(57)【要約】併用療法を使用して癌などの疾患を処置する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、上記方法は、有効な量のホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と有効な量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を患者へ投与する工程を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を処置または予防するための方法であって、前記方法は、有効な量の、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021534114.tif 000055
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって；
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、各々はさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これはさらに、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2021534114.tif 000056
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって、
式中、
Ｒ７はフェニル、複素環、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７中のフェニル、複素環、またはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＳＲ１３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＯＲ１５であり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルであり；
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはアリールであり；あるいは、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、随意に追加のヘテロ原子を含み得る５員環または６員環を形成し得；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、または−ＳＲ１４であり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；置換または非置換のアロイルであり；および、
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである、式（ＩＩ）の化合物と、
を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１、２、または３つのハロで随意に置換されたメチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ｎは１である、請求項１−４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ水素である、請求項１−５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ｎは０である、請求項１−４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
ｍは０である、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化３】
2021534114.tif 000057
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、または、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうちの２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、請求項１−８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３５：
【化４】
2021534114.tif 000058
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３６：
【化５】
2021534114.tif 000059
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ６８：
【化６】
2021534114.tif 000060
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ７０：
【化７】
2021534114.tif 000061
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３７：
【化８】
2021534114.tif 000062
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ３８：
【化９】
2021534114.tif 000063
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４１：
【化１０】
2021534114.tif 000064
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４２：
【化１１】
2021534114.tif 000065
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４３：
【化１２】
2021534114.tif 000066
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物は化合物Ａ４４：
【化１３】
2021534114.tif 000067
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＳＲ１３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換されたフェニルであり；あるいは、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、随意に追加のヘテロ原子を含み得る５員環または６員環を形成し得；Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、または−ＳＲ１４であり；Ｒ１４はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８とＲ９は独立してヒドロキシルまたは−ＯＲ１５であり；ここで、Ｒ１５はＲ８とＲ９について同じであるか、または異なり、および置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換のアロイルであり；ならびに、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１−１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＡ）：
【化１４】
2021534114.tif 000068
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであり；
式中、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＯＲ１５であり；
Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換のアロイルであり；および、
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１−１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＩ）の化合物は化合物Ｉ：
【化１５】
2021534114.tif 000069
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項１−２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
癌は血液悪性腫瘍である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
癌はＢ細胞悪性腫瘍である、請求項１−２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラズマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項１−２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
癌は慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である、請求項１−２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
癌は非ホジキンリンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１−２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
癌は、再発性−難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ／ｒＤＬＢＣＬ）である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化されたＢ細胞（ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ）または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）のものである、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；および、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体が、同時に、ほぼ同時に、または任意の順序で順次投与される、請求項１−３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；および、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体が同時にまたはほぼ同時に投与される、請求項１−３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；および、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体が順次投与される、請求項１−３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体は、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体の前に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体は、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体の後に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、請求項１−３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
式（ＩＩ）の化合物、あるいはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、または同位体変異体は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、請求項１−３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体と同時に製剤化される、請求項１−３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
化合物Ａ３５：
【化１６】
2021534114.tif 000070
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化１７】
2021534114.tif 000071
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
化合物Ａ３６：
【化１８】
2021534114.tif 000072
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化１９】
2021534114.tif 000073
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
化合物Ａ６８
【化２０】
2021534114.tif 000074
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化２１】
2021534114.tif 000075
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
化合物Ａ７０：
【化２２】
2021534114.tif 000076
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化２３】
2021534114.tif 000077
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
化合物Ａ３７：
【化２４】
2021534114.tif 000078
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化２５】
2021534114.tif 000079
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
化合物Ａ３８：
【化２６】
2021534114.tif 000080
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化２７】
2021534114.tif 000081
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４５】
化合物Ａ４１：
【化２８】
2021534114.tif 000082
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化２９】
2021534114.tif 000083
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
化合物Ａ４２：
【化３０】
2021534114.tif 000084
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化３１】
2021534114.tif 000085
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
化合物Ａ４３：
【化３２】
2021534114.tif 000086
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化３３】
2021534114.tif 000087
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
化合物Ａ４４：
【化３４】
2021534114.tif 000088
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【化３５】
2021534114.tif 000089
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
癌を処置または予防するための方法であって、有効な量の請求項３９−４８のいずれか１つの医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
癌は血液悪性腫瘍である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
癌はＢ細胞悪性腫瘍である、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラズマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項４９−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
癌は慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である、請求項４９−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
癌は非ホジキンリンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項４９−５１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
癌は、再発性−難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ／ｒＤＬＢＣＬ）である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化されたＢ細胞（ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ）または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）のものである、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項４９−５１のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／７１８，９２５号の利益を主張し、上記文献は本出願の開示において引用によって組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、癌、自己免疫疾患、および炎症性疾患を含む増殖性疾患の処置のために併用療法を用いて疾患を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、上記方法は、有効な量のホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と有効な量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を患者へ投与する工程を含む。
【背景技術】
【０００３】
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は正常組織の生理機能において様々な役割を果たし、ｐ１１０αは癌の成長で特定の役割を有し、ｐ１１０βはインテグリンαΠβ３によって媒介される血栓形成において特定の役割を有し、および、ｐ１１０γは炎症、関節リウマチ、ならびに他の慢性炎症状態において特定の役割を有する。ＰＩ３Ｋｓの阻害剤は癌を含む様々な増殖性疾患の処置において治療可能性を持っている。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤は、細胞周期の特定の段階で活性化される酵素のファミリーである、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する薬剤の一種である。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書には、癌を処置または予防するための方法が開示され、上記方法は、有効な量の、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化１】
2021534114.tif 000002
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって、
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；ＲＸは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、あるいは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子と結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル、ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これらはさらに、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物：
【０００７】
【化２】
2021534114.tif 000003
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって、
式中、
Ｒ７はフェニル、複素環、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７中のフェニル、複素環、またはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＳＲ１３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換され；
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＯＲ１５であり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルであり；
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはアリールであり；あるいは、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、随意に追加のヘテロ原子を含み得る５員環または６員環を形成し得；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、または−ＳＲ１４であり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；置換または非置換のアロイルであり；および、
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである、式（ＩＩ）の化合物と、
を投与する工程を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１、２、または３つのハロで随意に置換されたメチルである。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ）：
【００１２】
【化３】
2021534114.tif 000004
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであり；
式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、または、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうちの２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【００１３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５：
【００１４】
【化４】
2021534114.tif 000005
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００１５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６：
【００１６】
【化５】
2021534114.tif 000006
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８：
【００１８】
【化６】
2021534114.tif 000007
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００１９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０：
【００２０】
【化７】
2021534114.tif 000008
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７：
【００２２】
【化８】
2021534114.tif 000009
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８：
【００２４】
【化９】
2021534114.tif 000010
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１：
【００２６】
【化１０】
2021534114.tif 000011
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２：
【００２８】
【化１１】
2021534114.tif 000012
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００２９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３：
【００３０】
【化１２】
2021534114.tif 000013
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００３１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４：
【００３２】
【化１３】
2021534114.tif 000014
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＳＲ１３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換されたフェニルであり；あるいは、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、随意に追加のヘテロ原子を含み得る５員環または６員環を形成し得；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、または−ＳＲ１４であり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８とＲ９は独立してヒドロキシルまたは−ＯＲ１５であり；ここで、Ｒ１５はＲ８とＲ９について同じであるか、または異なり、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換のアロイルであり；ならびに、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＡ）のものであり：
【００３５】
【化１４】
2021534114.tif 000015
または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであり；
式中、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＯＲ１５であり；
Ｒ１５は置換または非置換のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換のアロイルであり；および、
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物Ｉ：
【００３７】
【化１５】
2021534114.tif 000016
または、その同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、処置されている癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、処置されている癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、処置されている癌としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（再発性または難治性ＦＬを含む）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラズマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。いくつかの実施形態において、処置されている癌は慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、処置されている癌は非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、処置されている癌は、再発性−難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ／ｒＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化されたＢ細胞（ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ）または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）のものである。いくつかの実施形態において、癌は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；および、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体が同時に、ほぼ同時に、または任意の順序で順次投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；および、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；同時にまたはほぼ同時に投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；および、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；が順次投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体は、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体の前に投与される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体は、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体の後に投与される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体と同時に製剤化される。
【００４６】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ３５：
【００４７】
【化１６】
2021534114.tif 000017
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００４８】
【化１７】
2021534114.tif 000018
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００４９】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ３６：
【００５０】
【化１８】
2021534114.tif 000019
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００５１】
【化１９】
2021534114.tif 000020
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００５２】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ６８：
【００５３】
【化２０】
2021534114.tif 000021
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００５４】
【化２１】
2021534114.tif 000022
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００５５】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ７０：
【００５６】
【化２２】
2021534114.tif 000023
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；
化合物Ｉ：
【００５７】
【化２３】
2021534114.tif 000024
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００５８】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ３７：
【００５９】
【化２４】
2021534114.tif 000025
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００６０】
【化２５】
2021534114.tif 000026
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００６１】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ３８：
【００６２】
【化２６】
2021534114.tif 000027
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００６３】
【化２７】
2021534114.tif 000028
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００６４】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ４１：
【００６５】
【化２８】
2021534114.tif 000029
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００６６】
【化２９】
2021534114.tif 000030
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００６７】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ４２：
【００６８】
【化３０】
2021534114.tif 000031
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００６９】
【化３１】
2021534114.tif 000032
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７０】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ４３：
【００７１】
【化３２】
2021534114.tif 000033
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００７２】
【化３３】
2021534114.tif 000034
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；あるいは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７３】
本明細書には医薬組成物が開示され、上記医薬組成物は、化合物Ａ４４：
【００７４】
【化３４】
2021534114.tif 000035
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；化合物Ｉ：
【００７５】
【化３５】
2021534114.tif 000036
あるいは、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７６】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ３５、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７７】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ３６、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７８】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ６８、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７９】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ７０、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００８０】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ３７、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００８１】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ３８、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００８２】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ４１、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００８３】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ４２、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００８４】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ４３、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００８５】
本明細書には、癌を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、有効な量の医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、上記医薬組成物は、化合物Ａ４４、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００８６】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本明細書には、ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤；およびｉｉ）ＣＤＫ阻害剤を含む医薬組成物が記載される。いくつかの例では、本明細書に記載される医薬組成物は、癌などの疾患または障害を処置するために使用されることもある。さらに、ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびｉｉ）ＣＤＫ阻害剤の組み合わせを用いて、癌などの疾患および障害を処置する方法も記載される。
【００８８】
本明細書で説明される開示の理解を促すために、多くの用語を以下に定義する。
【００８９】
通常、本明細書で使用される命名法と本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における検査法は、当該技術分野において周知であり、かつ一般的に使用されるものである。別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語と科学用語は、本開示が属する分野の当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有する。
【００９０】
定義
「被験体」という用語は、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含む動物を指す。「被験体」および「患者」とは、例えば、ヒト被験体、一実施形態ではヒトなどの哺乳動物の被験体を参照する際に、本明細書では互換的に使用される。
【００９１】
「処置する」、「処置すること」、および「処置」との用語は、障害、疾患、または疾病、あるいは障害、疾患、または疾病に関連する症状の１つ以上を軽減または抑止すること；あるいは、障害、疾患、または疾病自体の原因を軽減または根絶することを含むことを意味する。
【００９２】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」との用語は、障害、疾患、または疾病、および／または、その付随する症状の発症を遅らせるおよび／または排除すること；被験体が障害、疾患、または疾病を獲得するのを阻むこと；あるいは、被験体が障害、疾患、または疾病を獲得するリスクを減らすことを含む。
【００９３】
「治療上有効な量」および「有効な量」との用語は、投与時に、処置されている障害、疾患、または疾病の症状の１以上の進行を予防する、またはある程度軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。「治療上有効な量」または「有効な量」との用語は、研究者、獣医、医師、あるいは臨床医によって求められている、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、あるいはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、あるいはヒトの生体反応または医学的反応を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
【００９４】
「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理的に許容可能な担体」、および「生理的に許容可能な賦形剤」との用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。１つの実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、および、過度の毒性、炎症、アレルギー応答、免疫原性、あるいは他の問題または合併症のないヒトおよび動物の組織または臓器に接する使用に適しており、適切なベネフィット／リスク比に見合っているという意味で、「薬学的に許容可能」である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：  ２００５；  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：  ２００７；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００９を参照。
【００９５】
「約」および「ほぼ」との用語は、当該技術分野の当業者によって決定されるような特定の値についての許容可能な誤差を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態では、「約」および「ほぼ」との用語は、１、２、３、または４の標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」あるいは「ほぼ」との用語は、所定の値あるいは範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内であることを意味する。
【００９６】
「有効成分」および「活性物質」との用語は、障害、疾患、または疾病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために、被験体に単独でまたは１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与される化合物を指す。本明細書で使用されるように、「有効成分」および「活性物質」は本明細書に記載される化合物の光学活性異性体であってもよい。
【００９７】
「薬剤」、「治療剤」、および「化学療法剤」との用語は、化合物またはその医薬組成物を指し、これは、障害、疾患、または疾病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために、被験体に投与される。
【００９８】
「自然発生の」および「天然の」との用語は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などの生体材料と関連して使用されるときには、自然界で見られ、かつ、ヒトによって操作されていない材料を指す。同様に、「非自然発生の」または「非天然の」との用語は、自然界で見られない材料、あるいは、ヒトによって構造上改変または合成された材料を指す。
【００９９】
「ＰＩ３Ｋ」との用語は、ホスホイノシチド３−キナーゼまたはその変異体を指し、これは、Ｄ−３位置のＰＩのイノシトール環をリン酸化することができる。「ＰＩ３Ｋ変異体」との用語は、天然のＰＩ３Ｋのアミノ酸配列と比較して、天然のＰＩ３Ｋに実質的に相同なタンパク質、つまり、１つ以上の自然発生または非自然発生のアミノ酸の欠失、挿入、または置換（例えば、ＰＩ３Ｋ誘導体、ホモログ、および断片）を有するタンパク質を含むように意図されている。ＰＩ３Ｋ変異体のアミノ酸配列は、天然のＰＩ３Ｋと少なくとも約８０％同一であり、少なくとも約９０％同一であり、あるいは少なくとも約９５％同一である。ＰＩ３Ｋの例はとしては、限定されないが、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ−ＰＫが挙げられる。Ｆｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １９９４，  １２２６，  ２３７−２６８；  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ．  Ｒｅｓ．  １９９９，  ２５３，  ２３９−２５４；および、Ｆｒｙ，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ３，  ３０４−３１２を参照。ＰＩ３Ｋは少なくとも４つのクラスに分類される。クラスＩはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γを含む。クラスＩＩはＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、および、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γを含む。クラスＩＩＩはＶｐｓ３４を含む。クラスＩＶはｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ−ＰＫを含む。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、またはｐ１１０γである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩキナーゼの変異体である。特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋはｐ１１０α突然変異体である。ｐ１１０α突然変異体の例は、限定されないが、Ｒ３８Ｈ、Ｇ１０６Ｖ、Ｋ１１１Ｎ、Ｋ２２７Ｅ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ５３９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ４５３Ｑ、Ｈ７１０Ｐ、Ｉ８００Ｌ、Ｔ１０２５Ｓ、Ｍ１０４３１、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｒ、およびＨ１０４７Ｙを含む（Ｉｋｅｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，６５，４５６２−４５６７；  Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，２００７，１０４，５５６９−５５７４）。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋ−Ｃ２αＣ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、またはＰＩ３Ｋ−Ｃ２γである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＩＩキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはＶｐｓ３４である。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはクラスＩＶキナーゼである。特定の実施形態では、ＰＩ３ＫはｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、またはＤＮＡ−ＰＫである。
【０１００】
本明細書で使用されるように、「ＣＤＫ」はサイクリン依存性キナーゼを指す。ＣＤＫは、細胞周期の特定の段階で活性化されるようになるキナーゼのファミリーである。「ＣＤＫ変異体」との用語は、天然のＣＤＫのアミノ酸配列と比較して、天然のＣＤＫに実質的に相同なタンパク質、つまり、１つ以上の自然発生または非自然発生のアミノ酸の欠失、挿入、または置換（例えば、ＰＩ３Ｋ誘導体、ホモログ、および断片）を有するタンパク質を含むように意図されている。ＣＤＫ変異体のアミノ酸配列は、天然のＣＤＫと少なくとも約８０％同一であり、少なくとも約９０％同一であり、または少なくとも約９５％同一である。特定の実施形態では、ＣＤＫはセリン／トレオニンキナーゼである。特定の実施形態では、ＣＤＫはサイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）である。１つの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はボルシクリブ（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）である。
【０１０１】
本明細書で使用されるような「相乗作用」、「相乗性」、および、「相乗的である」との用語は、任意の２つ以上の単一の治療の予想される相加効果よりも有効な治療の組み合わせ（例えば、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤とＣＤＫ阻害剤の使用）を指す。例えば、治療の組み合わせの相乗効果は、治療の１つ以上のより低投与量の使用、および／または、被験体に対する上記治療の低頻度の適用を可能にする。低投与量の治療を利用する、および／または、上記治療を低頻度で実施する能力は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または、限定されないが、慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫を含む癌などの所定の疾患の予防、管理、処置、または改善において、上記治療の有効性を減少させることなく、上記治療の被験体への適用に関連した毒性を減少させる。加えて、相乗効果は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または、限定されないが、慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫を含む癌などの所定の疾患の予防、管理、処置、または改善において、上記治療の有効性を改善させることができる。最後に、治療の組み合わせの相乗効果は、任意の単一の治療の使用に関連する有害な、または、望ましくない副作用を回避または減少させることもある。組み合わせの「相乗作用」、「相乗性」、または「相乗」効果は、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，および／またはＣｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌの方法によって本明細書で判定されることがある。Ｔｉｎｇ−Ｃｈａｏ  Ｃｈｏｕ，Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５８：６２１−６８１  （２００６）、および、Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ４６：２５５−２７８  （１９９７）を参照。両文献とも組み合わせの「相乗作用」、「相乗性」、または「相乗」効果を判定する方法に関して参照により組み込まれる。
【０１０２】
「同位体変異体」との用語は、化合物を構成する原子の１つ以上において不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、および、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は安定した形態、すなわち、非放射性である。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、および、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は安定していない形態、すなわち、放射性である。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、および、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。本明細書で提供されるような化合物において、当業者の判断に従って実現可能な場合には、任意の水素は例えば、２Ｈであり得、または、任意の炭素は例えば、１３Ｃであり得、または、任意の窒素は例えば、１５Ｎであり得、または、任意の酸素は例えば、１８Ｏであり得るということを理解されたい。特定の実施形態では、化合物の「同位体変異体」は、不自然な割合の重水素（Ｄ）を含む。
【０１０３】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和した一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。「アルキル」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖および分枝鎖のアルキルも包含する。特定の実施形態では、アルキルは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖の飽和した一価炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の飽和した一価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１−６と分枝鎖のＣ３−６アルキル基も「低級アルキル」と呼ばれる。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル（すべての異性型を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性型を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性型を含む）、およびヘキシル（すべての異性型を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した一価の炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の飽和した一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１０４】
「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。「アルキレン」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖および分枝鎖のアルキレンも包含する。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖の飽和した二価炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１−６と分枝鎖のＣ３−６アルキレン基も「低級アルキレン」と呼ばれる。アルキレン基の例としては、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン（すべての異性型を含む）、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン（すべての異性型を含む）、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（すべての異性型を含む）、およびヘキシレン（すべての異性型を含む）が挙げられる。例えば、Ｃ１−６アルキレンは、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを指す。
【０１０５】
「ヘテロアルキレン」との用語は、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、およびＮから各々独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ１−６ヘテロアルキレンは、１〜６の炭素原子の直鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカル、あるいは３〜６の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、ヘテロアルキレンは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１０（Ｃ１−１０）、または１〜６（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１−６と分枝鎖のＣ３−６ヘテロアルキレン基も「低級ヘテロアルキレン」と呼ばれる。ヘテロアルキレン基の例としては、限定されないが、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、および、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−を含む。特定の実施形態では、ヘテロアルキレンも本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることがある。
【０１０６】
「アルケニル」との用語は、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、４、または５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含む。アルケニルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「アルケニル」との用語は、当業者によって理解されるように、「シス」および「トランス」配置、または、代替的に「Ｚ」および「Ｅ」配置を有するラジカルも包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニル」との用語は、別段の定めがない限り直鎖または分枝鎖のアルケニルを包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２〜６の炭素原子の直鎖の非飽和の一価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の非飽和の一価炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられる。
【０１０７】
「アルケニレン」との用語は直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、４、または５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含む。アルケニレンは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。同様に、「アルケニレン」との用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは、代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、「アルケニレン」との用語は、別段の定めがない限り直鎖または分枝鎖のアルケニレンを包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニレンは、２〜６の炭素原子の直鎖の非飽和の二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の非飽和の二価炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニレンは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の二価炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の二価炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例としては、限定されないが、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、および４−メチルブテニレンが挙げられる。
【０１０８】
「ヘテロアルケニレン」との用語は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、４、または５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素二重結合を含み、および、これは、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、およびＮから各々独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアルケニレンは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「ヘテロアルケニレン」との用語は、当業者によって理解されるように、「シス」または「トランス」配置あるいはその混合物、もしくは、代替的に「Ｚ」および「Ｅ」配置あるいはその混合物を有するラジカルも包含する。例えば、Ｃ２−６ヘテロアルケニレンは、２〜６の炭素原子の直鎖の非飽和の二価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の非飽和の二価炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、ヘテロアルケニレンは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の二価の炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の二価の炭化水素ラジカルである。ヘテロアルケニレン基の例としては、限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨＯ−、−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＳ−、−ＣＨ＝ＣＨＳＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ−、または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ−が挙げられる。
【０１０９】
「アルキニル」との用語は直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、４、または５の、別の実施形態では、１つの炭素炭素三重結合を含む。アルキニルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。「アルキニル」との用語は、別段の定めのない限り、直鎖および分枝鎖のアルキニルも包含する。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１０（Ｃ２−１０）、または２〜６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の一価炭化水素ラジカル、あるいは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜６（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２〜６の炭素原子の直鎖の非飽和の一価炭化水素ラジカル、または３〜６の炭素原子の分枝鎖の非飽和の一価炭化水素ラジカルを指す。
【０１１０】
「シクロアルキル」との用語は、環状の飽和した架橋したおよび／または架橋していない一価炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜７（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。
【０１１１】
「シクロアルケニル」との用語は、環状の非飽和の非芳香族の架橋したおよび／または架橋していない一価炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されてもよい。特定の実施形態では、シクロアルケニルは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）、または３〜７（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルが挙げられる。
【０１１２】
「アリール」との用語は、単環式の芳香族基および／または多環式の一価の芳香族基を指し、これは少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有している。特定の実施形態では、アリールは、６〜２０（Ｃ６−２０）、６〜１５（Ｃ６−１５）、あるいは６〜１０（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられる。アリールとは、二環式または三環式の炭素環も指し、環のうちの１つは芳香族であり、環の他のものは飽和され、部分的に未飽和であり、または、芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、あるいはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であり得る。特定の実施形態では、アリールは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることがある。
【０１１３】
「アラルキル」および「アリールアルキル」との用語は、１つ以上のアリール基で置換された一価アルキル基を指す。特定の実施形態では、アラルキルは、７〜３０（Ｃ７−３０）、７〜２０（Ｃ７−２０）、または７〜１６（Ｃ７−１６）の炭素原子を有する。アラルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、および３−フェニルプロピルが挙げられる。特定の実施形態では、アラルキルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１１４】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む、一価単環式芳香族基または一価多環式芳香族基を指し、ここで、少なくとも１つの芳香環は、環の中にＯ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基はその芳香族環を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリール基の環はそれぞれ、１つまたは２つのＯ原子、１つまたは２つのＳ原子、１つ〜４つのＮ原子、および／あるいは、１つまたは２つのＰ原子を含み得、ただし、各環中のヘテロ原子の合計数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含有するとする。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０、５〜１５、または５〜１０の環原子を有する。単環式のヘテロアリール基の例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、および、トリアゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｙｌ）、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾイル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられる。特定の実施形態では、ヘテロアリールも本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることがある。
【０１１５】
「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つの非芳香族環を含む、一価単環式非芳香環系または一価多環式芳香環系を指し、非芳香環原子の１つ以上は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから独立して選択されたヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素原子である。特定の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、３〜２０、３〜１５、３〜１０、３〜８、４〜７、または５〜６の環原子を有する。ヘテロシクリル基はその非芳香族環を介して分子の残りに結合する。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは、スピロであり、縮合され得、または架橋され得、ここで、窒素または硫黄の原子は随意に酸化されることもあり、窒素原子は随意に四級化されることもあり、複数の環は部分的にまたは完全に飽和されることもあれば、芳香族であることもある。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子あるいは炭素原子で主要な構造に結合されることもある。そのような複素環基の例としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドラチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および、１，３，５−トリチアニルが挙げられる。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されることもある。
【０１１６】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、および「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を指す。
【０１１７】
「随意に置換される」との用語は、基あるいは置換基、例えば、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、およびヘテロシクリル基が１つ以上の置換基Ｑで置換され得ることを意味することを目的とし、この各々は独立して以下から選択される：（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、およびニトロ（−ＮＯ２）；（ｂ）各々が１以上、１つの実施形態では、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑａでさらに随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ，−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、これらは各々、１以上、１つの実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロアリールあるいはヘテロシクリルを形成し、これらは、１つ以上の、ある実施形態では、１、２、３、または４の置換基Ｑａで随意に置換される。本明細書で使用されるように、別段の定めのない限り、置換することができる基はすべて「随意に置換される」。
【０１１８】
１つの実施形態において、各置換基Ｑａは以下からなる群から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；および、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｈ）、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ；ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは独立して、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。
【０１１９】
特定の実施形態において、「光学的に活性な」および「鏡像異性的に活性な」とは、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上の鏡像体過剰率を有する、分子の集合物を指す。特定の実施形態では、化合物は、問題のラセミ化合物の全重量に基づいて、所望のエナンチオマーの約９５％以上、および、さほど好ましくないエナンチオマーの約５％以下を含む。
【０１２０】
光学的に活性な化合物を記載する際、接頭辞ＲとＳは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を表示するために使用される。（＋）と（−）は化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学的に活性な化合物によって回転する方向を表示するために使用される。（−）接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物は偏光面を左にまたは左回りに回転させることを示す。（＋）接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物は偏光面を右にまたは右回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の記号（＋）と（−）は、分子に絶対配置ＲとＳには関連しない。
【０１２１】
「そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ」との句は、「本明細書で参照される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；または、本明細書で参照される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ；または、本明細書で参照される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ」との句と同じ意味を有する。
【０１２２】
「溶媒和物」との用語は、溶質、例えば、本明細書で提供される化合物の１つ以上の分子、および、化学量論的または非化学量論的な量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形成された複合体または凝集体を指す。適切な溶媒としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、および酢酸が挙げられる。特定の実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能である。一実施形態では、複合体または凝集体は結晶形態である。別の実施形態では、複合体または凝集体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、限定されないが、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、および五水和物が挙げられる。
【０１２３】
「耐性を有する」、「再発性」、または「難治性」との用語は、処置に対して減少した応答性（例えば、試みられた処置の形態に癌が応答しないポイント）を有する癌を指す。癌は処置の最初には耐性を有することがあり得るか、または、処置中に耐性を有するようになることがある。「難治性」との用語は、処置（例えば、化学療法剤、生物学的製剤、および／または放射線治療）が効果がないと分かっている癌を指すことがある。難治性癌腫瘍は縮むことがあるが、処置が効果的であると判断される程度までは縮まないこともある。しかしながら、典型的には、腫瘍は処置の前と同じサイズのままであるか（安定した疾患）、または、それは成長する（進行性の疾患）。
【０１２４】
「応答性」または処置に「応答する」こと、およびこの用語の他の形態は、本明細書で使用されるように、治療薬、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、単独で、あるいは、組み合わせて、例えば、単独療法または併用療法で用いる処置に対する被験体の反応を指す。治療、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独あるいは組み合わせて用いる処置に対する応答性は、例えば、Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｂｌｏｏｄ  １１１  （１２）：５４４６−５４５６に記載される（ＣＬＬのための）ＩＷＣＬＬ  ２００８；例えば、Ｃｈｅｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ３２（２７）：３０５９−３０６７に記載されるルガーノ分類（Ｌｕｇａｎｏ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などの１以上の臨床基準を用いて、治療に対する被験体の反応を比較することによって評価可能である。応答性のさらなる分類が提供される。これらの基準は、癌患者が処置中に、いつ改善する（「応答する」）か、同じままである（「安定している」）か、悪化する（「進行」）か、を定義する規則書のセットを提供する。
【０１２５】
例えば、ＣＬＬを抱える被験体は、完全寛解（ＣＲ）または部分寛解（ＰＲ）にあると判定され得る。例えば、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従って、被験体は、治療の完了後に評価された以下の基準の少なくともすべてが満たされている場合に、ＣＲであるとみなされる：（ｉ）４×１０９／Ｌ（４０００μｉ）を下回る（血液と様々な数によって評価された）末梢血リンパ球；（ｉｉ）身体検査によって肝腫も脾腫はない。（ｉｉｉ）全身症状が存在しない；および、（ｉｖ）Ｈａｌｌｅｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌで説明される値を上回る血球数（例えば、好中球、血小板、ヘモグロビン）。ＣＬＬのための部分寛解（ＰＲ）は、以下の１つを含むものとして、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従って定義される：（ｉ）治療前の値から５０％以上の血液リンパ球の数の減少；（ｉｉ）ＣＴスキャンまたは触診によって検出されるリンパ節症の減少；あるいは、（ｉｉｉ）ＣＴスキャンまたは触診によって検出される５０％以上の脾臓あるいは肝臓の前処置拡大の減少；および、Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ．ｅｔ  ａｌで説明される値に従った血球数（例えば、好中球、血小板、ヘモグロビン）。他の実施形態では、ＣＬＬを抱える被験体は、進行性の疾患（ＰＤ）あるいは安定した疾患（ＳＤ）を抱えると判断される。例えば、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従って、被験体は、以下の基準の少なくとも１つが満たされる場合、治療中あるいは治療後にＰＤにあるとみなされる：（ｉ）リンパ節症の進行；（ｉｉ）５０％以上の脾臓あるいは肝臓の前処置拡大の減少、あるいはより多くの物の前処置拡大の増大、あるいは肝腫または脾腫のデノボ出現；（ｉｉｉ）１マイクロリットル当たり少なくとも５０００のＢリンパ球を有する５０％以上の血液リンパ球の数の増加；（ｉｖ）より侵襲的な組織構造へのトランスフォーメーション（例えば、リヒター症候群）；あるいは（ｖ）ＣＬＬに起因する血球減少（好中球減少症、貧血症、あるいは血小板減少症）の発症。ＣＬＬのための安定した疾患（ＳＤ）は、ＣＲまたはＰＲを達成せず、かつ、進行性の疾患を示さなかった患者として、ＩＷＣＬＬ  ２００８に従って定義される。
【０１２６】
例えば、いくつかの実施形態では、ＩＷＣＬＬに従った疾患進行の基準の少なくとも１つが、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上遅延しているか、減少している場合、ＣＬＬを抱える被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて用いる処置に応答する。別の例では、いかなる処置も施されない場合に、被験体が平均余命延長を経験する場合、例えば、予測された平均余命を約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％以上超えて延びた場合に、被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて用いる処置に応答する。別の例では、被験体が以下の１つ以上を有する場合、被験体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を単独で、または組み合わせて用いる処置に応答する：例えば、Ｈａｌｌｅｋ，Ｍ．ｅｔ  ａｌに記載されるような、増加した無進行生存、全生存期間、または増加した無増悪期間（ＴＴＰ）。
【０１２７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせて本明細書に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物、またはその医薬組成物を使用するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、構造式（Ｉ）：
【０１２９】
【化３６】
2021534114.tif 000037
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを有し；
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；Ｒｘは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂとＲ１ｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって連結して、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル；または、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、あるいは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは、−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）または−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素またはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、（ａ）水素あるいはハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；あるいは、（ｄ）Ｒ５ｆの１つの出現とＲ５ｇの１つの出現が同じ炭素原子に結合している時、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは０または１であり；および、
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇ中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑは以下から独立して選択される：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）各々がさらに１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；および、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立して（ｉ）水素；（ｉｉ）各々がさらに１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに随意に置換され；
ここで、各Ｑａは：（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいは、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇはそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成し；
ここで、互いに隣接している２つの置換基Ｑは随意に、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、それらの各々は１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン、または６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニル）エチル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミンではない。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは水素またはＣ１−６アルキルである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、またはヘテロアリール；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１つ以上のハロで随意に置換されたメチルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、それぞれＲ５ｆとＲ５ｇは水素である。
【０１３５】
構造式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では：
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；および、
ｍは０であり；
ここで、各アルキルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑはそれぞれ独立して、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、それらの各々はさらに１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され、ここで、ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは３〜１５の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し；
ここで、Ｑａはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１３６】
構造式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では：
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＮであり；
Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ、１つ以上ハロで随意に置換されたメチルであり；
Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、Ｒ５ｃは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはそれぞれ水素であり；
Ｒ６はＣＨＦ２であり；および、
ｍは０であり；
ここで、各アルキルは、１、２、３、または４つの置換基Ｑで随意に置換され、ここで、各置換基Ｑはそれぞれ独立して、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、それらの各々はさらに１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され、ここで、ヘテロアリールは、５〜１０の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し、ならびに、ヘテロシクリルは３〜１５の環原子と、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子とを有し；
ここで、Ｑａはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、および−ＯＲｅからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１３７】
式（ＩＩ）の化合物：
【０１３８】
【化３７】
2021534114.tif 000038
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ６−１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（Ｃ６−１４アリール）であり、ここで、アリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−フェニルであり、ここで、フェニルは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＨ２）−ナフチルであり、ここで、ナフチルは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基で随意に置換された単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（単環式のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（５員または６員のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは−（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ−（二環式のヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１３９】
さらに、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１４０】
【化３８】
2021534114.tif 000039
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、
式中：
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであるか；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々は１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１４１】
さらに、式（ＩＸ）の化合物：
【０１４２】
【化３９】
2021534114.tif 000040
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、式中：
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは（ａ）シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは（ｉ）ハロ；（ｉｉ）各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｉｉｉ）−ＯＲ１ａまたは−ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは水素である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、水素、ハロ、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは水素である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素、ハロ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキル、または−ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素である。いくつかの実施形態では、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つは、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａとＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ６−１４アリールを形成し、これは１以上の置換基Ｑで随意に置換される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは水素、メチル、またはエチルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１５０】
さらに、式（Ｘ）の化合物：
【０１５１】
【化４０】
2021534114.tif 000041
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグが本明細書で提供される。
【０１５２】
式（ＸＩ）の化合物：
【０１５３】
【化４１】
2021534114.tif 000042
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供され、式中；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅはそれぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ；（ｂ）各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；あるいは、互いに隣接しているＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち２つはＣ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１５４】
ある実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、例えば、フェニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、あるいはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１つ以上の置換基Ｑａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール（ｐｙｒｏｚｏｌ）−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール（ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｏｚｏｌ）−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イルあるいは４−メチルピペラジン−１−イルであり；および、ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｒ７ａはＣ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、例えば、フェニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロアリール、例えば、５員または６員のヘテロアリールであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、ヘテロシクリル、例えば、５員または６員のヘテロシクリルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａでそれぞれ随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ある実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イル；および、ある実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１５６】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａが、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、水素、ハロ、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、これらの各々が１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つがＮであるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素、または、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１５７】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１−１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮあるいはＣＨである。
【０１５８】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、単環式のヘテロアリール、または単環式のヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１５９】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ７ａは、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１６０】
ある実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であるか；あるいは、Ｒ５ｆとＲ５ｇはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１６１】
ある実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換される。
【０１６２】
式（ＸＶＩ）の化合物：
【０１６３】
【化４２】
2021534114.tif 000043
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体；またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが本明細書で提供される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａはメチルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂはメチルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルがそれぞれ、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換される。いくつかの実施形態では、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｒ７ａはＣ６−１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フロロフェニル（ｆｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または３−モルホリン−４−イルメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基で随意に置換された、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、１つ以上の置換基で随意に置換された、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、５員または６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは、水素、ハロ、または、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｂは水素である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは、水素、ハロ、または、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｃは水素である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは、水素、ハロ、または、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｄは水素である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素、ハロ、または、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７ｅは、水素である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１７３】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７４】
式（ＸＶＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ６−１４アリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７５】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換される、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７６】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換される、ヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７７】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換される、５員−６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７８】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、各々が１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換された、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１７９】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１８０】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅのうち１つは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅの残り、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８１】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８２】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８３】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、５員−６員のヘテロシクリルであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８４】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８５】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−モルホリン−４−イルメチルフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルである。
【０１８６】
式（ＸＶＩ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、イミダゾール−１−イル、ピロゾール−４−イル、１−メチル−ピロゾール−４−イル、２−メチルピロゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イル；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、本明細書に定義されるとおりである。
【０１８７】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では、
Ｒ１は水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａが、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１つ以上の置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素である。
【０１８８】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは水素である。
【０１８９】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換され；ならびに、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは水素である。
【０１９０】
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；あるいは、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、本明細書の他の部分で定義される。
【０１９１】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１ａは水素または−ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａが、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素、または、１、２、３、４、あるいは５つの置換基Ｑで随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つがＮであるという条件で、それぞれ独立してＮまたはＣＲｘであり；
Ｒｘは水素、または、１、２、３、あるいは４つの置換基Ｑａで随意に置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１９２】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素あるいはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９３】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ６−１４アリール、単環式のヘテロアリール、または単環式のヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９４】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、あるいは５員または６員のヘテロシクリルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９５】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９６】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では：
Ｒ１は水素またはメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、それらの各々が１、２、３、または４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、およびＲ７ｅは、水素であり；ならびに、
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１９７】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１は水素である。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ１ａである。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ１はメトキシである。
【０１９８】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２は水素である。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１ｂＲ１ｃである。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ２はアミノである。
【０１９９】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０２００】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０２０１】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６は、１つ以上の置換基Ｑで随意に置換された、Ｃ１−６アルキルである。
【０２０２】
本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。本明細書で提供される式のいずれかの一実施形態では、Ｒ６はジフルオロメチルである。
【０２０３】
本明細書で提供される式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）中の基または変数、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、ｍ、ｎ、Ｙ、およびＺは、本明細書に記載された実施形態でさらに定義される。そのような基および／または変数に関して本明細書で提供される実施形態のすべての組み合わせは、本開示の範囲内である。
【０２０４】
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。
【０２０５】
ある実施形態では、ｎは０である。ある実施形態では、ｎは１である。ある実施形態では、ｎは２である。ある実施形態では、ｎは３である。ある実施形態では、ｎは４である。ある実施形態では、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｎは１、２、または３である。ある実施形態では、ｎは１または２である。
【０２０６】
ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０または１である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０、１、２、または３である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０、１、または２である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０または１である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。ある実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
【０２０７】
ある実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ５ａとＲ５ｂはそれぞれメチルである。
【０２０８】
ある実施形態では、ＸはＮである。ある実施形態では、ＸはＣＲｘであり、ここで、Ｒｘは本明細書で定義される通りである。ある実施形態では、ＸはＣＨである。
【０２０９】
ある実施形態では、ＹはＮである。ある実施形態では、ＹはＣＲｘであり、ここで、Ｒｘは本明細書で定義される通りである。ある実施形態では、ＹはＣＨである。
【０２１０】
ある実施形態では、ＺはＮである。ある実施形態では、ＺはＣＲｘであり、ここで、Ｒｘは本明細書で定義される通りである。ある実施形態では、ＺはＣＨである。
【０２１１】
ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはＮである。ある実施形態では、ＸとＹはＮであり、ＺはＣＨである。ある実施形態では、ＸとＺはＮであり、ＹはＣＨである。ある実施形態では、ＹとＺはＮであり、ＸはＣＨである。
【０２１２】
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物は、４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンではない。ある実施形態では、本明細書で提供される化合物は、６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−（４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニル）エチル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミンではない。
【０２１３】
ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、かつＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂはヘテロシクリルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、かつＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂは５員のヘテロシクリルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、かつＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂはピロリジニルではない。ある実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺがＮであり、かつＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂはピロリジン−１−イルではない。
【０２１４】
ある実施形態では、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、およびＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂはモルホリノで置換されたフェニルである。ある実施形態では、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、およびＲ５ａが水素である場合、Ｒ５ｂは４−（（Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリノ）フェニルではない。
【０２１５】
一実施形態において、以下から選択される化合物が提供される：
【０２１６】
【化４３−１】
2021534114.tif 000044
【０２１７】
【化４３−２】
2021534114.tif 000045
【０２１８】
【化４３−３】
2021534114.tif 000046
【０２１９】
【化４３−４】
2021534114.tif 000047
【０２２０】
【化４３−５】
2021534114.tif 000048
【０２２１】
【化４３−６】
2021534114.tif 000049
【０２２２】
【化４３−７】
2021534114.tif 000050
【０２２３】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３５、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３６、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６８、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ７０、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３７、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ３８、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４１、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４２、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４３、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ４４、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６２、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６３、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６４、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６５、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６６、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ６７、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０２２４】
本明細書で提供される式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）のいずれかの化合物の合成は、米国特許９，０５６，８５２  Ｂ２に記載され、この文献は、そのような開示のために参照により組み込まれる。
【０２２５】
ＣＤＫ阻害剤
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせて本明細書に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物、または上記医薬組成物を使用するための方法を記載している。
【０２２６】
任意の適切なＣＤＫ阻害剤が、本明細書に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ボルシクリブ（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物：
【０２２８】
【化４４】
2021534114.tif 000051
あるいは、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。Ｒ７は、フェニル、複素環、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７中のフェニル、複素環、またはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＳＲ１３から独立して選択される１、２、あるいは３つの置換基で随意に置換される。Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＯＲ１５である。Ｒ１０はＣ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルである。Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはアリールであり；あるいは、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、追加のヘテロ原子を含み得る５員環または６員環を形成する場合がある。Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、または−ＳＲ１４である。Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはアリールである。Ｒ１５は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；置換または非置換のアロイルである。Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＳＲ１３から独立して選択される１、２、または３つの置換基で随意に置換されたフェニルであり；あるいは、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、追加のヘテロ原子を含み得る５員環または６員環を形成する場合があり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、または−ＳＲ１４であり；ならびに、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルあるいはアリールであり；Ｒ８とＲ９は独立して、ヒドロキシルまたは−ＯＲ１５であり；ここで、Ｒ１５は、Ｒ８とＲ９について同じであるか、または異なり、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換のアロイルであり；ならびに、Ｒ１６はＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＡ）であり：
【０２３１】
【化４５】
2021534114.tif 000052
あるいは、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、または同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、または−ＯＲ１５である。Ｒ１５は、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、置換または非置換のアロイルである。Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物Ｉ：
【０２３３】
【化４６】
2021534114.tif 000053
あるいは、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０２３４】
使用方法
ある実施形態では、疾患を処置または予防するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、または、その同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および有効な量のＣＤＫ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ボルシクリブまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２３５】
ある実施形態では、疾患を処置または予防するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、有効な量の：式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および、化学式（ＩＩ）の化合物、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６２、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６３、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６４、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６５、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６６、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６７、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＸＶＩＩ、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２３６】
一実施形態では、増殖性疾患を処置または予防するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、有効な量の化学式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤を被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ボルシクリブ、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ。
【０２３７】
ある実施形態では、増殖性疾患を処置または予防するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、有効な量の：式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および、化学式（ＩＩ）の化合物、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６２、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６３、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６４、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６５、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６６、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６７、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＸＶＩＩ、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２３８】
一実施形態では、癌を処置または予防するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、化学式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤を被験体に投与する工程を含む。一実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ボルシクリブ、またはその同位体変異体；あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである。
【０２３９】
一実施形態では、癌を処置または予防するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、有効な量の：式（Ｉ）の化合物、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および、化学式（ＩＩ）の化合物、またはその同位体変異体；あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ３５である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ３６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ６８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ７０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ３７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ３８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ４１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ４２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ４３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ４４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ６２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ６３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ６４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ６５である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ６６である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＡ６７である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物Ｉ、またはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２４１】
ある実施形態では、増殖性疾患または癌は血液癌または悪性病変である。
【０２４２】
ある実施形態では、増殖性疾患または癌は、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、頚部癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、大腸と胃腸管（例えば、食道、胃、膵臓）の癌、脳癌、甲状腺癌、血液の癌、およびリンパ系癌である。
【０２４３】
ある実施形態では、本明細書で提供される方法で処置可能な癌としては、限定されないが、（１）急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球、赤白血病の白血病、および骨髄異形成症候群またはその症状（貧血症、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症、あるいは汎血球減少症）、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球性ＲＡ（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢＴ）、前白血病、および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含むが、これらに限定されない白血病、（２）慢性骨髄性（顆粒球）白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない慢性白血病；（３）真性赤血球増加症；（４）濾胞性リンパ腫、ホジキン病および非ホジキン病を含むが、これらに限定されないリンパ腫；（５）くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌型骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外形質細胞腫を含むが、これらに限定されない多発性骨髄腫；（６）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；（７）意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症；（８）良性単クローン性ガンマグロブリン血症；（９）Ｈ鎖病；（１０）骨肉腫（ｂｏｎｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫を含むが、これらに限定されない骨と結合組織の肉腫；（１１）神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、ピネオサイトーマ、松果体芽腫、および原発性脳リンパ腫を含むが、これらに限定されない脳腫瘍；（１２）腺癌、小葉（小細胞）癌、分泌管内癌、髄質性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳癌を含むが、これらの限定されない乳癌；（１３）褐色細胞腫と副腎皮質細胞腫を含むが、これらに限定されない副腎癌；（１４）乳頭癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および組織非形成性甲状腺癌を含むが、これらに限定されない甲状腺癌；（１５）インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチンを分泌する腫瘍、およびカルチノイドあるいは島細胞腫を含むが、これらに限定されない膵臓癌；（１６）クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、および尿崩症を含むが、これらに限定されない下垂体癌；（１７）虹彩黒色腫と毛様体黒色腫、および、網膜芽細胞腫などの眼の黒色腫を含むが、これらに限定されない眼癌；（１８）有棘細胞癌、腺癌、および黒色腫を含むが、これらに限定されない膣癌；（１９）扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病を含むが、これらに限定されない外陰癌；（２０）扁平上皮癌および腺癌を含むが、これらに限定されない子宮頚癌；（２１）子宮内膜癌と子宮肉腫を含むが、これらに限定されない子宮癌；（２���）卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞性腫瘍、および間質性腫瘍を含むが、これらに限定されない卵巣癌；（２３）扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞（小細胞）細胞腫を含むが、これらに限定されない食道癌；（２４）腺癌、肉芽腫性（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、散在性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫を含むが、これらに限定されない胃癌；（２５）結腸癌；（２６）直腸癌；（２７）肝細胞癌と肝芽腫を含むが、これらに限定されない肝臓癌；（２８）腺癌を含むが、これに限定されない胆嚢癌；（２９）乳頭状、結節性、および拡散性を含むが、これらに限定されない胆管細胞癌；（３０）非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない肺癌；（３１）胚腫瘍、精上皮腫、未分化の、古典的（典型的）、精子細胞、非セミノーマ、胎児性癌、奇形腫細胞腫、および絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）を含むが、これらに限定されない精巣癌；（３２）腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない前立腺癌；（３３）陰茎癌；（３４）扁平上皮癌を含むが、これに限定されない口腔癌；（３５）基底癌；（３６）腺癌、粘液性類表皮癌、および腺様嚢胞癌を含むが、これらに限定されない唾液腺癌；（３７）扁平上皮癌およびいぼ状癌を含むが、これらに限定されない咽頭癌；（３８）基底細胞癌、扁平上皮癌、および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、黒子悪性黒色腫、および末端性黒子性黒色腫を含むが、これらに限定されない皮膚癌；（３９）腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、および移行細胞癌（腎盂および／または腎尿管）を含むが、これらに限定されない腎癌；（４０）ウィルムス腫瘍；（４１）移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、および癌肉腫を含むが、これらに限定されない膀胱癌；ならびに、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、および、乳頭状腺癌を含むが、これらに限定されない他の癌（Ｆｉｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８５，  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２ｄ  Ｅｄ．，  Ｊ．Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｉｎｆｏｒｍｅｄ  Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ：  Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ，  Ｖｉｋｉｎｇ  Ｐｅｎｇｕｉｎ，  Ｐｅｎｇｕｉｎ  Ｂｏｏｋｓ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  Ｉｎｃ．，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａを参照）。
【０２４４】
ある実施形態では、本明細書には、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと、有効量のＣＤＫ阻害剤との組み合わせにより、患者の血液悪性腫瘍を処置するための方法が提供される。一実施形態では、前記ＣＤＫ阻害剤は、ボルシクリブ（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２４５】
ある実施形態では、本明細書には、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと、（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグとの組み合わせにより、被験体の血液悪性腫瘍を処置するための方法が提供される。ある実施形態では、前記血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、前記血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記血液学的悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記血液悪性腫瘍は慢性リンパ球性白血病である。他の実施形態では、前記血液悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、前記血液悪性腫瘍は濾胞性リンパ腫である。他の実施形態では、前記血液悪性腫瘍はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物Ｉあるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２４６】
ある実施形態では、前記血液悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。ある実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｎｏｔ  ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連性Ｔ細胞リンパ腫である。
【０２４７】
ある実施形態では、前記血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。ある実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍として、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、プラズマ細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。ある実施形態では、前記Ｂ細胞悪性腫瘍はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ある実施形態では、前記血液悪性腫瘍はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ある実施形態では、前記ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）である。ある実施形態では、前記血液悪性腫瘍は、再発性−難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ／ｒＤＬＢＣＬ）である。
【０２４８】
ある実施形態では、前記血液悪性腫瘍は再発性または難治性の血液悪性腫瘍である。ある実施形態では、前記再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のＴ細胞悪性腫瘍である。ある実施形態では、前記再発性または難治性の血液悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。
【０２４９】
本明細書に提供される実施形態の一部は、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせてＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含む、増殖性疾患あるいは障害を処置または予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば式（Ｉ）の化合物）とＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物、または、ボルシクリブ、あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）との併用療法は、相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば式（Ｉ）の化合物）とＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物、または、ボルシクリブ、あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）との併用療法は、相乗的な抗腫瘍または抗癌活性をもたらす。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、より低用量のＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＣＤＫ阻害剤の使用を可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、回数の少ないＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＣＤＫ阻害剤の被験体への投与を可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、慢性リンパ性白血病などの癌の予防、管理、処置、または改善の効果を減らすことなく、被験体へのＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＣＤＫ阻害剤の投与に関連する毒性を減らす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法により観察される相乗効果は、慢性リンパ性白血病などの癌の予防、管理、処置、または改善の効果の改善をもたらす。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤および／あるいはＣＤＫ阻害剤の使用に関連する有害あるいは不要な副作用を回避するか、または減らす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、併用療法を受ける患者の感染症、好中球減少症、下痢、肺炎、貧血症、血小板減少症、悪心、嘔吐、四肢の腫れ、あるいはそれらの組み合わせを回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、感染症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、好中球減少症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、下痢の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、肺炎の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、貧血症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、血小板減少症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、悪心の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、嘔吐の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の併用療法は、四肢の腫れの発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。
【０２５１】
処置される障害、疾患、または疾病、および被験体の状態に応じて、本明細書に提供される化合物と医薬組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内の注射あるいは注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮あるいは局所）の投与経路により投与され、ならびに、本明細書に記載されるような各投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、およびビヒクルを含む適切な投与形態において、単独または組み合わせで製剤することができる。
【０２５２】
用量および投与レジメン
処置される障害、疾患、または疾病、および被験体の状態に応じて、本明細書に提供される化合物と医薬組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内の注射あるいは注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮あるいは局所）の投与経路により投与され、ならびに、本明細書に記載されるような各投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、およびビヒクルを含む適切な投与形態において、単独または組み合わせで製剤することができる。
【０２５３】
ある実施形態では、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグと、ＣＤＫ阻害剤とを患者に同時または連続的に、同じまたは異なる投与経路により投与する工程を含む。
【０２５４】
特定の活性薬剤に利用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与は可能か否か）、および処置される疾患に左右されることになる。
【０２５５】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤は、同時に、ほぼ同時に、または連続的に投与される。投与が連続的に行われる場合、前記ＣＤＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与前、または投与後に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、前記ＣＤＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与前に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＣＤＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、前記ＣＤＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与後に投与される。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤は、同じビヒクルにより投与する必要はない。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、および式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、異なるビヒクルにおいて投与される。前記ＣＤＫ阻害剤は１回以上投与されてもよく、併用時の各成分の投与回数は同じまたは異なってもよい。加えて、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤は、同じ部位に投与する必要はない。
【０２５７】
いくつかの例では、本明細書に記載の方法はさらに、各サイクル間に休薬期間を設けた規則的なスケジュールで繰り返される複数回サイクルにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤をＣＤＫ阻害剤と組み合わせて被験体または患者に投与する工程を含む。例えばいくつかの例では、処置が１週間行われ、その後に処置サイクル１回ごとに３週間の休薬期間が設けられる。
【０２５８】
いくつかの例では、サイクルは、ＣＤＫ阻害剤の投与と同時にＰＩ３Ｋ阻害剤の投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＣＤＫ阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、または約２８日間にわたり投与される。
【０２５９】
いくつかの例では、サイクルは、最初にＰＩ３Ｋ阻害剤を投与してからのＣＤＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与され、その後にＣＤＫ阻害剤が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。
【０２６０】
いくつかの例では、サイクルは、最初にＰＩ３Ｋ阻害剤を投与してから、その後に並行してＣＤＫ阻害剤の投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与され、次いで並行してＣＤＫ阻害剤が約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日間にわたり投与され、次いで並行してＣＤＫ阻害剤が約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に約７日間にわたり投与され、次いで並行してＣＤＫ阻害剤が約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に約７日間にわたり投与され、次いで並行してＣＤＫ阻害剤が約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、または約１４日間にわたり投与される。
【０２６１】
いくつかの例では、サイクルはＰＩ３Ｋ阻害剤のみの投与を含む。いくつかの例では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、または約２８日間にわたり投与される。
【０２６２】
いくつかの例では、サイクルはＣＤＫ阻害剤のみの投与を含む。いくつかの例では、ＣＤＫ阻害剤は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、または約２８日間にわたり投与される。
【０２６３】
いくつかの例では、複数回サイクルで化学療法を行う方法は、約６０日以内または約３か月以内の第２のサイクルの投与を含む。いくつかの例では、複数回サイクルで化学療法を行う方法は、５０日以内の第２のサイクルの投与を含む。他の例では、前記第２のサイクルは、前記第１のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの５０日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの１０日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの９日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの８日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの７日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの６日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの５日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの４日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの３日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの２日以内に行われる。いくつかの実施形態では、任意の追加のサイクルの投与は、先のサイクルの１日以内に行われる。別の実施形態では、前記追加のサイクルは、先のサイクルの４５、４０、３５、３０、２５、２１、２０、１５、１４、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日以内に行われる。
【０２６４】
処置サイクルの長さは施されている処置に左右される。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは２〜６週間である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは４〜６週間である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは２８日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは５６日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、１、２、３、または４週間持続する。いくつかの実施形態では、処置サイクルは４週間持続する。各サイクル内で予定される処置投与の回数も、投与される薬物に応じて変動する。
【０２６５】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも１回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも２回の２８日サイクルで被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患が進行、または不忍容性毒性が生じるまで２８日間の持続スケジュールで被験体に投与される。
【０２６６】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、最大約７日間にわたり被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが中断される時期は、数日に及ぶ。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日サイクルにおいて約７日間連続して被験体に投与される。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、前記方法は間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールは、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、２８日サイクルにおいて約７日間連続して被験体に投与し、その後２１日間処置をしないことを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも１回の２８日サイクルで被験体に投与される。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも３回の２８日サイクルで被験体に投与され、ここで、最初の２回の２８日サイクルは持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２回の２８日サイクルにわたり１日１回被験体に投与され、残る２８日サイクルは間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、その２８日サイクルの最初の７日間に連続して１日１回被験体に投与される。本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも３回のサイクルで被験体に投与され、ここで、最初の２回のサイクルは持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２回のサイクルにわたり１日１回被験体に投与され、残るサイクルは間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールにて、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、その残りの各サイクルの最初の７日間にのみ１日１回被験体に投与される。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、前記ＩＳは、全腸炎（下痢として示される）、皮膚毒性、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として示される）、肺毒性（無感染肺炎として示される）、感染症など、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関連付けられる有害あるいは不要な副作用を回避するか、または低減する。いくつかの実施形態では、前記ＩＳは、全腸炎、発疹、高トランスアミナーゼ血症、またはそれらの組み合わせを回避するか、または減少する。
【０２６９】
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が生じるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。
【０２７０】
本明細書に提供される方法のいくつかまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）時に疾患の進行が生じた後、持続投与スケジュール（ＣＳ）での被験体に毎日投与される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールにより、ＰＩ３Ｋδ阻害剤に関連する有害事象（ＡＥ）の発現の頻度、重症度、および時間が改善される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールはＩＳ投与レジメンを含むものであり、部分寛解または完全寛解をもたらす。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、疾患の安定化をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、疾患の退行をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与されると、奏効をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の安定化が観察されなくなるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、疾患の進行が観察されるまで間欠投与スケジュール（ＩＳ）で被験体に投与される。
【０２７３】
処置レジメンのある例では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、毎日連続の投与（ＣＳ）サイクルを２回繰り返して投与され、その後に残る（ＩＳ）サイクルそれぞれにおいて最初の７日間だけ毎日投与され、ＣＳサイクルとＩＳサイクルは２８日サイクルであり、ＩＳサイクルは、疾患の退行または安定化が観察されなくなるまで繰り返される。いくつかまたは追加の実施形態では、疾患の進行が被験体に観察される場合、疾患の退行または安定化が観察されるまで、被験体は２８日間サイクルの毎日の持続投与（ＣＳ）を再開する。
【０２７４】
処置レジメンのある例では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間サイクルの毎日の持続投与（ＣＳ）を２回繰り返して投与され、その後に残る（ＩＳ）２８日サイクルそれぞれにおいて最初の７日間だけ毎日投与され、疾患の退行または安定化は、間欠投与スケジュール（ＩＳ）サイクルにおいて被験体には観察されず、被験体は、疾患の退行または安定化が観察されるまで、２８日間サイクルの毎日の持続投与（ＣＳ）を再開する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールは、癌の効果的かつ忍容性のある処置をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールにより、ＰＩ３Ｋδ阻害剤に関連する有害事象（ＡＥ）の発現の頻度、重症度、および時間が改善される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法、投与レジメン、およびスケジュールはＩＳ投与レジメンを含むものであり、部分寛解または完全寛解をもたらす。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、前記方法は持続投与スケジュール（ＣＳ）を含み、このスケジュールでは、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグは、２８日間サイクルで２８日間連続して、１日１回被験体に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、少なくとも２回のＣＳ２８日間サイクルで被験体に投与される。ある例では、前記方法は、少なくとも２回のＣＳ２８日間サイクルを行うための持続投与スケジュール（ＣＳ）、次いで間欠投与スケジュール（ＩＳ）を含み、このスケジュールは、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを、少なくとも２回のＣＳ２８日サイクルの後に、２８日間サイクルで約７日間連続して被験体に投与し、その後２１日間処置をしないことを含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用に関連する有害あるいは望まれない副作用を回避および／または低減する。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤処置に関連する感染症による死亡のリスクを回避するか、減らすか、または最小限にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の処置を受ける患者における感染症、好中球減少症、下痢／大腸炎、肝臓トランスアミナーゼの上昇（アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞５倍の正常上限）、肺炎、発疹、肝臓機能障害、腎臓機能障害、発熱、あるいはトリグリセリドの上昇、またはそれらの組み合わせを回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、感染症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、好中球減少症の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、下痢／大腸炎の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肝臓トランスアミナーゼ上昇の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肺炎の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、発疹の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、肝機能障害または腎機能障害の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、発熱の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、トリグリセリド上昇の発生を回避するか、減らすか、または最小限にする。ある実施形態では、本明細書に記載の方法は、全腸炎（下痢として示される）、皮膚毒性、肝臓毒性（トランスアミナーゼの上昇として示される）、肺毒性（無感染肺炎として示される）、感染症、あるいはそれらの組み合わせを回避するか、減らすか、または最小限にする。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、放射線検査および／または身体検査による腫瘍評価によって判定されるような高い奏効率（ＯＲＲ）をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、持続的反応（ＤＲ）および／または持続的反応速度の上昇（ＤＲＲ；連続反応［完全奏効または部分奏効］は処置の１２か月以内に始まり６か月以上持続する）を被験体または患者にもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は完全寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはＣＤＫ阻害剤での単独療法処置と比べて良好な反応をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、処置の１２か月以内に始まり６か月間以上持続する完全寛解をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、処置の１２か月以内に始まり６か月以上持続する完全寛解（ＣＲ）および／または無病生存状態（ＮＥＤ）をもたらす。
【０２７９】
再発性または難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を含むＦＬを処置する方法のいくつかの実施形態では、有害事象による中断率が２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、８％未満、５％未満である。
【０２８０】
「中断率」は、処置群に分けられて試験を終える前に治験薬を中断する被験体の数として定義される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、８％未満、５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は２０％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は１５％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は１０％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は８％未満である。いくつかの実施形態では、有害事象による中断率は約４％である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、被験体に式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが投与されたときの有害事象による中断率は、間欠投与スケジュール（ＩＳ）の被験体の方が持続投与スケジュール（ＣＳ）の被験体よりも少ない。
【０２８３】
いくつかの例では、複数の化合物を投与する方法は、それぞれ４８時間以内に化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は、２４時間、１２時間、６時間、３時間、１時間、または１５分以内に行われる。いくつかの例では、前記化合物は同時に投与される。同時投与の一例は、第２の化合物の経口投与の直前、直後、または最中での１つの化合物の注入であり、直近では約５分未満の時間を指す。
【０２８４】
いくつかの例では、倍複数の化合物を投与する方法は連続する順序で行われ、ここでＰＩ３Ｋ阻害剤はＣＤＫ阻害剤の前に投与される。他の例では、ＣＤＫ阻害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤の前に投与される。
【０２８５】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤は、患者へ周期的に投与される。上述のように、治療の繰り返しは、ある期間にわたる活性薬剤または併用活性薬剤の投与、その後のある期間にわたる休止時間、そしてこの持続投与の繰り返しを必要とする。いくつかの実施形態では、治療の繰り返しにより、治療薬の１つ以上への忍容性の出現が減り、治療薬の１つの副作用が回避あるいは減らされ、および／または処置の効果が改善される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、毎日、１日おき、１日おきで週３回、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、隔週、週３回、週４回、週５回、週６回、月１回、月２回、月３回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、４か月毎に１回、５か月毎に１回、または６か月毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は毎日投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、最大約２８日間にわたり毎日投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、最大約７日間にわたり毎日投与される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、毎日、１日おき、１日おきで週３回、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、隔週、週３回、週４回、週５回、週６回、月１回、月２回、月３回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、４か月毎に１回、５か月毎に１回、または６か月毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は６か月で８回投与される。
【０２８８】
いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物またはＣＤＫ阻害剤は場合により継続的に投与され、あるいは、投与される薬物の投与量は、一定期間にわたり一時的に減らされるか、または一時的に中止される（すなわち、休薬期間）。いくつかの実施形態では、休薬期間の長さは、２日〜１年で変動し、例えばほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１２日、１４日、１５日、２０日、２１日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日である。休薬期間中の投与量減少は１０％〜１００％であり、例えばほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である。
【０２８９】
ある実施形態では、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物、ボルシクリブあるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）を、同じまたは異なる投与経路により患者に同時または連続的に投与する工程を含む。ある実施形態では、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、および式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ（例えばボルシクリブ）を、同じまたは異なる投与経路により患者に同時または連続的に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ７０あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ３８あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４１あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ４４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６２あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６３あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６４あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６５あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６６あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ６７あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物Ｉあるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０２９０】
特定の活性薬剤に利用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与は可能か否か）、および処置される疾患に左右されることになる。第２の有効成分に対する投与経路は、当業者に既知のものが推奨される。例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１７５５−１７６０（５６ｔｈ  ｅｄ．，２００２）を参照。
【０２９１】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、同時に、ほぼ同時に、または連続的に投与される。いくつかの実施形態では、投与は連続的に行われ、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与前または投与後に投与される。いくつかの形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与前に投与される。いくつかの形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与と同時に投与される。いくつかの形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの投与後に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、同じビヒクルにより投与する必要はない。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）、および式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、異なるビヒクルにおいて投与される。ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は１回以上投与されてもよく、併用薬剤の各成分の投与回数は同じまたは異なっていてもよい。加えて、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、同じ部位にて投与する必要はない。
【０２９２】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、周期的に患者に投与される。治療の繰り返しは、ある期間にわたる有効成分または有効成分の組み合わせの投与、次いで、ある期間にわたる休止時間、そしてこの持続投与の反復を必要とする。治療の繰り返しにより、治療薬の１つ以上に対する忍容性の発生が減り、治療薬の１つの副作用が回避または減らされ、および／または処置の効果が改善される。
【０２９３】
ある実施形態では、本明細書に記載の障害、疾患、あるいは疾病のうち１つ以上の症状の処置、予防、または改善において、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの適切な用量値は通常、約１〜１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約５〜約２００ｍｇ、約５〜約２５０ｍｇ、または約１０〜約１５０ｍｇであり、これを単回または複数回投与で投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、または５００ｍｇの量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇの量で投与される。
【０２９４】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、または５００ｍｇ／日の量で投与される。
【０２９５】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約４５ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約６０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約９０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１２０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１５０ｍｇ／日の量で投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、約１８０ｍｇ／日の量で投与される。
【０２９６】
経口投与のために、本明細書に提供される医薬組成物は、約１．０〜約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、一実施形態では約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、あるいは約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含む、錠剤またはカプセル剤の形態で、処置される患者への用量の対症調整のために製剤化することができる。医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、１日１回投与される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約４５ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約４５ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約６０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約９０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約９０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０３００】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１２０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１５０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、約１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグを含有する錠剤の形態で製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日または５６日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、２８日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。他の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグは、５６日間にわたり毎日、約１８０ｍｇの量で被験体に投与される。
【０３０３】
本明細書に記載の障害、疾患、あるいは疾病の処置、予防、または改善の方法において、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）の適切な用量値は通常、約０．１〜２０００ｍｇ／日である。例えば、１日１回または複数回での１〜５００ｍｇの投与が、所望の結果を得るのに有効な場合がある。
【０３０４】
ある実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はボルシクリブであり、投与されるボルシクリブの量は約１０ｍｇ／日〜最大２０００ｍｇ／日である。ある実施形態では、投与されるボルシクリブの量は約１０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、投与されるボルシクリブの量は約１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日である。ある実施形態では、本明細書に記載の障害、疾患、あるいは疾病のうち１つ以上の症状の処置、予防、または改善において、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）の適切な用量値は通常、約１〜１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約５〜約２００ｍｇ、約５〜約２５０ｍｇ、または約１０〜約１５０ｍｇであり、これを単回または複数回投与で投与することができる。ある実施形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、または５００ｍｇの量で投与される。ある実施形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、または５００ｍｇ／日の量で投与される。
【０３０５】
経口投与のために、本明細書に提供される医薬組成物は、約０．１〜約２，０００ｍｇのＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）、一実施形態では約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１５００、および約２，０００ｍｇのＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で、処置される患者への用量の対症調整のために製剤化することができる。この医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回を含む、１日あたり１〜４回のレジメンで投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、前記ＣＤＫ阻害剤は、構造式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである。
【０３０６】
ある実施形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグとともに、１日１回共投与される。ある実施形態では、ＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグとともに、１日２回共投与される。
【０３０７】
しかし、特定患者の特定の投与量値と投与頻度は変動する場合があり、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝性安定性と作用の期間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の形態と時間、排泄速度、複合薬、特定の疾病の重症度、および治療を受ける宿主を含む、様々な因子に左右されることになることを理解されたい。
【０３０８】
追加の併用療法
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）はまた、増殖性の障害、疾患、あるいは疾病の１つ以上の症状の処置、予防、あるいは改善に有用な第３の薬剤または治療と組み合わせるか、またはこれらと組み合わせて使用することができる。
【０３０９】
治療に適切な第３の薬剤として、限定されないが、（１）アルファアドレナリン作用薬；（２）抗不整脈薬；（３）ＡＣＡＴ阻害剤などの抗アテローム性動脈硬化剤；（４）アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンなどの抗生物質；（５）抗癌剤および細胞毒性薬剤、例えばナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、トリアゼンなどのアルキル化剤；（６）アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、キシメラガトランなどの抗凝固剤；（７）ビグアニド（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブライド、およびグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−ガンマモニスト（ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ  ｍｏｎｉｓｔｓ）などの抗糖尿病薬；（８）アモロルフィン、アムホテリシンＢ、アニデュラフンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、チオコナゾール、ボリコナゾールなどの抗真菌薬；（９）抗炎症薬、例えばアセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチンなどの非ステロイド性抗炎症薬；（１０）葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、ピリジンアナログなどの代謝拮抗剤；（１１）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えばクロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）、シロスタゾール、ジピリダモール、アスピリンなどの、抗血小板剤；（１２）メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤；（１３）エタネルセプト、ラパマイシン、レフルノミドなどの、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；（１４）ａＰ２阻害剤；（１５���カルベジロールやメトプロロールなどのベータアドレナリン作用薬；（１６）クエストランなどの胆汁酸吸着剤；（１７）ベシル酸アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；（１８）化学療法剤；（１９）セレコキシブやロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（２０）シクロスポリン；（２１）アザチオプリンやシクロホスファミドなどの細胞障害性薬物；（２２）クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｎｉｄｅ）、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトンなどの利尿薬；（２３）フォスフォラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；（２４）Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；（２５）第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；（２６）ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（２７）フィブラート；（２８）ＰＤＧＦ活性のモジュレーターなどの成長因子阻害剤；（２９）成長ホルモン分泌促進因子；（３０）プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、あるいはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アトルバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、あるいはビサスタチンとしても知られる）などの、ＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；（３１）グルココルチコイド（例えばコルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤；（３２）免疫抑制薬；（３３）スピロノラクトンやエプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；（３４）エクテイナシジンなどの微小管かく乱剤；（３５）パシタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ−Ｆなどの微小管安定剤；（３６）ＭＴＰ阻害剤；（３７）ナイアシン；（３８）ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えばシロスタゾール）やＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；（３９）ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサンなどの植物由来生成物；（４０）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（４１）シスプラチン、サトラプラチン、カルボプラチンなどの白金配位化合物；（４２）カリウムチャネル開口薬；（４３）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（４４）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；（４５）レニン阻害剤；（４６）スクアレンシンテターゼ阻害剤；（４７）アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロンなどのステロイド；（４８）テニダップなどのＴ���Ｆ−アルファ阻害剤；（４９）ヒルジンなどのトロンビン阻害剤；（５０）アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）などの、血栓溶解剤；（５１）イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体アンタゴニスト；（５２）トポイソメラーゼ阻害剤；（５３）オマパトリラトやゲモパトリアトなどの、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；（５４）ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、マイトテイン、ヘキサメチルメラミン、金化合物などのその他様々な薬剤が挙げられる。
【０３１０】
ある実施形態では、本明細書に提供される方法と組み合わせて使用してもよい第３の治療として、限定されないが、手術、内分泌療法、生物学的応答調節剤（例えばインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法、凍結療法、任意の副作用を弱めるための薬剤（例えば鎮吐剤）が挙げられる。
【０３１１】
ある実施形態では、本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用してもよい第３の治療薬として、限定されないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、およびイホスファミド）、代謝拮抗物質（シタラビン（サイトシンアラビノサイドまたはＡｒａ−Ｃとしても知られる）およびメトトレキセート）、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン（ｃｙｔａｒｂｉｎｅ）、およびゲムシタビン）、紡錐体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、およびトポテカン）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびマイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチンおよびロムスチン）、酵素（アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｃ））、ホルモン（タモキシフェン、レウプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、イマチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、シクロホスファミドが挙げられる。最新の癌治療のより包括的な考察については、ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ  ａｔ  ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ  ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｎｉｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認の腫瘍内科学薬物のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．１９９９を参照されたい。これら全体の内容は開示のために参照により本明細書に引用される。
【０３１２】
別の実施形態では、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）の投与を、１つ以上の化学療法薬の投与、および／または、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、代謝拮抗物質（例えばメトトレキセート、５−ＦＵ）、抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン）、抗腫瘍植物性アルカロイド（例えばタキソール、エトポシド）、抗腫瘍ホルモン（例えばデキサメタゾン、タモキシフェン）、抗腫瘍免疫学的薬剤（例えばインターフェロンα、β、γ）、放射線治療、および手術から選択される治療とともに行うことを含む。ある実施形態では、前記１つ以上の化学療法薬および／または治療は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）の投与前、投与中、または投与後に被験体に投与される。
【０３１３】
そのような他の薬剤または薬物は、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）との同時または連続的な投与に一般的に使用される経路と量で投与することができる。式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）が１つ以上の他の薬物と同時に使用されると、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）に加えて、そのような他の薬物を含有する医薬組成物を利用することができるが、必ずしも必要ではない。したがって、本明細書に提供される医薬組成物として、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分または治療薬も含む医薬組成物が挙げられる。
【０３１４】
医薬組成物と投与経路
本明細書には、本明細書に提供される化合物（式（Ｉ）の化合物、および／またはＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物（例えばボルシクリブ）））と、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液、あるいは安定化剤とを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物とＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物（例えばボルシクリブ））は、同じ医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物とＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物（例えばボルシクリブ））は、異なる医薬組成物中に存在する。
【０３１５】
一実施形態では、前記医薬組成物は、経口投与用の剤形で投与され、これには、本明細書に提供される化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体が含まれている。本明細書に提供される、経口投与用に製剤化される医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、または液体の形態でもよい。いくつかの実施形態では、錠剤は固形担体またはアジュバントを含む。液体医薬組成物は通常、水、石油、動物性油や植物性油、鉱油、または合成潤滑油などの液体担体を含む。生理食塩溶液、デキストロース、あるいは他のサッカライド溶液、または、エチレングリコール、プロピレングリコール、あるいはポリエチレングリコールなどのグリコールも含めてもよい。いくつかの実施形態では、カプセル剤はゼラチンなどの固形担体を含む。
【０３１６】
別の実施形態では、前記医薬組成物は、非経口投与用の剤形で投与され、これには、本明細書に提供される化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体が含まれている。医薬組成物が静脈内、皮膚、または皮下の注射用に製剤化される場合、有効成分は非経口投与に許容可能な水溶液の形態であり、これには発熱物質が含まれず、適切なｐＨ、等張性、および安定性がある。当業者は、例えば生理食塩液注射液、リンゲル液、またはラクトリンゲル液などの等張性ビヒクルを使用して、適切な溶液を十分に調製することができる。いくつかの実施形態では、防腐剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、および／または他の添加剤が、必要に応じて含まれる。
【０３１７】
また別の実施形態では、前記医薬組成物は、局所投与用の剤形で提供され、これには、本明細書に提供される化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体が含まれている。
【０３１８】
前記医薬組成物はさらに、遅延放出、拡張放出、持続放出、徐放、パルス放出、制御放出、加速放出、即時放出、標的放出、およびプログラム放出を含む修飾放出剤形、ならびに胃貯留の剤形として製剤化することができる。これらの剤形は、当業者に知られる従来の方法と技術に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００８を参照）。
【０３１９】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形または複数回剤形で投与することができる。本明細書で使用されるように、単位剤形は、ヒト被験体や動物被験体への投与に適した物理的に個別の単位を指し、当該技術分野で知られるように個別包装される。各単位投与量は、必要な医薬担体または賦形剤と共同して所望の治療効果を生み出すのほどの所定量の有効成分を含有している。単位剤形の例として、アンプル、シリンジ、個別包装された錠剤やカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、分割して、または複数回で投与されてもよい。複数回剤形は、分離した単位剤形で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例として、バイアル、錠剤やカプセル剤のボトル、パイントまたはガロンのボトルが挙げられる。
【０３２０】
本明細書に提供される医薬組成物は、一度に、または間隔をおいて複数回投与することができる。正確な用量と処置期間は、処置される患者の年齢、体重、および状態により変動し、かつ、既知の試験プロトコルを用いて、または、インビボあるいはインビトロの試験、あるいは診断データからの外挿により判定可能であることを理解されたい。特定個人に対して、特定の投薬レジメンは、個人の必要性、および、投与を行うまたは製剤の投与を監督する個人の専門的判断に従って、経時的に調整する必要があることもさらに理解されたい。
【０３２１】
ある実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物はさらに、本明細書で規定されるような１つ以上の化学療法薬を含む。
【０３２２】
Ａ．経口投与
本明細書に提供される、経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、または液体の剤形で投与することができる。本明細書で使用されるように、経口投与として、頬側投与、舌側投与、舌下投与も挙げられる。適切な経口剤形として、限定されないが、錠剤、速溶錠（ｆａｓｔｍｅｌｔｓ）、咀嚼錠、カプセル剤、丸剤、細片、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、原薬粉末、発泡性あるいは非発泡性の粉末または顆粒剤、経口ミスト（ｏｒａｌ  ｍｉｓｔｓ）、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウェハ剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、シロップ剤が挙げられる。有効成分に加えて、前記医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むことができ、これには、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、着色料、色素移動阻害剤（ｄｙｅ−ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、甘味料、香料、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、二酸化炭素源が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０３２３】
結合剤または造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒｓ）は、錠剤に粘着性を与えることで圧縮後でも錠剤が確実に傷つかないようにするものである。適切な結合剤または造粒剤の例として、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファデンプン（例えばＳＴＡＲＣＨ１５００）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、ラクトースなどの糖；アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュ・モスの抽出液、パンワールガム（Ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサブゴールハスク（ｉｓａｂｇｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、カラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガント粉末、グアーガムなどの天然合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）などの微結晶性セルロース；それらの混合物が挙げられる。適切な充填剤として、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、それらの混合物が挙げられる。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤または充填剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者により容易に識別可能である。結合剤または充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物の約５０重量％〜約９９重量％で存在してもよい。
【０３２４】
適切な希釈剤として、限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖が挙げられる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトールなどのとある希釈剤は、十分な量で存在するとき、咀嚼による口内での崩壊を可能にする特性を一部の圧縮錠剤に付与することができる。そのような圧縮錠剤は咀嚼錠として使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物中の希釈剤の量は製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者により容易に識別可能である。
【０３２５】
適切な崩壊剤として、限定されないが、寒天；ベントナイト；メチルセルロースやカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製品；天然のスポンジ；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムやＶｅｅｇｕｍＨＶなどのゴム；シトラスパルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；ナトリウム・デンプン・グリコレートなどの微結晶性セルロース；ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルファデンプンなどのデンプン；粘土；アルギン（ａｌｉｇｎｓ）；それらの混合物が挙げられる。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者により容易に識別可能である。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者により容易に識別可能である。本明細書に提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％、または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有してもよい。
【０３２６】
適切な潤滑剤として、限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロールやポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油を含む水添植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）；寒天；デンプン；ヒカゲノカズラ；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）やＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）などのシリカあるいはシリカゲル；それらの混合物が挙げられる。本明細書に提供される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の潤滑剤を含有してもよい。
【０３２７】
適切な滑剤として、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、およびアスベストの無いタルクが挙げられる。適切な着色料として、限定されないが、承認・認証された不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、アルミナ水和物上で懸濁される水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、染色レーキ、それらの混合物のいずれかが挙げられる。染色レーキは、重金属の水和酸化物への水溶性色素の吸着により色素の不溶性の形態をもたらす組み合わせである。適切な香料として、限定されないが、果物などの植物から抽出した天然香料、ならびにペパーミントやサリチル酸メチルなどの心地よい味覚を作り出す化合物の合成ブレンドが挙げられる。適切な甘味料として、限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、サッカリンやアスパルテームなどの人工甘味料が挙げられる。適切な乳化剤として、限定されないが、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイトや、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、トリエタノールアミンオレアートなどの界面活性剤が挙げられる。適切な懸濁化剤と分散剤として、限定されないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。適切な保存剤として、限定されないが、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、アルコールが挙げられる。適切な湿潤剤として、限定されないが、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。適切な溶媒として、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、シロップが挙げられる。エマルジョンに利用される適切な非水性液体として、限定されないが、鉱油や綿実油が挙げられる。適切な有機酸として、限定されないがクエン酸や酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の適切な供給源として、限定されないが炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０３２８】
多くの担体と賦形剤が同じ製剤内にあっても様々な機能を果たし得ることを理解されたい。
【０３２９】
本明細書に提供される、経口投与用の医薬組成物は、圧縮錠剤、擦り込み錠剤、咀嚼可能なロゼンジ、速溶錠剤、有核錠、または腸溶コーティング錠剤、糖コーティング錠剤、あるいはフィルムコーティング錠剤として投与することができる。腸溶錠は、胃酸の作用に耐性を持つが内部で溶解または崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤であり、これにより胃の酸性環境から有効成分が保護される。腸溶コーティングとして、限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ろう、セラック、アンモニア化セラック、酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖衣で囲まれた圧縮錠剤であり、不快な味または香味の遮蔽、および酸化からの錠剤の保護に有益な場合がある。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムで覆われている圧縮錠剤である。フィルムコーティングとして、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは糖衣と同じ一般的特性を付与する。有核錠は、層状の錠剤、圧縮成形錠剤、乾燥成形錠剤を含む、１より多くの圧縮サイクルによって作られた圧縮錠剤である。
【０３３０】
錠剤剤形は、粉末形態、結晶形態、あるいは粒状形態の有効成分から単独で調製され、または、結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／あるいは着色料を含む１つ以上の担体あるいは賦形剤と組み合わせて調製することができる。香味料と甘味料は、特に咀嚼錠とロゼンジの形成に有用である。
【０３３１】
本明細書に提供される、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、あるいはアルギン酸カルシウムから製造可能なソフトカプセルまたはハードカプセルとして投与することができる。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られるハードカプセルは２つの部分から成り、一方の部分が他方の部分上をスリップしており、これにより有効成分が完全に封入される。ソフトカプセル（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェルなどの柔らかい球状のシェルであり、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加により可塑化される。ソフトゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。適切な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸を含む、本明細書に記載のものである。本明細書に提供される液体、半固体、および固体の剤形は、カプセルに封入されてもよい。適切な液体および半固体の剤形は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリドに溶液および懸濁液を含む。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、４，４０９，２３９号、および４，４１０，５４５に記載されるように調製することができる。有効成分の溶解を修飾または維持するために、当業者に知られる方法でカプセルをコーティングしてもよい。
【０３３２】
着色料と香味料は、上記剤形すべてに使用することができる。
【０３３３】
本明細書に提供される、経口投与用の医薬組成物は、遅延放出、除放、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム化放出の形態を含む、即時放出剤形または修飾放出剤形として製剤化されてもよい。
【０３３４】
Ｂ．非経口投与
本明細書に提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または移植によって非経口投与することができる。本明細書で使用されるように、非経口投与として、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内、膀胱内、および皮下の投与が挙げられる。
【０３３５】
本明細書に提供される、非経口投与用の医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、小球体、ナノ系、および注射前の液体中の溶液または懸濁液に適切な固形に適した、任意の剤形で製剤化することができる。このような剤形は製薬科学分野の当業者に既知の従来方法に従い調製することができる（上述のｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。
【０３３６】
本明細書に提供される、非経口投与用の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能なされる担体と賦形剤を含むことができる。担体と賦形剤の例として、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張化剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結保護物質、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３３７】
適切な水性ビヒクルとして、水、生理食塩水、生食水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張性デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロース注射、乳酸リンゲル注射が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な非水性ビヒクルとして、植物由来の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、ベニバナ油、胡麻油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ココナッツ油の中鎖トリグリセリド、パーム核油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な水混和性ビヒクルとして、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００やポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３３８】
適切な抗菌剤または保存剤として、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル−パラベン、プロピル−パラベン、ソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗ウイルス物質として塩化ナトリウム、グリセリン、デキストロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。追加の緩衝化剤としてリン酸塩やシトラートが挙げられるがこれらに限定されない。適切な酸化防止剤は本明細書に記載されるようなものであり、亜硫酸水素塩やメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。適切な局所麻酔薬として塩酸プロカインが挙げられるが、これに限定されるものではない。適切な懸濁剤および分散剤は本明細書に記載されるようなものであり、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。適切な乳化剤は本明細書に記載されるようなものであり、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、トリエタノールアミンオレアートが挙げられる。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤としてＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されるものではない。適切なｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、乳酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な錯化剤として、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬＲ、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）を含むシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３３９】
本明細書に提供される医薬組成物が複数回投与用に製剤されると、複数回投与用の非経口製剤は、細菌または真菌の静止濃度で抗菌剤を含有する必要がある。当該技術分野で認識または実施されるように、非経口製剤はすべて滅菌する必要がある。
【０３４０】
一実施形態では、非経口投与用の医薬組成物は、既成の滅菌溶液として提供される。別の実施形態では、この医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末や注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性生成物として提供される。また他の実施形態では、前記医薬組成物は既成の滅菌懸濁液として提供される。また別の実施形態では、前記医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性生成物として提供される。また別の実施形態では、前記医薬組成物は既成の滅菌乳剤として提供される。
【０３４１】
本明細書に提供される、非経口投与用の医薬組成物は、遅延放出、除放、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム化放出の形態を含む、即時放出剤形または修飾放出剤形として製剤化することができる。
【０３４２】
本明細書に提供される、非経口投与用の医薬組成物は、移植されたデポ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｄｅｐｏｔ）としての投与のために、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。一実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は固形内部マトリクスにおいて分散され、該マトリックスは、体液内では不溶性であるが医薬組成物中の有効成分が体内全体に分散するのを可能にする、外部高分子膜で囲まれている。
【０３４３】
適切な内部マトリクスとして、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４４】
適切な外部高分子膜として、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンを伴う塩化ビニルコポリマー、イオノマー・ポリエチレン・テレフタレート、ブチルゴム・エピクロロヒドリン・ゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三量体、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４５】
Ｃ．修飾された放出
本明細書に提供される医薬組成物は、修飾された放出剤形として製剤化することができる。本明細書で使用されるように、用語「修飾された放出」は、有効成分の放出の速度または場所が、同じ経路により投与されたときの即時剤形のものとは異なる剤形を指す。修飾された放出剤形として、遅延放出、拡張放出、持続放出、徐放、パルス放出、制御放出、加速放出と即時放出、標的放出、プログラム放出、胃貯留剤形が挙げられるが、これらに限定されるものではない。修飾された放出剤形中の医薬組成物は、当業者に既知の様々な修飾された放出デバイスと方法を使用して調製することができ、このようなデバイスと方法として、マトリクス制御放出デバイス、浸透圧放出デバイス、多微粒子放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、小球体、リポソーム、それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有効成分の放出速度も、有効成分の粒子径や多型性を変更することにより修飾することができる。
【０３４６】
修飾された放出の例として、米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；４，００８，７１９号；５，６７４，５３３号；５，０５９，５９５号；５，５９１，７６７号；５，１２０，５４８号；５，０７３，５４３号；５，６３９，４７６号；５，３５４，５５６号；５，６３９，４８０号；５，７３３，５６６号；５，７３９，１０８号；５，８９１，４７４号；５，９２２，３５６号；５，９７２，８９１号；５，９８０，９４５号；５，９９３，８５５号；６，０４５，８３０号；６，０８７，３２４号；６，１１３，９４３号；６，１９７，３５０号；６，２４８，３６３号；６，２６４，９７０号；６，２６７，９８１号；６，３７６，４６１号；６，４１９，９６１号；６，５８９，５４８号；６，６１３，３５８号；６，６９９，５００号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４７】
本明細書にはまた、医療従事者による使用時に、被験体への適切な量の有効成分の投与を単純化することができるキットも提供される。ある実施形態では、本明細書に提供されるキットは、１つ以上の容器と、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）の剤形とを備えている。
【０３４８】
ある実施形態では、本明細書に提供されるキットは、１つ以上の容器と、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ、およびＣＤＫ阻害剤（例えば式（ＩＩ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）（例えばボルシクリブ）の剤形とを備えている。本明細書に提供されるキットは、有効成分を投与するために使用されるデバイスをさらに備えていてもよい。このようなデバイスにとしてシリンジ、針なしの注射器、点滴用バッグが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４９】
本明細書に提供されるキットは、１つ以上の有効成分を投与するために使用可能な薬学的に許容可能なビヒクルをさらに備えていてもよい。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成される必要のある固体形態で投与される場合、前記キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない無菌液を形成するために有効成分を中で溶解することのできる、適切なビヒクルの密封容器を備えていてもよい。薬学的に許容可能なビヒクルの例として、ＵＳＰの注射用滅菌水、生理食塩液注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロースおよび生理食塩液注射、ラクトリンゲル注射液が挙げられるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、安息香酸ベンジルが挙げられるがこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３５０】
本開示は更に、以下の非限定的な実施例によって理解される。
【実施例】
【０３５１】
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、および実施例に使用される記号と慣習は、特定の略語が具体的に規定されているかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一貫している。具体的には、限定されないが以下の略語が実施例、および本明細書全体にわたって使用される場合がある：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）、；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）、μＭ（マイクロモル）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；およびＭＳ（質量分析法）。
【０３５２】
以下の実施例すべてに関して、当業者に知られる標準のワークアップと精製の方法を利用することができる。他に示されない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表される。他に示されない限り、反応すべては室温で行われる。本明細書に例示される合成方法は、特定の実施例の使用を通じて適用可能な化学的性質を例証するように意図されたものであり、本開示の範囲を示すものではない。
【０３５３】
化合物Ａ３５の合成は、開示のために参照により引用される米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
【０３５４】
実施例１：４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−１−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミンである化合物Ａ３５の合成
【０３５５】
４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−１−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、２３ｍｇ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に入れた混合物を、室温で１時間撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固形物として化合物Ａ３５（１１ｍｇ、収率１３％）を得た。９９％の純度（ＨＰＬＣ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５７７．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４（１，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５６】
実施例２：ＣＬＬ微小環境のインビトロモデルを用いたＣＬＬ患者由来の白血病Ｂ細胞による薬物併用の評価と査定
【０３５７】
現行の証拠では、間質微小環境は白血球細胞の支援と生存に重要な要素であると認められている。ゆえに組織間質性部位は残存する白血病疾患に対してニッチを形成し、これは疾患再発として最終的に現れるこの目標を達成するために、ＣＬＬにおいてのインビボ間質微小環境を模倣する固有のシステムが開発されている。
【０３５８】
骨生検技術が改変されたことで長期的で強健な間質細胞システムが生成され、これにより間充織の間質細胞（ＭＳＣ）がＣＬＬ  Ｂ細胞アポトーシスをどのように調節できるのかが試験されている。このＭＳＣモデルシステムには、ＣＬＬ宿主における細胞間相互作用、すなわちＣＬＬ  Ｂ細胞生存や薬物耐性に対するＭＳＣの影響に関する生理学的意義があり、これにより血管新生スイッチが誘導されるという証拠が存在する。さらに、ＭＳＣとＣＬＬ  Ｂ細胞との共培養は、ＣＤ７１、ＣＤ２５、ＣＤ６９、およびＣＤ７０のアップレギュレーションとともにＣＤ３８の発現上昇を含むＣＬＬ  Ｂ細胞活性化表現型を誘導することが分かった、共培養アッセイにおいてＣＬＬ患者から単離されたＣＬＬ  Ｂ細胞により、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）指向の方法で薬物を評価するためにヒト疾患をモデル化するためのシステムがもたらされる。薬物検査は、薬物の併用（例えばＰＩ３Ｋ阻害剤とボルシクリブ）がＣＬＬ  Ｂ細胞アポトーシスにどのように影響を及ぼすことができるのかというシーケンスと同様に薬物投与量範囲を試験できる場合に実施することができる。薬物の併用が試験されると、このモデルシステムの利用により相乗的転帰、相加的転帰、または阻害剤転帰に関する情報ももたらすことができる。
【０３５９】
ボルシクリブは強力な経口サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であり、インビトロＭＳＣシステムで評価されるようなＣＬＬ  Ｂ細胞アポトーシスの誘導においてＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）と組み合わされる。ボルシクリブとＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグ）の投与シーケンスが試験される。ＣＬＬ  Ｂ細胞をこれらの共培養物から採取して、シグナル経路と遺伝子発現プロファイルを評価した。サイトカインとケモカインを含む腫瘍なシグナル経路媒介物質に関連するタンパク質は、アポトーシス促進性および抗アポトーシス性タンパク質とともに、このようなボルシクリブ／ＰＩ３Ｋ阻害剤の併用（例えば、ボルシクリブと式（Ｉ）の化合物あるいはその同位体変異体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグとの併用）により誘導されるようなＣＬＬ  Ｂ細胞アポトーシスに関する機構の性質に関して評価される。ＲＮＡ発現プロファイルは、この提案において試験した薬物への暴露により、ＣＬＬ  Ｂ細胞において改質される経路の摂動のほか、免疫部分集団の変化に対するさらなる見識を提供すると評価される。
【０３６０】
実施例３：慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を患う患者におけるＰＩ３Ｋ阻害剤とボルシクリブとの併用の試験
【０３６１】
この試験の目的は、ＣＬＬ患者における化合物Ａ３５、Ａ３６、Ａ６８、またはＡ７０とボルシクリブとの安全性および有効性を評価することである。
【０３６２】
主要評価項目：処置に関連する許容可能な有害事象を判定［時間枠：６か月の治療］。有害事象の発生率、起こり得る異常の検査結果、および用量制限毒性を判定する。
【０３６３】
副次的評価項目：奏効率［時間枠：最大１年］。化合物Ａ３５、Ａ３６、Ａ６８、またはＡ７０とボルシクリブとの併用により処置されたＣＬＬ患者の奏効率（ＯＲＲ）。
【０３６４】
【表１】
2021534114.tif 000054
【０３６５】
患者は、試験登録前に前記化合物への曝露を受けてはならない。患者は、試験開始前２週間いないに癌の処置を受けてはならない。処置として、化学療法、造血成長因子、モノクローナル抗体などの生化学治療の使用が挙げられる。患者は、以前の処置に関連するすべての毒性（グレード０または１）から回復している必要がある。被験体はすべて安全性を評価され、予定されるように薬物動態分析のために血液採取物すべてを集める。試験はすべて、独立した倫理委員会の承認と患者の同意を得てから実施される。
【０３６６】
化合物の投与量は、以下に概説されるような評価に基づき毒性に対して保持または改変されてもよい。許容されない毒性の存在下では２８日ごとに処置を繰り返す。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０（Ａｕｇｕｓｔ  ９，２００６）が設定する規定と基準に従い、投与量制限毒性を求める。
【０３６７】
化合物の投与前後に静脈を直接穿刺することにより連続採血法を実施する。血清中濃度を判定するための静脈血サンプル（５ｍＬ）を、投与前約１０分の時点、投与後１日目、８日目、１５日目の時点に得る。各血清サンプルを２つの部分標本に分ける。血清サンプルをすべて−２０℃で保管する。血清サンプルをドライアイスに乗せて運ぶ。
【０３６８】
薬物動態：処置の開始前と１日目、８日目、１５日目に、薬物動態評価のために患者は血漿／血清サンプルを採取される。薬物動態パラメーターを、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新版を用いてＤｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＶＡＸ  ８６００コンピューターシステム上で、非モデル依存型方法により算出する。以下の薬物動態パラメーターを測定する：最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）；ピーク血清中濃度までの時間（ｔｍａｘ）；直線台形公式法を使用して算出される、０時間から最後の血液サンプリング時間まで（ＡＵＣ０−７２）の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）；および消失速度定数から算出される末端排出半減期（ｔ１／２）。消失速度定数は、対数直線濃度時間プロットの末端線形領域における連続データポイントの線形回帰によって推計される。薬物動態パラメーターの平均標準偏差（ＳＤ）と変動係数（ＣＶ）を各処置に対して算出する。パラメーター平均（保存されていた製剤／保存されていなかった製剤）の比を算出する。
【０３６９】
併用療法に対する患者の応答：Ｘ線、ＣＴスキャン、およびＭＲＩによる画像化を介して患者の応答を評価し、試験開始前と第１のサイクルの終わりに画像化を行い、４週ごとまたは次のサイクルの終わりに追加の画像化を行う。癌型および実現可能性／利用可能性に基づいて画像診断法を選択し、同様の癌型や各患者の研究経過全体にわたって同じ画像診断法を使用する。全血球計算および／または骨髄生検を介しても患者の応答を評価する。ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して奏効率を求める（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２０００  Ｆｅｂ  ２；９２（３）：２０５−１６；ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。試験処置の完了後、４週間にわたり定期的に患者を追跡する。
【０３７０】
上述の実施例は、請求された実施形態を作成かつ使用する方法の完全な開示と説明を当業者に行うために提供されるものであり、本明細書に開示される内容の範囲を制限するようには意図されていない。当業者に明白な改変は、以下の請求項の範囲内に含まれるように意図される。
【国際調査報告】
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