(57)【要約】  抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発された薬剤による皮膚副作用の危険性を評価する方法が提供され、前記薬剤による皮膚副作用は、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）を含むがこれに制限されない。さらに、特定のＨＬＡアレルを測定するための剤を含み、患者が抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価するための検出試薬およびその使用もまた、提供させる。
2021500083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルと、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルと、の存在を検出するステップを含み、
ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルとの存在は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルとが存在しない患者と比べて、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性が高いことを示し、かつ、
前記薬剤が抗てんかん薬ラモトリギンである、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性を評価する方法。
【請求項２】
前記薬剤による皮膚副作用が以下の副作用：播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルとを、患者の末梢血から調製したＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、細胞、または血清検体から検出する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルとの存在を検出する剤を含み、
ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルとの存在は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７とＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルとが存在しない患者と比べて、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性が高いことを示し、かつ、
前記薬剤が抗てんかん薬ラモトリギンである、患者における薬剤による皮膚副作用の発症の危険性を評価する検出試薬。
【請求項５】
前記薬剤による皮膚副作用が以下の副作用：播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む、請求項４に記載の検出試薬。
【請求項６】
前記剤が、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレル、およびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルと特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む、請求項４に記載の検出試薬。
【請求項７】
抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発された薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価するための検出試薬の製造における、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルとＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルとを検出するための剤の使用。
【請求項８】
前記剤が、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレル、およびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルと特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤による皮膚副作用が以下の副作用：播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の少なくとも一つを含む、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚副作用発症の危険性を評価する方法、より具体的には抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される皮膚の副作用発祥の危険性を評価する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤による皮膚副作用（ＣＡＤＲ）は、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）から、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＪＳ）、および中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）などの重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）に及ぶ非常に様々な症状に関する重要な臨床疾患である。ＭＰＥは最も一般的な薬疹であり、通常散在した紅斑と丘疹から始まり、さらにびまん性紅斑へと合併する。固定薬疹（ＦＤＥ）は患者が同じ薬を服用した後に、毎回同じ位置に噴き出る薬疹を指す。最も一般的な位置は、顔、唇、外性器、および四肢である。症状は通常、かゆみと痛みとを伴う円形または楕円形の赤紫斑である。斑は一つまたは複数の場合があり、より重篤な場合は大きな水疱となることがある。急性期の後に、茶色がかった黒色の色素沈着が残る。スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）および中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）は、熱、のどの痛み、唇の腫れなどを含む通常の風邪の症状と似た前駆症状を有し、続いて全身紅斑、水疱、および目、口、性器内の炎症性、潰瘍性粘膜が急に噴出する。さらに重篤な場合、患者は全身が焼かれたように見える。ＳＪＳとＴＥＮの最も大きな違いは、前者においては表皮剥離が体表面積の１０％未満であるのに対し、ＴＥＮは３０％より多い表皮剥離を有する。好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の主要な臨床的特徴は、熱、皮膚発疹、血中の好酸球の増加、リンパ節腫脹、および内臓病変を含む。最も一般的かつ重篤な臓器病変は肝臓で、劇症肝炎を引き起こす可能性があり、この患者における最も一般的な死因である。他の臓器病変としては、腎炎、心筋炎、肺炎、および甲状腺炎が挙げられる。
【０００３】
副作用は多くの場合、免疫応答に関連している。患者が特定の薬にアレルギーを持ち、その薬を服用した場合、二度目の副作用はより急速かつより重篤に発症する。しかしながら、免疫機構は非常に複雑である。例えば、ＨＬＡ−Ａは３００を超える遺伝子型を有しており、ＨＬＡ−Ｂは６００を超える遺伝子型を有している。従って、副作用を明確に示す免疫機構を探すのは困難である。
【０００４】
ラモトリギン（ＬＴＧ）（商号：ＬｍｉｔａｌＴＭ、以下ＬＴＧという）は近年臨床の場で利用可能となった抗てんかん薬である。その作用機序は電位感受性ナトリウムイオンチャネルを阻害することによるもので、つまり、シナプス終末においてグルタミン酸の放出を減少させ、神経安定化の効果をもたらす。従来の抗てんかん薬と比較して、ＬＴＧは１９８０年代後半に開発された比較的新しい薬である。その構造は従来の抗てんかん薬とやや異なり、トリアジン類に分類される。アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の指示によると、ＬＴＧは現在焦点発作、全般発作、レノックス・ガストー症候群、双極性障害１型の治療に承認されている。一方で、他の適応外使用は体重減少、片頭痛、三叉神経痛、うつ病が含まれる（Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ）。
【０００５】
ＬＴＧは多くの種類のてんかんを治療するのに用いられうるにも関わらず、臨床の場における副作用の発生率が高いため、その使用は制限されている。臨床の場において最も重篤な副作用はＳＪＳ、ＴＥＮ、ＤＲＥＳＳなどの重症皮膚副作用である。ＤＲＥＳＳは肝不全、貧血、顆粒細胞の減少、血小板減少症、播種性血管内凝集、および好酸球増加といった全身反応をも引き起こす。従って、現在もなおＬＴＧが誘発する薬剤による皮膚副作用の危険性を評価する必要性がある。本発明は、この要求に応えるものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価する方法を提供し、前記薬剤による皮膚副作用は、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）を含み、前記ＳＣＡＲはスティーヴンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）を含む。本発明は、ＨＬＡ−Ｂ＊１３０１アレルと、抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用との関連の発見に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
詳細には、本発明は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの存在を検出するステップを含む、患者において薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価する方法を提供し、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの存在を皮膚副作用の危険性の指標とする。一実施形態では、薬は抗てんかん薬ラモトリギンである。薬剤による皮膚副作用としては、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）からなる群から選択された少なくとも一つの反応が挙げられる。一実施形態では、患者はＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルを持つ。一実施形態では、患者はＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを持つ。他の実施形態では、患者はＨＬＡ−Ａ＊０２０７およびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを持つ。
【０００８】
一実施形態では、患者はＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルを持ち、皮膚副作用はスティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹である。一実施形態では、患者はＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹または固定薬疹である。一実施形態では、患者はＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹または固定薬疹である。一実施形態では、患者はＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹、固定薬疹、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹である。一つの特定の実施形態では、患者はＨＬＡ−Ａ＊０２０７およびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用はスティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状を伴う薬疹である。一つの特定の実施形態では、患者はＨＬＡ−Ａ＊０２０７およびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹または固定薬疹である。他の特定の実施形態では、患者はＨＬＡ−Ａ＊０２０７、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７およびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを持ち、皮膚副作用は播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択される少なくとも一つの副作用を含む。
【０００９】
本発明は、抗てんかん薬ラモトリギンから誘発される薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価する検出試薬の製造における、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを検出する剤を提供する。前記剤は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの存在を検出する。前記皮膚副作用としては、播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択される少なくとも一つの副作用が挙げられる。
【００１０】
ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの存在は、患者が薬剤による皮膚副作用を発症する危険性が、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルを持たない被験者と比較して１倍より高い、２倍より高い、３倍より高い、４倍より高い、５倍より高い、６倍より高い、７倍より高い、８倍より高い、９倍より高い、１０倍より高い、３倍から４倍より高い、１倍から４倍より高いことを示している。
【００１１】
アレルと特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド法、血清型法、微量細胞障害試験法のような当技術分野で知られているアレルの検出方法が、アレルのｃＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質生成物を検出する目的で用いられ得るが、これらに限定されない［Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｄ．  ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００２］。一実施形態では、前記オリゴヌクレオチドは患者の末梢血のＤＮＡと特異的にハイブリダイズする。前記オリゴヌクレオチドはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの最も可変な配列に対して設計される。例えば、図１に示すように、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルのエキソン２（配列番号２）およびエキソン３（配列番号１）。
【００１２】
一つの例示的な実施形態では、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７の存在を検出するのに用いられるフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は５’−ＴＣＣＧＧＡＧＴＡＴＴＧＧＧＡＣＧＧＧＧＡＧＡＣＡＣＧＧＡＡＡ−３’（配列番号３）であり、リバースプライマーの配列は５’−ＴＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＧＣＣＡＣＡＴＧＧＧＣＣＧＣＣＴ−３’（配列番号４）であり、プローブの配列は５’−ＴＣＣＡＧＡＧＧＡＴＧＴＧＴＧＧＣＴ−３’（配列番号５）および５’−ＴＣＣＡＧＡＧＧＡＴＧＴＡＴＧＧＣＴ−３’（配列番号６）である。他の例示的な実施形態では、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２の存在を検出するのに用いられるフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は５’−ＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＧＧＧ−３’（配列番号７）であり、リバースプライマーの配列は５’−ＴＡＧＴＡＧＣＣＧＣＧＣＡＧＧＴＴＣＣ−３’（配列番号８）であり、プローブの配列は５’−ＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＴＣＴＡＣＡＡＧＧ−３’（配列番号９）および５’−ＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＡＧＡ−３’（配列番号１０）である。他の実施形態では、患者の末梢血からのＲＮＡ、タンパク質、細胞、または血清を用いて、血清型法または微量細胞障害試験法が実行される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの存在を検出することにより、誘発される薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価するための試薬を提供し、ここで、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの存在は薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を示し、前記薬剤による皮膚副作用としては、播種状紅斑丘疹、固定薬疹、スティーヴンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹からなる群から選択される少なくとも一つの副作用が挙げられる。
【００１４】
本発明で使用される用語「発明」および「本発明」は、広く本出願および特許請求の範囲を指すことを意図している。これらの用語を含む記載は本出願の範囲または特許請求の範囲に限定されないと理解されるべきである。本発明の実施例は本出願によって明示されており、本発明の内容によってではない。この概要は発明のさまざまな態様の高い水準での概説であり、以下のセクションにさらに示されるいくつかの概念の説明である。この概要は、特許請求された出願の重要な、または必要不可欠な特徴を特定することを意図しておらず、単に特許請求された出願の範囲を決定する目的のみに使用されることを意図していない。本出願の目的は、いずれかのまたはすべての図および各特許請求の範囲の適切な部分を参照することにより理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルのエキソン配列（エキソン２およびエキソン３）を示す。小文字の配列はエキソン２とエキソン３とを連結するイントロンである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
実施例
本発明は、抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価する方法を提供し、前記薬剤による皮膚副作用は、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、および重症皮膚副作用（ＳＣＡＲ）からなる群から選択される少なくとも一つの副作用を含み、前記ＳＣＡＲは、好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＪＳ）、または中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）からなる群から選択される少なくとも一つの重症皮膚副作用を含む。本発明は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７およびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２といったＨＬＡアレルが抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用に関連するという発見に関するものである。
【００１７】
以下の実施例においては、ラモトリギンにより誘発された薬剤による皮膚副作用を有する２６人の患者（ＳＣＡＲ、ＭＰＥ、およびＦＤＥの患者を含む）がＨＬＡタイピングに登録され、７５５人の正常な健康対照者と比較された。その結果、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルがラモトリギン誘発の皮膚副作用と関連することが示された。ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルに関して、ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用（ＣＡＤＲ）を有する２６人の患者のうち、１１人がこの遺伝子型を持っており（４２．３１％）、一方、７５５人の正常な健康対照者（コントロール）のうち、２００人のみがこの遺伝子型を持っていた（１６．８２％）。これは、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７が、ラモトリギンにより誘発されるＣＡＤＲと関連していることを示している（ＣＡＤＲ対コントロール：Ｐ＝２．４８×１０−３、オッズ比（ＯＲ）＝３．６３（１．６３−８．０８）、感度：４２．３１％、特異度：８３．１８％）。ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルに関して、ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用（ＣＡＤＲ）を有する２６人の患者のうち、７人がこの遺伝子型を持っており（２６．９２％）、７５５人の正常な健康対照者のうち、７３人のみがこの遺伝子型を持っていた（１０．７０％）。これは、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２が、ラモトリギンにより誘発されるＣＡＤＲと関連していることを示している（ＣＡＤＲ対コントロール：Ｐ＝１．２×１０−２、オッズ比＝３．４４（１．４０−８．４６）、感度：２６．９２％、特異度：９０．３３％）。ＨＬＡ−Ａ＊０２０７およびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルのさらなる分析により、ラモトリギンにより誘発されるＣＡＤＲの危険性を評価する感度が有意に増加したことが示された（ＣＡＤＲ対コントロール：Ｐ＝４．３２×１０−４、オッズ比＝４．４４（１．９８−９．４５）、感度：６１．５４％、特異度：７３．５１％）。上記の結果は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７、ＨＬＡ−Ｂ＊１５０２、またはＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよびＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの有無が抗てんかん薬ラモトリギンにより誘発される薬剤による皮膚副作用の発症の危険性を評価するために利用され得ることを示している。
【００１８】
【表１】
2021500083.tif 000003
【００１９】
したがって、本発明は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの存在を決定するステップを含む、薬を服用した後の患者が薬剤による皮膚副作用を発症する危険性を評価する方法を提供し、ここで、ＨＬＡ−Ａ＊０２０７アレルおよび／またはＨＬＡ−Ｂ＊１５０２アレルの存在は、薬剤による皮膚副作用の発症の危険性の指標である。前記薬剤は抗てんかん薬ラモトリギンである。薬剤による皮膚副作用としては、播種状紅斑丘疹（ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加と全身症状とを伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）からなる群から選択される少なくとも一つの副作用が挙げられる。
【００２０】
上記は本発明の好ましい実施態様の説明であり、本発明は詳細に説明され、本発明の対象は前述の発明の思想および範囲を逸脱することなく変更および修正され得る。修正は以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。
【図１】
2021500083.tif 000004
【配列表】
2021500083000001.app
【国際調査報告】
2021500083.tif 000005
2021500083.tif 000006
2021500083.tif 000007
2021500083.tif 000008
2021500083.tif 000009