(57)【要約】  本開示は、ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤として有用な、式（Ｉ’）：2021524440.tif 000205の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、その医薬組成物、並びにその使用方法に関する。本明細書に開示される化合物は、神経変性疾患などのミトコンドリア機能不全に関連する疾患または障害の治療に有用でありうる。
2021524440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2021524440.tif 000187
［式中、
Ｖは結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸはＮおよびＣＲｘから選択され；
Ｙは結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
ＺはＣ（Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎは０、１、２、または３であり、
ここで、Ｌのそれぞれのメチレン単位は、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、ｎが２または３である場合、Ｌの１つのメチレン単位は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で適宜置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択されるか；
あるいは、ＲｂおよびＲｃ、またはＲｄおよびＲｅ、またはＲｆおよびＲｇ、またはＲｈおよびＲｉ、またはＲｊおよびＲｋ、またはそれらの組み合わせは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、適宜置換されていてもよいＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよく；
環ＡはＣ３−Ｃ１３シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１３員のヘテロシクリル、フェニル、Ｃ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリール）から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールから選択され；
ｍはそれぞれ独立して、０、１、または２である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＹがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
ｎが０、１、または２であり、
ここで、Ｌのそれぞれのメチレン単位が、１つのＣ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、ｎが２である場合、Ｌの１つのメチレン単位は酸素で適宜置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象が独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
環ＡがＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Ａは、１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ６アリール）から選択され；
Ｒがそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｍがそれぞれ独立して、０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
ｎが０であり；
Ｒａが水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘがそれぞれ水素であり；
環Ａが窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ６アリール）から選択され；
Ｒがそれぞれフェニルであり；
ｍがそれぞれ１である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＶがＣ（Ｏ）およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸがＮであり；
ＹがＣ（Ｏ）であり；
ｎが０であり；
Ｒａが水素であり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘがそれぞれ水素であり；
環Ａが窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５員ヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷは、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）から選択され；
Ｒがそれぞれフェニルであり；
ｍがそれぞれ１である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−（ＣＨ２）０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が式（ＩＩ’）：
【化２】
2021524440.tif 000188
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式（ＩＩ’−ａ）：
【化３】
2021524440.tif 000189
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が式（ＩＩ’−ｂ）：
【化４】
2021524440.tif 000190
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が式（ＩＩ’−ｃ）：
【化５】
2021524440.tif 000191
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が式（ＩＩ’−ｄ）：
【化６】
2021524440.tif 000192
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
化合物が式（ＩＩ’−ｅ）：
【化７】
2021524440.tif 000193
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
化合物が式（ＩＩ’−ｆ）：
【化８】
2021524440.tif 000194
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
化合物が式（ＩＩ’−ｇ）：
【化９】
2021524440.tif 000195
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
化合物が式（ＩＩ’−ｈ）：
【化１０】
2021524440.tif 000196
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
環ＡがＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよい、請求項１、２、および５〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜３および５〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａが適宜置換されていてもよいチアゾリルまたはピラゾリルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2021524440.tif 000197
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
化合物が式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１２】
2021524440.tif 000198
である、請求項１〜８および１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
化合物が式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化１３】
2021524440.tif 000199
である、請求項１〜７、９、および１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
化合物が式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化１４】
2021524440.tif 000200
である、請求項１〜７、１０、および１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
化合物が式（ＩＶ）：
【化１５】
2021524440.tif 000201
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
化合物が式（ＩＶ−ａ）：
【化１６】
2021524440.tif 000202
である、請求項１〜８、１６〜２０、および２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
化合物が式（ＩＶ−ｂ）：
【化１７】
2021524440.tif 000203
である、請求項１〜７、９、１６〜２０、および２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
化合物が式（ＩＶ−ｃ）：
【化１８】
2021524440.tif 000204
である、請求項１〜７、１０、１６〜２０、および２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象が独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１、２、および５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜３および５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象が、それぞれ水素である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒａが水素である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択される、請求項１、２、および５〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗがそれぞれ独立して、クロロ、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、２−ベンジルピペリジニル、フェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、２−フェノキシフェニル、および３−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニルから選択される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）から選択される、請求項１、２、および５〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）から選択される、請求項１〜３および５〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒがそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびフェニルから選択される、請求項１、２、および５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒがそれぞれフェニルである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ’がそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１および５〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｍがそれぞれ０または１である、請求項１、２、および５〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
ｍがそれぞれ１である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
表Ｂから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
表Ｃから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項４６に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ヒトにおいてＵＳＰ３０を阻害する方法。
【請求項４８】
治療上の有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項４６に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを特徴とする、ＵＳＰ３０に関連する疾患、障害、または病状を治療する方法。
【請求項４９】
治療上の有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項４６に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを特徴とする、神経変性疾患または神経疾患、障害、もしくは病状を治療する方法。
【請求項５０】
治療上の有効量の請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項４６に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを特徴とする、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、障害、または病状を治療する方法。
【請求項５１】
疾患、障害、または病状がパーキンソン病である、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第６２／６７３，０１９号（２０１８年５月１７日出願）、米国仮特許出願第６２／６８７，５９９号（２０１８年６月２０日出願）、米国仮特許出願第６２／６９７，６３５号（２０１８年７月１３日出願）、および米国仮特許出願第６２／７２７，１６４号（２０１８年９月５日出願）の優先権を主張し、これらのそれぞれの全体的な内容は、引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、ユビキチン特異的プロテアーゼ３０（ＵＳＰ３０）としても知られている、ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０の阻害に有用な新規な化合物およびその剤形を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ユビキチン化系は、様々な細胞活動および生理学的プロセスに影響を及ぼす、高度に調節されたプロセスである。この系の調節不全は、とりわけ癌、神経変性疾患、筋ジストロフィー、および心筋症などのいくつかのヒトの疾患に広く関連する(Popovic, et al., Nature Medicine 2014, 20, 1242−1253)。ユビキチン化は可逆性のプロセスであり、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）として知られるタンパク質群によって促進され、これは基質からユビキチン（Ｕｂ）を除去する。ＤＵＢは約１００のヒト遺伝子によってコードされ、６つのファミリーに分けられ、最も大きいファミリーは５０を超えるメンバーを有するユビキチン特異的プロテアーゼである。
【０００４】
ユビキチンはミトコンドリア動態および新生を制御し、これらの細胞小器官の量および機能に影響を与える。ミトコンドリアはＡＴＰ生成など、哺乳動物におけるセルヘルスを維持するための多くの機能を果たす。ミトコンドリアが老化するにつれて、それらは損傷を受け、代謝機能を失い、アポトーシス促進タンパク質の放出を開始する。ミトコンドリアは、細胞から損傷したミトコンドリアを選択的に除去するマイトファジーの機能によって、その品質を自己制御している。ミトコンドリアがマイトファジーを行う方法に何が影響するかを決定する研究において、ミトコンドリアタンパク質のユビキチン化は、おそらくこれらのタンパク質に不活性化の「フラグを立てる」ことによって、哺乳動物細胞におけるミトコンドリア動態に寄与すると考えられている。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリアの形態の維持に関与する、ミトコンドリアの外膜に埋め込まれた脱ユビキチン化酵素である。ＵＳＰ３０の過剰発現は、マイトファジーの減少につながる可能性があると考えられている。
【０００５】
多くの加齢性疾患、特に神経変性疾患は、ミトコンドリア機能不全およびユビキチン化系の機能障害に結び付けられている（Ross, et al., Int J Mol Sci. 2015, 16(8), 19458-19476）。ＰＩＮＫ１およびＰａｒｋｉｎ障害性マイトファジーにおける不活性化変異は、損傷したミトコンドリアの蓄積および神経毒性を引き起こし、パーキンソン病につながると考えられている。ＵＳＰ３０は、Ｐａｒｋｉｎのリガーゼ活性に対抗するミトコンドリアＤＵＢであり、マイトファジーの負の調節因子である。ＵＳＰ３０阻害は、マイトファジーを促進し、ミトコンドリアの健康を回復することが期待されている。
【０００６】
そのため、ＵＳＰ３０を治療的に阻害することができる化合物の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、式（Ｉ’）：
【化１】
2021524440.tif 000003
［式中、
Ｖは結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸはＮおよびＣＲｘから選択され；
Ｙは結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
ＺはＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎは０、１、２、または３であり、
ここで、Ｌのそれぞれのメチレン単位は、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、ｎが２または３である場合、Ｌの１つのメチレン単位は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で適宜置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルであるか；
あるいは、ＲｂおよびＲｃ、またはＲｄおよびＲｅ、またはＲｆおよびＲｇ、またはＲｈおよびＲｉ、またはＲｊおよびＲｋ、またはこれらの組み合わせは、これらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、適宜置換されていてもよいＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよく；
環Ａは、Ｃ３−Ｃ１３シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１３員のヘテロシクリル、フェニル、Ｃ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ６アリール）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリール）から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールから選択され；
ｍはそれぞれ独立して、０、１、または２である。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
本開示はまた、式（Ｉ）：
【化２】
2021524440.tif 000004
［式中、
Ｖは結合およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸはＮおよびＣＲｘから選択され；
Ｙは結合、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｚはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌは−［（ＣＨ２）］ｎ−（式中、ｎ＝０、１、２、３）であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｌは１または２個のアルキルおよび／またはヘテロ原子で適宜置換されていてもよく、あるいはこれらを途中に含んでもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は独立して、ＵＳＰ３０生化学アッセイにおいて活性を示す、小さな親油性基および／または電子求引基から選択され；ＲｆおよびＲｇはまた、一緒になって、カルボニルを形成してもよく；ＲｊおよびＲｋはまた、環化してもよく；
環Ａはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、これらの基は置換されていなくても、または少なくとも１つのＷ基で置換されていてもよく；
Ｗは水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル基、３〜１０員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに５〜１０員のアリールおよびヘテロアリール基から選択され、これらの基は置換されていなくても、または少なくとも１つのＲｌ基で置換されていてもよく、これらは同じであっても、異なっていてもよく；
Ｒｌは独立して、ＵＳＰ３０生化学アッセイにおいて活性を示す、小さな親油性基または電子求引基から選択される。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、化学物質に関する。
【０００９】
さらなる目的および利点は、部分的には以下の説明に記載され、部分的には記載から明らかであり、あるいは実施によって獲得されうる。目的および利点は、付属の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組み合わせによって、実現され、達成されるであろう。
【００１０】
前記の一般的な記載および以下の詳細な説明は例示的であり、説明的なものにすぎず、特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【００１１】
詳細な説明
式（Ｉ）の化合物
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化３】
2021524440.tif 000005
［式中、
Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｉ、および環Ａは全て、上記の式（Ｉ）について定義され、式（Ｉ）についての本明細書におけるクラスおよびサブクラスにおいて、単体でおよび組み合わせの両方で記載される通りである。］
の化学物質、およびその薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００１２】
いくつかの実施態様において、化学物質としては、式（ＩＩ）：
【化４】
2021524440.tif 000006
［式中、
Ｖは結合およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸはＮおよびＣＨから選択され；
Ｙは結合、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｚはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｒａは水素であり；
ＲｂおよびＲｃの１つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はＲ１で適宜置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｅの１つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はＲ１で適宜置換されていてもよく；
ＲｆおよびＲｇの１つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はＲ１で適宜置換されていてもよく、あるいは、ＲｆおよびＲｇはカルボニルを形成し；
ＲｈおよびＲｉの１つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はＲ１で適宜置換されていてもよく；
ＲｊおよびＲｋの１つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はＲ１で適宜置換されていてもよく；
環Ａは５〜１０員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基から選択され、これらの基は非置換であるか、または少なくとも１つのＷ基で置換され；
Ｗは水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルキルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、これらの基は非置換であるか、または少なくとも１つのＲｌ基で置換され、これは同じであっても異なっていてもよく；
Ｒｌは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメチルエステル基から選択される。］
の化合物、およびその薬学的に許容可能な形態から選択されるものが挙げられる。
【００１３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、ＶはＣＲｆＲｇから選択される。少なくとも１つの実施態様において、Ｖは結合である。
【００１４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、ＸはＮである。少なくとも１つの実施態様において、ＸはＣＲｘ［式中、Ｒｘは水素である］である。いくつかの実施態様において、ＸはＮである。
【００１５】
式（Ｉ）の少なくとも１つの実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝０である。少なくとも１つの実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝１である。少なくとも１つの実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝２である。少なくとも１つの実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝２であり、Ｌはアルキルで置換されている。少なくとも１つの実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝２であり、Ｌはアルキルで置換され、ヘテロ原子を途中に含む。いくつかの実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝０である。
【００１６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、Ｙは結合である。少なくとも１つの実施態様において、Ｙはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である。少なくとも１つの実施態様において、ＹはＣＲｊＲｋ［式中、ＲｊおよびＲｋは、本明細書において式（Ｉ）について定義される通りである］である。いくつかの実施態様において、Ｙはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である。いくつかの実施態様において、ＹはＣＲｊＲｋ［式中、ＲｊおよびＲｋは水素、ハロゲン、およびアルキル基から選択される］である。
【００１７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、Ｚはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である。少なくとも１つの実施態様において、ＺはＣＲｊＲｋ［式中、ＲｊおよびＲｋは、本明細書において式（Ｉ）について定義される通りである］である。いくつかの実施態様において、Ｚはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である。いくつかの実施態様において、ＺはＣＲｊＲｋ［式中、ＲｊおよびＲｋは水素、ハロゲン、およびアルキル基から選択される］である。
【００１８】
式（Ｉ）について上記で定義されるように、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、ＵＳＰ３０生化学アッセイにおいて活性アッセイを示す、小さな親油性基および／または電子求引基から選択される。そのような基の例としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミド、アミン、アルキルアミン、アルキルエステル、アルキルアルコール、シクロプロピル基、ヘテロ原子を適宜途中に含んでもよい、および／またはＲ１で適宜置換されていてもよい直鎖および分岐鎖アルキル基が挙げられる。
【００１９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、Ｒａは水素およびハロゲンから選択される。少なくとも１つの実施態様において、Ｒａは水素である。
【００２０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｂおよびＲｃの１つは水素であり、他方はＲ１で適宜置換されていてもよいアルキルまたはヘテロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル）から選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｂおよびＲｃの１つは水素であり、他方はＣ１−Ｃ６（直鎖または分岐鎖）アルキルまたはＣ１−Ｃ６（直鎖または分岐鎖）ヘテロアルキル基である。少なくとも１つの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ水素である。
【００２１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｄおよびＲｅの１つは水素であり、他方はＲ１で適宜置換されていもよいアルキルまたはヘテロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル）から選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｄおよびＲｅの１つは水素であり、他方はＣ１−Ｃ６（直鎖または分岐鎖）アルキルまたはＣ１−Ｃ６（直鎖または分岐鎖）ヘテロアルキル基である。少なくとも１つの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ水素である。
【００２２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択される。いくつかの実施態様において、ＸがＮである場合、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して水素である。いくつかの実施態様において、ＸがＣＨである場合、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｆおよびＲｇのうちの１つは水素であり、他方はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミド、アミン、アルキルアミン、アルキルエステル、アルキルアルコール、シクロプロピル基、適宜ヘテロ原子を途中に含んでもよい、および／または適宜Ｒ１で置換されていてもよい、直鎖および分岐鎖アルキル基から選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはまた、一緒になってカルボニルを形成することができる。少なくとも１つの実施態様において、ＲｆおよびＲｇのうちの１つは水素であり、他方は水素、ハロゲン、シアノ、およびアルキル基から選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ水素である。
【００２３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素、適宜置換されていてもよいアルキルまたはヘテロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル）、およびハロゲンから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｈおよびＲｉのうちの１つは水素であり、他方はハロゲン、シアノ基、アミド、アミン、アルキルアミン、アルキルエステル、アルキルアルコール、シクロプロピル基、適宜ヘテロ原子を途中に含んでもよい、および／または適宜Ｒ１で置換されていてもよい、直鎖および分岐鎖アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｈおよびＲｉのうちの１つは水素であり、他方は水素、ハロゲン、シアノ、およびアルキル基から選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ水素である。
【００２４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、ＲｊおよびＲｋはそれぞれ独立して、水素、適宜置換されていてもよいアルキルまたはヘテロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル）およびハロゲンから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのうちの１つは水素であり、他方はハロゲン、シアノ基、アミド、アミン、アルキルアミン、アルキルエステル、アルキルアルコール、シクロプロピル基、適宜ヘテロ原子を途中に含んでもよい、および／または適宜Ｒ１で置換されていてもよい、直鎖および分岐鎖アルキル基から選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのうちの１つは水素であり、他方は水素、ハロゲン、シアノ、およびアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｊおよびＲｋはそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択される。少なくとも１つの実施態様において、ＲｊおよびＲｋはそれぞれ水素である。
【００２５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、環Ａは４〜１３員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに５〜１０員のアリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されてないか、または少なくとも１つのＷ基で置換されている。少なくとも１つの実施態様において、環Ａは５〜１０員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに５〜１０員のヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、または少なくとも１つのＷ基で置換されている。少なくとも１つの実施態様において、環Ａはチアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピリジン、フェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールなどの芳香族およびヘテロ芳香族基から選択され、当該基は置換されていないか、または少なくとも１つのＷ基で置換されている。限定されない例としては、環Ａはまた、表Ａの基から選択されうる：
【表１】
2021524440.tif 000007
【００２６】
表Ａにおいて、破線は式（Ｉ）または（ＩＩ）への環Ａの結合点を表す。式（Ｉ）および（ＩＩ）のいくつかの実施態様において、環Ａは少なくとも１つのＷ基で置換された、５および６員のヘテロ環式環およびヘテロ芳香環から選択される。
【００２７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の少なくとも１つの実施態様において、Ｗは水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル基、４〜７員のシクロアルキル基、５および６員のヘテロシクロアルキル基、並びに６〜１０員のアリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されいないか、または同じもしくは異なっていてもよい少なくとも１つのＲｌ基で置換されている。少なくとも１つの実施態様において、Ｗは水素、ハロゲン、シアノ基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロヘキサン基、フェニル基、およびインダゾールピリジニル基から選択され、当該基は置換されていないか、または同じもしくは異なっていてもよい少なくとも１つのＲｌ基で置換されている。少なくとも１つの実施態様において、Ｗはトリフルオロメチル基などの、ハロゲンであるＲ１で置換されたアルキル基である。
【００２８】
式（Ｉ）について上記で定義されるように、Ｒｌは独立して、ＵＳＰ３０生化学アッセイにおいて活性を示す、小分子親油性または電子求引基から選択される。そのような基の例としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミド、アミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２基、並びにトリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルエステル基が挙げられる。少なくとも１つの実施態様において、Ｒｌは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２基、並びにトリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルエステル基から選択される。少なくとも１つの実施態様において、Ｒｌは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメチルエステル基から選択される。
【００２９】
式（Ｉ’）の化合物
本開示はまた、式（Ｉ’）：
【化５】
2021524440.tif 000008
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｉ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物を提供する。
【００３０】
いくつかの実施態様において、本開示は、
Ｖが結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸがＮおよびＣＲｘから選択され；
Ｙが結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
ＺがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎが０、１、２、または３であり、
ここで、Ｌのそれぞれのメチレン単位は、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、ｎが２または３である場合、Ｌの１つのメチレン単位は適宜、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、ヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択されるか；
あるいは、ＲｊおよびＲｋは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、適宜置換されていてもよいＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよく；
環Ａが、Ｃ４−Ｃ１３シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、４〜１３員のヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌがそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、適宜−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒがそれぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ’がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される、
式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３１】
いくつかの実施態様において、本開示は、
Ｖが結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸがＮおよびＣＲｘから選択され；
ＹがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
ＺがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎが０、１、または２であり、
ここで、Ｌのそれぞれのメチレン単位は、１つのＣ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、ｎが２である場合、Ｌの１つのメチレン単位は酸素で適宜置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象が、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
環Ａが、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ６アリール）から選択され；
Ｒがそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｍがそれぞれ独立して、０または１である、
式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３２】
いくつかの実施態様において、本開示は、
Ｖが結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸがＮおよびＣＲｘから選択され；
ＹがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
ＺがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎが０であり；
Ｒａが水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘがそれぞれ水素であり；
環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよく３〜１０員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、適宜置換されていてもよいＷは１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ６アリール）から選択され；
Ｒがそれぞれフェニルであり；
ｍがそれぞれ１である、
式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３３】
いくつかの実施態様において、本開示は、
ＶがＣ（Ｏ）およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸがＮであり；
ＹがＣ（Ｏ）であり；
ＺがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎが０であり；
Ｒａが水素であり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘがそれぞれ水素であり；
環Ａが窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５員ヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、および−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ６アリール）から選択され；
Ｒがそれぞれフェニルであり；
ｍがそれぞれ１である、
式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３４】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ’−ａ）：
【化６】
2021524440.tif 000009
［式中、Ｌ、Ｒａ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３５】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ’−ｂ）：
【化７】
2021524440.tif 000010
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒｘ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３６】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ’−ｃ）：
【化８】
2021524440.tif 000011
［式中、Ｌ、Ｒａ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３７】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ’−ｄ）：
【化９】
2021524440.tif 000012
［式中、Ｌ、Ｒａ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ’−ｅ）：
【化１０】
2021524440.tif 000013
［式中、Ｌ、Ｒａ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３９】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ’−ｆ）：
【化１１】
2021524440.tif 000014
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒｘ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４０】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ’−ｇ）：
【化１２】
2021524440.tif 000015
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒｘ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４１】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ’−ｈ）：
【化１３】
2021524440.tif 000016
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒｘ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４２】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’）：
【化１４】
2021524440.tif 000017
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｉ、および環Ａは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４３】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’−ａ）：
【化１５】
2021524440.tif 000018
［式中、Ｒａおよび環Ａはいずれも、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４４】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’−ｂ）：
【化１６】
2021524440.tif 000019
［式中、Ｒａ、Ｒｘ、および環Ａはいずれも、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４５】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’−ｃ）：
【化１７】
2021524440.tif 000020
［式中、Ｒａおよび環Ａはいずれも、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４６】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’−ｄ）：
【化１８】
2021524440.tif 000021
［式中、Ｒａおよび環Ａはいずれも、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４７】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’−ｅ）：
【化１９】
2021524440.tif 000022
［式中、Ｒａおよび環Ａはいずれも、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４８】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’−ｆ）：
【化２０】
2021524440.tif 000023
［式中、Ｒａ、Ｒｘ、および環Ａはいずれも、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４９】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’−ｇ）：
【化２１】
2021524440.tif 000024
［式中、Ｒａ、Ｒｘ、および環Ａはいずれも、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５０】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩ’−ｈ）：
【化２２】
2021524440.tif 000025
［式中、Ｒａ、Ｒｘ、および環Ａはいずれも、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５１】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
2021524440.tif 000026
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＷは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５２】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化２４】
2021524440.tif 000027
［式中、ＲａおよびＷは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５３】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化２５】
2021524440.tif 000028
［式中、Ｒａ、Ｒｘ、およびＷは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５４】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化２６】
2021524440.tif 000029
［式中、ＲａおよびＷは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５５】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＶ）：
【化２７】
2021524440.tif 000030
［式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＷは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５６】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＶ−ａ）：
【化２８】
2021524440.tif 000031
［式中、ＲａおよびＷは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５７】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＶ−ｂ）：
【化２９】
2021524440.tif 000032
［式中、Ｒａ、Ｒｘ、およびＷは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５８】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（ＩＶ−ｃ）：
【化３０】
2021524440.tif 000033
［式中、ＲａおよびＷは全て、前記の式（Ｉ’）について定義され、式（Ｉ’）について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００５９】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、Ｖは結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｆＲｇから選択される。いくつかの実施態様において、Ｖは結合である。いくつかの実施態様において、ＶはＣ（Ｏ）である。いくつかの実施態様において、ＶはＣＲｆＲｇである。いくつかの実施態様において、ＶはＣＨ２である。
【００６０】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＸはＮおよびＣＲｘから選択される。いくつかの実施態様において、ＸはＮである。いくつかの実施態様において、ＸはＣＲｘである。いくつかの実施態様において、ＸはＣＨである。
【００６１】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、Ｙは結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択される。いくつかの実施態様において、Ｙは結合である。いくつかの実施態様において、ＹはＣ（Ｏ）である。いくつかの実施態様において、ＹはＣＲｊＲｋである。いくつかの実施態様において、ＹはＣＨ２である。
【００６２】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択される。いくつかの実施態様において、ＺはＣ（Ｏ）である。いくつかの実施態様において、ＺはＣＲｊＲｋである。いくつかの実施態様において、ＺはＣＨ２である。
【００６３】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−である。いくつかの実施態様において、Ｌのそれぞれのメチレン単位は、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｌのそれぞれのメチレン単位は、メチルで適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｌの１つのメチレン単位は、適宜メチルで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−から選択される。Ｌが−（ＣＨ２）０−である場合、Ｌは共有結合であることが理解されるであろう。
【００６４】
いくつかの実施態様において、Ｌは−ＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−である。
【００６５】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ｎは０である。いくつかの実施態様において、ｎが０である場合、環Ａは炭素原子を介して結合する。いくつかの実施態様において、ｎは１である。いくつかの実施態様において、ｎは２である。いくつかの実施態様において、ｎは３である。いくつかの実施態様において、ｎは２または３であり、Ｌの１つのメチレン単位は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ｎが２である場合、Ｌの１つのメチレン単位は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ｎが２である場合、Ｌの１つのメチレン単位は、酸素で適宜置換されていてもよい。
【００６６】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｂおよびＲｃ、またはＲｄおよびＲｅ、またはＲｆおよびＲｇ、またはＲｈおよびＲｉ、またはＲｊおよびＲｋ、またはそれらの組み合わせは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、適宜置換されていてもよいＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。
【００６７】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。
【００６８】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒａは水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘはそれぞれ水素である。いくつかの実施態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘはそれぞれ水素である。
【００６９】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ａ）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｃ）、（ＩＩ’−ｄ）、（ＩＩ’−ｅ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、（ＩＩ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、および（ＩＶ−ｃ）のいくつかの実施態様において、Ｒａは水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、適宜置換されていてもよいＲａは、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒａは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒａは水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒａは水素およびハロゲンから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒａは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒａはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒａはフルオロである。いくつかの実施態様において、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒａはメチルである。
【００７０】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、適宜置換されていてもよいＲｂおよびＲｃ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。
【００７１】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＲｂおよびＲｃ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００７２】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃの少なくとも１つは水素である。いくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃの少なくとも１つは水素であり、ＲｂおよびＲｃの他方は、適宜Ｒ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ水素である。
【００７３】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、適宜置換されていてもよいＲｄおよびＲｅ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。
【００７４】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＲｄおよびＲｅ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００７５】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅのうちの少なくとも１つは水素である。いくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅのうちの少なくとも１つは水素であり、ＲｄおよびＲｅのうちの他方は、適宜Ｒ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ水素である。
【００７６】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｇはそれらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、適宜置換されていてもよいＲｆおよびＲｇ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。
【００７７】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＲｆおよびＲｇ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇは、それらが結合している炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００７８】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇのうちの少なくとも１つは水素である。いくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇのうちの少なくとも１つは水素であり、ＲｆおよびＲｇの他方は、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ水素である。
【００７９】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、適宜置換されていてもよいＲｈおよびＲｉ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。
【００８０】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＲｈおよびＲｉ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００８１】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および、（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素およびハロゲンから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉのうちの少なくとも１つは水素である。いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉのうちの少なくとも１つは水素であり、ＲｈおよびＲｉの他方は水素、ハロゲン、−ＣＮ、およびＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ水素である。
【００８２】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｊおよびＲｋは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、適宜置換されていてもよいＲｊおよびＲｋ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。
【００８３】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＲｈおよびＲｉ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋはそれらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００８４】
（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのそれぞれの事象において、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのそれぞれの事象は、独立して、水素およびハロゲンから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのそれぞれの事象は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのうちの少なくとも１つは水素である。いくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋのうちの少なくとも１つは水素であり、ＲｊおよびＲｋの他方は水素、ハロゲン、−ＣＮ、およびＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲｊおよびＲｋはそれぞれ水素である。
【００８５】
（Ｉ’）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、（ＩＩ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＶ）、および（ＩＶ−ｂ）のいくつかの実施態様において、Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロプロピルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒｘは水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒｘは水素である。
【００８６】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ａ）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｃ）、（ＩＩ’−ｄ）、（ＩＩ’−ｅ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、および（ＩＩ’−ｈ）のいくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ３−Ｃ１３シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１３員のヘテロシクリル、フェニル、Ｃ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい。
【００８７】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ４−Ｃ１３シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、４〜１３員のヘテロシクリル、フェニル、Ｃ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロシクリル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい。
【００８８】
いくつかの実施態様において、環Ａは上記表Ａから選択される。
【００８９】
いくつかの実施態様において、環Ａは非置換である。いくつかの実施態様において、環Ａは１つ以上のＷで置換されている。
【００９０】
いくつかの実施態様において、環ＡはＣ３−Ｃ１３シクロアルキルであり、ここで、環Ａは適宜、１つ以上のＷで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいＣ４−Ｃ１３シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいシクロヘキシルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプタニルである。
【００９１】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化３１】
2021524440.tif 000034
から選択される。
【００９２】
いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１３員のヘテロシクリルであり、ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい４〜１３員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、環Ａは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい４員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいアゼチジニルである。
【００９３】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化３２】
2021524440.tif 000035
である。
【００９４】
いくつかの実施態様において、環ＡはフェニルまたはＣ１０アリールであり、式中、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいＣ１０アリールである。
【００９５】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化３３】
2021524440.tif 000036
から選択される。
【００９６】
いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、環Ａは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい。
【００９７】
いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいチアゾリルまたはピラゾリルである。
【００９８】
いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Ａは、適宜置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいピリミジニルである。
【００９９】
いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい９員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Ａは適宜置換されていてもよいベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルである。
【０１００】
いくつかの実施態様において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Ａはキノリニルである。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化３４】
2021524440.tif 000037
【化３５】
2021524440.tif 000038
【化３６】
2021524440.tif 000039
から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化３７】
2021524440.tif 000040
から選択される。
【０１０３】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ａ）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｃ）、（ＩＩ’−ｄ）、（ＩＩ’−ｅ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、（ＩＩ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、および（ＩＶ−ｃ）のいくつかの実施態様において、Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は１つ以上のＲｌで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、および適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択される。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよい。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、Ｗは置換されていない。いくつかの実施態様において、Ｗは１つ以上のＲ１で置換されている。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、Ｗはハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｗはフルオロである。いくつかの実施態様において、Ｗはクロロである。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、Ｗは−ＯＲである。いくつかの実施態様において、Ｗは−ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｗは−ＯＲであり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｗは−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施態様において、Ｗは−ＯＲであり、Ｒはフェニルである。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、Ｗは−ＣＮである。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｗは適宜１つ以上のハロゲンまたは−ＯＲで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｗはメチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様において、Ｗはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ｗは適宜１つ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｗは
【化３８】
2021524440.tif 000041
から選択される。いくつかの実施態様において、Ｗはシクロヘキシルである。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいピペリジニル（例えば、２−ベンジルピペリジニル）である。いくつかの実施態様において、Ｗは
【化３９】
2021524440.tif 000042
である。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいフェニルまたはＣ１０アリールである。いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｗは適宜置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｗは、適宜１つ以上のハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、および−ＣＨ２（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）で置換されていてもよい、フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｗはフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、２−フェノキシフェニル、および３−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｗは
【化４０】
2021524440.tif 000043
から選択される。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）または−ＣＮで適宜置換されていてもよい、５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｗは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい９員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｗは
【化４１】
2021524440.tif 000044
から選択される。
【０１１４】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ａ）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｃ）、（ＩＩ’−ｄ）、（ＩＩ’−ｅ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、（ＩＩ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、および（ＩＶ−ｃ）のいくつかの実施態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリール）から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒｌはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）から選択される。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、適宜−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はクロロである。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＯＲである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＯＲであり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＰｈである。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＮＯ２である。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ２（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ２（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６員のヘテロシクリル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ２（アゼチジニル）である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ２（フェニル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はベンジルである。
【０１２４】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ａ）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｃ）、（ＩＩ’−ｄ）、（ＩＩ’−ｅ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、（ＩＩ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、および（ＩＶ−ｃ）のいくつかの実施態様において、Ｒはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、プロピル、またはイソプロピル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、およびフェニルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒはそれぞれ、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒはそれぞれ、フェニル（すなわち、フェニル）である。
【０１２５】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ａ）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｃ）、（ＩＩ’−ｄ）、（ＩＩ’−ｅ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、（ＩＩ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、および（ＩＶ−ｃ）のいくつかの実施態様において、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２６】
式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ａ）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｃ）、（ＩＩ’−ｄ）、（ＩＩ’−ｅ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、（ＩＩ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、および（ＩＶ−ｃ）のいくつかの実施態様において、ｍはそれぞれ独立して、０、１、または２である。いくつかの実施態様において、ｍは０または１である。いくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｍは１である。いくつかの実施態様において、ｍは２である。
【０１２７】
本明細書に開示される化学物質（例えば、化合物）の例は、表Ｂに記載される。いくつかの実施態様において、本開示は、表Ｂから選択される化合物、およびそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【表２】
2021524440.tif 000045
【表３】
2021524440.tif 000046
【表４】
2021524440.tif 000047
【表５】
2021524440.tif 000048
【表６】
2021524440.tif 000049
【表７】
2021524440.tif 000050
【表８】
2021524440.tif 000051
【表９】
2021524440.tif 000052
【表１０】
2021524440.tif 000053
【表１１】
2021524440.tif 000054
【表１２】
2021524440.tif 000055
【表１３】
2021524440.tif 000056
【表１４】
2021524440.tif 000057
【表１５】
2021524440.tif 000058
【表１６】
2021524440.tif 000059
【表１７】
2021524440.tif 000060
【表１８】
2021524440.tif 000061
【表１９】
2021524440.tif 000062
【表２０】
2021524440.tif 000063
【表２１】
2021524440.tif 000064
【表２２】
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【表２３】
2021524440.tif 000066
【０１２８】
いくつかの実施態様において、化学物質（例えば、化合物）は、表Ｃのものが挙げられる。いくつかの実施態様において、本開示は、表Ｃから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
2021524440.tif 000073
【表３１】
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【０１２９】
例えば、本開示の化合物としては、
【化４２】
2021524440.tif 000075
が挙げられる。
【０１３０】
本開示にわたって、特に言及されない限り、式（Ｉ）の化合物についての言及は、式（Ｉ’）、（Ｉ’−ａ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’−ｃ）、（Ｉ’−ｄ）、（Ｉ’−ｅ）、（Ｉ’−ｆ）、（Ｉ’−ｇ）、（Ｉ’−ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’−ａ）、（ＩＩ’−ｂ）、（ＩＩ’−ｃ）、（ＩＩ’−ｄ）、（ＩＩ’−ｅ）、（ＩＩ’−ｆ）、（ＩＩ’−ｇ）、（ＩＩ’−ｈ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、および（ＩＶ−ｃ）、並びに本明細書に開示されるそのような式の化合物種もまた含むことが意図されることが理解されるであろう。
【０１３１】
本開示にわたって、特に言及されない限り、「化学物質」についての言及は、例えば、化合物を含むことが意図されることが理解されるであろう。
【０１３２】
特に言及されない限り、「１つ以上の」置換基が特定の変数について引用されている場合、価数が許容する限り、それは１、２、３、４、またはそれ以上の置換基を含むことが理解されるであろう。
【０１３３】
本明細書に記載される、本開示の化合物は、「適宜置換されていてもよい」基を含みうる。一般に、用語「置換された」は、用語「適宜」が先行するかどうかにかかわらず、指定された部位の１つ以上の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。特に言及されない限り、「適宜置換されていてもよい」基は、基のそれぞれの置換可能な部位において適切な置換基を有していてもよく、任意の指定された構造における、１つ以上の部位が特定の群から選択された１つ以上の置換基で置換されていてもよい場合、当該置換基は、それぞれの部位において同じであっても、異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書で用いられる用語「安定な」は、それらの生成、検出、およびいくつかの実施態様において、それらの回収、精製、および本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に晒された時に、実質的に変化しない化合物をいう。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物は、本明細書に開示されるように、本明細書の実施例Ａにおいて記載される、ＵＳＰ３０についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイにおいて、約１マイクロモラー以下のＩＣ５０を有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、本開示は、実施例Ａのアッセイにおいて試験した場合、以下の特徴の１つ以上を有する式（Ｉ）の化合物を提供する：（ｉ）＜１０μＭおよび＞１μＭのＩＣ５０値；（ｉｉ）＜１μＭおよび＞０．１μＭのＩＣ５０値；または（ｉｉｉ）＜０．１μＭのＩＣ５０値。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例Ａのアッセイにおいて試験した場合、以下の特徴の１つ、または両方を有する：（ｉ）＜１μＭおよび＞０．１μＭのＩＣ５０値；または（ｉｉ）＜０．１μＭのＩＣ５０値。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例Ａのアッセイにおいて試験した場合、＜０．１μＭのＩＣ５０値を有する。
【０１３５】
本明細書で用いられる用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、直鎖（すばわち非分岐鎖）、または分岐鎖、置換または非置換の、完全に飽和である、または１つ以上の単位の不飽和を含む、炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和である、または１つ以上の単位の不飽和を含む、芳香族ではない単環式、二環式、または多環式炭化水素（本明細書において、「カルボサイクル」、「シクロ脂肪族」、または「シクロアルキル」とも称される）を意味する。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、１〜１２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、いくつかの実施態様において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。適当な脂肪族基としては、限定されないが、直鎖または分岐鎖の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられる。
【０１３６】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、当技術分野における通常の意味を与えられ、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基などの、飽和脂肪族基を含みうる。
【０１３７】
用語「ヘテロアルキル」は、当技術分野における通常の意味を与えられ、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄など）で置き換えられた、本明細書に記載されるアルキル基をいう。ヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、アルコキシ、ポリ(エチレングリコール)−、およびアルキル置換アミノなどが挙げられる。
【０１３８】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０１３９】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単環式または多環式環を意味することが理解される。当該基は、縮合していてもよく（例えば、デカリン）、あるいは架橋されていてもよい（例えば、ノルボルナン）。さらに、環の炭素またはヘテロ原子全体で共有される非局在化π電子（芳香族性）は存在しない。
【０１４０】
「シクロアルキル」は、３〜１４環員を有する、飽和脂肪族単環式、二環式、または多環式環系をいう。いくつかの実施態様において、シクロアルキル環は、そのような環が単環式または二環式である環構造において、約３〜１０個の炭素原子を有するか、あるいは、環構造において約３、４、５、６、または７個の炭素を有する。シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボロニル、およびアダマンチルが挙げられる。
【０１４１】
本明細書において用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、および「ヘテロ環式環」は同義で用いられ、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を有する、安定な３〜１４員の単環式、または７〜１４員の二環式もしくは多環式ヘテロ環式基をいう。ヘテロ環の環原子についての言及において用いられる場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。例えば、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和な環において、窒素は（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）Ｎ、（ピロリジニルのような）ＮＨ、または（Ｎ置換ピロリジニルのような）＋ＮＲでありうる。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じるように、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は適宜置換されていてもよい。そのような飽和または部分的に不飽和なヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、および「ヘテロ環式環」としてはまた、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはシクロ脂肪族環に縮合した基が挙げられ、ここで、基または結合点はヘテロシクリル環上に存在する。
【０１４２】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１４環員を有する、飽和、ヘテロ環式、単環式、二環式、または多環式環をいう。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル環は、そのような環が単環式または二環式である環構造中に、約３〜１０環員を有するか、環構造中に約３、４、５、６、または７環員を有する。
【０１４３】
本明細書で用いられる「アリール」および「ヘテロアリール」は、単環式または二環式基などの、環状芳香族基をいう。２つの芳香環（二環式）を含む場合、アリールまたはヘテロアリール基の芳香環は、単一の点において結合されてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合されていてもよい（例えば、ナフチル）。
【０１４４】
用語「アリール」は、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、または多環式環系をいい、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系のそれぞれの環は３〜７の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義で用いられうる。本開示のいくつかの実施態様において、「アリール」は、限定されないが、１つ以上の置換基を有していてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシルなどの芳香環系をいう。本明細書で用いられる用語「アリール」の範囲内にはまた、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１つ以上の非芳香環に縮合した基が含まれる。
【０１４５】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子（例えば、５〜１０個の環原子）、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し；環状アレイにおいて６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または多環式基をいう。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」の範囲内にはまた、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基が含まれ、ここで、基または結合点は、ヘテロ芳香環上に存在する。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と同義で用いられてもよく、これらの用語のいずれかは、適宜置換されていてもよい環を含む。
【０１４６】
本明細書で用いられる用語「不飽和」は、１つ以上の不飽和の単位を有する基を意味する。そのため、本明細書で用いられる用語「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環基をいう。用語「部分的に不飽和」は、複数部位の不飽和を有する環を含むことが意図されるが、本明細書において定義されるアリールまたはヘテロアリール基を含むことを意図しない。
【０１４７】
本明細書に開示される化学物質の剤形は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物などを含んでもよい。特に限定されない限り、全ての互変異性体および立体異性体などの、全ての剤形が、本発明の一部として本明細書において考慮される。特に限定されない限り、本明細書に示される構造はまた、当該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））；例えば、それぞれの立体中心についてのＲおよびＳ配置を含むことを意味する。そのため、単一の立体化学異性体、並びに本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物は、本開示の範囲内である。特に限定されない限り、本開示の化合物の全ての互変異性体形態は、本開示の範囲内である。
【０１４８】
アスタリスク（＊）を伴って特に限定されない限り、本明細書において示される立体化学が任意に割り当てられる。例えば、いくつかの場合において、表Ｂは化合物の１つ以上の立体異性体を示し、特に限定されない限り、それぞれの立体異性体を単独で、および／またはそのそれぞれのエナンチオマーまたはジアステレオマー、および／またはそれらの混合物を表す。例えば、表Ｂは（Ｒ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−４，９−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリルを開示し、そのため本開示はまた、（Ｓ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−４，９−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル、並びにその混合物を開示する。いくつかの実施態様において、本明細書に示される立体化学は、それぞれの分子内の相対的な立体化学的配向をいい、これは必ずしも絶対的な立体化学と同じではない。
【０１４９】
さらに、特に限定されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素が重水素またはトリチウムで置換された、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置換された本開示の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成してもよく、これはまた本開示の範囲内である。本明細書における式（Ｉ）の化合物についての言及は、特に限定されない限り、その塩についての言及も含むと理解されるべきである。薬学的に許容可能な塩はまた、当技術分野において既知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1−19 (1977)において、薬学的に許容可能な塩が詳細に説明される。
【０１５１】
本開示の化合物の組成物
本開示の別の局面は、式（Ｉ）の化合物から選択される化学物質、およびその剤形を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物に関する。本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的な賦形剤、例えば、活性剤と有害に反応しない、経腸または非経口適用に適切な、薬学的、生理学的に許容可能な担体物質をいう。薬学的に許容可能な担体は、さらに賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤などをさらに含んでいてもよい。ＵＳＰ３０阻害についての本開示の化合物は、ヒトまたは動物への目的の投与経路に適切な、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることができる。賦形剤は、経口または非経口投与剤形などの、目的の投与経路に適切な医薬剤形を提供するように選択することができる。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、医薬組成物は単位剤形（例えば、カプセル、錠剤など）において提供されうる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、経口剤形において提供されうる。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与される。いくつかの実施態様において、経口剤形は１つ以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、抗接着剤、および／または帯電防止剤を含む。
【０１５３】
本開示の化合物の使用方法
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。式（Ｉ）の化合物は医薬において有用である。例えば、本明細書に記載される化合物および組成物はＵＳＰ３０の阻害剤である。
【０１５４】
本明細書において提供されるＵＳＰ３０を阻害するための化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、ＵＳＰ３０の活性に関連するヒト疾患または疾患症候の治療的に有効な治療のための医薬組成物の開発などの、細胞または他の細胞系においてＵＳＰ３０を阻害するために有用である。本明細書で用いられる用語「治療的に有効な」は、細胞、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて、目的の、および／または治療上の生物学的もしくは医学的応答もしくは効果を引き起こす、活性化合物または薬剤（例えば、式（Ｉ）のＵＳＰ３０阻害剤化合物、および／または本明細書の実施例Ａにおいて記載されるＵＳＰ３０についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイにおいて、約１マイクロモラー以下のＩＣ５０を有するＵＳＰ３０阻害剤化合物）の使用をいい、以下の任意の１つ以上が挙げられる：（１）疾患の予防（例えば、疾患、病状、または障害の素因を有しうるが疾患の病態または症状を未だ経験していないか、現れていない個体において、疾患、病状、または障害を予防すること）、（２）疾患の進行の阻害（例えば、疾患、症状、または障害の病理または症状を経験しているか、現れている個体において、疾患、または疾患、病状、もしくは障害の症状の進行を遅延させること、または抑止すること、例えば、病状および／または症状のさらなる進行を抑止することなど）、または（３）疾患またはその症状の寛解（例えば、疾患、病状、または障害の病理または症状を経験しているか、現れている個体において、疾患、病状、または障害に関連する症状の頻度または強度を軽減すること、例えば、病状および／または症状を反転させることなど）。本明細書に開示されるＵＳＰ３０阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、目的の効果を提供するのに有効な分量（例えば、治療上の有効量）で用いることができる。いくつかの実施態様において、治療上の有効量は単一の用量において投与され；いくつかの実施態様において、複数の単位剤形が治療上の有効量を送達するために必要である。
【０１５５】
特定の理論に拘束されるものではないが、式（Ｉ）の化学物質およびその剤形は、ＵＳＰ３０の阻害に有用である。この阻害によって、ＵＳＰを阻害する必要のある疾患もしくは病状の症状、および／または根本的な原因の有用な治療をもたらすことができる。例えば、ＵＳＰ３０の阻害剤は、パーキンソン病などのミトコンドリア機能不全に関連する、神経変性疾患および神経疾患または病状を治療するために用いることができる。
【０１５６】
パーキンソン病（ＰＤ）は、世界で１０００万人より多くの人々が罹患している神経変性疾患であり、米国だけで年間６万人が新たに診断されている（Parkinson’s Disease Foundation, www.pdf.org）。ＰＤは黒質中のドーパミン作動性ニューロンの消失によって特徴付けられる。ニューロンの消失の具体的なメカニズムは未だ完全に解明されていないが、ミトコンドリアの機能不全とドーパミン作動性神経細胞との関連性を示す証拠が増えている。
【０１５７】
パーキン（Ｅ３ユビキチンリガーゼ）およびＰＩＮＫ１（キナーゼ）は、マイトファジーの重要な調節因子である。正常なミトコンドリアにおいて、ミトコンドリア外膜（ＭＯＭ）へのＰＩＮＫ１の局在と、サイトゾルへの曝露は、ミトコンドリア内膜（ＭＩＭ）への迅速な輸送によって制限される。ＭＩＭに局在化した後、ＰＩＮＫ１は、プレセニリン関連ロンボイド様プロテアーゼ（ＰＡＲＬ）などのいくつかのプロテアーゼによって処理され、切断されたＰＩＮＫ１が生じ、これはプロテアソームによってその後分解される（Meissner et al., Autophagy. 2015, 11(9), 1484-1498）。ミトコンドリアの脱分極または機能不全が生じると、ＰＩＮＫ１はミトコンドリア外膜（ＭＯＭ）に蓄積し、ユビキチンおよびパーキンの両方のＰＩＮＫ１依存性リン酸化によって、パーキンを動員し活性化する。その結果、活性化されたパーキンは、ＴＯＭＭ２０などのＭＯＭタンパク質をユビキチン化し、マイトファジーを誘発する（Pickrell et al., Neuron. 2015, 85(2), 257-273）。
【０１５８】
ＵＳＰ３０はサイトゾル配向性の触媒性ＤＵＢドメインを有するＭＯＭに組み込まれ、一般的な基質のパーキン介在性ユビキチン化に拮抗し、パーキン介在性マイトファジーに対抗することが示されている。ＵＳＰ３０を遺伝的にサイレンシングすると、いくつかのパーキン基質のユビキチン化が増加し、次いでマイトファジーが増加する。モデル生物において、ＵＳＰ３０の枯渇は、病原性パーキン変異によって引き起こされるマイトファジーの欠乏を救済し、ミトコンドリアの形態および機能、並びにドーパミン量を回復させることができる（Nakamura, et al., Mol Biol Cell. 2008, 19(5), 1903-1911; Bingol, et al., Nature 2014, 510(7505):370-5）。そのため、本開示は、本明細書に開示される化合物によるＵＳＰ３０の阻害が、ミトコンドリアの代謝回転を促進することによって、ＰＤの新規な治療パラダイムを提供しうるという認識を包含する。
【０１５９】
そのため、本開示は、式（Ｉ）の化学物質および／またはその剤形を、適宜医薬組成物において、少なくとも１つの前記疾患または障害を患っている患者に投与することを含む、ＵＳＰ３０に関連する疾患または障害を治療するための提示される方法に関する。本開示の化学物質は、対象において障害を治療または予防し、および／またはその進行を予防するための有効量において投与することができる。本明細書の実施例Ａに記載される、ＵＳＰ３０についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイにおいて、約１マイクロモラー未満のＩＣ５０を有するＵＳＰ３０を阻害することが知られている化合物を用いた、疾患または障害の治療方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、必要な患者に投与することを含みうる。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、ＵＳＰ３０阻害剤 式（Ｉ）の化合物、および／または本明細書の実施例Ａに記載される、ＵＳＰ３０についてユビキチン−ローダミン１１０アッセイにおいて、約１マイクロモラー未満のＩＣ５０を有するＵＳＰ３０阻害剤化合物を含む。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、本開示は、治療上の有効量の（ｉ）本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または（ｉｉ）本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＵＳＰ３０を阻害する方法を提供する。
【０１６１】
（例えば、ＵＳＰ３０を阻害することによる）治療方法は、治療上の有効量の（ｉ）本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または（ｉｉ）本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を、必要な対象に投与することを含みうる。いくつかの実施態様において、ＵＳＰ３０の調節（例えば、阻害）に関連する疾患の治療方法は、治療上の有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、神経変性疾患または神経疾患、障害、または病状の治療方法は、治療上の有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、障害、または症状の治療方法は、治療上の有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、パーキンソン病の治療方法は、治療上の有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。
【０１６３】
本開示の化合物の合成方法
本明細書に開示される化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載されるように、有機合成の分野において既知の方法によって合成されうる。以下に記載されるスキームにおいて、感受性または反応性基の保護基が、一般的な原理または化学に基づいて必要な場合に用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York 1999）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化学合成の都合の良い段階において除去される。選択工程、並びに反応条件、およびその実行順序は、式（Ｉ）の化合物の合成と矛盾しないものとする。
【０１６４】
当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかを理解するであろう。そのため、本開示は、（特に限定されない限り、合成において）全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物のみではなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーもまた含まれる。
【０１６５】
化合物の合成
式（Ｉ）の化学物質は、一般的な化学などの様々な方法によって合成されうる。適切な合成経路は、以下に示されるスキームに記載される。
【０１６６】
一例として、本開示の化合物は、合成有機化学の分野において既知の合成方法、または当業者に理解されるようなそれらのバリエーションと共に、以下に記載される方法を用いて合成することができる。
【０１６７】
限定されない例として、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式Ａ’−Ｂ’：
【化４３】
2021524440.tif 000076
［式中、適切なＡ’フラグメントまたはその前駆体は、本明細書において提供される方法を用いて、適切なＢ’フラグメントまたはその前駆体に連結させて、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。］
に従って考えることができる。
【０１６８】
以下に記載されるように、いくつかの実施態様において、式Ａ’−Ｂ’の化合物は、式Ｉ−ｉおよび／またはＩ−ｉｉ：
【化４４】
2021524440.tif 000077
［式中、Ａ’およびＢ’の全ての選択肢は交換可能である：
【化４５】
2021524440.tif 000078
【化４６】
2021524440.tif 000079
］である。
【０１６９】
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から合成されてもよく、あるいは既知の有機、無機、および／または酵素プロセスを用いて合成されてもよい。例えば、出発物質Ｂ’は購入することができ、あるいは本明細書に提供される方法を用いて合成することができる。いくつかの実施態様において、次いでＢ’は、以下の限定されない例：
【化４７】
2021524440.tif 000080
などの、いくつかの経路に従って、Ａ’と連結させることができる。
【０１７０】
ＰＧが適切な窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ基）である、保護されたＢ’−ａ基（中間体Ｂ’−１など）を、Ａ’−ａ基（２−ブロモ−５−シクロヘキシルチアゾールなど）と結合させることができ、ここで、ＬＧは適切な金属触媒（例えば、パラジウム触媒）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いたクロスカップリングを介した、適切な脱離基（例えば、ハロゲン、−ＯＴｆなど）である。最後に、保護基は適切な脱保護条件下で除去することができ（例えば、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で除去することができる）、得られたアミンは塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）およびシアン化試薬（例えば、ＢｒＣＮ）の存在下で、ニトリル基によって官能化することができる。
【０１７１】
さらなるカップリング技術は以下に概説する：
【化４８】
2021524440.tif 000081
【０１７２】
Ｂ’−ｂは、Ａ’−ａ基に結合することができ、ここで、ＬＧは適切な金属触媒（例えば、パラジウム触媒）を用いたクロスカップリングを介した、適切な脱離基（例えば、ハロゲン、−ＯＴｆなど）である。得られた化合物を次いで、Ｈ２、または他の適切なハイドライド源、および適切な金属触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２）の存在下で還元することができる。最後に、得られたアミンを、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）およびシアン化試薬（例えば、ＢｒＣＮ）の存在下で、ニトリル基で官能化することができる。
【化４９】
2021524440.tif 000082
【０１７３】
保護されたＢ’−ａ基［ＰＧは適切な窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ基）である］は、Ａ’−ａ基と結合させることができ、ここで、ＬＧは適切な金属触媒（例えば、銅触媒）および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）を用いたクロスカップリングを介した、適切な脱離基（例えば、ハロゲン、−ＯＴｆなど）である。最後に、保護基は適切な脱保護条件下で除去することができ（例えば、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で除去することができる）、得られたアミンは塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）およびシアン化試薬（例えば、ＢｒＣＮ）の存在下で、ニトリル基によって官能化することができる。
【化５０】
2021524440.tif 000083
【０１７４】
保護されたＢ’−ａ基［式中、ＰＧは適切な窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ基）である］は、Ａ’−ｂ基と結合させることができ、ここで、ＬＧはそれぞれ独立して、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下での置換反応を介した、適切な脱離基（例えば、ハロゲン、−ＯＴｆなど）である。得られた生成物はＷ基と結合させることができ（特に、Ｗが本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリールである場合）、ここで、Ｅは適切な金属触媒（例えば、パラジウム触媒）および塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下でのクロスカップリングを介した、適切な求電子基（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２）である。次いで、保護基を適切な脱保護条件下で除去し（例えば、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で除去することができる）、得られたアミンを塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）およびシアン化試薬（例えば、ＢｒＣＮ）の存在下でニトリル基によって官能化することができる。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、Ｂ’は同じ経路に従って、Ａ’とカップリングした後に合成される。限定されない例としては：
【化５１】
2021524440.tif 000084
が挙げられる。
【０１７６】
アミノ酸１（例えば、（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸）を、適切な溶媒中で、標準的なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）を用いて、アミン（例えば、上記のＡ’−ｃ基）と結合させることができ、Ｂｏｃ基などの保護基１（すなわち、ＰＧ１）を次いで、適切な溶媒中で、適切な脱保護条件を用いて除去することができる（例えば、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸の存在下で除去することができる）。得られたアミンを適切なカルボン酸誘導体（例えば、メチル ２−ブロモアセテート）と反応させることができ、ここで、ＬＧはそれぞれ独立して、脱離基（例えば、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＣＨ３など）である。Ｃｂｚ基などの保護基２（すなわち、ＰＧ２）は、適切な脱保護条件下で除去され（例えば、Ｃｂｚ基は、Ｈ２、およびＰｄ／Ｃなどの適切な金属触媒の存在下で除去することができる）、次いでピペラジノン環にインサイチュ環化させる。ピペラジノン環は、適切な条件下で、Ｂｏｃ基などの保護基３（すなわち、ＰＧ３）によって保護することができ、次いで適切な親電子物質（例えば、エタン−１，２−ジイル ビス（トリフルオロメタンスルホネート））を用いた
ビス−アルキル化によって、二環式環構造を形成し、ここで、ＬＧはそれぞれ独立して、脱離基（例えば、ハロゲン、−ＯＴｆなど）である。最後に、保護基３は、適切な脱保護条件下で除去することができ（例えば、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で除去することができる）、得られたアミンを、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）およびシアン化剤（例えば、ＢｒＣＮ）の存在下で、ニトリル基によって官能化することができる。
【０１７７】
Ａ’に結合させた後にＢ’を合成するためのさらなる技術を、以下に概説する：
【化５２】
2021524440.tif 000085
【０１７８】
ピペラジン誘導体１は、適切な条件下で、適切な窒素保護基（すなわち、ＰＧ２）によって保護することができる（例えば、Ｃｂｚ保護基は、ＣｂｚＣｌによって導入することができる）。次いで、二環式基は、適切な親電子物質（例えば、２−クロロアセチルクロライド）、次いで塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で形成され、ここで、ＬＧはそれぞれ独立して脱離基（例えば、ハロゲン、−ＯＴｆ、−ＯＣＨ３など）である。保護基２（すなわち、ＰＧ２）は、適切な脱保護条件下で除去することができ（例えば、Ｃｂｚ基は、Ｈ２およびＰｄ／Ｃなどの適切な金属触媒の存在下で除去することができる）、次いで適切な金属触媒（例えば、パラジウム触媒）および塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いたクロスカップリングを介して、Ａ’−ａ基と結合させることができ、ここで、ＬＧは適切な脱離基（例えば、ハロゲン、−ＯＴｆなど）である。最後に、保護基１（すなわち、ＰＧ１）は、適切な脱保護条件下で除去することができ（例えば、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で除去することができる）、得られたアミンは、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）およびシアン化試薬（例えば、ＢｒＣＮ）の存在下で、ニトリル基によって官能化することができる。
【０１７９】
例示的な実施態様
以下の番号付けされた実施態様は、限定されないが、本開示のいくつかの局面の例示である：
１．式（Ｉ）：
【化５３】
2021524440.tif 000086
［式中、
Ｖは結合およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸはＮおよびＣＲｘから選択され；
Ｙは結合、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｚはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−、ｎ＝０、１、２、３であり、ここで、ｎが２または３の場合、Ｌは適宜、１または２個のアルキルおよび／またはヘテロ原子で置換されているか、これらを途中に含んでもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘは、それぞれ独立して、ＵＳＰ３０生化学アッセイにおいて活性を示す、小さな親油性基および／または電子求引基から選択され；
ＲｆおよびＲｇはまた、一緒になって、カルボニル基を形成してもよく；
ＲｊおよびＲｋはまた、環化していてもよく；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは少なくとも１つのＷ基で置換され；
Ｗは水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルキルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは同じまたは異なっていてもよい、少なくとも１つのＲｌ基で置換され；
Ｒｌは独立して、ＵＳＰ３０生化学アッセイにおいて活性を示す、小さな親油性基または電子求引基から選択される。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態から選択される、少なくとも１つの化学物質。
【０１８０】
２．Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミド、アミン、アルキルアミン、アルキルエステル、アルキルアルコール、シクロプロピル基、ヘテロ原子を適宜途中に含んでもよい、および／またはＲ１で適宜置換されていてもよい、直鎖および分岐鎖アルキル基から選択され；
ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミド、アミン、アルキルアミン、アルキルエステル、アルキルアルコール、シクロプロピル基、ヘテロ原子を適宜途中に含んでもよい、および／またはＲ１で適宜置換されていてもよい、直鎖および分岐鎖アルキル基から選択されるか、あるいは、一緒になってカルボニルを形成してもよく；
環Ａが４〜１３員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに５〜１０員のアリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは少なくとも１つのＷ基で置換され；
Ｗが水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル基、３〜１０員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに５〜１０員のアリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは同じまたは異なっていてもよい、少なくとも１つのＲｌ基で置換され；
Ｒｌが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミド、アミン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｓ（Ｏ）２基、およびトリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルエステル基から選択される、
実施態様１に記載の化学物質。
【０１８１】
３．ＲａおよびＲｘが水素であり；
ＲｂおよびＲｃのうちの１つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され；
ＲｄおよびＲｅのうちの１つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され；
ＲｆおよびＲｇのうちの１つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｇが一緒になって、カルボニルを形成し；
ＲｈおよびＲｉのうちの１つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され；
ＲｊおよびＲｋのうちの１つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択される、
実施態様１または２に記載の化学物質。
【０１８２】
４．環Ａが５〜１０員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに５〜１０員のヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは少なくとも１つのＷ基で置換されている、実施態様１〜３のいずれか１つに記載の化学物質。
【０１８３】
ＲｂおよびＲｃのうちの１つが水素であり、他方が水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル基、およびＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖ヘテロアルキル基から選択され、当該基は適宜Ｒ１で置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｅのうちの１つが水素であり、他方が水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル基、およびＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖ヘテロアルキル基から選択され、当該基は適宜Ｒ１で置換されていてもよく；
ＲｆおよびＲｇのうちの１つが水素であり、他方が水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル基、およびＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖ヘテロアルキル基から選択され、当該基は適宜Ｒ１で置換されていてもよく、あるいは、カルボニルを形成し；
ＲｈおよびＲｉのうちの１つが水素であり、他方が水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル基、およびＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖ヘテロアルキル基から選択され、当該基は適宜Ｒ１で置換されていてもよい、
実施態様１〜４のいずれか１項に記載の化学物質。
【０１８４】
環Ａが以下：
【化５４】
2021524440.tif 000087
【化５５】
2021524440.tif 000088
から選択され、当該基が適宜少なくとも１つのＷ基で置換されていてもよい、実施態様１〜３および５のいずれか１つに記載の化学物質。
【０１８５】
７．Ｗが水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルキルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは同じまたは異なっていてもよい、少なくとも１つのＲｌ基で置換されている、実施態様１〜６のいずれか１つに記載の化学物質。
【０１８６】
８．Ｒｌが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、並びにトリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルエステル基から選択される、実施態様１〜７のいずれか１つに記載の化学物質。
【０１８７】
９．表Ｂの化合物から選択される、実施態様１に記載の化学物質。
【０１８８】
１０．以下の化合物：
【表３２】
2021524440.tif 000089
【表３３】
2021524440.tif 000090
【表３４】
2021524440.tif 000091
【表３５】
2021524440.tif 000092
【表３６】
2021524440.tif 000093
【表３７】
2021524440.tif 000094
【表３８】
2021524440.tif 000095
【表３９】
2021524440.tif 000096
から選択される、実施態様１に記載の化学物質。
【０１８９】
１１．以下：
【化５６】
2021524440.tif 000097
から選択される、実施態様１に記載の化学物質。
【０１９０】
１２．式（ＩＩ）：
【化５７】
2021524440.tif 000098
［式中、
Ｖは結合およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸはＮおよびＣＨから選択され；
Ｙは結合、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｚはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｒａは水素から選択され；
ＲｂおよびＲｃのうちの１つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され；
ＲｄおよびＲｅのうちの１つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され；
ＲｆおよびＲｇのうちの１つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択されるか、あるいは、それらはカルボニルを形成し；
ＲｈおよびＲｉのうちの１つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され；
ＲｊおよびＲｋのうちの１つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜Ｒ１で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され；
環Ａは５〜１０員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは少なくとも１つのＷ基で置換され；
Ｗは水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルキルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは同じまたは異なっていてもよい、少なくとも１つのＲｌ基で置換され；
Ｒｌは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、並びにトリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルエステル基から選択される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な形態から選択される、少なくとも１つの化学物質。
【０１９１】
１３．ＶがＣＲｆＲｇであり；
ＸがＮであり；
Ｒａが水素であり；
ＲｂおよびＲｃのうちの１つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択され；
ＲｄおよびＲｅのうちの１つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択され；
ＲｆおよびＲｇのうちの１つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択されるか、あるいはこれらはカルボニルを形成し；
ＲｈおよびＲｉのうちの１つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択され；
ＲｊおよびＲｋのうちの１つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択される、
実施態様１２に記載の化学物質。
【０１９２】
１４．実施態様１〜１３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化学物質、および少なくとも１つの賦形剤を含む、組成物。
【０１９３】
１５．有効量の実施態様１〜１３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化学物質、または実施態様１４に記載の組成物を、必要な哺乳動物に投与することを含む、必要な哺乳動物におけるＵＳＰ３０の活性を阻害する方法。
【０１９４】
１６．式（Ｉ’）：
【化５８】
2021524440.tif 000099
［式中、
Ｖは結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸはＮおよびＣＲｘから選択され；
Ｙは結合、Ｃ（Ｏ）、およびＣＲｊＲｋから選択され；
ＺはＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ここで、Ｌのそれぞれのメチレン単位は、適宜１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
ここで、ｎが２または３である場合、Ｌの１つのメチレン単位は適宜、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＳＲ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルから選択され；
あるいは、ＲｂおよびＲｃ、またはＲｄおよびＲｅ、またはＲｆおよびＲｇ、またはＲｈおよびＲｉ、またはＲｊおよびＲｋ、またはそれらの組み合わせは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、適宜置換されていてもよいＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘ基は、１つ以上のＲ１で置換されていてよく；
環ＡはＣ３−Ｃ１３シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１３員のヘテロシクリル、フェニル、Ｃ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Ａは１つ以上のＷで適宜置換されていてもよく；
Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６脂肪族、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいＣ１０アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリール）から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員のヘテロアリールから選択され；
ｍはそれぞれ独立して、０、１、または２である。］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０１９５】
１７．ＹがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され、
ｎが０、１、または２であり、
ここで、Ｌのそれぞれのメチレン単位は、適宜１つのＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
ここで、ｎが２である場合、Ｌの１つのメチレン単位は適宜酸素で置き換えられていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
環Ａは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され；
ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよく；
Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ６アリール）から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびフェニルから選択され；
ｍはそれぞれ独立して、０または１である、
実施例１６に記載の化合物。
【０１９６】
１８．ＹがＣ（Ｏ）およびＣＲｊＲｋから選択され；
ｎが０であり；
Ｒａが水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘがそれぞれ水素であり；
環Ａが窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよく；
Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ６アリール）から選択され；
Ｒはそれぞれフェニルであり；
ｍはそれぞれ１である、
実施態様１６または１７に記載の化合物。
【０１９７】
１９．ＶがＣ（Ｏ）およびＣＲｆＲｇから選択され；
ＸはＮであり；
ＹがＣ（Ｏ）であり；
ｎが０であり；
Ｒａが水素であり；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘがそれぞれ水素であり；
環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり；
ここで、環Ａは適宜１つ以上のＷで置換されていてもよく；
Ｗはそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいＷ基は、１つ以上のＲｌで置換されていてもよく；
Ｒｌはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）から選択され；
Ｒはそれぞれフェニルであり；
ｍはそれぞれ１である、
実施態様１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９８】
２０．化合物が式（Ｉ’−ａ）：
【化５９】
2021524440.tif 000100
で示される、実施態様１６〜１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０１９９】
２１．化合物が式（Ｉ’−ｂ）：
【化６０】
2021524440.tif 000101
で示される、実施態様１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２００】
２２．化合物が式（Ｉ’−ｃ）：
【化６１】
2021524440.tif 000102
で示される、実施態様１６〜１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２０１】
２３．化合物が式（Ｉ’−ｄ）：
【化６２】
2021524440.tif 000103
で示される、実施態様１６〜１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２０２】
２４．化合物が式（Ｉ’−ｅ）：
【化６３】
2021524440.tif 000104
で示される、実施態様１６〜１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２０３】
２５．化合物が式（Ｉ’−ｆ）：
【化６４】
2021524440.tif 000105
で示される、実施態様１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２０４】
２６．化合物が式（Ｉ’−ｇ）：
【化６５】
2021524440.tif 000106
で示される、実施態様１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２０５】
２７．化合物が式（Ｉ’−ｈ）：
【化６６】
2021524440.tif 000107
で示される、実施態様１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２０６】
２８．Ｌが−（ＣＨ２）０−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−から選択される、実施態様１６〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０７】
２９．ｎが０である、実施態様１６〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０８】
３０．化合物が式（ＩＩ’）：
【化６７】
2021524440.tif 000108
で示される、実施態様１６〜２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２０９】
３１．化合物が式（ＩＩ’−ａ）：
【化６８】
2021524440.tif 000109
で示される、実施態様１６〜１９、および２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１０】
３２．化合物が式（ＩＩ’−ｂ）：
【化６９】
2021524440.tif 000110
で示される、実施態様１６〜１８、および２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１１】
３３．化合物が式（ＩＩ’−ｃ）：
【化７０】
2021524440.tif 000111
で示される、実施態様１６〜１８、２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１２】
３４．化合物が式（ＩＩ’−ｄ）：
【化７１】
2021524440.tif 000112
で示される、実施態様１６〜１９および２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１３】
３５．化合物が式（ＩＩ’−ｅ）：
【化７２】
2021524440.tif 000113
で示される、実施態様１６〜１９、および２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１４】
３６．化合物が式（ＩＩ’−ｆ）：
【化７３】
2021524440.tif 000114
で示される、実施態様１６〜１８、および２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１５】
３７．化合物が式（ＩＩ’−ｇ）：
【化７４】
2021524440.tif 000115
で示される、実施態様１６〜１８、および２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１６】
３８．化合物が式（ＩＩ’−ｈ）：
【化７５】
2021524440.tif 000116
で示される請求項１６〜１８、および２８〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２１７】
３９．環ＡがＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、環Ａは、適宜１つ以上のＷで置換されていてもよい、実施態様１６、１７、および２０〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１８】
４０．環Ａが窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、実施態様１６〜１８、および２０〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１９】
４１．環Ａが窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリールである、実施態様１６〜４０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２０】
４２．環Ａが適宜置換されていてもよいチアゾリルまたはピラゾリルである、実施態様１６〜４１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２１】
４３．化合物が式（ＩＩＩ）：
【化７６】
2021524440.tif 000117
で示される、実施態様１６〜４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２２】
４４．化合物が式（ＩＩＩ−ａ）：
【化７７】
2021524440.tif 000118
である、実施態様１６〜１９、２８〜３１、および３９〜４３のいずれか１つである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２３】
４５．化合物が式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化７８】
2021524440.tif 000119
で示される、実施態様１６〜１９、２１、２８〜３１、３２、および３９〜４３のいずれか１つである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２４】
４６．化合物が式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化７９】
2021524440.tif 000120
で示される、実施態様１６〜１８、２２、２８〜３１、３３、および３９〜４３のいずれか１つである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２５】
４７．化合物が式（ＩＶ）：
【化８０】
2021524440.tif 000121
で示される、実施態様１６〜４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２６】
４８．化合物が式（ＩＶ−ａ）：
【化８１】
2021524440.tif 000122
で示される、実施態様１６〜２０、２８〜３１、３９〜４２、および４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２７】
４９．化合物が式（ＩＶ−ｂ）：
【化８２】
2021524440.tif 000123
で示される、実施態様１６〜１９、２１、２８〜３０、３２、３９〜４２、および４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２８】
５０．化合物が式（ＩＶ−ｃ）：
【化８３】
2021524440.tif 000124
で示される、実施態様１６〜１８、２２、２８〜３０、３３、３９〜４２、および４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２９】
５１．Ｖが結合である、実施態様１６〜１８、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３０】
５２．ＶがＣ（Ｏ）である、実施態様１６〜１９、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３１】
５３．ＶがＣＲｆＲｇである、実施態様１６〜１９、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３２】
５４．ＸがＮである、実施態様１６〜１９、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３３】
５５．ＸがＲｘである、実施態様１６〜１９、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３４】
５６．Ｙが結合である、実施態様１６、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３５】
５７．ＹがＣ（Ｏ）である、実施態様１６〜１９、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３６】
５８．ＹがＣＲｊＲｋである、実施態様１６〜１８、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３７】
５９．ＺがＣ（Ｏ）である、実施態様１６〜１８、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３８】
６０．ＺがＣＲｊＲｋである、実施態様１６〜１８、３０、４３、および４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３９】
６１．Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象が、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、実施態様１６、１７、２８〜３０、３９〜４３、４７、および５１〜６０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４０】
６２．Ｒａが水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、実施態様１６〜１８、および２０〜６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４１】
６３．Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｘのそれぞれの事象が、それぞれ水素である、実施態様１６〜６２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４２】
６４．Ｒａが水素である、実施態様１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４３】
６５．Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールから選択される、実施態様１６、１７、および２０〜６４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４４】
６６．Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルである、実施態様１６〜６５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４５】
６７．Ｗがそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクリル、および適宜置換されていてもよいフェニルから選択される、実施態様１６〜６６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４６】
６８．Ｗがそれぞれ独立して、クロロ、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、２−ベンジルピペリジニル、フェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、２−フェノキシフェニル、および３−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニルから選択される、実施態様１６〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４７】
６９．Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）から選択される、実施態様１６、１７、および２０〜６８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４８】
７０．Ｒｌがそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｍ（窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６員のヘテロシクリル）、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）から選択される、実施態様１６〜１８、および２０〜６９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４９】
７１．Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、および−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）である、実施態様１６〜７０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５０】
７２．Ｒがそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびフェニルから選択される、実施態様１６、１７、および２０〜７１のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５１】
７３．Ｒがそれぞれフェニルである、実施態様１６〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５２】
７４．Ｒ’がそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである、実施態様１６および２０〜７３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５３】
７５．ｍがそれぞれ０または１である、実施態様１６、１７、および２０〜７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５４】
７６．ｍがそれぞれ１である、実施態様１６〜７５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５５】
７７．表Ｂから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２５６】
７８．表Ｃから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２５７】
７９．実施態様１６〜７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【０２５８】
８０．実施態様１６〜７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または実施態様７９に記載の医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおけるＵＳＰ３０を阻害する方法。
【０２５９】
８１．治療上の有効量の実施態様１６〜７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または実施態様７９に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを含む、ＵＳＰ３０に関連する疾患、障害、または病状を治療する方法。
【０２６０】
８２．治療上の有効量の実施態様１６〜７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または実施態様７９に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを含む、神経変性疾患、または神経疾患、障害、もしくは病状を治療する方法。
【０２６１】
８３．治療上の有効量の実施態様１６〜７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または実施態様７９に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを含む、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、障害、または病状を治療する方法。
【０２６２】
８４．疾患、障害、または病状がパーキンソン病である、実施態様８１〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【０２６３】
本開示は、以下の実施例および合成スキームによってさらに説明されるが、これらは本開示を本明細書に記載された特定の手順の範囲または精神に限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施態様を説明するために提供され、それによって本開示の範囲を限定することは意図されていないことが理解されるべきである。本開示の精神および／または付属の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆されうる他の様々な実施態様、変更、およびそれらの等価物に頼ることができることがさらに理解されるべきである。
【実施例】
【０２６４】
略語
【表４０】
2021524440.tif 000125
【０２６５】
アッセイ例Ａ：生化学アッセイの説明：ＵＳＰ３０活性のためのユビキチン−ローダミン１１０アッセイ
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０、（１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０溶液；Ｃｏｒｎｉｎｇ ４６−０３１−ＣＭ））、１ｍＭ ＧＳＨ（Ｌ−グルタチオン 還元型、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇ４２５１−１００Ｇ）、０．０３％ ＢＧＧ（０．２２μＭ 濾過、Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１６−２５Ｇ）、および０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｔ９２８４−１０Ｌ）を含む、６μＬの最終体積のアッセイ緩衝液において、アッセイを行った。ＤＭＳＯ中の１０段階、３倍連続希釈のナノリットル量を、それぞれ２５μＭから１．３ｎＭの最終試験濃度の最高から最低用量について、１５３６アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３７２４ＢＣ）にあらかじめ分注した。濃度およびインキュベーション時間を、固定基質濃度（＜＜Ｋｍ）における初期速度条件を維持しながら、最大シグナルからバックグラウンドについて最適化した。アッセイにおける酵素（人組み換えＵＳＰ３０、Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ｃａｔ．＃Ｅ−５８２）の最終濃度は、０．４ｎＭであった。最終基質（Ｕｂ−Ｒｈ１１０；ユビキチン−ローダミン１１０、ＵｂｉＱ−１２６）濃度は、２５ｎＭであった。３μＬの２ｘ酵素をアッセイプレート（予め化合物を含む）に加え、３０分間予めインキュベートし、次いで３μＬの２ｘ基質で処理した。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）またはＰｈｅｒａＳＴＡＲ（ＢＭＧ）（４８５ｎｍにおいて励起、および５３５ｎｍにおいて発光）において、１１分の過程にわたり５回蛍光を読み取り、この動力学的読み出しの勾配を用いて生データを標準化した。
【０２６６】
全てのアッセイ形式について、データを以下の式に基づいて、対照ウェルと比較した阻害パーセントとして報告した：％ｉｎｈ＝１−（（ＦＬＵ−ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ−ＡｖｅＬｏｗ））、ここで、ＦＬＵ＝測定された蛍光、ＡｖｅＬｏｗ＝非酵素対照の平均蛍光（ｎ＝３２）、およびＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照の平均蛍光（ｎ＝３２）である。ＩＣ５０値は、Activity Base software package: IDBS XE Designer Model205に含まれる、標準的な４パラメーター対数フィッティングアルゴリズムのカーブフィッティングによって決定した。データはLevenburg Marquardtアルゴリズムを用いて適合させる。
【０２６７】
ＵＳＰ３０生化学アッセイにおける化合物は、＜１０μＭのＩＣ５０を有することが特定された（いくつかの実施態様において、実施例Ａのアッセイを用いて、化合物は＜５マイクロモラーのＩＣ５０を有することが特定され、いくつかの実施態様において、化合物は＜１マイクロモラーのＩＣ５０を有することが特定された。）
【０２６８】
本開示に従って、ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイ（ＩＣ５０の範囲）における化合物の活性を、以下に従って、表Ｄにおいて報告する：「−」：不活性、「＋」：＞１０μＭおよび＜２５μＭ、「＋＋」：＞１μＭおよび＜１０μＭ、「＋＋＋」：＞０．１μＭおよび＜１μＭ、「＋＋＋＋」：＜０．１μＭ。
【表４１】
2021524440.tif 000126
【表４２】
2021524440.tif 000127
【表４３】
2021524440.tif 000128
【表４４】
2021524440.tif 000129
【表４５】
2021524440.tif 000130
【表４６】
2021524440.tif 000131
【０２６９】
化合物合成
中間体Ｂ’−１：ｔｅｒｔ−ブチル ８−オキソオクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化８４】
2021524440.tif 000132
【０２７０】
保護されたヘテロ環式カルバメート（Ｂｏｃ保護されたピペリジンカルバメート誘導体など）を反応させて、金属水素化反応を介して、カルボニル基を環二重結合に還元し、次いでトリエチルアミン、およびメタンスルホニルクロライドなどの塩基を加えた。環二重結合を次いで、トリメチルシリルアセトニトリルなどの位置選択的試薬を、ｎ−ブチルリチウムなどの金属試薬と共に用いて官能化し、次いでＣｓＦの存在下で脱シリル化した。例えば、パラジウム／炭素およびラネーニッケルの存在下における水素化により、ニトリル基をアミンに還元した。アセトニトリル中のアンモニアおよびメタノールを用いて、環を閉環させ、Ｂｏｃ保護されたオキソオクタヒドロ−２，７−ナフチリジン（中間体Ｂ’−１）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２７１】
中間体Ｂ’−２：ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化８５】
2021524440.tif 000133
【０２７２】
ステップ１．１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２−オキソエチル）カルバメート（４．８９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の溶液を、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ３−メチル ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。溶液を窒素雰囲気下、２５℃で３０分間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシボロハイドライド（８．６９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。２５℃で水（５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物を濾去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレートを黄色の油状物として得た（５．１ｇ、６４％）。LCMS (ES, m/z): 388 [M+H]+。
【０２７３】
ステップ２．メチル １−（２−アミノエチル）ピペラジン−２−カルボキシレート ２，２，２−トリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（５．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の０℃の溶液に滴下して加えた。反応溶液を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、メチル １−（２−アミノエチル）ピペラジン−２−カルボキシレート ２，２，２−トリフルオロアセテート（４．５ｇ）を得た。LCMS (ES, m/z): 188 [M+H]+。
【０２７４】
ステップ３．ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン
メタノール中のアンモニア（７Ｎ、２０ｍＬ）を、メチル １−（２−アミノエチル）ピペラジン−２−カルボキシレート ２，２，２−トリフルオロアセテート（４．５ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に加え、溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン（３．７ｇ）を加えた。LCMS (ES, m/z): 156 [M+H]+。
【０２７５】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．２５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物を濾去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１５ メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボキシレートを黄色の固形物として得た（１．９ｇ、３０％）。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.78 (brs, 1H), 4.28−4.22 (m, 1H), 3.87−3.81 (m, 1H), 3.28−3.24 (m, 1H), 3.08−3.06 (m, 1H), 2.87−2.80 (m, 3H), 2.60−2.56 (m, 1H), 2.44−2.33 (m, 2H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 256 [M+H]+。
【０２７６】
実施例１−１．（Ｓ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボニトリルおよび（Ｒ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボニトリルの合成
【化８６】
2021524440.tif 000134
【０２７７】
ステップ１．２−ブロモ−５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール
５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−アミン（６００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、亜硝酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９０ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（１．４７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。水（６ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶出）によって精製し、２−ブロモ−５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、２２％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ES, m/z): 246, 248 [M+H]+。
【０２７８】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル ８−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
２−ブロモ−５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（Ｂ’−２、２５０ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加体（６８．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で３６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ８−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、２０％）を黄色の固形物として得た。LCMS (ES, m/z): 421 [M+H]+。
【０２７９】
Ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートは購入することができ、あるいは、例えば以下の実施例１−１Ｂ’における方法に従って、合成することができる。
【０２８０】
ステップ３．２−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル ８−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、２−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン トリフルオロアセテート（７１．０ｍｇ、粗製）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ES, m/z): 321 [M+H]+。
【０２８１】
ステップ４．８−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
２−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン トリフルオロアセテート（４０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１３．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。０℃で水／氷を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物（３５．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｍｍ，１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％重炭酸アンモニウムを含む）およびＢ：アセトニトリル（７分間において、４６％から６０％）；流速：２０ｍＬ／分；検出：２２０／２５４ｎｍ）によって精製し、８−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル（１２．０ｍｇ、４％）を白色の固形物として得た。LCMS (ES, m/z): 346 [M+H]+。
【０２８２】
ステップ５．（Ｓ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボニトリルおよび（Ｒ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボニトリル
８−（５−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル（１２．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、キラル−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｍｍ；移動相、Ａ：メタノール（０．１％ジエチルアミンを含む）およびＢ：ジクロロメタン（２０分間、７０％で保持）；流速：１８ｍＬ／分；検出：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．１２１分およびＲＴ２：１２．３４１分）で分離して、（Ｓ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボニトリル（ＲＴ１：７．１２１分）（３．６０ｍｇ、３０％）を白色の固形物として得た。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm) 7.29 (s, 1H), 4.22−4.19 (m, 1H), 3.84−3.80 (m, 1H), 3.78−3.73 (m, 1H), 3.40−3.32 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 4H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.84−2.71 (m, 2H), 2.43−2.38 (m, 1H), 1.98−1.92 (m, 2H), 1.78−1.74 (m, 2H), 1.69−1.66 (m, 1H), 1.43−1.34 (m, 4H), 1.27−1.98 (m, 1H)。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
および
（Ｒ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボニトリル（ＲＴ２：１２．３４１分）（３．１０ｍｇ、２６％）を白色の固形物として得た。LCMS (ES, m/z):346 [M+H]+。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm) 7.29 (s, 1H), 4.22−4.19 (m, 1H), 3.84−3.80 (m, 1H), 3.78−3.73(m, 1H), 3.40−3.32 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 4H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.83−2.68 (m, 2H), 2.43−2.38 (m, 1H), 1.98−1.91 (m, 1H), 1.81−1.76 (m, 2H), 1.72−1.67 (m, 1H), 1.45−1.28 (m, 4H), 1.27−1.97 (m, 1H)。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
【０２８３】
実施例１−１２．（４ａＳ，８ａＳ）−７−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−８−オキソオクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボニトリルの合成
【化８７】
2021524440.tif 000135
Ｂｏｃ保護されたオキソオクタヒドロ−２，７−ナフチリジン（Ｂ’−１）を、金属触媒（例えば、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ ３Ｇ）を用いたクロスカップリングによって、２−ブロモ−５−シクロヘキシルチアゾールにカップリングした。最後に、トリフルオロ酢酸の存在下で、Ｂｏｃ保護基を除去し、ＢｒＣＮおよび塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下でニトリル基で置換した。
【０２８４】
実施例２−１．（Ｒ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−４，９−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化８８】
2021524440.tif 000136
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を、適切な溶媒中で標準的なカップリング剤（すなわち、ＨＡＴＵ）および塩基（すなわち、ＤＩＥＡ）を用いて、５−シクロヘキシルチアゾール−２−アミンに結合させることができ、Ｂｏｃ基を次いで、適切な溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかを用いて除去することができる。水素化条件下でＣｂｚ基を除去することによって、ピペラジノン環を環化させるメチル ２−ブロモアセテートと、得られたアミンを反応させることができる。ピペラジノンはＢｏｃ基によって保護することができ、適切な親電子物質（すなわち、エタン−１，２−ジイル ビス（トリフルオロメタンスルホネート））によるビス−アルキル化は、二環式環構造を形成することができる。最後に、Ｂｏｃ保護基を除去し、ニトリル基で置換することができる。
【０２８５】
実施例３−１．（Ｓ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリルの合成
【化８９】
2021524440.tif 000137
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（ピペラジン−２−イルメチル）カルバメートを、ＣｂｚＣｌの存在下で、Ｃｂｚ基で保護した。次いで、２−クロロアセチルクロライド、次いでＮａＨの存在下で二環を形成した。Ｃｂｚ基をＨ２およびＰｄ／Ｃの存在下で除去し、次いでブッフバルトカップリングによって２−ブロモ−５−シクロヘキシルチアゾールに結合させた。最後に、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸の存在下で除去し、得られたアミンをＮａＨＣＯ３およびＢｒＣＮの存在下で、ニトリル基で官能化させた。
【０２８６】
実施例４−１．（４ａＳ，８ａＲ）−７−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボニトリルおよび（４ａＲ，８ａＳ）−７−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボニトリルの合成
【化９０】
2021524440.tif 000138
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジンを、ブッフバルトカップリングによって、２−ブロモ−５−シクロヘキシルチアゾールに結合させた。得られた化合物を次いで、Ｈ２およびＰｄ（ＯＨ）２の存在下で還元した。得られたアミンを次いで、ＮａＨＣＯ３およびＢｒＣＮの存在下で、ニトリル基で官能化させ、ラセミ混合物を得て、これを分離してエナンチオマー的に純粋な生成物を得た。
【０２８７】
実施例５−１．（３ａＲ，７ａＲ）−２−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−３−オキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
【化９１】
2021524440.tif 000139
（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンを、（Ｂｏｃ）２ＯおよびＮａ２ＣＯ３の存在下においてＢｏｃ基で保護した。Ｂｏｃ保護された生成物を、銅触媒およびＫ３ＰＯ４の存在下におけるクロスカップリングによって、２−ブロモ−５−シクロヘキシルチアゾールに結合させた。最後に、トリフルオロ酢酸の存在下で保護基を除去し、得られたアミンをＮａＨＣＯ３およびＢｒＣＮの存在下においてニトリル基で官能化した。
【０２８８】
実施例５−２．（３ａ，７ａ）−２−（５−（３−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
【化９２】
2021524440.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを、ＤＩＰＥＡの存在下における置換反応によって、５−ブロモ−２−クロロピリミジンに結合させた。得られた生成物を、ＡＭｐｈｏｓ−Ｐｄ Ｇ３およびＫ３ＰＯ４の存在下におけるクロスカップリングによって、（３−シアノフェニル）ボロン酸に結合させた。次いで、Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸の存在下で除去し、得られたアミンをＮａＨＣＯ３およびＢｒＣＮの存在下において、ニトリル基で官能化し、（３ａ，７ａ）−２−（５−（３−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリルをラセミ混合物として得た。エナンチオマーをキラル分離によって精製した。
【０２８９】
実施例１−１１９．２−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
【化９３】
2021524440.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートは、クロスカップリングによって２−ブロモ−５−シクロヘキシルチアゾールにカップリングさせることができる。次いで、Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸の存在下で除去することができ、得られたアミンをＮａＨＣＯ３およびＢｒＣＮの存在下においてニトリル基で官能化することができる。
【０２９０】
以下の化合物を、本明細書に記載の方法に従って合成した：
化合物１−２Ｓ．（Ｓ）−８−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロチアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化９４】
2021524440.tif 000142
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  4.14−4.10 (m, 1H),3.80−3.75 (m, 1H),3.71−3.68 (m, 1H),3.40−3.37(m, 1H),3.28−3.10 (m, 4H),2.95−2.92 (m, 1H), 2.79−2.73 (m, 1H), 2.47−2.41(m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z):  354,356 [M+H]+。
【０２９１】
化合物１−２Ｒ．（９ａＲ）−８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化９５】
2021524440.tif 000143
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  4.14−4.10 (m, 1H),3.81−3.75 (m, 1H),3.71−3.68 (m, 1H),3.40−3.37(m, 1H),3.28−3.10 (m, 4H),2.95−2.92 (m, 1H), 2.79−2.75 (m, 1H), 2.46−2.40(m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z):  354,356 [M+H]+。
【０２９２】
化合物１−３Ｓ．（Ｓ）−８−（４−クロロ−５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化９６】
2021524440.tif 000144
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  4.16−4.12 (m, 1H), 3.82−3.79 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.41−3.32 (m, 1H), 3.29−3.25 (m, 1H), 3.21−3.11 (m, 3H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.85−2.75 (m, 2H), 2.44−2.34 (m, 1H), 1.91−1.87 (m, 2H), 1.78−1.77 (m, 2H), 1.69−1.67 (m, 1H), 1.39−1.24 (m, 5H)。 LCMS (ES, m/z):  380, 382 [M+H]+。
【０２９３】
化合物１−３Ｒ．（Ｒ）−８−（４−クロロ−５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化９７】
2021524440.tif 000145
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 4.16−4.12 (m, 1H), 3.80−3.79 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.41−3.32 (m, 1H), 3.28−3.25 (m, 1H), 3.21−3.11 (m, 3H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.84−2.75 (m, 2H), 2.50−2.42 (m, 1H), 1.93−1.90 (m, 2H), 1.84−1.75 (m, 2H), 1.74−1.68 (m, 1H), 1.39−1.22 (m, 5H)。 LCMS (ES, m/z):  380, 382 [M+H]+。
【０２９４】
化合物１−４Ｒ．（Ｒ）−８−（５−（３−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化９８】
2021524440.tif 000146
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  9.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.96−3.83 (m, 2H),3.71−3.64 (m, 1H),3.42−3.30(m, 2H),3.25−3.09 (m, 4H),2.97−2.94 (m, 1H), 2.82−2.75 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  360 [M+H]+。
【０２９５】
化合物１−４Ｓ．（Ｓ）−８−（５−（３−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化９９】
2021524440.tif 000147
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  9.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.96−3.84 (m, 2H),3.71−3.64 (m, 1H),3.42−3.35(m, 1H),3.24−3.21 (m, 1H), 3.19−3.17 (m, 3H),2.97−2.90 (m, 1H), 2.82−2.75 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  360 [M+H]+。
【０２９６】
化合物１−５Ｒ．（９ａＲ）−８−［５−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１００】
2021524440.tif 000148
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.56−7.53 (m, 2H), 3.96−3.82 (m, 2H), 3.71−3.64 (m, 1H),3.41−3.38(m, 1H), 3.25−3.11 (m, 4H), 2.96−2.93 (m, 1H), 2.82−2.75 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  369 [M+H]+。
【０２９７】
化合物１−５Ｓ．（９ａＳ）−８−［５−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１０１】
2021524440.tif 000149
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  9.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.56−7.53 (m, 2H), 3.96−3.82 (m, 2H),3.68−3.64 (m, 1H),3.41−3.38(m, 1H), 3.25−3.11 (m, 4H), 2.96−2.93 (m, 1H), 2.82−2.76 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  371 [M+H]+。
【０２９８】
化合物１−６Ｒ．（９ａＲ）−８−［５−（３−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１０２】
2021524440.tif 000150
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.31−4.27 (m, 1H),3.92−3.89 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H),3.43−3.39(m, 1H), 3.33−3.30 (m, 1H),3.23−3.18 (m, 3H), 2.98−2.95 (m, 1H), 2.84−2.81 (m, 1H), 2.51−2.46(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  365 [M+H]+。
【０２９９】
化合物１−６Ｓ．（９ａＳ）−８−［５−（３−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１０３】
2021524440.tif 000151
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.31−4.27 (m, 1H),3.95−3.86 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H),3.43−3.39(m, 1H), 3.33−3.31 (m, 1H), 3.27−3.18 (m, 3H),2.98−2.95 (m, 1H), 2.85−2.81 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  365 [M+H]+。
【０３００】
化合物１−７Ｒ．（９ａＲ）−８−［５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１０４】
2021524440.tif 000152
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.31−4.27 (m, 1H),3.89−3.85 (m, 1H), 3.76−3.73 (m, 1H),3.42−3.39 (m, 1H), 3.33−3.29 (m, 1H),3.27−3.17 (m, 3H), 2.98−2.95。 LCMS (ES, m/z):  374,376 [M+H]+。
【０３０１】
化合物１−７Ｓ．（９ａＳ）−８−［５−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−９−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１０５】
2021524440.tif 000153
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.28−4.27 (m, 1H),3.89−3.85 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.42−3.39 (m, 1H), 3.33−3.29 (m, 1H), 3.27−3.17 (m, 3H), 2.98−2.95 (m, 1H), 2.85−2.80 (m, 1H), 2.51−2.43(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  374,376 [M+H]+。
【０３０２】
化合物１−１１Ｒ．（Ｒ）−８−（５−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１０６】
2021524440.tif 000154
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59−7.42 (m, 3H), 3.87−3.72 (m, 2H), 3.49−3.39 (m, 2H), 3.19−2.96 (m, 5H), 2.89−2.82 (m, 1H), 2.56−2.49 (m, 1H)  LCMS (ES, m/z):  358、360 [M+H]+。
【０３０３】
化合物１−１１Ｓ．（Ｓ）−８−（５−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１０７】
2021524440.tif 000155
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59−7.36 (m, 3H), 3.87−3.72 (m, 2H), 3.53−3.39 (m, 2H), 3.19−2.96 (m, 5H), 2.89−2.82 (m, 1H), 2.56−2.49 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  358、360 [M+H]+。
【０３０４】
化合物１−１２Ｓ，Ｒ．（４ａＳ，８ａＲ）−７−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−８−オキソオクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボニトリル
【化１０８】
2021524440.tif 000156
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.27 (s, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 4.03−3.96 (m, 1H), 3.93−3.90 (m, 1H), 3.34−3.31 (m, 1H), 3.23−3.19 (m, 1H), 3.13−3.07 (m, 1H), 2.92−2.90 (m, 1H), 2.84−2.79 (m, 1H), 2.22−2.08 (m, 2H), 2.01−1.92 (m, 3H), 1.82−1.75 (m, 2H), 1.84−1.62 (m, 2H), 1.60−1.47 (m, 1H), 1.46−1.28 (m, 4H), 1.27−1.18 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  345 [M+H]+。
【０３０５】
化合物１−１２Ｒ，Ｒ．（４ａＲ，８ａＲ）−７−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−８−オキソオクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボニトリル
【化１０９】
2021524440.tif 000157
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.25 (s, 1H), 4.27−4.22 (m, 1H), 3.85−3.72 (m, 2H), 3.42−3.34 (m, 1H), 3.08−3.00 (m, 2H), 2.82−2.77 (m, 1H), 2.63−2.57 (m, 1H), 2.04−2.02 (m, 1H), 1.93−1.90 (m, 2H), 1.86−1.67 (m, 6H), 1.48−1.30 (m, 5H), 1.29−1.18 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  345 [M+H]+。
【０３０６】
化合物１−１２Ｓ，Ｓ．（４ａＳ，８ａＳ）−７−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−８−オキソオクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボニトリル
【化１１０】
2021524440.tif 000158
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.27 (s, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 4.03−3.96 (m, 1H), 3.93−3.90 (m, 1H), 3.34−3.31 (m, 1H), 3.23−3.19 (m, 1H), 3.13−3.07 (m, 1H), 2.92−2.90 (m, 1H), 2.84−2.79 (m, 1H), 2.22−2.08 (m, 2H), 2.01−1.92 (m, 3H), 1.82−1.75 (m, 2H), 1.84−1.62 (m, 2H), 1.60−1.47 (m, 1H), 1.46−1.28 (m, 4H), 1.27−1.18 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  345 [M+H]+。
【０３０７】
化合物１−１４Ｓ．＊（Ｓ）−９−オキソ−８−（５−フェニルチアゾール−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１１１】
2021524440.tif 000159
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.31−4.26 (m, 1H), 3.92−3.84 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.43−3.39 (m, 1H), 3.32−3.28 (m, 1H), 3.23−3.15 (m, 3H), 2.97−2.94 (m, 1H),2.84−2.77 (m, 1H), 2.49−2.44 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  340 [M+H]+。
【０３０８】
化合物１−１４Ｒ．＊（Ｒ）−９−オキソ−８−（５−フェニルチアゾール−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１１２】
2021524440.tif 000160
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.46−7.42 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.30−4.26 (m, 1H), 3.92−3.84 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.43−3.39 (m, 1H), 3.32−3.28 (m, 1H), 3.23−3.15 (m, 3H), 2.97−2.94 (m, 1H),2.84−2.77 (m, 1H), 2.49−2.44 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  340 [M+H]+。
【０３０９】
化合物１−１５Ｓ．（Ｓ）−８−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）−９ａ−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１１３】
2021524440.tif 000161
1H−NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ (ppm): 7.28 (s, 1H), 4.15−4.09 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.34−3.23 (m, 5H), 3.00−2.96 (m, 1H), 2.92−2.83 (m, 1H), 2.73−2.67 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z):  334 [M+H]+。
【０３１０】
化合物１−１５Ｒ．（Ｒ）−８−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）−９ａ−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１１４】
2021524440.tif 000162
1H−NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ (ppm):  7.28 (s, 1H), 4.15−4.09 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.34−3.23 (m, 5H), 2.99−2.96 (m, 1H), 2.92−2.83 (m, 1H), 2.73−2.67 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z):  334 [M+H]+。
【０３１１】
化合物３−１Ｒ．（Ｒ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１１５】
2021524440.tif 000163
1H−NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ (ppm):  6.89 (s, 1H), 4.46−4.43 (m, 1H), 3.98−3.89 (m, 3H), 3.82−3.77 (m, 3H), 2.95−2.80 (m, 3H), 2.72−2.67 (m, 1H), 1.93−1.89 (m, 2H), 1.74−1.71 (m, 2H), 1.67−1.64 (m, 1H), 1.38−1.14 (m, 6H)。 LCMS (ES, m/z):  346 [M+H]+。
【０３１２】
化合物３−１Ｓ．（Ｓ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１１６】
2021524440.tif 000164
1H−NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ (ppm): 6.89 (s, 1H),  4.46−4.43 (m, 1H), 3.97−3.89 (m, 3H), 3.84−3.77 (m, 3H), 2.95−2.80 (m, 3H), 2.72−2.67 (m, 1H), 1.93−1.89 (m, 2H), 1.74−1.71 (m, 2H), 1.67−1.64 (m, 1H), 1.40−1.12 (m, 6H)。 LCMS (ES, m/z):  346 [M+H]+。
【０３１３】
化合物４−１Ｓ，Ｒ．（４ａＳ，８ａＲ）−７−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボニトリル
【化１１７】
2021524440.tif 000165
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  6.81 (s, 1H), 3.49−3.19 (m, 4H), 3.09−3.07 (m, 1H), 2.68−2.63 (m, 1H), 2.09−2.07 (m, 3H), 1.98−1.90 (m, 4H), 1.84−1.70 (m, 4H), 1.69−1.52 (m, 3H), 1.38−1.12 (m, 5H)。 LCMS (ES, m/z):  331 [M+H]+。
【０３１４】
化合物４−１Ｒ，Ｓ．（４ａＲ，８ａＳ）−７−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボニトリル
【化１１８】
2021524440.tif 000166
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  6.81 (s, 1H), 3.48−3.39 (m, 3H), 3.38−3.19 (m, 4H), 3.09−3.07 (m, 1H), 2.68−2.63 (m, 1H), 2.08−1.88 (m, 4H), 1.87−1.72 (m, 4H), 1.70−1.56 (m, 3H), 1.36−1.28 (m, 4H), 1.27−1.17 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  331 [M+H]+。
【０３１５】
化合物５−１Ｒ，Ｒ．（３ａＲ，７ａＲ）−２−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−３−オキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１１９】
2021524440.tif 000167
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.22 (s, 1H), 3.95−3.93 (m, 1H), 3.78−3.75 (m, 1H), 3.66−3.62 (m, 1H), 3.40−3.38 (m, 1H), 3.36−3.26 (m, 1H), 3.04−3.01 (m, 2H), 2.85−2.81 (m, 1H), 2.66−2.62 (m, 1H), 1.98−1.85 (m, 3H), 1.83−1.67 (m, 3H), 1.47−1.31 (m, 5H), 1.30−1.19 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  331 [M+H]+。
【０３１６】
化合物５−１Ｓ，Ｓ．（３ａＳ，７ａＳ）−２−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−３−オキソオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１２０】
2021524440.tif 000168
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.22 (s, 1H), 3.95−3.93 (m, 1H), 3.78−3.75 (m, 1H), 3.66−3.62 (m, 1H), 3.40−3.38 (m, 1H), 3.35−3.26 (m, 1H), 3.04−3.01 (m, 2H), 2.85−2.81 (m, 1H), 2.66−2.62 (m, 1H), 1.98−1.85 (m, 3H), 1.83−1.67 (m, 3H), 1.47−1.31 (m, 5H), 1.30−1.19 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  331 [M+H]+。
【０３１７】
化合物５−２Ｒ，Ｒ．（３ａＲ，７ａＲ）−２−（５−（３−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１２１】
2021524440.tif 000169
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  8.79 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69−3.61 (m, 2H), 3.59−3.48 (m, 2H), 3.42−3.28 (m, 2H), 3.26−3.21 (m, 1H), 3.15−3.10 (m, 1H), 2.52−2.50 (m, 1H), 2.46−2.42 (m, 1H), 1.83−1.76 (m, 1H), 1.57−1.54 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  331 [M+H]+。
【０３１８】
化合物５−２Ｓ，Ｓ．（３ａＳ，７ａＳ）−２−（５−（３−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化１２２】
2021524440.tif 000170
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  8.79 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69−3.61 (m, 2H), 3.59−3.48 (m, 2H), 3.41−3.28 (m, 2H), 3.26−3.21 (m, 1H), 3.15−3.09 (m, 1H), 2.52−2.50 (m, 1H), 2.46−2.41 (m, 1H), 1.83−1.76 (m, 1H), 1.58−1.53 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  331 [M+H]+。
【０３１９】
化合物６−１Ｒ．（Ｒ）−８−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロチアゾール−２−イル）−６，９−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１２３】
2021524440.tif 000171
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  4.63 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.59−4.49 (m, 2H), 4.45−4.38 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.39−3.34 (m, 1H), 3.13−3.09 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z):  368, 370 [M+H]+。
【０３２０】
化合物６−１Ｓ．（Ｓ）−８−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロチアゾール−２−イル）−６，９−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１２４】
2021524440.tif 000172
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 4.63 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.59−4.49 (m, 2H), 4.45−4.38 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12.4、3.2 Hz, 1H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.39−3.34 (m, 1H), 3.13−3.09 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z):  368、370 [M+H]+。
【０３２１】
化合物１−１１３Ｓ．＊（Ｓ）−９−オキソ−８−（５−（２−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１２５】
2021524440.tif 000173
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42−7.33 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01−6.99 (m, 3H), 4.28−4.24 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 1H), 3.73−3.70 (m, 1H), 3.42−3.36 (m, 1H), 3.25−3.10 (m, 4H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.80−2.76。 LCMS (ES, m/z):  432 [M+H]+。
【０３２２】
化合物１−１１３Ｒ．＊（Ｒ）−９−オキソ−８−（５−（２−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１２６】
2021524440.tif 000174
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42−7.34 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01−6.99 (m, 3H), 4.28−4.24 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 1H), 3.73−3.70 (m, 1H), 3.50−3.48 (m, 1H), 3.35−3.10 (m, 4H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.80−2.76 (m, 1H), 2.48−2.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  432 [M+H]+。
【０３２３】
化合物１−１１４Ｓ．（Ｓ）−９−オキソ−８−（５−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１２７】
2021524440.tif 000175
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  12.97 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41−7.36 (m, 3H),  7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16−7.10 (m, 2H), 7.01−6.96 (m, 3H), 3.3.96−3.93 (m, 1H), 3.77−3.66 (m, 2H),3.20−3.19 (m, 1H), 3.17−3.01 (m, 3H), 2.92−2.89 (m, 1H), 2.70−2.67 (m, 1H) 2.39−2.33 (m, 2H)。 LCMS (ES, m/z):  415 [M+H]+。
【０３２４】
化合物１−１１４Ｒ．（Ｒ）−９−オキソ−８−（５−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１２８】
2021524440.tif 000176
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  12.97 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41−7.36 (m, 3H),  7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16−7.11 (m, 2H), 7.01−6.96 (m, 3H), 3.96−3.92 (m, 1H), 3.76−3.66 (m, 2H),3.38−3.34 (m, 1H), 3.20−3.19 (m, 1H), 3.17−3.03 (m, 3H), 2.92−2.89 (m, 1H), 2.70−2.67 (m, 1H) 2.38−2.33 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  415 [M+H]+。
【０３２５】
化合物１−１１５Ｒ．（Ｒ）−８−（５−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１２９】
2021524440.tif 000177
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.97 (s, 1H), 7.52−7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30−4.26 (m, 1H), 3.90−3.85 (m, 1H), 3.76−3.73 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.28−3.21 (m, 2H), 3.17−3.13 (m, 7H), 2.97−2.94 (m, 1H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.51−2.41 (m, 1H), 2.02−1.98 (m, 2H)。 LCMS (ES, m/z):  409 [M+H]+。
【０３２６】
化合物１−１１５Ｓ．（Ｓ）−８−（５−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３０】
2021524440.tif 000178
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.98 (s, 1H), 7.52−7.51 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30−4.27 (m, 1H), 3.90−3.85 (m, 1H), 3.76−3.73 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.31−3.21 (m, 2H), 3.17−3.13 (m, 7H), 2.97−2.94 (m, 1H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.51−2.43 (m, 1H), 2.02−1.98 (m, 2H)。 LCMS (ES, m/z):  409 [M+H]+。
【０３２７】
化合物１−１１６Ｒ．（Ｒ）−８−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロチアゾール−２−イル）−９ａ−フルオロ−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３１】
2021524440.tif 000179
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  3.50−3.40 (m, 1H), 3.38−3.31 (m, 2H), 3.28−3.15 (m, 4H), 3.05−3.01 (m, 1H), 2.82−2.80 (m, 1H), 2.67−2.65 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z):  372、374 [M+H]+。
【０３２８】
化合物１−１１６Ｓ．（Ｓ）−８−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロチアゾール−２−イル）−９ａ−フルオロ−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３２】
2021524440.tif 000180
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  3.48−3.44 (m, 1H), 3.34−3.26 (m, 2H), 3.25−3.12 (m, 3H), 3.05−3.02 (m, 1H), 2.84−2.81 (m, 1H), 2.73−2.70 (m, 1H), 2.57−2.51 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z):  372、374 [M+H]+。
【０３２９】
化合物１−１１７Ｒ．（Ｒ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９ａ−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３３】
2021524440.tif 000181
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.29 (s, 1H), 4.13−4.11 (m, 1H), 3.94−3.88 (m, 1H), 3.39−3.34 (m, 1H), 3.30−3.18 (m, 4H), 3.01−2.96 (m, 1H), 2.89−2.71 (m, 2H), 2.72−2.70 (m, 1H), 1.96−1.94 (m, 2H), 1.76−1.74 (m, 2H), 1.72−1.69 (m, 1H), 1.42−1.35(m, 7H), 1.25−1.18 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  360 [M+H]+。
【０３３０】
化合物１−１１７Ｓ．（Ｓ）−８−（５−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−９ａ−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３４】
2021524440.tif 000182
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.29 (s, 1H), 4.13−4.09 (m, 1H), 3.94−3.88 (m, 1H), 3.39−3.32 (m, 1H), 3.30−3.16 (m, 4H), 3.01−2.96 (m, 1H), 2.89−2.71 (m, 2H), 2.70−2.68 (m, 1H), 1.96−1.94 (m, 2H), 1.76−1.74 (m, 2H), 1.69−1.66 (m, 1H), 1.42−1.35(m, 7H), 1.26−1.21 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  360 [M+H]+。
【０３３１】
化合物１−１１８Ｒ，Ｓ．（Ｒ）−８−（５−（（Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３５】
2021524440.tif 000183
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.30−7.28 (m, 2H), 7.19−7.18 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.22−4.17 (m, 1H), 3.75−3.68 (m, 2H), 3.46−3.44(m, 1H), 3.41−3.35 (m, 1H), 3.22−3.06 (m, 6H), 2.94−2.91 (m, 1H), 2.87−2.70 (m, 3H), 2.42−2.38 (m, 1H), 1.80−1.66 (m, 2H), 1.64−1.43 (m, 3H), 1.42−1.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  437 [M+H]+。
【０３３２】
化合物１−１１８Ｒ，Ｒ．（Ｒ）−８−（５−（（Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３６】
2021524440.tif 000184
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.30−7.28 (m, 2H), 7.19−7.17 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.14−4.12 (m, 1H), 3.81−3.70 (m, 2H), 3.45−3.42 (m, 1H), 3.40−3.35 (m, 1H), 3.22−3.06 (m, 6H), 2.94−2.91 (m, 1H), 2.87−2.70 (m, 3H), 2.42−2.38 (m, 1H), 1.78−1.66 (m, 2H), 1.64−1.43 (m, 3H), 1.42−1.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  437 [M+H]+。
【０３３３】
化合物１−１１８Ｓ，Ｓ．（Ｓ）−８−（５−（（Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３７】
2021524440.tif 000185
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.32−7.28 (m, 2H), 7.21−7.17 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.14−4.12 (m, 1H), 3.80−3.69 (m, 2H), 3.43−3.40 (m, 1H), 3.39−3.35 (m, 1H), 3.23−3.04 (m, 6H), 2.94−2.91 (m, 1H), 2.88−2.70 (m, 3H), 2.42−2.38 (m, 1H), 1.78−1.66 (m, 2H), 1.64−1.43 (m, 3H), 1.42−1.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  437 [M+H]+。
【０３３４】
化合物１−１１８Ｓ，Ｒ．（Ｓ）−８−（５−（（Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３８】
2021524440.tif 000186
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm):  7.32−7.28 (m, 2H), 7.21−7.17 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.14−4.12 (m, 1H), 3.80−3.69 (m, 2H), 3.43−3.40 (m, 1H), 3.39−3.35 (m, 1H), 3.23−3.04 (m, 6H), 2.94−2.91 (m, 1H), 2.88−2.70 (m, 3H), 2.42−2.38 (m, 1H), 1.78−1.66 (m, 2H), 1.64−1.43 (m, 3H), 1.42−1.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z):  437 [M+H]+。 
【０３３５】
等価物
前記の明細書は、当業者が実施態様を実施するのに十分であると考えられる。前記の記載および実施例は、いくつかの実施態様を詳しく説明し、発明者によって考えられるベストモードを記載する。しかしながら、前記がどれだけ詳細に本文中に現れていても、実施態様は多くの方法で実施することができ、付属の特許請求の範囲およびその任意の等価物に従って解釈されるべきであることが理解されるであろう。
【０３３６】
本明細書で用いられる用語「約」は、明示的に示されているかどうかに関わらず、例えば、整数、分数、および百分率などの数値をいう。用語「約」は一般に、当業者が列挙される値と同等である（例えば、同様の機能または結果を有する）と考えるであろう、数値の範囲（例えば、列挙される範囲の＋／− ５−１０％）をいう。少なくとも、および約などの用語が、数値または範囲の一覧の前に記載される場合、当該用語は一覧において提供される数値または範囲の全てを変更する。いくつかの例において、用語「約」は、最も近い有効数値に丸められた数値が含まれうる。
【国際調査報告】
2021524440.tif 000206
2021524440.tif 000207