(57)【要約】  ３−アリールオキシ−３−アリール−プロピルアミン化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグであって、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグは、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＰＲ）に対して、優れた阻害作用を有し、また、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患に対して、良好な治療効果を有する。
2021534249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの用途であって、
（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用され、
ここで、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
式Ｉ：
【化１】
2021534249.tif 000083
式において、
Ａは、
【化２】
2021534249.tif 000084
または
【化３】
2021534249.tif 000085
基であり、ここで、環Ｂは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基（Ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、環Ｄは、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基であり、Ａが置換または非置換の芳香族構造である場合、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アシル基（Ａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６エステル基（Ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐ）であり、またはＲ１、Ｒ２および隣接するＮ原子は、置換または非置換のＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯまたはＳ原子を含み、
Ｘは、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｙは、炭素原子または窒素原子であり、
ＸとＹとの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、Ｓ型であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１から４個（好ましくは、１、２、３個であり）の水素原子が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基（Ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン、ニトロ基（Ｎｉｔｒｏ  ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（Ｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基（Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４カルボキシル基（Ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ４エステル基（Ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ４アミド基（Ａｍｉｄｏ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（Ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基（Ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ベンジル基（Ｂｅｎｚｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基（好ましくは、Ｃ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基であり）からなる群れから選択される置換基によって置換されることを意味することを特徴とする
前記用途。
【請求項２】
前記化合物は、
Ａは、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基（Ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換の５−６員ヘテロシクロフェニル基（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換の５−６員複素環および５−６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基（Ｂｅｎｚｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）であり、および／または
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アシル基であり、またはＲ１、Ｒ２と隣接するＮ原子は、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはＣ２−Ｃ４エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）を形成し、および／または
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である群から選択される一つまたは複数の特性を含むことを特徴とする
請求項１に記載の用途。
【請求項３】
前記化合物は、
Ａは、キノリニル基（Ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソキノリニル基（Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、フタルイミド基（Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチエニル基（Ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（Ｉｎｄｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサゾリル基（Ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、キノキサリニル基（Ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イミダゾピリジル基（Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンズイミダゾロン基（Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｅ  ｇｒｏｕｐ）、インダニル基（Ｉｎｄａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロナフチル基（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはジヒドロナフチル基（Ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、および／または
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、アセチル基（Ａｃｅｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、またはＲ１、Ｒ２およびＮ原子は、プロリン基（Ｐｒｏｌｉｎｅ  ｇｒｏｕｐ）またはプロリンメチルエステル基（Ｐｒｏｌｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐ）を形成し、および／または
Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である群から選択される一つまたは複数の特性を含むことを特徴とする
請求項１に記載の用途。
【請求項４】
前記化合物は、
【化４−１】
2021534249.tif 000086
【化４−２】
2021534249.tif 000087
からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の用途。
【請求項５】
前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１であることを特徴とする
請求項１に記載の用途。
【請求項６】
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の用途。
【請求項７】
前記疼痛は、包括急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、内臓痛、神経性疼痛、線維筋痛症、頭痛、神経痛または癌によって引き起こされる疼痛を含むことを特徴とする
請求項１に記載の用途。
【請求項８】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグであって、
前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
式Ｉ：
【化５】
2021534249.tif 000088
式において、
Ａは、
【化６】
2021534249.tif 000089
または
【化７】
2021534249.tif 000090
基であり、ここで、環Ｂは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基であり、環Ｄは、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基であり、Ａが置換または非置換の芳香族構造である場合、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アシル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６エステル基であり，またはＲ１、Ｒ２および隣接するＮ原子は、置換または非置換のＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯまたはＳ原子を含み、
Ｘは、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｙは、炭素原子または窒素原子であり、
ＸとＹとの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、Ｓ型であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１から４個（好ましくは、１、２、３個であり）の水素原子が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基（好ましくは、Ｃ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基であり）からなる群から選択されることを特徴とする
前記化合物。
【請求項９】
前記化合物は、
Ａは、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基、置換または非置換の５−６員ヘテロシクロフェニル基、置換または非置換の５−６員複素環および５−６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基であり、および／または
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アシル基であり、またはＲ１、Ｒ２と隣接するＮ原子は、カルボキシル基またはＣ２−Ｃ４エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基を形成し、および／または
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である群から選択される一つまたは複数の特性を含むことを特徴とする
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
Ａは、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基であり、および／または
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、アセチル基であり、またはＲ１、Ｒ２およびＮ原子は、プロリン基またはプロリンメチルエステル基を形成し、および／または
Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である群から選択される一つまたは複数の特性を含むことを特徴とする
請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、
【化８−１】
2021534249.tif 000091
【化８−２】
2021534249.tif 000092
からなる群から選択されることを特徴とする
請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
薬物組成物であって、
前記組成物は、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする
前記薬物組成物。
【請求項１３】
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを調製するための方法であって、
前記方法は、不活性溶媒中で、中間体ＩＩをＲ１−ＮＨ−Ｒ２化合物と反応させて、前記化合物を形成する段階を含み、
【化９】
2021534249.tif 000093
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および「＊」の定義は、請求項８に記載される通りであることを特徴とする
前記方法。
【請求項１４】
中間体であって、
前記中間体は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの構造を有し、
【化１０】
2021534249.tif 000094
または
【化１１】
2021534249.tif 000095
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３および「＊」の定義は、請求項８に記載される通りであることを特徴とする
前記中間体。
【請求項１５】
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法であって、
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する段階を含むことを特徴とする
前記方法。
【請求項１６】
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害するための方法または一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための方法であって、
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを、必要とする対象に投与する段階を含むことを特徴とする
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学および薬物治療学の分野に関し、具体的には、３−アリールオキシ−３−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、組織損傷または潜在的な組織損傷によって引き起こされる不快な感覚と感情の経験であり、体の警告信号であるが、重度または長期的な疼痛は、体に耐えない苦しめを引き起こし、患者の生活に深刻な影響を及ぼす。そのため、国際疼痛学会は、２００４から毎年１０月１１日を「世界疼痛デー（痛みに対する世界デー、Ｇｌｏｂａｌ  Ｄａｙ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｐａｉｎ）」に指定した。
【０００３】
持続時間に応じて、疼痛は、急性疼痛と慢性疼痛とに分けることができる。急性疼痛は、主に組織の外傷によって引き起こされる侵害受容性疼痛であるが、慢性疼痛は、神経障害性疼痛を主にする疾患である。従来の鎮痛薬は、主にオピオイドと非ステロイド性抗炎症薬とを含む。オピオイドは、鎮痛作用が強いが、長期的に使用すると、耐性、依頼性および依存性になりやすく、呼吸阻害および中枢性鎮静等の副作用がある。非ステロイド性抗炎症薬は、中程度の鎮痛作用のみ発揮するとともに胃腸出血および心臓毒性等の反応も有する。
【０００４】
ＡＮＫＴＭ１とも呼ばれるＴＲＰＡ１は、ＴＲＰイオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである。ＴＲＰＡ１は、主に背側根神経（ＤＲＧ）、三叉神経（ＴＧ）および迷走神経（ＶＧ）の一次感覚ニューロンに分布し、ペプチドエネルギー（神経ペプチドＣＧＲＰとＳＰおよび神経栄養因子受容体ＴｒｋＡが豊富であり）と非ペプチドエネルギーニューロン（プリン受容体Ｐ２Ｘ３、ニュールツリン（Ｎｅｕｒｔｕｒｉｎ）、アルテミン（Ａｒｔｅｍｉｎ）、ＭｒｇファミリーのＧタンパク質カップリング受容体およびＧＤＮＦ受容体ファミリーのＧＦＲα１とＧＦＲα２とを共発現）は、すべて発現する。分布された人間のシステムから見ると、ＴＲＰＡ１は、末梢神経系、呼吸器系、胃腸系および泌尿器系で高度に発現し、これらの臓器組織に異常な機能が現れる場合、ＴＲＰＡ１チャネルの発現と機能とも、一般に同時に異常が発生する。ＴＲＰＡ１は、冷刺激、化学的刺激および機械的刺激を内向き電流に変換し、一連の生理学的機能を引き起こし、様々な痛みの感覚の形成に関与することができる。
【０００５】
炎症は、血管系を備えた生体組織が損傷因子に対して発生する防御反応であり、ここで、例えば、プロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）、セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）、およびブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）等の炎症性メディエーターの刺激は、炎症によって局所的な疼痛を引き起こす主な原因である。炎症性痛みは、特定の慢性疾患の共通の問題であり、臨床的には、まだ効果的な治療法が不足している。動物実験の研究によると、ＴＲＰＡ１が炎症性反応に関与し、炎症性疼痛で重要な役割を果たし、ＴＲＡ１特異的遮断剤を使用することにより、ラットの炎症性疼痛反応を大幅に軽減することができる。喘息と咳との病因は、研究が進むにつれてますます明らかになっている。現在の研究から見ると、ＴＲＰＡ１は、喘息と咳との発生で重要な役割を果たしている。細胞の内因性因子または外因性因子のいずれかで、喘息と咳とを誘発する化合物は、ＴＲＰＡ１を活性化することができる。ＴＲＰＡ１の拮抗剤は、喘息の症状を軽減することができ、気道過敏性を遮断することができる。
【０００６】
主な内臓感覚としての内臓痛は、しばしば内臓に機械的牽引、痙攣、虚血または炎症などの刺激によって引き起こされる。例えば、大腸炎、直腸拡張またはストレス等の様々な内臓過敏症動物モデルを通じて、ＴＲＰＡ１が内臓過敏症の調節に関与することを確認した。神経性疼痛は、中枢神経系または末梢神経系の損傷または疾患によって引き起こされる疼痛症候群であり、主に痛覚過敏、異常な痛覚過敏および自発的な疼痛等として現れる。炎症性痛みとは異なり、神経性疼痛は、炎症の中心リンクの血管反応とは関係なく、末梢神経の損傷によって引き起こされることが多い神経系の損傷と機能障害とに依存する。近年、ますます多くの研究は、ＴＲＰＡ１チャネルが、例えば、糖尿病性ニューロパシーと化学療法薬とによって引き起こされるニューロパシー等の様々な神経性疼痛において重要な役割を果たすことを示した。最近の研究によると、ＴＲＰＡ１は、歯痛、片頭痛等の疼痛にも仲介的な役割を果たし、ＴＲＰＡ１拮抗剤の投与により疼痛の症状を大幅に緩和することができることを示した。
【０００７】
ＴＲＰＡ１は、人システムに広く分布し、発現しているため、その機能的重要性は自明である。以上のＴＲＰＡ１に関与する生理学的機能に加えて、これまでに報告されたＴＲＰＡ１阻害剤の適応症の開発は、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎮咳、鎮痒、アレルギー性鼻炎、耳の疾患、抗糖尿病および尿失禁等に関する。ＴＲＰＡ１は、疼痛治療の新しい標的であることがもう証明され、現在、当該標的に対する薬物はまだ市販されていないため、疼痛は、難治性疾患に属する。
したがって、当技術分野では、疾患の治療効果を改善するために、ＴＲＰ標的（特に、ＴＲＰＡ１標的）のための治療薬物を開発することが緊急に必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＴＲＰチャネルを標的（特に、ＴＲＰＡ１標的）とする新規構造を有する化合物およびその用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様は、（Ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの用途を提供し、
ここで、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
【化１】
2021534249.tif 000003
式Ｉ：
式において、
Ａは、
【化２】
2021534249.tif 000004
または
【化３】
2021534249.tif 000005
基であり、ここで、環Ｂは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基（Ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、環Ｄは、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基（Ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、Ａが置換または非置換の芳香族構造である場合、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
【００１０】
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アシル基（Ａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６エステル基（Ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐ）であり、またはＲ１、Ｒ２および隣接するＮ原子は、置換または非置換のＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯまたはＳ原子を含み、
【００１１】
Ｘは、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｙは、炭素原子または窒素原子であり、
ＸとＹとの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、Ｓ型であり、
【００１２】
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１から４個（好ましくは、１，２，３個であり）水素原子が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基（Ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン、ニトロ基（Ｎｉｔｒｏ  ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（Ｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基（Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４カルボキシル基（Ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ４エステル基（Ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ４アミド基（Ａｍｉｄｏ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（Ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基（Ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ベンジル基（Ｂｅｎｚｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基（好ましくは、Ｃ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基であり）からなる群から選択される置換基によって置換されることを意味する。
【００１３】
別の好ましい例において、Ａは、
【化４】
2021534249.tif 000006
である。
別の好ましい例において、Ａは、ナフタレン環（Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ  ｒｉｎｇ）ではない。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基（Ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換の５−６員ヘテロシクロフェニル基（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換の５−６員複素環および５−６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基（Ｂｅｎｚｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）である。
【００１４】
別の好ましい例において、前記Ｃ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基は、キノリニル基（Ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソキノリニル基（Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、フタルイミド基（Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチエニル基（Ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（Ｉｎｄｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサゾリル基（Ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、キノキサリニル基（Ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イミダゾピリジル基（Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはベンズイミダゾロン基（Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｅ  ｇｒｏｕｐ）である。
【００１５】
別の好ましい例において、前記Ｃ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基は、インダニル基（Ｉｎｄａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロナフチル基（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはジヒドロナフチル基（Ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）を含む。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換のベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはインダニル基である。
別の好ましい例において、ＸとＹとの少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
【００１６】
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。
別の好ましい例において、前記
【化５】
2021534249.tif 000007
は、非置換を有するか、または１〜５個のＲ３置換基を有するヘテロアリール基である。
【００１７】
別の好ましい例において、前記置換は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基（好ましくは、Ｃ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基であり）からなる群から選択される１から４個の置換基（好ましくは、１，２，３個であり）によって置換されることを意味する。
【００１８】
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基、置換または非置換の５−６員ヘテロシクロフェニル基、置換または非置換の５−６員複素環および５−６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アシル基であり、またはＲ１、Ｒ２と隣接するＮ原子は、カルボキシル基またはＣ２−Ｃ４エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
【００１９】
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ａは、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、アセチル基（Ａｃｅｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、またはＲ１、Ｒ２およびＮ原子は、プロリン基（Ｐｒｏｌｉｎｅ  ｇｒｏｕｐ）またはプロリンメチルエステル基（Ｐｒｏｌｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐ）を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
【００２０】
別の好ましい例において、前記化合物は、
【化６−１】
2021534249.tif 000008
【化６−２】
2021534249.tif 000009
からなる群から選択される。
【００２１】
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、内臓痛、神経性疼痛、線維筋痛症、頭痛、神経痛または癌によって引き起こされる疼痛を含む。
【００２２】
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、線維筋痛症、内臓痛、炎症性疼痛、神経痛，またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記他の疼痛は、線維筋痛症である。
【００２３】
本発明の第２の態様は、化合物，またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、
前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
式Ｉ：
【化７】
2021534249.tif 000010
式において、
Ａは、
【化８】
2021534249.tif 000011
または
【化９】
2021534249.tif 000012
基であり、ここで、環Ｂは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基であり、環Ｄは、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基であり、Ａが置換または非置換の芳香族構造である場合、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
【００２４】
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アシル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ６エステル基であり、またはＲ１、Ｒ２および隣接するＮ原子は、置換または非置換のＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯまたはＳ原子を含み、
【００２５】
Ｘは、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｙは、炭素原子または窒素原子であり、
ＸとＹとの少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、Ｓ型であり、
【００２６】
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１から４個（好ましくは、１，２，３個であり）の水素原子が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基（好ましくは、Ｃ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基であり）からなる群から選択されることを特徴とする。
【００２７】
別の好ましい例において、Ａは、
【化１０】
2021534249.tif 000013
である。
別の好ましい例において、Ａは、ナフタレン環ではない。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基、置換または非置換の５−６員ヘテロシクロフェニル基、置換または非置換の５−６員複素環および５−６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基である。
別の好ましい例において、前記Ｃ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基は、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基またはベンズイミダゾロン基である。
【００２８】
別の好ましい例において、前記Ｃ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基を含む。
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換のベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはインダニル基である。
別の好ましい例において、ＸとＹとの少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
【００２９】
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。
別の好ましい例において、前記
【化１１】
2021534249.tif 000014
は、非置換を有するか、または１〜５個のＲ３置換基を有するヘテロアリール基である。
【００３０】
別の好ましい例において、前記置換は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基（好ましくは、Ｃ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基であり）からなる群から選択される１から４個の置換基（好ましくは、１，２，３個であり）によって置換されることを意味する。
【００３１】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基、置換または非置換の５−６員ヘテロシクロフェニル基、置換または非置換の５−６員複素環および５−６員ヘテロアリール基、または置換または非置換のＣ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アシル基であり、またはＲ１、Ｒ２と隣接するＮ原子は、カルボキシル基またはＣ２−Ｃ４エステル基によって置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
【００３２】
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ａは、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基である。
【００３３】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、アセチル基であり、またはＲ１、Ｒ２およびＮ原子は、プロリン基またはプロリンメチルエステル基を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
【００３４】
別の好ましい例において、前記化合物は、
【化１２−１】
2021534249.tif 000015
【化１２−２】
2021534249.tif 000016
からなる群から選択される。
【００３５】
本発明の第３の態様は、薬物組成物を提供し、前記組成物は、本発明の第２の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む。
【００３６】
本発明の第４の態様は、本発明の第２の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを調製するための方法を提供し、前記方法は、不活性溶媒中で、中間体ＩＩをＲ１−ＮＨ−Ｒ２化合物と反応させて、前記化合物を形成する段階を含み、
【化１３】
2021534249.tif 000017
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および「＊」の定義は、本発明の第２の態様に記載される通りである。
【００３７】
別の好ましい例において、前記方法は、
【化１４】
2021534249.tif 000018
不活性溶媒中で、モノフルオロによって置換されるキノリンまたはモノフルオロによって置換されるイソキノリンを、３−（メチルアミノ基）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールと反応させて、化合物ＩＡまたはＩＢを形成する段階を含む。
【００３８】
別の好ましい例において、前記方法は、以下の段階を含む。
【化１５】
2021534249.tif 000019
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および「＊」の定義は、本発明の第２の態様に記載される通りであり、
【００３９】
（ａ）段階、不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物Ａ−ＯＨを、１−（Ｒ３−５員アリールヘテロイル）−３−クロロ−プロパノールと反応させて、中間体ＩＩを形成し、
（ｂ）段階、次のグループから選択される任意の反応を実行して、化合物ＩｃまたはＩＥを形成し、
（ｂ−１）段階、不活性溶媒中で、中間体ＩＩを、Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２と反応させて、化合物Ｉｃを形成し、または
（ｂ−２）段階、不活性溶媒中で、中間体ＩＩを、フタルイミドと反応させて、中間体ＩＩＩを形成し、中間体ＩＩＩをヒドラジン分解して、化合物Ｉｃを形成し、または
（ｂ−３）段階、不活性溶媒中で、中間体ＩＩを、プロリンメチルエステルと反応させて、化合物ＩＥを形成する。
（ｃ１）段階、不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、Ｉｃを酢酸と反応させて化合物ＩＤを形成する。
【００４０】
別の好ましい例において、前記方法は、
不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、Ｉｃを、酢酸と反応させて、化合物ＩＤを形成する（Ｃ１）段階をさらに含む。
別の好ましい例において、前記方法は、
不活性溶媒中で、塩基の存在下で、化合物ＩＥを加水分解反応させて、化合物ＩＦを形成する（Ｃ２）段階をさらに含む。
【００４１】
本発明の第５の態様は、中間体を提供し、前記中間体は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの構造を有し、
【化１６】
2021534249.tif 000020
または
【化１７】
2021534249.tif 000021
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３および「＊」の定義は、本発明の第２の態様に記載される通りである。
【００４２】
本発明の第６の態様は、本発明の第五態様に記載の前記中間体を調製するための方法を提供し、
【化１８】
2021534249.tif 000022
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および「＊」の定義は、本発明の第２の態様に記載される通りであり、
（１）前記方法は、
（ｉ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物Ａ−ＯＨを、１−（Ｒ３−５員アリールヘテロイル）−３−クロロ−プロパノールと反応させて、中間体ＩＩ形成する段階を含み、
または（２）前記方法は、
（ｉ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物Ａ−ＯＨを、１−（Ｒ３−５員アリールヘテロイル）−３−クロロ−プロパノールと反応させて、中間体ＩＩ形成する段階と、および
（ｉｉ）不活性溶媒中で、中間体ＩＩを、フタルイミドと反応させて、中間体ＩＩＩを形成する段階とを含む。
【００４３】
本発明の第７の態様は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法を提供し、前記は方法は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明の第２の態様に記載の化合物，またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する段階を含む。
【００４４】
本発明の第８の態様は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害するための方法または一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための方法を提供し、前記方法は、本発明の第２の態様に記載の化合物，またはその薬学的に許容される塩，またはそのプロドラッグを、必要とする対象に投与する段階を含む。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１Ａ−１Ｅ】ＴＲＰＡ１活性の阻害における本発明の化合物Ｉｃ−３、Ｉｃ−４、Ｉｃ−８  Ｉｃ−２３およびＩｃ−２４の用量効果関係を示すグラフである。
【図２】マウスホルマリン疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉｃ−１０の鎮痛活性の結果を示す。
【図３】マウスホットプレート疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉｃ−２３の鎮痛活性の結果を示す。
【図４】マウス線維筋痛症モデルにおける化合物Ｉｃ−１およびデュロキセチンの鎮痛活性の結果を示し、Ｍｅａｎ±ＳＤ、ｎ＝１２、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１を溶媒対照グループと比較する。
【００４７】
【図５】酢酸による身もだえ痛のマウスモデルにおける化合物Ｉｃ−１、デュロキセチン、インドメタシンおよびアニソダミンコリンの鎮痛活性の結果を示す。
【図６】ラットＳＮＬモデルにおける化合物Ｉｃ−１およびガバペンチンの鎮痛活性の結果を示す。
【図７】マウスホルマリンモデルにおける様々な用量でのフェーズＩＩ（１０〜６０分間）期間での化合物Ｉｃ−１およびデュロキセチンの添加時間の統計結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究を通じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを初めて予期せずに開発し、前記化合物は、式Ｉの構造を有する。実験によると、本発明の化合物がＴＲＰチャネルに対して有意な阻害効果を有することを示した。本発明の化合物は、ＴＲＰ（特に、ＴＲＰＡ１）標的に関連する疼痛等を効果的に治療することができる。これに基づいて、本発明を完了した。
【００４９】
用語
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「Ｒ１」、「Ｒ１」および「Ｒ１」は、同じ意味を有し、互いに置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
【００５０】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」または「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」という用語は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基，または類似の基等の１〜６個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチルオキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ‐ブトキシ基、ｔｅｒｔ‐ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基，または類似の基等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
【００５１】
本明細書に使用されるように、「Ｃ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基」という用語は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基等の類似の基を含む６〜１２個の炭素原子を有する基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへプチル基または類似の基等の３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基（単環、二環または多環式環系を含む）を指す。
【００５２】
本明細書に使用されるように、「Ｃ２−Ｃ６エステル基」という用語は、例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯ−、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ８，または類似の基等のＣ１−Ｃ５アルキル基−ＣＯＯ−構造を有する基または−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ５アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。
【００５３】
本明細書に使用されるように、「Ｃ２−Ｃ４アミド基」という用語は、例えば、ＣＨ３−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ２Ｈ５−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ３Ｈ８−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３Ｈ８，または類似の基等のＣ１−Ｃ３アルキル基−ＣＯ−ＮＨ−構造を有する基または−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。
【００５４】
本明細書に使用されるように、「Ｃ２−Ｃ４アシル基」という用語は、例えば、ＣＨ３−ＣＯ−、Ｃ２Ｈ５−ＣＯ−、Ｃ３Ｈ８−ＣＯ−，または類似の基等のＣ１−Ｃ３アルキル基−ＣＯ−構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、ピペリジン基、テトラヒドロピロリル基，または相似基等の３−７個のシクロ炭素原子および１−３個のヘテロ原子（好ましくは、一つの窒素原子、すなわち、Ｒ１およびＲ２に共同に隣接する窒素原子を含み）を有する単環および多環式複素環（好ましくは、単環複素環）を指す。
【００５５】
本明細書に使用されるように、「５−７員炭素環」という用語は、任意の安定的な５、６または７員単環、二環または多環であり、炭素環は、飽和、部分的飽和および不飽和の環であることができるが、芳香族の環であることはできない。前記炭素環の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロへプチル基、シクロヘプテニル基、アダマンチル基、シクロオクチル基、シクロオクテニル基、シクロオクタジエニル基、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［４．４．０］デカン、ビシクロ［４．４．０］オクタン、フルオレニル基およびインダニル基を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書に使用されるように、「複素環」という用語は、任意の安定的な単環、二環または多環（例えば、５、６または７員）であり、複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数（例えば、１〜３）のヘテロ原子を含み、複素環は、飽和、部分的飽和、不飽和の環であることができるが、芳香族の環であることはできない。
【００５７】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」および「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基」という用語は、１〜６個および１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基の一个または複数の水素原子が、例えば、モノクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロプロパンまたは類似の基等のハロゲン基によって置換されることを意味する。
【００５８】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ４カルボキシル基」という用語は、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯＨ，または類似の基等のＣ１−Ｃ３アルキル基−ＣＯＯＨ構造の基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。
【００５９】
本明細書に使用されるように、「Ｃ６−Ｃ１２アリール基」という用語は、例えば、フェニル基、ナフタ基、ビフェニル基、または類似の基等の環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環または二環式芳香族炭化水素基を指す。
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール基」という用語は、任意選択で置換されたアリールを指し、例えば、それは、例えば、ピロリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾールまたは類似の基等の少なくとも一つのヘテロ原子および少なくとも一つの炭素原子を含む環を有する５から７員の単環式環系である。
【００６０】
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
本明細書に使用されるように、「置換」という用語は、基上の水素原子が非水素原子基で置き換えられることを意味するが、原子価要件が満たされ、科学的に安定な化合物が置換によって形成される。本明細書において、本明細書で「置換された」と明示的に記載されていない限り、すべての置換基は、非置換であると解釈されるべきである。
本明細書に使用されるように、
【化１９】
2021534249.tif 000023
と
【化２０】
2021534249.tif 000024
とは、同じ意味を有し、両方とも、非置換または１〜５個（好ましくは、１〜３個）のＲ３置換基を有するヘテロアリール基を表す。
【００６１】
同様に、本発明において、置換基は、結合が原子価要件に違反しない限り、任意の原子上で親基または基質に結合することができ、親基または基質の水素原子は、同じ原子にあることができ、異なる原子にあることもできることを理解されたい。
本明細書に使用されるように、数値範囲Ｐ１からＰ２について、当該範囲は、端点Ｐ１およびＰ２だけでなく、端点Ｐ１とＰ２との間の任意の数値点もさらに含む。なお、Ｐ１とＰ２との両方が正の数である場合、整数ｎに対して、当該数値範囲は、端点Ｐ１とＰ２との間の任意の整数の数値点を含む。例えば、整数ｎに対して、その数値範囲が１〜１０である場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０を含み、数値範囲３〜７は、３、４、５、６および７を含む。代表的に、基に対して、Ｃ３−Ｃ７は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５  Ｃ６、およびＣ７を含む。
【００６２】
有効成分
本明細書に使用されるように、「本発明化合物」、「本発明的３−アリールオキシ−３−アリール−プロピルアミン化合物」、または「式Ｉの化合物」は、交換して使用することができ、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述の成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
【００６３】
本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１に対して阻害作用を有するだけでなく、ＴＲＰファミリーの他のメンバーに対しても一定の阻害作用を有する。
【００６４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、薬物として使用に適した酸または塩基とによって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩とを含む。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と酸とによって形成される塩であり、塩の形成に適した酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機酸、および例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と塩基によって形成される金属塩であり、塩の形成に適した塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウム等の無機塩基、および例えば、アンモニア、トリエチルアミンおよびジエチルアミン等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
本発明の好ましい化合物は、以下の表１から選択される任意の化合物を含む。
【００６５】
【表１−１】
2021534249.tif 000025
【００６６】
【表１−２】
2021534249.tif 000026
【００６７】
【表１−３】
2021534249.tif 000027
【００６８】
【表１−４】
2021534249.tif 000028
【００６９】
【表１−５】
2021534249.tif 000029
【００７０】
【表１−６】
2021534249.tif 000030
【００７１】
調製方法
本発明は、本発明の式Ｉに示される３−アリールオキシ−３−アリール−プロピルアミン化合物ＩＡ〜ＩＦの調製方法をさらに提供する。
本発明は、上記化合物を調製するための中間体ＩＩ〜ＩＩＩの調製方法をさらに提供する。
【００７２】
具体的な合成策略は次のとおりである。
ＩＡとＩＢとの合成：
【化２１】
2021534249.tif 000031
（Ｓ）−３−（メチルアミノ基）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールのジメチルスルホキシド溶液にカリウムｔｅｒｔ‐プトキシドを加え、１０〜２０分間撹拌し、異なる位置にフッ素置換キノリンまたはイソキノリンを加え、８０〜１２０℃で一晩反応させた。反応終了後、反応系に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物ＩＡとＩＢとを得た。
【００７３】
Ｉｃの合成：
【化２２】
2021534249.tif 000032
【００７４】
式において、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および「＊」は、上記で定義されたとおりである。
１）Ｃ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリールフェノールまたは脂肪環含有フェノール、１−（Ｒ３−５員アリールヘテロイル）−３−クロロ−プロパノールおよびトリフェニルホスフィンを、無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下でアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを２０〜２５℃に移して一晩反応させた。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、中間体ＩＩを得た。
【００７５】
２）中間体ＩＩを飽和ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液に溶解し、５０〜７０℃の温度下で一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン溶液に溶解し、４０％メチルアミン水溶液を加え、２０〜２５℃で一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉを得た。
【００７６】
３）中間体ＩＩ、フタルイミドカリウム塩およびヨウ化ナトリウムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に溶解し、７０−９０℃で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、中間体ＩＩＩを得た。
【００７７】
４）中間体ＩＩＩをメタノール溶液に溶解し、ヒドラジン水和物を加え、２０〜２５℃で一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉを得た。
５）酢酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、４−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンを無水ジクロロメタン溶液に溶解し、室温で１時間攪拌した後、Ｉｃ−２３のジクロロメタン溶液をシステムに加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物ＩＤを得た。
【００７８】
６）中間体ＩＩ、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムをアセトニトリル溶液に溶解し、窒素保護下で６０〜８０℃で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物ＩＥを得た。
【００７９】
７）化合物ＩＥおよび水酸化ナトリウムを、水とテトラヒドロフランとの混合溶液に溶解し、３０〜５０℃で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、反応系を希塩酸でｐＨ＝６〜８に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、化合物ＩＦを得た。
【００８０】
化合物塩の合成
本発明に記載の式Ｉに示された化合物は、従来の方法により、その薬学的に許容される塩に変換することができ、例えば、上記化合物の溶液に対応する酸の溶液を加え、塩の形成が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、本発明の前記化合物の対応する塩を得ることができる。
【００８１】
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞膜上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭＬおよびＴＲＰＰサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
研究によると、ＴＲＰＡ１チャンネルタンパク質は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患に関連し、ＴＲＰＡ１は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患を治療する標的である。
【００８２】
用途
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＰＲ）を阻害する方法、および一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明の上記式Ｉの化合物は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防または治療することができる。
【００８３】
本発明において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患の例は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患をふくむが、これらに限定されない。代表的に、前記疼痛は、急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、内臓痛、神経性疼痛、線維筋痛症、頭痛（例えば、片頭痛および筋肉緊張性疼痛等）、神経痛（例えば、三叉神経痛、糖尿病性疼痛および帯状疱疹後神経痛等）、または癌によって引き起こされる疼痛を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
好ましい実施例において、本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的方法を提供し、例えば、インビトロ培養システムにおいて、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明の前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する方法を含む。
【００８５】
本発明は、治療的または非治療的であり得る一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害するための方法をさらに提供する。一般に、当該方法は、本発明の前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを、必要とする対象に投与する段階を含む。
好ましくは、前記対象は、ヒトとヒト以外の哺乳動物（げっ歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌおよびネコ等）とを含む。
【００８６】
組成物および投与方法
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。前記組成物は、薬物組成物、食品組成物、栄養補助食品および飲料組成物等を含むが、これらに限定されない。
典型的には、前記組成物は、薬物組成物であり、前記薬物組成物は、本発明による式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
【００８７】
本発明において、薬物組成物の剤型は、経口製剤、注射剤および外用製剤を含むが、これらに限定されない。
代表的には、錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェアおよび膜剤を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは動物の使用に適しており、必ず十分な純度および十分に低い毒性を有する、一つまたは複数の相容性個体、半固体、液体またはゲル充填剤を指す。「相容性」とは、薬物の効力を著しく低下させることなく、薬物組成物中の各成分および薬物の有効成分、ならびにそれらの相互混合を指す。
【００８８】
本発明において、前記担体は、特に限定されず、本技術分野で一般的に使用される材料を選択するか、または従来の方法で調製するか、または市場から購入することができることを理解されたい。薬学的に許容される担体の部分的例は、セルロースおよびその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース等）、ゼラチン、タルク、固形潤滑剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油およびオリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトールおよびソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーン）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、緩衝剤、キレート剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、抗菌剤およびパイロジェンフリー水等を含む。
【００８９】
代表的に、薬物の有効成分に加えて、液体剤型は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等を含む。これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤等の補助剤も含むことができる。
【００９０】
薬物製剤は、投与方法と一致する必要がある。本発明の薬剤は、他の併用治療剤とともに使用（使用前、使用中または使用後を含み）することができる。薬物組成物または製剤を使用する場合、安全かつ有効な量の薬物を、所望の対象（例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物）に投与され、前記安全かつ有効な量は、一般的に少なくとも約１０μｇ／kg体重であり、ほとんどの場合、約８ｍｇ／kg体重を超えなく、好ましくは、当該投与量は、約１０μｇ／kg体重〜約１ｍｇ／kg体重である。もちろん、具体的投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮する必要があり、これらのすべては、熟練した医師のスキル範囲内にある。
【００９１】
本発明の主な利点は次のとおりである。
（ａ）本発明は、構造が新規で、優れたＴＲＰチャネル阻害活性を有する式Ｉの化合物を提供する。
（ｂ）本発明の化合物は、鎮痛等の優れたインビボ効力を有する。
（ｃ）本発明の化合物は、毒性が低く、活性が高いため、安全ウィンドウがもっと大きい。
（ｄ）本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有する。
（ｅ）本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
（ｆ）本発明の化合物は、経口投与に適する。
【００９２】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。
【００９３】
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−８−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物ＩＡ−１）
【化２３】
2021534249.tif 000033
２５７ｍｇの（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを、１０ｍｌのジメチルスルホキシド溶液に溶解し、１６８ｍｇのカリウムｔｅｒｔ‐プトキシドを加え、室温で１５分間攪拌し、８８３ｍｇの８−フルオロキノリンを加え、９０℃で一晩反応させた。反応完了後、反応系に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）、２１７ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は４８．５％である。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９５】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−６−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物ＩＡ−２）
【化２４】
2021534249.tif 000034
８−フルオロキノリンを６−フルオロキノリンに置き換えたことを除いて、，他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１と同じであり、１６１ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は３６．１％である。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，６．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，６．９  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９７】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−４−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物ＩＡ−３）
【化２５】
2021534249.tif 000035
８−フルオロキノリンを４−フルオロキノリンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１と同じであり、１５７ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は３０．１％である。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９９】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物ＩＡ−４）
【化２６】
2021534249.tif 000036
８−フルオロキノリンを５−フルオロキノリンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１と同じであり、１６１ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は３５．９％である。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．０，５．３  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０１】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（イソキノリン−４−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物ＩＢ−１）
【化２７】
2021534249.tif 000037
８−フルオロキノリンを４−フルオロイソキノリンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１と同じであり、１４１ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は３１．５％である。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９４−５．８６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０３】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物ＩＢ−２）
【化２８】
2021534249.tif 000038
８−フルオロキノリンを８−フルオロイソキノリンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１と同じであり、得到１５２ｍｇ  の表題化合物を褐色油の形態で得、収率は３３．９％である。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝６．４，６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，６．９  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０５】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物ＩＢ−３）
【化２９】
2021534249.tif 000039
８−フルオロキノリンを５−フルオロイソキノリンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１と同じであり、１６３ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は３６．４％である。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０７】
実施例８
（Ｓ）−７−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンゾフラン（中間体ＩＩ−１）
【化３０】
2021534249.tif 000040
４８０ｍｇの（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール、３６４ｍｇの７−ヒドロキシベンゾフランおよび７８４ｍｇのトリフェニルホスフィンを、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下で、５８９μｌのアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを室温に移して、一晩反応させた。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、６００ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得，収率は７５．４３％である。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｔ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．２，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０９】
実施例９
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１）
【化３１】
2021534249.tif 000041
６００ｍｇの中間体ＩＩ−１を、飽和ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液に溶解し、一晩還流した。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を２０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液に溶解し、２ｍｌの４０％のメチルアミン水溶液を加え、一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）、２００ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は、３３．９６％である。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１１】
実施例１０
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２）
【化３２】
2021534249.tif 000042
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを、（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、２００ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は３３．９％である。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１３】
実施例１１
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（フラン−３−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−３）
【化３３】
2021534249.tif 000043
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（フラン−３−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、１００ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は９．８９％である。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，７．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．０，５．５  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１５】
実施例１２
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（フラン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−４）
【化３４】
2021534249.tif 000044
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（フラン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、３０ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は３．２２％である。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１２．４，７．０  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１７】
実施例１３
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−５）
【化３５】
2021534249.tif 000045
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、１６０ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は１４．２４％である。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１．８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１９】
実施例１４
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−６）
【化３６】
2021534249.tif 000046
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、３００ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は２０．８４％である。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１２．０，６．７  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１．７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
実施例１５
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−７）
【化３７】
2021534249.tif 000047
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを３−クロロ−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、Ｉｃ−７のラセミ体を得た後、キラル分割の方法により６０ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は６．７２％である。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８．７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２３】
実施例１６
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−８）
【化３８】
2021534249.tif 000048
メチルアミン水溶液をジメチルアミンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例９と同じであり、１３０ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は３４．６７％である。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−５．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝２１．７，７．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝２０．５，６．８  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２５】
実施例１７
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−９）
【化３９】
2021534249.tif 000049
７−ヒドロキシベンゾフランを４−ヒドロキシベンゾフランに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、１５ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は１．４０％である。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．４  Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２７】
実施例１８
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１０）
【化４０】
2021534249.tif 000050
７−ヒドロキシベンゾフランを４−インダノールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、１６ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率是は９．９％である。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，７．３  Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｐ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２９】
実施例１９
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（３−チエニル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１１）
【化４１】
2021534249.tif 000051
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１８と同じであり、６０ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は８．６％である。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．８，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．４  Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．１，３．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３１】
実施例２０
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（２−フリル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１２）
【化４２】
2021534249.tif 000052
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（フラン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１８と同じであり、１０ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は４．２％である。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１２．５，７．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３３】
実施例２１
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（３−フリル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１３）
【化４３】
2021534249.tif 000053
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（フラン−３−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１８と同じであり、１３ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は４．６％である。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，７．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１．６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３５】
実施例２２
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（２−チアゾリル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１４）
【化４４】
2021534249.tif 000054
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを３−クロロ−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１８と同じであり、Ｉｃ−１４のラセミ体を得た後、キラル分割の方法により、３５ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は、５．９％である。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８８．８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３７】
実施例２３
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１５）
【化４５】
2021534249.tif 000055
メチルアミン水溶液をジメチルアミンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１８と同じであり、２１ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は１０．１％である。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝２０．０，６．５  Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，７Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１．７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３９】
実施例２４
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１６）
【化４６】
2021534249.tif 000056
７−ヒドロキシベンゾフランを５−インダノールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、１５ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は９．７％である。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，７．４  Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４１】
実施例２５
（Ｓ）−３−（テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）−  Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１７）
【化４７】
2021534249.tif 000057
７−ヒドロキシベンゾフランをテトラヒドロナフトールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、３０ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は１３．６％である。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１．７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４３】
実施例２６
（Ｓ）−（３−（５，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−１８）
【化４８】
2021534249.tif 000058
７−ヒドロキシベンゾフランを５，８−ジヒドロナフトールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、６５ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は２５．３％である。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１０．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，４Ｈ），２．９１−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４５】
実施例２７
（Ｓ）−２−メチル−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物Ｉｃ−１９）
【化４９】
2021534249.tif 000059
７−ヒドロキシベンゾフランを４−ヒドロキシ−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、１６３ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は３６．４％である。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４７】
実施例２８
（Ｓ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−  ８  −オキシ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２０）
【化５０】
2021534249.tif 000060
７−ヒドロキシベンゾフランを８−ヒドロキシイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、４３ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は１１．７％である。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７．７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４９】
実施例２９
（Ｓ）−４−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（化合物Ｉｃ−２１）
【化５１】
2021534249.tif 000061
７−ヒドロキシベンゾフランを４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、４３ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は９．４％である。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８  Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５１】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノキサリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２２）
【化５２】
2021534249.tif 000062
７−ヒドロキシベンゾフランを５−フルオロキノキサリンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、２３０ｍｇの表題化合物を褐色油の形態で得、収率は４０．５％である。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９．８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
実施例３１
（Ｓ）−２−（３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体ＩＩＩ−１）
【化５３】
2021534249.tif 000063
１６０ｍｇの中間体ＩＩ−１、３０３ｍｇのフタルイミドカリウム塩および２５ｍｇのヨウ化ナトリウムを５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、窒素保護条件下で、９０℃で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）、１４０ｍｇの表題化合物を黄色の個体で得、収率は６３．４９％である。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
実施例３２
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２３）
【化５４】
2021534249.tif 000064
１４０ｍｇの中間体ＩＩＩ−１および８７ｍｇのヒドラジン水和物を５ｍｌのメタノール溶液に溶解し、室温で一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）、３０ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は３１．６３％である。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．５，９．３，５．８  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３．７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
実施例３３
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（フラン−３−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２４）
【化５５】
2021534249.tif 000065
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（フラン−３−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８、３１−３２と同じであり、９０ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は１２．７１％である。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．１，８．１，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｔｄ，Ｊ＝９．４，７．１，５．１  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７．７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
実施例３４
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（フラン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２５）
【化５６】
2021534249.tif 000066
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（フラン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８、３１−３２と同じであり、８５ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は１６．５３％である。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．２４（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｑ，Ｊ＝７．９，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，６．９  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７．６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
実施例３５
（Ｓ）−３（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２６）
【化５７】
2021534249.tif 000067
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８、３１−３２と同じであり、６０ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は１４．５６％である。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．８  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３．７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６３】
実施例３６
（Ｓ）−３（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２７）
【化５８】
2021534249.tif 000068
７−ヒドロキシベンゾフランをベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、２０ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は３．３０％である。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，６．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１２．４，７．０  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
実施例３７
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（フラン−３−イル）−プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２８）
【化５９】
2021534249.tif 000069
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（フラン−３−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１７と同じであり、４０ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得，収率は５．０８％である。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，７．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１．７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６７】
実施例３８
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（オキサゾール−５−イル）プロパン−１−アミン（化合物Ｉｃ−２９）
【化６０】
2021534249.tif 000070
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（オキサゾール−５−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例８−９と同じであり、６３ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は２１％である。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）アセトアミド（化合物ＩＤ）
【化６１】
2021534249.tif 000071
１９ｍｇの酢酸、５９ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、３８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび５２ｍｇのトリエチルアミンを、５ｍｌの無水ジクロロメタン溶液に溶解し、室温で１時間攪拌した後、７０ｍｇのＩｃ−２３を含む５ｍｌのジクロロメタン溶液をシステムに加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）、１８ｍｇの表題化合物を黄色油の形態で得、収率は２２．２９％である。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１５．８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７１】
実施例４０
（（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）−Ｌ−プロリンメチルエステル（化合物ＩＥ）
【化６２】
2021534249.tif 000072
１００ｍｇの中間体ＩＩ−１、１１３ｍｇのＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩、２８３ｍｇの炭酸カリウムおよび１０ｍｇのヨウ化ナトリウムを、５ｍｌのアセトニトリル溶液に溶解し、窒素保護条件下で７５℃で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）、１６ｍｇの表題化合物を無色油の形態で得、収率は１２．１５％である。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０，１．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５３．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝４９．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７３】
実施例４１
（（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）−Ｌ−プロリン（化合物ＩＦ）
【化６３】
2021534249.tif 000073
１００ｍｇの化合物ＩＥ、５０ｍｇの水酸化ナトリウムを、１５ｍｌの水とテトラヒドロフランとの混合溶液に溶解し、４０℃で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、反応系を希塩酸でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、３３．７ｍｇの表題化合物無色油の形態で得、収率は３５％である。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．４，２．９  Ｈｚ，３Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．６，１０．９，５．１  Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，１０．６  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７５】
比較例１
以下式Ｃ１の化合物の簡単な調製を提供
式Ｃ１：
【化６４】
2021534249.tif 000074
（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試薬および調製方法は実施例１８と同じであり、１４ｍｇの化合物Ｃ１を得、収率は１８％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，７．５  Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７６】
実施例４２
ＴＲＰＡ１の阻害活性
本実施例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質ＴＲＰＡ１に対する本発明のいくつかの実施例の化合物の阻害活性を試験した。ここで、陽性対照化合物は、式Ａの化合物（ＷＯ２０１００７５３５３）を採用する。
式Ａの化合物：
【化６５】
2021534249.tif 000075
【０１７７】
方法は次のとおりである。
ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａ（ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出による試験方法：ＴＲＰＡ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）  Ｓ  ＨＣｌ、２００μｇ／ｍＬのハいグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）  Ｂおよび１０％のＦＢＳ血清を含むＤＭＥＭ培地を使用し、Ｔ１７５の培養フラスコに入れ、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が〜８０％に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムとを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回リンスし、３ｍｌのトリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて２分間消化し、７ｍｌの培養液を加えて消化を終了する。１５ｍｌの遠心チューブに細胞を集め、８００  ｒｐｍで３分間遠心し、上澄みを除去した後、細胞を適量の細胞外液に再懸濁し、細胞密度を２〜３×１０６／ｍＬに制御し、ＩＷＢ実験に使用する。細胞外液処方（ｉｎ  ｍＭ）：１４０  ＮＡＣｌ、５  ＫＣｌ、１ｍｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、０．５  ＥＧＴＡおよび１０  グルコース（Ｇｌｕｃｏｓｅ）（ｐＨ  ７．４）、細胞内液処方（ｉｎ  ｍＭ）：１４０  ＣｓＣｌ、１０  ＨＥＰＥＳ、５  ＥＧＴＡ、０．１  ＣＡＣｌ２および１ｍｇＣｌ２（ｐＨ  ７．２）。アンホテリシンＢと実験当日用ＤＭＳＯを使用して２８ｍｇ／ｍＬを作成し、次に細胞内液を使用して最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬを作成した。
【０１７８】
ＩＷＢ実験において、ポピュレーションパッチクランプ（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｃｈ  ｃｌａｍｐ、ＰＰＣ）プレートを使用し、すべての検出プロセスは、機器によって自動的に完了する。即ち、ＰＰＣプレートの３８４ウェルに細胞外液追加し、ＰＰＣプレート下、すなわち、プレナム（ｐｌｅｎｕｍ）に細胞内液を加えた後、６Ｌの細胞液を加えて密封試験を行い、最後にプレナムの細胞内液を、アンホテリシンＢを含む細胞内液に置き換え、密封された細胞に穴を開けた後、細胞全体の記録モードを形成する。ＴＰＲＡ１電流を記録するためのサンプリング周波数は１０ｋＨｚであり、細胞は、０ｍＶでクランプされ、電圧刺激コマンド（チャネルプロトコル（ｃｈａｎｎｅｌ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ））は、−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの３００  ｍｓのランプ（ｒａｍｐ）電圧であり、この電圧刺激は、１０秒ごとに与えられ、ｍＴＲＰＡ１電流は、３００  Ｍ  ＡＩＴＣによって誘導される。
【０１７９】
データ記録と電流振幅測定の導出は、ＩＷＢソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．５．３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）によって完了した。密封インピーダンスが２０ＭΩ未満のウェルは、記録データに統計されない。元の電流データは、リーク低減のためにソフトウェアによって修正され、ＴＲＰＡ１電流振幅は、＋１００ｍＶで測定される。実験の各ＰＰＣプレートには、陽性対照としてＨＣ０３００３１の投与量効果データがあり、例えば、ＨＣ０３００３１のＩＣ５０値は、過去に各プレートで得られたＩＣ５０の平均値の３倍を超えた場合、再測定される。化合物の投与量効果曲線とＩＣ５０とは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  ＤＩＥｇｏ、ＣＡ）によってフィッティング計算される。
【０１８０】
実験結果
本発明のいくつかの化合物は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａ（ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出の試験方法により、ＩＣ５０阻害活性試験を行い、活性データは、表２に示され、ＴＲＰＡ１活性を阻害するいくつかの代表性化合物の用量効果関係は、図１Ａ〜１Ｅに示される。
【０１８１】
【表２】
2021534249.tif 000076
ここで、活性：ＩＣ５０（μＭ）：
５０〜１００：＋
２０−５０：＋＋
１０−２０：＋＋＋
５−１０：＋＋＋＋
１−５：＋＋＋＋＋
【０１８２】
結果によると、本発明の化合物がＴＲＰＡ１に対して強力な阻害活性を示し、そのうち１１の化合物がＴＲＰＡ１に対して１〜１０μＭの間に半分の有效阻害濃度ＩＣ５０を有し、図１Ａ〜１Ｅから、ＴＲＰＡ１に対してＩｃ−３、Ｉｃ−４、Ｉｃ−８、Ｉｃ−２３およびＩｃ−２４の化合物の的半分の有效阻害濃度ＩＣ５０は５μＭ未満であることをわかることができ、したがって、本発明の式Ｉの化合物は、ＴＲＰＡ１に対して強力な阻害活性を有することを得ることができる。
なお、Ｓ配置化合物Ｉｃ−１０と対応するＲ配置化合物（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニル）プロパン−１−アミン、およびＳ配置Ｉｃ−２３と対応するＲ配置化合物（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミンの試験結果によると、Ｒ型化合物ＩＣ５０とＳ型化合物とのＩＣ５０の比は、２以上である。これは、Ｓ配置の本発明の化合物がＴＲＰＡ１に対しうる阻害活性がより高いことを示唆する。
【０１８３】
なお、化合物Ｉｃ−１０（ヘテロアリール基
【化６６】
2021534249.tif 000077
含有）と化合物Ｃ１（フェニル基含有）との活性比（化合物Ｃ１のＩＣ５０／化合物Ｉｃ−１０のＩＣ５０）は、約２．５倍であり、これは、ヘテロアリール基含有の本発明の化合物（例えば、Ｉｃ−１０）は、ＴＲＰＡ１に対する阻害活性がより高いことを示す。
【０１８４】
なお、Ａ基がナフタレン環である化合物（例えば、デュロキセチン）と比較して、化合物Ｉｃ−１０（Ａ基は、ベンゾ脂環式環）と化合物Ｉｃ−３、化合物Ｉｃ−２３と化合物Ｉｃ−１（ここで、Ａ基は、すべてベンゾヘテロアリール基）のＩＣ５０値は、大幅に減少した。具体的には、化合物Ｉｃ−１０、化合物Ｉｃ−３、化合物Ｉｃ−２３または化合物Ｉｃ−１のいずれか一つの化合物のＩＣ５０に対するＳ型デュロキセチンのＩＣ５０の比例は、約２．８〜６．８である（注意：Ｒ型デュロキセチンのＩＣ５０は、４８．５μＭであり、Ｓ型デュロキセチンのＩＣ５０は、２４．７４μＭである）。これは、Ａ基がベンゾ脂環式環またはヘテロアリール基である本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１に対する阻害活性がより高い（約２．８〜６．８倍を増加した）ことを示す。
【０１８５】
同様に、本発明者らは、手動パッチクランプ試験法により、Ｓ型デュロキセチンと化合物Ｉｃ−１０とのＴＲＰＡ１阻害活性を測定した。自動パッチクランプ試験法の試験結果と同様に、手動パッチクランプ試験法において、Ｓ型デュロキセチンのＩＣ５０と化合物Ｉｃ−１０とのＩＣ５０の比は、４．３６／１．１２＝３．９である。
【０１８６】
同様に、本発明者らは、手動パッチクランプ試験法により、化合物Ｉｃ−１のＴＲＰＡ１阻害活性をさらに測定し、測定方法はつぎのとおりである。
【０１８７】
ヒトＴＲＰＡ１チャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３安定細胞株を、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）  Ｓ  ＨＣｌ、２００μｇ／ｍＬのハいグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）  Ｂおよび１０％のＦＢＳ血清を含むＤＭＥＭ培地を使用し、Ｔ７５の培養フラスコに入れ、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が〜８０％に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムとを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回リンスし、２ｍｌのトリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて２分間消化し、８ｍｌの培養液を加えて消化を終了する。１５ｍｌの遠心チューブに細胞を集め、８００ｒｐｍで３分間遠心し、上澄みを除去した後、細胞を適量の細胞外液に再懸濁する。
【０１８８】
手動パッチクランプ検出は、室温条件下で、ＨＥＫＡシステム（Ｐａｔｃｈ  Ｍａｓｔｅｒソフトウェア）とＥＰＣ−１０増幅器を組み合わせて、ＴＲＰＡ１安定細胞株の全細胞電流を記録する。全細胞記録用の内液処方（ｍＭ）：１４０  ＣｓＣｌ、１０  ＨＥＰＥＳ、５  ＥＧＴＡ、０．１  ＣＡＣｌ２および１ｍｇＣｌ２（ｐＨ  ７．２、浸透圧２９５−３００  ｍＯｓｍ）、記録用の外液は、ＣＡ２＋フリー設定（ｍＭ）を使用し：１４０  ＮＡＣｌ、５  ＫＣｌ、０．５  ＥＧＴＡ、１ｍｇＣｌ２、１０  グルコースおよび１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４、浸透圧３００−３１０  ｍＯｓｍ）。パッチクランプ記録に使用されるガラス微小電極の抵抗は、２〜４  ＭΩであり、サンプリング周波数は、１０  ｋＨｚであり、フィルター周波数は、２．９  ｋＨｚであり、細胞クランプは、０ｍＶであり、電圧刺激コマンド（チャネルプロトコル）は、−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの３００  ｍｓの線形電圧であり、その後０ｍＶのクランプ電位に戻り、この記録は、２秒ごとに行い、ｈＴＲＰＡ１電流は、１００μＭ  ＡＩＴＣによって誘導され、電流記録の精度を確保するために、記録中に直列抵抗に対して６０％の補償を行う。
【０１８９】
データ記録と電流振幅測定の導出は、Ｐａｔｃｈ  Ｍａｓｔｅｒソフトウェアによって完了した。密封インピーダンスが５００  ＭΩ未満の細胞は、データに統計されない。元の電流データは、リーク低減のためにソフトウェアによって修正され、ｈＴＲＰＡ１電流振幅は、＋１００ｍＶで測定される。化合物の投与量効果曲線とＩＣ５０とは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０２（ＧｒＡｐｈＰＡｄ  ＳｏｆｔｗＡｒｅ、ＳＡｎ  ＤＩＥｇｏ、ＣＡ）によってフィッティング計算される。
【０１９０】
手動パッチクランプ試験結果
自動パッチクランプ試験法の試験結果と同様に、手動パッチクランプ試験法において、Ｓ型デュロキセチンのＩＣ５０と化合物Ｉｃ−１とのＩＣ５０の比は、４．３６μＭ／０．４３μＭ＝１０．１４である。
【０１９１】
実施例４３
細胞毒性試験
本実施例において、Ｉｃ−１０とＩｃ−１との化合物の肝臓細胞毒性と神経細胞毒性を測定する実験は、つぎのとおりである。
【０１９２】
ＨｅｐＧ−２とＳＨ−ＳＹ５Ｙとの細胞を用意し、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベーター内で１０ｃｍｄｉｓｈで培養し、トリプシンは、再懸濁細胞を消化してカウントし、１００μｌ／ウェルのシステムで、８０００ｃｅｌｌｓの量で、９６ウェルのプレートに細胞を移す。３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベーター内で２４時間培養し、化合物グラジエント濃度システムを用意し、２倍希釈し、システムは、１００μｌ／ウェルである。第１日目に９６ウェルプレート細胞培養システムの上清を除去し、新しく構成された薬物濃度システムを、培養細胞の培養プレートウェル内（二重の複数のウェルを設定）に対応追加する。３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベーター内で７２時間培養する。細胞培養が完了した後、９６ウェルプレートの細胞培養システムの上清を除去し、１００μｌの検出溶液（１０％ＣＣＫ−８を含む培地）を各ウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベーター内で１時間インキュベートし、完了後、取り出し、ｅｎｚｙｍｅ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで４５０  ｎｍの吸光度を測定する。データを処理し、細胞毒性を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍでＩＣ５０を計算し、細胞毒性の計算公式は、次のとおりである。細胞毒性（％）＝［Ａ（０投与）−Ａ（投与）］／［Ａ（０投与）−Ａ（空白）］×１００
【０１９３】
Ａ（投与）：細胞、ＣＣＫ−８溶液および薬物溶液を有するウェルの吸光度
Ａ（空白）：培地およびＣＣＫ−８溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
Ａ（０投与）：細胞およびＣＣＫ−８溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
【０１９４】
実験結果
Ｉｃ−１０およびＩｃ−１の化合物の肝臓細胞毒性（ＨｅｐＧ２細胞）および神経細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）毒性の結果によると、
デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０、μＭ）に対してそれぞれ３３μＭおよび２８μＭであるが、本発明のＩｃ−１およびＩｃ−１０の化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０、μＭ）は、約６０〜１２０μＭであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が有意に低く、化合物がデュロキセチンの毒性作用の約１／２または１／３に過ぎないことを示す。これは、本発明の化合物が優れた安全性を有することを示唆する。
【０１９５】
実施例４４
鎮痛活性試験実験
本実施例において、本発明の化合物Ｉｃ−１０および化合物の鎮痛活性実験は、マウスホルマリン疼痛モデルによって試験され、方法は次のとおりである。
【０１９６】
３０匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（雄、９週間）を選択し、マウスをランダムに三つのグループに分け：それぞれ溶媒対照グループ（ビヒクル（ｖｅｈＩｃｌｅ）、生理食塩水）、デュロキセチングループ（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ、５−ＨＴ再摂取およびＮＥ再摂取阻害剤）およびＩｃ−１０グループ（本発明の化合物Ｉｃ−１０）である。実験を開始する前に、マウスを絶食絶水させる必要なく７２時間実験環境に適応させた。試験薬は２０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内注射によって与えられ、次にマウスを透明で換気されるプレキシガラスシリンダーに１時間置き、次にマイクロインジェクターで各グループのマウスの左後足底に２０μｌの４％ホルマリン溶液を注射し、ミニカメラでマウスの足の疼痛反応をリアルタイムで記録した。マウスが左足を持ち上げる（１分間／回）、振る（２分間／回）および舐める（３分間／回）回数および左足を舐める時間の長さを疼痛反応の的指標として、それぞれ０〜１０分間（フェーズＩ、急性疼痛期）および１０〜６０分間（フェーズＩＩ、炎症性疼痛期）の二つの期間の累積スコアリングおよび足舐め時間を観察および記録し，統計分析を行った。
【０１９７】
実験結果
マウスホルマリン疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉｃ−１０の鎮痛活性の結果は図２に示された。結果から、添加時間統計検出指標において、２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、本発明の化合物Ｉｃ−１０は、フェーズＩ（０〜１０分間）とフェーズＩＩ（１０〜６０分間）との両方において明確かつ強力な鎮痛活性を示し、生理食塩水グループと比較して、痛みによるマウスの足舐めの行動をほぼ完全に阻害し、鎮痛活性は、臨床薬デュロキセチンと同等である。
【０１９８】
実施例４５
マウスホットプレート疼痛試験実験
本実施例において、本発明の化合物Ｉｃ−２３、Ｉｃ−１０およびＩｃ−１等の化合物鎮痛活性実験は、Ｃ５７マウスホットプレート疼痛モデルによって試験され、方法は次のとおりである。
【０１９９】
１．動物スクリーニング
ＳＰＦグレードの雄のＣ５７マウスを選択し、ホットプレートの温度を５５±０．１  ℃で一定に調整し、１０−３０  秒以内に足舐め等の疼痛反応があるマウス（回避するマウスおよびジャンプするマウスを放棄）をスクリーニングする。疼痛反応があると発見したらマウスがやけどしないようにすぐに取り出す。
【０２００】
２．動物グループ分け
スクリーニングされた４０匹の動物の体重を測定し、動物をランダムに四つのグループに分け、それぞれ生理食塩水対照グループ（空白対照グループ）、デュロキセチングループ（陽性対照グループ）、ガバペンチングループ（陽性対照グループ）およびＩｃ−２３グループ（本発明の化合物）である。
【０２０１】
３．サンプル調製
試験化合物は、投与日に新たに調製した。予備溶媒として０．９％ＮＡＣｌ生理食塩水溶液を調製し、必要量の生理食塩水に適量の試験化合物を加えて十分に懸濁し、調整した薬物濃度は、１ｍｇ／ｍｌである。マウスの投与量の標準は、１０ｍｌ／ｋｇ（すなわち、０．１ｍｌ／１０  ｇ）である。
【０２０２】
４．動物投与
腹腔に投与し、動物を投与前に絶食絶水させる必要ない。投与量は、１０ｍｌ／ｋｇである。デュロキセチンおよびＩｃ−２３の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、ガバペンチンの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇである。
【０２０３】
５．ホットプレート実験観察
ホットプレート観察指標は、５５±０．１  ℃でのホットプレート上でのマウスの反応時間（Ｔｉｍｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）である。投与の３時間前、投与後１５分、３０分および６０分でそれぞれ一回記録する。
【０２０４】
６．データ統計および分析
最大可能鎮痛効果％（ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ、ＭＰＥ）を使用して、各化合物の鎮痛効果を評価し、すなわち、ＭＰＥ％＝［（Ｐｏｓｔ  ｄｒｕｇ  ｌａｔｅｎｃｙ−ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）／（３０−ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）］×１００である。様々な時点でのＭＰＥ％を統計する。ＭＰＥ％の数値が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
【０２０５】
実験結果
マウスホットプレート疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉｃ−２３の鎮痛活性の結果は図３に示された。結果から、生理食塩水の対照グループと比較して、本発明の化合物Ｉｃ−２３は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、有意な差があることをわかることができる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物Ｉｃ−２３の鎮痛活性は、６０分以内に１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンより有意に優れ、１０ｍｇ／ｋｇのデュロキセチンの鎮痛效果より優れる。
なお、同じ投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）下で、化合物Ｉｃ−１０およびＩｃ−１の鎮痛活性は、すべてガバペンチンおよびデュロキセチンより優れる。
ホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであるため、本発明の化合物は、急性疼痛に対して優れた治療效果を有する。
【０２０６】
実施例４６
Ｉｃ−１薬物動態試験
本実施例において、デュロキセチンおよびＩｃ−１等の化合物のラットの薬物動態特性を試験し、方法は次のとおりである。
【０２０７】
試験方法：
一定量のサンプルを秤量し、脱イオン水に溶解し、１ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を調製する。雄ＳＤラットを試験動物として使用する。単回静脈（ＩＶ）の注射の用量は、２ｍｇ／ｋｇであり、経口（ＰＯ）投与量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、各グループに３匹のラットを設置する。経口グループは、投与前に１０−１４  時間絶食する。投与後４  時間で給食を再開する。動物の採血時点は、静脈投与、投与前、投与後５、１５、３０分、１、２、４、６、８および２４時間、経口投与、投与前、投与後１５、３０分、１、２、４、６、８および２４時間である。各動物の頸静脈から約０．２５ｍｌの血液を採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを使用する。血液サンプルを採取した後、氷上に置き、血液を遠心分離する（遠心条件：８０００ｒｍｐ、６分、４  ℃）。収集した血漿は、分析前に−８０  ℃で保存する。５０μｌの血漿サンプルを１．５ｍｌの遠心チューブに取り、２５０μｌの内部標準溶液（空白グループは内部標準溶液を加えず、同量のメタノールを加える）を加え、ボルテックスして混合し、１４０００ｒｍｐで５分間遠心分離し、２００μｌの上澄みを取り、９６ウェルサンプルプレートに加え、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。線形回帰分析は、ピーク面積をｙ軸、薬物濃度をｘ軸とする。ピーク面積比と濃度の間の線形関係は、化合物の回帰方程式から得られる相関係数（Ｒ）で表す。薬物の血中濃度データによると、薬物動態計算ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０非コンパートメントモデルを使用して、それぞれ試験物質の薬物動態パラメーターを計算する。
【０２０８】
内部標準作業溶液：４９００００  ｎｇ／ｍＬの濃度の一定量のトルブタミド内部標準ストック溶液を一定量のメスフラスコにピペットで入れ、メタノールでマークダメ希釈して均等に混合し、２００  ｎｇ／ｍＬの濃度の内部標準作業溶液を調製する。
【０２０９】
実験結果
表３に示されたように、各薬物グループの平均血中濃度データに従って、薬物動態計算ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０非コンパートメントモデルを使用して、それぞれ各化合物グループの薬物動態パラメーターを計算する。
【０２１０】
【表３】
2021534249.tif 000078
【０２１１】
表３から、Ｉｃ−１を２ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射した後、サンプリングの最初の時点である０．０８３時間でピーク濃度（Ｃｍａｘ、１７０  ｎｇ／ｍＬ）に達し、消失半減期（Ｔ１／２）は、２．９７時間であり、ＡＵＣ（０−∞）は、４４９時間＊ｎｇ／ｍＬであり、５倍の投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した後。３時間でピーク濃度（Ｃｍａｘ、２６６ｎｇ／ｍＬ）に達し、消失半減期（Ｔ１／２）は、５．６９時間であり、ＡＵＣ（０−∞）は、４０１６時間＊ｎｇ／ｍＬである。ＡＵＣ（０−∞）で計算すると、経口バイオアベイラビリテイは、１７９％である。
【０２１２】
デュロキセチンを２ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射した後、０．０８３時間でピーク濃度（Ｃｍａｘ、１７７  ｎｇ／ｍＬ）に達し、消失半減期（Ｔ１／２）は、１．７７時間であり、ＡＵＣ（０−∞）は、４４９時間＊ｎｇ／ｍＬであり、５倍の投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した後、０．８３時間でピーク濃度（Ｃｍａｘ、７６ｎｇ／ｍＬ）に達し、消失半減期（Ｔ１／２）は、１．８１時間であり、ＡＵＣ（０−∞）は、２２２時間＊ｎｇ／ｍＬである。ＡＵＣ（０−∞）で計算すると、経口バイオアベイラビリテイは、９．９％である。
【０２１３】
以上の結果から、式Ｉの構造を有する本発明の化合物（例えば、化合物Ｉｃ−１）は、デュロキセチンより優れた薬物動態特性を有し、その半減期がより長く、血漿への暴露量はより多く、バイオアベイラビリテイがより良好し、経口投与の開発に適しており、良好な創薬の見通しを有する。
【０２１４】
実施例４７
マウスＩｃＳモデルを介して、線維筋痛症に対する化合物Ｉｃ−１の治療効果を調査する。
【０２１５】
実験方法
１．実験グループ分け
実験グループは、溶媒対照グループ、１０ｍｇ／ｋｇのデュロキセチングループ（陽性対照グループ）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉｃ−１グループ（実施例９で調製された化合物）に分ける。
【０２１６】
２．化合物調製
１０ｍｇ／ｋｇのデュロキセチン：１７ｍｇのデュロキセチンを秤量し、生理食塩水で溶解して８．５ｍｌに希釈し、十分に溶解した後経口投与し、投与量は、５ｍｌ／ｋｇである。
１０ｍｇ／ｋｇのＩｃ−１：１７ｍｇのＩｃ−１を秤量し，生理食塩水で溶解して８．５ｍｌに希釈し、十分に溶解した後経口投与し、投与量は、５ｍｌ／ｋｇである。
【０２１７】
３．動物
実験開始時に体重が１８〜２２ｇの雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを取り、各籠に４匹のマウスを割り当て、自由に飲食できるようにする。各実験グループには、１２匹のマウスがおり、実験マウスは、動物尾標識法で標識される。
【０２１８】
４．実験方法
４．１．モデルの構築
０日目：午後４時３０分に、マウスをステンレススチールメッシュのプレキシガラスボックスに入れ、次にプレキシガラスボックスを冷蔵室（温度４±２℃）に一晩入れる。自由に飲食し、水の代わりに寒天ブロックを使用する。
１日目：午前１０時に、マウスを室温（温度２４±２℃）環境に移して、３０分間置き、次にまた冷蔵室に移して３０分置く。午後４時３０分まで上記手順を繰り返し、マウスを冷蔵室に一晩入れる。
２日目：１日目の手順を繰り返す。
３日目：午前１０時に、マウスを冷蔵室から取り出す。
【０２１９】
４．２．投与
実験のスケジュールに従って化合物をけいこう投与し、投与量は、１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２２０】
４．３．機械的痛覚過敏試験
モデルを構築した後４日目に、動物に対して投与前の機械的痛覚過敏試験を行い。ＰＷＴ値が０．５  ｇを超える動物は除外され、正式な実験に使用されない。モデルを構築した後５日目に、化合物投与の０．５時間後、１時間後、２時間後に動物に対して機械的痛覚過敏試験を行う。
機械的痛覚過敏試験方法は、次のとおりである。
【０２２１】
マウスを個別にプレキシガラスボックスに入れ、ボックスの底部は、マウスの足を試験できるようにするためのメッシュである。試験前に、マウスを１５分間適応させる。適応が完了した後、試験繊維を使用してマウスの左後足の足裏の中心部位を試験する。試験繊維は、２．３６（０．０２ｇ）、２．４４（０．０４ｇ）、２．８３（０．０７）、３．２２（０．１６ｇ）、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）および４．１７（１．４ｇ）の八つの試験強度を含む。試験時に、試験繊維を皮膚に対して垂直に押し、力を加えて繊維を６〜８秒間曲げ、毎回の試験の間隔は、５秒である。試験時に、動物の急速な足の引き抜きは、疼痛反応と記録する。試験繊維が動物の皮膚から離れるとき動物の足の引き抜きも、疼痛反応と記録する。動物が動いたり歩いたりした場合、疼痛反応と記録されなく、試験を繰り返す必要がある。試験時に、まず３．２２（０．１６ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験でより低い強度の試験繊維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験でより高い強度の試験繊維（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９４）を使用する。試験繊維の最大強度は、４．１７（１．４  ｇ）である。
試験結果は、以下の表４に記録され、疼痛反応があるとＸで記録し、疼痛反応がないとＯで記録する。
【０２２２】
【表４】
2021534249.tif 000079
【０２２３】
機械的痛覚過敏は、以下の式を使用して計算される。
５０％反応閾値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋδ））／１００００
Ｘｆ＝試験で使用される最終試験繊維値
ｋ＝テーブル値（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９４，ｐＡｇｅ  ６２）
δ＝平均差
【０２２４】
５．データの収集および分析
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用してデータを収集し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータを分析する。足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
【０２２５】
実験結果
マウスＩＣＳモデルにおける化合物Ｉｃ−１の鎮痛活性の結果は、表５および図４に示される。
【０２２６】
【表５】
2021534249.tif 000080
【０２２７】
表５および図４から、本発明の化合物Ｉｃ−１は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、１時間および２時間の経口投は、ＩｃＳモデルによって引き起こされる機械的痛覚過敏を阻害され得ることがわかる。陽性対照グループと比較して、化合物Ｉｃ−１は、０．５時間、１時間および２時間の三つの試験時間で、すべてデュロキセチンより優れた鎮痛效果を示した。マウスＩｃＳモデルは、線維筋痛症の治療における薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉｃ−１は、繊維筋痛に対して優れた治療効果を有する。
【０２２８】
実施例  ４８
酢酸による身もだえ痛のマウスモデルを介して、内臓痛および炎症性疼痛に対する化合物Ｉｃ−１の治療効果を観察する実験方法
２２〜２５ｇの雄のＩＣＲマウスを取り、投与前に２時間絶食し、絶水しない。すべてのＩＣＲマウスの体重を測定し、ランダムにグループに分け、各グループの動物数は、１０匹である。陰性対照グループは、生理食塩水グループ（ビヒクル、空白対照グループ）であり、陽性対照グループは、１０ｍｇ／ｋｇの投与量のインドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）、１０ｍｇ／ｋｇの投与量のアニソダミン（臨床的に鎮痛活性を有する鎮痙薬）および１０ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇとのデュロキセチンに設定される。試験化合物は、Ｉｃ−１（実施例９で調製された化合物）であり、投与量は、５ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇとに設定される。マウス体重に応じて、経口方法で投与する。投与１時間後、１．５％酢酸溶液（０．１ｍｌ／１０  ｇ）を腹腔内に注射し、その後の３０分以内に各グループのマウスの内臓痛の回数を観察し、マウスに、腹部のくぼみ、体幹と後ろ脚の伸びおよび臀部の上がりを１っ回として記録し、最終に３０分以内に上記現象の回数を統計する。投与後、マウスに観察される内臓痛の回数が少ないほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
【０２２９】
実験結果
酢酸による身もだえ痛のマウスモデル試験は図５に示され、図５から、本発明の化合物Ｉｃ−１（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）は、単回経口投与で酢酸に容る引き起こされるマウス身もだえの反応回数を有意に減少させ、生理食塩水グループ（ビヒクル、空白対照グループ）（４９次）に比較して、有意な差があることがわかる。５ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物Ｉｃ−１において、マウス身もだえ反応の回数は２０回であり、生理食塩水対照グループの４９回の５０％より少なく、このモデルにおける化合物Ｉｃ−１の半数有効投与量（ＥＤ５０）は５ｍｇ／ｋｇ未満である。１０ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物Ｉｃ−１の鎮痛效果（１７回）は、同じ投与量での陽性薬であるインドメタシン（２８回）、アニソダミン（２７回）およびデュロキセチン（２７回）の鎮痛効果より優れ、５ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物Ｉｃ−１の鎮痛效果（２０回）は、２０ｍｇ／ｋｇのデュロキセチンの鎮痛效果（２１回）と同等である。この実験によると、酢酸による身もだえ痛のマウスモデルにおいて、本発明の化合物Ｉｃ−１の鎮痛活性は、陽性対照薬物より有意に優れる。酢酸による身もだえ痛のマウスモデルは、内臓痛および炎症性疼痛の治療における薬物の効力を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉｃ−１は、内臓痛および炎症性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
【０２３０】
実施例４９
ラットＳＮＬモデルを介して、神経痛に対する化合物Ｉｃ−１の治療効果を観察
【０２３１】
実験方法
体重が１５０ｇ〜１８０ｇのＳＰＦグレードの雄のＳＤラットを選択する。手術中は、無菌操作で行う。動物をペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）で麻酔する。動物の腰部位の手術エリアを剃り、ヨードフォアと７０％エタノールとで皮膚を３回消毒する。皮膚が乾いたら、手術を開始する。メスを使用して動物の腰部位の仙骨の後ろを縦に切り、左傍脊柱筋を暴露し、ストレッチャーを使用して筋肉組織を分離して脊椎を暴露する。左脊髄神経Ｌ５とＬ６とを分離し、６〜０の絹糸で結紮し、傷口を縫合する。手術後、動物を電気毛布上に置き、脱水を防ぐために５ｍｌの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら（自由に動き回る）、動物を籠に戻す。
【０２３２】
手術後、動物を実験環境に１５分／日で三日間適応させる。投与１日前に、ラットに対して機械的痛覚過敏のベースライン試験を行い、機械的痛覚過敏を示さなかった動物（足の引き抜き閾値が５ｇを超える）を排除し、ランダムに一つの対照グループおよび二つの実験グループに分けた。
【０２３３】
動物の体重を測定し、投与量で計算し、二つの実験グループには、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチン（ガバペンチンは、現在臨床上に神経痛治療するための第１の選択薬である）と１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉｃ−１ｈ（実施例９で調製された化合物）とを経口投与し、対照グループには、同量の生理食塩水を経口投与する。投与１時間後、機械的痛覚過敏試験を行う。将ラットを個別にプレキシガラスボックスに入れ、ボックスの底部は、ラットの足を試験できるようにするためのメッシュである。試験前に、ラットを１５分間適応させる。適応が完了した後、試験繊維を使用してラットの左足の足裏の中心部位を試験する。試験繊維は、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６  ｇ）、４．０８（１  ｇ）、４．３１（２  ｇ）、４．５６（４  ｇ）、４．７４（６  ｇ）、４．９３（８  ｇ）および５．１８（１５  ｇ）の八つの試験強度を含む。試験時に、試験繊維を皮膚に対して垂直に押し、力を加えて繊維を６〜８秒間曲げ、毎回の試験の間隔は、５秒である。試験時に、動物の急速な足の引き抜きは、疼痛反応と記録する。試験繊維が動物の皮膚から離れるとき動物の足の引き抜きも、疼痛反応と記録する。動物が動いたり歩いたりした場合、疼痛反応と記録されなく、試験を繰り返す必要がある。試験時に、まず４．３１（２  ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験でより低い強度の試験繊維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験でより高い強度の試験繊維を使用する。試験繊維の最大強度は、５．１８（１５  ｇ）である。
【０２３４】
機械的痛覚過敏は、ラットの行動学試験において足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）として表され、以下の式に従って計算される。
５０％閾値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋδ））／１００００
Ｘｆ＝試験で使用される最終試験繊維値
ｋ＝テーブル値
δ＝平均差
【０２３５】
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用し手データを収集し、Ｐｒｉｓｍ  ６．０１（Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．）ソフトウェアを使用してデータを分析する。足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
【０２３６】
実験結果
ラットＳＮＬモデルにおける鎮痛活性の結果は、表６および図６に示される。
【０２３７】
【表６】
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【０２３８】
表６および図６の結果から、生理食塩水の対照グループと比較して、本発明の化合物Ｉｃ−１は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、有意な差があることがわかる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物Ｉｃ−１の鎮痛活性は、投与１時間後の１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンの鎮痛效果と同等である。ラットＳＮＬモデルは、神経痛の治療における薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉｃ−１は、神経痛に対して優れた治療效果を有する。
【０２３９】
実施例５０
マウスホルマリン疼痛モデルを介して、急性疼痛および炎症性疼痛に対する化合物Ｉｃ−１の治療効果観察する実験方法
１００匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（雄、９週間）を取り、ランダムに１０グループに分け、各グループのマウス数は、１０匹であり、マウスホルマリン疼痛モデルのそれぞれデュロキセチングループおよび化合物Ｉｃ−１グループ（実施例９で調製された化合物）である二つの化合物の鎮痛活性試験に使用する。実験を開始する前に、マウスを絶食絶水させる必要なく７２時間実験環境に適応させた。腹腔内注射により試験薬物を投与し、投与量は、それぞれ、
【０２４０】
デュロキセチングループ：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ；
化合物Ｉｃ−１グループ：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照，デュロキセチン空白グループと同じである）、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇに設定される。
【０２４１】
投与後、マウスを透明で換気されるプレキシガラスシリンダーに１時間置いた後、マイクロインジェクターで各グループのマウスの左後足底に２０μｌの４％ホルマリン溶液を注射し、ミニカメラでマウスの足の疼痛反応をリアルタイムで記録した。疼痛反応の指標として左足を舐める時間の長さを取り、それぞれ０〜１０分（フェーズＩ）および１０〜６０分（フェーズＩＩ）の二つの期間での足舐め時間を観察および記録し、統計分析を行い、三つの化合物の半分有效投与量（ＥＤ５０）を計算し、ＥＤ５０は、空白対照グループと比較して、足舐め時間を半分に短縮する薬物投与量を指す。ＥＤ５０値が小さいほど、化合物の鎮痛の有效投与量が低く、その鎮痛效果がよくなることを表す。
【０２４２】
実験結果
マウスホルマリンモデルにおける異なる投与量（１０〜６０分間）での化合物Ｉｃ−１およびデュロキセチンの足舐め時間の統計結果を表７および図７に示される。
【０２４３】
【表７】
2021534249.tif 000082
【０２４４】
表７および図７から、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、本発明の化合物Ｉｃ−１のフェーズＩＩ（１０〜６０分）の足舐め時間は、空白ビヒクルに比較して５０％以上を短縮し、フェーズＩＩの疼痛における鎮痛効力ＥＤ５０は、２．２２ｍｇ／ｋｇであり、フェーズＩＩの疼痛におけるデュロキセチンのＥＤ５０は８．００ｍｇ／ｋｇである。同じ投与量の下で、本発明の化合物Ｉｃ−１の鎮痛活性は、すべてデュロキセチンより有意に優れる。以上のデータから、マウスホルマリン疼痛モデルにおいて、本発明の化合物Ｉｃ−１は、強力な鎮痛活性を示すことがわかる。マウスホルマリンモデルは、急性疼痛および炎症性疼痛の治療における薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉｃ−１は、急性疼痛および炎症性疼痛に対して優れた治療效果を有する。
【０２４５】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
【図１−Ａ】
2021534249.tif 000096
【図１−Ｂ】
2021534249.tif 000097
【図１−Ｃ】
2021534249.tif 000098
【図１−Ｄ】
2021534249.tif 000099
【図１−Ｅ】
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【図２】
2021534249.tif 000101
【図３】
2021534249.tif 000102
【図４】
2021534249.tif 000103
【図５】
2021534249.tif 000104
【図６】
2021534249.tif 000105
【図７】
2021534249.tif 000106
【国際調査報告】
2021534249.tif 000107
2021534249.tif 000108
2021534249.tif 000109
2021534249.tif 000110
2021534249.tif 000111
2021534249.tif 000112
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