(57)【要約】  活性医薬品の延長放出、遅延放出、及び／又は遅延延長放出、並びに任意選択で、同じ又は異なる活性医薬品の即時放出を提供する自己調整性の浸透性浮遊胃保持性組成物が、本明細書に提供される。本開示の胃保持性組成物は、プッシュ層及びプル層を含む膨張性の、延長放出の多層コア、多層コアを取り囲む水溶性透過性弾性膜、並びに剤形のプル層側のオリフィス（例えば、レーザードリル加工されたオリフィス、手動でドリル加工されたオリフィス）を含む。組成物の胃保持性は、組成物の急速な浮遊及び膜の拡大によって制御される。幽門括約筋のサイズより大きいサイズへの組成物の急速な膨張は、浸透原の存在、ガス生成剤（複数可）からのＣＯ２の迅速な生成を提供する適切な膜透過性、及び膜の急速な拡大を提供する適切な膜弾性に起因する。水和コア、特にプッシュ層中のポリエチレンオキシド、及びオリフィスを有する透過性弾性膜は、（１）活性医薬品の延長放出を提供し、かつ（２）胃保持に適切なサイズで剤形を維持する。自己調節組成物は、少なくとも約８０％の薬物を組成物から放出した後に崩壊するか、又は破片化する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
浸透性浮遊胃保持性剤形であって、
ａ）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記透過性膜が、少なくとも１つのオリフィスを含み、
前記透過性膜が、少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む、剤形。
【請求項２】
前記剤形が、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で膨張して、それがヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、胃腸管の下部への早期輸送を回避する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記剤形が、前記剤形を摂取する患者の胃内の前記活性医薬品の、少なくとも約１０時間の期間にわたる延長放出を提供する、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記剤形が、少なくとも約１０時間、膨張状態のままである、請求項２に記載の剤形。
【請求項５】
前記剤形が自己調節剤形であり、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で膨張して、それがヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、前記活性医薬品の少なくとも約８０％が放出されると崩壊または分解する、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記剤形が、約３７℃で約２００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中、約１時間未満で約１００％の体積増加を示す、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記剤形は、約３７℃で約２００ｍｌの軽食媒体中、約３時間で約１００％の体積増加を示す、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記軽食媒体が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸塩、クエン酸、および糖を含む、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
前記剤形が、約０．００１ＮのＨＣ１と約１０ｍＭのＮａＣｌを含む約９００ｍｌの溶解媒体中に溶解すると、約１２０分間で前記活性医薬品の約４０％の溶解を示す、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
前記透過性弾性膜内の前記オリフィスが、前記プル層と流体連通している、請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
前記プル層および前記プッシュ層の両方が、膨張性水溶性親水性ポリマーを含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１２】
前記プッシュ層中の前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、６００，０００以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記プル層中の前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、１，０００，０００以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１５】
前記プル層および前記プッシュ層中の前記ポリエチレンオキシドの平均分子量が、前記プッシュ層から前記プル層への減少粘度勾配を提供するように異なる、請求項１４に記載の剤形。
【請求項１６】
プッシュ層からプル層への粘度勾配が、前記２つの層の混合を防止するのに十分である、請求項１５に記載の剤形。
【請求項１７】
前記透過性弾性膜が、可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１８】
前記可塑剤が、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項１７に記載の剤形。
【請求項１９】
前記ガス生成剤が、前記プル層の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１に記載の剤形。
【請求項２０】
前記剤形が、長軸および短軸を含む水平圧縮二層錠剤である、請求項１に記載の剤形。
【請求項２１】
前記剤形が、水平圧縮楕円形、改変楕円形、またはカプセル形状の二層錠剤である、請求項１に記載の剤形。
【請求項２２】
前記長軸が、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり、前記短軸が、約８ｍｍ〜約１１ｍｍの長さである、請求項２１に記載の二層錠剤。
【請求項２３】
前記活性医薬品が、弱塩基性薬物である、請求項１に記載の剤形。
【請求項２４】
前記ポリエチレンオキシドが、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有する、請求項１３に記載の剤形。
【請求項２５】
前記ポリエチレンオキシドが、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、約２，０００，０００、約３，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、約６，０００，０００、約７，０００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有する、請求項１２に記載の剤形。
【請求項２６】
前記プル層中の前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、それぞれ約１：９９〜約１０：９０の比率で存在する、約７，０００，０００〜約２００，０００の平均分子量を有する２つのポリエチレンオキシドの混合物である、請求項１１に記載の剤形。
【請求項２７】
前記ガス生成剤が、ＮａＨＣＣｂ、ＣａＣＣｈ、およびこれらの混合物からなる群から選択される炭酸塩である、請求項１に記載の剤形。
【請求項２８】
前記ガス生成剤が、ＮａＨＣＯｓとＣａＣＯ３の混合物である、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
前記酸が、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項３０】
前記酸が、コハク酸である、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３１】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される、請求項１７に記載の剤形。
【請求項３２】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチルである、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
前記アンモニウムポリメタクリレートコポリマーが、粉末形態のエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ）である、請求項１に記載の剤形。
【請求項３４】
前記剤形が、前記透過性弾性膜の上に化粧コートをさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３５】
前記剤形が、前記コアと前記透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む、請求項３４に記載の剤形。
【請求項３６】
前記シールコートが、ヒプロメロース系ポリマーまたはポリビニルアセテート系ポリマーを含むｐＨ非依存性水溶性ポリマーを含む、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３７】
前記ガス生成剤が、個体の摂食または絶食状態とは無関係にＣ０２を生成する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３８】
前記剤形が、約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で約１５分以下の浮遊遅延時間を示す、請求項１に記載の剤形。
【請求項３９】
前記プッシュ層が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、ラクトースとスクロースの組み合わせ、ラクトースとデキストロースの組み合わせ、スクロース、デキストロース、マンニトール、リン酸二水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせを含む群から選択される浸透原をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４０】
前記浸透原が、塩化ナトリウムである、請求項３９に記載の剤形。
【請求項４１】
前記剤形が、約３０分以下で、それが幽門括約筋を通過することを防止するサイズまで拡大する、請求項１に記載の剤形。
【請求項４２】
浸透性浮遊胃保持性剤形であって、
ａ）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）オリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記膜が可塑剤およびアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含み、
前記可塑剤が、第４級アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの約１０重量％〜約２０重量％の量で存在し、
前記剤形が、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で拡大して、それがヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、
前記膜が、前記拡大状態で前記剤形の完全性を維持し、少なくとも約１２時間の期間にわたる前記活性医薬品の延長放出を提供する、剤形。
【請求項４３】
前記剤形が、約３０分以下で拡大して、それが幽門括約筋を通過することを防止するサイズになる、請求項４２に記載の剤形。
【請求項４４】
前記剤形が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、クエン酸、リン酸塩、および糖を含む約２００ｍｌの水性媒体中、約３時間で少なくとも約１００％の体積増加を示す、請求項４２に記載の剤形。
【請求項４５】
前記胃状態をシミュレートする媒体が、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液である、請求項４２に記載の剤形。
【請求項４６】
前記剤形が、約０．００１ＮのＨＣ１と約１０ｍＭのＮａＣｌを含む約９００ｍｌの溶解媒体中に溶解すると、約１２０分間で前記活性医薬品の少なくとも４０％の溶解を示す、請求項４２に記載の剤形。
【請求項４７】
前記プル層および前記プッシュ層の両方が、膨張性水溶性親水性ポリマーを含む、請求項４２に記載の剤形。
【請求項４８】
前記透過性弾性膜内の前記オリフィスが、前記プル層と流体連通している、請求項４２に記載の剤形。
【請求項４９】
前記プッシュ層が、浸透原、および膨張性水溶性親水性ポリマーを含む、請求項４２に記載の剤形。
【請求項５０】
前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、６００，０００以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項４９に記載の剤形。
【請求項５１】
前記プル層が、膨張性水溶性親水性ポリマーをさらに含む、請求項４２に記載の剤形。
【請求項５２】
前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、１，０００，０００以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項５１に記載の剤形。
【請求項５３】
前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項４７に記載の剤形。
【請求項５４】
前記プル層および前記プッシュ層中の前記ポリエチレンオキシドの平均分子量が、前記プッシュ層から前記プル層への減少粘度勾配を提供するように異なる、請求項５３に記載の剤形。
【請求項５５】
プッシュ層からプル層への粘度勾配が、前記２つの層の混合を防止するのに十分である、請求項５４に記載の剤形。
【請求項５６】
前記ガス生成剤が、前記プル層の約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの混合物を含む、請求項４２に記載の剤形。
【請求項５７】
前記可塑剤が、第４級アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの約１０重量％〜約１５重量％の量で存在する、請求項４２に記載の剤形。
【請求項５８】
前記剤形が、長軸および短軸を含む水平圧縮楕円形、改変楕円形、またはカプセル形状の二層錠剤である、請求項４２に記載の剤形。
【請求項５９】
前記長軸が、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり、前記短軸が、約８ｍｍ〜約１１ｍｍの長さである、請求項５８に記載の二層錠剤。
【請求項６０】
前記活性医薬品が、弱塩基性薬物である、請求項４２に記載の剤形。
【請求項６１】
前記剤形が、２００ｍｌの０．０１ＮのＨＣ１中、約４５分で少なくとも約１００％の体積増加を示す、請求項４２に記載の剤形。
【請求項６２】
前記剤形が、２００ｍｌの０．０１ＮのＨＣ１中、約１２０分間で少なくとも約１５０％の体積増加を示す、請求項６１に記載の剤形。
【請求項６３】
前記プル層中の前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有する、１つ以上のポリエチレンオキシドを含む、請求項５２に記載の剤形。
【請求項６４】
前記プッシュ層中の前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、約２，０００，０００、約３，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、約６，０００，０００、約７，０００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有する、１つ以上のポリエチレンオキシドを含む、請求項５０に記載の剤形。
【請求項６５】
前記プル層中の前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、それぞれ約１：９９〜１０：９０の比率で存在する、約７，０００，０００〜約２００，０００の平均分子量を有する２つのポリエチレンオキシドの混合物である、請求項４７に記載の剤形。
【請求項６６】
前記酸が、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４２に記載の剤形。
【請求項６７】
前記酸が、コハク酸である、請求項４２に記載の剤形。
【請求項６８】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される、請求項４２に記載の剤形。
【請求項６９】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチルである、請求項４２に記載の剤形。
【請求項７０】
前記アンモニウムポリメタクリレートコポリマーが、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの粉末コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ）である、請求項４２に記載の剤形。
【請求項７１】
前記剤形が、前記透過性弾性膜の上に化粧コートをさらに含む、請求項４２に記載の剤形。
【請求項７２】
前記剤形が、前記コアと前記透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む、請求項７１に記載の剤形。
【請求項７３】
前記シールコートが、ヒプロメロース系ポリマーまたはポリビニルアセテート系ポリマーを含むｐＨ非依存性水溶性ポリマーを含む、請求項７２に記載の剤形。
【請求項７４】
長軸および短軸を含む水平圧縮楕円形状の二層胃保持性錠剤剤形であって、
前記長軸が、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり、前記短軸が、約８ｍｍ〜約１１ｍｍの幅であり、
前記二層錠剤が、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で拡大して、それがヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになる、二層胃保持性錠剤剤形。
【請求項７５】
前記二層錠剤が、ａ）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む二層コアと、ｂ）オリフィスを含み、多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含む、請求項７４に記載の二層胃保持性剤形。
【請求項７６】
前記膜が、可塑剤およびアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む、請求項７５に記載の剤形。
【請求項７７】
自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形であって、
ａ）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記透過性弾性膜が少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含み、前記剤形が、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で膨張して、それがヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、前記活性医薬品の少なくとも約８０％が放出されると崩壊または分解する、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形。
【請求項７８】
上部胃腸管において吸収ウィンドウが狭い弱塩基性薬物のバイオアベイラビリティを改善する方法であって、
ａ）前記弱塩基性薬物、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記透過性弾性膜が、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含み、
前記剤形が、長期間にわたり、前記弱酸塩基性薬物の安定した血漿濃度を提供する、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を対象に投与することを含む、方法。
【請求項７９】
上部胃腸管において吸収される活性医薬品の延長放出を必要とする状態を治療するための方法であって、
ａ）前記活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記透過性弾性膜が、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
パーキンソン病を治療するための方法であって、
ａ）パーキンソン病の治療に適した活性医薬品（複数可）、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記透過性弾性膜が、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形をパーキンソン病患者に投与することを含む、方法。
【請求項８１】
自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を作製するための方法であって、薬物を含むプル層ブレンド、およびプッシュ層ブレンドを作製することと、前記プル層ブレンドおよび前記プッシュ層ブレンドを二層錠剤コアに水平に圧縮することと、前記二層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、前記透過性弾性膜にオリフィスをドリル加工して、前記プル層との流体連通を提供することと、を含み、
前記プル層ブレンドを作製することが、前記薬物を含む中間薬物顆粒を作製することと、前記薬物顆粒を顆粒外賦形剤と混合してプル層ブレンドにすることと、を含み、
前記中間薬物顆粒が、前記薬物、ポリエチレンオキシド、および酸を含み、前記顆粒外賦形剤が、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤を含み、
前記プッシュ層ブレンドを作製することが、浸透原、ポリエチレンオキシド、着色顔料、および潤滑剤をプッシュ層ブレンドに混合することを含み、
前記透過性弾性膜が、少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーおよび少なくとも１つの可塑剤を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願
本出願は、２０１８年６月２７日出願の米国仮特許出願第６２／６９０，５６８号、および２０１９年３月２２日出願の同第６２／８２２，５７２号に対する優先権を主張し、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性薬物送達システムを含む組成物を提供する。本開示の組成物は、胃保持性投与の理論的根拠を有する薬物の延長放出を提供するのに好適である。組成物は、システムの胃保持性属性（ＧＲＳ属性）を失うことなく、薬物の放出を約６時間〜約２４時間延長し、断片に分解するかまたは崩壊させて、組成物からの薬物の完全放出後に胃腸（ＧＩ）管からの排出を可能にする。本開示の組成物は、消費されるとき、または胃状態をシミュレートする媒体と接触するとき、約３０分以下で浮遊し、約６０分以下で拡大して、ヒトの幽門括約筋を通過するのを防止するサイズになり、治療濃度の薬物を放出しながら、長時間、例えば、約６〜２４時間拡大状態のままである。
【背景技術】
【０００３】
延長放出技術の進歩にもかかわらず、摂食モード／胃排出の持続時間を超えて薬物を延長放出剤形に保持することは、多くの薬物の治療有効性を低下させる可能性がある。食物が存在しない場合、剤形は、胃から小腸に通過することができ、２〜４時間の期間にわたって、小腸を通過することができ、薬物がまだ剤形にある状態で結腸に到達する。これは、例えば、結腸ではなく、上部胃腸（ＧＩ）管および空腸に吸収されるときに、最小限の副作用で最大の利益を通常もたらす薬物にとって問題となる可能性がある。例えば、ほとんどの経口投与抗生物質は、ＧＩ管の正常なフローラ、特に結腸のフローラを変化させる可能性を有し、吐き気、下痢、および生命を脅かすまたは致命的な副作用を引き起こす危険な毒素の放出をもたらす。このタイプの脅威をもたらす抗生物質の例は、テトラサイクリン、メトロニダゾール、アモキシシリン、およびクリンダマイシンである。
【０００４】
腸酵素によって分解されやすい特定の薬物に関しては、他の課題が存在する。分解が、薬物が腸壁を通して吸収される前に生じ、意図される治療作用に利用可能な投与用量のわずかな部分のみを残す。そのような薬物の例としては、ラニチジンおよび塩酸メトホルミンが挙げられる。
【０００５】
ある特定の薬物について、ＧＩ管内の所与の部位におけるｐＨは、薬物の可溶性がｐＨに応じて変動するため、薬物のバイオアベイラビリティの不可欠な決定因子である。ある特定の状況において、そのような薬物は、効果的なバイオアベイラビリティを提供するために酸性環境を必要とするため、結腸に到達する前に完全に吸収されない。例えば、アンピシリンのエステルは、低ｐＨでそれらの最高のバイオアベイラビリティを達成する高可溶性薬物である。酸性環境で可溶性であるが、アルカリ性環境で不溶性であるいくつかの薬物は、ＧＩ管の下部に到達するとその有効性を失う。そのような薬物については、溶解されていない薬物の部分は吸収できないが、溶解されているがまだ吸収されていない部分は、小腸内で沈殿する可能性がある。したがって、下部ＧＩ管に到達する前に、活性剤を放出し、吸収する剤形でそのような活性医薬品を製剤化することが望ましい。
【０００６】
さらに、摂食モード／胃排出の持続時間を超えて錠剤または他の剤形内に薬物を保持することは、上部ＧＩ管において狭い吸収ウィンドウ（ＮＡＷ）を有する薬物の治療有効性を低下させる可能性がある。
【０００７】
胃保持性剤形は、胃保持性投与のための以下の理論的根拠のうちの少なくとも１つを有する活性医薬品にとって特に有益である：上部ＧＩ管におけるＮＡＷ、高ｐＨ依存性溶解度を有する弱塩基性、上部ＧＩ管において局所的に作用、下部ＧＩ管において分解し、かつ／または正常な結腸微生物を乱す上述の特徴のうちのいずれかを有する活性医薬品。
【０００８】
当該技術分野で既知の様々な胃保持性システムが、以下の文書に開示される：米国特許第４，１０１，６５０号、同第４，７７７，０３３号、同第４，８４４，９０５号、ＰＣＴ公開第ＷＯ００／０１５１９８号、ＷＯ０１／０１０４１９号、ＷＯ０２／０００２１３号、Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１４（６）：８１５−８１９（「Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ（ｌ９９７ａ）」）、Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｉｎｔ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１５９：２５５−２５８（「Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ（ｌ９９７ｂ）」）。これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００９】
Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ（ｌ９９７ａ）は、剪断応力およびＧＩ管の流体力学的環境に直面して無傷のままであるためにコアが必要とする支持を提供するために、膨張コアおよび錠剤コア上のコーティングを有する胃保持性錠剤を開示する。胃保持性錠剤の膨張コアは、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）（ｐＨ依存性膨張性アニオン性ポリマー）、炭酸塩／重炭酸塩、および超崩壊剤、例えば、ポリビニルピロリドンＸＬを含む。錠剤は、錠剤マトリックスの超崩壊補助崩壊、および炭酸塩／重炭酸塩の存在下でのＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）のゲル化／膨張に起因して膨張することが注目された。さらに、ＧＩ流体の酸性ｐＨ中のＣ０２の放出は、錠剤に浮力を付与する。
【００１０】
Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ（ｌ９９７ｂ）は、胃保持のための制御放出システムの開発に使用される様々な比率のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄを有する膜を評価する。この刊行物は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄの増加量が、膜の弾性および機械的強度を増強しながら、膜の全体的な透過性に正規化効果を有することを教示する。この刊行物は、コーティング錠剤のための膜中のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄの最適比を７０：３０として提示する。この比率で、この文献は、この組み合わせが拡大圧力に耐えるのに十分な弾性と強度を提供したと報告した。
【００１１】
上述の２つのＤｅｓｈｐａｎｄｅの刊行物は、薬物、特に弱塩基性薬物の長期間、例えば、約１０時間〜約２４時間の制御放出を提供することができる任意の浸透性胃保持性組成物を記載または示唆していない。さらに、２つの刊行物は、２つのポリマーの相互不適合性、ならびに胃におけるｐＨおよび流体力学的条件に耐えるための浮遊持続時間、浮遊遅延時間、ならびに膜強度および膜弾性に対するポリマー不適合性の影響に対処することができない。これらの刊行物はまた、様々な溶解度を有する活性医薬品の延長放出プロファイルで試験した任意のポリマー比の効果についても議論していない。
【００１２】
胃保持性技術の改善にもかかわらず、活性医薬品の溶解性または準最適な製品設計のいずれかに起因する固有の制限のために胃保持性技術の利点を利用することができる製品はわずかである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、薬物が、治療量で、制御された速度でその吸収（もしくは作用）部位の近接に長期間放出されるか、または均一な様式でＧＩ管内の他の部位に到達するようなＮＡＷを有する薬物の胃滞留時間および浮遊持続時間を延長する胃保持性薬物送達システムに対する当該技術分野における必要性が依然として存在する。所望の治療ウィンドウにおける狭い治療指標薬物の制御された延長放出を提供する、急速に拡大する胃保持性薬物送達システムの必要性が当該技術分野に存在する。胃保持のための上記の理論的根拠のうちの少なくとも１つを有する薬物の延長放出、または即時および延長放出の組み合わせを提供するために、任意の薬物ローディング能力を有する組成物に適した、急速に拡大する胃保持性薬物送達システムを開発する必要性が依然として存在する。特に、当該技術分野において、組成物を提供し、胃液と接触したときに、例えば、約１５〜３０分以下で浮遊し、例えば、約１時間以下（例えば、約３０分）で拡大して、ヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、拡大状態のままである一方で、薬物の長期間、例えば、約６〜約２４時間の延長放出を提供し、次いで、断片に破壊するか、または崩壊してＧＩ管から組成物を排出するのに好適な状態にする胃保持性薬物送達システムの必要性が存在する。本開示は、最小限の薬物動態変動性を有する均一な薬物放出を提供し、薬物バイオアベイラビリティを改善し、浮遊遅延時間を短縮し、かつＧＩ管を通過する組成物の早期輸送を回避するために、ｐＨおよび食物に依存しない急速な拡大を提供する問題に対処する自己調節性の浸透性浮遊胃保持性組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
特定の実施形態では、本開示は、活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含む浸透性浮遊胃保持性剤形を提供し、透過性弾性膜は、少なくとも１つのオリフィスを含み、少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む。
【００１５】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊でき、約１時間以下で膨張でき、それがヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、胃腸管の下部への早期輸送を回避する。
【００１６】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、剤形を摂取する患者の胃内の活性医薬品の、少なくとも約１０時間の期間にわたる延長放出を提供する。
【００１７】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、少なくとも約１０時間、膨張状態のままであり得る。
【００１８】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、自己調節剤形であり得、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で膨張して、それがヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、活性医薬品の少なくとも約８０％が放出されると崩壊または分解する。
【００１９】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、３７℃で２００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中、約１時間未満で約１００％の体積増加を示し得る。
【００２０】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約３７℃で約２００ｍｌの軽食媒体中、約３時間で約１００％の体積増加を示すことができる。特定の実施形態では、軽食媒体は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸塩、クエン酸、および糖を含む。
【００２１】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約０．００１ＮのＨＣ１と１０ｍＭのＮａＣｌを含む約９００ｍｌの溶解媒体中に溶解すると、約１２０分間で活性医薬品の約４０％の溶解を示し得る。
【００２２】
特定の実施形態では、本開示の剤形の透過性弾性膜内のオリフィスは、プル層と流体連通している。
【００２３】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプル層およびプッシュ層の両方は、膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、プッシュ層中の膨張性水溶性親水性ポリマーが、６００，０００以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドである。特定の実施形態では、プル層中の膨張性水溶性親水性ポリマーが、１，０００，０００以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドである。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーはポリエチレンオキシドである。特定の実施形態では、プル層およびプッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量が、プッシュ層からプル層への減少粘度勾配を提供するように異なる。特定の実施形態では、プッシュ層からプル層への粘度勾配が、２つの層の混合を防止するのに十分であり得る。
【００２４】
特定の実施形態では、本開示の剤形の透過性弾性膜層は、可塑剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、可塑剤は、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの約１０重量％〜約２０重量％の量で存在することができる。
【００２５】
特定の実施形態では、本開示の剤形のガス生成剤は、プル層の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在することができる。
【００２６】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、長軸および短軸を含む水平圧縮二層錠剤であり得る。
【００２７】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、水平圧縮楕円形、改変楕円形、またはカプセル形状の二層錠剤であり得る。特定の実施形態では、長軸は、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり得、短軸は、約８ｍｍ〜約１１ｍｍの長さであり得る。
【００２８】
特定の実施形態では、本開示の剤形の活性医薬品は、弱塩基性薬物であり得る。
【００２９】
特定の実施形態では、本開示の剤形のポリエチレンオキシドは、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有することができる。
【００３０】
特定の実施形態では、本開示の剤形のポリエチレンオキシドは、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、約２，０００，０００、約３，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、約６，０００，０００、約７，０００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有することができる。
【００３１】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプル層中の膨張性水溶性親水性ポリマーは、それぞれ約１：９９〜約１０：９０の比率で存在する、約７，０００，０００〜約２００，０００の平均分子量を有する２つのポリエチレンオキシドの混合物であり得る。
【００３２】
特定の実施形態では、本開示の剤形のガス生成剤は、ＮａＨＣＣｈ、ＣａＣＣｈ、およびこれらの混合物からなる群から選択される炭酸塩であり得る。特定の実施形態では、ガス生成剤は、ＮａＨＣＣｈおよびＣａＣＣｈの混合物であり得る。
【００３３】
特定の実施形態では、本開示の剤形の酸は、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、酸は、コハク酸であり得る。
【００３４】
特定の実施形態では、本開示の剤形の可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチルからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルであり得る。
【００３５】
特定の実施形態では、本開示の剤形のアンモニウムポリメタクリレートコポリマーは、粉末形態のエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ）であり得る。
【００３６】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、透過性弾性膜の上に化粧コートをさらに含むことができる。
【００３７】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、コアと透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、本開示の剤形のシールコートは、ヒプロメロース系ポリマーまたはポリビニルアセテート系ポリマーを含むｐＨ非依存性水溶性ポリマーを含むことができる。
【００３８】
特定の実施形態では、本開示の剤形のガス生成剤は、個体の摂食状態または絶食状態とは無関係にＣ０２を生成することができる。
【００３９】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で約１５分以下の浮遊遅延時間を示すことができる。
【００４０】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプッシュ層は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、ラクトースとスクロースの組み合わせ、ラクトースとデキストロースの組み合わせ、スクロース、デキストロース、マンニトール、リン酸二水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせを含む群から選択される浸透原をさらに含むことができる。特定の実施形態では、浸透原は、塩化ナトリウムであり得る。
【００４１】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約３０分以下で拡大して、それが幽門括約筋を通過することを防止するサイズになることができる。
【００４２】
特定の実施形態では、本開示は、活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、オリフィスを含み、多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含む浸透性浮遊胃保持性剤形を提供し、膜は、可塑剤およびアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含み、可塑剤は、第４級アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの約１０重量％〜約２０重量％の量で存在し、剤形は、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で拡大して、ヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、膜は、拡大状態で剤形の完全性を維持し、少なくとも約１２時間の期間にわたる活性医薬品の延長放出を提供する。
【００４３】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約３０分以下で拡大して、それが幽門括約筋を通過することを防止するサイズになることができる。特定の実施形態では、本開示の剤形は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、クエン酸、リン酸塩、および糖を含む約２００ｍｌの水性媒体中、約３時間で少なくとも約１００％の体積増加を示すことができる。
【００４４】
特定の実施形態では、胃状態をシミュレートする媒体は、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液であり得る。
【００４５】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約０．００１ＮのＨＣ１中に１０ｍＭのＮａＣｌを含む約９００ｍｌの溶解媒体中に溶解すると、約１２０分間で活性医薬品の少なくとも約４０％の溶解を示し得る。
【００４６】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプル層およびプッシュ層の両方は、膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。
【００４７】
特定の実施形態では、本開示の透過性弾性膜のオリフィスは、プル層と流体連通し得る。
【００４８】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプッシュ層は、浸透原、および膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、約６００，０００以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドであり得る。
【００４９】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプル層は、膨張性水溶性親水性ポリマーをさらに含むことができる。
【００５０】
特定の実施形態では、本開示の剤形の膨張性水溶性親水性ポリマーは、約１，０００，０００以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドであり得る。
【００５１】
特定の実施形態では、本開示の剤形の膨張性水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシドであり得る。
【００５２】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプル層およびプッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量が、プッシュ層からプル層への減少粘度勾配を提供するように異なり得る。特定の実施形態では、プッシュ層からプル層への粘度勾配が、２つの層の混合を防止するのに十分であり得る。
【００５３】
特定の実施形態では、本開示の剤形のガス生成剤は、プル層の約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの混合物を含むことができる。
【００５４】
特定の実施形態では、本開示の剤形の可塑剤は、第４級アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの約１０重量％〜約１５重量％の量で存在することができる。
【００５５】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、長軸および短軸を含む水平圧縮楕円形、改変楕円形、またはカプセル形状の二層錠剤であり得る。特定の実施形態では、本開示は、長軸が約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり、短軸が約８ｍｍ〜約１１ｍｍの長さである二層錠剤を提供する。
【００５６】
特定の実施形態では、本開示の剤形の活性医薬品は、弱塩基性薬物であり得る。
【００５７】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約２００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣ１中、約４５分で少なくとも約１００％の体積増加を示すことができる。
【００５８】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、約２００ｍｌの約０．０１ＮのＨＣ１中、約１２０分間で少なくとも約１５０％の体積増加を示すことができる。
【００５９】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプル層中の膨張性水溶性親水性ポリマーは、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有する１つ以上ポリエチレンオキシドを含むことができる。
【００６０】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプッシュ層中の膨張性水溶性親水性ポリマーは、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、約２，０００，０００、約３，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、約６，０００，０００、約７，０００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有する１つ以上のポリエチレンオキシドを含むことができる。
【００６１】
特定の実施形態では、本開示の剤形のプル層中の膨張性水溶性親水性ポリマーは、それぞれ約１：９９〜約１０：９０の比率で存在する、約７，０００，０００〜約２００，０００の平均分子量を有する２つのポリエチレンオキシドの混合物であり得る。
【００６２】
特定の実施形態では、本開示の剤形の酸は、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、酸は、コハク酸であり得る。
【００６３】
特定の実施形態では、本開示の剤形の可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチルからなる群から選択され得る。
【００６４】
特定の実施形態では、本開示の剤形の可塑剤は、クエン酸トリエチルであり得る。
【００６５】
特定の実施形態では、本開示の剤形のアンモニウムポリメタクリレートコポリマーは、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの粉末コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ）であり得る。
【００６６】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、透過性弾性膜の上に化粧コートをさらに含むことができる。
【００６７】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、コアと透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含むことができる。
【００６８】
特定の実施形態では、本開示のシールコートは、ヒプロメロース系ポリマーまたはポリビニルアセテート系ポリマーを含むｐＨ非依存性水溶性ポリマーを含むことができる。
【００６９】
特定の実施形態では、本開示は、長軸および短軸を含む水平圧縮楕円形状の二層胃保持性錠剤剤形を提供し、長軸が約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さであり、短軸が約８ｍｍ〜約１１ｍｍの幅であり、二層錠剤は、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で拡大して、それがヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになる。
【００７０】
特定の実施形態では、本開示の二層胃保持性剤形は、活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む二層コアと、オリフィスを含み、多層コアを取り囲む透過性弾性膜とをさらに含むことができる。
【００７１】
特定の実施形態では、本開示の二層胃保持性剤形の膜は、可塑剤およびアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含むことができる。
【００７２】
特定の実施形態では、本開示は、活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、少なくとも１つのオリフィスを含み、多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含む自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を提供し、透過性弾性膜は、少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含み、剤形は、胃状態をシミュレートする媒体と接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で拡大してヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、活性医薬品の少なくとも約８０％を放出すると崩壊または分解する。
【００７３】
特定の実施形態では、本開示は、上部胃腸管において吸収ウィンドウが狭い弱塩基性薬物のバイオアベイラビリティを改善するための方法を提供し、本方法は、（１）弱塩基性薬物、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、（２）多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含む自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を対象に投与することを含み、透過性膜は、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含み、この剤形は、長期間にわたって弱塩基性薬物の安定した濃度を提供する。
【００７４】
特定の実施形態では、本開示は、上部胃腸管において吸収される活性医薬品の延長放出を必要とする状態を治療するための方法を提供し、本方法は、（１）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、（２）多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含み、透過性弾性膜は、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を対象に投与することを含む。
【００７５】
特定の実施形態では、本開示は、パーキンソン病を治療するための方法を提供し、本方法は、（１）パーキンソン病の治療に好適な活性医薬品（複数可）、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、（２）多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含み、透過性弾性膜は、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形をパーキンソン病患者に投与することを含む。
【００７６】
特定の実施形態では、本開示は、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を作製するための方法を提供し、本方法は、薬物を含むプル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを二層錠剤コアに水平に圧縮することと、二層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、透過性弾性膜にオリフィスをドリル加工して、プル層との流体連通を提供することとを含み、プル層ブレンドを作製することは、薬物を含む中間薬物顆粒を作製することと、薬物顆粒を顆粒外賦形剤と混合してプル層ブレンドにすることとを含み、中間薬物顆粒は、薬物、ポリエチレンオキシド、および酸を含み、顆粒外賦形剤は、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤を含み、プッシュ層ブレンドを作製することは、浸透原、ポリエチレンオキシド、着色顔料、および潤滑剤をプッシュ層ブレンドに混合することを含み、透過性弾性膜は、少なくとも１つのポリアンモニウムコポリマーおよび少なくとも１つの可塑剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】特定の実施形態による浸透性胃保持性剤形の概略図を描写する。図１は、プッシュ層およびプル層、錠剤コアを取り囲むシールコート−１、シールコート−１を取り囲む透過性弾性膜、透過性弾性膜を取り囲むシールコート−２、シールコート−２を取り囲む化粧コート、ならびにシールコート−１、透過性膜、およびシールコート−２を通過するオリフィスを含み、オリフィスは、プル層と流体連通している二層錠剤コアを例示する、特定の実施形態に従った、胃保持性剤形の概略図を提供する。
【図２】ＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ−Ｂｉｏｄｉｓ往復運動シリンダを使用して、約２５ｄｐｍおよび約３７℃で、約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の錠剤１および錠剤２の浮遊遅延時間を比較する。錠剤２は、その機能性コートにおいて、錠剤１よりも高いコーティング重量増加を含んだ。図２は、錠剤１および２が約１５分以下の浮遊遅延時間を示すことを実証する。
【図３】回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍおよび約３７℃で、約２００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の錠剤１および２の体積膨張を比較する。錠剤２は、その機能性コートにおいて、錠剤１よりも高いコーティング重量増加を含んだ。図３は、１８時間の期間にわたる錠剤１および２の体積増加を示す。図３は、錠剤１および２が、１時間未満、例えば、約４５分で約１００％の体積増加を示すことを示す。
【図４】ＵＳＰ溶解装置Ｉ−カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、約９００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の、錠剤１および２からのレボドパの溶解プロファイルを比較する。錠剤２は、その機能性コートにおいて、錠剤１よりも高いコーティング重量増加を含んだ。図４は、錠剤１および２が、約２時間でレボドパの約２０％未満の溶解を示すことを実証する。
【図５】回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍおよび約３７℃で、約２００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の錠剤１および２からのレボドパの溶解プロファイルを比較する。錠剤２は、その機能性コートにおいて、錠剤１よりも高いコーティング重量増加を含んだ。図５は、錠剤１および２が、約２時間でレボドパの約３０％未満の溶解を示すことを実証する。
【図６】ＵＳＰ  ＩＩＩ−Ｂｉｏｄｉｓ往復運動シリンダを使用して、約２５ｄｐｍおよび約３７℃で、約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の、錠剤１および２からのレボドパの溶解プロファイルを比較する。錠剤２は、その機能性コートにおいて、錠剤１よりも高いコーティング重量増加を含んだ。図６は、錠剤１および２が、約２時間でレボドパの約３０％未満の溶解を示すことを実証する。
【図７】ＵＳＰ  ＩＩＩ−Ｂｉｏｄｉｓ往復運動シリンダを使用して、約２５ｄｐｍおよび約３７℃で、約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の、錠剤１および錠剤２からのレボドパの初期溶解、続いて約２５０ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣ１中の溶解、および約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の最終溶解の環状溶解プロファイルを示す。錠剤２は、その機能性コートにおいて、錠剤１よりも高いコーティング重量増加を含んだ。図７は、錠剤１および２が、約２時間でレボドパの約３０％未満の溶解を示すことを実証する。
【図８】ＵＳＰ  Ｉ−カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣ１中の約１０ｍＭのＮａＣｌを含む９００ｍｌの溶解媒体中の、錠剤５（２４０ｍｇのレボドパ）および錠剤６（３２０ｍｇのレボドパ）からのレボドパの溶解プロファイルを比較する。図８は、約２時間でのレボドパの約４０％の溶解を示す。
【図９】回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍおよび約３７℃で、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸塩、クエン酸、および糖を含む約２００ｍｌの水性媒体（軽食媒体）中の錠剤５（２４０ｍｇのレボドパ）および錠剤６（３２０ｍｇのレボドパ）の体積膨張を比較する。図９は、８時間の期間にわたる錠剤５および錠剤６の体積増加を示す。図は、錠剤５および６が、約３時間で約１００％の体積増加を示すことを実証する。
【図１０】錠剤１および錠剤２を使用したレボドパの薬物動態プロファイルを示す。錠剤２は、その機能性コートにおいて、錠剤１よりも高いコーティング重量増加を含んだ。図１０は、錠剤１および錠剤２が、約１２時間の期間にわたるレボドパの延長放出を提供し、１日１回または２回の投与に好適であることを実証する。
【図１１】錠剤５および錠剤６を使用したレボドパの薬物動態プロファイルを示す。錠剤５は、２４０ｍｇのレボドパ（「ＬＤ」）、６４．８０ｍｇのカルビドパ（「ＣＤ」）、および５１．５０ｍｇのＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００を含んだ。錠剤６は、３２０ｍｇのＬＤ、８６．４０ｍｇのＣＤを含み、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００を含まなかった。図１１は、錠剤５および錠剤６が、錠剤１および錠剤２と比較して約３０％のバイオアベイラビリティの増加を提供することを実証する（例えば、図１０の錠剤１および２を参照されたい）。図１１は、２４０ｍｇと３２０ｍｇとの間の錠剤強度の用量比例性をさらに実証する。
【図１２】錠剤５（造影剤として黒色酸化鉄を含むＣＤ／ＬＤ−６０／２４０ｍｇ錠剤）の非盲検、単回治療、単回期間ＭＲＩ試験における摂食状態下の健康な対象におけるＭＲＩスキャンを示す。この試験は、投与後８、１０、１２、１６、および２４時間（±３０分）で錠剤の運命を決定するように設計された。図１２は、分散造影剤を含むポリエチレンオキシドを含むプッシュ層が、投与後１６時間〜２４時間の間に錠剤から放出されていることを実証する。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本開示は、胃液と接触すると、３０分以下で浮遊し、約１時間以下で急速に拡大し、幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、長期間、例えば約６〜２４時間拡大状態のままである自己調節性の浸透性胃保持性組成物を提供する。本開示の組成物は、胃保持投与のための理論的根拠を有する薬物のバイオアベイラビリティを最大化する。特に、本開示の組成物は、ＧＩ管の様々な領域を通る可変輸送時間を有し、上部ＧＩ管にＮＡＷを有し、アルカリ性環境中で分解されやすく、最大溶解性のために酸性環境を必要とし、例えば結腸ではなく胃、十二指腸、および近位小腸に吸収されるときに最小限の副作用を伴う最大の利益を提供し、かつ／またはアルカリ性環境中で沈殿する薬物の胃保持性投与を提供する。本開示の組成物は、（１）剤形を胃内に長期間保持すること、（２）胃または上部ＧＩ管での薬物の放出を延長すること、（３）長期間均一な放出プロファイルを提供すること、および（４）薬物の薬物動態変動性を最小限に抑えることによって、薬物のバイオアベイラビリティを改善する。本開示の胃保持性組成物によって提供される改善された薬物バイオアベイラビリティは、副作用を低減し、患者の服薬順守を改善する。
【００７９】
制限のためではなく、明確にするために、この詳細な説明は、以下の部分に分割される。
６．１．定義、
６．２．自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形、
６．３．活性剤、
６．４．治療方法、
６．５．製造方法、および
６．６．剤形の特徴。
【００８０】
６．１．定義
本明細書で使用される用語は、一般に、開示される主題の文脈内で、および各用語が使用される特定の文脈内で、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語は、以下または本明細書のいずこかで考察され、本開示の主題の組成物および方法ならびにそれらの作製および使用方法を説明する際に実施者に追加のガイダンスを提供する。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、特許請求の範囲および／または本明細書において用語「含む」と合わせて使用される場合の「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という用語の使用は、「１つ」を意味する場合もあるが、それはまた「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは２つ以上」の意味とも一致する。さらに、用語「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、互換的であり、当業者は、これらの用語がオープンエンド用語であることを認識する。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「および／または」という用語は、関連する列挙された項目の１つ以上のありとあらゆる可能な組み合わせを指し、包含する。「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、それは、その値がどのように一部測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に一部依存する。用語「約」は、所与の値の２０％まで、または１０％まで、または５％まで、または１％までの範囲を意味し得る。代替的に、「約」という用語は、特に生体系または生物学的プロセスに関して使用されるとき、値の１桁以内、または５倍以内、または２倍以内であることを意味し得る。
【００８３】
「浸透性胃保持性剤形」、「自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形／」等の用語は、食物と比較して遅延した胃排出（例えば、食物の保持を超えた胃内の保持）を提供する自己調節性のプッシュプル浸透性浮遊剤形を指す。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、「自己調節性」という用語は、ＧＩ管および患者からの剤形の排出を可能にするために、浮遊する、拡大する、および最終的に分解する、または変化／崩壊する胃保持性剤形を指す。
【００８５】
「浸透性剤形」等の用語は、本明細書で使用されるとき、プル層およびプッシュ層を含むプッシュプル浸透性剤形を指し、プッシュ層は、膨張して、オリフィスを通してプル層を剤形から押し出す。特定の実施形態では、プル層は、２つ以上の層を含むことができる。
【００８６】
本明細書で使用される「浸透」という用語は、半透過性または透過性膜を介した低溶質濃度の溶液から溶質または高溶質濃度の溶液への溶媒の移動を指す。用語「浸透圧剤」は、膨張性親水性ポリマー、および無機塩からなる浸透原／イオン性化合物を含む。
【００８７】
「活性剤」、「活性成分」、「活性医薬品」、「活性医薬成分」、および「薬物」という用語は、本明細書で互換的に使用されるとき、疾患または異常な生理学的状態の治療において治療もしくは予防効果を提供する活性医薬成分（ＡＰＩ）化合物、物質の組成物、またはこれらの混合物を指す。活性剤は、薬物の中性形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグを含むと理解されるべきである。
【００８８】
「薬学的に許容される」という用語は、開示される主題の医薬組成物と関連して使用されるとき、生理学的に許容され、典型的には、ヒトに投与されるときに有害反応を生じさせない分子実体および組成物を指す。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という用語はまた連邦政府または州政府の規制当局によって承認されること、または動物、特にヒトにおいて使用するために米国薬局方、国立製剤および薬物標準研究所（ＮＦ）、またはその他の一般に認められた薬局方に記載されることも指す。
【００８９】
本明細書で使用される「バイオアベイラビリティ」という用語は、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｏ−ｔ、およびＡＵＣｏ−ｉｎｆ等の様々な薬物動態測定基準を通じて測定される、全身循環に到達する投与された薬物の画分を指す。
【００９０】
「剤形」、「製剤」、「組成物」、および「医薬組成物」という用語は、本明細書で互換的に使用されるとき、特定の用量に割り当てられる特定の構成での有効な医薬成分および不活性な賦形剤の特定の混合物、例えば、錠剤、カプセル、粒子等の使用のために市販される形態の医薬製品を指す。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、「シミュレートされた胃液」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで胃媒体の化学環境を模倣するために使用される流体媒体を指す。
【００９２】
本明細書で使用される「胃液」という用語は、個体の胃に生じる媒体を指す。
【００９３】
「溶解媒体」および「胃状態をシミュレートする媒体」という用語は、本明細書において互換的に使用されるとき、個体における胃液状態を模倣するために使用される溶解媒体を指す。特定の実施形態では、溶解媒体は、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、０．０１ＮのＨＣ１、１０ｍＭのＮａＣｌを有する０．００１ＮのＨＣ１、または１５０ｍＭのＮａＣｌを有する０．０１ＮのＨＣＬを含む。
【００９４】
本明細書で使用される「軽食媒体」という用語は、軽食を消費した後の個体の胃媒体をシミュレートする媒体を指す。「軽食媒体」という用語は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素カリウム、塩化カルシウム、クエン酸、および糖を含む水性媒体を指す。
【００９５】
「分解性」という用語は、本明細書で使用されるとき、適切な期間内に、例えば、患者の体内で化学的および／または物理的に改変される、溶解される、または分解されることができることを指す。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、「長期間」等という用語は、約１時間〜数時間、例えば、約１時間〜約２４時間、例えば、約５時間〜約１８時間（例えば、約１２時間〜約１８時間）持続する期間を指す。長期間（または同様のもの）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、またはそれ以上の時間を含む。
【００９７】
「膨張性」および「膨張すること」という用語は、ポリマーに関して本明細書で使用されるとき、互換的に使用されてもよく、流体を吸収することおよび／またはＣ０２を捕捉することによって膨張するポリマーを指すことができる。
【００９８】
膜に関して本明細書で使用される「拡大すること」および「拡大」という用語は、互換的に使用することができ、膜上の外側圧力（例えば、ガス圧力、またはコア内のポリマーの膨張による圧力）に起因する膜の延伸または拡張を指すことができる。
【００９９】
膜に関して本明細書で使用されるとき、「急速に拡大すること」という用語は、流体の吸収およびＣ０２の生成によるコアの膨張よりも速い膜の拡大を指す。特定の実施形態では、「急速に拡大すること」という用語は、膜の拡大を指し、約３０分以下でその初期体積から少なくとも５０％の剤形の体積増加をもたらす。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、「剪断」および「剪断効果」という用語は、互換的に使用されてもよく、特に摂食状態で、胃体中央（ｍｉｄｃｏｒｐｕｓ）から幽門に移動する蠕動波を指すことができる。
【０１０１】
「孔形成剤」等の用語は、本明細書で使用されるとき、機能性コート／膜に孔またはチャネルを形成する（すなわち、チャネリング剤として振る舞う）ことになり、それによって膜の透過性を増加させる水溶性ポリマーおよび／または水溶性小分子を指す。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、「透過性膜」という用語は、溶質の通過および流体／溶媒の通過に実質的に透過性であるポリマー膜またはフィルムを指す。
【０１０３】
「透過性膜」は、粒子および流体が拡散によって膜を通過することを可能にする、孔形成剤（複数可）を有するか否かにかかわらず難溶性のポリマー、または孔形成剤（複数可）を有する不溶性ポリマーを含むことができる。
【０１０４】
本明細書で使用される「半透過性膜」という用語は、薬物および他の賦形剤／成分を含む溶質の通過に対して実質的に不透過性であり、流体／溶媒の通過に対して実質的に透過性であるポリマー膜またはフィルムを指す。
【０１０５】
「実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用されるとき、組成物の放出プロファイルまたは遅延時間に寄与するかまたはその影響を有する任意の量を指す、任意の機能的（例えば、非汚染的）量を除外することを指す。
【０１０６】
本明細書で使用される「オリフィス」および「穴」という用語は、互換的に使用され得、非限定的に、プル層と流体連通を提供するために、浸透性胃保持性組成物のコーティング内の少なくとも１つの開口／出口手段を含む。開口部は、膜コートおよびシールコートの手動またはレーザードリル加工を介して形成することができ、多くの場合、プル層に面する側に形成することができる。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、「患者」という用語は、本開示の浸透性胃保持性剤形を投与する必要があり得るヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。
【０１０８】
「治療すること」および「治療」という用語は、本明細書で使用されるとき、互換的に使用されてもよく、所望の薬理学的効果および生理学的効果を得ることを指すことができる。効果は、疾患、症状、もしくは病理学的状態を予防もしくは部分的予防するという点では予防的であり得、かつ／または、病理学的状態に起因する疾患、状態、症状、もしくは有害作用の部分的もしくは完全な緩和もしくは治癒という点では治療的であり得る。したがって、「治療」（等）は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、非限定的に以下を含む：（ａ）病理学的状態を発症する素因があるかもしれないが、例えば、そのような状態を有するとまだ診断されていない（例えば、そのような状態の臨床症状を発症していない）個人において病理学的状態が発生するのを防ぐこと、（ｂ）病理学的状態またはその臨床症状の発症を阻害すること、阻止すること、または軽減すること、および（ｃ）病理学的状態に関連する症状を軽減すること。
【０１０９】
本明細書で使用されるとき、「上部ＧＩ管」という用語は、胃、ならびに小腸の近位部分、例えば、十二指腸および空腸を指す。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、「下部ＧＩ管」という用語は、小腸の遠位部分、例えば回腸、ならびに結腸、盲腸、および直腸を含む大腸の全てを指す。
【０１１１】
「浮遊すること」等という用語は、「浮遊胃保持性剤形」等と併せて本明細書で使用されるとき、胃液およびシミュレートされた胃液（ＳＧＦ）よりも小さいバルク密度を有する剤形を指す。そのような剤形は、標的期間、胃液またはＳＧＦ中に浮力を維持するという点で「浮遊すること」である。
【０１１２】
本明細書で使用されるとき、「浮遊遅延時間」という用語は、（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境で）媒体への剤形の添加から、剤形が媒体の表面上に浮遊し始めるまでの時間、または（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境で）使用者による剤形の消費から、剤形が胃液の表面上に浮遊し始めるまでの時間を含む。
【０１１３】
本明細書で使用されるとき、「溶解遅延時間」という用語は、媒体への剤形の添加から活性剤が媒体に溶解し始めるまでの時間を指す。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、「媒体」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境での溶解媒体およびｉｎ  ｖｉｖｏ環境での胃液を指す。
【０１１５】
本明細書で使用される「粘度勾配」という用語は、本開示の多層胃保持性剤形の隣接する層間の粘度の差を指す。
【０１１６】
本明細書で使用されるとき、「粘度勾配が減少すること」という用語は、プッシュ層およびプル層は互いに隣接しているプッシュ層からプル層への粘度の減少、または隣接するプル層間の粘度の減少を指す。
【０１１７】
本明細書で使用されるとき、「改変放出」という用語は、投与後、対応する即時放出期間よりも長い所望の期間にわたって薬物放出および薬物可用性を改変するように製剤化され、それによって投薬頻度の低減を可能にする剤形または組成物を指す。改変放出剤形または組成物は、非限定的に、「延長放出」、「制御放出」、「制御延長放出」、「遅延放出」、および「脈動放出」剤形または組成物を含むことができる。
【０１１８】
「延長放出」、「制御放出」、および「制御延長放出」という用語は、本明細書で使用されるとき、互換的に使用することができ、即時放出剤形として提示される薬物と比較して、投与された薬物の標的濃度を投与後長期間にわたって維持するように製剤化される改変放出剤形または組成物を指すことができる。
【０１１９】
本明細書で使用されるとき、「遅延放出」という用語は、投与後すぐ以外の時点で薬物の別個の部分または一部を放出するように製剤化される改変放出剤形または組成物を指す。
【０１２０】
本明細書で使用されるとき、「脈動放出」という用語は、投与後に別個の間隔で別個のパルスで薬物の別個の部分を放出するように製剤化される改変放出剤形または組成物を指す。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、「高可溶性」という用語は、水溶性が約１００ｍｇ／ｍｌを超える薬物／活性医薬品／活性剤を指し、本明細書で使用されるとき、「中程度可溶性」という用語は、水溶性が約１００ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの薬物／活性医薬品／活性剤を指し、本明細書で使用されるとき、「難溶性」（または「可溶性が悪い」）という用語は、水溶性が約１ｍｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌの薬物／活性医薬品／活性剤を指し、本明細書で使用されるとき、「不溶性」という用語は、水溶性が約０．１ｍｇ／ｍｌ未満の薬物／活性医薬品／活性剤を指す。
【０１２２】
６．２．自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形
本開示は、胃液／ＳＧＦと接触すると、約３０分以下で浮遊し、約１時間以下で拡大し、幽門括約筋を通過することを防止するサイズになり、長期間、例えば約６〜２４時間拡大状態のままである自己調節性の浸透性胃保持性組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、活性医薬品の延長放出、ならびに任意選択で、同じまたは異なる活性医薬品の即時放出を提供することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物は、活性医薬品の遅延放出または遅延延長放出を提供することができる。本開示の組成物は、ｉ）プル層およびプッシュ層を含む膨張性多層錠剤コア、ならびにｉｉ）膨張性コアを取り囲む急速に拡大する透過性（または半透過性）弾性膜を含み、膜は可塑剤、および少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマー、例えば、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーを含む。特定の実施形態では、膜は、酢酸セルロースおよび孔形成剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むことができる。
【０１２３】
本開示の特定の実施形態では、膨張し続け、システムから少なくとも約８０％の薬物を放出した後にＧＩ管から排出するために最終的に崩壊するか、または崩壊する自己調節性の浸透性胃保持性組成物は以下を含む：（ｉ）活性剤、ガス生成剤、および少なくとも１つの膨張性水溶性親水性ポリマーを含むプル層、ならびに少なくとも１つの膨張性水溶性親水性ポリマーおよび少なくとも１つの浸透原を含むプッシュ層、（ｉｉ）二層錠剤コアの上に、プル層と流体連通するオリフィス／穴を含み、可塑剤および少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む、透過性弾性膜。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、二層錠剤コアである。
【０１２４】
特定の実施形態では、本開示の自己調節性の浸透性胃保持性組成物は、胃液からの水の吸収を介して膨張し、（１）胃保持を促進するために剤形のサイズを増加させる、（２）薬物分散／溶液を含むプル層に一定の圧力を提供することによって薬物の放出を浸透圧的に制御する、（３）膜を支持し、長期間膨張状態で錠剤の完全性を維持する、ならびに（４）浮力を提供するために生成されたガス（例えば、Ｃ０２）を捕捉する、プッシュ層中の６００，０００以上の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドの存在に起因して、患者の胃内で拡大状態のまま、ＧＩ管内で薬物の長期間の効率的な送達を提供することができる。特定の実施形態では、本開示の経口浸透性浮遊胃保持性組成物は、安定しており、プル層中の約２００，０００の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシド、および任意選択で６００，０００以上の平均分子量を有する少量のポリエチレンオキシドの存在に起因して、ＧＩ管内の薬物の所望の制御された送達を提供する。特定の実施形態では、錠剤コアは膨張して膜を支持し、錠剤コアおよび膜の両方が剤形の完全性を維持する。特定の実施形態では、錠剤コアは膨張し、Ｃ０２を捕捉して剤形に浮力を提供する。特定の実施形態では、錠剤コアの膨張は、プル層およびプッシュ層の膨張に起因する。
【０１２５】
限定ではなく、例示の目的で、図１は、プッシュ層およびプル層、錠剤コアを取り囲むシールコート−１、シールコート−１を取り囲む透過性弾性膜、透過性弾性膜を取り囲むシールコート−２、シールコート−２を取り囲む化粧コート、ならびにシールコート−１、透過性膜、およびシールコート−２を通過するオリフィスを含み、オリフィスは、プル層と流体連通している二層錠剤コアを例示する、特定の実施形態に従った、胃保持性剤形の概略図を提供する。
【０１２６】
６．２．１．膨張性多層錠剤コア
特定の実施形態では、膨張性多層錠剤コアは、プッシュ層およびプル層を含む。特定の実施形態では、プル層およびプッシュ層は、二層錠剤コア内に水平に圧縮される。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、２つのプル層の間にプッシュ層を含むことができる。特定の実施形態では、錠剤コアにおけるプッシュ層とプッシュ層との比率は、約１：１〜約６：１である。特定の実施形態では、錠剤コア中のプル層とプッシュ層の比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、またはその中の任意の中間の比である。
【０１２７】
６．２．１．１．プル層
特定の実施形態では、プル層は、活性医薬品と、膨張性水溶性親水性ポリマーと、酸と、ガス生成剤とを含む。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、またはポリエチレンオキシド、例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標）である。特定の実施形態では、プル層は、１，０００，０００以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドは、約１００，０００、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有する。特定の実施形態では、プル層は、ポリエチレンオキシドの分解を防止するための結合剤、崩壊剤、および安定剤をさらに含む。特定の実施形態では、崩壊剤の存在は任意選択である。特定の実施形態では、プル層は、弱塩基性薬物（複数可）を含む。特定の実施形態では、プル層は、任意のレベルの溶解性を有する薬物、例えば、高可溶性、中程度の可溶性、および難溶性の薬物（複数可）を含む。特定の実施形態では、中程度の可溶性または難溶性の薬物の溶解性は、ホットメルト押出、ミリング、ナノミリング、またはスプレー乾燥を介して改善される。特定の実施形態では、プル層は、任意の多型形態、例えば、結晶または非晶質形態を有する薬物を含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、薬物を含む中間薬物顆粒と、プル層ブレンドに圧縮された顆粒外賦形剤とを含む。特定の実施形態では、中間薬物顆粒は、乾燥造粒または湿式造粒を介して作製される。特定の実施形態では、薬物は、ホットメルト押出またはスプレー乾燥を介して賦形剤とブレンドされ、プッシュ層ブレンドを得る。特定の実施形態では、中間薬物顆粒は、活性剤、親水性ポリマー、酸、結合剤、安定剤、および（任意選択で）崩壊剤を含む。特定の実施形態では、顆粒外成分は、少なくとも１つのガス生成剤（複数可）を含む。特定の実施形態では、ガス生成剤（複数可）は、中間薬物顆粒および／または顆粒外部分中に存在する。特定の実施形態では、顆粒外賦形剤は、充填剤、流動促進剤、および／または潤滑剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層ブレンド中に存在する酸は、ガス生成剤からのＣ０２の生成を加速させ、かつ／または薬物を安定化させる。特定の実施形態では、酸は、中間薬物顆粒および／またはプル層ブレンドの顆粒外部分に存在する。
【０１２８】
特定の実施形態では、プル層中に存在するポリエチレンオキシドは懸濁剤および放出制御剤である。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドは結合剤としても作用する。特定の実施形態では、プル層中のポリエチレンオキシド（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標））の平均分子量は、剤形からの薬物放出に影響を及ぼし、例えば、ポリエチレンオキシドの平均分子量の増加は、プル層の粘度および薬物放出に対する制御を増加させる。特定の実施形態では、プル層の粘度は、所望の薬物放出プロファイルを提供するように調整され得る。特定の実施形態では、プル層の粘度は、平均分子量が６００，０００以上の少量のポリエチレンオキシドと、平均分子量が１，０００，０００以下の少なくとも１つのポリエチレンオキシドとを混合することによって改変することができ、ここで２つのポリマーは同じ平均分子量を有しない。特定の実施形態では、プル層は、約１００，０００、約２００，０００、約３００，０００、約６００，０００、またはこれらの混合物の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、および約２，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、または約７，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む。特定の実施形態では、プル層は、平均分子量が約２００，０００のポリエチレンオキシド、および平均分子量が約２，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、または約７，０００，０００のポリエチレンオキシドを含む。特定の実施形態では、プル層は、平均分子量が６００，０００以上のポリエチレンオキシドと、平均分子量が１，０００，０００以下のポリエチレンオキシドとを、約１：９９〜約１０：９０の比率で含む。特定の実施形態では、プル層中のポリエチレンオキシドの総量は、プル層ブレンドの約５重量％〜約８０重量％、約１０重量％〜約７５重量％、約１５重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約６５重量％、約２５重量％〜約６０重量％、約３０重量％〜約５５重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約３０重量％、約２５重量％、約２０重量％、約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、またはその中の任意の中間値の範囲である。
【０１２９】
特定の実施形態では、プル層は、非限定的に、ポビドンＫ  ９０、ヒプロメロース、デンプン、アカシア、ゲランガム、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ、ポリエチレンオキシド（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標））、ポリエチレングリコール、アルギン酸塩、ペグ化ポリビニルアルコール、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される結合剤（複数可）を含む。特定の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１３０】
特定の実施形態では、結合剤は、プル層の約０．５重量％〜約２０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、結合剤は、プル層の約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。
【０１３１】
特定の実施形態では、プル層は、ポリエチレンオキシドの分解を防止するための少なくとも１つの安定剤を含む。特定の実施形態では、安定剤は、非限定的に、アスコルビン酸およびその塩、トコフェロール、亜硫酸メタ重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩、硫化ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ガル酸プロピル、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗酸化剤である。特定の実施形態では、抗酸化剤はＢＨＴである。特定の実施形態では、安定剤は、プル層の約０．０１重量％〜約２０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、安定剤は、プル層の約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。
【０１３２】
特定の実施形態では、プル層は、ガス生成剤からのＣ０２の生成を加速する少なくとも１つの酸を含む。特定の実施形態では、Ｃ０２のより速い生成は、浮遊遅延時間を短縮する。特定の実施形態では、膨張性ポリマーおよびガス生成剤（複数可）を含む自己調節性の浸透性胃保持性剤形は、膨張性ポリマー内で生成および捕捉されるガスがシステムの密度を低下させるため、胃液上に急速に浮遊することができる。特定の実施形態では、酸は、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、酸は、コハク酸または酒石酸である。特定の実施形態では、ガス生成剤からのＣＯ２の生成は、酸の粒径に依存し、例えば、粒径が小さいほど、ＣＯ２の生成が速くなる。特定の実施形態では、酸の存在は、活性剤を安定化させる。特定の実施形態では、酸は、プル層の約５重量％〜約５０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、酸は、プル層の約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、またはこれらの中の任意の中間値の量で存在する。
【０１３３】
特定の実施形態では、プル層は、剤形の急速な拡大および浮遊のためのガス生成剤（複数可）を含む。ガス生成剤（複数可）は、剤形における胃液の吸収とともにＣＯ２を生成する。特定の実施形態では、プル層中の酸の存在は、剤形中の胃液の吸収とともにＣＯ２の生成を加速させる。特定の実施形態では、ガス生成剤（複数可）は、個体の摂食または絶食状態とは無関係にＣＯ２を生成する。プル層に存在するガス生成剤の例として、非限定的に、全ての有機および無機炭酸塩、例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕガス生成のために酸と相互作用することができるアルカリおよびアルカリ性土類金属の炭酸塩および重炭酸塩が挙げられる。特定の実施形態では、ガス生成剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、および／または炭酸カルシウムである。特定の実施形態では、炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムとの混合物は、所望のＣＯ２の持続放出を提供する。特定の実施形態では、ガス生成剤（複数可）は、プル層の少なくとも約５重量％〜約５０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ガス生成剤は、プル層の約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、またはこれらの中の任意の中間値の量で存在する。
【０１３４】
特定の実施形態では、プル層は、ガス生成剤（複数可）として重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムとの混合物、および酸、例えば、コハク酸を含む。特定の実施形態では、等量の酸およびガス生成剤（複数可）は、プル層中に存在する。
【０１３５】
特定の実施形態では、プル層は、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマー）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸およびアルギン酸塩、アクリル酸誘導体、ならびに種々のデンプン、またはこれらの任意の組み合わせを含む超崩壊剤を含むことができる。
【０１３６】
特定の実施形態では、プル層は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カマウバワックス、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、石鹸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ポリオキシエチレンモノステアリン酸塩、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物油および脂肪、ステアリン酸、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの潤滑剤を含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、プル層の約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、潤滑剤は、プル層の約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。
【０１３７】
特定の実施形態では、プル層は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、およびこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの流動促進剤を含む。特定の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態では、流動促進剤は、プル層の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、流動促進剤は、プル層の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。
【０１３８】
特定の実施形態では、プル層は、マンニトールをさらに含む。特定の実施形態では、マンニトールは、充填剤として、および／または圧縮補助剤として使用される。特定の実施形態では、マンニトールは、二次浸透圧剤として使用される。特定の実施形態では、マンニトールは、プル層の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【０１３９】
特定の実施形態では、プル層は、プラセボ層、および少なくとも１つの活性医薬品を含む活性層を含むことができる。特定の実施形態では、プラセボ層は、１，０００，０００以下の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。特定の実施形態では、プル層は、薬物濃度を増加させる薬物放出をもたらすために、同じ薬物を含む複数の活性層を含む。特定の実施形態では、複数の活性層は、異なる薬物を含む。
【０１４０】
６．２．Ｉ．２．プッシュ層
特定の実施形態では、プッシュ層は、膨張性水溶性親水性ポリマー、浸透原、潤滑剤、および着色顔料を含む。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシド、例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標）である。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドは、６００，０００以上の平均分子量を有する。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、約２，０００，０００、約３，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、約６，０００，０００、約７，０００，０００、またはそれらの間の中間値である。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの量は、完全な薬物回収（すなわち、完全に排出される）をもたらすのに十分であり、プッシュ層のみを有する残りの剤形は、ＧＩ管および患者から組成物を完全に排出するために分解するか、または崩壊／収縮する。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドは、プッシュ層の５０重量％〜約９５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドは、プッシュ層の約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、またはその中の任意の中間値の量で存在する。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドは、コーティング錠剤組成物の１０重量％〜約３０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドは、コーティング錠剤組成物の約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
【０１４１】
特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの量および平均分子量は、薬物放出プロファイルに影響を及ぼす。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、所望の期間における完全な薬物回収のためにプッシュ層の十分な拡大を提供するように選択される。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、剤形を無傷に維持しながら、完全な薬物回収を提供する。
【０１４２】
特定の実施形態では、プッシュ層は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カマウバワックス、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、石鹸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ポリオキシエチレンモノステアリン酸塩、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物油および脂肪、ステアリン酸、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される潤滑剤を含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、プッシュ層の約０．５重量％〜約２重量％の量で存在する。特定の実施形態では、潤滑剤は、プッシュ層の約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、またははこれらの中の任意の中間値の量で存在する。
【０１４３】
特定の実施形態では、プッシュ層は、少なくとも１つの浸透原を含む。特定の実施形態では、浸透原は、組成物中への液体の浸透圧流量の濃度差をもたらす無機塩のイオン化合物を含む。プッシュ層中の水溶性ポリマーが水を吸収する速度は、プッシュ層によって生成される浸透圧および膜コーティングの透過性に依存する。プッシュ層中の水溶性ポリマーが水を吸収すると、体積が拡大し、これにより、プル層中に存在する薬液または懸濁液を、膜中のオリフィスを通して錠剤コアから押し出す。特定の実施形態では、膜中のオリフィスの存在は、膜の裂けを防止し、剤形を無傷で維持する。特定の実施形態では、オリフィスは、剤形、例えば、プッシュ層の膨張中に蓄積された過剰な圧力を放出し、ＧＩ管の流体力学的条件下で膜が無傷のままであることを可能にする。特定の実施形態では、膜中のオリフィスの存在により、組成物は、システムの胃保持特性（ＧＲＳ特性）を失うことなく、薬物の約６時間〜約２４時間の延長放出を提供し、ＧＩ管および患者から排出するために分解する、または崩壊することが可能になる。特定の実施形態では、浸透原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、ラクトースおよびスクロースの組み合わせ、ラクトースおよびデキストロースの組み合わせ、スクロース、デキストロース、マンニトール、リン酸二水素ナトリウム、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されるイオン性化合物である。特定の実施形態では、浸透原は、塩化ナトリウムである。特定の実施形態では、浸透原は、プッシュ層の約５重量％〜約３０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、浸透原は、プッシュ層の約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、またはこれらの中の任意の中間値の量で存在する。
【０１４４】
特定の実施形態では、プッシュ層は、多層錠剤コア中のプッシュ層を識別するための少なくとも１つの顔料を含む。特定の実施形態では、プッシュ層内の顔料は、コーティングされた多層錠剤の薬物層側（プル層側）にオリフィスをドリル加工しながらプッシュ層側を識別するのに有用である。特定の実施形態では、プッシュ層は、酸化鉄または湖ベースの色素を含む少なくとも１つの顔料を含む。特定の実施形態では、顔料は、湖ベースの色素である。特定の実施形態では、顔料は、酸化鉄顔料、例えば、酸化鉄顔料ブラックまたはレッドブレンドである。特定の実施形態では、顔料は、プッシュ層の約０．５重量％〜約２重量％の量で存在する。
【０１４５】
６．２．２．膜／機能性コート
本開示の組成物は、多層錠剤コアを取り囲む水溶性、透過性、または半透過性の弾性膜である膜を含む。膜は、組成物中への胃液の流れを可能にし、ガス生成剤からのガス生成を開始し、膜の可撓性は、組成物の急速な拡大および浮遊を可能にする。特定の実施形態では、膜は、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー（アンモニウムポリメタクリレートコポリマー）の少なくとも１つを含む。
【０１４６】
アンモニウムポリメタクリレートコポリマーは膜に透過性を提供し、可塑剤は膜に弾性および機械的強度を提供する。可塑剤は、膜に弾性を提供し、膜が拡大すると破裂しないこと、ならびに浸透性胃保持性薬物送達システムが、摂食および絶食条件中の胃内のｐＨおよび剪断の変動に耐えるための薬物放出、流体力学的バランス、および機械的強度の所望の特性を提供することを保証する。特定の実施形態では、錠剤コア中の薬物の溶解が進むにつれて、可塑剤は膜から浸出する。特定の実施形態では、可塑剤の浸出は、膜が無傷のままではなく、剤形が薬物放出の終わりまでに破片になるように、膜を脆くする。本開示に好適な親水性可塑剤として、非限定的に、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、およびソルビトールソルビタン溶液が挙げられる。本開示に好適な疎水性可塑剤として、非限定的に、アセチルトリブチルクエン酸塩、アセチルトリエチルクエン酸塩、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバクエン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ゲルシア３９／０１、およびゲルシア４３／０１が挙げられる。特定の実施形態では、可塑剤は、様々なポリエチレングリコール、グリセリン、および／またはクエン酸トリエチルを含む。本開示の好ましい実施形態では、可塑剤はクエン酸トリエチルである。
【０１４７】
本開示の特定の実施形態では、透過性弾性膜は、２つ（またはそれ以上）のポリマー：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー分散体、１：２：０．２）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー分散体、１：２：０．１）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物のコポリマー溶液、粉末形態で１：２：０．２）、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（粉末形態のエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物のコポリマー溶液、１：２：０．１）のうちの少なくとも１つを含み透過性を改善し、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ（ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、およびラウリル硫酸ナトリウムの分散体）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ（エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー分散体）、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ（エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー分散体）のうちの少なくとも１つを含み、機械的強度（引張強度）を改善する。膜は、親水性ポリマーおよび／または水溶性非イオン性ポリマーをさらに含み、その弾性、透過性、および引張強度を改変することができる。
【０１４８】
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、胃の蠕動および機械的収縮（剪断）に耐えるための薬物放出および引張強度の所望の特性を提供する。（１）錠剤コア中の水溶性親水性ポリマーと、（２）（ａ）透過性を改善するためのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（総称して「ポリメタクリレートコポリマー」）のうちの少なくとも１つ、ならびに（ｂ）機械的強度（引張強度）を改善するためのＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ（総称して「中性ポリメタクリレートコポリマー分散液」）のうちの少なくとも１つの均質な分散液のコーティングによって、錠剤コア上に形成される固有の透過性弾性膜との組み合わせは、通常、長期間後に、拡大状態で錠剤コアの完全性を維持しながら、所望の拡大薬物放出を提供し、したがって、胃の滞留時間を延長し、かつ薬物の実質的または完全な放出まで、胃から剤形が排出されるのを防ぐ。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯのうちの少なくとも１つは、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｍ  ３０Ｄのうちの少なくとも１つと０：１００〜１００：０の比率（すなわち、ＲＬ／ＲＳ：ＳＲ／ＮＥ／ＮＭ）で存在する。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯの少なくとも１つと、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄの少なくとも１つは、以下を含むが、これらに限定されない、約０．５：９９．５〜約９９．５：０．５の比率で存在する：１：９９、２：９８、３：９７、４：９６、５：９５、６：９４、７：９３、８：９２、９：９１、１０：９０、１１：８９、１２：８８、１３：８７、１４：８６、１５：８５、１６：８４、１７：８３、１８：８２、１９：８１、２０：８０、２１：７９、２２：７８、２３：７７、２４：７６、２５：７５、２６：７４、２７：７３、２８：７２、２９：７１、３０：７０、３１：６９、３２：６８、３３：６７、３４：６６、３５：６５、３６：６４、３７：６３、３８：６２、３９：６１、４０：６０、４１：５９、４２：５８、４３：５７、４４：５６、４５：５５、４６：５４、４７：５３、４８：５２、４９：５１、５０：５０、５１：４９、５２：４８、５３：４７、５４：４６、５５：４５、５６：４４、５７：４３、５８：４２、５９：４１、６０：４０、６１：３９、６２：３８、６３：３７、６４：３６、６５：３５、６６：３４、６７：３３、６８：３２、６９：３１、７０：３０、７１：２９、７２：２８、７３：２７、７４：２６、７５：２５、７６：２４、７７：２３、７８：２２、７９：２１、８０：２０、８１：１９、８２：１８、８３：１７、８４：１６、８５：１５、８６：１４、８７：１３、８８：１２、８９：１１、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、またはこれらの任意の中間値。
【０１４９】
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（すなわち、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの粉末コポリマー）のうちの少なくとも１つを含む。特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの粉末コポリマー（１：２：０．２））および／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー（１：２：０．１））、可塑剤、およびタルクの溶液でコアをコーティングすることによって、多層錠剤コアの上に形成される。
【０１５０】
特定の実施形態では、膜は、水溶性ポリマー、可塑剤、および水溶性非イオン性ポリマーを含む少なくとも１つの孔形成剤を含む。特定の実施形態では、孔形成剤および可塑剤は、膜の弾性、透過性、および引張強度を改変する。特定の実施形態では、膜は、いかなる孔形成剤も含まない。特定の実施形態では、透過性弾性膜の不溶性透過性成分の例として、非限定的に、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ））、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、および酢酸ヒプロメロースコハク酸塩が挙げられる。
【０１５１】
特定の実施形態では、膜に弾性を提供する透過性弾性膜の不溶性成分の例として、非限定的に、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ）、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルの分散体（例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ）、熱可塑性ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニル、およびポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【０１５２】
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄの均質分散体のコーティングである。特定の実施形態では、コーティング分散体は、いかなる中性ポリメタクリレートコポリマーも含まない。特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０ＤおよびＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄの均質分散体のコーティングである。特定の実施形態では、膜の強度は、コーティング分散体中に存在する水不溶性ポリマーの適合性／均質性に依存する。特定の実施形態では、コーティング分散体中に存在する水不溶性ポリマーの適合性は、界面活性剤の存在下で改善される。特定の実施形態では、コーティング分散体中に存在する水不溶性ポリマーの適合性は、約２〜約７のｐＨで分散体を形成することによって改善される。特定の実施形態では、均質分散体は、界面活性剤および水溶性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンの存在下で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ、およびＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄを混合することによって形成される。特定の実施形態では、均質分散体は、ｐＨ制御環境中、例えば、約２〜約７のｐＨでＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ、およびポリビニルピロリドン、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ、およびポリビニルピロリドンを混合することによって形成される。特定の実施形態では、均質分散体は、界面活性剤もしくは水溶性ポリマーの非存在下、または両方の非存在下で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０ＤおよびＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄを混合することによって形成される。
【０１５３】
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯの溶液のコーティングである。特定の実施形態では、錠剤コアは、好適な溶媒中のＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯの溶液でコーティングされる。特定の実施形態では、コーティングに使用される溶媒は、アセトン、水、エタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物、エタノールとイソプロピルアルコールの混合物、アセトンとイソプロピルアルコールの混合物、イソプロピルアルコールと水の混合物、または水と、エタノールと、イソプロピルアルコールの混合物である。特定の実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物である。特定の実施形態では、溶媒と水との比率は、約８０：２０〜約９９：１の範囲である。特定の実施形態では、アセトンと水との比率は、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、または約９５：５である。
【０１５４】
特定の実施形態では、コーティング分散体は、透過性を改善するためのＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよびＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（総称して「アンモニウムポリメタクリレートコポリマー」）のうちの少なくとも１つ、ならびに機械的強度（引張強度）を改善するための少なくとも１つの可塑剤を含む。特定の実施形態では、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の粉末形態、例えば、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよびＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散体、例えば、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ、およびＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄよりも好ましい。ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯならびに可塑剤を含む膜は、透過性を増強するためのポリマー（例えば、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ、ＥＥＴＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ）および弾性を増強するためのポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＭ  ３０Ｄ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ  ３０Ｄ）を含む膜と比較して、優れた膜特性、例えば、膜強度、透過性、および弾性を提供したことが予期せず観察された。特定の実施形態では、膜の透過性、弾性、および引張強度は、本開示の浸透性胃保持性送達システムの浮遊遅延時間および浮遊時間（浮遊持続時間）を決定する。特定の実施形態では、膜透過性、弾性、および引張強度は、膜中に存在するポリマーの透過性および弾性によって決定される。特定の実施形態では、本開示の組成物は、膜透過性の増加とともに、浮遊時間の増加および浮遊遅延時間の減少を示す。特定の実施形態では、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーの透過性は、塩化物アニオンを他のアニオンと交換する際に増強される。特定の実施形態では、塩化物アニオンは、硝酸イオン、硫酸イオン、コハク酸イオン、または酢酸イオンと交換される。特定の実施形態では、塩化物アニオンとより高い水和アニオン半径のアニオンとの交換は、膜透過性を改善する。
【０１５５】
特定の実施形態では、透過性弾性膜の透過性は、３０分以下の浮遊遅延時間および約１時間〜約２４時間（例えば、約１時間〜約１８時間）の浮遊時間を提供するように調整される。特定の実施形態では、本開示の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性剤形は、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯのコポリマー（複数可）を含む膜を含み、１５分以下の浮遊遅延時間および約１時間〜約１８時間の浮遊時間を示す。特定の実施形態では、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーは、可塑剤とコポリマーの組み合わせ重量の約７０重量％〜約９０重量％の量で存在し、膜の急速な拡大のための所望の引張強度および弾性を提供する。特定の実施形態では、可塑剤は、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（アンモニウムポリメタクリレートコポリマー）のコポリマーの約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、ならびにその任意の中間範囲の量で存在し、膜の急速な拡大のための所望の引張強度および弾性を提供する。特定の実施形態では、可塑剤は、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２重量％、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、および少なくとも約２５重量％の量で存在する。
【０１５６】
特定の実施形態では、膜は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、およびリン酸三塩基カルシウムからなる群から選択される抗粘着剤をさらに含む。特定の実施形態では、抗粘着剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態では、抗粘着剤は、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの約５重量％〜約３０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、流動促進剤は、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、またはこれらの中の任意の中間値の量で存在する。
【０１５７】
特定の実施形態では、本開示の組成物は、多層錠剤コアを取り囲む水溶性半透過性弾性膜である膜を含む。
【０１５８】
特定の実施形態では、半透過性膜は不活性であり、薬物送達中に一定の浸透圧を提供するためにその完全性を維持する。特定の実施形態では、半透過性膜は、水に透過性であり、溶質、例えば、薬物および賦形剤に実質的に透過性である１つ以上のｐＨ非依存性水溶性ポリマーを含む。半透膜に含めるのに適したポリマーは、非限定的に、セルロースエステル、例えば酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびトリアセテートセルロースを含む。特定の実施形態では、半透過性膜は酢酸セルロースを含む。特定の実施形態では、半透過性膜の透過性は、酢酸セルロース中のアセチル含有量を増加させることによって増強され得る。
【０１５９】
特定の実施形態では、膜は、プル層と流体連通するオリフィスを含む。特定の実施形態では、薬物は、プッシュ層およびプル層中のポリエチレンオキシドの平均分子量に基づいて、所望の放出速度でオリフィスを通して放出される。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの膨張速度は、浸透原の量、およびプッシュ層中に存在するポリエチレンオキシドの平均分子量に依存する。特定の実施形態では、膜中のオリフィスのサイズおよびプル層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、剤形からの薬物の放出を制御する。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、２つのプル層の間にプッシュ層を含み、半透過性膜は、コアを取り囲む。特定の実施形態では、半透過性膜は、２つのオリフィスを含み、それぞれ１つは、２つのプル層のそれぞれと流体連通する。特定の実施形態では、半透過性膜は、複数のオリフィスを含む。
【０１６０】
６．２．３．即時放出薬物層
特定の実施形態では、本開示の自己調節性の浸透性浮遊胃保持性組成物は、同じかまたは異なる薬物の即時放出および延長放出を含む二相性薬物放出を提供する。特定の実施形態では、本開示の組成物は、同じ薬物の即時放出および延長放出を含み、薬物の延長放出に関連する遅延時間をカバーする二相性薬物放出を提供する。特定の実施形態では、二相性薬物放出を提供する組成物は、オリフィスを含む透過性弾性膜上に１つ以上の即時放出薬物層を含む。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、即時放出のための活性剤／薬物、フィルム形成ポリマー、および任意選択で、当該技術分野で既知の他の賦形剤を含む。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、追加の層、例えば、製造および保管中に剤形がそれ自体に付着するのを防止する粉末またはフィルムを含むオーバーコート／化粧コートでさらにコーティングされる。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、化粧コートの直下に存在する。特定の実施形態では、即時放出薬物層における活性剤とコアにおける活性剤とは異なる。特定の実施形態では、化粧コートは、透過性もしくは半透過性膜または即時放出薬物層を取り囲む。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、シールコート、シールコート上の化粧コート、および化粧コート上の最終コート／クリアコートに囲まれ、最終コート／クリアコートは、最も外側の層である。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、シールコートと化粧コートとによって囲まれ、化粧コートは、最も外側の層である。
【０１６１】
即時放出薬物層で使用することができる可溶性フィルム形成ポリマーの例として、非限定的に、可溶性セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、様々なグレードのポビドン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールコポリマー、例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＩＲ、可溶性ガム、および他が挙げられる。フィルムは、抗酸化剤、表面活性剤、可塑剤、および湿潤剤、例えばＰＥＧ、種々のグレードのポリソルベート、およびラウリル硫酸ナトリウム等をさらに含むことができる。
【０１６２】
６．２．４．シールコート、オーバーコート／化粧コート、最終コート／クリアコート
特定の実施形態では、透過性または半透過性弾性膜は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンク（二酸化チタン、タルク、グアーガム、部分加水分解ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、中鎖グリセリド、酸化鉄レッド、および酸化鉄ブルーの混合物）、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、グリーン（二酸化チタン、タルク、グアーガム、部分加水分解ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、中鎖グリセリド、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ／Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌｕｅ、アルミニウム湖、およびＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ／Ｔａｒｔｒａｚｉｎｅアルミニウム湖、アルミニウム湖の混合物）、またはＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ブルー（二酸化チタン、タルク、グアーガム、部分加水分解ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、中鎖グリセリド、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ／Ｉｎｄｉｇｏ  Ｃａｒｍｉｎｅアルミニウム湖ブルー）を含む化粧コートでコーティングされる。特定の実施形態では、化粧コートは、錠剤の容易な飲み込み、特に小児および老人集団において役立つ。特定の実施形態では、化粧コートは、唾液と接触したときに錠剤を滑らせる。特定の実施形態では、化粧コートは、錠剤をその実際のサイズよりも小さく見せる。
【０１６３】
特定の実施形態では、化粧コートはクリアコートに囲まれている。当業者は、クリアコートが当該技術分野で既知であり、市販されていることを容易に理解することができる。したがって、任意の市販のクリアコートを、本開示の実施形態で使用することができる。クリアコートの非限定的な一例は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺクリア（タルク、グアーガム、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、および中鎖グリセリドの混合物）である。
【０１６４】
特定の実施形態では、組成物は、多層錠剤コアと透過性または半透過性弾性膜との間にシールコート（シールコート−１）を含む。特定の実施形態では、組成物は、透過性または半透過性弾性膜と化粧コートとの間のシールコート（シールコート−２）を含む。特定の実施形態では、組成物は、透過性弾性膜上に化粧コートを含む。特定の実施形態では、組成物は、シールコート（シールコート−１）、シールコート−１上の透過性弾性膜、透過性弾性膜上の追加のシールコート（シールコート−２）、およびシールコート−２上の化粧コートでコーティングされた多層錠剤コアを含む。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層を有する組成物は、シールコート２の上にＩＲ薬物層、ＩＲ薬物層の上にシールコート３、およびシールコート３の上に化粧コートを含む。
【０１６５】
特定の実施形態では、シールコートは、ヒプロメロース系ポリマーまたはポリビニルアセテート系ポリマーを含むｐＨ非依存性水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、ヒプロメロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、シールコートは、ポビドンを含む。特定の実施形態では、シールコート（シールコート−ｌ、シールコート−２、および／またはシールコート−３）は、グアーガム、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、および中鎖トリグリセリド（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリア）の混合物を含む。特定の実施形態では、シールコートは、非コーティングコア、膜コーティングコア、または薬物層を有するコアの約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、シールコート−ｌは、非コーティングコア、膜コーティングコア、または薬物層を有するコアの約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、またはこれらの任意の中間値の量で存在する。
【０１６６】
特定の実施形態では、組成物は、シールコート−ｌ、シールコート−ｌ上の半透性弾性膜、半透性弾性膜上のシールコート−２、およびシールコート−２上の化粧コートでコーティングされた多層錠剤コアを含む。特定の実施形態では、ＩＲ層を有する組成物は、シールコート２の上にＩＲ薬物層、ＩＲ薬物層の上にシールコート３、およびシールコート３の上に化粧コートを含む。
【０１６７】
６．２．５．胃保持性組成物
特定の実施形態では、本開示の胃保持性剤形は、オリフィスを含む透過性膜でコーティングされた多層コアを含む。特定の実施形態では、多層コアは、プル層およびプッシュ層を含む。特定の実施形態では、プル層は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３１５ｍｇ、または約３２０ｍｇのレボドパを含み得る。特定の実施形態では、プル層は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６５ｍｇ、および約８５ｍｇのカルビドパをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約１４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９３ｍｇ、約２００ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ８０をさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約５ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ３０３をさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２５ｍｇ、または約７５ｍｇの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、または約０．５ｍｇのａ−トコフェロールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約３．５ｍｇのＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）をさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約４０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４４ｍｇ、または約５２ｍｇのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２２０ｍｇ、または約２１８ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ６０を含むことができる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２５ｍｇの塩化ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約２ｍｇ、または約４ｍｇの着色顔料をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コーティングシステムは、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース系ポリマー（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺクリア）を含むことができる。特定の実施形態では、コーティングシステムは、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１１２ｍｇ、または約１４８ｍｇのアンモニオメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬＰＯ）をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コーティングシステムは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２２ｍｇのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コーティングシステムは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２２ｍｇ、または約２９ｍｇのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、胃保持性錠剤は、カルビドパ、レボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、ａ−トコフェロール、およびコハク酸を含む即時放出（ＩＲ）薬物層を含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約１７．５ｍｇのカルビドパを含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約６５ｍｇのレボドパを含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約１５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、または約０．５ｍｇのａ−トコフェロールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約３．５ｍｇのコハク酸をさらに含むことができる。
【０１６８】
６．３．活性剤
上述のように、本開示の自己調節性の浸透性浮遊胃保持性薬物送達組成物は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを有する薬物にとって特に有益である：ＧＩ管の様々な領域を通過する可変輸送時間、ＧＩ管の特定の領域における狭い吸収ウィンドウ（ＮＡＷ）、アルカリ性環境中の分解の感受性、最大溶解性のための酸性環境の要件、およびアルカリ性環境中で沈殿する傾向。本開示の浸透性胃保持性薬物送達系は、薬物溶解度とは無関係に、改善された薬物送達を提供するのに有用である。本開示の浸透性胃保持性薬物送達システムで使用することができる薬物としては、以下の薬剤群が挙げられるが、これらに限定されない：アルコール乱用調製物、アルツハイマー病に使用される薬物、麻酔剤、先端巨大症剤、鎮痛剤、抗喘息剤、抗がん剤、抗凝固剤および抗血栓剤、抗痙攣剤、抗糖尿病剤、抗麻酔剤、抗緑内障剤、抗ヒスタミン剤、抗感染剤、抗パーキンソン剤、抗血小板剤、抗リウマチ剤、鎮痙剤および抗コリン作用剤、鎮咳剤、炭酸脱水酵素阻害剤、心臓血管剤、コリンエステラーゼ阻害剤、ＣＮＳ障害の治療、ＣＮＳ刺激剤、避妊薬、嚢胞性線維症管理、ドーパミン受容体アゴニスト、子宮内膜症管理、勃起機能障害療法、不妊娠剤、胃腸剤、免疫調節剤および免疫抑制剤、記憶増強剤、片頭痛調製物、筋弛緩剤、ヌクレオシド類似体、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン、心理療法剤、鎮静剤、催眠薬および精神安定剤、皮膚の病気に使用される薬、ステロイド、ならびにホルモン。
【０１６９】
特定の実施形態では、本開示の浸透性胃保持性薬物送達システムは、改善された局所または全身送達のために胃保持性剤形を利用することができる薬物／活性医薬品の全てのクラスに使用することができる。そのような薬物の例としては、胃に局所的な効果をもたらす薬物、弱塩基性薬物、バイオアベイラビリティが低下した薬物、胃領域の安定性が高い薬物、ＮＡＷを伴う薬物、および大腸内の正常な腸内フローラを乱す薬物が挙げられる。
【０１７０】
胃に局所的な効果をもたらす薬物の例として、非限定的に、Ｈｉ受容体アゴニスト、制酸剤、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、胃炎、胃潰瘍／がんの治療のための薬剤が挙げられ、ミソプロストール、アモキシシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、レバミピド、スルファサラジン、およびそれらの塩を含む。さらに、局所に作用する活性医薬品としては、非限定的に、局所感染症の治療のための薬物、種々のＧＩ疾患および症状の治療のための薬物（例えば、胃潰瘍のためのミソプロストール）、または代謝障害の治療のための薬物、局所がんの治療のための薬物、またはがん関連疾患の治療のための薬物が挙げられる。
【０１７１】
本開示の浸透性胃保持性薬物送達システムに含めることができる弱塩基性薬物としては、非限定的に、アセトアミノフェン、フォレコキサ、セレコキシブ、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアゼパム、ペチジン、トラマドール、ブプレノルフィン、プラゾシン、ニフェジピン、レルカニジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシン、ドキサゾシン、塩酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、塩酸ブスピロン、パゼパム、クロルジアゼポキシド、メプロバメート、オキサゼパム、塩酸トリフルオペラジン、クロラゼプ酸ジカリウム、ジアゼパム、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、クロピドグレル、チクロピジン、ジクマロール、ヘパリン、ワルファリン、フェノバルビタール、メチルフェノバルビタール、クロバザム、クロナゼパム、クロレゼプ酸（ｃｌｏｒｅｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、フェルバメート、カルバマゼピン、オックスカルベゼピン、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン、トピラマート、ガバペンチン、プレガバリン、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、フォスフェニトイン、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、ベクラミド、プリミドン、ブリバラセタム、レベチラセタム、セレトラセタム、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスキシミド、アセトアゾルアミド、スルチアム、メタゾラミド、ゾニサミド、ラモトリジン、フェネツリド、フェナセミド、バルプロミド、バルノオクタミド、レパグリニド、ナテグリニド、メトホルミン、フェンホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ミグリトール、アカルボース、エクセナチド、ビルダグリプチン、シタグリプチン、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリメリピリド、グリクラジド、グリピジド、クロルプロパミド、シュードエフェドリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシルアミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、デキストロメトルファン、ノスカピン、エチルモルフィン、コデイン、クロランブシル、ロムスチン、ツブラゾール、エキノマイシン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェン、（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、チモロール、ナドロール、デキストロメトルファン、ノスカピン、エチルモルフィン、テオブロミン、コデイン、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、ブタキセミン、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフム、インフリキシマブ、レフルノミド、ミノサイクリン、スルファサラジン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、アルドステロン、アセトアミノフェン、アモキシプリン、ベノリレート、ジフルニザル、ファイスラミン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラック、インドメタシン、ナブメトン、スリンダック、トルメチン、カルプロフェン、ケトロラック、メフェナミン酸、マタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフンプラゾン、ピロキシカム、ロモキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ヌメスリド、イロペリドン、ジプラシドン、オランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドン、ペンフルリドール、アンパカイン、アトルバスタチンカルシウム、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、デキサドリン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、オルリスタット、アカルボース、リモナバント、クエン酸シルデナフィル、カルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、塩酸ドキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＧ、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、スピラマイシン、アシクロビル、ネルフマビル、ビラゾール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、メトロニダゾール、チアベンダゾール、オキシエンダゾール、モランテル、コトリモキサゾール、アルファキサロン、エトミデート、レボドパ、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、セレギリン、トリヘキシフェニジル、メシル酸ベンズトロピン、プロシクリジン、ビペリデン、エトプロパジン、ジフェンヒドラミン、ドルフェナドリン、アマンタジン、ドネペジル、ピリドスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、ミノサイクリン、ドネペジル、ピリドスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、ミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタマイシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テイコプラニン、ムピロシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンフォテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ニスタチン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、アジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄｌ）、ｄ４Ｔ、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、ｄｄＣ）、ネビラピン、ラミブジン（エピビル、３ＴＣ）、サキナビル、リトナビル、インジナビルデラビルジン、［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロｌＨ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−ｏ−キシプロピル］アミド、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１カルボン酸イソプロピルエステル、カフェイン、メチルフェニデート、カベルゴリン、プラミペキソール、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、ドロペリドール、ジメンヒドリネート、ハロペリドール、クロルプロメジン、プロメタジン、プロクロルペリジン、メトクロプラミド、アリザプリド、ロペラミド、シサプリド、クロルプロマジン、チオリダジン、プロクロルペリジン、ハロペリドール、アルプラズオラム、アミトリプチリン、ブプロピオン、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロザピン、ジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルボキサミン、ヒドロキシジン、ロレザパム、ロキサピン、ミルタゼピン、モリンドン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランゼピン、パロキセチン、フェネルジン、クエチアピン、リスペリドン、セルトラリン、チオチキセン、トラニルシプロミン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジプラシドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ナルトレキソン、バルプロン酸ナトリウム、ニトラゼパム、フェニトイン、ファモニザチジン、シメチジン、ラニチジン、アルブテロール、モンテルカストナトリウム、ニコランジル、イロペリドン、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、メタキサロン、オルフェナドリン、パンクロニウム、チザニジン、ジシクロミン、クロニジン、ガバペンチン、およびサルブタモールが挙げられる。
【０１７２】
胃領域においてより高い安定性を有する好適な薬物の例は、リオチロニン（Ｔ３）、レボチロキシン（Ｔ４）、Ｔ３／Ｔ４の組み合わせ、カプトプリル、ラニチジンＨＣＬ、メトホルミン、テトラサイクリン、およびメトロニダゾールである。
【０１７３】
ＮＡＷを有する好適な薬物の例は、アスピリン、レボドパ、ｐ−アミノベンゾイン酸、メトロニダゾール、アモキシシリン、スルホンアミド、キノロン、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、リオチロニン（Ｔ３）、レボチロキシン（Ｔ４）、Ｔ３／Ｔ４の組み合わせ、およびテトラサイクリンである。
【０１７４】
結腸内の正常な腸内フローラを乱す好適な薬物の例としては、アンピシリンおよびアモキシシリン等の経口活性抗生物質が挙げられる。
【０１７５】
本明細書中および本明細書全体を通して、それぞれの指定された薬物は、薬物の中性形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグを含むと理解されるべきである。
【０１７６】
６．４．治療方法
特定の実施形態では、本開示は、例えば、結腸ではなく、上部ＧＩ管に吸収される際に、最小限の副作用で最大の利益をもたらすような活性医薬品を必要とする状態を治療するための方法を提供する。例えば、本開示は、ＧＩ管の正常なフローラ、特に結腸のフローラを変更する可能性を有し、吐き気、下痢、および生命を脅かす副作用を引き起こす様々な毒素の放出をもたらす、経口投与される抗生物質、例えばテトラサイクリン、メトロニダゾール、アモキシシリン、および／またはクリンダマイシンを含む経口浸透性制御浮遊胃保持性剤形を提供する。
【０１７７】
特定の実施形態では、本開示は、腸酵素によって分解されやすい薬物、例えば、ラニチジンおよび塩酸メトホルミンのバイオアベイラビリティを改善するための方法を提供する。本方法は、本開示の胃保持性剤形で薬物を投与することによって、腸酵素からのそのような薬物の分解を防止することを含む。
【０１７８】
特定の実施形態では、非限定的な例として、本開示は、カルビドパ（ＣＤ）およびレボドパ（ＬＤ）の自己調節性の経口浸透性浮遊胃保持性組成物を投与することを含む、パーキンソン病（ＰＤ）を治療するための方法を提供する。本開示の胃保持性ＣＤ／ＬＤ組成物は、安定した血漿ＣＤおよびＬＤ濃度を提供し、維持し、ＰＤを治療するためにＦＤＡによって承認されているＣＤおよびＬＤ、例えば、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＥＲおよびＲＹＴＡＲＹ（登録商標）を含む市販の延長放出組成物よりも優れている。そのような剤形に対するＰＤ患者は、前日／夜に服用した用量の消耗（「オフタイム」）に起因して、朝にほとんどまたは全くない可動性で目が覚める。前の用量が消耗すると、患者は通常、必要な血漿レベルのＬＤを送達するために長期間の放出剤形に必要な時間を待つことが望ましくなく、または待つことさえできない。ＬＤの即時放出製剤の使用は、この「待ち時間」を短縮することができるが、ＬＤの即時放出製剤の使用は、より頻繁な投与を必要とし、より変動する血漿ＬＤ濃度と関連付けられる。本開示の胃保持性ＣＤ／ＬＤ組成物は、遅延時間の短縮および長期間にわたる安定した血漿ＬＤ濃度を有する延長放出を提供し、したがってオフタイムを低減する。
【０１７９】
特定の実施形態では、本開示は、１日１回または２回の投与に好適な経口浸透性制御浮遊胃保持性組成物を提供することを含む、患者服薬順守の改善方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、ＰＤ患者における患者服薬順守を改善するための方法を提供する。本方法は、ＰＤ患者におけるＣＤおよびＬＤの自己調節性の経口浸透性浮遊胃保持性組成物の１日１回または１日２回の投与を提供することを含む。本開示のＣＤ／ＬＤ組成物は、ＣＤおよびＬＤの定常血漿濃度を少なくとも約８時間、例えば、約８時間〜約１４時間、または約１０時間〜約１４時間延長放出する。本開示の胃保持性ＣＤ／ＬＤ組成物は、標準的な経口延長製剤と比較して、オフタイムを低減し、ジスキネジアを無効にすることなく「オン」時間を増加させ、ジスキネジアの重症度を低減する。
【０１８０】
特定の実施形態では、本開示は、ＰＤ患者における遅延時間を最小限に抑え、患者服薬順守を改善することを提供する。本方法は、ＰＤ患者に、ＣＤ／ＬＤの即時放出を提供して、ＬＤの必要な血漿レベルを送達するために延長放出剤形に必要な期間の遅延時間／待ち時間を最小限に抑える、ＩＲ薬物層を含む本開示の経口浸透性制御浮遊胃保持性組成物を投与することを含む。
【０１８１】
特定の実施形態では、本開示は、標準的な経口延長製剤と比較して、オフタイムを低減し、ジスキネジアを無効にすることなく「オン」時間を増加させ、ジスキネジアの重症度を低減する本開示の胃保持性ＣＤ／ＬＤ組成物を投与することによってＰＤ患者の服薬順守を改善する方法を提供する。
【０１８２】
特定の実施形態では、本開示は、弱い塩基性薬物のバイオアベイラビリティを改善する方法を提供する。本方法は、弱酸性塩基性薬物を含む経口浸透性制御浮遊胃保持性組成物を患者に投与して、薬物の薬物動態特性を向上させた延長放出、例えば、遅延時間の短縮、低トラフレベルの回避、およびピーク対トラフ比の低減（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）を提供する。組成物は、胃の酸性微小環境中で弱塩基性薬物を放出することによって薬物溶解性を増強し、その吸収部位付近で薬物を放出することによって薬物吸収を増強する。組成物は、システムの胃保持性属性（ＧＲＳ属性）を失うことなく、少なくとも約８時間、例えば、約８時間〜約１４時間、または約１０時間〜約１４時間、薬物の延長放出を提供し、薬物がシステムから完全に放出された後に断片に分解するか、または崩壊する。
【０１８３】
特定の実施形態では、本開示は、遠位領域（例えば、薬物が正常な腸内フローラを変化させる可能性を有し、吐き気、嘔吐、および他の生命を脅かす副作用を引き起こす危険な毒素を放出し得る結腸）においてではなく、吸収部位の近くに薬物を放出することによって、副作用を低減し、患者の服薬順守を改善する経口の自己調節性浸透性制御浮遊胃保持性組成物を提供する。
【０１８４】
具体的な実施形態では、本開示は、上部胃腸管において吸収される活性医薬品の延長放出を必要とする状態を治療するための方法であって、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を対象に投与することを含む、方法を提供する。剤形は、ａ）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、ｂ）多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含み、透過性弾性膜は、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む。
【０１８５】
具体的な実施形態では、本開示は、パーキンソン病を治療するための方法であって、パーキンソン病患者に自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を投与することを含む。剤形は、ａ）パーキンソン病の治療に好適な活性医薬品（複数可）、酸、およびガス生成剤を含むプル層およびプッシュ層を含む多層コアと、ｂ）多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含み、透過性弾性膜は、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む。
【０１８６】
６．５．製造方法
特定の実施形態では、本開示は、経口浸透性制御浮遊胃保持性組成物の調製方法を提供する。方法は、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを二層錠剤コアに水平に押圧することと、二層錠剤コアを、シールコート、機能性コート／膜、化粧コート／オーバーコート、およびクリアコートを含むコーティングシステムでコーティングすることと、を含む。
【０１８７】
特定の実施形態では、コーティングシステムは、ＩＲ薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、組成物は、以下の順序で様々なコートを含むコーティングシステムでコーティングされた二層錠剤コアを含む：シールコート−１でコーティングされた二層錠剤コア、シールコート−１上の透過性膜／機能性コート、透過性膜／機能性コート上のシールコート−２、シールコート−２上のＩＲ薬剤層、ＩＲ薬剤層上のシールコート−３、化粧コート上のシールコート−３、および化粧コート上のクリアコート。
【０１８８】
特定の実施形態では、プル層ブレンドは、薬物、少なくとも１つのポリエチレンオキシド、安定剤、結合剤、酸、ガス生成剤、充填剤、流動促進剤、および少なくとも１つの潤滑剤を含む。特定の実施形態では、少なくとも１つのポリエチレンオキシドは、約１，０００，０００未満、約１００，０００、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、またはそれらの間の中間値の平均分子量を有する。
【０１８９】
特定の実施形態では、プッシュ層は、少なくとも１つのポリエチレンオキシド、浸透原、顔料、および潤滑剤を含むことができる。特定の実施形態では、少なくとも１つのポリエチレンオキシドは、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、約２，０００，０００、約３，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、約６，０００，０００、約７，０００，０００、またはそれらの間の任意の中間値の平均分子量を有することができる。
【０１９０】
特定の実施形態では、シールコートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリアを含むことができ、機能性コートは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯを含むことができ、化粧コートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンク／グリーン／ブルーを含むことができ、最終コートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺ、クリアを含むことができる。
【０１９１】
特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、ＩＲ用の薬物（複数可）および結合剤を含むことができる。特定の実施形態では、コーティングシステムは、オリフィスを含むことができる。特定の実施形態では、オリフィスは、手動でドリル加工されるか、またはレーザーでドリル加工される。特定の実施形態では、化粧コートおよびクリアコートは、いかなるオリフィスも含まない。特定の実施形態では、コーティングシステム内のオリフィスは、プル層と流体連通し得る。
【０１９２】
特定の実施形態では、プル層は、弱塩基性薬物（複数可）を含む。特定の実施形態では、プル層は、任意のレベルの可溶性を有する薬物、例えば、高可溶性、中程度の可溶性、難溶性、または不溶性の薬物（複数可）を含む。特定の実施形態では、中程度の可溶性または難溶性の薬物の溶解性は、ホットメルト押出、ミリング、ナノミリング、またはスプレー乾燥を介して改善される。特定の実施形態では、プル層は、任意の多型形態、例えば、結晶または非晶質形態を有する薬物を含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、（薬物を含む）中間薬物顆粒と、プル層ブレンドに圧縮された顆粒外賦形剤とを含む。特定の実施形態では、中間薬物顆粒は、乾燥造粒または湿式造粒を介して製造される。特定の実施形態では、薬物は、ホットメルト押出またはスプレー乾燥を介して賦形剤とブレンドされ、プル層ブレンドを得る。特定の実施形態では、中間薬物顆粒は、活性剤、親水性ポリマー、酸、結合剤、安定剤、および（任意選択で）崩壊剤を含む。特定の実施形態では、顆粒外成分は、少なくとも１つのガス生成剤（複数可）を含む。特定の実施形態では、ガス生成剤（複数可）は、中間薬物顆粒および／または顆粒外部分中に存在する。特定の実施形態では、顆粒外賦形剤は、充填剤、流動促進剤、および／または潤滑剤をさらに含むことができる。
【０１９３】
具体的な実施形態では、本開示は、自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を作製するための方法であって、薬物を含むプル層ブレンド、およびプッシュ層ブレンドを作製することと、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを二層錠剤コアに水平に圧縮することと、二層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、透過性弾性膜にオリフィスをドリルして、プル層との流体連通を提供することと、を含む、方法を含む。具体的には、プル層ブレンドを作製することは、薬物を含む中間薬物顆粒を作製することと、薬物顆粒を顆粒外賦形剤と混合してプル層ブレンドにすることと、を含む。中間薬物顆粒は、薬物、ポリエチレンオキシド、および酸を含み、顆粒外賦形剤は、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤を含む。プッシュ層ブレンドを作製することは、浸透原、ポリエチレンオキシド、着色顔料、および潤滑剤をプッシュ層ブレンドに混合することを含み、透過性弾性膜は、少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーおよび少なくとも１つの可塑剤を含む。
【０１９４】
６．６．剤形の特徴
当業者であれば、胃保持性剤形は、薬物の放出速度の制御（時間的制御）だけでなく、薬物送達の位置の制御（空間的制御）を伴って設計されるべきであることを認識するであろう。薬物の送達のための空間制御は、ガス生成剤（複数可）との混合物中に膨張性ポリマーを含む組成物を使用して、幽門括約筋を通過するのを防ぐのに十分なサイズであり、かつ胃液上に浮遊することができるシステムを形成することによって胃保持時間を増加させることを含む。当業者であれば、膨張性ポリマーおよびガス生成剤を含むシステムが、膨張性ポリマー内で生成および捕捉されるガスがシステムの密度を低下させるため、胃液上に急速に浮遊することができることを理解するであろう。幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまでの浮遊システムのさらなる膨張は、システムの胃保持における重要な因子である。十分な膨張を示さない浮動薬物送達システム（例えば、約５〜７ｍｍ未満のサイズを有する）は、摂食条件において胃排出が遅延しているが、それらのサイズが幽門括約筋よりも小さいため、依然として胃から排出することができる。これは、患者が仰臥位にある場合、より可能性が高い場合がある。拡大状態で直径約１２〜１８ｍｍのサイズの剤形が、幽門括約筋を通る通過から概して除外されることが報告されている（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０３０５２０８号を参照されたい）。また、胃運動（例えば剪断効果）によって生じる流体力学的条件下で、このサイズを胃液中に長期間保持することができる必要がある。したがって、急速な浮遊、幽門括約筋を通過するのを防ぐためのサイズの急速な増加、および摂食および絶食状態の胃の流体力学的条件下で拡大されたサイズを保持する組み合わせは、胃保持システムの胃保持の増加をもたらす。
【０１９５】
本開示の自己調節性の浸透性浮遊胃保持性組成物は、組成物の急速な浮遊および膨張を開始するための酸（複数可）およびガス生成剤（複数可）を含む。特定の実施形態では、ガス生成剤（複数可）は、炭酸塩および重炭酸塩を含む。特定の実施形態では、酸はコハク酸であり、ガス生成剤（複数可）は重炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムを含む。プッシュ層中のポリエチレンオキシドの量および分子量が、投与形態からの胃保持時間および延長放出の持続時間にとって重要であることが観察された。本開示の組成物は、胃保持システムの以下の４つの重要な属性を満たす、延長放出または即時放出および延長放出胃保持システムの組み合わせを提供する：急速な浮遊、幽門括約筋を通過するのを防止するためのサイズの急速な増加、摂食および絶食状態における胃の流体力学的条件下での拡大サイズの保持、ならびに薬物が放出された後の剤形の崩壊または破壊により、システムおよび任意の残りの内容物が適切なタイミングで胃から排出されることを可能にする。
【０１９６】
本開示は、上部ＧＩ管におけるＮＡＷを有する薬物、高いｐＨ依存性溶解性を有する弱塩基性薬物、上部ＧＩ管において局所的に作用する薬物、ならびに下部ＧＩ管において分解するおよび／または正常な結腸微生物を乱す上記の特徴のいずれかを有する薬物の延長放出、または即時および延長放出の組み合わせを提供することができる経口制御放出組成物に対する当該技術分野におけるいくつかのニーズに対処する。本開示の組成物は、ＮＡＷを有する薬物、下部ＧＩ管で分解する薬物、および／または胃内で安定している薬物の薬物動態および薬物動態特性を改善することができる。
【０１９７】
本開示は、高い薬物ローディング能力または低い薬物ローディング能力を有する延長放出、または即時と延長放出の組み合わせの胃保持性システムを提供し、近位ＧＩ管に薬物溶解性とは無関係に、最大の治療的利益のために薬物の標的化された延長放出を提供する。
【０１９８】
本開示の自己調節性の浸透性浮遊胃保持性組成物は、均一な放出プロファイルおよび最小限の薬物動態変動性を有する薬物の延長放出を提供する。
【０１９９】
特定の実施形態では、本開示の自己調節性の胃保持性組成物は、軽い食事または重い食事条件下で、幽門括約筋を通過することを防止するサイズに膨張し、これらの組成物の膜は、胃運動（剪断効果）およびｐＨ変動によって生じる流体力学的条件下で、システムの完全性を長期間にわたって膨張状態で維持する。特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、少なくとも約６時間、例えば、約１０時間〜約２４時間、膨張状態のままである。さらに、活性医薬品を含むプル層がオリフィスから放出され、プッシュ層が膨張し続けるにつれて、剤形は十分に空になり（例えば、活性医薬品の少なくとも約８０％が放出されるとき）、最終的に崩壊または分解して、ＧＩシステムおよび患者から完全に排出される（すなわち、組成物の残りは幽門括約筋を通過し、ＧＩ管の残りの部分を通過した後に出る）。特定の実施形態では、剤形は、薬物の少なくとも約７０％〜約１００％、例えば、少なくとも約８０％が放出された後、十分に排出される。特定の実施形態では、本開示の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性組成物は、ＧＩ管から胃保持性組成物を排出することを可能にするために、時間の関数としてコア膨張および膜弾性を調節する。
【０２００】
特定の実施形態では、本開示の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性組成物からの薬物放出は、ＧＩ管内の様々な生理学的因子から独立しており、組成物の放出特性は、活性医薬品および組成物の特性から予測することができる。組成物は、ＧＩ管中の生理学的因子とは主に独立して急速に拡大し、例えば、胃ｐＨに関係なく、錠剤の完全性を膨張状態に維持することによって、胃内に長時間、例えば、少なくとも約１０時間〜約２４時間保持することができ、したがって、様々な流体力学的条件下およびｐＨ条件下で薬物の延長放出をもたらす。
【０２０１】
特定の実施形態では、プル層およびプッシュ層のそれぞれは、制御薬物放出を提供し、用量ダンピングを防止するために、少なくとも１つの膨張性親水性水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、プル層は、活性層およびプラセボ層を含む。特定の実施形態では、プル層は、２つの活性層または複数の活性層を含む。特定の実施形態では、活性層とプラセボ層の両方は、少なくとも１つの膨張性親水性可溶性ポリマー（例えば、１，０００，０００以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシド）を含む。
【０２０２】
特定の実施形態では、プッシュ層およびプル層中の膨張性水溶性親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシドは、様々な流体力学的条件下およびｐＨ条件下で薬物放出を制御する。特定の実施形態では、組成物からの薬物の制御放出は、プル層中のポリエチレンオキシドの等級／平均分子量に依存し、例えば、プル層中のポリエチレンオキシドの分子量の増加は、薬物の放出速度を低下させる。特定の実施形態では、プッシュ層は、６００，０００以上の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、薬物の放出速度を決定する。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量の増加は、胃液の吸収から生じるポリエチレンオキシドの膨張体積を増加させる。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量の増加は、剤形からの薬物回収を増加させる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約２，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ６０）を含み、プッシュ層は、約２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ８０）を含む。特定の実施形態では、プル層は、それぞれ約１：９９〜１０：９０の比率で存在する約７，０００，０００と約２００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドの混合物を含む。特定の実施形態では、プッシュ層およびプル層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、２つの層の混合を防止し、プッシュ層からプル層への減少粘度勾配を提供するのに十分に異なる。
【０２０３】
特定の実施形態では、錠剤コアのプル層およびプッシュ層中の膨張性水溶性親水性ポリマー、ならびにプル層と流体連通するオリフィスを含む錠剤コア上の透過性または半透過性弾性膜は、薬物の長期間の放出を制御する。
【０２０４】
特定の実施形態では、胃保持性組成物は、胃液の組成物中への浸透圧流を促進するための濃度勾配を提供する少なくとも１つの浸透原を含む。特定の実施形態では、浸透原はプッシュ層中に存在する。特定の実施形態では、浸透原は、プル層およびプッシュ層中に存在する。
【０２０５】
特定の実施形態では、本開示の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性組成物は、０．００１Ｎ  ＨＣ１中の１０ｍＭのＮａＣｌを含む２５０ｍｌの溶解媒体中、１５ｒｐｍで回転ボトル法を使用して測定するとき、約６０分未満、約５５分未満、約５０分未満、約４５分未満、約４０分未満、約３５分未満、約３０分未満、約２５分未満、約２０分未満、約１５分未満、または任意の中間時間周期の浮遊遅延時間を示す。
【０２０６】
特定の実施形態では、本開示の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性組成物は、２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液の緩衝液中、１５ｒｐｍで回転ボトル法を使用して測定するとき、約３０分未満、約２０分未満、約１５分未満、またはその中の任意の中間の期間の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態では、本開示の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性組成物は、ＧＩ流体中で約６０分〜約３０分以下の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態では、浮遊遅延時間は、溶解媒体のｐＨとは独立している。
【０２０７】
本開示の経口浸透性浮遊胃保持性組成物は、組成物が胃の蠕動および機械的収縮性（剪断、または剪断効果）に耐える能力に起因して、活性医薬品の吸収およびバイオアベイラビリティを著しく改善し、特に、近位ＧＩ管にＮＡＷを有する薬物の吸収およびバイオアベイラビリティを改善する。したがって、組成物は、ＧＩ管の非吸収領域への早期輸送なしに、吸収部位の近くで拡大された様式で薬物を放出する。胃保持を最大８〜１２時間維持するために高カロリーおよび／または高脂肪食事を必要とする当該技術分野の他の製剤とは異なり、本開示の胃保持性組成物は、低または中カロリーの食事条件であっても、ＧＩ管の非吸収領域において早期輸送することなく、ＮＡＷを有する活性医薬品の胃保持を最大２４時間提供する。特定の実施形態では、膜中のオリフィスの存在は、膜の裂けを防止し、剤形を長期間無傷で維持する。オリフィスは、剤形の膨張中に蓄積された過剰な圧力、例えば、プッシュ層の膨張を放出し、膜が無傷のままであることを可能にする。特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、活性医薬品の、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間、またはその間の任意の中間期間の胃保持を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、活性医薬品の、例えば、約１〜２４時間、約１０〜２０時間、約１２〜１８時間、および約１４〜１６時間の胃保持を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、活性医薬品の少なくとも約１０時間の胃保持を提供する。
【０２０８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される主題は、上部胃腸管において狭い吸収ウィンドウを有する弱塩基性薬物のバイオアベイラビリティを改善する方法を提供する。具体的には、本方法は、対象に自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形を投与することを含む。この剤形は、ａ）弱塩基性薬物、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびにプッシュ層を含む多層コアと、ｂ）多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含む。透過性弾性膜は、少なくとも１つのオリフィスおよび少なくとも１つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含み、剤形は、弱塩基性薬物の安定した血漿濃度を長期間提供する。
【０２０９】
特定の実施形態では、膜透過性は、組成物の浮遊遅延時間および浮遊時間に影響を及ぼす。特定の実施形態では、胃液の剤形への透過、およびガス生成剤からのＣ０２の生成は、膜透過性の増加とともに増加する。特定の実施形態では、浮遊遅延時間は、膜透過性の増加とともに減少する。特定の実施形態では、浮遊時間は、膜透過性の増加とともに増加する。特定の実施形態では、膜は、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含む。特定の実施形態では、膜は、ポリメタクリレートコポリマーの酢酸アンモニウム塩を含む。特定の実施形態では、ポリメタクリレートコポリマーの塩化アンモニウム塩由来の塩化物アニオンは、膜透過性を増強するためにアセテートアニオンで置き換えられる。
【０２１０】
いかなる特定の操作理論によっても拘束されることを意図するものではないが、多層錠剤コア中に膨張性水溶性親水性ポリエチレンオキシド（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標））、ガス生成剤、および酸、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯおよび／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯを含む水溶性透過性弾性膜が存在することは、薬物放出、流体力学的バランス、摂食および絶食条件中の胃におけるｐＨ変動および剪断効果に耐えるための機械的強度に対する所望の特性を有する急速に拡大する徐放性胃保持性組成物を提供すると考えられる。
【０２１１】
特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、１０〜１５分以内に膨張し、３０分以下で幽門括約筋を通過することを防止するサイズに達する。特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、約３０分間の期間にわたって体積の最大５０％増加（すなわち、約５０％の体積増加）まで拡大する。
【０２１２】
特定の実施形態では、本開示の剤形は、容易に飲み込むために楕円形、改変楕円形、またはカプセル形状に水平に圧縮される多層錠剤を含む。特定の実施形態では、錠剤は、楕円形、改変楕円形、カプセル形状、または任意の他の成形ツールを使用して圧縮される。特定の実施形態では、水平圧縮多層錠剤は、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍの長さを有する長軸、および約８ｍｍ〜約１１ｍｍの長さを有する短軸を含む。特定の実施形態では、多層錠剤は、約１２ｍｍ、約１３ｍｍ、約１４ｍｍ、約１５ｍｍ、約１６ｍｍ、約１７ｍｍ、約１８ｍｍ、約１９ｍｍ、約２０ｍｍ、約２１ｍｍ、約２２ｍｍ、またはその中の任意の中間の長さの長軸を有する。特定の実施形態では、多層錠剤は、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、約１１ｍｍ、またはその中の任意の中間の長さの短軸を有する。特定の実施形態では、水平圧縮多層錠剤は、約２０±２ｍｍの長さを有する長軸、および約１０±２ｍｍの間の長さを有する短軸を含む。特定の実施形態では、初期錠剤サイズ（１０ｍｍ×１９ｍｍ）は、飲み込み可能性のために合理的に小さく、一度飲み込むと、錠剤は、その浮力を増加させるためにコア内で二酸化炭素（Ｃ０２）を迅速に生成するように設計される。特定の実施形態では、錠剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解中、溶解媒体と接触してから３０分以内に浮遊し、それぞれ約２６ｍｍおよび１８ｍｍの長さを有する長軸および短軸を有する長方形に変換し、これは１２時間を超えて維持される。剤形が一定のサイズを達成すると、プッシュプルシステムが活性化され、薬物が約６〜２４時間、一定の速度で放出される。
【０２１３】
特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、胃液と接触するとき、または胃状態をシミュレートする媒体と接触するとき、約３０〜６０分以下でヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズに拡大し、約３０分未満、例えば、約２９分未満、約２８分未満、約２７分未満、約２６分未満、約２５分未満、約２４分未満、約２３分未満、約２２分未満、約２１分未満、約２０分未満、約１９分未満、約１８分未満、約１７分未満、約１６分未満、約１５分未満、約１４分未満、約１３分未満、約１２分未満、約１１分未満、約１０分未満、または約９分未満の浮遊遅延時間を示す。特定の実施形態では、錠剤、例えば、約２０±２ｍｍの長さを有する長軸、および約１０±２ｍｍの長さを有する短軸を含む楕円形の水平圧縮錠剤の形状およびサイズは、胃液中の錠剤の体積のわずか５０％の増加で、ヒトの幽門括約筋を通過することを防止する。
【０２１４】
特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、１５Ｎ以上の破壊強度を示す。
【０２１５】
特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、約５ｋｐ〜約２０ｋｐの硬度を示す。特定の実施形態では、二層錠剤コアの硬度は、約５ｋｐ、約６ｋｐ、約７ｋｐ、約８ｋｐ、約９ｋｐ、約１０ｋｐ、約１１ｋｐ、約１２ｋｐ、約１３ｋｐ、約１４ｋｐ、約１５ｋｐ、約１６ｋｐ、約１７ｋｐ、約１８ｋｐ、約１９ｋｐ、約２０ｋｐ、またはこれらの中の任意の中間値である。
【０２１６】
特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、１日１回または２回の投与に好適である。特定の実施形態では、本開示の胃保持性組成物は、摂食および／または絶食条件下で、活性医薬品の約１２〜２４時間の期間にわたる延長放出を提供する。
【０２１７】
特定の実施形態では、本開示の胃保持性剤形は、約３０分（またはそれ以下）でヒトの幽門括約筋を通過することを防止するサイズまで剤形を拡大する高引張強度および弾性を有する急速に拡大する膜、ならびに流体の吸収（ｉｍｂｉｂｉｔｉｏｎ）および吸収（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）で膨張し、薬物の制御された持続放出をもたらす膜に囲まれた少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含む多層錠剤コアを含む。
【０２１８】
上述のように、特定の実施形態では、多層錠剤コアは、酸性環境、例えば胃液中でＣ０２を生成するガス生成剤（複数可）、例えば、炭酸塩および重炭酸塩を含む。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、例えば、胃ｐＨから独立した水性環境において炭酸塩／重炭酸塩と反応し、Ｃ０２ガスを生成する有機酸および／または無機酸をさらに含む。特定の実施形態では、ガス生成剤は、個体の摂食または絶食状態とは無関係にＣ０２を生成する。特定の実施形態では、膜は、少なくとも１つの可塑剤の存在のために非常に弾性／可撓性であり、生成されたＣ０２ガスからの膜上の外側圧力で急速に拡大する。特定の実施形態では、本開示の剤形は、約２００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中、１５ｒｐｍで、回転ボトル法を使用して測定すると、約３０分で少なくとも約５０％の体積増加、約２時間で少なくとも約１５０％の体積増加、および約４時間で少なくとも約２５０％の体積増加を示す。特定の実施形態では、剤形は、約４時間〜約１４時間で２５０％の体積増加を示す。特定の実施形態では、多層錠剤コアの膨張速度は、多層錠剤コアが拡大膜とともに膨張するように、膜の拡大速度と同期される。特定の実施形態では、錠剤コアは、膨張したコア内のプル層が拡大膜内のオリフィスに面し、オリフィスを通して薬物放出を提供するような速度で膨張する。特定の実施形態では、膜拡大は、剤形の初期の急速な拡大を引き起こし、膜内の膨張性多層錠剤コアは、拡大膜を支持する。
【０２１９】
特定の実施形態では、拡大剤形は、約１６時間以下で約２００％体積増加に戻り、約１８時間以下で約１５０％体積増加に戻る。特定の実施形態では、剤形は、錠剤コアからの薬物および賦形剤の放出、ならびに膜を通るＣ０２の周囲環境への流出に起因して絞り出すことができる。
【０２２０】
特定の実施形態では、多層錠剤コアは、拡大透過性または半透過性弾性膜を支持することができるサイズまで膨張する。特定の実施形態では、オリフィスを含む透過性または半透過性弾性膜は、多層錠剤コアを長期間、膨張状態で無傷に維持し、投与は、薬物の長期間、例えば、１０〜２４時間の延長放出をもたらす。特定の実施形態では、Ｃ０２の生成速度および膜の拡大速度は、膜透過性の増加とともに増強される。特定の実施形態では、膜の拡大は、錠剤コアの膨張よりも速い。膜および錠剤コアの膨張におけるそのような時間差は、生成されたＣ０２を収容するために錠剤コアと膜との間の空き空間をもたらし、これは、剤形を長期間膨張状態に維持し、胃滞留時間を増強する。
【０２２１】
特定の実施形態では、本開示の胃保持性剤形は、上部ＧＩ管において部位特異的吸収を示す中程度の可溶性および／または難溶性の薬物の延長放出を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃保持性剤形は、上部ＧＩ管において部位特異的吸収を示す高可溶性の薬物、例えばピリドスチグミンの延長放出を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃保持性剤形は、ＧＩ管において部位特異的吸収を示す中程度の可溶性の薬物、例えばカルビドパおよびレボドパを含む。特定の実施形態では、本開示の胃保持性剤形は、その胃滞留時間を延長することによって、中程度の可溶性および難溶性の薬物のバイオアベイラビリティを改善し、その結果、薬物は、薬物が依然として剤形にある状態でＧＩ管の下部に到達することなく、それらの吸収（または作用）部位の近傍に、制御された速度で長期間放出される。
【０２２２】
本開示は、最大の治療的利益のために近位ＧＩ管における標的薬物放出を必要とする、任意のレベルの溶解性を有する薬物を含む、高、中、または低薬物ローディング能力を有する延長放出、または即時放出と延長放出の組み合わせの浮遊胃保持性薬物製剤を提供する。本開示は、高弾性および引張強度を有する透過性または半透過性膜と、透過性または半透過性膜に囲まれた多層錠剤コアとを含む急速に拡大する胃保持性剤形を提供し、錠剤コアは、少なくとも１つのガス生成剤および膨張性親水性ポリマーを含み、約３０分未満の浮遊遅延時間で剤形の浮遊を提供し、用量ダンピングを防止し、薬物完全回収後の剤形の排出を確実にする。本開示は、約１０時間〜約２４時間の制御放出を提供するのに適した自己調節性の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性剤形を提供する。
【０２２３】
本開示の胃保持性組成物は、長期間にわたって活性医薬品のバイオアベイラビリティを失うことなく、長期間にわたって延長放出プロファイル、または即時放出プロファイルおよび延長放出プロファイルの組み合わせで活性医薬品を好都合に放出することができる。胃の保持は、主に膨張および浮遊機構に依存するため、膨張挙動は、重量的膨張（水の取り込み）および体積的膨張（サイズ増加）の観点から評価された。図３は、試験製剤の膨張動態（体積）を示す。重炭酸ナトリウムおよび／または炭酸カルシウムと含まれる酸および／またはＳＧＦとの反応によって生成されたｉｎ  ｓｉｔｕで生成した二酸化炭素の捕捉として、浮遊遅延時間も測定した（図２）。加えて、そのような力の効果のより高い識別をもたらす、剪断力に耐える錠剤の能力の複数の試験も利用した：１００ｒｐｍでのカスタムバスケット法（図４）、１５ｒｐｍでの回転ボトル法（図５）、および２５ｄｐｍでのＢｉｏｄｉｓ往復運動シリンダ法（図６および７）。
【０２２４】
これらの特性を測定するための試験手順を以下の実施例に記載する。本開示は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、本明細書に記載されるものに加えて、本開示の様々な修正が前述の説明から当業者には明白であろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
【実施例】
【０２２５】
本開示の詳細な説明は、以下の実施例によってさらに例示され、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の変形形態および均等物は、本開示、図面、および本明細書の特許請求の範囲に照らして、当業者には明白であろう。
【０２２６】
実施例１：レボドパ／カルビドパ錠剤の調製
本実施例は、表１および表２に概説されるような、延長放出のレボドパ／カルビドパ錠剤の様々な製剤を提供する。１１種類の錠剤を調製した。
【表１】
2021524477.tif 000003
【表２】
2021524477.tif 000004
2021524477.tif 000005
【０２２７】
錠剤１〜４および錠剤１２は、１００ｍｇの重炭酸ナトリウムおよび２５ｍｇの炭酸カルシウムを含み、錠剤５〜１１は、５０ｍｇの重炭酸ナトリウムおよび７５ｍｇの炭酸カルシウムを含む。さらに、錠剤１〜４および錠剤１２は５０ｍｇのコハク酸を含み、錠剤５、６、および１１は１２５ｍｇのコハク酸を含み、錠剤７および８は７５ｍｇのコハク酸を含み、錠剤９および１０は１００ｍｇのコハク酸を含む。錠剤を、以下の一般手順に従って作製した。
【０２２８】
製造手順：
Ａ．プル層ブレンド：
レボドパ、カルビドパ、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ８０、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ３０３、コハク酸、ａ−トコフェロール、およびヒドロキシプロピルセルロースをＣＤ／ＬＤ顆粒に湿潤造粒し、得られた顆粒を乾燥させ、粉砕し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、均一なプル層ブレンドを得た。
【０２２９】
Ｂ．プッシュ層ブレンド：
ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ６０、塩化ナトリウム、レッド顔料ブレンド、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、均一なプッシュ層ブレンドを得た。
【０２３０】
Ｃ．二層錠剤コア：
ステップＡからのプル層ブレンドおよびステップＢからのプッシュ層ブレンドを、好適な錠剤プレスを使用して、二層錠剤コア内に水平にプレスした。
【０２３１】
Ｄ．コーティングシステム：
ステップＣからの二重層錠剤コアを、穿孔パンコーターを使用して、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリアを含むシールコート、ならびにクエン酸トリエチル、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、およびタルクを含む機能性コートでコーティングした。
【０２３２】
Ｅ．レーザー穴のドリル加工：
プル層と流体連通しているレーザー穴を、ステップＤからコーティングシステム内にドリル加工した（化粧コートおよび最終コートを除く、すなわち、それらのコートが適用される前に）。
【０２３３】
Ｆ．ＩＲ薬物層：
ステップＥからのレーザー穴をドリル加工された二層錠剤を、穿孔パンコーターを使用して、カルビドパ、レボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ａ−トコフェロール、およびコハク酸を含むＩＲ薬物層でコーティングした。
【０２３４】
Ｇ．オーバーコートと最終コート：
ステップＥからのレーザー穴をドリル加工された錠剤を、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンク／グリーン／ブルーを含む化粧コート、およびＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺ、クリアを含む最終コートでさらにコーティングした。ステップＦからのＩＲ薬物層を有する錠剤を、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩクリアを含むシールコート、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンク／グリーン／ブルーを含む化粧コート、およびＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺクリアを含む最終コートでさらにコーティングした。全てのコーティングは、穿孔パンコーターを使用して行った。
【０２３５】
実施例２：体積膨張の測定
錠剤体積を決定して、体積拡大を計算した。体積を計算するために、膨張した錠剤を、固定体積の溶解媒体を充填した測定メスシリンダ内に置き、１４時間の期間にわたって溶解媒体レベルの上昇を観察した。体積拡大率を、以下の式を使用して計算した。
【数１】
2021524477.tif 000006
Ｖｓは、膨張した錠剤の体積（特定の時点で）であり、Ｖｄは、乾燥錠剤（初期）の体積である。
【０２３６】
図３は、回転ボトル溶解法を使用して、１５ｒｐｍおよび３７℃の温度で、約２００ｍｌの約ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の錠剤１および錠剤２の体積膨張を比較する。錠剤２は、錠剤１（コーティングされていない錠剤コアの約１２重量％）よりも高いコーティング重量増加（コーティングされていない錠剤コアの約１５重量％）を含んだ。図３は、２０時間の期間にわたる錠剤１および錠剤２の錠剤体積増加を示す。この図は、錠剤が、１時間未満、例えば、約４５分で約１００％の体積増加を示すことを示す。
【０２３７】
図９は、回転ボトル溶解法を使用して、約１５ｒｐｍおよび３７℃の温度で、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸塩、クエン酸、および糖を含む水性媒体を含む軽食媒体中の約２００ｍｌ中の錠剤５（２４０ｍｇのレボドパ）および錠剤６（３２０ｍｇのレボドパ）の体積膨張を比較する。図９は、８時間の期間にわたる錠剤５および錠剤６の錠剤体積増加を示す。図は、錠剤が、約３時間で約１００％の体積増加を示すことを実証する。
【０２３８】
実施例３：浮動遅延時間の測定
錠剤が胃媒体中で浮遊するのに必要な時間は、浮遊への急速な進行が、胃からの剤形の偶発的な排出（脱出）の可能性を低減するため、胃保持の重要な尺度である。実施例１からの最終コーティング錠剤（錠剤１および２）を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ−Ｂｉｏｄｉｓ中の約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中に２５ｄｐｍで配置した。錠剤は、媒体の表面上に浮遊し始めるまで注意深く観察された。経過時間を記録し、浮遊遅延時間として報告した。
【０２３９】
図２は、ＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ−Ｂｉｏｄｉｓ往復運動シリンダを使用して、約２５ｄｐｍおよび約３７℃で、約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の錠剤１および錠剤２の浮遊遅延時間を比較する。錠剤２は、その機能性コートにおいて、錠剤１（コーティングされていない錠剤コアの約１２重量％）と比較して、高いコーティング重量増加（コーティングされていない錠剤コアの約１５重量％）を含んだ。図２は、錠剤が約１５分以下の浮遊遅延時間を示したことを実証する。
【０２４０】
実施例４：溶解プロファイルの測定
剤形からの薬物の溶解は、薬物の制御送達および延長送達を達成するための重要な尺度である。ｐＨ、緩衝液、および剪断力に関して異なる生理学的および流体力学的条件の効果を評価するために、異なる条件を使用して溶解研究を行った。米国薬局方（ＵＳＰ）は、開発および品質管理の目的のために、薬物製品のｉｎ  ｖｉｔｒｏ性能を測定するための標準化された溶解装置を確立している。これらの標準手順は、ｉｎ  ｖｉｖｏ吸収のための代替物としてｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解度を使用する。錠剤の浮遊性のため、バスケットをサンプルホルダーとして使用するＵＳＰ溶解装置Ｉを使用して、これらの錠剤からの薬物の放出を時間の関数として評価した。加えて、絶食および摂食状態における剪断条件の影響をシミュレートするために、回転ボトル溶解法、およびＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ−Ｂｉｏｄｉｓ往復運動シリンダ法を使用して溶解試験を行った。この目的のために使用される異なる溶解方法は、以下に記載される。
【０２４１】
ＵＳＰ溶解装置Ｉ（カスタムバスケット）：
カスタムサイズのバスケットを備えたＤｉｓｔｅｋ自動溶解装置を使用した。摂食条件をシミュレートするために溶解試験を約９００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で実施した。約１００ｒｐｍの回転速度を使用した。カルビドパ／レボドパ等の組み合わせ生成物の場合、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して薬物放出を測定した。薬物試料（５ｍＬ）を２、４、６、８、１０、１２、および１４時間の指定時間間隔で引き出し、ＨＰＬＣにより薬物含有量を測定した。図４は、ＵＳＰ溶解装置Ｉ−カスタムバスケットを使用した、約１００ｒｐｍでの、約９００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の錠剤１および錠剤２の溶解プロファイルを示す。図４は、個体の摂食状態をシミュレートする溶解媒体における、２時間後のレボドパの少なくとも約１０％の溶解を示す。
【０２４２】
回転ボトル法：
回転ボトル法を使用して、胃の高い剪断条件をシミュレートした。錠剤１および錠剤２を、約１０ｇのガラスビーズ（３ｍｍ）を含むガラスボトル中の約２００ｍｌの溶解媒体に入れた。ボトルを、約３７℃で維持された一定温度の水槽内に配置された装置の回転アーム内に固定した。ボトルを約１５ｒｐｍまたは約３０ｒｐｍの速度で回転させて、摂食状態の胃における異なる剪断条件の効果をシミュレートした。薬物試料（約５〜１０ｍｌ）を２時間、４時間、６時間、８時間、および１４時間の指定時間間隔で引き出し、放出された薬物含有量をＨＰＬＣを使用して測定した。図５は、回転ボトル法を使用した、約１５ｒｐｍでの、約２００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の錠剤１および錠剤２の溶解プロファイルを示す。図５は、個体の摂食状態をシミュレートする溶解媒体における、約２時間後のレボドパの少なくとも約１０％の溶解を示す。
【０２４３】
ＵＳＰ  ＩＩＩ（Ｂｉｏｄｉｓ往復シリンダ法）：
回転ボトル法の流体力学を異なる溶解媒体および撹拌速度に剤形を曝露するための施設と関連付ける往復運動シリンダ法を使用して、胃における高い剪断条件をシミュレートした。投与単位を、スクリーンを含むプラスチックキャップで両端を閉じたガラスチューブからなる内部シリンダに挿入した。内部シリンダは、溶解容器／外部シリンダ内で浸漬および反射運動（往復運動）を行った金属ロッドに接続された。アッセイ中の溶解媒体の体積の変化を回避するために、管上に抗蒸発システムを展開した。図６は、ＵＳＰ  ＩＩＩ−Ｂｉｏｄｉｓ往復運動シリンダを使用して、約５ｄｐｍおよび約３７℃で、約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の、錠剤１および錠剤２からのレボドパの溶解プロファイルを比較する。薬物試料を、２、４、６、８、および１４時間の指定時間間隔で引き出し、ＨＰＬＣを使用して薬物濃度を測定した。錠剤２は、その機能性コートに、錠剤１（コーティングされていない錠剤コアの約１２重量％）よりも高いコーティング重量増加（コーティングされていない錠剤コアの約１５重量％）を含んだ。図６は、個体の摂食状態をシミュレートする溶解媒体における、約１２０分後のレボドパの少なくとも約１５％の溶解を示す。
【０２４４】
図７は、ＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ−Ｂｉｏｄｉｓを使用した、１２時間の期間中、例えば、摂食状態、絶食状態、続いて後続の摂食状態（各状態を４時間）の胃状態をシミュレートする、錠剤１および錠剤２からのレボドパの環状溶解プロファイルを示す。図７は、２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の初期溶解、続いて２５０ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣ１中の溶解、および２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の最終溶解（各溶解期間は約４時間）を伴う環状溶解プロファイルを示す。錠剤２は、その機能性コートに、錠剤１（コーティングされていない錠剤コアの約１２重量％）よりも高いコーティング重量増加（コーティングされていない錠剤コアの約１５重量％）を含んだ。
【０２４５】
実施例５：０．００１Ｎ  ＨＣＬおよび１０ｍＭ  ＮａＣｌを含む溶解媒体における溶解プロファイルの測定
剤形からの薬物の溶解は、薬物の制御送達および延長送達を達成するための重要な尺度である。溶解試験は、１０ｍＭのＮａＣｌを有する０．００１Ｎ  ＨＣＬを含む溶解媒体を使用して行った。図８は、ＵＳＰ  Ｉ−カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍおよび約３７℃で、０．００１Ｎ  ＨＣ１中１０ｍＭのＮａＣｌを含む溶解媒体９００ｍｌ中の錠剤５（２４０ｍｇのレボドパ）および錠剤６（３２０ｍｇのレボドパ）からのレボドパの溶解プロファイルを比較する。薬物測定のための試料を、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、および２０時間の指定時間間隔で取り出し、ＨＰＬＣを使用して薬物濃度を測定した。図８は、約１２０分間におけるレボドパの約４０％の溶解を示す。
【０２４６】
実施例６：錠剤１および錠剤２のためのカルビドパおよびレボドパの経口バイオアベイラビリティ
錠剤１および錠剤２を使用して、本開示の自己調節性の浸透性浮遊胃保持性剤形のＰＫ性能を評価するために、摂食条件下で健康なボランティアにおいて単回用量の薬物動態（ＰＫ）研究を実施した。高脂肪、高カロリーの朝食条件下で、２４の正常な、健常な、成人の、ヒト対象において、非盲検の単回用量のクロスオーバー比較バイオアベイラビリティ研究を実施した。
【０２４７】
図１０は、レボドパの平均（ｎ＝２４）血漿濃度曲線を提供する。錠剤１および２を投与した２４人のボランティア全員において、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌのレボドパの治療濃度を約９時間の期間にわたって提供する延長放出が観察された。カルビドパおよびレボドパの薬物動態パラメータをそれぞれ表３および表４に要約する。
【表３】
2021524477.tif 000007
【表４】
2021524477.tif 000008
【０２４８】
この研究からのデータ（表３および４／図１０）は、本開示の自己調節性の浸透性浮遊胃保持性組成物（表１および２）が、薬物の約１２時間の期間にわたる延長放出を提供し、１日１回または２回の投与に適していることを実証する。錠剤１および２は、１日２回の投与計画および１２時間を超える延長放出プロファイルに基づいて、ベースラインからの「オフ」時間の割合を減少させるとともに、起床中に面倒なジスキネジアを伴わない「オン」時間の割合を増加させるために、他の非胃保持性製剤よりも重要な利点を有する。
【０２４９】
実施例７：錠剤５および６のためのカルビドパおよびレボドパの経口バイオアベイラビリティ
錠剤５および６を使用して、本開示の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性剤形のＰＫ性能を評価するために、摂食条件下で健康なボランティアにおいて単回用量の薬物動態（ＰＫ）研究を実施した。高脂肪、高カロリーの朝食条件下で、２４の正常な、健常な、成人の、ヒト対象において、非盲検、無作為化、単回投与、２回治療、一元配置クロスオーバー、比較バイオアベイラビリティ研究を実施した。
【０２５０】
レボドパのＰＫパラメータを、表５に要約する。
【表５】
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【０２５１】
この研究からのデータ（表５／図１１）は、本開示の経口浸透性制御放出性浮遊胃保持性組成物（錠剤５および６）が、錠剤１および２と比較して約３０％以上のバイオアベイラビリティを提供することを実証する。図１１は、レボドパの平均（ｎ＝２４）血漿濃度曲線を提供する。図１１は、錠剤５および６が、それぞれ、約７時間および約１０時間の期間にわたり、少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌのレボドパの延長放出を提供することを実証する。表５は、２４０ｍｇと３２０ｍｇとの間の錠剤強度の用量比例性をさらに示す。
【０２５２】
実施例８：胃保持性剤形の自己調節を示すＭＲＩ研究
錠剤５（ＣＤ／ＬＤ−６０ｍｇ／２４０ｍｇ、ＭＲＩ造影剤として黒色酸化鉄を含む延長放出錠剤）の非盲検、単回治療、単回周期、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）研究を、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍａｇｎｅｔｏｍ  Ｓｙｍｐｈｏｎｙ  １．５  Ｔｅｓｌａシステムを用いて行った。本試験は、摂食条件下で健康な成人対象において実施した。対象の胃および腸の腹部ＭＲＩスキャンを実施して、投与後８、１０、１２、１６、および２４時間（±３０分）の対象における錠剤の存在を確認した。錠剤は、黒酸化鉄の存在のため、胃の黒い斑点／穴として可視化された。図１２は、剤形を摂取する対象のうちの１つの胃および腸の投与後ＭＲＩスキャンを示す。図１２は、黒点が２４時間後に胃全体に広がることを示し、錠剤が投与後１６時間〜２４時間の間のある時点で崩壊することを示す。
【０２５３】
実施例９：リオチロニン延長放出錠剤、５０ｍｅｇの調製
本実施例は、表６に概説されるような延長放出リオチロニン錠剤の製剤を提供する。
【表６】
2021524477.tif 000010
【０２５４】
錠剤１３は、機能性コートの約１５％のコーティング重量増加を含み、錠剤１４は、機能性コートの約２０％のコーティング重量増加を含む。錠剤は、以下の製造手順に従って製造される。
【０２５５】
製造手順：
Ａ．プル層ブレンド：
リオチロニンナトリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびａ−トコフェロールを湿潤造粒し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ８０、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ３０３、コハク酸、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、均一なプル層ブレンドを得る。
【０２５６】
Ｂ．プッシュ層ブレンド：
ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ６０、塩化ナトリウム、レッド顔料、およびステアリン酸マグネシウムを、均一なプッシュ層ブレンドにブレンドした。
【０２５７】
Ｃ．二層錠剤コア：
ステップＡおよびＢからの２つの層は、二層錠剤コアを形成するために水平に押圧される。
【０２５８】
Ｄ．コーティングシステム：
ステップＣからの二重層錠剤を、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリアを含むシールコート、クエン酸トリエチルおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、およびタルクを含む機能性コート、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンクを含む化粧コート、ならびにＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺ、クリアを含む最終コートでコーティングする。
【０２５９】
Ｅ．レーザー穴のドリル加工：
プル層と流体連通しているレーザー穴は、コーティングシステム内にドリル加工される（上述のステップＤに記載した化粧コートおよび最終コートの適用前）。
【０２６０】
実施例１０：メタキサロン延長放出錠剤、４００ｍｇ
本実施例は、表７に概説されるような延長放出メタキサロン錠剤の製剤を提供する。
【表７】
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【０２６１】
錠剤１５は、機能性コートの約１５％のコーティング重量増加を含み、錠剤１６は、機能性コートの約１８％のコーティング重量増加を含む。錠剤は、以下の製造手順に従って製造される。
【０２６２】
製造手順：
Ａ．プル層ブレンド：
メタキソン、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ８０、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ３０３、コハク酸、ａ−トコフェロール、およびヒドロキシプロピルセルロースを湿式造粒し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、均一なプル層最終ブレンドを得る。
【０２６３】
Ｂ．プッシュ層ブレンド：
ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ６０、塩化ナトリウム、レッド顔料、およびステアリン酸マグネシウムを、均一なブレンドにブレンドした。
【０２６４】
Ｃ．二層錠剤コア：
ステップＡからのプル層ブレンドおよびステップＢからのプッシュ層ブレンドを、好適な錠剤プレスを使用して、二層錠剤コア内に水平にプレスする。
【０２６５】
Ｄ．コーティングシステム：
ステップＣからの二重層錠剤コアを、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリアを含むシールコート、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、クエン酸トリエチル、およびタルクを含む機能性コート、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンクを含む化粧コート、ならびにＯＰＡＤＲＹ  ＥＺクリアを含む最終コートでコーティングする。
【０２６６】
Ｅ．レーザー穴のドリル加工：
プル層と流体連通しているレーザー穴は、コーティングシステム内にドリル加工される（上述のステップＤに記載した化粧コートおよび最終コートの適用前）。
【０２６７】
実施例１１：延長放出のテトラサイクリン／アモキシシリン／アンピシリン／クリンダマイシン錠剤
本実施例は、表８の錠剤１７〜２０について概説されるような、延長放出のテトラサイクリン／アモキシシリン／アンピシリン／クリンダマイシン錠剤の製剤を提供する。
【表８】
2021524477.tif 000012
【０２６８】
製造手順：
Ａ．プル層ブレンド：
塩酸テトラサイクリン／クリンダマイシン／アンピシリン／アモキシシリン、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ７５０、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ６０、コハク酸、ａ−トコフェロール、およびヒドロキシプロピルセルロースを、ローラー圧縮を使用して乾燥造粒し、得られた顆粒を粉砕し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、均一なプル層最終ブレンドを得る。
【０２６９】
Ｂ．プッシュ層ブレンド：
ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ６０、塩化ナトリウム、レッド顔料、およびステアリン酸マグネシウムを、均一なブレンドにブレンドした。
【０２７０】
Ｃ．二層錠剤コア：
ステップＡからのプル層ブレンドおよびステップＢからのプッシュ層ブレンドを、好適な錠剤プレスを使用して、二層錠剤コア内に水平にプレスする。
【０２７１】
Ｄ．コーティングシステム：
ステップＣからの二重層錠剤コアを、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリアを含むシールコート、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、クエン酸トリエチル、およびタルクを含む機能性コート、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンクを含む化粧コート、ならびにＯＰＡＤＲＹ  ＥＺクリアを含む最終コートでコーティングする。
【０２７２】
Ｅ．レーザー穴のドリル加工：
プル層と流体連通しているレーザー穴は、コーティングシステム内にドリル加工される（上述のステップＤに記載した化粧コートおよび最終コートの適用前）。
【０２７３】
実施例１２：延長放出のドンペリドン／オダンセトロン／塩酸ラニチジン／塩酸メトホルミン錠剤
本実施例は、表９の錠剤２１〜２４について概説されているような、延長放出のドンペリドン／オダンセトロン／塩酸ラニチジン／塩酸メトホルミン錠剤の製剤を提供する。
【表９】
2021524477.tif 000013
【０２７４】
製造手順：
Ａ．プル層ブレンド：
ドンペリドン／オダンセトロン／塩酸ラニチジン／塩酸メトホルミン、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ８０、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ３０３、コハク酸、ａ−トコフェロール、およびヒドロキシプロピルセルロースを湿式造粒し、得られた顆粒を乾燥させ、粉砕し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、均一なプル層最終ブレンドを得る。
【０２７５】
Ｂ．プッシュ層ブレンド：
ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ６０、塩化ナトリウム、レッド顔料、およびステアリン酸マグネシウムを、均一なブレンドにブレンドした。
【０２７６】
Ｃ．二層錠剤コア：
ステップＡからのプル層ブレンドおよびステップＢからのプッシュ層ブレンドを、好適な錠剤プレスを使用して、二層錠剤コア内に水平にプレスする。
【０２７７】
Ｄ．コーティングシステム：
ステップＣからの二重層錠剤コアを、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリアを含むシールコート、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、クエン酸トリエチル、およびタルクを含む機能性コート、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンクを含む化粧コート、ならびにＯＰＡＤＲＹ  ＥＺクリアを含む最終コートでコーティングする。
【０２７８】
Ｅ．レーザー穴のドリル加工：
プル層と流体連通しているレーザー孔は、コーティングシステム内にドリル加工される（上述のステップＤに記載した化粧コートおよび最終コートの適用前）。
【０２７９】
実施例１３：延長放出のメトロニダゾール錠剤
本実施例は、表１０に概説されるような延長放出のメトロニダゾール錠剤の製剤を提供する。
【表１０】
2021524477.tif 000014
【０２８０】
製造手順：
Ａ．プル層ブレンド：
メトロニダゾール、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ８０、ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ３０３、コハク酸、ａ−トコフェロール、およびヒドロキシプロピルセルロースをホットメルト押出または湿式造粒によって造粒し、得られた顆粒を乾燥させ、粉砕し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、均一なプル層最終ブレンドを得る。
【０２８１】
Ｂ．プッシュ層ブレンド：
ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ  ６０、塩化ナトリウム、レッド顔料、およびステアリン酸マグネシウムを、均一なブレンドにブレンドした。
【０２８２】
Ｃ．二層錠剤コア：
ステップＡからのプル層ブレンドおよびステップＢからのプッシュ層ブレンドを、好適な錠剤プレスを使用して、二層錠剤コア内に水平にプレスする。
【０２８３】
Ｄ．コーティングシステム：
ステップＣからの二重層錠剤コアを、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリアを含むシールコート、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、クエン酸トリエチル、およびタルクを含む機能性コート、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンクを含む化粧コート、ならびにＯＰＡＤＲＹ  ＥＺクリアを含む最終コートでコーティングする。
【０２８４】
Ｅ．レーザー穴のドリル加工：
プル層と流体連通しているレーザー穴は、コーティングシステム内にドリル加工される（上述のステップＤに記載した化粧コートおよび最終コートの適用前）。
＊  ＊  ＊
【０２８５】
本開示は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、本明細書に記載されるものに加えて、本開示の様々な修正が前述の説明から当業者には明白であろう。さらに、本開示の範囲は、本明細書に記載されるプロセス、機械、製造、物質の組成物、手段、方法、およびステップの特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。当業者であれば、現在開示されている主題、プロセス、機械、製造、物質の組成物、手段、方法、またはステップの開示から、本明細書に記載される対応する実施形態が現在開示されている主題に従って利用され得るため、実質的に同じ機能を実行するか、または実質的に同じ結果を達成する、現在存在するか、または後日開発されるものを容易に理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、その範囲内に、そのようなプロセス、機械、製造、物質の組成物、手段、方法、またはステップを含むことが意図される。
【０２８６】
特許、特許出願、刊行物、製品説明、およびプロトコールは、本出願を通じて引用され、これらの開示は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年3月15日(2021.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
浸透性浮遊胃保持性剤形であって、
ａ）（ｉ）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびに（ｉｉ）プッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、且つ前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記透過性膜が、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（１：２：０．２）のコポリマーならびに少なくとも１つの可塑剤を含み、
前記可塑剤は、前記コポリマーの約１０〜２５重量％の量で存在し、
前記ガス生成剤が、前記プル層の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在し、
前記透過性弾性膜内の前記オリフィスが、前記プル層と流体連通しており、ならびに、
胃状態をシミュレートする溶解媒体と接触したときに、約６０分以下で膨張して、ヒトの幽門括約筋を通過することを防止する膨張状態になり、前記活性医薬品の少なくとも約８０％が放出された後、完全に空にするために崩壊し／絞り出し、幽門括約筋を通過する、剤形。
【請求項２】
浸透性浮遊胃保持性剤形であって、
ａ）（ｉ）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびに（ｉｉ）プッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、且つ前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記透過性膜が、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（１：２：０．２）のコポリマーならびに少なくとも１つの可塑剤を含み、
前記可塑剤は、前記コポリマーの約１０〜２５重量％の量で存在し、
前記ガス生成剤が、前記プル層の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在し、
ｐＨ４．５の酢酸緩衝液を含む溶解媒体と接触したときに、１５ｒｐｍおよび３７℃の温度で回転ボトル溶解法を使用して測定された、約１時間未満で約１００％の体積増加を示す、剤形。
【請求項３】
浸透性浮遊胃保持性剤形であって、
ａ）（ｉ）活性医薬品、酸、およびガス生成剤を含むプル層ならびに（ｉｉ）プッシュ層を含む多層コアと、
ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、且つ前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と、を含み、
前記透過性膜が、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（１：２：０．２）のコポリマーならびに少なくとも１つの可塑剤を含み、
前記可塑剤は、前記コポリマーの約１０〜２５重量％の量で存在し、
前記ガス生成剤が、前記プル層の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在し、
前記透過性弾性膜内の前記オリフィスが、前記プル層と流体連通しており、ならびに、
胃状態をシミュレートする溶解媒体と接触すると、約６０分以下で浮遊する、剤形。
【請求項４】
前記プル層および前記プッシュ層の両方が、膨張性水溶性親水性ポリマーを含み、
前記プッシュ層中の前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、６００，０００以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドであり、
前記プル層中の前記膨張性水溶性親水性ポリマーが、１，０００，０００以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
前記酸が、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
前記ガス生成剤が、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
前記プッシュ層が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、ラクトースとスクロースの組み合わせ、ラクトースとデキストロースの組み合わせ、スクロース、デキストロース、マンニトール、リン酸二水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせを含む群から選択される浸透原をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤形。
【国際調査報告】
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