(57)【要約】  本開示は、代謝性障害（ＩＩ型糖尿病等）、神経障害（パントテン酸キナーゼ関連神経変性症等）を治療するためにパントテン酸キナーゼ（ＰａｎＫ）活性を調節する化合物、この種の化合物を含む医薬組成物及び治療におけるその使用に関する。本要約は、特定の技術分野における調査を目的とした選別手段とすることを意図しており、本発明を限定することを意図しない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2021508739.tif 000077
（式中、Ｑ2は：
【化２】
2021508739.tif 000078
から選択される構造を有し、
Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、但し、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cの少なくとも１種はハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3及びＮＯ2から選択される）で表される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑ2は：
【化３】
2021508739.tif 000079
から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ2は：
【化４】
2021508739.tif 000080
から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ2は、構造：
【化５】
2021508739.tif 000081
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3aはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3aは−Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3aはハロゲンであり、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3aは−Ｆであり、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3cはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3cは−Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3a及びＲ3cはそれぞれ−Ｆであり、Ｒ3bは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4は−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4は−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、構造:
【化６】
2021508739.tif 000082
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は:
【化７】
2021508739.tif 000083
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は:
【化８】
2021508739.tif 000084
【化９】
2021508739.tif 000085
【化１０】
2021508739.tif 000086
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化１１】
2021508739.tif 000087
（式中、Ａは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＦ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）及びＣＨ（ＯＨ）から選択され；Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、但し、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cの少なくとも１種はハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3及びＮＯ2から選択される）で表される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ3aはハロゲンである、請求項０に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3aは−Ｆである、請求項０に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3aはハロゲンであり、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ水素である、請求項０に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3aは−Ｆであり、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ水素である、請求項０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3cはハロゲンである、請求項０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3cは−Ｆである、請求項０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3a及びＲcはそれぞれ−Ｆであり、Ｒ3bは水素である、請求項０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4は−ＣＮである、請求項０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ4は−Ｃｌである、請求項０に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は:
【化１２】
2021508739.tif 000088
から選択される、請求項０に記載の化合物。
【請求項２８】
少なくとも１個の細胞のパントテン酸キナーゼ活性を調節する方法であって、少なくとも１個の細胞に、請求項１又は請求項０に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効量で接触させる工程を含む、方法。
【請求項２９】
調節は阻害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞は、前記酵素パントテン酸キナーゼに関連する遺伝子の異型を特徴とする病態に関与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細胞は、前記酵素パントテン酸キナーゼに関連する遺伝子の発現の誤調節を特徴とする病態に関与する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
調節は活性化である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞は、前記酵素パントテン酸キナーゼに関連する遺伝子の異型を特徴とする病態に関与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞は、前記酵素パントテン酸キナーゼに関連する遺伝子の発現の誤調節を特徴とする病態に関与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
対象のパントテン酸キナーゼ活性が関連する障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１又は請求項０に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効量で投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記対象に有効量のパントテネート及び／又はパントテン酸を投与することを更に含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
パントテン酸キナーゼ活性が関連する前記障害は、高血糖を招く補酵素Ａの誤調節及び／又は上昇が関連するものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
パントテン酸キナーゼ活性が関連する前記障害は、神経変性を招くパントテン酸キナーゼ又は補酵素Ａの欠乏が関連するものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象は、脳の鉄蓄積を伴う神経変性又はミトコンドリア機能の低下を特徴とする神経障害に罹患している、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
パントテン酸キナーゼ活性が関連する前記障害は、ジストニア、錐体外路系作用（ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｅｆｆｅｃｔ）、嚥下障害、筋硬直及び／若しくは四肢硬直、舞踏アテトーゼ、振戦、認知症、痙性、筋力低下、又はてんかん発作から選択される、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／６１０，８３５号明細書の利益を主張するものであり、その全ての内容を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
パントテン酸キナーゼ（ＰａｎＫ、ＥＣ  ２．７．１．３３）は、パントテン酸（ビタミンＢ５）からホスホパントテン酸への生化学的変換を触媒し、それによって補酵素Ａ（ＣｏＡ）の生合成が開始される。殆どの生物は、ＣｏＡの細胞内濃度をＰａｎＫ酵素の活性によって調節している（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４４：１２５−１５３；Ｊａｃｋｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｒｏｃｋ（１９８１），Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１４８：９２６−９３２；Ｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５），Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．１１６：２８１−２８８）。ＣｏＡは、トリカルボン酸サイクル、ステロール生合成、ヘム生合成、脂肪酸及び複合脂質の合成及び代謝、クロマチンのエピジェネティック修飾等の様々な合成及び酸化的代謝経路においてカルボン酸基質の担体として機能する必須補因子である。哺乳動物においては、４種の密接に関連した活性ＰａｎＫアイソフォーム：ＰａｎＫ１α、ＰａｎＫ１β、ＰａｎＫ２及びＰａｎＫ３が同定されており、これらは３つの遺伝子によりコードされる（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００１），Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２８：３４５−３４９；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：３２５９４−３２６０１；Ｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），Ｇｅｎｅ  ２９１：３５−４３）。ＰａｎＫは、ＣｏＡ又はＣｏＡチオエステルによる酵素活性のフィードバック阻害によって細胞ＣｏＡを調節し、各アイソフォームは異なる感度で阻害に応答する（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４４：１２５−１５３）。ＰａｎＫアイソフォームの発現プロファイルは、個々の細胞の種類、組織及び器官で異なっており、１種以上のアイソフォームの相対的存在量によってそれぞれのＣｏＡレベルが決まる（Ｄａｎｓｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．４２：１０３３−１０３６）。
【０００３】
ヒトＰＡＮＫ２遺伝子が変異すると、ＰanＫ関連神経変性症（ＰＫＡＮ）として知られる、生命を脅かす希少な神経障害が発生する（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００１），Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２８：３４５−３４９；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４），Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１２：２８２−２９８；Ｋｏｔｚｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５：６８９−６９８）。ＰＫＡＮは、進行性ジストニア、構音障害、パーキンソン症及び色素性網膜症を引き起こす遺伝性常染色体劣性障害である。古典的ＰＫＡＮは、１０歳未満、早ければ３歳頃から発症し、患者は早期死のリスクがある。ＰＡＮＫ２遺伝子はヒトの神経組織で高発現し、ＰＫＡＮに関連する変異の多くは、本来よりも短い（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）若しくは不活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）ＰａｎＫ２タンパク質を発現させるか又は活性の著明な低下を引き起こす（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：１０７−１１４）。ＰＡＮＫ２の変異はＣｏＡレベルを著明に低下させることが予想され、それにより、ＰＫＡＮ患者におけるニューロンの代謝及び機能が低下する。ＣｏＡレベル及び神経変性の関係を調査するためのツールは存在していない。Ｐａｎｋ１/及びＰａｎｋ２/マウスモデルにおいてアイソフォーム間の機能的冗長性が示されており（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０））、ＰａｎＫ２活性の低下は、同じく神経組織で発現するＰａｎＫ１又はＰａｎＫ３タンパク質（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ５８１：４６３９−４６４４）が活性化することにより補うことが可能であった。
【０００４】
マウスのＰａｎｋ１遺伝子が欠失することによりＣｏＡの供給が制限されると、空腹時の肝ＣｏＡの上昇が鈍化する。これが今度は、肝臓による脂肪酸酸化及びグルコース産生を低下させ、その結果として空腹時低血糖が引き起こされる（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ５：  ｅ１１１０７）。低血糖並びに脂肪酸及びケトン酸化の著明な低下は、両方の遺伝子が欠失しているＰａｎｋ１/及びＰａｎｋ２/マウスの早期死の主要因である（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２），ＰＬｏＳ  ｏｎｅ  ７：ｅ４０８７１）。ｏｂ／ｏｂレプチン欠乏マウスは、肝ＣｏＡ量が異常に高い、肥満を伴うＩＩ型糖尿病のモデルである（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４），Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ５７：１４６６−１４７５）。ｏｂ／ｏｂマウスのＰａｎｋ１を欠失させると、肝ＣｏＡ量が低下し、その結果として、この系統の特徴である糖尿病性高血糖及びそれに伴う高インスリン血症が正常化し（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４），Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ５７：１４６６−１４７５）、これは、肝ＣｏＡレベルがグルコースの恒常性と関連していることと整合する。ゲノムワイド関連解析（Ｓａｂａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００９），Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．４１：３５−４６）は、ヒトのＰＡＮＫ１遺伝子多様体及びインスリンレベルの間に有意な相関があることを示しており、ＰａｎＫ阻害剤が糖尿病の有用な療法となり得るという概念を支持している。まとめると、これらのデータは、ＣｏＡの細胞内レベルを変化させると、酸化的代謝及びグルコース恒常性に影響が及ぼされることを示している。
【０００５】
ＰａｎＫがＰＫＡＮや糖尿病等の疾患と関連していることから、本発明者らは、ＣｏＡレベルを調節することができるＰａｎＫの活性剤及び阻害剤を同定して発展させ、これらの疾患の治療薬としてのこの種の化合物の実現可能性を評価した。最近、本発明者らは、この目標に向けて初期段階のハイスループットスクリーニングに取り組んだことを開示している（Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ．ａｌ．（２０１５），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８：１５６３−１５６８）。続いて本発明者らは、再検討、ヒット化合物の慎重な選別及び創薬化学研究（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｅｆｆｏｒｔｓ）を行うことにより、ＰａｎＫ活性を調節することが可能な新規な化学種を同定するに至った。
【０００６】
ＰａｎＫがＰＫＡＮ及び糖尿病等の疾患と関連していることが確認されているにも関わらず、ＣｏＡレベルを調節可能なＰａｎＫアンタゴニストの疾患治療薬としての実現可能性は確認されていない。したがって、疾患におけるＣｏＡの役割を調査するためのＰａｎＫの強力なモジュレーターが依然として必要とされている。以下に示す開示に、このような化合物の群並びにそれらを製造及び使用するための方法を記載する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的によれば、本明細書において具体化し、広く記載するように、本発明は、一態様においては、パントテン酸キナーゼ活性が関連する障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、例えば、ＰＫＡＮや糖尿病等の予防及び治療に使用するための組成物及び方法に関する。
【０００８】
式：
【化１】
2021508739.tif 000002
（式中、Ｑ2は:
【化２】
2021508739.tif 000003
から選択される構造を有し、
Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、但し、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cの少なくとも１種はハロゲンであり；Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3及びＮＯ2から選択される）で表される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩を開示する。
【０００９】
式：
【化３】
2021508739.tif 000004
（式中、Ａは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＦ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）及びＣＨ（ＯＨ）から選択され；Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、但し、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cの少なくとも１種はハロゲンであり；Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3及びＮＯ2から選択される）で表される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩も開示する。
【００１０】
開示された化合物を製造するための方法も開示する。
【００１１】
少なくとも１種の開示された化合物を含む医薬組成物も開示する。
【００１２】
少なくとも１個の細胞内のパントテン酸キナーゼの活性を調節する方法であって、少なくとも１個の細胞に有効量の少なくとも１種の開示化合物又はその医薬的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法も開示する。
【００１３】
対象のパントテン酸キナーゼ活性が関連する障害を治療する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の開示化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法も開示する。
【００１４】
細胞内の補酵素Ａのレベルを、有効量の少なくとも１種の開示化合物若しくはその医薬的に許容される塩で、又はパントテン酸塩及びその誘導体と組み合わせて、調節する方法も開示する。
【００１５】
本発明の態様は、特定の法定分類、例えば、システムの法定分類で記載及び特許請求することができるが、これは単に便宜上のものであり、当業者は、本発明の各態様を任意の法定分類で記載及び特許請求できることを理解するであろう。特に明記しない限り、本明細書に記載する方法又は態様は、その工程を特定の順序で実施することが要求されていると解釈されることを全く意図していない。したがって、方法の請求項が、該請求項又は明細書において、工程を特定の順序に限定すべきであると具体的に述べていない場合、順序を黙示することはいかなる意味においても全く意図していない。これは、工程若しくは動作フローの配列に関する論理上の事項、文法構成若しくは句読法から導かれる明白な意味、又は本明細書に記載する態様の数若しくは種類等の、解釈のための可能性のあるあらゆる非明示的根拠にも当てはまる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、以下に示す発明の詳細な説明及びその中に含まれる実施例を参照することによってより容易に理解することができる。
【００１７】
本発明の化合物、組成物、物品、システム、装置（ｄｅｖｉｃｅ）及び／又は方法を開示及び記載する前に、これらは、別段の定めがない限り、特定の合成方法に、又は別段の定めがない限り、特定の試薬に限定されず、その場合、当然のこととして、変化し得るものと理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的としており、限定を意図するものでないことも理解されたい。本明細書に記載する方法及び材料に類似する又は均等な任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料をここに記載する。
【００１８】
本発明の態様は、特定の法定分類、例えば、システムの法定分類で記載及び特許請求することができるが、これは単に便宜上のものであり、当業者は、本発明の各態様を任意の法定分類で記載及び特許請求できることを理解するであろう。特に明記しない限り、本明細書に記載する方法又は態様は、その工程を特定の順序で実施することが要求されていると解釈されることを全く意図していない。したがって、方法の請求項が、該請求項又は明細書において、工程を特定の順序に限定すべきであると具体的に述べていない場合、順序を黙示することはいかなる意味においても全く意図していない。これは、工程若しくは動作フローの配列に関する論理上の事項、文法構成若しくは句読法から導かれる明白な意味、又は本明細書に記載する態様の数若しくは種類等の、解釈のための可能性のあるあらゆる非明示的根拠にも当てはまる。
【００１９】
本明細書全体を通して様々な刊行物を参照する。これらの刊行物の開示全体を、本出願に関連する先行技術をより充分に説明することを目的として参照により本明細書に援用する。開示する参考文献はまた、その参照が依拠する文において検討されている、該参考文献中に含まれる材料に関しても、個々に且つ具体的に、参照により本明細書に援用する。本明細書におけるいかなる内容も、先行発明を理由として、本発明がそのような刊行物に先行する権利を有しないことを認めるものと解釈すべきではない。更に、本明細書に示す刊行日は実際の刊行日と異なる可能性があり、第三者による確認が必要となる可能性がある。
【００２０】
Ａ．定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いる単数形（ａ、ａｎ及びｔｈｅ）は、文脈上明らかに他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「官能基（ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」、「アルキル（ａｎ  ａｌｋｙｌ）」又は「残基（ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ）」に言及した場合、これは、２種以上のそのような官能基、アルキル又は残基の混合物を包含し、他も同様である。
【００２１】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及び「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という面も包含することができる。
【００２２】
本明細書における範囲は、「約」ある特定の値から、及び／又は「約」他の特定の値まで、と表すことができる。範囲をこのように表した場合、他の態様は、該ある特定の値から、及び／又は該他の特定の値までを包含する。同様に、値を「約」という先行詞を用いて近似値で表す場合、その具体的な値は他の態様を構成することが理解されよう。各範囲の端点は、他の端点との関係においても、他の端点とは無関係でも、意味があることが更に理解されよう。本明細書においては複数の値が開示されることと、それぞれの値は、本明細書において、その値自体が開示されているのみならず、その具体的な値に「約」を付記した値としても開示されていることも理解されたい。例えば、「１０」という値を開示した場合、「約１０」も開示されている。２つの特定の単位（ｕｎｉｔ）の間の各単位も開示されていることも理解されたい。例えば、１０及び１５が開示されている場合、１１、１２、１３、及び１４も開示されている。
【００２３】
本明細書において使用される「約（ａｂｏｕｔ、ａｔ  ｏｒ  ａｂｏｕｔ）」という語は、対象とする量又は値が、指示した値、近似しているか若しくはほぼ等しい他の何らかの値となり得ることを意味する。これは一般に、本明細書において使用される場合、他に断りがないか又はそうでないことが推測されない限り、±１０％変動する公称値を指示するものと理解されたい。この語は、類似の値によって、特許請求の範囲に記載されている結果又は効果と均等な結果又は効果が促進されることを伝えることを意図している。即ち、量、サイズ、配合、パラメータ並びに他の量及び特性は、許容範囲、変換係数、丸め、測定誤差及び同種のもの並びに当業者に知られている他の要素を反映して、正確でないか又は正確である必要はないが、近似となり得、及び／又は必要に応じてより大きく若しくはより小さくなり得ることを理解されたい。一般に、量、サイズ、配合、パラメータ並びに他の量及び特性は、そうであることが明示されているか否かに関わらず、「およそ（ａｂｏｕｔ）」又は「近似」のものである。特段の定めがない限り、「約」が定量的な値の前に使用された場合、そのパラメータは具体的な定量的な値自体も包含することを理解されたい。
【００２４】
本明細書及び結びの特許請求の範囲において、組成物中の特定の要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）又は構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）の重量部を参照する場合、これは、重量部で表される組成物又は物品中の、該要素又は構成要素と任意の他の要素又は構成要素との間の重量関係を示している。つまり、構成要素Ｘを２重量部及び構成要素Ｙを５重量部含む化合物において、Ｘ及びＹは重量比２：５で存在し、該化合物に更なる構成要素が存在するか否かに関わらず、このような比で存在する。
【００２５】
構成要素の重量パーセント（ｗｔ．％）は、そうでないことが具体的に述べられていない限り、該構成要素を含有している配合物又は組成物の総重量を基準とする。
【００２６】
本明細書において使用される「任意選択的な」又は「任意選択的に」という語は、その後に記載する事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことと、その記載には、前記事象又は状況が起こる例及び起こらない例が含まれることとを意味する。
【００２７】
本明細書において使用される、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という語は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類又は両性類であり得る。したがって、本明細書に開示する方法の対象は、ヒト、非ヒト、霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、雌牛、ネコ、モルモット又は齧歯類動物であり得る。この語は特定の年齢又は性別を意味するものではない。したがって、成体及び新生児の対象に加えて胎児の対象も、性別に関わらず包含することを意図している。一態様においては、対象は哺乳動物である。患者は、疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）又は障害を来している対象を表す。「患者」という語は、ヒト及び獣医学的（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）対象を包含する。
【００２８】
本明細書において使用される、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という語は、患者の疾患、病的状態（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）又は障害を、治癒（ｃｕｒｅ）、回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、安定化又は予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）することを意図して内科治療することを指す。この語は、積極的な治療、即ち、特に、疾患、病的状態又は障害の改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）に向けて治療することを含み、更に、原因療法、即ち、関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）疾患、病的状態又は障害の原因を取り除くことに向けた治療も含む。加えて、この語は、姑息的治療、即ち、疾患、病的状態又は障害を治癒させることよりも寧ろ症状を軽減（ｒｅｌｉｅｆ）するために設計された治療；予防的治療、即ち、関連する疾患、病的状態又は障害の発生を最小限に抑えるか又は部分的に若しくは完全に阻止することに向けた治療；及び補助的治療、即ち、関連する疾患、病的状態又は障害の改善に向けた他の特定の療法を補うために採用される治療も含む。様々な態様において、この語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を包含し：（ｉ）疾患の素因があり得るが、未だその疾患を有すると診断されていない対象において、該疾患の発症（ｏｃｃｕｒ）を予防すること；（ｉｉ）疾患を阻止すること、即ち、その発生を抑制（ａｒｒｅｓｔ）すること；又は（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、即ち、疾患を退行させること；を含む。一態様においては、対象は哺乳動物、例えば、霊長類であり、更なる態様において、対象はヒトである。「対象」という語はまた、飼育動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエ等）も含む。
【００２９】
本明細書において使用される「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」又は「予防（すること）（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という語は、何かが起こることを、特に、予め措置を講じることにより、排除する（ｐｒｅｃｌｕｄｅ）、回避する（ａｖｅｒｔ）、未然に除く（ｏｂｖｉａｔｅ）、未然に防ぐ（ｆｏｒｅｓｔａｌｌ）、阻止する（ｓｔｏｐ）又は妨げる（ｈｉｎｄｅｒ）ことを指す。本明細書において、低減（ｒｅｄｕｃｅ）、阻止（ｉｎｈｉｂｉｔ）又は予防を使用する場合、他に明記しない限り、他の２つの語の使用も明示的に開示されていると理解されたい。
【００３０】
本明細書において使用される、「診断された」という語は、当業者、例えば、内科医が身体検査を行い、本明細書に開示する化合物、組成物又は方法によって診断又は治療することが可能な状態を有することが発見されたことを意味する。  
【００３１】
本明細書において使用される、「投与（すること）（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」及び「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という語は、医薬製剤を対象に提供する任意の方法を指す。この種の方法は当業者によく知られており、これらに限定されるものではないが、経口投与、経皮投与、吸入投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、並びに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等の注射剤を含む非経口投与が挙げられる。投与は継続的又は断続的とすることができる。様々な態様において、製剤は、治療的に投与される；即ち、既に存在している疾患又は状態を治療するために投与することができる。更なる様々な態様において、製剤は、予防的に投与される；即ち、疾患又は状態を予防するために投与することができる。
【００３２】
本明細書において使用される、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ、ａｍｏｕｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」という語は、望ましくない状態に対し所望の結果を達成する又は効果をもたらすのに充分な量を指す。例えば、「治療有効量」は、望ましくない症状に対し所望の治療効果を達成する又は効果をもたらすのに充分であるが、有害な副作用をもたらすには一般に不充分な量を指す。具体的な患者の具体的な治療有効用量は、治療される障害及び障害の重症度；採用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；投与時間；投与経路；採用した具体的な化合物の排泄速度；治療期間；採用した具体的な化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；及び医療分野においてよく知られている類似の因子を含む様々な因子に依存することになる。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要な量よりも低い量から開始し、所望の効果が達成されるまで投与量（ｄｏｓａｇｅ）を漸増することは充分に当業者の技術範囲内である。所望により、有効な１日用量を、反復投与を目的とした用量に分割することができる。したがって、単回用量組成物は、その量を含むか、又は１日用量を構成するためのその約量を含むことができる。禁忌症の場合は、各内科医が投与量を調整することができる。投与量は変化させることができ、１種以上の用量で毎日投与し、１日又は数日間に亘り投与することができる。所与の種類の医薬品の適切な投与量に関する指針が文献に記載されている。更なる様々な態様において、製剤は、「予防有効量」；即ち、疾患又は状態の予防に有効な量で投与することができる。
【００３３】
本明細書において使用される「剤形」とは、対象に投与するのに適した媒体（ｍｅｄｉｕｍ）、担体、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）又は器具に含まれる薬理学的に活性な材料を意味する。剤形は、開示化合物、開示された製造方法の生成物、その塩、溶媒和物又は多形を、防腐剤、緩衝剤、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水等の医薬的に許容される医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と組み合わせて含むことができる。剤形は、従来の医薬品製造技法及び配合技法を用いて製造することができる。剤形は、無機又は有機緩衝剤（例えば、リン酸炭酸、酢酸又はクエン酸のナトリウム又はカリウム塩）及びｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム又はカリウム、クエン酸又は酢酸の塩、アミノ酸及びその塩）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン９−１０ノニルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム）、溶解（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）及び／又は凍結／凍結乾燥（ｃｒｙｏ／ｌｙｏ）安定剤（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース）、浸透圧調整剤（例えば、塩又は糖）、抗菌剤（例えば、安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン）、消泡剤（例えば、ポリジメチルシロゾン（ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｚｏｎｅ））、防腐剤（例えば、チメロサール、２−フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ）、高分子安定剤及び粘度調整剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー４８８、カルボキシメチルセルロース）並びに共溶媒（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール）を含むことができる。注射剤として配合される剤形は、防腐剤と一緒に注射するための滅菌生理食塩水溶液中に懸濁された開示化合物、開示された製造方法の生成物又はその塩、溶媒和物若しくは多形を有することができる。
【００３４】
本明細書において使用される、「キット」は、キットを構成する少なくとも２種の構成要素を集めたものを意味する。この構成要素は、一緒になって所与の目的を達成するための機能単位を構成する。個々の構成部材（ｍｅｍｂｅｒ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）は、物理的に一緒に又は別々に包装することができる。例えば、キットを使用するための使用説明書を含むキットは、使用説明書を他の個々の構成部材と物理的に一緒に含んでいても含んでいなくてもよい。それに替えて、使用説明書は、別個の構成部材として、紙形態で提供するか、又はコンピュータで読み取り可能な記憶装置で提供される、若しくはインターネットのウェブサイトでダウンロードされる、若しくは映像／音声記録された説明（ｒｅｃｏｒｄｅｄ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）として提供される電子形態のいずれかで提供することができる。
【００３５】
本明細書において使用される、「使用説明書（ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）」は、キットに関係する該当する材料又は手法を説明する文書を意味する。これらの材料は、次に示すものの任意の組合せを含むことができる：背景情報、構成要素の一覧及びその在庫情報（購買情報等）、キットを使用するための簡潔又は詳細な手順、トラブル解決作業、参考文献、技術サポート及び他の関連する任意の文書。使用説明書は、キットと一緒に、又は別個の構成部材として、紙形態で提供するか、又はコンピュータで読み取り可能な記憶装置で提供される、若しくはインターネットのウェブサイトでダウンロードされる、若しくは映像／音声記録された説明として提供される電子形態のいずれかで提供することができる。使用説明書は１又は複数の文書を含むことができ、更なる改訂を含むように作られている。
【００３６】
本明細書において使用される「治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」という語は、生物（ヒト又は非ヒト動物）に投与すると、局所的及び／又は全身的作用により所望の薬理学的、免疫原性及び／又は生理学的効果を誘導する任意の合成又は天然起源の生物活性化合物又は組成物を包含する。したがってこの語は、従来、薬物、ワクチン及び生物製剤と認識されている、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物及び同種のもの等の分子を含む、化合物又は化学物質を包含する。治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１２ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）等の公知の参考文献に記載されており、これらは、これらに限定されるものではないが、医薬（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）；ビタミン類；ミネラル補給物質；疾患又は不健康（ｉｌｌｎｅｓｓ）の治療、予防、診断、治癒若しくは緩和（ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ）に使用される物質；身体の構造若しくは機能に影響を与える物質；又は生理学的環境下に置かれると生物活性になる若しくはより活性になるプロドラッグ；が挙げられる。例えば、「治療剤」という語は、あらゆる主要な治療領域に使用される化合物又は組成物を含み、これらに限定されるものではないが、補助剤；抗菌及び抗ウイルス剤等の抗感染薬；鎮痛薬及び配合鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、食欲抑制薬、抗炎症剤、抗てんかん薬、局所及び全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断剤、抗鬱薬、抗不安薬、アンタゴニスト、神経ブロック剤、抗コリン及びコリン作用剤、抗ムスカリン及びムスカリン作用剤、抗アドレナリン薬、抗不整脈薬、降圧剤、ホルモン、並びに栄養剤、抗関節炎薬、抗喘息剤、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痒薬、解熱薬；鎮痙薬、心血管製剤（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）（カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、β作動薬及び抗不整脈薬（ａｎｔｉａｒｒｙｔｈｍｉｃｓ））、降圧薬、利尿薬、血管拡張薬；中枢神経刺激薬；感冒薬；鬱血除去薬；診断薬；ホルモン；骨成長刺激薬（ｂｏｎｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）及び骨吸収阻害薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；覚醒剤；鎮静薬；精神安定薬；タンパク質、ペプチド及びその断片（天然起源物、化学合成物又は組換え産物に関わらない）；並びに核酸分子（二本鎖及び一本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子及び同種のものを含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）又はデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかのヌクレオチドの２以上の重合形態）、小分子（例えば、ドキソルビシン）並びに他の生物活性高分子、例えば、タンパク質及び酵素等が挙げられる。この剤は、医学的（獣医学を含む）応用及び農業（植物を用いるもの等）並びに他の分野に使用される生物活性剤とすることができる。「治療剤」いう語としてはまた、これらに限定されるものではないが、医薬；ビタミン類；ミネラル補給物質；疾患若しくは不健康の治療、予防、診断、治癒��しくは緩和に使用する物質；又は身体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質；又は予め定められた生理学的環境に置かれると生物活性又はより活性になるプロドラッグも挙げられる。
【００３７】
「医薬的に許容される」という語は、生物学的に又はそれ以外の形で望ましくないものではない、即ち、許容できない水準の望ましくない生物学的作用をもたらす又は有害な形で相互作用することがない物質を表す。
【００３８】
本明細書において使用される、「誘導体」という語は、親化合物（例えば、本明細書に開示する化合物）の構造から誘導された構造を有し、その構造が本明細書に開示するものと充分に類似しており、その類似性に基づき、特許請求された化合物と同一若しくは類似の活性及び有用性を示すか、又は前駆体として、特許請求された化合物と同一若しくは類似の活性及び有用性を誘導することが当業者によって期待されるであろう化合物を指す。誘導体の例としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステル又はアミドの塩、及びＮ−オキシドが挙げられる。
【００３９】
本明細書において使用される、「医薬的に許容される担体」という語は、無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳化液に加えて、使用直前に再構成して滅菌注射溶液又は分散液とするための無菌粉末を指す。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び同種のもの）、カルボキシメチルセルロース及びその好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材を使用することにより、分散液の場合は所要の粒度を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤も含むことができる。様々な抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及び同種のものを含有させることにより、微生物の作用を確実に阻止することができる。糖や塩化ナトリウム及び同種のもの等の等張化剤を含有させることが望ましい場合もある。吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の剤を含有させることにより、注射用剤形を長時間かけて吸収させることができる。薬物のマイクロカプセルマトリクスを、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ酸無水物等の生分解性ポリマーで形成することにより、注射用徐放性製剤が作製される。薬物対ポリマーの比及び採用される具体的なポリマーの性質に応じて薬物放出速度を制御することができる。注射用徐放性製剤の配合物はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。注射用配合物は、例えば、細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過することにより、又は使用直前に滅菌水若しくは他の無菌注射用媒体に溶解若しくは分散することができる無菌固形組成物形態の滅菌剤を添加することにより、滅菌することができる。好適な不活性担体は、ラクトース等の糖を含むことができる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、有効粒度（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）が０．０１〜１０マイクロメートルの範囲にある。
【００４０】
本明細書及び結びの特許請求の範囲において用いられる化学種の残基とは、特定の反応スキームにおいて該化学種から得られる生成物又はその後に得られる配合若しくは化学製品の部分を表す（その部分が、実際にその化学種から得られたものであるか否かは無関係である）。したがって、ポリエステルのエチレングリコール残基は、ポリエステルの調製にエチレングリコールが使用されたか否かに関わらず、ポリエステル中の１以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、該残基が、ポリエステルを得るためにセバシン酸又はそのエステルを反応させることにより得られたものであるか否かに関わらず、ポリエステル中の１以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指す。
【００４１】
本明細書において使用される、「置換された」という語は、有機化合物のあらゆる許容可能な置換基を包含することを考えている。広い態様において、許容可能な置換基としては、有機化合物の、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式又は複素環式、並びに芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基の例として、後述するものが挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対し１種以上のものがあり得、同一であっても異なっていてもよい。本開示の目的において、ヘテロ原子、例えば、窒素は、水素置換基を有する、及び／又は該ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載する有機化合物の任意の許容可能な置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容可能な置換基によって、いかなる形でも制限されることを意図していない。同様に、「置換」又は「〜で置換された」という語は、このような置換は、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従うことと、置換の結果、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離等による変換が自然に起こることがない化合物となること、という暗黙条件を含む。特定の態様において、そうでないことが明示されていない限り、個々の置換基は更に任意選択的に置換されていてもよい（即ち、更に置換されているか又は無置換である）ことも考えられている。
【００４２】
様々な語の定義において、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」及び「Ａ4」は、本明細書において様々な特定の置換基を表す包括記号として使用される。これらの記号は任意の置換基とすることができ、本明細書に開示するものに限定されず、これらが、ある文において特定の置換基であることが定義されていても、他の文において、他の何らかの置換基であるとして定義することができる。
【００４３】
本明細書において使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という語は、直鎖（即ち、非分岐）、分岐又は環式（縮合、架橋及びスピロ縮合した多環を含む）であってもよく、完全に飽和であってもよく、又は１以上の不飽和単位を含んでいてもよいが、芳香族ではない、炭化水素部分を表す。別段の定めがない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含む。脂肪族基としては、これらに限定されるものではないが、直鎖又は分岐の、アルキル、アルケニル及びアルキニル基並びにこれらの複合体（ｈｙｂｒｉｄ）、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００４４】
本明細書において使用される「アルキル」という語は、１〜２４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル及び同種のものである。アルキル基は、環式又は非環式とすることができる。アルキル基は、分岐又は非分岐とすることができる。アルキル基はまた、置換されていても無置換であってもよい。例えば、アルキル基は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載する、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ又はチオールを含む１種以上の基で置換することができる。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基という語はまた、Ｃ１アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル及び同種のものから、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル  まで（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルを含む）とすることもできる。
【００４５】
本明細書全体を通して、「アルキル」は、一般に、無置換のアルキル基及び置換アルキル基の両方を表すために使用されるが、本明細書において、置換アルキル基はまた、アルキル基上の具体的な置換基が具体的に識別されるように表される。例えば、「ハロゲン化アルキル」又は「ハロアルキル」という語は、具体的に、１種以上のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されたアルキル基を表す。或いは、「モノハロアルキル」という語は、具体的に、単一のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されたアルキル基を表す。「ポリハロアルキル」という語は、具体的に、２以上のハライドで独立に置換されたアルキル基を表し、即ち、各ハライド置換基は他のハライド置換基と同一のハライドである必要はなく、複数のハライド置換基が同一炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という語は、具体的に、後述する１以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。「アミノアルキル」という語は、具体的には、１以上のアミノ基で置換されたアルキル基を表す。「ヒドロキシアルキル」という語は、具体的には、１以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を表す。一例において「アルキル」が使用され、他の例において「ヒドロキシアルキル」等の具体的な語が使用されている場合、これは、「アルキル」という語が、「ヒドロキシアルキル」及び同種のもの等の具体的な語を表さないことを暗に示すことを意味するものではない。
【００４６】
この方式（ｐｒａｃｔｉｃｅ）は、本明細書に記載する他の基にも用いられる。即ち、「シクロアルキル」等の語は、無置換及び置換されたシクロアルキル部分の両方を表すが、置換された部分は、更に、本明細書において具体的に特定することもでき；例えば、具体的な置換されたシクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と表すことができる。同様に、置換されたアルコキシは、具体的に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と表すことができ、具体的な置換されたアルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」及び同種のものと表すことができる。繰り返すが、「シクロアルキル」等の一般的な語及び「アルキルシクロアルキル」等の具体的な語を用いる方式は、一般的な語が具体的な語を含まないことを暗に示すことを意味するものではない。
【００４７】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という語は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル及び同種のものが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という語は、上に定義したシクロアルキル基の種類であり、「シクロアルキル」という語の意味の範囲に包含され、環の炭素原子の少なくとも１個が、これらに限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、リン等のヘテロ原子に置き換わっている。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。例えば、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載する、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ2、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、エーテル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＮＯ2、シリル、スルホ−オキソ、−ＳＨ及びＣ１〜Ｃ４チオアルキルから独立に選択される、０、１、２、３又は４個の基で置換することができる。
【００４８】
本明細書において使用される「ポリアルキレン基」という語は、互いに結合した２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−で表すことができ、「ａ」は２〜５００の整数である。
【００４９】
本明細書において使用される「アルコキシ」及び「アルコキシル」という語は、エーテル結合を介して結合しているアルキル基又はシクロアルキル基を表す。即ち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ1（式中、Ａ1は、上に定義したアルキル又はシクロアルキルである）と定義することができる。「アルコキシ」はまた、直前に記載したアルコキシ基の重合体も含む。即ち、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2又は−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3（式中、「ａ」は１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2及びＡ3は、アルキル及び／又はシクロアルキル基である）等のポリエーテルとすることもできる。
【００５０】
本明細書において使用される「アルケニル」という語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する、２〜２４個の炭素原子を有する炭化水素基である。非対称構造、例えば、（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）は、Ｅ異性体及びＺ異性体の両方を包含することが意図されている。このことは、本明細書においては、非対称アルケンが存在する構造式において想定することができ、又は結合記号Ｃ＝Ｃで明示することができる。アルケニル基は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載するアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ又はチオールを含む１種以上の基で置換することができる。
【００５１】
本明細書において使用される「シクロアルケニル」という語は、少なくとも３個の炭素原子から構成され、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合、即ち、Ｃ＝Ｃを含む非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル及び同種のもの等が挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル」いう語は、上に定義したシクロアルケニル基の種類であり、「シクロアルケニル」という語の意味の範囲内に包含され、環の炭素原子の少なくとも１個が、これらに限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、リン等のヘテロ原子に置き換わっているものである。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても無置換であってもよい。例えば、シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載する、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ2、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ケトン、アジド、−ＮＯ2、シリル、スルホ−オキソ、−ＳＨ及びＣ１〜Ｃ４チオアルキルから独立に選択される、０、１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書において使用される「アルキニル」という語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する、２〜２４個の炭素原子を有する炭化水素基である。アルキニル基は、無置換であってもよいし、又は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ又はチオールを含む１以上の基で置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書において使用される「シクロアルキニル」という語は、少なくとも７個の炭素原子から構成され、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル及び同種のものが挙げられる。「ヘテロシクロアルキニル」という語は、上に定義したシクロアルケニル基の種類であり、「シクロアルキニル」という語の意味の範囲内に包含され、環の炭素原子の少なくとも１個が、これらに限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、リン等のヘテロ原子に置き換わっている。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、置換されていても無置換であってもよい。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ又はチオール等の１以上の基で置換されていてもよい。
【００５４】
本明細書において使用される「芳香族基」という語は、分子平面の上下に非局在化したπ電子の環状雲を有し、π電子雲が（４ｎ＋２）個のπ電子を含む環構造を表す。芳香族性に関する更なる議論は、参照により本明細書に援用する、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７）の「芳香族性（Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ）」と題した第１３章４７７−４９７頁に記載されている。「芳香族基」という語は、アリール基及びヘテロアリール基の両方を包含する。
【００５５】
本明細書において使用される「アリール」という語は、これらに限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセン及び同種のものを含む任意の炭素系芳香族基を含む基である。アリール基は、置換されていても無置換であってもよい。アリール基は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、─ＮＨ2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ又はチオールを含む１以上の基で置換されていてもよい。「ビアリール」という語は、アリール基の特定の種類であり、「アリール」の定義に包含される。更にアリール基は、単環構造であってもよいし、又は縮合環構造であるか若しくは１以上の炭素−炭素結合等の架橋基を介して結合している多環構造を含んでいてもよい。例えば、ビアリールは、ナフタレンのような縮合環構造を介して一つに結合しているか、又はビフェニルのような１以上の炭素−炭素結合を介して結合している、２個のアリール基とすることができる。
【００５６】
本明細書において使用される「アルデヒド」という語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。本明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」又は「ＣＯ」は、カルボニル基、即ち、Ｃ＝Ｏの簡便な表記法である。
【００５７】
本明細書において使用される「アミン」又は「アミノ」という語は、式−ＮＡ1Ａ2で表され、Ａ1及びＡ2は、独立に、水素又は本明細書に記載するアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、又はヘテロアリール基とすることができる。アミノの具体例は─ＮＨ2である。
【００５８】
本明細書において使用される「アルキルアミノ」という語は、式−ＮＨ（−アルキル）で表され、アルキルは本明細書に記載するものである。代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基及び同種のものが挙げられる。
【００５９】
本明細書において使用される「ジアルキルアミノ」という語は、式−Ｎ（−アルキル）2で表され、アルキルは本明細書に記載するものである。代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基及び同種のものが挙げられる。
【００６０】
本明細書において使用される「カルボン酸」という語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【００６１】
本明細書において使用される「エステル」という語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1又は−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1で表され、Ａ1は、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール又はヘテロアリール基とすることができる。本明細書において使用される「ポリエステル」という語は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−又は−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−で表され、Ａ1及びＡ2は、独立に、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール又はヘテロアリール基とすることができ、「ａ」は１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物を少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物と反応させることにより生成する基を表すための語として使用される。
【００６２】
本明細書において使用される「エーテル」という語は、式Ａ1ＯＡ2で表され、Ａ1及びＡ2は、独立に、本明細書に記載するアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール又はヘテロアリール基とすることができる。本明細書において使用される「ポリエーテル」という語は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−で表され、Ａ1及びＡ2は、独立に、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール又はヘテロアリール基とすることができ、「ａ」は１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド及びポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００６３】
本明細書において使用される「ハロ」「ハロゲン」又は「ハライド」という語は、互換的に使用することができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。
【００６４】
本明細書において使用される「擬ハライド」、「擬ハロゲン」又は「擬ハロ」という語は、互換的に使用することができ、ハライドと実質的に類似の挙動をする官能基を表す。そのような官能基の一例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、パーフルオロアルキル及びパーフルオロアルコキシ基が挙げられる。
【００６５】
本明細書において使用される「ヘテロアルキル」という語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキル基を表す。好適なヘテロ原子としては、これらに限定されるものではないが、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ及びＳが挙げられ、窒素、リン及び硫黄原子は任意選択的に酸化されており、窒素ヘテロ原子は任意選択的に４級化されている。ヘテロアルキルは、上に定義したように、アルキル基が置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という語は、芳香族基の環内に少なくとも１個のヘテロ原子が組み込まれている芳香族基を表す。ヘテロ原子の例としては、これらに限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄及びリンが挙げられ、Ｎ−オキシド、硫黄オキシド及びジオキシドは許容可能なヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は置換されていても無置換であってもよい。ヘテロアリール基は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ又はチオールを含む１以上の基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環とすることも、或いは縮合環系とすることもできる。ヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びピラゾロピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基の更なる非限定的な例としては、これらに限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル及びピリド［２，３−ｂ］ピラジニルが挙げられる。
【００６７】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という語は、互換的に使用することができ、環員の少なくとも１個が炭素以外である、単環及び多環式芳香族又は非芳香族環系を表す。したがって、この語は、これらに限定されるものではないが、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」及び「多環式複素環」を含む。複素環としては、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール等のオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール等のチアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール等のトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾール、１，２，４，５−テトラゾール等のテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン等のトリアジン、１，２，４，５−テトラジン等のテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び同種のものが挙げられる。複素環式基という語はまた、Ｃ２複素環、Ｃ２〜Ｃ３複素環、Ｃ２〜Ｃ４複素環、Ｃ２〜Ｃ５複素環、Ｃ２〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ７複素環、Ｃ２〜Ｃ８複素環、Ｃ２〜Ｃ９複素環、Ｃ２〜Ｃ１０複素環、Ｃ２〜Ｃ１１複素環及び同種のものから、Ｃ２〜Ｃ１８複素環までとすることができる（Ｃ２〜Ｃ１８複素環を含む）。例えば、Ｃ２複素環は、２個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含み、これらに限定されるものではないが、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニル、チイラニル及び同種のものが挙げられる。或いは、例えば、Ｃ５複素環は、５個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子有する基を含み、これらに限定されるものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニル及び同種のものが挙げられる。複素環式基は、化学的に可能である場合は、環内のヘテロ原子を介して、又は複素環を構成する炭素のうちの１個を介して結合することができることを理解されたい。
【００６８】
本明細書において使用される「二環式複素環」又は「二環式複素環式」という語は、環員の少なくとも１個が炭素以外である環系を表す。二環式複素環は、芳香族環が他の芳香族環と縮合しているか、又は芳香族環が非芳香族環と縮合している環系を包含する。二環式複素環は、ベンゼン環が、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６員環と縮合しているか、又はピリジン環が、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む５若しくは６員環と縮合している、環系を包含する。二環式複素環式基としては、これらに限定されるものではないが、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；及び１Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルが挙げられる。
【００６９】
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という語は、３〜８個の原子を有する単環並びに二及び三環系を含む、脂肪族、一部不飽和又は完全飽和の３〜１４員環系を表す。ヘテロシクロアルキル環系は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリルが挙げられる。
【００７０】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という語は、式−ＯＨで表される。
【００７１】
本明細書において使用される「ケトン」という語は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2で表され、Ａ1及びＡ2は、独立に、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール又はヘテロアリール基とすることができる。
【００７２】
本明細書において使用される「アジド（ａｚｉｄｅ、ａｚｉｄｏ）」という語は、式−Ｎ3で表される。
【００７３】
本明細書において使用される「ニトロ」という語は、式−ＮＯ2で表される。
【００７４】
本明細書において使用される「ニトリル」又は「シアノ」という語は、式−ＣＮ又は−Ｃ≡Ｎで表される。
【００７５】
本明細書において使用される「シリル」という語は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3で表され、Ａ1、Ａ2及びＡ3は、独立に、水素又は本明細書に記載するアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール若しくはヘテロアリール基とすることができる。
【００７６】
本明細書において使用される「スルホ−オキソ」という語は、式−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1又は−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1で表され、Ａ1は、水素又は本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール若しくはヘテロアリール基とすることができる。本明細書全体を通して、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの簡潔な表記法である。本明細書において使用される「スルホニル」という語は、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1で表されるスルホ−オキソ基を表し、Ａ1は、水素又は本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール若しくはヘテロアリール基とすることができる。本明細書において使用される「スルホン」という語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2で表され、Ａ1及びＡ2は、独立に、本明細書に記載するアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール又はヘテロアリール基とすることができる。本明細書において使用される「スルホキシド」という語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2で表され、Ａ1及びＡ2は、独立に、本明細書に記載する、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール又はヘテロアリール基とすることができる。
【００７７】
本明細書において使用される「チオール」という語は、式−ＳＨで表される。
【００７８】
本明細書において使用される「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ｎは整数である）は、独立に、上に列挙した基の１以上を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の１個は、任意選択的に、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライド及び同種のもので置換することができる。選択された基に応じて、第１の基を第２の基の中に組み込むことができ、或いは、第１の基を第２の基に懸垂させる（即ち、付属させる（ａｔｔａｃｈｅｄ））ことができる。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という句を用いた場合、アミノ基は、アルキル基の主鎖中に組み込まれていてもよい。或いは、アミノ基は、アルキル基の主鎖に付属していてもよい。選択された基の性質により、第１の基が第２の基に埋め込まれているか又は付属しているかが決定されることになる。
【００７９】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、「任意選択的に置換された」部分を含むことができる。一般に、「置換された」という語は、「任意選択的に」という語が先行しているか否かに関わらず、指定された部分の１個以上の水素が好適な置換基に置き換えられていることを意味する。特段の指定がない限り、「任意選択的に置換された」基は、該基の置換可能なそれぞれの位置に好適な置換基を有することができ、任意の所与の構造において、１つを超える位置が、指定された基から選択される１を超える置換基で置換されていてもよい場合、その置換基は全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組合せは、結果として安定な又は化学的に実現可能な化合物を形成するものである。特定の態様においては、そうでないことが明示されていない限り、個々の置換基を更に任意選択的に置換することができる（即ち、更に置換されているか又は無置換である）ことも考えられる。
【００８０】
本明細書において使用される「安定な」という語は、その生成、検出、並びに特定の態様においては、その回収、精製及び本明細書に開示する１以上の目的のための使用を可能にする条件に曝露しても、実質的に変化しない化合物を表す。
【００８１】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な１価の置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ°）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2；ＳｉＲ°3；−（Ｃ1-4直鎖又は分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2；又は−（Ｃ1-4直鎖又は分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2であり、式中、Ｒ°は、それぞれ、後に定義するように置換されていてもよく、独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、一部不飽和若しくはアリール環であるか、或いは、上の定義に関わらず、Ｒ°の独立の２個が、それらの間に介在している原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、後に定義するように置換されていてもよい、３〜１２員の飽和、一部不飽和又はアリール単環又は二環を形成する。
【００８２】
Ｒ°（又は２個の独立のＲ°がそれらの間に介在する原子と一緒になって形成する環）上の好適な１価の置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖又は分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●であり、式中、Ｒ●は、それぞれ、無置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合は１以上のハロゲンのみで置換されており、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、一部不飽和若しくはアリール環から独立に選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００８３】
「任意選択的に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、次に示すものが挙げられ：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−、式中、Ｒ*は、それぞれ独立に、水素、後に定義するように置換されていてもよいＣ1-6脂肪族又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員の飽和、一部不飽和若しくはアリール環から選択される。「任意選択的に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合している好適な２価の置換基としては、次に示すものが挙げられ：−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−、式中、Ｒ*は、それぞれ独立に、水素、後に定義するように置換されていてもよいＣ1-6脂肪族又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の無置換の飽和、一部不飽和若しくはアリール環から選択される。
【００８４】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2又は−ＮＯ2が挙げられ、式中、Ｒ●は、それぞれ、無置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合は１以上のハロゲンのみで置換されており、独立に、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、一部不飽和若しくはアリール環である。
【００８５】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が挙げられ；Ｒ†は、それぞれ独立に、水素、後に定義するように置換されていてもよいＣ1-6脂肪族、無置換の−ＯＰｈ又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の無置換の飽和、一部不飽和若しくはアリール環であるか、或いは、上の定義に関わらず、２個の独立したＲ†、が、それらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の無置換の飽和、一部不飽和又はアリール単環又は二環を形成する。
【００８６】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2又は−ＮＯ2であり、Ｒ●は、それぞれ独立に、無置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合は１以上のハロゲンのみで置換されており、独立に、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、一部不飽和若しくはアリール環である。
【００８７】
「脱離基」という語は、電子吸引力を有し、結合性電子を伴って安定な化学種として置換されることができる原子（又は原子の一群）を表す。好適な脱離基の例として、ハライド及びスルホン酸エステル基が挙げられ、これらに限定されるものではないが、トリフラート、メシラート、トシラート及びブロシラートが挙げられる。
【００８８】
「加水分解可能な基」及び「加水分解可能な部分」という語は、例えば、塩基性又は酸性条件下で加水分解することが可能な官能基を表す。加水分解可能な残基の例としては、これらに限定されるものではないが、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、及び当該技術分野において知られている様々な保護基（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９参照）が挙げられる。
【００８９】
「有機残基」という語は、炭素含有残基、即ち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、これらに限定されるものではないが、炭素を含有する基、残基又は本明細書において上に定義した基が挙げられる。有機残基は、様々なヘテロ原子を含むことができ、又は酸素、窒素、硫黄、リン及び同種のもの等のヘテロ原子を介して他の分子に結合することができる。有機残基の例としては、これらに限定されるものではないが、アルキル又は置換アルキル、アルコキシ又は置換アルコキシ、モノ又はジ置換アミノ、アミド基等が挙げられる。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子を含むことができる。更なる態様において、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子又は２〜４個の炭素原子を含むことができる。
【００９０】
「残基（ｒｅｓｉｄｕｅ）」という語に非常に近い同義語は、「基（ｒａｄｉｃａｌ）」という語であり、本明細書及び結びの特許請求の範囲において使用する場合は、本明細書において記載する分子の断片、基又は下位構造を表し、分子がどのように調製されたかは無関係である。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオン基は、構造：
【化４】
2021508739.tif 000005
を有し、化合物の調製にチアゾリジンジオンが使用されたか否かは無関係である。幾つかの実施形態において、基（例えば、アルキル）は、そこに結合している１以上の「置換基」を有することにより、更に修飾することができる（即ち、置換アルキル）。所与の基の原子数は、本明細書の他の箇所においてそうでないことが指示されていない限り、重要ではない。
【００９１】
用語として定義され、本明細書において使用される「有機基」は、１個以上の炭素原子を含む。有機基は、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子を有することができる。更なる態様において、有機基は、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子又は２〜４個の炭素原子を有することができる。有機基は、多くの場合、有機基の炭素原子の少なくとも一部に結合している水素を有する。無機原子を含まない有機基の一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。幾つかの実施形態において、有機基は、そこに結合しているか又はその中に結合している、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン及び同種のもの等を含む１〜１０個の無機ヘテロ原子を含むことができる。有機基の例としては、これらに限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式又は置換複素環式基が挙げられ、これらの語は本明細書の他の箇所において定義する。ヘテロ原子を含む有機基の幾つかの非限定的な例としては、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基及び同種のものが挙げられる。
【００９２】
用語として定義され、本明細書において使用される「無機基」は、炭素原子を含まず、したがって、炭素以外の原子のみを含む。無機基は、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン及びフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンから選択される原子が結合した組合せを含み、個々に存在することもできるし、結合してその化学的に安定な組合せになることもできる。無機基は、１０個以下、好ましくは１〜６個、又は１〜４個の上に列挙した無機原子が結合している。無機基の例としては、これらに限定されるものではないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、サルフェート、ホスフェート及び同様の一般に知られている無機基が挙げられる。無機基は、その中に結合している周期律表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、アクチニド金属等）を有しないが、この種の金属イオンが、サルフェート、ホスフェート等のアニオン性無機基又は同様のアニオン性無機基に対する、医薬的に許容される陽イオンとしての役割を果たすことができる場合もある。無機基は、本明細書の他の箇所に特に断りのない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛若しくはテルル又は希ガス元素等の半金属元素を含まない。
【００９３】
本明細書に記載する化合物は、１以上の二重結合を含むことができ、したがって、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（Ｅ／Ｚ）異性体のみならず他の配座異性体にもなり得る。そうでないことが述べられていない限り、本発明は、あらゆるこの種の可能な異性体に加えて、この種の異性体の混合物を包含する。
【００９４】
そうでないことが述べられていない限り、実線のみで示されており、くさび又は破線で示されていない化学結合を有する式は、可能なそれぞれの異性体、例えば、それぞれのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに異性体の混合物、例えば、ラセミ又はｓｃａｌｅｍｉｃ混合物を想定している。本明細書に記載する化合物は１以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ジアステレオマー及び光学異性体となり得る。そうでないことが述べられていない限り、本発明は、あらゆるこの種の可能なジアステレオマーに加えて、そのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、あらゆる可能な幾何異性体及びその医薬的に許容される塩を包含する。立体異性体の混合物に加えて、単離された特定の立体異性体も包含される。この種の化合物の調製に用いられる合成手順又は当業者に知られているラセミ化若しくはエピマー化手順を用いる過程で、この種の手順の生成物は立体異性体の混合物となり得る。
【００９５】
多くの有機化合物は、平面偏光の偏光面を回転することができる光学活性な形態で存在する。光学活性な化合物を表す際に、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは分子のキラル中心に対する絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために用いられ、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄを有する化合物は右旋性である。所与の化学構造に関するこれらの化合物は、立体異性体と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと称することもでき、この種の異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載する化合物の多くは１以上のキラル中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在することができる。所望により、キラルな炭素はアスタリスク（*）で示すことができる。開示された式において、キラルな炭素への結合が直線で表されている場合、これは、キラルな炭素に対し（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがって両方のエナンチオマー及びその混合物がその式に包含されていることを理解されたい。当該技術分野において使用されているように、キラルな炭素に対する絶対配置を特定することが望ましい場合、キラルな炭素に対する結合の一方を、くさび（原子に対し結合が紙面の手前方向）として表すことができ、他方を破線（ｓｅｒｉｅｓ）又は短い平行線からなるくさび（原子に対し結合が紙面の奥方向）で表すことができる。カーン・インゴルド・プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）体系を使用して、キラルな炭素に対し（Ｒ）又は（Ｓ）配置を割り当てることもできる。
【００９６】
本明細書に記載する化合物は、その天然同位体存在度及び非天然存在度の両方の原子を含む。開示された化合物は、１個以上の原子が、天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという点を除いて、記載されたものと同一である、同位体標識又は同位体置換化合物とすることができる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌが挙げられる。上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、そのプロドラッグを更に含む化合物、及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩も、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、3Ｈや14Ｃ等の放射性同位体がその中に組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布測定にも有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ、及び炭素−１４、即ち、14Ｃ同位体は、その調製容易性及び検出性により、特に好ましい。更に、重水素、即ち、2Ｈ等のより質量数の高い同位体で置換することにより、代謝安定性がより高くなる、例えば、生体内半減期が延びる結果として、特定の治療有効性を得ることができ、又は必要な投与量が低減され、したがって、特定の状況下において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、後に示す手順を実施することにより、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、調製することができる。
【００９７】
本発明に記載する化合物は、溶媒和物として存在することができる。場合によっては、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は水溶液であり、その場合、溶媒和物は水和物と称されることが多い。化合物は、例えば、溶媒又は水溶液から結晶化させることにより得ることができる水和物として存在することができる。これに関連して、１、２、３又は任意の数の溶媒又は水分子を本発明による化合物に結合させることにより、溶媒和物及び水和物を形成することができる。そうでないことが記載されていない限り、本発明は、あらゆるこの種の可能な溶媒和物を包含する。
【００９８】
「共結晶」という語は、非共有結合的相互作用を介してそれらの安定を担う２種以上分子が物理的に会合していることを意味する。この分子複合体の１種以上の構成要素は、結晶格子の安定な枠を与える。特定の例においては、ゲスト分子が水和物又は溶媒和物として結晶格子内に取り込まれている。例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【００９９】
本明細書に記載する特定の化合物が、平衡状態の互変異性体として存在することができることも理解されたい。例えば，α−水素を有するケトンは平衡状態にあるケト型及びエノール型として存在することができる。
【化５】
2021508739.tif 000006
同様に、Ｎ−水素を有するアミドも、アミド形態及びイミド酸形態の平衡状態で存在することができる。他の例として、ピラゾールは、２種の互変異性体形態である、次に示す、Ｎ1−非置換，３−Ａ3及びＮ1−非置換，５−Ａ3で存在することができる。
【化６】
2021508739.tif 000007
そうでないことが述べられていない限り、本発明は、あらゆるこの種の可能な互変異性体を包含する。
【０１００】
化学物質は、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍ）又は変態（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）と称される異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形性を示す物質の異なる変態は、物性が大きく異なる。本発明による化合物は異なる多形で存在することができ、特定の変態が準安定となり得る。そうでないことが述べられていない限り、本発明は、この種の可能な多形を全て包含する。
【０１０１】
一部の態様において、化合物の構造を、式：
【化７】
2021508739.tif 000008
で表すことができ、これは、式：
【化８】
2021508739.tif 000009
（式中、ｎは、通常、整数である）と均等であると理解される。即ち、Ｒnは、５個の独立の置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解されたい。「独立の置換基」とは、各Ｒ置換基を独立に定義することができることを意味する。例えば、Ｒn(a)の１つの例がハロゲンである場合、Ｒn(b)がその例において必ずしもハロゲンである必要はない。
【０１０２】
本明細書に開示する特定の物質、化合物、組成物及び構成要素は、商業的に得ることができ、又は当業者に一般に知られている技法を用いて容易に合成することができる。例えば、開示された化合物及び組成物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）若しくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的な供給業者から入手可能であるか、又は当業者に知られている方法により、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｖｏｌｕｍｅｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）等の参考文献に記載されている手順に従い調製されるかのいずれかである。
【０１０３】
特に明記しない限り、本明細書に記載する任意の方法又は態様は、その工程を特定の順序で実施することが要求されていると解釈されることを全く意図していない。したがって、方法の請求項が、その工程が従うべき順序を実際に記載していない場合、又は該請求項若しくは明細書が、工程を特定の順序に限定すべきであると別途具体的に述べていない場合、順序を黙示することはいかなる意味においても全く意図していない。これは、工程若しくは動作フローの配列に関する論理上の事項、文法構成若しくは句読法から導かれる明白な意味、又は本明細書に記載する態様の数若しくは種類を含む、解釈のための可能性のある非明示的な根拠にも当てはまる。
【０１０４】
本発明の組成物の調製に使用される構成要素のみならず、本明細書に開示する方法の範囲内で使用される組成物自体も開示する。これらの材料及び他の材料は本明細書に開示されており、これらの材料の組合せ、部分集合、相互作用、群等が開示されている場合、これらの化合物の様々な個々の及び集合的な組合せ及び置き換え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）をそれぞれ具体的に言及して明示的に開示することはできないが、それぞれが具体的に考えられており、本明細書に記載されているものと理解されたい。例えば、特定の化合物が開示及び検討されており、該化合物を含む複数種の分子を得ることが可能な複数の変更が検討されている場合、そうでないことが具体的に示されていない限り、該化合物及び該変更のあらゆる可能な組合せ及び置き換えが具体的に考えられている。したがって、分子の種類Ａ、Ｂ及びＣが開示されており、加えて、分子の種類Ｄ、Ｅ及びＦ並びに分子の組合せも開示されており、分子の組合せの例であるＡ−Ｄが開示されている場合、例えそれぞれが個々に記載されていなくても、それぞれが個々に及び集合的に考えられている。つまり、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ及びＣ−Ｆの組合せが開示されていると見なされる。同様に、これらの任意の部分集合又は組合せも開示されている。つまり、例えば、下位群であるＡ−Ｅ、Ｂ−Ｆ及びＣ−Ｅが開示されていると見なされることになる。この概念は、これらに限定されるものではないが、本発明の組成物を製造及び使用する方法における工程を含む、本出願のあらゆる態様に適用される。したがって、実施可能な様々な追加の工程が存在する場合、この追加工程のそれぞれが、本発明の方法の任意の具体的な実施形態と、又は実施形態の組合せと一緒に実施することが可能であることが理解されよう。
【０１０５】
本明細書に開示された組成物が特定の機能を有することが理解されよう。開示された機能を実施するための特定の構造要件も本明細書に開示されており、開示された構造に関し、同一の機能を実施することができる様々な構造が存在することと、こうした構造が、通常、同一の結果を達成することになることが理解されよう。
【０１０６】
Ｂ．化合物
一態様において、例えば、ＰＫＡＮや糖尿等のＰａｎＫ活性が関連する障害を治療又は予防するのに有用な化合物を開示する。更なる態様において、開示された化合物はＰａｎＫ活性を調節する。更なる他の態様において、開示された化合物はＰａｎＫ活性を阻害する。更なる他の態様において、開示された化合物はＰａｎＫ活性を活性化する。
【０１０７】
一態様において、本発明の化合物は、ＰａｎＫの機能不全に関連する障害並びに本明細書に更に記載するＰａｎＫ又はＣｏＡ及びＣｏＡエステルのレベルの変化が関与する他の疾患の治療又は予防に有用である。
【０１０８】
開示された各誘導体が、任意選択的に更に置換されていてもよいことも考えられている。任意の１種以上の誘導体を、本発明から任意選択的に省くことができることも考えられている。開示された化合物を開示された方法により提供することができることが理解されよう。開示された化合物を開示された使用方法に用いることができることも理解されよう。
【０１０９】
１．構造
一態様においては、式：
【化９】
2021508739.tif 000010
(式中、Ｑ2は：
【化１０】
2021508739.tif 000011
から選択される構造を有し、
Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、但し、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cの少なくとも１種はハロゲンであり；Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3及びＮＯ2から選択される）で表される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩を開示する。
【０１１０】
一態様においては、式：
【化１１】
2021508739.tif 000012
（式中、Ａは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＦ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）及びＣＨ（ＯＨ）から選択され；Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、但し、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cの少なくとも１種はハロゲンであり；Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3及びＮＯ2から選択される）で表される構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩を開示する。
【０１１１】
更なる態様において、化合物は、式：
【化１２】
2021508739.tif 000013
で表される構造を有する。
【０１１２】
更なる態様において、化合物は：
【化１３】
2021508739.tif 000014
から選択される。
【０１１３】
更なる態様において、化合物は：
【化１４】
2021508739.tif 000015
から選択される。
【０１１４】
更なる態様において、化合物は:
【化１５】
2021508739.tif 000016
から選択される。
【０１１５】
ａ．Ａ基
一態様において、Ａは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＦ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）及びＣＨ（ＯＨ）から選択される。一態様において、Ａは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＦ2、ＮＨ及びＣＨ（ＯＨ）から選択される。一態様において、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＦ2、Ｎ（ＣＨ3）及びＣＨ（ＯＨ）から選択される。一態様において、Ａは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＦ2及びＣＨ（ＯＨ）から選択される。
【０１１６】
更なる態様において、Ａは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ2及びＣＦ2から選択される。更なる他の態様において、Ａは、Ｏ、ＣＯ及びＣＨ2から選択される。更なる他の態様において、Ａは、Ｏ及びＣＯから選択される。更なる他の態様において、ＡはＯである。更なる他の態様において、ＡはＣＯである。更なる他の態様において、ＡはＣＨ2である。更なる他の態様において、ＡはＣＦ2である。
【０１１７】
更なる態様において、ＡはＮＨ及びＮ（ＣＨ3）から選択される。更なる態様において、ＡはＮＨである。更なる他の態様において、ＡはＮ（ＣＨ3）である。
【０１１８】
更なる態様において、ＡはＮＨ及びＣＨ2から選択される。
【０１１９】
更なる態様において、ＡはＣＨ（ＯＨ）である。
【０１２０】
ｂ．Ｑ2基
一態様においては、Ｑ2は：
【化１６】
2021508739.tif 000017
から選択される構造を有する。
【０１２１】
一態様において、Ｑ2は：
【化１７】
2021508739.tif 000018
から選択される構造を有する。
【０１２２】
更なる態様において、Ｑ2は：
【化１８】
2021508739.tif 000019
から選択される構造を有する。
【０１２３】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化１９】
2021508739.tif 000020
である。
【０１２４】
更なる他の態様において、Ｑ2は：
【化２０】
2021508739.tif 000021
から選択される構造を有する。
【０１２５】
更なる他の態様において、Ｑ2は：
【化２１】
2021508739.tif 000022
から選択される構造を有する。
【０１２６】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化２２】
2021508739.tif 000023
から選択される構造を有する。
【０１２７】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化２３】
2021508739.tif 000024
から選択される構造を有する。
【０１２８】
更なる態様において、Ｑ2は:
【化２４】
2021508739.tif 000025
から選択される構造を有する。
【０１２９】
更なる他の態様において、Ｑ2は：
【化２５】
2021508739.tif 000026
から選択される構造を有する。
【０１３０】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化２６】
2021508739.tif 000027
から選択される構造を有する。
【０１３１】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化２７】
2021508739.tif 000028
から選択される構造を有する。
【０１３２】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化２８】
2021508739.tif 000029
から選択される構造を有する。
【０１３３】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化２９】
2021508739.tif 000030
から選択される構造を有する。
【０１３４】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３０】
2021508739.tif 000031
から選択される構造を有する。
【０１３５】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３１】
2021508739.tif 000032
から選択される構造を有する。
【０１３６】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３２】
2021508739.tif 000033
から選択される構造を有する。
【０１３７】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３３】
2021508739.tif 000034
から選択される構造を有する。
【０１３８】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３４】
2021508739.tif 000035
から選択される構造を有する。
【０１３９】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３５】
2021508739.tif 000036
から選択される構造を有する。
【０１４０】
更なる態様において、Ｑ2は:
【化３６】
2021508739.tif 000037
から選択される構造を有する。
【０１４１】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３７】
2021508739.tif 000038
から選択される構造を有する。
【０１４２】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３８】
2021508739.tif 000039
から選択される構造を有する。
【０１４３】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化３９】
2021508739.tif 000040
から選択される構造を有する。
【０１４４】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４０】
2021508739.tif 000041
から選択される構造を有する。
【０１４５】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４１】
2021508739.tif 000042
から選択される構造を有する。
【０１４６】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４２】
2021508739.tif 000043
から選択される構造を有する。
【０１４７】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４３】
2021508739.tif 000044
から選択される構造を有する。
【０１４８】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４４】
2021508739.tif 000045
から選択される構造を有する。
【０１４９】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４５】
2021508739.tif 000046
から選択される構造を有する。
【０１５０】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４６】
2021508739.tif 000047
から選択される構造を有する。
【０１５１】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４７】
2021508739.tif 000048
から選択される構造を有する。
【０１５２】
更なる他の態様において、Ｑ2は:
【化４８】
2021508739.tif 000049
の構造を有する。
【０１５３】
ｃ．Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3c基
一態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、但し、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cの少なくとも１種はハロゲンである。更なる態様において、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ水素である。更なる他の態様において、Ｒ3a及びＲ3cはそれぞれ水素である。更なる他の態様において、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ水素である。
【０１５４】
更なる態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル及びｓ−ブチルから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル及びエチルから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及びメチルから選択される。
【０１５５】
更なる態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3及び−ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル及び−ＯＣＨ3から選択される。
【０１５６】
更なる態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、メチル及びエチルから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素及びエチルから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素及びメチルから選択される。
【０１５７】
更なる態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素、−Ｆ及び−Ｃｌから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素及び−Ｉから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素及び−Ｂｒから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素及び−Ｃｌから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、それぞれ独立に、水素及び−Ｆから選択される。
【０１５８】
更なる態様において、Ｒ3aはハロゲンである。更なる他の態様において、Ｒ3aは、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3aは−Ｆである。
【０１５９】
更なる態様において、Ｒ3aはハロゲンであり、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ水素である。更なる他の態様において、Ｒ3aは、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ水素である。更なる他の態様において、Ｒ3aは−Ｆであり、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ水素である。
【０１６０】
更なる態様において、Ｒ3bはハロゲンである。更なる他の態様において、Ｒ3bは、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3bは−Ｆである。
【０１６１】
更なる態様において、Ｒ3bはハロゲンであり、Ｒ3a及びＲ3cはそれぞれ水素である。更なる他の態様において、Ｒ3bは−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、Ｒ3a及びＲ3cはそれぞれ水素である。更なる他の態様において、Ｒ3bは−Ｆであり、Ｒ3a及びＲ3cはそれぞれ水素である。
【０１６２】
更なる態様において、Ｒ3cはハロゲンである。更なる他の態様において、Ｒ3cは、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。更なる他の態様において、Ｒ3cは−Ｆである。
【０１６３】
更なる態様において、Ｒ3cはハロゲンであり、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ水素である。更なる他の態様において、Ｒ3cは、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択され、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ水素である。更なる他の態様において、Ｒ3cは−Ｆであり、Ｒ3a及びＲ3bはそれぞれ水素である。
【０１６４】
ｄ．Ｒ4基
一態様において、Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3及びＮＯ2から選択される。更なる態様において、Ｒ4は水素である。
【０１６５】
更なる態様において、Ｒ4は、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3及びＮＯ2から選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3及びＳＯ2ＣＦ3から選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は、−ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2及びＳＯ2ＣＨ3から選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は、−ＣＮ及びＳＯ2ＮＨ2から選択される。更なる他の態様において、Ｒ4はＮＯ2である。更なる他の態様において、Ｒ4はＳＯ2ＣＦ3である。更なる他の態様において、Ｒ4はＳＯ2ＣＨ3である。更なる他の態様において、Ｒ4はＳＯ2ＮＨ2である。更なる他の態様において、Ｒ4は−ＣＮである。
【０１６６】
更なる態様において、Ｒ4は水素及びハロゲンから選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は、水素、−Ｆ及び−Ｃｌから選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は、水素及び−Ｉから選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は、水素及び−Ｂｒから選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は水素及び−Ｃｌから選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は水素及び−Ｆから選択される。
【０１６７】
更なる態様において、Ｒ4はハロゲンである。更なる他の態様において、Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は、−Ｆ及び−Ｃｌから選択される。更なる他の態様において、Ｒ4は−Ｉである。更なる他の態様において、Ｒ4は−Ｂｒである。更なる他の態様において、Ｒ4は−Ｃｌである。更なる他の態様において、Ｒ4は−Ｆである。
【０１６８】
２．実施例化合物
一態様において、化合物は、次に示す構造の１種以上を有するもの：
【化４９】
2021508739.tif 000050
又はその医薬的に許容される塩として存在することができる。
【０１６９】
更なる態様において、化合物は、次に示す構造の１種以上を有するもの：
【化５０】
2021508739.tif 000051
又はその医薬的に許容される塩として存在することができる。
【０１７０】
３．予言的化合物例
次に示す化合物例は予言的であり、本明細書において上に記載した合成方法、及び、必要に応じて、当業者に知られているであろう他の一般的な方法を用いて調製することができる。この予言的化合物はＰａｎＫアンタゴニストとして活性を示すことが期待され、そのような活性は、本明細書に記載する測定方法を用いて決定することができる。
【０１７１】
一態様においては、化合物は：
【化５１】
2021508739.tif 000052
【化５２】
2021508739.tif 000053
【化５３】
2021508739.tif 000054
又はその医薬的に許容される誘導体から選択することができる。
【０１７２】
Ｃ．化合物の製造方法
本発明の化合物は、次に示すスキームに示す反応に加えて、文献から知られている、実験項に例示する、又は当業者に明らかな、他の標準的な操作を用いることにより調製することができる。明確にするために、本明細書に開示する定義の下に複数の置換が可能な場合も、単一の置換基を有する実施例を示す。
【０１７３】
本発明の化合物を生成するために用いられる反応は、後に記載及び例示するように、次の反応スキームに示す反応を用いることにより調製される。特定の具体例において、開示された化合物は、後に記載及び例示するように、経路Ｉ〜ＶＩにより調製することができる。次に示す例は、本発明をより充分に理解することができるように提供するものであり、例示のみを目的としており、限定を目的とするものとして解釈すべきではない。
【０１７４】
１．経路Ｉ
一態様においては、ＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを次に示すように調製することができる。
【化５４】
2021508739.tif 000055
【０１７５】
化合物は一般的な形態で表し、化合物中に示す置換基は本明細書の他の箇所に記載する。Ｘはハロゲンである。より具体的な例を次に記載する。
【化５５】
2021508739.tif 000056
【０１７６】
一態様においては、１．７型の化合物及び類似化合物を、上の反応スキーム１Ｂに従い調製することができる。したがって、１．７型の化合物は、市販されているか、又は適切なアミン、例えば、上に示す１．１と、適切なハロゲン化アリール、例えば、上に示す１．６とのアリール化反応により調製することができるかのいずれかである。適切なアミン及び適切なハロゲン化アリールは、市販されているか、又は当業者に知られている方法により調製することができる。アリール化反応は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下に、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切な温度、例えば、１６０℃で、適切な時間、例えば、３０分間、マイクロ波照射を用いて実施される。アリール化反応に続いて脱保護を行う。脱保護は、適切な脱保護剤、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下に、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適切な時間、例えば、１時間行われる。当業者に理解されるように、上に示した反応は一般化された手法の例を示すものであり、この反応において上に示した具体的な反応体を、類似の構造を有する化合物（１．１型及び１．２型の化合物に類似する化合物）に置き換えることにより、式１．３に類似のＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを得ることができる。
【０１７７】
２．経路ＩＩ
一態様においては、ＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを次に示すように調製することができる。
【化５６】
2021508739.tif 000057
【０１７８】
化合物は一般的な形態で表し、化合物中に示す置換基は本明細書の他の箇所に記載する。Ａは、ＣＨ2、ＣＦ2及びＣＨ（ＯＨ）から選択される。より具体的な例を次に記載する。
【化５７】
2021508739.tif 000058
【０１７９】
一態様において、２．６型の化合物及び類似の化合物を、上の反応スキーム２Ｂに従い調製することができる。したがって、２．６型の化合物は、適切なカルボン酸、例えば、上に示す２．４と、適切なアミン、例えば、上に示す２．５とのカップリング反応により調製することができる。適切なカルボン酸及び適切なアミンは市販されているか、又は当業者に知られている方法により調製することができる。カップリング反応は、適切なカップリング剤、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及び適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下に、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施される。当業者に理解されるように、上に示した反応は一般化された手法の例を示すものであり、この反応において上に示した具体的な反応体を、類似の構造を有する化合物（２．１及び２．２型の化合物と類似の化合物）に置き換えることにより、式２．３に類似のＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを得ることができる。
【０１８０】
３．経路ＩＩＩ
一態様においては、ＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを次に示すように調製することができる。
【化５８】
2021508739.tif 000059
【０１８１】
化合物は一般的な形態で表し、化合物中に示す置換基は本明細書の他の箇所に記載する。Ｘはハロゲンである。より具体的な例を次に記載する。
【化５９】
2021508739.tif 000060
【０１８２】
一態様において、３．１２型の化合物及び類似の化合物を、上の反応スキーム３Ｂに従い調製することができる。したがって、３．２型の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示す３．１をカップリング反応させることにより調製することができる。適切なアミンは、市販されているか又は当業者に知られている方法により調製することができる。カップリング反応は、適切なカップリング剤、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下に、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施される。３．９型の化合物は、適切な活性化された尿素、例えば、３．２と、適切なフェノール、例えば、上に示した３．８とを反応させることにより調製することができる。適切なフェノールは、市販されているか又は当業者に知られている方法により調製される。反応は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン及び炭酸セシウムの存在下に、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切な温度、例えば、７０℃で、適切な時間、例えば、３〜４時間又は一夜実施される。３．１０型の化合物は、適切なピペラジン、例えば、上に示した３．９の脱保護反応により調製することができる。脱保護反応は、適切な脱保護剤、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下に、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適切な時間、例えば、２時間実施される。３．１２型の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示した３．１０と、適切なハロゲン化アリール、例えば、上に示した３．１１とをアリール化反応させることにより調製することができる。適切なハロゲン化アリールは、市販されているか又は当業者に知られている方法により調製される。アリール化反応は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切な温度、例えば、１６０℃で、適切な時間、例えば、３０分間、マイクロ波照射を用いて実施される。当業者に理解されるように、上に示した反応は一般化された手法の例を示すものであり、この反応において上に示した具体的な反応体を、類似の構造を有する化合物（３．１、３．２、３．３、３．４、３．５及び３．６型の化合物と類似の化合物）に置き換えることにより、式３．７に類似のＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを得ることができる。
【０１８３】
４．経路ＩＶ
一態様において、ＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを次に示すように調製することができる。
【化６０】
2021508739.tif 000061
【０１８４】
化合物は一般的な形態で表し、化合物中に示す置換基は本明細書の他の箇所に記載する。Ｘはハロゲンである。より具体的な例を次に記載する。
【化６１】
2021508739.tif 000062
【０１８５】
一態様において、４．８型の化合物及び類似の化合物を、上の反応スキーム４Ｂに従い調製することができる。したがって、４．６型の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示した４．２と、適切なイソシアナート、例えば、上に示した４．５との尿素結合形成反応により調製することができる。適切なアミン及び適切なイソシアネートは、市販されているか又は当業者に知られている方法により調製される。求核置換は、適切な溶媒、例えば、ジエチルエーテルの存在下に、適切な時間、例えば、３時間実施される。求核置換に続いて脱保護反応が行われる。脱保護反応は、適切な脱保護剤、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下に、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、適切な時間、例えば、１時間実施される。４．８型の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示した４．６と、適切なハロゲン化アリール、例えば、上に示した４．７とのアリール化反応により調製することができる。適切なハロゲン化アリールは、市販されているか又は当業者に知られている方法により調製される。アリール化反応は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切な温度、例えば１６０℃で、適切な時間、例えば、３０分間、マイクロ波照射を用いて実施される。当業者に理解されるように、上に示した反応は一般化された手法の例を示すものであり、この反応において上に示した具体的な反応体を、類似の構造を有する化合物（３．６、４．１、４．２及び４．３型の化合物に類似する化合物）に置き換えることにより、式４．４に類似の４−アリール−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド誘導体を得ることができる。
【０１８６】
５．経路Ｖ
一態様において、ＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを次に示すように調製することができる。
【化６２】
2021508739.tif 000063
【０１８７】
化合物は一般的な形態で表し、化合物中に示す置換基は本明細書の他の箇所に記載する。Ｘはハロゲンである。より具体的な例を次に記載する。
【化６３】
2021508739.tif 000064
【０１８８】
一態様において、５．６型の化合物及び類似の化合物を、上の反応スキーム５Ｂに従い調製することができる。したがって、５．５型の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示した４．２と、適切なカルボン酸、例えば、上に示した５．４とのカップリング反応により調製することができる。適切なアミン及び適切なカルボン酸は、市販されているか又は当業者に知られている方法により調製される。カップリング反応は、適切なカップリング剤、例えば、ＨＡＴＵ及び適切な塩基、例えば、ＤＩＰＥＡの存在下に、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施される。カップリング反応に続いて脱保護反応を実施する。脱保護反応は、適切な脱保護剤、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下に、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適切な時間、例えば、１時間実施される。５．６型の化合物は、適切なアミン、例えば、５．５と、適切なハロゲン化アリール、例えば、上に示した３．１１とのアリール化反応により調製することができる。適切なハロゲン化アリールは、市販されているか又は当業者に知られている方法により調製される。アリール化反応は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切な温度、例えば、１６０℃で、適切な時間、例えば、３０分間、マイクロ波照射を用いて実施される。当業者に理解されるように、上に示した反応は一般化された手法の例を示すものであり、この反応において上に示した具体的な反応体を、類似の構造を有する化合物（３．６、４．２、５．１及び５．２型の化合物に類似する化合物）に置き換えることにより、式５．３に類似のＰａｎＫの置換小分子モジュレーターを得ることができる。
【０１８９】
開示した方法は、それぞれ、追加の工程、操作及び／又は構成要素を更に含み得ることが考えられている。任意の１以上の工程、操作及び／又は構成要素を本発明から任意選択的に省くことができることも考えられている。開示した方法を用いて開示した化合物を提供することができることも理解されたい。開示した方法の生成物を開示した使用方法に使用することができることも理解されたい。
【０１９０】
Ｄ．医薬組成物
一態様においては、開示した化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を開示する。
【０１９１】
様々な態様において、本発明の化合物及び組成物を、意図された投与方法に従い配合された医薬組成物中で投与することができる。本明細書に記載する化合物及び組成物は、１種以上の生理学的に許容される担体又は医薬品添加物を用いて従来の様式で配合することができる。例えば、医薬組成物は、局所又は全身投与用として、例えば、耳内への滴下又は注入、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）（例えば、耳内に）、静脈内、局所又は経口投与により投与するために配合することができる。
【０１９２】
投与される医薬組成物の性質は投与方法に依存し、当業者により容易に決定することができる。様々な態様において、医薬組成物は、無菌であるか又は滅菌可能である。本発明の特徴である治療用組成物は、担体又は医薬品添加物を含むことができ、その多くは当業者に知られている。使用可能な医薬品添加物としては、緩衝剤（例えば、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤及び炭酸水素塩緩衝剤）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド（例えば、血清アルブミン）、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水及びグリセロールが挙げられる。本発明の特徴である、核酸、ポリペプチド、小分子及び他のモジュレーター化合物（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を、任意の標準的な投与経路により投与することができる。例えば、投与は、非経口、静脈内、皮下又は経口投与とすることができる。モジュレーター化合物は対応する投与経路に応じて様々な形で配合することができる。例えば、点耳、注射又は摂取による投与用として溶液（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を作製することができ；摂取又は局所塗布用としてゲル又は粉末を作製することができる。この種の配合物の作製方法はよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０に記載されている。
【０１９３】
様々な態様において、開示された医薬組成物は、活性成分としての開示化合物（その医薬的に許容される塩を含む）、医薬的に許容される担体及び任意選択的な他の治療成分又は補助剤を含む。この組成物としての例としては、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適したものが挙げられるが、所与の症例に最も適した経路は、活性成分が投与される具体的な宿主並びに状態の性質及び重症度に依存することになる。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、製薬の技術分野において知られている任意の方法により調製される。
【０１９４】
様々な態様において、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体及び本発明の化合物又は本発明の化合物の医薬的に許容される塩を含むことができる。本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬組成物中に、他の治療的に有効な１種以上の化合物と組み合わせて含有させることができる。
【０１９５】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体又は気体であってもよい。固体担体としては、例えば、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシアガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体は、例えば、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【０１９６】
経口剤形用組成物の調製においては、任意の好都合な医薬媒体を用いることができる。経口用液体製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤を形成するために、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤及び同種のものを使用することができ；散剤、カプセル剤、錠剤等の経口用固形製剤を形成するために、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及び同種のもの等の担体を使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であることから、好ましい経口用投与単位であり、そのために固体医薬担体が用いられる。錠剤は、任意選択的に、標準的な水性又は非水性技法により被覆することができる。
【０１９７】
本発明の組成物を含む錠剤は、任意選択的に１種以上の副成分又は補助剤と一緒に圧縮又は成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば、粉末又は顆粒の活性成分を、任意選択的に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と一緒に混合し、好適な装置で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、粉末状化合物を不活性液体希釈剤で湿潤させた混合物を好適な装置で成形することにより作製することができる。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（又はその医薬的に許容される塩）、医薬的に許容される担体及び任意選択的に１種以上の追加の治療剤又は補助剤を含む。本組成物は、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが、所与の症例に最も適した経路は、活性成分を投与する具体的な宿主並びに状態の性質及び重症度に依存することになる。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、製薬の技術分野においてよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【０１９９】
非経口投与に適したな本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液剤又は水中懸濁剤として調製することができる。好適な界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を含有させることができる。分散液剤を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物中で調製することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防止するために防腐剤を含有させることができる。
【０２００】
注射用に適した本発明の医薬組成物としては、無菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物は、そのような無菌注射溶液又は分散液等を用時調製するための無菌粉末形態とすることができる。全ての場合において、最終注射形態は無菌でなければならず、容易にシリンジ注入できるように（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）有効な流動性を有していなければならない。医薬組成物は製造及び保管条件下で安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌や真菌等の微生物の汚染作用に対し防腐すべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びその好適な混合物を含む溶媒又は分散媒体とすることができる。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、局所用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、粉剤（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、洗口剤、うがい薬及び同種のものとすることができる。更に、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態とすることができる。これらの配合物は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を利用し、従来の処理方法を介して調製することができる。一例として、クリーム又は軟膏は、所望の粘稠性を有するクリーム又は軟膏を生成するように、化合物を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％と親水性材料及び水とを混合することにより調製される。
【０２０２】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態とすることができ、担体は固体である。混合物が単位投与坐剤を形成することが好ましい。好適な担体は、カカオ脂及び当該技術分野において慣用されている他の材料を含む。坐剤は、まず組成物を、軟化又は溶融した担体と混合した後、金型内で冷却及び付形することにより好都合に形成することができる。
【０２０３】
上述の担体成分に加えて、上に記載した医薬配合物は、適切であれば、１種以上の追加の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等を含むことができる。更に、配合物に、対象とする受容者の血液に対する等張性を付与するために、他の補助剤を含有させることができる。本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を含む組成物は、濃縮粉末又は液体形態で調製することもできる。
【０２０４】
更なる態様において、有効量は、治療有効量である。更なる他の態様において、有効量は、予防有効量である。
【０２０５】
更なる態様において、医薬組成物は哺乳動物に投与される。更なる他の態様において、哺乳動物はヒトである。更なる態様において、ヒトは患者である。
【０２０６】
更なる態様において、医薬組成物は、パントテン酸キナーゼ活性に関連する障害、例えば、ＰＫＡＮや糖尿を治療するために使用される。
【０２０７】
開示された組成物は、開示された化合物から調製することができることが理解されよう。開示された組成物を、開示された使用方法に用いることができることも理解されよう。
【０２０８】
Ｅ．ＰａｎＫ活性が関連する障害を治療する方法
様々な態様において、本明細書に開示する化合物及び組成物は、パントテン酸キナーゼ活性が関連する、例えば、ＰＫＡＮ、老化及び糖尿を含む様々な障害の治療、予防、回復、制御（ｃｏｎｔｒｏｌ）又はリスクの低下に有用である。したがって、一態様においては、対象のパントテン酸キナーゼ活性が関連する障害を治療する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の開示された化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を開示する。
【０２０９】
様々な態様において、開示化合物は、開示化合物又は他の薬物が有用性を示し得る、ＰａｎＫ活性に関連する障害を治療、予防、制御、回復又はリスクの低下において、１種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、この薬物との組合せは、いずれかの薬物を単独とするよりも安全又は有効である。この種の他の薬物は、慣用されている経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、医薬組成物をこの種の他の薬物及び開示化合物を含む単位剤形とすることが好ましい。しかしながら、併用療法は、開示化合物及び１種以上の他の薬物を一部重複する異なるスケジュールで投与する療法も含むことができる。１種以上の他の活性成分を併用する場合、開示化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合の用量よりも低い用量で使用することができることも考えられる。したがって、医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含むものも包含する。
【０２１０】
更なる態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性を阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性を低下させる。
【０２１１】
更なる態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約１５μＭで阻害する。更なる態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約１０μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約１μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約０．５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約０．１μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約０．０５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約０．０１μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００１μＭ〜約０．００５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．００５μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．０１μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．０５μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．１μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約０．５μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約１μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約５μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約１０μＭ〜約２５μＭで阻害する。更なる他の態様において、化合物は、ＰａｎＫ活性をＩＣ50約１５μＭ〜約２５μＭで阻害する。
【０２１２】
更なる態様において、対象は哺乳動物である。更なる他の態様において、哺乳動物はヒトである。
【０２１３】
更なる態様において、対象は、投与工程を実施する前に、障害の治療が必要であると診断されている。更なる他の態様において、対象は、投与工程実施する前に、障害を発生するリスクがある。
【０２１４】
更なる態様において、この方法は、投与工程を実施する前に、対象に障害を発生するリスクがあることを確認することを更に含む。
【０２１５】
Ｆ．少なくとも１個の細胞のＰanＫ活性を調節する方法
一態様においては、少なくとも１個の細胞のパントテン酸キナーゼ活性を調節する方法であって、少なくとも１個の細胞に、有効量の少なくとも１種の開示化合物又はその医薬的に許容される塩を接触させる工程を含む、方法を開示する。更なる態様において、調節は阻害である。
【０２１６】
更なる態様において、細胞は哺乳動物のものである。更なる他の態様において、細胞はヒトのものである。更なる他の態様において、細胞は、接触工程を実施する前に哺乳動物から単離されたものである。
【０２１７】
更なる態様において、接触は、哺乳動物に投与することを介して行われる。
【０２１８】
Ｇ．組成物の使用方法
開示組成物又は医薬を使用する方法を提供する。一態様において、この使用方法は、障害の治療を対象とする。更なる態様において、開示化合物は、単独の剤として、又は１種以上の他の薬物と組み合わせて、該化合物又は該他の薬物が有用である上述の疾患、障害及び状態の治療、予防、制御、回復又はリスクの低下に使用することができ、この薬物の組合せは、いずれかの薬物を単独とするよりも安全又は有効である。他の薬物は、慣用されている経路及び量で、開示化合物と同時に又は順次投与することができる。開示化合物は、１種以上の他の薬物と同時に、この種の薬物及び開示化合物を含む単位剤形の医薬組成物中で使用することが好ましい。しかしながら、併用療法では、一部重複するスケジュールで投与することもできる。１種以上の活性成分及び開示化合物の組合せが、いずれかを単独の剤とするよりも有効となり得ることも想定されている。
【０２１９】
本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書に記載するように、上に述べた病的状態の治療に通常適用される他の治療活性化合物を更に含むことができる。
【０２２０】
１．医薬の製造
一態様においては、本発明は、哺乳動物のＰａｎＫ機能不全が関連する障害を治療するための医薬を製造するための方法であって、治療有効量の開示化合物又は開示方法の生成物を、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、方法に関する。
【０２２１】
これらの用途に関連して、本方法は、動物、特に哺乳動物、より詳細にはヒトに、タンパク質、特にＰａｎＫを阻害するのに有効な化合物を治療有効量で投与することを含む。本発明に関連して、動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な期間に亘って動物に治療反応をもたらすのに充分であるべきである。投与量は、動物の状態、動物の体重並びに障害の重症度及び段階を含む様々な因子に依存することになることを当業者は認識するであろう。
【０２２２】
したがって、一態様において、本発明は、開示化合物又は開示した製造方法の生成物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形を、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、医薬の製造に関する。
【０２２３】
２．化合物及び組成物の使用
開示化合物及び組成物の使用も提供する。したがって、一態様において、本発明は、ＰａｎＫのモジュレーターの使用に関する。
【０２２４】
更なる態様において、本発明は、ＰａｎＫ活性及びそれに伴う補酵素Ａレベルが関連する障害、例えば、ＰＫＡＮや糖尿等を治療するための医薬の製造における、開示化合物又は開示方法の生成物の使用に関する。
【０２２５】
更なる態様において、この使用は、治療有効量の開示化合物又は開示方法の生成物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬として使用するための医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０２２６】
更なる態様において、この使用は、治療有効量の開示化合物又は開示方法の生成物を含む医薬組成物を調製するためプロセスであって、医薬的に許容される担体が、治療有効量の開示化合物又は開示方法の生成物と緊密に混合される、プロセスに関する。
【０２２７】
様々な態様において、この使用は、脊椎動物のＰＫＡＮの治療に関する。更なる態様において、この使用は、ヒト対象のＰＫＡＮの治療に関する。
【０２２８】
更なる態様において、この使用は、糖尿の治療である。更なる他の態様において、糖尿はＩＩ型糖尿病である。
【０２２９】
開示された使用は、開示された化合物、方法、組成物及びキットに関連して用いることができることを理解されたい。更なる態様において、本発明は、哺乳動物のＰａｎＫ活性に関連する障害の治療のための、開示化合物又は医薬の組成物の使用に関する。
【０２３０】
更なる態様において、本発明は、ＰＫＡＮ及び糖尿から選択されるＰａｎＫ活性に関連する障害を治療するための医薬の製造における、開示化合物又は組成物の使用に関する。
【０２３１】
３．キット
一態様において、開示化合物と：（ａ）ＰＫＡＮを治療することが知られている少なくとも１種の剤；（ｂ）糖尿を治療することが知られている少なくとも１種の剤；（ｃ）ＰＫＡＮを治療するための使用説明書；並びに（ｄ）糖尿、メタボリック症候群及び／又は老化の副作用を治療するための使用説明書；のうちの１以上と、を含むキットを開示する。
【０２３２】
様々な態様において、この剤及び本明細書に記載する医薬組成物を、キットで提供することができる。このキットはまた、該剤と本明細書に記載する医薬組成物との組合せを含むこともできる。
【０２３３】
様々な態様において、資料（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は、本明細書に記載する方法及び／又は本明細書に記載する方法のための剤の使用に関する、解説用、指導用、販売用又は他の材料とすることができる。例えば、資料は、ＰａｎＫ活性に関連する障害を有するか又は発生するリスクを有する対象を治療することを目的として本明細書における剤を使用することに関するものとすることができる。キットはまた、本発明の剤を細胞に（培養下に又はｉｎ  ｖｉｖｏで）投与するため及び／又は患者に細胞を投与するための用具一式（ｐａｒａｐｈｅｒｎａｌｉａ）も含むことができる。
【０２３４】
様々な態様において、資料は、医薬組成物及び／又は細胞を、ヒトの治療に適した様式、例えば、好適な用量、剤形又は投与方法（例えば、本明細書に記載する用量、剤形又は投与方法）で投与するための使用説明書を含むことができる。更なる態様において、資料は、医薬組成物を好適な対象、例えば、ＰａｎＫ活性に関連する障害を有するか又は発生するリスクを有するヒトに投与するための使用説明書を含むことができる。
【０２３５】
様々な態様において、キットの組成物は、他の成分、例えば、溶媒又は緩衝剤、安定剤、防腐剤、香料又は他の化粧成分を含むことができる。このような態様において、キットは、剤を他の成分と混合するため、又は１種以上の化合物を他の成分と一緒に使用するための使用説明書を含むことができる。
【０２３６】
更なる態様において、本発明化合物及びＰＫＡＮを治療することが知られている少なくとも１種の剤は、共配合される。更なる他の態様において、本発明化合物及びＰＫＡＮを治療することが知られている少なくとも１種の剤は、一緒に包装される。
【０２３７】
更なる態様において、本発明化合物及び糖尿を治療することが知られている少なくとも１種の剤は、共配合される。更なる他の態様において、本発明化合物及び糖尿を治療することが知られている少なくとも１種の剤は、一緒に包装される。
【０２３８】
更なる態様において、ＰＫＡＮを治療することが知られている少なくとも１種の剤は、バクロフェン、トリヘキシフェニジル、ボツリヌストキシン及び鉄キレート剤から選択される。更なる他の態様において、鉄キレート剤はデフェリプロン（ｄｅｆｅｒｒｉｐｒｏｎｅ）である。
【０２３９】
更なる態様において、キットは、複数の剤形を更に含み、この複数は１種以上の用量を含み；各用量は、有効量の本発明化合物及びＰＫＡＮを治療することが知られている少なくとも１種の剤を含む。更なる他の態様において、有効量は治療有効量である。更なる態様において、有効量は予防有効量である。更なる態様において、本発明化合物及びＰＫＡＮを治療することが知られている少なくとも１種の剤は、それぞれの用量で一緒に包装される。更なる他の態様において、本発明化合物及びＰＫＡＮを治療することが知られている少なくとも１種の剤は、それぞれの用量で共配合される。
【０２４０】
更なる態様において、糖尿を治療することが知られている少なくとも１種の剤は、インスリン、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、プラムリンチド、デュラグルチド、アカルボース、アログリプチン、ブロモクリプチンメシレート、カナグリフロジン、クロルプロパミド、コレセベラム、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、リナグリプチン、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、サキサグリプチン及びシタグリプチンから選択される。
【０２４１】
更なる態様において、キットは、複数の剤形を更に含み、この複数は、１種以上の用量を含み；各用量は、有効量の本発明化合物及び糖尿を治療することが知られている少なくとも１種の剤を含む。更なる他の態様において、有効量は治療有効量である。更なる他の態様において、有効量は予防有効量である。更なる他の態様において、本発明化合物及び糖尿を治療することが知られている少なくとも１種の剤は、それぞれの用量で一緒に包装される。更なる他の態様において、本発明化合物及び糖尿を治療することが知られている少なくとも１種の剤は、それぞれの用量で共配合される。
【０２４２】
４．対象
様々な態様において、本明細書に開示する方法の対象は、脊椎動物、例えば、哺乳動物である。したがって、本明細書に開示する方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、雌牛、ネコ、モルモット又は齧歯類動物とすることができる。この語は特定の年齢又は性別を意味するものではない。したがって、性別に関わらず、成体及び新生児の対象に加えて胎児の対象も包含することを意図している。患者は、疾患又は障害に罹患している対象を指す。「患者」という語は、ヒト及び動物の対象を含む。
【０２４３】
開示された方法の幾つかの態様において、対象は、投与工程を実施するに、治療が必要であると診断されている。開示方法の幾つかの態様において、対象は、投与工程を実施する前に、ＰａｎＫ活性に関連する障害を有すると診断されている。開示方法の幾つかの態様において、対象は、投与工程を実施する前に、治療が必要であることが確認されている。一態様においては、対象は、本明細書の他の箇所で検討したように、本明細書に開示した化合物又は組成物で予防的に治療することができる。
【０２４４】
ａ．投与量
本明細書に記載する剤及び医薬組成物の毒性及び治療効果は、ＬＤ50（集団の５０％を致死させる量）及びＥＤ50（集団の５０％の治療に有効な量）を決定するための、培養細胞又は実験動物のいずれかを用いる標準的な製薬手順により決定することができる。毒性及び治療効果の用量比は治療係数であり、ＬＤ50／ＥＤ50の比で表すことができる。治療係数の高いポリペプチド又は他の化合物が好ましい。
【０２４５】
細胞培養試験及び更なる動物試験から得られたデータを使用して、ヒトに使用するための様々な投与量を配合することができる。この種の化合物の投与量は、好ましくは、血中濃度がＥＤ50を含み、毒性がほとんど又は全くなく、ヒトの聴力への有害作用がほとんど又は全くない範囲にある。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化させることができる。本明細書に記載する方法に使用される任意の剤に関する治療的に有効な用量は、まず細胞培養試験から見積もることができる。細胞培養から求めたＩＣ50（即ち、試験化合物が症状の最大値の半数を阻害する濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成する用量を動物モデルにおいて配合することができる。このような情報を、ヒトに有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。分化剤（differentiation agent）の好ましい投与量は、少なくとも約０．０１〜３０００ｍｇ／ｄａｙ、例えば、少なくとも約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００又は３０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ又はそれを超える。
【０２４６】
配合物及び投与経路は、治療される疾患又は障害及び治療される具体的なヒトに対して調整することができる。例えば、対象には、剤をある用量で、１週間、１ヵ月間、６ヵ月間、１年間又はそれを超える期間、１日１回又は２回又はそれを超えて投与することができる。治療は、無期限で、例えば、ヒトの生存期間を通して継続することができる。治療は、規則的又は不規則間隔で（１日置き又は週２回）施すことができ、投与量及び投与のタイミングは、治療の全期間に亘り調整することができる。投与量は治療計画の全期間に亘り一定のままとすることができ、又は治療期間に亘り減量若しくは増量することができる。
【０２４７】
様々な態様において、投与量は、望ましくない副作用、例えば、毒性、刺激作用又はアレルギー反応をもたらすことなく予防及び治療の両方に関し意図した目的を促進するものである。個々の要求は変化し得るが、配合物の有効量の最適な範囲の決定は当業者の技術範囲内である。ヒトの用量は動物試験から容易に推定することができる（Ｋａｔｏｃｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０），Ｃｈａｐｔｅｒ  ２７  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。一般に、有効量の配合物を提供するために必要な投与量は、当業者が調整することができ、これは、受容者の年齢、健康、身体状態、体重、疾患又は障害の種類及び程度、治療頻度、必要に応じた併用療法の性質並びに所望の効果の性質及び範囲等の幾つかの因子に応じて変化することになる（Ｎｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６），Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）。
【０２４８】
ｂ．投与経路
開示化合物及び組成物の投与経路も提供する。本発明の化合物及び組成物は、全身投与及び／又は局所投与を用いる直接療法により投与することができる。様々な態様において、投与経路は、患者の医療供給者又は臨床家により、例えば患者の診断に従い決定することができる。様々な態様において、個々の患者の療法を個別に調整することができ、例えば、使用する剤の種類、投与経路及び投与頻度を個別化することができる。或いは、療法は、標準的な治療過程を用いて、例えば、予め選択された剤並びに予め選択された投与経路及び投与頻度を用いて実施することができる。
【０２４９】
全身投与経路は、これらに限定されるものではないが、非経口投与経路、例えば、静脈内注射、筋肉内注射及び腹腔内注射；経腸投与経路、例えば、経口投与経路、トローチ剤、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、滴下剤（例えば、点耳剤）、シロップ剤、懸濁剤及び乳剤；直腸投与、例えば、直腸坐剤又は浣腸；膣坐剤；尿道坐剤；経皮投与経路；並びに吸入（例えば、経鼻スプレー）を挙げることができる。
【０２５０】
様々な態様において、上に記載した投与方式は、任意の順序で組み合わせることができる。
【実施例】
【０２５１】
Ｈ．実施例
以下に示す実施例は、本明細書において特許請求する化合物、組成物、物品、装置及び／又は方法をどのように作製及び評価するかについての完全な開示及び説明を提供するために提出するものであり、本発明を例示することのみを意図しており、本発明者らが自身の発明と認識する範囲を限定することを意図するものではない。数（例えば、量、温度等）に関する精度を確実にするように努めてきたが、ある程度の誤差及びずれは考慮すべきである。特段の指定がない限り、部は重量部であり、温度は℃単位であるか又は周囲温度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。
【０２５２】
本明細書において本発明を例示するために実施例を示すが、いかなる意味でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本明細書において本発明を例示するために実施例を示すが、いかなる意味でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。  
【０２５３】
１．化学実験
ａ．一般合成手順
ｉ．方法Ａ：６−（４−（２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、４−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド（２１８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、８８％）及びＨＡＴＵ（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に含む混合物を冷却（氷）及び撹拌し、未希釈のＤＩＰＡ（４０４μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温して１６時間撹拌した後、５０℃で１時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合一して１ＮのＨＣｌ水溶液、炭酸水素塩溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を２５ｇのＳｉＯ2カートリッジ上で、ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント（５０％〜１００％、及び１００％）にかけることにより、標題化合物（１６０ｍｇ、５６．７％）をベージュ色固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）
【０２５４】
ｉｉ．方法Ｂ：６−（４−（２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）酢酸（３．３５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び１−（６−シアノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジイウムクロリド（４．９７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中に含む混合物を冷却（氷）及び撹拌し、プロピルホスフィン酸無水物（１３．３ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中５０％溶液を添加した後、未希釈ＤＩＰＡ（１３．８ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、１７時間撹拌した。次いで反応を水（１００ｍＬ）でゆっくりと停止し（わずかに発熱）、１０分間撹拌した後、ブフナー漏斗を用いて濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させることにより、６−（４−（２−（４−シクロプロピル−３フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル（５．９５ｇ、９４．４％）をオフホワイト色固体として得た。この生成物の純度は９５％を超えていた。生成物（４．７７ｇ）をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃの混合物（１：１、１００ｍＬ）中に加えた。次いで懸濁液を８０℃で１０分間加熱することにより透明な淡黄色溶液を得た。溶液を濾過し、濾液を室温で２４時間維持した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより、６−（４−（２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル（３．６５ｇ、７６．５％）をオフホワイト色固体として得た。ＨＰＬＣ純度＞９９．９％。
【０２５５】
ｂ．好ましい化合物のスペクトルデータ
ｉ．実施例１：６−（４−（２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
【化６４】
2021508739.tif 000065
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６９（ｍ，２Ｈ）。19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−１１９．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．９Ｈｚ）。ＬＲＭＳ，ｍ／ｚ：３８８．０７（Ｍ＋Ｎａ）+，３６４．０３（Ｍ−１）。
【０２５６】
ｉｉｉ．実施例２：１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）エタン−１−オン
【化６５】
2021508739.tif 000066
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．７７（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．５１（ｍ，１０Ｈ），２．１８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５．５２。
【０２５７】
ｉｖ．実施例３：（Ｓ）−６−（４−（２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
【化６６】
2021508739.tif 000067
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．６６（ｍ，４Ｈ），４．９５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４４−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０．５２。
【０２５８】
ｖ．実施例４：（Ｒ）−６−（４−（２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
【化６７】
2021508739.tif 000068
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．６５（ｍ，４Ｈ），４．９３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４４−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０．５２。
【０２５９】
ｖｉ．実施例５：（Ｒ）−１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）エタン−１−オン
【化６８】
2021508739.tif 000069
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７１（ｍ，４Ｈ），４．９２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４５−２．９１（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８９．４２。
【０２６０】
ｖｉｉ．実施例６：（Ｓ）−１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）エタン−1−オン
【化６９】
2021508739.tif 000070
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２４−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．６３（ｍ，４Ｈ），４．９５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８９．４２。
【０２６１】
ｖｉｉｉ．実施例７：１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェニル）エタン−１−オン
【化７０】
2021508739.tif 000071
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３１−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．２７（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７．３１。
【０２６２】
ｉｘ．実施例８；（Ｒ）−６−（４−（２−（４−シクロプロピルフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
【化７１】
2021508739.tif 000072
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４５−２．９８（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６２．５６。
【０２６３】
ｘ．実施例９；（Ｓ）−６−（４−（２−（４−シクロプロピルフェニル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
【化７２】
2021508739.tif 000073
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１７０．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５５−２．９３（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６２．４７。
【０２６４】
ｘｉ．実施例１０；（Ｒ）−１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−シクロプロピルフェニル）エタン−１−オン
【化７３】
2021508739.tif 000074
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２６−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７０−０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１．４２。
【０２６５】
２．好ましい化合物の特性評価
以下に示す表１の化合物を、本明細書に記載する方法と同一又は類似の方法で合成した。必要な出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、又は有機合成の当業者により容易に合成される。
【表１−１】
2021508739.tif 000075
【表１−２】
2021508739.tif 000076
【０２６６】
本発明の範囲又は主旨から逸脱することなく本発明を修正及び変形することが可能であることは当業者に明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察及び本明細書に開示した本発明の実施から当業者に明らかとなるであろう。本明細書及び実施例は例示のみと見なされることを意図しており、本発明の真の範囲及び主旨は以下に示す特許請求の範囲に示す。
【国際調査報告】
2021508739.tif 000089