(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種の消化酵素の製剤であって、製剤が固体脂質粒子を含み、固体脂質粒子が、  −  サイズが５０μｍ〜１２００μｍであり、  −  厳密に疎水性であり、  −  水、有機溶媒、界面活性剤化合物およびポリマーを含有せず、  −  少なくとも１種の消化酵素、  −  厳密に疎水性の、非吸湿性のワックス状マトリックスを含み、前記少なくとも１種の消化酵素が、  −  製剤の各固体脂質粒子中に均一に分布し、  −  ワックス状マトリックスの内部に向かう分布勾配を伴わずに分布し、  −  製剤の質量の０．１％〜９０％を占め、製剤の融点が２０℃〜６５℃である、製剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の消化酵素の製剤であって、製剤が固体脂質粒子を含み、
固体脂質粒子が、
−  サイズが５０μｍ〜１２００μｍであり、
−  厳密に疎水性であり、
−  水、有機溶媒、界面活性剤化合物およびポリマーを含有せず、
−  少なくとも１種の消化酵素、
−  厳密に疎水性の、非吸湿性のワックス状マトリックスを含み、
前記少なくとも１種の消化酵素が、
−  製剤の各固体脂質粒子中に均一に分布し、
−  ワックス状マトリックスの内部に向かう分布勾配を伴わずに分布し、
−  製剤の質量の０．１％〜９０％を占め、
製剤の融点が２０℃〜６５℃である、
製剤。
【請求項２】
固体脂質粒子が、サイズが１５０μｍ〜８００μｍ、特に２５０μｍ〜５５０μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
融点が２０℃〜５５℃であることを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
ワックス状マトリックスが、植物ワックス、ミツロウ、変性ミツロウ、パラフィンおよびパラフィン誘導体、オゾケライト、ポリオレフィン、脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、トリグリセリド誘導体、パーム油ならびにカカオバターからなる群から選択される少なくとも１種の脂肪性物質からなることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
脂肪酸または脂肪酸エステルを、製剤の０．５％〜７５％の質量割合で含有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
各固体脂質粒子が消化酵素を１種のみ含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
製剤が固体脂質粒子の混合物の形態であり、各固体脂質粒子が消化酵素を１種のみ含み、固体脂質粒子の混合物が消化酵素の混合物を形成することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤を含むガレヌス製剤であって、滑沢剤、均一化剤、薬学的に許容される結合剤、安定剤、分解剤、崩壊剤、着色剤、保存剤、甘味剤、希釈剤および増粘剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加化合物を含有することを特徴とする、ガレヌス製剤。
【請求項９】
前記追加化合物が、ガレヌス組成物における質量割合が約０．１％〜９９％であることを特徴とする、請求項８に記載のガレヌス製剤。
【請求項１０】
粉剤、錠剤、ロゼンジ剤、ゲルカプセル剤およびウエハーカプセル剤からなる群から選択される形態であることを特徴とする、請求項８または９に記載のガレヌス製剤。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤を調製するための方法であって、以下の工程：
−  ａ／ワックス状マトリックスを撹拌しながら溶融した後、ワックス状マトリックスの温度を、ワックス状マトリックスの融点より少なくとも３℃高い温度に低下させる工程、
−  ｂ／前記少なくとも１種の消化酵素を、溶融したワックス状マトリックスに添加しおよび分散させる工程、
−  ｃ／形成された混合物を、ワックス状マトリックスの融点より少なくとも１５℃低い温度に冷却することによって固化する工程、
−  ｅ／固化した混合物の融点より少なくとも１０℃、好ましくは２０℃低い温度で機械的粉砕を行い、それにより粉末形態の固体脂質粒子の製剤を形成する工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１２】
予備粉砕工程ｄ／を含むことを特徴とし、かつ固化工程ｃ／、予備粉砕工程ｄ／および粉砕工程ｅ／のうち少なくとも１つの工程が、ドライアイスまたは液体窒素で冷却することによって行われることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の消化酵素の腸内放出のための製剤に関する。本発明は、少なくとも１種の消化酵素を胃の通過中に保護するためのおよび腸内消化機能をｉｎ  ｖｉｖｏで回復させるための、胃保護製剤と呼ばれるこのような製剤を対象とする。
【０００２】
ＦＲ２９１３８８４は、非イオン性疎水性ガレヌス系について開示している。
【０００３】
本発明は、水を含有せず、界面活性剤を含有せず、乳化剤を含有せず、微量の溶媒も含有せず、微量のせん断減粘性親水性ポリマーも含有せず、膵外分泌活性の欠損を補って腸内で膵外分泌酵素活性を確立するための少なくとも１種の酵素を含有する、固体で厳密に疎水性の、非吸湿性の、非注射用脂質粒子形態のこのような胃保護製剤を対象とする。このような製剤、およびこのような製剤の経口投与を目的としたガレヌス形態は、膵外分泌不全を処置することを目的とする。
【０００４】
膵外分泌不全（ＥＰＩ）の処置は、膵臓による外分泌消化酵素産生の欠如を克服するために、膵酵素（ＰＥＲＴ）またはパンクレアチンを経口投与することに基づく。
【背景技術】
【０００５】
薬物であるパンクレリパーゼは、主に３つのクラスの酵素：リパーゼ、プロテアーゼおよびアミラーゼ、さらにそれらの種々の補助因子および補酵素の組合せである。これらの酵素は、膵臓で天然に産生され、脂肪、タンパク質および炭水化物の消化に必要である。薬用のパンクレリパーゼは、一般的にブタの膵腺から調製される。パンクレリパーゼの他の供給源、例えば、ＵＳ６  ０５１  ２２０、ＵＳ２００４／００５７９４４およびＷＯ２００６／０４４５２９に記載されるものを使用することができる。酵素は、脂肪のグリセロールと脂肪酸への、デンプンのデキストリンと糖への、およびタンパク質のアミノ酸とアミノ酸由来物質への加水分解を触媒する。天然の膵酵素は極端に酸感受性であり、したがって膵外分泌酵素を補うために膵酵素を経口供給すると問題が生じる。このような経口供給される酵素は、胃を通過する際に分解する。リパーゼは酸によって媒介される不活性化に最も感受性である。腸管に到達可能な消化酵素の経口投与を可能にするために、ＵＳ８２２１７４７およびＵＳ８２４６９５０に記載されるポリマーコーティングによる、種々の製剤化方法が業界で開発されている。
【０００６】
コーティング技術または「ポリマーコーティング」は、特許ＷＯ００／３０６１７およびＷＯ０２／０９２１０６に記載されるように、有効成分の周りに、それを外部媒体から隔離するようにポリマーまたは混合物の隔離化合物の外層を生成することからなる。この外層を作製するために、多数の天然または合成ポリマー化合物が使用されている。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ＣＭＣ、ＨＰＭＣフタレートなどのセルロース誘導体およびこれらの生成物の混合物だけでなく、アクリレートポリマーおよびその誘導体が主に顕著なものである。この技術は、徐放形態の調製および胃保護に関して興味深い結果をもたらした。このような水中製剤は依然として経時的に不安定であるため、シロップ剤および懸濁剤などの水性形態の調製とは適合しない。
【０００７】
しかし、文献World J. Gastroenterol. 2014 September 7; 20(33): 11467-1148で指摘されるように、パンクレリパーゼに使用されるこれらの製剤には一定の難点がある。これらの製剤を使用した生成物の治療応答は低い。平均粒径は１．５ｍｍより大きく、胃で食物との分離を生じ、腸管での混合を不十分にさせる。最後に、腸への酵素放出が不十分であり、非常に緩徐である。
【０００８】
したがって、粒径が１．５ｍｍ未満であり、処置との良好なコンプライアンスを確保するために、患者、特に小児患者による容易な摂取と適合性である、パンクレリパーゼおよび／または膵酵素を迅速かつ完全に放出する腸溶製剤に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、これらの難点を克服することを対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明はまた、
−  胃で遭遇する状態からの消化酵素の保護（胃保護）、
−  味がマスキングされた即時水性形態の調製を可能とする、味のマスキング、
−  腸内への迅速な放出、
−  粘膜刺激作用のマスキング
を可能とする、消化酵素の投与のための新規な製剤を提案することを対象とする。
【００１１】
本発明は、製剤、特に少なくとも１種の消化酵素の腸内放出のための製剤であって、製剤が固体脂質粒子を含み、
固体脂質粒子が、
−  サイズが５０μｍ〜１２００μｍ（マイクロメートル）であり、
−  厳密に疎水性であり、
−  水、有機溶媒、界面活性剤化合物およびポリマー、特に表面ポリマーを含有せず、
−  少なくとも１種の消化酵素、特に、パンクレリパーゼ、膵酵素およびそれらのアナログからなる群から選択される少なくとも１種の消化酵素、ならびに
−  厳密に疎水性の、非吸湿性のワックス状マトリックスを含み、
前記少なくとも１種の消化酵素が、
−  製剤の各固体脂質粒子中に均一に分布し、
−  ワックス状マトリックスの内部に向かう分布勾配を伴わずに分布し、
−  製剤の質量の０．１％〜９０％を占め、
製剤の融点が２０℃〜６５℃である、
製剤に関する。
【００１２】
本発明者らは、全く予想外なことに、厳密に疎水性の固体脂質粒子が、腸溶性の、すなわち、消化酵素の保護を可能とし、固体脂質粒子構造が胃相中で実質的に変更されない、膵消化酵素または膵酵素アナログを迅速に放出する製剤の調製に安定に使用できることを発見した。
【００１３】
本発明による製剤は、経口送達される消化酵素を胃相中で保護すると同時に、腸消化管での迅速かつより完全な放出を可能とする能力を有することを特徴とする。リパーゼの存在にもかかわらず、系は依然として安定かつ機能性であると同時に、味および匂いをマスキングする。
【００１４】
本発明は、腸内で膵外分泌酵素機能を再確立するための１種以上の酵素を含有する、固体で厳密に疎水性の脂質粒子形態の製剤に関する。
【００１５】
本発明による固体脂質粒子形態の製剤は、
−  厳密に疎水性かつ非吸湿性のワックス状マトリックスを含み、
−  厳密に疎水性であり、胃保護されており、
−  微量の水性または有機溶媒も含有せず、
−  界面活性剤または両親媒性もしく洗浄剤化合物を含まず、
−  ポリマー、特に表面ポリマーおよびこのようなポリマー剤の残留物を含まない
ことを特徴とする。固体脂質粒子は、このようなポリマーを使用する必要なく生成され、
−  前記少なくとも１種の消化酵素が、半径方向の勾配を伴わずにワックス状マトリックス中に均一に分布することを特徴とし、
−  生体適合性かつ腸内分散性であり、
−  非経口投与することができず、
−  単独でまたは混合物として、前記少なくとも１種の消化酵素、特にパンクレリパーゼ、または１種以上の膵酵素もしくは膵臓抽出物、または同様の酵素、ならびに任意選択で補助因子および補酵素を含有し、
−  胃保護をもたらす他に、前記少なくとも１種の消化酵素の安定性を向上させ、腸内への放出を促進すると同時に、味および匂いを確実にマスキングすることが可能である。
【００１６】
有利には、製剤は固体脂質粒子のみからなり、固体脂質粒子は、少なくとも１種の消化酵素、および厳密に疎水性の、非吸湿性のワックス状マトリックスのみから形成される。
【００１７】
有利には、固体脂質粒子は、サイズが１５０μｍ〜８００μｍ、特に２５０μｍ〜５５０μｍである。固体脂質粒子は厳密に疎水性であり、腸内の消化機能を再確立するための１種以上の酵素を含有する。
【００１８】
有利には、製剤は、融点が２０℃〜６５℃、特に、融点が２０℃〜５５℃、好ましくは３０℃〜５０℃、さらにより好ましくは３２℃〜４８℃である。
【００１９】
有利には、ワックス状マトリックスは、融点が２０℃〜６５℃、特に、融点が２０℃〜５５℃、好ましくは３０℃〜５０℃、さらにより好ましくは３２℃〜４８℃である。
【００２０】
以下の記載では、用語「脂質粒子」および「脂質顆粒」は同じ意味を有すると理解される。
【００２１】
毒性、生体適合性、免疫原性の欠如および生体分解性の点で経口吸収と適合性である、好適な組成を有するワックス状マトリックスが選択される。ワックス状マトリックスの成分は、形成される固体脂質粒子が、前記少なくとも１種の消化酵素を組み込む、味をマスキングする、安定化する、および放出する特性を有するように、食品医薬品局が発行するＧＲＡＳリストに定義されるものなどの既に経口投与に使用されている成分から選択される。
【００２２】
少なくとも１種の消化酵素は、パンクレアチンとしても公知のパンクレリパーゼである。本記載を通して、用語「パンクレリパーゼ」および「パンクレアチン」は、アミラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼ酵素の複数種の酵素の混合物を表す。パンクレリパーゼまたはパンクレアチンは、膵臓から抽出することによって得ることができる。パンクレリパーゼまたはパンクレアチンは、人工的に生成することもでき、膵臓以外の供給源、例えば、微生物、植物または他の動物組織から得ることもできる。膵臓抽出物に由来する場合、パンクレリパーゼは補助因子を伴う。パンクレリパーゼは、例えば、Ｎｏｒｄｍａｒｋ  ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌまたはＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている。
【００２３】
有利には、かつ本発明によると、前記少なくとも１種の製剤化された消化酵素は安定化している。
【００２４】
本発明による製剤の一実施形態では、前記少なくとも１種の消化酵素はリパーゼを含む。用語「リパーゼ」は、脂質のグリセロールと単純脂肪酸への加水分解を触媒する酵素を表す。
【００２５】
本発明を実施するのに好適なリパーゼの例は、動物リパーゼ、例えば、ブタまたはウシ起源のリパーゼ、細菌リパーゼ、例えばシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌由来のリパーゼ（シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）リパーゼ）、真菌リパーゼ、植物リパーゼ、組換えリパーゼ、化学修飾リパーゼ、またはこれらの混合物を含む。
【００２６】
本発明による製剤の一実施形態では、少なくとも１種の製剤化された消化酵素はアミラーゼを含む。用語「アミラーゼ」は、デンプン、例えば、α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、γ−アミラーゼ、酸性α−グルコシダーゼおよび唾液アミラーゼを分解するグリコシドヒドロラーゼ酵素を表す。
【００２７】
本発明による製剤に使用することができるアミラーゼは、動物アミラーゼ、細菌アミラーゼ、真菌アミラーゼ、例えば、アルペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）菌由来のアミラーゼ、麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）由来のアミラーゼ、植物アミラーゼ、化学修飾アミラーゼ、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２８】
本発明による製剤の一実施形態では、少なくとも１種の消化酵素はプロテアーゼである。用語「プロテアーゼ」は、タンパク質のアミノ酸間のペプチド結合を切断する酵素、例えば、プロテイナーゼ、ペプチダーゼまたはタンパク質分解酵素を表す。プロテアーゼは、それらの触媒型、例えば、アスパラギン酸ペプチダーゼ、システイン（チオール）ペプチダーゼ、セリンペプチダーゼ、スレオニンペプチダーゼ、アルカリまたはセミアルカリプロテアーゼ、中性プロテアーゼおよび新規のペプチダーゼによって一般的に特定される。
【００２９】
本発明による製剤に使用することができるプロテアーゼの例として、プロテアーゼの種類を限定することなく、セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼを挙げることができる。本発明による製剤は、単独でまたは混合物として、少なくとも１種の動物プロテアーゼ、少なくとも１種の細菌プロテアーゼ、少なくとも１種の真菌プロテアーゼ、少なくとも１種の植物プロテアーゼ、少なくとも１種の組換えプロテアーゼ、少なくとも１種の化学修飾プロテアーゼを含んでもよい。
【００３０】
本説明では、用語「組換え酵素」は、ＤＮＡ組換えによって、細菌、酵母、真菌、植物または動物の宿主細胞の中のいずれか１つから選択される好適な宿主細胞によって産生される酵素、あるいは酵素の天然の配列に相同もしくは実質的に同一であるアミノ酸配列を含む、または天然の酵素をコードする核酸に相同もしくは実質的に同一である核酸を含む組換え酵素を表す。
【００３１】
本発明による製剤は、１種以上のリパーゼ、１種以上のアミラーゼ、１種以上のプロテアーゼ、酵素の種々の種類の１種または２種またはそれぞれを含む混合物を含んでもよい。
【００３２】
一実施形態では、前記少なくとも１種の消化酵素は、種々のリパーゼ、例えば、リパーゼ、コリパーゼ、ホスホリパーゼＡ２、コレステロールエステラーゼ、プロテアーゼ、例えば、トリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼＡおよび／またはＢ、エラスターゼ、キニノゲナーゼ、トリプシン阻害剤、アミラーゼならびに任意選択でヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼまたはデオキシリボヌクレアーゼを含むブタまたはウシの膵臓抽出物である。一実施形態では、前記少なくとも１種の消化酵素は、ヒトの膵液と実質的に同様の混合物である。また別の実施形態では、少なくとも１種の消化酵素はパンクレリパーゼＵＳＰである。
【００３３】
本発明の組成物および形態のリパーゼ活性は、投与単位用量あたり約１００〜１０００００ＩＵ、特定の実施形態では５００〜２５０００ＩＵであってもよい。
【００３４】
本発明による組成物のアミラーゼ活性は、治療単位または単位用量あたり１００〜３２００００ＩＵ、好ましくは１５００〜７５０００ＩＵである。
【００３５】
本発明の組成物または形態のプロテアーゼ活性は、単位用量あたり１００〜１８００００ＩＵ、好ましくは１０００〜８００００ＩＵであってもよい。
【００３６】
一実施形態では、リパーゼ活性は約４００〜５００ＩＵであり、アミラーゼ活性は約１７５０〜２７５０ＩＵであり、プロテアーゼ活性は約１２００〜２０００ＩＵである。
【００３７】
一実施形態では、リパーゼ活性は約４０００〜５０００ＩＵであり、アミラーゼ活性は約１７５００〜２７５００ＩＵであり、プロテアーゼ活性は約１２０００〜２００００ＩＵである。
【００３８】
別の実施形態では、リパーゼ活性は約１００００〜１２５００ＩＵであり、アミラーゼ活性は約２２０００〜９００００ＩＵであり、プロテアーゼ活性は約１７０００〜７５０００ＩＵである。
【００３９】
また別の実施形態では、リパーゼ活性は単位用量あたり約１２５００〜１５５００ＩＵであり、アミラーゼ活性は約２５０００〜９００００ＩＵであり、プロテアーゼ活性は約２６０００〜１０００００ＩＵである。
【００４０】
また別の実施形態では、リパーゼ活性は単位用量あたり約１７０００〜２５０００ＩＵであり、アミラーゼ活性は約４００００〜１８５０００ＩＵであり、プロテアーゼ活性は約３００００〜１２５０００ＩＵである。
【００４１】
したがって、本発明の主題の１つは、腸内の膵外分泌酵素機能を再確立するための、固体脂質粒子の形態の、ワックス状マトリックス中の消化酵素の製剤である。
【００４２】
本発明による製剤の固体脂質粒子のワックス状マトリックスは、非水溶性であり、室温で固体であり、界面活性剤化合物、溶媒残留物および水を全く含まない疎水性化合物、または疎水性化合物の混合物からなる。したがって、いかなる加水分解または酸化反応も回避される。例として、疎水性ワックス、または疎水性ワックス、植物ワックス、動物ワックスならびに合成および／もしくは鉱物ワックスの混合物を挙げることができる。ワックス状マトリックスは、融点、硬度、物理化学的特性および生体分解性などの生物学的特性を調整するために、少なくとも１種の油および少なくとも１種の疎水性化合物を含んでもよい。粒子は、可溶型もしくは不溶性添加剤、または鉱物粒子などの活性剤をさらに含有してもよい。本発明によると、融点が２０℃〜６５℃、好ましくは３２℃〜４８℃の混合物がワックス状マトリックスとして使用される。
【００４３】
Ｃ８〜Ｃ３０脂肪酸のトリグリセリド、分画トリグリセリド、変性トリグリセリド、合成トリグリセリド、トリグリセリド混合物、中鎖および長鎖トリグリセリドならびに構造化トリグリセリドが使用されてもよい。高分子量の脂肪アルコール、好ましくは直鎖および飽和の炭化水素系鎖を含む脂肪酸、Ｃ１２〜３０の偶数の炭素原子を含む脂肪酸、高分子量の酸およびアルコールのエステル、特にＣ８〜Ｃ３０脂肪酸およびＣ２〜Ｃ３２アルコールのエステルなどの他のワックスを使用することもできる。いずれの場合でも、得られる混合物は特に室温で固体であり、界面活性剤化合物を含まないこと、疎水性の挙動、非水湿潤性、および吸湿性がないことによって特徴付けられる。本発明に使用されてもよい脂肪酸は、中和されていない非イオン化脂肪酸（すなわち、−ＣＯＯＨのカルボン酸形態のみを取る）である。
【００４４】
有利には、ワックス状マトリックスは、植物ワックス、特にカルナウバワックス、キャンデリラワックス、エスパルトグラスワックス、オリーブワックス、ライスワックス、ホホバワックス、水素添加ホホバワックスおよび花のアブソリュートワックス、ミツロウ、変性ミツロウ、パラフィンおよびパラフィン誘導体、オゾケライト、ポリオレフィン、中和されていない非イオン化脂肪酸（すなわち、−ＣＯＯＨのカルボン酸形態のみを取る）、炭素原子数が４〜３０の直鎖脂肪酸のエステル、特にラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステルおよびステアリン酸エステルからなる群から特に選択される脂肪酸エステル、トリグリセリド、トリグリセリド誘導体、パーム油およびカカオバターからなる群から選択される、少なくとも１種の脂肪性物質を含み、特にそれからなる。
【００４５】
ワックス状マトリックスは、リストを限定することなく、以下のトリグリセリドおよび誘導体からなる群から選択される少なくとも１種のワックスを含み、特にそれのみからなる：トリベヘネート（ｔｒｉｂｅｈｅｎａｔｅ）、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリウンデカノエート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリミリストレエート、グリセリルトリパルミトレエート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリリノレエート、グリセリルトリリノレネート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、グリセリルトリカプリレート／ラウレート／ステアレート、グリセリル１，２−カプリレート−３−リノレエート、グリセリル１，２−カプレート−３−ステアレート、グリセリル１，２−ラウレート−３−ミリステート、グリセリル１，２−ミリステート−３−ラウレート、グリセリル１，３−パルミテート−２−ブチレート、グリセリル１，３−ステアレート−２−カプレート、グリセリル１，２−リノレエート−３−カプリレート。パーム油、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、エスパルトグラスワックス、カカオバター、オゾケライト、オリーブワックス、ライスワックス、水素添加ホホバワックスまたは花のアブソリュートワックスなどの植物ワックスもまた挙げることができる。また、ミツロウおよび変性ミツロウが天然起源のワックスとして使用されてもよい。本発明に従って使用されてもよい脂肪酸は、酸の形態（すなわち、−ＣＯＯＨのカルボン酸形態）、例えば、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、またはステアリン酸である。これらの脂肪酸の塩は石鹸を形成するため、ワックス状マトリックスの濡れ性を促進することから、いかなる態様でも使用することができない。
【００４６】
前記少なくとも１種の消化酵素のマトリックスへの溶解度または分散を向上するために、油の添加が必要なことがある。これによって融点を調整することができる。植物油、ある特定の魚油、水素添加植物油および部分的に水素添加された植物油などの油状トリグリセリドも挙げることができる。
【００４７】
また、トリグリセリドから本質的になる「ハードファット（Ｆａｔ  ｈａｒｄ）」と表される市販の医薬化合物が使用されてもよい。その中にモノグリセリドおよびジグリセリドの微量の残留物が存在する可能性があるため、この製品をマトリックスの出発材料として使用可能にするためには、厳密に疎水性かつ非濡れ性であることが実際に順守されているか、そのとき検査する必要がある。名称Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）ＡＭ、ＣＭ、ＤＭおよびＤの製品についても同様である。
【００４８】
上述のワックスに加え、本発明による固体脂質粒子のワックス状マトリックスは、油または混合物、例えば、疎水性シリコーン油、スクアレン、それらの誘導体およびそれらのエステルを含有してもよい。
【００４９】
オレイルアルコール、ヒマワリ油、パーム油、オリーブ油、中和されていない非イオン化脂肪酸（すなわち、−ＣＯＯＨのカルボン酸形態）および脂肪アルコールなどの他の油状化合物が使用されてもよいが、得られる混合物は、疎水性の挙動、水との混和性がないことによって特徴付けられなければならない。当業者であれば、ワックス状マトリックスの成分について、ワックス状マトリックスの加熱による融点は種々の化合物の分解温度を超えてはならないことを理解している。
【００５０】
パラフィンなどの他の化合物がワックス状マトリックスに添加されてもよい。タルク、カオリンまたはマイカ、着色剤ならびにワックス状マトリックスの外観、色、密度および硬度を調整するための薬剤などの充填剤を挙げることができる。ワックス状マトリックスは、ワックス状マトリックスに分散した形態もしくは溶解した形態であってもよい、もしくは両方の形態であってもよい消化酵素または消化酵素の混合物を含有する。
【００５１】
本発明の特定の実施形態によると、ワックス状マトリックスは、ワックスの混合物から形成されてもよい。
【００５２】
有利には、また本発明によると、製剤は、脂肪酸（中和されていない非イオン化、すなわち、−ＣＯＯＨのカルボン酸形態）または脂肪酸エステルを、製剤の０．５％〜７５％、好ましくは製剤の１％〜３０％の質量割合で含有する。本記載を通して、用語「脂肪酸」は、１種以上の中和されていない非イオン化脂肪酸（すなわち、−ＣＯＯＨのカルボン酸形態）を意味する。
【００５３】
有利には、また本発明によると、各固体脂質粒子は消化酵素を１種のみ含む。
【００５４】
有利には、また本発明によると、製剤は固体脂質粒子の混合物から形成され、各固体脂質粒子は消化酵素を１種のみ含み、固体脂質粒子の混合物は消化酵素の混合物を形成する。
【００５５】
本発明はまた、本発明による製剤を含むガレヌス製剤に関する。
【００５６】
有利には、ガレヌス製剤は、本発明による製剤、ならびに滑沢剤、特にタルク、均一化剤、特にシリカ、薬学的に許容される結合剤、安定剤、分解剤、着色剤、保存剤、甘味剤および増粘剤、特に少なくとも１種のセルロース誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の追加化合物を含む。
【００５７】
有利には、前記追加化合物は、ガレヌス組成物における質量割合が約０．１％〜９９％、好ましくは３％〜３２％である。
【００５８】
有利には、ガレヌス製剤は、粉剤、特に水を添加することによって分散体を再構成するための粉剤であって、サシェ剤、またはガラス製もしくはポリマー製もしくは金属製ボトルの形態のユニット容器または複数の容器に入った粉剤、錠剤、ロゼンジ剤、特に凍結乾燥によって得られるロゼンジ剤、ゲルカプセル剤またはウエハーカプセル剤、特に、ブリスターパックまたは包装袋に包装された錠剤、ロゼンジ剤、ゲルカプセル剤またはウエハーカプセル剤からなる群から選択される形態である。
【００５９】
用語「活性化合物を含有する混合物」または「活性剤を含有するマトリックス」または「活性剤を含有する生成物」は、溶融後に、ワックス状マトリックスの構成成分、疎水性添加物および前記少なくとも１種の消化酵素を混合した結果物を表す。
【００６０】
本発明はまた、本発明による製剤を調製するための方法に関する。
【００６１】
好ましい実施形態では、製剤は、以下の工程を含む方法によって調製される：
−  ａ／ワックス状マトリックスを撹拌しながら溶融した後、ワックス状マトリックスの温度を、ワックス状マトリックスの融点より少なくとも３℃高い温度に低下させる工程、
−  ｂ／前記少なくとも１種の消化酵素を、溶融したワックス状マトリックスに添加しおよび分散させる工程、
−  ｃ／形成された混合物を、ワックス状マトリックスの融点より少なくとも１５℃低い温度に冷却することによって固化する工程、
−  ｅ／（前記少なくとも１種の消化酵素を含有するワックス状マトリックスの）固化した混合物の融点より少なくとも１０℃、好ましくは２０℃低い温度で機械的粉砕を行い、それにより粉末形態の固体脂質粒子の製剤を形成する工程。
【００６２】
有利には、本発明による方法は、工程ｃ／の終わりに形成される冷却された混合物を予備粉砕する工程ｄ／を含む。
【００６３】
本発明による方法では、工程ａ／で、添加物を溶融した後撹拌し、温度を、最終混合物の融点より少なくとも３℃、好ましくは５℃高い温度まで低下させることにより、疎水性マトリックスを調製する。
【００６４】
工程ｂ／で、溶融したマトリックスに消化酵素を添加しおよび分散させる。
【００６５】
工程ｃ／で、マトリックスを回収し、得られた混合物の融点より少なくとも１５℃低い温度まで冷却することによって固化する。
【００６６】
工程ｄ／で、予備粉砕を行う。
【００６７】
工程ｅ／で、マトリックスの融点より少なくとも１０℃、好ましくは２０℃低い温度で粉砕を行う。
【００６８】
工程ｆ／で、粉砕されたパンクレリパーゼ粉剤を回収する。
【００６９】
本発明による方法の工程ｂ／では、前記少なくとも１種の消化酵素を、事前に溶融された、疎水性ワックス状マトリックスと呼ばれるワックス、またはワックスと厳密に疎水性である添加物との混合物に、有効成分として分散させる。前記少なくとも１種の消化酵素は、酸素および水とのいかなる接触からも、およびより一般的には、いかなる外部化学的ストレスからも保護される。前記少なくとも１種の消化酵素を、特にワックス状マトリックスの融点より少なくとも３℃、好ましくは５℃高いが、依然として前記少なくとも１種の消化酵素の分解温度または不活性化温度より低いワックス状マトリックスの温度で、ワックス状マトリックスに添加する。次に、前記少なくとも１種の消化酵素を含有する得られる液体ワックス状マトリックスを冷却することによって固化し、その後予備粉砕する。
【００７０】
次に、固化された混合物を粉砕して、粒径が制御された、すぐに使用できる粉剤を得る。この固体脂質粒子の粉剤は、その厳密に疎水性の性質のために、消化酵素に対するいかなるリスクも伴わずに水に分散させることができる。
【００７１】
したがって、この製剤の調製方法は迅速であり、消化酵素のいかなる化学修飾も、固体脂質粒子もしくは消化酵素の結晶のいかなる表面処理も必要としない。これは、消化酵素が、製剤の種々の構成成分の混合の全く最初の段階から製剤に組み込まれることを可能にする。これは、安価で実行が容易である。本発明による製剤を調製するための方法の実施は、いかなる乳化剤または両親媒性生成物の添加も伴わず、その除去が依然として常に困難であり、その使用がますます制限されているいかなる有機溶媒も必要としない。この方法は、いかなるせん断減粘性付与剤も用いない。この方法は、プロセスの間に水または水性組成物とのいかなる接触も伴わず、水溶性消化酵素のこの水性組成物への溶解および水溶性消化酵素の抽出を回避する。消化酵素は、前記粒子の表面にあったとしても、濃度勾配を伴わず、特に半径方向の濃度勾配を伴わずに、固体脂質粒子のワックス状マトリックスに一様に分布する。
【００７２】
ワックス状マトリックスの種々の成分と前記少なくとも１種の消化酵素の混合は、サーモスタット調節反応器または溶融槽で行われる。すべての成分の分散に好適な機械的撹拌を用いて、最も融点が高いワックス状マトリックスの成分を最初に溶融する。
【００７３】
したがって、このプロセスは迅速であり、長時間の困難な撹拌工程を必要としない。
【００７４】
次に、混合物を直ちに冷却し、感受性の消化酵素を保護して、ワックス状マトリックスおよび消化酵素から形成された固相を得る。本発明の特定の実施形態によると、１ｋｇ未満の量では、分散した消化酵素を含有する溶融したワックス状マトリックスの冷却は、接触冷却プレートに広げることによって行われてもよい。１２０秒未満で固化が達成され、必要であればその後プレートを冷却室に入れて工程を遮断することができる。
【００７５】
より多量の場合、連続冷却システムを通過させることで冷却を行ってもよい。溶融した生成物を、液滴、フィラメントまたはフィルムの形態で冷却室を通過するステンレス鋼ベルトコンベヤーに置き、冷却室の出口において固形で回収する。冷凍シリンダーを備えたものなどの他のシステムが使用されてもよい。
【００７６】
マトリックスの冷却温度は、混合物の融点より少なくとも１５℃低い温度に制御される。本発明の一実施形態によると、冷却温度は−１９５℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜５℃である。
【００７７】
そして、ワックス状マトリックスを接触または対流によって冷却した後、予備粉砕システムに注ぎ、ミルに正確に供給するために、好ましくは４０ｍｍ未満のサイズの断片を得る。この目的のために、予備粉砕または任意の他の好適なシステムが使用されてもよい。ある特定の固化された混合物は脆弱であり、１つの工程において同じ機械で、しかし異なる速度で予備粉砕および粉砕することができる。
【００７８】
有利には、また本発明によると、固化工程ｃ）、予備粉砕工程ｄ）および粉砕工程ｅ）のうち少なくとも１つは、ドライアイスまたは液体窒素で冷却することによって行われる。
【００７９】
本発明による最終工程では、予備粉砕されたマトリックスを、粉砕によってサイズを縮小して粉剤にする。ハンマー、ナイフ、ローター、ボールまたはジェットミルなどの多数のミルを使用することができる。ワックス状マトリックスの粉砕を容易にするために、一実施形態は、マトリックスを冷却硬化して脆化することからなる。この操作は、粉砕工程の前または間に行われる。
【００８０】
粉砕の終わりに得られるワックス状マトリックスを含む固体脂質粒子の粉剤は、直接包装することができる。本発明によるこの粉剤は、粒径が５０〜１２００ミクロン（μｍ）、好ましくは１５０〜８００ミクロン（μｍ）である。好ましい実施形態では、粉剤は、粒径が２５０〜５５０ミクロン（μｍ）である。
【００８１】
本発明による製剤の調製は、ワックス状マトリックスを液体またはゲル化水性相に分散する工程を伴わない。本発明による製剤および固体脂質粒子は、表面および深部に水を含まず、かつ前記少なくとも１種の消化酵素と相互作用し、その物理化学安定性に影響を及ぼし、貯蔵期間および充填度を低減させるおそれがあるいかなる水溶性ポリマーの残留物、特に水溶性表面ポリマー、特にせん断減粘性ポリマーも含まない。
【００８２】
本発明はまた、本発明による製剤を含むガレヌス製剤を包含する。有利には、また本発明によると、ガレヌス製剤は、滑沢剤、均一化剤、薬学的に許容される結合剤、安定剤、分解剤、着色剤、保存剤、甘味剤および増粘剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加化合物を含有する。
【００８３】
有利には、また本発明によると、前記追加化合物は、ガレヌス組成物における質量割合が約０．１％〜９９％である。ワックス状マトリックスの充填容量は、重量に対して０．１％〜９０％に及んでもよい。当業者であれば、これらの成分が本発明によるワックス状マトリックスに組み込まれるとき、方法が実行可能になるように好適な疎水性ワックス状組成物が選択されるべきであることを理解している。
【００８４】
ガレヌス製剤は、粉剤、ゲルカプセル剤、ウエハーカプセル剤、錠剤、錠剤、特に口内分散性錠剤、ロゼンジ剤、特に凍結乾燥によって得られるロゼンジ剤、または水性懸濁剤などの従来のガレヌス形態であってもよい。ガレヌス製剤は、液体形態を得るために、サシェ剤またはボトルに包装された分散性粉末の形態で提示されてもよい。
【００８５】
有利には、ガレヌス製剤は、滑沢剤、例えばタルク、均一性増強剤、例えばシリカ、薬学的に許容される結合剤、安定剤、分解剤、崩壊剤、着色剤、保存剤、甘味剤、希釈剤および増粘剤、例えばセルロース誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の追加化合物または添加剤を含有する。
【００８６】
好適な結合剤の例としては、デンプン、ラクトース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、セルロース、変性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸などの糖、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびこれらの混合物が挙げられる。
【００８７】
挙げることができる好適な崩壊剤の例には、第二リン酸カルシウム、アルギン酸、ＨＰＣ、ＣＭＣ、膨潤性イオン交換樹脂、アルギネート、ホルムアルデヒドカゼイン、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、グリコール酸デンプンおよびこれらの混合物が含まれる。好適な滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、ワックス、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）およびこれらの混合物が挙げられ；均一性促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルクなどの粉末およびこれらの混合物が挙げられる。
【００８８】
例として挙げることができる希釈剤には、微結晶性セルロース、例えばＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ製Ｐｈａｒｍａｃｅｌ１１２、デンプン、リン酸カルシウム、Ｐｈａｒｍａｔｏｌなどのラクトース、スクロース、炭酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールおよびこれらの組合せが含まれる。別の実施形態では、本発明の経口組成物または経口投与形態は、微結晶性セルロース、デンプンおよびラクトースなどの希釈剤の組合せを含んでもよい。
【００８９】
希釈剤の質量割合は、ガレヌス製剤の約０．１％〜９９％、好ましくは３％〜３２％であってもよい。
【００９０】
別の実施形態では、本発明の経口組成物または経口投与形態は、微結晶性セルロースとデンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウムとクロスポビドンなどの分解剤の組合せを含んでもよい。
【００９１】
崩壊剤の質量割合は、ガレヌス製剤の約０．１％〜２５％、好ましくは０．５％〜６％であってもよい。
【００９２】
本発明によって得られる粉剤は、単位形態または複数形態、例えば、袋、ボトル、サシェ剤またはブリスターパックの形態で包装されてもよい。
【００９３】
本発明はまた、組合せでまたは別々に、上記または下記で言及される特性のすべてまたは一部によって特徴付けられる製剤、このような製剤を調製するための方法およびガレヌス製剤に関する。その与えられる正式な提示にかかわらず、別段明示的に示されない限り、上記または下記で言及される種々の特性は、厳密にまたは密接に互いに関連するとみなされるべきではなく、本発明は、これらの構造的もしくは機能的特性の１つのみ、またはこれらの構造的もしくは機能的特性の一部分のみ、またはこれらの構造的もしくは機能的特性の１つの一部分のみ、またはそうでなければ、これらの構造的もしくは機能的特性のすべてもしくは一部分の任意の群、組合せもしくは並列に関するものであり得る。
【００９４】
本発明の他の目的、特性および利点が、本発明の可能性のある実施形態のいくつかに関する以下の説明、およびいかなる暗示的な限定も伴わずに示される実施例を読むことで明らかになる。
【００９５】
以下の実施例は本発明を例示する。以下の実施例の一部では、１０個の試料に対して味マスキングおよび匂いマスキング試験を行った。試験生成物は一度も吸収されていない。
【００９６】
結果は以下の尺度に従って表される。
−  １．有効成分の味は検出されない、
−  ２．有効成分の味がわずかに感知される、
−  ３．有効成分の味が検出される、
−  ４．有効成分の味は依然として許容される、
−  ５．有効成分の味は許容されない。
【００９７】
試験値は、最大合計１０（／１０）から得られる評点の平均を取ることによって計算する。
【００９８】
リパーゼ活性は、国際薬剤師・薬学連合／欧州薬局方（以下ＦＩＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒと略記する）の方法に従って決定する。この標準的な分析方法では、試験する試料のリパーゼの加水分解活性を、オリーブ油（ＵＳＰ）を基質として使用して決定する。オリーブ油のトリグリセリドから遊離した遊離脂肪酸を、水酸化ナトリウム溶液を用いて９．０の一定のｐＨで滴定する。試料のリパーゼ活性を、試料がオリーブ油エマルションを加水分解する速度と、参照標準である膵臓粉末の懸濁液が同じ条件下で同じ基質を加水分解する速度を比較することによって決定する。
【実施例】
【００９９】
実施例１
安定化された、味マスキングされた、胃保護された迅速放出パンクレアチン製剤の調製
組成：
2021524860.tif 000002
【０１００】
融点が最も高い化合物を、５リットルのサーモスタット調節反応器内でその融点より５℃高い温度にし、種々の化合物を融点が最も高いものから最も低いものへと徐々に添加する。混合物の温度を徐々に下げ、得られた新規の混合物の融点、この場合４８℃より３℃高い温度を維持する。パンクレアチンを最後に添加する。アンカー型スピンドルを備えた撹拌システムを２００ｒｐｍの速度で使用して、溶融したワックス状マトリックスにパンクレアチンを分散させる。次に、Ｔ２５Ｔｕｒｒａｘターボミキサーを４５００ｒｐｍで使用して６分間撹拌を行い、完全分散体を得る。
【０１０１】
パンクレアチンを含有するワックス状マトリックスを、温度０℃の、ドクターブレードを備えた回転シリンダーに注いで固化する。
【０１０２】
次に、回収した平均サイズ４ｍｍの断片をドライアイスで冷却する。混合物を予備粉砕し、ステンレス鋼Ｒｅｔｓｃｈ  ＧＭナイフミルを使用して粉砕する。
速度：３０００（ｒｐｍ）、
時間：９０秒
粒径：平均直径５６５ミクロン（μｍ）。
【０１０３】
次に、パンクレアチンを含むこの粉剤を、味試験において評価する。味試験の結果は平均値１．２０である。
【０１０４】
平均値が２未満であるため、パンクレアチンの味および匂いは検出不可能であり、さらに粘膜刺激の感覚が観察されない。
【０１０５】
実施例２
腸内への放出が促進された、胃保護された、安定化された、味マスキングされたパンクレアチンを含有する粉剤の調製
この製剤化は、膵外分泌不全を処置するための生成物の生成を目的とする。
【０１０６】
組成：
2021524860.tif 000003
【０１０７】
実施例１に記載のプロトコールに従って粉剤を調製する。得られる粉剤は、味試験におけるスコアが１．２で、パンクレアチンの味が検出されないことによって特徴付けられる。
【０１０８】
得られる粉剤は、味試験におけるスコアが５で、顕著なミント味によって特徴付けられる。
【０１０９】
実施例３
消化酵素が充填された粒子を含有する、経口経路の水分散性粉剤の調製
組成：
2021524860.tif 000004
【０１１０】
組成物の構成成分をＴｕｒｂｕｌａ粉末ミキサー（ＷＡＢ  Ｆｒａｎｃｅ）に入れる。混合後、粉末を０．２５ｇ単位でサシェ剤に分割する。５０ｍｌの水に溶解し、水性分散体を再構成する。分散体に行った味試験では、有効成分は検出されない。
【０１１１】
実施例４
パンクレリパーゼを含有する粒子の調製
組成：
2021524860.tif 000005
【０１１２】
融点が最も高い化合物であるＤＵＢ  ＰＰトリグリセリドを、５００ｍｌのサーモスタット調節反応器内で５０℃にし、種々の化合物を融点が最も高いものから最も低いものへと徐々に添加する。混合物の温度を徐々に下げ、その後４５℃に維持する。組成物の添加中、３枚刃インペラーの撹拌速度は１００ｒｐｍである。
【０１１３】
パンクレアチンを最後に添加する。Ｔ２５Ｔｕｒｒａｘブランドのターボミキサー撹拌システムを６０００ｒｐｍの速度で使用して、パンクレアチンを液相に分散させる。マトリックスを、直径５５ｃｍのステンレス鋼回転ドラムに注ぐことにより固化し、回転ドラムは温度−１０℃に維持され、５ｒｐｍで回転し、表面で固化したマトリックスを取り外すための接線ブレードを備える。回収した平均サイズ２５ｍｍの断片を、ドライアイスを共充填したＲｅｔｓｃｈ  ＧＭ２００ナイフミルを使用して、以下の条件で予備粉砕した後粉砕する：
−  予備粉砕：１５００ｒｐｍで２０秒
−  粉砕：３０００ｒｐｍで７０秒
【０１１４】
このようにして得られる粒子は、平均サイズが４８２ミクロン（μｍ）である。
【０１１５】
０．１Ｎの塩酸溶液での安定性試験：時間の関数としてのリパーゼの活性の変化をモニタリングすることにより、製剤の安定性を決定する。結果を時間の関数として初期活性に対するパーセンテージとして表し、以下の表１に並べる。リパーゼ活性は、０．０２ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ７に中和した後で決定する。
2021524860.tif 000006
【０１１６】
本発明に従って製剤化されるパンクレアチンは、撹拌しながら（３０ｒｐｍ）、０．１Ｎの塩酸媒体中３７℃で１時間インキュベーション後、そのリパーゼ活性を少なくとも９５％保持する。
【０１１７】
腸内ｐＨ条件下でのリパーゼの放出速度試験。オリーブ油のトリグリセリドから遊離した脂肪酸を、９．０の一定のｐＨで３７℃において溶液（０．０２ＮのＮａＯＨ）を用いて滴定することによって加水分解し、リパーゼ活性を測定する。基質は、４００ｍｌの調製に適合した「ＦＩＰ  リパーゼ」プロトコールに従って調製した薬局方のオリーブ油溶液である：
−  基質２４０ｍｌ、そのうち２４．５％のオリーブ油はアカシアガムで乳化した；
−  Ｈ２Ｏｄ：１４０ｍｌ
−  タウロコール酸ナトリウム溶液（０．５％）：２０ｍｌ
−  パンクレアチン量：５００ＩＵ。
【０１１８】
結果を下の表２に並べる。結果は遊離した脂肪酸のミリモル（ｍｍｏｌ）で表す。
2021524860.tif 000007
【０１１９】
２０分で、本発明による製剤５では、「腸溶コーティング」と呼ばれるコーティングに基づく市販のパンクレアチン製剤より４倍高い量の脂肪酸が遊離する。
【０１２０】
本発明は、上述のもの以外の多数の変形形態および適用の対象となり得る。特に、言うまでもなく、別途指示がない限り、上述の実施形態のそれぞれの種々の構造的もしくは機能的特性は、互いに組み合わされるおよび／または厳密かつ／もしくは密接に関連するとみなされてはならず、対照的に、単純な並列とみなされなければならない。さらに、上述の種々の実施形態の構造的および／または機能的特性は、任意の異なる並列または任意の異なる組合せの完全または部分的な対象となり得る。
【国際調査報告】
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2021524860.tif 000010
2021524860.tif 000011
2021524860.tif 000012
2021524860.tif 000013
2021524860.tif 000014
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