(57)【要約】  本発明は、IRAK4阻害剤としての式I化合物を公開する。また、式1化合物を含む薬物組成物、これらの化合物の合成方法、これらの化合物またはこれらの化合物を含む組成物でIRAK-4に関連する疾患、たとえば炎症性疾患や自己免疫性疾患を治療する方法を公開する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物：
【化５０】
2021509412.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩。
（ただし、鎖線は共有結合が存在するか存在しないことを表す。
Aは任意に置換されてもよい縮合二環式ヘテロアリール基、任意に置換されてもよいナフチル基または任意に置換されてもよい縮合三環式ヘテロアリール基で、ここで、AはR1置換基を含む。
Lは直接共有結合、任意に置換されてもよいC1-3H2-6X0-1またはXで、ここで、XはO、S、SO、SO2またはNHである。
Dは任意に置換されてもよい複素環、あるいは任意に置換されてもよい縮合またはスピロ二環式である。
R1はH、-NRARB、-ORA、-O-RA-O-RB、O-RA-O-RB-O-RC、-C(O)NRARBまたは-SRAである。
R2はH、-C(O)-またはR1との直接共有結合である。そして、
RA、RB、RCおよびRDは独立にHまたはC1-12炭化水素基である。
【請求項２】
2．R1およびLは、R1がAの4個の環原子を介して直接Lと連結しているように、Aと連結している請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
A-LはA-S(O)0-2C(RA)(RB)-、A-OC(RA)(RB)-、A-N(RC)C(RA)(RB)-、A-S(O)0-2C(RA)(RB)-、
【化５１】
2021509412.tif 000059
、A-C(RA)(RB)C(RC)(RD)-、A-N(RC)-、またはA-S(O)0-2であるか、あるいはLは直接共有結合であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Aは任意に置換されてもよい2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-4-イル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項５】
Aは任意に置換されてもよいイソキノリニル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項６】
Aは任意に置換されてもよい1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-g]イソキノリニル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項７】
Aは任意に置換されてもよい3-イミノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-g]イソキノリニル基、または任意に置換されてもよい3-(ヒドロキシイミノ)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-g]イソキノリニル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項８】
Aは任意に置換されてもよいインドリル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項９】
Aは任意に置換されてもよいベンゾイミダゾリル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１０】
Aは任意に置換されてもよい1H-イミダゾ[1,2-a]インドリル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１１】
Aは任意に置換されてもよいナフト[2,3-b]チオフェニル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１２】
Aは任意に置換されてもよいチアゾロ[3,2-a]インドリル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１３】
Aは任意に置換されてもよい1-H-ベンゾ[f]インドリル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１４】
Aは任意に置換されてもよい2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[g]キノキサリニル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１５】
Aは任意に置換されてもよい2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[g]キノキサリニル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１６】
Aは任意に置換されてもよいナフト[2,3-b]フラニル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１７】
Aは任意に置換されてもよいオキサゾロ[3,2-a]インドリル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１８】
Aは任意に置換されてもよい3H-イミダゾ[4,5-c]イソキノリン-2-アミンであることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項１９】
Aは任意に置換されてもよいチアゾロ[5,4-c]イソキノリン-2-アミンであることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項２０】
Aは任意に置換されてもよいオキサゾロ[5,4-c]イソキノリン-2-アミンであることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項２１】
Aは任意に置換されてもよいキノロンであることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項２２】
Aは任意に置換されてもよい6-カルバモイル-7-メトキシイソキノリン-1-イル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項２３】
Aは6-カルバモイル-7-メトキシイソキノリン-1-イル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項２４】
Aは任意に置換されてもよい6-カルバモイル-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-1-イル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項２５】
Aは6-カルバモイル-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-1-イル基であることを特徴とする請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項２６】
Aは-OC(O)NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項２７】
Aは-C(O)NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項２８】
Aは-C(O)NHOH置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項２９】
Aは-C(O)NHS(O)2CH3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３０】
Aは-C(O)NHCN置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３１】
Aは-OH置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３２】
Aは-C(O)CHF2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３３】
Aは-NHC(O)CH3置換基を有することを特徴とする請求項1、3、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３４】
Aは-NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３５】
Aは-C(S)NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３６】
Aは-SC(O)NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３７】
Aは-OC(S)NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３８】
Aは-NHC(S)NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項３９】
Aは-C(O)SH置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項４０】
Aは-NHC(＝NCH3)NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、3、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項４１】
Aは-NHC(O)SCH3置換基を有することを特徴とする請求項1、3、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項４２】
Aは-NHC(O)OCH3置換基を有することを特徴とする請求項1、3、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項４３】
Aは-C≡C-CH3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項４４】
Aは-Br置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項４５】
Aは-CN置換基を有することを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25に記載の化合物。
【請求項４６】
Dは任意に置換されてもよい5-オキソピロリジニル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項４７】
Dは任意に置換されてもよい2-オキソオキサゾリジニル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項４８】
Dは任意に置換されてもよい2-オキソイミダゾリジニル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項４９】
Dは任意に置換されてもよいオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５０】
Dは任意に置換されてもよいアゼチジニル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５１】
Dは任意に置換されてもよい4-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５２】
Dは任意に置換されてもよいピペリジンであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５３】
Dは任意に置換されてもよいシクロペンタンであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５４】
Dは任意に置換されてもよいピペラジンであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５５】
Dは任意に置換されてもよい1H-1,2,3-トリアゾールであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５６】
Dは任意に置換されてもよい2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンであることを特徴とする請求項1、2、4.5、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５７】
Dは任意に置換されてもよいピロリジンであることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５８】
Dは任意に置換されてもよい5-オキソピロリジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項５９】
Dは任意に置換されてもよい3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６０】
Dは3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６１】
Dは任意に置換されてもよい3-アミノピペリジン-1-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６２】
Dは3-アミノピペリジン-1-イル基であることを特徴とする請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６３】
Dは-NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６４】
Dは-OH置換基を有することを特徴とする請求項1、2、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６５】
Dは-CH3置換基を有することを特徴とする請求項1、3、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６６】
Dは-CH2CH3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６７】
Dは-CH2CH2CH3置換基を有することを特徴とする請求項1、2、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６８】
Dは-CH2NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項６９】
Dは同一の環C原子に-CH3および-CH2NH2置換基を有することを特徴とする請求項1、2、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44または45に記載の化合物。
【請求項７０】
RAはHであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
RBはHであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
RCはHであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
RDはHであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
R1はHであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７５】
R1は-OCH3であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
R1は-NHCH3であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
R1は-NH2であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７８】
Lは-O-CH2-であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７９】
Lは-NH-CH2-であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８０】
Lは結合であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８１】
Lは結合で、かつ環DのN環原子が直接環Aと連結していることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８２】
R2はHであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８３】
R2は-C(O)-であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８４】
R2はR1との直接共有結合であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８５】
R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2-であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８６】
R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2CH2-であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８７】
R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2CH2OCH2-であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８８】
R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2C(O)-であることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８９】
化合物またはその薬学的に許容される塩であって、任意に置換されてもよい5-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2-オン、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イルカルバメート、任意に置換されてもよい7-(メチルアミノ)-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよいN-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい5-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,4-g]イソキノリン-1,3(2H)-ジオン、任意に置換されてもよい(E)-3-(ヒドロキシイミノ)-5-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-g]イソキノリン-2-オン、任意に置換されてもよい5-(((6-(2,2-ジフルオロアセチル)-7-メトキシイソキノリン-1-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン、任意に置換されてもよい45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,3)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい45-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,3)-ピロリジナシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい45-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい12-オキソ-3,5,8-トリオキサ-1(4,3)-オキサゾリジナ-4(1,7)-イソキノリナシクロノナファン-46-カルボキサミド、任意に置換されてもよい42-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(4,3)-イミダゾリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(43aR,46aR)-5-オキソ-41,42,43,43a,44,45,46,46a-オクタヒドロ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(6,2)-シクロペンタ[c]ピロラシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい5-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(3,1)-アゼチジナシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい6-メトキシ-1-(2-(5-(オキソピロリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(43aR,46aS)-43,5-ジオキソ-41,42,43,43a,44,45,46,46a-オクタヒドロ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(1,5)-ピロロ[3,4-c]ピロラシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-(2-(5-オキソピロリジン-2-イル)シクロプロピル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[1,2-a]インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい6-メトキシ-1-(2-(5-オキソピロリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ナフト[2,3-b]チオフェン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)チアゾロ[3,2-a]インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-メチル-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ベンゾ[f]インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい3-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)スルホニル)-2-ナフトアミド、任意に置換されてもよい5-メトキシ-3-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい3-アミノ-6-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンゾ[g]キノキサリン-2(1H)-オン、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ナフト[2,3-b]フラン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい6-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロベンゾ[g]キノキサリン-2(1H)-オン、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)オキサゾロ[3,2-a]インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい6-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンゾ[g]キノキサリン-2(1H)-オン、任意に置換されてもよい(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボチオアミド、任意に置換されてもよい(S)-S-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)カルバモチオアート、任意に置換されてもよい(S)-O-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)カルバモチオアート，任意に置換されてもよい(S)-1-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)チオウレア、任意に置換されてもよい(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボチオS-酸、任意に置換されてもよい(S,E)-1-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)-2-メチルグアニジン、任意に置換されてもよい(S)-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)カルバモチオアート、任意に置換されてもよい(S)-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)カルバミン酸メチル、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-メトキシ-1H-インドール-5-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43R)-43-エチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43R)-43-メチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43R)-45-オキソ-43-プロピル-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3R,4S)-3-アミノ-4-エチルピロリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3R,5S)-3-アミノ-5-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペラジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43R)-43-メチル-45-オキソ-14-(プロパ-1-イン-1-イル)-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい41H-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(5,1)-トリアゾロシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-2-アミノ-7-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-c]イソキノリン-8-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-2-アミノ-7-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)チアゾロ[5,4-c]イソキノリン-8-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-2-アミノ-7-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)オキサゾロ[5,4-c]イソキノリン-8-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43S,44S)-44-フルオロ-43-メチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43S,44S)-43-エチル-44-フルオロ-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3S,4R)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-(2-シアノアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピペリジン-3-イルアミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-1-((1-(2-シアノアセチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピペリジン-3-イルスルホニル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-1-((1-(2-シアノアセチル)ピペリジン-3-イル)スルホニル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピペリジン-3-イルスルホニル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-1-((1-(2-(シアノアセチル)ピペリジン-3-イル)スルホニル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-1-((1-(2-シアノアセチル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピロリジン基-3-イルアミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-シアノ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピロリジン基-3-イルアミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-((((2S,3R)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3S,5S)-3-アミノ-5-エチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3S,5S)-3-アミノ-5-エチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、
任意に置換されてもよい1-((3S,4R)-3-アミノ-4-エチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3S,4R)-3-アミノ-4-エチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、または任意に置換されてもよい1-((((3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミドである化合物。
【請求項９０】
化合物またはその薬学的に許容される塩であって、以下のものを含むことを特徴とする化合物：
【表３−１】
2021509412.tif 000060
【表３−２】
2021509412.tif 000061
【表３−３】
2021509412.tif 000062
【表３−４】
2021509412.tif 000063
【表３−５】
2021509412.tif 000064
【表３−６】
2021509412.tif 000065
【表３−７】
2021509412.tif 000066
（ただし、各構造は任意に置換されてもよい。）
【請求項９１】
前記化合物はR-エナンチオマーであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９２】
前記化合物はS-エナンチオマーであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９３】
前記化合物は単一のジアステレオマーであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９４】
前記化合物は重水素化のものであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９５】
任意に置換されてもい部分のいずれかの任意の単一の置換基の分子量は15 Da〜200 Daであることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９６】
AはR1置換基を有する、任意に置換されてもよい芳香族全炭素環を含むことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項９７】
請求項1〜96のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記化合物またはその塩の互変異性体と、薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体とを含む薬物組成物。
【請求項９８】
IRAK4が介する障害に関連する疾患または病状を有するヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、前記障害は、癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、または自己炎症性疾患を含み、前記方法は必要な哺乳動物に治療有効量の請求項1〜96のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項９９】
哺乳動物においてIRAK4が介する障害に関連する癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患を治療する薬物の製造における、請求項1〜96のいずれかの化合物の使用。
【請求項１００】
癌およびほかのIRAK4が介する疾患または障害を治療する方法であって、必要な哺乳動物に請求項97の薬物組成物を施用する工程を含む方法。
【請求項１０１】
薬物組成物を製造する方法であって、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44 ，45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94 、95または96の化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される担体と組み合わせる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2017年10月30日に提出された米国臨時出願62/578,617の権利を出張し、引用によって全文を取り込む。
【０００２】
本発明は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)調節剤としての化合物およびIRAK4過剰発現に関連する癌、自己免疫、炎症性疾患や自己炎症状態（これらに限定されない）の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、タンパク質における特定の残基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーである。通常、チロシンキナーゼとセリン/スレオニンキナーゼに分かれる。一部のキナーゼの調節不全による不適切な活性は多くの疾患の根本的な原因とされ、前記疾患は、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、呼吸器系疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨格疾患、代謝異常および神経系疾患および神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。
【０００４】
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)ファミリーのメンバー（特にIRAK4）は、抗腫瘍、自己免疫および抗炎症の薬物の開発において特に注目されているプロテインキナーゼの標的である。
【０００５】
IRAK4は、慢性炎症性疾患を治療する重要な薬理的標的とされている。一般的に発現されているセリン/スレオニンキナーゼであって、直接Toll様受容体（TLR）およびインターロイキン-1（IL-1）受容体ファミリーの下流の先天性炎症シグナル伝達に関与する。TLRは、病原体（たとえば細菌、ウイルスや酵母菌）に対する第一の防御線を代表する。IL-1受容体ファミリーは、侵入生物体に対する即時型炎症反応においても重要な役割を果たす。また、IRAK4はT細胞とB細胞において発現され、かつ先天性免疫系と適応性免疫系の間のやり取りにおいて重要な役割を果たすという報告がある。IRAK4キナーゼデッドノックインマウスは、抗原によって誘導された関節炎（AIA）モデルおよび血清移入によって誘導された（K/BxN）関節炎モデルにおいて誘導された関節の炎症に対する抵抗力を示した。同様に、IRAK4欠失のヒトも先天性免疫応答の活性化障害を示すが、ウイルスや真菌による感染に対する感受性は増加せず、そして思春期の前には少量の化膿菌のみが感染のリスクを増やす。
【０００６】
これらの研究結果から、IRAK4選択的小分子阻害剤はサイトカインによる自己免疫性疾患の治療において価値があり、幅広い免疫抑制の副作用を避けることできることが示された。さらに、最近の研究では、IRAK4を標的とすることは、ほかの炎症性病理、たとえばアテローム性動脈硬化やびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫においても有用である。そのため、IRAK4キナーゼ活性阻害剤は、多くの疾患、たとえば自己免疫性疾患、炎症、心血管疾患、癌や代謝性疾患の潜在的な治療法である。
【発明の概要】
【０００７】
本公開内容は、式1で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
【化１】
2021509412.tif 000002
【０００９】
（ただし、鎖線は共有結合が存在するか存在しないことを表す。Aは任意に置換されてもよい縮合二環式ヘテロアリール基、任意に置換されてもよいナフチル基または任意に置換されてもよい縮合三環式ヘテロアリール基で、ここで、AはR1置換基を含む。Lは直接共有結合、任意に置換されてもよいC1-3H2-6X0-1またはXで、ここで、XはO、S、SO、SO2またはNHである。Dは任意に置換されてもよい複素環、あるいは任意に置換されてもよい縮合またはスピロ二環式である。R1はH、-NRARB、-ORA、-O-RA-O-RB、-O-RA-O-RB-O-RC、-C(O)NRARBまたは-SRAである。R2はH、-C(O)-またはR1との直接共有結合である。そして、RA、RB、RCおよびRDは独立にHまたはC1-12炭化水素基である。）一部の実施形態において、A-LはA-S(O)0-2C(RA)(RB)-、A-OC(RA)(RB)-、A-N(RC)C(RA)(RB)-、A-S(O)0-2C(RA)(RB)-、
【化２】
2021509412.tif 000003
、A-C(RA)(RB)C(RC)(RD)-、A-N(RC)-、またはA-S(O)0-2であるか、あるいはLは共有結合である。一部の実施形態において、AはR1と連結している、任意に置換されてもよい芳香族全炭素環を含む。
【００１０】
一部の実施形態は、哺乳動物において癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患およびほかのIRAK4が介する障害を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物、または下記表Iに示される任意に置換されてもよい化合物、またはその薬学的に許容される塩（本明細書において、「主題化合物」と総称する）のいずれかを必要な患者に投与する工程を含む方法を含む。
【００１１】
一部の実施形態は、哺乳動物において癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患およびほかのIRAK4が介する障害を治療する薬物の製造における、本明細書に記載の化合物、たとえば式1の化合物、本明細書に記載の主題化合物の使用を含む。
【００１２】
一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の主題化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を含む。
【００１３】
一部の実施形態は、薬物組成物を製造する方法であって、本明細書に記載の主題化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される担体と混合する工程を含む方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、別途に説明しない限り、構造、名称または任意のほかの形によって言及される化合物は、薬学的に許容される塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩やアンモニウム塩、またはHCl、H2SO4、HCO2HやCF3CO2Hの塩、プロドラッグ、たとえばエステルプロドラッグ、ほかの固体の形態、たとえば多形体、溶媒化物、水和物など、互変異性体、あるいは本明細書に記載のように化合物が使用される条件において迅速に本明細書に記載の化合物に転換できる任意のほかの化学種を含む。
【００１５】
立体化学的に指定されていない場合、名称または構造の表示は、任意の立体異性体または任意の立体異性体の混合物を含む。
【００１６】
一部の実施形態において、式1の化合物はR-エナンチオマーである。一部の実施形態において、式1の化合物はS-エナンチオマーである。
【００１７】
別途に説明しない限り、化合物または化学的構造特徴（たとえばアリール基）は、「任意に置換されてもよい」と表記される場合、置換基を有さない特徴（すなわち、無置換のもの）、または「置換された」特徴（当該特徴が1つまたは複数の置換基を有することを表す）を含む。用語「置換基」は広義のもので、そして通常1つまたは複数の母体化合物または構造特徴と連結する水素原子に占められる位置を占める部分（moity）を含む。一部の実施形態において、置換基は本分野で既知の通常の有機部分でもよく、その分子量(たとえば、置換基の原子の原子量の合計)は15 g/mol〜50 g/mol、15 g/mol〜100 g/mol、15 g/mol〜150 g/mol、15 g/mol〜200 g/mol、15 g/mol〜300 g/molまたは15 g/mol〜500 g/molである。一部の実施形態において、置換基は、0-30、0-20、0-10または0-5個の炭素原子、および0-30、0-20、0-10または0-5個のヘテロ原子を含むか、あるいはこれらからなるが、ここで、各ヘテロ原子は独立にN、O、S、P、Si、F、Cl、BrまたはIでもよく、条件は、置換基が少なくとも1個のC、N、O、S、P、Si、F、Cl、BrまたはI原子を含むことである。置換基の例は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルカルボン酸塩、チオール、アルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン、チオカルボニル基、O-カルバミル基、N-カルバミル基、O-チオカルバミル基、N-チオカルバミル基、C-アミド基、N-アミド基、S-スルホンアミド基、N-スルホンアミド基、N-オキシド、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロ基、シリル基、スルフェニル基(sulfenyl)、スルフィェニル基(sulfinyl)、スルホニル基、スルホキシド、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基、アミノ基、スルホン酸などを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
便宜上、用語「分子量」とは、部分または分子の一部を表す場合、完全な分子ではなくても、前記部分または分子の一部における原子の原子量の合計である。
【００１９】
式1化合物のいずれの位置の水素原子も重水素で置換されてもよい。一部の実施形態において、式1の化合物は1つまたは複数の重水素原子を含む。
【００２０】
任意の関連する構造の表示について、RA、RB、RCおよびRDは独立にHまたはC1-12炭化水素基、たとえばC1-12アルキル基、C1-12アルケニル基、C1-12アルキニル基、フェニル基などでもよく、式CaH2a+1の直鎖または分岐鎖のアルキル基、あるいは式CaH2a-1のシクロアルキル基を含み、ここで、aは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12で、たとえばCH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21などの式の直鎖または分岐鎖のアルキル基、あるいはC3H5、C4H7、C5H9、C6H11、C7H13、C8H15、C9H17、C10H19などの式のシクロアルキル基が挙げられる。一部の実施形態において、RA、RB、RCおよびRDは独立にHまたはC1-6アルキル基でもよい。一部の実施形態において、RA、RB、RCおよびRDは独立にHまたはC1-3アルキル基でもよい。一部の実施形態において、RA、RB、RCおよびRDは独立にHまたはCH3でもよい。一部の実施形態において、RA、RB、RCおよびRDは独立にHでもよい。
【００２１】
式1について、一部の実施形態において、AはR1置換基を含む。一部の実施形態において、Aは任意に置換されてもよい芳香族全炭素環を含む。一部の実施形態において、芳香族全炭素環はR1と連結している。一部の実施形態において、AはR1置換基および任意に置換されてもよい芳香族全炭素環を含む。
【００２２】
式1について、一部の実施形態において、Aは、任意に置換されてもよい2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-4-イル基、任意に置換されてもよいイソキノリニル基、任意に置換されてもよいキノリニル基、任意に置換されてもよいナフチル基、任意に置換されてもよいキナゾリン、任意に置換されてもよい1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-g]イソキノリニル基、任意に置換されてもよい3-イミノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-g]イソキノリニル基、3-(ヒドロキシイミノ)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-g]イソキノリニル基、任意に置換されてもよいインドリル基、任意に置換されてもよいベンゾイミダゾリル基、任意に置換されてもよい1H-イミダゾ[1,2-a]インドリル基、任意に置換されてもよいナフト[2,3-b]チオフェニル基、任意に置換されてもよいチアゾロ[3,2-a]インドリル基、任意に置換されてもよい1-H-ベンゾ[f]インドリル基、任意に置換されてもよい2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[g]キノキサリニル基、任意に置換されてもよい2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[g]キノキサリニル基、任意に置換されてもよいナフト[2,3-b]フラニル基、任意に置換されてもよいオキサゾロ[3,2-a]インドリル基、任意に置換されてもよい3H-イミダゾ[4,5-c]イソキノリン-2-アミン，任意に置換されてもよいチアゾロ[5,4-c]イソキノリン-2-アミンまたは任意に置換されてもよいオキサゾロ[5,4-c]イソキノリン-2-アミンである。
【化３】
2021509412.tif 000004
【化４】
2021509412.tif 000005
【化５】
2021509412.tif 000006
【００２３】
一部の実施形態において、Aは-OC(O)NH2置換基を有する。
【００２４】
一部の実施形態において、Aは-C(O)NH2置換基を有する。
【００２５】
一部の実施形態において、Aは-C(O)NHOH置換基を有する。
【００２６】
一部の実施形態において、Aは-C(O)NHS(O)2CH3置換基を有する。
【００２７】
一部の実施形態において、Aは-C(O)NHCN置換基を有する。
【００２８】
一部の実施形態において、Aは-OH置換基を有する。
【００２９】
一部の実施形態において、Aは-C(O)CHF2置換基を有する。
【００３０】
一部の実施形態において、Aは-NHC(O)CH3置換基を有する。
【００３１】
一部の実施形態において、Aは-NH2置換基を有する。
【００３２】
一部の実施形態において、Aは-C(S)NH2置換基を有する。
【００３３】
一部の実施形態において、Aは-SC(O)NH2置換基を有する。
【００３４】
一部の実施形態において、Aは-OC(S)NH2置換基を有する。
【００３５】
一部の実施形態において、Aは-NHC(S)NH2置換基を有する。
【００３６】
一部の実施形態において、Aは-C(O)SH置換基を有する。
【００３７】
一部の実施形態において、Aは-NHC(＝NCH3)NH2置換基を有する。
【００３８】
一部の実施形態において、Aは-NHC(O)SCH3置換基を有する。
【００３９】
一部の実施形態において、Aは-NHC(O)OCH3置換基を有する。
【００４０】
一部の実施形態において、Aは-C≡C-CH3置換基を有する。
【００４１】
一部の実施形態において、Aは-Bｒ置換基を有する。
【００４２】
一部の実施形態において、Aは-CN置換基を有する。
【００４３】
一部の実施形態において、Aは任意に置換されてもよいイソキノリニル基で、ここで、2個またはそれ以上の置換基は連結して（たとえば、鎖線で示すように）イソキノリニル基と縮合した別の環を形成していてもよい。たとえば、一部の実施形態において、R1-Aは式A1aまたはA1bで表される。
【００４４】
【化６】
2021509412.tif 000007
【００４５】
一部の実施形態において、Aは任意に置換されてもよいインドリル基で、ここで、2個またはそれ以上の置換基は連結して（たとえば、鎖線で示すように）インドリル基と縮合した別の環を形成していてもよい。たとえば、一部の実施形態において、R1-Aは式A2で表される。
【００４６】
【化７】
2021509412.tif 000008
【００４７】
一部の実施形態において、Aは任意に置換されてもよいナフチル基で、ここで、2個またはそれ以上の置換基は連結して（たとえば、鎖線で示すように）ナフチル基と縮合した別の環を形成していてもよい。たとえば、一部の実施形態において、R1-Aは式A3で表される。
【００４８】
【化８】
2021509412.tif 000009
【００４９】
一部の実施形態において、Aは任意に置換されてもよいキノリンで、ここで、2個またはそれ以上の置換基は連結して（たとえば、鎖線で示すように）キノリンと縮合した別の環を形成していてもよい。たとえば、一部の実施形態において、R1-Aは式A4で表される。
【００５０】
【化９】
2021509412.tif 000010
【００５１】
一部の実施形態において、Aは任意に置換されてもよいキナゾリンで、ここで、2個またはそれ以上の置換基は連結して（たとえば、鎖線で示すように）キナゾリンと縮合した別の環を形成していてもよい。たとえば、一部の実施形態において、R1-Aは式A5で表される。 
【化１０】
2021509412.tif 000011
【００５２】
任意の関連する構造の表示、たとえば式A1a、A1b、A2、A3、A4またはA5について、R12、R13、R15、R16およびR17は独立にHまたは任意の置換基、たとえば分子量が15-200 Da、15-150 Da、15-100 Daまたは15-50 Daの置換基である。一部の実施形態において、R12、R13、R15、R16およびR17は独立にH、F、Cl、Br、I、C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3、C0-3N1-3O0-3H0-10またはC0-3N0-3O1-3H0-10である。一部の実施形態において、R12、R13、R15、R16およびR17は独立にH、C1-3アルキル基、F、Cl、BrまたはCNである。
【００５３】
任意の関連する構造の表示、たとえば式A1a、A1b、A2またはA3について、R14は独立にHまたは任意の置換基、たとえば分子量が15-200 Da、15-150 Da、15-100 Daまたは15-50 Daの置換基である。一部の実施形態において、R14は独立にH、F、Cl、Br、I、C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3、C0-3N1-3O0-3H0-10またはC0-3N0-3O1-3H0-10である。一部の実施形態において、R14は独立にH、C1-3アルキル基、F、Cl、Br、CN(式A2を除く)、-C≡C-Rで、ここで、RはHまたはC1-3アルキル基、-(CH2)nNRARB、-(CH2)n-C6-10アリール基、または-(CH2)n-(N、OまたはSから選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール基)で、ここで、前記アリール基またはヘテロアリール基は任意に1、2または3個のC1-6アルキル基、重水素、ハロゲン、CN、OHまたはC1-6アルコキシ基またはこれらの任意の組み合わせで置換されてもよい。
【００５４】
任意の関連する構造の表示、たとえば式A1、A2、A3またはA4について、一部の実施形態において、R12は-C(=O)NH-REで、ここで、REはH、または分子量50Da未満の置換基、たとえば-OHである。
【００５５】
任意の関連する構造の表示、たとえば式A1、A2、A3またはA4について、一部の実施形態において、R13はHである。
【００５６】
任意の関連する構造の表示、たとえば式A1、A2、A3またはA4について、一部の実施形態において、R14はHである。一部の実施形態において、R14は-C≡C-CH3である。一部の実施形態において、R14は-Bｒである。一部の実施形態において、R14は-CNである。
【００５７】
任意の関連する構造の表示、たとえば式A1、A2、A3またはA4について、一部の実施形態において、R15はHである。
【００５８】
任意の関連する構造の表示、たとえば式A1、A2、A3またはA4について、一部の実施形態において、R16はHである。
【００５９】
任意の関連する構造の表示、たとえば式A3について、R17はHまたは任意の置換基、たとえば分子量が15-200 Da、15-150 Da、15-100 Daまたは15-50 Daの置換基である。一部の実施形態において、R17はH、F、Cl、Br、I、C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3、C0-3N1-3O0-3H0-10またはC0-3N0-3O1-3H0-10である。一部の実施形態において、R17はHである。
【００６０】
式1について、一部の実施形態において、Dは、任意に置換されてもよい5-オキソピロリジニル基、任意に置換されてもよい2-オキソオキサゾリジニル基、任意に置換されてもよい2-オキソイミダゾリジニル基、任意に置換されてもよいオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル基、任意に置換されてもよいアゼチジニル基、任意に置換されてもよい4-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル基、任意に置換されてもよいピペリジン、任意に置換されてもよいシクロペンタン、任意に置換されてもよいピペラジン、任意に置換されてもよい1H-1,2,3-トリアゾール、任意に置換されてもよい2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンまたは任意に置換されてもよいピロリジンである。
【化１１】
2021509412.tif 000012
【化１２】
2021509412.tif 000013
【００６１】
一部の実施形態において、Dは-NH2置換基を有する。
【００６２】
一部の実施形態において、Dは-OH置換基を有する。
【００６３】
一部の実施形態において、Dは-CH3置換基を有する。
【００６４】
一部の実施形態において、Dは-CH2CH3置換基を有する。
【００６５】
一部の実施形態において、Dは-CH2CH2CH3置換基を有する。
【００６６】
一部の実施形態において、Dは-CH2NH2置換基を有する。
【００６７】
一部の実施形態において、Dは同一の環C原子に-CH3および-CH2NH2置換基を有する。
【００６８】
一部の実施形態において、Dは-NH2および-OH置換基を有する。
【００６９】
一部の実施形態において、Dは-NH2および-CH2CH3置換基を有する。
【００７０】
一部の実施形態において、Dは-NH2および-CH3置換基を有する。
【００７１】
一部の実施形態において、Dは-F置換基を有する。
【００７２】
一部の実施形態において、Dは-Fおよび-CH3置換基を有する。
【００７３】
一部の実施形態において、Dは-Fおよび-CH2CH3置換基を有する。
【００７４】
一部の実施形態において、Dは-NH-C(O)-CH2-CN置換基を有する。
【００７５】
一部の実施形態において、Dは-C(O)-CH2-CN置換基を有する。
【００７６】
一部の化合物では、Dは式D1で表される。
【００７７】
【化１３】
2021509412.tif 000014
【００７８】
任意の関連する構造の表示、たとえば式D1について、R18、R19、R20、R21、R22、R23およびR24は独立にLとの共有結合、R2、Hまたは任意の置換基、たとえば分子量が15-200 Da、15-150 Da、15-100 Daまたは15-50 Daの置換基である。一部の実施形態において、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24およびR25は独立にH、F、Cl、Br、I、C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3、C0-3N1-3O0-3H0-10またはC0-3N0-3O1-3H0-10である。一部の実施形態において、R18、R19、R20、R21、R22、R23およびR24は独立にH、C1-4アルキル基、C1-3アルキル-NH2またはFである。
【００７９】
任意の関連する構造の表示、たとえば式D1について、一部の実施形態において、R18はHである。一部の実施形態において、R18はFである。
【００８０】
任意の関連する構造の表示、たとえば式D1について、一部の実施形態において、R19はHである。
【００８１】
任意の関連する構造の表示、たとえば式D1について、一部の実施形態において、R20はHである。一部の実施形態において、R20はメチル基である。一部の実施形態において、R20はエチル基である。一部の実施形態において、R20はプロピル基である。一部の実施形態において、R20はシクロプロピル基である。
【００８２】
任意の関連する構造の表示、たとえば式D1について、一部の実施形態において、R21はHである。
【００８３】
任意の関連する構造の表示、たとえば式D1について、一部の実施形態において、R22はLとの共有結合である。
【００８４】
任意の関連する構造の表示、たとえば式D1について、一部の実施形態において、R23はHである。
【００８５】
任意の関連する構造の表示、たとえば式D1について、一部の実施形態において、R24はHである。一部の実施形態において、R24はR1との共有結合である。
【００８６】
一部の実施形態において、R1およびLは、R1がAの4個の環原子を介して直接Lと連結しているように、Aと連結している。たとえば、Aがイソキノリニル基である場合、R1およびLは以下のようにAと連結していてもよい。
【化１４】
2021509412.tif 000015
【００８７】
一部の実施形態において、R1はHである。
【００８８】
一部の実施形態において、R1は-OCH3、-OCH2CH3または-OCH(CH3)2である。
【００８９】
一部の実施形態において、R1は-NHCH3である。
【００９０】
一部の実施形態において、R1は-NH2である。
【００９１】
一部の実施形態において、Lは-O-CH2-である。
【００９２】
一部の実施形態において、Lは-NH-CH2-である。
【００９３】
一部の実施形態において、Lは-CH2-CH2-である。
【００９４】
一部の実施形態において、Lは
【化１５】
2021509412.tif 000016
である。
【００９５】
一部の実施形態において、Lは-S(O)2-CH2である。
【００９６】
一部の実施形態において、Lは-NH-である。
【００９７】
一部の実施形態において、Lは-S-である。
【００９８】
一部の実施形態において、Lは-S(O)2-である。
【００９９】
一部の実施形態において、Lは結合である。
【０１００】
一部の実施形態において、Lは結合で、かつ環DのN環原子が直接環Aと連結している。
【０１０１】
一部の実施形態において、R2はHである。
【０１０２】
一部の実施形態において、R2は-C(O)-である。
【０１０３】
一部の実施形態において、R2はR1との直接共有結合である。
【０１０４】
一部の実施形態において、R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2-である。
【０１０５】
一部の実施形態において、R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2CH2-である。
【０１０６】
一部の実施形態において、R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2CH2OCH2-である。
【０１０７】
一部の実施形態において、R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2C(O)-である。
【０１０８】
一部の実施形態において、RAはHである。
【０１０９】
一部の実施形態において、RBはHである。
【０１１０】
一部の実施形態において、RCはHである。
【０１１１】
一部の実施形態において、RDはHである。
【０１１２】
一部の実施形態は、任意に置換されてもよい5-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2-オン、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イルカルバメート、任意に置換されてもよい7-(メチルアミノ)-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよいN-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい5-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,4-g]イソキノリン-1,3(2H)-ジオン、任意に置換されてもよい(E)-3-(ヒドロキシイミノ)-5-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-g]イソキノリン-2-オン、任意に置換されてもよい5-(((6-(2,2-ジフルオロアセチル)-7-メトキシイソキノリン-1-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン、任意に置換されてもよい45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,3)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい45-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,3)-ピロリジナシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい45-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい12-オキソ-3,5,8-トリオキサ-1(4,3)-オキサゾリジナ-4(1,7)-イソキノリナシクロノナファン-46-カルボキサミド、任意に置換されてもよい42-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(4,3)-イミダゾリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(43aR,46aR)-5-オキソ-41,42,43,43a,44,45,46,46a-オクタヒドロ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(6,2)-シクロペンタ[c]ピロラシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい5-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(3,1)-アゼチジナシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい6-メトキシ-1-(2-(5-(オキソピロリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(43aR,46aS)-43,5-ジオキソ-41,42,43,43a,44,45,46,46a-オクタヒドロ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(1,5)-ピロロ[3,4-c]ピロラシクロデカファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-(2-(5-オキソピロリジン-2-イル)シクロプロピル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-イミダゾ[1,2-a]インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい6-メトキシ-1-(2-(5-オキソピロリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ナフト[2,3-b]チオフェン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)チアゾロ[3,2-a]インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-メチル-9-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-ベンゾ[f]インドール-6-カルボキサミド、��意に置換されてもよい3-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)スルホニル)-2-ナフトアミド、任意に置換されてもよい5-メトキシ-3-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい3-アミノ-6-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンゾ[g]キノキサリン-2(1H)-オン、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ナフト[2,3-b]フラン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい6-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロベンゾ[g]キノキサリン-2(1H)-オン、任意に置換されてもよい7-メトキシ-9-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)オキサゾロ[3,2-a]インドール-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい6-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)ベンゾ[g]キノキサリン-2(1H)-オン、任意に置換されてもよい(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボチオアミド、任意に置換されてもよい(S)-S-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)カルバモチオアート、任意に置換されてもよい(S)-O-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)カルバモチオアート、任意に置換されてもよい(S)-1-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)チオウレア、任意に置換されてもよい(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボチオS-酸、任意に置換されてもよい(S,E)-1-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)-2-メチルグアニジン、任意に置換されてもよいS-メチル(S)-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)カルバモチオアート、任意に置換されてもよい(S)-(7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イル)カルバミン酸メチル、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-メトキシ-1H-インドール-5-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43R)-43-エチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43R)-43-メチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43R)-45-オキソ-43-プロピル-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3R,4S)-3-アミノ-4-エチルピロリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3R,5S)-3-アミノ-5-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペラジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43R)-43-メチル-45-オキソ-14-(プロパ-1-イン-1-イル)-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい41H-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(5,1)-トリアゾロシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-2-アミノ-7-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-c]イソキノリン-8-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-2-アミノ-7-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)チアゾロ[5,4-c]イソキノリン-8-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-2-アミノ-7-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)オキサゾロ[5,4-c]イソキノリン-8-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43S,44S)-44-フルオロ-43-メチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(42S,43S,44S)-43-エチル-44-フルオロ-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3S,4R)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-(2-シアノアセトアミド)ピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピペリジン-3-イルアミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-1-((1-(2-シアノアセチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピペリジン-3-イルスルホニル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-1-((1-(2-シアノアセチル)ピペリジン-3-イル)スルホニル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピペリジン-3-イルスルホニル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-1-((1-(2-(シアノアセチル)ピペリジン-3-イル)スルホニル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-1-((1-(2-シアノアセチル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-シアノ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい(R)-7-メトキシ-1-(ピロリジン-3-イルアミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい7-メトキシ-1-((((2S,3R)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置��されてもよい1-((((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3S,5S)-3-アミノ-5-エチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3S,5S)-3-アミノ-5-エチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((3S,4R)-3-アミノ-4-エチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、
任意に置換されてもよい1-((3S,4R)-3-アミノ-4-エチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド、任意に置換されてもよい1-((((3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド、または任意に置換されてもよい1-((((3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミドを含む。
【０１１３】
一部の実施形態は、本明細書に記載の任意の化合物または任意の構造を含み、ここで、本明細書に記載の任意の化合物または任意の構造は任意に置換されてもよい。
【０１１４】
一部の実施形態は、下記表１における化合物のいずれかを含み、ここで、以下の化合物のいずれも任意に置換されてもよい。
【表１−１】
2021509412.tif 000017
【表１−２】
2021509412.tif 000018
【表１−３】
2021509412.tif 000019
【表１−４】
2021509412.tif 000020
【表１−５】
2021509412.tif 000021
【表１−６】
2021509412.tif 000022
【０１１５】
式1の化合物を含む薬物組成物は、経口投与または胃腸外、たとえば静脈内、筋肉内、局所、腹膜内、鼻、頬、舌下や皮下の投与、あるいは気道を介する、たとえば、エアゾール剤や空気に懸濁された細粉の形態による投与に適する。式1化合物の投与量は、投与経路、体重、年齢、治療される疾患の種類および状況にもよる。本明細書によって提供される薬物組成物は、任意に2種またはそれ以上の式1の化合物を含み、かつほかの治療剤（すなわち、本明細書によって提供される化合物と異なる治療剤）を含まなくても、含んでもよい。たとえば、主題化合物は少なくとも1種のほかの治療剤と組み合わせて使用してもよい。治療剤は、本分野で既知の抗生物質、制吐剤、抗うつ剤および抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤および抗癌剤を含むが、これらに限定されない。薬物組成物は、患者におけるIRAK過剰発現に関連する癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患および自己炎症性疾患の治療に有用である。本明細書における用語「患者」とは、哺乳動物（たとえばヒトまたは動物）である。一部の実施形態において、患者は、癌を罹患している。
【０１１６】
本明細書に記載の薬物組成物は、式1の化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される不活性成分、たとえば担体、賦形剤、充填剤、潤滑剤、矯味剤、緩衝剤などと組み合わせることによって製造することができるが、前記不活性成分は選ばれた投与経路および標準の薬学実践によって選択され、たとえば『レミントンの薬学科学』（Remington's Pharmaceutical Sciences）, 2005に記載のように、その公開内容は引用によって全体として本明細書に取り込まれる。活性成分および担体の相対的な比率は、たとえば化合物の溶解度および化学的性質、選ばれた投与経路および標準の薬学実践によって決定することができる。
【０１１７】
一部の実施形態は、IRAK過剰発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、必要な患者に治療有効量の式1の化合物または式1の化合物を含む薬物組成物を施用する工程を含む方法を含む。本明細書において、用語「治療有効量」とは主題化合物または主題化合物を含む薬物組成物の量であって、IRAK4酵素の有効な抑制に十分で、それによってIRAK過剰発現に関連する癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患および自己炎症性疾患の治療に貢献することで、IRAK過剰発現に関連する癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患および自己炎症性疾患に関わる症状を遅延または最小化し、あるいは疾患または感染またはその病因を軽減する量である。用語「治療」とは、治療に有利な効果、たとえば既存の症状の改善、症状の根本的な原因の改善、疾患のさらなる進展の遅延、予防または治療しないと現れるとされる症状の重篤度の軽減をさせることである。
【０１１８】
実験部分：
共通の合成方法：
以下のスキーム1-7に記載のスキームによって本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を合成することができる。なお、すべての提案された、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間および後処理の手順を含む反応条件は、いずれも当該反応の標準条件とされることは、当業者に容易に理解できる。有機合成分野の技術者であれば、最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒にもよるが、このような条件は当業者によって通常の最適化の手段によって決定される。さらに、当業者にわかるように、多くの場合、これらの化合物は立体異性体の混合物で、通常の技術（たとえば、結晶化、順相クロマトグラフィー、 逆相クロマトグラフィーやキラルクロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない）によって合成スキームの各段階で分離することで、単一のエナンチオマーを得ることができる。すべての保護および脱保護に関する方法は、Philip J. Kocienski，"Protecting Groups"，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994年、およびTheodora W. GreeneとPeter GM Wuts，"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley lnterscience，第3版，1999年を参照する。スキーム1-5は、本発明の化合物を合成する代表的な方法である。これらは、何らかの形で本発明の範囲を制限することはない。
【０１１９】
【化１６】
2021509412.tif 000023
【０１２０】
ここで、X、X’およびY’はそれぞれ独立にCまたはNで、z = 0または1で、LGはClのような脱離基である。
【０１２１】
スキーム1は、式I化合物を製造する方法を示す。適切な塩基(たとえばCs2CO3、NaH、tBuOK、KHMDS)の存在下で、置換可能な脱離基(たとえば塩素)を有する化合物1-1を化合物1-2で処理することによって式1-3の産物を提供する。必要により、さらなる転換によって式1-4の産物を提供することができる。たとえば、R12＝ CNの式1-3の化合物にニトリル加水分解反応をさせることによってR12 ＝ CONH2の式1-4の化合物を提供することができる。ほかの場合、R12= CO2Hの式1-3 化合物はさらに試薬(たとえばNH2OH、MeSO2NH2、NH2CN、NaSH)で処理することにより、官能基を誘導することができる。あるいは、R12がハロゲン、たとえばBrまたはIである式1-3化合物は、当業者に既知の様々な手段、たとえばTMSN3および銅触媒による処理、またはPdの触媒によるバックワルド・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)アミノ化反応によって転換させ、アミン基を導入し、さらに誘導して式1-4の産物を提供することができるが、ここで、R12は官能化されたアミンまたはチオール、たとえばアセトアミド、カルバモイルアミド、メトキシホルムアミド、アミジン、メチルチオホルムアミド、カルバモチオアートやチオウレアである。
【０１２２】
【化１７】
2021509412.tif 000024
【０１２３】
スキーム2は、式I化合物を製造する別の方法を示す。当該方法は、当業者に既知のいくつかの方法、たとえば光延(Mitsunobu)反応によって、式2-1の化合物と式2-2の化合物のアルキル化をさせることにより、式2-3の産物を提供する。あるいは、脱離基(たとえばTsO)を有する式2-2化合物を利用し、塩基の存在下で、式2-1化合物をアルキル化させてもよい。スキーム1に記載の式2-3の化合物におけるR12のさらなる転換を実施することによって式2-4の産物を提供することができる。
【０１２４】
【化１８】
2021509412.tif 000025
【０１２５】
スキーム3は、上記のような式1-1化合物を製造する方法を示す。続いて、ハロゲン、たとえばI2と反応させ、式3-1の化合物をハロゲン化させ、さらにアルキル化試薬、たとえばMeIでアルキル化させることにより、式3-3のエステルを提供する。その後、適切な還元剤(たとえばNaBH4またはLiBH4)と溶媒(たとえばTHF)において反応させ、生成したエステルを式3-4の化合物に還元させる。当業者に既知の方法によって、式3-4のアルコールを式3-5のアルデヒドに酸化させる。そして、Synthetic Communications, 1999，29(9)，1617頁に記載のように、アミノアセトアルデヒドアセタールと反応させ、さらに三フッ化ホウ素エーテラートで処理することにより、イソキノリン環を形成させる。得られた式3-6のイソキノリンをシアノ化させ、式3-7のニトリルを得る。適切な酸化剤、たとえばH2O2またはm-CPBAで酸化させ、式3-8のイソキノリンN-オキシドを得る。当業者に既知の方法によって、通常、POCl3によるハロゲン化によって式1-1の中間体(LG = Cl)を提供する。
【０１２６】
【化１９】
2021509412.tif 000026
ここで、PGは保護基、たとえばBnである。
【０１２７】
スキーム4は、大環状環を形成する場合に適する式I化合物を製造する方法を示す。適切な塩基(たとえばCs2CO3、NaH、tBuOK、KHMDS)の存在下で、置換可能な脱離基(たとえば塩素)を有する化合物4-1をint-1で処理することにより、式4-2の産物を提供する。当業者に既知の方法によってさらなる転換、たとえば脱保護や塩基の触媒による置換を行うことにより、式4-4の産物を提供するが、ここで、CNをニトリル加水分解反応させることによって式4-5の化合物を提供することができ、ここで、R12= CONH2である。ほかの場合、NH2OH、MeSO2NH2、NH2CNのような試薬でさらにR12= CO2Hの式4-5化合物を処理することにより、官能基を誘導することができる。
【０１２８】
【化２０】
2021509412.tif 000027
【０１２９】
あるいは、スキーム5に示すように、反応の順番の変更によって合成全体を変更することにより、製造の異なる段階で分子の異なる位置を変化させることができるようにしてもよい。たとえば、スキーム5では、ｍざう、式5-1の化合物を脱保護した後、当業者に既知の方法によってint-2と反応させ、たとえば光延(Mitsunobo)反応(R25= H)や置換反応(R25= TsまたはMs)をさせ、式5-2の化合物を提供する。式5-3の化合物を環化させた後、さらに転換させ、式5-5の化合物を得ることができる。一部の場合、たとえばスキーム1に記載のように、式5-5の化合物はさらに式5-6の化合物に誘導することができる。
【０１３０】
【化２１】
2021509412.tif 000028
【０１３１】
スキーム6は、式I化合物を製造する方法を示す。適切な塩基(たとえばCs2CO3、NaH、tBuOK、KHMDS、KOH)の存在下で、式6-1化合物を脱離基(たとえば塩素)を有する式1-2化合物と反応させることによって式6-2の産物を提供する。必要により、さらなる転換によって式6-3の産物を提供することができる。たとえば、R12＝ CNの式6-2の化合物にニトリル加水分解反応をさせることによってR12 ＝ CONH2の式6-3の化合物を提供することができる。
【０１３２】
【化２２】
2021509412.tif 000029
【０１３３】
スキーム7は、式I化合物を製造する方法を示す。適切な塩基(たとえばCs2CO3、NaH、tBuOK、KHMDS)の存在下で、置換可能な脱離基(たとえば塩素)を有する化合物7-1を化合物1-2で処理することによって式7-2の産物を提供する。さらに、式7-2の化合物をハロゲン化させることによって式7-3の化合物を提供するが、ここで、R14はハロゲン、たとえばBrまたはIである。当業者に既知の多くの手段によって式7-3の化合物を転換させ、たとえば、TMSN3および銅触媒で処理し、または金属の触媒によるカップリング反応によって炭素-炭素結合またはアミンを形成させることができる。
【０１３４】
実験手順の例示： 
通常、特に酸素ガスまたは湿気に敏感な試薬や中間体を使用する場合、不活性の雰囲気(窒素ガスやアルゴンガス)において実験を行う。市販の溶媒および試薬は、適切な場合の無水溶媒も含め、通常、さらに精製せずに使用することができる。産物は、通常、真空で乾燥した後、さらなる反応または生物学の試験に供する。質量分析のデータは液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)装置によるものである。質量分析MS（m/z）はエレクトロスプレーイオン化（ESI）または大気圧化学イオン化（APCI）によって記録された。関連する場合、別途に説明しない限り、提供されるm/zデータは同位元素19F、35Cl、79Brおよび127Iに適する。核磁気共鳴(NMR)のデータの化学シフトは百万分率(ppm、δ)で表示され、使用される重水素化溶媒の残留ピークを参照し、主なピークは通常の略称：s，シングレット；d，ダブレット；t，トリプレット；q，カルテット；m，マルチプレット；br，ブロードで表示される。通常の溶媒は以下の略称が使用される。CDCl3は重水素化クロロホルムを、d6-DMSOは重水素化ジメチルスルホキシドを、CD3ODは重水素化メタノールを表す。
【０１３５】
通常、反応後、薄層クロマトグラフィー（TLC）および/または液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)が行われ、そして適切な時点で後処理が行われる。クロマトグラフィーおよび/またはHPLCによって精製される。別途に説明しない限り、すべての反応物はいずれも市販品として購入されたものである。
【実施例１】
【０１３６】
7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イルカルバメート(II)の製造
【化２３】
2021509412.tif 000030
【０１３７】
工程1：6-ヨード-7-メトキシイソキノリン2-オキシド（2）の製造
室温で化合物1(300 mg)のDCM(20 mL)溶液にm-CPBA(272 mg)を入れた。混合物を3 h撹拌した後、飽和NaHCO3およびNa2S2O3で洗浄した。DCM層を無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗製の化合物2を得た(400 mg，収率100％)。
【０１３８】
工程2：1-クロロ-6-ヨード-7-メトキシイソキノリン（3）の製造
室温で化合物2(2.6 g)のDCM(20 mL)溶液にゆっくりPOCl3(1.3 g)を入れた。得られた混合物を室温で16 h撹拌した後、標準の後処理工程を行い、化合物3を得たが(1.18 g，収率43％)、白色の固体であった。LC-MS：[M+H]+ 320。
【０１３９】
工程3：5-(((6-ヨード-7-メトキシイソキノリン-1-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン（5）の製造
-10℃で、化合物3(1.5 g)および化合物4(1.08 g)の乾燥DMF(100 mL)溶液にKHMDS(18.8 mL，1 M)を添加した。得られた混合物を室温で16 h撹拌した後、飽和NH4Clでクエンチングした。混合物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をPE/EAで研磨した。固体を収集して乾燥し、化合物5を提供したが、黄色の固体であった（700 mg，収率：37％）。LC-MS：[M+H]+ 302。
【０１４０】
工程4：5-(((6-ヒドロキシ-7-メトキシイソキノリン-1-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン（6）の製造
化合物1(500 mg，実施例1，化合物5)のDMSO/H2O(4 mL/6 mL)における溶液にCuI(24 mg)、nBu4NOH・5H2O(2.44 g)および8-ヒドロキシキナルジン(40 mg)を添加した。反応混合物を90℃、Arで6 h撹拌した後、標準の後処理工程を行い、化合物6を得たが(160 mg，収率44％)、黄色の油状物であった。
【０１４１】
工程5：7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-イルカルバメート(II)の製造
0℃で、化合物6(140 mg)のDMF(3 mL)溶液にClSO2NCO(137 mg)を入れた。反応系を室温、Arで16 h撹拌した後、標準の後処理工程を行い、所望の化合物(II)を得たが、白色の固体であった(17 mg，10％)。LC-MS：[M+H]+ 332.1。
【０１４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.34- 2.26 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H).
【実施例２】
【０１４３】
N-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド(IV)の製造
【化２４】
2021509412.tif 000031
【０１４４】
工程1：3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸(2)の製造
漏斗で化合物1(200 g)のNH3・H2O(2.9L)溶液にI2(338 g)およびKI(264 g)のH2O(1.5 L)溶液を分けて入れた。混合物を室温で1.5 h撹拌した。20〜35℃で、混合物にゆっくり濃HClを入れ、そして混合物を10 min撹拌した（pH＜2）。沈殿物を収集し、そしてエタノール/H2Oで再結晶させ、粗製の化合物2を得たが、浅黄色の固体であった（141 g，収率：37％）。
【０１４５】
工程2：4-ヨード-3-メトキシ安息香酸メチル（3）の製造
化合物2(140 g)のDMF(400 mL)溶液にK2CO3(293 g)を入れた。反応混合物を0℃に冷却し、そしてMeI（301 g）を添加した。反応完了後、固体を除去して水を入れた。標準の後処理工程後、黄色の固体である化合物3を得た（125 g，収率81％）。
【０１４６】
工程3：(4-ヨード-3-メトキシフェニル)メタノール（4）の製造
室温で、LiBH4(23.0 g)のTHF(400 mL)溶液に化合物3(155 g)のTHF(400 mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。標準の後処理工程後、化合物4を得たが、白色の固体であった（128 g，収率89％）。
【０１４７】
工程4：4-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒド（5）の製造
化合物4(128 g)のDCM(500 mL)溶液にMnO2(337 g)を入れた。反応混合物を室温、Arで16 h撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、化合物5を得たが、黄色の固体であった（120 g，収率94％）。
【０１４８】
工程5：6-ヨード-7-メトキシイソキノリン（7）の製造
化合物5(104 g)のトルエン(1 L)における混合物に化合物6(50.0 g)およびp-TSA(6.8 g)を入れた。混合物を150℃でディーンスターク抽出装置をつけながら16 h撹拌した後、それを0℃に冷却した。0℃で順にTFAA(250 g)およびBF3・Et2O(169 g)を滴下した。混合物を室温で16 h撹拌した後、それを2MのHCl溶液に注いだ。沈殿物をEtOAcおよび飽和Na2CO3溶液に懸濁させた。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、化合物7を得たが(46.5 g，収率40％)、白色の固体であった。
【０１４９】
工程6：7-メトキシイソキノリン-6-カルボニトリル（8）の製造
化合物7(3.0 g)のDMSO(30 mL)溶液にCuCN(2.07 g)を入れた。反応混合物を120℃で16 h撹拌した。EtOAc(40 mL)を入れ、そして不溶の固体をNH3・H2O(40 mL)およびEtOAcに懸濁させた。水相における不溶の固体を収集し、DCM/MeOH(9/1)で洗浄し、そして不溶の固体をろ出した。合併した有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮し、化合物8を得たが、黄色の固体であった(1.8 g，収率93％)。
【０１５０】
工程7：6-シアノ-7-メトキシイソキノリン2-オキシド（9）の製造
実施例1の工程1と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物8を使用したことである。
【０１５１】
工程8：1-クロロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボニトリル（10）の製造
実施例1の工程2と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物9を使用したことである。
【０１５２】
工程9：7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル(12)の製造
実施例1の工程3と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物10を使用したことである。
【０１５３】
工程10：7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド(13)の製造
化合物12(600 mg)のH2SO4(6 mL)溶液を55℃で16 h撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それを30 mLの冷えた濃NH3・H2Oに滴下した。沈殿した固体を収集し、それをDCM/MeOH（10/1）に溶解させ、さらにろ過し、ろ液を濃縮し、化合物13を得たが、黄色の固体であった（610 mg，収率96％）。
【０１５４】
工程11：7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボン酸(14)の製造
0℃で、化合物13(300 mg)のTFA/DCM(10 mL/2.5 mL)溶液にNaNO2(330 mg)を添加した。反応混合物を0℃で30 min撹拌した後、それを氷水でクエンチングした。標準の後処理工程後、化合物14を得た（400 mg，収率100％）。
【０１５５】
工程12：N-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド(IV)の製造
化合物14(200 mg)のDMAc(2.5 mL)溶液にCDI(189 mg)を入れた。1 h後、NH2OH・HCl(162 mg)を添加し、そして混合物を室温で24 h撹拌した。反応溶液を分取型HPLCによって直接精製し、所要の化合物を得たが、白色の固体であった(33 mg，収率16％)。LC-MS：[M+H]+ 332。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.38-2.11 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 1H).
【実施例３】
【０１５６】
7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド(VII)の製造 
【化２５】
2021509412.tif 000032
【０１５７】
工程1：4-メチルベンゼンスルホン酸(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル(2)の製造
0℃で、化合物1(5.0 g)およびTsCl(10.6 g)のDCM(10 mL)における混合物にDMAP(1.1 g)およびTEA(5.6 g)を入れた。混合物を0℃で0.5 h撹拌した後、室温に加熱した。混合物を室温で6 h撹拌した後、標準の後処理工程を行い、白色の固体状である化合物2を得た(9.0 g，収率77％)。
【０１５８】
工程2：5-(アジドメチル)ピロリジン-2-オン（3）の製造
化合物2(4.0 g)のDMF(30 mL)溶液にNaN3(1.44 g)を入れた。混合物を60℃、N2で一晩撹拌した。室温に冷却した後、DCMを混合物に入れた。標準の後処理工程後、化合物3を得たが、無色の油状物であった（1.97 g，収率95％）。
【０１５９】
工程3：5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オン（4）の製造
化合物3(1.97 g)のEtOH(55 mL)溶液にPd/C(10％wt，400 mg)を添加した。得られた混合物を1 atmのH2雰囲気において室温で5 h撹拌した。混合物をろ過してろ液を濃縮して精製し、化合物4を得たが、黄色の油状物であった(620 mg，収率15％)。
【０１６０】
工程4：7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イソキノリン-6-カルボニトリル(6)の製造
化合物5(600 mg)および化合物4(558 mg)のCH3CN(3.5 mL)における混合物を90℃で20分間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をN2雰囲気において120℃で4 h加熱した。カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物6を得たが、黄色の固体であった(130 mg，収率8％)。
【０１６１】
工程5：7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド(VII)の製造
化合物6(200 mg)のDMSO(3 mL)溶液にK2CO3(466 mg)およびH2O2(30％，780 μL)を添加した。混合物をN2雰囲気において3 h撹拌した後、それをMe2S（1320μL）でクエンチングした。EAを添加し、そして混合物をろ過した。ろ液を濃縮した後、分取型HPLCによって精製し、化合物7を得たが、黄色の固体であった(100 mg，収率47％)。LC-MS：[M + H] +  315。
【０１６２】
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 2.28-2.03 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H)。
【実施例４】
【０１６３】
45-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロデカファン-16-カルボキサミド(IX)の製造
【化２６】
2021509412.tif 000033
【０１６４】
工程1：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-クロロエトキシ)エチル(2)の製造
実施例3における化合物2と同様の方法によって化合物2を製造したが（1.4 g，収率63％，無色油状物）、相違点は化合物1を使用したことである。
【０１６５】
工程2：1-クロロ-7-ヒドロキシイソキノリン-6-カルボニトリル（4）の製造
室温で化合物3(1.7 g)のジクロロエタン溶液にAlCl3(970 mg)を添加した。混合物を95℃で4 h撹拌した後、水でクエンチングした。標準の後処理工程後、化合物4を得たが、黄色の固体であった（1.2 g，収率75％）。LC-MS：[M + H]+205。
【０１６６】
工程3：1-クロロ-7-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル（5）の製造
室温で、化合物4(1.5 g)および化合物2(2.0 g)のDMF溶液にCs2CO3(4.80 g)を入れた。混合物を65℃で2 h撹拌した。標準の後処理工程後、黄色の固体である化合物5を得た（700 mg，収率31％）。LC-MS：311 [M+H]+。
【０１６７】
工程4：7-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル(7)の製造
実施例2における化合物12と同様の方法によって黄色の固体である化合物7を製造したが（200 mg，収率23％）、相違点は化合物5を使用したことである。LC-MS：[M+H]+ 390
【０１６８】
工程5：45-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロデカファン-16-カルボニトリル(8)の製造
室温で化合物7(200 mg)の無水DMF(50 mL)溶液にCs2CO3(334 mg)を入れた。得られた混合物を70℃で16 h撹拌した。標準の後処理工程後、化合物8を得たが、黄色の固体であった（45 mg，収率25％）。LC-MS：[M+H]+ 354
【０１６９】
工程6：45-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロデカファン-16-カルボキサミド(IX)の製造
化合物VIIと同様の方法によって化合物IXを合成した(28 mg，収率59％)。LC-MS：[M + H]+ 372。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.06-2.23 (m, 3H), 1.81 (m, 1H).
【実施例５】
【０１７０】
(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボチオアミド(XI)の製造
【化２７】
2021509412.tif 000034
【０１７１】
工程1：(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル(3)の製造
実施例2における化合物12と同様の方法によって淡黄色の固体である化合物3を得たが（400 mg，収率59％）、相違点は化合物2を使用したことである。
【０１７２】
工程2：(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボチオアミド(XI)
P4S10(2.1 g)のエタノール溶液を室温で0.5 h撹拌した。化合物3(140 mg)を入れ、そして得られた溶液を80℃で2.5 h撹拌した。反応溶液を濃縮し、そして分取型HPLCによって精製し、所望の化合物XIを得たが(27 mg，17％)、白色の固体であった。LC-MS：332 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.34-2.17 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H).
【実施例６】
【０１７３】
(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボチオS-酸(XIII)の製造
【化２８】
2021509412.tif 000035
【０１７４】
工程1：(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド(2)の製造
実施例2における化合物13と同様の方法によって黄色の固体である化合物2を合成したが（200 mg，収率94％）、相違点は化合物1を使用したことである。
【０１７５】
工程2：(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボン酸(3)の製造
実施例2における化合物14と同様の方法によって黄色の固体である化合物3を製造したが（265 mg，収率100%）、相違点は化合物2を使用したことである。
【０１７６】
工程3：(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボニルクロリド(4)の製造
化合物3(150 mg)およびSOCl2(2.5 mL)の溶液を還流させながら16 h撹拌した。溶媒を除去し、化合物4を得たが、無色のゲル状物であった（180 mg，収率100％）。LC-MS：[M + H]+ 331。
【０１７７】
工程4：(S)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボチオS-酸(XIII)の製造
NaSH(450 mg)のH2O(5 mL)溶液に化合物4(180 mg)のアセトン(25 mL)溶液を入れた。反応混合物を室温で3 h撹拌した。反応溶液を濃縮して分取型HPLCによって精製し、所望の化合物XIIIを得たが、黄色の固体であった(40 mg，収率22％)。
【０１７８】
LC-MS：[M + H]+ 333。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.35-2.16 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H)。
【実施例７】
【０１７９】
5-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(3,1)-アゼチジナシクロデカファン-16-カルボキサミド(XIV)の製造
【化２９】
2021509412.tif 000036
工程1：3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル（2）の製造
【０１８０】
-15℃で、化合物1(2.5 g)の無水THF(30 mL)溶液にLiAlH4(883 mg)を入れた。混合物を-15℃〜-10℃で0.5 h撹拌した後、標準の後処理工程を行い、化合物2を得たが(1.5 g，収率69％)、無色の油状物であった。
【０１８１】
工程2：3-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル（3）の製造
室温で、化合物2(3.4 g)、イミダゾール(2.7 g)およびDMAP(222 mg)の無水DCM(50 mL)溶液にTBDPSCl(5.2 g)を滴下した。混合物を室温で2 h撹拌した。標準の後処理工程後、化合物3を得た（6.5 g，収率84％）。
【０１８２】
工程3：3-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)アゼチジン塩酸塩（4）の製造
化合物3(5.5 g)を室温でHCl/ジオキサン(4 mol/Lのジオキサン溶液、50 mL)に溶解させた。混合物を室温で2 h撹拌した後、それを濃縮した。残留物をDCMに溶解させ、そしてTEAで溶液をpH＞7になるように調整した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物4を得たが、無色の油状物であった（2.3 g，収率55％）。
【０１８３】
工程4：2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)酢酸t-ブチル（7）の製造
室温で化合物5(10.0 g)のtBuOH(100 mL)溶液にtBuOK(8.1 g)を入れた。混合物を室温で0.5 h撹拌した後、化合物6(12.8 g)を入れた。混合物を室温で16 h撹拌した。標準の後処理工程後、化合物7を得た（7.0 g，収率40％）。
【０１８４】
工程5：2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸t-ブチル（8）の製造
室温で化合物7(7 g)のエタノール(70 mL)溶液に10％Pd/C(700 mg)を入れた。混合物をH2において室温で16 h撹拌した。混合物をろ過してろ液を減圧で濃縮し、化合物8を得たが、無色の油状物であった(4.0 g，収率87％)。
【０１８５】
工程6：2-(2-(トルエンスルホニルオキシ)エトキシ)酢酸t-ブチル（9）の製造
実施例4における化合物2と同様の方法によって無色油状物である化合物9を製造したが（2.7 g，収率36％）、相違点は化合物8を使用したことである。
【０１８６】
工程7：2-(2-((1-クロロ-6-シアノイソキノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)酢酸t-ブチル（11）の製造
実施例4における化合物5と同様の方法によって、白色の固体である標題化合物を合成したが（2.1 g，収率77％）、相違点は化合物9を使用したことである。
【０１８７】
工程8：2-(2-((1-クロロ-6-シアノイソキノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)酢酸（12）の製造
化合物11(1.4 g)を室温でHCl/ジオキサン(4 mol/Lのジオキサン溶液、10 mL)に溶解させた。混合物を室温で2 h撹拌した。沈殿物を収集し、乾燥し、黄色の固体である化合物12を得た(1.0 g、収率85％)。
【０１８８】
工程9：7-(2-(2-(3-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)エトキシ)-1-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル（13）の製造
室温で化合物12(200 mg)、TEA(265 mg)およびHATU(497 mg)のDMF(10 mL)溶液に化合物4(232 mg)を入れた。混合物を室温で16 h撹拌した。標準の後処理工程後、白色の固体である化合物13を得た（230 mg，収率58％）。
【０１８９】
工程10：1-クロロ-7-(2-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)エトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル（14）の製造
室温で化合物13(230 mg)のTHF(50 mL)溶液にTBAF(0.75 mL，1MのTHF溶液)を入れた。得られた混合物を室温で16 h撹拌した。標準の後処理工程後、化合物14を得たが、白色の固体であった（45 mg，収率32％）。
【０１９０】
工程11：5-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(3,1)-アゼチジナシクロデカファン-16-カルボニトリル(15)の製造
実施例4の工程5を参照して標題化合物15を合成したが(12 mg，収率44％，白色の固体)、相違点はNaHおよび化合物14を使用したことである。
【０１９１】
工程12：5-オキソ-2,7,10-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(3,1)-アゼチジナシクロデカファン-16-カルボキサミド(XIV)の製造
化合物IXと同様の方法によって化合物XIVを製造した。LC-MS：[M + H]+  358。
【０１９２】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94-4.92 (m, 2H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 3H), 3.83 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H).
【実施例８】
【０１９３】
12-オキソ-3,5,8-トリオキサ-1(4,3)-オキサゾリジナ-4(1,7)-イソキノリナシクロノナファン-46-カルボキサミド(XVII)の製造
【化３０】
2021509412.tif 000037
工程1：7-(ベンジルオキシ)-1-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル（4）の製造
【０１９４】
化合物4a(3.1 g)のDMF(30 mL)溶液にK2CO3 (8.4 g)およびBnBr(10.4 g)を入れた。混合物を30℃で16 h撹拌した。標準の後処理工程後、化合物4を得たが、黄色の固体であった（1.6 g，収率37％）。
【０１９５】
工程2：4-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン（3）の製造
化合物1(20.0 g)のH2O(100 mL)における溶液にNa2CO3(78 g)および化合物2(21.5 g)を添加した。反応混合物を室温で16 h撹拌した。標準の後処理工程後、化合物3を得たが、白色の固体であった（15.0 g，収率58％）。
【０１９６】
工程3：7-(ベンジルオキシ)-1-((2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル(5)の製造 
実施例4における化合物7と同様の方法によって化合物5を製造しが（51 mg，収率40％）、相違点は化合物3、化合物4およびNaHを使用したことである。
【０１９７】
工程4：7-(ベンジルオキシ)-1-((3-((2-クロロエトキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル(7)の製造
0℃で、NaH(15 mg，60％)のDMF(1 mL)溶液に化合物5(30 mg)を入れた。混合物を0℃で10分間撹拌した。化合物6(60 mg)を入れ、そして溶液を30℃で3 h撹拌した。標準の後処理工程後、化合物7を得たが、灰色の固体であった（22 mg，収率59％）。
【０１９８】
工程5：1-((3-((2-クロロエトキシ)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)メトキシ)-7-ヒドロキシイソキノリン-6-カルボニトリル(8)の製造
化合物7(300 mg)およびPd/C(150 mg，10％)のEtOAc(15 mL)混合物をH2雰囲気において40℃で1 h撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮し、化合物8を得たが(230 mg，収率95％)、黄色の固体であった。
【０１９９】
工程6：12-オキソ-3,5,8-トリオキサ-1(4,3)-オキサゾリジナ-4(1,7)-イソキノリナシクロノナファン-46-カルボニトリル(9)の製造
化合物8(100 mg)およびK2CO3(110 mg)のDMF(10 mL)における混合物をN2雰囲気において95℃で90 h撹拌した。標準の後処理工程後、灰色の固体である化合物9を得たが（20 mg，収率22％）、そして粗製品として使用した。
【０２００】
工程7：12-オキソ-3,5,8-トリオキサ-1(4,3)-オキサゾリジナ-4(1,7)-イソキノリナシクロノナファン-466-カルボキサミド(XVII)の製造
実施例4の工程6と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物9を使用したことである。LC-MS：[M+H]+ 360。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.00 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.81-3.76(m, 1H).
【実施例９】
【０２０１】
(S)-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド(XVIII)の製造 
【化３１】
2021509412.tif 000038
工程1：(S)-5-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン（2）の製造
【０２０２】
実施例7における化合物3と同様の方法によって化合物2を製造したが（2.5 g，収率82％）、相違点は化合物1を使用したことである。
【０２０３】
工程2：(S)-5-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-((2-クロロエトキシ)メチル)ピロリジン-2-オン（4）の製造
-50℃で、化合物2(2.2 g)の無水THF(50 mL)溶液にn-ブチルリチウム(1.6 mol/Lのヘキサン溶液，4.78 mL)を滴下した。混合物を-50〜-10℃で0.5 h撹拌した後、-10℃で化合物3(884 mg)を入れた。混合物を室温で16 h撹拌した。標準の後処理工程後、化合物4を得た（1.7 g，収率61％）。
【０２０４】
工程3：(S)-7-(2-((2-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)メトキシ)エトキシ)-1-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル（6）の製造
実施例4の工程3と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物4を使用したことである。
【０２０５】
工程4：(S)-1-クロロ-7-(2-((2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)メトキシ)エトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル(7)の製造
実施例7の工程10と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物6を使用したことである。
【０２０６】
工程5：(S)-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボニトリル(8)の製造
実施例7における化合物15と同様の方法によって化合物8を合成したが（173 mg，収率48％）、相違点は化合物7を使用したことである。
【０２０７】
工程6：(S)-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド(XVIII)の製造
実施例7の工程12と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物8を使用したことである。LC-MS：[M + H]+  358。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.53 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.79-4.65 (m, 4H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H).
【実施例１０】
【０２０８】
(42S,43R)-43-エチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド(XIX)の製造
【化３２】
2021509412.tif 000039
工程1：(7R)-7-エチル-3,3-ジメチルテトラヒドロ-3H,5H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-オン(2)の合成
【０２０９】
臭化第一銅-ジメチルスルフィド錯体(10.3 g)および化合物1(3 g)のTHF(120 mL)における懸濁液を-70℃に冷却し、そしてゆっくりMgEtBr(33.3 mL，3 M)溶液を入れた。混合物を-70℃で20分間撹拌した後、ゆっくりTMCSI(6 mL)を入れた。添加完了後、混合物をさらに1 h維持した後、室温に加熱した。標準の後処理工程後、標題化合物を得たが、無色の油状物であった（2.0 g，収率57％）。
【０２１０】
工程2：(4R,5S)-4-エチル-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン（3）の合成
化合物2(640 mg)の8.1 mL CH3CNおよび0.9 mL水の撹拌溶液にp-TsOH(300 mg)を入れた。反応混合物を90℃で2 h加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（430 mg，収率86％）。
【０２１１】
工程3：(4R,5S)-5-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-エチルピロリジン-2-オン（4）の合成
実施例7の工程2と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物3を使用したことである。
【０２１２】
工程4：(4R,5S)-5-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-((2-クロロエトキシ)メチル)-4-エチルピロリジン-2-オン（5）の合成
実施例10における化合物4と同様の方法によって化合物5を合成したが、相違点は化合物4を使用したことである。
【０２１３】
工程5：7-(2-(((2S,3R)-2-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-エチル-5-オキソピロリジン-1-イル)メトキシ)エトキシ)-1-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル（6）の合成
実施例10における化合物6と同様の方法によって化合物6を合成したが（330 mg，収率90％）、相違点は化合物5を使用したことである。
【０２１４】
工程6：1-クロロ-7-(2-(((2S,3R)-3-エチル-2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)メトキシ)エトキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル(7)の合成
実施例10の工程4と同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物6を使用したことである。
【０２１５】
工程7：(42S,43R)-43-エチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボニトリル(8)の合成
実施例10における化合物8と同様の方法によって化合物8を製造したが（115 mg，収率70％）、相違点は化合物7を使用したことである。
【０２１６】
工程8：(42S,43R)-43-エチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド(XIX)の合成
化合物XVIIIと同様の方法によって標題化合物を合成したが、相違点は化合物8を使用したことである。LC-MS：[M+H]+ 386.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J= 10.1, 4.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１１】
【０２１７】
(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XX)の製造
【化３３】
2021509412.tif 000040
工程1：(S)-(1-(6-シアノ-7-メトキシイソキノリン-1-イル)ピペリジン-3-イル）カルバミン酸t-ブチル（2）の合成
【０２１８】
1-クロロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボニトリル（218 mg）のDIPEA(4.0 mL)における溶液に化合物1(300 mg)を入れた。混合物を120℃で8 h撹拌した。標準の後処理工程後、標題化合物2を得たが、黄色の固体であった（170 mg，収率45％）。
【０２１９】
工程2：(S)-(1-(6-カルバモイル-7-メトキシイソキノリン-1-イル)ピペリジン-3-イル）カルバミン酸t-ブチル（3）の合成
化合物XVIIIと同様の方法によって化合物3を製造したが（黄色の固体，81 mg，収率77％）、相違点は化合物2を使用したことである。
【０２２０】
工程3：(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XX)の合成
化合物3(81 mg)の4M HCl/ジオキサン(3 mL)における混合物を室温で2 h撹拌した。標準の後処理工程後、標題化合物XXを得た（23 mg，収率38％）。
【０２２１】
LC-MS：[M+H]+ 301.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.39-7.33(m, 1H), 6.04 (brs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.25-2.89 (m, 3H), 2.05-1.81 (m, 2H), 1.48-1.27 (m, 2H).
【実施例１２】
【０２２２】
(S)-1-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXI)の製造
【化３４】
2021509412.tif 000041
工程1：(S)-3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン（2）の合成
【０２２３】
実施例10における化合物4と同様の方法によって化合物2を製造したが（1.6 g，収率51％）、相違点は化合物1およびTBSClを使用したことである。
【０２２４】
工程2：(S)-1-(3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボニトリル（4）の合成
実施例11における化合物2と同様の方法によって化合物4を製造したが（無色の油状物，340 mg，収率62％）、相違点は化合物2を使用したことである。
【０２２５】
工程3：(S)-1-(3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド（5）の合成
実施例11における化合物3と同様の方法によって化合物5を合成したが（黄色の固体，305 mg，収率97％）、相違点は化合物4を使用したことである。
【０２２６】
工程4：(S)-1-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXI)の合成
実施例11における化合物XXと同様の方法によって化合物XXIを合成したが（黄色の固体，200 mg，収率92％）、相違点は化合物5を使用したことである。LC-MS：[M+H]+  302.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.53-1.37 (m, 1H).
【実施例１３】
【０２２７】
(S)-7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド(XXII)の製造
【化３５】
2021509412.tif 000042
工程1：(S)-7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イソキノリン-6-カルボニトリル(3)の合成
【０２２８】
実施例11における化合物2と同様の方法によって化合物3を製造したが（黄色の固体，490 mg，収率72％）、相違点は化合物2を使用したことである。
【０２２９】
工程2：(S)-4-ヨード-7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)イソキノリン-6-カルボニトリル(4)の合成
室温で化合物3(490 mg)のDMF(15 mL)溶液にNIS(409 mg)を入れた。得られた混合物を室温で1 h撹拌した。標準の後処理工程後、標題化合物を得たが、黄色の固体であった（570 mg，収率82％）。
【０２３０】
工程3：(S)-7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボニトリル(5)の合成
室温で化合物4(42 mg)のTHF(2 mL)における懸濁液にプロピン(4 mL)、Pd(PPh3)2Cl2(5 mg)、CuI(5 mg)、DIPEA(26 mg)を入れ、そして混合物をN2で3回置換した。混合物をマイクロ波反応器で110℃に加熱して2 h維持した。標準の後処理工程後、標題化合物を得たが、黄色の固体であった（16.7 mg，収率50％）。LC-MS：[M+H]+335.1。
【０２３１】
工程4：(S)-7-メトキシ-1-(((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド(XXII)の合成
化合物XXと同様の方法によって化合物XXIIを製造したが（黄色の固体，81 mg，収率77％）、相違点は化合物5を使用したことである。LC-MS：[M+H]+  353.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32-3.31 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 3H), 7.80-7.77 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.31-2.12 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.01-1.81 (m, 2H).
【実施例１４】
【０２３２】
1-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-メトキシ-1H-インドール-5-カルボキサミド（XXIII）の製造
【化３６】
2021509412.tif 000043
工程1：(1R,3S)-3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチルメタンスルホネート(2)の合成
【０２３３】
実施例3における化合物2と同様の方法によって化合物2を製造したが（白色の固体，208 mg）、相違点は化合物1およびMsClを使用したことである。
【０２３４】
工程2：4-アミノ-5-ヨード-2-メトキシベンゾニトリル（4）の合成
実施例14における化合物4と同様の方法によって化合物4を製造したが（2.02 g，収率74％）、相違点は化合物3およびAcOHを使用したことである。
【０２３５】
工程3：4-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-2-メトキシベンゾニトリル（5）の合成
実施例14における化合物5と同様の方法によって化合物5を製造したが（黄色の固体，1.03 g，収率88％）、相違点は化合物4およびTEAを使用したことである。
【０２３６】
工程4：6-メトキシ-1H-インドール-カルボキサミド(6)の合成
化合物5(1.03 g)およびKOH(0.75 g)のトルエン(20 mL)における混合物を120℃で12 h撹拌した。その後、混合物を濃縮して精製し、標題化合物を得た(361 mg，収率47％)。
【０２３７】
工程5：((1S,3S)-3-(5-カルバモイル-6-メトキシ-1H-インドール-1-イル)シクロペンチル）カルバミン酸t-ブチル（7）の合成
化合物6(100 mg)、化合物2(180 mg)およびKOH(140 mg)のDMF(5 mL)における混合物を80℃で1 h撹拌した。その後、混合物を濃縮して分取型TLCによって精製し、標題化合物7を得た(66 mg，収率35％)。
【０２３８】
工程6：1-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-メトキシ-1H-インドール-5-カルボキサミド（XXIII）の合成
化合物XXと同様の方法によって標題化合物XXIIIを合成したが（37 mg，収率100％）、相違点は化合物7を使用したことである。LC-MS：[M+H]+  274.1。
【実施例１５】
【０２３９】
(42S,43R)-45-オキソ-43-プロピル-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド(XXIV)の製造
【化３７】
2021509412.tif 000044
【０２４０】
化合物XIXと同様の方法によって化合物XXIVを合成したが（25 mg，収率52.9％）、相違点はPrMgBrを使用したことである。LC-MS：[M+H]+  400.3。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.98 (dd, J= 14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.41 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例１６】
【０２４１】
(42S,43R)-43-メチル-45-オキソ-2,6,9-トリオキサ-1(1,7)-イソキノリナ-4(2,1)-ピロリジナシクロノナファン-16-カルボキサミド(XXV)の製造
【化３８】
2021509412.tif 000045
【０２４２】
化合物XIXと同様の方法によって化合物XXVを合成したが（白色の固体，73 mg，収率67％）、相違点はMeMgBrを使用したことである。LC-MS：[M + H] + 372.1。1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 14.0, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 5.9, 5.2, 2.0 Hz, 3H), 4.51 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 2.65 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.2, 8.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 16.2, 7.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【実施例１７】
【０２４３】
1-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXVI)
【化３９】
2021509412.tif 000046
【０２４４】
実施例11における化合物XXと同様の方法によって化合物XXIVを合成したが（黄色の固体，69 mg，収率48％）、相違点は((4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸t-ブチルを使用したことである。LC-MS：[M + H]+  329.4。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H).
【実施例１８】
【０２４５】
1-(4-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXVII)の製造
【化４０】
2021509412.tif 000047
【０２４６】
実施例11における化合物XXと同様の方法によって化合物XXVIIを合成したが（10 mg，収率34％）、相違点はピペリジン-4-イルカルバミン酸ベンジルを使用したことである。LC-MS：[M + H] +  301.4。
【実施例１９】
【０２４７】
1-((((2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXVIII)の製造
【化４１】
2021509412.tif 000048
実施例11における化合物XXと同様の方法によって化合物XXVIIIを製造したが（白色の固体，33 mg，収率52％）、相違点は化合物(4R,5S)-5-(アミノメチル)-4-エチルピロリジン-2-オンを使用したことである。LC-MS：[M+H]+ 343.1。1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.38 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 13.1, 5.8, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 16.2, 8.2 Hz, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.43 (ddd, J = 13.7, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【実施例２０】
【０２４８】
(R)-7-メトキシ-1-(ピペリジン-3-イルアミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド(XXIX)の製造
【化４２】
2021509412.tif 000049
実施例11における化合物XXと同様の方法によって化合物XXIXを合成したが（76 mg，収率66％）、相違点は(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを使用したことである。
【０２４９】
LC-MS：[M+H]+ 301.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.24-8.19 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 7.92-7.82 (d, J = 40 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.22(s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H).
【実施例２１】
【０２５０】
(R)-1-((1-(2-シアノアセチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXX)の製造
【化４３】
2021509412.tif 000050
実施例22における化合物XXXIと同様の方法によって化合物XXXを合成したが（3 mg，収率12％）、相違点は化合物XXIXを使用したことである。LC-MS：[M + H]+  368.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 38.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 129.1, 11.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 31.5, 12.8 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 20.6, 10.2 Hz, 2H), 2.82-2.55 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.90-1.40 (m, 2H).
【実施例２２】
【０２５１】
(R)-1-((1-(2-シアノアセチル)ピペリジン-3-イル)チオ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXXI)の製造
【化４４】
2021509412.tif 000051
室温で、化合物1（190 mg、実施例11における化合物XXと同様の方法によって合成されたが、相違点は(R)-3-メルカプトピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを使用したことである）のDCM（10 mL）における懸濁液に化合物10(61 mg)およびHATU(341 mg)を入れた。その後、室温でDIPEA(232 mg)を混合物に滴下した。反応系を室温で一晩撹拌した。標準の後処理工程後、標題化合物を得た（85 mg，収率37％）。LC-MS [M+H]+: 385.3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 18.2, 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.34-4.15 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 3H), 4.00 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.58-3.07 (m, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.89-1.58 (m, 3H).
【実施例２３】
【０２５２】
(R)-7-メトキシ-1-(ピロリジン-3-イルアミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド(XXXII)の製造
【化４５】
2021509412.tif 000052
実施例11における化合物XXと同様の方法によって化合物XXXIIを合成したが（25 mg，収率36％）、相違点は(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを使用したことである。LC-MS [M+H]+: 287.1
【実施例２４】
【０２５３】
(R)-7-メトキシ-1-(ピロリジン-3-イルアミノ)イソキノリン-6-カルボキサミド(XXXIII)の製造
【化４６】
2021509412.tif 000053
実施例22における化合物XXXIと同様の方法によって化合物XXXIIIを合成したが（69 mg，収率17％）、相違点は化合物XXXIIを使用したことである。LC-MS：[M+H]+ 354.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73-8.71 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.77-4.62 (m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H).
【実施例２５】
【０２５４】
(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド(XXXIV)の製造
【化４７】
2021509412.tif 000054
工程1：(S)-(1-(6-カルバモイル-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-1-イル)ピペリジン-3-イル）カルバミン酸t-ブチルの製造
実施例13における化合物5と同様の方法によって標題化合物を合成したが（110 mg，収率90％）、相違点は化合物1を使用したことである。LC-MS：[M+H]+  439.4
【０２５５】
工程2：(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-6-カルボキサミド(XXXIV)の製造
実施例11における化合物XXと同様の方法によって標題化合物を合成したが（15 mg，収率66％）、相違点は化合物2を使用したことである。LC-MS：[M + H] +  339.4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 4H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.20 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.74 (dd, J = 19.9, 10.6 Hz, 2H).
【実施例２６】
【０２５６】
(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXXV)の製造
【化４８】
2021509412.tif 000055
工程1：(S)-(1-(4-ブロモ-6-カルバモイル-7-メトキシイソキノリン-1-イル)ピペリジン-3-イル）カルバミン酸t-ブチルの製造
実施例13における化合物4と同様の方法によって化合物2を合成したが（60.3 mg，収率100％）、相違点はNBSを使用したことである。
【０２５７】
工程2：(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXXV)の製造
実施例11における化合物XXと同様の方法によって標題化合物を合成したが（44 mg，収率100％）、相違点は化合物2を使用したことである。LC-MS：[M+H]+  379.2，1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 15.8, 12.8 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
【実施例２７】
【０２５８】
(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-シアノ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXXVI)の製造
【化４９】
2021509412.tif 000056
工程1：(S)-(1-(6-カルバモイル-4-ヨード-7-メトキシイソキノリン-1-イル)ピペリジン-3-イル）カルバミン酸t-ブチル（2）の製造
実施例13における化合物4と同様の方法によって化合物2を合成したが（130 mg，収率49％）、相違点は化合物1を使用したことである。
【０２５９】
工程2：(S)-(1-(6-カルバモイル-4-シアノ-7-メトキシイソキノリン-1-イル)ピペリジン-3-イル）カルバミン酸t-ブチル（3）の製造
室温で化合物2(130 mg)のDMSO(5 mL)溶液にCuCN(46 mg)を入れた。混合物を120℃で3 h撹拌した。標準の後処理工程後、標題化合物3を得たが、黄色の固体であった（65 mg，収率62％）。LC-MS：[M+H]+ 426.3
【０２６０】
工程3：(S)-1-(3-アミノピペリジン-1-イル)-4-シアノ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(XXXVI)の製造
実施例11における化合物XXと同様の方法によって標題化合物を合成したが（15 mg，収率66％）、相違点は化合物3を使用したことである。LC-MS：[M + H]+  326.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 30.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.13(m, 1H),4.09 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.72 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.20-1.94 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 2H).
【０２６１】
アッセイ
以下、本公開の化合物の挙げられた効果を確認するためのプロトコールを記載する。
【０２６２】
IRAK4のキナーゼ活性は、ATPの存在下でその蛍光で標識された合成ペプチドをリン酸化させる能力として測定された。当該アッセイの形式は、モレキュラーデバイス社によって開発された固定化金属イオンアフィニティーに基づいた蛍光偏光（IMAP）プラットフォームに基づく。要約すると、反応混合物(20 μL)は測定緩衝液(20 mM Tris.Cl，pH 7.2，1 mM MgCl2，1 mM DTTおよび0.02％ツイン20)、0.5 nM GSTで標識されたIRAK4(SignalChem)、100 nMペプチド基質および100 μM ATPを含む。ペプチド基質のアミノ酸配列は5FAM-RKRQGSVRRRVH-COOHである(Cat＃：RP7030、モレキュラーデバイス社)。基質であるATPおよびRP7030を添加することによって反応を開始させ、そして25℃で30分間インキュベートした後、停止溶液(60 μL)を添加することによって反応を停止させた。提供先の使用説明に従い、IMAPプログレッシブ試薬A/Bおよび結合試薬で停止溶液を調製した。ペプチドのリン酸化の程度は、蛍光偏光作用（FP）の変化として測定され、当該変化はペプチドにおけるリン酸基と停止溶液に含まれるナノ粒子に固定された金属配位錯体の結合によるものである。実験を繰り返して得られたIRAK4のIC50の計算値の誤差範囲は4〜12％であった。
【０２６３】
表IIは代表的な化合物のアッセイ結果をまとめたが、+はIC50値＜0.5 μM、++はIC50値が0.5〜3 μM、+++はIC50値が3〜10 μMであることを表す。
【０２６４】
【表２】
2021509412.tif 000057
【０２６５】
別途に説明しない限り、本明細書で使用されたすべての成分の数量、性質（たとえば分子量、反応条件など）を表す数字はいずれもすべての場合用語「約」で修飾されたものと理解される。各数字パラメーターは少なくとも報告された有効数字の数量に基づいて通常の端数処理技術によって解釈される。そのため、反対の指示がなければ、実現しようとする所望の特性によって数値のパラメーターを変更することができるため、それを本公開の一部とみなす。少なくとも、本明細書で示された実施例は、説明のためのものだけで、本公開の範囲を制限するものではない。
【０２６６】
本公開の実施形態を記述する前後文で使用された用語「1つ」、「1個」、「当該」および類似する指示語（特に添付の請求の範囲の前後文において）は、本明細書で別途に説明せず、前後文と明らかに矛盾しない限り、単数と複数を含むと理解される。本明細書で別途に指摘せず、前後文と明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載のすべての方法は任意の適切な順序で行うことができる。本明細書によって提供されるいずれか、そしてすべての実施例または例示的な言葉（たとえば、「たとえば」）の使用は、本公開の実施形態をより良く示すためのもので、請求の範囲の何らの制限にはならない。明細書におけるどの言葉も、本公開を実践する実施形態に不可欠な何らの保護を要求されていない要素を示唆するものと解釈されてはならない。
【０２６７】
本明細書で公開された代替要素または実施形態のグループ分けは制限と解釈されてはならない。各グループのメンバーは単独で引用するか、または保護を要求してもよく、当該グループのほかのメンバーまたは本明細書で見られるほかの要素と組み合わせて使用してもよい。便宜上および/または特許要件の理由で、グループにおける1つまたは複数のメンバーはグループに含まれてもよく、除かれてもよい。
【０２６８】
本明細書では、一部の実施形態が記載され、発明者らに既知の実施形態を実施するために最適な様態が含まれている。もちろん、前の記載を読むと、これらの記載の実施形態の変形は当業者には容易に見えるようになる。発明者らは熟練の技術者が適切にこのような変形を利用するように、そして本公開の実施形態が本明細書における具体的な記載とことなる様態で実践されるように望んでいる。そのため、請求項は、適用法律に許される請求項に記載の主題のすべての変更および同等形態を含む。そして、本明細書で別途に指摘せず、前後文と明らかに矛盾しない限り、上記要素のすべての可能な変化における任意の組み合わせが予想される。
【０２６９】
最後に、本明細書で公開された実施形態は請求項の原理の説明であると理解される。適用可能なほかの変更は請求の範囲に含まれている。そのため、実施例として、制限するものではなく、本明細書の教示で代替の実施形態を利用することができる。そのため、請求項は、精確に、示されたか、記述された実施例に限られるものではない。
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月6日(2020.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物：
【化５０】
2021509412.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩。
（ただし、鎖線は共有結合が存在するか存在しないことを表す。
Aは任意に置換されてもよい縮合二環式ヘテロアリール基、任意に置換されてもよいナフチル基または任意に置換されてもよい縮合三環式ヘテロアリール基で、ここで、AはR1置換基を含む。
Lは直接共有結合、任意に置換されてもよいC1-3H2-6X0-1またはXで、ここで、XはO、S、SO、SO2またはNHである。
Dは任意に置換されてもよい複素環、あるいは任意に置換されてもよい縮合またはスピロ二環式である。
R1はH、-NRARB、-ORA、-O-RA-O-RB、O-RA-O-RB-O-RC、-C(O)NRARBまたは-SRAである。
R2はH、-C(O)-またはR1との直接共有結合である。そして、
RA、RB、RCおよびRDは独立にHまたはC1-12炭化水素基である。
【請求項２】
R1およびLは、R1がAの4個の環原子を介して直接Lと連結しているように、Aと連結している請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
A-LはA-N(RC)C(RA)(RB)-、A-S(O)0-2C(RA)(RB)-、
【化５１】
2021509412.tif 000068
、A-C(RA)(RB)C(RC)(RD)-、A-N(RC)-、またはA-S(O)0-2であるか、あるいはLは直接共有
結合であることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
Aは任意に置換されてもよい2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-4-イル基、任意に置換されてもよいイソキノリニル基、任意に置換されてもよい1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-g]イソキノリニル基、任意に置換されてもよい3-イミノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-g]イソキノリニル基、任意に置換されてもよい3-(ヒドロキシイミノ)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-g]イソキノリニル基、任意に置換されてもよいインドリル基、任意に置換されてもよいベンゾイミダゾリル基、任意に置換されてもよい1H-イミダゾ[1,2-a]インドリル基、任意に置換されてもよいナフト[2,3-b]チオフェニル基、任意に置換されてもよいチアゾロ[3,2-a]インドリル基、任意に置換されてもよい1-H-ベンゾ[f]インドリル基、任意に置換されてもよい2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[g]キノキサリニル基、任意に置換されてもよい2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[g]キノキサリニル基、任意に置換されてもよいナフト[2,3-b]フラニル基、任意に置換されてもよいオキサゾロ[3,2-a]インドリル基、任意に置換されてもよい3H-イミダゾ[4,5-c]イソキノリン-2-アミン、任意に置換されてもよいチアゾロ[5,4-c]イソキノリン-2-アミン、任意に置換されてもよいオキサゾロ[5,4-c]イソキノリン-2-アミン、任意に置換されてもよいキノロン、任意に置換されてもよい6-カルバモイル-7-メトキシイソキノリン-1-イル基、6-カルバモイル-7-メトキシイソキノリン-1-イル基、任意に置換されてもよい6-カルバモイル-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-1-イル基、6-カルバモイル-7-メトキシ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)イソキノリン-1-イル基からなる群から選ばれるか、あるいはAはR1置換基を有する、任意に置換されてもよい芳香族全炭素環を含むことを特徴とする請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Aは-OC(O)NH2、-C(O)NH2置換基、-C(O)NHOH、-C(O)NHS(O)2CH3、-C(O)NHCN、-OH置換基、-C(O)CHF2、-NHC(O)CH3、-NH2、-C(S)NH2、-SC(O)NH2、-OC(S)NH2、-NHC(S)NH2、-C(O)SH、-NHC(＝NCH3)NH2、-NHC(O)SCH3、-NHC(O)OCH3、-C≡C-CH3、-Br、-CNからなる群から選ばれる置換基で置換されていることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Dは任意に置換されてもよい5-オキソピロリジニル基、任意に置換されてもよい2-オキソオキサゾリジニル基、任意に置換されてもよい2-オキソイミダゾリジニル基、任意に置換されてもよいオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル基、任意に置換されてもよいアゼチジニル基、任意に置換されてもよい4-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル基、任意に置換されてもよいピペリジン、任意に置換されてもよいシクロペンタン、任意に置換されてもよいピペラジン、任意に置換されてもよい1H-1,2,3-トリアゾール、任意に置換されてもよい2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、任意に置換されてもよいピロリジン、任意に置換されてもよい5-オキソピロリジン-2-イル基、任意に置換されてもよい3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル基、3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル基、任意に置換されてもよい3-アミノピペリジン-1-イル基、3-アミノピペリジン-1-イル基からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Dは-NH2、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2NH2からなる群から選ばれる基で置換されているか、あるいは、Dは同一の環C原子に-CH3および-CH2NH2置換基を有することを特徴とする請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Lは-O-CH2-、-NH-CH2-からなる群から選ばれるか、あるいは、Lは結合であることを特徴とする請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Lは結合で、かつ環DのN環原子が直接環Aと連結していることを特徴とする請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R1とR2の間に共有結合が存在し、かつR1-R2は-OCH2CH2OCH2-、R1-R2は-OCH2CH2OCH2CH2-、R1-R2は-OCH2CH2OCH2CH2OCH2-、R1-R2は-OCH2CH2OCH2C(O)-からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1乃至9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1乃至10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、以下のものを含むことを特徴とする化合物：
【表３−１】
2021509412.tif 000069
【表３−２】
2021509412.tif 000070
【表３−３】
2021509412.tif 000071
【表３−４】
2021509412.tif 000072
【表３−５】
2021509412.tif 000073
【表３−６】
2021509412.tif 000074
【表３−７】
2021509412.tif 000075
（ただし、各構造は任意に置換されてもよい。）
【請求項１２】
請求項1乃至11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、以下のものを含むことを特徴とする化合物：
【表４−１】
2021509412.tif 000076
【表４−２】
2021509412.tif 000077
【表４−３】
2021509412.tif 000078
【表４−４】
2021509412.tif 000079
【表４−５】
2021509412.tif 000080
（ただし、各構造は任意に置換されてもよい。）
【請求項１３】
前記化合物はR-エナンチオマー、S-エナンチオマーまたは単一のジアステレオマーであることを特徴とする請求項1乃至12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1乃至13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記化合物またはその塩の互変異性体と、薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体とを含む薬物組成物。
【請求項１５】
哺乳動物においてIRAK4が介する障害に関連する癌、自己免疫性疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患を治療する薬物の製造における、請求項1乃至13のいずれか一項の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその互変異性体の使用。
【国際調査報告】
2021509412.tif 000081
2021509412.tif 000082
2021509412.tif 000083