(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、患者における肺高血圧症を治療し、運動能力を改善し、かつ／又は酸素飽和度低下を低減するための吸入用一酸化窒素を使用する方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症を有する患者における酸素飽和度低下を低減する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも４週の間少なくとも約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項２】
肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも４週の間少なくとも約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項３】
酸素飽和度低下を低減することによって肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも４週の間少なくとも約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項４】
肺高血圧症を有する患者における運動能力を改善する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも４週の間少なくとも１日６時間少なくとも約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項５】
酸素飽和度低下を低減することによって肺高血圧症を有する患者における運動能力を改善する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも４週の間少なくとも約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項６】
前記ｉＮＯが、吸気の最初の半分の間に前記患者に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ｉＮＯが、少なくとも１日に２時間投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ｉＮＯが、少なくとも１日に６時間投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ｉＮＯが、少なくとも１日に１２時間投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症（ＷＨＯグループＩ）、左心疾患と関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ２）、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられる肺高血圧症（ＷＨＯグループ３）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＷＨＯグループ４）又は不明多因子機構を有する肺高血圧症（ＷＨＯグループ５）の１以上を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、肺動脈高血圧症（ＷＨＯグループＩ）を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、換気−灌流（Ｖ／Ｑ）ミスマッチを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｉＮＯが、少なくとも３ヶ月間投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｉＮＯが、約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時〜約７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｉＮＯが、約７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ｉＮＯの投与が、少なくとも１の１６週間のｉＮＯ投与後の患者群における運動中のＳｐＯ２の低下における平均減少を提供する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｉＮＯの投与が、約３．３６の１６週間のｉＮＯ投与後の患者群における運動中のＳｐＯ２の低下における平均減少を提供する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ｉＮＯの投与が、少なくとも１０メートルの１６週間のｉＮＯ投与後の患者群における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）運動における平均増加を提供する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｉＮＯの投与が、約５２．４メートルの１６週間のｉＮＯ投与後の患者群における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）における平均増加を提供する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明の原理及び実施形態は、一般に、吸入用一酸化窒素送達の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
低酸素血症は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）で生じる可能性がある。Ｒｅｖｅａｌレジストリは、６０％のＰＡＨ対象が酸素療法を使用することを示した（Ｈａｐ  Ｆａｂｅｒによる要約発表、ｃｈｅｓｔ、２０１６）。ＰＡＨにおける低酸素血症は、様々なメカニズム：換気−灌流のミスマッチ、肺拡散能の低下、心拍出量の減少の状況での低酸素飽和度と混合静脈血の混合、又は肺内若しくは心臓内シャントの開口、によって引き起こされ得る（Ｐｏｒｔｅｏｕｓ及びＦｉｔｚ、２０１４）。低酸素血症は、肺動脈血管収縮をもたらし、肺高血圧症を悪化させる可能性がある。Ｒｅｖｅａｌレジストリは、一酸化炭素の最も低い拡散能力（ＤＬＣＯ、空気嚢から肺血管へ通過する酸素の測定）４０％未満を有するＰＡＨ患者は、酸素療法で治療された場合に、生存率がより良好であることを示した。
【０００３】
したがって、ＰＡＨなどの肺高血圧症（ＰＨ）を有する患者における酸素化を改善するための新規な治療法が必要である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の一態様は、ＰＨを有する患者において酸素飽和度低下を低減する方法に関する。
【０００５】
本発明の別の態様は、ＰＨを治療する方法に関する。
【０００６】
本発明の別の態様は、酸素飽和度低下を低減することによりＰＨを治療する方法に関する。
【０００７】
本発明の別の態様は、ＰＨを有する患者において運動能力を改善する方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、酸素飽和度低下を低減することによりＰＨを有する患者において運動能力を改善する方法に関する。
【０００９】
１以上の実施形態において、患者は、有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて有効量の吸入用窒素酸化物（ｉＮＯ）を投与される。
【００１０】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、吸気の最初の半分の間に患者に投与される。
【００１１】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの有効量は、１時間当たりの理想体重１キログラム当たり約５〜約３００μｇ（ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時）の範囲である。１以上の実施形態において、ｉＮＯの有効量は、約３０〜約１００ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の範囲、例えば、約７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時である。
【００１２】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、約１、約２、約３、約４、約５、約６若しくは約７日、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７若しくは約８週間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１８若しくは約２４ヶ月間などの一定の最小治療時間投与される。
【００１３】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間などの、毎日一定の時間投与される。
【００１４】
１以上の実施形態において、患者は、ＰＨの低い、中間の、又は高い確率を有する。
【００１５】
１以上の実施形態において、ＰＨは、ＰＡＨ（ＷＨＯグループＩ）、左心疾患に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ２）、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ３）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＷＨＯグループ４）又は不明多因子機構を有するＰＨ（ＷＨＯグループ５）の１以上を含む。
【００１６】
１以上の実施形態において、患者は、ＰＡＨを有する。
【００１７】
１以上の実施形態において、患者は、間質性肺疾患に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＩＬＤ）を有する。
【００１８】
１以上の実施形態において、患者は、特発性肺線維症に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＩＰＦ）を有する。
【００１９】
１以上の実施形態において、患者は、慢性閉塞性肺疾患に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＣＯＰＤ）を有する。
【００２０】
１以上の実施形態において、患者は、高山病からの肺水腫に関連付けられるＰＨを有する。
【００２１】
１以上の実施形態において、患者は、サルコイドーシスに関連するＰＨを有する
【００２２】
１以上の実施形態において、患者は、換気−灌流（Ｖ／Ｑ）ミスマッチを有する。
【００２３】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの複数のパルスは、複数の呼吸にわたって患者に投与される。
【００２４】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスは、複数の呼吸のうちの少なくとも１回の呼吸で患者に投与されない。
【００２５】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の最大期間は、約３０、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えない。
【００２６】
１以上の実施形態において、連続的にスキップされる呼吸の最大数は、３回、２回、又は１回の呼吸を超えない。
【００２７】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の平均期間は、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えない。
【００２８】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の平均期間は、約３回、約２．５回、約２回、約１．５回又は１回の呼吸を超えない。
【００２９】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０又は約１０００パルスが、患者に毎時投与される。
【００３０】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの投与は、１６週間のｉＮＯ投与後の患者群における運動中の末梢毛細管酸素飽和度（ＳｐＯ２）の低下において少なくとも１の平均減少を提供する。
【００３１】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの投与は、１６週間のｉＮＯ投与後の患者群における運動中のＳｐＯ２の低下において約３.３６の平均減少を提供する。
【００３２】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの投与は、１６週間のｉＮＯ投与後の患者群における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）運動において少なくとも１０メートルの平均増加を提供する。
【００３３】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの投与は、１６週間のｉＮＯ投与後の患者群における６ＭＷＤにおいて少なくとも５２．４メートルの平均増加を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
詳細な説明
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載した構成又はプロセスの工程の詳細に限定されるものではないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態及び様々な方法で実施又は実行することが可能である。
【００３５】
驚くべきことに、ＬＴＯＴと組み合わせて使用される長期ｉＮＯ療法が、ＰＨを有する患者における運動中の運動能力及び酸素飽和度低下を維持並びに／又は改善することが発見された。また驚くべきことに、ＬＴＯＴなしで使用される長期的なｉＮＯ療法が実際に、これらの患者における酸素飽和度低下及び運動能力の低下をもたらすことが発見された。
【００３６】
特定の理論に縛られることなく、ｉＮＯは、ＰＡＨにおいて作用の二重のメカニズム：肺動脈圧の低下及びＶ／Ｑマッチングの改善、を有すると考えられている（Ｏｌｃｈｅｗｓｋｉら、１９９９）。以下でより詳細に説明されるように、第ＩＩ相試験は予想外にも、ＬＴＯＴを使用したＰＡＨ対象のみがｉＮＯ療法から恩恵を受けるのに対し、ｉＮＯ療法単独でのＰＡＨ対象は運動能力が低下しかつ運動中の酸素飽和度低下を有したことを見出した。この有効性の違いは、ＬＴＯＴ対象がより低いＤＬＣＯ及びより高い程度のＶ／Ｑミスマッチを有することに関連し得、したがってこれらの対象において、ｉＮＯで改善されたＶ／Ｑマッチングは重要な作用機序であり得る。これらのデータは、ＰＡＨ対象のこの集団におけるＶ／Ｑマッチングの重要性を支持する。
【００３７】
したがって、本発明の様々な態様は、ＬＴＯＴと組み合わせたｉＮＯ療法の使用に関する。そのようなｉＮＯ及びＬＴＯＴの使用は、ＰＨを治療し、運動能力を改善し、かつ／又は酸素飽和度低下を改善するために使用できる。
【００３８】
酸素飽和度低下の維持及び／又は改善は、多くの測定値によって評価できる。酸素飽和度は、血液中のヘモグロビンがどのくらい酸素に結合するかの指標であり、かつ典型的には、全ヘモグロビンに対する酸化ヘモグロビンの割合として提供される。ＳｐＯ２は、末梢毛細血管中の酸素飽和度の指標である。ＳｐＯ２を測定する例示的な方法は、パルス酸素濃度計を含むが、これに限定されない。他のパラメータも、動脈血酸素飽和度（ＳａＯ２）、及び／又は動脈血の酸素分圧（ＰａＯ２）などの酸素化を評価するために使用できる。酸素飽和度低下は、酸素飽和度の低下、例えば、患者が運動能力を評価する試験を実行した後の酸素飽和度の低下を指す。
【００３９】
運動能力の維持及び／又は改善は、多くの測定によって評価できる。運動能力を評価するための１つのアプローチは、６ＭＷＤを提供する６分間歩行試験である。運動能力を評価するために使用できる他の測定値は、シャトル歩行試験、活動レベル、強制運動、最大運動試験、トレッドミル、自転車及び心肺運動試験を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
したがって、１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、酸素飽和度及び／又は運動能力に関連する１以上のパラメータを維持又は改善する。いくつかの実施形態において、パラメータの維持は、一定期間にわたってそのパラメータに変化がないことに対応する。いくつかの実施形態において、パラメータが、経時的に未治療患者で悪化すると予想される（例えば、６ＭＷＤが、未治療ＰＨ患者で減少すると予想される）場合に、パラメータの維持はまた、未治療患者に期待される臨床的悪化よりも小さい規模であるパラメータの臨床的悪化を含む。
【００４１】
１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０日間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５若しくは１６週間、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１８若しくは２４ヶ月間、又は少なくとも１、２、３、４若しくは５年間ｉＮＯを投与した後などの一定期間にわたって、酸素飽和度低下（例えば、ＳｐＯ２の変化）を維持するか、又は減少させる。
【００４２】
１以上の実施形態において、患者の酸素飽和度低下は、酸素飽和度低下が未治療患者で増加することが予想されるにもかかわらず、ｉＮＯ療法中に変化しない。他の実施形態において、患者の酸素飽和度低下は、一定期間にわたって減少する。酸素飽和度低下の例示的な減少は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０の減少を含む。
【００４３】
１以上の実施形態において、１６週間のｉＮＯ療法は、患者群における運動中のＳｐＯ２の低下において少なくとも約１の平均減少を提供する。様々な実施形態において、ｉＮＯ療法の１６週間後の患者群における運動中のＳｐＯ２の低下の平均減少は、少なくとも約１、約２、約３又は約４、例えば、約３.３６である。
【００４４】
１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５若しくは３０日間、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５若しくは１６週間、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１８若しくは２４ヶ月間、又は少なくとも１、２、３、４若しくは５年間ｉＮＯを投与した後などの、一定期間にわたって運動能力（例えば、６ＭＷＤ）を維持するか、又は増加させる。
【００４５】
１以上の実施形態において、患者の運動能力は、運動能力が未治療患者で減少すると予想されるにもかかわらず、ｉＮＯ療法中に変化しない。他の実施形態において、患者の運動能力は、一定期間にわたって増加する。６ＭＷＤの例示的な増加は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０メートル、約７０、約８０、約９０又は約１００メートルの増加を含む。運動能力（例えば、６ＭＷＤ）の例示的な増加はまた、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％の増加などのパーセンテージで表すことができる。
【００４６】
１以上の実施形態において、１６週間のｉＮＯ療法は、患者群における６ＭＷＤにおいて少なくとも約１０メートルの平均増加を提供する。様々な実施形態において、ｉＮＯ療法の１６週間後の患者群における６ＭＷＤの平均増加は、少なくとも約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５又は約６０メートル、例えば、約５２．４メートルである。
【００４７】
１以上の実施形態において、１６週間のｉＮＯ療法は、患者群における６ＭＷＤにおいて少なくとも約５％の平均増加を提供する。様々な実施形態において、ｉＮＯ療法の１６週間後の患者群における６ＭＷＤの平均増加は、少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％である。
【００４８】
１以上の実施形態において、患者又は患者群は、ＰＨを有すると診断される。患者（複数可）は、心エコー検査、右心カテーテル法などの技術を用いて、適切な基準に従って心臓病専門医、呼吸器専門医又は他の医師によって診断され得る。そのような基準の例は、少なくとも２５ｍｍＨｇの安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、又は２．９ｍ／ｓより大きい三尖弁逆流速度、又は適切な医師により決定されるような要因の他の組合せを有する患者を含むが、これに限定されない。世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＰＨの５つのカテゴリー：ＰＡＨ（ＷＨＯグループ１）；左心疾患と関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ２）、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ３）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＷＨＯグループ４）又は不明多因子機構を有するＰＨ（ＷＨＯグループ５）を定義している。
【００４９】
ＷＨＯグループ２の患者の例は、収縮不全、拡張期機能不全及び／又は弁性疾患を有するものを含む。
【００５０】
ＷＨＯグループ３の患者の例は、ＰＨ−ＣＯＰＤ患者及びＰＨ−ＩＰＦ患者などの間質性肺疾患（ＩＬＤ）を有するものを含む。ＷＨＯグループ３患者の他の例は、肺線維症と肺気腫の合併（ＣＰＦＥ）、慢性的高地曝露、又は睡眠呼吸障害若しくは発達疾患などの他の肺疾患を有するものを含む。ＣＯＰＤ、ＩＬＤ及び他の肺疾患は、米国胸部学会のガイドラインに記載のものなどの任意の適切な因子又は因子の組み合わせに応じて診断され得る。ＣＯＰＤを診断するための基準の例示的な一組は、慢性閉塞性肺疾患（ＧＯＬＤ）基準のグローバルイニシアチブである。少なくとも１つの実施形態において、患者はＰＨ−ＣＯＰＤを有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨ−ＩＰＦを有する患者などのＰＨ及びＩＬＤを有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、高山病からの肺水腫に関連付けられるＰＨを有する。
【００５１】
ＷＨＯグループ５の患者の例は、血液障害、肺に関与する全身性障害（例えば、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症及び血管炎）、代謝障害（例えば、甲状腺障害及びグリコーゲン貯蔵疾患）、並びに腫瘍閉塞症又は腎不全などの他の疾患を有するものを含む。少なくとも一実施形態において、患者は、サルコイドーシスと関連付けられるＰＨを有する。
【００５２】
１以上の実施形態において、患者は、Ｖ／Ｑミスマッチを有する。
【００５３】
１以上の実施形態において、患者又は患者群は、心エコー検査法又は他の適切な技術によって決定されるように、ＰＨの低い、中間の、又は高い確率を有する。ＰＨの確率を評価するための基準の例示的な一組は、肺高血圧症の診断及び治療のための２０１５  ＥＳＣ／ＥＲＳガイドラインに記載されている。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの低い心エコー確率を有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの中程度の心エコー確率を有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの高い心エコー確率を有する。
【００５４】
ｉＮＯは、連続的に、又は一連のパルス、又は患者の肺へｉＮＯを送達するための任意の他の適切な技術によって投与され得る。ｉＮＯの投与のための例示的なデバイスは、米国特許第５，５５８，０８３号、同第７，５２３，７５２号、同第８，７５７、１４８号、同第８，７７０，１９９号、同第８，８９３，７１７号、同第８，９４４，０５１号、米国特許出願公開２０１３／０２３９９６３号、同第２０１４／００００５９６号；及び同第２０１６／０１０６９４９号に記載されており、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５５】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、ＮＯを含有するシリンダー及び窒素（Ｎ２）などのキャリアガスを利用するＮＯ送達装置によって投与される。例示的なＮＯシリンダー濃度は、約１００ｐｐｍ〜約１５，０００ｐｐｍの範囲内の濃度、例えば、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、約２０００、約２５００、約３０００、約３５００、約４０００、約４５００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１０，０００又は約１５，０００ｐｐｍの濃度を含むが、これらに限定されない。１以上の実施形態において、ＮＯシリンダー濃度は、約４８８０ｐｐｍである。
【００５６】
１以上の実施形態において、ＮＯは、ベッドサイド又は投与の時点で生成される。例えば、電極の存在下でのＮ２と酸素（Ｏ２）の反応、又は二酸化窒素（ＮＯ２）と還元剤の反応などの様々な化学反応を、ＮＯを生成するために使用できる。
【００５７】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、一連のパルスとして投与される。ｉＮＯは、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約３、約４又は約５ｍＬなどの特定のパルス容積を有し得る。パルス容積は、１回の呼吸から次の呼吸まで同じであってもよいし、又はパルス容積は、患者の呼吸速度及び／又は既に患者に送達されたｉＮＯの量に応じて変化し得る。
【００５８】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの有効量は、約５〜約３００ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の範囲にある。患者の理想体重は、患者の推定される肺の大きさと相関し、患者の性別及び身長の関数である。様々な実施形態において、ｉＮＯの用量は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５又は約１００ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時である。
【００５９】
１以上の実施形態において、ｎｍｏｌ／呼吸、ｎｇ／呼吸又はｍＬ／呼吸の一定の用量などのｉＮＯの一定用量が、各呼吸で患者に送達される。例示的な用量は、呼吸あたり約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１５０、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１，０００又は約１，５００ｎｍｏｌのＮＯを含む。
【００６０】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、一定の濃度で連続的に投与される。例えば、ｉＮＯは、約１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの一定の濃度で投与され得る。様々な実施形態において、ｉＮＯの用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５又は約１００ｐｐｍである。
【００６１】
１以上の実施形態において、所望量のガスが、患者の呼吸パターンに無関係である方法で、複数の呼吸にわたって患者に投与される。例えば、患者のｉＮＯ用量は、患者の呼吸パターン又は呼吸速度にかかわらず、所望の量が毎時間患者に送達されるように、ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の単位で処方されてもよい。ＮＯ送達装置は、患者の処方箋を受け取るために、ダイヤル、ディスプレイ、タッチスクリーン又は他のユーザインターフェースなどの入力を有し得る。呼吸あたりのＮＯの量（例えば、ｎｍｏｌ  ＮＯ、ｎｇ  ＮＯ、ＮＯを含むガスｍＬなど）は、患者の現在の呼吸パターンに基づいて計算でき、かつそのＮＯの量は、次の呼吸で又は数回の呼吸で患者に送達され得る。ＮＯ送達装置は、患者の呼吸パターン又は呼吸速度（又は呼吸パターン若しくは呼吸数の変化）を監視し、再計算し、かつ／又は別の方法で、現在の呼吸又は後続の呼吸で送達されるＮＯ含有ガスの量を調整できる。ＮＯ送達装置は、呼吸を監視し、計算し、又は別の方法で、送達されるＮＯの量を決定し、ＮＯを含むガスを送達するためのＮＯ送達装置（例えば、流量センサ、圧力センサ、バルブ、ガス導管など）の他の構成要素と連通するために、適切なソフトウェア及び／又はハードウェア（例えば、流量センサ、圧力センサ、プロセッサ、メモリなど）を有する制御システムを有してよい。呼吸あたりのＮＯの量は、毎呼吸後に計算及び／若しくは調整するか、又は毎分、１０分ごと、１０回の呼吸ごと、１００回の呼吸ごとなどの一定の間隔で計算及び／又は調整できる。
【００６２】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、呼吸毎に患者に送達されず、少なくとも１回の呼吸が、ｉＮＯ療法中にスキップされる。ＮＯを含むガスの個々のパルス間の期間は、様々であるか、又は一定であり得る。様々な実施形態において、パルス間の最大期間、パルス間の最大平均期間及び／又は最小パルス頻度が設けられてよい。
【００６３】
様々な状況が、特定の呼吸中にスキップされるｉＮＯを生じさせ得る。例えば、ｉＮＯがｎ（ｎは１超である）回目の呼吸ごとに投与される、間欠投薬計画が利用され得る。様々な実施形態において、ｎは、約１．０１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又約１０である。ｎが整数ではない（例えば、１．１又は２．５）場合に、ｎは複数の呼吸にわたる平均を表してよい。一例として、２．５回の呼吸ごとのｉＮＯの投与は、ｉＮＯが５回の呼吸ごとに２回の呼吸の平均（すなわち、５／２＝２．５）で投与されることを示す。同様に、１．１回の呼吸ごとのｉＮＯの投与は、ｉＮＯが１１回の呼吸ごとに１０回の呼吸の平均（すなわち、１１／１０＝１．１）で投与されることを示す。ｉＮＯが、ｎ（ｎは１超である）回の呼吸ごとに投与される他の間欠投与計画について、同様の計算を行うことができる。
【００６４】
１以上の実施形態において、所定の呼吸がスキップされる間欠投薬計画を利用してもよい。所定の呼吸のスキッピングは、他の呼吸ごとのスキッピング、３回の呼吸ごとのスキッピング、２回の連続呼吸のスキッピング、及び３回目の呼吸での送達などの所定のパターンに基づいてよい。所定のパターンは、ｎが１超、例えば、約１．０１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０であるなどの、ｎ回目の呼吸ごとにＮＯを含むガスを送達することを含んでよい。
【００６５】
１以上の実施形態において、１以上の呼吸は、一定期間内にスキップされる。例えば、１、２、３、４、５回などの呼吸が、１時間ごと、３０分ごと、１５分ごと、１０分ごと、毎分、３０秒ごとなどにスキップされ得る。いくつかの実施形態において、わずか１回ほどの呼吸が、ｉＮＯ療法全体中にスキップされる。他の実施形態において、複数回の呼吸が、ｉＮＯ療法中にスキップされる。
【００６６】
１以上の実施形態において、ランダム呼吸がスキップされる間欠投薬計画を利用してもよい。ランダム呼吸のスキッピングは、ランダム数生成器に従って決定でき、かつ／又は、患者の呼吸パターン、患者の呼吸速度、患者に送達されるｉＮＯの量、患者のｉＮＯ処方などの現在の臨床状態に基づいてよく、かつ／又は最小パルス容積などのＮＯ送達装置の設定に基づいてよい。
【００６７】
１以上の実施形態において、ＮＯ送達装置は、最小パルス容積などの、呼吸で送達できるガスの最小量を有し得る。ガスのこの最小量は、ユーザにより設定されるか、又はＮＯ送達装置の仕様により設定される最小閾値セットであり得る。１以上の実施形態において、特定の呼吸で患者に送達されるＮＯを含むガスの量が、呼吸あたりのガスの最小量（例えば、最小パルス容積）よりも少ない場合に、ガスの投与が、その呼吸についてスキップされる。１以上の実施形態において、呼吸がスキップされると、呼吸あたりのガスの新たな量が計算され、かつ／又はガスの量が引き継がれ、１以上のその後の呼吸で送達されるガスの量に加えられる。
【００６８】
上記の例示的な状況に加えて、ｉＮＯ療法中にスキップされる１以上の呼吸をもたらすことができる他の状況も、本開示に包含される。そのような状況は、薬物シリンダー若しくはカートリッジの変更又は切り替え；ＮＯ送達装置のパージ；ＬＴＯＴ、連続気道陽圧（ＣＰＡＰ）、バイレベル気道陽圧（ＢＰＡＰ）などの他の装置又は送達システムとの係合；無呼吸、空の薬物シリンダー／カートリッジ、空のバッテリーなどのＮＯ送達装置アラーム条件；又はＮＯ送達装置の障害状態（複数可）による呼吸のスキッピング又はｉＮＯ療法中の休止を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の最大期間が存在する。例えば、連続パルス間の期間は、変化してもよく、又は一定であってもよいが、ガスの連続パルス間の期間が長すぎるのを防ぐ上限が提供され得る。例示的な実施形態において、ガスの連続パルス間の最大期間は、約３０、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５、又は約６秒を超えない。
【００７０】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の最大期間は、呼吸の最大数として提供される。例示的な実施形態において、連続スキップされる呼吸の最大数は、４、３、２、又は１回の呼吸を超えない。
【００７１】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の平均期間は、約３０、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えないなどの、一定期間を超えない。再び、個々のパルス間の期間は、変化してよく、又は同じであり得る。
【００７２】
１以上の実施形態において、連続スキップされる呼吸の平均数は、約３、約２．５、約２、約１．５、約１又は約０．５回の呼吸を超えない。
【００７３】
１以上の実施形態において、パルス投与頻度は、時間あたりのパルスなどの所与の期間内のパルスの数として提供される。例えば、１以上の実施形態において、患者は、１時間あたりＮＯを含むガスを少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０又は約１０００パルスで投与される。
【００７４】
より短い期間を使用してもよく、これらのパルス頻度は、同様に分あたり又は他の期間あたりのパルスで表すことができる。１以上の実施形態において、患者は、少なくとも約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９又は約２０パルスで投与される。
【００７５】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、毎日、一定期間投与される。例えば、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１時間投与され得る。様々な実施形態において、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間投与される。
【００７６】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、特定の治療時間投与される。例えば、ｉＮＯは、少なくとも２日間投与され得る。様々な実施形態において、ｉＮＯは、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６若しくは約７日間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７若しくは約８週間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１８若しくは約２４ヶ月間、又は１、２、３、４若しくは５年間投与される。
【００７７】
１以上の実施形態において、患者はまた、長期酸素療法（ＬＴＯＴ）を受けている。様々な実施形態において、ＬＴＯＴは、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間投与される。様々な実施形態において、ＬＴＯＴは、約０．５Ｌ／分〜約１０Ｌ／分、例えば、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０Ｌ／分などの用量で投与される。ＬＴＯＴは、連続的に又はパルスを介して投与され得る。
【００７８】
実施例
実施例１−ＰＡＨを有する患者における酸素飽和度低下及び運動能力に対する長期ｉＮＯ療法並びにＬＴＯＴの効果
この研究は、ＰＡＨ（ＩＫ−７００１−ＰＡＨ−２０１；ＮＣＴ０１４５７７８１）を有する症候性対象におけるアドオン治療としてのプラセボに対するパルスｉＮＯの安全性、耐性及び有効性を決定するための第２相、プラセボ対照、二重盲検、ランダム化臨床試験であった。この研究の主要評価項目は、肺血管抵抗（ＰＶＲ）におけるベースラインからの変化であった。副次評価基準は、６ＭＷＤにおける変化、第１の臨床的悪化事象（ＴＴＣＷ）までの時間、ＷＨＯ機能クラスの変化、Ｂｏｒｇ呼吸困難スコア（ＢＤＳ）の変化、及びＳＦ−３６ショートフォームバージョン２及びケンブリッジ肺高血圧アウトカムレビュー（ＣＡＭＰＨＯＲ）によってスコア化される患者が報告した予後（ＰＲＯ）の変化を含んだ。
【００７９】
ＰＡＨ対象に、１日最高２４時間、最高１６週間、２５若しくは７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でパルスｉＮＯを投与するか、又は１日最高２４時間、最高１６週間、パルスプラセボ（９９.９９９％のＮ２）を投与した。２５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量を、２，４４０ｐｐｍのＮＯを有するミニシリンダーから投与し、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量を、４，８８０ｐｐｍのＮＯを有するミニシリンダーから投与した。
【００８０】
全ての対象は、以下の基準：安静時に２５ｍｍＨｇ以上の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、それに伴う１５ｍｍＨｇ以下の平均肺毛細血管楔入圧（ｍＰＣＷＰ）、平均左心房圧（ｍＬＡＰ）、又は左室拡張終末期圧（ＬＶＥＤＰ）及び２４０ダイン＊秒＊ｃｍ−５以上のＰＶＲ、に従い右心臓カテーテル法（ＲＨＣ）のベースライン時でのＰＡＨの診断が確認された。全ての対象は１６〜８０歳であり、６ＭＷＤが少なくとも１００メートルであり４５０メートル以下であった。全ての対象は、少なくとも１つの承認されたＰＡＨ療法を受けており、ＰＡＨからの臨床的症候（例えば、行使時の呼吸困難の発症又は増加、利尿、失神寸前、失神、胸部痛又は末梢浮腫）を示した。
【００８１】
酸素飽和度低下を、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）の開始から終了までのＳｐＯ２レベルの低下として測定した。酸素飽和度低下をベースラインで、及び７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時（ｉＮＯ  ７５）若しくは２５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時（ｉＮＯ  ２５）の用量でのｉＮＯ又はプラセボを用いた慢性治療の１６週間後に測定した。データは、１６週間の治療を完了しなかったものについて繰り越した最後の観察である。
【００８２】
以下の表１は、プラセボ、ｉＮＯ  ２５及びｉＮＯ  ７５についての酸素飽和度低下における変化を示す。また示されるのは、ベースライン〜１６週の６ＭＷＤにおける変化として測定される、運動能力における変化である。
【表１】
2021509108.tif 000002
【００８３】
表１で見られるように、ｉＮＯ  ７５用量のみが酸素飽和度低下における意味のある減少及び６ＭＷＤにおける増加を示した。ｉＮＯ  ７５用量のさらなる評価を行って、ＬＴＯＴとの組み合わせの影響を評価した。これらの結果を表２に示す。
【表２】
2021509108.tif 000003
【００８４】
表２で見られるように、ｉＮＯ及びＬＴＯＴの患者は、酸素飽和度低下及び運動能力における改善を示した。しかしながら、酸素なしにｉＮＯを投与された患者は、いずれのカテゴリーにおいても改善を示さなかった。驚くべきことに、両方のパラメータは悪化を示し、ｉＮＯ単独では治療効果がなかったことを示す。
【００８５】
さらなる評価を行い、非ＬＴＯＴグループに見られる効果の欠如が薬物の使用不足によるものではないことを保証するために、ｉＮＯ療法に準拠した患者のみを用いて比較した。コンプライアンスに使用された基準は、使用１日当たり１２時間超であった。この評価の結果を表３に提供する。
【表３】
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【００８６】
表３で見られるように、この療法に準拠したＬＴＯＴの患者は、酸素飽和度低下及び運動能力において大きな改善を示した。しかしながら、酸素付加の恩恵を受けないｉＮＯに準拠した患者は、両方のカテゴリーにおいて顕著な悪化を示した。
【００８７】
本明細書の全体にわたって「一実施形態」、「ある実施形態」、「様々な実施形態」、「１以上の実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。そのため、本明細書を通して、様々な箇所における「１以上の実施形態において」、「ある実施形態において」、「様々な実施形態において」、「一実施形態において」又は「実施形態において」などの語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態を言及するものではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、１以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【００８８】
本明細書において、特定の実施形態を参照して本開示を説明してきたが、これらの実施形態は、本開示の原理及び用途の単なる例示であることを理解すべきである。様々な変更及び変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく本開示に対してなされ得ることは、当業者には明らかであろう。そのため、本開示は、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内にある変更及び変形を含むことが意図される。
【国際調査報告】
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