(57)【要約】  本発明は、フェニル置換ジヒドロナフチリジン化合物及びその使用に関し、該化合物を含む医薬組成物に更に関する。本発明によれば、該化合物又は医薬組成物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬として使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2021524468.tif 000048
[式中、
Xは、CRx又はNであり、
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜8員ヘテロシクリル又は5〜10員ヘテロアリールであり、
R5は、シアノ、-C(=O)Rc又は-C(=O)NRaRbであり、
R6は、H、D、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜8員ヘテロシクリル又は5〜10員ヘテロアリールであり、
R7及びRxのそれぞれは、独立してH、D、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立してH、D、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルであり、
Rcは、H、D、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり、
Yは、O又はSであり、
R8は、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル-C1〜6-アルキル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜6アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜6アルキル、フェニル又はフェニルC1〜6アルキルであり、R8は、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されており、
各Rzは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールであり、各Rzは、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、
各Rwは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールである]
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである化合物。
【請求項２】
式(Ia)又は式(Ib)
【化２】
2021524468.tif 000049
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜6員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであり、
R6が、H、D、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜6員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであり、
R7及びRxのそれぞれが、独立してH、D、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれが、独立してH、D、C1〜4アルキル又はC1〜4ハロアルキルである、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれが、独立してH、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル又はトリフルオロエチルであり、
R6が、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、エポキシエチル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、
R7が、H、D、シアノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式(IIIa)又は式(IIIb)
【化３】
2021524468.tif 000050
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Rxが、H、D、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R8が、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4-アルキル、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキル又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜4アルキルであり、R8が、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R8が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、アゼチジニルエチル、オキセタニルメチル、オキセタニルエチル、ピロリジルメチル、ピロリジルエチル、テトラヒドロフリルメチル、テトラヒドロフリルエチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチエニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル又はピリミジニルエチルであり、R8が、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Rzが、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルカルボニル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールであり、各Rzが、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、
各Rwが、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルカノイル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Rzが、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はフェニルであり、各Rzが、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、
各Rwが、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はフェニルである、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造
【化４Ａ】
2021524468.tif 000051
【化４Ｂ】
2021524468.tif 000052
【化４Ｃ】
2021524468.tif 000053
【化４Ｄ】
2021524468.tif 000054
【化４Ｅ】
2021524468.tif 000055
【化４Ｆ】
2021524468.tif 000056
【化４Ｇ】
2021524468.tif 000057
のうちの1つを有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含み、任意選択で、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、又はこれらの組み合わせを更に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ACE阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿薬、カルシウム拮抗薬、スタチン系薬剤、ジギタリス誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸薬及び抗血栓剤から選択される1つ又は複数の他の有効成分を更に含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげるための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12若しくは13に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としての医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12若しくは13に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげるのに使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12若しくは13に記載の組成物。
【請求項１７】
ミネラルコルチコイド受容体の拮抗における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12若しくは13に記載の組成物。
【請求項１８】
患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげるための方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12若しくは13に記載の組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
ミネラルコルチコイド受容体の拮抗において、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12若しくは13に記載の組成物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の技術分野に属し、詳細にはフェニル置換ジヒドロナフチリジン化合物及びその使用に関し、本明細書に記載される化合物を含有する医薬組成物に更に関する。本発明の化合物又は医薬組成物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
ミネラルコルチコイド受容体(MR)は、アルドステロンにより活性化される核内ホルモン受容体であり、電解質恒常性及び心血管系疾患に関与する多くの遺伝子の発現を制御する。循環アルドステロンの増加は、脳、心臓、及び血管系に影響を及ぼす可能性がある一方、尿中ナトリウム排泄に対するその影響を通して血圧を上昇させる。加えて、高アルドステロン症は、腎臓及び心血管系の疾患に至る多くの生理学的プロセスに関連する。高アルドステロン症は、一般にアルドステロン産生性腺腫により引き起こされるが、抵抗性高血圧の患者は、血清中カリウムの増加又は残存するAT1R活性に起因する、しばしば「アルドステロンブレイクスルー」と呼ばれるアルドステロンレベルの増加に頻繁に苦しんでいる。高アルドステロン症及びアルドステロンブレイクスルーは、典型的にはMR活性の増加をもたらし、MR拮抗薬が降圧剤として且つ心不全及び原発性高アルドステロン症の処置においても効果的であることが示されてきた。加えて、MR拮抗薬はまた、腎臓疾患の前臨床モデルにも効果的であることが証明され、標準療法と組み合わせて、糖尿病性腎症を含む慢性腎臓疾患等の腎臓疾患を有する患者において、蛋白尿を低減することができる。
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その産生は、腎血流に大きく依存し、間接的に制御される。腎血流のいかなる低減でも、腎臓中にレニンの放出がもたらされ、循環血内へ入る。次に、これはアンジオテンシンIIの形成を活性化し、これは一方で動脈血管に収縮作用を有するが、他方では、また、副腎皮質におけるアルドステロンの形成を刺激する。したがって、腎臓は、血液循環における血圧センサーとして、間接的には血液量センサーとして使用され、重篤な血液量損失が、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系により相殺される。これは、ある局面では血圧上昇により(アンジオテンシンII作用)、他の局面では腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収の増加により、血管系の充填状態を再平衡化することにより(アルドステロン作用)実現される。この調節系は、様々な様式で病理学的に損傷されうる。例えば、腎血流の慢性的減少(例えば、心不全及びその結果起きる静脈系における血液遮断による)は、アルドステロンの過剰放出をもたらす。これに続いて、血液量の増大及び心臓への血液量供給の増加が起こり、したがって心臓の衰弱へと至る。またこれにより、肺における血液の通過障害、息切れ、四肢の浮腫、腹水、及び胸水が起こりえて、腎血流は更に減少する。加えて、過剰アルドステロンの影響により、血液及び細胞外液中のカリウム濃度の減少がもたらされる。以前に他の様式で損傷を受けた心筋において、危機的な最小値を下回るレベルである場合、それは致死的結果を伴う不整脈を誘起しうる。これが、おそらく、心不全を有する患者に起こることが多い心臓性突然死の主要な原因の1つである。
【０００４】
加えて、アルドステロンはまた、心不全に一般的に見られる多くの心筋リモデリングプロセスの原因であるとも考えられている。したがって、高アルドステロン症は、心不全の病態形成及び予後に対する手がかりとなり、最初は心筋梗塞、心筋炎症、又は高血圧等の様々な種類の傷害により引き起こされる。この仮説は、以下の事実により支持されている:慢性心不全及び急性心筋梗塞を有する患者の広範な臨床研究において、患者の全死亡率は、アルドステロン拮抗薬の使用を通して有意に低減した(B.Pitt、F.Zannad、W.J.Remmeら、N.Engl.J.Med.ML709〜717頁(1999);B.Pitt、W.Remme、F.Zannadら、N.Engl.J.Med 1309〜1321頁(2003))。
【０００５】
加えて、腎臓及び腸等の内臓組織において、MRは、アルドステロンに応答して、ナトリウム貯留、カリウム排泄及び水分平衡を制御する。脳におけるMR発現はまた、神経細胞興奮性の調節において、視床下部-下垂体-副腎系の負のフィードバック制御において、且つ行動能力の認知的側面においても役割を果たすと考えられる(Castrenら、J.of Neuroendocrinology、3、461〜66頁(1993))。
【０００６】
アルドステロンレベルの上昇、又はミネラルコルチコイド受容体の過剰刺激により、コーン症候群、原発性及び二次性の高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウム及びカリウム排泄の増加(利尿)、水分貯留の増加、高血圧(孤立性収縮期及び収縮期/拡張期の組み合わせ)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、並びに過剰カテコールアミンレベルに関連する障害を含む、数種の生理学的障害又は病理学的疾患状態に至る(Hadley、M.E.、ENDOCRINOLOGY、第2版、366〜81頁、(1988);及びBrillaら、Journal of Molecular and Cellular Cardiology、25(5)、563〜75頁(1993))。MR拮抗薬として作用する化合物及び/又は医薬組成物は、上記状態のいずれかの処置において貴重である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO 00/06568
【特許文献２】WO 00/06569
【特許文献３】WO 02/42301
【特許文献４】WO 03/095451
【特許文献５】WO 01/19355
【特許文献６】WO 01/19776
【特許文献７】WO 01/19778
【特許文献８】WO 02/070462
【特許文献９】WO 02/070510
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】B.Pitt、F.Zannad、W.J.Remmeら、N.Engl.J.Med.ML 709〜717頁(1999)
【非特許文献２】B.Pitt、W.Remme、F.Zannadら、N.Engl.J.Med 1309〜1321頁(2003)
【非特許文献３】Castrenら、J.of Neuroendocrinology、3、461〜66頁(1993)
【非特許文献４】Hadley、M.E.、ENDOCRINOLOGY、第2版、366〜81頁、(1988)
【非特許文献５】Brillaら、Journal of Molecular and Cellular Cardiology、25(5)、563〜75頁(1993)
【非特許文献６】Handbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年
【非特許文献７】「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年
【非特許文献８】Smithら、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、New York:2007年
【非特許文献９】S.P.Parker、Ed.、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company、New York
【非特許文献１０】Eliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994年
【非特許文献１１】E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」
【非特許文献１２】T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.Symposium Series、14巻
【非特許文献１３】Edward B.Roche、ed.、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年
【非特許文献１４】J.Rautioら、Prodrugs:Design and Clinical Applications、Nature Review Drug Discovery、2008年、7、255〜270頁
【非特許文献１５】S.J.Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、51、2328〜2345頁
【非特許文献１６】S.M.Bergeら、J.Pharmaceutical Sciences、1977年、66:1〜19頁
【非特許文献１７】Jerry March、Advanced Organic Chemistiy、第4版、Wiley Interscience、pages
【非特許文献１８】L.W.Deady、Syn.Comm.1977年、7、509〜514頁
【非特許文献１９】IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(Biochem.1972年、11:942〜944頁)
【非特許文献２０】Remington:Troyら、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia
【非特許文献２１】Swarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、eds.19881999、Marcel Dekker、New York
【非特許文献２２】「Inactive Ingredient Guide」(1996)
【非特許文献２３】「Handbook of Pharmaceutical Additives」(2002、Synapse Information Resources、Inc.社、Endicott NY
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
高血圧及び心不全の処置におけるミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の著しい治療的進歩にもかかわらず、現在の標準治療は最適ではなく、更なる治療的/薬理学的介入に対する明らかに未解決の医療上の必要性が存在する。本発明は、糖尿病性腎症、高血圧、心不全、他の心血管系障害及び他のアルドステロン障害の処置又は予防に有用でありうる化合物及び組成物を提供することにより、これらの必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗効果を有するフェニル置換ジヒドロナフチリジン化合物及びその医薬組成物、並びに患者における高アルドステロン症、糖尿病性腎症、高血圧、心不全(慢性心不全等を含む)、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全、脳卒中及び他の疾患を処置する、予防する又は和らげるための医薬の製造における、該化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
【００１１】
一態様では、本明細書において、式(I)
【化１】
2021524468.tif 000002
[式中、
Xは、CRx又はNであり、
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜8員ヘテロシクリル又は5〜10員ヘテロアリールであり、
R5は、シアノ、-C(=O)Rc又は-C(=O)NRaRbであり、
R6は、H、D、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜8員ヘテロシクリル又は5〜10員ヘテロアリールであり、
R7及びRxのそれぞれは、独立してH、D、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立してH、D、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルであり、
Rcは、H、D、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり、
Yは、O又はSであり、
R8は、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル-C1〜6-アルキル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜6アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜6アルキル、フェニル又はフェニルC1〜6アルキルであり、R8は、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されており、
各Rzは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールであり、各Rzは、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、
各Rwは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールである]
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
一態様では、本発明の式(I)を有する化合物は、式(Ia)の化合物若しくは式(Ib)の化合物
【化２】
2021524468.tif 000003
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X及びYのそれぞれは、本明細書で定義される通りである]
又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【００１３】
一部の実施形態では、R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してH、重水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜6員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであり、
R6は、H、D、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜6員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであり、
R7及びRxのそれぞれは、独立してH、D、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立してH、D、C1〜4アルキル又はC1〜4ハロアルキルである。
【００１４】
一部の実施形態では、R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立してH、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル又はトリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)であり、
R6は、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、エポキシエチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、
R7は、H、D、シアノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
【００１５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、式(IIIa)を有する化合物若しくは式(IIIb)の化合物
【化３】
2021524468.tif 000004
又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【００１６】
一部の実施形態では、Rxは、H、D、シアノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
【００１７】
一部の実施形態では、R8は、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4-アルキル、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキル又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜4アルキルであり、R8は、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されており、Rzは、本明細書で定義される通りである。
【００１８】
他の実施形態では、R8は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、アゼチジニルエチル、オキセタニルメチル、オキセタニルエチル、ピロリジルメチル、ピロリジルエチル、テトラヒドロフリルメチル、テトラヒドロフリルエチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチエニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル又はピリミジニルエチルであり、R8は、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されており、Rzは、本明細書で定義される通りである。
【００１９】
一部の実施形態では、各Rzは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルカノイル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールであり、各Rzは、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、
各Rwは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルカノイル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールである。
【００２０】
一部の実施形態では、各Rzは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はフェニルであり、各Rzは、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されている。
【００２１】
一部の実施形態では、各Rwは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はフェニルである。
【００２２】
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に開示される化合物を含み、並びに任意選択で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤及びビヒクルを更に含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
一部の実施形態では、該医薬組成物は、ACE阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β-受容体遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿薬、カルシウム拮抗薬、スタチン系薬剤、ジギタリス誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸薬及び抗血栓剤から選択される1つ又は複数の他の有効成分を更に含む。
【００２４】
一態様では、本明細書において、患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげるための医薬の製造における、本化合物又は組成物の使用を提供する。
【００２５】
他の態様では、本明細書において、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としての医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
【００２６】
一態様では、本明細書において、患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげるのに使用するための、本明細書に開示される化合物又は組成物を提供する。
【００２７】
他の態様では、本明細書において、ミネラルコルチコイド受容体の拮抗における使用のための、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を提供する。
【００２８】
一態様では、本明細書において、患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげるための方法であって、本明細書に開示される化合物又は組成物を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００２９】
他の態様では、本明細書において、ミネラルコルチコイド受容体の拮抗において、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義及び一般用語
本発明の特定の実施形態をここで詳細に参照し、添付の構造及び式においてその例を説明する。本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替形態、修正形態、及び均等形態を包含することを目的とする。当業者は、本明細書に記載されるものと同様又は均等な多くの方法及び材料を認識し、それは本発明の実施に使用されうる。本発明は、本明細書に記載される方法及び材料に決して限定されることはない。組み込まれた文献、特許、及び同様の材料のうちの1つ又は複数は、定義された用語、用語の使用、記載された技術等を含むがこれに限定されず、本出願と異なるか又は矛盾する場合、本出願が規定する。
【００３１】
明確にするために、別々の実施形態の文脈に記載される本発明の特定の特色は、1つの実施形態に組み合わせて提供することもできることが更に理解されるであろう。逆に、簡潔にするために、1つの実施形態の文脈に記載される本発明の多様な特色は、別々に又は任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。
【００３２】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許及び刊行物は、その全容が参照により組み込まれる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的上、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、及びHandbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年に従って特定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、及びSmithら、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、New York:2007年に記載されており、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
文法上の冠詞「a」、「an」及び「the」は、本明細書で使用される場合、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を含むことを意図する。したがって、本明細書で使用される冠詞は、冠詞の文法上の対象の1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指す。一例として、「成分(a component)」とは、1つ又は複数の成分を意味し、したがって、おそらく、2つ以上の成分が企図され、記載される実施形態の実装において利用されるか又は使用されうる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「患者」は、ヒト(成人及び小児を含む)又は他の動物を指す。一部の実施形態では、「患者」はヒトを指す。
【００３６】
用語「含む(comprise)」は、オープンな表現であり、本明細書に開示される内容物を含むことを意味するが、他の内容物を除外しない。
【００３７】
「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体(回転異性体)、幾何(cis/trans)異性体、アトロプ異性体等が含まれる。
【００３８】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。
【００３９】
「ジアステレオマー」は、2個以上のキラル中心を有し、且つその分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性のような異なる物理的特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びHPLC等のクロマトグラフィー等の高分解能分析手順で分離することができる。
【００４０】
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、一般にS.P.Parker、Ed.、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company、New York;並びにEliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994年に従う。
【００４１】
本明細書に開示される化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素等)は、ラセミ体又は濃縮エナンチオマーで、例えば(R)-、(S)-又は(R,S)-立体配置で存在しうる。特定の実施形態では、各不斉原子は、(R)-又は(S)-立体配置において、少なくとも50%のエナンチオマー過剰、少なくとも60%のエナンチオマー過剰、少なくとも70%のエナンチオマー過剰、少なくとも80%のエナンチオマー過剰、少なくとも90%のエナンチオマー過剰、少なくとも95%のエナンチオマー過剰、又は少なくとも99%のエナンチオマー過剰を有する。
【００４２】
立体異性体の任意の得られた混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別再結晶により、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離することができる。
【００４３】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互転換できる、異なるエネルギーの構造異性体を指す。互変異性化が可能な場合(例えば溶液中で)、互変異性体の化学平衡に到達することができる。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても公知)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化等のプロトン移動を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互転換を含む。ケト-エノール互変異性化の特定の例は、ペンタン-2,4-ジオン及び4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オンの互変異性体の相互転換である。互変異性化の別の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性の特定の例は、ピリジン-4-オール及びピリジン-4(1H)-オンの互変異性である。特に明記されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００４４】
本明細書に記載されるように、本明細書に開示される化合物は、例えば一般に下図に示されるような、又は本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種により例示されもの等の1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されてよい。
【００４５】
更に、説明が必要なことは、特に明記されない限り、語句「各…は、独立して」及び「…及び…のそれぞれは、独立して」は、広範に理解されるべきであるということである。同じ記号により表される特定の選択肢は、異なる群内で互いに独立しているか、又は同じ記号により表される特定の選択肢は、同じ群内で互いに独立している。同様に、「…独立して且つ任意選択で」という記載における「独立して」もまた、上述の広範な意味で解釈されるべきである。
【００４６】
用語「任意選択の」又は「任意選択で」は、それに続いて記載された事態又は状況が起きるかもしれないが起きる必要はなく、この記述は、その事態又は状況が起きる場合及びそれが起きない場合を含むことを指す。
【００４７】
本明細書の各部分において、本明細書に開示される化合物の代替物は、群又は範囲で開示される。本発明は、そのような群及び範囲の一員のそれぞれ及び全ての個々のサブ組み合わせを含むことが特に意図されている。「C1〜C6アルキル」又は「C1〜6アルキル」は、独立して開示されるメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル及びC6アルキルを指し、「C1〜4アルキル」は、特に、独立して開示されるメチル、エチル、C3アルキル(すなわち、n-プロピル及びi-プロピルを含むプロピル)並びにC4アルキル(すなわち、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチルを含む)を指す。
【００４８】
本明細書の様々な部分で、連結置換基が記載される。構造が、連結基を明らかに必要とする場合、その基を列挙するマーカッシュ可変群は、連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その可変群に関するマーカッシュ群の定義が「アルキル」又は「アリール」を列挙している場合、該「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基又はアリーレン基を表すことを理解されたい。
【００４９】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、1〜20個の炭素原子の飽和した直鎖又は分岐鎖の1価炭化水素基を指し、アルキル基は、本明細書に記載される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含有し、すなわち、C1〜6アルキルである。更に他の実施形態では、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有し、すなわち、C1〜4アルキルである。また他の実施形態では、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含有し、すなわち、C1〜3アルキルである。一部の実施形態では、本発明に記載されるC1〜6アルキルには、C1〜4アルキルが含まれ、他の実施形態では、本発明に記載されるC1〜6アルキルには、C1〜3アルキルが含まれる。
【００５０】
アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルを含む)、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、n-ヘプチル、n-オクチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、これまでに定義したアルキル基を指す。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(1-プロポキシ又は2-プロポキシを含む)、ブトキシ(n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシを含む)等が含まれる。
【００５２】
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」は、1つ又は複数のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシを指す。「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」基のいくつかの非限定的な例には、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロエチル(例えば、2-クロロエチル)、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-1-メチルエチル等が含まれる。
【００５３】
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。用語「カルボキシ」は、-COOH基を指す。用語「ヒドロキシ」、「シアノ」、「ニトロ」、「メルカプト」は、それぞれ、-OH、-CN、-NO2、-SH基を指す。用語「オキソ」は、=O基を指す。
【００５４】
用語「アルキルアミノ」は、1個又は2個のアルキルで置換されているNH2基を指し、すなわち、本明細書に記載されるアルキルアミノには、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノが含まれ、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルキルアミノ基のいくつかの非限定的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「シクロアルキル」は、3〜12個の環炭素原子を有する、単環式、二環式、又は三環式系としての飽和環を指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、3〜10個の環炭素原子を含有し、例えば、C3〜10シクロアルキルである。更に他の実施形態では、シクロアルキルは、3〜8個の環炭素原子を含有し、例えば、C3〜8シクロアルキルである。また他の実施形態では、シクロアルキルは、3〜6個の環炭素原子を含有し、例えば、C3〜6シクロアルキルである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるように、C3〜8シクロアルキルには、C3〜6シクロアルキルが含まれ、C3〜6シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されてよい。
【００５６】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環原子が窒素、イオウ及び酸素から選択される、3〜12個の環原子を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式、二環式又は三環式系を指し、ヘテロシクリルは非芳香族であり、芳香環を含有しない。特に明記されない限り、ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素で結合してよく、-CH2-基は、任意選択で-C(=O)-基により置き換えることができる。ここで、イオウは、任意選択で酸素と結合してS-オキシドであってよく、窒素は、任意選択で酸素と結合してN-オキシドであってよい。用語「ヘテロシクリル」は、用語「複素環の」又は「複素環」と互換的に使用することができる。ヘテロシクリル基の例には、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニル等が含まれるが、これらに限定されない。本発明に記載されるように、ヘテロシクリル基は、3〜8個の原子又は3〜6個の原子から構成されてよく、該原子はC、N、O又はSであり、且つ少なくとも1個の原子は、N、O又はSであり、3〜8個の原子からなるヘテロシクリル基には、3〜6個の原子からなるヘテロシクリル基が含まれ、3〜6個の原子からなるヘテロシクリル基には、3〜5個の原子からなるヘテロシクリル基が含まれ、特に、3〜6個の原子からなるヘテロシクリル基には、オキシラニル
【化４】
2021524468.tif 000005
アジリジニル
【化５】
2021524468.tif 000006
アゼチジニル
【化６】
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オキセタニル
【化７】
2021524468.tif 000008
ピロリジニル
【化８】
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テトラヒドロフラニル
【化９】
2021524468.tif 000010
テトラヒドロチエニル
【化１０】
2021524468.tif 000011
チアゾリジル
【化１１】
2021524468.tif 000012
ピラゾリジル
【化１２】
2021524468.tif 000013
ピラゾリニル
【化１３】
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オキサゾリジニル
【化１４】
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イミダゾリジル
【化１５】
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ピペリジル
【化１６】
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ピペラジニル
【化１７】
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又はモルホリニル
【化１８】
2021524468.tif 000019
等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されてよい。
【００５７】
用語「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、又はヨウ素(I)を指す。
【００５８】
用語「アリール」は、合計6〜14個の環員、又は6〜12個の環員、又は6〜10個の環員を有する単環式、二環式及び三環式の炭素環系を指し、系中の少なくとも1個の環は芳香族であり、且つアリール基は、分子残部と単一点又は複数点の結合を有する。用語「アリール」及び「芳香環」は、本明細書で互換的に使用することができる。アリール基のいくつかの非限定的な例には、フェニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、ナフタレニル及びアントラセニル等が含まれる。アリール基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されてよい。特に明記されない限り、「C6〜10アリール」基とは、6〜10個の環炭素原子を含有するアリール基を意味する。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」は、合計5〜12個の環員、又は5〜10個の環員、又は5〜6個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式系を指し、少なくとも1個の環は芳香族であり、且つその中で少なくとも1個の環は、1、2、3又は4個の環ヘテロ原子を含有し、且つヘテロアリール基は、分子残部と単一点又は複数点の結合を有する。ヘテロアリール基中に-CH2-基が存在する時は、該-CH2-基は、-C(=O)-により任意選択で置き換えることができる。特に明記されない限り、ヘテロアリール基は、分子残部(一般式中の主要構造等)と、任意の合理的な位置(CH中のC又はNH中のNであってよい)を通して結合することができる。用語「ヘテロアリール」及び「芳香族複素環」又は「芳香族複素環化合物」は、本明細書で互換的に使用することができる。ヘテロアリール基の例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、本明細書に開示される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されてよい。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、5〜10員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が、1〜9個の環炭素原子並びにO、S及びNから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有することを指し、他の実施形態では、ヘテロアリール基は、5〜6員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が、1〜5個の環炭素原子並びにO、S及びNから選択される1、2、3、又は4個の環ヘテロ原子を含有することを指す。5〜6員ヘテロアリール基の例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「j〜k員(j及びkのそれぞれは、独立して任意のゼロではない自然数であり、且つk>j)」とは、環式基がj〜k個の環原子からなり、該環原子が、炭素原子及び/又はO、N、S、P等のヘテロ原子を含み、「j〜k」には、j、k及びそれらの間の任意の自然数が含まれることを意味する。例えば、「3〜8員」、「5〜10員」又は「5〜6員」は、環式基が、3〜8、5〜10又は5〜6個の環原子からなり、該環原子には、炭素原子並びに/又はO、N、S、P及び他のヘテロ原子が含まれることを指す。
【００６１】
本発明における「3〜8員ヘテロシクリル」又は「3〜6員ヘテロシクリル」は、3〜8個の環原子又は3〜6個の環原子からなるヘテロシクリル基を指す。複素環基は、N、O、Sから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、ヘテロシクリル基中のCH2は、更に酸化されてC(=O)を形成することができる。同様に、ヘテロシクリル基中のS又はNもまた、更に酸化されてS(=O)、S(=O)2又はN(=O)を形成することができる。
【００６２】
本発明における「5〜10員ヘテロアリール」又は「5〜6員ヘテロアリール」は、5〜10個の環原子又は5〜6個の環原子からなるヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基は、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、本発明における「5〜10員ヘテロアリール」又は「5〜6員ヘテロアリール」の特定の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」は、-C(=O)-アルキル基を指し、アルキル基は、本発明に記載される通りである。アルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル(-C(=O)CH3)、エチルカルボニル(-C(=O)CH2CH3)等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「アルコキシカルボニル」は、-C(=O)-R基を指し、Rはアルコキシ基であり、アルコキシ基は本発明に記載される通りである。そのような基の例には、メトキシカルボニル(-C(=O)OCH3)、エトキシカルボニル(-C(=O)OCH2CH3)等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「アルキルスルホニル」は、-S(=O)2-アルキルを指し、アルキル基は本発明に記載される通りである。アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル(-S(=O)2CH3)、エチルスルホニル(-S(=O)2CH2CH3)等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「アミノスルホニル」は、-S(=O)2NH2基を指し、用語「アミノカルボニル」は、-C(=O)NH2基を指す。
【００６７】
語句「薬学的に許容される」は、ヒトに投与された時に、生理学的に容認され、且つ典型的には、胃の不調、眩暈等のアレルギー性又は同様の有害な反応を引き起こすことがない分子主体及び組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦若しくは州政府の規制機関により承認されるか又は米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に収載されていることを意味する。
【００６８】
用語「担体」は、それと共に化合物が投与される、希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。そのような医薬的担体は、水、及びピーナッツ油、ダイズ油、ミネラル油、ゴマ油等の石油、動物油、植物油又は合成起源のものを含む油脂等の無菌液体でありうる。水又は水溶液(生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリセリン水溶液等)は、好ましくは担体として、特に注射用溶液として利用される。好適な医薬的担体は、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【００６９】
用語「プロドラッグ」は、in vivoにおいて式(I)の化合物に変換される化合物を指す。そのような変換は、例えば、血液中のプロドラッグ形態の加水分解、又は血液若しくは組織中の親形態への酵素的変換により影響されうる。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであってよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1〜24)エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含有する本明細書に開示される化合物は、そのプロドラッグ形態におけるヒドロキシ基の位置でアシル化されうる。他のプロドラッグ形態には、親化合物上のヒドロキシ基のホスホネート化に由来するそれらのホスフェート化合物等のホスフェートが含まれる。プロドラッグの徹底的な考察は、T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.Symposium Seriesの14巻、Edward B.Roche、ed.、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年、J.Rautioら、Prodrugs:Design and Clinical Applications、Nature Review Drug Discovery、2008年、7、255〜270頁、及びS.J.Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、51、2328〜2345頁に提供されており、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の、体内での代謝を通して生成された生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野で公知の通例の技術を使用して同定され、それらの活性は、本明細書に記載されるもの等の試験を使用して決定されうる。そのような生成物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂等から得ることができる。したがって、本発明には、本明細書に開示される化合物と哺乳動物とを、十分な期間接触させることにより生成される代謝物を含む、本明細書に開示される化合物の代謝物が含まれる。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書に開示される化合物の有機又は無機の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences、1977年、66:1〜19頁に、薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、これは本明細書に参照により組み込まれる。酸により形成される薬学的に許容され且つ無毒性の塩のいくつかの非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸の塩;酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びマロン酸等の有機酸の塩、又はイオン交換等の当技術分野において使用される他の方法を使用することによるものが含まれるがこれらに限定されない。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+(C1〜4アルキル)4の塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化もまた予測する。そのような四級化により、水又は油脂に可溶性又は分散性の生成物が得ることができる。塩を形成しうるアルカリ金属又はアルカリ土類金属には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。更に薬学的に許容される塩には、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、C1〜8
スルホン酸イオン又はアリールスルホン酸イオン等の対イオンを使用して形成される、適切な且つ無毒性のアンモニウム塩、第4級アンモニウム塩、及びアミンカチオンが含まれる。
【００７２】
用語「溶媒和物」は、1つ又は複数の溶媒分子と本明細書に開示される化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。
【００７３】
「エステル」は、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を含有する化合物の、in vivoにおける加水分解性エステル、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解され、親アルコール又は酸を生成する薬学的に許容されるエステルを指す。本発明の式(I)の化合物はカルボキシ基を含有し、これはin vivoにおいて適切な基と加水分解性エステルを形成することができる。そのような基には、アルキル、アリールアルキル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
「N-オキシド」は、1つ又は2つ以上の窒素原子が酸化されてN-オキシドを形成したものを指し、化合物はいくつかのアミン官能基を含有する。N-オキシドの特定の例は、第3級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドである。N-オキシドは、対応するアミンを、過酸化水素又は過酸(例えばペルオキシカルボン酸)等の酸化剤で処理することにより形成されうる(Jerry MarchによるAdvanced Organic Chemistiy、第4版、Wiley Interscience、pagesを参照されたい)。より詳細には、N-オキシドは、アミン化合物を、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で、m-クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)と反応させる、L.W.Deadyの手順により作製することができる(Syn.Comm.1977年、7、509〜514頁)。
【００７５】
本発明で使用される「本発明の化合物」、「本発明に記載される化合物」、「本明細書に記載される化合物」又は同様の表現は、本発明の任意の一般構造により表される化合物を指す。例えば、本発明の化合物は、本発明において、式(I)若しくは式(Ia)若しくは式(Ib)、又は式(II)若しくは式(IIa)若しくは式(IIb)、又は式(III)若しくは式(IIIa)若しくは式(IIIb)により表される化合物を指しうる。本発明の化合物にはまた、いずれか1つの実施例中の特定の化合物も含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を寛解させること(すなわち、疾患の発達又はその臨床症状の少なくとも1つを遅らせるか又は停止させるか又は低減すること)を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、患者により識別されえないものを含む、少なくとも1つの物理的パラメーターを軽減するか又は軽快することを指す。更に別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)のいずれか、又は両方で調節することを指す。更に別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害の発症又は発達又は進行を予防するか又は遅延させることを指す。
【００７７】
本明細書で示される式はいずれも、化合物の、同位体濃縮されていない形態と同様に同位体濃縮されている形態を表すことも意図する。同位体濃縮されている化合物は、1つ又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で示される一般式により示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、2H(重水素、D)、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl及び125I等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。
【００７８】
更に、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)での置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療的利点をもたらしうる。例えば、in vivoにおける半減期の増加又は必要投薬量の低減又は治療指数の改善。この文脈において、重水素は、式(I)の化合物の置換基と考えられることを理解されたい。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義されうる。用語「同位体濃縮係数」とは、本明細書で使用される場合、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が、重水素と示された場合、そのような化合物は、示された各重水素原子に対して、少なくとも3500(示された各重水素原子において52.5%の重水素取り込み)、少なくとも4000(60%の重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素取り込み)、少なくとも5000(75%の重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素取り込み)、少なくとも6000(90%の重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素取り込み)、少なくとも6600(99%の重水素取り込み)、又は少なくとも6633.3(99.5%の重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、例えばD2O、アセトン-d6、DMSO-d6のように同位体置換されうるものが含まれる。
【００７９】
特に明記されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、特に明記されない限り、本明細書に示された構造はまた、1つ又は複数の同位体濃縮されている原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図されている。
【００８０】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物に関する略語は、別段の指示がない限り、それらの一般的利用法、認識された略語、又はIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(Biochem.1972年、11:942〜944頁を参照されたい)に従っている。
【００８１】
本発明は、ミネラルコルチコイド受容体(MR)を競合的に拮抗することができるフェニル置換ジヒドロナフチリジン化合物及びその医薬組成物、並びに患者における糖尿病性腎症、高アルドステロン症、高血圧、心不全(慢性心不全を含む)、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全、脳卒中及び他の疾患を処置する、予防する又は和らげるための医薬の製造における、該化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
【００８２】
一態様では、本明細書において、式(I)
【化１９】
2021524468.tif 000020
[式中、各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X及びYのそれぞれは、本明細書で定義される通りである]
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００８３】
一態様では、本発明に記載される化合物は、式(Ia)の化合物若しくは式(Ib)の化合物、
【化２０】
2021524468.tif 000021
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X及びYのそれぞれは、本明細書で定義される通りである]
又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【００８４】
一部の実施形態では、R5は、シアノ(-CN)、-C(=O)Rc又は-C(=O)NRaRbであり、Ra、Rb及びRcは、本発明に記載される通りである。
【００８５】
一部の実施形態では、Ra及びRbのそれぞれは、独立してH、D、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルである。
【００８６】
一部の実施形態では、Ra及びRbのそれぞれは、独立してH、D、C1〜4アルキル又はC1〜4ハロアルキルである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ra及びRbのそれぞれは、独立してH、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル又はトリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)である。
【００８８】
一部の実施形態では、Rcは、H、D、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rcは、H、D、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明に記載されるR1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜8員ヘテロシクリル又は5〜10員ヘテロアリールである。
【００９０】
一部の実施形態では、R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜6員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールである。
【００９１】
一部の実施形態では、R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。
【００９２】
一部の実施形態では、R6は、H、D、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜8員ヘテロシクリル又は5〜10員ヘテロアリールである。
【００９３】
一部の実施形態では、R6は、H、D、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜6員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールである。
【００９４】
一部の実施形態では、R6は、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、エポキシエチル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルである。
【００９５】
一態様では、本発明に記載される式(I)の化合物は、式(II)の化合物若しくは式(IIa)の化合物若しくは式(IIb)の化合物
【化２１】
2021524468.tif 000022
[式中、R7、R8、X及びYは、本発明に記載される通りである]
又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグでありうる。
【００９６】
一部の実施形態では、本発明におけるXは、CRx(式中、Rxは、本発明に記載される意味を有する)又はNである。
【００９７】
一部の実施形態では、本発明に記載されるR7は、H、D、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明に記載されるR7は、H、D、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。
【００９９】
一部の実施形態では、本発明に記載されるR7は、H、D、シアノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
【０１００】
一部の実施形態では、Yは、O又はSである。
【０１０１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、式(III) 
【化２２】
2021524468.tif 000023
[式中、R8及びRxは、本発明に記載される通りである]
の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、式(IIIa)
【化２３】
2021524468.tif 000024
[式中、R8及びRxは、本発明に記載される通りである]
の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０１０３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、式(IIIb)
【化２４】
2021524468.tif 000025
[式中、R8及びRxは、本発明に記載される通りである]
の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０１０４】
一部の実施形態では、RXは、H、D、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。
【０１０５】
一部の実施形態では、本発明に記載されるRXは、H、D、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルである。
【０１０６】
一部の実施形態では、Rxは、H、D、シアノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル(2,2,2-トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない)、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
【０１０７】
一部の実施形態では、本発明に記載されるR8は、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル-C1〜6-アルキル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜6アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜6アルキル、フェニル又はフェニルC1〜6アルキルであり、R8は、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されており、Rzは、本明細書で定義される通りである。
【０１０８】
一部の実施形態では、R8は、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4-アルキル、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキル又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜4アルキルであり、R8は、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されており、Rzは、本明細書で定義される通りである。
【０１０９】
一部の実施形態では、R8は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、アゼチジニルエチル、オキセタニルメチル、オキセタニルエチル、ピロリジルメチル、ピロリジルエチル、テトラヒドロフリルメチル、テトラヒドロフリルエチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチエニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル又はピリミジニルエチルであり、R8は、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されており、Rzは、本明細書で定義される通りである。
【０１１０】
一部の実施形態では、本発明に記載される各Rzは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールであり、各Rzは、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、Rwは、本明細書で定義される通りである。
【０１１１】
一部の実施形態では、各Rzは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルカノイル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールであり、各Rzは、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、Rwは、本明細書で定義される通りである。
【０１１２】
一部の実施形態では、各Rzは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はフェニルであり、各Rzは、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、Rwは、本明細書で定義される通りである。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明に記載される各Rwは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールである。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明に記載される各Rwは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルカノイル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールである。
【０１１５】
一部の実施形態では、各Rwは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はフェニルである。
【０１１６】
一部の実施形態では、本発明に記載されるR8は、以下の基:
【化２５】
2021524468.tif 000026
のうちの1つでありうるが、これらに限定されない。
【０１１７】
一部の実施形態では、本発明に記載される化合物は、以下の構造:
【化２６Ａ】
2021524468.tif 000027
【化２６Ｂ】
2021524468.tif 000028
【化２６Ｃ】
2021524468.tif 000029
【化２６Ｄ】
2021524468.tif 000030
【化２６Ｅ】
2021524468.tif 000031
【化２６Ｆ】
2021524468.tif 000032
【化２６Ｇ】
2021524468.tif 000033
のうちの1つを有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。
【０１１８】
他の態様では、本明細書において、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
一部の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、又はこれらの組み合わせを任意選択で更に含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ACE阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿薬、カルシウム拮抗薬、スタチン系薬剤、ジギタリス誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸薬及び抗血栓剤から選択される1つ又は複数の他の有効成分を更に含む。
【０１２１】
一態様では、本明細書において、患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、血圧上昇、心不全(慢性心不全等を含む)、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげるための医薬の製造における、本化合物又は組成物の使用を提供する。
【０１２２】
他の態様ではまた、本明細書において、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としての医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も提供する。
【０１２３】
一態様では、本明細書において、患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、血圧上昇、心不全(慢性心不全等を含む)、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげるのに使用するための、本化合物又は組成物を提供する。
【０１２４】
他の態様では、本明細書において、ハロコルチコイド(halocorticoid)受容体の拮抗における使用のための、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を提供する。
【０１２５】
一態様では、本明細書において、患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、血圧上昇、心不全(慢性心不全等を含む)、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげる方法であって、治療有効量の本化合物又は組成物を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１２６】
他の態様では、本明細書において、ミネラルコルチコイド受容体の拮抗において、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を使用する方法であって、有効用量の本発明の化合物又は医薬組成物と、生体(in vivo又はin vitroを含む)とを接触させる工程を含む、方法を提供する。
【０１２７】
本発明の化合物又は医薬組成物は、アルドステロン受容体(MR)を競合的に拮抗し、したがって、アルドステロンレベルの増加に関連する状態の処置及び予防に有用な薬剤でありうる。
【０１２８】
本発明の化合物又は医薬組成物は、アルドステロン受容体媒介性の疾患を処置するか又は予防するために使用することができる。本発明はまた、患者におけるアルドステロン受容体媒介性の疾患又はこれらの状態に対する感受性を処置するか又は和らげる方法も含み、治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【０１２９】
本発明はまた、本発明に記載されるこれらの疾患を含む、患者におけるミネラルコルチコイド受容体又はアルドステロン関連の疾患を処置するための医薬の製造における、本化合物及び薬学的に許容されるその塩の使用も含む。本発明は、式(I)の化合物並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、及びビヒクルの組み合わせに必要とされる、治療有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を含む。
【０１３０】
特に明記されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。
【０１３１】
特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の原料と、及び/又はそれを用いて処置される哺乳動物と、化学的及び/又は毒物学的に適合しなければならないことを指す。
【０１３２】
本発明の化合物の塩にはまた、式(I)、式(Ia)若しくは式(Ib)、又は式(II)若しくは式(IIa)若しくは式(IIb)、又は式(III)若しくは式(IIIa)若しくは式(IIIb)の化合物を調製及び/又は精製し、且つ/又は式(I)若しくは式(Ia)若しくは式(Ib)、又は式(II)若しくは式(IIa)若しくは式(IIb)、又は式(III)若しくは式(IIIa)若しくは式(IIIb)の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用でありうる、必ずしも薬学的に許容される塩である必要はない化合物の塩も含まれる。
【０１３３】
化合物の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を用いた遊離塩基の処理のような、当技術分野で利用できる任意の好適な方法により調製されうる。又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸及びサリチル酸等の有機酸;グルクロン酸及びガラクツロン酸等のピラノシジル酸;クエン酸及び酒石酸等のアルファ-ヒドロキシ酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸等のアミノ酸;安息香酸及びケイ皮酸等の芳香族酸;p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸等を用いる。
【０１３４】
本発明の化合物の生物活性は、任意の従来的に公知の方法を使用することにより評価することができる。検出方法は、当技術分野で公知である。例えば、本発明の化合物のMR拮抗活性、薬物動態活性及び/又は肝臓ミクロソーム安定性は、適切な従来の方法により試験することができる。本発明により提供される検出方法は単に一例として示され、本発明を限定することはない。本発明の化合物は、本発明により提供される少なくとも1つの検出方法において活性である。例えば、本発明の化合物は、アルドステロン受容体に対して良好な拮抗活性を有し、且つより良好な吸収及び曝露、並びにより高い生物学的利用能等の良好なin vivo薬物動態特性を有し、別の例として、本発明の化合物は副作用が少ない。
【０１３５】
医薬組成物、製剤、本発明の化合物の投与及び使用
更なる態様によれば、本発明の医薬組成物は、式(I)若しくは式(Ia)若しくは式(Ib)、又は式(II)若しくは式(IIa)若しくは式(IIb)、又は式(III)若しくは式(IIIa)若しくは式(IIIb)のフェニル置換ジヒドロナフチリジン化合物、本明細書に列挙される化合物、又は実施例1〜10の化合物、及び薬学的に許容される担体、補助剤、若しくは賦形剤を含む。本発明の組成物中の化合物の量は、患者におけるミネラルコルチコイド受容体又はアルドステロンに関連する疾患を効果的に処置するか又は軽減することができる。
【０１３６】
上記のように、本明細書に開示される薬学的に許容される医薬組成物は、薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを更に含み、これらは本明細書で使用される時に、所望の特定の剤形に適するように、任意の及び全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。以下に記載される:Remingtonでは:Troyら、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、及びSwarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、eds. 19881999、Marcel Dekker、New Yorkは、これらの両方ともその全容が参照により本明細書に組み込まれ、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体及びそれの調製用の公知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的影響をもたらすか、又はそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによる等の、本明細書に開示される化合物と不適合性である任意の従来の担体媒体を除外して、その使用は本発明の範囲内であると企図される。
【０１３７】
薬学的に許容される担体として機能しうる材料のいくつかの非限定的な例には、イオン交換体;アルミニウム;ステアリン酸アルミニウム;レシチン;ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質;リン酸塩等の緩衝物質;グリシン;ソルビン酸;ソルビン酸カリウム;飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物;水;プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩等の塩又は電解質;コロイド性シリカ;三ケイ酸マグネシウム;ポリビニルピロリドン;ポリアクリレート;ワックス;ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー;羊毛脂;ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース並びにその誘導体;粉末化トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバター及び坐薬ワックス等の賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油等の油脂;プロピレングリコール及びポリエチレングリコール等のグリコール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;パイロジェンフリーの水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;並びにリン酸緩衝液、同様に硫酸ラウリルナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の無毒で適合性の滑沢剤、同様に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤が含まれる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、直接に、又は当技術分野で公知の好適な担体若しくは賦形剤を伴う医薬組成物若しくは薬物の形態で投与することができる。本発明の処置方法は、本発明の効果的な化合物を、必要とする個体に投与する工程を含みうる。一部の実施形態では、個体は哺乳動物個体であり、一部の好ましい実施形態では、個体はヒト個体である。
【０１３９】
本発明の化合物、医薬組成物又は薬物の有効量は、通例の実験により容易に決定することができ、最も効果的且つ好都合な投与経路及び最も適切な製剤もまた、通例の実験により容易に決定することができる。
【０１４０】
本発明の化合物の医薬剤形は、即時放出、制御放出、持続放出又は標的薬物放出系の形態で提供することができる。例えば、一般的に使用される剤形には、溶液剤及び懸濁剤、(ミクロ)乳剤、軟膏剤、ゲル剤及びパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、軟シェル又は硬シェルカプセル剤、坐剤、オブル(ovule)、植込錠、非晶質又は結晶性の粉末、エアロゾル及び凍結乾燥製剤が含まれる。投与経路に応じて、シリンジ及び針、吸入器、ポンプ、注射用ペン、塗布器、又は特定のフラスコ等の特定の装置が、薬物を投与するか又は与えるために必要となりうる。医薬剤形は、薬物、賦形剤、及び容器/密封システムから構成されることが多い。1つ又は複数の賦形剤(不活性原料とも呼ばれる)を本発明の化合物に添加して、薬物の製造、安定性、投与及び安全性を改善するか又は促進することができ、且つ所望の薬物放出曲線法を提供することができる。したがって、薬物に添加される賦形剤の種類は、薬物の物理的及び化学的特性、投与経路、並びに調製工程等の様々な要因に依存しうる。医薬的賦形剤は本分野に存在し、様々な薬局方に列挙されているものを含む。(米国薬局方(USP)、日本薬局方(JP)、欧州薬局方(EP)及び英国薬局方(BP);米国食品医薬品局(www.fda.gov)、Center for Drug Evaluation and Research(CEDR)、例えば「Inactive Ingredient Guide」(1996);「Handbook of Pharmaceutical Additives」(2002、Synapse Information Resources、Inc.社、Endicott NY等の刊行物を参照されたい)。
【０１４１】
本発明の化合物の医薬剤形は、例えば、従来の混合、篩過、溶解、融解、造粒化、糖衣丸剤製造、圧縮、懸濁化、圧搾、噴霧乾燥、粉砕、乳化、(ナノ/マイクロメートル)カプセル封入、カプセル封入又は凍結乾燥プロセスのような当技術分野で公知の任意の方法により製造することができる。上述のように、本発明の組成物は、1つ又は複数の生理学的に許容される不活性原料を含んでよく、それで活性分子を医薬的使用のための製剤に容易に加工することができる。
【０１４２】
適切な製剤は、所望の投与経路に依存する。例えば、静脈内注射用に、本組成物は、必要であれば、例えば、製剤のpHを調節するために使用されるリン酸塩、ヒスチジン又はクエン酸塩を含む生理学的に適合する緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧調整剤を使用して、水溶液に製剤化することができる。経粘膜的又は経鼻投与用に、好ましくは半固体、液体製剤又はパッチであってよく、且つ浸透増強剤を含有してよく、そのような浸透剤は一般に当技術分野で公知である。経口投与用に、本化合物は液体又は固体の剤形に製剤化され、即時放出又は制御/持続放出用製剤として使用することができる。個体による経口摂取に好適な剤形には、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬シェル又は軟シェルカプセル剤、液体、ゲル、シロップ、軟膏剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。本化合物はまた、例えばカカオバター又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、坐剤又は貯留浣腸液等の直腸用組成物に製剤化されうる。
【０１４３】
本発明の化合物は、全身的及び/又は局部的に作用することができる。それらは、例えば、経口投与、消化管系投与、肺投与、経鼻投与、舌下投与、経舌(translingual)投与、バッカル投与、直腸投与、真皮投与、経皮投与、結膜投与、外耳道投与により、又はグラフト若しくはステントとして、好適な手法で投与することができる。本発明の化合物は、好ましくは、経口的に又は非経口的に投与される。
【０１４４】
経口投与の好適な様式は、以下の通りである:先行技術の作業方法、本発明の化合物の迅速放出及び/又は改善された放出方法によれば、本発明の化合物の結晶性及び/又は非晶質及び/又は溶解された形態を含み、例えば、錠剤(コーティングされていない錠剤、又は、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液抵抗性若しくは遅延溶解性コーティング又は不溶性コーティングでコーティングされた錠剤)、口腔内で迅速に崩壊する錠剤又はフィルム/フレーク、フィルム/凍結乾燥された本体、カプセル剤(硬シェル若しくは軟シェルカプセル剤等)、糖衣錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤又は溶液剤。
【０１４５】
他の投与経路に関して、好適な例は、吸入薬形態(粉末吸入剤、スプレー剤を含む)、点剤、溶液剤又はスプレー剤、舌、舌下又はバッカル投与用の錠剤、フィルム/フレーク又はカプセル剤、坐剤、耳又は眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤(ローション剤、ショック混合物)、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療系(例えば、パッチ)、乳剤(Milch)、ペースト、発泡剤、噴霧用粉末、植込錠又はステントである。
【０１４６】
治療有効量の本発明の化合物は、全混合物の質量により約0.1〜99.5%、好ましくは約0.5〜95%の濃度で、上述の医薬製剤中に存在すべきである。治療有効用量は、当技術分野で周知の様々な方法を使用して、最初に推定することができる。動物研究に対する初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づくことができる。ヒト個体に好適な投薬量範囲は、例えば動物研究及び細胞培養アッセイから得られたデータにより決定することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、経口投与用の医薬として調製することができる。経口投与用の医薬における、本発明の化合物の例示的用量は、約0.01〜約100mg/kg(kgは対象の体重を表す)である。一部の実施形態では、医薬は、約0.01〜約20mg/kg(kgは対象の体重を表す)、又は任意選択で約0.01〜約10mg/kg(kgは対象の体重を表す)、又は任意選択で約0.01〜約5.0mg/kg(kgは対象の体重を表す)を含む。特定の実施形態では、本発明の化合物は経腸的に投与され、その有効投薬量は、約0.001〜1mg/kg、好ましくは約0.01〜0.5mg/体重kgである。
【０１４７】
経口投与に一般的に使用される薬剤の投薬レジメンは、週3回、週2回、週1回、1日3回、1日2回、又は1日1回である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、有効成分として、24時間あたり約0.001〜約50、好ましくは0.001〜10mg/体重kgの総量で投与される。所望の結果を得るために、任意選択で、複数の単一用量を投与に使用することができる。単一用量は、好ましくは、約0.001〜約30、特に0.001〜3mg/体重kgの量で本発明の化合物を含有してよい。
【０１４８】
薬剤(本発明の化合物等)の有効量又は治療有効量又は用量は、個体の症状の改善又は生存延長をもたらす量である。分子の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な医療手順により、例えばLD50(集団の50%致死量)及びED50(集団の50%に対して治療上有効である用量)を測定することにより決定することができる。毒性作用の治療効果に対する用量比が治療指数であり、LD50/ED50と表すことができる。高い治療指数を示す薬物が好ましい。
【０１４９】
有効量又は治療有効量は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により調査された、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答を引き起こす化合物又は医薬組成物の量である。投薬量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わないED50を含む、循環濃度の範囲内である。投薬量は、使用される剤形及び/又は投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。正確な製剤、投与経路、投薬量、及び投与間隔は、当技術分野で公知の方法に従って、且つ個体の状態の個別性を考慮して選択されるべきである。
【０１５０】
用量及び間隔は、所望の効果を達成するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち、最小有効濃度(MEC)を提供するように、個々に調整することができる。各化合物のMECは異なるが、例えば、in vitroのデータ及び動物実験から推定することができる。MECを得るのに必要な用量は、個体の特徴及び投与経路に依存する。局部的投与又は選択的摂取の場合には、薬物の有効な局部濃度が、血漿濃度に関連しない場合がある。
【０１５１】
投与される医薬又は組成物の量は、処置される個体の性別、年齢及び体重、疾患の重症度、投与方法、及び処方する医師の判断を含む様々な要因により決定することができる。
【０１５２】
必要に応じて、本発明の組成物は、1つ又は複数の単位剤形(有効成分を含有する)を含有する包装又は分注機器により提供することができる。例えば、包装又は機器には、金属又はプラスチックのホイル(発泡体包装等)又はガラス及びゴムのストッパーが含まれうる。包装又は分注機器は、医薬に関する指示書を伴う場合がある。本発明の化合物を含有する組成物は、適切な容器に入れられ、特定条件の処置用に標識された、適合しうる医薬的担体中で製剤化され、調製することも可能である。
【０１５３】
本発明の化合物は、疾患、特に血漿レニン濃度と比較した、血漿アルドステロン濃度の増加若しくは血漿アルドステロン濃度の変化を特徴とする疾患、又はこれらの変化に関連する関連疾病に関連する様々な疾患及び状態の予防及び/又は処置に好適である。その例として挙げられるものは、自発性の原発性アルドステロン症、副腎皮質過形成症、副腎腺腫及び/又は副腎がんに関連する高アルドステロン症、硬変症に関連する高アルドステロン症、心不全に関連する高アルドステロン症、並びに本態性高血圧に関連する(相対的)高アルドステロン症等である。
【０１５４】
その作用機序に起因して、本発明の化合物はまた、心臓性突然死からの死亡リスクが増加している患者における心臓性突然死の予防にも好適である。これらの患者は、特に以下の状態のうちの1つに苦しんでいる患者である:原発性及び二次性の高血圧、うっ血性心不全を伴うか又は伴わない高血圧性心疾患、治療抵抗性高血圧、急性及び慢性の心不全、冠動脈心疾患、安定性及び不安定性の狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、先天性の原発性心筋症(ブルガダ症候群等)、シャーガス病により引き起こされる心筋症、ショック、動脈硬化症、心房性及び心室性の不整脈、一過性脳虚血発作、脳卒中、炎症性心血管障害、末梢性及び心血管の障害、末梢性血流障害、間欠性跛行等の動脈閉塞症、無症候性左心室機能障害、心筋炎、心臓における肥大性変化、肺高血圧症、冠血管及び末梢性の動脈攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害及び血管炎。
【０１５５】
本発明の化合物は、心不全に関連する肺水腫、腎性浮腫又は肺の膨化等の浮腫の形成、並びに例えば血栓溶解療法、経皮的血管形成術(PTA)及び経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)、心臓移植、及びバイパス手術後の再狭窄を予防及び/又は処置するために付加的に使用することができる。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、カリウム保持性利尿薬としての使用、及び高カルシウム血症、高ナトリウム血症又は低カリウム血症等の電解質障害の処置にも好適である。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、急性及び慢性の腎不全、高血圧性腎症、動脈硬化性腎炎(慢性及び間質性)、腎硬化症、慢性腎不全及び嚢胞性腎症等の腎疾患の処置、腎損傷(例えば、臓器移植に関連する免疫抑制剤(例えば、シクロスポリンA)により引き起こされる腎損傷)の予防、並びに腎臓がんにも好適である。
【０１５８】
本発明の化合物は、糖尿病、並びに神経障害及び腎症等の糖尿病続発症を予防及び/又は処置するために付加的に使用することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、糖尿病又は高血圧により引き起こされるような微量アルブミン尿、及びタンパク尿の予防及び/又は処置に更に使用することができる。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、血漿グルココルチコイド濃度の増加又は組織(例えば、心臓)におけるグルココルチコイド濃度の局部的増加に関連する状態の予防及び/又は処置にも好適である。挙げられる例は、グルココルチコイドの過剰産生をもたらす副腎性機能障害(クッシング症候群)、グルココルチコイドの過剰産生をもたらす副腎遺残腫瘍、及び下垂体腫瘍であり、これらはACTH(副腎皮質刺激ホルモン)を自律的に産生し、副腎皮質過形成症及びクッシング病に至る。
【０１６１】
本発明の化合物は、肥満、メタボリックシンドローム及び閉塞性睡眠時無呼吸を予防及び/又は処置するために付加的に使用することができる。
【０１６２】
本発明の化合物は、ウイルス、スピロヘータ、真菌、細菌又はマイコバクテリアにより引き起こされる炎症性障害、及び多発関節炎、エリテマトーデス、末梢関節炎症又は多発動脈炎、皮膚筋炎、強皮症及びサルコイドーシス等の未知の病因の炎症性障害を予防及び/又は処置するために更に使用することができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、うつ、不安、及び慢性疼痛、特に片頭痛等の中枢神経系障害、並びにアルツハイマー病及びパーキンソン症候群等の神経変性障害を処置するために更に使用することができる。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、血管損傷、例えば経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)、ステント留置、冠血管内視鏡、バイパス手術後の再閉塞又は再狭窄から生じる血管損傷、並びに内皮障害、レイノー病、閉塞性血栓血管炎(バージャー症候群)及び耳鳴症候群の予防及び/又は処置にも好適である。
【０１６５】
本発明の化合物は、単独で使用することができ、又は必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本発明は、更に、少なくとも1つの本発明の化合物及び1つ又は複数の他の有効成分(特に前述の状態の処置及び/又は予防用)、特に本発明で述べた疾患の処置及び/又は予防のための薬物の組み合わせを含む医薬に関する。組み合わせ用に好適な有効成分には、以下が含まれるが、これらに限定されない:好ましくはカルシウム拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α-受容体遮断薬、β-受容体遮断薬及びRhoキナーゼ阻害剤から選択されるもの等の血圧を低下させる有効成分;利尿薬、特にループ利尿薬、並びにチアシド及びチアシド利尿薬;例えば、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固薬又は線維素溶解性物質から選択されるような、抗血栓性効果を有する薬剤;脂質代謝を変える有効成分、好ましくは甲状腺受容体刺激薬から選択されるもの等、好ましくはHMG-コエンザイムA還元酵素阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤及びリポタンパク(a)拮抗薬等のコレステロール合成阻害剤;ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はSIN-1、及び吸入性NO等の有機硝酸塩及びNOドナー;強心配糖体(ジゴキシン)、イソプロテレノール、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン及びドブタミン等の陽性変力効果を有する化合物;ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4及び/又は5阻害剤(シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アムリノン及びミルリノン等)等の環状グアノシン一リン酸(cGMP)及び/又は環状アデノシン一リン酸(cAMP)分解を阻害する化合物;心房性ナトリウム利尿ペプチド、B型ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ペプチド、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)及びウロジラチン等のナトリウム利尿ペプチド;好ましくはレボシメンダン等のカルシウム感受性増強薬;NO非依存性であるがヘム依存性のグアニル酸シクラーゼ刺激剤、特にWO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301及びWO 03/095451に記載される化合物(例えば、リオシグアト);NO-及びヘム非依存性のグアニル酸シクラーゼ活性化薬、特にWO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 02/070462及びWO 02/070510に記載される化合物;シベレストーン(sivelestone)又はDX-890(Reltran)等のヒト好中球エラスターゼ(HNE)阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、及びエルロチニブ等のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物;並びに/又はエトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジン又はトリメタジジン等の心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、上述の有効成分以外の他の有効成分と組み合わせて投与することもできる。例えば、本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルオロメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロベンゼンスルホンアミド、メタゾールアミド、グリセリン、イソソルビトール、マンニトール、アミロライド又はトリアムテレン等の利尿薬と組み合わせて投与することができる。
【０１６７】
一般合成手順
本発明では、化合物の化学名が対応する構造と一致しない場合、その化合物は対応する構造により特徴づけられる。
【０１６８】
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法により調製されえて、置換基は、更に記載された場合を除いて、上記の式(I)に関して定義される通りである。以下の非限定的なスキーム及び実施例は、本発明を更に例証するために示される。
【０１６９】
当業者は、記載された化学反応は、本明細書に開示される多くの他の化合物を調製するために容易に適合されえて、本明細書に開示される化合物を調製するための代替法は、本明細書に開示される範囲内であると考えられることを認識しているであろう。例えば、本発明による非例示的な化合物の合成は、当業者に明白な修正により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、且つ/又は反応条件の通例の修正をすることにより、首尾よく実施されうる。或いは、本明細書に開示されるか又は当技術分野で公知の他の反応が、本明細書に開示される他の化合物を調製するための適応性を有することが認識されるであろう。
【０１７０】
以下に記載される実施例では、別段の指示がない限り、全ての温度は摂氏で示される。試薬は、Aldrich Chemical Company、Inc.社、Arco Chemical Company社及びAlfa Chemical Company社等の販売供給元から購入し、別段の指示がない限り、更なる精製をすることなく使用した。一般的な溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.社、及びQingdao Ocean Chemical Factory社等の販売供給元から購入した。
【０１７１】
無水のTHF、ジオキサン、トルエン、及びジエチルエーテルは、溶媒をナトリウムと共に還流することにより得られた。無水CH2Cl2及びCHCl3は、溶媒をCaH2と共に還流することにより得られた。EtOAc、PE、n-ヘキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びN,N-ジメチルホルムアミドは、使用前に無水Na2SO4で処理した。
【０１７２】
以下に明示される反応は、一般に、窒素若しくはアルゴンの正圧下で、又は乾燥管を用いて(特に明記されない限り)無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介した基材及び試薬の導入用にゴムセプタムを備え付けた。ガラス器具は、炉乾燥及び/又は加熱乾燥した。
【０１７３】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを使用して実行した。シリカゲル(300〜400メッシュ)は、Qingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。1H NMRスペクトルは、Bruker社Avance 400MHz分光計又はBruker社Avance III HD 600分光計により、CDCl3、DMSO-d6、CD3OD又はアセトン-d6(ppmで報告)を溶媒として使用して、且つTMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を参照標準として使用して記録した。ピーク多重度が報告される時、以下の略語を使用する:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)、q(カルテット)、br(ブロード)、dd(ダブルダブレット)、dt(ダブルトリプレット)、dq(ダブルカルテット)、ddd(ダブルダブルダブレット)、ddt(ダブルダブルトリプレット)、dddd(ダブルダブルダブルダブレット)。カップリング定数が与えられるとき、ヘルツ(Hz)で報告される。
【０１７４】
低分解能質量分析(MS)データは、G1312Aバイナリポンプ及びG1316A TCCを装備したAgilent社6320 Series LC-MS分光計により決定した(カラムを30℃で操作した)。G1329Aオートサンプラー及びG1315B DAD検出器を分析に使用し、LC-MS分光計にESI源を使用した。
【０１７５】
低分解能質量分析(MS)データは、G1311Aクォータナリポンプ及びG1316A TCCを装備したAgilent社6120 Series LC-MS分光計により決定した(カラムを30℃で操作した)。G1329Aオートサンプラー及びG1315D DAD検出器を分析に使用し、LC-MS分光計にESI源を使用した。
【０１７６】
LC-MS分光計は両方とも、Agilent社Zorbax SB-C18、2.1×30mm、5μmのカラムを装備した。注入容積は、試料濃度により決定した。流動速度は0.6mL/分であった。HPLCピークは、210nm及び254nmにおけるUV-Vis波長により記録した。移動相は、アセトニトリル中の0.1%のギ酸(A相)及び超純水中の0.1%のギ酸(B相)であった。勾配溶離条件を、Table 1(表1)に示した。
【０１７７】
【表１】
2021524468.tif 000034
【０１７８】
本明細書全体を通して、以下の略語を使用する:
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド;g  グラム;mg  ミリグラム;mol  モル;mmol  ミリモル;mL  ミリリットル;μL  マイクロリットル。
【０１７９】
以下の合成スキームは、本明細書に開示される化合物を調製するための工程を記載する。特に明記されない限り、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及びRxは、本明細書で定義される通りであり、Lは、Cl、Br、I、メチルスルホニル、p-トルエンスルホニル等の脱離基であり、R0は、非置換の又は置換されているC1〜6アルキル(メチル、エチル、tert-ブチル、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)、シアノエチル、トリメチルシリルエチル等)である。特に明記されない限り、本発明の各反応スキームにおける反応工程は全て、反応に不活性な溶媒中で実施される。反応に不活性な溶媒には、本発明の実施形態に関与する溶媒又はそれらの代替物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８０】
スキーム
【化２７】
2021524468.tif 000035
【０１８１】
式I-Aにより表される化合物は、スキーム1に記載される方法に従って調製することができ、式I-1の化合物は、好適な条件下で式I-2の化合物とアルドール縮合を経て、式I-3の化合物を得ることができ、次に、式I-3の化合物は、好適な条件下で式I-4の化合物と環化を経て、化合物I-5を得ることができる。式I-5の化合物は、アルカリ性条件下(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸銀又はシアン化ナトリウムの存在下等)で化合物L-R8と反応し、式I-6の化合物を得ることができる。式I-6の化合物は、脱保護を経て(加水分解又はパラジウム-炭素の水素化還元等)、式I-7の化合物を得ることができ、次に、式I-7の化合物は、縮合反応を経て、式I-Aの化合物を得ることができる。
【０１８２】
【化２８】
2021524468.tif 000036
【０１８３】
式I-Aの化合物は、スキーム2に記載される方法に従って調製することができ、式I-1の化合物は、式I-8の化合物とアルドール縮合を経て、式I-9の化合物を得ることができ、次に、式I-9の化合物は、好適な条件下で式I-4の化合物と環化を経て、式I-10の化合物を得ることができる。式I-10の化合物は、アルカリ性条件下(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸銀又はシアン化ナトリウムの存在下等)で化合物L-R8と反応し、式I-Aの化合物を得ることができる。
【０１８４】
本明細書に開示される以下の実施例は、本発明を更に説明するために示される。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するために使用されるべきではない。
【実施例】
【０１８５】
(実施例1)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化２９】
2021524468.tif 000037
【０１８６】
工程1)  ベンジル2-(4-シアノ-2-メトキシフェニルメチレン)-3-オキソブチレート
4-シアノ-2-メトキシベンズアルデヒド(10.0g、62.1mmol)、ベンジルアセトアセテート(11.9g、61.9mmol)、ピペリジン(1.06g、12.4mmol)及び酢酸(0.74g、12mmol)を、ジクロロメタン(80mL)に添加した。反応フラスコは油水分離装置を装備し、反応フラスコ中の混合物を一晩還流した。該混合物を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20/1)により精製して、淡黄色固体(12.9g、62.0%)を得た。
【０１８７】
工程2)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
ベンジル2-(4-シアノ-2-メトキシフェニルメチレン)-3-オキソブチレート(12.9g、38.5mmol)及び4-アミノ-5-メチル-2-ヒドロキシピリジン(5.25g、42.3mmol)を、イソプロパノール(80mL)に添加した。この混合物を一晩還流した。該混合物を室温まで冷却し、吸引濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール(80mL)で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色固体(11.3g、66.5%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:442.2(M+1)。
【０１８８】
工程3)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(5.0g、11mmol)及び炭酸セシウム(5.50g、16.9mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に添加し、次に、得られた混合物にブロモメチルシクロプロパン(1.60mL、16.5mmol)を添加した。添加後、この混合物を一晩反応させた。該混合物を水に注入し、酢酸エチル(80mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を水(80mLで2回)及び飽和ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3/1)により精製して、淡黄色固体(0.96g、17%)を得た。
【０１８９】
工程4)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(0.96g、1.9mmol)及び10%のPd/C(0.10g)を、メタノール(20mL)に添加した。この混合物を、水素雰囲気で室温で1時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸留して溶媒を除去し、淡黄色固体(0.66g、84%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:406.2(M+1)。
【０１９０】
工程5)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-ホルムアミド
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(0.65g、1.6mmol)及び塩化アンモニウム(0.26g、4.9mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に添加し、次にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.79g、2.1mmol)及びトリエチルアミン(0.67mL、4.8mmol)を、得られた混合物に0℃で添加した。添加後、この混合物を室温で撹拌した。該混合物に水を添加して混合物をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(60mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を水(80mL)及び飽和ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH(v/v)=100/1)により精製して、淡黄色固体(0.36g、56%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 405.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.67 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.56 - 0.40 (m, 2H), 0.25 - 0.09 (m, 2H).
【０１９１】
(実施例2)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３０】
2021524468.tif 000038
【０１９２】
工程1)  (3,3-ジフルオロシクロブチル)メチルメタンスルホネート
反応フラスコに、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール(500mg、4.09mmol)、トリエチルアミン(1.14mL、8.20mmol)及びジクロロメタン(20mL)を入れた。この混合物に、塩化メチルスルホニル(0.38mL、4.8mmol)をゆっくりと滴下添加した。添加後、得られた混合物を14時間撹拌した。反応を水(40mL)でクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(30mLで2回)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色液体(819mg、99.91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.34 (m, 2H).
【０１９３】
工程2)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
反応フラスコに、ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-ホルムアミド(500mg、1.13mmol)、炭酸セシウム(738mg、2.26mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を入れた。次に、この混合物に、(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチルメタンスルホネート(340mg、1.70mmol)を滴下添加した。添加後、この混合物を60℃まで加熱し、11時間反応させた。該混合物を室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mLで2回)で抽出した。合わせた有機層を、飽和生理食塩水(20mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2/1)により精製して、淡黄色固体(220mg、35.60%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:546.2(M+1)。
【０１９４】
工程3)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
反応フラスコに、ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(220mg、0.40mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を入れた。この混合物に、10%のPd/C(21mg)を添加した。反応混合物を室温で6.5時間撹拌した。該混合物を濾過し、蒸留して溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc(v/v)=1/1)により精製して、淡黄色固体(120mg、65.35%)を得た。
【０１９５】
工程4)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
反応フラスコに、4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(120mg、0.256mmol)、塩化アンモニウム(69mg、1.29mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(202mg、0.51mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)及びトリエチルアミン(0.22mL、1.60mmol)を入れた。反応フラスコ中に得られた混合物を、50℃まで加熱し、15時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH8に調節し、次に、得られた混合物を酢酸エチル(20mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)及び飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。次に、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=100/1〜50/1)により精製し、次に、n-ヘキサン/酢酸エチル(20mL/2mL)で2時間摩砕し、濾過した。濾液を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、白色固体(50mg、42.60%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 455.7 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84-6.71 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 2H), 2.14 (d, J = 4.4 Hz, 6H).
【０１９６】
(実施例3)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３１】
2021524468.tif 000039
【０１９７】
工程1)  シクロペンチルメチルメタンスルホネート
反応フラスコに、シクロペンチルメタノール(500mg、4.99mmol)、トリエチルアミン(1.39mL、10.0mmol)及びジクロロメタン(20mL)を入れた。この混合物に、塩化メチルスルホニル(0.47mL、6.0mmol)を滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で43時間撹拌した。反応を水(40mL)でクエンチした。得られた混合物を、DCM(30mLで2回)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸留して溶媒を除去して、淡黄色液体(830mg、93.28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.32 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.62 (dt, J = 8.0, 6.2 Hz, 4H), 1.31 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H).
【０１９８】
工程2)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
反応フラスコに、ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(500mg、1.13mmol)、炭酸セシウム(738mg、2.26mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を入れた。次に、この混合物に、シクロペンチルメチルメタンスルホネート(302mg、1.69mmol)を添加した。添加後、この混合物を60℃まで加熱し、17時間反応させた。該混合物を室温まで冷却し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和生理食塩水(20mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、濾過し、蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2/1)により精製して、淡黄色固体(160mg、26.98%)を得た。
【０１９９】
工程3)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
反応フラスコに、ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(160mg、0.31mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。この混合物に、10%のPd/C(32mg)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/1)により精製して、淡黄色固体(65mg、49.07%)を得た。
【０２００】
工程4)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
反応フラスコに、4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(65mg、0.15mmol)、塩化アンモニウム(40mg、0.75mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(117mg、0.30mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を入れた。得られた混合物を、室温で15時間撹拌した。該混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH8に調節し、酢酸エチル(20mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)及び飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。次に濾過し、濾液を減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=100/1〜50/1)により精製し、次に、(n-ヘキサン/酢酸エチル(20mL/2mL))で2時間摩砕し、濾過した。濾液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、白色固体(58mg、89.44%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 433.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 6H), 1.11 - 0.91 (m, 2H).
【０２０１】
(実施例4)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３２】
2021524468.tif 000040
【０２０２】
工程1)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
50mLの二ツ口フラスコに、ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(3.0g、6.8mmol)、炭酸セシウム(4.9g、15mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)を入れた。次に、この混合物に、3-ヨードオキセタン(1.9g、10mmol)を添加した。添加後、該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に水(30mL)を添加して混合物をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(20mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=80/1)により精製して、淡黄色固体(0.31g、9.2%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:498.2(M+1)。
【０２０３】
工程2)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
50mLの一ツ口フラスコに、ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(0.28g、0.56mmol)及びメタノール(12mL)を入れた。この混合物に、10%のPd/C(0.10g)を添加した。反応混合物を、室温で、水素雰囲気で0.5時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(20mL)で洗浄し、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて乾燥し、淡黄色固体(0.19g、83%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:408.3(M+1)。
【０２０４】
工程3)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
50mLの一ツ口フラスコに、4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(0.090g、0.22mmol)、塩化アンモニウム(0.024g、0.45mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を入れ、次に、得られた混合物に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.13g、0.34mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.67mmol)を0℃で添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。該混合物に水(20mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(30mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH(v/v)=50/1)により精製して、白色固体(0.037g、41%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 407.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 44.1 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
【０２０５】
(実施例5)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３３】
2021524468.tif 000041
【０２０６】
工程1)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(600mg、1.36mmol)、炭酸セシウム(885mg、2.72mmol)及びブロモメチルシクロブタン(0.3g、2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解した。この混合物を60℃で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出し、有機層を合わせ、飽和ブライン(30mLで2回)で洗浄した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/1)により精製して、淡黄色油状物(320mg、46.21%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:510.1(M+1)。
【０２０７】
工程2)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(320mg、0.63mmol)及び10%のPd/C(65mg、0.06mmol)を、メタノール(20mL)に添加した。反応フラスコ中の空気を水素で置き換え、この混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/1)により精製して、白色の透明な油状物(120mg、45.55%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:420.2(M+1)。
【０２０８】
工程3)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
塩化アンモニウム(46mg、0.86mmol)、4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルメトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(120mg、0.29mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(220mg、0.58mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、3mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出し、有機層を合わせて、飽和ブライン(30mLで2回)で洗浄した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=15/1)により精製して、白色固体(40mg、33.41%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 419.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.70 (d, J = 10.2 Hz, 2H).
【０２０９】
(実施例6)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３４】
2021524468.tif 000042
【０２１０】
工程1)  2-(4-シアノ-2-メトキシフェニルメチレン)-3-オキソブタンアミド
4-シアノ-2-メトキシベンズアルデヒド(38.6g、240mmol)、3-オキソブタンアミド(22.0g、218mmol)、ピペリジン(2.0mL、22mmol)及び酢酸(1.25mL、21.8mmol)を、ジクロロメタン(150mL)に添加した。反応フラスコは油水分離装置を装備し、反応フラスコ中の混合物を一晩還流した。該混合物を室温まで冷却し、吸引濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(50mL)、水(100mLで2回)及びエタノール(100mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、淡黄色固体(41.3g、77.7%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:245.1(M+1)。
【０２１１】
工程2)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-ホルムアミド
2-(4-シアノ-2-メトキシフェニルメチレン)-3-オキソブタンアミド(10.8g、44.2mmol)、酢酸(2.3mL、40mmol)及び4-アミノ-5-メチル-2-ヒドロキシピリジン(5.00g、40.3mmol)を、イソプロパノール(100mL)に添加した。この混合物を120℃で、密封容器中で48時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、濾過して、淡黄色固体(6.31g、44.7%)を得た。
【０２１２】
工程3)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-ホルムアミド(300mg、0.86mmol)、炭酸セシウム(557mg、1.71mmol)及び3-(ブロモメチル)オキセタン(193mg、1.28mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。この混合物を60℃で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を飽和生理食塩水(30mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。この混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)により精製して、淡黄色固体(5mg、1.39%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 421.6 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０２１３】
(実施例7)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルオキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３５】
2021524468.tif 000043
【０２１４】
工程1)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルオキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(500mg、1.13mmol)、炭酸セシウム(740mg、2.27mmol)及びブロモシクロブタン(0.2mL、2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。この混合物を65℃で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を飽和生理食塩水(30mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/1)により精製して、淡黄色固体(230mg、40.98%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:496.2(M+1)。
【０２１５】
工程2)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルオキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルオキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(230mg、0.46mmol)及び10%のPd/C(40mg)を、テトラヒドロフラン(20mL)に添加した。この混合物を、水素雰囲気で、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/2)により精製して、白色固体(150mg、79.73%)を得た。
【０２１６】
工程3)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルオキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
塩化アンモニウム(60mg、1.12mmol)、4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルオキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(150mg、0.37mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(270mg、0.71mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、3mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。得られた混合物を50℃まで加熱し、6時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を飽和生理食塩水(30mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=25/1)により精製して、白色固体(130mg、86.86%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z : 405.6 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H).
【０２１７】
(実施例8)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルオキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３６】
2021524468.tif 000044
【０２１８】
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-ホルムアミド(300mg、0.86mmol)、炭酸セシウム(557mg、1.71mmol)及びブロモシクロブタン(0.14mL、1.3mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。この混合物を60℃で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を飽和生理食塩水(30mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)により精製して、灰色がかった白色の固体(20mg、5.58%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 419.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 4H).
【０２１９】
(実施例9)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-((1-メチルシクロブチル)メトキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３７】
2021524468.tif 000045
【０２２０】
工程1)  (1-メチルシクロブチル)メタノール
1-メチルシクロブタン-1-カルボン酸(0.67mL、6.57mmol)を、100mLの一ツ口フラスコ中で窒素保護下且つ氷浴条件下で、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、次にこの混合物に、水素化リチウムアルミニウム(300mg、7.9mmol)をゆっくり添加した。この混合物を35℃まで加熱し、4時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、硫酸ナトリウム水和物(10g)でクエンチした。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(30mLで2回)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して溶媒を除去し、淡黄色油状物(420mg、63.9%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.47 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).
【０２２１】
工程2)  (1-メチルシクロブチル)メチルメタンスルホネート
(1-メチルシクロブチル)メタノール(420mg、4.2mmol)及びトリエチルアミン(1.2mL、8.6mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。この混合物に、塩化メチルスルホニル(0.40mL、5.2mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。該混合物に水(50mL)を添加して反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機相を飽和生理食塩水(30mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色油状物(620mg、82.9%)を得た。
【０２２２】
工程3)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-((1-メチルシクロブチル)メトキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(500mg、1.13mmol)、炭酸セシウム(740mg、2.27mmol)及び(1-メチルシクロブチル)メチルメタンスルホネート(400mg、2.24mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。この混合物を60℃で一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出し、有機層を合わせ、飽和ブライン(30mLで2回)で洗浄した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/1)により精製して、淡黄色固体(50mg、8.4%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:524.3(M+1)。
【０２２３】
工程4)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-((1-メチルシクロブチル)メトキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-((1-メチルシクロブチル)メトキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(60mg、0.12mmol)及び10%のPd/C(12mg)を、テトラヒドロフラン(20mL)に添加した。この混合物を、水素雰囲気で、50oCで一晩撹拌した。該混合物を、室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、次に溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体(48mg、96.6%)を得た。
【０２２４】
工程5)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-((1-メチルシクロブチル)メトキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
塩化アンモニウム(30mg、0.56mmol)、4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-((1-メチルシクロブチル)メトキシ)-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(50mg、0.12mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(90mg、0.24mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1mmol)を、窒素保護下でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。得られた混合物を50℃まで加熱し、一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出し、有機層を合わせて、飽和ブライン(30mLで2回)で洗浄した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=25/1)により精製して、白色固体(10mg、20.05%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 433.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.91 - 1.65 (m, 6H), 1.11 (s, 3H).
【０２２５】
(実施例10)
4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化３８】
2021524468.tif 000046
【０２２６】
工程1)  (1-シアノシクロプロピル)メチルメタンスルホネート
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(500mg、5.15mmol)及びトリエチルアミン(1.43mL、10.3mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解した。この混合物に、塩化メチルスルホニル(0.48mL、6.2mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。該混合物に水(50mL)を添加して反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機層を、飽和生理食塩水(30mLで2回)で洗浄した。有機層を収集し、真空中で蒸発させて溶媒を除去し、黄色油状物(900mg、99.78%)を得た。
【０２２７】
工程2)  ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2,8-ジメチル-5-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(500mg、1.13mmol)、炭酸セシウム(740mg、2.27mmol)及び(1-シアノシクロプロピル)メチルメタンスルホネート(400mg、2.28mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。この混合物を60℃まで加熱し、10時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(50mLで2回)で抽出し、有機層を合わせ、飽和ブライン(30mLで2回)で洗浄した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/1)により精製して、淡黄色油状物(240mg、40.71%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:521.2(M+1)。
【０２２８】
工程3)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
ベンジル4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシレート(240mg、0.46mmol)及び10%のPd/C(40mg)を、テトラヒドロフラン(20mL)に添加した。この混合物を、水素雰囲気で、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/2)により精製して、白色固体(80mg、40.31%)を得た。
MS(ESI、陽イオン) m/z:431.4(M+1)。
【０２２９】
工程4)  4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキサミド
塩化アンモニウム(50mg、0.93mmol)、4-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-5-((1-シアノシクロプロピル)メトキシ)-2,8-ジメチル-1,4-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸(80mg、0.19mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(140mg、0.39mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1mmol)を、窒素保護下でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。得られた混合物を50℃まで加熱し、一晩撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLで2回)で抽出し、有機層を合わせて、飽和ブライン(30mLで2回)で洗浄した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=25/1)により精製して、白色固体(50mg、62.65%)を得た。
MS (ESI, 陽イオン) m/z: 430.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H).
【０２３０】
(実施例A)
in vitroにおける活性試験
実験原理:
ルシフェラーゼが基質と結合して化学発光反応をもたらすという特徴を利用して、ミネラルコルチコイド受容体(MR)のリガンド結合ドメイン(LBD)を含有するGal4 DNA結合ドメイン(DBD)の縮合プラスミド、及びGal4 UAS(上流活性化配列)により制御されるホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子プラスミドを、ヒト胚性腎細胞(HEK293)にトランスフェクトした。刺激の前後におけるミネラルコルチコイド受容体活性における変化又はミネラルコルチコイド受容体活性に対する種々の刺激の影響を、ホタルルシフェラーゼ活性のレベルにより判断した。同時に、実験の真度に対する内部変化要因の影響を低減するために、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を有するプラスミドを対照プラスミドとして使用して細胞にトランスフェクトして、転写活性に関する内部対照を提供し、その結果、試験結果は実験条件における変化により妨害されることはなかった。
【０２３１】
試験方法
1)HEK293細胞をトリプシン処理後に収集し、細胞密度を500,000細胞/mLに調節し、
2)FuGENE HDトランスフェクション試薬を、この細胞懸濁液に添加し、
3)上記細胞懸濁液を、96ウェル細胞培養プレートに100μL/ウェルの密度で播種し、37℃で、5%CO2中で24時間インキュベートし、
4)一連の濃度の試験化合物溶液及びEC80濃度の刺激物質アルドステロンを各ウェルに添加し、18時間インキュベートし、
5)Promega社二重ルシフェラーゼレポーターアッセイシステムを通して、ホタルルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼのシグナルを検出した。
【０２３２】
結果処理:
1)ホタルルシフェラーゼシグナル(F)及びウミシイタケルシフェラーゼシグナル(R)を取得した後、ウミシイタケルシフェラーゼシグナルを補正に使用して、すなわち、F/R値を使用して以下の阻害率を算出し、
2)%阻害率=(Max-X)/(Max-Min)×100%[式中、Maxは正の対照ウェルのF/R値であり、Minは負の対照ウェルのF/R値であり、Xは種々の濃度の試験化合物ウェルのF/R値である]、
3)IC50を、GraphPrism5.0マッピングソフトウェアにより算出した。
結果を以下に示した。
【０２３３】
【表２】
2021524468.tif 000047
【０２３４】
結論:
Table 2(表2)の実験結果から、本発明の化合物が、ミネラルコルチコイド受容体(MR)に対する良好な拮抗活性を有し、且つ効果的なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬として使用することができることが分かる。
【０２３５】
(実施例B)
本発明の化合物の薬物動態試験
試験化合物溶液の調製:試験化合物を、経口及び静脈内の投与用に、5%のジメチルスルホキシド、5%のSolutol HS 15及び90%の生理食塩水を有する溶液剤に製剤化した。
体重190〜250gの雄のSDラットを無作為に2群に分け、各群には3匹含まれて、1つの群には試験化合物を1.0mg/kgの用量で静脈内注射により投与し、他の群には試験化合物を2.5又は5.0mg/kgの用量で経口により投与した。投与した後、血液試料を、0.0833、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、7及び24時間の時点で収集した。試料の濃度に基づいて、好適な範囲の標準曲線を確定し、血漿試料中の試験化合物の濃度を、MRMモードで、AB SCIEX API4000 LC-MS/MSを使用して決定した。薬物動態パラメーターを、薬物濃度-時間曲線に従って、WinNonLin 6.3ソフトウェアによりノンコンパートメント法を使用して算出した。
実験結果:本発明の化合物は、in vivoにおいて良好な薬物動態特性を有する。
【０２３６】
本明細書全体を通して、「ある実施形態」、「一部の実施形態」、「一実施形態」、「別の例」、「一例」、「特定の例」、又は「一部の例」に対する言及は、実施形態又は例に関連して記載される特定の特色、構造、材料、又は特徴が、本開示の少なくとも1つの実施形態又は例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な場所における、「一部の実施形態では」、「一実施形態では」、「ある実施形態では」、「別の実施形態では」、「一例では」、「特定の例では」、又は「一部の例では」等の語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指しているわけではない。更に、特定の特色、構造、材料、又は特徴は、任意の好適なやり方で1つ又は複数の実施形態又は例に組み合わせられてもよい。加えて、当業者は、種々の実施形態、例又はそれらの特色を、それらが互いに矛盾していない限り、統合し且つ組み合わせることができる。
【０２３７】
例示的な実施形態を示し、説明したが、上記の実施形態は本開示を制限するものと解釈してはならないこと、並びに本開示の趣旨、原理及び範囲から逸脱することなく、実施形態において変更、代替、及び修正を行うことができることが、当業者には理解されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月21日(2021.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2021524468.tif 000058
[式中、
Xは、CRx又はNであり、
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜8員ヘテロシクリル又は5〜10員ヘテロアリールであり、
R5は、シアノ、-C(=O)Rc又は-C(=O)NRaRbであり、
R6は、H、D、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜8員ヘテロシクリル又は5〜10員ヘテロアリールであり、
R7及びRxのそれぞれは、独立してH、D、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立してH、D、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルであり、
Rcは、H、D、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリールであり、
Yは、O又はSであり、
R8は、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル-C1〜6-アルキル、(3〜8員ヘテロシクリル)-C1〜6アルキル、(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜6アルキル、フェニル又はフェニルC1〜6アルキルであり、R8は、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されており、
各Rzは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールであり、各Rzは、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、
各Rwは、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルカノイル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールである]
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである化合物。
【請求項２】
式(Ia)又は式(Ib)
【化２】
2021524468.tif 000059
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜6員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであり、
R6が、H、D、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜6員ヘテロシクリル又は5〜6員ヘテロアリールであり、
R7及びRxのそれぞれが、独立してH、D、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルコキシカルボニル、カルボキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルカノイル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれが、独立してH、D、C1〜4アルキル又はC1〜4ハロアルキルである、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが、独立してH、D、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、
Ra及びRbのそれぞれが、独立してH、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル又はトリフルオロエチルであり、
R6が、H、D、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、エポキシエチル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、
R7が、H、D、シアノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式(IIIa)又は式(IIIb)
【化３】
2021524468.tif 000060
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Rxが、H、D、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R8が、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜6シクロアルキル-C1〜4-アルキル、(3〜6員ヘテロシクリル)-C1〜4アルキル又は(5〜6員ヘテロアリール)-C1〜4アルキルであり、R8が、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R8が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アゼチジニルメチル、アゼチジニルエチル、オキセタニルメチル、オキセタニルエチル、ピロリジルメチル、ピロリジルエチル、テトラヒドロフリルメチル、テトラヒドロフリルエチル、テトラヒドロチエニルメチル、テトラヒドロチエニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル又はピリミジニルエチルであり、R8が、非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRzで置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Rzが、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルカルボニル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールであり、各Rzが、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、
各Rwが、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルカノイル、C3〜6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール又はC6〜10アリールである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Rzが、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はフェニルであり、各Rzが、独立して非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のRwで置換されており、
各Rwが、独立して=O、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、ピラゾリジル、オキサゾリジル、イミダゾリジル、イソオキサゾリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はフェニルである、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造
【化４Ａ】
2021524468.tif 000061
【化４Ｂ】
2021524468.tif 000062
【化４Ｃ】
2021524468.tif 000063
【化４Ｄ】
2021524468.tif 000064
【化４Ｅ】
2021524468.tif 000065
【化４Ｆ】
2021524468.tif 000066
【化４Ｇ】
2021524468.tif 000067
のうちの1つを有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含み、任意選択で、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、又はこれらの組み合わせを更に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ACE阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿薬、カルシウム拮抗薬、スタチン系薬剤、ジギタリス誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸薬及び抗血栓剤から選択される1つ又は複数の他の有効成分を更に含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
患者における以下の疾患:糖尿病性腎症、高アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋梗塞の続発症、肝硬変、腎不全又は脳卒中を処置する、予防する又は和らげる際に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12若しくは13に記載の組成物。
【請求項１５】
ミネラルコルチコイド受容体の拮抗における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12若しくは13に記載の組成物。
【国際調査報告】
2021524468.tif 000068
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