(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：2021524466.tif 000276又はその薬学的に許容される塩（式中、変数Ｙ１〜Ｙ６、Ｘ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ２〜Ｒ３、及びＲ６は、本明細書に記載される通りの意味を有する）と、そのような化合物を含有する組成物と、そのような化合物及び組成物を用いるための方法と、を提供する。この化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患を治療するために、特に疼痛を治療するために有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する。
2021524466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021524466.tif 000253
、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｚ１はＮであり、かつＺ２はＣ（Ｒ４）であるか、又はＺ１はＣ（Ｒ５）であり、かつＺ２はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、及びハロからなる群から選択され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｚは、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒｚは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ９）２及び−Ｎ（Ｒ１０）３＋−Ｗ、並びにそのアミンオキシドからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ８）２−であり；かつＹ２は、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）２−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−からなる群から選択されるか；又は、Ｙ１は、−Ｎ（Ｒ９）−及び−Ｏ−からなる群から選択され；かつＹ２は、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−であり；
ｎは、０、１、及び２からなる群から選択され；
Ｙ３及びＹ６は、各々、−Ｃ（Ｒ８）２−であり；
Ｙ４及びＹ５は、各々、−Ｃ（Ｒ８）−であり；
各Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜１５員ヘテロアリール、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−ＳＯ２−Ｒｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−Ｎ（Ｒｅ）２、５〜６員複素環、及び−Ｌ−Ｃ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され；各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−Ｌ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、ベンジル、５〜１５員ヘテロアリール、５〜６員複素環、及びＣ１−Ｃ６アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）チオ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、及び４〜６員複素環からなる群から各々独立して選択される１〜４個の置換基Ｒｘで任意に置換されるか；又は、隣接する炭素上にある２個のＲ８が一緒になって二重結合を形成し；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６−Ｃ１２アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるか；又は、２個のＲ９基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される４〜１０員複素環を形成し、このＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６−Ｃ１２アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるか；又は、２個のＲ１０基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される４〜１０員複素環を形成し、このＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される４〜７員複素環からなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され；前記フェニル又はベンジルのフェニル環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；かつ、
Ｗ−は、対イオンである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2021524466.tif 000254
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2021524466.tif 000255
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉｃ）の化合物：
【化４】
2021524466.tif 000256
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉｄ）の化合物：
【化５】
2021524466.tif 000257
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）の化合物：
【化６】
2021524466.tif 000258
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉｆ）の化合物であって、
【化７】
2021524466.tif 000259
式中、ｒが、１、２、３、若しくは４である、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉｇ）の化合物であって、
【化８】
2021524466.tif 000260
式中、ｒが、１、２、３、若しくは４である、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉｈ）の化合物であって、
【化９】
2021524466.tif 000261
式中、ｒが、１、２、３、若しくは４である、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
１個のＲ８が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項１〜３及び６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、若しくはＣ３−６シクロアルキルであるか、又はハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、エチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、トリフルオロメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｈ若しくはＣｌであるか、又はハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｈ若しくはＣｌであるか、又はハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、若しくはＣ３−６シクロアルキルであるか、又はハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜５及び１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、エチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルである、請求項１〜５及び１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち１つが、Ｈ以外であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の残りが、各々、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｈ以外であり、かつＲ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈ以外であり、かつＲ２、Ｒ４、及びＲ５が、各々、Ｈである、請求項１〜１２及び１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、Ｈ以外であり、かつＲ２、Ｒ３、及びＲ５が、各々、Ｈである、請求項１〜１２及び１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ５が、Ｈ以外であり、かつＲ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々、Ｈである、請求項１〜５、１０〜１２、及び１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち１つが、トリフルオロメチルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される５員ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される６員ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるピリミジン環である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ６が、ピリミジン環である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
各Ｒ９が、水素及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜８及び１０〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
各Ｒ９が、水素である、請求項１〜８及び１０〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
各Ｒ９が、メチルである、請求項１〜８及び１０〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣ（Ｒ４）である、請求項１〜５及び１０〜３０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｚ１がＣ（Ｒ５）であり、Ｚ２がＮである、請求項１〜５及び１０〜３０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１〜３及び１０〜３０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
前記基
【化１０】
2021524466.tif 000262
が、以下：
【化１１】
2021524466.tif 000263
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記基
【化１２】
2021524466.tif 000264
が、以下：
【化１３】
2021524466.tif 000265
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記基
【化１４】
2021524466.tif 000266
が、以下：
【化１５】
2021524466.tif 000267
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
前記基
【化１６】
2021524466.tif 000268
が、以下：
【化１７】
2021524466.tif 000269
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ９）２であり、式中、前記Ｘの２つのＲ９基が、それらが両方結合している窒素と共に、ピロリジン−１−イル環又はピペリジン−１−イル環を形成する、請求項１〜８、１０〜２７、３１〜３３、及び３６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
以下：
【化１８】
2021524466.tif 000270
2021524466.tif 000271
2021524466.tif 000272
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
以下：
【化１９】
2021524466.tif 000273
2021524466.tif 000274
2021524466.tif 000275
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、哺乳動物における疾患又は状態の治療方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４３】
前記疾患又は状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患又は状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、前記哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４６】
哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であって、前記方法が、前記細胞を、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項４７】
哺乳動物におけるそう痒の治療方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４８】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、又はこれらの組合せからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬品の製造のための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４９】
本明細書で上に記載される通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月１１日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８２２９８、及び２０１８年５月２２日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０８７８３７に対する優先権を主張する。上記の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳動物における療法に有用な有機化合物、及び特に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患又は状態、並びにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態を治療するのに有用であるナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
【０００３】
電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気的興奮性細胞における活動電位を開始させる膜貫通タンパク質であり、かつ正常な感覚、感情、思考、及び動作に必要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、「Ｎａｔｕｒｅ」（２００１年）、第４０９巻、第９８８〜９９０頁）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットに関連する高度に処理されたアルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能には充分であるが、チャネル開閉の動力学及び電圧依存性は、ベータサブユニットにより一部修飾される（Ｇｏｌｄｉｎら、「Ｎｅｕｒｏｎ」（２０００年）、第２８巻、第３６５〜３６８頁）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングによって、１０の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４つのベータサブユニットが特定された（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、「Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ」（２００４年）、第２５３巻、及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．ら、「Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．」（２００３年）、第２０巻、第７５７７〜８５頁）。
【０００４】
タンパク質のナトリウムチャネルファミリは広く研究されており、いくつかの活動的な体機能に関与することが示されている。この分野の研究は、チャネル機能及び活性における主な変化をもたらし、最終的に主な病態生理学的状態をもたらし得るアルファサブユニットのバリアントを特定した。タンパク質のこのファミリのメンバは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と表記される。
【０００５】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は神経内分泌細胞から最初にクローニングされ（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．ら（１９９５年）「ＥＭＢＯ  Ｊ．」、第１４巻、第６号、第１０８４〜９０年）、ラットＮａＶ１．７は褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」（１９９７年）及び第９４巻、第１５２７〜１５３２頁）、ラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．ら（１９９７年）、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、第２７２巻、第２３号、第１４８０５〜９頁）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に侵害受容器、並びに嗅覚ニューロン及び交感ニューロンにおいて発現される。ＮａＶ１．７の阻害又は遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒら、上述）。同様に、ヒトにおける機能喪失変異は、個体が炎症性及び神経障害性疼痛の両方に耐性である、先天性無痛症（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｐａｉｎ：ＣＩＰ）をもたらす（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ」（２００６年）、第４４４巻、第８９４〜８９８号、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．ら、「Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．」（２００７年）、第７１巻、第３１１〜３１９頁）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得変異は、原発性紅痛症及び家族性直腸痛の２つのヒト遺伝的疼痛状態において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．」（２００４年）、第４１巻、第３号、第１７１〜４頁）。加えて、チャネル開閉の時間及び電圧依存性に対する非常にわずかな効果を有する単一ヌクレオチド多型（Ｒ１１５０Ｗ）が、痛覚に対して大きな効果を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら（２００９年）、「Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ」、第６６巻、第８６２〜６頁；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら、「Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ」（２０１０年）、第１０７巻、第５１４８〜５３頁）。様々な痛覚状態を有する患者の約１０％が、疼痛に対してより強い感受性を付与する対立遺伝子を有し、したがって、ＮａＶ１．７の遮断により応答する可能性があり得る。ＮａＶ１．７は感覚及び交感ニューロンの両方において発現されるため、増強された痛覚は高血圧などの循環器障害を伴うであろうと予想され得るが、相関関係は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の両方は、ヒトの疼痛応答が自律神経機能の摂動よりもＮａＶ１．７電流の変化に、より感受性であることを示唆する。
【０００６】
ナトリウムチャネル遮断薬は疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．」（２００４年）、第６１巻、第１号、第５５〜７１頁を参照されたい。遺伝的及び機能的研究は，哺乳動物における疼痛シグナル伝達に対する主要な寄与因子としてＮａＶ１．７の活性を支持する証拠を提供している。（Ｈａｊｊら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１３年）、第１４巻、第４９〜６２頁；及びＬｅｅら、「Ｃｅｌｌ」（２０１４年）、第１５７巻、第１〜１２頁を参照されたい）。現在、診療所での有害副作用が最小限の疼痛の治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬の数は現状では限られている。したがって、疼痛の治療に有用な選択的電位開口型ナトリウムチャネル調節因子（例えば、ＮａＶ１．７の調節因子）の必要性が残る。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、本発明は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する新規化合物を提供する。
第１の実施形態（実施形態１；Ｅ１と略す）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021524466.tif 000003
である本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｚ１はＮであり、かつＺ２はＣ（Ｒ４）であるか、又はＺ１はＣ（Ｒ５）であり、かつＺ２はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、及びハロからなる群から選択され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｚは、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒｚは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ９）２及び−Ｎ（Ｒ１０）３＋−Ｗ、並びにそのアミンオキシドからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ８）２−であり；かつＹ２は、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）２−、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−からなる群から選択されるか；又は、Ｙ１は、−Ｎ（Ｒ９）−及び−Ｏ−からなる群から選択され；かつＹ２は、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−であり；
ｎは、０、１、及び２からなる群から選択され；
Ｙ３及びＹ６は、各々、−Ｃ（Ｒ８）２−であり；
Ｙ４及びＹ５は、各々、−Ｃ（Ｒ８）−であり；
各Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜１５員ヘテロアリール、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−ＳＯ２−Ｒｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−Ｎ（Ｒｅ）２、５〜６員複素環、及び−Ｌ−Ｃ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され；各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−Ｌ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、ベンジル、５〜１５員ヘテロアリール、５〜６員複素環、及びＣ１−Ｃ６アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）チオ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、及び４〜６員複素環からなる群から各々独立して選択される１〜４個の置換基Ｒｘで任意に置換されるか；又は、隣接する炭素上にある２個のＲ８が一緒になって二重結合を形成し；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６−Ｃ１２アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるか；又は、２個のＲ９基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される４〜１０員複素環を形成し、このＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６−Ｃ１２アリールからなる群から独立して選択され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、４〜７員複素環、５〜６員ヘテロアリール、及びＣ６−Ｃ１２アリールは、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されるか；又は、２個のＲ１０基は、それらが両方結合している窒素と一緒に、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される４〜１０員複素環を形成し、このＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシ及びハロからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される４〜７員複素環からなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択され；該フェニル又はベンジルのフェニル環が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；かつ
Ｗ−は、対イオンである。
【０００８】
本発明の第１の実施形態の更なる実施形態（Ｅ２〜Ｅ３５）は以下に記載される。
Ｅ２．該式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2021524466.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩である、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【０００９】
Ｅ３．該式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2021524466.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩である、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１０】
Ｅ４．該式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物：
【化４】
2021524466.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩である、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１１】
Ｅ５．該式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）の化合物：
【化５】
2021524466.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩である、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１２】
Ｅ６．該式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）の化合物：
【化６】
2021524466.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩である、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１３】
Ｅ７．該式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）の化合物であり、
【化７】
2021524466.tif 000009
式中、ｒが、１、２、３、若しくは４である、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１４】
Ｅ８．該式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）の化合物であり、
【化８】
2021524466.tif 000010
式中、ｒが、１、２、３、若しくは４である、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１５】
Ｅ９．該式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｈ）の化合物であり、
【化９】
2021524466.tif 000011
式中、ｒが、１、２、３、若しくは４である、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１６】
Ｅ１０．１個のＲ８が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されるフェニルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、又はＥ６に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１７】
Ｅ１１．Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、若しくはＣ３−６シクロアルキルであるか、又はハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、又はＥ１０に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１８】
Ｅ１２．Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、エチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、又はＥ１０に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００１９】
Ｅ１３．Ｒ２が、トリフルオロメチルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、又はＥ１０に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２０】
Ｅ１４．Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、又はＣ１−６アルキルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、又はＥ１３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２１】
Ｅ１５．Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、又はＣ１−６アルキルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、又はＥ１４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２２】
Ｅ１６．Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、若しくはＣ３−６シクロアルキルであるか、又はハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、又はＥ１５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２３】
Ｅ１７．Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、エチル、シクロプロピル、又はトリフルオロメチルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、又はＥ１５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２４】
Ｅ１８．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち１つが、Ｈ以外であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の残りが、各々、Ｈである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、又はＥ１７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２５】
Ｅ１９．Ｒ２がＨ以外であり、かつＲ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々、Ｈである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、又はＥ１７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２６】
Ｅ２０．Ｒ３がＨ以外であり、かつＲ２、Ｒ４、及びＲ５が、各々、Ｈである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、又はＥ１７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２７】
Ｅ２１．Ｒ４がＨ以外であり、かつＲ２、Ｒ３、及びＲ５が、各々、Ｈである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、又はＥ１７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２８】
Ｅ２２．Ｒ５がＨ以外であり、かつＲ２、Ｒ３、及びＲ４が、各々、Ｈである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、又はＥ１７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００２９】
Ｅ２３．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち１つが、トリフルオロメチルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、又はＥ２２に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３０】
Ｅ２４．Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される５員ヘテロアリールである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、又はＥ２３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３１】
Ｅ２５．Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される６員ヘテロアリールである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、又はＥ２３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３２】
Ｅ２６．Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるピリミジン環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、又はＥ２３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３３】
Ｅ２７．Ｒ６が、ピリミジン環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、又はＥ２３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３４】
Ｅ２８．各Ｒ９が、水素及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、又はＥ２７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３５】
Ｅ２９．各Ｒ９が、水素である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、又はＥ２７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３６】
Ｅ３０．各Ｒ９が、メチルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、又はＥ２７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３７】
Ｅ３１．Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣ（Ｒ４）である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、又はＥ３０に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３８】
Ｅ３２．Ｚ１がＣ（Ｒ５）であり、Ｚ２がＮである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、又はＥ３０に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００３９】
Ｅ３３．Ｚが、−Ｏ−である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、又はＥ３０に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００４０】
Ｅ３４．該基
【化１０】
2021524466.tif 000012
が、以下：
【化１１】
2021524466.tif 000013
からなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００４１】
Ｅ３５．該基
【化１２】
2021524466.tif 000014
が、以下：
【化１３】
2021524466.tif 000015
からなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００４２】
Ｅ３６．該基
【化１４】
2021524466.tif 000016
が、以下：
【化１５】
2021524466.tif 000017
からなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００４３】
Ｅ３７．該基
【化１６】
2021524466.tif 000018
が、以下：
【化１７】
2021524466.tif 000019
からなる群から選択される、Ｅ１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００４４】
Ｅ３８．Ｘが−Ｎ（Ｒ９）２であり；式中、該Ｘの２つのＲ９基が、それらが両方結合している窒素と共に、５員ピロリジン−１−イル環又は６員ピペリジン−１−イル環を形成する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、又はＥ３６に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【００４５】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、哺乳動物における疾患又は状態の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様では、該疾患又は状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はこれらの組合せからなる群から選択される。本発明の別の態様では、該疾患又は状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【００４７】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４８】
別の態様では、本発明は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法を提供し、本方法は、細胞を、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００４９】
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるそう痒の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００５０】
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００５１】
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛の予防ではないが治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様では、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、又はこれらの組合せからなる群から選択される。本発明の別の態様では、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患又は状態に関連する疼痛である。
【００５２】
別の態様では、本発明は、動物における疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患若しくは精神疾患、又はそれらの組合せの治療若しくは予防方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００５３】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、又はこれらの組合せからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬品として使用するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、又はこれらの組合せからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬品を製造するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５５】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途指示のない限り、表記される炭素原子の数（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチルなどが挙げられる。
【００５７】
用語「アルコキシ」とは、従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。
【００５８】
用語「アルキルチオ」とは、従来の意味で使用され、硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。
【００５９】
用語「ハロ」とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途指示のない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
【００６０】
用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、又は６）ハロ基で置換されているアルキルを指す。例えば、この用語は、１つ以上のハロ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。用語Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００６１】
用語「（ハロアルキル）チオ」とは、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、又は６）ハロ基で置換され、硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキルを指す。
【００６２】
用語「ハロシクロアルキル」とは、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、又は６）ハロ基で置換されているシクロアルキルを指す。例えば、この用語は、１つ以上のハロ基で置換されている３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含む。用語Ｃ１〜Ｃ６ハロシクロアルキルの非限定的な例には、１−フルオロシクロプロピルが含まれる。
【００６３】
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、単一の全炭素芳香族環又は多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、又は６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、又は芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）も含む。かかる多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分で１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）のオキソ基で任意に置換される。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。上に定義されるように、多重縮合環系の付加点は、環の芳香族環又は炭素環部分を含む、環系の任意の位置であってもよいことを理解するべきである。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、及びアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「炭素環」又は「カルボシクリル」とは、３〜７個の炭素原子を有する、単一飽和（すなわち、シクロアルキル）又は単一部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）全炭素環（すなわち、（Ｃ３−Ｃ７）炭素環）を指す。用語「炭素環」又は「カルボシクリル」はまた、多重縮合、飽和及び部分不飽和全炭素環系（例えば、２、３、又は４つの炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６〜２０個又は６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）及び多環式炭素環（例えば、最大約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素環を含む。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。例えば、多環式炭素環は、スピロ接続を形成するために単一の炭素原子を介して（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、融合接続を形成するために２個の隣接炭素原子を介して（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランなどの炭素環）、又は架橋接続を形成するために２個の隣接しない炭素原子を介して（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）、互いに接続され得る。「炭素環」又は「カルボシクリル」はまた、１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）のオキソ基でも任意で置換することができる。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３−１２炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３−８炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３−６炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３−５炭素環を含む。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環状Ｃ５−１２アルカン、及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。一実施形態では、用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する単一飽和全炭素環を指す。炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、環に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのかかる芳香族環を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下に更に記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香族環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在することができるが、但し、環が芳香族であることを条件とする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、多重縮合環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）も含み、ここで、上に定義されるように、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成するため）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成するため）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成するため）から選択される１つ以上の環と縮合されて多重縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一芳香族環又は多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール（単一芳香族環又は多重縮合環系）はまた、ヘテロアリール環内に約５〜２０員又は約５〜１５員又は約５〜１０員も有し得る。かかる多重縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分で１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のオキソ基で任意で置換され得る。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解するべきである。多重縮合環系（ヘテロアリールに関して上に定義されるように）の付加点は、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、又は炭素環部分を含む、多重縮合環系の任意の位置であってもよいことも理解するべきである。ヘテロアリール又はヘテロアリールの多重縮合環系の付加点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリール又はヘテロアリールの多重縮合環系の任意の好適な原子であってもよいことも理解するべきである。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む単一芳香族環を指す。例えば、この用語は、１個以上のヘテロ原子を含む５員及び６員の単環式芳香族環を含む。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、フリル、チアゾール、ピリミジン、オキサゾール、及びチアジアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」とは、本明細書で使用される場合、環に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一飽和又は部分不飽和環を指し、ここで、原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択され、本用語はまた、少なくとも１つのかかる飽和又は部分不飽和環を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下に更に記載される。したがって、本用語は、環に、約１〜６個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子の単一飽和又は部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、又は７員環）を含む。環は１つ以上（例えば、１、２、又は３つ）のオキソ基で置換されてもよく、硫黄及び窒素原子はそれらの酸化形態でも存在し得る。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「複素環」とは、多重縮合環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）も含み、ここで、単一複素環（上に定義されるように）は、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成するため）、及びアリールから選択される１つ以上の基と縮合されて多重縮合環系を形成することができる。したがって、複素環（単一飽和若しくは単一部分不飽和環、又は多重縮合環系）は、複素環の環内に約２〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。かかる多重縮合環系は、多重縮合環の炭素環又は複素環部分で１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）のオキソ基で任意で置換され得る。多重縮合環系の環は、原子価要求により可能な場合、融合、スピロ及び架橋結合を介して互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解するべきである。したがって、複素環（単一飽和若しくは単一部分不飽和環、又は多重縮合環系）は、複素環系の環内に約３〜２０個の原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。多重縮合環系（複素環に関して上に定義されるように）の付加点は、環の複素環、アリール、及び炭素環部分を含む、多重縮合環系の任意の位置であってもよいことも理解するべきである。複素環又は複素環の多重縮合環系の付加点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、複素環又は複素環の多重縮合環系の任意の好適な原子であってもよいことも理解するべきである。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２−４複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、用語「複素環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式、飽和又は部分不飽和の３〜８員環を指す。例えば、この用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式、飽和又は部分不飽和、４、５、６、又は７員環を含む。複素環の非限定的な例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキシラン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。用語「９員又は１０員ヘテロ二環」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のヘテロ原子を有する部分不飽和又は芳香族の融合二環式環系を指す。例えば、９員又は１０員のヘテロ二環という用語は、１個以上のヘテロ原子を含む５員又は６員の飽和、部分不飽和、又は芳香族環に融合したベンゾ環を有する二環式環系を含む。
【００６７】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書で使用される場合、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。窒素及び硫黄は、可能であれば、酸化形態であり得る。
【００６８】
用語「キラル」とは、本明細書で使用される場合、鏡像パートナの重ね合せできない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」とは、それらの鏡像パートナと重ね合せできる（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）分子を指す。
【００６９】
用語「立体異性体」とは、本明細書で使用される場合、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる、化合物を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、化学構造において結合と交わる波線
【表１】
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は、波線結合が化学構造において交わる結合の、分子の残部への付加点を示す。
【００７１】
「ジアステレオマ」とは、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。ジアステレオマの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィなどの高分解能分析手順の下で分離され得る。
【００７２】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００７３】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、「ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」（１９８４年）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク）及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（ニューヨーク、１９９４年）に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマ、鏡像異性体、及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）又はｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも称され、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることがある。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在していない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性がない２つの光学異性体種の等モル混合物を指す。
【００７４】
本明細書における化合物式中の結合が非立体化学的様式（例えば、平らに）で描かれる場合、該結合が結合される原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書における化合物式中の結合が、定義された立体化学的様式（例えば、太字、太字くさび、破線、又は破線くさび）で描かれる場合、立体化学的結合が結合される原子は、別段の記載がない限り、示される絶対立体異性体に富んでいることが理解されるべきである。一実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも５１％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも８０％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも９０％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも９５％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも９７％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも９８％であり得る。別の実施形態では、化合物は、示された絶対立体異性体の少なくとも９９％であり得る。
【００７５】
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、本明細書で使用される場合、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００７６】
用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用される場合、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００７７】
用語「保護基」とは、本明細書で使用される場合、化合物上の特定の官能基を遮断又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基に付加された置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、及びニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその用途の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク（２００６年）を参照されたい。
【００７８】
用語「哺乳動物」とは、本明細書で使用される場合、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、本明細書に説明される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、そのままでか又は好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を充分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、自然発生アミンなどを含む、一級、二級、及び三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのままでか又は好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７７年）第６６巻、第１〜１９頁を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩か、又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
【００８０】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理特性において、種々の塩形態とは異なるが、さもなければ塩は、本発明の目的に関して、化合物の親形態と同じである。
【００８１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、生理条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供するそれらの化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に定置されるときに、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【００８２】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、三文字記号によって一般的に表記される２０の自然発生アミノ酸を含み、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【００８３】
更なる種類のプロドラッグもまた、包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含むこの発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ら（１９９６年）、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１９巻、第１１５頁に概略されているように、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に転換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルであるため、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意に置換されるアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９６年）第３９巻、第１０頁に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じるラジカルから独立して選択される）などの基で置き換えることが挙げられる。
【００８４】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、（ａ）「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第巻４２第３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；（ｂ）「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、第１１３〜１９１頁（１９９１年）；（ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」、第８巻、第１〜３８頁（１９９２年）；（ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第７７巻２８５頁（１９８８年）；並びに、（ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」、第３２巻、第６９２頁（１９８４年）を参照されたく、これらの各々は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【００８５】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝物」とは、指定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して生成された生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、及び酵素的切断などから生じ得る。
【００８６】
代謝物生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に非経口投与すること、代謝が生じるのに充分な時間をおくこと（典型的には約３０秒〜３０時間）、及びその変換生成物を尿、血液、又は他の生物学的試料から単離することにより特定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝物生成物は、さもなければインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
【００８７】
医薬組成物及び投与
上に提供される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加えて、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤とを含む組成物及び薬品も提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用され得る。
【００８８】
用語「組成物」とは、本明細書で使用される場合、特定量の特定成分を含む生成物、並びに特定量の特定成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤とを含む医薬組成物（又は薬品）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は薬品）の調製を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【００９０】
組成物は、良好な医事に合わせた様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、かかる考慮によって管理され、望ましくない疾患又は障害、例えば、疼痛などを予防又は治療するために必要とされる、ＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【００９１】
一例では、用量あたり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、代替的に、例えば、１日あたり患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、一日用量は、単回一日用量として、又は１日２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総一日用量は、一般的に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与され得る。
【００９２】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレ、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤等で、投与することができる。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及び更なる活性剤を含有することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所治療で所望する場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内、又は皮下投与が含まれる。
【００９４】
本明細書に記載される化合物又はその実施形態を含む組成物は、通常、医薬組成物としての標準的な薬学的実務に従って製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体、又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、「Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４年）；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）；及び、Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．」、シカゴ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５年）に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含み得る。
【００９５】
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、並びに水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【００９６】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性薬学的成分（例えば、本発明の化合物又は薬学的に許容される塩）はまた、例えば、コアセルベーション技法若しくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセルによって、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、又はマクロエマルジョン中にも封入され得る。かかる技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００５年）、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィアに開示されている。
【００９７】
化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例としては、本明細書に記載の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成型物品の形態である。持続放出性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら、「Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」、第２２巻、第５４７頁（１９８３年））、非分解性エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒら、「Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．」、第１５巻、第１６７頁（１９８１年））、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第１３３，９８８Ａ号）が挙げられる。持続放出性組成物はまた、それ自体既知の方法によって調製することができる、リポソームに封入された化合物も含む（Ｅｐｓｔｅｉｎら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、第８２巻、第３６８８頁（１９８５年）；Ｈｗａｎｇら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、第７７巻、第４０３０頁（１９８０年）；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；及び、欧州特許出願公開第１０２，３２４Ａ号）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％超のコレステロールである、小さい（約２００〜８００オングストローム）単ラメラ型のものであり、選択される割合は最適な療法のために調整される。
【００９８】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技法及び製剤は、一般的に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００５年）、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）に見出すことができる。かかる方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。
【００９９】
一般に、製剤は、活性成分を液体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又は微粉化固体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合することにより調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本発明の化合物、又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体又は他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【０１００】
一例では、本明細書に記載の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例では、本発明の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液に製剤化される。別の実施形態では、本発明の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
【０１０１】
経口投与に適した本明細書に記載の化合物の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、又は錠剤などの個別単位として調製され得、各々、所定の量の本発明の化合物を含有する。
【０１０２】
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤などと混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、任意で、それからの活性成分の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化される。
【０１０３】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本明細書に記載の化合物の製剤は、医薬組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、又はワックスと共に用いることができる。
【０１０４】
好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮する。エアロゾル製剤の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望する場合、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけられてもよい。
【０１０５】
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０１０６】
本発明の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（複数可）を伴う、又は伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０７】
局所用途の一態様では、有効量の本発明による医薬組成物を、治療される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜などに施すことが望ましい。この量は、一般的に、使用が診断、予防、又は治療であるかにかかわらず、治療される領域、症状の重症度及び用いられる局所用ビヒクルの性質により、１回の適用あたり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所用調製物は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。医薬組成物は、経皮用組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。かかる組成物としては、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー及び接触接着剤が挙げられる。かかる経皮パッチは、所望に応じて、本発明の化合物の持続的拍動、又は要求に応じた送達を提供するために使用され得る。
【０１０８】
本明細書に記載の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。かかる賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有する。
【０１０９】
本明細書に記載の化合物の製剤は、水性又は油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。減菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の減菌注射可能な溶液又は懸濁液であるか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
【０１１０】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１１１】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０１１２】
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
【０１１３】
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１１４】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【０１１５】
肺内又は鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、又は口からの吸入により投与される。好適な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
【０１１６】
製剤は、単位用量又は多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１１７】
結合標的が脳に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液−脳関門を横断するための、本明細書に記載の化合物を提供する。ある特定の神経変性疾患は、血液−脳関門の透過性の増加に関連するため、本明細書に記載の化合物は容易に脳に導入され得る。血液−脳関門が無傷のままである場合、いくつかの当該技術分野において既知の手法は、限定されないが、身体的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法を含む、血液−脳関門を越えて分子を輸送するために存在する。
【０１１８】
血液−脳関門を越えて本明細書に記載の化合物を輸送する身体的方法としては、限定されないが、血液−脳関門を全体的に回避するか、又は血液−脳関門に開口部を形成することが挙げられる。
【０１１９】
回避方法としては、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕら、「Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、第９巻、第３９８〜４０６頁（２００２年）参照）、間質内注射／対流増強送達（例えば、Ｂｏｂｏら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、第９１巻、第２０７６〜２０８０頁（１９９４年）参照）、及び脳への送達装置の移植（例えば、Ｇｉｌｌら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．」、第９巻、第５８９〜５９５頁（２００３年）参照；及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標）Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。関門に開口部を形成する方法としては、限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．「Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ」、第１巻及び第２巻、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９８９年））、及び例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が挙げられる。
【０１２０】
血液−脳関門を越えて本明細書に記載の化合物を輸送する脂質に基づく方法としては、限定されないが、本明細書に記載の化合物を、血液−脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に連結するリポソーム内に被包すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び本明細書に記載の化合物を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）にコーティングすることが挙げられる。
【０１２１】
血液−脳関門を越えて本明細書に記載の化合物を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、限定されないが、血液−脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、本明細書に記載の化合物をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、並びに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられる。
【０１２２】
脳内使用に関して、ある特定の実施形態では、化合物は注入によりＣＮＳの流体リザーバ内に連続して投与され得るが、ボーラス注射も容認され得る。阻害剤が脳の室内に投与されるか、又はさもなければＣＮＳ若しくは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段の使用により行われ得るか、又は埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋め込みにより投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込みカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期間注入され得る。小管を通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプも利用可能である。極めて精巧なポンプは皮膚を通して補充され得、それらの送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通した連続脳室内注入を伴う好適な投与プロトコル及び送達系の例は、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬、及びコリン作動薬の投与に使用されるものであり、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．、「Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．」、第２４巻、第２７１頁（１９８７年；及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓら、「Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．」、第２巻、第１４３頁（１９８７年）に記載される。
【０１２３】
本発明に使用される本明細書に記載の化合物は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害又は治療の種類、及び上で考察される他の要因に依存する。
【０１２４】
これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１〜９９％、又は適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０１２５】
疾患の予防又は治療に関して、本明細書に記載の化合物の適切な投与量は（単独で、又は他の薬剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び化合物への応答、並びに主治医の裁量に依存する。化合物は、一度に、又は一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるか、又は連続注入によるかにかかわらず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、患者に投与するための初回候補投与量であり得る。１つの典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ  ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日間又はそれ以上にわたる反復投与において、状態に応じ、治療は通常、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。本発明の化合物の１つの例示的な用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量（又はそれらの任意の組合せ）が、患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週又は３週間に１回（例えば、患者が約２〜約２０回、又は例えば約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。最初の多めの投与量、それに続く１回以上の量の少ない用量を投与してよい。例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量を投与した後、約２ｍｇ／ｋｇの化合物の維持量を毎週投与することを含む。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０１２６】
他の典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ  ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ  ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。典型的には、臨床医は、治療された疾患又は状態の１つ以上の症状における改善、又は最適にはその排除をもたらす用量が達成されるまで、化合物を投与する。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される１つ以上の薬剤は、一緒に、又は異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は第２の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤は、異なる技法を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は経口投与され得、一方で第２の薬剤は筋肉内注射を介して、又は鼻腔内投与される）。１つ以上の薬剤は、１つ以上の薬剤が同時に対象に薬理学的効果を有するように投与され得る。あるいは、１つ以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が１つ以上の２番目に投与された薬剤（例えば、１、２、３、又は４つの２番目に投与された薬剤）の投与前に消滅するように投与され得る。
【０１２７】
以下の化合物及び本発明の薬学的に許容される塩を、以下の実施例において調製した。
【表２】
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【０１２８】
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害する。任意のかかる調節は、イオン流出の部分的若しくは完全な阻害又は防止であるかにかかわらず、本明細書において、「遮断」と称される場合があり、対応する化合物は「遮断薬」又は「抑制剤」と称される場合がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによりナトリウムチャネルの活性を下方調節し、かつ／又はイオン流出など、ナトリウムチャネル活性を防止することにより細胞膜を横断するナトリウムイオン流出を減少させるか、又は防止する。
【０１２９】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、哺乳動物、例えばヒト及び他の生物における、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の結果であるか、又は電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節により緩和され得る全てのこれらの疾患及び状態を含む、疾患及び状態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物並びに実施形態及び（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおける、異常な電位依存性ＮａＶ１．７の生物学的活性の結果であるか、又はＮａＶ１．７生物学的活性の調節、好ましくは阻害により緩和され得る、疾患及び状態を治療するのに有用である。ある特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０１３０】
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル媒介疾患又は状態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ナトリウムチャネルの調節により緩和される疾患又は状態を指し、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺又は破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、並びに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
一態様では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬である調節物質、特に阻害物質を投与することによる、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介疾患、好ましくは、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺又は破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、並びに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関連する疾患及び状態の治療のための、化合物、医薬組成物、並びに化合物及び医薬組成物の使用方法に関する。
【０１３２】
ナトリウムチャネル媒介疾患又は状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物依存症（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再潅流障害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸障害、脳又は心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールミン誘発性多形性心室性頻拍、眼性疾患、痙縮、痙性対麻痺、筋障害、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、妄想性障害、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心拍停止、フリートライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根症、全身性エリテマトーデス、肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症，網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、播種性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰化症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、筋緊張性ジストロフィ、筋ジストロフィ、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、精神遅滞、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性紅痛症、原発性紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、熱性痙攣、欠神発作（小発作性）、ミオクローヌス発作、弛緩性発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（点頭てんかん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん）、家族性地中海熱、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、及び心室細動、並びに全身及び局所麻酔としても含む。
【０１３３】
用語「疼痛」とは、本明細書で使用される場合、疼痛の全カテゴリを指し、限定されないが、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、口腔顔面痛、熱傷痛、口腔灼熱症候群、体性疼痛、内臓痛、筋筋膜痛、歯痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、慢性局所性疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィ、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格及び術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部疼痛に関連する状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ヘルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、並びに便通障害及び胃腸障害に関連する疼痛、並びにこれらの組合せを含むことが認識されている。
【０１３４】
更に、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて、臨床に使用されている。本発明は、したがって、がん及びそう痒（かゆみ）などの疾患又は状態の治療のための、化合物、医薬組成物、並びに化合物及び医薬組成物の使用方法にも関する。
【０１３５】
一般的にかゆみとして知られるそう痒は、一般的な皮膚科学的状態である。そう痒の正確な原因は複雑であり、完全に理解されていないが、かゆみは、長い間、疼痛を媒介するものと類似する感覚ニューロン、特にＣ線維を伴うという証拠がある（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．ら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．」（１９９７年）、第１７巻、第８００３〜８頁）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流入は、皮膚からのかゆみ感覚の伝播に必須であると考えられている。かゆみインパルスの伝達は、掻きたくなる、又は反射的に掻く不快な感覚をもたらす。
【０１３６】
かゆみを引き起こす複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、そう痒症は、Ｃ線維の異なる集団を活性化する、ヒスタミン又はムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）などのＰＡＲ−２作動薬により引き起こされる場合がある（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．ら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．」（２００８年）第１００巻、第２０６２〜９頁）。様々な神経栄養性ペプチドが、動物モデルにおいてかゆみを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．及びＹｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」（２０１０年）、第４９巻、第１〜１１頁）。かゆみは、疼痛応答のものとは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによっても引き起こされる。
【０１３７】
一部、皮膚から（Ｉｋｏｍａ，Ａ．ら、「Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．」（２００３年）、第１３９巻、第１４７５〜８頁）、そしてまた疼痛及びそう痒症の両方の多様な病因学からの重複する感覚入力に起因する、かゆみと疼痛との応答の間に複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作の増強によってかゆみを悪化させるか、又は痛みを伴う掻く行動の阻害につながり得る。慢性かゆみの特に重度の形態は、ヘルペス後のかゆみの場合のように、疼痛応答が不在のときに起こる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ら、「Ｐａｉｎ」（２００２年）、第９６巻、第９〜１２頁）。
【０１３８】
本発明の化合物は、そう痒の治療にも有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤によりかゆみを治療する理論的根拠は、次の通りである。
【０１３９】
プリン作動性刺激物質を感知するＣ線維における電気活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウムの流入を必要とする。
【０１４０】
ＮａＶ１．７は、ヒトの皮膚において、Ｃ線維及びケラチノサイトにおいて発現される（Ｚｈａｏ，Ｐ．ら、「Ｐａｉｎ」（２００８年）、第１３９巻、第９０〜１０５頁）。
【０１４１】
紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能変異の増加は、慢性のかゆみも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．ら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」（２００９年）、第３４巻、第ｅ３１３〜ｅ４頁）。
【０１４２】
慢性のかゆみは、局所麻酔薬のリドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減できる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ら、「Ｐａｉｎ」（２００２年）、第９６巻、第９〜１２頁；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」（２００５年）、第１１８巻、第１１６０〜３頁）。これらの報告において、リドカインは、静脈内又は局所（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）のいずれかで投与されるときに有効であった。リドカインは、全身投与されたときに達成された血漿濃度で複数の活性を有するが、局所投与されたときに、血漿濃度は、わずか約１μＭであった（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に関して選択的であり、Ｃ線維において自発的電気活動を阻害し、動物モデルにおいて疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．及びＢｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．、「Ｐａｉｎ」（２００８年）、第１３７巻、第２１８〜２８頁）。かゆみ又は皮膚刺激の種類には、
乾癬性そう痒、血液透析によるかゆみ、水原性そう痒及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性疾患、神経障害、心因性要因、又はこれらの組合せによって生じるかゆみ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、ざ瘡、乾癬）、炎症性状態又は損傷によって生じるかゆみ、
外陰部前庭炎に関連するかゆみ、並びに
例えば、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗ヒスタミン薬などの別の治療薬の投与による皮膚刺激又は炎症性効果が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、前立腺がん（腺がん）、乳がん、卵巣がん、精巣がん及び甲状腺腫瘍などのホルモン感受性がんなど、ある特定のがんを治療するのにも有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺がん及び乳がんの細胞において発現されることが示されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御は、ヒト乳がんにおいて転移プロセスの不可欠な部分として生じ、転移性表現型の新規マーカー及び治療標的の両方として機能し得る（「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」（２００５年）、８月１日刊；第１１巻、第１５号、第５３８１〜９頁）。電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロの前立腺がん（ＣａＰ）において強い転移能に関連する。ナトリウムチャネルのアルファサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織において明らかであり、ＣａＰ対非ＣａＰ患者において顕著に強かった（「Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．」（２００５年）；第８巻、第３号、第２６６〜７３頁）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．ら、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．」（２００８年）、第３７巻、第５３７〜５４７頁、及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．ら、「Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（２０１１年）、第１８７巻、第１２７３〜１２８０頁もまた参照されたい。
【０１４４】
一実施形態では、上記を考慮して、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患、特に疼痛に関して、哺乳動物を治療する、又はその発症から哺乳動物を保護する方法を提供し、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物又は治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、本化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
【０１４５】
本発明の別の実施形態においては、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患又は状態の治療方法であり、この疾患又は状態は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、並びにこれらの組合せからなる群から選択され、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１４６】
この実施形態の一実施形態は、疾患又は状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１４７】
この実施形態の別の実施形態は、疾患又は状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【０１４８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防しないが、治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１４９】
この実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛又は線維筋痛症、及びこれらの組合せからなる群から選択される、方法である。
【０１５０】
この実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中又は神経性外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患又は状態に関連する、方法である。
【０１５１】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１５２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるそう痒を治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１５３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを治療する方法であり、本方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１５４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であり、本方法は、細胞を、上述のように、立体異性体、鏡像異性体若しくは互変異性体、又はそれらの混合物として、本発明の化合物の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させることを含む。
【０１５５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、第２の電位開口型ナトリウムチャネルより第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む。
【０１５６】
本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較して、哺乳動物又は哺乳類細胞においてＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物又はその実施形態の実施形態を投与することを含む。
【０１５７】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、かかる疾患及び状態の治療において薬品として使用するための、本明細書に記載の化合物も関連して企図する。
【０１５８】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明はまた、かかる疾患及び状態の治療のための薬品の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用も関連して企図する。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する際に、試験化合物の有効性を決定するインビトロ又はインビボアッセイにおいて標準又は対照として本明細書に記載の化合物を使用する方法である。
【０１６０】
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された１つ以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射標識された）化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上の作用部位若しくは作用様式、又はナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性の決定又は測定を助けるのに有用であろう。ある特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。
【０１６１】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。
【０１６２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
【０１６３】
試験化合物
ナトリウムチャネルのイオン流出の媒介、具体的には阻害における本発明の化合物の評価は、後述のアッセイを使用して決定され得る。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を示すための業界標準動物モデルにおいて確立され得る。感覚試験により評価され得る、持続的な時間にわたって再現性のある感覚消失（異痛、痛覚過敏及び自発痛）をもたらすヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発された。存在する機械的、化学的及び温度誘導異痛及び痛覚過敏の程度を確立することにより、薬物療法の評価を可能にする、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態がモデル化され得る。
【０１６４】
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷神経における異所性活性は、疼痛の挙動徴候に相当する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔リドカインの静脈内適用は、一般挙動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性活性を抑制し、接触性異痛を反転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．及びＣｈｅｎ，Ｌ．Ｌ、「Ｐａｉｎ」（２０００年）、第８７巻、第７〜１７頁）。これらのラットモデルに有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示されたものに類似する用量に変換される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．及びＢｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．、「Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ」（１９９１年）、第７４巻、第５号、第９４９〜９５１頁）。更に、皮膚パッチの形態で適用されるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）リドカインは、現在、ヘルペス後神経痛のためのＦＤＡ承認された治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．及びＧｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．、「Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ」（２０００年）、第１６巻、第３号、第２０５〜８頁）。
【０１６５】
本発明は、治療剤として有用であるナトリウムチャネル調節剤の特定のための多くの異なる手段を容易に提供する。ナトリウムチャネルの調節因子の特定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出の測定（例えば、ナトリウム又はグアニジニウム）、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャ及び転写レベルの測定、並びに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー及びパッチ−クランプ電気生理を使用して評価され得る。
【０１６６】
１つのかかるプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力について化学物質をスクリーニングし、それによりそれを調節剤と特定することを伴う。
【０１６７】
Ｂｅａｎら、「Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」（１９８３年）、第８３巻、第６１３〜６４２頁、及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．ら、「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」（２００４年）、第１４１巻、第１号、第４７〜５４頁に記載される典型的なアッセイは、チャネルの挙動を研究するために、パッチ−クランプ技法を使用する。かかる技法は当業者に既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節する能力について化合物を評価するための、低又は中程度の処理量アッセイに発展させることができる。
【０１６８】
試験化合物の処理量は、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数百又は数千の化合物が試験されるいくつかの戦略において、低処理量手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合において、低処理量は、限定された数の化合物間の重要な差異を特定するのに充分である。しばしば、特定のナトリウムチャネル調節化合物を特定するために、アッセイの種類を組み合わせることが必要である。
【０１６９】
パッチクランプ技法を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴付けのための、及び上述のＢｅａｎら及び上述のＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．らに記載されるように、至適基準として認められている。１日に２〜１０の化合物を比較することができる手動の低処理量スクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日に２０〜５０のパッチ（すなわち、化合物）の自動の中程度処理量スクリーニング（ＭＴＳ）用の最近開発されたシステム、及び１日に１０００〜３０００のパッチ（すなわち、化合物）の自動高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カリフォルニア州サニーベール）の技術が存在する。
【０１７０】
自動パッチ−クランプシステムの１つは、薬物発見の速度を加速させるために平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗の細胞接着シールが得られ、それにより、従来の記録と比較可能な安定した低ノイズホールセル記録が可能である。好適な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ、カリフォルニア州ユニオンシティ）である。接着細胞並びに懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む、様々な細胞株及び培養技法が、シール成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）が、高密度懸濁培養に適合され得る。
【０１７１】
研究者が開口状態、閉塞状態又は静止状態などのチャネルの特定の状態を遮断する、又は開口から閉塞、閉塞から静止、又は静止から開口への移行を遮断する化合物を特定することを可能にする他のアッセイが選択され得る。当業者は一般的に、かかるアッセイに精通している。
【０１７２】
結合アッセイも利用可能である。設計は、従来の放射性フィルタに基づく結合アッセイ、又はＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩ社グループ（ハンブルク、ドイツ）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムを含み、その両方ともＨＴＳである。
【０１７３】
放射性流束アッセイも使用することができる。このアッセイにおいて、ベラトリジン又はアコニチンを使用してチャネルを刺激して開口させ、毒素を用いて安定化した開口状態を保持し、イオン流入の防止能力によってチャネル遮断薬を特定する。このアッセイは、トレーサーとして放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジニウムイオンを使用することができる。生細胞におけるＦｌａｓｈＰｌａｔｅ＆Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離工程が回避され、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳに適合するように進化している。アッセイの機能的態様のために、情報量は妥当に良好である。
【０１７４】
更に別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの一部門（ニュージャージー州ピスカタウェイ）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分配を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に制限される。いくつかの問題は、化合物の蛍光バックグラウンドに起因し得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を及ぼし、細胞内色素濃度の増加につながり得る。それにもかかわらず、アッセイの機能的態様により、情報量は妥当に良好である。
【０１７５】
ナトリウム色素を使用して、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度又は量を測定することができる。このアッセイの種類により、潜在的チャネル遮断薬に関する非常に大量の情報が得られる。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入が直接測定されるであろう。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ，ＳＢＦＩ及び／又はナトリムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、オレゴン州ユージーン）（全てＮａ反応性色素である）を使用して、Ｎａ流入を測定することができる。これらを、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の使用は、これまで文献に記載されていない。この形式では、カルシウム色素も利用可能であり得る。
【０１７６】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電流センサを使用して、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムには、ＦＲＥＴ色素と併せて使用することができるＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ又はＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カリフォルニア州サンディエゴ）、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部門）が含まれ、これは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからも利用入手可能である。このアッセイは、電圧変化に対する１秒未満の反応を測定する。チャネル機能の調整剤は必要ない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ色素と併せてＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる。本明細書に開示される化合物の他の試験方法も容易に知られ、当業者に利用可能である。
【０１７７】
次いで、そのようにして特定された調節剤を、様々なインビボモデルで試験し、これらが疼痛、特に慢性疼痛又は他の状態（有害事象が最小のがん及びそう痒（かゆみ）など）を軽減するかどうかを決定する。下の生物学的アッセイの項に記載のアッセイは、本化合物の生物活性の評価に有用である。
【０１７８】
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表現され、これは、特定の期間にわたる標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理アッセイにおいて、１００ナノモル未満から１０マイクロモル未満までの範囲のＩＣ５０を示した。
【０１７９】
本発明の別の態様では、本発明の化合物を、本明細書に開示される種々の疾患の治療又は予防にも有用な他の化合物を見出すための比較目的のための例示的物質としてインビトロ又はインビボ研究で使用することができる。
【０１８０】
本発明の別の態様は、生物学的試料又は哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、又はＮａＶ１．９活性、好ましくＮａＶ１．７活性の阻害に関し、この方法は、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するか、又は該生物学的試料と接触させることを含む。用語「生物学的試料」とは、本明細書で使用される場合、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得た生検材料又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
生物学的試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、又はＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知である様々な目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的現象及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネル研究、並びに新規ナトリウムチオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグ）及び／又は薬学的に許容される賦形剤及び１つ以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載される医薬組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介疾患又は状態の治療のための薬品の調製に使用することができる。
【０１８３】
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患及び状態の治療において、有益に、１つ以上の本発明の他の化合物若しくは１つ以上の他の治療剤と、又はその任意の組合せとして組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、以下の他の治療剤（これらに限定されない）と組み合わせて、同時、順次、又は個別に投与することができる：
オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチレート（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジ、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリンなどの抗うつ薬；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、又はＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタノール；
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（ビバラン（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど）、並びにベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬（鎮静剤／抗不安薬）；
デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンなど）；
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；
５−ＨＴ３拮抗薬（オンダンセトロンなど）；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
局所麻酔薬（メキシレチン及びリドカインなど）；
コルチコステロイド（デキサメタゾンなど）；
抗不整脈剤、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリン性拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））又は拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
抗不安薬（ベンゾジアゼピンなど）、
抗うつ薬（ミルトラザピンなど）、
局所用薬剤（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）；
筋弛緩薬（ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナジンなど）；
抗ヒスタミン薬又はＨ１拮抗薬；
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作用性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；並びに
５−ＨＴ３拮抗薬。
【０１８４】
かかる組合せを使用して治療及び／又は予防することができるナトリウムチャネル媒介疾患及び状態には、疼痛、中枢及び末梢媒介疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、並びに疼痛及び他の中枢神経障害（てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患など）に関連する他の疾患、又は不整脈、心房細動、及び心室細動などの循環器障害、下肢静止不能症候群及び筋麻痺などの神経筋障害、又は破傷風、脳卒中に対する神経保護、神経性外傷及び多発性硬化症、並びに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
「組合せ」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の本発明の他の化合物、又は１つ以上の更なる治療剤の任意の混合物又は順列を指す。他の文脈で明確にされない限り、「組合せ」には、本発明の化合物の１つ以上の治療剤との同時又は順次送達が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組合せ」には、別の治療剤を含む本発明の化合物の剤形が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組合せ」には、別の治療剤を含む本発明の化合物の投与経路が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組合せ」には、別の治療剤を含む本発明の化合物の製剤が含まれ得る。剤形、投与経路、及び医薬組成物には、本明細書に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１８７】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための当業者へのガイダンスを提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態が説明されるが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることを理解する。
【０１８８】
記載される実施例の化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明に従った非例示的な化合物の合成は、当業者に明らかな修正を行うことにより、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載されているもの以外の当該技術分野において公知の他の好適な試薬を使用することにより、及び／又は、反応条件にルーチン的な修正を加えることにより、上手く実施することができる。
【０１８９】
以下の実施例において、別途指示がない限り、全ての温度は摂氏度で記述される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ランカスタ）、ＴＣＩ、又はＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別途指示がない限り、更に精製することなく使用された。以下に記述の反応は、窒素若しくはアルゴンの陽圧下、又は乾燥管を用いて（別途指示のない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁が取り付けられた。ガラス器は、炉乾燥及び／又は熱乾燥された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）又は残留非重水素化溶媒ピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、又はｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）において得られた。ピーク重複度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重項）、ｄｔ（二重の三重項）。与えられる場合、結合定数は、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０１９０】
試薬、反応条件、又は装置を説明するために使用される全ての略語は、「標準的な略語及び頭字語」に記述される定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。
【０１９１】
略語
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＦＡ  蟻酸
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィ
ＲＴ  保持時間
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
【０１９２】
実施例１
【化１８】
2021524466.tif 000032
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１９】
2021524466.tif 000033
【０１９３】
工程１
【化２０】
2021524466.tif 000034
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【０１９４】
０℃である（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（２０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中懸濁液へ、２，６−ルチジン（２５．６ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４１．１ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、更に１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗（１Ｓ，２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロヘキサンアミンを得た。これをＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で溶解した。この溶液に、２−ピコリン酸（２３．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７．４ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（７９．１ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた粗材料を、１００％ヘキサンで溶出するシリカパッドに通して、非極性不純物を除去し、続いて３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（４５．０ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９５】
工程２
【化２１】
2021524466.tif 000035
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【０１９６】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（４４．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、３−ヨードベンゾトリフルオリド（８５．３ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ）、パラジウムアセタート（２．９５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル安息香酸（４．９３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸銀（３６．３ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）を、コンデンサを備えたフラスコにこの順序で入れた。混合物を１００℃で３日間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通してフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮し、次いでトルエンと共に真空中で同時蒸発させた。次いで、粗材料をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカの短いパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。この材料を更にＳｉゲル（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２３．１ｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９７】
工程３
【化２２】
2021524466.tif 000036
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩
【０１９８】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）ピコリンアミド（２３．１ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に、粉砕したＮａＯＨ（３８．６ｇ、９６５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を９０℃で一晩還流した。１６時間後、反応物を真空中で濃縮し、粗材料をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で再び抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）のＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、得られた固体をフィルタにかけて、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩（１１．２ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９９】
工程４
【化２３】
2021524466.tif 000037
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
【０２００】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノール塩酸塩（３．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）との混合物に加え、相を分離した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた遊離塩基性アミンを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にホルムアルデヒド（水中３７％、５．７６ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の水浴中で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．９４ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。完全に添加した後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。次いで、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（３．５０ｇ、収率９９％）を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
工程５
【化２４】
2021524466.tif 000038
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２０２】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２４５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。３０分後、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（６４８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を続けた。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗材料を、Ｓｉゲル（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介したフラッシュクロマトグラフィにより精製して、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６０４ｍｇ、収率７０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０２０３】
工程６
【化２５】
2021524466.tif 000039
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２０４】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌し、次いで、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。室温で１５分間撹拌した後、混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７５ｍｇ、６５％）を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
【０２０５】
工程７
【化２６】
2021524466.tif 000040
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２０６】
上記の工程６で調製した粗Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、９５％の蟻酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。４５分後、混合物を真空中で濃縮し、粗材料をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２８ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．９１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１２．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０７】
実施例２
【化２７】
2021524466.tif 000041
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２８】
2021524466.tif 000042
【０２０８】
工程１
【化２９】
2021524466.tif 000043
１−（プロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０２０９】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥フラスコに加え、ＴＨＦ（６４ｍＬ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁液を、０℃で４５分間撹拌した。次いで、懸濁液に、３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（６．０７ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌し、得られた沈殿物をフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮し、次いでヘキサンの更なる部分（２００ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。得られた沈殿物をセライトを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、粗１−（プロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．３ｇ、収率８５％）を得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１０】
工程２
【化３０】
2021524466.tif 000044
１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０２１１】
ヨウ素（５．４５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）中に溶解し、この溶液に１−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８．６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、混合物を亜硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬの水中６ｇ）の水溶液から注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１ｇ、収率６５％）を得た。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０２１２】
工程３
【化３１】
2021524466.tif 000045
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート
【０２１３】
国際公開第ＷＯ２０１８０７２６０２号に記載の手順に従って調製した、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アリル−６−オキソ−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液（３００ｍＬ）を、Ｎ２下において−７８℃まで冷却した。次いで、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン、１２４ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌したままにした。次いで、１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を直ちに加え、撹拌を５時間−７８℃で続けた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を−７８℃で加えることよってクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィによりＳｉゲル（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（１２．０ｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
工程４
【化３２】
2021524466.tif 000046
（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート
【０２１５】
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２で２０分間スパージングした。次いで、この溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒第２世代（４９９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。５時間後、混合物を室温まで冷却し、Ｓｉゲル（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより直接精製して、（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（７．１ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
【０２１６】
工程５
【化３３】
2021524466.tif 000047
（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート
【０２１７】
（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（６．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１．４ｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（１気圧）下において２５℃で１時間、完了するまで撹拌した。クルードを、セライトを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、収率９２％）を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
工程６
【化３４】
2021524466.tif 000048
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２１９】
（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．６８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いでＨＣｌ（水中６Ｍ）で注意深くｐＨ＝３まで酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．７ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ−Ｈ］−．
【０２２０】
工程７
【化３５】
2021524466.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−イソシアナート−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
【０２２１】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．６７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３．７９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱した。８０分後、混合物を室温まで冷却し、次いでＳｉゲル（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−イソシアナート−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３．９８ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２２２】
工程８
【化３６】
2021524466.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−イソシアナート−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（５．６７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のカリウムトリメチルシラノラート（１．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、完了まで２５℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、Ｓｉゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３．１ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
工程９
【化３７】
2021524466.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液にホルムアルデヒド（水中３０％ｗ／ｗ、３．６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、撹拌混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド（４．５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を完了まで室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、Ｓｉゲル（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２．２３ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
工程１０
【化３８】
2021524466.tif 000052
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、混合物にジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応物を完了まで室温で１時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、塩基性になるまでＮａＯＨ（１Ｍ）でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．６ｇ、収率９５％）を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２２８】
工程１１
【化３９】
2021524466.tif 000053
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２２９】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中溶液に、実施例１の工程５で調製した６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃の油浴に入れた。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（２０〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
工程１２
【化４０】
2021524466.tif 000054
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２３１】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形（ｎｏｎ−ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ）を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４．２ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［スルホンアミドＮＨシグナル観測されず］８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝３５．８，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０２３２】
実施例３
【化４１】
2021524466.tif 000055
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化４２】
2021524466.tif 000056
【０２３３】
工程１
【化４３】
2021524466.tif 000057
５，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２３４】
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピリミジン−４−アミン（１４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．９６ｍＬ）中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（５７ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間室温で撹拌し、次いで、５，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１９７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。この粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、５，６−ジクロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（１２０ｍｇ、収率４５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．０，４７５．０．
【０２３５】
工程２
【化４４】
2021524466.tif 000058
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２３６】
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．２２ｍＬ）中溶液に、５，６−ジクロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（５２３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いでＣ１８逆相フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により直接精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（１７５ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．２，７０８．２．
【０２３７】
工程３
【化４５】
2021524466.tif 000059
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２３８】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．１，５５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０２３９】
実施例４
【化４６】
2021524466.tif 000060
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化４７】
2021524466.tif 000061
【０２４０】
工程１
【化４８】
2021524466.tif 000062
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２４１】
実施例２で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ）中溶液に、実施例３で調製した５，６−ジクロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（１２ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０５．３，７０７．３．
【０２４２】
工程２
【化４９】
2021524466.tif 000063
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２４３】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．０，５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８-７．５０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝２３．２，１３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４４】
実施例５
【化５０】
2021524466.tif 000064
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化５１】
2021524466.tif 000065
【０２４５】
工程１
【化５２】
2021524466.tif 000066
５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０２４６】
フラスコに、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（４７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（５７５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及び無水ピリジン（５ｍＬ）を充填した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗生成物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ蟻酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（４９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率５７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０２４７】
工程２
【化５３】
2021524466.tif 000067
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ中で、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を濃縮乾固し、粗（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩を得た。次いで、これに、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（６．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、フラスコを、脱気したトルエン（１ｍＬ）を添加する５分前に窒素ガスでフラッシュし、その後混合物を、窒素下において１１０℃の油浴に入れた。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮し、粗生成物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ蟻酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を合わせ、ＭｅＣＮの大部分を回転蒸発装置（ｒｏｔａｖａｐ）上で除去し、フラスコを凍結及び凍結乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（３７ｍｇ、収率５６％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４９】
工程３
【化５４】
2021524466.tif 000068
５−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０２５０】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、５−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（１３ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［スルホンアミドＮＨシグナル観測されず］８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５１】
実施例６
【化５５】
2021524466.tif 000069
５−シアノ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【化５６】
2021524466.tif 000070
【０２５２】
工程１
【化５７】
2021524466.tif 000071
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２５３】
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間室温で撹拌した。次いで、このアニオン溶液を、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（７１２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（３ｍＬ）攪拌溶液に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲル（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（５２０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５４】
工程２
【化５８】
2021524466.tif 000072
５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２５５】
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキサノール（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ中に、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）を加えた。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、５分間室温で撹拌した。次いで、この溶液を、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（５２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この粗材料を、Ｓｉゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（３３０ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
工程３
【化５９】
2021524466.tif 000073
５−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２５７】
５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含有する密閉管に、Ｎ２スパージングＤＭＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間密閉して撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（０〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、５−シアノ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（３７ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
工程４
【化６０】
2021524466.tif 000074
５−シアノ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０２５９】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、５−シアノ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシ−フェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、５−シアノ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチル−アミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．５９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
【０２６０】
実施例７
【化６１】
2021524466.tif 000075
５−シクロプロピル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【化６２】
2021524466.tif 000076
【０２６１】
工程１
【化６３】
2021524466.tif 000077
５−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２６２】
５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５０ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）中溶液に、シクロプロピル（トリフルオロ）ホウ素カリウム（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃の油浴に一晩入れた。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗材料を逆相分取ＬＣＭＳ（ＣＳＨカラム、６０〜８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、５−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミド（２８ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
工程２
【化６４】
2021524466.tif 000078
５−シクロプロピル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０２６４】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、５−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、５−シクロプロピル−６−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキソキシ］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．４３−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ  ６Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７０−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．６８（ｍ，１Ｈ）．
【０２６５】
実施例８
【化６５】
2021524466.tif 000079
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０２６６】
実施例２に記載の手順に従い、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０２６７】
実施例９
【化６６】
2021524466.tif 000080
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０２６８】
工程１：
【化６７】
2021524466.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
【０２６９】
実施例２に記載の手順に従い、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０２７０】
工程２：
【化６８】
2021524466.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６．０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジブロモブタン（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶媒勾配：石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（３０２ｍｇ、８０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
工程３：
【化６９】
2021524466.tif 000083
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０２７３】
実施例２に記載された手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
実施例１０
【化７０】
2021524466.tif 000084
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−ピリジン−３−スルホンアミド
【０２７５】
工程１：
【化７１】
2021524466.tif 000085
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール
【０２７６】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７７】
工程２：
【化７２】
2021524466.tif 000086
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール
【０２７８】
実施例９に記載された手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７９】
工程３：
【化７３】
2021524466.tif 000087
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−ピリジン−３−スルホンアミド
【０２８０】
実施例１に記載された手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
実施例１１
【化７４】
2021524466.tif 000088
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０２８２】
実施例２に記載の手順に従い、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．２９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
実施例１２
【化７５】
2021524466.tif 000089
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０２８４】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
実施例１３
【化７６】
2021524466.tif 000090
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２８６】
工程１：
【化７７】
2021524466.tif 000091
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール
【０２８７】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８８】
工程２：
【化７８】
2021524466.tif 000092
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２８９】
実施例３に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．５２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
実施例１４
【化７９】
2021524466.tif 000093
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２９１】
実施例１に記載の手順に従い、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．００（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９２】
実施例１５
【化８０】
2021524466.tif 000094
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化８１】
2021524466.tif 000095
【０２９３】
工程１
【化８２】
2021524466.tif 000096
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２９４】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中２５℃溶液に、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間室温で撹拌した後、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−スルホニルクロリド（２９９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってゆっくりとクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。次いで、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣をＳｉゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４１３ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９５】
工程２
【化８３】
2021524466.tif 000097
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２９６】
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７０ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。１６時間後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（５５〜８５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２４ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
工程３
【化８４】
2021524466.tif 000098
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０２９８】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，１Ｈ）．
【０２９９】
実施例１６
【化８５】
2021524466.tif 000099
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０３００】
実施例９に記載の手順に従い、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンを１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８３  ２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０１】
実施例１７
【化８６】
2021524466.tif 000100
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０３０２】
実施例１０に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．３９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
実施例１８
【化８７】
2021524466.tif 000101
５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３０４】
実施例１７に記載の手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを５，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
実施例１９
【化８８】
2021524466.tif 000102
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３０６】
工程１：
【化８９】
2021524466.tif 000103
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
【０３０７】
実施例９に記載された手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート及び１，４−ジブロモブタンを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール及び１，５−ジブロモペンタンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，５Ｈ）．
【０３０８】
工程２：
【化９０】
2021524466.tif 000104
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３０９】
実施例３に記載された手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３３−０．７６（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１０】
実施例２０
【化９１】
2021524466.tif 000105
５−ブロモ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０３１１】
実施例１に記載の手順に従い、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１２】
実施例２１
【化９２】
2021524466.tif 000106
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化９３】
2021524466.tif 000107
【０３１３】
工程１
【化９４】
2021524466.tif 000108
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３１４】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中２５℃溶液に、水素化ナトリウム（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間室温で撹拌した後、６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（２４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってゆっくりとクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣をＳｉゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２４５ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１５】
工程２
【化９５】
2021524466.tif 000109
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３１６】
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７０ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、次いでＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（５０〜８５％／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１７】
工程３
【化９６】
2021524466.tif 000110
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３１８】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，Ｊ＝４５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３１９】
実施例２２
【化９７】
2021524466.tif 000111
２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化９８】
2021524466.tif 000112
【０３２０】
工程１
【化９９】
2021524466.tif 000113
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３２１】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（８２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で５分間撹拌した。次いで、このアニオン溶液を２，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリド（９８９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）中溶液に移し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣を、Ｓｉゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにより精製して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７６０ｍｇ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．０，４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０３２２】
工程２
【化１００】
2021524466.tif 000114
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３２３】
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（３８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６．２ｍＬ）中に含有するフラスコ中で、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５分間撹拌した。次いで、この溶液を、シリンジを介して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．２ｍＬ）中溶液に加え、更なるＤＭＳＯの一部（２．３ｍＬ）を用いてフラスコに移し完了した。得られた混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和ブライン溶液で２回洗浄し、次いで、ＮａＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。この粗材料を、Ｓｉゲル（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７２９ｍｇ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．３，７０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２４】
工程３
【化１０１】
2021524466.tif 000115
２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３２５】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．８，５５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０３２６】
実施例２３
【化１０２】
2021524466.tif 000116
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【化１０３】
2021524466.tif 000117
【０３２７】
工程１
【化１０４】
2021524466.tif 000118
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３２８】
窒素下の密閉管中で、実施例２２で調製した２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５７２ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ−二塩化パラジウム（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこれに、Ｎ２脱気した１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）及びＮ２脱気した水（０．６４ｍＬ）を加え、管を密閉し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通じフィルタにかけ、次いでＭｅＯＨを用いてセライトを通じフィルタにかけて洗浄／溶出し、濾液を真空中で濃縮した。粗材料を、Ｓｉゲル（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７０ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２９】
工程２
【化１０５】
2021524466.tif 000119
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０３３０】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［交換可能な水素観測されず］８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．２９-２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，１Ｈ）．
【０３３１】
実施例２４
【化１０６】
2021524466.tif 000120
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【化１０７】
2021524466.tif 000121
【０３３２】
工程１
【化１０８】
2021524466.tif 000122
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−５−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３３３】
フラスコに、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロビニルホウ素カリウム（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、この順序で充填した。フラスコに蓋をし、Ｎ２で５分間パージし、次いでＮ２でスパージングしたＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、フラスコをＮ２バルーン下において９０℃の油浴中に置いた。１８時間後、反応は完了しなかった。更に、トリフルオロビニルホウ素カリウム（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の一部を加え、加熱を続けた。更に１８時間後、反応は完了したとみなされた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−ビニルピリジン−３−スルホンアミド（５５ｍｇ、１４７％）をオレンジ色の油状物として得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
上記で調製した粗Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−ビニルピリジン−３−スルホンアミド（５５ｍｇ、推定０．０５ｍｍｏｌ）及び１０％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃ（５３ｍｇ）をフラスコに充填した。フラスコに蓋をし、Ｎ２を５分間パージし、次いでＨ２を１０分間パージし、その後室温でＨ２のバルーン下において撹拌した。１６時間後、混合物をＮ２パージし、セライトを通してＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いてフィルタにかけ洗浄／溶出し、真空中で濃縮して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２８ｍｇ、収率７５％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
工程２
【化１０９】
2021524466.tif 000123
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０３３６】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３７】
実施例２５
【化１１０】
2021524466.tif 000124
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０３３８】
実施例１３に記載の手順に従い、５，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
実施例２６
【化１１１】
2021524466.tif 000125
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３４０】
実施例１に記載された手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．４８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
実施例２７
【化１１２】
2021524466.tif 000126
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３４２】
工程１：
【化１１３】
2021524466.tif 000127
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール
【０３４３】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−３−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４４】
工程２：
【化１１４】
2021524466.tif 000128
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３４５】
実施例３に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４６】
実施例２８
【化１１５】
2021524466.tif 000129
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１１６】
2021524466.tif 000130
【０３４７】
工程１
【化１１７】
2021524466.tif 000131
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩
【０３４８】
実施例１の工程２〜３に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
工程２
【化１１８】
2021524466.tif 000132
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール
【０３５０】
実施例１の工程４に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノール塩酸塩を、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩で置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノールを得た。
【０３５１】
工程３
【化１１９】
2021524466.tif 000133
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３５２】
実施例２３に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ［スルホンアミドＮＨシグナル観測されず］８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０３５３】
実施例２９
【化１２０】
2021524466.tif 000134
２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１２１】
2021524466.tif 000135
【０３５４】
工程１
【化１２２】
2021524466.tif 000136
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
【０３５５】
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノール塩酸塩（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、１，４−ジブロモブタン（３０７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃の油浴に１６時間入れた。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（２４０ｍｇ、６５％）を得た。これを次の工程で更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
工程２
【化１２３】
2021524466.tif 000137
２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３５７】
実施例２３に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ［スルホンアミドＮＨシグナル観測されず］８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．４４（ｍ，８Ｈ）．
【０３５８】
実施例３０
【化１２４】
2021524466.tif 000138
２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１２５】
2021524466.tif 000139
【０３５９】
工程１
【化１２６】
2021524466.tif 000140
２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３６０】
実施例２９に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノール塩酸塩を、実施例２８で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩で置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ［スルホンアミドＮＨシグナル観測されず］８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）．［４  ピロリジンＣＨシグナルは水ピーク下で隠れた］
【０３６１】
実施例３１
【化１２７】
2021524466.tif 000141
４−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１２８】
2021524466.tif 000142
【０３６２】
工程１
【化１２９】
2021524466.tif 000143
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３６３】
実施例２２の工程１に記載の手順に従い、２，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリドを４，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、４，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６４】
工程２
【化１３０】
2021524466.tif 000144
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド及び４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３６５】
実施例１の工程６に記載の手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを４，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで逆相置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、６０〜８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０、実行時間＝１２分）によって精製し、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ピーク−１）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．また、４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ピーク−２）も得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】
工程３
【化１３１】
2021524466.tif 000145
４−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３６７】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（上記の工程２のピーク−２）で置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、４−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．４１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４８（ｍ，１Ｈ）．
【０３６８】
実施例３２
【化１３２】
2021524466.tif 000146
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１３３】
2021524466.tif 000147
【０３６９】
工程１
【化１３４】
2021524466.tif 000148
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３７０】
フラスコに、実施例３１の工程２のピーク−２からの４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−二塩化パラジウム−ジクロロメタン付加物（７．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、並びにＮ２スパージング１，４−ジオキサン（０．４１ｍＬ）及びＮ２スパージングＨ２Ｏ（０．０７ｍＬ）を、この順序で充填した。フラスコを密封し、Ｎ２でパージし、次いで密封した９０℃の油浴中に置いた。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけて、洗浄／溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（３３ｍｇ、収率９９％）を得た。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３７１】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０３７２】
実施例３３
【化１３５】
2021524466.tif 000149
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１３６】
2021524466.tif 000150
【０３７３】
工程１
【化１３７】
2021524466.tif 000151
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−ビニルピリジン−３−スルホンアミド
【０３７４】
フラスコに、実施例２２の工程２で調製した２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリフルオロビニルホウ素カリウム（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−二塩化パラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＮ２スパージングＴＨＦ（０．７５ｍＬ）を、この順序で充填した。フラスコを密封し、Ｎ２でパージし、次いで密封した９０℃の油浴中に置いた。５時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけて、洗浄／溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、粗材料を、シリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−ビニルピリジン−３−スルホンアミド（７８ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３７５】
工程２
【化１３８】
2021524466.tif 000152
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３７６】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−ビニルピリジン−３−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．７２ｍＬ）中溶液に、１０％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応フラスコを密閉し、Ｈ２でパージし、次いでＨ２のバルーン下において室温で撹拌した。５時間後、１０％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の更に一部を加え、次いで、再びＨ２でパージし、Ｈ２のバルーン下において室温で撹拌した。２０時間後、フラスコをＮ２でパージし、そしてＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけ、次いでＭｅＯＨを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけて、洗浄／溶出した。濾液を減圧下において濃縮して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−オキシ）−２−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６５ｍｇ、収率９２％）を得た。
【０３７７】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−２−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−エチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．［ジメチルアミンシグナルはＤＭＳＯピーク下で隠れた］．
【０３７８】
実施例３４
【化１３９】
2021524466.tif 000153
２−シクロプロピル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１４０】
2021524466.tif 000154
【０３７９】
工程１
【化１４１】
2021524466.tif 000155
２−シクロプロピル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３８０】
フラスコに、実施例２２の工程２で調製した２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、この順序で充填した。次いで、Ｎ２スパージングトルエン（１．３ｍＬ）及びＮ２スパージングＨ２Ｏ（０．０６ｍＬ）を加え、フラスコを密封し、アルゴンでパージし、その後マイクロ波反応器中において１２０℃で２．５時間照射した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドを通してフィルタにかけて洗浄／溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、粗２−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６６ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０３８１】
上で調製した粗２−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、蟻酸（０．５ｍＬ）で処理し、室温で撹拌した。６０分後、混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ精製（ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、２５〜４５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ蟻酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８、１２分以上）により直接精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、２−シクロプロピル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２１ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０７−０．８９（ｍ，４Ｈ） 
【０３８２】
実施例３５
【化１４２】
2021524466.tif 000156
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１４３】
2021524466.tif 000157
【０３８３】
工程１
【化１４４】
2021524466.tif 000158
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
【０３８４】
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中溶液に、シクロブタノン（６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、この順序で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、粗（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（１４１ｍｇ、収率９９％）を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．３０−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４０（ｍ，３Ｈ）．
【０３８５】
工程２
【化１４５】
2021524466.tif 000159
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
【０３８６】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサノール（１４１ｍｇ、０．０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムシアノボロヒドリド（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。５時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（０〜４５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ蟻酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（１０７ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８７】
工程３
【化１４６】
2021524466.tif 000160
２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３８８】
実施例２２の工程２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８９】
工程４
【化１４７】
2021524466.tif 000161
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３９０】
密閉管に、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル−（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、この順序で順次充填した。次いで、Ｎ２スパージングジメトキシエタン（１．５ｍＬ）を加え、管を９０℃の油浴に入れ、一晩密封した。１６時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介したフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製して、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２２ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９１】
工程５
【化１４８】
2021524466.tif 000162
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３９２】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．４２（ｍ，３Ｈ）．
【０３９３】
実施例３６
【化１４９】
2021524466.tif 000163
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３９４】
工程１：
【化１５０】
2021524466.tif 000164
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール
【０３９５】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９６】
工程２：
【化１５１】
2021524466.tif 000165
２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３９７】
実施例２２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９８】
工程３：
【化１５２】
2021524466.tif 000166
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３９９】
実施例２３に記載の手順に従い、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ｝＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４００】
実施例３７
【化１５３】
2021524466.tif 000167
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４０１】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０２】
実施例３８
【化１５４】
2021524466.tif 000168
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４０３】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．３９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０４】
実施例３９
【化１５５】
2021524466.tif 000169
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０４０５】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．４５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０６】
実施例４０
【化１５６】
2021524466.tif 000170
５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４０７】
工程１：
【化１５７】
2021524466.tif 000171
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
【０４０８】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０９】
工程２：
【化１５８】
2021524466.tif 000172
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
【０４１０】
実施例１０に記載された手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１１】
工程３：
【化１５９】
2021524466.tif 000173
５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４１２】
実施例３に記載された手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．４７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１３】
実施例４１
【化１６０】
2021524466.tif 000174
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４１４】
工程１：
【化１６１】
2021524466.tif 000175
１−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ヨードベンゼン
【０４１５】
ＤＡＳＴ（２．２５ｍＬ、１２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｕＬ）を滴加し、次いで３’−ヨードアセトフェノン（２．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下において５０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルで溶出）により精製して、標題化合物（１４４ｍｇ、７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ）１．９１（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１６】
工程２：
【化１６２】
2021524466.tif 000176
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４１７】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１８】
実施例４２
【化１６３】
2021524466.tif 000177
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１６４】
2021524466.tif 000178
【０４１９】
工程１
【化１６５】
2021524466.tif 000179
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
【０４２０】
実施例１の工程２〜４に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−フルオロ−３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２１】
工程２
【化１６６】
2021524466.tif 000180
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４２２】
実施例３５の工程３〜５に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０４２３】
実施例４３
【化１６７】
2021524466.tif 000181
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【化１６８】
2021524466.tif 000182
【０４２４】
工程１
【化１６９】
2021524466.tif 000183
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０４２５】
実施例３５の工程４〜５に記載の手順に従い、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル−（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝２２．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４２６】
実施例４４
【化１７０】
2021524466.tif 000184
【０４２７】
２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【化１７１】
2021524466.tif 000185
【０４２８】
工程１
【化１７２】
2021524466.tif 000186
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
実施例１の工程２〜４に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２９】
工程２
【化１７３】
2021524466.tif 000187
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４３０】
実施例３５の工程３に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３１】
工程３
【化１７４】
2021524466.tif 000188
２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０４３２】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ）．
【０４３３】
実施例４５
【化１７５】
2021524466.tif 000189
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０４３４】
実施例４２に記載の手順に従い、１−フルオロ−３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−フルオロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ｝＝７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，１Ｈ）．ジメチルアミンシグナルは残留ＤＭＳＯピーク下で隠れた。
【０４３５】
実施例４６
【化１７６】
2021524466.tif 000190
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０４３６】
実施例４２に記載の手順に従い、１−フルオロ−３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−フルオロ−１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０４３７】
実施例４７
【化１７７】
2021524466.tif 000191
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１７８】
2021524466.tif 000192
【０４３８】
工程１
【化１７９】
2021524466.tif 000193
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド及び２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４３９】
トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２２５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（２３２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（１．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９、２０ｍＬ）を用いてシリカゲルの短いパッドを通してフィルタにかけて、洗浄／溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサノール及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールの分離不能な混合物を得た。これを次の工程で直接使用した。
【０４４０】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサノールと（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールとの粗混合物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、次いでこれにアセトアルデヒド（１９７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムシアノボロヒドリド（２８０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗残基をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回目に抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールと（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサノールとの粗混合物を得た（３３９ｍｇ、推定定量）。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
【０４４１】
実施例２２の工程２に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールと（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサノールとの粗混合物で置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．また、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドも得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４２】
工程２
【化１８０】
2021524466.tif 000194
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４４３】
実施例３５の工程４〜５に記載の手順に従い、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．４８（ｍ，４Ｈ），０．８１−０．５３（ｍ，６Ｈ）．
【０４４４】
実施例４８
【化１８１】
2021524466.tif 000195
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４４５】
実施例３５の工程４〜５に記載の手順に従い、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０４４６】
実施例４９
【化１８２】
2021524466.tif 000196
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４４７】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４８】
実施例５０
【化１８３】
2021524466.tif 000197
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４４９】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５０】
実施例５１
【化１８４】
2021524466.tif 000198
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４５１】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．３３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】
実施例５２
【化１８５】
2021524466.tif 000199
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４５３】
工程１：
【化１８６】
2021524466.tif 000200
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−シクロヘキシル）ピコリンアミド
【０４５４】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５１（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）．
【０４５５】
工程２：
【化１８７】
2021524466.tif 000201
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノール
【０４５６】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［３（ジフルオロメトキシ）−フェニル］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（１．０２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、１２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）をＮ２雰囲気下において０℃で加えた。この溶液を５分間撹拌し、亜鉛末（２．１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ加えた。次いで、混合物を０℃で７時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してフィルタにかけ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を濾液に加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（溶媒勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５７】
工程３：
【化１８８】
2021524466.tif 000202
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール
【０４５８】
実施例１に記載された手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩を、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５９】
工程４：
【化１８９】
2021524466.tif 000203
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４６０】
実施例３６に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６１】
実施例５３
【化１９０】
2021524466.tif 000204
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【化１９１】
2021524466.tif 000205
【０４６２】
工程１
【化１９２】
2021524466.tif 000206
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４６３】
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を含有するフラスコを０℃に冷却した。次いで、塩化チオニル（４．４１ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）を、内部温度を７℃未満に維持しながら非常にゆっくりと滴加した。完全に加えた後、混合物を室温までゆっくりと温め、室温で４時間撹拌する。次いで、塩化銅（Ｉ）（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。一方で、２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び濃縮ＨＣｌ（１４ｍＬ）を含有する別のフラスコを、０℃まで冷却した後、亜硝酸ナトリウム（１．１１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られたジアゾニウム溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで塩化チオニル及び塩化銅（Ｉ）混合物を含有するフラスコに、１０分間にわたって滴加した。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（２．４ｇ、収率８２％）を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
【０４６４】
４−アミノピリミジン（０．６５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．７ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７８８ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（２．１７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．７ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（５〜６５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ蟻酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４４０ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６５】
工程２
【化１９３】
2021524466.tif 000207
２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（エトキシメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４６６】
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（４３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３．６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロメチルエチルエーテル（１５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。ヘプタンを加え、減圧下で濃縮（３回繰返し）して、粗２，６−ジクロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（５１６ｍｇ、収率９９％）を得た。これを更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
【０４６７】
実施例２２の工程２に記載の手順に従い、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、２，６−ジクロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（エトキシメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３９−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６８】
工程３
【化１９４】
2021524466.tif 000208
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（エトキシメチル）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４６９】
実施例３５の工程４に記載の手順に従い、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、２−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（エトキシメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（エトキシメチル）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７０】
工程４
【化１９５】
2021524466.tif 000209
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０４７１】
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（エトキシメチル）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２０時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィ（ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、２０〜４０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ蟻酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８、実行時間＝１２分）によって精製した。合わせた適切な画分を凍結乾燥して、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート（８．６ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，１Ｈ）．１  脂肪族Ｃ−ＨシグナルはＨ２Ｏピーク下で隠れた．
【０４７２】
実施例５４
【化１９６】
2021524466.tif 000210
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４７３】
工程１：
【化１９７】
2021524466.tif 000211
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−ピコリンアミド
【０４７４】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７５】
工程２：
【化１９８】
2021524466.tif 000212
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）ピコリンアミド
【０４７６】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロヘキシル］ピリジン−２−カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中溶液に、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（５７．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８１．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びクロロ［（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２６．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下において１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（溶媒勾配：石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０４７７】
工程３：
【化１９９】
2021524466.tif 000213
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
【０４７８】
実施例１に記載された手順に従い、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）ピコリンアミドを、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−５−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）ピコリンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３９（ｍ，３Ｈ）．
【０４７９】
工程４：
【化２００】
2021524466.tif 000214
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４８０】
実施例３６に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８１】
実施例５５
【化２０１】
2021524466.tif 000215
２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−モルホリノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２０２】
2021524466.tif 000216
【０４８２】
工程１
【化２０３】
2021524466.tif 000217
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−モルホリノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
【０４８３】
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（２８２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（５１３ｍｇ、０．７１ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃の油浴に入れ、一晩密封した。２０時間後、揮発性物質を気流の下において除去し、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。相を分離し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−モルホリノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（２３４ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８４】
工程２
【化２０４】
2021524466.tif 000218
２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−モルホリノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４８５】
実施例３５の工程３〜５に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−モルホリノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−モルホリノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
【０４８６】
実施例５６
【化２０５】
2021524466.tif 000219
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０４８７】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−ヨード−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８８】
実施例５７
【化２０６】
2021524466.tif 000220
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４８９】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−３−ヨードベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９０】
実施例５８
【化２０７】
2021524466.tif 000221
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４９１】
実施例４０に記載の手順に従い、１−クロロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−クロロ−３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９２】
実施例５９
【化２０８】
2021524466.tif 000222
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４９３】
工程１：
【化２０９】
2021524466.tif 000223
１−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン
【０４９４】
「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（２０１２年）第４４巻、第１９７４頁に従って調製した３−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（２０．０ｇ、１１４．１９ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５２ｍＬ、９１３．５ｍｍｏｌ）中０℃の溶液に、水（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１２．６１ｇ、１８２．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。水（８０ｍＬ）中０℃のヨウ化カリウム（３７．９ｇ、２２８．３４ｍｍｏｌ）を滴加し、−４℃で更に２時間撹拌した。混合物を６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１以上に調整し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をそこに加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルで溶出）により精製して、標題化合物（２２ｇ、６７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４９５】
工程２：
【化２１０】
2021524466.tif 000224
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４９６】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９７】
実施例６０
【化２１１】
2021524466.tif 000225
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０４９８】
実施例３６に記載の手順に従い、１−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−ヨード−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１９３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９９】
実施例６１
【化２１２】
2021524466.tif 000226
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【化２１３】
2021524466.tif 000227
【０５００】
工程１
【化２１４】
2021524466.tif 000228
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５０１】
実施例６の工程１に記載の手順に従い、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−スルホニルクロリドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【０５０２】
工程２
【化２１５】
2021524466.tif 000229
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５０３】
実施例２２の工程２に記載の手順に従い、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０４】
工程３
【化２１６】
2021524466.tif 000230
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメート
【０５０５】
実施例１の工程７に記載の手順に従い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，１Ｈ）．
【０５０６】
実施例６２
【化２１７】
2021524466.tif 000231
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５０７】
工程１：
【化２１８】
2021524466.tif 000232
３−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０５０８】
５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｕＩ（２．９１ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（２１．８ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で窒素雰囲気下において１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテルで溶出）により精製して、標題化合物（２．８ｇ、９０％）を桃色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５０９】
工程２：
【化２１９】
2021524466.tif 000233
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）ピコリンアミド
【０５１０】
実施例１に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを３−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１１】
工程３：
【化２２０】
2021524466.tif 000234
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール
【０５１２】
実施例１の工程３に記載された手順に従い、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）ピコリンアミド及びｉ−ＰｒＯＨを、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）ピコリンアミド及びジオキサンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０５１３】
工程４：
【化２２１】
2021524466.tif 000235
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）オキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５１４】
実施例３９に記載された手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１５】
実施例６３
【化２２２】
2021524466.tif 000236
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２２３】
2021524466.tif 000237
【０５１６】
工程１
【化２２４】
2021524466.tif 000238
（３−ヨードフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン
【０５１７】
３−（トリフルオロメチルチオ）アニリン（５．３７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２７．８ｍＬ）中懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（５．５ｍＬ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。次いで、亜硝酸ナトリウム（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２７．８ｍＬ）中溶液を、１０分間かけて滴加した。冷却浴中で１時間撹拌した後、ヨウ化カリウム（６．９６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中溶液（２７．８ｍＬ）を１０分間かけて滴加し、次いで、混合物を一晩撹拌して室温まで温めた。１６時間後、混合物をＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲル（ペンタン１００％）を介するフラッシュクロマトグラフィにより精製して、（３−ヨードフェニル）（トリフルオロメチル）−スルファン（６．７８ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ）．
【０５１８】
工程２
【化２２５】
2021524466.tif 000239
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロヘキサノール
【０５１９】
実施例１の工程２〜４に記載の手順に従い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを（３−ヨードフェニル）−（トリフルオロメチル）スルファンで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２０】
工程３
【化２２６】
2021524466.tif 000240
６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５２１】
実施例１の工程６〜７に記載の手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサノールを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（（トリフルオロメチル）−チオ）フェニル）シクロヘキサノールで置き換えるのに必要である重要でない変形を行い、６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（（トリフルオロメチル）−チオ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，１Ｈ）．１  脂肪族Ｃ−ＨシグナルはＨ２Ｏピーク下で隠れた．
【０５２２】
遊離塩基又は特定の塩形態の調製は、上記の実施例において例示することができるが、遊離塩基及びその酸又は塩基塩形態は、標準的な技術を用いて相互変換することができることが理解される。
【０５２３】
実施例６４ａ．ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム標識化合物
組換えにより発現されたナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で、細胞ペレット質量の４倍に希釈する。電動のガラス製ダウンス型ホモジナイザを使用して、細胞懸濁液を氷上で均質化する。破砕物を、氷冷の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で更に８．４倍希釈し、次いで４℃で１５分間、２００ｘｇで遠心分離する。上清を回収し、１００００×ｇで４℃にて５０分間遠心分離する。次いで、ペレットを１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭトリスＨＣｌ、１％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有するｐＨ７．４緩衝液中に再懸濁し、氷上で再均質化する。次いで、均質化した膜を、２６ゲージ針を装備したシリンジを通して処理する。ブラッドフォードアッセイによりタンパク質濃度を決定し、膜を−８０℃で保管する。
【０５２４】
放射性リガンド結合研究：飽和実験．メチル基を有する競合的ＮａＶ１．７阻害剤をトリチウム化する。３つのトリチウムをメチル水素の代わりに組み込み、［３Ｈ］化合物を生成する。この放射性リガンドの結合は、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管内において室温で行う。１８時間にわたって１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中で、増加濃度の［３Ｈ］化合物に膜を添加することによって、結合を開始する。１μＭ未標識化合物の存在下で、非特異的結合を決定する。１８時間後、反応物を、０．５％ｗ／ｖポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃガラスファイバフィルタを通してフィルタにかける。フィルタを１５ｍＬの氷冷１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５％ＢＳＡを含有する２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離する。フィルタに結合した［３Ｈ］化合物を、液体シンチレーション測定によって定量化する。
【０５２５】
競合結合実験：結合反応は、９６ウェルのポリプロピレンプレート内で、室温にて１８時間行う。３６０μＬ中で、１００ｐＭ［３Ｈ］化合物及び増加濃度の試験化合物と共に膜をインキュベートする。１μＭ未標識化合物の存在下で、非特異的結合を規定する。反応物を移し、０．５％ポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルガラスファイバ／Ｃフィルタプレートを通してフィルタにかける。フィルタにかけた反応物を、２００μＬの０．２５％ＢＳＡを含有する氷冷緩衝液で５回洗浄する。結合放射活性は、液体シンチレーション測定によって決定する。
【０５２６】
データ分析：飽和実験に関して、非特異的結合は、特異的結合を提供するために総結合から差し引き、これらの値は、１ｍｇのタンパク質あたりのｐｍｏｌリガンド結合に関して再計算する。飽和曲線を構築し、解離定数は、単一部位リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）（式中、Ｂｅｑは、平衡でのリガンド結合量であり、Ｂｍａｘは、最大受容体密度であり、Ｋｄは、リガンドの解離定数であり、Ｘは、遊離リガンド濃度である）を使用して計算する。競合研究に関して、阻害パーセントを決定し、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを使用して、４パラメータロジスティックモデル（％阻害＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、Ａ及びＢは、それぞれ、最大及び最小阻害であり、Ｃは、ＩＣ５０濃度であり、Ｄは、（Ｈｉｌｌ）スロープである）を使用して計算する。
【０５２７】
実施例６４ｂ．ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム標識化合物
組換えにより発現されたナトリウムチャネルを含有する膜の調製：３１ａに記載された手順に従い、必要に応じて改変して、上清を１０００００×ｇの代わりに１００００×ｇで遠心分離し、０．０１％ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液、及び１％ｖ／ｖプロテアソーム阻害剤を含む緩衝液中でペレットを再懸濁し、そして、プールする代わりに−８０℃で単回使用のアリコートにおいて膜を保存する。
【０５２８】
放射性リガンド結合研究：飽和実験：実施例９３Ａに記載された手順に従い、［３Ｈ］化合物を１８時間ではなく３時間インキュベートするために必要な修正を行う。
【０５２９】
競合結合実験：実施例９３Ａに記載した手順に従い、必要に応じて改変して、室温で１８時間ではなく３時間の結合実験を行い、３６０ｕＬの溶液及び１００ｐＭの［３Ｈ］化合物の代わりに２４０ｕＬの［３Ｈ］化合物及び３００ｐＭ［３Ｈ］化合物を用いて、フィルタにかけた反応液を５回ではなく２回洗浄する。
【０５３０】
データ分析：実施例６４ａに記載された手順に従う。
【０５３１】
実施例６４ｃ．電気生理学的アッセイ（ＥＰ）（インビトロアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ’）の遮断の直接的な測定及び定量化を可能にし、またナトリウムチャネルの静止、開口、及び不活性化状態への異なる結合と解釈されている遮断の時間及び電位依存性の決定を可能にする（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」（１９７７年）、第６９巻、第４９７〜５１５頁）。
【０５３２】
Ｎａｖ１．７又はＮａｖ１．５チャネルを異種発現する細胞を用いて、以下の電圧クランプ電気生理学的研究を代表的な化合物について実施する。Ｎａｖ１．７（ＮＭ＿００２９７７）及びＮａｖ１．５（ＡＣ１３７５８７）のｃＤＮＡは、それぞれ、チャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｒ  Ｏｖａｒｙ：ＣＨＯ）細胞及びＣＨＬ（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｌｕｎｇ、チャイニーズハムスター肺）細胞で安定に発現している。Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ  ３８４ＰＥ（ＮａｎＩｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）を用いて全細胞配置でナトリウム電流を測定する。カスタム媒体抵抗及び単一孔モードをもつ１ＮＰＣ（登録商標）−３８４チップを用いる。内液を（ｍＭで）：１１０ＣｓＣｌ、１０ＣｓＣｌ、２０ＥＧＴＡ、及び１０Ｈｅｐｅｓ（ｐＨを７．２に調整）で構成し、外液を（ｍＭで）：６０ＮＭＤＧ、８０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、２ＣａＣｌ２、２Ｄ−グルコース一水和物、１０Ｈｅｐｅｓ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整）で構成する。
【０５３３】
システムフラッシング後、試験化合物を、０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を含有する外液中に溶解する。チップを測定ヘッドに移動し、装置がチップに外液及び内液を刺激する。セルホテルからチップに１０μｌの細胞を加え、−５０ｍＢａｒの負圧を加えて、シールを形成する。シールエンハンサ溶液で処理して外液で洗浄した後、−２５０ｍｂａｒの負圧を１秒間加えて全細胞形態を達成し、次いで外液中で三回洗浄を行う。２０μｌの化合物を各ウェル中の４０μｌに加え（化合物の１：３希釈）、混合後、２０μｌを除去して、体積を４０ｕｌに維持する。およそ１３分の記録後、２０μｌ／ウェルの２ｕＭ  ＴＴＸ又は３３３ｕＭテトラカイン（Ｎａｖ１．５の場合）を加えて、完全遮断を達成する。
【０５３４】
電圧プロトコルでは、−５０ｍＶの保持電位を実験全体で印加する。脱分極工程を−１０ｍＶで１０ｍｓ適用し、続いて過分極工程を−１５０ｍＶで２０ｍｓ適用して、不活性化からのチャネル回復を可能にする。第２の脱分極工程を、−１５０ｍＶ〜−１０ｍＶで１０ｍｓ適用し、電流を測定して、化合物の遮断効果を導出する。阻害は７．５分間の化合物インキュベーションに基づいて決定される。
【０５３５】
代表的な化合物のデータを表１に提供する。
【表３】
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【０５３６】
実施例６５．ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される痛覚消失
熱誘導性テールフリック潜伏試験
本試験において、本発明の化合物の投与によって得られる痛覚消失効果が、マウスの熱誘導性テールフリックを通じて観察することができる。試験は、光線をフォーカスして試験されるマウスのテール上のポイントに向けるプロジェクタランプからなる熱源を含む。薬物治療前に評価され、有害な熱刺激に応答するテールフリック潜伏（すなわち、テールの背面上の放射熱の適用からテールフリックの発生までの応答時間）を測定し、４０、８０、１２０、及び１６０分に記録する。
【０５３７】
この研究の最初の部分では、６５匹の動物が２日間連続して１日に１回のベースラインテールフリック潜伏評価を受ける。次いで、これらの動物を、１１の異なる処置群（ビヒクル対照、モルヒネ対照を含む）のうちの１つに無作為に割り当て、９つの３０ｍｇ／Ｋｇの化合物を筋肉内投与する。用量の投与後、動物を、毒性の徴候（振戦又は発作、多動、浅い、急速又は弱い呼吸、及び毛繕いの不足を含む）について充分に観察する。各化合物の最適なインキュベーション時間を、回帰分析によって決定する。試験化合物の鎮痛作用を、最大可能効果率（％ＭＰＥ）として表し、以下の式を使用して計算する：
【数１】
2021524466.tif 000252
式中：
薬物後潜伏＝投薬後に熱源からテールを移動する（フリックする）前に得た個々の動物の潜伏期間。
薬物前潜伏＝投薬前に熱源からテールをフリックする前に得た個々の動物の潜伏期間。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源への最大曝露。
【０５３８】
急性疼痛（ホルマリン試験）
急性疼痛の動物モデルとしてホルマリン試験を使用する。ホルマリン試験では、動物を、試験前日にプレクシグラス試験室に２０分間馴化させる。試験当日に、動物に、試験物質を無作為に注射する。薬物投与３０分後、５０μＬの１０％ホルマリンを、ラットの左後足の足底面に皮下注射する。ホルマリン投与直後から９０分間ビデオデータ収集を開始する。
【０５３９】
Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して画像を捕捉し、＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存し、次いで、ＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。次いで、ビデオを行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ  ５．１」（バージョン５．０、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ヴァーヘニンゲン、オランダ）を使用して分析する。動物の行動を観察し、種類によりそれぞれスコアリングし、行動の長さを定義することによってビデオ分析を行う（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ、１９７７年）。スコアリングした行動には、以下が含まれる：（１）正常な行動、（２）足に加重しない、（３）足を上げる、（４）足を舐める／咬む、又は掻く。注射した足を上げること、庇うこと、又は過剰に舐めること、咬むこと、及び掻くことは疼痛応答を示す。注射した足を明らかに庇うこと、過剰に舐めること、咬むこと、及び掻くことをしないで両足を床に休める場合、化合物による鎮痛応答又は保護を示す。
【０５４０】
以下の２つの要因によりホルマリン試験データの分析を行う：（１）最大可能阻害効果率（％ＭＰＩＥ）及び（２）疼痛スコア。％ＭＰＩＥを、第１に、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する、一連の工程によって計算する。ビヒクル群の単一値を、ビヒクル処置群内の全スコアの平均化によって得る。以下の計算により、各動物のＭＰＩＥ値を得る。
【０５４１】
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（処置合計／平均ビヒクル値）×１００％］
【０５４２】
疼痛スコアを、上記の加重スケールから計算する。行動の持続時間に加重（応答の重症度の等級）を乗じ、総観察期間で除し、各動物の疼痛の等級を決定する。計算は以下の式で表される：
疼痛等級＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
【０５４３】
ＣＦＡ誘導性慢性炎症性疼痛
この試験では、目盛り付きｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて接触性異痛を評価する。ビバリウム施設への丸一週間の馴化後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）乳濁液（油／生理食塩水（１：１）乳濁液中に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁したＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔下でラットの左後足の足底面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、ＣＦＡ投与の１週間後に全動物のベースラインの熱及び機械的な侵害受容閾値を評価する。全動物を、当日の試験開始前に２０分間実験装置に馴れさせる。試験物質及び対照物質を動物に投与し、薬物投与後の定義された時点で侵害受容閾値を測定して、６つの利用可能な各処置に対する鎮痛応答を決定する。各試験化合物について最も高い鎮痛効果が示されるように、使用した時点が予め決定されている。
【０５４４】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に設置されたプレクシグラス包囲内に入れる。ガラスプラットフォームを、全試験運用についておよそ３０℃の温度にサーモスタットで制御する。動物を、全探査行動を停止するまで包囲ユニットに入れた後に２０分間適応させる。Ｍｏｄｅｌ  ２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して、ガラスプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを適用する。全試験運用中、熱源の待機強度（ｉｄｌｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）及び活動強度をそれぞれ１及び４５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を用いて、組織損傷を防止する。
【０５４５】
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、ハーグリーブス試験後にＭｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して測定する。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。１０分間適応させた後、予め目盛りを付けたＶｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、０．１ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、又はおよそ２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重のおよそ１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
【０５４６】
侵害受容の術後モデル
このモデルでは、足底面内の切開に起因する痛覚過敏を、動物が適用した刺激から足を引くまで足への触覚刺激を増加させることによって測定する。動物を、ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルオラン下で麻酔する一方で、１０番外科用メスを使用して、左後足の足底面を、踵の近位縁０．５ｃｍからつま先に向かって皮膚及び筋膜を介して長手方向に１ｃｍ切開する。切開後、皮膚を、２，３−０滅菌絹縫合糸を使用して並列する。損傷部位を、ポリスポリン及びベタジンで覆った。動物をそのホームケージに戻し、一晩回復させる。
【０５４７】
手術した足（同側）及び手術していない足（対側）の両方についての触覚刺激に対する動物の引っ込め閾値を、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して測定することができる。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。少なくとも１０分間馴化させた後、予め目盛りを付けたＶｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、１０ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、又はおよそ２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重のおよそ１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
【０５４８】
神経障害性疼痛モデル；慢性狭窄損傷
簡潔に、１０番外科用メスを使用して、動物の左後脚の大腿中央部に皮膚及び筋膜を介しておよそ３ｃｍ切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を介した鈍的切開によって出血が最小になるように注意しながら曝露する。４−０非分解性滅菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って１〜２ｍｍ間隔で４つのゆるい結紮糸を縛る。倍率が４倍の解剖顕微鏡下で観察した場合に坐骨神経の軽い狭窄を誘導するのに充分な強さにゆるい結紮糸を張る。偽手術動物では、更に操作することなく左坐骨神経を曝露する。抗菌軟膏を創傷に直接適用し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。筋肉及びその周辺にベタジンを適用し、その後に外科用クリップを使用して皮膚を閉じる。
【０５４９】
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して測定する。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。１０分間適応させた後、予め目盛りを付けたＶｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、０．１ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最小の力を使用するヘアが決定されるまで、又はおよそ２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重のおよそ１０％を表し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用により全ての足の上げが防止されるため、このカットオフ力を使用する。
【０５５０】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に設置されたプレクシグラス包囲内に入れる。ガラスプラットフォームを、全試験運用についておよそ２４〜２６℃の温度にサーモスタットで制御する。動物を、全探査行動を停止するまで包囲ユニットに入れた後に１０分間適応させる。Ｍｏｄｅｌ  ２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して、ガラスプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを適用する。全試験運用中、熱源の待機強度及び活動強度をそれぞれ１及び５５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を使用して、組織損傷を防止する。
【０５５１】
神経障害性疼痛モデル：脊髄神経結紮
【０５５２】
脊髄神経結紮（ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ：ＳＮＬ）神経障害性疼痛モデルが神経障害性疼痛の動物（すなわち、ラット）として使用される。ＳＮＬ試験では、脊髄神経Ｌ５及びＬ６の腰髄神経根が密接に結紮されて神経損傷を引き起こし、これが機械的痛覚過敏、機械的異痛、及び熱過敏症の発症をもたらす。動物において疼痛状態を完全に発症させるために、試験の２週間前に手術を行う。本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付けるために、いくつかの脊髄神経結紮の変形を使用する。
【０５５３】
Ｌ５脊髄神経の結紮；
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮；
Ｌ５脊髄神経の結紮及び切除；
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び切除、又は
上記（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせたＬ４脊髄神経の軽度の刺激。
【０５５４】
動物を、ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルオラン下で麻酔する一方で、１０番外科用メスを使用して、開口の中点として後腸骨稜のレベルを使用して背側正中のちょうど側方にある皮膚を長手方向におよそ２．５ｃｍ切開する。切開後、イソフランを維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。外科用メスを用いて、仙骨部中部で切開し、メスが仙骨に当たるまで、脊柱（矢状面の）の側面に沿ってメスを滑らせる。ハサミの先端を切開部から入れ、筋肉及び靭帯を脊椎から除去して脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が椎骨から出る点を見つけるために、筋肉及び筋膜を脊髄椎骨から取り除く。小さいガラスのフックを脊髄神経の内側に設置し、脊髄神経を周囲組織からそっと持ち上げる。脊髄神経が単離されたら、短い非分解性６−０滅菌絹糸をガラスフックの先端のボールに２回巻きつけ、神経の下に戻す。次いで、結び目を作り、脊髄神経をしっかりと結紮し、神経が結紮糸の両側で膨らんでいることを確実にする。手順は必要に応じて繰り返されてもよい。一部の動物において、Ｌ４脊髄神経を小さいガラスフックで軽くこすり（最大２０回）、神経障害性疼痛の発症を最大限にする。抗菌軟膏を切開部に直接適用し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じる。筋肉及びその周辺にベタジンを適用し、その後、外科用ステープル又は減菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸を用いて皮膚を閉じる。
【０５５５】
次いで、本発明の化合物の動物への局所投与によりもたらされた鎮痛効果は、機械的触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することにより観察することができる。これらは、以下に記載される機械的異痛手順又は機械的痛覚過敏手順のいずれかを使用して測定され得る。いずれかの方法による適切なベースライン測定の確立後、本発明の化合物の局所用製剤は、同側足首及び足に適用される。次いで、動物が処置部を舐め、化合物を取り除くことを防止するために、動物を１５分間プラスチックトンネルに置く。以下に記載される方法のうちのいずれかで同側足を試験する前に、動物を１５分間アクリル囲いに置き、処置の０．５、１．０、及び２．０時間後に応答を記録する。
【０５５６】
機械的異痛方法
手術した動物及び対照動物の両方についての機械的異痛に対する動物の疼痛閾値を、以下のように、手動の目盛り付きｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して手術のおよそ１４日後に測定することができる。動物を、マイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。動物を２０〜３０分間馴化させる。ベースライン測定を確立するために、予め目盛りを付けたＶｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに充分な力で、２．０ｇヘアから開始して動物の同側足の足底面に対して垂直に適用する。応答に最初の変化が認められるまで、昇順又は降順のいずれかの連続様式で刺激を提示し、その後、更に４回の応答を記録し、合計６回の応答とする。グラムで測定された六つの応答を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ」（１９９４年７月）、第５３巻、第１号、第５５〜６３頁に記載された式に入力し、５０％の回収閾値を計算する。これは機械的異痛値と見なされる。
【０５５７】
機械的痛覚過敏法
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）を使用して測定する。動物を、ワイヤメッシュ表面上に設置された高架プレクシグラス包囲内に入れる。この囲いに１５分間適応させた後、足の明確な応答を誘発するために、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを、充分な力（グラムで測定される）で、動物の同側後足の足底面に対して垂直に適用する。応答は、痛みを伴う刺激からの足の引っ込めを示し、有効性エンドポイントと見なされる。データは、グラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表す。
【０５５８】
実施例６６．そう痒症の治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物は、げっ歯類モデルを使用したインビボ試験によって止痒剤としてのその活性について評価され得る。末梢誘発されたそう痒症の１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背部（頸部）へのセロトニン注射による。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前に、一定用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、又は腹腔内経路によって全身に適用するか、固定された直径（例えば、１８ｍｍ）の円形領域に局所に適用することができる。投薬後、局所投薬領域にセロトニン注射を行う。セロトニン注射後、２０分〜１．５時間のビデオ録画によって動物の行動を監視し、この期間における掻き数をビヒクル処置された動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用により、ラットにおけるセロトニン誘導性の掻く行動を抑制することができる。
【０５５９】
本明細書中で言及される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は、参考によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０５６０】
前述の発明は理解を容易にするためにいくらか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内である特定の変更及び修正を実施することができることが明らかであろう。したがって、記載の実施形態は例示であって制限されないと見なされるべきであり、本発明は、本明細書の詳述に制限されるべきでないが、添付の特許請求の範囲及び等価物の範囲内で修正することができる。
【国際調査報告】
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