(57)【要約】式（Ｉ）のＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト、これを含む医薬組成物、並びにＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患を予防又は治療するための薬物を調製するためのこの使用。2021501184.tif 000143【選択図】なし
2021501184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が式（Ｉ）の構造：
【化１】
2021501184.tif 000127
（式中、
ＬはＣ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｖ１はＮ、
【化２】
2021501184.tif 000128
及びＮＲからなる群から選択され；
Ｖ２はＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
【化３】
2021501184.tif 000129
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、ただし、
【化４】
2021501184.tif 000130
が単結合の場合、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であることを条件とし；
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓｅ−Ｒ、−Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ１〜６アルケニレン−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ及び−Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
代替として、Ｒ１及びＲ４は一緒になって−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｌ−（Ｃ１〜６アルキレン）−を、好ましくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルケニレン−ＯＲａ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、当該アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在において、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；代替として、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合した原子と一緒になって３〜１２員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成し、上記基はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されている。）
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒａ及びＲｂが、それぞれの存在において、Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシ及びエトキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；代替として、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合した原子と一緒になって５〜８員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓｅ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、アセチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＳＢｎ、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｂｎ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｂｎ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ２Ｈ５）２、
【化５】
2021501184.tif 000131
からなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４及びＲ５がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＢｏｃ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
【化６】
2021501184.tif 000132
からなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
化合物が以下の式：
【化７】
2021501184.tif 000133
のいずれかの構造を有し、好ましくは以下の式：
【化８】
2021501184.tif 000134
のいずれかの構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
化合物が以下の構造：
【化９】
2021501184.tif 000135
2021501184.tif 000136
2021501184.tif 000137
2021501184.tif 000138
2021501184.tif 000139
2021501184.tif 000140
2021501184.tif 000141
2021501184.tif 000142
を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
予防又は治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい医薬組成物。
【請求項８】
Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
疾患が、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、夜間多尿、尿意切迫、骨盤過感受症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患；炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛及び群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染若しくは細菌感染、外傷後損傷及び過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；新血管系疾患、好ましくは高血圧；慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群（好ましくは下痢型過敏性腸症候群）、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の予防又は治療のための、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用に関する。
【０００２】
［発明の背景］
細胞表面プリン受容体を介して作用するプリン化合物は、様々な生理学的及び病理学的役割を有するものとして関係している。ＡＴＰ、及びより低い程度においてアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激しい疼痛及び感覚神経放電の顕著な増大をもたらし得る。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特性に基づき、Ｐ２Ｙ−及びＰ２Ｘ−プリン受容体という２種の主なファミリーに分類されている。Ｐ２Ｙ−プリン受容体は、Ｇ−タンパク質共役受容体である一方、Ｐ２Ｘ−プリン受容体は、ＡＴＰ−依存性陽イオンチャネルのファミリーである。プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成できる。今日まで、６種のホモマー受容体、Ｐ２Ｘ１；Ｐ２Ｘ２；Ｐ２Ｘ３；Ｐ２Ｘ４；Ｐ２Ｘ５及びＰ２Ｘ７；並びに３種のヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６及びＰ２Ｘ１／５を含む、数種のＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローン化されている。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも報告されている。
【０００３】
研究により、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストは疼痛等の疾患を治療するために使用できることが示された。本願発明は、Ｐ２Ｘ受容体モジュレータ、特にＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストとしての化合物を提供する。
【０００４】
［発明の概要］
本願発明は、Ｐ２Ｘ受容体モジュレータ（特にＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト）として使用するための化合物を提供し、化合物はＰ２Ｘ受容体（特にＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体）を効率的にアンタゴナイズし、より良好な物理化学的性質（例えば、溶解性、物理的及び／又は化学的安定性）、改善された薬物動態特性（例えば、改善された生物学的利用能、有効半減期及び作用持続時間）、向上した安全性（低毒性及び／又は少ない副作用、広い治療濃度域）等を有する。
【０００５】
本発明の態様によれば、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が下記式（Ｉ）の構造：
【化１】
2021501184.tif 000003
（式中、
ＬはＣ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｖ１はＮ、
【化２】
2021501184.tif 000004
及びＮＲからなる群から選択され；
Ｖ２はＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
【化３】
2021501184.tif 000005
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、ただし、
【化４】
2021501184.tif 000006
が単結合の場合、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であることを提供し；
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓｅ−Ｒ、−Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ１〜６アルケニレン−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ及び−Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
代替として、Ｒ１及びＲ４は一緒になって−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｌ−（Ｃ１〜６アルキレン）−を、好ましくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルケニレン−ＯＲａ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、当該アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在において、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；代替として、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合した原子と一緒になって３〜１２員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成し、上記基はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されている。）
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
本発明の他の態様は、予防又は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい、医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明の他の態様は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【０００８】
本発明の他の態様は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の他の態様は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
［発明の詳細な説明］
定義
本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、以下で他に定義されない限り、当業者により一般的に理解される意味と同様の意味を有するように意図されている。本明細書で使用した技術への参照は、当業者にとって明らかであろうこれらの技術の変形又は均等技術への置き換えを含み、本分野で一般的に理解されるような技術を指すように意図される。以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、それでもやはり以下の定義を、本発明をより良く説明するために明記する。
【００１１】
本明細書において使用される用語「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」又は「に関する」及び他の変形は、包括的又はオープンエンドなものであり、その他の引用されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。
【００１２】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、二価の飽和ヒドロカルビルを指し、好ましくは例えばメチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン等の１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する二価の飽和ヒドロカルビルを指す。
【００１３】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１〜１２個、例えば１〜６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書において使用される用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル等）を指し、これは１つ又は複数（例えば、１〜３個）のハロゲン等の適切な置換基で任意選択で置換されている（この場合、基は「ハロアルキル」と言うことができる）（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等）。用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を指す。
【００１４】
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、二重結合及び２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一価のヒドロカルビル（「Ｃ２〜６アルケニル」）を指す。アルケニルは、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル及び４−メチル−３−ペンテニルである。本発明の化合物がアルケニレン基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）型、純粋なＺ（同じ側）型又はそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００１５】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合を含有し、好ましくは２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、一価のヒドロカルビルを指し、例えば、エチニル又はプロピニルである。
【００１６】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、飽和単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル若しくはシクロノニル等の単環式又はスピロ、縮合若しくは架橋環状系を含む二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル若しくはビシクロ［５．２．０］ノニル又はデカヒドロナフタレン等））を指し、これは１つ又は複数（例えば、１〜３個）の適切な置換基で任意選択で置換されている。シクロアルキルは３〜１５個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の環形成炭素原子を有する飽和単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を指し、これは１つ又は複数（例えば、１〜３個）の適切な置換基で任意選択で置換されており、例えば、メチル置換されたシクロプロピルである。
【００１７】
本明細書において使用される用語「環式ヒドロカルビレン」、「環式ヒドロカルビル」及び「炭化水素環」は、例えば３〜１０個（適切には３〜８個を有し、より適切には３〜６個を有する）の環炭素原子を有する飽和（すなわち、「シクロアルキレン」及び「シクロアルキル」）又は不飽和（すなわち、環内に１つ若しくは複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の単環式又は多環式炭化水素環を指し、これはシクロプロピル（エン）（環）、シクロブチル（エン）（環）、シクロペンチル（エン）（環）、シクロヘキシル（エン）（環）、シクロヘプチル（エン）（環）、シクロオクチル（エン）（環）、シクロノニル（エン）（環）、シクロヘキセニル（エン）（環）等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」及び「複素環」は、例えば３〜１０個（適切には３〜８個を有し、より適切には３〜６個を有する）の環原子を有する飽和（すなわち、ヘテロシクリロアルキル）又は部分不飽和（すなわち、環内に１つ若しくは複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の環式基を指し、ここで少なくとも１つの環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。例えば、「３〜１０員ヘテロシクリル（エン）」又は「３〜１０員複素環」は、２〜９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個）の環炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１つ又は複数（例えば、１、２、３若しくは４個）のヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル（エン）又は複素環を指す。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環の例としては、オキシラニル（エン）、アジリジニル（エン）、アゼチジニル（エン）、オキセタニル（エン）、テトラヒドロフラニル（エン）、ジオキソリニル（エン）、ピロリジニル（エン）、ピロリドニル（エン）、イミダゾリジニル（エン）、ピラゾリジニル（エン）、ピロリニル（エン）、テトラヒドロピラニル（エン）、ピペリジニル（エン）、モルホリニル（エン）、ジチアニル（エン）、チオモルホリニル（エン）、ピペラジニル（エン）又はトリチアニル（エン）を含むが、これらに限定されるものではない。当該基は、スピロ、縮合又は架橋系を含む二環式系（例えば、８−アザスピロ［４．５］デカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン等）も包含する。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の適切な置換基で任意選択で置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書において使用される用語「アリール（エン）」及び「芳香族環」は、共役π電子系を有するすべての炭素単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書において使用される用語「Ｃ６〜１０アリール（エン）」及び「Ｃ６〜１０芳香族環」は、フェニル（エン）（ベンゼン環）又はナフチル（エン）（ナフタレン環）等の６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族基を指す。アリール（エン）又は芳香族環は、１つ又は複数（１〜３個等）の適切な置換基（例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２及びＣ１〜６アルキル等）で任意選択で置換されている。
【００２０】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール（エン）」及び「ヘテロ芳香族環」は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に１又は２又は３又は４又は５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、同じであっても異なっていても良い、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ等）を含有する単環式、二環式又は三環式芳香族環系を指す。なおその上、各場合において、ベンゾ縮合体であってよい。特に、「ヘテロアリール（エン）」又は「ヘテロ芳香族環」は、チエニル（エン）、フリル（エン）、ピロリル（エン）、オキサゾリル（エン）、チアゾリル（エン）、イミダゾリル（エン）、ピラゾリル（エン）、イソオキサゾリル（エン）、イソチアゾリル（エン）、オキサジアゾリル（エン）、トリアゾリル（エン）、チアジアゾリル（エン）等及びそれらのベンゾ誘導体、又はピリジニル（エン）、ピリダジニル（エン）、ピリミジニル（エン）、ピラジニル（エン）、トリアジニル（エン）等及びそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
【００２１】
本明細書において使用される用語「アラルキル」は、好ましくはアリール又はヘテロアリールで置換されたアルキルを意味し、ここでアリール、ヘテロアリール及びアルキルは本明細書で定義されている通りである。通常、アリール基は６〜１４個の炭素原子を有し、ヘテロアリール基は５〜１４の環原子を有し、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有することができる。模範的なアラルキル基はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書において使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むと定義される。
【００２３】
本明細書において使用される用語「窒素含有複素環」は、環内に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の炭素原子及び少なくとも１つの窒素原子を有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式基を指し、これはＮ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の環員を任意選択でさらに含んでいても良い。窒素含有複素環は、前記窒素含有複素環中の窒素原子及び任意の他の環原子を通して残りの分子に結合する。窒素含有複素環は、任意選択ではベンゾ縮合体であり、好ましくは前記窒素含有複素環中の窒素原子及び縮合ベンゼン環中の任意の炭素原子を通して残りの分子に結合する。
【００２４】
用語「置換」は、指定された原子上の１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の水素が、示された基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、現在の環境下での指定原子の通常の価数を超えるものではなく、その置換によって安定な化合物が得られるものである。置換基及び／又は可変物の組合せは、そのような組合せが安定な化合物が得られる場合にのみ許容され得る。
【００２５】
ある置換基が、「任意選択で置換されている」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、又は（２）置換されているかのいずれでもよい。置換基のある炭素が、置換基のリストから１個又は複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、その炭素上の水素の１個又は複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個に及び／又は一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個又は複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個又は複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。
【００２６】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は、他のもの（複数可）と無関係に選択される。それゆえ、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一か異なっていてよい。
【００２７】
本明細書において使用される用語「１つ又は複数」は、合理的として１つ又は１つ以上（例えば、２、３、４、５又は１０）を意味する。
【００２８】
本明細書において使用される場合、指定のない限り、置換基の結合点は置換基の任意の好適な位置からであり得る。
【００２９】
置換基との結合が、環中の２個の原子を接続している結合と交差していることが示されている場合、そのような置換基は、置換可能であるその環中の環形成原子のいずれかと結合していてよい。
【００３０】
本発明は、１個又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が自然界で優勢な原子質量又は質量数とは異なる原子によって置き換えられていることを除き、本発明ものと同一である、すべての薬学的に許容できる同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物への包含に適している同位体の例は、２Ｈ、３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素；１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素；１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン；並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含むが、それらに限定されるものではない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性及び即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放射同位体を用いる置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、添付のスキームにおいて並びに／又は実施例及び調製において記載されているプロセスに類似するプロセスにより調製できる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６又はＤＭＳＯ−ｄ６を含む。
【００３１】
用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉中心を有する異性体を指す。１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ体混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生じさせることができる。ある種の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在できる。同様に、本発明の化合物は、迅速に平衡となる２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物（一般に互変異性体と呼ばれている）として存在できる。互変異性体の典型的な例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体等が含まれる。すべてのこの種の異性体及び任意の比率（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％等）でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００３２】
本発明の化合物の化学結合は、本明細書において、実線
【化５】
2021501184.tif 000007
中実楔
【化６】
2021501184.tif 000008
破線楔
【化７】
2021501184.tif 000009
を用いて示されることができる。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、特有のエナンチオマー、ラセミ体混合物等）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔又は破線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ体化合物中に存在する場合、中実楔及び破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。特に明記しない限り、本発明の化合物は、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体並びにそれらの混合物を包含する、立体異性体として存在できることが意図されている。本発明の化合物は、１種又はそれ以上のタイプの異性を示し、それらの混合物（ラセミ体及びジアステレオマー対等）からなり得る。
【００３３】
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態又は多形体を、単一の多形体又は２種以上の多形体の混合物として、任意の比で含む。
【００３４】
本発明のある種の化合物は、遊離形態にて、適切な場合には薬学的に許容できる誘導体の形態にて治療に使用できることも理解すべきである。本発明において、薬学的に許容できる誘導体は、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝物又はプロドラッグを含むがこれらに限定されるものではなく、これらを本発明の化合物又はこれらを必要とする患者に投与した後でのこれらの代謝物若しくは残留物を直接的に若しくは間接的に提供できる。それゆえ、本明細書にて述べる「本発明の化合物」は、上記したような化合物の種々の誘導体形態を包含することも意味する。
【００３５】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩及び塩基添加塩を含む。
【００３６】
適切な酸付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する酸から形成される。具体的な例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３７】
適切な塩基付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する塩基から形成される。具体的な例として、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が含まれる。
【００３８】
適切な塩類についての総説に関して、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を調製する方法は、当業者に知られている。
【００３９】
本明細書において使用される用語「エステル」は、本出願における種々の化学式の化合物から誘導されるエステルを指し、これは生理学的に加水分解し得るエステル（生理学的条件下で加水分解して本発明の化合物を遊離酸又はアルコールの形態で遊離することができるエステル）を含む。本発明の化合物自体が、同様にエステルであってもよい。
【００４０】
本発明の化合物は、本発明の化合物が、例えば該化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを含有している、溶媒和物（水和物が好ましい）として存在できる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在し得る。
【００４１】
当業者が認識できるように、窒素はオキシドへの酸化のために利用可能な孤立電子対を必要とするので、すべての窒素含有複素環がＮ−オキシドを形成できるわけではなく、当業者はＮ−オキシドを形成できる窒素含有複素環を認識するであろう。当業者は、第３級アミンがＮ−オキシドを形成できることもまた認識するであろう。複素環及び第３級アミンのＮ−オキシドの調製のための合成方法は当業者には非常によく知られており、過酢酸及びｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム及びジメチルジオキシランなどのジオキシランを用いる複素環及び第３級アミンの酸化が含まれる。Ｎ−オキシドの調製のためのこれらの方法は、文献に広く記載及び概説されており、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第７巻、７４８〜７５０頁；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；並びにＧ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ及びＥ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２２巻、３９０〜３９２頁、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ等が参照される。
【００４２】
本発明の化合物の代謝物、主に本発明の化合物を投与した際に生体内で形成される基質も、本発明の範囲内に含まれる。このような生成物は、投与した化合物の例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解等から得ることができる。従って、本発明は本発明の化合物の代謝物を包含し、本発明の化合物をその代謝物生成物が得られるに十分な時間哺乳類と接触させることを含む方法により産生される化合物を含む。
【００４３】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内であり、これはそれ自体は薬理活性をほとんど又は全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体であるが、体内又は体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得るものである。一般的に、そのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、これは生体内で所望の治療活性を有する化合物に容易に転換される。プロドラッグの使用についての更なる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ）において見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されているような、「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分に置き換えることによって生成することができる。
【００４４】
本発明は、保護基を有する本発明の化合物もさらに包含する。本発明の化合物の調製のプロセスのいずれかの間、関連するいずれかの分子上での敏感な若しくは反応性の基を保護することが必要であるか及び／又は望ましいかもしれず、これは本発明の化合物の化学的に保護化された形態である。これは従来の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１）にて記載されている保護基であり、参照により本明細書に組み入れられる保護基により、成し遂げることができる。保護基は、引き続く簡便な段階にて、当該技術分野から既知の方法を用いて除去され得る。
【００４５】
用語「約」は、所定値の±１０％内、好ましくは±５％内、より好ましくは±２％内の範囲を指す。
【００４６】
具体的な実施形態
化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が式（Ｉ）の構造：
【化８】
2021501184.tif 000010
（式中、
ＬはＣ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｖ１はＮ、
【化９】
2021501184.tif 000011
及びＮＲからなる群から選択され；
Ｖ２はＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
【化１０】
2021501184.tif 000012
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、ただし、
【化１１】
2021501184.tif 000013
が単結合である場合、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であることを条件とし；
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓｅ−Ｒ、−Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ１〜６アルケニレン−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ及び−Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
代替として、Ｒ１及びＲ４は一緒になって−ＮＨ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｌ−（Ｃ１〜６アルキレン）−を、好ましくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲａ、−Ｃ１〜６アルケニレン−ＯＲａ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、当該アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在において、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；代替として、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合した原子と一緒になって３〜１２員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成し、上記基はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３〜６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されている。）
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００４７】
好ましい実施形態では、ＬはＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
【００４８】
好ましい実施形態では、Ｖ１はＮ、
【化１２】
2021501184.tif 000014
及びＮＣＨ３からなる群から選択される。
【００４９】
好ましい実施形態では、Ｖ２はＣＨ、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−Ｆ及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される。
【００５０】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在において、Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシ及びエトキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；代替として、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合した原子と一緒になって５〜８員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００５１】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓｅ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、アセチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＳＢｎ、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｂｎ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｂｎ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ２Ｈ５）２、
【化１３】
2021501184.tif 000015
からなる群からそれぞれ独立に選択される、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００５２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＢｏｃ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
【化１４】
2021501184.tif 000016
からなる群からそれぞれ独立に選択される、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００５３】
好ましい実施形態では、本発明は、化合物が以下の式：
【化１５】
2021501184.tif 000017
のいずれかの構造を有し、好ましくは以下の式：
【化１６】
2021501184.tif 000018
のいずれかの構造を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００５４】
様々な実施形態の任意の組合せにより得られた化合物は、本発明により包含される。
【００５５】
好ましい実施形態では、本発明は、化合物が以下の構造：
【化１７】
2021501184.tif 000019
2021501184.tif 000020
2021501184.tif 000021
2021501184.tif 000022
2021501184.tif 000023
2021501184.tif 000024
2021501184.tif 000025
2021501184.tif 000026
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
【００５６】
医薬組成物及び治療方法
いくつかの実施形態では、本発明は、予防又は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ又は複数の付加的な治療薬をさらに含むことができる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患は、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、夜間多尿、尿意切迫、骨盤過感受症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患；炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛及び群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染若しくは細菌感染、外傷後損傷及び過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；心血管系疾患、好ましくは高血圧；慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群（好ましくは下痢型過敏性腸症候群）、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される。
【００６１】
本発明における用語「薬学的に許容できる担体」は、それを用いて治療が施される希釈剤、補助材料、賦形剤、又はビヒクルを指し、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は合理的ベネフィット／リスク比に見合った他の問題若しくは合併症を有さずに、ヒト及び動物の組織に接触するのに適している。
【００６２】
本発明の医薬組成物において使用できる薬学的に許容できる担体として、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物又は合成起源のものを含む、水及び油などの無菌液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。水は、医薬組成物が静脈内に投与される場合に代表的な担体である。生理食塩水と共に水性デキストロース及びグリセリン溶液も、特に注射可能溶液用の、液体担体として使用できる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。所望される場合、医薬組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有してもよい。経口製剤は、標準的な担体、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。適切な医薬担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、全身的及び／又は局所的に作用できる。この目標を達成するために、製剤は、注射（静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射であり、点滴を含む）若しくは経皮の投与を介するなど、適切な経路を介して投与され得るか、又は経口、バッカル、経鼻、経粘膜、局所を介し、眼科用の製剤として、若しくは吸入を介して投与され得る。
【００６４】
これらの投与経路に対して、本発明の医薬組成物は適切な剤形で投与され得る。
【００６５】
このような剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ハードキャンディー剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション製剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用溶液剤、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書において使用される用語「有効量」は、処置される障害の症状のうちの１つ又は複数をある程度まで軽減する、投与される化合物の量を指す。
【００６７】
投与計画は至適の所望の応答を提供するように調節し得る。例えば、単一ボーラスを投与することができるか、数回の分割用量を長時間に投与し得るか、又は用量は治療状況の要件により示される通り比例して減少若しくは増大し得る。  投与量の値は、緩和されるべき状態の種類及び重症度により異なることがあり、単一又は複数用量を含み得ることは注意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投与計画を経時的に、個人の必要、及び組成物を投与する者又はそれを監督する者の専門的判断に従って調節すべきであることをさらに理解すべきである。
【００６８】
投与される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医の裁量に依存する。一般的に、有効な投与量は単一又は分割用量で１日体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日に相当するであろう。ある場合では、前述した範囲の下限を下回る用量レベルでも十分過ぎることもあり、一方、別の場合では、さらに多い用量を、そのような多い用量を最初にいくつかの少ない用量に分けて１日分の投与に使うという条件で、いかなる副作用も引き起こさずに使用することができる。
【００６９】
医薬組成物において本発明の化合物の含有量又は用量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、０．１〜５００ｍｇであることが好適であり、０．５〜３００ｍｇであることが好ましく、１〜１５０ｍｇであることがより好ましく、１〜５０ｍｇであることが特に好ましく、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ等である。
【００７０】
別段の指示がない限り、本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態のうちの１つ若しくは複数の症状の進行を逆転させること、緩和させること、阻害すること、又は予防することを意味する。
【００７１】
本明細書において使用される用語「対象」は、ヒト又はヒト以外の動物を含む。典型的なヒト対象は、疾患（本明細書に記載したもの等）を有するヒト対象（患者と称される）、又は正常な対象を含む。本明細書において使用される用語「ヒト以外の動物」は、哺乳類以外（例えば鳥、両生類、爬虫類）等のすべての脊椎動物及びヒト以外の霊長類、家畜、及び／又は飼育動物（例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）等の哺乳類を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は１つ又は複数の付加的な治療薬又は予防薬をさらに含むことができる。
【実施例】
【００７３】
本発明を以下の実施例を参照してさらに記載するが、これらは本発明の範囲を制限するために提供するものではない。
【００７４】
本化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）又は質量スペクトル（ＭＳ）により確認した。
【００７５】
化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した。１Ｈ  ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ４００又はＶａｒｉａｎ  ３００分光計で記録し、試験溶媒は重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は六重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【００７６】
ＬＣ−ＭＳアッセイは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ−１１１０液体クロマトグラフィー−質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ−６１１０液体クロマトグラフィー−質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ−６１２０液体クロマトグラフィー−質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ）又は島津ＬＣ−ＭＳ−２０２０で行った。
【００７７】
分取高速液体クロマトグラフィーは、ＭＳ誘導ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１（Ｇｉｌｓｏｎ）、又は半分取液体クロマトグラフ（Ｔｏｎｇ  Ｈｅｎｇ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ＬＣ３０００（Ｄｄｌｓｏｇｅｌ、Ｃ１８、３０ｍｍ×２５０ｍｍ  １０μｍ））で行った。
【００７８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＨｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４（５×２０ｃｍ）シリカゲルプレートで実行し、分取薄層クロマトグラフィーはＹａｎｔａｉで生産されたＧＦ２５４（０．４〜０．５ｎｍ）シリカゲルプレートで実行した。
【００７９】
反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳによりモニターし、展開溶媒系はジクロロメタン及びメタノール系、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチル系と共に石油エーテル及び酢酸エチル系を含み、分離すべき化合物の極性に従って調節した（溶媒の容量比を調節することにより、又はトリエチルアミン等を加えることにより）。
【００８０】
マイクロ波反応は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｐ（４００Ｗ、室温〜３００℃）マイクロ波反応器により行った。
【００８１】
Ｙｕｃｈｅｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社により生産されたシリカゲル（２００〜３００メッシュ）を通常カラムクロマトグラフィーにおいて固定相として使用した。溶出系は、ジクロロメタン及びメタノール系と共にｎ−ヘキサン及び酢酸エチル系を含み、分離すべき化合物の極性に従って調節した（溶媒の容量比を調節することにより、又はトリエチルアミン等を加えることにより）。
【００８２】
以下の実施例において、他に特に規定しない限り、反応温度は室温（２０℃〜３０℃）であった。
【００８３】
実施例にて使用した試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｇｒｅｅｎｃｈｅｍ社、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｈａｏｙｕａｎ社又はＡｂｌｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社等の会社から購入した。
【００８４】
本発明にて使用した略語は以下の意味を有する。
【表１】
2021501184.tif 000027
【００８５】
実施例１：
５−（（２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２、化合物２）の調製
【化１８】
2021501184.tif 000028
【００８６】
ステップ１：
化合物Ｃ２−１（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）に溶解し、出発物ＳＭ２（１３６ｇ、０．８１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次加え、続いて精製水（３５ｍＬ）を加え、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下、反応を１００℃で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して１，４−ジオキサンを除去し、続いて精製水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）により精製して、化合物Ｃ２−２（７９ｇ、黄色油状物、収率：９９．７５％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H),2.05 (s, 3H); MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]+.
【００８７】
ステップ２：
化合物Ｃ２−２（７９ｇ、０．５３ｍｏｌ）を無水メタノール（７００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１６ｇ）を加え、反応を水素（０．４ＭＰａ）下室温で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、少量の出発物が残っていることを示した。パラジウム／炭素（４ｇ）を補足し、反応を水素（０．４ＭＰａ）下室温で１８時間続けた。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物Ｃ２−３（８０ｇ、オレンジ色油状液体、収率：９９．９６％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d,J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]+.
【００８８】
ステップ３：
化合物Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（４６．３ｇ、０．５２ｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（４００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、反応物を−１５℃〜−２０℃に冷却し、２．４Ｍ／Ｌのｎ−ブチルリチウム（４３４ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を当該温度で３０分間保持し、次いで化合物Ｃ２−３（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液を−１５℃〜−２０℃でゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を当該温度で３０分間保持した。反応溶液を−７０℃に冷却し、四臭化炭素（１７２．４ｇ、０．５２ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下添加し、温度を−７０℃〜−７５℃で制御した。滴下添加が完了した後、反応物を当該温度で１時間保持した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（５００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（４００ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１〜５０：１）により単離して、化合物Ｃ２−４（２５ｇ、薄黄色油状液体、収率：４１．８１％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H),3.89 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 229.9[M+H]+.
【００８９】
ステップ４：
化合物Ｃ２−４（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、反応物を０℃〜５℃に冷却し、三臭化ホウ素（１４０．３ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。添加完了後、反応溶液を還流状態に加温し、反応を１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、氷５００ｇにゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下添加してｐＨを７〜８に調節した。反応物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回洗浄し、濾液を分離し、水性相を酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で再度抽出した。すべての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ２−５（２０ｇ、薄黄色固体、収率：８４．１７％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),6.90 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI):215.9 [M+H]+.
【００９０】
ステップ５：
化合物Ｃ２−５（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、炭酸カリウム（１２．８ｇ、０．０９３ｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（８．４ｇ、０．０７ｍｏｌ）を順次加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により単離して、化合物Ｃ２−６（４ｇ、薄黄色固体、収率：３３．３８％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (s, 1H),5.37 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI):254.8 [M+H]+.
【００９１】
ステップ６：
化合物Ｃ２−６（４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８．２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により単離して、化合物Ｃ２−７（３．８ｇ、薄黄色固体、収率：６６．９０％）を得た。MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+H]+.
【００９２】
ステップ７：
化合物Ｃ２−７（３．５４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、アニリン臭化水素酸塩（２．０８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により単離して、化合物Ｃ２−８（３．１ｇ、薄黄色固体、収率：８６．５９％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI):357.7 [M+H]+.
【００９３】
ステップ８：
グアニジン塩酸塩（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に加えた。窒素の保護下、ナトリウムメトキシド（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌し、続いて化合物Ｃ２−８（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応溶液を加熱還流し、反応を１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）により単離して、化合物Ｃ２（９００ｍｇ、薄黄色固体、収率：３３．１７％、化合物２）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.7 [M+H]+.
【００９４】
以下の表中の化合物を、実施例１に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表２】
2021501184.tif 000029
【化１９】
2021501184.tif 000030
【００９５】
ステップ１：
化合物Ｃ６７−１（１０ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、臭素（１１．７ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を水酸化カリウムの水溶液（１０．３ｇ、０．１８３ｍｏｌ、２０ｍＬ）に溶解し、次いでこれを氷浴冷却下反応溶液にゆっくり滴下添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を回転蒸発させて酢酸を除去し、次いで重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により単離して、化合物Ｃ６７−２（６ｇ、白色固体、収率４０．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 6.84 (s, 1H). MSm/z (ESI): 241.7 [M+H]+.
【００９６】
ステップ２：
化合物Ｃ６７−２（６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート（６．２７ｇ、０．０３７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８７ｇ、０．０５０ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６ｇ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。窒素でのパージを３回行い、反応溶液を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により単離して、化合物Ｃ６７−３（１ｇ、黄色油状液体、収率２０％）を得た。MS m/z (ESI): 203.9 [M+H]+.
【００９７】
ステップ３：
化合物Ｃ６７−３（１ｇ、０．００４９ｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、含水のパラジウム／炭素（０．３ｇ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物Ｃ６７−４を得、これを次のステップに直接使用した（１ｇ、薄黄色油状液体、収率１００％）。MS m/z (ESI): 205.9 [M+H]+.
【００９８】
実施例２：
５−（（５−イソプロピル−２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｃ４、化合物４）の調製
【化２０】
2021501184.tif 000031
【００９９】
ステップ１：
化合物Ｃ２−５（４４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びメタノール（６ｍＬ）を５０ｍＬのフラスコに加え、ナトリウムメトキシド（２２０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル（６９４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、反応を室温で終夜行った。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）及びＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応溶液を次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 305.8/307.8 [M+H]+.
【０１００】
ステップ２：
ナトリウムメトキシド（２２０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を前ステップにて得られた反応溶液に加え、反応物をマイクロ波照射下１００℃で１時間行った。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）及びＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取クロマトグラフィー（酢酸エチル〜ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により単離して、化合物Ｃ４−３（４７０ｍｇ、無色油状物、収率：７５．６６％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m,3H), 7.18 - 7.16 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 257.9 [M+H]+.
【０１０１】
ステップ３：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ４−３（４７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素でのパージを３回行い、反応を水素下で終夜行った。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１５ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ４−４（２７０ｍｇ、白色固体、収率：８８．３５％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H),6.11 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MSm/z (ESI): 168.0 [M+H]+.
【０１０２】
ステップ４：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ４−４（２６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いてブロモアセトニトリル（３７４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、反応を室温で１時間行った。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ４−５（２２０ｍｇ、無色油状物、収率：６８．４５％）を得た。MS m/z (ESI): 207.0 [M+H]+.
【０１０３】
ステップ５：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ４−５（１７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃に加熱し、反応を１８時間行った。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ４−６（１００ｍｇ、無色油状物、収率：３９．３７％）を得た。MS m/z (ESI): 307.0 [M+H]+.
【０１０４】
ステップ６：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ４−６（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、アニリン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物に水２５ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬ×３で抽出した。次いで、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物Ｃ４−７（４０ｍｇ、無色油状物、収率：４９．７９％）を得た。MS m/z (ESI): 310.0 [M+H]+.
【０１０５】
ステップ７：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ４−７（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解し、グアニジンカルボネート（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下１００℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ４（２０ｍｇ、白色固体、収率：５５．９４％、化合物４）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H),6.65 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H),1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 275.9 [M+H]+.
【０１０６】
実施例３：
４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピルピリジン−２−オール（化合物Ｃ７、化合物７）の調製
【化２１】
2021501184.tif 000032
【０１０７】
ステップ１：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ４−６（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、アニリン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物に水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物Ｃ７−２（１５ｍｇ、無色油状物、収率：６３．５６％）を得た。MS m/z (ESI): 295.9 [M+H]+.
【０１０８】
ステップ２：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ７−２（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解し、グアニジンカルボネート（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下１００℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ７（２ｍｇ、白色固体、収率：５５．８９％、化合物７）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.67(s, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 261.9 [M+H]+.
【０１０９】
実施例４：
５−（（３−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ８、化合物８）の調製
【化２２】
2021501184.tif 000033
【０１１０】
ステップ１：
化合物Ｃ２（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、続いて１０％パラジウム／炭素（５ｍｇ）を加え、水素でのパージを３回行い、反応を水素（０．４ＭＰａ）下室温で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により単離して、化合物Ｃ８（２ｍｇ、白色固体、収率：１３．６１％、化合物８）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS m/z(ESI): 246.0 [M+H]+.
【０１１１】
実施例５：
５−（（５−イソプロピル−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ９、化合物９）の調製
【化２３】
2021501184.tif 000034
化合物Ｃ２（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、メチルボロン酸（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を順次加え、続いて精製水（０．１ｍＬ）を加え、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下、反応溶液を１１０℃に加熱し、反応物をマイクロ波照射下１時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により単離して、化合物Ｃ９（３ｍｇ、白色固体、収率：１１．５８％、化合物９）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),6.84 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.34 (s, 3H),1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 259.9 [M+H]+.
【０１１２】
以下の化合物を、実施例５に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表３】
2021501184.tif 000035
2021501184.tif 000036
2021501184.tif 000037
2021501184.tif 000038
2021501184.tif 000039
【０１１３】
実施例６：
４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ１１、化合物１１）の調製
【化２４】
2021501184.tif 000040
【０１１４】
ステップ１：
化合物Ｃ４−２（２．２ｇ、７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（６１０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下１６時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物Ｃ１１−１（１．９ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 243.9 [M+H]+.
【０１１５】
ステップ２：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ１１−１（粗生成物、１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨードメタン（８４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、反応を室温で４時間行った。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ１１−２（２４０ｍｇ、無色油状物、収率：１８．６２％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m,5H), 5.82 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 257.9 [M+H]+.
【０１１６】
ステップ３：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ１１−２（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素でのパージを３回行い、反応を水素下室温で７２時間行った。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール（５ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ１１−３（１５０ｍｇ、白色固体、収率：９５．５８％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (s, 1H), 5.68 (s, 1H),3.74 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI):168.0 [M+H]+.
【０１１７】
ステップ４：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ１１−３（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてブロモアセトニトリル（１６２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、反応を室温で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ１１−４（１１０ｍｇ、無色油状物、収率：５７．４２％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 5.88 (s, 1H),4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MSm/z (ESI): 207.0 [M+H]+.
【０１１８】
ステップ５：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ１１−４（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃に加熱し、２時間進めた。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完結していることを示した。反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ１１−５（６０ｍｇ、無色油状物、収率：４６．６９％）を得た。MS m/z (ESI): 307.0 [M+H]+.
【０１１９】
ステップ６：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ１１−５（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、アニリン塩酸塩（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物に水２５ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物Ｃ１１−６（３０ｍｇ、無色油状物、収率：４８．５４％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.00(d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz,1H), 5.91 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H);MS m/z (ESI): 309.9 [M+H]+.
【０１２０】
ステップ７：
５０ｍＬのフラスコ中、化合物Ｃ１１−６（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解し、グアニジンカルボネート（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１１（５ｍｇ、白色固体、収率：２５．９７％、化合物１１）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H),6.12 (s, 4H), 5.85 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 6H); MS m/z (ESI): 275.9 [M+H]+.
【０１２１】
実施例７：
４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピル−２−メトキシピリジン１−オキシド（Ｃ１４、化合物１４）の調製
【化２５】
2021501184.tif 000041
化合物Ｃ４（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、続いてメタ−クロロ過安息香酸（１３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して、化合物Ｃ１４（２ｍｇ、白色固体、収率：１９．１６％、化合物１４）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.02(s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z(ESI): 291.9 [M+H]+.
【０１２２】
以下の化合物を、実施例７に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表４】
2021501184.tif 000042
【０１２３】
実施例８：
５−（（２−エチル−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１５、化合物１５）の調製
【化２６】
2021501184.tif 000043
化合物Ｃ４３（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、続いて１０％パラジウム／炭素（４ｍｇ）を加え、水素でのパージを３回行い、反応を水素（０．４ＭＰａ）下室温で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により単離して、化合物Ｃ１５（２ｍｇ、白色固体、収率：５２．３３％、化合物１５）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.56(s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz,6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z (ESI): 274.0 [M+H]+.
【０１２４】
実施例９：
５−（（２，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１６、化合物１６）の調製
【化２７】
2021501184.tif 000044
化合物Ｃ４４（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、続いて１０％パラジウム／炭素（４ｍｇ）を加え、水素でのパージを３回行い、反応を水素（０．４ＭＰａ）下室温で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して、化合物Ｃ１６（２ｍｇ、白色固体、収率：４９．７８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.57(s, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H),1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
【０１２５】
実施例１０：
（４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピルピリジン−２−イル）ジエチルホスフィンオキシド（Ｃ１８、化合物１８）の調製
【化２８】
2021501184.tif 000045
２５℃で窒素の保護下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）をＣ２（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ジエチルホスフィンオキシド（６５．７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応物を１００℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮して黒色油状物を得、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、Ｃ１８（２．１９ｍｇ、白色固体、収率：１０．１２％、化合物１８）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1), 7.46(d, J=6 Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz,6H), 1.08 - 1.02 (m, 6H); MS m/z (ESI): 349.9 [M+H]+.
【０１２６】
実施例１１：
５−（（５−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２０、化合物２０）、５−（（５−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ５、化合物５）及び５−（（５−イソプロピル−２−（メチルスルフィニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ４８、化合物４８）の調製
【化２９】
2021501184.tif 000046
【０１２７】
ステップ１：
２５℃で窒素の保護下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）をＣ２（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（２０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解）の混合溶液に加えた。反応物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固して黒色油状物を得、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物Ｃ２０（１３ｍｇ、白色固体、収率：９７．１２％、化合物２０）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.47(s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MSm/z (ESI): 291.8 [M+H]+.
【０１２８】
ステップ２：
０℃で、オキソン（４２．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＣ２０（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合溶液に加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、黄色残留物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物Ｃ５（４ｍｇ、白色固体、収率：３６．４２％、化合物５）を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),7.05 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.24 (s, 3H),1.35 - 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.8 [M+H]+.
【０１２９】
化合物Ｃ２０（２０ｍｇ、６８．６ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、オキソン（３０ｍｇ、８４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応物に水（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物Ｃ４８（１０ｍｇ、白色固体、収率４７．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25(s, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 307.9 [M+H]+.
【０１３０】
実施例１２：
５−（（５−イソプロピル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ６３、化合物６３）の調製
【化３０】
2021501184.tif 000047
２５℃で、Ｃ２（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のピロリジン（１ｍＬ）中溶液を１２０℃（マイクロ波）で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固して黄色油状物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、Ｃ６３（１．６２ｍｇ、薄黄色固体、収率：１６．６４％、化合物６３）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.85(s, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.07 - 2.04 (m, 4H), 1.35 -1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 314.9 [M+H]+.
【０１３１】
実施例１３：
５−（（２−（ジメチルアミノ）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２３、化合物２３）の調製
【化３１】
2021501184.tif 000048
２５℃で、ジメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ）を、Ｃ２（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１２０℃（マイクロ波）で５時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固して黄色油状物を得、これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ２３（２ｍｇ、薄黄色固体、収率：２２．４０％、化合物２３）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.947 (s, 1H), 7.686 (s, 1H),6.390 (s, 1H), 3.330 - 3.233 (m, 1H), 3.218 (s, 6H), 1.340 (d, J = 6.8 Hz, 6H);MS m/z: 288.9 [M+H]+.
【０１３２】
実施例１４：
５−（（２−（ベンジルスルホニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ４２、化合物４２）及び５−（（２−（ベンジルチオ）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ４１、化合物４１）の調製
【化３２】
2021501184.tif 000049
【０１３３】
ステップ１：
２５℃で窒素の保護下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）をＣ２（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（１９ｍｇ、０１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合システムに加えた。反応溶液を１００℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮乾固して黄色油状物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、化合物Ｃ４１（１２ｍｇ、白色固体、収率：４２．２７％、化合物４１）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28- 7.21 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.98 - 2.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H),1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 367.8 [M+H]+.
【０１３４】
ステップ２：
２５℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（８．３ｍｇ）を、Ｃ４１（８ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固して黄色油状物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｃ４２（１ｍｇ、白色固体、収率：１１．５５％、化合物４２）を得た。
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33- 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.54 - 3.51(q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 399.8 [M+H]+.
【０１３５】
実施例１５：
４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピルピリジン−２−スルホンアミド（Ｃ６、化合物６）の調製
【化３３】
2021501184.tif 000050
Ｃ４１（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（３．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液をアンモニア水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮乾固して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｃ６（１０ｍｇ、白色固体、収率１１．３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37(s, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.7 [M+H]+.
【０１３６】
以下の表中の化合物を、実施例１５に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表５】
2021501184.tif 000051
【０１３７】
実施例１６：
（４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピルピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｃ１７、化合物１７）の調製
【化３４】
2021501184.tif 000052
２５℃で窒素の保護下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）をＣ２（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応物を１００℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮して黒色油状物を得、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ１７（３ｍｇ、白色固体、１５．１％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.45 - 3.38(m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 321.8 [M+H]+.
【０１３８】
以下の表中の化合物を、実施例１６に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表６】
2021501184.tif 000053
【０１３９】
実施例１７：
５−（（２−アミノ−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２１、化合物２１）の調製
【化３５】
2021501184.tif 000054
【０１４０】
ステップ１：
化合物Ｃ２１−１（２８ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート（４６．３ｇ、０．２７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８．６ｇ、０．２７６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｇ）及び水（３０ｍＬ）を加えた。窒素でのパージを３回行い、反応溶液を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ２１−２（１４ｇ、黄色固体、収率６１．９％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H),5.88 (s, 2H), 5.01 - 4.95 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 3H), 1.99 (s, 3H). MS m/z (ESI): 165.0 [M+H]+.
【０１４１】
ステップ２：
化合物Ｃ２１−２（１４ｇ、０．０８５ｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、含水の１０％パラジウム／炭素（１０ｇ）を加え、反応溶液を水素下室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物Ｃ２１−３（１２ｇ、白色固体、収率８４．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 5.99 (s, 1H),5.61 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 - 2.93 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 6H). MS m/z (ESI): 167.0 [M+H]+.
【０１４２】
ステップ３：
化合物Ｃ２１−３（５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１０ｍＬ）を加え、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を氷水にゆっくり滴下添加し、炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物Ｃ２１−４を得、粗生成物を次のステップに直接使用した（４ｇ、粗生成物、黄色油状液体、収率８９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.13 (s, 1H),6.55 (s, 1H), 5.77 - 5.43 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 6H). MS m/z (ESI): 153.0 [M+H]+.
【０１４３】
ステップ４：
化合物Ｃ２１−４（３ｇ、０．０２０ｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．６ｇ、０．０３９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９ｇ、０．０３９ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を３０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ２１−５（１．４ｇ、白色固体、収率２９％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H),7.84 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (s, 6H). MS m/z (ESI): 253.1 [M+H]+.
【０１４４】
ステップ５：
化合物Ｃ２１−５（１．４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（１ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ２１−６（７９０ｍｇ、黄色固体、収率３８％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.53 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.20 - 1.19 (m,6H). MS m/z (ESI): 291.9 [M+H]+.
【０１４５】
ステップ６：
化合物Ｃ２１−６（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（７１８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物Ｃ２１−７を得、粗生成物を次のステップに直接使用した（０．４ｇ、黄色油状液体、収率９９％）。MS m/z (ESI): 318.0 [M+H]+.
【０１４６】
ステップ７：
化合物Ｃ２１−７（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、アニリン臭化水素酸塩（２８５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ２１−８（２３０ｍｇ、黄色油状液体、収率６１％）を得た。MS m/z (ESI): 365.9 [M+H]+.
【０１４７】
ステップ８：
化合物Ｃ２１−８（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（５３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物Ｃ２１−９を得、粗生成物を次のステップに直接使用した（１８０ｍｇ、茶褐色油状液体、収率１００％）。MS m/z (ESI): 331.8 [M+H]+.
【０１４８】
ステップ９：
化合物Ｃ２１−９（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液（１０９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ））を加え、反応物を９０℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより単離して、化合物Ｃ２１（１５ｍｇ、白色固体、収率２１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 1.34 - 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 260.9 [M+H]+.
【０１４９】
実施例１８：
５−（（５−イソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２２、化合物２２）の調製
【化３６】
2021501184.tif 000055
【０１５０】
ステップ１：
化合物Ｃ２２−１（３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．７３ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）により精製して、化合物Ｃ２２−２（２．５ｇ、白色固体、収率５２％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H),7.45 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.2Hz, 6H). MS m/z (ESI): 267.0 [M+H]+.
【０１５１】
ステップ２：
化合物Ｃ２２−２（２．５ｇ、０．０９４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４５１ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いでヨードメタン（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。次いで、反応物に精製水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌの水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜２０：１）により精製して、化合物Ｃ２２−３（２．２ｇ、茶褐色油状液体、収率８４％）を得た。MS m/z (ESI): 280.9 [M+H]+.
【０１５２】
ステップ３：
化合物Ｃ２２−３（１．２ｇ、０．０４３ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１０ｍＬ）を加え、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を氷水にゆっくり滴下添加し、炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物Ｃ２２−４を得、粗生成物を次のステップに直接使用した（粗生成物１ｇ、黄色油状液体、収率８０％）。MS m/z (ESI): 167.0 [M+H]+.
【０１５３】
ステップ４：
化合物Ｃ２２−４（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（７２３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．９２ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ２２−５（０．１７ｇ、黄色固体、収率１５％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 6.11 (s, 1H),5.22 (s, 2H), 2.93 - 2.95 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 206.0 [M+H]+.
【０１５４】
ステップ５：
化合物Ｃ２２−５（１７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（５７７ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物、Ｃ２２−６を得、粗生成物を次のステップに直接使用した（０．２ｇ、黄色油状液体、収率７９％）。MS m/z (ESI): 260.9 [M-45+H]+.
【０１５５】
ステップ６：
化合物Ｃ２２−６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、アニリン臭化水素酸塩（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物Ｃ２２−７を得、粗生成物を次のステップに直接使用した（７０ｍｇ、茶褐色油状液体、収率７０％）。MS m/z (ESI): 308.9 [M+H]+.
【０１５６】
ステップ７：
化合物Ｃ２２−７（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（３７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を順次加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィーにより単離して、化合物Ｃ２２（１２ｍｇ、薄黄色固体、収率１９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 274.9 [M+H]+.
【０１５７】
以下の表中の化合物を、実施例１８に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表７】
2021501184.tif 000056
2021501184.tif 000057
【０１５８】
ｉ  中間体実施例Ｃ１１８−１の調製：
【化３７】
2021501184.tif 000058
化合物Ｃ２２−１（１０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、アセトアルデヒド（２．７ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（６．９ｇ、０．１８ｍｏｌ）をゆっくり加え、反応溶液を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ１１８−１（８．５ｇ、黄色固体、収率５２％）を得た。MS m/z (ESI): 195.0 [M+H]+.
【０１５９】
ｉｉ  中間体実施例Ｃ６５−５及びＣ６１−１の調製：
【化３８】
2021501184.tif 000059
【０１６０】
ステップ１：
Ｃ２２−１（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒドの水溶液（１０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）及び無水硫酸マグネシウム（３０ｇ）を数滴の酢酸と共に加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ、０．３１ｍｏｌ）を加え、次いで室温で１８時間撹拌した。反応は完結した。反応物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）により精製して、Ｃ６５−２（２．１ｇ、薄黄色油状物、収率１９．４％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz,6H). MS m/z (ESI): 181.2 [M+H]+.
【０１６１】
ステップ２：
Ｃ６５−２（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、滴下添加した後、反応物を油浴中５０℃に置き、１８時間進めた。反応が完結した後、反応システムを氷浴での冷却下メタノール（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ６〜７に調節し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ×８）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、Ｃ６５−３（１．２ｇ、薄黄色固体、収率６８．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H),6.52 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.70 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.11(d, J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 167.1 [M+H]+.
【０１６２】
ステップ３：
Ｃ６５−３（１．１４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、酸化銀（３．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（９０５ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を溶液に順次加え、反応を室温で４時間行った。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）により精製して、Ｃ６５−４（８３７ｍｇ、黄色固体、収率５９．４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 6.9 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 206.2 [M+H]+.
【０１６３】
ステップ４：
Ｃ６５−４（７２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９０３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸第二銅（６３６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６４０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加え、反応物を油浴中５０℃に置き、１８時間進めた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、Ｃ６５−５（４１０ｍｇ、無色油状物、収率４７．６％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.84(s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 1.21 (d, J =7.0 Hz, 6H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H). MSm/z (ESI): 246.2 [M+H]+.
【０１６４】
ステップ５：
化合物Ｃ６５−２（８００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（３２０ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（６８７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ６１−１（３６０ｍｇ、油状物、収率３９．０％）を得た。MS m/z (ESI): 208.7 [M+H]+.
【０１６５】
ｉｉｉ  中間体実施例Ｃ１１９−１の調製：
【化３９】
2021501184.tif 000060
化合物Ｃ２２−２（２．２ｇ、０．０１０ｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルボロン酸（１．７２ｇ、０．０２０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（２．７ｇ）及び酢酸第二銅（１．８ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を５０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ１１９−１（１．２ｇ、黄色固体、収率４８％）を得た。
MS m/z (ESI): 306.8 [M+H]+.
【０１６６】
ｉｖ  中間体実施例Ｃ１５２−３の調製：
【化４０】
2021501184.tif 000061
【０１６７】
ステップ１：
化合物Ｃ１５２−１（５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（７．６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１５２−２（２．４ｇ、白色固体、収率３０．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26(s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 262.9 [M+H]+.
【０１６８】
ステップ２：
化合物Ｃ１５２−２（２．４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ボランの溶液（２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で終夜撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗生成物Ｃ１５２−３（１．３ｇ、茶褐色固体、収率５７．２％）を得た。MS m/z (ESI): 248.9 [M+H]+.
【０１６９】
実施例１９：
５−（（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１２４、化合物１２４）の調製
【化４１】
2021501184.tif 000062
ステップ１：
Ｃ１２４−１（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、次いでＫＯＨ（２．１５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び臭素（３．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応を０℃で０．５時間行い、次いで室温で１６時間撹拌した。多量の白色固体が沈殿し、反応物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（１０ｍＬ）で濯いだ。濾過ケーキを集め、乾燥して、化合物Ｃ１２４−２（２．３４ｇ、白色固体、収率８６％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). MSm/z (ESI): 283.7 [M+H]+.
【０１７０】
ステップ２：
Ｃ１２４−２（２．３４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、次いでｎ−ブチルリチウムの溶液（７．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下−７８℃で滴下添加し、反応を−７８℃で１時間行った。反応物を水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、塩酸の１Ｎ溶液でｐＨ７に調節し、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により単離して、化合物Ｃ１２４−３（１．２ｇ、白色固体、収率７１．２％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.09 (s, 1H),3.78 (s, 3H). MS m/z (ESI): 203.8 [M+H]+.
【０１７１】
ステップ３：
Ｃ１２４−３（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により単離して、化合物Ｃ１２４−４（１００ｍｇ、白色固体、収率４３．３％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 6.32 (s, 1H),4.85 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). MS m/z (ESI): 242.7 [M+H]+.
【０１７２】
ステップ４：
Ｃ１２４−４（１００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２２６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物の化合物Ｃ１２４−５（１１０ｍｇ、粗製物）を得た。MS m/z (ESI): 297.8 [M-45+H]+.
【０１７３】
ステップ５：
Ｃ１２４−５（２４２ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、アニリン臭化水素酸塩（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、化合物Ｃ１２４−６（１１０ｍｇ、茶褐色固体、収率４２．５％）を得た。MS m/z (ESI): 345.8 [M+H]+.
【０１７４】
ステップ６：
Ｃ１２４−６（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応物を９０℃で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ方法により精製して、Ｃ１２４（１０ｍｇ、黄色固体、収率１０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.37(s, 1H), 3.88 (s, 3H). MS m/z (ESI): 311.8 [M+H]+.
【０１７５】
以下の表中の化合物を、実施例１９に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表８】
2021501184.tif 000063
【０１７６】
実施例２０：
（Ｅ）−（５−（（２−メトキシ−５−スチリルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１８３、化合物１８３）の調製
【化４２】
2021501184.tif 000064
Ｃ１２４（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（ＳＭ３、２９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）を５０ｍＬの１ツ口フラスコに加え、続いて溶媒の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。窒素の保護下、反応溶液を１００℃に加熱し、反応を１８時間行った。ＬＣ−ＭＳ分析は、標的生成物が得られていることを確認した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状粗生成物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１８３（６ｍｇ、白色固体、収率１７．９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.38 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.05 (s,1H), 3.90 (s, 3H). MS m/z (ESI): 335.8 [M+H]+.
【０１７７】
以下の表中の化合物を、実施例２０に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表９】
2021501184.tif 000065
2021501184.tif 000066
【０１７８】
実施例２１：
１−（４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピルピリジン−２−イル）エタノン（Ｃ４６、化合物４６）の調製
【化４３】
2021501184.tif 000067
Ｃ４５（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、反応を室温で１８時間行った。反応が完結した後、反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｃ４６（５ｍｇ、収率２７．４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 287.9[M+H]+.
【０１７９】
実施例２２：
５−（（５−イソプロピル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２４６、化合物２４６）及び５−（（２−エチニル−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ６６、化合物６６）の調製
【化４４】
2021501184.tif 000068
【０１８０】
ステップ１：
化合物Ｃ２（３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６ｇ）を順次加え、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下、反応を５０℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、続いて精製水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ２４６（２ｇ、収率６３．１％）を得た。MS m/z (ESI): 341.9 [M+H]+.
【０１８１】
ステップ２：
化合物Ｃ２４６（２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．５３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１０分間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を回転蒸発乾固して、油状残留物を得た。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）により精製して、化合物Ｃ６６（０．７ｇ、黄色固体、収率４４．６％）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H),1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 269.8 [M+H]+.
【０１８２】
以下の表中の化合物を、実施例２２に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１０】
2021501184.tif 000069
2021501184.tif 000070
2021501184.tif 000071
2021501184.tif 000072
2021501184.tif 000073
【０１８３】
実施例２３：
５−（（２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ４−（２−（エチル（メチル）アミノ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１５４、化合物１５４）の調製
【化４５】
2021501184.tif 000074
【０１８４】
ステップ１：
化合物Ｃ２−５（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（５．８ｇ、０．０３５ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．４ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物の化合物Ｃ１５４−２を得、これを次のステップに直接使用した（粗生成物５ｇ、茶褐色油状液体、収率７４％）。MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
【０１８５】
ステップ２：
化合物Ｃ１５４−２（４．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５．６ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ１５４−３（２ｇ、黄色油状液体、収率４０％）を得た。MS m/z (ESI): 342.8 [M+H]+.
【０１８６】
ステップ３：
化合物Ｃ１５４−３（２ｇ、０．００５６ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（３．２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１．８２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、精製水（５０ｍＬ）を加え、次いで１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ値を７に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により単離して、化合物Ｃ１５４−４（０．７ｇ、薄黄色固体、収率３８％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),7.67 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.8 [M+H]+.
【０１８７】
ステップ４：
化合物Ｃ１５４−４（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムでｐＨ値を７〜８に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により単離して、化合物Ｃ１５４−５（９０ｍｇ、薄黄色固体、収率４２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 342.7 [M+H]+.
【０１８８】
ステップ５：
化合物Ｃ１５４−５（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルエチレンジアミン（１２．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１５４（３ｍｇ、白色固体、収率３１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.50 (s, 3H),1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H). MS m/z (ESI):410.8 [M+H]+.
【０１８９】
以下の表中の化合物を、実施例２３に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１１】
2021501184.tif 000075
2021501184.tif 000076
2021501184.tif 000077
2021501184.tif 000078
2021501184.tif 000079
【０１９０】
実施例２４：
５−（（２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ８５、化合物８５）の調製
【化４６】
2021501184.tif 000080
【０１９１】
ステップ１：
化合物Ｃ８５−１（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート（１４７ｇ、０．８７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｇ、１．１６ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次加え、続いて精製水（３５ｍＬ）を加えた。窒素の保護下、反応を１００℃で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、精製水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム１００ｇを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル２００ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜２：１）により精製して、化合物Ｃ８５−２（７０ｇ、薄黄色固体、収率８９．６％）を得た。MS m/z (ESI): 135.1 [M+H]+.
【０１９２】
ステップ２：
化合物Ｃ２−２（７０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を無水メタノール（７００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１４ｇ）を加え、反応を水素（０．４ＭＰａ）下室温で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、少量の出発物が残っていることを示した。パラジウム／炭素４ｇを補足し、反応を水素（０．４ＭＰａ）下室温で１８時間続けた。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール１００ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物Ｃ８５−３（７０ｇ、オレンジ色油状液体、収率９８．１％）を得た。MS m/z (ESI): 137.1 [M+H]+.
【０１９３】
ステップ３：
Ｃ８５−３（７０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を臭化水素酸（４０％）（４００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、反応物を−１５℃〜−２０℃に冷却し、液体臭素（２００ｇ、１．２５ｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を当該温度で１時間保持し、亜硝酸ナトリウム（１０３．５ｇ、１．５ｍｏｌ）を水（９０ｍＬ）に溶解し、この溶液をゆっくり滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ８〜１０に調節し、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（４００ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）により精製して、化合物Ｃ８５−４（３０ｇ、薄黄色油状液体、収率２９．４％）を得た。MS m/z (ESI): 199.8 [M+H]+.
【０１９４】
ステップ４：
化合物Ｃ８５−４（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、メタ−クロロ過安息香酸（５２ｇ、０．３ｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応を１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した（出発物が残っている場合、メタ−クロロ過安息香酸を適切に補足できる）。反応物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、化合物Ｃ８５−５（３０ｇ、薄色固体、収率９２．６％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]+.
【０１９５】
ステップ５：
化合物Ｃ８５−５（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を濃硫酸（５０ｍＬ）にゆっくり加え、反応物を０℃に冷却し、発煙硝酸（１００ｍＬ）をゆっくり滴下添加し、反応物を１００℃に加熱し、１８時間進めた。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、氷水中にゆっくり注ぎ入れ、水酸化ナトリウムの溶液でｐＨ９に調節し、次いで酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、次いでこれをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、生成物Ｃ８５−６（２５ｇ、油状液体、収率６８．５％）を得た。MS m/z (ESI): 260.8 [M+H]+.
【０１９６】
ステップ６：
化合物Ｃ８５−６（２０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（２２．４ｇ、０．４ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２１．６ｇ、０．４ｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を１８時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、化合物Ｃ８５−７（１２ｇ、油状液体、収率６２．８％）を得た。MS m/z (ESI): 214.9 [M+H]+.
【０１９７】
ステップ７：
化合物Ｃ８５−７（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、続いてエチルメルカプトアセテート（９．９ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルをゆっくり加え、添加完了後、反応物を前記温度で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、水５０ｍｌを加え、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ８５−８（８ｇ、油状液体、収率５６．８％）を得た。MS m/z (ESI): 303.8 [M+H]+.
【０１９８】
ステップ８：
化合物Ｃ８５−８（８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、アンモニアのメタノール中溶液（７ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ８５−９（６．５ｇ、薄黄色固体、収率８６．７％）を得た。MS m/z (ESI): 288.8 [M+H]+.
【０１９９】
ステップ９：
化合物Ｃ８５−９（６．５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（９．７ｇ、０．０４６ｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）により精製して、化合物Ｃ８５−１０（３．５ｇ、薄黄色固体、収率５６．４％）を得た。MS m/z (ESI): 270.8 [M+H]+.
【０２００】
ステップ１０：
化合物Ｃ８５−１０（３．５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（６．８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ８５−１１（２．２ｇ、薄黄色油状液体、収率４５．７％）を得た。MS m/z (ESI): 325.8 [M+H]+.
【０２０１】
ステップ１１：
化合物Ｃ８５−１１（２．２ｇ、０．００６ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、アニリン臭化水素酸塩（１．６ｇ、０．００９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ８５−１２（１．２ｇ、薄黄色固体、収率５３．６％）を得た。MS m/z (ESI): 373.8 [M+H]+.
【０２０２】
ステップ１２：
グアニジン塩酸塩（９２０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下、ナトリウムメトキシド（０．８６４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで化合物Ｃ８５−１２（１．２ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を加熱還流し、１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）により精製して、化合物Ｃ８５（５００ｍｇ、薄黄色固体、収率４６．７％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.71 (s, 2H),6.58 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.15~3.19 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 339.7 [M+H]+.
【０２０３】
以下の表中の化合物を、実施例２４に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１２】
2021501184.tif 000081
【０２０４】
実施例２５：
５−（（５−イソプロピル−２−ビニルピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ９５、化合物９５）及び５−（（２−エチル−５−イソプロピルピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１２７、化合物１２７）の調製
【化４７】
2021501184.tif 000082
【０２０５】
ステップ１：
化合物Ｃ８５（５０ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、ビニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ）を順次加えた。窒素の保護下、反応を１００℃で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜１０：１）により精製して、化合物Ｃ９５（１５ｍｇ、白色固体、収率３４．８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.67 (dd, J =17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J =17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.42 - 3. 3 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8Hz, 6H). MS m/z (ESI): 287.9 [M+H]+.
【０２０６】
ステップ２：
化合物Ｃ９５（１０ｍｇ、０．０３ｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（５ｍｇ）を加え、反応を水素（０．４ＭＰａ）下室温で１８時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール１０ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１２７（３ｍｇ、白色固体、収率２９．８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz,6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 289.9[M+H]+.
【０２０７】
以下の表中の化合物を、実施例２５に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１３】
2021501184.tif 000083
2021501184.tif 000084
【０２０８】
実施例２６：
５−（（２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２３７、化合物２３７）の調製
【化４８】
2021501184.tif 000085
【０２０９】
ステップ１：
化合物Ｃ２−５（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（５．８ｇ、０．０３５ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．４ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物の化合物Ｃ２３７−１（粗生成物５ｇ、茶褐色油状液体、収率７４％）を得、これを次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+.
【０２１０】
ステップ２：
Ｃ２３７−１（３０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に溶解し、ギ酸エチル（１０ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を溶液に加えた。反応を２５℃で１時間行った。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。反応溶液を石油エーテル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、多量の白色固体が沈殿し、これを濾過し、乾燥して、Ｃ２３７−２（３５ｇ、白色固体、収率９５．６％）を得た。MS m/z (ESI): 329.9 [M+H]+.
【０２１１】
ステップ３：
Ｃ２３７−２（３５ｇ、０．１１ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（２４．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１７．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）を溶液に加えた。反応を１００℃で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。反応溶液を回転蒸発乾固して黄色残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物Ｃ２３７−３（５ｇ、黄色固体、収率１３．８％）を得た。MS m/z (ESI): 341.7 [M+H]+.
【０２１２】
ステップ４：
Ｃ２３７−３（５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に加え、次亜塩素酸ナトリウム（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１．２ｇ）を溶液に加えた。反応を９０℃で２０時間行った。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により単離して、化合物Ｃ２３７−４（３ｇ、薄黄色固体、収率６３％）を得た。MS m/z (ESI): 325.7 [M+H]+.
【０２１３】
ステップ５：
オキシ臭化リン（１０ｇ）をＣ２３７−４（３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）に加え、反応を７０℃で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。反応溶液を氷水にゆっくり加え、重炭酸ナトリウムの水溶液でｐＨ７に調節し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により単離して、化合物Ｃ２３７−５（２ｇ、薄黄色固体、収率４８．３％）を得た。MS m/z (ESI): 449.4 [M+H]+.
【０２１４】
ステップ６：
Ｃ２３７−５（１．８ｇ、０．００４ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、アンモニア水溶液（２０ｍｌ）を溶液に加えた。反応を４０℃で４時間行った。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン（４０ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により単離して、化合物Ｃ２３７−６（１．２ｇ、白色固体、収率７７．４％）を得た。MS m/z (ESI): 386.5 [M+H]+.
【０２１５】
ステップ７：
化合物Ｃ２３７−６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ）を溶液に加え、反応物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間行った。反応溶液を分取液体クロマトグラフィーにより直接精製して、Ｃ２３７（３０ｍｇ、白色固体、収率３４．４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.12(s, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 337.9 [M+H]+.
【０２１６】
以下の表中の化合物を、実施例２６に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１４】
2021501184.tif 000086
2021501184.tif 000087
【０２１７】
実施例２７：
５−（（５−イソプロピル−２−（メチルセラニル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１２１、化合物１２１）の調製
【化４９】
2021501184.tif 000088
【０２１８】
ステップ１：
化合物Ｃ２（５０ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を氷浴冷却下で加え、反応物を３０分間撹拌し、続いてｐ−メトキシベンジルクロリド（１１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素の保護下、反応を室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。反応溶液に水（５ｍＬ）をゆっくり滴下添加し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム１０ｇを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ１２１−１（２０ｍｇ、油状物、収率１６．５％）を得た。MS m/z (ESI): 339.8 [M+H]+.
【０２１９】
ステップ２：
化合物Ｃ１２１−１（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、反応物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．４ｍｏｌ／Ｌ、０．０４ｍｌ）を窒素の保護下でゆっくり滴下添加し、反応物をこの温度で１５分間撹拌した。ジメチルジセレニドを加え、反応物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温し、反応を室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。反応溶液に水５ｍｌをゆっくり滴下添加し、酢酸エチル（１２ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム１０ｇを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜３：１）により精製して、化合物Ｃ１２１−２（５ｍｇ、油状物、収率２４．４％）を得た。MS m/z (ESI): 819.6 [M+H]+.
【０２２０】
ステップ３：
化合物Ｃ１２１−２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで４５℃に加温し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結し、標的生成物が得られていることを示した。溶媒を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１２１（１．１２ｍｇ、白色固体、収率６６．１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 3.08 - 3.12 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 339.8 [M+H]+.
【０２２１】
実施例２８：
Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（５−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ７２、化合物７２）の調製
【化５０】
2021501184.tif 000089
化合物Ｃ７１（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５ｍｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）を順次加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ７２（２ｍｇ、白色固体、収率１８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.48 (s, 3H),1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.92 - 0.90 (m, 2H). MS m/z(ESI): 362.9 [M+H]+.
【０２２２】
実施例２９：
Ｎ−（４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｃ１２２、化合物１２２）の調製
【化５１】
2021501184.tif 000090
化合物Ｃ２１（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１２２（１０ｍｇ、白色固体、収率３４％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.91 (s,3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 302.9[M+H]+.
【０２２３】
実施例３０：
４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピルピコリン酸（Ｃ１２８、化合物１２８）の調製
【化５２】
2021501184.tif 000091
Ｃ５４（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を０．５Ｎ塩酸でｐＨ７に調節し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、Ｃ１２８（３ｍｇ、白色固体、収率２８．０％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 2H),7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8Hz, 6H). MS m/z (ESI): 289.9 [M+H]+.
【０２２４】
以下の表中の化合物を、実施例３０に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１５】
2021501184.tif 000092
【０２２５】
実施例３１：
４−（（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）オキシ）−５−イソプロピルピコリンイミドアミド（Ｃ１３１、化合物１３１）の調製
【化５３】
2021501184.tif 000093
【０２２６】
ステップ１：
Ｃ５４（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を濃縮乾固して、Ｃ１３１−１（２０ｍｇ、油状物、収率８９．３％）を得た。MS m/z (ESI): 302.9 [M+H]+.
【０２２７】
ステップ２
Ｃ１３１−１（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、Ｃ１３１（６ｍｇ、白色固体、収率６３．１％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (m, 1H), 8.66 (s, 1H),8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H),1.33 (d, J=6.8, 6H). MS m/z (ESI): 287.9 [M+H]+.
【０２２８】
実施例３２：
Ｎ５−（２−エチル−５−イソプロピルピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン（Ｃ１３２、化合物１３２）の調製
【化５４】
2021501184.tif 000094
【０２２９】
ステップ１：
Ｃ８５−７（１０ｇ、０．０４６７ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ビニルピナコールボレート（１４．４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を順次加えた。窒素でのパージを３回行い、反応を９０℃で終夜行った。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応溶液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物Ｃ１３２−２（６ｇ、黄色油状物、収率７９．２％）を得た。MS m/z (ESI): 163.0 [M+H]+.
【０２３０】
ステップ２：
Ｃ１３２−２（６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、含水の１０％パラジウム／炭素（２ｇ）を加え、反応を水素下室温で２時間行った。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を濾過し、濃縮して、Ｃ１３２−３（４．５ｇ、黄色油状物、収率７４．１％）を得た。MS m/z (ESI): 165.1 [M+H]+.
【０２３１】
ステップ３：
Ｃ１３２−３（４．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（７．３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６ｇ、０．０６ｍｏｌ）を順次加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物Ｃ１３２−４（１．４ｇ、白色固体、収率１９．４％）を得た。MS m/z (ESI): 265.0 [M+H]+.
【０２３２】
ステップ４：
Ｃ１３２−４（１．４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．３８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１３２−５（１ｇ、油状物、収率６２．５％）を得た。MS m/z (ESI): 304.0 [M+H]+.
【０２３３】
ステップ５：
Ｃ１３２−５（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｃ１３２−６（０．５ｇ、収率３７．６％）を得た。MS m/z (ESI): 359.0 [M-45+H]+.
【０２３４】
ステップ６：
Ｃ１３２−６（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、アニリン臭化水素酸塩（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応物を１００℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ｃ１３２−７（８０ｍｇ、収率３９．８％）を得た。MS m/z (ESI): 407.0 [M+H]+.
ステップ７：
Ｃ１３２−７（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応物を９０℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｃ１３２（５ｍｇ、収率３７．３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.73(s, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H),1.32 - 1.28 (m, 3H). MS m/z (ESI): 273.0 [M+H]+.
【０２３５】
実施例３３：
５−（（５−イソプロピル−２−（トリメチルシリル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１３３、化合物１３３）の調製
【化５５】
2021501184.tif 000095
化合物Ｃ２（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を窒素の保護下−７８℃で滴下添加した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでブロモトリメチルシラン（１ｍＬ）を滴下添加した。反応溶液を−７８℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を水を加えることによりクエンチし、炭酸ナトリウムでｐＨ７に調節し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）で濯ぎ、濾過し、乾燥して、化合物Ｃ１３３（５ｍｇ、黄色固体、収率２．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.88(s, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.35 (s, 9H). MS m/z (ESI): 317.9 [M+H]+.
【０２３６】
実施例３４：
５−（（２−（ｓｅｃ−ブチル）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１４１、化合物１４１）の調製
【化５６】
2021501184.tif 000096
【０２３７】
ステップ１：
Ｃ２−４（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（８．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を５００ｍＬの１ツ口フラスコに加え、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでのパージを３回行い、反応物を油浴中１００℃に置き、１．５時間進めた。反応が完結した後、反応物を室温に冷却し、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、Ｃ１４１−２（４．６４ｇ、薄黄色油状物、収率９６．６％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz,6H). MS m/z (ESI): 222.0 [M+H]+.
【０２３８】
ステップ２：
Ｃ１４１−２（４．６４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、塩酸のジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ溶液（１５．６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を室温で２０時間行った。反応が完結した後、反応物を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウムの２ｍｏｌ／Ｌ水溶液でｐＨ６〜７に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、Ｃ１４１−３（４．０ｇ、黄色油状物、収率９９．６％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 194.0 [M+H]+.
【０２３９】
ステップ３：
０℃で、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中懸濁液に、ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中２．４ｍｏｌ／Ｌ溶液（１２．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を０℃で１時間行った。Ｃ１４１−３（３．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を０℃で上記懸濁液に滴下添加し、滴下添加した後、反応物を室温に加温し、１８時間行った。反応が完結した後、反応システムを塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を滴下添加することによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、Ｃ１４１−４（２．０２ｇ、無色油状物、収率５１．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.38- 6.33 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (dd, J =6.8, 0.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z(ESI): 206.0 [M+H]+.
【０２４０】
ステップ４：
Ｃ１４１−４（１．９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１．９ｇ、１００重量％）を加え、水素でのパージを水素風船で３回行い、反応を室温で１８時間行った。反応が完結した後、反応物を吸引濾過し、濾液を濃縮して、Ｃ１４１−５（１．３ｇ、無色油状物、粗生成物、収率６７．８％）を得た。MS m/z (ESI): 208.1 [M+H]+.
【０２４１】
ステップ５：
Ｃ１４１−５（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３９ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（５ｍＬ）を室温で滴下添加した。滴下添加した後、反応物を油浴中４５℃に置き、１８時間進めた。反応が完結した後、反応溶液を氷水中に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムの２ｍｏｌ／Ｌ水溶液でｐＨ７に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｃ１４１−６（１．３ｇ、灰白色固体、粗生成物、収率１００％）を得た。MS m/z (ESI): 194.0 [M+H]+.
【０２４２】
ステップ６：
Ｃ１４１−６（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（７１６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（３７２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を溶液に順次加え、反応を室温で８時間行った。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｃ１４１−７（３８０ｍｇ、薄黄色油状物、収率６３．２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.85(s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 -1.57 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.86 (t, J =7.4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 233.1 [M+H]+.
【０２４３】
ステップ７：
Ｃ１４１−７（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．３６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を油浴中１００℃に置き、２時間進めた。反応が完結した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、Ｃ１４１−８（３２０ｍｇ、黄色油状物、粗生成物、収率３７．２％）を得た。MS m/z (ESI): 287.9 [M-45+H]+.
【０２４４】
ステップ８：
Ｃ１４１−６（２１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びアニリン臭化水素酸塩（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に溶解し、反応物を油浴中８０℃に置き、２時間進めた。反応が完結した後、反応物を室温に冷却し、反応システムにナトリウムメトキシド（６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びグアニジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴中８０℃に再度置き、１６時間進めた。反応が完結した後、反応物を室温に冷却し、吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ１４１（３．２５ｍｇ、灰白色固体、収率１７．０％）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),6.35 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.63 -1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 302.1[M+H]+.
【０２４５】
実施例３５：
２，２’−（（５−（（２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジエタノール（Ｃ２２６、化合物２２６）の調製
【化５７】
2021501184.tif 000097
化合物Ｃ２３７−５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（０．１ｇ）を加え、反応溶液をマイクロ波照射下１５０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ２２６（３ｍｇ、白色固体、収率７％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.01(s, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.66 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.43 -3.40 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI):411.7 [M+H]+.
【０２４６】
以下の表中の化合物を、実施例３５に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１６】
2021501184.tif 000098
【０２４７】
実施例３６：
５−（（２−（（２，４−ジメトキシフェニル）エチニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１４４、化合物１４４）の調製
【化５８】
2021501184.tif 000099
【０２４８】
ステップ１：
化合物Ｃ６６（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２，４−ジメトキシブロモベンゼン（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）を順次加え、窒素でのパージを３回行い、反応を５０℃で１６時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液に精製水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｃ１４４（０．９ｍｇ、収率３．０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s,3H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 1.41 (d, J =6.8 Hz, 6H). MSm/z (ESI): 405.9 [M+H]+.
【０２４９】
以下の表中の化合物を、実施例３６に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１７】
2021501184.tif 000100
2021501184.tif 000101
【０２５０】
実施例３７：
５−（（２−（アミノメチル）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１５７、化合物１５７）及び５−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２１９、化合物２１９）の調製
【化５９】
2021501184.tif 000102
【０２５１】
ステップ１：
Ｃ５４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（８４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。次いで、反応物を水（１ｍＬ）を加えることによりクエンチし、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ方法により精製して、化合物Ｃ１５７（１００ｍｇ、黄色固体、収率９８．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 274.9 [M+H]+.
【０２５２】
ステップ２：
Ｃ１５７（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒドの水溶液（１７．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（４１．５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、生成物が形成されていることを検出した。反応物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ方法により精製して、Ｃ２１９（１ｍｇ、白色固体、収率１．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05(s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz,6H). MS m/z (ESI): 302.8 [M+H]+.
【０２５３】
実施例３８：
５−（（２−（エチルアミノ）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２１４、化合物２１４）の調製
【化６０】
2021501184.tif 000103
【０２５４】
ステップ１：
化合物Ｃ２１−２（１０ｇ、０．０６１ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。次いで、反応物に精製水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌの水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ２１４−２（１０ｇ、黄色油状液体、収率６２％）を得た。MS m/z (ESI): 265.1 [M+H]+.
【０２５５】
ステップ２：
化合物Ｃ２１４−２（１０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．８ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（８．９ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。次いで、反応物に精製水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌの水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ２１４−３（５．５ｇ、薄黄色油状液体、収率５５％）を得た。MS m/z (ESI): 292.9 [M+H]+.
【０２５６】
ステップ３：
化合物Ｃ２１４−３（５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２２．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）及び塩化リチウム（５．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を１８０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 179.0 [M+H]+.
【０２５７】
ステップ４：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）を化合物Ｃ２１４−４の反応溶液に加え、次いでブロモアセトニトリル（６．９ｇ、０．０５６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ２１４−５（４ｇ、茶褐色油状液体、収率６７％）を得た。MS m/z (ESI): 218.0 [M+H]+.
【０２５８】
ステップ５：
化合物Ｃ２１４−５（３．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８．４ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ２１４−６（２．３ｇ、茶褐色油状液体、収率４５％）を得た。MS m/z (ESI): 273.1 [M+H]+.
【０２５９】
ステップ６：
化合物Ｃ２１４−６（２．３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、アニリン臭化水素酸塩（１．９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物Ｃ２１４−７（８００ｍｇ、赤色固体、収率３５％）を得た。MS m/z (ESI): 321.1 [M+H]+.
【０２６０】
ステップ７：
化合物Ｃ２１４−７（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（８９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、化合物Ｃ２１４（２４ｍｇ、薄黄色固体、収率２４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H),1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 286.8 [M+H]+.
【０２６１】
以下の表中の化合物を、実施例３８に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１８】
2021501184.tif 000104
【０２６２】
実施例３９：
５−（（２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１９６、化合物１９６）の調製
【化６１】
2021501184.tif 000105
【０２６３】
ステップ１：
化合物Ｃ１９６−１（１０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド（３２ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）を−６５℃で加え、反応溶液を−６５℃で１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５．８ｇ、０．０８０ｍｏｌ）を滴下添加し、反応溶液を−６５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）により精製して、化合物Ｃ１９６−２（４ｇ、黄色油状液体、収率３６％）を得た。MS m/z (ESI): 215.8 [M+H]+.
【０２６４】
ステップ２：
化合物Ｃ１９６−２（４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート（６．２５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７ｇ、０．０５６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ）及び水（５ｍＬ）を順次加えた。窒素でのパージを３回行い、反応溶液を１００℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１９６−３（２．４ｇ、黄色油状液体、収率７３％）を得た。MS m/z (ESI): 178.0 [M+H]+.
【０２６５】
ステップ３
化合物Ｃ１９６−３（３５４ｍｇ、０．００２０ｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、アクリロニトリル（２１２ｍｇ、０．００４０ｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２１２ｍｇ、０．００３０ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物Ｃ１９６−４を得、粗生成物を次のステップに直接使用した（３５０ｍｇ、薄黄色油状液体、収率６４％）。MS m/z (ESI): 205.9 [M+H]+.
【０２６６】
ステップ４：
化合物Ｃ１９６−４（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、グアニジンカルボネート（１．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ｃ１９６（１５０ｍｇ、白色固体、収率５１％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.50 (s, 1H),5.26 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.99 (s, 3H). MS m/z (ESI): 272.0 [M+H]+.
【０２６７】
実施例４０：
Ｎ４−（２−アミノエチル）−５−（（２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１９９、化合物１９９）の調製
【化６２】
2021501184.tif 000106
【０２６８】
ステップ１：
化合物Ｃ２３７−１（４．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５．６ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ１９９−１（２ｇ、黄色油状液体、収率４０％）を得た。MS m/z (ESI): 342.8 [M+H]+.
【０２６９】
ステップ２：
化合物Ｃ１９９−１（２ｇ、０．００５６ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（３．２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１．８２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、精製水（５０ｍＬ）を加え、次いで１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ値を７に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ１９９−２（０．７ｇ、薄黄色固体、収率３８％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H),7.67 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 324.8 [M+H]+.
【０２７０】
ステップ３：
化合物Ｃ１９９−２（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１ｍＬ）に溶解し、反応物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムでｐＨ値を７〜８に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して、化合物Ｃ１９９−３（９０ｍｇ、薄黄色固体、収率４２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 342.7 [M+H]+.
【０２７１】
ステップ４：
化合物Ｃ１９９−３（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（０．５ｍＬ）を加え、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物Ｃ１９９−４を得、この粗生成物を次のステップに直接使用した。（１０ｍｇ、薄黄色油状液体、収率４７％）。MS m/z (ESI): 467.0[M+H]+.
【０２７２】
ステップ５：
化合物Ｃ１９９−４（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ１９９（４ｍｇ、白色固体、収率５０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz,2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 366.7[M+H]+.
【０２７３】
以下の表中の化合物を、実施例４０に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表１９】
2021501184.tif 000107
【０２７４】
実施例４１：
５−（（２−エチニル−５−イソプロピルピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ２１２、化合物２１２）の調製
【化６３】
2021501184.tif 000108
【０２７５】
ステップ１：
化合物Ｃ１９９−３（７００ｍｇ、０．０２０ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（２００ｍｇ、０．０２０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、０．００９５ｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を順次加え、反応溶液を窒素の保護下５０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、化合物Ｃ２１２−１（４００ｍｇ、黄色固体、収率５５％）を得た。MS m/z (ESI): 361.1 [M+H]+.
【０２７６】
ステップ２：
化合物Ｃ２１２−１（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミンを加え、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が実質的に完結していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ２１２−２（１５ｍｇ、黄色油状液体、収率７１％）を得た。MS m/z (ESI): 383.8 [M+H]+.
【０２７７】
ステップ３：
化合物Ｃ２１２−２（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５ｍｇ）を加え、反応溶液を室温で２０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物の反応が完結していることを示した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ２１２（３ｍｇ、白色固体、収率２５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 1.38 (d, J =7.2 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI):311.8 [M+H]+.
【０２７８】
以下の表中の化合物を、実施例４１に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表２０】
2021501184.tif 000109
参考例：
５−（（５−クロロ−２−イソプロピルピリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ１０、化合物１０）の調製
【化６４】
2021501184.tif 000110
【０２７９】
ステップ１：
２０℃で、ＮａＯＨの１０％水溶液（１４０ｍＬ）中の化合物Ｃ１０−１（２０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）に、ＮａＯＨの１０％水溶液（１４４ｍＬ）中のＢｒ２（２４．５ｇ、０．１５３ｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで反応溶液を水（３００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。このように得られた多量の白色固体を濾過して化合物Ｃ１０−２（１５ｇ、粗生成物）を得、粗生成物を次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 207.8 [M+H]+.
【０２８０】
ステップ２：
２５℃で、化合物Ｃ１０−２（１７ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（１９．３ｇ、０．１４ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をこの温度で終夜撹拌した。反応溶液を水（５００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、１００〜２００メッシュシリカゲル）により精製して、化合物Ｃ１０−３（８．５ｇ、薄黄色固体、収率：４９．３６％）を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),5.38 (s, 2H); MS m/z (ESI): 246.7 [M+H]+.
【０２８１】
ステップ３：
２５℃で窒素の保護下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８ｇ）を、化合物Ｃ１０−３（８．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、イソプロペニルピナコールボレート（１１．６ｇ、０．０６９ｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（９．６ｇ、０．０６９ｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の混合システムに加えた。反応物を９０℃で終夜撹拌した。反応溶液を水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、１００〜２００メッシュシリカゲル）により精製して、化合物Ｃ１０−４（５．５ｇ、粗生成物、薄黄色油状物）を得た。MS m/z (ESI): 208.9 [M+H]+.
【０２８２】
ステップ４：
２０℃で、含水のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を、化合物Ｃ１０−４（５．５ｇ、０．０２５９ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に加えた。水素でのパージを３回行い、反応を水素（０．４ＭＰａ）下で行い、次いで反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固して、化合物Ｃ１０−５（５．２ｇ、薄茶褐色油状物、粗生成物）を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 171.9 [M+H]+.
【０２８３】
ステップ５：
２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（８．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、化合物Ｃ１０−５（５．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（５．５ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応物をこの温度で１６時間撹拌した。反応溶液を水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１、１００〜２００メッシュシリカゲル）により精製して、化合物Ｃ１０−６（２．７ｇ、油状物生成物、粗生成物）を得た。MS m/z (ESI): 210.9 [M+H]+.
【０２８４】
ステップ６：
２５℃で、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１ｍＬ）を、化合物Ｃ１０−６（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、１００〜２００メッシュシリカゲル）により精製して、化合物Ｃ１０−７（０．８４ｇ、油状物、粗生成物）を得た。MS m/z (ESI): 265.9 [M+H]+.
【０２８５】
ステップ７：
２５℃で、アニリン塩酸塩（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ１０−７（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、ＵＶ）は、反応が完結していることを示した。反応溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、１００〜２００メッシュシリカゲル）により精製して、Ｃ１０−８（０．２６ｇ、薄黄色固体、収率：６４．００％）を得た。
【０２８６】
ステップ８：
２５℃で、グアニジンカルボネート（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、化合物Ｃ１０−８（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物をマイクロ波照射下１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝１：３０の溶液に加え、１時間撹拌し、濾過して、化合物Ｃ１０（２０ｍｇ、薄黄色固体、収率：１１．２％、化合物１０）を得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 6H); MS m/z (ESI): 279.9 [M+H]+.
【０２８７】
以下の化合物を、上記実施例に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
【表２１】
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【０２８８】
生物学的アッセイ：ヒトＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体に対する化合物の抑制活性の測定
細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆した３８４ウェルの細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に細胞接種培地の濃度１１，０００細胞／ウェル／２５μＬで播種し、細胞インキュベーター中で終夜培養した。試験当日、カルシウム６色素をアッセイバッファーで２倍濃度に希釈し、２倍のカルシウム６色素２５μＬを３８４ウェルの細胞培養プレートに加え、これを３７℃で２時間インキュベートし、次いでさらに使用するために室温に置いた。試験化合物及びアゴニスト、α，β−ＭｅＡＴＰをアッセイバッファーで７倍濃度に希釈し、７倍の試験化合物１０μＬを３８４ウェルの細胞培養プレートに加え、これを室温で１５分間インキュベートし、７倍のα，β−ＭｅＡＴＰ（１０μＬ）を３８４ウェルの細胞培養プレート中に移した。ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａを使用してデータを測定して解析し、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体に対する試験化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４パラメータ方程式で算出した。
細胞株：ヒト胎児腎細胞ＨＥＫ２９３−Ｐ２Ｘ３及びＨＥＫ２９３−Ｐ２Ｘ２／３安定発現細胞株；
完全な細胞培養媒体：ＤＭＥＭ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、これは１０％ウシ胎児血清、４ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン及び３５０μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有していた；
細胞接種媒体：ＤＭＥＭ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、これは２％ウシ胎児血清及び４ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸを含有していた；
細胞培養条件：３７℃、５％ＣＯ２；
アッセイバッファー：ＨＢＳＳ（カルシウム及びマグネシウムイオンを含む）であり、これは２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；
検出装置：ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）；
検出パラメータ：励起波長４７０〜４９５ｎｍ、発光波長５１５〜５７５ｎｍ；蛍光シグナルを１秒毎に一回合計２６０秒間測定した。
【０２８９】
上記生物学的アッセイから得られた実験データを以下の表に示す。
【表２２】
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【表２３】
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【０２９０】
上記表中の実験データに従って、参照化合物１０（本発明の式（Ｉ）中のＶ１に相当する基は炭素を含む基であり、Ｖ２に相当する基は窒素原子である。）と比較して、試験化合物（式（Ｉ）中のＶ１に相当する基はすべて窒素を含む基であり、Ｖ２に相当する基はすべて炭素を含む基である。）は、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体に対して顕著に増大した阻害活性を有する。本発明の残りの化合物も、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体に対して顕著に増大した阻害活性を有する。
【０２９１】
上述の記載から、本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な変更が当業者にとって明確になるであろう。このような変更は特許請求の範囲内であるものとする。特許、出願、学術誌、書籍及び他の開示物を含め、ここで言及された各参考文献の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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