(57)【要約】  本発明は、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の経口投与のための処方物及びこのような処方物を作製する方法及びこのような処方物を使用した処置の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体と、（ｉｉ）ケノデオキシコール酸ナトリウムと、を含む、経口投与用の医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体と、（ｉｉ）没食子酸プロピルと、を含む、経口投与用の医薬組成物。
【請求項３】
ケノデオキシコール酸ナトリウムをさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が１５０：１〜１：４である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が１４５：１である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が２９：１である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が１４：１である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が６．５：１である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が４：１である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が２：１である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が１：１である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が２：１〜１：４である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率が１：２である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ケノデオキシコール酸ナトリウムの量が約１ｍｇ〜約１５００ｍｇである、請求項１又は３〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ケノデオキシコール酸ナトリウムの量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ケノデオキシコール酸ナトリウムの量が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ケノデオキシコール酸ナトリウムの量が、約５０ｍｇ、約６５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ又は約２９９ｍｇである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ケノデオキシコール酸ナトリウムの量が約１００ｍｇである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ケノデオキシコール酸ナトリウムが前記医薬組成物の約１５重量％〜約２５重量％である、請求項１又は３〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ケノデオキシコール酸ナトリウムが前記医薬組成物の約２０重量％〜約２１重量％である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ケノデオキシコール酸ナトリウムが前記医薬組成物の約１５重量％〜約６５重量％であり、任意選択によりケノデオキシコール酸ナトリウムが前記医薬組成物の約３０重量％〜約６５重量％である、請求項１又は３〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
没食子酸プロピルの量が約１ｍｇ〜約３０００ｍｇである、請求項２〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
没食子酸プロピルの量が約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
没食子酸プロピルの量が、約２ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
没食子酸プロピルの量が、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ又は約１６００ｍｇである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
没食子酸プロピルの量が約２００ｍｇである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
没食子酸プロピルが、前記医薬組成物の約４５重量％〜約５５重量％である、請求項２〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
没食子酸プロピルが、前記医薬組成物の約４０重量％〜約４１重量％である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が没食子酸プロピルを含まない、請求項１及び１４〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及びカプリン酸ナトリウムを含む、経口投与用の医薬組成物。
【請求項３１】
約３００ｍｇ〜約２４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
約３００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
約６００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
約９００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
約１２００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
約２４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１〜３６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量が約０．０６２５ｍｇ〜約３６ｍｇである、請求項１〜３６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量が約０．２５ｍｇ〜約３６ｍｇである、請求項１〜３６の何れか１項に記載の医薬組成物
【請求項４０】
前記ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量が約０．１２５ｍｇ、約４．５ｍｇ又は約３６ｍｇである、請求項１〜３６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ＧＬＰ−１ペプチド類似体が、前記医薬組成物の約０．２重量％〜約１０重量％である、請求項１〜３６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
電子提出した配列リストに対する参照
本願とともに提出したＡＳＣＩＩテキストファイルにおいて電子提出した配列リスト（名称ＯＲＰＥＰ−２００−ＰＳＰ＿ＳＴ２５＿ｕｐｄａｔｅ．ｔｘｔ；サイズ：１２．３８９バイト；及び作成日：２０１６年６月７日）の内容は、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の経口送達のための処方物及びそれを投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
治療用ペプチドは一般的に、静脈内又は皮下注射などの非経口経路により投与される。しかし、パレンタル（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与の結果、例えば針への恐怖により患者のコンプライアンスが不良になり得る。その一方、経口投与は、単純で便利な投与方式である。残念ながら、ペプチドの経口投与は、ペプチドが胃酸から及びプロテアーゼからの分解を受けやすいため困難である。タンパク質分解酵素は、消化管においてペプチドを分解し、この分解によりペプチドが不活性化し得る。ペプチドが消化管で吸収されにくいことからもペプチドの経口投与は困難である。ペプチドはサイズが大きいため、それらが腸粘膜層を横断し、タイトジャンクション上皮細胞層を横断するのが困難となっている。これらの難問は、経口投与されたペプチドのバイオアベイラビリティ不良及び薬物動態学的（ｐＫ）薬物プロファイルの変動性が非常に高いことにつながる。
【０００４】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）ペプチド類似体は、２型糖尿病の処置において有効性を示している。しかし、これらは現在、非経口投与を介してのみ利用可能である。従って、有効で薬物動態学的変動性が限定的である臨床的に意義のあるバイオアベイラビリティを有するＧＬＰ−１ペプチドの経口投与が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ＧＬＰ−１ペプチド類似体などのペプチドは一般に、経口投与時に全身循環に行かない大きな両親媒性分子である。全身曝露を達成するために、本発明は、それらの最適な吸収部位でペプチドを標的化し、ペプチド及び透過促進剤ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの組み合わせを含有する賦形剤の溶解度を改善する処方構成成分を使用して吸収を促進する。本発明はまた、吸収部位を理解し、吸収改善のための賦形剤、透過促進剤及びｐＨ改変剤を使用してペプチドの溶解度を改善することを含むアプローチを通じてＧＬＰ−１ペプチド類似体を経口送達するための方法も提供する。
【０００６】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及び（ｉｉ）ケノデオキシコール酸ナトリウムを含む。
【０００７】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及び（ｉｉ）没食子酸プロピルを含む。
【０００８】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、ケノデオキシコール酸ナトリウムをさらに含む。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１５０：１〜１：４である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１４５：１である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は２９：１である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１４：１である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は６．５：１である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は４：１である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は２：１である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１：１である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は２：１〜１：４である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１：２である。
【０００９】
ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１ｍｇ〜約１５００ｍｇである。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇである。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約５０ｍｇ、約６５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ又は約２９９ｍｇである。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇである。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本医薬組成物の約１５重量％〜約２５重量％である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本医薬組成物の約２０重量％〜約２１重量％である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本医薬組成物の約１５重量％〜約６５重量％である。ある一定の実施形態において、ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本医薬組成物の約３０重量％〜約６５重量％である。
【００１０】
ある一定の実施形態において、没食子酸プロピルの量は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇである。ある一定の実施形態において、没食子酸プロピルの量は、約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである。ある一定の実施形態において、没食子酸プロピルの量は、約２ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇである。ある一定の実施形態において、没食子酸プロピルの量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ又は約１６００ｍｇである。ある一定の実施形態において、没食子酸プロピルの量は、約２００ｍｇである。ある一定の実施形態において、没食子酸プロピルは、本医薬組成物の約４５重量％〜約５５重量％である。ある一定の実施形態において、没食子酸プロピルは、本医薬組成物の約４０重量％〜約４１重量％である。
【００１１】
ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、没食子酸プロピルを含まない。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はｐＨ改変剤をさらに含む。
【００１２】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はトリス塩基をさらに含む。ある一定の実施形態において、トリス塩基の量は最大３００ｍｇである。ある一定の実施形態において、トリス塩基の量は、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇである。ある一定の実施形態において、トリス塩基の量は、約３６ｍｇ〜約３７ｍｇである。ある一定の実施形態において、トリス塩基は、本医薬組成物の約５重量％〜約１０重量％である。ある一定の実施形態において、トリス塩基は、本医薬組成物の約７重量％〜約８重量％である。
【００１３】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はｐＨ改変剤を含まない。
【００１４】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はトリス塩基を含まない。
【００１５】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、腸溶コーティング、例えば約５〜約７．５のｐＨで溶解する腸溶コーティング、約５．５以上のｐＨで溶解する腸溶コーティング又は約７．０以上のｐＨで溶解する腸溶コーティングを含む。
【００１６】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は生体付着剤をさらに含む。
【００１７】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、架橋ポリアクリル系ポリマーをさらに含む。ある一定の実施形態において、架橋ポリアクリル系ポリマーは、粉末形態又は顆粒形態である。
【００１８】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）をさらに含む。
【００１９】
ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約１ｍｇ〜約２ｍｇである。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約４ｍｇ〜約５ｍｇである。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約１４ｍｇ〜約１５ｍｇである。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約４８ｍｇ〜約４９ｍｇである。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約０．３重量％〜約１０重量％である。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約０．３重量％〜約３重量％である。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％である。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約０．３重量％、約１重量％、約３重量％又は約１０重量％である。ある一定の実施形態において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約０．３重量％、約０．９重量％又は約１．２重量％である。
【００２０】
ある一定の実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇである。ある一定の実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量は、約４ｍｇ〜約５ｍｇである。ある一定の実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量は、約４８ｍｇ〜約４９ｍｇである。ある一定の実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇは、本医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％である。
【００２１】
ある一定の実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐである。ある一定の実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの量は、約１ｍｇ〜約２ｍｇである。ある一定の実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの量は、約１４ｍｇ〜約１５ｍｇである。ある一定の実施形態において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐは、本医薬組成物の約０．３重量％〜約３重量％である。
【００２２】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、生体付着剤を含まない。
【００２３】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、架橋ポリアクリル系ポリマーを含まない。
【００２４】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、腸溶コーティングをさらに含む。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、メタクリル酸コポリマーをさらに含む。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）をさらに含む。ある一定の実施形態において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の量は、約１０ｍｇ〜約６５ｍｇである。ある一定の実施形態において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の量は、約６１ｍｇ〜約６２ｍｇである。ある一定の実施形態において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の量は、約１０ｍｇ〜約５３ｍｇである。ある一定の実施形態において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、本医薬組成物の約５重量％〜約１５重量％である。
【００２５】
ある一定の実施形態において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）はｐＨ５．５以上で溶解する。
【００２６】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は増量剤をさらに含む。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は希釈剤をさらに含む。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はマンニトールをさらに含む。ある一定の実施形態において、増量剤、希釈剤又はマンニトールの量は、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇである。ある一定の実施形態において、増量剤、希釈剤又はマンニトールの量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇである。ある一定の実施形態において、増量剤、希釈剤又はマンニトールの量は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。ある一定の実施形態において、増量剤、希釈剤又はマンニトールは、本医薬組成物の約５重量％〜約３０重量％である。ある一定の実施形態において、増量剤、希釈剤又はマンニトールは、本医薬組成物の約５重量％〜約２０重量％である。ある一定の実施形態において、増量剤、希釈剤又はマンニトールは、本医薬組成物の約１０重量％〜約２０重量％である。ある一定の実施形態において、増量剤、希釈剤又はマンニトールは、本医薬組成物の約１５重量％〜約３０重量％である。
【００２７】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は崩壊剤をさらに含む。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はクロスポビドンをさらに含む。ある一定の実施形態において、崩壊剤又はクロスポビドンの量は、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇである。ある一定の実施形態において、崩壊剤又はクロスポビドンの量は、約２８ｍｇ〜約２９ｍｇである。ある一定の実施形態において、崩壊剤又はクロスポビドンは、本医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％である。ある一定の実施形態において、崩壊剤又はクロスポビドンは、本医薬組成物の約５重量％〜約６重量％である。
【００２８】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は流動促進剤をさらに含む。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、ヒュームド・シリカをさらに含む。ある一定の実施形態において、流動促進剤又はヒュームド・シリカの量は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。ある一定の実施形態において、流動促進剤又はヒュームド・シリカの量は、約４ｍｇ〜約５ｍｇである。ある一定の実施形態において、流動促進剤又はヒュームド・シリカは本医薬組成物の約１重量％である。
【００２９】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は滑沢剤をさらに含む。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。ある一定の実施形態において、滑沢剤又はフマル酸ステアリルナトリウムの量は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇである。ある一定の実施形態において、滑沢剤又はフマル酸ステアリルナトリウムの量は、約２４ｍｇ〜約２５ｍｇである。ある一定の実施形態において、滑沢剤又はフマル酸ステアリルナトリウムは本医薬組成物の約５重量％である。
【００３０】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はカプリン酸ナトリウムをさらに含む。ある一定の実施形態において、本組成物は、約３００ｍｇ〜約２４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。ある一定の実施形態において、本組成物は、約３００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。ある一定の実施形態において、本組成物は、約６００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。ある一定の実施形態において、本組成物は、約９００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。ある一定の実施形態において、本組成物は、約１２００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。ある一定の実施形態において、本組成物は、約２４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。
【００３１】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及びナトリウムＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリラート（ＳＮＡＣ）を含む。
【００３２】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及びカプリン酸ナトリウムを含む。
【００３３】
本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量は、約０．０６２５ｍｇ〜約３６ｍｇである。本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量は、約０．２５ｍｇ〜約３６ｍｇである。本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量は、約０．１２５ｍｇ、約４．５ｍｇ又は約３６ｍｇである。本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は本医薬組成物の約０．２重量％〜約１０重量％である。
【００３４】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約１ｍｇ〜約１５００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ没食子酸プロピル及び（ｉｖ）０〜約３００ｍｇトリス塩基を含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、生体付着剤及び／又は腸溶コーティングをさらに含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、マンニトール、クロスポビドン、ヒュームド・シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、架橋ポリアクリル酸ポリマー及び／又はメタクリル酸コポリマーをさらに含む。
【００３５】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、ｉ）約０．１％〜約１０％のビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約１０％〜約３０％のケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約２０％〜約６０％の没食子酸プロピルを含む。
【００３６】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．１％〜約１０％のビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約１５％〜約２５％ケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約３０％〜約５０％没食子酸プロピルを含む。
【００３７】
ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、（ｉｖ）約５％〜約２０％マンニトール、（ｖ）０〜約１０％トリス塩基；（ｖｉ）約２％〜約１０％クロスポビドン、（ｖｉｉ）約０．５％〜約５％ヒュームド・シリカ及び／又は（ｖｉｉｉ）約１％〜約１５％フマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、約３％〜約１０％クロスポビドンを含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、約１％〜約５％ヒュームド・シリカを含む。
【００３８】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．２５６％〜約７．３６４％のビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約２０．５％ケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約４０．９％没食子酸プロピル、（ｉｖ）約６．８３３％〜約１８．９０３％マンニトール、（ｖ）０〜約７．８１５％トリス塩基；（ｖｉ）約５．８１％クロスポビドン、（ｖｉｉ）約１％ヒュームド・シリカ及び（ｖｉｉｉ）約２％〜約１０％フマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００３９】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．２５６％〜約７．３６４％のビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約２０．５％ケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約４０．９％没食子酸プロピル、（ｉｖ）約６．８３３％〜約１８．９０３％マンニトール、（ｖ）０〜約７．８１５％トリス塩基；（ｖｉ）約５．８１％クロスポビドン、（ｖｉｉ）約０．３％〜約１０％架橋ポリアクリル酸ポリマー、（ｖｉｉｉ）約１％ヒュームド・シリカ及び（ｉｘ）約２％〜約１０％フマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００４０】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ没食子酸プロピルを含む。
【００４１】
ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、（ｉｖ）約４０ｍｇ〜約１２５ｍｇマンニトール、（ｖ）０〜約４５ｍｇトリス塩基、（ｖｉ）約２５ｍｇ〜約３５ｍｇクロスポビドン、（ｖｉｉ）約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ及び（ｖｉｉｉ）約２０ｍｇ〜約３０ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。
【００４２】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約１．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ又は約３６ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約１００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約２００ｍｇ没食子酸プロピル、（ｉｖ）約９４．７ｍｇ、約８９．６ｍｇ又は約５１．８ｍｇマンニトール、（ｖ）０〜約３６．２ｍｇトリス塩基、（ｖｉ）約２８．４ｍｇクロスポビドン、（ｖｉｉ）約４．９ｍｇヒュームド・シリカ及び（ｖｉｉｉ）約２４．４ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００４３】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約１ｍｇ〜約１０ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ没食子酸プロピルを含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、（ｉｖ）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇマンニトール、（ｖ）０〜約５０ｍｇトリス塩基（ｖｉ）約１０ｍｇ〜約４５ｍｇクロスポビドン、（ｖｉｉ）約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ及び（ｖｉｉｉ）約５ｍｇ〜約２５ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。
【００４４】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約４．５ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約１００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約２００ｍｇ没食子酸プロピル、（ｉｖ）約１０１．８ｍｇ〜約１３８ｍｇ、約８８．１ｍｇ〜約１２４．３ｍｇ又は約７５ｍｇ又は１１．２ｍｇマンニトール、（ｖ）０〜約３６．２ｍｇトリス塩基、（ｖｉ）０ｍｇ、約１．５ｍｇ又は約１４．６ｍｇ架橋ポリアクリル酸ポリマー、（ｖｉｉ）約２８．４ｍｇクロスポビドン、（ｖｉｉｉ）約４．９ｍｇヒュームド・シリカ及び（ｉｘ）約１２．２ｍｇ又は２４．４ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００４５】
ある一定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約１〜約１５ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ没食子酸プロピルを含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ没食子酸プロピルを含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、マンニトール、トリス、ヒュームド・シリカ及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇマンニトール、０〜約５０ｍｇトリス塩基、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇクロスポビドン、約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ及び／又は約５ｍｇ〜約２５ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。ある一定の実施形態において、本医薬組成物は架橋ポリアクリル酸ポリマーをさらに含む。
【００４６】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。ある一定の実施形態において、腸溶コーティングはメタクリル酸コポリマーを含む。
【００４７】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、約１：２のケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率を含む。
【００４８】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はトリス塩基を含む。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物はトリス塩基を含まない。
【００４９】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、配列番号２〜１０若しくは１２〜１５の何れか１つ又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）を含むＧＬＰ−１ペプチド類似体を含む。ある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号２又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）を含む。ある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは、配列番号２及びその酢酸アンモニウム塩を含む。ある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは、配列番号２の酢酸アンモニウム塩を含む。
【００５０】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は固体剤型である。
【００５１】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、錠剤、硬カプセル又は軟カプセルの形態である。
【００５２】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、即時放出、腸溶コーティング、持続放出又は遅延放出組成物である。
【００５３】
本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は近位結腸で吸収される。本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は近位小腸領域で吸収される。本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は近位結腸及び近位小腸領域で吸収される。
【００５４】
本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、ヒトへの本医薬組成物の投与の結果、バイオアベイラビリティが約０．５％〜約３５％となる。
【００５５】
本明細書中で提供される医薬組成物のある一定の実施形態において、本医薬組成物の投与の結果、ｐＫ変動性が１００％以上、５０％以上、２５％以上を超えず、反復される毎日の投与時に低下している。
【００５６】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物の分解時間は、分解試験アッセイにおいて約５分〜約１００分である。
【００５７】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物の溶解時間は、溶解試験アッセイにおいて約１０分〜約５００分である。
【００５８】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物は、２グラム未満、１．５グラム未満、１．０グラム未満又は０．５グラム未満である。ある一定の実施形態において、医薬組成物は約４００ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００５９】
ある一定の実施形態において、血糖コントロールを改善する方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。
【００６０】
ある一定の実施形態において、高血糖又はインスリン放出不良により引き起こされるか又はそれを特徴とする疾患又は状態を処置又は予防する方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。
【００６１】
ある一定の実施形態において、糖尿病を処置又は予防する方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。ある一定の実施形態において、糖尿病は２型糖尿病である。
【００６２】
ある一定の実施形態において、体重を減少させる方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。
【００６３】
ある一定の実施形態において、体脂肪を減少させる方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。
【００６４】
ある一定の実施形態において、肥満を処置する方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。
【００６５】
ある一定の実施形態において、過剰体重により引き起こされるか又はそれを特徴とする疾患若しくは状態を処置若しくは予防する方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。
【００６６】
ある一定の実施形態において、体重を管理する方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。
【００６７】
ある一定の実施形態において、脂質酸化を増加させる方法は、それを必要とする対象に本明細書中で提供される医薬組成物を投与することを含む。
【００６８】
本明細書中で提供される方法のある一定の実施形態において、対象は糖尿病である。ある一定の実施形態において、糖尿病は２型糖尿病である。
【００６９】
本明細書中で提供される方法のある一定の実施形態において、対象の食欲を減退させる。
【００７０】
本明細書中で提供される方法のある一定の実施形態において、本医薬組成物は１日１回投与される。
【００７１】
本明細書中で提供される方法のある一定の実施形態において、対象はヒトである。
【００７２】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物を作製する方法は、ＧＬＰ−１ペプチド類似体、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルを組み合わせて経口医薬組成物にすることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１Ａ】図１Ａは、配列番号３に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、配列番号４に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、配列番号５に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、配列番号６に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｅ】図１Ｅは、配列番号７に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｆ】図１Ｆは、配列番号８に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｇ】図１Ｇは、配列番号９に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｈ】図１Ｈは、配列番号２（ＭＥＤＩ７２１９）に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｉ】図１Ｉは、配列番号１０に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｊ】図１Ｊは、セマグルチド（配列番号１１）に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｋ】図１Ｋは、配列番号１２に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｌ】図１Ｌは、配列番号１３に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｍ】図１Ｍは、配列番号１４に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図１Ｎ】図１Ｎは、配列番号１５に対する、化学構造、化学式及び分子量を示す。
【図２】図２は、（Ａ）パンクレアチンとの人工腸液の存在下でのＧＬＰ−１ペプチド類似体及びセマグルチドのインビトロ安定性及び（Ｂ）配列番号２（ＭＥＤＩ７２１９）、配列番号６及びセマグルチド（配列番号１１）に対するインビボ濃度対時間プロファイル（実施例６参照）を示す。
【図３】図３は、様々なｐＨでの没食子酸プロピル、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び配列番号２（ＭＥＤＩ７２１９）の溶解度を示す（実施例９参照）。
【図４】図４は、経口ＧＬＰ−１ペプチド類似体処方物の開発のために試験した錠剤調製法の代表的なフローチャートを示す（実施例２６参照）。
【図５】図５は、（Ａ）達成された硬度値及び錠剤の厚さに対するその関係、（Ｂ）達成された分解時間及び錠剤の厚さに対するその関係及び（Ｃ）非コーティング錠剤に対する典型的な溶解プロファイルを示す（実施例２６参照）。
【図６】図６は、２種類の１０ｍｇ活性医薬成分（ＡＰＩ）含量錠剤処方物：経口ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）カプセル中の錠剤及び酸耐性カプセル中の経口錠剤に対する濃度対時間プロファイルを示す（実施例１２参照）。
【図７】図７は、５ｍｇ及び１０ｍｇ活性医薬成分（ＡＰＩ）含量錠剤処方物についての、錠剤処方物に対する濃度対時間プロファイルを示す（実施例１２参照）。
【図８】図８は、第２のイヌ試験からの第３群（小腸）及び第４群（結腸）の錠剤処方物に対する濃度対時間プロファイルを示す（実施例１２参照）。
【図９】図９は、表７の第２群からの錠剤に対する反復投与設計を示す（実施例１４参照）。
【図１０】図１０は、第５日までの反復錠剤投与に対する配列番号２（ＭＥＤＩ７２１９）濃度を示す（実施例１４参照）。
【図１１】図１１は、代表的な錠剤組成物の溶解プロファイルを示す（実施例２５参照）。
【図１２】図１２は、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルを含有する腸溶コーティング錠剤に対する臨床処方設計スペース及び範囲を示す（実施例２４参照）。
【図１３】図１３は、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルを含有するさらなる腸溶コーティング錠剤に対する臨床処方設計スペース及び範囲を示す（実施例２４参照）。
【図１４】図１４は、カプリン酸ナトリウムを含有する腸溶コーティング錠剤に対する臨床処方設計スペース及び範囲を示す（実施例２８参照）。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
当然のことながら、本明細書中で示され、記載される特定の実施は例であり、本願の範囲を何ら限定するものではない。
【００７５】
本明細書中で言及される、公開特許、特許出願、ウェブサイト、会社名及び科学文献は、それらの全体において、それぞれが具体的且つ個々に参照により組み込まれることが示される場合と同程度まで、参照により本明細書によって組み込まれる。本明細書中で引用されるあらゆる参照及び本願の具体的な教示の間の矛盾は何れも、後者を優先して解決される。同様に、語句の当技術分野で理解される定義と本願で具体的に教示される語句の定義との間の矛盾は何れも、後者を優先して解決される。
【００７６】
Ｉ．定義
本明細書中で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容から別段の明らかな指示がない限り、具体的に、それらが指す用語の複数形も包含する。このような場合、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書中で交換可能に使用され得る。
【００７７】
「約」という用語は、本明細書中で、おおよそ又は大体の領域でおよそを意味するために使用される。「約」という用語が数字範囲と組み合わせて使用される場合、「約」は、示される数値を上回り、下回り、その境界を拡大することによってその範囲を修飾する。一般に、特に言及されない限り「約」という用語は、２０％の変動で述べられる値を上回る、及び下回る数値を修飾するために本明細書中で使用される。
【００７８】
さらに、「及び／又は」は、本明細書中で使用する場合、他のものを伴うか又は伴わない２つの指定の特性又は構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきものである。したがって、「及び／又は」という用語は、本明細書中で「Ａ及び／又はＢ」などの句で使用される場合、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）及び「Ｂ」（単独）を含むものとする。同様に、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」などの句で使用される場合、「及び／又は」という用語は、次の態様のそれぞれ：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）を包含するものとする。
【００７９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語とともに態様が本明細書中に記載されるときは如何なる場合も、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及び／又は「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語で記載される類似の態様も提供されることを理解されたい。特定のアミノ酸配列を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」ペプチドは、アミノ酸配列を含有するペプチドを指し、このペプチドは、さらなるアミノ酸又はアミノ酸配列に対する他の修飾を含有してもよいし、又は含有しなくてもよい。特定のアミノ酸配列「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」ペプチドは、そのアミノ酸配列のみを含有し、さらなるアミノ酸又はアミノ酸配列に対する他の修飾を含有しないペプチドを指す。特定のアミノ酸配列「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」アミノ酸配列を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」ペプチドは、アミノ酸配列を含有し、さらなるアミノ酸を含有しないペプチドを指すが、このペプチドは、アミノ酸配列に対する他の修飾を含み得る（例えばアシル部分又はパルミトイル部分）。
【００８０】
本明細書中で使用される技術及び科学用語は、別段の定めがない限り、本願が属する技術分野の通常の技術者により一般的に理解される意味を有する。本明細書中で当業者にとって公知の様々な方法及び材料について言及する。ペプチド合成の一般的原理を説明する標準的な参考書としては、Ｗ．Ｃ．Ｃｈａｎ及びＰ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ，「Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（２００４）が挙げられる。さらに、Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ  ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及びｔｈｅ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。
【００８１】
単位、接頭辞及び符号は、Ｓｙｓｔｅｍｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で受容される形態で記す。数値範囲は、範囲を定める数字を含む。別段の指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に、左から右に記載される。本明細書中で提供される見出しは本開示の様々な態様の制限ではなく、これは、全体として本明細書を参照することによって得られる。したがって、直下で定められる用語は、その全体において本明細書を参照することによってより完全に定められる。
【００８２】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」及び「タンパク質断片」という用語は、アミノ酸残基の２個以上のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用される。この用語は、１個以上のアミノ酸残基が、対応する天然アミノ酸の人工的な化学模倣物であるアミノ酸ポリマーに、並びに天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーに適用される。「ペプチド」という用語は、翻訳後又は合成後修飾、例えばグリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断又は非天然のアミノ酸による修飾が起こったペプチドをさらに含む。「ペプチド」は、半減期を延長させるためのＦｃドメイン又はアルブミンドメインなどのさらなる構成成分を含む融合ペプチドの一部であり得る。ペプチドは、本明細書中に記載のように、多くの異なる方法でも誘導体化され得る。
【００８３】
「アミノ酸」という用語は、天然及び合成アミノ酸、並びに天然アミノ酸と同様に機能する、アミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を指す。天然アミノ酸は、遺伝コードによりコードされるもの並びに後に修飾されるアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタメート及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然のアミノ酸と同じ基本的化学構造を有する化合物を指し、例えばアルファ炭素が水素、カルボキシル基、アミノ基及びＲ基に結合しており、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。このような類似体は、修飾Ｒ基（例えばノルロイシン）又は修飾ペプチド骨格を有し得るが、天然アミノ酸と同じ基本的化学構造を保持する。アミノ酸模倣物は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然アミノ酸と同様に機能する化学化合物を指す。「アミノ酸」及び「アミノ酸残基」という用語は全体で交換可能に使用される。
【００８４】
「単離される」という用語は、ペプチド又は核酸が一般に本開示に従う状態を指す。単離ペプチド及び単離核酸は、それらの天然の環境、又はこのような調製がインビトロ又はインビボで実施される組み換えＤＮＡ技術による場合にはそれらが調製される環境（例えば細胞培養）でそれらが一緒に見られる他のペプチド又は核酸など、それらが天然に付随する物質について不含であるか又は実質的に不含である。ペプチド及び核酸は、希釈剤又はアジュバントとともに処方され得、さらに実際的な目的のために単離され得−例えば本ペプチドは一般的に、免疫アッセイでの使用のためのマイクロタイタープレートをコーティングするために使用される場合、ゼラチン若しくは他の担体と混合され得るか、又は診断若しくは治療で使用される場合、薬学的に許容可能な担体若しくは希釈剤と混合される。
【００８５】
「組み換え」ペプチドは、組み換えＤＮＡ技術を介して作製されるペプチドを指す。宿主細胞中で発現される組み換え産生ペプチドは、分離されているか、分画化されているか又は何らかの適切な技術により部分的若しくは実質的に精製されているネイティブ又は組み換えポリペプチドであるので、本開示の目的に対して単離されているとみなされる。
【００８６】
「断片」、「類似体」、「誘導体」又は「変異体」という用語は、本明細書中で提供されるようなペプチドを指す場合、対応するネイティブペプチド、例えばＧＬＰ−１の少なくとも一部の活性を有するあらゆるペプチドを含む。本明細書中で使用する場合、「ＧＬＰ−１ペプチド類似体」という用語は、ＧＬＰ−１の少なくとも一部の活性、例えばＧＬＰ−１受容体に対する結合を有するペプチドを指す。「類似体」、「誘導体」又は「変異体」ペプチドは、化学的修飾、例えば主なペプチド鎖の合成後にさらなる化学的操作を含むものを含む、代謝安定性を改善しようとする化学的修飾を含有し得る。操作の例としては、ラクタム化、ジスルフィド架橋閉環、脂質付加及び／又はＰＥＧ付加が挙げられる。
【００８７】
「脂質修飾アミノ酸」及び「脂質付加アミノ酸」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、脂質部分連結がある、アミノ酸、一般的にはリジン又はシステインを指す。「脂質付加ポリペプチド」、「リポタンパク質」などの用語は、１個以上の脂質修飾アミノ酸を含むペプチド又はポリペプチドを指す。脂質、脂質部分及びリンカーの代表例は国際特許第２０１６／１９８５５５号パンフレット（たとえば図１を参照）に記載されている。
【００８８】
本明細書中で使用される場合、「タンパク質分解性分解」は、一般に酵素によるペプチド結合の加水分解により生じる、より小さいペプチド又はさらにアミノ酸へのペプチドの分解を意味する。「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、処置を必要とする対象への投与のための、例えば、薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とともに本明細書中で提供されるペプチド又はポリペプチドを含有する組成物を指す。
【００８９】
タンパク質分解性分解に対して「実質的に耐性」がある脂質付加ペプチドは、例えば、定められた時間にわたる、酵素が一般に活性である条件（例えば、適切なｐＨ、温度、他の環境条件）での酵素への曝露後、少なくとも約５０％がインタクトなままであり得る。本明細書中で提供される脂質付加ペプチドは、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも１２０時間、少なくとも１４４時間、少なくとも１６８時間、少なくとも１９２時間、少なくとも２１６時間、少なくとも２４０時間又は約３６時間〜約２４０時間、約４８時間〜２４０時間、約７２時間〜約２４０時間、約９６時間〜約２４０時間、約１２０時間〜約２４０時間、約１４４時間〜約２４０時間、約１６８時間〜約２４０時間、約１９２時間〜約２４０時間又は約２１６時間〜約２４０時間にわたり、実質的にタンパク質分解性分解に対して耐性があり得る。ある一定の実施形態において、定められた時間にわたる、酵素が一般に活性である条件での酵素への曝露後、少なくとも約６０％の脂質付加ペプチドがインタクトなままであり、例えば、定められた時間にわたる、酵素が一般に活性である条件での酵素への曝露後、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％又は少なくとも約１００％の脂質付加ペプチドがインタクトなままである。
【００９０】
「医薬組成物」という用語は、処置を必要とする対象、例えばヒト対象、への投与のための、例えば薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とともに本明細書中で提供されるＧＬＰ−１アゴニストペプチドを含有する組成物を指す。
【００９１】
「薬学的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なリスク／ベネフィット比と釣り合った、過剰な毒性又は他の合併症がない、ヒト及び動物の組織との接触に適切である組成物を指す。
【００９２】
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、脂質付加ペプチドの生物学的活性の有効性を妨害しない１つ以上の無毒性物質を指す。
【００９３】
「有効量」は、単回投与又は一連の投与の一部としての何れかでの対象へのその投与が処置に有効である、即ち疾患若しくは障害（若しくは１つ以上のその症状）の重症度を軽減する、このような疾患若しくは障害の１つ以上の症状を改善させる、このような疾患若しくは障害の進行を予防する、このような疾患若しくは障害の退行を引き起こす、又は別の治療の治療効果を促進若しくは向上させるための、本明細書中で提供されるペプチド又は処方物の量である。
【００９４】
「対象」という用語は、本明細書中で提供されるペプチドでの処置を必要とする、あらゆる対象、特に哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象としては、ヒト、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、クマ、乳牛、類人猿、サル、オランウータン及びチンパンジーなどが挙げられるが限定されない。ある態様において、対象はヒト対象である。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、「それを必要とする対象」は、例えば高血糖又はインスリン放出不良を引き起こすか又はそれを特徴とする状態がある対象、糖尿病（例えば２型糖尿病）である対象、体重若しくは体脂肪減少、体重若しくは体脂肪維持を促進すること、又は指定の期間にわたり体重増加を予防するか若しくは最小限に抑えることが所望される、肥満の対象又は肥満傾向がある対象を処置するためにそれが所望される個体を指す。
【００９６】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」などの用語は、診断された病的状態又は障害を治癒させ、及び／又はその進行を停止させる治療的手段を指す。「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」などの用語は、標的とされる病的状態又は障害の発現を予防及び／又は緩徐にする予防的若しくは防御的手段を指す。したがって、処置を必要とする者としては、疾患又は状態が既にある者が挙げられる。予防を必要とする者としては、疾患若しくは状態を有する傾向がある者及び疾患若しくは状態が予防されるべきである者が挙げられる。例えば過剰体重により引き起こされるか又はそれを特徴とする疾患又は状態を有する「患者を処置する」という句は、対象がその疾患又は状態により不快感に苦しむ及び／又は機能変化に苦しむことがなくなる程度まで、疾患又は状態の重症度を軽減することを指す。過剰体重により引き起こされるか又はそれを特徴とする疾患又は状態を「予防する」という句は、疾患若しくは状態に対する可能性を低下させること及び／又は疾患又は状態の発症を減少させること（例えば未処置患者と比較した場合の相対的な発生低下）を指す。
【００９７】
「重症度を軽減する」などの用語は、診断された病的状態又は障害の症状を緩徐にするか又は減少させる治療的手段を指す。例えば糖尿病の「重症度を軽減する」という句は、疾患の重症度を軽減すること（例えば未処置患者と比較した場合の症状の軽減又はグルコースコントロールの向上）を指す。
【００９８】
ＩＩ．ＧＬＰ−１ペプチド類似体
経口投与され得るＧＬＰ−１ペプチド類似体が本明細書中で提供される。ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、例えばＧＬＰ−１受容体に結合するなど、ＧＬＰ−１の少なくとも一部の活性を有するペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）のネイティブアミノ酸配列は、ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号１）である。
【００９９】
経口投与のための代表的なＧＬＰ−１ペプチド類似体は、国際公開第２０１５／０８６６８６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１９８５４４号パンフレットにおいて提供され、これらはそれぞれ、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体である。代表的なビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体を表１で提供する。
【０１０１】
【表１】
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【０１０２】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号３又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号３又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号４又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号４又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号５又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号５又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号６又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチド含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号６又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号７又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号７  その塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号８  その塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号８又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号９又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号９又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号２又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号２又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号１０又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号１０又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号１２又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号１２又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号１３又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号１３又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号１４又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号１５又はその塩（例えば酢酸アンモニウム塩）の脂質付加ペプチドからなる。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は合成ペプチドである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は脂質付加される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））はビス脂質付加される。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、２個の脂質付加されるリジンを含有する。脂質付加ペプチドを作製する方法は本明細書中でさらに記載される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、タンパク質分解性分解に対して実質的に耐性である。例えば、ある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、ＤＰＰ−ＩＶ、ネプリライシン、α−キモトリプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、トリプシン、エラスターゼ及び／又はペプシン分解に対して実質的に耐性である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、対応する非脂質付加ペプチドと比較した場合、少なくとも実質的に同じ受容体能を維持する。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、対応する非脂質付加ペプチドと比較した場合、同じ受容体選択性を少なくとも実質的に維持する。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、対応する非脂質付加ペプチドと比較した場合、同じ受容体能及び選択性を少なくとも実質的に維持する。
【０１１８】
ＧＬＰ−１ペプチド類似体の生物学的活性は、例えばペプチドの受容体（例えばＧＬＰ−１受容体）活性化能を試験することによって評価し得る。このような受容体のペプチド活性化の結果、機能活性アッセイにおいて測定され得るｃＡＭＰ第２メッセンジャーの下流蓄積が起こる。それ自体、ある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、ｃＡＭＰアッセイでのＥＣ５０により、２００ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、２５ｐＭ未満、２０ｐＭ未満、１５ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、５ｐＭ未満又は４ｐＭ未満のｃＡＭＰアッセイでのＥＣ５０により示されるようなＧＬＰ−１受容体でのインビトロ能を示す。ある一定の実施形態において、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１６／１９８５４４号パンフレットに記載のような一次アッセイを使用して、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、約３．９ｐＭのｃＡＭＰアッセイでのＥＣ５０により示されるようなＧＬＰ−１受容体でのインビトロ能を示す。ある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１６／１９８５４４号パンフレットに記載のようなＩＮＳ１ｅアッセイを使用して、約１１６ｐＭのｃＡＭＰアッセイのＥＣ５０により示されるようなＧＬＰ−１受容体でのインビトロ能を示す。
【０１１９】
ＩＩＩ．脂質付加ペプチドを調製する方法
ペプチドに脂質及び脂質部分を連結する様々な方法が公知であるが、脂質付加ペプチドを調製する少なくとも１つの代表的な方法を本明細書中で提供する。
【０１２０】
ある一定の実施形態において、脂質付加ペプチドは、ＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧＲレジンなどのＣ末端カルボキサミドとして調製され得る。ある一定の実施形態において、ＮＭＰ中でＨＣＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用し、無水酢酸及びピリジンの溶液で残存する官能基をキャッピングすることなどによって、アミノ酸（天然及び非天然の両方）が周囲温度でカップリングされ得る。このような方法において、周囲温度でＤＭＦ中のピペリジン（２０％ｖ／ｖ）を使用してＮ−Ｆｍｏｃ基を脱ブロック化し得、Ｃ末端残基がＮ−Ｂｏｃ−保護型、例えばＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ又はＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ又は同等物として組み込まれる。脂質付加の位置において、自動アセンブリ中にペプチド骨格にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｍｔ）−ＯＨが組み込まれ得、完了時に、１％ＴＦＡ、２％ＴＩＰＳ、ＤＣＭ（１０×１分、２０．０ｍＬ／ｇ）での合成レジンの処理によって、Ｍｍｔ保護基が手作業で、及び選択的に除去され得る。５％ＤＩＰＥＡ／ＮＭＰなどによって酸性化レジンを不活性化し得、ペプチド切断前に必要とされる場合、露出リジンアミノ官能基をアシル化するか、ＰＥＧ化するか、又は脂質付加する。
【０１２１】
適切な切断カクテルでの処理によって、レジン支持体から粗製ペプチドを切断し得る。ある一定の実施形態において、カクテルは、撹拌（周囲温度で３×１時間）を伴う、ＴＦＡ（９５％ｖ／ｖ）、ＴＩＰＳ（２．５％ｖ／ｖ）及び水（２．５％ｖ／ｖ）からなる。切断アリコートを合わせ、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、冷ジエチルエーテルの添加によって沈殿させ、遠心分離によって固形物を分離し得る。クロマトグラフィー精製前に、乾燥窒素流下で粗製ペプチドを乾燥させ、適切な水性緩衝液中で再構成し、ろ過し得る。
【０１２２】
酢酸／アセトニトリル／水（１：５：５０  ｖ／ｖ）の溶液中で粗製一脂質付加ペプチドを溶解し、ろ過し得る。２１０ｎｍでのＵＶ吸収により監視して、Ｖａｒｉａｎ  ＳＤ−１  ＰｒｅｐＳｔａｒバイナリポンプ系を用いて、３０分間にわたり、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ８−Ａ固定相（２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン）上で、水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）中１０〜７０％、１５〜８０％又は２０〜９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）の直線状の溶媒勾配で溶出させるなど、粗製ろ液をクロマトグラフィーにかけ得る。次いで、ペプチド含有分画をプールし、凍結（ドライアイス／アセトン）させ、凍結乾燥し得る。
【０１２３】
０．１Ｍ重炭酸アンモニウム溶液（１：５アセトニトリル／水ｖ／ｖ、ｐＨ８．０）などにおいて、粗製ビス脂質付加ペプチドを溶解させ、ろ過し得る。２１０ｎｍでのＵＶ吸収により監視して、Ｖａｒｉａｎ  ＳＤ−１  ＰｒｅｐＳｔａｒバイナリポンプ系を用いて、３０分間にわたり、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８固定相（１９．０×２５０ｍｍ、５ミクロン）上でＡに対して２０〜９０％Ｂの直線状の溶媒勾配で溶出させるなど、粗製ろ液をクロマトグラフィーにかけ得る。（Ａ＝水中０．１Ｍ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝１：２水／アセトニトリル中０．１Ｍ重炭酸アンモニウム）。次いで、ペプチド含有分画をプールし、凍結（ドライアイス／アセトン）させ、凍結乾燥し得る。
【０１２４】
ペプチド配列は、配列番号２で開示されるものなどのＧＬＰ−１類似体配列であり得る。脂質又は脂質部分は、Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）；Ｋ（ε−γＥ−パルミトイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−γＥ−ステアレート）；Ｋ（γＥ−パルミトイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアロイル）；Ｋ（ε−γＥ−ラウロイル）；Ｋ（ε−γＥ−γＥ−ラウロイル）；Ｋ（ε−γＥ−γＥ−γＥ−ラウロイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−ラウロイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ラウロイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ラウロイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−ラウロイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ラウロイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ラウロイル）；Ｋ（ε−γＥ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−γＥ−γＥ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−γＥ−γＥ−γＥ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−Ａｈｘ−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−１２−（４−カルボキシフェノキシ）ドデカノイル）；Ｋ（ε−γＥ−ステアロイル）；Ｋ（ε−γＥ−γＥ−ステアロイル）；Ｋ（ε−γＥ−γＥ−γＥ−ステアロイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−ステアロイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ステアロイル）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ステアロイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−ステアロイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアロイル）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアロイル）；Ｋ（ε−γＥ−ステアレート）；Ｋ（ε−γＥ−γＥ−ステアレート）；Ｋ（ε−γＥ−γＥ−γＥ−ステアレート）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−ステアレート）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ステアレート）；Ｋ（ε−Ａｈｘ−Ａｈｘ−Ａｈｘ−ステアレート）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−ステアレート）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアレート）；Ｋ（ε−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−（ＰＥＧ）２−ステアレート）及び何らかのそれらの組み合わせを含むが限定されない、本明細書中で開示される何らかのものなどであり得る。
【０１２５】
ＩＶ．合成ペプチドを調製する方法
合成ペプチド調製する方法も提供される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本方法は、適切には、置換のためのペプチド中の少なくとも１個のネイティブアミノ酸残基を同定することを含む。他の実施形態において、本方法、適切には、置換のためのペプチド中の少なくとも２個のネイティブアミノ酸残基を同定することを含む。次いで、同定されたネイティブアミノ酸残基をアルファ−メチル官能性アミノ酸で置換し得る。
【０１２７】
全体にわたり記載されるように、本明細書中で提供される方法によって調製される合成ペプチドは、適切には、置換を含まない対応する合成ペプチドと、実質的に同じ受容体効力及び一部の場合では選択性を維持するか、又は受容体効力及び一部の場合では選択性の上昇を示す。さらに、本明細書中に記載の方法に従い調製される合成ペプチドはまた、実質的にタンパク質分解性分解に対して耐性でもあり得る。
【０１２８】
適切には、本明細書中で提供される方法において、置換アルファ−メチル官能性アミノ酸は置換ネイティブアミノ酸残基に対応し、さらなる実施形態において、置換アルファ−メチル官能性アミノ酸は、置換ネイティブアミノ酸残基と同じクラスに対応する。
【０１２９】
さらなる実施形態において、置換アルファ−メチル官能性アミノ酸はアルファ−メチルフェニルアラニンであり得る。代表的な実施形態において、アルファ−メチルフェニルアラニンは、対応するネイティブアミノ酸に対して置換されるが、本方法のさらなる実施形態において、アルファ−メチルフェニルアラニンは、置換が起こっている同じネイティブアミノ酸に対応する必要はない。
【０１３０】
ある一定の実施形態において、本明細書中に記載の方法に従い調製される合成ペプチドは、ＤＰＰ−ＩＶ、ネプリライシン、α−キモトリプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、トリプシン、エラスターゼ及びペプシン分解のうち１つ以上に対して実質的に耐性があり得る。
【０１３１】
実施形態において、合成ペプチドは、ＮＯＶＡＳＹＮ（登録商標）ＴＧＲレジン上でＣ末端カルボキサミドとして調製され得る。ＮＭＰ中でＨＣＴＵ／ＤＩＰＥＡを使用し、無水酢酸及びピリジンの溶液で残存する官能基をキャッピングして、アミノ酸（天然及び非天然の両方）を周囲温度でカップリングさせ得る。Ｆｍｏｃは、適切には、周囲温度でＤＭＦ中のピペリジンを使用して脱ブロック化される。
【０１３２】
本明細書中に記載の場合、置換のためのペプチド中の少なくとも１個のネイティブアミノ酸残基を同定することは、適切には、酵素性切断を受け易い部位のアミノ酸を同定することを含む。酵素性切断を受け易い部位のアミノ酸を同定する代表的な方法は当技術分野で周知である。ある一定の実施形態において、酵素性切断を受け易い部位のアミノ酸を同定する方法は、適切には、所定の時間にわたり酵素が活性である条件下で（例えば、適切なｐＨ、緩衝液条件、温度など）、天然ペプチド（例えば野生型ペプチド）を単一酵素に曝露し、ペプチドの酵素性分解産物を測定することを含む。酵素性分解産物を測定するための代表的な方法としては、例えば逆相液体クロマトグラフィー−質量分析が挙げられる。
【０１３３】
プロテアーゼの溶液にペプチド溶液を添加し得る。適切には約３７℃でペプチド及び酵素を同時温置し得る。温置したペプチド−酵素混合物のアリコートを定期的に採取し、タンパク質分解活性を捕捉するために不活性化し、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって分析し得る。両方のＵＶ吸収（例えば２１０ｎｍ）によって、及び質量検出器（ＥＳＩ＋モード）を使用したイオン化によって、分析物を検出し得る。処理後にペプチドの酵素切断由来のペプチド性の種（断片）を分析し得、正確な切断位置を同定するために、それらの分子質量を使用し得る（各場合において切断し易い結合を強調する）。
【０１３４】
実施形態において、本方法は、合成ＧＬＰ−１ペプチド類似体を調製するために使用され得る。
【０１３５】
さらなる実施形態において、タンパク質分解に対して安定であるペプチドを調製する方法が提供される。適切には、このような方法は、ペプチドを１個以上のプロテアーゼに曝露し、タンパク質分解性切断を受け易い部位である少なくとも２個のネイティブアミノ酸残基を同定し、同定されたアミノ酸残基をアルファ−メチル官能性アミノ酸で置換することを含む。
【０１３６】
全体にわたり記載されるように、適切には、このような方法は、置換を含まない対応する合成ペプチドと、実質的に同じ受容体効力及び一部の場合では選択性を維持するか、又は受容体効力及び一部の場合では選択性の上昇を示す、合成ペプチドを提供する。さらなる実施形態において、本方法はまた、実質的にタンパク質分解性分解に対して耐性がある合成ペプチドも提供する。
【０１３７】
適切には、本明細書中で提供される方法において、置換アルファ−メチル官能性アミノ酸は、置換ネイティブアミノ酸残基に対応し、さらなる実施形態において、置換アルファ−メチル官能性アミノ酸は、置換ネイティブアミノ酸残基と同じクラスに対応する。
【０１３８】
またさらなる実施形態において、置換アルファ−メチル官能性アミノ酸は、アルファ−メチル官能性ヒスチジン、アルファ−メチル官能性アラニン、アルファ−メチル官能性イソロイシン、アルファ−メチル官能性アルギニン、アルファ−メチル官能性ロイシン、アルファ−メチル官能性アスパラギン、アルファ−メチル官能性リジン、アルファ−メチル官能性アスパラギン酸、アルファ−メチル官能性メチオニン、アルファ−メチル官能性システイン、アルファ−メチル官能性フェニルアラニン、アルファ−メチル官能性グルタミン酸、アルファ−メチル官能性スレオニン、アルファ−メチル官能性グルタミン、アルファ−メチル官能性トリプトファン、アルファ−メチル官能性グリシン、アルファ−メチル官能性バリン、アルファ−メチル官能性オルニチン、アルファ−メチル官能性プロリン、アルファ−メチル官能性セレノシステイン、アルファ−メチル官能性セリン及びアルファ−メチル官能性チロシンから選択され得る。
【０１３９】
さらなる実施形態において、置換アルファ−メチル官能性アミノ酸は、アルファ−メチルフェニルアラニン及び／又はアルファ−メチルリジンであり得る。代表的な実施形態において、アルファ−メチルフェニルアラニン及び／又はアルファ−メチルリジンは、対応するネイティブアミノ酸に対して置換され得るが、本方法のさらなる実施形態において、アルファ−メチルフェニルアラニン及び／又はアルファ−メチルリジンは、置換が起こっている同じネイティブアミノ酸に対応する必要はない。
【０１４０】
ある一定の実施形態において、本明細書中に記載の方法に従い調製される合成ペプチドは、ＤＰＰ−ＩＶ、ネプリライシン、α−キモトリプシン、プラスミン、トロンビン、カリクレイン、トリプシン、エラスターゼ及びペプシン分解のうち１つ以上に対して実質的に耐性があり得る。
【０１４１】
Ｖ．ＧＬＰ−１ペプチド類似体を含む処方物
ＧＬＰ−１ペプチド類似体の経口投与のための処方物が本明細書中で提供される。適切に、このような処方物は、本明細書中で記載のような脂質付加ペプチド（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））及び担体、例えば薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１４２】
本明細書中に記載のような経口処方物は、特定の剤型に対して処方され得る。最適な応答を提供するために投与計画を調整し得る。投与を容易にし、投与量を均一にするために単位剤型で組成物を処方することは有用であり得る。単位剤型は、本明細書中で使用する場合、処置しようとする対象に対する単位投与量として適した物理的に分離された単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体と一緒に治療効果を生じさせるために計算される脂質付加ペプチドの所定量を含有する。例えば、経口処方物は、約０．１〜約１００ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））の１回分の用量を含み得る。
【０１４３】
本経口処方物は、約０．０６２５〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約０．２５〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約０．５〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約１〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約３〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約６〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約９〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約１８〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、本経口処方物の約０．０１２８％〜約７．３６％であり得る。ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、本経口処方物の約０．０２５６％〜約７．３６％であり得る。
【０１４４】
本経口処方物は、約０．２５〜約１８ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約０．５〜約１８ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約１〜約１８ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約３〜約１８ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約６〜約１８ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約９〜約１８ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。
【０１４５】
本経口処方物は、約０．２５〜約９ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約０．５〜約９ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約１〜約９ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約３〜約９ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約６〜約９ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。
【０１４６】
本経口処方物は、約０．２５〜約６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約０．５〜約６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約１〜約６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約３〜約６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。
【０１４７】
本経口処方物は、約０．０６２５ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約０．１２５ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約０．５ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約１ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約３ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約４．５ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約９ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約１８ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。本経口処方物は、約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を含み得る。
【０１４８】
ある実施形態において、活性医薬成分（ＡＰＩ）の量は、純粋なペプチド含量に対して調整することにより計算され得、これはアンモニウム、酢酸塩及び水分の含量を包含するアッセイとして計算され得、それにＨＰＬＣ純度を掛け得る。
【０１４９】
全身性曝露を達成するために、本発明は、透過促進剤を含有する経口処方物を提供する。透過促進剤は、例えば胆汁酸塩、ケノデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、没食子酸誘導体、没食子酸プロピル、没食子酸エチル又はそれらの組み合わせであり得る。
【０１５０】
透過促進剤は例えばカプリン酸ナトリウムでもあり得る。
【０１５１】
一例において、本経口処方物は、ケノデオキシコール酸ナトリウムを含む。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１ｍｇ〜約１５００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約５０ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約６５ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇであり得る。例えばケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１２０ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１３０ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１４０ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１５０ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約２００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約２６０ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約２８０ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約２９０ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約２９９ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約３００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約４００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約５００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約６００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約７００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約８００ｍｇであり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本経口処方物の約１５重量％〜約２５重量％であり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本経口処方物の約２０〜約２１重量％、例えば約２０．５重量％であり得る。
【０１５２】
一例において、本経口処方物は没食子酸プロピルを含む。没食子酸プロピルの量は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約２ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約１０ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約２０ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約３０ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約４０ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約５０ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約１００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約１５０ｍｇであり得る。没食子酸プロピルの量は、約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約２００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約３００ｍｇであり得る。没食子酸プロピルの量は、約４００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約５００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約６００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約７００ｍｇであり得る。没食子酸プロピルの量は、約８００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約９００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約１０００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約１１００ｍｇであり得る。没食子酸プロピルの量は、約１２００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約１３００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約１４００ｍｇであり得る。例えば没食子酸プロピルの量は、約１５００ｍｇであり得る。没食子酸プロピルの量は、約１６００ｍｇであり得る。没食子酸プロピルは、本経口処方物の約４５重量％〜約５５重量％であり得る。没食子酸プロピルは、本経口処方物の約４０〜約４２重量％、例えば約４０．９重量％であり得る。
【０１５３】
一例において、本経口処方物は、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルを含む。ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は、約１５０：１〜約１：４であり得る。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約１４９．５：１である。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約１４５：１である。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約２９：１である。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約１４：１である。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約６．５：１である。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約４：１である。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約２：１である。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約１：１である。ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は、約２：１〜約１：４であり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は、約１：１〜約１：４であり得る。ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は、約１：１〜約１：３であり得る。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は、約１：２である。
【０１５４】
一例において、経口処方物は、約３００ｍｇ〜約１８００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの合計量を含む。したがって、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの合計量は、例えば約３００ｍｇ、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１８００ｍｇ又は約２４００ｍｇであり得る。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの合計量は約３００ｍｇである。一例において、経口処方物は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの合計量を含む。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの合計量は約７５ｍｇである。一例において、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの合計量は約１５０ｍｇである。
【０１５５】
本明細書中で提供される経口処方物は、ｐＨ改変剤又はｐＨ安定化賦形剤も含み得る。ｐＨ改変剤又はｐＨ安定化賦形剤は、経口処方物中で、例えばＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））及び／又は透過促進剤（例えばケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピル）の最大溶解度を維持し得る。ｐＨ改変剤又はｐＨ安定化剤は、錠剤分解及び溶解において、例えば可変的な腸ｐＨ環境で僅かにアルカリ性のｐＨを可能にし得る。僅かにアルカリ性のｐＨはペプチド及びケノデオキシコール酸ナトリウム溶解度にとって有益であり得、これは次にＧＬＰ−１ペプチド類似体の全身的バイオアベイラビリティを向上させる。ｐＨ改変剤又はｐＨ安定化賦形剤は、例えばリン酸塩、グリシン酸塩、クエン酸塩又はトリス塩基であり得る。
【０１５６】
ｐＨ改変剤又はｐＨ安定化賦形剤は例えばトリス塩基であり得る。ｐＨ改変剤（例えばトリス塩基）の量は０〜３００ｍｇであり得る。ｐＨ改変剤（例えばトリス塩基）の量は、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ又は約３６〜約３７ｍｇ、例えば約３６．２ｍｇであり得る。トリス塩基は、本経口処方物の約５重量％〜約１０重量％又は約７重量％〜約８重量％、例えば約７．４１重量％又は約７．８１５重量％であり得る。以下の実施例において提供されるように、ｐＨ改変剤は、経口錠剤処方物からのペプチドの経口バイオアベイラビリティを向上させ得る。バイオアベイラビリティのこの上昇は、（ｉ）ＧＩ管環境のｐＨをペプチドの溶解に好ましいｐＨ値に上昇させるｐＨ改変剤と（ｉｉ）この処方物中に存在する透過促進剤賦形剤との相乗的効果を介して達成され得る。
【０１５７】
以下の例において、消化管におけるペプチドの吸収部位は、ペプチドの絶対的経口バイオアベイラビリティを顕著に上昇させ得る。本明細書中で、胃への送達と比較した場合、近位結腸へ及び近位小腸結果への経口ペプチド処方物の送達が顕著により高い絶対的経口バイオアベイラビリティをもたらすことが示される。吸収部位をその部位での所望の溶解度に対する処方物の最適調整とマッチさせることは、本発明の一実施形態である。
【０１５８】
本明細書中で提供される場合、経口処方物中で与えられるペプチドの絶対的経口バイオアベイラビリティを向上させるために、指定のｐＨで溶解する腸溶コーティングを介して消化管内のこのような処方物の送達部位を調節し得る。例えば経口処方物は、約５〜約７．５のｐＨで溶解し得る。従って、経口処方物のｐＨは、約５、約５．５、約６．０、約７．０又は約７．５であり得る。一例において、経口処方物のｐＨは約５．５である。一例において、経口処方物のｐＨは約７．０である。特異的なｐＨ値での錠剤の溶解は、胃の低いｐＨで不溶性であり、５．５以上のｐＨで可溶性であるポリマーの腸溶コーティングで調節され得る。最適なＧＬＰ−１ペプチドアゴニスト（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））吸収とするために、経口処方物の安定化時の溶液のｐＨは約７．０〜約９．０であり得る。本明細書中で提供される場合、腸溶コーティングポリマーは、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、メタクリルエステルコポリマー又はメタクリル酸コポリマーであり得る。本明細書中で提供される場合、腸溶コーティングポリマーはメタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））であり得る。
【０１５９】
本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、粘膜付着性の、例えば架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばカルボマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））を含み得る。粘膜付着性構成成分は、透過促進剤がＧＬＰ−１ペプチドアゴニストに、及び／又はＧＩ管の壁に密接に留まることを可能にし得、それによりバイオアベイラビリティが向上する。
【０１６０】
本明細書中で提供される場合、本経口処方物は、持続性又は遅延放出処方物であり得る。賦形剤、例えば架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばカルボマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））又はメタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））などが持続又は遅延放出処方物において使用され得る。腸溶コーティングは、例えば錠剤が胃の厳しい低ｐＨ環境においてインタクトであること、及び錠剤がｐＨ５．５以上である近位腸に到達したときに溶解するようにし得る。これにより、ＧＬＰ−１アゴニストペプチドがインタクトであり続け、溶解時に全身性吸収に容易に利用可能であり続けるようになる。
【０１６１】
架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、例えば本経口処方物の約０．３重量％〜約１０重量％であり得る。架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、例えば本経口処方物の約０．３重量％〜約３重量％であり得る。架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、例えば本経口処方物の約１重量％〜約１０重量％であり得る。架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、例えば本経口処方物の約０．３重量％、約１重量％、約３重量％又は約１０重量％であり得る。架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、例えば本経口処方物の約０．３重量％、約０．９重量％又約１重量％であり得る。
【０１６２】
本経口処方物は、例えば約１ｍｇ〜約５０ｍｇの架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み得る。本経口処方物は、例えば約１ｍｇ〜約２ｍｇ、例えば約１．５ｍｇの架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み得る。本経口処方物は、例えば約４ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば約４．９ｍｇの架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み得る。本経口処方物は、例えば約１４ｍｇ〜約１５ｍｇ、例えば約１４．６ｍｇの架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み得る。本経口処方物は、例えば約４８ｍｇ〜約４９ｍｇ、例えば約４８．８ｍｇの架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含み得る。
【０１６３】
架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇであり得る。架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ）の量は、例えば本経口処方物の約１重量％〜約１０重量％又は約１重量％〜約５重量％であり得る。一例において、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ）の量は、本経口処方物の約１重量％である。一例において、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ）の量は、本経口処方物の約２．５重量％である。一例において、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ）の量は、本経口処方物の約１０重量％である。
【０１６４】
本経口処方物中の架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量は、約４．９ｍｇ〜約４８．８ｍｇであり得る。本経口処方物中の架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量は、約４．９ｍｇであり得る。本経口処方物中の架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量は、約４８．８ｍｇであり得る。
【０１６５】
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇに加えて、制御放出を達成するためにＣａｒｂｏｐｏｌポリマーの他のグレード、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐが使用され得る。架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）の量は、例えば本経口処方物の約０．３重量％〜約３重量％であり得る。一例において、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）の量は、本経口処方物の約０．６３重量％である。一例において、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）の量は、本経口処方物の約３重量％である。
【０１６６】
本経口処方物中の架橋ポリアクリル酸ポリマーの量、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの量は最大１２０ｍｇであり得る。本経口処方物中の架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの量は、約１．５ｍｇ〜約１４．６ｍｇであり得る。本経口処方物中の架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの量は、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、例えば約１．５ｍｇであり得る。本経口処方物中の架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの量は、約１４ｍｇ〜約１５ｍｇ、例えば約１４．６ｍｇであり得る。
【０１６７】
本医薬組成物は腸溶コーティングを含み得る。腸溶コーティングは、例えばメタクリル酸コポリマーを含み得る。メタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））は、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯであり得る。メタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の量は、例えば本医薬組成物の約５重量％〜約１０重量％〜約２０重量％又は約１５重量％〜約２０重量％であり得る。一例において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ）の量は約１８％である。本経口処方物中のメタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））の量は、約６０〜約６５ｍｇ、例えば約６１．１ｍｇ又は約６１．２ｍｇであり得る。本経口処方物中のメタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））の量は、約５２〜約５３ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、Ｅｕｄｒａｇｉｔは、本医薬組成物の約１２％、例えば１２．５％の重量増加がもたらされる量、添加される。
【０１６８】
本医薬組成物はまた、例えば製造時に薬学的粉末ブレンド物に適切な特性を提供するための増量剤及び／又は希釈剤も含み得る。従って、本医薬組成物はマンニトールを含み得る。医薬組成物は、例えば本医薬組成物の約１重量％〜約３０重量％又は約５重量％〜約３０重量％のマンニトールを含み得る。医薬組成物は、医薬組成物の約１０重量％〜約２０重量％のマンニトールを含み得る。医薬組成物は、医薬組成物の約１５重量％〜約３０重量％のマンニトールを含み得る。医薬組成物は、医薬組成物の約５重量％〜約２０重量％のマンニトールを含み得る。医薬組成物は、例えば約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜約１００ｍｇマンニトールを含み得る。
【０１６９】
例えばいくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有する医薬組成物は、医薬組成物の約１重量％〜約２０重量％のマンニトール、例えば約１重量％〜約９．３５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約９．７６重量％〜約１８．３９重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０．５７重量％〜約１９．３０重量％、約１０．５７重量％〜約１９．４重量％、約１重量％、約９．３５重量％、約９．７６重量％、約１８．３重量％又は約１８．３９重量％を含む。製剤処方物、例えばトリス塩基を含有する製剤処方物中のマンニトールの量は、約４．９ｍｇ、約４５．７ｍｇ、約４６．８２ｍｇ、約５１．８ｍｇ、約６５．１ｍｇ、約７５ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８８．１ｍｇ、約８９．６ｍｇ、約９４．７ｍｇ、約９４．８ｍｇ、約１０１．８ｍｇであり得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有しない医薬組成物は、医薬組成物の約１７〜約３０重量％のマンニトール、例えば約１７．９８重量％〜約２６．７８重量％、を含む。製剤処方物、例えばトリス塩基を含有しない製剤処方物中のマンニトールの量は、約８７．９ｍｇ、約１２５．３ｍｇ又は約１３０．９ｍｇであり得る。
【０１７１】
本医薬組成物は、例えば溶解され、全身的に吸収させるために、錠剤が崩壊し、的確に胃腸液に接触することを可能にする崩壊剤も含有し得る。従って、本医薬組成物はクロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）を含み得る。例えばいくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有するか又はそれを欠く医薬組成物は、医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約６重量％又は約５．８１重量％クロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有するか又はそれを欠く医薬組成物は、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２８ｍｇ〜約２９ｍｇ又は約２８．４ｍｇクロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）を含む。
【０１７２】
本医薬組成物は、例えば錠剤製造中に粉末が流動するのを確実にする流動促進剤を含み得る。従って、本医薬組成物は、ヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）を含み得る。例えばいくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有するか又はそれを欠く医薬組成物は、医薬組成物の約０．５重量％〜約５重量％又は約１重量％のヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有するか又はそれを欠く医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ又は約４ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば約４．９ｍｇヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）を含む。
【０１７３】
本医薬組成物は、例えば錠剤製造中にブレンド物が粘着するのを防ぐ滑沢剤を含み得る。従って、本医薬組成物は、フマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。例えばいくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有するか又はそれを欠く医薬組成物は、医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％又は約５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有するか又はそれを欠く医薬組成物は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ又は約２４ｍｇ〜約２５ｍｇ、例えば約２４．４ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物、例えばトリス塩基を含有する医薬組成物は、約１２ｍｇ〜約１３ｍｇ、例えば約１２．２ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０１７４】
本明細書中で提供される経口処方物は、約０．０６２５ｍｇ〜約３６ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約１００ｍｇ〜約８００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム；約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ没食子酸プロピル；約０ｍｇ〜約１２０ｍｇトリス塩基；及び／又は約０ｍｇ〜約１２０の架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）を含み得、任意選択により増量剤（例えばマンニトール）、崩壊剤（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬなどのクロスポビドン）、流動促進剤（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００などのヒュームド・シリカ）及び／又は滑沢剤（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）をさらに含む。このような経口処方物は、任意選択により約６０ｍｇ〜約６１ｍｇ、例えば約６１．２ｍｇ、の腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１７５】
経口処方物、例えば本明細書中で提供される即時放出経口処方物は、本経口処方物の、約０．１重量％〜約１０重量％のＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約１０重量％〜約３０重量％、ケノデオキシコール酸ナトリウム；約１５重量％〜約６０重量％没食子酸プロピル；約５重量％〜約２０重量％マンニトール、０重量％〜約１０重量％トリス塩基、約２重量％〜約１０重量％崩壊剤（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬなどのクロスポビドン）、約１重量％〜約５重量％流動促進剤（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００などのヒュームド・シリカ）及び／又は約１重量％〜約１５重量％滑沢剤（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）を含み得る。このような経口処方物は、任意選択により本処方物の重量を約１０重量％〜約１５重量％上昇させる腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１７６】
経口処方物、例えば本明細書中で提供される制御放出経口処方物は、本経口処方物の、約０．１重量％〜約１０重量％のＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約１０重量％〜約３０重量％、ケノデオキシコール酸ナトリウム；約１５％〜約６０％没食子酸プロピル；約５重量％〜約２０重量％マンニトール、０重量％〜約１０重量％トリス塩基、約２重量％〜約１０重量％崩壊剤（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬなどのクロスポビドン）、約０．１重量％〜約１５重量％の架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）、約１重量％〜約５重量％の流動促進剤（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００などのヒュームド・シリカ）及び／又は約１重量％〜約１５重量％の滑沢剤（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）を含み得る。このような経口処方物は、任意選択により、本処方物の重量を約１０％〜約１５％増大させる腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１７７】
経口処方物、例えば本明細書中で提供される即時放出錠剤は、約４．５ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約１００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム；約２００ｍｇ没食子酸プロピル；約１０１ｍｇ〜約１０２ｍｇ、例えば約１０１．８ｍｇ、のマンニトール；約３６ｍｇ〜約３７ｍｇ、例えば約３６．２ｍｇ、のトリス塩基；約２８ｍｇ〜約２９ｍｇ、例えば約２８．４ｍｇ、のクロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）；約４ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば約４．９ｍｇ、のヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）；及び／又は約１２ｍｇ〜約１３ｍｇ、例えば約１２．２ｍｇ、のフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。このような経口処方物は、任意選択により、約６０ｍｇ〜約６１ｍｇ、例えば約６１．２ｍｇ、の腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１７８】
経口処方物、例えば本明細書中で提供される制御放出錠剤は、約４．５ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約１００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム；約２００ｍｇ没食子酸プロピル；約８８ｍｇ〜約８９ｍｇ、例えば約８８．１ｍｇ、のマンニトール；約３６ｍｇ〜約３７ｍｇ、例えば約３６．２ｍｇ、のトリス塩基；約１ｍｇ〜約２ｍｇ、例えば約１．５ｍｇ（又は約０．３％）の架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）；約２８ｍｇ〜約２９ｍｇ、例えば約２８．４ｍｇ、のクロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）；約４ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば約４．９ｍｇ、のヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）；及び／又は約２４ｍｇ〜約２５ｍｇ、例えば約２４．４ｍｇ、のフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。このような経口処方物は、任意選択により、約６０ｍｇ〜約６１ｍｇ、例えば約６１．２ｍｇ、の腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１７９】
経口処方物、例えば本明細書中で提供される制御放出錠剤は、約４．５ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約１００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム；約２００ｍｇ没食子酸プロピル；約７５ｍｇ、マンニトール；約３６ｍｇ〜約３７ｍｇ、例えば約３６．２ｍｇ、のトリス塩基；約１４ｍｇ〜約１５ｍｇ、例えば約１４．６ｍｇ、（又は約３％）の架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）；約２８ｍｇ〜約２９ｍｇ、例えば約２８．４ｍｇ、のクロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）；約４ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば約４．９ｍｇ、のヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）；及び／又は約１２ｍｇ〜約１３ｍｇ、例えば約１２．２ｍｇ、のフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。このような経口処方物は、任意選択により、約６０ｍｇ〜約６１ｍｇ、例えば約６１．２ｍｇ、の腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１８０】
経口処方物、例えば本明細書中で提供される即時放出錠剤は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム；約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ没食子酸プロピル；約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇマンニトール；約１５ｍｇ〜約５０ｍｇトリス塩基；約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、クロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）；約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）；及び／又は約５ｍｇ〜約２５ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。このような経口処方物は、任意選択により、約６０ｍｇ〜約６１ｍｇ、例えば約６１．２ｍｇ、の腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１８１】
経口処方物、例えば本明細書中で提供される制御放出錠剤は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム；約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ没食子酸プロピル；約３５ｍｇ〜約１３５ｍｇマンニトール；約１５ｍｇ〜約５０ｍｇトリス塩基；約１ｍｇ〜約２ｍｇ、例えば約１．５ｍｇ（又は約０．３％）の架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）；約２８ｍｇ〜約２９ｍｇ、例えば約２８．４ｍｇ、のクロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）；約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）；及び／又は約１０ｍｇ〜約５０ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。このような経口処方物は、任意選択により、約６０ｍｇ〜約６１ｍｇ、例えば約６１．２ｍｇ、の腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１８２】
経口処方物、例えば本明細書中で提供される制御放出錠剤は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇのＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））；約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム；約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ没食子酸プロピル；約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇマンニトール；約１５ｍｇ〜約５０ｍｇトリス塩基；約１４ｍｇ〜約１５ｍｇ、例えば約１４．６ｍｇ、（又は約３％）の架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ）；約２８ｍｇ〜約２９ｍｇ、例えば約２８．４ｍｇ、のクロスポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）；約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ  ３００）；及び／又は約５ｍｇ〜約２５ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。このような経口処方物は、任意選択により、約６０ｍｇ〜約６１ｍｇ、例えば約６１．２ｍｇ、の腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）を含み得る。
【０１８３】
本明細書中で提供される経口処方物において、腸溶コーティング、例えばメタクリル酸コポリマーコーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔコーティング）は、例えば、本経口処方物の、約８５重量％〜約８６重量％、例えば約８５．５重量％のメタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ）及び約１４重量％〜約１５重量％、例えば約１４．５重量％の腸溶コーティング可塑剤（例えばＰｌａｓＡＣＲＹＬ）を含み得る。
【０１８４】
本明細書中で提供されるような経口処方物は、サルカプロザートナトリウム（即ちナトリウムＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリラート（ＳＮＡＣ））を含み得る。
【０１８５】
本明細書中で提供されるような経口処方物はカプリン酸ナトリウムを含み得る。本処方物は、例えば約３００ｍｇカプリン酸ナトリウム〜約２４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含み得る。本処方物は、例えば約３００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含み得る。本処方物は、例えば約６００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含み得る。本処方物は、例えば約９００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含み得る。本処方物は、例えば約１２００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含み得る。本処方物は、例えば約２４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含み得る。
【０１８６】
本明細書中で提供されるカプリン酸ナトリウムを含む処方物において、カプリン酸ナトリウムとＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））との比率は、例えば１０：１〜１５０：１であり得る。カプリン酸ナトリウムとＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））との比率は、例えば１５：１であり得る。カプリン酸ナトリウムとＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））との比率は、例えば５０：１であり得る。カプリン酸ナトリウムとＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））との比率は、例えば１５０：１であり得る。
【０１８７】
カプリン酸ナトリウムを含む本明細書中で提供される処方物は、腸溶コーティング、例えば５．５のｐＨを有するか又は７．０のｐＨを有する腸溶コーティングを含み得る。カプリン酸ナトリウムを含む処方物は、架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ）、例えば約０．９％架橋ポリアクリル酸ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ）を含み得る。
【０１８８】
本明細書中で提供される場合、経口処方物は、固体、液体又はゲル（例えば脂質ゲル）であり得る。
【０１８９】
固体剤型としては、例えば錠剤及びカプセルが挙げられる。錠剤としては、例えば酸耐性カプセル中の錠剤、腸溶コーティング錠剤及びミニ錠剤が挙げられる。ミニ錠剤は、腸溶コーティングされ得るか、又はコーティングなしで酸耐性カプセルの腸溶コーティングカプセル中に充填され得る。固体剤型（例えば錠剤）はマルチユニット粒子（ＭＵＰ）処方物であり得る。
【０１９０】
液体剤型としては、例えば溶液（例えば水性媒体中の溶液）及び懸濁液（例えば油性自己乳化系中の懸濁液）が挙げられる。
【０１９１】
本明細書中で提供される経口処方物は、制御放出処方物であり得る。
【０１９２】
本明細書中で提供される経口処方物は腸溶コーティングを含み得る。本明細書中で提供される経口処方物は、例えば制御放出又は粘膜付着特性のためのポリマー層を含み得る。
【０１９３】
本明細書中で提供される場合、本明細書中で提供される経口処方物中で投与されるＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、近位結腸で吸収され得る。本明細書中で提供される経口処方物中で投与されるＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、近位小腸領域で吸収され得る。本明細書中で提供される経口処方物中で投与されるＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、近位結腸及び近位小腸領域で吸収され得る。
【０１９４】
このような経口処方物は、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））の高いバイオアベイラビリティ及び低い薬物動態学的変動性をもたらす。さらに、このような経口処方物は、ペプチドの最適溶解度を可能にし、それにより吸収をより良好にすることが可能となる。本発明の一態様において、本明細書中で特定される医薬賦形剤は、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））の溶解度を維持すること、並びにタイトジャンクションを破壊し、透過促進剤として作用することにおいて二重作用薬として作用する。
【０１９５】
本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、バイオアベイラビリティを向上させ、変動性を低下させるために、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））の最適溶解度及び浸透促進作用をもたらす賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、透過促進剤が製剤処方物から放出された後に医薬組成物から放出される。このような連続放出により、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））のバイオアベイラビリティが改善され、変動性が低下し得る。
【０１９６】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、約２グラム以下であり得る。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、約１．９グラム以下、約１．８グラム以下、約１．７グラム以下、約１．６グラム以下、約１．５グラム以下、約１．４グラム以下、約１．３グラム以下、約１．２グラム以下、１  約１．１グラム以下、約１グラム以下、約０．９グラム以下、約０．８グラム以下、約０．７グラム以下、約０．６グラム以下又は約０．５グラム以下であり得る。
【０１９７】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、約４７５ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。
【０１９８】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、約２グラムであり得る。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、約１．５グラムであり得る。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は約１グラムであり得る。ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は約０．５グラムであり得る。
【０１９９】
ある一定の実施形態において、本明細書中で提供される経口投与用の医薬組成物は、約４８８ミリグラムであり得る。
【０２００】
ＶＩ．ＧＬＰ−１ペプチド類似体を経口投与することによる処置の方法
ＧＬＰ−１ペプチド類似体を経口投与する方法が本明細書中で提供される。
【０２０１】
例えば本明細書中で提供されるのは、処置を必要とする対象に、本明細書中で提供される経口処方物中でＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を投与することを含む、対象を処置する方法である。
【０２０２】
本明細書中で提供される場合、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））の経口投与は、高血糖又はインスリン放出不良を引き起こすか又はそれを特徴とする疾患又は状態を処置又は予防するために使用され得る。
【０２０３】
ある一定の実施形態において、本明細書中の方法は、糖尿病の処置を必要とする対象にＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与することによって糖尿病を処置することを含む。
【０２０４】
ある一定の実施形態において、本明細書中の方法は、２型糖尿病の処置を必要とする対象にＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与することによって２型糖尿病を処置することを含む。
【０２０５】
ある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））の経口投与によって、血糖コントロールが改善されるか、体重管理がもたらされるか、β−細胞機能及び／又は質量が改善されるか、胃酸分泌及び胃内容排出の速度が低減されるか、又はそれらの組み合わせが起こる。
【０２０６】
ある一定の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、胃の運動性を抑制し、及び／又はインスリン放出を促進し得る。従って、ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、過剰な脂肪組織の排泄を加速し、維持可能な体重減少を誘発し、血糖コントロールを改善するために作用し得る。
【０２０７】
ある一定の実施形態において、本明細書中の方法は、肥満の処置を必要とする対象にＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与することによって、肥満を処置することを含む。ある一定の実施形態において、対象は２型糖尿病である。
【０２０８】
ある一定の実施形態において、本明細書中の方法は、体重減少を必要とする対象にＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与することによって体重を減少させることを含む。ある一定の実施形態において、対象は２型糖尿病である。
【０２０９】
ある一定の実施形態において、本明細書中の方法は、体脂肪減少を必要とする対象にＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与することによって体脂肪を減少させることを含む。ある一定の実施形態において、脂肪は肝脂肪である。肝脂肪の減少はインスリン感受性促進及び／又は肝機能改善につながり得る。
【０２１０】
ある一定の実施形態において、本明細書中の方法は、体重管理を必要とする対象にＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与することによって体重を管理することを含む。
【０２１１】
ある一定の実施形態において、本明細書中の方法は、肥満の処置を必要とする対象にＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与することによって、体重増加を予防すること、脂肪増加（例えば肝脂肪）を予防すること、体重減少を促進すること、脂肪減少を促進すること（例えば肝脂肪）、過剰体重を減少させること、脂肪（例えば肝脂肪）を減少させること又は病的肥満を含め、肥満を処置すること（例えば食欲、摂食、食物摂取及び／又はカロリー摂取の制御による）を含む。ある一定の実施形態において、本明細書中の方法は、過剰体重又は過剰体脂肪により引き起こされるか又はそれを特徴とする疾患若しくは状態の処置又は予防を必要とする対象にＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与することによって、過剰体重又は過剰体脂肪により引き起こされるか又はそれを特徴とする疾患若しくは状態を処置又は予防することを含む。
【０２１２】
ある一定の実施形態において、経口投与は、食餌療法又は運動の補助である。投与はまた、体重を減少させ得るか又は肥満を処置し得る。ある一定の実施形態において、対象のＢＭＩは２７〜４０ｋｇ／ｍ２である。ある一定の実施形態において、対象のＢＭＩは３０〜３９．９ｋｇ／ｍ２である。ある一定の実施形態において、対象のＢＭＩは少なくとも４０である。ある一定の実施形態において、対象は過体重である。ある一定の実施形態において、対象は肥満である。
【０２１３】
本明細書中に記載の様々な方法においてＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））を経口投与され得る対象としては、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ネコ、霊長類、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタなどが挙げられる。従っていくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【０２１４】
ＧＬＰ−１ペプチド類似体（例えば配列番号２又はその酢酸アンモニウム塩（ＭＥＤＩ７２１９））は、適切な診断後可能な限りすぐに、例えば数時間又は数日以内に経口投与され得る。ある一定の実施形態において、製剤処方物は１日１回経口投与される。ある一定の実施形態において、製剤処方物は１日２回経口投与される。
【０２１５】
代表的な医薬組成物及び方法
経口投与用の医薬組成物が本明細書中で提供される。
【０２１６】
一例（Ｉ１）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及び（ｉｉ）ケノデオキシコール酸ナトリウムを含む。
【０２１７】
一例（Ｉ２）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及び（ｉｉ）没食子酸プロピルを含む。
【０２１８】
Ｉ２の一例（Ｉ３）において、本医薬組成物は、ケノデオキシコール酸ナトリウムをさらに含む。
【０２１９】
Ｉ３の一例（Ｉ４）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１５０：１〜１：４である。Ｉ４の一例（Ｉ５）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１４５：１である。Ｉ４の一例（Ｉ６）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は２９：１である。Ｉ４の一例（Ｉ７）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１４：１である。Ｉ４の一例（Ｉ８）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は６．５：１である。Ｉ４の一例（Ｉ９）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は４：１である。Ｉ４の一例（Ｉ１０）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は２：１である。Ｉ４の一例（Ｉ１１）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１：１である。Ｉ３の一例（Ｉ１２）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は２：１〜１：４である。Ｉ１２の一例（Ｉ１３）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は１：２である。
【０２２０】
Ｉ１及びＩ３〜Ｉ１３の何れか１つの一例（Ｉ１４）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１ｍｇ〜約１５００ｍｇである。Ｉ１４の一例（Ｉ１５）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである。Ｉ１４の一例（Ｉ１６）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ又は約８００ｍｇである。Ｉ１４の一例（Ｉ１７）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は、約５０ｍｇ、約６５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ又は約２９９ｍｇである。Ｉ１４の一例（Ｉ１８）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムの量は約１００ｍｇである。
【０２２１】
Ｉ１及びＩ３〜Ｉ１３の何れか１つの一例（Ｉ１９）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本医薬組成物の約１５重量％〜約２５重量％である。Ｉ１９の一例（Ｉ２０）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本医薬組成物の約２０重量％〜約２１重量％である。
【０２２２】
Ｉ１及びＩ３〜Ｉ１３の何れか１つの一例（Ｉ２１）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムは、本医薬組成物の約１５重量％〜約６５重量％であり、任意選択によりケノデオキシコール酸ナトリウムは、本医薬組成物の約３０重量％〜約６５重量％である。
【０２２３】
Ｉ２〜Ｉ２１の何れか１つの一例（Ｉ２２）において、没食子酸プロピルの量は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇである。Ｉ２２の一例（Ｉ２３）において、没食子酸プロピルの量は、約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである。Ｉ２２の一例（Ｉ２４）において、没食子酸プロピルの量は、約２ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇである。Ｉ２２の一例（Ｉ２５）において、没食子酸プロピルの量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ又は約１６００ｍｇである。Ｉ２２の一例（Ｉ２６）において、没食子酸プロピルの量は約２００ｍｇである。
【０２２４】
Ｉ２〜Ｉ２１の何れか１つの一例（Ｉ２７）において、没食子酸プロピルは、本医薬組成物の約４５重量％〜約５５重量％である。Ｉ２７の一例（Ｉ２８）において、没食子酸プロピルは本医薬組成物の約４０重量％〜約４１重量％である。
【０２２５】
Ｉ１及びＩ４１〜Ｉ２１の何れか１つの一例（Ｉ２９）において、本医薬組成物は没食子酸プロピルを含まない。
【０２２６】
Ｉ１〜Ｉ２９の何れか１つの一例（Ｉ３０）において、本医薬組成物はｐＨ改変剤をさらに含む。
【０２２７】
Ｉ１〜Ｉ３０の何れか１つの一例（Ｉ３１）において、本医薬組成物はトリス塩基をさらに含む。Ｉ３１の一例（Ｉ３２）において、トリス塩基の量は最大３００ｍｇである。Ｉ３２の一例（Ｉ３３）において、トリス塩基の量は、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇである。Ｉ３２の一例（Ｉ３４）において、トリス塩基の量は、約３６ｍｇ〜約３７ｍｇである。Ｉ３１の一例（Ｉ３５）において、トリス塩基は本医薬組成物の約５重量％〜約１０重量％である。Ｉ３１の一例（Ｉ３６）において、トリス塩基は本医薬組成物の約７重量％〜約８重量％である。
【０２２８】
Ｉ１〜Ｉ２９の何れか１つの一例（Ｉ３７）において、本医薬組成物はｐＨ改変剤を含まない。Ｉ１〜Ｉ２９の何れか１つの一例（Ｉ３８）において、本医薬組成物はトリス塩基を含まない。
【０２２９】
Ｉ１〜Ｉ３８の何れか１つの一例（Ｉ３９）において、本医薬組成物は、約５〜約７．５のｐＨで溶解する腸溶コーティングを含む。Ｉ１〜Ｉ３８の何れか１つの一例（Ｉ４０）において、本医薬組成物は、約５．５以上のｐＨで溶解する腸溶コーティングを含む。Ｉ１〜Ｉ３８の何れか１つの一例（Ｉ４１）において、本医薬組成物は、約７．０以上のｐＨで溶解する腸溶コーティングを含む。
【０２３０】
Ｉ１〜Ｉ４１の何れか１つの一例（Ｉ４２）において、本医薬組成物は生体付着剤をさらに含む。Ｉ１〜Ｉ４１の何れか１つの一例（Ｉ４３）において、本医薬組成物は、架橋ポリアクリル系ポリマーをさらに含む。Ｉ４３（Ｉ４４）の一例において、架橋ポリアクリル系ポリマーは、粉末形態又は顆粒形態である。Ｉ１〜Ｉ４１の何れか１つの一例（Ｉ４５）において、本医薬組成物はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）をさらに含む。Ｉ４２〜Ｉ４５の何れか１つの一例（Ｉ４６）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。Ｉ４２〜Ｉ４５の何れか１つの一例（Ｉ４７）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約１ｍｇ〜約２ｍｇである。Ｉ４２〜Ｉ４５の何れか１つの一例（Ｉ４８）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約４ｍｇ〜約５ｍｇである。Ｉ４２〜Ｉ４５の何れか１つの一例（Ｉ４９）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約１４ｍｇ〜約１５ｍｇである。Ｉ４２〜Ｉ４５の何れか１つの一例（Ｉ５０）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の量は、約４８ｍｇ〜約４９ｍｇである。Ｉ４２〜Ｉ４５の何れか１つの一例（Ｉ５１）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約０．３重量％〜約１０重量％である。Ｉ５１の一例（Ｉ５２）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約０．３重量％〜約３重量％又は本医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％である。Ｉ５１の一例（Ｉ５３）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約０．３重量％、約１重量％、約３重量％又は約１０％重量％である。Ｉ５１の一例（Ｉ５４）において、生体付着剤又は架橋ポリアクリル系ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、本医薬組成物の約０．３重量％、約０．９重量％又は約１．２重量％である。
【０２３１】
Ｉ４５の一例（Ｉ５５）において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇである。Ｉ５５の一例（Ｉ５６）において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量は、約４ｍｇ〜約５ｍｇである。Ｉ５５の一例（Ｉ５７）において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量は、約４８ｍｇ〜約４９ｍｇである。Ｉ５５の一例（Ｉ５８）において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇは、本医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％である。
【０２３２】
Ｉ４５の一例（Ｉ５９）において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐである。Ｉ５９の一例（Ｉ６０）において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの量は、約１ｍｇ〜約２ｍｇである。Ｉ５９の一例（Ｉ６１）において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐの量は、約１４ｍｇ〜約１５ｍｇである。Ｉ５９の一例（Ｉ６２）において、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐは本医薬組成物の約０．３重量％〜約３重量％である。
【０２３３】
Ｉ１〜Ｉ４１の何れか１つの一例（Ｉ６３）において、本医薬組成物は生体付着剤を含まない。Ｉ１〜Ｉ４１の何れか１つの一例（Ｉ６４）において、本医薬組成物は架橋ポリアクリル系ポリマーを含まない。
【０２３４】
Ｉ１〜Ｉ６４の何れか１つの一例（Ｉ６５）において、本医薬組成物は腸溶コーティングをさらに含む。Ｉ１〜Ｉ６４の何れか１つの一例（Ｉ６６）において、本医薬組成物は、メタクリル酸コポリマーをさらに含む。Ｉ１〜Ｉ６４の何れか１つの一例（Ｉ６７）において、本医薬組成物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）をさらに含む。Ｉ６５〜Ｉ６７の何れか１つの一例（Ｉ６８）において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の量は、約１０ｍｇ〜約６５ｍｇである。Ｉ６５〜Ｉ６７の何れか１つの一例（Ｉ６９）において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の量は、約６１ｍｇ〜約６２ｍｇである。Ｉ６５〜Ｉ６７の何れか１つの一例（Ｉ７０）において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の量は、約１０ｍｇ〜約５３ｍｇである。Ｉ６５〜Ｉ６７の何れか１つの一例（Ｉ７１）において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、本医薬組成物の約５重量％〜約１５重量％である。Ｉ６５〜Ｉ６７の何れか１つの一例（Ｉ７２）において、腸溶コーティング又はメタクリル酸コポリマー又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）はｐＨ５．５以上で溶解する。
【０２３５】
Ｉ１〜Ｉ７２の何れか１つの一例（Ｉ７３）において、本医薬組成物は増量剤をさらに含む。Ｉ１〜Ｉ７２の何れか１つの一例（Ｉ７４）において、本医薬組成物は希釈剤をさらに含む。Ｉ１〜Ｉ７２の何れか１つの一例（Ｉ７５）において、本医薬組成物はマンニトールをさらに含む。Ｉ７３〜Ｉ７５の何れか１つの一例（Ｉ７６）において、増量剤、希釈剤又はマンニトールの量は、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇである。Ｉ７６の一例（Ｉ７７）において、増量剤、希釈剤又はマンニトールの量は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇである。Ｉ７６の一例（Ｉ７８）において、増量剤、希釈剤又はマンニトールの量は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。Ｉ７３〜Ｉ７５の何れか１つの一例（Ｉ７９）において、増量剤、希釈剤又はマンニトールは、本医薬組成物の約５重量％〜約３０重量％である。Ｉ７９の一例（Ｉ８０）において、増量剤、希釈剤又はマンニトールは、本医薬組成物の約５重量％〜約２０重量％である。Ｉ７９の一例（Ｉ８１）において、増量剤、希釈剤又はマンニトールは、本医薬組成物の約１０重量％〜約２０重量％である。Ｉ７９の一例（Ｉ８２）において、増量剤、希釈剤又はマンニトールは、本医薬組成物の約１５重量％〜約３０重量％である。
【０２３６】
Ｉ１〜Ｉ８２の何れか１つの一例（Ｉ８３）において、本医薬組成物は崩壊剤をさらに含む。Ｉ１〜Ｉ８２の何れか１つの一例（Ｉ８４）において、本医薬組成物はクロスポビドンをさらに含む。Ｉ８３又はＩ８４の一例（Ｉ８５）において、崩壊剤又はクロスポビドンの量は、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇである。Ｉ８５の一例（Ｉ８６）において、崩壊剤又はクロスポビドンの量は、約２８ｍｇ〜約２９ｍｇである。Ｉ８３又はＩ８４の一例（Ｉ８７）において、崩壊剤又はクロスポビドンは、本医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％である。Ｉ８７の一例（Ｉ８８）において、崩壊剤又はクロスポビドンは、本医薬組成物の約５重量％〜約６重量％である。
【０２３７】
Ｉ１〜Ｉ８８の何れか１つの一例（Ｉ８９）において、本医薬組成物は流動促進剤をさらに含む。Ｉ１〜Ｉ８８の何れか１つの一例（Ｉ９０）において、本医薬組成物はヒュームド・シリカをさらに含む。Ｉ８９又はＩ９０の一例（Ｉ９１）において、流動促進剤又はヒュームド・シリカの量は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。Ｉ９１の一例（Ｉ９２）において、流動促進剤又はヒュームド・シリカの量は、約４ｍｇ〜約５ｍｇである。Ｉ８９又はＩ９０の一例（Ｉ９３）において、流動促進剤又はヒュームド・シリカは本医薬組成物の約１重量％である。
【０２３８】
Ｉ１〜Ｉ９３の何れか１つの一例（Ｉ９４）において、本医薬組成物は滑沢剤をさらに含む。Ｉ１〜Ｉ９３の何れか１つの一例（Ｉ９５）において、本医薬組成物は、フマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。Ｉ９４又はＩ９５の一例（Ｉ９６）において、滑沢剤又はフマル酸ステアリルナトリウムの量は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇである。Ｉ９６の一例（Ｉ９７）において、滑沢剤又はフマル酸ステアリルナトリウムの量は、約２４ｍｇ〜約２５ｍｇである。Ｉ９４又はＩ９５の一例（Ｉ９８）において、滑沢剤又はフマル酸ステアリルナトリウムは、本医薬組成物の約５重量％である。
【０２３９】
Ｉ１−Ｉ９８の何れか１つの一例（Ｉ９９）において、カプリン酸ナトリウムをさらに含む。
【０２４０】
一例（Ｉ１００）において、経口投与用の医薬組成物は、ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及びナトリウムＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリラート（ＳＮＡＣ）を含む。
【０２４１】
一例（Ｉ１０１）において、経口投与用の医薬組成物は、ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体及びカプリン酸ナトリウムを含む。Ｉ１０１の一例（Ｉ１０２）において、本組成物は、約３００ｍｇ〜約２４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。Ｉ１０２の一例（Ｉ１０３）において、本組成物は、約３００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。Ｉ１０２の一例（Ｉ１０４）において、本組成物は、約６００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。Ｉ１０２の一例（Ｉ１０５）において、本組成物は、約９００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。Ｉ１０２の一例（Ｉ１０６）において、本組成物は、約１２００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。Ｉ１０２の一例（Ｉ１０７）において、本組成物は、約２４００ｍｇカプリン酸ナトリウムを含む。
【０２４２】
Ｉ１〜Ｉ１０７の何れか１つの一例（Ｉ１０８）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。Ｉ１〜Ｉ１０７の何れか１つの一例（Ｉ１０９）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量は、約０．０６２５ｍｇ〜約３６ｍｇである。Ｉ１〜Ｉ１０７の何れか１つの一例（Ｉ１１０）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量は、約０．２５ｍｇ〜約３６ｍｇである。一例（Ｉ１１１）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体の量は、約０．１２５ｍｇ、約４．５ｍｇ又は約３６ｍｇである。Ｉ１〜Ｉ１０７の何れか１つの一例（Ｉ１１２）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、本医薬組成物の約０．２重量％〜約１０重量％である。
【０２４３】
一例（Ｉ１１３）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約１ｍｇ〜約１５００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ没食子酸プロピル及び（ｉｖ）０〜約３００ｍｇトリス塩基を含む。Ｉ１１３の一例（Ｉ１１４）において、本医薬組成物は、増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、生体付着剤及び／又は腸溶コーティングをさらに含む。Ｉ１１３の一例（Ｉ１１５）において、本医薬組成物は、マンニトール、クロスポビドン、ヒュームド・シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、架橋ポリアクリル酸ポリマー及び／又はメタクリル酸コポリマーをさらに含む。
【０２４４】
一例（Ｉ１１６）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．１％〜約１０％のビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約１０％〜約３０％ケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約２０％〜約６０％没食子酸プロピルを含む。
【０２４５】
一例（Ｉ１１７）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．１％〜約１０％ビスの脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約１５％〜約２５％ケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約３０％〜約５０％没食子酸プロピルを含む。Ｉ１１６又はＩ１１７の一例（Ｉ１１８）において、本医薬組成物は、（ｉｖ）約５％〜約２０％マンニトール、（ｖ）０〜約１０％トリス塩基；（ｖｉ）約２％〜約１０％クロスポビドン、（ｖｉｉ）約０．５％〜約５％ヒュームド・シリカ及び／又は（ｖｉｉｉ）約１％〜約１５％フマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。
【０２４６】
Ｉ１１６〜Ｉ１１８の何れか１つの一例（Ｉ１１９）において、本医薬組成物は約３％〜約１０％クロスポビドンを含む。Ｉ１１６〜Ｉ１１９の何れか１つの一例（Ｉ１２０）において、本医薬組成物は、約１％〜約５％ヒュームド・シリカを含む。
【０２４７】
一例（Ｉ１２１）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．２５６％〜約７．３６４％ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約２０．５％ケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約４０．９％没食子酸プロピル、（ｉｖ）約６．８３３％〜約１８．９０３％マンニトール、（ｖ）０〜約７．８１５％トリス塩基；（ｖｉ）約５．８１％クロスポビドン、（ｖｉｉ）約１％ヒュームド・シリカ及び（ｖｉｉｉ）約２％〜約１０％フマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０２４８】
一例（Ｉ１２２）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．２５６％〜約７．３６４％ビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体（ｉｉ）約２０．５％ケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約４０．９％没食子酸プロピル、（ｉｖ）約６．８３３％〜約１８．９０３％マンニトール、（ｖ）０〜約７．８１５％トリス塩基；（ｖｉ）約５．８１％クロスポビドン、（ｖｉｉ）約０．３％〜約１０％架橋ポリアクリル酸ポリマー、（ｖｉｉｉ）約１％ヒュームド・シリカ及び（ｉｘ）約２％〜約１０％フマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０２４９】
一例（Ｉ１２３）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ没食子酸プロピルを含む。Ｉ１２３の一例（Ｉ１２４）において、本医薬組成物は、（ｉｖ）約４０ｍｇ〜約１２５ｍｇマンニトール、（ｖ）０〜約４５ｍｇトリス塩基、（ｖｉ）約２５ｍｇ〜約３５ｍｇクロスポビドン、（ｖｉｉ）約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ及び（ｖｉｉｉ）約２０ｍｇ〜約３０ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。
【０２５０】
一例（Ｉ１２５）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約１．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ又は約３６ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約１００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約２００ｍｇ没食子酸プロピル、（ｉｖ）約９４．７ｍｇ、約８９．６ｍｇ又は約５１．８ｍｇマンニトール、（ｖ）０〜約３６．２ｍｇトリス塩基、（ｖｉ）約２８．４ｍｇクロスポビドン、（ｖｉｉ）約４．９ｍｇヒュームド・シリカ及び（ｖｉｉｉ）約２４．４ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０２５１】
一例（Ｉ１２６）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約１ｍｇ〜約１０ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ没食子酸プロピルを含む。Ｉ１２６の一例（Ｉ１２７）において、（ｉｖ）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇマンニトール、（ｖ）０〜約５０ｍｇトリス塩基（ｖｉ）約１０ｍｇ〜約４５ｍｇクロスポビドン、（ｖｉｉ）約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ及び（ｖｉｉｉ）約５ｍｇ〜約２５ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。
【０２５２】
一例（Ｉ１２８）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約４．５ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約１００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム、（ｉｉｉ）約２００ｍｇ没食子酸プロピル、（ｉｖ）約１０１．８ｍｇ〜約１３８ｍｇ、約８８．１ｍｇ〜約１２４．３ｍｇ又は約７５ｍｇ又は１１．２ｍｇマンニトール、（ｖ）０〜約３６．２ｍｇトリス塩基、（ｖｉ）０ｍｇ、約１．５ｍｇ又は約１４．６ｍｇ架橋ポリアクリル酸ポリマー、（ｖｉｉ）約２８．４ｍｇクロスポビドン、（ｖｉｉｉ）約４．９ｍｇヒュームド・シリカ及び（ｉｘ）約１２．２ｍｇ又は２４．４ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０２５３】
一例（Ｉ１２９）において、経口投与用の医薬組成物は、（ｉ）約１〜約１５ｍｇのビス脂質付加ＧＬＰ−１ペプチド類似体；（ｉｉ）約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ没食子酸プロピルを含む。Ｉ１２９の一例（Ｉ１３０）において、本医薬組成物は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ没食子酸プロピルを含む。Ｉ１２９又はＩ１３０の一例（Ｉ１３１）において、本医薬組成物は、マンニトール、トリス、ヒュームド・シリカ及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。Ｉ１２９〜Ｉ１３１の何れか１つの一例（Ｉ１３２）において、本医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇマンニトール、０〜約５０ｍｇトリス塩基、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇクロスポビドン、約１ｍｇ〜約１０ｍｇヒュームド・シリカ及び／又約５ｍｇ〜約２５ｍｇフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む。Ｉ１２９〜Ｉ１３２の何れか１つの一例（Ｉ１３３）において、本医薬組成物は架橋ポリアクリル酸ポリマーをさらに含む。
【０２５４】
Ｉ１１６〜Ｉ１３３の何れか１つの一例（Ｉ１３４）において、本医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。Ｉ１３４の一例（Ｉ１３５）において、腸溶コーティングはメタクリル酸コポリマーを含む。
【０２５５】
Ｉ１１３〜Ｉ１３５の何れか１つの一例（Ｉ１３６）において、ケノデオキシコール酸ナトリウムと没食子酸プロピルとの比率は約１：２である。Ｉ１１３〜Ｉ１３６の何れか１つの一例（Ｉ１３７）において、本医薬組成物はトリス塩基を含む。Ｉ１１３〜Ｉ１３６の何れか１つの一例（Ｉ１３８）において、本医薬組成物はトリス塩基を含まない。
【０２５６】
Ｉ１〜Ｉ１３８の何れか１つの一例（Ｉ１３９）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号２〜１０又は１２〜１５又はその塩の何れか１つを含む。Ｉ１３９の一例（Ｉ１４０）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は、配列番号２又はその塩を含む。Ｉ１４０の一例（Ｉ１４１）において、ＧＬＰ−１ペプチドは、配列番号２及びその酢酸アンモニウム塩を含む。Ｉ１４０の一例（Ｉ１４２）において、ＧＬＰ−１ペプチドは配列番号２の酢酸アンモニウム塩を含む。
【０２５７】
Ｉ１〜Ｉ１４２の何れか１つの一例（Ｉ１４３）において、本医薬組成物は固体剤型である。Ｉ１〜Ｉ１４２の何れか１つの一例（Ｉ１４４）において、本医薬組成物は、錠剤、硬カプセル又は軟カプセルの形態である。
【０２５８】
Ｉ１〜Ｉ１４４の何れか１つの一例（Ｉ１４５）において、本医薬組成物は、即時放出、腸溶コーティング持続放出又は遅延放出組成物である。
【０２５９】
Ｉ１〜Ｉ１４５の何れか１つの一例（Ｉ１４６）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は近位結腸で吸収される。Ｉ１〜Ｉ１４６の何れか１つの一例において（Ｉ１４７）、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は近位小腸領域で吸収される。Ｉ１〜Ｉ１４７の何れか１つの一例（Ｉ１４８）において、ＧＬＰ−１ペプチド類似体は近位結腸及び近位小腸領域で吸収される。
【０２６０】
Ｉ１〜Ｉ１４８の何れか１つ（Ｉ１４９）の一例において、ヒトに対する本医薬組成物の投与の結果、バイオアベイラビリティは約０．５％〜約３５％となる。Ｉ１−Ｉ１４９の何れか１つの一例（Ｉ１５０）において、本医薬組成物の投与の結果、ｐＫ変動性は、１００％以上、５０％以上２５％以上を超えず、反復される毎日の投与の際に減少していく。
【０２６１】
Ｉ１〜Ｉ１５０の何れか１つの一例（Ｉ１５１）において、本医薬組成物の分解時間は、分解試験アッセイにおいて約５分〜約１００分である。Ｉ１〜Ｉ１５１の何れか１つの一例（Ｉ１５２）において、本医薬組成物の溶解時間は、溶解試験アッセイにおいて約１０分〜約５００分である。
【０２６２】
Ｉ１〜Ｉ１５２の何れか１つの一例（Ｉ１５３）において、本医薬組成物は、２グラム未満、１．５グラム未満１．０グラム未満又は０．５グラム未満である。Ｉ１〜Ｉ１５２の何れか１つの一例（Ｉ１５５）において、本医薬組成物は約４００ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２６３】
方法も本明細書中で提供される。
【０２６４】
一例（Ｉ１５５）において、血糖コントロールを改善する方法は、それを必要とする対象にＩ１〜Ｉ１５４の何れか１つの医薬組成物を投与することを含む。一例（Ｉ１５６）において、高血糖又はインスリン放出不良を引き起こすか又はそれを特徴とする疾患又は状態を処置又は予防する方法は、それを必要とする対象にＩ１〜Ｉ１５４の何れか１つの医薬組成物を投与することを含む。一例（Ｉ１５７）において、糖尿病を処置又は予防する方法は、それを必要とする対象にＩ１〜Ｉ１５４の何れか１つの医薬組成物を投与することを含む。Ｉ１５７の一例（Ｉ１５８）において、糖尿病は２型糖尿病である。
【０２６５】
一例（Ｉ１５９）において、体重を減少させる方法は、それを必要とする対象にＩ１〜Ｉ１５４の何れか１つの医薬組成物を投与することを含む。一例（Ｉ１６０）において、体脂肪を減少させる方法は、それを必要とする対象にＩ１〜Ｉ１５４の何れか１つの医薬組成物を投与することを含む。一例（Ｉ１６１）において、肥満を処置する方法は、それを必要とする対象にＩ１〜Ｉ１５４の何れか１つの医薬組成物を投与することを含む。一例（Ｉ１６２）において、過剰体重により引き起こされるか又はそれを特徴とする疾患又は状態を処置又は予防する方法は、それを必要とする対象にＩ１〜Ｉ１５４の何れか１つの医薬組成物を投与することを含む。一例（Ｉ１６３）において、体重を管理する方法は、それを必要とする対象にＩ１〜Ｉ１５４の何れか１つの医薬組成物を投与することを含む。一例（Ｉ１６４）において、脂質酸化を増加させる方法は、それを必要とする対象に何れか１つのＩ１〜Ｉ１５４の医薬組成物を投与することを含む。Ｉ１５６及びＩ１５９〜Ｉ１６４の何れか１つの一例（Ｉ１６５）において、対象は糖尿病である。Ｉ１６５の一例（Ｉ１６６）において、糖尿病は２型糖尿病である。Ｉ１５６〜Ｉ１６６の何れか１つの一例（Ｉ１６７）において、対象の食欲を減退させる。Ｉ１５６〜Ｉ１６７の何れか１つの一例（Ｉ１６８）において、本医薬組成物は１日１回投与される。Ｉ１５６〜Ｉ１６８の何れか１つの一例（Ｉ１６９）において、対象はヒトである。
【０２６６】
一例（Ｉ１７０）において、Ｉ３〜Ｉ２８、Ｉ３０〜Ｉ９９及びＩ１０８〜Ｉ１５６の何れか１つの医薬組成物を作製する方法は、経口医薬組成物へとＧＬＰ−１ペプチド類似体、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルを組み合わせることを含む。
【０２６７】
実施形態のあらゆるものの範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載の方法及び適用に対する他の適切な改変及び適合がなされ得ることが、関連技術分野の通常の技術者にとって容易に明らかとなろう。次の実施例は、単なる例示のために本明細書中に含まれるものであり、限定するものではない。
【実施例】
【０２６８】
材料及び方法
以下の実施例における血漿（例えばラット又はイヌ血漿）中のＧＬＰ−１ペプチド類似体の定量測定のために次の材料及び方法を使用した。これらの方法は、島津超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）と組み合わせてＳＣＩＥＸ  ６６００  ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ質量分析装置を使用した。保持時間、Ｓｉｎｇｌｅ−Ｒｅａｃｔｉｏｎ−Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＳＲＭ）モードのための選択質量及びＭＳ／ＭＳ（ＭＳ２）モードにおける選択断片質量により、本方法の特異性を確実にした。ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）及びその変異体は、複雑な断片化パターンを有する。同様のシグナル強度で２０個を超えるフラグメントイオンがある。しかし、三重飛行時間型（ＴＯＦ）により全てのフラグメントイオンを回収し、多重高解像度フラグメントイオン合計能によって、アッセイ感度が顕著に向上した。関心のある検体を血漿、複雑な生体マトリクスから分析した。有機溶媒を使用したタンパク質沈殿によりマトリクス干渉を減少させ得るにもかかわらず、顕著なバックグラウンドが依然として持続する。ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ質量分析によりもたらされる高い質量の正確性によって、バックグラウンドノイズがさらに削減され、したがってシグナル：ノイズ（Ｓ／Ｎ）が改良され、定量改善が可能となった。
【０２６９】
ＧＬＰ−１アゴニスト血漿を抽出するために次の試薬及び材料を使用した：
・水（ＨＰＬＣグレード）
・アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
・ギ酸（ＨＰＬＣグレード）
・メタノール（ＨＰＬＣグレード）
・ＧＬＰ−１アゴニストペプチド（配列番号３、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）など）
・Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｏ−ｂｉｎｄチューブ
・Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｏ−ｂｉｎｄ９６ウェルプレート（１ｍＬ）
・プール血漿（種は試験に依存し、ラット及びイヌ血漿を試験）
・分析用カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １００ｍｍ  ２．１ｍｍ  １．７μｍカラム
・沈殿溶液アセトニトリル：水＝３：１（ｖ／ｖ）
・再構成溶液：アセトニトリル：水＝１：４（ｖ／ｖ）
【０２７０】
血漿抽出手順では次の段階を使用した：
・室温に到達するまで、試料、標準物質及び品質管理物を温置した。次に、これらを６０℃で２分間温置し、室温に冷まし、ボルテックス処理し、スピンダウンした。
・７０μＬの試料、標準物質又は品質管理物を１ｍＬ９６ウェルプレートに移した。
・各ウェル中で、４２０μＬの沈殿溶液を添加した。プレートを密封し、６００ｒｐｍでプレートシェーカー上で１０分間振盪した。
・１８Ｇ、２５００ＲＦＣ、２０℃で１０分間、プレートを遠心分離した。
・プレートを慎重に取り出し、上部の透明な上清を新しい９６ウェルタンパク質ｌｏｂｉｎｄプレートに２００μＬマルチチャネルピペットで抽出した。各ウェルに対して上清を２回抽出し、上清を合わせた。
・プレートをＴｕｒｂｏＶａｐに置き、抽出した上清を６０Ｆａｈｒｅｎｈｅｉｔ（Ｆｈ）の加熱（６５℃）窒素ガスで完全に乾燥させた。
・プレートを完全に乾燥させた後、プレートを覆い、プレートが周囲温度に戻るまで室温で少なくとも３０分間温置した。
・１５０μＬの再構成溶液を各ウェルに添加した。孔開け可能なプレースシールでプレートを覆い、１０分にわたり６００ｒｐｍで振盪した。
・調製と同日に試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳに提出した。
【０２７１】
次の段階を使用して液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を行った：
・移動相Ａ：水中０．２％（ｖ／ｖ）ギ酸
・移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２％（ｖ／ｖ）ギ酸
・洗浄溶液：メタノール：アセトニトリル：水＝５：４：１（ｖ／ｖ／ｖ）
・さらなるＬＣパラメーターを次の表でまとめる：
・使用した液体クロマトグラフィー条件
【０２７２】
【表２】
2021501172.tif 000003
【０２７３】
高解像度ＳＣＩＥＸ６６００機器上でのデータ収集を次のように行った：
・試料を注入し、イオン化前に上記のような逆相クロマトグラフィーで分離し、ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ質量分析装置で分析した。
・各試料に対するデータファイルには２つの実験が含まれた。実験１はＴＯＦフルスキャン（ｍ／ｚ４００−１９００）であり、実験２は標的化合物のプロダクトイオンスキャンであった。
・標的検体からのプロダクトイオンのうち１個のみがモニタリングされる従来のＭＲＭ実験とは異なり、ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ装置で、ＭＳ／ＭＳスペクトル全体をモニタリングし、記録する。
・各ＧＬＰ−１ペプチド類似体に対する前駆体及び断片化イオンは次の表において以下に作表する：
【０２７４】
【表３】
2021501172.tif 000004
【０２７５】
・付録Ａにおいて実験１及び２に対する機器収集パラメーターなどのさらなる情報が提供され、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）に特異的である。
【０２７６】
次に、高解像度ＳＣＩＥＸ６６００機器を使用して得られたデータの定量化を次のように行った：
・定量化のために、各フラグメントイオンの正確な質量を中心とした０．２Ｄａ  ｍ／ｚ抽出枠を使用して抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）を作成した。本化合物の構造から、正確な質量を計算した。狭いｍ／ｚ枠により、抽出されたピーク領域の特異性が保証された。
・各前駆イオンについて、次のものに基づいてＸＩＣを作製するために複数のフラグメントイオンを使用した：
・ＭＳ２スペクトルにおける強いピーク強度；
・ｍ／ｚ範囲：４００〜１９００；
・構造からの予測断片化パターンとの整合性
・クロマトグラムを統合し、Ｓｉｇｎａｌ  Ｆｉｎｄｅｒアルゴリズムを使用してピーク面積を計算し、ＳＣＩＥＸからのＭｕｌｔｉＱｕａｎｔ（登録商標）ソフトウェアを使用して標準曲線を作成した。ピーク面積対検体濃度、加重１／（濃度）２の線形フィットを使用した回帰分析によって、未知試料中の標的検体の濃度を得た。
・品質管理試料によってアッセイの品質を管理した。
・高解像度モードでのＧＬＰ−１ペプチド類似体の定量化のために、実験１又は実験２の何れかを使用し得る。
【０２７７】
従来のトリプル四重極機器（ＳＣＩＥＸ５５００）上でのデータ収集を次のように行った：
・試料を注入し、イオン化前に上記のような逆相クロマトグラフィーで分離し、トリプル四重極質量分析装置で分析した。
・各試料に対するデータファイルには１つのＳＲＭ実験が含まれた。標的化合物の２つのプロダクトイオンをモニタリングした。
【０２７８】
次に、従来のトリプル四重極機器（ＳＣＩＥＸ５５００）を使用して得たデータの定量を次のように行った：
・モニタリングした２つのうちより高いシグナル強度のプロダクトイオンを使用して、分析のために使用するクロマトグラムを作成した。
・上記のＳＲＭスキャンから作成されるクロマトグラムを統合し、ピーク面積を計算することによって、標的検体の定量を達成した。ピーク面積対検体濃度、加重１／（濃度）２の線形フィットを使用した回帰分析によって、未知試料中の標的検体の濃度を得た。
・品質管理試料によってアッセイの品質を管理した。
【０２７９】
実施例１
Ｃａｃｏ−２細胞株モデルを使用したインビトロ試験から、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）ペプチド類似体の透過促進剤として、カプリン酸ナトリウム、アルキルサッカライド、胆汁酸塩及び没食子酸プロピルとの胆汁酸塩の組み合わせが明らかになった。
【０２８０】
Ｃａｃｏ−２細胞株は、特定の条件下で培養された場合、それらの表現型が形態学的及び機能的に小腸を裏打ちする腸細胞と似るように分化し、極性化されるようになる不均一なヒト上皮結直腸癌細胞の継代細胞株である。Ｃａｃｏ−２細胞は、このような腸細胞の特徴である、タイトジャンクション、微絨毛及び多くの酵素及び輸送体を発現する。Ｃａｃｏ−２細胞は、薬物の通過に対して物理的及び生化学的障壁をもたらすタイトジャンクション単層として最も一般的に使用され、従って、経口投与される薬物の吸収を予想するためのヒト小腸粘膜のインビトロモデルとなる。様々な透過促進剤の有効性を評価するために、Ｃｙｐｒｏｔｅｘ  ＵＳ，ＬＬＣ（ＭＡ，ＵＳＡ）によりＣａｃｏ−２透過アッセイを行った。約１０００オーム／ｃｍ２の経皮上電気抵抗が達成されるまでＴｒａｎｓｗｅｌｌフィルター上でＣａｃｏ−２細胞を増殖させた。細胞層の頂端（上）側で試験試料を含有する培地を用い、細胞層の側底（下）側でブランク培地を用いて、３時間にわたり細胞を温置した。頂端及び側底側からの培地を３時間後に個別に回収し、各側に存在するペプチドの量について評価した。表２は様々な試験試料の透過係数（Ｐａｐｐ）を与え、これは様々な賦形剤の存在下で配列番号３ＧＬＰ−１ペプチドを含む。
【０２８１】
次の式：Ｐａｐｐ＝ｄＱ／ｄｔ  ｘ  １／Ａ  Ｃ０を使用して、全ポリペプチドの見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を計算した。
【０２８２】
式中、ｄＱ／ｄｔは時間ｄｔでＣａｃｏ−２障壁を横断して輸送される溶質の量であり、Ｃ０は、時間ゼロでの頂端区画での溶質濃度であり、Ａは頂端溶液と接触する上皮の断面積である。
【０２８３】
２５ｍｇ／ｍＬのケノデオキシコール酸ナトリウムによって、Ｃａｃｏ−２細胞層を横断する配列番号３ペプチドの最大透過性が得られた（Ｐａｐｐ＝１０．３）。
【０２８４】
【表４】
2021501172.tif 000005
【０２８５】
実施例２
さらなる賦形剤の、タイトジャンクション細胞層を横断する配列番号３ペプチドの透過性促進能を評価するために、次のＣａｃｏ−２試験を行った。この試験の詳細を表３で列挙する。ケノデオキシコール酸ナトリウム（２５ｍｇ／ｍＬ）及び没食子酸プロピル（１２．５ｍｇ／ｍＬ）の組み合わせにより、配列番号３ペプチドの透過性が最大となった（Ｐａｐｐ＝４３．１）。
【０２８６】
【表５】
2021501172.tif 000006
【０２８７】
実施例３
様々な透過促進剤の存在下での様々なペプチドの透過性を評価するために、次のＣａｃｏ−２試験を行った。表４はこの試験の詳細を提供する。輸送された分子の累積量を元の負荷量で除することによって透過性（％）を計算した。所定期間にわたる温置後の出発試料及び頂端及び基底溶液中のペプチド濃度をＨＰＬＣによって分析した。２５ｍｇ／ｍＬのケノデオキシコール酸ナトリウムにより、各試験ペプチドの最大透過性がもたらされた（表４）。
【０２８８】
【表６】
2021501172.tif 000007
【０２８９】
まとめると、インビトロＣａｃｏ−２試験から、没食子酸プロピル及びケノデオキシコール酸ナトリウムの相乗的有効性が明らかになった。没食子酸プロピル単独では、細胞層を横断するペプチド透過性が示されなかった（従ってバイオアベイラビリティなし）（表３）。ケノデオキシコール酸ナトリウム単独では最大で１４．３％のペプチド透過性が示された（表４）。しかし、組み合わせると、没食子酸プロピル及びケノデオキシコール酸ナトリウムは４３．１％のペプチド透過性を示した。
【０２９０】
実施例４
Ｃａｃｏ−２試験において得られる透過促進剤の有効性を示すために、インビボ系としてラットにおいて十二指腸内（ＩＤ）試験を行った。ＧＬＰ−１ペプチド類似体を含む溶液処方物をラットの小腸の十二指腸セグメントに注射した。最初のＩＤ試験には、透過促進剤としてのカプリン酸ナトリウム及び配列番号３ＧＬＰ−１ペプチド類似体の使用が含まれた。表５は、このラットＩＤ試験の詳細を提供する。絶対的バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、薬物溶液の静脈内（ＩＶ）投与で生じる全身性曝露に対する、経口投与又はこの実施例の場合は十二指腸内投与後の全身性薬物曝露のパーセンテージで表される目安である。絶対的バイオアベイラビリティ、（％Ｆ）は、全身性又は血液の、これらの投与経路を介して与えられる薬物量に対して調整されるＩＶ投与のＡＵＣの薬物濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）のパーセンテージとして計算される。処方物の詳細及び得られる薬物動態学的パラメーターを表５で列挙する。処方物介入なしで十二指腸内投与での配列番号３の絶対的バイオアベイラビリティ（％Ｆ）が低い（０．０３５％）にもかかわらず、５０ｍｇ／ｋｇカプリン酸ナトリウムの添加によって、配列番号３ペプチドのバイオアベイラビリティは約２０倍（０．７１％まで）上昇した（表５参照）。消化（ＧＩ）管組織は、５０ｍｇ／ｋｇカプリン酸ナトリウムの投与後、顕微鏡評価時に正常に見えた。
【０２９１】
【表７】
2021501172.tif 000008
【０２９２】
実施例５
最初のラットＩＤ試験後、Ｃａｃｏ−２モデル試験から同定された透過促進剤の影響を評価するために、第２のラットＩＤ投与試験を行った。即ち、テトラデシルマルトシド、ケノデオキシコール酸ナトリウム及びケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの組み合わせを、配列番号３ペプチドの経口バイオアベイラビリティに対するそれらの効果について試験した（表６）。
【０２９３】
第２のラットＩＤ試験から、配列番号３ペプチドの１ｍｇ／ｋｇ用量に対して試験した最も有効な透過促進剤（ＰＥ）は、５０ｍｇ／ｋｇケノデオキシコール酸ナトリウム及び２５ｍｇ／ｋｇ没食子酸プロピルの組み合わせであり、配列番号３ペプチド経口バイオアベイラビリティが０．３９％に〜２０倍上昇したことが明らかになった（表６）。比較すると、第１のラットＩＤ試験における１ｍｇ／ｋｇ配列番号３ペプチド用量の透過の最大の改善は、僅か〜５倍であり（０．１５％まで）、これは５０ｍｇ／ｋｇカプリン酸ナトリウムで達成された（表５）。
【０２９４】
【表８】
2021501172.tif 000009
【０２９５】
【表９】
2021501172.tif 000010
【０２９６】
実施例６
Ｐａｎｃｒｅａｔｉｎ（登録商標）を用いて、モノ又はビス脂質付加ペプチドのタンパク質分解耐性を絶食状態人工腸液（ＦＡＳＳＩＦ）において評価した。Ｇａｌｉａ，Ｎｉｃｏｌａｉｄｅｓ，Ｈｏｅｒｔｅｒ、Ｌｏｅｂｅｎｂｅｒｇ，Ｒｅｐｐａｓ  ａｎｄ  Ｄｒｅｓｓｍａｎ：Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１５（１９９８）６９８−７０５により記載されるものに従い、ＦＡＳＳＩＦ／Ｐ（空腹状態模倣腸液＋ＵＳＰパンクレアチン（登録商標））の新鮮な懸濁液を調製した。得られた調製物は、タンパク質分解の面で約３７５単位／ｍＬ（３７５ｋＵ／Ｌ）と同等であり、保存せずにすぐに使用した。パンクレアチン（登録商標）（２００μＬ）なしで予め加温したＦＡＳＳＩＦ中で評価用のペプチド（１．０ｍｇ、約２５０ｎｍｏｌｅｓ）を最初に溶解し、これに予め加温した新鮮ＦＡＳＳＩＦ／パンクレアチン（登録商標）（１００μＬ）を添加して、可能性のある消化を開始させた。エッペンドルフ反応チューブを瞬間的にボルテックス処理した後、実験時間にわたり、恒温水浴中で３７℃にて混合物を温置した。同時温置ペプチド−酵素混合物の２５μＬアリコートを一定時間ごとに採取し（ｔ＝０、５ｍ、１０ｍ、１５ｍ、３０ｍ、１ｈ、２ｈ）、１：１水／アセトニトリル（７５μＬ）中の１０％ＴＦＡの溶液に添加することによって、すぐに不活性化して、タンパク質分解活性を捕捉した。不活性化した試料を遠心分離して（７８００ＲＰＭ、３分間）、固形物をペレット化し、上清溶液の３０μＬアリコートを次のようにＬＣ／ＭＳ及び／又は分析ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。
【０２９７】
ＬＣ／ＭＳ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ８−Ａカラム（４．６×１００ｍｍ、３ミクロン）、周囲温度にて１．５ｍＬ  ｍｉｎ−１で３０分間にわたり、水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）中の１０〜９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）の直線状二元勾配で溶出し、２１０ｎｍでのＵＶ吸収及びＷａｔｅｒｓ  ３１００質量検出器（ＥＳＩ＋モード）を用いたイオン化法の両方によって検出。酵素加水分解由来のペプチド断片を分子量によって同定し、切断部位の位置を調べた。
【０２９８】
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ法：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ８−Ａカラム（４．６×１００ｍｍ、３ミクロン）、４０℃にて１．５ｍＬ  ｍｉｎ−１で１０分間又は１５分間の何れかにわたり、水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）中の１０〜９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）の直線状二元勾配で溶出し、２１０ｎｍでのＵＶ吸収によって検出。実験の時間経過にわたり、手作業での積分（ＡＵＣ）によって、残留するインタクトなペプチドを推定した（図２）。
【０２９９】
セマグルチド、Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＡＥＥＡｃ−ＡＥＥＡｃ−γ−Ｇｌｕ−１７−カルボキシヘプタデカノイル）−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＯＨ（配列番号１１）、（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、循環ＤＰＰ−ＩＶペプチダーゼからの保護のためにその配列中にＡｉｂのみを有する非安定化ＧＬＰ−１ペプチド類似体と、安定化ペプチドＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）及び配列番号６のバイオアベイラビリティを比較するために、第３のラットＩＤ注入試験を行った（表７及び図２Ｂ）。配列番号６及びＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）安定化ペプチドの両方で、同様の条件下のセマグルチドよりも、ＩＤ経路を介した絶対バイオアベイラビリティが顕著により高かったが、これは、それらの胃腸プロテアーゼ安定性が向上していた結果である可能性が最も高い。
【０３００】
【表１０】
2021501172.tif 000011
【０３０１】
実施例７
次のラットＩＤ試験は、ラットにおける十二指腸内投与後の、新しい透過促進剤処方物を用いて処方したＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチドの経口バイオアベイラビリティを比較した。試験物品は全て、５０ｍＭ  トリス、１５０ｍＭマンニトール、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ８．５中の溶液として調製した。表８は、処方物及び薬物動態学的分析の詳細を与える。試験した透過促進剤の中で、ケノデオキシコール酸及び没食子酸エチルの組み合わせは、同様にうまく機能するか、又はケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの組み合わせよりも良好に機能し、それぞれバイオアベイラビリティは２．１４％及び１．９６％であった。ケノデオキシコール酸ナトリウム＋没食子酸プロピルの対照では、バイオアベイラビリティは１．４５％となった。
【０３０２】
【表１１】
2021501172.tif 000012
【０３０３】
この試験は、ラットでの十二指腸内投与後の、さらなる透過促進剤処方物中で処方されたＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチドの経口バイオアベイラビリティを比較した。ケノデオキシコール酸及び没食子酸エチルは、同様にうまく機能するか、又はケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルよりも良好に機能し、対照ケノデオキシコール酸ナトリウム、没食子酸プロピル群でＦ＝１．４５％であったのに対して、Ｆ＝２．１４％及び１．９６％であった。
【０３０４】
実施例８
新規没食子酸誘導体、ナトリウム２−（３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルオキシ）アセタート及びブタノアート、コール酸ナトリウム＋没食子酸プロピル、カプリン酸ナトリウム＋没食子酸プロピル、カプリン酸ナトリウム＋没食子酸プロピル及びクエン酸及びモノドデカン酸スクロースを含有するＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）処方物の経口バイオアベイラビリティ及び薬物動態を評価するために、次のラットＩＤ投与試験を行った。
【０３０５】
【表１２】
2021501172.tif 000013
【０３０６】
新規没食子酸誘導体及びナトリウム２−（３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルオキシ）アセタート及びブタノアートは、試験したペプチドに対して透過促進剤として機能しなかった。ケノデオキシコール酸ナトリウムの添加によって、これらの賦形剤でのバイオアベイラビリティが上昇する。ケノデオキシコール酸ナトリウムと組み合わせた没食子酸プロピルで達成される観察される最大バイオアベイラビリティとは対照的に、コール酸ナトリウムと没食子酸プロピルを組み合わせた結果、バイオアベイラビリティは得られなかった。カプリン酸ナトリウム及び没食子酸プロピルを組み合わせた結果、バイオアベイラビリティは約０．６％で中程度であった。従って、カプリン酸ナトリウムは、経口投与されるペプチドのバイオアベイラビリティを改善させ得る。クエン酸の添加によって、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）曝露が定量レベル未満まで低下する。
【０３０７】
実施例９
５．０〜９．０のｐＨ範囲のリン酸緩衝液中で、透過促進剤ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピル並びにＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ＧＬＰ−１ペプチド類似体の溶解度を、独立に、及びまた組み合わせて試験した。既知の量の透過促進剤、本ペプチド又は両方を、透過促進剤及び／又は本ペプチドが完全に溶解するまで漸増量の緩衝液と合わせた。図３及び表９〜１３は溶解度データを示す。没食子酸プロピルはｐＨ７．５以上で溶解度は低い。ケノデオキシコール酸ナトリウムに対する最適溶解度はｐＨ７．５以上の範囲である。ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの組み合わせはｐＨ７．０超で可溶性であった。ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチドの溶解度はｐＨ７．０〜９．０の範囲で上昇した。ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの添加によって、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチドの溶解度プロファイルは変化せず、ｐＨ７．０〜９．０の範囲のままであった。
【０３０８】
従って、最適ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチド吸収を得るために、剤型の安定化時の溶液のｐＨは７．０〜９．０の範囲とするべきである。この最適ｐＨは、消化（ＧＩ）管において剤型分解／溶解の部位で妥当なｐＨ範囲を生じさせ、維持する緩衝塩の添加によって達成され得る。この組成物中で特定される賦形剤は、ペプチドの最適溶解度を可能にし、それによってより良好な吸収が可能となる。本発明の一態様において、本明細書中で特定される医薬賦形剤は、ペプチドの溶解度を維持し、タイトジャンクションを破壊して透過促進剤の作用をもたらすことにおいて二重活性剤として作用する。
【０３０９】
【表１３】
2021501172.tif 000014
【０３１０】
【表１４】
2021501172.tif 000015
【０３１１】
【表１５】
2021501172.tif 000016
【０３１２】
【表１６】
2021501172.tif 000017
【０３１３】
【表１７】
2021501172.tif 000018
【０３１４】
実施例１０
溶液処方物に対する局所吸収を調べるために、ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）システム、電気経口薬物送達及びモニタリング装置を使用した。カプセル形態において、ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）は、マイクロプロセッサ、バッテリー、ｐＨセンサー、温度センサー、ラジオ周波数（ＲＦ）ワイヤレストランシーバ、流体ポンプ及び薬物リザーバを組み込む。ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）システムは、カプセル中のｐＨモニタリングセンサーによる消化（ＧＩ）管における薬物の位置を決定し得、それによりインビボイメージングが不要になる。イヌ（ビーグル犬）への経口送達後のＧＩ管におけるＧＬＰ−１ペプチド類似体の吸収部位を評価するために、この系を使用した。この試験において、透過促進性の賦形剤なしの溶液処方物を静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）対照として使用した。この試験の設計及び薬物動態学的パラメーターの詳細を表１５で提供する。簡潔に述べると、溶液処方物を調製し、ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）カプセルに移し、イヌに投与し、本処方物がＧＩ管の特異的な部位で放出された。
【０３１５】
【表１８】
2021501172.tif 000019
【０３１６】
このＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）投与カプセルを利用する試験から、イヌＧＩ管の近位結腸において配列番号３ペプチド吸収が最大であり、近位小腸領域がそれに続くことが明らかになった。従って、近位結腸及び近位小腸は、本ペプチドの高バイオアベイラビリティを達成するための、配列番号３ペプチド送達に対する最良の領域に相当する。対照的に、胃への強制経口投与を介して動物に投与した場合、観察されたバイオアベイラビリティは顕著により低かった。
【０３１７】
実施例１１
イヌ（ビーグル犬）へのＩｎｔｅｌｌｉＣａｐカプセルの経口投与後の、配列番号５ＧＬＰ−１ペプチド類似体溶液処方物の吸収の最良の部位を評価するために、さらなる吸収部位での試験を行った。近位小腸（幽門通過後）、遠位小腸（回盲通過前）及び近位結腸（回盲通過後）への配列番号５ペプチドの送達を試験した。この試験の詳細を表１６で提供する。この試験の結果は、配列番号３ペプチド（実施例１０）を用いて行われた吸収試験の第１の部位からの知見を裏付け、ビーグル犬のＧＩ管の近位結腸、続いて近位小腸領域において最大吸収が観察された。
【０３１８】
【表１９】
2021501172.tif 000020
【０３１９】
ビーグル犬のＧＩ管の近位結腸、続いて近位小腸領域において、最大の配列番号５ペプチド吸収が観察された。
【０３２０】
実施例１２
イヌにおいて吸収部位及び酸耐性カプセル中の錠剤処方物を評価するために、第３の部位の吸収試験を行った。表１７において、イヌに投与した錠剤処方組成物を与える。錠剤製造工程は次のとおりであった：全成分をＵＳシーブ＃３５（０．５ｍｍ開き目）に通し、ペレットプレスを使用して、得られた粉末を圧縮した。顆粒剤を形成させるために、圧縮した材料をＵＳシーブ＃３５（０．５ｍｍ開き目）に再び通した。次に、錠剤分解時間を決定するために０．３０〜０．４５トンの負荷及び３４〜４２Ｎの硬度で錠剤を圧縮し、これらの条件下で錠剤分解時間が４．４０〜６．３０分であることが分かった。この試験における錠剤を酸耐性カプセル（表１８、群１及び２）又はＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）（表１８、群３及び４）の何れかに入れた。ＰＫパラメーターを表１８で記載し、ＰＫプロファイルを図６〜８で提供する。表１７は、ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）を使用して得られた胃腸通過時間を提供する。
【０３２１】
【表２０】
2021501172.tif 000021
【０３２２】
【表２１】
2021501172.tif 000022
【０３２３】
【表２２】
2021501172.tif 000023
【０３２４】
小腸及び結腸を標的とするＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）カプセルにより、同様のバイオアベイラビリティが得られることが分かった（表１８）。同じ用量レベルで全ての経口処方物に対して同等の曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が観察された。経口バイオアベイラビリティは１．３〜３．６３％の範囲であった。Ｃｍａｘに対する変動係数（ＣＶ）は、全ての経口投与群にわたり８３〜１３８．７％であった。Ｔｍａｘは、結腸標的ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）送達に対して遅延が見られた。配列番号６ペプチド錠剤の投与の結果、投与部位及び消化（ＧＩ）管の下方で通過時間が長くなり、これは、ＧＬＰ−１クラス薬物の作用の既知の機序と合致する。
【０３２５】
実施例１３
ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの組み合わせにより有利な結果がもたらされることを示した、イヌで試験した上記処方物から得た薬物動態学的データを使用して、錠剤処方物を最適化した（表２０）。この試験で試験した処方物はＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチドを含有し、一方で実施例１２の以前のイヌ試験用の錠剤処方物においては配列番号６ペプチドを使用した。投与前に錠剤を酸耐性カプセル（錠剤１個／カプセル）に入れた。バイオアベイラビリティは群８の処方物に対して１０．７％で最大であり、ＰＫ変動性は２６％で最小であった（表２０）。この処方物は、０．１ｍｇ／ｋｇ  ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチド及び１：２の比率のケノデオキシコール酸ナトリウム対没食子酸プロピルからなる３００ｍｇの透過促進剤（ＰＥ）の合計を含有した。この比率は、これらの透過促進剤（群９、表２０）の２：１の比率と比較して、より良好に機能した。この試験により、また、ｐＨ安定化剤としてのトリス塩基の有用性も確認された。
【０３２６】
【表２３】
2021501172.tif 000024
【０３２７】
【表２４】
2021501172.tif 000025
【０３２８】
実施例１４
次のイヌ試験において錠剤最適化をさらに確立した。この試験の目的は、腸溶コーティング（ＥＣ）錠剤としての群８の錠剤処方物（実施例１３、表２０）の性能を評価すること及びこの処方物の反復投与を評価することであった。ｐＨ５．５以上で溶解するＥｕｄｒａｇｉｔ処方を腸溶コーティングとして錠剤に適用した。このイヌ試験で試験した処方物を表２１に列挙する。反復投与スケジュールを図９で示す。第０日に腸溶コーティング錠剤を投与し、続いて１週間休薬した。休薬後、第７、８、９、１０及び１１日に動物にさらなる投与を行った。この試験の複数回投与アームにおけるＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）の薬物動態学的プロファイルを図１０で示す。
【０３２９】
【表２５】
2021501172.tif 000026
【０３３０】
１ｍｇ  ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）、１００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム及び２００ｍｇ没食子酸プロピルを含む腸溶コーティングの第２群錠剤処方物（表２１）により、絶対バイオアベイラビリティが４．６％になったが、ＰＫ変動性は高く、９２％であった。腸溶コーティング錠剤の反復投与の結果、一貫したバイオアベイラビリティが得られ、続く投与日にはＰＫ変動性は低下した。
【０３３１】
実施例１５
１、３及び１０ｍｇ  ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチド用量で前の実験（実施例１４、第２群処方物、表２１）からの処方物の性能を確認するために、次のイヌ試験（表２２）を実行した。第２の目的は、バイオアベイラビリティ及び薬物動態学的変動性に対する、腸溶コーティング錠剤形態で様々な比率及び量の透過促進剤とともに第２群処方物を中心にして設計される処方組成物の影響を探索することであった。次の処方物の変動性を試験した：１：１、１：２及び１：３の比率のケノデオキシコール酸ナトリウム：没食子酸プロピル；１：２の比率の１５０、３００及び４５０ｍｇの透過促進剤；及び１、３及び１０ｍｇペプチド用量。全ての錠剤をｐＨ５．５以上で溶解するＥｕｄｒａｇｉｔ処方で腸溶コーティングした。
【０３３２】
この試験の設計及び結果を表２２に記載する。腸溶コーティング錠剤中の第２群処方物（１ｍｇ  ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチド、１００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム及び２００ｍｇ没食子酸プロピル）に対する絶対経口バイオアベイラビリティ＞４％が確認された。結果から、１ｍｇ用量に対して４．２％、３ｍｇ用量に対して１５．５％及び１０ｍｇ用量に対して７．５％と、ペプチドバイオアベイラビリティが用量に依存したことが示される。第２群処方物（即ち５０ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム及び１００ｍｇ没食子酸プロピル）と比較したより少量の透過促進剤により、３ｍｇ用量で１１．１％、１０ｍｇ用量で１３．５％と、依然として非常に高いバイオアベイラビリティが得られた。従って、より少量の透過促進剤によって１０ｍｇ  ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）のバイオアベイラビリティが促進された。
【０３３３】
【表２６】
2021501172.tif 000027
【０３３４】
実施例１６
ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチド及び透過促進剤を使用して、１０種類の異なるマルチユニット粒子（ＭＵＰＳ）処方物を調製した（表２３）。ＭＵＰＳ処方物に対する製造工程は次のとおりであった。ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチド、ケノデオキシコール酸ナトリウム及び没食子酸プロピルの溶液を水中で調製し、Ｇｌａｔｔ  Ｍｉｎｉ流動床コーティング装置において糖の球体上に噴霧した。乾燥後、ペプチド及び透過促進剤でコーティングした糖の球体をコーティングして、表２３に記載の組成物を得た。このイヌ実験の設計及び結果の詳細を表２３で提供する。
【０３３５】
【表２７】
2021501172.tif 000028
【０３３６】
【表２８】
2021501172.tif 000029
【０３３７】
実施例１７
次のイヌ試験において、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチドの生体付着剤及び制御放出処方組成物をその生物学的性能について評価した。表２４は、この試験の処方物の詳細を提供する。静脈内曝露データが以前の試験と合致することが分かり、絶対経口バイオアベイラビリティの計算に対して使用した。
【０３３８】
【表２９】
2021501172.tif 000030
【０３３９】
表２４で示されるように、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇを含有する処方物は、即時放出腸溶コーティング錠剤と同程度によく機能し、一方でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ持続放出処方物はあまりよく機能しなかった。
【０３４０】
制御放出は他の制御放出賦形剤の添加を介しても達成され得る。例として、０．３＃〜３．０％レベルで錠剤中でＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐを使用し得る。例として、腸溶コーティングの溶解が始まる腸の部位を精密に制御するためにｐＨ５．５又はｐＨ７．０で溶解する腸溶コーティングを利用し得る。
【０３４１】
実施例１８
腸溶コーティング錠剤処方組成物を最適化するために設計された次のイヌ試験においてＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）処方物を精密に調整した：
−より低いＰＥ用量処方物１５０及び７５ｍｇ量の性能を評価
−ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）ペプチド用量、３及び６ｍｇの影響を評価：３〜１０ｍｇでペプチド濃度傾向があるか否かを理解
−バイオアベイラビリティに対する腸溶コーティングｐＨ、５．５又は７．０の影響を評価
−ペプチドの溶解度及びバイオアベイラビリティにおけるトリス塩基の役割を評価
−より低いＰＥ用量錠剤（Ｐｅｎｄｉｎｇ  ＤＯＥ  ２）における制御放出及びＭＡ構成成分量の役割を評価。
【０３４２】
表２５の結果から、１５０ｍｇから７５ｍｇへの透過促進剤用量の低下が絶対経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）も低下させたことが明らかである。ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）用量レベル（３ｍｇ対６ｍｇ）は１５０ｍｇでの透過促進剤量に対するＦ％に影響がなかった。Ｆ％に対するトリス塩基含量の影響を示す明らかな傾向はなかった。腸溶コーティングｐＨ（５．５対７．０）は、この試験条件下で他の処方物の変数を一定に保持して、Ｆ％に対して顕著な影響はないと思われた。より多いＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ量（即ち５％）は、Ｆ％に対して明らかな影響はないと思われたが；持続放出錠剤でより高い変動性が観察された。静脈内曝露データは、前の試験において合致することが分かり、絶対経口バイオアベイラビリティの計算のために使用した。
【０３４３】
【表３０】
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【０３４４】
【表３１】
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【０３４５】
実施例１９
次のイヌ試験（ビーグル犬）において、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）処方物を精密に調整した。目的は、生体性能に対する、トリス塩基のあり又はなしでの、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）腸溶コーティング錠剤処方組成物の影響を試験することであった。試験設計及び結果を表２６で提供する。
【０３４６】
【表３２】
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【０３４７】
この試験から、トリス塩基なしのＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）錠剤により依然として意義のある経口バイオアベイラビリティが得られることが示された。トリスありの新たに調製したＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）錠剤により、トリスなしの錠剤５．２％と比較して１２．４％と、より高いバイオアベイラビリティが得られる。トリスありのストレス負荷錠剤により、バイオアベイラビリティが３．８％と低くなるが；トリスなしでは、バイオアベイラビリティは９．６％である。静脈内曝露データは、前の試験において合致することが分かり、絶対経口バイオアベイラビリティの計算のために使用した。
【０３４８】
実施例２０
経口送達される腸溶コーティング錠剤処方組成物中で様々な錠剤送達系及びペプチドを比較するために設計された次のイヌ試験においてＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）処方物を試験した。次のために試験を設計した：
−ビーグル犬への経口投与後のナトリウムＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリラート（ＳＮＡＣ）腸溶コーティング、カプリン酸ナトリウム腸溶コーティング及びＮａ  ＣＤＣ／ＰＧ腸溶コーティング錠剤中で処方されたＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）の薬物動態学的パラメーターを評価するため；及び
−ビーグル犬への経口投与後のＳＮＡＣ腸溶コーティング及びＮａ  ＣＤＣ／ＰＧ腸溶コーティング錠剤中で処方される配列番号１０のペプチドの薬物動態学的パラメーターを評価するため。
【０３４９】
表２７における結果から、対照Ｎａ  ＣＤＣ／ＰＧ腸溶コーティング錠剤プラットフォームを用いて最良のＭＥＤＩ７２１９バイオアベイラビリティ：５．９２のＦ％及び５４．２％ＰＫ変動性が明らかにされたことが明らかになる。カプリン酸Ｎａ腸溶コーティング錠剤は、Ｎａ  ＣＤＣ／ＰＧプラットフォームに対して４．４６％の同等のＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）Ｆ及び５８．６％のＰＫ変動性を明らかにした。配列番号１０のペプチドは、１．９３％の経口Ｆ及び５２．３％のＰＫ変動性及びＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）よりも長いＴ１／２（３３時間対１０時間）を示し、それにより、同様の処方物中でＡＵＣがより高くなった（２３７００対１３５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）。ＳＮＡＣは、１．１％のＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）に対するＦ％を提供し、０．６１％の配列番号１０のペプチドに対するＦ％を提供した。静脈内曝露データは、前の試験において合致することが分かり、今回の試験において絶対経口バイオアベイラビリティの計算のために使用した。
【０３５０】
【表３３】
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【０３５１】
実施例２１
溶媒和物及び調製手順に依存して異なる結晶性多形が成立する場合、ケノデオキシコール酸ナトリウムは、最も一般的な水和物形態である多形Ａ及びＢで存在し得る。ビーグル犬への経口投与後、腸溶コーティング錠剤中で処方されたＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）の薬物動態学的パラメーターに対するケノデオキシコール酸ナトリウム（Ｎａ  ＣＤＣ）多形Ａ及びＢの影響を評価するために、次のイヌ試験を設計した。
【０３５２】
表２８での結果から、Ｎａ  ＣＤＣ多形Ａ錠剤により、多形Ｂ錠剤（Ｆ＝１．７９％、ＣＶ＝５６．０％）と比較して、同様のＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）薬物動態学的パラメーター（Ｆ＝２．３４％、ＣＶ＝７６．４％）が得られたことが明らかになる。多形Ａから多形Ｂへの変化又はその逆の変化の結果、生物学的性能において顕著な違いは生じないはずである。この開示に記載の処方物中で他の多形形態を使用し得る。
【０３５３】
【表３４】
2021501172.tif 000035
【０３５４】
実施例２２
次のイヌ試験においてＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）処方物を試験したが、この試験は次のために設計した：
−ケノデオキシコール酸ナトリウム（Ｎａ  ＣＤＣ）と没食子酸プロピル（ＰＧ）との比率を変化させて処方組成物の影響を探索するため；及び
−ビーグル犬への経口投与後、バイオアベイラビリティ及びＰＫ変動性に対する腸溶コーティング錠剤中での透過促進剤（ＰＥ）の量及びＭＥＤＩ７２１９用量の影響を探索するため。
【０３５５】
表２９における結果から、イヌにおいて１５０ｍｇ  ＰＥ錠中でＮａ  ＣＤＣ：ＰＧの比率が低いほど、良好なＭＥＤＩ７２１９バイオアベイラビリティを示したことが明らかになる：２：１  Ｎａ  ＣＤＣ：ＰＧ比率の処方物でＦが約７％となり、一方で１：２  Ｎａ  ＣＤＣ：ＰＧ比率の処方物でＦが約６％となった。６．５：１  Ｎａ  ＣＤＣ：ＰＧ比率（１３０ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣ、２０ｍｇ  ＰＧ）の錠剤は、依然として良好なＭＥＤＩ７２１９のＦ約４％をもたらした。１５０ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣ及びＰＧなしの錠剤はＦが約２％であることを示した。７５ｍｇ  ＰＥ、６５ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣ：１０ｍｇ  ＰＧ（６．５：１の比率）を含有するより低重量の錠剤は、Ｆ約１〜２％の曝露を示した。
【０３５６】
【表３５】
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【０３５７】
実施例２３
腸溶コーティング錠剤中のケノデオキシコール酸Ｎａ（Ｎａ  ＣＤＣ）と没食子酸プロピル（ＰＧ）との比率が６．５：１前後である処方組成物を探索するために設計された次のイヌ試験において、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）処方物を試験した。
【０３５８】
表３０の結果から、４：１の比率、１２０ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣ及び３０ｍｇ  ＰＧ、３ｍｇ  ＭＥＤＩ７２１９錠剤が約５．７％のＭＥＤＩ７２１９  Ｆを達成し、ＣｍａｘでのＰＫ変動性（ＣＶ）が５２．８％であったことが明らかになる。１４：１のＮａ  ＣＤＣ：ＰＧ比率、１４０ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣ及び１０ｍｇ  ＰＧ、３ｍｇ  ＭＥＤＩ７２１９錠剤は、イヌにおけるＭＥＤＩ７２１９バイオアベイラビリティＦ約４．６％を達成し、ＣｍａｘでＰＫ変動性が８４．４％であった。２９：１  Ｎａ  ＣＤＣ：ＰＧ比率、１４５ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣ及び５ｍｇ  ＰＧ、３ｍｇ  ＭＥＤＩ７２１９錠剤は、イヌにおけるＭＥＤＩ７２１９バイオアベイラビリティＦ約３．８％を達成し、ＣｍａｘでのＰＫ変動性は１３５．３％であった。１５０ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣ錠剤を含有するＰＧ処方物でＦ約０．６％を達成したものはなかった。
【０３５９】
【表３６】
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【０３６０】
実施例２４
ヒトへの投与のための代表的な経口処方物を表３１〜３６で示す。これらの組成物は、ペプチド用量、透過促進剤用量及び錠剤重量を調整するために柔軟性をもって調製され得る。ヒト患者に対して与えられる錠剤重量及び錠剤数は、所望の薬力学応答を発揮する必要用量を達成するために調整され得る。臨床処方物の設計スペース及び範囲を図１２で示す。
【０３６１】
さらなる臨床処方物設計スペースを図１３で示す。この臨床処方物設計スペースにおいて、１００ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣＡ＋２００ｍｇ  ＰＧ〜６００ｍｇ  Ｎａ  ＣＤＣＡ＋１２００ｍｇ  ＰＧの浸透促進剤範囲で０．５〜３６ｍｇのＭＥＤＩ７２１９ペプチドレージ（ｒａｇｅ）を試験する。透過促進剤の比率は、この試験において一定の１：２の比率で維持し、最大６錠を投与する。錠剤は、腸溶コーティングされ、トリス塩基を含有する。ある一定のペプチド及び透過促進剤レベルでありトリス塩基を含む腸溶コーティング錠剤中のＭＥＤＩ７２１９による信頼できる曝露を達成した後、トリス塩基不含の腸溶コーティング錠剤及びトリス塩基含有又は不含の腸溶コーティング制御放出錠剤を評価する。
【０３６２】
【表３７】
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【０３６３】
代表的な経口処方物は、０．２５〜３６ｍｇのＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）のペプチド範囲及び１００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム（Ｎａ  ＣＤＣ）及び２００ｍｇ没食子酸プロピル（ＰＧ）〜８００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム及び１６００ｍｇ没食子酸プロピルの範囲の透過促進剤を含み得る。透過促進剤Ｎａ  ＣＤＣ：ＰＧの比率は１：２であり得る。トリス塩基及び制御放出賦形剤（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  １〜１０％及びＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ０．３〜３％）を使用し得る。
【０３６４】
【表３８】
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【０３６５】
さらなる代表的な経口処方物は、３００ｍｇの浸透促進剤から８００〜２４００ｍｇのケノデオキシコール酸ナトリウム及び１６００〜０ｍｇの没食子酸プロピルを含有する錠剤において、２４００ｍｇの浸透促進剤の総量を含有する錠剤において、０．２５〜３６ｍｇのＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）の範囲のペプチド及び１００〜３００ｍｇケノデオキシコール酸ナトリウム（Ｎａ  ＣＤＣ）及び２００〜０ｍｇの没食子酸プロピル（ＰＧ）の範囲の透過促進剤を含み得る。透過促進剤Ｎａ  ＣＤＣ：ＰＧの比率は、１：２〜Ｘ：０（没食子酸プロピル不含錠剤）であり得る。トリス塩基及び制御放出賦形剤（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  １〜１０％及びＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ０．３〜３％）を使用し得る。
【０３６６】
【表３９】
2021501172.tif 000040
【０３６７】
【表４０】
2021501172.tif 000041
【０３６８】
【表４１】
2021501172.tif 000042
【０３６９】
【表４２】
2021501172.tif 000043
【０３７０】
（ｉ）即時放出腸溶コーティング錠剤（ｐＨ５．５）及び腸溶コーティング制御放出錠剤（ｐＨ７．０）に対する代表的なＥｕｄｒａｇｉｔ腸溶コーティング組成物処方を表３７で示す。
【０３７１】
【表４３】
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【０３７２】
実施例２５
次の例において、ステアリン酸マグネシウム（１％）をフマル酸ステアリルナトリウム５％で置き換えた。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇは、フマル酸ステアリルナトリウムの存在下で活性物質の所望の放出をもたらさず、従って粉末グレードＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐで置き換えた。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ（２．５及び５％）の場合と同じ放出プロファイルを得るために必要なＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐはより少なかった（０．３及び１％）。４８８．８ｍｇの重量で錠剤を調製した。錠剤組成物の例を表３８及び３９で提供する。実施例溶解プロファイルを図１１で提供する。
【０３７３】
【表４４】
2021501172.tif 000045
【０３７４】
【表４５】
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【０３７５】
実施例２６
図４で要約したように錠剤調製を行う。必要とされる数の錠剤を作製するために必要とされる全ての成分の重量を測定する。流動促進剤（Ａｅｒｏｓｉｌ）の重量は０．３３％及び０．６６％に分け、滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）の重量は２％及び３％に分ける。全ての成分をＵＳシーブサイズ３４（０．５００ｍｍ開き目）に通す。ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）及びマンニトール（１０回ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２））を秤量し、シーブ＃６０（０．２５０ｍｍ開き目）に通す。スパチュラで擦り、軽く叩き、詰まった物質を全て回収する。マンニトールの残りの量を秤量し、同じシーブ＃６０にそれを通して、ＭＥＤＩ７２１９（配列番号２）全てを篩から流し出す。没食子酸プロピル、トリス塩基及びＰｒｕｖ（粒内）を秤量し、シーブＮｏ．３５に通し、１０分間にわたり撹拌混合器中で段階２からの上記ブレンド物と混合する。ケノデオキシコール酸ナトリウム、クロスポビドン及びＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）（粒内）を秤量し、それらをシーブ＃３５に通し、１０分間にわたり撹拌混合器中で上記ブレンド物と混合する。常にペレットを作製するために、ペレット成型機を使用し、同じ電力量を使用して、ブレンド物を圧縮することによって、乾燥造粒を行う。直径１２ｍｍのスラギングに対して即時放出ペレット成型機を使用し得る。スラグの厚さは約５ｍｍであり、硬度は約２０Ｎである。乾燥造粒のために圧縮した後、圧縮されたスラグを１ｍｍ開き目のＵＳシーブサイズに通す。Ａｅｒｏｓｉｌ（粒外）を秤量し、シーブ＃３５に通し、５分間にわたり撹拌混合器中で上記ブレンド物と混合する。Ｐｒｕｖ（粒外）を秤量し、シーブ＃３５に通し、最後に３０分間にわたり撹拌混合器中で上記ブレンド物と混合する。８ｘ１５ｍｍ楕円形凹面パンチを使用して４８８．８ｍｇ錠剤重量の錠剤を作製するか、又は６ｘ１１ｍｍ楕円形凹面パンチを使用して２４４．４ｍｇの錠剤を作製する。力を圧縮するために加圧して、４０〜５０Ｎの硬度を達成する。
【０３７６】
腸溶コーティング制御放出（ＥＣ−ＣＲ）錠剤の調製のために、ローラー圧縮前に、制御放出ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）をケノデオキシコール酸ナトリウム、トリス塩基、クロスポビドン及び０．３３％Ａｅｒｏｓｉｌと一緒に添加する。
【０３７７】
腸溶コーティング適用前の処理パラメーターの錠剤の特徴及び仕様（４８８．８ｍｇ錠剤）を以下の表４０で示す。
【０３７８】
【表４６】
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【０３７９】
錠剤厚の漸増に対する比較における２４４．４ｍｇ非コーティング即時放出錠剤硬度（Ａ）及び分解時間（Ｂ）の例を図５で示す。図５Ｃは非コーティング錠剤の累積的な放出プロファイルを示す。
【０３８０】
１．３Ｌパンを備えたＶｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ３パンコーターを使用して、腸溶コーティングを行う。排気温度を≦３１℃に設定する。入口温度を４５℃に設定することにより所望の排気温度が達成され得る。入口気流を＞１０ＣＦＭに設定する。パン速度を８〜１０ｒｐｍに設定する。噴霧速度はおよそ４ｇ／分である。コーティング後の乾燥時間完了は約３時間である。コーティング錠剤に対する重量増加は１１〜１３％である。以下の表４１は、工程放出仕様（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）における腸溶コーティング即時放出及び制御放出２４４．４ｍｇ錠剤の比較を提供する。
【０３８１】
【表４７】
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【０３８２】
溶解パラメーター：
ａ．０．１Ｎ  ＨＣｌでの安定性：２時間後に放出される活性物質５％未満
ｂ．溶解速度ＥＣ−ＩＲ錠剤：６０分で少なくとも７５％％溶解
ｃ．溶解速度ＥＣ−ＣＲ錠剤：１％Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ又は０．３％Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐの場合は４時間未満で、３％Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ又は１．０％Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐの場合は６時間未満で、１００％放出。
【０３８３】
実施例２７
トリスなしでのヒトへの投与のためのさらなる代表的な錠剤を表４２で提供する。
【０３８４】
【表４８】
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【０３８５】
【表４９】
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【０３８６】
【表５０】
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【０３８７】
実施例２８
透過促進剤としてのカプリン酸ナトリウムの有効性も評価した。カプリン酸ナトリウムは、タイトジャンクションを緩めることにより透過性を向上させると考えられるＣ１０飽和脂肪酸ナトリウム塩である。イヌでのインビボ試験から、ＮａＣＤＣ及び没食子酸プロピルを用いた表において、カプリン酸ナトリウムを含有する腸溶コーティング錠剤中のＭＥＤＩ７２１９のバイオアベイラビリティがＭＥＤＩ７２１９のバイオアベイラビリティと同等であったことが明らかになった（上記表２７参照）。カプリン酸ナトリウム及びＮａＣＤＣ／ＰＧによっても、ＭＥＤＩ７２１９（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）の同様の曝露、同様の半減期及びＣｍａｘに到達するための同様の中位時間が得られた。表４３参照。
【０３８８】
【表５１】
2021501172.tif 000052
【０３８９】
さらなる代表的なカプリン酸ナトリウム錠剤処方物を表４４で提供する。
【０３９０】
【表５２】
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【０３９１】
ヒトへの投与のためのカプリン酸ナトリウムを含む代表的な腸溶コーティング錠剤に対する臨床処方設計スペース及び範囲を図１４で示す。
【０３９２】
具体的な実施形態の先行する記載は、不要な実験なく、本開示の一般的概念から逸脱することなく、当技術分野の技術内の知識を適用することにより、他者が、このような具体的な実施形態を様々な適用のために容易に改変及び／又は適応させ得るように本開示の一般的性質を詳細に明らかにする。従って、このような適応及び改変は、本明細書中で提示される教示及び指針に基づき、開示される実施形態の同等物の意味及び範囲内にあるものとする。本明細書中の専門用語又は用語は、本明細書中での用語又は専門用語が教示及び指針に照らして当業者により解釈されるべきであるように、説明を目的とするものであり、限定ではないことを理解されたい。
【０３９３】
本開示の広がり及び範囲は、上記の代表的な実施形態の何れかにより限定されるべきものではないが、次の特許請求の範囲及びそれらの同等物にのみ従い定義されるべきである。
【０３９４】
本願で引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び／又は他の文書は、各個々の刊行物、特許、特許出願及び／又は他の文書が個々に全ての目的のために参照により組み込まれることが示される場合と同程度まで全ての目的に対して、それらの全体において参照により組み込まれる。
【図１−１】
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【図１−２】
2021501172.tif 000055
【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2021501172.tif 000070
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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