(57)【要約】  本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である化合物に関する。本発明の化合物は、単独で又はHBV感染及び関連する状態を処置するか、改善するか、阻止するか又は治癒するための他の薬剤との組合せで有用である。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物:
【化１】
2021534132.tif 000267
(式中、
Cyは、アリール又はヘテロアリールであり;
Xは、O、NH、N-C1〜6アルキル、S、SO又はSO2であり;
Y、Y'、Y"及びY"'は、それぞれ独立して、単結合又は1つ若しくは複数のR3で任意選択で置換されたC1〜6アルカンジイルであり;
Zは、CR4又はNであり;
Wは、単結合又はNR5であり、Wが単結合である場合、ZはNであり、WがNR5である場合、ZはCR4であり;
Aは、NR6、O、S又は1つ若しくは複数のR3で任意選択で置換されたC1〜6アルカンジイルであり;
R1は、H又はC1〜6アルキルであり;
R2は、H、OH及びC1〜6アルキルから選択され;
R3は、H、OH、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル及びハロゲンから選択されるか、又は2つのジェミナルなR3が、それらが結合している原子と一緒になって、スピロ-C3〜8シクロアルキル又はスピロ-C3〜8ヘテロシクロアルキルを形成するか、又はR3は、それが結合している炭素原子と一緒になってC=Oを形成するOであり;
R4は、H又はC1〜6アルキルであるか;
又はWがNR5であり、ZがCR4である場合、R2及びR4は、C1〜6アルカンジイル架橋を任意選択で形成していてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアリール、C1〜6アルキルヘテロアリール及びC1〜6アルキル-C3〜8シクロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアリール、C1〜6アルキルヘテロアリール又はC1〜6アルキル-C3〜8シクロアルキルは、それぞれ、OH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、シアノ及びNH2からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され;
R6は、
-  水素;
-  OH;
-  C(O)R7;
-  C(O)OR7;
-  C(O)NHR7;
-  C(O)N(R7)2;
-  SO2R7;
-  SO2NH(R7);
-  SO2N(R7)2;
-  OH、ハロゲン、CN、NH2、NH(R7)、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール、3〜7員飽和環及び5〜7員不飽和環からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されたC1〜6アルキルであって、前記飽和又は不飽和環が、それぞれ、O、N及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、前記アリール、ヘテロアリール、3〜7員飽和又は5〜7員不飽和環が、それぞれ、OH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、CN、ハロC1〜6アルコキシ及びC1〜6アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された、C1〜6アルキル;
-  それぞれが、OH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、CN、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、及びNH2からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された、アリール又はヘテロアリール環;及び
-  O、S及びNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、OH、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C(O)OR7、C(O)R7、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ以上の置換基で任意選択で置換された、3〜8員飽和又は部分不飽和環式又は二環式環
から選択され;
R7は、C1〜9アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環からなる群から選択され、前記C1〜9アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環は、それぞれ、OH、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、NH2、OC(=O)C1〜6アルキル、OP(=O)(OH)2、アリール、ヘテロアリール及びNHC(=O)C1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され;
Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル及びハロC1〜6アルコキシからなる群から選択される)、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項２】
一般式(Ia)を有する請求項1に記載の化合物
【化２】
2021534132.tif 000268
(式中、Cy、Y、Y'、Y"、A、R1、R2、Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1で定義したとおりであり、Xは、O、S、NH又はN-C1〜6アルキルである)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項３】
Cyがフェニルであり、Xが、O、NH又はSであり、AがCH2であり、R1がCH3であり、R2及びR3が水素である、請求項1又は2に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項４】
一般式(Ib)を有する、請求項1に記載の化合物
【化３】
2021534132.tif 000269
(式中、Cy、Y、Y'、Y"、A、R1、R2、R4、R5、Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1で定義したとおりであり、Xは、O、S、NH又はN-C1〜6アルキルである)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項５】
Cyがフェニルであり、Xが、O、NH又はSであり、YがCH2であり、Y'がCH2であり、Y"がCH2であり、Aが、CH2、O又はNR6である、請求項1又は4に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項６】
AがNR6、O又はC1〜4アルカンジイルであり;R6が、水素、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NHR7、SO2R7、SO2NH(R7)、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキルが、ハロゲン、CN及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され;R7が、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和複素環式環であり、R7が、OP(=O)(OH)2、NH2、OC(=O)CH3、メチル、OH、アリール、ヘテロアリール、NHC(=O)C1〜6アルキル及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された、請求項1、2、4及び5のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項７】
AがNR6であり、R6がC(O)R7であり、R7が、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環からなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環が、それぞれ、OH、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、NH2、アリール、ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された、請求項1、2、4及び5のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項８】
以下のリスト:
-  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6,7,8,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[1,2-e]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-2,6,7,8,9,9a,10,11-オクタヒドロピリド[1,2-b]ピロロ[3,4-f][1,2,5]チアジアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6,7,7a,8-テトラヒドロ-2H-アゼト[1,2-e]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-1,3a,4,9a-テトラヒドロ-3H,7H-フロ[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,9H-3,5-メタノピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾニン-8-カルボキサミド1,1-ジオキシド;
-  cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,3a,4,9a-テトラヒドロ-3H,7H-フロ[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (5aR,8aR)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  (5aS,8aS)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-エチル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2,7-ジメチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(イソプロピルスルホニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(メチルスルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(シクロプロピルスルホニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(N-イソプロピルスルファモイル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  N2,7-ジメチル-N8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2,8(3H)-ジカルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aS)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aS)-N8-(3,4-ジフルオロフェニル)-N1,7-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-1,8-ジカルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aR,10aS)-8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,8a-ジメチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-8a-ヒドロキシ-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aR,10aR)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aS,10aS)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル(3aS,10aS)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル(3aR,10aR)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (5aS,8aR)N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  (5aR,8aS)N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(オキサゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(6-ヒドロキシニコチノイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-ニコチノイル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-イソニコチノイル-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(チアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(オキサゾール-5-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(L-アラニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(L-セリル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(L-トレオニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(7-メチル-5,5-ジオキシド-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソエチルアセテート;
-  cis-2-(2-ヒドロキシアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(7-メチル-5,5-ジオキシド-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソエチル二水素ホスフェート;
-  cis-7-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(シアノメチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  エチル(3R,6R)-10-メチル-9-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-10H-3,6-メタノピロロ[3,4-b][1,4,5,8]オキサチアジアゼシン-5(2H)-カルボキシレート1,1-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(シアノメチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(ピラジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-(3aR,10aR)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル7,10a-ジメチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル7,10a-ジメチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7,10a-ジメチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7,10a-ジメチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキセタン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5,9-トリオキシド;
-  エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5,9,9-テトラオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-8-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-8-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-7-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-7-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-tert-ブチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  trans-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル(3aS,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル(3aR,10aS)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis2-ベンジル-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis/transエチル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1,3a,4,10,11,11a-ヘキサヒドロ-7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾニン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cisエチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,7,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]チアジアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド
から選択される、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項９】
医薬使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項１０】
HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止における使用のための、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項１１】
HBV感染と関連する前記状態が、慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染、HBV感染による炎症、壊死、肝硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝損傷からなる群から選択される、請求項10に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項１２】
前記使用が、それを必要とする個体においてHBV感染を処置する、根絶する、減少させる、遅延させる又は阻害するための使用である、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染と関連するウイルス負荷を減少させるための使用である、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染の再発を減少させるための使用である、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染からの肝損傷の寛解を誘発するための使用である、及び/又は潜在的なHBV感染に罹患している個体においてHBV感染を予防的に処置するための使用である、請求項10又は11に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項１３】
前記使用が、少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせた使用である、請求項9から12のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体。
【請求項１４】
少なくとも1つの更なる治療剤が、治療ワクチン;RNA干渉治療/アンチセンスオリゴヌクレオチド;免疫モジュレーター;STINGアゴニスト;RIG-Iモジュレーター;NKTモジュレーター;ILアゴニスト;インターロイキン又は別の免疫作用タンパク質;治療及び予防ワクチン;免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤;HBV侵入阻害剤;cccDNAモジュレーター;HBVタンパク質発現阻害剤;HBV RNAを標的とする薬剤;カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター;コア又はXタンパク質標的剤;ヌクレオチド類似体;ヌクレオシド類似体;インターフェロン又は改変インターフェロン;異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬;シクロフィリン阻害剤;sAg放出阻害剤;HBVポリメラーゼ阻害剤;ジヌクレオチド;SMAC阻害剤;HDV標的剤;ウイルス成熟阻害剤;逆転写酵素阻害剤及びHBV RNA不安定化剤又は別の小分子HBVタンパク質発現阻害剤;又はこれらの組合せからなる群から選択され;前記治療ワクチンが、HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBV MVA及びPepTcellから好ましくは選択され;前記RNA干渉治療薬が、TKM-HBV(ARB-1467)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404から好ましくは選択され;前記免疫モジュレーターが、好ましくはTLRアゴニスト、好ましくはTLR7、TLR8又はTLR9アゴニストであり、RG7795(RO-6864018)、GS-9620、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)、AZD8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-ピリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)及びARB-1598から好ましくは選択され;前記RIG-Iモジュレーターが、好ましくはSB-9200であり;前記ILアゴニスト又は他の免疫作用タンパク質が、好ましくはINO-9112又は組換えIL12であり;前記免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤が、好ましくはBMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))又はペンブロリズマブであり;前記HBV侵入阻害剤が、好ましくはMyrcludex B、IVIG-Tonrol又はGC-1102であり;前記cccDNAモジュレーターが、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、cccDNAエピジェネティック改変剤及びcccDNA転写阻害剤から好ましくは選択され;前記カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター、コア又はXタンパク質標的剤、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、又はcccDNAエピジェネティック調節剤が、BAY41-4109、NVR3-778、GLS-4、NZ-4(W28F)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130及びRO7049389から好ましくは選択され;前記インターフェロン又は改変インターフェロンが、インターフェロンアルファ(IFN-α)、ペグ化インターフェロンアルファ(PEG-IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2bXL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グリコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインタ��フェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI101(AOP2014としても知られる)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA及びインターフェロンアルファバイオベターから好ましくは選択され;異なる又は未知の機序の前記HBVウイルス薬が、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、これらの類似体、REP-9AC(REP-2055)、REP-9AC'(REP-2139)、REP-2165及びHBV-0259から選択され;前記シクロフィリン阻害剤が、OCB-030(NVP-018)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32から好ましくは選択され;前記HBVポリメラーゼ阻害剤が、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブジン、ベシフォビル、アデホビル(hepsera)、テノホビルから好ましくは選択され、好ましくは前記テノホビルが、テノホビルジソプロキシルフマレート(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)、テノホビルジソプロキシルオロテート(DA-2802)、テノホビルジソプロキシルアスパルテート(CKD-390)、AGX-1009、及びCMX157から選択される塩形態であり;前記ジヌクレオチドが、好ましくはSB9200であり;前記SMAC阻害剤が、好ましくはビリナパントであり;前記HDV標的剤が、好ましくはLonafamibであり;前記HBVRNA不安定化剤又は他の小分子HBVタンパク質発現阻害剤が、好ましくはRG7834又はAB-452である、請求項13に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異生体、立体異性体。
【請求項１５】
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異生体、立体異性体を、単独で、又は少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせて含み、更に少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも1つの更なる治療剤が、治療ワクチン;RNA干渉治療/アンチセンスオリゴヌクレオチド;免疫モジュレーター;STINGアゴニスト;RIG-Iモジュレーター;NKTモジュレーター;ILアゴニスト;インターロイキン又は別の免疫作用タンパク質;治療及び予防ワクチン;免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤;HBV侵入阻害剤;cccDNAモジュレーター;HBVタンパク質発現阻害剤;HBV RNAを標的とする薬剤;カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター;コア又はXタンパク質標的剤;ヌクレオチド類似体;ヌクレオシド類似体;インターフェロン又は改変インターフェロン;異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬;シクロフィリン阻害剤;sAg放出阻害剤;HBVポリメラーゼ阻害剤;ジヌクレオチド;SMAC阻害剤;HDV標的剤;ウイルス成熟阻害剤;逆転写酵素阻害剤及びHBV RNA不安定化剤又は別の小分子HBVタンパク質発現阻害剤;又はこれらの組合せからなる群から選択され;前記治療ワクチンが、HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBV MVA及びPepTcellから好ましくは選択され;前記RNA干渉治療薬が、TKM-HBV(ARB-1467)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404から好ましくは選択され;前記免疫モジュレーターが、好ましくはTLRアゴニスト、好ましくはTLR7、TLR8又はTLR9アゴニストであり、RG7795(RO-6864018)、GS-9620、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)、AZD8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-ピリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)及びARB-1598から好ましくは選択され;前記RIG-Iモジュレーターが、好ましくはSB-9200であり;前記ILアゴニスト又は他の免疫作用タンパク質が、好ましくはINO-9112又は組換えIL12であり;前記免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤が、好ましくはBMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))又はペンブロリズマブであり;前記HBV侵入阻害剤が、好ましくはMyrcludex B、IVIG-Tonrol又はGC-1102であり;前記cccDNAモジュレーターが、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、cccDNAエピジェネティック改変剤及びcccDNA転写阻害剤から好ましくは選択され;前記カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター、コア又はXタンパク質標的剤、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、又はcccDNAエピジェネティック調節剤が、BAY41-4109、NVR3-778、GLS-4、NZ-4(W28F)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130及びRO7049389から好ましくは選択され;前記インターフェロン又は改変インターフェロンが、インターフェロンアルファ(IFN-α)、ペグ化インターフェロンアルファ(PEG-IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2bXL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グリコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインタ��フェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI101(AOP2014としても知られる)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA及びインターフェロンアルファバイオベターから好ましくは選択され;異なる又は未知の機序の前記HBVウイルス薬が、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、これらの類似体、REP-9AC(REP-2055)、REP-9AC'(REP-2139)、REP-2165及びHBV-0259から選択され;前記シクロフィリン阻害剤が、OCB-030(NVP-018)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32から好ましくは選択され;前記HBVポリメラーゼ阻害剤が、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブジン、ベシフォビル、アデホビル(hepsera)、テノホビルから好ましくは選択され、好ましくは前記テノホビルが、テノホビルジソプロキシルフマレート(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)、テノホビルジソプロキシルオロテート(DA-2802)、テノホビルジソプロキシルアスパルテート(CKD-390)、AGX-1009、及びCMX157から選択される塩形態であり;前記ジヌクレオチドが、好ましくはSB9200であり;前記SMAC阻害剤が、好ましくはビリナパントであり;前記HDV標的剤が、好ましくはLonafamibであり;前記HBVRNA不安定化剤又は他の小分子HBVタンパク質発現阻害剤が、好ましくはRG7834又はAB-452である、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止において使用するための、請求項15又は16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記HBV感染と関連する状態が、慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染、HBV感染による炎症、壊死、肝硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝損傷からなる群から選択される、請求項17に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
前記使用が、それを必要とする個体においてHBV感染を処置する、根絶する、減少させる、遅延させる又は阻害するための使用である、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染と関連するウイルス負荷を減少させるための使用である、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染の再発を減少させるための使用である、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染からの肝損傷の寛解を誘発するための使用である、及び/又は潜在的なHBV感染に罹患している個体においてHBV感染を予防的に処置するための使用である、請求項17又は18に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項1から8のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異生体、溶媒和物、若しくは立体異性体を合成するための方法であって、以下の工程のうちの少なくとも1つを含む方法:
【化４】
2021534132.tif 000270
-  適切な塩基、例えばCs2CO3の存在下、式(4)の化合物を環化して、式(5)の化合物を得る工程(式中、Cy、X、Y、Y'、Y"、Y"'、A、R1、R2、Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1から8のいずれか一項で定義したとおりである);又は
【化５】
2021534132.tif 000271
-  適切な塩基、例えばCs2CO3の存在下、式(4a)の化合物を環化して、式(5a)の化合物を得る工程(式中、Cy、X、Y、Y'、Y"、Y"'、A、R1、R2、R4、Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1から8のいずれか一項で定義したとおりである)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である化合物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、単独で、又はHBV感染及び関連する状態を処置するか、改善するか、阻止するか又は治癒するための他の薬剤との組合せで有用である。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ヘパドナウイルス科の、エンベロープを有する部分的二本鎖DNA(dsDNA)ウイルスであり、この科のウイルスは、感染した血液や体液との接触によって広がり、様々な重症度の急性及び慢性壊死性炎症性肝臓疾患をもたらす(Guidotti LG、Chisari FV.Annu Rev Pathol.2006;1:23〜61頁)。HBV脂質エンベロープは、3つのインフレームウイルスエンベロープタンパク質(大、中及び小)を含み、これらはそれぞれB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)決定基を有する(Seeger C、Mason WS.Virology.2015 May;479〜480頁:672〜86頁)。このエンベロープは、タンパク質シェル又はカプシドを封入しており、240個のコアタンパク質モノマーからなり、各モノマーは、B型肝炎ウイルスコア抗原(HBcAg又はCp)決定基を有する。カプシドは、ウイルスゲノムの部分的二本鎖の弛緩した環状DNA(rcDNA)形態、並びにウイルスポリメラーゼ分子を封入している。大きなエンベロープタンパク質と肝細胞膜上の特異的受容体との相互作用を介して感受性細胞(すなわち肝細胞)に侵入すると、カプシドは細胞質中に放出され、核膜に輸送される。次いで、rcDNAが核中に放出され、細胞ポリメラーゼによって修復され、共有結合で閉じられた環状DNA(cccDNA)と呼ばれるエピソームである「ミニ染色体」となり、これがウイルス転写鋳型となる。ウイルスDNAのマイナス鎖は、3.5、2.4、2.1及び0.7kbのmRNA種をコードし、これらはウイルスの構造(エンベロープ及びコア)及び非構造(ポリメラーゼ、プレコア及びX)タンパク質に翻訳される。細胞質への輸送後、3.5kbのRNA(プレゲノムRNAと称する)のうちの1つが、それぞれのmRNAから翻訳されたコアタンパク質及びポリメラーゼタンパク質と相互作用することによって新生カプシド中に選択的にパッケージされる。これらのカプシド内で、ウイルスポリメラーゼは、プレゲノムRNAを単一のマイナス(-)鎖DNA分子に逆転写し、それがウイルスポリメラーゼ介在性DNAプラス(+)鎖合成のための鋳型として機能し、直鎖状DNA中間体の粘着末端構造により、それらは、弛緩した環状二本鎖分子に変換される。これらのHBV DNA含有「成熟」カプシドの一部は核に戻され、2番目の鎖の合成が完了し、両方の鎖の末端がライゲーションされ、cccDNAのプールが増幅される。カプシドの別の一部は、独立して翻訳され、小胞体(ER)様構造の膜に転座したウイルスエンベロープタンパク質に結合する。結合後、エンベロープカプシドは、ERの管腔内へと出芽し、感染性ビリオンとして細胞を抜け出し、新しい感染サイクルを開始する。
【０００４】
したがって、HBVコアタンパク質及びその関連するカプシドは、HBVライフサイクルに必須の構成要素及び調節因子である。完全長コアタンパク質Cp183又はそのN末端ドメインCp149は、主にT=4二十面体カプシドへと集合する。カプシドへの集合、プレゲノムRNAのパッケージング、及びcccDNAの維持におけるその重要な役割に起因して、HBVコアタンパク質及びその関連するカプシドは魅力的な抗ウイルス薬の標的として広く認識されていることは驚くべきことではない(Durantel D、Zoulim F;J Hepatol.2016 Apr;64(1Suppl):S117〜S131頁)。
【０００５】
世界保健機関(WHO)の統計によれば、HBV感染は現代の主な疫病のうちの1つである。また、静脈内注射による薬物乱用による移行、及び出生時における母親から乳児への移行も起こす性感染性疾患として、世界の3分の1を超える人口が人生のどこかの時点でHBVに感染している(Burns GS、Thompson AJ;Cold Spring Harb Perspect Med.2014 Oct 30;4(12))。これらの人々のうちの大部分がウイルスの除去に成功しているが、2億5000万人を超える人々が依然として持続感染したままであり、これらの個体のうちの年間ほぼ90万人が慢性感染の合併症(すなわち肝硬変及び/又は肝細胞癌腫)で死亡している。HBV感染は、サハラ以南のアフリカ、太平洋、特にアジアで非常に流行している。慢性HBV感染の割合が高い領域としては、中東、インド亜大陸、南アメリカと中央アメリカの地域、及び東ヨーロッパと中央ヨーロッパの南部もある。近年では、慢性キャリアの数は西洋諸国でも着実に増加しており、大部分は主に流行地域からの移民の流入によるものである。更に、HBVは、デルタ型肝炎ウイルス(HDV)のためのヘルパーウイルスとして機能し、HBV及びHDVに共感染した1500万人を超える人々が、肝硬変及び肝代償不全への急速な進行のリスクが高い点に留意するべきである(Hughes、S.A.ら、Lancet 2011、378、73〜85頁)。
【０００６】
HBsAgに対する中和抗体を誘発する忍容性が高いワクチンは、デノボHBV感染を効果的に阻止するが、すでに持続感染している何百万もの人々を治療する可能性はない(Zoulim、Durantel D;Cold Spring Harb Perspect Med.2015 Apr 1;5(4))。これらの個体のための治療法は、ウイルス産生を抑制するが肝臓からHBVを根絶しない直接作用型の抗ウイルス(DAA)薬(例えばテノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル又はテルビブジン)に主に依存しており、生涯にわたる処置を必要とする。患者のコホートは、ペグ化インターフェロン-α(PEG-IFN-α)ベースの治療法を依然として受けており、これは処置期間が限られ、HBsAgセロコンバージョン率が高いという利点を有するが、有害効果が大きいという関連する欠点を有する。したがって、PEG-IFN-αが与えられる患者数は徐々に減少している。
【０００７】
HBVのカプシド形成プロセスを標的とする様々な化学クラスの阻害剤(カプシドアセンブリモジュレーター又はCAMとも称される)が開発中であり、これらには、ヘテロアリールジヒドロピリミジン(HAP)及びスルファモイルベンズアミド(SBA)が含まれる。例えば、Novira Therapeutics社は、HBV感染のヒト化マウスモデルを最近利用し、CAM及びPEG-IFN-αの組合せが、DAAで以前に観察されたものよりも抗ウイルス活性が高いことを示した。CAMのこのクラスの最初のメンバーであるNVR3-778は、フェーズ1b概念実証臨床研究で、HBV DNA及び血清HBV RNAにおいて両方に有意な減少を示した。この化合物は最近製造中止になった。化合物JNJ-56136379(又はJNJ-379)はJanssen社によって開発され、強力な抗ウイルス活性が最近実証されており、第2相臨床試験に入っている。
【０００８】
2013年1月10日に公開された国際公開第2013/006394号は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染の処置に有用である一般式A:
【０００９】
【化１】
2021534132.tif 000002
【００１０】
を有するスルファモイルアリールアミドのサブクラスに関する。
【００１１】
2013年6月26日に公開された国際公開第2013/096744号は、HBVに対して活性を有する配合物B:
【００１２】
【化２】
2021534132.tif 000003
【００１３】
のスルファモイルアリールアミドに関する。
【００１４】
2014年7月3日に公開された国際公開第2014/106019号は、排他的ではないが特にB型肝炎ウイルス(HBV)感染及び関連する状態を処置するためのHBVのプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤を含む、ウイルスを処置するためのヌクレオカプシドアセンブリ阻害剤として有用な式Cの化合物:
【００１５】
【化３】
2021534132.tif 000004
【００１６】
に関する。
【００１７】
2014年10月9日に公開された国際公開第2014/165128号、2015年7月23日に公開された国際公開第2015/109130号、2015年10月1日に公開された米国特許出願第2015274652号は、全てHBVに対して活性を有するスルファモイルアリールアミド化合物に関する。
【００１８】
2015年8月13日に公開された国際公開第2015/120178号は、ペグインターフェロンアルファ-2a又はHBV感染を処置するための別のインターフェロン類似体との併用療法において使用されるスルファモイルアリールアミド化合物に関する。
【００１９】
2016年6月9日に公開された国際公開第2016/089990号は、スルフィドアルキル及びHBVを処置するためのピリジル逆スルホンアミド化合物に関する。
【００２０】
2016年6月30日に公開された米国特許出願第2016185748号は、HBVを処置するためのピリジル逆スルホンアミドに関する。
【００２１】
2016年6月2に公開された米国特許出願第2016151375号は、HBVを処置するためのスルフィドアルキル化合物に関する。
【００２２】
2017年1月5日に公開された国際公開第2017/001655A1号は、構造:
【００２３】
【化４】
2021534132.tif 000005
【００２４】
を有する環化スルファモイルアリールアミド誘導体に関する。
【００２５】
HBV直接型抗ウイルス薬が遭遇する可能性がある問題には、毒性、変異原性、選択性の欠如、不十分な有効性、不十分なバイオアベイラビリティ、難溶解性及び/又はオフターゲット活性が含まれ、上記の同定された構造クラスのいずれの化合物についても、HBV患者を処置するための薬物として承認されたものは現在に至るまで存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】国際公開第2013/006394号
【特許文献２】国際公開第2013/096744号
【特許文献３】国際公開第2014/106019号
【特許文献４】国際公開第2014/165128号
【特許文献５】国際公開第2015/109130号
【特許文献６】米国特許出願第2015274652号
【特許文献７】国際公開第2015/120178号
【特許文献８】国際公開第2016/089990号
【特許文献９】米国特許出願第2016185748号
【特許文献１０】米国特許出願第2016151375号
【特許文献１１】国際公開第2017/001655A1号
【特許文献１２】米国特許第2006148722号
【特許文献１３】国際出願第2010/016005号
【特許文献１４】米国特許出願第2018/0222918号
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Guidotti LG、Chisari FV.Annu Rev Pathol.2006;1:23〜61頁
【非特許文献２】Seeger C、Mason WS.Virology.2015 May;479〜480頁:672〜86頁
【非特許文献３】Durantel D、Zoulim F;J Hepatol.2016 Apr;64(1Suppl):S117〜S131頁
【非特許文献４】Burns GS、Thompson AJ;Cold Spring Harb Perspect Med.2014 Oct 30;4(12)
【非特許文献５】Hughes、S.A.ら、Lancet 2011、378、73〜85頁
【非特許文献６】Zoulim、Durantel D;Cold Spring Harb Perspect Med.2015 Apr 1;5(4)
【非特許文献７】Tu M.ら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2013、13、857〜866頁
【非特許文献８】「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier、1985
【非特許文献９】E.L.Eliel and S.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119〜1190頁
【非特許文献１０】Bergら、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977:66:1〜19頁
【非特許文献１１】J. Org. Chem.2003、68、8739〜8741頁
【非特許文献１２】Org. Biomol. Chem.、2004、2、2763〜2776頁
【非特許文献１３】Org. Proc. Res. Develop. 2011、15、73〜83頁
【非特許文献１４】Ladnerら、Antimicrob Agents Chemother、1997、41、1715〜20頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
これらの欠点のうちの少なくとも1つを克服することができるか、又は追加の利点、例えば高い効力、高いバイオアベイラビリティ若しくは高い安全治療域を有する追加のHBV阻害剤が必要とされる。
【００２９】
本発明は、既知のスルファモイルアリールアミド誘導体の化学修飾を介して得られた小分子薬物を提供する。特に本発明の化合物は、ピロール環を含む縮合三環式コア構造によって特徴付けられる。本発明において発見した化学種は、改善された薬物動態特性、良好な動力学溶解性、マウス及びヒト肝細胞における安定性、低いin vivoクリアランス及び正の肝臓対血漿濃度を有する強力なHBV阻害剤をもたらす。代謝調節における肝臓の重要な役割、及びそれがB型肝炎疾患の影響を受ける主要な組織であるという事実を考慮すると、肝臓選択的分布プロファイルを有するHBV阻害剤を設計することは、安全な薬物候補の開発において重要な戦略である(Tu M.ら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2013、13、857〜866頁)。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である。
【００３１】
その結果、本発明の目的は一般式(I)の化合物:
【００３２】
【化５】
2021534132.tif 000006
【００３３】
(式中、
Cyは、アリール又はヘテロアリールであり;
Xは、O、NH、N-C1〜6アルキル、S、SO又はSO2であり;
Y、Y'、Y"及びY"'は、それぞれ独立して、単結合又は1つ若しくは複数のR3で任意選択で置換されたC1〜6アルカンジイルであり;
Zは、CR4又はNであり;
Wは、単結合又はNR5であり、Wが単結合である場合、ZはNであり、WがNR5である場合、ZはCR4であり;
Aは、NR6、O、S又は1つ若しくは複数のR3で任意選択で置換されたC1〜6アルカンジイルであり;
R1は、H又はC1〜6アルキルであり;
R2は、H、OH及びC1〜6アルキルから選択され;
R3は、H、OH、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル及びハロゲンから選択されるか、又は2つのジェミナルなR3が、それらが結合している原子と一緒になって、スピロ-C3〜8シクロアルキル又はスピロ-C3〜8ヘテロシクロアルキルを形成するか、又はR3は、それが結合している炭素原子と一緒になってC=Oを形成するOであり;
R4は、H又はC1〜6アルキルであるか;
又はWがNR5であり、ZがCR4である場合、R2及びR4はC1〜6アルカンジイル架橋を任意選択で形成していてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアリール、C1〜6アルキルヘテロアリール及びC1〜6アルキル-C3〜8シクロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアリール、C1〜6アルキルヘテロアリール又はC1〜6アルキル-C3〜8シクロアルキルは、それぞれOH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、シアノ及びNH2からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され;
R6は、
-  水素;
-  OH;
-  C(O)R7;
-  C(O)OR7;
-  C(O)NHR7;
-  C(O)N(R7)2;
-  SO2R7;
-  SO2NH(R7);
-  SO2N(R7)2;
-  OH、ハロゲン、CN、NH2、NH(R7)、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール、3〜7員飽和環及び5〜7員不飽和環からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されたC1〜6アルキルであって、前記飽和又は不飽和環が、それぞれ、O、N及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、前記アリール、ヘテロアリール、3〜7員飽和又は5〜7員不飽和環が、それぞれ、OH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、CN、ハロC1〜6アルコキシ及びC1〜6アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された、C1〜6アルキル;
-  それぞれが、OH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、CN、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、及びNH2からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された、アリール又はヘテロアリール環;及び
-  O、S及びNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、OH、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C(O)OR7、C(O)R7、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ以上の置換基で任意選択で置換された、3〜8員飽和又は部分不飽和環式又は二環式環
から選択され;
R7は、C1〜9アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環からなる群から選択され、前記C1〜9アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環は、それぞれ、OH、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、NH2、OC(=O)C1〜6アルキル、OP(=O)(OH)2、アリール、ヘテロアリール及びNHC(=O)C1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され;
Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル及びハロC1〜6アルコキシからなる群から選択される)、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体である。
【００３４】
「本発明の化合物」又はより簡単な「化合物」への任意の言及は、式(I)の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体を含むことを意図する。
【００３５】
また、本発明の目的は一般式(I)の化合物:
【００３６】
【化６】
2021534132.tif 000007
【００３７】
(式中、
Cyは、アリール又はヘテロアリールであり;
Xは、O、NH又はN-C1〜6アルキルであり;
Y、Y'、Y"及びY"'は、それぞれ独立して、単結合又は1つ若しくは複数のR3で任意選択で置換されたC1〜6アルカンジイルであり;
Zは、CR4又はNであり;
Wは、単結合又はNR5であり、Wが単結合である場合、ZはNであり、WがNR5である場合、ZはCR4であり;
Aは、NR6、O、S又は1つ若しくは複数のR3で任意選択で置換されたC1〜6アルカンジイルであり;
R1は、H又はC1〜6アルキルであり;
R2は、H、OH及びC1〜6アルキルから選択され;
R3は、H、OH、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル及びハロゲンから選択されるか、又は2つのジェミナルなR3が、それらが結合している原子と一緒になって、スピロ-C3〜8シクロアルキル又はスピロ-C3〜8ヘテロシクロアルキルを形成し;
R4は、H又はC1〜6アルキルであるか;
又はWがNR5であり、ZがCR4である場合、R2及びR4は、C1〜6アルカンジイル架橋を任意選択で形成していてもよく;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアリール、C1〜6アルキルヘテロアリール及びC1〜6アルキル-C3〜8シクロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアリール、C1〜6アルキルヘテロアリール又はC1〜6アルキル-C3〜8シクロアルキルは、それぞれ、OH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、シアノ及びNH2からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され;
R6は、
-  水素;
-  OH;
-  C(O)R7;
-  C(O)OR7;
-  C(O)NHR7;
-  C(O)N(R7)2;
-  SO2R7;
-  SO2NH(R7);
-  SO2N(R7)2;
-  OH、ハロゲン、CN、NH2、NH(R7)、N(R7)2、アリール、ヘテロアリール、3〜7員飽和環及び5〜7員不飽和環からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されたC1〜6アルキルであって、前記飽和又は不飽和環が、それぞれO、N及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、前記アリール、ヘテロアリール、3〜7員飽和又は5〜7員不飽和環は、それぞれ、OH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、CN、ハロC1〜6アルコキシ及びC1〜6アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された、C1〜6アルキル;
-  それぞれが、OH、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、CN、ハロC1〜6アルコキシ及びC1〜6アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換された、アリール又はヘテロアリール環;及び
-  O、S及びNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、OH、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C(O)OR7、C(O)R7、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ以上の置換基で任意選択で置換された、3〜8員飽和又は部分不飽和環式又は二環式環
から選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環からなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環は、それぞれ、OH、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され;
Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル及びハロC1〜6アルコキシからなる群から選択される)、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体である。
【００３８】
好ましくは、Cyはアリールである。更に好ましくは、Cyはフェニルである。
【００３９】
好ましくは、Xは、O、NH、S、SO又はSO2である。より好ましくは、Xは、O又はNHである。更に好ましくは、XはOである。
【００４０】
好ましくは、Y、Y'及びY"は、それぞれ独立して、単結合又は非置換C1〜4アルカンジイルである。より好ましくは、Y、Y'及びY"は、それぞれ独立して、メタンジイルである。好ましくは、Y"'は単結合である。好ましくは、Y及びY"は同じであり、両方とも単結合又は非置換C1〜4アルカンジイルである。より好ましくは、Y及びY"は同じであり、両方ともメタンジイルである。
【００４１】
好ましくは、Zは、CH又はNである。更に好ましくは、ZはCHである。
【００４２】
好ましくは、Wは、単結合又はNHである。より好ましくは、WはNHである。
【００４３】
好ましくは、Aは、NR6、O又は非置換C1〜4アルカンジイルである。より好ましくは、AはNR6又はメタンジイルである。また好ましくは、Aは、NR6又はメタンジイルであり、Y'及びY"は同じであり、両方ともメタンジイルである。
【００４４】
好ましくは、R1はC1〜6アルキルである。より好ましくは、R1はメチルである。
【００４５】
好ましくは、R2は、H、OH又はメチルである。より好ましくは、R2はHである。
【００４６】
好ましくは、R3はHである。好ましくは、R4はHである。好ましくは、R5はHである。
【００４７】
好ましくは、R6は、水素、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NHR7、SO2R7、SO2NH(R7)、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキルから選択され、前記C1〜6アルキルは、ハロゲン、CN及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。更に好ましくは、R6は、水素、C(O)OEt、C(O)OtBu、C(O)NHMe、SO2iPr、SO2Me、SO2シクロプロピル、SO2NHiPr及びメチルから選択される。
【００４８】
好ましくは、R7は、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和複素環式環である。より好ましくは、R7は、メチル、エチル、i-プロピル、メチル、シクロプロピル、t-ブチル、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン系、1,3-オキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2-オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピラゾン、ピラゾール、1,3-チアゾール、1,3,4-チアジアゾール、ピリミジン、ピリミドンから選択され、前記好ましいR7基のいずれかは、OP(=O)(OH)2、NH2、OC(=O)CH3、メチル、OH、フッ素及び塩素からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
【００４９】
好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル及びハロC1〜6アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、CN及びCHF2からなる群から選択される。
【００５０】
好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも1つはハロゲン、より好ましくはフッ素であり、他は水素である。
【００５１】
好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも2つは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル及びハロC1〜6アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも2つは、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、CN及びCHF2からなる群から選択される。
【００５２】
好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも3つは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル及びハロC1〜6アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも3つは、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、CN及びCHF2からなる群から選択される。
【００５３】
好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの2つはハロゲン、より好ましくはフッ素である。
【００５４】
好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの3つはハロゲン、より好ましくはフッ素である。
本発明の更なる目的は、一般式(Ia)を有する化合物:
【００５５】
【化７】
2021534132.tif 000008
【００５６】
(式中、Cy、Y、Y'、Y"、A、R1、R2、Ra、Rb、Rc及びRdは上記で定義したとおりであり、Xは、O、S、NH又はN-C1〜6アルキルである)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体である。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明は、上記で定義したような一般式(I)又は(Ia)を有する化合物(式中、Cyはフェニルであり、及び/又はXは、O、S又はNHであり、及び/又はAはCH2であり、及び/又はR1はCH3であり、及び/又はR2は水素であり、及び/又はR3は水素である)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体を提供する。好ましくは、Cyはフェニルであり、Xは、O、NH又はSであり、AはCH2であり、R1はCH3であり、R2及びR3は水素である。より好ましくは、Cyはフェニルであり、Xは、O又はNHであり、AはCH2であり、R1はCH3であり、R2及びR3は水素である。
本発明の更なる目的は、一般式(Ib)を有する化合物:
【００５８】
【化８】
2021534132.tif 000009
【００５９】
(式中、Cy、Y、Y'、Y"、A、R1、R2、R4、R5、Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1で定義するとおりであり、Xは、O、S、NH又はN-C1〜6アルキルである)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体である。
【００６０】
好ましい実施形態において、本発明は、上記で定義したような一般式(I)又は(Ib)を有する化合物(式中、Cyはフェニルであり、及び/又はXは、O又はSであり、及び/又はYはCH2であり、及び/又はY'はCH2であり、及び/又はY"はCH2であり、及び/又はAはCH2、O又はNR6である)、その薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体を提供する。好ましくは、Cyはフェニルであり、Xは、O、NH又はSであり、YはCH2であり、Y'はCH2であり、Y"はCH2であり、AはCH2、O又はNR6である。
【００６１】
好ましい態様において、本発明は、上記で定義したような式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物(式中、Cyはフェニルであり;及び/又はXはOであり;及び/又はYは、単結合又はメタンジイルであり;及び/又はR1はメチルであり;及び/又はR2はHである)に言及する。
【００６２】
好ましくは、上記で定義したような式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物において、Aは、NR6、O又はC1〜4アルカンジイルであり;R6は、水素、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NHR7、SO2R7、SO2NH(R7)、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキルは、ハロゲン、CN及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、R7は、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和複素環式環であり、R7は、OP(=O)(OH)2、NH2、OC(=O)CH3、メチル、OH、アリール、ヘテロアリール、NHC(=O)C1〜6アルキル及びハロゲン、例えばフッ素、臭素及び塩素からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
【００６３】
また好ましくは、上記で定義したような式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物において、AはNR6であり、R6はC(O)R7であり、R7は、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び3〜8員飽和又は部分飽和複素環式環からなる群から選択され、前記C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和若しくは部分飽和複素環式環は、それぞれ、OH、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ、NH2、アリール、ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(式中、Cyはフェニルである)に関する。更に好ましくは、本発明は、式(I)の化合物(式中、XはOである)に関する。
【００６５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式(Ia)(式中、Cyはフェニルであり、Xは、O又はNHであり、AはCH2であり、R1はCH3であり、R2及びR3は水素である)を有する。
【００６６】
更なる好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式(Ib)(式中、Cyはフェニルであり、XはOであり、Yは単結合であり、Y'はCH2であり、Y"は、CH2又は単結合であり、Aは、CH2、O又はN-R6である)を有する。
【００６７】
更に好ましくは、本発明は、式(I)の化合物、特に式(Ib-I)又は式(Ib-II)を有する化合物:
【００６８】
【化９】
2021534132.tif 000010
【００６９】
(式中、R6は
-  C(O)R7;
-  C(O)OR7;
-  C(O)NHR7;
-  C(O)N(R7)2;
-  SO2R7;
-  SO2NH(R7);
-  SO2N(R7)2
から選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は3〜8員飽和複素環式環であり、R7は、OP(=O)(OH)2、NH2、OC(=O)CH3、メチル、OH、アリール、ヘテロアリール、フッ素、臭素及び塩素からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
Ra、Rb、Rc及びRdは請求項1で定義するとおりである)、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体及び立体異性体に関する。
【００７０】
更に好ましくは、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-I)又は(Ib-II)の化合物において、R6はC(O)R7であり、R7は、
【００７１】
【化１０】
2021534132.tif 000011
【００７２】
から選択されるヘテロ芳香族環系である。
【００７３】
更に好ましくは、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-I)又は(Ib-II)の化合物において、R6はC(O)R7であり、R7は、
【００７４】
【化１１】
2021534132.tif 000012
【００７５】
から選択される3〜8員飽和複素環式環系である。
【００７６】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は純粋な立体化学異性体である。より好ましい実施形態において、化合物は、式(Ib-I')又は式(Ib-I")
【００７７】
【化１２】
2021534132.tif 000013
【００７８】
(式中、「*」はキラル中心を示し、立体化学は、式(Ib-I')の化合物において(R,R)であり、式(Ib-I")の化合物において(S,S)である)を有する。
【００７９】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は以下のリスト:
-  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6,7,8,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[1,2-e]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-2,6,7,8,9,9a,10,11-オクタヒドロピリド[1,2-b]ピロロ[3,4-f][1,2,5]チアジアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6,7,7a,8-テトラヒドロ-2H-アゼト[1,2-e]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-1,3a,4,9a-テトラヒドロ-3H,7H-フロ[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,9H-3,5-メタノピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾニン-8-カルボキサミド1,1-ジオキシド;
-  cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,3a,4,9a-テトラヒドロ-3H,7H-フロ[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (5aR,8aR)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  (5aS,8aS)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-エチル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2,7-ジメチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-エチル8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(イソプロピルスルホニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(メチルスルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(シクロプロピルスルホニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(N-イソプロピルスルファモイル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  N2,7-ジメチル-N8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2,8(3H)-ジカルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aS)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aS)-N8-(3,4-ジフルオロフェニル)-N1,7-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-1,8-ジカルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aR,10aS)-8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,8a-ジメチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-8a-ヒドロキシ-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aR,10aR)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aS,10aS)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル(3aS,10aS)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル(3aR,10aR)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (5aS,8aR)N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  (5aR,8aS)N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(オキサゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(6-ヒドロキシニコチノイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-ニコチノイル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-イソニコチノイル-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(チアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(オキサゾール-5-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(L-アラニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(L-セリル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(L-トレオニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(7-メチル-5,5-ジオキシド-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソエチルアセテート;
-  cis-2-(2-ヒドロキシアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(7-メチル-5,5-ジオキシド-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソエチル二水素ホスフェート;
-  cis-7-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(シアノメチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  エチル(3R,6R)-10-メチル-9-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-10H-3,6-メタノピロロ[3,4-b][1,4,5,8]オキサチアジアゼシン-5(2H)-カルボキシレート1,1-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(シアノメチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(ピラジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-(3aR,10aR)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル7,10a-ジメチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル7,10a-ジメチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7,10a-ジメチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7,10a-ジメチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aS)N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキセタン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aR)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5,9-トリオキシド;
-  エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5,9,9-テトラオキシド;
-  (3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-8-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-8-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-7-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-7-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド;
-  trans-tert-ブチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  trans-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル(3aS,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  tert-ブチル(3aR,10aS)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  (3aS,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  (3aR,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis2-ベンジル-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド;
-  cis/transエチル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1,3a,4,10,11,11a-ヘキサヒドロ-7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾニン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
-  cisエチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,7,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]チアジアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド;
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体から選択される。
【００８０】
好ましい化合物は、以下で定義するように、被検濃度で50%超の(好ましくは60%超の、更により好ましくは75%超の)HBV阻害百分率活性、及び/又は以下で定義するように、1μM未満のEC50を示す。HBV阻害は、HBVの発現及び/又は複製の阻害を示す場合がある。本発明の化合物の阻害活性は、本明細書において後で述べるように測定することができる。
【００８１】
好ましくは、上記で定義したような化合物は、医薬用途のためのものである。更に好ましくは、上記で定義したような化合物は、HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止に使用するためのものである。
【００８２】
更により好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする個体におけるHBV感染の処置、根絶、減少、遅延又は阻害、及び/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染と関連するウイルス負荷の減少、及び/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染の再発の減少、及び/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染からの肝損傷の寛解の誘発、及び/又は潜在的なHBV感染に罹患している個体におけるHBV感染の予防的処置における使用を意図する。
【００８３】
好ましくは、上記で定義したような化合物は、少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせた使用のためのものである。好ましくは、組合せにおける前記使用は、少なくとも1つの治療剤の投与を含む。
【００８４】
本発明の目的は、単独の、又は少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせた、上記で定義したような化合物、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００８５】
好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、治療ワクチン;RNA干渉治療用/アンチセンスオリゴヌクレオチド;免疫モジュレーター;STINGアゴニスト;RIG-Iモジュレーター;NKTモジュレーター;ILアゴニスト;インターロイキン又は別の免疫作用タンパク質;治療及び予防ワクチン;免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤;HBV侵入阻害剤;cccDNAモジュレーター;HBVタンパク質発現阻害剤;HBV RNAを標的とする薬剤;カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター;コア又はXタンパク質標的化剤;ヌクレオチド類似体;ヌクレオシド類似体;インターフェロン又は改変インターフェロン;異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬;シクロフィリン阻害剤;sAg放出阻害剤;HBVポリメラーゼ阻害剤;ジヌクレオチド;SMAC阻害剤;HDV標的化剤;ウイルス成熟阻害剤;逆転写酵素阻害剤及びHBV RNA不安定化剤又は別のHBVタンパク質発現小分子阻害剤;又はこれらの組合せからなる群から選択される。
【００８６】
好ましくは、治療ワクチンは、HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBVMVA及びPepTcellから選択される。
【００８７】
好ましくは、RNA干渉治療薬は、siRNA、ddRNA又はshRNAである。好ましくは、RNA干渉治療薬は、TKM-HBV(ARB-1467)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404から選択される。
【００８８】
好ましくは、免疫モジュレーターはTLRアゴニストである。好ましくは、TLRアゴニストは、TLR7、TLR8又はTLR9アゴニストである。好ましくは、TLR7、TLR8又はTLR9アゴニストは、RG7795(RO-6864018)、GS-9620、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)、AZD8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-ピリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)及びARB-1598から選択される。
【００８９】
好ましくは、RIG-IモジュレーターはSB-9200である。好ましくは、ILアゴニスト又は他の免疫作用タンパク質は、INO-9112又は組換えIL12である。好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤は、BMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))又はペンブロリズマブである。好ましくは、HBV侵入阻害剤は、MyrcludexB、IVIG-Tonrol又はGC-1102である。
【００９０】
好ましくは、cccDNAモジュレーターは、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、cccDNAエピジェネティック改変剤及びcccDNA転写阻害剤から選択される。
【００９１】
好ましくは、カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター、コア若しくはXタンパク質標的化剤、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持阻害剤、又はcccDNAエピジェネティック調節剤は、BAY41-4109、NVR3-778、GLS-4、NZ-4(W28F)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130及びRO7049389から選択される。
【００９２】
好ましくは、インターフェロン又は改変インターフェロンは、インターフェロンアルファ(IFN-α)、ペグ化インターフェロンアルファ(PEG-IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2bXL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI101(AOP2014としても知られている)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA及びインターフェロンアルファバイオベターから選択される。特に好ましいものは、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、及びペグインターフェロンラムダ-1である。より特に好ましいものはペグインターフェロンアルファ-2aである。
【００９３】
好ましくは、異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬は、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、これらの類似体、REP-9AC(REP-2055)、REP-9AC'(REP-2139)、REP-2165及びHBV-0259から選択される。
【００９４】
好ましくは、シクロフィリン阻害剤は、OCB-030(NVP-018)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32から選択される。
【００９５】
好ましくは、前記HBVポリメラーゼ阻害剤は、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブジン、ベシフォビル、アデホビル(hepsera)、テノホビルから選択される。好ましくは、テノホビルは、塩の形態である。好ましくは、テノホビルは、テノホビルジソプロキシルフマレート(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)、テノホビルジソプロキシルオロテート(DA-2802)、テノホビルジソプロキシルアスパルテート(CKD-390)、AGX-1009、及びCMX157から選択される塩の形態である。
【００９６】
好ましくは、ジヌクレオチドはSB9200である。好ましくは、SMAC阻害剤はビリナパントである。好ましくは、HDV標的化剤はロナファルニブである。
【００９７】
好ましくは、HBV RNA不安定化剤又は他のHBVタンパク質発現小分子阻害剤は、RG7834又はAB-452である。
【００９８】
好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、B型肝炎の処置及び阻止において有用な薬剤である。好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、抗HDV剤、抗HCV剤及び/又は抗HIV剤である。
【００９９】
好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、BAY41-4109、逆転写酵素阻害剤、TLR-アゴニスト、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT-130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、HBVポリメラーゼ阻害剤は、好ましくはラミブジン、エンテカビル、テノホビル、アデホビル、テルビブジン、クレブジンのうちの少なくとも1つであり;TLRアゴニストは、好ましくは、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)、AZD8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１００】
好ましくは、本発明の化合物は、上記で定義したような1つ、2つ又はそれを超える更なる治療剤と組み合わせた使用のためのものである。
【０１０１】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、上記で定義したような1つ、2つ又はそれを超える更なる治療剤を含む。
【０１０２】
好ましくは、前記医薬組成物は、HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止に使用するためのものである。更により好ましくは、前記医薬組成物は、それを必要とする個体におけるHBV感染の処置、根絶、減少、遅延又は阻害、及び/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染と関連するウイルス負荷の減少、及び/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染の再発の減少、及び/又はそれを必要とする個体におけるHBV感染からの肝損傷の寛解の誘発、及び/又は潜在的なHBV感染に罹患している個体におけるHBV感染の予防的処置において使用するためのものである。
【０１０３】
ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物の又は本発明の医薬組成物の1つ又は複数の用量を含む少なくとも1つの薬学的に許容されるバイアル又は容器、及び任意選択でa)哺乳動物におけるその使用に関する取扱説明書及び/又はb)薬学的に許容される希釈剤を含む注入バッグ又は容器を含むキットを提供する。
【０１０４】
本発明の更なる目的は、発明の詳細な説明に含まれる合成スキームに従って一般式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を合成するための方法である。
特に、本発明の目的は、上記で定義したような式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異生体、溶媒和物、異性体若しくは立体異性体を合成するための方法であって、以下の工程のうちの少なくとも1つを含む方法である:
【０１０５】
【化１３】
2021534132.tif 000014
【０１０６】
-  適切な塩基、例えばCs2CO3の存在下、式(4)の化合物を環化して、式(5)の化合物を得る工程(式中、Cy、X、Y、Y'、Y"、Y"'、A、R1、R2、Ra、Rb、Rc及びRdは上記で定義したとおりである);又は
【０１０７】
【化１４】
2021534132.tif 000015
【０１０８】
-  適切な塩基、例えばCs2CO3の存在下、式(4a)の化合物を環化して、式(5a)の化合物を得る工程(式中、Cy、X、Y、Y'、Y"、Y"'、A、R1、R2、R4、Ra、Rb、Rc及びRdは上記で定義したとおりである)。
【０１０９】
本発明の更なる目的は、単独で、又は他の活性化合物と組み合わせた、上記で定義したような効果的な量の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１１０】
本発明は、上記の式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、in vivoで式(I)、(Ia)、(Ib)の必要とされる化合物に容易に変換可能な式(I)、(Ia)、(Ib)の化合物の機能的誘導体であることになる。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier、1985に記載されている。
【０１１１】
プロドラッグは、生物学的活性物質(「親薬物」又は「親分子」)の薬理学的に不活性な誘導体であってもよく、体内で変換されて活性薬物を放出することを必要とし、親薬物分子を超える改善された送達特性を有する。in vivoでの変換は、例えば、いくつかの代謝プロセス、例えば、カルボン酸、リン酸若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解、又は感受性が強い官能基の還元若しくは酸化の結果であってもよい。
【０１１２】
本発明は、本開示の化合物の全ての好適な同位体の変形形態も含む。本開示の化合物に組み込んでもよい同位体の例としては、各同位体、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Clがある。本開示のある特定の同位体の変形形態、例えば放射性同位体、例えば3H又は14Cが組み込まれたものは、薬物及び/又は基質の組織分布研究において有用である。更に、同位体、例えばジューテリウム2Hで置換すると、優れた代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点が得られる場合がある。本開示の化合物の同位体の変形形態は、従来の手順によって、例えば、例示の方法によって又は好適な試薬の適切な同位体の変形形態を使用したこれ以降の例に記載する調製によって一般的に調製することができる。
【０１１３】
本発明は、その範囲内に、式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物又は関連する塩の溶媒和物、例えば、水和物、アルコレート等を含む。
【０１１４】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル平面(E.L.Eliel and S.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119〜1190頁に記載されているような)を有していても、ラセミ体、ラセミ混合物として、並びに光学異性体を含む全ての可能な異性体及びこれらの混合物を含む個々のジアステレオマーとして存在していてもよく、全てのそのような立体異性体が本発明に含まれる。
【０１１５】
更に、本明細書において開示される化合物は互変異性体として存在する場合があり、1つの互変異性構造のみを図示するが、両方の互変異性体が発明の範囲に包含されることが意図される。
【０１１６】
化合物は、幾何異性体、立体異性体、互変異性体を含む異なる異性体形態で存在していてもよく、これら全てが本発明に包含される。
【０１１７】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性形態は、当技術分野で既知の手順を適用することによって得てもよく、本発明の範囲に含まれることを意図する。特に、「純粋な立体異性形態」又は「立体異性体的に純粋」は、少なくとも80%の、好ましくは少なくとも85%の立体異性体過剰を有する化合物を示す。例えば、エナンチオマーは、そのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー技術によって互いに分離してもよい。純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に生じるという条件で、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態由来であってもよい。「エナンチオマー的に純粋」という用語は、エナンチオマー比を考慮して同様に解釈されるものとする。
【０１１８】
任意の可変基(例えばR1及びR2等)が、任意の構成要素において1回を超えて出現する場合、各出現におけるその定義は、あらゆる他の出現において独立している。また、置換基及び可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な環原子のいずれかに結合していてもよいことを表す。環系が多環式である場合、結合は、近位環の好適な炭素原子のいずれかにのみ結合していることが意図される。
【０１１９】
本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定な化合物が提供されるように当業者によって選択することができ、当技術分野において既知の技術、並びに以下に示す方法によって容易に利用可能な出発材料から容易に合成することができることを理解されたい。置換基自体が1つを超える基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が得られる限りは同じ炭素に又は異なる炭素にあってもよいことを理解されたい。「任意選択で置換された」という句は、「置換されていないか又は1つ若しくは複数の置換基で置換された」という句と同等であることが解釈されるべきであり、そのような場合、好ましい実施形態は、0から3つの置換基を有することになる。より詳細には、0から2つの置換基が存在する。
【０１２０】
「1つ又は複数の置換基」及び「1つ、2つ以上の置換基」という表現は、特に1、2、3、4つ以上の置換基、特に1、2、3又は4つの置換基、より具体的には1、2又は3つの置換基を指す。
【０１２１】
本明細書において使用する「Yは単結合である」は、一般式(I)において、Xが、単結合を介してR2を有する炭素原子に直接結合していることを示し;「Y'は単結合である」は、一般式(I)において、Aが、単結合を介してZに直接結合していることを示し;「Y"は単結合である」は、一般式(I)において、Aが、R2を有する炭素原子に単結合を介して直接結合していることを示し;「Y"'は単結合である」は、一般式(I)において、Zが、単結合を介してR2を有する炭素原子に直接結合していることを示す。
【０１２２】
本明細書において使用する、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分岐状及び直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「C1〜6アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置において1、2、3、4、5又は6つの炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C1〜6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を特に含む。「C1〜4アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置において1、2、3又は4つの炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C1〜4アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル等を特に含む。「C1〜3アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置において1、2、又は3つの炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「C1〜3アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル等を特に含む。好ましいアルキル基はメチル、エチル、i-プロピル又はt-ブチルである。
【０１２３】
本明細書において使用する「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された、示された数の炭素原子のアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は、上記のアルキルの定義を包含する。C1〜6アルコキシ基は、好ましくは直鎖状又は分岐状C1〜4アルコキシ基、より好ましくはC1〜3アルコキシ基、更により好ましくはC1〜2アルコキシ基である。好適なアルコキシ基の例としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ又はt-ブトキシがある。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ及びt-ブトキシがある。
【０１２４】
本明細書において使用する「ハロC1〜6アルキル」及び「ハロC1〜6アルコキシ」という用語は、1つ又は複数の(特に、1から3つの)水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子で置き換えられたC1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシ基を意味する。ハロC1〜6アルコキシ基は、好ましくは、直鎖状又は分岐状ハロC1〜4アルコキシ基、より好ましくはハロC1〜3アルコキシ基、更により好ましくはハロC1〜2アルコキシ基、例えば、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2又はOCH2CF3、最も詳細にはOCF3又はOCHF2である。ハロC1〜6アルキル基は、好ましくは直鎖状又は分岐状ハロC1〜3アルキル基、より好ましくはハロC1〜2アルキル基、例えば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3又はCH(CH3)CF3、最も詳細にはCF3、CHF2又はCH(CH3)CF3である。
【０１２５】
本明細書において使用する「ヒドロキシC1〜6アルキル」という用語は、1つ又は複数の(特に、1から3つの)水素原子がヒドロキシ基で置き換えられたC1〜6アルキル基を意味する。同様に、「ヒドロキシC1〜4アルキル」という用語は、1つ又は複数の(特に、1から2つの)水素原子がヒドロキシ基で置き換えられたC1〜4アルキル基を意味する。実例としては、これらに限定されるものではないが、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH及びCHOHCH2OHがある。
【０１２６】
本明細書において使用する「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式芳香族環を意味する。示される場合、そのような芳香族環は、1つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、及び硫黄、好ましくは窒素から独立して選択される1から3つのヘテロ原子を含んでいてもよく、「ヘテロアリール」とも称される。当業者であれば周知なように、ヘテロアリール環は、その全てが炭素である対応物よりも芳香族特性が低い。したがって、本発明では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性のみを必要とする。アリール基の実例は、任意選択で置換されたフェニルである。本発明によるヘテロアリール基の例示の例としては、任意選択で置換されたチオフェン、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン及びピリジンがある。したがって、1つ又は複数のヘテロ原子、例えば1つ又は2つのヘテロ原子を任意選択で含む単環式アリールの例は、5又は6員アリール又はヘテロアリール基、例えばこれらに限定されないが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリルである。1つ又は複数のヘテロ原子、例えば1つ又は2つのヘテロ原子を任意選択で含む多環式芳香環の例は、8〜10員アリール又はヘテロアリール基、例えばこれらに限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、ナフチル、ナフチリジニル及びフタラジニルである。本発明による好ましい芳香環はフェニルである。本発明による好ましいヘテロ芳香族環としては、ピリジル、1,3-オキサゾール、1,2-オキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾン、ピラゾール、1,3-チアゾール、1,3,4-チアジアゾール、ピリミジン、ピリミドン、1,2,4-チアジアゾール、イミダゾール等がある。
【０１２７】
複素環、複素環式化合物又は環構造は、その環のメンバーとして少なくとも2つの異なる元素の原子を有する環式化合物である。
【０１２８】
本明細書において使用する「複素環式環」という用語は、N、O又はSから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む4から10員の飽和又は部分飽和非芳香族単環式又は二環式環系である。例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル(azocanyl)、オキサゾカニル(oxazocanyl)、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロフラン、オキセタン、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール及びヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン系がある。本発明による好ましい複素環式環としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン系がある。
【０１２９】
飽和、部分飽和又は不飽和複素環の置換基が、任意の好適な位置において結合していてもよい。
【０１３０】
本明細書において使用する、基又は基の一部としての「C1〜6アルカンジイル」という用語は、1から4つの炭素原子を有する二価の直鎖状又は分岐状鎖の飽和炭化水素基を定義する。C1〜6アルカンジイル基は、好ましくはC1〜4アルカンジイル基、C1〜3アルカンジイル、又はより好ましくはC1〜2アルカンジイルである。例としては、これらに限定されるものではないが、メタンジイル、エタンジイル、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル及びヘキサンジイルがある。好ましくは、「C1〜6アルカンジイル」は、メタンジイル、エタンジイル及びプロパンジイルを指す。
【０１３１】
本明細書において使用する「3〜7員飽和環」という用語は、3、4、5、6又は7つの炭素原子を有する飽和環式炭化水素(シクロアルキル)を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルに対する総称である。前記飽和環は、1つ又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み(ヘテロシクリル又は複素環式環とも称される)、その結果、少なくとも1つの炭素原子が、N、O及びSから、特にN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられる。環の寸法に応じて、環式又は二環式構造のものであってもよい。例としては、これらに限定されるものではないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、チオラン1,1-ジオキシド、ピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル又はオキサゾカニルがある。3、4又は5個の炭素原子及び1個の酸素又は1個の窒素原子を有する飽和環式環化水素が好ましい。例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペリジニル又はピロリジニルがある。
【０１３２】
様々な複素環の異なる異性体が、明細書全体にわたって使用する定義の範囲内にあり得る点に留意するべきである。例えば、ピロリルは、lH-ピロリル又は2H-ピロリルであってもよい。
【０１３３】
定義において使用される任意の分子部分のラジカル位置は、それが化学的に安定である限りは、そのような部分のどこであってもよいことにも留意するべきである。例えば、ピリジルとしては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルがある。
【０１３４】
本明細書において使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、これらのうち、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【０１３５】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において定義する環構造又は飽和骨格における炭素又は水素以外の原子を指す。典型的なヘテロ原子としては、N(H)、O、Sがある。
【０１３６】
本明細書において使用する「C3〜8シクロアルキル」という用語は、3又は4、5、6、7又は8つの炭素原子を有する飽和環式炭化水素(シクロアルキル)を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルに対する総称である。
【０１３７】
本明細書において使用する「C1〜6アルキルアリール」という用語は、C1〜6アルキル基に付加した1つ又は複数のアリール基を示す。本明細書において使用する「C1〜6アルキルヘテロアリール」という用語は、C1〜6アルキル基に付加した1つ又は複数のヘテロアリール基を示す。
【０１３８】
本明細書において使用する「C1〜6アルキル-C3〜8シクロアルキル」という用語は、C1〜6アルキル基に付加した1つ又は複数のC3〜8シクロアルキル基を示す。
【０１３９】
「スピロ-C3〜8シクロアルキル」又は「スピロ-C3〜8ヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれ、たった1つの原子を介して結合した環とともに二環式有機化合物を形成するC3〜8シクロアルキル又はC3〜8ヘテロシクロアルキルを示す。環は、性質が異なっていても、同一であってもよい。結合原子は、スピロ原子とも称され、大部分は第四級炭素(「スピロ炭素」)であることが多い。
【０１４０】
式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物の遊離塩基、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体が本発明に含まれる。本明細書において例示される特定の化合物のうちのいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。1つ又は複数のN原子を含む式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物は、N原子のいずれか1つ、一部又は全てがプロトン化されていてもよい。「遊離塩基」という用語は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書において記載する特異的化合物に関して例示する塩だけではなく、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物の遊離形態の全ての典型的な薬学的に許容される塩も含む。記載する特定の塩化合物の遊離形態は、当技術分野において既知の技術を使用して単離してもよい。例えば、遊離形態は、塩を、好適な希塩基水溶液、例えば希NaOH、希炭酸カリウム、希アンモニア及び希重炭酸ナトリウム水溶液で処置することによって再生成してもよい。遊離形態は、ある特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解度において多少そのそれぞれの塩形態と異なる場合があるが、酸及び塩基の塩は、本発明の目的上そのそれぞれの遊離形態と特に薬学的に同等である。
【０１４１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成してもよい。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって又は好適な溶媒若しくは様々な組合せの溶媒中で遊離塩基と化学量論量の若しくは過剰の所望の塩形成無機若しくは有機酸とを反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応によって形成される。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの酸性プロトンを有し、対応するナトリウム又はカリウム塩を、例えば適切な塩基と反応させることによって形成することができる。
【０１４２】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、本発明の塩基性化合物と無機若しくは有機酸とを、又は酸化合物と無機若しくは有機塩基とを反応させることによって形成される本発明の化合物の従来の非毒性塩がある。例えば、従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等由来のもの、並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等から調製された塩がある。従来の非毒性塩としては更に、無機塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム由来のもの、並びに有機塩基、例えば、エチレンジアミン、リジン、トロメタミン、メグルミン等から調製された塩がある。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、1当量の式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物、並びに1、2又は3当量の無機又は有機酸又は塩基を含む。より詳細には、本発明の薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物塩である。
【０１４３】
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等がある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、N,N1-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンの塩等がある。
【０１４４】
上述の薬学的に許容される塩の調製物及び他の典型的な薬学的に許容される塩は、Bergら、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977:66:1〜19頁で更に十分に記載されている。
【０１４５】
本発明の化合物は、生理学的条件下では化合物の脱プロトン化酸性部分、例えばカルボキシル基は、陰イオン性である場合があり、そしてこの電荷は、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分、例えば第四級窒素原子の陽イオン性電荷に対して内部的にバランスが取れている場合があるために、潜在的な内部塩又は双生イオンであることにも留意されたい。
【０１４６】
本発明の化合物は、ヒト及び動物の健康のための様々な用途における使用を見出す。本発明の化合物はB型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である。
【０１４７】
本発明の文脈において、HBVは、HBVの任意の既知の単離株、遺伝子型、株等であってもよい。
【０１４８】
特に、B型肝炎ウイルスは、8つの主な遺伝子型(A〜Hと示される)に分類されており、2つの追加の遺伝子型(I及びJ)が暫定的に提案されている。HBV遺伝子型は、全ヌクレオチド配列において4.0から7.5%が異なるいくつかのサブ遺伝子型に更に分離されている。HBV遺伝子型は、多くのウイルス学パラメーターとおそらくいくつかの臨床的なパラメーターとで実質的に異なるが;感染の進化におけるHBV遺伝子型の正確な役割は、依然として議論の的になったままである。地理的分布に起因して、わずか2又は3つのHBV遺伝子型が世界の大部分の地域で共循環し、その結果、遺伝子型の比較は限定される。
【０１４９】
本発明の化合物は、HBV感染の処置及び/又は阻止に有用であるB型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である。特に、本発明の化合物は、HBV感染の処置及び/又は阻止に有用であるB型肝炎ウイルス(HBV)コア(HBc)タンパク質阻害剤である。
【０１５０】
本明細書において提供される化合物、組成物及び方法は、慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染、HBV感染による炎症、壊死、肝硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝損傷を含む、HBV感染及び関連する状態を処置すること、改善すること又は阻止することに有用であると特に考えられる。
【０１５１】
本発明において、「HBV感染」という表現は、これらに限定されないが、B型肝炎、好ましくは慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染を含むHBVによる感染に由来する任意の全ての状態を含む。
【０１５２】
HBV感染は、広範囲の肝合併症を引き起こし、これら全てがHBV感染と関連する状態として表される。本明細書において使用する「HBV感染と関連する状態」は、慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染、HBV感染による炎症、壊死、肝硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝損傷からなる群から好ましくは選択される。
【０１５３】
「HBV感染を処置することか、根絶することか、減少させることか、遅延させることか又は阻害すること」のような表現は、治療剤、すなわち本発明の化合物を(単独で又は別の医薬品と組み合わせて)患者に適用するか若しくは投与すること、又は治療剤を、HBV感染、HBV感染の症状若しくはHBV感染を発症する可能性を有する患者からの単離組織若しくは細胞株に(例えば、診断又はex  vivoでの適用のために)適用するか若しくは投与することであって、HBV感染、HBV感染の症状、又はHBV感染を発症する可能性を、治癒するか、回復させるか、軽減するか、緩和するか、変化させるか、療治するか、改善するか(ameliorate)、改善するか(improve)又は影響を与えることを目的とすることを示すために使用される。そのような処置は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づいて特に合わせても改変してもよい。
【０１５４】
処置の有効性は、例えば、HBeAg、HBsAg、HBV DNAレベル、ALT活性レベル、血清HBVレベル等の測定を介して、ウイルス負荷量又は感染の他のエビデンスの定量化を使用して判定してもよく、その結果、処置用量、処置頻度、及び処置期間の調整が可能になる。
【０１５５】
HBeAgは、B型肝炎e-抗原を表す。この抗原は、ウイルスが活発に複製しているときに感染した血液中を循環するB型肝炎ウイルスからのタンパク質である。
【０１５６】
ALTは、アラニントランスアミナーゼを表し、アミノ酸アラニンからアルファ-ケトグルタル酸へのアミノ基の転移に関与して、グルタミン酸及びピルビン酸を生成する酵素である。ALTは主に肝臓及び腎臓にあり、心臓及び骨格筋では少量である。ALTは、通常、肝臓機能試験の一部として臨床的に測定される。
【０１５７】
本発明の化合物は、HBV感染に罹患した個体におけるウイルス負荷量を減少させる場合がある。非限定的な実施形態において、本発明の化合物は、それを必要とする個体において治療中のウイルス負荷量を減少させ、その減少は最小で1-log又は2-logの減少から最大で約8-logの減少である。
【０１５８】
本明細書において使用する「HBV感染による肝損傷の寛解」という表現は、慢性壊死性炎症性の肝臓疾患が、ウイルス抗原が臓器から消失した(免疫系はもはや肝細胞を攻撃しない)という事実によって停止していることを意味する。
【０１５９】
本明細書において使用する「予防的に処置する」という用語は、何も起こっていない場合は障害又は疾患の発症がないこと、又は障害又は疾患がすでに発症している場合は更なる障害又は疾患の発症がないことを意味する。障害又は疾患と関連する症状の一部又は全てを阻止するための能力とも考えられる。予防的処置の例は、肝臓移植片の感染(慢性感染患者における肝移植の場合)又は新生児の感染(慢性感染の母親で、出産時にウイルスを通過する場合)のリスクを減少させることの必要性を示す場合もある。
【０１６０】
本明細書において使用する「HBV感染の再発を減少させること」は、患者が、何年にもわたる静止後にHBV複製の再燃及びHBV感染と関連する状態、例えば肝炎の増悪を有する場合があることを示す。これらの患者は、依然としてHBV感染と関連する状態を発症する、例えば肝細胞癌腫を発症するリスクがあり得る。抗ウイルス療法も、HBsAg陽性の患者、並びにHBV再燃のリスクが中等度から重度であることが予測される免疫抑制療法での処置を必要とするHBsAg陰性でB型肝炎コア抗体陽性の患者のための予防法として推奨される。
【０１６１】
本発明の化合物は、標準的な医薬慣行に従って、医薬組成物として単独で又は薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与してもよい。1つの実施形態において、本発明の化合物は動物に投与してもよい。化合物は、経口で、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路を含む非経口で投与してもよい。
【０１６２】
本発明はまた、1つ又は複数の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、エマルション剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤として経口使用に好適な形態であってもよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で既知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬学的に的確で味の良い調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される1つ又は複数の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤を製造するのに好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシア、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくても、薬物の不快な味をマスクするか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、その結果長時間にわたって持続性の作用を提供するための既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、水溶性の味マスキング材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延材料、例えばエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを用いてもよい。
【０１６３】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコール若しくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示されてもよい。
【０１６４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに好適な賦形剤と混合された活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり;分散又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁剤は、1つ又は複数の防腐剤、例えば、エチル、又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1つ又は複数の着色剤、1つ又は複数の香味剤、及び1つ又は複数の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテームも含んでいてもよい。
【０１６５】
油性懸濁剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に又は鉱油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。甘味剤、例えば上記で示すもの、及び香味剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ-トコフェロールを添加することによって保存してもよい。
【０１６６】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び1つ又は複数の防腐剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在していてもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することによって保存されていてもよい。
【０１６７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションは、甘味料、香味剤、防腐剤及び抗酸化剤も含んでいてもよい。
【０１６８】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤化されていてもよい。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤、着色剤及び抗酸化剤も含んでいてもよい。
【０１６９】
医薬組成物は、滅菌された注射可能な水溶液の形態であってもよい。用いてもよい許容されるビヒクル及び溶媒のうちの1つは、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。
【０１７０】
滅菌された注射可能な調製物はまた、活性成分が油性相中に溶解された、滅菌された注射可能な水中油型マイクロエマルションであってもよい。例えば、活性成分は、大豆油及びレシチンの混合物中に最初に溶解してもよい。次いで、油溶液を水及びグリセロール混合物中に導入し、処理してマイクロエマルションが形成される。
【０１７１】
注射可能な溶液又はマイクロエマルションは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入してもよい。或いは、本化合物の一定な循環濃度を維持するような方法で溶液又はマイクロエマルションを投与することが有利な場合がある。そのような一定な濃度を維持するために、連続的な静脈内送達デバイスを利用してもよい。そのようなデバイスの例は、Deltec CADD-PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプである。
【０１７２】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための滅菌された注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の好適な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤化してもよい。滅菌された注射可能な調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。更に、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油を用いてもよい。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射物質の調製における使用が見出される。
【０１７３】
式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸で融解して薬物を放出することになる。そのような材料としては、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルがある。
【０１７４】
局所使用に関しては、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁剤等が用いられる(この適用に関しては、局所適用としてはマウスウォッシュ剤及び含そう薬があるものとする)。
【０１７５】
本発明のための化合物は、好適な鼻腔内ビヒクル及び送達デバイスの局所使用を介して、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用した経皮経路を介して鼻腔内形態で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するために、投薬量の投与は、もちろん投薬量レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的であろう。本発明の化合物はまた、基剤、例えばココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた坐剤として送達してもよい。
【０１７６】
本発明の化合物は、化合物を標的とするように設計されたリポソーム又は他のマイクロ微粒子又は他のナノ粒子で提示してもよい。許容されるリポソームは、中性、負、又は正の電荷であってもよく、電荷はリポソーム構成要素の電荷の及びリポソーム溶液のpHの関数である。リポソームは、リン脂質及びコレステロールの混合物を使用して通常は調製してもよい。好適なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスホチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールがある。ポリエチレングリコールを、リポソームの血液循環時間を改善するために添加してもよい。許容されるナノ粒子としては、アルブミンナノ粒子及び金ナノ粒子がある。
【０１７７】
本発明による化合物をヒト対象に投与する場合、1日の投薬量は、処方医によって通常は判定されることになり、投薬量は、個々の患者の年齢、体重、性別及び応答、並びに患者の症状の重症度に従って一般的に変化する。
【０１７８】
1つの例示的な適用において、化合物の好適な量が、抗HBV処置が行われた哺乳動物に投与される。投与は、1日当たり約0.01mg/kg体重から約100mg/kg体重の間、好ましくは1日当たり約0.01mg/kg体重から約60mg/kg体重の間、好ましくは1日当たり約0.1mg/kg体重から約50mg/kg体重の間、好ましくは1日当たり約0.5mg/kg体重から約40mg/kg体重の間の量で一般的に行う。
【０１７９】
本化合物は、同時、個別又は連続投与のための既知の治療剤と組み合わせても有用である。
【０１８０】
ある実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つ又は複数の追加の治療剤、特に抗HBV剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１８１】
本発明の化合物がHBV感染の処置及び/又は阻止における使用のためのものであるという表示は、化合物がHBV感染を処置することか、根絶することか、減少させることか、遅延させることか又は阻害することに有効であることを示す。
【０１８２】
治療剤は、HBV感染又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止及び/又は改善において通常使用される任意の薬剤である。治療剤は当技術分野において既知である。
【０１８３】
「抗HBV剤(anti-HBV agent)」又はより簡単な「HBV抗ウイルス薬(HBV antiviral(s))」という用語は、それらの天然の形態での又は化学的に改変及び/若しくは安定化された、治療用核酸、抗体又はタンパク質である化合物も含む。治療用核酸という用語は、これらに限定されるものではないが、ヌクレオチド及びヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドを含み、これらの非限定的な例は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、miRNA、siRNA、shRNA、治療用ベクター及びDNA/RNAエディティング構成要素である。
【０１８４】
抗HBV剤という用語は、免疫モジュレートを介してHBV感染を処置することができる化合物、すなわち免疫モジュレーター又は免疫モジュレート化合物も含む。免疫モジュレーターの例は、インターフェロン-α(IFN-α)、ペグ化インターフェロン-α又は先天性免疫系の刺激物質、例えばトル様受容体7及び/又は8アゴニスト及び治療用又は予防的ワクチンである。本発明の1つの実施形態は、式(I)若しくは(Ia)の化合物又は本明細書において特定されるこれらの任意のサブグループと、免疫モジュレート化合物、より具体的にはトル様受容体7及び/又は8アゴニストとの組合せに関する。
【０１８５】
追加のHBV抗ウイルス薬は、例えば、治療的ワクチン;RNA干渉治療用/アンチセンスオリゴヌクレオチド(例えばsiRNA、ddRNA、shRNA);免疫モジュレーター(例えば、TLRアゴニスト(例えばTLR7、TLR8又はTLR9アゴニスト);STINGアゴニスト;RIG-Iモジュレーター;NKTモジュレーター;ILアゴニスト;インターロイキン又は他の免疫活性タンパク質、治療用及び予防用ワクチン及び免疫チェックポイントモジュレーター;HBV侵入阻害剤;cccDNAモジュレーター(例えば、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、cccDNAエピジェネティック改変剤、cccDNA転写阻害剤);HBVタンパク質発現阻害剤;HBV RNAを標的とする薬剤;カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター;コア又はXタンパク質標的剤;ヌクレオチド類似体;ヌクレオシド類似体;インターフェロン又は改変インターフェロン;異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬;シクロフィリン阻害剤;sAg放出阻害剤;HBVポリメラーゼ阻害剤;ジヌクレオチド;SMAC阻害剤;HDV標的剤;ウイルス成熟阻害剤;逆転写酵素阻害剤及びHBV RNA不安定化剤及び他のHBVタンパク質発現小分子阻害剤から選択してもよい。
【０１８６】
特に、前述の既知の抗HBV剤、例えば、インターフェロン-α(IFN-α)、ペグ化インターフェロン-α、3TC、テノホビル、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、及びアデホビル又はこれらの組合せと、式(I)若しくは(Ia)の化合物又はこれらの任意のサブグループとの組合せを、組合せ療法における医薬品として使用することができる。本発明の化合物と組み合わせてもよい更なる治療剤の追加の例としては、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ddA、エムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンがある。
【０１８７】
そのようなHBV抗ウイルス薬の特定の例としては、これらに限定されるものではないが:
-  RNA干渉(RNAi)療法薬:TKM-HBV(ARB-1467としても知られている)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836、及びGS3389404;
-  HBV侵入阻害剤:Myrcludex  B、IVIG-Tonrol、GC-1102;
-  HBVカプシド阻害剤/モジュレーター、コア又はXタンパク質標的剤、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持阻害剤、又はcccDNAエピジェネティック改変剤:BAY41-4109、NVR3-778、GLS-4、NZ-4(W28Fとしても知られている)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102としても知られている)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130、RO7049389。
-  HBVポリメラーゼ阻害剤:エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブジン、ベシフォビル、アデホビル(hepsera)、テノホビル(特にテノホビルジソプロキシルフマレート(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF))、テノホビルジソプロキシルオロテート(DA-2802としても知られている)、テノホビルジソプロキシルアスパルテート(CKD-390としても知られている)、AGX-1009、及びCMX157);
-  HBV RNA不安定化剤及び他のHBVタンパク質発現小分子阻害剤:RG7834、AB-452;
-  シクロフィリン阻害剤:OCB-030(NVP-018としても知られている)、SCY-635、SCY-575、及びCPI-431-32;
-  ジヌクレオチド:SB9200;
-  異なる又は未知の機序の化合物、例えばこれらに限定されないが、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、及び同様の類似体;REP-9AC(REP-2055としても知られている)、REP-9AC'(REP-2139としても知られている)、REP-2165及びHBV-0259;
-  TLRアゴニスト(TLR7、8及び/又は9):RG7795(RO-6864018としても知られている)、GS-9620、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)及びAZD8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-ピリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート);ARB-1598;
-  RIG-Iモジュレーター:SB-9200;
-  SMAC阻害剤:ビリナパント
-  免疫チェックポイント阻害剤:BMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))、KEYTRUDA(登録商標)(ペンブロリズマブ);
-  治療用ワクチン:HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110Eとしても知られている)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800としても知られている)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557HBVMVA、PepTcell;
-  ILアゴニスト及び免疫作用タンパク質:INO-9112;組換えIL12;
-  インターフェロン:インターフェロンアルファ(IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2bXL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI101(AOP2014としても知られている)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA、インターフェロンアルファバイオベター;特に、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、及びペグインターフェロンラムダ-1;より詳細には、ペグインターフェロンアルファ-2a;
-  HDV標的化剤:ロナファルニブ
がある。
【０１８８】
本発明の化合物に関連して「投与」という用語及びその変形(例えば、化合物を「投与すること」)は、化合物又は化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、1つ又は複数の他の活性薬剤(例えば、細胞毒性剤等)と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤とをそれぞれ同時に且つ連続的に導入することを含むことが理解される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、パルス投与は、総パルス用量が、同じ組成物の連続的な投与から予想され得るものよりも少ないことが多いために連続的な処置よりも有効である。各パルス用量は減少させてもよく、処置の過程にわたって投与される薬物の総量は最小限に抑えられる。個々のパルスは数時間、例えば、約2、4、6、8、10、12、14又は16時間、又は数日、例えば、2、3、4、5、6又は7日にわたって連続的に患者に送達してもよい。
【０１９０】
本明細書において使用する「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含む製品、並びに特定の量における特定の成分の組合せから直接的に又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【０１９１】
本明細書において使用する「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【発明を実施するための形態】
【０１９２】
本発明は、以下の非限定的な例を用いて説明されることになり、生物学的データが提示される。
【０１９３】
材料及び方法
化学的性質
概要
別段指示がない限り、市販されている試薬及び溶媒(HPLCグレード)は、更に精製することなく使用した。
【０１９４】
特に以下の略語が実験方法の説明において使用されている場合がある:
NMR:核磁気共鳴;1H:プロトン;MHz:メガヘルツ;Hz:ヘルツ;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;LC-MS:液体クロマトグラフィー質量クロマトグラフィースペクトル;s:秒;min:分;h:時間;mg:ミリグラム;g:グラム;Μl:マイクロリットル;mL:ミリリットル;mmol:ミリモル;nm:ナノメートルμΜ:マイクロモル濃度;M:容量モル濃度又はモル濃度;Rt:分単位の保持時間;MW:マイクロ波;Boc:tert-ブチルオキシカルボニル保護基;DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;MeOH:メタノール;EtOH:エタノール;EtOAc:酢酸エチル;DCM:ジクロロメタン;MeCN又はACN:アセトニトリル;PE:石油エーテル;TFA:トリフルオロ酢酸;DEE:ジエチルエーテル;(g):気体;eq.:当量;RT:室温;DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル;sat. aq.:飽和水溶液;sat sol.又はs.s.:飽和溶液;aq:水性;anh:無水;TEA:トリエチルアミン;THF:テトラヒドロフラン;IPA:イソプロピルアミン;pTSA:パラトルエンスルホン酸;TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル;LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;TBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート;y:収率;FC:フラッシュクロマトグラフィー。
【０１９５】
特に明記されない限り、全ての温度は℃(セルシウス度)又はK(ケルビン)で示される。
【０１９６】
1H-NMRスペクトルは、Avance II 300 MHz Bruker分光器を用いて得た。化学シフトは、100万分の1(ppm、δ単位)で示される。カップリング定数は、Hertz(Hz)で示され、分裂パターンは、s(シングレット)、bs(ブロードシグナル)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)として記載される。
【０１９７】
LC-MS分析は、カラム1:ACQUITY UPLC BEH SHIELD、RP18(2.1×50mm、id=1.7μm);カラム2:ACQUITY UPLC HSS T3、RP18(2.1×50mm、id=1.8μm)及びカラム3:ACQUITY UPLC BEH SHIELD、RP18(2.1×100mm、id=1.7μm)を使用し、SQD分光器、単一四重極質量検出器、及びTUV検出器を備えたUPLC Acquity Waters Systemを用いて行った。カラム温度40℃。サンプル温度25℃。A相は、水(HPLC-MS用のHiPerSolv Chromanorm Water VWR)+0.05%トリフルオロ酢酸で構成され;B相はCH3CN(UPLC/UHPLC機器に好適なHiPerSolv Chromanorm Acetonitrile SuperGradient VWR)+0.05%トリフルオロ酢酸で構成され;流速:0,5mL/分;UV検出(DIODEアレイ)200nm;100〜1000m/z範囲におけるESI+及びESI-検出であった。
【０１９８】
方法1:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で5%Bから100%B+0.2分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI+。
【０１９９】
方法2:カラム2、実行時間:4分、実行勾配:3.5分で0%Bから45%B+0.05分で45%Bから100%B+0.45分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI+。
【０２００】
方法3:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡化時間:2分。
【０２０１】
方法4:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから50%B+0.2分で50%Bから100%B 0.8分間100%B、平衡化時間:2分、イオン化様式:ESI+。
【０２０２】
方法5:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で5%Bから100%B+0.2分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI+。
【０２０３】
方法6:カラム2、実行時間:4分。実行勾配:3.5分で0%Bから45%B+0.05分で45%Bから100%B+0.45分間100%B。平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI+。
【０２０４】
方法7:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡化時間:2分、イオン化様式:ESI+。
【０２０５】
方法8:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから50%B+0.2分で50%Bから100%B 0.8分間100%B、平衡化時間:2分、イオン化様式:ESI+。
【０２０６】
方法9:カラム1.実行時間:4分、カラム1、実行時間:4分、実行勾配:3.00分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI+。
【０２０７】
方法10:カラム1.実行時間:4分、実行勾配:3.00分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI-。
【０２０８】
方法11:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で40%Bから100%B+0.2分間100%B、平衡化時間:0.8分.イオン化様式:ESI+。
【０２０９】
方法12:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で25%Bから70%B+1分間100%B、平衡化時間:2分、流量:0,5mL/分、イオン化様式:ESI+。
【０２１０】
方法13:カラム1、実行時間:4分、実行勾配:3.00分で10%Bから60%B+1.00分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI+。
【０２１１】
方法14:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で30%Bから70%B+0.2分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI+。
【０２１２】
合成
本発明の更なる態様によれば、式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物又はこれらの塩を調製するためのプロセスが提供される。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するために使用してもよい合成スキームの例である。以下のスキームにおいて、反応性基は、保護基で保護し、十分に確立された技術に従って脱保護してもよい。以下のスキームにおいて、別段指示がない限り、R1、R2、R4、A、X、Y、Y'、Y"、Y"'、Cy、Ra、Rb、Rc、Rdは、式(I)、(Ia)又は(Ib)において上記で定義したとおりである。
【０２１３】
ある特定の本発明の化合物を、標準的な化学的方法に従って本発明の他の化合物に変換することができることは当業者であれば理解するであろう。
【０２１４】
本発明の化合物は、以下のスキーム1及びスキーム2で示される一般的な経路に従って調製してもよい:
【０２１５】
【化１５】
2021534132.tif 000016
【０２１６】
スキーム1及びスキーム2において、化合物(1)として示されるエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを、国際公開第2017/001655号に記載の手順に従って調製した。スキーム1に従って、求核-XH置換基を有する環式アミン誘導体を化合物(1)と、適切な塩基、例えばトリメチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させて、対応するスルホンアミド生成物(3)を得る。テトラヒドロフラン等の溶媒中、強力な非求核塩基、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドLiHMDSの存在下で、(3)とアリールアミンとを反応させると、エチルカルボキシレートがアリールアミド誘導体(4)に変換される。その後のXHのフッ素に対する分子内求核攻撃を介した環化工程によって、化合物(5)の三環式コアが得られる。スキーム2で概説される合成経路はスキーム(1)のものと非常に類似しているが、構造(2a)の第1級アミンを使用している。化合物(5)又は(5a)におけるAの特異的な性質に応じて、生成物を、保護、脱保護又は更なる官能化工程を介して更に変化させてもよい。特に、Aが窒素誘導体である場合、N-Boc誘導体として保護することができる。Bocは、酸性処置によって除去することができ、得られたNHを、例えば、カルバメート、尿素、スルホンアミド、スルホニル尿素誘導体に更に変換しても、例えば、還元的アミノ化化学を介してアルキル化してもよい。
【０２１７】
特に明記しない限り、出発材料及び/又は中間体は、市販の供給元から得るか又は化学文献において既知の合成手順を介して得てもよい。実験手順の説明においてある特定の化合物の市販の原料の表示が提供される場合、それは熟練した化学者に対する参照を容易にするためのものにすぎず、特定の市販の化合物のみを使用するための表示として解釈するべきではない。
【０２１８】
以下の段落において、説明1から102は、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物及びこれらの塩を作製するために使用した中間体の調製を例示する。説明103から118及び例は、本発明の化合物及びこれらの塩の調製を例示する。化合物が1つを超えるキラル中心を有する場合、それは、ジアステレオ異性体の混合物として又は単一の異性体として存在する場合があることを理解されたい。ラセミ化合物とキラル化合物の両方が本発明の範囲内である。示される手順は熟練した化学者の助けとなるために提供されているにすぎない。出発材料は、必ずしも言及する説明又は例のバッチから調製されたとは限らない。
【０２１９】
スキーム1で示される一般式(2)又はスキーム2で示される一般式(2a)のアミン誘導体の合成
スキーム1のアミン誘導体(2)及びスキーム2の(2a)を、スキーム3〜11に概説する合成戦略に従って調製した。スキームにおける手順は、以下に示す化合物を合成するために使用することができ、適切な出発材料を選択することによって単一のジアステレオ異性体及び/又はエナンチオマーとして化合物を合成するためにも使用することができる。
【０２２０】
cis-(2-アミノシクロペンチル)メタノール(D2)の合成
【０２２１】
【化１６】
2021534132.tif 000017
【０２２２】
スキーム3は、D2の合成に言及しており、D4及びD6の合成にも適用される。合成工程を以下に記載する。
【０２２３】
説明1:tert-ブチルcis-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート(D1)
【０２２４】
【化１７】
2021534132.tif 000018
【０２２５】
乾燥THF(4mL)中のcis-2-Boc-アミノ-シクロペンタンカルボン酸(200mg、0.87mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.4mL、4.33mmol)を0℃で添加した。10分後、混合物を室温で加温した。1時間後、ボランジメチルスルフィドの更なるアリコート(0.4mL、4.33mmol)を添加し、2.5時間後に変換を完了させた。混合物を、メタノールを0℃でゆっくりと添加することによってクエンチし、次いで溶媒を減圧下で除去して、D1を白色固形物として得(195mg、y>100%)、それを精製せずに使用した。方法1:Rt=1.54分、m/z=216(M+H)+。
【０２２６】
説明2:cis-(2-アミノシクロペンチル)メタノール(D2)
【０２２７】
【化１８】
2021534132.tif 000019
【０２２８】
DCM(5mL)中のD1(195mg、0.9mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.350mL、4.6mmol)及びトリエチルシラン(0.160ml)を0℃で添加した。5分後、反応混合物を室温で加温した。2時間後、トリフルオロ酢酸(0.150mL、1.96mmol)及びトリエチルシラン(0.080mL)の追加のアリコートを添加した。2.5時間後に反応が完了し、混合物を減圧下で蒸発させて、D2トリフルオロアセテートを白色固形物として得(429mg、y>100%)、これを精製せずに次の工程で使用した。m/z=116(M+H)+。
【０２２９】
説明3:tert-ブチル((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート(D3)
【０２３０】
【化１９】
2021534132.tif 000020
【０２３１】
THF(2mL)中の(1R,2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸(113mg、0.49mmol)の撹拌溶液に、THF(1.2mL、2.4mmol)中の2Mボランジメチルスルフィド錯体を0℃で添加した。5分後、混合物を室温で加温した。1時間後、混合物を、MeOHを0℃でゆっくりと添加しながらクエンチし、DCMで希釈し、1N HCl及び水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、D3を白色固形物として得た(101mg)。方法1:Rt=1.50分、m/z=216(M+H)+。
【０２３２】
説明4:((1R,2R)-2-アミノシクロペンチル)メタノール(D4)
【０２３３】
【化２０】
2021534132.tif 000021
【０２３４】
DCM(3mL)中のD3(101mg、0.469mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.180mL、2.3457mmol)及びトリエチルシラン(0.085mL、0.532mmol)を0℃で添加した。5分後、反応混合物を室温まで加温した。3.5時間後、反応混合物を5M NaOH(1.5mL)でクエンチし、5分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、次いでアセトニトリル中に懸濁し、Na2SO4パッドに通してろ過して、塩及び水の一部を除去し、D4を白色粘着性固形物として得(746mg)、それを精製せずに次の工程で使用した。方法1:Rt=0.36分、m/z=116(M+H)+。
【０２３５】
説明5:tert-ブチル((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバメート(D5)
【０２３６】
【化２１】
2021534132.tif 000022
【０２３７】
(1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸から出発して、化合物D3に関して記載したのと同様に調製して、D5を得た。方法1:Rt=1.50分、m/z=216(M+H)+。
【０２３８】
説明6:((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)メタノール(D6)
【０２３９】
【化２２】
2021534132.tif 000023
【０２４０】
化合物D4に関して記載したのと同じ手順に従ってD5から調製した。方法1:Rt=0.36分、m/z=116(M+H)+。
【０２４１】
tert-ブチルcis-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D10)の合成
【０２４２】
【化２３】
2021534132.tif 000024
【０２４３】
スキーム4は、tert-ブチルcis-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートD10の合成に言及している。合成工程を以下に記載する。
【０２４４】
説明7:エチルN-アリル-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート(D7)
化合物を米国特許第2006148722号に従って調製した。ジエチルエーテル(17mL)中のプロパ-2-エン-1-アミン(2.92mL、38.92mmol)の溶液を、密閉した20mLバイアル中、ドライアイス/アセトン浴槽中で0℃で冷却した。エチル2-ブロモアセテート(3.74mL、19.46mmol)を200〜300μLずつ10分かけて添加した。白色沈殿物が形成された。室温で一晩後、混合物をろ過し、ろ液を減圧(200mmbar)で蒸発させた。残渣(6g)をDCM(200mL)中に溶解し、トリエチルアミン(2.7mL、19.46mmol)で処置し、氷浴を用いて0℃に冷却した。得られた溶液をジ-tert-ブチルジカルボネート(4.25g、19.46mmol)で処置し、室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水とEtOAcとの間で分配を行った。有機層を食塩水(×2)及び5%クエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣(黄色がかった流動性の油)をフラッシュクロマトグラフィー(順相(direct phase)、溶出液95/5PE/DCM)で精製し、約5gのエチルN-アリル-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート(D7)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.29 (m, 3 H) 1.29 - 1.50 (m, 9 H) 3.54 - 3.99 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.92 - 5.19 (m, 2 H) 5.45 - 6.01 (m, 1 H); 方法1, Rt= 2.06分. m/z=143.07 (M+H)+.
【０２４５】
説明8:tert-ブチルアリル(2-オキソエチル)カルバメート(D8)
化合物を、国際出願第2010/016005号に記載の手順に従って調製した。DCM(11mL)中のD7(1g、4.11mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、アセトン/ドライアイス浴を用いて-78℃に冷却した。DCM(8.22mL、8.22mmol)中の1M DIBAL-Hを、シリンジポンプを用いて1時間かけて添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応を、NH4Cl飽和溶液(1.2mL)及び2N HCl(4mL)を一度に添加することによって停止させ、次いで反応物を磁器撹拌し、白色混合物を得た。反応混合物を水とDCMとの間で分配し、飽和するまで酒石酸カリウムナトリウム四水和物(ロシェル塩)で処置し、15分間磁器撹拌し、次いでDCMで更に抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、D8を白色粘着性油状物として得た(0.8g、4.015mmol)。方法1、Rt=1.58分。m/z=200(M+H)+。
【０２４６】
説明9:cis-tert-ブチル1-ベンジルテトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]イソキサゾール-5(3H)-カルボキシレート(D9)
水(54mL)中のN-(フェニルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(Fluorochem社、カタログ番号091512)(10.5g、65.79mmol)の溶液を、NaHCO3(10.5g、124.99mmol)で処置し、DCM(100mL×3)で抽出した。水相を、2N NaOHを用いてpH=10(紙による)まで更に塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、N-ベンジルヒドロキシルアミンを低融点の白色固形物として得た(8.10g、65.79mmol、定量的収量)。方法1;Rt:0.66m/z:124.00(M+H)+。
【０２４７】
D8(0.8g、4.02mmol)及びN-ベンジルヒドロキシルアミン、0.99g、8.03mmol)を、トルエン(32mL)及びトリエチルアミン(0.61mL、4.42mmol)中に懸濁した。混合物を、80℃で約1時間及び室温で一晩加熱した。反応物を分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和溶液)、5%クエン酸水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで蒸発させた。粗製残渣(1g)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/PE)で精製し、D9を無色油状物として得た(0.6g、1.97mmol)。方法1、Rt=1.94分。m/z=305.29(M+H)+。
【０２４８】
説明10:tert-ブチルcis-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D10)
メタノール(30mL)中のD9(0.55g、1.81mmol)の溶液を、ギ酸アンモニウム(0.57mg、9.03mmol)及び10%Pd/C(50mg)で一度に処置した。混合物を30分間還流し、次いで室温に冷却し、セライトでろ過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、D10のtert-ブチルcis-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.4g,1.85mmol)を無色油状物として得た。方法1、Rt=0.86分。m/z=217.26(M+H)+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.19 - 3.39 (m, 1 H) 3.43 - 3.79 (m, 5 H) 3.82 - 4.01 (m, 1 H) 8.03 (br s, 3 H).
【０２４９】
tert-ブチル(2S,3R)-3-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D11)の合成
【０２５０】
【化２４】
2021534132.tif 000025
【０２５１】
説明11:tert-ブチル(2S,3R)-3-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D11)
2-メチル1-(2-メチル-2-プロパニル)(2S,3R)-3-アミノ-1,2-ピロリジンジカルボキシレート塩酸塩(Fluorochem社、カタログ番号515165)(1:1)(200mg、0.712mmol、1eq)を、乾燥THF(5.5mL)中に懸濁し、混合物を0℃に冷却し、THF(3mL、3mmol、4.2eq)中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液を10分で添加し、次いで反応混合物を同じ温度で撹拌した。反応を1時間後にクエンチした。飽和ロシェル塩溶液(1.5mL)を反応混合物に0℃で添加し、それを室温まで加温し、それをろ過して塩を除去した。次いでDCMを添加し、有機層を食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、D11の無色油状物を得た(134mg)。方法4:Rt=1.14分、MH+=217m/z(M+H)+。立体化学シス、単一のエナンチオマー。
【０２５２】
cis-エチル4-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(D15)の合成
【０２５３】
【化２５】
2021534132.tif 000026
【０２５４】
スキーム6は、cis-エチル4-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(D15)の合成を指す。
【０２５５】
合成工程を以下に記載する。
【０２５６】
説明12:エチル(2,2-ジメトキシエチル)(2-メチルアリル)カルバメート(D12)
窒素雰囲気下、トルエン(75mL)中のエチル2,2-ジメトキシエチルカルバメート(Fluorochem社、カタログ番号334125)(15g、84.65mmol)の溶液を、カリウム水酸化物(24.19g、431.1mmol)及びN-ベンジル-N,N-ジエチルエタナミニウム塩化物(437.1mg、1.92mmol)で一度に処置した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでトルエン(25mL)中の3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エン(067665、Fluorochem社)(10.84mL、104.34mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を室温で更に一晩撹拌した。得られた乳白色懸濁液を水(50mL)で10分かけて滴下処置し、次いで分液漏斗に移し、トルエンで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水及び5%クエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、D12を黄色の流動性の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.28 (m, 3 H) 1.62 (s, 3 H) 3.19 (br s, 2 H) 3.28 (s, 6 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 - 4.16 (m, 2 H) 4.41 - 4.55 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 4.77 - 4.92 (m, 1 H). 方法1; Rt: 1.64. m/z: 232.25 (M+H)+.
【０２５７】
説明13:エチル(2-メチルアリル)(2-オキソエチル)カルバメート(D13)
アセトン(50.8mL)及び水(38.1mL)中のD12(5g、21.62mmol)の溶液を、ピリジン4-メチルベンゼンスルホネート(5.2g、20.67mmol)の存在下で12時間還流した。アセトンを真空中で除去し、反応溶液(水)をDCMで抽出し、食塩水及び5%NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、D13を得た(3g、16.2mmol、y:75%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.23 (m, 3 H) 1.56 - 1.71 (m, 3 H) 3.81 (s, 2 H) 3.91 - 4.11 (m, 4 H) 4.78 (br d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 9.48 (d, J=4.77 Hz, 1 H). 方法1; Rt: 1.44分. m/z: 186.17 (M+H)+.
【０２５８】
説明14:cis-エチル1-ベンジル-3a-メチルテトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]イソキサゾール-5(3H)-カルボキシレート(D14)
水(54mL)中のN-(フェニルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(Fluorochem社、カタログ番号091512)(10.5g、65.79mmol)の溶液を、NaHCO3(10.5g、124.99mmol)で処置し、DCM(100mL×3)で抽出した。水相を、pH=10(紙による)まで2N NaOHで更に塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、N-ベンジルヒドロキシルアミンを低融点の白色固形物として得た(8.10g、65.79mmol、定量的収量)。方法1;Rt:0.66m/z:124.00(M+H)+。
【０２５９】
D13(3g、16.2mmol)をトルエン(25mL)中に溶解し、ディーンスターク装置及びゴム製セプタムを備えた丸底フラスコ中に入れた。あらかじめ得たままのN-ベンジルヒドロキシルアミン(2.1g、17.05mmol)のトルエン(12mL)溶液を還流下、シリンジを用いて1時間30分かけて添加した。反応溶液を1時間還流し、次いで、これを室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をFC(順相、溶出液EtOAc/PE)で精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、黄色油状物(3g)を得た。生成物を含む全てのフラクション及び不純物を収集し、蒸発させ、PhMe(30mL)中に溶解し、10%HCl(30×4)で抽出した。水性層をPhMe(10mL)で洗浄し、固体NaHCO3で塩基性化し、乳白色懸濁液を得、2N NaOHで更に塩基性化し(pH=10、紙による)、次いでPhMe(30mL×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、表題生成物の第2の産物を得た(0.35g)。2つの残渣を合わせ、D14を無色油状物として得た(3.35g、11.54mmol、y:71%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 3.07 (br d, J=1.65 Hz, 2 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.45 (d, J=10.60 Hz, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 1 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 3.86 - 4.09 (m, 4 H) 7.14 - 7.41 (m, 5 H). 方法1; Rt: 1.76分. m/z: 291.23 (M+H)+.
【０２６０】
説明15:cis-エチル4-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(D15)
D14のエチル3a-メチル-1-(フェニルメチル)-3,4,6,6a-テトラヒドロピロロ[3,4-c][1,2]オキサゾール-5-カルボキシレート(2.75g、9.47mmol)を、エタノール(301mL)及び水(48mL)中に溶解し、次いで10%Pd/Cカートリッジ(流量0.7mL/分、圧力PH2=10barr、T=85℃)を備えた連続フロー水素化装置(H-Cube(ThalesNano社)を用いて水素化を3回行った。溶媒を真空中で除去し、D15エチル4-アザニル-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ピロリジン-1-カルボキシレートを無色油状物として得た(1.915g、9.47mmol、定量的収量)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 1.17 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 1.55 (br s, 2H) 2.88 (dd, J=10.50, 6.10 Hz, 1 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 3.25 - 3.43 (m, 4 H) 3.43 - 3.55 (m, 1 H) 4.00 (q, J=7.06 Hz, 2 H). 方法1; Rt: 0.67分. m/z: 203.20 (M+H)+.
【０２６１】
エチル(3R,4R)-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(D17)の合成
【０２６２】
【化２６】
2021534132.tif 000027
【０２６３】
説明16:エチル(3aR,6aR)-1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]イソキサゾール-5(3H)-カルボキシレート(D16)
エチルアリル(2-オキソエチル)カルバメート(米国特許出願第2018/0222918号で報告されているとおりに調製した)及び(R)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-フェニルエタン-1-オール(国際出願第2010/016005号で報告されているとおりに調製した)から出発して、J.Org.Chem.2003、68、8739〜8741頁で報告されている手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.87 (dd, J=8.89, 4.40 Hz, 1 H) 3.06 - 3.56 (m, 5 H) 3.57 - 3.75 (m, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.94 - 4.11 (m, 3 H) 4.27 (br t, J=8.12 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 5 H). 方法3; Rt=2.18分. m/z=307(M+H)+.
【０２６４】
説明17:エチル(3R,4R)-3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(D17)
D16(2.9g、9.47mmol)をメタノール(150mL、3.703mol)中に溶解し、パラジウム(II)水酸化物(3.06g、4.35mmol)を添加し、懸濁液を1atm、室温で16時間水素化した。酢酸(15.16mL、265.05mmol)を添加し、反応物を15分間撹拌し、次いで紙に通してろ過し、メタノール(およそ70mL)で洗浄した。溶液を蒸発させ(30℃)、残渣を1M HCl(20mL)で処置し、次いで更に蒸発させた。残渣を水(10mL)中に溶解し、pHを1M HCl(3mL)で調整し、DCMで洗浄し、水性層を更に蒸発させ、トルエンと共蒸発させて、微量の酢酸を除去し、表題化合物D17(1.6g,7.12mmol)をオフホワイト色粉末状物として得た(収率=75%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1.18 (t, J=7.06 Hz, 3 H), 2.54 - 2.66 (m, 1 H), 3.17 - 3.66 (m, 6 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 3.93 - 4.14 (m, 2 H), 8.10 (br s, 3 H). 方法13; Rt=1.02分; m/z=189 (M+H)+.
【０２６５】
cis-1-(tert-ブチル)3-エチル4-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(D20)及びtrans-1-(tert-ブチル)3-エチル4-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(D22)の合成。
【０２６６】
【化２７】
2021534132.tif 000028
【０２６７】
スキーム8は、D20及びD22の合成を指す。合成工程を以下に記載する。
【０２６８】
説明18:1-(tert-ブチル)3-エチル4-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート(D18)
トルエン(25mL)中のN-Boc-3-カルボエトキシ-4-プペリドン(2.0g、7.37mmol)及びベンジルアミン(0.9mL、8.24mmol)の溶液をディーンスターク装置中、還流下で16時間加熱し、次いで室温に冷却し、次いで蒸発乾固させて、淡黄色油状物を得(2.66g)、更に精製せずに使用した。方法1;Rt:2.47分。m/z:361(M+H)+。
【０２６９】
説明19:cis-1-(tert-ブチル)3-エチル4-(ベンジルアミノ)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(D19)
トリアセトキシヒドロボロヒドリドナトリウム(sodium triacetoxyhydroboronhydride)(7.0g、33.2mmol)を、0℃に冷却した乾燥MeCN(30mL)及び酢酸(2.5mL)中のD18(2.66g、7.38mmol)の溶液に6時間かけて添加した(3等分で2時間ごと)。3回目の添加後、懸濁液を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3でゆっくりとクエンチした。2つの相を分離し、有機相を濃縮し、有機相を飽和Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。FC(順相、溶出液シクロヘキサン/EtOAc)で精製し、D19を無色油状物(1.95g、60%)として得た。方法1;Rt:1.43分。m/z:363(M+H)+。
【０２７０】
説明20:cis1-(tert-ブチル)3-エチル4-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(D20)
EtOH(50mL)中のD19(739mg、2.04mmol)の溶液を、H-Cube連続フロー水素化装置(流量1mL/分、圧力H2=10barr、T=50℃)で水素化した。変換が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、D20を無色油状物として得(525mg)、それを更に精製せずに使用した。方法1;Rt:1.11分。m/z:273(M+H)+。
【０２７１】
説明21:trans-1-(tert-ブチル)3-エチル4-(ベンジルアミノ)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(D21)
エタノール(28mL)中のD19(1.04g、2.87mmol)の溶液をカリウムtert-ブトキシド(64.33mg、0.570mmol)で処置した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、次いでAcOH(100μL)でクエンチし、次いで濃縮した。粗製物を、H2O/MeCN+0.1%TFAを使用した逆相クロマトグラフィーで精製した。表題生成物を含むフラクションを合わせ、NaHCO3(10g)で塩基性化し、AcOEt(200ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D21を90%の純度で得た(541mg)。方法1;Rt:1.48.m/z:363(M+H)+。
【０２７２】
説明22:trans-1-(tert-ブチル)3-エチル4-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(D22)
EtOH(40mL)中のD21(541mg、1.49mmol)の溶液をH-Cube連続フロー水素化装置(流量1mL/分、圧力H2=10barr、T=50℃)で水素化した。反応に続いてUPLC-MSを行い、変換が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、D22を淡黄色油状物(406mg)として90%の純度で得た。方法1;Rt:1.16分。m/z:273(M+H)+。
【０２７３】
cis-1-(tert-ブチル)4-エチル3-アミノピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(D25)及びtrans-1-(tert-ブチル)4-エチル3-アミノピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(D27)の合成
スキーム9は、D25及びD27の合成を指す。合成工程を以下に記載する。
【０２７４】
【化２８】
2021534132.tif 000029
【０２７５】
説明23:1-(tert-ブチル)4-エチル5-(ベンジルアミノ)-3,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシレート(D23)
トルエン(17mL)中の1-tert-ブチル4-エチル3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.3g、4.79mmol)及びベンジルアミン(0.63mL、5.75mmol)の溶液をディーンスターク装置で還流下、48時間加熱し、次いで室温に冷却し、次いで蒸発乾固させ、淡黄色油状物を得(1.72g)、更に精製せずに使用した。方法1;Rt:2.54分。m/z:361(M+H)+。
【０２７６】
説明24:cis-1-(tert-ブチル)4-エチル3-(ベンジルアミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(D24)
テトラヒドロホウ酸ナトリウム(218mg、5.75mmol)を、0℃に冷却した乾燥MeCN(20mL)及び酢酸(2.2mL)中のD23(1.73g、4.79mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3でゆっくりとクエンチした。2つの相を分離し、有機相を濃縮し、有機相を飽和Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。FC(順相、溶出液シクロヘキサン/EtOAc)で精製し、D24を無色油状物として得た(1.17g、67%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 1.40 (s, 9 H) 1.48 - 1.63 (m, 1 H) 1.63 - 1.90 (m, 2 H) 2.62 - 2.92 (m, 3 H) 2.93 - 3.07 (m, 1 H) 3.52 - 3.70 (m, 1 H) 3.73 - 3.96 (m, 2 H) 3.98 - 4.16 (m, 3 H) 7.11 - 7.44 (m, 5 H). 方法1; Rt: 1.46分. m/z: 363 (M+H)+.
【０２７７】
説明25:cis-1-(tert-ブチル)4-エチル3-アミノピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(D25)
EtOH(50mL)中のD24(742mg、2.05mmol)の溶液を、H-Cube連続フロー水素化装置(流量1mL/分、圧力H2=10barr、T=50℃)で水素化した。変換が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、D25を無色油状物として得(559mg)、それを更に精製せずに使用した。方法1;Rt:1.09分。m/z:273(M+H)+。
【０２７８】
説明26:trans-1-(tert-ブチル)4-エチル3-(ベンジルアミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(D26)
エタノール(32mL)中のD24(1.18g、3.26mmol)の溶液をカリウムtert-ブトキシド(73mg、0.65mmol)で処置した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、次いでAcOH(100μL)でクエンチし、次いで濃縮した。粗製物を、H2O/MeCN+0.1%TFAを使用した逆相クロマトグラフィーで精製した。表題生成物を含むフラクションを合わせ、NaHCO3(10g)で塩基性化し、AcOEt(200ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D26を得た(500mg)。方法1;Rt:1.51分。m/z:363(M+H)+。
【０２７９】
説明27:trans-1-(tert-ブチル)4-エチル3-アミノピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(D27)
D27(96mg、0.353mmol)を、D25のように、D26(174mg)から出発して調製した。方法1;Rt:1.45分。m/z:273(M+H)+。
【０２８０】
エチル(2R,4R)-4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(D31)の合成
【０２８１】
【化２９】
2021534132.tif 000030
【０２８２】
スキーム10はD31の合成を指す。合成工程を以下に記載する。
【０２８３】
説明28:1-エチル2-メチル(2R,4S)-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(D28)
クロロギ酸エチル(0.15mL、1.51mmol)を、0℃に冷却した乾燥DCM(7mL)中のメチル(2R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(Fluorochem社、カタログ番号223289)(250mg、1.38mmol)及びトリエチルアミン(0.48mL、3.44mmol)の溶液に滴加した。反応物を同じ温度で30分間撹拌し、次いで乾燥DCM(3mL)中のメタンスルホニルクロリド(0.14mL、1.79mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応物をゆっくりと加温し、室温で更に2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、5%クエン酸溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D28を淡黄色油状物として得(406mg)、それを更に精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.26 (m, 3 H) 2.09 - 2.36 (m, 1 H) 2.52 - 2.65 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.61 - 3.76 (m, 5 H) 3.92 - 4.15 (m, 2 H) 4.24 - 4.50 (m, 1 H) 5.29 (br s, 1 H). 方法1; Rt: 1.32 分. m/z: 296 (M+H)+.
【０２８４】
説明29:1-エチル2-メチル(2R,4R)-4-アジドピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(D29)
アジ化ナトリウム(268.5mg、4.13mmol)を、乾燥DMF(7mL)中のD28(403mg、1.32mmol)の溶液に添加した。反応混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、15分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D29を淡黄色泡状物として得(281mg、84%)、それを更に精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1.10 - 1.23 (m, 3 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 2.56 (m, 1 H) 3.28 - 3.35 (m, 1 H) 3.64 - 3.72 (m, 5 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 4.38 (br s, 1 H). 方法1; Rt: 1.45 分. m/z: 243.20 (M+H)+.
【０２８５】
説明30:エチル(2R,4R)-4-アジド-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D30)
THF(1.3M、2.6mmol)中の水素化ホウ素リチウムの2M溶液を、Et2O(7mL)及び乾燥THF(1.5mL)中のD29(280mg、1.25mmol)の溶液に0℃で30分かけて添加した。反応物を同じ温度で更に90分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D30を黄色油状物として得(214mg)、それを更に精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 1.82 - 2.12 (m, 1 H) 2.12 - 2.36 (m, 1 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 3.14 (br d, J=10.64 Hz, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 3.77 (tt, J=8.15, 3.91 Hz, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 2 H) 4.28 - 4.38 (m, 1 H) 4.81 (br t, J=5.18 Hz, 1 H). Rt: 1.25 分. m/z: 215.23 (M+H)+.
【０２８６】
説明31:エチル(2R,4R)-4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(D31)
密閉容器中で、Pd/C(10質量%、30mg)を、脱気したEtOH(9mL)中のD30(214mg、1.16mmol)の溶液に添加した。次いでギ酸(0.6mL、11mmol)を添加し、反応物を30℃で2時間撹拌した。次いで反応物をろ過し、フィルターをEtOHで数回洗浄した。ジオキサン中のHClの溶液をろ液に添加し、溶媒を濃縮した後にD31を無色油状物として得た(200mg)。Rt:0.57分。m/z:189(M+H)+。
【０２８７】
cis-3-アミノ-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(D37)の合成:
【０２８８】
【化３０】
2021534132.tif 000031
【０２８９】
スキーム11はD37の合成を指す。合成工程を以下に記載する。
【０２９０】
説明32:N-ベンジルプロパ-2-エン-1-アミン(D32)
臭化ベンジル(1mL、8.42mmol)を、K2CO3(1.4g、10.10mmol)及びアリルアミン(5mL、66.8mmol)の混合物に45分かけて滴加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで固形物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、D32を淡黄色油状物として得(1.2g)、更に精製せずに使用した。方法1;Rt:0.85分。m/z:148(M+H)+。
【０２９１】
説明33:2-(アリル(ベンジル)アミノ)-2-酢酸オキソエチル(D33)
乾燥MeCN(10mL)中の2-クロロ-2-酢酸オキソエチル(0.89mL)の溶液を、0℃に冷却した乾燥MeCN(30mL)中のD32(1.2g、8.16mmol)及びトリエチルアミン(2.2mL16.4mmol)の溶液に滴加した。反応物を同じ温度で1時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、5%クエン酸溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D33を無色液状物として得(2.1g)、それを更に精製せずに使用した。方法1;Rt:1.70.m/z:248.27(M+H)+。
【０２９２】
説明34:N-アリル-N-ベンジル-2-ヒドロキシアセトアミド(D34)
ナトリウムメトキシド(463mg、8.58mmol)を乾燥MeOH(60mL)中のD33(2.1g、8.16mmol)の溶液に添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。次いで反応を、メタノール含有HCl(3M、2.85mL)を使用することによってクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製物をEtOAcで希釈し、ろ過して塩を除去し、減圧下で濃縮した。FC(順相、溶出液ETP/EtOAc)によって精製し、D34を淡黄色油状物として得た(1.40g、81%、3工程)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 - 3.92 (m, 2 H) 4.11 - 4.16 (m, 2 H) 4.45 - 4.50 (m, 2 H) 4.62 - 4.68 (m, 1 H) 5.18 - 5.09 (m, 2 H) 5.86 - 5.76 (m, 1 H) 7.21 - 7.38 (m, 5 H). 方法1; Rt: 1.49 分. m/z: 206 (M+H)+.
【０２９３】
説明35:N-アリル-N-ベンジル-2-オキソアセトアミド(D35)
乾燥DCM(1mL)中のジメチルスルホキシド(0.31mL、4.39mmol)の溶液を、-78℃に冷却した乾燥DCM(7mL)中の塩化オキサリル(0.26mL、2.93mmol)の溶液にゆっくりと添加した。溶液を同じ温度で1時間撹拌し、次いで乾燥DCM(4mL)中に溶解したD34(300.6mg、1.46mmol)を15分かけて滴加した。混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(1.02mL、7.32mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を1時間かけて0℃に加温し、同じ温度で3時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。2つの相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製D35(298mg)を更に精製せずに使用した。方法1;Rt:1.39分。m/z:222(M+H2O)+。
【０２９４】
説明36:cis1,5-ジベンジルヘキサヒドロ-6H-ピロロ[3,4-c]イソオキサゾール-6-オン(D36)
重炭酸ナトリウム(182.6mg、2.17mmol)及びN-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(284.7mg、1.78mmol)を、エタノール(9mL)及び水(1mL)中のD35(297.7mg、1.46mmol)の溶液に連続的に添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、飽和NH4Cl及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(逆相、溶出液H2O/MeCN+0.1%HCO2H)で精製し、D36をオフホワイト色固形物として得た(272.2mg、60%、2工程)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12 - 3.15 (m, 1 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.87 - 4.12 (m, 3 H) 4.18 - 4.24 (m, 1 H) 4.30 - 4.45 (m, 2 H) 7.18 - 7.40 (m, 10 H). 方法1; Rt: 1.76 分. m/z: 309 (M+H)+.
【０２９５】
説明37:cis3-アミノ-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(D37)
EtOH(17mL)及び水(3mL)中のD36(272mg、0.88mmol)の溶液を、H-Cube連続フロー水素化装置(流量1mL/分、圧力H2=10barr、T=80℃)で水素化した。変換が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、D37を無色油状物として得(200mg)、それを更に精製せずに使用した。方法1;Rt:0.83分。m/z:221(M+H)+。
【０２９６】
スキーム1で示される一般式(3)又はスキーム2で示される一般式(3a)の中間体の合成
説明38:エチル3-フルオロ-4-((2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D38)
【０２９７】
【化３１】
2021534132.tif 000032
【０２９８】
DIPEA(0.1mL、0.56mmol)及びピペリジン-2-イルメタノール(32.03mg、0.28mmol)を、MeCN(1.8mL、0.035mol)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(50mg、0.190mmol)の撹拌溶液に添加し、撹拌を室温で1時間継続した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を飽和NH4Cl溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)で精製して、表題化合物D38を得た(41.62mg)。m/z=349(M+H)+。
【０２９９】
説明39:(1-((5-(エトキシカルボニル)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)スルホニル)ピペリジン-2-イル)メタナミニウム塩化物(D39)
【０３００】
【化３２】
2021534132.tif 000033
【０３０１】
DIPEA(0.1mL、0.560mmol)及びtert-ブチル(ピペリジン-2-イルメチル)カルバメート(59.6mg、0.28mmol)を、MeCN(1.84mL、0.035mol)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(50mg、0.190mmol)の撹拌溶液に添加し、撹拌を室温で一晩継続した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を飽和NH4Cl溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)で精製して、エチル4-((2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(77.82mg、y=93.8%)を得た。方法1:Rt=2.15分。m/z=348.18(M-100)+、正確な質量=447.18。ジオキサン(1.7mL)中に中間体エチル4-((2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを溶解し、ジオキサン(2.81mL、11.25mmol)中の4N塩化水素で室温で1時間処置することによってBoc保護基を除去した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、D39をHCl塩としてほぼ定量的な収量で得た(66.75mg)。方法1:Rt=1.18分。m/z=348.13(M+H)+、正確な質量=347.18。
【０３０２】
説明40:エチル3-フルオロ-4-((2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D40)
【０３０３】
【化３３】
2021534132.tif 000034
【０３０４】
THF(11.9mL、0.147mol)中のメチル2-アゼチジンカルボキシレート塩酸塩(89.44mg、0.590mmol)を、0℃に冷却した1M水素化アルミニウムリチウム(1.48mL、1.48mmol)に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。水(5.0当量)でクエンチ後、混合物を真空中で濃縮して、アゼチジン-2-イルメタノールを得た。DIPEA(0.16mL、0.930mmol)及びアゼチジン-2-イルメタノール(24.2mg、0.280mmol)を、MeCN(1.8mL、0.035mol)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(50mg、0.190mmol)の撹拌溶液に添加し、撹拌を2時間継続した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を飽和NH4Cl溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)で精製して、表題化合物D40およそ11mgを得た。方法1:Rt=1.44分。m/z=320,97(M+H)+。
【０３０５】
説明41:transエチル3-フルオロ-4-(N-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D41)
【０３０６】
【化３４】
2021534132.tif 000035
【０３０７】
DIPEA(0.23mL、1.330mmol)及びtrans-4-アミノテトラヒドロフラン-3-オール(68.8mg、0.670mmol)を、MeCN(4.4mL)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(120mg、0.440mmol)の撹拌溶液に添加し、撹拌を室温で1時間継続した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を飽和NH4Cl溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)で精製して、表題化合物D41をトランス3S,4R及び3R,4Sラセミ体として得た(133mg、y=88.9%)。方法1:Rt=1.25分。m/z=337(M+H)+。
【０３０８】
説明42:cis-エチル3-フルオロ-4-(N-((3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D42)
【０３０９】
【化３５】
2021534132.tif 000036
【０３１０】
DCM(2mL)中のtert-ブチル(cis-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)カルバメート(0.154g、0.765mmol)の溶液に、ジオキサン(0.4mL、1.6mmol)中の4N HClを室温で添加した。5時間30分後、ジオキサン(0.8mL、3.2mmol)中の4N HClの更なるアリコートを添加し、混合物を、完全に変換されるまで室温で放置した。混合物を減圧下で蒸発させて、cis-3-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-アミニウム塩化物を白色固形物として得た(128mg)。方法1:Rt=0.83分、m/z=102(M+H)+。粗製化合物(38.5mg、0.280mmol)を乾燥アセトニトリル(1.7mL)中に取り、乾燥DIPEA(0.1mL、0.574mmol)及びエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(50mg、0.185mmol)を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発させて、薄茶色固形物を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt)で精製して、D42を白色固形物として得た(45mg)。m/z=335(M+H)+。
【０３１１】
説明43:cis-エチル3-フルオロ-4-(N-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D43)
【０３１２】
【化３６】
2021534132.tif 000037
【０３１３】
乾燥アセトニトリル(1.7mL)中のD2(176mg、理論量0.371mmol)及びエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(50mg、0.185mmol)の溶液に、乾燥DIPEA(0.130mL、0.746mmol)を室温で添加した。3時間後、D2の更なるアリコート(102mg、理論量0.214mmol)を添加した。6時間後、反応を停止させ、粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、D43を白色粉末状物として得た(18mg、y=28%)。化合物は、シクロペンチル環におけるシスラセミ体で(SR及びRS)ある。方法1:Rt=1.62分、m/z=349(M+H)+。
【０３１４】
説明44:trans-エチル3-フルオロ-4-(N-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D44)
【０３１５】
【化３７】
2021534132.tif 000038
【０３１６】
乾燥アセトニトリル(4mL)中の4-アミノテトラヒドロフラン-3-オール(74.5mg、0.722mmol)及びエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(150mg、0.556mmol)の溶液に、乾燥DIPEA(0.3mL、1.7223mmol)を室温で添加した。1時間後、混合物を減圧下で蒸発させて、黄色固形物を得た(325mg)。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt)で精製して、D44を淡黄色固形物として得た(178mg、y=95%)。方法1:Rt=1.28分、m/z=337(M+H)+。化合物はテトラヒドロフラニル環におけるトランスラセミ混合物である。
【０３１７】
説明45:エチル3-フルオロ-4-(N-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D45)
【０３１８】
【化３８】
2021534132.tif 000039
【０３１９】
乾燥アセトニトリル(1.5mL)中のD4(373mg、理論量0.234mmol)の溶液に、エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(50mg、0.185mmol)及び乾燥DIPEA(0.1mL、0.574mmol)を室温で添加した。1.5時間後、乾燥アセトニトリル(0.5mL)中のD4(124.3mg、0.191mmol)を更に添加した。変換を完了させ;混合物をDCMで希釈し、水(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ETP/AcOEt)で精製して、D45を黄色固形物として得た(59mg)。方法1:Rt=1.60分、m/z=349(M+H)+。
【０３２０】
説明46:エチル3-フルオロ-4-(N-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D46)
【０３２１】
【化３９】
2021534132.tif 000040
【０３２２】
化合物を、化合物D45に関して示したものと同じ手順に従ってD6から調製した。方法1:Rt=1.60分、m/z=349(M+H)+。
【０３２３】
説明47:cis-エチル4-(N-(1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D47)
【０３２４】
【化４０】
2021534132.tif 000041
【０３２５】
乾燥アセトニトリル(2mL)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(70mg、0.260mmol)及びエチル3-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシレート(56.2mg、0.299mmol)の懸濁液に、乾燥DIPEA(0.1mL、0.574mmol)を室温で添加した。1.5時間後、混合物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、D47を淡黄色固形物として得た(162mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3S,4S及び3R,4Rのラセミ体)である。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt)で精製して、白色固形物を得た(101mg)。方法1:Rt=1.52分、m/z=422(M+H)+。
【０３２６】
説明48:cis-エチル4-(N-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D48)
【０３２７】
【化４１】
2021534132.tif 000042
【０３２８】
乾燥MeCN(9mL)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(449mg、1.66mmol)及びD10(360mg、1.66mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.72mL、4.16mmol)を室温で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した(オフホワイト色固形物が沈殿した)。固形物をろ過し、少量の冷却アセトニトリルで洗浄して、D48をオフホワイト色粉末として得た(570mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3S,4S及び3R,4Rのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.28 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.37 (d, J=8.99 Hz, 9 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.42 (m, 4 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.75 - 3.89 (m, 4 H) 4.27 (q, J=6.79 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.82 - 8.06 (m, 1 H). 方法1: Rt=1.74分. m/z=450.40 (M+H)+.
【０３２９】
説明49:エチル4-(N-((2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D49)
【０３３０】
【化４２】
2021534132.tif 000043
【０３３１】
粗製D11(100mg、0.462mmol、1eq)及びエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(125mg、0.464mmol、1eq)を、乾燥アセトニトリル(4mL)中に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(165μL、0.925mmol、2eq)を滴加し、反応混合物を室温で撹拌した。15分後に変換が完了する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で1回及び食塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、オレンジ色固形物を得た(256mg)。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc70/30)で精製して、D49を白色固形物として得た(181mg)。方法1:Rt=1.85分、MH+=450m/z。立体化学シス、単一のエナンチオマー。
【０３３２】
説明50:エチル3-フルオロ-4-(N-(2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルシクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D50)
【０３３３】
【化４３】
2021534132.tif 000044
【０３３４】
(2-アミノ-1-メチルシクロペンチル)メタノール(58mg、0.449mmol、1.1eq)を、乾燥MeCN(2.5mL)中に窒素雰囲気下で懸濁し、エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(110mg、0.408mmol)、続いて乾燥DIPEA(156μL、0.897mmol、2.2eq)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し:変換を完了させた。反応物をDCMで希釈し、5%クエン酸(2×)で洗浄し;有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、D50 128mgを淡黄色粉末として得、更に精製せずに使用した。方法1:Rt=1.70分;m/z363(M+H)+。
【０３３５】
説明51:cis-2-[(5-エトキシカルボニル-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド]-1-ヒドロキシシクロペンタン-1-カルボン酸(D51)
【０３３６】
【化４４】
2021534132.tif 000045
【０３３７】
(1R2R及び1S2S)cis-メチル-2-アミノ-1-ヒドロキシシクロペンタン-1-カルボキシレートシュウ酸塩(Sigma Aldrich社EN300-1074287又はAmbinter社Amb32646086)(72mg、0.29mmol)を、EtOH(2.8mL)中に懸濁し;2N NaOH(0.433mL、0.867mmol、3eq)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を2N HCl(0.5mL)で酸性pHにし、揮発性物質を蒸発させ、粗製cis2-アミノ-1-ヒドロキシシクロペンタン-1-カルボン酸塩酸塩128mgを得、そのまま使用した。方法2:Rt=0.59分、MH+=146。粗製(1R2R及び1S2Sのラセミ体)cis-2-アミノ-1-ヒドロキシシクロペンタン-1-カルボン酸塩酸塩(0.289mmol、1eq)を、乾燥MeCN(2.5mL)中に窒素雰囲気下で懸濁し;エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(85.7mg、0.318mmol、1.1eq)を添加し、続いて乾燥DIPEA(262μL、1.5mmol、5.2eq)及び反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、5%クエン酸で洗浄し;有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、粗製生成物95mgを得た。分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製した後にD51 35mgを得た。方法1:Rt=1.42分;m/z379(M+H)+。
【０３３８】
説明52:エチル3-フルオロ-4-(N-((1R,2R)-2-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D52)
【０３３９】
【化４５】
2021534132.tif 000046
【０３４０】
D51(35mg、0.093mmol)を乾燥THF(1.5mL)中に窒素雰囲気下で溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、THF中の2M (CH3)2S.BH3のアリコート(0.1mL、0.2mmol、2.16eq)を更に滴加した。反応物を室温で16時間撹拌し、およそ10%の出発酸が更に反応しなくなったときに中止した。反応を氷中で冷却し、MeOH(0.4mL)を発泡が終わるまで添加した。反応物を-20℃で16時間保存し、次いでこれをDCMで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、粗製D52 21mgを無色粘性油状物として得、更に精製せずに使用した。方法1:Rt=1.38分;m/z365(M+H)+。
【０３４１】
説明53:エチル4-(N-((3R,5R)-1-(エトキシカルボニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D53)
【０３４２】
【化４６】
2021534132.tif 000047
【０３４３】
エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(240mg、0.89mmol)を、乾燥MeCN(9mL)中のD31(200mg、0.89mmol)及びDIPEA(0.48mL)の溶液に添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、5%クエン酸溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。FC(順相、溶出液DCM/EtOAc)で精製し、D53をオフホワイト色泡状物として得た(180mg、34%、4工程)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 1.28 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 1.76 - 1.78 (m, 1 H)  2.07 - 2.15 (m, 1 H) 2.89 - 3.06 (m, 1 H) 3.43 - 3.75 (m, 5 H) 3.84 (s, 3 H) 4.00 (五重線, J=7.04 Hz, 2 H) 4.28 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.91 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=6.14 Hz, 1 H). 方法1; Rt: 1.61分. m/z: 422 (M+H)+.方法1; Rt: 1.61分. m/z: 422.30 (M+H)+.
【０３４４】
説明54:エチル4-(N-(1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D54)
【０３４５】
【化４７】
2021534132.tif 000048
【０３４６】
エチル4-クロラニルスルホニル(chloranylsulfonyl)-3-フルオラニル(fluoranyl)-1-メチル-ピロール-2-カルボキシレート(238mg、0.88mmol)を、乾燥MeCN(9mL)中のD37(195mg、0.88mmol)及びDIPEA(0.35mL)の溶液に添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、5%クエン酸溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(順相、溶出液DCM/EtOAc)で精製し、D54をオフホワイト色泡状物として得た(235mg、59%、2工程)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.33 (m, 3 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 3.11 - 3.29 (m, 3 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.78 - 3.88 (m, 3 H) 4.18 - 4.36 (m, 4 H) 4.38 - 4.61 (m, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 6 H) 7.61 (d, J=4.68 Hz, 1 H). 方法1; Rt: 1.71 分. m/z: 454 (M+H)+.
【０３４７】
スキーム1で示される一般式(4)又はスキーム2で示される一般式(4a)の中間体の合成
説明55:N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-((2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D55)
【０３４８】
【化４８】
2021534132.tif 000049
【０３４９】
乾燥THF(0.75mL)中のD38(41.3mg、0.12mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(0.014mL、0.14mmol)の懸濁液に、THF(0.66mL、0.66mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでNH4Clを添加し、DCMで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、表題化合物D55を得た(45.8mg)。方法1:Rt=1.93分;m/z=432.4(M+H)+。
【０３５０】
説明56:4-((2-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D56)
【０３５１】
【化４９】
2021534132.tif 000050
【０３５２】
乾燥THF(1.1mL)中のD39(66.75mg、0.17mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(0.02mL、0.21mmol)の懸濁液に、THF(1.22mL、1.22mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和NH4Clを添加し、DCMで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題生成物D56をおよそ78%の収率で得た。方法1:Rt=1.43分。m/z=431.15(M+H)+。
【０３５３】
説明57:transN-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-(N-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D57)
【０３５４】
【化５０】
2021534132.tif 000051
【０３５５】
乾燥THF(0.7mL)中のD41(133mg、0.0395mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(0.05mL、0.04mmol)の懸濁液に、THF(2.27mL、2.27mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を加温石油エーテル及びEtOAcから結晶化し、表題化合物D57をトランス3S4R及び3R4Sラセミ体として得た(139.5mg、y=81%)。方法3:Rt=2.74分。m/z=420.34(M+H)+。
【０３５６】
説明58:N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-((2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D58)
【０３５７】
【化５１】
2021534132.tif 000052
【０３５８】
乾燥THF(0.7mL)中のD40(10.8mg、0.03mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(0.004mL、0.04mmol)の懸濁液に、THF(0.19mL、0.19mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Clを添加し、DCMで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物D58をおよそ定量的収量で得た(14mg)。方法1:Rt=1.77分。m/z=404.26(M+H)+。
【０３５９】
説明59:cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-(N-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D59)
【０３６０】
【化５２】
2021534132.tif 000053
【０３６１】
乾燥THF(0.8mL)中のD42(45mg、0.135mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(0.016mL、0.161mmol)の溶液に、THF(0.750mL、0.750mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを室温で添加した。1.5時間後、THF(0.300mL、0.300mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び3,4-ジフルオロアニリン(0.005mL、0.050mmol)を添加して、完全に変換した。混合物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、茶色固形物を得た(83mg)。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、D59をピンク色粉末状物として得た(39.5mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 3 H) 3.42 - 3.68 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.78 - 7.89 (m, 2 H) 10.22 (s, 1 H). 方法3: Rt=2.94分, m/z=418 (M+H)+.
【０３６２】
説明60:cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-(N-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D60)
【０３６３】
【化５３】
2021534132.tif 000054
【０３６４】
乾燥THF(1mL)中のD43(18mg、0.052mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(0.006mL、0.062mmol)の溶液に、THF(0.360mL、0.360mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを室温で添加した。30分後、混合物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、茶色固形物を得た。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、D60を白色粉末状物として得た(12.5mg、y=56%)。化合物は、シクロペンチル環における1S,2R及び1R,2Sのシスラセミ混合物である。方法1:Rt=1.89分、m/z=432(M+H)+。
【０３６５】
説明61:trans-3-フルオロ-4-(N-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)スルファモイル)-1-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D61)
【０３６６】
【化５４】
2021534132.tif 000055
【０３６７】
乾燥THF(1.5mL)中のD44(70mg、0.208mmol)及び3,4,5-トリフルオロアニリン(0.025mL、0.221mmol)の溶液に、THF(1.2mL、1.2mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを室温で添加した。45分後、混合物を減圧下で蒸発させて、淡紫色固形物を得た(204mg)。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、D61を白色粉末状物として得た(42.3mg、y=46%)。化合物は、テトラヒドロフラニル環における3S,4R及び3R,4Sのトランスラセミ混合物である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ ppm 3.43 - 3.60 (m, 1 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 5 H) 4.07 - 4.12 (m, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 3 H) 7.95 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H). 方法3: Rt=2.98分, m/z=438 (M+H)+.
【０３６８】
説明62:N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-(N-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D62)
【０３６９】
【化５５】
2021534132.tif 000056
【０３７０】
乾燥THF(1.5mL)中のD45(59mg、0.169mmol)及び3,4-ジフルオロアニリン(0.020mL、0.203mmol)の溶液に、THF(0.850mL、0.850mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを室温で添加した。40分後、UPLC-MS分析によって変換が完了しなかったことが示されたため、3,4-ジフルオロアニリン(0.010mL、0.101mmol)及びTHF(0.400ml、0.400mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを添加した。添加してから30分後、混合物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、茶色固形物を得た(118mg)。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、D62を白色粉末として得た(44.7mg)。方法1:Rt=1.90分、m/z=432(M+H)+。
【０３７１】
説明63:N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-(N-((1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D63)
【０３７２】
【化５６】
2021534132.tif 000057
【０３７３】
D46から出発して、化合物D62に関して記載したのと同様に調製した。方法1:Rt=1.90分、m/z=432(M+H)+。
【０３７４】
説明64:cis-エチル3-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D64)
【０３７５】
【化５７】
2021534132.tif 000058
【０３７６】
乾燥THF(2mL)中のD47(101mg、0.240mmol)及び3,4,5-トリフルオロアニリン(38.8mg、0.264mmol)の溶液に、THF(1.2mL、1.2mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを室温で添加した。1時間後、3,4,5-トリフルオロアニリン(20mg、0.136mmol)及びTHF(0.5mL、0.5mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを添加した。反応を2.5時間後に停止させ、混合物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液及び水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ETP/AcOEt)で精製して、D64を茶色固形物として得た(106mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3S,4S及び3R,4Rのラセミ体)である。方法1:Rt=1.94分、m/z=523(M+H)+。
【０３７７】
説明65:cis-エチル3-((5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D65)
【０３７８】
【化５８】
2021534132.tif 000059
【０３７９】
3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して、化合物D64に関して記載したのと同様に調製して、D65を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3S,4S及び3R,4Rのラセミ体)である。方法1:Rt=1.82分、m/z=505(M+H)+。
【０３８０】
説明66:cis-エチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D66)
【０３８１】
【化５９】
2021534132.tif 000060
【０３８２】
3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに4-フルオロ-3-メチルアニリンを使用して、化合物D64に関して記載したのと同様に調製して、D66を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3S,4S及び3R,4Rのラセミ体)である。方法1:Rt=1.83分、m/z=501(M+H)+。
【０３８３】
説明67:cis-エチル3-((5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D67)
【０３８４】
【化６０】
2021534132.tif 000061
【０３８５】
3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-クロロ-4-フルオロアニリンを使用して、化合物D64に関して記載したのと同様に調製して、D67を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3S,4S及び3R,4Rのラセミ体)である。方法1:Rt=1.91分、m/z=521(M+H)+。
【０３８６】
説明68:cis-エチル3-((5-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D68)
【０３８７】
【化６１】
2021534132.tif 000062
【０３８８】
3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して、化合物D64に関して記載したのと同様に調製して、D68を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3S,4S及び3R,4Rのラセミ体)である。方法1:Rt=1.84分、m/z=537(M+H)+。
【０３８９】
説明69:cis-エチル3-((5-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D69)
【０３９０】
【化６２】
2021534132.tif 000063
【０３９１】
3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリルを使用して、化合物D64に関して記載したのと同様に調製して、D69を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3S,4S及び3R,4Rのラセミ体)である。方法1:Rt=1.75分、m/z=512(M+H)+。
【０３９２】
説明70:cis-tert-ブチル3-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D70)
【０３９３】
【化６３】
2021534132.tif 000064
【０３９４】
乾燥THF(1mL)中のD48(50mg、0.11mmol)及び3,4,5-トリフルオロアニリン(32.7mg、0.22mmol)の懸濁液に、THF(0.67mL、0.67mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、5%クエン酸溶液及び水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製D70化合物をオレンジ色油状物として得(85mg、y>100%)、それを更に精製せずに使用した。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体である。
【０３９５】
説明71:cis-3-フルオロ-4-(N-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D71)
【０３９６】
【化６４】
2021534132.tif 000065
【０３９７】
D43(52mg、0.149mmol、1eq)及び3,4,5-トリフルオロアニリン(27mg、0.184mmol、1.23eq)から出発して、化合物D60に関して記載したのと同様に調製して、粗製D71(66.9mg)を得た。生成物は一切精製せずに使用した。方法1:Rt=2.06分、m/z=450(M+H)+。化合物は、シクロペンチル環におけるシスラセミ体である。
【０３９８】
説明72:tert-ブチル(2S,3R)-3-((5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D72)
【０３９９】
【化６５】
2021534132.tif 000066
【０４００】
D49(117.51mg、0.261mmol、1eq)をTHF(1.5mL、0.174M)中に溶解し、3,4-ジフルオロアニリン(34μL、0.343mmol、1.31eq)を添加し、THF(1.5mL、1.5mmol、5.74eq)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を滴加した。反応混合物を室温で撹拌し、35分後に完全な変換が観察された。反応混合物をDCMで希釈し、有機層を5%水性クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、D72を粗製生成物として得た(141mg)。方法1:Rt=2.09分;m/z=523(M+H)+。
【０４０１】
説明73:N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-(N-(2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルシクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D73)
【０４０２】
【化６６】
2021534132.tif 000067
【０４０３】
D50(70mg、0.193mmol)を、乾燥THF(2mL)中に窒素雰囲気下で懸濁し、3,4-ジフルオロアニリン(21μL、0.212mmol、1.1eq)を添加した。THF(0.966mL;0.966mmol、5eq)中の1M LiHMDSを滴加して、淡黄色溶液を得た。反応物が暗赤色に変わり、完全に変換されるまで室温で1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、5%クエン酸(2×)で洗浄し;有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、粗製D73 114mgを茶色ガム状物として得、更に精製せずに使用した。方法1:Rt=1.70分、m/z=363(M+H)+。
【０４０４】
説明74:N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-(N-((1R,2R及び1S,2S)-2-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D74)
【０４０５】
【化６７】
2021534132.tif 000068
【０４０６】
粗製D52(21mg、0.058mmol)を、乾燥THF(1mL)中に窒素雰囲気下で懸濁し;3,4-ジフルオロアニリン(7μL、0.066mmol、1.15eq)を添加し、得られた溶液に、THF(0.288mL;0.288mmol、5eq)中の1M LiHMDSを添加した。反応物が暗赤色に変わり、室温で2時間撹拌し:変換が大部分完了した。反応をDCMで希釈し、5%クエン酸で洗浄し;有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、粗製D74 38mg(理論量を超える)を暗褐色ガム状物として得、更に精製せずに使用した。方法1:Rt=1.71分、m/z=448(M+H)+。
【０４０７】
説明75:cis-エチル4-(N-(1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(D75)
【０４０８】
【化６８】
2021534132.tif 000069
【０４０９】
D15(110mg、0.54mmol)をMeCN(2mL)中に溶解し、0℃に冷却し、エチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(146.7mg、0.54mmol)で、次いでDIPEA(0.21mL、1.2mmol)で処置した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配し;有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(順相、溶出液PE/EtOAc)で精製し、D75を白色固形物として得た(100mg、0.23mmol)。方法1;Rt:1.64.m/z:436(M+H)+。
説明76:エチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(D76)
【０４１０】
【化６９】
2021534132.tif 000070
【０４１１】
THF(1.45mL)中のD75(100mg、0.23mmol)及び4-フルオロ-3-メチルアニリン(30.2mg、0.24mmol)の溶液を、THF(1.16mL、1.16mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドで室温で一度に処置した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を5%クエン酸で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、残渣を得た。Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1%TFA)で精製し、D76を得た(100mg、0.194mmol、y:84.6%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 3 H) 1.05 - 1.12 (m, 3 H) 2.16 (d, J=1.28 Hz, 3 H) 2.49 - 2.70 (m, 1 H) 2.82 (br t, J=10.22 Hz, 1 H) 3.05 (br s, 1 H) 3.27 - 3.54 (m, 4 H) 3.67 - 3.80 (m, 3 H) 3.84 - 4.05 (m, 2 H) 4.55 - 4.78 (m, 1 H) 7.05 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.42 (br d, J=4.40 Hz, 2 H) 7.53 (br d, J=6.69 Hz, 1 H) 7.77 (br d, J=8.62 Hz, 1 H) 9.96 (s, 1 H). 方法9; Rt: 1.93. m/z: 515.41 (M+H)+.
【０４１２】
説明77:cis-エチル4-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(D77)
【０４１３】
【化７０】
2021534132.tif 000071
【０４１４】
THF(1mL)中のD75(55mg、0.13mmol)、3,4,5-トリフルオロアニリン(20.44mg、0.14mmol)の混合物を、THF(0.632mL、0.632mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドで室温で一度に処置した。得られた茶色混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配し;有機層をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、D77を得(30mg、0.056mmol、収率:44%)、それを更なる精製を一切行わずに次の工程で使用した。方法9;Rt:2.04.m/z:537(M+H)+。
【０４１５】
説明D78:エチル(3R,4R)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D78)
化合物D78を、以下のスキーム12に従って調製した:
【０４１６】
【化７１】
2021534132.tif 000072
【０４１７】
工程1:
乾燥MeCN(24mL)中のD17(1351.61mg、7.18mmol)の溶液に、DIPEA(2.5mL、14.36mmol)を添加し;次いで乾燥MeCN(12mL)中のエチル4-(クロロスルホニル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1936.57mg、7.18mmol)の溶液を10分かけて滴加した。反応物を室温で90分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し;EtOAc(130mL)で希釈し、5%クエン酸溶液(40ml)及び食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を順相フラッシュクロマトグラフィー(溶出液DCM/AcOEt)で精製して、エチル4-(N-((3R,4R)-1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを白色固形物として得た(2.9g、収率=91%)。方法1:Rt=1.44分;m/z=422.41(M+H)+。
【０４１８】
工程2:
乾燥THF(50mL)中の、工程1で調製したエチル4-(N-((3R,4R)-1-(エトキシカルボニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(2.7g、6.43mmol)及び4-フルオロ-3-メチルアニリン(0.845g、6.75mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、THF中)(3.33mL、20mmol)を室温で滴加した。60分後、反応物を水でクエンチし、DCMで希釈し、5%クエン酸水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、D78を茶色泡状物として得、それを更に精製せずに使用した。方法1:Rt=1.81分;m/z=501.16(M+H)+。
【０４１９】
エチル(3R,4R)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(メルカプトメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D81)の合成
【０４２０】
D81を以下のスキーム13に従って調製した。合成工程を以下に記載する。
【０４２１】
【化７２】
2021534132.tif 000073
【０４２２】
説明79:エチル(3R,4R)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D79)
【０４２３】
【化７３】
2021534132.tif 000074
【０４２４】
乾燥DCM(27mL)中の、D78のエチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(623mg、1.24mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.35mL、2.49mmol)及びDMAP(15.2mg、0.12mmol)を連続的に添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニル塩化物(0.13mL、1.62mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で5分間次いで室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液及び食塩水で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物D79エチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートをほぼ定量的収量で得(721mg)、それを更に精製せずに次の工程で使用した。方法1;Rt=1.98分;m/z=579(M+H)+。
【０４２５】
説明80:エチル(3R,4R)-3-((アセチルチオ)メチル)-4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(D80)
【０４２６】
【化７４】
2021534132.tif 000075
【０４２７】
乾燥DMF(7.6ml)中のD79(257mg、0.44mmol)の溶液に、チオ酢酸カリウム(634mg、5.55mmol)を添加した。暗赤色反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(溶出液  石油エーテル/EtOAc)で精製して、D80(170mg、y=68.5%)をオフホワイト色泡状物として得た。方法1;Rt=2.12分;m/z=559(M+H)+。
【０４２８】
説明81:エチル(3R,4R)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(メルカプトメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D81)
【０４２９】
【化７５】
2021534132.tif 000076
【０４３０】
メタノール(3.7mL)中のD80(443mg、0.79mmol)の溶液に、1N NaOH溶液(1.52mL、1.52mmol)を添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌した。反応物を水で希釈し、pH=3まで1N HClで酸性化し(白色固形物が沈殿した)、EtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、淡黄色泡状物396mgを得た(所望の生成物及びS-Sダイマーを含む、比1:1)。残渣を酢酸(9mL)中に溶解し、亜鉛(1037mg、15.86mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応物をセライトパッドに通してろ過し、DCMで洗浄し、真空下で濃縮して、粗製D81(431mg)を白色泡状物として得、それを更に精製せずに次の工程で使用した。方法1;Rt=2.09分;m/z=517(M+H)+。
【０４３１】
cis-tert-ブチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(D83)の合成
D83を以下のスキーム14に従って調製した:
【０４３２】
【化７６】
2021534132.tif 000077
【０４３３】
合成工程を以下に記載する。
【０４３４】
工程1
窒素雰囲気下で0℃に冷却した乾燥DMF(125mL)中のエチル3-フルオロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(12.5g、79.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60質量%、鉱油中、3.7g、92.5mmol)を少しずつ30分かけて添加した。反応混合物を更に20分間撹拌し、次いでヨードメタン(5.8mL、93.2mmol)を30分かけて滴加した。混合物を同じ温度で更に30分間撹拌し、次いで2N HCl(20mL)でクエンチした。反応混合物を水(120mL)及びトルエン(650mL)に入れ、混合物を10分間激しく撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水(250mL)及び食塩水(250mL)で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発させた後に、エチル3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを淡黄色油状物として得(13.6g)、更に精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 5.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H).
【０４３５】
工程2
工程1で調製したエチル3-フルオロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(13.6g、79.5mmol)、及び4-フルオロ-3-メチルアニリン(10.3g、82.3mmol)を、乾燥トルエン(50mL)中に溶解した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LHMDS、140mL、1M、トルエン中、140mmol)を30分かけて滴加し、反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、2N HCl(200mL)でゆっくりとクエンチし、水(200mL)及びトルエン(200mL)で希釈し、室温で20分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を飽和NaHCO3(200mL)及び食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発させた後に、3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドを薄茶色固形物として得(19.8g)、更に精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.01 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.50 (br s, 1 H).
【０４３６】
工程3
窒素雰囲気下で0℃に冷却した乾燥DCM(90mL)中の工程2で調製した3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(19.8g、79.5mmol)の溶液に、乾燥DCM(120mL)中に溶解したクロロスルホン酸(5.7mL、85.6mmol)を90分かけて滴加した。反応混合物を同じ温度で更に30分間撹拌し;次いで形成された沈殿物をろ過し、Et2Oで数回洗浄した。淡灰色固形物として得られた4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホン酸を真空下で一晩乾燥し(23.1g、収率88%、3工程)、更に精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.93 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
【０４３７】
工程4
乾燥DMF(0.35mL、4.51mmol)を、塩化チオニル(112mL)中の、工程3で調製した4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホン酸(14.9g、45.1mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を75℃に加熱し、同じ温度で45分間撹拌した。茶色溶液を室温に冷却し、トルエン(200mL)で希釈し、トルエン(200mL)及び氷(500mL)の混合物に激しく撹拌しながらゆっくりと注ぎ入れた。二相系を20分間撹拌し、2つの相を分離し、有機相を氷水(200mL)及び食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ(溶出液ETP/AcOEt勾配)で精製し、4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホニル塩化物をベージュ色粉末状物として得た(13.9g、収率88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.03 (t, J=8.89 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (br d, J=8.16 Hz, 1 H).
【０４３８】
工程5
工程4から得られた4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホニル塩化物(672mg、1.93mmol)を、乾燥MeCN(12mL)中のD20(525mg、1.93mmol)及びDIPEA(1.5mL)の溶液に添加した。暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、5%クエン酸溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。順相フラッシュクロマトグラフィー(溶出液  シクロヘキサン/EtOAc)で精製し、cis-1-(tert-ブチル)3-エチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレートD82をオフホワイト色泡状物として得た(710mg、63%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.21 (m, 3 H) 1.33 - 1.41 (m, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.66 - 2.79 (m, 1 H) 3.14 - 3.31 (m, 1 H) 3.42 - 3.82 (m, 7 H) 3.85 - 4.10 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) 7.9 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H) 方法1; Rt: 2.31分. m/z: 585(M+H)+.
【０４３９】
工程6
LiAlH4(2M、THF中、0.9mL)を、-10℃に冷却した乾燥THF(12mL)中の溶液D82(700mg、1.2mmol)に滴加した。得られた混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いでAcOEtで希釈し、ロシェル塩の飽和溶液で処置した。二相混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2つの相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、cis-tert-ブチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートD83を淡黄色泡状物として得(430mg)、更に精製せずに使用した。方法1;Rt:2.05分。m/z:543(M+H)+。
【０４４０】
説明84:trans-1-(tert-ブチル)3-エチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(D84)
【０４４１】
【化７７】
2021534132.tif 000078
【０４４２】
D84(610mg、69%)を、D20の代わりにスキーム14の工程5におけるD22(406mg、1.49mmol)を使用して、化合物D82に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 1.33 - 1.43 (m, 10 H) 1.71 - 1.85 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.84 - 3.14 (m, 2 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 4 H) 3.84 - 4.06 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 7.59 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.92 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H). 方法1; Rt: 2.29分. m/z: 585(M+H)+.
【０４４３】
説明85:trans-tert-ブチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(D85)
【０４４４】
【化７８】
2021534132.tif 000079
【０４４５】
D85(550mg)を、D82の代わりにD84(600mg、0.79mmol)から出発して、化合物D83に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (br s, 1 H) 1.38 (s, 9 H) 1.42 - 1.50 (m, 1 H) 1.68 (br d, J=9.90 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 2.72 (br t, J=11.69 Hz, 1 H) 2.94 - 3.16 (m, 2 H) 3.62 (br d, J=7.61 Hz, 1 H) 3.73 - 3.86 (m, 4 H) 4.07 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.48 (br s, 1 H) 7.11 (t, J=9.63 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.72 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H). 方法1; Rt: 2.04分. m/z: 543.41 (M+H)+.
【０４４６】
説明86:cis-1-(tert-ブチル)4-エチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(D86)
【０４４７】
【化７９】
2021534132.tif 000080
【０４４８】
D86(890mg、75%)を、D20の代わりにスキーム14の工程5におけるD25(556mg、2.04mmol)を使用して、化合物D82に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.33 (s, 9 H) 1.53 - 1.67 (m, 1 H) 1.81 - 1.98 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.67 - 2.90 (m, 2 H) 2.92 - 3.11 (m, 1 H) 3.61 - 3.94 (m, 7 H) 4.01 - 4.11 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.34 - 7.51 (m, 2 H) 7.57 (br d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 9.90 (br s, 1 H). 方法1; Rt: 2.28. m/z: 585.36 (M+H)+.
【０４４９】
説明87:cis-tert-ブチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(D87)
【０４５０】
【化８０】
2021534132.tif 000081
【０４５１】
D87(620mg)を、D82の代わりにD86(890mg、1.52mmol)から出発して、化合物D83に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 1.42 - 1.61 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.58 - 2.77 (m, 1 H) 2.85 (br d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.81 - 3.98 (m, 2 H) 4.37 (br t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.89 Hz, 1 H) 7.38 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.66 (m, 2 H) 9.90 (br s, 1 H). 方法1; Rt: 2.03分. m/z: 543.31 (M+H)+.
【０４５２】
説明88:trans-1-(tert-ブチル)4-エチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(D88)
【０４５３】
【化８１】
2021534132.tif 000082
【０４５４】
D88(206mg、99%)を、D20の代わりにスキーム14の工程5においてD27(96mg、0.35mmol)を使用して、化合物D82に関して記載したのと同様に調製した。方法1;Rt:2.28分。m/z:585(M+H)+。
【０４５５】
説明89:trans-tert-ブチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(D89)
【０４５６】
【化８２】
2021534132.tif 000083
【０４５７】
D89(170mg)を、D82の代わりにD88(206mg、0.35mmol)から出発して、化合物D83に関して記載したのと同様に調製した。方法1;Rt:2.04分。m/z:543(M+H)+。
【０４５８】
trans-tert-ブチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D91)の合成
【０４５９】
【化８３】
2021534132.tif 000084
【０４６０】
スキーム15はD91の合成を指す。合成工程を以下で詳しく記載する。
【０４６１】
工程1
MeCN(1mL)中のtrans-1-tert-ブチル3-エチル4-アミノピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(Fluorochem社、カタログ番号317896)(200mg、0.77mmol)の溶液に、DIPEA(0.27mL、1.55mmol)、続いて4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール-3-スルホニル塩化物(スキーム14の工程4で調製した、270mg、0.77mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcと5%クエン酸(水溶液)との間で分配した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、D90  trans-1-(tert-ブチル)3-エチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートを白色固形物として得(450mg、0.789mmol)、一切精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.23 (m, 3 H) 1.38 (br s, 9 H) 2.18 - 2.27 (m, 3 H) 2.92 - 3.18 (m, 2 H) 3.19 - 3.42 (m, 1 H) 3.43 - 3.65 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.88 - 4.11 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.26 (br d, J=7.24 Hz, 1 H) 10.02 (s, 1 H). 方法1; Rt: 2.26分. m/z: 571 (M+H)+
【０４６２】
工程2
D90  trans-1-(tert-ブチル)3-エチル4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(370mg、0.700mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、THF(946μL、0.946mmol)中の1M LiAlH4で処置し、5分かけて少しずつ(0.2mL)添加した。15分後、反応を、水(2mL)をゆっくりと添加することによって停止させ、10分撹拌した。ロシェル塩の飽和溶液(10mL)、続いてEtOAc(20mL)を添加し、反応混合物を更に20分間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、水性層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に真空中で蒸発させ、D91  trans-tert-ブチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを白色固形物として得た(370mg、0.7mmol)。方法1;Rt:1.98分。m/z:529(M+H)+。
【０４６３】
tert-ブチル(3R,4S)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D93)の合成
D93を以下のスキーム16に従って調製した:
【０４６４】
【化８４】
2021534132.tif 000085
【０４６５】
合成工程を以下に記載する。
【０４６６】
工程1
trans-1-tert-ブチル3-エチル4-アミノピロリジン-1,3-ジカルボキシレートの代わりにジ-tert-ブチル(3S,4R)-4-アミノピロリジン-1,3-ジカルボキシレートを使用して(Org.Biomol.Chem.、2004、2、2763〜2776頁)、化合物D90に関して記載したのと同様に調製し、ジ-tert-ブチル(3S,4R)-4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートD92を無色油状物として得た(38mg、0.063mmol)。方法1;Rt=2.40分。m/z=599(M+H)+。
【０４６７】
工程2
D92ジ-tert-ブチル(3S,4R)-4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレートから出発して、化合物D91に関して記載したのと同様に調製して、tert-ブチル(3R,4S)-3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートD93を無色油状物として得た(21mg)。方法1;Rt=1.97分。m/z=529(M+H)+。
【０４６８】
説明94:エチル(2R,4R)-4-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D94)
【０４６９】
【化８５】
2021534132.tif 000086
【０４７０】
THF(0.9mL、0.9mmol)中のLHMDSの1M溶液を、乾燥THF(2mL)中の3,4,5-トリフルオロアニリン(25.7mg、0.17mmol)及びD53(70mg、0.17mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。2つの相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D94をオレンジ色固形物として得(79mg)、更に精製せずに使用した。方法1;Rt:1.99分。m/z:523(M+H)+。
【０４７１】
説明95:cis4-(N-(1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-イル)スルファモイル)-3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(D95)
【０４７２】
【化８６】
2021534132.tif 000087
【０４７３】
THF(2.6mL、2.6mmol)中のLHMDSの1M溶液を、乾燥THF(5mL)中の4-フルオロ-3-メチルアニリン(66mg、0.52mmol)及びD54(232mg、0.51mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。2つの相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D95をオレンジ色固形物として得(273mg)、更に精製せずに使用した。方法1;Rt:1.97分。m/z:533(M+H)+。
【０４７４】
cis/transエチル3-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(D99)の合成
D99を以下のスキーム17に従って調製した。
【０４７５】
【化８７】
2021534132.tif 000088
【０４７６】
合成工程を以下に記載する。
【０４７７】
工程1
tBuOH(100μL)、続いてデスマーチンペルヨージナン(250mg、0.59mmol)を、0℃のDCM(6mL)中のD64の溶液に添加し、次いで淡黄色懸濁液を室温で4時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和NaHCO3の1:1溶液を添加することによってクエンチした。二相混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2つの相を分離し、水性相をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(順相、溶出液AcOEt/ETP)で精製し、cis/transエチル3-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートD96を黄色固形物として得た(121mg、81%)。方法1Rt:1.80分。m/z:521(M+H)+。
【０４７８】
工程2
-20℃で、n-ブチルリチウム(1.6M、ヘキサン中、0.4mL、0.65mmol)を、乾燥THF(4mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム塩化物(239mg、0.70mmol)の懸濁液に20分かけて添加した。赤色溶液を同じ温度で30分間撹拌し、次いで乾燥THF(4mL)中のD96(121mg、0.22mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応物を室温に加温し、同じ温度で3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。2つの相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、cis/transエチル3-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(2-メトキシビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートD97を黄色油状物として得、更に精製せずに使用した。方法14:Rt:2.24、2.30分(シス/トランス)。m/z:549(M+H)+。
【０４７９】
工程3
0.5M HCl水溶液(2mL、1mmol)を、THF(2mL)中の粗製D97の溶液に添加した。反応物を65℃に加熱し、同じ温度で2時間撹拌した。反応物を、室温に冷却し、次いで飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、cis/transエチル3-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレートD98を黄色油状物として得、更に精製せずに使用した。方法14:Rt:1.98、2.01分(シス/トランス)m/z:535(M+H)+。
【０４８０】
工程4
NaBH4(18mg、0.5mmol)を、0℃のTHF及びMeOHの1:1混合物(4mL)中の粗製D98の溶液に添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。FC(逆相、溶出液H2O/MeCN+0.5%HCO2H)で精製し、凍結乾燥し、cis/transエチル3-((4-フルオロ-1-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレートD99をオフホワイト色固形物として得た(80mg、0.13mmol、50%、3工程)。方法14:Rt:1.74、1.77分(シス/トランス)m/z:537(M+H)+。
【０４８１】
cisエチル3-(アミノメチル)-4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(D102)の合成
D102を以下のスキーム18に従って調製した。
【０４８２】
【化８８】
2021534132.tif 000089
【０４８３】
合成工程を以下に記載する。
【０４８４】
工程1
乾燥DCM(1mL)中のメタンスルホニル塩化物(25μL、0.33mmol)の溶液を、乾燥DCM(4mL)中のD66(110mg、0.22mmol)、トリエチルアミン(60μL、0.61mmol)及び触媒量のDMAP(2mg)の0℃に冷却した溶液に滴加した。反応物をゆっくりと加温し、室温で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、5%クエン酸溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、cisエチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートD100を淡黄色油状物として得(126mg)、それを更に精製せずに使用した。方法1;Rt:2.00分。m/z:579(M+H)+。
【０４８５】
工程2
アジ化ナトリウム(150mg、2.31mmol)を、乾燥DMF(4mL)中のD100(126mg、0.22mmol)の溶液に添加した。反応混合物を55℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、15分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、cisエチル3-(アジドメチル)-4-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレートD101を淡茶色油として得(115mg)、それを更に精製せずに使用した。1;Rt:2.11分。m/z:526(M+H)+。
【０４８６】
工程2
密閉容器中、Pd/C(10%質量、20mg)を、脱気したEtOH/THF3:1混合物(4mL)中のD101(115mg、0.22mmol)の溶液に添加した。1,4-シクロヘキサジエン(0.21mL、2.2mmol)を添加し、反応物を55℃で1時間撹拌した。次いで反応物をろ過し、フィルターをEtOHで数回洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。FC(逆相、溶出液H2O/MeCN+0.3%HCO2H)で精製し、希HClの存在下凍結乾燥し、D102をオフホワイト色泡状物として得た(45mg、38%、3工程)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.52 - 2.63 (m, 1 H) 2.71 - 2.86 (m, 1 H) 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 3.12 - 3.28 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 - 4.10 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.98 - 8.16 (m, 3 H) 8.25 (br d, J=7.61 Hz, 1 H) 10.10 (br d, J=3.67 Hz, 1 H). Rt: 1.46 分. m/z: 500 (M+H)+.
【０４８７】
スキーム1で示される式5の化合物又はスキーム2で示される式5aの化合物の合成
説明103:cis-エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7,10a-ジメチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D103)
【０４８８】
【化８９】
2021534132.tif 000090
【０４８９】
DMF(4mL)中のD76(100mg、0.19mmol)の溶液を炭酸セシウム(158.31mg、0.49mmol)で一度に処置し、130℃で9時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、残渣を得た。FC(順相、DCM/EtOAc)で精製を行い、D103を得た(78.41mg、収率:81.6%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 3.07 (d, J=10.73 Hz, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 3 H) 3.84 - 4.16 (m, 5 H) 4.31 (s, 1 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.36 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.67 (m, 1 H) 8.31 - 8.57 (m, 1 H) 9.24 - 9.45 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.56分. m/z: 495.35 (M+H)+.
【０４９０】
説明104:cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヨウ化水素酸(D104)
【０４９１】
【化９０】
2021534132.tif 000091
【０４９２】
DCM(1.5mL)中のD103(67mg、0.14mmol)の溶液を、ヨウ化トリメチルシリル(0.14mL、0.95mmol)で一度に処置し、50℃で5時間加熱した。反応物をMeOHで希釈し、蒸発させた。得られた固形物をDEEで2回摩砕し、D104を茶色固形物として得た(74mg、0.13mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 1.29 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.97 - 3.27 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 4.17 - 4.28 (m, 1 H) 4.34 (d, J=11.65 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.53 - 7.65 (m, 1 H) 8.42 (d, J=9.72 Hz, 1 H) 9.15 (br s, 2 H) 9.37 (s, 1 H). 方法1; Rt: 1.41分. m/z: 422 (M+H)+.
【０４９３】
説明105:エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D105)
【０４９４】
【化９１】
2021534132.tif 000092
【０４９５】
圧力容器中で、D78(3.13g,6.25mmol)を乾燥DMF(120mL)中に溶解し;炭酸セシウム(5.3g,16.26mmol)を添加し、バイアルを密閉し、混合物を、油浴を用いて140℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに取り、水(×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで得られた薄茶色泡状物をEt2Oで処置して、残留溶媒を除去し、D105を薄茶色固形物として得(2.8g、収率=93%)、それを更に精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.27 (m, 3 H), 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H), 2.92 - 3.16 (m, 2 H), 3.41 (br d, J=10.91 Hz, 2 H), 3.64 - 4.10 (m, 7 H), 4.32 - 4.69 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.39 - 7.67 (m, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H). 方法1: Rt= 2.00分; m/z = 481 (M+H)+.化合物は、E14からキラル分離を介して得られた例E39に対応する(以下を参照のこと)。
【０４９６】
説明106:エチル(3aR,10aR)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D106)
化合物を以下のスキーム19に従って調製した。
【０４９７】
【化９２】
2021534132.tif 000093
【０４９８】
工程1及び工程2を、工程2において4-フルオロ-3-メチルアニリンの代わりに3,4,5-トリフルオロアニリンを使用して、化合物D78の合成に記載の手順に従って行った。工程3を化合物D105に関して記載したように行ってD106を得た。方法1:Rt=2.08分;m/z=503.19(M+H)+。化合物は、E10からのキラル分離を介して得られた例E31に対応する(以下を参照のこと)。
【０４９９】
説明107:エチル(3aR,10aR)-8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(D107)
化合物を以下のスキーム20に従って調製した:
【０５００】
【化９３】
2021534132.tif 000094
【０５０１】
工程1及び工程2を、工程2において4-フルオロ-3-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-フルオロアニリンを使用して、化合物D78の合成に記載の手順に従って行った。工程3を、化合物D105に関して記載したように行ってD107を得た。方法1:Rt=2.09分;m/z=501、503(M+H)+。化合物は、E15からキラル分離を介して得られた例E41に対応する(以下を参照のこと)。
【０５０２】
説明108:(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(D108)
【０５０３】
【化９４】
2021534132.tif 000095
【０５０４】
密閉マイクロ波用バイアル中で、D105を乾燥DCM中に溶解し、約20当量のヨウ化トリメチルシリルで処置し、混合物を50℃で加熱した。4.5時間後、粗製物を減圧下で蒸発させて、茶色固形物を得た。固形物残渣をEt2Oで摩砕し、ろ過し、D108を得た。方法1:Rt=1.36分;m/z=409(M+H)+。
【０５０５】
説明109:(3aR,10aR)-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(D109)
【０５０６】
【化９５】
2021534132.tif 000096
【０５０７】
D106から出発して、化合物D108に関して記載したのと同様に調製して、D109を得た。方法1:Rt=1.46分;m/z=431.39(M+H)+。化合物は、E33からのBoc脱保護を介して得られた例E36に対応する(以下を参照のこと)。
【０５０８】
説明110:(3aR,10aR)-8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(D110)
【０５０９】
【化９６】
2021534132.tif 000097
【０５１０】
D107から出発して、化合物D108に関して記載したのと同様に調製して、D110を得た。方法1:Rt=1.44分;m/z=429.30、431.39(M+H)+。
【０５１１】
説明111:cis-tert-ブチル1-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-2-メチル-5,5a,6,7,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-8(9H)-カルボキシレート4,4-ジオキシド(D111)
【０５１２】
【化９７】
2021534132.tif 000098
【０５１３】
炭酸セシウム(616mg、1.88mmol)を、乾燥DMF(8mL)中のD83(430mg、0.79mmol)の溶液に添加した。反応混合物を135℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、トルエン及び水で希釈し、15分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、D111を淡黄色泡状物として得(280mg)、それを更に精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 2.16 - 2.43 (m, 4 H) 2.93 - 3.24 (m, 2 H) 3.54 - 3.88 (m, 6 H) 4.12 - 4.24 (m, 1 H) 4.37 - 4.52 (m, 1 H) 7.2 (t, J=9.20 Hz, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 3 H) 8.15 - 8.25 (m, 1 H) 9.25 - 9.35 (m, 1 H). 方法1; Rt: 2.23分. m/z: 523(M+H)+.
【０５１４】
説明112:cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド塩酸塩(D112)
【０５１５】
【化９８】
2021534132.tif 000099
【０５１６】
塩化水素(3N溶液、MeOH中、1.5mL、4.5mmol)を、DCM(6mL)中のD111(250mg、0.48mmol)の溶液にゆっくりと添加した。オレンジ色溶液を室温で6時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、D112を淡黄色固形物として得た(220mg)。方法1;Rt:1.34分。m/z:423(M+H)+。
【０５１７】
説明113:trans-tert-ブチル1-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-2-メチル-5,5a,6,7,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-8(9H)-カルボキシレート4,4-ジオキシド(D113)
【０５１８】
【化９９】
2021534132.tif 000100
【０５１９】
D113(460mg)を、D83の代わりにD85(550mg、1.01mmol)から出発して、化合物D111に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.44 - 1.58 (m, 1 H) 1.74 - 1.94 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.64 - 2.88 (m, 2 H) 3.55 - 3.69 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 - 4.15 (m, 2 H) 4.15 - 4.34 (m, 2 H) 7.12 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (br d, J=6.88 Hz, 1 H) 7.96 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H). 方法1; Rt: 2.24分. m/z: 523.52 (M+H)+.
【０５２０】
説明114:trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド塩酸塩(D114)
【０５２１】
【化１００】
2021534132.tif 000101
【０５２２】
D114(390mg)を、D111の代わりにD113(445mg、0.850mmol)から出発して、化合物D112に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 2.05 (m, 2 H) 2.24 (s, 4 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.32 (br d, J=12.65 Hz, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 4 H) 4.18 - 4.37 (m, 2 H) 7.12 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.57 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 9.28 (s, 3 H). 方法1; Rt: 1.30分. m/z: 423.42 (M+H)+.
【０５２３】
説明115:cis-tert-ブチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(D115)
【０５２４】
【化１０１】
2021534132.tif 000102
【０５２５】
D115(594mg)を、D83の代わりにD87(620mg、1.14mmol)から出発して、化合物D111に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.37 (m, 1 H) 1.43 (s, 9 H) 1.46 - 1.62 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.94 - 3.18 (m, 1 H) 3.62 (t, J=11.19 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.92 - 4.15 (m, 3 H) 4.49 (dd, J=11.37, 5.32 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H). 方法1; Rt: 2.22分. m/z: 523 (M+H)+.
【０５２６】
説明116:cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド塩酸塩(D116)
【０５２７】
【化１０２】
2021534132.tif 000103
【０５２８】
D116(515mg)を、D111の代わりにD115(592mg、1.13mmol)から出発して、化合物D112に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.87 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.5 (m, 1 H) 2.81 - 2.98 (m, 1 H) 3.19 - 3.32 (m, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 (t, J=11.10 Hz, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 8.05 (d, J=9.45 Hz, 1 H) 8.73 (br s, 1 H) 9.20 (br s, 1 H) 9.33 (s, 1 H). 方法1; Rt: 1.39分. m/z: 423.35 (M+H)+.
【０５２９】
説明117:trans-tert-ブチル3-((4-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-1-メチル-1H-ピロール)-3-スルホンアミド)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(D117)
【０５３０】
【化１０３】
2021534132.tif 000104
【０５３１】
D117(150mg)を、D83の代わりにD89(170mg、0.31mmol)から出発して、化合物D111に関して記載したのと同様に調製した。方法1;Rt:2.24分。m/z:523(M+H)+。
【０５３２】
説明118:trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド塩酸塩(D118)
【０５３３】
【化１０４】
2021534132.tif 000105
【０５３４】
D118(120mg)を、D111の代わりにD117(150mg、0.29mmol)から出発して、化合物D112に関して記載したのと同様に調製した。方法1;Rt:1.33分。m/z:423(M+H)+。
【実施例】
【０５３５】
(実施例1)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6,7,8,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[1,2-e]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E1)
【０５３６】
【化１０５】
2021534132.tif 000106
【０５３７】
DMF(0.543mL、0.007mol)中のD55(35.77mg、0.080mmol)及び炭酸セシウム(54.36mg、0.170mmol)をマイクロ波照射下、130℃で45分加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をNH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、表題化合物E1を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ = 9.51 (s, 1H), 7.76-7.95 (m, 1H), 7.33-7.56 (m, 3H), 4.44-4.65 (m, 1H), 4.27-4.44 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 2.68-2.90 (m, 1H), 1.64-1.89 (m, 3H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.24 ppm (s, 1H). 方法3: Rt=3.80分. m/z=412 (M+H)+.
【０５３８】
(実施例2)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-2,6,7,8,9,9a,10,11-オクタヒドロピリド[1,2-b]ピロロ[3,4-f][1,2,5]チアジアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E2)
【０５３９】
【化１０６】
2021534132.tif 000107
【０５４０】
DMSO(1.3mL、0.018mol)中のD56(47.96mg、0.090mmol)及び炭酸セシウム(115.51mg、0.350mmol)をマイクロ波照射下、160℃で7時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、表題化合物E2を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ = 10.77-10.95 (m, 1H), 7.80 (ddd, J = 13.0, 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.58 (m, 3H), 5.15 (br t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.70-3.87 (m, 3H), 3.36-3.48 (m, 1H), 3.09 (br dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H), 2.67-2.80 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 3H), 1.27-1.59 ppm (m, 3H). 方法3: Rt=3.80分. m/z=411.29 (M+H)+.
【０５４１】
(実施例3)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6,7,7a,8-テトラヒドロ-2H-アゼト[1,2-e]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E3)
【０５４２】
【化１０７】
2021534132.tif 000108
【０５４３】
DMF(0.7mL、0.009mol)中のD58(13.71mg、0.030mmol)及び炭酸セシウム(22.29mg、0.07mmol)をマイクロ波照射下、130℃で1時間加熱した。飽和NH4Cl溶液を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、表題化合物E3を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ = 9.37-9.53 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 13.3, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.51 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 14.0, 0.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.1, 1.7 Hz, 1H), 4.48 (br dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69-3.83 ppm (m, 2H). 方法3: Rt= 3.46分. m/z=383.93 (M+H)+.
【０５４４】
(実施例4)
trans-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-1,3a,4,9a-テトラヒドロ-3H,7H-フロ[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E4)
【０５４５】
【化１０８】
2021534132.tif 000109
【０５４６】
DMF(1.8mL、0.024mol)中の化合物D57(114.5mg、0.27mmol)及び炭酸セシウム(179mg、0.55mmol)をマイクロ波照射下、150℃で2時間で加熱した。飽和NH4Cl溶液を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、表題化合物E4を得た。化合物は、トランスラセミ体(3aS,9aR及び3aR,9aS)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ = 9.51 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29-7.49 (m, 2H), 4.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06-4.36 (m, 3H), 3.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79-3.85 (m, 3H), 3.58-3.62 ppm (m, 1H). 方法3: Rt= 3.22分. m/z=400.01 (M+H)+.
【０５４７】
(実施例5)
cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-9-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,9H-3,5-メタノピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾニン(oxathiazonine)-8-カルボキサミド1,1-ジオキシド(E5)
【０５４８】
【化１０９】
2021534132.tif 000110
【０５４９】
マイクロ波用バイアル中で、D59(30.5mg、0.073mmol)を乾燥DMF(1.5mL)中に溶解し;炭酸セシウム(60mg、0.184mmol)を添加し、バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波照射下、150℃で8時間加熱した。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E5の淡ピンク色粉末状物を得た(5.38mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 - 2.45 (m, 3 H) 2.55 - 2.68 (m, 2 H) 3.80 (s, 5 H) 3.99 (s, 2 H) 7.34 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.86 (br dd, J=7.57, 2.52 Hz, 1 H) 7.90 (br dd, J=7.57, 2.43 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H). 方法3: Rt=3.22分, m/z=398 (M+H)+.
【０５５０】
(実施例6)
cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E6)
【０５５１】
【化１１０】
2021534132.tif 000111
【０５５２】
マイクロ波用バイアル中で、D60(10mg、0.023mmol)を乾燥DMF(1mL)中に溶解し;炭酸セシウム(19.5mg、0.060mmol)を添加し、バイアルを密閉し、混合物を130℃で40分間加熱した。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E6の白色粉末状物を得た(5.37mg)。化合物は、シスラセミ体(5aS,8aR及び5aR,8aS)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.30 (m, 1 H) 1.39 - 1.78 (m, 4 H) 2.01 - 2.17 (m, 1 H) 3.76 - 3.95 (m, 4 H) 4.20 - 4.34 (m, 1 H) 4.49 (dd, J=11.28, 4.49 Hz, 1 H) 7.32 - 7.53 (m, 3 H) 7.81 - 7.95 (m, 2 H) 9.55 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.68分, m/z=412 (M+H)+.
【０５５３】
(実施例7)
trans-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,3a,4,9a-テトラヒドロ-3H,7H-フロ[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E7)
【０５５４】
【化１１１】
2021534132.tif 000112
【０５５５】
マイクロ波用バイアル中で、D61(40mg、0.091mmol)を乾燥DMF(2mL)中に溶解し;炭酸セシウム(74.5mg、0.229mmol)を添加し、バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波加熱下、130℃で3時間加熱した。混合物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E7の白色粉末状物を得た(11.26mg)。化合物は、トランスラセミ体(3aS,9aR及び3aR,9aS)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 (t, J=8.67 Hz, 1 H) 4.06 - 4.33 (m, 3 H) 4.55 (q, J=7.89 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 3 H) 7.96 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 9.60 (s, 1 H). 方法3: Rt=3.44分, m/z=418 (M+H)+.
【０５５６】
(実施例8)
(5aR,8aR)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E8)
【０５５７】
【化１１２】
2021534132.tif 000113
【０５５８】
マイクロ波用バイアル中で、D62(40mg、0.093mmol)を乾燥DMF(2mL)中に溶解し;炭酸セシウム(75.5mg、0.232mmol)を添加し、バイアルを密閉し、混合物を、MW下、130℃で40分間加熱した。混合物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E8を白色粉末状物として得た(26.47mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 1.37 - 1.69 (m, 4 H) 2.00 - 2.23 (m, 2 H) 3.77 - 3.98 (m, 6 H) 7.27 (d, J=10.45 Hz, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 3 H) 7.87 (ddd, J=13.20, 7.47, 2.25 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H). 方法3: Rt=3.55分, m/z=412 (M+H)+.
【０５５９】
(実施例9)
(5aS,8aS)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E9)
【０５６０】
【化１１３】
2021534132.tif 000114
【０５６１】
D63から出発して、化合物E8に関して記載したのと同様に調製して、E9を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.16 (m, 1 H) 1.32 - 1.72 (m, 1 H) 2.00 - 2.27 (m, 2 H) 3.76 - 4.00 (m, 6 H) 7.27 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 3 H) 7.87 (ddd, J=13.20, 7.47, 2.15 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H). 方法3: Rt=3.55分, m/z=412 (M+H)+.
【０５６２】
(実施例10)
cis-エチル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E10)
【０５６３】
【化１１４】
2021534132.tif 000115
【０５６４】
マイクロ波用バイアル中で、D64(106mg、0.203mmol)を乾燥DMF(5mL)中に溶解し;炭酸セシウム(166mg、0.509mmol)を添加し、バイアルを密閉し、混合物を、MW下、130℃で70分間加熱した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去して、ベージュ色固形物を得た(152mg)。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E10を白色粉末状物として得た(79.4mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 3 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 1 H) 4.02 (q, J=7.06 Hz, 2 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 4.48 - 4.62 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 2 H) 8.41 (br d, J=9.72 Hz, 1 H) 9.64 (s, 1 H). 方法3: Rt=3.57分, m/z=503 (M+H)+.
【０５６５】
(実施例11)
cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E11)
【０５６６】
【化１１５】
2021534132.tif 000116
【０５６７】
密閉マイクロ波用バイアル中で、E10(185.5mg、0.369mmol)を乾燥DCM(2mL)中に溶解した。ヨウ化トリメチルシリル(1.1mL、7.6965mmol)を添加し、混合物を50℃で加熱した。4.5時間後、変換が完了していなくても粗製物を減圧下で蒸発させて、茶色固形物を得た(350mg)。次いで、これをEt2Oで摩砕し、ろ過した。茶色固形物を真空ポンプで乾燥し(232mg)、それを更なる精製を一切行わずに使用して(ヨウ素酸塩、IUPAC名:cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物のままで)、化合物E12;E18〜E23;E56〜E60;E64;E65;E73〜E76;E78;E83;E84を合成した。
【０５６８】
粗製物の一部を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E11を白色粉末状物として得た(15.65mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSの混合物)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 - 3.02 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.81 (s, 4 H) 3.88 - 4.05 (m, 1 H) 4.54 - 4.66 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 8.38 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 8.97 (br s, 2 H) 9.68 (s, 1 H). 方法3: Rt=2.50分, m/z=431 (M+H)+.
【０５６９】
(実施例12)
cis-2,7-ジメチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E12)
【０５７０】
【化１１６】
2021534132.tif 000117
【０５７１】
cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(7.2mg、0.017mmol)を、MeOH(10mL)、ホルムアルデヒド37%水溶液(0.170mL、2.285mmol)及び酢酸(0.030mL、0.506mmol)からなる溶液1mL中に室温で溶解した。10分後、トリアセチルオキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetyloxyborohydride)(7.5mg、0.035mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。ホルムアルデヒド及び酢酸の更なるアリコートを、UPLC-MS分析によって変換が完了したことが示されるまで添加した。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E12を白色粉末状物として得た(3.87mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSの混合物)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 - 3.07 (m, 5 H) 3.15 - 3.39 (m, 1 H) 3.49 - 3.74 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.93 - 4.11 (m, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 4.51 - 4.76 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.67 (br dd, J=10.04, 6.56 Hz, 2 H) 8.17 - 8.32 (m, 1 H) 0.00 (d, J=9.20 Hz, 1 H) 9.56 - 9.77 (m, 1 H) 10.20 (br s, 1 H). 方法3: Rt=2.57分, m/z=445 (M+H)+.
【０５７２】
(実施例13)
cis-エチル8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E13)
【０５７３】
【化１１７】
2021534132.tif 000118
【０５７４】
D65から出発して、化合物E10に関して記載したのと同様に調製して、E13を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 3 H) 2.91 - 3.15 (m, 2 H) 3.31 - 3.49 (m, 2 H) 3.66 - 3.86 (m, 4 H) 3.91 (br t, J=11.05 Hz, 1 H) 4.02 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 4.38 - 4.51 (m, 1 H) 4.51 - 4.65 (m, 1 H) 7.29 - 7.51 (m, 3 H) 7.85 (ddd, J=13.14, 7.50, 2.29 Hz, 1 H) 8.41 (br d, J=9.72 Hz, 1 H) 9.55 (s, 1 H). 方法3: Rt=3.38分, m/z=485 (M+H)+.
【０５７５】
(実施例14)
cis-エチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E14)
【０５７６】
【化１１８】
2021534132.tif 000119
【０５７７】
D66から出発して、化合物E10に関して記載したのと同様に調製して、E14を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 3 H) 2.24 (d, J=1.56 Hz, 3 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.67 - 3.85 (m, 4 H) 3.91 (br t, J=10.87 Hz, 1 H) 4.03 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.44 (br s, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.59 (dd, J=7.02, 2.43 Hz, 1 H) 8.40 (br d, J=9.54 Hz, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 方法3: Rt=3.40分, m/z=481 (M+H)+.
【０５７８】
(実施例15)
cis-エチル8-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E15)
【０５７９】
【化１１９】
2021534132.tif 000120
【０５８０】
D67から出発して、化合物E10に関して記載したのと同様に調製して、E15を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSの混合物)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 3 H) 2.92 - 3.12 (m, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.90 (br t, J=10.87 Hz, 1 H) 4.03 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 4.51 - 4.64 (m, 1 H) 7.41 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.99 (dd, J=6.88, 2.57 Hz, 1 H) 8.41 (br d, J=9.81 Hz, 1 H) 9.57 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.54分, m/z=501 (M+H)+.
【０５８１】
(実施例16)
cis-エチル8-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E16)
【０５８２】
【化１２０】
2021534132.tif 000121
【０５８３】
D68から出発して、化合物E10に関して記載したのと同様に調製して、E16を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.23 (m, 3 H) 2.91 - 3.14 (m, 2 H) 3.32 - 3.43 (m, 2 H) 3.71 (br dd, J=11.14, 5.82 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.90 (br t, J=10.77 Hz, 1 H) 4.03 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 4.51 - 4.64 (m, 1 H) 7.03 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.76 - 7.83 (m, 1 H) 8.06 (dd, J=6.24, 2.38 Hz, 1 H) 8.41 (br d, J=10.00 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.38分, m/z=517 (M+H)+.
【０５８４】
(実施例17)
cis-エチル8-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E17)
【０５８５】
【化１２１】
2021534132.tif 000122
【０５８６】
D69から出発して、化合物E10に関して記載したのと同様に調製して、E17を得た。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSの混合物)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 3 H) 2.92 - 3.14 (m, 2 H) 3.31 - 3.43 (m, 2 H) 3.72 (br dd, J=11.19, 5.87 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.91 (br t, J=11.00 Hz, 1 H) 4.04 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 4.52 - 4.67 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 8.01 - 8.08 (m, 1 H) 8.19 (dd, J=5.73, 2.61 Hz, 1 H) 8.43 (br d, J=9.90 Hz, 1 H) 9.68 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.24分, m/z=492 (M+H)+.
【０５８７】
(実施例18)
cis-2-(イソプロピルスルホニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E18)
【０５８８】
【化１２２】
2021534132.tif 000123
【０５８９】
乾燥DCM(0.5mL)中のcis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(25mg、0.058mmol)の懸濁液に、プロパン-2-スルホニル塩化物(0.007mL、0.062mmol)及び乾燥DIPEA(0.020mL、0.115mmol)を室温で添加した。50分後、水(0.050mL)を添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E18を黄色粉末状物として得た(8.12mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.25 (d, J=6.79 Hz, 6 H) 2.98 - 3.13 (m, 2 H) 3.25 - 3.52 (m, 3 H) 3.76 - 3.99 (m, 5 H) 4.48 - 4.63 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.60 - 7.74 (m, 2 H) 8.48 (d, J=10.00 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.60分, m/z=537 (M+H)+.
【０５９０】
(実施例19)
cis-7-メチル-2-(メチルスルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E19)
【０５９１】
【化１２３】
2021534132.tif 000124
【０５９２】
乾燥アセトニトリル(0.5mL)中のcis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(25mg、理論量0.058mmol)の懸濁液に、メタンスルホニル塩化物(5μL、0.065mmol)及び乾燥DIPEA(0.020mL、0.116mmol)を室温で添加した。2時間後、メタンスルホニル塩化物(5μL、0.065mmol)及び乾燥DIPEA(0.020mL、0.116mmol)を添加した。1時間撹拌後、水(0.050mL)を添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E19を淡オレンジ色粉末状物として得た(9.17mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 (s, 3 H) 2.96 - 3.11 (m, 2 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.31 - 3.44 (m, 1 H) 3.72 - 3.85 (m, 4 H) 3.91 (t, J=11.00 Hz, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.60 - 7.72 (m, 2 H) 8.44 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 9.72 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.34分, m/z=509 (M+H)+.
【０５９３】
(実施例20)
cis-2-(シクロプロピルスルホニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E20)
【０５９４】
【化１２４】
2021534132.tif 000125
【０５９５】
乾燥アセトニトリル(0.5mL)中のcis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(25mg、理論量0.058mmol)の懸濁液に、シクロプロパンスルホニル塩化物(7μL、0.069mmol)及び乾燥DIPEA(0.020mL、0.116mmol)を室温で添加し、混合物を1.5時間撹拌した。分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)を用いた最初の精製では純度>95%を得るために十分ではなかったため、第2の精製をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/AcOEt)で行い、白色粉末のE20を得た(4.13mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 - 1.04 (m, 4 H) 2.63 - 2.75 (m, 1 H) 2.98 - 3.13 (m, 2 H) 3.28 (dd, J=10.68, 1.79 Hz, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 4 H) 3.94 (br t, J=10.96 Hz, 1 H) 4.50 - 4.61 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.60 - 7.75 (m, 2 H) 8.44 (d, J=10.00 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.53分, m/z=535 (M+H)+.
【０５９６】
(実施例21)
cis-2-(N-イソプロピルスルファモイル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E21)
【０５９７】
【化１２５】
2021534132.tif 000126
【０５９８】
乾燥アセトニトリル(0.5mL)中のcis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(25mg、0.058mmol)の懸濁液に、イソプロピルスルファミル塩化物(7.5μL、0.063mmol)及び乾燥DIPEA(0.025mL、0.144mmol)を室温で添加した。1時間後、変換が完了しなかったため、乾燥DIPEA(0.025mL、0.144mmol)及びイソプロピルスルファミル塩化物(7.5μL、0.063mmol)を添加した。合計で4時間後、水(0.050mL)を添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E21を黄色粉末状物として得た(9.67mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSの混合物)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (dd, J=6.51, 2.11 Hz, 6 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 2.93 - 3.07 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 3.41 (dt, J=12.95, 6.41 Hz, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.95 (t, J=11.28 Hz, 1 H) 4.46 - 4.60 (m, 2 H) 7.10 (br s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 8.35 (d, J=10.00 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.62分, m/z=552 (M+H)+.
【０５９９】
(実施例22)
cis-(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E22)
【０６００】
【化１２６】
2021534132.tif 000127
【０６０１】
乾燥DCM(0.5mL)中のcis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(25mg、理論量0.058mmol)の懸濁液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル)炭酸塩(15.8mg、0.058mmol)及び乾燥DIPEA(0.020mL、0.115mmol)を室温で添加した。1時間後、変換を完了させた。粗製物をDCMで希釈し、5%クエン酸溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E22を白色粉末状物として得た(14.78mg)。化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体(3aR,10aR及び3aS,10aSのラセミ体)である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.89 - 2.06 (m, 1 H) 2.94 - 3.15 (m, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.58 - 3.97 (m, 9 H) 4.40 - 4.51 (m, 1 H) 4.51 - 4.63 (m, 1 H) 5.00 - 5.08 (m, 1 H) 5.60 (t, J=4.31 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 2 H) 8.41 - 8.49 (m, 1 H) 9.64 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.37分, m/z=587 (M+H)+.
【０６０２】
(実施例23)
(3aR,10aR)及び(3aS,10aS)-N2,7-ジメチル-N8-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2,8(3H)-ジカルボキサミド5,5-ジオキシド(E23)
【０６０３】
【化１２７】
2021534132.tif 000128
【０６０４】
乾燥アセトニトリル(0.5mL)中のcis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(25mg、理論量0.058mmol)の懸濁液に、N-メチルカルバモイル塩化物(6.5mg、0.070mmol)及び乾燥DIPEA(0.025mL、0.058mmol)を室温で添加した。変換が完了した場合は反応を2.5時間後に停止させた。水(0.050mL)を添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%TFA)で精製して、E23を淡黄色粉末状物として得た(13.26mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 2.90 - 3.07 (m, 2 H) 3.28 - 3.46 (m, 2 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.91 (br t, J=10.73 Hz, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 4.53 - 4.64 (m, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 8.40 (d, J=10.00 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.04分, m/z=488 (M+H)+.化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体である。
【０６０５】
(実施例24)
tert-ブチル(3aS,10aS及び3aR,10aR)7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E24)
【０６０６】
【化１２８】
2021534132.tif 000129
【０６０７】
粗製D70(61mg、0.11mmol)をDMF(2.8ml)中に溶解し、炭酸セシウム(90.4mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物をMW照射下、130℃で45分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、5%クエン酸溶液及び水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)で精製して、表題化合物E24を薄茶色粉末状物として得た(40mg、y=67%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.82 - 3.11 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.84 - 3.97 (m, 1 H) 4.31 - 4.48 (m, 1 H) 4.49 - 4.71 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 - 7.81 (m, 2 H) 8.46 (br s, 1 H) 9.68 (s, 1 H) 方法3: Rt=3.87分. m/z=531.39 (M+H)+.化合物は、ピロリジン環におけるシスラセミ体である。
【０６０８】
(実施例25)
(3aR,10aS)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E25)
【０６０９】
【化１２９】
2021534132.tif 000130
【０６１０】
25mLのマイクロ波用バイアル中で、粗製D72(理論量0.261mmol、139mg、1eq)を乾燥DMF(8.6mL、0.030M)中に溶解し、炭酸セシウム(255mg、0.783mmol、3eq)を添加し、バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波、5回の実行で、130℃で合計4時間10分加熱した。反応混合物を5%クエン酸水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を5%クエン酸水溶液で1回及び食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、茶色がかった粉末114mgを得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/AcOEt 7/3)で精製して、Boc保護中間体をベージュ色固形物として得た(71.2mg、y=53%)。方法1:Rt=2.21分、MH+=513m/z。前の工程からの化合物(67mg、0.131mmol、1eq)をDCM(2mL、0.065M)中に溶解し、トリエチルシラン(23μL、0.144mol、1.1eq)を添加し、トリフルオロ酢酸(200μL、2.612mmol、20eq)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。6時間後に変換が完了する。反応混合物をDCMで希釈し、食塩水を添加し、有機層を除去し、20%NaOHをpH=10まで食塩水に添加し、生成物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物54mgを得た。32mgを一切精製せずに使用し、19mgを分取HPLC-MS(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製して、E25を白色粉末状物として得た(9.56mg)。方法3:Rt=2.21分、MH+=413m/z。立体化学はシス、単一のエナンチオマーである。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 3.27 - 3.46 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.92 - 4.05 (m, 1 H) 4.40 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.68 (m, 2 H) 7.32 - 7.56 (m, 3 H) 7.83 (ddd, J=13.02, 7.34, 2.02 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 8.61 - 8.83 (m, 1 H) 9.17 - 9.37 (m, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
【０６１１】
(実施例26)
(3aR,10aS)-N8-(3,4-ジフルオロフェニル)-N1,7-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-1,8-ジカルボキサミド5,5-ジオキシド(E26)
【０６１２】
【化１３０】
2021534132.tif 000131
【０６１３】
粗製E25(16mg、0.039mmol、1eq)を乾燥MeCN(1.6mL、0.024M)中に溶解し、N-メチルカルバモイル塩化物(6.1mg、0.065mmol、1.68eq)を添加し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.230mmol、5.9eq)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。変換は45分後に完了する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を分取HPLC-MS(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製して、E26を白色黄色粉末状物として得た(6.98mg)。方法3:Rt=2.85分、MH+=470m/z。立体化学はシス、単一のエナンチオマーである。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.99 (m, 1 H) 2.01 - 2.26 (m, 1 H) 2.53 - 2.57 (m, 3 H) 3.16 - 3.40 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.04 - 4.35 (m, 3 H) 4.49 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.33 - 7.52 (m, 3 H) 7.87 (ddd, J=13.02, 7.52, 2.02 Hz, 1 H) 8.18 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
【０６１４】
(実施例27)
エチル(3aR,10aS)-8-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E27)
【０６１５】
【化１３１】
2021534132.tif 000132
【０６１６】
粗製E25(16mg、0.039mmol、1eq)を乾燥MeCN(1.6mL、0.024M)中に溶解し、クロロギ酸エチル(5μL、0.052mmol、1.35eq)を添加し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.230mmol、5.9eq)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。変換は50分後に完了する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を分取HPLC-MS(H2O、CH3CN0.1%TFA)で精製して、E27を淡黄色粉末状物として得た(9.38mg)。方法3:Rt=3.42分、MH+=485m/z。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (br s, 3 H) 1.78 - 1.94 (m, 1 H) 2.05 - 2.25 (m, 1 H) 3.20 - 3.52 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.92 - 4.08 (m, 2 H) 4.08 - 4.62 (m, 4 H) 7.28 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (br s, 1 H) 7.71 - 7.97 (m, 1 H) 8.08 - 8.38 (m, 1 H) 9.62 (br s, 1 H).
【０６１７】
(実施例28)
cis(5aR,8aS及び5aS,8aR)-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E28)
【０６１８】
【化１３２】
2021534132.tif 000133
【０６１９】
マイクロ波中で、D71(66.9mg、0.149mmol、1eq)を乾燥DMF(6mL)中に溶解し、炭酸セシウム(121.26mg、0.327mmol、2.5eq)を添加し、バイアルを密閉し、混合物をマイクロ波で130℃で30分間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋なE28 20mgを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.30 (m, 1 H) 1.42 - 1.76 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 4.21 - 4.34 (m, 1 H) 4.50 (br dd, J=11.10, 4.31 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.70 (dd, J=10.27, 6.42 Hz, 2 H) 7.89 (br d, J=9.90 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.84分, m/z=430 (M+H)+.
【０６２０】
(実施例29)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,8a-ジメチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E29)
【０６２１】
【化１３３】
2021534132.tif 000134
【０６２２】
粗製D73(114mg、理論量0.193mmol)を乾燥DMF(4.8mL)中に溶解し;Cs2CO3(158mg、0.482mmol、2.5eq)を添加し、混合物をMW照射下、130℃で1時間加熱し:変換を完了させた。反応物をEtOAcで希釈し、水及び5%クエン酸(2×)で洗浄し;有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、粗製物100mgをオレンジ色固形物として得、それを分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、E29 30.44mgを白色粉末状物として得た(y=37%)。方法3:Rt=3.72分、MH+=426m/z。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (s, 3 H) 1.24 - 1.28 (m, 1 H) 1.42 - 1.60 (m. 4 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 3.75 - 3.78 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 - 3.92 (d, J=11.76 Hz, 1 H) 4.01 - 4.12 (d, J=11.76 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 3 H) 7.59 - 7.62 (d, J=9.81 Hz, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 9.67 (s, 1H).
【０６２３】
(実施例30)
cis-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-8a-ヒドロキシ-2-メチル-5a,6,7,8,8a,9-ヘキサヒドロ-2H,5H-シクロペンタ[f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E30)
【０６２４】
【化１３４】
2021534132.tif 000135
【０６２５】
粗製D74(38mg、0.058mmol)を乾燥DMF(1.5mL)中に溶解し;Cs2CO3(47.2mg、0.145mmol、2.5eq)を添加し、混合物をMW照射下、130℃で1時間加熱し:変換を完了させた。反応物をEtOAcで希釈し、水及び5%クエン酸で洗浄し;有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、粗製化合物47mgを茶色濃厚油状物として得、これを分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、E30 3.92mgを淡ピンク色粉末状物として得た(y=15%)。方法3:Rt=3.33分、MH+=428m/z。立体化学はシス、ラセミ体である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.72 (m, 2 H) 1.72 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.17 (m. 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 3.45 (br d, J = 12.5 Hz, 1 H) 3.71 (br d, J = 12.0 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3H) 3.95 - 4.13 (m, 1 H) 6.11 (br s, 1 H) 7.14 - 7.33 (m, 1 H) 7.34 - 7.58 (m ,2 H) 7.79 (dddd, J = 24.7, 13.1, 7.4, 2.5 Hz, 1 H) 7.96 - 8.14 (m, 1H) 10.05 - 10.27 (m, 1H).
【０６２６】
化合物E31〜46の合成を以下の表1で報告する。
【０６２７】
(実施例47)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヨウ化水素酸(E47)
【０６２８】
【化１３５】
2021534132.tif 000136
【０６２９】
E47を、E14から出発して、E11の合成に関して記載したように合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 - 2.28 (m, 3 H) 2.91 (br d, J=8.44 Hz, 2 H) 3.15 (dd, J=12.93, 3.58 Hz, 1 H) 3.75 - 3.86 (m, 4 H) 3.99 (s, 1 H) 4.59 (br dd, J=11.51, 3.35 Hz, 2 H) 7.12 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=6.97, 2.29 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.91 (br s, 2 H) 9.37 (s, 1 H). 方法1: Rt=1.36 分; m/z=409.17 (M+H)+.
【０６３０】
(実施例48)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E48)
【０６３１】
【化１３６】
2021534132.tif 000137
【０６３２】
E47(40mg、0.070mmol)を水(3〜4mL)中に懸濁し、2M NaOH(1mL)で処置し、透明な溶液を得た。遊離塩基のままのピロリジンE47をDCM及び2-Me-THFで抽出し、減圧下で濃縮し、次いでトルエン(1mL)及びTHF(250μL)中に溶解した。
【０６３３】
5mLのバイアルに、3-ブロモピリジン(12.96mg、0.080mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1'-ビナフタレン(2.32mg、0.004mmol)、カリウムtert-ブトキシド(13.14mg、0.120mmol)及びマグネチックスターラーを入れ、バイアルを密閉し、排気し、トルエン及びTHF中のE47のあらかじめ調製した溶液を一度に添加し、反応物を80〜90℃に30分間加熱した。THF(乾燥)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射で、100℃で4時間加熱した。
【０６３４】
生成物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製した。純粋な生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、E48をTFA塩として得た(2.42mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.26 (m, 3 H) 3.09 - 3.20 (m, 3 H) 3.53 (s, 1 H) 3.82 (s, 4 H) 3.98 - 4.13 (m, 1 H) 4.56 - 4.75 (m, 2 H) 7.12 (t, J=9.30 Hz, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 1 H) 7.44 - 7.66 (m, 4 H) 7.92 - 8.15 (m, 2 H) 8.41 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H). 方法1: Rt= 2.60分. m/z=486.
【０６３５】
(実施例49)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E49)
【０６３６】
【化１３７】
2021534132.tif 000138
【０６３７】
DMF(2mL)中の1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(Fluorochem社、カタログ番号401697;13.7mg、0.160mmol)の溶液に、DIPEA(101μL、0.58mmol)、続いてE47(78mg、0.150mmol)を添加した。撹拌溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(70.75mg、0.160mmol)(BOP)を添加し、反応混合物を72時間室温で撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、溶液を水(20mL)で洗浄した。有機抽出物を食塩水で更に洗浄した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、次いで残渣をFraction-Lynx(H2O/CH3CN+1%HCOOH)で精製して、E49をオフホワイト色固形物として得た(24.93mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 - 2.28 (m, 3 H) 3.05 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.55 (br d, J=2.11 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 1 H) 4.58 (br t, J=5.41 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J=11.69, 4.54 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.30 (br s, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=7.02, 2.34 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H). 方法1: Rt= 2.96分. m/z=477(M+H)+.
【０６３８】
(実施例50)
cis-7-メチル-2-(オキサゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E50)
スキーム21は、以下に記載する工程によるE50の合成を指す。
【０６３９】
【化１３８】
2021534132.tif 000139
【０６４０】
工程1
E24(20mg、0.040mmol)を、THF(0.3mL)中に懸濁した。4N HClジオキサン(0.38mL、1.51mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、得られた固形物をDCMで摩砕して、cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩をオフホワイト色固形物として得た(y=89%)。方法3;Rt=2.48分。m/z=431.28(M+H)+。
【０６４１】
工程2
DMF(0.8mL)中の、工程1からの化合物の混合物(30mg、0.060mmol)及び1,3-オキサゾール-2-カルボン酸ナトリウム(Fluorochem社、番号049914)(13mg、0.100mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(26.85mg、0.070mmol)を、トリエチルアミン(0.027mL、0.190mmol)で一度に処置した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を蒸発させ、粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製し、E50を得た(8.44mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 - 3.22 (m, 1 H) 3.26 - 3.86 (m, 5 H) 4.26 (s, 3 H) 4.42 - 4.75 (m, 2 H) 7.44 (d, J=11.00 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.58 - 7.77 (m, 2 H) 8.26 (d, J=4.86 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=9.54, 4.68 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.30分, m/z=526 (M+H)+.
【０６４２】
(実施例51)
cis-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E51)
【０６４３】
【化１３９】
2021534132.tif 000140
【０６４４】
工程2でカリウム5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシレート(Flurochem社、カタログ番号092836)を使用して、化合物E50に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E51(7.23mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (d, J=3.12 Hz, 3 H) 3.01 - 3.21 (m, 1 H) 3.27 - 3.85 (m, 5 H) 3.90 - 4.31 (m, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 7.52 (d, J=1.19 Hz, 1 H) 7.62 - 7.77 (m, 2 H) 8.41 - 8.52 (m, 1 H) 9.68 (s, 1 H). 方法3: Rt= 3.27分, m/z=541 (M+H)+.
【０６４５】
(実施例52)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E52)
【０６４６】
【化１４０】
2021534132.tif 000141
【０６４７】
化合物を、E47、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸(Sigma Aldrich社、カタログ番号644676)及び2-(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)をDMF中でトリエチルアミンの存在下で反応させることによって調製した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を蒸発させ、粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E52を白色固形物として得た(32mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 - 2.26 (m, 3 H) 2.45 (d, J=7.24 Hz, 3 H) 2.95 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 - 3.54 (m, 1 H) 3.59 - 3.77 (m, 1 H) 3.81 (d, J=1.19 Hz, 3 H) 3.86 - 4.16 (m, 3 H) 4.34 - 4.75 (m, 2 H) 6.49 (dd, J=4.03, 0.83 Hz, 1 H) 7.10 (td, J=9.17, 3.03 Hz, 1 H) 7.46 (m, J=1.90 Hz, 2 H) 7.55 - 7.74 (m, 1 H) 8.47 (dd, J=9.90, 3.94 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=5.23 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.36分. m/z=518(M+H)+.
【０６４８】
(実施例53)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-(6-ヒドロキシニコチノイル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E53)
【０６４９】
【化１４１】
2021534132.tif 000142
【０６５０】
E47及び6-ヒドロキシナイアシン(Fluorochem社、カタログ番号009265)から出発して、化合物E52に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E53を白色固形物として得た(10mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (m, J=1.20 Hz, 3 H) 2.92 - 3.11 (m, 1 H) 3.35 - 3.43 (m, 1 H) 3.48 - 3.67 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.87 - 4.12 (m, 2 H) 4.38 - 4.51 (m, 1 H) 4.52 - 4.69 (m, 1 H) 6.35 (d, J=9.45 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.47 (s, 2 H) 7.54 - 7.69 (m, 3 H) 8.42 (br s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 11.80 (br s, 1 H). 方法3; Rt=2.71分. m/z=530 (M+H)+.
【０６５１】
(実施例54)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-ニコチノイル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E54)
【０６５２】
【化１４２】
2021534132.tif 000143
【０６５３】
E47及びナイアシン(Sigma Aldrich社、カタログ番号N-4126)から出発して、化合物E52に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E54を白色固形物として得た(27mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (br d, J=11.00 Hz, 3 H) 2.96 - 3.18 (m, 1 H) 3.40 (s, 2 H) 3.58 - 3.84 (m, 4 H) 3.85 - 3.98 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.38 - 4.73 (m, 2 H) 7.01 - 7.18 (m, 1 H) 7.37 - 7.66 (m, 3 H) 7.88 - 8.04 (m, 1 H) 8.35 - 8.55 (m, 2 H) 8.85 - 9.04 (m, 2 H) 9.34 (d, J=6.51 Hz, 1 H). 方法3; Rt=2.62分. m/z=514(M+H)+.
【０６５４】
(実施例55)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-イソニコチノイル-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E55)
【０６５５】
【化１４３】
2021534132.tif 000144
【０６５６】
E47(30mg、0.060mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.1mL、0.560mmol)を、DCM(0.560mL)中のイソニコチノイル塩化物塩酸塩(Sigma Aldrich社、カタログ番号228753)(79.66mg、0.450mmol)に添加し、2時間撹拌した。次いで混合物を水とDCMとの間で分配し、真空中で濃縮した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で直接精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥して、E55を得た(17.6mg、0.033mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 2.16-2.26 (m, 3H), 2.96-3.12 (m, 1H), 3.14-3.49 (m, 2H), 3.58-4.12 (m, 6H), 4.37-4.72 (m, 2H), 6.94-7.18 (m, 1H), 7.38-7.67 (m, 3H), 7.94-8.12 (m, 2H), 8.37-8.54 (m, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.26-9.41 (m, 1H). 方法3: Rt= 2.55分, m/z=514 (M+H)+.
【０６５７】
(実施例56)
cis-7-メチル-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E56)
【０６５８】
【化１４４】
2021534132.tif 000145
【０６５９】
化合物を、DMF(0.8mL)中のcis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)、5-ヒドロキシ-2-ピラジンカルボン酸(Sigma Aldrich社、カタログ番号N56350)及び2-(2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(26.85mg、0.070mmol)を、工程2、E50の合成に関して記載したように、トリメチルアミンと一度に処置することによって調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E56を白色固形物として得た(9.7mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 2.92-3.13 (m, 1H), 3.23-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86-4.30 (m, 3H), 4.39-4.74 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.57-7.79 (m, 2H), 7.86-8.06 (m, 2H), 8.32-8.54 (m, 1H), 9.65 (s, 1H).
【０６６０】
(実施例57)
cis-7-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E57)
【０６６１】
【化１４５】
2021534132.tif 000146
【０６６２】
cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(Sigma Aldrich社、カタログ番号N682063)から出発して、化合物E56に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E57を白色固形物として得た(13.8mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) δ ppm 2.93 - 3.19 (m, 1 H) 3.19 - 4.31 (m, 11 H) 4.37 - 4.76 (m, 2 H) 7.50 (d, J=2.80 Hz, 1 H) 7.60 - 7.83 (m, 3 H) 8.15 (d, J=27.05 Hz, 1 H) 8.43 - 8.54 (m, 1 H) 9.67 (d, J=6.70 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.11分. m/z=539(M+H)+.
【０６６３】
(実施例58)
cis-7-メチル-2-(チアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E58)
【０６６４】
【化１４６】
2021534132.tif 000147
【０６６５】
cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)及び1,3-チアゾール-2-カルボン酸(Sigma Aldrich社、カタログ番号N046193)から出発して、化合物E56に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E58を白色固形物として得た(5.85mg)。方法3;Rt=3.55分。m/z=542 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ 2.95-3.22 (m, 1H), 3.30-3.85 (m, 5H), 3.91-4.61 (m, 4H), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.69 (dt, J=10.59, 5.94 Hz, 2H), 7.98-8.09 (m, 2H), 8.48 (dd, J=9.72, 3.03 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H).
【０６６６】
(実施例59)
cis-7-メチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E59)
【０６６７】
【化１４７】
2021534132.tif 000148
【０６６８】
工程1
マイクロ波用バイアル中で、cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(30mg、0.054mmol)及び4-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(24mg、0.109mmol)を1-ブタノール(0.5mL)中に懸濁し、乾燥DIPEA(0.030mL、0.172mmol)を添加し、混合物をMW加熱下、120℃で1時間加熱した。UPLC-MSによって変換が完了したことが示される。混合物を減圧下で蒸発させて、茶色固形物を得た。残渣を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製して、凍結乾燥後に2-(4-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドをベージュ色粉末状物として得た(30mg、収率=91%)。4-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジンが不純物として存在した。生成物は更に精製せずに次の工程で使用した。
【０６６９】
工程2
マイクロ波用バイアル中で、工程1からの粗製生成物(30mg、理論量0.049mmol)を、DCM(0.3mL)及びメタノール(0.5mL)の混合物中に溶解した。Pd/C10wt%(5.2mg、0.005mmol)を添加し、バイアルを密閉した。1,4シクロヘキサジエン(0.025mL、0.264mmol)を添加し、混合物を40℃で2時間30分加熱した。UPLC-MSによって変換が完了したことが示される。混合物をセライトパッドでろ過し、溶液を減圧下で蒸発させて、ベージュ色固形物を得た(22mg)。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製して、フリーズドライ後にE59を白色粉末状物として得た(6.20mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 3.15 (br s, 1 H) 3.41 (m, J=10.10, 10.10 Hz, 1 H) 3.59 - 3.93 (m, 5 H) 3.93 - 4.22 (m, 2 H) 4.53 - 4.74 (m, 2 H) 6.09 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.67 (dd, J=10.27, 6.51 Hz, 2 H) 7.77 - 7.95 (m, 1 H) 8.30 - 8.50 (m, 1 H) 9.69 (s, 1 H). 方法3; Rt: 2.58 m/z: 525(M+H)+; 2.64 m/z: 525(M+H)+ (ケト-エノール互変異性).
【０６７０】
(実施例60)
cis-2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E60)
【０６７１】
【化１４８】
2021534132.tif 000149
【０６７２】
cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)及び4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号061142)から出発して、化合物E56に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E60を白色固形物として得た(5.85mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96 - 3.23 (m, 1 H) 3.47 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 4.07 (m, 6 H) 4.14 - 4.27 (m, 1 H) 4.45 - 4.73 (m, 2 H) 6.42 (br d, J=3.76 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 2 H) 8.34 - 8.57 (m, 1 H) 9.67 (d, J=3.12 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.53分. m/z=542 (M+H)+.
【０６７３】
(実施例61)
cis-2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E61)
【０６７４】
【化１４９】
2021534132.tif 000150
【０６７５】
E47及び4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号061142)から出発して、化合物E52に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E61を白色固形物として得た(16mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 - 2.26 (m, 2 H) 2.27 (br s, 1 H) 2.93 - 3.20 (m, 1 H) 3.55 (br t, J=10.77 Hz, 1 H) 3.63 - 4.09 (m, 6 H) 4.12 - 4.28 (m, 1 H) 4.42 - 4.74 (m, 2 H) 6.43 (br s, 2 H) 7.01 - 7.20 (m, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 0.00 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=5.70 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.37分. m/z=520 (M+H)+.
【０６７６】
(実施例62)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E62)
【０６７７】
【化１５０】
2021534132.tif 000151
【０６７８】
E47及び5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸から出発して、化合物E52に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E62を得た(15mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.77 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 2.93 - 3.24 (m, 1 H) 3.28 - 3.79 (m, 2 H) 3.81 (d, J=1.19 Hz, 3 H) 3.91 - 4.23 (m, 2 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 4.46 - 4.60 (m, 1 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 7.10 (td, J=9.35, 1.83 Hz, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 8.35 - 8.57 (m, 1 H) 9.34 (d, J=3.58 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.22分. m/z=535 (M+H)+.
【０６７９】
(実施例63)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E63)
【０６８０】
【化１５１】
2021534132.tif 000152
【０６８１】
MeCN(0.5mL)中の1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号66283)(21.2mg、0.190mmol)の溶液に、二塩化オキサリル(0.02mL、0.190mmol)、続いてDMF数滴を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却したMeCN(0.5mL)中のE47(35mg、0.07mmol)及びDIPEA(0.056mL、0.33mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を室温に加温し、週末にわたって撹拌した。次いで反応物をEtOAcで希釈し、5%クエン酸水溶液(×2)及びNaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E63を白色固形物として得た(18mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 - 2.27 (m, 3 H) 3.00 - 3.20 (m, 1 H) 3.35 - 3.50 (m, 1 H) 3.60 - 3.85 (m, 5 H) 3.87 - 4.17 (m, 2 H) 4.43 - 4.75 (m, 2 H) 6.98 - 7.21 (m, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 2 H) 7.55 - 7.66 (m, 1 H) 8.36 - 8.62 (m, 1 H) 9.35 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 9.82 (d, J=6.97 Hz, 1 H). 方法3; Rt = 3.11分. m/z = 505 (M+H)+.
【０６８２】
(実施例64)
cis-7-メチル-2-(オキサゾール-5-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E64)
【０６８３】
【化１５２】
2021534132.tif 000153
【０６８４】
cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)及び1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(Flurochem社、カタログ番号066222)から出発して、化合物E56に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E64を得た(14mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.92 - 3.23 (m, 1 H) 3.25 - 3.59 (m, 1 H) 3.63 - 4.29 (m, 7 H) 4.42 - 4.75 (m, 2 H) 7.51 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.60 - 7.73 (m, 2 H) 7.78 (d, J=22.01 Hz, 1 H) 8.41 - 8.53 (m, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.67 (d, J=5.50 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.14分. m/z=526 (M+H)+.
【０６８５】
(実施例65)
cis-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E65)
【０６８６】
【化１５３】
2021534132.tif 000154
【０６８７】
cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)及び1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(Flurochem社、カタログ番号066222)から出発して、化合物E56に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E65を得た(17mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.92 - 3.20 (m, 1 H) 3.22 - 3.76 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.85 - 4.27 (m, 3 H) 4.38 - 4.76 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.59 - 7.81 (m, 2 H) 8.48 (d, J=11.10 Hz, 2 H) 8.62 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.21分. m/z=526 (M+H)+.
【０６８８】
(実施例66)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E66)
【０６８９】
【化１５４】
2021534132.tif 000155
【０６９０】
E47及び3-メチル-3-オキセタンカルボン酸(Flurochem社、カタログ番号042959)から出発して、化合物E52に関して記載したのと同様に調製した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E66を得た(17mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (br s, 1 H) 8.39 (br s, 1 H) 7.59 (dd, J=7.15, 2.20 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 4.86 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 4.42 - 4.68 (m, 2 H) 4.12 - 4.29 (m, 2 H) 3.69 - 3.98 (m, 5 H) 3.37 - 3.52 (m, 1 H) 2.95 - 3.23 (m, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 1.54 (d, J=7.80 Hz, 3 H). 方法3; Rt=2.96分. m/z=507 (M+H)+.
【０６９１】
(実施例67)
cis-2-(L-アラニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E67)
E67を以下のスキーム22に従って調製した:
【０６９２】
【化１５５】
2021534132.tif 000156
【０６９３】
合成工程を以下に記載する。
【０６９４】
工程1
Boc-Ala-OH(14.6mg、0.077mmol、1.2eq)を乾燥DCM(0.5mL)中に溶解し;EDC.HCl(14.8mg、0.077mmol、1.2eq)、HOBt(10.4mg、0.077mmol、1.2eq)、cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(スキーム21の工程1のように調製した、30mg、0.064mmol)及びDIPEA(0.026mL、0.148mmol、2.3eq)を連続的に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、5%クエン酸及びNaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、生成物30mgを茶色粉末状物として得(y=78%)、次の工程で更に精製せずに使用した(純度90%、UV、220nm)。
【０６９５】
工程2
前の工程からの粗製物(30mg、粗製物、0.050mmol)を乾燥DCM(0.5mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジオキサン(0.062mL、0.249mmol、5eq)中の4N HClを添加し、反応物を室温で16時間撹拌すると:6%の出発材料が残っていた。乾燥DCM0.2mLを添加し、混合物を氷浴中で冷却し、更にジオキサン(18.75μL、0.075mmol、1.5eq)中の4N HClを添加し、撹拌を室温で3時間30分継続すると:出発材料は3.2%であった。3時間後、反応物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で塩基性化した。ACNを添加し、得られた混合物を真空下で蒸発させた。得られた粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E67生成物を白色粉末として得た(12.74mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ = 9.38-9.87 (m, 1H), 8.21-8.46 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (br s, 3H), 7.54-7.72 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 1H), 4.32-4.62 (m, 2H), 3.82-4.09 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59-3.71 (m, 1H), 3.32-3.59 (m, 1H), 2.81-3.30 (m, 2H), 1.18-1.41 (m, 3H). 方法3; Rt=2.54分. m/z=502 (M+H)+.
【０６９６】
(実施例68)
cis-2-(L-セリル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E68)
E68を以下のスキーム23に従って調製した:
【０６９７】
【化１５６】
2021534132.tif 000157
【０６９８】
合成工程を以下に記載する。
【０６９９】
工程1
Boc-Ser-OH(15.8mg、0.077mmol、1.2eq)を乾燥DCM(0.5mL)中に溶解し;EDC.HCl(14.8mg、0.077mmol、1.2eq)、HOBt(10.4mg、0.077mmol、1.2eq)、cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(スキーム21の工程1のように調製した、30mg、0.064mmol)及びDIPEA(26μL、0.148mmol、2.3eq)を連続的に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、5%クエン酸及びNaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO3で乾燥し、蒸発させ、生成物36mgを茶色粉末状物として得(y=91%)、次の工程で更に精製せずに使用した(純度64%、UV、220nm;ヒドロキシル基においてアシル化された類似体:17%;他の微量の副生成物)。
【０７００】
工程2
前の工程(36mg、0.058mmol)からの中間体を乾燥DCM(0.7mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジオキサン(102μL、0.408mmol、7eq)中の4N HClを添加し、反応物を室温で3時間30分撹拌すると:出発材料は3.5%であった。3時間後、反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で塩基性化し、ACNを添加して、およその均質溶液を得、混合物を蒸発乾固させた。得られた粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E68生成物を白色粉末として得た(11.65mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ = 9.58-9.77 (m, 1H), 8.25-8.49 (m, 1H), 8.13 (m, 4H), 7.68 (dd, J = 10.3, 6.5 Hz, 2H), 7.46-7.56 (m, 1H), 4.37-4.67 (m, 2H), 3.88-4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.42-3.77 (m, 4H), 3.17-3.39 (m, 1H), 2.87-3.16 ppm (m, 2H). 方法3; Rt=2.48分. m/z=518 (M+H)+.
【０７０１】
(実施例69)
cis-2-(L-スレオニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E69)
E69を以下のスキーム24に従って調製した:
【０７０２】
【化１５７】
2021534132.tif 000158
【０７０３】
合成工程を以下に記載する。
【０７０４】
工程1
Boc-Thr-OH(16.9mg、0.077mmol、1.2eq)を乾燥DCM(0.5mL)中に溶解し;EDC.HCl(14.8mg、0.077mmol、1.2eq)、HOBt(10.4mg、0.077mmol、1.2eq)、cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(スキーム21の工程1のように調製した、30mg、0.064mmol)及びDIPEA(26μL、0.148mmol、2.3eq)を連続的に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、5%クエン酸及びNaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、生成物32mgを茶色粉末状物として得(y=79%)、次の工程で更に精製せずに使用した。
【０７０５】
工程2
工程1からの中間体(32mg、理論量0.051mmol)を乾燥DCM(0.7mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジオキサン(0.089mL、0.355mmol、7eq)中の4N HClを添加し、反応物を室温で4時間撹拌し:反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で塩基性化し、ACNを添加し、得られた混合物を蒸発乾固させた。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E69生成物を白色粉末として得た(9.61mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.60-9.77 (m, 1H), 8.20-8.52 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (br d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.68 (br dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 2H), 7.43-7.59 (m, 1H), 4.34-4.71 (m, 2H), 3.72-4.13 (m, 8H), 2.80-3.72 (m, 3H), 1.08-1.33 (m, 3H). 方法3; Rt=2.51分. m/z=532 (M+H)+.
【０７０６】
(実施例70)
cis-2-(7-メチル-5,5-ジオキシド-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-酢酸オキソエチル(E70)
【０７０７】
【化１５８】
2021534132.tif 000159
【０７０８】
cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(スキーム21の工程1のように調製した、95.mg、0.200mmol)を、MeCN(2mL、0.038mol)中に懸濁し、0℃に冷却した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.14mL、0.810mmol)及び2-クロロ-2-酢酸オキソエチル(0.02mL、0.220mmol)を添加し、得られた茶色溶液を0℃で30分間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、1N HCl溶液(×2)及びNaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(SNAP10g)、溶出液:DCM/MeOH(勾配100%DCMから96/4 DCM/MeOH)で精製して、E70を薄黄色固形物として得た(70mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 2.86 - 3.01 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.64 - 3.80 (m, 5H) 4.48 - 4.72 (m, 4 H) 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 7.69 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 2H) 8.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H)  2H) 9.67 (s, 1H). 方法3; Rt=3.20分. m/z=531(M+H)+.
【０７０９】
(実施例71)
cis-2-(2-ヒドロキシアセチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E71)
【０７１０】
【化１５９】
2021534132.tif 000160
【０７１１】
E70(67mg、0.130mmol)を、MeOH(1.8mL)中に懸濁し、MeOH(0.058mL、0.253mmol)中の25w/w%MeONa溶液を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した(5分後、混合物は黄色溶液になった)。次いで反応物を0℃に冷却し、1N HClでpH=3まで酸性化し、真空下で濃縮した。得られた固形物をEtOAc中に取り、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生成物を得た(63mg)。12mgを分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E71生成物を白色粉末状物として得た(7mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 - 3.18 (m, 2 H) 3.40 - 3.74 (m, 3 H) 3.78 - 4.11 (m, 6 H) 4.35 - 4.72 (m, 3 H) 7.51 (d, J=4.22 Hz, 1 H) 7.60 - 7.78 (m, 2 H) 8.40 (br s, 1 H) 9.67 (s, 1 H). 方法3; Rt=2.94分. m/z=489 (M+H)+.
【０７１２】
残りの粗製物(51mg)は次の工程で更に精製せずに使用した。
【０７１３】
(実施例72)
cis-2-(7-メチル-5,5-ジオキシド-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソエチル二水素ホスフェート(E72)
E72を以下のスキーム25に従って調製した:
【０７１４】
【化１６０】
2021534132.tif 000161
【０７１５】
合成工程を以下に記載する。
【０７１６】
工程1
E71(50mg、0.100mmol)を乾燥THF(0.8mL)中に溶解し、ジ-tert-ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト(0.05mL、0.160mmol)及びACN(0.02mL、0.220mmol)中の0.45Mテトラゾール溶液を0℃で添加した。2分後、混合物を室温で加温した。2時間後、UPLC-MS分析によって、中間体のホスファイト生成物が示された(約50%の変換)。更なるジ-tert-ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト(0.03mL、0.10mmol)及びテトラゾール溶液(0.3mL、0.132mmol)を添加し、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、30%過酸化水素水溶液(0.17mL、0.500mmol)を添加した。1時間撹拌後、室温で、氷水及び亜硫酸水素ナトリウム(70mg)を添加した。混合物をDCMで希釈し、水(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液勾配  DCM/EtOAc 70/30から100%EtOAc)で精製して、粗製cis-ジ-tert-ブチル(2-(7-メチル-5,5-ジオキシド-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-イル)-2-オキソエチル)ホスフェートを白色固形物として得た(50mg、y=71.7%)。
【０７１７】
工程2
工程1からの粗製中間体(50mg、0.070mmol)をTHF(0.7mL)中に溶解し、4N HClジオキサン(0.5mL、2mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した(30分後、UPLC-MSによって反応が完了したことが示された)。反応物を真空下で濃縮し、得られた粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E72を白色固形物として得た(32mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.80 - 3.24 (m, 2 H) 3.33 - 4.06 (m, 7 H) 4.22 - 4.75 (m, 4 H) 7.51 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.60 - 7.81 (m, 2 H) 8.24 - 8.55 (m, 1 H) 9.66 (s, 1 H). 方法3; Rt=2.69分 m/z=569 (M+H)+.
【０７１８】
(実施例73)
cis-7-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E73)
【０７１９】
【化１６１】
2021534132.tif 000162
【０７２０】
DCM(0.07mL)中の2,2,2-トリフルオロエタノール(0.007mL、0.1mmol)の溶液を、DCM(0.17mL)中のTEA(0.018mL、0.13mmol)の溶液で処置した。得られた混合物をDCM(1.7mL)で更に希釈し、0℃に冷却した。DCM(0.17mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.017mL、0.1mmol)を0℃で添加し、反応溶液をこの温度で2時間撹拌した。
【０７２１】
別のフラスコで、cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(10mg、0.018mmol)を水(3〜4mL)中に懸濁し、2M NaOH(1mL)で処置し、透明な溶液を得、次いでDCM及び2-Me-THFで抽出し、その結果、出発試薬を対応する遊離塩基のまま得た(7.53mg、0.015mmol)。化合物を、DCM(0.5mL)中に懸濁し、溶液に添加して0℃で撹拌した。
【０７２２】
反応懸濁液を室温で一晩撹拌し、1.5時間加熱還流した。DMF(0.5mL)を添加し、反応物をマイクロ波照射で60℃で3時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、得られた粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E73を白色固形物として得た(7.5mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2.64 - 2.84 (m, 1 H) 2.85 - 3.11 (m, 2 H) 3.27 (br s, 1 H) 3.81 (s, 6 H) 4.04 (s, 1 H) 4.53 (br dd, J=11.32, 3.62 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.68 (dd, J=10.41, 6.46 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=9.72 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.72分 m/z=513 (M+H)+.
【０７２３】
(実施例74)
cis-2-(シアノメチル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E74)
【０７２４】
【化１６２】
2021534132.tif 000163
【０７２５】
DMF(2mL)中の、cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E11)(22mg、0.05mmol)、トリエチルアミン(0.021mL、0.15mmol)及びブロモアセトニトリル(0.004mL、0.06mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、得られた粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製して、E74をTFA塩として得た(18mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 2.79 - 3.24 (m, 3 H) 3.51 - 3.67 (m, 1 H) 3.72 - 3.89 (m, 3 H) 3.96 - 4.10 (m, 1 H) 4.13 - 4.24 (m, 2 H) 4.39 - 4.69 (m, 2 H) 7.41 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 - 7.81 (m, 2 H) 8.30 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H) . 方法3; Rt=3.39分 m/z=470 (M+H)+.
【０７２６】
(実施例75)
cis-2-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E75)
【０７２７】
【化１６３】
2021534132.tif 000164
【０７２８】
cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E11)(22mg、0.05mmol)、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(035858、Fluorochem社)(0.01mL、0.08mmol)、トリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)及びDMSO(0.8mL)をバイアルに入れ、それをマイクロ波照射下、90℃で3時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E75を得た(12.33mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.98 - 3.35 (m, 2 H) 3.54 - 3.73 (m, 2 H) 3.76 - 3.83 (m, 3 H) 3.83 - 4.10 (m, 2 H) 4.35 - 4.89 (m, 2 H) 7.42 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.85 (m, 2 H) 8.30 - 8.59 (m, 3 H) 9.56 - 9.80 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.70分 m/z=527 (M+H)+.
【０７２９】
(実施例76)
cis-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E76)
【０７３０】
【化１６４】
2021534132.tif 000165
【０７３１】
cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(30mg、0.060mmol)、2-クロロ-4-ニトロピリジン(13.3mg、0.080mmol)を、DMF(0,5mL)中に溶解し、炭酸カリウム(23.53mg、0.170mmol)を添加した。反応混合物を55℃で24時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。反応溶液を水で希釈し、分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、凍結乾燥後にE76(13mg)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.09 - 2.25 (m, 3 H) 3.05 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 - 3.43 (m, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 1 H) 3.74 - 3.89 (m, 4 H) 3.90 - 4.17 (m, 2 H) 4.53 - 4.76 (m, 2 H) 6.86 (br s, 1 H) 6.98 - 7.20 (m, 2 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 8.18 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=9.81 Hz, 1 H) 9.36 (s, 1 H). 方法3; Rt=2.73分. m/z=520 (M+H)+.
【０７３２】
(実施例77)
エチル(3R,6R)-10-メチル-9-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-10H-3,6-メタノピロロ[3,4-b][1,4,5,8]オキサチアジアゼシン(oxathiadiazecine)-5(2H)-カルボキシレート1,1-ジオキシド(E77)
【０７３３】
【化１６５】
2021534132.tif 000166
【０７３４】
炭酸セシウム(120mg、0.37mmol)を、乾燥DMF(3mL)中のD94(77mg、0.15mmol)の溶液に添加した。反応混合物を135℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、15分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCで精製して、E77を白色固形物として得た(7mg、10%、2工程)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.18 (m, 3 H) 2.01 - 2.24 (m, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 1 H) 3.70 - 3.82 (m, 4 H) 3.87 - 4.11 (m, 6 H) 4.39 - 4.66 (m, 1 H) 7.47 - 7.79 (m, 4 H) 10.03 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.45分. m/z: 503.29 (M+H)+.
【０７３５】
(実施例78)
cis-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E78)
【０７３６】
【化１６６】
2021534132.tif 000167
【０７３７】
DMF(0.4mL)中のcis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E11)(37.25mg、0.08mmol)を、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.014mL、0.08mmol)及び5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(4mg、0.04mmol)で処置した。得られた溶液をBOP(19.44mg、0.044mmol)で一度に処置し、室温で一晩撹拌した。反応物を氷に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、次いで有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を得た。分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製し、凍結乾燥後にE78を得た(10.4mg、0.020mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.31 - 2.42 (m, 3 H) 3.04 - 3.34 (m, 2 H) 3.46 - 3.64 (m, 2 H) 3.74 - 3.86 (m, 3 H) 3.87 - 4.12 (m, 2 H) 4.46 - 4.72 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 2 H) 8.46 (d, J=9.72 Hz, 1 H) 9.68 (s, 1H). 方法3; Rt: 3.15. m/z: 513 (M+H)+.
【０７３８】
(実施例79)
cis-2-(シアノメチル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E79)
【０７３９】
【化１６７】
2021534132.tif 000168
【０７４０】
DMF(1mL)中のE47(25mg、0.050mmol)、ブロモアセトニトリル(0.004mL、0.060mmol)及びトリエチルアミン(0.02mL、0.140mmol)の混合物を、マイクロ波照射で80℃で1時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、凍結乾燥後にE79を得た(10mg、0.022mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.76 - 2.92 (m, 1 H) 2.94 - 3.16 (m, 2 H) 3.29 (br d, J=6.69 Hz, 1 H) 3.65 - 3.91 (m, 4 H) 4.06 (br t, J=11.05 Hz, 1 H) 4.32 (br d, J=2.84 Hz, 2 H) 4.55 (br dd, J=11.55, 3.76 Hz, 2 H) 5.48 - 5.52 (m, 1 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.58 (dd, J=6.92, 2.25 Hz, 1 H) 8.33 (br d, J=9.81 Hz, 1 H) 9.31 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.21. m/z: 448 (M+H)+.
【０７４１】
(実施例80)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E80)
【０７４２】
【化１６８】
2021534132.tif 000169
【０７４３】
DMF(0.5mL)及びDCM(1.7mL)中の、E47(25mg、0.047mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(8.8μL、0.060mmol)、DIPEA(0.02mL、0.120mmol)の溶液を、マイクロ波照射(80℃、2時間、2回の実行)で加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、凍結乾燥後にE80を得た(8.41mg、0.017mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.79 - 2.91 (m, 1 H) 2.92 - 3.15 (m, 2 H) 3.26 - 3.49 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 - 4.01 (m, 3 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 4.44 - 4.70 (m, 2 H) 7.07 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.38 - 7.53 (m, 2 H) 7.53 - 7.65 (m, 1 H) 8.26 (br d, J=9.81 Hz, 1 H) 9.31 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.56. m/z: 491 (M+H)+.
【０７４４】
(実施例81)
cis-7-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E81)
【０７４５】
【化１６９】
2021534132.tif 000170
【０７４６】
DMSO(0.5mL)中の、cis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(スキーム21の工程1のように調製した、25mg、0.050mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.046mL、0.270mmol)、2-クロロピリジン(0.015mL、0.160mmol)の混合物を、100℃で3時間で加熱した。得られた茶色溶液を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、凍結乾燥後にE81を得た(2.92mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 3.10 - 3.30 (m, 1 H) 3.30 - 3.47 (m, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 3.73 - 3.88 (m, 4 H) 3.93 - 4.21 (m, 2 H) 4.55 - 4.82 (m, 2 H) 6.85 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 - 7.26 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.58 - 7.80 (m, 2 H) 7.92 - 8.11 (m, 2 H) 8.44 (d, J=9.81 Hz, 1 H) 9.69 (s, 1 H). 方法3; Rt: 2.74. m/z: 508(M+H)+.
【０７４７】
(実施例82)
cis-7-メチル-2-(ピラジン-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E82)
【０７４８】
【化１７０】
2021534132.tif 000171
【０７４９】
DMSO(0.1mL)中のcis-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(スキーム21の工程1のように調製した、23mg、0.050mmol)、炭酸セシウム(40.13mg、0.120mmol)及び2-クロロピラジン(0.005mL、0.050mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。得られた茶色溶液を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、凍結乾燥後にE82を得た(3.62mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 3.07 - 3.34 (m, 2 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.69 - 3.86 (m, 4 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 4.54 - 4.78 (m, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 2 H) 7.82 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 8.10 - 8.24 (m, 2 H) 8.43 (d, J=9.81 Hz, 1 H) 9.68 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.26. m/z: 509(M+H)+.
【０７５０】
(実施例83)
cis-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E83)
【０７５１】
【化１７１】
2021534132.tif 000172
【０７５２】
5mLのバイアルにcis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(23mg、0.040mmol)を入れ、次いでDMF(1mL)中の5-クロロ-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(10.25mg、0.090mmol)の溶液を一度に添加した。茶色反応溶液をN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0,1mL、0.570mmol)で処置し、マイクロ波照射(130℃、30分)で加熱した。得られた茶色混合物を蒸発させ、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を蒸発させ、残渣を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、凍結乾燥後にE83を得た(1.73mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 3.01 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 - 3.34 (m, 1 H) 3.48 - 3.70 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.88 - 4.13 (m, 2 H) 4.52 - 4.71 (m, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.53 - 7.75 (m, 2 H) 7.98 - 8.17 (m, 1 H) 8.49 (br d, J=10.00 Hz, 1 H) 9.60 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.39 m/z: 513(M+H)+.
【０７５３】
(実施例84)
cis-2-(5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E84)
E84を以下のスキーム26に従って調製した:
【０７５４】
【化１７２】
2021534132.tif 000173
【０７５５】
合成工程を以下に記載する。
【０７５６】
工程1
マイクロ波用バイアル中で、cis-7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2-イウム5,5-ジオキシドヨウ化物(E11)(20mg、0.036mmol)及び5-(ベンジルオキシ)-2-クロロピリミジン(15.8mg、0.072mmol)を1-ブタノール(0.3mL)中に懸濁し、乾燥DIPEA(0.020mL、0.115mmol)を添加し、混合物をMW下、155℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、暗褐色固形物を得た。残渣を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製して、凍結乾燥後に2-(5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドを得た(10mg、0.016mmol、収率=45%)。
【０７５７】
工程2
マイクロ波用バイアル中で、工程1からの中間体生成物(10mg、0.016mmol)をDCM(0.4mL)及びMeOH(0.4mL)の混合物中に懸濁した。Pd/C10wt%(1.75mg、0.002mmol)を添加した。バイアルを密閉し、1,4シクロヘキサジエン(0.010mL、0.106mmol)を添加し、混合物を40℃で合計7時間加熱した。UPLC-MS分析によって不完全な変換が示されたが、反応を停止させた。反応混合物をセライトパッドでろ過し:セライトをDCM及びMeOHで洗浄した。淡黄色溶液を減圧下で蒸発させて、ベージュ色固形物を得た。残渣を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、凍結乾燥後にE84を淡黄色粉末状物として得た(3.26mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 3.16 (br s, 1 H) 3.25 - 3.38 (m, 1 H) 3.55 - 3.71 (m, 1 H) 3.71 - 3.86 (m, 4 H) 3.88 - 4.00 (m, 1 H) 4.07 (br t, J=11.14 Hz, 1 H) 4.54 - 4.73 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 - 7.75 (m, 2 H) 8.27 (s, 2 H) 8.40 (d, J=9.81 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.02. m/z: 525(M+H)+.
【０７５８】
(実施例85)
cis-エチル7,10a-ジメチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E85)
【０７５９】
【化１７３】
2021534132.tif 000174
【０７６０】
DMF(1.4mL)中のD77(30mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(45.55mg、0.14mmol)の混合物を、マイクロ波照射で、130℃で5時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、蒸発させた。残渣を水及びEtOAc中に溶解し、得られた混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、茶色残渣を得た(30mg)。Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1%TFA)で精製し、E85を得た(10mg、0.019mmol、収率32%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 3.06 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.28 - 3.44 (m, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 3 H) 3.84 - 4.14 (m, 5 H) 4.30 (br t, J=10.82 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.54 - 7.71 (m, 2 H) 8.38 - 8.54 (m, 1 H) 9.67 (br s, 1 H). 方法3; Rt: 3.71分. m/z: 517(M+H)+.
【０７６１】
(実施例86)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E86)
【０７６２】
【化１７４】
2021534132.tif 000175
【０７６３】
MeCN(2mL)中のD104(55mg、0.1mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)で処置し、得られた溶液を、MeCN中の5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル塩化物(17.6mg、0.12mmol)の1.2M溶液の溶液で0℃で処置した。20分後、反応を、MeOHを添加することによって停止させ、溶媒を除去した。残渣を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)で精製して、E86を白色固形物として得た(23.7mg、0.044mmol、収率=44%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, J=2.66 Hz, 3 H) 2.22 - 2.26 (m, 3 H) 2.59 (d, J=4.40 Hz, 3 H) 3.36 - 3.56 (m, 1 H) 3.59 - 3.90 (m, 5 H) 3.92 - 4.58 (m, 4 H) 7.13 (td, J=9.17, 1.74 Hz, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.59 (td, J=6.69, 2.48 Hz, 1 H) 8.38 - 8.61 (m, 1 H) 9.35 (d, J=5.59 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 3.24分. m/z: 533(M+H)+.
【０７６４】
(実施例87)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E87)
【０７６５】
【化１７５】
2021534132.tif 000176
【０７６６】
DMF(0.650mL)中のD104(29.7mg、0.05mmol)の溶液を、DIPEA(0.04mL、0.23mmol)及び5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号0372559)(9.77mg、0.08mmol)で処置した。10分後、室温で、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(34mg、0.08mmol)(BOP)を一度に添加した。反応物を室温で40分間撹拌した。水(1mL)を添加し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)で精製して、E87cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(13.86mg、0.026mmol)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA)  δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 3.23 - 3.49 (m, 1 H) 3.51 - 3.89 (m, 5 H) 3.94 - 4.22 (m, 3 H) 4.30 - 4.45 (m, 1 H) 7.11 (td, J=9.17, 3.03 Hz, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.58 (td, J=6.56, 2.38 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=14.12 Hz, 1 H) 8.41 - 8.59 (m, 1 H) 9.33 (d, J=4.58 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 4.27. m/z: 532.43 (M+H)+ 正確な質量: 531.16
【０７６７】
(実施例88)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E88)
【０７６８】
【化１７６】
2021534132.tif 000177
【０７６９】
5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の代わりに2-メチルオキソラン-2-カルボン酸(エナミン、カタログ番号EN300-100748)を使用して、化合物E87に関して記載したのと同様に調製して、E88を白色粉末状物として得た(17mg、0.032mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA)  δ ppm 1.10 - 1.41 (m, 6 H) 1.44 - 1.95 (m, 3 H) 2.19 - 2.26 (m, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 1 H) 3.07 - 3.51 (m, 2 H) 3.57 - 4.06 (m, 8 H) 4.07 - 4.28 (m, 1 H) 4.28 - 4.46 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 2 H) 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 8.29 - 8.56 (m, 1 H) 9.20 - 9.42 (m, 1 H). 方法3; Rt: 4.43分. m/z: 535 (M+H)+.
【０７７０】
(実施例89)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E89)
【０７７１】
【化１７７】
2021534132.tif 000178
【０７７２】
5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の代わりに3-メチル-3-オキセタンカルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号042959)を使用して、化合物E87に関して記載したのと同様に調製して、E89を得た(10.75mg、0.021mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 3 H) 1.44 - 1.67 (m, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.76 - 3.10 (m, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.87 - 4.13 (m, 3 H) 4.13 - 4.41 (m, 3 H) 4.77 (dd, J=16.18, 5.73 Hz, 1 H) 4.87 (dd, J=10.73, 5.96 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 7.51 - 7.65 (m, 1 H) 8.47 (br s, 1 H) 9.35 (d, J=9.63 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 4.05. m/z: 521 (M+H)+.
【０７７３】
(実施例90)
cis-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7,10a-ジメチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E90)
【０７７４】
【化１７８】
2021534132.tif 000179
【０７７５】
5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の代わりに2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(エナミン、カタログ番号EN300-2007648)を使用して、化合物E87に関して記載したのと同様に調製して、E90を得た(17mg、0.032mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) 1.18 - 1.34 (m, 3 H), 1.49 - 1.74 (m, 2 H),1.86 - 2.09 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.79 - 2.95 (m, 1 H), 3.13 - 3.31 (m, 1 H), 3.33 - 3.88 (m, 7 H), 3.91 - 4.22 (m, 3 H), 4.36 (br d, J=11.28 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.35 - 7.51 (m, 2 H), 7.51 - 7.65 (m, 1 H) 8.48 (br dd, J=9.31, 3.71 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H). 方法3; Rt: 4.45分. m/z: 533.38 (M+H)+.
【０７７６】
化合物E91〜96の合成を以下の表1で報告する。
【０７７７】
(実施例97)
(3aR,10aR)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E97)
【０７７８】
【化１７９】
2021534132.tif 000180
【０７７９】
D109(99.94mg、0.180mmol)をMeCN(1mL)中に懸濁し、N-メチルモルホリン(98.4μL,0.90mmol)で一度に処置し、白色懸濁液を得た。この混合物に、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル塩化物(1.17M、MeCN中、50μL)(Org.Proc.Res.Develop.2011、15、73〜83頁)を一度に添加した。反応物を室温で撹拌した。2時間後、室温で5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル塩化物(1.17M、MeCN中、300μL)を更に添加し、反応物を室温で1時間撹拌した(反応は完了する)。反応物をMeOHによってクエンチし、溶媒を除去し、残渣をDCM中に溶解し、次いで食塩水及び5%クエン酸水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、それを分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製してE97を得た(50mg、0.093mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.54 - 2.63 (m, 3 H) 2.97 - 3.23 (m, 1 H) 3.27 - 3.85 (m, 5 H) 3.86 - 4.32 (m, 3 H) 4.42 - 4.75 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.58 - 7.82 (m, 2 H) 8.47 (dd, J=9.54, 7.61 Hz, 1 H) 9.49 - 9.82 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.24分. m/z=541 (M+H)+.
【０７８０】
(実施例98)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E98)
【０７８１】
【化１８０】
2021534132.tif 000181
【０７８２】
D108(380mg、0.710mmol)をMeCN(20mL、乾燥)中に懸濁し、-10℃に冷却し、TEA(300μL)を3等分して5分かけて添加し、塩基性化した。得られた溶液を-10℃で少量を添加し、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル塩化物(0.827mL、0.990mmol)(1.29M、MeCN/DMF中)(Org.Proc.Res.Develop.2011、15、73〜83頁)で処置した。反応物をUPLC_MSでモニターした。反応を、MeOH(約3mL)を-10℃で添加することによって停止させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を食塩水及び5%NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を得た(油状物、400mg)。精製をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液DCM/EtOAc)で行った。フラクションをTLC(溶出液EtOAc/DCM1/1、2runs)でモニターし、表題生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させた。残渣をMeCN/H2O中に溶解し、逆相フラッシュクロマトグラフィー(H2O、CH3CN 0.1%TFA)で精製し、E98(237.34mg、0.456mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.58 (d, J=3.39 Hz, 3 H) 2.94 - 3.23 (m, 1 H) 3.29 - 3.78 (m, 2 H) 3.81 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 3.87 - 4.32 (m, 3 H) 4.64 (br d, J=11.55 Hz, 2 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.38 - 7.65 (m, 3 H) 8.44 (dd, J=9.72, 7.15 Hz, 1 H) 9.33 (d, J=3.03 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.06分. m/z=519 (M+H)+.
【０７８３】
(実施例99)
(3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E99)
【０７８４】
【化１８１】
2021534132.tif 000182
【０７８５】
D110(3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヨウ化水素酸(83mg、0.150mmol)を、氷浴を用いて0℃に冷却したMeCN(2mL)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.430mmol)中に溶解し、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル塩化物(1.17M、MeCN中、0.28mL、0.330mmol)(Org.Proc.Res.Develop.2011、15、73〜83頁)で処置した。反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで放置して室温にした。反応を、MeOHを添加することによって停止させ、溶媒を除去し、残渣をDCM中に溶解し、食塩水及び5%クエン酸で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た(100mg)。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製してE99を得た(34.13mg、0.063mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 2.55 - 2.64 (m, 3 H) 2.95 - 3.24 (m, 1 H) 3.28 - 3.86 (m, 5 H) 3.87 - 4.31 (m, 3 H) 4.40 - 4.76 (m, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 - 7.73 (m, 1 H) 7.90 - 8.05 (m, 1 H) 8.32 - 8.59 (m, 1 H) 9.41 - 9.70 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.21分. m/z=539; 541 (M+H)+.
【０７８６】
(実施例100)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-((R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E100)
【０７８７】
【化１８２】
2021534132.tif 000183
【０７８８】
乾燥DMF(0.5mL)中のD108(20mg、0.040mmol)の溶液に、D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号040030)(0.005mL、0.050mmol)、続いてDIPEA(0.026mL、0.150mmol)を窒素雰囲気下で添加した。撹拌溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート23.09mg、0.050mmol(BOP)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した(UPLC-MSによって反応が完了したことが示された)。反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで水(×3)で洗浄した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E100を白色固形物として得た(13mg、y=68%、純度=99.76%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 2.15 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.82 - 3.28 (m, 2 H) 3.40 - 4.07 (m, 9 H) 4.34 - 4.73 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.63 Hz, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.39 (br s, 1 H) 9.22 - 9.49 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.01分. m/z=507 (M+H)+.
【０７８９】
(実施例101)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E101)
【０７９０】
【化１８３】
2021534132.tif 000184
【０７９１】
乾燥DMF(0.5mL)中のD108(20mg、0.040mmol)の溶液に(S)-(-)-2-カルボキシテトラヒドロフロ酸(Fluorochem社、カタログ番号093764)(0.005mL、0.05mmol)、続いてDIPEA(0.026mL、0.150mmol)を窒素雰囲気下で添加した。撹拌溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(23.1mg、0.050mmol)(BOP)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した(UPLC-MSによって反応が完了したことが示された)。反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで水(×3)で洗浄した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、次いで粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E101を白色固形物として得た(14mg、y=73.8%、純度=99.51%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 2.14 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=1.30 Hz, 3 H) 2.85 - 3.29 (m, 2 H) 3.40 - 4.03 (m, 9 H) 4.33 - 4.71 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.37 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (dd, J=6.88, 2.38 Hz, 1 H) 8.27 - 8.49 (m, 1 H) 9.35 (s, 1 H).  方法3; Rt=3.01分. m/z=507 (M+H)+.
【０７９２】
(実施例102)
(3aR,10aR)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E102)
【０７９３】
【化１８４】
2021534132.tif 000185
【０７９４】
5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸エチルエステル(Flurochem社、カタログ番号009872)の溶液を、水(0.500mL)中に溶解した水酸化ナトリウム(41mg、1.02mmol)で一度に処置し、白色懸濁液を得ることによって、5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸ナトリウムを得た。反応物を1時間撹拌した。反応物を水で希釈し、溶媒を真空中で除去した。残渣をTHFで処置し、得られた懸濁液をろ過し、5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸ナトリウムを淡茶色固形物として得た(126mg、0.834mmol、収率=82%)。方法1;Rt=0.33分;m/z=130(M+H)+。
【０７９５】
DMF(0.6mL)中のD109(3aR,10aR)-7-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヨウ化水素酸(30mg、0.054mmol)及び5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸ナトリウム(12.17mg、0.081mmol)の懸濁液に、DIPEA(37.4μL、0.215mmol)を一度に添加した。次いでBOP(35.6mg、0.081mmol)を一度に添加した。懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いでDMF(0.4mL)、DIPEA(0.037mL)、5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸ナトリウム(12.2mg、0.081mmol)及びBOP(35.6mg、0.081)をこの順序で添加した。反応物を50℃で40分間加熱し、次いで2日間室温にした。反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで水(×2)及び食塩水で洗浄した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、次いで粗製物を分取HPLC(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、E102を得た(3.99mg、0.006mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 - 3.23 (m, 1 H) 3.51 - 4.13 (m, 7 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 4.62 (br d, J=2.38 Hz, 2 H) 7.41 - 7.63 (m, 3 H) 7.70 (ddd, J=10.32, 6.28, 4.31 Hz, 2 H) 8.35 - 8.52 (m, 1 H) 9.68 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.02分. m/z=542 (M+H)+.
【０７９６】
(実施例103)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E103)
【０７９７】
【化１８５】
2021534132.tif 000186
【０７９８】
THF(1mL)中の3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(Fluorochem社、カタログ番号047495)(160mg、1.02mmol)を、あらかじめ水(0.460mL)中に溶解したNaOH(41mg、1.02mmol)で一度に処置することによって、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸ナトリウムを得た。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をTHFで処置し、ろ過し、蒸発させ、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸ナトリウムをオフホワイト色固形物として得た(125mg、0.833mmol、収率=81%)。方法1;Rt=0.59分;m/z=129(M+H)+。
【０７９９】
化合物E103を、D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸ナトリウムを使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.45 (d, J=12.01 Hz, 3 H) 2.96 - 3.21 (m, 1 H) 3.35 - 3.78 (m, 2 H) 3.81 (d, J=2.20 Hz, 3 H) 3.87 - 4.29 (m, 3 H) 4.41 - 4.76 (m, 2 H) 7.11 (td, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (td, J=7.29, 2.48 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=9.58, 6.01 Hz, 1 H) 9.35 (d, J=3.48 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.30分. m/z=519 (M+H)+.
【０８００】
(実施例104)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E104)
【０８０１】
【化１８６】
2021534132.tif 000187
【０８０２】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに4-オキサゾールカルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号040016)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E104を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.26 (m, 3 H) 3.06 (dt, J=10.29, 5.17 Hz, 1 H) 3.52 - 3.75 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.85 - 4.26 (m, 3 H) 4.45 - 4.69 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (br s, 1 H) 8.41 - 8.54 (m, 2 H) 8.64 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 9.35 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.01分. m/z=504 (M+H)+.
【０８０３】
(実施例105)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E105)
【０８０４】
【化１８７】
2021534132.tif 000188
【０８０５】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号066290)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E105を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.87 - 3.16 (m, 1 H) 3.33 - 3.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.95 (m, 6 H) 3.95 - 4.13 (m, 1 H) 4.36 - 4.52 (m, 1 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.11 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 8.40 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 9.20 - 9.48 (m, 1 H) 14.47 (br s, 1 H). 方法3; Rt=3.21分. m/z=505 (M+H)+.
【０８０６】
(実施例106)
(3aR,10aR)-7-メチル-2-(オキサゾール-4-カルボニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E106)
【０８０７】
【化１８８】
2021534132.tif 000189
【０８０８】
乾燥DMF(4.7mL)中のD109(268mg、0.480mmol)の溶液に、室温及び窒素雰囲気下で、4-オキサゾールカルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号040016)(70.6mg、0.624mmol)、続いて乾燥DIPEA(0.350mL、2.0mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(276mg、0.624mmol)を添加した。混合反応物を同じ条件下で15時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水(×2)及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色固形物を得た。粗製物を逆相(H2O、CH3CN 0.1%HCOOH)で精製して、フリーズドライ後にE106を白色粉末状物として得た(215.78mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.95 - 3.15 (m, 1 H) 3.25 - 3.33 (m, 1H) 3.52 - 3.76 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.24 (m, 3 H) 4.45 - 4.70 (m, 2 H) 7.51 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 2 H) 8.43 - 8.55 (m, 2 H) 8.65 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 9.68 (s, 1 H).
方法3; Rt=3.21分. m/z=526 (M+H)+.
【０８０９】
(実施例107)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E107)
【０８１０】
【化１８９】
2021534132.tif 000190
【０８１１】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸(CAS番号501698-31-3)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E107を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.78 (d, J=6.42 Hz, 3H), 2.98-3.23 (m, 1H), 3.34-4.23 (m, 7H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.46-4.61 (m, 1H), 4.65 (br dd, J=11.74, 2.57 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.19, 1.88 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H), 9.36 (d, J=3.76 Hz, 1H). 方法3; Rt=3.22分. m/z=535(M+H)+.
【０８１２】
(実施例108)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E108)
【０８１３】
【化１９０】
2021534132.tif 000191
【０８１４】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに3-オキセタンカルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号050554)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E108を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.16 - 2.27 (m, 3 H) 2.85 - 3.19 (m, 2 H) 3.23 - 3.39 (m, 1 H) 3.42 - 4.09 (m, 7 H) 4.37 - 4.77 (m, 6 H) 7.09 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 7.57 (br d, J=6.51 Hz, 1 H) 8.31 - 8.43 (m, 1 H) 9.32 (s, 1 H). 方法3; Rt=2.87分. m/z=493(M+H)+.
【０８１５】
(実施例109)
(3aR,10aR)-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E109)
【０８１６】
【化１９１】
2021534132.tif 000192
【０８１７】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(エナミン、カタログ番号EN300-2007648)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E109を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 1.97 (br d, J=4.58 Hz, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.82 - 2.90 (m, 1 H) 2.91 - 3.07 (m, 1 H) 3.07 - 3.36 (m, 1 H) 3.41 - 3.57 (m, 1 H) 3.73 (s, 1 H) 3.74 - 3.96 (m, 7 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.58 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=10.00 Hz, 1 H) 9.32 (s, 1 H).  方法3; Rt=3.16分. m/z=519(M+H)+.
【０８１８】
(実施例110)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(オキセタン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E110)
【０８１９】
【化１９２】
2021534132.tif 000193
【０８２０】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりにオキセタン-2-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号225298)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E110を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.64 - 2.86 (m, 2 H) 2.88 - 3.25 (m, 2 H) 3.73 (s, 7 H) 4.32 - 4.72 (m, 4 H) 5.14 - 5.33 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.23 - 8.55 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 方法3; Rt=2.86分. m/z=493(M+H)+.
【０８２１】
(実施例111)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E111)
【０８２２】
【化１９３】
2021534132.tif 000194
【０８２３】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに2-メチルオキソラン-2-カルボン酸(エナミン、カタログ番号EN300-100748)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E111を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.41 (m, 3 H) 1.48 - 1.65 (m, 1 H) 1.65 - 1.97 (m, 2 H) 2.24 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 2.39 - 2.60 (m, 1 H) 2.79 - 3.81 (m, 11 H ) 4.30 - 4.53 (m, 1 H) 4.60 (br s, 1 H) 7.10 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.38 - 7.66 (m, 3 H) 8.40 (br d, J=10.00 Hz, 1 H) 9.17 - 9.49 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.29分. m/z=521(M+H)+. 方法3; Rt=3.29分. m/z=521(M+H)+.
【０８２４】
(実施例112)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E112)
【０８２５】
【化１９４】
2021534132.tif 000195
【０８２６】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号044793)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E112を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.45 (d, J=12.56 Hz, 3 H) 2.89 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.85 - 4.12 (m, 2 H) 4.13 - 4.25 (m, 1 H) 4.41 - 4.58 (m, 1 H) 4.59 - 4.73 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 8.38 - 8.54 (m, 2 H) 9.33 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.10分. m/z=518(M+H)+.
【０８２７】
(実施例113)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E113)
【０８２８】
【化１９５】
2021534132.tif 000196
【０８２９】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号037255)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E113を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.5 (s, 3H) 2.92 - 3.15 (m, 1 H) 3.20 - 3.73 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.26 (m, 3 H) 4.38 - 4.57 (m, 1 H) 4.57 - 4.74 (m, 1 H) 7.09 (td, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 8.30 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 8.37 - 8.52 (m, 1 H) 9.34 (br d, J=2.60 Hz, 1 H).
【０８３０】
(実施例114)
(3aR,10aR)-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E114)
【０８３１】
【化１９６】
2021534132.tif 000197
【０８３２】
D-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸の代わりに2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(Fluorochem社、カタログ番号066205)を使用して、化合物E100に関して記載したのと同様に調製して、E114を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.35 - 2.44 (m, 3 H) 2.47 - 2.50 (m, 3 H) 3.02 (br dd, J=9.72, 4.86 Hz, 1 H) 3.19 - 3.68 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.11 (m, 2 H) 4.15 (br s, 1 H) 4.43 - 4.56 (m, 1 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 8.43 (dd, J=9.90, 4.49 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=5.04 Hz, 1 H).方法3; Rt: 3.29. m/z: 532.30 (M+H)+.
【０８３３】
(実施例115)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E115)
【０８３４】
【化１９７】
2021534132.tif 000198
【０８３５】
1,4-ジオキサン(4.5mL)中の3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-オール(エナミン、カタログ番号EN300-72037)(29.85mg、0.300mmol)及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop)(139.07mg、0.300mmol)の溶液に、乾燥DIPEA(0.150mL、0.860mmol)を添加した。溶液を50℃で90分間撹拌した。次いでD108(80mg、0.150mmol)を添加し、混合物を同じ温度で更に6時間、次いで室温で一晩撹拌した。粗製物をAcOEtで希釈し(15mL)、次いで水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)で精製して、フリーズドライ後にE115をクリーム色固形物として得た(22.4mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.09 - 3.22 (m, 1 H) 3.28 - 3.59 (m, 3 H) 3.81 (m, 3 H) 3.89 - 4.06 (m, 2 H) 4.48 - 4.80 (m, 2 H) 7.11 (m, 1 H) 7.47 (m, 3 H) 8.40 - 8.58 (bs, 1 H) 9.36 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.22分. m/z=491 (M+H)+.
【０８３６】
(実施例116)
(3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E116)
【０８３７】
【化１９８】
2021534132.tif 000199
【０８３８】
D108の代わりにD110を使用して、化合物E115に関して記載したのと同様に調製して、E116を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 3.09 - 3.22 (m, 1 H) 3.30 (m, 1H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 4.51 - 4.69 (m, 2 H) 7.41 (t, J=9.40 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 7.99 (dd, J=6.79, 2.48 Hz, 1 H) 8.50 (br d, J=5.96 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.36分. m/z=511, 513 (M+H)+.
【０８３９】
(実施例117)
(3aR,10aR)-7-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E117)
【０８４０】
【化１９９】
2021534132.tif 000200
【０８４１】
D108の代わりにD109を使用して、化合物E115に関して記載したのと同様に調製して、E117を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.19 (m, 3 H) 3.05 - 3.22 (m, 1 H) 3.22 - 3.36 (m, 1 H) 3.50 - 3.68 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 - 4.11 (m, 2 H) 4.38 - 4.78 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.68 (dd, J=10.36, 6.51 Hz, 2 H) 8.51 (d, J=9.81 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.39分. m/z=513 (M+H)+.
【０８４２】
(実施例118)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E118)
【０８４３】
【化２００】
2021534132.tif 000201
【０８４４】
DMF(2mL)中の5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(Fluorochem社、カタログ番号079200)(16mg、0.160mmol)の溶液に、乾燥DIPEA(0,101mL、0.580mmol)、続いてD108(78mg、0.150mmol)を添加した。撹拌溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(70.75mg、0.160mmol)を添加し、反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)で精製して、フリーズドライ後にE118をオフホワイト色固形物として得た(24.93mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.08 (m, 2 H) 4.49 - 4.72 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.45 - 7.62 (m, 3 H) 8.45 (br d, J=9.17 Hz, 1 H) 9.36 (s, 1 H). 方法3; Rt=2.97分. m/z=491 (M+H)+.
【０８４５】
(実施例119)
(3aR,10aR)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E119)
【０８４６】
【化２０１】
2021534132.tif 000202
【０８４７】
D108の代わりにD110を使用して、化合物E118に関して記載したのと同様に調製して、E119を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 3.08 - 3.24 (m, 2 H) 3.47 - 3.53 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.03 (m, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 2 H) 7.41 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 1 H) 8.00 (dd, J=6.88, 2.57 Hz, 1 H) 8.46 (br d, J=8.16 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.11分. m/z=511, 513 (M+H)+.
【０８４８】
(実施例120)
(3aR,10aR)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E120)
【０８４９】
【化２０２】
2021534132.tif 000203
【０８５０】
D108の代わりにD109を使用して、化合物E118に関して記載したのと同様に調製して、E120を得た(43.4mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 - 2.38 (m, 3 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 3.42 - 3.60 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.06 (m, 2 H) 4.35 - 4.82 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.59 - 7.82 (m, 2 H) 8.31 - 8.61 (m, 1 H) 9.61 - 9.77 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.14分. m/z=513 (M+H)+.
【０８５１】
(実施例121)
エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E121)
【０８５２】
【化２０３】
2021534132.tif 000204
【０８５３】
DMF(14.5mL)中の粗製D81(0.793mmol)の溶液に、炭酸セシウム(646mg、1.98mmol)を添加し、反応混合物を、油浴を用いて135℃で1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水(×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(溶出液DCM/MeOH)、次いで分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)で精製して、フリーズドライ後にE121を白色固形物として得た(280mg、収率=71%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (q, J=6.82 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 2.87 - 3.09 (m, 1 H), 3.16 - 3.44 (m, 3 H), 3.54 - 3.83 (m, 4 H), 3.88 - 4.13 (m, 2 H), 4.59 - 4.85 (m, 1 H), 7.10 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 1 H), 8.01 - 8.25 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H). 方法3; Rt = 3.47分; m/z = 497 (M+H)+.
【０８５４】
(実施例122)
エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5,9-三酸化物(E122)
【０８５５】
【化２０４】
2021534132.tif 000205
【０８５６】
DCM(0.800mL)中のE121(40mg、0.080mmol)の溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(chlorobenzoperoxoic acid)(20mg、0.080mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)で精製して、フリーズドライ後にE122を白色固形物として得た(26mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (q, J=6.80 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 3.11 - 3.31 (m, 4 H) 3.46 - 3.60 (m, 1 H) 3.64 - 3.89 (m, 4 H) 3.96 - 4.10 (m, 2 H) 4.11 - 4.32 (m, 1 H) 7.15 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.41 - 7.52 (m, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.08 - 8.31 (m, 1 H) 10.79 (s, 1 H). 方法3; Rt=3.04分. m/z=513(M+H)+.
【０８５７】
(実施例123)
エチル(3aR,10aR)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5,9,9-四酸化物(E123)
【０８５８】
【化２０５】
2021534132.tif 000206
【０８５９】
DCM(0.800mL、0.012mol)中のE121(40mg、0.080mmol)の溶液に3-クロロベンゾペルオキソ酸(40mg、0.160mmol)を添加し、反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)で精製して、フリーズドライ後にE123を白色固形物として得た(27mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.18 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.79 - 3.00 (m, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 3.35 (d, J=11.65 Hz, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 - 3.83 (m, 6 H) 3.95 - 4.12 (m, 2 H) 4.66 - 4.85 (m, 1 H) 7.12 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.45 - 8.69 (m, 1 H) 10.80 (s, 1 H). 方法3; Rt=2.96分 m/z=529 (M+H)+.
【０８６０】
(実施例124)
(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E124)
E124を、スキーム27で示された手順に従って調製した。
【０８６１】
【化２０６】
2021534132.tif 000207
【０８６２】
合成工程を以下に記載する。
【０８６３】
工程1
密閉バイアル中で、E121(54mg、0.11mmol)を乾燥DCM(1mL)中に溶解した。ヨウ化トリメチルシリル(0.08mL、0.55mmol)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流した(50℃)。混合物を、メタノールを0℃で添加することによってクエンチし、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をEt2Oで摩砕して、粗製(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヨウ化水素酸(62mg)をオレンジ色固形物として得、それを更に精製せずに次の工程で使用した。方法1;Rt=1.37分;m/z=425(M+H)+。
【０８６４】
工程2
工程2を、D108の代わりに(3aR,10aR)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ジチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドヨウ化水素酸を使用して、化合物E98の合成に関して記載されているのと同様に行った。E124を淡黄色固形物として得た(29mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.32 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 2.68 - 2.89 (m, 1 H) 3.18 - 3.79 (m, 6 H) 3.84 - 4.26 (m, 2 H) 4.76 - 4.94 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=6.69 Hz, 1 H) 8.15 - 8.29 (m, 1 H) 10.33 (d, J=3.30 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.12分 m/z=535 (M+H)+.
【０８６５】
(実施例125)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E125)
【０８６６】
【化２０７】
2021534132.tif 000208
【０８６７】
5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル塩化物(1.2M、MeCN中、0.066mL、0.08mmol)(Org.Proc.Res.Develop.2011、15、73〜83頁)の溶液を、乾燥MeCN(1mL)中の冷却したD112(30mg、0.07mmol)及びトリエチルアミン(0.027mL、0.2mmol)の懸濁液に滴加した。暗色溶液を0℃で10分間撹拌し、次いでMeOH(1mL)でクエンチし、室温で更に1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を分取HPLC(溶出液:H2O/CH3CN+1%HCOOH)で精製して、E125を白色泡状物として得た(13.37mg、37%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77 - 2.07 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=3.94 Hz, 3 H) 2.55 - 2.61 (m, 3 H) 2.99 - 3.21 (m, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 1 H) 3.68 - 3.94 (m, 4 H) 4.16 - 4.59 (m, 4 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.42 - 7.66 (m, 3 H) 8.34 - 8.47 (m, 1 H) 9.27 - 9.38 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.13 m/z: 533 (M+H)+.
【０８６８】
(実施例126)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E126)
【０８６９】
【化２０８】
2021534132.tif 000209
【０８７０】
BOP試薬(40mg、0.09mmol)を、乾燥DMF(0.5mL)中のD112(30mg、0.07mmol)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(10mg、0.09mmol)及びDIPEA(34μL、0.197)の溶液に添加した。オレンジ色溶液を室温で90分間撹拌し、次いでギ酸(50μL)でクエンチし、水(400μL)で希釈し、分取HPLC(溶出液:H2O/CH3CN+1%HCOOH)で精製して、E126を白色泡状物として得た(18.38mg、53%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.69 - 1.96 (m, 2 H) 2.23 - 2.28 (m, 3 H) 2.39 (br d, J=5.59 Hz, 1 H) 2.71 - 3.19 (m, 3 H) 3.56 - 3.88 (m, 4 H) 4.00 - 4.33 (m, 4 H) 4.43 - 4.55 (m, 1 H) 4.69 - 4.80 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.65 (m, 3 H) 8.20 - 8.37 (m, 1 H) 9.22 - 9.43 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.02 m/z: 521 (M+H)+.
【０８７１】
(実施例127)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E127)
【０８７２】
【化２０９】
2021534132.tif 000210
【０８７３】
E127(17.9mg、51%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(12mg、0.09mmol)を使用して、化合物E126に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (br d, J=4.49 Hz, 3 H) 1.55 (m, 1 H) 1.65 - 1.96 (m, 5 H) 2.23 - 2.45 (m, 4 H) 2.57 - 2.71 (m, 1 H) 3.65 - 4.56 (m, 11 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.45 - 7.63 (m, 3 H) 8.20 - 8.33 (m, 1 H) 9.28 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.46 m/z: 535 (M+H)+.
【０８７４】
(実施例128)
cis-8-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E128)
【０８７５】
【化２１０】
2021534132.tif 000211
【０８７６】
E128(5.52mg、15%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(12mg、0.09mmol)を使用して、化合物E126に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 2.06 (m, 6 H) 2.23 - 2.42 (m, 4 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 3.74 (s, 7 H) 3.97 - 4.11 (m, 2 H) 4.18 - 4.27 (m, 1 H) 4.40 - 4.51 (m, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 1 H) 7.45 - 7.62 (m, 3 H) 8.50 - 8.59 (m, 1 H) 9.24 - 9.42 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.24 m/z: 533(M+H)+.
【０８７７】
(実施例129)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E129)
【０８７８】
【化２１１】
2021534132.tif 000212
【０８７９】
E129(16.15mg、46%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸(12mg、0.09mmol)を使用して、化合物E126に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 2.01 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.86 - 3.12 (m, 1 H) 3.65 - 3.93 (m, 5 H) 4.01 - 4.65 (m, 5 H) 7.11 (t, J=9.10 Hz, 1 H) 7.44 - 7.63 (m, 3 H) 8.32 (br s, 2 H) 9.30 (br s, 1 H). 方法3; Rt: 3.20 m/z: 532(M+H)+ .
【０８８０】
(実施例130)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E130)
【０８８１】
【化２１２】
2021534132.tif 000213
【０８８２】
E130(6.2mg、19%)を、D112の代わりにD114(28mg、0.06mmol)から出発して、化合物E125に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.72 (m, 1 H) 1.86 - 2.08 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=5.23 Hz, 3 H) 2.58 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.84 - 3.06 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.69 - 3.94 (m, 4 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 1 H) 4.42 - 4.67 (m, 2 H) 6.94 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 - 7.75 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.30 (d, J=15.22 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 4.22分. m/z: 533 (M+H)+.
【０８８３】
(実施例131)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E131)
【０８８４】
【化２１３】
2021534132.tif 000214
【０８８５】
BOP試薬(41mg、0.09mmol)を、乾燥DMF(0.5mL)中のD114(33mg、0.07mmol)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(11mg、0.09mmol)及びDIPEA(0.037mL、0.2)の溶液に添加した。オレンジ色溶液を室温で90分間撹拌し、次いでギ酸(0.05mL)でクエンチし、水(0.4mL)で希釈し、分取HPLC(溶出液:H2O/CH3CN+1%HCOOH)で精製して、E131を白色泡状物として得た(29mg、78%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.60 (m, 4 H) 1.70 - 1.96 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.55 - 2.75 (m, 1 H) 2.95 - 3.18 (m, 2 H) 3.61 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 3 H) 4.16 - 4.57 (m, 5 H) 4.67 - 4.85 (m, 2 H) 7.12 (br t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.48 (m, 2 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 8.01 (br d, J=8.71 Hz, 1 H) 9.14 - 9.47 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.01分. m/z: 521 (M+H)+.
【０８８６】
(実施例132)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E132)
【０８８７】
【化２１４】
2021534132.tif 000215
【０８８８】
E132(25mg、71%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(11mg、0.09mmol)を使用して、化合物E131に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 3 H) 1.41 - 1.64 (m, 2 H) 1.67 - 1.95 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.62 (br s, 2 H) 2.86 - 3.20 (m, 1 H) 3.58 - 3.76 (m, 2 H) 3.76 - 3.91 (m, 4 H) 4.23 (br s, 2 H) 4.37 - 4.82 (m, 2 H) 7.12 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.94 (br s, 1 H) 9.28 (br s, 1 H). 方法3; Rt: 3.43分. m/z: 535 (M+H)+.
【０８８９】
(実施例133)
trans-8-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E133)
【０８９０】
【化２１５】
2021534132.tif 000216
【０８９１】
E133(26mg、76%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(11mg、0.09mmol)を使用して、化合物E131に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 - 1.73 (m, 2 H) 1.78 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 1 H) 2.71 - 2.93 (m, 1 H) 2.95 - 3.19 (m, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 1 H) 3.75 - 3.89 (m, 5 H) 4.13 - 4.48 (m, 4 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 1 H) 9.11 - 9.48 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.23分. m/z: 533 (M+H)+.
【０８９２】
(実施例134)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E134)
【０８９３】
【化２１６】
2021534132.tif 000217
【０８９４】
E134(25mg、72%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸(11mg、0.09mmol)を使用して、化合物E131に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.68 (m, 1 H) 1.92 (br s, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.66 - 2.87 (m, 1 H) 2.98 - 3.21 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.09 - 4.40 (m, 2 H) 4.50 (br d, J=12.93 Hz, 2 H) 7.12 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (br s, 1 H) 8.02 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.32 (br s, 1 H) 9.29 (br s, 1 H). 方法3; Rt: 3.18分. m/z: 532 (M+H)+.
【０８９５】
(実施例135)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E135)
【０８９６】
【化２１７】
2021534132.tif 000218
【０８９７】
E135(25mg、54%)を、D112の代わりにD116(40mg、0.09mmol)から出発して、化合物E125に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.55 (m, 1 H) 1.55 - 1.77 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.68 (m, 4 H) 2.80 - 3.29 (m, 2 H) 3.59 - 3.72 (m, 1 H) 3.80 (d, J=3.85 Hz, 3 H) 4.04 - 4.33 (m, 1 H) 4.40 - 4.77 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=6.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 8.08 - 8.41 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.17分. m/z: 533 (M+H)+.
【０８９８】
(実施例136)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E136)
【０８９９】
【化２１８】
2021534132.tif 000219
【０９００】
BOP試薬(40mg、0.09mmol)を、乾燥DMF(0.5mL)中のD116(30mg、0.07mmol)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(10mg、0.09mmol)及びDIPEA(34μL、0.197mmol)の溶液に添加した。オレンジ色溶液を室温で90分間撹拌し、次いでギ酸(0.05mL)でクエンチし、水(0.4mL)で希釈し、分取HPLC(溶出液:H2O/CH3CN+1%HCOOH)で精製して、E136を白色泡状物として得た(26mg、76%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.72 (m, 5 H) 2.24 (s, 3 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.80 - 3.07 (m, 2 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.49 - 3.69 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.04 - 4.18 (m, 1 H) 4.19 - 4.35 (m, 2 H) 4.37 - 4.64 (m, 2 H) 4.76 - 4.90 (m, 1 H) 4.91 - 5.17 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 8.10 - 8.33 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.09分. m/z: 521(M+H)+.
【０９０１】
(実施例137)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E137)
【０９０２】
【化２１９】
2021534132.tif 000220
【０９０３】
E137(24mg、68%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(12mg、0.09mmol)を使用して、化合物E136に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 3 H) 1.44 - 1.66 (m, 3 H) 1.66 - 1.95 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.42- 2.47 (m, 1H) 2.57 - 2.76 (m, 2 H) 2.78 - 3.09 (m, 1 H) 3.52 - 3.98 (m, 6 H) 4.03 - 4.24 (m, 1 H) 4.28 - 4.86 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=4.86 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.94 (br s, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.47分. m/z: 535 (M+H)+. 方法3; Rt: 3.47分. m/z: 535 (M+H)+.
【０９０４】
(実施例138)
cis-7-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E138)
【０９０５】
【化２２０】
2021534132.tif 000221
【０９０６】
E138(28mg、80%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(12mg、0.09mmol)を使用して、化合物E136に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.28 - 1.42 (m, 1 H) 1.44 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 - 2.03 (m, 2 H) 2.04 - 2.25 (m, 4 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 2.78 - 3.05 (m, 2 H) 3.26 - 3.69 (m, 2 H) 3.71 - 3.91 (m, 5 H) 4.01 - 4.18 (m, 1 H) 4.18 - 4.30 (m, 1 H) 4.31 - 4.59 (m, 2 H) 7.09 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.57 (br d, J=6.79 Hz, 1 H) 7.90 - 8.21 (m, 1 H) 9.33 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.29分. m/z: 533 (M+H)+.
【０９０７】
(実施例139)
cis-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E139)
【０９０８】
【化２２１】
2021534132.tif 000222
【０９０９】
E139(25mg、71%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸(11mg、0.09mmol)を使用して、化合物E136に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.29 - 1.49 (m, 1 H) 1.49 - 1.77 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.62 - 2.85 (m, 1 H) 2.87 - 3.20 (m, 1 H) 3.30 - 3.57 (m, 1 H) 3.65 (t, J=11.65 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.97 - 4.33 (m, 1 H) 4.36 - 4.79 (m, 3 H) 7.08 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.85 - 8.26 (m, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 9.31 (br s, 1 H). 方法3; Rt: 3.24分. m/z: 532 (M+H)+.
【０９１０】
(実施例140)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E140)
【０９１１】
【化２２２】
2021534132.tif 000223
【０９１２】
E140(8.5mg、37%)を、D112の代わりにD118(20mg、0.04mmol)から出発して、化合物E125に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 +TFA) δ ppm 1.33 - 1.64 (m, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 1 H) 2.04 - 2.25 (m, 4 H) 2.55 (d, J=4.22 Hz, 3 H) 2.79 - 2.96 (m, 1 H) 3.13 - 3.33(m, 1 H) 3.43 - 3.68 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.11 (br dd, J=11.00, 4.31 Hz, 1 H) 4.26 - 4.71 (m, 3 H) 0.00 (br t, J=9.00 Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.55 (br d, J=6.33 Hz, 1 H) 8.11 - 8.26 (m, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 方法3; Rt: 3.11分. m/z: 533 (M+H)+.
【０９１３】
(実施例141)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E141)
【０９１４】
【化２２３】
2021534132.tif 000224
【０９１５】
BOP試薬(26mg、0.06mmol)を、乾燥DMF(0.5mL)中のD118(21mg、0.05mmol)、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸(7mg、0.06mmol)及びDIPEA(24μL、0.14mmol)の溶液に添加した。オレンジ色溶液を室温で90分間撹拌し、次いでギ酸(50μL)でクエンチし、水(400μL)で希釈し、分取HPLC(溶出液:H2O/CH3CN+1%HCOOH)で精製して、E141を白色泡状物として得た(10mg、42%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.31 - 1.48 (m, 1 H) 1.55 (br d, J=11.00 Hz, 3 H) 1.73 (br d, J=11.10 Hz, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.21 - 2.25 (m, 3 H) 2.44 -2.61 (m, 1H) 2.89 - 3.07 (m, 2 H) 3.31 - 3.52 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.08 (dd, J=11.97, 4.91 Hz, 1 H) 4.22 - 4.52 (m, 4 H) 4.75 - 4.84 (m, 2 H) 7.09 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.58 (br d, J=6.69 Hz, 1 H) 8.08 - 8.23 (m, 1 H) 9.30 (br d, J=7.98 Hz, 1 H). 方法3; Rt: 3.03分. m/z: 521 (M+H)+.
【０９１６】
(実施例142)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-8-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E142)
【０９１７】
【化２２４】
2021534132.tif 000225
【０９１８】
E142(10mg、40%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(8mg、0.06mmol)を使用して、化合物E141に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.18 - 1.45 (m, 4 H) 1.46 - 1.61 (m, 1 H) 1.64 - 1.90 (m, 3 H) 1.94 - 2.11 (m, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 3 H) 2.41 (m, 1 H) 2.55 - 2.71 (m, 1 H) 3.07 (s, 1 H) 3.20 (s, 1 H) 3.61 - 3.92 (m, 5 H) 4.00 - 4.16 (m, 1 H) 4.20 - 4.91 (m, 3 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.66 (m, 1 H) 7.98 - 8.25 (m, 1 H) 9.20 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.43分. m/z: 535 (M+H)+.
【０９１９】
(実施例143)
trans-7-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E143)
【０９２０】
【化２２５】
2021534132.tif 000226
【０９２１】
E143(11mg、44%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(8mg、0.06mmol)を使用して、化合物E141に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.19 - 1.46 (m, 1 H) 1.49 - 1.82 (m, 3 H) 1.95 - 2.10 (m, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.45 - 2.62 (m, 1 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.26 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 - 3.89 (m, 5 H) 4.07 (td, J=11.90, 5.09 Hz, 1 H) 4.16 - 4.54 (m, 3 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.57 (br d, J=6.88 Hz, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H) 9.28 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.24分. m/z: 533 (M+H)+.
【０９２２】
(実施例144)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-7-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-オクタヒドロ-2H-ピリド[3,4-f]ピロロ[3,4-b][1,4,5]オキサチアゾシン-1-カルボキサミド4,4-ジオキシド(E144)
【０９２３】
【化２２６】
2021534132.tif 000227
【０９２４】
E144(13mg、52%)を、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸の代わりに5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸(8mg、0.06mmol)を使用して、化合物E141に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.43 (br s, 1 H) 1.69 - 1.87 (m, 1 H) 1.99 - 2.15 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.57 - 2.81 (m, 1 H) 2.92 - 3.17 (m, 1 H) 3.45 (br dd, J=8.85, 3.62 Hz, 1 H) 3.79 - 3.85 (m, 3 H) 4.10 (dd, J=12.01, 5.32 Hz, 1 H) 4.27 - 4.42 (m, 1 H) 4.42 - 4.64 (m, 2 H) 7.07 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 8.04 - 8.23 (m, 1 H) 8.29 (br s, 1 H) 9.28 (s, 1 H). 方法3; Rt: 3.19分. m/z: 532 (M+H)+.
【０９２５】
(実施例145)
trans-tert-ブチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E145)
【０９２６】
【化２２７】
2021534132.tif 000228
【０９２７】
D91(0.13g、0.25mmol)をDMF(2.46mL)中に溶解し、炭酸セシウム(0.24g、0.74mmol)で一度に処置し、マイクロ波照射で130℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液DCM/EtOAc)で精製し、DEE/DCMで摩砕し、E145を白色固形物として得た(55mg、0.106mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 2.23 (s, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 2.94 - 3.10 (m, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 1 H) 3.73 - 3.90 (m, 4 H) 3.93 - 4.14 (m, 2 H) 4.22 (br dd, J=11.14, 4.45 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 2 H) 9.51 (br s, 1 H). 方法3; Rt=3.74分. m/z=509.28 (M+H)+ .
【０９２８】
(実施例146)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E146)
【０９２９】
E146をスキーム28で報告されている手順に従って調製した。
【０９３０】
【化２２８】
2021534132.tif 000229
【０９３１】
工程1
DCM(1mL)中のE145(44mg、0.08mmol)の溶液を、MeOH(0.45mL、1.35mmol)中の3M HClで一度に処置し、得られた黄色溶液を室温で2時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(37mg、0.083mmol)を定量的収量で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2.18 - 2.26 (m, 3 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 2.80 - 3.03 (m, 2 H) 3.18 - 3.32 (m, 1 H) 3.55 - 3.88 (m, 5 H) 4.07 (br d, J=9.17 Hz, 2 H) 4.17 - 4.32 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 3 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 8.97 (br s, 2 H) 9.68 (s, 1 H). 方法1; Rt: 1.32分. m/z: 409 (M+H)+. 方法1; Rt: 1.32分. m/z: 409 (M+H)+.
【０９３２】
工程2
MeCN(1mL)中のtrans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(37mg、0.08mmol)の懸濁液を、氷浴を用いて0℃に冷却し、TEA(0.035mL、0.25mmol)で一度に処置した。MeCN中の5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル塩化物(0.068mL、0.09mmol)(Org.Proc.Res.Develop.2011、15、73〜83頁)の1.28M溶液を一度に添加し、反応混合物を0℃で20分間、次いで室温で10分間撹拌した。反応を、MeOH(2mL)を添加することによって停止させ、室温で撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣をDCM(10mL)中に溶解し、5%クエン酸(水溶液)(10mL)及び食塩水(5mL×3)で洗浄し、次いでNa2SO4(無水)で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、残渣を得(70mg)、それをFC(順相、溶出液DCM/EtOAc)で精製し、E146を白色固形物として得た(23mg、0.044mmol)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (br s, 3 H) 2.58 (d, J=7.43 Hz, 3 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 3.45 - 3.80 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.97 - 4.67 (m, 5 H) 7.11 (td, J=9.22, 4.77 Hz, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.70 - 7.84 (m, 1 H) 9.52 (d, J=8.80 Hz, 1 H).
【０９３３】
(実施例147)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-4-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E147)
【０９３４】
【化２２９】
2021534132.tif 000230
【０９３５】
乾燥DMF(0.7mL)中のtrans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(スキーム28の工程1のように調製した、30mg、0.07mmol)の懸濁液に、5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(12mg、0.09mmol)、続いてDIPEA(0.047mL、0.27mmol)を添加した。撹拌溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(41.8mg、0.09mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、次いで有機層を5%クエン酸溶液及び水で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、次いで残渣を分取HPLC(H2O/CH3CN+0.1%HCOOH)で精製して、E147を白色固形物として得た(28mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 1 H) 3.07 - 3.39 (m, 1 H) 3.47 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 - 4.22 (m, 3 H) 4.22 - 4.68 (m, 2 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.41 - 7.56 (m, 2 H) 7.60 (br d, J=6.90 Hz, 1 H) 7.65 - 7.85 (m, 1 H) 8.26 (d, J=18.52 Hz, 1 H) 9.32 - 9.59 (m, 1 H). 方法3; Rt=3.94分. m/z=518 (M+H)+.
【０９３６】
(実施例148)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E148)
【０９３７】
【化２３０】
2021534132.tif 000231
【０９３８】
E148を、5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の代わりに2-メチルオキソラン-2-カルボン酸を使用して、化合物E147に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.30 (br s, 3 H) 1.44 - 1.62 (m, 1 H) 1.63 - 1.94 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.54 - 2.70 (m, 1 H) 2.92 - 3.41 (m, 2 H) 3.41 - 3.73 (m, 2 H) 3.75 - 3.90 (m, 4 H) 3.91 - 4.16 (m, 3 H) 4.17 - 4.58 (m, 2 H) 7.09 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.64 - 7.78 (m, 1 H) 9.48 (d, J=6.88 Hz, 1 H). 方法3; Rt=4.11分. m/z=521.42 (M+H)+.
【０９３９】
(実施例149)
trans-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E149)
【０９４０】
【化２３１】
2021534132.tif 000232
【０９４１】
E149を、5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の代わりに3-メチル-3-オキセタンカルボン酸を使用して、化合物E147に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=16.40 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.58 - 2.88 (m, 1 H) 2.97 - 3.15 (m, 1 H) 3.16 - 3.29 (m, 1 H) 3.41 - 3.67 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 - 4.36 (m, 6 H) 4.67 - 4.88 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.41 - 7.56 (m, 2 H) 7.56 - 7.76 (m, 2 H) 9.55 (d, J=14.21 Hz, 1 H). 方法3; Rt=3.75分. m/z=507 (M+H)+.
【０９４２】
(実施例150)
trans-2-(2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニル)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E150)
【０９４３】
【化２３２】
2021534132.tif 000233
【０９４４】
E150を、5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の代わりに2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸を使用して、化合物E147に関して記載したのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.50 - 1.71 (m, 2 H) 1.82 - 2.05 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.54 - 2.71 (m, 1 H) 2.78 - 2.93 (m, 1 H) 2.97 - 3.56 (m, 3 H) 3.74 (d, J=25.77 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 - 4.36 (m, 4 H) 7.09 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.79 (m, 2 H) 9.51 (d, J=4.77 Hz, 1 H). 方法3; Rt=4.01分. m/z=519(M+H)+
【０９４５】
化合物E151の合成を以下の表1で報告する。
【０９４６】
(実施例152)
tert-ブチル(3aR,10aS)-8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,10,10a-テトラヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E152)
【０９４７】
【化２３３】
2021534132.tif 000234
【０９４８】
D93から出発して、化合物E145に関して記載したのと同様に調製して、E152を得た(10mg)。方法3;Rt=3.74分。m/z=509.33(M+H)+。
【０９４９】
Table 1(表1)で示すように、第2の溶出された異性体(Daicel Chiralpack Semipreparative IGカラム、1cm I.D.×25cm Lによる逆相キラルHPLC分離、続いてDaicel Chiralpack Analytical IGカラム、0.46cm I.D.×25cm Lによって単離された両方のエナンチオマーの分析)として、E152もE145のキラル分離から得た。第1の溶出された異性体は化合物E151に対応する。
【０９５０】
化合物E153の合成を以下の表1で報告する。
【０９５１】
(実施例154)
(3aR,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E154)
【０９５２】
【化２３４】
2021534132.tif 000235
【０９５３】
工程1
DCM(1mL)中のE152を、MeOH(およそ10当量)中の3M HClで一度に処置し、得られた黄色溶液を室温で2時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、(3aR,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩を白色粉末状物として得た(8mg)。方法1;Rt=1.20分。m/z=409(M+H)+。
【０９５４】
工程2
MeCN(0.5mL)中の(3aR,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド塩酸塩(1mg、0002mmol)の溶液を、TEA(0.009mL、0.007mmol)で一度に、次いで5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル塩化物(1.2M、MeCN中、0.002mL、0.002mmol)(Org.Proc.Res.Develop.2011、15、73〜83頁)の溶液で処置した。反応物を室温で1時間撹拌し、MeOHで処置し、室温で3時間更に撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をMeOH(500μL)中に溶解し、C18固形相抽出カートリッジ(SPE)(GracePure C18-Fast)に通過させた。カートリッジを95/5H2O/MeCN(3mL)で洗浄し、次いで生成物をMeCN(1mL)で洗浄することによって収集した。溶媒を蒸発することによって除去し、E154 (3aR,10aS)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル)-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(0.6mg)を得た。方法1;Rt=1.61分。m/z=519.40(M+H)+。
【０９５５】
Table 1(表1)で示すように、第2の溶出された異性体(Daicel Chiralpack Semipreparative IGカラム、1cm I.D.×25cm Lによる逆相キラルHPLC分離、続いてDaicel Chiralpack Analytical IGカラム、0.46cm I.D.×25cm Lによって単離された両方のエナンチオマーの分析)として、E154もE146のキラル分離から得た。第1の溶出された異性体は、化合物E153に対応する。
【０９５６】
(実施例155)
cis2-ベンジル-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-7-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,10,10a-ヘキサヒドロ-1H,7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾシン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(E155)
【０９５７】
【化２３５】
2021534132.tif 000236
【０９５８】
炭酸セシウム(334mg、1.03mmol)を、乾燥DMF(10mL)中のD95(273mg、0.52mmol)の溶液に添加した。反応混合物を135℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、15分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。FC(順相、溶出液DCM/EtOAc)で精製し、E155をオフホワイト色泡状物として得た(130mg、50%、2工程)。この化合物の少量(20mg)を分取HPLCで更に精製して、十分な特性評価を行った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.00 (s, 1 H) 4.36 - 4.52 (m, 4 H) 7.09 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.23 - 7.39 (m, 5 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 8.51 (br s, 1 H) 9.36 (s, 1 H). 方法1; Rt: 3.54 分. m/z: 513.12 (M+H)+.
【０９５９】
(実施例156)
cis/transエチル7-メチル-8-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-1,3a,4,10,11,11a-ヘキサヒドロ-7H-ジピロロ[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]オキサチアゾニン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E156)
【０９６０】
【化２３６】
2021534132.tif 000237
【０９６１】
炭酸セシウム(122mg、0.38mmol)を、乾燥DMF(4mL)中のD99(80mg、0.015mmol)の溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、150℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、15分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCで精製して、E156を白色固形物として得た(7mg、9%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 3 H) 1.44 - 1.70 (m, 1 H) 1.73 - 1.96 (m, 1 H) 2.19 - 2.38 (m, 1 H) 2.84 - 3.17 (m, 2 H) 3.42 - 3.74 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 3 H) 3.90 - 4.25 (m, 3 H) 4.25 - 4.25 (m, 1 H) 4.29 - 4.51 (m, 1 H) 7.40 - 7.58 (m, 1 H) 8.08 (m, 3 H) 9.79 - 10.35 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.54分. m/z: 517.24 (M+H)+.
【０９６２】
(実施例157)
cisエチル8-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-7-メチル-3a,4,7,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H-ジピロロ[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]チアジアゾシン-2(3H)-カルボキシレート5,5-ジオキシド(E157)
【０９６３】
【化２３７】
2021534132.tif 000238
【０９６４】
炭酸セシウム(86mg、0.27mmol)及びDBU(50μL、0.34mmol)を、乾燥DMF(3mL)中のD102(40mg、0.08mmol)の溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、180℃で6時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈し、15分間撹拌した。2つの相を分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCで精製して、E157を白色固形物として得た(3mg、8%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 3 H) 2.22 - 2.25 (m, 3 H) 3.08 - 3.19 (m, 1 H) 3.45 - 3.61 (m, 5 H) 3.83 - 3.88 (m, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 3.95 - 4.08 (m, 2 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 6.26 - 6.37 (m, 1 H) 6.98 - 7.16 (m, 2 H) 7.44 - 7.70 (m, 2 H) 8.14 - 8.25 (m, 1 H) 9.37 - 9.46 (m, 1 H). 方法3; Rt: 3.35分. m/z: 480(M+H)+.
【０９６５】
Table 1(表1)に示す化合物を、示される分取方法によって本発明の例から得た。
【０９６６】
方法15:Daicel Chiralpack Semipreparative IGカラム、1cm I.D.×25cm Lによる逆相キラルHPLC分離、続いてDaicel Chiralpack Analytical IGカラム、0.46cm I.D.×25cm Lによって単離された両方のエナンチオマーの分析。
【０９６７】
方法16:Daicel Chiralpack Semipreparative IB-N5カラム、1cm I.D.×25cm Lによる逆相キラルHPLC分離、続いてDaicel Chiralpack Analytical IB-N5カラム、0.46cm I.D.×25cm Lによって単離された両方のエナンチオマーの分析。
【０９６８】
化合物E36を、化合物E33の標準的な化学的性質による脱保護を介して得た。
【０９６９】
【表１Ａ】
2021534132.tif 000239
【０９７０】
【表１Ｂ】
2021534132.tif 000240
【０９７１】
【表１Ｃ】
2021534132.tif 000241
【０９７２】
【表１Ｄ】
2021534132.tif 000242
【０９７３】
【表１Ｅ】
2021534132.tif 000243
【０９７４】
【表１Ｆ】
2021534132.tif 000244
【０９７５】
生物学
アッセイ
細胞及び培養条件
HepAD38細胞株(Ladnerら、Antimicrob Agents Chemother、1997、41、1715〜20頁)をHBV阻害アッセイのために使用した。HepAD38は、肝芽腫細胞株HepG2(ATCC(登録商標)番号:HB-8065(商標))由来のサブクローンであり、TET-OFFシステムにおいてテトラサイクリン応答性プロモーターの転写制御下でHBVゲノムを発現し:テトラサイクリン(TET)又はドキシサイクリンを添加すると、HBV複製が制御され、同時にそれを除去すると、プロセスのスイッチが入り、HBVウイルス粒子を細胞上澄み中に放出させる。HepAD38細胞株は、10%のウシ胎仔血清、1%のグルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、0.4mg/mlのG418及び0.3μg/mlのテトラサイクリンが添加されたDMEM/F12中で維持される。HBV阻害アッセイに関しては、ビリオンを産生させるためにドキシサイクリン不含媒体を使用する。
【０９７６】
in vitroでの抗HBV活性
in vitroでのHBV阻害活性を、96マルチウェルプレート中で行った。最初の(一次)スクリーニング中に、化合物は、最初に0.1μM、0.5μM及び1μMの濃度で3回試験を行った。選択された化合物に関しては、8点の用量反応曲線を、1:2の連続希釈(一次スクリーニング中に観察された阻害の程度に応じて2.5μM、1.25μM又は0.4μMから出発した)を使用して得た。用量反応曲線から、50%最大有効濃度(EC50)を計算してもよい(以下も参照のこと)。
【０９７７】
より詳述すると、化合物(典型的には、DMSO中に溶解した原液)を、100μlの上記媒体中に最終的に所望の濃度の2倍に希釈し(ドキシサイクリンを除く)、96-ウェルプレート中に3回繰り返して播種した。
【０９７８】
同時に、テトラサイクリン不含媒体中であらかじめ十分に洗浄して、HBV産生を誘導したHepAD38細胞を、100μlのテトラサイクリン不含培地中に2*104細胞で懸濁し、プレートの各ウェルに添加して、200μlの最終アッセイ体積を得た。
【０９７９】
原液及び化合物の希釈に使用したDMSOは、0.5%の最終濃度でアッセイに常に存在した。
【０９８０】
次いでプレートを37℃で96時間インキュベートし、次いで細胞生存率アッセイ及び細胞外HBV定量化を行って、化合物の細胞毒性の可能性と抗ウイルス活性の両方を評価した。
【０９８１】
細胞毒性は、細胞生存率と直接関連する細胞の代謝活性を測定する市販の蛍光アッセイ(Cell Titer Blue、Promega社)によって評価した。各化合物に関しては、細胞毒性を、その抗HBV活性を評価するために用いたものと同じ濃度で評価した。
【０９８２】
抗HBV活性を、直接qPCRを用いた細胞外HBV DNAの定量化によって評価した。特に、上澄みを収集し、遠心分離して細胞残屑を清澄化し、ウイルスDNAを、溶解緩衝液(1mM 1,4-ジチオスレイトール、0.2%ドデシル硫酸ナトリウム)を添加することによってビリオンから抽出し、95℃で10分間インキュベートした。次いでサンプルを1:40に希釈し、SYBRグリーンアッセイ(Power SYBR(商標)Green PCR Master Mix-Thermo Fisher Scientific社)、及び特定のHBVプライマー(HBV-DF:5'-ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3'(配列番号1)、HBV-DR:5'-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3'(配列番号2))を用いてリアルタイムPCR増幅を行った。
【０９８３】
全てのHBV阻害又は抗ウイルス活性データは、非処置参照サンプルに対するパーセント(%)で通常報告する。エクセル及びグラフパッドプリズムプログラムは、データの精緻化及びEC50の計算のために通常使用する。
【０９８４】
結果
本明細書において記載する例示の化合物は、上述のアッセイで試験を行った。全ての化合物は、被検化合物濃度において測定可能な細胞毒性を示さなかった。
【０９８５】
HBV阻害に関する結果を、以下のTable 2(表2)で報告する。
【０９８６】
凡例:Aは、表で示された濃度で50%超のHBV阻害又は1μM未満のEC50を示し;Bは、表で示された濃度で50%未満のHBV阻害又は1μM超のEC50を示す。
【０９８７】
【表２Ａ】
2021534132.tif 000245
【０９８８】
【表２Ｂ】
2021534132.tif 000246
【０９８９】
【表２Ｃ】
2021534132.tif 000247
【０９９０】
【表２Ｄ】
2021534132.tif 000248
【０９９１】
【表２Ｅ】
2021534132.tif 000249
【０９９２】
【表２Ｆ】
2021534132.tif 000250
【０９９３】
【表２Ｇ】
2021534132.tif 000251
【０９９４】
【表２Ｈ】
2021534132.tif 000252
【０９９５】
【表２Ｉ】
2021534132.tif 000253
【０９９６】
【表２Ｊ】
2021534132.tif 000254
【０９９７】
【表２Ｋ】
2021534132.tif 000255
【０９９８】
【表２Ｌ】
2021534132.tif 000256
【０９９９】
【表２Ｍ】
2021534132.tif 000257
【１０００】
【表２Ｎ】
2021534132.tif 000258
【１００１】
【表２Ｏ】
2021534132.tif 000259
【１００２】
【表２Ｐ】
2021534132.tif 000260
【１００３】
【表２Ｑ】
2021534132.tif 000261
【１００４】
【表２Ｒ】
2021534132.tif 000262
【１００５】
【表２Ｓ】
2021534132.tif 000263
【１００６】
【表２Ｔ】
2021534132.tif 000264
【１００７】
【表２Ｕ】
2021534132.tif 000265
【１００８】
【表２Ｖ】
2021534132.tif 000266
【１００９】
Table 2(表2)の結果は、本発明の化合物が極めて低濃度で抗HBV活性を明らかに示すことを示している。三環式構造によって、コアスキャホールドに、その部分の効力及び物理化学的特性を最適化することができる官能基を導入する可能性が与えられる。したがって、本発明者らは、最適なin vitro及びin vivo薬物動態特性及び正の肝臓対血漿比(データは示していない)によって更に特徴付けられるナノモル阻害剤(nanomolar inhibitors)を得た。
【配列表】
2021534132000001.app
【国際調査報告】
2021534132.tif 000272
2021534132.tif 000273