(57)【要約】  式Ｉｂ、式Ｉａおよび式Ｉの化合物は、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩と共に本明細書に記載される。式Ｉｂ、式Ｉａおよび式Ｉの化合物の調製方法も記載する。本明細書に記載される化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩は、ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１活性化の阻害剤である２-（ベンジルオキシ）ピリミジン誘導体である。【化１】2021501807.tif 000178
2021501807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2021501807.tif 000164
それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｏは存在しないか、酸素であり、
Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシルおよびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、オキソ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ５−９アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｏは存在しないか、酸素であり、
Ｒ５は、
【化２】
2021501807.tif 000165
【化３】
2021501807.tif 000166
【化４】
2021501807.tif 000167
【化５】
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【化６】
2021501807.tif 000169
【化７】
2021501807.tif 000170
から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、またはＣ１−４アシルアミノから独立して選択され、
Ｏは存在しないか、酸素であり；Ｒ５は、
【化８】
2021501807.tif 000171
【化９】
2021501807.tif 000172
【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
2021501807.tif 000176
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩であって、
以下からなる群から選択される：
Ｎ−（２−（（（２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１）、
Ｎ−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（化合物−２）、
Ｎ−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（化合物−３）、
（１Ｒ，６Ｒ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物−４）、
（１Ｓ，６Ｒ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物−５）、
Ｎ−（２−（（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−６）、
（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−７）、
（Ｓ）−１−（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−８）、
（Ｓ）−１−（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−９）、
（Ｓ）−１−（（４−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１０）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）−オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物−１１）、
（Ｓ）−１−（（４−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１２）、
（Ｓ）−１−（（２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１３）、
Ｎ−（２−（（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１４）、
（Ｒ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１５）、
（Ｓ）−１−（（２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１６）、
（Ｓ）−１−（（２−（（３’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１７）、
Ｎ−（２−（（（２−（（３’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１８）、
（Ｓ）−１−（（２−（（２’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１９）、
Ｎ−（２−（（（２−（（２’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物２０）、
Ｎ−（２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物２１）、
（Ｓ）−１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物２２）、
１−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物２３）、
（３−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（化合物２４）、
２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２５）、
（２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２６）、
（Ｓ）−３−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ブタン酸（化合物２７）、
（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｄ−アラニン（化合物２８）、
（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アスパラギン（化合物２９）、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３０）、
１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボン酸（化合物３１）、
Ｎ−（２−（（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物３２）、
１−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物３３）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３４）、
２−（（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物３５）、
（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｌ−プロリン（化合物３６）、
メチル４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボキシレート（化合物３７）、
４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（化合物３８）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３９）、
（（Ｓ）−１−（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物４０）、
２−（（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物４１）、
２−（（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物４２）、
（Ｓ）−４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（化合物４３）、
２−（４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸（化合物４４）、
（Ｓ）−１−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物４５）、
（Ｓ）−５−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（化合物４６）、
７−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（化合物４７）、
ｒａｃ−（１Ｒ，６Ｓ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物４８）、
（Ｓ）−４−アセチル−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物４９）、
（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物５０）、
（Ｓ）−５−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（化合物５１）、
７−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（化合物５２）、
Ｎ−（２−（（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５３）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシル酸（化合物５４）、
（Ｓ）−１−（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物５５）、
Ｎ−（２−（（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５６）、
Ｎ−（２−（（（２−（（３’，４’−ジメトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５７）、
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（３’，４’−ジメトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物５８）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物５９）、
（Ｓ）−２−（１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸（化合物６０）、
（Ｒ）−２−（１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸（化合物６１）、
（Ｓ）−４−（６−アセトアミドヘキサノイル）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物６２）、
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物６３）、
（Ｓ）−１−（（４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物６４）、および
Ｎ−（２−（（（４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物６５）。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項６】
請求項５に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＶおよび式Ｂ３の化合物を塩基、溶媒、および任意でカップリング試薬の存在下で反応させて式Ｖまたは式ＸＩＩＩの化合物を得る工程と；（ｂ）式Ｖおよび式ＸＩＩＩの化合物を処理して式ＶＩＩの化合物を得る工程と；（ｃ）式ＶＩＩの化合物を還元剤および第３の溶媒の存在下で置換アミンと反応させて式Ｉの化合物を得る工程とを含む方法。
【化１４】
2021501807.tif 000177
ここで、式Ｖ、式ＶＩ、および式ＶＩＩのＸは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、および、式ＸＩＩＩのＲ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、および式ＸＩＩＩのＸは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；式ＩｂのＲ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシルおよびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【請求項７】
請求項６に記載の調製方法であって、式Ｖの化合物を処理して式ＶＩＩの化合物を得る工程が、（ａ）第２の塩基および第２の溶媒の存在下で式Ｖの化合物をアルケニル化して式ＶＩの化合物を得る工程と；（ｂ）式ＶＩの化合物を酸化して式ＶＩＩの化合物を得る工程とを含む方法。
【請求項８】
請求項６に記載の調製方法であって、式ＸＩＩＩの化合物を処理して式ＶＩＩの化合物を得る工程が、式ＸＩＩＩの化合物をギ酸化して式ＶＩＩの化合物を得る工程を含む方法。
【請求項９】
請求項５〜８のいずれか１項に記載の調製方法であって、カップリング試薬は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、またはプロピルホスホン酸無水物から選択され、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ジクロロメタン、エチルアセテート、ジオキサン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され；塩基は、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；第２の塩基は、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；第２の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、エーテル、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、第３の溶媒は、酢酸、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、還元剤は、シアノホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に受容可能な担体と共に、任意で１個以上の他の医薬組成物と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、水溶液、エアロゾル、および懸濁液からなる群から選択される形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
増殖性疾患または癌に罹患している被験体に、治療有効量の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０または１１に記載の医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む、種々の疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項１３】
増殖性疾患または癌を含む種々の疾患の治療および／もしくは予防のための、または他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に癌を治療するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０または１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の組み合わせ、または請求項１０に記載の医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む、癌の治療のための方法。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の組み合わせ、または請求項１０に記載の医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する免疫調節剤と共に、投与する工程を含む、癌の治療のための方法。
【請求項１６】
ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Β型肝炎、Ｃ型肝炎、およびＤ型肝炎から選択される感染症に罹患している被験体に、治療有効量の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０または１１に記載の医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する抗ウイルス薬と共に、投与する工程を含む、癌および感染症の治療および／または予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤ１／ＰＤ-Ｌ１活性化の阻害剤で式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの置換２-（ベンジルオキシ）ピリミジン化合物、ならびにそれらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩に関する。本発明はまた、式Ｉｂ、式Ｉａおよび式Ｉの化合物の合成方法に関する。
【０００２】
【化１】
2021501807.tif 000003
【０００３】
本明細書中に記載される化合物は、ＰＤ１／ＰＤ-Ｌ１活性化の阻害剤であり、癌、およびＰＤ１／ＰＤ-Ｌ１の活性化に関連する他の疾患または状態の処置において使用され得る。
【背景技術】
【０００４】
腫瘍の発生および生存は、癌細胞、正常間質細胞および宿主防御機構の間の相互作用に関与して無秩序に制御されている(Vinay DS et al, Seminars in Cancer Biology、2015、35: S185−S198）。一般に、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）およびＣＤ４＋ヘルパーＴ（Ｔｈ１）細胞は一般にインターフェロン（ＩＦＮ）-γおよび細胞毒素の産生を伴う機構を介して癌の発生を抑制する（Zamarron BF et al, Intl．JBiol．Sciences，2011，7(5)：651-658）。しかしながら、腫瘍は免疫根絶から逃れるための多くのメカニズムを進化させてきた。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１分子経路は、癌免疫回避のこのような主要メカニズムの一つである。
【０００５】
ＰＤ−１はＰＤＣＤ１遺伝子にコードされる１型膜貫通タンパク質である。拡張型ＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４免疫グロブリンファミリーの一員であり、Ｔ細胞が発現する最も重要な抑制性共受容体の１つである（He J et al， Scientific Reports, 2015, 5:1-9）。ＰＤ−１は休止Ｔ細胞には存在しないが、活性化Ｔ細胞において誘導される。また、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞（ＤＣ）およびマクロファージにも発現する。プログラム細胞死タンパク質（PD‐1）は免疫系を下方制御し、体内に存在する癌細胞を殺すのを妨げる。癌では、高レベルのＰＤ−１が腫瘍浸潤Ｔ細胞に検出され、この発現はＣＤ８＋Ｔ細胞機能の障害と関連している（Leung J et al, Immune Network、2014、14（6）：265−276）。
【０００６】
ＰＤ-１は２つのリガンド：ＰＤ-Ｌ１（Ｂ７-Ｈ１とも呼ばれる; ＣＤ２７４）およびＰＤ-Ｌ２（Ｂ７-ＤＣ；ＣＤ２７３）を有し、これらは共阻害性である（Flies DBet al,Yale JBiology Medicine,2011，84（4）：409-421）。ほとんどすべてのマウス腫瘍細胞に発現するＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１を介した免疫抑制の主要なリガンドである。これは、ＡＰＣ上で恒常的に発現し、細胞活性化後にリンパ組織および非リンパ末梢組織の両方における細胞上で広く誘導され得る（Flies DBet al, Yale JBiology Medicine,2011，84（4）：409-421; Dong Y et al, Oncotarget，2017，8（2）：2171-2186）。サイトカインＩＦＮ-γはＰＤ-Ｌ１プロモーター領域におけるＩＦＮ-γ応答エレメントによるＰＤ-Ｌ１発現の上方制御に特に有効である（Lee SJ et al, FEBS Letters,2006，580：755-762; Flies DBet al,Immunotherapy，2007，30（3）：251-260）。Ｂ７-ＤＣ／ＰＤ-Ｌ２の発現は主に、リンパコンパートメントにおける骨髄性樹状細胞（ＤＣ）およびマクロファージに限定され、末梢組織には広く発現しない（Flies DB et al, Yale JBiology Medicine,2011，84（4）：409 421）。癌において、ＰＤ−Ｌ１は、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、脳、甲状腺、胸腺、食道、肺、乳房、消化管、大腸、肝臓、膵臓、腎臓等の癌腫などの様々な固形悪性腫瘍の腫瘍細胞表面に発現している（Topalian SL et al, Curr．Opin．Immunol．, 2012、24（2）：207−212; Wang X et al, Oncotargets and Therapy, 2016, 9：5023−5039）。肝細胞癌、黒色腫および乳癌において、ＰＤ-Ｌ１陽性はより悪い予後と相関した（Muenst Set al,Breast Cancer Res.Treat.,2014，146（1）：15-24; Leung Jet al,Immune Network,2014，14（6）：265-276; Wang Qet al,Medicine(Baltimore),2017，96（18): e6369）。対照的に、正常ヒト組織はそれらの細胞表面上にＰＤ-Ｌ１タンパク質をほとんど発現せず、ＰＤ-Ｌ１が抗腫瘍治療のための選択的標的となり得ることを示す（Chen Let al,JClin．Invest，2015，125（9）：3384-3391）。
【０００７】
癌の微小環境はＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１経路を操作し；ＰＤ-Ｌ１発現の誘導が癌に対する免疫応答の阻害と関連し、これにより、癌の進行および転移を可能にする（He J et al, Scientific Reports,2015，5：1-9; Bardhan Ket al,Frontiers in Immunology,2016，7（550）：1-17）。ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１経路の活性化は活性化Ｔ細胞のアポトーシスを誘導し（Dong Het al, Nature Medicine,2002，8（8）：793-800; Curiel TJet al, Nature Medicine,2003，9（5）：562-567）、Ｔ細胞のアネルギーおよび消耗を促進し（Barber DLet al, Nature，2005，439（7077）：682-687）、制御性Ｔ細胞の機能を増強し（Francisco LMet al, JExp．Med．，2009，206（13）：3015-3029）、Ｔ細胞の増殖を阻害する（Sheppard KA et al,FEBS Letters, 2004，574：37-41; Patsoukis N et al, Cell Cycle,2012，11（23）：4305-4309）。したがって、この経路を遮断するとＣＴＬの増殖および細胞毒性が回復し、制御性Ｔ細胞（Treg）の機能が阻害され、Ｔ細胞のアポトーシスが減少する。
【０００８】
治療用抗体によるＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１経路の遮断は、癌細胞からの阻害信号を妨害し、ＣＴＬが標的／癌細胞に対する免疫応答を誘発することを可能にすることが示されている（Zou W et al,Sci．Transl．Med．,2016, 8（328）：328rv4; Smahel M, Int．J. Mol. Sci．, 2017, 18（6）：1331）。ＰＤ−１を標的とする多くの癌免疫療法剤が現在までに開発され、黒色腫、肺癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌および尿路上皮癌を含む多くの悪性腫瘍に対して承認されている。抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療薬は、２０１６年５月にＦＤＡ（米国食品医薬品局）により初めて承認され、https://www.fda.gov/（パイプライン）ではさらに多くの治療薬が追加された。それでもなお、２０種の固体血液悪性腫瘍に対するＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体を用いた少なくとも５００の臨床試験が進行中である。しかし、ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１経路の強力で選択的な低分子阻害剤が依然として必要である。
【０００９】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の双方の一般的な薬剤関連有害作用（ＡＥ）には、疲労、発疹、下痢、そう痒症、食欲減退、関節痛および悪心が含まれる。皮膚炎、大腸炎、肝炎、および白斑等の免疫関連の有害事象（ｉｒＡＥ）が報告されており、約１０％の患者でグレード３または４のｉｒＡＥが発現している（Haminishi J et al, Int．JClin．Oncol．、2016、21：462−473）。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の長い滞留時間はこれらのＡＥに寄与し得、これは小分子阻害剤を使用して部分的に回避され得る。さらに、より小さい細胞浸透性生物製剤およびＤＮＡアプタマーを使用する研究は抗体模倣機能を発揮することを示し、そしてその化学的合成性質、低い免疫原性、および効率的な組織浸透のために抗体より有利である（Lai WY et al, Mol．Therapy-Nucl．Acids，2016，5: e397）。従って、小分子阻害剤は、特に自己免疫または他の有害事象の場合に、より制御可能な治療のための、増加した経口バイオアベイラビリティー、増加したバイオ効率、および短縮された半減期活性を与え得る。
【００１０】
考察したように、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害化合物は、癌と効果的に戦うための免疫系の上方制御において非常な有用性を有する。したがって、この阻害を促進する化学部分、特に小分子阻害剤の同定が必要である。従って、癌およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の活性化に関連する他の疾患または状態を治療する新しいＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害化合物の同定および開発は、癌治療の領域において新たなチャンスを切り開くであろう。
【発明の概要】
【００１１】
本開示の一態様では、式Ｉｂの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される
【００１２】
【化２】
2021501807.tif 000004
【００１３】
Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシルおよびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００１４】
本開示の別の態様では、式Ｉａの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、
【００１５】
【化３】
2021501807.tif 000005
【００１６】
ここで、Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシルおよびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００１７】
本開示の別の態様では、式Ｉの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
【００１８】
【化４】
2021501807.tif 000006
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシルおよびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００２０】
本開示の一態様では、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物、またはその多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩の調製方法が提供される。
【００２１】
本開示の一態様では、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に受容可能な担体と共に、任意で１個以上の他の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
本開示の一態様では、増殖性疾患または癌に罹患している被験体に、治療有効量の、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物、または医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む、癌および感染性疾患を含む、種々の疾患の治療および／または予防のための方法が提供される。
【００２３】
本開示の一態様では、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Β型肝炎、Ｃ型肝炎、およびＤ型肝炎などのウイルス感染症に罹患している被験体に、治療有効量の、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物、または医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する抗ウイルス薬と共に、投与する工程を含む、癌および感染症を含む種々の疾患の治療および／または予防の方法が提供される。
【００２４】
本開示の一態様では、増殖性疾患または癌を含む種々の疾患の治療および／もしくは予防のための、または他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に癌を治療するための、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００２５】
本主題のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は以下の説明を参照することにより、より良く理解されるであろう。この概要は、概念の選択を簡略化された形で紹介するために提供される。この概要は、本開示の主要な特徴または本質的な特徴を決定することを意図するものではなく、主題の範囲を限定するために使用されることを意図するものでもない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、本開示の実施による、ＲＥＮＣＡ腎モデルにおける化合物-４５のインビボ有効性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
［詳細な説明］
当業者は、本開示が具体的に記載されたもの以外の変形および改変の対象となることを認識するであろう。本開示は、すべてのそのような変形および改変を含むことを理解されたい。開示はまた、本明細書中で言及された、または示された、そのような工程、特徴、組成物、および化合物が、個別にまたは集合的に含み、いずれかまたはそれ以上のそのような工程または特徴の、あらゆるすべての組み合わせを含む。
【００２８】
（定義）
便宜上、本開示のさらなる説明の前に、本明細書で用いられる特定の用語、および例をここにまとめる。これらの定義は、開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によるように理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識され、知られている意味を有するが、便宜および完全性のために、特定の用語およびそれらの意味を以下に記載する。
【００２９】
冠詞「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」はその冠詞の文法的対象の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために用いられる。
【００３０】
以下の説明および特許請求の範囲の全体に亘って、文脈に別段の要求がない限り、用語「含む（comprise）」、ならびに「含む（comprises）」および「含む（comprising）」などの変形は、記載された整数またはステップまたは整数のグループを含むことを意味するが、他の任意の完全体（integer）もしくは工程、または完全体もしくは工程のグループを排除するものではないことを理解されたい。
【００３１】
用語「含む（including）」は、「含むがこれに限定されない」を意味するために用いられる。「含む」および「含むがこれに限定されない」は互同じ意味で用いられる。
【００３２】
本明細書および本開示全体に亘って与えられる構造式において、以下の用語は特に断らない限り、示された意味を有する。
【００３３】
さらに、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物は、それらの誘導体、アナログ、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形体、溶媒和物、共結晶、中間体、代謝産物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩および医薬組成物であり得る。
【００３４】
式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉ、およびそれらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶、中間体、薬学的に許容される塩、およびそれらの代謝産物の化合物は、「本開示の化合物」とも呼ばれ得る。
【００３５】
式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉに係る化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでいてもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体として、またはそれらの混合物として存在してもよい。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉに存在するキラル中心の立体化学または本明細書に例示される任意の化学構造が特定されない場合、この構造は、任意の立体異性体およびそれらの全ての混合物を含むことが意図する。したがって、１つ以上のキラル中心を含む式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉに係る化合物は、ラセミ混合物およびラセミ体、鏡像異性体豊富化した混合物を含むラセミ修飾として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として用いてもよい。
【００３６】
１つ以上の不斉中心を含む式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉに係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分解されてもよい。例えば、このような分解は、（１）ジアステレオ異性体塩、錯体、もしくは他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的な試薬との選択的な反応によって、例えば酵素的な酸化もしくは還元によって；または（３）キラル環境（例えば、結合キラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下）でのガス液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって、実施されてもよい。所望の立体異性体が、上述した分離手順の１つによって別の化学物質に変えられる場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることが理解され得る。
【００３７】
あるいは、特定の立体異性体が光学活性試薬、基質、触媒、または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉変換によって一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体に変えることによって合成されてもよい。
【００３８】
本明細書中、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉ、およびそれらの塩の化合物と言及することは、遊離塩基として、またはそれらの塩として、例えば、それらの薬学的に許容される塩として、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物を包含することが理解されるべきである。したがって、一実施形態では、本発明が遊離塩基としての式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明が式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉ、およびそれらの塩の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を対象とする。
【００３９】
式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉに係る化合物の薬学的に許容される塩が調製されてもよいことが理解され得る。実際、本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉに係る化合物の薬学的に許容される塩は、そのような塩が分子により大きな安定性または溶解性を付与し、それによって投薬形態への製剤化を容易にするので、それぞれの遊離塩基よりも好ましい可能性がある。したがって、本発明はさらに、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉ、およびそれらの薬学的に許容される塩の化合物を対象とする。
【００４０】
「本発明の化合物」の範囲内に含まれるのは、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉ、およびそれらの塩の化合物の溶媒和物（水和物を含む）、錯体、多形体、プロドラッグ、放射標識誘導体、および立体異性体の全てである。
【００４１】
本発明の化合物は、固体または液体の形態で存在していてもよい。固体状態では、本発明の化合物が結晶または非結晶形態で、またはそれらの混合物として存在していてもよい。結晶形態である本発明の化合物について、当業者は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子に組み込まれる、薬学的に許容される溶媒和物が形成されてもよいことを理解し得る。溶媒和物は、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物、ならびに可変量の水を含む組成物が含まれる。本発明は、そのような溶媒和物の全てを含む。
【００４２】
結晶形態で存在する本発明の特定の化合物（それらの種々の溶媒和物を含む）は、多形性（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示してもよいことがさらに理解され得る。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。本発明は、そのような多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有することができる。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは、同定のために用いられてもよい。異なる多形体は、例えば、化合物を作製する際に用いられる反応条件または試薬を変更または調節することによって生成されてもよいことが理解され得る。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化は、多形体を生じ得る。さらに、ある多形体は、特定の状態で自然に別の多形体に変わり得る。
【００４３】
用語「多形体」は、同じ分子の結晶形態をいい、異なる多形体は、例えば、結晶格子中の分子の配置または配座の結果として、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、および／または振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有していてもよい。
【００４４】
基に関する用語「置換された」は、基内の部材原子に結合した水素原子が置換されることを示す。用語「置換された」が、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従い、その置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離のような変換を自然に受けないもの）を生じるという暗黙の規定を含むことを理解されたい。特定の実施形態では、置換が原子の許容される価数に一致する限り、単一の原子が２つ以上の置換基で置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書中ではそれぞれの置換基または任意に置換された基について定義される。
【００４５】
用語「プロドラッグ」は、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の前駆体をいい、投与時に、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによって化学変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体であり得る。
【００４６】
用語「有効量」は、個々に、または医薬組成物中に存在する場合に生物学的応答を生じる式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の量または濃度をいう。用語有効量または有効用量は、測定がインビボまたはインビトロのいずれかで行われる場合、同じ意味で用いられ得る。
【００４７】
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいうが、これらに限定されない。アルキル基は、直鎖または分岐鎖基であってもよい。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。好ましいアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。
【００４８】
用語「アルコキシ」は、分子の残りの部分に酸素結合を介して結合したアルキル基をいう。例えば、Ｃ１−１０アルコキシは、分子の残りの部分に酸素結合を介して結合した、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。好ましいアルコキシ基としては、限定されないが、−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣ２Ｈ５（エトキシ）などが含まれる。
【００４９】
用語「アルキルアミノ」は、分子の残りの部分にアミノ結合を介して結合した、上記で定義したアルキル基をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルアミノは、分子の残りの部分にアミノ結合を介して結合した、１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基をいう。好ましいアルキルアミノ基としては、限定されないが、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２などが含まれる。
【００５０】
用語「アシルアミノ」は、分子の残りの部分にアミノ結合を介して結合したアシル基をいう。例えば、Ｃ１−６アシルアミノは、分子の残りの部分にアミノ結合を介して結合した、１〜６個の炭素原子を有するアシル基、または１〜３個の炭素原子をいう。好ましいアシルアミノ基としては、限定されないが、ＣＨ３（ＣＯ）ＮＨ−などが挙げられる。
【００５１】
用語「ハロアルキル」は、ハロゲンを含み、分子の残りの部分にアルキル結合を介して結合した、上記で定義したアルキル基をいう。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルは、分子の残りにハロ結合を介して結合した、１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基をいう。好ましいハロアルキル基としては、限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２などが含まれる。
【００５２】
用語「ハロアルコキシ」は、ハロゲンを含み、分子の残りにアルコキシ結合の酸素原子を介して結合した、上記で定義したアルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６ハロアルコキシは、分子の残りの部分にハロ結合を介して結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。好ましいハロアルコキシ基としては、限定されないが、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨＣｌ２などが含まれる。
【００５３】
用語「ハロゲン」は、ハロゲンラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをいう。「ハロアルキル」は、本明細書中で前に定義したように、少なくとも１つの水素原子がハロゲンラジカルで置換されているアルキル基をいう。「Ｃ１−６ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンラジカルで置換されているＣ１−６アルキル基をいう。「ハロアルキル」の例は、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭化水素環をいう。例えば、限定されないが、Ｃ３−１０シクロアルキルは、３〜１０個の部材原子を有するシクロアルキル基をいう。好ましいシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタン基などが含まれる。
【００５５】
用語「アリール」は、特定の数の炭素原子を有する芳香環をいう。例えば、Ｃ５−１０アリールは、５〜１０個の部材原子を有するアリール基をいう。好ましいアリール基としては、限定されないが、フェニル、ベンジル、ナフチルなどが含まれる。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」は、環中に１〜３個のヘテロ原子を含む芳香環をいう。「ヘテロアリール」基は、本明細書中で定義される場合、１個以上の置換基で置換されていてもよい。１個または６個の炭素を部材原子としてを有する「Ｃ１−６ヘテロアリール」環。「ヘテロアリール」は、ピリジニル、テトラゾリル、およびピラゾリルを含む。「ヘテロ原子」とは窒素、硫黄、または酸素原子、例えば窒素原子または酸素原子をいう。
【００５７】
用語「複素環式」および「複素環式」は、１個または２個のヘテロ原子を含む５、６、もしくは７個の環部材を含む飽和もしくは不飽和単環式脂肪族環、または１〜５個のヘテロ原子を含む５、６、または７個の環部材を含む飽和もしくは不飽和二環式脂肪族環をいう。特定の実施形態では、「ヘテロシクリル」基は飽和である。他の実施形態では、「ヘテロシクリル」基は不飽和である。２個以上のヘテロ原子を含む「ヘテロシクリル」基は異なるヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロシクリル」基が本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。「ヘテロシクリル」基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサゼピニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルを含む。いくつかの実施形態では、複素環は、飽和または不飽和であってもよい単環式または二環式またはスピロ環式環である。いくつかの他の実施形態では、単環式または二環式またはスピロ環式複素環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００５８】
語句「薬学的に許容される」は、正当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、または他の問題、または合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適している化合物、材料、組成物、および剤形を指す。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小の望ましくない毒物学的効果を示す塩をいう。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで調製されるか、または精製化合物をその遊離塩基形態で適切な酸と別々に反応させることによって調製さてもよい。
【００６０】
非薬学的に許容される対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの他の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。したがって、本発明の一実施形態は、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉ、およびそれらの塩の化合物を包含する。式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉに係る化合物は、塩基性官能基を含むため、適切な酸での処理によって薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適切な酸としては、薬学的に許容される無機酸および薬学的に許容される有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、古草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エスシレート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、ナフタレン−２−スルホネン酸塩が含まれる。
【００６１】
用語「ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤または阻害化合物」または「ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１活性化の阻害剤」は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路をブロックして癌細胞からの阻害シグナルを防止し、ＣＴＬが標的／癌細胞に対する免疫応答を誘発するため、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１の活性化に関連する癌および他の疾患または状態を治療することを可能にする化合物を同定するために用いられる。
【００６２】
一度記載された同じ意味の用語は、開示全体を通してそれに適用される。
【００６３】
背景のセクションで議論したように、癌およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の活性化に関連する他の疾患または状態を治療するための新しいＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤化合物の同定および開発は、癌治療の領域において新たな機会を開くであろう。
【００６４】
用語「細胞傷害剤」または「阻害剤」は、癌細胞を含む細胞を死滅させることができる任意の薬剤または薬物と同一視するために用いられる。これらの薬剤または阻害薬は、癌細胞の増殖および分裂を阻止し、腫瘍の大きさを縮小させ得る。
【００６５】
用語「非細胞毒性剤」または「阻害剤」は、細胞を直接死滅させないが、代わりに細胞輸送および代謝機能に影響を及ぼして最終的に細胞死を生じる任意の薬剤または阻害剤と同一視するために用いられる。
【００６６】
用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「免疫調節剤」は、Ｔ細胞、および一部癌細胞など、一部の種類の免疫系細胞がつくる特定のタンパク質を阻害する物質および阻害剤を同定するために用いられる。これらのタンパク質は、免疫応答を抑制し、Ｔ細胞が癌細胞を死滅させないようにするのを助ける。これらのタンパク質が阻害されると、免疫系の「ブレーキ」が解除され、Ｔ細胞は癌細胞をよりよく死滅させることができる。免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、０Ｘ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アイギナーゼ（aiginase）、ＣＤ１３７（４−１ΒΒとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が含まれる。用語「免疫モジュレーター剤」および「免疫チェックポイント阻害剤」は、本開示全体を通して同じ意味で用いられる。
【００６７】
本開示の一実施形態では、式Ｉｂの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される
【００６８】
【化５】
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【００６９】
Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００７０】
本発明の一実施形態では、式Ｉｂの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、ここで、Ｘは−ＣＨ２−であり、−ＣＨ２−のＣＨ２はアリール環に結合され、Ｏ−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１つ以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して選択され；Ｒ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに選択され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００７１】
本開示の一実施形態では、式Ｉｂの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、ここで、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−であり、−ＣＨ２Ｏ−のＣＨ２はアリール環に結合され、Ｏ−はヘテロアリール間に結合され；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ９はＣ１−６アルコキシであり、Ｃ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ５−６アリール、またはＣ１−６ヘテロアリールから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ５−６アリール、またはＣ１−６ヘテロアリールは、ハロゲンまたはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００７２】
本開示の一実施形態では、式Ｉｂの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、ここで、Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−であり、−ＣＨ２Ｏ−のＣＨ２はアリール環に結語され、Ｏ−はヘテロアリール敢に結合され；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００７３】
本開示の一実施形態では、式Ｉｂの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、ここでＸは−ＣＨ２Ｏ−であり、−ＣＨ２Ｏ−のＣＨ２はアリール環に結合され、Ｏ−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ２およびＲ９は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；Ｒ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００７４】
本開示の一実施形態では、式Ｉｂの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、ここで、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−であり、−ＣＨ２Ｏ−のＣＨ２はアリール環に結合され、Ｏ−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ２は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、またはＣ１−６アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００７５】
本開示の一実施形態では、式Ｉｂの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、ここで、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−であり、ＣＨ２Ｏ−のＣＨ２はアリール環に結合され、Ｏ−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、
【００７６】
【化６】
2021501807.tif 000008
【００７７】
から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００７８】
本開示の一実施形態では、式Ｉａの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、
【００７９】
【化７】
2021501807.tif 000009
【００８０】
ここで、Ｘは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７、およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００８１】
本発明の一実施形態では、式Ｉａの化合物、その多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−であり、−ＣＨ２Ｏ−のＣＨ２はアリール環に結合され、Ｏ−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００８２】
本発明の一実施形態では、式Ｉａの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘは−ＯＣＨ２−であり、−ＯＣＨ２−のＯはアリール環に結合され、ＣＨ２−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００８３】
本発明の一実施形態では、式Ｉａの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘは−ＯＣＨ２−であり、−ＯＣＨ２−のＯはアリール環に結合され、ＣＨ２−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、
【００８４】
【化８】
2021501807.tif 000010
【００８５】
から選択され；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００８６】
本発明の一実施形態では、式Ｉａの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−の−Ｃ（Ｏ）はアリール環に結合され、ＮＨ−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００８７】
本発明の一実施形態では、式Ｉａの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、−ＮＨＣ（Ｏ）−の−ＮＨはアリール環に結合され、Ｃ（Ｏ）−はヘテロアリール環に結合され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００８８】
本開示の一実施形態では、式Ｉの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
【００８９】
【化９】
2021501807.tif 000011
【００９０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００９１】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物、それらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、
【００９２】
【化１０】
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【００９３】
【化１１】
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【００９４】
【化１２】
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【００９５】
【化１３】
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【００９６】
【化１４】
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【００９７】
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【００９８】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００９９】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、
【０１００】
【化１６】
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【０１０１】
【化１７】
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【０１０２】
【化１８】
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【０１０３】
【化１９】
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【０１０４】
【化２０】
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【０１０５】
【化２１】
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【０１０６】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１０７】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒ２は、水素、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−８ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｃ１−６ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、またはＣ１−８ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒ５は、
【０１０８】
【化２２】
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【０１０９】
【化２３】
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【０１１０】
【化２４】
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【０１１１】
【化２５】
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【０１１２】
【化２６】
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【０１１３】
【化２７】
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【０１１４】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１、およびＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択され；Ｒ５は、
【０１１６】
【化２８】
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【０１１７】
【化２９】
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【０１１８】
【化３０】
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【０１１９】
【化３１】
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【０１２０】
【化３２】
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【０１２１】
【化３３】
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【０１２２】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ５−９アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ５は、
【０１２４】
【化３４】
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【０１２５】
【化３５】
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【０１２６】
【化３６】
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【０１２７】
【化３７】
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【０１２８】
【化３８】
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【０１２９】
【化３９】
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【０１３０】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１３１】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはＣ１−６ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒ２は、水素、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−８ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−８ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択され；Ｒ５は、
【０１３２】
【化４０】
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【０１３３】
【化４１】
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【０１３４】
【化４２】
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【０１３５】
【化４３】
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【０１３６】
【化４４】
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【０１３７】
【化４５】
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【０１３８】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ２は、水素、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、またはＣ１−４アシルアミノから独立して選択され；Ｒ５は、
【０１４０】
【化４６】
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【０１４１】
【化４７】
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【０１４２】
【化４８】
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【０１４３】
【化４９】
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【０１４４】
【化５０】
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【０１４５】
【化５１】
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【０１４６】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１４７】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはＣ１−６ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒ２は、水素、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、またはＣ１−４アシルアミノから独立して選択され；Ｒ５は、
【０１４８】
【化５２】
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【０１４９】
【化５３】
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【０１５０】
【化５４】
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【０１５１】
【化５５】
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【０１５２】
【化５６】
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【０１５３】
【化５７】
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【０１５４】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１５５】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−８ヘテロシクリル、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ２は、Ｃ５−６アリールから選択され、Ｃ５−６アリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、およびシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択され；Ｒ５は、
【０１５６】
【化５８】
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【０１５７】
【化５９】
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【化６０】
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【０１６２】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１６３】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ２は、水素、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され；Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｒ５は、
【０１６４】
【化６４】
2021501807.tif 000066
【０１６５】
【化６５】
2021501807.tif 000067
【０１６６】
【化６６】
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【０１６７】
【化６７】
2021501807.tif 000069
【０１６８】
【化６８】
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【０１６９】
【化６９】
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【０１７０】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１７１】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ２は、水素、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルアミノから選択され；Ｒ５は、
【０１７２】
【化７０】
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【０１７３】
【化７１】
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【０１７４】
【化７２】
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【０１７５】
【化７３】
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【０１７６】
【化７４】
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【０１７７】
【化７５】
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【０１７８】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１７９】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のような式Ｉの化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ２は、水素、Ｃ５−６アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、Ｃ５−６アリール、および５〜９員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−６ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルアミノから選択され；Ｒ５は、
【０１８０】
【化７６】
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【０１８１】
から選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１８２】
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物またはそれらの多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩に関し、以下からなる群から選択される：
Ｎ−（２−（（（２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１）、
Ｎ−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（化合物−２）、
Ｎ−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（化合物−３）、
（１Ｒ，６Ｒ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物−４）、
（１Ｓ，６Ｒ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物−５）、
Ｎ−（２−（（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−６）、
（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−７）、
（Ｓ）−１−（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−８）、
（Ｓ）−１−（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−９）、
（Ｓ）−１−（（４−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１０）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）−オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物−１１）、
（Ｓ）−１−（（４−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１２）、
（Ｓ）−１−（（２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１３）、
Ｎ−（２−（（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１４）、
（Ｒ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１５）、
（Ｓ）−１−（（２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１６）、
（Ｓ）−１−（（２−（（３’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１７）、
Ｎ−（２−（（（２−（（３’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１８）、
（Ｓ）−１−（（２−（（２’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１９）、
Ｎ−（２−（（（２−（（２’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物２０）、
Ｎ−（２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物２１）、
（Ｓ）−１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物２２）、
１−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物２３）、
（３−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（化合物２４）、
２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２５）、
（２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２６）、
（Ｓ）−３−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ブタン酸（化合物２７）、
（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｄ−アラニン（化合物２８）、
（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アスパラギン（化合物２９）、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３０）、
１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボン酸（化合物３１）、
Ｎ−（２−（（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物３２）、
１−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物３３）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３４）、
２−（（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物３５）、
（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｌ−プロリン（化合物３６）、
メチル４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボキシレート（化合物３７）、
４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（化合物３８）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３９）、
（（Ｓ）−１−（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物４０）、
２−（（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物４１）、
２−（（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物４２）、
（Ｓ）−４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（化合物４３）、
２−（４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸（化合物４４）、
（Ｓ）−１−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物４５）、
（Ｓ）−５−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（化合物４６）、
７−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（化合物４７）、
ｒａｃ−（１Ｒ，６Ｓ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物４８）、
（Ｓ）−４−アセチル−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物４９）、
（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物５０）、
（Ｓ）−５−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（化合物５１）、
７−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（化合物５２）、
Ｎ−（２−（（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５３）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシル酸（化合物５４）、
（Ｓ）−１−（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物５５）、
Ｎ−（２−（（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５６）、
Ｎ−（２−（（（２−（（３’，４’−ジメトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５７）、
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（３’，４’−ジメトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物５８）、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物５９）、
（Ｓ）−２−（１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸（化合物６０）、
（Ｒ）−２−（１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸（化合物６１）、
（Ｓ）−４−（６−アセトアミドヘキサノイル）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物６２）、
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物６３）、
（Ｓ）−１−（（４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物６４）、および
Ｎ−（２−（（（４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物６５）。
【０１８３】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物、またはその多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
【０１８４】
本開示の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の調製方法が提供され、当該方法は、（ａ）式ＩＶおよび式Ｂ３の化合物を塩基、溶媒、および任意でカップリング試薬の存在下で反応させて式Ｖまたは式ＸＩＩＩの化合物を得る工程と；（ｂ）式Ｖおよび式ＸＩＩＩの化合物を処理して式ＶＩＩの化合物を得る工程と；（ｃ）式ＶＩＩの化合物を還元剤および第３の溶媒の存在下で置換アミンと反応させて式ＩまたはＩａまたはＩｂの化合物を得る工程とを含む。
【０１８５】
【化７７】
2021501807.tif 000079
【０１８６】
ここで、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式Ｉａ、および式ＩｂのＸは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；式Ｉｂ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、および、式ＸＩＩＩのＲ９、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ５−１０アリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールから独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０アリール、および５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−１０ヘテロシクリル、または−ＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−１０ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣＯＯＲａから選択される１個以上の基で任意に置換され、Ｃ１−６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、またはシアノから選択される１個以上の基で任意に置換され；Ｒａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、またはＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され；式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、および式ＸＩＩＩのＸは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；式ＩｂのＲ５は−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択され、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モルフォリノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、ＳＲ６、またはＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキル、および５〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、およびＲ６から選択される１個以上の置換基で独立して置換され；またはＲ７およびＲ８は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環を共に形成してもよく、４〜１０員環の単環または二環の、飽和または不飽和の複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＨ、Ｒ６、ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、またはＮＨＲ６から選択される基でさらに置換され；ｎは１〜６であり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【０１８７】
本開示の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の調製方法であって、式Ｖの化合物を処理して式ＶＩＩの化合物を得る工程が、（ａ）第２の塩基および第２の溶媒の存在下で式Ｖの化合物をアルケニル化して式ＶＩの化合物を得る工程と；（ｂ）式ＶＩの化合物を酸化して式ＶＩＩの化合物を得る工程とを含む方法が提供される。
【０１８８】
本開示の一実施形態では、本明細書に記載される式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の調製方法であって、式ＸＩＩＩの化合物を処理して式ＶＩＩの化合物を得る工程が、式ＸＩＩＩの化合物をギ酸化して式ＶＩＩの化合物を得る工程を含む方法が提供される。
【０１８９】
本開示の一実施形態では、本明細書に記載される式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の調製方法が提供され、当該方法は、（ａ）塩基、溶媒、および任意でカップリング試薬の存在下で式ＩＶおよび式Ｂ３の化合物を反応させて式Ｖまたは式ＸＩＩＩの化合物を得る工程と；（ｂ）第２の塩基および第２の溶媒の存在下で式Ｖの化合物をアルケニル化して式ＶＩの化合物を得る工程と；（ｃ）式ＶＩの化合物を酸化して式ＶＩＩの化合物を得る工程と；（ｄ）式ＶＩＩの化合物を還元剤および第３の溶媒の存在下で置換アミンと反応させて式ＩまたはＩａまたはＩｂの化合物を得る工程とを含む。
【０１９０】
本開示の一実施形態では、本明細書に記載される式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の調製方法が提供され、当該方法は、（ａ）式ＩＶおよび式Ｂ３の化合物を塩基、溶媒、および任意でカップリング試薬の存在下で反応させて式Ｖまたは式ＸＩＩＩの化合物を得る工程と；（ｂ）式ＸＩＩＩの化合物をギ酸化して式ＶＩＩの化合物を得る工程と；（ｃ）式ＶＩＩの化合物を還元剤および第３の溶媒の存在下で置換アミンと反応させて式ＩまたはＩａまたはＩｂの化合物を得る工程とを含む。
【０１９１】
本開示の一実施形態では、本明細書に記載される式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の調製方法であって、カップリング試薬は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、またはプロピルホスホン酸無水物から選択され、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ジクロロメタン、エチルアセテート、ジオキサン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され；塩基は、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；第２の塩基は、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；第２の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、エーテル、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、第３の溶媒は、酢酸、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、還元剤は、シアノホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法が提供される。
【０１９２】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に受容可能な担体と共に、任意で１個以上の他の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０１９３】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の医薬組成物に関し、ここで、組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、水溶液、エアロゾル、および懸濁液からなる群から選択される形態である。
【０１９４】
本開示の実施形態では、本明細書に記載の式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され、薬学的に許容される塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎのような無機塩基；Ｎ、Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、アルミニウム塩などのような有機塩基の塩から選択されて誘導される。塩はまた、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、およびグアニジンのようなアミノ酸塩を含む。塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハライド、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでいてもよい。
【０１９５】
本開示の実施形態において、癌および感染性疾患を含む、種々の疾患の治療および／または予防のための方法が提供され、当該方法は、増殖性疾患または癌に罹患している被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載の式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物、または医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む。
【０１９６】
一実施形態では、本開示は、増殖性疾患または癌に罹患している被験体に、治療有効量の、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に、他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与する工程を含む、増殖性疾患または癌またはＨＩＶまたはＢ型肝炎またはＣ型肝炎またはＤ型肝炎または細菌性もしくはウイルス性の両方の感染症の治療および／または予防のための方法に関する。
【０１９７】
本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物の投与を含む、細胞増殖および／または血管新生、ならびにその後の転移の破壊によって引き起こされる、それに関連する、またはそれを伴う疾患の治療方法を提供する。
【０１９８】
本開示は、有効量の、式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物の投与を含む、患者における癌の治療方法を提供する。癌は、血液悪性腫瘍または固形腫瘍のいずれかであり得る。血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、および白血病からなる群から選択される。固形腫瘍の場合、当該腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、および脳癌からなる群から選択される。
【０１９９】
本開示の化合物は、腫瘍増殖を遅らせること、腫瘍増殖を停止させること、または腫瘍の退行を引き起こすこと、並びに、腫瘍転移（微小転移を含む）の形成および転移（微小転移を含む）の増殖を防止することができる。さらに、それらは表皮過剰増殖に使用することができる。
【０２００】
本開示の式Ｉの化合物は、癌の予防剤または治療剤として使用することができる。癌の例は、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜芽細胞腫、陰茎癌、小児固形癌、リンパ腫、骨髄腫、および白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはヘアリー細胞白血病を含む）を含むが、これらに限定されない。
【０２０１】
「併用療法」は、他の生物学的に活性な成分（異なる抗腫瘍剤などであるが、これらに限定されない）および非薬物療法（外科手術または放射線治療などであるが、これらに限定されない）とさらに組み合わせた対象化合物の投与を含む。本明細書中に記載される化合物は、他の薬学的に活性な化合物（好ましくは、本開示の化合物の効果を増強し得る）と組み合わせて使用することができる。化合物は、他の薬物療法と同時にまたは連続して投与することができる。
【０２０２】
一実施形態では、本開示は、増殖性疾患または癌を含む種々の疾患の治療および／もしくは予防のための、または他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に癌を治療するための、薬学的に許容される担体と共に、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を使用することに関する。
【０２０３】
一実施態様において、本開示は、増殖性疾患または癌を含む種々の疾患の治療および／もしくは予防のための、または他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に癌を治療するための、薬学的に許容される担体と共に、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を使用することに関するものであって、他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤は、カルボプラチン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、ポマリドミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキン、ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオン酸シクロホスファミド、５−フルロルラシル（5-fluroruracil）、イマチニブ、メトトレキサート、イリノテカン、トプテカン、ビンブラスチン、エトポシド、ビンクリスチン、カルムスチン、パクリタキセル、ボリノスタット、ベリノスタット、パンビノスタット、ロミデプシン、チアダミド（chiadamide）、エンチノスタット、モセチノスタット、アファチニブ、ボスチニブ、セツキシマブ、エントレクチニブ（enterctinib）、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ルキソロチニブ（ruxlotinib）、ソラフェニブ（sorafeenib）、スニチニブ、ベルムラフェニブ（vermurafenib）、アキシチニブ、ゲフィチニブ、コビメチニブ、カボザンチニブ、テモゾロミド、イダルビシン、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ナトリウム、ダサチニブ、レトロゾール、タモキシフェン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ゾレロネート（zoleronate）、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【０２０４】
一実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるような癌の治療のための方法に関し、当該方法は、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の組み合わせを、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する細胞毒性剤または非細胞毒性剤と共に、投与することを含む。
【０２０５】
一実施形態では、本開示は、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Β型肝炎、Ｃ型肝炎、およびＤ型肝炎などのウイルス感染症に罹患している被験体に、治療有効量の、本明細書に記載の式Ｉｂ、式Ｉａ、および式Ｉの化合物、または医薬組成物を、それらを必要とする被験体への他の臨床的に関連する抗ウイルス薬と共に、投与する工程を含む、癌および感染症を含む種々の疾患の治療および／または予防の方法に関する。
【０２０６】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような癌の治療方法に関し、当該方法は、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、または医薬組成物と、他の臨床的に関連する免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与する工程を含む。本開示の別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、０Ｘ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アイギナーゼ（aiginase）、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２０７】
一実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるような癌の治療方法に関し、当該方法は、式Ｉｂ、式Ｉａ、式Ｉの化合物、または医薬組成物と、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリムマブ（pidilimumab）、ｂｍｓ−９８６０１６、エパカドスタット、トレメリムマブ、ＣＤ７３阻害剤、およびアルギナーゼ阻害剤などの他の臨床的に関連する免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを、それらを必要とする被験体に投与する工程を含む。
【０２０８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の生物学的標的を阻害する抗腫瘍剤（例えば、小分子、細胞毒性剤、非細胞毒性剤、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡ、および融合タンパク質）と組み合わせてもよい。このような組み合わせは、任意の薬剤単独によって達成される効果よりも治療効果を増強し、耐性変異体の出現を予防または遅延し得る。
【０２０９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＰＤ−１、ＩＤＯ、ＴＤＯ、アルギナーゼ、ＣＤ７３、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、または免疫調節に関与する他の医薬品に制限されない免疫腫瘍薬と組み合わせてもよい。
【０２１０】
別の実施形態では、対象化合物は、ＣＡＲＴ  Ｔ細胞療法の効果を増強し得るＣＡＲＴ−Ｔ細胞療法と組み合わせてもよい。
【実施例】
【０２１１】
本明細書中で使用されるように、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は現代の科学文献（例えば、Journal of American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry）において使用されるものと一致する。標準的な一文字または三文字の略語は一般に、アミノ酸残基を示すために使用され、これは、特に明記しない限り、Ｌ配置にあると仮定される。特に明記しない限り、全ての出発物質は商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が実施例において、および本明細書全体を通して使用され得る：
略語：
Ａｃ                                アセチル；
Ａｃ２Ｏ                            無水酢酸；
ＡＣＮ                              アセトニトリル；
ＡＩＢＮ                            アゾビス（イソブチロニトリル）；
ＢＩＮＡＰ                          ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＢＭＳ                              ボラン−ジメチルスルフィド錯体；
Ｂｎ                                ベンジル；
Ｂｏｃ                              Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｂｏｃ２Ｏ                          ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート；
ＢｕＬｉ                            ブチルリチウム；
ＣＳＦ                              フッ化セシウム；
ＤＣＥ                              １，２−ジクロロエタン；
ＤＣＭ                              ジクロロメタン；
ＤＤＱ                              ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；
ＤＭＳ                              ジメチルスファイド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｆｉｄｅ）；
ＡＴＰ                              アデノシン三リン酸；
ビス−ピナコラートジボロン          ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン；
ＢＳＡ                              ウシ血清アルブミン；
Ｃ１８                              ＨＰＬＣ固定相中のシリコン上の１８−炭素アルキル基をいう；
ＣＨ３ＣＮ                          アセトニトリル；
Ｃｙ                                シクロヘキシル；
ＤＣＣ                              Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＩＰＥＡ                          ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン；
ジオキサン                          １，４−ジオキサン；
ＤＭＡＰ                            ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ                              １，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ                              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ                            ジメチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ                            ジフェニルホスホリルアジド；
ＥｔＯＡｃ                          酢酸エチル;
ＥｔＯＨ                            エタノール;
Ｅｔ２Ｏ                              ジエチルエーテル；
ＨＡＴＵ                            １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＡｃ                            酢酸；
ＨＰＬＣ                            高圧液体クロマトグラフィー；
ＨＭＤＳ                            ヘキサメチルジシラジド；
ＩＰＡ                              イソプロピルアルコール；
ＬＡＨ                              水素化リチウムアルミニウム；
ＬＤＡ                              リチウムジイソプロピルアミド；
ＬＨＭＤＳ                          リチウムヘキサメチルジシラジド；
ＭｅＯＨ                            メタノール;
ＭＰＬＣ                            中圧液体クロマトグラフィー；
ＭＴＢＥ                            メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；
ｍＣＰＢＡ                          ｍ−クロロ過安息香酸；
ＮａＨＭＤＳ                        ヘキサメチルジシラジドナトリウム；
ＮＢＳ                              Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＮＭＲ                              核磁気共鳴；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３                  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン錯体；
ＲＰＨＰＬＣ                        逆相高圧液体クロマトグラフィー；
ＲＴ                                室温；
Ｓａｔ．                            飽和；
ＳＧＣ                              シリカゲルクロマトグラフィー；
ＳＭ                                出発物質；
Ｔ３Ｐ                              プロピルホスホン酸無水物；
ＴＣＬ                              薄層クロマトグラフィー；
ＴＥＡ                              トリエチルアミン；
ＴＦＡ                              トリフルオロ酢酸；および
ＴＨＦ                              テトラヒドロフラン。
【０２１２】
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性、および適用に関する詳細を提供する。以下は代表的なものにすぎず、本発明はこれらの実施例に記載された詳細によって限定されないと理解されるべきである。
【０２１３】
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって製造することができる。以前に定義された任意の変数は、別段の指示がない限り、以前に定義された意味を有し続ける。例示的な一般的な合成方法は、以下のスキームに記載され、本発明の他の化合物を調製するために容易に適合することができる。
【０２１４】
式Ｉの化合物の調製のための、以下のスキーム−１およびスキーム−１ａに示されるようなプロセスも提供され、ここで、全ての基は、先に定義した通りである。
【０２１５】
式Ｉの化合物の合成のための一般的な手順
【０２１６】
【化７８】
2021501807.tif 000080
【０２１７】
式Ｉの化合物を調製するための前記プロセスは、以下の工程を含む：
工程１：化合物Ａ（５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン）を、適切な溶媒中でアルコキシドのナトリウムまたはカリウム塩と反応させて、対応する５−ブロモ−２−クロロ−４−アルコキシピリミジン（化合物Ｂ）を得た
工程２：化合物Ｂ３（２，３置換ベンジルアルコール）は、置換ブロモベンゼンＢ１を対応するボロン酸Ｂ２のパラジウム触媒とＳｕｚｕｋｉカップリングによって合成し、Ｂ３を得た。
【０２１８】
工程３：中間体Ｂ３を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で化合物Ｂとさらに反応させて、２−ベンジルオキシ−４−アルコキシ−５−ブロモピリミジン（化合物Ｃ）を得た。
【０２１９】
工程４ａ：中間体Ｃをトリブチル（ビニル）スタンナン（化合物Ｃ１）と反応させて、対応するビニル誘導体Ｄを得た。
【０２２０】
工程４ｂ：化合物Ｄを、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムで酸化して、対応するアルデヒドＥを得た。
【０２２１】
工程４：アルデヒドＥは、代替的に化合物Ｃをｎ−ＢｕＬｉでリチウム化し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでクエンチすることによって合成することができる。
【０２２２】
工程５：種々の置換脂肪族、芳香族、複素環式および環式アミン（Ｅ１）を用いた中間体Ｅの還元アミノ化の結果、本発明に記載の化合物（化合物Ｆ）を得た。
【０２２３】
式Ｉの化合物の合成のための一般的な手順
スキーム１ａ
【０２２４】
【化７９】
2021501807.tif 000081
【０２２５】
工程１：中間体Ｃ２を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で化合物Ｂ３と反応させて、２−ベンジルオキシ−４−アルコキシ−５−ブロモピリミジン（化合物Ｃ３）を得た。
【０２２６】
工程２：ＰＯＣｌ３とＤＭＦを用いて中間体Ｃ３のホルミル化を行い、中間体Ｃ４を得た。
【０２２７】
工程３：種々の置換脂肪族、芳香族、複素環式および環式アミン（Ｅ１）を用いた中間体Ｃ４の還元アミノ化の結果、本発明に記載の化合物（化合物Ｆ）を得た。
【０２２８】
式Ｉｂの化合物の合成のための一般的な手順
Ｒ９がアルキルまたはアリールである一般式Ｉｂの化合物は、以下のスキームを用いて調製することができる
スキーム１ｂ
【０２２９】
【化８０】
2021501807.tif 000082
【０２３０】
工程１：Ｂ３を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で化合物Ｄ１０と反応させて、ピリミジン誘導体化合物Ｄ１１を得た。
【０２３１】
工程２：中間体Ｄ１１をトリブチル（ビニル）スタンナン（化合物Ｃ１）と反応させて、対応するビニル誘導体Ｄ１２を得た。
【０２３２】
工程３：化合物Ｄ１２をメタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムで酸化して、対応するアルデヒドＤ１３を得た。
【０２３３】
工程４：種々の置換脂肪族、芳香族、複素環式および環式アミン（Ｅ１）を用いた中間体Ｄ１３の還元アミノ化の結果、本発明に記載の化合物（化合物Ｆ２）を得た。
【０２３４】
一般的考察と分析方法：
反応プロセスにおいて使用される化合物は、特に言及しない限り、商業的に入手可能であった。ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計で得た。すべての化合物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＬＣＭＳ（ＥＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析）によって同定した。全ての１Ｈ化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で記録し、溶媒としてのＴＭＳまたは残留重水素化ＤＭＳＯに対して測定した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ−ＬＣＭＳ  Ｄ−ＳＬ（Ｇ１４５６Ｂ）質量分析計で行った。提供される化合物の収率は、単離された化合物を指す。
【０２３５】
以下に示す実施例は、例示のためにのみ提供され、従って、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０２３６】
さらに、式Ｉの化合物のクラスを、上記のスキーム１またはスキーム２に記載されるような一般的な手順を使用して調製した。
【０２３７】
中間体の合成のための一般的な手順
（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（化合物１、５−９の中間体）の合成
【０２３８】
【化８１】
2021501807.tif 000083
【０２３９】
トルエン（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１、１ｇ、５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２、１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加え、反応物をＮ２ガスで１０分間脱気した。次いで、反応物を密封管中にて８０℃で１２時間加熱した。反応物を、セライトを通して濾過し；濾液を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノールをオフホワイトの固体として得た（３、収率：０．８１ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１９９．１［Ｍ＋Ｈ−ＯＨ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタｐｐｍ：２．０８（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４０】
（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（化合物２−４、１０−１５の中間体）の合成
【０２４１】
【化８２】
2021501807.tif 000084
【０２４２】
トルエン（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（４、１ｇ、５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５、１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。次いで、反応混合物を密封管中にて８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し；濾液を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノールをオフホワイトの固体として得た（６、収率：０．８１ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｎ−（２−（（（２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１）
【０２４３】
【化８３】
2021501807.tif 000085
【０２４４】
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（Ａ１）の調製
【０２４５】
【化８４】
2021501807.tif 000086
【０２４６】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａ、５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（１．６ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物をｒ．ｔで６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ；粗製物を水に取り、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の２％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジンを白色結晶性固体として得た（Ａ１、収率：４ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２２．９、２２４．９［Ｍ］＋、［Ｍ＋２Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．０１（ｓ、３Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０２４７】
工程２：５−ブロモ−２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン（Ａ２）の調製
【０２４８】
【化８５】
2021501807.tif 000087
【０２４９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（中間体３、０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（０．１８４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物をその温度で０．５時間撹拌した。次に、反応物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（Ａ１、０．５１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物をｒ．ｔで４時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の２．５％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、５−ブロモ−２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジンを白色固体として得た（Ａ２、収率；０．８ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．１７（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０２５０】
工程３：２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（Ａ３）の調製
【０２５１】
【化８６】
2021501807.tif 000088
【０２５２】
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン（Ａ２、０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．２Ｍ溶液、０．６１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌した。反応物は暗褐色に変わり、生成したアニオンをＤＭＦ（０．１５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を０℃にすることができ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）でクエンチした。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒドを無色の粘性液体として得た（Ａ３、収率：０．１２ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１９（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０２５３】
工程４：Ｎ−（２−（（（２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）エチル）アセトアミド（化合物−１）の調製
【０２５４】
【化８７】
2021501807.tif 000089
【０２５５】
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（Ａ３、０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（Ａ４、０．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を同時に加え、反応物をｒ．ｔで１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．０６５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒ．ｔで１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製物をＤＣＭ（１５ｍｌ）に取り、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の７％ＭｅＯＨを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（（２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１）を粘性固体として得た（収率：０．０６ｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｂｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ＠２８０ｎｍ、９８．３３％。
【０２５６】
Ｎ−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（化合物−２）の合成
【０２５７】
【化８８】
2021501807.tif 000090
【０２５８】
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリミジン（Ｂ１）の調製
【０２５９】
【化８９】
2021501807.tif 000091
【０２６０】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ａ、２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、３．４ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物をｒ．ｔで６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を水に取り、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の２％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリミジンを白色結晶性固体として得た（Ｂ１、収率：１．６ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７、２３９［Ｍ］＋、［Ｍ＋２Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０２６１】
工程２：５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン（Ｂ２）の調製
【０２６２】
【化９０】
2021501807.tif 000092
【０２６３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（６、０．８３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（０．３６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物をその温度で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリミジン（Ｂ１、１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物をｒ．ｔで４時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の２％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンを白色固体として得た（Ｂ２、収率：０．６ｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９９、４０１［Ｍ＋２Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．３５ （ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、３Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０２６４】
工程３：４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン（Ｂ４）の調製
【０２６５】
【化９１】
2021501807.tif 000093
【０２６６】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン（Ｂ２、４．４ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルビニルスズ（Ｂ３、５ｍＬ  １６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を、セライトを通して濾過し；濾液を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジンを黄色油状液体として得た（Ｂ４、収率：１．７ｇ、３２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、４．３９−４．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２７−５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．８５−５．９０（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７−３４−７．４６（ｍ、４Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。
【０２６７】
工程４：４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｂ５）の調製
【０２６８】
【化９２】
2021501807.tif 000094
【０２６９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン（Ｂ４、２．２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（４ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（２．８ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の１３％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドをオフホワイトの固体として得た（Ｂ５、収率：１．１ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、４Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０２７０】
工程５：Ｎ−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（化合物−２）の調製
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｂ５、０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルグリシン（Ｂ６、０．１２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を同時に加え、反応物をｒ．ｔで１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．０８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔで１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ；粗製物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に取り、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、Ｎ−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（化合物−２）を粘性固体として得た（収率：０．０３５ｇ、１９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２２−１．３１（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、３Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）：ＨＰＬＣ＠２５４ｎｍ、９９．３８％。
【０２７１】
Ｎ−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルグリシン（化合物−３）の合成
【０２７２】
【化９３】
2021501807.tif 000095
【０２７３】
工程１：４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（０．９７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の３％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンを無色の粘性油として得た（１．４ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、３Ｈ）。
【０２７４】
工程２：４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン（０．８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ  １６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２ガスで１０分間脱気し、Ｐｄ（Ｐｐｈ３）４（０．７ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、固体沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを白色固体として得た（０．３８ｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０２７５】
工程３：Ｎ−（２−（（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドの調製
０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ３ｍＬ）中の４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．１９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（０．２０３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を同時に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に取り、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の１０％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＭＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドをオフホワイトの固体（０．０５ｇ、２３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、１Ｈ）、２．５２−２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．７６（ｂｓ、１Ｈ）：ＨＰＬＣ＠２５４ ｎｍ、９８．４７％。
【０２７６】
（１Ｒ，６Ｒ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物−４）および（１Ｓ，６Ｒ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物−５）の合成
【０２７７】
【化９４】
2021501807.tif 000096
【０２７８】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒａｃ−（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸塩酸塩（９７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。この混合物に酢酸（０．１ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（１０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えて、ｒ．ｔで１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の８％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、ｒａｃ−（１Ｒ，６Ｓ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸を淡白色の固体として得た（収率：１６５ｍｇ、６２％）。ラセミ混合物を、移動相としてＭｅＯＨ中のＣＯ２および０．２％ＴＥＡ（方法：６０ｇｍ（ＣＯ２）＿１５％（溶剤）＿１００ｂａｒ（ＡＢＰＲ））を、５分間のスタッグされたサイクルタイム中にて５．０ｍｇ／インジェクションでローディングして、使用する、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  ２００ｑ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０＊２１ｍｍ）、５μｍ）により、精製した。２つのピークが６．８分時点（Ｐｅａｋ−１、異性体−１）および８．３分時点（Ｐｅａｋ−２、異性体−２）に集められ、濃縮して化合物−４（７３ｍｇ）および化合物−５（８２ｍｇ）を得た。
【０２７９】
ピーク−１：
（１Ｒ，６Ｒ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物−４）
【０２８０】
【化９５】
2021501807.tif 000097
【０２８１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６ −７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、１１．８２（ｂｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９８．９６％。
【０２８２】
ピーク２：（１Ｓ，６Ｒ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物−５）
【０２８３】
【化９６】
2021501807.tif 000098
【０２８４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、１１．８２（ｂｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９９．２３％。
【０２８５】
Ｎ−（２−（（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−６）の合成
【０２８６】
【化９７】
2021501807.tif 000099
【０２８７】
工程１：４，６−ジエトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジンの調製
０℃のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、２０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を水（１００ｍＬ）に取り、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４，６−ジエトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジンを白色固体として得た（収率：４．７ｇ、８５．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、６Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、４．３２−４．３７（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、４Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０２８８】
工程２：４，６−ジエトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの調製
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４，６−ジエトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５１ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．３１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の８％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４，６−ジエトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを白色固体として得た（収率：１ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｄ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、６Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．３２−４．４８（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、４Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０２８９】
工程３：４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンの調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４，６−ジエトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（４．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（３．６２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンを白色固体として得た（収率：３．５ｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、純度＠２１４ｎｍ、８９．７７％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３０（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、４．２９−４．３３（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、４Ｈ）。
【０２９０】
工程４：４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製
窒素雰囲気下で、０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の塩化ホスホリル（５ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン（３．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、８０℃で３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを白色固体として得た（収率：１．５ｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、４．４６−４．５１（ｍ、４Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０２９１】
工程５：Ｎ−（２−（（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドの調製
室温のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を同時に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（０．０８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の８％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２−（（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミドを白色固体として得た（収率：０．０９１ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９−１．３０（ｔ、６Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．４０ （ｑ、４Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９８．１９％。
【０２９２】
（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−７）の合成
【０２９３】
【化９８】
2021501807.tif 000100
【０２９４】
工程１：５−ブロモ−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジンの合成
０℃のメタノール（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２１％、３０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×９００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、５−ブロモ−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジンを白色固体として得た（収率：２２ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５４（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０２９５】
工程２：５−ブロモ−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジンの合成
０℃のＤＣＭ（２Ｌ）中の５−ブロモ−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１４０ｇ、５９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（３０８ｇ、１７８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を蒸発させ、粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の８％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを白色固体として得た（収率：７２ｇ、４５．３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０２９６】
工程３：５−ブロモ−４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンの合成
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（８０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（５９．４９ｇ、３００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２３ｇ、９００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンを白色固体として得た（収率：４７ｇ、４０．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８５．３７［ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。
【０２９７】
工程４：４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジンの合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン（４８ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルビニルスズ（７１．１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．１ｇ  ６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の３％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジンを黄色の油状液体として得た（収率：３０ｇ、７２．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３３．４７［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．６９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ、４Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０２９８】
工程５：４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドの合成
０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１'−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン（２４ｇ、７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（７３ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液、７．２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（２３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の１２％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドをオフホワイトの固体として得た（収率：１８ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、５Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０２９９】
工程６：（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）およびＤＭＦ（４５ｍＬ）中の４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３０ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（１１．５８ｇ、８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ）を同時に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物にＮａＣＮＢＨ３（１６．９１ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物（１６ｇ）を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の８％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸を淡黄色固体として得た（収率：１０．５ｇ、２６．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋、純度＠２１４ｎｍ、９９．３６％．；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｂｒ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０３００】
（Ｓ）−１−（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−８）の合成。
【０３０１】
【化９９】
2021501807.tif 000101
【０３０２】
工程１：２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２）の合成
０℃のエタノール（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（１０ｇ  ｇ、６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌を続けた。ＴＬＣが完了を示した後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（収率：１０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０３０３】
工程２：５−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリルの合成
０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．３６ｇ、鉱油中６０％、３４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。この混合物に、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（７．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（４×１００ｍＬ）中の１０％ＩＰＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）によって精製して、５−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリルを白色固体として得た（収率：４．９ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５１（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３０４】
工程３：５−（（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリルの合成
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．６７ｇ、鉱油中６０％、１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、５−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（５．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ）で精製して、５−（（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリルを白色固体として得た（収率：２．８ｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、８８．９４％。
【０３０５】
工程４：２−フルオロ−５−（（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−（（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルビニルスズ（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、２−フルオロ−５−（（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として得た（収率：１．６ｇ、６６．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２６（ｓ、３Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９４．７０％。
【０３０６】
工程５：２−フルオロ−５−（（（５−ホルミル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
０℃のアセトン（８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（３ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中の２．５重量％溶液、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、２−フルオロ−５−（（（５−ホルミル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルを暗色固体として得た（収率：０．２ｇ、１５．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２３（ｓ、３Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０３０７】
工程６：（Ｓ）−１−（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（（（５−ホルミル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を同時に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｍＬ）およびブライン溶液（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の１０％メタノールを用いた分取ＴＬＣで精製し、（Ｓ）−１−（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（収率：２０ｍｇ、１６．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９１．８３％。
【０３０８】
（Ｓ）−１−（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−９）の合成
【０３０９】
【化１００】
2021501807.tif 000102
【０３１０】
工程１：５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンの合成
０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．４８ｇ、鉱油中６０％、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（５．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを白色固体として得た（収率：８ｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０３．２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５０（ｓ、３Ｈ）、５．１２−５．１９（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０３１１】
工程２：５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンの合成
０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルチオ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（１１．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の８％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを白色固体として得た（収率：８．４ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３４（ｓ、３Ｈ）、５．２３−５．２９（ｍ、２Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０３１２】
工程３：５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンの合成
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（８．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．１ｇ、３７．５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２５０ｍＬ）、ブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを無色の粘性液体として得た（収率：５．６ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、５．１０−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０３１３】
工程４：２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ビニルピリミジンの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（５．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルビニルスズ（９．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ  １．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で８時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の３％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ビニルピリミジンを黄色の油状液体として得た（収率：３．１ｇ、６４．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０−６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０３１４】
工程５：２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドの合成
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ビニルピリミジン（７、０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（１ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（０．２１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間、室温で撹拌させた。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の１２％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド灰色固体を得た（収率：０．４５ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．１９−５．２６（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０３１５】
工程６:（Ｓ）−１−（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（０．１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を同時に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（９７ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中８％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（収率：５０ｍｇ、１８．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９９．８６％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０３１６】
（Ｓ）−１−（（４−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１０）の合成
【０３１７】
【化１０１】
2021501807.tif 000103
【０３１８】
工程−１：５−ブロモ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）−２−クロロピリミジンの合成
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−１−オール（８．５２ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．５ｇ、鉱油中６０％、６２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（９．５ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）−２−クロロピリミジンを粘着性固体として得た（収率： １６ｇ、９７％）。
【０３１９】
工程２：５−ブロモ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンの合成
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（８．０１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．４２ｇ、鉱油中６０％、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、５−ブロモ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）−２−クロロピリミジン（１６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）で精製して、５−ブロモ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンを黄色の粘性液体として得た（収率：１１．０４ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０１６（ｓ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、１．６０ （ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ、４Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０３２０】
工程３：４−（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ブタン−１−オールの合成
０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン（５．５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１ｅｑ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）で精製して、４−（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ブタン−１−オールを黄色の粘性液体として得た（収率：２．０３ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、４Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ：９８．９１％。
【０３２１】
工程４：４−（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）ブタン−１−オールの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ブタン−１−オール（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルビニルスズ（１．７９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３ｇ  ０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、４−（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）ブタン−１−オールを黄色固体として得た（収率：０．７ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．４３ （ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
【０３２２】
工程５：４−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドの合成
０℃のＴＨＦ （１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）ブタン−１−オール（０．７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（１．８ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（０．５７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は室温で５時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）で精製して、４−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを粘着性油状化合物として得た（収率：０．５ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９９．５２％。
【０３２３】
工程６：（Ｓ）−１−（（４−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．２４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を同時に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（１１５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を継続した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中１０％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−（（４−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（収率：２５０ｍｇ、８０．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３−１．５４（ｍ、７Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９７．４３％。
【０３２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物−１１）の合成
【０３２５】
【化１０２】
2021501807.tif 000104
【０３２６】
工程−１：（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル）メタノールの合成
室温のトルエン：エタノール：水（１：１：１）（１２０ｍｌ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（６ｇ、０．０２７ｍｏｌ）および（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（８．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素を用いて室温で１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体（１．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度、窒素を用いて１０分間脱気した。反応混合物を９５℃で１２時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製物を、溶離剤としてヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ）によって精製して、（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル）メタノール（収率：７ｇ、９７．９％）を淡赤色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１２（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ  １Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０３２７】
工程−２：２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジンの合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル）メタノール（８．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（７ｇ、３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．２ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２５０ｍＬ）、ブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジンを無色の粘性液体として得た（収率：９ｇ、７１．４％）。
【０３２８】
工程−３：２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルバルデヒドの合成
０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）中の塩化ホスホリル（８ｍＬ）の溶液を、窒素大気下で１時間撹拌し、それをＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで８０℃で３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を水（２５ｍＬ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルバルデヒドを淡黄色固体として得た（収率：１．５ｇ、４６．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９８．１３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２４（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、６Ｈ）、４．２８（ｓ、４Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０３２９】
工程−４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製。
【０３３０】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を同時に加え、反応物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中８％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（収率：０．２９ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９８．１３％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、４Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３１】
（Ｓ）−１−（（４−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１２）の合成。
【０３３２】
【化１０３】
2021501807.tif 000105
【０３３３】
工程１：５−ビニルニコチノニトリルの合成
室温のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモニコチノニトリル（２ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（９５．３ｇ、３００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素で１０分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．８４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、再度、窒素で２０分間パージした。次に、混合物を８０℃で４時間加熱した。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）によって精製して、５−ビニルニコチノニトリルをオフホワイトの固体として得た（収率：１０．５ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０３３４】
工程−２：５−ホルミルニコチノニトリルの合成
０℃のアセトン（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の５−ビニルニコチノニトリル（１０．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（８２ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液、８．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（６０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、５−ホルミルニコチノニトリルを黄色固体として得た（収率：７．９ｇ、７４％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）。  工程−３：５−（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリルの合成
０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の５ホルミルニコチノニトリル（１２ｇ、９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．１２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）によって精製して、５−（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリルを黄色固体として得た（収率：７．４ｇ、６０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．５０（ｂｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０３３５】
工程４：５−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルの合成
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（０．５９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．２６ｇ、鉱油中６０％、６．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム中の１０％ＩＰＡで（４×１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）によって精製して、５−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを黄色固体としてを得た（収率：１．０ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５９（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ：９７．０７％。
【０３３６】
工程５：５−（（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルの合成
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（０．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１８４ｇ、鉱油中６０％、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、５−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、５−（（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを粘着性固体として得た（収率：０．７ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２５４ｎｍ、９７．７８％。
【０３３７】
工程４：５−（（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（（（５−ブロモ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルビニルスズ（０．５７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ  ０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、５−（（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを粘着性油として得た（収量：０．２２５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、４Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ、３Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２５４ｎｍ、９２．４４％。
【０３３８】
工程５：５−（（（５−ホルミル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルの合成
０℃のアセトン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−（（（２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（０．４４ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中の２．５重量％溶液、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１５２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（３２４ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、５−（（（５−ホルミル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを黄色固体として得た（収率：９５ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、５．６１（ｓ、４Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ、３Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０３３９】
工程６：（Ｓ）−１−（（４−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１'−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（（（５−ホルミル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を同時に加え、反応物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌を続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中１０％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−（（４−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（収率：３３ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、４Ｈ）、７．２１−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９９．３２％。
【０３４０】
（Ｓ）−１−（（２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−１３）の合成
【０３４１】
【化１０４】
2021501807.tif 000106
【０３４２】
工程−１：１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼンの調製
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルフェノール（１、９．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，３−ジクロロプロパン（７３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃の窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。得られた粗製物を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ）によって精製して、１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン（収率：１０．１ｇ、７３．７％）を黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２５−２．３１（ｍ、５Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４３】
工程−２：１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）−３，３−ジフルオロピロリジンの調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼン（１０．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，３−ジフルオロピロリジン（１１ｇ、７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（８．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃の窒素大気下で１２時間加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。得られた粗製物を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ）によって精製して、１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン（７．１ｇ、５６．３％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝ ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４４】
工程３：（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノールの調製
室温のトルエン：エタノール：水（１：１：１）（３０ｍＬ）中の１−（３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）プロピル）−３，３−ジフルオロピロリジン（２ｇ、５９ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．７８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を、窒素を用いて１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度、窒素を用いて１０分間脱気し、９５℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製物を、溶離剤としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００メッシュ）によって精製し、（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２、２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（収率： ２ｇ、９０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４５】
工程−４：５−ブロモ−２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１．４１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ブロモ−４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、溶媒として粗製物をヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジンを粘性液体として得た（収率：０．７ｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０３４６】
工程５：２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシ−５−ビニルピリミジン調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン（０．７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルビニルスズ（１．１８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で８時間加熱した。完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中の３％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシ−５−ビニルピリミジンを粘着性固体として得た（収率：０．３２ｇ、４７．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、８７．１４％。
【０３４７】
工程６：２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒドの調製
０℃のアセトン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシ−５−ビニルピリミジン（０．３２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（０．６ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１０３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製物を、溶離剤としてヘキサン中１２％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒドを白色の粘着性固体として得た（収率：８０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９５．２４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０３４８】
工程７：（Ｓ）−１−（（２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．１３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２６ｍｇ、０．２０５２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を同時に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製物残渣を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の８％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−（（２−（（３’−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸を淡白色固体として得た（収率： ３３ｍｇ、３９％）。
【０３４９】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６２５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９５．５２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３５−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．５３−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．４８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．３６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０３５０】
以下の化合物を、上記の化合物−１〜化合物−１３について例示したのと同様の手順を用いて合成した。
【０３５１】
Ｎ−（２−（（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１４）
【０３５２】
【化１０５】
2021501807.tif 000107
【０３５３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６。（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０３５４】
化合物−１５:
（Ｒ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【０３５５】
【化１０６】
2021501807.tif 000108
【０３５６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９９．９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｂｓ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０３５７】
（Ｓ）−１−（（２−（（４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１６）
【０３５８】
【化１０７】
2021501807.tif 000109
【０３５９】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｂｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｂｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８８ （ｓ、３Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。
【０３６０】
（Ｓ）−１−（（２−（（３’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１７）
【０３６１】
【化１０８】
2021501807.tif 000110
【０３６２】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｂｓ、１Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｓ、１Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。
【０３６３】
Ｎ−（２−（（（２−（（３’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物−１８）
【０３６４】
【化１０９】
2021501807.tif 000111
【０３６５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０３６６】
（Ｓ）−１−（（２−（（２’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物１９）
【０３６７】
【化１１０】
2021501807.tif 000112
【０３６８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｂｓ、１Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｓ、１Ｈ）、３．５１−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０３６９】
Ｎ−（２−（（（２−（（２’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物２０）
【０３７０】
【化１１１】
2021501807.tif 000113
【０３７１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０３７２】
Ｎ−（２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物２１）
【０３７３】
【化１１２】
2021501807.tif 000114
【０３７４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０３７５】
（Ｓ）−１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物２２）
【０３７６】
【化１１３】
2021501807.tif 000115
【０３７７】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．８７−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０３７８】
１−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物２３）
【０３７９】
【化１１４】
2021501807.tif 000116
【０３８０】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８−０．８９（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ、５Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０３８１】
（３−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（化合物２４）
【０３８２】
【化１１５】
2021501807.tif 000117
【０３８３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。
【０３８４】
２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２５）
【０３８５】
【化１１６】
2021501807.tif 000118
【０３８６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ），１．７７（ｂｓ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ、４Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０３８７】
（２−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物２６）
【０３８８】
【化１１７】
2021501807.tif 000119
【０３８９】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ、４Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０３９０】
（Ｓ）−３−（（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）ブタン酸（化合物２７）
【０３９１】
【化１１８】
2021501807.tif 000120
【０３９２】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）１．３０−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、５Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３７（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）７．４５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０３９３】
（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｄ−アラニン（化合物２８）
【０３９４】
【化１１９】
2021501807.tif 000121
【０３９５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３７（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）７．４３−７．３６（ｍ、４Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０３９６】
（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アスパラギン（化合物２９）
【０３９７】
【化１２０】
2021501807.tif 000122
【０３９８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６４．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｂｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）７．５０−７．３４（ｍ、４Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０３９９】
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３０）
【０４００】
【化１２１】
2021501807.tif 000123
【０４０１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．３９（ｍ、１Ｈ）３．２１−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。
【０４０２】
１−（（４−エトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボン酸（化合物３１）
【０４０３】
【化１２２】
2021501807.tif 000124
【０４０４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３３．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、５Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０４０５】
Ｎ−（２−（（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物３２）
【０４０６】
【化１２３】
2021501807.tif 000125
【０４０７】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９６．６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．５５５−２．５３（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、５．４７−５．３７（ｍ、４Ｈ）７．１７−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、３Ｈ）７．３６−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、４Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０４０８】
１−（（４−（ベンジルオキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物３３）
【０４０９】
【化１２４】
2021501807.tif 000126
【０４１０】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２３．６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｓ、１Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、４Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０４１１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３４）
【０４１２】
【化１２５】
2021501807.tif 000127
【０４１３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、１Ｈ）、３．３５−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、４．１５（ｂｓ、１Ｈ）、４．９４（ｂｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０４１４】
２−（（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物３５）
【０４１５】
【化１２６】
2021501807.tif 000128
【０４１６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、６Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、４．１２、ｂｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１７】
（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−Ｌ−プロリン（化合物３６）
【０４１８】
【化１２７】
2021501807.tif 000129
【０４１９】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｂｓ、１Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９０（Ｓ、６Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、３Ｈ）。
【０４２０】
メチル４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボキシレート（化合物３７）
【０４２１】
【化１２８】
2021501807.tif 000130
【０４２２】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６９（ｍ、７Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０４２３】
４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（化合物３８）
【０４２４】
【化１２９】
2021501807.tif 000131
【０４２５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０４２６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物３９）
【０４２７】
【化１３０】
2021501807.tif 000132
【０４２８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．３２（ｔ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２７（ｂｓ、１Ｈ）、３．３６−３．４６（ｂｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．３８（ｍ、４Ｈ）、４．９７（ｂｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９９．７８％。
【０４２９】
（（Ｓ）−１−（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物４０）
【０４３０】
【化１３１】
2021501807.tif 000133
【０４３１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ ｎｍ、９９．６０％。
【０４３２】
２−（（（４，６−ジエトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物４１）
【０４３３】
【化１３２】
2021501807.tif 000134
【０４３４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｂｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｓ、２Ｈ）、４．３３−４．３８（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９９．７７％。
【０４３５】
２−（（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（化合物４２）
【０４３６】
【化１３３】
2021501807.tif 000135
【０４３７】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０．３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、４．７１（ｂｓ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９７．４２％。
【０４３８】
（Ｓ）−４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（化合物４３）
【０４３９】
【化１３４】
2021501807.tif 000136
【０４４０】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９８．９％。
【０４４１】
２−（４−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸（化合物４４）
【０４４２】
【化１３５】
2021501807.tif 000137
【０４４３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９８．４３％。
【０４４４】
（Ｓ）−１−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物４５）
【０４４５】
【化１３６】
2021501807.tif 000138
【０４４６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９９．８３％。
【０４４７】
（Ｓ）−５−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（化合物４６）
【０４４８】
【化１３７】
2021501807.tif 000139
【０４４９】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４２−０．５５（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９９．３０％。
【０４５０】
７−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−ワン（化合物４７）
【０４５１】
【化１３８】
2021501807.tif 000140
【０４５２】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３．４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．０７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、４Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９９．８４％。
【０４５３】
ｒａｃ−（１Ｒ，６Ｓ）−２−（（４，６−ジメトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸（化合物４８）
【０４５４】
【化１３９】
2021501807.tif 000141
【０４５５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６０．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９−１．００（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、１１．８２（ｂｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９９．２３％。
【０４５６】
（Ｓ）−４−アセチル−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物４９）
【０４５７】
【化１４０】
2021501807.tif 000142
【０４５８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９１．４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｂｓ、１Ｈ）、２．８４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、５Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．２６（ｂｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９９．８６％。
【０４５９】
（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物５０）
【０４６０】
【化１４１】
2021501807.tif 000143
【０４６１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．３１（ｂｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９７．８３％。
【０４６２】
（Ｓ）−５−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸（化合物５１）
【０４６３】
【化１４２】
2021501807.tif 000144
【０４６４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６０．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４２−０．５１（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、３Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９９．７０％。
【０４６５】
７−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−ワン（化合物５２）
【０４６６】
【化１４３】
2021501807.tif 000145
【０４６７】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３．４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．４４−５．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、４Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９５．８４％。
【０４６８】
Ｎ−（２−（（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５３）
【０４６９】
【化１４４】
2021501807.tif 000146
【０４７０】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９６．３６％。
【０４７１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物５４）
【０４７２】
【化１４５】
2021501807.tif 000147
【０４７３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９８．１２％。
【０４７４】
（Ｓ）−１−（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物５５）
【０４７５】
【化１４６】
2021501807.tif 000148
【０４７６】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９８．６９％。；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、２Ｈ），２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０４（ｂｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、４．２７（ｓ、４Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７７】
Ｎ−（２−（（（２−（（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルベンジル）オキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５６）
【０４７８】
【化１４７】
2021501807.tif 000149
【０４７９】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９６．７％。；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｂｓ、２Ｈ）、３．２４−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、４．２７（ｓ、４Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．９７（ｍ、１Ｈ）。
【０４８０】
Ｎ−（２−（（（２−（（３’，４’−ジメトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物５７）
【０４８１】
【化１４８】
2021501807.tif 000150
【０４８２】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１１．３３［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９５．１％。；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４８３】
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２−（（３’，４’−ジメトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物５８）
【０４８４】
【化１４９】
2021501807.tif 000151
【０４８５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋および純度＠２１４ｎｍ、９９．６９％。；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ、８Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｂｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（４−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物５９）
【０４８７】
【化１５０】
2021501807.tif 000152
【０４８８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９３−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｂｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、４Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９９．５９％。
【０４８９】
（Ｓ）−２−（１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸（化合物６０）
【０４９０】
【化１５１】
2021501807.tif 000153
【０４９１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ＠２１４ｎｍ、９６％。
【０４９２】
化合物６１−６３を、化合物６０と同様の方法で調製した。
【０４９３】
（Ｒ）−２−（１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）酢酸（化合物６１）
【０４９４】
【化１５２】
2021501807.tif 000154
【０４９５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
（Ｓ）−４−（６−アセトアミドヘキサノイル）−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−２−カルボン酸（化合物６２）
【０４９７】
【化１５３】
2021501807.tif 000155
【０４９８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（４−メトキシ−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物６３）
【０５００】
【化１５４】
2021501807.tif 000156
【０５０１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
（Ｓ）−１−（（４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸（化合物−６４）の合成
【０５０３】
【化１５５】
2021501807.tif 000157
【０５０４】
工程１：５−ブロモ−４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンの合成
０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（７．１ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．７３ｇ、鉱油中６０％、０．０４３ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）で精製して、５−ブロモ−４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジンをオフホワイトの固体として得た（収率：１．５ｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９９．７８％。
【０５０５】
工程２：４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジンの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン（１．５ｇ、０．００４１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルビニルスズ（３．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  クロマトグラフィーで精製して、４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジンを黄色がかった液体として得た（収率：１．２ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９９．０４％。
【０５０６】
工程３：４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドの合成
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−５−ビニルピリミジン（０．９ｇ、０．００３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＯｓＯ４（４２ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液、０．００４２ｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、ＮａＩＯ４（０．８９ｇ、０．００４２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、溶離剤としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いた使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００＃）で精製して、４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒドをオフホワイトの固体として得た（収率：０．６４ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９７．１８％。
【０５０７】
工程４：（Ｓ）−１−（（４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を同時に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（１１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｍＬ）およびブライン溶液（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン中の１０％メタノールを用いた分取ＴＬＣで精製して、（Ｓ）−１−（（４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た（収率：９０ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９９．２０％。
【０５０８】
化合物６５もまた、上記化合物６４と同様の方法で調製した。
【０５０９】
Ｎ−（２−（（（４−メチル−２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）エチル）アセトアミド（化合物６５）
【０５１０】
【化１５６】
2021501807.tif 000158
【０５１１】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度＠２１４ｎｍ、９８．８４％。
【０５１２】
実施例５
生物学的評価のための一般的手順
ＰＤ−Ｌ１酵素アッセイ：均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
全ての結合研究は、ＣｉｓＢｉｏ製のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイキット（カタログ番号６３ＡＤＫ０００ＣＰＡＰＥＧ）を用いて、製造者のプロトコルに従って行った。Ｔａｇ１−ＰＤ−１とＴａｇ２−ＰＤ−１との間の相互作用を抗Ｔａｇ１−Ｅｕ３＋（ＨＴＲＦドナー）および抗Ｔａｇ２−ＸＬ６６５（ＨＴＲＦアクセプター）によって検出した。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１結合によりドナーおよびアクセプター抗体が近接すると、ドナー抗体の励起がアクセプター抗体への蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を誘発し、これが次に６６５ｎｍで特異的に放出された。この特異的シグナルは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用に正比例する。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用をブロックする化合物は、ＨＴＲＦシグナルの減少を引き起こし得る。必要な試薬を以下の順序で混合した：２μｌの化合物（または希釈緩衝液）、４μｌのＰＤ−Ｌ１タンパク質、４μｌのＰＤ−１タンパク質。１５分間のインキュベーション後、５μｌの抗Ｔａｇ１−Ｅｕ３＋および５μｌの抗Ｔａｇ２−ＸＬ６６５を加えた。プレートを密封し、ＲＴで１時間インキュベートした。蛍光発光を、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ（登録商標）マルチプレートリーダー上の２つの異なる波長（６６５ｎｍおよび６２０ｎｍ）で読み取った。結果は６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光シグナルから計算し、ＨＴＲＦ比率＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４で表した。
【０５１３】
生物活性の評価：
以下の表１は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１阻害アッセイにおける本開示の化合物の生物学的活性を示す。ＩＣ５０＜１００ｎＭを有する化合物は「Ａ」として示され；１００〜５００ｎＭは「Ｂ」として示され；＞５００ｎＭは「Ｃ」としてそれぞれ示される。
【０５１４】
【表１】
2021501807.tif 000159
【０５１５】
2021501807.tif 000160
【０５１６】
表１は、試験した化合物のほとんどが、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイを通して評価した場合に、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１を効果的にブロックすることが見出されたことを示す。ＩＣ５０値は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１活性化の阻害における化合物の効力を示す。ＩＣ５０値は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の５０％を阻害するために、特定の薬物または化合物がどれだけの量が必要であるかを示す。ＩＣ５０の低い値は、試験化合物（上記において記載した化合物１〜６５）の高い阻害効力を示す。しかしながら、上記表１において、高い効力は、「Ａ」、「Ｂ」、および「Ｃ」によって示され、ここで、「Ａ」はＩＣ５０の値が最も小さく、したがって最も効果的である。
【０５１７】
上述した化合物は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１活性を緩和し、したがって癌、およびＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１の活性化に関連する他の疾患または症状を治療するための薬物として開発される潜在能を有する。
【０５１８】
実施例６
化合物−４５の薬物動態評価：動物実験の詳細
ＣＰＣＳＥＡ（動物実験の制御および監督の目的のための委員会（Committee for the Purpose of Control and Supervision of Experiments on Animals））によって指定されたＪｕｂｉｌａｎｔ  Ｂｉｏｓｙｓ（ＩＡＥＣ／ＪＤＣ／２０１８／１５８）の動物実験委員会（Institutional Animal Ethical Committee）（ＩＡＥＣ）は、マウス薬物動態実験を承認した。雄のＢａｌｂ／ｃマウス（約６〜８週齢、体重範囲２２〜２５ｇ）を、インド、ハイデラバードのＶｉｖｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈから入手した。動物は、Ｊｕｂｉｌａｎｔ  Ｂｉｏｓｙｓ動物ハウスに１２：１２時間の明：暗サイクルで７日の期間、隔離され、先行試験では体重に応じて動物を層別化した。動物は、飼料（Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG., Im Seelenkamp 20, D-32791, Lage, Germany）および自由に摂取できる水に、自由なアクセスができた。
【０５１９】
静脈内および経口薬物動態研究は、２および１０ｍｇ／ｋｇの用量および１０ｍＬ／ｋｇの用量で実施した。連続血液サンプル（２００μＬ）を、眼窩後神経叢から、０．０８３（ＩＶについてのみ）、０．１５、０．５、１、２、４、８、１０（ＰＯについてのみ）および２４時間で採取した。血液サンプルは、抗凝固剤としてＫ２．ＥＤＴＡを含むチューブに採取され、冷蔵遠心分離機（Biofuge, Heraeus, Germany）中で、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離され、血漿分離のために４℃に維持された。
【０５２０】
グループＩ（ＰＯ）（２２〜２５ｇ）は、１０ｍｇ／Ｋｇで化合物−４５（０．５％メチルセルロースおよびＴｗｅｅｎ−８０を用いて調製した懸濁液製剤；投与量：１０ｍＬ／Ｋｇ）を受け、一方でグループＩＩは、ＩＶ（２４〜２５ｇ）を受け、２．０ｍｇ／Ｋｇ投与量で静脈から−化合物−４５［５％ＤＭＳＯ、５％ソルトール：無水アルコール（１：１、ｖ／ｖ）および９０％の生理食塩水；強度：０．２ｍｇ／ｍＬ；投与量：１０ｍＬ／Ｋｇ］を受けた。投与後の連続血液サンプル（２００μＬ）、スパースサンプリングを行い、各時点で３匹のマウスを血液サンプリングのために使用した）を、抗凝固剤としてＫ２．ＥＤＴＡ溶液を含むポリプロピレンチューブ中に、ヘパリン化毛細管を用いて、眼窩後神経叢を通して規則的な間隔で採取した。動物は、化合物−４５の投与の２時間後に飼料を食べることが許された。化合物−４５の血中濃度−時間データを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０を用いた非コンパートメント法によって分析した。
【０５２１】
結果を以下の表２に示す。
【０５２２】
【表２】
2021501807.tif 000161
【０５２３】
実施例７
化合物−４５のＡＤＭＥおよび薬物動態
肝ミクロソームにおける代謝安定性
手順：マウスまたはラットまたはイヌまたはサルまたはヒトの肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含むリン酸カリウム緩衝液（６６．７ｍＭ、ｐＨ７．４）を、化合物（１μＭ）と陽性対照（ベラパミル、１μＭ）とを別々に３７℃の水浴中で５分間プレインキュベートした。２０μＬの１０ｍＭ  ＮＡＤＰＨを加えることによって反応を開始させた。ＮＡＤＰＨを含まない反応（０および３０分）もインキュベートして、インキュベーション緩衝液中の非ＮＡＤＰＨ代謝物または化学的不安定性を除外した。全ての反応を、０、５、１５および３０分での、内部標準を含む２００μＬの氷冷アセトニトリルを用いて終了させた。バイアルを３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。反応混合物（上記の研究から得られた）を抽出し、処理し、ＬＣ−ＭＳ［島津ＳＩＬ  ＬＣシリーズ（Kyoto, Japan）をＡＰＩ−４０００質量分析計（ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ、Toronto, Canada）に連結した］によって分析して、化合物の消失をモニターした。
【０５２４】
結論：異なる種の肝ミクロソーム化合物−４５における化合物−４５の代謝安定性は、マウス、ラット、イヌおよびヒトの肝ミクロソームにおいて高度に安定（＞８０％）であることが見出された。
【０５２５】
Ｃａｃｏ−２透過性
手順：Ｃａｃｏ−２ヒト腸上皮細胞を、２４−Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）デュアルチャンバープレート（Millipore, Billerica, MA, USA）（細胞密度８０，０００細胞／ｃｍ２、１日目）にプレートした。透過性の研究は、培養物中で２１〜２２日間培養した単層を用いて行った。各Ｃａｃｏ−２細胞単層の完全性は、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）試験（実験前）によって、および参照化合物、すなわちＬｕｃｉｆｅｒ  ｙｅｌｌｏｗの透過性を決定することによって、証明された。５００Ωｃｍ２を超えるＴＥＥＲ値を有するＣａｃｏ−２細胞単層を実験のために考慮した。Ｐ−ｇｐ基板の陽性対照としてジゴキシン（５μＭ）を用いた。アッセイに使用した化合物の濃度は５μＭであった。輸送アッセイのための培地としてＨＢＳＳ緩衝液を使用し、スパイキング溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．０５％であった。二方向性の透過性研究は、適切な体積の、化合物を含むＨＢＳＳ緩衝液を、それぞれの頂端および基底外側チャンバーに加えることによって開始した（ｎ＝３）。サンプルのアリコート（１００μＬ）を、両チャンバーからインキュベーション期間の０分および６０分に採取し、この等容量のアセトニトリルを加え、穏やかに混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。続いて、１００μＬのアリコートをオートサンプラーに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳでの分析のために１０μＬを注入した。
【０５２６】
結論：
化合物−４５は、ｃａｃｏ−２アッセイにおいて中程度の透過性があり、および高い流出があることが見出され、そして活性排出輸送体の基質であり得る。
【０５２７】
血漿タンパク質結合
手順:
化合物が血漿タンパク質に結合する能力を評価するために、平衡透析を用いた血漿タンパク質結合の最も一般的なアプローチを使用した。化合物を、マウス、ラット、ヒトまたはイヌの血漿中で３μＭの最終濃度で試験した。１５０μＬの、化合物を含む血漿のアリコートを、９６ウェルマイクロ平衡透析装置のウェルの前半（血漿側）に加えた。１５０μＬの１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．４のアリコートを、９６ウェルＨＴ平衡透析装置のウェルの後半（緩衝液側）に加えた。血漿および緩衝液を含むプレートを、オービタルシェーカー上で、１２０ｒｐｍで一定に振盪しながら、３７±１℃で４．５時間平衡化した。インキュベーション時間の完了後、サンプルをそれぞれの半分から採取した。有機溶媒を用いてタンパク質を沈殿させた。サンプルを遠心分離に供し、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０５２８】
結論：
化合物−４５は、マウス血漿中で０．０３９の非結合画分を有する高い結合を有した。血漿中の化合物−４５の安定性および回復は良好であった。
【０５２９】
ＣＹＰ阻害
手順：
化合物のＣＹＰ阻害能は、ヒト肝ミクロソーム（GIBCO Invitrogenにより生産）において、ＣＹＰ３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ９、２Ｃ１９および１Ａ２に対して次の連続工程で評価した。標準反応混合物（最終体積３００μＬ）は、６６．７Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ７．４）、タンパク質（ＣＹＰ３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ９  ２Ｃ１９および１Ａ２について、それぞれ０．１、０．２５、０．５、０．５および０．５ｍｇ／ｍＬ濃度）および化合物（０．０９１〜２０．０μＭの範囲の８つの異なる濃度レベルで、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％の０．９μＬ  ＤＭＳＯ溶液として加えた）を含有した。混合物を３７±１℃で５分間プレインキュベートした。３０μＬのＮＡＤＰＨ（１０ｍＭ）を加えることによって、反応（２度繰り返して）を開始した。３００μＬのアセトニトリルを加えることにより、反応を１０分で終結させた。肝ミクロソームの活性は陽性対照を確認した。すなわち、ＣＹＰ  ３Ａ４に対するミダゾラムの水酸化、ＣＹＰ  ２Ｄ６に対するブフラロールの水酸化、ＣＹＰ  ２Ｃ９に対するジクロフェナクの水酸化、ＣＹＰ２Ｃ１９に対するオメプラゾールの水酸化、およびＣＹＰ  １Ａ２に対するＯ−脱エチル化をモニターした。反応混合物（上記の研究から得られた）を抽出し、処理し、ＬＣ−ＭＳ［島津ＳＩＬ  ＬＣシリーズ（Kyoto, Japan）をＡＰＩ−４０００質量分析計（ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ、Toronto, Canada）に連結した］によって分析した。
【０５３０】
結論：
化合物−４５の予測ＩＣ５０値を、ＣＹＰ  ３Ａ４、２Ｄ６および２Ｃ９のそれぞれについて、ミダゾラム、ブフラロール、ジクロフェナクおよびオメプラゾールのＣＹＰ特定水酸化について決定した。化合物−４５はこれらの酵素に対して顕著な阻害を示さず、−化合物−４５の予測ＩＣ５０値はそれぞれ＞１０ｕＭであることが見出され、これは試験したＣＹＰに対する弱い阻害剤であることを示す。
【０５３１】
ＰＫプロファイル：
【０５３２】
【表３】
2021501807.tif 000162
【０５３３】
【表４】
2021501807.tif 000163
【０５３４】
ｔ１／２， β：終末相半減期（terminal half life）；ＡＵＣ０-ｔ：ゼロから最後の測定可能な時点までの血漿濃度−時間曲線の下の面積（area under the plasma concentration-time curve from zero to last measurable time point）；ＡＵＣ０−∞：時間ゼロから無限までの血漿濃度−時間曲線の下の面積（area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity）；Ｃｍａｘ：最大の観察された血漿濃度（maximum observed plasma concentration）；ｔｍａｘ：最大の観察された血漿濃度までの時間（time to the maximum observed plasma concentration）；ＣＬ:クリアランス（clearance）；Ｃ０：ゼロ時点で推定された濃度（extrapolated concentration at zero time point）；Ｖｄ：分布の体積（volume of distribution）；Ｖｄｓｓ：定常状態での分布の体積（volume of distribution at steady state）；Ｔｌａｓｔ:定量可能な濃度を有する最後の時点の時間（time of the last point with quantifiable concentration）；Ｆ：経口バイオアベイラビリティー（oral bioavailability）。
【０５３５】
以下のマウスへの単回経口および静脈内投与後の化合物−４５についての血漿濃度のプロファイル。マウスにおいて、化合物−４５の血漿濃度は、１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与後に単一指数的に減少した。クリアランスは６．７７ｍｌ／分／ｋｇ［８％肝血流（ＨＢＦ）］であった。ｉｎ  ｖｉｖｏクリアランスは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ミクロソーム）スケールのクリアランスによって少し過剰予測された。化合物−４５はマウスにおいて０．７４Ｌ／ｋｇの高いの分散体積を有し、これは体内水分量（ＴＢＷ）の４０倍高い。終末相ｔ１／２は１．２７時間であることがわかった。経口投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ：４８４１ｎｇ／ｍＬ）は、０．５時間で達成され、消化管からの急速な吸収を示している。経口投与後に決められた終末相ｔ１／２（６．３２時間）は静脈内投与後（１．２７時間）より長く、これは多部位吸収を示し得る。経口投与後に達成されたＡＵＣ０−∞は、２１１１７ｎｇ＊ｈ／ｍｌであった。１０ｍｇ／ｋｇのマウスにおける経口バイオアベイラビリティーは９１％であった。
【０５３６】
実施例８
ＲＥＮＣＡ腎臓モデルにおける化合物−４５のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性（図１）：
ＲＥＮＣＡ腎癌細胞株は、ＡＴＣＣ、ＵＳＡから入手し、推奨された培地および培養条件で増殖させた。指数増殖期の細胞を等体積のマトリゲルと１：１の比率で混合し、続いて免疫応答性Ｂａｌｂ／ｃマウス（１部位／マウス）の右側腹部に１×１０６細胞／１００μｌを皮下移植した。平均腫瘍体積が１００ｍｍ３に達したときに、腫瘍細胞を、移植の１〜２週間以内に注射部位に移植し、マウスをＮ＝１０の研究群に無作為化することによって処置を開始した。腫瘍を有するマウスを、ビヒクル（経口）、ビヒクル（ＩＰ）、化合物Ｂ（経口で３０ｍｇ／ｋｇ投与、１日２回）または抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）で０．１ｍｇ／マウス、Ｑ４Ｄで腹腔内処置した。腫瘍体積およびマウス体重を、処理の間、腫瘍体積が最高２０００ｍｍ３に達するまで、週に３回測定した。腫瘍体積（ｍｍ３）は式−（腫瘍長さ）×（腫瘍幅）２／２を用いて算出した。化合物Ｂの薬物動態パラメータについては、試験終了時に血漿および腫瘍が分離され、解析された。腫瘍増殖阻害は、下記の式に基づいて、所定の日の腫瘍体積を、１日目の腫瘍体積で正規化した後に算出した：
％ＴＧＩ＝［１−（処理ＴＶＦｉｎａｌ−処理ＴＶＩｎｉｔｉａｌ）／（ビヒクルＴＶＦｉｎａｌ−ビヒクルＴＶＩｎｉｔｉａｌ）］＊１００
図１に示されているように、化合物−４５は経口投与によるＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体と比較して優れた、または同様の有効性を示している。投与計画中、有意な体重減少は観察されなかった。
【０５３７】
利点
これらの小分子は、マウス、ラット、イヌの肝ミクロソームにわたって、適度に安定しており、極めて良好な可溶性をhavce。これらの化合物は経口経路による非常に良好な暴露を示し、経口投与による同一遺伝子のモデルにおいて有効である。低クリアランスによるＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を用いて観察された毒性の一部は、これらの小分子を用いることによって克服することができる。
【図１】
2021501807.tif 000179
【国際調査報告】
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2021501807.tif 000181
2021501807.tif 000182