(57)【要約】経口遅延放出固体配合物の調製のための方法、ならびにその方法によって得られる配合物を記載する。その方法は、ａ）少なくとも１種の脂質を溶融する工程と；ｂ）少なくとも１種の溶融した脂質を、移動する粉末の形態にある少なくとも１種の活性成分に噴霧する工程と；ｃ）得られた混合物を冷却する工程と；ｄ）任意選択的な混合物の造粒工程と；ｅ）任意選択的な混合物の圧縮工程とを含む。
2021509111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口使用のための遅延放出配合物の調製のための方法であって、
ａ）  少なくとも１種の脂質を溶融する工程と；
ｂ）  前記少なくとも１種の溶融した脂質を、移動する粉末の形態にある少なくとも１種の活性成分に噴霧する工程と；
ｃ）  得られた混合物を冷却する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
脂質溶融工程ａ）を、５５℃と８０℃との間、好ましくは６０℃と７５℃との間、より好ましくは６５℃と７０℃との間の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脂質噴霧工程ｂ）を、活性成分の進行面の表面に対して直線状に配列された複数のノズルを通して実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ノズルの個数は、５個より多く、好ましくは１０個と６０個との間であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
脂質噴霧工程ｂ）を、活性成分１ｋｇあたり０．００５〜０．０４リットル／分の流速、好ましくは活性成分１ｋｇあたり０．００５〜０．０１５リットル／分の流速、より好ましくは活性成分１ｋｇあたり０．００７５〜０．００１２５リットル／分の流速で実施することを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
脂質噴霧工程ｂ）を、活性成分の進行面の表面に対して３５度〜５５度、好ましくは５４０度〜５０度、さらにより好ましくは約４５度傾斜したノズルを通して実施することを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ノズルは、０．２ｍｍと４ｍｍとの間、好ましくは０．４ｍｍと１ｍｍとの間、より好ましくは約０．６ｍｍの直径を有することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ノズルは、０．５ｃｍ〜１ｃｍ、好ましくは約１ｃｍ離間されていることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記ノズルのオリフィスは、粉末表面から１０〜４０ｃｍの位置、好ましくは粉末表面から１５〜２０ｃｍの位置に配置されることを特徴とする請求項３から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記粉末は、０．１０ｍ／分と０．４０ｍ／分との間の速度、好ましくは０．１５ｍ／分と０．３５ｍ／分との間の速度で進行することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の活性成分は、５０μｍと８００μｍとの間の粒度を有する粉末の形態にあることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）において、混合物を、好ましくは移動状態に維持し、３５℃未満の温度に冷却することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
冷却を３０℃と３５℃との間の温度の空気の通気によって実施し、任意選択的に２０℃と２５℃との間の温度にさらに冷却することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記脂質が、トリグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
遊離形態中、あるいはトリグリセリドまたはジグリセリドの形態中のいずれかにある脂肪酸は、８炭素原子と２０炭素原子との間、好ましくは１４炭素原子と１８炭素原子との間の鎖長を有する、またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記脂肪酸は、飽和であり、好ましくはステアリン酸であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の活性成分は、薬学的、栄養補助的、栄養的および／または食物的に活性であることを特徴とする請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記脂質は、活性成分の質量を基準として、５質量％と６０質量％との間、好ましくは１５質量％と３５質量％との間、より好ましくは２０質量％と３０質量％との間の量で存在することを特徴とする請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の活性成分を少なくとも１種の生理学的に許容可能な賦形剤と混合することを特徴とする請求項１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の方法によって得られる配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、経口遅延放出固体配合物の調製のための方法、および前記方法から得ることができる配合物である。
【背景技術】
【０００２】
「遅延放出調合物」は、経口的に投与され、腸のレベルにおいて活性成分を常に徐々に吸収させるために特殊な技術によって調製される、固体コンシステンシーの配合物である。あるいはまた、いくつかの場合において、投与の必要性に依存して、遅延放出調合物は、活性成分の一部を胃のレベルで放出し、残余を腸内に放出してもよい。あるいは、これらの調合物は、腸のレベルにおいてのみ活性成分を徐々に放出させてもよい。
【０００３】
遅延放出配合物の調製のために先行技術において現在適用されている主要な方法論は、以下の固体配合物を得ることを可能にする。
【０００４】
Ａ）  酵素消化作用から被覆される物質を隔離すること可能とし、それによってそれらの腸内吸収を遅延させる植物由来のポリマー物質（エチルセルロース、セルロースアセトフタレート、ポリアクリレート、セラック、ケラチン、および他のポリマー材料のようなもの）から一般的に形成される被覆を有するフィルム被覆された錠剤。この被覆操作は、通常、塗料パンまたは流動床ネブライザーシステムからなる特殊装置を用いる隔離室内で行われ、塗料溶液を噴霧するための精巧なシステム、乾燥のための相当量の空気、および乾燥中の加熱空気により散乱される種々の材料の濾過および／または除去のための適切なシステムが適切に機能することを必要とする。
【０００５】
Ｂ）  その組成物が、点Ａ）において記載されたものと同様に、活性成分の吸収を遅延させることができる被膜形成性溶液で被覆された活性成分からなるクロノイドを含む錠剤。また、錠剤中に存在する除放性クロノイドを分散させ、その中に被覆された物質のいくらかが存在してもよい希釈剤と混合することができる。
【０００６】
Ｃ）  点Ａ）においてすでに記載されたものと同様に、活性成分の吸収を遅延させることができる被膜形成性溶液で被覆された活性成分からなるクロノイドを含むカプセルシェル。
【０００７】
Ｄ）  欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に開示されるもののように、肉体の消化プロセスと生体適合性がある特定の親油性天然物と混合された活性成分が存在する錠剤配合物からなる、遅延放出胃耐性錠剤。活性成分と混合されるこれら親油性材料は、遅延放出調合物を形成し、当該調合物は、胃腸管内の脂肪または親油性物質の存在により通常減速される生理学的消化プロセスを利用することにより、肉体による活性成分の吸収を調節することを可能にする。欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に開示される親油性物質は、活性成分の吸収を遅延させることができ、溶融、または遅延放出治療にさらされる活性成分に対する直接混合により添加することができる。この調節放出条件を得るために用いられる親油性物質のパーセンテージは、通常、活性成分を含む配合物の質量に基づいて、５％と３０％との間である。
【０００８】
しかしながら、脂質と活性成分のランダムな混合プロセスに基づく前述の方法は、混合物の表面における脂質の不均質およびランダムな分布を有するという不利益を有し、混合物の完全およびより均質な被覆の確率を上昇させるために、より大量の脂質を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、混合物上の脂質のより均一な分布を達成し、同一条件の延長放出において、用いられる親油性物質の量を制限して、最終配合物中の脂質装填量を減少させるために、脂質の添加、灰分および混合の別個の段階をより正確に制御することを可能にする、遅延放出経口配合物の調製のための方法を開発する必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】混練機上に水平に配置される分配シリンダーと、その円形セクションに沿った規則正しい順序で直線状に配列された複数のノズルとを有する、脂質を移動および噴霧するための装置である。
【図２】活性成分粉末の進行平面に対して４５度の傾斜角のノズルが示される脂質分配シリンダーである。
【図３】欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載される方法にしたがう単純混合によって得られる、ＭｇＯをベースとする混合物試料の均質性を示す。
【図４】本発明の方法にしたがうＭｇＯをベースとする混合物試料の均質性を示す。
【図５】欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載される方法にしたがう単純混合によって得られるＭｇＯをベースとする顆粒（Ｉ）の溶解と、同一の定性・定量組成を有するが、本発明の方法によって得られるＭｇＯをベースとする顆粒（Ｈ）の溶解との比較を示す。
【図６】欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載される方法にしたがう単純混合によって得られるクエン酸カリウム一水和物をベースとする顆粒（Ｉ）の溶解と、同一の定性・定量組成を有するが、本発明の方法によって得られるクエン酸カリウム一水和物をベースとする顆粒（Ｈ）の溶解との比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（定義）
特段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語、記載、科学用語は、本記載が属する技術の通常の知識を有する者が一般的に理解する意味を有することが意図される。いくつかの場合において、一般的に理解される意味を有する用語を、明瞭性および／または参照の便宜のために本明細書において定義する。したがって、本明細書においてそのような定義を有することは、当該技術において一般的に理解されているものとの実質的な相違を表すものとして理解すべきではない。
【００１２】
用語「含む(comprising)」、「有する」、「含む(including)」、および「含有する」は、開放的な用語（すなわち、「含むが、それらに限定されるものではない」との意味）と解釈すべきであり、「から本質的になる(consist essentially of)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、「からなる」のような用語を支持するものとみなすべきである。
【００１３】
用語「から本質的になる(consist essentially of)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」は、本発明の新規な特徴に実質的に影響する他の成分を含まない（よって、任意選択的な賦形剤を含んでもよい）、半閉鎖的な用語と解釈すべきである。
【００１４】
用語「からなる(consist of)」、「からなる(consisting of)」は、閉鎖的な用語と解釈すべきである。
【００１５】
用語「生理学的に許容可能な賦形剤」は、哺乳類、好ましくは人間に投与される際に、それ自身の薬学的効果を持たないが、不利な反応も生じさせない物質を意味する。生理学的に許容可能な賦形剤は、当該技術においてよく知られており、たとえば、参照により本明細書の一部をなすものとするHandbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009に記載されている。
【００１６】
用語「遅延放出配合物または組成物」は、その中に含有される活性成分を所定の期間の後に放出することを可能にする、投与形態を意味する。
【００１７】
用語「脂質」は、トリグリセリドおよび脂肪酸の両方、ならびにそれらの混合物を含む。
【００１８】
用語「胃耐性被覆」は、損傷を受けることなしに組成物が胃管を通過し、次いで活性成分が腸内で放出されることを可能にする被覆を意味する。
【００１９】
用語「移動粉末」は、図１および図２に示すように、ノズルおよび同粉末のベッドにより形成される垂直線の方向への粉末の動きを意味する。
【００２０】
用語「噴霧」は、圧縮空気（すなわち３バール未満、好ましくは０．５バールと１．５バールとの間の圧力における）の使用することのない溶融された脂質の滴下を意味する。
【００２１】
（本発明の説明）
驚くべきことには、撹拌下において粉末形態の活性成分上に溶融した脂質を噴霧することを伴う、新規かつ独特の産業的方法によって適用することにより、欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載されているもののような当該技術において知られている配合物に比べて改善された特性を有する遅延放出固体配合物を得ることができることを見出した。
【００２２】
具体的には、本発明にしたがう新規方法は、活性成分のより均一でより制御された放出をもたらす、親油性塊内の活性成分のより均一で再現性の高い分散物を得ることを可能にする。また、これは、同一の長時間の放出条件において、親油性物質の量を減少させることを可能とし、肉体での親油性物質の吸収に対応する脂質装填量の減少をもたらす。
【００２３】
さらに、混合物の均一性がより高いことは、混合時間および冷却時間の短縮を可能とし、製造の視点からの明らかな利点を有する。
【００２４】
よって、本発明の対象は、経口使用のための遅延放出固体配合物の調製のための方法であって、以下の工程：
ａ）  少なくとも１種の脂質を溶融する工程と；
ｂ）  前記少なくとも１種の溶融した脂質を、移動する粉末の形態にある少なくとも１種の活性成分に噴霧する工程と、
ｃ）  得られた混合物を冷却する工程と、
ｄ）  任意選択的な混合物の造粒工程と、
ｅ）  任意選択的な混合物の圧縮工程と
を含む方法である。
【００２５】
好ましい態様において、脂質溶融工程ａ）を、５５℃と８０℃との間、好ましくは６０℃と７５℃との間、より好ましくは６５℃と７０℃との間の温度で実施する。
【００２６】
さらに好ましい工程において、本発明の方法は、脂質噴霧工程ｂ）を、活性成分の進行面の表面に対して直線状に配列された複数のノズルを通して実施する。
【００２７】
好ましくは、ノズルの個数は５個より多く、さらにより好ましくは１０個と６０個との間である。
【００２８】
さらに好ましい態様において、脂質噴霧工程ｂ）を、活性成分１ｋｇあたり０．００５〜０．０４リットル／分の流速、好ましくは活性成分１ｋｇあたり０．００５〜０．０１５リットル／分の流速、より好ましくは活性成分１ｋｇあたり０．００７５〜０．００１２５リットル／分の流速で実施する。
【００２９】
好ましくは、噴霧工程において、混合物の温度を５５℃と６０℃との間の温度に維持する。
【００３０】
好ましくは、前記噴霧工程を、混合物を撹拌下に維持し、かつ流速を活性成分１ｋｇあたり０．００５〜０．０４リットル／分、より好ましくは活性成分１ｋｇあたり０．００５〜０．０１５リットル／分に維持しながら、２回目に実施する。
【００３１】
本発明の好ましい態様によれば、脂質噴霧工程ｂ）を、活性成分の進行面の表面に対して３５度〜５５度、好ましくは４０度〜５０度、さらにより好ましくは約４５度傾斜したノズルを通して実施する。
【００３２】
本発明のさらに同等に好ましい態様によれば、ノズルは、０．２ｍｍと４ｍｍとの間、好ましくは０．４ｍｍと１ｍｍとの間、より好ましくは約０．６ｍｍの直径を有し、加えて、それらノズルは、０．５ｃｍ〜１ｃｍ、好ましくは約１ｃｍ離間されている。
【００３３】
さらに好ましい態様によれば、ノズルのオリフィスは、粉末表面から１０〜４０ｃｍの位置、好ましくは粉末表面から１５〜２０ｃｍの位置に配置される。
【００３４】
脂質噴霧工程ｂ）中、粉末は、０．１０ｍ／分と０．４０ｍ／分との間の速度、好ましくは０．１５ｍ／分と０．３５ｍ／分との間の速度で進行する。
【００３５】
本発明のさらなる態様によれば、活性成分粉末は、５０μｍと８００μｍとの間の粒度を有する。
【００３６】
工程ｃ）において、混合物を、好ましくは移動状態に維持し、３５℃未満、好ましくは約３０℃の温度に冷却する。これは、３０℃と３５℃の間の温度に温度調節された空気の均一な通気により実施される。
【００３７】
任意選択的に、混合物を２０℃と２５℃との間の温度にさらに冷却する。
【００３８】
好ましくは、空気の流速は、空気５〜１２立方メートル毎分、より好ましくは、空気８〜１０立方メートル毎分である。
【００３９】
好ましい態様において、任意選択的な混合物の造粒工程ｄ）を、造粒機を用いて実施する。好ましくは、造粒機は、０．８〜３ｍｍ、より好ましくは１〜２ｍｍの孔を有するメッシュスクリーンからなる。
【００４０】
好ましくは、脂質は、トリグリセリド、ジグリセリド、または脂肪酸、あるいはそれらの混合物である。遊離形態あるいはジグリセリドまたはトリグリセリドの形態中のいずれかにある脂肪酸は、好ましくは８炭素原子と２０炭素原子との間、好ましくは１４炭素原子と１８炭素原子との間の鎖を有する脂肪酸、またはそれらの混合物であり、さらにより好ましくは、前記脂肪酸は飽和である。
【００４１】
本発明の好ましい態様によれば、前記飽和脂肪酸はステアリン酸であり、さらに好ましい態様によれば、前記脂質は、ステアリンである。
【００４２】
本発明の１つの態様によれば、前記脂質は、活性成分の質量を基準として、５質量％と６０質量％との間、好ましくは１５質量％と３５質量％との間、より好ましくは２０質量％と３０質量％との間の量で存在する。
【００４３】
本発明において用いてもよい活性成分は、薬学的、栄養補助的、栄養的および／または食物的に活性である。
【００４４】
薬学的活性を有する活性成分は、非ステロイド性抗炎症剤、精神安定剤、血圧降下剤およびコレステロール制御のための剤、抗ヒスタミン剤、抗ぜんそく剤、抗がん剤から選択されてもよい。
【００４５】
任意選択的に植物療法活性を有し、栄養補助的活性、栄養的活性および／または食物的活性を有する活性成分は、以下の種類を含んでもよい：
プロバイオティクス、鉱物塩、強壮剤、コレステロール制御のための製品、マルチビタミンおよびマルチミネラル、腸機能補助剤、ビタミン、静脈強壮剤、関節用の栄養および補助剤、夜間休息／精神安定のための製品、咳製品、体重制御製品、肝機能補助剤、制酸剤、目の健康のためのサプリメント、抗脱毛製品、免疫機能補助剤、尿道のための製品、記憶および認識機能補助剤、妊娠および乳分泌のための製品、多機能抗酸化剤、前立腺製品、咽喉製品、風邪薬、オメガ３、更年期のための製品、末梢神経障害補助剤、クエン酸カリウムのような結石症の治療のための製品、他の特定のサプリメント。
【００４６】
より具体的には、栄養補助的活性、栄養的活性および／または食物的活性を有する活性成分は。ビタミン、ミネラル、植物療法剤、ならびに栄養学的および／または生理学的効果を有する他の剤から選択されてもよく、栄養学的および／または生理学的効果を有する他の剤は、必須アミノ酸、分枝アミノ酸、ヒドロキシカプリル酸（ＨＩＣＡ）、ヒアルロン酸、共役リノール酸（ＣＬＡ）、リポ酸、ネルボン酸、α−ケトイソカプロエート（ＫＩＣ）、アラビノガラクタン、アラビノキシラン、アルギニン−α−ケトグルタレート（ＡＡＫＧ）、アスタキサンチン、β−アラニン、ベタイン、β−グルカン、ブリレート、カフェイン、カルニチン（Ｌ−カルニチンを含む）、カルノシン、キトサン、シチコリン、クロロフィル、補酵素Ｑ１０およびユビキノール、コリン、コラーゲン、初乳、硫酸コンドロイチン、クレアチン、ジメチルグリシン、酵素（α−ガラクトシダーゼ、ブロメライン、マルトデキストリン発酵物由来の酵素、ラクターゼ（β−ガラクトシダーゼ）、パパイン、スーパーオキシドジスムターゼ）、エピガロカテキンガレート、植物ステロール、フラボノイド（たとえば、クエルセチン、クエルシトリン、ルチン、スピレオシド、ヘスペリジン、ヘスペリチン、ジオスミン）、リン脂質（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスホセリン）、ＧＡＢＡ、γ−オリザノール、グリセロ−ホスホリル−エタノールアミン、グリコシアミン、グルコマンナン、グルコサミン、グルクロノラクトン、グルタチオン、グアーガム、ヒドロキシメチルブチレート、ヒドロキシチロソール／オリーブポリフェノール、イノシトール、イソフラボン、ラクトフェリン、ラクツロース、リコペン、ルテイン、メラトニン、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、赤米（Monacus purpureus）発酵物由来のモナコリンＫ、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、ＮＡＤＨ、ナリンギン、ヌクレオチド、ホモタウリン、オルニチンα−ケトグルタレート（ＯＫＧ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、ＰＡＢＡ、ペクチン、ピクノジェノール、ポリコサノール、ポリダチン、レスベラトロール、リボース、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、スペルミジン、スクアレン、タウリン、テアニン、ゼアキサンチン、メソ−ゼアキサンチンのようなものである。
【００４７】
また、本発明の配合物は、生理学的に許容可能な賦形剤を含有してもよい。この場合、それら賦形剤は、配合物の総質量を基準として、通常１質量％と５０質量％との間、好ましくは１０質量％と４０質量％との間の量で存在する。
【００４８】
本発明にしたがう配合物中で使用することができる生理学的に許容可能な賦形剤は、種々の種類から選択されてもよく、それら種類は：希釈剤（活性成分の質量が組成物の調製に十分でない場合に添加される化合物）；潤滑剤（製造プロセス中に粉末が機械部品に粘着するのを防止する）；凝集剤（粉末の凝集力を増大させる化合物）；崩壊剤（錠剤の崩壊速度を向上させるのに用いられる）；製膜剤（カプセルおよび錠剤のフィルム被覆のために用いられる）；染料（たとえば錠剤のような薬剤形態の外観を改善するため、属する治療カテゴリーにしたがってそれら薬剤形態を分類するため、あるいは他の同等の製品からそれら薬剤形態を区別するために用いられる）；甘味料または香料（製品の感覚的特徴を改善するために添加される）；抗酸化剤−抗菌剤（製品の貯蔵寿命を延長するために用いられる）のようなものである。
【００４９】
賦形剤は、配合物の総質量を基準として、１０質量％と３０質量％との間、好ましくは２０質量％と３０質量％との間の量で存在する。
【００５０】
実施例から明らかになるように、本発明の方法は、欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載されているもののような当該技術において知られている脂質をベースとする遅延放出配合物に比べて、活性成分のより遅い放出を可能にする。さらに、本発明の方法は、既知の方法、具体的には欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載されている単純混合プロセスに比較して発熱性が低い。
【００５１】
（実験の部）
（使用可能な装置の説明）
１）  脂質のための溶融機
垂直な展開部を有し、半円形の丸底を有し、１１０リットルのグロス内部用量を有する円筒形状の鋼製容器であり、以下の構成詳細により特徴づけられる。
【００５２】
−  規定の濃度の「ヒドロ−グリセリン溶液」で満たされ、必要とされる稼働条件に従って１０℃と１００℃との間の温度範囲を維持することができる、温度自動調節型液密断熱外側ジャケットからなる、溶融機の内部表面の直接かつ均一な加熱のための間隙。
【００５３】
−  半円形の丸底部の底部に、作動要件にしたがって自動的に調節される開口部を装備した放出バタフライバルブを有する、ＡＩＳＩ３１６ステンレス鋼の内部表面。
【００５４】
−  特定の翼形を有する水平ラッピングブレードを取り付けられ、定常的回転移動によって溶融塊に対する層状撹拌、よって溶液内に存在する粒子の全てに対して、乱流、不規則または渦巻き運動のない好ましい均一な移動および撹拌条件を機械的に与えることができ、調節された一定の温度値を維持する、垂直型シャフトを有する中央攪拌機。攪拌機の回転速度は自動的に調節され、用いる脂質の種々の粘度条件に依存して５ｒｐｍと４０ｒｐｍとの間の値に維持される。
【００５５】
−  溶融機の基部に配置され、装填される固形製品の量を自動的にチェックおよび記録することの両方に用いられ、用いられる溶融液状製品の放出速度を自動的に調節する、荷重センサー。
【００５６】
２）  脂質を移動および噴霧するための装置
規定された流量、温度および霧化条件において移動する粉末混合物に噴霧するための溶融液状製品の移動および配分のためのこの生産設備部分は、以下の相互接続された機械部品からなる。
【００５７】
−  前述の溶融機バタフライバルブと温度調節された密閉ステンレス鋼チャンバーの導入口との間の連続接続を保証する目的を有し、規定された長さおよび調節部を有し、その中に高粘度の油製品を移動させるために用いられるロータリーギアポンプを内蔵する、ステンレス鋼製の断熱および温度調節された配管。
【００５８】
−  温度調節された円筒形ステンレス鋼容器からなり、その水平軸に沿って６枚の回転ブレードを取り付けられ、導入口から放出チャンバー区域に向かって高粘度油製品の移動および一定の推力を提供する、剛体インペラーポンプを収容する、押込等化チャンバー。等化チャンバーの円形表面に互いに、完全に反対側に位置する２つの孔が配置され、第１のものは遠心ポンプの回転によって駆動される液体物質の導入を保証し、第２のものは遠心ポンプの回転によって駆動される液体物質の排出を保証する。等化チャンバーの一定および均一な充填を保証するために、導入孔は、排出孔よりも寸法が大きい。
【００５９】
−  規定された長さおよび調節部を有し、上流部において等化チャンバーの排出孔に接続され、下流部において穴あき噴霧シリンダーの供給バルブと接続される、断熱および温度調節された可撓性配管。この接続管は可撓性材料で製造され、引き続いて、熱可塑性混合物を調製するためのプロセス要件にしたがって、混練機の種々の位置に最終分配シリンダーを配置する。
【００６０】
−  液体のための導入バルブと、約０．６ｍｍの直径を有し、分配シリンダーの円形部分に沿って規則正しい順序で直線状に配列される一連の２０個のノズルとを備える、温度調節され、ステンレス鋼製の剛直中空管からなる最終分配シリンダー。この分配装置は、調整可能な傾斜および流速にて混練される粉末混合物に液状脂質を噴霧するために、粉末混練機に水平に配置される。ノズルの数、それらの位置、および間隔は、異なる流動性を有するより遅い内側中央部とより外側の側部との間の異なる流速によって特徴づけられる、粉末の表面上の粘稠な液体の同時に拡散され均一な分散を保証するために計算される。
【００６１】
図１は、混練機上に水平に配置される分配シリンダーおよびその円形部に沿って規則正しい順序で直線状に配置されるノズルを有する、脂質移動および噴霧装置の可能な実施形態を示す。
【００６２】
３）  混練機
粉末状およびペースト状製品のための自動混合および混練システムを取り付けられた機械部品からなり、その構成的特徴は以下の通りである。
【００６３】
−  ５００リットルの有効容量を有し、主軸に沿って区分され、調整可能な傾斜を有して水平に配置される、水平型ステンレス鋼コーン形状容器。
【００６４】
−  向流モードで駆動され、中央スクリューを用いて粉末状またはペースト状製品の均一な混合条件を保証することができ、向流モードにおいて装置の内部表面に沿って、混練機の下部頂点から上部基底へ向かって粉末または混合物を運搬する、スクリューミキサー。
【００６５】
−  前述の粉末混合容器の頂点の調整可能な下向きの傾斜は、スクリューによって稼働される向流移動とともに、混練機内に収容される粉末に、２種の異なる交差流動パターンを与える。スクリューに近接するより高速な内部流動は底部から頂部へと方向付けられ、他方のより低速な戻り流動は、混合機の壁に沿って頂部から底部へと方向付けられる。
粉末のこれらの２つの異なる流動性の流れは、混合される物質の粒度および数およびパーセンテージに依存して、平均して６分から１０分の範囲で変動する非常に短い時間における種々の成分の均一な混合条件を得ることを可能にする。
スクリューに近接する底部から頂部へと向かう中心流は、スクリューにより与えられる推力により、約０．３メートル毎秒の前進速度で粉末を輸送する。一方、頂部から底部へと向かう周縁流は、混合される同一の成分を有する粉末を混練機の壁に沿ってより遅い速度（約０．２メートル毎秒）で移動させる。
【００６６】
−  混練機の上端部に配置され、混合される製品のレベルに依存して噴霧管を所与の距離に配置し、混練および混合される製品の表面に溶融した脂質を均一に分配するための噴霧ノズルの傾斜を調整する、移動する粉末の表面に溶融した脂質を噴霧するための噴霧管の固定点。
噴霧管の固定位置は、交差する流動によってその移動が低速になる粉末の表面に対応する、混練機の上端近傍のミキサーに配置される。この位置の上方において、噴霧ノズルは、粉末表面に対して４５度傾斜され、混練機内の粉末の前進流と反対側に向かって液体を噴霧することにより、混練される粉末状表面に液体を均一かつ拡散して配分する。
図２は、ノズル傾斜角が活性成分粉末の前進面に対して４５℃である分配シリンダーを示す。
【００６７】
−  混練機の下部頂点に接近して配置される、回転粉砕機。この装置は、混合物の冷却工程において間欠的に使用され、減少した流動性および混合値に特徴づけられる製品集積点に相当する混練機の頂点において形成および沈降する、バルク状の製品凝集物を機械的に粉砕する。
【００６８】
−  噴霧工程の終点における高温混合物の表面に向けられる、冷却空気の通気のための冷却システム。２０ｃｍの断面を有する冷却空気通気管を備えた冷却通気機からなるこの種の装置を用いて、メートルあたり約６〜９立方メートルの冷却空気の制御された量を送出および均一に配分して、一定の時間にわたって、移動が継続している混合物の表面における初期の３５℃〜３０℃の温度、引き続く２５℃〜２０℃の値を維持する。この特定の冷却システムは、好ましい熱交換条件に相当し、混合物を混和した塊へと変化させ、新たな熱可塑特性を付与する。冷却段階の終点において、混合物は中実および密集した塊であり、弾力性を付与され、顆粒への容易な変換を可能にする。得られる粒子の成分は良好に混和されており、初期の成分のものとは異なる即時放出値および延長放出値の両方をもたらす。
【００６９】
冷却工程において、混和した混合物のために約３０℃の最終温度に到達することが重要である。混和した混合物が依然として十分に弾力性であり、硬化が完了する前に造粒することを可能にして、粒子中で減少されるべき混合物がさらされる応力およびその粉末状態を制限すると同時に、混和した粒子のより良好な安定化を達成するためである。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）
１）  脂質の溶融
この操作を実施するため、１１０リットル容量の溶融機を用いた。２００ｋｇバッチのクエン酸カリウムの脂質処理のため、溶融機の投入口から４０ｋｇの顆粒状ステアリンを導入する。操作が完了したならば、溶融機の投入口を閉止し、間隙に収容されるヒドロ−グリセリン液の加熱温度を６７℃±２℃に自動的に調整することにより、その中の製品を加熱する。予め設定した温度値に到達する際に、１２分から１５分の範囲で変動する時間にわたって、温度調節システムを６７℃の温度に維持し、この時間が経過したならば、投入口を通した視覚的検査を実施し、溶融機に予め収集された物質が溶融機の内壁に沿って均一に溶融しており、未だ完全に溶融していない部分が、既に溶融した物質内を自由に浮遊および移動していることを確かめる。
【００７１】
この段階が完了したならば、システムは、１０ｒｐｍの速度における撹拌を開始し、間隙の温度を７８℃±２℃に上昇させる。この温度に到達したならば、温度調節システムを５分の期間にわたって１０ｒｐｍの定常撹拌下に維持し、この時間の終点において、得られる溶液の清澄性および完全に溶融していない塊または製品残滓が存在しないことを視覚的に確かめる。
【００７２】
２）  混練機への製品装填
混練機に導入される粉末中に存在する可能性のある塊、異物、または他の固体異質要素を分離するために、２ｍｍのネット空隙を有するメッシュスクリーンを取り付けた円形篩を用いて、混練機の装填口を通して、２００ｋｇのクエン酸カリウムを別途導入する。
【００７３】
混練されるバッチの装填が完了したならば、混練機の上部を閉止し、混練される粉末の表面に対して４５度傾斜したノズルを有する噴霧シリンダーを上端境界から１５ｃｍの距離に配置する。操作が完了したならば、混合スクリューを向流モードで始動し、装置を頂点を下向きの頂点を有する下部の作動面に対して傾斜させたままにする。
【００７４】
３）  脂質添加および混練
溶融機の放出バルブを開き、１０分の継続時間にわたって噴霧システムの流速を２リットル／分の速度に調整し、次いで液体の添加を停止する。物質を５分間にわたって撹拌下に維持し、物質温度が５０℃と５５℃との間であることを確かめる。
【００７５】
この段階の終点において、１０分の継続時間にわたって噴霧システムの流速を依然として２リットル／分の速度に調整しながら、溶融脂質の残部を移動状態に維持した混合物に添加する。次いで噴霧システムを分離し、得られる混合物を５分間にわたって定常撹拌下に維持し、その時間の終点において物質温度が５５℃と６０℃との間であることを確かめる。温度値が５５℃未満である場合、熱可塑性条件を安定化し、混合物の流動性および弾力性を増大させるため、５５℃の限界値に到達するまで混合物の撹拌を継続すべきである。
【００７６】
４）  冷却および最終造粒
この工程の開始において、毎分８立方メートルと毎分１０立方メートルの空気の間の流速において、１２分と１５分との間の期間にわたって、定常撹拌を維持される混合物の表面に、３５℃と３０℃との間の温度に温度調節された空気を通気する。この時間の終点において、混合物が４５℃と４０℃との間の温度に到達したことを測定する必要がある。そうでなければ、４５℃未満の製品温度に到達するまで、５分毎に確認しながら、温度調節された空気による冷却を同一条件で継続する。
【００７７】
冷却工程中、形成される製品凝集塊を破壊するために、それぞれ１分間継続する３／４サイクルにわたって回転破砕機を用いる。
【００７８】
この第１の冷却工程が完了したならば、８分と１０分との間の時間にわたって、毎分６立方メートルと毎分８立方メートルの空気の間の流速において、２５℃と２０℃との間の温度に温度調節された空気の通気により、さらなる冷却を実施する。この時間の終点において、既に予め冷却された混合物が３５℃と３０℃との間の温度に到達したことを測定する必要がある。そうでなければ、３５℃未満の製品温度に到達するまで、２分毎に確認しながら、温度調節された空気による冷却を同一条件で継続する。
【００７９】
この段階が完了した後に、３５℃の温度に到達したならば、得られた混合物を放出し、それを１．２ｍｍのネット間隙を有するメッシュスクリーンを取り付けた水平型回転造粒機に通して造粒する。
【００８０】
（実施例２）
欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載された方法による得られる顆粒（Ａ）と本発明にしたがう方法で得られる顆粒（Ｂ）との比較
【００８１】
（Ａ）
倍速ＳＡＧＡ５００スクリューミキサーに以下の成分の塗料をセットする。
【００８２】
【表１】
2021509111.tif 000003
【００８３】
ステアリン酸を、それぞれ約１０ｋｇを収容する鋼製タンク中で溶融する。残りの成分をＳＡＧＡミキサー中に添加し、５分間にわたって混合し、次いで、１回約１０ｋｇのステアリン酸を収容する鋼製タンクから注加することにより溶融ステアリン酸を添加する。
【００８４】
溶融ステアリン酸の添加の開始から終了までの概略の加工継続時間は、約１５分である。
【００８５】
（混合物の均一性確認）
異なる時点において、上記の方法によって得られる混合物の４つのバッグ（Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）をサンプリングし、それらのそれぞれを、他とは別個に、１．４ｍｍの編ワイヤメッシュ上で造粒する。
【００８６】
１質量％の水溶液を調製し、この溶液のｐＨを９０分の合計時間にわたって確かめることにより、それぞれの顆粒を分析する。図３から分かるように、このように得られた試料は、被覆プロセスが関与する限りにおいて均質性が高くはない。なぜなら、他の溶液に比べて、溶液が経時で相当に異なるｐＨを有し、したがって、被覆プロセスは均質かつ均一ではない。
【００８７】
（Ｂ）
「実験の部」で前述した装置を用いて、点Ａで記載したものと同一の定性・定量組成を有する混合物を調製する。
【００８８】
溶融ステアリン酸噴霧工程中に、残りの成分の混合物を０．１５ｍ／秒の速度で前進させる。ステアリン酸の噴霧を、活性成分１ｋｇあたり０．０１０リットル／分の流速で実施する。
【００８９】
次いで、温度調節された空気の均一な通気により、混合物を３５℃未満の温度に冷却する。溶融ステアリン酸添加の開始から終了までの概略の加工継続時間は、約１時間である。
【００９０】
異なる時点において、混合物の４つのバッグ（Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ）をサンプリングする。それらのそれぞれを、他とは別個に、１．４ｍｍの編ワイヤメッシュ上で造粒する。
【００９１】
１質量％の水溶液を調製し、この溶液のｐＨを９０分の合計時間にわたって確かめることにより、それぞれの顆粒を分析する。
【００９２】
図４から分かるように、得られた試料は、点Ａにより得られたものと比較して均質性が高い。なぜなら、関連する溶液が経時で実質的に同一ｐＨを有し、より良好な被覆プロセスおよび得られる顆粒の均質性を示す。
【００９３】
点Ａにおいて参照された溶液のｐＨ平均値（曲線Ｉ）および点Ｂにおいて参照された溶液のｐＨ平均値（曲線Ｈ）を図５に示す。容易に理解できるように、本発明にしたがって得られる混合物を示す曲線Ｈは、同一時点において、欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載された方法に従って得られる混合物を示す曲線Ｉに比較して、より低いｐＨ値を示す。
【００９４】
（実施例３）
欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載された方法による得られる錠剤（Ａ）と本発明にしたがう方法で得られる錠剤（Ｂ）との比較
【００９５】
（Ａ）  欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載された方法によりステアリン酸を用いる、錠剤のためのクエン酸カリウム一水和物の被覆
倍速ＳＡＧＡ５００スクリューミキサーに以下の成分の塗料をセットする。
【００９６】
【表２】
2021509111.tif 000004
【００９７】
ステアリン酸を、鋼製タンク中で溶融する。クエン酸カリウム一水和物をＳＡＧＡミキサー中に添加する。次いで、２分間の合計時間をかけて、その上に溶融ステアリン酸を注加する。２つの成分の混合工程中に、温度を３０秒間隔で測定する。収集したデータを以下の表に示す。
【００９８】
【表３】
2021509111.tif 000005
【００９９】
そのようにして得られた混合物を以下の賦形剤と混合し、次いで圧縮する。
【０１００】
【表４】
2021509111.tif 000006
【０１０１】
圧縮は、以下の加工パラメータを用いる回転錠剤圧縮機を用いて実施し、約５２０００個の錠剤を得る。
【０１０２】
【表５】
2021509111.tif 000007
【０１０３】
（Ｂ）
実施例２の点Ｂで記載したものと同一の装置および設定を用いて、点Ａで記載したものと同一の定性・定量組成を有する混合物を調製する。同様に、この場合にも、温度を３０秒間隔で測定する。収集したデータを以下の表に示す。
【０１０４】
【表６】
2021509111.tif 000008
【０１０５】
理解できるように、本発明にしたがう方法は、欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載されたものよりもはるかに発熱性が低い。実際。混合物の温度ははるかにゆっくりと上昇し、点Ａに記載される１２０秒に対して、３００秒後に４９℃に到達する。
【０１０６】
次いで、そのようにして得られた混合物を用い、本実施例の点Ａに記載したものと同一の賦形剤、同一の量、同一の装置、および同一の稼働条件を用いることにより、約５２０００個の錠剤を調製する。
【０１０７】
先行技術に対するプロセスの改善を例証するために実施される試験は、薬局方（ＦＵ、欧州）にしたがって薬学分野で用いられる選択的試験、すなわち崩壊試験および溶解試験である。
【０１０８】
崩壊試験は以下の結果を与えた。
【０１０９】
【表７】
2021509111.tif 000009
【０１１０】
理解できるように、欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載された方法によって得られる錠剤に比較して、本発明の方法を用いて作製される場合において、崩壊時間はより長い（改善された遅延放出）。
【０１１１】
（溶解試験）
次いで、そのようにして得られた錠剤を溶解試験にかけ、その結果を図６に示す。理解できるように、欧州特許出願公開第１２２５８７６号明細書に記載された方法にしたがって得られる錠剤（Ａ）に比較して、本発明の方法にしたがって調製される混合物から得られる錠剤（Ｂ）において、活性成分の放出はよりゆっくりと起こる。
【図１】
2021509111.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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