(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2021501218.tif 000236で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここですべての可変基は本明細書にて定義されるとおりである。これらの化合物はファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性をモジュレートし、例えば、アゴニストとして作用する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物および医薬組成物を用いることによる、病的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、および炎症性障害などのＦＸＲ調節異常に付随する疾患、障害または症状を治療する方法に関する。
2021501218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021501218.tif 000228
［式中
Ｘ１およびＸ４は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ５、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｅは、ＣＲ３、ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、またはＳであり；
直線状の破線は任意の共有結合であり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
ｈおよびｍは、各々独立して、１または２の整数であり；
ｇおよびｎは、各々独立して、０、１、または２の整数であり；
ｄおよびｆは、各々独立して、０、１、２、または３の整数であり；
Ｚは、６−ないし１０−員のアリール、５−ないし１０−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし１０−員のカルボシクリル、または４−ないし１０−員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ８で置換され；
Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１７−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、アリール、または５−または６−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）であり；ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０〜３個のＲ１１で置換され；
Ｌ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；
ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり；
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−ＣＨ２−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；
ＲＺは、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、メチルテトラゾリル、
【化２】
2021501218.tif 000229
より選択され；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
ＲＹ１およびＲＹ２は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた２個のＲＹ１が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する；ただし、ＹがＮであり、ＲＹ１がＹに隣接する炭素原子と結合する場合、その時にはＲＹ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ４−６ヘテロシクリルであって、ここで該アルキルまたはシクロアルキルは０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、６−ないし１０−員のアリール、５−ないし１０−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし１０−員のカルボシクリル、または４−ないし１０−員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか、あるいはまた、２個のＲｃはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）を形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、または−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり；
Ｒ９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１６は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、またはグリコシルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１５は、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか；あるいはまた、２個のＲ１５が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成し；および
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、５−ないし６員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし６員のカルボシクリル、または４−ないし６−員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ８で独立して置換される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化３】
2021501218.tif 000230
で示される部分が：
【化４】
2021501218.tif 000231
である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＥがＣＨ、ＣＨ２、またはＮＨである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
【化５】
2021501218.tif 000232
で示される部分が：
【化６】
2021501218.tif 000233
である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＹがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｌ１が、共有結合、Ｏ、ＮＨ、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−２アルキレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、フェニル、または５−または６−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、各々独立して、０〜３個のＲ１１で置換され；
Ｚが、フェニル、５−ないし１０員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし６員のカルボシクリルであり、ここで該フェニル、ヘテロアリールおよびカルボシクリルは、独立して、０〜５個のＲ８で置換され；および
Ｒｘが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチルオキサジアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、 カルボキシ（トリヒドロキシ）ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｌ２が、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；および
Ｒ２が、フェニル、５−ないし６員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし６員のカルボシクリル、または４−ないし６員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ４が、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ２がＣＨまたはＮであり；
Ｘ３がＣＨ、Ｎ、またはＯであり；
【化７】
2021501218.tif 000234
で示される部分が：
【化８】
2021501218.tif 000235
であり；
Ｌ１が、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはフェニルであり；
Ｚが、シクロプロピル、シクロブチル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、ナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルであり、各々、０〜２個のＲ８で置換され；
Ｒｘが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチルオキサジアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、カルボキシ（トリヒドロキシ）ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルであり；
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｌ２が、共有結合または−ＣＨ（シクロプロピル）−であり；
Ｒ２が、シクロプロピル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニルは、独立して、１〜２個のＲ１０で置換され；
Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（シクロペンチル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（シクロプロピル）であり；および
Ｒ１０が、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ＝ＣＨ２である、
請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
明細書中に記載される、いずれか1つの実施例より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体、および請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
病的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
病的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症、または膵臓線維症である、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２０１７年１１月１日付け出願の米国仮特許出願番号６２／５８０,０６４の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書に組み入れる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）モジュレーターとして有用な化合物に、かかる化合物を含む医薬組成物に、ならびにそれらの療法における使用、特に疾患、障害および症状の治療または予防においてそのためにＦＸＲモジュレーターが示唆される使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＸＲまたはＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）は、特定の標的遺伝子の発現を、リガンド依存的に活性化しうる核内受容体である。ＦＸＲは、ヒトにおいて、肝臓、胃腸管の至るところ、結腸、卵巣、副腎、腎臓にて、ならびに胆嚢および胆道系にて発現される。ＦＸＲはレチノイドＸ受容体（Retinoid X Receptor）（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子中の特定の応答因子と結合し、遺伝子転写を調節する（B. M. Formanら、Cell 1995；81：687；W. Seolら、Mol. Endocrinol. 1995；9：72）。ＦＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、典型的には、単一ヌクレオチドによって分離されるコンセンサスヘキサヌクレオチド配列（ＡＧＧＴＣＡ）の逆方向反復配列、すなわち、ＩＲ−１配列と結合する。ＦＸＲの関連する生理的リガンドは、ケノデオキシコール酸およびそのタウリン−コンジュゲートを含む、胆汁酸である（D. J. Parksら、Science 1999；284：1365；M. Makishimaら、Science 1999；284：1362）。ＦＸＲの活性化は、肝臓および腸から由来の胆汁の合成、流入および流出に関与する酵素および輸送体をコードする複数の遺伝子の発現を調整し、負のフィードバック・ループにて内因性胆汁酸全体の純減をもたらす。ＦＸＲは、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（齧歯類）または１９（霊長類）の発現をアップレギュレートすることにより、傍分泌および内分泌信号と関連付けられ、また、胆汁酸濃度の調節にも寄与し得る（Holtら、Genes Dev. 2003；17：1581；Inagakiら、Cell Metab 2005；2：217）。従って、ＦＸＲは胆汁酸恒常性のマスター調節物質であると考えられる。
【０００４】
ＦＸＲアゴニストの使用の一つが、線維症、肝硬変、胆管がん、肝細胞がん、肝不全および死亡に至り得る、胆汁鬱滞性疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎）を含む、胆汁酸が調節不全となる疾患を治療することである。肝臓での高い胆汁酸濃度は有害な作用がある一方で、胆汁酸はまた、小腸にいるミクロフローラおよびその一体性に影響を及ぼす。ヒトまたは齧歯類での胆汁流出障害は腸内細菌の増殖および粘膜の傷害を引き起こし、それは粘膜関門を通過するバクテリアルトランスロケーションおよび全身感染に至り得る（Berg、Trends Microbiol. 1995；3：149-154）。ＦＸＲを欠くマウスは、回腸での細菌レベル、および上皮バリアの易感染性を増大させ、その一方で、腸ＦＸＲの活性化は細菌の過剰増殖を防止し、腸上皮の一体性を維持するのに重要な役割を果たす（Inagakiら、Proc Natl Acad Sci 2006；103：3920-3925）。時間の経過と共に、ＦＸＲヌルマウスは肝細胞がんを自発的に発症させ、これは腸にてＦＸＲを選択的に再活性化することによってアブロゲートされ得る（Degirolamoら、Hepatology 61：161-170）。ＦＸＲの小分子アゴニストでの薬理学的活性化または腸でのＦＸＲのトランスジェニック発現は、胆汁鬱滞の齧歯動物実験にて、胆汁酸濃度を標準化させ、肝胆管における細胞増殖を減少させ、そして炎症性細胞浸潤、壊死部分、および肝線維症を減らし得る（Liuら、J. Clin. Invest. 2003；112：1678-1687；Modicaら、Gastroenterology. 2012；142：355-365）。胆汁鬱滞の前臨床実験にて観察されるこれらの有益な作用のいくつかはヒト患者に変換可能であり、ＦＸＲアゴニスト、オベチコール酸（ＯＣＡまたはＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標））が原発性胆汁性肝硬変の治療用に承認された（https：//www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm）。
【０００５】
ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸恒常性の制御に加えて、他にも経路があるが、コレステロールおよび脂質の代謝および輸送、グルコース恒常性、炎症、走化性およびアポトーシスと関連付けられるタンパク質をコードする数百の遺伝子の肝発現を調節する（Zhanら、PLoS One 2014；9：e105930；Ijssennaggerら、J Hepatol 2016；64：1158-1166）。ＦＸＲアゴニストを、これらの遺伝子発現に対する広範な作用と同様にして、線維症、がん、炎症性疾患、および代謝性障害（脂質異常症、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および代謝症候群を含む）の前臨床試験でも調べた（Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010；20：1047-1057）。
【０００６】
ＦＸＲアゴニストはまた、ＮＡＦＬＤ、脂肪肝疾患のさらに進行した形態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および関連合併症の治療のためのヒト臨床試験でも調べられている。ＮＡＦＬＤは、現在の世界において、慢性肝疾患の最も一般的な原因の一つである（Vernonら、Aliment Pharmacol Ther 2011；34：274-285）。ＮＡＦＬＤを発症するリスク要因として、肥満、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、インスリン抵抗、高血圧、および脂質異常症が挙げられる。ＮＡＦＬＤのあるＴ２ＤＭ患者での６週間の臨床試験において、ＦＸＲアゴニストのＯＣＡは、統計学的に有意に、インスリン感受性を改善し、体重を減少させ、これらのいくつかのリスク要因に対して有益な効果を示した（Mudaliarら、Gastroenterology 2013；145：574-582）。ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの最も重度で進行した形態であり、脂肪肝、炎症、および膨化変性の組織学的知見を可変量の細胞周囲線維化と一緒に含む（Sanyalら、Hepatology 2015；61：1392-1405）。ＮＡＳＨの患者での７２週間の臨床試験において、ＯＣＡは、統計学的に有意に、肝生検の組織学的解析により評価されるように、脂肪肝、小葉炎症、肝細胞膨化、および線維化を改善した（Neuschwander-Tetriら、Lancet 2015；385：956-965）。これらのデータはまた、ＮＡＳＨが合衆国における肝細胞がん（ＨＣＣ）および肝移植の第２の主な原因であるとする臨床結果で、ＦＸＲアゴニストが利益を示す可能性のあることを示唆する（Wongら、Hepatology 2014；59：2188-2195）。
【０００７】
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）活性に付随する疾患、障害または症状の治療であって、その必要とする患者において用いるための新規な化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
１の態様において、本発明は、ＦＸＲモジュレーターとして有用である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の、ならびにその下位群および種の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００９】
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法において使用されてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害、または症状の治療において、かかる治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することによって使用されてもよい。該疾患、障害または症状は、病理学的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、本発明の１または複数の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、例えば、１ないし２個の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【００１２】
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）および原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）より選択される疾患、障害または症状の治療において、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかにて使用されてもよい。本発明の化合物は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療において、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかにて使用されてもよい。
【００１３】
本発明の化合物は、疾患、障害または症状の治療を必要とする患者にて、該疾患、障害または症状の治療用の医薬を製造するのに使用され得る。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本願は、式（Ｉ）に係る化合物、あるいはその全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、ならびに医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を提供する。本願はまた、式（Ｉ）に係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および所望により少なくとも１つのさらなる治療薬を含有する医薬組成物を提供する。加えて、本願は、例えば、胆管線維症、肝線維症、腎線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および膵臓線維症などのＦＸＲモジュレートの疾患または障害を患っている患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、所望により少なくとも１つのさらなる治療薬を組み合わせて投与することによる、方法を提供する。
【００１５】
Ｉ．  本発明の化合物
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021501218.tif 000003
［式中
Ｘ１およびＸ４は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ５、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｅは、ＣＲ３、ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、またはＳであり；
直線状の破線は任意の共有結合であり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
ｈおよびｍは、各々独立して、１または２の整数であり；
ｇおよびｎは、各々独立して、０、１、または２の整数であり；
ｄおよびｆは、各々独立して、０、１、２、または３の整数であり；
Ｚは、６−ないし１０−員のアリール、５−ないし１０−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし１０−員のカルボシクリル、または４−ないし１０−員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ８で置換され；
Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１７−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、アリール、または５−または６−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）であり；ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０〜３個のＲ１１で置換され；
Ｌ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；
ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり；
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−ＣＨ２−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；
ＲＺは、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、メチルテトラゾリル、
【化２】
2021501218.tif 000004
であり；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
ＲＹ１およびＲＹ２は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた２個のＲＹ１が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する；ただし、ＹがＮであり、ＲＹ１がＹに隣接する炭素原子と結合する場合、その時にはＲＹ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ４−６ヘテロシクリルであって、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、６−ないし１０−員のアリール、５−ないし１０−員のヘテロアリール（、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし１０−員のカルボシクリル、または４−ないし１０−員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか、あるいはまた、２個のＲｃはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）を形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、または−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり；
Ｒ９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１６は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、またはグリコシルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１５は、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか；あるいはまた、２個のＲ１５が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成し；および
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、５−ないし６員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし６員のカルボシクリル、または４−ないし６−員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ８で独立して置換される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）において、円形の破線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および炭素原子により形成される芳香族環を意味し；直線状の破線が、あってもなくてもよい、共有結合を意味することは当業者により理解されるはずである。
【００１７】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｘ２はＮまたはＮＲ６である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＥはＣＲ３、ＣＲ３ａＲ３ｂ、またはＮＲ４である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、２個のＲＹ１は、一緒になって、Ｃ１−３アルキレンの架橋部分を形成する。（ＲＹ１）ｆは、いずれか適切な環構成員の原子上の１または複数の任意の置換基を意味し、ＲＹ１は、各々、独立しており、同一または異なるものとすることができる。
【００１８】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化３】
2021501218.tif 000005
で示される部分は、
【化４】
2021501218.tif 000006
である。
【００１９】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ１−３アルキレン、−（Ｃ１−３アルキレン）ａ−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）ｂ−、−（Ｃ１−３アルキレン）ａ−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）ｂ−、または−（Ｃ１−３アルキレン）ａ−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）ｂ−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１１で置換され；ａは０または１の整数であり；ｂは０または１の整数である；ただし、ａおよびｂの両方が１であることはなく；Ｌ２は共有結合である。
【００２０】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化５】
2021501218.tif 000007
で示される部分は
【化６】
2021501218.tif 000008
より選択される。
Ｅは上記にて定義されるとおりである。
【００２１】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＥはＣＨ、ＣＨ２、またはＮＨである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｚはフェニルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜５個のＲ８で独立して置換され、ここでＲ８は上記にて定義されるとおりである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ１は共有結合である。
【００２２】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、−Ｚ−Ｒｘは
【化７】
2021501218.tif 000009
より選択され、ここで該Ｚ部分は、０〜３個のＲ８でさらに置換され、Ｒ８は上記にて定義されるとおりである。
【００２３】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＹはＮである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＹはＣＨであり；Ｌ１は共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）−、または−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−である。
【００２４】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは０〜３個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ２は共有結合である。
【００２５】
式（Ｉ）の１の実施態様において、該化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2021501218.tif 000010
［式中
Ｘ１はＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、フェニルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；
ＲＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、各々、０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、各々、０〜３個のＲ１０で置換され；
ｎは０または１の整数であり；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３は上記にて定義されるとおりである］
で示される。
【００２６】
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化９】
2021501218.tif 000011
で示される部分は、
【化１０】
2021501218.tif 000012
より選択される環部分である。
【００２７】
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、それらは、各々、独立して、０〜３個のＲ１０で置換される。
【００２８】
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化１１】
2021501218.tif 000013
で示される部分は
【化１２】
2021501218.tif 000014
より選択される。
【００２９】
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｚは、８−ないし１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは０〜３個のＲ８で置換される。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＲＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００３０】
１の実施態様において、本化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2021501218.tif 000015
［式中：
直線状の破線は任意の共有結合であり；
Ｚは、ナフチルまたは９−ないし１０員の、ＮおよびＳより独立して選択される１または２個の原子を含有する、二環式ヘテロアリールであり、ここで該ナフチルおよびヘテロアリールは、各々独立して、０〜３個のＲ８で置換され；
ＲＸは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
【化１４】
2021501218.tif 000016
であり；
Ｒ１はシクロプロピルまたはＣＦ３であり；
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであって、ここで該フェニルおよびピリジルは、各々独立して、０〜３個のＲ１０で置換され；
ｎは０または１の整数であり；
Ｒ８は、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＣ１−４アルキル（０ないし１個のＣ１−４アルコキシで置換される）、−Ｏ（ＣＨ２）０−１（Ｃ３−６シクロアルキル）、またはテトラゾリルであり；および
Ｒ１０は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３１】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、
【化１５】
2021501218.tif 000017
で示される部分は：
【化１６】
2021501218.tif 000018
より選択される。
【００３２】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｚは、ベンゾチアゾリル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、およびインドリルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは０〜３個のＲ８で置換される。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルである。式（ＩＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【００３３】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロブチル）、または−Ｏ（シクロペンチル）である。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ１０は、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【００３４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり、Ｘ４はＣである。
【００３５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり、Ｘ２およびＸ３の他方はＯである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＮであって；Ｘ３はＯである。
【００３６】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり、Ｘ２およびＸ３の他方はＯであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＯであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＯであり；Ｘ３はＮであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＮであって；Ｘ３はＮである。
【００３７】
式（Ｉ）の１の実施態様において、
【化１７】
2021501218.tif 000019
で示される部分は：
【化１８】
2021501218.tif 000020
である。
【００３８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、ＥはＣＲ３またはＣＲ３ａＲ３ｂである。ＥがＣＨまたはＣＨ２であるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、ＥはＣＲ３である。ＥがＣＨであるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
【００３９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、ＥはＣＲ３ａＲ３ｂである。ＥがＣＨであるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ｈは１であり、ｍは１である。
式（Ｉ）の１の実施態様においてｈおよびｍの一方は１であり、ｈおよびｍの他方は２である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ｈは２であり、ｍは２である。
【００４０】
式（Ｉ）の１の実施態様において、ｇは０であり、ｎは０である。ＹがＣＨまたはＮであるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ｇおよびｎの一方は０であり、ｇおよびｎの他方は１である。ＹがＣＨまたはＮであるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ｇが１であり、ｎが１である。ＹがＣＨまたはＮであるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
【００４１】
式（Ｉ）の１の実施態様において、ｈは１または２であり；ｍは１または２であり；ｇは０または１であり；ｎは０または１であって；ＹはＮである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ｈは１または２であり；ｍは１または２であり；ｇは０または１であり；ｎは０または１であり；ＹはＮであって；ＥはＣＨ、ＣＨ２、またはＮＨである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ＥはＣＨ、ＣＨ２、またはＮＨである。
【００４２】
式（Ｉ）の１の実施態様において、
【化１９】
2021501218.tif 000021
で示される部分は：
【化２０】
2021501218.tif 000022
である。
【００４３】
式（Ｉ）の１の実施態様において、
【化２１】
2021501218.tif 000023
で示される部分は：
【化２２】
2021501218.tif 000024
である。
【００４４】
式（Ｉ）の１の実施態様において、
【化２３】
2021501218.tif 000025
で示される部分は：
【化２４】
2021501218.tif 000026
である。
【００４５】
式（Ｉ）の１の実施態様において、
【化２５】
2021501218.tif 000027
で示される部分は：
【化２６】
2021501218.tif 000028
である。
【００４６】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、Ｏ、−ＮＲ１７−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−２ヘテロアルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−３アルキニレン、フェニル、または５−または６−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり；ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、フェニル、およびヘテロアリールは、０〜３個のＲ１１で各々独立して置換される。
【００４７】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、Ｏ、ＮＨ、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−２アルキレン、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、フェニル、または５−または６−員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜３個のＲ１１で各々独立して置換される。
【００４８】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはフェニルである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は共有結合である。
【００４９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、６−ないし１０員のアリール、５−ないし１０員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし６員のカルボシクリル、または４−ないし１０員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ８で独立して置換される。Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルコキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）であるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
【００５０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、フェニル、５−ないし１０員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、または３−ないし６員のカルボシクリルであって、ここで該フェニル、ヘテロアリール、およびカルボシクリルは、０〜５個のＲ８で独立して置換される。Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（シクロペンチル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（シクロプロピル）であるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、シクロプロピル、シクロブチル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ナフタレニル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、ナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルであり、各々、０〜２個のＲ８で置換される。Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（シクロペンチル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（シクロプロピル）であるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
【００５２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、メチルテトラゾリル、
【化２７】
2021501218.tif 000029
より選択される。
【００５３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−２アルキレン、−Ｏ（Ｃ１−２アルキレン）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−ＣＨ２−であり、ここで該Ｃ１−２アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、メチルテトラゾリル、
【化２８】
2021501218.tif 000030
より選択される。
【００５４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−２アルキレン、または−Ｏ（Ｃ１−２アルキレン）−であり；ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、メチルテトラゾリル、
【化２９】
2021501218.tif 000031
より選択される。
【００５５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−２アルキレン、または−Ｏ（Ｃ１−２アルキレン）−であり；ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、メチルテトラゾリル、
【化３０】
2021501218.tif 000032
より選択され；Ｒ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ１３は、水素およびＣ１−４アルキルであり；Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂ、各々独立して、水素Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−６アルコキシアルキルであって；Ｒ１６は、Ｃ１−３アルキル、５−ないし６員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、または４−ないし６−員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ８で独立して置換される。
【００５６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒｘは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチルオキサジアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、カルボキシ（トリヒドロキシ）ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルである。
【００５７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒｘは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチルオキサジアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、カルボキシ（トリヒドロキシ）ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルである。
【００５８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、シクロプロピル、シクロブチル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ナフタレニル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルであり、各々、０〜２個のＲ８で置換され；Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（シクロペンチル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（シクロプロピル）であって；Ｒｘは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチルオキサジアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、カルボキシ（トリヒドロキシ）ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルである。
【００５９】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ２は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；Ｒ２は、フェニル、５−ないし６員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、３−ないし６員のカルボシクリル、または４−ないし６−員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）であって、ここで該フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換される。
【００６０】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ２は、共有結合または−ＣＨ（シクロプロピル）−であり；Ｒ２は、シクロプロピル、フェニル、またはピリジニルであって、ここで該フェニルおよびピリジニルは、独立して、１〜２個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ（シクロプロピル）−であって；Ｒ２はシクロプロピルである。
【００６１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２はフェニルまたはピリジニルであって、ここで該フェニルおよびピリジニルは、独立して、１〜２個のＲ１０で置換される。Ｒ１０が、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ＝ＣＨ２であるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ４−６ヘテロシクリルであって、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換される。
【００６３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１はＣ３−５シクロアルキルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００６４】
式（Ｉ）の１の実施態様において、
【化３１】
2021501218.tif 000033
で示される部分は：
【化３２】
2021501218.tif 000034
であって；ここで、Ｒ１はＣ３−５シクロアルキルであって；Ｒｘは−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチルオキサジアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、カルボキシ（トリヒドロキシ）ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルである。
【００６５】
式（Ｉ）の１の実施態様において、
【化３３】
2021501218.tif 000035
で示される部分は：
【化３４】
2021501218.tif 000036
であり；
Ｌ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはフェニルであり；
Ｚは、シクロプロピル、シクロブチル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、ナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルであって、各々、０〜２個のＲ８で置換され；
Ｒｘは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチルオキサジアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、カルボキシ（トリヒドロキシ）ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルであって；
Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（シクロペンチル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（シクロプロピル）である。
【００６６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｘ１およびＸ４が、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ３が、ＣＨ、Ｎ、またはＯであり；
【化３５】
2021501218.tif 000037
で示される部分が
【化３６】
2021501218.tif 000038
であり；
Ｌ１が、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはフェニルであり；
Ｚが、シクロプロピル、シクロブチル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インドリル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、ナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルであって、各々、０〜２個のＲ８で置換され；
Ｒｘが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチルオキサジアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、カルボキシ（トリヒドロキシ）ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルであり；
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｌ２が、共有結合または−ＣＨ（シクロプロピル）−であり；
Ｒ２が、シクロプロピル、フェニル、またはピリジニルであって、ここで該フェニルおよびピリジニルは、独立して、１〜２個のＲ１０で置換され；
Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（シクロペンチル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（シクロプロピル）であり；および
Ｒ１０が、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ＝ＣＨ２である、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６７】
１の実施態様において、本発明は：
【化３７】
2021501218.tif 000039
【化３８】
2021501218.tif 000040
【化３９】
2021501218.tif 000041
【化４０】
2021501218.tif 000042
より選択される、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６８】
１の実施態様において、本発明は：
【化４１】
2021501218.tif 000043
【化４２】
2021501218.tif 000044
より選択される、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６９】
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、明細書に記載されるいずれか１つの実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７０】
１の実施態様において、本発明の化合物は、非定常ヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４−ルシフェラーゼ受容体アッセイを用いて、ＦＸＲ  ＥＣ５０値が＜５０００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ＦＸＲ  ＥＣ５０値が＜１０００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ＦＸＲ  ＥＣ５０値が＜５００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ＦＸＲ  ＥＣ５０値が＜２００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ＦＸＲ  ＥＣ５０値が＜１００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、ＦＸＲ  ＥＣ５０値が ＜５０ｎＭである。
【００７１】
ＩＩ．  医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
【００７２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００７３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００７４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００７５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療薬をさらに含む、上記されるような医薬組成物を提供する。
【００７６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、胆汁酸の調節不全に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、かかる疾患、障害または症状を治療する方法を提供し、該方法は治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む。
【００７７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、かかる疾患、障害または症状を治療する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００７８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害または症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または所望により、もう一つ別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００７９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）をアゴナイズする作用を患者において惹起する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
いくつかの実施態様において、ＦＸＲの機能不全に付随する疾患、障害または症状として、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害が挙げられる。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵臓線維症を含む線維症に付随する。
【００８１】
他の実施態様において、該疾患、障害または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは、充実性腫瘍増殖または新生組織形成を包含する。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、膵臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、胸部、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、尿生殖路、頭部、咽頭、肺、筋肉組織、首部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、精巣、または甲状腺のがんである。他の実施態様において、がんは、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。
【００８２】
本発明に従って予防、制御または治療され得る、ＦＸＲの活性に付随する疾患、障害または症状の例として、限定されないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、肝線維症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
【００８３】
本発明の化合物によって予防または治療されるのに適する線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害として、限定されないが、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門脈圧亢進症、再発不全、肝機能低下、肝血流障害、腎症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌、良性前立腺肥大、神経因性膀胱疾患、糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植誘発性腎症、自己免疫腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線照射誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡の緑内障濾過手術による瘢痕化（cicatricial pemphigoid glaucoma filtration surgery scarring）、クローン病または全身性紅斑性狼瘡；異常創傷治癒よりもたらされるケロイド形成；臓器移植後に生じる線維症、骨髄線維症、および筋腫が挙げられる。１の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または、所望により、もう一つ別の本発明の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００８４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００８５】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造において用いるための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療薬を投与し、ここで該第１の治療薬が本発明の化合物である、ことを含む、方法を提供する。
【００８７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々にまたは連続して用いるために、本発明の化合物および付加的な治療薬を組み合わせた調製物を提供する。
【００８８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において同時に、別々にまたは連続して用いるために、本発明の化合物および付加的な治療薬を組み合わせた調製物を提供する。
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療薬などの付加的な治療薬と組み合わせて利用されてもよい。
【００８９】
１の実施態様において、組み合わせた医薬組成物、組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的な治療剤は、以下の治療剤：ＴＧＦβ受容体阻害剤（例えば、ガルニセルチブ）、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板誘発性成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗αＶβ６インテグリンモノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン−２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ−１、−２、および−３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ−Ｊｕｎアミノ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４−［［９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−８−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−トランス−シクロヘキサノール、３−ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有のテトラ置換のポルフィリン、エオタキシン−２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ−４）とインターロイキン１３（ＩＬ−１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１−サブスタンスＰ）、シントレデキンベスドトクス（Cintredekin Besudotox）、結合増殖因子に拮抗するヒト組換えＤＮＡ誘発のＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体およびＣＣ−ケモカインリガンド２に対して選択的な完全なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患を治療するための薬剤（例えば、チオトロピウム、臭化イパトロピウム）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、および肝臓、胆管および腎臓の線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および全身性硬化症などの線維化状態の治療に有用な治療薬のうち、１または複数の、好ましくは１〜３個の治療剤より選択される。かかる線維性症状を治療するのに有用な治療薬は、限定されないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば ＯＣＡ、ＧＳ−９６７４、およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸ  Ｌ２阻害剤（例えば シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ−９８６０２０およびＳＡＲ−１００８４２）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、エラフィブラノル（elafibrinor）、ピオグリタゾン、およびサログリタザル、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤（例えば、ＰＸＳ−４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ−１阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７またはセロンセルチブ）、���ＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ−６４０１８６およびＮＤＩ−０１０９７６またはＧＳ−０９７６）、ＦＧＦ２１模倣体（例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ−９８６０３６）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ−９６３２７２）、αＶインテグリン阻害剤（例えば、アビツズマブ）および胆汁酸／脂肪酸のコンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストはまた、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロック）、ガレクチン−３阻害剤（例えば、ＴＤ−１３９、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、タイペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２２５６０９８）、ＣＢ１インバースアゴニスト（例えば、ＪＤ−５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３７１およびＪＢＴ−１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ−ＲＮＡシンセターゼ阻害剤（例えば、ハロフジノン（halofugenone））、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ−９９４）、およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの１または複数の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。もう一つ別の実施態様において、組み合わせた医薬組成物、組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的な治療剤は、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブなどの、１または複数の、好ましくは１ないし３個のがん免疫治療剤より選択される。
【００９０】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤などで経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射、あるいは注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどで非経口的に；鼻粘膜への投与を含む、吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで局所的に；あるいは坐剤の形態などで経直腸的に、いずれか適切な手段により本明細書に記載のいずれかの使用のために投与され得る。それらは単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【００９１】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルをいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【００９２】
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることで、有益な結果または望ましい結果（臨床結果を含む）を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床結果は、限定されないが、１または複数の次の結果：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重度および／または頻度を減らすこと；疾患、障害または症状の程度を下げるか、またはその退行を惹起すること；疾患、障害または症状を安定させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止するか、遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅くすること；疾患、障害または症状の状態を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の他の医薬の用量を減少させること；および／または生活の質を上げることを包含する。
【００９３】
本発明の化合物のための投与計画は、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。
【００９４】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果について用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.０１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は１日に付き単回投与でもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【００９５】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関連して、一般的な製剤学的基準に一致する適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物で投与される。
【００９６】
投与に適する剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約０.１ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物中には、活性成分が、通常、組成物の総重量に基づいて、約０.１−９５重量％の量で配合されるであろう。
【００９７】
典型的な経口投与用カプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１のセラチンカプセルに詰める。
【００９８】
典型的な注射製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌で凍結乾燥させて密封することで製造される。使用の際に、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
【００９９】
本発明は、その範囲内に、活性成分として治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独でまたは医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせるか、あるいは１または複数の、好ましくは１〜３個の他の治療薬、例えば、ＡＳＫ−１阻害剤、ＣＣＲ２／５アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストまたは他の医薬的に活性な材料と組み合わせることができる。
【０１００】
上記した他の治療薬が本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、該治療薬は、上記した特許にあるように、例えば、Physicians' Desk Referenceにおいて示されるそれらの量にて使用されてもよく、さもなければ当業者によって決定されてもよい。
【０１０１】
特に、単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間で化学反応が発生する可能性がある。このために、本発明の化合物と、第２の治療薬とを単一の投与単位にて組み合わせる場合、活性成分は単一の投与単位において組み合わされるが、該活性成分の間の物理的接触が最少（すなわち、減少）するように、それらは処方される。例えば、１の活性成分を腸溶性コーティングしてもよい。活性成分の１つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わせた活性成分の接触を最少とすることが可能であるだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されるのではなく、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の１つの消化管での放出を調節することも可能である。活性成分の１つが、消化管全体を通してその持続放出に影響を及ぼす材料で被覆されてもよく、組み合わされた活性成分の間の物理的接触を最少にするように供することもできる。さらには、持続放出成分は、この成分の放出が腸でだけ生じるように付加的に腸溶性コーティングされ得る。さらにもう一つ別の解決方法は、活性成分をさらに分離するために、１の成分を持続性および／または腸溶性放出ポリマーで被覆し、他の成分も低密度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野にて既知の他の適切な材料で被覆する、併用生成物を処方することを含むであろう。ポリマーコーティング剤は他の成分との相互作用に対してさらなるバリアーを形成するのに供する。
【０１０２】
単一剤形にて投与するか、あるいは同時で同じ方式によるものあるが、別々の形態にて投与されるかのいずれかである、本発明の併用生成物の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法および他の方法は、本開示を一度でも読めば、当業者であれば容易に理解するであろう。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数の、好ましくは１〜３個のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と、１または複数の、好ましくは１〜３個のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に一緒に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を得るために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。
【０１０４】
本発明の化合物は、ＦＸＲアゴニストに関連する試験またはアッセイにて、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＦＸＲアゴニスト活性に関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が不明な化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が線維症およびその後遺症の治療のための第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
【０１０６】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０１０７】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望によりパッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に置かれてもよい。あるいはまた、パッケージ挿入物は第２の容器の外に置かれてもよい。第２の容器の外に置く場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態とすることができる。
【０１０８】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は該医薬組成物が認可された旨を具体的に記載する。パッケージ挿入物は、ある人がそこにまたはその上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
【０１０９】
ＩＩＩ．  定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態は別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。本明細書にて使用される場合、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）のいずれか１つの式によって包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「アルキル」は一価の飽和脂肪族基（エチルなど）を示す一方で、「アルキレン」は二価の飽和脂肪族基（エチレンなど）を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味し；「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１−６アルキレン」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキレンを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
【０１１１】
特記されない限り、本明細書で単独で使用される、またはもう一つ別の基の部分としての「低級アルキル」なる語は、１〜８個の炭素を含有する直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、本明細書で単独で使用される、またはもう一つ別の基の部分としての「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、直鎖において、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する、直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等を包含する。
【０１１２】
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子と結合していないアルキル基の末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【０１１３】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。「アルケニル」は一価の基を示す一方で、「アルケニレン」は二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロぺニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【０１１４】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。「アルキニル」は一価の基を示す一方で、「アルキニレン」は二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ.  アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルと個々に置き換えられている、非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子と、０〜５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有してもよい。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、記号「Ｂｎ」で表すこともできる。
【０１１７】
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様にして、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル、アリール、またはアラルキル基、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−をいう。
【０１１８】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−で表すことができる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を含むものとする。
【０１１９】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、その一方でスルホンアミドは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【０１２０】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「カルバメート」なる語は、アミド基と結合した酸素をいう。例えば、カルバメートは−Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表されてよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【０１２１】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アミド」なる語は、カルボニル基と結合したアミノをいう。例えば、アミドは−Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【０１２２】
「アミノ」なる語は、−ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここでＲｃ１およびＲｃ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、３−ないし８員のヘテロ環式環を形成し、それは所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルより選択される１または複数の基で置換されてもよい。Ｒｃ１またはＲｃ２（あるいはその両方）がＣ１−６アルキルである場合、該アミノ基はアルキルアミノと称することもできる。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【０１２３】
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の１つがアミノ基と置換されているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは−Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）−アルキレン−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６」または「Ｃ１−６」アミノアルキル」（またはアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むものとする。
【０１２４】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
【０１２５】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書で使用される、「ポリハロアルキル」なる語は、２〜９個の、好ましくは２〜５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む上記のような「アルキル」基を、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３をいう。
【０１２６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、表示される数の炭素原子が酸素架橋を介して結合している、上記されるようなハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、表示される数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合している、上記されるようなハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。本明細書にて使用されるような「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌなどの、好ましくはＦのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などの、上記した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
【０１２７】
「ヒドロキシアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシアルキル基を包含するものとする。
【０１２８】
「シクロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【０１２９】
「シクロヘテロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３−７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むものとする。シクロヘテロアルキル基の例として、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。アザシクリル基の例として、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。
【０１３１】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１３２】
さらには、本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」なる語は、飽和または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）、１〜３個の環を含有する、合計で３〜２０個の環を形成する炭素、好ましくは３〜１０個の、または３〜６個の環を形成する炭素を含有する、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む、環状炭化水素基を包含し、それらはアリールについて上記されるように１または２個の芳香族環と縮合してもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化４３】
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を包含し、それらの基はいずれも、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基で、および／またはアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アリール」なる語は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（1997）において記載される。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環部分にて６〜１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチルを含む）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくても、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３より選択される、１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基で置換されてもよい。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和または部分的に不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし、上記したいずれかのヘテロ環式環が炭素環式環またはアリール環（例えば、ベンゼン環）と縮合している、いずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクリルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、およびジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【０１３７】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。
ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【０１３８】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、定義するとすれば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨであるか、または他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１４０】
ヘテロアリールの例として、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【０１４１】
５ないし１０員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【０１４２】
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した１または３個のさらなる環、例えば、
【化４４】
2021501218.tif 000046
を包含し、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルより選択される１、２または３個の基で、および／または本明細書中に示されるいずれかのアルキル置換基で、利用可能な炭素原子を介して所望により置換されてもよい。
【０１４３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのいずれかの用語が、もう一つ別の基の一部として使用される場合、炭素原子の数および環構成員は、それ自体がその用語において定義されるとおりである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオ等は、各々独立して、１〜４個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子等などの、「アルキル」なる語について定義されるのと同じ数の炭素原子を含有する。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ等は、各々独立して、３〜６員、４〜７員、６〜１０員、５〜１０員、５または６員等などの、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」なる語について定義されるとの同じ環構成員を含有する。
【０１４４】
当該分野において使用される慣習によれば、本明細書中の構造式にて使用される
【化４５】
2021501218.tif 000047
などの太線との結合は、部分または置換基が、コアまたはバックボーン構造と付着する点での結合を意味する。
【０１４５】
当該分野において使用される慣習によれば、
【化４６】
2021501218.tif 000048
などの構造式中の波形または曲がりくねった結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が結合する炭素の立体中心を示すのに使用され、一つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波形の結合などを用いる構造式は、
【化４７】
2021501218.tif 000049
などの各エナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を表すものとする。波形または曲がりくねった結合が二重結合（Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ）の部分と結合する場合、それはシス−またはトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体またはその混合物を包含する。
【０１４６】
炭素環またはヘテロ環の部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合するか、さもなければ該基質に付着する場合、その時には炭素原子を介してであっても、または例えば３価の窒素原子を介するものであっても可能性のあるすべての点を意図することが本明細書にて理解される。例えば、「ピリジル」なる語は２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は２−または３−チエニル等を意味する。
【０１４７】
置換基との結合が環にある２個の原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合、かかる置換基は環のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する際の原子を示すことなく、記載されている時には、その場合、かかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１４８】
当業者であれば、本発明の化合物の置換基および他の部分が、許容できる程度に安定した医薬組成物に処方され得る医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を供給するために、選択されるべきであることを認識するであろう。かかる安定性を有する本発明の化合物は本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【０１４９】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンを、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオンを、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
【０１５０】
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも１個の水素原子（炭素原子またはヘテロ原子と結合している）が水素以外の基と置き換えられている：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合には該原子にある２個の水素が置き換えられている。オキソ置換基は芳香族の部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているように見える場合、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルに関して「置換される」なる語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルが、各々、その中の、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合している１または複数の水素原子が、各々独立して、１または複数の水素以外の置換基と置き換えられている、ことを意味する。
【０１５１】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミンである場合）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１５２】
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されるものとした場合、その場合、該基が０個のＲ基で置換されている時は、それは置換されておらず、あるいは３個までのＲ基で置換されており、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１５３】
また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」なる語は、一緒に平衡状態で存在する、２またはそれ以上の異性体の各化合物をいい、分子内で原子または基を移動させることによって容易に交換される。例えば、当業者であれば、１,２,３−トリアゾールが下記のように２つの互変異性形態にて存在することが分かるであろう：
【化４８】
2021501218.tif 000050
【０１５５】
かくして、構造が可能性のあるあらゆる異性体の１つだけを示すものであっても、本開示はそのあらゆる可能性のある互変異性体にまで及ぶものとする。
【０１５６】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【０１５７】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にある、塩として存在し得る。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその両者の混合液中で反応させることにより製造することができ；一般に、エーテルなどの非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示内容が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）にて見られる。
【０１５８】
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、該化合物は酸付加塩を形成し得る。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸などの無機強酸で、炭素数１〜４のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていないか、または例えば、クロロ酢酸としてハロゲンで置換されている酢酸など、飽和または不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸あるいはリシンまたはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸で、あるいは置換されていないか、または例えば、ハロゲンで置換されている、例えば、メチル−またはｐ−トルエン−スルホン酸である、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸で形成される。必要とあれば、さらなる塩基性中心が存在する、対応する酸付加塩も形成され得る。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。製薬学的使用には適さないが、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩も包含される。
【０１５９】
塩基性基を含有する、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩を包含する。
酸基を含有する、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンを包含する。
【０１６０】
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて生体活性な薬物を提供するように変換されるであろういずれの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。「プロドラッグ」なる語は、本明細書にて使用される場合、カルボン酸残基を基礎とするプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分を基礎とするプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。
【０１６１】
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで本発明の化合物それ自体を提供する、プロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る、カルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて公知の慣用的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと、当該分野にて公知の操作を利用して反応させることにより形成され得る。さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については：
Bundgaard, H.編、Design of Ｐrodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
を参照のこと。
【０１６２】
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King、F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa、B.ら、Hydrolysis in Drug and Ｐrodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）；Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587（2018）において記載される。
【０１６３】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（記号Ｄまたは２Ｈ）および三重水素（記号Ｔまたは３Ｈ）を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬用化合物と標的とするタンパク質または受容体との結合能の測定における標体および試剤としての用途、あるいはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための用途がある。
【０１６４】
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度に単離し、効果的な治療剤に処方して活性を示すのに十分にロバストである、化合物を示唆するものとする。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【０１６５】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１６６】
「グリコシル」なる語は、ヘミアセタールヒドロキシル基を単糖類の環形から除去し、低級オリゴ糖を拡張することによって得られる一価の遊離基または置換基部分を意味する。１の実施態様において、グリコシル基は次の構造式：
【化４９】
2021501218.tif 000051
で示される。
【０１６７】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１６８】
略語
さらには、以下の略語がスキーム、実施例および本明細書の至る所で利用されている。
【表１】
2021501218.tif 000052
【表２】
2021501218.tif 000053
【表３】
2021501218.tif 000054
【表４】
2021501218.tif 000055
【０１６９】
ＩＶ．  製造方法
本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変形を加えて用い、有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて製造され得る。本明細書中に引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされる。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存する官能基が提案されている変形と調和しなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択するとの、一の判断を求めることとなるであろう。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、それならば別法を用いなければならない。この分野にていくつかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別に主として考慮することは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を賢く選別することであることも理解されよう。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York（1989）において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
【０１７０】
本発明の化合物は、このセクションにて記載される反応および技法を用いて製造され得る。該反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒中で行われる。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件はその反応に標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に認識するはずと理解べきである。有機合成の分野における当業者は、指示される分子の種々の部分に存在する官能性は提案されている試薬および反応と適合するものでなければならないことを理解する。所定のクラスに分類される式（Ｉ）の化合物のすべてがすべて、記載されるいくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件と適合するものではない。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、別法を用いなければならない。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York（1989）において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
【０１７１】
一般的スキーム
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される本発明の化合物、あるいはそのいずれかの下位群または種の化合物は、以下のスキーム１〜７にて示される一般的経路に従って製造され得る。
【０１７２】
スキーム１
【化５０】
2021501218.tif 000056
【０１７３】
スキーム１は、式Ｉの下位群の式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃの化合物の製造方法を記載する。中間体１は、当業者に周知である条件下で、Ｘ５−Ｌ１−Ｚ−Ｒｘ（Ｘ５はハライド、トリフレートまたは他の適切な脱離基であり、Ｌ１は共有結合を示し、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）とのカップリングを介して生成物Ｉ−ａに変換され得る。いくつかのカップリングの例は、限定されないが、Ｐｄ触媒のBuchwald-Hartwig反応、Ｃｕ媒介のUllmannカップリング、Ｎｉ媒介のアミノ化、または求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）を包含する。別法として、仮にＸ５が商業的に入手可能であるか、または対応するアリールハライドのホウ素化によって得られる、ボロン酸またはエステルを表すならば、Ｃｕ触媒のChan-Evans-Lamカップリングが利用され得る。各ケースにおいて、触媒、リガンド、溶媒、塩基、添加剤および温度などのカップリング反応についての可変要素を最適化する必要があるかもしれない。いくつかの実施例において、Ｌ１は、限定されないが、Ｃ、ＣＯまたはＳ（Ｏ）２などのリンカーを意味し得る。かかる実施例において、生成物Ｉ−ａは、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基またはピリジンの存在下、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰなどの添加剤と共にまたは無しで、限定されないが、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどのカップリング剤を利用し、中間体１と適切なカルボン酸とのカップリングを介して得ることができる。いくつかの実施例において、Ｉ−ａを得るために、カルボン酸クロリドまたはスルホニルクロリドを中間体１と、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で撹拌することにより反応させてもよい。別法として、炭素リンカーの場合、１を適切なアルキルハライドまたは均等物を用いて、限定されないが、１を、ＤＭＦなどの溶媒中、望ましいアルキル化剤Ｘ５−Ｌ１−Ｚ−ＲＸ（ここで、Ｘ５はハライド、トリフレートまたは他の適切な脱離基を意味する）の存在下でＫ２ＣＯ３などの適切な塩基を用いて処理することを含む、条件下でアルキル化する。各ケースにて、温度を含めて、利用される特定の条件は、当業者に明らかであろう、最適化を必要とするかもしれない。Ｉ−ａがエステルまたはニトリルを含有するならば、それは、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水からなる溶媒中、加水分解を行いのに適する温度で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用いて処理するなど、の条件下で対応するカルボン酸Ｉ−ｂに加水分解され得る。いくつかのケースでは、Ｉ−ｂを得るのに、tert−ブチルエステルなどの特定のエステルを酸媒介の加水分解に付すことが要求されるかもしれない。実施例Ｉ−ｃは、Ｉ−ｂをＲ４−Ｎ−Ｒ５（商業的に入手可能であるか、当業者によって容易に製造される）と、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰなどの添加剤と共にまたは無しで、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、またはピリジンの存在下、限定されないが、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどのカップリング���薬を利用してカップリングさせることで得ることができる。各ケースにて、温度および濃度を含む、Ｉ−ｃを得るのに利用される特定の条件は、最適化を必要とするかもしれない。
【０１７４】
スキーム２
【化５１】
2021501218.tif 000057
【０１７５】
スキーム２は、中間体１の下位群の中間体１ａおよび１ｂの製造方法を記載する。中間体２のエステルの還元は、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＬｉＢＨ４を含む、多くの試薬により達成され、中間体３の第１アルコールを得ることができる。得られた中間体３のヒドロキシルは、限定されないが、ＤＣＭなどの溶媒中でアッペル（Appel）反応（ＰＰｈ３、ＣＸ４）に従うか、または３を、限定されないが、ＤＣＥなどの溶媒中、水性ＨＢｒまたはＨＣｌと一緒に加熱することにより、ハロゲン化中間体４に変換され得る。中間体４は、ハライド４を、限定されないが、ＰＰｈ３などの試薬と、トルエンなどの還流溶媒中にて反応させることにより対応するホスホニウム５に変換することができる。ホスホニウム５と、ケトン６（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）との間でウィッチヒ（Wittig）オレフィン化に供し、ホスホニウム５を、限定されないが、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、またはｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、つづいて６をＴＨＦなどの適切な溶媒中にて添加することを含むが、これに限定されない条件下で、中間体７のアルケンを得ることができる。あるいはまた、ニートな４を、限定されないが、トリエトキシホスファイトなどのトリアルコキシホスファイト中にて加熱し、対応するホスホネート５を生成することができる。５を適切な塩基で処理し、つづいて６を添加するなどのウィッチヒ・オレフィン化反応について記載される条件と同様の条件下で、ホーナー−ワズワース−エモンス（ＨＷＥ）オレフィン化反応を利用して５と６とをカップリングさせることができる。中間体７のアルケンは、金属介在の移動水素化の条件下で還元されて中間７ａを得ることができる。金属触媒として、限定されないが、パラジウム炭素またはイリジウムＣａＣＯ３が挙げられる。該還元は、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを含む、種々の溶媒中でなされ得る。利用される特定の還元条件は、還元性の高い付加的ないずれの官能基とも適合しなければならず、収量および選択性を最大とするのに修飾を要するかもしれない。中間体７および７ａの保護基Ｐ＊の除去は、Ｐ＊の特性に、および７および７ａにおいて存在する他の官能基との適合性に応じて変化するであろう種々の条件によって達成され得る。Ｐ＊＝Ｂｏｃである例において、適切な酸性条件（すなわち、ＴＦＡ、ＨＣｌ）を用いて保護基の除去を促進し、中間体１ａおよび１ｂを得ることができる。しかしながら、官能基の適合性のために別の保護基が必要とされるならば、その場合、該基は当業者に既知の方法により除去され得る。保護基を除去するためのさらなる方法が、Greene, T.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York, NY, 2006およびその中の引用文献にて見つかるかもしれない。
【０１７６】
スキーム３
【化５２】
2021501218.tif 000058
【０１７７】
スキーム３は、中間体１の下位群の中間体１ｃの製造方法を記載する。エステル２は、限定されないが、２をＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水からなる溶媒中、加水分解を実施するのに適する温度で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨで処理するなど、の条件下にて対応するカルボン酸８に加水分解され得る。いくつかのケースにて、tert−ブチルエステルなどの特定のエステルの酸介在性加水分解が中間体８を得るのに要求されるかもしれない。中間体８のアミン１０への変換は、酸８と、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの試薬との間で系内にてアシルアジドを形成することからなるプロセスにおいて達成され得る。該アシルアジドがトルエンなどの溶媒中で加熱されると、クルチウス転位が起こり、ｔＢｕＯＨでトラップされ得るイソシアネートを得られ、Ｂｏｃ−保護のアミノヘテロサイクル９を得ることができる。Ｂｏｃ保護基は、９を、限定されないが、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸で処理することにより除去され、中間体１０を得ることができる。中間体１０と、ケトン６（商業的に入手可能であるか、当業者により容易に製造される）との間で還元的アミノ化に付し、中間体１１を得ることができる。還元的アミノ化条件は、限定されないが、６および１０を、イミン形成を促進するためにＡｃＯＨなどの酸を、つづいてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加しながら、ＤＣＭなどの溶媒中で混合することを包含する。中間体７（スキーム２）と同様に、中間体１１の保護基Ｐ＊の除去は、Ｐ＊の特性に、１１において存在する他の官能基との適合性に応じて変化するであろう種々の条件によって達成され得る。Ｐ＊＝Ｂｏｃである例において、適切な酸性条件（すなわち、ＴＦＡ、ＨＣｌ）を用いて保護基の除去を促進し、中間体１ｃを得ることができる。しかしながら、官能基の適合性のために別の保護基が必要とされるならば、その場合、該基は当業者に既知の方法により除去され得る。保護基を除去するためのさらなる方法が、Greene, T.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York, NY, 2006およびその中の引用文献にて見つかるかもしれない。
【０１７８】
スキーム４
【化５３】
2021501218.tif 000059
【０１７９】
スキーム４は、中間体２の下位群の中間体２ａの製造方法を記載する。アルデヒド１２（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）は、限定されないが、両方の反応物をピリジン中にて室温で撹拌するか、または反応物を、エタノールなどの適切な溶媒中、水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような塩基の存在下で緩やかに加熱することを含む、種々の条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合され得る。得られたオキシムは、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＮＣＳまたはＮＢＳなどの試薬によるハロゲン化を介して対応するヒドロキシモイルハライド１３に変換され得る。ヒドロキシモイルハライド１３は、限定されないが、ＤＣＭなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはもう一つ別の適切な塩基の存在下で、β−ケトエステル１５（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）と反応させて３,４,５−置換のイソキサゾールエステル中間体２ａを得ることができる。
【０１８０】
スキーム５
【化５４】
2021501218.tif 000060
【０１８１】
スキーム５は、中間体３の下位群の中間体３ａの製造方法を記載する。合成は、アミン１４ａ（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）を、限定されないが、酸性媒体（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）中にて亜硝酸ナトリウムで処理し、つづいて水などの適切な溶媒中のアジ化ナトリウムを適温で添加するなどの条件下で、アジド化して開始され、アジド１５を得る。別法として、アジド１５は、ハライド１４ｂ（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）をアジ化ナトリウムなどのアジド塩と、ＤＭＳＯ／水の混合液中、適温で加熱することにより得ることができる。得られたアジド１５は、トルエンなどの溶媒中で加熱されることでアルキン１６との環化を受け、３ａを得ることができる。アルキン１６は、商業的に入手可能であるか、または限定されないが、対応する末端アルキンを脱保護し、得られたアニオンをホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド均等物でトラップすることを含む、種々の方法により得ることができる。
【０１８２】
スキーム６
【化５５】
2021501218.tif 000061
【０１８３】
スキーム６は、中間体２の下位群の中間体２ｃの製造方法を記載する。α−ケトエステル１７（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）を、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で加熱することによりＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１８と縮合させ、中間体１９を得ることができる。ヒドラジン２０と中間体１９の２つの反応体をＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で加熱することにより、２０は１９との環化を受け、中間体２ｃを得ることができる。ヒドラジン２０は、商業的に入手可能であるか、または対応するアミンを、限定されないが、酸性媒体中の亜硝酸ナトリウムなどの試薬で処理するか、または対応するアリールハライドをヒドラジンとカップリングさせることにより製造され得る。
【０１８４】
スキーム７
【化５６】
2021501218.tif 000062
【０１８５】
スキーム７は、中間体３の下位群の中間体３ａの製造方法を記載する。適宜置換されたボロン酸またはエステル２１および適宜反応性に富むハロゲンまたは均等物を有するピラゾール２２は、Ｐｄ触媒のスズキ反応を介してカップリングされ、中間体２３を得ることができる。スズキカップリングを行うための典型的な条件は、限定されないが、反応体２１および２２を、適切な温度で脱酸素化溶媒または混合溶媒中にてパラジウム触媒、リガンドおよび塩基と一緒に加熱することを包含する。特定の条件として、限定されないが、ＴＨＦ／水中、１２０℃でのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｎａ２ＣＯ３が挙げられる。各ケースにおいて、化学量論量、パラジウム源、リガンド、塩基、溶媒、温度および濃度を含め、２３を得るのに利用される特定の条件は、独立した最適化を必要とするかもしれない。２１と２２とのカップリングパートナーは、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造され得るかのいずれかである。中間体２３は、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒中、限定されないが、ｎ−ＢｕＬｉまたはＬＤＡなどの十分に強い塩基によって、ピラゾールの５位で脱プロトン化され得る。２３の脱プロトン化によって得られるアニオンは、系内にてＤＭＦなどのホルミル均等物でトラップされ、アルデヒド中間体２４を得ることができる。アルデヒド２４の還元は、限定されないが、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＬｉＢＨ４を含む、多くの試薬により達成され、中間体３ａを得ることができる。
【実施例】
【０１８６】
以下の実施例は、例示として、本発明の部分的範囲および個々の実施態様として提供されるものであり、発明の範囲を制限することを意図としない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて製造され、単離され、かつ特徴付けられるか、またはその同じスキームまたは方法を用いて製造されてもよい。
【０１８７】
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）の環境下で行われた。無水反応の場合、EMからのDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応では、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手可能な試薬はすべて入手したそのままで使用された。
【０１８８】
実施例の特徴付けまたは精製に利用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析性ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、BrukerまたはJEOL製４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置にて、指示される溶媒を用いて得られた。すべての化学シフトは、内部標体として溶媒共鳴したテトラメチルシランからのｐｐｍの単位で報告される。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒｓ＝ブロードな一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝明らかな）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分比を用いて報告される。
ＨＰＬＣなる語は、以下の１つの方法を用いる、島津製高性能液体クロマトグラフィー装置をいう。
【０１８９】
一般的方法Ａ
実施例１
２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【化５７】
2021501218.tif 000063
工程１．  ２,６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム
【化５８】
2021501218.tif 000064
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.６ｇ、９５.０ミリモル）を２,６−ジクロロベンズアルデヒド（１１.１ｇ、６３.４ミリモル）の室温でのピリジン（３１.７ｍＬ）中溶液に加え、緩やかな発熱を生じさせた。１０分後、 過剰量のピリジンを真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏと水との間に分配した。 有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで連続して洗浄し、水層を合わせ、少量部のＥｔ２Ｏで水回逆抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して２,６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（１２.４ｇ、６５.３ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）
【０１９０】
工程２．  ２,６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
【化５９】
2021501218.tif 000065
２,６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（１２.０ｇ、６３.１ミリモル）をＤＭＦ（４５.９ｍＬ）に溶かし、４０℃に加熱した。ＮＣＳ（１０.１ｇ、７６.０ミリモル）をＤＭＦ（３８.３ｍＬ）に溶かし、それを次に約３分間にわたってその加温した溶液に添加した。一夜撹拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄した。水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ  １２０ｇ  カラム）に付して精製し、２,６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１３.３ｇ、５９.３ミリモル、収率９４％）をワックス状の白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，１Ｈ）
【０１９１】
工程３．  メチル  ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート
【化６０】
2021501218.tif 000066
メチル  ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１.３ｇ、８.９ミリモル）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルアミン（２.５ｍＬ、１７.８ミリモル）を添加した。得られた透明な溶液を室温で１５分間撹拌し、水浴中にて冷却した。該撹拌溶液に、２,６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２.０ｇ、８.９ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって加え、白色の懸濁液を得た。添加した後、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ８０ｇカラム）に付して精製し、メチル  ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（２.４ｇ、７.７ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２７（ｍ，２Ｈ）
【０１９２】
工程４．  （５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化６１】
2021501218.tif 000067
メチル  ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（３.０ｇ、９.６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１１.１ｍＬ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２０.２ｍＬ、２０.２ミリモル、トルエン中１.０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温までの加温に付し、２時間撹拌した。該反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ  水性ＨＣｌ（約７５ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮乾固させて（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（２.５ｇ、８.９ミリモル、収率９２％）を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、２.２２（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.１１（ｍ，２Ｈ）
【０１９３】
工程５．  ４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール
【化６２】
2021501218.tif 000068
テトラブロモメタン（３.８ｇ、１１.４ミリモル）をＤＣＭ（５.１ｍＬ）に溶かし、（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（２.２ｇ、７.６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３.０ｇ、１１.４ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２５.２ｍＬ）中溶液に添加した。The反応混合物を室温までの加温に供し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ＤＣＭ層を真空下で濃縮乾固させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ  １２０ｇ  カラム）に付して精製し、４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２.３ｇ、６.７ミリモル、収率８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，２Ｈ）、２.１４（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３−１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.１７（ｍ，２Ｈ）
【０１９４】
工程６．  ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート
【化６３】
2021501218.tif 000069
トリエチルホスファイト（１.１ｍＬ、６.２ミリモル）を４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１.２ｇ、３.５ミリモル）のジオキサン（１.７ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１２０℃で一夜撹拌した。該反応混合物をＳｉＯ２カートリッジ上に直接ローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ４０ｇカラム）に付して精製し、ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（１.４ｇ、３.４ミリモル、収率９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.８６（ｍ，４Ｈ）、２.９７−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.１６−１.０９（ｍ，２Ｈ）
【０１９５】
別の工程６．  （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
【化６４】
2021501218.tif 000070
４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２.６ｇ、７.４ミリモル）のトルエン（３６.７ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（４.２ｇ、１６.２ミリモル）を添加し、得られた混合物を１２０℃で２３時間加熱した。次に該混合物を濾過し、該固体を熱トルエンで洗浄し、（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４.４ｇ、７.２ミリモル、９７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７７（ｔｔ，Ｊ＝１.４、６.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，６Ｈ）、７.５７（ｔｄ，Ｊ＝３.６、７.９Ｈｚ，６Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｔｔ，Ｊ＝５.１、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６−０.６７（ｍ，４Ｈ）
【０１９６】
工程７．  tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化６５】
2021501218.tif 000071
ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（１.２ｇ、３.０ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１１.１ｍＬ）中懸濁液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６.２ｍＬ、６.２ミリモル、１.０Ｍ溶液）を添加し、得られた混合物を−７８℃で３５分間撹拌した（白色の懸濁液は透明な橙色の溶液に変色した）。−７８℃での上記した混合物に、tert−ブチル  ２−オキソ−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（０.７８ｇ、３.３ミリモル）／ＴＨＦ（３.７ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、冷却浴を取り外した。該混合物を室温で４時間撹拌し、０℃に冷却し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ４０ｇカラム）に付して精製し、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（１.２ｇ、２.４ミリモル、収率８０％）を粘着性の白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，１Ｈ）、５.７５（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.２０（ｍ，４Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）、２.０１（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，１３Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.０７（ｍ，２Ｈ）
【０１９７】
別の工程７．  tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化６６】
2021501218.tif 000072
（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０.５０ｇ、０.８１ミリモル）のＮ２下での−７８℃のＴＨＦ（６.５ｍＬ）中懸濁液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１.６ｍＬ、１.６ミリモル、１.０Ｍ溶液）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、加温に付し、室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、tert−ブチル  ２−オキソ−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（３１１ｍｇ、１.３ミリモル）／ＴＨＦ（１.６ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を室温で一夜撹拌し、５０℃で３.５時間、ついで６０℃で一夜加熱した。該混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチさせた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ４０ｇカラム）に付して精製し、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（０.１１ｇ、０.２２ミリモル、収率２８％）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，１Ｈ）、５.７５（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.２０（ｍ，４Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）、２.０１（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，１３Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.０７（ｍ，２Ｈ）
【０１９８】
工程８．  ４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール
【化６７】
2021501218.tif 000073
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をtert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（０.２１ｇ、０.４２ミリモル）の氷浴にて冷却したＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に添加した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させ、４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（０.１７ｇ、０.４４ミリモル、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、５.７３（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１−２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４８（ｍ，５Ｈ）、１.２７−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.０７（ｍ，２Ｈ）
【０１９９】
ＳＮＡＲについての一般的方法：方法Ａ１
工程１．  エチル  ２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化６８】
2021501218.tif 000074
エチル  ４−アミノ−３−フルオロベンゾエート（９.１６ｇ、５０ミリモル）およびチオシアン酸ナトリウム（１６.２ｇ、２００ミリモル）のＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中混合物に、Ｂｒ２（１.０３ｍＬ）を５ｍＬのＨＯＡｃ中にて０℃で５分間にわたって添加した。該混合物を３０℃で一夜、ついで５０℃で２４時間加熱した。該固体を吸引濾過で除去し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、水性アンモニアを約ｐＨ９になるまで（５ｍＬ）添加した。懸濁液を２時間撹拌し、固体を吸引濾過で集め、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。該固体を高真空下で一夜乾燥させてエチル  ２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４７−８.０２（ｍ，３Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２００】
工程２．  エチル  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化６９】
2021501218.tif 000075
亜硝酸tert−ブチル（３.０９ｇ、３０ミリモル）を臭化銅（ＩＩ）（６.１４ｇ、２５ミリモル）の０℃でのＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中スラリーに加えた。この懸濁液に、エチル  ２−アミノ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（６.０１ｇ、２５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。粗生成物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＤＣＭ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ８０ｇカラム）に付して精製し、エチル  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（５.６ｇ、１８.０ミリモル、収率７２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.５６−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０１】
実施例１．  ２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
４−（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデンメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（９.５ｍｇ、０.０２４ミリモル）、エチル  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１１.１ｍｇ、０.０３７ミリモル、市販品）および炭酸セシウム（２３.８ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＤＭＡ（０.１ｍＬ）中混合物を６５℃で３時間かねつした。該粗反応混合物に、ＴＨＦ（１６０μＬ）、ＭｅＯＨ（８０μＬ）および１Ｍ水性水酸化リチウム、（８４μＬ、０.０８４ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。室温で一夜撹拌した後、さらなる１Ｍ水性水酸化リチウム（１.０Ｍ、０.０５ｍＬ、０.０５ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性溶媒を蒸発させ、残渣を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。過剰量の溶媒を真空下で除去し、残渣を１：１  ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、濾過し、その粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって３５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（７.９ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.４７（ｍ，４Ｈ）、５.７０（ｓ，１Ｈ）、３.４８（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，２Ｈ）、２.１２−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４６（ｍ，４Ｈ）、１.１９−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.０５−０.９８（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝４１ｎＭ
【０２０２】
ＰＤ−触媒のＣ−Ｎカップリングについての一般的方法：方法Ａ２
実施例２
６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）キノリン−２−カルボン酸
【化７０】
2021501218.tif 000076
４−（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデンメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２４ｍｇ、０.０６２ミリモル）、メチル  ６−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（１９.７ｍｇ、０.０７４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４０.２ｍｇ、０.１２ミリモル）のジオキサン（０.４５ｍＬ）中スラリーを、窒素を該混合物に５分間吹き込むことで、脱気処理に付した。次にクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）（Sigma AldrichよりＣＡＳ＃１３７５３２５−６８−０で商業的に入手可能；２.４ｍｇ、３.１マイクロモル）を添加し、反応容器 を密封し、９０℃で一夜加熱した。
【０２０３】
該混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。該残渣に、ＴＨＦ（０.２８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.１４ｍＬ）および水酸化リチウム・一水和物（１４.９ｍｇ、０.６２ミリモル）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱し、さらに水酸化リチウム・一水和物（１４.９ｍｇ、０.６２ミリモル）を添加した。６５℃でさらに２.５時間加熱した後、揮発性溶媒を除去し、残渣を０℃に冷却し、ＴＦＡで酸性にした。該反応混合物を約２ｍＬにＭｅＯＨで希釈し、濾過し、該濾液を分取ＨＰＬＣに付し、次の条件：カラム：フェノメネックス（Phenomenex）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：４０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、凍結乾燥させて６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）キノリン−２−カルボン酸（７.５ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.４９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.１、１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝２.８、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３６（ｍ，４Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.３０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｈ，Ｊ＝７.５、７.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.２２−１.１１（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝４７ｎＭ
【０２０４】
一般的方法Ｂ
実施例３
２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【化７１】
2021501218.tif 000077
工程１．  ２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム
【化７２】
2021501218.tif 000078
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４.０ｇ、５７.４ミリモル）を２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５.０ｇ、２８.７ミリモル）の室温でのピリジン（１４.４ｍＬ）中溶液に添加し、緩やかな発熱を生じさせた。１０分後、過剰量のピリジンを真空下で除去し、. 残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、水層を合わせ、少量のＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、無色の油状物を得、それは放置と共にワックス状の白色の固体となった。該生成物をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.５２（ｑ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４６（ｍ，１Ｈ）
【０２０５】
工程２．  Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド
【化７３】
2021501218.tif 000079
ＮＣＳ（４.０ｇ、２９.６ミリモル）を、内部温度を２５℃未満に維持しながら、２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（５.０ｇ、２６.４ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌させた。該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させてＮ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（５.９ｇ、２３.８ミリモル、収率９０％）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５５（ｍ，３Ｈ）
【０２０６】
工程３．  エチル  ５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート
【化７４】
2021501218.tif 000080
乾燥した丸底フラスコに、Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（５９ｇ、０.２６モル）、トリエチルアミン（２９４ｍＬ、２.１モル）、およびエチル  ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（４３.７ｇ、０.２８モル）を室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン Ｉｓｃｏ  ２２０ｇカラム）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させてエチル  ５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（６６ｇ、０.１９モル、収率７３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
工程４．  （５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化７５】
2021501218.tif 000081
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、２６５ｍＬ、０.５３モル）をエチル  ５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（６０ｇ、０.１８モル）の−１０℃でのＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。得られた反応混合物を０℃までの加温に供し、１時間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で、つづいて水（５０ｍＬ）および１０％水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で激しく撹拌しながらクエンチさせた。得られた白色の沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（５２ｇ、０.１６モル、収率８６％）を褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.８２（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４３（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１−１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.１８−１.１１（ｍ，２Ｈ）
【０２０８】
工程５．  ４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール
【化７６】
2021501218.tif 000082
（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（２５ｇ、８８ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中溶液に、４８％水性ＨＢｒ（２９.８ｇ、１７７ミリモル）を添加した。該反応混合物を撹拌しながら４０℃で一夜加熱し、水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を蒸発させ、水層をＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール（３０.３ｇ、８８ミリモル、収率９９％）を黄色の油状物として得た。該粗生成物をさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、２.１１（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３−１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.２４−１.１４（ｍ，２Ｈ）
【０２０９】
工程６．  ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート
【化７７】
2021501218.tif 000083
４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール（５２.８ｇ、１５３ミリモル）および亜リン酸トリエチル（５２.３ｍＬ、３０５ミリモル）のジオキサン（１６９ｍＬ）中混合物を９５℃で１７時間撹拌し、室温に冷却し、真空下の約６５℃で濃縮させ、明褐色の油状物を得た。該油状物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１.５ｋｇカラム）に付して精製した。該生成物をさらに機械的高真空下にて約７０−８０℃で蒸留させ、未反応の亜リン酸トリエチルを除去し、ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（５２.４ｇ、１３０ミリモル、収率８５％）を明褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.８３−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.５４（ｍ，３Ｈ）、４.０６−３.８８（ｍ，４Ｈ）、２.８８−２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.２０（ｍ，８Ｈ）、１.１５−１.０６（ｍ，２Ｈ）
【０２１０】
工程７．  tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化７８】
2021501218.tif 000084
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３３.８ｍＬ、３３.８ミリモル）をジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（６.５ｇ、１６.１ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に添加した。３０分後、tert−ブチル  ２−オキソ−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（４.２ｇ、１７.７ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を該反応混合物に添加した。１５分後、反応フラスコを冷却浴より取り外し、室温で一夜撹拌した。該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ、１２０ｇカラム）に付して精製し、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（５.７ｇ、１１.７ミリモル、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.７９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，４Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，２Ｈ）、１.９６（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，１３Ｈ）、１.２４−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１５−１.０６（ｍ，２Ｈ）
【０２１１】
工程８．  tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化７９】
2021501218.tif 000085
tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（４.９ｇ、１０.１ミリモル）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶かし、次に１０％パラジウム炭素（１.０ｇ、０.８４ミリモル）を該溶液に加えた。反応混合物を蒸発させ、Ｈ２と３回平衡状態にした。該混合物をＨ２のバルーン雰囲気下で１時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。該濾液を真空下で蒸発させて濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ２２０ｇカラム）に付して精製し、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（３.２ｇ、６.５ミリモル、収率６５％）を無色のガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.８０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１−３.２３（ｍ，２Ｈ）、３.２２−３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５（ｓｐｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，１１Ｈ）、１.３６−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.２９−１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.０４（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
工程９．  ４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール
【化８０】
2021501218.tif 000086
tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（１.３ｇ、２.７ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を、つづいてＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール（１.１ｇ、２.７ミリモル、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｄｔ，Ｊ＝１６.２、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.２２−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.０３（ｍ，２Ｈ）
【０２１３】
ＳＮＡＲについての一般的方法：方法Ｂ１
実施例３．  ２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール（一般的方法Ｂの工程９を参照のこと、２５.０ｍｇ、０.０６４ミリモル）、エチル  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（２９.２ｍｇ、０.０９６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６２.６ｍｇ、０.１９ミリモル）のＤＭＡ（０.５ｍＬ）中混合物を６５℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１６０μＬ）、ＭｅＯＨ（８０μＬ）、Ｈ２Ｏ（８０μＬ）、および水酸化リチウム・一水和物（９.２ｍｇ、０.３８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。過剰量の溶媒を真空下で除去し、懸濁液を０℃に冷却し、ＴＦＡで酸性にした。該混合物をＤＭＳＯ（約２ｍＬ）に溶かし、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳに付して次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２６−６６％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸.（１８.２ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.１７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｔ，Ｊ＝７.５、２８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝９.５、１８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５（ｔｔ，Ｊ＝５.０、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒｔ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｄｔ，Ｊ＝５.７、２６.６Ｈｚ，４Ｈ）、１.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｄｔ，Ｊ＝３.３、６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｄｄ，Ｊ＝４.１、６.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝８５ｎＭ
【０２１４】
ＰＤ−触媒のＣ−Ｎカップリングについての一般的方法：方法Ｂ２
実施例４
６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸
【化８１】
2021501218.tif 000087
４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イル）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール（一般的方法Ｂの工程９を参照のこと、１.３ｇ、３.２ミリモル）、エチル  ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート（１.５ｇ、４.９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２.１ｇ、６.５ミリモル）のジオキサン（１６.２ｍＬ）中スラリーを、窒素を該混合物に５分間吹き込むことで、脱気処理に付した。次に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）（０.１２６ｇ、０.１６３ミリモル）を添加し、反応容器を密封し、９０℃で３時間加熱した。該粗反応混合物をセライト上で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ  １２０ｇ  カラム）に付して精製し、エチル  ６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート（１.８ｇ、２.８ミリモル、収率８５％）を黄色の固体として得た。該固体に、ＴＨＦ（９.１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４.６ｍＬ）、および１.０Ｍ水性水酸化リチウム（５.５ｍＬ、５.５ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、０℃に冷却し、１０％水性クエン酸でｐＨ３の酸性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａ中１０−１００％Ｂ、Ａ＝１０：９０：０.０５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.０５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ、線状勾配、Ｉｓｃｏ  Ｃ−１８ゴールドカラム）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮させた。得られた固体を最少量の１：１  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮに溶かし、凍結乾燥させて６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸（１.６ｇ、２.６ミリモル、収率９４％）を暗赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４２−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.０８（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝２６ｎＭ
【０２１５】
一般的方法Ｃ
実施例５
２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【化８２】
2021501218.tif 000088
【０２１６】
工程１．  ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化８３】
2021501218.tif 000089
メチル  ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（２.１ｇ、６.６ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）のＴＨＦ（２２.１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１１.０ｍＬ）中溶液に、１.０Ｍ水性ＬｉＯＨ（１６.６ｍＬ、１６.６ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。一夜撹拌した後、さらに１.０Ｍ水性水酸化リチウム（８.０ｍＬ、８.０ミリモル）を添加した。該混合物を別に５時間撹拌し、真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層を分離し、０℃に冷却し、１.０Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨに調整した。該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、その抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させて５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸（１.８ｇ、６.０ミリモル、収率９１％）をオフホワイト色の固体として得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４２−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２４（ｍ，２Ｈ）
【０２１７】
工程２．  tert−ブチル  （５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）カルバメート
【化８４】
2021501218.tif 000090
ジフェニルホスホリルアジド（０.９３ｍＬ、４.２ミリモル）を、ついでＥｔ３Ｎ（０.５８ｍＬ、４.２ミリモル）を、５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸（０.５ｇ、１.７ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液に添加し、該反応混合物を９０℃に加熱した。４０分後、tert−ブタノール（１.６ｍＬ、１６.８ミリモル）を該熱溶液にゆっくりと添加し、加熱を続けた。加熱の約１２時間後、該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで濯ぎながら丸底フラスコに移した。シリカゲルを添加し、該混合物を真空下で濃縮し、易流動性の固体を得た。該固体をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ４０ｇカラム）に付して精製し、tert−ブチル  （５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）カルバメート（０.４８ｇ、１.３ミリモル、収率７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０７（ｍ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.２８−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.１７−１.０８（ｍ，２Ｈ）
【０２１８】
工程３．  ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−アミン
【化８５】
2021501218.tif 000091
トリフルオロ酢酸（１.０ｍＬ、１３.０ミリモル）を、tert−ブチル  （５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）カルバメート（０.４８ｇ、１.３ミリモル）を含有するフラスコに加えた。３０分後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｍ水性Ｋ２ＨＰＯ４で約ｐＨ９の塩基性にした。有機層をブラインで洗浄し、水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ４０ｇカラム）に付して精製し、５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−アミン（０.２２ｇ、０.８０ミリモル、収率６２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.９８（ｔｔ，Ｊ＝８.３、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１７−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.０３（ｍ，２Ｈ）
【０２１９】
工程４．  tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化８６】
2021501218.tif 000092
５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０.１９ミリモル）およびtert−ブチル  ２−オキソ−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（４４.５ｍｇ、０.１９ミリモル）のＤＣＭ（０.９３ｍＬ）中溶液に、酢酸（１０.６μＬ、０.１９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１５分間撹拌し、つづいてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３.３ｍｇ、０.２０ミリモル）を少しずつ添加した。該反応物を室温で１時間撹拌し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（８２.０ｍｇ、０.１７ミリモル、収率９０％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４１−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.４０（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝７.５９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５−３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.１４−３.２４（ｍ，２Ｈ）、１.８９−２.１５（ｍ，３Ｈ）、１.３２−１.４８（ｍ，１４Ｈ）、１.１３−１.２６（ｍ，２Ｈ）、０.９６−１.１０（ｍ，２Ｈ）
【０２２０】
工程５．  ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イル）イソキサゾール−４−アミン
【化８７】
2021501218.tif 000093
トリフルオロ酢酸（０.１８ｇ、１.６ミリモル）をtert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（７８ｍｇ、０.１６ミリモル）の室温でのＤＣＭ（０.８０ｍＬ）中溶液に添加した。２時間後、過剰量の溶媒を除去し、残渣を真空下で２時間乾燥させて５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イル）イソキサゾール−４−アミン・ＴＦＡを得、それを次の工程にて直接使用した。
【０２２１】
実施例５．  ２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
炭酸セシウム（３２.２ｍｇ、０.０９９ミリモル）を５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イル）イソキサゾール−４−アミン、ＴＦＡ（２０ｍｇ、０.０３９ミリモル）およびエチル  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１８.０ｍｇ、０.０６ミリモル）の室温でのＤＭＡ（０.２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を５０℃で加熱した。１時間後、１.５ｍＬのＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１０／４／１）およびＬｉＯＨ（２.８ｍｇ、０.１２ミリモル）を該混合物に添加し、それを５０℃で１時間加熱した。揮発性溶媒を真空下で除去し、該混合物をＤＭＦで希釈し、固体を濾過した。該濾液を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア・ルナ（Phenomenex Axia Luna）Ｃ１８  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍカラム、Ａ中５〜１００％Ｂの１０分間の勾配、Ａ＝１０：９０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して２−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（７.２ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１２（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１.４３、１１.１１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，３Ｈ）、３.４７−３.７８（ｍ，６Ｈ）、２.１３−２.３１（ｍ，３Ｈ）、１.６１−１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.２５−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.２４（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝６０ｎＭ
【０２２２】
一般的方法Ｄ
実施例６
２−（２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【化８８】
2021501218.tif 000094
【０２２３】
工程１．  ２−アジド−１,３−ジクロロベンゼン
【化８９】
2021501218.tif 000095
２,６−ジクロロアニリン（０.９６ｇ、５.９ミリモル）の０℃でのＴＦＡ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（０.４１ｇ、５.９ミリモル）を３０分間にわたって添加した。アジ化ナトリウム（０.９８ｇ、１５.０ミリモル）を鉱水に溶かし、次にそれを徐々に加えた。該反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温までの加温に供した。２時間後、該反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、２−アジド−１,３−ジクロロベンゼン（１.１ｇ、５.７ミリモル、収率９７％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.３０（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝８.１２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２４】
工程２．  （４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【化９０】
2021501218.tif 000096
２−アジド−１,３−ジクロロベンゼン（３.５ｇ、１８.６ミリモル）および３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール（１.８ｇ、１８.６ミリモル）のトルエン（１２.４ｍＬ）中混合物を密封し、１１０℃で週末にわたって加熱した。該粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１.２ｇ、４.１ミリモル、収率２２％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４９−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、１.９６−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.１０−１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.９９−１.０４（ｍ，２Ｈ）
【０２２５】
工程３．  ５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化９１】
2021501218.tif 000097
【０２２６】
（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール（０.３３ｇ、１.２ミリモル）のＤＣＭ（４.６ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.７９ｇ、３.０ミリモル）を添加した。１５分後、ＣＢｒ４（１.０ｇ、３.０ミリモル）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４２６ｍｇ、１.２ミリモル、収率９９％）を黄褐色の泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.５２−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、１.８７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｄｄ，Ｊ＝２.０６、４.８１Ｈｚ，２Ｈ）、１.０２−１.１２（ｍ，２Ｈ）
【０２２７】
工程４．  ジエチル  （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル）ホスホネート
【化９２】
2021501218.tif 000098
５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１.５ｇ、４.３ミリモル）および亜リン酸トリエチル（１.３ｇ、７.８ミリモル）のジオキサン（１.４ｍＬ）中混合物を、撹拌しながら、密封した試験管中、１２０℃で一夜加熱した。該反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製するために、ＳｉＯ２ゲルカラム上に直接ローディングし、ジエチル  （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（１.８ｇ、４.３ミリモル、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４６（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７.２６、８.４７、１４.６４Ｈｚ，４Ｈ）、３.１０−３.２２（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，６Ｈ）、１.０７−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄｄ，Ｊ＝２.３１、８.２５Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２８】
工程５．  tert−ブチル  ２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化９３】
2021501218.tif 000099
ジエチル  （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（７８ｍｇ、０.１９ミリモル）の−７８℃で、窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、０.０８ｍＬ、０.１９ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を３０分間撹拌し、その後でtert−ブチル  ２−オキソ−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（４６.２ｍｇ、０.１９ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を加え、該反応混合物を室温での加温に供した。３０分後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル  ２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（８１ｍｇ、０.１６ミリモル、収率８６％）を泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４７−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、５.７４（ｔ，Ｊ＝２.３１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝５.７２Ｈｚ，４Ｈ）、２.４４−２.５３（ｍ，４Ｈ）、１.６７−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝５.６１Ｈｚ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.１１−１.１７（ｍ，２Ｈ）、０.９６−１.０２（ｍ，２Ｈ）
【０２２９】
工程６．  ２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン
【化９４】
2021501218.tif 000100
tert−ブチル  ２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（８１ｍｇ、０.１７ミリモル）のＤＣＭ（０.６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ、０.４１ｍＬ、１.７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン・ＨＣｌ（７２ｍｇ、０.１７ミリモル、収率１００％）をオフホワイト色の固体として得た。該生成物をさらに精製または特徴付けすることなく用いた。
【０２３０】
実施例６．  ２−（２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン・ＨＣｌ（２３ｍｇ、０.０５３ミリモル）、エチル  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１９.３ｍｇ、０.０６４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５１.７ｍｇ、０.１６ミリモル）のＤＭＦ（０.３ｍＬ）中混合物を９０℃で２.５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、１.０Ｍ水性ＮａＯＨ（０.２７ｍＬ、０.２７ミリモル）を加え、該反応物を９０℃で２時間加熱した。該反応混合物を濾過して固体を取り除き、濾液を分取ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２−（２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（３.８ｍｇ、６.５マイクロモル、収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.０５−８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８０−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｂｒｓ，４Ｈ）、０.９６−１.０４（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝４０２ｎＭ
【０２３１】
一般的方法Ｅ
実施例７
２−（２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【化９５】
2021501218.tif 000101
【０２３２】
工程１．  エチル  ３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート
【化９６】
2021501218.tif 000102
エチル  ３−シクロプロピル−２−オキソプロパノエート（０.５０ｇ、３.２ミリモル）および１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタナミン（０.６８ｍＬ、５.１ミリモル）のＴＨＦ（１.８ｍＬ）中混合物を、密封した試験管中にて８０℃で２時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、エチル  ３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート（０.５２ｇ、２.５ミリモル、収率７７％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.４８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９（ｑ，Ｊ＝５.８０Ｈｚ，２Ｈ）、０.３９−０.４７（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
工程２．  エチル  ４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化９７】
2021501218.tif 000103
エチル  ３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート（０.４０ｇ、１.９ミリモル）のＥｔＯＨ（４.０ｍＬ）中溶液に、（２,６−ジクロロフェニル）ヒドラジン（０.３４ｇ、１.９ミリモル）を添加した。反応フラスコを密封し、撹拌しながら９０℃で３時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、エチル  ４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０.４０ｇ、１.２ミリモル、収率６３％）を油状物として得、それを放置して固化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.２０−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５（ｔｔ，Ｊ＝５.１４、８.５０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄｄ，Ｊ＝１.８７、８.４７Ｈｚ，２Ｈ）、０.５７（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、５.２８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２３４】
工程３．  （４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【化９８】
2021501218.tif 000104
エチル  ４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０.３２ｇ、０.９７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３.９ｍＬ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（３.９ｍＬ、３.９ミリモル、トルエン中１.０Ｍ）を１５分間にわたって滴下して加えた。次に該反応混合物を室温までの加温に供した。１時間後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.１Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（２４３ｍｇ、０.８６ミリモル、収率８８％）を黄褐色の固体として得た。該生成物はさらに精製することなく使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４２−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３５−７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９８Ｈｚ，２Ｈ）、０.６２−０.７４（ｍ，２Ｈ）
【０２３５】
工程４．  ５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化９９】
2021501218.tif 000105
（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０.１５ｇ、０.５２ミリモル）のＤＣＭ（２.１ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.３４ｇ、１.３ミリモル）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した後、ＣＢｒ４（０.４３ｇ、１.３ミリモル）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。該粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０.１５ｇ、０.４４ミリモル、収率８５％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４４−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、１.７５（ｔｔ，Ｊ＝５.０５、８.４２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２−１.０３（ｍ，２Ｈ）、０.６６−０.７６（ｍ，２Ｈ）
【０２３６】
工程５．  ジエチル  （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート
【化１００】
2021501218.tif 000106
５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（６１ｍｇ、０.１８ミリモル）および亜リン酸トリエチル（０.０６０ｍＬ、０.３５ミリモル）のジオキサン（０.１ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら、密封した試験管中にて１４０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、ジエチル  （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（６４ｍｇ、０.１５９ミリモル、収率９０％）をフィルム体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４３−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）,４.１０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，４Ｈ）、３.４１（ｓ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、０.９４−０.８７（ｍ，２Ｈ）、０.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２３７】
工程６．  tert−ブチル  ２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化１０１】
2021501218.tif 000107
ジエチル  （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（６５ｍｇ、０.１６ミリモル）の−７８℃の窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、０.０６ｍＬ、０.１６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、tert−ブチル  ２−オキソ−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（３８.６ｍｇ、０.１６ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を加え、該反応混合物を室温となるようにした。３０分後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル  ２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（４２ｍｇ、０.０９ミリモル、収率５３％）をフィルム体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４５−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.２４（ｍ，４Ｈ）、２.４６（ｓ，４Ｈ）、１.５４−１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、０.９３−０.８７（ｍ，２Ｈ）、０.６８−０.６０（ｍ，２Ｈ）
【０２３８】
工程７．  ２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン
【化１０２】
2021501218.tif 000108
tert−ブチル  ２−（（１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（３８.６ｍｇ、０.０９ミリモル）のＤＣＭ（０.２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ、０.２６ｍＬ、１.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮させて２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン（４１ｍｇ、０.０９ミリモル、収率１００％）を明黄色の固体として得た。該生成物をさらに精製または特徴付けすることなく用いた。
【０２３９】
実施例７．  ２−（２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン（２１ｍｇ、０.０５４ミリモル）、エチル  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１９.７ｍｇ、０.０６５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５２.９ｍｇ、０.１６ミリモル）のＤＭＦ（０.３ｍＬ）中混合物を９０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、１.０Ｍ水性ＮａＯＨ（０.２７ｍＬ、０.２７ミリモル）を添加し、該反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２−（２−（（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（２.３ｍｇ、３.９マイクロモル、収率７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.０９−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、５.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.１７Ｈｚ，２Ｈ）、０.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７１Ｈｚ，２Ｈ）、０.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝３.９７Ｈｚ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝２０１ｎＭ
【０２４０】
一般的方法Ｆ
実施例８
２−（２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
【化１０３】
2021501218.tif 000109
【０２４１】
工程１．  １−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１０４】
2021501218.tif 000110
（２,６−ジクロロフェニル）ボロン酸（１.９ｇ、１０.１ミリモル）、４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１.７ｇ、９.２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３０ｇ、０.３４ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１.９ｇ、１８.４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を脱気処理に付し、次にマイクロ波照射の下で１００℃で３時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１.４ｇ、５.５ミリモル、収率６０％）を油状物として得、それは放置により固体となる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６３（ｓ，２Ｈ）、７.３５−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.９８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｔｔ，Ｊ＝３.７８、７.３６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２１（ｄｔ，Ｊ＝１.１０、３.０３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.９３、７.１５Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４２】
工程２．  １−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
【化１０５】
2021501218.tif 000111
１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０.５９ｇ、２.３ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（４.６ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１.２ｍＬ、２.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を６０分間撹拌し、つづいてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.２３ｍＬ、２.９ミリモル）／ＴＨＦ（２.３ｍＬ）を滴下して加えた。該反応を−７８℃でさらに６０分間続け、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（０.２２ｇ、０.７９ミリモル、収率３４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.３３（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｔｔ，Ｊ＝３.８２、７.５１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.１０−１.２１（ｍ，２Ｈ）
【０２４３】
工程３．  （１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【化１０６】
2021501218.tif 000112
１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（０.２２ｇ、０.７７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３.１ｍＬ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１.７ｍＬ、１.７ミリモル、トルエン中１.０Ｍ）を１５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、１時間後に、ＥｔＯＡｃで希釈し、０.１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０.２０ｇ、０.７１ミリモル、収率９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.３６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.５９、８.４７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｔｔ，Ｊ＝３.８５、７.３７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２３−１.３８（ｍ，２Ｈ）
【０２４４】
工程４．  ５−（ブロモメチル）−１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１０７】
2021501218.tif 000113
（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０.１３ｇ、０.４５ミリモル）のＤＣＭ（１.８ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.３０ｇ、１.１ミリモル）を添加した。該反応混合物を１５分間撹拌し、つづいてＣＢｒ４（０.３８ｇ、１.１ミリモル）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、５−（ブロモメチル）−１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０.１２ｇ、０.３５ミリモル、収率７７％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.３６−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｔｔ，Ｊ＝３.７４、７.２６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.１３−１.２２（ｍ，２Ｈ）
【０２４５】
工程５．  ジエチル  （（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート
【化１０８】
2021501218.tif 000114
５−（ブロモメチル）−１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２１ｍｇ、０.３５ミリモル）および亜リン酸トリエチル（１２０μＬ、０.７０ミリモル）のジオキサン（１２０μＬ）中溶液を、撹拌しながら、密封した試験管中、１２０℃で一夜加熱した。該反応物を１４０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、ジエチル  （（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（１６０ｍｇ、０.３５ミリモル、収率１００％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.３９（ｓ，２Ｈ）、７.３５−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝７.７０、８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７−３.９８（ｍ，４Ｈ）、３.６５−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，１Ｈ）、１.２７（ｔｄ，Ｊ＝１.７１、３.６３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２−１.２０（ｍ，６Ｈ）、１.１０（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、７.２６Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４６】
工程６．  tert−ブチル  ２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化１０９】
2021501218.tif 000115
ジエチル  （（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（６０ｍｇ、０.１３ミリモル）の−７８℃で窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０.０５２ｍＬ、０.１３ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を３０分間撹拌し、tert−ブチル  ２−オキソ−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（３１.３ｍｇ、０.１３ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を加えた。該反応混合物に室温を達成させ、１時間後にＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル  ２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（４４ｍｇ、０.０９０ミリモル、収率６９％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４１−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.２１−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.３２−６.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｔｔ，Ｊ＝７.２、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.２２（ｍ，２Ｈ）、３.１３−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、１.７４−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.４２−１.３４（ｍ，３Ｈ）、１.３１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.２、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８−１.２３（ｍ，３Ｈ）、１.０９−１.０３（ｍ，２Ｈ）
【０２４７】
工程７．  ２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン
【化１１０】
2021501218.tif 000116
【０２４８】
tert−ブチル  ２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（４４ｍｇ、０.０９ミリモル）のＤＣＭ（０.２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ、０.２７ｍＬ、１.１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０.０９ミリモル、収率９９％）を淡色の固体として得た。該生成物をさらに精製または特徴付けを行うことなく用いた。
【０２４９】
実施例８．  ２−（２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン・ＨＣｌ（２３ｍｇ、０.０５４ミリモル）、エチル  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１９.８ｍｇ、０.０６５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５２.９ｍｇ、０.１６ミリモル）のＤＭＦ（０.３ｍＬ）中混合物を９０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１.０Ｍ水性ＮａＯＨ（０.２７ｍＬ、０.２７ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２８−６８％Ｂとし、ついで１００％Ｂで７分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２−（２−（（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１４.２ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.３２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝３.６６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４４−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９８−１.０２（ｍ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水のシグナル抑制に起因して見られなかった；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝４２２ｎＭ
【０２５０】
一般的方法Ｇ
実施例９
３−（（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）メチル）安息香酸
【化１１１】
2021501218.tif 000117
メチル  ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（８.８ｍｇ、０.０３９ミリモル）を４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１５ｍｇ、０.０３９ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）および炭酸カリウム（１０.６ｍｇ、０.０７７ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮乾固させ、メタノール（１ｍＬ）に溶かし、１.０Ｍ水性ＮａＯＨ（０.０５８ｍＬ、０.０５８ミリモル）で処理した。１時間後、該反応混合物を５０℃に加熱した。１５分後、さらに１.０Ｍ水性ＮａＯＨ（０.０５８ｍＬ、０.０５８ミリモル）を添加し、反応物を６０℃に加熱した。２時間後、加熱操作を５０℃に下げた。１６時間後、さらに１.０Ｍ水性ＮａＯＨ（０.０５８ｍＬ、０.０５８ミリモル）を添加し、該反応混合物を７０℃に加熱した。２４時間後、さらに３当量のＮａＯＨを添加した。５時間後、該反応物を酢酸（０.５ｍＬ）で希釈し、濾過し、該濾液を分取ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１７−５７％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、３−（（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）メチル）安息香酸（１４.５ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８４−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.２６（ｍ，２Ｈ）、５.７５−５.６７（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.４８（ｍ，２Ｈ）、２.４１−２.３４（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１１（ｍ，４Ｈ）、２.０９−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３７（ｍ，４Ｈ）、１.１８−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.０８−０.９９（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝９５９ｎＭ
【０２５１】
一般的方法Ｈ
実施例１０
４−（（２−（（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）スルホニル）安息香酸
【化１１２】
2021501218.tif 000118
４−（クロロスルホニル）安息香酸（９.０ｍｇ、０.０４１ミリモル）を、４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（１５ｍｇ、０.０４１ミリモル、一般的方法Ａに従って、２,６−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒドを用いて合成される）およびトリエチルアミン（０.０１１ｍＬ、０.０８１ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に添加した。１５分後、該反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、１：１  ＤＭＦ／メタノール（２ｍＬ）に溶かし、濾過してその粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、４−（（２−（（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）スルホニル）安息香酸（９.９ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２２−８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.８８−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８２−５.５４（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，４Ｈ）、１.９９−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.３７（ｍ，４Ｈ）、１.１６−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０５−０.９７（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝３２１ｎＭ
【０２５２】
一般的方法Ｉ
実施例５０
４−（（７−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール
【化１１３】
2021501218.tif 000119
４−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル（実施例４８、１８ｍｇ、０.０３７ミリモル）、ジブチルスズオキシド（１８.３ｍｇ、０.０７３ミリモル）およびトリメチルシリルアジド（４２.３ｍｇ、０.３７ミリモル）のトルエン（０.５ｍＬ）中混合物を１００℃で３６時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮させ、ＤＭＦに溶かし、濾過し、その粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって３８−７８％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、４−（（７−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（４.６ｍｇ、８.４マイクロモル、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，４Ｈ）、２.５７−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.０８（ｍ，３Ｈ）、１.６４−１.４４（ｍ，４Ｈ）、１.２１−１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝４３３４ｎＭ
【０２５３】
一般的方法Ｊ
実施例８２
６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシアミド
【化１１４】
2021501218.tif 000120
６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸（実施例４、２０ｍｇ、０.０３ミリモル）を、磁気撹拌棒を備え、窒素下にある、５ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ（０.３２ｍＬ）に溶かした。１,１'−カルボニルジイミダゾール（１５.４ｍｇ、０.１０ミリモル）を添加し、該混合物を６０℃で１時間加熱し、つづいてシクロプロパンスルホンアミド（１５.４ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＤＢＵ（１４.４μＬ、０.１０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮乾固させた。残渣を１：１  ＤＭＦ／ＭｅＯＨでトリチュレートし、６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシアミド（９.０ｍｇ、０.０１ミリモル、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、３.４４−３.３２（ｍ，４Ｈ）、３.１４（ｔｔ，Ｊ＝４.７、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｄｄｄ，Ｊ＝５.１、８.５、１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｐ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１（ｔｄ，Ｊ＝２.４、８.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５（ｄｔ，Ｊ＝５.５、２６.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｐ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６−１.０８（ｍ，４Ｈ）、１.０４（ｄｔ，Ｊ＝３.１、５.３Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＬＥ  ＧＡＬ−ＦＸＲ  ＥＣ５０＝１１ｎＭ
【０２５４】
一般的方法Ｋ
実施例１７２
４−シクロブトキシ−６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキシアミド
【化１１５】
2021501218.tif 000121
４−シクロブトキシ−６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）キノリン−２−カルボン酸（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル、一般的方法Ｂ２に従って製造）の室温でのジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド（０.０３７ｍＬ、０.０６３ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０１１ｍＬ、０.０６３ミリモル）を加え、つづいてジメチルアミン／ＴＨＦ（０.０３２ｍＬ、０.０６３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣに付して精製し、４−シクロブトキシ−６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキシアミド（８.８ｍｇ、０.０１ミリモル、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.１７−４.９９（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７−３.０９（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，６Ｈ）、２.６１−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.１１（ｍ，４Ｈ）、１.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６−１.６９（ｍ，３Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５７−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.１９−１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.０７−０.９６（ｍ，２Ｈ）
【０２５５】
一般的方法Ｌ
実施例１８５
（４−シクロブトキシ−６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）キノリン−２−イル）（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【化１１６】
2021501218.tif 000122
４−シクロブトキシ−６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）キノリン−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０.０２４ミリモル、一般的方法Ｂ２に従って製造される）、アセトヒドラジド（２.１１１ｍｇ、０.０２８ミリモル）、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド（０.０３５ｍＬ、０.０５９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（１０.４μＬ、０.０５９ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間加熱した。得られたＮ'−アセチル−４−シクロブトキシ−６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）キノリン−２−カルボヒドラジドを分取ＨＰＬＣにより単離し、ＰＯＣｌ３（０.２ｍＬ、２.１ミリモル）に溶かした。該反応混合物を１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｋ２ＰＯ３飽和水溶液でクエンチさせた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに付して精製し、２−（４−シクロブトキシ−６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）キノリン−２−イル）−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール（４.７ｍｇ、収率７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.０７（ｂｒｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.５９−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.４７−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.２７−２.１９（ｍ，３Ｈ）、２.１４−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３１（ｂｒｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.０４−１.００（ｍ，２Ｈ）
【０２５６】
実施例１７９
１−（６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化１１７】
2021501218.tif 000123
【０２５７】
工程１：５−シクロプロピル−４−（（７−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール
【化１１８】
2021501218.tif 000124
トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）をtert−ブチル  ６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１５ｍｇ、０.０２４ミリモル、一般的方法Ａに従って製造される）／ジクロロメタン（２ｍＬ）に加えた。１５分後、該反応混合物を真空下で濃縮させ、ＤＣＭで希釈し、二塩基性リン酸カリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２Ｏ４で乾燥させて５−シクロプロピル−４−（（７−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール（１２ｍｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６.０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.６５−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.４２（ｍ，３Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.０９−３.０４（ｍ，２Ｈ）、３.０３−２.８８（ｍ，４Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.１２−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.１７−１.０８（ｍ，４Ｈ）
【０２５８】
工程２、実施例１７９：１−（６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン
無水酢酸（１.３μＬ、０.０１４ミリモル）を、５−シクロプロピル−４−（（７−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール（５ｍｇ、９.３マイクロモル）およびトリエチルアミン（２.６μＬ、０.０１９ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に添加した。１５分後、該反応混合物を真空下で濃縮させ、残渣をメタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、１−（６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１.９ｍｇ、収率３５％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８.４［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６８−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，３Ｈ）、６.９９−６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.７５（ｂｒｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０−６.６３（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５２−４.４２（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.０７−２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.９６−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.０７（ｍ，３Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.５８−１.４８（ｍ，４Ｈ）、１.１３−１.１３（ｍ，１Ｈ）、１.１７−１.１０（ｍ，２Ｈ）、１.０５−１.０１（ｍ，２Ｈ）
【０２５９】
実施例１８０
６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシアミド
【化１１９】
2021501218.tif 000125
イソシアナトトリメチルシラン（１.９μＬ、０.０１４ミリモル）を、５−シクロプロピル−４−（（７−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール（５ｍｇ、９.３マイクロモル）およびトリエチルアミン（２.６μＬ、０.０１９ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に添加した。１６時間後、該反応混合物を真空下で濃縮させた。残渣をメタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシアミド（２.８ｍｇ、収率５１％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６９−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.５０（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８−６.６９（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３９−４.２７（ｍ，２Ｈ）、３.０４−２.８６（ｍ，４Ｈ）、２.７３−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０４（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.４３（ｍ，４Ｈ）、１.１７−１.１０（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２６０】
一般的方法Ｍ
実施例１４５
（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニル）オキシ）−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【化１２０】
2021501218.tif 000126
【０２６１】
工程１．  （２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート
【化１２１】
2021501218.tif 000127
６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸（実施例４、３９.３ｍｇ、０.０６２ミリモル）およびＨＡＴＵ（２６.１ｍｇ、０.０６９ミリモル）のアセトニトリル（０.３ｍＬ）中混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０.０１４ｍＬ、０.１２ミリモル）を室温で添加した。該反応混合物を室温で５分間撹拌し、つづいてアリル  （２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−３,４,５,６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（１７.５ｍｇ、０.０７５ミリモル）を加えた。該混合物を室温で４０分間撹拌し、窒素でパージして反応溶媒を除去した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｉｓｃｏ  ２４ｇカラム）に付して精製し、（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート（２８ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率５３％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４６.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄｄｄ，Ｊ＝５.５、１０.７、１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝７.９、１Ｈ）、δ  ５.３７（ｄｑ，Ｊ＝１.６、１７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｄｑ，Ｊ＝１.４、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄｔ，Ｊ＝１.４、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６９−３.５４（ｍ，３Ｈ）、３.４７−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.０８（ｍ，４Ｈ）
【０２６２】
実施例１４５．  （２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニル）オキシ）−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【０２６３】
（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート（２６.１ｍｇ、０.０３１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.６ｍｇ、３.１マイクロモル）の０℃でのＴＨＦ（０.５ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４.７μＬ、０.０３４ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、窒素をパージして溶媒を除去し、ついで分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ・アキシア  ５μ  ３０ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ＝１０：９０  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ＝９０：１０  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸）に付して精製した。フラクションを集め、減圧下で濃縮し、ついで凍結乾燥させて（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（６−（２−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニル）オキシ）−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸・ＴＦＡ（１９.８ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率６２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０６.７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｄｄ，Ｊ＝６.５、４.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５−３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，４Ｈ）、２.２３−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｓ，２Ｈ）、１.８７−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｔｄ，Ｊ＝４.９、２.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ  ＥＣ５０＝３６ｎＭ
【０２６４】
中間体
tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化１２２】
2021501218.tif 000128
tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（９９ｍｇ、０.２０ミリモル）をＭｅＯＨ（６.７ｍＬ）に溶かし、ついでイリジウム・ＣａＣＯ３（７８ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加した。反応混合物をエバキュエートさせ、Ｈ２で３回平衡状態とした。該混合物をＨ２のバルーン雰囲気下で一夜撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（８５.３ｍｇ、０.１７ミリモル、収率８７％）を暗黄色のガム状物として得た。その生成物を精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１.７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７.４７−７.３１（ｍ，３Ｈ）、３.３１−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２５−３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.４１（ｍ，１１Ｈ）、１.３９−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１３−１.０４（ｍ，２Ｈ）
【０２６５】
メチル  ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化１２３】
2021501218.tif 000129
メチル  ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.７１ミリモル）、ヨードシクロペンタン（０.２５ｍＬ、２.１３ミリモル）および炭酸カリウム（３００ｍｇ、２.１３ミリモル）／アセトニトリル（１５ｍＬ）を８０℃に加熱した。１６時間後、該反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、メチル  ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレート（２１１ｍｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.３７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｄｔ，Ｊ＝５.６、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.０８−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.６５（ｍ，２Ｈ）
【０２６６】
メチル  ６−ブロモ−４−（２,２−ジフルオロエトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化１２４】
2021501218.tif 000130
メチル  ６−ブロモ−４−（２,２−ジフルオロエトキシ）キノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりに１,１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、メチル  ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２２−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、６.００−６.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４３（ｄｔ，Ｊ＝３.９６、１２.７６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】
メチル  ６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化１２５】
2021501218.tif 000131
メチル  ６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、メチル  ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、４.５１−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９８−３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）
【０２６８】
メチル  ６−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化１２６】
2021501218.tif 000132
メチル  ６−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりに２−ブロモエタン−１−オールを用い、メチル  ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−８.０１（ｍ，１Ｈ）、８.００−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，２Ｈ）
【０２６９】
メチル  ６−ブロモ−４−シクロブトキシキノリン−２−カルボキシレート
【化１２７】
2021501218.tif 000133
メチル  ６−ブロモ−４−シクロブトキシキノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりにブロモシクロブタンを用い、メチル  ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、５.０５−４.９６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７７（ｍ，１Ｈ）
【０２７０】
メチル  ６−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化１２８】
2021501218.tif 000134
メチル  ６−ブロモ−４−シクロブトキシキノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用い、メチル  ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、１.４７−１.３８（ｍ，１Ｈ）、０.８０−０.７３（ｍ，２Ｈ）、０.５０−０.４３（ｍ，２Ｈ）
【０２７１】
メチル  ６−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化１２９】
2021501218.tif 000135
Ｃｓ２ＣＯ３（０.９８ｇ、３.０ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、メチル  ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０.２８ｇ、１.０ミリモル）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０.４６ｇ、３.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃で加熱しながら３０分間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却した後、水（２５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体を吸引濾過で集め、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。真空下で一夜乾燥させた後、メチル  ６−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−カルボキシレート（０.２８ｇ、０.８１ミリモル、収率８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.４０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.１１−６.７７（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）
【０２７２】
メチル  ２−クロロ−８−メトキシキノリン−５−カルボキシレート
【化１３０】
2021501218.tif 000136
【０２７３】
工程１．  メチル  ８−メトキシキノリン−５−カルボキシレート
【化１３１】
2021501218.tif 000137
３−アミノ−４−メトキシ安息香酸（３.３ｇ、１９.７ミリモル）、グリセロール（２.９ｍＬ、３９.５ミリモル）および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１３.３ｇ、５９.２ミリモル）の７５％Ｈ２ＳＯ４（４７.０ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間、ついで１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を６０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ、１２Ｍ水性ＮＨ４ＯＨで塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。粗生成物をＳｉＯ２上にドライローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル  ８−メトキシキノリン−５−カルボキシレート（２.２ｇ、９.９ミリモル、収率５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.００（ｄｄ，Ｊ＝３.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
【０２７４】
工程２．  ８−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）キノリン  １−オキシド
【化１３２】
2021501218.tif 000138
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０.９７ｇ、４.３ミリモル）をメチル  ８−メトキシキノリン−５−カルボキシレート（０.７２ｇ、３.３ミリモル）のジクロロメタン（２５.５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒の容量を約２５％まで減らし、その粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｉｓｃｏ  ４０ｇカラム）に付して精製するために、ＳｉＯ２カラム上に直接ローディングし、８−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）キノリン  １−オキシド（０.６ｇ、２.６ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
【０２７５】
工程３．  メチル  ２−クロロ−８−メトキシキノリン−５−カルボキシレート
【化１３３】
2021501218.tif 000139
オキシ塩化リン（０.２９ｍＬ、３.１ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（０.１０ｍＬ、１.３ミリモル）を８−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）キノリン  １−オキシド（０.６ｇ、２.６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２６ｍＬ）中溶液に添加した。５分後、該反応混合物を室温の状態とした。２４時間後、粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、つづいて０−１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｉｓｃｏ  ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル  ２−クロロ−８−メトキシキノリン−５−カルボキシレート（０.５８ｇ、２.３ミリモル、収率９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.３５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）
【０２７６】
メチル  ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１３４】
2021501218.tif 000140
【０２７７】
工程１．  メチル  ２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１３５】
2021501218.tif 000141
臭素（０.２２ｍＬ、４.２ミリモル）を酢酸（２.８ｍＬ）に溶かし、それをメチル  ４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１.０ｇ、４.２ミリモル）およびナトリウムチオシアネート（１.４ｇ、１７.０ミリモル）の０℃での酢酸（５.７ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を室温とし、一夜撹拌した。さらに臭素（０.２２ｍＬ、４.２ミリモル）を添加し、該反応混合物を５０℃に加熱した。週末にわたって加熱した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ２４ｇカラム）に付して精製し、メチル  ２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（０.２１ｇ、０.７２ミリモル、収率１７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）
【０２７８】
工程２．  メチル  ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１３６】
2021501218.tif 000142
亜硝酸tert−ブチル（０.１１ｍＬ、０.８６ミリモル）を臭化銅（ＩＩ）（０.１８ｇ、０.７９ミリモル）のアセトニトリル（３.６ｍＬ）中の迅速に撹拌した懸濁液に添加した。５分後、得られた暗褐色の混合物をアセトニトリル（０.５ｍＬ）に懸濁させたメチル  ２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（０.２１ｇ、０.７２ミリモル）を含有するフラスコに加えた。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、ＳｉＯ２を添加した。該混合物を濃縮させて易流動性の固体を得、それをＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ２４ｇカラム）に付して精製し、メチル  ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（０.１３ｇ、０.３７ミリモル、収率５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  −５７.６９（ｓ）
【０２７９】
エチル  ２−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート
【化１３７】
2021501218.tif 000143
表記化合物は、メチル  ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートの製造について記載される２段階の操作によって、メチル  ４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートの代わりにエチル  ２−アミノ−４−メトキシベンゾエートを用いて製造され得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８０】
エチル  ２−クロロピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−カルボキシレート
【化１３８】
2021501218.tif 000144
エチル  ２,４−ジクロロピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−カルボキシレート（１.３ｇ、３.４ミリモル）、炭素上２０％水酸化パラジウム（０.２４ｇ、０.３４ミリモル）、および酢酸ナトリウム（３.８ｇ、４５.９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および２−プロパノール（１６ｍＬ）の混合液中混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下の室温で撹拌した。２.５時間後、得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。粗残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ８０ｇカラム）に付して精製し、エチル  ２−クロロピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−５−カルボキシレート（０.４７ｇ、２.１ミリモル、収率６１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.４６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８１】
エチル  ６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化１３９】
2021501218.tif 000145
【０２８２】
工程１．  エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート
【化１４０】
2021501218.tif 000146
亜硝酸ナトリウム（２８.３ｍｇ、０.４１ミリモル）／水（０.５ｍＬ）を、エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（１００ｍｇ、０.４１ミリモル）の０℃でのＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）中混合物に添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（０.５ｍＬ）を加えた。撹拌を１時間維持し、反応混合物を１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ８−９の塩基性にした。該水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。粗生成物を次の工程にて直接使用した。
【０２８３】
工程２．  エチル  ６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2021501218.tif 000147
エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（４.５ｇ、１６.５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた。ＴＦＡ（６.２ｍＬ）を加え、つづいて亜鉛末（２.２ｇ、３３.０ミリモル）を少しずつ添加した。無水トリフルオロ酢酸（４.７ｍＬ、３３.０ミリモル）を添加し、該反応混合物を１時間撹拌した。該混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。ピリジン（２５ｍＬ）を該残渣に添加し、つづいて無水トリフルオロ酢酸（４.７ｍＬ、３３.０ミリモル）をゆっくりと添加した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ  ８０ｇカラム）に付して精製し、エチル  ６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１４.８ミリモル、収率９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝９.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８４】
メチル  ６−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
2021501218.tif 000148
炭酸カリウム（０.１４ｇ、０.９８ミリモル）を６−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸（０.１ｇ、０.３９ミリモル）のＤＭＦ（０.７８ｍＬ）中溶液に添加した。５分後、ヨードメタン（０.０４ｍＬ、０.５９ミリモル）を粘性の高いスラリーに添加し、該反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、適切な純度の白色の結晶を得、次の工程に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）
【０２８５】
メチル  ６−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロピル）キノリン−２−カルボキシレート
【化１４３】
2021501218.tif 000149
【０２８６】
工程１：メチル  ６−ブロモ−４−（１−（tert−ブトキシ）−１,３−ジオキソブタン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート
【化１４４】
2021501218.tif 000150
tert−ブチル  ３−オキソブタノエート（０.０８３ｍＬ、０.５０ミリモル）、メチル  ６−ブロモ−４−クロロキノリン−２−カルボキシレート（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）および炭酸セシウム（３３ｍｇ、０.１０ミリモル）／ＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）を１００℃で加熱した。２０分後、該反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。該反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、メチル  ６−ブロモ−４−（１−（tert−ブトキシ）−１,３−ジオキソブタン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（７.２ｍｇ、収率３４％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２３−８.１７（ｍ，１Ｈ）、８.０６−８.０３（ｍ，１Ｈ）、８.０３−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８９−７.８４（ｍ，１Ｈ）、４.１３−４.１０（ｓ，３Ｈ）、４.０４−４.０２（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｓ，３Ｈ）、１.３１−１.２６（ｍ，９Ｈ）
【０２８７】
工程２：メチル  ６−ブロモ−４−（２−オキソプロピル）キノリン−２−カルボキシレート
【化１４５】
2021501218.tif 000151
トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）をメチル  ６−ブロモ−４−（１−（tert−ブトキシ）−１,３−ジオキソブタン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（８１ｍｇ、０.１９ミリモル）／ジクロロメタン（２ｍＬ）に添加した。３時間後、該反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、メチル  ６−ブロモ−４−（２−オキソプロピル）キノリン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ、収率５０％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.２２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝９.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）
【０２８８】
工程３：メチル  ６−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロピル）キノリン−２−カルボキシレート
【化１４６】
2021501218.tif 000152
水素化ホウ素ナトリウム（３.６ｍｇ、０.０９６ミリモル）をメチル  ６−ブロモ−４−（２−オキソプロピル）キノリン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ、０.０９６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中懸濁液に添加した。１５分後、該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してメチル  ６−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロピル）キノリン−２−カルボキシレート（２６ｍｇ、収率８３％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.３０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.２５（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８９】
４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−３−（３−クロロ−５−ビニルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール
【化１４７】
2021501218.tif 000153
【０２９０】
工程１：tert−ブチル  ２−（（３−（３−クロロ−５−ビニルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化１４８】
2021501218.tif 000154
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７.５ｍｇ、１０マイクロモル）、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.１０ミリモル、一般的方法Ａに従って製造される）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ）（０.３１ｍＬ、０.３１ミリモル）および４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.０２２ｍＬ、０.１３ミリモル）を窒素でパージし、１００℃で加熱した。３時間後、該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ・アキシア  ５ミクロン  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、１０分間いわたって３０〜１００％Ｂとし、５分間保持する；溶媒Ａ：９０％水／１０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル／１０％水／０.１％ＴＦＡ、流速：４０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ）を用いて精製し、tert−ブチル  ２−（（３−（３−クロロ−５−ビニルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（１８.８ｍｇ、収率３８％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.９６−８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.７３−８.５９（ｍ，１Ｈ）、６.５０（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６−５.８５（ｍ，１Ｈ）、５.６９−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.２１（ｍ，４Ｈ）、２.５０−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.２７−２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４２（ｍ，１３Ｈ）、１.３０−１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.１４（ｍ，２Ｈ）
【０２９１】
工程２：４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−３−（３−クロロ−５−ビニルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール
【化１４９】
2021501218.tif 000155
トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）をtert−ブチル  ２−（（３−（３−クロロ−５−ビニルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（１９ｍｇ、０.０３９ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に添加した。１５分後、該反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させて４−（（７−アザスピロ［３.５］ノナン−２−イリデン）メチル）−３−（３−クロロ−５−ビニルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（１１ｍｇ、収率７３％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、６.４９（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８−２.６３（ｍ，４Ｈ）、２.４５−２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.２３−２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４４（ｍ，４Ｈ）、１.３０−１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.１８−１.１０（ｍ，２Ｈ）
【０２９２】
tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジビニルピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート
【化１５０】
2021501218.tif 000156
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２.５ｍｇ、３.５マイクロモル）を、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジブロモピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（２０ｍｇ、０.０３５ミリモル、一般的方法Ａに従って製造される）、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.０２３ｍＬ、０.１４ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（１Ｍ）（０.１０ｍＬ、０.１０ミリモル）／ジオキサン（１ｍＬ）に添加した。該反応混合物を１００℃で加熱した。３時間後、該反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ・アキシア  ５ミクロン  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、１０分間にわたって３０〜１００％Ｂとし、５分間保持する；溶媒Ａ：９０％水／１０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル／１０％水／０.１％ＴＦＡ、流速：４０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ）を用いて精製し、tert−ブチル  ２−（（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジビニルピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−カルボキシレート（２.９ｍｇ、収率１８％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４.８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９.００−８.９１（ｍ，２Ｈ）、６.５１（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.９８（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.６４−５.５８（ｍ，２Ｈ）、５.５７−５.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.０６−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４５（ｍ，１３Ｈ）、１.３３−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２５−１.１９（ｍ，２Ｈ）
【０２９３】
エチル  ６−（２−（（３−（３−クロロ−５−エチルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート
【化１５１】
2021501218.tif 000157
活性炭１０％パラジウム（１.７ｍｇ）を、エチル  ６−（２−（（３−（３−クロロ−５−ビニルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート（９.３ｍｇ、０.０１４ミリモル、一般的方法Ａに従って製造される）／酢酸エチル（１ｍＬ）に添加した。該反応フラスコを水素気体のバルーン下に置いた。１６時間後、該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮させ、エチル  ６−（２−（（３−（３−クロロ−５−エチルピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチレン）−７−アザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート（８.３ｍｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.７０−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.５３−８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.３９−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.８２−５.６７（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.５２（ｍ，２Ｈ）、３.４６−３.３１（ｍ，４Ｈ）、２.７１−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.５５−１.４７（ｍ，３Ｈ）、１.３３−１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.１３（ｍ，２Ｈ）
【０２９４】
表１
【表５】
2021501218.tif 000158
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
2021501218.tif 000164
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【０２９５】
生物学的評価
本発明の代表例としての化合物を一時的なヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４−ルシフェラーゼ受容体アッセイにおいて試験し、アッセイ結果を他の分析データと一緒に表１にて報告した。
【０２９６】
Ｇａｌ４−ｈＦＸＲ融合構築受容体系を一次アッセイとして用い、化合物の活性を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼ受容体ｃＤＮＡの上流のＧａｌ４プロモーター応答因子の５コピーを含む構築物がＨＥＫ２９３細胞において安定して発現された。この受容体細胞系は、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）溶液、５００μｇ／ｍＬのゼオシン、および１０％チャコール／デキストラン処理のウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＢＳ）を補足した、ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco）中にて３７℃で、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で維持された。もう一つ別のプラスミドであって、ヒトサイトメガロウイルスプロモーターが、ｐｃＤＮＡ３.１ベクターにおいて、Ｇａｌ４転写因子からのＤＮＡ結合ドメインをヒトＦＸＲからのリガンド結合ドメインと融合させてなる、融合タンパク質をコードするｃＤＮＡの発現を指示するところのプラスミドが構築された。
【０２９７】
トランスフェクションを行う前日に、レポーター細胞を培養中にてトリプシンを用いてプレートから切り離し、翌朝には約９０％のコンフルエンスを達成するのに十分な密度でＴ７５フラスコにてプレート培養させる。２５μｇのｐｃＤＮＡ３.１−Ｇａｌ４−ＦＸＲプラスミドを１.８７ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Thermo-Fisher）中に、４０μＬのリポフェクタミン２０００（Thermo-Fisher）を１.８７ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ中に別々に希釈することでトランスフェクション試薬を製造し、ついでその希釈したＤＮＡ溶液を上記の希釈したリポフェクタミン２０００溶液中に加え、室温で１５−２０分間インキュベートする。該混合物を、細胞に移す直前に、ＤＭＥＭ、１０％ｃｓ−ＦＢＳ、および１％Ｐ／Ｓからなる１０ｍＬの溶液でさらに希釈する。維持培地を細胞から吸引し、最終のトランスフェクション混合物を添加し、その後で該細胞を３７℃の加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で一夜インキュベートする。このプロトコルはスケールアップすることができ、一時的にトランスフェクトされた細胞はアッセイレディフォーマットにて冷凍保存され得る。
【０２９８】
化合物の試験には、１００ｎＬの化合物（ＤＭＳＯでの連続希釈）を、Echoアコースティックディスペンサー（Labcyte）で、Corning／Costar製の底部が透明の３８４ウェルの白色プレートのウェルに分配させる。トランスフェクトした細胞を採取し、計数し、希釈して、２５μＬ中に１０−２５,０００個の細胞が３８４ウェルの化合物アッセイプレートの各ウェルに配置されるようにする。化合物で処理した細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。翌朝、２５μＬのSteady-Glo（登録商標）（Promega）をプレートの各ウェルに加え、該混合物を振盪しながら１５分間インキュベートし、エンビジョン（Envision）（Perkin Elmer）プレートリーダーで発光を測定する。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞からのバックグラウンド計数を修正前のすべての計数から減算し、その修正した値を８μＭ  ＧＷ−４０６４で得られる対照応答のパーセンテージに変換する。これらのデータを４係数ロジスティックアゴニスト応答の式に適合させ、ＥＣ５０値を算定する。
【０２９９】
急性のマウスインビボアッセイ
雄のＣ５７ＢＬ６／ＮＴａｃマウス（体重：２５−２８ｇ）をTaconic Labs（Hudson, NY）より購入し、Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １８％  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ（Harlan Laboratories）を続ける。１週間にわたって順応させてから、体重でマウスを分類する。１回経口用量のビヒクルまたは実験用化合物をマウスに投与する。投与から１時間経過した後に、および研究の終わり（６時間後）に、顎下腺静脈を介して収集した血液から由来の血漿中での化合物の全身暴露を評価する。研究の終わりに、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の中葉を分割し、半分を均質化して化合物の暴露について分析し、残りの半分をＲＮＡlater（Thermo-Fisher Scientific）中に確保する。回腸も切断し、ＲＮＡlater中に保存する。ＲＮＡlaterにて組織サンプルをＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓビーズで均質化する。ＭａｇＭａｘ−９６  Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Thermo-Fisher Scientific）を用い、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＡを抽出する。ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ−Ｄｒｏｐ  ８０００  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo Fisher）で測定する。InvitrogenのＳｕｐｅｒ  Ｓｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｋｉｔを用い、製造業者のプロトコルに従って逆転写を行う。Applied BiosystemsのＴａｑｍａｎ  ＰＣＲマスターミックス（master mixture）を用い、製造業者のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲを行う。プライマーはすべてThermo-Fisher Scientificより購入する。解析したマウス遺伝子は、Ｎｒ０ｂ２（小型ヘテロ二量体パートナー、ＳＨＰ（small heterodimer partner）をコードする）、Ａｂｃｂ１１（胆汁酸塩排出ポンプ、ＢＳＥＰをコードする）、Ｃｙｐ７ａ１、およびＣｙｐ８ｂ１を肝臓にて、ならびにＦｇｆ１５、Ｆａｂｐ６（回腸部胆汁酸結合タンパク質、Ｉ−ＢＡＢＰをコードする）、Ｓｌｃ５１ａ（有機溶質輸送体アルファサブユニット、ＯＳＴＡをコードする）、およびＳｌｃ５１ｂ（有機溶質輸送体ベータサブユニット、ＯＳＴＢをコードする）を回腸において含む。ＦＧＦ１５遺伝子発現における統計的有意性の変化が倍増で表され、ＣＹＰ７Ａ１発現がビヒクル対照に対する％減少として表される。
【０３００】
本発明の別の特徴が、発明を説明するために記載され、それを限定しないものとする、例示としての実施態様の上記した記載を読む過程で明らかとなるであろう。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれの実施態様とも一緒になってさらなる実施態様を記載し得ることが理解される。実施態様の各々個々の構成要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。その上、実施態様のいずれの構成要素もいずれかの実施態様からのありとあらゆる他の構成要素と合わさってさらなる実施態様を記載するものとする。
【国際調査報告】
2021501218.tif 000237
2021501218.tif 000238