(57)【要約】ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を使用して、癌を処置する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は持続投与スケジュール（ＣＳ）で投与される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は間欠投与スケジュール（ＩＳ）で投与される。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の医薬組成物を投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法であって、前記医薬組成物は、
（ｉ）約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、
【化１】
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または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、
（ｉｉ）１以上の薬学的に許容可能な担体と、
からなり、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成する、方法。
【請求項２】
約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に毎日投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、一日１回、一日２回、または一日３回、被験体に投与される、請求項１−３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、一日１回被験体に投与される、請求項１−４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
約６０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される、請求項１−５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、２８日サイクルで被験体に投与される、請求項１−６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも１回の２８日サイクルにわたって被験体に投与される、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも２回の２８日サイクルにわたって被験体に投与される、請求項１−８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、最大で約７日間、被験体に投与される、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが断続的である日数、請求項１−１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで約７日間連続して被験体に投与する工程を含む、請求項１−１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる、請求項１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患が進行するか、または耐えられない毒性が生じるまで、被験体に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで２８日連続して一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含んでいる、請求項１−８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも２回のＣＳ２８日サイクルにわたって被験体に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患が進行するか、または耐えられない毒性が生じるまで、少なくとも２回のＣＳ２８日サイクル後に、週に１回被験体に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも２回のＣＳ２８日サイクル後に、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程をさらに含むＩＳをさらに含んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
癌を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
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または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
ここで、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルで約７日間一日１回被験体に投与される、方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが断続的である日数、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで約７日間連続して被験体に投与する工程を含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる、請求項１９−２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも１回の２８日サイクルにわたって被験体に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
癌を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2021534115.tif 000040
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物、
を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記方法は少なくとも３回の２８日サイクルを含み、ここで、
（ｉ）最初の２回のサイクルは、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで２８日連続して一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み；および、
（ｉｉ）３回目およびその後のサイクルは、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる、方法。
【請求項２５】
Ｔ細胞は、処置のない２１日間のあいだに回収され、および／または再配置される、請求項１３、１４、または２２−２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
制御性Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）および／またはエフェクターＴ細胞は、処置のない２１日間のあいだに回収され、および／または再配置される、請求項１３、１４、または２２−２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの毒性の発生率は減少する、請求項１３、１４、または２２−２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの毒性は、全腸炎、皮膚毒性、肝臓毒性、肺毒性、感染、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される、請求項１９−２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
癌は、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、芽球増加を伴う不応性貧血、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、前白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄球正（顆粒白血球）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、真性赤血球増加、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、意義不明の単クローン性γグロブリン血症、良性単クローン性γグロブリン血症、Ｈ鎖病、骨および結合組織肉腫、脳腫瘍、乳癌、副腎癌、甲状腺癌、膵臓癌、下垂体癌、眼癌、膣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、肝芽腫、胆嚢癌、腺癌、肝内胆管癌、肺癌、精巣癌、前立腺癌、陰茎癌、口腔癌、基底癌、唾液腺癌、咽頭癌、皮膚癌、腎癌、膀胱癌、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、または乳頭状腺癌である、請求項１−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肉腫、脳腫瘍、乳癌、副腎癌、甲状腺癌、膵臓癌、下垂体癌、子宮頚癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、肺癌、精巣癌、前立腺癌、または皮膚癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
癌は、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性骨髄球正（顆粒白血球）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキン病、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、髄外形質細胞腫、神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫、びまん性悪性リンパ腫、非小細胞肺癌、大細胞癌、小細胞肺癌、または基底細胞癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
癌は慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
癌は血液の癌または悪性腫瘍である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
癌はＢ細胞悪性腫瘍である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ハイリスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔洞（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
癌は、非ホジキンリンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１−３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
癌は、再発性／難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ／ｒＤＬＢＣＬ）である、請求項１−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化されたＢ細胞（ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ）または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）のものである、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項１−３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
癌は再発性の／難治性の濾胞性リンパ腫である、請求項１−４０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４２】
癌は、被験体における少なくとも２種類の以前の全身療法に失敗した後の再発性／難治性の濾胞性リンパ腫である、請求項１−４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
全身療法は、抗ＣＤ２０抗体と、アルキル化剤またはプリンアナログを用いる化学療法とを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
単一の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法であって、前記医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2021534115.tif 000041
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、
（ｉｉ）１以上の薬学的に許容可能な担体と、
からなり、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成する、方法。
【請求項４５】
ＦＬは再発性の／難治性のＦＬである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
癌は、被験体における少なくとも２種類の以前の全身療法に失敗した後の再発性／難治性の癌である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
全身療法は、抗ＣＤ２０抗体と、アルキル化剤またはプリンアナログを用いる化学療法とを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、被験体に経口で投与される、請求項４４−４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、請求項４４−４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
約３０ｍｇ、６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される、請求項４４−４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも１回の２８日サイクルにわたって被験体に投与される、請求項４４−５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、２回の２８日サイクルにわたって被験体に投与される、請求項４４−５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患が進行するか、または耐えられない毒性が生じるまで、持続スケジュールで被験体に毎日投与される、請求項４４−５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
サイクルは２８日サイクルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記方法は少なくとも３回のサイクルを含み、ここで、
（ｉ）最初の２回のサイクルは、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２回のサイクルにわたって一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み；
（ｉｉ）その後のサイクルは、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、それぞれのその後のサイクルの最初の連続７日間のみ一日１回被験体に投与する工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる、請求項４４−５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５６】
ＣＳとＩＳのサイクルはそれぞれ２８日サイクルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が生じるまで、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で疾患の進行が生じた後に、持続投与スケジュール（ＣＳ）で被験体に毎日投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１−５８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１−５８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１、２、または３つのハロで随意に置換されたメチルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ｎは１である、請求項１−６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ水素である、請求項１−６２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６４】
ｎは０である、請求項１−６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
ｍは０である、請求項１−６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化５】
2021534115.tif 000042
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含み、
式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、または、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、
互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうちの２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、請求項１−６５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６７】
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；
ｍは０であり；および、
ここで、アルキルはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、置換基Ｑはそれぞれ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され；ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは３〜１５の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し；
Ｑａはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から独立して選択され、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１、１９、２４、または４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１つ以上のハロで随意に置換されたメチルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３５：
【化６】
2021534115.tif 000043
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７０】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３６：
【化７】
2021534115.tif 000044
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７１】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ６８：
【化８】
2021534115.tif 000045
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７２】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ７０：
【化９】
2021534115.tif 000046
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３７：
【化１０】
2021534115.tif 000047
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７４】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３８：
【化１１】
2021534115.tif 000048
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７５】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４１：
【化１２】
2021534115.tif 000049
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７６】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４２：
【化１３】
2021534115.tif 000050
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７７】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４３：
【化１４】
2021534115.tif 000051
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７８】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４４：
【化１５】
2021534115.tif 000052
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−６８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７９】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、被験体に経口で投与される、請求項１−７８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８０】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、請求項１−７９のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／７１８，９２９号、２０１８年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６２／７７５，７９７号、および２０１９年４月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８３６，５１１号の利益を主張し、先の出願の各々の開示は、本出願の開示の一部であるとみなされ、本出願の開示において参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は正常組織の生理機能において様々な役割を果たし、ｐ１１０αは癌の成長で特定の役割を有し、ｐ１１０βはインテグリンαΠβ３によって媒介される血栓形成において特定の役割を有し、および、ｐ１１０γは炎症、関節リウマチ、ならびに他の慢性炎症状態において特定の役割を有する。ＰＩ３Ｋの阻害剤は癌を含む様々な増殖性疾患の処置において治療可能性を持っている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は癌を処置する方法を記載し、上記方法は単一の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、前記医薬組成物は、
（ｉ）約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、
【０００４】
【化１】
2021534115.tif 000003
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、
（ｉｉ）１以上の薬学的に許容可能な担体と、
からなり、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成する。
【０００５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される。
【０００６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に毎日投与される。
【０００７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、一日１回、一日２回、または一日３回、被験体に投与される。
【０００８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、一日１回被験体に投与される。
【０００９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される。
【００１０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、２８日サイクルで被験体に投与される。
【００１１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも１回の２８日サイクルにわたって被験体に投与される。
【００１２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも２回の２８日サイクルにわたって被験体に投与される。
【００１３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、最大で約７日間にわたって被験体に投与される。
【００１４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが断続的である日数。
【００１５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、２８日サイクルで約７日間連続して被験体に投与される。
【００１６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる。
【００１７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患が進行するか、または耐えられない毒性が生じるまで、被験体に投与される。
【００１８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで２８日間連続して一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含んでいる。
【００１９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも２回のＣＳ２８日サイクルにわたって被験体に投与される。
【００２０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患が進行するか、または耐えられない毒性が生じるまで、少なくとも２回のＣＳ２８日サイクル後に、週に１回被験体に投与される。
【００２１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、方法はさらに、少なくとも２回のＣＳ２８日サイクル後に、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む。
【００２２】
別の態様では、癌を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物：
【００２３】
【化２】
2021534115.tif 000004
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
ここで、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、２８日サイクルで約７日間一日１回被験体に投与される。
【００２４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、２８日サイクルで約７日間連続して被験体に投与される。
【００２５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる。
【００２６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも１回の２８日サイクルにわたって被験体に投与される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも３回の２８日サイクルにわたって被験体に投与され、
ここで、
（ｉ）最初の２回の２８日サイクルは、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２回の２８日サイクルにわたって一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み；および、
（ｉｉ）３回目の２８日サイクルは、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルの最初の連続７日間のみ一日１回被験体に投与する工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる。
【００２７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、少なくとも３回のサイクルにわたって被験体に投与され、
ここで、
（ｉ）最初の２回のサイクルは、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２回のサイクルにわたって一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み；および、
（ｉｉ）その後のサイクルは、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、それぞれのその後のサイクルの最初の連続７日間のみ一日１回被験体に投与する工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる。
【００２８】
一態様では、癌を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物：
【００２９】
【化３】
2021534115.tif 000005
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を被験体に投与する工程を含み、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；ここで、上記方法は少なくとも３回の２８日サイクルを含み、
ここで、
（ｉ）最初の２回のサイクルは、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで２８日連続して一日１回被験体に投与する工程を含む、毎日の持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み；および、
（ｉｉ）３回目およびその後のサイクルは、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して一日１回被験体に投与し、その後２１日間処置をしない工程を含む、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含んでいる。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＩＳは疾患が進行するまで継続される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、疾患の進行が観察され、被験体がＣＳを再開する。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＣＳは許容されない毒性が生じるまで継続される。
【００３０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、処置のない２１日間のあいだに回収され、および／または再配置される。
【００３１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、制御性Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）および／またはエフェクターＴ細胞は、処置のない２１日間のあいだに回収され、および／または再配置される。
【００３２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの毒性の発生率は減少する。
【００３３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの毒性は、全腸炎、皮膚毒性、肝臓毒性、肺毒性、感染、またはこれらの任意の組み合わせである。
【００３４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、被験体に投与される。
【００３５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が生じるまで、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。
【００３６】
本明細書で提供される方法のいくつかのまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で疾患の進行が生じた後に、持続投与スケジュール（ＣＳ）で被験体に毎日投与される。
【００３７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、芽球増加を伴う不応性貧血、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血、前白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄球正（顆粒白血球）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、真性赤血球増加、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、意義不明の単クローン性γグロブリン血症、良性単クローン性γグロブリン血症、Ｈ鎖病、骨および結合組織肉腫、脳腫瘍、乳癌、副腎癌、甲状腺癌、膵臓癌、下垂体癌、眼癌、膣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、肝芽腫、胆嚢癌、腺癌、肝内胆管癌、肺癌、精巣癌、前立腺癌、陰茎癌、口腔癌、基底癌、唾液腺癌、咽頭癌、皮膚癌、腎癌、膀胱癌、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、または乳頭状腺癌である。
【００３８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肉腫、脳腫瘍、乳癌、副腎癌、甲状腺癌、膵臓癌、下垂体癌、子宮頚癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、肺癌、精巣癌、前立腺癌、または皮膚癌である。
【００３９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性骨髄球正（顆粒白血球）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキン病、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、髄外形質細胞腫、神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫、びまん性悪性リンパ腫、非小細胞肺癌、大細胞癌、小細胞肺癌、または基底細胞癌である。
【００４０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である。
【００４１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は血液の癌または悪性腫瘍である。
【００４２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌はＢ細胞悪性腫瘍である。
【００４３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ハイリスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ハイリスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔洞（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。
【００４４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は、非ホジキンリンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【００４５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は、再発性／難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ／ｒ  ＤＬＢＣＬ）である。
【００４６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化されたＢ細胞（ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ）または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）のものである。
【００４７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＦＬは再発性／難治性のＦＬである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＦＬは、被験体における少なくとも２種類の以前の全身療法に失敗した後の再発性／難治性のＦＬである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ＦＬは、被験体における少なくとも２種類の以前の全身療法に失敗した後の再発性／難治性のＦＬであり、ここで、全身療法は、抗ＣＤ２０抗体、および／またはアルキル化剤またはプリンアナログを用いる化学療法を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、被験体の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、ここで、被験体は２以上の以前の化学療法に失敗している。いくつかの実施形態では、被験体の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、ここで、被験体は２以上の以前の全身化学療法に失敗している。いくつかの実施形態では、被験体の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、ここで、被験体は２以上の以前の全身化学療法に失敗しており、それぞれの全身化学療法は、抗ＣＤ２０抗体、アルキル化化学療法剤、および化学療法プリンアナログからなる群から選択される。
【００４９】
別の態様において、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は、単一の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００５０】
【化４】
2021534115.tif 000006
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物からなり、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、その各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、これはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成する。
【００５１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【００５２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【００５３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１、２、または３つのハロで随意に置換されたメチルである。
【００５４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｎは１である。
【００５５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ水素である。
【００５６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００５７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００５８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ）：
【００５９】
【化５】
2021534115.tif 000007
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、または、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、
互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうちの２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【００６０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され；Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；
ｍは０であり；および、
ここで、アルキルはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、置換基Ｑはそれぞれ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、これらはそれぞれ、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され；ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは３〜１５の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し；Ｑａはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から独立して選択され、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである。
【００６１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１以上のハロで随意に置換されたメチルである。
【００６２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５：
【００６３】
【化６】
2021534115.tif 000008
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００６４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６：
【００６５】
【化７】
2021534115.tif 000009
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００６６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８：
【００６７】
【化８】
2021534115.tif 000010
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００６８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０：
【００６９】
【化９】
2021534115.tif 000011
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００７０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７：
【００７１】
【化１０】
2021534115.tif 000012
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００７２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８：
【００７３】
【化１１】
2021534115.tif 000013
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００７４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１：
【００７５】
【化１２】
2021534115.tif 000014
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００７６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２：
【００７７】
【化１３】
2021534115.tif 000015
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００７８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３：
【００７９】
【化１４】
2021534115.tif 000016
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００８０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４：
【００８１】
【化１５】
2021534115.tif 000017
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００８２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、被験体に経口で投与される。
【００８３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
【００８４】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１Ａ】投薬スケジュールの略図：Ａは持続スケジュール（ＣＳ）を描き；Ｂは間欠スケジュール（ＩＳ）を描いている。
【図１Ｂ】投薬スケジュールの略図：Ａは持続スケジュール（ＣＳ）を描き；Ｂは間欠スケジュール（ＩＳ）を描いている。
【図２】濾胞性リンパ腫患者において、持続投与スケジュール（ＣＳ）または間欠投与スケジュール（ＩＳ）での化合物Ａ３５を用いる単独療法に関する測定可能病変のベースラインからの最良の変化を示すグラフ表示。
【図３】４時間と２４時間にわたる化合物Ａ３５の優先的な腫瘍曝露を示すグラフ表示。
【図４】マウスＢ細胞腫瘍中のイデラリシブと比較した、化合物Ａ３５の優先的な保持を示すグラフ表示。
【図５】Ｒ／Ｒ  ＦＬを抱える患者における化合物Ａ３５を用いる単独療法処置パラダイムの概略図。
【図６Ａ】疾患の制御を維持するためのパルサクリシブ（ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ）（Ｂ）と比較した化合物Ａ３５（Ａ）を用いる間欠投与スケジュールのグラフ表示。
【図６Ｂ】疾患の制御を維持するためのパルサクリシブ（ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ）（Ｂ）と比較した化合物Ａ３５（Ａ）を用いる間欠投与スケジュールのグラフ表示。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤を含む医薬組成物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いてＢ細胞悪性腫瘍を有する患者を処置するための方法とを記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される投与レジメンおよび投与スケジュールは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤に関連する毒性を低減させる。
【００８７】
クラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は多数の細胞機能を調節する。ＰＩ３Ｋは、調節（ｐ８５）と触媒（ｐ１１０）サブユニットで構成され、触媒ユニットは、α、β、γ、およびδと呼ばれる４つの別個のアイソフォームからなる。ＰＩ３Ｋδはリンパ球で主に発現され、そこで、増殖、ホーミング、および生存を含む、正常なリンパ球生物学における重要な役割を果たす。ＰＩ３Ｋδは、Ｂ細胞悪性腫瘍において頻繁に活性であり、ならびに、リンパ系組織および骨髄において悪性Ｂ細胞の増殖、生存、ホーミング、および保持を促進する複数のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路の中心である。小分子ＰＩ３Ｋδ（または、ＰＩ３Ｋδ）阻害剤は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫、および他のＢ細胞リンパ腫を含む、Ｂ細胞悪性腫瘍の処置に効果的である。しかし、いくつかの例では、ＰＩ３Ｋδに関連する毒性は重度であり、一部の患者では致命的である。ＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、イデラリシブ、パルサクリシブ（ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ）（ＩＮＣＢ０５０４６５）、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ）など）で報告される毒性は、限定されないが、全腸炎（下痢／大腸炎として現れる）、皮膚毒性（例えば、発疹）、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として現れる）、肺毒性（非感染性の肺臓炎として現れる）、および感染症を含む。これらの毒性は重度であり、一部の患者では致命的である可能性がある。これらの有害事象（ＡＥ）の発生の頻度、重症度、および時間は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤によって異なる。全腸炎、発疹、および高トランスアミナーゼ血症は、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者を対象とするＰＩ３Ｋδの特定の臨床研究において報告されている。ある例では、リンパ球浸潤は、大腸炎および／または重度の発疹を有する被験体から得られた生検において報告されており、コルチコステロイド治療は、下痢ならびに発疹を発症した患者において有効な処置アプローチである。
【００８８】
これらの毒性の病因をよりよく理解することは、それらのリスクを緩和するためのアプローチを開発するのに役立つ可能性がある。いくつかの系統の調査により、これらの毒性の一部が免疫ホメオスタシスにおける機能障害と関係することが示唆された。ＰＩ３Ｋδ関連全腸炎の免疫機構は、以下を含む観察に基づいて仮定されている：ｐ１１０δの遺伝学的な不活性化を有するマウスが自己免疫性大腸炎を発症する；ＰＩ３Ｋδ阻害剤に関連する下痢／大腸炎を有する患者からの病理組織学的データは、免疫反応を示す、上皮内リンパ球増加症を示す；および、遅発性ＰＩ３Ｋδ阻害剤関連下痢／大腸炎を有する患者は、止痢薬または経験的抗菌療法に応答しないが、下痢の免疫機構を支援する、コルチコステロイドによる処置に応答する場合がある。
【００８９】
Ｔリンパ球におけるＰＩ３Ｋ経路の役割を指摘している証拠も存在し、これらの免疫調節異常について説明する可能性がある。例えば、マウスにおいて、ｐ１１０δの遺伝学的な不活性化は、Ｔ細胞のサブセット集団である制御性Ｔ細胞（ＴＲＥＧ）の機能の減少を結果としてもたらす。ＴＲＥＧは、自己免疫の制御における重要な役割を持つことが示された。マウスにおいて、ｐ１１０δは、ウイルス感染および細菌感染に対して有効なＴ細胞応答を開始するのに必要であることが示された。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋδ阻害は、ＴＲＥＧ抑制による全腸炎および皮膚毒性、ならびに、Ｂ細胞およびエフェクターＴ細胞の抑制による感染症などの、様々な免疫介在性毒性を結果としてもたらす。いくつかの例では、間欠投与スケジュール（ＩＳ）での小分子ＰＩ３Ｋδデルタ（またはＰＩ３Ｋδ）阻害剤による処置レジメが使用される。しかし、ある例では、疾患の進行は、ＩＳ投与レジメンでの小分子ＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、パルサクリシブ（ＩＮＣＢ０５０４６５））による、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）およびリンパ腫を含むＢ細胞悪性腫瘍の処置を受けている験体において観察される（図６Ｂを参照）。週に１回のパルサクリシブの投与は、１．５／７日にわたって血漿レベル＞ＩＣ９０（すなわち３２％）をもたらすことが示されている。パルサクリシブの場合、血漿が組織レベルに接近し、大半の患者において、処置に対する応答を維持するには、７日中〜５日のオフターゲットでは十分ではなかった。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置法および投与レジメンと投与スケジュールは、効果的で容認可能な癌の処置を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置法および投与レジメンと投与スケジュールは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤に関連する有害事象（ＡＥ）の発生の頻度、重症度、および時間を改善する。いくつかの実施形態では、ＩＳ投与レジメンを含む、本明細書に記載される処置法および投与レジメンと投与スケジュールは、部分的または完全な寛解を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＳ投与レジメン（例えば、１週間投与を行い／３週間投与を行わない）を含む、本明細書に記載される処置法および投与レジメンと投与スケジュールは、本明細書に記載される化合物について、９／２８日間（すなわち、３２％）にわたって＞ＩＣ９０の血漿レベルをもたらす。本明細書に記載される化合物（例えば、化合物Ａ３５）の場合、血漿レベルが組織レベルを過小評価し、本明細書に記載される化合物のより高いレベルが、腫瘍対血漿において予測される（図６Ａ）。
【００９０】
定義
本明細書に記載される開示への理解を容易にするために、多くの用語を以下に定める。
【００９１】
通常、本明細書で使用される名称、ならびに、本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における検査法は、当該技術分野で周知であり、かつ一般的に利用されるものである。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語と科学用語は通常、本開示が属する分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。用語「被験体」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むが、これらに限定されない動物を指す。用語「被験体」および「患者」は、例えば、哺乳動物被験体、例えば、ヒト被験体、一実施形態ではヒトに関して、本明細書で互換的に使用される。
【００９２】
用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、障害、疾患、または疾病、あるいは障害、疾患、または疾病に関連する症状の１つ以上を緩和あるいは阻止すること；もしくは、障害、疾患、または疾病自体の原因を緩和あるいは根絶することを含むように意図されている。
【００９３】
用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、障害、疾患、または疾病、および／またはその付随する症状の発症を遅らせる、および／または妨げるか；被験体が障害、疾患、または疾病に罹患するのを妨げるか；あるいは被験体が障害、疾患、または疾病に罹患するリスクを減少させる方法を含むように意図されている。
【００９４】
用語「治療上有効な量」または「有効な量」は、投与に際して、処置されている障害、疾患、あるいは疾病の症状のうち１つ以上の進行を防ぐか、またはその症状をある程度まで緩和するのに十分な化合物の量を含むように意図されている。用語「治療上有効な量」または「有効な量」はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医により求められている、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、あるいはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
【００９５】
用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」は、液体あるいは固体の充填剤、希釈剤、溶媒、もしくは封入材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態において、各成分は、医薬製剤の他の成分に適合し、かつ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題や合併症のないヒトおよび動物の組織あるいは臓器に接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット・リスク比に見合っているという意味で、「薬学的に許容可能」である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：  ２００５；  および  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：  ２００７；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００９を参照。
【００９６】
用語「約」または「およそ」は、当業者により定められる特定の値に関する許容可能な誤差を意味し、これは、値がどのように測定または判定されるかに部分的に依存する。ある実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３、あるいは４の標準偏差内であることを意味する。ある実施形態において、用語「約」または「およそ」は、与えられた値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内であることを意味する。
【００９７】
用語「有効成分」および「活性物質」は、障害、疾患、または疾病の１つ以上の症状を処置、予防、あるいは改善するために、被験体に単独で、もしくは１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与される、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「有効成分」および「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学的に活性な異性体であってもよい。
【００９８】
用語「薬物」、「治療薬」、および「化学療法薬」は、障害、疾患、または疾病の１つ以上の症状を処置、予防、あるいは改善するために被験体に投与される、化合物またはその医薬組成物を指す。
【００９９】
用語「自然発生の」または「天然の」とは、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などの生体物質に関して使用されるとき、自然に見出され、かつヒトによって操作されていない物質を指す。同様に、「自然発生でない」または「非天然の」とは、自然に見出されない、またはヒトにより構造的に修飾または合成されている物質を指す。
【０１００】
用語「ＰＩ３Ｋ」は、Ｄ−３位のＰＩのイノシトール環を燐酸化することができる、ホスホイノシチド３−キナーゼまたはその変異体を指す。用語「ＰＩ３Ｋ変異体」は、天然ＰＩ３Ｋのアミノ酸配列と比較して、天然ＰＩ３Ｋに実質的に相同するタンパク質、すなわち、１つ以上の自然発生の、または自然発生でないアミノ酸の欠失、挿入、または置換を有するタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋの誘導体、ホモログ、および断片）を含むように意図される。ＰＩ３Ｋ変異体のアミノ酸配列は、天然ＰＩ３Ｋと少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％同一である。ＰＩ３Ｋの例として、限定されないが、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ−ＰＫが挙げられる。Ｆｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １９９４，  １２２６，  ２３７−２６８；  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ．  Ｒｅｓ．  １９９９，  ２５３，  ２３９−２５４；および、Ｆｒｙ，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ３，  ３０４−３１２を参照。ＰＩ３Ｋは少なくとも４つのクラスに分けられる。クラスＩは、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γを含む。クラスＩＩは、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、およびＰＩ３Ｋ−Ｃ２γを含む。クラスＩＩＩはＶｐｓ３４を含む。クラスＩＶは、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ−ＰＫを含む。ある実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩのキナーゼである。ある実施形態では、ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、またはｐ１１０γである。ある実施形態では、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋδである。ある実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩのキナーゼの変異体である。ある実施形態では、ＰＩ３Ｋはｐ１１０α突然変異体である。ｐ１１０α突然変異体の例としては、限定されないが、Ｒ３８Ｈ、Ｇ１０６Ｖ、Ｋ１１１Ｎ、Ｋ２２７Ｅ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ５３９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ４５３Ｑ、Ｈ７１０Ｐ、Ｉ８００Ｌ、Ｔ１０２５Ｓ、Ｍ１０４３１、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｒ、およびＨ１０４７Ｙが挙げられる（Ｉｋｅｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ６５，  ４５６２−４５６７；  Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，  ２００７，  １０４，  ５５６９−５５７４）。ある実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＩのキナーゼである。ある実施形態では、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、またはＰＩ３Ｋ−Ｃ２γである。ある実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＩＩのキナーゼである。ある実施形態では、ＰＩ３ＫはＶｐｓ３４である。ある実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＶのキナーゼである。ある実施形態では、ＰＩ３Ｋは、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、またはＤＮＡ−ＰＫである。
【０１０１】
用語「同位体変異体」は、化合物を構成する原子の１つ以上において不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。ある実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、不自然な割合の１つ以上の同位体を含み、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）が挙げられる。ある実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、安定形、すなわち非放射性である。ある実施形態において、化合物の「同位体変異体」は不自然な割合の１つ以上の同位体を含み、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、およびヨウ素−１２７（１２７Ｉ）が挙げられる。ある実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、非安定形、すなわち放射性である。ある実施形態において、化合物の「同位体変異体」は不自然な割合の１つ以上の同位体を含み、限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）が挙げられる。本明細書で提供される化合物において、当業者の判断に従って実現可能な場合、水素は、例えば２Ｈであり、炭素は、例えば１３Ｃであり、窒素は、例えば１５Ｎであり、酸素は、例えば１８Ｏであり得ることが、理解される。ある実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、不自然な割合の重水素（Ｄ）を含んでいる。
【０１０２】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「アルキル」はまた、別段の定めがない限り、直鎖または分枝鎖のアルキルを含む。ある実施形態において、アルキルは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を持つ直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用される場合、直鎖Ｃ１−６および分枝鎖Ｃ３−６アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル（すべての異性型を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性型を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性型を含む）、およびヘキシル（すべての異性型を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１０３】
用語「アルキレン」は、直鎖または分子鎖飽和二価炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「アルキレン」は、別段の定めがない限り、直鎖または分枝鎖のアルキレンを含む。ある実施形態において、アルキレンは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を持つ直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用される場合、直鎖Ｃ１−６および分枝鎖Ｃ３−６アルキレン基は、「低級アルキレン」とも呼ばれる。アルキレン基の例としては、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン（すべての異性型を含む）、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン（すべての異性型を含む）、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（すべての異性型を含む）、およびヘキシレン（すべての異性型を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキレンは、１〜６の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカルを指す。
【０１０４】
用語「ヘテロアルキレン」は、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上ヘテロ原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和二価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ１−６ヘテロアルキレンは、１〜６の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、ヘテロアルキレンは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を持つ直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用される場合、直鎖Ｃ１−６および分枝鎖Ｃ３−６ヘテロアルキレン基は、「低級ヘテロアルキレン」とも呼ばれる。ヘテロアルキレン基の例としては、限定されないが、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−が挙げられる。ある実施形態において、ヘテロアルキレンはまた、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
【０１０５】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの炭素−炭素二重結合、別の実施形態では、１つの炭素−炭素二重結合を含む。アルケニルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「アルケニル」はまた、当業者により認識されるように、「シス」および「トランス」の配置、または代替的に「Ｚ」および「Ｅ」の配置を持つラジカルを包含する。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、別段の定めがない限り、直鎖または分枝鎖のアルケニルを含む。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、１〜６の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、アルケニルは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐鎖一価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられる。
【０１０６】
用語「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの炭素−炭素二重結合、別の実施形態では、１つの炭素−炭素二重結合を含む。アルケニレンは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。同様に、用語「アルケニレン」はまた、「シス」および「トランス」の配置、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」の配置を持つラジカルを包含する。本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、別段の定めがない限り、直鎖または分枝鎖のアルケニレンを含む。例えば、Ｃ２−６アルケニレンは、１〜６の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、アルケニレンは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖二価炭化水素ラジカル、または、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖二価炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例としては、限定されないが、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、および４−メチルブテニレンが挙げられる。
【０１０７】
用語「ヘテロアルケニレン」は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの炭素−炭素二重結合、別の実施形態では、１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアルケニレンは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「ヘテロアルケニレン」は、当業者により認識されるように、「シス」または「トランス」の配置、またはその組み合わせ、あるいは、代替的に「Ｚ」または「Ｅ」の配置、またはその組み合わせを持つラジカルを包含する。例えば、Ｃ２−６ヘテロアルケニレンは、２〜６の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖不飽和二価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、ヘテロアルケニレンは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖二価炭化水素ラジカル、または、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖二価炭化水素ラジカルである。ヘテロアルケニレン基の例としては、限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＳ−、−ＣＨ＝ＣＨＳＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ−、または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ−が挙げられる。
【０１０８】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の炭素−炭素三重結合、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの炭素−炭素三重結合、別の実施形態では、１つの炭素−炭素三重結合を含む。アルキニルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「アルキニル」はまた、別段の定めがない限り、直鎖または分枝鎖のアルキニルを含む。ある実施形態において、アルキニルは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２〜６の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１０９】
「シクロアルキル」との用語は、環状の飽和した架橋したおよび／または架橋していない一価炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。ある実施形態において、シクロアルキルは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜７（Ｃ３−７）の炭素原子を持つ。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。
【０１１０】
「シクロアルケニル」との用語は、環状の不飽和の非芳香族の架橋したおよび／または架橋していない一価炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。ある実施形態において、シクロアルケニルは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜７（Ｃ３−７）の炭素原子を持つ。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルが挙げられる。
【０１１１】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む、単環式芳香族基および／または多環式一価芳香族基を指す。ある実施形態において、アリールは、６〜２０（Ｃ６−２０）、６〜１５（Ｃ６−１５）、または６〜１０（Ｃ６−１０）の環原子を持つ。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられる。アリールはまた、複数の二環式炭素環または三環式炭素環を指し、その環のうち１つは芳香族であり、その他の環は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であり得る。ある実施形態において、アリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
【０１１２】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基で置換された一価アルキル基を指す。ある実施形態において、アラルキルは、７〜３０（Ｃ７−３０）、７〜２０（Ｃ７−２０）、または７〜１６（Ｃ７−１６）の炭素原子を持つ。アラルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、および３−フェニルプロピルが挙げられる。ある実施形態において、アラルキルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１１３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環を含む一価単環式芳香族基または一価多環式芳香族基を指し、ここで、少なくとも１つの芳香環は、環中にＯ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、その芳香環を介して分子の残りに結合される。ヘテロアリール基の各環は、１または２つのＯ原子、１または２つのＳ原子、１〜４のＮ原子、および／または、１または２つのＰ原子を含み得るが、各環におけるヘテロ原子の合計数が４以下であり、かつ各環が少なくとも１つの炭素原子を含む場合に限る。ある実施形態において、ヘテロアリールは、５〜２０、５〜１５、または５〜１０の環原子を持つ。単環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾイル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられる。ある実施形態において、ヘテロアリールはまた、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
【０１１４】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、少なくとも１つの非芳香族環を含む一価単環式非芳香環系または一価多環式芳香環系を指し、ここで、非芳香環原子の１つ以上は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択されたヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素原子である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基または複素環基は、３〜２０、３〜１５、３〜１０、３〜８、４〜７、または５〜６の環原子を持つ。ヘテロシクリル基は、その非芳香環を介して分子の残りに結合される。ある実施形態において、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは、スピロであるか、縮合されるか、または架橋される場合があり、その環系では、窒素原子または硫黄原子が随意に酸化されてもよく、窒素原子が随意に四級化されてもよく、および、一部の環は部分的または完全に飽和されるか、または芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子において主要構造に結合され得、これにより、安定した化合物の生成を結果としてもたらす。そのような複素環式基の例としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｙｌ）、β−カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル、クロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロベンズイソキサジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、１、４−ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、イソクロマニル（ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、イソクマリニル（ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎｙｌ）、イソインドリニル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソチアゾリジニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、オクタヒドロインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オクタヒドロイソインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オキサゾリジノニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉ���ｏｎｙｌ）、ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルが挙げられる。ある実施形態において、ヘテロシクリルはまた、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
【０１１５】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を指す。
【０１１６】
用語「随意に置換される」とは、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクリル基などの基または置換基が、１つ以上の置換基Ｑで置換され得ることを意味するように意図されており、それらの各々は独立して、例えば、（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、およびニトロ（−ＮＯ２）；（ｂ）各々が１つ以上の置換基Ｑａ、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；および、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）各々が１つ以上の置換基Ｑａ、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合するＮ原子と一体となって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、それらは、１つ以上の置換基Ｑａ、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。本明細書で使用される場合、置換され得る基はすべて、別段の定めがない限り「随意に置換される」。
【０１１７】
一実施形態において、各置換基Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；ならびに、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｈ）、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合するＮ原子と一体となって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。
【０１１８】
ある実施形態では、「光学的に活性な」および「鏡像異性的に活性な」とは、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上の鏡像体過剰率を有する、分子の集合物を指す。ある実施形態において、化合物は、問題となるラセミ化合物の全重量に基づいて、約９５％以上の望ましいエナンチオマー、および約５％以下の好ましくないエナンチオマーを含む。
【０１１９】
光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＲおよびＳは、その不斉中心周りの分子の絶対配置を表すために使用される。（＋）および（−）は、化合物の旋光性、すなわち、偏光面が光学活性化合物により回転する方向を意表すために使用される。接頭辞（−）は、化合物が左旋光性であること、すなわち、化合物が左または反時計回りで偏光面を回転させることを示す。接頭辞（＋）は、化合物が右旋光性であること、すなわち、化合物が右または時計回りで偏光面を回転させることを示す。しかし、旋光性の標識である（＋）と（−）は、分子の絶対配置であるＲおよびＳに関連しない。
【０１２０】
「そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ」という句は、「本明細書で参照される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、本明細書で参照される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；または本明細書で参照される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ」と同じ意味を有する。
【０１２１】
用語「溶媒和物」は、溶質、例えば、本明細書で提供される化合物の１つ以上の分子、および、化学量論または非化学量論の量で存在する溶媒の１つ以上の分子により形成される、複合体または凝集体を指す。適切な溶媒としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、および酢酸が挙げられる。ある実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能なものである。一実施形態において、複合体または凝集体は結晶形態である。別の実施形態において、複合体または凝集体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、および五水和物が挙げられる。
【０１２２】
「耐性を有する」、「再発性の」、または「難治性の」という用語は、処置に対して減少した応答性（例えば、癌が試みられた処置の形態に応答しないポイント）を有する癌を指す。癌は処置の最初に耐性を有し得るか、または、処置中に耐性を有するようになり得る。「難治性」との用語は、処置（例えば、化学療法剤、生物学的製剤、および／または放射線治療）が有効でないと分かっている癌を指し得る。難治性の癌腫瘍は小さくなる場合もあるが、処置が効果的であると判断される程度までは小さくならない場合もある。しかし、典型的には、腫瘍は処置前と同じ大きさのままであるか（安定した疾患）、または成長する（進行性の疾患）。
【０１２３】
「間欠投与スケジュール」または「ＩＳ」という用語は、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物あるいはプロドラッグ）を、１日１回未満、投薬または投与することを指す。本明細書におけるいくつかの実施形態では、ＩＳは、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、２８日サイクルで、約７日の期間にわたって、１日１回、被験体に投薬または投与することを指す。本明細書における他の実施形態では、ＩＳは、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、最大３回（例えば、２回）の２８日サイクルにわたり、毎日投薬または投与し、および、第３のサイクルと続くサイクルでは、２８日サイクルで、約７日の期間にわたって、１日１回、被験体に薬物または投薬することを指す。いくつかの実施形態では、疾患の進行が起こる／観察されるまで、または、少なくとも１つの毒性の発生率が減少するまで、ＩＳは継続される。
【０１２４】
「持続投与スケジュール」または「ＣＳ」という用語は、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、１日１回、投薬または投与することを指す。本明細書におけるいくつかの実施形態では、ＣＳは、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、２８日サイクルで毎日、被験体に投薬または投与すること指す。本明細書における他の実施形態では、ＣＳは、薬物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、＞３回の２８日サイクルにわたって毎日、投薬または投与し、および、１つ以上の続くサイクルでは、上記薬物を、２８日サイクルで、約７日の期間にわたって１日１回（すなわち、後にＩＳに切り換える）、被験体に投薬または投与することを指す。いくつかの実施形態では、ＣＳを受けている被験体は、決してＩＳには切り替えられない。いくつかの実施形態では、ＣＳは、忍容できない毒性が生じる／観察されるまで継続される。
【０１２５】
処置に対する「応答性」または処置に「応答すること」、およびその他の形態は、本明細書で使用される場合、治療薬、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置、例えば、単独療法あるいは併用療法に対する被験体の応答を指す。治療、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置に対する応答性は、例えば、Ｈａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｂｌｏｏｄ  １１１  （１２）：  ５４４６−５４５６に記載されるＩＷＣＬＬ  ２００８（ＣＬＬ用）；例えば、Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ３２（２７）：  ３０５９−３０６７に記載されるＬｕｇａｎｏ分類などの１つ以上の臨床的基準を使用する治療に対する被験体の応答を比較することによって評価され得る。応答性の付加的な分類が提供される。これら基準により、処置中のどの時点で癌患者が改善（「応答」）するか、同じ状態にとどまる（「安定している」）か、または悪化（「進行」）するのかを規定する一連の規則書が提供される。
【０１２６】
例えば、ＣＬＬを抱える被験体は、完全寛解（ＣＲ）または部分寛解（ＰＲ）にあると判定することができる。例えば、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従い、治療完了後に評価される以下の基準を少なくともすべてを満たす場合に、被験体はＣＲにあると考えられる：（ｉ）末梢血リンパ球が４×１０９／Ｌ（４０００μｉ）未満である（血液および異なる計算により評価）；（ｉｉ）身体検査により肝腫大または脾腫が見つからない；（ｉｉｉ）全身症状がない；および、（ｉｖ）血球数（例えば、好中球、血小板、ヘモグロビン）がＨａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌに記載される値より高い。ＣＬＬの部分寛解（ＰＲ）は、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従い、以下のうち１つを含むものとして定義される：（ｉ）血液リンパ球数が治療前の値から５０％以上減少している；（ｉｉ）ＣＴスキャンまたは触診により、リンパ節症の減少が検出される；または、（ｉｉｉ）ＣＴスキャンまたは触診によって検出されるように、脾臓または肝臓の処置前の拡大が５０％以上減少している；かつ血球数（例えば、好中球、血小板、ヘモグロビン）が、Ｈａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌに記載されている値と一致する。他の実施形態において、ＣＬＬを抱える被験体は、進行性の疾患（ＰＤ）または安定した疾患（ＳＤ）を抱えていると判定される。例えば、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従い、以下の基準のうち少なくとも１つを満たす場合、被験体は、治療中または治療後にＰＤにあると考えられる：（ｉ）リンパ節症の進行；（ｉｉ）脾臓または肝臓の処置前の拡大が５０％以上増加する、あるいは肝腫大または脾腫が新たに発生する；（ｉｉｉ）血液リンパ球数が５０％以上増加し、Ｂリンパ球数が１マイクロリットル当たり少なくとも５０００である；（ｉｖ）より侵襲的な組織構造（例えば、リヒター症候群）へと形質転換する；または、（ｖ）ＣＬＬに起因する血球減少症（好中球減少症、貧血症、または血小板減少症）が発症する。ＣＬＬの安定した疾患（ＳＤ）は、ＣＲまたはＰＲを達成しておらず、かつ進行性の疾患を示していない患者として、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従って定義される。
【０１２７】
例えば、いくつかの実施形態において、ＩＷＣＬＬに従った疾患進行の基準の少なくとも１つが、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上遅延されるか、または減少する場合、ＣＬＬを抱える被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置に応答する。別の例において、処置が施されない場合に予測される平均余命を越えて、例えば、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％以上延びた、平均余命の延長を被験体が経験する場合、被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置に応答する。別の例において、被験体が以下の１つ以上を有する場合、被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて使用する処置に応答する：例えば、Ｈａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌに記載されるような、無増悪生存率の増加、全生存率、または無増悪期間（ＴＴＰ）の増加。
【０１２８】
ＰＩ３Ｋ阻害剤
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、Ｂ細胞悪性腫瘍の処置に有用なＰＩ３Ｋ阻害剤を説明する。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋδに選択的である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤：
【０１２９】
【化１６】
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またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され；
式中：
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは、−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは（ｄ）Ｒ５ｆの１つの発生およびＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されている時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合する炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；ならびに、
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇにおけるアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルはそれぞれ、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され、各置換基Ｑは独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合するＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、それが１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合するＮ原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し；
ここで、互いに隣接する２つの置換基Ｑは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを随意に形成し、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、または６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニル）エチル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミンではない。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは水素またはＣ１−６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１つ以上のハロで随意に置換された、メチルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ水素である。
【０１３５】
構造式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において：
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；および、
ｍは０であり；
ここで、各アルキルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは独立して、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され、ここで、ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子とを有し；
ここで、各Ｑａは独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１３６】
構造式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では：
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１つ以上のハロで随意に置換された、メチルであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；および、
ｍは０であり；
ここで、各アルキルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは独立して、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され、ここで、ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子とを有し；
ここで、各Ｑａは独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１３７】
式（ＩＩ）の化合物：
【０１３８】
【化１７】
2021534115.tif 000019
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ６−１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）であり、ここで、アリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、フェニルは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−ナフチルであり、ここで、ナフチルは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（単環式のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。Ｒ５ｃは、−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（５員または６員のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（二環式のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１３９】
さらに、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１４０】
【化１８】
2021534115.tif 000020
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、
式中：
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）各々が１以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が１以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１４１】
さらに、式（ＩＸ）の化合物：
【０１４２】
【化１９】
2021534115.tif 000021
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、
式中：
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、（ａ）シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）各々が１以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ａは、（ｉ）ハロ；（ｉｉ）各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｉｉｉ）−ＯＲ１ａまたは−ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは水素である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、水素、ハロ、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは水素である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素である。いくつかの実施形態では、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が１以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａとＲ７ｂはそれらが結合する炭素原子と一体となって、１以上の置換基Ｑａで随意に置換されたＣ６−１４アリールを形成する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは水素、メチル、またはエチルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１５１】
さらに、式（Ｘ）の化合物：
【０１５２】
【化２０】
2021534115.tif 000022
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供される。
【０１５３】
式（ＸＩ）の化合物：
【０１５４】
【化２１】
2021534115.tif 000023
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、
式中：
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、例えば、フェニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル（ｐｙｒｏｚｏｌｙｌ）、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、各々が１つ以上の置換基Ｑａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール（ｐｙｒｏｚｏｌ）−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール（ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｏｚｏｌ）−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり；および、ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、例えば、フェニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換されるフェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イル；および、ある実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１５７】
ある実施形態では：Ｒ１ａは水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａが、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、水素、ハロ、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合する炭素原子と一体となって、Ｃ１−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つがＮであるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは水素、または、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１５８】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合する炭素原子と一体となって、Ｃ１−１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１５９】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３とＲ４は水素であり；Ｒ６はジフルオロメチルであり；Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であり；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合する炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、単環式のヘテロアリール、または単環式のヘテロシクリルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１６０】
ある実施形態では：Ｒ１は水素またはメトキシであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３とＲ４は水素であり；Ｒ６はジフルオロメチルであり；Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であり；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合する炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；Ｒ７ａは、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１６１】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合する炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ７ａはフェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；および、
Ｘ、Ｙ、およびＺは各々独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１６２】
ある実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１６３】
式（ＸＶＩ）の化合物：
【０１６４】
【化２２】
2021534115.tif 000024
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａはメチルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂはメチルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ６−１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または３−モルホリン−４−イルメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、単環式のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、５員または６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは、水素、ハロ、または、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは水素である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、水素、ハロ、または、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは水素である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは、水素、ハロ、または、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは水素である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素、ハロ、または、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１７４】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７５】
式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６−１４アリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７６】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７７】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７８】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員または６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７９】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８０】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピロリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１８１】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８２】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８３】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８４】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、５員または６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８５】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８６】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１８７】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８８】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は１つ以上の置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１８９】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１９０】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々は１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１９１】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態においいて、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、本明細書の他の場所で定義される。
【０１９２】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１ａは水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａが、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、または、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つがＮであるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは水素、または、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１９３】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９４】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、単環式のヘテロアリール、または単環式のヘテロシクリルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９５】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９６】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９７】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９８】
本明細書で提供される化学式のいずれかの一実施形態において、Ｒ１は水素である。本明細書で提供される化学式のいずれかの一実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ１ａである。本明細書で提供される化学式のいずれかの一実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。本明細書で提供される化学式のいずれかの一実施形態において、Ｒ１はメトキシである。
【０１９９】
本明細書に提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２は水素である。本明細書に提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１ｂＲ１ｃである。本明細書に提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２はアミノである。
【０２００】
本明細書に提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０２０１】
本明細書に提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０２０２】
本明細書に提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６は、随意に１つ以上の置換基Ｑで置換されＣ１−６アルキルである。
【０２０３】
本明細書に提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６はメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。本明細書に提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６はジフルオロメチルである。
【０２０４】
本明細書に提供される式、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）における、基または変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、およびＺはさらに、本明細書に記載の実施形態に置いて定義される。そのような基および／または変数に関する本明細書に提供される実施形態のあらゆる組み合わせは、本開示の範囲内である。
【０２０５】
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。
【０２０６】
ある実施形態では、ｎは０である。ある実施形態では、ｎは１である。ある実施形態では、ｎは２である。ある実施形態では、ｎは３である。ある実施形態では、ｎは４である。ある実施形態では、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｎは、１、２、または３である。ある実施形態では、ｎは１または２である。
【０２０７】
ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０または１である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０または１である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
【０２０８】
ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ５ａとＲ５ｂは各々メチルである。
【０２０９】
ある実施形態では、ＸはＮである。ある実施形態では、ＸはＣＲｘであり、ここでＲｘは本明細書に規定されるとおりである。ある実施形態では、ＸはＣＨである。
【０２１０】
ある実施形態では、ＹはＮである。ある実施形態では、ＹはＣＲｘであり、ここでＲｘは本明細書に規定されるとおりである。ある実施形態では、ＹはＣＨである。
【０２１１】
ある実施形態では、ＺはＮである。ある実施形態では、ＺはＣＲｘであり、ここでＲｘは本明細書に規定されるとおりである。ある実施形態では、ＺはＣＨである。
【０２１２】
ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｎである。ある実施形態では、ＸとＹはＮであり、ＺはＣＨである。ある実施形態では、ＸとＺはＮであり、ＹはＣＨである。ある実施形態では、ＹとＺはＮであり、ＸはＣＨである。
【０２１３】
ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンではない。ある実施形態では、本明細書に提供される化合物は、６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニル）エチル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミンではない。
【０２１４】
ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂはヘテロシクリルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂは５員ヘテロシクリルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂはピロリジニルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂはピロリジン−１−イルではない。
【０２１５】
ある実施形態では、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂはモルホリノ置換フェニルである。ある実施形態では、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂは４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニルではない。
【０２１６】
一実施形態では、本明細書には以下から選択される化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが提供される：
【０２１７】
【化２３】
2021534115.tif 000025
【０２１８】
【化２４】
2021534115.tif 000026
【０２１９】
【化２５】
2021534115.tif 000027
【０２２０】
【化２６】
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【０２２１】
【化２７】
2021534115.tif 000029
【０２２２】
【化２８】
2021534115.tif 000030
【０２２３】
【化２９】
2021534115.tif 000031
【０２２４】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ７０あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４１あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２２５】
本明細書に提供される式、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）の何れかの化合物の合成は、開示のために参照により引用される米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載される。
【０２２６】
使用および処置の方法
本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、Ｂ細胞悪性腫瘍を処置する方法を記載しており、該方法は、式（Ｉ）の構造を持つＰＩ３Ｋ阻害剤を有効量で患者に投与する工程を含む。また本明細書には、いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍の患者における再発を妨げる方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の構造を持つＰＩ３Ｋ阻害剤を有効量で患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｂ細胞悪性腫瘍の患者に部分的な癌寛解を達成かつ保持する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の構造を持つＰＩ３Ｋ阻害剤を有効量で患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｂ細胞悪性腫瘍の患者に完全な癌寛解を達成かつ保持する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤を有効量で患者に投与する工程を含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は投与レジメンとスケジュールを備えており、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関連付けられる有害または望まれない副作用を回避するか、または減らす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、感染症による死亡のリスクを回避し、減らし、または最小限にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の処置を受ける患者における感染症、好中球減少症、下痢／大腸炎、肝臓トランスアミナーゼの上昇（アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞５倍の正常上限）、肺炎、発疹、肝臓機能障害、腎臓機能障害、発熱、あるいはトリグリセリドの上昇、またはそれらの組み合わせを回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、感染症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、好中球減少症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、下痢／大腸炎の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肝臓トランスアミナーゼ上昇の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肺炎の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、発疹の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肝機能障害または腎機能障害の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、発熱の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、トリグリセリド上昇の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、全腸炎（下痢として示される）、皮膚毒性、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として示される）、肺毒性（無感染肺炎として示される）、感染症、あるいはそれらの組み合わせを回避するか、減らすか、または最小限にする。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、放射線検査および／または身体検査による腫瘍評価によって判定されるような高い奏効率（ＯＲＲ）をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、持続的反応（ＤＲ）および／または持続的反応速度の上昇（ＤＲＲ；連続反応［完全奏効または部分奏効］は処置の１２か月以内に始まり６か月以上持続する）を被験体または患者にもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は完全寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、処置の１２か月以内に始まり６か月間以上持続する完全寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、処置の１２か月以内に始まり６か月以上持続する完全寛解（ＣＲ）および／または無病生存状態（ＮＥＤ）をもたらす。
【０２２９】
再発性または難治性Ｂ細胞悪性腫瘍、および再発性または難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を含むＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法のいくつかの実施形態では、有害事象による中断率は、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、８％未満、５％未満である。
【０２３０】
「中断率」は、処置群に分けられて試験を終える前に治験薬を中断する被験体の数として定義される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、８％未満、５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２０％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は１５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は１０％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は８％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は約４％である。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、被験体に式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが投与されたときの有害事象による中断率は、間欠投与スケジュール（ＩＳ）の被験体の方が持続投与スケジュール（ＣＳ）の被験体よりも少ない。
【０２３３】
ある実施形態では、本明細書には、疾患を処置または予防するための方法が提供され、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを投与する工程を含む。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラズマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。ある実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば様々な形態のホジキン病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、白血病（例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；Ｂ細胞慢性リンパ性白血病ＢＣＬＬとも称される）、ヘアリー細胞白血病、および慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ））、および骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）から選択される。ある実施形態では、前記Ｂ細胞悪性腫瘍はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ある実施形態では、前記Ｂ細胞悪性腫瘍はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ある実施形態では、前記ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、前記血液悪性腫瘍はＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ある実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および高悪性度非ホジキンリンパ腫から選択される。ある実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）から選択される。いくつかの実施形態では、前記Ｂ細胞悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。本明細書に提供される方法のある実施形態では、前記ＦＬは再発性または難治性ＦＬ（Ｒ／Ｒ  ＦＬ）である。本明細書に提供される方法のある実施形態では、前記ＦＬは、被験体に対する少なくとも２回の事前の全身療法が失敗した後の再発性または難治性のＦＬである。本明細書に提供される方法のある実施形態では、前記ＦＬは、被験体に対する少なくとも２回の事前の全身療法が失敗した後の再発性または難治性のＦＬであり、ここで全身療法は、抗ＣＤ２０抗体、および／またはアルキル化剤またはプリンアナログでの化学療法を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が提供され、前記被験体は２回以上の事前の化学療法に失敗している。いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が提供され、前記被験体は２回以上の事前の全身化学療法に失敗している。いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が提供され、前記被験体は２回以上の事前の全身化学療法に失敗しており、各全身療法は、抗ＣＤ２０抗体、アルキル化化学療法剤、および化学療法プリンアナログからなる群から選択される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物からなる単一の医薬組成物を単剤療法として被験体に投与する工程を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が提供され、該方法は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容可能な担体とからなる単一の医薬組成物を治療上有効な量で被験体に投与する工程を含む。本明細書に提供されるいくつかの実施形態は、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法を記載しており、該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物から単一の医薬組成物を治療上有効な量で単剤療法として被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書には再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を処置する方法が提供され、該方法は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物と、（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容可能な担体とからなる単一の医薬組成物を治療上有効な量で被験体に投与する工程を含む。
【０２３７】
用量および投与レジメン
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを患者に投与する工程を含む。
【０２３８】
いくつかの例では、複数回サイクルで化学療法を行う方法は、約６０日以内または約３か月以内の第２のサイクルの投与を含む。いくつかの例では、複数回サイクルで化学療法を行う方法は、５０日以内の第２のサイクルの投与を含む。他の例では、前記第２のサイクルは、前記第１のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの５０日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの１０日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの９日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの８日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの７日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの６日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの５日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの４日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの３日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの２日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの１日以内に行われる。別の実施形態では、前記追加のサイクルは、先のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日以内に行われる。
【０２３９】
処置サイクルの長さは施されている処置に左右される。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは２〜６週間である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは４〜６週間である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは２８日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは５６日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、１、２、３、または４週間持続する。いくつかの実施形態では、処置サイクルは４週間持続する。各サイクル内で予定される処置投与の回数も、投与される薬物に応じて変動する。
【０２４０】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも１回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、少なくとも２回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行、または忍容できない毒性が認められるまで、２８日間連続のスケジュールで被験体に毎日投与される。
【０２４１】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、最大約７日間にわたり被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが中断される時期は、数日に及ぶ。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルにおいて約７日間連続して被験体に投与される。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、前記方法は間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにおいて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルにおいて約７日間連続して被験体に投与され、その後２１日間処置を行わない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも１回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＩＳは、全腸炎（下痢として示される）、皮膚毒性、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として示される）、肺毒性（無感染肺炎として示される）、感染症など、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関連付けられる有害あるいは不要な副作用を回避するか、または低減する。いくつかの実施形態では、前記ＩＳは、全腸炎、発疹、トランスアミナーゼ血症、またはそれらの組み合わせを回避するか、または減少する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで２８日間連続して１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、持続投与スケジュール（ＣＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、前記持続投与スケジュール（ＣＳ）は、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを、２８日間のサイクルで２８日間連続して１日１回の被験体への投与を含む。いくつかの実施形態では、前記持続投与スケジュール（ＣＳ）は、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを、２８日間のサイクルで２８日間連続して１日１回の被験体への投与を含む。いくつかの例では、ＣＳを受けている患者は、全腸炎と発疹の発症の遅れを報告する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで最大約７日間にわたり１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで最大約７日間断続的に１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで最大約７日間連続して１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで最大約７日間連続して１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間のサイクルで７日間連続して１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、前記間欠投与スケジュール（ＩＳ）は、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを７日間連続して１日１回の被験体に投与し、その後２１日間処置しないことを含む。
【０２４５】
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも３回の２８日サイクルで被験体に投与され、ここで、最初の２回の２８日サイクルは持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２回の２８日サイクルにわたり１日１回被験体に投与され、残る２８日サイクルは間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、その２８日サイクルの最初の７日間に連続して１日１回被験体に投与される。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも３回のサイクルで被験体に投与され、ここで、最初の２回のサイクルは持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２回のサイクルにわたり１日１回被験体に投与され、残るサイクルは間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、その残りの各サイクルの最初の７日間にのみ１日１回被験体に投与される。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、４回以上の２８日サイクルにわたり被験体に投与され、ここで、最初の２または３回の２８日サイクルは持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、３回以上の２８日サイクルにわたり１日１回被験体に投与され、残る２８日サイクルは間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、その２８日サイクルの最初の７日間に連続して１日１回被験体に投与される。
【０２４６】
ある例では、ＣＳは、ＩＳへの切り替えのない２８日スケジュールで、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを被験体１日１回、毎日連続して投与することを指す。ある例では、ＣＳは、４回以上のサイクルを行った後にＩＳへの切り替え（すなわち後半でのＩＳへの切り替え）を伴う２８日スケジュールで、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを被験体１日１回、毎日連続して投与することを指す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が認められるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、疾患の進行を認めた後、被験体は、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの毎日の持続投与（ＣＳ）を再開する。
【０２４７】
処置レジメンのある例では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、毎日の持続投与（ＣＳ）サイクルを２回繰り返して投与され、その後に残るサイクルそれぞれにおいて最初の７日間だけ毎日投与され、ＣＳサイクルとサイクルは２８日である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤に関連する有害な副作用（例えば全腸炎、発疹、および／または高トランスアミナーゼ血症）を減らすかまたは軽減するために、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、処置を行わない期間中にＴＲＥＧの回収を可能にすることにより免疫媒介性毒性の発生を軽減するか、または減らす。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、疾患の安定化をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、疾患の退行をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、奏効をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の安定化が観察されなくなるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が観察されるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。
【０２４９】
処置レジメンのある例では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、毎日の持続投与（ＣＳ）サイクルを２回繰り返して投与され、その後に残る（ＩＳ）サイクルそれぞれにおいて最初の７日間だけ毎日投与され、ＣＳサイクルとＩＳサイクルは２８日サイクルであり、ＩＳサイクルは、疾患の退行または安定化が観察されなくなるまで繰り返される。いくつかまたは追加の実施形態では、疾患の進行が被験体に観察される場合、疾患の退行または安定化が観察されるまで、被験体は２８日間サイクルの毎日の持続投与（ＣＳ）を再開する。
【０２５０】
処置レジメンの例では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間毎日の持続投与（ＣＳ）サイクルを２回繰り返して投与され、その後に残る（ＩＳ）２８日サイクルそれぞれにおいて最初の７日間だけ毎日投与され、ここで疾患の退行または安定化は、間欠投与スケジュール（ＩＳ）サイクルにおいて被験体に観察されず、被験体は、疾患の退行または安定化が観察されるまで２８日間毎日の持続投与（ＣＳ）サイクルを再開する。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルで７日間連続して１日１回被験体に投与し、その後２１日間は処置しない。サイクルは２８日ごとに繰り返される。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与を、２８日サイクルで７日間連続して１日１回被験体に投与し、その後２１日間は処置をしない。その結果、標的悪性Ｂ細胞においてＰＩ３Ｋδを阻害するのに十分な定常血漿中濃度が認められる。さらなるまたは付加的な実施形態では、その後の２１日間処置を行わないことは、ＴＲＥＧを再増殖させるのに十分な期間である（すなわち、７日間にわたり式（Ｉ）の化合物が血漿から除去され（最大７半減期）、式（Ｉ）の化合物が血漿から除去された後１４日間にわたりＴＲＥＧが再構成される）。
【０２５３】
ある例では、前記方法は、少なくとも２回の２８日持続投与スケジュール（ＣＳ）サイクルを行うためにＣＳ、次いで間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールは、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、少なくとも２回のＣＳ２８日サイクル後に、２８日サイクルで約７日間連続して被験体に投与し、その後２１日間は処置をしないことを含む。いくつかの実施形態では、この投与スケジュールは、全腸炎（下痢として示される）、皮膚毒性、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として示される）、肺毒性（無感染肺炎として示される）、感染症など、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関連付けられる有害または望まれない副作用を回避するか、または減らす。いくつかの実施形態では、この投与スケジュールは、全腸炎、発疹、トランスアミナーゼ血漿、またはそれらの組み合わせを回避するか、または減らす。
【０２５４】
いくつかの例では、複数の化合物を投与する方法は、それぞれ４８時間以内に化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は、２４時間、１２時間、６時間、３時間、１時間、または１５分以内に行われる。いくつかの例では、前記化合物は同時に投与される。同時投与の一例は、第２の化合物の経口投与の直前、直後、または最中での１つの化合物の注入であり、直近では約５分未満の時間を指す。
【０２５５】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約３０、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇの量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約３０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約４５ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約８０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１２０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１８０ｍｇ／日の量で投与される。
【０２５６】
経口投与のために、本明細書に提供される医薬組成物は、約１．０〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、一実施形態では、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約、５０、約６０、約７５、約、１００、約１２０、約１５０、約１８０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で、処置される患者への用量の対症調整のために製剤化することができる。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約３０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約３０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約３０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約３０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約４５ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約９０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行または忍容できない毒性が認められるまで毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２６４】
しかし、特定患者の特定の投与量値と投与頻度は変動する場合があり、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝性安定性と作用の期間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の形態と時間、排泄速度、複合薬、特定の疾病の重症度、および治療を受ける宿主を含む、様々な因子に左右されることになることを理解されたい。
【０２６５】
製品
本明細書に提供される化合物はまた、当業者に周知の包装材料を使用して製品として提供することができる。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および第５，０３３，２５２号を参照。医薬包装材料として、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、選択された製剤および投与・処置の意図した形態に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６６】
本明細書にはまた、医療従事者による使用時に、被験体への適切な量の有効成分の投与を単純化することができるキットも提供される。ある実施形態では、本明細書に提供されるキットは、１つ以上の容器と、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの剤形とを備えている。
【０２６７】
ある実施形態では、本明細書に提供されるキットは、１つ以上の容器と、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの剤形とを備えている。本明細書に提供されるキットは、有効成分を投与するために使用されるデバイスをさらに備えていてもよい。このようなデバイスとして、シリンジ、針なしの注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６８】
本明細書に提供されるキットは、１つ以上の有効成分を投与するために使用可能な薬学的に許容可能なビヒクルをさらに備えていてもよい。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成される必要のある固体形態で投与される場合、前記キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない無菌液を形成するために有効成分を中で溶解することのできる、適切なビヒクルの密封容器を備えていてもよい。薬学的に許容可能なビヒクルの例として、ＵＳＰの注射用滅菌水、生理食塩液注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロースおよび生理食塩液注射、ラクトリンゲル注射液が挙げられるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、安息香酸ベンジルが挙げられるがこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２６９】
本開示は更に、以下の非限定的な実施例によって理解される。
【実施例】
【０２７０】
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、および実施例に使用される記号および慣習は、特定の略語が具体的に定められているかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されるものと一貫している。具体的には、限定されないが以下の略語が実施例、および本明細書全体にわたって使用される場合がある：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）、；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）、μＭ（マイクロモル）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；およびＭＳ（質量分析法）。
【０２７１】
以下の実施例すべてに関して、当業者に知られる標準のワークアップと精製の方法を利用することができる。他に示されない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表される。他に示されない限り、反応すべては室温で行われる。本明細書に例示される合成方法は、特定の実施例の使用を通じて適用可能な化学的性質を例証するように意図されたものであり、本開示の範囲を示すものではない。
【０２７２】
本明細書に提供される式、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）の何れかの合成は、開示のために参照により引用される米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載される。
【０２７３】
実施例１：
いくつかの例では、全腸炎、発疹、および高トランスアミナーゼ血症の重度の症例は、Ｂ細胞悪性腫瘍の患者に対する化合物Ａ３５の１ｂ相臨床試験で報告されている。いくつかの例では、重度の免疫関連毒性の発症が、２回を超えるサイクルでのＣＳ投与期間後に報告された。この試験に登録した１人の大腸炎患者と１人の重度発疹患者から採取した生検にリンパ球浸潤を認めた。さらに、コルチコステロイド治療は、試験中に下痢と発疹を発症させた患者に対する有効な処置アプローチと報告されている。
【０２７４】
実施例２：再発性Ｂ細胞悪性腫瘍の処置に関する試験
【０２７５】
２８日サイクルにおいて持続投与スケジュール（ＣＳ）で最初に化合物Ａ３５を１日１回投与した患者における全腸炎と発疹の発症の遅延を報告した後、間欠投与スケジュール（ＩＳ）を使用する代替的な投与レジメンを評価した。化合物Ａ３５を含むＰＩ３Ｋδ阻害剤のＩＳは、処置の無い期間中にＴＲＥＧの回収を可能にすることにより免疫媒介性有害事象（ｉｒＡＥ）の発生率を減らすか、またはその重症度を低下させることができるという仮説を立てた。さらに、低い用量強度処置アプローチを送達することにより、ＩＳは、ＣＳ時またはＩＳ時にｉｒＡＥの遅延が認められた患者を再び処置するために使用され、処置後の中断と短期間のコルチコステロイドを回復させたという仮説を立てた。
【０２７６】
２回の２８日サイクルにわたり１日１回の初期投与後に週に１日の投与を用いて、パルサクリシブ（Ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ）をＩＳ時に評価した。予備データから重度のｉｒＡＥの発生の減少を認めたが、腫瘍進行速度は高かった。この試験において合理的に設計されたＩＳは、７日間連続で１日１回の化合物Ａ３５を投与すること、その後２１日間処置を行わないことからなり、サイクルは２８日ごとに繰り返される。このスケジュールは、化合物Ａ３５の既知の血漿内半減期とＴＲＥＧ再増殖の動態に基づくものであった（図６Ａ〜図６Ｂ）。
【０２７７】
健康なボランティアとＢ細胞悪性腫瘍の患者において、化合物Ａ３５に対しておよそ２８時間の血漿内半減期が実証されている。最適な抗腫瘍活性に求められる定常状態血漿中濃度を達成するのにおよそ７半減期と同等の期間にわたる経口薬物の投与が必要とされ、かつ、処置中断後に血漿から薬物を除去するのにおよそ７半減期の期間が必要であることが知られている。ＴＲＥＧ再増殖は、ＴＲＥＧを抑えると知られる薬物として抗ＣＤ２５免疫毒素デニロイキン・ディフティトックス（ＯＮＴＡＫ（登録商標））を１回投与した後およそ１４日で生じる。それゆえ、７日間連続での６０ｍｇ／日の化合物Ａ３５の投与は標的悪性Ｂ細胞においてＰＩ３Ｋδを阻害するほどの定常状態血漿中濃度をもたらし、２１日間処置を行わないことはＴＲＥＧを再増殖させるのに十分な期間であるという仮説を立てた。前記期間は、７日間にわたる化合物Ａ３５の血漿からの除去（最大７半減期）と、化合物Ａ３５が血漿から除去された後の１４日間にわたるＴＲＥＧ再構成とを含む。
【０２７８】
さらに、重度のｉｒＡＥの発現は、２８日サイクルにおいて持続投与スケジュール（ＣＳ）で１日１回最初に化合物Ａ３５を投与して処置された患者において遅延し、このことは通常、２より多くのサイクルでのＣＳ投与の期間後に報告されたことから、目標を２サイクルのＣＳ後にＩＳを開始することとした。２サイクルのＣＳは腫瘍減量術として機能し、残るＩＳサイクルは疾患調節の維持のために行われる。予備データにより、このＩＳスケジュールが大半の患者の処置効果を侵食することなく毒性リスクを減らすことに成功したという予備的証拠を得た。
【０２７９】
ここで提供する分析が、無痛性Ｂ細胞悪性腫瘍ＦＬとＣＬＬ、およびその変異小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を患う患者に制限されるのは、それらが同質群の患者を表わすからである。
【０２８０】
予備データより、化合物Ａ３５の既知の作用機構、その血漿中濃度半減期、およびＴＲＥＧ再増殖動態に基づき合理的に発達させたＩＳは、大半の患者の処置効果を侵食することなく重度ｉｒＡＥの発生を減らすと思われることが示唆される。
【０２８１】
間欠投与スケジュールは、持続投与スケジュールと比較して改善された忍容性を実証する。
【０２８２】
その後、免疫関連有害事象のリスクを減らすために、２サイクルの毎日の投与、または≧３サイクルの毎日の投与を行った後に、２８日サイクルの１〜７日目の間欠投与スケジュールを評価した。この分析のために、間欠スケジュール（ＩＳ）群を、化合物Ａ３５を単独で、またはリツキシマブと組み合わせて投与し、その後にサイクルごとに１週間の間欠スケジュールに切り替えた患者と定め、持続スケジュール（ＣＳ）群を、一度も間欠投与に切り替えられないか、または４回目以降のサイクルで間欠投与に切り替えられる患者と定めた。ＣＳ時の毒性をＩＳへの切り替えにより管理する。ＩＳ時の疾患進行をＣＳへの切り替えにより管理する。
【０２８３】
進行中の１ｂ相試験で、化合物Ａ３５を単剤として、Ｂ細胞悪性腫瘍が再発した患者に投与した。患者を３つのコホートに登録した：
・群Ａ：３１人の患者を試験用量漸増相に登録し、化合物Ａ３５は単剤として投与量６０、１２０、１８０ｍｇ／日で投与された。群Ａの全患者はＣＳ時に化合物Ａ３５を投与され始めた。試験開始のおよそ１．５年後、ＣＳ時の様々な暴露期間後に免疫媒介性毒性の遅延を防ぐために、１７人の進行中患者をＩＳに切り替えた。用量漸増コホートの人口統計特徴と疾患特徴を表１に示す。
【０２８４】
【表１】
2021534115.tif 000032
・群Ｂ：２１人の患者を、最大３０人の患者の進行中拡大コホートに登録した。化合物Ａ３５は単剤として２サイクルにわたりＣＳ時に６０ｍｇ／日で投与され、その後、サイクル３（Ｎ＝１７）以降（Ｎ＝４）でＩＳに切り替えた。
【０２８５】
群Ａ：後半にＩＳへと切り替えられるＣＳ時の単独療法
【０２８６】
ＣＳ時に３１人の患者に化合物Ａ３５を単剤療法として≧６０ｍｇ／日投与し、そのうち２人は最初の２サイクルで投与を中断し、残る２９人は２サイクルより長く投与された。
【０２８７】
ＦＬとＣＬＬ／ＳＬＬ両方における用量漸増コホートの反応について評価可能な３０人の患者において非常の高率の疾患反応を認め、評価された３つの投与量間の反応に差異は認められなかった（表２）。
【０２８８】
【表２】
2021534115.tif 000033
【０２８９】
群ＡとＢの結果を集計すると、投与がＩＳ時またはＣＳ時に行われても、化合物Ａ３５単独により再発性のＦＬとＣＬＬ／ＳＬＬ両方に高い反応率が達成されたことが認められる（表３）。
【０２９０】
【表３】
2021534115.tif 000034
【０２９１】
ＩＳは、ＰＩ３Ｋ阻害剤で観察された遅発毒性のリスクを緩和するように発達され、免疫細胞に対するオンターゲット効果ＰＩ３Ｋ阻害に関連すると考えられる。ＰＩ３Ｋ阻害に関連する特別対象の重度有害事象（ＡＥＳＩ）の発生は、ＣＳ投与と比較してＩＳ設計により実質的に減少した（表４と５）。
【０２９２】
【表４】
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【０２９３】
【表５】
2021534115.tif 000036
【０２９４】
ゆえにデータから、化合物Ａ３５のＩＳ投与により、処置効果を侵食することなく免疫媒介性毒性の発生が減るか、または遅延することが認められる。
【０２９５】
【表６】
2021534115.tif 000037
【０２９６】
実施例３：２つ以上の事前全身療法に失敗した後の濾胞性リンパ腫被験体に対する化合物Ａ３５の第２相試験
【０２９７】
再発性ＦＬ患者の大規模コホートにおいて、ＣＳ時、または２サイクルのＣＳ時とその後のＩＳ時に投与される化合物Ａ３５の効果と安全性を比較するために、大域的無作為化二重盲検プラセボ比較試験に患者を登録する。ＴＲＥＧを含むＴ細胞部分集合に対する化合物Ａ３５の効果、およびＴＲＥＧと遅発性免疫媒介性毒性との間に起こり得る関連性を評価するために、この試験に登録した患者の一部に相関的免疫試験を行う。
【０２９８】
概要：これは、少なくとも２回の事前の全身療法に失敗した後の再発性または難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の被験体に対するＰＩ３Ｋδ阻害剤化合物Ａ３５に関する試験である。
【０２９９】
詳細な説明：これは、少なくとも２回の事前の全身療法に失敗した後の再発性／難治性濾胞性リンパ腫の被験体に対するＰＩ３Ｋδ阻害剤化合物Ａ３５の大域的な多施設無作為化二重盲検プラセボ比較２群２相試験である。前記化合物は、抗ＣＤ２０抗体、およびアルキル化剤またはプリンアナログでの化学療法を含んでいなければならなかった。この試験は、２つの異なるスケジュールを使用して投与された化合物Ａ３５の効果と安全性を評価する。前記スケジュールは、毎日の持続スケジュール、または、２サイクルにわたり毎日連続とその後に各サイクルの最初の７日間毎日のスケジュールである。およそ１６５人の被験体を試験へと無作為化する。
【０３００】
研究設計：２群、第２相試験
割付：無作為化
介入モデル：並行群間比較試験（Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）
マスキング：４通り（参加者、医療提供者、調査者、結果評価者）
【０３０１】
群と介入
化合物Ａ３５をカプセル剤として服用する。
群Ａ：持続スケジュール。化合物Ａ３５を毎日連続して投与する。化合物Ａ３５をカプセル剤として１日１回（６０ｍｇ／日）服用する。
群Ｂ：間欠スケジュール。化合物Ａ３５を２サイクルにわたり毎日連続して投与し、その後に各サイクルの最初の７日間にわたり毎日投与する。
【０３０２】
主要評価項目：
１．奏効率（ＯＲＲ）［時間枠：２年］
再発性濾胞性リンパ腫における化合物Ａ３５のＯＲＲを、独立反応調査委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＲＲＣ）により定められるＬｕｇａｎｏ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｃｈｅｓｏｎ  ２０１４）に従い、完全寛解（ＣＲ）または部分寛解（ＰＲ）の最良の反応レーティングとして定義する。
２．化合物Ａ３５の忍容性［時間枠：２年］
化合物Ａ３５の忍容性を、投与スケジュールまたは治験薬中止（ＡＥＲＤＭ）の改変を必要とするＡＥの割合として定義する。
【０３０３】
副次的評価項目：
１．ＩＲＲＣにより評価されるような化合物Ａ３５の効果［時間枠：２年］
ａ．奏効を認めた被験体の応答持続期間（ＤＯＲ）
ｂ．完全寛解（ＣＲ）率
ｃ．無増悪生存率（ＰＦＳ）
２．調査者により評価されるような化合物Ａ３５の効果［時間枠：２年］
ａ．奏効率（ＯＲＲ）
ｂ．奏効を認めた被験体の応答持続期間（ＤＯＲ）
ｃ．完全寛解（ＣＲ）率
ｄ．無増悪生存率（ＰＦＳ）
３．全生存期間（ＯＳ）［時間枠：２年］
全生存期間
４．化合物Ａ３５の安全性プロファイル［時間枠：２年］
ＡＥの全発生率とＡＥＲＤＭ発生までの時間
５．化合物Ａ３５のＰＫ評価［時間枠：６ヶ月］ＰＫ評価
【０３０４】
適格基準
試験に適格な年齢：１８歳以上
試験に適格な性別：男女両方
性別差：無し
健康なボランティアの容認：無し
【０３０５】
包含基準：
１．世界保健機関（ＷＨＯ）分類スキームに規定されるようにＦＬの組織学的確定診断がグレード１、２、３ａに限定されている。
２．ＦＬに対して少なくとも２回の事前の全身療法を行った後に疾患の進行が認められる。
３．ＰＩ３Ｋδ阻害剤による治療を受けていない。
４．ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤により事前治療された時に疾患進行が認められない。
５．少なくとも１つの両二次元測定可能な結節病変の最長直径が、Ｌｕｇａｎｏ分類により定義されるようにコンピューター断層撮影（ＣＴ）によって＞１．５ｃｍである。
６．調査者評価によりＦＬが原因の異常値が認められない限り、スクリーニング時の血液パラメータ、腎臓パラメータ、肝臓パラメータが適切である。
７．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ公式（ＱＴｃＦ）に従い補正されたＱＴ間隔が≦４５０ミリ秒（ｍｓｅｃ）。
８．左室駆出率（ＬＶＥＦ）が心エコー図で測定されるような正常施設内下限以上である。
【０３０６】
除外基準：
１．ＦＬから高悪性度リンパ腫への活性組織学的形質転換が認められる。
２．抑制できない臨床的に有意な病気を抱えている。
３．Ｂ型肝炎表面抗原および／またはＢ型肝炎コア抗体に対する試験結果が陽性であり、Ｂ型肝炎陽性である。
４．薬剤誘起性肺炎が進行している、またはその既往歴がある。
５．臨床的に有意な心血管異常の既往歴がある。
６．臨床的に有意なＧＩ疾病の既往歴がある。
【図１Ａ】
2021534115.tif 000053
【図１Ｂ】
2021534115.tif 000054
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2021534115.tif 000058
【図６Ａ】
2021534115.tif 000059
【図６Ｂ】
2021534115.tif 000060
【国際調査報告】
2021534115.tif 000061
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