(57)【要約】  本発明は、一般式（I）の置換ピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン（PPPD）化合物：2021500380.tif 000376  （式中、R1、R2およびR3は本明細書に定義される通りである）、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単一薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて、疾患、特に神経原性疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を網羅する。
2021500380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2021500380.tif 000375
（式中、
R1はH、C1〜C6−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−（C1〜C3−アルキル）−（C3〜C5−シクロアルキル）またはハロゲンを表し、前記C1〜C6−アルキル、C3〜C5−シクロアルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）−（C3〜C5−シクロアルキル）は1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており；
R2は
・H、
・OH、
・ハロゲン、
・−CN、
・−CO2H、
・−C（O）R5、
・−C（O）OR5、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・−N（R4）C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）SO2R5、
・−SO2R8、
・−SO−2NH2、
・−SO2N（R8）（R9）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC2〜C6−アルケニル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC2〜C6−アルキニル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換された−OC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された−OC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記5〜6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R2c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されている）
を表し；
R2aは
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−CN、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記5〜6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R7）およびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されている）
を表し；
R2bはC1〜C4−アルキル、Cl、F、OH、−C（O）N（R4）（R5）、N（R4）（R5）、−N（R4）C（O）R5、またはNH、N、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C1〜C4アルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており；
R2cはC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−（C1〜C3−アルキル）−（C3〜C5−シクロアルキル）、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8、または−N、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、（C1〜C3−アルキル）−（C3〜C5−シクロアルキル）および4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており；
R2dはF、Cl、OH、CN、−C（O）N（R4）（R5）、N（R4）（R5）、−N（R4）C（O）R5、C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−OC1〜C4−アルキル、−OC3〜C5−シクロアルキル、またはN、NH、N（R7）、OおよびSO2から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−OC1〜C4−アルキル、−OC3〜C5−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており；
R3は
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N（R3c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R3dで場合により置換されている）、
・6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N（R3c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R3dで場合により置換されている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、S、N、NH、N（R3c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3dで場合により置換されている）
を表し；
R3aは
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−CN、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・−NH2、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記5〜6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・N、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R7）およびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されている）
を表し；
R3bはC1〜C4−アルキル、Cl、F、OH、−C（O）N（R4）（R5）、−N（R4）C（O）（R5）、−N（R4）（R5）、またはNH、N、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C1〜C4−アルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており；
R3cはC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8、−C（O）N（R4）（R5）、またはN、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており；
R3dはC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、F、Cl、OH、O（R6）、CN、−C（O）N（R4）（R5）、−N（R4）（R5）、−N（R4）C（O）R5、またはN、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており；
R4はH、C1〜C4−アルキルまたは−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R5は
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5aで場合により置換されたC1〜C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5bで場合により置換されたC3〜C6−シクロアルキル、
・−（C1〜C3−アルキル）n−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N（R5c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられており、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R5dで場合により置換されている）；
・5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N（R5c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R5dで場合により置換されており、場合により前記5〜6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）；
・−（C1〜C3−アルキル）n−（6〜9員ヘテロビシクロアルキル）（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、NH、N、N（R5c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられており、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（6〜9員ヘテロビシクロアルキル）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R5dで場合により置換されている）；
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換された−（C1〜C3−アルキル）n−フェニル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R5c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されている）
を表す；
あるいは
R4およびR5は結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N（R14）、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（場合により、前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられており、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されている）、または
・NH、N（R14）、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されている）
を形成してもよく；
R5aはOH、F、Cl、C3〜C5−シクロアルキル、OC1〜C4−アルキル、−C（O）N（R11）（R12）、−N（R11）（R12）または−N（R11）C（O）R12を表し、前記C3〜C5−シクロアルキルおよびOC1〜C4−アルキルは、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されたOH、1〜5個のフッ素原子またはフェニルで場合により置換されており；
R5bはOH、F、Cl、C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキル、−C（O）N（R11）（R12）、−N（R11）（R12）または−N（R11）C（O）R12を表し、前記C1〜C4−アルキルおよびOC1〜C4−アルキルは、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R5cはC1〜C4−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または−C（O）（R11）（R12）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）は、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R5dはOH、F、Cl、C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）N（R11）（R12）、−N（R11）（R12）または−N（R11）C（O）R12を表し、前記C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキルおよびC3〜C5−シクロアルキルは、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R6は、1個または複数の炭素原子において、F、Cl、OHおよび−OC1〜C4−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されたC1〜C6−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）、−（C1〜C3−アルキル）n−フェニルまたは−（C1〜C3−アルキル）n−（6員ヘテロアリール）を表し；
R7は
・−C（O）R12、
・−C（O）OR12、
・C1〜C6−アルキル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）
を表し；
前記C1〜C6−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）は、F、OHおよびOC1〜C4−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されており；
R8は
・C1〜C6−アルキル、
・−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C6−シクロアルキル）、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N（R14）またはOから選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）、
・−（C1〜C3−アルキル）n−フェニル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）（前記5員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、S、N、NH、N（R14）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、1個または2個のNを含む）
を表し；
前記C1〜C6−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）、4〜6員ヘテロシクロアルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−フェニルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されており；
R9はH、C1〜C4−アルキルまたは−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は1〜5個のフッ素原子で場合により置換されている；
あるいは
R8およびR9は結合して、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み、
前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されており；
R10はF、Cl、C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキル、−C（O）N（R11）（R12）、−N（R11）（R12）または−N（R11）C（O）R12を表し、前記C1〜C4−アルキルおよびOC1〜C4−アルキルは、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R11はH、C1〜C4−アルキルまたは−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は、1〜5個のフッ素で場合により置換されており；
R12はC1〜C4−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N（R9）およびOから選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は、1〜5個のフッ素で場合により置換されている；
あるいは
R11およびR12は結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み、
前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されており；
R13はF、Cl、C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表し、前記C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキルおよびOC1〜C4−アルキルは、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R14はC1〜C4−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または−C（O）（R11）（R12）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
nは0または1を表す）
ならびにその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物。
【請求項２】
R1がH、C1〜C3−アルキルまたはハロゲンを表し、前記C1〜C3−アルキルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており；
R2が
・H、
・ハロゲン、
・−CN、
・−CO2H、
・−C（O）OR5、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換された−OC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された−OC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されている）、
・5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されている）、
・6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R2c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されている）
を表し；
R2aが
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−N（R4）（R5）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されている）
を表し、
R2bがC1〜C4−アルキル、Cl、FまたはOHを表し、前記C1〜C4アルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されており；
R2cがC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）R5、−C（O）OR5または−SO2R8を表し、前記C1〜C4−アルキルおよびC3〜C5−シクロアルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されており；
R2dが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC1〜C4−アルキルを表し、
R3が
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3〜C6−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N（R3c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R3dで場合により置換されている）
を表し、
R3aが
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されている）
を表し、
R3bがC1〜C3−アルキル、ClまたはFを表し；
R3cがC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8または−C（O）N（R4）（R5）を表し；前記C1〜C4アルキルおよびC3〜C5シクロアルキルが、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており；
R3dがC1〜C4−アルキルを表し；
R4がHまたはC1〜C4−アルキルを表し；
R5が
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5aで場合により置換されたC1〜C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5bで場合により置換されたC3〜C6−シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換された−（C1〜C3−アルキル）n−フェニル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R5c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されている）
を表す；
あるいは
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N（R14）およびOから独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されている）
を形成してもよく；
R5aがOH、F、Cl、C3〜C5−シクロアルキル、OC1〜C4−アルキルを表し、前記C3〜C5−シクロアルキルおよびOC1〜C4−アルキルが、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されたOH、1〜5個のフッ素原子またはフェニルで場合により置換されており；
R5bがOH、F、Cl、C1〜C4−アルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表し；
R5cがC1〜C4−アルキルを表し；
R5dがOH、F、Cl、C1〜C4−アルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表し；
R6がC1〜C6−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または−（C1〜C3−アルキル）n−フェニルを表し；
R7が
・−C（O）R12、
・−C（O）OR12、
・C1〜C6−アルキル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）
を表し；
前記C1〜C6−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）が、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており；
R8が、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R13で場合により置換されたC1〜C3−アルキルを表し；
R9がHまたはC1〜C3−アルキルを表す；
あるいは
R8およびR9が結合して、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み；
R10がF、Cl、C1〜C3−アルキルまたはOC1〜C3−アルキルを表し；
R11がHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
R12がC1〜C4−アルキルを表す；
あるいは
R11およびR12が結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み；
R13がF、ClまたはC1〜C3−アルキルを表し；
R14がC1〜C3−アルキルを表し；
nが0を表す、
請求項1に記載の化合物ならびにその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物。
【請求項３】
R1がH、F、Cl、Brまたはメチルを表し；
R2が
・H、
・Br、
・−CN、
・−CO2H、
・−C（O）OR5、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C4−アルキル、
・C3〜C6−シクロアルキル、
・5〜6員ヘテロシクロアルキル（前記5〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N（R2c）またはOから独立に選択される1個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）、
・5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個のヘテロ原子含有基N（R2c）を含む）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・1個のNを含み、1個の置換基R2dで場合により置換された6員ヘテロアリール
を表し；
R2aが
・F、
・OH、
・O（R6）、
・N（R4）（R5）、
・1個のO原子を含む6員ヘテロシクロアルキル
を表し；
R2cがメチル、シクロブチル、−C（O）R5、−C（O）OR5または−SO2R8を表し；
R2dがメチルを表し；
R3が
・1個の置換基R3aで場合により置換されたC1〜C5−アルキル、
・C4〜C5−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、NH、N（R3c）またはOから選択される1個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）
を表し、
R3aが
・シクロプロピル、
・OH、
・O（R6）、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・N、NH、N（R7）またはOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5〜6員ヘテロシクロアルキル
を表し、
R3cがメチル、シクロブチル、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8または−C（O）N（R4）（R5）を表し；
R4がHまたはメチルを表し；
R5が
・同じであるまたは異なる1〜2個の置換基R5aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・C3〜C5−シクロアルキル、
・1個の置換基R5dで場合により置換されたフェニル、または
・NまたはNHから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5員ヘテロアリール
を表す；
あるいは
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・N（R14）またはOから独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4〜6員ヘテロシクロアルキル
を形成してもよく；
R5aがOH、F、シクロプロピルまたはメトキシを表し、前記メトキシが、フェニルで場合により置換されており；
R5dがFを表し；
R6がメチルまたは−CH2−フェニルを表し；
R7が
・−C（O）R12、
・−C（O）OR12、
・1〜3個のFで場合により置換されたC1〜C3−アルキル、または
・C3〜C4−シクロアルキル
を表し；
R8が
・1個の炭素原子において、1〜3個の置換基R13で場合により置換されたC1〜C3−アルキル
を表し；
R12がC1〜C4−アルキルを表し；
R13がFを表し；
R14がメチルを表し；
nが0を表す、
請求項1または2に記載の化合物ならびにその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物。
【請求項４】
R1がF、Clまたはメチルを表す、
請求項1、2または3に記載の化合物。
【請求項５】
2−（2，6−ジエチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（2−エチル−6−メチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−シアノ−6−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛6−［（4−フルオロフェニル）メチル］−5，8−ジオキソ−2−（ピリジン−4−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛5，8−ジオキソ−2−（ピリジン−4−イル）−6−［（ピリジン−2−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛5，8−ジオキソ−2−（ピリジン−4−イル）−6−［（ピリジン−3−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，8−ジオキソ−2−（ピリジン−4−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
2−｛5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−［（ピリジン−2−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−tert−ブチル−6−（2−ヒドロキシエチル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−エチル−6−（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−6−［（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−tert−ブチル−6−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−tert−ブチル−6−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N，N−ジメチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−（ヒドロキシメチル）−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
tert−ブチル3−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−3，6−ジヒドロピリジン−1（2H）−カルボキシレート
2−［2−（4，5−ジヒドロフラン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（1，1−ジオキシド−3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−シアノ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−シアノ−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−（ピリジン−4−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［5，8−ジオキソ−2−フェニル−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（6−メチルピリジン−3−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（3−メチルピリジン−4−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（2−メチルピリジン−4−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（6−メチルピリジン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（4−メチルピリジン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
2−［2−（4，6−ジメチルピリジン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（2，6−ジメチルピリジン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−（2，5−ジメチルピリジン−4−イル）−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（2，5−ジメチルピリジン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−（5−メチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−［（3R）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−（5−メチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−［（3S）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（5−メチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（3−メチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（3−メチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（5−フルオロピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
2−［2−（3，5−ジメチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（シクロプロピルアミノ）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（シクロペンチルアミノ）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（2−メトキシエチル）アミノ］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
2−｛2−［（2，2−ジフルオロエチル）アミノ］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−（プロパン−2−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（ジメチルアミノ）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（エチルアミノ）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（メチルアミノ）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
2−｛2−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−｛［2−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−（ジメチルアミノ）−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−（シクロペンチルアミノ）−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（メチルアミノ）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
tert−ブチル3−［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］アゼチジン−1−カルボキシレート
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−N，N−ジメチル−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
2−［5，8−ジオキソ−2−（ピペリジン−1−イルカルボニル）−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−シクロペンチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−tert−ブチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（シクロプロピルメチル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（4−メチルピペラジン−1−イル）カルボニル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N，N−ジメチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（シクロプロピルメチル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（モルホリン−4−イルカルボニル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−シクロプロピル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
2−｛2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（シクロプロピルメチル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−シクロプロピル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−2−（ピペリジン−1−イルカルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（シクロプロピルメチル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−N−メチル−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（2−フルオロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−N−（ピリジン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−N−（2−メトキシフェニル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（2−クロロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−N−（2−メチルフェニル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（3−フルオロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−N−（ピリジン−3−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（4−フルオロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−N−（1，3−オキサゾール−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−N−（ピリミジン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−N−（1，2−オキサゾール−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−N−（ピリダジン−3−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（5−クロロピリジン−2−イル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，8−ジオキソ−N−（ピリジン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−（1，2−オキサゾール−3−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−N−（ピリダジン−3−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−N−（ピリミジン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，8−ジオキソ−N−［（ピリジン−3−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（2−フルオロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−（オキサン−4−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（2−フルオロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（2−フルオロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（2−フルオロフェニル）−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−［（ピリジン−2−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
2−［2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−N−（3−ヒドロキシプロピル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（モルホリン−4−イルカルボニル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
tert−ブチル（3R）−3−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］ピペリジン−1−カルボキシレート
2−｛5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
tert−ブチル3−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］アゼチジン−1−カルボキシレート
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（2R）−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
2−｛5，8−ジオキソ−2−［（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル］−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（2R）−ピロリジン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
2−［5，8−ジオキソ−2−（ピペリジン−4−イル）−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
2−｛5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−［（3R）−ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
2−［2−エチル−5，8−ジオキソ−6−（ピペリジン−4−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（3S）−ピロリジン−3−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（2R）−ピロリジン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
2−［2−エチル−5，8−ジオキソ−6−（ピペリジン−4−イルメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
2−［2−アミノ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛6−［（アゼチジン−3−イル）メチル］−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩化水素（1／1）
2−［2−（アゼチジン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩化水素（1／1）
2−［6−（2−アミノエチル）−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−6−［（2S）−モルホリン−2−イルメチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−6−［（3R）−モルホリン−3−イルメチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
2−｛2−［（3R）−1−シクロブチルピロリジン−3−イル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（1−メチルピペリジン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
2−［2−（1−シクロブチルピペリジン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−6−［（3S）−1−メチルピロリジン−3−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛6−［（3S）−1−シクロブチルピロリジン−3−イル］−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（2−エチル−6−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル｝−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−6−｛［（2R）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−2−イル］メチル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（6−｛［（2R）−4−シクロブチルモルホリン−2−イル］メチル｝−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（6−｛［（2R）−4−シクロプロピルモルホリン−2−イル］メチル｝−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−6−｛［（2R）−4−（3，3，3−トリフルオロプロピル）モルホリン−2−イル］メチル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−6−｛［（3R）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−3−イル］メチル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−6−｛［（3R）−4−（3，3，3−トリフルオロプロピル）モルホリン−3−イル］メチル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（1−メチルアゼチジン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
2−［2−（1−アセチルピペリジン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−［1−（ジフルオロアセチル）ピペリジン−4−イル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛6−［（3S）−1−アセチルピロリジン−3−イル］−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛6−［（3S）−1−（ジフルオロアセチル）ピロリジン−3−イル］−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（6−｛［（2R）−4−アセチルモルホリン−2−イル］メチル｝−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛6−［（1−アセチルアゼチジン−3−イル）メチル］−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［6−（1−アセチルアゼチジン−3−イル）−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（3R）−1−（メチルスルホニル）ピロリジン−3−イル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
2−［5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−｛（3R）−1−［（2，2，2−トリフルオロエチル）スルホニル］ピロリジン−3−イル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−6−［（3S）−1−（メチルスルホニル）ピロリジン−3−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−6−［1−（メタンスルホニル）アゼチジン−3−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
（3S）−3−［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］−N−（プロパン−2−イル）ピロリジン−1−カルボキサミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（1S）−1−ヒドロキシエチル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−［2−（アセチルアミノ）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2，2−ジフルオロ−N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］アセトアミド
N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−2−メトキシアセトアミド
N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−1H−1，2，3−トリアゾール−5−カルボキサミド
2−（ベンジルオキシ）−N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］アセトアミド
N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−N2，N2−ジメチルグリシンアミド
N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−2−ヒドロキシアセトアミド
2−｛5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−［（プロパン−2−イルカルバモイル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−｛2−エチル−6−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−6−｛2−オキソ−2−［（プロパン−2−イル）アミノ］エチル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
N−（シクロプロピルメチル）−2−［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］−N−メチルアセトアミド
N−シクロプロピル−2−［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］−N−メチルアセトアミド
からなる群から選択される請求項1、2、3または4に記載の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項６】
疾患の治療または予防に使用するための請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
【請求項７】
請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
疾患を治療または予防するための請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項９】
疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項１０】
前記疾患が、婦人科障害、尿路疾患状態、呼吸器系障害または疼痛関連疾患もしくは障害などの神経原性障害である、請求項8または9に記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患が子宮内膜症、過活動膀胱または慢性咳嗽である、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
前記疼痛関連疾患または障害が神経因性疼痛または子宮筋腫関連疼痛および不快感である、請求項10に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（I）の置換ピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン誘導体（PPPD化合物）、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単一薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて、疾患、特に神経原性障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を網羅する。
【背景技術】
【０００２】
P2Xプリン受容体3は、ヒトにおいてP2RX3遺伝子によってコードされるタンパク質である（Garcia−Guzman M、Stuhmer W、Soto F（1997年9月）．「Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor」．Brain Res Mol Brain Res 47（1〜2）：59〜66）。この遺伝子の産物は、ATPのためのプリン受容体のファミリーに属する。この受容体は、リガンド開口型イオンチャネルとして機能し、ATP誘発性侵害受容器活性化を伝達する。
【０００３】
P2Xプリン受容体は、ATPによって活性化されるリガンド開口型イオンチャネルのファミリーである。今まで、P2X1〜7を含むこのファミリーの7つのメンバーがクローニングされている［Burnstock 2013、front Cell Neurosci 7：227］。これらのチャネルは、ホモマーおよびヘテロマーとして存在し得る［Saul 2013、front Cell Neurosci 7：250］。ATPなどのプリンは、重要な神経伝達物質として認識されており、それぞれの受容体を介して作用することによって、種々の生理学的および病態生理学的役割に関与している［Burnstock 1993、Drug Dev Res 28：196〜206；Burnstock 2011、Prog Neurobiol 95：229〜274；Jiang 2012、Cell Health Cytoskeleton 4：83〜101］。
【０００４】
P2Xファミリーのメンバーの中でも、特に、P2X3受容体は侵害受容の重要な媒介物質として認識されている［Burnstock 2013、Eur J Pharmacol 716：24〜40；North 2003、J Phyiol 554：301〜308；Chizh 2000、Pharmacol Rev 53：553〜568］。これは、侵害受容感覚ニューロンのサブセットにおいて脊髄後根神経節で主に発現される。炎症の間に、P2X3受容体の発現が増加し、P2X3受容体の活性化が末梢神経を感作させると記載されている［Fabretti 2013、front Cell Neurosci 7：236］。
【０００５】
侵害受容におけるP2X3受容体の顕著な役割は、急性、慢性および炎症性疼痛についてのマウスおよびラットモデルを含む種々の動物モデルで記載されている。P2X3受容体ノックアウトマウスは、疼痛反応の低下を示す［Cockayne 2000、Nature 407：1011〜1015；Souslova 2000、Nature 407：1015〜1017］。P2X3受容体アンタゴニストは、疼痛および炎症性疼痛の異なるモデルで抗侵害受容作用を示すことが示されている［Ford 2012、Purin Signal 8（Suppl 1）：S3〜S26］。P2X3受容体は、異なる侵害刺激を統合することも示されている。PGE2、ET−1およびドーパミンによって誘発される痛覚過敏は全て、ATPの放出およびP2X3受容体の活性化を介して媒介されることが示されている［Prado 2013、Neuropharm 67：252〜258；Joseph 2013、Neurosci 232C：83〜89］。
【０００６】
侵害受容および慢性疼痛と急性疼痛の両方を伴う疼痛関連疾患におけるその顕著な役割に加えて、P2X3受容体は、過活動膀胱および慢性咳嗽を含む尿生殖器、胃腸および呼吸器系の状態および障害に関与することが示されている［Ford 2013、front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014、Purin Signal 10（1）：3〜50］。ATP放出がこれらの2つの例で上皮細胞から生じ、これがP2X3受容体を活性化し、膀胱および肺の筋肉の収縮をそれぞれ誘発し、早すぎる排尿または咳嗽をもたらす。
【０００７】
P2X3サブユニットは、P2X2サブユニットとホモ三量体だけでなく、ヘテロ三量体も形成する。P2X3サブユニットおよびP2X2サブユニットはまた、舌、その中の味蕾を神経支配する神経線維でも発現される［Kinnamon 2013、front Cell Neurosci 7：264］。生理学的状況では、P2X3および／またはP2X2サブユニットを含む受容体は、舌からの味覚（苦味、甘味、塩味、うま味および酸味）の伝達に関与している。最近のデータは、抗侵害受容効果を達成するためにP2X3ホモマー受容体のみを遮断することが重要である一方で、P2X3ホモマー受容体とP2X2／3ヘテロマー受容体の両方の非選択的遮断が味覚認識の変化をもたらし、非選択的P2X3およびP2X2／3受容体アンタゴニストの治療的使用を制限し得ることを示している［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］。そのため、P2X3とP2X2／3受容体を区別する化合物が極めて望ましい。
【０００８】
イオンチャネル（P2X3ホモマー）ならびにP2X2およびP2X3サブユニットで構成されるイオンチャネル（P2X2／3ヘテロ三量体）を含む共にもっぱらP2X3サブユニットを遮断する化合物は、P2X3およびP2X2／3非選択的受容体アンタゴニストと呼ばれる［Ford、Pain Manag 2012］。臨床第II相試験は、P2X3アンタゴニストであるAF−219が、舌を介して味覚に影響を及ぼすことによって処置された対象で味覚障害をもたらすことを実証している［例えば、Abdulqawiら、Lancet 2015；Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240］。この副作用は、P2X2／3チャネル、すなわちヘテロ三量体の遮断に起因する［A．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、議会報告］。P2X2サブユニットとP2X3サブユニットの両方が、舌を神経支配する感覚神経線維上で発現される。P2X2およびP2X3サブユニット欠損ノックアウト動物は、味覚低下および味覚喪失さえ示すが［Fingerら、Science 2005］、P2X3サブユニット単一ノックアウトは、味覚に関して表現型の軽度な変化を示すまたは変化を示さない。さらに、2つの異なるニューロン集団がP2X2とP2X3サブユニットまたはP2X3サブユニットのみを発現する膝神経節で記載されている。リッコメーター（lickometer）を介して人工甘味料に対する味覚嗜好性を評価するインビボ設定では、極めて高い遊離血漿レベル（＞100μM）でのみ、味に対する効果が観察され、P2X3サブユニットを発現している集団よりもむしろP2X2およびP2X3サブユニットを発現している集団が味覚において主要な役割を果たすことを示している［Vandenbeuchら、J Physiol．2015］。したがって、改変された味覚認識が患者の生活の質に重大な影響を及ぼすので、P2X3−ホモマー受容体選択的アンタゴニストは、非選択的受容体アンタゴニストに対して優れているとみなされ、第II相試験中のドロップアウト率増加によって示される、慢性治療中の不十分な患者のコンプライアンスの課題の解決策となると考えられる［Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240およびA．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、議会報告］。
【０００９】
ピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン誘導体が、様々な疾患の治療または予防に関して先行技術で開示されている：
国際公開第1990／01031号パンフレットで、新規なピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオンが、粥状動脈硬化およびコレステロール蓄積の症状を患っている温血動物患者を治療して同症状を軽減する、ならびにこのような患者の血液試料中の高密度リポタンパク質（HDL）と低密度リポタンパク質（LDL）の割当を有利に変化させるのに極めて有用であることが分かっている。
【化１】
2021500380.tif 000003
【００１０】
国際公開第2007／150025号パンフレットは、HM7 4a受容体のアゴニストである新規なプリノン誘導体を開示している。これらの化合物は、心血管疾患などの種々の疾患の治療に有用である。
【化２】
2021500380.tif 000004
【００１１】
国際公開第2001／034127号パンフレットは、アシル−補酵素Aを阻害するフェニルアセトアミドを開示している：コレステロールアシルトランスフェラーゼは、ACAT阻害剤として知られている。
【００１２】
国際公開第2013／185124号パンフレットは、一般的にピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン（PPPD）を含む以下の式
G−Q−N（R1）−C（R2）（R3）（R4）
の広域抗微生物化合物を開示している。ただし、ピリジニル誘導体はこの式に含まれない。
【００１３】
そのため、上記先行技術は、本明細書で定義される本発明の一般式（I）の特定のピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン（PPPD）化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を記載していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第1990／01031号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007／150025号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2001／034127号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2013／185124号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Garcia−Guzman M、Stuhmer W、Soto F（1997年9月）．「Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor」．Brain Res Mol Brain Res 47（1〜2）：59〜66
【非特許文献２】Burnstock 2013、front Cell Neurosci 7：227
【非特許文献３】Saul 2013、front Cell Neurosci 7：250
【非特許文献４】Burnstock 1993、Drug Dev Res 28：196〜206
【非特許文献５】Burnstock 2011、Prog Neurobiol 95：229〜274
【非特許文献６】Jiang 2012、Cell Health Cytoskeleton 4：83〜101
【非特許文献７】Burnstock 2013、Eur J Pharmacol 716：24〜40
【非特許文献８】North 2003、J Phyiol 554：301〜308
【非特許文献９】Chizh 2000、Pharmacol Rev 53：553〜568
【非特許文献１０】Fabretti 2013、front Cell Neurosci 7：236
【非特許文献１１】Cockayne 2000、Nature 407：1011〜1015
【非特許文献１２】Souslova 2000、Nature 407：1015〜1017
【非特許文献１３】Ford 2012、Purin Signal 8（Suppl 1）：S3〜S26
【非特許文献１４】Prado 2013、Neuropharm 67：252〜258
【非特許文献１５】Joseph 2013、Neurosci 232C：83〜89
【非特許文献１６】Ford 2013、front Cell Neurosci 7：267
【非特許文献１７】Burnstock 2014、Purin Signal 10（1）：3〜50
【非特許文献１８】Kinnamon 2013、front Cell Neurosci 7：264
【非特許文献１９】Ford 2014、purines 2014、要約書15頁
【非特許文献２０】Ford、Pain Manag 2012
【非特許文献２１】Abdulqawiら、Lancet 2015
【非特許文献２２】Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240
【非特許文献２３】A．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、議会報告
【非特許文献２４】Fingerら、Science 2005
【非特許文献２５】Vandenbeuchら、J Physiol．2015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明の根底にある課題は、P2X3受容体に関連する疾患の治療に有用である新規なPPPD化合物の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物：
【化３】
2021500380.tif 000005
（式中、
R1はH、C1〜C6−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−（C1〜C3−アルキル）−（C3〜C5−シクロアルキル）またはハロゲンを表し、前記C1〜C6−アルキル、C3〜C5−シクロアルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）−（C3〜C5−シクロアルキル）は1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており；
R2は
・H、
・OH、
・ハロゲン、
・−CN、
・−CO2H、
・−C（O）R5、
・−C（O）OR5、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・−N（R4）C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）SO2R5、
・−SO2R8、
・−SO−2NH2、
・−SO2N（R8）（R9）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC2〜C6−アルケニル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC2〜C6−アルキニル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換された−OC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された−OC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記5〜6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R2c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されている）
を表し；
R2aは
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・CN、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記5〜6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R7）およびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されている）
を表し；
R2bはC1〜C4−アルキル、Cl、F、OH、−C（O）N（R4）（R5）、N（R4）（R5）、−N（R4）C（O）R5、またはNH、N、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C1〜C4アルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており；
R2cはC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−（C1〜C3−アルキル）−（C3〜C5−シクロアルキル）、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8、またはN、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、（C1〜C3−アルキル）−（C3〜C5−シクロアルキル）および4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており；
R2dはF、Cl、OH、CN、−C（O）N（R4）（R5）、N（R4）（R5）、−N（R4）C（O）R5、C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−OC1〜C4−アルキル、−OC3〜C5−シクロアルキル、またはN、NH、N（R7）、OおよびSO2から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−OC1〜C4−アルキル、−OC3〜C5−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており；
R3は
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N（R3c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R3dで場合により置換されている）、
・6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N（R3c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R3dで場合により置換されている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、S、N、NH、N（R3c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3dで場合により置換されている）
を表し；
R3aは
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−CN、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・−NH2、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記5〜6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・N、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R7）およびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されている）
を表し；
R3bはC1〜C4−アルキル、Cl、F、OH、−C（O）N（R4）（R5）、−N（R4）C（O）（R5）、−N（R4）（R5）、またはNH、N、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し、
前記C1〜C4−アルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており；
R3cはC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8、−C（O）N（R4）（R5）、またはN、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており；
R3dはC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、F、Cl、OH、O（R6）、CN、−C（O）N（R4）（R5）、−N（R4）（R5）、−N（R4）C（O）R5、またはN、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されており；
R4はH、C1〜C4−アルキルまたは−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R5は
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5aで場合により置換されたC1〜C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5bで場合により置換されたC3〜C6−シクロアルキル、
・−（C1〜C3−アルキル）n−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N（R5c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられており、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R5dで場合により置換されている）；
・5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N（R5c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R5dで場合により置換されており、場合により前記5〜6員ヘテロシクロアルケニル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）；
・−（C1〜C3−アルキル）n−（6〜9員ヘテロビシクロアルキル）（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、NH、N、N（R5c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられており、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（6〜9員ヘテロビシクロアルキル）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R5dで場合により置換されている）；
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換された−（C1〜C3−アルキル）n−フェニル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R5c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されている）
を表す；
あるいは
R4およびR5は結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N（R14）、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（場合により、前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられており、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されている）、または
・NH、N（R14）、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されている）
を形成してもよく；
R5aはOH、F、Cl、C3〜C5−シクロアルキル、OC1〜C4−アルキル、−C（O）N（R11）（R12）、N（R11）（R12）または−N（R11）C（O）R12を表し、前記C3〜C5−シクロアルキルおよびOC1〜C4−アルキルは、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されたフェニル、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R5bはOH、F、Cl、C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキル、−C（O）N（R11）（R12）、N（R11）（R12）または−N（R11）C（O）R12を表し、前記C1〜C4−アルキルおよびOC1〜C4−アルキルは、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R5cはC1〜C4−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または−C（O）（R11）（R12）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）は、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R5dはOH、F、Cl、C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）N（R11）（R12）、N（R11）（R12）または−N（R11）C（O）R12を表し、前記C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキルおよびC3〜C5−シクロアルキルは、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R6は、1個または複数の炭素原子において、F、Cl、OHおよび−OC1〜C4−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されたC1〜C6−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）、−（C1〜C3−アルキル）n−フェニルまたは−（C1〜C3−アルキル）n−（6員ヘテロアリール）を表し；
R7は
・−C（O）R12、
・−C（O）OR12、
・C1〜C6−アルキル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）
を表し；
前記C1〜C6−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）は、F、OHおよびOC1〜C4−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されており；
R8は
・C1〜C6−アルキル、
・−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C6−シクロアルキル）、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N（R14）またはOから選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）、
・−（C1〜C3−アルキル）n−フェニル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）（前記5員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、S、N、NH、N（R14）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは炭素原子を通して連結されており、1個または2個のNを含む）
を表し；
前記C1〜C6−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）、4〜6員ヘテロシクロアルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−フェニルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されており；
R9はH、C1〜C4−アルキルまたは−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は1〜5個のフッ素原子で場合により置換されている；
あるいは
R8およびR9は結合して、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み、
前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されており；
R10はF、Cl、C1〜C4−アルキル、OC1〜C4−アルキル、−C（O）N（R11）（R12）、−N（R11）（R12）または−N（R11）C（O）R12を表し、前記C1〜C4−アルキルおよびOC1〜C4−アルキルは、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R11はH、C1〜C4−アルキルまたは−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は、1〜5個のフッ素で場合により置換されており；
R12はC1〜C4−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N（R9）およびOから選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は、1〜5個のフッ素で場合により置換されている；
あるいは
R11およびR12は結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み、
前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されており；
R13はF、Cl、C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表し、前記C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキルおよびOC1〜C4−アルキルは、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
R14はC1〜C4−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または−C（O）（R11）（R12）を表し、前記C1〜C4−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n（C3〜C5−シクロアルキル）は、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されており；
nは0または1を表す）
ならびにその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【００１８】
定義
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは許容される。
【００１９】
「場合により置換された」という用語は、置換基の数が0に等しいまたは0と異なり得ることを意味する。特に指示しない限り、場合により置換された基が、任意の利用可能な炭素または窒素または酸素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数が、1、2、3、4または5、特に1、2または3であることが可能である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、例えば本発明の一般式（I）の化合物の置換基の定義における「1つまたは複数」という用語は、「1、2、3、4または5、特に1、2、3または4、さらに特に1、2または3、なおさらに特に1または2」を意味する。
【００２１】
複合置換基が2つ以上の部分で構成される、例えば（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−の場合、所与の部分の位置が前記複合置換基の任意の適切な位置にあることが可能である、すなわち、C1〜C4−アルコキシ部分が、前記（C1〜C4−アルコキシ）−（C1〜C4−アルキル）−基のC1〜C4−アルキル部分の任意の炭素原子に結合することができる。このような複合置換基の最初または最後のハイフンは、前記複合置換基と分子の残りの結合点を示す。特に指示しない限り、炭素原子および場合により1個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子を含む環が置換基で置換される場合、前記置換基が前記環の任意の適切な位置で結合することが可能であり、適切な炭素原子および／または適切なヘテロ原子に結合している。
【００２２】
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「からなる」を含む。
【００２３】
本文で言及される用語は、以下の意味を有する：
「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
【００２４】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，2−ジメチルブチルもしくは1，3−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味する。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルイソブチル、またはtert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル基である。
【００２５】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、1個または2個の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2個または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味し、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合が互いに孤立しているまたは互いに共役していることが可能である。前記アルケニル基は、例えば、エテニル（または「ビニル」）、プロパ−2−エン−1−イル（または「アリル」）、プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−3−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、ペンタ−3−エニル、ペンタ−2−エニル、ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、ヘキサ−4−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−2−エニル、ヘキサ−1−エニル、プロパ−1−エン−2−イル（または「イソプロペニル」）、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、2−メチルブタ−2−エニル、1−メチルブタ−2−エニル、3−メチルブタ−1−エニル、2−メチルブタ−1−エニル、1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、3−メチルペンタ−3−エニル、2−メチルペンタ−3−エニル、1−メチルペンタ−3−エニル、4−メチルペンタ−2−エニル、3−メチルペンタ−2−エニル、2−メチルペンタ−2−エニル、1−メチルペンタ−2−エニル、4−メチルペンタ−1−エニル、3−メチルペンタ−1−エニル、2−メチルペンタ−1−エニル、1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、3−エチルブタ−2−エニル、2−エチルブタ−2−エニル、1−エチルブタ−2−エニル、3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−
2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、2−プロピルプロパ−1−エニル、1−プロピルプロパ−1−エニル、2−イソプロピルプロパ−1−エニル、1−イソプロピルプロパ−1−エニル、3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニルまたはヘキサ−1，5−ジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２６】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、1個の三重結合を含み、2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子（「C2〜C3−アルキニル」）を含む直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味する。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル（または「プロパルギル」）、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００２７】
「C3〜C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式またはニ環式炭化水素環（「C3〜C7−シクロアルキル」）を意味する。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。「C3〜C6−シクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式またはニ環式炭化水素環（「C3〜C6−シクロアルキル」）を意味する。前記C3〜C6−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。「C3〜C5−シクロアルキル」という用語は、3、4または5個の炭素原子を含む飽和一価単環式またはニ環式炭化水素環（「C3〜C5−シクロアルキル」）を意味する。前記C3〜C5−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基である。
【００２８】
「4〜6員ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列N、NH、N（Rx）、O、S、SOおよびSO2（RxはR2c、R3c、R5c、R7およびR14である）の環ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む、合計4、5または6個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味し、前記ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
【００２９】
前記ヘテロシクロアルキル基は、これに限定されないが、例えば、アゼチジニル、オキセタニルもしくはチエタニルなどの4員環；または例えば、テトラヒドロフラニル、1，3−ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、1，1−ジオキシドチオラニル、1，2−オキサゾリジニル、1，3−オキサゾリジニルもしくは1，3−チアゾリジニルなどの5員環；または例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1，3−ジオキサニル、1，4−ジオキサニルもしくは1，2−オキサジナニルなどの6員環であり得る。
【００３０】
特に、「4〜6員ヘテロシクロアルキル」は、1個の環窒素原子および場合により1個のさらなる系列N、NH、N（Rx）、O、S、SOおよびSO2（RxはR2c、R3c、R5c、R7およびR14である）の環ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む、上に定義される4〜6員ヘテロシクロアルキルを意味する。さらに特に、「5員または6員ヘテロシクロアルキル」は、1個の環窒素原子および場合により1個のさらなる系列N、NH、N（Rx）、O、S、SOおよびSO2（xはR2c、R3c、R5c、R7およびR14である）の環ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む、合計5個または6個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
【００３１】
「5〜6員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、1個または2個の二重結合および1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、NH、N（Rx）、O、S、SOおよびSO2（RxはR2c、R3c、R5c、R7およびR14である）の環ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む、合計5個または6個の環原子を有する単環式不飽和非芳香族複素環を意味する；前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
【００３２】
前記ヘテロシクロアルケニル基は、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニルである。
【００３３】
「6〜9員ヘテロビシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個または2個の共通の環原子を共有している飽和一価二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7または8個の炭素原子と、1個または2個のNH、N、N（Rx）、O、S、SOおよびSO2（xはR2c、R3c、R5c、R7およびR14である）から独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、ただし環原子の総数は9以下である。前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル、アザビシクロ［4．3．0］ノニル、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニルまたはチアザビシクロ［4．3．0］ノニルである。
【００３４】
以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキル、縮合および架橋ヘテロシクロアルキルも本定義の範囲に含まれる。
【００３５】
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：NH、N、N（Rx）、O、S、SOおよびSO2（RxはR2c、R3c、R5c、R7およびR14である）の環ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む、2つの環が1個の共通の環炭素原子を共有する、合計6、7、8または9個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；前記ヘテロスピロシクロアルキル基が、スピロ炭素原子を除く炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
【００３６】
前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル、アザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［5．3］ノニル、オキサアザスピロ［4．3］オクチル、アザスピロ［4，5］デシル、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［4．3］オクチル、またはスピロ［3．4］−、スピロ［4．4］−、スピロ［2．4］−、スピロ［2．5］−、スピロ［2．6］−、スピロ［3．5］−、スピロ［3．6］−およびスピロ［4．5］−などのさらなる同族足場の1つである。
【００３７】
「縮合ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、2つの環が隣接する2個の環原子を共有する、合計6、7、8、9または10個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；前記縮合ヘテロシクロアルキル基が炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
【００３８】
前記縮合ヘテロシクロアルキル基は、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル、アザビシクロ［4．3．0］ノニル、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル、チアザビシクロ［4．3．0］ノニルまたはアザビシクロ［4．4．0］デシルである。
【００３９】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、2つの環が隣接していない2個の共通の環原子を共有する、合計7、8もしくは9個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；前記架橋ヘテロシクロアルキル基が、スピロ炭素原子を除く炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
【００４０】
前記架橋ヘテロシクロアルキル基は、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、アザビシクロ［2．2．2］オクチル、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル、チアザビクロ［2．2．2］オクチル、アザビシクロ［3．2．1］オクチル、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル、アザビシクロ［3．3．1］ノニル、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル、アザビシクロ［4．2．1］ノニル、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニルまたはチアザビシクロ［4．2．1］ノニルである。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、1、2または3個のさらなる系列：S、N、NH、N（Rx）およびO（RxはR2c、R3c、R5c、R7およびR14である）の環ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、環炭素原子を介して、または場合により環窒素原子を介して（結合価によって許される場合）結合している、5個または6個の環原子を有する（「5員または6員ヘテロアリール」基）一価単環式芳香環を意味する。
【００４２】
前記ヘテロアリール基は、S、N、NH、N（Rx）およびO（xはR2c、R3c、R5c、R7およびR14である）からなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5員ヘテロアリール基、例えばチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリル；あるいは1個または2個のNを含む6員ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり得る。
【００４３】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、分子の残りとの結合点に関して、その可能な全ての異性体形態、例えば互変異性体および位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。
【００４４】
特に、ヘテロアリール基はピリジニル基である。
【００４５】
本文で使用される「C1〜C6」という用語は、例えば、「C1〜C6−アルキル」の定義の文脈において、1〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４６】
さらに、本明細書で使用される場合、本文中で、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４７】
ある範囲の値が与えられる場合、前記範囲は前記範囲内の各値および部分範囲を包含する。
【００４８】
例えば：
「C1〜C6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5およびC5〜C6を包含し；
「C2〜C6」はC2、C3、C4、C5、C6、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5およびC5〜C6を包含し；
「C3〜C10」はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3〜C10、C3〜C9、C3〜C8、C3〜C7、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C10、C4〜C9、C4〜C8、C4〜C7、C4〜C6、C4〜C5、C5〜C10、C5〜C9、C5〜C8、C5〜C7、C5〜C6、C6〜C10、C6〜C9、C6〜C8、C6〜C7、C7〜C10、C7〜C9、C7〜C8、C8〜C10、C8〜C9およびC9〜C10を包含し；
「C3〜C8」はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C3〜C8、C3〜C7、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C8、C4〜C7、C4〜C6、C4〜C5、C5〜C8、C5〜C7、C5〜C6、C6〜C8、C6〜C7およびC7〜C8を包含し；
「C3〜C6」はC3、C4、C5、C6、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5およびC5〜C6を包含し；
「C4〜C8」はC4、C5、C6、C7、C8、C4〜C8、C4〜C7、C4〜C6、C4〜C5、C5〜C8、C5〜C7、C5〜C6、C6〜C8、C6〜C7およびC7〜C8を包含し；
「C4〜C7」はC4、C5、C6、C7、C4〜C7、C4〜C6、C4〜C5、C5〜C7、C5〜C6およびC6〜C7を包含し；
「C4〜C6」はC4、C5、C6、C4〜C6、C4〜C5およびC5〜C6を包含し；
「C5〜C10」はC5、C6、C7、C8、C9、C10、C5〜C10、C5〜C9、C5〜C8、C5〜C7、C5〜C6、C6〜C10、C6〜C9、C6〜C8、C6〜C7、C7〜C10、C7〜C9、C7〜C8、C8〜C10、C8〜C9およびC9〜C10を包含し；
「C6〜C10」はC6、C7、C8、C9、C10、C6〜C10、C6〜C9、C6〜C8、C6〜C7、C7〜C10、C7〜C9、C7〜C8、C8〜C10、C8〜C9およびC9〜C10を包含する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を意味する。特に、このような脱離基は、ハロゲン化物、特にフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）−スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（4−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（4−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（2−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（4−イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（2，4，6−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（2，4，6−トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（4−tert−ブチル−フェニル）スルホニル］オキシおよび［（4−メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。
【００５０】
一般式（I）の化合物が同位体変異体として存在することが可能である。そのため、本発明には、一般式（I）の化合物、特に一般式（I）の重水素含有化合物の1またはそれ以上の同位体変異体が含まれる。
【００５１】
化合物または試薬の「同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する、不自然な比率の1または複数の同位体を示す化合物と定義される。
【００５２】
「一般式（I）の化合物の同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する、不自然な比率の1またはそれ以上の同位体を示す一般式（I）の化合物と定義される。
【００５３】
「不自然な比率」という表現は、そのような同位体のその自然存在比よりも高い比率を意味する。この文脈に適用される同位体の自然存在比は、“Isotopic Compositions of the Elements 1997”，Pure Appl．Chem．，70（1），217−235，1998に記載されている。
【００５４】
そのような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の安定した放射性の同位元素、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129Iおよび131Iが挙げられる。
【００５５】
本明細書において指定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（I）の化合物の1または複数の同位体変異体は、好ましくは重水素を含む（「一般式（I）の重水素含有化合物」）。1または複数の放射性同位元素、例えば、3Hまたは14Cなどが組み込まれている一般式（I）の化合物の同位体変異体は、例えば薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。これらの同位体は、その組み込みの容易さおよび検出性のために特に好ましい。18Fまたは11Cなどのポジトロン放出同位体は、一般式（I）の化合物に組み込まれることができる。一般式（I）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途に有用である。一般式（I）の重水素含有および13C含有化合物は、前臨床または臨床研究の状況において質量分析で使用されることができる。
【００５６】
一般式（I）の化合物の同位体変異体は、試薬同位体変異体の代わりに試薬、好ましくは重水素含有試薬を用いることによって、当業者に知られている方法、例えば本明細書中のスキームおよび／または例に記載される方法などによって一般的に調製することができる。重水素化の望ましい場所に応じて、一部の例では、D2Oの重水素は、化合物に直接組み込まれるか、またはそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込まれることができる。重水素ガスも重水素を分子に組み込むために有用な試薬である。オレフィン結合およびアセチレン結合の接触重水素化は、重水素の組み込みのための迅速な経路である。金属触媒（すなわち、Pd、Pt、およびRh）は、重水素ガスの存在下で、炭化水素を含有する官能基において重水素を水素に直接交換するために使用され得る。種々の重水素化試薬および合成構築ブロックが、例えばC／D／N Isotopes、Quebec、カナダ；Cambridge Isotope Laboratories Inc．、Andover、MA、米国；およびCombiPhos Catalysts，Inc．、Princeton、NJ、米国などの企業から商業的に入手可能である。
【００５７】
「一般式（I）の重水素含有化合物」という用語は、1または複数の水素原子が1または複数の重水素原子によって置き換えられていて、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比が、約0．015％である重水素の自然存在比よりも高い、一般式（I）の化合物として定義される。特に、一般式（I）の重水素含有化合物において、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比は、1または複数の前記位置で10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％よりも高い、好ましくは90％、95％、96％または97％よりも高い、さらにより好ましくは98％または99％よりも高い。各々の重水素化された位置の重水素の存在比が、他の1または複数の重水素化された位置の重水素の存在比とは無関係であることは理解される。
【００５８】
1または複数の重水素原子を一般式（I）の化合物に選択的に組み込むことは、分子の物理化学的性質（例えば、酸度［C．L．Perrin，et al．，J．Am．Chem．Soc．，2007，129，4490］、塩基性度［C．L．Perrin et al．，J．Am．Chem．Soc．，2005，127，9641］、親油性［B．Testa et al．，Int．J．Pharm．，1984，19（3），271］）および／または代謝プロファイルを変えることがあり、親化合物と代謝産物の比、または生じる代謝産物の量に変化をもたらすことがある。そのような変化は、結果としてある特定の治療上の利点となることがあり、それゆえに一部の状況で好ましいことがある。代謝産物の比率が変化している、代謝および代謝切り替えの割合の低下は報告されている（A．E．Mutlibら、Toxicol．Appl．Pharmacol．、2000、169、102）。親薬物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（I）の重水素含有化合物の薬動力学、忍容性および効力に関して重要な結果を有し得る。一部の例では、重水素置換は、望ましくないかまたは有毒な代謝産物の形成を減らすかまたは無くし、望ましい代謝産物の形成を強化する（例えばNevirapine：A．M．Sharmaら、Chem．Res．Toxicol．、2013、26、410；Efavirenz：A．E．Mutlibら、Toxicol．Appl．Pharmacol．、2000、169、102）。その他の例では、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの比率を低下させることである。結果として、化合物の生物学的半減期は増加する。有望な臨床上の利益には、ピーク値の低下およびトラフ値の増加を伴う、同様の全身曝露を維持する能力が含まれるであろう。これは、特定の化合物の薬物動態／薬力学の関係に応じて、副作用の低下および効力の増強という結果をもたらし得る。ML−337（C．J．Wenthurら、J．Med．Chem．、2013、56、5208）およびオダナカチブ（K．Kassahunら、国際公開第2012／112363号パンフレット）がこの重水素効果の例である。代謝速度の低下が全身クリアランス速度を変えることなく薬物の曝露を増加させるさらに他のケースが報告されている（例えばロフェコキシブ：F．Schneiderら、Arzneim．Forsch．／Drug．Res．、2006、56、295；テラプレビル：F．Maltaisら、J．Med．Chem．、2009、52、7993）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬の要件の減少（例えば望ましい効果を実現するための用量数を低下または投薬量の低下）を減らすことがあり、かつ／あるいは、代謝産物量の低下を生じることがある。
【００５９】
一般式（I）の化合物は、代謝を攻撃する、複数の可能性のある場所を有することがある。物理化学的性質および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するため、ある特定のパターンの1個または複数の重水素−水素交換を有する、一般式（I）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（I）の1個または複数の重水素含有化合物の1個または複数の重水素原子は、炭素原子と結合していて、かつ／または、例えばシトクロムP450などの酵素を代謝するための攻撃の場所である、一般式（I）の化合物の位置に位置している。
【００６０】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００６１】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００６２】
本発明の化合物は、場合により種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。1個または複数の不斉炭素原子が、（R）または（S）配置で存在し、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得ることが可能である。特定の例では、所与の結合、例えば、指定される化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在することも可能である。
【００６３】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００６４】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するHPLCカラム）の使用を含む。キラル相を使用する適切なHPLCカラムは商業的に入手可能であり、例えば、数ある中でもDaicelによって製造されたもの、例えばChiracel ODおよびChiracel OJがあり、これらは全て日常的に選択可能である。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００６５】
異性体の異なる型を互いに識別するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００６６】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）−または（S）−異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成される。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００６８】
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および／または共沈物を網羅する。
【００６９】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比または非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００７０】
さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在する、または塩型で存在することが可能である。塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される、または例えば本発明の化合物を単離もしくは精製するために使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００７２】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００７３】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムもしくはストロンチウム塩、またはアルミニウムもしくは亜鉛塩、またはアンモニアまたは1〜20個の炭素原子を有する有機第一級、二級もしくは三級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、1，2−エチレンジアミン、N−メチルピペリジン、N−メチル−グルカミン、N，N−ジメチル−グルカミン、N−エチル−グルカミン、1，6−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、2−アミノ−1，3−プロパンジオール、3−アミノ−1，2−プロパンジオール、4−アミノ−1，2，3−ブタントリオールに由来するアンモニウム塩、または1〜20個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウム、N−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウム、コリンもしくはベンザルコニウムによる塩である。
【００７４】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩を、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製することが可能であることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００７５】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００７６】
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【００７７】
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、塩型を意味し、塩型の化学量論は指定されていない。
【００７８】
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
【００７９】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００８０】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。
【００８１】
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
R1がH、メチル、エチル、1−シクロプロピルメチル、F、ClまたはBrを表し、前記メチル、エチルおよび1−シクロプロピルメチルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００８２】
R1がH、メチル、F、ClまたはBrを表し、前記メチルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００８３】
R1がH、メチル、FまたはClを表し、前記メチルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００８４】
R1がメチル、FまたはClを表し、前記メチルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００８５】
R1がF、Clまたはメチルを表す、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００８６】
R1がFまたはClを表す、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００８７】
R1がFを表す、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００８８】
R1がClを表す、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００８９】
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
R2が
・H、
・ハロゲン、
・−CN、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換された、−OC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された−OC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記6〜9員ヘテロビシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R2c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されている）
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００９０】
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
R2が
・ハロゲン、
・−CN、
・−CO2H、
・−C（O）OR5、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・6員ヘテロアリール（前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されている）
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００９１】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2が
・H、
・ハロゲン、特にF、ClまたはBr
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００９２】
R2がClまたはBr、特にClを表す、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００９３】
R2がClまたはBr、特にBrを表す、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【００９４】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2が
・−CN、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００９５】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2が
・−CN、
・−C（O）N（R4）（R5）
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００９６】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2が
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００９７】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2が−N（R4）（R5）を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００９８】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2が
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【００９９】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2が
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１００】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2が
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されており、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられている）
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１０１】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2aが
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−N（R4）（R5）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されている）
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１０２】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2bがC1〜C4−アルキル、Cl、FまたはOHを表し、前記C1〜C4−アルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１０３】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2cがC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）R5、−C（O）OR5または−SO2R8を表し、前記C1〜C4−アルキルおよびC3〜C5−シクロアルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１０４】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R2dが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１０５】
R2がH、F、Cl、Br、CN、メチル、エチル、プロピル、プロパン−2−イル、2−メチルプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ブタン−2−イル、シクロブチル、2，2−ジメチルプロピル、3−メチルブタン−2−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、1−シクロブチルメチル、1−（1−メチルシクロプロピル）メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、1‐ヒドロキシエチル、2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル、フェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、2‐メチルピリジン‐4‐イル、3‐メチルピリジン‐4‐イル、6‐メチルピリジン‐3‐イル、2‐メチルピリジン‐3‐イル、6‐メチルピリジン‐2‐イル、5‐メチルピリジン‐2‐イル、3‐メチルピリジン‐2‐イル、2，5‐ジメチルピリジン‐4‐イル、4，6‐ジメチルピリジン‐3‐イル、3，5−ジメチルピリジン−2−イル、3，6−ジメチルピリジン−2−イル、オキセタン−3−イル、オキサン−4−イル、（オキサン−4−イル）メチル、オキソラン−2−イル、オキソラン−3−イル、（オキソラン−2−イル）メチル、（オキソラン−3−イル）メチル、ピロリジン‐3‐イル、1‐メチルピロリジン‐3‐イル、1‐シクロブチルピロリジン‐3‐イル、ピペリジン‐4‐イル、1‐メチルピペリジン‐4‐イル、1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル、1‐アセチルピペリジン‐4‐イル、1‐（2，2‐ジフルオロアセチル）ピペリジン‐4‐イル、1‐メタンスルホニルピロリジン‐3‐イル、N‐エチルカルボキサミド、N‐（2，2‐ジフルオロエチル）カルボキサミド、N‐シクロプロピルカルボキサミド、N‐（シクロプロピルメチル）カルボキサミド、N‐（シクロペンチルメチル）カルボキサミド、N，N‐ジメチルカルボキサミド、N‐メチル‐N‐エチルカルボキサミド、N‐シクロプロピル‐N‐メチルカルボキサミド、N‐（シクロプロピルメチル）‐N‐メチルカルボキサミド、アゼチジン‐1‐カルボニル、ピペリジン‐1‐カルボニル、モルホリン‐4‐カルボニル、4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル、（2‐フルオロフェニル）カルボキサミド、（2‐フルオロフェニル）−N−メチルカルボキサミド、メ
チルアミノ、エチルアミノ、（プロパン‐2‐イル）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、（2，2‐ジフルオロエチル）アミノ、ジメチルアミノ、エチル（メチル）アミノ、シクロプロピル（メチル）アミノ、（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル（エチル）アミノ、（シクロプロピルメチル）（エチル）アミノ、シクロブチル（メチル）アミノ、シクロブチル（エチル）アミノ、シクロペンチル（メチル）アミノ、N−アセトアミド、2，2‐ジフルオロ‐N‐アセトアミド、N‐オキサン‐4‐カルボキサミド、2‐メトキシ‐N‐アセトアミド、2‐（ジメチルアミノ）‐N‐アセトアミドおよびN−1H‐1，2，3‐トリアゾール‐5‐カルボキサミドを表す、
一般式（I）の化合物が好ましい。
【０１０６】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R3が
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を通して連結されており、N、NH、N（R3c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R3dで場合により置換されている）
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１０７】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R3aが
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・−NH2、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されている）
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１０８】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R3bがC1〜C4−アルキル、ClまたはFを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１０９】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R3cがC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8、−C（O）N（R4）（R5）、またはN、NH、N（R7）、OおよびSO2から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルを表し；
前記C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルが、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１１０】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R3dがC1〜C4−アルキル、FまたはClを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１１１】
R3がエチル、プロピル、プロパン−2−イル、2−メチルプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ブタン−2−イル、シクロブチル、2，2−ジメチルプロピル、3−メチルブタン−2−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、1−シクロブチルメチル、1−（1−メチルシクロプロピル）メチル、2‐ヒドロキシエチル、2‐メトキシエチル、1‐メトキシプロパン‐2‐イル、（2S）‐1‐メトキシプロパン‐2‐イル、（2R）−1‐メトキシプロパン‐2‐イル、1‐メトキシブタン‐2‐イル、1‐ヒドロキシブタン‐2‐イル、1，3‐ジメトキシプロパン‐2‐イル、1‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル、（2S）−ヒドロキシプロパン‐2‐イル、（2R）−ヒドロキシプロパン‐2‐イル、2‐（モルホリン‐4‐イル）エチル、1‐（モルホリン‐4‐イル）プロパン‐2‐イル、（2S）−1‐（モルホリン‐4‐イル）プロパン‐2‐イル、（2R）‐1‐（モルホリン‐4‐イル）プロパン‐2‐イル、4‐（プロパン‐2‐イル）モルホリン‐2‐イル］メチル、（4‐シクロプロピルモルホリン‐2‐イル）メチル、（4‐シクロブチルモルホリン‐2‐イル）メチル、4‐（3，3，3‐トリフルオロプロピル）モルホリン‐2‐イル］メチル、オキセタン‐3‐イル、オキソラン‐3‐イル、（オキソラン‐2‐イル）メチル、（オキソラン‐3‐イル）メチル、オキサン‐4‐イル、（オキサン‐4‐イル）メチル、ピロリジン‐3‐イル、1‐（2，2‐ジフルオロアセチル）ピロリジン‐3‐イル、（ピロリジン‐3‐イル）メチル、1‐（2，2‐ジフルオロアセチル）ピロリジン‐3‐イル］メチルおよび2，2，2‐トリフルオロエチルを表す、
一般式（I）の化合物が好ましい。
【０１１２】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R4がH、またはOHもしくは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されたC1〜C4アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１１３】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R4が、OHまたは1〜5個のフッ素原子で場合により置換されたC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１１４】
R4がHを表す、
一般式（I）の化合物も好ましい。
【０１１５】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R5が
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5aで場合により置換されたC1〜C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5bで場合により置換されたC3〜C6−シクロアルキル、
・−（C1〜C3−アルキル）n−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N、N（R5c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、場合により前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられており、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R5dで場合により置換されている）；
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換された−（C1〜C3−アルキル）n−フェニル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R5c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されている）
を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１１６】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R5aがOH、F、Cl、C3〜C5−シクロアルキル、OC1〜C4−アルキルを表し、前記C3〜C5−シクロアルキルおよびOC1〜C4−アルキルが、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されたOH、1〜5個のフッ素原子またはフェニルで場合により置換されている、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１１７】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R5bがOH、F、Cl、C1〜C4−アルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１１８】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R5cがC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１１９】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R5dがOH、F、Cl、C1〜C4−アルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２０】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N（R14）、OおよびSO2から独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（場合により、前記4〜6員ヘテロシクロアルキル中、窒素原子に隣接する1個の−CH2−基は、存在する場合、−C（＝O）−基によって置き換えられており、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されている）
を形成してもよい、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２１】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R6が、1個または複数の炭素原子において、F、Cl、OHおよび−OC1〜C4−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合により置換されたC1〜C6−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または−（C1〜C3−アルキル）n−フェニルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２２】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R7が
・−C（O）R12、
・−C（O）OR12、
・C1〜C6−アルキル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）
を表し；
前記C1〜C6−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）が、1個または複数のF原子で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２３】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R8が、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R13で場合により置換されたC1〜C6−アルキルを表し；
R9がHまたはC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２４】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R10がF、Cl、C1〜C4−アルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表し、前記C1〜C4−アルキルおよびOC1〜C4−アルキルが、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されている、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２５】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R11がHまたはC1〜C4−アルキルを表し、
R12がC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２６】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R11およびR12が結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２７】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R13がF、ClまたはC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２８】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
R14がC1〜C4−アルキルを表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１２９】
第1の態様の別の実施形態によると、本発明は、
nが0を表す、
一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１３０】
第1の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明は、上記の実施形態の2つ以上の組み合わせを網羅する。
【０１３１】
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
R1がH、C1〜C3−アルキルまたはハロゲンを表し、前記C1〜C3−アルキルが、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており；
R2が
・H、
・ハロゲン、
・−CN、
・−CO2H、
・−C（O）OR5、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換されたC3〜C7−シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換された−OC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R2bで場合により置換された−OC3〜C7−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されている）、
・5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されている）、
・6〜9員ヘテロビシクロアルキル（前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、N、NH、N（R2c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6〜9員ヘテロビシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R2dで場合により置換されている）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・5員または6員ヘテロアリール（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R2c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記5員または6員ヘテロアリールは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されている）
を表し；
R2aが
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−N（R4）（R5）、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されている）
を表し、
R2bがC1〜C4−アルキル、Cl、FまたはOHを表し、前記C1〜C4アルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されており；
R2cがC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）R5、−C（O）OR5または−SO2R8を表し、前記C1〜C4−アルキルおよびC3〜C5−シクロアルキルが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されており；
R2dが、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC1〜C4−アルキルを表し、
R3が
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R3aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R3bで場合により置換されたC3〜C6−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、N、NH、N（R3c）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R3dで場合により置換されている）
を表し、
R3aが
・1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R10で場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル、
・F、
・Cl、
・OH、
・O（R6）、
・−C（O）NH2、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・−NH2、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・N、NH、N（R7）、O、S、SOおよびSO2から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R10で場合により置換されている）
を表し、
R3bがC1〜C3−アルキル、ClまたはFを表し；
R3cがC1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8または−C（O）N（R4）（R5）を表し；前記C1〜C4アルキルおよびC3〜C5シクロアルキルが、同じであるまたは異なる1個または複数の置換基R10で場合により置換されており；
R3dがC1〜C4−アルキルを表し；
R4がHまたはC1〜C4−アルキルを表し；
R5が
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5aで場合により置換されたC1〜C6アルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5bで場合により置換されたC3〜C6−シクロアルキル、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換された−（C1〜C3−アルキル）n−フェニル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）（前記5員ヘテロアリールは、S、N、NH、N（R5c）およびOからなる群から独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、前記6員ヘテロアリールは1個または2個のNを含み、前記−（C1〜C3−アルキル）n−（5員または6員ヘテロアリール）は、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されている）
を表す；
あるいは
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・NH、N（R14）およびOから独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜4個の置換基R13で場合により置換されている）
を形成してもよく；
R5aがOH、F、Cl、C3〜C5−シクロアルキル、OC1〜C4−アルキルを表し、前記C3〜C5−シクロアルキルおよびOC1〜C4−アルキルが、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R5dで場合により置換されたOH、1〜5個のフッ素原子またはフェニルで場合により置換されており；
R5bがOH、F、Cl、C1〜C4−アルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表し；
R5cがC1〜C4−アルキルを表し；
R5dがOH、F、Cl、C1〜C4−アルキルまたはOC1〜C4−アルキルを表し；
R6がC1〜C6−アルキル、−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）または−（C1〜C3−アルキル）n−フェニルを表し；
R7が
・−C（O）R12、
・−C（O）OR12、
・C1〜C6−アルキル、または
・−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）
を表し；
前記C1〜C6−アルキルおよび−（C1〜C3−アルキル）n−（C3〜C5−シクロアルキル）が、1個または複数のフッ素原子で場合により置換されており；
R8が、1個または複数の炭素原子において、同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R13で場合により置換されたC1〜C3−アルキルを表し；
R9がHまたはC1〜C3−アルキルを表す；
あるいは
R8およびR9が結合して、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み；
R10がF、Cl、C1〜C3−アルキルまたはOC1〜C3−アルキルを表し；
R11がHまたはC1〜C3−アルキルを表し；
R12がC1〜C4−アルキルを表す；
あるいは
R11およびR12が結合して、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルが、NH、N（R14）またはOから選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含み；
R13がF、ClまたはC1〜C3−アルキルを表し；
R14がC1〜C3−アルキルを表し；
nが0を表す、
上記の一般式（I）の化合物ならびにその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【０１３２】
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
R1がH、F、Cl、Brまたはメチルを表し；
R2が
・H、
・Br、
・−CN、
・−CO2H、
・−C（O）OR5、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）（R5）、
・−N（R4）C（O）R5、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2aで場合により置換されたC1〜C4−アルキル、
・C3〜C6−シクロアルキル、
・5〜6員ヘテロシクロアルキル（前記5〜6員ヘテロシクロアルキルは、NH、N（R2c）またはOから独立に選択される1個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）、
・5〜6員ヘテロシクロアルケニル（前記5〜6員ヘテロシクロアルケニルは、1個のヘテロ原子含有基N（R2c）を含む）、
・同じであるまたは異なる1〜3個の置換基R2dで場合により置換されたフェニル、または
・1個のNを含み、1個の置換基R2dで場合により置換された6員ヘテロアリール
を表し；
R2aが
・F、
・OH、
・O（R6）、
・N（R4）（R5）、
・1個のO原子を含む6員ヘテロシクロアルキル
を表し；
R2cがメチル、シクロブチル、−C（O）R5、−C（O）OR5または−SO2R8を表し；
R2dがメチルを表し；
R3が
・1個の置換基R3aで場合により置換されたC1〜C5−アルキル、
・C4〜C5−シクロアルキル、
・4〜6員ヘテロシクロアルキル（前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは炭素原子を通して連結されており、NH、N（R3c）またはOから選択される1個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む）
を表し、
R3aが
・シクロプロピル、
・OH、
・O（R6）、
・−C（O）N（R4）（R5）、
・−N（R4）（R5）、
・NH2、
・−N（R4）−C（O）OR5、
・N、NH、N（R7）またはOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5〜6員ヘテロシクロアルキル
を表し、
R3cがメチル、シクロブチル、−C（O）R5、−C（O）OR5、−SO2R8、−C（O）N（R4）（R5）を表し；
R4がHまたはメチルを表し；
R5が
・同じであるまたは異なる1〜2個の置換基R5aで場合により置換されたC1〜C6−アルキル、
・C3〜C5−シクロアルキル、
・1個の置換基R5dで場合により置換されたフェニル、または
・NまたはNHから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含む5員ヘテロアリール
を表す；
あるいは
R4およびR5が結合して、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、
・N（R14）またはOから独立に選択される1個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を場合により含む4〜6員ヘテロシクロアルキル
を形成してもよく；
R5aがOH、F、シクロプロピルまたはメトキシを表し、前記メトキシが、フェニルで場合により置換されており；
R5dがFを表し；
R6がメチルまたはCH2−フェニルを表し；
R7が
・−C（O）R12、
・−C（O）OR12、
・1〜3個のFで場合により置換されたC1〜C3−アルキル、または
・C3〜C4−シクロアルキル
を表し；
R8が
・1個の炭素原子において、1〜3個の置換基R13で場合により置換されたC1〜C3−アルキル
を表し；
R12がC1〜C4−アルキルを表し；
R13がFを表し；
R14がメチルを表し；
nが0を表す、
上記の一般式（I）の化合物ならびにその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
【０１３３】
本発明は、上記一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを網羅する。
【０１３４】
本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、一般式（I）の本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０１３５】
一般式（I）の本発明による化合物を以下のスキーム1〜14により調製することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1〜14に例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかである。したがって、これらのスキームに例示した変換の順序は、限定するためのものではない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2またはR3のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である。具体例を以下の段落で説明する。
【０１３６】
出発物質は、市販されている、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。具体例を実験節で説明する。
【０１３７】
一般式（I）の化合物を調製するための12の経路をスキーム1〜14に記載する。
【０１３８】
本発明の一般式（I）の化合物の合成
当業者に知られている方法によって、式（II）のシントンから出発して、スキーム1に示される一般的手順に従って、一般式（I）で定義されるR1、R2またはR3の意味を有する一般式（I）の化合物を合成することができる。
【０１３９】
0℃〜50℃の温度で、プロトン性溶媒（エタノールなど）中、一般式（II）の一級アミンまたはその塩に一般式（III）のアルキルアクリレート（例えば、エチルアクリレート）をワンポット共役付加し、引き続いて典型的には室温〜100℃の温度で、塩基（ナトリウムエトキシドなど）中、一般式（IV）のシュウ酸ジアルキル（例えば、シュウ酸ジメチル、ALK＝メチル；またはシュウ酸ジエチル、ALK＝エチル）によりアミド化し、次いで、室温〜100℃の温度で、水性酸性条件下（典型的には、塩酸）、ディークマン環化すると、一般式（V）の環状β−ケトエステルが得られる。
【０１４０】
室温〜140℃の温度（典型的には、120℃）で、氷酢酸中で一般式（V）の化合物と一般式（VI）の5−アミノ−1H−ピラゾールを環化縮合すると、一般式（VII）の化合物が得られる。室温〜120℃の温度（典型的には、100℃）で、塩基（炭酸カリウムなど）および非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはDMFなど）の存在下、一般式（VII）の化合物を一般式（VIII）のハロ酢酸アルキル（ブロモ酢酸エチルまたはブロモ酢酸tert−ブチルなど）により化学選択的N−アルキル化すると、一般式（IX）のエステル化合物が得られる。
【０１４１】
10℃〜80℃の温度で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）の水溶液を添加して、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン）中で、一般式（IX）の化合物（ALK＝MeまたはEtである）をエステル基鹸化すると、酸性反応後処理（例えば、塩酸水溶液）後に、一般式（X）の対応するカルボン酸が得られる。0℃〜30℃の温度で、酸性条件下、例えばジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸中で、一般式（IX）の化合物（ALK＝tBu）をエステル基鹸化しても、反応混合物の濃縮後に、対応する一般式（X）のカルボン酸が得られる。
【０１４２】
式（X）のカルボン酸は、当業者に知られている方法によって一般式（XI）の一級アミンと反応して、一般式（I）の化合物を与えることができる。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド（EDCI）、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、N−［（ジメチルアミノ）−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メチリデン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはプロピルホスホン酸無水物（T3P）などの試薬で式（X）のカルボン酸が活性化されるという点で反応が起こる。例えば、HATUとの反応は、−30℃〜＋80℃の間の温度で、適当な一般式（XI）の2−アミノピリジンおよび三級アミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、不活性溶媒（N，N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、THFまたはジメチルスルホキシドなど）中で行われる。
【０１４３】
一般式（X）のカルボン酸を、無機酸塩化物（五塩化リン、三塩化リンまたは塩化チオニルなど）または有機酸塩化物（塩化オキサリルなど）を用いて対応するカルボン酸塩化物に変換し、次いで、−30℃〜＋80℃の間の温度で、適当な一般式（XI）の2−アミノピリジンおよび三級アミン（例えば、トリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ピリジンまたは不活性溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中で一般式（I）の標的化合物に変換することも可能である。
【０１４４】
スキーム1
【化４】
2021500380.tif 000006
あるいは、スキーム1aに示されるように、アミノ置換β−アラニンエステル（IIIb）を調製および単離し、その後、これを室温〜100℃の温度で塩基（ナトリウムエトキシドなど）中、一般式（IV）のシュウ酸ジアルキルと反応させ、場合により引き続いて室温〜100℃の温度で、水性酸性条件下（典型的には、塩酸）、ディークマン環化することによって、一般式（V）の環状β−ケトエステルを段階的に調製することができる。
【０１４５】
0℃〜50℃の温度で、一般式（II）の一級アミンまたはその塩に、一般式（III）のアルキルアクリレートをマイケル付加する、または室温〜50℃に及ぶ温度で、ジクロロメタン／メタノール／酢酸などのプロトン性溶媒混合物中、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、一般式（IIIa）のβ−アラニンエステルまたはその塩を、適当な一般式（IIa）のアルデヒドにより還元的アミノ化することによって、アミノ置換β−アラニンエステル（IIIb）を調製することができる（式中、R3はCH2−R3’である）。
【０１４６】
スキーム1a
【化５】
2021500380.tif 000007
スキーム2に概説される代替アプローチでは、5℃〜30℃の温度で、有機塩基（例えば、トリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中で適当な一般式（XI）の2−アミノピリジンを一般式（XII）のα−ハロ−ハロアセテートと反応させることによって、一般式（XIII）の化合物を得ることができる。室温〜120℃の温度（典型的には100℃）で、塩基（炭酸カリウムなど）および非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはDMFなど）の存在下、一般式（VII）の化合物を一般式（XIII）のハロアセトアミドにより化学選択的N−アルキル化すると、一般式（I）の化合物が得られる。
【０１４７】
スキーム2
【化６】
2021500380.tif 000008
一般式（II）の出発物質は、市販されている、または対応するアルコールから当業者に既知の方法を介して合成することができる。例えば、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、対応するアルコールをp−トルエンスルホニルクロリドによって活性化し、引き続いて適切な溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド）中、アジ化ナトリウムで置換することによって、対応するアジドが得られ、次いで、これがエタノール、酢酸エチルまたはこれらの混合物などの溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素による還元を受けて、一般式（II）の所望のアミンを得ることができる。代替アプローチでは、0℃〜室温の温度で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、塩基（トリメチルアミンなど）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート）の存在下、対応するアルコールとフタルイミドの光延反応によって、フタルイミド保護アミンを導入することができる。次いで、60℃〜90℃の温度で、エタノール中、フタルアミド保護基をヒドラジン一水和物で切断すると、一般式（II）の所望のアミンが得られる。
【０１４８】
一般式（VI）の5−アミノ−1H−ピラゾール出発物質は、市販されている、またはスキーム3に示されるように当業者に既知の方法によって入手することができる。一般式（VI）の5−アミノ−1H−ピラゾールは式（XIV）のシントンから得ることができる。0℃〜80℃の温度で、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドなど）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中、一般式（XIV）のアルキルエステルにアセトニトリル反応物質を添加すると、一般式（XV）の化合物が得られる。60℃〜90℃の温度で、エタノール中、一般式（XV）の化合物をヒドラジン一水和物で環化すると、一般式（VI）の所望の5−アミノ−1H−ピラゾールが得られる。
【０１４９】
あるいは、一般式（XVI）の5−ニトロ−1H−ピラゾールを、エタノール、酢酸エチルまたはこれらの混合物などの溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素ガスで還元して、一般式（VI）の所望の5−アミン−1H−ピラゾールを得ることができる。
【０１５０】
スキーム3
【化７】
2021500380.tif 000009
当業者に知られている方法によって、スキーム4に示される一般的手順に従って、一般式（XVII）（式中、R2＝臭化物）の化合物から、一般式（I）で定義されるR2およびR3の意味を有する一般式（VII）の化合物を合成することができる。40℃〜110℃の温度で、適切な溶媒（例えば、トルエン）、塩基（炭酸カリウムまたはセシウムなど）および触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0））中、一般式（XVII）（式中、R2＝臭化物）の化合物とトリブチル（1−エトキシビニル）スタンナンのスティル反応により、一般式（XVIII）のケトンが得られる。その後、0℃〜室温の温度で、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、グリニャール試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド）で処理すると、一般式（VII）（式中、R2は三級アルコールである）の中間体が得られる。
【０１５１】
スキーム4
【化８】
2021500380.tif 000010
スキーム4中、一般式（VII）は、R2が三級アルコール基である中間体を表す。
【０１５２】
当業者に知られている方法によって、一般式（XIX）（式中、R2＝臭化物）の化合物から出発して、スキーム5に示される一般的手順に従って、一般式（I）に定義されるR1〜R3の意味を有する一般式（I）の化合物を合成することができる。40℃〜110℃の温度で、熱的加熱またはマイクロ波照射によって、適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはN，N−ジメチルホルムアミド）、塩基（トリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）および触媒−配位子混合物（例えば、酢酸パラジウム（II）／トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート）中で、ギ酸フェニルと反応させることによって、一般式（XIX）の臭化物から、一般式（XX）の化合物を得ることができる。0℃〜80℃の温度で、適切な非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはN，N−ジメチルホルムアミドなど）中、一般式（XXI）のアミンと反応させることによって、一般式（XX）のフェニルエステルを一般式（I）（式中、R2＝−C（O）N（R4）（R5））の対応するアミドに変換することができる。
【０１５３】
スキーム5
【化９】
2021500380.tif 000011
スキーム5中、一般式（XXI）はH−N（R4）（R5）を表し、一般式（I）中、R2は−C（O）N（R4）（R5）を表す。
【０１５４】
さらに、スキーム6に示されるように、一般式（XX）のフェニルエステルを、0℃〜60℃の温度で、非プロトン性溶媒または溶媒混合物（テトラヒドロフランまたはN，N−ジメチルホルムアミドなど）中、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させて、一般式（I）（式中、R2＝−CH2OH）のアルコール化合物を得ることができる。
【０１５５】
スキーム6
【化１０】
2021500380.tif 000012
スキーム6一般式（I）中、R2は−CH2OHを表す。
【０１５６】
スキーム7に示されるように、当業者に知られている方法によって、一般式（XIX）（式中、R2＝臭化物）の化合物を反応させて一般式（I）の新たな化合物を形成することもできる。40℃〜110℃の温度で、熱的加熱またはマイクロ波照射によって、適切な溶媒（例えば、1，4−ジオキサンまたはN，N−ジメチルホルムアミド）、塩基（炭酸カリウムまたはセシウムなど）および触媒（例えば、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0））中、一般式（XIX）（式中、R2＝臭化物）の化合物を一般式（XXII）（式中、R2＝場合により置換されたフェニルまたは5〜6員ヘテロアリール）のボロン酸と反応させる。あるいは、ボロン酸のそれぞれのピナコールエステルを反応に使用することができる。
【０１５７】
スキーム7
【化１１】
2021500380.tif 000013
スキーム7一般式（I）中、R2は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された5〜6員ヘテロアリールを表す。
【０１５８】
スキーム8に示されるように、80℃〜140℃の温度で、適切な溶媒（N，N−ジメチルアセトアミドなど）中、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0））および配位子（1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなど）を使用して、シアン化亜鉛と反応させることによって、一般式（XIX）の臭化物から一般式（I）（式中、R2＝CN）の化合物を得ることができる。
【０１５９】
スキーム8
【化１２】
2021500380.tif 000014
スキーム8一般式（I）中、R2はCNを表す。
【０１６０】
スキーム9に示されるように、バックワルド・ハートウィッグ条件下での反応によって、一般式（XIX）の臭化物から一般式（I）（式中、R2＝−N（R4）（R5））の化合物を得ることができる。例えば、40℃〜110℃の温度で、適切な溶媒（1，4−ジオキサンまたはトルエンなど）、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムtert−ブトキシド）、触媒（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）または［（2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）−2−（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート）および配位子（2−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−2’，4’，6’−トリイソプロピル−3，6−ジメトキシ−1，1’−ビフェニルまたは1，1’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンなど）中、一般式（XIX）の臭化物を、一般式（XXI）（式中、R2＝−N（R4）（R5））のアミンと反応させることができる。
【０１６１】
スキーム9
【化１３】
2021500380.tif 000015
スキーム9中、一般式（XXI）はH−N（R4）（R5）を表し、一般式（I）中、R2は−N（R4）（R5）である。
【０１６２】
スキーム10中、スキーム7について概説される条件下で、一般式（XIX）の臭化物を、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロビシクロアルケニルボロン酸またはボロン酸エステル［例として、一般式（XXIV）のジオキサボロランが示される］と反応させて、一般式（I）（式中、R15とR16は一緒になって、場合により置換された5〜6員ヘテロシクロアルケニルまたは6〜9員ヘテロビシクロアルケニル部分を形成する）の化合物を得ることができる。さらに、水素ガス雰囲気下、室温で、適切な溶媒（エタノールもしくは酢酸エチル、またはこれらの混合物など）中、一般式（I）（式中、R15とR16は一緒になって、5〜6員ヘテロシクロアルケニルまたは6〜9員ヘテロビシクロアルケニル部分を形成する）の化合物を、一般式（I）（式中、R15とR16は一緒になって、場合により置換された5〜6員ヘテロシクロアルキルまたは6〜9員ヘテロビシクロアルキル部分を形成する）の新たな化合物に還元することができる。
【０１６３】
スキーム10
【化１４】
2021500380.tif 000016
スキーム10一般式（I）中、R2は、場合により置換された5〜6員ヘテロシクロアルケニル、場合により置換された4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは場合により置換された6〜9員ヘテロビシクロアルキルを表す。
【０１６４】
スキーム11に概説される経路に従って、一般式（I）（式中、R2＝C（O）N（R4）（R5））の化合物を合成することもできる。室温〜140℃の温度（典型的には、120℃）で、氷酢酸中で一般式（V）（式中、ALK1＝C1〜C6−アルキル（例えば、メチルまたはエチル））の化合物と一般式（XXVII）（式中、ALK2＝C1〜C6−アルキル）の5−アミノ−1H−ピラゾールを環化縮合すると、一般式（XXVIII）の化合物が得られる。10℃〜80℃の温度で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）の水溶液を添加して、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン）中で、一般式（XXVIII）の化合物をエステル基鹸化すると、酸性反応後処理（例えば、塩酸水溶液）後に、一般式（XXIX）の対応するカルボン酸が得られる。室温〜120℃の温度（典型的には、100℃）で、塩基（炭酸カリウムなど）および非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはDMFなど）の存在下、一般式（XXIX）の化合物を一般式（XII）のハロ酢酸アルキルにより位置選択的N−アルキル化すると、一般式（XXX）のカルボン酸中間体が得られる。式（XXX）のカルボン酸は、前述の方法によって一般式（XXI）の一級または二級アミンと反応して、一般式（I）の化合物を与えることができる。
【０１６５】
拡大すると、反応順序を、一般式（XXIX）のカルボン酸化合物が最初にアミド形成条件下で一般式（XXI）の一級または二級アミンと反応し、次いで、第2に塩基の存在下で一般式（XII）のハロ酢酸アルキルと反応して一般式（I）の化合物を得ることができるように修正することができる。
【０１６６】
スキーム11
【化１５】
2021500380.tif 000017
スキーム11一般式（I）中、R2は−C（O）N（R4）（R5）を表し、ALK1、2はC1〜C6−アルキルを表す。
【０１６７】
スキーム12は、一般式（I）（式中、R2＝C（O）N（R4）（R5））の化合物を合成するための代替戦略を示す。室温〜120℃の温度（典型的には、100℃）で、塩基（炭酸カリウムなど）および非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはDMFなど）の存在下、一般式（XXVIII）の化合物をブロモ酢酸tert−ブチルによりN−アルキル化すると、一般式（XXXI）のエステル化合物が得られる。0℃〜30℃の温度で、酸性条件下、例えばジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸中で、一般式（XXXI）の化合物をエステル基鹸化すると、反応混合物の濃縮後に、対応する一般式（XXXII）のカルボン酸が得られる。一般式（XXXII）のカルボン酸は、前に概説される方法によって、一般式（XI）の2−アミノピリジンと反応して、一般式（XXXIII）の化合物を与えることができる。50℃〜120℃の温度で、熱的加熱またはマイクロ波照射によって、トリメチルアルミニウムの存在下、適切な溶媒（例えば、1，2−ジクロロエタンまたはトルエン）中で一般式（XXI）の一級または二級アミンと反応させると、一般式（I）（式中、R2＝−C（O）N（R4）（R5）およびALK3＝C1〜C6−アルキル）の対応する化合物が得られる。
【０１６８】
スキーム12
【化１６】
2021500380.tif 000018
スキーム12一般式（I）中、R2は−C（O）N（R4）（R5）を表し、ALK3はC1〜C6−アルキルを表す。
【０１６９】
スキーム13に示されるように、当業者は、一般式（I）の化合物をさらに反応させて、一般式（I）の新たな化合物を形成することができる。当業者は、一般式（XXXIV）のアルコールを、適切な脱離基（LG）、例えばハロゲン化物（クロロ、ブロモまたはヨードなど）またはメタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシに変換することによって活性化することができる。例えば、0℃〜100℃の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中および塩基（N，N−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまたはイミダゾール）の存在下、塩化チオニル、CBr4／PPh3、I2／PPh3、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加すると、一般式（XXXV）の化合物が得られる。0℃〜120℃の温度で、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、N，N−ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはN，N−ジメチルホルムアミド）中、一般式（XXXV）の化合物の脱離基（LG）を、一般式（XXI）のアミンで置換すると、一般式（I）（式中、R2は−CH2N（R4）（R5）である）の化合物が得られる。
【０１７０】
スキーム13
【化１７】
2021500380.tif 000019
スキーム13一般式（I）中、R2は−CH2N（R4）（R5）を表す。
【０１７１】
スキーム14に示されるように、当業者は、一般式（I）の化合物をさらに反応させて、一般式（I）の新たな化合物を形成することができる。一般式（I）（式中、R3はベンジルオキシ−アルキル基（例えば−CH2CH2OCH2Ph）である）の化合物に相当する一般式（XXXVI）の化合物を、水素ガスの存在下、室温で、適切な溶媒（酢酸など）中、パラジウム触媒（パラジウム炭素など）を使用してベンジル脱保護して、一般式（I）（式中、R3は−CH2CH2OHである）の化合物に相当する一般式（XXXVII）の化合物を得ることができる。一般式（I）の化合物（式中、R3は−CH2CH2N（R4）（R5）である）を、−78℃〜0℃の温度で、適当な非プロトン性溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはN，N−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、一般式（XXXVII）の化合物の対応するアルコールの活性化（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用）によって合成して、一般式（XXXVIII）の化合物を得ることができる。−10℃〜60℃の温度で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはN，N−ジメチルホルムアミド）中、トリフルオロメタンスルホネート基を一般式（XXXIX）のアミンで置換すると、一般式（I）（式中、R3は−CH2CH2N（R4）（R5）である）の化合物が得られる。
【０１７２】
スキーム14
【化１８】
2021500380.tif 000020
スキーム14一般式（I）中、R3は−CH2CH2N（R4）（R5）を表す。一般式（XXXVI）は、R3が−CH2CH2OCH2Phを表す一般式（I）に相当する。一般式（XXXVII）は、R3が−CH2CH2OHを表す一般式（I）に相当する。
【０１７３】
一般式（I）（式中、R2またはR3はtert−ブチルカーボネート保護アミンを含む）の化合物を、酸（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）の存在下、適切な溶媒（ジクロロメタンまたは1，4−ジオキサンなど）中で処理することによって反応させて、一般式（I）（式中、R2またはR3は一級もしくは二級アミンまたはその塩を含む）の新たな化合物を形成することができる。さらに、一般式（I）の化合物（式中、R2またはR3は一級もしくは二級アミンまたはその塩を含む）を、アミン部分とカルボン酸、酸塩化物、塩化スルホニル、ハロゲン化アルキル、アルデヒドまたはケトンの反応によって、当業者に知られている方法によって新たな化合物にさらに変換して、一般式（I）に定義されるR1、R2およびR3の意味を有する一般式（I）の化合物を形成することができる。
【０１７４】
本発明の一般式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０１７５】
本発明の一般式（I）の化合物は、データによって裏付けられなければ共に予測され得なかった作用および薬物動態プロファイルの有益な薬理学的スペクトルを実証する。驚くべきことに、本発明の化合物は、P2X3を有効かつ選択的に阻害することが分かっており、そのため、前記化合物を、ヒトおよび動物における疾患、好ましくは神経原性障害の治療または予防に使用することが可能である。
【０１７６】
したがって、本発明の一般式（I）の化合物を、以下の疾患を治療または予防するために使用することができる：
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害；
・月経困難症（原発性および続発性月経困難症）、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患；
・膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］；
・疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後傷害疼痛（骨折およびスポーツ外傷を含む）、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害に関連する疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛；
・てんかん、部分発作および全般発作；
・慢性閉塞性肺疾患（COPD）［Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013］、喘息［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽（慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む）を含む呼吸器系障害；
・過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害；
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害；
・心筋梗塞、脂質障害；
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、痛風、関節炎（骨関節炎［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒；創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
【０１７７】
本発明はまた、以下の疾患および障害を治療する方法も提供する：
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害；
・月経困難症（原発性および続発性月経困難症）、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患；
・膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］；
・疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛（骨折およびスポーツ外傷を含む）、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛；
・てんかん、部分発作および全般発作；
・慢性閉塞性肺疾患（COPD）［Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013］、喘息［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽（慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む）を含む呼吸器系障害；
・過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害；
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害；
・心筋梗塞、脂質障害；
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、痛風、関節炎（骨関節炎［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒；創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
【０１７８】
これらの疾患および障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０１７９】
本文で使用される「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、例えば婦人科疾患などの疾患または障害の状態と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０１８０】
本発明の化合物は、特に以下の疾患の治療および予防、すなわち予防に使用することができる
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害；
・月経困難症（原発性および続発性月経困難症）、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患；
・膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］；
・疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛（骨折およびスポーツ外傷を含む）、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛；
・てんかん、部分発作および全般発作；
・慢性閉塞性肺疾患（COPD）［Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013］、喘息［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽（慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む）を含む呼吸器系障害；
・過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害；
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害；
・心筋梗塞、脂質障害；
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、痛風、関節炎（骨関節炎［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒；創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
【０１８１】
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に神経原性障害の治療または予防に使用するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０１８２】
本発明による化合物の医薬活性は、P2X3アンタゴニストとしてのそれらの活性によって説明することができる。
【０１８３】
さらなる態様によると、本発明は、以下の疾患を治療または予防するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩の使用を網羅する：
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害；
・月経困難症（原発性および続発性月経困難症）、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患；
・膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］；
・疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛（骨折およびスポーツ外傷を含む）、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛；
・てんかん、部分発作および全般発作；
・慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽（慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む）を含む呼吸器系障害；
・過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害；
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害；
・心筋梗塞、脂質障害；
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、痛風、関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒；創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
【０１８４】
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に神経原性障害、特に婦人科障害、尿路疾患状態、呼吸器系障害および疼痛関連疾患または障害を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
【０１８５】
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に神経原性障害、特に婦人科、尿路疾患状態、呼吸器系障害および疼痛関連疾患または障害を治療または予防する方法における、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
【０１８６】
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に神経原性障害、特に婦人科、尿路疾患状態、呼吸器系障害および疼痛関連疾患または障害を予防または治療するための医薬組成物、好ましくは医薬品を調製するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
【０１８７】
さらなる態様によると、本発明は、有効量の上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を使用して、疾患、特に神経原性障害、特に婦人科、尿路疾患状態、呼吸器系障害および疼痛関連疾患または障害を治療または予防する方法を網羅する。
【０１８８】
さらなる態様によると、本発明は、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、1種または複数の賦形剤、特に1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、特に医薬品を網羅する。適当な剤形のこのような医薬組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０１８９】
本発明はさらに、本発明による少なくとも1種の化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、特に医薬品、および上述の目的のためのその使用を網羅する。
【０１９０】
本発明による化合物が全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１９１】
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０１９２】
経口投与のために、本発明による化合物を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で公知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾール剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶形態および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０１９３】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１９４】
他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１９５】
本発明による化合物を、言及される投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。薬学的に適切な賦形剤には、とりわけ、以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Di−Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、固形脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Lanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Span（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Tween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Cremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）など）、
・緩衝液、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張化剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、濃厚剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Carbopol（登録商標）など）；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、AcDiSol（登録商標）など））、
・流動調整剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えば、Aerosil（登録商標）など）、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）および急速にまたは改変された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜用のフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えば、Eudragit（登録商標））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤）、
・保存剤（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなどの無機顔料）、
・香味剤、甘味剤、香味および／または臭気マスキング剤。
【０１９６】
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明による化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
【０１９７】
別の態様によると、本発明は、特に以下の疾患を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬組み合わせ、特に医薬品を網羅する：
・泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害；
・月経困難症（原発性および続発性月経困難症）、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患；
・膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］；
・疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛（骨折およびスポーツ外傷を含む）、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛；
・てんかん、部分発作および全般発作；
・慢性閉塞性肺疾患（COPD）［Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013］、喘息［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽（慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む）を含む呼吸器系障害；
・過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害；
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害；
・心筋梗塞、脂質障害；
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、痛風、関節炎（骨関節炎［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒；創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
【０１９８】
特に、本発明は、
・1種または複数の第1の有効成分、特に上に定義される一般式（I）の化合物と、
・以下の疾患を治療または予防するための1種または複数のさらなる有効成分と
を含む医薬組み合わせを網羅する：
−泌尿生殖器、胃腸、呼吸器系および疼痛関連疾患、状態および障害；
−月経困難症（原発性および続発性月経困難症）、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；子宮筋腫関連疼痛および不快感を含む婦人科疾患；
−膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］；
−疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性損傷による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌性感染症による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷疼痛（骨折およびスポーツ外傷を含む）、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーに関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨満に関連する疼痛、慢性関節炎疼痛および関連する神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性ニューロパシー；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛；
−てんかん、部分発作および全般発作；
−慢性閉塞性肺疾患（COPD）［Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013］、喘息［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽（慢性突発性および慢性難治性咳嗽を含む）を含む呼吸器系障害；
−過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆管疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨満、クローン病などを含む胃腸障害；
−アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害；
−心筋梗塞、脂質障害；
−痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、痛風、関節炎（骨関節炎［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒；創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
【０１９９】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、組み合わせが固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）であることが可能である。
【０２００】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第1の有効成分、例えば1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物およびさらなる有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０２０１】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分およびさらなる有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分を、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することが可能である。
【０２０２】
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の医薬有効成分との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような医薬組み合わせを網羅する。例えば、本発明の化合物は、既知の効能剤と組み合わせることができる。
【０２０３】
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組合せに関する。
【０２０４】
例えば、本発明の化合物は、既知のホルモン治療剤と組み合わせることができる。
【０２０５】
特に、本発明の化合物は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（SPRM）またはホルモン避妊薬と組み合わせて、または併用して投与することができる。SPRMおよびホルモン避妊薬は、例えば、混合経口避妊薬（COC）もしくはプロゲスチン単剤ピル（POP）、またはホルモン含有装置、例えば、植込錠、パッチもしくは膣内リングとして、経口、皮下、経皮、子宮内または膣内経路を介して投与することができる。
【０２０６】
COCには、それだけに限らないが、エストロゲン（エストラジオール）とプロゲストーゲン（プロゲスチン）との組み合わせを含む、避妊薬または避妊法が含まれる。エストロゲン部分は、COCエチニルエストラジオールのほとんどに含まれる。いくつかのCOCは、エストラジオールまたは吉草酸エストラジオールを含有する。
【０２０７】
前記COCは、プロゲスチンノルエチノドレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ジエノゲストまたは酢酸ノメゲストロールを含有する。
【０２０８】
避妊薬には、例えば、それだけに限らないが、エチニルエストラジオールとドロスピレノンの両方を含有するYasmin、Yaz；レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを含有するMicrogynonまたはMiranova；エチニルエストラジオールおよびデソゲストレルを含有するMarvelon；エチニルエストラジオールおよびジエノゲストを含有するValette；エチニルエストラジオールおよび酢酸クロルマジノンを含有するBelaraおよびEnriqa；有効成分として吉草酸エストラジオールおよびジエノゲストを含有するQlaira；ならびにエストロジオールおよびノルメゲストロール（normegestrol）を含有するZoelyが含まれる。
【０２０９】
POPは、合成プロゲストーゲン（プロゲスチン）のみを含有し、エストロゲンを含有しない避妊ピルである。これらは口語的にミニピルとして知られている。
【０２１０】
POPには、それだけに限らないが、デソゲストレルを含有するCerazette；レボノルゲストレルを含有するMicrolutおよびノルエチンドロンを含有するMicronorが含まれる。
【０２１１】
他のプロゲステロン単剤形態は、子宮内避妊具（IUD）、例えば、レボノルゲストレルを含有するMirena、または注射剤、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンを含有するDepo−Provera、または植込錠、例えば、エトノゲストレルを含有するImplanonである。
【０２１２】
本発明の化合物との組み合わせに適した避妊効果を有する他のホルモン含有装置は、膣リング、例えば、エチニルエストラジオールおよびエトノゲストレルを含有するNuvaring、または経皮システム、例えば、避妊パッチ、例えば、エチニルエストラジオールおよびゲストデンを含有するOrtho−EvraまたはApleek（Lisvy）である。
【０２１３】
本発明の好ましい実施形態は、上記のCOCまたはPOPまたは他のプロゲスチン単剤形態ならびに膣リングまたは避妊パッチと組み合わせた一般式（I）の化合物の投与である。
【０２１４】
本発明の化合物を、P2X3受容体に関連するまたはP2X3受容体によって媒介される疾患の治療および／または予防のために既に承認されているまたはまだ開発中の治療薬または有効成分と組み合わせることができる。
【０２１５】
尿路疾患を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、以下の適応症において治療剤として施用することができる任意の物質と組み合わせて、または併用して投与することができる：
膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態。
【０２１６】
過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、行動療法、例えば、食事、生活習慣または膀胱訓練と独立にまたはこれに加えて、抗コリン薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテルジン；βー3アゴニスト、例えば、ミラベグロン；神経毒、例えば、オナボツリヌス毒素A；または抗うつ薬、例えば、イミプラミン、デュロキセチンと組み合わせて、または併用して投与することができる。
【０２１７】
間質性膀胱炎を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、行動療法、例えば、食事、生活習慣または膀胱訓練と独立にまたはこれに加えて、ペントサン、例えば、elmiron（登録商標）；NSAIDS（非ステロイド性抗炎症薬）、非選択的NSAIDS、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン；ならびにCox−2選択的NSAIDS、例えば、パレコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン；または抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジンと組み合わせて、または併用して投与することができる。
【０２１８】
婦人科疾患を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、以下の適応症において治療剤として施用することができる任意の物質と組み合わせて、または併用して投与することができる：
月経困難症（原発性および続発性月経困難症を含む）；性交疼痛症；子宮内膜症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）。
【０２１９】
月経困難症（原発性および続発性月経困難症を含む）；性交疼痛症；子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、疼痛薬、特に、NSAIDS、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン；ならびにCox−2選択的NSAIDS、例えば、パレコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブと組み合わせてまたは併用して；あるいは排卵阻害治療、特に上記のCOCまたは避妊パッチ、例えば、Ortho−EvraまたはApleek（Lisvy）と組み合わせて；あるいはプロゲストーゲン、例えば、ジエノゲスト（Visanne）と併用して；あるいはGnRH類似体、特に、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、例えばリュープロレリン、ナファレリン、ゴセレリン、セトロレリクス、アバレリクス、ガニレリクス、デガレリクスと併用して；あるいはアンドロゲン：ダナゾールと併用して投与することができる。
【０２２０】
疼痛または疼痛症候群と関連する疾患を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、以下の適応症において治療剤として施用することができる任意の物質と組み合わせて、または併用して投与することができる：
疼痛関連疾患または障害、例えば、痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害。
【０２２１】
本発明の化合物は、炎症性疾患、炎症性疼痛または全身疼痛状態を治療することを意図した他の薬理学的薬剤および化合物と組み合わせることができる。
【０２２２】
既に承認され市販されている周知の医薬品に加えて、本発明の化合物を、PTGES（プロスタグランジンEシンターゼ）の阻害剤、IRAK4の阻害剤（インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4）およびプロスタノイドEP4受容体（プロスタグランジンE2受容体4）のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【０２２３】
特に、本発明の化合物を、炎症性疾患、炎症性疼痛または全身性疼痛状態を治療することを意図したおよび／または子宮内膜増殖および子宮内膜症関連症状を妨害する薬理学的子宮内膜症薬、すなわちアルド・ケト還元酵素阻害剤1C3（AKR1C3）およびプロラクチン受容体の機能的遮断抗体と組み合わせて投与することができる。
【０２２４】
慢性咳嗽および慢性咳嗽に関連する症状を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、咳抑制剤、例えば、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、コデインまたはヒドロコドン；好酸球性気管支炎、COPDまたは喘息を治療するための吸入剤、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、テオフィリン、イパトロピウムブロミド、モンテルカストまたはサルブタモール；呑酸を治療するために使用されるプロトンポンプ阻害剤などの薬物、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン；および機能調整剤、例えば、メトクロプラミド；鼻または局所グルココルチコイド、例えば、フルチカゾンまたはモメタゾンまたはトリアムシノロン；または経口抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンと組み合わせて、または併用して投与することができる。
【０２２５】
本発明の化合物は、がんの治療、予防または管理を意図した他の薬理学的薬剤および化合物と組み合わせることができる。
【０２２６】
特に、本発明の化合物を、131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビ��リドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン（Iasocholine）、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（nivolumabpentetreotide）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オ
メプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド（orilotimod）、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ
・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラス微粒子、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと組み合わせて投与することができる。
【０２２７】
さらに、本発明の化合物は、がん関連疼痛および慢性疼痛を治療するための周知の有効成分と組み合わせることができる。このような組み合わせには、それだけに限らないが、NSAIDS（非選択的NSAIDS、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェンおよびインドメタシン；およびCox−2選択的NSAIDS、例えば、パレコキシブ、エトリコキシブおよびセレコキシブ）、ステップIIオピオイド（例えば、リン酸コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロ−コデイン、トラマドール）、ステップIIIオピオイド（例えば、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、オキシモルホン、オキシコドンおよびヒドロモルホン）；およびがん疼痛を治療するために使用される他の医薬品、例えば、ステロイド（デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンなど）；ビスホスホネート（例えば、エチドロネート、クロドロネート、アレンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネート）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミンおよびドキセピン）；クラスI抗不整脈薬（例えば、メキシレチンおよびリドカイン）；抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、プレガバリン、トピラマート、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ペントバルビタールおよびフェノバルビタール）が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０２２８】
実験節
化学名は、ACD／LabsのACD／Nameソフトウェアを使用して作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をACD／Name作成名の代わりに使用した。
【０２２９】
以下の表は、本文中で説明しない限り、この段落および実施例節で使用される略語を列挙する。他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
【０２３０】
【表１Ａ】
2021500380.tif 000021
【表１Ｂ】
2021500380.tif 000022
【０２３１】
他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
【０２３２】
本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。
【０２３３】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０２３４】
実験節−一般的部分
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
【０２３５】
本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌することができる。いくつかの場合、例えば、予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil（登録商標）またはKP−NH（登録商標）をBiotage自動精製装置システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配など）と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。
【０２３６】
いくつかの場合、上記の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩を提供することができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０２３７】
さらに、本発明による中間体および実施例は、特にNMR試験において、回転異性体として存在することができる。回転異性体の存在がNMRではっきりと見える場合は、実験節に記載する。純度の数値は一般的に、LC／MSクロマトグラムにおける対応するピーク積分に基づくが、1H NMRスペクトルを用いてさらに決定したかもしれない。
【０２３８】
溶媒含有または汚染バッチでは、正式な収率が「100％超」となり得、これらの場合、収率を溶媒または純度について補正していない。
【０２３９】
以下の段落で報告される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。一般に、明言される化学シフトは当のシグナルの中心を指す。ブロードな多重項の場合、間隔が与えられる。溶媒または水によって隠されたシグナルは、仮で割り当てたまたは列挙しなかった。有意にブロードなシグナル−例えば、分子部分の急速な回転によってまたはプロトン交換のために引き起こされる−も同様に仮で割り当てた（通常、ブロードな多重項もしくはブロードな一重項もしくはブロードな二重項と呼ぶ）または列挙しなかった。
【０２４０】
選択された合成中間体および実施例の1H NMRデータは、1H NMRピークリストの形態で言及する。各シグナルピークについて、最初にδ［ppm］＝値（ppm）、次いで、丸括弧中のシグナル強度を列挙する。異なるシグナルピークについてのδ［ppm］＝値／シグナル強度数のペアを、コンマによって互いに区切って列挙する。そのため、ある例についてのピークリストは、以下の形態：δ［ppm］＝1（強度1）、δ［ppm］＝2（強度2）、．．．、δ［ppm］＝i（強度i）、．．．、δ［ppm］＝n（強度n）をとる。
【０２４１】
シャープなシグナルの強度は、NMRスペクトルの印刷された実施例のシグナルの高さ（cm）と相関し、他のシグナルと比較したシグナル強度の正確な比を示す。ブロードなシグナルの場合、数個のピークまたはシグナルの中央とその強度をスペクトル中の最も強いシグナルと比較して示すことができる。1H NMRピークのリストは慣用的な1H NMRプリントアウトと同様であるので、通常は、慣用的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、慣用的な1H NMRプリントアウトのように、これらは溶媒シグナル、同様に本発明によって提供される標的化合物の立体異性体のシグナル、および／または不純物のピークを示し得る。標的化合物の立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは通常、標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）より平均して低い強度を有する。このような立体異性体および／または不純物は特定の調製方法に固有のものであり得る。よって、そのピークは「副産物フィンガープリント」を参照した調製方法の再現の識別で役立ち得る。既知の方法（MestreC、ACDシミュレーション、または経験的に評価した期待値を使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、必要に応じて、場合によりさらなる強度フィルターを用いて、標的化合物のピークを単離することができる。この単離は慣用的な1H NMR解釈で当のピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの提示の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」を1％〜4％の間で設定することができる。分析する化合物の化学構造の種類に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満の値に設定することが賢明となり得る。
【０２４２】
分析LC−MS法：
方法A：機器Agilent G1312AとWaters PDA検出器およびZQ質量分析計またはShimadzu LC−MS−LC 20−AB−LC−MS 2010 MS検出器；カラム：Supelco Ascentis Express 2．1x30mm、2．7μm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1体積％ギ酸；勾配：0〜1．5分5〜100％B、1．5〜1．6分100％B；流量1．0ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：210〜420nm。
【０２４３】
方法B：機器Agilent G1312AとWaters PDA検出器およびQtof−micro質量分析計、またはAgilent G1312AとWaters PDA検出器およびZQ質量分析計またはShimadzu LC−MS−LC 20−AB−LC−MS 2010 MS検出器；カラム：Waters Atlantis dC18 2．1x50mm、3μm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1体積％ギ酸；勾配：0〜2．5分5〜100％B、2．5〜2．7分100％B；流量1．0ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：210〜420nm。
【０２４４】
方法C：機器Agilent G1312AとWaters PDA検出器およびZQ質量分析計；カラム：Phenomenex Gemini−NX C18 2．0x50mm、3μm；溶離液A：2mM炭酸水素アンモニウム（pH10に緩衝）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．8分1〜100％B、1．8〜2．1分100％B；流量1．0ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：210〜420nm。
【０２４５】
方法D：機器Agilent G1312AとWaters PDA検出器およびQtof−micro質量分析計またはShimadzu LC−MS−LC 20−AB−LC−MS 2010 MS検出器；カラム：Waters Atlantis dC18 2．1x100mm、3μm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1体積％ギ酸；勾配：0〜5．0分5〜100％B、5．0〜5．4分100％B；流量0．6ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：210〜420nm。
【０２４６】
方法E：機器Agilent G1312AとWaters PDA検出器およびZQ質量分析計；カラム：Phenomenex Gemini−NX C18 2．0x100mm、3μm；溶離液A：2mM炭酸水素アンモニウム（pH10に緩衝）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜5．5分5〜100％B、5．5〜5．9分100％B；流量0．5ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：210〜420nm。
【０２４７】
方法F：機器Waters Acquity UPLC−MS SingleQuad；カラム：Phenomenex Kinetix−XB C18 2．1x100mm、1．7μm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1体積％ギ酸；勾配：0〜5．3分5〜100％B、5．3〜5．8分100％B；流量0．6ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：210〜420nm。
【０２４８】
方法G：機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２４９】
方法H：機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２５０】
方法I：機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２５１】
方法J：機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２５２】
方法K：機器：SHIMADZU LC−MS−UFLC 20−AD−LC−MS 2020 MS検出器；カラム：Ascentis Express C18 2．7μm、50x3．0mm；溶離液A：水＋0．05体積％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．05体積％トリフルオロ酢酸；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２５３】
方法L：機器：SHIMADZU LC−MS−UFLC 20−AD−LC−MS 2020 MS検出器；カラム：Ascentis Express C18 2．7μm、50x3．0mm；溶離液A：水＋0．05体積％炭酸水素アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２５４】
方法M：機器：SHIMADZU LC−MS−UFLC 20−AD−LC−MS 2020 MS検出器；カラム：CORTECS C18 2．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．05体積％トリフルオロ酢酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．05体積％トリフルオロ酢酸；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２５５】
方法N：機器：SHIMADZU LC−MS−UFLC 20−AD−LC−MS 2020 MS検出器；カラム：Kinetex EVO C18 2．6μm、50x3．0mm；溶離液A：水＋0．05体積％炭酸水素アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２５６】
方法O：機器：SHIMADZU LC−MS−UFLC 20−AD−LC−MS 2020 MS検出器；カラム：Kinetex XB−C18 2．6μm、50x3．0mm；溶離液A：水＋0．05体積％トリフルオロ酢酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．05体積％トリフルオロ酢酸；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：45℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２５７】
方法P：機器：Waters AcquityとPDA検出器およびZQ質量分析計；カラム：Acquity BEH C18 1．7μm 2．1x50mm；溶媒A：水＋0．1％ギ酸；溶媒B：アセトニトリル；勾配：99％A〜1％A（1．6分）〜1％A（0．4分）；流量：0．8ml／分；温度：60℃；注入量：1．0μl（0．1mg〜1mg／ml試料濃度）；検出：PDAスキャン領域210〜400nm＋固定波長254nm；MS ESI（＋）、スキャン領域170〜800m／z。
【０２５８】
方法Q：機器：SHIMADZU LCMS−UFLC 20−AD−LCMS 2020 MS検出器；カラム：Cortecs−C18 2．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．09体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1体積％ギ酸；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２５９】
方法R：機器：SHIMADZU LCMS−UFLC 20−AD−LCMS 2020 MS検出器；カラム：Shim−pack XR−ODS、2．2μm、3．0x50mm；溶離液A：水＋0．05体積％トリフルオロ酢酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．05体積％トリフルオロ酢酸；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２６０】
方法S：機器：SHIMADZU LCMS−UFLC 20−AD−LCMS 2020 MS検出器；カラム：Atlantis T3 2．7μm、100x4．6mm；溶離液A：水＋0．05体積％トリフルオロ酢酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．05体積％トリフルオロ酢酸；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：35℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２６１】
方法T：機器：SHIMADZU LCMS−UFLC 20−AD−LCMS 2020 MS検出器；カラム：Kinetex EVO C18 2．6μm、50x3．0mm；溶離液A：水＋0．03体積％水酸化アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル；勾配：各化合物に割り当てられる；流量1．5ml／分；温度：40℃；PDAスキャン：190〜400nm。
【０２６２】
精製方法：
充填済シリカおよび充填済修飾シリカカートリッジを使用するBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィーシステム（http：／／www．biotage．com／product−area／flash−purification）。
【０２６３】
分取HPLC、方法A：機器：ポンプ：Gilson 331＆332；自動インジェクター：Gilsom GX281；UV検出器：Gilson 159；コレクター：Gilson GX281またはポンプ：Gilson 333＆334；自動インジェクター：Gilsom GX281；UV検出器：Gilson 155；コレクター：Gilson GX281；カラム：Waters Xbridge C18 30x100mm、10μm；溶離液A：水＋0．2体積％水酸化アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル＋0．2体積％水酸化アンモニウム；勾配：0〜2．5分5％B、2．5〜16．05分5〜95％B、16．05〜18．2分95％B；流量40ml／分；注入量1500μl；温度：25℃；UVスキャン：215nm。
【０２６４】
分取HPLC、方法B：機器ポンプ：Gilson 331＆332；自動インジェクター：Gilsom GX281；UV検出器：Gilson 159；コレクター：Gilson GX281；カラム：Waters Sunfire C18 30x100mm、10μm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1体積％ギ酸；勾配：0〜2．0分5％B、2．0〜2．5分5〜10％B、2．5〜14．5分10〜100％B、14．5〜15．5分100％B；流量40ml／分；注入量1500μl；温度：25℃；UVスキャン：215nm。
【０２６５】
分取HPLC、方法C：機器：Waters自動精製MS SingleQuad；カラム：Waters XBrigde C18 5μm 100x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜5．5分5〜100％B；流量70ml／分；温度：25℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２６６】
分取HPLC、方法D：機器：Waters自動精製MS SingleQuad；カラム：Waters XBrigde C18 5μm 100x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜5．5分5〜100％B；流量70ml／分；温度：25℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０２６７】
分取HPLC、方法E：機器：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、ヘッドHDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125x30mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；
勾配A：0〜15分1〜25％B；流量：60mL／分；
勾配B：0〜15分10〜50％B；流量：60mL／分；
勾配C：0〜15分15〜55％B；流量：60mL／分；
勾配D：0〜15分30〜70％B；流量：60mL／分；
勾配E：0〜15分40〜80％B；流量：60mL／分；
勾配F：0〜15分65〜100％B；流量：60mL／分；
温度：25℃；溶液：最大250mg／2mlジメチルスルホキシド；注入：1x 2ml；検出：UV254nm；ソフトウェア：SCPA PrepCon5。
【０２６８】
分取HPLC、方法F：機器：ポンプ：Labomatic HD−5000またはHD−3000、ヘッドHDK 280、低圧勾配モジュールND−B1000；手動注入弁：Rheodyne 3725i038；検出器：Knauer Azura UVD 2．15；コレクター：Labomatic Labocol Vario−4000；カラム：Chromatorex RP C−18 10μm、125x30mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル；
勾配A：0〜15分1〜25％B；流量：60mL／分；
勾配B：0〜15分10〜50％B；流量：60mL／分；
勾配C：0〜15分15〜55％B；流量：60mL／分；
勾配D：0〜15分30〜70％B；流量：60mL／分；
勾配E：0〜15分40〜80％B；流量：60mL／分；
勾配F：0〜15分65〜100％B；流量：60mL／分；
温度：25℃；溶液：最大250mg／2mlジメチルスルホキシド；注入：1x 2ml；検出：UV254nm；ソフトウェア：SCPA PrepCon5。
【０２６９】
分取HPLC、方法G：機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IB 5μ  250x30mm；溶離液A：二酸化炭素、溶離液B：メタノール；勾配：イソクラティック25％B；流量100ml／分；温度：40℃；UV：220nm；背圧：150bar。
【０２７０】
実験節−中間体
反応時間を実験節のプロトコルで明示的に指定する、または反応を完了するまで実行した。化学反応を監視し、その完了を、当業者に周知の方法、例えば、例えば、シリカゲルで被覆されたプレート上での薄層クロマトグラフィー、またはLC−MS法を用いて判断した。
【０２７１】
中間体01−01
tert−ブチル（2R）−2−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−カルボキシレート
【化１９】
2021500380.tif 000023
ジクロロメタン（90 ml）中tert−ブチル（2R）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−カルボキシレート（7．5g、34．5mmol）（CAS番号：135065−71−3）、トリエチルアミン（7．2ml、51．8mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（330mg、3．5mmol）の混合物に、4−トルエンスルホニルクロリド（9．9g、51．8mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温に到達させ、この温度で21時間撹拌した。この後、反応混合物をN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（2．3ml、20．7mmol）で処理し、次いで、1M塩化水素水溶液、水および食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物14．5g（収率90％）が淡褐色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：7．82−7．77（m，2H），7．52−7．47（m，2H），4．08（dd，1H），4．01（dd，1H），3．79−3．62（m，3H），3．56−3．49（m，1H），3．35−3．31（m，1H），2．92−2．69（m，1H），2．67−2．53（m，1H），2．43（s，3H），1．39（s，9H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．23分、MS（ESIpos）：m／z＝272［M−Boc＋H］＋．
【０２７２】
中間体01−02
tert−ブチル（2R）−2−（アジドメチル）モルホリン−4−カルボキシレート
【化２０】
2021500380.tif 000024
tert−ブチル（2R）−2−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−カルボキシレート（14．5g、31．2mmol）（中間体01−01）のN，N−ジメチルホルムアミド（78ml）中溶液に、アジ化ナトリウム（10．1g、156．0mmol）を添加した。混合物を45℃で21時間撹拌した。この後、反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテルと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物8．5g（収率94％、純度84％）が黄色油として得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：4．00−3．78（m，3H），3．65−3．53（m，2H），3．38−3．29（m，2H），3．05−2．88（m，1H），2．82−2．64（m，1H），1．49（s，9H）．
【０２７３】
中間体01−03
tert−ブチル（2S）−2−（アミノメチル）モルホリン−4−カルボキシレート
【化２１】
2021500380.tif 000025
tert−ブチル（2R）−2−（アジドメチル）モルホリン−4−カルボキシレート（純度84％、8．4g、29．3mmol）（中間体01−02）の酢酸エチル（75ml）中脱気溶液に、Pd／C（10％、1．9g、1．8mmol）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で合計22時間撹拌した。この後、水素雰囲気を取り除き、触媒を濾過（Celite（登録商標））によって除去し、酢酸エチル（20ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−DMAW90、1：0〜0：1で溶出）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄することによって、水および酢酸を除去した。水相をジクロロメタン：イソプロパノール（8：2）で2回逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物3．2g（45％）が黄色油として得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：4．00−3．74（m，3H），3．60−3．52（m，1H），3．44−3．36（m，1H），2．95（s，1H），2．85−2．74（m，2H），2．67（s，1H），1．49（s，9H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝0．60分、MS（ESIpos）：m／z＝217［M＋H］＋．
【０２７４】
中間体01−04
tert−ブチル（2S）−2−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−カルボキシレート
【化２２】
2021500380.tif 000026
ジクロロメタン（120ml）中tert−ブチル（2S）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−カルボキシレート（10．0g、46．0mmol）（CAS番号：135065−76−8）、トリエチルアミン（9．6ml、69mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（440mg、4．6mmol）の混合物に、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（13．2g、69．0mmol）を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。この後、反応混合物をN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（3．0ml、27．6mmol）で処理した。反応混合物を1M塩化水素水溶液、引き続いて水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物18．3g（収率99％）が黄色油として得られた。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．45（s，9H），2．45（s，3H），2．56−2．75（m，1H），2．77−2．97（m，1H），3．46（td，1H），3．52−3．67（m，1H），3．72−3．92（m，3H），3．93−4．10（m，2H），7．35（d，2H），7．80（d，2H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．23分、MS（ESIpos）：m／z＝272［M−Boc＋H］＋．
【０２７５】
中間体01−05
tert−ブチル（2S）−2−（アジドメチル）モルホリン−4−カルボキシレート
【化２３】
2021500380.tif 000027
tert−ブチル（2S）−2−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−カルボキシレート（17．4g、37．5mmol）（中間体01−04）のN，N−ジメチルホルムアミド（100ml）中溶液に、アジ化ナトリウム（12．2g、187．4mmol）を添加した。混合物を45℃で21時間撹拌した。温度を60℃に上げ、反応物をさらに18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液を添加した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物（10．2g、90％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：4．01−3．73（m，3H），3．65−3．44（m，2H），3．34−3．26（m，2H），3．06−2．85（m，1H），2．79−2．62（m，1H），1．47（s，9H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．11分。
【０２７６】
中間体01−06
tert−ブチル（2R）−2−（アミノメチル）モルホリン−4−カルボキシレート
【化２４】
2021500380.tif 000028
tert−ブチル（2S）−2−（アジドメチル）モルホリン−4−カルボキシレート（11．8g、48．7mmol）（中間体01−05）のエタノール（75ml）中脱気溶液に、Pd／C（10％、1．18g、1．1mmol）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で合計22時間撹拌した。TLC（ヘプタン中50％EtOAc、ニンヒドリンで可視化）が不完全な変換を示したので、混合物をガラス繊維濾紙を通して濾過し、Pd／C（10％、1．18g、1．1mmol）で再処理し、水素下でさらに3時間撹拌した。反応混合物をガラス繊維濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール中2Mアンモニア、1：0〜22：3で溶出）によって精製すると、標記化合物9．0g（収率90％）が褐色ガムとして得られた。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．45（s，9H），2．54−2．70（m，1H），2．69−2．79（m，2H），2．82−3．01（m，1H），3．34（tdd，1H），3．44−3．58（m，1H），3．74−3．94（m，3H）．
【０２７７】
中間体01−07
メチル5−ニトロ−1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
【化２５】
2021500380.tif 000029
メチル5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（8．0g、46．8mmol）（CAS番号：181585−93−3）のテトラヒドロフラン（200ml）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60％、2．85g、70．1mmol）を0℃で添加し、得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。2−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（11．7g、70．1mmol）を上記スラリーに0℃で添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、水を0℃でゆっくり添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−酢酸エチル、2：1で溶出）によって精製すると、生成物5．60g（収率40％）が無色油として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜1．2分5〜100％B、1．2〜1．5分100％B）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝272［M＋H−NO］＋．
【０２７８】
中間体01−08
5−ニトロ−1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【化２６】
2021500380.tif 000030
メチル5−ニトロ−1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート（8．0 g、26．5mmol）（中間体01−07）のテトラヒドロフラン（70ml）中溶液に、水酸化リチウム溶液（2M、66ml）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、残渣を水で再溶解した。得られた溶液のpH値を希塩酸（4M）で2〜3に調整し、沈殿した固体を濾過によって回収した。濾過ケークを風乾すると、標記化合物6．0g（収率71％、純度90％）が黄色固体として得られた。
LC−MS（分析方法M、0〜1．2分5〜100％B、1．2〜1．7分100％B）：Rt＝1．12分；MS（ESIneg）：m／z＝286［M−H］＋．
【０２７９】
中間体01−09
（5−ニトロ−1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール
【化２７】
2021500380.tif 000031
5−ニトロ−1−（（2−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（2g、7．0mmol）（中間体01−08）をテトラヒドロフラン中ボラン（1M、100ml）に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完了したら、メタノール（200mL）を0℃で添加し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）によって精製すると、標記化合物1．0g（収率52％）が無色油として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜1．2分5〜95％B、1．2〜1．7分95％B）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝296［M＋Na］＋．
【０２８０】
中間体01−10
3−（メトキシメチル）−5−ニトロ−1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピラゾール
【化２８】
2021500380.tif 000032
（5−ニトロ−1−（（2−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（1．0g、3．7mmol）（中間体01−9）のN，N−ジメチルホルムアミド（15ml）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60％）（219mg、5．5mmol）を0℃で添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン（1．0g、7．3mmol）を0℃で添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、水を0℃でゆっくり添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−酢酸エチル、1：5で溶出）によって精製すると、標記化合物900mg（収率85％）が黄色油として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜1．2分5〜95％B、1．2〜1．7分95％B）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝310［M＋Na］＋．
【０２８１】
中間体01−11
3−（メトキシメチル）−5−ニトロ−1H−ピラゾール
【化２９】
2021500380.tif 000033
3−（メトキシメチル）−5−ニトロ−1−（（（2−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−1H−ピラゾール（900mg、3．1mmol）（中間体01−10）のジクロロメタン（16ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（4ml）を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了したら、水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−酢酸エチル、1：5で溶出）によって精製すると、標記化合物400mg（収率82％）が黄色油として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜1．2分5〜95％B、1．2〜1．7分95％B）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝158［M＋H］＋．
【０２８２】
中間体01−12
3−（メトキシメチル）−1H−ピラゾール−5−アミン
【化３０】
2021500380.tif 000034
3−（メトキシメチル）−5−ニトロ−1H−ピラゾール（400mg、2．5mmol）（中間体01−13）のメタノール（5ml）中溶液に、パラジウム／炭素（10％、100mg）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気（約2atm）下、室温で3時間撹拌した。反応が完了したら、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物300mg（収率93％）が黄色油として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜1．2分5〜100％B、1．2〜1．7分100％B）：Rt＝0．49分；MS（ESIpos）：m／z＝128［M＋H］＋．
【０２８３】
中間体01−13
（5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール
【化３１】
2021500380.tif 000035
5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（1．0g、6．36mmol）（CAS番号：198348−89−9）をテトラヒドロフラン中ボラン（1M、25ml）に0℃で添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応が完了したら、メタノールを0℃でゆっくり添加し、得られた溶液を還流で2時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、10：1で溶出）によって精製すると、標記化合物625mg（収率69％）が白色固体として得られた。
LC−MS（分析方法L、0〜1．25分10〜95％B、1．25〜1．75分95％B）：Rt＝0．49分；MS（ESIneg）：m／z＝142［M−H］−．
【０２８４】
中間体01−14
（5−アミノ−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール
【化３２】
2021500380.tif 000036
（5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール（625mg、4．4mmol）（中間体01−13）のメタノール（5ml）中溶液に、パラジウム／炭素（10％、50mg）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気（約2atm）下、室温で3時間撹拌した。反応が完了したら、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物505mg（定量的収率）が黄色油として得られた。
LC−MS（分析方法L、0〜1．25分10〜95％B、1．25〜1．75分95％B）：Rt＝0．25分；MS（ESIpos）：m／z＝114［M＋H］＋．
【０２８５】
中間体01−15
tert−ブチル（3R）−3−［（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）メチル］モルホリン−4−カルボキシレート
【化３３】
2021500380.tif 000037
tert−ブチル（3R）−3−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−カルボキシレート（5．0g、23．0mmol）（CAS番号：215917−99−0）、トリフェニルホスフィン（12．1g、46．0mmol）、フタルイミド（6．8g、46．0mmol）のテトラヒドロフラン（164ml）中溶液に、0℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（7．25ml、46．0mmol）を滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温に到達させ、合計16時間撹拌した。この後、反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させた。この物質を、約3cm深さのシリカゲルを含む大きな焼結体に装填した。物質を酢酸エチル／ヘプタン（1：4、約15CV）で溶出し、濾液を真空中で濃縮した。残留物質をヘプタン／ジクロロメタン（95：5）に懸濁し、加温し、不溶性物質を吸引濾過によって除去した。濾過ケークをヘプタン／ジクロロメタン（95：5）に再懸濁し、加温し、再濾過した。合わせた濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物7．8g（収率91％、純度90％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．10（s，9H），3．41−3．53（m，2H），3．59−3．71（m，2H），3．83−4．01（m，3H），4．30−4．40（m，1H），4．39−4．51（m，1H），7．61−7．78（m，2H），7．80−7．94（m，2H）．
LC−MS（分析方法A）：Rt＝1．10分、MS（ESIpos）：m／z＝246［M＋H−Boc］＋．
【０２８６】
中間体01−16
tert−ブチル（3R）−3−（アミノメチル）モルホリン−4−カルボキシレート
【化３４】
2021500380.tif 000038
tert−ブチル（3R）−3−［（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）メチル］モルホリン−4−カルボキシレート（純度90％、7．8g、21．0mmol）（中間体01−15）のエタノール（150ml）中懸濁液に、ヒドラジン（4．1ml）を添加し、得られた混合物を90℃に2時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却させ、固体を真空濾過によって除去した。固体をさらなるアリコートのエタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、無色固体を得た。この物質をジクロロメタンで研和し、固体を真空濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物5．2g（収率97％、純度85％）が金色油として得られた。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．49（s，9H），2．87−3．04（m，2H），3．04−3．19（m，1H），3．46（td，1H），3．56（dd，1H），3．70−3．98（m，4H）．
【０２８７】
中間体01−17
3−シクロヘキシル−3−オキソプロパンニトリル
【化３５】
2021500380.tif 000039
水素化ナトリウム（鉱油中60％分散体；422mg、10．5mmol）のテトラヒドロフラン（5．0ml）中懸濁液を、還流下で10分間加熱した。懸濁液を周囲温度まで冷却させた後、シクロヘキサンカルボン酸メチル（500μl、3．5mmol）（CAS番号：4630−82−4）およびアセトニトリル（560μl、11mmol）のTHF（5．0ml）中調製溶液を5分間にわたって滴加した。反応混合物を還流下で5時間加熱し、室温に冷却した。撹拌溶液に2−プロパノールを添加し、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。水層をヘキサンで洗浄し、濃塩化水素溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、撥水フィルター上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標記化合物421mg（収率79％）が得られた。
LC−MS（分析方法G）Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝152［M＋H］＋
【０２８８】
中間体01−18
3−オキソ−3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）プロパンニトリル
【化３６】
2021500380.tif 000040
水素化ナトリウム（832mg、60％、20．8mmol）の無水テトラヒドロフラン（15ml、180mmol）中懸濁液を、還流下で10分間加熱した。懸濁液を室温まで冷却させた後、メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート（930μl、6．9mmol）（CAS番号：110238−91−0）およびアセトニトリル（1．1ml、21mmol）の無水テトラヒドロフラン（15ml、180mmol）中調製溶液を5分間にわたって滴加した。反応混合物を還流下で16時間加熱し、室温に冷却した。撹拌溶液に2−プロパノールを添加し、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で溶解した。水層をヘキサンで洗浄し、濃HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、撥水フィルター上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物1．11gが得られた。
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．65−1．92（m，4H），2．58（tt）＋2．81（tt，1H），3．41−3．49（m，2H），3．52（s，1H），3．93−4．06（m，2H）
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．52分；MS（ESIpos）：m／z＝154［M＋H］＋．
【０２８９】
中間体01−19
3−オキソ−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）ブタンニトリル
【化３７】
2021500380.tif 000041
水素化ナトリウム（鉱油中60％w／w；348mg、8．7mmol）のテトラヒドロフラン（2．5mL）中懸濁液を、還流下で10分間加熱した。懸濁液を室温まで冷却させた後、エチルテトラヒドロピラン−4−イルアセテート（500mg、2．9mmol）（CAS番号：103260−44−2）およびアセトニトリル（0．46mL、8．7mmol）のテトラヒドロフラン（2．5mL）中調製溶液を5分間にわたって滴加した。反応混合物を5時間加熱還流した後、室温まで冷却させた。撹拌溶液に、2−プロパノール（1mL）を添加し、室温で30分間撹拌した。混合物を水（15mL）で希釈した。溶液をヘプタンで洗浄し、濃HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル（2x20ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル、4：1〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物（448mg、81％）が無色油として得られた。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．35（td，2H），1．58−1．68（m，2H），2．05−2．24（m，1H），2．57（d，2H），3．34−3．50（m，4H），3．94（dd，2H）．
【０２９０】
中間体01−20
3−（5−メチルピリジン−2−イル）−3−オキソプロパンニトリル
【化３８】
2021500380.tif 000042
トルエン（100ml）に水素化ナトリウム（鉱油中60％分散体）（1．98g、純度60％、49．6mmol）を慎重に添加した。懸濁液を氷浴で4℃に冷却した。冷懸濁液に、メチル5−メチルピリジン−2−カルボキシレート（5．00g、33．1mmol）および無水アセトニトリル（2．6ml、50mmol）のトルエン50ml中調製溶液を15分間にわたって滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、65℃で4時間加熱した。その時点で混合物はあまりに濃厚になり過ぎたので、撹拌することが不可能であった。追加の無水トルエン（20mL）を濃厚な懸濁液に添加し、65℃での撹拌をさらに12時間続けた。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、これを2−プロパノール（15mL）でクエンチした。懸濁液を室温で20分間激しく撹拌し、次いで、2M塩酸水溶液でpH3に酸性化した。相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、撥水フィルターで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を高真空に2時間置くと、標記化合物4．78g（収率90％）が得られた。
LC−MS（方法G）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝161［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．41（s，3H），4．70（s，2H），7．81−7．99（m，2H），8．58（br s，1H）．
【０２９１】
中間体01−21
3−オキソ−3−（ピリジン−4−イル）プロパンニトリル
【化３９】
2021500380.tif 000043
イソニコチン酸メチル（25．0g、182mmol）およびアセトニトリル（11．2g、273mmol）のトルエン（200mL）中溶液を、0℃でトルエン（100mL）中水素化ナトリウム（10．9g、273mmol、鉱油中60％）の混合物にゆっくり添加した。次いで、得られた混合物を65℃に加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、水を添加した。濃HClを添加してpH値を8に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、生成物15．0g（54％）が橙色油として得られた。
LC−MS（分析方法N、0〜2．00分5〜95％B）：Rt＝0．46分；MS（ESIpos）：m／z＝147［M＋H］＋．
【０２９２】
中間体01−22
3−オキソ−4−（ピリジン−2−イル）ブタンニトリル
【化４０】
2021500380.tif 000044
エチル2−（ピリジン−2−イル）アセテート（20．0g、121mmol）およびアセトニトリル（6．0g、145mmol）のトルエン（150mL）中溶液を、0℃でトルエン（100mL）中水素化ナトリウム（7．3g、182mmol、鉱油中60％）の混合物にゆっくり添加した。得られた混合物を65℃に加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、水を添加した。濃HClを添加してpH値を5に調整し、溶媒を真空中で除去すると、生成物11．0g（粗）が褐色油として得られた。
LC−MS（分析方法N、0〜2．00分5〜95％B）：Rt＝0．59分；MS（ESIpos）：m／z＝161［M＋H］＋．
【０２９３】
中間体01−24
3−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−5−アミン
【化４１】
2021500380.tif 000045
3−シクロヘキシル−3−オキソプロパンニトリル（100mg、661μmol）（中間体01−17）の無水エタノール（1．0ml、17mmol）および酢酸（50μl、870μmol）中溶液に、ヒドラジン水和物（1：1）（250μl、純度65％、3．3mmol）を添加した。混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却させた。この後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、撥水フィルターで乾燥させ、濃縮すると、標記化合物104mg（収率95％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．20−1．48（m，6H），1．63−1．90（m，4H），1．90−2．02（m，3H），2．48−2．59（m，1H），5．43（s，1H）．
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝166［M＋H］＋．
【０２９４】
中間体01−25
3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1H−ピラゾール−5−アミン
【化４２】
2021500380.tif 000046
3−オキソ−3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）プロパンニトリル（250mg、1．63mmol）（中間体01−18）の無水エタノール（2．5ml、43mmol）および氷酢酸（130μl、2．2mmol）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（1：1）（610μl、65％、8．2mmol）を添加した。反応混合物を還流で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、NaHCO3溶液を添加した。水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、撥水フィルター上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物177mg（収率63％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．69−1．87（m，4H），2．80（tt，1H），3．49（td，2H），3．99−4．06（m，2H），5．46（s，1H）．
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝168［M＋H］＋．
【０２９５】
中間体01−26
3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−アミン
【化４３】
2021500380.tif 000047
3−オキソ−4−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）ブタンニトリル（448mg、2．36mmol）（中間体01−19）のエタノール（4mL）中溶液に、ヒドラジン水和物（0．57mL、11．7mmol）を添加し、反応物を還流で2時間加熱した。この後、溶媒を除去し、減圧下でメタノールと共沸させると、標記化合物（405．9mg 85％）が黄色ガムとして得られ、これをさらに精製することなく直接利用した。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．26−1．42（m，2H），1．53−1．67（m，2H），1．66−1．85（m，1H），2．47（d，2H），3．34（td，2H），3．66−4．27（m，5H），5．45（s，1H）．
【０２９６】
中間体01−27
3−（5−メチルピリジン−2−イル）−1H−ピラゾール−5−アミン
【化４４】
2021500380.tif 000048
3−（5−メチルピリジン−2−イル）−3−オキソプロパンニトリル（4．87g、30．4mmol）（中間体01−20）のエタノール（50ml）中溶液に、酢酸（5．0ml）、引き続いてヒドラジン水和物（7．4ml、150mmol）を添加した。反応混合物を2時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLでクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、撥水フィルターで乾燥させ、濃縮した。濃縮しながら、濃厚固体が形成された。固体をヘキサン100mL中でスラリー化し、真空濾過によって回収すると、標記化合物4．71g（収率89％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝175［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．29（s，3H），4．78（br s，2H），5．88（s，1H），7．58−7．62（m，1H），7．62−7．68（m，1H），8．34−8．39（m，1H）
【０２９７】
中間体01−28
3−（ピリジン−4−イル）−1H−ピラゾール−5−アミン
【化４５】
2021500380.tif 000049
3−オキソ−3−（ピリジン−4−イル）プロパンニトリル（14．8g、98．7mmol）（中間体01−21）のエタノール（250mL）中溶液に、ヒドラジン水和物（14．8g、296mmol）を添加した。得られた混合物を90℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝15：1）で精製すると、生成物11．0g（65％）が淡黄色固体として得られた。
LC−MS（分析方法N、0〜2．00分5〜95％B）：Rt＝0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝161［M＋H］＋．
【０２９８】
中間体01−29
3−［（ピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−5−アミン
【化４６】
2021500380.tif 000050
3−オキソ−4−（ピリジン−2−イル）ブタンニトリル（11．0g、34．3mmol）（中間体01−22）のエタノール（120mL）中溶液に、ヒドラジン水和物（5．2g、103mmol）を添加した。得られた混合物を90℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝15：1）で精製すると、生成物4．5g（61％）が淡黄色固体として得られた。
LC−MS（分析方法N、0〜2．00分5〜95％B）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝175［M＋H］＋．
【０２９９】
中間体01−31
tert−ブチル5−アミノ−3−（ピリジン−4−イル）−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
【化４７】
2021500380.tif 000051
3−（ピリジン−4−イル）−1H−ピラゾール−5−アミン（10．0g、58．0mmol）（中間体01−28）のジクロロメタン（200mL）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（22．6g、174mmol）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（19．0g、87．1mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（710mg、5．8mmol）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、生成物5．8g（37％）が白色固体として得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．61（s，9H），5．90（s，1H），6．54（s，2H），7．72（d，2H），8．62（d，2H）．
LC−MS（分析方法N、0〜3．00分5〜95％B）：Rt＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝261［M＋H］＋．
【０３００】
中間体01−32
tert−ブチル5−アミノ−3−［（ピリジン−2−イル）メチル］−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
【化４８】
2021500380.tif 000052
3−（ピリジン−2−イルメチル）−1H−ピラゾール−5−アミン（5．7g、23．9mmol）（中間体01−29）のジクロロメタン（200mL）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（9．3g）、71．6mmol）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（7．8g、35．8mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（292mg、2．4mmol）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝15：1）で精製すると、生成物2．7g（34％）が淡黄色油として得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．55（s，9H），3．85（s，2H），5．11（s，1H），6．23（s，2H），7．22（t，1H），7．28（d，1H），7．69（t，1H），8．47（d，1H）．
LC−MS（分析方法N、0〜3．00分、5〜95％B）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝275［M＋H］＋．
【０３０１】
中間体01−34
エチルN−［（4−フルオロフェニル）メチル］−β−アラニネート
【化４９】
2021500380.tif 000053
エチルβ−アラニネート塩化水素（1／1）（200mg、1．30mmol）および4−フルオロベンズアルデヒド（170μl、1．6mmol）のジクロロメタン（8．0ml、120mmol）およびメタノール（2．0ml、49mmol）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（164mg、2．60mmol）および氷酢酸（89μl、1．6mmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およそ20mLを添加し、室温で10分間激しく撹拌した。相を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を撥水フィルターで乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、isolute（登録商標）に吸着させ、Biotage Isolera Four（Biotage SNAP Cartridge KP−Sil 25 g；ヘキサン中0〜60％酢酸エチル）で精製すると、標記化合物138mg（収率47％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝226［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．25（t，3H），1．73（br s，1H），2．52（t，2H），2．88（t，2H），3．77（s，2H），4．14（q，2H），7．00（t，2H），7．23−7．32（m，2H）．
【０３０２】
中間体01−35
2，5−ジメチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン
【化５０】
2021500380.tif 000054
オクタン（25ml）中2，5−ルチジン（2．5g、23．3mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン（5．9g、23．3mmol）および4，4’−ジ−tert−ブチル−2，2’−ビピリジン（25mg、0．093mmol）の混合物をN2流で10分間脱気した。ビス（1，5−シクロオクタジエン）ジイリジウム（I）ジクロリド（31．3mg、0．047mmol）を添加し、反応混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（300ml）で希釈し、マグネチックスターラーを備えたビーカーに移した。氷冷水（200ml）を撹拌しながら慎重に添加し、混合物を15分間激しく撹拌した後、celite（登録商標）を通して濾過した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物4．65g（収率51％、純度60％）が褐色粘性油として得られた。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．35（s，12H），2．43（s，3H），2．50（s，3H），7．42（s，1H），8．31（s，1H）．
【０３０３】
中間体01−36
tert−ブチル［1−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート
【化５１】
2021500380.tif 000055
tert−ブチル1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバメート（5．0g、26．4mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（100mL）中溶液に、水酸化カリウム（2．8g、50．2mmol）および（ブロモメチル）ベンゼン（8．6g、50．2mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、水を添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、生成物5．0g（67％）が黄色油として得られた。
LC−MS（分析方法Q、0〜2．00分5〜100％B）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝280［M＋H］＋．
【０３０４】
中間体01−37
tert−ブチル［（±）−1−（ベンジルオキシ）プロパン−2−イル］カルバメート
【化５２】
2021500380.tif 000056
tert−ブチル1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート（4．0g、22．8mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（100mL）中溶液に、水酸化カリウム（2．3g、41．1mmol）および（ブロモメチル）ベンゼン（7．0g、41．1mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、水を添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、生成物5．0g（58％）が黄色油として得られた。
LC−MS（分析方法R、0〜2．00分5〜100％B）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝266［M＋H］＋．
【０３０５】
中間体01−38
1−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化５３】
2021500380.tif 000057
tert−ブチル1−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロパン−2−イルカルバメート（5．0g、17．9mmol）（中間体01−36）のジクロロメタン（100mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（20mL）を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー［移動相A：水（0．05％TFA）、移動相B：アセトニトリル；勾配：30分で5％B〜50％B］によって精製すると、生成物3．0g（93％）が固体として得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO）δ［ppm］：1．24（s，6H），3．40（s，2H），4．58（s，2H），7．30−7．35（m，1H），7．36−7．40（m，4H），7．93（br，2H）．
LC−MS（分析方法Q、0〜1．80分5〜100％B）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝180［M＋H］＋．
【０３０６】
中間体01−39
1−（ベンジルオキシ）プロパン−2−アミン
【化５４】
2021500380.tif 000058
tert−ブチル1−（ベンジルオキシ）プロパン−2−イルカルバメート（5．0g、18．8mmol）（中間体01−37）のジクロロメタン（100mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（20mL）を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、残渣をC18逆相カラムクロマトグラフィー［移動相A：水（0．05％FA）、移動相B：アセトニトリル；勾配：30分で5％B〜50％B］によって精製すると、生成物3．0g（96％）が淡黄色油として得られた。
LC−MS（分析方法R、0〜2．00分5〜100％B）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝166［M＋H］＋．
【０３０７】
中間体01−40
エチルN−［1−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロパン−2−イル］−β−アラニネート
【化５５】
2021500380.tif 000059
1−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロパン−2−アミン（2．5g、13．9mmol）（中間体01−38）のエタノール（150mL）中溶液に、エチルアクリレート（27．9g、279mmol）を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー［移動相A：水（0．1％TFA）、移動相B：アセトニトリル；勾配：30分で2％B〜50％B］によって精製すると、生成物700mg（18％）が淡黄色油として得られた。
1H−NMR（400 MHz，CD3OD）δ［ppm］：1．28−1．34（m，9H），2．73（t，2H），3．20−3．26（m，2H），3．51（s，2H），4．19−4．25（m，2H），4．64（s，2H），7．32−7．44（m，5H），8．43（s，1H）．
LC−MS（分析方法K、0〜1．80分5〜95％B）：Rt＝0．78分；MS（ESIpos）：m／z＝280［M＋H］＋．
【０３０８】
中間体01−41
エチルN−［（±）−1−（ベンジルオキシ）プロパン−2−イル］−β−アラニネート
【化５６】
2021500380.tif 000060
1−（ベンジルオキシ）プロパン−2−アミン（3．0g、18．2mmol）（中間体01−39）のエタノール（200mL）中溶液に、エチルアクリレート（36．4g、363mmol）を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をC18逆相カラムクロマトグラフィー［移動相A：水（0．1％FA）、移動相B：アセトニトリル；勾配：30分で10％B〜50％B］によって精製すると、生成物710mg（14％）が淡黄色油として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜3．00分5〜95％B）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝266［M＋H］＋．
【０３０９】
中間体01−42
tert−ブチル3−アミノ−5−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
【化５７】
2021500380.tif 000061
5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミン（16．7g、150mmol）のTHF（350mL）中溶液に、トリエチルアミン（21ml、150mmol）、DMAP（1．84g、15．0mmol）およびジ−tert−ブチルジカーボネート（32．8g、150mmol）を添加した。得られた混合物を0℃で2時間および室温で一晩撹拌した。溶液を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（3×100mL）で抽出すると、真空中で蒸発させた後、粗生成物32．5gが得られた。Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）によって精製すると、蒸発およびヘキサンによる研和後、標記化合物5．61g（18％）が微量異性体として得られた。
LC−MS（方法G）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝212［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．114（1．41），1．133（3．08），1．151（1．46），1．504（16．00），2．750（0．93），2．753（0．91），2．769（0．90），2．771（0．89），5．300（1．36），5．589（1．44）．
【０３１０】
中間体01−43
4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン1，1−ジオキシド
【化５８】
2021500380.tif 000062
2−（3，6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（500mg、2．21mmol）のアセトン（15mL）中溶液に、室温でオキソン（5．9g、35．4mmol）を滴加した。得られた混合物を40℃で15時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって精製すると、生成物155mg（27％）が白色固体として得られた。
1H−NMR（400 MHz，CD3OD）：δ［ppm］＝1．26（s，12H），2．78−2．82（m，2H），3．12（t，2H），3．74−3．75（m，2H），6．38−6．40（m，1H）．
LC−MS（分析方法Q、0〜3．00分5〜95％B）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝259［M＋H］＋．
【０３１１】
中間体02−01
エチル4−ヒドロキシ−5−オキソ−1−（プロパン−2−イル）−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート
【化５９】
2021500380.tif 000063
エタノール（115ml）中イソプロピルアミン（8．2ml、99．9mmol）（CAS番号：75−31−0）およびエチルアクリレート（10．8ml、99．9mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で23時間撹拌した。次いで、シュウ酸ジエチル（13．6ml、99．9mmol）およびナトリウムエトキシド（エタノール中21％、37ml、99．9mmol）を連続的に添加し、反応物を還流で3時間加熱すると、この後、黄色沈殿が形成した。反応混合物を室温まで冷却させ、沈殿を真空濾過によって回収した。次いで、固体を沸騰水に溶解し、70℃で、2M HCl水溶液でpH3に酸性化した。得られた溶液を室温まで冷却させ、酢酸エチル（3x50ml）で抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物13．5g（収率92％）が淡黄色固体として得られた。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］1．10（d，6H），1．20（t，3H），3．66（s，2H），4．09（q，2H），4．24−4．43（m，1H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝0．90分、MS（ESIpos）：m／z＝214［M＋H］＋．
【０３１２】
中間体02−02
エチル4−ヒドロキシ−1−［（2S）−3−メチルブタン−2−イル］−5−オキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート
【化６０】
2021500380.tif 000064
エタノール（61ml）中2（S）−3−メチルブタン−2−アミン（6．2ml、53．1mmol）（CAS番号：22526−46−1）およびエチルアクリレート（5．7ml、53．1mmol）を、窒素雰囲気下、室温で60時間撹拌した。次いで、シュウ酸ジメチル（6．3g、53．0mmol）およびナトリウムエトキシド（エタノール中21％、19．8ml、53．1mmol）を連続的に添加し、反応物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を沸騰水（約40ml）に溶解し、約70℃で、濃HCl溶液でpH3に酸性化した。溶液を室温まで冷却させ、酢酸エチル（3x50ml）で抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物8．1g（収率36％）が黄色結晶性固体として得られた。
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．00分、MS（ESIpos）：m／z＝242［M＋H］＋．
【０３１３】
中間体02−01および02−02について記載される手順と同様に、適切なアミン、エチルアクリレートおよびシュウ酸ジエチルまたはシュウ酸ジメチルを使用して、以下の中間体を調製した。
【０３１４】
【表２Ａ】
2021500380.tif 000065
【表２Ｂ】
2021500380.tif 000066
【表２Ｃ】
2021500380.tif 000067
【表２Ｄ】
2021500380.tif 000068
【表２Ｅ】
2021500380.tif 000069
【表２Ｆ】
2021500380.tif 000070
【表２Ｇ】
2021500380.tif 000071
【表２Ｈ】
2021500380.tif 000072
【表２Ｉ】
2021500380.tif 000073
【表２Ｊ】
2021500380.tif 000074
【表２Ｋ】
2021500380.tif 000075
【表２Ｌ】
2021500380.tif 000076
【表２Ｍ】
2021500380.tif 000077
【表２Ｎ】
2021500380.tif 000078
【表２Ｏ】
2021500380.tif 000079
【表２Ｐ】
2021500380.tif 000080
【表２Ｑ】
2021500380.tif 000081
【０３１５】
中間体02−57
エチル4−ヒドロキシ−5−オキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート
【化６１】
2021500380.tif 000082
エチル−3−アミノプロパン酸塩酸塩（25．0g、0．16mol）（CAS番号：4244−84−2）のエタノール（800ml）中溶液に、0℃でシュウ酸ジエチル（23．8g、0．163mol）およびナトリウムエトキシド（新たに調製、22．1g、0．33mol）を添加した。得られた混合物を還流で2．5時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（500ml）で再溶解した。希HCl（2M）を添加してpH値を6に調整し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、濾過ケークを真空中で乾燥させると、標記化合物15g（収率44％）が得られた。
LC−MS（分析方法L、0〜1．20分5〜95％B、1．20〜1．70分95％B）：Rt＝0．54分；MS（ESIpos）：m／z＝172［M＋H］＋．
【０３１６】
中間体02−58
エチル4−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート
【化６２】
2021500380.tif 000083
メチルN−メチル−β−アラニネート（34ml、0．50M、17mmol）のエタノール（2mL）中溶液に、エタン二酸ジエチル（2．50g、17．1mmol）およびナトリウムエトキシド（6．4ml、エタノール中21％、17mmol）を添加した。得られた混合物を窒素下、93℃で3時間還流し、室温まで冷却させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン／イソプロパノール8．2に溶解し、水（3x）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、標的化合物73％と副産物としてのメチル4−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート7％の混合物を含む油438mgが得られた。
LC−MS（方法G）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝186［M＋H］＋；Rt＝0．50 min；MS（ESIpos）：m／z＝172［M＋H］＋
【０３１７】
中間体03−01
6−［（±）−ブタン−2−イル］−2−tert−ブチル−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン
【化６３】
2021500380.tif 000084
氷酢酸（8ml）中エチル1−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート（700mg、81％、2．5mmol）（中間体02−36）および3−（tert−ブチル）−1H−ピラゾール−5−アミン（347mg、2．5mmol）（CAS番号：82560−12−1）の混合物を1時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温まで冷却させた後、減圧下で濃縮した。濃縮物をエタノールで研和した。沈殿を真空濾過によって単離すると、標記化合物0．75g（収率96％）が黄色粉末として得られた。
1H NMR（250 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．81（t，3H），1．22−1．26（m，3H），1．31（s，9H），1．45−1．73（m，2H），4．03−4．33（m，3H），6．08（s，1H），13．13（s，1H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．00分、MS（ESIpos）：m／z＝303．40［M＋H］＋．
【０３１８】
中間体03−01について記載される手順と同様に、酢酸および適切な構築ブロックおよびピラゾール出発物質を使用して以下の中間体を調製した。
【０３１９】
【表３Ａ】
2021500380.tif 000085
【表３Ｂ】
2021500380.tif 000086
【表３Ｃ】
2021500380.tif 000087
【表３Ｄ】
2021500380.tif 000088
【表３Ｅ】
2021500380.tif 000089
【表３Ｆ】
2021500380.tif 000090
【表３Ｇ】
2021500380.tif 000091
【表３Ｈ】
2021500380.tif 000092
【表３Ｉ】
2021500380.tif 000093
【表３Ｊ】
2021500380.tif 000094
【表３Ｋ】
2021500380.tif 000095
【表３Ｌ】
2021500380.tif 000096
【表３Ｍ】
2021500380.tif 000097
【表３Ｎ】
2021500380.tif 000098
【表３Ｏ】
2021500380.tif 000099
【表３Ｐ】
2021500380.tif 000100
【表３Ｑ】
2021500380.tif 000101
【表３Ｒ】
2021500380.tif 000102
【表３Ｓ】
2021500380.tif 000103
【表３Ｔ】
2021500380.tif 000104
【表３Ｕ】
2021500380.tif 000105
【表３Ｖ】
2021500380.tif 000106
【表３Ｗ】
2021500380.tif 000107
【表３Ｘ】
2021500380.tif 000108
【表３Ｙ】
2021500380.tif 000109
【表３Ｚ】
2021500380.tif 000110
【表３ＡＡ】
2021500380.tif 000111
【表３ＡＢ】
2021500380.tif 000112
【表３ＡＣ】
2021500380.tif 000113
【表３ＡＤ】
2021500380.tif 000114
【表３ＡＥ】
2021500380.tif 000115
【表３ＡＦ】
2021500380.tif 000116
【表３ＡＧ】
2021500380.tif 000117
【０３２０】
中間体03−101
2−エチル−6−フェニル−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン
【化６４】
2021500380.tif 000118
tert−ブチル3−アミノ−5−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート（200mg、947μmol）（中間体01−42）およびエチル4−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート（234mg、947μmol）（中間体02−54）の溶液をトリフルオロ酢酸（3．0mL）に溶解し、85℃で一晩撹拌した。蒸発させた後、残渣をトルエン（5mL）に溶解し、再蒸発させると、粗生成物697mgが褐色固体として得られた。分取HPLCによる精製によって標記化合物50mg（17％）が得られた。
【０３２１】
中間体03−102
6−［（4−フルオロフェニル）メチル］−2−（ピリジン−4−イル）−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン
【化６５】
2021500380.tif 000119
tert−ブチル5−アミノ−3−（ピリジン−4−イル）−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート（200mg、768μmol）（中間体01−31）およびエチル1−（4−フルオロベンジル）−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート（215mg、768μmol）（中間体02−41）の溶液をトリフルオロ酢酸（2．4mL）に溶解し、85℃で一晩撹拌した。蒸発させた後、残渣をトルエン（5mL）に溶解し、再蒸発させると、粗生成物821mgが褐色固体として得られた。分取HPLCによる精製によって標記化合物60mg（20％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．851（0．44），1．231（1．57），1．786（0．63），1．987（0．50），2．074（0．69），2．331（2．51），2．336（1．13），2．518（14．18），2．523（8．85），2．539（1．82），2．635（0．44），2．673（2．51），2．678（1．13），3．454（0．44），3．468（0．56），4．318（16．00），4．581（0．88），4．743（14．43），6．846（0．75），6．859（15．81），7．167（0．75），7．176（1．07），7．184（6．02），7．189（2．76），7．194（1．63），7．200（3．01），7．206（12．36），7．211（3．01），7．222（2．32），7．228（7．28），7．236（0．94），7．363（0．50），7．382（6．15），7．388（2．76），7．396（6．78），7．405（5．58），7．413（2．26），7．419（4．71），7．965（8．97），7．969（6．02），7．976（6．15），7．980（9．29），8．667（7．40），8．682（6．96）．
LC−MS（方法G）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝376［M＋H］＋
【０３２２】
中間体03−101および03−102について記載される手順と同様に、トリフルオロ酢酸および適切な構築ブロックおよびピラゾール出発物質を使用して以下の中間体を調製した。
【０３２３】
【表４Ａ】
2021500380.tif 000120
【表４Ｂ】
2021500380.tif 000121
【表４Ｃ】
2021500380.tif 000122
【０３２４】
中間体03−108
2−アセチル−6−（プロパン−2−イル）−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン
【化６６】
2021500380.tif 000123
2−ブロモ−6−（プロパン−2−イル）−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン（1．00g、3．21mmol）（中間体03−45）、トリブチル（1−エトキシビニル）スタンナン（1．32g、4．18mmol）、Pd（PPh3）4（371mg、321μmol）およびK2CO3（1．33g、9．64mmol）をトルエン（20ml）に添加した。得られた混合物を窒素下、110℃で3日間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、2M HClでpH＝3に酸性化し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を水（100ml）で希釈し、次いで、酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、10：1で溶出）で精製すると、標記化合物220mg（23％）が得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜1．2分5〜100％B、1．2〜1．6分100％B）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝275［M＋H］＋．
【０３２５】
中間体03−109
2−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−6−（プロパン−2−イル）−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン
【化６７】
2021500380.tif 000124
2−アセチル−6−イソプロピル−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン（100mg、0．36mmol）（中間体03−108）のテトラヒドロフラン（10ml）中溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中3M）（0．2mL、0．43mmol）を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物120mg（粗）が黄色固体として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜2．0分5〜95％B、2．0〜2．6−分95％B）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝291［M＋H］＋．
【０３２６】
中間体03−110
5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸
【化６８】
2021500380.tif 000125
エチル5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキシレート（500mg、1．64mmol）（中間体03−37）のテトラヒドロフラン（5．0ml、62mmol）およびエタノール（5．0ml、86mmol）中溶液に、2N LiOH水溶液を添加した。混合物を40℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃HCl溶液でpH3に酸性化した。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物330mg（73％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．21（d，6H），4．15（s，2H），4．38（hept，1H），6．38（s，1H）．
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．58分；MS（ESIpos）：m／z＝277［M＋H］＋．
【０３２７】
中間体03−111
N−シクロプロピル−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化６９】
2021500380.tif 000126
5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸（75．0mg、271μmol）（中間体03−110）をN，N−ジメチルホルムアミド（1．0ml、13mmol）に溶解した。HATU（114mg、299μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（95μl、540μmol）を添加し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。シクロプロパンアミン（38μl、540μmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、抽出し、濃縮した。残渣をヘキサンで研和し、得られた沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物33mg（39％）が得られた。
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝316［M＋H］＋．
【０３２８】
中間体03−112
tert−ブチル［5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］カルバメート
【化７０】
2021500380.tif 000127
5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸（50．0mg、181μmol）（中間体03−110）のN，N−ジメチルホルムアミド（0．75ml）およびtert−ブタノール（0．25ml）中溶液に、トリエチルアミン（50μl、360μmol）を添加し、引き続いてジフェニルホスホロアジデート（diphenyl phosphorazidate）（59μl、270μmol）を添加した。混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。溶液を室温まで冷却させた後、水を添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1N HCl溶液で洗浄し、撥水フィルター上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンで研和し、固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物31mg（50％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．37（d，6H），1．53（s，9H），4．42（s，2H），4．63（dt，1H），6．68（br s，1H），7．57（br s，1H），11．63（br s，1H）．
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝348［M＋H］＋．
【０３２９】
中間体04
エチル｛6−［（±）−ブタン−2−イル］−2−tert−ブチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセテート
【化７１】
2021500380.tif 000128
アセトニトリル（14ml）中6−sec−ブチル−2−tert−ブチル−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン（0．75g、2．5mmol）（中間体03−01）、ブロモ酢酸エチル（0．55ml、5．0mmol）およびK2CO3（377mg、2．7mmol）の混合物を100℃で1．5時間撹拌した。この後、反応物を室温まで冷却させ、この時点でこれを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−メチルtert−ブチルエーテル、1：0〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物900mg（収率88％）が黄色固体として得られた。
1H NMR（250 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．79（t，．17−1．26（m，6H），1．31（s，9H），1．46−1．75（m，2H），3．95−4．45（m，5H），5．36（s，2H），6．59（s，1H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝3．26分、MS（ESIpos）：m／z＝389［M＋H］＋．
【０３３０】
中間体04は、2つエナンチオマーの混合物として形成された。SFCキラル精製（カラム：Lux A1（21．2mmx250mm、5μm）；溶離液A：メタノール、溶離液B：CO2；勾配：イソクラティック85％B；流量50ml／分；UV：229nm）により、エナンチオマー1（中間体04−01）およびエナンチオマー2（中間体04−02）が得られた。
【０３３１】
中間体04−01
エチル｛6−［ブタン−2−イル］−2−tert−ブチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセテート（エナンチオマー1）
中間体04 750mgに対するSFCキラル精製（カラム：Lux A1（21．2mmx250mm、5μm）；溶離液A：メタノール、溶離液B：CO2；勾配：イソクラティック85％B；流量50ml／分；UV：229nm）により、標記化合物390mgが黄色固体として得られた。
SFCキラル分析（カラム：Lux A1（4．6mmx250mm、5μm）；溶離液A：メタノール、溶離液B：CO2；勾配：イソクラティック85％B；流量4ml／分；UV：210〜400nm）：96．8％e．e．Rt＝1．70分。
【０３３２】
中間体04−02
エチル｛6−［ブタン−2−イル］−2−tert−ブチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセテート（エナンチオマー2）
中間体04 750mgに対するSFCキラル精製（カラム：Lux A1（21．2mmx250mm、5μm）；溶離液A：メタノール、溶離液B：CO2；勾配：イソクラティック85％B；流量50ml／分；UV：229nm）により、標記化合物388mgが黄色固体として得られた。
SFCキラル分析（カラム：Lux A1（4．6mmx250mm、5μm）；溶離液A：メタノール、溶離液B：CO2；勾配：イソクラティック85％B；流量4ml／分；UV：210〜400nm）：98％e．e．Rt＝1．99分。
【０３３３】
中間体04について記載される手順と同様に、適切な構築ブロックおよびブロモ酢酸エチルを使用して、以下の中間体を調製した。
【０３３４】
【表５Ａ】
2021500380.tif 000129
【表５Ｂ】
2021500380.tif 000130
【表５Ｃ】
2021500380.tif 000131
【表５Ｄ】
2021500380.tif 000132
【表５Ｅ】
2021500380.tif 000133
【表５Ｆ】
2021500380.tif 000134
【表５Ｇ】
2021500380.tif 000135
【表５Ｈ】
2021500380.tif 000136
【表５Ｉ】
2021500380.tif 000137
【表５Ｊ】
2021500380.tif 000138
【表５Ｋ】
2021500380.tif 000139
【表５Ｌ】
2021500380.tif 000140
【表５Ｍ】
2021500380.tif 000141
【表５Ｎ】
2021500380.tif 000142
【表５Ｏ】
2021500380.tif 000143
【表５Ｐ】
2021500380.tif 000144
【表５Ｑ】
2021500380.tif 000145
【表５Ｒ】
2021500380.tif 000146
【表５Ｓ】
2021500380.tif 000147
【表５Ｔ】
2021500380.tif 000148
【表５Ｕ】
2021500380.tif 000149
【０３３５】
中間体04−47
エチル（6−｛2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）アセテート
【化７２】
2021500380.tif 000150
エチル（2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）アセテート（950mg、3．12mmol）（中間体04−44）のN，N−ジメチルホルムアミド（20ml）中溶液に、tert−ブチル2−ブロモエチルカルバメート（1．05g、4．68mmol）、およびCs2CO3（3．05g、9．37mmol）を添加した。反応混合物を60℃で25分間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：2）によって精製すると、標記化合物520mg（収率37％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．11−1．23（m，6H），1．33（s，9H），2．75（q，2H），3．34−3．35（m，2H），3．62−3．63（m，2H），4．18（q，2H），4．39（s，2H），5．26（s，2H），5．85（s，1H）．
LC−MS（分析方法O、0〜2．00分5〜100％B、2．00〜2．80分100％B）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝448［M＋H］＋．
【０３３６】
中間体04−48
メチル［2−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセテート
【化７３】
2021500380.tif 000151
メチル［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセテート（1．9g、4．96mmol）（中間体04−40）のジオキサン／水（v：v＝5：1、12ml）中溶液に、K2CO3（1．70g、11．9mmol）、Pd（dppf）Cl2（320mg、0．5mmol）および4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−3，6−ジヒドロ−2H−ピラン（2．08g、9．92mmol）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、60℃で40分間撹拌した。室温まで冷却させた後、水を添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（v：v＝1：1）で洗浄すると、標記化合物1．3g（収率84％）が得られた。
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．24（d，6H），2．49−2．51（m，2H），3．70（s，3H），3．79−3．83（m，2H），4．25−4．38（m，5H），5．41（br，2H），6．52（s，1H），6．38（s，1H）．
LC−MS（分析方法L、0〜1．25分10〜95％B、1．25〜1．75分95％B）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝387［M＋H］＋．
【０３３７】
中間体04−49
メチル［5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセテート
【化７４】
2021500380.tif 000152
メチル［2−（3，6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセテート（1．3g、3．36mmol）（中間体04−48）のメタノール（10ml）中溶液に、パラジウム／炭素（10％、200mg）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（約2atm）下、室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をC18逆相カラムクロマトグラフィー（C18−シリカゲル、水（0．1％NH4HCO3）−アセトニトリル、9：1〜2：3で溶出）で精製すると、標記化合物1．05g（収率69％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（300 MHz，CD3OD）：δ［ppm］1．30（d，6H），1．83−1．94（m，4H），3．00−3．09（m，1H），3．52−3．59（m，2H），3．82（s，3H），3．99−4．03（m，2H），4．35−4．45（m，3H），5．43（br，2H），6．39（s，1H）．
LC−MS（分析方法L、0〜2．10分10〜95％B、2．10〜2．70分95％B）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝389［M＋H］＋．
【０３３８】
中間体05−01
｛6−［（±）−ブタン−2−イル］−2−tert−ブチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝酢酸
【化７５】
2021500380.tif 000153
エチル｛6−［（±）−ブタン−2−イル］−2−tert−ブチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセテート（158mg、0．35mmol）（中間体04）のメタノール／テトラヒドロフラン（1：1 v／v；6ml）中溶液に、2M水酸化リチウム水溶液（2．5ml）を添加し、反応物を4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2M塩化水素水溶液でpH4に酸性化し、ジクロロメタン（3×5ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物86．6mg（収率47％）がピンク色ゴムとして得られた。
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．03分、MS（ESIpos）：m／z＝361［M＋H］＋．
【０３３９】
中間体05−01について記載される手順と同様に、適切なエステル出発物質から以下の中間体を調製した。
【０３４０】
【表６Ａ】
2021500380.tif 000154
【表６Ｂ】
2021500380.tif 000155
【表６Ｃ】
2021500380.tif 000156
【表６Ｄ】
2021500380.tif 000157
【表６Ｅ】
2021500380.tif 000158
【表６Ｆ】
2021500380.tif 000159
【表６Ｇ】
2021500380.tif 000160
【表６Ｈ】
2021500380.tif 000161
【表６Ｉ】
2021500380.tif 000162
【表６Ｊ】
2021500380.tif 000163
【表６Ｋ】
2021500380.tif 000164
【表６Ｌ】
2021500380.tif 000165
【表６Ｍ】
2021500380.tif 000166
【表６Ｎ】
2021500380.tif 000167
【表６Ｏ】
2021500380.tif 000168
【表６Ｐ】
2021500380.tif 000169
【表６Ｑ】
2021500380.tif 000170
【０３４１】
中間体05−45
［2−シクロプロピル−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］酢酸
【化７６】
2021500380.tif 000171
tert−ブチル（2−シクロプロピル−6−イソプロピル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）アセテート（120mg、0．331mmol）（中間体04−38）のジクロロメタン（3ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（1ml）を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物120mg（粗）が黄色固体として得られた。これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
LC−MS（分析方法K、0〜1．1分5〜100％B、1．1〜1．7分100％B）：Rt＝0．74分；MS（ESIpos）：m／z＝331［M＋H］＋．
【０３４２】
【表７】
2021500380.tif 000172
【０３４３】
中間体06−01
tert−ブチル（2R）−2−｛［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］メチル｝ピロリジン−1−カルボキシレート
【化７７】
2021500380.tif 000173
tert−ブチル（2R）−2−［（2−エチル−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート（1．30g、3．3mmol）（中間体03−44）のN，N−ジメチルホルムアミド（25ml）中溶液に、Na2CO3（1．37g、12．9mmol）および2−ブロモ−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（906mg、3．9mmol）を添加した。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、10：1で溶出）によって精製すると、標記化合物699mg（収率38％）が黄色固体として得られた。
1H−NMR（400 MHz，CD3OD）δ［ppm］：1．30（t，3H），1．47（s，9H），1．74−1．86（m，4H），2．80（q，2H），2．81−2．92（m，2H），4．20−4．23（m，3H），4．42（s，2H），5．54（s，2H），6．33（s，1H），7．53−7．58（m，1H），8．04−8．06（m，1H），8．21（d，1H）．
LC−MS（分析方法K、0〜2．0分5〜95％B、2．0〜2．6分95％B）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝554［M＋H］＋．
【０３４４】
中間体06−02
2−［2−tert−ブチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化７８】
2021500380.tif 000174
2−［2−tert−ブチル−6−（2−ヒドロキシエチル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（200mg、0．40mmol）（実施例135）のジクロロメタン（2ml）中懸濁液を−78℃に冷却し、ピリジン（97μl、1．20mmol）、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（88μl、0．52mmol）を添加し、反応物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層を疎水性フリットに通過させ、精製することなくジクロロメタン中溶液として直接使用した。
【０３４５】
中間体06−03
フェニル4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（±）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキシレート
【化７９】
2021500380.tif 000175
2−［2−ブロモ−6−（1−メトキシプロパン−2−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（50mg、0．10mmol）（実施例36）、ギ酸フェニル（33ul、0．30mmol）、トリエチルアミン（0．05ml、0．37mmol）およびPd（OAc）2（3．4mg、0．016mmol）の無水アセトニトリル（1ml）中懸濁液を10分間窒素バブリングによって脱気した。次いで、t−Bu3Ph・HBF4（18mg、0．06mmol）を添加し、反応物をマイクロ波照射によって70℃で1時間、次いで、90℃で合計4時間加熱した。溶媒を空気の定常流下で除去し、残渣を酢酸エチルとクエン酸水溶液（5％w／v）に分配した。有機層を食塩水および水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル、3：2〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物16mg（収率32％）がベージュ色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：11．11（s，1H），8．38（d，1H），8．09−7．95（m，1H），7．75（ddd，1H），7．53−7．47（m，2H），7．40（s，1H），7．37−7．31（m，3H），5．63（s，2H），4．52（d，1H），4．44−4．33（m，2H），3．58（dd，1H），3．46（dd，1H），3．27（s，3H），1．23（d，3H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．12分、MS（ESIpos）：m／z＝535［M＋H］＋．
【０３４６】
中間体06−04
2−［2−アセチル−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化８０】
2021500380.tif 000176
2−アセチル−6−イソプロピル−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン（160mg、0．58mmol）（中間体03−108）のN，N−ジメチルホルムアミド（15ml）中溶液に、2−ブロモ−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（163mg、0．7mmol）およびNa2CO3（123mg、1．17mmol）を添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、10：1で溶出）によって精製すると、標記化合物200mg（収率80％）がピンク色油として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜1．1分5〜100％B、1．1〜1．8分100％B）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝427［M＋H］＋．
【０３４７】
中間体06−05
エチル4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキシレート
【化８１】
2021500380.tif 000177
｛2−（エトキシカルボニル）−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝酢酸（630mg、純度75％、1．20mmol）（中間体05−47）および5−フルオロピリジン−2−アミン（162mg、1．45mmol）のジクロロメタン（2ml）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（630μl、3．6mmol）およびT3P（1．4ml、酢酸エチル中50％、2．4mmol）を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、反応混合物を2M NaOH（2ml）で洗浄し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−アセトン、19：1〜7：13で溶出）によって精製すると、標記化合物474mg（収率70％、純度86％）が褐色ガムとして得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：＝1．33（d，3H），1．41（t，3H），3．34（s，3H），3．53（d，2H），4．41−4．46（m，3H），4．51（t，1H），4．63（dt，1H），5．29−5．47（m，1H），5．49−5．67（m，1H），6．88（s，1H），7．42（ddd，1H），8．02−8．22（m，2H），9．30（s，1H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．03分、MS（ESIpos）：m／z＝487  ［M＋H］＋．
【０３４８】
中間体06−06
tert−ブチル（3R）−3−｛［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
【化８２】
2021500380.tif 000178
tert−ブチル（3R）−3−［（2−エチル−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル）メチル］モルホリン−4−カルボキシレート（200mg、純度89％、426μmol）（中間体03−59）、2−クロロ−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（201mg、純度80％、853μmol）およびK2CO3（118mg、853μmol）のアセトニトリル（4．2ml）中懸濁液を80℃で1時間加熱した。この後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物質を20％イソプロパノール／ジクロロメタンと水に分配した。有機層を除去し、水層をさらなるアリコートの20％イソプロパノール／ジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、1：0〜9：1で溶出）によって精製すると、標記化合物121mg（収率41％、純度83％）が褐色固体として得られた。
1H NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．04−1．42（m，12H），2．85（q，2H），3．33−3．99（m，8H），4．21−4．50（m，2H），4．55−4．86（m，1H），5．12−5．58（m，2H），6．24（s，1H），7．34−7．50（m，1H），8．05−8．24（m，2H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．07分、MS（ESIpos）：m／z＝570［M＋H］＋．
【０３４９】
中間体06−07
2−｛2−ブロモ−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化８３】
2021500380.tif 000179
2−ブロモ−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン（2．00g、5．86mmol）（中間体03−63）、2−クロロ−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（1．22g、6．45mmol）およびK2CO3（891mg、6．45mmol）のアセトニトリル（27ml）中懸濁液を還流で3時間撹拌した。さらなる2−クロロ−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（608mg、3．22mmol）を添加し、反応物をこの温度で4時間撹拌した。この後、さらなるK2CO3（446mg、3．22mmol）およびKI（146mg、0．88mmol）を添加し、反応物をこの温度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残留物質を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた物質を、Biotage Isolera Four［Biotage SNAP Cartridge KP−Sil 50g；ジクロロメタン中0〜50％酢酸エチル］によって精製し、生成物含有画分を合わせると、標記化合物（1．21g、38％）が褐色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，Methanol−d4）δ［ppm］：1．33（d，3H），3．36（s，3H），3．54（dd，1H），3．63（dd，1H），4．42−4．57（m，3H），5．50−5．69（m，2H），6．64（s，1H），7．56−7．63（m，1H），8．03−8．14（m，1H），8．23−8．25（m，1H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．04分、MS（ESIpos）：m／z＝493［M＋H］＋．
【０３５０】
中間体06−08
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化８４】
2021500380.tif 000180
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）酢酸（500mg、1．80mmol）（中間体05−43）のジクロロメタン（10mL）中溶液に、5−フルオロピリジン−2−アミン（304mg、2．72mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（466mg、3．62mmol）およびT3P（酢酸エチル中50重量％、3．5mL、5．4mmol）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、水を添加した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：2）で精製すると、生成物480mg（72％）が黄色固体として得られた。
LC−MS（分析方法K、0〜2．00分5〜95％B）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝371［M＋H］＋．
【０３５１】
中間体06−09
tert−ブチル［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］アセテート
【化８５】
2021500380.tif 000181
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（480mg、1．30mmol）（中間体06−08）のN，N−ジメチルホルムアミド（12mL）中溶液に、tert−ブチル2−ブロモアセテート（379mg、1．95mmol）および炭酸セシウム（1．3g、3．89mmol）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、60℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝1：3）によって精製すると、生成物450mg（72％）が黄色固体として得られた。
LC−MS（分析方法R、0〜2．00分5〜95％B）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋H］＋．
【０３５２】
中間体06−10
［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］酢酸
【化８６】
2021500380.tif 000182
tert−ブチル2−（2−エチル−4−（2−（（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ）−2−オキソエチル）−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル）アセテート（450mg、0．928mmol）（中間体06−09）のジクロロメタン（10mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（2．5mL）を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、水を添加した。重炭酸ナトリウム溶液を添加してpH値を5に調整し、得られた溶液を分取HPLC［移動相A：水（0．1％TFA）、移動相B：アセトニトリル；勾配：8分で7％B〜27％B］によって精製すると、生成物252mg（60％）が白色固体として得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．24（t，3H），2．67−2．72（m，2H），4．27（s，2H），4．42（s，2H），5．45（br，2H），6．48（s，1H），7．71−7．76（m，1H），7．95−8．05（m，1H），8．37（d，1H），11．11（s，1H），13．12（br，1H）．
LC−MS（分析方法Q、0〜3．00分5〜95％B）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝429［M＋H］＋．
【０３５３】
中間体06−11
2−｛2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−［（3R）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化８７】
2021500380.tif 000183
｛2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−［（3R）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝酢酸（355mg、純度90％、804μmol）（中間体05−44）および5−フルオロピリジン−2−アミン（135mg、1．21mmol）のジクロロメタン（5ml）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（700μl、4．0mmol）およびT3P（酢酸エチル中50％、948μl、1．6mmol）を添加した。反応物を1時間撹拌し、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル−メタノール、1：3：0〜0：1：0〜0：4：1）によって精製すると、標記化合物180mg（収率43％）が灰白色粉末として得られた。
1H−NMR（250 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．97−2．13（m，1H），2．33−2．52（m，1H），3．78−3．98（m，3H），4．04−4．20（m，1H），4．42（d，1H），4．53（d，1H），4．95−5．12（m，1H），5．37（s，2H），6．42（s，1H），7．43（ddd，1H），8．04−8．20（m，2H），8．98（s，1H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝491［M＋H］＋．
【０３５４】
中間体06−12
2−｛2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−［（3S）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化８８】
2021500380.tif 000184
2−ブロモ−6−［（3S）−オキソラン−3−イル］−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン（1．29g、3．80mmol）（中間体03−97）、2−ブロモ−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（1．33g、5．71mmol）および炭酸カリウム（789mg、5．71mmol）のアセトニトリル（16ml）中懸濁液を80℃で2時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却させ、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル、1：0〜1：1で溶出）によって精製し、次いで、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（C−18シリカゲル、水−MeCN（＋0．1％ギ酸）、1：0〜0：1で溶出）によってさらに精製すると、標記化合物518．2mg（収率28％）が白色粉末として得られた。
1H−NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：2．00−2．10（m，1H），2．36−2．48（m，1H），3．80−3．88（m，2H），3．91（dd，1H），4．07−4．18（m，1H），4．43（d，1H），4．52（d，1H），4．96−5．05（m，1H），5．38（s，2H），6．42（s，1H），7．43（ddd，1H），8．11（s，1H），8．14（d，1H），9．08（s，1H）．
LC−MS（分析方法D）Rt＝3．40分；MS（ESIpos）：m／z＝491［M＋H］＋．
【０３５５】
実験節−実施例
実施例1
2−［2−tert−ブチル−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化８９】
2021500380.tif 000185
（2−tert−ブチル−6−イソプロピル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）酢酸（600mg、1．73mmol）（中間体05−08）、5−フルオロピリジン−2−アミン（214mg、1．91mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．91ml、5．2mmol）をジクロロメタン（31ml）に溶解した。T3P（2．02ml、3．46mmol、酢酸エチル中50％）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（40ml）で洗浄し、水層をジクロロメタン（2×40ml）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル、1：0〜0：1で溶出）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮してピンク色粉末固体を得た。この固体をメタノール（40ml）中で加熱し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、標記化合物327mg（収率42％）が白桃色粉末として得られた。
1H NMR（250 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．23（d，6H），1．31（s，9H），4．17−4．49（m，3H），5．46（s，2H），6．57（s，1H），7．58−7．85（m，1H），7．88−8．18（m，1H），8．37（d，1H），11．07（s，1H）．
LC−MS（分析方法F）：Rt＝2．92分；m／z（ESIpos）＝441［M＋H］＋。
【０３５６】
実施例1について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
【０３５７】
【表８Ａ】
2021500380.tif 000186
【表８Ｂ】
2021500380.tif 000187
【表８Ｃ】
2021500380.tif 000188
【表８Ｄ】
2021500380.tif 000189
【表８Ｅ】
2021500380.tif 000190
【表８Ｆ】
2021500380.tif 000191
【表８Ｇ】
2021500380.tif 000192
【表８Ｈ】
2021500380.tif 000193
【表８Ｉ】
2021500380.tif 000194
【表８Ｊ】
2021500380.tif 000195
【表８Ｋ】
2021500380.tif 000196
【表８Ｌ】
2021500380.tif 000197
【表８Ｍ】
2021500380.tif 000198
【表８Ｎ】
2021500380.tif 000199
【表８Ｏ】
2021500380.tif 000200
【表８Ｐ】
2021500380.tif 000201
【表８Ｑ】
2021500380.tif 000202
【表８Ｒ】
2021500380.tif 000203
【表８Ｓ】
2021500380.tif 000204
【表８Ｔ】
2021500380.tif 000205
【表８Ｕ】
2021500380.tif 000206
【表８Ｖ】
2021500380.tif 000207
【表８Ｗ】
2021500380.tif 000208
【表８Ｘ】
2021500380.tif 000209
【表８Ｙ】
2021500380.tif 000210
【表８Ｚ】
2021500380.tif 000211
【表８ＡＡ】
2021500380.tif 000212
【表８ＡＢ】
2021500380.tif 000213
【表８ＡＣ】
2021500380.tif 000214
【表８ＡＤ】
2021500380.tif 000215
【表８ＡＥ】
2021500380.tif 000216
【表８ＡＦ】
2021500380.tif 000217
【表８ＡＧ】
2021500380.tif 000218
【表８ＡＨ】
2021500380.tif 000219
【０３５８】
実施例70
エチル4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキシレート
【化９０】
2021500380.tif 000220
エチル6−イソプロピル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキシレート（10g、32．9mmol）（中間体03−37）のN，N−ジメチルホルムアミド（30ml）中溶液に、2−ブロモ−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（10．2g、0．6mmol）を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（C18−シリカゲル、水（0．1％NH4HCO3）−アセトニトリル、9：1〜2：3で溶出）によって精製すると、標記化合物10．21g（収率67％）がピンク色固体として得られた。
1H−NMR（300 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（d，6H），1．32（t，3H），4．26−4．33（m，3H），4．44（s，2H），5．59（s，2H），7．16（s，1H），7．69−7．77（m，1H），7．99−8．00（m，1H），8．37−8．38（m，1H），11．11（br，1H）．
LC−MS（水（分析方法L、0〜3．0分20〜65％B、3．0〜4．0分65〜95％B、4．0〜5．0分95％B）：Rt＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝457［M＋H］＋．
【０３５９】
実施例71
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（±）−テトラヒドロフラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化９１】
2021500380.tif 000221
2−エチル−6−［（±）−テトラヒドロフラン−3−イル］−6，7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−5，8−ジオン（400mg、1．387mmol）（中間体03−38）のN，N−ジメチルホルムアミド（10ml）中溶液に、Na2CO3（588mg、5．55mmol）および2−ブロモ−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（388mg、1．66mol）をそれぞれ添加した。混合物を80℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（20ml）に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、10：1で溶出）で精製すると、標記化合物208．9mg（収率34％）が灰白色固体として得られた。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．31（t，3H），2．01−2．09（m，1H），2．36−2．46（m，1H），2．82（q，2H），3．82−3．93（m，3H），4．08−4．14（m，1H），4．40−4．54（m，2H），5．01−5．03（m，1H），5．38（br，2H），6．21（s，1H），7．41−7．45（m，1H），8．15−8．16（m，1H），9．21（br，1H）．
LC−MS（分析方法K、0〜2．0分5〜95％B、2．0〜2．7分95％B）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝441［M＋H］＋．
【０３６０】
実施例71について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な中間体およびハロアセトアミドを出発物質として用いて調製した。
【０３６１】
【表９Ａ】
2021500380.tif 000222
【表９Ｂ】
2021500380.tif 000223
【表９Ｃ】
2021500380.tif 000224
【表９Ｄ】
2021500380.tif 000225
【表９Ｅ】
2021500380.tif 000226
【表９Ｆ】
2021500380.tif 000227
【表９Ｇ】
2021500380.tif 000228
【表９Ｈ】
2021500380.tif 000229
【表９Ｉ】
2021500380.tif 000230
【表９Ｊ】
2021500380.tif 000231
【表９Ｋ】
2021500380.tif 000232
【表９Ｌ】
2021500380.tif 000233
【表９Ｍ】
2021500380.tif 000234
【表９Ｎ】
2021500380.tif 000235
【表９Ｏ】
2021500380.tif 000236
【表９Ｐ】
2021500380.tif 000237
【表９Ｑ】
2021500380.tif 000238
【表９Ｒ】
2021500380.tif 000239
【表９Ｓ】
2021500380.tif 000240
【表９Ｔ】
2021500380.tif 000241
【表９Ｕ】
2021500380.tif 000242
【表９Ｖ】
2021500380.tif 000243
【表９Ｗ】
2021500380.tif 000244
【表９Ｘ】
2021500380.tif 000245
【表９Ｙ】
2021500380.tif 000246
【表９Ｚ】
2021500380.tif 000247
【表９ＡＡ】
2021500380.tif 000248
【表９ＡＢ】
2021500380.tif 000249
【表９ＡＣ】
2021500380.tif 000250
【表９ＡＤ】
2021500380.tif 000251
【表９ＡＥ】
2021500380.tif 000252
【表９ＡＦ】
2021500380.tif 000253
【表９ＡＧ】
2021500380.tif 000254
【表９ＡＨ】
2021500380.tif 000255
【表９ＡＩ】
2021500380.tif 000256
【０３６２】
実施例135
2−［2−tert−ブチル−6−（2−ヒドロキシエチル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化９２】
2021500380.tif 000257
2−｛6−［2−（ベンジルオキシ）エチル］−2−tert−ブチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（710mg、1．33mmol）（実施例34）を酢酸（10ml）に溶解し、Pd／C（10％、142mg）を添加した。反応物を水素雰囲気下で24時間撹拌し、次いで、Celite（登録商標）を通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、真空オーブンで一晩乾燥させると、標記化合物660mg（収率96％）が淡黄色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］11．07（s，1H），8．37（d，1H），8．06−7．88（m，1H），7．83−7．69（m，1H），6．58（s，1H），5．55−5．38（m，2H），4．45（s，2H），3．62（t，2H），3．54（t，2H），1．31（s，9H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝0．97分、MS（ESIpos）：m／z＝443．1［M＋H］＋．
【０３６３】
実施例136
2−［2−エチル−6−（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化９３】
2021500380.tif 000258
2−｛6−［1−（ベンジルオキシ）−2−メチルプロパン−2−イル］−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（30．0mg、56．3μmol）（実施例120）をメタノール（1mL）に溶解し、パラジウム炭素（5．99mg、純度10％、5．63μmol）およびギ酸アンモニウム（35．5mg、563μmol）を添加した。懸濁液を100℃で2時間撹拌した。さらなるギ酸アンモニウム（17．8mg、282μmol）を添加しし、撹拌を100℃で2時間続けた。さらに別のギ酸アンモニウム（35．5 mg、563μmol）を添加した後、反応混合物を100℃で4時間さらに4時間熟成させた。celite（登録商標）で濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、残留物質をアセトニトリル／水（7：3）に溶解し、分取HPLC（方法F、勾配C）で精製すると、標記化合物28mg（収率99％超）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝443［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（t，3H），1．40（s，6H），2．63−2．74（m，2H），3．62（d，2H），4．48（s，2H），4．97（t，1H），5．47（br s，2H），6．41（s，1H），7．74（td，1H），7．97−8．05（m，1H），8．38（d，1H），11．09（s，1H）．
【０３６４】
実施例137
2−｛2−エチル−6−［（±）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化９４】
2021500380.tif 000259
2−｛6−［（±）−1−（ベンジルオキシ）プロパン−2−イル］−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（45．0mg、86．8μmol）（実施例121）をメタノール（1mL）に溶解し、パラジウム炭素（9．23mg、純度10％、8．68μmol）およびギ酸アンモニウム（82．1mg、1．30mmol）を添加し、得られた懸濁液を100℃で3時間撹拌した。反応混合物をcelite（登録商標）で濾過した後、さらに別のギ酸アンモニウム（54．7mg、868μmol）およびパラジウム炭素（9．23mg、純度10％、8．68μmol）と100℃で3時間熟成させた。反応混合物をcelite（登録商標）で濾過し、濾液を圧力下で濃縮した。残留物質をアセトニトリル／水（7：3）に溶解し、分取HPLC（方法F、勾配C）で精製すると、標記化合物14．8mg（収率38％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝429［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．14−1．20（m，3H），1．23（t，3H），2．69（q，2H），3．46−3．58（m，2H），4．19（br d，1H），4．37（d，2H），4．93（t，1H），5．48（br s，2H），6．45（s，1H），7．70−7．78（m，1H），8．01（br d，1H），8．37（d，1H），11．11（s，1H）．
【０３６５】
実施例138
2−｛2−tert−ブチル−6−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化９５】
2021500380.tif 000260
2−［2−tert−ブチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］エチルトリフルオロメタンスルホネート（52mg、0．09mmol）（中間体06−02）をジクロロメタン（1ml）に溶解し、得られた緑色溶液にモルホリン（16μl、0．18mmol）を添加すると、緑色から橙色に変化した。室温で15分間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、1：0〜19：1で溶出）によって精製した。物質を凍結乾燥すると、標記化合物20mg（収率41％）が淡ピンク色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］10．99（s，1H），8．30（d，1H），8．03−7．87（m，1H），7．67（ddd，1H），6．52（s，1H），5．38（s，2H），4．38（s，2H），3．54（t，2H），3．48−3．42（m，4H），2．47（t，2H），2．37−2．28（m，4H），1．24（s，9H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝1．85分、MS（ESIpos）：m／z＝512［M＋H］＋．
【０３６６】
実施例139
2−｛2−tert−ブチル−6−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化９６】
2021500380.tif 000261
2−［2−tert−ブチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］エチルトリフルオロメタンスルホネート（52mg、0．09mmol）（中間体06−02）をジクロロメタン（1ml）に溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．04ml、0．23mmol）、引き続いて塩酸ジメチルアミン（8mg、0．10mmol；使用前にトルエンと3回共沸させた）を添加した。得られた橙色溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、反応物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、1：0〜4：1で溶出）によって精製した。物質を凍結乾燥すると、標記化合物27mg（収率61％）が淡ピンク色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］11．00（s，1H），8．30（d，1H），7．99−7．86（m，1H），7．67（ddd，1H），6．52（s，1H），5．38（s，2H），4．38（s，2H），3．62−3．53（m，2H），2．79−2．52（m，2H），2．23（s，6H），1．24（s，9H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝1．81分、MS（ESIpos）：m／z＝470．2［M＋H］＋．
【０３６７】
実施例140
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−［（±）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N，N−ジメチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化９７】
2021500380.tif 000262
フェニル4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−（1−メトキシプロパン−2−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキシレート（15mg、0．03mmol）（中間体06−03）を無水アセトニトリル（1ml）に溶解した。ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中2M、0．07ml、0．14mmol）を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。溶媒を空気の定常流下で除去し、残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−メタノール、1：0〜9：1で溶出）によって精製し、凍結乾燥すると、標記化合物13mg（収率93％が淡ピンク色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］11．10（s，1H），8．38（d，1H），8．06−7．96（m，1H），7．74（ddd，1H），6．88（s，1H），5．56（s，2H），4．51−4．30（m，3H），3．57（dd，1H），3．45（dd，1H），3．26（s，3H），3．25（s，3H），3．02（s，3H），1．21（d，3H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝2．10分、MS（ESIpos）：m／z＝486．2［M＋H］＋．
【０３６８】
実施例141
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−（ヒドロキシメチル）−6−［（±）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化９８】
2021500380.tif 000263
フェニル4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−（1−メトキシプロパン−2−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキシレート（40mg、0．05mmol、純度70％）（中間体06−03）を無水テトラヒドロフラン（1ml）に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いで、NaBH4（3mg、0．07mmol）を添加し、反応混合物を室温まで加温させ、次いで、1時間撹拌した。溶媒を空気の定常流下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し（2回）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−メタノール、1：0〜4：1で溶出）によって精製した。得られたガラス状固体を凍結乾燥すると、標記化合物4mg（収率15％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］11．04（s，1H），8．30（d，1H），7．98−7．88（m，1H），7．66（ddd，1H），6．43（s，1H），5．46（s，2H），5．31（t，1H），4．47（d，2H），4．40−4．21（m，3H），3．49（dd，1H），3．37（dd，1H），3．19（s，3H），1．13（d，3H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝1．87分、MS（ESIpos）：m／z＝445．1［M＋H］＋．
【０３６９】
実施例142
tert−ブチル3−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
【化９９】
2021500380.tif 000264
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（2．0g、4．3mmol）（実施例75）のジオキサン／水（12ml、v：v＝5：1）中溶液に、K2CO3（1．17g、8．48mmol）、Pd（dppf）Cl2（326mg、0．4mmol）およびtert−ブチル3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−2H−ピロール−1（5H）−カルボキシレート（1．5g、5．08mmol）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、60℃で40分間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（v：v＝1：1）で洗浄すると、生成物1．5g（収率62％）が黄色固体として得られた。
1H−NMR（300 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：1．24（d，6H），1．44（s，9H），4．23−4．30（m，3H），4．32−4．39（m，4H），5．49（br s，2H），6．48−6．50（m，1H），6．93（s，1H），7．70−7．76（m，1H），7．99−8．01（m，1H），8．37−8．38（m，1H），11．14（br s，1H）．
LC−MS（分析方法N、0〜1．25分10〜95％B、1．25〜1．75分95％B）：Rt＝1．59分；MS（ESIpos）：m／z＝552［M＋H］＋．
【０３７０】
実施例143
tert−ブチル4−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−3，6−ジヒドロピリジン−1（2H）−カルボキシレート
【化１００】
2021500380.tif 000265
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（2g、4．3mmol）（実施例75）のジオキサン／水（10ml、v：v＝1：1）中溶液に、tert−ブチル4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−5，6−ジヒドロピリジン−1（2H）−カルボキシレート（1．87g、6．1mmol）、K2CO3（1．19g、8．7mmol）およびPd（dppf）Cl2（326mg、0．43mmol）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、生成物1．6g（粗）が褐色固体として得られた。これを実施例140への水素化においてさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
1H−NMR（300 MHz，CD3OD）：δ［ppm］＝1．31（d，6H），1．48（s，9H），2．65−2．66（m，2H），3．62−3．63（m，2H），4．08−4．09（m，2H），4．42−4．49（m，3H），5．57（br s，2H），6．52（s，1H），6．62（s，1H），7．52−7．59（m，1H），8．04−8．09（m，1H），8．21（br，1H）
LC−MS（分析方法N、0〜2．1分10〜95％B、2．1〜2．7分95％B）：Rt＝1．60分；MS（ESIpos）：m／z＝566［M＋H］＋．
【０３７１】
実施例144
2−［2−（4，5−ジヒドロフラン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１０１】
2021500380.tif 000266
ジオキサン／水（1：1、2ml）中2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（230mg、496μmol）（実施例75）および2−（4，5−ジヒドロフラン−3−イル）−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン（122mg、621μmol）の脱気混合物に、炭酸カリウム（137mg、0993μmol）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド：（36．3mg、49．6μmol）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応物を1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド：（36．3mg、49．6μmol）で再処理し、さらに2時間加熱し、次いで、水（5ml）で希釈し、酢酸エチル（3x5ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。物質を反応条件に再度供し、さらに1時間加熱し、この時点でLC−MSが完全な変換を示した。前述のように反応物を後処理した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−アセトン、4：1〜1：4で溶出）によって精製し、純粋な画分を合わせ、濃縮した。物質をジエチルエーテルからの研和によってさらに精製し、沈殿を真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、標記化合物48mg（収率21％）が灰白色粉末として得られた。
1H−NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．33（d，6H），3．15（td，2H），4．38（s，2H），4．50−4．71（m，3H），5．30（s，2H），6．30（s，1H），7．08（t，1H），7．40−7．45（m，1H），8．16（d，2H），9．13（s，1H）．
LC−MS（分析方法D）Rt＝3．94分、MS（ESIpos）：m／z＝453［M＋H］＋．
【０３７２】
実施例145
2−［2−（1，1−ジオキソ−1，2，3，6−テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１０２】
2021500380.tif 000267
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（70．0mg、151μmol）（実施例75）の1，4−ジオキサン（1．2ml、14mmol）および水（300μl、17mmol）中溶液に、炭酸カリウム（50．1mg、363μmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（11．1mg、15．1μmol）および4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−3，6−ジヒドロ−1λ6−チオピラン−1，1（2H）−ジオン（78．0mg、302μmol）を添加した。バイアルに窒素を流し、密封し、60℃に1時間加熱した。混合物をcelite（登録商標）充填フィルターを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をジメチルスルホキシド（2．5mL）で溶解し、濾過し、分取HPLC（方法F、勾配C）で精製した。生成物画分をプールし、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、撥水フィルターで乾燥させた。濾液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（2mL）で溶解し、ジエチルエーテル（15mL）を溶液に添加した。形成された固体を真空濾過によって回収し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物59mg（収率75％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（d，6H），3．06−3．16（m，2H），3．34−3．40（m，2H），3．96（br d，2H），4．30（hept，1H），4．39（s，2H），5．49（br s，2H），6．43（t，1H），6．93（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），11．13（s，1H）．
【０３７３】
実施例146
2−［2−シアノ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１０３】
2021500380.tif 000268
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（60．0mg、130μmol）（実施例75）、Pd2（dba）3（5．93mg、6．48μmol）、亜鉛粉末（2．12mg、32．4μmol）、シアン化亜鉛（16．7mg、142μmol）およびDPPF（7．18mg、13．0μmol）を、窒素雰囲気下で無水N，N−ジメチルアセトアミド（1．0ml、11mmol）に溶解した。反応混合物をマイクロ波照射によって120℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水でクエンチした。溶液を濾過し、濃縮し、アセトニトリルで溶解し、分取HPLC（方法F、勾配C）で精製すると、最終生成物6．3mg（収率12％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．20−1．27（m，6H），4．22−4．35（m，1H），4．39−4．48（m，2H），5．38−5．64（m，2H），7．43（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．33−8．40（m，1H），11．09−11．20（m，1H）．
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝410［M＋H］＋．
【０３７４】
実施例146について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な臭化物を出発物質として用いて調製した。
【０３７５】
【表１０】
2021500380.tif 000269
【０３７６】
実施例149
2−［5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−（ピリジン−4−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１０４】
2021500380.tif 000270
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（60．0mg、130μmol）（実施例75）およびピリジン−4−イルボロン酸（22．3mg、181μmol）を無水1，4−ジオキサン（1．0ml、12mmol）に溶解した。K2CO3（35．8mg、259μmol）、Pd（dppf）Cl2（9．48mg、13．0μmol）および水（100μL）を連続的に添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水（7：3）に溶解し、分取HPLC（方法E、勾配B）で精製すると、標記化合物9mg（収率14％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．25（d，6H），4．31（hep，1H），4．44（s，2H），5．55（br s，2H），7．37（s，1H），7．74（td，1H），7．92（d，2H），8．02（br d，1H），8．39（d，1H），8．67−8．73（m，2H），11．19（s，1H）
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝462［M＋H］＋．
【０３７７】
実施例150
2−［5，8−ジオキソ−2−フェニル−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１０５】
2021500380.tif 000271
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（75．0mg、162μmol）（実施例75）およびフェニルボロン酸（29．6mg、243μmol）を1，4−ジオキサン（1．0ml、12mmol）に溶解した。固体K2CO3（44．7mg、324μmol）、Pd（dppf）Cl2（11．8mg、16．2μmol）および水（500μl）を連続的に添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLC（方法F、勾配C）によって精製した。生成物画分を回収し、アセトニトリルを減圧下で除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をヘキサンで結晶化した。回収した固体を真空下で乾燥させると、標記化合物41mg（収率55％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ1．25（d，6H），4．26−4．35（m，1H），4．42（s，2H），5．54（br s，2H），7．20（s，1H），7．40−7．46（m，1H），7．47−7．53（m，2H），7．74（td，1H），7．95−8．00（m，2H），8．00−8．07（m，1H），8．39（d，1H），11．16（s，1H）
LC−MS（分析方法H）：Rt＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝461［M＋H］＋．
【０３７８】
実施例151
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（6−メチルピリジン−3−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１０６】
2021500380.tif 000272
密封管に、THF：水（6：4 v：v；3mL）中2−｛2−ブロモ−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（100mg、0．20mmol）（中間体06−07）、（6−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸（97mg、0．71mmol）およびK2CO3（140mg、1．01mmol）を装入した。反応混合物を窒素で15分間脱気した。次いで、Pd（dppf）Cl2（37mg、0．05mmol）を添加し、溶液を80℃で2時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分配した。有機層を除去し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物質をアセトニトリル／水（7：3）に溶解し、分取HPLC（方法B）で精製すると、標記化合物22mg（収率21％）が得られた。
1H NMR（500 MHz，Methanol−d4）δ［ppm］1．34（d，3H），2．59（s，3H），3．37（s，3H），3．55（dd，1H），3．65（dd，1H），4．49（d，2H），4．51−4．57（m，1H），5．54−5．77（m，2H），7．01（s，1H），7．41（d，1H），7．56（ddd，1H），8．05−8．13（m，1H），8．24（d，1H），8．33（dd，1H），9．02（d，1H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝3．14分、MS（ESIpos）：m／z＝506［M＋H］＋．
【０３７９】
実施例152
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−2−（3−メチルピリジン−4−イル）−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１０７】
2021500380.tif 000273
密封管に、テトラヒドロフラン：水（6：4 v：v；3mL）中2−｛2−ブロモ−6−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（100mg、0．20mmol）（中間体06−07）、（3−メチルピリジン−4−イル）ボロン酸（97mg、0．71mmol）およびK2CO3（140mg、1．01mmol）を装入した。反応混合物を窒素で15分間脱気した。次いで、Pd（dppf）Cl2（37mg、0．05mmol）を添加し、溶液を80℃で2時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチルと飽和NaCl水溶液に分配した。有機層を除去し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物質をアセトニトリル／水（7：3）に溶解し、分取HPLC（方法B）で精製すると、標記化合物16．6mg（収率16％）が得られた。
1H NMR（500 MHz，Methanol−d4）δ［ppm］：1．35（d，3H），2．60（s，3H），3．38（s，3H），3．56（dd，1H），3．66（dd，1H），4．51（d，2H），4．52−4．59（m，1H），5．58−5．79（m，2H），6．91（s，1H），7．58（ddd，1H），7．74（d，1H），8．04−8．13（m，1H），8．23（d，1H），8．46（d，1H），8．52（s，1H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝3．12分、MS（ESIpos）：m／z＝506［M＋H］＋．
【０３８０】
実施例152について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な臭化物およびピリジンボロン酸／エステルを出発物質として用いて調製した。
【０３８１】
【表１１Ａ】
2021500380.tif 000274
【表１１Ｂ】
2021500380.tif 000275
【表１１Ｃ】
2021500380.tif 000276
【表１１Ｄ】
2021500380.tif 000277
【０３８２】
実施例160
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−（5−メチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−［（3R）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１０８】
2021500380.tif 000278
2−｛2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−［（3R）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（180mg、366μmol）（中間体06−11）、5−メチル−2−（トリブチルスタンニル）ピリジン（224mg、586μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（29．6mg、25．6μmol）およびトルエン（3．5ml）の混合物を、窒素下、120℃で2時間マイクロ波照射に供した。冷却後、celite（登録商標）上KF（250mg）を添加し、反応物を1時間撹拌した。次いで、反応混合物をcelite（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチル、引き続いてジクロロメタン／メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル−メタノール、3：1：0〜0：1：0〜0：4：1で溶出）によって精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をMeCNからの研和によってさらに精製すると、標記化合物27．3mg（収率14％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：2．02−2．12（m，1H），2．38（s，3H），2．40−2．47（m，1H），3．81−3．89（m，2H），3．93（dd，1H），4．10−4．17（m，1H），4．46（d，1H），4．55（d，1H），5．02（d，1H），5．47（s，2H），7．02（s，1H），7．38−7．45（m，1H），7．60（dd，1H），8．08−8．18（m，2H），8．29（d，1H），8．46（s，1H），8．70（s，1H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝2．25分；MS（ESIpos）：m／z＝504［M＋H］＋．
【０３８３】
実施例161
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−（5−メチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−［（3S）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１０９】
2021500380.tif 000279
2−｛2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−［（3S）−オキソラン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（250mg、509μmol）（中間体06−12）、5−メチル−2−（トリブチルスタンニル）ピリジン（311mg、814μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（41mg、35．6μmol）およびトルエン（5ml）の混合物を、窒素下、120℃に18時間加熱した。反応物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（41mg、35．6μmol）で再処理し、120℃で1時間マイクロ波照射に供した。冷却後、celite（登録商標）上KF（250mg）を添加し、反応物を1時間撹拌した。次いで、反応混合物をcelite（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチル、引き続いてメタノール／ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル−メタノール、3：1：0〜0：1：0〜0：4：1で溶出）によって精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をMeCNからの研和によってさらに精製すると、標記化合物45．6mg（収率17％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］2．02−2．11（m，1H），2．38（s，3H），2．39−2．48（m，1H），3．82−3．89（m，2H），3．92（dd，1H），4．10−4．18（m，1H），4．46（d，1H），4．54（d，1H），4．98−5．05（m，1H），5．48（s，2H），7．01（s，1H），7．40（ddd，1H），7．60（dd，1H），8．08−8．16（m，2H），8．28（d，1H），8．45（d，1H），8．78（s，1H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝2．25分、MS（ESIpos）：m／z＝504［M＋H］＋．
【０３８４】
実施例160および161について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な臭化物およびピリジルスタンナンを出発物質として用いて調製した。
【０３８５】
【表１２Ａ】
2021500380.tif 000280
【表１２Ｂ】
2021500380.tif 000281
【０３８６】
実施例166
2−［2−（3，5−ジメチルピリジン−2−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１１０】
2021500380.tif 000282
1，4−ジオキサン（3ml）中2−ブロモ−3，5−ジメチルピリジン（64mg、345μmol）およびヘキサメチル二スズ（72μl、350μmol）の混合物を窒素流で脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（12mg、10．8μmol）を添加した。反応物をマイクロ波照射に110℃で2時間供した。2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（100mg、216μmol）（実施例75）を添加し、反応物を110℃でさらに2時間照射した。KFおよびcelite（登録商標）（1：1混合物、250mg）を添加し、溶液を1時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル／メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗混合物をトルエン（3ml）に溶解し、N2流で5分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（12mg、10．8μmol）を添加し、反応物をマイクロ波中1時間120℃に照射し、次いで、変換が完了するまで照射を繰り返した。KFおよびcelite（登録商標）（1：1混合物、250mg）を添加し、溶液を1時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル／メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLCによって精製し、次いで、MeCNからの研和によってさらに精製すると、標記化合物27．7mg（収率26％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］1．34（d，6H），2．35（s，3H），2．75（s，3H），4．39（s，2H），4．51−4．64（m，1H），5．46（s，2H），6．95（s，1H），7．37−7．44（m，2H），8．09−8．17（m，2H），8．33（s，1H），8．91（s，1H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝2．30分；MS（ESIpos）：m／z＝490［M＋H］＋．
【０３８７】
実施例167
2−［2−（シクロプロピルアミノ）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１１１】
2021500380.tif 000283
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（200mg、432μmol）（実施例75）、BrettPhos−G3（39．1mg、43．2μmol）、tBu−BrettPhos（20．9mg、43．2μmol）およびLiCl（220mg、5．18mmol）の無水1，4−ジオキサン（2．0ml、23mmol）中懸濁液に、シクロプロパンアミン（60μl、860μmol）を添加した。混合物に窒素を流し、LiHMDSのテトラヒドロフラン中溶液（2．2ml、1．0M、2．2mmol）を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を1M HCl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、撥水フィルター上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、分取HPLC（方法F、勾配C）によって精製した。生成物含有画分のアセトニトリルを減圧下で蒸発させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した；有機相を食塩水で洗浄し、撥水フィルターで濾過し、濃縮した。残渣を数滴の酢酸エチルで溶解した。溶液にジエチルエーテル50mlを添加し、形成された固体を濾過によって回収すると、標記化合物22mg（収率11％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．36−0．43（m，2H），0．60−0．66（m，2H），1．22（d，6H），4．23−4．30（m，1H），4．31（s，2H），5．42（br s，2H），5．78（s，1H），6．58（d，1H），7．74（td，3．04 Hz，1H），8．00（br s，1H），8．37（d，1H），11．09（s，1H）
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝441［M＋H］＋．
【０３８８】
実施例167について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な臭化物およびアミンを出発物質として用いて調製した。
【０３８９】
【表１３Ａ】
2021500380.tif 000284
【表１３Ｂ】
2021500380.tif 000285
【表１３Ｃ】
2021500380.tif 000286
【表１３Ｄ】
2021500380.tif 000287
【表１３Ｅ】
2021500380.tif 000288
【表１３Ｆ】
2021500380.tif 000289
【０３９０】
実施例180
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
【化１１２】
2021500380.tif 000290
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（50．0mg、108μmol）（実施例75）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジ−i−プロポキシ−1，1’−ビフェニル）（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）（8．38mg、10．8μmol）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジ−i−プロポキシ−1，1’−ビフェニル（5．04mg、10．8μmol）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（540μl、1．0M、540μmol）の無水1，4−ジオキサン（750μl、8．8mmol）中懸濁液に、塩化リチウム（54．9mg、1．30mmol）およびモルホリン（19μl、220μmol）を添加した。混合物に窒素を流し、90℃で90分間加熱した。室温に冷却した後、1M塩化水素水溶液を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、撥水フィルターで乾燥させ、濃縮した。残留物質をジメチルスルホキシド（2mL）に溶解し、分取HPLC（方法D）で精製すると、標記化合物2．0mg（収率3％）が得られた。
LC−MS（方法J）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝470［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．22（d，6H），3．21−3．27（m，4H），3．66−3．72（m，4H），4．22−4．31（m，1H），4．33（s，2H），5．29−5．52（m，2H），6．21（s，1H），7．70−7．78（m，1H），7．94−8．08（m，1H），8．37（d，1H），11．09（br s，1H）．
【０３９１】
実施例181
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
【化１１３】
2021500380.tif 000291
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（50．0mg、108μmol）（実施例75）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジ−i−プロポキシ−1，1’−ビフェニル）（2’−アミノ−1，1’−ビフェニル−2−イル）パラジウム（II）（8．38mg、10．8μmol）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジ−i−プロポキシ−1，1’−ビフェニル（5．04mg、10．8μmol）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF中1M）（540μl、540μmol）の無水ジオキサン中懸濁液に、塩化リチウム（54．9mg、1．30mmol）および1−メチルピペラジン（24μl、220μmol）を添加した。混合物に窒素を流し、120℃で16時間加熱した。混合物を1M塩化水素水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、撥水フィルターで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物質をジメチルスルホキシド（2mL）に溶解し、分取HPLC（方法D）で精製すると、標記化合物3．9mg（収率7％）が得られた。
LC−MS（方法J）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝483［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．22（d，6H），2．20（s，3H），2．39（br t，4H），3．23−3．31（m，4H），4．23−4．31（m，1H），4．32（s，2H），5．37（br s，2H），6．19（s，1H），7．74（td，1H），7．94−8．10（m，1H），8．37（d，1H），11．08（s，1H）．
【０３９２】
実施例182
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−N，N−ジメチル−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１１４】
2021500380.tif 000292
窒素雰囲気下のN−メチルメタンアミン塩酸塩（1：1）（53．6mg、657μmol）の乾燥トルエン（2．0ml）中氷冷溶液に、トリメチルアルミニウムの溶液（トルエン中2M、330μl、660μmol）を5分間にわたって滴加した。混合物を0℃で1時間および室温でさらに2時間撹拌した。この後、エチル4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボキシレート（100mg、219μmol）（実施例70）を、調製したアルミニウムアミン溶液に一度に添加した。混合物を50℃で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLC（方法F、勾配C）で精製すると、標記化合物35mg（収率33％）が得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（d，6H），3．01（s，3H），3．24（s，3H），4．31（hep，1H），4．42（s，2H），5．55（br s，2H），6．88（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），11．12（br s，1H）
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］＋．
【０３９３】
実施例182について記載される手順と同様に、以下の類似体を、適当なエステル構築ブロックおよびアミン出発物質から調製した。
【０３９４】
【表１４Ａ】
2021500380.tif 000293
【表１４Ｂ】
2021500380.tif 000294
【表１４Ｃ】
2021500380.tif 000295
【表１４Ｄ】
2021500380.tif 000296
【表１４Ｅ】
2021500380.tif 000297
【表１４Ｆ】
2021500380.tif 000298
【表１４Ｇ】
2021500380.tif 000299
【表１４Ｈ】
2021500380.tif 000300
【表１４Ｉ】
2021500380.tif 000301
【表１４Ｊ】
2021500380.tif 000302
【表１４Ｋ】
2021500380.tif 000303
【表１４Ｌ】
2021500380.tif 000304
【表１４Ｍ】
2021500380.tif 000305
【表１４Ｎ】
2021500380.tif 000306
【表１４Ｏ】
2021500380.tif 000307
【表１４Ｐ】
2021500380.tif 000308
【表１４Ｑ】
2021500380.tif 000309
【表１４Ｒ】
2021500380.tif 000310
【表１４Ｓ】
2021500380.tif 000311
【表１４Ｔ】
2021500380.tif 000312
【０３９５】
実施例223
2−［2−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１１５】
2021500380.tif 000313
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸（75．0mg、純度60％、105μmol）（実施例84）をジクロロメタン（750μl）に溶解した。酢酸エチル中T3P（120μl、純度50％、210μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（55μl、320μmol）を添加し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。アゼチジン（9．9μl、150μmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶液をアセトニトリルおよび水で希釈し、分取HPLC（方法F、勾配C）を介して精製すると、標記化合物10mg（収率20％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（d，6H），2．26−2．44（m，3H），4．06（t，2H），4．24−4．38（m，1H），4．41（s，2H），4．57（t，2H），5．57（br s，2H），6．98（s，1H），7．73（td，1H），7．99（br s，1H），8．38（d，1H）．
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝468［M＋H］＋．
【０３９６】
実施例223について記載される手順と同様に、以下の類似体を、適当なカルボン酸構築ブロックおよびアミン出発物質から調製した。
【０３９７】
【表１５】
2021500380.tif 000314
【０３９８】
実施例225
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−［2−（モルホリン−4−イルカルボニル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］アセトアミド
【化１１６】
2021500380.tif 000315
4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸（100mg、純度60％、140μmol）（実施例84）をN，N−ジメチルホルムアミド（1．0ml、13mmol）に溶解した。HATU（79．9mg、210μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（37μl、210μmol）を添加し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。モルホリン（18μl、210μmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶液をアセトニトリルおよび水で希釈し、分取HPLC（方法C）で精製すると、標記化合物17mg（純度94％、収率23％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（d，6H），3．57−3．64（m，2H），3．66（br s，4H），3．85−3．95（m，2H），4．26−4．39（m，1H），4．42（s，2H），5．56（br s，2H），6．93（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），11．12（s，1H）．
LC−MS（分析方法I）：Rt＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝498［M＋H］＋
【０３９９】
実施例226
tert−ブチル（±）−3−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］ピロリジン−1−カルボキシレート
【化１１７】
2021500380.tif 000316
tert−ブチル3−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート（1．5g、2．72mmol）（実施例142）のメタノール／酢酸エチル（30ml、v：v＝1：1）中溶液に、パラジウム／炭素（10％、200mg）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（約2atm）下、室温で18時間撹拌した。反応が完了したら、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（C18−シリカゲル、水（0．1％NH4HCO3）−アセトニトリル、9：1〜2：3で溶出）で精製すると、標記化合物656mg（収率44％）が灰白色固体として得られた。
1H−NMR（300 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（d，6H），1．39（s，9H），1．99−2．06（m，1H），2．22−2．25（m，1H），3．32−3．55（m，4H），3．67−3．70（m，1H），4．27−4．38（m，3H），5．47（br，2H），6．58（s，1H），7．70−7．77（m，1H），7．99−8．00（br，1H），8．37（s，1H），11．11（br，1H）
LC−MS（分析方法N、0〜2．1分10〜95％B、2．1〜2．7分95％B）：Rt＝1．52分；MS（ESIpos）：m／z＝554［M＋H］＋．
【０４００】
実施例227
tert−ブチル4−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１１８】
2021500380.tif 000317
tert−ブチル4−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−3，6−ジヒドロピリジン−1（2H）−カルボキシレート（1．2g、2．1mmol）（実施例143）のメタノール／酢酸エチル（30ml、v：v＝1：1）中溶液に、パラジウム／炭素（10％、200mg）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（約2atm）下、室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（C18−シリカゲル、水（0．1％NH4HCO3）−アセトニトリル、9：1〜2：3で溶出）で精製すると、標記化合物663．4mg（収率56％）が灰白色固体として得られた。
1H−NMR（300 MHz，CD3OD）：δ［ppm］＝1．30（d，6H），1．48（s，9H），1．59−1．73（m，2H），1．96−2．03（m，2H），2．86−3．02（m，3H），4．11−4．15（m，2H），4．40−4．46（m，3H），5．55（br，2H），6．39（s，1H），7．51−7．57（m，1H），8．03−8．04（m，1H），8．19（s，1H）
LC−MS（分析方法N、0〜3．4分25〜55％B、3．4〜4．0分55〜95％B、4．0〜5．0分95％B）：Rt＝2．54分；MS（ESIpos）：m／z＝568［M＋H］＋．
【０４０１】
実施例228
2−｛5，8−ジオキソ−2−［（±）−オキソラン−3−イル］−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１１９】
2021500380.tif 000318
2−［2−（4，5−ジヒドロフラン−3−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（48．0mg、106μmol）（実施例144）のEtOH（2ml）中脱気溶液に、Pd／C（10％、4．8mg）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。反応物をPd／C（10％、4．8mg）で再処理し、水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物をGF／F紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取−TLC（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール、97：3で4回溶出）によって精製すると、標記化合物36．8mg（収率76％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．33（d，6H），2．16−2．25（m，1H），2．35−2．46（m，1H），3．69（dt，1H），3．86−3．94（m，2H），4．04（td，1H），4．10−4．22（m，1H），4．38（s，2H），4．54−4．64（m，1H），5．34（s，2H），6．26（s，1H），7．42（ddd，1H），8．10−8．18（m，2H），9．11（s，1H）．
LC−MS（分析方法D）Rt＝3．74分；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋．
【０４０２】
実施例229
2−［2−（1，1−ジオキソ−1λ6−チアン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１２０】
2021500380.tif 000319
2−［2−（1，1−ジオキソ−1，2，3，6−テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（45．0mg、87．5μmol）（実施例145）をエタノール（2．3ml、87μmol）／酢酸エチル（2．3ml、23mmol）に溶解し、混合物に窒素を流した。この手順を2回繰り返した後、パラジウム炭素（14．0mg、純度10％、13．1μmol）を添加した。フラスコを再度排気し、水素を流した（3サイクル）。懸濁液を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。celite（登録商標）充填フィルターで濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液を蒸発乾固した。油性残渣を数滴のアセトニトリルで溶解し、ジエチルエーテル（5mL）を溶液に添加した。形成された沈殿を真空濾過によって回収し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物26．0mg（収率56％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝517［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（d，6H），2．07−2．20（m，2H），2．24−2．35（m，2H），3．07−3．19（m，3H），3．26−3．30（m，1H），3．35−3．39（m，1H），4．29（hep，1H），4．37（s，2H），5．47（br s，2H），6．64（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），11．11（s，1H）．
13C NMR（101 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：20．2（s，CH3），29．6（s，CH2），34．1（s，CH），41．2（s，CH2），43．8（s，CH），49．1（s，CH2），49．9（s，CH2），87．9（s，CH），111．0（s，C），114．5（d，CH），125．5（d，CH），135．6（d，CH），139．4（s，C），145．4（s，C），148．1（s，C），152．7（s，C），155．8（d，C），158．8（s，C），161．3（s，C），165．5（s，C）．
【０４０３】
実施例230
tert−ブチル3−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］アゼチジン−1−カルボキシレート
【化１２１】
2021500380.tif 000320
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（160mg、345μmol）（実施例75）、4，4’−ビス（1，1−ジメチルエチル）−2，2’−ビピリジン−N1，N1’］ビス［3，5−ジフルオロ−2−［5−（トリフルオロメチル）−2−ピリジニル−N］フェニル−C］イリジウム（III）ヘキサフルオロホスフェート（7．75mg、6．91μmol）、トリス（トリメチルシリル）シラン（110μl、350μmol）および炭酸リチウム（102mg、1．38mmol）を反応バイアル中ベンゾトリフルオリド（8．0ml）に溶解した。別のバイアルで、塩化ニッケル（II）ジメトキシエタン付加物（380μg、1．7μmol）および4，4’−ジ−tert−ブチル−2，2’−ビピリジン（460μg、1．7μmol）をベンゾトリフルオリド（10mL中100倍量）溶解し、引き続いて5分間撹拌することによって、ニッケル触媒を調製した。触媒溶液（0．1mL）を密封反応バイアルにシリンジで注入し、アルゴンを溶液にさらに5分間バブリングし、次いで、tert−ブチル3−ブロモアゼチジン−1−カルボキシレート（170μl、1．0mmol）を添加した。反応バイアルを水浴に入れ（温度を35℃未満に保つため）、その後、2つの40W Kessil LED Aquariumランプで照射した。反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回分離した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC（方法F、勾配C、60ml／分）で精製すると、標記化合物96．5mg（収率49％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝1．09分；MS（ESIneg）：m／z＝538［M−H］−
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（d，6H），1．38（s，9H），3．84−4．03（m，3H），4．16−4．26（m，2H），4．26−4．34（m，1H），4．39（s，2H），5．48（br s，2H），6．69（s，1H），7．64−7．77（m，1H），8．00（br d，1H），8．37（d，1H），11．11（s，1H）．
【０４０４】
実施例231
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（±）−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１２２】
2021500380.tif 000321
2−［2−ブロモ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（120mg、259μmol）（実施例75）、［4，4’−ビス（1，1−ジメチルエチル）−2，2’−ビピリジン−N1，N1’］ビス［3，5−ジフルオロ−2−［5−（トリフルオロメチル）−2−ピリジニル−N］フェニル−C］イリジウム（III）ヘキサフルオロホスフェート（29．1mg、25．9μmol）、炭酸リチウム（38．3mg、518μmol）および4，4’−ジメトキシベンゾフェノン（14μl、65μmol）を反応バイアル中1−メチルピロリジン−2−オン（5．1ml、53mmol）に溶解した。別のバイアルで、硝酸ニッケル（II）六水和物（3．77mg、13．0μmol）および4，4’−ジ−tert−ブチル−2，2’−ビピリジン（3．48mg、13．0μmol）を1−メチルピロリジン−2−オン（10mL中100倍量）に溶解し、引き続いて10分間加熱（50℃）することによって、ニッケル触媒を調製した。ニッケル触媒溶液（0．1mL）を密封反応バイアルにシリンジで注入し、引き続いてアルゴンで10分間スパージングした。密封バイアルを水浴に入れ（温度を35℃未満に保つため）、その後、2つの40W Kessil LED Aquariumランプで照射した。濃縮後、反応混合物をBiotage Isolera Four（Biotage SNAP Cartridge KP−Sil 10 g；ジクロロメタン中0〜8％メタノール）で精製した。生成物の混合物を含有する画分を分取HPLC（方法G）で分離すると、標記化合物（実施例231）22mg（収率31％）および実施例232 5mg（収率4％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．32（d，3H），1．33（d，3H），2．04−2．15（m，1H），2．46−2．66（m，3H），2．74（s，3H），4．39（s，2H），4．59（hep，1H），4．84−4．90（m，1H），5．29−5．51（m，1H），5．59（br s，1H），6．29（s，1H），7．40（ddd，1H），8．12（br d，2H），9．53（br s，1H）．
【０４０５】
実施例232
2−｛5，8−ジオキソ−2−［（2−オキソピロリジン−1−イル）メチル］−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１２３】
2021500380.tif 000322
実施例232の合成および精製は、実施例231下に記載されている。合成により、標記化合物（実施例232）5mg（収率4％）のおよび実施例231 22mg（収率31％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．32（d，6H），2．01（quin，2H），2．43（t，2H），3．42（t，2H），4．37（s，2H），4．57（hep，1H），4．62（s，2H），5．43（br s，2H），6．31（s，1H），7．40（ddd，1H），8．06−8．12（m，1 H），8．12（d，1H），9．32（br s，1H）．
【０４０６】
実施例233
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（2R）−ピロリジン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）
【化１２４】
2021500380.tif 000323
塩酸（ジオキサン中4M）を、tert−ブチル（2R）−2−｛［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］メチル｝ピロリジン−1−カルボキシレート（50．0mg、90．3μmol）（中間体06−01）のジクロロメタン中撹拌溶液に添加した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで研和し、濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、所望の生成物34mg（収率76％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（t，3H），1．53−1．73（m，1H），1．77−2．18（m，3H），2．69（q，2H），3．01−3．14（m，1H），3．24（br s，1H），3．75−3．89（m，3H），4．45−4．57（m，2H），5．47（br s，2H），6．51（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），8．94（br s，1H），9．46（br s，1H），11．15（br s，1H）
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝454［M＋H］＋．
【０４０７】
実施例233について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なtert−ブチルカーボネート保護アミンから調製した。
【０４０８】
【表１６Ａ】
2021500380.tif 000324
【表１６Ｂ】
2021500380.tif 000325
【表１６Ｃ】
2021500380.tif 000326
【表１６Ｄ】
2021500380.tif 000327
【表１６Ｅ】
2021500380.tif 000328
【表１６Ｆ】
2021500380.tif 000329
【０４０９】
実施例245
2−［6−（2−アミノエチル）−2−エチル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１２５】
2021500380.tif 000330
tert−ブチル｛2−［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］エチル｝カルバメート（200mg、0．45mmol）（実施例68）のジクロロメタン（4ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（1ml）を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC［カラム：Kinetex 5μm EVO C18 100A、150x21．2 mm；移動相A：水（0．1％NH4HCO3）、移動相B：アセトニトリル；勾配：8分で8％B〜40％B］によって精製すると、標記化合物74．8mg（45％）が白色固体として得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（t，3H），2．69（q，2H），2．82（t，2H），3．49（t，2H），4．45（s，2H），5．48（s，2H），6．46（s，1H），7．71−7．76（m，1H），7．99−8．00（m，1H），8．37−8．38（m，1H），11．11（br，1H）．
LC−MS（分析方法O、0〜2．00分5〜100％B、2．00〜2．80分100％B）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝414［M＋H］＋．
【０４１０】
実施例246
2−｛2−エチル−6−［（2S）−モルホリン−2−イルメチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１２６】
2021500380.tif 000331
tert−ブチル（2R）−2−｛［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート（65mg、0．10mmol）（実施例90）をジクロロメタン（2ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（1ml）を添加し、反応物を1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル−水から凍結乾燥すると、標記化合物18．2mg（収率40％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ［ppm］：1．33（t，3H），2．56−2．65（m，1H），2．79−2．87（m，4H），2．98（d，1H），3．53−3．67（m，2H），3．69−3．79（m，2H），3．87（d，1H），4．54（d，1H），4．63（d，1H），5．31（s，2H），6．23（s，1H），7．39−7．45（m，1H），8．08−8．20（m，2H），9．12（s，1H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝1．46分、MS（ESIpos）：m／z＝470．2［M＋H］＋．
【０４１１】
実施例247
2−｛2−エチル−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１２７】
2021500380.tif 000332
tert−ブチル（2S）−2−｛［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート（1．7g、2．7mmol、純度89％）（実施例86）のメタノール（50ml）中溶液に、窒素下、0℃で塩化アセチル（1．9ml、27．0mmol）を滴加した。反応物を室温に到達させ、この温度で17時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた物質を逆相Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（C18−シリカゲル、水（0．1％ギ酸）−アセトニトリル、1：0〜0：1で溶出）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、標記化合物618mg（収率47％）が得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：11．10（s，1H），8．38（d，1H），8．00（s，1H），7．79−7．68（m，1H），6．46（s，1H），5．46（s，2H），4．44（s，2H），3．79−3．71（m，1H），3．67−3．58（m，1H），3．54−3．47（m，1H），3．47−3．40（m，3H），2．78（d，1H），2．74−2．57（m，4H），2．42−2．33（m，1H），1．24（t，3H）．
LC−MS（分析方法D）Rt＝2．65分、MS（ESIpos）：m／z＝470．15［M＋H］＋．
【０４１２】
実施例248
2−｛2−エチル−6−［（3R）−モルホリン−3−イルメチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１２８】
2021500380.tif 000333
tert−ブチル（3R）−3−｛［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート（121mg、純度84％、178μmol）（中間体06−06）のジクロロメタン（2ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（1ml）を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物質をメタノールに溶解し、SCXカートリッジにロードした。カートリッジにさらなるメタノールを流した後、メタノール中2 M NH3によって所望の生成物を放出した。この画分を真空中で濃縮すると、標記化合物93mg（収率97％、純度87％）が淡黄色固体として得られた。この物質の一部（30mg）を分取HPLC（方法A）によってさらに精製し、生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥すると、12mgが淡黄色粉末として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（t，3H），2．65−2．73（m，3H），2．78（d，1H），3．01（d，1H），3．08−3．15（m，2H），3．61（d，1H），3．66（dd，2H），4．37−4．50（m，2H），5．47（s，2H），6．46（s，1H），7．74（td，1H），7．94−8．06（m，1H），8．18（s，1H），8．38（d，1H），11．10（s，1H）．
LC−MS（分析方法D）：Rt＝2．92分；MS（ESIpos）：m／z＝470［M＋H］＋．
【０４１３】
実施例249
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（±）−1−メチルピロリジン−3−イル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１２９】
2021500380.tif 000334
2−｛5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−［（±）−ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）（60．0mg、122μmol）（実施例235）のジクロロメタン（0．75ml）中溶液に、ホルムアルデヒド（11μl、純度37％、150μmol）を添加した。5分後、NaBH（OAc）3（57．1mg、269μmol）を溶液に一度に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLC（方法F、勾配C）によって精製すると、標記化合物8mg（収率13％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（d，6H），1．90−2．02（m，1H），2．16−2．24（m，1H），2．27（s，3H），2．54−2．64（m，2H），2．87（t，1H），3．39−3．49（m，1H），4．29（dt，1H），4．37（s，2H），5．47（br s，2H），6．51（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），11．10（s，1H）
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝468［M＋H］＋．
【０４１４】
実施例249について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な二級アミンおよびアルデヒドまたはケトン出発物質から調製した。
【０４１５】
【表１７Ａ】
2021500380.tif 000335
【表１７Ｂ】
2021500380.tif 000336
【表１７Ｃ】
2021500380.tif 000337
【０４１６】
実施例255
2−（2−エチル−6−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル｝−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１３０】
2021500380.tif 000338
メタノール（1ml）中2−｛2−エチル−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（50mg、0．107mmol）（実施例247）、37％ホルムアルデヒド水溶液（40μl、0．533mmol）、カンファー−10−スルホン酸（12mg、0．053mmol）および酢酸（11μl、0．187mmol）の混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、NaBH（OAc）3（68mg、0．320mmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機相を飽和NaHCO3水溶液（5ml）で洗浄し、水相をジクロロメタン（2×5ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた物質を分取HPLC（方法B）によって精製し、生成物含有画分を濃縮し、凍結乾燥すると、標記化合物24．3mg（収率46％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（t，3H），1．70−1．77（m，1H），1．93−2．01（m，1H），2．15（s，3H），2．53−2．58（m，1H），2．63−2．73（m，3H），3．46−3．55（m，2H），3．55−3．62（m，1H），3．69−3．76（m，1H），3．77−3．83（m，1H），4．45（s，2H），5．46（s，2H），6．46（s，1H），7．70−7．78（m，1H），7．97−8．05（m，1H），8．38（d，1H），11．10（s，1H）．
LC−MS（分析方法D）Rt＝2．73分、MS（ESIpos）：m／z＝484［M＋H］＋．
【０４１７】
実施例256
2−（2−エチル−5，8−ジオキソ−6−｛［（2R）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−2−イル］メチル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１３１】
2021500380.tif 000339
1，2−ジクロロエタン（0．5ml）中2−｛2−エチル−6−［（2R）−モルホリン−2−イルメチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（50mg、0．11mmol）（実施例247）、アセトン（78μl）および酢酸（11μl）の混合物を室温で45分間撹拌した。次いで、NaBH（OAc）3（68mg、0．32mmol）を添加し、反応混合物を室温で17時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（5ml）で中和し、相を分離した。水相をジクロロメタン（2×5ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法B）によって精製し、生成物含有画分を凍結乾燥すると、標記化合物21．1mg（収率37％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．94（d，6H），1．24（t，3H），1．89−1．98（m，1H），2．14−2．22（m，1H），2．53−2．61（m，2H），2．66−2．73（m，3H），3．64−3．73（m，1H），3．77−3．86（m，1H），4．44（s，2H），5．46（s，2H），6．46（s，1H），7．70−7．77（m，1H），7．96−8．05（m，1H），8．37（d，1H），11．10（s，1H）．
LC−MS（分析方法D）Rt＝2．74分、MS（ESIpos）：m／z＝512［M＋H］＋．
【０４１８】
実施例256について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な二級アミンおよびアルデヒドまたはケトン出発物質から調製した。
【０４１９】
【表１８Ａ】
2021500380.tif 000340
【表１８Ｂ】
2021500380.tif 000341
【表１８Ｃ】
2021500380.tif 000342
【０４２０】
実施例263
2−［2−（1−アセチルピペリジン−4−イル）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１３２】
2021500380.tif 000343
2−［5，8−ジオキソ−2−（ピペリジン−4−イル）−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）（40．0mg、79．4μmol）（実施例234）のN−メチルピロリドン（750μl、7．8mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（29μl、170μmol）中溶液に、塩化アセチル（5．9μl、83μmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、アセトニトリル／水（7：3）で溶解し、濾過し、分取HPLC（方法F、勾配C）によって精製すると、標記化合物17mg（収率43％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（d，6H），1．35−1．55（m，1H），1．62（qd，1H），1．87−2．00（m，2H），2．01（s，3H），2．63−2．73（m，1H），2．97（tt，1H），3．12−3．21（m，1H），3．86（br d，1H），4．29（quin，1H），4．37（s，2H），4．38−4．43（m，1H），5．45（br s，2H），6．55（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），11．11（s，1H）
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝510［M＋H］＋．
【０４２１】
実施例263について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な二級アミンおよび塩化アシル出発物質から調製した。
【０４２２】
【表１９Ａ】
2021500380.tif 000344
【表１９Ｂ】
2021500380.tif 000345
【表１９Ｃ】
2021500380.tif 000346
【０４２３】
実施例270
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（±）−1−（メチルスルホニル）ピロリジン−3−イル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１３３】
2021500380.tif 000347
2−｛5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−［（±）−ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）（40．0mg、81．6μmol）（実施例235）のTHF（750μl）およびトリエチルアミン（23μl、160μmol）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（6．6μl、86μmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。さらなるメタンスルホニルクロリド（6．6μl、86μmol）を添加した。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、撥水フィルターで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を数滴の酢酸エチルで溶解した。溶液にヘキサンを添加した。形成された沈殿を濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物24mg（収率54％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（d，6H），2．12（dq，1H），2．91（s，3H），3．33−3．44（m，3H），3．53−3．74（m，3H），4．29（dt，1H），4．38（s，2H），5．47（br s，2H），6．63（s，1H），7．74（td，1H），7．99（br s，1H），8．38（d，1H），11．13（s，1H）．
LC−MS（分析方法G）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］＋．
【０４２４】
実施例270について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当な二級アミンおよびスルホニルクロリド出発物質から調製した。
【０４２５】
【表２０Ａ】
2021500380.tif 000348
【表２０Ｂ】
2021500380.tif 000349
【０４２６】
実施例274
（±）−3−［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］−N−（プロパン−2−イル）ピロリジン−1−カルボキサミド
【化１３４】
2021500380.tif 000350
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（±）−ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）（50．0mg、105μmol）（実施例236）のN，N−ジメチルホルムアミド（750μl）中溶液に、2−イソシアナトプロパン（12μl、130μmol）を添加した。反応混合物を室温で40時間撹拌した。さらなる当量の2−イソシアナトプロパン（12μl、130μmol）を添加し、1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、濾過し、分取HPLC（方法F、勾配C）によって精製すると、標記化合物8mg（収率15％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．06（dd，6H），1．23（t，3H），2．10−2．22（m，2H），2．63−2．73（m，3H），3．24−3．31（m，1H），3．34−3．39（m，1H），3．43−3．58（m，2H），3．68−3．80（m，1H），4．35−4．47（m，2H），4．63（m，1H），5．46（br s，2H），5．85（d，1H），6．47（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H）．
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．91分；MS（ESIpos）：m／z＝525［M＋H］＋
【０４２７】
実施例275
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（±）−1−ヒドロキシエチル］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１３５】
2021500380.tif 000351
2−（2−アセチル−6−イソプロピル−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（200mg、0．47mmol）（中間体06−04）のメタノール（50ml）中溶液に、NaBH4（35．5mg、0．94mmol）を0℃で添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、水を添加し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC［カラム：XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19x150mm、移動相A：水（0．1％NH4HCO3）、移動相B：アセトニトリル；勾配：8分で20％B〜33％B］によって精製すると、標記化合物13mg（収率6％）が白色固体として得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（d，6H），1．41（d，3H），4．26−4．33（m，1H），4．38（s，2H），4．76−4．83（m，1H），5．41（d，1H），5．50−5．54（m，2H），6．52（s，1H），7．71−7．76（m，1H），7．99−8．01（m，1H），8．37−8．38（m，1H），11．11（br，1H）．
LC−MS（分析方法M、0〜2．0分5〜95％B、2．0〜2．6分95％B）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝429［M＋H］＋．
【０４２８】
実施例276
N−（5−フルオロピリジン−2−イル）−2−｛2−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝アセトアミド
【化１３６】
2021500380.tif 000352
窒素を流した2−［2−｛［2−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（50．0mg、93．7μmol）（実施例176）のエタノール（2．5ml）中溶液に、パラジウム活性炭（純度10％、9．97mg、9．37μmol）を添加した。溶液に水素を流し、8時間撹拌した。反応混合物に窒素を流し、Celite（登録商標）を通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を数滴の酢酸エチルに溶解した。溶液にジエチルエーテルを添加し、形成された沈殿を濾過によって回収し、風乾すると、標記化合物22mg（収率51％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．22（d，6H），3．22（q，2H），3．52（q，2H），4．24−4．34（m，3H），4．69（br t，1H），5．39（br s，2H），5．68（s，1H），6．19（t，1H），7．74（td，1H），8．01（br d，1H），8．37（d，1H），11．11（s，1H）
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．78分；MS（ESIpos）：m／z＝444［M＋H］＋．
【０４２９】
実施例236は、2つエナンチオマーの混合物として形成された。キラル精製（機器：Labomatic HD5000、Labocord−5000、Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IC 5μ250x30mm；溶離液A：メタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）、溶離液B：エタノール、勾配：イソクラティック50％B；流量40ml／分；UV：254nm）により、エナンチオマー1（実施例172）およびエナンチオマー2（実施例173）が得られた。
【０４３０】
実施例277
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］−ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（エナンチオマー1）
【化１３７】
2021500380.tif 000353
および
【０４３１】
実施例278
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（エナンチオマー2）
【化１３８】
2021500380.tif 000354
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（±）−ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）のラセミ混合物（59．0mg、124μmol）（実施例236）をジクロロメタン／メタノール（1：1）1．5mlに溶解し、エナンチオマーをキラル分取HPLCを介して分離して、2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（エナンチオマー1）19mg（35％）および2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［ピロリジン−3−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（エナンチオマー2）21mg（38％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．23（t，3H），1．87−2．16（m，2H），2．62−2．73（m，3H），2．82−3．00（m，2H），3．02−3．13（m，2H），4．45（s，2H），4．58−4．70（m，1H），5．36−5．53（m，2H），6．46（s，1H），7．70−7．77（m，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），11．12（br s，1H）．
キラル分析HPLC（機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μ100x4，6mm；溶離液A：メタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）、溶離液B：エタノール；勾配イソクラティック50％B；流量1．4 ml／分；温度：25℃；DAD：254nm）：
エナンチオマー1：Rt＝6．31分；ee：＞99．9％
エナンチオマー2：Rt＝11．82分；ee：＞99．9％
【０４３２】
実施例77は、2つエナンチオマーの混合物として形成された。キラル精製（機器：Labomatic HD5000、Labocord−5000、Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶離液A：メタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）、溶離液B：エタノール、勾配：イソクラティック50％B；流量40ml／分；UV：254nm）により、S−異性体（実施例279）およびR−異性体（実施例73）が得られた。
【０４３３】
実施例279
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１３９】
2021500380.tif 000355
および
【０４３４】
実施例73
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１４０】
2021500380.tif 000356
2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（±）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミドのラセミ混合物（100mg、220μmol）（実施例77）をジクロロメタン／メタノール（1：1）4．5mlに溶解し、エナンチオマーをキラル分取HPLCを介して分離して、2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド32mg（32％）および2−｛2−エチル−5，8−ジオキソ−6−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド41mg（41％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．23（t，3H），1．47−1．58（m，1H），1．75−1．99（m，3H），2．69（q，2H），3．44−3．53（m，1H），3．56−3．69（m，2H），3．75−3．82（m，1H），4．06（qd，1H），4．39−4．45（m，1H），4．46−4．52（m，1H），5．46（br s，2H），6．46（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．37（d，1H），11．11（s，1H）
キラル分析HPLC（機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μm 100x4，6mm；溶離液A：メタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）、溶離液B：エタノール；勾配イソクラティック50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD：254nm）：
S−異性体：Rt＝3．65分；ee：98．6％
R−異性体：Rt＝4．24分；ee：95．4％
【０４３５】
実施例228は、2つエナンチオマーの混合物として形成された。SFCキラル精製（カラム：Lux C4（21．2mmx250mm、5μm）；溶離液A：メタノール、溶離液B：CO2＋0．2％v／v NH3修飾剤；勾配：イソクラティック50％B；流量50ml／分；UV：233nm）により、エナンチオマー1（実施例280）およびエナンチオマー2（実施例281）が得られた。
【０４３６】
実施例280
2−｛5，8−ジオキソ−2−［オキソラン−3−イル］−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（エナンチオマー1）
【化１４１】
2021500380.tif 000357
および
【０４３７】
実施例281
2−｛5，8−ジオキソ−2−［オキソラン−3−イル］−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（エナンチオマー2）
【化１４２】
2021500380.tif 000358
2−｛5，8−ジオキソ−2−［（±）−オキソラン−3−イル］−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミドのラセミ混合物（28．7mg、純度96％、60．4μmol）（実施例228）をメタノール中14mg／mlに溶解し、次いで、キラル分取SFCによって精製して、2−｛5，8−ジオキソ−2−［オキソラン−3−イル］−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（エナンチオマー1）13．4mg（47％）および2−｛5，8−ジオキソ−2−［オキソラン−3−イル］−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（エナンチオマー2）12．4mg（43％）を得た。
1H NMR（500 MHz，Chloroform−d）δ1．33（d，6H），2．16−2．25（m，1H），2．37−2．46（m，1H），3．65−3．75（m，1H），3．85−3．96（m，2H），4．04（td，1H），4．15（dd，1H），4．38（s，2H），4．54−4．65（m，1H），5．33（s，2H），6．26（s，1H），7．43（ddd，1H），8．09−8．23（m，2H），9．07（s，1H）．
SFCキラル分析（カラム：Lux C4（4．6mmx250mm、5μm）；溶離液A：メタノール、溶離液B：CO2＋0．2％v／v NH3修飾剤；勾配：イソクラティック50％B；流量4ml／分；UV：210〜400 nm）：
エナンチオマー1：Rt＝3．78分；ee：96．8％
エナンチオマー2：Rt＝3．19分；ee：99．8％
【０４３８】
実施例282
2−［2−（アセチルアミノ）−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１４３】
2021500380.tif 000359
2−［2−アミノ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド塩酸塩（1：1）（50．0mg、125μmol）（実施例241）のN−メチルピロリドン（750μl）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（65μl、380μmol）および塩化アセチル（9．3μl、130μmol）を添加した。反応混合物を室温で1．5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、分取HPLC（方法F、勾配C）によって精製すると、標記化合物13．2mg（収率23％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．24（d，6H），2．05（s，3H），4．30（m，1H），4．37（s，2H），5．54（br s，2H），6．78（s，1H），7．71−7．78（m，1H），7．92−8．07（m，1H），8．38（d，1H），11．04（s，1H），11．15（s，1H）
LC−MS（分析方法H）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝442［M＋H］＋．
【０４３９】
実施例282について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なアミンおよび塩化アシル出発物質から調製した。
【０４４０】
【表２１Ａ】
2021500380.tif 000360
【表２１Ｂ】
2021500380.tif 000361
【表２１Ｃ】
2021500380.tif 000362
【０４４１】
実施例289
N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］−2−ヒドロキシアセトアミド
【化１４４】
2021500380.tif 000363
2−（ベンジルオキシ）−N−［4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−2−イル］アセトアミド（20．0mg、36．5μmol）（実施例287）のエタノール（1．0mL）中調製溶液を蒸発させ、窒素を流した（3サイクル）。次いで、パラジウム炭素（3．89mg、純度10％、3．65μmol）を添加し、フラスコを蒸発させ、水素を流した。混合物を室温で14時間撹拌し、次いで、celite（登録商標）を充填したフィルターを通して濾過した。celite（登録商標）をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を数滴の酢酸エチルで溶解し、ジエチルエーテル（15mL）を溶液に添加した。形成された沈殿を濾過によって回収し、風乾すると、標記化合物3mg（収率17％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝458［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（br d，6H），4．03（s，2H），4．30（dt，1H），4．38（s，2H），5．56（br s，3H），6．83（s，1H），7．74（td，1H），7．99（br s，1H），8．38（d，1H），10．54（br s，1H），11．16（br s，1H）．
【０４４２】
実施例290
2−［5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−2−｛［（プロパン−2−イル）カルバモイル］アミノ｝−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１４５】
2021500380.tif 000364
2−［2−アミノ−5，8−ジオキソ−6−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル］−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド（50．0mg、125μmol）（実施例241）のN，N−ジイソプロピルエチルアミン（65μl、380μmol）中溶液に、2−イソシアナトプロパン（25μl、250μmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらなる2−イソシアナトプロパン（25μl、250μmol）を添加し、混合物を室温でさらに24時間撹拌した。さらに別の2−イソシアナトプロパン（25μl、250μmol）を添加し、溶液をさらに3日間撹拌した。溶液を濾過し、分取HPLC（方法F、勾配C）で精製すると、標記化合物7．5mg（収率11％）が得られた。
LC−MS（方法H）：Rt＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．10（d，6H），1．23（d，6H），3．75（dq，1H），4．24−4．33（m，1H），4．35（s，2H），5．50（br s，2H），6．48−6．56（m，2H），7．71−7．78（m，1H），8．00（br d，1H），8．38（d，1H），9．14（s，1H），11．15（s，1H）．
【０４４３】
実施例291
2−｛2−エチル−6−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5，8−ジオキソ−5，6，7，8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−4−イル｝−N−（5−フルオロピリジン−2−イル）アセトアミド
【化１４６】
2021500380.tif 000365
［2−エチル−4−｛2−［（5−フルオロピリジン−2−イル）アミノ］−2−オキソエチル｝−5，8−ジオキソ−5，8−ジヒドロ−4H−ピラゾロ［1，5−a］ピロロ［3，4−d］ピリミジン−6（7H）−イル］酢酸（30．0mg、70．0μmol）（中間体06−10）の無水N，N−ジメチルホルムアミド（750μL）中溶液に、HATU（39．9mg、105μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（18μl、110μmol）を添加した。溶液を室温で10分間撹拌した。モルホリン（9．2μl、110μmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシドで2mL体積に希釈した。残留物質をアセトニトリル／水（7：3）に溶解し、分取HPLC（方法D）で精製すると、標記化合物16．8mg（収率48％）が得られた。
LC−MS（方法J）：Rt＝0．78分；MS（ESIpos）：m／z＝498［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．24（t，3H），2．69（q，2H），3．46（br dd，4H），3．53−3．64（m，4H），4．38（s，2H），4．46（s，2H），5．45（br s，2H），6．49（s，1H），7．74（td，1H），8．00（br d，1H），8．37（d，1H），11．11（s，1H）．
【０４４４】
実施例291について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なアミンおよびカルボン酸出発物質から調製した。
【０４４５】
【表２２Ａ】
2021500380.tif 000366
【表２２Ｂ】
2021500380.tif 000367
【０４４６】
実験節−生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０４４７】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０４４８】
本発明の化合物のインビトロ活性を以下のアッセイで実証することができる：
【０４４９】
1）ヒトP2X3受容体におけるアンタゴニスト活性を評価するための細胞内カルシウム測定（hP2X3 FLIPR）
蛍光イメージングプレートリーダー（FLEX／FLIPRステーション；Molecular Devices）を使用して、カルシウムキレート染料Fluo−4（Molecular Probes）を用いて細胞内カルシウムレベルを監視した。蛍光をモニターするために使用する励起波長および発光波長は、それぞれ470〜495nmおよび515〜575nmとした。アッセイを開始するおよそ20時間前に、プリン受容体P2X3（ヒト）を発現しているヒト星細胞腫1312N1細胞をコラーゲンコーティング384ウェルプレートに15000個細胞／ウェルの密度で播種した。アッセイ当日、20μlのローディング緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液、20mM HEPES、0．5mM CaCl2、0．5mM MgCl2、0．1％BSA、5mMプロベネシド、10mM D−グルコース一水和物、2μM Fluo−4および5ユニット／mL、ヘキソキナーゼ、pH＝7．4）を添加し、37℃で90分間、細胞に色素をロードした。色素上清を除去し、45μlのプロベネシド緩衝液（ハンク平衡塩類溶液、20mM HEPES、0．5mM CaCl2、0．5mM MgCl2、0．1％BSA、5mMプロベネシド、10mM D−グルコース一水和物、pH＝7．4）と交換した。試験化合物を5μl体積で添加し、37℃で30分間インキュベートさせた。最終アッセイDMSO濃度は1％である。アゴニストα，β−Me−ATPをEC80値を表す濃度で20μl体積で添加した。蛍光を2秒間隔で90秒間測定し、基底蛍光と比較したピーク相対蛍光単位（RFU）の増加に基づいて分析した。ピーク蛍光を使用して、試験化合物の各濃度で得られたアゴニストに対する応答を、以下の式によって決定した：
応答％＝100＊（RFU（試験化合物）−RFU（対照））／（RFU（DMSO）−RFU（対照））
【０４５０】
実施例を1プレートにつき3連試験し、平均値をExcel XLFitにプロットして、ヒトP2X3およびヒトP2X2／3受容体でのIC50値、最大阻止率およびヒル係数を決定した。
【０４５１】
2）ヒトP2X3受容体におけるアンタゴニスト活性を評価するための細胞内カルシウム測定（hP2X3 CHO）
組換え細胞株を使用して本発明の化合物のP2X3受容体におけるアンタゴニスト活性の決定を実施した。この細胞株は、元々チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株に由来する（Tjio J．H．；Puck T．T．、1958、J．Exp．Med．108：259〜271）。細胞株をヒトP2X3受容体で安定的にトランスフェクトし、補因子セレンテラジンによる再構成後、カルシウム結合に依存して発光するカルシウム感受性発光タンパク質であるミトコンドリアphotina（登録商標）［Bovolenta S、Foti M、Lohmer S、Corazza S．、J Biomol Screen．2007 Aug；12（5）：694〜704］。photina（登録商標）発光シグナルの強度は、アゴニスト結合時の受容体活性化のレベルに対応する。阻害剤は、その効力および濃度に応じてシグナルを減少させるであろう。適切なルミノメーター［Milligan G、Marshall F、Rees S、Trends in Pharmacological Sciences 17、235〜237（1996）］を用いて生物発光を検出した。
【０４５２】
試験手順：
アッセイの前日に、細胞を384ウェルマイクロタイタープレート中の培養培地（DMEM／F12（PAN、P04−41451）、10％FCS）に蒔き、細胞インキュベーター（湿度96％、5％v／v CO2、30℃）中で維持した。アッセイ当日に、培地を5μg／mlのセレンテラジンを含有する2mM Ca−tyrode緩衝液と交換した。プレートを37℃（湿度96％、5％v／v CO2）で3時間インキュベートした。インキュベーション後、様々な濃度の試験物質を、EC50濃度のアゴニストα，β−メチレン−ATPを添加する前に、マイクロタイタープレートのウェルに10分間入れた。得られた光シグナルをルミノメーターで直ちに測定した。
【０４５３】
3）および4）ヒトP2X3受容体（hP2X3 1321N1）およびヒトP2X2／3受容体（hP2X23 1321N1）におけるアンタゴニスト活性を比較するための細胞内カルシウム測定
組換え細胞株を使用して本発明の化合物のP2X3受容体対P2X2／3受容体におけるアンタゴニスト活性の比較を実施した。これらの細胞株は、元々ヒト星細胞腫細胞株1312N1（Macintyre EH、Ponten J、Vatter AE．Acta Pathol Microbiol Scand A．1972；80（2）：267〜83）に由来する。細胞株を、ヒトP2X3受容体形成ホモ三量体P2X3受容体で安定にトランスフェクトする、またはP2X2およびP2X3形成ヘテロ三量体P2X2／3受容体でコトランスフェクトする。アゴニストATPによる受容体の刺激は、受容体の構造変化および開いたイオンチャネルを通した細胞外カルシウムイオンの流入をもたらす。細胞質カルシウム移行を、カルシウム感受性色素Fluo8を介して検出する。Fluo8蛍光シグナルの強度は、受容体活性化のレベルに対応する。阻害剤は、その効力および濃度に応じてシグナルを減少させるであろう。適切な蛍光リーダーを使用して蛍光を測定した。
【０４５４】
試験手順：
アッセイの前日に、細胞を、384ウェルポリ−D−リジンコーティングマイクロタイタープレート中の培養培地（DMEM高グルコース、10％FCS、1％MEM非必須アミノ酸、4mM Glutamax）に蒔き、細胞インキュベーター（96％湿度、5％v／vのCO2、37℃）中で維持した。アッセイ当日に、培地をFluo8含有緩衝液と交換し、60分間インキュベートした。試験化合物を様々な濃度で添加し、プレートを10分間インキュベートした。蛍光リーダーで3秒間のベースライン測定を実施し、120秒間の一定の蛍光測定中にそれぞれの受容体のEC50濃度でアゴニストATPを適用した。
【０４５５】
【表２３Ａ】
2021500380.tif 000368
【表２３Ｂ】
2021500380.tif 000369
【表２３Ｃ】
2021500380.tif 000370
【表２３Ｄ】
2021500380.tif 000371
【表２３Ｅ】
2021500380.tif 000372
【表２３Ｆ】
2021500380.tif 000373
【表２３Ｇ】
2021500380.tif 000374
【国際調査報告】
2021500380.tif 000377
2021500380.tif 000378
2021500380.tif 000379