(57)【要約】  局所用医薬組成物は、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。当該組成物は、局所適用のためのものであり、ざ瘡を処置するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、局所適用のためのものである、前記組成物。
【請求項２】
前記組成物が、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の固定用量の組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
局所用組成物が、クリーム、ゲル、ローション、軟膏、塗布薬、ペースト、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン及びフォームの形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、ゲルの形態である、請求項１に記載の局所用医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、水性医薬組成物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、非水性医薬組成物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アダパレンが、約０．１％〜約１％ｗ／ｗの量で存在し、ミノサイクリンが、約０．０１〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、マグネシウム化合物、溶媒、ゲル化剤、防腐剤、緩衝液、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、皮膚軟化剤、保湿剤、抗酸化剤及びキレート剤から選択される１以上の薬学的賦形剤をさらに含み、前記組成物が、安定な組成物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、溶媒、ゲル化剤、防腐剤、緩衝液、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、皮膚軟化剤、保湿剤、抗酸化剤及びキレート剤から選択される１以上の薬学的賦形剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
４−エピミノサイクリンが、４０℃及び７５％ＲＨにおいて１ヶ月間保存されたとき全ての不純物について３重量％を超えない、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ゲル化剤が、１以上のセルロースポリマー、セルロース誘導体、架橋アクリル酸ポリマー（アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０）、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類、ポリビニルピロリドン及びガムを含む、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
マグネシウム化合物が、１以上の塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、及びグルコン酸マグネシウム、塩化マグネシウム六水和物を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
マグネシウム化合物が、約０．１〜約１５重量％の量で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ざ瘡を処置する方法であって、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物の局所適用を含む、前記方法。
【請求項１５】
局所適用のための医薬組成物であって：
ａ．約０．０１〜約１．０％ｗ／ｗのアダパレン；
ｂ．約０．０１〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｃ．約１０〜約９９重量％の非水性溶媒または混合物；
ｄ．約０．０５〜約７５％ｗ／ｗのゲル化剤；
を含み、前記局所用組成物が約１００〜約１２，０００センチポイズの間の粘度を有する、前記医薬組成物。
【請求項１６】
局所適用のための医薬組成物であって：
ａ．約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレン；
ｂ．約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリン；
ｃ．約４０〜７０％のゲル化剤；
ｄ．約１０％〜約４０％の非水性溶媒；
を含み、４−エピミノサイクリンの濃度が、ＨＰＬＣ分析によって求められるように、４０℃／７５％ＲＨで１カ月間保存したときに３％を超えない、前記医薬組成物。
【請求項１７】
局所適用のための医薬組成物を作製する方法であって；
ａ．非水性溶媒または混合物を約７０〜７５℃の温度で加熱すること；
ｂ．ゲル化剤を前記加熱された混合物に添加し、前記混合物を約１０分間均一化すること；
ｃ．アダパレンを前記混合物に添加し、均一化して、均一な混合物を形成すること；
ｄ．鉱物油に分散されたミノサイクリンを前記のアダパレン混合物に添加し、両成分を混合して均一な分散体を形成すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
この特許出願は、２０１７年１０月２４日に出願されたインド仮特許出願第ＩＮ２０１７２１０３７５８７号及び２０１７年１０月２６日に出願されたインド仮特許出願第ＩＮ２０１７２１０３７９８９の優先権を主張し、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、アダパレン及びミノサイクリンを含む医薬組成物（例えば、固定用量の組み合わせ）に関する。かかる組成物を尋常性ざ瘡の処置のために調製及び使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
尋常性ざ瘡は、多くの場合において本質的には膿疱性であるが対症的ではない皮膚の発疹を特徴とする、皮脂腺の炎症性疾患である。ざ瘡は、思春期の一般的な苦痛であり、少しであるが有意な割合の成人集団を侵す。ざ瘡の関与により、特に顔面において見苦しい病変を結果として生じ、いくつかの場合において、重度の環痕を結果として生じる。
【０００４】
多型若年性ざ瘡としても知られている尋常性ざ瘡は、ざ瘡の最も一般的な形態である。これは、４つの段階を含む：
段階１または面皰性ざ瘡は、多数の開放及び／または閉鎖面皰並びに小嚢胞を特徴とする。
段階２または丘疹膿疱性ざ瘡は、軽度から中程度の重症度である。これは、開放及び／または閉鎖面皰並びに小嚢胞だけでなく、赤色の丘疹及び膿疱の存在も特徴とする。これは、主に、顔面を侵し、いくつかの傷痕を残す。
段階３または丘疹面皰性ざ瘡は、より重症であり、背部、胸部及び肩部に延在する。これは、多数の傷痕を伴う。
段階４または結節性嚢胞性ざ瘡は、数多くの傷痕を伴う。これは、結節、及び、さらには大きな有痛性の紫色の膿疱を示す。
【０００５】
尋常性ざ瘡を処置するための種々の薬剤があるにもかかわらず、尋常性ざ瘡は、ほとんど治癒されず、苦労してのみ制御され得る。均一に有効であると証明されている上記の原因のいずれについても処置が設計されていない。ざ瘡の管理は、特に、疾患の慢性化および処置への応答の変動性を考慮すると難易度が高い。
【０００６】
アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）は、レチノイド様の特性を有するナフトエ酸誘導体である。アダパレンは、抗易面皰性、面皰性、抗炎症性特性を有する。
【０００７】
アダパレンは、「アルコール性ローション」溶液の形態で０．１％の重量濃度において、水性ゲルの形態で０．１％及び０．３％の重量濃度において、ならびにクリームの形態で０．１％の重量濃度において、商標Ｄｉｆｆｅｒｉｎ（登録商標）で市場に出されている。これらの組成物は、ざ瘡を処置するのに有用である。
【０００８】
ゲルの形態での、アダパレン及び過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）の固定用量の組み合わせ（アダパレンＢＰＯゲル）は、商品名ＥＰＩＤＵＯ（登録商標）及びＥＰＩＤＵＯ  ＦＯＲＴＥ（登録商標）でＵＳにおいて承認されている。アダパレンＢＰＯゲルは、確立された抗菌剤である、アダパレン及びＢＰＯの抗生剤不含の組み合わせである。
【化１】
2021500369.tif 000002
【０００９】
ミノサイクリン塩酸塩−［４Ｓ（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩］は、テトラサイクリンの半合成誘導体である。ミノサイクリン塩酸塩の経口剤形は、種々の商品名で市販されている。治療的同等性評価のある承認医薬品（「オレンジブック」）は、ミノサイクリン塩酸塩のＭＩＮＯＣＩＮ（登録商標）ブランドについてＡＢ格付けされている多くの経口剤形のミノサイクリン塩酸塩を列挙している。
【化２】
2021500369.tif 000003
【００１０】
米国特許公開公報第２０１４／０１４７５０４号には、ミノサイクリンの局所製剤の開発における主な課題が、その化学的性質：溶液形態で不安定であり、また、水分、温度及び光にも感受性である：であることが開示されている。最も一般的に報告されている不純物は、そのＣ−４位でのミノサイクリンのエピマー化を通して形成され、ミノサイクリンの４−エピ−ミノサイクリン立体異性体の形成を結果として生じる。これまでに米国ＦＤＡによって承認されている局所用ミノサイクリンはない。
【００１１】
米国特許第４，０８６，３３２号には、マグネシウム化合物によるキレート化によって安定化された２−ピロリドンを含有する高効能水性ドキシサイクリン溶液が開示されている。治療的投与に関するこれらの溶液の安定性は、約０．０１〜１．０重量％のレベルでのホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウムまたはマグネシウム及びモノチオグリセロールなどの抗酸化剤の使用によって、なおさらに向上する。
【００１２】
米国特許第４，０８１，５２８号には、マグネシウム化合物によるキレート化によって安定化された２−ピロリドンを含有するテトラサイクリンまたは塩の水溶液が開示されている。これらの溶液の安定性は、約０．０１〜１．０重量％のレベルでのホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウムまたはマグネシウム及びモノチオグリセロールなどの抗酸化剤の使用によって、なおさらに向上する。
【００１３】
米国特許第４，０１８，８８９号には、オキシテトラサイクリン水溶液であって、当該溶液に可溶である薬学的に許容可能なマグネシウム化合物によるキレート化によって安定化された共溶媒としての２−ピロリドンを含有する、当該溶液が開示されている。治療的投与に関するこれらの溶液の安定性は、約０．０１〜１．０重量％のレベルでのホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウムまたはマグネシウムなどの抗酸化剤の使用によって、なおさらに向上する。
【００１４】
ドイツ特許第１，５９２，０５３号には、医薬組成物であって、オキシテトラサイクリンが、これをアルカリ土類金属イオン、ポリビニルピロリドン及び脂肪族アミドと組み合わせ、ｐＨを５．０〜７．５に調整することによって安定化される、上記医薬組成物が開示されている。さらに、米国特許第３，３３５，０５５号には、テトラサイクリンをマグネシウムイオン及びピリジン誘導体、例えば、イソニコチンアミドによって安定化するための方法が開示されている。
【００１５】
米国特許公開公報第２０１６／０２７９１５２号には、非水性溶媒中にマグネシウム塩及び亜硫酸塩化合物を含む、ミノサイクリンの局所用組成物が開示されている。
【００１６】
米国特許公開公報第２０１１／０１４４００３号には、ざ瘡関連疾患を処置するための維持療法レジメンが開示されている。当該レジメンは、経口抗生剤薬物、ならびに、レチノイド、例えばアダパレン、及び抗菌剤、例えば過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）の、固定用量の組み合わせによる局所的処置を含む。
【００１７】
米国特許公開公報第２０１６／０３１０５１２号には、重度のざ瘡関連疾患、優先的には、重度のまたは結節性のざ瘡の処置のための治療レジメンが開示されている。当該治療レジメンは、レチノイド及び抗菌剤、例えば過酸化ベンゾイルの、局所用の固定用量の組み合わせを、１日当たり１５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲の１日用量の抗生剤を使用する経口抗生剤治療のコースに加えている。
【００１８】
ざ瘡のための処置レジメンは、効果があるだけでなく、可能な限り安全であるべきである。結果として、ざ瘡を引き起こす因子の大部分に対処する、尋常性ざ瘡処置を改善する依然として未達成の医学的必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】インド仮特許出願第ＩＮ２０１７２１０３７５８７号
【特許文献２】インド仮特許出願第ＩＮ２０１７２１０３７９８９
【特許文献３】米国特許公開公報第２０１４／０１４７５０４号
【特許文献４】米国特許第４，０８６，３３２号
【特許文献５】米国特許第４，０８１，５２８号
【特許文献６】米国特許第４，０１８，８８９号
【特許文献７】ドイツ特許第１，５９２，０５３号
【特許文献８】米国特許公開公報第２０１６／０２７９１５２号
【特許文献９】米国特許公開公報第２０１１／０１４４００３号
【特許文献１０】米国特許公開公報第２０１６／０３１０５１２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物（例えば、固定用量の組み合わせ）に関する。当該医薬組成物は、局所適用のためのものである。
【００２１】
局所用医薬組成物は、ざ瘡（すなわち、軽度、中程度及び重度）の処置において有用である。本発明は、尋常性ざ瘡の炎症性病変を、かかる炎症性病変を有するヒト患者において減少させる際に有効な組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
一実施形態は、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む局所用水性ゲル組成物である。上記組成物は、約１〜約９９重量％の１以上の水性溶媒を含んでいてよい。一実施形態において、水性溶媒は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約１０〜約９５重量％の範囲の量で存在してよい。
【００２３】
別の実施形態において、上記組成物は、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む局所用非水性ゲル組成物である。上記組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約１〜約９９重量％の１以上の非水性溶媒を含んでいてよい。
【００２４】
なお別の実施形態において、本発明は：（ａ）アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩；及び（ｂ）ミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを含む医薬組成物によってざ瘡を局所的に処置する方法を提供する。一実施形態において、上記組み合わせの臨床的有効性は、単独で投与されるアダパレン成分またはノサイクリン成分のいずれかの臨床的有効性を超える。
【００２５】
なお別の実施形態において、本発明は、ざ瘡を処置する方法であって、（ａ）アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び（ｂ）ミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを含む医薬組成物を局所的に投与することを含む、上記方法を提供する。
【００２６】
局所用組成物は、限定されないが、局所用クリーム、ゲル、ローション、軟膏、塗布薬、ペースト、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、及びフォームを含む半固体または液体組成物の形態で提供され得る。好ましくは、局所用医薬組成物は、ゲルの形態である。半固体または液体組成物は、水性または非水性組成物であり得る。ゲルは、水性または非水性組成物であり得る。
【００２７】
一実施形態において、局所用組成物は、約０．０１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレン（例えば、０．１％もしくは０．３％のアダパレン）またはその薬学的に許容可能な塩及び約０．０１〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、１％、２％もしくは４％のミノサイクリン塩酸塩）、マグネシウム化合物ならびに１以上の溶媒を含む。
【００２８】
一実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．０１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．０１〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに１以上の溶媒を含む。
【００２９】
別の実施形態において、局所用組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレン及び約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリン、マグネシウム化合物、ならびに１以上の水性溶媒を含む。
【００３０】
別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに１以上の非水性溶媒を含む。
【００３１】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の医薬組成物を局所的に投与することによってざ瘡を処置する方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにより、（ａ）アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び（ｂ）ミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを含む医薬組成物によってざ瘡を局所的に処置する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
用語「ざ瘡病変」は、ざ瘡によって引き起こされる非炎症性病変（開放及び閉鎖面皰）ならびに炎症性病変（丘疹、膿疱、結節及び嚢胞）を指す。好ましくは、炎症性病変は、本発明の局所用組成物によって処置される。
【００３４】
用語「患者」には、思春期、ティーンエイジャー、及び成人（例えば、１８歳以上）が含まれる。
【００３５】
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸（本明細書においてアダパレンと称される）は、レチノイド及び抗炎症特性を有するナフトエ酸誘導体である。本発明の組成物において使用されるアダパレンは、その遊離酸またはその薬学的に許容可能な塩の形態であってよい。
【００３６】
ミノサイクリンは、［４Ｓ（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）］−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａテトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミドである。本発明の組成物において使用されるミノサイクリンは、遊離塩基、または薬学的に許容可能な酸、例えば、塩酸、硫酸、トリクロロ酢酸などとのその酸付加塩の形態であってよい。
【００３７】
用語「固定用量の組み合わせ」は、活性成分が、これらを一緒に適用点に送達する同じビヒクルまたは媒体（単一処方）において固定用量で組み合わされている組み合わせを指す。好ましくは、固定された組み合わせの形態での医薬組成物は、ゲルであり；この場合、上記の２の活性成分は、これらをゲルの適用の際に一緒に送達する同じビヒクルにおいて製造の際に分散され、密に混合される。１以上の実施形態において、上記の２の活性成分は、分散の際に混合されてよい。
【００３８】
用語「処置する」または「処置」は、所望の薬理学的及び／または生理的効果を得ることを指す。当該効果は、予防的または治療的であり得、以下の結果のうち１以上を部分的または実質的に達成することを含む：疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的もしくは全体的に低減すること；障害に関連する臨床的症状もしくは指標を寛解もしくは改善すること；疾患、障害もしくは症候群の進行の尤度を遅延、阻害もしくは減少すること；または疾患、障害もしくは症候群の発症もしくは発達の尤度を部分的もしくは全体的に遅延、阻害もしくは低減すること。
【００３９】
用語「局所的」及びその誘導形は、本明細書において使用されているとき、例えば、手または塗布器の使用によって、処置の必要な皮膚に直接置くまたは展開することを指す。
【００４０】
用語「有効性」は、本明細書において使用されているとき、処置が、有益な結果、例えば、疾患の１以上の症状の改善を生じる程度を指す。一実施形態において、有効性は、ざ瘡の重症度を評価する現在の慣行である、病変の集計によって評価される。
【００４１】
用語「安定な」は、組成物が製造されたときと比較した、当該組成物の物理的及び化学的特性の最小の経時変化を指す。経時的な安定性は、活性化合物及び関連化合物のアッセイ、外観、色ならびにｐＨを含めた予め定義された基準に基づいて評価され得る。
【００４２】
用語「水性」は、本明細書において使用されているとき、かなりの部分の水または水混和性溶媒を有する液体を指し、一実施形態において、局所用組成物の合計重量を基準にして少なくとも約９０％である。一実施形態において、少なくとも約６０重量％の水を含有する液体である。別の実施形態において、水性溶媒は、少なくとも約５０％、または、少なくとも約４０重量％の水を含んでいてよい。
【００４３】
用語「非水性」は、本明細書において使用されているとき、組成物が、遊離水または非会合水または吸着水を含有しないまたは本質的に含有しないことを意味する。ある特定の他の好ましい実施形態において、組成物は、「実質的に非水性」または「実質的に無水」である。用語「実質的に非水性」または「実質的に無水」は、約５０％未満、好ましくは約２５％未満、例えば、約１０％未満、約５％未満または約１％未満の含水率を有することを示唆することが意図される。
【００４４】
１以上の実施形態において、水性溶媒は、水及び水混和性溶媒の混合物を含んでいてよい。好適な水混和性溶媒として、限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコールのモノメチルエーテル、エチレングリコールのモノエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、エチレングリコールのジメチルエーテル及び上記のいずれか２以上の混合物が挙げられる。
【００４５】
好適なマグネシウム化合物には、薬学的に許容可能な材料であるもの、例えば、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、及びグルコン酸マグネシウム、塩化マグネシウム六水和物が含まれる。１の好ましいマグネシウム化合物は、塩化マグネシウムである。マグネシウム化合物は、好ましくは、ミノサイクリンの安定性を改善するのに十分な量におけるものである。一実施形態において、マグネシウム化合物は、組成物の合計重量を基準にして、約０．１〜約１５重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％の範囲の量で存在する。
【００４６】
本明細書に記載されている組成物の一利点は、特に、経時的な変色、及び、活性材料の分解産物、例えば、４−エピ−ミノサイクリンを含めた不純物の量に関しての、かかる組成物の安定性である。
【００４７】
一実施形態は、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する安定な局所用ゲル処方物であって、アダパレンまたはミノサイクリンからの１以上の不純物の形成が、各不純物について非常に低いレベル、例えば、３％、１％、０．５％、または０．２重量％未満まで制御または最小化されている、上記処方物である。一実施形態において、不純物４−エピミノサイクリンは、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）で１カ月間保存されたとき、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析（カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μ）、展開剤：水：アセトニトリル：テトラヒドロフラン、室温）、及び紫外吸光度（２７５ｎｍ）によって求められるように、３％ｗ／ｗ（すなわち、ミノサイクリン塩酸塩の重量基準）未満のままである。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、安定な局所用ゲル組成物であって、全ての不純物、特に不純物４−エピミノサイクリンが、各不純物について非常に低いレベル、例えば、３％、１％、０．５％、または０．２重量％未満まで制御または最小化されている、上記組成物を提供する。
【００４９】
別の実施形態において、４−エピミノサイクリンの含有率は、４０℃及び７５％ＲＨにおいて１ヶ月間保存されたとき、約１．２％ｗ／ｗ未満である。
【００５０】
一実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．０１または０．１〜約１５％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．１〜２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、マグネシウム化合物、ならびに溶媒を含む。
【００５１】
一実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．０１または０．１〜約１５％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１５％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、及び溶媒を含む。
【００５２】
別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．０１または０．１〜約１５％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．１〜１５％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、マグネシウム化合物、ならびに溶媒を含む。
【００５３】
別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．０１または０．１〜約１５％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩及び溶媒を含む。
【００５４】
なお別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．１〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．１〜１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、マグネシウム化合物、ならびに溶媒を含む。
【００５５】
なお別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．１〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、及び溶媒を含む。
【００５６】
なお別の実施形態において、局所用組成物は、医薬組成物合計を基準にして、約０．０１〜約１．０％ｗ／ｗのアダパレン及び約０．０１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリン、マグネシウム化合物、ならびに溶媒を含む。
【００５７】
なお別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．０１〜約１．０％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．０１〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５８】
一実施形態は、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む局所用水性ゲル組成物である。上記組成物は、局所用組成物の１００％の合計重量を基準にして、約１〜約９９重量％の１以上の水性溶媒を含んでいてよく、水性溶媒は水である。
【００５９】
一実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．１〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０．０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、及び溶媒を含む。溶媒は、水性、非水性、またはこれらの混合物であってよい。一実施形態において、溶媒は、非水性である。
【００６０】
別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約２％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、マグネシウム化合物、ならびに１以上の溶媒の、固定用量の組み合わせを含む。
【００６１】
別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約２％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに１以上の溶媒の、固定用量の組み合わせを含む。
【００６２】
なお別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約４％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、マグネシウム化合物ならびに１以上の溶媒の、固定用量の組み合わせを含む。
【００６３】
別の実施形態において、局所用組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約０．１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約４２％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに１以上の溶媒の、固定用量の組み合わせを含む。
【００６４】
一実施形態において、局所用組成物は、合計組成物の合計重量を基準にして、約０．１〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０．０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、マグネシウム化合物、ゲル化剤及び溶媒を含む。溶媒は、水性溶媒であってよい。
【００６５】
別の実施形態において、局所用組成物は、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．０１〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１０〜約９９重量％の非水性溶媒または混合物を含む固定用量の組み合わせを含み、４−エピミノサイクリンの含有率が、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月間保存されたとき、ＨＰＬＣ分析によって求められるように、３％未満である。
【００６６】
一実施形態は、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む局所用非水性ゲル組成物である。上記組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約１〜約９９重量％の１以上の非水性溶媒を含んでいてよい。１以上の実施形態において、上記組成物は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約１〜約８５重量％、好ましくは約１〜約７５重量％の１以上の非水性溶媒を含んでいてよい。
【００６７】
一実施形態において、局所用組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ゲル化剤、及び非水性溶媒を含む非水性ゲルである。
【００６８】
好適なゲル化剤として、限定されないが、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ならびにカチオン性セルロース、カルボマー（アクリル酸のホモポリマーは、アリルエーテルペンタエリスリトール、スクロースのアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテルによって架橋されている）、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１、アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，Ｎ．Ｊ．のＳＥＰＰＩＣ  Ｉｎｃ．からＳｅｐｉｎｅｏＰ６００として入手可能）、Ｐｅｍｕｌｅｎ、Ｋｌｕｃｅｌ、及びオクテニルコハク酸デンプンエステルアルミニウム（ＡＳＯＳ）または他の誘導体化ポリマー、１０００以上の分子量を有するポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ１，０００、ＰＥＧ４，０００、ＰＥＧ６，０００及びＰＥＧ１０，０００）、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、カゼインナトリウム、卵アルブミン、ゼラチンアガー、カラギーナンガム、ルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、クインスシードエキス、トラガカントガム、グアーガム、カチオン性グアー、ヒドロキシプロピルグアーガム、デンプン、アミン担持ポリマー、例えば、キトサン；天然源から得られ得る酸性ポリマー、例えば、アルギン酸及びヒアルロン酸またはこれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウム；化学変性デンプン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニルポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデン、シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマー（ＳＴ−Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ９０４１及びＳＴ−Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ１０）が挙げられる。任意の組み合わせにおいて１以上のゲル化剤が使用され得る。ゲル化剤が、約０．０５〜約５０％ｗ／ｗ、より具体的には約０．０５〜約２５％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。例えば、ゲル化剤は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。
【００６９】
一実施形態において、ゲル化剤（複数可）は、（局所用組成物の合計重量を基準にして）約０．０５〜約８０％ｗ／ｗの範囲の量で組成物に存在していてよい。ゲル化剤（複数可）は、（局所用組成物の合計重量を基準にして）約０．０５〜約７５％ｗ／ｗ、より具体的には約０．０５〜約６５％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。
【００７０】
一実施形態において、ゲル化剤は、１以上のカルボマー及び／またはセルロース誘導体を含む。
【００７１】
なお別の実施形態において、局所用組成物は、約０．１〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．１〜１０．０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、マグネシウム化合物、ゲル化剤、ならびに溶媒を含む。
【００７２】
局所用組成物は、物理化学的に安定な組成物を付与するために、１以上のさらなる成分、例えば、浸透促進剤、キレート剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び防腐剤を含有していてよい。
【００７３】
一実施形態において、局所用ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレン、約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリン、マグネシウム化合物、ゲル化剤、水、及び１以上のさらなる賦形剤、例えば、浸透促進剤、キレート剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、または上記のいずれかの任意の組み合わせを含む。
【００７４】
一実施形態において、局所用ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、ゲル化剤、浸透促進剤、溶媒及び任意選択的に他のさらなる賦形剤、例えば、キレート剤、防腐剤、及び緩衝剤を含む。
【００７５】
一実施形態において、局所用組成物は、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．０１〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１０〜約９９重量％の非水性溶媒または混合物、及び約０．０５〜約８０重量％のゲル化剤を含む固定用量の組み合わせを含む。
【００７６】
別の実施形態において、局所用組成物は、約０．１％〜約１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．０１〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１０〜約９９重量％の非水性溶媒または混合物、約０．０５〜約８０重量％のゲル化剤を含む固定用量の組み合わせを含み、４−エピミノサイクリンの含有率が、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月間保存されたとき、ＨＰＬＣ分析によって求められるように、３％未満である。
【００７７】
別の実施形態において、局所用ゲル組成物は、約１５，０００ｃＰを超えない、好ましくは約１００〜約１２，０００ｃＰの間、より好ましくは約３００〜約１０，０００ｃＰの間の粘度を有する。粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＣＡＰ  ２０００またはＣｏｎｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｗｅｌｌｓ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒを使用して室温（２０〜２５℃）で求められ得る。
【００７８】
局所用組成物は、１以上の共溶媒、例えば、限定することなく、揮発性有機溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール、プロパノールまたはブタノール）、ベンゾイルアルコール、非揮発性有機溶媒（例えば、アミド、例えば、ピロリドン；ポリオールエーテル、例えば、グリコールエーテル；ポリオール、例えば、グリコール；及びこれらの誘導体）ならびに水またはこれらの混合物を含んでいてよい。
【００７９】
好適な浸透促進剤として、限定されないが、ジメチルイソソルバイド、グリセロール（グリセリン）、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールｎ−アルカノール、テルペン、ジ−テルペン、トリ−テルペン、リモネン、テルペン−オール、ｌ−メントール、ジオキソラン、エチレングリコール、他のグリコール、オレイルアルコール、アルファ−ヒドロキシ酸、例えば、乳酸及びグリコール酸、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、２−（ｎ−ノニル）−１，３−ジオキソラン、アルカノール、例えば、ジアルキルアミノアセテート、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、エトキシ化グリセリド（８〜１０のエチレンオキシド単位を有する）のモノオレエート、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、２−（ｎ−ノニル）−１，３−ジオキソラン、エステル、例えば、イソプロピルミリステート／パルミテート、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ミリスチン酸オクチル、ミリスチン酸ドデシル；ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、ラウリン酸、乳酸ラウリルケトン；アミド、例えば、アセトアミドオレエート、例えば、トリオレイン；種々のアルカン酸、例えば、カプリル酸、ならびに上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられる。
【００８０】
浸透促進剤は、約０．０５〜３０ｗ／ｗ％、具体的には約０．１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、より具体的には約５％〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。
【００８１】
一実施形態において、浸透促進剤は、例えば、（局所用組成物の合計重量を基準にして）約０．０５〜３０ｗ／ｗ％の範囲の量でジメチルイソソルバイド及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはＰＥＧ誘導体を含む。
【００８２】
浸透促進剤は、（局所用組成物の合計重量を基準にして）約０．５〜約１０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜約５％ｗ／ｗ、または約０．５〜約３％ｗ／ｗの範囲の量で存在していてよい。
【００８３】
好適なキレート剤として、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、遊離酸及び種々の塩の両方として市販されている、例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ二カリウム、及びＥＤＴＡカルシウム二ナトリウムが挙げられる。他の好適なキレート剤として、天然アミノ酸Ｌ−システイン、ＨＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、及びそのアセチル化誘導体Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ＨＳＣＨ２−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、ＮＡＣと一般的に称されているものが挙げられる。
【００８４】
好適な緩衝剤として、限定されないが、クエン酸塩／クエン酸、酢酸塩／酢酸、リン酸塩／リン酸、ギ酸塩／ギ酸、プロピオン酸塩／プロピオン酸、乳酸塩／乳酸、炭酸塩／炭酸、アンモニウム／アンモニア、エデト酸塩／エデト酸、及びこれらの誘導体、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カリウムならびにこれらの混合物が挙げられる。好適な抗酸化剤として、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、トコフェロール及びトコトリエノール（例えば、ビタミンＥ）、カロテン、フラボノイド（例えば、クエルセチン）または混合物、第３級ブチルヒドロキノン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール、メタ亜硫酸水素ナトリウム、グルタチオン、Ｎ−アセチルシステイン、チオプロリン、タウリン、亜セレン酸ナトリウム、亜硫酸塩及び有機エステル、例えば、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、メタ亜硫酸水素塩、及び亜硫酸塩、ならびに上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられる。抗酸化剤は、約０．００５％〜約３．０重量％の範囲の量で組成物に存在していてよい。
【００８５】
好適な防腐剤として、限定されないが、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、ソルビン酸、及びこれらの塩、例えば、ソルビン酸カリウム、安息香酸及びこれらの塩、例えば、安息香酸ナトリウム、ならびに上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられる。
【００８６】
好適な界面活性剤として、限定されないが、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（８）ステアレート（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン（２０）ステアレート（Ｍｙｒｊ４９）、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート（Ｍｙｒｊ５２）、ポリオキシエチレン（１００）ステアレート（Ｍｙｒｊ５９））、ポリオキシエチレンアルキニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンパルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ３８、Ｂｒｉｊ５２、Ｂｒｉｊ５６及びＢｒｉｊＷ１）、スクロースエステル、ソルビトールの部分エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、モノグリセリド、ジグリセリド、イソセテス−２０、スクロースエステル、ステアレス２、グリセリルモノステアレート／ＰＥＧ１００ステアレート、ステアリン酸グリセリル、ステアレス−２１、ｐｅｇ４０ステアレート、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ソルビタンソルビタン、ラウレス４、ソルビタンモノオレエート、セテアレス２０、ステアレス２０、セテス２０、マクロゴールセトステアリルエーテル、セテス２、ｐｅｇ−３０ジポリヒドロキシステアレート、ジステアリン酸スクロース、ポリオキシエチレン（１００）ステアレート、ＰＥＧ１００ステアレート、ＰＥＧ４０ステアレート、ラウレス４、セトマクロゴールエーテル、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、オレイルアルコール、ステアレス−２、アジピン酸ジイソプロピル、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、ポリソルベート２０；Ｍｏｎｔａｎｏｖ６８（セテアリルアルコール（及び）セテアリルグルコシド）、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１２４、Ｓｉｍｕｓｏｌ１６５（ステアリン酸グリセリル及びＰＥＧ−１００ステアレート）、メチルグルコースセスキステアレート、ＰＥＧ３０ジポリヒドロキシステアレート、スクロースステアリン酸エステル、ソルビタンラウレス、ソルビタンステアレート、ならびに上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられる。
【００８７】
１の好ましい実施形態において、界面活性剤は、例えば、（局所用組成物の合計重量を基準にして）約０．０５〜１５％ｗ／ｗの範囲の量でポリソルベート及び／またはＰＥＧ３０ジポリヒドロキシステアレートを含む。
【００８８】
一実施形態において、組成物の合計重量を基準にして、約０．０１〜約１．０％ｗ／ｗの範囲の量のアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．０１〜２０．０％の範囲の量のミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、マグネシウム化合物、ゲル化剤、ならびに水を含む、局所適用のための水性ゲル組成物が提供される。
【００８９】
別の実施形態において、安定な局所用組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１０〜約９９重量％の非水性溶媒または混合物、約０．０５〜約８０重量％のゲル化剤、約０．０５〜約３０重量％の浸透促進剤を含む固定用量の組み合わせを含み、前記組成物が無水である。
【００９０】
別の実施形態において、局所用組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．０１〜約０．５％ｗ／ｗのマグネシウム化合物、約０．０５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのゲル化剤、ならびに約１０％〜約９５％の水を含む水性ゲルである。
【００９１】
一実施形態において、局所用組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ゲル化剤、及び非水性溶媒を含む非水性ゲルであり、上記組成物は、浸透促進剤を含まないまたは実質的に含まない。
【００９２】
なお別の実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．０１〜約０．５％ｗ／ｗのマグネシウム化合物、約０．０５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのゲル化剤、ならびに約１０％〜約９５％の水を含む。
【００９３】
なお別の実施形態において、局所用組成物は、約０．１〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約０．１〜１０．０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ゲル化剤、浸透促進剤、ならびに溶媒を含む。
【００９４】
なお別の実施形態において、安定な水性ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約２％〜約４重量％のアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【００９５】
一実施形態において、局所用組成物は、約０．１〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ゲル化剤、浸透促進剤、界面活性剤、及び約１〜約９９％の溶媒を含む。上記組成物は、ゲル化マトリクスまたは非水性塩基において安定化される両方の活性成分を含んでいてよい。
【００９６】
別の実施形態において、局所用ゲル組成物は、約１５，０００ｃＰを超えない、好ましくは約１００〜約１２，０００ｃＰの間、より好ましくは約３００〜約１０，０００ｃＰの間の粘度を有する。粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＣＡＰ  ２０００またはＣｏｎｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｗｅｌｌｓ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒを使用して室温（２０〜２５℃）で求められ得る。
【００９７】
なお別の実施形態において、安定な局所用ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１０〜約９９重量％の非水性溶媒または混合物、約０．０５〜約８０重量％のゲル化剤を含む固定用量の組み合わせを含み、局所用ゲルが、約１００〜約１２，０００ｃＰの間の粘度を有する。
【００９８】
一実施形態において、安定な水性ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約２％〜約４重量％のアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含み、４−エピミノサイクリンの含有率が、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月間保存されたとき、ＨＰＬＣ分析によって求められるように、３％未満である。
【００９９】
一実施形態において、安定な局所用ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１０〜約９９重量％の非水性溶媒または混合物、約０．０５〜約８０重量％のゲル化剤、約０．０５〜約３０重量％の浸透促進剤を含む固定用量の組み合わせを含み、４−エピミノサイクリンの含有率が、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月間保存されたとき、ＨＰＬＣ分析によって求められるように、３％未満である。
【０１００】
一実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約１％〜約２．５重量％のヒアルロン酸ナトリウム、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【０１０１】
別の実施形態において、本明細書に記載されている組成物は無水であり、すなわち、当該組成物は、遊離水または非会合水または吸着水を含有しないまたは実質的に含有しない（例えば、２重量％未満）。
【０１０２】
非水性ゲル組成物は、例えば、脂肪酸アルコール、脂肪酸、及び／または天然ワックスから選択される例えば少なくとも１の非水性溶媒を含んでいてよい。
【０１０３】
好適な非水性溶媒として、限定されないが、鉱物油、軽油、トリグリセリド、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、脂肪酸のアルキルエステル、例えば、パルミチン酸イソプロピル、イソプロピルミリステート、イソプロピルイソステアレート、ポリプロピレングリコール１５−ステアリルエーテル、パルミチン酸オクチル、乳酸セチル、リシノール酸セチル、酢酸トコフェロール、アセチル化ラノリンアルコール、酢酸セチル、フェニルトリメチコン、オレイン酸グリセリル、リノール酸トコフェロール、小麦胚芽グリセリド、プロピオン酸アラキジル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、リシノール酸塩、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ペンタエリスリトールテトラステアレート、ジ（カプリル／カプリン酸）ネオペンチルグリコール、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、ミリスチン酸ミリスチル、クエン酸トリイソセチル、オクチルドデカノール、マレイン化大豆油、不飽和または多価不飽和油、例えば、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、菜種油、綿実油、ココナッツ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ルリジサ種子油、クローブ油、麻実油、ニシン油、タラ肝油、サケ油、アマニ油、小麦胚種油、月見草油；精油；及びシリコーン油、例えば、ジメチコン、シクロメチコン、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマー及びポリ（ジメチルシロキサン）−（ジフェニル−シロキサン）コポリマー及びポリプロピレングリコールアルキルエーテル（ＰＰＧ１５ステアリルエーテル）、ジメチルイソソルバイド、グリセロール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールｎ−アルカノール、テルペン、ジ−テルペン、トリ−テルペン、リモネン、テルペン−オール、１−メントール、ジオキソラン、エチレングリコール、他のグリコール、オレイルアルコール、アルファ−ヒドロキシ酸、例えば、乳酸及びグリコール酸、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、２−（ｎ−ノニル）−１，３−ジオキソラン、アルカノール、例えば、ジアルキルアミノアセテート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ならびに上記のいずれかの任意の組み合わせから選択される有機キャリアが挙げられる。
【０１０４】
好適な液体及びワックスとして、限定されないが、イソステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、エルカ酸、リノール酸、アラキドン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、動物ろう、鯨ろう、ラノリン（羊毛脂）、昆虫ろう、蜜ろう、シルキーワックス、中国ろう、植物ろう、カンデリラろう、キャスターワックス、ホホバ油、コメヌカろう；石油ワックス、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス；合成ワックス、ポリエチレンワックス、フィッシャー・トロプシュワックス、化学変性及び置換ワックス；ならびにミネラルワックス、ならびに上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０５】
１の好ましい実施形態において、本発明において使用される溶媒は、シリコーン油、例えば、シクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン）、パルミチン酸イソプロピル、イソプロピルミリステート及びエチレングリコールまたはこれらの混合物である。
【０１０６】
非水性溶媒の量は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約１〜約９９重量％の範囲であってよい。一実施形態において、非水性溶媒の量は、局所用組成物の合計重量を基準にして、約１％〜約６５％、より好ましくは約１％〜約６０％の範囲である。
【０１０７】
局所用組成物は、１以上の共溶媒、例えば、限定することなく、揮発性有機溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール、プロパノールもしくはブタノール）、ベンゾイルアルコール、非揮発性有機溶媒（例えば、アミド、例えば、ピロリドン；ポリオールエーテル、例えば、グリコールエーテル；ポリオール、例えば、グリコール；及びこれらの誘導体）または上記のいずれかの任意の組み合わせを含んでいてよい。
【０１０８】
局所用組成物は、美的、保湿（皮膚軟化剤）及び／または抗炎症性利益を皮膚に付与するために、さらなる成分、例えば、保湿剤及び皮膚軟化剤を含有していてよい。保湿剤または皮膚軟化剤は、皮膚の表面に油層を付与して水の損失を遅らせ、これにより角質層の水分含量を増加させ得、及び／または、角質層内への導入の際に保水容量を増加させる保湿剤として作用し得る。好適な皮膚軟化剤として、限定されないが、オクチルドデカノール、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びセテアリルアルコール、炭化水素、例えば、石油及び軽油、アセチル化ラノリンならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０１０９】
局所用組成物は、物理化学的に安定な組成物を付与するために、さらなる成分、例えば、キレート剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、ならびに上記のいずれかの任意の組み合わせを含有していてよい。
【０１１０】
別の実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約１％〜約２．５重量％のヒアルロン酸ナトリウム、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【０１１１】
別の実施形態において、アダパレン、約０．０１〜約１．０％の範囲の量でのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、及び約０．０１〜２０．０％の範囲の量でのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、ゲル化剤、ならびに非水性溶媒を含む、局所適用のための非水性ゲル組成物が提供される。
【０１１２】
なお別の実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約０．５％〜約１．５重量％のヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【０１１３】
一実施形態において、局所用組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約４０〜約７０％のゲル化剤、ならびに、軽油、セトステアリルアルコール及びシクロメチコンを含む約１０％〜約４０％の非水性溶媒を含む非水性ゲルである。１以上の実施形態において、局所用組成物は、ワックスを含まない。
【０１１４】
一実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約１．０〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約１％〜約１．７５重量％のヒドロキシルエチルセルロース、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【０１１５】
別の実施形態において、非水性ゲルは、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約４０〜約７０％のゲル化剤、ならびに、軽油、セトステアリルアルコール、ワックス、例えば、シルキーワックスまたは蜜ろう、及びシクロメチコンを含む約１０％〜約４０％の非水性溶媒を含む。
【０１１６】
別の実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約２．０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約０．５％〜約１．５重量％のヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【０１１７】
さらなる実施形態において、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約４０〜約７０％のゲル化剤、ならびに、軽油、セトステアリルアルコール、及びシクロメチコンを含む約１０％〜約４０％の非水性溶媒を含む非水性ゲルを提供する。
【０１１８】
なお別の実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約４．０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約１％〜約２．５重量％のヒアルロン酸ナトリウム、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【０１１９】
一実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約２％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約２％〜約４重量％のアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【０１２０】
別の実施形態において、水性ゲル組成物は、約０．１％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及び約４．０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１％〜約３重量％の塩化マグネシウム、約０．１％〜約０．２重量％の亜硫酸ナトリウム、約４％〜約１０重量％のプロピレングリコール、約４％〜約１０重量％のグリセリン、約２％〜約４重量％のアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート、ならびに約７０％〜約８５％の精製水を含む。
【０１２１】
１以上の実施形態において、局所用組成物は、疎水性表面を有する多孔質マイクロキャリア、例えば、疎水性表面修飾二酸化ケイ素、多孔質ポリスチレン、多孔質ポリアミド、多孔質疎水性セルロース、多孔質ポリテトラフルオロエチレン、または上記のいずれかの任意の組み合わせを含まないまたは実質的に含まない。
【０１２２】
別の実施形態において、（ａ）ミノサイクリン、マグネシウム化合物、及び抗酸化剤を水性溶媒中で合わせて混合物を形成し、当該混合物をかき混ぜること、（ｂ）次いで、アダパレンを（例えば、溶液中で）分散させまたはアダパレン混合物と合わせること、（ｃ）続いてゲル化剤を添加すること、ならびに（ｄ）混合物をさらに均一化して均一な混合物を形成することによって組成物を作製するための方法を提供する。
【０１２３】
局所用組成物は、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、及び他の成分を合わせるまたはかき混ぜることによって調製され得る。例えば、局所用組成物は、約０．０１〜約１．０％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むゲルを、約０．０１〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む溶液または分散体と合わせるまたはかき混ぜることによって調製され得る。
【０１２４】
局所用組成物は、プラスチック管、金属管、瓶、自動分配管、ボトル、スクイーズボトル、エアレスポンプボトル及び任意の他の包装材料によって包装されていてよい。
【０１２５】
本発明の局所用組成物は、キットの形態で提供されてよい。本発明のキットは、パッケージ及び使用の説明書を含んでいてよい。説明書は、任意の容器とは別個で提供されてよいが、なおキットに含まれていてよい。代替的には、説明書は、容器に、例えば、外表面または内表面に設けられていてよい。
【０１２６】
本発明の組成物は、２の組成物の同時投与を可能にする単一のキットに別個に包装されていても、両方の成分が異なるキットに包装されていてもよい。
【０１２７】
一実施形態において、アダパレン及びミノサイクリンの局所用組成物は、別個に包装されて、調剤の際に一緒に混合される。
【０１２８】
キットの構成要素は、２の容器が通常はキットの形態で一緒に包装されている、別個の密閉容器、例えば、ボトル、瓶、バイアル、アンプル、管、及びパウチの形態であってよい。キットは、最終製品をかき混ぜる方法についての説明書を含んでいてよい。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、ざ瘡、例えば、中程度から重度のケースのざ瘡及び尋常性ざ瘡を処置するのに有用である。一実施形態は、患者において、ざ瘡、例えば、尋常性ざ瘡を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を当該患者に局所的に投与することを含む、上記方法である。一実施形態において、治療有効量の医薬組成物が投与される。一実施形態において、医薬組成物は、毎日、例えば、１日１回以上、例えば、１日１回、１日２回または１日３回、局所的に適用される。
【０１３０】
別の実施形態は、患者において角質化障害を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を当該患者に局所的に投与することを含む、上記方法である。角質化障害として、限定されないが、集簇性ざ瘡、頚部の背部におけるざ瘡ケロイド、薬物性ざ瘡、再発性ざ瘡汗疹、壊疽性ざ瘡、新生児ざ瘡、月経前ざ瘡、職業的ざ瘡、酒さ性ざ瘡、老年性ざ瘡、日光性ざ瘡、尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡、多型ざ瘡、結節性嚢胞性ざ瘡または二次性ざ瘡、例えば、日光性ざ瘡が挙げられる。一実施形態において、炎症性病変（尋常性ざ瘡に起因するものなど）が、本発明の局所用組成物によって処置される。
【０１３１】
一実施形態は、ざ瘡を処置する方法であって、約０．１％〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１０〜約９９重量％の非水性溶媒または混合物及び約０．０５〜約８０重量％のゲル化剤を含む固定用量の組み合わせを含むゲル組成物を局所的に投与することを含む、上記方法である。
【０１３２】
別の実施形態は、患者において角質化障害を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を当該患者に局所的に投与することを含む、上記方法である。角質化障害として、限定されないが、集簇性ざ瘡、頚部の背部におけるざ瘡ケロイド、薬物性ざ瘡、再発性ざ瘡汗疹、壊疽性ざ瘡、新生児ざ瘡、月経前ざ瘡、職業的ざ瘡、酒さ性ざ瘡、老年性ざ瘡、日光性ざ瘡、尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡、多型ざ瘡、結節性嚢胞性ざ瘡または二次性ざ瘡、例えば、日光性ざ瘡が挙げられる。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、局所適用のための医薬組成物を作製する方法であって；
ａ．非水性溶媒または混合物を約７０〜７５℃の温度で加熱すること；
ｂ．ゲル化剤を加熱された混合物に添加し、混合物を約１０分間均一化すること；
ｃ．アダパレンを上記混合物に添加し、均一化して、均一な混合物を形成すること；
ｄ．鉱物油に分散されたミノサイクリンをアダパレン混合物に添加し、両成分を混合して均一な分散体を形成すること
を含む、上記方法である。
【実施例】
【０１３４】
本発明をさらに説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、説明目的に提供されるのであって、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【０１３５】
実施例１：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表１】
2021500369.tif 000004
【０１３６】
製造プロセス：
１．塩化マグネシウムを、透明な溶液が観察されるまで５００〜１０００ＲＰＭで約１０分間撹拌しながら水に溶解する。
２．亜硫酸ナトリウムを上記溶液に５００〜１０００ＲＰＭで約２０分間撹拌しながら添加して、透明な溶液を得る。
３．ミノサイクリン塩酸塩を工程２において形成された溶液に５００〜１０００ＲＰＭで２０〜３０分間撹拌しながら添加する。
４．アダパレンを上記混合物に５００〜１０００ＲＰＭで２０〜３０分間撹拌しながら添加し、得られた混合物を均一化さして均一な分散体を得る。
５．アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０を工程（４）において形成された混合物に添加し、約３０分間均一化して、均一なゲル分散体を得る。
【０１３７】
実施例２：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表２】
2021500369.tif 000005
【０１３８】
製造プロセス：
１．塩化マグネシウムを、透明な溶液が観察されるまで５００〜１０００ＲＰＭで約１０分間撹拌しながら精製水に溶解する。
２．亜硫酸ナトリウムを上記溶液に５００〜１０００ＲＰＭで約２０分間撹拌しながら添加して、透明な溶液を得る。
３．ミノサイクリン塩酸塩を工程（２）において形成された溶液に５００〜１０００ＲＰＭで２０〜３０分間撹拌しながら添加して、溶媒中への薬物の完全な溶解を確保する。
４．アダパレンを、グリセリン及びプロピレングリコールを含む溶媒系に５００〜１０００ＲＰＭで２０分間撹拌しながら分散させ、ＡＰＩの均一な分散体を得る。
５．アダパレン分散体を、次いで、工程（３）において形成された溶液混合物に５００〜１０００ＲＰＭで２０〜３０分間撹拌しながら添加する。
６．アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０を工程（５）において形成された混合物に添加し、約３０分間均一化して、均一なゲル分散体を得る。
【０１３９】
実施例３：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表３】
2021500369.tif 000006
【０１４０】
製造プロセス：
１．塩化マグネシウムを、透明な溶液が観察されるまで５００〜１０００ＲＰＭで約１０分間撹拌しながら精製水に溶解する。
２．亜硫酸ナトリウムを上記溶液に５００〜１０００ＲＰＭで約２０分間撹拌しながら添加して、透明な溶液を得る。
３．ミノサイクリン塩酸塩を工程（２）において形成された溶液に５００〜１０００ＲＰＭで約２０〜３０分間撹拌しながら添加して、溶媒中への薬物の完全な溶解を確保する。
４．ヒアルロン酸ナトリウムを工程（３）において形成された溶液混合物に１０００〜２０００ＲＰＭで約３０〜６０分間撹拌しながら添加及び分散させて、黄色に着色した透明なゲルを得る。
５．アダパレンをグリセリン及びプロピレングリコールを含む溶媒系に５００〜１０００ＲＰＭで約２０分間撹拌しながら分散させて、ＡＰＩの均一な分散体を得る。
６．アダパレン分散体を次いで工程（４）において形成された溶液混合物に添加し、約２０〜３０分間均一化して、均一なゲル分散体を得る。
【０１４１】
実施例４：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表４】
2021500369.tif 000007
【０１４２】
製造プロセス：
１．塩化マグネシウムを、透明な溶液が観察されるまで５００〜１０００ＲＰＭで約１０分間撹拌しながら精製水に溶解する。
２．亜硫酸ナトリウムを上記溶液に５００〜１０００ＲＰＭで約２０分間撹拌しながら添加して、透明な溶液を得る。
３．ミノサイクリン塩酸塩を工程（２）において形成された溶液に５００〜１０００ＲＰＭで２０〜３０分間撹拌しながら添加して、溶媒中への薬物の完全な溶解を確保する。
４．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを工程（３）において形成された溶液混合物に１０００〜２０００ＲＰＭで約３０〜６０分間撹拌しながら添加及び分散させて、黄色に着色した透明なゲルを得る。
５．アダパレンをグリセリン及びプロピレングリコールを含む溶媒系に５００〜１０００ＲＰＭで２０分間撹拌しながら分散させ、ＡＰＩの均一な分散体を得る。
６．アダパレン分散体を次いで工程（４）において形成された溶液混合物に添加し、約２０〜３０分間均一化して、均一なゲル分散体を得る。
【０１４３】
実施例５：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表５】
2021500369.tif 000008
【０１４４】
製造プロセス：
１．塩化マグネシウムを、透明な溶液が観察されるまで５００〜１０００ＲＰＭで約１０分間撹拌しながら精製水に溶解する。
２．亜硫酸ナトリウムを上記溶液に５００〜１０００ＲＰＭで約２０分間撹拌しながら添加して、透明な溶液を得る。
３．ミノサイクリン塩酸塩を工程（２）において形成された溶液に５００〜１０００ＲＰＭで約２０〜３０分間撹拌しながら添加して、溶媒中への薬物の完全な溶解を確保する。
４．ヒドロキシエチルセルロースを工程（３）において形成された溶液混合物に１０００〜２０００ＲＰＭで約３０〜６０分間撹拌しながら添加及び分散させて、黄色に着色した透明なゲルを得る。
５．アダパレンをグリセリン及びプロピレングリコールを含む溶媒系に５００〜１０００ＲＰＭで約２０分間撹拌しながら分散させて、ＡＰＩの均一な分散体を得る。
６．アダパレン分散体を次いで工程（４）において形成された溶液混合物に添加し、約２０〜３０分間均一化して、均一なゲル分散体を得る。
【０１４５】
実施例６：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表６】
2021500369.tif 000009
【０１４６】
製造プロセス：
アダパレン水性ゲルの調製：
１．塩化マグネシウムを透明な溶液が観察されるまで５００〜１０００ＲＰＭで約１０〜２０分間撹拌しながら精製水に溶解する。
２．亜硫酸ナトリウムを上記溶液に５００〜１０００ＲＰＭで約１０〜３０分間撹拌しながら添加して、透明な溶液を得る。
３．ヒアルロン酸ナトリウムを工程（２）において形成された溶液混合物に１０００〜２０００ＲＰＭで約３０〜６０分間撹拌しながら添加及び分散させて、黄色に着色した透明なゲルを得る。
４．アダパレンをグリセリン及びプロピレングリコールを含む溶媒系に５００〜１０００ＲＰＭで約２０〜３０分間撹拌しながら分散させて、ＡＰＩの均一な分散体を得る。
５．アダパレン分散体を次いで工程（３）において形成されたゲルに添加し、約２０〜３０分間均一化して、均一なゲル分散体を得る。
【０１４７】
バイアルおけるミノサイクリン塩酸塩粉末充填：
１．ミノサイクリン塩酸塩粉末を５ｍｌバイアルに充填する。
【０１４８】
両方の処方物の包装：
１．アダパレン水性ゲル及びミノサイクリン塩酸塩粉末を別個に包装し、投与の直前または間に一緒に混合する。
【０１４９】
調剤：
１．示した量の精製水をバイアルに添加してミノサイクリン塩酸塩を完全に溶解する。必要に応じて追加量の精製水を添加してミノサイクリン塩酸塩をさらに溶解する。
２．工程（１）において調製されたミノサイクリン塩酸塩溶液をアダパレンゲルに添加し、約１〜２分間混合して、最終の混合生成物を生成する。
【０１５０】
実施例７：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表７】
2021500369.tif 000010
【０１５１】
製造プロセス
１．シクロメチコン、蜜ろう／シルキーワックス１０、セトステアリルアルコールをステンレス鋼ベッセルに添加して、７０〜７５℃に加熱した。
２．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーを上記混合物に添加し、約１０分間均一化した。
３．アダパレンを上記混合物に添加し、得られた混合物を温度（７０〜７５℃）で約１５分間均一化して、均一化された相（Ｉ）を形成した。
４．別個のベッセルにおいて、鉱物油を４０〜４５℃に加熱し、ミノサイクリン塩酸塩を連続撹拌しながら鉱物油に分散させて、均一化された相（ＩＩ）を得た。
５．工程（４）において形成された均一化された相（ＩＩ）を工程（３）において形成された相（Ｉ）に添加し、両方の相を約２０分間一緒に混合して、均一なゲル分散体を得た。
【０１５２】
実施例８：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表８】
2021500369.tif 000011
【０１５３】
製造プロセス
１．シクロメチコン、セトステアリルアルコールをステンレス鋼ベッセルに添加して、７０〜７５℃に加熱した。
２．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーを上記混合物に添加し、ベッセルの温度を７０〜７５℃で維持した。混合物を約１０分間均一化して、半透明ゲルを得た。
３．アダパレンを上記混合物に添加し、得られた混合物を温度５０〜５５℃で約１５分間均一化して、均一化された相（Ｉ）を形成した。
４．別個のベッセルにおいて、鉱物油を４０〜４５℃に加熱し、ミノサイクリン塩酸塩を約２０〜３０分間連続撹拌しながら軽油に分散させて、均一化された相（ＩＩ）を得た。
５．工程（４）において形成された均一化された相（ＩＩ）を工程（３）において形成された相（Ｉ）に添加し、両方の相を約２０分間一緒に混合した。撹拌を継続して、均一なゲル分散体を得た。
【０１５４】
実施例９：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表９】
2021500369.tif 000012
【０１５５】
製造プロセス
１．シクロメチコン、蜜ろう／シルキーワックス１０、セトステアリルアルコールをステンレス鋼ベッセルに添加して、７０〜７５℃に加熱した。
２．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーを上記混合物に添加し、ベッセルの温度を７０〜７５℃で維持した。混合物を約１０分間均一化して、半透明ゲルを得た。
３．アダパレンを上記混合物に添加し、得られた混合物を温度５０〜５５℃で約１５分間均一化して、均一化された相（Ｉ）を形成した。
４．別個のベッセルにおいて、鉱物油を４０〜４５℃まで加熱し、ミノサイクリン塩酸塩を約２０〜３０分間連続撹拌しながら鉱物油に分散させて、均一化された相（ＩＩ）を得た。
５．工程（４）において形成された均一化された相（ＩＩ）を工程（３）において形成された相（Ｉ）に添加し、両方の相を一緒に混合し、混合物を約２０分間均一化して、均一なゲル分散体を得た。
６．ミリスチン酸イソプロピルを別個のベッセルにおいて４０〜４５℃まで加熱し、次いで、工程５において形成された均一なゲル分散体に、４０〜４５℃で均一化しながら添加した。撹拌を約５〜１０分間継続して、最終の均一なゲル分散体を得た。
【０１５６】
実施例１０：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表１０】
2021500369.tif 000013
【０１５７】
製造プロセス
１．シクロメチコン、及びセトステアリルアルコールをステンレス鋼ベッセルに添加して、７０〜７５℃に加熱した。
２．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーを上記混合物に添加し、ベッセルの温度を７０〜７５℃で維持した。混合物を約１０分間均一化して、半透明ゲルを得た。
３．アダパレンを上記混合物に添加し、得られた混合物を温度５０〜５５℃で約１５分間均一化して、均一化された相（Ｉ）を形成した。
４．別個のベッセルにおいて、鉱物油を４０〜４５℃まで加熱し、ミノサイクリン塩酸塩を約２０〜３０分間連続撹拌しながら鉱物油に分散させて、均一化された相（ＩＩ）を得た。温度を４０〜４５℃で維持した。
５．工程（４）において形成された均一化された相（ＩＩ）を、工程（３）において形成された相（Ｉ）に添加した。両方の相を５０００〜６０００ＲＰＭで一緒に混合し、ベッセルの温度を約４０〜４５℃で維持した。混合物を約２０分間均一化した。温度が２８〜３２℃に達するまで撹拌を継続して、均一なゲル分散体を得た。
６．ミリスチン酸イソプロピルを別個のベッセルにおいて４０〜４５℃まで加熱し、次いで、工程（５）において形成された均一なゲル分散体に、４０〜４５℃で均一化しながら添加した。温度が２８〜３２℃に達するまで撹拌を約５〜１０分間継続して、最終の均一なゲル分散体を得た。
【０１５８】
実施例１１：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表１１】
2021500369.tif 000014
【０１５９】
製造プロセス
１．シクロメチコン、及び蜜ろうをステンレス鋼ベッセルに添加し、混合物を７０〜７５℃に加熱した。
２．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーを上記混合物に添加し、ベッセルの温度を７０〜７５℃で維持した。混合物を約１０分間均一化して、半透明ゲルを得た。
３．アダパレンを上記混合物に添加し、得られた混合物を温度５０〜５５℃で約１５分間均一化して、均一化された相（Ｉ）を形成した。
４．別個のベッセルにおいて、鉱物油を４０〜４５℃まで加熱し、ミノサイクリン塩酸塩を約２０〜３０分間連続撹拌しながら鉱物油に分散させて、均一化された相（ＩＩ）を得た。温度を４０〜４５℃で維持した。
５．工程（４）において形成された均一化された相（ＩＩ）を、工程（３）において形成された相（Ｉ）に添加した。両方の相を５０００〜６０００ＲＰＭで一緒に混合し、ベッセルの温度を約４０〜４５℃で維持した。混合物を約２０分間均一化した。温度が２８〜３２℃に達するまで撹拌を継続して、均一なゲル分散体を得た。
６．ミリスチン酸イソプロピルを別個のベッセルにおいて４０〜４５℃まで加熱し、次いで、工程（５）において形成された均一なゲル分散体に、４０〜４５℃で均一化しながら添加した。温度が２８〜３２℃に達するまで撹拌を約５〜１０分間継続して、最終の均一なゲル分散体を得た。
【０１６０】
実施例１２：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表１２】
2021500369.tif 000015
【０１６１】
製造プロセス
１．シクロメチコンをステンレス鋼ベッセルに添加し、７０〜７５℃に加熱した。
２．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーを上記混合物に添加し、ベッセルの温度を７０〜７５℃で維持した。混合物を約１０分間均一化して、半透明ゲルを得た。
３．アダパレンを上記混合物に添加し、得られた混合物を５０〜５５℃で約１５分間均一化して、均一化された相（Ｉ）を形成した。
４．別個のベッセルにおいて、鉱物油を４０〜４５℃まで加熱し、ミノサイクリン塩酸塩を約２０〜３０分間連続撹拌しながら鉱物油に分散させて、均一化された相（ＩＩ）を得た。温度を４０〜４５℃で維持した。
５．工程（４）において形成された均一化された相（ＩＩ）を、工程（３）において形成された相（Ｉ）に添加した。両方の相を５０００〜６０００ＲＰＭで一緒に混合し、ベッセルの温度を約４０〜４５℃で維持した。混合物を約２０分間均一化した。温度が２８〜３２℃に達するまで撹拌を継続して、均一なゲル分散体を得た。
【０１６２】
実施例１３：アダパレン／ミノサイクリン塩酸塩処方物
【表１３】
2021500369.tif 000016
【０１６３】
製造プロセス
１．シクロメチコン、及びセトステアリルアルコールをステンレス鋼ベッセルに添加して、７０〜７５℃に加熱した。
２．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーを上記混合物に添加し、ベッセルの温度を７０〜７５℃で維持した。混合物を約１０分間均一化して、半透明ゲルを得た。
３．アダパレンを上記混合物に添加し、得られた混合物を５０〜５５℃で約１５分間均一化して、均一化された相（Ｉ）を形成した。
４．別個のベッセルにおいて、鉱物油を４０〜４５℃まで加熱し、ミノサイクリン塩酸塩を約２０〜３０分間連続撹拌しながら鉱物油に分散させて、均一化された相（ＩＩ）を得た。温度を４０〜４５℃で維持した。
５．工程（４）において形成された均一化された相（ＩＩ）を、工程（３）において形成された相（Ｉ）に添加した。両方の相を５０００〜６０００ＲＰＭで一緒に混合し、ベッセルの温度を約４０〜４５℃で維持した。混合物を約２０分間均一化した。温度が２８〜３２℃に達するまで撹拌を継続して、均一なゲル分散体を得た。
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月24日(2020.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、局所適用のためであることが意図される、前記組成物。
【請求項２】
前記組成物が、アダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩及びミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の固定用量の組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、クリーム、ゲル、ローション、軟膏、塗布薬、ペースト、懸濁液、溶液、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、及びフォームの形態である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、非水性医薬組成物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アダパレンが、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗの量で存在し、ミノサイクリンが、約０．０１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
４−エピミノサイクリンが、４０℃及び７５％ＲＨにおいて１ヶ月間保存されたとき全ての不純物について３重量％を超えない、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、溶媒、ゲル化剤、防腐剤、緩衝液、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、皮膚軟化剤、保湿剤、抗酸化剤及びキレート剤から選択される１以上の薬学的賦形剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
局所適用のための医薬組成物であって：
ａ．約０．０１％ｗ／ｗ〜約１．０％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ．約０．０１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｃ．約１０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの重量基準の非水性溶媒または混合物；
ｄ．約０．０５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗのゲル化剤；
を含み、前記局所用組成物が、約１００〜約１２，０００センチポイズの間の粘度を有する、前記医薬組成物。
【請求項９】
局所適用のための医薬組成物であって：
ａ．約０．１％ｗ／ｗ〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ．約１．０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｃ．ゲル化剤；
ｄ．シリコーン油；
ｅ．非水性溶媒；及び
ｆ．任意選択的に、その１以上の薬学的に許容可能な賦形剤；
を含み、非水性医薬組成物である、前記組成物。
【請求項１０】
局所適用のための医薬組成物であって：
ａ．約０．１％ｗ／ｗ〜約０．３％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ．約１．０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｃ．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーから選択される、約４０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗのゲル化剤；ｄ）ジメチコン、シクロメチコン、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマー及びポリ（ジメチルシロキサン）−（ジフェニル−シロキサン）コポリマーから選択されるシリコーン油；
ｄ．鉱物油、軽油、トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドイソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピルイソステアレート、ポリプロピレングリコール１５−ステアリルエーテル、パルミチン酸オクチル、乳酸セチル、リシノール酸セチル、酢酸トコフェロール、アセチル化ラノリンアルコール、酢酸セチル、フェニルトリメチコン、オレイン酸グリセリル、リノール酸トコフェロール、小麦胚芽グリセリド、プロピオン酸アラキジル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、リシノール酸塩、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ペンタエリスリトールテトラステアレート、ジ（カプリル／カプリン酸）ネオペンチルグリコール、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、ミリスチン酸ミリスチル、クエン酸トリイソセチル、オクチルドデカノール、及びマレイン化大豆油から選択される、約１０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの非水性溶媒；ならびに
ｅ．任意選択的に、その１以上の薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、前記組成物。
【請求項１１】
ａ．約０．０１％ｗ／ｗ〜約１．０％ｗ／ｗのアダパレンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ．約０．０１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｃ．約１０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの重量基準の非水性溶媒または混合物；
ｄ．約０．０５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗのゲル化剤；
を含む局所用組成物の、必要とする対象におけるざ瘡の処置のための薬剤の製造のための使用。
【請求項１２】
前記ざ瘡が尋常性ざ瘡である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記ざ瘡が、中程度から重度の尋常性ざ瘡の炎症性病変である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
局所適用のための医薬組成物であって：
ａ．約１．０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩；
ｂ．シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマーから選択される、約４０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗのゲル化剤；
ｃ．ジメチコン、シクロメチコン、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマー及びポリ（ジメチルシロキサン）−（ジフェニル−シロキサン）コポリマーから選択されるシリコーン油；ならびに
ｄ．鉱物油、軽油、トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドイソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピルイソステアレート、ポリプロピレングリコール１５−ステアリルエーテル、パルミチン酸オクチル、乳酸セチル、リシノール酸セチル、酢酸トコフェロール、アセチル化ラノリンアルコール、酢酸セチル、フェニルトリメチコン、オレイン酸グリセリル、リノール酸トコフェロール、小麦胚芽グリセリド、プロピオン酸アラキジル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、リシノール酸塩、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ペンタエリスリトールテトラステアレート、ジ（カプリル／カプリン酸）ネオペンチルグリコール、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、ミリスチン酸ミリスチル、クエン酸トリイソセチル、オクチルドデカノール、及びマレイン化大豆油から選択される、約１０％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの非水性溶媒；ならびに
ｅ．任意選択的に、その１以上の薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、前記組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、約２％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗのミノサイクリンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１４に記載の組成物。
【国際調査報告】
2021500369.tif 000017
2021500369.tif 000018
2021500369.tif 000019
2021500369.tif 000020