(57)【要約】本発明はアルキニルピリジンプロリル水酸化酵素阻害剤の結晶型及びその製造方法に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される新規なアルキニルピリジンプロリル水酸化酵素阻害剤の結晶型に関する。本発明の新規な結晶型は良好な安定性を有し、臨床治療により良好なものであろう。2021500315.tif 000013【選択図】なし
2021500315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中10.44、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、27.68及び30.37の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶。
【化１】
2021500315.tif 000012
【請求項２】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、27.68、30.37及び36.38の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項１に記載のＡ型結晶。
【請求項３】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、26.76、27.68、28.36、30.37、32.07、36.38及び41.67の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項１に記載のＡ型結晶。
【請求項４】
図１に示されるようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、請求項１に記載のＡ型結晶。
【請求項５】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中6.34、12.17、14.75、17.84、20.27、20.89、22.17、22.85、24.49、27.46、27.86及び29.19の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶。
【請求項６】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、27.46、27.86、28.54、29.19及び31.12の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項５に記載のＢ型結晶。
【請求項７】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、26.00、27.46、27.86、28.54、29.19、29.99、31.12、32.62及び40.36の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項５に記載のＢ型結晶。
【請求項８】
図２に示されるようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、請求項５に記載のＢ型結晶。
【請求項９】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、27.47及び28.73の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶。
【請求項１０】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.84、 21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73及び29.23の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項９に記載のＣ型結晶。
【請求項１１】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.22、 20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73、29.23及び31.06の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項９に記載のＣ型結晶。
【請求項１２】
図３に示されるようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、請求項９に記載のＣ型結晶。
【請求項１３】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、21.21、23.79、26.88及び29.85の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶。
【請求項１４】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.88、29.85、31.58及び33.43の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項１３に記載のＤ型結晶。
【請求項１５】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.25、26.88、28.36、29.85、31.58、33.43及び35.38の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項１３に記載のＤ型結晶。
【請求項１６】
図４に示されるようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、請求項１３に記載のＤ型結晶。
【請求項１７】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中7.79、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、25.59、25.64及び31.74の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶。
【請求項１８】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中7.14、7.79、11.01、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64及び31.74の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項１７に記載のＨ型結晶。
【請求項１９】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中7.14、7.79、11.01、14.22、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、20.55、22.20、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64、27.64、28.50、29.72、30.55、31.74、32.72、35.04、35.44及び40.18の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、請求項１７に記載のＨ型結晶。
【請求項２０】
図５に示されるようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、請求項１７に記載のＨ型結晶。
【請求項２１】
Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトル中6.86、10.44、14.02、21.19、23.82、24.73、27.67、28.37、30.38、30.41、30.51、32.05、35.69、36.28及び41.55の2θ角に特徴的なピークがあることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶。
【請求項２２】
図６に示されるようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、請求項２１に記載のＩ型結晶。
【請求項２３】
請求項１〜２２に記載の式（Ｉ）の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶の1つまたは複数と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２に記載の式（Ｉ）の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶の1つまたは複数を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤と混合することにより製造された医薬組成物。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜２２に記載の式（Ｉ）の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶の1つまたは複数を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤と混合するステップを含む方法。
【請求項２６】
以下のステップを含む、請求項１〜４に記載の式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を製造する方法。
(1)式（Ｉ）の化合物を適量の溶媒に溶解して結晶を沈殿させ、得られた結晶をろ過する。ここで、該溶媒が、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、プロピレングリコールメチルエーテル、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、水及びイソプロパノールからなる群より選択される１つまたは複数のものであり;または、
(2)式（Ｉ）の化合物を適量の溶媒に加え、該混合物をパルプ化し、得られた結晶をろ過する。ここで、該溶媒が、水、シクロヘキサン、メタノール及びエタノールからなる群より選択される１つまたは複数のものである。
【請求項２７】
以下のステップを含む、請求項５〜８に記載の式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を製造する方法。
(1)式（I）の化合物を適量の酢酸に溶解して結晶を沈殿させ、得られた結晶をろ過する;または
(2)式（Ｉ）の化合物を適量の溶媒に加え、該混合物をパルプ化し、得られた結晶をろ過する。ここで、該溶媒が、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、n-ヘプタン、イソプロパノール、イソアミロール、トリフルオロエタノール及びニトロメタンからなる群より選択される１つまたは複数のものである。
【請求項２８】
以下のステップを含む、請求項９〜１２に記載の式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を製造する方法。
式（Ｉ）の化合物を適量の水とメタノールの混合溶媒に溶解して結晶を析出させ、得られた結晶をろ過する。
【請求項２９】
以下のステップを含む、請求項１３〜１６に記載の式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を製造する方法。
式（Ｉ）の化合物を適量の1,4-ジオキサンに溶解して結晶を析出させ、得られた結晶をろ過する。
【請求項３０】
以下のステップを含む、請求項１７〜２０に記載の式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶を製造する方法。
式（Ｉ）の化合物を適量のN,N-ジメチルホルムアミドに溶解して結晶を析出させ、得られた結晶をろ過する。
【請求項３１】
以下のステップを含む、請求項２１または２２に記載の式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶を製造する方法。
式（Ｉ）の化合物を適量の酢酸エチルに溶解して結晶を析出させ、得られた結晶をろ過する。
【請求項３２】
プロリル水酸化酵素媒介疾患を治療するための医薬品の製造における請求項１〜２２に記載の式（Ｉ）の化合物の該Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶、または請求項２３または２４に記載の医薬組成物の使用。ここで、該疾患が好ましくは貧血である。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、アルキニルピリジンプロリル水酸化酵素阻害剤の結晶型及びその製造方法、並びにプロリル水酸化酵素が媒介する疾患の治療薬の製造におけるその使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
貧血とは一般に、血液中の酸素レベルの低下につながるヘモグロビンまたは赤血球の異常を指す。貧血は、慢性感染症、腫瘍性疾患、結果として起こる骨髄の炎症抑制障害を含む慢性炎症等の慢性疾患に関連して発症することもある。慢性疾患の貧血、例えば慢性腎臓病の貧血は、医学における一般的な症候群である。慢性腎疾患における貧血の主な原因は、エリスロポエチンの分泌が不十分なことである（EPO）（Nephrol Dial Transplant 17（2002）2-7）。EPOの分泌が不十分な場合、赤血球の産生が妨げられ、貧血が発生する。EPOの発現と分泌は、転写因子低酸素誘導因子（HIF）によって調節されている。完全な転写機能を備えたHIFタンパク質は、HIF-αとHIF-βの2つのサブユニットで構成され、HIF-αはHIF-αをヒドロキシル化して分解を促進できるプロリル水酸化酵素（PHD）によって制御される。ヒト体内では、プロリル水酸化酵素2（PHD2）がHIFレベルを調節する最も支配的なサブタイプである(Journal of Medicinal Chemistry 56 (2013)9369-9402)。生体内のプロリル水酸化酵素（PHD）の活性が阻害されると、HIF-αサブユニットは生体内で安定化され、核内に入り、核内のHIF-βサブユニットに結合して安定したHIF二量体を形成する。二量体はさらに下流遺伝子の発現を引き起こし、それによりEPOの発現と分泌を促進する。従って、プロリル水酸化酵素の活性阻害は、HIF-αレベルを増加させ、EPOの産生を促進し、それにより赤血球細胞の成熟を促進し、血液の酸素送達能力を高め、貧血または虚血症状を改善する。
【０００３】
WO2017059623は新しいクラスのアルキニルピリジンプロリル水酸化酵素阻害剤を開示している。その中、式（Ｉ）の化合物（化学名：2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン-1-イル）)ピコリンアミド酢酸）は、プロリル水酸化酵素に対して優れた阻害効果を示し、慢性貧血を治療するための潜在的な新薬である。
【化１】
2021500315.tif 000003
【０００４】
化合物が様々な結晶型で存在できることはよく知られている。医薬有効成分の結晶構造は、しばしば薬物の化学的及び物理的安定性に影響を及ぼす。異なる結晶化条件、製造方法及び保存条件は、化合物の結晶構造の変化につながり、時には他の結晶型の生成を伴う場合がある。一般に、非晶質の医薬品は規則的な結晶構造を持たず、製品の安定性が低く、ろ過が難しく、凝集し易く、流動性が悪く等といった生産と量産を困難にする場合が多い他の欠陥がよくある。既存の結晶型の安定性を改良する必要がある。従って、該化合物の様々な性質を改良する必要がある。高純度で化学的安定性に優れた新しい結晶型の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、良好な結晶型安定性と化学的安定性を有し、臨床現場でよりよく適用できる式（Ｉ）の化合物の新規な結晶型を提供することである。
【０００６】
ある側面においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供する。その特徴として、該Ａ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトルにおいて10.44、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、27.68及び30.37の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供する。その特徴として、該Ａ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトルにおいて10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、27.68、30.37及び36.38の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供する。その特徴として、該Ａ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトルにおいて10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、26.76、27.68、28.36、30.37、32.07、36.38及び41.67の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供する。その特徴として、該Ａ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトルにおいて10.444、11.782、14.008、15.268、18.034、21.183、22.656、22.958、23.849、24.775、25.291、26.760、27.675、28.359、30.372、32.074、36.379及び41.668の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供する。その特徴として、該Ａ型結晶が、図1に示すようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有する。
さらに本発明は、以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を製造する方法を提供する。
(1)方法I：式（Ｉ）の化合物を適量の溶媒に溶解して結晶を沈殿させ、得られた結晶をろ過し、所望のＡ型結晶を得る。ここで、該溶媒はジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、プロピレングリコールメチルエーテル、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、水及びイソプロパノールのうちの１つまたは複数であってもよく;または、
(2)方法II:式（Ｉ）の化合物を適量の溶媒に加え、該混合物をパルプ化し、得られた結晶をろ過し、所望のＡ型結晶を得る。ここで、該溶媒は水、シクロヘキサン、メタノール及びエタノールのうちの１つまたは複数であってもよい。
【０００７】
別の側面においては、本発明は、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｂ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.34、12.17、14.75、17.84、20.27、20.89、22.17、22.85、24.49、27.46、27.86及び29.19の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｂ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、27.46、27.86、28.54、29.19及び31.12の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｂ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.34、12.17、12.84、14.75、17.84、19.35、20.27、20.89、22.17、22.85、23.68、24.49、25.03、26.00、27.46、27.86、28.54、29.19、29.99、31.12、32.62及び40.36の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｂ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.341,12.165、12.836、14.747、17.840、19.345、20.273、20.894、22.172、22.852、23.675、24.490、25.033、26.001、27.457、27.856、28.542、29.187、29.994、31.124、32.616及び40.361の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｂ型結晶が、図２に示すようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有する。
Ｂ型結晶は、様々な放置条件（例えば、40℃、湿度75％、開放/密閉；25℃、湿度60％、開放；または2〜6℃、密閉）で優れた化学的安定性を示し、実質的に劣化しない。
さらに本発明は、以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を製造する方法を提供する。
(1)方法I：式（Ｉ）の化合物を適量の酢酸に溶解して結晶を沈殿させ、得られた結晶をろ過し、所望のＢ型結晶を得る;または、
(2)方法II：式（Ｉ）の化合物を適量の溶媒に加え、該混合物をパルプ化し、得られた結晶をろ過し、所望のＢ型結晶を得る。ここで、該溶媒はジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、n-ヘプタン、イソプロパノール、イソアミロール、トリフルオロエタノール及びニトロメタンのうちの１つまたは複数であってもよい。
【０００８】
別の側面においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｃ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、27.47 及び28.73の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｃ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73及び29.23の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｃ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.33、9.71、14.04、14.70、17.79、19.35、20.22、20.84、21.19、22.16、22.85、23.68、24.53、24.93、27.47、28.73、29.23 及び31.06の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｃ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.333、9.713、14.040、14.703、17.791、19.347、20.222、20.840、21.193、22.163、22.847、23.678、24.527、24.926、27.472、 28.727、29.232及び31.060の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｃ型結晶が、図３に示すようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有する。
さらに本発明は、以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を製造する方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物を適量の水とメタノールの混合溶媒に溶解して結晶を沈殿させ、得られた結晶をろ過し、所望のＣ型結晶を得る。
【０００９】
別の側面においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｄ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて7.28、9.67、9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、 21.21、23.79、26.88及び29.85の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｄ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて7.28、9.67、 9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.88、29.85、31.58及び33.43の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｄ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて7.28、9.67、 9.72、9.79、14.72、15.37、17.67、19.56、20.76、21.21、23.79、25.13、26.25、26.88、28.36、29.85、31.58、 33.43及び35.38の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｄ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて7.281、9.673、9.724、9.794、14.723、15.369、17.665、19.556、20.756、21.207、23.785、 25.125、26.247、26.882、28.326、 28.360、29.853、31.578、33.425及び35.377の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｄ型結晶が、図４に示すようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有する。
さらに本発明は、以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を製造する方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物を適量の1,4-ジオキサンに溶解して結晶を沈殿させ、得られた結晶をろ過し、所望のＤ型結晶を得る。
【００１０】
別の側面においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｈ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて7.79、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、25.59、25.64及び31.74の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｈ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて7.14、7.79、11.01、15.69、 16.17、16.21、17.54、19.63、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64及び31.74の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｈ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて7.14、7.79、11.01、14.22、15.69、16.17、16.21、17.54、19.63、20.55、22.20、23.95、23.98、24.95、25.59、25.64、27.64、28.50、29.72、30.55、31.74、32.72、35.04、35.44 及び40.18の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｈ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて7.141、7.787、11.005、14.215、15.694、16.169、16.207、17.536、19.631、20.545、22.197、23.946、23.979、24.952、25.593、25.640、27.539、27.636、28.496、29.719、30.545、31.742、32.716、35.040、35.439及び40.178の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｈ型結晶が、図５に示すようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有する。
さらに本発明は、以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶を製造する方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物を適量のN,N-ジメチルホルムアミドに溶解して結晶を沈殿させ、得られた結晶をろ過し、所望のＨ型結晶を得る。
【００１１】
別の側面においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｉ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトを有し、該スペクトにおいて6.86、10.44、14.02、21.19、23.82、24.73、27.67、28.37、30.38、30.41、30.51、32.05、35.69、36.28及び41.55の2θ角に特徴的なピークがある。
別の側面においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｉ型結晶が、Cu-Kα放射を用いて得られ、回折角2θ角度で表されるＸ線粉末回折スペクトルを有し、該スペクトにおいて6.862、10.441、14.016、21.185、23.819、24.733、27.670、28.371、30.376、30.409、30.511、32.050、35.693、36.281及び41.553の2θ角に特徴的なピークがある。
ある好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶を提供する。その特徴として、該Ｉ型結晶が、図６に示すようなCu-Kα放射を用いて得られたＸ線粉末回折スペクトルを有する。
さらに本発明は、以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶を製造する方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物を適量の酢酸エチルに溶解して結晶を沈殿させ、得られた結晶をろ過し、所望のＩ型結晶を得る。
【００１２】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶の1つまたは複数と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
さらに本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶の1つまたは複数を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤と混合することにより製造された医薬組成物に関する。
【００１３】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶の1つまたは複数を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤と混合するステップを含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の製造方法に関する。
該医薬組成物を医薬として許容される剤形のいずれか1つに製剤化することができる。例えば、本発明の該結晶型または医薬製剤は、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、注射剤（注射液、注射用滅菌粉末、注射用濃縮液を含む）、座薬、吸入剤またはスプレーに製剤化されてもよい。
さらに本発明は、プロリル水酸化酵素を阻害して貧血等のプロリル水酸化酵素媒介疾患を治療するための医薬品の製造における本発明の式（Ｉ）の化合物の該Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶または医薬組成物の使用に関する。
【００１４】
得られた本発明の結晶型は、Ｘ線粉末回折スペクトル（XRPD）及び示差走査熱量測定（DSC）により測定される。
本発明の結晶化方法は、汎用の結晶化方法（例えば、溶媒揮発結晶化、冷却結晶化及び室温結晶化）である。
本発明の結晶型の製造方法で用いられる原料は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる形態であってもよい。特定の形態には、非晶質や任意の結晶型等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
本願の明細書及び特許請求の範囲において、特に明記しない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。しかし、本発明をよりよく理解するために、いくつかの関連用語の定義と説明が提供されている。また、本願で提供される用語の定義と説明が当業者によって一般に理解される意味と矛盾する場合、本願で提供される用語の定義と説明が優先するものとする。
【００１６】
本発明で用いられる用語「パルプ化」とは、化合物の溶媒における溶解性が低く、不純物の溶媒における溶解性が良好であるという特性を利用した精製方法を指す。パルプ化精製により、色を除去し、結晶型を変化させ、または少量な不純物を除去することができる。
本発明で用いられる用語「Ｘ線粉末回折スペクトル」または「XRPD」は、ブラッグの式2dsinθ＝nλ(ここで、λはＸ線の波長、λ=1.54056Å、回折の次数nは任意の正の整数であり、一般に1次回折をとるピーク、n=1)に従って得られるＸ線粉末回折スペクトルを指す。Ｘ線が、結晶または結晶サンプルの入射角θ(ブラッグ角とも呼ばれる相補的な入射角)でd格子面間隔を持つ特定の原子面に入射する際にブラッグ方程式が満たされる。
本発明で用いられる用語「示差走査熱量測定」または「DSC」とは、サンプルの加熱または定温プロセス中にサンプルと参照物の間の温度差及び熱流差を測定し、熱効果に関連するすべての物理的及び化学的変化を特徴付け、また該サンプルの相変化に関する情報を得ることを意味する。
本発明で用いられる用語「2θ」または「2θ角」は回折角を指す。θはブラッグ角であり、その単位は°、または度である。2θの誤差範囲は±0.3、±0.2、または±0.1である。
本発明で用いられる用語「面間間隔」または「面間距離（d値）」は、空間格子が3つの非平行な単位ベクトルa、b及びcを選択することを意味し、それぞれが2つの隣接する格子点を接続し、3つのベクトルが格子を分割する面間間隔と呼ばれる並置された平行六面体ユニットになる。該空間格子は、決定された平行六面体の単位線に従って分割され、空間格子または格子と呼ばれる線形グリッドのセットを得る。該格子は、幾何学的な点と線で結晶構造の周期性を反映している。異なる結晶面は、異なる面間間隔（即ち、2つの隣接する平行な結晶面間の距離）を持ち、その単位はÅまたはオングストロームである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に従って製造された式（Ｉ）の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶は、純度が高く、光照射、高温及び高湿度の条件下で安定である。HPLC純度の変化はわずかであり、化学的安定性は高い。本発明に従って製造された式（Ｉ）の化合物のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶は、医薬品の製造、輸送及び保管の要件を満たすことができる。それらの製造過程は安定であり、再現性があり、制御可能であり、工業的生産に適用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶のXRPDスペクトルを示す。
【図２】式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶のXRPDスペクトルを示す。
【図３】式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶のXRPDスペクトルを示す。
【図４】式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶のXRPDスペクトルを示す。
【図５】式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶のXRPDスペクトルを示す。
【図６】式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶のXRPDスペクトルを示す。
【図７】式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶のDSCスペクトルを示す。
【図８】式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶のDSCスペクトルを示す。
【図９】式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶のDSCスペクトルを示す。
【図１０】式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶のDSCスペクトルを示す。
【図１１】式（Ｉ）の化合物のＨ型結晶のDSCスペクトルを示す。
【図１２】式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶のDSCスペクトルを示す。
【図１３】式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶のDVS試験前後のXRPDスペクトルの比較を示す。
【図１４】式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶のDVS試験前後のXRPDスペクトルの比較を示す。
【図１５】、式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶のDVS試験前後のXRPDスペクトルの比較を示す。
【図１６】式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶のDVS循環１の図を示す。
【図１７】式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶のDVS循環２の図を示す。
【図１８】式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶のDSC加熱前後のXRPDスペクトルの比較を示す。
【図１９】式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶のDSC加熱前後のXRPDスペクトルの比較を示す。
【図２０】式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶のDSC加熱前後のXRPDスペクトルの比較を示す。
【図２１】式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を相対湿度0％の条件下で10日間放置する前後のXRPDスペクトルの比較を示す。
【図２２】式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を相対湿度0％の条件下で10日間放置する前後のXRPDスペクトルの比較を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。本発明の実施例は、単に本発明の技術的解決策を説明することを意図したものであり、本発明の趣旨及び範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【００２０】
実験に用いた機器の測定条件：
1.示差走査熱量計、DSC
機器タイプ：MettlerToledo DSC3+STARe システム
パージガス：窒素
加熱速度：10.0℃/分
温度範囲：40〜300℃
2.Ｘ線粉末回折、XRPD
機器タイプ：Bruker D8 Discover A25 Ｘ線粉末回折計
放射：単色Cu-Kα光線（λ=1.5406）
スキャンモード：θ/2θ、スキャン範囲：2〜40°
電圧：40 kV、→電流：40 mA
3.動的蒸気収着、DVS
機器タイプ：DVS advantage
温度：25℃
溶媒：水
湿度変化：0-95-0-95-0％RH、dm/dt=0.002
実施例１
【００２１】
10 mgの式（Ｉ）の化合物（WO2017059623に開示された方法に従って製造）を反応フラスコに入れ、5 mlのジメチルスルホキシドに溶解した。該溶液を室温に放置し、蒸発乾固させ、約9 mgの淡黄色固体を得た。該結晶サンプルのＸ線回折スペクトルを図１に、そのDSCスペクトルを図７に示す。該結晶型はＡ型結晶として定義され、その特徴的なピークの位置は次の表に示す。
2021500315.tif 000004
実施例２
【００２２】
10 mgの式（Ｉ）の化合物を反応フラスコに入れ、5 mlのジクロロメタンを加えた。該混合物を室温及び50℃でそれぞれ3日間パルプ化し、ろ過し、真空下/40℃で2時間乾燥させた。両方の条件下でも約8 mgの淡黄色の固体が得られた。2つの結晶サンプルのＸ線回折スペクトルは同じである。結晶サンプルのＸ線回折スペクトルを図２に、そのDSCスペクトルを図８に示す。該結晶型はＢ型結晶と定義され、その特徴的なピークの位置は次の表に示す。
2021500315.tif 000005
実施例３
【００２３】
80 mgの式（Ｉ）の化合物を反応フラスコに入れ、攪拌しながら40 mlのメタノール/水の混合溶媒（水：メタノール=1：9, V/V）に溶解した。該溶液を室温に放置し、蒸発乾固させ、約75 mgの淡黄色固体を得た。該結晶サンプルのＸ線回折スペクトルを図３に示し、結晶サンプルのDSCスペクトルを図９に示す。該結晶型はＣ型結晶として定義され、その特徴的なピークの位置は次の表に示す。
2021500315.tif 000006
実施例４
【００２４】
80 mgの式（Ｉ）の化合物を反応フラスコに入れ、攪拌しながら40 mlの1,4-ジオキサンに溶解した。該溶液を室温に放置し、蒸発乾固させ、約75 mgの淡黄色固体を得た。該結晶サンプルのＸ線回折スペクトルを図４に、そのDSCスペクトルを図10に示す。該結晶型はＤ型結晶として定義され、その特徴的なピークの位置は次の表に示す。
2021500315.tif 000007
実施例５
【００２５】
80 mgの式（Ｉ）の化合物を反応フラスコに入れ、攪拌しながら40 mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。該溶液を室温に放置し、蒸発乾固させ、約78 mgの淡黄色固体を得た。該結晶サンプルのＸ線回折スペクトルを図５に、そのDSCスペクトルを図11に示す。該結晶型はＨ型結晶として定義され、その特徴的なピークの位置は次の表に示す。
2021500315.tif 000008
実施例６
【００２６】
80 mgの式（Ｉ）の化合物を反応フラスコに入れ、攪拌しながら40 mlの酢酸エチルに溶解した。該溶液を室温に放置し、蒸発乾固させ、約75 mgの淡黄色固体を得た。該結晶サンプルのＸ線回折スペクトルを図６に、そのDSCスペクトルを図12に示す。該結晶型はＩ型結晶と定義され、その特徴的なピークの位置は次の表に示す。
2021500315.tif 000009
実施例７
【００２７】
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ及びＩ型結晶のサンプルについて異なる放置条件における物理的安定性試験を実施した。放置条件は以下のとおりであった。
1. 40℃, 湿度75%, 開放/密封
2. 25℃, 湿度60%, 開放
3. 2〜6℃, 密封
試験結果を表７に示す。
2021500315.tif 000010
注:√は結晶型が変化せず;×は結晶型が変化した;/は結晶型未測定を意味する。
表から分かるように、Ｃ、Ｄ及びＨ型結晶は１週間後に変化した。これらの物理的安定性が悪いことが示された。一方、Ａ、Ｂ及びＩ型結晶は１ケ月後にも変化しなかった。これらの物理的安定性が良好であることが示された。
実施例８
【００２８】
Ａ、Ｂ及びＩ型結晶のサンプルについてDVS試験後にXRPD試験を実施し、DVS試験前後の各結晶型のXRPD結果を比較した。各結晶型のXRPDスペクトルの比較を図13〜15に示す。
DVS機器パラメーター：
温度：25℃
溶媒：水
湿度変化：50％-95％-0％-95％-50％RH、dm/dt=0.002
最大ステップサイズ：360分間
XRPDの結果から示されたように、Ｂ型結晶がDVS試験の前後で変化しなかった。Ａ型結晶は変化しなかったが、結晶化度は低下した。Ｉ型結晶は変化した。従って、Ｉ型結晶が湿度に対して最も敏感であり、Ｂ型結晶が湿度に対して最も安定である。
実施例９
【００２９】
Ａ、Ｂ及びＩ型結晶のサンプルについてDSC試験後にXRPD試験を実施した。各結晶型のXRPDスペクトルの比較を図18〜20に示す。その結果に示されたように、Ｂ型結晶が135℃に加熱しても変化せず、Ｂ型結晶が安定である。Ａ及びＩ型結晶が105℃に加熱した後に変化し、Ａ及びＩ型結晶が不安定である。
実施例１０
【００３０】
Ａ及びＢ型結晶のサンプルは、湿度0％の条件下で10日間放置し、XRPDに供して低湿度条件下での結晶型の安定性を調べた。各結晶型のXRPDスペクトルの比較を図21〜22に示す。
XRPDの結果に示されたように、Ａ型結晶が湿度0％の条件下に10日間放置された後に変化し、Ａ型結晶が不安定である。Ｂ型結晶は、湿度0％の条件下に10日間放置した後も変化せず、Ｂ型結晶が安定である。Ｂ型結晶は低湿度条件下でＡ型結晶よりも安定である。
実施例１１
【００３１】
化学的安定性試験のため、Ａ、Ｂ及びＩ型結晶のサンプルを異なる湿度条件下に放置した。その結果を表８に示す。不純物の含量は、HPLC(測定条件:ZORBAX SB-C18 4.6*150 mm 3.5 μm、移動相:TFA/メタノール/水、検出波長:223 nm)で測定した。
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表８から分かるように、Ｂ型結晶の不純物含量は低く、様々な条件下でその含量が実質的に増加せず、Ｂ型結晶の安定性が良好であることが示された。一方、Ａ及びＩ型結晶は不純物含量が比較的高く、様々な条件下で不純物含量が大幅に変化した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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