(57)【要約】  本明細書では、胃腸管の所望の治療領域、特に十二指腸の治療を容易にする腔内デバイスおよび方法が提供される。そのようなデバイスは、近位バルーンと遠位バルーンとの間に配設された治療送達部分を有するカテーテルを含む。治療は、膨張したバルーン間の治療領域に治療流体を送達することによる治療領域の熱的アブレーションを含み得る。一態様では、治療流体は、膨張したバルーン圧力に関係なく、バルーン間の治療領域全体を充填するように送達される。確実に充填するために、圧力上昇が観察されるまで、または所定量が送達されるまで、治療流体を治療領域に送達することができる。他の治療デバイスおよび方法は、プラズマアブレーション、電気的アブレーションエネルギー、または化学物質もしくは薬物溶出ステントのための治療ガスを均一に分配する手段を含む。【選択図】図３Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃腸障害を治療する方法であって、前記方法が、
第１のカテーテルを患者の胃腸管を通して胃腸管の十二指腸に前進させ、前記第１のカテーテルが、近位バルーンと遠位バルーンとの間に配設された治療送達部分を備えた遠位治療領域を有することであって、前記治療送達部分が、前記第１のカテーテルの近位領域に延在する送達管腔と流体的に結合された１つ以上の送達開口部を含むことと、
前記遠位治療領域を十二指腸の所望の治療領域内に位置付けることと、
前記近位および遠位バルーンの各々を膨張させ、十二指腸の治療領域の対向する端部で十二指腸の内面を密封係合させることと、
前記近位および遠位バルーンが十二指腸の内面と密封係合している間に、前記１つ以上の開口部を通して治療流体を送達することと、
前記近位および遠位バルーン間の十二指腸の治療領域を、前記近位および遠位バルーン内の圧力に関係なく、前記治療流体で実質的に充填することと、
十二指腸の治療領域を治療するのに十分な持続時間の間、十二指腸の治療領域内に前記治療流体を保持することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記胃腸障害が２型糖尿病および非アルコール性脂肪性肝炎を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療流体は、十二指腸の治療領域を熱的に治療するために適切な温度に保たれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記近位および遠位バルーンの各々は、前記治療流体を断熱し、かつ前記熱的治療のための適切な温度を保つのに適した空気または液体で充填される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記治療流体は、十二指腸の治療領域の表在性粘膜を熱的にアブレーションするように摂氏６０度〜摂氏１００度の加熱された液体であり、前記持続時間が少なくとも３０秒である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記熱的治療が十二指腸の治療領域の前記表在性粘膜を１０分未満で熱的にアブレーションする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
十二指腸の治療領域が十二指腸の第２または第３の部分の少なくとも一部を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記近位および遠位バルーンの各々が、十二指腸の内壁と密封係合するように１．５〜４ｃｍの直径を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記近位および遠位バルーンの各々が、準弾性材料で形成されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
圧力センサまたはゲージを使用して、前記治療流体の送達中に治療流体送達圧力を監視することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
十二指腸の一部を前記治療流体で実質的に充填することは、送達圧力または十二指腸内圧力のベースラインからの所定の圧力増分が観察されるまで前記治療流体を送達することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ベースラインの送達圧力からの圧力増分が、約０．５気圧、または０．５気圧〜１気圧、または１気圧〜２気圧、または２気圧〜５気圧を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
十二指腸の治療領域を前記治療流体で実質的に充填することは、所定量を送達することを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
密封係合され、膨張した近位および遠位バルーン間の十二指腸の治療領域を非治療流体で事前に充填し、前記所定量を記録することにより、前記所定量を決定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
第１の管腔を介する１つ以上の開口部を通して、または１つ以上の別個の吸引管腔を通して、前記治療流体を吸引することをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記近位および遠位バルーンを、周囲圧力よりも１ｐｓｉ〜１４ｐｓｉ高い設定圧力まで膨張させる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
視覚化技術によって前記近位および遠位バルーンの密封を確認することをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療流体が治療剤を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
患者の胃腸障害を治療するための腔内デバイスであって、前記デバイスが、
近位端部から遠位治療送達領域まで延出する第１のカテーテルであって、前記遠位治療送達領域が近位バルーンと遠位バルーンとの間に配設された治療送達部分を含み、
前記治療送達部分は、前記第１のカテーテルの近位端部まで延在する送達管腔と流体連通している１つ以上の送達開口部を含み、
前記近位および遠位バルーンは、前記第１のカテーテルの近位端部まで延在する１つ以上の膨張管腔と流体的に結合され、
前記近位および遠位バルーンは、患者の十二指腸の所望の治療領域の治療に適した固定距離で離間している、第１のカテーテル
を含む、腔内デバイス。
【請求項２０】
前記固定距離は、長さが５〜１５ｃｍである、請求項１９に記載の腔内デバイス。
【請求項２１】
前記近位および遠位バルーンの各々は、十二指腸の内面との密封係合を容易にするために、１．５ｃｍ〜４ｃｍの直径を有する、請求項１９または２０に記載の腔内デバイス。
【請求項２２】
前記近位および遠位バルーンの各々が、準弾性材料から形成されている、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項２３】
前記治療送達部分が、前記送達管腔から十二指腸の前記治療領域への治療流体の送達を容易にするために、１つ以上の送達開口部を含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項２４】
複数の前記送達開口部が、治療中の前記治療流体の分配または循環を容易にするように配置される、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項２５】
前記治療流体の循環または吸引を容易にするために、１つ以上の吸引管腔と流体連通している１つ以上の吸引開口部をさらに含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項２６】
前記近位バルーンと前記遠位バルーンとの間に配設された温度センサと、
前記治療流体を加熱するように構成された加熱器と、
制御ループに従って、前記温度センサからの出力に基づいて、前記加熱器による前記治療流体の加熱を調整するように構成されたコントローラと
をさらに含む、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項２７】
治療中に前記近位バルーンと前記遠位バルーンとの間の前記治療領域内で前記治療流体を循環させるように構成されたサーキュレータ
をさらに含む、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項２８】
前記近位バルーンおよび前記遠位バルーンの一方または両方が、それを通して内視鏡で監視することを可能にするために透明または半透明である、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項２９】
患者の胃腸障害を治療するための腔内デバイスであって、前記デバイスが、
近位端部から遠位治療送達領域まで延出する第１のカテーテルであって、前記遠位治療送達領域が治療送達部分を含み、
前記治療送達部分は、前記第１のカテーテルの近位端部まで延在する送達管腔と流体連通している複数の開口部を含み、前記複数の開口部は、十二指腸内の所望の治療領域に沿った治療ガスの均一な分配と、前記治療領域の表在性粘膜に隣接する前記治療ガスの放出とを促進するように配置されている、第１のカテーテルと、
十二指腸の所望の治療領域の前記表在性粘膜を熱的にアブレーションするように、前記分配された治療ガスと共にアブレーションプラズマを形成するように、前記治療送達部分に沿って配設された１つ以上の電極と
を含む、腔内デバイス。
【請求項３０】
前記治療送達部分は十二指腸の前記治療領域を治療するのに十分な長さであり、前記治療領域は長さが５〜１５ｃｍである、請求項２９に記載の腔内デバイス。
【請求項３１】
前記治療送達部分は、前記第１のカテーテルの近位端部まで延在する第１の送達管腔と流体連通している空間を間に有する内側および外側バルーンを含み、前記複数の開口部は外側バルーンに画定され、その外面に沿って分布し、
前記内側および外側バルーンは、前記外側バルーンが十二指腸の内面と係合して前記治療領域の表在性粘膜に沿った治療ガスの均一な分布を促進するように、１．５〜４ｃｍの外径を想定するようなサイズである、請求項２９または３０に記載の腔内デバイス。
【請求項３２】
前記治療送達部分は、ニチノールで形成されたスリーブまたはメッシュを含み、前記複数の開口部は、その中に画定された細長いスロットを含む、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項３３】
前記治療送達部分は、ニチノールチューブまたはメッシュで形成された拡張可能なバスケットを含み、前記複数の開口部がその中に画定されている、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の腔内デバイス。
【請求項３４】
患者の胃腸障害を治療する方法であって、前記方法が、
十二指腸の所望の治療領域内の表在性粘膜に沿ってアルゴンガスを分配するように、請求項２９に記載の腔内デバイスを介してアルゴンガスを送達することと、
アルゴンプラズマを形成し、前記表在性粘膜を熱的にアブレーションするように、前記分配されたアルゴンガスを１つ以上の電極を活性化することによって励起することと
を含む、方法。
【請求項３５】
患者の胃腸障害を治療するための腔内デバイスであって、前記デバイスが、
近位端部から遠位治療送達部分まで延出する第１のカテーテルであって、
前記治療送達部分が、十二指腸の所望の治療領域に沿って表在性粘膜に係合するのに適したサイズおよび形状の拡張可能部材を含む、第１のカテーテルと、
前記拡張可能部材の外面に沿って配設され、十二指腸の治療領域に沿って前記表在性粘膜を熱的にアブレーションするように配置された複数の電極と
を含む、腔内デバイス。
【請求項３６】
前記拡張可能部材が、アブレーション中に前記拡張可能部材を動かすことなく十二指腸の治療領域のアブレーション治療を容易にするように、直径１．５〜４ｃｍ、および長さ５ｃｍ〜１５ｃｍである、請求項３５に記載の腔内デバイス。
【請求項３７】
前記拡張可能部材が準弾性材料で形成されている、請求項３５または３６に記載の腔内デバイス。
【請求項３８】
患者の胃腸障害を治療する方法であって、前記方法が、
前記拡張可能部材を十二指腸の所望の治療領域に沿って位置付けるように、請求項３５に記載の腔内デバイスを送達することと、
十二指腸の治療領域に沿った表在性粘膜を前記複数の電極と接触させるように、前記拡張可能部材を拡張することと、
前記表在性粘膜を熱的にアブレーションするように、前記複数の電極を介して電気的アブレーションエネルギーを送達することと
を含む、方法。
【請求項３９】
前記拡張可能部材が、アブレーション中に前記拡張可能部材を動かすことなく十二指腸の治療領域のアブレーション治療を容易にするように、直径１．５〜４ｃｍ、および長さ５ｃｍ〜１５ｃｍである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
十二指腸の治療領域の長さが少なくとも８ｃｍである、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記アブレーション手順が１０分未満で実行される、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１７年１０月３０日に提出された米国仮出願第６２／５７９，０２８号の利益を主張し、その全体がすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
[0002]小腸は身体の最大のホルモン産生器官であり、小腸で産生されるホルモンが血糖調節に重要な役割を果たすことは以前から知られている。代謝科学における最近の発見により、小腸の最初のセグメントである十二指腸の内層の変化が、２型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎および肥満などの一般的な代謝障害に関連していることが現在では実証されている。
【０００３】
[0003]食物は胃を通過した後、小腸の最初の部分である十二指腸、および胃腸管で栄養吸収が始まる領域に移動する。小腸の内層または粘膜は、ホルモン産生細胞（内分泌細胞）を含むいくつかの細胞型で構成されている。（特に十二指腸内の）これらのホルモン産生細胞は、十二指腸内の栄養素の有無を感知し、身体に化学信号を送信して、インスリン産生の調節およびグルコース制御の仲介を支援する。
【０００４】
[0004]糖と脂肪を多く含む食事は、時間の経過と共に十二指腸に重大な変化を引き起こし、粘膜の肥厚、異常な栄養吸収、ならびにインスリン分泌およびグルコース恒常性を支援するホルモンを含む十二指腸から身体内に放出されるホルモンの種類と数の変化を引き起こす。この不規則な化学信号伝達は、インスリン抵抗性の重要な要因であり、２型糖尿病や非アルコール性脂肪性肝炎などの他の代謝性疾患に発展する可能性がある。
【０００５】
[0005]現在、胃腸関連障害に対する様々な治療アプローチが存在する。これらのアプローチには、胃内バルーン、幽門間シャトル、満腹感を誘発するデバイスなど、腸管内の空間を占めるデバイス、吸引装置、胃のスリーブまたはポーチ、胃切除術、およびルーＹバイパス手術などの外科的介入、ならびにバイパススリーブなどのインプラントが含まれる。これらのアプローチには各々、患者の不快感や吐き気、胃腸管のびらん、潰瘍、出血、インプラントの移動や除去など、かなりの欠点がある。さらに、従来のアプローチでは、患者の転帰が患者集団全体でかなり異なるという限られた成功しか示されていない。侵襲が最小限の手順で実施でき、副作用が最小限で、手順と回復時間が短縮され、６か月以上などのより長い期間有効である、改善された治療デバイスと方法が必要である。
【０００６】
[0006]近年、十二指腸の粘膜表面を表面再形成する小腸介入技術が開発された。そのような技術には、粘膜下食塩水注射を用いて注射によって表面を持ち上げた後、表在性の十二指腸粘膜をアブレーションすることが含まれる。そのような技術は有望な患者の転帰を示してきたが、そのような手順は苦痛を伴い、一連の時間のかかる複雑なステップを必要とし、そのような手順の実行には４０分以上かかる。さらに、手順が複雑であることを考えると、様々なステップの不整合が患者の転帰に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、表在性の十二指腸粘膜の部分が十二指腸の治療部分の全長に沿って適切に持ち上げられない場合、治療は不完全な表面再形成をもたらす可能性がある。さらに、持ち上げられた粘膜の表面が非常に不規則であるためにその後のアブレーションでも治療領域が完全に表面再形成されない場合があり、これにより、アブレーションによる不完全な表面再形成および治療領域における異常な粘膜細胞の再増殖が起こり得る。これらの欠点は、一貫性のない患者の転帰をもたらす可能性があり、時間の経過と共に手順を繰り返す必要があり得る。
【０００７】
[0007]患者の苦痛と副作用を最小限に抑えながら侵襲性を最小限にする方法で胃腸管の一部の治療を可能にし、臨床医がより多く使用して実施できる、改善されたデバイスおよび方法が必要である。さらに、手順の短縮を可能にし、より信頼性が高く、より一貫した患者の転帰で行うことができ、長期間有効な治療方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0008]本出願は、一般に、胃腸管に関連する障害、特に２型糖尿病および非アルコール性脂肪性肝炎を治療する治療デバイスおよび方法に関する。
【０００９】
[0009]一態様では、本発明は、２型糖尿病などの患者の胃腸障害を治療する方法に関する。そのような方法は、患者の胃腸管を通して第１のカテーテルを前進させて、患者の十二指腸内に遠位治療領域を位置付けることを含み得る。いくつかの実施形態では、遠位治療領域は、近位バルーンと遠位バルーンとの間に配設された治療送達部分を含む。治療送達部分は、第１のカテーテルの近位領域まで延出する送達管腔と流体的に結合された１つ以上の送達開口部を含む。次に、遠位治療領域が十二指腸の所望の治療領域内に位置付けられる。次いで、近位および遠位バルーンを膨張させて、十二指腸の治療領域の対向する端部で十二指腸の内面を密封係合させる。典型的には、バルーンはわずかな陽圧のみで膨張する。次いで、近位および遠位バルーンが十二指腸の内面と密封係合している間に、１つ以上の開口部を通して治療流体が送達される。次に、膨張したバルーン間の十二指腸の治療領域は、治療流体で実質的に充填される。次いで、治療流体は、十二指腸の治療領域を治療するのに十分な持続時間の間、十二指腸の治療領域内に保持される。治療は、小腸の他の部分（例えば、空腸）または他の体腔にも適用され得ることが理解される。
【００１０】
[0010]いくつかの実施形態では、治療流体は、十二指腸の治療領域を熱的に治療するために適切な温度に保たれる。これは、最も低い適切な温度よりも高い温度で治療流体を送達することによって、または治療流体の温度を監視し、必要に応じて温度を調整することによって達成することができる。
治療流体は、十二指腸の治療領域の表在性の内層を熱的にアブレーションするために摂氏４０度〜摂氏１００度の範囲内の温度に加熱される任意の適切な液体（例えば、水、生理食塩水、アルコール、酢酸または組み合わせ）であり得る。いくつかの実施形態では、温度範囲は、摂氏５０〜１００度、摂氏６０〜１００度、摂氏７０〜１００度、または摂氏７０〜９５度である。典型的には、そのような加熱された流体の持続時間は少なくとも３０秒である。いくつかの実施形態では、持続時間は、少なくとも１分、２分、３分、または１０分以上の任意の持続時間である。いくつかの実施形態では、持続時間は、治療流体の温度に基づいて変動し得ることが理解され、例えば、図１６Ａ〜図１６Ｂの等高線を参照されたい。いくつかの実施形態では、温度が体温を超える限り、持続時間は温度の変動から大きく独立し得ることが理解される。いくつかの実施形態では、近位および遠位バルーンは空気または流体で充填されて、治療流体を断熱し、熱的治療に適した温度を保つ。いくつかの実施形態では、バルーンは空気で充填され、空気は、治療中に治療流体の目標温度をより容易に保つことを可能にするように、加熱された流体を断熱する。いくつかの実施形態では、近位および遠位バルーンは、１．５ｃｍ〜４ｃｍの直径を有し、十二指腸の内壁と密封係合するように、準弾性材料で形成され得る。
【００１１】
[0011]一態様では、治療流体は、近位および遠位バルーン内の圧力に関係なく治療流体を実質的に充填するように、膨張したバルーン間の十二指腸の治療領域に送達される。いくつかの実施形態では、膨張したバルーン間の治療領域の充填は、十二指腸内の送達圧力または圧力のベースラインからの所定の圧力増加（例えば、０．５気圧）が観察されるまで治療流体を送達することによって行われる。いくつかの実施形態では、治療流体は、所定量の流体が送達されるまで送達される。
【００１２】
[0012]別の態様では、治療流体で患者の胃腸障害の治療を容易にする腔内デバイスが本明細書で提供される。そのようなデバイスは、近位端部からその遠位治療送達領域まで延出する第１のカテーテルを含むことができる。遠位治療送達領域は、近位バルーンと遠位バルーンとの間に配設された治療送達部分を含むことができる。治療送達部分は、第１のカテーテルの近位端部まで延在する送達管腔と流体連通している１つ以上の送達開口部を含むことができる。近位および遠位バルーンは、第１のカテーテルの近位端部まで延在する１つ以上の膨張管腔と流体的に結合している。典型的には、近位および遠位バルーンは、患者の十二指腸の所望の治療領域を治療するのに適した固定距離で離間している。いくつかの実施形態では、２型糖尿病または非アルコール性脂肪性肝炎の治療に適した十二指腸の一部の同時治療を可能にするように、固定距離は長さが５〜１５ｃｍである。いくつかの実施形態では、近位および遠位バルーンの各々は、十二指腸の内面との密封係合を容易にするために、直径が１．５〜４ｃｍである。典型的には、近位および遠位バルーンは、準弾性材料で形成されている。いくつかの実施形態では、デバイスは、治療送達部分に沿って配設された温度センサを含むことができる。そのようなデバイスは、治療流体を加熱するように構成された加熱器と、制御ループに従って温度からの出力に基づいて加熱器による治療流体の加熱を調整するように構成されたコントローラとをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、デバイスはさらに、治療領域内の治療流体を吸引または循環させるための１つ以上の吸引ポート、または治療流体を循環させるように構成されたサーキュレータを含む。
【００１３】
[0013]さらに別の態様では、様々な他の手段で患者の胃腸障害の治療を容易にする腔内デバイスが本明細書で提供される。そのような様々な他の手段には、プラズマアブレーション、電気的アブレーション、化学的アブレーション、およびステントなどのインプラントからの治療薬による治療が含まれる。いくつかのそのようなデバイスは、アルゴンなどの治療ガスの均一な放出を容易にして、治療領域全体に沿ってアブレーションプラズマを生成する、拡張可能な構造またはバルーンを含む。他のそのようなデバイスは、表在性粘膜を電気的アブレーションエネルギーでアブレーションするための電極バルーンを含む。さらに、他のそのようなデバイスは、化学物質または治療薬を徐々に放出して十二指腸の治療領域を化学的にアブレーションまたは治療する、ステントなどの拡張可能な構造を含むことができる。いくつかの実施形態では、上記の拡張可能な構造は、治療送達中にデバイスを動かす必要なく、治療領域全体を治療するように構成される。本明細書に記載のデバイスを利用して治療を送達する方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明のいくつかの実施形態による、治療の送達中の腔内治療デバイスの概要を示す図である。
【図２】胃腸治療の解剖学的構造を示す図である。
【図３Ａ】いくつかの実施形態による例示的な治療デバイスを示す図である。
【図３Ｂ】いくつかの実施形態による例示的な治療デバイスを示す図である。
【図４】いくつかの実施形態による例示的な治療デバイスを示す図である。
【図５】いくつかの実施形態による例示的な治療デバイスを示す図である。
【図６】いくつかの実施形態による例示的な治療デバイスを示す図である。
【図７】いくつかの実施形態による例示的な治療デバイスを示す図である。
【図８】いくつかの実施形態による例示的な治療デバイスを示す図である。
【図９】いくつかの実施形態による例示的なアルゴンアブレーション治療デバイスを示す図である。
【図１０】いくつかの実施形態による例示的なアルゴンアブレーション治療デバイスを示す図である。
【図１１】いくつかの実施形態による例示的なアルゴンアブレーション治療デバイスを示す図である。
【図１２】いくつかの実施形態による、拡張可能なバスケットを有する例示的なアルゴンアブレーション治療デバイスを示す図である。
【図１３Ａ】いくつかの実施形態による、送達中の拡張可能なバスケットの例を示す図である。
【図１３Ｂ】いくつかの実施形態による、展開中の拡張可能なバスケットの例を示す図である。
【図１３Ｃ】いくつかの実施形態による、治療中の拡張可能なバスケットの例を示す図である。
【図１４】いくつかの実施形態による、拡張可能な電極バルーンを有する例示的なＲＦアブレーション治療デバイスを示す図である。
【図１５】いくつかの実施形態による、拡張可能な薬剤溶出ステントを有する例示的な治療デバイスを示す図である。
【図１６Ａ】組織損傷、治療流体温度、および曝露期間の間の関係を示す動物研究データを示す図である。
【図１６Ｂ】組織損傷、治療流体温度、および曝露期間の間の関係を示す動物研究データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
[0024]本発明は、自然の開口部を介して胃腸管に沿って前進する非侵襲性の腔内デバイスに関する。通常、図１に示すように、腔内デバイス１００は、経口で患者に挿入され、患者の食道および胃を通って十二指腸に進められて、十二指腸の所望の治療領域１０内に遠位治療領域１１０を位置付ける。デバイスは、十二指腸の一部の表在性粘膜表面に治療を送達する。一部の実施形態では、デバイスは、治療エネルギーを送達して、所望の治療領域に沿った十二指腸の表在性粘膜表面、通常は十二指腸の第２または第３部分内に延在する十二指腸の領域内の連続表面を改変またはアブレーションし、これらの領域は、胆管または膵管の開口部の潜在的な閉塞を回避するようにファーター膨大部の下流にあることが有利である。
【００１６】
[0025]図２に見られるように、十二指腸の表在性粘膜表面は、胃腸管を通過する消化物に曝されるとホルモンを放出する様々な腸内分泌細胞、特にＬ細胞を含む。Ｌ細胞による食物摂取に対する不均衡なホルモン反応は、インスリン耐性およびそれに続く血糖値の調整不良（２型糖尿病）、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎につながる。通常は長さが約８〜１０ｃｍである小腸の一部（例えば十二指腸）に沿った表在性粘膜層内のこれらの細胞のアブレーションは、小腸粘膜の再生を刺激し、小腸に沿ってより規則的な腸内分泌細胞集団を回復させ、それにより血糖調節（例えばインスリン耐性）を改善し、２型糖尿病を回復させると共に、インスリン耐性に関連する他の疾患（例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ、いわゆる脂肪肝））に治療効果をもたらす。本明細書で言及されるアブレーションは、熱的アブレーション（例えば、加熱または冷却）、プラズマアブレーション、または化学的アブレーションを指し得ることが理解される。治療はまた、治療剤（例えば、無水アルコール、酢酸または組み合わせ）の導入を含み得る。典型的には、治療領域は、胆管または膵管の閉塞による感染の合併症を回避するようにファーター膨大部の下の十二指腸の第２または第３部分内（総胆管／膵管の十二指腸への流出口）にある。
【００１７】
[0026]一態様では、本発明は、近位バルーンと遠位バルーンとの間に配設された治療送達部分を有する遠位領域を有する腔内カテーテルデバイスに関する。近位ハブから遠位先端部までのデバイスの全長は十分に長く、例えば約１３０ｃｍであるため、臨床医によって容易にアクセスできるようにハブを残しつつ、遠位治療送達部分を十二指腸の所望の治療領域内に位置付けることができる。治療送達部分は、送達管腔と流体連通している１つ以上の開口部を含み、十二指腸内に密封係合した膨張した近位および遠位バルーン間の十二指腸の領域への治療流体の送達を容易にすることができる。バルーンは、十二指腸内での膨張、および十二指腸の内壁内での密封係合を容易にするのに適したサイズ、形状、および材料のものである。バルーンは、弾性、非弾性または準弾性材料またはそれらの組み合わせで形成することができる。典型的には、バルーンは、丸みを帯びた形状をとりつつ十二指腸の内壁とのある程度の適合をなおも提供するように準弾性材料で形成され、それにより十二指腸内の密封を改善することを可能にする。いくつかの実施形態では、各バルーンは、十二指腸内を実質的に充填して密封するように、１．５ｃｍ〜４ｃｍの範囲内、例えば２ｃｍ〜４ｃｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、内視鏡でバルーンを通して治療領域を見ることを可能にするために、バルーンは透明または半透明の材料で形成される。いくつかの実施形態では、バルーンは、放射線不透過性マーカーを含み、バルーンによって画定される治療領域の境界を標準的なＸ線視覚化技術によって容易に判断することを可能にする。治療送達部分は、治療流体の送達および／または吸引のための複数の開口部を含むことができ、治療流体の温度を検出するための１つ以上のセンサをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、治療送達部分は、治療流体の温度を能動的に制御するための加熱または冷却デバイスを含み、治療領域内で治療流体を循環させて治療中のより均一な温度分布を促進するサーキュレータデバイスをさらに含むことができる。
【００１８】
[0027]いくつかのそのようなデバイスでは、近位および遠位バルーンの各々は、典型的には直径が２０〜３０ｍｍである十二指腸の壁に密封係合するように膨張可能である。バルーンは、固定された長さで離間して、膨張したバルーン間の治療領域、通常は長さが約８〜１０ｃｍの十二指腸の一部を画定する。いくつかの実施形態では、バルーンは、わずかな陽圧（例えば、周囲圧力よりも１ｐｓｉ〜１４ｐｓｉ高い）で膨張する。いくつかの実施形態では、バルーンは、所望の治療領域を所望の長さに調整できるように位置付け可能である。近位バルーンと遠位バルーンの各々は、独立して膨張可能であるようにデバイスの近位端部まで延在する別個の管腔によって供給され得るか、または、同時膨張を促進して圧力を等しくするように共通の膨張管腔から供給され得る。
【００１９】
[0028]そのようなデバイスにおいて、治療送達部分は、近位および遠位バルーン間で密封された十二指腸の部分への高温流体（例えば、水または蒸気）などのアブレーション剤の送達用に１つ以上の出口を含むことができる。出口は、加熱された治療流体を臨床医が送達するデバイスの近位端部まで延在する管腔によって供給される。流体の温度は、外部で判断／監視することができるか、または近位バルーンと遠位バルーンとの間のデバイスの遠位部分に配設されたセンサによって監視することができる。いくつかの実施形態では、治療領域は、温度を監視するための治療領域内の熱電対と、２つまたは複数の流入チャネルおよび出口チャネルによって水温を制御するための循環ループとを含み得る。デバイスはまた、加熱された水または蒸気を、治療期間中、治療領域内に生成または保持するために、治療領域内に局所加熱要素（例えば、流体流出チャネルの遠位先端部における局所加熱装置）を含み得る。加熱された治療流体は、近位および遠位の膨張したバルーン間の十二指腸の治療領域全体を実質的に充填するように送達することができる。加熱された流体は、治療領域に沿って表在性の十二指腸粘膜をアブレーションし、かつ血糖調節不良（２型糖尿病）および他の代謝性疾患（非アルコール性脂肪性肝炎）に関連する腸内分泌細胞（例えばＬ細胞）の正常集団の再生を刺激するのに十分な時間保持される。出口は、治療後に加熱された流体／蒸気を吸引するための入口としても使用できる。いくつかの実施形態では、デバイスは、バルーンが十二指腸の血管壁に対して十分に密封されているかどうかを判断するために造影剤を放出するためのノーズコーンを含むことができる。そのようなデバイスの例示的な実施形態は、図３Ａ〜図３Ｂおよび図４〜図８に示されている。
【００２０】
[0029]図３Ａおよび図３Ｂは、近位および遠位バルーン３２０を含む遠位治療領域３１０を有する腔内カテーテルデバイス３００を示し、近位および遠位バルーン間には、治療流体送達管腔３３０と流体連通する治療送達開口部３３１が配設されている。この実施形態では、バルーン３２０は、通常は５ｃｍ〜１５ｃｍ（中心間距離）、通常は約８〜１０ｃｍの固定距離で軸方向に分離され、十二指腸の対応する長さが治療流体３４０の送達によって治療され、治療流体は、図３Ｂに示すように、２つのバルーンが十二指腸内で膨張したときにバルーン間に画定される治療領域１０に保持される。カテーテルデバイスはさらに、カテーテルデバイスを通って延在するガイドワイヤ管腔を含み、ガイドワイヤＧＷ上でのデバイスの前進を可能にして、デバイスの送達および治療領域内の治療送達部分３１０の位置付けを容易にすることができる。
【００２１】
[0030]いくつかの実施形態では、治療流体３４０は、表在性粘膜を熱的にアブレーションするのに十分な温度に加熱される流体（例えば、水、生理食塩水）である。典型的には、治療流体は、下層組織への不必要な損傷を回避しつつ表在性粘膜の熱的アブレーションを容易にするために、摂氏４０度〜１００度の範囲内の温度である。いくつかの実施形態では、温度範囲は、摂氏６０度〜１００度であり得る。予備的な動物研究では、摂氏７０度〜１００度、好ましくは摂氏８０度〜９５度の温度範囲内で特に治療効果が示されている。好ましくは、表在性粘膜のアブレーションを確実にするために、表在性粘膜は少なくとも３０秒間摂氏６０度超に保たれる。いくつかの実施形態では、持続時間は、十分な細胞曝露を確実にするために、１分、２分、３分または１０分以上の任意の持続時間であり得る。表在性粘膜の下にあるより深い組織のアブレーションは、近くの臓器への損傷（膵臓に膵炎を生じるなど）、またはより深い腸組織への損傷を引き起こして瘢痕化および狭窄の形成をもたらし、その後十二指腸の狭窄および狭窄の合併症を伴う可能性があるため、避けることが望ましい。加熱された流体の温度は、治療領域への最初の導入時に低下する傾向があるため、治療流体は、摂氏６０度を超える温度、例えば摂氏８０度〜１００度の温度に保たれることが望ましい。加熱された治療流体は、露出した表在性粘膜の十分な加熱を確実にして異常細胞をアブレーションするように、３０秒を超える時間、例えば１分以上、通常は約３分以上保持される。いくつかの実施形態では、治療は、摂氏８０度〜９５度の範囲内の温度で、少なくとも３０秒以上の持続時間で治療流体を含むことができ、これは図１６Ａ〜図１６Ｂで示すように強固で一貫した治療反応をこれまで示している。ここでは加熱された流体について説明しているが、他の実施形態では、治療流体は、冷却液（例えば、凍結療法）、粘膜を化学的にアブレーションする化学物質であり得、異常細胞を治療したり、治療後の治癒および表在性粘膜の再増殖を促進したりする治療薬を含み得ることが理解される。治療は、これらの態様のいずれかの組み合わせ（例えば、加熱後の冷却、化学的または治療的化合物を有する熱的治療流体）を含み得ることがさらに理解される。
【００２２】
[0031]図４は、腔内カテーテルデバイス４００を示し、これは、近位および遠位バルーン４２０と、治療送達管腔４３０と流体連通している複数の開口部４３１とを含む。開口部４３１は、バルーン４２０間の領域に沿って分布することができ、さらに、送達中の流体の循環を促進するパターン（例えば、らせん状）に配置することができる。この実施形態では、遠位ノーズコーン４２２が含まれ、これはガイドワイヤＧＷに沿ったデバイスの導入を容易にする。いくつかの実施形態では、ガイドワイヤ管腔の遠位出口を遮断するノーズコーン４２２を利用することにより、ガイドワイヤ管腔を治療送達管腔として使用することができる。
【００２３】
[0032]図５は、腔内カテーテルデバイス５００を示し、これは、近位および遠位バルーン５２０と、送達管腔５３０と流体連通している治療送達開口部５３１とを含む。デバイスはさらに、吸引管腔５３２と流体連通している吸引開口部５３２を含み、これは、治療後の吸引を可能にするか、または送達と同時に治療流体を吸引することによって循環を可能にし、治療中により均一な温度プロファイルを提供することができる。図示のデバイスは、送達開口部から離間し、かつ各端部に配設された一対の吸引開口部５３２を含み、治療後の完全な吸引を容易にするか、または治療領域内に循環経路を提供する。
【００２４】
[0033]図６は、腔内カテーテルデバイス６００を示し、これは、近位および遠位バルーン６２０と、送達管腔６３０と流体連通している治療送達開口部６３１とを含む。デバイスは、バルーン６２０間に画定された治療領域内に配設された温度センサ６４０（例えば、熱電対）をさらに含む。センサを使用して、指定された期間、治療領域内の温度を目標温度範囲内に確実に保つことができる。センサはまた、例えば外部流体リザーバ内の治療流体温度制御と通信可能に結合することができ、制御ループ内などの治療領域に送達される治療流体の調整を可能にする。
【００２５】
[0034]図７は、腔内カテーテルデバイス７００を示し、これは、近位および遠位バルーン７２０と、送達管腔７３０と流体連通している治療送達開口部７３１とを含む。デバイスは、バルーン６２０間に画定された治療領域内に配設された温度センサ７４０（例えば、熱電対）および流体加熱器７５０をさらに含む。流体加熱器７５０は、コントローラを介してセンサに通信可能に結合することができ、その結果、温度センサ７４０の出力に基づいて領域内の治療流体を能動的に加熱することができる。他の実施形態では、デバイスは、治療中または治療後に治療流体を能動的に冷却するように構成された流体冷却器を含むことができる。
【００２６】
[0035]図８は、近位および遠位バルーン８２０と遠位ノーズコーン８２４との間に治療送達開口部８３１を含む遠位治療送達領域８１０を有する腔内カテーテルデバイス８００の概要を示す。カテーテルデバイス８００の近位端部は、バルーン膨張の制御および治療流体８４０の導入を容易にするポート／弁アセンブリを含む。この近位アセンブリは、独立したバルーン膨張を可能にする一対のバルーン膨張ポート８２２と、臨床医が治療流体の導入および終了を容易に制御することを可能にする手動制御弁を含むアブレーション剤ポート８３２とを含む。
【００２７】
[0036]一部の実施形態では、ポートは、手動で制御されるポンプまたはシリンジと結合されて、バルーン膨張の手動制御および治療流体の導入を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、臨床医は、所定量の治療流体を導入し、この量は、十二指腸の治療領域の形態および長さによって推定できるか、または治療前に治療領域を事前に充填することによって決定できる。
【００２８】
[0037]他の実施形態では、圧力モニタ、例えば、治療流体送達経路と流体的に結合された外部圧力センサまたはゲージを使用することができる。圧力センサは、治療領域内に配設するか、流路またはリザーバと流体的に結合させて、患者の体外に配設することができる。治療流体の送達中に圧力を監視することにより、臨床医は、通常はバルーン内の膨張圧力に関係なく、治療領域が治療流体で実質的に充填される時期を判断することができる。例えば、治療液体が十二指腸の治療領域を完全に充填すると、充填された空間は近位および遠位バルーンによって閉じ込められるため、送達圧力または十二指腸内の圧力が上昇する。膨張したバルーンを越えて治療流体が漏れるのを防ぐために、圧力が高くなる前にこの圧力上昇を観察することが望ましい。したがって、いくつかの実施形態では、圧力が平均送達圧力の比較的小さいマージン、例えば約２５％以下（約１０％以下、または約５％など）で上昇すると、治療流体の送達が終了する。いくつかの実施形態では、送達圧力および／または十二指腸内の圧力は、治療領域が充填されるときに接近する終点を判断するために、送達される治療流体の量を監視することと併せて監視される。
【００２９】
[0038]別の態様では、治療デバイスは、プラズマアブレーション（例えばアルゴン）、電気的アブレーション（例えばＲＦ）、化学的アブレーション、または治療薬による治療（例えば薬物溶出インプラント）の使用を含む、表在性粘膜をアブレーションまたは治療する様々な他の手段を含み得る。
【００３０】
[0039]図９〜図１２は、十二指腸内の表在性粘膜をアブレーションするためにプラズマアブレーションを利用する腔内カテーテルデバイスを示す。図９は、カテーテルデバイス９００を示し、これは、内側バルーン９２０と外側バルーン９２２とを有する遠位治療領域を含み、外側バルーンには、小さな放出開口部９３１が画定され、内側バルーンと外側バルーンとの間の空間に導入された適切な治療ガス（例えばアルゴン）の放出を可能にする。内側バルーン９２０は、複数の開口部９３１を表在性粘膜の近くに移動させるように膨張させ、粘膜の均一かつ同時のプラズマアブレーションを容易にする。ガスの放出後にプラズマを活性化するために、１つ以上の電極９４２を使用することができる。バルーンは、本明細書に記載されているように、十二指腸内での展開に適切な直径で規定され得る。いくつかの実施形態では、膨張したバルーンは、プラズマの送達中に近位方向に後退して、所望の治療領域に沿ったアブレーションを容易にする。他の実施形態では、バルーンは十分な長さ（例えば、５〜１５ｃｍ、８〜１０ｃｍ）であり、治療送達中にデバイスを移動または再位置付けすることなく、治療領域の表在性粘膜のプラズマアブレーションを可能にする。
【００３１】
[0040]図１０は、カテーテルデバイス１０００を示し、これは、より広い領域にわたる治療ガスのより均一な分配を可能にするために長手方向スロット１０３１を有するスロット付きスリーブまたはメッシュ１０２０を有する遠位治療領域と、プラズマを生成して表在性粘膜をアブレーションするための１つ以上の電極１０４２とを含む。スリーブまたはメッシュは、治療領域内に位置付けられると、外向きに拡張できる。いくつかの実施形態では、チューブまたはメッシュはニチノールで形成される。スリーブは、十二指腸内での展開に適した直径を想定するように規定され得る。いくつかの実施形態では、遠位治療領域は治療の送達中に近位方向に後退して、所望の治療領域に沿ったアブレーションを容易にする。他の実施形態では、スリーブ１０２０は十分な長さ（例えば、５〜１５ｃｍ、８〜１０ｃｍ）であり、治療送達中にデバイスを移動または再位置付けすることなく、治療領域の表在性粘膜のプラズマアブレーションを可能にする。
【００３２】
[0041]図１１は、カテーテルデバイス１１００を示し、これは、治療ガスの均一な放出を促進するために全体にわたって開口部１１３１を有するチューブまたはメッシュで形成された拡張可能なバスケット構造１１２０を備えた遠位治療領域と、プラズマを生成して表在性粘膜をアブレーションするための１つ以上の電極１１４２とを含む。バスケット構造１１２０は、表在性粘膜と接触するように拡張する。いくつかの実施形態では、バスケット構造１１２０は、ニチノールチューブまたはメッシュで形成される。いくつかの実施形態では、遠位治療領域は治療の送達中に近位方向に後退して、所望の治療領域に沿ったアブレーションを容易にする。他の実施形態では、バスケットは十分な長さ（例えば、５〜１５ｃｍ、８〜１０ｃｍ）であり、治療送達中にデバイスを移動または再位置付けすることなく、治療領域の表在性粘膜のプラズマアブレーションを可能にする。
【００３３】
[0042]図１２は、カテーテルデバイス１２００を示し、これは、格納式シース１２２１によって拘束される拡張可能バスケット１２２０を含む。シースは、図１３Ａに示すように遠位ノーズコーン１２２３とインターフェースしてカテーテルを標的治療領域に送達しやすくし、図１３Ｂに示すように近位方向に後退し、その後、図１３Ｃに示すようにノーズコーン１２２３の近位への後退によってバスケットを外向きに拡張することができる。拡張した後は、適切な治療ガス１２４０をポート１２３２に導入し、治療送達管腔１２３０を介して、拡張可能なバスケット１２２０のチューブの開口部を通して放出することができる。ノーズコーンの近位への後退は、近位シャフト端部１２２２によって促進される。プラズマ発生器コネクタ１２４２は、遠位電極をプラズマ発生器に電気的に結合して、治療中の治療ガスの導入後にアブレーションプラズマを生成する。いくつかの実施形態では、遠位治療領域は治療の送達中に近位方向に後退して、所望の治療領域に沿ったアブレーションを容易にする。他の実施形態では、バスケットは十分な長さ（例えば、５〜１５ｃｍ、８〜１０ｃｍ）であり、治療送達中にデバイスを移動または再位置付けすることなく、治療領域の表在性粘膜のプラズマアブレーションを可能にする。
【００３４】
[0043]図１４は、カテーテルデバイス１４００を示し、これは、複数のアブレーション電極１４４１が配設された膨張可能なバルーン１４３１を有する遠位治療領域を含む。バルーン１４３１を膨張させて十二指腸内の表在性粘膜に接触した後、電気的アブレーションエネルギー１４４０（例えば、ＲＦエネルギー）を表在性粘膜に送達するように電極を活性化させる。いくつかの実施形態では、遠位治療領域は治療の送達中に近位方向に後退して、所望の治療領域に沿ったアブレーションを容易にする。他の実施形態では、バスケットは十分な長さ（例えば、５〜１５ｃｍ、８〜１０ｃｍ）であり、治療送達中にデバイスを移動または再位置付けすることなく、治療領域の表在性粘膜のプラズマアブレーションを可能にする。
【００３５】
[0044]図１５は、カテーテルデバイス１５００を示し、これは、治療剤のコーティング１５３０を含む足場またはステント１５２０を解放するように構成された遠位治療領域を含む。足場は、自己拡張型またはバルーン拡張型であり得る。治療剤１５４０の放出時に表在性粘膜を化学的にアブレーションまたは治療するように、治療剤は化学剤および／または治療剤を含むことができる。ステント１５２０は、十二指腸内での展開に適した直径を想定するように構成され、治療領域全体を治療するのに十分な長さ（例えば、５〜１５ｃｍ、８〜１０ｃｍ）である。
【００３６】
[0045]図１６Ａ〜図１６Ｂは、図３Ａ〜図３Ｂの治療アプローチの治療効果を実証する動物研究データを示す。図１６Ａは、組織損傷スコア対時間および温度の等高線プロットを示す。損傷スコアは、重症度の等級付けスキーム、すなわち、０＝通常の限度内、１＝最小限、２＝軽度、３＝中程度、４＝重度（Ｍａｎｎら、２０１２）、および絨毛損傷等級、すなわち、０＝損傷なし、Ｉ＝時折先端部が影響を受ける、ＩＩ＝大部分の先端部が影響を受ける、ＩＩＩ＝大部分の先端部と一部の絨毛が影響を受ける、ＩＶ＝絨毛の大部分の先端部、中間部および下部が影響を受けることを指す。下層にある組織への損傷を回避しつつ、表在性粘膜の細胞に十分な損傷を与えることにより、血糖調節不良（２型糖尿病）および他の代謝性疾患（非アルコール性脂肪性肝炎）に関連する腸内分泌細胞（例えばＬ細胞）の正常集団の再生を確実にする。表在性粘膜の十二指腸上皮細胞は、通常、処置後２〜５日以内に再生し、その後、Ｌ細胞が正常レベルに制御された状態で、表在性粘膜の再増殖が起こる。図１６Ａの等高線プロットで示すように、適切な損傷スコアは、約３０秒の曝露で十分であるように比較的短い曝露時間の曝露で、摂氏約８５度〜９５度の範囲内で達成される。しかしながら、治療領域の実質的に全体の表在性粘膜の細胞が適切な温度に到達することを確実にするために、治療流体への曝露をわずかに長い時間、例えば２〜３分以上に延長することが望ましい場合がある。図１６Ｂは、損傷スコア対時間および温度の表面プロットを示し、組織損傷、曝露時間および治療流体温度の間の関係をさらに実証する。
【００３７】
[0046]例として、また理解を明確にするために、例示的な実施形態をある程度詳細に説明したが、当業者は、様々な修正、適合および変更が採用され得ることを認識するであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるべきである。
【００３８】
[0047]前述の明細書では、本発明はその特定の実施形態を参照して説明されているが、当業者は、本発明がそれに限定されないことを認識するであろう。上述の発明の様々な特徴、実施形態および態様は、個別にまたは一緒に使用することができる。さらに、本発明は、本明細書のより広い精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されているものを超える任意の数の環境および用途で利用することができる。したがって、明細書および図面は、限定的ではなく例示的であると見なされるべきである。本明細書で使用される「備える」、「含む」、および「有する」という用語は、技術の制限のない用語として解釈されるように特に意図されていることが認識されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【国際調査報告】
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