュタステリドの固体分散体であって、
前記共沈物は、デュタステリド：水溶性高分子担体＝１：１０〜１００の重量比で含有することを特徴とする固体分散体。
【請求項２】
前記水溶性高分子担体は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれた１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記吸着剤は、デュタステリド：吸着剤＝１：２０〜８０の重量比で含有することを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記吸着剤は、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、アタパルジャイト、ベントナイト、及びカオリンから選ばれた１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項５】
Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸（ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００、クエン酸エステル、及びトリアセチンから選ばれた１種以上の可塑剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項６】
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換反応生成物、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、低分子量のモノ−又はポリオキシ−アルカンジオールの薬剤学的に許容されるＣ１−５アルキル又はテトラヒドロフルフリルジ−又は部分−エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類から選ばれる１種以上の界面活性剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項７】
請求項１の固体分散体を含み、デュタステリドを活性主成分として含有する前立腺肥大症又は男性型脱毛症治療用薬学的組成物。
【請求項８】
水溶性高分子の溶融点以上に加温・撹拌して溶かした水溶性高分子溶融物にデュタステリドを添加する段階；
前記混合液を冷却し、吸着剤を添加する段階；及び
前記混合液を乾燥させる段階；を順次含むデュタステリドの固体分散体の製造方法。
【請求項９】
前記水溶性高分子の含量は、デュタステリド１重量部に対して水溶性高分子１０重量部〜１００重量部で、
前記吸着剤の含量は、デュタステリド１重量部に対して吸着剤２０重量部〜８０重量部であることを特徴とする、請求項８に記載のデュタステリドの固体分散体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物であるデュタステリドの溶解性又は溶出性を改善させるためのデュタステリドの固体分散体、その製造方法、及びこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
デュタステリドは、下記の化学式１で表される化合物（１７β−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）］フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン）であって、男性ホルモンであるテストステロンを男性型脱毛症及び良性前立腺肥大症の原因物質であるジヒドロテストステロンに変換させる５α−還元酵素の作用を抑制することによって良性前立腺肥大症（ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）及び男性型脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｏｐｅｃｉａ）の治療に使用される。
【０００３】
【化１】
2021501195.tif 000003
【０００４】
ところが、デュタステリドは、０．０３８ｎｇ／ｍＬの溶解度を示す非常に難溶性の薬物であるだけでなく、酸化及び加水分解によって分解産物が生成される比較的不安定な薬物である（Ｓｕｂｂａ  Ｒａｏ  ＆  Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎａｎｄ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｐｉａ  ６７、８４１−８４５（２００８））。
【０００５】
そこで、デュタステリドは、液状に製剤化して溶出率を高めると同時に、安定化のために安定化剤を添加した軟質カプセルの形態に製造・販売されている。
【０００６】
このような市販中のデュタステリドの代表的な製品として、オリジナル製品であるアボダート（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）、Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）がある。
【０００７】
アボダートは、デュタステリドを安定化させると同時に、経口投与時に胃腸管内で吸収できるように可溶化させた医薬品であって、０．５ｍｇのデュタステリド及びブチレイテッドヒドロキシトルエン（酸化及び加水分解に対する安定化剤）０．０３５ｍｇを、油相であるカプリン酸／カプリル酸のモノ／ジグリセリド３４９．５ｍｇに溶解させた後、ゼラチンで構成された軟質カプセル（ｓｏｆｔ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅ）に充填して市販されている製品である（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）、ＦＤＡ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｒｅｖｉｅｗ）。
【０００８】
しかし、アボダートのような軟質カプセル製剤の場合、軟質カプセル製剤特有の問題を有している。
【０００９】
すなわち、軟質カプセルの主成分であるゼラチンの熱及び水分に対する敏感性のため、保管中にカプセル皮膜の軟化及び硬化によって性状が変形したり、内容物と皮膜との間の反応の結果でゼラチンが架橋化され、崩壊や溶出などが遅延されるという問題が発生し得るだけでなく、液状製剤の特性上、安定性を増進させるために、発癌、喘息、乳幼児行動障害を起こす素地があると報告されているブチレイテッドヒドロキシトルエンなどの安定化剤の添加が必要である。
【００１０】
そこで、アボダート（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））などの軟質カプセル剤形が有している各短所を克服するためのデュタステリド含有固形製剤への剤形変更研究が活発に進められてきた。代表的な従来技術をいくつか紹介すると、下記の通りである（これによって、下記の各文献の内容全部は本明細書上の従来技術の背景技術として合体・引用される）。
【００１１】
大韓民国公開特許公報２０１６−００８７６５８号（特許文献１）は、デュタステリドを可溶化剤に溶かし、これを軽質無水ケイ酸に懸濁させた溶液などを均質に乳化させた乳化液を崩壊剤及び希釈剤などと混合して乾燥させた薬剤学的組成物を開示している。しかし、このような方法は、油性液状の可溶化剤を使用するので、消化・吸収に大きな負担を与えるだけでなく、固形化製剤において可能な限り最小の含量で使用しなければならなく、そうでない場合、固形化製剤自体の製造を困難にし得るという問題を有する。
【００１２】
大韓民国登録特許公報第１０−１０５５４１２号（特許文献２）は、デュタステリド、界面活性剤であるポロキサマー及び油性の可溶化剤であるモノカプリル酸プロピレングリコールを全てエタノールに溶解した後、これをケイ化微結晶セルロース及び二酸化ケイ素で構成された吸着剤に吸着させることによって錠剤を製造する方法を開示する。しかし、このような方法は、主成分の溶解度向上工程中にエタノールを使用するので、デュタステリドの結晶性を変化させる可能性があり、その結果、製造工程及び保管中においてデュタステリド類縁物質の発生が加速化され、安定性が不良になるおそれがあるという問題を有する。
【００１３】
大韓民国登録特許公報第１０−０９６２４４７号（特許文献３）は、デュタステリドの可溶化のための自己乳化組成物及びこれから製造された錠剤に対して開示している。しかし、前記自己乳化組成物は、自発的に分散される乳剤を形成するために、服用時に胃腸障害などの問題を引き起こし得るポロキサマー、スクロースエステルなどの界面活性剤を多量含有しなければならないという問題を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＫＲ  １０−２０１６−００８７６５８  Ａ（２０１６．０７．２２．）
【特許文献２】ＫＲ  １０−１０５５４１２  Ｂ１（２０１１．０８．０２．）
【特許文献３】ＫＲ  １０−０９６２４４７  Ｂ１（２０１０．０６．０３．）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そこで、本発明者等は、有機溶剤であるエタノール、及びブチレイテッドヒドロキシトルエンなどの人体に有害な安定化剤を使用することなく、軟質カプセルと同等以上の溶出・溶解度を示しながらも、より優れた保管安定性を有するデュタステリド含有固形製剤及びその製造方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、上述した従来技術の問題を解決するためになされたものであって、
【００１７】
デュタステリド、及び水溶性高分子担体を含む共沈物；及び
【００１８】
吸着剤；を含むデュタステリドの固体分散体であって、
【００１９】
前記共沈物は、デュタステリド：水溶性高分子担体＝１：１０〜１００の重量比で含有することを特徴とする固体分散体を提供する。
【００２０】
また、本発明において、前記水溶性高分子担体は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれた１種以上であることを特徴とする固体分散体を提供する。
【００２１】
また、本発明において、前記吸着剤は、デュタステリド：吸着剤＝１：２０〜８０の重量比で含有することを特徴とする固体分散体を提供する。
【００２２】
また、本発明において、前記吸着剤は、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、アタパルジャイト（Ａｔｔａｐｕｌｇｉｔｅ）、ベントナイト（Ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ）、及びカオリン（Ｋａｏｌｉｎ）から選ばれた１種以上であることを特徴とする固体分散体を提供する。
【００２３】
また、本発明において、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸（ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００、クエン酸エステル、及びトリアセチンから選ばれた１種以上の可塑剤をさらに含むことを特徴とする固体分散体を提供する。
【００２４】
また、本発明において、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換反応生成物、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、モノ−又はポリオキシ−アルカンジオールの薬剤学的に許容されるＣ１−５アルキル又はテトラヒドロフルフリルジ−又は部分−エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類から選ばれる１種以上の界面活性剤をさらに含むことを特徴とする固体分散体を提供する。
【００２５】
また、本発明の固体分散体を含み、デュタステリドを活性主成分として含有する前立腺肥大症又は男性型脱毛症治療用薬学的組成物を提供する。
【００２６】
また、水溶性高分子の溶融点以上に加温・撹拌して溶かした水溶性高分子溶融物にデュタステリドを添加する段階；
【００２７】
前記混合液を冷却し、吸着剤を添加する段階；及び
【００２８】
前記混合液を乾燥させる段階；を順次含むデュタステリドの固体分散体の製造方法を提供する。
【００２９】
また、本発明の製造方法において、前記水溶性高分子の含量は、デュタステリド１重量部に対して水溶性高分子１０重量部〜１００重量部で、
【００３０】
前記吸着剤の含量は、デュタステリド１重量部に対して吸着剤２０重量部〜８０重量部であることを特徴とするデュタステリドの固体分散体の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明は、アボダート（登録商標）軟質カプセルと同等以上の溶出率を示すと同時に、類縁物質の発生をより最小化することによって優れた保管安全性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明の各実施例と対照薬（アボダート）の比較溶出結果を示したグラフである。
【図２】本発明の各実施例と対照薬（アボダート）の比較溶出結果を示したグラフである。
【図３】本発明の各実施例と対照薬（アボダート）の比較溶出結果を示したグラフである。
【図４】本発明の各実施例と対照薬（アボダート）の比較溶出結果を示したグラフである。
【図５】本発明の各実施例と対照薬（アボダート）の比較溶出結果を示したグラフである。
【図６】本発明の各実施例と対照薬（アボダート）の比較溶出結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明に対して詳細に説明する。
【００３４】
本発明は、
【００３５】
デュタステリド及び水溶性高分子担体を含む共沈物；及び
【００３６】
吸着剤；を含むデュタステリドの固体分散体であって、
【００３７】
前記共沈物は、デュタステリド：水溶性高分子担体＝１：１０〜１００の重量比で含有することを特徴とする。
【００３８】
前記「共沈物」とは、活性主成分であるデュタステリドが、水溶性高分子担体と共に均一に分散・沈殿されているものを意味する。
【００３９】
前記「固体分散体」とは、共沈物が吸着剤に吸着した形態を意味し、吸着によってデュタステリドの濡れ性（ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ）が増加し、デュタステリドの溶解性及び溶出率をさらに増加させる。
【００４０】
効果的な固体分散体を製造するためには、水溶性高分子担体の種類、分子量、薬物の結晶性、薬物の溶解度、薬物の再結晶化性質、界面活性剤の選定及び各構成基剤の組成が重要であり、また、粒子の多孔性及び濡れ性などと関連した各工程変数を適宜調節しなければならない。薬物の組成比が高いと、固体分散体内で薬物が結晶形で存在し、溶解度の変化が少ないか、再結晶が容易に行われ、固体分散体としての効果が減少する。その一方で、高分子担体の組成比が高くなると、薬物の溶解度及び溶出率は増加するが、薬物を投与する一般的な経路として好まれる経口投与が可能な製剤の形態を備えるためには、使用する薬物以外の水溶性高分子伝達体の量を最適化しなければならない。また、固体分散体の製造方法によって薬物の結晶性及び溶解度の増加に差が発生し得るので、適切な固体分散体の製造方法を決定することも重要である。
【００４１】
特に、本発明において、前記共沈物は、デュタステリド：水溶性高分子担体＝１：１０〜１００の重量比で含有するものであって、好ましくは２０重量部〜８０重量部、より好ましくは３０重量部〜７０重量部であり得るが、必ずしもこれに制限されることはない。水溶性高分子担体の含量が１０重量部未満である場合は、デュタステリドと水溶性高分子担体の十分な共沈が形成されないので、溶解度や溶出率の増進効果がなく、デュタステリドを安定化できないおそれがある。その一方で、水溶性高分子担体の含量が１００重量部を超える場合は、剤形が過度に粘着性になり、固形化しにくいか、固体分散体の含量自体が大きくなり、賦形剤などの調節可能性が低下するので、錠剤などの固形製剤の製造が困難であるだけでなく、水溶性高分子担体間において凝集・沈殿が発生するという問題も発生し得る。
【００４２】
前記水溶性高分子担体としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれた１種以上を使用可能であり、これらのうち、ポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドンを使用することが好ましく、ポリエチレングリコールを使用することがさらに好ましい。
【００４３】
特に、ポリエチレングリコールは、下記の表１のような分子量の等級によって多くの種類があり、それぞれ異なる粘度及び溶融点を有しているので、当該技術分野で通常の技術者が共沈物を製造するとき、このような諸般の事項を考慮することができる。特に、ポリエチレングリコールとしては、溶出率や固形製剤の流動性、打錠性などの物性を考慮したとき、ＰＥＧ４０００〜ＰＥＧ６０００範囲のものを使用することが好ましく、ＰＥＧ４０００を使用することがさらに好ましい。
【００４４】
【表１】
2021501195.tif 000004
【００４５】
デュタステリドと水溶性高分子担体の共沈物は、溶融状態の水溶性高分子担体と有効成分であるデュタステリドとの混合で開始される。前記水溶性高分子担体は、溶融温度よりやや高く予め加熱され、有効成分であるデュタステリドと撹拌される間に混合できるように液体状態になり得る。次に、冷却操作（室温冷却を含む）を通じて共沈が終了し、前記共沈物が半固体及び固体状態になる。高い分子量を有するポリエチレングリコールが使用される場合、これは、可塑剤の存在下で加熱されることが好ましい。その理由は、可塑剤の存在下であると、溶融温度を低下できるだけでなく、溶融均一性の側面で好ましいためである。
【００４６】
また、本発明において、デュタステリド及び水溶性高分子担体のみからなる共沈物の場合、多少粘っこいので、粉末化された固体分散体として製造することが多少困難である。そのため、本発明の固体分散体は、固形製剤としての剤形を完成するために吸着剤を含むことを特徴とする。吸着剤に共沈物を吸着させる場合、流動性及び打錠性が良好になり、錠剤への製造及び取り扱いが容易になるという長所があるだけでなく、予想外に溶出率が増加するという効果もある。一般に、吸着剤は、結着した内容物を濃度に応じて一定程度に放出させるという特性を有するので、吸着剤の使用によって共沈物の溶出がむしろ向上することは異例であると言える。これは、吸着剤の存在によって共沈物間の相互作用が減少するためであると推定されるが、これに対する明確な機転はさらに明らかにしなければならない。
【００４７】
前記吸着剤は、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む）、二酸化ケイ素（コロイド状二酸化ケイ素を含む）、アタパルジャイト、微結晶セルロース、乳糖、ベントナイト、及びカオリンからなる群から選ばれた一つ以上であってもよく、好ましくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであってもよい。
【００４８】
前記吸着剤は、デュタステリド１重量部に対して吸着剤２０重量部〜８０重量部を含むことが好ましい。前記吸着剤が２０重量部未満である場合は、吸着剤の高分子担体への結着効果が微々たるものとなり、流動性、打錠性、及び溶出性の改善に及ぼす影響が不十分になり得る。その一方で、前記吸着剤が８０重量部を超える場合は、錠剤の大きさが過度に大きくなり、溶出性などの物性にむしろ良くない影響を及ぼすおそれがあり得る。
【００４９】
本発明は、可塑剤をさらに含んでもよい。可塑剤としては、水溶性高分子担体の溶融・成形を容易にするものであればいずれも使用可能であるが、好ましくは、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸（ＴＰＧＳ）、ポリエチレングリコール４００、クエン酸エステル、トリアセチン又はこれらの全てを使用可能であり、ポリエチレングリコール４００を使用することが好ましい。前記可塑剤は、好ましくは、固体分散体の全体重量の１重量％〜１０重量％で使用する。
【００５０】
前記固体分散体は、加温・撹拌して溶かした水溶性高分子溶融物にデュタステリドを添加する段階；前記混合液を冷却し、吸着剤を添加する段階；及び前記混合液を乾燥させる段階；を含むデュタステリドの固体分散体の製造方法を通じて製造され得る。好ましい実施例において、前記固体分散体は、デュタステリド１重量部に対して水溶性高分子１０重量部〜１００重量部、及び吸着剤２０重量部〜８０重量部を含むものであり得る。
【００５１】
前記のように本発明によって製造された固体分散体は、そのまま経口投与用薬剤として使用可能である。また、本発明の固体分散体は、製薬上許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、安定化剤、甘味剤又は滑沢剤などを添加し、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などに製造可能であり、好ましくは、錠剤の形態のコーティングを行ったフィルムコーティング錠に製造され得る。
【００５２】
また、本発明は、前記固体分散体を有効成分として含有する前立腺肥大症又は男性型脱毛症治療用薬学的組成物を提供する。
【００５３】
本発明に係る薬学的組成物は、前記固体分散体を単独で含有したり、薬学的に許容される担体と共に適切な形態に剤形化することができ、賦形剤又は希釈剤をさらに含有してもよい。前記「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容され、人間に投与されるとき、通常、胃腸障害、めまいなどのアレルギー反応又はこれと類似する反応を起こさない非毒性の組成物を言う。
【００５４】
本発明の薬学的組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換反応生成物、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、低分子量のモノ−又はポリオキシ−アルカンジオールの薬剤学的に許容されるＣ１−５アルキル又はテトラヒドロフルフリルジ−又は部分−エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類から選ばれる１種以上の界面活性剤をさらに含むものであってもよい。界面活性剤は、難溶性デュタステリドの溶出及び溶解度の特性を良好にするという側面では有益であるが、過度に多く含まれる場合に胃腸障害などを起こすので、過量投与されないことが好ましい。また、本発明では、従来の各技術と異なり、固体分散体の溶出及び溶解度が保証されるので、さらに添加される界面活性剤が過量である必要はない。このような点で、さらに添加される界面活性剤は、組成物の全体重量に対して２０重量％以下であることが好ましく、１５重量％以下であることがより好ましく、１０重量％以下であることがさらに好ましい。
【００５５】
薬学的に許容される担体としては、例えば、経口投与用担体又は非経口投与用担体をさらに含んでもよい。
【００５６】
経口投与用担体は、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含み得る。
【００５７】
本発明の薬学的組成物は、前記各成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤などをさらに含んでもよい。それ他の薬学的に許容される担体及び製剤としては、次の文献に記載されているものを参考にすることができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９５）。
【００５８】
本発明の組成物は、人間を始めとした哺乳動物に如何なる方法によっても投与することができ、例えば、経口又は非経口的に投与することができる。非経口的な投与方法は、これに限定されることはないが、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髓内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下又は直腸内投与であり得る。
【００５９】
本発明の薬学的組成物は、上述した投与経路によって経口投与用又は非経口投与用製剤に剤形化することができる。
【００６０】
経口投与用製剤の場合、本発明の組成物は、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル化剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などに当業界で公知となった方法を用いて剤形化することができる。例えば、経口用製剤は、活性成分を固体賦形剤と配合した後、これを粉砕し、適切な補助剤を添加した後、顆粒混合物で加工することによって錠剤又は糖衣錠剤を収得することができる。適切な賦形剤の例としては、ラクトース、テキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール及びマルチトールなどを含む糖類と、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉及びジャガイモ澱粉などを含む澱粉類と、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチル−セルロースなどを含むセルロース類と、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの充填剤を挙げることができる。また、場合に応じて、架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどを崩壊剤として添加してもよい。
【００６１】
さらに、本発明の薬学的組成物は、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤及び防腐剤などをさらに含んでもよい。
【００６２】
非経口投与用製剤の場合は、注射剤、クリーム剤、ローション剤、外用軟膏剤、オイル剤、保湿剤、ゲル化剤、エアロゾール及び鼻腔吸入剤の形態に当業界で公知となった方法で剤形化することができる。これらの剤形は、全ての製薬化学に一般的に公知となった処方書である文献（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９５）に記載されている。
【実施例】
【００６３】
以下、本発明に対して実施例を挙げてより詳細に説明する。但し、以下の実施例は、発明を詳細に説明のためのものに過ぎないので、権利範囲を制限しようとするものではないことを明らかにしておく。
【００６４】
実施例
【００６５】
基本的に、下記のような方法でフィルムコーティング錠剤を製造し、下記の表２及び表３に示したように配合比率を処方した。
【００６６】
製造方法
【００６７】
７０℃〜８０℃で水溶性高分子担体及び可塑剤を溶かした後、デュタステリドを撹拌・添加することによって均質な懸濁液を得た。前記懸濁液を室温に冷却し、これに吸着剤を撹拌・添加することによって均質な固体分散体を得た（必要に応じて、前記固体分散体は、乾燥及び粉末化工程を経てもよい）。前記固体分散体に賦形剤、崩壊剤、及び界面活性剤を入れて均質に混合した後、滑沢剤をさらに添加して混合した。前記混合物を打錠し、裸錠を製造した。
【００６８】
【表２】
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【００６９】
【表３】
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【００７０】
実施例１３
【００７１】
実施例１０の裸錠上に、精製水５．５８ｍｇ及びエタノール２２．３２ｍｇを溶剤として用いてオパドライブルー（０３Ｆ４０５１９）をコーティングし、フィルムコーティング錠を製造した。
【００７２】
製剤性評価
【００７３】
硬度は、硬度試験機（ｈａｒｄｎｅｓｓ  ｔｅｓｔｅｒ、国際エンジニアリングＫＴＦ−２５）によって測定し、摩損度は、摩損度試験機（ＫＩＹＡ  ＳＥＩＳＡＫＵＳＨＯ  ３８８０）によって測定した。
【００７４】
そして、製剤の検討時、摩損度は０．５％以下で、流動性である安息角は４５°以下で、ＣＩ値は３０％以下であるときに打錠性が良いと判断した。
【００７５】
溶出性評価
【００７６】
［溶出実験条件］
【００７７】
対照薬としてアボダート（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））軟質カプセルを使用し、対照薬には、基準及び試験方法（０．１Ｎ  ＨＣｌ、２．０％ＳＬＳ条件）上の溶出試験条件を適用した。実施例には、対照薬の基準及び試験方法上の溶出試験条件を使用したり、医薬品の同等性試験条件を調整した０．３％ＳＬＳ条件を適用した。
【００７８】
前記各実施例に対する製剤性結果を要約すると下記の表４の通りであり、溶出結果は図１〜図６の通りであった。
【００７９】
【表４】
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【００８０】
実施例１〜実施例８は、硬度が２ｋＰ〜４ｋＰに測定され、コーティングに多少不適切な硬度を示し、サイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）を使用した場合、バルクな特性の影響によって打錠時の流動性が良好でないので、質量偏差が１０％以上発生した。
【００８１】
その一方で、実施例９及び実施例１０は、流動性が良く、硬度が５ｋＰ〜７ｋＰを示すので、コーティングにも問題がないと評価された。
【００８２】
実施例１１及び実施例１２は、混練段階で問題が生じたり、混合後に篩網を通過できないため打錠できないという問題を有していた。
【００８３】
実施例１〜実施例１０は、全ての溶出が概して良好であったが、実施例３は、最終溶出率が７０％前半であって、対照薬の最終溶出率より低かった。その一方で、実施例１３は、図６で確認できるように、対照薬の基準及び試験方法を基準にして４５分後に８０％以上の溶出を示しただけでなく、全般的に対照薬より優れた溶出特性を示した。
【００８４】
保管安定性評価
【００８５】
類縁物質の試験基準によって保管安定性を評価し、下記の表５に示したように、保管安定性に問題がないと判定された。
【００８６】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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