(57)【要約】本開示は、ダントロレンの液体製剤、またはその薬学的に許容される塩、ならびに疾患の治療におけるそれらの使用方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダントロレン、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、およびＣ１−６アルキルアルコール、ポリオール、ポリエーテル、またはそれらの混合物を有する薬学的に許容される担体を有する非水性または無水医薬組成物。
【請求項２】
非水性医薬組成物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
無水医薬組成物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、有効ｐＨが３〜１１．５、好ましくは４〜９または５〜８、より好ましくは７．４の有効ｐＨを有する、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、ダントロレンを有する、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、ダントロレンナトリウムを有する、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、ダントロレンおよびダントロレンナトリウムを有する、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記担体がヒトへの静脈内投与に適している、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記担体は、エタノール、アルキレングリコール、または液体ポリアルキレングリコール、またはそれらの混合物を有する、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記担体は、エタノール、アルキレングリコール、またはキャップされた液体ポリアルキレングリコール、またはそれらの混合物を有する、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記担体は、エタノール、プロピレングリコール、または、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物を有する、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記担体は、エタノール、プロピレングリコール、または、キャップされたポリエチレングリコール、またはそれらの混合物を有する、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記担体は、プロピレングリコール、または、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物を有する、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記担体は、プロピレングリコールを有する、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、前記担体は、ポリエチレングリコールを有する、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の医薬組成物であって、さらに追加の薬学的に許容される賦形剤を有する、医薬組成物。
【請求項１７】
対象におけるダントロレンに応答する障害を治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を有する、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法において、前記障害は、悪性高熱症、慢性痙縮、労作性熱射病、心不整脈、頻脈、心房細動、心停止、心筋梗塞、心不全、心筋傷害、心筋症、中枢神経疾患、筋萎縮性側索硬化症、横紋筋融解症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、運動失調、排尿筋過活動、過活動膀胱、発作、てんかん、神経弛緩性悪性症候群、ヒトストレス障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、虚血再灌流障害、神経再灌流障害、低酸素症、脳動脈瘤、くも膜下出血、脳卒中、薬物乱用に関連する高熱、薬物の過剰摂取に関連する高熱、神経剤の曝露、またはアセチルコリンの蓄積である、方法。
【請求項１９】
請求項１７または１８記載の方法において、前記投与は静脈内投与である、方法。
【請求項２０】
請求項１７または１８記載の方法において、前記投与は筋肉内投与または皮下投与である、方法。
【請求項２１】
請求項１７または１８記載の方法において、前記投与は経口投与または鼻腔内投与である、方法。
【請求項２２】
請求項１７または１８記載の方法において、前記投与は骨内投与である、方法。
【請求項２３】
ダントロレンおよび薬学的に許容されるダントロレンの塩を有する凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３記載の凍結乾燥医薬組成物であって、Ｃ１−６アルキルアルコール、ポリオール、ポリエーテル、またはそれらの混合物である薬学的に許容される担体で再構成された場合に４〜９の有効ｐＨを示す、凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２５】
対象におけるダントロレンに応答する障害を治療する方法であって、前記方法は、
ダントロレンおよびダントロレンの薬学的に許容される塩を有する凍結乾燥医薬組成物を、Ｃ１−６アルキルアルコール、ポリオール、ポリエーテル、またはそれらの混合物である薬学的に許容される担体で再構成して、ダントロレンおよび薬学的に許容される塩を有し、４〜９の有効ｐＨを有する再構成溶液を生成する工程と、
再構成溶液を追加の薬学的に許容される担体で希釈して、ダントロレンおよび薬学的に許容されるダントロレンの塩を有する、希釈された再構成溶液を生成する工程と、
治療有効量の前記希釈された再構成溶液を前記対象に投与する工程と、
を有する、方法。
【請求項２６】
対象におけるダントロレンに応答する障害を治療する方法であって、前記方法は、
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の医薬組成物を追加の薬学的に許容される担体で希釈して、ダントロレンおよび薬学的に許容されるダントロレンの塩を有する希釈された医薬組成物を生成する工程と、
治療有効量の前記希釈された医薬組成物を前記対象に投与する工程と、
を有する、方法。
【請求項２７】
請求項２５または２６記載の方法において、前記障害は、悪性高熱症、慢性痙縮、労作性熱射病、心不整脈、頻脈、心房細動、心停止、心筋梗塞、心不全、心筋傷害、心筋症、中枢神経疾患、筋萎縮性側索硬化症、横紋筋融解症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、運動失調、排尿筋過活動、過活動膀胱、発作、てんかん、神経弛緩性悪性症候群、ヒトストレス障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、虚血再灌流障害、神経再灌流障害、低酸素症、脳動脈瘤、くも膜下出血、脳卒中、薬物乱用に関連する高熱、薬物の過剰摂取に関連する高熱、神経剤の曝露、またはアセチルコリンの蓄積である、方法。
【請求項２８】
請求項２５〜２７のいずれか１つに記載の方法において、前記投与は静脈内投与である、方法。
【請求項２９】
請求項２５〜２８のいずれか１つに記載の方法において、前記投与は筋肉内投与または皮下投与である、方法。
【請求項３０】
請求項２５〜２９のいずれか１つに記載の方法において、前記投与は経口投与または鼻腔内投与である、方法。
【請求項３１】
請求項２５〜３０のいずれか１つに記載の方法において、前記投与は骨内投与である、方法。
【請求項３２】
請求項２５〜３１のいずれか１つに記載の方法において、前記薬学的に許容されるダントロレン塩がダントロレンナトリウムである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１８年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７４，３９４号の優先権および利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ダントロレンの液体製剤、またはその薬学的に許容される塩、ならびに疾患の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ダントロレン（１−｛［５−（４−ニトロフェニル）−２−フリル］メチリデンアミノ｝イミダゾリジン−２，４−ジオン）は、式（１）の構造
【化１】
2021524855.tif 000002
を有する。
【０００４】
ダントロレンは、悪性高熱症（「ＭＨ」）の治療に最適なレスキュー剤であり、麻酔薬が投与されるほとんどの場所で広く利用されている。１９６７年に最初に合成されたダントロレンは、１９７５年に筋肉のけいれんの治療に最初に使用され、その後１９７９年にＭＨの治療についてＦＤＡの承認を受けた。ダントロレンは、強力な筋弛緩薬および神経痙縮の治療薬として認識されている。ダントロレンは、その最初の発見以来、エクスタシー（Ｎ−メチル−３，４−メチレンジオキシフェニルイソプロピルアミン）などのレクリエーション性薬物の過剰摂取、熱中症、神経弛緩性悪性症候群、末梢神経系の虚血性障害などの他の生命を脅かす病態の予防・治療のために探索されており、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）の予防に重要な役割を果たす可能性がある。
【０００５】
ダントロレンは水に非常に溶けにくい。ダントロレンの溶解度が低いと、投与が大幅に損なわれる。たとえば、ＤＡＮＴＲＩＵＭ（商標）は２０ｍｇのバイアルで供給されるダントロレンナトリウムであり、静脈内投与の前に６０ｍＬの滅菌水で再構成する必要がある。ＭＨを治療するためのダントロレンの推奨用量は１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。そのため、体重８０ｋｇの対象は、ＭＨを治療するために最大２４００ｍＬの急速な注入を必要とする。
【０００６】
ダントロレン溶液は溶解性が低いことに加えて、高いｐＨを有する。ＤＡＮＴＲＩＵＭ（商標）のｐＨは約９．５である。５０ｍｇ／ｍＬに再構成できる改良型ダントロレンナトリウム製剤であるＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）は、ダントロレンナトリウムの投与速度を大幅に向上させる。しかし、再構成されたＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）のｐＨも高く、約１０．３である。ｐＨが高いため、現在、ダントロレン製剤は皮下または筋肉内に投与することはできず、静脈内にのみ投与することができる。実際、組織の壊死を避けるために、周囲の組織への血管外漏出を防ぐように注意を払う必要がある。
【０００７】
適切な濃度およびｐＨであり、静脈内投与に適したダントロレンの新しい製剤が必要である。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、ダントロレン、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、ならびにＣ１−６アルキルアルコール、ポリオール、ポリエーテル、またはそれらの混合物を含む薬学的に許容される担体を有する非水性または無水医薬組成物に関する。ダントロレンに反応する障害を治療するためにこれらの組成物を使用する方法も記載されている。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、本開示の一部を形成する添付の図および例に関連して取られた以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。本開示は、本明細書に記載および／または示された特定の組成物、装置、方法、用途、条件、またはパラメータに限定されず、本明細書で使用される用語は、例示に過ぎず、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、請求された開示を限定することを意図していないことを理解されたい。
【００１０】
添付の特許請求の範囲を含む明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形を含み、特定の数値への参照は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、少なくともその特定の値を含む。
【００１１】
値の範囲が表される場合、例示的な実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。すべての範囲は包括的で組み合わせ可能である。さらに、範囲に記載されている値への参照には、その範囲内のすべての値が含まれる。例えば、「約２〜約４」という表現は、「２〜４」の範囲も開示している。値が近似値として表される場合、前置詞「約」を使用することにより、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。量、時間的持続時間などの測定可能な値を指すときに本明細書で使用される「約」という用語は、例えば、指定された値からの±１０％などの値の合理的な変動を包含することを意味する。例えば、「約５０％」という句は、５０の±１０％、または５０％を含む４５％から５５％を含むことができる。
【００１２】
明確にするために、別個の実施形態の文脈で本明細書に記載されている本開示の特定の特徴もまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解されるべきである。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される本開示の様々な特徴はまた、別個にまたは任意の部分的組み合わせで提供され得る。
【００１３】
明確にするために、別個の実施形態の文脈で本明細書に記載されている本開示の特定の特徴もまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解されるべきである。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される本開示の様々な特徴はまた、別個にまたは任意の部分的組み合わせで提供され得る。さらに、範囲内に記載されている値への参照には、その範囲内のすべての値が含まれる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「治療する方法」および「治療方法」という句は、特定の病気の「治療に使用するために」という句と交換可能に使用され得ることを理解されたい。
【００１５】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「薬学的に許容される」は、例えば、薬剤学的に許容される賦形剤などの指定された実体が、組成物中の他の成分と一般的に化学的および／または物理的に適合性があり、および／またはそのレシピエントと一般的に生理学的に適合性があることを示す。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、ヒトへの投与に適しており、薬学的に許容される賦形剤、例えば、これらに限定されないが、安定剤、増量剤、緩衝液、担体、希釈剤、ビヒクル、可溶化剤、および結合剤を含む組成物を意味するものとする。
【００１７】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、毒性がなく、生物学的に耐性があり、対象への投与に適した物質、例えば不活性物質を薬理学的組成物に添加したり、薬剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体、または希釈剤として使用したりすることができ、かつそれらに適合する物質を意味する。賦形剤の例は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (1985)に列挙されている。
【００１８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する本開示の化合物の塩を意味する。特に、そのような塩は無毒であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオンのいずれかで置換されたときに形成される塩；エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位したときに形成される塩等が挙げられる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに含まれ、化合物が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒の有機酸または無機酸の塩が挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「対象」、「個人」、および「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。ヒトという用語は、ヒトの子ども、青年、または成人を指し、それらを含む。
【００２０】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「治療する（treats）」、「治療する（treating）」、「治療される（treated）」、および、「治療（treatment）」は、改善的、緩和的、および／または治癒的な使用および結果、またはそれらの任意の組み合わせを意味し、これを含む。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は予防的に使用することができる。「予防」または予防的使用または結果は、絶対的または完全な予防（すなわち、１００％予防的または保護的使用または結果）を指すものでも、必要とするものでもないことを理解されたい。本明細書で使用されるように、予防または予防的使用または結果は、化合物または組成物の投与により、本明細書に記載された特定の状態、症状、障害または疾患の重症度が少なくなるかまたは減少する使用および結果を意味し；本明細書に記載された特定の状態、症状、障害または疾患を経験する可能性が減少するかまたは減少する使用および結果を意味し；または本明細書に記載された特定の状態、症状、障害または疾患の発症または再発（再発）を遅延させる使用および結果を意味し；または前記の任意の組み合わせを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「治療的」および「治療的有効量」は、（ａ）本明細書に記載されている特定の状態、症状、障害、または疾患を治療する、（ｂ）本明細書に記載されている特定の状態、症状、障害、または疾患の１つまたは複数の症状を減ずる、改善する、または除去する、（ｃ）本明細書に記載された特定の状態、症状、障害、または疾患の発症または再発（再発）を遅らせる、化合物または組成物の量を意味する。用語「治療的」および「治療的有効」は、単独で、または他の（ａ）〜（ｃ）のいずれかと組み合わせて、前述の効果（ａ）〜（ｃ）のいずれかを包含することが理解されるべきである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「改善する」とは、特定の対象または対象集団で治療されている障害または状態の重症度の軽減を指す。
【００２３】
本開示は、ダントロレン（本明細書では「ダントロレン酸」とも呼ばれる）、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物（すなわち、ダントロレンとダントロレンの薬学的に許容される塩との混合物）および薬学的に許容される担体を有する液体医薬組成物に関する。担体は、Ｃ１−６アルキルアルコール、ポリオール、またはそれらの混合物を含む液体担体である。最も好ましい実施形態では、組成物は、溶液、すなわち、溶質が担体に溶解している液体である。
【００２４】
本開示はまた、ダントロレン（すなわち、ダントロレン酸）とダントロレンの薬学的に許容される塩との混合物を有する凍結乾燥医薬組成物に関する。これらの凍結乾燥医薬組成物中のダントロレン：ダントロレン塩の好ましい比率には、例えば、９０：１０〜７０：３０、好ましくは９０：１０、８０：２０、７５：２５、または７０：３０が含まれる。好ましくは、これらの態様において、凍結乾燥医薬組成物は、ダントロレンおよびダントロレン塩の合計重量に基づいて、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、または７０％（ｗ／ｗ）のダントロレンを有し、残りはダントロレン塩（１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９または３０％（ｗ／ｗ））である。これらの態様において、凍結乾燥医薬組成物が、Ｃ１−６アルキルアルコール、ポリオール、ポリエーテル、またはそれらの混合物である薬学的に許容される担体で再構成される場合、再構成された凍結乾燥医薬組成物は、４〜約９の有効ｐＨ、例えば、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、または９．５のｐＨを示す。
【００２５】
いくつかの態様において、医薬組成物は、ダントロレンを有し、ダントロレンの薬学的に許容される塩を除外する。これらの態様において、医薬組成物は、ダントロレンとダントロレン塩の合計重量に基づいて、９５％（ｗ／ｗ）を超えるダントロレンを有する。好ましくは、これらの態様では、医薬組成物は、ダントロレンとダントロレン塩の合計重量に基づいて、９６、９７、９８、９９、または９９％（ｗ／ｗ）を超えるダントロレンを有する。
【００２６】
いくつかの態様において、医薬組成物は、ダントロレンおよびダントロレンの薬学的に許容される塩を有する。いくつかの態様において、医薬組成物は、ダントロレンおよびダントロレンナトリウムを有する。これらの態様では、医薬組成物は、ダントロレンとダントロレン塩との合計重量に基づいて、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または約９５％（ｗ／ｗ）のダントロレンを有することができる。他の態様では、医薬組成物は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または約９５％（ｗ／ｗ）のダントロレン塩を有することができる。ダントロレン：ダントロレン塩の好ましい比率には、例えば、９０：１０、８０：２０、７５：２５、７０：３０が含まれる。ダントロレン：ダントロレン塩の他の比率には、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７０、２５：７５、２０：８０、および１０：９０が含まれる。
【００２７】
これらの態様において、医薬組成物は、ダントロレンと薬学的に許容されるダントロレンの塩との混合物を有する凍結乾燥医薬組成物である。
【００２８】
好ましいダントロレン塩はダントロレンナトリウムである。 他のダントロレン塩も本開示の範囲内である。
【００２９】
本開示の医薬組成物は、好ましくは非水性である。本明細書で使用される場合、「非水性」は、１０％（ｗ／ｖ）以下の水を有する組成物を指す。好ましい態様において、「非水性」組成物は、５％（ｗ／ｖ）以下の水を有する。例えば、「非水性」組成物は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０％（ｗ／ｖ）の水を含むことができる。
【００３０】
他の態様において、本開示の医薬組成物は無水である。 本明細書で使用される場合、「無水」は、０．１％（ｗ／ｖ）未満の水を有する組成物を指す。例えば、「無水」組成物は、従来の方法および機器を使用した検出限界未満の量の水を含み得る。
【００３１】
本開示の医薬組成物は、３〜１１．５の有効ｐＨを有する。本明細書で使用される場合、「有効ｐＨ」は、本明細書に記載の方法を使用して測定される、非水性または無水組成物のｐＨを指す。例えば、本開示の医薬組成物は、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、または１１．５の有効ｐＨを有する。いくつかの態様では、医薬組成物の有効ｐＨは４〜９である。他の態様では、医薬組成物の有効ｐＨは５〜８である。他の態様では、医薬組成物の有効ｐＨは、ほぼ生理学的ｐＨ、つまり７．４である。
【００３２】
本開示の医薬組成物はまた、医薬的に許容される担体を含む 担体は液体担体であり、Ｃ１−６アルキルアルコール、ポリオール、ポリエーテル、またはそれらの混合物を有する。本明細書で使用される場合、「ポリオール」は、少なくとも２つのヒドロキシル（−ＯＨ）部分を含む液体有機組成物である。本明細書で使用される場合、「ポリエーテル」は、少なくとも２つのアルケニルエーテル部分を含む液体有機組成物である。
【００３３】
本開示の医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度でダントロレンを存在させることができる。本開示の特定の実施形態では、ダントロレンは、約５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。本開示の特定の実施形態では、ダントロレンは、約６ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。本開示の特定の実施形態では、ダントロレンは、約７ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。本開示の特定の実施形態では、ダントロレンは、約８ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。本開示の特定の実施形態では、ダントロレンは、約９ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。本開示の特定の実施形態では、ダントロレンは、約１０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。さらなる実施形態において、ダントロレンは、約１０〜２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに別の実施形態では、ダントロレンは、約１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに別の実施形態では、ダントロレンは、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００３４】
特定の実施形態において、ダントロレンは、約５５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。 さらなる実施形態において、ダントロレンは、約５５から１２５ｍ／ ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態では、約７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬまたは１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の実施形態では、約７５ｍｇ／ｍＬ〜９５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍＬ〜１０５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬから１１５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、その間のすべての範囲と部分的範囲を含む。
【００３５】
本開示によれば、Ｃ１−６アルキルアルコールは、ヒトへの投与に適したアルコールである。好ましいＣ１−６アルキルアルコールはエタノールである。担体は、Ｃ１−６アルキルアルコール（またはＣ１−６アルキルアルコールの混合物）から構成することができ、ポリオールを除外することができる。これらの態様では、担体は、９５％（ｖ／ｖ）を超えるＣ１−６アルキルアルコール（またはＣ１−６アルキルアルコールの混合物）、例えば、９６、９７、９８、９９、または９９％超（ｖ／ｖ）Ｃ１−６アルキルアルコール（またはＣ１−６アルキルアルコールの混合物）を有する。他の態様では、担体は、１つまたは複数のポリオールと組み合わせたＣ１−６アルキルアルコール（またはＣ１−６アルキルアルコールの混合物）を有することができる。これらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）Ｃ１−６アルキルアルコール（またはＣ１−６アルキルアルコールの混合物）を有することができ、残りはポリオールである。
【００３６】
本開示によれば、ポリオールは、ヒトへの投与に適しており、アルキレングリコール（好ましくは、Ｃ１−６アルキルグリコール）またはアルキレングリコールの混合物である。好ましいアルキレングリコールはプロピレングリコールである。エチレングリコールも本開示の範囲内である。
【００３７】
本開示によれば、ポリエーテルは、ヒトへの投与に適しており、液体ポリアルキルエーテルまたは液体ポリアルキルエーテルの混合物である。好ましいポリアルキレンエーテルは、液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、またはＰＥＧ６００である。ＰＥＧ４００は特に好ましいＰＥＧである。他の態様では、ポリエーテルは、液体の「キャップされた」ポリアルキレングリコール、すなわち、非ヒドロキシル部分で一方または両方の末端で終端されているポリアルキレングリコールである。本開示の範囲内にあるキャップされたＰＥＧには、ポリアルキレングリコールモノメチルエーテルおよびポリアルキレングリコールジメチルエーテルが含まれる。
【００３８】
担体は、１つのポリオールまたは１つのポリエーテル、すなわち、１つのアルキレングリコール、１つの液体ポリアルキレングリコール、または１つの液体のキャップされたポリアルキレングリコールから構成することができる。好ましくは、担体は、１つのアルキレングリコールまたは１つの液体ポリアルキレングリコールからなる。他の態様において、担体は、キャップされたポリアルキレングリコールを有する。
【００３９】
他の態様では、担体は、ポリオールおよびポリエーテル、例えば、アルキレングリコールの混合物、ポリアルキエングリコールの混合物、キャップされたポリアルキレングリコールの混合物、アルキレングリコールとポリアルキレングリコールの混合物、アルキレングリコールとキャップされたポリアルキレングリコールの混合物、またはポリアルキレングリコールとキャップされたポリアルキレングリコールの混合物を有する。さらに他の態様では、担体は、Ｃ１−６アルキルアルコール、アルキルグリコール、および液体ポリアルキレングリコールを有することができる。さらに他の態様では、担体は、Ｃ１−６アルキルアルコール、アルキルグリコール、およびキャップされた液体ポリアルキレングリコールを有することができる。
【００４０】
担体がポリオールを含むこれらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のポリオールまたは複数のポリオールを有し得る。他の態様では、担体は、９５％（ｖ／ｖ）を超えるポリオールまたは複数のポリオールを含むことができ、例えば、ポリオールの９６、９７、９８、９９または９９％（ｖ／ｖ）を超えるポリオールまたは複数のポリオールを含むことができる。
【００４１】
担体が１つのアルキレングリコールまたは複数のアルキレングリコールを含むこれらの態様では、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のアルキレングリコールまたは複数のアルキレングリコールを有することができる。他の態様において、担体は、９５％（ｖ／ｖ）を超えるアルキレングリコールまたは複数のアルキレングリコール、例えば、９６、９７、９８、９９または９９％（ｖ／ｖ）を超えるアルキレングリコールまたは複数のアルキレングリコールを有することができる。例えば、好ましい態様において、担体は、プロピレングリコールを含む。これらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールを有し得る。他の態様では、担体は、９５％（ｖ／ｖ）を超えるプロピレングリコール、例えば、９６、９７、９８、９９、または９９％を超えるプロピレングリコールを有する。いくつかの態様において、担体は、１００％のプロピレングリコールを有する。
【００４２】
担体が１つのポリアルキレングリコールまたは複数のポリアルキレングリコールを含むこれらの態様では、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のポリアルキレングリコールまたは複数のポリアルキレングリコールを有することができる。他の態様では、担体は、９５％（ｖ／ｖ）を超えるポリアルキレングリコールまたは複数のポリアルキレングリコール、例えば、９６、９７、９８、９９または９９％（ｖ／ｖ）を超えるポリアルキレングリコールまたは複数のポリアルキレングリコールを有することができる。例えば、好ましい態様では、担体は、液体ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、またはＰＥＧ６００、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のＰＥＧを有し得る。いくつかの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のＰＥＧの混合物を有し得る。他の態様において、担体は９５％（ｖ／ｖ）を超えるＰＥＧ、またはＰＥＧの混合物、例えば、９６、９７、９８、９９または９９％（ｖ／ｖ）を超えるＰＥＧ、または、９６、９７、９８、９９または９９％（ｖ／ｖ）を超えるＰＥＧの混合物を有する。いくつかの態様において、担体は、１００％のＰＥＧ、例えば、１００％のＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、またはＰＥＧ６００を有する。
【００４３】
担体が１つのキャップされたポリアルキレングリコールまたは２つ以上のキャップされたポリアルキレングリコールを含むこれらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のキャップされたポリアルキレングリコールまたは複数のキャップされたポリアルキレングリコールを有し得る。他の態様では、担体は、９５％（ｖ／ｖ）を超えるキャップされたポリアルキレングリコールまたは複数のキャップされたポリアルキレングリコール、例えば、９６、９７、９８、９９または９９％（ｖ／ｖ）を超えるキャップされたポリアルキレングリコールまたは複数のキャップされたポリアルキレングリコールを有することができる。いくつかの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のキャップされたポリアルキレングリコールを有し得る。いくつかの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のキャップされたポリアルキレングリコールの混合物を有し得る。他の態様において、担体は９５％（ｖ／ｖ）を超えるキャップされたポリアルキレングリコール、またはキャップされたポリアルキレングリコールの混合物、例えば、９６、９７、９８、９９または９９％（ｖ／ｖ）を超えるキャップされたポリアルキレングリコール、または、９６、９７、９８、９９または９９％（ｖ／ｖ）を超えるキャップされたポリアルキレングリコールの混合物を有する。いくつかの態様において、担体は、１００％のキャップされたポリアルキレングリコールを有する。
【００４４】
いくつかの態様において、担体は、エタノール、プロピレングリコール、およびＰＥＧを含む。これらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含み得るものであり、残りはプロピレングリコールとＰＥＧを有する。他の態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールを含み得るものであり、残りはエタノールとＰＥＧを有する。他の態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のＰＥＧを含み得るものであり、残りはエタノールとプロピレングリコールを有する。
【００４５】
いくつかの態様において、担体は、エタノール、プロピレングリコール、およびキャップされたＰＥＧを含む。これらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含み得るものであり、残りはプロピレングリコールとキャップされたＰＥＧを有する。他の態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールを含み得るものであり、残りはエタノールとキャップされたＰＥＧを有する。他の態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のキャップされたＰＥＧを含み得るものであり、残りはエタノールとプロピレングリコールを有する。
【００４６】
いくつかの態様において、担体はエタノールおよびプロピレングリコールを含む。これらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含み得るものであり、残りはプロピレングリコールを有する。これらの他の態様では、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールを含み得るものであり、残りはエタノールを有する。
【００４７】
いくつかの態様において、担体はエタノールおよびＰＥＧを含む。これらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含み得るものであり、残りはＰＥＧを有する。これらの他の態様では、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のＰＥＧを含み得るものであり、残りはエタノールを有する。
【００４８】
いくつかの態様において、担体はプロピレングリコールおよびＰＥＧを含む。これらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールを含み得るものであり、残りはＰＥＧを有する。これらの他の態様では、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のＰＥＧを含み得るものであり、残りはプロピレングリコールを有する。
【００４９】
いくつかの態様において、担体はプロピレングリコールおよびキャップされたＰＥＧを含む。これらの態様において、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールを含み得るものであり、残りはキャップされたＰＥＧを有する。これらの他の態様では、担体は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％（ｖ／ｖ）のキャップされたＰＥＧを含み得るものであり、残りはプロピレングリコールを有する。
【００５０】
特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに有し得る。例えば、本開示の医薬組成物は、安定剤または２つ以上の安定剤をさらに含み得る。本開示のさらに別の実施形態では、安定剤は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質からなる群から選択される。本開示のさらに別の実施形態では、組成物は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質からなる群から選択される２つ以上の安定剤の組み合わせを有する。本開示のさらに別の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８、ポリエトキシル化植物油、レシチン、ヒト血清アルブミン、およびそれらの混合物などであるがこれらに限定されない界面活性剤である。本開示の特定の実施形態では、安定剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、およびそれらの混合物などであるがこれらに限定されない）、ポリエチレングリコール３３５０、およびそれらの混合物などのポリマーである。本開示の他の実施形態では、安定剤は、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、およびそれらの混合物などの電解質である。本開示のさらに他の実施形態では、安定剤は、デキストロース、グリセロール、マンニトール、安息香酸ベンジル、またはそれらの混合物などであるが、これらに限定されない非電解質である。本開示の他の実施形態では、安定剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）などであるがこれに限定されない架橋ポリマーである。本開示のいくつかの実施形態では、安定剤は、ＣＭＣ  ７ＬＦ、ＣＭＣ  ７ＭＦ、ＣＭＣ  ７ＨＦ、またはそれらの混合物である。
【００５１】
本開示のさらなる実施形態では、非電解質安定剤と電解質安定剤の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上の非電解質安定剤を有し得る。他の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上の電解質安定剤を有し得る。さらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、１つ以上の非電解質安定剤および１つ以上の電解質安定剤を有し得る。さらに別の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上のマンニトール、デキストロース、および塩化ナトリウムを有し得る。
【００５２】
本開示の特定の実施形態では、界面活性剤安定剤とポリマー安定剤の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上の界面活性剤安定剤を有し得る。他の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上のポリマー安定剤を有し得る。さらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、１つ以上の界面活性剤安定剤および１つ以上のポリマー安定剤を有し得る。さらに別の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２つ以上のポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびポロキサマー１８８を有し得る。さらに別の実施形態では、安定剤の組み合わせは、１つまたは複数のポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびポロキサマー１８８と、１つまたは複数のポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、およびポリエチレングリコール３３５０を有し得る。
【００５３】
本開示の特定の実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬの１つまたは複数の賦形剤を有し、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分的範囲を含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約０．２〜０．７ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、２〜８ｍｇ／ｍＬ、５〜６ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、８〜１２ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１５〜２０ｍｇ／ｍＬ、２０〜３０ｍｇ／ｍＬ、３０〜４０ｍｇ／ｍＬ、４０〜５０ｍｇ／ｍＬ、４５〜５５ｍｇ／ｍＬ、５０〜６０ｍｇ／ｍＬ、または６０〜７５ｍｇ／ｍＬの１つまたは複数の添加剤を有し、およびその間のすべての範囲と部分的範囲を含む。本開示のさらなる実施形態において、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、または７５ｍｇ／ｍＬの１つまたは複数の賦形剤を有する。
【００５４】
本開示の医薬組成物は、静脈内投与することができる。静脈内投与される医薬組成物は無菌である。あるいは、本開示の医薬組成物は、筋肉内投与することができる。筋肉内投与される医薬組成物は無菌である。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は皮下投与される。皮下投与される医薬組成物は無菌である。本開示の医薬組成物はまた、経口投与することができる。経口投与される医薬組成物は無菌であり得るが、無菌性は必要とされない。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば鼻腔内投与を介して経筋的に投与される。経粘膜的に投与される医薬組成物は無菌である。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は骨内に投与される。骨内投与された医薬組成物は無菌である。
【００５５】
本開示の医薬組成物は、「現状のまま」、すなわち、さらなる希釈剤または他の賦形剤を添加することなく投与することができる。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、投与前に薬学的に許容される希釈剤で希釈される。
【００５６】
本開示のいくつかの態様は、ダントロレン、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を有する非水性または無水医薬組成物、およびＣ１−６アルキルアルコール、ポリオール、ポリエーテル、またはそれらの混合物を有する薬学的に許容される担体に関する。このような担体は、本明細書の他の場所でより詳細に説明されている。これらの医薬組成物は、ヒトへの投与と生理学的に適合性のある有効ｐＨを示す。例えば、医薬組成物は、４〜９の間の有効ｐＨを示す。医薬組成物は、「そのまま」投与することができ、またはそれらは、本明細書に記載された投与経路のいずれかを使用して、治療的有効量で対象に投与される前に、追加の薬学的に許容される担体、例えば、注射用水、塩化ナトリウム注射、ブドウ糖注射、リンゲル注射などの水性担体で希釈することができる。
【００５７】
ダントロレンおよびダントロレンの薬学的に許容される塩（好ましくはダントロレンおよびダントロレンナトリウム）を有する凍結乾燥医薬組成物を使用するいくつかの態様において、凍結乾燥医薬組成物は、Ｃ１−６アルキルアルコール、ポリオール、ポリエーテル、またはそれらの混合物である薬学的に許容される担体で再構成される。このような担体は、本明細書の他の場所でより詳細に説明されている。これらの再構成された凍結乾燥医薬組成物は、ヒトへの投与と生理学的に適合性のある有効ｐＨを示す。例えば、再構成された凍結乾燥された医薬組成物は、４〜９の間の有効ｐＨを示す。再構成された凍結乾燥医薬組成物は、「そのまま」投与することができ、またはそれらは、本明細書に記載された投与経路のいずれかを使用して対象に治療的有効量で投与される前に、追加の薬学的に許容される担体、例えば、注射用水、塩化ナトリウム注射、ブドウ糖注射、リンゲル注射などの水性担体で希釈することができる。
【００５８】
本開示の医薬組成物は、ダントロレンに反応する障害を治療するために使用することができる。例えば、米国特許第７，７５８，８９０号、第８，１１０，２２５号、第８，６８５，４６０号、第９，２７１，９６４号、第９，６０３，８４０号、第９，７８９，０９０号、第９，８８４，０４４号、および２０１７年９月５日に出願された米国仮出願第６２／５５４，０４９号を参照されたいが、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。他の態様において、治療を必要とする対象は、治療的有効量の本開示の医薬組成物を投与され得る。
【００５９】
ダントロレンに反応する障害には、例えば、悪性高熱症、慢性痙縮、労作性熱射病、心不整脈、頻脈、心房細動、心停止、心筋梗塞、心不全、心筋傷害、心筋症、中枢神経疾患、筋萎縮性側索硬化症、横紋筋融解症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、運動失調、排尿筋過活動、過活動膀胱、発作、てんかん、神経弛緩性悪性症候群、ヒトストレス障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、虚血再灌流障害、神経再灌流障害、低酸素症、脳動脈瘤、くも膜下出血、脳卒中、薬物乱用に関連する高熱、または薬物の過剰摂取に関連する高熱が含まれる。
【００６０】
好ましい態様において、本開示の医薬組成物は、対象における悪性高熱症を治療するために使用される。
【００６１】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における慢性痙縮を治療するために使用される。
【００６２】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における労作性熱射病を治療するために使用される。
【００６３】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における心不整脈を治療するために使用される。
【００６４】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における頻脈を治療するために使用される。
【００６５】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における心房細動を治療するために使用される。
【００６６】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における心停止を治療するために使用される。
【００６７】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における心筋梗塞を治療するために使用される。
【００６８】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における心不全を治療するために使用される。
【００６９】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における心筋傷害を治療するために使用される。
【００７０】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における心筋症を治療するために使用される。
【００７１】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における中枢神経疾患を治療するために使用される。
【００７２】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するために使用される。
【００７３】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における横紋筋融解症を治療するために使用される。
【００７４】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するために使用される。
【００７５】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における運動失調を治療するために使用される。
【００７６】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における排尿筋過活動を治療するために使用される。
【００７７】
他の態様では、本開示の医薬組成物は、対象の過活動膀胱を治療するために使用される。
【００７８】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における発作を治療するために使用される。
【００７９】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象におけるてんかんを治療するために使用される。
【００８０】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における神経弛緩薬性悪性症候群を治療するために使用される。
【００８１】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象におけるヒトストレス障害を治療するために使用される。
【００８２】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象におけるアルツハイマー病を治療するために使用される。
【００８３】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象におけるハンチントン病を治療するために使用される。
【００８４】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における多発性硬化症を治療するために使用される。
【００８５】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象におけるパーキンソン病を治療するために使用される。
【００８６】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における虚血再灌流傷害を治療するために使用される。
【００８７】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における神経再灌流傷害を治療するために使用される。
【００８８】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における低酸素症を治療するために使用される。
【００８９】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における脳動脈瘤を治療するために使用される。
【００９０】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象におけるくも膜下出血を治療するために使用される。
【００９１】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における脳卒中を治療するために使用される。
【００９２】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象における薬物乱用（例えば、エクスタシー（３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）乱用）に関連する温熱療法を治療するために使用される。
【００９３】
他の態様において、本開示の医薬組成物は、対象におけるアセチルコリン蓄積を治療するために使用される。
【００９４】
他の態様において、本開示の化合物および／または医薬組成物は、神経毒性神経ガス曝露、例えば、対象におけるサリン、ソマン、およびＶＸなどの有機リン剤を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、「神経毒性神経剤」または「神経ガス」は、神経系における神経インパルスの伝達に影響を与える化合物を指す。神経ガスは有機リン化合物であり、すなわち、それらは式（Ｒ）３Ｐ（Ｏ）のものであり、各Ｒ基は同じであっても異なっていてもよい。「Ｇ」型神経剤には、Ｏ−ピナコリルメチルホスホノフルオリデート（ソマン、ＧＤ）、エチルＮ，Ｎ−ジメチルホスホルアミドシアニデート（タブン、ＧＡ）、プロパン−２−イルメチルホスホノフルオリデート（サリン、ＧＢ）、シクロヘキシルメチルホスホノフルオリデート（シクロサリン、ＧＦ）、および２−（ジメチルアミノ）エチル（ＧＶ）を含む。「Ｖ」型神経剤には、Ｏ−シクロペンチルＳ−（２−ジエチルアミノエチル）メチルホスホノチオレート（ＥＡ−３１４８）、（Ｓ）−（エチル｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］スルホニル｝（エチル）ホスホネート）、例えば、（Ｓ）−（エチル｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝（エチル）ホスフィネート）（ＶＥ）、Ｏ，Ｏ−ジエチルＳ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ホスホロチオエート（ＶＧ）、Ｓ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］Ｏ−エチルメチルホスホノチオエート（ＶＭ）、Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（メチル−（メチル−（２−メチルプロポキシ）ホスホリル）スルファニルタンアミン（ＶＲ）、およびエチル（｛２−［ビス（プロパン−２−イル）アミノ］エチル｝スルファニル）（メチル）ホスフィネート（ＶＸ）を含む。本明細書に記載の方法は、１つの神経剤に曝露された対象を治療するために使用することができる。本明細書に記載の方法はまた、２つ以上の神経剤に曝露された対象を治療するために使用することができる。
【００９５】
記載された方法のいずれかに従って対象を治療するのに治療的に有効であるダントロレンまたはその薬学的に許容される塩の量は、当技術分野の施術者によって決定されるべきである。対象がヒトであるこれらの実施形態において、ダントロレンの治療的有効量は、１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇであり、これは、１回の用量または２回以上の用量で投与することができる。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。他の態様において、ダントロレンの治療的有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、ダントロレンの治療的有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。他の態様において、ダントロレンの治療有効量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ヒト対象を治療するための治療的有効量のダントロレンは、３０ｍｇ／ｋｇを超え、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、これは、１回または２回の用量で投与することができる。いくつかの態様において、ヒト対象を治療するためのダントロレンの治療的有効量は、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または約１００ｍｇ／ｋｇである。
【００９６】
以下の実施例は、本開示内で説明される概念のいくつかを説明するために提供されている。各実施例は、開示の特定の個々の実施形態を提供すると見なされるが、本明細書に記載のより一般的な実施形態を限定すると見なされるべき例はない。次の例では、使用される数値（量、温度など）に関して正確さを確保するための努力が払われているが、いくつかの実験誤差と偏差を考慮する必要がある。
【００９７】
実施例
実施例１．ＰＥＧ４００への溶解度とｐＨ
１１．２ｍｇのダントロレンを２２４ｕＬのＰＥＧ４００に加えた。ボルテックス後、液体は濁り、エッペンドルフチューブの底に固体が残っており、飽和溶液が得られたことを示している。チューブを室温で１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、サンプルを上清（溶液中のダントロレン）とペレット（不溶性物質）に分離した。上清をきれいなチューブに移し、２５％アセトニトリルで１００倍、２００倍、４００倍に希釈して、以下に説明するようにＵＰＬＣで分析した。ダントロレンのＰＥＧ４００への溶解度は、〜１５ｍｇ／ｍＬと計算された。
【００９８】
上澄みのｐＨは、上澄みを水中で１０倍希釈することによって測定された。ｐＨは４．８８と測定された。１０倍希釈液はすぐに沈殿した。
【００９９】
実施例２．プロピレングリコールへの溶解度とｐＨ
１６．３ｍｇのダントロレンを３２６ｕＬのプロピレングリコールに加えた。ボルテックス後、液体は濁り、エッペンドルフチューブの底に固体が残っており、飽和溶液が得られたことを示している。チューブを室温で１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、サンプルを上清（溶液中のダントロレン）とペレット（不溶性物質）に分離した。上清をきれいなチューブに移し、２５％アセトニトリルで５０倍、１００倍、２００倍に希釈して、以下に説明するようにＵＰＬＣで分析した。ダントロレンのプロピレングリコールへの溶解度は、〜０．８ｍｇ／ｍＬと計算された。
【０１００】
上澄みの有効ｐＨは、上澄みを水中で１０倍希釈することによって測定された。ｐＨは５．７３と測定された。１０倍希釈液はゆっくりと沈殿した。
【０１０１】
実施例３．生理学的ｐＨで製剤を決定するためのさまざまな比率
さまざまな１０ｍｇ／ｍＬダントロレン酸のＰＥＧ４００のｐＨ：ダントロレンナトリウムサンプル。
１３．０ｍｇのダントロレン酸を１．３ｍＬのＰＥＧ４００に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬのダントロレン酸をターゲットにした。１２．７ｍｇのダントロレンナトリウムを１．２７ｍＬのＰＥＧ４００に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬのダントロレンナトリウムをターゲットにした。ダントロレン酸サンプル中の液体は、ボルテックス後に濁り、エッペンドルフチューブの底にいくらかの固体が残っており、飽和溶液が達成されたことを示している。ダントロレンナトリウムサンプルは曇っておらず、これは、ダントロレンナトリウムが完全に溶解したことを示している。両方のチューブを室温で３，９００ｒｐｍで５分間遠心分離し、サンプルを上清（溶液中のダントロレン酸またはダントロレンナトリウム）とペレット（不溶性物質）に分離した。ダントロレン酸サンプルはペレット状であったが、ダントロレンナトリウムサンプルはペレット状ではなかった。ダントロレン酸サンプルの上清をきれいなチューブに移した。ダントロレン酸の上清とダントロレンナトリウム溶液を２５％アセトニトリルで１００倍および２００倍に希釈し、以下に説明するようにＵＰＬＣで分析した。
【０１０２】
ダントロレン酸上清およびダントロレンナトリウムサンプルの有効ｐＨは、本明細書の他の場所に記載されている方法に従って、水中で１０倍希釈することによって測定された。ダントロレン酸上清のｐＨは４．９５と測定された。ダントロレンナトリウムのｐＨは９．６７と測定された。
【０１０３】
ダントロレン酸上清とダントロレンナトリウム溶液を、体積に基づいて、酸：塩基（ナトリウム）のさまざまな比率で混合した。異なる比率の４つの別々のサンプルを作成した。
９０：１０（１８０ｕＬのダントロレン酸＋２０ｕＬのダントロレンナトリウム）
８０：２０（１６０ｕＬのダントロレン酸＋４０ｕＬのダントロレンナトリウム）
７５：２５（１５０ｕＬのダントロレン酸＋５０ｕＬのダントロレンナトリウム）
７０：３０（１４０ｕＬのダントロレン酸＋６０ｕＬのダントロレンナトリウム）
【０１０４】
各サンプルの有効ｐＨは、水で１０倍に希釈して測定した。ｐＨ値は次のように記録された。
９０：１０  ｐＨ５．５８
８０：２０  ｐＨ６．７２
７５：２５  ｐＨ７．３４
７０：３０  ｐＨ９．００
【０１０５】
以下に説明するように、分析のためにＵＰＬＣに注入する前に、２５％アセトニトリルを使用して４つのサンプルそれぞれの１００倍および２００倍希釈を行った。各サンプルのダントロレン濃度は約９〜１０ｍｇ／ｍＬであった。
【０１０６】
実施例４．ダントロレンナトリウムの凍結乾燥
４３．５ｍｇのダントロレンナトリウムをコニカルチューブ内の４３．５ｍＬの水でスラリー化した。スラリーの初期のｐＨは９．８９であった。
【０１０７】
次に、１Ｍ  ＨＣｌおよび１Ｍ  ＮａＯＨ溶液のアリコートを徐々に添加することにより、スラリーのｐＨを７．４に調整した。
【０１０８】
ｐＨが７．４になったら、コニカルチューブをボルテックスし、ｐＨを読み取った（メーターが信頼できる測定を行っていることを確認するために、中央でｐＨキャリブレーションを行って合計５回繰り返した）。ｐＨ値は７．２〜７．６の範囲であり、生理学的ｐＨに近い値である。
【０１０９】
コニカルチューブの上部をパラフィルムで覆い、パラフィルムに穴を開けて凍結乾燥用のサンプルを準備した。液体窒素を使用してサンプルを急速冷凍してから、凍結乾燥機に入れた。サンプルは、合計４日間凍結乾燥機で保持された。
【０１１０】
実施例５．ＰＥＧ４００中の凍結乾燥ダントロレンナトリウムの再構成
実施例４からの０．９ｍｇの凍結乾燥ダントロレンナトリウム粉末を、１１２μＬのＰＥＧ４００で再構成した。ボルテックスをオン／オフした後、サンプルは数分以内に溶液になった。サンプルを室温で１５，０００ｒｐｍで５分間回転させて、ペレット（不溶性物質）から上清（溶液中のダントロレンナトリウム）を分離しました。回転後に小さなペレットが形成された。上清をきれいなチューブに移し、本明細書に記載のようにＵＰＬＣによる分析のために２５％アセトニトリルで８０倍および１６０倍に希釈した。ダントロレン酸のＰＥＧ４００への溶解度は、〜５ｍｇ／ｍＬと計算された。
【０１１１】
上清のｐＨは、上清を水中で１０倍希釈することによって測定された。ｐＨは５．０２と測定された。１０倍希釈液はすぐに沈殿した。
【０１１２】
実施例６．プロピレングリコール中の凍結乾燥ダントロレンナトリウムの再構成
実施例４からの１．２ｍｇの凍結乾燥ダントロレンナトリウム粉末を、１５０μＬのプロピレングリコールで再構成した。ボルテックスのオン／オフ後、数分以内にサンプルが曇った。サンプルを室温で１５，０００ｒｐｍで５分間回転させて、ペレット（不溶性物質）から上清（溶液中のダントロレンナトリウム）を分離した。回転後に大きなペレットが形成された。上清をきれいなチューブに移し、２５％アセトニトリルで５０倍および１００倍に希釈して、以下に説明するようにＵＰＬＣで分析した。ダントロレン酸のプロピレングリコールへの溶解度は、〜０．６ｍｇ／ｍＬと計算された。
【０１１３】
上清のｐＨは、上清を水中で１０倍希釈することによって測定された。ｐＨは６．６３と測定された。１０倍希釈液はゆっくりと沈殿した。
【０１１４】
実施例７．プロピレングリコール：ＰＥＧ４００  ５０：５０混合物中の凍結乾燥ダントロレンナトリウムの再構成
実施例４からの１．１ｍｇの凍結乾燥ダントロレンナトリウム粉末を、６８．７μＬのプロピレングリコールおよび６８．７μＬのＰＥＧ４００で再構成した。ボルテックスのオン／オフ後、数分以内にサンプルが曇った。サンプルを室温で１５，０００ｒｐｍで５分間回転させて、ペレット（不溶性物質）から上清（溶液中のダントロレンナトリウム）を分離した。回転後に大きなペレットが形成された。上清をきれいなチューブに移し、２５％アセトニトリルで５０倍および１００倍に希釈して、以下に説明するようにＵＰＬＣで分析した。ダントロレン酸のプロピレングリコール：ＰＥＧ４００  ５０：５０混合物への溶解度は、〜２ｍｇ／ｍＬと計算された。
【０１１５】
上清のｐＨは、上清を水中で１０倍希釈することによって測定された。ｐＨは５．０４と測定された。１０倍希釈液はすぐに沈殿した。
【０１１６】
実施例８．ダントロレンナトリウムのプロピレングリコールへの溶解
ダントロレンナトリウム（６．４ｍｇ）をガラスバイアルに量り取り、容積式ピペットを使用してプロピレングリコール（０．１２８ｍＬ）を添加し、ダントロレンナトリウムの目標濃度５０ｍｇ／ｍＬを達成した。バイアルの内容物を容積式ピペットで混合した。目視検査により、溶液が透明であることを確認した。サンプルは、室温で約２日間安定な溶液であり、その後、沈殿物が形成された。沈殿物は、ＨＰＬＣを使用して判定したところ、９９．９％のダントロレンであった。
【０１１７】
５０μＬの水を加えると沈殿が生じた。
【０１１８】
実施例９．ダントロレンナトリウムのＰＥＧ４００への溶解
ダントロレンナトリウム（６．２ｍｇ）をガラスバイアルに量り取り、容積式ピペットを使用してＰＥＧ４００（０．１２４ｍＬ）を添加し、ダントロレンナトリウムの目標濃度５０ｍｇ／ｍＬを達成した。バイアルの内容物を容積式ピペットで混合した。目視検査により、溶液が透明であることを確認した。サンプルは、室温で約２日間安定な溶液であり、その後、沈殿物が形成された。沈殿物は、ＨＰＬＣを使用して判定したところ、９９．９％のダントロレンであった。
【０１１９】
５０μＬの水を加えると沈殿が生じた。
【０１２０】
実施例１０．ＵＰＬＣによる濃度測定
分析は、ダイオードアレイ検出器とＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃ１８Ｚｏｒｂａｘカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＵＰＬＣシステムを使用して実施した。サンプルは、水中に０．１％トリフルオロ酢酸を含む移動相Ａとアセトニトリルに０．１％トリフルオロ酢酸を含む移動相Ｂを使用した傾斜法を使用して分析した。カラムは７５％移動相Ａで平衡化した。移動相Ａの％は、最初の４分間で５７％Ａに減少しました。次に、カラムを３０％Ａで２分間洗浄し、０．１分で７５％に戻し、３．９分で７５％Ａで再平衡化し、合計分析時間を１０分にした。１０μＬのサンプルを注入し、分析対象物を３８５ｎｍのＵＶで検出した。ダントロレンは約２．３分で溶出した。ピーク面積は手動積分によって決定された
【０１２１】
標準曲線は、１．０ｍｇのダントロレンナトリウムを１ｍＬの２５％アセトニトリルに溶解して作成した。このストック溶液を２５％アセトニトリルでさらに希釈して、１００、５０、２５、１２．５、および６．２５ｕｇ／ｍＬの濃度の標準液を調製した。ピーク面積対濃度の線形標準曲線を使用して、未知のサンプルの濃度を決定した。ダントロレン酸（３１４ｇ／ｍｏｌｅ）とダントロレンナトリウム（３３６ｇ／ｍｏｌｅ）の分子量の違いを考慮して、曲線濃度値を５．８４、１１．６８、２３．３６、４６．７２、および９３．４５ｕｇ／ｍＬに調整した。
【０１２２】
実施例１１．効果的なｐＨ測定
効果的なｐＨ測定は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｏｒｉｏｎ  Ｓｔａｒ  Ａ１１１ｐＨベンチトップメーターを使用して周囲の室温で実施した。機器は、ｐＨ  ４、７、および１０のリン酸緩衝液（Ｈｙｄｒｉｏｎ  Ｔｒｉ−Ｃｈｅｋ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｃａｐｓｕｌｅ  ｓｅｔ）を使用して、効果的なｐＨ測定から１日以内に校正された。
【０１２３】
非水性／無水サンプルを水で１０倍に希釈してサンプルを調製した。希釈したサンプルを約１０〜１５秒間ボルテックスした。有効ｐＨは、ボルテックスの直後に、事前に校正されたｐＨベンチトップメーターを使用して測定された。
【０１２４】
各有効ｐＨ測定後、ｐＨバルブを適切なリンス溶液でリンスして、バルブからテストサンプル全体を除去した。
【国際調査報告】
2021524855.tif 000003
2021524855.tif 000004