(57)【要約】本明細書において、抗原特異的Ｔ細胞を使用して固形悪性腫瘍を処置する方法、および抗原特異的Ｔ細胞を使用する固形悪性腫瘍の処置における腫瘍フレアを管理する方法を提供する。本明細書に提供する方法は、腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、患者に与えるステップ、腫瘍の腫脹が起こる場合には、患者の主治医に連絡するように患者に伝えるステップ、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を有する患者に息切れまたはぜん音が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにカウンセリングを行うステップ、または患者において発症した腫瘍フレアを分類および管理するステップによって、処置の安全性を改善する。
2021500360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、前記ヒト患者に与えるステップを含む、方法。
【請求項２】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）腫瘍の腫脹が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者に伝えるステップを含む、方法。
【請求項３】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、前記投与後に前記ヒト患者が、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を発症する、ステップ、および（ｂ）息切れまたはぜん音が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者にカウンセリングを行うステップを含む、方法。
【請求項４】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、（ｂ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、以下の表：
【表３】
2021500360.tif 000005
の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５であると分類するステップ、および（ｃ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、上記表の介入欄に従って管理するステップを、記載の順序で含む、方法。
【請求項５】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、および（ｂ）前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む、方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）の前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード２腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
グレード２腫瘍フレアが、症候性であり、内科的介入が指示されるが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴わず、または入院が指示されず、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記固形悪性腫瘍が、壊死性腫瘍であり、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、前記投与後に、前記ヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、ならびに（ｂ）前記ヒト患者を入院させるステップ、および解剖学的腫瘍部位に対して適切であるように前記ヒト患者をモニターするステップを含む、方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）の前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード３腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
グレード３腫瘍フレアが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴う、または入院が指示されるが、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト患者に、前記固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、および（ｂ）気道を保護するために前記ヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に応じて別の介入を実施するステップを含む、方法。
【請求項１５】
ステップ（ｂ）の前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード４腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
グレード４腫瘍フレアが、生命を脅かす気道の不全を伴うまたは緊急介入が指示される腫瘍フレアである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与するステップが、ボーラス静脈内注入による、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与するステップが、前記ヒト患者に、少なくとも約１×１０５個／ｋｇ／用量／週の前記ヒト細胞集団を投与するステップを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与するステップが、前記ヒト患者に、約１×１０６〜約５×１０６個／ｋｇ／用量／週の前記ヒト細胞集団を投与するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与するステップが、前記ヒト患者に、約２×１０６個／ｋｇ／用量／週の前記ヒト細胞集団を投与するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与するステップが、前記ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団の週に１用量の少なくとも２サイクルを、それぞれのサイクルの間に抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団の用量を投与しない休薬期間を設けて、少なくとも２連続週間にわたって投与するステップを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記休薬期間が、約２、３、または４週間である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団による、ヒト患者における前記固形悪性腫瘍の処置における安全性を改善する方法であって、前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアに関する前記処置の潜在的リスクに関する情報を、前記ヒト患者に与えるステップを含む、方法。
【請求項２４】
前記腫瘍フレアが、生命を脅かす場合、または処置する医師が過度のリスクと考える場合、前記ヒト細胞集団による前記ヒト患者の処置を中止するステップをさらに含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記固形悪性腫瘍が、鼻咽頭癌、胃がん、または平滑筋肉腫である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記固形悪性腫瘍が、リンパ増殖性障害（ＬＰＤ）である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＬＰＤが、リンパ腫である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記リンパ腫が、形質芽球性リンパ腫（ＰＢＬ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＬＰＤが、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）陽性ＬＰＤであり、前記１つまたは複数の抗原が、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原である、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒト患者が、ＨＩＶに感染している、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ヒト患者が、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）のレシピエントである、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヒト患者が、固形臓器移植（ＳＯＴ）のレシピエントである、請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、リンパ節内である、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、リンパ節外である、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頭頸部領域内である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頸部内である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、頸部リンパ節内である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、左頸部リンパ節内である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位が、レベル２、３、および５の左頸部リンパ節内である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗原特異的Ｔ細胞が、前記ヒト患者における腫瘍細胞と共有されるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗原特異的Ｔ細胞が、前記ヒト患者における腫瘍細胞と１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子を共有する、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記１０個のＨＬＡ対立遺伝子が、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団が、前記ヒト患者に対して同種異系であるヒトドナーに由来する、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団が、少なくとも７０％のＣＤ３＋細胞を含有する、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
細胞１００万個あたりのアロ反応性細胞傷害性Ｔリンパ球前駆体（ＣＴＬｐ）の量が、Ｎ限界希釈アッセイにおいて決定した細胞１００万個あたりのアロ反応性ＣＴＬｐの平均量であると決定される場合、抗原特異的Ｔ細胞を含む前記ヒト細胞集団が、細胞１００万個あたり５００個未満のアロ反応性ＣＴＬｐを含有し、各々のアッセイが、前記ヒト細胞集団と比較して低解像能で完全にＨＬＡ不適合である異なる標的抗原提示細胞集団を使用し、各々の異なる標的抗原提示細胞集団が、異なるＨＬＡタイプの集団であり、前記固形悪性腫瘍の前記１つまたは複数の抗原を提示せず、Ｎが１より大きい整数である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、前記固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、前記ヒト患者に与えるステップを含む、方法。
【請求項４８】
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、腫瘍の腫脹が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者に伝えるステップを含む、方法。
【請求項４９】
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、前記投与後に、前記ヒト患者が、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を発症し、改善は、息切れまたはぜん音が起こる場合には、前記ヒト患者の主治医に連絡するように前記ヒト患者にカウンセリングを行うステップを含む、方法。
【請求項５０】
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、（ａ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、以下の表：
【表４】
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の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５と分類するステップ、および（ｂ）前記ヒト患者における腫瘍フレアを、上記表の介入欄に従って管理するステップを含む、方法。
【請求項５１】
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む、方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法において、前記改善が、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップの前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード２腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、方法。
【請求項５３】
請求項５１または５２に記載の方法において、グレード２腫瘍フレアが、症候性であり、内科的介入が指示されるが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴わず、または入院が指示されず、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである、方法。
【請求項５４】
請求項５１から５３のいずれか一項に記載の方法において、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む、方法。
【請求項５５】
請求項５１から５３のいずれか一項に記載の方法において、前記固形悪性腫瘍が、壊死性腫瘍であり、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む、方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法において、前記腫瘍フレアを内科的に処置するステップが、前記ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップをさらに含む、方法。
【請求項５７】
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、前記ヒト患者を入院させるステップ、および解剖学的腫瘍部位に対して適切であるように前記ヒト患者をモニターするステップを含む、方法。
【請求項５８】
請求項５７に記載の方法において、前記改善が、前記入院させるステップの前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード３腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、方法。
【請求項５９】
請求項５７または５８に記載の方法において、グレード３腫瘍フレアが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴う、または入院が指示されるが、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである、方法。
【請求項６０】
ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、前記ヒト患者における前記固形悪性腫瘍を処置する方法において、前記投与後に前記ヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、気道を保護するために前記ヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に従って別の介入を実施するステップを含む、方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法において、前記改善が、前記挿管するステップの前に、前記ヒト患者における前記腫瘍フレアをグレード４腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む、方法。
【請求項６２】
請求項６０または６１に記載の方法において、グレード４腫瘍フレアが、生命を脅かす気道の不全を伴うまたは緊急介入が指示される腫瘍フレアである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１７年１０月２３日に提出された米国仮出願第６２／５７５，８０３号の利益を主張する。
【０００２】
１．分野
本明細書において、抗原特異的Ｔ細胞を使用して固形悪性腫瘍を処置する方法、および抗原特異的Ｔ細胞を使用する固形悪性腫瘍の処置における腫瘍フレアを管理する方法を提供する。本明細書に提供する方法は、腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、患者に与えるステップ、腫瘍の腫脹が起こる場合には、患者の主治医に連絡するように患者に伝えるステップ、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を有する患者に息切れまたはぜん音が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにカウンセリングを行うステップ、または患者において発症した腫瘍フレアを分類および管理するステップによって、処置の安全性を改善する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
抗原特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ陽性リンパ腫およびＥＢＶ陽性鼻咽頭癌などの固形腫瘍を処置するための養子免疫療法において使用されている（例えば、Ｂａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｂｌｏｏｄ  １１６：５０４５−５０４９；Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｂｌｏｏｄ  １１９：２６４４−２６５６；Ｐｒｏｃｋｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４：３０１２；およびＧａｎｄｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ７：１２９３−１２９９を参照されたい）。
本明細書における参考文献の引用は、それが本開示の先行技術であると認めたと解釈してはならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｂａｒｋｅｒら、Ｂｌｏｏｄ（２０１０）１１６：５０４５〜５０４９
【非特許文献２】Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａら、Ｂｌｏｏｄ（２０１２）１１９：２６４４〜２６５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
３．発明の概要
一態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、ヒト患者に与えるステップを含む方法を提供する。
【０００６】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）腫瘍の腫脹が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにヒト患者に伝えるステップを含む方法を提供する。
【０００７】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、投与後にヒト患者が、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を発症する、ステップ、および（ｂ）息切れまたはぜん音が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにヒト患者にカウンセリングを行うステップを含む方法を提供する。
【０００８】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、（ｂ）ヒト患者における腫瘍フレアを、表１の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５であると分類するステップ、および（ｃ）ヒト患者における腫瘍フレアを、表１の介入欄に従って管理するステップを含む方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、投与後にヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、および（ｂ）腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、ステップ（ｂ）の前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード２腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード２腫瘍フレアは、症候性であり、内科的介入が指示されるが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴わず、または入院が指示されず、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである。特定の実施形態では、腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップ、およびヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。
【００１０】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、投与後にヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、ならびに（ｂ）ヒト患者を入院させるステップ、および必要に応じて解剖学的腫瘍部位についてヒト患者をモニターするステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、ステップ（ｂ）の前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード３腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード３腫瘍フレアは、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴う、または入院が指示されるが、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである。
【００１１】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、投与後にヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、および（ｂ）気道を保護するためにヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に応じて別の介入を実施するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、ステップ（ｂ）の前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード４腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード４腫瘍フレアは、生命を脅かす気道の不全を伴うまたは緊急介入が指示される腫瘍フレアである。
【００１２】
上記の処置方法のある特定の実施形態では、投与するステップは、ボーラス静脈内注入による。
【００１３】
特定の実施形態では、投与するステップは、ヒト患者に、少なくとも約１×１０５個／ｋｇ／用量／週の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む。特定の実施形態では、投与するステップは、ヒト患者に、少なくとも約１×１０６個〜約５×１０６個／ｋｇ／用量／週の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む。特定の実施形態では、投与するステップは、ヒト患者に、少なくとも約２×１０６個／ｋｇ／用量／週の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む。
【００１４】
特定の実施形態では、投与するステップは、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の週に１用量の少なくとも２サイクルを、それぞれのサイクルの間に抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の用量を投与しない休薬期間を設けて、少なくとも２連続週間にわたって投与するステップを含む。特定の実施形態では、休薬期間は、約２、３、または４週間である。
【００１５】
別の態様では、本明細書において、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団による、ヒト患者における固形悪性腫瘍の処置における安全性を改善する方法であって、固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアに関する前記処置の潜在的リスクに関する情報を、ヒト患者に与えるステップを含む方法を提供する。
【００１６】
様々な実施形態では、上記の方法は、腫瘍フレアの最初の徴候で、ヒト細胞集団によるヒト患者の処置を中止するステップをさらに含む。
【００１７】
上記の方法の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、鼻咽頭癌、胃がん、または平滑筋肉腫である。
【００１８】
上記の方法の特定の実施形態では、上記の固形悪性腫瘍は、リンパ増殖障害（ＬＰＤ）である。特定の実施形態では、ＬＰＤは、リンパ腫である。特定の実施形態では、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。別の特定の実施形態では、リンパ腫は、形質芽球性リンパ腫（ＰＢＬ）である。特定の実施形態では、ＬＰＤは、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）陽性ＬＰＤであり、１つまたは複数の抗原は、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原である。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＨＩＶに感染している。他の実施形態では、ヒト患者は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）のレシピエントである。他の実施形態では、ヒト患者は、固形臓器移植（ＳＯＴ）のレシピエントである。一部の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、リンパ節内である。他の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、リンパ節外である。
【００１９】
上記の方法の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、頭頸部領域内である。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、頸部内である。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、頸部リンパ節内である。さらに特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、左頸部リンパ節内である。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、レベル２、３、および５の左頸部リンパ節内である。
【００２０】
上記の方法の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞は、ヒト患者における腫瘍細胞と共有されるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される。
【００２１】
上記の方法の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞は、ヒト患者における腫瘍細胞と、１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子）を共有する。
【００２２】
上記の方法の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、ヒト患者に対して同種異系であるヒトドナーに由来する。
【００２３】
上記の方法の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも７０％のＣＤ３＋細胞を含有する。
【００２４】
特定の実施形態では、細胞１００万個あたりのアロ反応性細胞傷害性Ｔリンパ球前駆体（ＣＴＬｐ）の量が、Ｎ限界希釈アッセイにおいて決定した細胞１００万個あたりのアロ反応性ＣＴＬｐの平均量であると決定される場合、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、細胞１００万個あたり５００個未満のアロ反応性ＣＴＬｐを含有し、各々のアッセイは、ヒト細胞集団と比較して低解像能で完全にＨＬＡ不適合である異なる標的抗原提示細胞集団を使用し、各々の異なる標的抗原提示細胞集団は、異なるＨＬＡタイプの集団であり、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示せず、Ｎは１より大きい整数である。
【００２５】
別の態様では、本明細書において、以下が提供される：ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、ヒト患者に与えるステップを含む。
【００２６】
別の態様では、本明細書において、以下が提供される：ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、腫瘍の腫脹が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにヒト患者に伝えるステップを含む。
【００２７】
別の態様では、本明細書において、以下が提供される：ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、ここで前記投与後にヒト患者が、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を発症し、改善は、息切れまたはぜん音が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにヒト患者にカウンセリングを行うステップを含む。
【００２８】
別の態様では、本明細書において、以下が提供される：ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、（ａ）ヒト患者における腫瘍フレアを、表１の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５であると分類するステップ、および（ｂ）ヒト患者における腫瘍フレアを、表１の介入欄に従って管理するステップを含む。
【００２９】
別の態様では、本明細書において、以下が提供される：ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、ここで投与後にヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む。ある特定の実施形態では、改善は、腫瘍フレアを内科的に処置するステップの前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード２腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード２腫瘍フレアは、症候性であり、内科的介入が指示されるが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴わず、または入院が指示されず、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである。特定の実施形態では、腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップ、およびヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。
【００３０】
別の態様では、本明細書において、以下が提供される：ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、ここで投与後にヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、ヒト患者を入院させるステップ、および必要に応じて解剖学的腫瘍部位についてヒト患者をモニターするステップを含む。ある特定の実施形態では、改善は、入院させるステップの前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード３腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード３腫瘍フレアは、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴う、または入院が指示されるが、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである。
【００３１】
別の態様では、本明細書において、以下が提供される：ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、ここで投与後にヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、気道を保護するためにヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に応じて別の介入を実施するステップを含む。ある特定の実施形態では、改善は、挿管するステップの前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード４腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード４腫瘍フレアは、生命を脅かす気道の不全を伴うまたは緊急介入が指示される腫瘍フレアである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１Ａ〜１Ｆは、ＥＢＶ細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）によって処置した患者におけるリンパ腫および腫瘍フレアの画像である。（Ａ）ＥＢＶ特異的ＣＴＬによる処置サイクルの１日目。ＥＢＶ−ＣＴＬの最初の用量を、１日目に注入した。頸部領域の腫瘤は、１０ｃｍ×８ｃｍ×５ｃｍの大きさであった。紅斑は認められなかった。Ｃｈｅｍ  １０試験結果は正常範囲内であった。乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルは、２２６Ｕ／Ｌであった。ＥＢＶ  ＤＮＡは、２０，０４４コピー／ｍＬであった。（Ｂ）ＥＢＶ特異的ＣＴＬによる処置サイクルの４日目。頸部領域の腫瘤は、１０ｃｍ×８ｃｍ×７ｃｍの大きさであった。紅斑（びまん性頸部紅斑）が認められ、患者はこの領域で疼痛を経験した。Ｃｈｅｍ  １０試験結果は、正常範囲内であった。ＬＤＨレベルは、４６７Ｕ／Ｌであった。（Ｃ）ＥＢＶ特異的ＣＴＬによる処置サイクルの８日目。ＥＢＶ−ＣＴＬの２回目の用量を初回用量の７日後に注入した。頸部領域の腫瘤は、９ｃｍ×８ｃｍ×４ｃｍの大きさがあり、軟らかかった。いくつかの紅斑が認められた。皮膚の損傷を伴う新たな中心壊死が認められた。Ｃｈｅｍ  １０試験結果は正常範囲内であった。ＬＤＨレベルは、４４６Ｕ／Ｌであった。ＥＢＶ  ＤＮＡは、２４４，１３２コピー／ｍＬであった。（Ｄ）ＥＢＶ特異的ＣＴＬによる処置サイクルの８日目。頸部領域の腫瘤は、１１ｃｍ×１０ｃｍ×４ｃｍの大きさがあり、硬く、紅斑様で温かかった。浮腫は頸部前方に拡大した。気道はきれいであった。観察のために患者を入院させた。Ｃｈｅｍ  １０試験結果は正常範囲内であった。ＬＤＨレベルは、４０３Ｕ／Ｌであった。（Ｅ）ＥＢＶ特異的ＣＴＬによる処置サイクルの１５日目。ＥＢＶ−ＣＴＬの３回目の用量を、２回目の用量の７日後に注入した。頸部領域の腫瘤は、１０ｃｍ×１０ｃｍ×４ｃｍの大きさがあり、軟らかく、輪郭が明確であった。壊死は制御された。患者は領域により少ない疼痛を経験した。漿液血液状の排液が認められた。Ｃｈｅｍ  １０試験結果は、正常範囲内であった。ＬＤＨレベルは、３１０Ｕ／Ｌであった。（Ｆ）ＥＢＶ特異的ＣＴＬによる処置サイクルの１８日目。頸部領域の腫瘤は、１０ｃｍ×１０ｃｍ×４ｃｍの大きさがあり、輪郭が明確であった。壊死は良好に制御された。排液は認められなかった。Ｃｈｅｍ  １０試験結果は正常範囲内であった。ＬＤＨレベルは、２９８Ｕ／Ｌであった。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
５．詳細な説明
本発明は、抗原特異的Ｔ細胞を使用して固形悪性腫瘍を処置する方法および抗原特異的Ｔ細胞を使用する固形悪性腫瘍の処置における腫瘍フレアを管理する方法を提供する。本明細書に提供する方法は、腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、患者に与えるステップ、腫瘍の腫脹が起こる場合には、患者の主治医に連絡するように患者に伝えるステップ、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を有する患者に息切れまたはぜん音が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにカウンセリングを行うステップ、または患者において発症した腫瘍フレアを分類および管理するステップによって、処置の安全性を改善する。
【００３４】
５．１．抗原特異的Ｔ細胞を使用して腫瘍を処置する方法および腫瘍の処置における安全性を改善する方法
本発明に従って、その固形悪性腫瘍が抗原特異的Ｔ細胞によって処置される患者は、腫瘍の腫脹として出現する、処置に対する臨床反応を有し得る。そのような反応は、腫瘍フレアと呼ばれる。腫瘍フレアの他の徴候には、腫瘍部位での疼痛、腫瘍部位での炎症、発熱、発疹、およびリンパ球増加症が挙げられるがこれらに限定されない。腫瘍フレアは、固形悪性腫瘍の解剖学的部位、患者の年齢、および患者の状態に少なくとも部分的に応じて変化するリスクを患者に引き起こし得る。例えば、処置される固形悪性腫瘍が、頸部内にある場合、腫瘍フレアは、ぜん音、呼吸窮迫、生命を脅かす気道の不全、または死亡すら引き起こし得る。
【００３５】
一態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、ヒト患者に与えるステップを含む方法を提供する。
【００３６】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）腫瘍の腫脹が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにヒト患者に伝えるステップを含む方法を提供する。
【００３７】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、投与後にヒト患者が、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を発症する、ステップ、および（ｂ）息切れまたはぜん音が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにヒト患者にカウンセリングを行うステップを含む方法を提供する。
【００３８】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、（ｂ）ヒト患者における腫瘍フレアを、表１の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５であると分類するステップ、および（ｃ）ヒト患者における腫瘍フレアを、表１の介入欄に従って管理するステップを含む方法を提供する。
【００３９】
【表１】
2021500360.tif 000003
【００４０】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、投与後にヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、および（ｂ）腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、ステップ（ｂ）の前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード２腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード２腫瘍フレアは、症候性であり、内科的介入が指示されるが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴わず、または入院が指示されず、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである。特定の実施形態では、グレード２腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード２腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード２腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップ、およびヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。
【００４１】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、投与後にヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、ならびに（ｂ）ヒト患者を入院させるステップ、および必要に応じて解剖学的腫瘍部位についてヒト患者をモニターするステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、ステップ（ｂ）の前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード３腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード３腫瘍フレアは、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴う、または入院が指示されるが、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである。特定の実施形態では、ヒト患者を入院させるステップは、グレード３腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む。特定の実施形態では、グレード３腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード３腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は壊死性腫瘍であり、グレード３腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップ、およびヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。
【００４２】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップであって、投与後にヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症する、ステップ、および（ｂ）気道を保護するためにヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に応じて別の介入を実施するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、ステップ（ｂ）の前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード４腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード４腫瘍フレアは、生命を脅かす気道の不全を伴うまたは緊急介入が指示される腫瘍フレアである。様々な実施形態では、方法は、ヒト患者を入院させるステップ、および必要に応じて解剖学的腫瘍部位についてヒト患者をモニターするステップをさらに含む。特定の実施形態では、ヒト患者を入院させるステップは、グレード４腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む。特定の実施形態では、グレード４腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード４腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード４腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップおよびヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。
【００４３】
別の態様では、本明細書において、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、（ａ）ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップ、および（ｂ）腫瘍フレアの徴候に関してヒト患者をモニターするステップを含む方法を提供する。
【００４４】
別の態様では、本明細書において、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団による、ヒト患者における固形悪性腫瘍の処置における安全性を改善する方法であって、固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じて腫瘍フレアに関する前記処置の潜在的リスクに関する情報を、ヒト患者に与えるステップを含む方法を提供する。
【００４５】
別の態様では、本明細書において、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によってヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法であって、腫瘍フレアの徴候に関してヒト患者をモニターするステップを含む方法を提供する。
【００４６】
別の態様は、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、固形悪性腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクに関する情報を、ヒト患者に与えるステップを含むこと、を提供する。
【００４７】
別の態様は、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、腫瘍の腫脹が起こる場合には、患者の主治医に連絡するように患者に伝えるステップを含むこと、を提供する。
【００４８】
別の態様は、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、ここで前記投与後にヒト患者が、ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を発症し、改善は、息切れまたはぜん音が起こる場合には、患者の主治医に連絡するようにヒト患者にカウンセリングを行うステップを含むこと、を提供する。
【００４９】
別の態様は、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、改善は、（ａ）ヒト患者における腫瘍フレアを、表１の評価欄に従ってグレード１、２、３、４、または５であると分類するステップ、および（ｂ）ヒト患者における腫瘍フレアを、表１の介入欄に従って管理するステップを含むこと、を提供する。
【００５０】
別の態様は、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、ここで投与後にヒト患者が、グレード２腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含むこと、を提供する。ある特定の実施形態では、改善は、腫瘍フレアを内科的に処置するステップの前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード２腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード２腫瘍フレアは、症候性であり、内科的介入が指示されるが、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴わず、または入院が指示されず、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである。特定の実施形態では、グレード２腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード２腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード２腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップ、およびヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。
【００５１】
別の態様は、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、ここで投与後にヒト患者が、グレード３腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、ヒト患者を入院させるステップ、および必要に応じて解剖学的腫瘍部位についてヒト患者をモニターするステップを含むこと、を提供する。ある特定の実施形態では、改善は、入院させるステップの前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード３腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード３腫瘍フレアは、ぜん音もしくは呼吸窮迫を伴う、または入院が指示されるが、生命を脅かす気道の不全がないまたは緊急介入が指示されない腫瘍フレアである。特定の実施形態では、ヒト患者を入院させるステップは、グレード３腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む。特定の実施形態では、グレード３腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード３腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は壊死性腫瘍であり、グレード３腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップ、およびヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。
【００５２】
別の態様は、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与するステップを含む、ヒト患者における固形悪性腫瘍を処置する方法において、ここで投与後にヒト患者が、グレード４腫瘍フレアである腫瘍フレアを発症し、改善は、気道を保護するためにヒト患者に挿管するステップ、または解剖学的腫瘍部位に応じて別の介入を実施するステップを含むこと、を提供する。ある特定の実施形態では、改善は、挿管するステップの前に、ヒト患者における腫瘍フレアをグレード４腫瘍フレアであると分類するステップをさらに含む。特定の実施形態では、グレード４腫瘍フレアは、生命を脅かす気道の不全を伴うまたは緊急介入が指示される腫瘍フレアである。様々な実施形態では、改善は、ヒト患者を入院させるステップおよび必要に応じて解剖学的腫瘍部位についてヒト患者をモニターするステップをさらに含む。特定の実施形態では、ヒト患者を入院させるステップは、グレード４腫瘍フレアを内科的に処置するステップを含む。特定の実施形態では、グレード４腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は壊死性腫瘍であり、グレード４腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップを含む。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、壊死性腫瘍であり、グレード４腫瘍フレアを内科的に処置するステップは、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供するステップおよびヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供するステップを含む。
【００５３】
特定の実施形態では、腫瘍フレアのグレードは、適用可能な最新の米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）に従って決定される。
【００５４】
本明細書に記載の方法のある特定の実施形態に従って、腫瘍フレアを有するヒト患者に提供することができる鎮痛剤は、疼痛を軽減するために使用することができる当技術分野で公知の任意の薬物療法であり得る。ヒト患者に提供することができる非制限的な例示的な鎮痛剤には、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ピロキシカム、およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ）、および麻薬（例えば、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、メペリジン、オキシモルフォン、フェンタニル、およびメタドン）が挙げられる。鎮痛剤は、全身（例えば、経口）投与することができ、または疼痛部位に局所投与することができる。特定の実施形態では、ヒト患者に提供される鎮痛剤は、ヒドロモルフォンである。鎮痛剤の選択、その投与経路、およびヒト患者に投与される量は、好ましくは医師によって決定され、例えば固形悪性腫瘍の部位、ヒト患者が経験する疼痛のレベル、ヒト患者の状態、および医師の知識に基づいて決定することができる。ヒト患者に１つまたは複数の鎮痛剤を提供することに加えて、またはその代わりに、非薬物療法の疼痛軽減方法、例えば低温療法または鍼を、腫瘍フレアを内科的に処置するステップにおいて実施することができる。
【００５５】
本明細書に記載の方法のある特定の実施形態に従って、腫瘍フレアおよび壊死性腫瘍を有するヒト患者に提供することができる抗生物質は、腫瘍の壊死に関連する感染症を予防および／または処置するために使用することができる当技術分野で公知の任意の抗生物質であり得る。ヒト患者に提供することができる非制限的な例示的な抗生物質には、ペニシリン類（例えば、ペニシリンまたはアモキシシリン）、セファロスポリン類（例えば、セファレキシン）、マクロライド類（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、またはアジスロマイシン）、フルオロキノロン類（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、またはオフロキサシン）、スルホンアミド類（例えば、コトリモキサゾールまたはトリメトプリム）、テトラサイクリン類（例えば、テトラサイクリンまたはドキシサイクリン）、およびアミノグリコシド類（例えば、ゲンタマイシンまたはトブラマイシン）が挙げられる。抗生物質は、全身（例えば、経口）投与することができ、または腫瘍壊死部位の開放創に直接適用することができる。抗生物質の選択、その投与経路、およびヒト患者に投与される量は、好ましくは医師によって決定され、例えば、固形悪性腫瘍の部位、腫瘍壊死の重症度、ヒト患者の状態、および医師の知識に基づいて決定することができる。壊死性腫瘍が開放創を引き起こす場合、ヒト患者に１つまたは複数の抗生物質を提供することに加えて、またはその代わりに、創傷包帯剤を開放創に適用することができる。
【００５６】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態では、方法は、腫瘍フレアの最初の徴候でヒト細胞集団による処置を中止するステップをさらに含む。本明細書に記載の方法の別の特定の実施形態では、方法は、腫瘍フレアが生命を脅かす場合、または処置する医師が過度のリスクと考える場合、ヒト細胞集団による処置を中止するステップをさらに含む。ヒト細胞集団による処置の中止後、ヒト患者を、腫瘍フレアを分類および管理するためにさらにモニターしてもよい。一実施形態では、処置の中止後、腫瘍フレアが鎮静または減少すると、好ましくは適切にモニタリングを行って、腫瘍フレアの重症度およびヒト細胞集団による直前の処置のリスク／利益評価に応じて、処置を再開してもよい。
【００５７】
５．１．１．ヒト細胞集団の投与および投与量
抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の投与経路およびヒト患者に投与される量は、腫瘍の性質、ヒト患者の状態、および医師の知識に基づいて決定することができる。一般的には、ヒト細胞集団の投与は静脈内である。ある特定の実施形態では、処置の方法は、ヒト患者に抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を注入するステップを含む。特定の実施形態では、注入は、ボーラス静脈内注入による。
【００５８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、少なくとも１×１０２個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、少なくとも１×１０３個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、少なくとも１×１０４個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、少なくとも１×１０５個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０２個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０２個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０３個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０３個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０４個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０４個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０５個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約２×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約３×１��６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約４×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約６×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０７個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０２〜５×１０２個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０２〜１×１０３個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０３〜５×１０３個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０３〜１×１０４個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０４〜５×１０４個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０４〜１×１０５個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０５〜５×１０５個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０５〜１×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０６〜５×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約１×１０６〜２×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約２×１０６〜５×１０６個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、ヒト患者１ｋｇあたり、約５×１０６〜１×１０７個の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団である用量で投与するステップを含む。
【００５９】
好ましい実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、上記の用量で毎週投与するステップを含む。特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、上記の用量で週に２回投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、上記の用量で隔週に投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、上記の用量で３週間毎に投与するステップを含む。
【００６０】
ある特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の少なくとも２用量を投与するステップを含む。特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の２、３、４、５、または６用量を投与するステップを含む。特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の２用量を投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の３用量を投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の４用量を投与するステップを含む。
【００６１】
特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の週に１用量の少なくとも２サイクル（例えば、２、３、４、５、または６サイクル）を、それぞれのサイクルの間に抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の用量を投与しない休薬期間を設けて、少なくとも２連続週間（例えば、２、３、４、５、または６連続週間）にわたって投与するステップを含む。特定の実施形態では、少なくとも２連続週間は、２連続週間である。好ましい実施形態では、少なくとも２連続週間は、３連続週間である。別の特定の実施形態では、少なくとも２連続週間は、４連続週間である。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の週に１用量の２、３、４、５、または６サイクルを、それぞれのサイクルの間に抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の用量を投与しない休薬期間を設けて、３連続週間にわたって投与するステップを含む。別の特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の週に１用量の第１のサイクルを３連続週間にわたって投与し、その後に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の用量を投与しない休薬期間を設け、その後に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の前記週に１用量の第２のサイクルを３連続週間にわたって投与するステップを含む。特定の実施形態では、休薬期間は、少なくとも約１週間（例えば、約１〜６週間）である。特定の実施形態では、休薬期間は、約１、２、３、または４週間である。特定の実施形態では、休薬期間は、少なくとも約２週間（例えば、約２〜６週間）である。特定の実施形態では、休薬期間は、約２、３、または４週間である。特定の実施形態では、休薬期間は、約２週間である。好ましい実施形態では、休薬期間は、約３週間である。別の特定の実施形態では、休薬期間は、約４週間である。特定の実施形態では、追加のサイクルは、以前のサイクルが毒性を示さなかった（例えば、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ４．０に従って分類した場合にグレード３〜５の重篤な有害事象がない）場合に限って投与される。好ましくは、追加のサイクルは、以前のサイクルの間および後に有害事象が起こらなかった（例えば、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ４．０に従って分類した場合にグレード３〜５の重篤な有害事象がなく、および表１に従って分類した場合にグレード３〜５の腫瘍フレアがない）場合に限って投与される。ヒト患者がグレード２腫瘍フレアを有する特定の実施形態では、追加のサイクルは、例えば処置する医師が、リスク／利益評価後にそのようなサイクルが適していると決定した後に投与される。
【００６２】
特定の実施形態では、処置する方法は、ヒト患者に、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を、本明細書に記載の用量で連続的に毎週（すなわち、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与しない週はなく、したがって休薬期間がない）投与するステップを含む。
【００６３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の第１の投薬レジメンは、第１の期間実行され、その後に本明細書に記載の第２の異なる投薬レジメンが第２の期間実行され、第１の期間と第２の期間は、必要に応じて休薬期間によって隔てられている。特定の実施形態では、休薬期間は、少なくとも約１週間（例えば、約１〜６週間）である。特定の実施形態では、休薬期間は、約１、２、３、または４週間である。特定の実施形態では、休薬期間は、少なくとも約２週間（例えば、約２〜６週間）である。特定の実施形態では、休薬期間は、約２、３、または４週間である。特定の実施形態では、休薬期間は、約２週間である。好ましい実施形態では、休薬期間は、約３週間である。別の特定の実施形態では、休薬期間は、約４週間である。特定の実施形態では、第２の投薬レジメンは、第１の投薬レジメンが毒性を示さなかった（例えば、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ４．０に従って分類した場合にグレード３〜５の重篤な有害事象がない）場合に限って実行される。好ましくは、第２の投薬レジメンは、第１の投薬レジメンの間および後に有害事象が起こらなかった（例えば、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ４．０に従って分類した場合にグレード３〜５の重篤な有害事象がなく、および表１に従って分類した場合にグレード３〜５の腫瘍フレアがない）場合に限って実行される。
【００６４】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の投与は、ヒト患者においていかなる移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）ももたらさない。
【００６５】
上記で指摘したように、用語「約」は、例えば２０％以内の変動などの通常の変動を許容すると解釈されるものとする。
【００６６】
５．１．２．異なる細胞集団による逐次処置
ある特定の実施形態では、上記の固形悪性腫瘍を処置する方法は、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含む第１のヒト細胞集団を投与するステップの後に、ヒト患者に、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含む第２のヒト細胞集団を投与するステップをさらに含み、第２のヒト細胞集団における抗原特異的Ｔ細胞は、ヒト患者における腫瘍細胞と共有される異なるＨＬＡ対立遺伝子（それによって第１のヒト細胞集団に含有される抗原特異的細胞が拘束されるＨＬＡ対立遺伝子とは異なる）によって拘束される。特定の実施形態では、上記の固形悪性腫瘍を処置する方法は、抗原特異的Ｔ細胞を含む第１のヒト細胞集団の週に１用量の第１のサイクルを、少なくとも２連続週間（例えば、２、３、４、５、または６連続週間）にわたって投与し、その後に、必要に応じて抗原特異的Ｔ細胞を含むいかなるヒト細胞集団の用量も投与しない休薬期間を設け、その後に、抗原特異的Ｔ細胞を含む第２のヒト細胞集団の週に１用量の第２のサイクルを、少なくとも２連続週間（例えば、２、３、４、５、または６連続週間）にわたって投与するステップを含む。特定の実施形態では、休薬期間は、少なくとも約１週間（例えば、約１〜６週間）である。特定の実施形態では、休薬期間は、約１、２、３、または４週間である。特定の実施形態では、休薬期間は、少なくとも約２週間（例えば、約２〜６週間）である。特定の実施形態では、休薬期間は、約２、３、または４週間である。特定の実施形態では、休薬期間は、約２週間である。好ましい実施形態では、休薬期間は、約３週間である。ある特定の実施形態では、ヒト患者は、抗原特異的Ｔ細胞を含む第１のヒト細胞集団の投与後で、抗原特異的Ｔ細胞を含む第２のヒト細胞集団の投与前に、応答なし、不完全奏効、または最適下奏効（すなわち、ヒト患者はなおも継続する処置から実質的な利益を有し得るが、最適な長期転帰の機会は低減されている）を有する。
【００６７】
抗原特異的Ｔ細胞を含む第１および第２のヒト細胞集団はそれぞれ、上記の第５．１．１節に記載される任意の経路および任意の投薬レジメンによって投与することができる。
【００６８】
特定の実施形態では、それぞれが、ヒト患者における腫瘍細胞と共有される異なるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される（すなわち、２つのヒト細胞集団における抗原特異的Ｔ細胞はそれぞれ拘束される）抗原特異的Ｔ細胞を含む２つのヒト細胞集団は、逐次的に投与される。特定の実施形態では、それぞれが、ヒト患者における腫瘍細胞と共有される異なるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される（すなわち、３つのヒト細胞集団における抗原特異的Ｔ細胞はそれぞれ拘束される）抗原特異的Ｔ細胞を含む３つのヒト細胞集団は、逐次的に投与される。特定の実施形態では、それぞれが、ヒト患者における腫瘍細胞と共有される異なるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される（すなわち、４つのヒト細胞集団における抗原特異的Ｔ細胞はそれぞれ拘束される）抗原特異的Ｔ細胞を含む４つのヒト細胞集団は、逐次的に投与される。特定の実施形態では、それぞれが、ヒト患者における腫瘍細胞と共有される異なるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される（すなわち、４つより多くのヒト細胞集団における抗原特異的Ｔ細胞はそれぞれ拘束される）抗原特異的Ｔ細胞を含む４つより多くのヒト細胞集団は、逐次的に投与される。
【００６９】
５．１．３．追加の治療および以前の治療
特定の実施形態では、ヒト患者は、その間に抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団が投与されるほぼ同じ時間、同じ日、もしくは同じ週、または同じ処置期間（処置サイクル）で、あるいは類似の投薬スケジュールで、または異なるが重複する投薬スケジュールで、固形悪性腫瘍に対する第２の治療（第２の治療は、本発明に従う抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団による処置ではない）によって同時に処置されている。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の第２の治療は、ヒト細胞集団がヒト患者に繰り返し投与されている期間、ヒト患者に同時に投与されていない。第２の治療は、当技術分野で公知の任意の抗がん治療（例えば、併用化学療法を含む化学療法、または放射線療法）であり得る。
【００７０】
特定の実施形態では、ヒト患者は、以前の治療に対する抵抗性または不耐性のために、本発明に従う抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団による処置ではない固形悪性腫瘍に対する以前の治療に失敗している。疾患が、治療後に、応答を有しない場合、または不完全奏効（完全寛解より少ない応答）を有する場合、または進行する場合、または再発する場合、治療に対して抵抗性であると考えられる。以前の治療は、当技術分野で公知の抗がん治療（例えば、併用化学療法を含む化学療法、または放射線療法）であり得る。
【００７１】
併用化学療法は、がんを処置するために、２つまたはそれより多くの異なる化学療法剤の同じ処置期間にわたる治療的使用を伴う。本明細書に記載の第２の治療または以前の治療であり得る例示的な併用化学療法には（組み合わせは括弧内の化学療法剤の組み合わせである）、７＋３（７日間のシタラビン＋３日間のアントラサイクリン抗生物質、ダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれか）、ＡＢＶＤ（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）、ＢＡＣＯＤ（ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン）、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、用量漸増ＢＥＡＣＯＰＰ、ＣＢＶ（シクロホスファミド、カルムスチン、エトポシド）、ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン）、ＣＨＯＥＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＥＯＰ（シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＥＰＰ（シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾン）、ＣｈｌＶＰＰ（クロラムブシル、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、エトポシド、ビンブラスチン、ドキソルビシン）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＤＣＥＰ（デキサメタゾン、シクロホスファミド、エトポシド、プラチナ剤）、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、シタラビン、プラチナ剤）、ＤＩＣＥ（デキサメタゾン、イフォスファミド、シスプラチン、エトポシド）、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、プラチナ剤、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン）、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ（用量調節ＥＰＯＣＨ）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＭ（フルダラビン、ミトキサントロン）、ＦＬＡＧ（フルダラビン、シタラビン、Ｇ−ＣＳＦ）、ＦＬＡＧ−ＩＤＡ（フルダラビン、シタラビン、イダルビシン、Ｇ−ＣＳＦ）、ＦＬＡＧ−ＭＩＴＯ（ミトキサントロン、フルダラビン、シタラビン、Ｇ−ＣＳＦ）、ＦＬＡＭＳＡ（フルダラビン、シタラビン、アムサクリン）、ＦＬＡＭＳＡ−ＢＵ（フルダラビン、シタラビン、アムサクリン、ブスルファン）、ＦＬＡＭＳＡ−ＭＥＬ（フルダラビン、シタラビン、アムサクリン、メルファラン）、ＧＶＤ（ゲムシタビン、ビノレルビン、ｐｅｇ化リポソームドキソルビシン）、ＧＥＭＯＸ（ゲムシタビン、オキサリプラチン）、ＩＡＣ（イダルビシン×３日間＋シタラビン×７日間）、ＩＣＥ（イフォスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＩＶＡＣ（エトポシド（ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、シタラビン、イフォスファミド）、ｍ−ＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン）、ＭＡＣＯＰ−Ｂ（メトトレ��サート、ロイコボリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシン）、ＭＩＮＥ（メスナ、イフォスファミド、ノバントロン、エトポシド）、ＭＯＰＰ（メクロレタミン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ＭＶＰ（マイトマイシン、ビンデシン、シスプラチン）、ＰＡＣＥ（プラチナ剤、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド）、ＰＥＢ（シスプラチン、エトポシド、ブレオマイシン）、ＰＯＭＰ（６−メルカプトプリン、ビンクリスチン、メトトレキサート、プレドニゾン）、ＰｒｏＭＡＣＥ−ＭＯＰＰ（メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、メクロレタミン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）、ＰｒｏＭＡＣＥ−ＣｙｔａＢＯＭ（プレドニゾン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、シタラビン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、メトトレキサート、ロイコボリン）、ＲＶＤ（レナリドミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｖ（ドキソルビシン、メクロレタミン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾン）、Ｔｈａｌ／Ｄｅｘ（サリドマイド、デキサメタゾン）、ＶＡＤ（ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＶＡＭＰ（ビンクリスチン、アメトプテリン、６−メルカプトプリン、およびプレドニゾン、またはビンクリスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、およびプレドニゾン、またはビンクリスチン、ドキソルビシン、およびメチルプレドニゾロン）、ＶＡＰＥＣ−Ｂ（ビンクリスチン、ドキソルビシン、プレドニゾン、エトポシド、シクロホスファミド、ブレオマイシン）、ＶＤ−ＰＡＣＥ（ボルテゾミブ、デキサメタゾン、プラチナ剤、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド）、ＶＴＤ−ＰＡＣＥ（ボルテゾミブ、サリドマイド、デキサメタゾン、プラチナ剤、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド）、ＤＡ−ＲＥＰＯＣＨ（リツキシマブ、エトポシド、プレドニゾロン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン）、ＲＩＶＡＣ（リツキシマブ、イフォスファミド、エトポシド、シタラビン）、およびＲＧＤＰ（リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７２】
放射線療法は、高エネルギー放射線を使用して、がん細胞のＤＮＡに損傷を与えることによって、がん細胞を殺滅する。第２の治療または以前の治療であり得る例示的な放射線療法には、通常の体外照射療法、定位放射線療法、強度変調放射線療法、強度変調回転放射線療法、粒子療法（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）、オージェ療法、近接照射療法、および放射性同位体療法が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７３】
５．２．抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の生成
ヒト患者を処置するために使用される抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、本明細書に記載されるように生成することができる。
【００７４】
５．２．１．ｅｘ  ｖｉｖｏで感作された抗原特異的Ｔ細胞
一部の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、ヒトＴ細胞を固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対してｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップによって生成され、前記ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、ヒトＴ細胞を含むヒト血液細胞集団を、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞と培養中で一定期間にわたり共培養するステップを含む。好ましい実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップによって、１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞の増大が起こる。特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作されたヒトＴ細胞は、１つまたは複数の抗原に対して特異的となるように遺伝子操作されていない（例えば、１つまたは複数の抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の発現によって）。
【００７５】
ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｂｌｏｏｄ  ９６：１０９−１１７；Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ  １０５：２７９３−２８０１；Ｈａｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ｂｌｏｏｄ  １１０：１１２３−１１３１；Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３：  ２８３７−２８５０；Ｆｅｕｃｈｔｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｂｌｏｏｄ  １１６：４３６０−４３６７；Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｂｌｏｏｄ  １２０：１６３３−１６４６；Ｌｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｂｌｏｏｄ  １２１：５１１３−５１２３；Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：２４２ｒａ８３；Ｓｕｋｄｏｌａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １９：１４８０−１４９２；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２１：  １６６３−１６７８；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／０７３５５０；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１８３１５３；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／２０９８１６；または国際特許出願公開ＷＯ２０１７／０４４６７８に記載される方法などの、Ｔ細胞をｅｘ  ｖｉｖｏで抗原特異的となるように刺激するための、当技術分野で公知の任意の方法によって実施することができる。
【００７６】
特定の実施形態では、上記の培養中の期間（本明細書において、「感作培養時間」、すなわち共培養が起こっている培養期間と称する）は、少なくとも７日間である。特定の実施形態では、感作培養時間は、少なくとも１４日間である。特定の実施形態では、感作培養時間は、少なくとも２１日間である。特定の実施形態では、感作培養時間は、少なくとも２８日間である。特定の実施形態では、感作培養時間は、２１〜２８日間の範囲である。特定の実施形態では、感作培養時間は、２８〜３５日間の範囲である。特定の実施形態では、感作培養時間は、２１日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、２２日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、２３日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、２４日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、２５日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、２６日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、２７日間である。好ましい実施形態では、感作培養時間は、２８日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、２９日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、３０日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、３１日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、３２日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、３３日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、３４日間である。別の特定の実施形態では、感作培養時間は、３４日間である。
【００７７】
ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップで使用される抗原提示細胞は、専門の抗原提示細胞および非専門の抗原提示細胞を含む１つまたは複数の抗原を提示するために適した任意の抗原提示細胞であり得、典型的には、培養物に添加後、これらの細胞の複製を防止するために照射された細胞である。特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップに使用される抗原提示細胞は、樹状細胞、サイトカイン活性化単球、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、エプスタインバールウイルス形質転換Ｂリンパ芽球様細胞株細胞（ＥＢＶ−ＢＬＣＬ細胞）、または人工抗原提示細胞（ＡＡＰＣ）である。特定の実施形態では、抗原提示細胞は樹状細胞である。別の特定の実施形態では、抗原提示細胞はＰＢＭＣである。別の特定の実施形態では、抗原提示細胞はＥＢＶ−ＢＬＣＬ細胞である。別の特定の実施形態では、抗原提示細胞はＡＡＰＣである。一部の実施形態では、抗原提示細胞はヒト血液細胞集団のドナーに由来する。他の実施形態では、抗原提示細胞は、ヒト血液細胞集団のドナーに対して同種異系である。抗原提示細胞は、第６節；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｂｌｏｏｄ  ９６：１０９−１１７；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｂｌｏｏｄ  ９９：１７３０−１７４０；Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ  １０５：２７９３−２８０１；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ３８：２３７−２５０；Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３：  ２８３７−２８５０；Ｂａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｂｌｏｏｄ  １１６：５０４５−５０４９；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１，  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２４：３８１−３９１；Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｂｌｏｏｄ  １２０：１６３３−１６４６；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２１：  １６６３−１６７８；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／０７３５５０；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１８３１５３；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／２０９８１６；または国際特許出願公開ＷＯ２０１７／０４４６７８に記載される方法などの当技術分野で公知の任意の方法によって得ることができる。
【００７８】
様々な実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップはさらに、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を培養物に添加するステップをさらに含む。特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間１〜１４日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間３〜１２日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間５〜１０日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。好ましい実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間７〜１０日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間約５日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。別の特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間約６日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。別の特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間約７日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。別の特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間約８日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。別の特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間約９日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。別の特定の実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップは、１つまたは複数の抗原を提示する抗原提示細胞を、前記共培養の開始時およびその後共培養の間約１０日毎に培養物に添加するステップをさらに含む。
【００７９】
一部の実施形態では、抗原提示細胞に、１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数の免疫原性ペプチドまたはタンパク質をロードする。抗原提示細胞に抗原に由来するペプチドをロードするための非制限的な例示的な方法は、Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ  １０５：２７９３−２８０１；Ｂａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｂｌｏｏｄ  １１６：５０４５−５０４９；Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｂｌｏｏｄ  １２０：１６３３−１６４６；Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３：  ２８３７−２８５０；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２１：  １６６３−１６７８；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／０７３５５０；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１８３１５３；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／２０９８１６；および国際特許出願公開ＷＯ２０１７／０４４６７８に見出され得る。他の実施形態では、抗原提示細胞は、１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数の免疫原性ペプチドまたはタンパク質を組換え発現するように遺伝子操作されている。核酸ビヒクルを細胞に導入してタンパク質を発現させるための当技術分野で公知の任意の適した方法、例えば形質導入または形質転換を使用して、１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数の免疫原性ペプチドまたはタンパク質を組換え発現するように抗原提示細胞を遺伝子操作することができる。
【００８０】
一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫原性ペプチドまたはタンパク質は、１つまたは複数の抗原に由来する重複するペプチドのプールである。特定の実施形態では、重複するペプチドのプールは、重複するペンタデカペプチドのプールである。他の実施形態では、１つまたは複数の免疫原性ペプチドまたはタンパク質は、１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のタンパク質である。
【００８１】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成する方法は、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作するステップの後に、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作された（好ましくは増大させた）ヒトＴ細胞またはその画分を凍結保存するステップをさらに含む。特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成する方法は、凍結保存するステップの後に、ｅｘ  ｖｉｖｏで感作された（好ましくは増大させた）および凍結保存したヒトＴ細胞またはその画分を解凍するステップおよび必要に応じて培養において増大させるステップをさらに含む。凍結保存するステップおよび解凍するステップは、それぞれＴ細胞の凍結保存およびＴ細胞の解凍に関して、当技術分野で公知の方法によって実施することができる。
【００８２】
用語「約」は、例えば２０％以内の変動などの通常の変動を許容すると解釈されるものとする。
【００８３】
５．２．２．遺伝子操作された抗原特異的Ｔ細胞
他の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、ヒト血液細胞集団からのＴ細胞集団を遺伝子操作することによって抗原特異的となる（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の発現によって）。
【００８４】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞は、１つまたは複数の抗原を認識する１つまたは複数のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を組換え発現し、Ｔ細胞集団に、１つまたは複数の抗原を認識する１つまたは複数のＣＡＲをコードする１つまたは複数の核酸を形質導入することによって産生される。
【００８５】
ＣＡＲは、抗原結合および免疫細胞活性化機能の両方を提供する操作された受容体である（Ｓａｄｅｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３：３８８−３９８）。それらは通常、抗原結合ドメイン（例えば、モノクローナル抗体または受容体の細胞外ドメインに由来する）、膜貫通ドメイン、細胞内ドメイン、および必要に応じて共刺激ドメインを含む。ＣＡＲを使用して、Ｔ細胞などの免疫細胞上に抗原結合ドメインの特異性を移植することができる。
【００８６】
１つまたは複数のＣＡＲをコードする１つまたは複数の核酸を形質導入したＴ細胞集団は、例えば、Ｓｔａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２４：１１３−１１８；Ｓｈａｒｐｅ  ａｎｄ  Ｍｏｕｎｔ，  ２０１５，  Ｄｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ  ８：３３７−３５０；またはＰａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２９：５５０−５５７に記載される当技術分野で公知の任意の方法によって生成することができる。
【００８７】
ＣＡＲをコードする核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または核酸アナログであり得る。特定の実施形態では、そのような核酸は、ベクターの一部であり得る。特定の実施形態では、ベクターは、Ｔ細胞において本明細書に記載のＣＡＲのポリペプチドをコードする核酸の発現を方向付けることができる発現ベクターである。本明細書に記載のＣＡＲのポリペプチドをコードする核酸の発現を方向付けるために適した発現ベクターの非制限的な例には、プラスミドおよびウイルスベクター、例えば合成ベクター、レンチウイルスベクター、複製欠損型レトロウイルスベクター、または自律複製プラスミドが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に記載のＣＡＲのポリペプチドをコードする核酸の発現を方向付けるために使用される発現ベクターは、発現される核酸に作動可能に連結した１つまたは複数の調節配列を含む。「作動可能に連結した」は、目的の核酸が、Ｔ細胞における核酸の発現を可能にするように調節配列に連結されることを意味すると意図される。調節配列は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含む。
【００８８】
本明細書に記載のＣＡＲのポリペプチドをコードする核酸、例えば発現ベクターを、通常の形質転換またはトランスフェクション（例えば、ウイルス、例えばレトロウイルスまたはレンチウイルスによるトランスフェクション）技術を介して宿主細胞に形質導入することができる。そのような技術には、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、および電気穿孔が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記載のＣＡＲのポリヌクレオチドをコードする核酸を含有する細胞は、当技術分野で公知の１つまたは複数の選択マーカーを使用して選択され得る。
【００８９】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞は、１つまたは複数の抗原を認識する１つまたは複数のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を組換え発現し、１つまたは複数の抗原を認識する１つまたは複数のＴＣＲをコードする１つまたは複数の核酸をＴ細胞集団に形質導入することによって産生し、それによってヒト抗原特異的Ｔ細胞を産生する。
【００９０】
ＴＣＲは、抗原ペプチドが結合した主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子の認識に関与するＴ細胞上の細胞表面分子である。
【００９１】
１つまたは複数のＴＣＲをコードする１つまたは複数の核酸を形質導入したＴ細胞集団は、例えば、Ｓｔａｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２４：１１３−１１８；Ｓｈａｒｐｅ  ａｎｄ  Ｍｏｕｎｔ，  ２０１５，  Ｄｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ  ８：３３７−３５０；Ｋｕｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ４：  ３６３；Ｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ５０３：１８９−２２２；またはＰａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２９：５５０−５５７に記載される当技術分野で公知の任意の方法によって生成することができる。
【００９２】
ＴＣＲをコードする核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または核酸アナログであり得る。特定の実施形態では、そのような核酸は、ベクターの一部であり得る。特定の実施形態では、ベクターは、Ｔ細胞において本明細書に記載のＴＣＲのポリペプチドをコードする核酸の発現を方向付けることができる発現ベクターである。本明細書に記載のＴＣＲのポリペプチドをコードする核酸の発現を方向付けるために適した発現ベクターの非制限的な例には、プラスミドおよびウイルスベクター、例えば合成ベクター、レンチウイルスベクター、複製欠損型レトロウイルスベクター、または自律複製プラスミドが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に記載のＴＣＲのポリペプチドをコードする核酸の発現を方向付けるために使用される発現ベクターは、発現される核酸に作動可能に連結した１つまたは複数の調節配列を含む。「作動可能に連結した」とは、目的の核酸が、Ｔ細胞における核酸の発現を可能にするように調節配列に連結されることを意味すると意図される。調節配列は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含む。
【００９３】
本明細書に記載のＴＣＲのポリペプチドをコードする核酸、例えば発現ベクターは、通常の形質転換またはトランスフェクション（例えば、ウイルス、例えばレトロウイルスまたはレンチウイルスによるトランスフェクション）技術を介して宿主細胞に形質導入することができる。そのような技術には、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、および電気穿孔が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記載のＴＣＲのポリヌクレオチドをコードする核酸を含有する細胞は、当技術分野で公知の１つまたは複数の選択マーカーを使用して選択され得る。
【００９４】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、培養において増大される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、凍結保存形態から解凍される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、凍結保存形態から解凍され、増大される。凍結保存および解凍は、それぞれＴ細胞の凍結保存およびＴ細胞の解凍に関して、当技術分野で公知の方法によって実施することができる。
【００９５】
５．２．３．血液由来試料から精製した抗原特異的Ｔ細胞
他の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、１つまたは複数の抗原に対して血清陽性であるヒト血液試料に由来するヒト血液細胞（例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ））集団から精製された抗原特異的Ｔ細胞である、またはそれから増大される（例えば、血液試料細胞から１つまたは複数の抗原を認識するＴ細胞を選別（例えば、蛍光活性化細胞選別）することによって）。
【００９６】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、培養において増大されている。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、凍結保存形態から解凍される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、凍結保存形態から解凍され、増大される。凍結保存および解凍は、それぞれＴ細胞の凍結保存およびＴ細胞の解凍に関して、当技術分野で公知の方法によって実施することができる。
【００９７】
５．２．４．ヒト血液細胞集団
第５．２．１〜５．２．３節に記載したヒト血液細胞試料は、例えば、造血細胞試料、分画もしくは非分画全血試料、分画もしくは非分画アフェレーシス収集物（例えば、ｌｅｕｋｏｐａｋなどの白血球アフェレーシス収集物）、ＰＢＭＣ、または精製Ｔ細胞集団（例えば、ＰＢＭＣから濃縮したＴ細胞）が挙げられるがこれらに限定されない、Ｔ細胞を含有する任意の細胞試料であり得る。特定の実施形態では、ヒト血液細胞試料は、ヒトＰＢＭＣ試料である。ＰＢＭＣは、血液試料からＰＢＭＣを単離するために当技術分野で公知の任意の方法、例えば、Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｂｌｏｏｄ  ９６：１０９−１１７またはＴｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ  １０５：２７９３−２８０１に記載されるＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ遠心分離によって血液試料から単離することができる。別の特定の実施形態では、ヒト血液細胞試料は、ＰＢＭＣからＴ細胞に関して濃縮された集団である。Ｔ細胞は、血液試料またはＰＢＭＣからＴ細胞を濃縮するための当技術分野で公知の任意の方法によって、ＰＢＭＣから濃縮することができる。Ｔ細胞をＰＢＭＣから濃縮する非制限的な例示的な方法は、Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｂｌｏｏｄ  ９６：１０９−１１７；Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ  １０５：２７９３−２８０１；Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３：  ２８３７−２８５０；およびＫｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２１：  １６６３−１６７８に見出され得る。例えば、Ｔ細胞を、抗ＣＤ３抗体を使用してＰＢＭＣを選別すること、ならびに／または接着性の単球およびナチュラルキラー細胞をＰＢＭＣから枯渇させることによって、ＰＢＭＣから濃縮することができる。
【００９８】
好ましい実施形態では、ヒト血液細胞集団は、１つまたは複数の抗原に関して血清陽性であるヒトドナーに由来する。ある特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、１つまたは複数の抗原に関して血清陰性であるヒトドナーに由来する。
【００９９】
一部の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、自系のヒト患者に由来する。他の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、ヒト患者に対して同種異系であるヒトドナーに由来する。特定の実施形態では、ヒト患者は、移植ドナーからの移植のレシピエントであり、ヒト血液細胞集団が由来するヒトドナーは、移植ドナーとは異なる第三者のドナーである。別の特定の実施形態では、ヒト患者は、移植ドナーからの移植のレシピエントであり、ヒト血液細胞集団が由来するヒトドナーは、移植ドナーである。移植は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）（例えば、末梢血幹細胞移植、骨髄移植、または臍帯血移植）、または固形臓器移植（例えば、腎移植、肝移植、心移植、腸管移植、膵移植、肺移植、または小腸移植）であり得る。
【０１００】
ヒト血液細胞集団が由来するヒトドナーは、成人（少なくとも１６歳）、青年（１２〜１５歳）、小児（１２歳未満）、胎児、または新生児であり得る。特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団が由来するヒトドナーは、成人である。特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、ヒト臍帯血に由来する。
【０１０１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両方を含む。
【０１０２】
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、少なくとも５０％のＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、少なくとも６０％のＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、少なくとも７０％のＴ細胞を含有する。特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、少なくとも８０％のＴ細胞を含有する。特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、少なくとも９０％のＴ細胞を含有する。特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、少なくとも９５％のＴ細胞を含有する。特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、少なくとも９９％のＴ細胞を含有する。特定の実施形態では、ヒト血液細胞集団は、１００％のＴ細胞を含有する。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、生成開始時に少なくとも５０％のメモリーＴ細胞を含有する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、生成開始時に少なくとも６０％のメモリーＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、生成開始時に少なくとも７０％のメモリーＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、生成開始時に少なくとも８０％のメモリーＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、生成開始時に少なくとも９０％のメモリーＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、生成開始時に少なくとも９５％のメモリーＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、生成開始時に少なくとも９９％のメモリーＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団は、生成開始時に１００％のメモリーＴ細胞を含有する。本明細書に記載のメモリーＴ細胞は、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、幹細胞様メモリーＴ細胞（ＴＳＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、またはその組合せであり得る。
【０１０４】
５．３．抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の特徴
固形悪性腫瘍に関する養子免疫療法においてヒト患者への治療的投与に適するためには、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、好ましくは（１）固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示する完全または部分的にＨＬＡ適合である（ヒト細胞集団と比較して）標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つもしくは複数の抗原に由来する１つもしくは複数のペプチドもしくはタンパク質をロードされた、またはそれらを発現するように遺伝子操作された標的抗原提示細胞）に対して実質的な抗原反応性（例えば、細胞傷害）を示し；（２）実質的なアロ反応性を欠如し；ならびに（３）ヒト患者における腫瘍細胞と共有されるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される（すなわち、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞が拘束される）、および／またはヒト患者における腫瘍細胞と少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子）を共有する（すなわち、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞が共有する）。このように、好ましくは、抗原反応性（例えば、細胞傷害）、アロ反応性、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団がどのＨＬＡ対立遺伝子に対して拘束されるか（すなわち、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞がどのＨＬＡ対立遺伝子に対して拘束されるか）に関する情報、および／または抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団のＨＬＡ割当（ＨＬＡ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）（すなわち、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞のＨＬＡ割当）を、ヒト患者に投与する前に、当技術分野で公知の方法によって測定する（例えば、Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｂｌｏｏｄ  ９９：１７３０−１７４０；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｂｌｏｏｄ  ９６：１０９−１１７；Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ  １０５：２７９３−２８０１；Ｈａｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ｂｌｏｏｄ  １１０：１１２３−１１３１；Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３：  ２８３７−２８５０；Ｆｅｕｃｈｔｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｂｌｏｏｄ  １１６：４３６０−４３６７；Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｂｌｏｏｄ  １２０：１６３３−１６４６；Ｌｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｂｌｏｏｄ  １２１：５１１３−５１２３；Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ６：２４２ｒａ８３；Ｓｕｋｄｏｌａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １９：１４８０−１４９２；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５，  Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２１：  １６６３−１６７８；Ｗｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ２８９：１７−２６；Ｓｈａｆｅｒ−Ｗｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  １：１４；Ｎａｇｏｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍａｒｉｎｃｏｌａ，  ｅｄ．，  ２００５，  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏ���ｓｅｓ：  Ｈｏｗ  ｔｏ  Ａｎａｌｙｚｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／０７３５５０；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１８３１５３；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／２０９８１６；または国際特許出願公開ＷＯ２０１７／０４４６７８に記載される方法）。加えて、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、治療的投与に関して適するためには微生物無菌的であるものとする。微生物無菌性は、微生物無菌性をアッセイするための当技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、細菌、真菌、およびマイコプラズマに関して陰性の培養物、ならびにエンドトキシンレベルが≦５ＥＵ／ｍｌ細胞用量であることを実証することによって確認することができる。
【０１０５】
本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含む単離された複数のヒト細胞集団を含む細胞バンクも同様に生成することができる。好ましくは、抗原反応性（例えば、細胞傷害）、アロ反応性、ＨＬＡ拘束、および／または割当に関する情報を、細胞バンクに含有される抗原特異的Ｔ細胞を含む単離された複数のヒト細胞集団の各々に関して確認し、抗原特異的Ｔ細胞を含む対応するヒト細胞集団の識別子と結びつけると、ヒト患者への治療的投与に適した抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の、複数からの選択が容易となる。
【０１０６】
好ましくは、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、Ｔ細胞に関して濃縮される。特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも７０％のＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも８０％のＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも９０％のＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも９５％のＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも９９％のＴ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、１００％のＴ細胞を含有する。特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも７０％のＣＤ３＋細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも８０％のＣＤ３＋細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも９０％のＣＤ３＋細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも９５％のＣＤ３＋細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、少なくとも９９％のＣＤ３＋細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、１００％のＣＤ３＋細胞を含有する。
【０１０７】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、５％未満のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、２％未満のＮＫ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、１％未満のＮＫ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、ＮＫ細胞を含有しない。
【０１０８】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、５％未満のＢ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、２％未満のＢ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、１％未満のＢ細胞を含有する。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、Ｂ細胞を含有しない。
【０１０９】
特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含む。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。好ましい実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の両方を含む。
【０１１０】
５．３．１．細胞傷害および抗原反応性の他の尺度
本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の、完全または部分的にＨＬＡ適合である（ヒト細胞集団と比較して）標的抗原提示細胞に対する抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、Ｎａｇｏｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍａｒｉｎｃｏｌａ，  ｅｄ．，  ２００５，  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ：  Ｈｏｗ  ｔｏ  Ａｎａｌｙｚｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓに記載される方法などの、しかしこれらに限定されないＴ細胞媒介抗原反応性（例えば、細胞傷害）を測定するための当技術分野で公知の任意のアッセイによって決定することができる。アッセイは、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を直接、そのアリコート、または抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の抗原反応性（例えば、細胞傷害）を示す前駆細胞集団を使用して実施することができる。特定の実施形態では、抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ  １０５：２７９３−２８０１；Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３：  ２８３７−２８５０；Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｂｌｏｏｄ  １１９：２６４４−２６５６；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｂｌｏｏｄ  ９９：１７３０−１７４０；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｂｌｏｏｄ  ９６：１０９−１１７；Ｗｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ２８９：１７−２６；Ｓｈａｆｅｒ−Ｗｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  １：１４；またはＮａｇｏｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍａｒｉｎｃｏｌａ，  ｅｄ．，  ２００５，  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ：  Ｈｏｗ  ｔｏ  Ａｎａｌｙｚｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓに記載される、標準的な５１Ｃｒ放出アッセイ、ＩＦＮ−γ産生アッセイ、ＣＴＬ前駆体（ＣＴＬｐ）を測定するための限界希釈アッセイ、パーフォリン放出アッセイ、グランザイムＢ放出アッセイ、またはＣＤ１０７動員アッセイによって決定される。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示する完全または部分的にＨＬＡ適合である（好ましくは、高解像能で完全または部分的にＨＬＡ適合である）標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つもしくは複数の抗原に由来する１つもしくは複数のペプチドもしくはタンパク質をロードされた、またはそれらを発現するように遺伝子操作された標的抗原提示細胞）に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実質的な抗原反応性（例えば、細胞傷害）を示す（例えば、その標的抗原提示細胞の実質的な溶解を示す）。好ましくは、完全または部分的にＨＬＡ適合である標的抗原提示細胞は、完全にＨＬＡ適合である標的抗原提示細胞（例えば、ヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団のヒトドナーに由来する標的抗原提示細胞）である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示する完全または部分的にＨＬＡ適合である標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つもしくは複数の抗原に由来する１つもしくは複数のペプチドもしくはタンパク質をロードされた、またはそれらを発現するように遺伝子操作された標的抗原提示細胞）の２０％、２５％、３０％、３５％、もしくは４０％より多くの、またはそれらに等しい溶解を示す。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示する完全または部分的にＨＬＡ適合である標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つもしくは複数の抗原に由来する１つもしくは複数のペプチドもしくはタンパク質をロードされた、またはそれらを発現するように遺伝子操作された標的抗原提示細胞）の２０％より多くの、またはそれに等しい溶解を示す。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示する完全または部分的にＨＬＡ適合である標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つもしくは複数の抗原に由来する１つもしくは複数のペプチドもしくはタンパク質をロードされた、またはそれらを発現するように遺伝子操作された標的抗原提示細胞）の２５％より多くの、またはそれに等しい溶解を示す。
【０１１２】
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、例えばドナーリンパ球注入に使用されるヒト血液からの非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも２倍高い。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも５倍高い。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも１０倍高い。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも２０倍高い。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも５０倍高い。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも１００倍高い。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも２００倍高い。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも５００倍高い。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示される抗原反応性（例えば、細胞傷害）より少なくとも１０００倍高い。
【０１１３】
抗原反応性（例えば、細胞傷害）アッセイに使用することができる標的抗原提示細胞には、樹状細胞、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）−リンパ芽球、マクロファージ、抗体を生成するＢ細胞、ＥＢＶ−ＢＬＣＬ細胞、および人工抗原提示細胞（ＡＡＰＣ）が挙げられるがこれらに限定されない。抗原反応性（例えば、細胞傷害）アッセイに使用することができる標的抗原提示細胞は、専門の抗原提示細胞または非専門の抗原提示細胞のいずれかであり得る。
【０１１４】
特定の実施形態では、抗原反応性（例えば、細胞傷害）アッセイの複数の繰り返しを実施し、アッセイの複数の繰り返しにおいて、固形悪性腫瘍の同じ標的抗原を提示する異なる標的抗原提示細胞集団を使用し、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団の抗原反応性は、好ましくはアッセイの異なる繰り返しの平均値である。抗原反応性（例えば、細胞傷害）アッセイの複数の繰り返しは、好ましくは、本質的に同じ条件で実施される。異なる標的抗原提示細胞集団は、異なるタイプの細胞集団であり得るが（例えば、１つの標的抗原提示細胞集団はＰＨＡ−リンパ芽球であり得るが、別の標的抗原提示細胞集団は、ＥＢＶ−ＢＬＣＬ細胞であり得る）、好ましくは同じタイプの細胞集団である（例えば、異なる標的抗原提示細胞集団の全てがＰＨＡ−リンパ芽球である）。
【０１１５】
特定の実施形態では、抗原反応性（例えば、細胞傷害）アッセイに使用される完全または部分的にＨＬＡ適合である標的抗原提示細胞は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来するペプチドのプールをロードされる。ペプチドのプールは、例えば固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原の配列にまたがる重複するペプチド（例えばペンタデカペプチド）のプールであり得る。
【０１１６】
５．３．２．アロ反応性
本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団のアロ反応性は、標準的な５１Ｃｒ放出アッセイ、ＩＦＮ−γ産生アッセイ、ＣＴＬ前駆体（ＣＴＬｐ）を測定するための限界希釈アッセイ、パーフォリン放出アッセイ、グランザイムＢ放出アッセイ、ＣＤ１０７動員アッセイ、または第５．３．１節で記載した他の任意の抗原反応性アッセイなどの、しかしこれらに限定されない、Ｔ細胞媒介抗原反応性（例えば、細胞傷害）を測定するために当技術分野で公知の抗原反応性（例えば、細胞傷害）アッセイを使用するが、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない標的抗原提示細胞）、および／または完全にＨＬＡ不適合である（好ましくは、低解像能で完全にＨＬＡ不適合である、および／またはＨＬＡスーパータイプがその主なアンカー特異性に基づいて分類される完全なＨＬＡスーパータイプ不適合である（例えば、Ｓｉｄｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：１の記載を参照されたい））（ヒト細胞集団と比較して）標的抗原提示細胞によって、測定することができる。アッセイは、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を直接、そのアリコート、または抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団のアロ反応性を示す前駆細胞集団を使用して実施することができる。実質的なアロ反応性を欠如する抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、一般的にヒト患者に投与した場合に、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を引き起こさない。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない標的抗原提示細胞）に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで実質的な抗原反応性（例えば、細胞傷害）を欠如する。特定の実施形態では、そのような標的抗原提示細胞は、ヒト細胞集団と比較して、完全にＨＬＡ不適合である（好ましくは、低解像能で完全にＨＬＡ不適合である、および／またはＨＬＡスーパータイプがその主なアンカー特異性に基づいて分類される完全なＨＬＡスーパータイプ不適合である（例えば、Ｓｉｄｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：１の記載を参照されたい））。別の特定の実施形態では、そのような標的抗原提示細胞は、ヒト細胞集団と比較して完全または部分的にＨＬＡ適合である（例えば、標的抗原提示細胞は、ヒト細胞集団を生成するために使用されるヒト血液細胞集団のヒトドナーに由来する）。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない標的抗原提示細胞）の１５％、１０％、５％、２％、もしくは１％未満、またはそれらに等しい細胞を溶解する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない標的抗原提示細胞）の１０％未満、またはそれに等しい細胞を溶解する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない標的抗原提示細胞）の１０％未満、またはそれに等しい細胞を溶解する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない標的抗原提示細胞）の５％未満、またはそれに等しい細胞を溶解する。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、完全にＨＬＡ不適合である（好ましくは、低解像能で完全にＨＬＡ不適合である、および／またはＨＬＡスーパータイプがその主なアンカー特異性に基づいて分類される完全なＨＬＡスーパータイプ不適合である（例えば、Ｓｉｄｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：１の記載を参照されたい））（ヒト細胞集団と比較して）標的抗原提示細胞に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで実質的な抗原反応性（例えば、細胞傷害）を欠如する。特定の実施形態では、そのような標的抗原提示細胞は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示する（例えば、固形悪性腫瘍の１つもしくは複数の抗原に由来する１つもしくは複数のペプチドもしくはタンパク質をロードされている、またはそれらを発現するように遺伝子操作されている）。好ましい実施形態では、そのような標的抗原提示細胞は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない）。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、完全にＨＬＡ不適合である（ヒト細胞集団と比較して）標的抗原提示細胞の１５％、１０％、５％、２％、もしくは１％未満、またはそれらに等しい細胞を溶解する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、完全にＨＬＡ不適合である（ヒト細胞集団と比較して）標的抗原提示細胞の１０％未満またはそれに等しい細胞を溶解する。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、完全にＨＬＡ不適合である（ヒト細胞集団と比較して）標的抗原提示細胞の５％未満またはそれに等しい細胞を溶解する。
【０１１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも２分の１である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも５分の１である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも１０分の１である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも２０分の１である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも５０分の１である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも１００分の１である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも２００分の１である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも５００分の１である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団によって示されるアロ反応性は、ドナーリンパ球注入に使用される非選択ドナーリンパ球によって通常示されるアロ反応性の多くとも１０００分の１である。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、上記のように、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない標的抗原提示細胞（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない標的抗原提示細胞）に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで実質的な抗原反応性（例えば、細胞傷害）を欠如し、および上記のように、完全にＨＬＡ不適合である（好ましくは、低解像能で完全にＨＬＡ不適合である、および／またはＨＬＡスーパータイプがその主なアンカー特異性に基づいて分類される完全なＨＬＡスーパータイプ不適合である（例えば、Ｓｉｄｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：１の記載を参照されたい））標的抗原提示細胞に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで実質的な抗原反応性（例えば、細胞傷害）を欠如する。
【０１２１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、細胞１００万個あたりのアロ反応性細胞傷害性Ｔリンパ球前駆体（ＣＴＬｐ）の量が、Ｎ限界希釈アッセイにおいて決定された細胞１００万個あたりのアロ反応性ＣＴＬｐの平均量であると決定される場合、細胞１００万個あたり５００個未満、３００個未満、または１００個未満のアロ反応性ＣＴＬｐを含有し、各々のアッセイは、ヒト細胞集団と比較して完全にＨＬＡ不適合である（好ましくは、低解像能で完全にＨＬＡ不適合である、および／またはＨＬＡスーパータイプがその主なアンカー特異性に基づいて分類される完全なＨＬＡスーパータイプ不適合である（例えば、Ｓｉｄｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：１の記載を参照されたい））異なる標的抗原提示細胞集団を使用し、各々の異なる標的抗原提示細胞集団は、異なるＨＬＡタイプの集団であり、Ｎは１より大きい整数である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、細胞１００万個あたりのアロ反応性細胞傷害性Ｔリンパ球前駆体（ＣＴＬｐ）の量が、Ｎ限界希釈アッセイにおいて決定された細胞１００万個あたりのアロ反応性ＣＴＬｐの平均量であると決定される場合、細胞１００万個あたり１００個未満のアロ反応性ＣＴＬｐを含有し、各々のアッセイは、ヒト細胞集団と比較して完全にＨＬＡ不適合である（好ましくは、低解像能で完全にＨＬＡ不適合である、および／またはＨＬＡスーパータイプがその主なアンカー特異性に基づいて分類される完全なＨＬＡスーパータイプ不適合である（例えば、Ｓｉｄｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：１の記載を参照されたい））異なる標的抗原提示細胞集団を使用し、各々の異なる標的抗原提示細胞集団は、異なるＨＬＡタイプの集団であり、Ｎは１より大きい整数である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、細胞１００万個あたりのアロ反応性細胞傷害性Ｔリンパ球前駆体（ＣＴＬｐ）の量が、Ｎ限界希釈アッセイにおいて決定された細胞１００万個あたりのアロ反応性ＣＴＬｐの平均量であると決定される場合、細胞１００万個あたり１５０個未満のアロ反応性ＣＴＬｐを含有し、各々のアッセイは、ヒト細胞集団と比較して完全にＨＬＡ不適合である（好ましくは、低解像能で完全にＨＬＡ不適合である、および／またはＨＬＡスーパータイプがその主なアンカー特異性に基づいて分類される完全なＨＬＡスーパータイプ不適合である（例えば、Ｓｉｄｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：１の記載を参照されたい））異なる標的抗原提示細胞集団を使用し、各々の異なる標的抗原提示細胞集団は、異なるＨＬＡタイプの集団であり、Ｎは１より大きい整数である。特定の実施形態では、Ｎは２より大きい。別の特定の実施形態では、Ｎは３より大きい。別の特定の実施形態では、Ｎは４より大きい。別の特定の実施形態では、Ｎは２に等しい。別の特定の実施形態では、Ｎは３に等しい。別の特定の実施形態では、Ｎは４に等しい。好ましくは、Ｎは５に等しい。限界希釈アッセイに使用される各々の標的抗原提示細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示し得るが（例えば、固形悪性腫瘍の１つもしくは複数の抗原に由来する１つもしくは複数のペプチドもしくはタンパク質をロードされた、またはそれらを発現するように遺伝子操作された）、好ましい実施形態では、限界希釈アッセイに使用される各々の標的抗原提示細胞集団は、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原を提示しない（例えば、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質をロードされておらず、それらを発現するように遺伝子操作されてもいない）。例として、標的抗原提示細胞が、固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に由来する１つまたは複数のペプチドまたはタンパク質を発現せず、それらをロードされてもいない場合、標的抗原提示細胞は、そのような抗原を提示することができず、このため提示しない。限界希釈アッセイは、例えば、Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｂｌｏｏｄ  １１９：２６４４−２６５６；Ｋｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｂｌｏｏｄ  ９９：１７３０−１７４０；またはＫｏｅｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｂｌｏｏｄ  ９６：１０９−１１７に記載されるように、当技術分野で公知の任意の方法によって実施することができる。好ましくは、限界希釈アッセイは、本質的に同じ条件で実施される。
【０１２２】
アロ反応性アッセイに使用することができる標的抗原提示細胞には、樹状細胞、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）−リンパ芽球、マクロファージ、抗体を生成するＢ細胞、ＥＢＶ−ＢＬＣＬ細胞、および人工抗原提示細胞（ＡＡＰＣ）が挙げられるがこれらに限定されない。アロ反応性アッセイに使用することができる標的抗原提示細胞は、専門の抗原提示細胞または非専門の抗原提示細胞のいずれかであり得る。
【０１２３】
特定の実施形態では、アロ反応性アッセイの複数の繰り返しを実施し、アッセイの複数の繰り返しにおいて、異なる標的抗原提示細胞集団を使用し、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団のアロ反応性は、好ましくはアッセイの異なる繰り返しの平均値である。アロ反応性アッセイの複数の繰り返しは、好ましくは、本質的に同じ条件で実施される。異なる標的抗原提示細胞集団は、異なるタイプの集団であり得るが（例えば、１つの標的抗原提示細胞集団はＰＨＡ−リンパ芽球であり得るが、別の標的抗原提示細胞集団は、ＥＢＶ−ＢＬＣＬ細胞であり得る）、好ましくは同じタイプの集団である（例えば、異なる標的抗原提示細胞集団の全てがＰＨＡ−リンパ芽球である）。
【０１２４】
５．３．３．ＨＬＡタイプ
本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団のＨＬＡ割当（すなわち、ＨＬＡ座タイプ）（すなわち、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞のＨＬＡ割当）および／または処置されるヒト患者における腫瘍細胞のＨＬＡ割当は、ＨＬＡ対立遺伝子のタイピングに関して当技術分野で公知の任意の方法によって確認する（すなわち、タイピングする）ことができる。割当は、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を直接、そのアリコート、または抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団のＨＬＡ割当を示す前駆細胞集団を使用して実施することができる。ＨＬＡ割当を確認するための非制限的な例示的な方法は、ＡＳＨＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ４．２  （２００３），  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ；ＡＳＨＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  １  （２００６）  ａｎｄ  ２  （２００７），  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｈｕｒｌｅｙ，  ”ＤＮＡ−ｂａｓｅｄ  ｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ＨＬＡ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．”  ｉｎ  Ｌｅｆｆｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９９７，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ：  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｄｕｎｎ，  ２０１１，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ  ３８：４６３−４７３；Ｅｒｌｉｃｈ，  ２０１２，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，  ８０：１−１１；Ｂｏｎｔａｄｉｎｉ，  ２０１２，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ５６：４７１−４７６；およびＬａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １５：  ６３において見出され得る。特定の実施形態では、少なくとも４個のＨＬＡ座（好ましくは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、およびＨＬＡ−ＤＲ）がタイピングされる。特定の実施形態では、４個のＨＬＡ座（好ましくは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、およびＨＬＡ−ＤＲ（好ましくは、ＨＬＡ−ＤＲＢ１））がタイピングされる。別の特定の実施形態では、５個のＨＬＡ座（好ましくは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−ＤＲ（好ましくは、ＨＬＡ−ＤＲＢ１）、およびＨＬＡ−ＤＱ（好ましくは、ＨＬＡ−ＤＱＢ１））がタイピングされる。別の特定の実施形態では、６個のＨＬＡ座がタイピングされる。別の特定の実施形態では、８個のＨＬＡ座がタイピングされる。別の特定の実施形態では、１０個のＨＬＡ座がタイピングされる。
【０１２５】
一般的に、ＨＬＡタイピングには、高解像能タイピングが好ましい。高解像能タイピングは、例えば、ＡＳＨＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ４．２（２００３），  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ；ＡＳＨＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  １（２００６）ａｎｄ  ２（２００７），  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｆｌｏｍｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  １０４：１９２３−１９３０；Ｋｏｅｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，  ３６：１０３３−１０４１；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ｂｌｏｏｄ  １１０：４５７６−４５８３；Ｅｒｌｉｃｈ，  ２０１２，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，  ８０：１−１１；Ｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １３：３７８；またはＧａｂｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４，  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，  ８３：６５−７５に記載される当技術分野で公知の任意の方法によって実施することができる。
【０１２６】
特定の実施形態では、処置されるヒト患者における腫瘍細胞のＨＬＡ割当は、腫瘍細胞の起源（例えば、場合により、ヒト患者またはヒト患者の移植ドナー）をタイピングすることによって確認される。腫瘍細胞の起源は、当技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、可変のタンデムリピート（ＶＴＲ）を分析することによって（これは、移植のレシピエントとドナーとを識別するために様々な人々の小型ＤＮＡ配列のユニークなＤＮＡシグネチャーを使用する方法である）、または移植のドナーおよびレシピエントの性別が異なる場合には、Ｙ染色体の有無を調べることによって（これは、細胞遺伝学またはＦＩＳＨ（蛍光インサイチューハイブリダイゼーション）によって行われる）決定することができる。
【０１２７】
それによって本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団が拘束されるＨＬＡ対立遺伝子（すなわち、それによって抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞が拘束されるＨＬＡ対立遺伝子）は、例えば、Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｂｌｏｏｄ  １０５：２７９３−２８０１；Ｂａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｂｌｏｏｄ  １１６：５０４５−５０４９；Ｈａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  １８３：２８３７−２８５０；Ｄｏｕｂｒｏｖｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２，  Ｂｌｏｏｄ  １２０：１６３３−１６４６；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／０７３５５０；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１８３１５３；国際特許出願公開ＷＯ２０１６／２０９８１６；または国際特許出願公開ＷＯ２０１７／０４４６７８に記載される当技術分野で公知の任意の方法によって決定することができる。決定は、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を直接、そのアリコート、またはそれによって抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団が拘束されるＨＬＡ対立遺伝子（すなわち、それによって抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞が拘束されるＨＬＡ対立遺伝子）を示す前駆細胞集団を使用して実施することができる。
【０１２８】
一部の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、処置されるヒト患者における腫瘍細胞と共有されるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される。特定の実施形態では、このＨＬＡ対立遺伝子拘束は、上記のように腫瘍細胞のＨＬＡ割当を確認すること、およびそのような腫瘍細胞のＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を選択することによって確実にされる。別の特定の実施形態では、腫瘍細胞のＨＬＡ割当を確認することが可能でなく、ヒト患者が移植のレシピエントではない場合、このＨＬＡ対立遺伝子拘束は、ヒト患者のＨＬＡ割当を確認すること（例えば、ヒト患者からの非腫瘍細胞または組織を使用することによって）、およびヒト患者のＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を選択することによって確実にされる。別の特定の実施形態では、腫瘍細胞のＨＬＡ割当を確認することが可能でなく、ヒト患者が移植のレシピエントである場合、このＨＬＡ対立遺伝子拘束は、上記のように腫瘍細胞の起源（移植のドナーであるかレシピエント（すなわち、ヒト患者）であるか）を決定すること、腫瘍細胞の起源（場合により、移植ドナーまたはヒト患者）のＨＬＡ割当を確認すること、および腫瘍細胞の起源のＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を選択することによって確実にされる。腫瘍細胞の起源を決定することが、そのような実施形態では可能でない場合、特定の実施形態では、このＨＬＡ対立遺伝子拘束は、ヒト患者および移植ドナーの両方のＨＬＡ割当を確認すること、ならびにヒト患者および移植ドナーの両方が共有するＨＬＡ対立遺伝子によって拘束される抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト患者集団を選択することによって確実にされる。
【０１２９】
他の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、処置されるヒト患者における腫瘍細胞と、少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、８個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子））、または好ましくは１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子）、および２個のＨＬＡ−ＤＱ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子）））を共有する。特定の実施形態では、この共有は、腫瘍細胞のＨＬＡ割当を確認すること、およびそのような腫瘍細胞と、少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、８個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子））、または好ましくは１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子）、および２個のＨＬＡ−ＤＱ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子）））を共有する抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を選択することによって確実にされる。別の特定の実施形態では、腫瘍細胞のＨＬＡ割当を確認することが可能ではなく、ヒト患者が移植のレシピエントではない場合、この共有は、ヒト患者のＨＬＡ割当を確認すること（例えば、ヒト患者からの非腫瘍細胞または組織を使用することによって）、およびヒト患者と、少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、８個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子））、または好ましくは１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子）、および２個のＨＬＡ−ＤＱ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子）））を共有する抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を選択することによって確実にされる。別の特定の実施形態では、腫瘍細胞のＨＬＡ割当を確認することが可能ではなく、ヒト患者が移植のレシピエントである場合、この共有は、上記のように腫瘍細胞の起源（移植のドナーであるかレシピエント（すなわち、ヒト患者）であるか）を決定すること、腫瘍細胞の起源（場合により、移植ドナーまたはヒト患者）のＨＬＡ割当を確認すること、および腫瘍細胞の起源と、少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、８個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子））、または好ましくは１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子）、および２個のＨＬＡ−ＤＱ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子）））を共有する抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を選択することによって確実にされる。腫瘍細胞の起源を決定することが、そのような実施形態では可能でない場合、特定の実施形態では、この共有は、ヒト患者および移植ドナーの両方のＨＬＡ割当を確認すること、ならびにヒト患者および移植ドナーの両方と、少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、８個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子））、または好ましくは１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子）、および２個のＨＬＡ−ＤＱ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子）））を共有する抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を選択することによって確実にされる。
【０１３０】
他の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団に含有される抗原特異的Ｔ細胞は、処置されるヒト患者における腫瘍細胞と共有されるＨＬＡ対立遺伝子によって拘束され、処置されるヒト患者における腫瘍細胞と、少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（（例えば、８個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、および２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（好ましくは、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子））、または好ましくは１０個中少なくとも２個のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、２個のＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、２個のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子（好ましくは、２個のＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子）、および２個のＨＬＡ−ＤＱ対立遺伝子（好ましくは、２個のＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子）））を共有する。
【０１３１】
５．４．組成物およびキット
本明細書に記載の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、治療有効量の抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に保存することができる。
【０１３２】
薬学的に許容される担体は、Ｔ細胞の保存および／または治療的投与にとって適した任意の生理的に許容される溶液、例えば、食塩溶液、緩衝食塩溶液、または１つもしくは複数の凍結保護剤（ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）を含む生体適合性溶液（例えば、７％のＤＭＳＯ、５％のデキストロース、および１％のデキストランを含有するリン酸緩衝食塩水；５％のＤＭＳＯおよび５％のヒト血清アルブミンを含有するｈｙｐｏｔｈｅｒｍｏｓｏｌ；１０％のＤＭＳＯおよび１６％のヒト血清アルブミンを含有する生理食塩水；または１０％のＤＭＳＯおよび１５％のヒト血清アルブミンを含有する生理食塩水）であり得る。
【０１３３】
抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、その長期間の保存、ならびに保存および取り扱いの簡便さにとって望ましい任意の濃度で医薬組成物中に保存することができる。特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約５×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約１０×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約２０×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約５０×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約１００×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約２００×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約５００×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約１〜１０×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約１０〜１００×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。別の特定の実施形態では、抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団は、約１００〜１０００×１０６細胞／ｍｌの濃度で医薬組成物中に保存される。
【０１３４】
特定の実施形態では、医薬組成物は、ヒト細胞集団をヒト患者に投与するために調製する前に、凍結保存形態で保存される。例えば、医薬組成物は、投与のために調製する直前まで、−１５０℃またはそれより低い温度で保存することができる。静脈内投与のために調製するために、凍結保存した医薬組成物を解凍し、必要に応じて滅菌の非発熱性等張溶液（例えば、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ（登録商標）またはＰｌａｓｍａＬｙｔｅ（登録商標））中で、最大５０ｍｌの最終体積となるように希釈する。
【０１３５】
同様に、本明細書に記載の医薬組成物を１つまたは複数の容器中に含むキットも本明細書に記載される。特定の実施形態では、キットは、固形悪性腫瘍を処置するための第２の化合物または生物学的産物を含む第２の医薬組成物をさらに含む。
【０１３６】
必要に応じて、医薬品または生物学的産物の製造、使用、または販売を規制する政府当局によって処方される形態での注意書が、そのような１つまたは複数の容器に付随し得、注意書は、ヒトに投与するための製造、使用、または販売の当局による承認を反映する。同様に、必要に応じて、腫瘍フレアの潜在的リスクに関する注意書が、１つまたは複数の容器に付随し得る。
【０１３７】
本明細書に記載の医薬組成物およびキットは、本開示に提供される固形悪性腫瘍を処置する方法および固形悪性腫瘍の処置における安全性を改善する方法に従って使用することができる。
【０１３８】
上記で述べたように、用語「約」は、例えば２０％以内の変動などの通常の変動を許容すると解釈されるものとする。
【０１３９】
５．５．固形悪性腫瘍、抗原特異性、および患者
本明細書に記載の養子免疫療法では、患者における固形悪性腫瘍の１つまたは複数の抗原に対して特異的である抗原特異的Ｔ細胞を含むヒト細胞集団を投与する。Ｔ細胞が特異的である固形悪性腫瘍の抗原は、非腫瘍細胞（典型的には、腫瘍と同じ組織タイプの細胞）と比較して固形悪性腫瘍の腫瘍細胞内もしくは腫瘍細胞上に過剰発現されるペプチドもしくはタンパク質であり得るか、または非腫瘍細胞と比較して固形悪性腫瘍の腫瘍細胞内もしくは腫瘍細胞上に独自に発現されるペプチドもしくはタンパク質であり得る。
【０１４０】
固形悪性腫瘍は、肉腫、癌腫、リンパ腫、胚細胞腫瘍、または芽腫であり得るが、これらに限定されない。
【０１４１】
特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、乳房、肺、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆管、結腸、直腸、子宮頸部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、脳、または皮膚の腫瘍である。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、鼻咽頭癌、胃がん、または平滑筋肉腫である。
【０１４２】
特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、リンパ増殖性障害（ＬＰＤ）である。特定の実施形態では、ＬＰＤは、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔリンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、非胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ）である。別の特定の実施形態では、リンパ腫は、形質芽球性リンパ腫（ＰＢＬ）である。
【０１４３】
一部の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、リンパ節内である。他の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、リンパ節外である。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、肝臓、消化管、もしくは皮下軟部組織などの臓器の罹患を伴うＨＩＶ関連非ホジキンリンパ腫であるか、または軟膜疾患であり、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、リンパ節外である。
【０１４４】
特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、頭頸部領域内である。さらに特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、頸部内である。
【０１４５】
特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、頸部リンパ節内である。さらに特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、左頸部リンパ節内である。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍の解剖学的部位は、レベル２、３、および５の左頸部リンパ節内である。
【０１４６】
様々な実施形態では、ヒト患者は免疫無防備状態である。
【０１４７】
特定の実施形態では、ヒト患者は、移植のレシピエントである。一部の実施形態では、ヒト患者は、固形臓器移植のレシピエントである。固形臓器移植は、腎移植、肝移植、心移植、腸管移植、膵移植、肺移植、小腸移植、またはその組合せであり得るが、これらに限定されない。他の実施形態では、ヒト患者は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、例えばＴ細胞枯渇ＨＳＣＴのレシピエントである。ＨＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血移植であり得る。
【０１４８】
特定の実施形態では、ヒト患者は、ＨＩＶに感染している。特定の実施形態では、ヒト患者は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する。
【０１４９】
特定の実施形態では、ヒト患者は、免疫抑制剤療法を受けている（例えば、固形臓器移植後）。
【０１５０】
特定の実施形態では、ヒト患者は、原発性免疫不全（例えば、免疫不全を引き起こす遺伝性障害）を有する。
【０１５１】
一部の実施形態では、固形悪性腫瘍は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）に関して陽性であり、１つまたは複数の抗原は、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原、例えばＥＢＮＡ１、ＥＢＮＡ２、ＥＢＮＡ３Ａ、ＥＢＮＡ３Ｂ、ＥＢＮＡ３Ｃ、ＬＭＰ１、および／またはＬＭＰ２である。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、ＥＢＶ陽性リンパ腫などのＥＢＶ陽性ＬＰＤであり、１つまたは複数の抗原は、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原、例えばＥＢＮＡ１、ＥＢＮＡ２、ＥＢＮＡ３Ａ、ＥＢＮＡ３Ｂ、ＥＢＮＡ３Ｃ、ＬＭＰ１、および／またはＬＭＰ２である。特定の実施形態の特定の態様では、固形悪性腫瘍は、ＨＩＶ関連ＥＢＶ陽性リンパ腫などのＨＩＶ関連ＥＢＶ陽性ＬＰＤであり、１つまたは複数の抗原は、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原、例えばＥＢＮＡ１、ＥＢＮＡ２、ＥＢＮＡ３Ａ、ＥＢＮＡ３Ｂ、ＥＢＮＡ３Ｃ、ＬＭＰ１、および／またはＬＭＰ２である。特定の実施形態のさらに特定の態様では、固形悪性腫瘍は、頸部内（例えば、頸部リンパ節内）のＨＩＶ関連ＥＢＶ陽性リンパ腫などのＨＩＶ関連ＥＢＶ陽性ＬＰＤであり、１つまたは複数の抗原は、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原、例えばＥＢＮＡ１、ＥＢＮＡ２、ＥＢＮＡ３Ａ、ＥＢＮＡ３Ｂ、ＥＢＮＡ３Ｃ、ＬＭＰ１、および／またはＬＭＰ２である。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、ＥＢＶ陽性鼻咽頭癌であり、１つまたは複数の抗原は、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原、例えばＥＢＮＡ１、ＥＢＮＡ２、ＥＢＮＡ３Ａ、ＥＢＮＡ３Ｂ、ＥＢＮＡ３Ｃ、ＬＭＰ１、および／またはＬＭＰ２である。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、ＥＢＶ陽性胃がんであり、１つまたは複数の抗原は、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原、例えばＥＢＮＡ１、ＥＢＮＡ２、ＥＢＮＡ３Ａ、ＥＢＮＡ３Ｂ、ＥＢＮＡ３Ｃ、ＬＭＰ１、および／またはＬＭＰ２である。別の特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、ＥＢＶ陽性平滑筋肉腫であり、１つまたは複数の抗原は、ＥＢＶの１つまたは複数の抗原、例えばＥＢＮＡ１、ＥＢＮＡ２、ＥＢＮＡ３Ａ、ＥＢＮＡ３Ｂ、ＥＢＮＡ３Ｃ、ＬＭＰ１、および／またはＬＭＰ２である。
【０１５２】
他の実施形態では、固形悪性腫瘍は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に関して陽性であり、１つまたは複数の抗原は、ＣＭＶの１つまたは複数の抗原、例えばＣＭＶ  ｐｐ６５および／またはＣＭＶ  ＩＥ１である。特定の実施形態では、固形悪性腫瘍は、ＣＭＶ陽性多形膠芽腫であり、１つまたは複数の抗原は、ＣＭＶの１つまたは複数の抗原、例えばＣＭＶ  ｐｐ６５および／またはＣＭＶ  ＩＥ１である。
【０１５３】
他の実施形態では、固形悪性腫瘍は、ウィルムス腫瘍１（ＷＴ１）に関して陽性であり、１つまたは複数の抗原は、ＷＴ１である。
【０１５４】
特定の実施形態では、ヒト患者は、成人（少なくとも１６歳）である。別の特定の実施形態では、ヒト患者は、青年（１２〜１５歳）である。別の特定の実施形態では、患者は、小児（１２歳未満）である。
【実施例】
【０１５５】
６．実施例
本明細書に提供するある特定の実施形態を、以下の非制限的な実施例によって例証する。実施例１は、そのＨＩＶ関連ＥＢＶ陽性リンパ腫をＥＢＶ特異的Ｔ細胞によって処置した患者において観察された腫瘍フレアを記載する。実施例２は、添付文書における固形悪性腫瘍の処置における抗原特異的Ｔ細胞の使用に関する医師への非制限的な例示的な説明を提供する。
【０１５６】
（６．１．実施例１）
３４歳の白人男性が、ＥＢＶ関連ウイルス血症又は悪性疾患を有する患者を処置するために、ｅｘ  ｖｉｖｏ感作によって生成された同種異系エプスタインバールウイルス特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＥＢＶ−ＣＴＬ）を使用する拡大治験に登録した。
【０１５７】
患者の内科および外科病歴は、ＥＢＶ−ＣＴＬ開始の２４２日前に診断されたＨＩＶ感染症、およびＥＢＶ−ＣＴＬ開始の約７ヶ月前に診断されたＨＩＶ関連ＥＢＶ＋びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）を含み、エプスタインバールウイルスコード低分子ＲＮＡ（ＥＢＥＲ）陽性が生検により確認された。リンパ腫の病期分類のためのイメージング試験は、左前頸部領域および鼻咽頭に疾患の存在を示した。リンパ腫診断時付近の臨床検査結果は、１１８個／ｍｍ３のＣＤ４カウント（ＥＢＶ−ＣＴＬ開始の２１９日前に測定）を含んだ。ＥＢＶ−ＣＴＬ開始の１０日前に測定した追跡調査時のＣＤ４カウントは、不変で１１８個／ｍｍ３であった。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＥＢＶ  ＤＮＡは、ＥＢＶ−ＣＴＬ開始日で２０，０４４コピー／ｍＬであった。
【０１５８】
事象時に服用していた併用薬は、アシクロビル、アロプリノール、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、シタロプラム、ドキュセート、ドルテグラビル、エムトリシタビン−テノフォビル、ガバペンチン、イトラコナゾール、リドカイン−プリロカインクリーム、ロラタジン、メラトニン、ＥＮＳＵＲＥ  ＰＬＵＳ（登録商標）（栄養補助剤）、オンダンセトロン、オキシコドン、ポリエチレングリコールパック、プロクロルペラジン、プロメタジンＨＣＬ、センナ、およびスルファメトキサゾール−トリメトプリムを含んだ。患者は、ラモトリジン（発疹）およびイブプロフェン（発疹）に対する薬物アレルギーを有する。
【０１５９】
患者の以前の化学療法は、６サイクルの用量調節したリツキシマブ／エトポシド／プレドニゾロン／オンコビン（ビンクリスチン）／シクロホスファミド／ヒドロキシダウノルビシン（ＤＡ−ＲＥＰＯＣＨ）；１サイクルのリツキシマブ／イフォスファミド／エトポシド／シタラビン（ＲＩＶＡＣ）を含んだ。ＲＩＶＡＣ後の疾患進行時のＬＤＨは、８００ＩＵ／ｍｌであった。患者はまた、サルベージ化学療法として、２サイクルのリツキシマブ／ゲムシタビン／デキサメタゾン／Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）（シスプラチン）（ＲＧＤＰ）を投与された。リンパ腫の疾患進行を、ＥＢＶ−ＣＴＬ開始の１７日前のＰＥＴスキャンを介して確認し、疾患は右鼻咽頭および左後頸三角に存在し、胸鎖乳突筋への浸潤を認めた。
【０１６０】
患者に、ＥＢＶ特異的ＣＴＬに関して濃縮したヒト細胞製剤を２×１０６個／ｋｇの用量で初回静脈内（ＩＶ）注入を行った。用量２を初回用量の７日後に投与し、用量３を２回目の用量の７日後に投与した。
【０１６１】
ＥＢＶ特異的ＣＴＬの初回用量の投与により、細胞注入日において、リンパ腫に罹患していることが既知である頸部リンパ節のサイズの顕著な増加を認めた。この用量では、有害事象は報告されなかった。
【０１６２】
ＥＢＶ特異的ＣＴＬの２回目の用量の投与後、その日に患者は、注入のおよそ１時間後に疾患罹患領域に一致する頸部腫脹の増加を有することが見出され、同じ日に観察のために入院した。腫脹が持続すれば気道の不全の懸念があった。患者はグレード３腫瘍フレアを有すると診断された。ぜん音も腫瘍溶解症候群も認められなかった。体温にも他のバイタルサインにも変化がなく、サイトカイン放出症候群の証拠は認められなかった。腫瘍フレアに関してスキャンも生検も他の試験も実施しなかった。ＥＢＶ  ＤＮＡは上昇し、２４４，１３２コピー／ｍＬでピークに達した。入院日での臨床検査結果は、血中乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）４０３Ｕ／Ｌ（参照値１００〜１９０Ｕ／Ｌ）、およびヘモグロビン（ＨＧＢ）１０．８ｇ／ｄＬ（参照値１３．２〜１７．３ｇ／ｄＬ）を示した。腫瘍フレアの処置は、鎮痛剤（Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標）（ヒドロモルフォン））および快適となるよう必要に応じた頸部の壊死性開放創のための包帯剤の交換に限定された。試験薬について、事象に応答して措置を行わなかった。
【０１６３】
ＥＢＶ特異的ＣＴＬの２回目の用量の投与の１日後でのコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンは、ベースラインで以前は６．６ｃｍ×３．４ｃｍの大きさであった団塊状のリンパ節腫瘤が８．６ｃｍ×４．７ｃｍの大きさであったことからサイズの増加を示し、腫瘍内壊死の増加を伴った。
【０１６４】
ＥＢＶ特異的ＣＴＬの２回目の用量の投与の２日後、臨床検査を繰り返したところ、ＬＤＨ  ３７７Ｕ／Ｌ、ＨＧＢ  ９．９ｇ／ｄＬ、および血小板数１４９Ｋ／μＬ（参照値１５０〜４００Ｋ／μＬ）であることが判明した。その同じ日に、腫瘍フレアの転帰は、消散していると報告され、患者は退院した。
【０１６５】
ＥＢＶ特異的ＣＴＬの３回目の用量の後、腫瘍の肥大が再度一過性に認められたが、用量２の後ほど明白ではなかった。ＥＢＶ  ＤＮＡは、ＥＢＶ特異的ＣＴＬの３回目の用量の投与の１０日後、９１，０４６コピー／ｍＬに低下した。
【０１６６】
患者のリンパ腫および腫瘍フレアの画像を図１に示す。ＥＢＶ特異的ＣＴＬの２回目の用量の翌日のイメージングは、疾患に罹患した頸部リンパ節内の壊死を示した。
【０１６７】
本症例は、化学療法不応性疾患を有する患者におけるＨＩＶ関連ＥＢＶ＋ＤＬＢＣＬに対するＥＢＶ特異的ＣＴＬによる激しく迅速な応答を実証する。活発な応答は、サイトカイン放出症候群、注入反応、または腫瘍溶解症候群に関連しなかった。
【０１６８】
（６．２．実施例２）
医師への指示−添付文書
制限ではない例として、添付文書における固形悪性腫瘍の処置における抗原特異的Ｔ細胞の使用に関する医師への指示は、以下の通りであり得る。
【０１６９】
警告および注意
【０１７０】
本製品の効果は、腫瘍の解剖学的腫脹に至る迅速な腫瘍応答（すなわち、腫瘍フレア）を含み得る。医師は、その腫瘍の解剖学的部位に応じた腫瘍フレアの潜在的リスクを含む、本製品の潜在的リスクおよび利益に関する情報を患者に与えるべきである。腫瘍の腫脹が起こる場合には、医師に連絡するように患者に伝えること。ワルダイエル咽頭輪リンパ節腫脹を有する患者に、息切れまたはぜん音が起こる場合には、医師に連絡するようにカウンセリングを行うこと。
【０１７１】
以下の表に従って腫瘍フレアを分類および管理する
【表２】
2021500360.tif 000004
【０１７２】
７．参照による組み込み
本明細書において引用した全ての参考文献は、その全体が、および全ての目的のために各々の個々の刊行物または特許または特許出願が具体的および個別に全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれていると示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１７３】
本発明の多くの変更および変化形態は、当業者には明らかであるように、その精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に記載した特定の実施形態は、単なる例として提供され、本発明は、添付の特許請求の範囲が権利を有する同等物の完全な範囲と共に、そのような特許請求の範囲の項目によってのみ制限される。
【図１】
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【国際調査報告】
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2021500360.tif 000009
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