(57)【要約】  本発明は、一般に新規抗ウイルス薬に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害、またはＨＢＶの複製周期の機能を干渉することのできる化合物、そのような化合物を含む組成物、ＨＢＶのウイルス複製を阻害する方法、ＨＢＶ感染を治療または予防する方法、および前記化合物を製造するための方法および中間体に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグ：
【化１】
2021501768.tif 000507
式中、ＺはＨ、Ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、ＣＨ２-Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ５）＝ＮＯ（Ｒ６）、Ｏ-Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２-Ｒ５、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、ヘテロアリール、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたヘテロアリールであり、シクロアルキルはカルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒ、ｃ-Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＭｅ、およびＯＨを含む群から選択され、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環、あるいは２個または３個のＣ３〜Ｃ７環からなり１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
ｎは１または２であり、
ｍは０または１である。
【請求項２】
式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグである、請求項１に記載の式Ｉａの化合物：
【化２】
2021501768.tif 000508
式中、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、またはＮ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環、あるいは２個または３個のＣ３〜Ｃ７環からなり１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよい。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグである、請求項１または２に記載の式Ｉａの化合物：
【化３】
2021501768.tif 000509
式中、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ６はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
【請求項４】
式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグである、請求項１に記載の式Ｉａの化合物：
【化４】
2021501768.tif 000510
式中、
ＱはＨ、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
【請求項５】
患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグ。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項７】
治療に有効な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグを個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法。
【請求項８】
式ＩＶの化合物：
【化５】
2021501768.tif 000511
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは請求項１で定義したとおりである）を、式Ｖの化合物：
【化６】
2021501768.tif 000512
（式中、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は請求項１で定義したとおりである）と反応させて請求項１に記載の式Ｉａの化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus = HBV）に対し活性を有する、一般式Ｉの一連の新規の高活性なピラゾロ-ピペリジン置換インドール-２-カルボキサミドを同定した。この種類の新規抗ＨＢＶ剤は、良好な代謝安定性、許容される溶解度、および高い透過性と共に優れたインビトロ効力を示す。
【０００２】
本発明は、一般に新規抗ウイルス薬に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によってコードされるタンパク質を阻害、またはＨＢＶの複製周期の機能を干渉することのできる化合物、そのような化合物を含む組成物、ＨＢＶのウイルス複製を阻害する方法、ＨＢＶ感染を治療または予防する方法、および前記化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性ＨＢＶ感染は世界の人口の５％を超える人数（世界で３５０，０００，０００人、米国で１，２５０，０００人）に発症しており、重要な世界的健康問題である。ＨＢＶ予防ワクチンが利用できるにもかかわらず、発展途上世界の大部分では治療選択肢が最適ではないこと、また、持続的な割合の新たな感染が原因で、慢性ＨＢＶ感染の負担は未だに対処されていない重要な世界的医療問題であり続けている。現在の治療では、治癒に至らず、わずか２種類の薬剤（インターフェロンα、およびヌクレオシド類似体／ウイルスのポリメラーゼの阻害剤）に限定されているが、薬剤耐性、低い有効性、および耐容性の問題がそれらによる効果を制限している。
【０００４】
ＨＢＶの治癒率が低いことは、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス薬ではウイルス産生の完全な抑制は達成が難しいという事実、さらには感染した肝細胞の核中の共有結合性閉環状ＤＮＡ（covalently closed circular DNA = cccDNA）が存在かつ残留することが原因である。しかし、ＨＢＶのＤＮＡの持続的な抑制は肝疾患の進行を遅らせ、かつ肝細胞がん（hepatocellular carcinoma = HCC）の予防に役立つ。
【０００５】
ＨＢＶ感染患者に対する現在の治療の目標は、血清中のHBV DNAを低レベルまたは検出不可能なレベルに減らし、最終的に肝硬変およびＨＣＣの発症を低減または予防することである。
【０００６】
ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科の、外被を持つ部分的に二本鎖のＤＮＡ（double-stranded DNA = dsDNA）ウイルスである。ＨＢＶカプシドタンパク質（HBV capsid protein = HBV-CP）はＨＢＶ複製に重要な役割を果たす。ＨＢＶ-ＣＰの主な生物学的機能は、構造タンパク質として作用してプレゲノムＲＮＡをカプシドに包み、未成熟なカプシド粒子を形成することである。それらの粒子は、細胞質内のカプシドタンパク質二量体の多くのコピーから自然に自己会合する。
【０００７】
また、ＨＢＶ-ＣＰはそのＣ末端リン酸化部位の異なるリン酸化状態によってウイルスＤＮＡ合成を調節する。また、ＨＢＶ-ＣＰは、ＨＢＶ-ＣＰのＣ末端領域のアルギニンに富むドメインにある核局在化シグナルによって、ウイルスの弛緩型環状ゲノムの核移行を促進する可能性がある。
【０００８】
ウイルスのｃｃｃＤＮＡミニ染色体の成分である核では、ＨＢＶ-ＣＰはｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能に構造的および調節的役割を果たす可能性がある。また、ＨＢＶ-ＣＰは小胞体（endoplasmic reticulum = ER）内の大きなウイルス外被タンパク質と相互作用し、肝細胞からの未変化のウイルス粒子の放出を誘発する。
【０００９】
ＨＢＶ-ＣＰに関連する抗ＨＢＶ化合物が報告されている。たとえば、ＡＴ-６１およびＡＴ-１３０と名付けられた化合物（Feld J. et al. Antiviral Res. 2007, 76, 168）などのフェニルプロペンアミド誘導体、ならびにValeant社のチアゾリジン-４-オンの一群（国際公開第2006/033995号）がプレゲノムＲＮＡ（pre-genomic RNA = pgRNA）パッケージングを阻害することが示されている。
【００１０】
F. Hoffmann-La Roche AGは、ＨＢＶ治療用の一連の３位置換テトラヒドロ-ピラゾロ［１，５-ａ］ピラジンを開示している（国際公開第2016/113273号、第2017/198744号、第2018/011162号、第2018/011160号、第2018/011163号）。
【００１１】
組織培養に基づくスクリーニングでヘテロアリールジヒドロピリミジン（Heteroaryldihydropyrimidine = HAP）が発見された（Weber et al., Antiviral Res. 2002, 54, 69）。これらのＨＡＰ類似体は合成アロステリック活性化剤として作用し、ＨＢＶ-ＣＰの分解をもたらす異常なカプシド形成を誘導することができる（国際公開第99/54326号、第00/58302号、第01/45712号、第01/6840号）。さらなるＨＡＰ類似体も記載されている（J. Med. Chem. 2016, 59 (16), 7651-7666）。
【００１２】
F. Hoffman-La Roche社のＨＡＰのサブクラスもＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2014/184328号、第2015/132276号、および第2016/146598号）。Sunshine Lake Pharma社の類似のサブクラスもＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2015/144093号）。さらなるＨＡＰもＨＢＶに対し活性を有することが示されており（国際公開第2013/102655号、Bioorg. Med. Chem. 2017, 25(3) pp. 1042-1056）、Enanta Therapeutics社の類似のサブクラスも似た活性を示す（国際公開第2017/011552号）。Medshine Discovery社のさらなるサブクラスも似た活性を示す（国際公開第2017/076286号）。さらなるサブクラス（Janssen Pharma社）も似た活性を示す（国際公開第2013/102655号）。
【００１３】
ピリダゾンおよびトリアジノンのサブクラス（F. Hoffman-La Roche社）もＨＢＶに対し活性を示し（国際公開第2016/023877号）、テトラヒドロピリドピリジンのサブクラスも同様である（国際公開第2016/177655号）。Roche社の三環式４-ピリドン-３-カルボン酸誘導体のサブクラスも似た抗ＨＢＶ活性を示す（国際公開第2017/013046号）。
【００１４】
Novira Therapeutics社（現在はJohnson & Johnson Inc.の一部）のスルファモイル-アリールアミドのサブクラスもＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2013/006394号、第2013/096744号、第2014/165128号、第2014/184365号、第2015/109130号、第2016/089990号、第2016/109663号、第2016/109684号、第2016/109689号、第2017/059059号）。チオエーテル-アリールアミドの類似のサブクラス（同じくNovira Therapeutics社）もＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2016/089990号）。また、アリール-アゼパンのサブクラス（同じくNovira Therapeutics社）もＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2015/073774号）。Enanta Therapeutics社のアリールアミドの類似のサブクラスもＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2017/015451号）。
【００１５】
Janssen Pharma社のスルファモイル誘導体もＨＢＶに対し活性を有することが示されている（国際公開第2014/033167号、第2014/033170号、第2017/001655号、J. Med. Chem, 2018, 61(14) 6247-6260）。似た種類のグリオキサミド置換ピロールアミド（Gilead Sciences社）も記載されている（国際公開第2018/039531号）。
【００１６】
同じくJanssen Pharma社のグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体のサブクラスもＨＢＶに対し活性を有することが示されている（国際公開第2015/011281号）。
【００１７】
Enanta Therapeutics社のスルファモイル-およびオキサリル-ヘテロアリールのサブクラスもＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2016/161268号、第2016/183266号、第2017/015451号、第2017/136403号、および米国特許出願公開第2017/0253609号）。
【００１８】
Assembly Biosciences社のアニリン-ピリミジンのサブクラスもＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2015/057945号、第2015/172128号）。Assembly Biosciences社の縮合三環系のサブクラス（ジベンゾ-チアゼピノン、ジベンゾ-ジアゼピノン、ジベンゾ-オキサゼピノン）もＨＢＶに対し活性を示す（国際公開第2015/138895号、第2017/048950号）。
【００１９】
Assembly Biosciences社（国際公開第2018/160878号）により、一連の環状スルファミドがＨＢＶ-ＣＰの機能の調節物質として記載されている。
【００２０】
Arbutus Biopharma社は、ＨＢＶ治療用の一連のベンズアミドを開示している（国際公開第2018/052967号、第2018/172852号）。
【００２１】
小分子ビス-ＡＮＳが分子の「くさび」として作用し、正常なカプシドタンパク質の構造およびカプシド形成を妨げることも示された（Zlotnick A et al. J. Virol. 2002, 4848）。
【００２２】
Novira Therapeutics社の米国特許出願公開第2017/0158691号（A1）（２０１７年６月８日公開）はＨＢＶ感染症に対する化合物：
【化１】
2021501768.tif 000002
を開示した。
【００２３】
国際公開第2016/03845号は抗トリパノソーマ剤として有用な以下の式のインダゾール化合物：
【化２】
2021501768.tif 000003
を開示している。
【００２４】
国際公開第2006/105289号は抗菌剤として有用な以下の式の化合物：
【化３】
2021501768.tif 000004
を開示している（実施例１５、２１、および７６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
ＨＢＶに直接作用する抗ウイルス剤が直面する可能性のある問題は、毒性、変異原性、選択性に欠けること、有効性が低いこと、生物学的利用能が低いこと、溶解度が低いこと、合成が難しいことである。したがって、これらの欠点のうち少なくとも一つを克服できる、あるいは効力を高めるまたは安全域を広げるなどのさらなる利点を有する、ＨＢＶの治療、寛解、または予防のためのさらなる阻害剤が必要である。
【００２６】
このような治療薬をＨＢＶ感染患者に投与すると、単剤療法でも他のＨＢＶ治療または補助治療との併用でも、ウイルス負荷の有意な減少、予後の改善、疾患の進行の軽減、および／または抗体陽転率の向上につながる。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本明細書では、ＨＢＶ感染の治療または予防を必要とする患者のＨＢＶ感染の治療または予防に有用な化合物、およびそれらの調製に有用な中間体を提供する。本発明の対象は式Ｉの化合物：
【化４】
2021501768.tif 000005
である。
式中、ＺはＨ、Ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、ＣＨ２-Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ５）＝ＮＯ（Ｒ６）、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒ、ｃ-Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＣＨ３を含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２であり、
ｍは０または１である。
【００２８】
本発明の一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、
ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒを含む群より選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈおよびメチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてシクロプロピル環を形成していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環を形成していてもよく、
ｎは１であり、
ｍは１である。
【００２９】
本発明の一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、
ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）およびヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９はＨであり、
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよく、
ｎは１であり、
ｍは１である。
【００３０】
一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、ＺはＨ、Ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールである。
【００３１】
一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２であり、好ましくはＨである。
【００３２】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨである。
【００３３】
一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒ、ｃ-Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＣＨ３を含む群から選択され、好ましくはＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒであり、最も好ましくはＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔである。
【００３４】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択される。
【００３５】
別の好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択される。
【００３６】
別のより好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択される。
【００３７】
一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、好ましくはＨおよびメチルであり、最も好ましくはＨである。
【００３８】
一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、好ましくはＨおよびメチルであり、最も好ましくはＨである。
【００３９】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨまたはメチルである。
【００４０】
より好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨまたはメチルである。
【００４１】
別のより好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨまたはメチルである。
【００４２】
別のさらに好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨまたはメチルである。
【００４３】
一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００４４】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ５は１個、２個、または３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００４５】
より好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキル、で置換されていてもよい。
【００４６】
一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、ｎは１である。
【００４７】
一態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、ｍは１である。
【００４８】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、ｎは１でありｍは１である。
【００４９】
より好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨである。
【００５０】
さらに好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉの化合物であり、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択される。
【００５１】
本発明の一態様は、患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
本発明の一態様は、本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
【００５３】
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法である。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶ感染の予防が必要な患者のＨＢＶ感染の予防または治療に使用するための、本発明の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
2021501768.tif 000006
である。
式中、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、またはＮ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２であり、
ｍは０または１である。
【００５５】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、
ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環を形成していてもよく、
ｎは１であり、
ｍは１である。
【００５６】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、またはＮ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）である。
【００５７】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒを含む群から選択され、好ましくはＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔである。
【００５８】
好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）である。
【００５９】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００６０】
好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は１個、２個、または３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００６１】
より好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００６２】
別のより好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルである。
【００６３】
本発明の一態様は、患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
本発明の一態様は、本発明の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
【００６５】
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法である。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶ感染の予防または治療を必要とする患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化６】
2021501768.tif 000007
である。
式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔを含む群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
【００６７】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒを含む群から選択され、好ましくはＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔである。
【００６８】
より好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルである。
【００６９】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００７０】
本発明の好ましい態様は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は１個、２個、または３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００７１】
より好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００７２】
本発明の一態様は、患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７３】
本発明の一態様は、本発明の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
【００７４】
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法である。
【００７５】
態様によっては、本発明の化合物の用量は約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。態様によっては、本明細書に記載の組成物に用いられる本発明の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、約６，０００ｍｇ未満、約５，０００ｍｇ未満、約３，０００未満、約２，０００ｍｇ未満、約１，０００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、態様によっては、本明細書に記載の第２の化合物（すなわち別のＨＢＶ治療薬）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、およびそれらの全体または部分増分である。前述のすべての用量は、患者あたりの一日の用量を指す。
【００７６】
一般に、ウイルスに対する一日の有効量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇ、または約０．０１〜約３０ｍｇであると考えられる。必要な用量を一日に２回、３回、４回、またはそれ以上の小分けの用量で適切な間隔で投与することが適切な場合がある。前記小分けの用量は、単一の剤形につきたとえば約１〜約５００ｍｇ、約１〜約３００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの活性成分を含む、単一の剤形として製剤されてもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、構造によって塩、溶媒和物、または水和物として存在してもよい。したがって、本発明は塩、溶媒和物、または水和物、およびそれらのそれぞれの混合物も包含する。
【００７８】
本発明の化合物は、構造によって互変異性体または立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在してもよい。したがって、本発明は互変異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマー、およびそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性的に均一な成分は、公知の方法でこのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から単離できる。
【００７９】
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶ感染の予防または治療を必要とする患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化７】
2021501768.tif 000008
である。
式中、ＺはＨ、Ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、ＣＨ２-Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ５）＝ＮＯ（Ｒ６）、Ｏ-Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２-Ｒ５、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、ヘテロアリール、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたヘテロアリールであり、シクロアルキルはカルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒ、ｃ-Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＭｅ、およびＯＨを含む群から選択され、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環、あるいは２個または３個のＣ３〜Ｃ７環からなり１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
ｎは１または２であり、
ｍは０または１である。
【００８０】
本発明の一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、
ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈおよびメチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてシクロプロピル環を形成していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環を形成していてもよく、
ｎは１であり、
ｍは１である。
【００８１】
本発明の一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、
ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９はＨであり、
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよく、
ｎは１であり、
ｍは１である。
【００８２】
一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ＺはＨ、Ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールである。
【００８３】
一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、好ましくはＨである。
【００８４】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨである。
【００８５】
一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒ、ｃ-Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＭｅ、およびＯＨを含む群から選択され、好ましくはＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒであり、最も好ましくはＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔである。
【００８６】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択される。
【００８７】
より好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択される。
【００８８】
別の好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ１はＨであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもない。
【００８９】
一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、好ましくはＨおよびメチルであり、最も好ましくはＨである。
【００９０】
一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、好ましくはＨおよびメチルであり、最も好ましくはＨであり、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもない。
【００９１】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨまたはメチルであり、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、Ｒ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもない。
【００９２】
より好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨまたはメチルであり、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、Ｒ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもない。
【００９３】
最も好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ１はＨであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨまたはメチルであり、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもない。
【００９４】
最も好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ＺはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨまたはメチルである。
【００９５】
一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ≡Ｎで置換されていてもよく、好ましくはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００９６】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ５は１個、２個、または３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００９７】
より好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルであり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【００９８】
一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ｎは１である。
【００９９】
一態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ｍは１である。
【０１００】
好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ｎは１であり、ｍは１であり、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもない。
【０１０１】
より好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨであり、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもない。
【０１０２】
さらに好ましい態様では、本発明の対象は式Ｉａの化合物であり、式中、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもない。
【０１０３】
本発明の一態様は、患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０４】
本発明の一態様は、本発明の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
【０１０５】
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法である。
【０１０６】
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶ感染の予防または治療を必要とする患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化８】
2021501768.tif 000009
である。
式中、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、またはＮ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環、あるいは２個または３個のＣ３〜Ｃ７環からなり１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよい。
【０１０７】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、
ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環を形成していてもよく、
ｎは１であり、
ｍは１である。
【０１０８】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、またはＮ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）である。
【０１０９】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、好ましくはＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔである。
【０１１０】
好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）である。
【０１１１】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ≡Ｎで置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【０１１２】
好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は１個、２個、または３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【０１１３】
より好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【０１１４】
より好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルである。
【０１１５】
本発明の一態様は、患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
本発明の一態様は、本発明の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
【０１１７】
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法である。
【０１１８】
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶ感染の予防または治療を必要とする患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化９】
2021501768.tif 000010
である。
式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ６はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
【０１１９】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、好ましくはＨ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔである。
【０１２０】
一態様では、本発明の対象は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、好ましくはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【０１２１】
好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５は１個、２個、または３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【０１２２】
より好ましい態様では、本発明の対象は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ７複素環式アルキルで置換されていてもよい。
【０１２３】
本発明のより好ましい態様は式ＩＩＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ５はメチル、エチル、２，２-ジフルオロエチル、または２，２，２-トリフルオロエチルである。
【０１２４】
本発明の一態様は、患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
本発明の一態様は、本発明の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
【０１２６】
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法である。
【０１２７】
本発明のさらなる態様は、ＨＢＶ感染の予防または治療を必要とする患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１０】
2021501768.tif 000011
である。
式中、ＱはＨ、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
【０１２８】
一態様では、本発明の対象は式ＶＩの化合物であり、式中、
ＱはＨ、カルボキシ、またはカルボキシルエステルであり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
【０１２９】
一態様では、本発明の対象は式ＶＩの化合物であり、式中、
ＱはＨ、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択される。
【０１３０】
一態様では、本発明の対象は式ＶＩの化合物であり、式中、
ＱはＨ、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択される。
【０１３１】
一態様では、本発明の対象は式ＶＩの化合物であり、式中、
ＱはＨ、カルボキシ、またはカルボキシルエステルであり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択される。
【０１３２】
一態様では、本発明の対象は式ＶＩの化合物であり、式中、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２である。
【０１３３】
一態様では、本発明の対象は式ＶＩの化合物であり、式中、Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択される。
【０１３４】
一態様では、本発明の対象は式ＶＩの化合物であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択される。
【０１３５】
本発明の一態様は、患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための本発明の式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
本発明の一態様は、本発明の式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
【０１３７】
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法である。
【０１３８】
態様によっては、本発明の化合物の用量は約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。態様によっては、本明細書に記載の組成物に用いられる本発明の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、約６，０００ｍｇ未満、約５，０００ｍｇ未満、約３，０００未満、約２，０００ｍｇ未満、約１，０００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、態様によっては、本明細書に記載の第２の化合物（すなわち別のＨＢＶ治療薬）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、およびそれらの全体または部分増分である。前述のすべての用量は、患者あたりの一日の用量を指す。
【０１３９】
一般に、ウイルスに対する一日の有効量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇ、または約０．０１〜約３０ｍｇであると考えられる。必要な用量を一日に２回、３回、４回、またはそれ以上の小分けの用量で適切な間隔で投与することが適切な場合がある。前記小分けの用量は、単一の剤形につきたとえば約１〜約５００ｍｇ、約１〜約３００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの活性成分を含む、単一の剤形として製剤されてもよい。
【０１４０】
本発明の化合物は、構造によって塩、溶媒和物、または水和物として存在してもよい。したがって、本発明は塩、溶媒和物、または水和物、およびそれらのそれぞれの混合物も包含する。
【０１４１】
本発明の化合物は、構造によって互変異性体または立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在してもよい。したがって、本発明は互変異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマー、およびそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性的に均一な成分は、公知の方法でこのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から分離できる。
本発明の範囲内のさらなる態様を以下に示す。
１．式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化１１】
2021501768.tif 000012
式中、ＺはＨ、Ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、ＣＨ２-Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ５）＝ＮＯ（Ｒ６）、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒ、ｃ-Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＭｅ、ＯＨ、ＯＣＨ３を含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２であり、
ｍは０または１である。
２．式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様１の式Ｉの化合物：
【化１２】
2021501768.tif 000013
式中、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、またはＮ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環を形成していてもよい。
３．式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様１または２の式Ｉの化合物：
【化１３】
2021501768.tif 000014
式中、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔを含む群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
４．患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための、態様１〜３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ。
５．態様１〜３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
６．
治療に有効な量の態様１〜３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法。
７．式ＩＶの化合物：
【化１４】
2021501768.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は態様１で定義したとおりである）を、
式Ｖの化合物：
【化１５】
2021501768.tif 000016
（式中、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は態様１で定義したとおりである）と反応させて態様１の式Ｉの化合物を調製する方法。
【０１４２】
本発明の範囲内のさらなる態様を以下に示す。
１．式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化１６】
2021501768.tif 000017
式中、ＺはＨ、Ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ６）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、ＣＨ２-Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ５）＝ＮＯ（Ｒ６）、Ｏ-Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＳＯ２-Ｒ５、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、ヘテロアリール、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルで置換されたヘテロアリールであり、シクロアルキルはカルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒ、ｃ-Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＭｅ、およびＯＨを含む群から選択され、ただしＺがＨである場合、Ｒ２ｂはＦではなく、かつＲ２ｃはＣｌでもＣＨ３でもなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環、あるいは２個または３個のＣ３〜Ｃ７環からなり１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、
ｎは１または２であり、
ｍは０または１である。
２．式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様１の式Ｉａの化合物：
【化１７】
2021501768.tif 000018
式中、ＹはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）Ｏ（Ｒ６）、またはＮ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、およびＣ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ５とＲ６は結合されて１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むＣ４〜Ｃ７の複素環、あるいは２個または３個のＣ３〜Ｃ７環からなり１個または２個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよい。
３．式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様１または２の式Ｉａの化合物：
【化１８】
2021501768.tif 000019
式中、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（Ｆ）ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＥｔを含む群から選択され、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、ＯＨ、ハロ、アミノ、アシル、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７複素環式アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシから各々独立に選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、Ｃ６アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｓ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２-Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ≡Ｎで置換されていてもよく、
Ｒ６はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
４．式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様１の式Ｉａの化合物：
【化１９】
2021501768.tif 000020
式中、
ＱはＨ、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＮＨ２であり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、各位置について独立に、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、およびｉ-Ｐｒを含む群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各位置について独立に、Ｈ、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
Ｒ３とＲ４は結合されてＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３とＲ８は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
５．患者のＨＢＶ感染の予防または治療に用いるための、態様１〜４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ。
６．態様１〜４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
７．治療に有効な量の態様１〜４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のＨＢＶ感染を治療する方法。
８．式ＩＶの化合物：
【化２０】
2021501768.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは態様１で定義したとおりである）を、式Ｖの化合物：
【化２１】
2021501768.tif 000022
（式中、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は態様１で定義したとおりである）と反応させて態様１の式Ｉａの化合物を調製する方法。
（定義）
【０１４３】
以下、本発明を説明するのに用いられる様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として特定の場合に特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体で使用される用語にあてはまる。
【０１４４】
特に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語および科学用語は、一般に本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で用いられる命名法ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、およびペプチド化学における実験手順は当技術分野で周知であり通常使用されているものである。
【０１４５】
本明細書で用いられる場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の対象が一つまたは二つ以上（すなわち少なくとも一つ）であることを意味する。例として、「要素（an element）」は、１個の要素または２個以上の要素を意味し、さらに、「含む（including、include、includes）」という用語の使用は、「含む（include、includes）」および「含まれる（included）」など他の形と同じく非限定を意味する。
【０１４６】
本明細書で使用される「カプシド会合調節物質」という用語は、正常なカプシド会合（たとえば成熟中）または正常なカプシド分解（たとえば感染時）を中断、促進、阻害、妨害、遅延、低減、または変更、あるいはカプシドの安定性を乱すことによって、異常なカプシド形態または異常なカプシド機能を誘発する化合物を指す。一態様では、カプシド会合調節物質はカプシド会合または分解を促進して異常なカプシド形態を誘発する。別の態様では、カプシド会合調節物質は主要なカプシド会合タンパク質（ＨＢＶ-ＣＰ）と相互作用する（たとえば活性部位で結合する、アロステリック部位で結合する、または折りたたみなどを変更および／または妨害する）ことによってカプシド会合または分解を中断する。さらに別の態様では、カプシド会合調節物質は、ＨＢＶ-ＣＰの構造または機能（たとえば、ウイルスの感染性を弱め、かつ／またはウイルスにとって致命的である、ＨＢＶ-ＣＰの会合、分解、基質結合、適切な立体構造への折り畳みなどの能力）の混乱を引き起こす。
【０１４７】
本明細書で使用される「治療」または「治療する」という用語は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、またはＨＢＶ感染を発症する可能性に対し治癒させる、軽減する、緩和する、変化させる、寛解させる、改善する、または影響を及ぼす目的で、治療薬すなわち本発明の化合物を（単独または別の医薬品との併用で）患者に使用または投与する、あるいはＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、またはＨＢＶ感染を発症する可能性のある患者から単離された組織または細胞株に治療薬を（たとえば診断または体外使用のため）使用または投与することと定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づき特異的に調整または変更されてもよい。
【０１４８】
本明細書で使用される「予防する」または「予防」という用語は、何も起こっていなかった場合に障害または疾患の発症がないこと、あるいは、既に障害または疾患の発症があった場合にさらなるその障害または疾患の発症がないことを意味する。その障害または疾患に関連する症状の一部またはすべてを防止する能力も考慮される。
【０１４９】
本明細書で使用される「患者」または「個体」という用語は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物を指す。ヒト以外の哺乳動物としては、たとえば家畜および愛玩動物（たとえばヒツジ、ウシ、ブタ、ネコ、ネズミなどの哺乳動物）が挙げられる。好ましくは、患者または個体はヒトである。
【０１５０】
本明細書で使用される「有効量」、「薬学的に有効な量」、および「治療に有効な量」という用語は、毒性はないが所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、生物系の疾患の徴候、症状、または原因の低減および／または軽減、あるいは他の任意の所望の変化であってもよい。任意の個体の場合の適切な治療量は、通例の実験を用いて当業者によって決定できる。
【０１５１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にせず、比較的毒性がない担体または希釈剤などの材料を指す。すなわち、その材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、その材料を含む組成物のいずれかの成分と有害な形で相互作用することもなく、個体に投与できる。
【０１５２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に転換されることで改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、たとえば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法で合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と水中または有機溶媒中、あるいはそれら二つの混合物中で反応させて調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコール、またはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 p.1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に記載されている。各文献の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
本明細書で使用される「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明の範囲内の有用な少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物によって患者への化合物の投与が容易になる。化合物を投与する多くの方法が当技術分野に存在し、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、直腸投与、非経口投与、眼投与、肺投与、および局所投与などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５４】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内の有用な化合物を目的の機能を果たせるように患者の体内でまたは患者の体内へ輸送することに関与する、液体または固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、あるいはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物または担体を意味する。典型的には、このような構築物は一つの器官または体の一部から別の器官または体の一部に輸送される。各担体は、本発明の範囲内で使用される化合物を含む製剤の他の成分と適合し、患者にとって有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：糖類、たとえば乳糖、グルコース、ショ糖；澱粉、たとえばトウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉；セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽、ゼラチン、タルク；賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス；油、たとえば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油；グリコール、たとえばプロピレングリコール；ポリオール、たとえばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液、および医薬製剤に使用される他の非毒性で適合する物質。
【０１５５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合し、かつ患者に生理学的に許容される、あらゆるコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども包含する。補助的な活性化合物も組成物に組み込んでもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩もさらに包含し得る。本発明の実施に用いられる医薬組成物に含まれてもよい他の付加的成分は、当技術分野で公知であり、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)に記載されている。この文献の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、原子または原子団が、別の基に結合した置換基として水素と置き換わったことを意味する。
本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、「からなる（consisting of）」という選択肢も包含する。
【０１５７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素を意味し（すなわちＣ１〜Ｃ６アルキルは１〜６個の炭素原子を意味する）、直鎖と分岐鎖を包含する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。また、「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、Ｃ３〜Ｃ５の炭素環で置換されたＣ１〜Ｃ３の直鎖状炭化水素も意味する可能性がある。例としては、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、および（シクロペンチル）メチルが挙げられる。疑義を避けるために、一つの基に２個のアルキル部分が存在する場合、そのアルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
【０１５８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、ＥまたはＺ立体化学配置の少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含む炭化水素部分に由来する一価基を意味する。二重結合は他の基との結合点であってもよいしそうでなくてよい。アルケニル基（たとえばＣ２〜Ｃ８アルケニル）としては、たとえばエテニル、プロペニル、プロパ-１-エン-２-イル、ブテニル、メチル-２-ブテン-１-イル、ヘプテニル、およびオクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。疑義を避けるために、一つの基に２個のアルケニル部分が存在する場合、そのアルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
【０１５９】
本明細書で使用されるＣ２〜Ｃ６アルキニル基または部分は２〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基または部分、たとえば２〜４個の炭素原子を含むＣ２〜Ｃ４アルキニル基または部分である。典型的なアルキニル基としては、-Ｃ≡ＣＨまたは-ＣＨ２-Ｃ≡Ｃ、ならびに１-および２-ブチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル、および５-ヘキシニルが挙げられる。疑義を避けるために、一つの基に２個のアルキニル部分が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【０１６０】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素である。疑義を避けるために、一つの基に２個のハロ部分が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【０１６１】
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ酸素原子に結合した前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル（たとえばＣ１〜Ｃ４アルキル）基または前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（たとえばＣ２〜Ｃ４アルケニル）基である。
【０１６２】
本明細書で使用される、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、特に明記しない限り、１個以上の環を含む炭素環式芳香族系（典型的には１個、２個、または３個の環）を意味し、このような環はビフェニルのようにペンダント状に結合していてもよいし、ナフタレンのように縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。好ましい例はフェニル（たとえばＣ６アリール）およびビフェニル（たとえばＣ１２アリール）である。態様によっては、アリール基は６個〜１６個の炭素原子を有する。態様によっては、アリール基は６個〜１２個の炭素原子を有する（たとえばＣ６〜Ｃ１２アリール）。態様によっては、アリール基は６個の炭素原子を有する（たとえばＣ６アリール）。
【０１６３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「複素環芳香族」という用語は、１個以上の環（典型的には１個、２個、または３個の環）を含む、芳香族の性質を持つ複素環を指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子数によって定義できる。たとえば、Ｃｌ〜Ｃ９ヘテロアリールは、ヘテロアリール基に含まれるヘテロ原子数を除く炭素原子数を示す。たとえば、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリールは１個〜４個のヘテロ原子をさらに含む。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和した１個以上の環を含んでもよい。ヘテロアリールの非限定的な例としては以下：
【化２２】
2021501768.tif 000023
が挙げられる。
【０１６４】
ヘテロアリール基のさらなる非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル，ピリミジニル（たとえば２-および４-ピリミジニルなど）、ピリダジニル、チエニル，フリル，ピロリル（たとえば２-ピロリルなど）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（たとえば３-および５-ピラゾリルなど）、イソチアゾリル、１，２，３-トリアゾリル、１，２，４-トリアゾリル、１，３，４-トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３-チアジアゾリル、１，２，３-オキサジアゾリル、１，３，４-チアジアゾリル、１，３，４-オキサジアゾリルが挙げられる。複素多環化合物および多環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（３-、４-、５-、６-、および７-インドリルなど）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（たとえば１-および５-イソキノリルなど）、１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（たとえば２-および５-キノキサリニルなど）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８-ナフチリジニル、１，４-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５-ナフチリジニル、ベンゾフリル（たとえば３-、４-、５-、６-、および７-ベンゾフリルなど）、２，３-ジヒドロベンゾフリル、１，２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（たとえば３-、４-、５-、６-、および７-ベンゾチエニルなど）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（たとえば２-ベンゾチアゾリルおよび５-ベンゾチアゾリルなど）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（たとえば２-ベンゾイミダゾリルなど）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル，カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが挙げられる。
【０１６５】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、典型的には、前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、またはアルケノキシ基であり、それぞれ、任意の１個以上の炭素原子が上で定義した１個以上の前記ハロ原子で置換されたものである。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルを包含する。「ハロアルキル」という用語は、フルオロメチル、１-フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２-ジフルオロエチル、２，２，２-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフロオロメトキシを含むが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基は、１個以上のヒドロキシ基で置換された前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。典型的には、それは１個、２個、または３個の水酸基で置換されている。好ましくは、それは１個のヒドロキシ基で置換されている。
【０１６７】
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６アミノアルキル基は、１個以上のアミノ基で置換された前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。典型的には、それは１個、２個、または３個のアミノ基で置換されている。好ましくは、それは１個のアミノ基で置換されている。
【０１６８】
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４カルボキシアルキル基は、カルボキシル基で置換された前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。 
【０１６９】
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４カルボキサミドアルキル基は、置換または非置換のカルボキサミド基で置換された前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０１７０】
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４アシルスルホンアミドアルキル基は、一般式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２-ｃ-Ｐｒのアシルスルホンアミド基で置換された前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。
【０１７１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環または多環式非芳香族基を指す。一態様では、シクロアルキル基は飽和または部分不飽和である。別の態様では、シクロアルキル基は芳香族環と縮合している。シクロアルキル基は、３個〜１０個の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３個〜８個の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、３個〜７個の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、および３個〜６個の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）を包含する。シクロアルキル基の実例としては以下の部分：
【化２３】
2021501768.tif 000024
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式シクロアルキルとしては、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが挙げられるがこれらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチンおよびノルボルナンが挙げられる。シクロアルキルという用語は、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を包含し、いずれも本明細書で定義されるように、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合または１個の炭素-炭素三重結合を含む非芳香族炭素環を指す。
【０１７３】
本明細書で使用される「複素環式アルキル」および「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、硫黄、および窒素から各々選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む１個以上の環（典型的には１個、２個、または３個の環）を含む複素脂環基を指す。一態様では、各ヘテロシクリル基はその環系に３個〜１０個の原子を有し、ただし前記基の環は２個の隣接する酸素または硫黄原子を含まない。一態様では、各ヘテロシクリル基はその環系に３個〜１０個の原子を含む縮合二環系を有し、ただしこの場合も前記基の環は２個の隣接する酸素または硫黄原子を含まない。一態様では、各ヘテロシクリル基は環系に３個〜１０個の原子を含む架橋二環系を有し、ただしこの場合も前記基の環は２個の隣接する酸素または硫黄原子を含まない。一態様では、各ヘテロシクリル基は環系に３個〜１０個の原子を含むスピロ二環系を有し、ただしこの場合も前記基の環は２個の隣接する酸素または硫黄原子を含まない。あるいは、ヘテロシクリル置換基は炭素原子数によって定義されてもよい。たとえば、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリルは、複素環基に含まれるヘテロ原子数を除く炭素原子数を示す。たとえば、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリルは１個〜４個のヘテロ原子をさらに含む。別の態様では、複素環式アルキル基は芳香族環と縮合していてもよい。別の態様では、複素環式アルキル基はヘテロアリール環と縮合していてもよい。一態様では、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。この複素環系は、特に明記しない限り、安定な構造をもたらすことができる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されていてもよい。三員ヘテロシクリル基の例としてはアジリジンが挙げられるがこれに限定されない。四員複素環式アルキル基の例としてはアゼチジンおよびβラクタムが挙げられるがこれらに限定されない。五員ヘテロシクリル基の例としてはピロリジン、オキサゾリジン、およびチアゾリジンジオンが挙げられるがこれらに限定されない。六員複素環式アルキル基の例としてはピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ-アセチルピペラジン、およびＮ-アセチルモルホリンが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基のその他の非限定的な例は以下である：
【化２４】
2021501768.tif 000025
【０１７４】
複素環の例としては、単環基、たとえばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルフォラン、２，３-ジヒドロフラン、２，５-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６-テトラヒドロピリジン、１，４-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４-ジオキサン、１，３-ジオキサン、１，３-ジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３-ジオキセパン、４，７-ジヒドロ-１，３-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【０１７５】
本明細書で使用される「芳香族」という用語は、１個以上の多価不飽和環を有し芳香族の性質、すなわち（４ｎ＋２）個の非局在化π（パイ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環または複素環を指す。
【０１７６】
本明細書で使用される、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」という用語は、特に明記しない限り、カルボニル基で連結されたアルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、またはヘテロアリール基を意味する。
【０１７７】
本明細書で使用される、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「カルバモイル」および「置換カルバモイル」という用語は、特に明記しない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、またはヘテロアリールで一置換または二置換されていてもよいアミノ基に連結されたカルボニル基であり、前記カルボキシまたはカルボキシルエステルで置換されていてもよい。態様によっては、窒素置換基が結合されて、上で定義したヘテロシクリル環を形成していてもよい。
【０１７８】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語はそれ自体、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り式Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を意味する。
【０１７９】
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に結合した前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、炭素原子のうち任意の１個以上は上で定義した１個以上のハロ原子で置換されていてもよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、たとえばエトキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ジフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチル、およびトリフルオロメトキシメチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８０】
本明細書で使用される、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「アシルオキシ」という用語は、特に明記しない限り、酸素原子に結合した前記アシル基を意味する。
【０１８１】
本明細書で使用されるＣ２〜Ｃ６アルキニルオキシ基は、典型的には酸素原子に結合した前記Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（たとえばＣ２〜Ｃ４アルキニル）基である。
【０１８２】
本明細書で使用される「スピロ環」という用語は、２個以上の環を含み、それらの環のうち２個が１個の環炭素原子を共有している任意の化合物を指す。
【０１８３】
本明細書で使用される「カルボキシルエステル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＸの群を意味し、ＸはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
【０１８４】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の誘導体であり、投与されると生体内で代謝されて同じ式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの活性代謝物になる形態で投与される誘導体を表す。
【０１８５】
本発明の対象は、一般化された形態であるか以下に具体的に述べる形態であるかにかかわらず、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物のプロドラッグでもある。
【０１８６】
プロドラッグの様々な形態が当技術分野で公知である。このようなプロドラッグの例については以下を参照のこと：Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier，1985)およびMethods in Enzymology，Vol. 42, p. 309-396， K. Widder et al.編(Academic Press，1985)；A Textbook of Drug Design and Development， Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編，H. BundgaardによるChapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, p. 113-191 (1991)；H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992)；H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences，77, 285 (1988)；およびN. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull.，32，692 (1984)。
【０１８７】
プロドラッグの例としては、式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物の切断可能なエステルが挙げられる。カルボキシ基を含む本発明の化合物の生体内で切断可能なエステルは、たとえば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに関して、好適な薬学的に許容されるエステルとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル（たとえばメチルまたはエチルエステル）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル（たとえばメトキシメチルエステル）；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシ-Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル（たとえば１-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１-３-ジオキソラン-２-イルメチルエステル（たとえば５-メチル-１，３-ジオキソラン-２-イルメチル）；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（たとえば１-メトキシカルボニルオキシエチル）；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ-またはジ-Ｎ-（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）形態（たとえばＮ，Ｎ-ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ-エチルアミノカルボニルメチルエステル）が挙げられ、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成されていてもよい。 
【０１８８】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の生体内で切断可能なエステルは、たとえば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親ヒドロキシ基を生成する薬学的に許容されるエステルである。ヒドロキシに関して、好適な薬学的に許容されるエステルとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルエステル（たとえばアセチルエステル）；およびフェニル基が置換されていてもよいベンゾイルエステルアミノメチルあるいはＮ-置換モノ-またはジ-Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノメチル（たとえば４-アミノメチルベンゾイルエステルおよび４-Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチルベンゾイルエステル）が挙げられる。
【０１８９】
好ましい本発明のプロドラッグとしては、アセチルオキシおよび炭酸エステル誘導体が挙げられる。たとえば、式Ｉの化合物のヒドロキシ基は-Ｏ-ＣＯＲｉまたは-Ｏ-Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ（式中、Ｒｉは非置換または置換Ｃｌ〜Ｃ４アルキルである）としてプロドラッグに存在し得る。アルキル基に関する置換基は先に定義したとおりである。好ましくは、Ｒｉにおけるアルキル基は非置換であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１９０】
他の好ましい本発明のプロドラッグとしては、アミノ酸誘導体が挙げられる。好適なアミノ酸としては、式Ｉの化合物にそのＣ（Ｏ）ＯＨ基で連結されたαアミノ酸が挙げられる。このようなプロドラッグは生体内で切断されてヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を生成する。したがって、このようなアミノ酸基は好ましくは式Ｉのうちヒドロキシ基が最終的に求められる位置で用いられる。したがって、本発明のこの態様の典型的なプロドラッグは、式-ＯＣ（Ｏ）-ＣＨ（ＮＨ２）Ｒｉｉ（式中、Ｒｉｉはアミノ酸側鎖である）の基を有する式Ｉの化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、およびセリンが挙げられる。アミノ酸は官能基を有していてもよく、たとえばアミノ基はアルキル化されていてもよい。官能基を有する好適なアミノ酸はＮ，Ｎ-ジメチルグリシンである。好ましくは、アミノ酸はバリンである。
【０１９１】
他の好ましい本発明のプロドラッグとしては、ホスホロアミド酸エステル誘導体が挙げられる。様々な形態のホスホロアミド酸エステルプロドラッグが当技術分野で公知である。このようなプロドラッグの例については以下を参照のこと：Serpi et  al., Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2013, Chapter 15, Unit 15.5およびMehellou et al., ChemMedChem, 2009, 4 pp. 1779-1791。好適なホスホロアミド酸エステルとしては、式Ｉの化合物にその-ＯＨ基で連結された（フェノキシ）-αアミノ酸が挙げられる。このようなプロドラッグは生体内で切断されてヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を生成する。したがって、このようなホスホロアミド酸エステル基は好ましくは式Ｉのうちヒドロキシ基が最終的に求められる位置で用いられる。したがって、本発明のこの態様の典型的なプロドラッグは、式-ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｉｉｉ）Ｒｉｖ（式中、Ｒｉｉｉはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｉｖは式-ＮＨ-ＣＨ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｖｉ（式中、Ｒｖはアミノ酸側鎖でありＲｖｉはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）の基である）の基を有する式Ｉの化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、およびセリンが挙げられる。好ましくは、アミノ酸はアラニンである。Ｒｖは好ましくはアルキルであり、最も好ましくはイソプロピルである。
【０１９２】
本発明の対象は本発明の化合物を調製する方法でもある。したがって、本発明の対象は、式ＩＶの化合物：
【化２５】
2021501768.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは上で定義したとおりである）を、式Ｖの化合物：
【化２６】
2021501768.tif 000027
（式中、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は上で定義したとおりである）と反応させて本発明の式Ｉの化合物を調製する方法である。
【０１９３】
本発明の対象は、同様に、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を調製する方法でもあり、実施例でより詳細に説明される。
【実施例】
【０１９４】
次に、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例示のために提示するものに過ぎず、本発明はこれらの実施例に限定されず、本明細書に提示されている教示の結果として明らかであるすべての変形を包含する。
【０１９５】
ＨＢＶコアタンパク質調節物質は多くの方法で調製できる。スキーム１〜６は、本願の目的でそれらを調製するのに採用される主な経路を示す。当業者には明らかなことであるが、これらの中間体および実施例を調製できる他の方法もある。
【０１９６】
好ましい態様では、式Ｉの化合物は以下の一般スキーム１：
【化２７】
2021501768.tif 000028
に示すように調製できる。
【０１９７】
一般式１のインドール-２-カルボン酸と一般式２のアミンを、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）に公知の方法で、たとえばＨＡＴＵを用いてアミドカップリングして式Ｉの化合物が得られる。
【０１９８】
別の好ましい態様では、本発明の化合物の合成は以下の一般合成スキームに従う。
【０１９９】
好ましい態様では、式Ｉの化合物は以下の一般スキーム２：
【化２８】
2021501768.tif 000029
に示すように調製できる。
【０２００】
工程１でケトン１を塩基性条件で化合物２に転換する（M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184）（Ｚがヘテロ（アリール）である化合物に関する）。工程２で、ヒドラジンを用いて化合物２を閉環してピラゾール３を得る（M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184）。工程３で、たとえばＨＣｌを用いて窒素保護基（Ｂｏｃとして描かれているがこれに限定されない）を外し（A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504）、アミン４を得る。工程４で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で公知の方法で、たとえばＨＡＴＵを用いてアミドカップリングを行うことによって式Ｉの化合物が得られる。
【０２０１】
別の好ましい態様では、式ＩＩの化合物は以下の一般スキーム３：
【化２９】
2021501768.tif 000030
に示すように調製できる。
【０２０２】
工程１でケトン１を塩基性条件で化合物２に転換する（国際公開第2007/22280号）。工程２で、ヒドラジンを用いて化合物２を閉環してピラゾール３を得る（国際公開第2007/22280号）。化合物３のエステル（エチルとして描かれているがこれに限定されない）を、文献（国際公開第2007/22280号）から公知の方法で加水分解して酸４を得る。文献から公知の方法により、工程４の酸４をアミド化（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）またはエステル化（J.K. Twibanire, T.B. Grindley, Org. Lett. 2011, 13, 2988-2991）して一般式５の化合物を得る。工程５で、たとえばＴＦＡを用いて窒素保護基（Ｂｏｃとして描かれているがこれに限定されない）を外し（A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504）、アミン６を得る。工程６で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で公知の方法で、たとえばＨＡＴＵを用いてアミドカップリングを行って式ＩＩの化合物が得られる。
【０２０３】
別の好ましい態様では、式ＩＩＩの化合物は以下の一般スキーム４：
【化３０】
2021501768.tif 000031
に示すように調製できる。
【０２０４】
工程１で、たとえばＨＣｌを用いて一般スキーム４に記載の化合物１から窒素保護基（Ｂｏｃとして描かれているがこれに限定されない）を外し（A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504）、アミン２を得る。工程２で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で公知の方法で、たとえばＨＡＴＵを用いてアミドカップリングを行うことによって一般式３の化合物が得られる。工程３で、化合物３のエステル（エチルとして描かれているがこれに限定されない）を、文献（国際公開第2007/22280号）から公知の方法で加水分解して酸４を得る。文献から公知の方法により、工程４の酸４をアミド化（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）して式ＩＩＩの化合物を得る。
【０２０５】
別の好ましい態様では、本発明の化合物の合成は一般スキーム５に従う：
【化３１】
2021501768.tif 000032
【０２０６】
工程１で、ヒドラジンを用いて化合物１を閉環してアミノピラゾール２を得る（国際公開第2016/86200号）。工程２でこのピラゾールを保護し（エトキシカルバミン酸エステルとして描かれているがこれに限定されない）、化合物３を得る（国際公開第2004/80457号）。工程３で、たとえばＨＣｌを用いて窒素保護基（Ｂｏｃとして描かれているがこれに限定されない）を外し（A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504）、アミン４を得る。工程４で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で公知の方法で、たとえばＨＡＴＵを用いてアミドカップリングを行うことによって一般式５の化合物が得られる。工程５でインドールＮ-Ｈを保護し（エトキシカルバミン酸エステルとして描かれているがこれに限定されない）、化合物６を得る（A. Monge et al., J. Het. Chem., 1984, 21, 397-400）。工程６で、アミノ-ピラゾール６の窒素を文献から公知の方法によりアシル化（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）、還元的にアミノ化（米国特許出願公開第2015/315198号）、またはスルホニル化（国際公開第2011/67145号）し、一般式７の化合物を得る。場合によっては、６に対する還元的アミノ化の後にアシル化（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）またはスルホニル化（国際公開第2011/67145号）を行うことによって、同じく一般式７の化合物を得ることもできる。工程７で脱保護（S.O. Ochiana et al., Eur. J. Med. Chem., 2013, 62, 777-784）を行うことにより一般式８の化合物が得られる。
【０２０７】
別の好ましい態様では、本発明の化合物の合成は以下の一般スキーム６：
【化３２】
2021501768.tif 000033
に従う。
【０２０８】
工程１でケトン１を異性ジケトン２および３に転換する（M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184）。ヒドラジンを用いて中間体２および３をピラゾールに転換した（国際公開第2007/22280号）後、たとえばＨＣｌを用いて窒素保護基（Ｂｏｃとして描かれて示されているがこれに限定されない）を外し（A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504）し、アミン４および５を得る。一異性体および立体異性体生成物の混合物はこの段階で標準のクロマトグラフ技術により分離できる。文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で公知の方法で、たとえばＨＡＴＵを用いて４または５に対してアミドカップリングを行うことによって式Ｉの化合物が得られる。
【０２０９】
必要な置換インドール-２-カルボン酸は多くの方法で調製できる。採用される主な経路をスキーム７〜１０で説明する。当業者には明らかなことであるが、これらの中間体を調製できる他の方法もある。
【０２１０】
置換インドール-２-カルボン酸はHemetsberger-Knittel反応（Organic Letters, 2011, 13(8) pp. 2012-2014およびMonatshefte fur Chemie, 103(1), pp. 194-204）（スキーム７）：
【化３３】
2021501768.tif 000034
によって調製できる。
【０２１１】
置換インドールはフィッシャーの方法（Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1): 559-568）（スキーム８）：
【化３４】
2021501768.tif 000035
によって調製されてもよい。
【０２１２】
置換インドールのさらなる調製方法はパラジウム触媒によるアルキン環化反応（Journal of the American Chemical Society, 1991, pp. 6690-6692）（スキーム９）：
【化３５】
2021501768.tif 000036
である。
【０２１３】
また、インドールは他の好適に官能化（ハロゲン化）されたインドールから（たとえばパラジウム触媒によるクロスカップリングまたは求核置換反応によって）、スキーム１０：
【化３６】
2021501768.tif 000037
に示すように調製されてもよい。
【０２１４】
当業者は認識していることであるが、好適に官能化されたインドール-２-カルボン酸およびその活性化エステルの合成には他の方法も利用できる。
【０２１５】
以下の実施例は、本発明のいくつかの特定の化合物の調製および特性を例示する。
以下の略記を用いる。
Ａ：ＤＮＡ核酸塩基アデニン
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｒ：アルゴン
ＢＢＱ：BlackBerry Quencher 650
ＢＯＤＩＰＹ-ＦＬ：４，４-ジフルオロ-５，７-ジメチル-４-ボラ-３ａ，４ａ-ジアザ-ｓ-インダセン-３-プロピオン酸（蛍光色素）
Ｂｏｃ：ｔ-ブトキシカルボニル
ｎ-ＢｕＬｉ：ｎ-ブチルリチウム
ｔ-ＢｕＬｉ：ｔ-ブチルリチウム
Ｃ：ＤＮＡ核酸塩基シトシン
ＣＣ５０：５０％細胞毒性濃度
ＣＯ２：二酸化炭素
ＣｕＣＮ：シアン化銅（Ｉ）
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＨＢＶ：アヒルＢ型肝炎ウイルス
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
デス-マーチンペルヨージナン：１，１，１-トリアセトキシ-１，１-ジヒドロ-１，２-ベンゾヨードキソール-３（１Ｈ）-オン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス-マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ：ジメチル＝スルホキシド
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥＣ５０：５０％有効濃度
ＥＤＣＩ：Ｎ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ’-エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ：ジエチル＝エーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＡＭ：６-フルオレセインアミダイト
ＦＬ：フルオレセインで標識した５’末端
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＥＬＳ：蒸発光散乱
ｇ：グラム
Ｇ：ＤＮＡ核酸塩基グアニン
ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＡＴＵ：２-（１Ｈ-７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ：塩酸
ＨＤＩ：水圧注射
ＨＥＰＥＳ：４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ：１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣ６４０：蛍光色素LightCycler（登録商標）Red 640による３’末端修飾
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍｏｌ：モル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍＬ：ミリリットル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル
Ｎ２：窒素
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮｄｅＩ：ＣＡ＾ＴＡＴＧ部位を認識する制限酵素
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＡＧＥ：ポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応
ｑＰＣＲ：定量ＰＣＲ
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰＥＧ４００：ポリエチレングリコール４００
-ＰＨ：３’末端のリン酸エステル修飾
ｐＴＳＡ：４-トルエンスルホン酸
Ｒｔ：保持時間
ｒ．ｔ．：室温
ｓａｔ．：飽和水溶液
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＩ：選択性指数（＝ＣＣ５０／ＥＣ５０）
ＳＴＡＢ：水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
Ｔ：ＤＮＡ核酸塩基チミン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
Ｔｇ：遺伝子導入
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＷＨＶ：ウッドチャック肝炎ウイルス
ＸｈｏＩ：Ｃ＾ＴＣＧＡＧ部位を認識する制限酵素
化合物の同定：ＮＭＲ
【０２１６】
複数の化合物について、５ｍｍの逆検出三重共鳴プローブヘッドを備えたBruker DPX400分光計を用いて、４００ＭＨｚでプロトン、１００ＭＨｚで炭素を共鳴させ、ＮＭＲスペクトルを記録した。重水素化溶媒は、クロロホルム-ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはｄ６-ＤＭＳＯ（重水素化ＤＭＳＯ、ｄ６-ジメチルスルホキシド）であった。内部標準として用いたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で化学シフトを報告する。
化合物の同定：ＨＰＬＣ／ＭＳ
【０２１７】
複数の化合物について、以下の分析方法でＬＣ-ＭＳスペクトラムを記録した。
方法Ａ
カラム：逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5 micron)
流量：０．８ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
溶離液Ｂ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
直線濃度勾配：t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A. t=6分: 98% A
方法Ｂ
カラム：逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5ミクロン)
流量：０．８ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
直線濃度勾配：t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A, t=6分: 98% A
方法Ｃ
カラム：逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5ミクロン)
流量：１ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
直線濃度勾配：t=0分: 5% A, t=1.6分: 98% A, t=3分: 98% A
方法Ｄ
カラム：Phenomenex Gemini NX C18 (50 x 2.0 mm, 3.0ミクロン)
流量：０．８ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液
溶離液Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９．０）
直線濃度勾配：t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A. t=6分: 98% A
方法Ｅ
カラム：Phenomenex Gemini NX C18 (50 x 2.0mm, 3.0ミクロン)
流量：０．８ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
溶離液Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
直線濃度勾配：t=0分: 5% A, t=3.5分: 30% A, t=7分: 98% A, t=10分: 98% A
方法Ｆ
カラム：Waters XSelect HSS C18 (150 x 4.6mm, 3.5ミクロン)
流量：１．０ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：０．１％ＴＦＡ水溶液
直線濃度勾配：t=0分: 2% A, t=1分: 2% A, t=15分: 60% A, t=20分: 60% A
方法Ｇ
カラム：Zorbax SB-C18 1.8 μm 4.6x15mm Rapid Resolutionカートリッジ（PN 821975-932）
流量：３ｍＬ／分
溶離液Ａ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
直線濃度勾配：t=0分:  0% A, t=1.8分: 100% A
方法Ｈ
カラム：Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 2.5ミクロン)
流量：０．６ｍＬ／分
溶離液Ａ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
直線濃度勾配：t=0分: 5% A, t=2.0分: 98% A, t=2.7分: 98% A
方法Ｊ
カラム：逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 2.5ミクロン)
流量：０．６ｍＬ／分
溶離液Ａ：１００％アセトニトリル
溶離液Ｂ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．９）
直線濃度勾配：t=0分: 5% A, t=2.0分: 98% A, t=2.7分: 98% A
（４-クロロ-７-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化３７】
2021501768.tif 000038
【０２１８】
工程Ａ：化合物１・ＨＣｌ（１７．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（７．１０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）とピルビン酸エチル（１０．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液を１時間還流し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって回収し、乾燥して２０．０ｇ（７７．３ｍｍｏｌ、９０％）の化合物２をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。
【０２１９】
工程Ｂ：前の工程で得た化合物２（２０．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５０．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）の混合物の酢酸（１２５ｍＬ）溶液を１８時間還流し、減圧蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）と混合し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３．００ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、１６％）の化合物３を得た。
【０２２０】
工程Ｃ：化合物３（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．５００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（３０ｍＬ）溶液を３０分間還流し、減圧蒸発させた。残留物を水（３０ｍＬ）と混合し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃塩酸（５ｍＬ）で酸性にした。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して２．４１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、９１％）の４-クロロ-７-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.24分, m/z 212 [M-H]-
（７-フルオロ-４-メチル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化３８】
2021501768.tif 000039
【０２２１】
工程Ｄ：-１０℃でナトリウムメトキシド（２１．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に化合物４（２６．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および化合物５（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄して３５．０ｇ（１５６ｍｍｏｌ、７２％）の化合物６を白色の固形物として得た。
【０２２２】
工程Ｅ：前の工程で得た化合物６（３５．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて２１．０ｇ（１０３ｍｍｏｌ、６０％）の化合物７を得た。
【０２２３】
工程Ｆ：化合物７（２１．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して１８．０ｇ（９３．２ｍｍｏｌ、９２％）の７-フルオロ-４-メチル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.12分, m/z 192 [M-H]-
（６，７-ジフルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化３９】
2021501768.tif 000040
【０２２４】
工程Ｇ：化合物８（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍＬ）とピルビン酸エチル（５．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（２０ｍＬ）溶液を１時間還流し、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって回収し、乾燥して５．５０ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、６６％）の化合物９をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。 
【０２２５】
工程Ｈ：前の工程で得た化合物９（５．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）とＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１０．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の混合物の酢酸（２５ｍＬ）溶液を１８時間還流し、減圧蒸発させた。残留物を水（３０ｍＬ）と混合し、ＭＴＢＥで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して０．４６０ｇ（２．０４ｍｍｏｌ、９％）の化合物１０を得た。
【０２２６】
工程Ｉ：化合物１０（０．４５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１０ｍＬ）溶液を３０分間還流し、減圧蒸発させた。残留物を水（１０ｍＬ）と混合し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃塩酸（１ｍＬ）で酸性にした。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して０．３８ｇ（１．９３ｍｍｏｌ、９５％）の６，７-ジフルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.10分, m/z 196 [M-H]-
（４-シアノ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４０】
2021501768.tif 000041
【０２２７】
工程Ｊ：化合物１１（５．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＣｕＣＮ（３．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の２．５０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ、６３％）の化合物１２を得た。 
【０２２８】
工程Ｋ：化合物１２（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ６になるまで酸性にし、沈殿した固形物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空乾燥して１．２０ｇ（６．４５ｍｍｏｌ、５２％）の４-シアノ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を白色の固形物として得た。
Rt (方法G) 1.00分, m/z 197 [M+H]+
（４-シアノ-７-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４１】
2021501768.tif 000042
【０２２９】
工程Ｌ：化合物１３（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＣｕＣＮ（２．８０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の１．５０ｇ（６．８７ｍｍｏｌ、３７％）の化合物１４を得た。
【０２３０】
工程Ｍ：化合物１４（１．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４００ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を水（４０ｍＬ）で希釈した。水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ６．０になるまで酸性にし、沈殿物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空乾燥して０．４００ｇ（１．９５ｍｍｏｌ、２８％）の４-シアノ-７-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を白色の固形物として得た。
Rt (方法G) 1.02分, m/z 203 [M-H]-
（４-シアノ-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４２】
2021501768.tif 000043
【０２３１】
工程Ｎ：化合物１５（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ３（１．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチル＝エーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて４．９０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ、９０％）の化合物１６を白色の固形物として得た。
【０２３２】
工程Ｏ：化合物１６（４．８０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＣｕＣＮ（２．７０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の１．４０ｇ（６．４２ｍｍｏｌ、３６％）の化合物１７を得た。
【０２３３】
工程Ｐ：化合物１７（１．４０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３５０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ６．０になるまで酸性にし、沈殿物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空乾燥して０．５００ｇ（２．４５ｍｍｏｌ、３８％）の４-シアノ-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を白色の固形物として得た。
Rt (方法G) 1.10分, m/z 203 [M-H]-
（４，５，６-トリフルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４３】
2021501768.tif 000044
【０２３４】
工程Ｑ：-１０℃でナトリウムメトキシド（２３．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に化合物１８（１５．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）および化合物５（２６．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌し、沈殿物を濾過によって回収した。固形物を水で洗浄し、乾燥して１２．０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ、７２％）の化合物１９を白色の固形物として得た。
【０２３５】
工程Ｒ：前の工程で得た化合物１９（１２．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン・酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて７．００ｇ（３０．５ｍｍｏｌ、６５％）の化合物２０を得た。
【０２３６】
工程Ｓ：化合物２０（７．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して５．００ｇ（２３．２ｍｍｏｌ、７６％）の４，５，６-トリフルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)
（４，６，７-トリフルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４４】
2021501768.tif 000045
【０２３７】
工程Ｔ：-１０℃でナトリウムメトキシド（２３．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に化合物２１（１５．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）および化合物５（２６．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して１０．０ｇ（３８．０ｍｍｏｌ、４２％）の化合物２２を白色の固形物として得た。
【０２３８】
工程Ｕ：前の工程で得た化合物２２（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のキシレン（２００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて６．００ｇ（２６．２ｍｍｏｌ、６９％）の化合物２３を得た。
【０２３９】
工程Ｖ：化合物２３（７．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して４．１０ｇ（１９．１ｍｍｏｌ、６２％）の４，６，７-トリフルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.16分, m/z 214 [M-H]-
（４-シアノ-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４５】
2021501768.tif 000046
【０２４０】
工程Ｗ：-１０℃でナトリウムメトキシド（６５．０ｇ、１２０３ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に化合物２４（６０．０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）および化合物５（８５．０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して４５．０ｇ（１４３ｍｍｏｌ、４８％）の化合物２５を得た。
【０２４１】
工程Ｘ：前の工程で得た化合物２５（３５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて１１．０ｇ（３８．４ｍｍｏｌ、３５％）の化合物２６を得た。
【０２４２】
工程Ｙ：化合物２６（１１．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液にＣｕＣＮ（６．６０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の２．４０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、２７％）の化合物２７を得た。
【０２４３】
工程Ｚ：化合物２７（２．４０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流した。混合物を減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ６になるまで酸性にし、沈殿物を濾過によって回収した。固形物を水で洗浄し、真空乾燥して１．２０ｇ（５．８８ｍｍｏｌ、５７％）の４-シアノ-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を白色の固形物として得た。
Rt (方法G) 1.06分, m/z 203 [M-H]-
（４-エチル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４６】
2021501768.tif 000047
【０２４４】
工程ＡＡ：化合物２８（７０．０ｇ、４６６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、０℃で１０ＭのＢＨ３のＴＨＦ溶液（５３ｍＬ、ＢＨ３は５３．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した後、メタノール（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を４５分間撹拌し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の５５．０ｇ（４０４ｍｍｏｌ、８７％）の化合物２９を得た。
【０２４５】
工程ＡＢ：化合物２９（５５．０ｇ、４０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）冷溶液（０℃）にデス-マーチンペルヨージナン（１７７ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で反応停止させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して５１．０ｇの粗化合物３０を黄色の固形物として得た。
【０２４６】
工程ＡＣ：-１０℃でナトリウムメトキシド（１０７ｇ、１９８１ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液に前の工程で得た化合物３０（５１．０ｇ）および化合物５（１２６ｇ、９７６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら４時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌し、沈殿物を濾過によって回収した。固形物を水で洗浄し、乾燥して３５．０ｇ（１５１ｍｍｏｌ、２工程で３７％）の化合物３１を得た。
【０２４７】
工程ＡＤ：前の工程で得た化合物３１（３５．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のキシレン（５００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて２１．０ｇ（１０３ｍｍｏｌ、６８％）の化合物３２を得た。
【０２４８】
工程ＡＥ：化合物３２（２１．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を塩酸水溶液でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して１９ｇ（１００ｍｍｏｌ、９７％）の４-エチル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.20分, m/z 188 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)
（４-シクロプロピル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４７】
2021501768.tif 000048
【０２４９】
工程ＡＦ：化合物３３（２．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．７５４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．０２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１８９ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、および水（２．０ｍＬ）をトルエン（６０．０ｍＬ）に懸濁し脱気した液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応の進行を、一定分量の反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出することにより監視した。有機層を分析用シリカゲルＴＬＣプレートにスポットし、２５４ｎｍのＵＶ光で可視化した。反応は極性スポットの形成により完了するまで進行した。出発物質および生成物のＲｆ値はそれぞれ０．３、０．２であった。反応混合物を室温まで放冷し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用い１０％酢酸エチルを含む石油エーテル溶液で溶離してフラッシュカラムで精製して１．１０ｇ（５．１１ｍｍｏｌ、６３％）の化合物３４を褐色の液体として得た（ＴＬＣ系：５％酢酸エチルを含む石油エーテル溶液）。
【０２５０】
工程ＡＧ：化合物３４（１．１０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を塩酸水溶液でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して１．０１ｇ（５．０２ｍｍｏｌ、９２％）の４-シクロプロピル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.17分, m/z 200 [M-H]-
（４-クロロ-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化４８】
2021501768.tif 000049
【０２５１】
工程ＡＨ：-１０℃でナトリウムメトキシド（３９．９ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に化合物３６（２８．８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５２．１ｇ、４０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して２０．０ｇ（７８．２ｍｍｏｌ、４３％）の化合物３７を得た。
【０２５２】
工程ＡＩ：化合物３７（１９．４ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（５０：５０）から再結晶化させて９．００ｇ（３９．５ｍｍｏｌ、５２％）の化合物３８を得た。
【０２５３】
工程ＡＪ：化合物３８（８．９８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を塩酸水溶液でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して７．７５ｇ（３６．３ｍｍｏｌ、９２％）の４-クロロ-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.15分, m/z 212 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd), 12.2 (1H, br s), 13.2 (1H, br s)
（５-フルオロ-４-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸）
【化４９】
2021501768.tif 000050
【０２５４】
工程ＡＫ：-１０℃でナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に化合物３９（４５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して３５．０ｇ（１３３ｍｍｏｌ、６０％）の化合物４０を白色の固形物として得た。
【０２５５】
工程ＡＬ：前の工程で得た化合物４０（３５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化させて２１．０ｇ（７７．２ｍｍｏｌ、５８％）の化合物４１を得た。 
【０２５６】
工程ＡＭ：化合物４１（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１-エトキシビニル）スタンナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）脱気溶液に窒素下で塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２．５０ｇ（９．５０ｍｍｏｌ、６５％）の化合物４２を淡黄色の固形物として得た。
【０２５７】
工程ＡＮ：化合物４２（２．４０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の１，４-ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を５％エーテルを含むイソヘキサン溶液を用いて細かくし、乾燥して１．８０ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、８４％）の化合物４３を白色の固形物として得た。
【０２５８】
工程ＡＯ：化合物４３（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）懸濁液を２時間還流した後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。溶液を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて１．６０ｇ（６．７４ｍｍｏｌ、９３％）の化合物４４を無色の油状物として得た。
【０２５９】
工程ＡＰ：化合物４４（１．５０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を１０％塩酸でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、乾燥して１．３０ｇ（５．８２ｍｍｏｌ、９２％）の５-フルオロ-４-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.00分, m/z 222 [M-H]-
（４-エチル-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５０】
2021501768.tif 000051
【０２６０】
工程ＡＱ：化合物４１（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）熱溶液（９０℃）に窒素下でトリ-ｎ-ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜８０％酢酸エチルを含むヘキサン溶液）で精製して２．２０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、６８％）の化合物４５を黄色の固形物として得た。
【０２６１】
工程ＡＲ：化合物４５（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物のメタノール（２０ｍＬ）溶液を水素雰囲気中、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過した後、減圧濃縮して１．４５ｇ（６．５５ｍｍｏｌ、９６％）の化合物４６を得た。
【０２６２】
工程ＡＳ：化合物４６（１．４０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した後、残留物を１０％塩酸でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、乾燥して１．２０ｇ（５．７９ｍｍｏｌ、９１％）の標的化合物４-エチル-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.33分, m/z 206 [M-H]-
（４-エチル-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５１】
2021501768.tif 000052
【０２６３】
工程ＡＴ：-１０℃でナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に化合物４７（４５．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して３８．５ｇ（１２８ｍｍｏｌ、６３％）の化合物４８を白色の固形物として得た。
【０２６４】
工程ＡＵ：前の工程で得た化合物４８（３８．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化させて１８．０ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、５３％）の化合物４９を得た。
【０２６５】
工程ＡＶ：化合物４９（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）熱溶液（９０℃）に窒素下でトリ-ｎ-ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜８０％酢酸エチルを含むヘキサン溶液）で精製して２．００ｇ（９．１２ｍｍｏｌ、６２％）の化合物５０を黄色の固形物として得た。
【０２６６】
工程ＡＷ：化合物５０（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物のメタノール（２０ｍＬ）溶液を水素雰囲気中、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して１．４０ｇ（６．３３ｍｍｏｌ、９３％）の化合物５１を得た。
【０２６７】
工程ＡＸ：化合物５１（１．１０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、１０％塩酸でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、乾燥して０．９００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ、８７％）の標的化合物４-エチル-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.29分, m/z 206 [M-H]-
（６-フルオロ-４-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５２】
2021501768.tif 000053
【０２６８】
工程ＡＹ：化合物４９（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１-エトキシビニル）スタンナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）脱気溶液に窒素下でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２．１０ｇ（７．９８ｍｍｏｌ、５４％）の化合物５２を淡黄色の固形物として得た。
【０２６９】
工程ＡＺ：化合物５２（２．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の１，４-ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を５％エーテルを含むイソヘキサン溶液を用いて細かくし、乾燥して１．７０ｇ（７．２３ｍｍｏｌ、９１％）の化合物５３を白色の固形物として得た。
【０２７０】
工程ＢＡ：化合物５３（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）懸濁液を２時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して１．６０ｇ（６．７４ｍｍｏｌ、９３％）の化合物５４を無色の油状物として得た。
【０２７１】
工程ＢＢ：化合物５４（１．４０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１０％塩酸でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、乾燥して１．１０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ、４８％）の標的化合物６-フルオロ-４-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.00分, m/z 222 [M-H]-
（４-エチル-７-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５３】
2021501768.tif 000054
【０２７２】
工程ＢＣ：-１０℃で溶液ナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に化合物５５（４５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して３３．０ｇ（１１０ｍｍｏｌ、５０％）の化合物５６を白色の固形物として得た。
【０２７３】
工程ＢＤ：前の工程で得た化合物５６（３３．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化させて２１．５ｇ（７９．０ｍｍｏｌ、７２％）の化合物５７を得た。
【０２７４】
工程ＢＥ：化合物５７（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）熱溶液（９０℃）に窒素下でトリ-ｎ-ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン溶液）で精製した。合わせた生成物の画分を濃縮し、水で洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して１．８０ｇ（８．２１ｍｍｏｌ、５６％）の化合物５８を黄色の固形物として得た。
【０２７５】
工程ＢＦ：化合物５８（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物のメタノール（２０ｍＬ）溶液を水素雰囲気中、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して１．２５ｇ（５．６５ｍｍｏｌ、８３％）の化合物５９を得た。
【０２７６】
工程ＢＧ：化合物５９（１．４０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を１０％塩酸でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、乾燥して１．２５ｇ（６．０３ｍｍｏｌ、９５％）の標的化合物４-エチル-７-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.27分, m/z 206 [M-H]-
（７-フルオロ-４-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５４】
2021501768.tif 000055
【０２７７】
工程ＢＨ：化合物５７（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１-エトキシビニル）スタンナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）脱気溶液に窒素下でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２．７０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、７０％）の化合物６０を淡黄色の固形物として得た。
【０２７８】
工程ＢＩ：化合物６０（２．４０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の１，４-ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒の大部分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を５％エーテルを含むイソヘキサン溶液を用いて細かくし、乾燥して１．９０ｇ（８．０８ｍｍｏｌ、８６％）の化合物６１を白色の固形物として得た。
【０２７９】
工程ＢＪ：化合物６１（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）懸濁液を２時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて１．５０ｇ（６．３２ｍｍｏｌ、８７％）の化合物６２を無色の油状物として得た。
【０２８０】
工程ＢＫ：化合物６２（１．５０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を１０％塩酸でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、乾燥して１．３５ｇ（６．０５ｍｍｏｌ、９６％）の標的化合物７-フルオロ-４-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 0.90分, m/z 222 [M-H]-
（４-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５５】
2021501768.tif 000056
【０２８１】
工程ＢＬ：化合物３３（１０．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）混合物溶液にビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１１．０ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２．５０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、３８％）の化合物６３を得た。
【０２８２】
工程ＢＭ：化合物６３（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）とアセトン（２００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合物にＯｓＯ４（０．１００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（１３．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０時間撹拌した。アセトンを留去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬで２回）および食塩水（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して１．５０ｇ（７．４０ｍｍｏｌ、６０％）の化合物６４を得た。
【０２８３】
工程ＢＮ：化合物６４（１．５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合物（１００ｍＬ）冷溶液（０℃）にＮａＢＨ４（０．４９１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して次の工程に十分な純度の１．００ｇ（４．８７ｍｍｏｌ、６５％）の化合物６５を得た。
【０２８４】
工程ＢＯ：前の工程で得た化合物６５（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ４水溶液（９ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．２５０ｇ（１．３０ｍｍｏｌ、２７％）の標的化合物４-（ヒドロキシメチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 0.98分, m/z 190 [M-H]-
（４-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５６】
2021501768.tif 000057
【０２８５】
工程ＢＰおよびＢＱ：アルゴン下で化合物３３（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびトリブチル-（１-エトキシビニル）スタンナン（１．５８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）脱気溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１００ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でＴＬＣが反応完了を示すまで（約７日間）撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をシリカゲルプラグで濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた黒色の油状物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して０．５００ｇ（２．３０ｍｍｏｌ、５８％）の化合物６６を得た。
【０２８６】
工程ＢＲ：化合物６６（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ４水溶液（７ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．９００ｇ（４．４３ｍｍｏｌ、９６％）の化合物６７を得た。
【０２８７】
工程ＢＳ：アルゴン下で化合物６７（０．９００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）冷溶液（０℃）に１ＮのＭｅＭｇＣｌ（１６ｍＬ）のヘキサン溶液を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を１ＮのＮａＨＳＯ４で慎重に反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．２５０ｇ（１．１４ｍｍｏｌ、２６％）の標的化合物４-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 0.99分, m/z 202 [M-H]-
（４-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５７】
2021501768.tif 000058
【０２８８】
工程ＢＳ：化合物６６（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合物（５０ｍＬ）冷溶液（０℃）にＮａＢＨ４（０．３８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温で１２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の０．８００ｇ（３．６５ｍｍｏｌ、７９％）の化合物６９を得た。
【０２８９】
工程ＢＴ：前の工程で得た化合物６９（０．８００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ４水溶液（６ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．３００ｇ（１．４６ｍｍｏｌ、４０％）の標的化合物４-（１-ヒドロキシエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 0.82分, m/z 204 [M-H]-
（４-（プロパン-２-イル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５８】
2021501768.tif 000059
【０２９０】
工程ＢＵ：-１０℃でナトリウムメトキシド（１０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に化合物７０（１５．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（１２．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して７．００ｇ（２３．３ｍｍｏｌ、２３％）の化合物７１を白色の固形物として得た。
【０２９１】
工程ＢＶ：前の工程で得た化合物７１（７．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のキシレン（２００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化させて３．５０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、６９％）の化合物７２を得た。
【０２９２】
工程ＢＷ：化合物７２（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、残留物を１０％塩酸でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、乾燥して２．７０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ、８３％）の標的化合物４-（プロパン-２-イル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.32分, m/z 202 [M-H]-
（４-エテニル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化５９】
2021501768.tif 000060
【０２９３】
工程ＢＸ：化合物６３（０．９００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ４水溶液（８ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．５００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ、５９％）の標的化合物４-エテニル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.14分, m/z 186 [M-H]- 
（４-エチニル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化６０】
2021501768.tif 000061
【０２９４】
工程ＢＹ：アルゴン下で化合物３３（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＴＭＳ-アセチレン（０．６８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７６ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃でＴＬＣが反応完了を示すまで（約５日間）撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して０．６００ｇ（２．１４ｍｍｏｌ、５６％）の化合物７３を得た。
【０２９５】
工程ＢＺ：化合物７３（０．８４０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ４水溶液（７ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて０．４００ｇ（２．１７ｍｍｏｌ、７０％）の標的化合物４-エチニル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.12分, m/z 184 [M-H]-
（４-（１，１-ジフルオロエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化６１】
2021501768.tif 000062
【０２９６】
工程ＣＡ：２-ブロモアセトフェノン（６３．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物にMorph-DAST（１２１ｍＬ、９９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２８日間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１６．８ｇ（７６．０ｍｍｏｌ、１２％）の化合物７４を得た。
【０２９７】
工程ＣＢ：Ａｒ下で化合物７４（１６．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）冷溶液（-８５℃）に２．５Ｍのｎ-ＢｕＬｉのヘキサン（３６．５ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて加えた。得られた混合物を-８５℃で１時間撹拌した。次いで（温度を-８０℃未満に維持しながら）ＤＭＦ（８．８０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに４５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、水（６００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して（次の工程に十分な純度の）１２．５ｇ（７３．６ｍｍｏｌ、９７％）の化合物７５を得た。
【０２９８】
工程ＣＣ：化合物７５（１２．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、エタノール（５００ｍＬ）、およびアジド酢酸エチル（２８．５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の冷混合物（-３０℃）に新たに調製したナトリウムメトキシド（Ｎａ（５．００ｇ、２１７ｍｍｏｌ）とメタノール（１００ｍＬ）を混合することで調製）を（温度を-２５℃未満に維持しながら）Ａｒ下で少しずつ加えた。反応混合物を１５℃に温め、１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して１０．０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ、５１％）の化合物７６を得た。
【０２９９】
工程ＣＤ：化合物７６（１０．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のキシレン（５００ｍＬ）溶液を気体の発生が止まるまで（約２時間）還流した後、減圧濃縮した。得られた橙色の油状物をヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いて細かくし、濾過によって回収し、乾燥して１．５３ｇ（６．０４ｍｍｏｌ、１７％）の化合物７７を得た。
【０３００】
工程ＣＥ：化合物７７（１．５３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（９：１）混合物（１００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と混合した。混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して０．３４０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ、２４％）の４-（１，１-ジフルオロエチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.16分, m/z 224 [M-H]-
（４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸）
【化６２】
2021501768.tif 000063
【０３０１】
工程ＣＦ：Ａｒ下で４-ブロモ-１Ｈ-インドール（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）冷溶液（-７８℃）に２．５Ｍのｎ-ＢｕＬｉのヘキサン（２３ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を室温に温めた。１時間後、混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬで２回）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）中で１時間還流した。次いで溶媒を留去して３．６０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、７４％）の化合物７８を得た。
【０３０２】
工程ＣＧ：Ａｒ下で化合物７８（１．５０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）冷溶液（-７８℃）に２．５Ｍのｎ-ＢｕＬｉのヘキサン（３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで混合物にＣＯ２（２Ｌ）を１０分間通気し、反応混合物を室温に温めた。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を-７８℃に冷却し、１．７Ｍのｔ-ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を-３０℃に温めた後、再び-７８℃まで冷却した。溶液にＣＯ２（２Ｌ）を１０分間通気した。得られた溶液をゆっくりと室温まで温めた後、減圧濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥで洗浄（５０ｍＬで２回）した後、ｐＨ４になるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出物を水（５０ｍＬで２回）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥して１．２４ｇ（５．３１ｍｍｏｌ、６７％）の標的化合物４-（トリメチルシリル）-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.47分, m/z 232 [M-H]-
（６-クロロ-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化６３】
2021501768.tif 000064
【０３０３】
工程ＣＨ：（３-クロロ-４-フルオロフェニル）ヒドラジン（８０．０ｇ、４９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にピルビン酸エチル（５８．０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した後、減圧濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって回収した後、乾燥して１２２ｇ（４７２ｍｍｏｌ、９５％）の化合物７９を得た。
【０３０４】
工程ＣＩ：化合物７９（１２２ｇ、４７２ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（８１．５ｇ、４７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）懸濁液を４８時間還流した後、室温まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、トルエンから分別再結晶により精製して４．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ、４％）の化合物８０を得た。
【０３０５】
工程ＣＪ：化合物８０（４．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）還流溶液にＮａＯＨ（０．６６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物を温水（８０℃、５０ｍＬ）を用いて細かくし、溶液を濃塩酸で酸性（ｐＨ２）にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、乾燥して３．１８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、９０％）の標的化合物６-クロロ-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.23分, m/z 212 [M-H]-
（４-（ジフルオロメチル）-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化６４】
2021501768.tif 000065
【０３０６】
工程ＣＫ：-１０℃でナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に２-ブロモ-４-フルオロベンズアルデヒド（２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌し、固形物を濾過によって回収した。固形物を水で洗浄して化合物８１を白色の固形物として得た（収率６２％）。
【０３０７】
工程ＣＬ：化合物８１（１３３ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化させて化合物８２を得た（収率５８％）。
【０３０８】
工程ＣＭ：化合物８２（１４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）熱溶液（９０℃）にトリ-ｎ-ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜８０％酢酸エチルを含むヘキサン溶液）で精製した。合わせた生成物の画分を濃縮し、水で洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して化合物８３を黄色の固形物として得た（収率６０％）。
【０３０９】
工程ＣＮ：化合物８３（１２．４ｍｍｏｌ）とアセトン（２００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との混合物にＯｓＯ４（０．１００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（１３．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０時間撹拌した。アセトンを留去し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬで２回）および食塩水（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して化合物８４を得た（収率３３％）。
【０３１０】
工程ＣＯ：化合物８５（１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にMorph-DAST（４．１０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一定分量のＮＭＲが反応完了を示すまで（２〜５日間）撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３冷溶液（１０００ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物８６を黄色の固形物として得た（収率４８％）。
【０３１１】
工程ＣＰ：化合物８７（４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ４水溶液（８ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて４-（ジフルオロメチル）-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た（８７％）。
Rt (方法G) 1.22分, m/z 228 [M-H]-
（４-（ジフルオロメチル）-７-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化６５】
2021501768.tif 000066
【０３１２】
４-（ジフルオロメチル）-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸について記載した方法で、２-ブロモ-５-フルオロベンズアルデヒドから出発して調製した（全体の収率２．５％）。
Rt (方法G) 1.13分, m/z 228 [M-H]-
（４-（ジフルオロメチル）-１Ｈ-インドール-２-カルボンの調製）
【化６６】
2021501768.tif 000067
【０３１３】
４-（ジフルオロメチル）-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸について記載した方法で、４-ブロモ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から出発して調製した（全体の収率１１％）。
Rt (方法G) 1.17分, m/z 210 [M-H]-
（４-（１，１-ジフルオロエチル）-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化６７】
2021501768.tif 000068
【０３１４】
工程ＣＱ：窒素下で２-ブロモ-５-フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３．２Ｍのエーテル溶液、１９ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して４時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、メタノール（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶媒を除去し、粗生成物を沈殿させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン）で精製して４．８８ｇ（２１．９ｍｍｏｌ、４５％）の化合物８６を淡紅色の油状物として得た。
【０３１５】
工程ＣＲ：室温で化合物８６（１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にMorph-DAST（４１ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）および数滴の水を加えた。得られた混合物を室温で４８日間撹拌した。７日毎に追加の分量のMorph-DAST（４１ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３冷水溶液に慎重に滴下した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して８７を無色の液体として得た（収率３７％）。
【０３１６】
工程ＣＳ：化合物８７（２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）冷溶液（-８０℃）に２．５Ｍのｎ-ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１０．０ｍＬ、ｎ-ＢｕＬｉは２５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２．６２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えて混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１５０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して化合物８８を得た（収率５２％）。
【０３１７】
工程ＣＴ：-１０℃でナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に化合物８８（２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を１０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して化合物８９を白色の固形物として得た（収率６６％）。
【０３１８】
工程ＣＵ：化合物８９（１２０ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中で１時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチルから再結晶化させて化合物９０を得た（収率７０％）。
【０３１９】
工程ＣＶ：化合物９０（４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ４水溶液（８ｍＬ）で希釈した。得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＭＴＢＥから再結晶化させて標的化合物４-（１，１-ジフルオロエチル）-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を得た（収率９５％）。
Rt (方法G) 1.26分, m/z 242 [M-H]-
（４-（１，１-ジフルオロエチル）-７-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸の調製）
【化６８】
2021501768.tif 000069
【０３２０】
４-（１，１-ジフルオロエチル）-６-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸について記載した方法で、２-ブロモ-４-フルオロアセトフェノンから出発して調製した（全体の収率３．６％）。
Rt (方法G) 1.23分, m/z 242 [M-H]-
（６，６-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタンの調製）
【化６９】
2021501768.tif 000070
【０３２１】
工程Ａ：コハク酸無水物（１００ｇ、１０００ｍｍｏｌ）のトルエン（３０００ｍＬ）溶液にベンジルアミン（１０７ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌した後、ディーン・スターク装置で１６時間還流しながら加熱した。次いで混合物を減圧濃縮して１-ベンジルピロリジン-２，５-ジオン（１７０ｇ、９００ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【０３２２】
工程Ｂ：アルゴン雰囲気中で１-ベンジルピロリジン-２，５-ジオン（１１４ｇ、６００ｍｍｏｌ）とＴｉ（Ｏｉ-Ｐｒ）４（１７０．５ｇ、６００ｍｍｏｌ）の冷却混合物（０℃）の脱水ＴＨＦ（２０００ｍＬ）溶液に３．４Ｍの臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ（１２００ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１７０ｇ、１２００ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を６時間撹拌した。混合物を冷却し（０℃）、３Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し減圧濃縮して４-ベンジル-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン-５-オン（３０．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。
【０３２３】
工程Ｃ：アルゴン下で４-ベンジル-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン-５-オン（３４．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）冷溶液（-７８℃）にＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．１Ｍ溶液、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、Ｎ-フルオロベンゼンスルホンイミド（７５．７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。次いで混合物を再び冷却し（-７８℃）、ＬｉＨＭＤＳを加えた（１．１ＭのＴＨＦ溶液、２４０ｍｍｏｌ）。
【０３２４】
溶液を１時間撹拌した後、Ｎ-フルオロベンゼンスルホンイミド（７５．７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して４-ベンジル-６，６-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン-５-オン（１８ｇ、７５．９ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
【０３２５】
工程Ｄ：ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（３．４２ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）温溶液（４０℃）に４-ベンジル-６，６-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン-５-オン（１１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４０℃で２４時間撹拌した後、室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を滴下し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、１０％のＨＣｌのジオキサン溶液（５０ｍＬ）で希釈し、減圧蒸発させて４-ベンジル-６，６-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
【０３２６】
工程Ｅ：４-ベンジル-６，６-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン（２．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．５ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液をＨ２雰囲気中、室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮して６，６-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
（７，７-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタンの調製）
【化７０】
2021501768.tif 000071
【０３２７】
工程Ａ：１-ベンジルピロリジン-２，３-ジオン（８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）冷溶液（０℃）に３０分かけてＤＡＳＴ（２０．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下することで反応停止させた。有機層を分離し、水画分をＤＣＭで２回抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して１-ベンジル-３，３-ジフルオロピロリジン-２-オン（２６．０ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２８】
工程Ｂ：粗１-ベンジル-３，３-ジフルオロピロリジン-２-オン（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ-Ｐｒ）４（２３．４ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気で３．４ＭのＥｔＭｇＢｒの２-ＭｅＴＨＦ（４５．８ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加えて白色の沈殿物を得た。沈殿物をＭＴＢＥで洗浄した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン-ＥｔＯＡｃ）で精製して４-ベンジル-７，７-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン（１．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３２９】
工程Ｃ：４-ベンジル-７，７-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．５５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気で５時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して７，７-ジフルオロ-４-アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．１６４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
（１-［（ジフルオロメトキシ）メチル］-Ｎ-メチルシクロプロパン-１-アミンの合成）
【化７１】
2021501768.tif 000072
【０３３０】
工程Ａ：Ｎ２下で１-（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロプロパン-１-カルボン酸メチル（１．０５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（１．２５９ｍＬ、４ＭのＴＨＦ溶液、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。硫酸ナトリウムおよび水を加え、混合物を硫酸ナトリウムパッドで濾過し、パッドをジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮して（１-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色の固形物として得た（０．９０４ｇ、収率９５％）。
【０３３１】
工程Ｂ：（１-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．１００ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）および（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１５５ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（０．１９５ｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液を１滴加えた。混合物を４０時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を分離し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルを含むヘプタン溶液）で精製してＮ-｛１［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の油状物として得た（０．０５８ｇ、収率４６％）。
【０３３２】
工程Ｃ：（１-（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．０５８ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ溶液、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、濃縮して目的の生成物を得た。これをさらに精製することなく用いた。
LC-MS: m/z 152.2 (M+H)+
（３-｛ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-イル｝-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジンの合成｝
【化７２】
2021501768.tif 000073
【０３３３】
工程１：ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸（３．８６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（６０ｍＬ）撹拌溶液にＤＭＦの液滴を加えた後、塩化オキサリル（５．０３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を気体の発生が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、塩化ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボニル（４．４９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、収率９９．９％）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３３４】
工程２：アルゴン下で４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１３．７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）冷（-６５℃）撹拌溶液にＬｉＨＭＤＳ（６８．８ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ、１Ｍ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を-６５℃で０．５時間撹拌した。塩化ビシクロ［１．１．１］-ペンタン-１-カルボニル（４．４９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を-６５℃で３０分間撹拌した後、室温に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ペンタン（１：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）を溶離液として用いて精製して３-ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボニル-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ、収率２１．８％）を淡黄色の固形物として得た。
【０３３５】
工程３：３-ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボニル-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（６０％水溶液）（０．５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を５時間還流しながら加熱した後、冷却し濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濾過・濃縮して３-ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-イル-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率９７．８％）を黄色の固形物として得た。
【０３３６】
工程４：３-ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-イル-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、９．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物を水と共蒸発させ、減圧乾燥して３-ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-イル-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン二塩酸塩（６２８．０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率８７．３％）を黄色の固形物として得た。
（３-｛２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-３-イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸の合成）
【化７３】
2021501768.tif 000074
【０３３７】
工程１：３-（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液にＤＭＦの液滴を加えた。次いで塩化オキサリル（８９４．７７ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を気体の放出が止まるまで撹拌した。次いで混合物を濃縮して３-（カルボキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸メチル（１．１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率９９．３％）を黄色の固形物として得た。
【０３３８】
工程２：アルゴン下でＬｉＨＭＤＳ（１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、１Ｍ／Ｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）冷溶液（-６５℃）に４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．３２ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を-６５℃で０．５時間撹拌した。３-（カルボキシ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸メチルのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を-６５℃で滴下した。溶液を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗３-［３-（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボニル］-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３．１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率４５．４％）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３３９】
工程３：３-［３-（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボニル］-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３．１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１ｍＬ）およびヒドラジン水和物６０％水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗３-［３-（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-イル］-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を淡黄色の固形物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３４０】
工程４：３-［３-（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-イル］-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５８０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水で希釈した（２０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾液を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、ＤＣＭに溶解した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮して３-５-［（ｔｅｒｔ-ブトキシ）カルボニル］-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-３-イルビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸（６５０．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を黄色の固形物として得た。
【０３４１】
工程５：３-５-［（ｔｅｒｔ-ブトキシ）カルボニル］-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-３-イルビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸（６５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、４．８ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルを用いて細かくした。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥して３-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-３-イルビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸二塩酸塩（３３６ｍｇ、５８３μｍｏｌ、収率７３．９％）を白色の固形物として得た。
（３-｛２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-３-イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸メチルの合成）
【化７４】
2021501768.tif 000075
【０３４２】
塩化チオニル（２１２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１３０μＬ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）冷溶液（０℃）に３-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-３-イルビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸二塩酸塩（２００ｍｇ、６５３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した後、濃縮して３-２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ-ピラゾロ［４，３-ｃ］ピリジン-３-イルビシクロ［１．１．１］ペンタン-１-カルボン酸メチル二塩酸塩（１８６．０ｍｇ、５８０．８６μｍｏｌ、収率８８．９％）を黄色の固形物として得た。
（Ｎ-メチル-１-（５-メチル-１，３，４-オキサジアゾル-２-イル）シクロプロパン-１-アミンの合成）
【化７５】
2021501768.tif 000076
【０３４３】
工程１：１-アミノシクロプロパン-１-カルボン酸（６．０ｇ、５９．３４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１９．９４ｇ、２３７．３８ｍｍｏｌ）を蒸留水（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷／水浴で０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１１．１４ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ、９．２８ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を分離し、濃塩酸でｐＨ＝１になるまで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して１-［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノシクロプロパン-１-カルボン酸（６．０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３４４】
工程２：室温の１-［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノシクロプロパン-１-カルボン酸（６．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に１-（１Ｈ-イミダゾール-１-カルボニル）-１Ｈ-イミダゾール（６．２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。気体の放出が完了（約２０分後）したら、アセトヒドラジド（３．７８ｇ、５１．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥してＮ-［１-（Ｎ’-アセチルヒドラジンカルボニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（４．０ｇ）を得た。
【０３４５】
濾液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して生成物の第２の部分（２．５ｇ）を得た。各部分を合わせてＮ-［１-（Ｎ’-アセチルヒドラジンカルボニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（６．５ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ、収率８７．５％）を白色の固形物として得た。
【０３４６】
工程３：Ｎ-［１-（Ｎ’-アセチルヒドラジンカルボニル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（６．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（４．９７ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ、６．８４ｍＬ）を一度に加え、得られた混合物を氷／水浴で０℃に冷却した。塩化４-メチルベンゼン-１-スルホニル（４．４７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を加えた。次いで得られた混合物を温めた後、還流しながら加熱した。得られた混合物を水（１０ｍＬで２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１回目：Interchim社、220g SiO2、ＭＴＢＥ／メタノール（メタノールは０〜１０％）、流速＝１００ｍＬ／分、Ｒｖ＝６ＣＶ；２回目：Interchim社、80g SiO2、クロロホルム／アセトニトリル（アセトニトリルは０〜５０％）、流速＝６０ｍＬ／分、Ｒｖ＝１０ＣＶ）で精製してＮ-［１-（５-メチル-１，３，４-オキサジアゾル-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（２．６９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色の固形物として得た。
【０３４７】
工程４：水素化ナトリウム（１２６．４９ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁した。Ｎ-［１-（５-メチル-１，３，４-オキサジアゾル-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（１．２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１５℃で滴下した（水浴）。得られた混合物を気体の放出が完了するまで撹拌した後、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（７４８ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、３３０μＬ）を滴下し、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（５-メチル-１，３，４-オキサジアゾル-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（１．３３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率１０５．２％）を得た。これを精製せずに次の工程に用いた。
【０３４８】
工程５：Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（５-メチル-１，３，４-オキサジアゾル-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（１．３３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気で撹拌した。反応が完了したら（反応混合物の1H NMRによる）、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製してＮ-メチル-１-（５-メチル-１，３，４-オキサジアゾル-２-イル）シクロプロパン-１-アミン（１４０ｍｇ、９１３μｍｏｌ、収率１９．７％）を得た。
（Ｎ-メチル-１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロパン-１-アミンの合成）
【化７６】
2021501768.tif 000077
【０３４９】
工程１：１-アミノシクロプロパン-１-カルボン酸（４．８５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ） を氷酢酸（５０ｍＬ）に懸濁した。フタル酸無水物（７．１１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を用いて細かくした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して１-（１，３-ジオキソ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-２-イル）シクロプロパン-１-カルボン酸（８．８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、収率７９．３％）を白色の固形物として得た。
【０３５０】
工程２：室温で１-（１，３-ジオキソ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-２-イル）シクロプロパン-１-カルボン酸（８．８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）・ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１-（１Ｈ-イミダゾール-１-カルボニル）-１Ｈ-イミダゾール（６．７９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了（ＮＭＲによって監視）後、２，２-ジメトキシエタン-１-アミン（４．４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、４．５６ｍＬ）を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留物を蒸留水（１５ｍＬ）を用いて細かくした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し（１５ｍＬで２回）、ＤＣＭに溶解した。有機層を回収し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮してＮ-（２，２-ジメトキシエチル）-１-（１，３-ジオキソ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-２-イル）シクロプロパン-１-カルボキサミド（６．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た。
【０３５１】
工程３：Ｎ-（２，２-ジメトキシエチル）-１-（１，３-ジオキソ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-２-イル）シクロプロパン-１-カルボキサミド（１０．５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（約１００ｇ）に加えた後、五酸化リン（７．７ｇ）を加え、混合物を１４０℃で一晩撹拌した。得られた暗色の溶液を室温まで冷却し、氷に注ぎ、得られた混合物のｐＨを８になるように飽和ＮａＨＣＯ３溶液で調節した。生成物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
【０３５２】
得られた残留物をＥｔ２Ｏを用いて細かくし、生成物を濾過によって回収した。得られた白色の固形物を乾燥して２-［１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロピル］-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-１，３-ジオン（２．３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を得た。
【０３５３】
工程４：２-［１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロピル］-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-１，３-ジオン（２．３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２．２６ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＭを用いて細かくした。得られた沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して粗１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロパン-１-アミン（１．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３５４】
工程５：二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ）を１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロパン-１-アミン（１．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を反応完了（1H NMRによる）まで撹拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（80g SiO2、石油エーテル／ＭＴＢＥ（ＭＴＢＥは０〜４０％）、流速＝６０ｍＬ／分、Ｒｖ＝８ＣＶ）で精製してＮ-［１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率１７．８％）を黄色の油状物として得た。
【０３５５】
工程６：水素化ナトリウム（５１．３６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの脱水ＴＨＦに懸濁した。Ｎ-［１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した（水浴で冷却）。得られた混合物を気体の放出が止まるまで撹拌した後、冷却した（０℃）。ヨウ化メチル（３０４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１３０μＬ）を滴下し、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（カラム：Waters SunFire C18、５ｍｋｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ；移動相：水-アセトニトリル、３０ｍＬ／分）で精製してＮ-メチル-Ｎ-［１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２９ｍｇ、１２２μｍｏｌ、収率６．８％）を得た。
【０３５６】
工程７：Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２９．０ｍｇ、１２１．７μｍｏｌ）を室温で４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮してＮ-メチル-１-（１，３-オキサゾル-２-イル）シクロプロパン-１-アミン塩酸塩（１４ｍｇ、８０．１７μｍｏｌ、収率８３．３％）を得た。
（Ｎ-メチル-１-（１，３-オキサゾル-５-イル）シクロプロパン-１-アミンの合成）
【化７７】
2021501768.tif 000078
【０３５７】
工程１：二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１．７５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を（１-（メチルアミノ）シクロプロピル）メタノール塩酸塩（１．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９５７ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応完了（1H NMRで監視）後、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮してＮ-［１-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０３５８】
工程２：Ｎ-［１-（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５００．０１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）冷溶液（０℃）に１，１，１-トリス（アセトキシ）-１，１-ジヒドロ-１，２-ベンゾヨードキソール-３（１Ｈ）-オン（１．１６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したら（1H NMRで監視）、混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液に注いだ後、有機相が透明になるまで（約１時間）撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗Ｎ-（１-ホルミルシクロプロピル）-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３５９】
工程３：Ｎ-（１-ホルミルシクロプロピル）-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４７７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を１-イソシアノメタンスルホニル-４-メチルベンゼン（５１４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（５０ｍＬ）溶液と混合した後、炭酸カリウム（６９５ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流した。次いで蒸留水（２０ｍＬ）を高温の反応混合物に加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（40g SiO2、クロロホルム／アセトニトリル（アセトニトリルは０〜２０％）、流速＝４０ｍＬ／分）で精製してＮ-メチル-Ｎ-［１-（１，３-オキサゾル-５-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４００．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を得た。
【０３６０】
工程４：Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（１，３-オキサゾル-５-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら（反応混合物のＬＣ／ＭＳにより監視）、余分なＴＦＡを蒸発させてトリフルオロ酢酸Ｎ-メチル-１-（１，３-オキサゾル-５-イル）シクロプロパン-１-アミン（３６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
（Ｎ-メチル-１-（１，３-オキサゾル-４-イル）シクロプロパン-１-アミンの合成）
【化７８】
2021501768.tif 000079
【０３６１】
工程１：１，３-オキサゾール-４-カルボニトリル（４．０ｇ、４２．５２ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（１３．２９ｇ、４６．７７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２２０ｍＬ）冷溶液（-７０℃）に臭化エチルマグネシウム（１１．９ｇ、８９．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を１０分間撹拌した。溶液を室温に温め、１時間撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチル＝エーテラート（１２．０７ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ、１０．７３ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）を加えた。得られた二つの透明な相にＮａＯＨ（１０％水溶液、２００ｍＬ）を加えた後、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４６．４ｇ、２１２．５９ｍｍｏｌ、４８．８４ｍＬ）を加えた。得られた二相性混合物を一晩激しく撹拌した。層を分離し、水相を３００ｍＬのジエチル＝エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して主に目的の生成物とＢｏｃ２Ｏからなる（1H NMRによって示されている）粘性の黄色の油状物を得た。この油状物を１００ｍＬのジオキサンに溶解し、得られた溶液を室温で２-アミノ酢酸（１５．９６ｇ、２１２．５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２２．５３ｇ、２１２．５９ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した後、すべての揮発性物質を真空で除去した。残留物を３００ｍＬの水と１５０ｍＬのＭＴＢＥに分配した。有機相を５０ｍＬの水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してＮ-［１-（１，３-オキサゾル-４-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７．２ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ、収率７５．５％）を淡黄色の結晶固形物として得た。
【０３６２】
工程２：Ｎ-［１-（１，３-オキサゾル-４-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、３２１．０２ｍｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）を温度を２５℃未満に維持しながら（水冷浴）少しずつ加えた。気体の放出が完了した後、ヨウ化メチル（３．１６ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの水に注ぎ、１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を水（１００ｍＬで２回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮してＮ-メチル-Ｎ-［１-（１，３-オキサゾル-４-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．１５ｇ、純度９０．０％、８．１２ｍｍｏｌ、収率９１．１％）を黄色の結晶固形物として得た。
【０３６３】
工程３：Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（１，３-オキサゾル-４-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．１５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を室温で４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのジエチル＝エーテルで希釈し、生成物を濾過によって回収した。固形物を２０ｍＬのエーテルで洗浄し、真空乾燥してＮ-メチル-１-（１，３-オキサゾル-４-イル）シクロプロパン-１-アミン塩酸塩（１．３２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、収率８３．８％）を淡黄色の粉体として得た。
（Ｎ-メチル-１-（１，２-オキサゾル-５-イル）シクロプロパン-１-アミンの合成）
【化７９】
2021501768.tif 000080
【０３６４】
工程１：室温で１-［（ｔｅｒｔ-ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノシクロプロパン-１-カルボン酸（６．０ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に１-（１Ｈ-イミダゾール-１-カルボニル）-１Ｈ-イミダゾール（６．７８ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。気体の放出が完了したら（約２０分後）、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（６．８ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を石油エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３００ｍＬで３回）。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ-１-［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロピル-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３．９５ｇ、純度９６．０％、１４．７ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を無色の油状物として得た。
【０３６５】
工程２：室温でアルゴン雰囲気のＮ-１-［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロピル-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３．７７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（５．２２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応停止させ、減圧濃縮した。残留物を２００ｍＬの水と２００ｍＬのＭＴＢＥに分配した。有機層を１００ｍＬの水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してＮ-（１-アセチルシクロプロピル）-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．７１ｇ、純度９６．０％、１２．２ｍｍｏｌ、収率８３．６％）を淡黄色の液体として得た。
【０３６６】
工程３：Ｎ-（１-アセチルシクロプロピル）-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．７１ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ-ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（５０ｍＬ）に溶解し、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮して６．６５ｇの橙色の油状物を得た。この油状物のうち２ｇをフラッシュクロマトグラフィー（40g SiO２、石油エーテル／ＭＴＢＥ（ＭＴＢＥは１５〜１００％）およびＭＴＢＥ／メタノール（メタノールは０〜１５％）、流速＝４０ｍＬ／分、Ｒｖ＝２１．５ＣＶ）で精製してＮ-１-［（２Ｅ）-３-（ジメチルアミノ）プロパ-２-エノイル］シクロプロピル-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を無色の液体として得た。
【０３６７】
工程４：Ｎ-１-［（２Ｅ）-３-（ジメチルアミノ）プロパ-２-エノイル］シクロプロピル-Ｎ-メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５８０．０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１６５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物の脱水メタノール（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気中５０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してＮ-メチル-Ｎ-［１-（１，２-オキサゾル-５-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４５５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率８８．３％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３６８】
工程５：Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（１，２-オキサゾル-５-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４５５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に室温で溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて細かくした。得られた淡褐色の固形物を濾過によって回収し、真空乾燥してＮ-メチル-１-（１，２-オキサゾル-５-イル）シクロプロパン-１-アミン塩酸塩（２１０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を結晶固形物として得た。
（Ｎ-メチル-１-（１，２-オキサゾル-３-イル）シクロプロパン-１-アミンの合成）
【化８０】
2021501768.tif 000081
【０３６９】
工程１：１，２-オキサゾール-３-カルボニトリル（４．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（１３．３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）冷溶液（-７０℃）に臭化エチルマグネシウム（１１．９ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、２６．３ｍＬ）を加えた。得られた黄色の溶液を-７０℃で１０分間撹拌した後ゆっくりと室温に温めた。次いで三フッ化ホウ素ジエチル＝エーテラート（１２．１ｇ、８５．１ｍｍｏｌ、１０．７ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびジエチル＝エーテル（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物にＮａＯＨ（１０％水溶液、２００ｍＬ）を加えた後、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４６．４ｇ、２１２ｍｍｏｌ、４８．９ｍＬ）を加えた。得られた二相性混合物を一晩激しく撹拌した。相を分離し、水相をジエチル＝エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して主に目的の生成物とＢｏｃ２Ｏからなる粘性の黄色の油状物を得た。この油状物を５０ｍＬのジオキサンに溶解した。この溶液に２-アミノ酢酸（１５．９６ｇ、２１２．６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２２．５４ｇ、２１２．６６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を３００ｍＬの水と１５０ｍＬのＭＴＢＥに分配した。有機相を５ｍＬの水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してＮ-［１-（１，２-オキサゾル-３-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３７０】
工程２：水素化ナトリウム（６７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの脱水ＴＨＦに懸濁した。次いでＮ-［１-（１，２-オキサゾル-３-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した（水浴で冷却）。得られた混合物を気体の放出が止まるまで撹拌した後、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（４９８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、２２０μＬ）を滴下し、得られた混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（１，２-オキサゾル-３-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５３７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率９６．４％）を得た。これを精製せずに次の工程に用いた。
【０３７１】
工程３：Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（１，２-オキサゾル-３-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５３６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの脱水ＤＣＭに溶解した。２，２，２-トリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５２０μＬ）を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してＮ-メチル-１-（１，２-オキサゾル-３-イル）シクロプロパン-１-アミン（６４ｍｇ、４６３μｍｏｌ、収率２０．６％）を得た。
（Ｎ-メチル-１-（３-メチル-１，２，４-オキサジアゾル-５-イル）シクロプロパン-１-アミンの合成）
【化８１】
2021501768.tif 000082
【０３７２】
工程１：１-（３-メチル-１，２，４-オキサジアゾル-５-イル）シクロプロパン-１-アミン塩酸塩（１．５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（２．０５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（９４９．０ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌した後、水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させてＮ-［１-（３-メチル-１，２，４-オキサジアゾル-５-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．６１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を得た。
【０３７３】
工程２：水素化ナトリウム（２０９．７ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。Ｎ-［１-（３-メチル-１，２，４-オキサジアゾル-５-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．６１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した（水浴で冷却）。得られた混合物を気体の放出が完了するまで撹拌した後、０℃まで冷却した。ヨウ化メチル（１．０５ｇ、７．４ｍｍｏｌ、４６０．０μＬ）を滴下した。得られた混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物（１．５６ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＭＴＢＥ（濃度勾配１００／０〜５０／５０）を溶離液として用いて精製してＮ-メチル-Ｎ-［１-（３-メチル-１，２，４-オキサジアゾル-５-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（９１４．０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を無色の油状物として得た。
【０３７４】
工程３：Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（３-メチル-１，２，４-オキサジアゾル-５-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（９１４．０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの脱水ＤＣＭに溶解した。２，２，２-トリフルオロ酢酸（２．０６ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮してＮ-メチル-１-（３-メチル-１，２，４-オキサジアゾル-５-イル）シクロプロパン-１-アミンのトリフルオロ酢酸塩（５２２．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を得た。
（１-アミノ-Ｎ-メチルシクロプロパン-１-カルボキサミドの合成）
【化８２】
2021501768.tif 000083
【０３７５】
工程１：１-（１Ｈ-イミダゾール-１-カルボニル）-１Ｈ-イミダゾール（２．４２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を室温で-（（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。気体の放出が完了したら（約２０分後）、メタンアミンの溶液（５０ｍＬ、２０％のメタノール溶液）を滴下した。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ-［１-（メチルカルバモイル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、収率８９．４％）を白色の固形物として得た。
【０３７６】
工程２：Ｎ-［１-（メチルカルバモイル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（２５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮して１-アミノ-Ｎ-メチルシクロプロパン-１-カルボキサミド塩酸塩（１．２９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、収率９６．４％）を白色の固形物として得た。
（Ｎ-メチル-１-（オキソラン-２-イル）シクロプロパン-１-アミンの合成）
【化８３】
2021501768.tif 000084
【０３７７】
工程１：１-（オキソラン-２-イル）シクロプロパン-１-アミン（６６９ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１．１５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＮ-［１-（オキソラン-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．１９ｇ、純度９５．０％、４．９７ｍｍｏｌ、収率９４．５％）を白色の固形物として得た。
【０３７８】
工程２：水素化ナトリウム（０．３７６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌冷懸濁液（０℃）にＮ-［１-（オキソラン-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．１９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び０℃に冷却した。ヨウ化メチル（２．２３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を食塩水（２０ｍＬ）に慎重に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮してＮ-メチル-Ｎ-［１-（オキソラン-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率７９．２％）を黄色の油状物として得た。
【０３７９】
工程３：Ｎ-メチル-Ｎ-［１-（オキソラン-２-イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）冷溶液（０℃）に２，２，２-トリフルオロ酢酸（２．３６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を水と共蒸発させ、真空乾燥してＮ-メチル-１-（オキソラン-２-イル）シクロプロパン-１-アミンのトリフルオロ酢酸塩（５８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を褐色の油状物として得た。
（７-フルオロ-４-アザスピロ［２．５］オクタンの合成）
【化８４】
2021501768.tif 000085
【０３８０】
工程１：４-アザスピロ［２．５］オクタン-７-オール塩酸塩（１．０６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液に二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１．４１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６５５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、９００．０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過により除去し、濾液を蒸発させて７-ヒドロキシ-４-アザスピロ［２．５］オクタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．４５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、収率９８．５％）を黄色の油状物として得た。
【０３８１】
工程２：アルゴン下で７-ヒドロキシ-４-アザスピロ［２．５］オクタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．４５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２５ｍＬ）冷溶液（-４０℃）に三フッ化４-モルホリニル硫黄（２．４６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。有機相を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和過マンガン酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン-ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離液として用いて精製して７-フルオロ-４-アザスピロ［２．５］オクタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率１９．８％）を黄色の油状物として得た。
【０３８２】
工程３：７-フルオロ-４-アザスピロ［２．５］オクタン-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２９０．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。残留物を減圧乾燥して７-フルオロ-４-アザスピロ［２．５］オクタンの塩酸塩（２０９ｍｇ、純度９２．０％、１．１６ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色の固形物として得た。
（４-アザスピロ［２．６］ノナンの合成）
【化８５】
2021501768.tif 000086
【０３８３】
工程１：アゼパン-２-オン（６８１ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を水冷浴で温度を２５℃未満に維持しながら少しずつ加えた。気体の放出が止まった後、（ブロモメチル）ベンゼン（１．１３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、減圧濃縮した。残留物を４０ｍＬの水と３０ｍＬのＭＴＢＥに分配した。有機相を水（３０ｍＬで２回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して１-ベンジルアゼパン-２-オン（１．３ｇ、純度８６．０％、５．５ｍｍｏｌ、収率９１．３％）を無色の油状物として得た。
【０３８４】
工程２：激しく撹拌した１-ベンジルアゼパン-２-オン（８００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（４．４７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、４．６６ｍＬ）の無水ＴＨＦ（７８ｍＬ）溶液に臭化エチルマグネシウム（４．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、９．２６ｍＬ）を加え、３０ｍＬの脱水ＴＨＦで希釈した。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応停止させ、得られた混合物を褐色〜黒色から白色〜黄色に色が変わるまで１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を１５％のＮａＯＨ水溶液を加えて塩基性にし（ｐＨ＞１１）、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物（６３６ｍｇ）をＨＰＬＣで精製して４-ベンジル-４-アザスピロ［２．６］ノナン（１７６．０ｍｇ、８１７．３３μｍｏｌ、収率２０．８％）を黄色の液体として得た。
【０３８５】
工程３：４-ベンジル-４-アザスピロ［２．６］ノナン（１７５ｍｇ、８１３μｍｏｌ）を１ＭのＨＣｌのメタノール溶液（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を減圧濃縮し、脱水メタノールで３回再蒸発させて余分なＨＣｌを除去した。残留物を脱水メタノール（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にあらかじめ水から乾燥させた１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）をアルゴン雰囲気中で加えた。得られた懸濁液をＨ２雰囲気中、室温で一晩撹拌した。混合物を出発物質が完全に消費されるまで（1H NMRで評価）撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して４-アザスピロ［２．６］ノナンの塩酸塩（８７．０ｍｇ、５３８μｍｏｌ、収率６６．４％）を黄色の固形物として得た。
実施例１および２ - データなしにつき欠番
実施例３
【０３８６】
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化８６】
2021501768.tif 000087
Rt (方法Ａ) 2.85分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.14 - 4.54 (m, 3H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.04 - 2.79 (m, 4H).
実施例４
【０３８７】
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化８７】
2021501768.tif 000088
Rt (方法Ａ) 2.75分, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.60 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 3H), 4.06 - 3.78 (m, 3H), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 3.07 - 2.77 (m, 4H).
実施例５
【０３８８】
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化８８】
2021501768.tif 000089
Rt (方法Ａ) 2.86分, m/z 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.22 - 4.53 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.69 - 3.39 (m, 4H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
実施例６
【０３８９】
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化８９】
2021501768.tif 000090
Rt (方法Ａ) 2.91分, m/z 420 / 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.12 - 4.39 (m, 3H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.07 - 2.70 (m, 4H).
実施例７
【０３９０】
5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化９０】
2021501768.tif 000091
Rt (方法Ａ) 2.78分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.55 (m, 3H), 4.04 - 3.79 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例８
【０３９１】
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐5‐(4,5,6‐トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化９１】
2021501768.tif 000092
Rt (方法Ａ) 2.89分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.10 - 4.60 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H).
実施例９
【０３９２】
5‐(4‐エチル‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化９２】
2021501768.tif 000093
Rt (方法Ａ) 2.95分, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例１０
【０３９３】
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化９３】
2021501768.tif 000094
Rt (方法Ａ) 2.97分, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例１１
【０３９４】
4,5,6‐トリフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化９４】
2021501768.tif 000095
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 404 [M+H]+
実施例１２
【０３９５】
4‐エチル‐6‐フルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化９５】
2021501768.tif 000096
Rt (方法Ａ) 3.35分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.81 (m, 1H), 11.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.55 - 4.65 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.05 - 2.71 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例１３
【０３９６】
4‐クロロ‐5‐フルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化９６】
2021501768.tif 000097
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 402 / 404 [M+H]+
実施例１４
【０３９７】
5,6‐ジフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化９７】
2021501768.tif 000098
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 386 [M+H]+
実施例１５
【０３９８】
6‐ブロモ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化９８】
2021501768.tif 000099
Rt (方法Ａ) 3.28分, m/z 428 / 430 [M+H]+
実施例１６
【０３９９】
6‐クロロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化９９】
2021501768.tif 000100
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 384 / 386 [M+H]+
実施例１７
【０４００】
4,7‐ジフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１００】
2021501768.tif 000101
Rt (方法Ａ) 3.12分, m/z 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.82 (m, 1H), 12.48 (s, 1H), 9.39 - 9.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 5.21 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H).
実施例１８
【０４０１】
4‐エチル‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１０１】
2021501768.tif 000102
Rt (方法Ａ) 3.28分, m/z 378 [M+H]+
実施例１９
【０４０２】
4‐クロロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１０２】
2021501768.tif 000103
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 384 / 386 [M+H]+
実施例２０
【０４０３】
4,6‐ジフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１０３】
2021501768.tif 000104
Rt (方法Ａ) 3.18分, m/z 386 [M+H]+
実施例２１
【０４０４】
2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐4‐(トリフルオロメチル)‐1H‐インドール
【化１０４】
2021501768.tif 000105
Rt (方法Ａ) 3.32分, m/z 418 [M+H]+
実施例２２
【０４０５】
4,5‐ジフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１０５】
2021501768.tif 000106
Rt (方法Ａ) 3.15分, m/z 386 [M+H]+
実施例２３
【０４０６】
4‐メチル‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１０６】
2021501768.tif 000107
Rt (方法Ａ) 3.13分, m/z 364 [M+H]+
実施例２４- データなしにつき欠番
実施例２５
【０４０７】
4‐エチル‐5‐フルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１０７】
2021501768.tif 000108
Rt (方法Ａ) 3.38分, m/z 396 [M+H]+
実施例２６
【０４０８】
6‐フルオロ‐4‐メチル‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１０８】
2021501768.tif 000109
Rt (方法Ａ) 3.2分, m/z 382 [M+H]+
実施例２７
【０４０９】
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１０９】
2021501768.tif 000110
Rt (方法Ａ) 2.96分, m/z 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 - 11.39 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.38 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 2.79 (m, 4H), 2.09 (t, J = 18.9 Hz, 3H).
実施例２８
【０４１０】
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１１０】
2021501768.tif 000111
Rt (方法Ａ) 2.81分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 4.58 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H).
実施例２９
【０４１１】
5‐(6‐ブロモ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１１１】
2021501768.tif 000112
Rt (方法Ａ) 2.9分, m/z 446 / 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 - 4.63 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.62 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例３０
【０４１２】
5‐(4‐ブロモ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１１２】
2021501768.tif 000113
Rt (方法Ａ) 2.87分, m/z 446 / 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.08 - 4.56 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.05 - 2.76 (m, 4H).
実施例３１
【０４１３】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボン酸2‐メチル‐2‐(メチルアミノ)プロピル
【化１１３】
2021501768.tif 000114
Rt (方法Ｂ) 2.35分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 - 4.76 (m, 2H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).
実施例３２
【０４１４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボン酸[1‐(メチルアミノ)シクロプロピル]メチル
【化１１４】
2021501768.tif 000115
Rt (方法Ａ) 2.95分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 - 13.13 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.33 - 4.62 (m, 2H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.56 (s, 4H).
実施例３３
【０４１５】
N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１１５】
2021501768.tif 000116
Rt (方法Ａ) 2.81分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.19 - 4.50 (m, 3H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 0.95 - 0.41 (m, 4H).
実施例３４
【０４１６】
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3‐メチルアゼチジン‐3-オール
【化１１６】
2021501768.tif 000117
Rt (方法Ａ) 2.68分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.17 - 4.60 (m, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
実施例３５
【０４１７】
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐[4‐メチル‐3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１１７】
2021501768.tif 000118
Rt (方法Ａ) 3.46分, m/z 416 /418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 9.35 - 9.07 (m, 1H), 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.08 - 5.94 (m, 1H), 4.73 - 4.41 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.75 (m, 2H), 1.71 - 1.36 (m, 3H).
実施例３６
【０４１８】
2‐[4‐メチル‐3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１１８】
2021501768.tif 000119
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.40 - 9.07 (m, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 2.71 (m, 2H), 1.79 - 1.36 (m, 3H).
実施例３７
【０４１９】
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐[6‐メチル‐3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１１９】
2021501768.tif 000120
Rt (方法Ａ) 3.42分, m/z 416 /418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.10 (m, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 1H), 2.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例３８
【０４２０】
2‐[6‐メチル‐3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１２０】
2021501768.tif 000121
Rt (方法Ａ) 3.09分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.94 - 4.03 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例３９
【０４２１】
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3-イル}プロパン‐2-オール
【化１２１】
2021501768.tif 000122
Rt (方法Ａ) 2.79分, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.03 (s, 6H).
実施例４０
【０４２２】
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3-オール
【化１２２】
2021501768.tif 000123
Rt (方法Ａ) 2.61分, m/z 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.23 - 4.70 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 2H).
実施例４１
【０４２３】
N‐(2‐ヒドロキシプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１２３】
2021501768.tif 000124
Rt (方法Ａ) 2.7分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.48 (m, 3H), 4.09 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 1.13 - 0.88 (m, 3H). 配座異性体の混合物が観測された。
実施例４２
【０４２４】
N‐(1‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１２４】
2021501768.tif 000125
Rt (方法Ａ) 2.69分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.15 - 4.48 (m, 4H), 4.15 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.68 (m, 4H), 1.20 - 0.92 (m, 3H). 配座異性体の混合物が観測された。.
実施例４３
【０４２５】
N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１２５】
2021501768.tif 000126
Rt (方法Ａ) 2.76分, m/z 396 [M+H]+    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.44 (m, 3H), 4.10 - 3.82 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 1.17 - 0.92 (m, 6H). 配座異性体の混合物が観測された。
実施例４４
【０４２６】
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3-イル}エタン‐1-オール
【化１２６】
2021501768.tif 000127
Rt (方法Ａ) 2.67分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.68 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 4H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H).
実施例４５
【０４２７】
{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3-イル}メタノール
【化１２７】
2021501768.tif 000128
Rt (方法Ａ) 2.64分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.62 (m, 3H), 4.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.02 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H).
実施例４６
【０４２８】
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１２８】
2021501768.tif 000129
Rt (方法Ａ) 3.32分, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 - 12.72 (m, 1H), 12.12 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 - 4.75 (m, 2H), 4.16 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 2.72 (m, 2H).
実施例４７
【０４２９】
2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１２９】
2021501768.tif 000130
Rt (方法Ａ) 3,00分, m/z 350 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 - 12.48 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.39 - 4.66 (m, 2H), 4.33 - 3.76 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 2H).
実施例４８
【０４３０】
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エチル(2S)‐2‐アミノ‐3‐メチルブタン酸
【化１３０】
2021501768.tif 000131
Rt (方法Ａ) 2.88分, m/z 467 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 5H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 6H)
実施例４９
【０４３１】
5‐[6‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１３１】
2021501768.tif 000132
Rt (方法Ａ) 2.5分, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 5.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 5.07 - 4.63 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例５０
【０４３２】
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐5‐[4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１３２】
2021501768.tif 000133
Rt (方法Ａ) 2.4分, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.66 - 3.35 (m, 4H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), .
実施例５１
【０４３３】
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１３３】
2021501768.tif 000134
Rt (方法Ａ) 2.88分, m/z 420 /422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.12 - 4.56 (m, 3H), 4.16 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 2.75 (m, 4H).
実施例５２
【０４３４】
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１３４】
2021501768.tif 000135
Rt (方法Ａ) 2.79分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.57 (m, 3H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.66 - 3.36 (m, 4H), 3.10 - 2.72 (m, 4H).
実施例５３
【０４３５】
5‐(4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１３５】
2021501768.tif 000136
Rt (方法Ａ) 2.75分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 4.99 - 4.57 (m, 3H), 4.03 - 3.69 (m, 3H), 3.71 - 3.35 (m, 4H), 3.10 - 2.73 (m, 4H).
実施例５４
【０４３６】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メトキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１３６】
2021501768.tif 000137
Rt (方法Ａ) 2.79分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 3.03 - 2.78 (m, 4H).
実施例５５
【０４３７】
(2S)‐2‐({[2‐({N‐メチル‐1‐[5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]ホルムアミド}オキシ)エトキシ](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパン酸プロパン‐2-イル
【化１３７】
2021501768.tif 000138
Rt (方法Ａ) 3.47分, m/z 667 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.17 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.42 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
実施例５６
【０４３８】
(2S)‐2‐({[2‐({1‐[5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}オキシ)エトキシ](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパン酸プロパン‐2-イル
【化１３８】
2021501768.tif 000139
Rt (方法Ａ) 3.54分, m/z 687 / 689 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.16 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H) 3.40 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
実施例５７
【０４３９】
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１３９】
2021501768.tif 000140
Rt (方法Ａ) 2.84分, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 - 4.58 (m, 3H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 4H).
実施例５８
【０４４０】
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１４０】
2021501768.tif 000141
Rt (方法Ａ) 2.81分, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.09 - 4.61 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.74 (m, 4H).
実施例５９
【０４４１】
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐5‐[4‐(トリフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１４１】
2021501768.tif 000142
Rt (方法Ａ) 2.92分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 4H).
実施例６０
【０４４２】
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１４２】
2021501768.tif 000143
Rt (方法Ａ) 2.91分, m/z 420 / 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H).
実施例６１
【０４４３】
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１４３】
2021501768.tif 000144
Rt (方法Ａ) 2.81分, m/z 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 - 4.50 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H)-一ピーク(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例６２
【０４４４】
5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１４４】
2021501768.tif 000145
Rt (方法Ａ) 2.87分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.28 - 4.51 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例６３
【０４４５】
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１４５】
2021501768.tif 000146
Rt (方法Ａ) 2.74分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.09 - 4.48 (m, 3H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H)-一信号(3H)がDMSO信号と一致。
実施例６４
【０４４６】
(2S)‐2‐({[2‐({1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}オキシ)エトキシ](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパン酸プロパン‐2-イル
【化１４６】
2021501768.tif 000147
Rt (方法Ａ) 3.37分, m/z 653 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.13 - 4.59 (m, 3H), 4.27 - 4.08 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.43 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 9H).
実施例６５- データなしにつき欠番
実施例６６
【０４４７】
(2S)‐2‐{[(3‐{1‐[5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロポキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパン酸プロパン‐2-イル
【化１４７】
2021501768.tif 000148
Rt (方法Ａ) 3.51分, m/z 685 / 687 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 3H), 3.98 - 3.75 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 9H) (一信号(2H)が水信号と一致。).
実施例６７
【０４４８】
(2S)‐2‐{[(2‐{1‐[5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エトキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパン酸プロパン‐2-イル
【化１４８】
2021501768.tif 000149
Rt (方法Ａ) 3.46分, m/z 671 / 673 [M+H]+
プロトン核磁気共鳴(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.18 - 4.11  (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 9H)
実施例６８
【０４４９】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H‐ピロロ[3,4‐c]ピラゾール‐3‐アミン
【化１４９】
2021501768.tif 000150
Rt (方法Ａ) 2,58分, m/z 268 [M+H]+
実施例６９
【０４５０】
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H‐ピロロ[3,4‐c]ピラゾール‐3‐アミン
【化１５０】
2021501768.tif 000151
Rt (方法Ａ) 2,80分, m/z 304 [M+H]+
実施例７０
【０４５１】
(2S)‐2‐{[(3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロポキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパン酸プロパン‐2-イル
【化１５１】
2021501768.tif 000152
Rt (方法Ａ) 3.35分, m/z 651 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 3H), 3.99 - 3.73 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 9H) (一信号(2H)が水信号と一致。).
実施例７１
【０４５２】
(2S)‐2‐{[(2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エトキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパン酸プロパン‐2-イル
【化１５２】
2021501768.tif 000153
Rt (方法D) 3.29分, m/z 637 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (m, 1H), 11.62 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.00 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.13 - 4.53 (m, 3H), 4.17 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 1.22 - 1.09 (m, 9H)
実施例７２および７３ - データなしにつき欠番
実施例７４
【０４５３】
N‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルメタンスルホンアミド
【化１５３】
2021501768.tif 000154
Rt (方法D) 2.78分, m/z 374 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.08 - 4.35 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 - 2.78 (m, 5H).
実施例７５
【０４５４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N,N‐ジメチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
【化１５４】
2021501768.tif 000155
Rt (方法D) 2.73分, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 - 11.40 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.77 (m, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 8H).
実施例７６〜７８ - データなしにつき欠番
実施例７９
【０４５５】
N‐(シクロプロピルメチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
【化１５５】
2021501768.tif 000156
Rt (方法 D) 2.9分, m/z 336 [M+H]+    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.86 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 3.75 (m, 2H), 3.02 - 2.57 (m, 4H), 1.16 - 0.93 (m, 1H), 0.50 - 0.31 (m, 2H), 0.27 - 0.07 (m, 2H).
実施例８０
【０４５６】
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
【化１５６】
2021501768.tif 000157
Rt (方法 D) 2.72分, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.80 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.58 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例８１
【０４５７】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(オキサン-4‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
【化１５７】
2021501768.tif 000158
Rt (方法D) 2.75分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.85 - 4.26 (m, 2H), 4.05 - 3.73 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.30 - 1.01 (m, 2H).
実施例８２
【０４５８】
N‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]メタンスルホンアミド
【化１５８】
2021501768.tif 000159
Rt (方法D) 2.2分, m/z 360 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (bs, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.37 (m, 2H), 4.11 - 3.80 (m, 2H), 3.19 - 2.63 (m, 5H).
実施例８３
【０４５９】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１５９】
2021501768.tif 000160
Rt (方法Ａ) 3.01分, m/z 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.64 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H).
実施例８４
【０４６０】
2‐{2H,4H,5H,6H,7H,8H‐ピラゾロ[3,4‐d]アゼピン‐6‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化１６０】
2021501768.tif 000161
Rt (方法Ａ) 2.85分, m/z 281 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.13 - 3.69 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H).
実施例８５
【０４６１】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(オキサン-4‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１６１】
2021501768.tif 000162
Rt (方法Ａ) 2.82分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.51 (m, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.62 (m, 3H), 3.32 - 2.71 (m, 8H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.58 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 0.96 (m, 2H).
実施例８６- データなしにつき欠番
実施例８７
【０４６２】
N‐シクロヘキシル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１６２】
2021501768.tif 000163
Rt (方法Ａ) 3.28分, m/z 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.59 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.56 (m, 1H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 1H).
実施例８８- データなしにつき欠番
実施例８９
【０４６３】
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3‐カルボキサミド
【化１６３】
2021501768.tif 000164
Rt (方法Ａ) 2.55分, m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.20 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.18 - 3.78 (m, 4H), 2.99 - 2.76 (m, 2H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例９０- データなしにつき欠番
実施例９１
【０４６４】
N‐ベンジル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
【化１６４】
2021501768.tif 000165
Rt (方法D) 3.09分, m/z 372 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.51 - 9.61 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 7H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 2.92 - 2.62 (m, 2H).
実施例９２〜９４ - データなしにつき欠番
実施例９５
【０４６５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(オキソラン‐3‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１６５】
2021501768.tif 000166
Rt (方法Ａ) 2.77分, m/z 408 [M+H]+
実施例９６
【０４６６】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(オキソラン‐3‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１６６】
2021501768.tif 000167
Rt (方法Ａ) 2.77分, m/z 394 [M+H]+
実施例９７
【０４６７】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(オキソラン‐2‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１６７】
2021501768.tif 000168
Rt (方法Ａ) 2.86分, m/z 408 [M+H]+
実施例９８
【０４６８】
2‐[3‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１６８】
2021501768.tif 000169
Rt (方法Ａ) 2.68分, m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.18 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.45 (m, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
実施例９９
【０４６９】
2‐[3‐(ピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１６９】
2021501768.tif 000170
Rt (方法Ａ) 2.88分, m/z 364 [M+H]+
実施例１００
【０４７０】
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７０】
2021501768.tif 000171
Rt (方法Ａ) 2.59分, m/z 368 [M+H]+
実施例１０１
【０４７１】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メタンスルホニルメチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７１】
2021501768.tif 000172
Rt (方法Ａ) 2.69分, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.57 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.36 - 3.14 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H). 一信号(2H)が水信号と一致。
実施例１０２
【０４７２】
N‐(3‐ヒドロキシプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７２】
2021501768.tif 000173
Rt (方法Ａ) 2.63分, m/z 382 [M+H]+
実施例１０３
【０４７３】
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７３】
2021501768.tif 000174
Rt (方法Ａ) 2.84分, m/z 352 [M+H]+
実施例１０４
【０４７４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メトキシエチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７４】
2021501768.tif 000175
Rt (方法Ａ) 2.76分, m/z 368 [M+H]+
実施例１０５
【０４７５】
N‐(3‐ヒドロキシプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７５】
2021501768.tif 000176
Rt (方法Ａ) 2.61分, m/z 368 [M+H]+
実施例１０６
【０４７６】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７６】
2021501768.tif 000177
Rt (方法Ａ) 2.59分, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.68 (m, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 2H).
実施例１０７
【０４７７】
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７７】
2021501768.tif 000178
Rt (方法Ａ) 2.58分, m/z 354 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 3H), 3.98 (bs, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H).
実施例１０８
【０４７８】
2‐[3‐(モルホリン‐4‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１７８】
2021501768.tif 000179
Rt (方法Ａ) 2.72分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.27 - 4.50 (m, 2H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 6H), 3.02 - 2.75 (m, 2H).
実施例１０９
【０４７９】
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１７９】
2021501768.tif 000180
Rt (方法Ａ) 2.81分, m/z 338 [M+H]+    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.22 - 4.66 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 3H).
実施例１１０
【０４８０】
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3‐カルボン酸
【化１８０】
2021501768.tif 000181
Rt (方法Ａ) 2.2分, m/z 394 [M+H]+
実施例１１１
【０４８１】
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3‐カルボキン酸メチル
【化１８１】
2021501768.tif 000182
Rt (方法Ａ) 2.84分, m/z 408 [M+H]+
実施例１１２
【０４８２】
2‐[3‐(ピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１８２】
2021501768.tif 000183
Rt (方法Ａ) 2.97分, m/z 378 [M+H]+
実施例１１３
【０４８３】
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１８３】
2021501768.tif 000184
Rt (方法Ａ) 3分, m/z 388 / 390 [M+H]+
実施例１１４
【０４８４】
4‐フルオロ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化１８４】
2021501768.tif 000185
Rt (方法Ａ) 2.83分, m/z 285 [M+H]+
実施例１１５
【０４８５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
【化１８５】
2021501768.tif 000186
Rt (方法Ａ) 2.55分, m/z 282 [M+H]+
実施例１１６
【０４８６】
2‐[3‐(3‐メチル‐1,2,4‐オキサジアゾル‐5‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１８６】
2021501768.tif 000187
Rt (方法Ａ) 2.97分, m/z 349 [M+H]+
実施例１１７
【０４８７】
11‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4,5,11‐トリアザシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ‐2(6),3‐ジエン
【化１８７】
2021501768.tif 000188
Rt (方法Ａ) 3.01分, m/z 329 [M+H]+
実施例１１８
【０４８８】
[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]メタノール
【化１８８】
2021501768.tif 000189
Rt (方法Ａ) 2.58分, m/z 297 [M+H]+
実施例１１９
【０４８９】
6‐ブロモ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化１８９】
2021501768.tif 000190
Rt (方法Ａ) 3.3分, m/z 345/347 [M+H]+
実施例１２０  
【０４９０】
7‐クロロ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化１９０】
2021501768.tif 000191
Rt (方法Ａ) 3.21分, m/z 301/303 [M+H]+
実施例１２１ - データなしにつき欠番
実施例１２２
【０４９１】
5‐クロロ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化１９１】
2021501768.tif 000192
Rt (方法Ａ) 3.22分, m/z 301/303 [M+H]+
実施例１２３
【０４９２】
11‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4,5,11‐トリアザシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ‐2(6),3‐ジエン
【化１９２】
2021501768.tif 000193
Rt (方法Ａ) 3.34分, m/z 293 [M+H]+
実施例１２４
【０４９３】
2‐[3‐(ピラゾリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化１９３】
2021501768.tif 000194
Rt (方法Ａ) 2.99分, m/z 365 [M+H]+
実施例１２５
【０４９４】
5‐(4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１９４】
2021501768.tif 000195
Rt (方法Ａ) 3.21分, m/z 390 [M+H]+
実施例１２６
【０４９５】
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１９５】
2021501768.tif 000196
Rt (方法Ａ) 3.41分, m/z 406/408 [M+H]+
実施例１２７
【０４９６】
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１９６】
2021501768.tif 000197
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 390 [M+H]+
実施例１２８
【０４９７】
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１９７】
2021501768.tif 000198
Rt (方法Ａ) 3.3分, m/z 386 [M+H]+
実施例１２９
【０４９８】
N‐メトキシ‐N‐メチル‐5‐[4‐(トリフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１９８】
2021501768.tif 000199
Rt (方法Ａ) 3.38分, m/z 422 [M+H]+
実施例１３０ - データなしにつき欠番
実施例１３１
【０４９９】
N‐メトキシ‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化１９９】
2021501768.tif 000200
Rt (方法Ａ) 3.18分, m/z 368 [M+H]+
実施例１３２
【０５００】
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペリジン‐4‐カルボン酸メチル
【化２００】
2021501768.tif 000201
Rt (方法Ｂ) 2.92分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.53(m, 3H), 4.52 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.75 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 2H).
実施例１３３
【０５０１】
2‐[3‐(1,2‐オキサゾリジン‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２０１】
2021501768.tif 000202
Rt (方法Ａ) 3.09分, m/z 356 [M+H]+
実施例１３４ - データなしにつき欠番
実施例１３５
【０５０２】
6‐フルオロ‐4‐メチル‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２０２】
2021501768.tif 000203
Rt (方法Ａ) 3.07分, m/z 299 [M+H]+
実施例１３６
【０５０３】
4‐メチル‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２０３】
2021501768.tif 000204
Rt (方法Ａ) 3.02分, m/z 281 [M+H]+
実施例１３７ - データなしにつき欠番
実施例１３８
【０５０４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２０４】
2021501768.tif 000205
Rt (方法Ａ) 3.07分, m/z 354 [M+H]+
実施例１３９
【０５０５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボン酸
【化２０５】
2021501768.tif 000206
Rt (方法Ａ) 2.2分, m/z 311 [M+H]+
実施例１４０
【０５０６】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキン酸エチル
【化２０６】
2021501768.tif 000207
Rt (方法Ａ) 3.12分, m/z 339 [M+H]+
実施例１４１ - データなしにつき欠番
実施例１４２
【０５０７】
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２０７】
2021501768.tif 000208
Rt (方法Ａ) 3.17分, m/z 319/321 [M+H]+
実施例１４３
【０５０８】
N‐(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロパン‐2‐イル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２０８】
2021501768.tif 000209
Rt (方法Ａ) 2.76分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.85 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 2.72 (m, 4H), 1.16 - 0.95 (m, 6H).
実施例１４４
【０５０９】
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２０９】
2021501768.tif 000210
Rt (方法Ａ) 2.91分, m/z 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 3H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
実施例１４５
【０５１０】
1‐{4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペラジン‐1-イル}エタン‐1‐オン
【化２１０】
2021501768.tif 000211
Rt (方法Ａ) 2.65分, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 - 4.59 (m, 2H), 4.24 - 3.85 (m, 4H), 3.73 - 3.44 (m, 6H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.02 (s, 3H).
実施例１４６
【０５１１】
2‐{3‐[(2R,6R)‐2,6‐ジメチルピペリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２１１】
2021501768.tif 000212
Rt (方法Ａ) 3.27分, m/z 406 [M+H]+
実施例１４７
【０５１２】
2‐{3‐[(2S)‐2‐メチルピペリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２１２】
2021501768.tif 000213
Rt (方法Ａ) 3.12分, m/z 392 [M+H]+
実施例１４８
【０５１３】
2‐{3‐[(2R)‐2‐メチルピペリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２１３】
2021501768.tif 000214
Rt (方法Ａ) 3.12分, m/z 392 [M+H]+
実施例１４９
【０５１４】
N‐(2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エチル)アセトアミド
【化２１４】
2021501768.tif 000215
Rt (方法Ａ) 2.58分, m/z 409 [M+H]+
実施例１５０
【０５１５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メタンスルホニルメチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２１５】
2021501768.tif 000216
Rt (方法Ａ) 2.72分, m/z 430 [M+H]+
実施例１５１
【０５１６】
2‐(3‐{5‐アザスピロ[3.4]オクタン‐5‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化２１６】
2021501768.tif 000217
Rt (方法Ａ) 3.38分, m/z 404 [M+H]+
実施例１５２
【０５１７】
2‐{3‐[(3aR,6aR)‐ヘキサヒドロ‐2H‐フロ[2,3‐c]ピロール‐5‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２１７】
2021501768.tif 000218
Rt (方法Ａ) 2.81分, m/z 406 [M+H]+
実施例１５３
【０５１８】
2‐(3‐{ヘキサヒドロ‐1H‐フロ[3,4‐c]ピロール‐5‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化２１８】
2021501768.tif 000219
Rt (方法Ａ) 2.77分, m/z 406 [M+H]+
実施例１５４
【０５１９】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロブチル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２１９】
2021501768.tif 000220
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 422 [M+H]+
実施例１５５
【０５２０】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２２０】
2021501768.tif 000221
Rt (方法Ａ) 3.00分, m/z 408 [M+H]+
実施例１５６
【０５２１】
(3R)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3-オール
【化２２１】
2021501768.tif 000222
Rt (方法Ａ) 2.61分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.66 (m, 3H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.97 - 1.67 (m, 2H).
実施例１５７
【０５２２】
(3S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3-オール
【化２２２】
2021501768.tif 000223
Rt (方法Ａ) 2.61分, m/z 380 [M+H]+
実施例１５８
【０５２３】
4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐1-λ-6‐チオモルホリン‐1,1‐ジオン
【化２２３】
2021501768.tif 000224
Rt (方法Ａ) 2.79分, m/z 428 [M+H]+
実施例１５９
【０５２４】
2‐[3‐(チオモルホリン‐4‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２２４】
2021501768.tif 000225
Rt (方法Ａ) 3.01分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.70 (m, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 4H).
実施例１６０
【０５２５】
2‐[3‐(4‐メトキシピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２２５】
2021501768.tif 000226
Rt (方法Ａ) 2.86分, m/z 408 [M+H]+
実施例１６１
【０５２６】
(3R)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペリジン‐3-オール
【化２２６】
2021501768.tif 000227
Rt (方法Ａ) 2.68分, m/z 394 [M+H]+
実施例１６２
【０５２７】
(3S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペリジン‐3-オール
【化２２７】
2021501768.tif 000228
Rt (方法Ａ) 2.69分, m/z 394 [M+H]+
実施例１６３
【０５２８】
1‐{4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3,3‐ジメチルピペリジン‐1-イル}エタン‐1‐オン
【化２２８】
2021501768.tif 000229
Rt (方法Ａ) 2.76分, m/z 449 [M+H]+
実施例１６４
【０５２９】
1‐{4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3‐メチルピペラジン‐1-イル}エタン‐1‐オン
【化２２９】
2021501768.tif 000230
Rt (方法Ａ) 2.7分, m/z 435 [M+H]+
実施例１６５
【０５３０】
2‐[3‐(2,2‐ジメチルピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２３０】
2021501768.tif 000231
Rt (方法Ａ) 3.29分, m/z 406 [M+H]+
実施例１６６
【０５３１】
5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２３１】
2021501768.tif 000232
Rt (方法Ｂ) 3.01分, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.97 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.83 (m, 4H).
実施例１６７
【０５３２】
2‐{3‐シクロブチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２３２】
2021501768.tif 000233
Rt (方法Ａ) 3.16分, m/z 321 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.99 - 4.45 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H).
実施例１６８
【０５３３】
2‐(3‐{1‐メチル‐1H,4H,5H,6H‐ピロロ[3,4‐c]ピラゾール‐5‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化２３３】
2021501768.tif 000234
Rt (方法Ｂ) 2.83分, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 4H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.05 - 2.69 (m, 2H).
実施例１６９
【０５３４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２３４】
2021501768.tif 000235
Rt (方法Ａ) 2.77分, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.66 - 11.60 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.15 (m, 3H), 4.12 - 3.82 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.38 (m, 2H).
実施例１７０
【０５３５】
N‐シクロヘキシル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２３５】
2021501768.tif 000236
Rt (方法Ａ) 3.29分, m/z 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.21 (m, 3H), 4.09 - 3.85
(m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 1.88 - 0.94 (m, 11H).
実施例１７１
【０５３６】
tert‐ブチル2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}酢酸塩／酢酸エステル/アセタート
【化２３６】
2021501768.tif 000237
Rt (方法Ａ) 3.24分, m/z 438 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 - 12.49 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.59 (m, 3H), 4.16 - 3.88 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
実施例１７２
【０５３７】
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２３７】
2021501768.tif 000238
Rt (方法Ａ) 2.8分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.47 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.01 - 4.53 (m, 3H), 4.08 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.38 (m, 4H), 3.15 - 2.75 (m, 4H).
実施例１７３
【０５３８】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1r,4r)‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２３８】
2021501768.tif 000239
Rt (方法Ａ) 2.68分, m/z 422 [M+H]+
実施例１７４
【０５３９】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1s,4s)‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２３９】
2021501768.tif 000240
Rt (方法Ａ) 2.69分, m/z 422 [M+H]+
実施例１７５
【０５４０】
[(±)‐3‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3‐アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン‐6-イル]メタノール
【化２４０】
2021501768.tif 000241
Rt (方法Ａ) 2.67分, m/z 406 [M+H]+
実施例１７６
【０５４１】
(±)‐3‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3‐アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン‐6-オール
【化２４１】
2021501768.tif 000242
Rt (方法Ａ) 2.65分, m/z 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 5.16 - 4.55 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.73 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H).
実施例１７７
【０５４２】
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エタン‐1‐スルホン酸アンモニウム
【化２４２】
2021501768.tif 000243
Rt (方法Ａ) 2.27分, m/z 432 [M+H]+
実施例１７８
【０５４３】
N‐ベンジル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２４３】
2021501768.tif 000244
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 414 [M+H]+
実施例１７９ - データなしにつき欠番
実施例１８０
【０５４４】
[(2S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐2-イル]メタノール
【化２４４】
2021501768.tif 000245
Rt (方法Ａ) 2.76分, m/z 394 [M+H]+
実施例１８１
【０５４５】
2‐(3‐{1H,4H,5H,6H‐ピロロ[3,4‐c]ピラゾール‐5‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化２４５】
2021501768.tif 000246
Rt (方法Ａ) 2.74分, m/z 402 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.71 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.24 - 4.71 (m, 4H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 2H).
実施例１８２
【０５４６】
2‐(3‐{1‐オキサ‐6‐アザスピロ[3.4]オクタン‐6‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化２４６】
2021501768.tif 000247
Rt (方法Ａ) 2.78分, m/z 406 [M+H]+
実施例１８３
【０５４７】
2‐(3‐{2‐オキサ‐6‐アザスピロ[3.4]オクタン‐6‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化２４７】
2021501768.tif 000248
Rt (方法Ａ) 2.75分, m/z 406 [M+H]+
実施例１８４
【０５４８】
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化２４８】
2021501768.tif 000249
Rt (方法Ａ) 3.21分, m/z 390 [M+H]+
実施例１８５
【０５４９】
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(オキセタン‐3‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２４９】
2021501768.tif 000250
Rt (方法Ａ) 2.82分, m/z 394 [M+H]+
実施例１８６
【０５５０】
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２５０】
2021501768.tif 000251
Rt (方法Ａ) 3.11分, m/z 400 [M+H]+
実施例１８７
【０５５１】
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２５１】
2021501768.tif 000252
Rt (方法Ａ) 3.11分, m/z 414 [M+H]+
実施例１８８
【０５５２】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(オキセタン‐3‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２５２】
2021501768.tif 000253
Rt (方法Ａ) 2.7分, m/z 380 [M+H]+
実施例１８９
【０５５３】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(オキソラン‐3‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２５３】
2021501768.tif 000254
Rt (方法Ａ) 2.77分, m/z 394 [M+H]+
実施例１９０
【０５５４】
2‐[3‐(4,4‐ジフルオロピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２５４】
2021501768.tif 000255
Rt (方法Ａ) 3.13分, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.57 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 4H).
実施例１９１
【０５５５】
N‐[(3R)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3-イル]カルミン酸tert‐ブチル
【化２５５】
2021501768.tif 000256
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 479 [M+H]+
実施例１９２
【０５５６】
N‐[(±)‐2‐ヒドロキシシクロヘキシル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２５６】
2021501768.tif 000257
Rt (方法Ａ) 2.93分, m/z 422 [M+H]+
実施例１９３
【０５５７】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(オキサン-3‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２５７】
2021501768.tif 000258
Rt (方法Ａ) 2.88分, m/z 408 [M+H]+
実施例１９４
【０５５８】
N‐[(3S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3-イル]カルバミン酸tert‐ブチル
【化２５８】
2021501768.tif 000259
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 479 [M+H]+
実施例１９５
【０５５９】
2‐(3‐{7‐オキサ‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化２５９】
2021501768.tif 000260
Rt (方法Ａ) 2.81分, m/z 406 [M+H]+
実施例１９６
【０５６０】
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエトキシ)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６０】
2021501768.tif 000261
Rt (方法Ａ) 2.99分, m/z 418 / 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.28 - 4.58 (m, 2H), 4.12 - 3.87 (m, 4H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 3.00 - 2.76 (m, 2H).
実施例１９７
【０５６１】
N‐(2‐ヒドロキシエトキシ)‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６１】
2021501768.tif 000262
Rt (方法Ａ) 2.89分, m/z 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 - 11.98 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5.31 - 4.60 (m, 2H), 4.21 - 3.88 (m, 4H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H).
実施例１９８
【０５６２】
N‐(2‐ヒドロキシエトキシ)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６２】
2021501768.tif 000263
Rt (方法Ａ) 2.77分, m/z 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 - 11.93 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.63 (m, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 4H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H).
実施例１９９
【０５６３】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(オキサン-4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６３】
2021501768.tif 000264
Rt (方法Ａ) 2.79分, m/z 408 [M+H]+
実施例２００
【０５６４】
N‐[(1R,2S)‐2‐ヒドロキシシクロヘキシル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６４】
2021501768.tif 000265
Rt (方法Ｂ) 2.91分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.81 - 11.46 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.42 (m, 3H), 4.35 - 3.83 (m, 3H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.73 (m, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.02 (m, 9H).
実施例２０１
【０５６５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐(2H3)メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６５】
2021501768.tif 000266
Rt (方法Ａ) 2.92分, m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 - 12.86 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 - 4.61 (m, 2H), 4.52 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 0.92 - 0.50 (m, 4H).
実施例２０２
【０５６６】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６６】
2021501768.tif 000267
Rt (方法Ａ) 2.81分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.92 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 4H).
実施例２０３
【０５６７】
2‐[3‐(シクロペンチルオキシ)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２６７】
2021501768.tif 000268
Rt (方法Ａ) 3.32分, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 - 11.48 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.82 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.75 (m, 2H), 2.96 - 2.58 (m, 2H), 1.91 - 1.44 (m, 8H).
実施例２０４
【０５６８】
5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６８】
2021501768.tif 000269
Rt (方法Ｂ) 3.00分, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例２０５
【０５６９】
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２６９】
2021501768.tif 000270
Rt (方法Ｂ) 3.21分, m/z 490 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.08 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 0.80 (m, 4H).
実施例２０６
【０５７０】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(2H3)メトキシメチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２７０】
2021501768.tif 000271
Rt (方法Ａ) 1.21分, m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.93 (d, J = 44.9 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 35.3 Hz, 4H).
実施例２０７
【０５７１】
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２７１】
2021501768.tif 000272
Rt (方法Ａ) 1.30分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (d, J = 35.9 Hz, 4H), 2.94 (d, J = 49.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.77 (d, J = 33.7 Hz, 4H).
実施例２０８
【０５７２】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２７２】
2021501768.tif 000273
Rt (方法Ａ) 1.38分, m/z 436 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, メタノール-ｄ４) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.90 (d, J = 56.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 88.7, 44.5 Hz, 8H).
実施例２０９
【０５７３】
2‐{3‐[(3,3‐ジフルオロアゼチジン‐1‐イル)スルホニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２７３】
2021501768.tif 000274
Rt (方法Ａ) 3.18分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 - 13.13 (m, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.14 - 4.57 (m, 2H), 4.35 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 2H).
実施例２１０
【０５７４】
2‐[3‐(ピロリジン‐1‐スルホニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２７４】
2021501768.tif 000275
Rt (方法Ａ) 3.1分, m/z 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 - 13.21 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.02 - 4.62 (m, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H).
実施例２１１
【０５７５】
2‐{3‐メタンスルホニル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２７５】
2021501768.tif 000276
Rt (方法Ａ) 2.79分, m/z 345 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 - 13.52 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06 - 2.90 (m, 2H).
実施例２１２
【０５７６】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メトキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐スルホンアミド
【化２７６】
2021501768.tif 000277
Rt (方法Ａ) 3.01分, m/z 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 - 13.23 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.65 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 5H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 3H).
実施例２１３ - データなしにつき欠番
実施例２１４
【０５７７】
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化２７７】
2021501768.tif 000278
Rt (方法Ａ) 3.46分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.54 - 0.39 (m, 2H).
実施例２１５
【０５７８】
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化２７８】
2021501768.tif 000279
Rt (方法Ａ) 3.53分, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 6H), 0.55 - 0.43 (m, 2H).
実施例２１６
【０５７９】
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐クロロ‐1H‐インドール
【化２７９】
2021501768.tif 000280
Rt (方法Ａ) 3.48分, m/z 424 / 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 4H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 0.57 - 0.41 (m, 2H).
実施例２１７
【０５８０】
4‐クロロ‐2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐5‐フルオロ‐1H‐インドール
【化２８０】
2021501768.tif 000281
Rt (方法Ａ) 3.34分, m/z 452 / 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.16 - 4.65 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H).
実施例２１８
【０５８１】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-オール
【化２８１】
2021501768.tif 000282
Rt (方法Ｂ) 2.45分, m/z 283 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 - 10.84 (m, 2H), 10.34 - 9.02 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.93 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 2.91 - 2.62 (m, 2H).
実施例２１９
【０５８２】
{1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル}安息香酸メチル
【化２８２】
2021501768.tif 000283
Rt (方法Ａ) 3.46分, m/z 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 2H), 7.77 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 3.78 (m, 5H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 1.10 - 0.68 (m, 4H).
実施例２２０
【０５８３】
N‐シクロプロピル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２８３】
2021501768.tif 000284
Rt (方法Ａ) 2.9分, m/z 350 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 4H).
実施例２２１
【０５８４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(1‐phenylcyclopropyl)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２８４】
2021501768.tif 000285
Rt (方法Ａ) 2.02分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 12.71 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 6.94 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.48 (m, 2H), 4.21 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 3.13 - 2.70 (m, 3H), 1.46 - 1.07 (m, 4H).
実施例２２２
【０５８５】
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロアゼチジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２８５】
2021501768.tif 000286
Rt (方法Ａ) 3.12分, m/z 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.89 (s, 2H).
実施例２２３
【０５８６】
2‐[3‐(3,3,4,4‐テトラフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２８６】
2021501768.tif 000287
Rt (方法Ａ) 3.42分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 - 4.49 (m, 4H), 4.08 (d, J = 78.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 2H).
実施例２２４
【０５８７】
2‐{3‐[(3S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２８７】
2021501768.tif 000288
Rt (方法Ａ) 2.95分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.0, 21.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.49 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.44 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.12 (d, J = 34.1 Hz, 2H).
実施例２２５
【０５８８】
2‐{3‐[(3R)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化２８８】
2021501768.tif 000289
Rt (方法Ａ) 2.94分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.1, 21.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.46 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.31 - 1.80 (m, 2H).
実施例２２６
【０５８９】
2‐{1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル}酢酸メチル
【化２８９】
2021501768.tif 000290
Rt (方法Ａ) 2.98分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.38 (m, 2H), 4.16 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 4H).
実施例２２７
【０５９０】
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化２９０】
2021501768.tif 000291
Rt (方法Ａ) 3.44分, m/z 446 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 - 12.98 (m, 1H), 11.81 - 11.60 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 5.17 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例２２８
【０５９１】
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐4‐エチル‐1H‐インドール
【化２９１】
2021501768.tif 000292
Rt (方法Ａ) 3.38分, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.16 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例２２９
【０５９２】
4‐クロロ‐2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化２９２】
2021501768.tif 000293
Rt (方法Ａ) 3.41分, m/z 452 /454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 - 12.72 (m, 1H), 12.72 - 11.87 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.05 - 2.79 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H).
実施例２３０
【０５９３】
4‐クロロ‐2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化２９３】
2021501768.tif 000294
Rt (方法Ａ) 3.33分, m/z 434 / 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 - 4.55 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H).
実施例２３１
【０５９４】
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール
【化２９４】
2021501768.tif 000295
Rt (方法Ａ) 3.27分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 - 12.66 (m, 1H), 12.66 - 11.81 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.21 - 4.58 (m, 2H), 4.47 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H).
実施例２３２
【０５９５】
N‐シクロプロピル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２９５】
2021501768.tif 000296
Rt (方法Ａ) 2.93分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.24 - 2.69 (m, 6H), 0.70 - 0.45 (m, 4H).
実施例２３３〜２３５- データなしにつき欠番
実施例２３６
【０５９６】
1‐{4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐4,7‐ジアザスピロ[2.5]オクタン‐7-イル}エタン‐1‐オン
【化２９６】
2021501768.tif 000297
Rt (方法Ａ) 2.79分, m/z 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.45 (m, 2H), 4.33 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.40 (m, 4H), 3.10 - 2.70 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.02 - 0.61 (m, 4H).
実施例２３７
【０５９７】
N‐[1‐(2‐カルバモイルエチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２９７】
2021501768.tif 000298
Rt (方法Ａ) 2.76分, m/z 435 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.25 - 4.50 (m, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.06 - 2.61 (m, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 1H), 0.97 - 0.43 (m, 4H).
実施例２３８
【０５９８】
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２９８】
2021501768.tif 000299
Rt (方法Ａ) 2.92分, m/z 430 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.51 - 4.51 (m, 3H), 4.17 - 3.47 (m, 4H), 3.11 - 2.75 (m, 4H), 0.97 - 0.37 (m, 4H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例２３９
【０５９９】
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化２９９】
2021501768.tif 000300
Rt (方法Ａ) 2.99分, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 - 4.50 (m, 3H), 4.09 - 3.47 (m, 4H), 3.14 - 2.74 (m, 4H), 0.94 - 0.44 (m, 4H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例２４０
【０６００】
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３００】
2021501768.tif 000301
Rt (方法Ａ) 2.9分, m/z 430 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.49 - 4.39 (m, 3H), 4.38 - 3.44 (m, 4H), 3.09 - 2.73 (m, 4H), 0.96 - 0.42 (m, 4H). 一信号が水信号と一致。
実施例２４１
【０６０１】
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３０１】
2021501768.tif 000302
Rt (方法Ａ) 3.03分, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 - 12.59 (m, 1H), 12.54 - 11.82 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.37 - 4.49 (m, 3H), 4.28 - 3.46 (m, 4H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 0.76 (d, J = 42.1 Hz, 4H). 一信号が水信号と一致。
実施例２４２
【０６０２】
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３０２】
2021501768.tif 000303
Rt (方法Ａ) 2.99分, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 - 12.78 (m, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.69 - 4.49 (m, 3H), 4.13 - 3.46 (m, 4H), 3.10 - 2.71 (m, 4H), 0.94 - 0.39 (m, 4H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例２４３
【０６０３】
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３０３】
2021501768.tif 000304
Rt (方法Ａ) 3.04分, m/z 426 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 5.61 - 4.54 (m, 3H), 4.13 - 3.48 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.95 - 0.47 (m, 4H). 一信号(3H)がDMSO信号と一致。
実施例２４４
【０６０４】
3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}‐N‐メタンスルホニルプロパンアミド
【化３０４】
2021501768.tif 000305
Rt (方法Ａ) 2.34分, m/z 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 - 12.78 (m, 1H), 12.51 - 11.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.58 (m, 2H), 4.20 - 3.82 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 2.73 (m, 7H), 2.60 - 2.54 (m, 1H).
実施例２４５
【０６０５】
3‐{1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル}プロパン酸
【化３０５】
2021501768.tif 000306
Rt (方法Ｂ) 2.82分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.26 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 3.75 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.55 (m, 2H), 0.92 - 0.48 (m, 4H).
実施例２４６
【０６０６】
3‐{1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル}プロパン酸エチル
【化３０６】
2021501768.tif 000307
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.29 - 4.41 (m, 2H), 4.16 - 3.80 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.74 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.46 (m, 4H).
実施例２４７
【０６０７】
N‐(シクロプロパンスルホニル)‐3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロパンアミド
【化３０７】
2021501768.tif 000308
Rt (方法Ｂ) 2.82分, m/z 499 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 - 12.49 (m, 1H), 11.74 - 11.57 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.08 - 2.75 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.96 - 1.43 (m, 1H), 1.05 - 0.82 (m, 4H).
実施例２４８
【０６０８】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(2‐メトキシエチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３０８】
2021501768.tif 000309
Rt (方法Ａ) 3.04分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.19 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 3.78 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 5H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.02 - 1.41 (m, 2H), 0.89 - 0.49 (m, 4H).
実施例２４９
【０６０９】
N‐[3‐(ヒドロキシメチル)オキセタン‐3-イル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３０９】
2021501768.tif 000310
Rt (方法Ａ) 2.64分, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 11.71 - 11.52 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.53 - 3.33 (m, 12H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.06 - 2.75 (m, 2H).
実施例２５０
【０６１０】
1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロパン‐1‐カルボン酸
【化３１０】
2021501768.tif 000311
Rt (方法Ａ) 2.77分, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 - 12.79 (m, 1H), 12.42 (s, 1H), 11.71 - 11.53 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.47 (m, 2H), 4.32 - 3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.94 (d, J = 39.5 Hz, 4H), 1.58 - 0.78 (m, 5H).
実施例２５１
【０６１１】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(3‐メチロキセタン‐3‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３１１】
2021501768.tif 000312
Rt (方法Ａ) 2.83分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.48 (m, 4H), 4.44 - 3.80 (m, 4H), 3.23 - 2.75 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 3H).
実施例２５２
【０６１２】
N‐[(1S,2S)‐2‐ヒドロキシシクロペンチル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３１２】
2021501768.tif 000313
Rt (方法Ａ) 2.85分, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.48 - 4.32 (m, 4H), 4.18 - 3.55 (m, 3H), 3.28 - 2.75 (m, 5H), 2.01 - 1.27 (m, 6H).
実施例２５３
【０６１３】
N‐(2,3‐ヒドロキシプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３１３】
2021501768.tif 000314
Rt (方法Ａ) 2.58分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.79 - 11.54 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.27 (m, 4H), 4.10 - 3.38 (m, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.10 - 2.78 (m, 4H).
実施例２５４
【０６１４】
N‐[(1‐ヒドロキシシクロブチル)メチル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３１４】
2021501768.tif 000315
Rt (方法Ａ) 2.88分, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.57 - 4.50 (m, 3H), 4.31 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1.5 H), 3.10 - 2.79 (m, 3.5H), 2.05 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.22 (m, 2H).
実施例２５５
【０６１５】
N‐(2‐エトキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３１５】
2021501768.tif 000316
Rt (方法Ａ) 2.95分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.28 - 4.43 (m, 2H), 4.23 - 3.79 (m, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 5H), 3.06 - 2.79 (m, 4H), 1.19 - 0.88 (m, 3H).
実施例２５６
【０６１６】
N‐(2‐シクロプロピル‐2‐ヒドロキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３１６】
2021501768.tif 000317
Rt (方法Ａ) 2.86分, m/z 408 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.80 - 11.44 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.27 - 4.43 (m, 3H), 4.25 - 3.80 (m, 3H), 3.77 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 0.90 - 0.59 (m, 1H), 0.48 - 0.09 (m, 4H).
実施例２５７
【０６１７】
2‐(3‐{4‐ベンジル‐4,7‐ジアザスピロ[2.5]オクタン‐7‐カルボニル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化３１７】
2021501768.tif 000318
Rt (方法Ａ) 3.52分, m/z 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.26 - 3.80 (m, 6H), 3.77 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 0.72 - 0.46 (m, 4H).
実施例２５８
【０６１８】
1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロパン‐1‐カルボン酸tert‐ブチル
【化３１８】
2021501768.tif 000319
Rt (方法Ａ) 3.39分, m/z 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 - 12.91 (m, 1H), 11.72 - 11.54 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.21 - 4.55 (m, 2H), 4.24 - 3.70 (m, 2H), 3.07 - 2.74 (m, 4H), 1.51 - 0.91 (m, 14H).
実施例２５９
【０６１９】
(3R)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3‐アミン
【化３１９】
2021501768.tif 000320
Rt (方法Ａ) 2.63分, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, メタノール-ｄ４) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.21 - 3.35 (m, 7H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 1H).
実施例２６０
【０６２０】
N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２０】
2021501768.tif 000321
AIC224714の記載にしたがって４-メチル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から調製。
Rt (方法Ａ) 3.13分, m/z 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 12.73 (m, 1H), 11.68 - 11.48 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.11 - 3.79 (m, 4H), 3.63 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m,3H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.93 - 0.60 (m, 4H). 一信号(3H)がDMSO信号と一致。, 一信号(2H)が水信号と一致。
実施例２６１
【０６２１】
(3S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3‐アミン
【化３２１】
2021501768.tif 000322
Rt (方法Ａ) 2.63分, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, メタノール-ｄ４) δ 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 - 4.99 (m, 2H), 4.21 - 3.36 (m, 7H), 2.93 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 1H).
実施例２６２
【０６２２】
５‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２２】
2021501768.tif 000323
４-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸(0.029 g, 0.148 mmol)およびHATU (0.062 g, 0.163 mmol) の乾燥DMF (1 ml)溶液にトリエチルアミン(0.103 ml, 0.741 mmol)およびN-(1(メトキシメチル)シクロプロピル)-Ｎ-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-３-カルボキサミド二塩酸塩(0.05 g, 0.148 mmol)を加えた。混合物を３．５時間攪拌し、数滴の水を加えて濾過した。濾液を逆相高速液体クロマトグラフで直接生成し所望の生成物を得た(0.042 g, 64%収率)。
(Rt (方法Ａ) 3.22分, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.38 - 4.54 (m, 2H), 4.48 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.76 (m, 4H), 1.03 - 0.38 (m, 4H).
実施例２６３
【０６２３】
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２３】
2021501768.tif 000324
6-クロロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。.
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 - 11.20 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 3.68 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.61 (m, 4H), 1.02 - 0.30 (m, 4H)
実施例２６４
【０６２４】
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２４】
2021501768.tif 000325
４-クロロ-6-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法Ａ) 3.31分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 - 11.48 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.29 - 4.52 (m, 2H), 4.50 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.12 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.09 - 0.36 (m, 4H).
実施例２６５
【０６２５】
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２５】
2021501768.tif 000326
6-クロロ-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法Ａ) 3.27分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 - 11.49 (m, 2H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.27 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.14 (m, 6H), 3.11 - 2.62 (m, 4H), 1.14 - 0.30 (m, 4H).
実施例２６６
【０６２６】
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２６】
2021501768.tif 000327
4,6-ジフルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。.
Rt (方法Ａ) 3.18分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 - 11.39 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.36 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.62 (m, 4H), 1.07 - 0.44 (m, 4H).
実施例２６７
【０６２７】
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２７】
2021501768.tif 000328
4,5-ジフルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法Ａ) 3.15分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 - 11.66 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.36 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.16 (m, 6H), 3.16 - 2.76 (m, 4H), 1.12 - 0.43 (m, 4H).
実施例２６８
【０６２８】
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２８】
2021501768.tif 000329
４-クロロ-５-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。.
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 360 / 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.40 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.11 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.16 - 0.35 (m, 4H).
実施例２６９
【０６２９】
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３２９】
2021501768.tif 000330
6-フルオロ-４-メチル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法Ａ) 3.2分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 - 10.95 (m, 2H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 5.50 - 4.54 (m, 2H), 4.54 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.11 (m, 8H), 3.11 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 1.02 - 0.35 (m, 4H).
実施例２７０
【０６３０】
5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３３０】
2021501768.tif 000331
４-エチル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法Ａ) 3.28分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 2H), 5.46 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.60 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.32 (m, 4H).
実施例２７１
【０６３１】
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３３１】
2021501768.tif 000332
Rt (方法Ａ) 3.15分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.04 (bs, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.29 (m, 1H), 5.23 - 4.49 (m, 2H), 4.15 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.39 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.35 (m, 4H) -配座異性体の混合物、OHは十分に観測されず。
実施例２７２
【０６３２】
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３３２】
2021501768.tif 000333
４-エチル-6-フルオロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法Ａ) 3.34分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 - 10.84 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.47 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.12 (m, 8H), 3.12 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.52 (m, 4H).
実施例２７３
【０６３３】
エトキシ({1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]エチリデン})アミン
【化３３３】
2021501768.tif 000334
Rt (方法Ａ) 3.38分, m/z 352 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 - 4.46 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例２７４
【０６３４】
{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]エチリデン}(メトキシ)アミン
【化３３４】
2021501768.tif 000335
Rt (方法Ａ) 3.25分, m/z 338 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 - 4.24 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
実施例２７５
【０６３５】
3‐(3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}‐N‐メチルプロパンアミド)プロパン酸
【化３３５】
2021501768.tif 000336
Rt (方法Ｂ) 2.62分, m/z 481 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 - 11.94 (m, 2H), 11.68 - 11.58 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.65 - 3.41 (m, 3H), 3.05 - 2.60 (m, 9H), 2.43 - 2.32 (m, 1H).
実施例２７６
【０６３６】
3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロパン酸
【化３３６】
2021501768.tif 000337
Rt (方法Ｂ) 2.65分, m/z 791 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 - 11.76 (m, 2H), 11.66 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.46 (m, 2H), 4.21 - 3.81 (m, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.72 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 1H).
実施例２７７
【０６３７】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1H‐1,2,3,4‐テトラゾル‐5‐イル)メチル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３３７】
2021501768.tif 000338
Rt (方法Ｂ) 2.68分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 0.5H), 11.63 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 6.84 (m, 3.5H), 5.37 (s, 1H), 5.20 - 4.57 (m, 3H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例２７８
【０６３８】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[2‐(1H‐1,2,3,4‐テトラゾル‐5‐イル)エチル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３３８】
2021501768.tif 000339
Rt (方法Ｂ) 2.62分, m/z 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 0.5H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.34 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 3.00 - 2.75 (m, 4H).
実施例２７９
【０６３９】
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐4‐カルボニル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化３３９】
2021501768.tif 000340
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.49 (m, 2H), 4.29 - 3.46 (m, 4H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.82 - 1.31 (m, 6H), 0.90 - 0.40 (m, 4H).
実施例２８０
【０６４０】
N‐(2‐アミノエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３４０】
2021501768.tif 000341
Rt (方法Ａ) 2.68分, m/z 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 0.3H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.64 (m, 1.3H), 3.17 - 2.67 (m, 6.3H).
実施例２８１
【０６４１】
N‐(2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エチル) カルバミン酸tert‐ブチル
【化３４１】
2021501768.tif 000342
Rt (方法Ａ) 3.1分, m/z 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.76 (m, 2H), 5.33 - 4.42 (m, 2H), 4.13 - 3.84 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 4H), 1.45 - 1.13 (m, 9H).
実施例２８２
【０６４２】
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}酢酸
【化３４２】
2021501768.tif 000343
Rt (方法Ｂ) 2.67分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 - 13.03 (m, 1H), 12.60 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 3H), 4.23 - 3.86 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.09 - 2.75 (m, 4H).
実施例２８３
【０６４３】
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペリジン‐4‐カルボン酸
【化３４３】
2021501768.tif 000344
Rt (方法Ｂ) 2.7分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.74 - 11.50 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.52 (m, 3H), 4.44 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 2H).
実施例２８４
【０６４４】
(2S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐2‐カルボン酸
【化３４４】
2021501768.tif 000345
Rt (方法Ａ) 2.76分, m/z 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 - 12.23 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.33 (m, 3H), 4.08 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.08 - 2.74 (m, 2H), 2.29 - 1.68 (m, 4H).
実施例２８５
【０６４５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３４５】
2021501768.tif 000346
Rt (方法Ａ) 2.71分, m/z 324 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.04 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.38 - 4.52 (m, 2H), 4.17 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 3H).
実施例２８６
【０６４６】
3‐(3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}‐N‐メチルプロパンアミド) プロパン酸エチル
【化３４６】
2021501768.tif 000347
Rt (方法Ａ) 2.92分, m/z 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.48 (m, 2H), 4.22 - 3.38 (m, 9H), 3.08 - 2.54 (m, 10H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 3H).
実施例２８７
【０６４７】
3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロパン酸エチル
【化３４７】
2021501768.tif 000348
Rt (方法Ａ) 3.01分, m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.40 (m, 2H), 4.12 - 3.35 (m, 7H), 3.08 - 2.54 (m, 6H), 1.26 - 1.00 (m, 3H).
実施例２８８
【０６４８】
(E)‐{シクロプロピル[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]メチリデン}(メトキシ)アミン
【化３４８】
2021501768.tif 000349
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.31 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.41 (m, 3H), 3.11 - 2.71 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 1H), 0.86 - 0.61 (m, 4H).
実施例２８９
【０６４９】
(Z)‐{シクロプロピル[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]メチリデン}(メトキシ)アミン
【化３４９】
2021501768.tif 000350
Rt (方法Ａ) 3.44分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 5.21 - 4.34 (m, 2H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 0.94 - 0.69 (m, 2H).
実施例２９０
【０６５０】
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５０】
2021501768.tif 000351
Rt (方法Ａ) 3.02分, m/z 428 / 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (bs, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.19 - 4.47 (m, 2H), 4.20 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.39 (m, 4H), 3.11 - 2.71 (m, 4H), 1.01 - 0.36 (m, 4H) -一信号(1H)がH2O信号と一致。
実施例２９１
【０６５１】
5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５１】
2021501768.tif 000352
Rt (方法Ａ) 3.07分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 5.12 - 4.57 (m, 2H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.37 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.28 (m, 4H) -一信号(1H)がH2O信号と一致。
実施例２９２
【０６５２】
N‐(2‐シアノエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５２】
2021501768.tif 000353
Rt (方法Ａ) 2.82分, m/z 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 3.42 (m, 5H), 3.08 - 2.76 (m, 6H).
実施例２９３
【０６５３】
N‐シクロプロピル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(オキサン-4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５３】
2021501768.tif 000354
Rt (方法Ａ) 2.9分, m/z 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 - 4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 4H), 3.09 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 2H).
実施例２９４
【０６５４】
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メトキシエチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５４】
2021501768.tif 000355
Rt (方法Ａ) 2.96分, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 4H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H).
実施例２９５
【０６５５】
(2S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐2‐カルボン酸tert‐ブチル
【化３５５】
2021501768.tif 000356
Rt (方法Ａ) 3.34分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 13.00 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.30 - 4.52 (m, 2.5H), 4.40 - 4.26 (m, 0.5H), 1 4.14 - 3.81 (m, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.62 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 9H).
実施例２９６
【０６５６】
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５６】
2021501768.tif 000357
Rt (方法Ａ) 3.07分, m/z 422.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 12.77 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 3H), 0.94 - 0.69 (m, 4H).
実施例２９７
【０６５７】
5‐(4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５７】
2021501768.tif 000358
Rt (方法Ｂ) 3.04分, m/z 444.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例２９８
【０６５８】
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５８】
2021501768.tif 000359
Rt (方法Ｂ) 3.11分, m/z 476.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例２９９
【０６５９】
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３５９】
2021501768.tif 000360
Rt (方法Ｂ) 3.03分, m/z 458.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H).
実施例３００
【０６６０】
5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６０】
2021501768.tif 000361
Rt (方法Ｂ) 3.06分, m/z 444.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H).
実施例３０１
【０６６１】
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６１】
2021501768.tif 000362
Rt (方法Ｂ) 3.13分, m/z 372.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例３０２
【０６６２】
N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐5‐[4‐(トリフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６２】
2021501768.tif 000363
Rt (方法Ｂ) 3.21分, m/z 476.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例３０３
【０６６３】
N‐(2,2‐ジフルオロエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６３】
2021501768.tif 000364
Rt (方法Ａ) 3.28分, m/z 458.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.24 (t, J = 57.0 Hz, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 2H), 4.57 - 3.36 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.74 (m, 2H), 1.03 - 0.61 (m, 4H).
実施例３０４
【０６６４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐(プロパン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６４】
2021501768.tif 000365
Rt (方法Ａ) 3.25分, m/z 436.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 3.41 (m, 5H), 3.29 - 3.13 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.54 - 1.26 (m, 6H), 1.03 - 0.43 (m, 4H).
実施例３０５
【０６６５】
5‐(6‐クロロ‐4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６５】
2021501768.tif 000366
Rt (方法Ｂ) 3.24分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 0.79 (m, 4H).
実施例３０６
【０６６６】
5‐(4‐クロロ‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６６】
2021501768.tif 000367
Rt (方法Ｂ) 3.17分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例３０７
【０６６７】
N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐5‐(4,5,7‐トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６７】
2021501768.tif 000368
Rt (方法Ｂ) 3.14分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 7.14 (td, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例３０８
【０６６８】
5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６８】
2021501768.tif 000369
Rt (方法Ｂ) 2.97分, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.02 - 0.43 (m, 4H).
実施例３０９
【０６６９】
5‐(5,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３６９】
2021501768.tif 000370
Rt (方法Ｂ) 3.04分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.77 (m, 4H).
実施例３１０
【０６７０】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(トリフルオロメチル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７０】
2021501768.tif 000371
Rt (方法Ｂ) 3.19分, m/z 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.63 (m, 2H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.50 - 2.77 (m, 5H), 1.58 - 1.13 (m, 4H).
実施例３１１
【０６７１】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(ピリジン‐2‐イル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７１】
2021501768.tif 000372
Rt (方法Ｂ) 2.63分, m/z 441 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 - 12.71 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.13 - 4.63 (m, 2H), 4.11 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.01 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 2H).
実施例３１２
【０６７２】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(プロパ‐2‐イン‐1‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７２】
2021501768.tif 000373
Rt (方法Ａ) 2.92分, m/z 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.50 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.93 (m, 4H).
実施例３１３
【０６７３】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７３】
2021501768.tif 000374
Rt (方法Ａ) 3.33分, m/z 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 3.47 (m, 8H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 1.05 - 0.69 (m, 4H).
実施例３１４ - データなしにつき欠番
実施例３１５
【０６７４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパ‐2‐イン‐1‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７４】
2021501768.tif 000375
Rt (方法Ａ) 3.06分, m/z 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 - 12.75 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 5.27 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.06 - 0.39 (m, 4H) -一信号(1H)がDMSO信号と一致。
実施例３１６
【０６７５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1‐メチル‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐4‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７５】
2021501768.tif 000376
Rt (方法Ｊ) 1.02分, m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.99 (m, 5H), 3.38 (m, 2H), 2.90 (m, 3H).
実施例３１７
【０６７６】
2‐[3‐(5‐エテニル‐1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化３７６】
2021501768.tif 000377
Rt (方法Ａ) 3.24分, m/z 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.77 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 2H).
実施例３１８
【０６７７】
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７７】
2021501768.tif 000378
Rt (方法Ｂ) 3.11分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.44 (m, 2H), 5.23 - 4.55 (m, 2H), 4.14 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.07 - 2.78 (m, 4H), 0.98 - 0.61 (m, 4H).
実施例３１９
【０６７８】
N‐シクロプロピル‐5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７８】
2021501768.tif 000379
Rt (方法Ｊ) 1.15分, m/z 382 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３２０
【０６７９】
N‐シクロプロピル‐5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３７９】
2021501768.tif 000380
Rt (方法Ｊ) 1.17分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 5.15 - 4.47 (m, 2H), 3.95 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.22 - 2.74 (m, 6H), 0.59 (d, J = 53.1 Hz, 4H).
実施例３２１
【０６８０】
N‐シクロプロピル‐5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８０】
2021501768.tif 000381
Rt (方法 J) 1.16分, m/z 382 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３２２
【０６８１】
N‐シクロプロピル‐5‐(4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８１】
2021501768.tif 000382
Rt (方法Ｊ) 1.18分, m/z 382 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３２３
【０６８２】
N‐シクロプロピル‐5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８２】
2021501768.tif 000383
Rt (方法 J) 1.23分, m/z 400 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３２４
【０６８３】
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８３】
2021501768.tif 000384
Rt (方法Ｊ) 1.28分, m/z 416 / 418 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３２５
【０６８４】
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８４】
2021501768.tif 000385
Rt (方法Ｊ) 1.27分, m/z 398 / 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.94 (d, J = 51.1 Hz, 6H), 0.79 - 0.59 (m, 2H), 0.52 (s, 2H).
実施例３２６
【０６８５】
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８５】
2021501768.tif 000386
Rt (方法Ｊ) 1.25分, m/z 398 / 400 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３２７
【０６８６】
N‐シクロプロピル‐5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８６】
2021501768.tif 000387
Rt (方法Ｊ) 1.24分, m/z 396 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３２８
【０６８７】
N‐シクロプロピル‐5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８７】
2021501768.tif 000388
Rt (方法Ｊ) 1.29分, m/z 392 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３２９
【０６８８】
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８８】
2021501768.tif 000389
Rt (方法 J) 1.29分, m/z 416 / 418 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３３０
【０６８９】
N‐シクロプロピル‐5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化３８９】
2021501768.tif 000390
Rt (方法Ｊ) 1.33分, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.52 (s, 2H).
実施例３３１
【０６９０】
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐エチル‐1H‐インドール
【化３９０】
2021501768.tif 000391
Rt (方法Ａ) 3.38分, m/z 361 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.18 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例３３２
【０６９１】
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール
【化３９１】
2021501768.tif 000392
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.17 (m, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.08 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.09 (s, 6H).
実施例３３３
【０６９２】
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール
【化３９２】
2021501768.tif 000393
Rt (方法Ａ) 3.29分, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.18 (m, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.06 - 4.46 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 6H).
実施例３３４
【０６９３】
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化３９３】
2021501768.tif 000394
Rt (方法Ａ) 3.43分, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.20 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例３３５
【０６９４】
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化３９４】
2021501768.tif 000395
Rt (方法Ａ) 3.43分, m/z 385 / 387 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 - 12.23 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.09 - 4.41 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 6H).
実施例３３６
【０６９５】
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール
【化３９５】
2021501768.tif 000396
Rt (方法Ａ) 3.31分, m/z 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.17 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 4.93 - 4.55 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 6H), 一信号(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例３３７
【０６９６】
4‐エチル‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化３９６】
2021501768.tif 000397
Rt (方法Ａ) 3.1分, m/z 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.22 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.52 (m, 3H), 4.09 - 3.65 (m, 4H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例３３８
【０６９７】
4,5‐ジフルオロ‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化３９７】
2021501768.tif 000398
Rt (方法Ａ) 2.99分, m/z 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.33 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.12 - 4.45 (m, 3H), 4.10 - 3.57 (m, 4H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).
実施例３３９
【０６９８】
4,6‐ジフルオロ‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化３９８】
2021501768.tif 000399
Rt (方法Ａ) 3.01分, m/z 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.29 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.06 - 4.37 (m, 3H), 4.09 - 3.63 (m, 4H), 2.98 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).
実施例３４０
【０６９９】
4‐エチル‐6‐フルオロ‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化３９９】
2021501768.tif 000400
Rt (方法Ａ) 3.16分, m/z 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.22 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.55 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.98 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例３４１
【０７００】
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化４００】
2021501768.tif 000401
Rt (方法Ａ) 3.13分, m/z 389 / 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 - 12.30 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.05 - 4.50 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 3H).
実施例３４２
【０７０１】
6‐フルオロ‐4‐メチル‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化４０１】
2021501768.tif 000402
Rt (方法Ａ) 3.03分, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.27 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.62 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 一信号(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例３４３
【０７０２】
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化４０２】
2021501768.tif 000403
Rt (方法Ａ) 3.13分, m/z 333 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.20 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.13 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 6H).
実施例３４４
【０７０３】
2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化４０３】
2021501768.tif 000404
Rt (方法Ａ) 2.83分, m/z 337 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 - 12.22 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.01 - 4.51 (m, 3H), 4.10 - 3.66 (m, 4H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 3H).
実施例３４５
【０７０４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４０４】
2021501768.tif 000405
Rt (方法Ａ) 1.08分, m/z 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 2H), 1.04 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 37.5 Hz, 1H).
実施例３４６
【０７０５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(メチルスルファニル)メチル]シクロプロピル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４０５】
2021501768.tif 000406
Rt (方法Ａ) 1.33分, m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 33.5 Hz, 4H).
実施例３４７
【０７０６】
2‐(3‐{7,7‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化４０６】
2021501768.tif 000407
Rt (方法Ｂ) 3.14分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.09 - 4.30 (m, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 2H).
実施例３４８
【０７０７】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(5‐メチル‐1,3,4‐オキサジアゾル‐2‐イル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４０７】
2021501768.tif 000408
Rt (方法Ｂ) 2.76分, m/z 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (d, J = 81.8 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.51 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 2.86 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.83 - 1.17 (m, 4H).
実施例３４９
【０７０８】
N‐(シクロプロピルメチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４０８】
2021501768.tif 000409
Rt (方法Ｂ) 2.966分, m/z 378 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３５０
【０７０９】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(2‐フェニルエチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４０９】
2021501768.tif 000410
Rt (方法Ｂ) 3.128分, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 6.99 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.05 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 5H).
実施例３５１
【０７１０】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(5‐メチルフラン‐2‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４１０】
2021501768.tif 000411
Rt (方法Ｂ) 3.121分, m/z 418 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３５２
【０７１１】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４１１】
2021501768.tif 000412
Rt (方法Ｂ) 2.744分, m/z 418 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３５３
【０７１２】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピラジン‐2‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４１２】
2021501768.tif 000413
Rt (方法Ｂ) 2.692分, m/z 416 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３５４
【０７１３】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピリジン‐4‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４１３】
2021501768.tif 000414
Rt (方法Ｂ) 2.228分, m/z 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.15 - 4.74 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H).
実施例３５５
【０７１４】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピリジン‐3‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４１４】
2021501768.tif 000415
Rt (方法Ｂ) 2.294分, m/z 415 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３５６
【０７１５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピリジン‐2‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４１５】
2021501768.tif 000416
Rt (方法Ｂ) 2.47分, m/z 415 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３５７
【０７１６】
3‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]ビシクロ[1.1.1]ｎ-ペンタン‐1‐カルボン酸アンモニウム
【化４１６】
2021501768.tif 000417
Rt (方法Ａ) 2.28分, m/z 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.98 - 4.57 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 6H) (二信号(5H) が水信号と一致)。
実施例３５８
【０７１７】
3‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]ビシクロ[1.1.1]ｎ-ペンタン‐1‐カルボン酸メチル
【化４１７】
2021501768.tif 000418
Rt (方法Ａ) 2.99分, m/z 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 - 12.27 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 - 4.48 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
実施例３５９
【０７１８】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４１８】
2021501768.tif 000419
Rt (方法Ａ) 1.4分, m/z 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09 - 4.55 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94 (d, J = 48.7 Hz, 3H), 1.07 - 0.36 (m, 4H) (Ｎ-メチルピークは観察されず)。
実施例３６０
【０７１９】
N‐{1‐[(2,2‐ジフルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４１９】
2021501768.tif 000420
Rt (方法Ａ) 1.31分, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.60 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (t, J = 15.5 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 49.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.46 (m, 4H) (Ｎ-メチルピークは観察されず)。
実施例３６１
【０７２０】
N‐[1‐(シアノメチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２０】
2021501768.tif 000421
Rt (方法Ａ) 1.2分, m/z 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 - 3.57 (m, 3H), 3.19 - 2.74 (m, 6H), 1.10 - 0.59 (m, 4H).
実施例３６２
【０７２１】
【化４２１】
2021501768.tif 000422
Rt (方法Ｂ) 2.88分, m/z 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.49 - 4.66 (m, 4H), 3.97 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 0.85 (m, 4H).
実施例３６３
【０７２２】
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２２】
2021501768.tif 000423
Rt (方法Ａ) 3.28分, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例３６４
【０７２３】
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２３】
2021501768.tif 000424
Rt (方法Ａ) 3.35分, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.77 m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例３６５
【０７２４】
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２４】
2021501768.tif 000425
Rt (方法Ａ) 3.4分, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例３６６
【０７２５】
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２５】
2021501768.tif 000426
Rt (方法Ａ) 3.29分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.49 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例３６７
【０７２６】
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２６】
2021501768.tif 000427
Rt (方法Ａ) 3.18分, m/z 440 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.97 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例３６８
【０７２７】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(1,3‐オキサゾル‐4‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２７】
2021501768.tif 000428
Rt (方法Ｂ) 2.88分, m/z 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.58 (m, 2H), 4.18 - 3.80 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.15 - 2.73 (m, 3H), 1.39 - 1.01 (m, 4H).
実施例３６９
【０７２８】
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２８】
2021501768.tif 000429
Rt (方法Ａ) 3.2分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 4.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.39 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.95 - 0.42 (m, 4H).
実施例３７０
【０７２９】
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４２９】
2021501768.tif 000430
Rt (方法Ａ) 3.33分, m/z 456 / 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.93 - 0.47 (m, 4H).
実施例３７１
【０７３０】
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４３０】
2021501768.tif 000431
Rt (方法Ａ) 3.32分, m/z 456 / 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例３７２
【０７３１】
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４３１】
2021501768.tif 000432
Rt (方法Ａ) 3.36分, m/z 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.13 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例３７３
【０７３２】
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４３２】
2021501768.tif 000433
Rt (方法Ａ) 3.17分, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.84 (m , 2H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.37 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.93 - 0.39 (m, 4H).
実施例３７４
【０７３３】
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４３３】
2021501768.tif 000434
Rt (方法Ａ) 3.42分, m/z 468 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.10 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例３７５
【０７３４】
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４３４】
2021501768.tif 000435
Rt (方法Ａ) 3.17分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.11 - 2.64 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例３７６
【０７３５】
5‐(4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４３５】
2021501768.tif 000436
Rt (方法Ａ) 3.31分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 1.05 (m, 6H), 0.78 (m, 4H).
実施例３７７
【０７３６】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(ジフルオロメチル)‐1H‐インドール
【化４３６】
2021501768.tif 000437
Rt (方法Ａ) 3.17分, m/z 371 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３７８
【０７３７】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４３７】
2021501768.tif 000438
Rt (方法Ａ) 3.4分, m/z 367 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３７９
【０７３８】
(2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール‐4‐イル)メタノール
【化４３８】
2021501768.tif 000439
Rt (方法Ａ) 2.67分, m/z 351 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３８０
【０７３９】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(プロパン‐2‐イル)‐1H‐インドール
【化４３９】
2021501768.tif 000440
Rt (方法Ａ) 3.45分, m/z 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 - 12.09 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.09 - 4.47 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例３８１
【０７４０】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐エチル‐1H‐インドール
【化４４０】
2021501768.tif 000441
Rt (方法Ａ) 3.35分, m/z 349 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３８２
【０７４１】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐メチル‐1H‐インドール
【化４４１】
2021501768.tif 000442
Rt (方法Ａ) 3.22分, m/z 335 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３８３
【０７４２】
4‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４４２】
2021501768.tif 000443
Rt (方法Ａ) 3.39分, m/z 373 / 375 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３８４
【０７４３】
6‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐7‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４４３】
2021501768.tif 000444
Rt (方法Ａ) 3.35分, m/z 373 / 375 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３８５
【０７４４】
6‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐5‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４４４】
2021501768.tif 000445
Rt (方法Ａ) 3.33分, m/z 373 / 375 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３８６
【０７４５】
6‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化４４５】
2021501768.tif 000446
Rt (方法Ａ) 3.31分, m/z 355 / 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３８７
【０７４６】
4‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化４４６】
2021501768.tif 000447
Rt (方法Ａ) 3.29分, m/z 355 / 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.17 (m, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.06 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H).
実施例３８８
【０７４７】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール
【化４４７】
2021501768.tif 000448
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３８９
【０７４８】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐6,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール
【化４４８】
2021501768.tif 000449
Rt (方法Ａ) 3.21分, m/z 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３９０
【０７４９】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール
【化４４９】
2021501768.tif 000450
Rt (方法Ａ) 3.21分, m/z 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３９１
【０７５０】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール
【化４５０】
2021501768.tif 000451
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３９２
【０７５１】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐7‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４５１】
2021501768.tif 000452
Rt (方法Ａ) 3.15分, m/z 339 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３９３
【０７５２】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４５２】
2021501768.tif 000453
Rt (方法Ａ) 3.16分, m/z 339 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３９４
【０７５３】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐5‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４５３】
2021501768.tif 000454
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 339 [M+H]+
NMRデータなし
実施例３９５
【０７５４】
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４５４】
2021501768.tif 000455
Rt (方法Ａ) 3.2分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例３９６
【０７５５】
2‐{3‐シクロブチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール
【化４５５】
2021501768.tif 000456
Rt (方法Ａ) 3.2分, m/z 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 - 11.12 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 4.97 - 4.49 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.69 (m, 2H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例３９７
【０７５６】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４５６】
2021501768.tif 000457
Rt (方法Ａ) 3.17分, m/z 339 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.43 (m, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).
実施例３９８
【０７５７】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(3‐メチル‐1,2,4‐オキサジアゾル‐5‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４５７】
2021501768.tif 000458
Rt (方法Ａ) 3.03分, m/z 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.52 (m, 2H), 4.22 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.88 - 1.30 (m, 4H).
実施例３９９
【０７５８】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４５８】
2021501768.tif 000459
Rt (方法Ａ) 3.35分, m/z 403 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４００
【０７５９】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(ジフルオロメチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
【化４５９】
2021501768.tif 000460
Rt (方法Ａ) 3.25分, m/z 389 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４０１
【０７６０】
2‐(3‐{6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化４６０】
2021501768.tif 000461
Rt (方法Ａ) 3.35分, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.47 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.46 m, 2H), 1.93 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
実施例４０２
【０７６１】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(1,2‐オキサゾル‐5‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６１】
2021501768.tif 000462
Rt (方法Ａ) 3.03分, m/z 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 12.77 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.17 - 4.56 (m, 2H), 4.16 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 1.69 - 1.19 (m, 4H).
実施例４０３
【０７６２】
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６２】
2021501768.tif 000463
Rt (方法Ｊ) 1.48分, m/z 472 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４０４
【０７６３】
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６３】
2021501768.tif 000464
Rt (方法Ｊ) 1.52分, m/z 488 / 490 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４０５
【０７６４】
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６４】
2021501768.tif 000465
Rt (方法Ｊ) 1.51分, m/z 470 / 472 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４０６
【０７６５】
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６５】
2021501768.tif 000466
Rt (方法Ｊ) 1.51分, m/z 470 / 472 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４０７
【０７６６】
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６６】
2021501768.tif 000467
Rt (方法Ｊ) 1.48分, m/z 468 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４０８
【０７６７】
5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６７】
2021501768.tif 000468
Rt (方法Ｊ) 1.54分, m/z 464 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４０９
【０７６８】
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６８】
2021501768.tif 000469
Rt (方法Ｊ) 1.52分, m/z 488 / 490 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４１０
【０７６９】
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４６９】
2021501768.tif 000470
Rt (方法Ｊ) 1.56分, m/z 488 / 490 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.28 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.75 - 3.33 (m, 4H), 3.15 - 2.72 (m, 4H), 1.31 - 0.90 (m, 6H), 0.88 - 0.47 (m, 4H).
実施例４１１
【０７７０】
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７０】
2021501768.tif 000471
Rt (方法Ｊ) 1.57分, m/z 482 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４１２
【０７７１】
5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７１】
2021501768.tif 000472
Rt (方法Ｊ) 1.4分, m/z 454 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４１３
【０７７２】
5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７２】
2021501768.tif 000473
Rt (方法Ｊ) 1.41分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.35 (m, 4H), 3.11 - 2.70 (m, 4H), 1.41 - 0.40 (m, 10H).
実施例４１４
【０７７３】
5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７３】
2021501768.tif 000474
Rt (方法Ｊ) 1.4分, m/z 454 [M+H]+
NMRデータなし
実施例４１５
【０７７４】
5‐(6‐クロロ‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７４】
2021501768.tif 000475
Rt (方法Ａ) 3.22分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.14 - 4.52 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 3.11 - 2.68 (m, 4H), 1.02 - 0.45 (m, 4H).
実施例４１６
【０７７５】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(1,2‐オキサゾル‐3‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７５】
2021501768.tif 000476
Rt (方法Ａ) 2.97分, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 1.6H), 3.06 (m, 1.4H), 2.89 (m, 2H), 1.31 (m, 4H).
実施例４１７
【０７７６】
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７６】
2021501768.tif 000477
Rt (方法Ｈ) 1.54分, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.39 (m, 3H), 4.91 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例４１８
【０７７７】
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７７】
2021501768.tif 000478
Rt (方法Ｈ) 1.59分, m/z 478 / 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.98 (m, 3H), 3.99 (m, 3.2H), 3.55 (m, 0.8H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例４１９
【０７７８】
5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７８】
2021501768.tif 000479
Rt (方法Ｈ) 1.53分, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例４２０
【０７７９】
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４７９】
2021501768.tif 000480
Rt (方法Ｈ) 1.55分, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.04 (m, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.34 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例４２１
【０７８０】
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４８０】
2021501768.tif 000481
Rt (方法Ｈ) 1.5分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (m, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.36 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.55 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例４２２
【０７８１】
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４８１】
2021501768.tif 000482
Rt (方法Ｈ) 1.49分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例４２３
【０７８２】
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４８２】
2021501768.tif 000483
Rt (方法Ｈ) 1.5分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.38 (m, 3H), 4.89 (m, 2.6H), 3.98 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 3.36 (m, 0.8H) 3.16 - 2.69 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例４２４
【０７８３】
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４８３】
2021501768.tif 000484
Rt (方法Ｈ) 1.48分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.93 (m, 3.1H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例４２５
【０７８４】
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４８４】
2021501768.tif 000485
Rt (方法Ｂ) 3.33分, m/z 496 / 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.5H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 0.5H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例４２６
【０７８５】
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４８５】
2021501768.tif 000486
Rt (方法Ｂ) 3.24分, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.97 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 2.97 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例４２７
【０７８６】
2‐(3‐{7‐フルオロ‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐4‐カルボニル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
【化４８６】
2021501768.tif 000487
Rt (方法Ｊ) 1.25分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.02 - 4.60 (m, 3H), 4.52 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.57 (m, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 1H), 1.21 - 0.40 (m, 4H).
実施例４２８
【０７８７】
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(オキソラン‐2‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４８７】
2021501768.tif 000488
Rt (方法Ｂ) 3.01分, m/z 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 3.47 (m, 5H), 2.93 (m, 3H), 2.15 - 1.48 (m, 4H), 1.09 - 0.47 (m, 4H).
実施例４２９
【０７８８】
2‐({1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}メチル)安息香酸
【化４８８】
2021501768.tif 000489
Rt (方法Ｂ) 3.01分, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (m, 2H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.01 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.92 (m, 4H).
実施例４３０
【０７８９】
2‐({1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}メチル)安息香酸メチル
【化４８９】
2021501768.tif 000490
Rt (方法Ａ) 3.13分, m/z 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.96 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.91 (m, 4H).
実施例４３１
【０７９０】
2‐[4‐メチル‐3‐(オキソラン‐2‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化４９０】
2021501768.tif 000491
Rt (方法Ａ) 2.9分, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 - 12.24 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.72 - 5.44 (m, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.41 (m, 1H), 4.03 - 3.40 (m, 3H), 3.08 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.33 (m, 3H).
実施例４３２
【０７９１】
2‐[6‐メチル‐3‐(オキソラン‐2‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
【化４９１】
2021501768.tif 000492
Rt (方法Ａ) 2.87分, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 - 12.19 (m, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 5.03 - 4.70 (m, 1H), 4.70 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H), 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例４３３
【０７９２】
2‐{3‐シクロブチル‐4‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化４９２】
2021501768.tif 000493
Rt (方法Ａ) 3.13分, m/z 335 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.02 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.54 - 5.33 (m,1H), 4.66 - 4.40 (m, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.26 (m, 3H).
実施例４３４
【０７９３】
2‐{3‐シクロブチル‐6‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
【化４９３】
2021501768.tif 000494
Rt (方法Ａ) 3.11分, m/z 335 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 - 12.08 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.29 - 4.92 (m, 2H), 4.60 - 3.81 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４３５
【０７９４】
5‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
【化４９４】
2021501768.tif 000495
Rt (方法Ｈ) 1.35分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.11 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.12 - 2.77 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 0.94 - 0.46 (m, 4H).
実施例４３６
【０７９５】
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール
【化４９５】
2021501768.tif 000496
Rt (方法Ａ) 3.2分, m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 - 12.14 (m, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.39 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.00 (m, 7H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).
【０７９６】
本発明の選択された化合物を以下に記載のようにカプシド会合およびＨＢＶ複製試験で評価した。これらの活性化合物の代表的な群を表１に示す。
生化学的カプシド会合試験
【０７９７】
Zlotnick et al．(2007)に公開されている蛍光消光試験法に基づき、会合作動体活性のスクリーニングを行った。Ｎ末端の会合ドメインの１４９個のアミノ酸を含み１５０位に特有のシステイン残基を融合したＣ末端切断型コアタンパク質をｐＥＴ発現系（Merck Chemicals社、ダルムシュタット）を用いて大腸菌（E. coli）で発現させた。一連のサイズ排除クロマトグラフ工程を利用しコア二量体タンパク質の精製を行った。要約すると、ＮｄｅＩ／ＸｈｏＩを発現プラスミドｐＥＴ２１ｂにクローニングした、コアタンパク質のコード配列を発現するBL21 (DE3) Rosetta2の培養液（１Ｌ）から得た細胞ペレットをNative Lysis Buffer（Qproteome Bacterial Protein Prep Kit；Qiagen社、ヒルデン）で氷上で１時間処理した。遠心分離工程後、０．２３ｇ／ｍＬの固体硫酸アンモニウムを用いて、氷上で２時間撹拌しながら上清を沈殿させた。さらに遠心分離した後、得られたペレットを緩衝液Ａ（１００ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）；１００ｍＭのＮａＣｌ；２ｍＭのＤＴＴ）に溶解し、続いて緩衝液Ａで平衡化したCaptoCore 700カラム（GE HealthCare社、フランクフルト）に充填した。会合したＨＢＶカプシドを含むカラム通過画分を緩衝液Ｎ（５０ｍＭのＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．６）；５ｍＭのＤＴＴ）に透析した後、尿素を最終濃度３Ｍになるように加え、氷上で１．５時間かけてカプシドをコア二量体に解離した。次いでタンパク質溶液をSephacryl S300（１Ｌ）カラムに充填した。緩衝液Ｎで溶離した後、コア二量体を含む画分をＳＤＳ-ＰＡＧＥで特定し、続いてプールし、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）および５ｍＭのＤＴＴに透析した。精製したコア二量体の会合能力を改善するために、５ＭのＮａＣｌを加えることから始め、上記のサイズ排除クロマトグラフィー工程を含む、２回目の会合および分解を行った。最終のクロマトグラフィー工程からコア二量体を含む画分をプールし、１．５〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度の一定分量で-８０℃で保存した。
【０７９８】
標識する直前に、終濃度２０ｍＭで新たに調製したＤＴＴを加えてコアタンパク質を減少させた。氷冷した保存緩衝液で４０分保温した後、Sephadex G-25カラム（GE HealthCare社、フランクフルト）および５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を用いてＤＴＴを除去した。標識のために、１．６ｍｇ／ｍＬのコアタンパク質を、最終濃度１ｍＭのBODIPY-FLマレイミド（Invitrogen社、カールスルーエ）と共に４℃の暗所で一晩保温した。標識後、Sephadex G-25カラムを用いた追加の脱塩工程で遊離色素を除去した。標識付きコア二量体を４℃で一定分量で保存した。二量体状態では、標識付きコアタンパク質の蛍光シグナルは高く、コア二量体が高分子カプシド構造に会合する間に消光する。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）と１．０〜２．０μＭの標識付きコアタンパク質を用いて、総試験容量１０μＬで黒色３８４ウェルマイクロタイタープレートでスクリーニング試験を行った。各スクリーニング化合物を終濃度１００μＭ、３１．６μＭまたは１０μＭで開始する０．５ｌｏｇ単位の段階希釈を用いて８の異なる濃度で加えた。いずれの場合も、マイクロタイタープレート全体のＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。ＮａＣｌを終濃度３００μＭになるよう注入（最大消光シグナルの約２５％になるまで会合過程を誘導する）して会合反応を開始した。反応を開始してから６分後、Clariostarプレートリーダー（BMG Labtech社、オルテンベルク）を用いて励起波長４７７ｎｍ、発光波長５２５ｎｍで蛍光シグナルを測定した。１００％および０％の会合の対照として、２．５Ｍおよび０ＭのＮａＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝液を使用した。実験は３回ずつ３回行った。Graph Pad Prism 6ソフトウェア（GraphPad Software社、米国、ラホヤ）を用いて非線形回帰分析でＥＣ５０値を計算した。
ＨｅｐＡＤ３８細胞の上清由来のHBV DNAの決定
【０７９９】
高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが報告されている安定なトランスフェクト細胞株ＨｅｐＡＤ３８で抗ＨＢＶ活性を分析した（Ladner et al., 1997）。要約すると、ＨｅｐＡＤ３８細胞を３７℃、ＣＯ２５％、湿度９５％で２００μＬの維持用培地（１０％ウシ胎仔血清（PAN Biotech社、アイデンバッハ）を含むダルベッコ改変イーグル培地／Nutrient Mixture F-12（Gibco社、カールスルーエ）であり、５０μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco社、カールスルーエ）、２ｍＭのＬ-グルタミン（PAN Biotech社、アイデンバッハ）、４００μｇ／ｍＬのG418（AppliChem社、ダルムシュタット）および０．３μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを補充）で培養した。細胞を１：５の比率で週１回継代培養したが、通常、１０回を超える継代はしなかった。試験のため、テトラサイクリンを含まない維持培地で６０，０００個の細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、試験化合物の半対数段階希釈液で処理した。エッジの影響を最小限に抑えるため、プレートの外側の３６個のウェルは使用せずに試験培地を充填した。各試験プレートに、ウイルス対照用の６個のウェル（未処理のＨｅｐＡＤ３８細胞）と細胞対照用の６個のウェル（０．３μｇ／ｍＬのテトラサイクリンで処理したＨｅｐＡＤ３８細胞）をそれぞれ割り当てた。また、各実験でスクリーニング化合物の代わりにBAY 41-4109、エンテカビル、ラミブジンなどの基準阻害物質を含む一つのプレートセットを調製した。一般に、実験は３回ずつ３回行った。６日目に、１００μＬの濾過細胞培養液上清（AcroPrep Advance 96 Filter Plate、0.45μM Supor membrane（PALL GmbH、ドライアイヘ）からのHBV DNAをMagNa Pure LC機器でMagNA Pure 96 DNAおよびViral NA Small Volume Kit（Roche Diagnostics社、マンハイム）を製造元の指示に従い使用して自動精製した。HBV DNAの相対コピー数からＥＣ５０値を計算した。要約すると、HBV DNAを含む１００μＬの溶離物のうち５μＬを、１μＭのアンチセンスプライマーtgcagaggtgaagcgaagtgcaca、０．５μＭのセンスプライマーgacgtcctttgtttacgtcccgtc、０．３μＭのハイブリダイゼーションプローブ（hybprobe）acggggcgcacctctctttacgcgg-FLおよびLC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH（TIBMolBiol社、ベルリン）と共に最終容量が１２．５μＬになるようにしてPCR LC480 Probes Master Kit (Roche)に供した。Light Cycler 480リアルタイムシステム（Roche Diagnostics社、マンハイム）で次のプロトコルを用いてＰＣＲを実行した：９５℃で１分間の予備保温、増幅：（９５℃で１０秒、６０℃で５０秒、７０℃で１秒）を４０サイクル、４０℃で１０秒間冷却。pCH-9 / 3091のHBVプラスミドDNA（Nassal et al., 1990, Cell 63: 1357-1363）およびLightCycler 480 SW 1.5ソフトウェア（Roche Diagnostics社、マンハイム）を使用してウイルス負荷を既知の標準に対して定量し、GraphPad Prism 6（GraphPad Software Inc.、米国、ラホヤ）で非線形回帰を用いてＥＣ５０値を計算した。
細胞生存率試験
【０８００】
アラマーブルー生存率試験を用いて、ＨＢＶゲノムの発現を阻害する０．３μｇ／ｍＬテトラサイクリンの存在下でＨｅｐＡＤ３８細胞で細胞毒性を評価した。試験条件とプレートの配置は抗ＨＢＶアッセイと同様であったが、他の対照を使用した。各試験プレートで、未処理のＨｅｐＡＤ３８細胞を含む６個のウェルを１００％生存率対照として使用し、試験培地のみを充填した６個のウェルを０％生存率対照として使用した。また、６０μＭの最終試験濃度で開始する一連の幾何濃度のシクロヘキシミドを各実験の陽性対照として使用した。６日間の保温期間の後、Alamar Blue Presto細胞生存率試薬（ThermoFisher社、ドライアイヘ）を試験プレートの各ウェルに１／１１希釈で加えた。３７℃で３０〜４５分の保温後、生存細胞の数に比例する蛍光シグナルを、励起フィルター５５０ｎｍおよび発光フィルター５９５ｎｍのTecan Spectrafluor Plusプレートリーダーをそれぞれ用いて読み取った。データを未処理の対照（生存率１００％）と試験培地（生存率０％）の割合に正規化した後、非線形回帰とGraphPad Prism 6.0（GraphPad Software社、米国、ラホヤ）を用いてＣＣ５０値を計算した。平均ＥＣ５０およびＣＣ５０値を用いて各試験化合物の選択性指数（ＳＩ＝ＣＣ５０／ＥＣ５０）を計算した。
インビボ有効性モデル
【０８０１】
ＨＢＶの研究と抗ウイルス剤の前臨床試験は、このウイルスの狭い種指向性および組織指向性、利用可能な感染モデルの不足、ＨＢＶ感染に完全に感受性のある唯一の動物であるチンパンジーの使用によって課される制限によって限られている。代替動物モデルはＨＢＶに関連するヘパドナウイルスの使用に基づいており、様々な抗ウイルス化合物がウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）感染ウッドチャックまたはアヒルＢ型肝炎ウイルス（ＤＨＢＶ）感染アヒルまたはウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭ-ＨＢＶ）感染ツパイアで試験されている（概要はDandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279）。ただし、代替ウイルスの使用にはいくつか制限がある。たとえば、最も関連性の遠いＤＨＢＶとＨＢＶの配列相同性はわずか約４０％であり、そのため、ＨＡＰファミリーのコアタンパク質会合修飾物質はＤＨＢＶおよびＷＨＶでは不活性に思われたがＨＢＶを効率的に抑制した（Campagna et al., 2013, J. Virol. 87, 6931-6942）。マウスはＨＢＶを許容しないが、ＨＢＶの複製および感染のマウスモデルの開発に重点が置かれている。たとえば、ヒトＨＢＶを遺伝子導入したマウス（HBV tgマウス）の作製、マウスへのＨＢＶゲノムの水圧注入（ＨＤＩ）またはヒト化肝臓および／またはヒト化免疫系を有するマウスの作製、ならびにＨＢＶゲノムを含むアデノウイルス（Ａｄ-ＨＢＶ）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ-ＨＢＶ）に基づくウイルスベクターの免疫適格マウスへの静脈内注射（概要はDandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279に記載）などである。完全ＨＢＶゲノムを遺伝子導入したマウスを使用し、マウスの肝細胞が感染性のＨＢＶビリオンを生成する能力を実証できた（Guidotti et al., 1995, J. Virol., 69: 6158-6169）。遺伝子導入マウスはウイルスタンパク質に対して免疫耐性があり、ＨＢＶ産生マウスで肝障害は観察されなかったため、これらの研究はＨＢＶ自体は細胞傷害性でないことを実証した。ＨＢＶ遺伝子導入マウスは、ポリメラーゼ阻害剤やコアタンパク質会合修飾物質などのいくつかの抗ＨＢＶ薬の有効性を試験するのに使用されており（Weber et al., 2002, Antiviral Research 54 69-78; Julander et al., 2003, Antivir. Res., 59: 155-161）、したがってＨＢＶ遺伝子導入マウスが多くの種類のインビボでの前臨床抗ウイルス試験に十分に適していることが証明されている。
【０８０２】
Paulsen et al., 2015, PLOSone, 10: e0144383に記載されているように、ＨＢＶ遺伝子導入マウス（Tg [HBV1.3 fsX-3'5']）、２９１６／２９１７の位置にフレームシフト変異（ＧＣ）を持つマウスは、インビボでのコアタンパク質会合修飾物質の抗ウイルス活性を実証するのに使用できると考えられる。要約すると、実験前にｑＰＣＲでＨＢＶ遺伝子導入マウスを血清中のＨＢＶ特異的ＤＮＡについて調べた（“Determination of HBV DNA from the supernatants of HepAD38 cells”の項を参照）。各処理群は約１０週齢の雄５匹と雌５匹の動物で構成され、血清１ｍＬあたり３×１０６個のビリオンを超える力価を有していた。化合物を２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（０．５％メチルセルロース／９９．５％ＰＢＳ）または５０％ＰＥＧ４００などの適切な溶媒の懸濁液として製剤し、１０日間、１日に１〜３回動物に経口投与した。溶媒は陰性対照として機能し、１μｇ／ｋｇのエンテカビルを適切な溶媒に溶解したものが陽性対照であった。イソフルラン気化器を使用し眼窩採血によって血液を得た。終末期の心臓穿刺血または器官を採取するため、最後の治療の６時間後にマウスをイソフルランで麻酔した後、ＣＯ２曝露によって屠殺した。眼窩血（１００〜１５０μＬ）および心臓穿刺血（４００〜５００μＬ）試料をそれぞれMicrovette 300 LHまたはMicrovette 500 LHに採取した後、遠心分離（１０分間、２０００ｇ、４℃）で血漿を分離した。肝臓組織を採取し、液体Ｎ２で瞬間凍結した。すべての試料を、さらに使用するまで-８０℃で保存した。ウイルスＤＮＡを血漿（５０μＬ）または肝臓組織（２５ｍｇ）から抽出し、製造元の指示に従いDNeasy 96 Blood & Tissue Kit（Qiagen社、ヒルデン）を使用して５０μＬのＡＥ緩衝液で溶出（血漿）、あるいはDNeasy Tissue Kit（Qiagen社、ヒルデン）を使用して３２０μＬのＡＥ緩衝液で溶離（肝臓組織）した。溶離したウイルスＤＮＡを製造元の指示に従いLightCycler 480 Probe Master PCRキット（Roche社、マンハイム）を用いたｑＰＣＲに供し、ＨＢＶのコピー数を決定した。使用したＨＢＶ特異的プライマーは順方向プライマー5’-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3’、逆方向プライマー5’-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3’、およびＦＡＭ標識付きプローブFAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQを含んでいた。１つのＰＣＲ反応試料（合計容量２０μＬ）は、５μＬのＤＮＡ溶離物、および１５μＬのマスター混合物（０．３μＭの順方向プライマー、０．３μＭの逆方向プライマー、０．１５μＭのＦＡＭ標識付きプローブを含む）を含んでいた。Roche LightCycler1480で以下のプロトコルを用いてｑＰＣＲを実行した：９５℃で１分間の予備保温、増幅：（９５℃で１０秒間、６０℃で５０秒間、７０℃で１秒間）を４５サイクル、４０℃で１０秒間の冷却。上記のように標準曲線を作成した。すべての試料を２回試験した。試験の検出限界は約５０コピーのHBV DNA（２５０〜２．５×１０７コピー数の範囲の標準を使用）。結果をHBV DNAコピー／１０μＬの血漿またはHBV DNAコピー／１００ｎｇの全肝臓ＤＮＡ（陰性対照で正規化）で表す。
【０８０３】
複数の研究で、遺伝子導入マウスが新規な化学物質の生体内での抗ウイルス活性を証明するための適切なモデルであることが示されているだけでなく、マウスへのＨＢＶゲノムの水圧注入の使用、およびＨＢＶ陽性患者の血清に感染させた免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用もＨＢＶを標的とする薬剤の特性評価によく利用されていることが示されている（Li et al., 2016, Hepat. Mon. 16: e34420; Qiu et al., 2016, J. Med. Chem. 59: 7651-7666; Lutgehetmann et al., 2011, Gastroenterology, 140: 2074-2083）。さらに、ＨＢＶゲノム（Dion et al., 2013, J Virol. 87: 5554-5563）を含む低用量のアデノウイルスベクター接種（Huang et al., 2012, Gastroenterology 142: 1447-1450）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター接種（Dion et al., 2013, J Virol. 87: 5554-5563）によって慢性ＨＢＶ感染を免疫適性マウスで確立することにも成功している。このモデルも新規抗ＨＢＶ薬剤の生体内での抗ウイルス活性を実証するのに使用できると考えられる。
表１：生化学的活性および抗ウイルス活性
【０８０４】
表１において、「＋＋＋」はＥＣ５０＜１μＭを表し、「＋＋」は１μＭ＜ＥＣ５０＜２５μＭを表し、「＋」はＥＣ５０＜１００μＭを表す（細胞活性試験）。ＮＴは非活性／データなしである。
【０８０５】
表１において、「Ａ」はＩＣ５０＜５μＭを表し、「Ｂ」は５μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭを表し、「Ｃ」はＩＣ５０＜１００μＭを表す（会合試験の活性）。ＮＴは非活性／データなしである。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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