(57)【要約】  本発明は、患者の喘息および関連状態を処置または予防する方法を提供する。本発明において注目される方法は、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）拮抗薬、例えばＩＬ−４Ｒ抗体、を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重度の非管理喘息を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）低減期、およびＯＣＳ維持期を含む処置期中に投与される、前記方法。
【請求項２】
抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、２週間に１回（ｑ２ｗ）、投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
負荷用量は、約６００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
維持用量は、約５００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約７５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、少なくとも２４週間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗体またはその抗原結合断片の最初の維持用量は、抗体またはその抗原結合断片の負荷用量から２週間後、投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＯＣＳ低減期は、長さが約１６週間である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
対象によるＯＣＳ使用は、ＯＣＳ低減期中に低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
対象は、誘導期と比較して、維持期において５０％以下のＯＣＳを用いる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
対象は、誘導期と比較して、維持期において７５％以下のＯＣＳを用いる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
対象は、誘導期と比較して、維持期において９０％以下のＯＣＳを用いる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
対象によるＯＣＳ使用は、維持期において約５ｍｇ／日以下へ低減される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
ＯＣＳの投与は、維持期において低減され、および／または除去される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
対象は、細胞約１５０個／μｌ未満の血中好酸球数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
対象は、細胞約１５０個／μｌ以上の血中好酸球数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
対象は、細胞約３００個／μｌより高い血中好酸球数を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
対象は、年換算での重度喘息増悪の低下を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
対象は、強制呼気量（ＦＥＶ１）または肺容量の２５〜７５％における強制呼気流量（ＦＥＦ２５−７５）により測定される場合の肺機能の改善を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
対象によるＯＣＳ使用は、抗体またはその抗原結合断片での処置前に最適化される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＯＣＳは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
重度の非管理喘息を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）低減期、および維持期を含む処置期中に投与され、
該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記方法。
【請求項２８】
重度の非管理喘息を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程であって、各維持用量は、約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、工程
を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）低減期、および維持期を含む処置期中に投与され、
該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記方法。
【請求項２９】
中等度〜重度の非管理喘息を有する対象において年換算での重度増悪率を低下させるための方法であって、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にｑ２ｗまたはｑ４ｗ、投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３０】
投薬量は、約２００ｍｇ  ｑ２ｗ、約３００ｍｇ  ｑ２ｗ、約５００ｍｇ  ｑ４ｗ、または約７５０ｍｇ  ｑ４ｗである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
対象は、細胞約１５０個／μｌ未満の血中好酸球数を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
対象は、細胞約１５０個／μｌ以上の血中好酸球数を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
対象は、細胞約３００個／μｌより高い血中好酸球数を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
対象は、約２５×１０−９（２５ｐｐｂ）以上の呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）レベルを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
対象は、約２５ｐｐｂ以上から約５０ｐｐｂの間のＦｅＮＯレベルを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
対象は、約５０ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
中等度〜重度の非管理喘息を有する対象においてＦＥＶ１スコアを向上させるための方法であって、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にｑ２ｗまたはｑ４ｗ、投与する工程を含み、その結果、該対象は、該抗体またはその抗原結合断片の投与後第４週、第１２週、または第２４週にＦＥＶ１スコアの向上を示す、前記方法。
【請求項３８】
投薬量は、約２００ｍｇ  ｑ２ｗ、約３００ｍｇ  ｑ２ｗ、約５００ｍｇ  ｑ４ｗ、または約７５０ｍｇ  ｑ４ｗである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
対象は、細胞約１５０個／μｌ未満の血中好酸球数を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
対象は、細胞約１５０個／μｌ以上の血中好酸球数を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
対象は、細胞約３００個／μｌより高い血中好酸球数を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
対象は、２５ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
対象は、約２５ｐｐｂ以上から約５０ｐｐｂの間のＦｅＮＯレベルを有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
対象は、約５０ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
対象は、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその断片の投与後第４週、第１２週、または第２４週に、ＦｅＮＯ、エオタキシン−３、総ＩｇＥ、ペリオスチンおよび胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）からなる群から選択されるバイオマーカーの少なくとも１０％または２５％低下を示す、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
中等度〜重度の非管理喘息を有する対象において肺容量の２５〜７５％における強制呼気流量（ＦＥＦ２５−７５）スコアを向上させるための方法であって、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にｑ２ｗまたはｑ４ｗ、投与する工程を含み、その結果、該対象は、該抗体またはその抗原結合断片の投与後第４週または第２４週にＦＥＦ２５−７５スコアの向上を示す、前記方法。
【請求項４７】
投薬量は、約２００ｍｇ  ｑ２ｗ、約３００ｍｇ  ｑ２ｗ、約５００ｍｇ  ｑ４ｗ、または約７５０ｍｇ  ｑ４ｗである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
対象は、細胞約１５０個／μｌ未満の血中好酸球数を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
対象は、細胞約１５０個／μｌ以上の血中好酸球数を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
対象は、細胞約３００個／μｌより高い血中好酸球数を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
対象は、２５ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
対象は、約２５ｐｐｂ以上から約５０ｐｐｂの間のＦｅＮＯレベルを有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
対象は、約５０ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
対象は、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその断片の投与後第４週、第１２週、または第２４週に、ＦｅＮＯ、エオタキシン−３、総ＩｇＥ、ペリオスチンおよび胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）からなる群から選択されるバイオマーカーの少なくとも１０％または少なくとも２５％低下を示す、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
ステロイド依存性重度喘息を患っている対象において経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）使用を低減し、または除去する方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、ＯＣＳ使用の少なくとも５０％の低減が、該負荷用量の投与後第２４週に達成される、前記方法。
【請求項５６】
ＯＣＳ使用は、負荷用量の投与後第２４週に１日あたり５ｍｇ未満へ低減される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＯＣＳ使用への依存性は、負荷用量の投与から所定の期間後、実質的に除去される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
期間は、４０週間後、４５週間後、５０週間後、５２週間後、またはそれより後である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、２週間に１回（ｑ２ｗ）、投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
負荷用量は、約６００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、少なくとも２４週間、投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
抗体またはその抗原結合断片の最初の維持用量は、抗体またはその抗原結合断片の負荷用量から２週間後、投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
ＯＣＳは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６７】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６８】
抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６９】
維持用量は、約５００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約７５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項５５に記載の方法。
【請求項７１】
ＯＣＳ使用の少なくとも７５％の低減が達成される、請求項５５に記載の方法。
【請求項７２】
ＯＣＳ使用の少なくとも９０％の低減が達成される、請求項５５に記載の方法。
【請求項７３】
負荷用量は除去される、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
対象は成人である、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
対象は青年である、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
対象は１２歳以上である、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
中等度〜重度の経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）依存性喘息を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。
【請求項７８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
負荷用量は、約６００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
対象は１２歳以上である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
ＯＣＳは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
中等度〜重度の喘息および併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。
【請求項８６】
中等度〜重度の非管理喘息を有し、喘息の発症が４０歳より上の時に起きた対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。
【請求項８７】
中等度〜重度の非管理喘息、ならびに併存する慢性副鼻腔炎および鼻ポリープ症の１つまたは両方を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。
【請求項８８】
中等度〜重度の非管理喘息および併存するアレルギー性鼻炎を有する対象を処置するための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。
【請求項８９】
中等度〜重度の非管理喘息および併存するアレルギー性鼻炎を有する対象のアレルギー性鼻炎に関連した生活の質を向上させるための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。
【請求項９０】
経口コルチコステロイド依存性喘息を有する対象においてアレルギー性鼻炎に関連した生活の質を向上させるための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。
【請求項９１】
朝および晩の一日の喘息症状が改善される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
経口コルチコステロイド依存性喘息を有する対象において喘息管理を向上させるための方法であって、
インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および
該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程
を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法。
【請求項９３】
健康に関連した生活の質が向上する、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
経口コルチコステロイド依存性喘息は、経口コルチコステロイド依存性重度喘息である、請求項９０または９２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１０月３０日に出願した米国特許仮出願第６２／５７９，１２０号、２０１８年２月１６日に出願した米国特許仮出願第６２／７１０，３８１号、２０１８年３月２３日に出願した米国特許仮出願第６２／６４７，３６８号、２０１８年１０月８日に出願した米国特許仮出願第６２／７４２，７３６、および２０１８年５月４日に出願した欧州出願第ＥＰ１８３０５５６６．４号の利益を主張するものである。前述の出願の内容は、それら全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、喘息および関連状態の処置および／または予防に関する。より具体的には、本発明は、それを必要とする患者の喘息を処置または予防するためのインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）拮抗薬の投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
喘息は、気道過敏性、急性および慢性気管支収縮、気道浮腫ならびに粘液栓を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である。喘息の炎症成分は、肥満細胞、好酸球、Ｔリンパ球、好中球および上皮細胞をはじめとする多くの細胞タイプ、ならびにそれらの生物的産物を含むと考えられる。喘息患者は、喘鳴、息切れ、咳および胸部絞扼感の症状を呈することが最も多い。ほとんどの喘息患者に、長期管理薬治療および気管支拡張薬治療レジメンは、適切な長期管理をもたらす。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、喘息症状を管理する上で「金字塔的存在」と考えられ、吸入β２刺激薬は、現在利用できる最も有効な気管支拡張薬である。ＩＣＳと吸入長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）の併用治療がＩＣＳ単独の高用量より良好な喘息管理をもたらすことは研究によって証明されている。その結果、併用治療は、ＩＣＳ単独の低用量で管理されない対象に推奨される処置となっている。
【０００４】
とはいえ、抗炎症薬と気管支拡張薬の組合せでの最大推奨処置にもかかわらず、喘息集団の５％〜１０％は症候性疾患を有すると推定される。さらに、この重度喘息集団は、入院、救急サービスの使用、および予定外の医師受診により総医療経費の５０％までを占める。これらの患者の多くは、多数の細胞および分子メカニズムに起因してＩＣＳに対して反応性不良であるので、この重度喘息集団における新たな治療法の必要性は、まだ対処されていない。加えて、骨代謝、副腎機能および子どもの成長に対する全身性および吸入コルチコステロイドの長期有害作用から、コルチコステロイド使用量を最小にするように試みられる。喘息患者の大部分は、現在の処置である程度、管理されているが、重度の非管理喘息（例えば、重度のコルチコステロイド抵抗性喘息またはステロイド不耐性喘息）を有する患者は、その疾患を十分に管理することができる治療的処置の選択肢がほとんどない。治療に対する無反応または治療順守の欠如の帰結が、喘息管理の喪失、そして最終的には、喘息増悪である。
【０００５】
重度喘息を有する患者の推定４５％は、彼らの疾患を管理するために、ならびに肺組織への永久的損傷のリスクの増加、進行性固定気道閉塞、および肺機能の加速的低下に関連した生命を脅かす増悪を防止するために、全身性グルココルチコイドを必要とする。しかしながら、全身性グルココルチコイドは、非選択的に作用し、重大な多臓器毒性および幅広い免疫抑制を伴う。増悪および肺機能障害を防止し、喘息症状および管理を改善し、経口グルココルチコイドの必要性を減らし、またはなくす、より安全でかつより効果的な標的治療の必要性がある。
【０００６】
喘息を有する患者のおよそ２０％が、最大限の標準治療の長期管理薬治療（controller therapy）にも関わらず、再発性増悪および持続性症状をもつ中等度〜重度の非管理疾患を有する。この集団は、罹患（特に増悪）のリスクが増加しており、かなりの医療資源を占めている。これらの患者は、最大限の処置にも関わらず、肺機能が実質的に低下しており、容赦なく肺機能をさらに喪失する運命にある。このこれらの患者における容赦ない衰えを遅らせ、または肺機能を一貫して、かつ有意義に増加させることが示されている、現在認可された処置はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、喘息の処置および／または予防のための新規標的治療が当技術分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様によれば、重度の非管理喘息（例えば、重度のステロイド依存性喘息）を有する対象を処置するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）低減期、およびＯＣＳ維持期を含む処置期中に投与される、前記方法が提供される。
【０００９】
特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、２週間に１回（ｑ２ｗ）、投与される。特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
【００１０】
特定の実施形態において、対象は、負荷用量を投与され、および対象は、５００ｍｇ  ｑ４ｗまたは７５０ｍｇ  ｑ４ｗの用量レジメンを有する維持用量を投与される。
【００１１】
特定の実施形態において、負荷用量は除去される。特定の実施形態において、対象は、５００ｍｇ  ｑ４ｗまたは７５０ｍｇ  ｑ４ｗの用量レジメンを施される。
【００１２】
特定の例示的な実施形態において、負荷用量は、約６００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片であり、および／または抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である。
【００１３】
特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、少なくとも２４週間、投与される。
【００１４】
特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の最初の維持用量は、抗体またはその抗原結合断片の負荷用量から２週間後、投与される。
【００１５】
特定の例示的な実施形態において、ＯＣＳ低減期は長さが約１６週間である。
【００１６】
特定の例示的な実施形態において、対象によるＯＣＳ使用は、ＯＣＳ低減期中に低減される。特定の例示的な実施形態において、対象は、誘導期と比較して、維持期において５０％以下、７５％以下、または９０％以下のＯＣＳを用いる。特定の例示的な実施形態において、対象によるＯＣＳ使用は、維持期において約５ｍｇ／日以下に低減される。他の例示的な実施形態において、ＯＣＳは、低減され、および／または除去され、例えば、対象は、以前のＯＣＳ用量を止めさせられる。特定の例示的な実施形態において、ＯＣＳの投与は、処置レジメンから完全に除去される。
【００１７】
特定の例示的な実施形態において、対象は、細胞約１５０個／μｌ以下の血中好酸球数を有する。特定の例示的な実施形態において、対象は、細胞約１５０個／μｌより高い血中好酸球数を有する。特定の例示的な実施形態において、対象は、細胞約３００個／μｌより高い血中好酸球数を有する。
【００１８】
特定の例示的な実施形態において、対象は、年換算での重度喘息増悪の低下を経験する。特定の例示的な実施形態において、対象は、強制呼気量（ＦＥＶ１）により測定される場合の肺機能の改善を経験する。他の実施形態において、対象は、末梢気道肺機能の改善および／または末梢気道炎症の低下を示す。特定の実施形態において、肺機能の改善および炎症の低下は、肺容量の２５〜７５％における強制呼気流量（ＦＥＦ２５−７５）によって測定される。
【００１９】
特定の例示的な実施形態において、対象によるＯＣＳ使用は、抗体またはその抗原結合断片での処置前に最適化される。特定の例示的な実施形態において、ＯＣＳは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである。
【００２０】
特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む。特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【００２１】
特定の例示的な実施形態において、対象は成人である。特定の例示的な実施形態において、対象は青年である。特定の例示的な実施形態において、対象は成人または青年であり、例えば、１２歳以上である。
【００２２】
別の態様において、重度の非管理喘息（例えば、重度のステロイド依存性喘息）を有する対象を処置するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）低減期、および維持期を含む処置期中に投与され、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記方法が提供される。
【００２３】
別の態様において、重度の非管理喘息、例えば、重度のステロイド依存性喘息を有する対象を処置するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程であって、各維持用量は、約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である、工程を含み、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）低減期、および維持期を含む処置期中に投与され、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、前記方法が提供される。
【００２４】
別の態様において、中等度〜重度の非管理喘息を有する対象において年換算での重度増悪率を低下させるための方法であって、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にｑ２ｗまたはｑ４ｗ、投与する工程を含む、前記方法が提供される。
【００２５】
特定の例示的な実施形態において、投薬量は２００ｍｇ  ｑ２ｗまたは３００ｍｇ  ｑ２ｗである。
【００２６】
特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
【００２７】
特定の実施形態において、対象は、負荷用量および維持用量を投与され、対象は、５００ｍｇ  ｑ４ｗまたは７５０ｍｇ  ｑ４ｗの用量レジメンを施される。
【００２８】
特定の実施形態において、負荷用量は除去される。特定の実施形態において、対象は、５００ｍｇ  ｑ４ｗまたは７５０ｍｇ  ｑ４ｗの用量レジメンを施される。
【００２９】
特定の例示的な実施形態において、対象は、細胞約１５０個／μｌ未満の、細胞約１５０個／μｌ以上の、または細胞約３００個／μｌより高い血中好酸球数を有する。
【００３０】
特定の例示的な実施形態において、対象は、約２５×１０−９（２５ｐｐｂ）以上の呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）レベルを有し、約５０ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有し、または約２５ｐｐｂ以上から約５０ｐｐｂの間のＦｅＮＯレベルを有する。
【００３１】
別の態様において、中等度〜重度の非管理喘息を有する対象においてＦＥＶ１スコアを向上させるための方法であって、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にｑ２ｗまたはｑ４ｗ、投与する工程を含む、前記方法が提供される。
【００３２】
特定の例示的な実施形態において、投薬量は２００ｍｇ  ｑ２ｗまたは３００ｍｇ  ｑ２ｗで投与される。特定の例示的な実施形態において、投薬量は５００ｍｇ  ｑ４ｗまたは７５０ｍｇ  ｑ４ｗで投与される。
【００３３】
特定の例示的な実施形態において、対象は、細胞約１５０個／μｌ未満の、細胞約１５０個／μｌ以上の、または細胞約３００個／μｌより高い血中好酸球数を有する。
【００３４】
特定の例示的な実施形態において、対象は、約２５×１０−９（２５ｐｐｂ）以上の呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）レベルを有し、約５０ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有し、または約２５ｐｐｂ以上から約５０ｐｐｂの間のＦｅＮＯレベルを有する。
【００３５】
別の実施形態において、対象は、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその断片の投与後第４週、第１２週、または第２４週に、ＦｅＮＯ、エオタキシン−３、総ＩｇＥ、ペリオスチンおよび胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）からなる群から選択されるバイオマーカーの少なくとも１０％、１５％、２０％、または２５％低下を示す。
【００３６】
特定の例示的な実施形態において、対象は成人である。特定の例示的な実施形態において、対象は青年である。特定の例示的な実施形態において、対象は成人または青年であり、例えば、１２歳以上である。
【００３７】
他の態様において、本開示は、中等度〜重度の非管理喘息を有する対象において肺容量の２５〜７５％における強制呼気流量（ＦＥＦ２５−７５）スコアを向上させるための方法であって、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を該対象にｑ２ｗまたはｑ４ｗ、投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００３８】
一実施形態において、投薬量は２００ｍｇ  ｑ２ｗまたは３００ｍｇ  ｑ２ｗである。一実施形態において、投薬量は５００ｍｇ  ｑ４ｗまたは７５０ｍｇ  ｑ４ｗである。
【００３９】
一実施形態において、対象は、細胞約１５０個／μｌ未満の血中好酸球数を有する。一実施形態において、対象は、細胞約１５０個／μｌ以上の血中好酸球数を有する。一実施形態において、対象は、細胞約３００個／μｌより高い血中好酸球数を有する。
【００４０】
別の実施形態において、対象は、約２５ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有する。別の実施形態において、対象は、約５０ｐｐｂ以上のＦｅＮＯレベルを有する。別の実施形態において、対象は、約２５ｐｐｂ以上から約５０ｐｐｂの間のＦｅＮＯレベルを有する。
【００４１】
別の実施形態において、対象は、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその断片の投与後第４週、第１２週、または第２４週に、ＦｅＮＯ、エオタキシン−３、総ＩｇＥ、ペリオスチンおよび胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）からなる群から選択されるバイオマーカーの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％低下を示す。
【００４２】
特定の例示的な実施形態において、対象は成人である。特定の例示的な実施形態において、対象は青年である。特定の例示的な実施形態において、対象は成人または青年であり、例えば、１２歳以上である。
【００４３】
別の態様において、本開示は、ステロイド依存性重度喘息を患っている対象においてＯＣＳ使用を低減し、または除去する方法であって、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程；および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、ＯＣＳ使用の少なくとも５０％以上、少なくとも７５％以上、または少なくとも９０％以上の低減が、負荷用量の投与後第２４週に達成される、前記方法を提供する。
【００４４】
一実施形態において、ＯＣＳ使用は、負荷用量の投与後第２４週に１日当たり５ｍｇ未満に低減される。別の実施形態において、ＯＣＳは、負荷用量の投与から所定の期間（例えば、１年）後、実質的に除去される。特定の実施形態において、ＯＣＳは、負荷用量の投与後の最初の用量から４０週間後、４５週間後、５０週間後、５２週間後またはそれより後、実質的に除去される。
【００４５】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、２週間に１回（ｑ２ｗ）投与される。一実施形態において、負荷用量は、約６００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である。一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、少なくとも２４週間、投与される。一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の最初の維持用量は、抗体またはその抗原結合断片の負荷用量から２週間後、投与される。一実施形態において、ＯＣＳは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである。
【００４６】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む。一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【００４７】
特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の維持用量は、４週間ごとに（ｑ４ｗ）投与される。
【００４８】
特定の実施形態において、対象は、負荷用量を投与され、対象は、５００ｍｇ  ｑ４ｗおよび７５０ｍｇ  ｑ４ｗの用量レジメンを施される。
【００４９】
特定の実施形態において、負荷用量は除去される。特定の実施形態において、対象は、５００ｍｇ  ｑ４ｗおよび７５０ｍｇ  ｑ４ｗの用量レジメンを施される。
【００５０】
特定の例示的な実施形態において、対象は成人である。特定の例示的な実施形態において、対象は青年である。特定の例示的な実施形態において、対象は成人または青年であり、例えば、１２歳以上である。
【００５１】
別の態様において、中等度〜重度の経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）依存性喘息を有する対象を処置するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法が提供される。
【００５２】
特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対からの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む。特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む。特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【００５３】
特定の例示的な実施形態において、負荷用量は、約６００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である。特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である。
【００５４】
特定の例示的な実施形態において、負荷用量は、約４００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である。特定の例示的な実施形態において、抗体またはその抗原結合断片の各維持用量は、約２００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片である。
【００５５】
特定の例示的な実施形態において、対象は１２歳以上である。
【００５６】
特定の例示的な実施形態において、ＯＣＳは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである。
【００５７】
別の態様において、中等度〜重度の喘息および併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎を有する対象を処置するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法が提供される。
【００５８】
別の態様において、中等度〜重度の非管理喘息を有し、喘息の発症が４０歳より上の時に起きた対象を処置するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法が提供される。
【００５９】
別の態様において、中等度〜重度の非管理喘息、ならびに併存する慢性副鼻腔炎および鼻ポリープ症の１つまたは両方を有する対象を処置するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法が提供される。
【００６０】
別の態様において、中等度〜重度の非管理喘息および併存するアレルギー性鼻炎を有する対象を処置するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法が提供される。
【００６１】
別の態様において、中等度〜重度の非管理喘息および併存するアレルギー性鼻炎を有する対象のアレルギー性鼻炎に関連した生活の質を向上させるための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法が提供される。
【００６２】
別の態様において、経口コルチコステロイド依存性喘息を有する対象においてアレルギー性鼻炎に関連した生活の質を向上させるための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法が提供される。
【００６３】
特定の例示的な実施形態において、朝および晩の一日の喘息症状が改善される。
【００６４】
特定の例示的な実施形態において、経口コルチコステロイド依存性喘息は、経口コルチコステロイド依存性重度喘息である。
【００６５】
別の態様において、経口コルチコステロイド依存性喘息を有する対象において喘息管理を向上させるための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含み、該負荷用量および該複数の維持用量は、追加の喘息維持治療として投与される、前記方法が提供される。
【００６６】
特定の例示的な実施形態において、健康状態に関連した生活の質が向上する。
【００６７】
特定の例示的な実施形態において、経口コルチコステロイド依存性喘息は、経口コルチコステロイド依存性重度喘息である。
【００６８】
他の実施形態は、後に続く詳細な説明、図面、表および添付の特許請求の範囲の再考から明らかになるであろう。
【００６９】
本発明の上述のおよび他の特徴および利点は、添付の図面に関連して挙げる説明に役立つ実施形態についての以下の詳細な説明からさらに十分に理解されるであろう。本特許のファイルは、カラーで作成した少なくとも１つの図面／写真を含む。カラー図面／写真を伴う本出願のコピーは、請求して必要料金を支払うと（米国特許商標）庁によって提供されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】第３相治験についてのＶｅｎｔｕｒｅ（ＥＦＣ１３６９１）研究デザインを描く図である。ＥＯＳは研究の終わり、ＥＯＴは処置の終わり、ＯＣＳは経口グルココルチコイド、ｑ２ｗは２週間ごと、Ｒは無作為化来院を表す。ａ第１日における６００ｍｇ（または対応プラセボ）負荷用量；ｂこの来院時点に無作為化および最初の治験薬投与があった；ｃスクリーニング期間は、無作為化前の２週間の安定化を可能にするために、グルココルチコイド用量の変化を必要とする喘息増悪を経験する患者について、１０週間まで増加することができる。
【図２】Ｖｅｎｔｕｒｅ（ＥＦＣ１３６９１）研究についての患者内訳を示すＣＯＮＳＯＲＴ図である。
【図３】患者集団についてのベースライン人口統計を示すチャートである。
【図４−１】図４Ａ〜４Ｄは、治療企図（ＩＴＴ）集団における２４週間の処置期間中の主要および副次評価項目を、グラフを使って描く図である。図４Ａは、第２４週における主要および副次の経口グルココルチコイド評価項目を描く。図４Ｂは、重度増悪の年率を描く。図４Ｃは気管支拡張薬使用前のＦＥＶ１（Ｌ）の変化を描く。図４ＤはＦｅＮＯ（ｐｐｂ）の変化を描く。
【図４−２】図４−１の続き。
【図５Ａ】ベースライン血中好酸球部分群による第２４週における結果を描く図である。図５Ａは、主要評価項目データを描く。
【図５Ｂ】ベースライン血中好酸球部分群による第２４週における結果を描く図である。図５Ｂは副次の経口グルココルチコイド評価項目データを描く。
【図６Ａ】ベースライン血中好酸球部分群による２４週間の処置期間中の重度喘息増悪（図６Ａ）を描く図である。
【図６Ｂ】ベースライン血中好酸球部分群による２４週間の処置期間中の気管支拡張薬使用前のＦＥＶ１（Ｌ）（図６Ｂ）を描く図である。
【図７】第３相治験についてのＱｕｅｓｔ研究デザインを描く図である。
【図８】Ｑｕｅｓｔ研究についての患者内訳を示す図である。
【図９Ａ】ＩＴＴ集団ならびにベースライン血中好酸球≧細胞１５０個／μｌおよび≧細胞３００個／μｌにより定義される部分群（図９Ａ）、ならびにベースラインのＦｅＮＯレベル＜２５ｐｐｂ、２５ｐｐｂ≦ＦｅＮＯレベル＜５０ｐｐｂ、およびＦｅＮＯレベル≧５０ｐｐｂにより定義される部分群（図９Ｂ）における、重度喘息増悪を、グラフを使って描く図である。
【図９Ｂ】ＩＴＴ集団ならびにベースライン血中好酸球≧細胞１５０個／μｌおよび≧細胞３００個／μｌにより定義される部分群（図９Ａ）、ならびにベースラインのＦｅＮＯレベル＜２５ｐｐｂ、２５ｐｐｂ≦ＦｅＮＯレベル＜５０ｐｐｂ、およびＦｅＮＯレベル≧５０ｐｐｂにより定義される部分群（図９Ｂ）における、重度喘息増悪を、グラフを使って描く図である。
【図１０−１】図１０Ａ〜１０Ｃは、ＩＴＴ集団（図１０Ａ）における、ならびに第１２週での、ベースライン血中好酸球≧細胞１５０個／μｌおよび≧細胞３００個／μｌにより定義される部分群（図１０Ｂ）、ならびにベースラインのＦｅＮＯレベル＜２５ｐｐｂ、２５ｐｐｂ≦ＦｅＮＯレベル＜５０ｐｐｂ、およびＦｅＮＯレベル≧５０ｐｐｂにより定義される部分群（図１０Ｃ）における、時間経過によるＦＥＶ１のベースラインからの変化を描く図である。
【図１０−２】図１０−１の続き。
【図１１Ａ】高い（≧２５ｐｐｂ）または低い（＜２５ｐｐｂ）ベースラインＦｅＮＯレベル、および高い（≧細胞１５０個／μｌ）または低い（＜細胞１５０個／μｌ）ベースライン血中好酸球を有する患者における、重度喘息増悪（図１１Ａ）およびＦＥＶ１のベースラインからの変化（図１１Ｂ）の事後解析を、グラフを使って描く図である。
【図１１Ｂ】高い（≧２５ｐｐｂ）または低い（＜２５ｐｐｂ）ベースラインＦｅＮＯレベル、および高い（≧細胞１５０個／μｌ）または低い（＜細胞１５０個／μｌ）ベースライン血中好酸球を有する患者における、重度喘息増悪（図１１Ａ）およびＦＥＶ１のベースラインからの変化（図１１Ｂ）の事後解析を、グラフを使って描く図である。
【図１２】青年（ｎ＝１０７）および成人（ｎ＝１７９５）のベースライン人口統計および臨床特徴を描く図である。太字テキストは部分群間の重要な差を強調している。ＦｅＮＯ、呼気一酸化窒素濃度；ＬＡＢＡ、長時間作用性β刺激薬；ＳＤ、標準偏差。
【図１３】図１３〜１３Ｂは、全体の治療企図（ＩＴＴ）集団における重度増悪の低下およびＦＥＶ１の向上を、グラフを使って描く図である。薄い灰色の丸、１．１４ｍＬ  プラセボ；濃い灰色の丸、２ｍＬ  プラセボ；三角形、２００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ；Ｘ、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。プラセボに対して＊＊＊Ｐ＜０．００１。ＣＩ、信頼区間；ＬＳ、最小二乗；ＳＥ、標準誤差；矢印、主要評価項目。
【図１４Ａ】青年および成人における重度増悪率の低下を、グラフを使って描く図である。薄い灰色の丸、１．１４ｍＬ  プラセボ；濃い灰色の丸、２ｍＬ  プラセボ；オレンジ色、２００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ；青色、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。プラセボに対して＊＊＊Ｐ＜０．００１；ＮＳ、有意性なし。
【図１４Ｂ】青年および成人における重度増悪率の低下を、グラフを使って描く図である。薄い灰色の丸、１．１４ｍＬ  プラセボ；濃い灰色の丸、２ｍＬ  プラセボ；オレンジ色、２００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ；青色、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。プラセボに対して＊＊＊Ｐ＜０．００１；ＮＳ、有意性なし。
【図１５】図１５Ａ〜１５Ｂは、青年および成人における第１２週および第５２週でのＦＥＶ１の向上を、グラフを使って描く図である。より高いベースラインレベルにも関わらず、青年はＦＥＶ１のより大きい増加を生じた。プラセボに対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図１６】図１６Ａ〜１６Ｂは、青年および成人における５２週間の処置期間中のＦＥＶ１の向上を、グラフを使って描く図である。プラセボに対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１７】有害事象プロフィールが部分群（安全性集団）間で同等であったことを描く図である。好酸球増加症はＡＥとして同定され、好酸球性障害としてのＨＬＴまたは好酸球数増加としてのＰＴがある。ＨＬＴ、高位語；ＰＴ、基本語；ＳＡＥ、重度有害事象；ＴＥＡＥ、治療創発的有害事象。
【図１８】図１８Ａ〜１８Ｂは、青年および成人における５２週間の処置期間中のパーセント予測ＦＥＶ１の向上を、グラフを使って描く図である。薄い灰色の丸、１．１４ｍＬ  プラセボ；濃い灰色の丸、２ｍＬ  プラセボ；三角形、２００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ；Ｘ、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。プラセボに対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１９】図１９Ａ〜１９Ｂは、青年および成人における５２週間の処置期間中のＦｅＮＯレベルを、グラフを使って描く図である。薄い灰色の丸、１．１４ｍＬ  プラセボ；濃い灰色の丸、２ｍＬ  プラセボ；三角形、２００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ；Ｘ、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。プラセボに対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２０】図２０Ａ〜２０Ｂは、青年および成人における５２週間の処置期間中のＡＣＱ−５スコアを、グラフを使って描く図である。薄い灰色の丸、１．１４ｍＬ  プラセボ；濃い灰色の丸、２ｍＬ  プラセボ；三角形、２００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ；Ｘ、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。プラセボに対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２１】図２１Ａ〜２１Ｂは、青年および成人における５２週間の処置期間中のＡＱＬＱスコアを、グラフを使って描く図である。薄い灰色の丸、１．１４ｍＬ  プラセボ；濃い灰色の丸、２ｍＬ  プラセボ；三角形、２００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ；Ｘ、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。プラセボに対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２２】青年および成人部分群（安全性集団）による患者の１０％以上において発生したＴＥＡＥ（ＰＴ）を描く図である。
【図２３】結膜炎ＴＥＡＥ情報（安全性集団）を描く図である。
【図２４】好酸球増加症ＴＥＡＥ情報（安全性集団）を描く図である。好酸球増加症はＡＥとして同定され、好酸球性障害としてのＨＬＴまたは好酸球数増加としてのＰＴがある。
【図２５−１】図２５Ａ〜２５Ｄは、ＩＴＴ集団（図２５Ａ）および第２４週までにＯＣＳ使用を１００％低減した患者の部分群（図２５Ｂ）におけるＡＭ症状スコアへの、加えてＩＴＴ集団（図２５Ｃ）および第２４週までにＯＣＳ使用を１００％低減した患者の部分群（図２５Ｄ）におけるＰＭ症状スコアへの、２４週間の処置期間中のデュピルマブの効果を描く図である。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１。ＳＥ、標準誤差。三角形、プラセボ；丸、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。
【図２５−２】図２５−１の続き。
【図２６】図２６Ａ〜２６Ｂは、ＯＣＳ依存性重度喘息を有する患者における喘息管理およびＨＲＱｏＬへのデュピルマブの効果を描く図であり、ＡＣＱ−５スコア（図２６Ａ）およびＡＱＬＱ総合スコア（図２６Ｂ）を示す。＊Ｐ＜０．０５、＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。ＳＥ、標準誤差。最小の臨床的に重要な差はすべてのスケールについて０．５である。三角形、プラセボ；丸、３００ｍｇ  ｑ２ｗ  デュピルマブ。
【図２７−１】喘息の発症時点において４０歳より上であり、かつベースライン気管支拡張薬使用後のＦＥＶ１／ＦＶＣ＜０．７または≧０．７であった、中等度〜重度の非管理喘息を有する患者における、重度増悪率、ＦＥＶ１、およびＦＥＶ１／ＦＶＣ比へのデュピルマブの効果を描く図である。
【図２７−２】図２７−１の続き。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明を説明する前に、本発明が、説明する特定の方法および実験条件に限定されないことを理解されたい。そのような方法および条件は変わることがあるからである。本明細書において用いる専門用語は、特定の実施形態の説明を目的にしたものに過ぎず、限定することを意図したものでないことも理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
【００７２】
別段の定義がない限り、本明細書において用いるすべての専門および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
【００７３】
本明細書において用いる場合、用語「約」は、特定の列挙されている数値に関して用いるとき、その値が、列挙されている値から１％以下変動することがあることを意味する。例えば、本明細書において用いる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびに間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００７４】
本明細書において用いる場合、用語「処置する」、「処置すること」、またはこれらに類する用語は、症状を軽減すること、一時的にもしくは永久に症状の原因を除去すること、または名を挙げる障害もしくは状態の症状の出現を予防するもしくは遅らせることを意味する。
【００７５】
本明細書に記載するものと同様または等価の任意の方法および材料を本発明の実施の際に使用することができるが、典型的な方法および材料を次に説明する。本明細書において言及するすべての出版物は、それら全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【００７６】
喘息増悪の発生率を低減させる方法
本発明は、それを必要とする対象における喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法を含む。特定の実施形態によると、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。本発明において注目される方法に関連して使用することができる例示的抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、本明細書中の他の箇所で説明する。本明細書において用いる場合、「喘息増悪」という表現は、喘息の１つまたはそれ以上の症状または兆候の重症度および／または頻度および／または継続期間の増加を意味する。「喘息増悪」は、喘息に対する（例えば、ステロイド処置、吸入コルチコステロイド処置、入院などのような）治療的介入を必要とするおよび／またはそのような治療的介入によって治療可能である、対象の呼吸器の健康状態のあらゆる悪化も含む。次の２タイプの喘息増悪事象がある：喘息管理喪失（ＬＯＡＣ）事象および重度増悪事象。
【００７７】
特定の実施形態によると喘息管理喪失（ＬＯＡＣ）事象は、次の事象の１つまたはそれ以上として定義される：（ａ）２日連続での２４時間における（ベースラインと比較して）６回以上のサルブタモール／アルブテロールもしくはレボサルブタモール／レブアルブテロールの追加の発作治療薬パフ；（ｂ）来院２におけるＩＣＳの４倍以上の用量増加；および（ｃ）３日以上の全身性コルチコステロイドの使用；または（ｄ）全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診。
【００７８】
特定の場合、喘息増悪は、「重度喘息増悪事象」としてカテゴリー分けされることがある。重度喘息増悪事象は、即時介入を必要とするインシデントであって、前記介入が全身性コルチコステロイドまたは吸入コルチコステロイドのいずれかを前記インシデントの前に摂取していた用量の４倍またはそれ以上で用いる処置の形での介入である、前記インシデントを意味する。特定の実施形態によると、重度喘息増悪事象は、次の事を必要とする喘息悪化と定義される：３日以上の全身性コルチコステロイドの使用；または全身性コルチコステロイドを必要とする喘息による入院もしくは救急外来受診。それ故、「喘息増悪」という一般的表現は、「重度喘息増悪」のより特異的なサブカテゴリーを含み、包含する。したがって、それを必要とする患者における重度喘息増悪の発生率を低減させる方法を含む。
【００７９】
喘息増悪の「発生率の低減」は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を受けた対象が、処置後に処置前より少ない喘息増悪（すなわち、少なくとも１つ少ない増悪）を経験すること、または前記医薬組成物での処置開始後少なくとも４週間（例えば、４、６、８、１２、１４週間、もしくはそれ以上）喘息増悪を経験しないことを意味する。あるいは、喘息増悪の「発生率の低減」は、前記医薬組成物の投与後、対象が喘息増悪を経験する尤度が、前記医薬組成物を受けていない対象と比較して少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上）減少されることを意味する。
【００８０】
本発明は、それを必要とする対象における喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与すること、ならびに吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の１用量もしくそれ以上の維持用量および／または第２の長期管理薬、例えば長時間作用性β刺激薬（ＬＡＢＡ）もしくはロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＡ）、の１用量もしくはそれ以上の維持用量を該対象に投与することを含む該方法を含む。好適なＩＣＳとしては、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、例えばＦｌｏｖｅｎｔ（商標））、ブデソニド、モメンタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン、例えばＡｓｍａｎｅｘ（商標））、フルニソリド（例えばＡｅｒｏｂｉｄ（商標））、酢酸デキサメタゾン／フェノバルビタール／テオフィリン（例えばＡｚｍａｃｏｒｔ（商標））、ジプロピオン酸ベクロメタゾンＨＦＡ（Ｑｖａｒ（商標））などが挙げられるが、これらに限定されない。好適なＬＡＢＡとしては、サルメテロール（例えばＳｅｒｅｖｅｎｔ（商標）、ホルモテロール（例えばＦｏｒａｄｉｌ（商標））などが挙げられるが、これらに限定されない。好適なＬＴＡとしては、モンテルカスト（例えばＳｉｎｇｕｌａｉｒｅ（商標）、ザフィルルカスト（例えばＡｃｃｏｌａｔｅ（商標））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明は、それを必要とする対象における喘息増悪の発生率を低減させる方法であって、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与すること、ならびに１つまたはそれ以上の発作治療薬を該対象に投与して１つまたはそれ以上の喘息関連症状を無くすまたは低減させることを含む該方法を含む。好適な発作治療薬としては、即効性β２アドレナリン受容体刺激薬、例えば、アルブテロール（すなわち、サルブタモール、例えばＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（商標）、Ｘｏｐｅｎｅｘ（商標）など）、ピルブテロール（例えば、Ｍａｘａｉｒ（商標））、メタプロテレノール（例えばＡｌｕｐｅｎｔ（商標））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
喘息関連パラメーターを向上させる方法
本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを向上させる方法であって、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法も含む。（上で説明したような）喘息増悪の発生率の低減は、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターの向上と相関関係があることもある；しかし、そのような相関関係は、必ずしもすべての場合に観察されるとは限らない。
【００８３】
「喘息関連パラメーター」の例には以下が挙げられる：（１）１秒量（ＦＥＶ１）の（例えば、第１２週における）ベースラインからの相対パーセント変化；（２）肺容量の２５〜７５％における強制呼気流量（ＦＥＦ２５−７５）により測定される場合の、（例えば、第１２週における）ベースラインからの相対パーセント変化；（３）処置期間中の喘息管理喪失事象の年率；（４）処置期間中の重度増悪事象の年率；（５）処置期間中の喘息管理喪失事象までの時間；（６）処置期間中の重度増悪事象までの時間；（７）全研究期間中の喘息管理喪失事象までの時間；（８）全研究期間中の重度増悪事象までの時間；（９）医療資源活用；（１０）第１２週における次のことに関するベースラインからの変化：ｉ）朝および晩の喘息症状スコア、ｉｉ）ＡＣＱ−５スコア、ｉｉｉ）ＡＱＬＱスコア、ｉｖ）朝および晩のＰＥＦ、ｖ）症状緩和のためのサルブタモール／アルブテロールまたはレボサルブタモール／レブアルブテロールの吸入数／日、ｖｉ）夜間中途覚醒；（１１）第１２週および第２４週における次のことに関するベースラインからの変化：ｉ）２２項目副鼻腔アウトカムテスト（ＳＮＯＴ−２２）、ｉｉ）病院不安およびうつスコア（ＨＡＤＳ）、ｉｉｉ）ＥｕｒｏＱｕａｌ質問票（ＥＱ−５Ｄ−３ＬまたはＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）。「喘息関連パラメーターの改善」とは、ＦＥＶ１、ＡＭ  ＰＥＦ、もしくはＰＭ  ＰＥＦの１つもしくはそれ以上のベースラインからの増加、および／または一日のアルブテロール／レブアルブテロール使用、ＡＣＱ５スコア、平均夜間覚醒数、もしくはＳＮＯＴ−２２スコアの１つもしくはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で用いられる場合、喘息関連パラメーターに関する用語「ベースライン」は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与前または投与時点における患者についての喘息関連パラメーターの数値を意味する。
【００８４】
喘息関連パラメーターが「向上した」かどうかを判定するために、パラメーターをベースラインで、および本明細書に記載する医薬組成物の投与後の時点で定量する。例えば、喘息関連パラメーターを医薬組成物での初回処置後、第１日、第２日、第３日、第４日、第５日、第６日、第７日、第８日、第９日、第１０日、第１１日、第１２日、第１４日に、もしくは第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、第２４週に、またはそれ以上の時点で測定してもよい。処置開始後特定の時点でのパラメーター値とベースラインでのパラメーター値との差を用いて、喘息関連パラメーターの「向上」（例えば、測定される具体的なパラメーターに依存して、場合によって増加または減少）があったかどうかを確証する。
【００８５】
本明細書において用いる場合の用語「獲得する」または「獲得すること」は、喘息関連パラメーターなどの物理的実体または値を「直接獲得すること」または「間接的に獲得すること」によって、物理的実体または値、例えば数値、を得ることを指す。「直接獲得すること」は、物理的実体または値を得るための過程を実施すること（例えば、合成または分析法を実施すること）を意味する。「間接的に獲得すること」は、別の団体または源（例えば、物理的実体または値を直接獲得した第３の団体の研究所）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理的実体を直接獲得することは、物理的物質、例えば出発原料、の物理的変化を含む過程を実施することを含む。例示的変化としては、２つまたはそれ以上の出発原料から物理的実体を製造すること、物質を共有または断片化すること、物質を分離または精製すること、別個の２つまたはそれ以上の実体を併せて混合物にすること、共有結合または非共有結合の分解または形成を含む化学反応を実施することが挙げられる。値を直接獲得することは、試料または別の物質の物理的変化を含む過程を実施すること、例えば、物質、例えば試料、分析物または試薬、の物理的変化を含む分析過程（本明細書では「物理的分析」と呼ぶこともある）を実施することを含む。
【００８６】
間接獲得される情報は、オンラインデータベースまたはアプリケーション（「Ａｐｐ」）などからレポートの形態で提供されることがあり、例えば、紙または電子形態で供給されることがある。レポートまたは情報は、例えば、医療施設、例えば病院もしくは診療所、によって提供されることもあり；または医療供給者、例えば医師もしくは看護師、によって提供されることもある。
【００８７】
１秒量（ＦＥＶ１）。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加をもたらす。ＦＥＶ１を測定する方法は、当技術分野において公知である。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）推奨基準を満たす肺活量計を使用して患者のＦＥＶ１を測定することができる。肺活量測定のＡＴＳ／ＥＲＳ標準化をガイドラインとして使用してもよい。肺活量測定は、一般に、午前６〜１０時の間に、アルブテロールを少なくとも６時間控えた後、行われる。肺機能試験は、一般に坐位で測定され、（リットルでの）ＦＥＶ１の最高測定値が記録される。
【００８８】
本発明は、抗ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週に少なくとも０．０５ＬのＦＥＶ１のベースラインからの増加をもたらす治療方法を含む。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にＦＥＶ１のベースラインからの約０．０５Ｌ、０．１０Ｌ、０．１２Ｌ、０．１４Ｌ、０．１６Ｌ、０．１８Ｌ、０．２０Ｌ、０．２２Ｌ、０．２４Ｌ、０．２６Ｌ、０．２８Ｌ、０．３０Ｌ、０．３２Ｌ、０．３４Ｌ、０．３６Ｌ、０．３８Ｌ、０．４０Ｌ、０．４２Ｌ、０．４４Ｌ、０．４６Ｌ、０．４８Ｌ、０．５０Ｌ、またはそれ以上の増加を生じさせる。
【００８９】
ＦＥＦ２５−７５％。特定の実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の患者への投与は、ＦＥＦ２５−７５％のベースラインからの増加を生じる。ＦＥＦを測定するための方法は当技術分野において知られている。例えば、２００５年米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）推奨基準を満たす肺活量計を使用して患者のＦＥＶ１を測定することができる。ＦＥＦ２５−７５（２５％から７５％の間の強制呼気流量）は、人が最大呼気（すなわち、努力肺活量またはＦＶＣ）中に彼または彼女の空気の中間時の半分を空にすることができる速度（１秒間当たりのリットル）である。そのパラメーターは、ＦＶＣの２５パーセントが吐き出されている時点からＦＶＣの７５パーセントが吐き出されている時点までの平均流量に関係する。対象のＦＥＦ２５−７５％は、末梢気道疾患の程度および／または炎症のような末梢気道機能に関する情報を提供する。ＦＥＦ２５−７５の変化は、閉塞性肺疾患の早期指標である。特定の実施形態において、ＦＥＦ２５−７５％パラメーターの向上および／または増加は、ベースラインと比較して、少なくとも１０％、２５％、５０％またはそれ以上の向上である。特定の実施形態において、本発明の方法は、対象において正常なＦＥＦ２５−７５％値（例えば、その平均値の５０〜６０％から１３０％までの範囲の値）を生じる。
【００９０】
朝および晩の最大呼気速度（ＡＭ  ＰＥＦおよびＰＭ  ＰＥＦ）。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、朝（ＡＭ）および／または晩（ＰＭ）の最大呼気速度（ＡＭ  ＰＥＦおよび／またはＰＭ  ＰＥＦ）のベースラインからの増加をもたらす。ＰＥＦを測定する方法は、当技術分野において公知である。例えば、１つのＰＥＦ測定方法によると、患者には、朝（ＡＭ）および晩（ＰＭ）のＰＥＦ（ならびに１日のアルブテロール使用、朝および晩の喘息症状スコア、ならびに救急薬を必要とする喘息症状に起因する夜間覚醒の数）を記録するための電子ＰＥＦメーターが支給される。患者は、デバイスの使用についての指導を受け、その電子ＰＥＦメーターの使用に関する書面で説明が患者に与えられる。加えて、医療専門家が、患者に直接関係する変数の電子ＰＥＦメーターでの記録の仕方を指導することもある。ＡＭ  ＰＥＦは、起床後１５分以内に（午後６時〜午後１０時の間に）、一切のアルブテロール摂取前に、一般に実施される。ＰＭ  ＰＥＦは、晩（午前６時〜午前１０時の間）に、一切のアルブテロール摂取前に、一般に実施される。対象は、ＰＥＦ測定前少なくとも６時間はアルブテロールを控えるように試みるべきである。３回のＰＥＦ努力が患者によって行われ、３つの値すべてが電子ＰＥＦメーターによって記録される。通常は最高値が評価に使用される。ベースラインＡＭ  ＰＥＦは、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の初回用量投与前の７日間に記録された平均ＡＭ測定値として算出することができ、ベースラインＰＭ  ＰＥＦは、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の初回用量投与前の７日間に記録された平均ＰＭ測定値として算出することができる。
【００９１】
本発明は、抗ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週に少なくとも１．０Ｌ／分のＡＭ  ＰＥＦおよび／またはＰＭ  ＰＥＦのベースラインからの増加をもたらす治療方法を含む。例えば、本発明によると、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にＰＥＦのベースラインからの約０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２．０Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３．０Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４．０Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５．０Ｌ／分、５．５Ｌ／分、６．０Ｌ／分、６．５Ｌ／分、７．０Ｌ／分、７．５Ｌ／分、８．０Ｌ／分、８．５Ｌ／分、９．０Ｌ／分、９．５Ｌ／分、１０．０Ｌ／分、１０．５Ｌ／分、１１．０Ｌ／分、１２．０Ｌ／分、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、またはそれ以上の増加を生じさせる。
【００９２】
アルブテロール／レブアルブテロール使用。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、１日のアルブテロールまたはレブアルブテロール使用のベースラインからの減少をもたらす。アルブテロール／レブアルブテロール吸入数は、患者によって日記、ＰＥＦメーターまたは他の記録デバイスで毎日記録される。本明細書に記載する医薬組成物での処置中のアルブテロール／レブアルブテロールの使用は、通常、規則的におよび予防的にではなく、症状に対して必要に応じての使用であり得る。ベースラインアルブテロール／レブアルブテロール吸入数／日は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の初回用量投与前の７日間の平均値に基づいて算出することができる。
【００９３】
本発明は、抗ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週にアルブテロール／レブアルブテロール使用のベースラインからの１日当たり少なくとも０．２５パフの減少をもたらす治療方法を含む。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にアルブテロール／レブアルブテロール使用のベースラインからの１日当たり約０．２５パフ、１日当たり０．５０パフ、１日当たり０．７５パフ、１日当たり１．００パフ、１日当たり１．２５パフ、１日当たり１．５パフ、１日当たり１．７５パフ、１日当たり２．００パフ、１日当たり２．２５パフ、１日当たり２．５パフ、１日当たり２．７５パフ、１日当たり３．００パフ、またはそれ以上の減少を生じさせる。
【００９４】
ＯＣＳ使用。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与を経口プレドニゾンなどのＯＣＳと併用することができる。ＯＣＳ投与数は、患者によって日記、ＰＥＦメーターまたは他の記録デバイスで毎日記録される。本明細書に記載する医薬組成物での処置中に、急性喘息エピソード、例えば、気管支拡張薬および他の抗炎症薬によって症状を管理できないエピソードを、管理するために、時々、短期のプレドニゾン使用を用いることができる。他の態様において、プレドニゾンは、ＩＣＳと併用されるか、またはＩＣＳの代替として使用される。経口プレドニゾンは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇの投薬量で投与されることがある。ＯＣＳは、場合により、１日１回または１日に複数回（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）投与されることがある。
【００９５】
特定の例示的な実施形態において、本発明は、対象のＯＣＳ使用への依存性を低減し、または除去するための方法を提供する。ステロイド依存性の低減または除去は、非常に有利でかつ望ましい。特定の実施形態において、ＯＣＳ用量の５０％以上（例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）の低減は、所定の期間でのＩＬ−４Ｒ抗体治療の投与後（例えば、第２４週に）、達成される。特定の実施形態において、ＯＣＳは、負荷用量の投与後の最初の用量から４０週間後、４５週間後、５０週間後、５２週間後またはそれより後、実質的に除去される。他の実施形態において、ＯＣＳ使用のレベルは、１日当たり５ｍｇ未満（例えば、１日当たり５ｍｇ未満、４ｍｇ未満、３ｍｇ未満、２ｍｇ未満、またはそれ未満）へ低減される。他の実施形態において、ＯＣＳ使用への依存性は、ＩＬ４Ｒ抗体またはその断片での処置から３カ月後、６カ月後、９カ月後、または１年後、実質的に除去される。
【００９６】
５項目喘息管理質問票（ＡＣＱ）スコア。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、５項目喘息管理質問票（ＡＣＱ５）スコアのベースラインからの減少をもたらす。ＡＣＱ５は、喘息管理を評価するための、妥当性が確認されている質問票である。
【００９７】
本発明は、抗ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週にＡＣＱ５スコアのベースラインからの少なくとも０．１０ポイントの減少をもたらす治療方法を含む。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にＡＣＱスコアのベースラインからの約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイント、またはそれ以上の減少を生じさせる。
【００９８】
夜間覚醒。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、平均夜間覚醒数のベースラインからの減少をもたらす。
【００９９】
特定の実施形態において、該方法は、処置開始後第１２週に平均夜間覚醒数をベースラインから一晩に少なくとも約０．１０回減少させる。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週に平均夜間覚醒数のベースラインからの一晩に約０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回、またはそれ以上の減少を生じさせる。
【０１００】
２２項目副鼻腔アウトカムテスト（ＳＮＯＴ−２２）スコア。特定の実施形態によると、患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、２２項目副鼻腔アウトカムテスト（ＳＮＯＴ−２２）のベースラインからの減少をもたらす。ＳＮＯＴ−２２は、生活の質に対する慢性副鼻腔炎の影響を評価するための、妥当性が確認されている質問票である（Ｈｏｐｋｉｎｓら、２００９、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４：４４７〜４５４頁）。
【０１０１】
本発明は、抗ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物での処置開始後第１２週にＳＮＯＴ−２２スコアのベースラインからの少なくとも１ポイントの減少をもたらす治療方法を含む。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、第１２週にＳＮＯＴ−２２スコアのベースラインからの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイント、またはそれ以上の減少を生じさせることができる。
【０１０２】
バイオマーカー。特定の実施形態において、対象は、バイオマーカー、例えば、重度のステロイド依存性喘息または重度の非管理喘息に関連したバイオマーカーにより測定される場合の肺機能の改善を経験する。例えば、バイオマーカーは、呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）、エオタキシン−３、総ＩｇＥ、ペリオスチンまたは胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）であり得る。特定の実施形態において、肺機能の改善は、処置後第４週、第１２週、または第２４週における（必要に応じて）低下または増加により示される。
【０１０３】
喘息を処置する方法
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象の喘息（例えば中等度〜重度の非管理喘息または管理不適切喘息を含む）を処置する方法であって、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を該対象に投与することを含む該方法を提供する。特定の実施形態において、該方法は、対象の中等度〜重度の非管理喘息の処置に有用である。
【０１０４】
本明細書において用いる場合、用語「喘息」は、「間欠型喘息」または「気管支喘息」と同義で使用することができる。「喘息」、「気管支喘息」および「間欠型喘息」は、次の事項の１つまたはいずれかの組合せが当てはまる喘息を指す：症状が１週間に２日以下起こる；症状が日常生活を妨げない；夜間の症状が１カ月に２日以下起こる；または対象が喘息発作に見舞われていないとき１種もしくはそれ以上の肺機能試験（例えば、８０％より高い１秒量（ＦＥＶ１）および／もしくは最大呼気速度（ＰＥＦ））が正常である。
【０１０５】
本明細書において用いる場合、用語「持続型喘息」または「持続型気管支喘息」は、（気管支）喘息／間欠型（気管支）喘息より重症度が高い喘息を指す。持続型喘息または持続型気管支喘息に罹患している対象は、次の事項の１つまたはそれ以上を経験する：１週間に２日より多い症状；日常生活を妨げる症状；１カ月に２日より多く起こる夜間症状；または対象が喘息発作に見舞われていないのに正常でない１種もしくはそれ以上の肺機能試験（例えば、８０％未満の１秒量（ＦＥＶ１）および／もしくは最大呼気速度（ＰＥＦ））；対象が日常的に喘息管理薬に頼っている；対象が去年、重度喘息再燃後に１回より多く全身性ステロイドを摂取した；または喘息症状の緩和のための１週間に２日より多い短時間作用性β２刺激薬の使用。
【０１０６】
喘息／間欠型喘息、気管支喘息／間欠型気管支喘息および持続型喘息／持続型気管支喘息は、「軽度」、「中等度」、「重度」または「中等度〜重度」としてカテゴリー分けすることができる。「軽度間欠型喘息」または「軽度間欠型気管支喘息」は、症状が週１回未満あること、および１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）≧８０％を有することとして定義される。「軽度持続型喘息」または「軽度持続型気管支喘息」は、症状の頻度が１週間に１回より多いが１日に１回未満である点、およびＦＥＶ１またはＰＥＦの変動が＜２０％〜３０％である点が異なる。「中等度間欠型喘息」または「中等度間欠型気管支喘息」は、症状が週１回未満あること、および６０〜８０％の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）を有することとして定義される。「中等度持続型喘息」または「中等度持続型気管支喘息」は、日常症状、活動および／もしくは睡眠に影響を及ぼすことがある増悪、週１回より多い夜間の症状、吸入短時間作用性β２刺激薬の日常的使用があること、および６０〜８０％の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）を有することとして定義される。「重度間欠型喘息」または「重度間欠型気管支喘息」は、症状が週１回より少ないこと、および６０％の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）を有することとして定義される。「重度持続型喘息」または「重度持続型気管支喘息」は、日常症状、活動および／もしくは睡眠に影響を及ぼすことがある頻繁な増悪、頻繁な夜間の症状、身体活動の制限、吸入短時間作用性β２刺激薬の日常的使用があること、および６０％の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）を有することとして定義される。「中等度〜重度の間欠性喘息」または「中等度〜重度の間欠性気管支喘息」は、中等度の間欠性喘息／中等度の間欠性気管支喘息の症状から重度の間欠性喘息／重度の間欠性気管支喘息の症状の間の症状を有すると定義される。「中等度〜重度の持続性喘息」または「中等度〜重度の持続性気管支喘息」は、中等度の持続性喘息／中等度の持続性気管支喘息の症状から重度の持続性喘息／重度の持続性気管支喘息の症状の間の症状を有すると定義される。
【０１０７】
本明細書において用いる場合、用語「管理不適切の喘息」は、「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  Ｌｕｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＮＩＨ、２００７年８月２８日によって定義されている「管理不良」または「極めて管理不良」のいずれかである。「管理不良の喘息」は、症状が１週間に２日より多くあること、夜間覚醒が１週間に１〜３回あること、日常の活動に対して多少の制限があること、症状管理のための短時間作用性β２刺激薬の使用が１週間に２日より多くあること、予測最高値および／または自己最高値の６０〜８０％のＦＥＶ１、１〜２のＡＴＡＱスコア、１．５以上のＡＣＱスコア、ならびに１６〜１９のＡＣＴスコアを有することとして定義される。「極めて管理不良の喘息」は、１日中症状があること、夜間覚醒が１週間に４回またはそれ以上あること、日常生活に対して極度の制限があること、症状管理のための短時間作用性β２刺激薬の使用が１日に数回あること、予測最高値および／または自己最高値の６０％未満のＦＥＶ１、３〜４のＡＴＡＱスコア、該当なしのＡＣＱスコア、ならびに１５以下のＡＣＴスコアを有することとして定義される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、対象は、喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２００９ガイドライン、および下記の基準の１つまたはそれ以上：ｉ）ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前の１カ月以上の中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡ（２×プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ、１日２回、または等効力のＩＣＳの１日投薬量）を安定したＩＣＳ／ＬＡＢ用量で用いる既存の処置；ｉｉ）ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＦＥＶ１  ４０〜８０％予測正常値；ｉｉｉ）ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前のＡＣＱ−５スコア１．５以上；ｉｖ）ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前、サルブタモール／アルブテロール２００μｇ〜４００μｇ（吸入２〜４回）後に少なくとも１２％および２００ｍＬのＦＥＶ１の可逆性；またはｖ）ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の負荷用量投与前１年以内に次の事象：（ａ）喘息悪化のための１回以上の全身性（経口もしくは非経口）ステロイドバーストでの処置、（ｂ）喘息悪化のための入院もしくは救急／緊急医療受診のいずれかを経験したことに基づいて、医師から中等度〜重度の非管理喘息の診断を受けた場合、中等度〜重度の非管理喘息を有すると定義される。
【０１０９】
「重度喘息」は、吸入コルチコステロイドおよび追加の長期管理薬（例えば、長時間作用性吸入β２刺激薬、モンテルカスト、および／またはテオフィリン）での高用量処置によっても、（例えば、１年当たり少なくとも６カ月間の）経口コルチコステロイド処置によっても十分な管理を達成することができず、またはその処置が低減された場合、十分な管理が失われる喘息を指す。特定の実施形態において、重度喘息は、高用量ＩＣＳおよび少なくとも１つの追加の長期管理薬（例えば、ＬＡＢＡ、モンテルカスト、またはテオフィリン）または６カ月間／年より長期間の経口コルチコステロイドで処置される喘息であって、処置が低減される場合には、以下の少なくとも１つが起こり、または起こるだろう、喘息を含む：ＡＣＴ＜２０もしくはＡＣＱ＞１．５；最近の１２カ月間における少なくとも２回の増悪；最近の１２カ月間での、病院で処置されたもしくは機械的人工換気を必要とする、少なくとも１回の増悪；またはＦＥＶ１＜８０％（ＦＥＶ１／ＦＶＣが正常下限より下である場合）。
【０１１０】
「ステロイド依存性喘息」は、以下の処置の１つまたはそれ以上を必要とする喘息を指す：過去１２カ月以内での頻繁な短期経口コルチコステロイド処置バースト；過去１２カ月以内での高用量吸入コルチコステロイドの常用；注射用長期作用性コルチコステロイドの常用；経口コルチコステロイドの毎日の使用；隔日経口コルチコステロイド；または過去１年以内での経口コルチコステロイドの長期間使用。
【０１１１】
「経口コルチコステロイド依存性喘息」は、１２カ月間に渡って３回以上の３０日間経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）調合、および最初のＯＣＳ調合から１２カ月以内の一次喘息診断を有する対象を指す。ＯＣＳ依存性喘息を有する対象はまた、以下の１つまたは任意の組合せを経験する場合がある：少なくとも３カ月間の医師に処方されたＬＡＢＡおよび高用量ＩＳ（総一日量＞５００μｇ  プロピオン酸フルチカゾン乾燥粉末製剤当量）（ＩＣＳおよびＬＡＢＡは複合製品の一部であり、もしくは別々の吸入器により与えることができる）を受けている；治療の標準慣行による追加の維持型喘息長期管理薬、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、テオフィリン、長期作用性ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）、二次ＩＣＳ、およびクロモンを受けている；７．５ｍｇ以上〜３０ｍｇ以下（プレドニゾンまたはプレドニゾロン当量）の用量で、喘息の処置のためにＯＣＳを受けた；ＯＣＳ用量の隔日投与（または隔日に異なる用量）を受けている；朝の気管支拡張薬（ＢＤ）使用前のＦＥＶ１＜８０％予測正常値；ＦＥＶ１≧１２％かつ≧２００ｍＬのＢＤ（アルブテロール／サルブタモール）使用後（アルブテロール／サルブタモール  ４パフの投与から１５〜３０分後）の可逆性により実証されるような喘息の証拠を有する；または１２カ月以内に少なくとも１回の喘息増悪事象の病歴を有する。
【０１１２】
一態様では、喘息を処置する方法であって、以下：（ａ）マイクロリットル当たり少なくとも３００個の血中好酸球レベルを示す患者を選択するステップ；および、（ｂ）ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１１３】
別の態様では、喘息を処置する方法であって、以下：（ａ）マイクロリットル当たり２００〜２９９個の血中好酸球レベルを示す患者を選択するステップ；および（ｂ）ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１１４】
別の態様では、喘息を処置する方法であって、以下：（ａ）マイクロリットル当たり２００個未満の血中好酸球レベルを示す患者を選択するステップ；および（ｂ）ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１１５】
関連態様では、バックグラウンド治療への追加治療を含む、喘息を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬は、特定の期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、５カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、またはそれ以上）（「安定期」とも呼ばれる）バックグラウンド治療を受けている喘息患者に追加治療として投与される。いくつかの実施形態において、バックグラウンド治療は、ＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡを含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれ以上の喘息増悪の処置のためのＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡへの喘息患者の依存を低減させる方法であって、以下：（ａ）ＩＣＳ、ＬＡＢＡまたはそれらの組合せを含むバックグラウンド喘息治療で管理されていない中等度〜重度喘息を有する患者を選択するステップ；およびＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息に関連する状態または合併症、例えば、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、上下気道疾患（ｕｎｉｆｉｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、チャーグ・ストラウス症候群、血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および運動誘発性気管支痙攣を処置または軽減する方法を包含する。
【０１１８】
本発明は、持続型喘息を処置する方法も含む。本明細書において用いる場合、用語「持続型喘息」は、対象に少なくとも週１回、昼および／または夜に症状があり、該症状が数時間から数日続くことを意味する。特定の代替実施形態において、持続型喘息は、「軽度持続型」（例えば、週２回より多いが毎日よりは少なく、日常動作もしくは睡眠を妨げるほどの重症度の症状がある、および／または肺機能が気管支拡張薬の吸入で正常になるもしくは可逆性である場合）、「中等度持続型」（例えば、症状が毎日起こり、睡眠が少なくとも週１回妨げられ、および／または肺機能が中等度異常である）、または「重度持続型」（例えば、承認薬の正しい使用にもかかわらず継続する症状、および／または肺機能が重度に冒されている場合）である。
【０１１９】
インターロイキン−４受容体拮抗薬
本発明において注目される方法は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「ＩＬ−４Ｒ拮抗薬」は、ＩＬ−４Ｒと結合または相互作用し、インビトロまたはインビボでＩＬ−４Ｒが細胞で発現されたときにＩＬ−４Ｒの正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害する、任意の薬剤である。ＩＬ−４Ｒ拮抗薬のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ−４Ｒ拮抗薬、抗ＩＬ−４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ−４Ｒ拮抗薬（例えば、「ペプチボディ」分子）、およびヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。特定の実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬は、本発明において構成され、かつ本明細書の他の箇所で記載された方法と関連して用いることができる抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む。例えば、一実施形態において、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬は、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖および軽鎖（相補性決定領域）ＣＤＲ配列をそれぞれ含む。
【０１２０】
用語「ヒトＩＬ４Ｒ」（ｈＩＬ−４Ｒ）は、インターロイキン−４（ＩＬ−４）と特異的に結合するヒトサイトカイン受容体、例えば、ＩＬ−４Ｒαを指す。
【０１２１】
用語「抗体」は、４本のポリペプチド鎖（ジスルフィド結合によって相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖）を含む免疫グロブリン分子、およびそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存される領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成されており、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。種々の実施形態において、抗ＩＬ−４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの並行分析に基づいて定義される。
【０１２２】
用語「抗体」は、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において用いる場合、抗原と特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子改変ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質消化、または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子改変法などの、任意の好適な標準的技法を用いて完全抗体分子から得ることができる。そのようなＤＮＡは公知であり、および／または例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ−抗体ライブラリーを含む）から容易に調達することができ、または合成することができる。ＤＮＡをシークエンシングし、化学的にまたは分子生物学技法の使用によって操作して、例えば、１つもしくは複数の可変および／もしくは定常ドメインを好適な高次構造に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を生成すること、アミノ酸を修飾する、付加させるもしくは欠失させること等ができる。
【０１２３】
抗原結合断片の非限定的な例としては、次のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または拘束ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチド。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも「抗原結合断片」という表現に包含される。
【０１２４】
抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの可変ドメインを概して含むことになる。可変ドメインは、いずれのサイズまたはアミノ酸組成のものであってもよく、一般的には、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているまたは１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含むことになる。ＶＬドメインと会合しているＶＨドメインを有する抗原結合断片の場合、ＶＨおよびＶＬドメインは、互に対してあらゆる好適な配置で位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であり、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有することもある。
【０１２５】
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含有することがある。本明細書に記載する抗体の抗原結合断片内で見つけることができる可変および定常ドメインの非限定的、例示的高次構造としては、次のものが挙げられる：（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬ。上に列挙した例示的高次構造のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれの高次構造においても、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていることもあり、または完全もしくは部分ヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていることもある。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなることがあり、それらのアミノ酸によって、単一ポリペプチド分子内の隣接した可変および／または定常ドメイン間に柔軟なまたはやや柔軟な連鎖となり、概して、前記ヒンジ領域は、２〜６０個の間のアミノ酸、典型的には５〜５０個の間、または典型的には１０〜４０個の間のアミノ酸からなり得る。さらに、本明細書に記載する抗体の抗原結合断片は、互におよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で（例えば、ジスルフィド結合によって）会合している、上に列挙したいずれかの可変および定常ドメイン高次構造のホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことがある。
【０１２６】
完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性であることもあり、または多重特異性（例えば、二重特異性）であることもある。抗体の多重特異性抗原結合断片は、各可変ドメインが別個の抗原とまたは同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合できる、少なくとも２つの異なる可変ドメインを概して含むことになる。いずれの多重特異性抗体形式も、当技術分野において利用可能な常例的技法を用いて、本明細書に記載する抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応させることができる。
【０１２７】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害を媒介する、抗体の能力に重要である。したがって、抗体が細胞傷害を媒介することが望ましいかどうかに基づいて抗体のアイソタイプを選択することができる。
【０１２８】
用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含む。とはいえ、本発明において注目されるヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって誘導された突然変異）を、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３に含むことがある。しかし、用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含まない。
【０１２９】
用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段によって製造、発現、生成または単離されるすべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（さらに下で説明する）、組換え体から単離される抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下でさらに説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｅｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５頁を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、生成もしくは単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入された動物を使用する場合にはインビボ体細胞突然変異誘発）に付されるので、該組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列と類縁の配列だが、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在できない配列である。
【０１３０】
ヒト抗体は、ヒンジ異質性に関連する２つの形態で存在することができる。一方の形態の場合、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている、おおよそ１５０〜１６０ｋＤａの安定した４鎖構築物を含む。第２の形態の場合、二量体は鎖間ジスルフィド結合によって連結されておらず、約７５〜８０ｋＤａの分子が、共有結合でカップリングされた軽鎖と重鎖で形成され、構成される（ハーフ抗体）。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ、分離することが極めて難しかった。
【０１３１】
様々なインタクトＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造の違いに、これに限定されるものではないが、起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して概して観察されるレベルに、有意に低減させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３０：１０５頁）。本発明は、例えば生産の際、所望の抗体形態の収率を向上させるために望ましいことがある、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
【０１３２】
「単離された抗体」は、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定および分離、および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から分離もしくは除去された抗体、またはその抗体が天然に存在するもしくは天然に生産される組織もしくは細胞から分離もしくは除去された抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内の生体内原位置の抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１工程の精製または単離工程に付された抗体である。特定の実施形態によると、単離された抗体には、他の細胞物質および／または化学物質が実質的にないこともある。
【０１３３】
用語「特異的に結合する」またはこれに類する用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定している抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明において注目されるような、ＩＬ−４Ｒ「に特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで、ＩＬ−４Ｒまたはその一部分に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種からのＩＬ−４Ｒ分子などの、他の抗原への交差反応性を有することがある。
【０１３４】
該方法に有用な抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、該抗体が由来した対応する生殖細胞系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の置換および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の挿入および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の欠失）を含むことがある。そのような突然変異は、本明細書に開示するアミノ酸配列を例えば公開抗体配列データベースから入手できる生殖細胞系列配列と比較することによって、容易に突き止めることができる。本発明は、本明細書に開示するアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびそれらの抗原結合断片の使用を含む方法であって、１つもしくはそれ以上のフレームワークおよび／または１つもしくはそれ以上（三量体抗体に関しては１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２、または抗体のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲに関しては１、２、３、４、５もしくは６）のＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸）が、該抗体が由来した生殖細胞系配列の対応する残基に、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基に、または対応する生殖細胞系残基の保存的アミノ酸置換に突然変異される（このような配列交換を本明細書ではまとめて「生殖細胞系突然変異」と呼ぶ）該方法を含む。当業者は、本明細書に開示する重鎖および軽鎖可変領域配列で出発して、１つまたはそれ以上の個々の生殖細胞系列突然変異またはそれらの組合せを含む非常に多数の抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。特定の実施形態では、ＶＨおよび／またＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のすべてが、抗体が由来した元の生殖細胞系配列中で見つけられる残基に復帰突然変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸中もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸中で見つけられる突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見つけられる突然変異残基のみが、元の生殖細胞系配列に復帰突然変異される。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上が、異なる生殖細胞系配列（すなわち、抗体が当初由来した生殖細胞系配列とは異なる生殖細胞系配列）の対応する残基に突然変異される。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に、２つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異の何らかの組合せを含有することがあり、例えば、特定の個々の残基は、特定の生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されるが、元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されることがある。１つまたはそれ以上の生殖細胞系列突然変異を含有する抗体および抗原結合断片を、ひとたび得てしまえば、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性の向上、結合親和性の増加、（場合によって）拮抗薬的または刺激薬的な生物学的特性の向上または強化、免疫原性の低減などについて容易に試験することができる。この一般的手法で得られる抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
【０１３５】
本発明は、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書に開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかについての変異体を含む抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書に開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して１０以下、８以下、６以下、４以下などの保存的アミノ酸置換を有する、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む。
【０１３６】
用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によってリアルタイム相互作用を分析することができる光学現象を指す。
【０１３７】
用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
【０１３８】
用語「エピトープ」は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有することもある。それ故、異なる抗体は、異なる抗原領域と結合することができ、異なる生物学的効果を有することができる。エピトープは、高次構造であることもあり、または線状であることもある。高次構造エピトープは、直鎖状ペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に隣り合って並ぶアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接したアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基またはスルホニル基部分を含むことがある。
【０１３９】
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を用いて、ヒトＩＬ−４Ｒと特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
【０１４０】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）、またはモノクローナル抗体の任意の他の公知産生方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＩＬ−４Ｒに対する高親和性キメラ抗体を、最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、内在性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの産生を含み、したがって、該マウスは、抗原刺激に反応してヒト可変領域とマウス定常領域とを含む抗体を生産する。その抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結させる。その後、完全ヒト抗体を発現する能力がある細胞において前記ＤＮＡを発現させる。
【０１４１】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、目的の抗原を感作させ、抗体を発現しているマウスからリンパ細胞（例えば、Ｂ細胞）を回収する。それらのリンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、目的の抗原に対して特異的な抗体を生産するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結させることができる。そのような抗体タンパク質を、ＣＨＯ細胞などの細胞において生産することができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または重鎖および軽鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
【０１４２】
ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。当業者に公知の標準的手順を用いて、抗体を特性評価し、親和性、選択性、エピトープなどをはじめとする所望の特定について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明において注目される完全ヒト抗体、例えば野生型または修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４、を産生する。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、可変領域には高親和性抗原結合特性および標的特異性が存する。
【０１４３】
一般に、該方法で使用することができる抗体は、固相に固定された抗原または溶液相中の抗原と結合させることによって測定したとき、上で説明したような高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明において注目される完全ヒト抗体を産生する。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、可変領域には高親和性抗原結合特性および標的特異性が存する。
【０１４４】
一実施形態において、本発明において注目される方法に関連して使用することができるＩＬ−４Ｒに特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有されている３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む。前記抗体または抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有されている３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むこともある。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定する方法および技術は当技術分野において周知であり、そのような方法および技術を用いて、本明細書に開示する特定ＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定することができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることができる例示的規約としては、例えばカバット定義、コチア定義およびＡｂＭ定義が挙げられる。一般論として、カバット定義は、配列多様性に基づき、コチア定義は、構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、カバットアプローチとコチアアプローチの折衷案である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８頁（１９９７）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６、９２６８〜９２７２頁（１９８９）を参照されたい。公開データベースも抗体内のＣＤＲ配列の同定に利用可能である。
【０１４５】
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２の重鎖可変領域アミノ酸と軽鎖可変領域アミノ酸の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【０１４６】
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３／４／５／６／７／８のアミノ酸配列を有する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
【０１４７】
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
【０１４８】
一実施形態において、抗体は、配列番号１および２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含むデュピルマブである。
【０１４９】
医薬組成物
本発明は、医薬組成物に含有されているＩＬ−４Ｒ拮抗薬を患者に投与することを含む方法を含む。本発明において注目される医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、認容性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見つけることができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、（カチオン性またはアニオン性）脂質含有ビヒクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール類）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。例えば、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１頁も参照されたい。
【０１５０】
患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに依存して変わることがある。用量は、概して体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に依存して、処置の頻度および継続期間を調整することができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与に有効な投薬量およびスケジュールを経験的に決めることができる；例えば、患者の経過を定期的な評価によってモニターすることができ、相応じて用量を調整することができる。さらに、当技術分野において周知の方法（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１頁）を用いて投薬量の種間スケーリングを行うことができる。
【０１５１】
様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異ウイルスを発現する能力がある組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁を参照されたい）が公知であり、そのような送達システムを使用して、本発明において注目される医薬組成物を投与することができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物を任意の適便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）による吸収によって投与してもよく、他の生物活性薬剤と一緒に投与してもよい。
【０１５２】
本発明において注目される医薬組成物は、標準的な注射針・注射器で皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関しては、ペン型送達デバイス（例えば、オートインジェクターペン）が、本発明において注目される医薬組成物の送達に容易に利用される。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であることもあり、または使い捨てであることもある。再使用可能なペン型送達デバイスは、医薬組成物を収容している交換可能カートリッジを一般に利用する。カートリッジ内の医薬組成物のすべてを投与してしまい、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄することができ、医薬組成物を収容している新たなカートリッジと容易に交換することができる。その後、そのペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには交換可能カートリッジがない。もっと正確に言えば、使い捨てペン型送達デバイスには医薬組成物が予め充填されており、医薬組成物は前記デバイスの貯液部に保持されている。貯液部の医薬組成物が空になったら、デバイス全体を廃棄する。
【０１５３】
非常に多くの再使用可能ペン型および自己注射器送達デバイスが医薬組成物の皮下送達に利用される。例としては、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において注目される医薬組成物の皮下送達に利用される使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。大容量送達デバイス（例えば、大容量注射器）の例には、ＢＤ  Ｌｉｂｅｒｔａｓ  Ｗｅｓｔ  ＳｍａｒｔＤｏｓｅ、Ｅｎａｂｌｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ、ＳｔｅａｄｙＭｅｄ  ＰａｔｃｈＰｕｍｐ、Ｓｅｎｓｉｌｅ  ＳｅｎｓｅＴｒｉａｌ、ＹＰｓｏｍｅｄ  ＹｐｓｏＤｏｓｅ、Ｂｅｓｐａｋ  Ｌａｐａｓなどのようなボーラス注射器が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５４】
洞への直接投与については、本発明において注目される医薬組成物を、例えばマイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、エアロゾライザー、パウダーディスペンサー、噴霧器または吸入器を使用して投与してもよい。該方法は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬をエアロゾル化製剤で、それを必要とする対象に投与することを含む。例えば、ＩＬ−４Ｒに対するエアロゾル化抗体を投与して患者の喘息を処置してもよい。エアロゾル化抗体は、例えば米国特許第８，１７８，０９８号（その全体が本明細書に組み入れられる）に記載されているように製造することができる。
【０１５５】
特定の状況では、医薬組成物を制御放出システムで送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することがある（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１頁を参照されたい）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的のすぐそばに配置することができ、したがって全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、第２巻、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３頁による総説において論じられている。
【０１５６】
注射用製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入などのための剤形を挙げることができる。これらの注射用製剤を公知の方法によって製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、注射剤に従来使用されている滅菌水性媒体または油性媒体に上記の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化させることによって製造することができる。注射剤のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体））などと併用されることもある。油性媒体としては、例えばゴマ油、ダイズ油が利用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用されることもある。このようにして製造された注射剤は、適切なアンプルに概して充填される。
【０１５７】
有利には、上で説明した経口または非経口用の医薬組成物は、活性成分の用量を合わせることに適している単位用量の剤形に製造される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【０１５８】
本発明において使用することができる抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む例示的医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
【０１５９】
投薬量
本発明において注目される方法に従って対象に投与されるＩＬ−４Ｒ拮抗薬（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体）の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、以下の事項の１つまたはそれ以上をもたらす、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の量を意味する：（ａ）喘息増悪の発生率の低減；（ｂ）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーター（本明細書の他の箇所で定義されている）の向上、および／または（ｃ）上気道炎症状態の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な向上。「治療有効量」は、対象の喘息を阻害する、予防する、和らげる、または対象の喘息の進行を遅らせる、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の量も含む。
【０１６０】
抗ＩＬ−４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ〜約７００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇまたは約７００ｍｇであることができる。特定の実施形態では、抗ＩＬ−４Ｒ抗体３００ｍｇが投与される。
【０１６１】
個々の用量に含有されるＩＬ−４Ｒ拮抗薬の量は、患者体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）によって表されることもある。例えば、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を患者に約０．０００１〜約１０ｍｇ／（患者体重ｋｇ）の用量で投与してもよい。例えば、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の用量は、好酸球数によって変わることがある。例えば、対象は、血中好酸球数≧細胞３００個／μＬもしくは細胞３００〜４９９個／μＬもしくは≧細胞５００個／μＬ（高血中好酸球）（ＨＥｏｓ）；血中好酸球数  細胞２００〜２９９個／μＬ（中程度の血中好酸球）；または血中好酸球数＜細胞２００個／μＬ（低血中好酸球）を有する。
【０１６３】
特定の実施形態において、方法は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬約４００〜約６００ｍｇの負荷用量を含む。
【０１６４】
特定の実施形態において、方法は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬約２００〜約３００ｍｇの１またはそれ以上の維持用量を含む。
【０１６５】
特定の実施形態において、ＩＣＳおよびＬＡＢＡは、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与期間中に投与される。
【０１６６】
特定の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１６７】
特定の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０１６８】
特定の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含み、それは、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇへ増加される場合がある。
【０１６９】
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１７０】
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０１７１】
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、週１回投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１７２】
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、週１回、投与される前記抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０１７３】
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、３週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１７４】
他の実施形態において、負荷用量は、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、３週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０１７５】
一実施形態において、対象は、６歳から１８歳未満であり、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
【０１７６】
別の実施形態において、対象は、１２歳から１８歳未満であり、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
【０１７７】
別の実施形態において、対象は、６歳〜１２歳未満であり、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
【０１７８】
別の実施形態において、対象は、２歳〜６歳未満であり、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
【０１７９】
さらに別の実施形態において、対象は、２歳未満であり、ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇで投与される。
【０１８０】
併用治療
本発明において注目される方法の特定の実施形態は、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬をＩＬ−４Ｒ拮抗薬と併用で対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「と併用で」という表現は、さらなる治療薬が、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の前に、後に、またはそのような医薬組成物と同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態において、用語「と併用で」は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬および第２の治療薬の逐次的または同時投与を含む。本発明は、喘息もしくは関連状態もしくは合併症を処置する方法または少なくとも１つの増悪を低減させる方法であって、相加的または相乗的活性のために第２の治療薬と併用でのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与を含む該方法を含む。
【０１８１】
例えば、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の「前に」投与されるとき、さらなる治療薬は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与されることがある。ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の「後に」投与されるとき、さらなる治療薬は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間または約７２時間後に投与されることがある。ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物と「同時の」投与は、さらなる治療薬が、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与の５分未満以内（前に、後に、もしくは同時）に別の剤形で対象に投与されること、またはさらなる治療薬とＩＬ−４Ｒ拮抗薬の両方を含む単一の配合投与量製剤として対象に投与されることを意味する。
【０１８２】
さらなる治療薬は、例えば、別のＩＬ−４Ｒ拮抗薬、ＩＬ−１拮抗薬（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載のＩＬ−１拮抗薬を含む）、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−６Ｒ拮抗薬（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載の抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含む）、ＴＮＦ拮抗薬、ＩＬ−８拮抗薬、ＩＬ−９拮抗薬、ＩＬ＝１７拮抗薬、ＩＬ−５拮抗薬、ＩｇＥ拮抗薬、ＣＤ４８拮抗薬、ロイコトリエン阻害剤、抗真菌薬、ＮＳＡＩＤ、長時間作用性β２刺激薬（例えば、サルメテロールもしくはホルモテロール）、吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンもしくはブデソニド）、全身性コルチコステロイド（例えば、経口もしくは静脈内）、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、またはそれらの組合せであり得る。例えば、特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物は、長時間作用性β２刺激薬と吸入コルチコステロイドを含む合剤（例えば、フルチカゾン＋サルメテロール［例えば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）］；またはブデソニド＋ホルモテロール［例えば、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）］）と併用で投与される。
【０１８３】
投与レジメン
特定の実施形態によると、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の複数の用量が被定義時間に渡って対象に投与されることがある。そのような方法は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の複数の用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次投与すること」は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の各用量を対象に異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間または数カ月）隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の単一初回用量、その後、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の１用量またはそれ以上の２回目用量、場合によりその後、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の１用量またはそれ以上の３回目用量を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
【０１８４】
本発明は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物を週約４回、週２回、週１回（ｑ１ｗ）、２週間に１回（隔週またはｑ２ｗ）、３週間に１回（３週間おき、またはｑ３ｗ）、４週間に１回（月１回またはｑ４ｗ）、５週間に１回（ｑ５ｗ）、６週間に１回（ｑ６ｗ）、８週間に１回（ｑ８ｗ）、１２週間に１回（ｑ１２ｗ）の投与頻度で、または治療反応が得られるのであればそれ以下の頻度で対象に投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む特定の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の週１回投与を用いることができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の２週間に１回の投与（隔週投与）を用いることができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の３週間に１回の投与を用いることができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の４週間に１回の投与（月１回投与）を用いることができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の５週間に１回の投与を用いることができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の６週間に１回の投与を用いることができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の８週間に１回の投与を用いることができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態では、約７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの量の１２週間に１回の投与を用いることができる。一実施形態において、投与経路は皮下である。
【０１８５】
用語「週」は、（ｎ×７日）±２日、例えば（ｎ×７日）±１日、または（ｎ×７日）、の期間を指し、この場合の「ｎ」は、週の数、例えば１、２、３、４、５、６、８、１２またはそれ以上を示す。
【０１８６】
用語「初回用量」、「２回目用量」および「３回目用量」は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与についての時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれる）であり；「２回目用量」は、初回用量後に投与される用量であり、「３回目用量」は、２回目用量の後に投与される用量である。初回、２回目および３回目用量は、すべてが同じ量のＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含有することもあるが、一般には投与頻度の点から互いに異なるだろう。しかし、特定の実施形態において、初回、２回目および／または３回目用量に含有されるＩＬ−４Ｒ拮抗薬の量は、処置の過程で互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方調整される）。特定の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４または５）用量が「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、その後、より低頻度で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。一実施形態において、維持用量は、負荷用量より低いことがある。例えば、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬６００ｍｇの１用量またはそれ以上の負荷用量が投与され、その後、維持用量約７５ｍｇ〜約３００ｍｇが投与されることもある。
【０１８７】
特定の実施形態において、負荷用量は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬約４００〜約６００ｍｇである。一実施形態において、負荷用量は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬４００ｍｇである。別の実施形態において、負荷用量は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬６００ｍｇである。
【０１８８】
特定の実施形態において、維持用量は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬約２００〜約３００ｍｇである。一実施形態において、維持用量は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬２００ｍｇである。別の実施形態において、維持用量は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬３００ｍｇである。
【０１８９】
特定の実施形態において、負荷用量は、維持用量の２倍である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、対象はＯＣＳ依存性喘息を有し、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、対象は、併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎を有し、負荷用量は、前記抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、負荷用量は、抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、対象はＯＣＳ依存性喘息を有し、負荷用量は前記抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、対象は併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎を有し、負荷用量は前記抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、２週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、負荷用量は前記抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、対象はＯＣＳ依存性喘息を有し、負荷用量は前記抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、対象は併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎を有し、負荷用量は前記抗体またはその抗原結合断片６００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片３００ｍｇを含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、負荷用量は前記抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０２００】
いくつかの実施形態において、対象はＯＣＳ依存性喘息を有し、負荷用量は前記抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、対象は併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎を有し、負荷用量は前記抗体またはその抗原結合断片４００ｍｇを含み、１またはそれ以上の維持用量は、４週間ごとに投与される前記抗体またはその抗原結合断片２００ｍｇを含む。
【０２０２】
１つの例示的実施形態において、各２回目および／または３回目用量は、直前の用量の１〜１４週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５週間またはそれ以上）後に投与される。「直前の用量」という句は、複数の投与の順序に関して、介在する用量のないその順序のまさにその次の用量の投与の前に患者に投与される抗ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の用量を意味する。
【０２０３】
該方法は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の任意の数の２回目および／または３回目用量を患者に投与することを含むことができる。例えば、特定の実施形態では、単一の２回目用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量またはそれ以上の）２回目用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の３回目用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量またはそれ以上の）３回目用量が患者に投与される。
【０２０４】
複数の２回目用量を含む実施形態において、各２回目用量は、他の２回目用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各２回目用量は、直前の用量の１〜２週間後に患者に投与されることがある。同様に、複数の３回目用量を含む実施形態において、各３回目用量は、他の３回目用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各３回目用量は、直前の用量の２〜４週間後に患者に投与されることがある。あるいは、２回目および／または３回目用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの過程を通して様々であることができる。投与頻度は、臨床検査に従って個々の患者の必要に応じて医師によって処置の過程で調整されることもある。
【０２０５】
本発明は、喘息または関連状態を処置するための患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬および第２の治療薬の逐次的投与を含む方法を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の１用量またはそれ以上の投与、その後、第２の治療薬の１用量またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量、またはそれ以上）の投与を含む。例えば、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの１用量またはそれ以上が投与されることがあり、その後、喘息の１つまたはそれ以上の症状を処置、軽減、低減または改善のための第２の治療薬（例えば、本明細書の他の箇所で説明するような、吸入コルチコステロイドまたはβ２刺激薬または他の治療薬）の１用量またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量、またはそれ以上）が投与されることもある。いくつかの実施形態では、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬が１用量またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量、またはそれ以上）投与され、その結果、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターが向上することになり、その後、喘息の少なくとも１つの症状の再発を予防するための第２の治療薬が投与される。代替実施形態は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬および第２の治療薬の併用投与に関する。例えば、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の１用量またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８用量、またはそれ以上）が投与され、第２の治療薬は、別の投薬量で、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬と比較して同様の頻度または異なる頻度で投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の前に、後に、またはＩＬ−４Ｒ拮抗薬と同時に投与される。
【０２０６】
特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬は、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間、またはそれ以上の間、２週間ごとに投与される。他の実施形態において、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬は、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、またはそれ以上の間、４週間ごとに投与される。特異的実施形態において、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬は、少なくとも２４週間投与される。
【０２０７】
本発明は、重度の非管理喘息（例えば、重度のステロイド依存性喘息）を有する対象を処置するための方法であって、ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の負荷用量を該対象に投与する工程を含む、前記方法を含む。特定の実施形態において、方法は、前記抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を前記対象に投与する工程を含み、該複数の維持用量は処置期中に投与される。処置期は、誘導期、ＯＣＳ低減期、およびＯＣＳ維持期を含む。
【０２０８】
特定の例示的な実施形態において、誘導期は、対象が彼らのＯＣＳ用量を連続的に受ける期間を含む。特定の例示的な実施形態において、低減期は、対象が、誘導期中に受けた用量と比べて低いＯＣＳ用量を受ける期間を含む。特定の例示的な実施形態において、維持期は、対象が、ＯＣＳの一定の安定した量または用量を受ける期間を含む。あるいは、維持期は、ＯＣＳ治療／投与が低減／除去されている期間を含む。特定の実施形態において、患者によるＯＣＳ使用は、完全に除去され、患者は、ＩＬ４Ｒ抗体またはその断片での処置から１年未満（例えば、初回処置から１年以内、６カ月以内、３カ月以内、または１カ月以内）でステロイドフリーである。
【０２０９】
別の態様において、重度のステロイド依存性喘息および／または重度の非管理喘息を有する対象を処置するための方法は、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約６００ｍｇの負荷用量を該対象に投与する工程、および該抗体またはその抗原結合断片の複数の維持用量を該対象に投与する工程を含む。各維持用量は、約３００ｍｇの前記抗体またはその抗原結合断片であり、該複数の維持用量は、誘導期、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）低減期、および維持期を含む処置期中に投与され、該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１および２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対からの重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【０２１０】
処置集団
本発明において注目される方法は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。「それを必要とする対象」という表現は、喘息（例えば、中等度〜重度の非管理喘息）の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、または喘息と診断された、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。例えば、「それを必要とする対象」としては、例えば、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーター、例えば低下したＦＥＶ１（例えば２．０Ｌ未満）、低下したＦＥＦ２５〜７５％；低下したＡＭ  ＰＥＦ（例えば４００Ｌ／分未満）、低下したＰＭ  ＰＥＦ（例えば４００Ｌ／分未満）、少なくとも２．５のＡＣＱ５スコア、１晩に少なくとも１回の夜間覚醒および／または少なくとも２０のＳＮＯＴ−２２スコアなど、を処置前に示す（または示した）対象を挙げることができる。様々な実施形態において、該方法は、それを必要とする患者の軽度喘息、中等度〜重度喘息、および重度喘息を処置するために使用されることがある。特定の実施形態において、方法は、それを必要としている患者において軽度、中等度〜重度、および重度の喘息を処置するために用いられ、該患者は、併存する中等度〜重度のアトピー性皮膚炎をさらに示す。
【０２１１】
関連実施形態において、「それを必要とする対象」は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を受ける前に、ＩＣＳ／ＬＡＢＡの合剤を処方された、または現在摂取している対象であることもある。ＩＣＳの例としては、フロ酸モメタゾン、ブデソニド、およびプロピオン酸フルチカゾンが挙げられる。ＬＡＢＡの例としては、ホルモテロールおよびサルメテロールが挙げられる。ＩＣＳ／ＬＡＢＡ治療の例としては、フルチカゾン／サルメテロール併用治療、およびブデソニド／ホルモテロール併用治療が挙げられる。例えば、本発明は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与直前の２週間またはそれ以上の間、ＩＣＳ／ＬＡＢＡの定期的治療を受けていた患者に、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む（そのような以前の処置を本明細書では「バックグラウンド処置」と呼ぶ）。本発明は、バックグラウンド処置がＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与と併用で継続される治療方法を含む。さらに他の実施形態では、ＩＣＳ成分、ＬＡＢＡ成分、または両方の量は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬投与の開始前または開始後、徐々に減少される。いくつかの実施形態において、本発明は、持続型喘息を少なくとも１２カ月以上の間有する患者を処置する方法を含む。一実施形態において、持続型喘息の患者はコルチコステロイドなどの治療薬による処置に抵抗性であることがあり、そのような患者に、本方法に従ってＩＬ−４Ｒ拮抗薬を投与することがある。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、上昇した喘息関連バイオマーカーレベルを有する対象であることもある。喘息関連バイオマーカーの例としては、ＩｇＥ、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、エオタキシン−３、ＣＥＡ、ＹＫＬ−４０およびペリオスチンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、血中好酸球≧３００個／μＬ、２００〜２９９個／μＬ、または＜２００個／μＬである対象であることがある。一実施形態において、「それを必要とする対象」は、呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）によって測定して、上昇した気管支または気道炎症レベルを有する対象であることもある。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、年齢１８歳以上の対象、１２歳以上の対象、年齢１２〜１７歳（１２歳〜１８歳未満）の対象、年齢６〜１１歳（６歳〜１２歳未満）の対象、および年齢２〜５歳（２歳〜６歳未満）の対象からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、成人、青年および小児からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、年齢１８歳以上の成人、年齢１２〜１７歳（１２歳〜１８歳未満）の青年、年齢６〜１１歳（６歳〜１２歳未満）の小児、および年齢２〜５歳（２歳〜６歳未満）の小児からなる群から選択される。対象は、年齢２歳未満、例えば、１２〜２３カ月、または６〜１１カ月であることもある。
【０２１４】
健常対象における正常ＩｇＥレベルは、（例えば、ＩＭＭＵＮＯＣＡＰ（登録商標）アッセイ［Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ］を用いて測定して）約１００ｋＵ／Ｌ未満である。したがって、本発明は、約１００ｋＵ／Ｌより高い、約１５０ｋＵ／Ｌより高い、約５００ｋＵ／Ｌより高い、約１０００ｋＵ／Ｌより高い、約１５００ｋＵ／Ｌより高い、約２０００ｋＵ／Ｌより高い、約２５００ｋＵ／Ｌより高い、約３０００ｋＵ／Ｌより高い、約３５００ｋＵ／Ｌより高い、約４０００ｋＵ／Ｌより高い、約４５００ｋＵ／Ｌより高い、または約５０００ｋＵ／Ｌより高い血清中ＩｇＥレベルである、上昇した血清中ＩｇＥレベルを示す対象を選択するステップ、およびＩＬ−４Ｒ拮抗薬の治療有効量を含む医薬組成物を該対象に投与するステップを含む方法を含む。
【０２１５】
健常対象におけるＴＡＲＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ〜４３１ｎｇ／Ｌの範囲であり、平均値は約２３９ｎｇ／Ｌである。（ＴＡＲＣレベルを測定するための例示的アッセイシステムは、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮによりカタログ番号ＤＤＮ００として提供されているＴＡＲＣ定量的ＥＬＩＳＡキットである）。したがって、本発明は、約４３１ｎｇ／Ｌより高い、約５００ｎｇ／Ｌより高い、約１０００ｎｇ／Ｌより高い、約１５００ｎｇ／Ｌより高い、約２０００ｎｇ／Ｌより高い、約２５００ｎｇ／Ｌより高い、約３０００ｎｇ／Ｌより高い、約３５００ｎｇ／Ｌより高い、約４０００ｎｇ／Ｌより高い、約４５００ｎｇ／Ｌより高い、または約５０００ｎｇ／Ｌより高い血清中ＴＡＲＣレベルである、上昇したＴＡＲＣレベルを示す対象を選択するステップ、およびＩＬ−４Ｒ拮抗薬の治療有効量を含む医薬組成物を該対象に投与するステップを含む方法を含む。
【０２１６】
エオタキシン−３は、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−１３によってアップレギュレートされる、気道上皮細胞によって放出されるケモカイン群に属する（Ｌｉｌｌｙら、１９９９、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：７８６〜７９０頁）。本発明は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を投与して、上昇したエオタキシン−３レベル、例えば、約１００ｐｇ／ｍｌより高い、約１５０ｐｇ／ｍｌより高い、約２００ｐｇ／ｍｌより高い、約３００ｐｇ／ｍｌより高い、または約３５０ｐｇ／ｍｌより高いエオタキシン−３レベルを有する患者を処置することを含む方法を含む。血清中エオタキシン−３レベルは、例えばＥＬＩＳＡによって、測定することができる。
【０２１７】
ペリオスチンは、Ｔｈ２媒介炎症過程に関与する細胞外基質タンパク質である。ペリオスチンレベルは、喘息の患者においてアップレギュレートされることが分かっている（Ｊｉａら、２０１２、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７−６５４．ｅ１０．ｄｏｉ：１０．１０１６：ｊ．ｊａｃｉ．２０１２．０６．０２５．Ｅｐｕｂ、２０１２年８月１日）。本発明は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を投与して、上昇したペリオスチンレベルを有する患者を処置することを含む方法を含む。
【０２１８】
呼気ＮＯ濃度（ＦｅＮＯ）は、気管支または気道炎症のバイオマーカーである。ＦｅＮＯは、ＩＬ−４およびＩＬ−１３を含む炎症性サイトカインに反応して気道上皮細胞によって生産される（Ａｌｗｉｎｇら、１９９３、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．６：１３６８〜１３７０頁）。健常成人のＦｅＮＯレベルは、２〜３０十億分率（ｐｐｂ）の範囲である。ＦｅＮＯを測定するための例示的アッセイは、Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ  ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、ＳｗｅｄｅｎによるＮＩＯＸ計器の使用による。評価は、肺活量測定前、かつ少なくとも１時間の絶食後に行うことができる。本発明は、上昇した呼気ＮＯ（ＦｅＮＯ）レベル、例えば、３０ｐｐｂより高い、約３１ｐｐｂより高い、約３２ｐｐｂより高い、約３３ｐｐｂより高い、約３４ｐｐｂより高い、または約３５ｐｐｂより高いＦｅＮＯレベルを有する患者に、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む。
【０２１９】
癌胎児抗原（ＣＥＡ）（ＣＥＡ細胞接着分子５［ＣＥＡＣＡＭ５］としても公知）は、肺の非腫瘍性疾患と相関関係があることが分かっている腫瘍マーカーである（Ｍａｒｅｃｈａｌら、１９８８、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：６７７〜６８０頁）。血清中のＣＥＡレベルは、ＥＬＩＳＡによって測定することができる。本発明は、上昇したＣＥＡレベル、例えば、約１．０ｎｇ／ｍｌより高い、約１．５ｎｇ／ｍｌより高い、約２．０ｎｇ／ｍｌより高い、約２．５ｎｇ／ｍｌより高い、約３．０ｎｇ／ｍｌより高い、約４．０ｎｇ／ｍｌより高い、または約５．０ｎｇ／ｍｌより高いＣＥＡレベルを有する患者に、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む。
【０２２０】
ＹＫＬ−４０（そのＮ末端アミノ酸チロシン（Ｙ）、リシン（Ｋ）およびロイシン（Ｌ）にちなんで名づけられたものであり、その分子量は４０ｋＤである）は、アップレギュレートされることならびに喘息増悪、ＩｇＥおよび好酸球と相関関係があることが分かっているキチナーゼ様タンパク質である（Ｔａｎｇら、２０１０、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３５：７５７〜７６０頁）。血清中ＹＫＬ−４０レベルは、例えばＥＬＩＳＡによって測定される。本発明は、上昇したＹＫＬ−４０レベル、例えば、約４０ｎｇ／ｍｌより高い、約５０ｎｇ／ｍｌより高い、約１００ｎｇ／ｍｌより高い、約１５０ｎｇ／ｍｌより高い、約２００ｎｇ／ｍｌより高い、または約２５０ｎｇ／ｍｌより高いＹＫＬ−４０レベルを有する患者に、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む。
【０２２１】
ペリオスチンは、線維症に関連する分泌マトリックス細胞タンパク質であり、その発現は、培養気管支上皮細胞および気管支線維芽細胞において組換えＩＬ−４およびＩＬ−１３によってアップレギュレートされる（Ｊｉａら、（２０１２）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７頁）。ヒト喘息患者において、ペリオスチン発現レベルは、上皮下線維症の指標である網状基底膜厚と相関関係がある。同文献。本発明は、上昇したペリオスチンレベルを有する患者にＩＬ−４Ｒ拮抗薬を投与することを含む方法を含む。
【０２２２】
誘発喀痰好酸球および好中球は、気道炎症についての確立した直接マーカーである（Ｄｊｕｋａｎｏｖｉｃら、２００２、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒｅ．Ｊ．３７：１Ｓ−２Ｓ）。喀痰は、高張食塩水の吸入によって誘発され、当技術分野において公知の方法、例えば欧州呼吸器学会のガイドライン、に従って細胞計数のために処理される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、対象は、次の群：血中好酸球数≧細胞３００個／μＬ（高血中好酸球）（ＨＥｏｓ）または細胞３００〜４９９個／μＬもしくは≧細胞５００個／μＬ、血中好酸球数細胞２００〜２９９個／μＬ（中等度血中好酸球）、または血中好酸球数＜細胞２００個／μＬ（低血中好酸球）に層別化され、好酸球レベルに基づく用量または投与レジメンで抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の投与を受ける。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、対象は、以下の群：血中好酸球数≧細胞３００個／μＬ、細胞３００〜４９９個／μＬ、もしくは≧細胞５００個／μＬ（高血中好酸球）；血中好酸球数≧細胞１５０個／μＬ（中程度の血中好酸球）；または血中好酸球数＜細胞１５０個／μＬ（低血中好酸球）へ層別化され、その好酸球レベルに基づいた用量または投与レジメンで抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を投与される。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、対象は、血中好酸球数≧細胞１５０個／μＬ、血中好酸球数≧細胞３００個／μＬ、血中好酸球数細胞３００〜４９９個／μＬ、または血中好酸球数≧細胞５００個／μＬにより定義される「好酸球性表現型」喘息を有し、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を投与される。
【０２２６】
薬力学的喘息関連パラメーターを評価する方法
本発明は、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬を含む医薬組成物の投与に起因する、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターを評価する方法も含む。（上で説明したような）喘息増悪の発生率の低減、または（上で説明したような）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの向上は、１つまたはそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターの向上と相関関係があることもあるが、そのような相関関係は、必ずしもすべての場合に観察されるとは限らない。
【０２２７】
「薬力学的喘息関連パラメーター」の例としては、例えば次のものが挙げられる：（ａ）バイオマーカー発現レベル；（ｂ）血清中タンパク質およびＲＮＡ分析；（ｃ）誘発喀痰好酸球および好中球レベル；（ｄ）呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）；および（ｅ）血中好酸球数。「薬力学的喘息関連パラメーターの向上」は、例えば、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３またはＩｇＥなどの１つまたはそれ以上のバイオマーカーのベースラインからの減少、喀痰好酸球もしくは好中球、ＦｅＮＯ、ペリオスチンまたは血中好酸球数の減少を意味する。本明細書において用いる場合、薬力学的喘息関連パラメーター関して用語「ベースライン」は、本明細書に記載する医薬組成物の投与前または投与時点の患者の薬力学的喘息関連パラメーターの数値を意味する。
【０２２８】
薬力学的喘息関連パラメーターを評価するために、該パラメーターをベースラインで、および医薬組成物の投与後の時点で定量する。例えば、薬力学的喘息関連パラメーターを医薬組成物での初回処置後、第１日、第２日、第３日、第４日、第５日、第６日、第７日、第８日、第９日、第１０日、第１１日、第１２日、第１４日に、もしくは第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、第２４週に、またはそれ以上の時点で測定してもよい。処置開始後特定の時点でのパラメーターの値とベースラインでのパラメーターの値との差を用いて、薬力学的喘息関連パラメーターの、「向上」などの、変化（例えば、測定される具体的なパラメーターに依存して、場合によって、増加または減少）があったかどうかを確証する。
【０２２９】
特定の実施形態において、患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、特定のバイオマーカーの発現の変化、例えば減少または増加、を生じさせる。喘息関連バイオマーカーとしては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：（ａ）総ＩｇＥ；（ｂ）胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）；（ｃ）ＹＫＬ−４０；（ｄ）血清中の癌胎児抗原；（ｅ）血漿中のエオタキシン−３；および（ｆ）血清中のペリオスチン。例えば、喘息患者へのＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与は、ＴＡＲＣもしくはエオタキシン−３レベルの減少または血清中総ＩｇＥレベルの減少の１つまたはそれ以上を生じさせることがある。前記減少をＩＬ−４Ｒ拮抗薬の投与後第１週、第２週、第３週、第４週、第５週またはそれ以降に検出することができる。バイオマーカー発現は、当技術分野において公知の方法によってアッセイすることができる。例えば、タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）によって測定することができる。ＲＮＡレベルは、例えば、逆転写連結ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって測定することができる。
【０２３０】
上で論じたようなバイオマーカー発現は、血清中のタンパク質またはＲＮＡの検出によってアッセイすることができる。血清試料を使用して、ＩＬ−４Ｒ拮抗薬での処置に対する反応、ＩＬ−４／ＩＬ−１３シグナル伝達、喘息、アトピーまたは好酸球性疾患に関係するさらなるタンパク質またはＲＮＡバイオマーカーを（例えば、可溶性ＩＬ−４Ｒα、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ペリオスチンを測定することによって）モニターすることもできる。いくつかの実施形態において、ＲＮＡ試料は、ＲＮＡレベルの判定（非遺伝子解析）、例えば、バイオマーカーのＲＮＡレベルの判定に使用され；他の実施形態において、ＲＮＡ試料は、トランスクリプトームシークエンシング（例えば遺伝子解析）に使用される。
【０２３１】
製剤
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、次のものを含む組成で製剤化される：ｉ）ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ  ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ  酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭ  アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０。この場合、前記製剤のｐＨは約５．９であり、製剤の粘度は約８．５センチポアズである。
【０２３２】
代替実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、次のものを含む組成で製剤化される：ｉ）ＩＬ−４Ｒと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）約２０ｍＭ  ヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ  酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約５０ｍＭ  アルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０。この場合、前記製剤のｐＨは約５．９であり、製剤の粘度は約８．５センチポアズである。
【０２３３】
特異的実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。
【０２３４】
以下の実施例によって本発明をさらに例証するが、以下の実施例をさらなる限定とみなすべきではない。本出願の至る所で引用する図ならびにすべての参考文献、特許および公開特許出願の内容は、あらゆる目的で参照によって本明細書に明確に組み入れられる。
【０２３５】
さらに、本発明に従って、当技術分野の技能の範囲内の従来の分子生物学、微生物学および組換えＤＮＡ技術を利用してもよい。そのような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、ＧｒｅｅｎおよびＳａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第４版（２０１２）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、第ＩおよびＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８５）］；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編、（１９８４）］；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ［Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）］；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ［ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、（１９８６）］；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編集）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照されたい。
【実施例】
【０２３６】
以下の実施例は、本発明において注目される方法および組成物の作製および使用方法の完全な開示および説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが自分達の発明と考える範囲を限定することを意図したものではない。用いる数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すように努めたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【０２３７】
以下の実施例で使用する例示的ＩＬ−４Ｒ拮抗薬は、（本明細書では「ｍＡｂ１」とも呼ばれる）デュピルマブという名のヒト抗ＩＬ−４Ｒ抗体である。
【実施例１】
【０２３８】
ＶＥＮＴＵＲＥ第ＩＩＩ相治験研究（ＮＣＴ０２５２８２１４）
重度の非管理喘息は、全身性ステロイド曝露で経口コルチコステロイドへの依存につながり得る。これは、体重増加、糖尿病、骨粗鬆症、緑内障、不安、うつ、循環器疾患、および免疫抑制を含む重篤な短期および長期の有害作用をもたらす可能性がある。重度慢性喘息を有する患者は、ベースラインにおいてこの研究の患者についての予測正常値のおよそ５２パーセントという、肺機能の深刻な減少を抱いて生きている。肺機能の減少は、正常に呼吸する能力に影響を与え、急性処置および入院を必要とする頻繁な増悪を引き起こし得る。これらの問題は、長期ＯＣＳで処置されている患者においてさえも生じる。
【０２３９】
追加のデュピルマブ３００ｍｇまたはプラセボを２週間ごとに２４週間、受ける、最小血中好酸球必要条件を定めず、重度ステロイド依存性喘息を有する成人および青年において、治験デュピルマブを評価する第３相治験／研究を実施した。第３相治験（ＶＥＮＴＵＲＥ）は、重度喘息、および本研究前の６カ月間における維持ＯＣＳの常用を有する２１０人の患者（デュピルマブ群の１０１人およびプラセボ群の１０２人である、２０３人は、無作為化処置期間を終了した）を登録した（図１）。本研究において、処方されたＯＣＳはプレドニゾンまたはプレドニゾロンであった。患者を、１：１無作為化比を用いて無作為化し、デュピルマブ  負荷用量６００ｍｇと共に２週間ごとの３００ｍｇか、またはプラセボのいずれかで処置した（図２）。本研究におけるベースライン好酸球数中央値は、２６０好酸球／マイクロリットルであった。主要評価項目は、第２４週におけるグルココルチコイド用量の低減であった。重要な副次評価項目は、第２４週における、グルココルチコイド用量の≧５０％の低減およびグルココルチコイド用量の＜５ｍｇ／日への低減を達成した患者の割合を含んだ。重度増悪率および気管支拡張薬使用前の１秒量（ＦＥＶ１）を、全集団および血中好酸球≧細胞３００個／μＬを有する患者において評価した。全体で安全性を評価した。
【０２４０】
本研究の組み入れ基準は下記の表１に示されている。本研究のベースライン人口統計は図３に示されている。
【０２４１】
【表１】
2021501169.tif 000002
Ｖｅｎｔｕｒｅ研究についての除外基準もまた用いた；患者の除外基準は、ＥＯＳ＜１５０であり、全集団の２５％以下に制限された。
【０２４２】
分析された主要評価項目は、第２４週のＯＣＳ用量のパーセント低減であった。分析された重要な副次評価項目は、ＯＣＳ用量の５０％以上の低減およびＯＣＳ用量の＜５ｍｇ／日への低減を含んだ。調べられた他の副次評価項目は、プロトコール当たりの患者の最大可能低減を達成していること、および患者がＯＣＳをもはや必要としないことを含んだ。疾患特異的効能尺度を用いた。その尺度は、年換算での重度増悪の低下および肺機能（ＦＥＶ１）の改善であった。図２は、本研究における患者の全体の内訳を示す。
【０２４３】
主要アウトカム
治療企図解析（ＩＴＴ）集団において、デュピルマブ処置は、喘息管理を維持しながら、プラセボと比較して、経口グルココルチコイド用量を有意に低減させた：ベースラインから第２４週までの最小二乗（ＬＳ）平均（標準誤差［ＳＥ］）パーセンテージ変化（ベースラインから、それぞれ、−７０．１％（４．９０）対−４１．９％（４．５７）（Ｐ＜０．００１；図４Ａ；表２））。デュピルマブ処置患者におけるベースラインから第２４週までの観察された変化中央値は、プラセボ群における５０％（四分位範囲（ＩＱＲ）、０％〜１００％）に対して、１００％（ＩＱＲ、６２．５％〜１００％）であった。
【０２４４】
【表２】
2021501169.tif 000003
【表３】
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【０２４５】
副次アウトカム
グルココルチコイド低減のアウトカム
主要評価項目について、全集団において第２４週で、標準治療に追加されたデュピルマブは、維持経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）の使用を、プラセボでの４１．９％（中央値５０パーセント）と比較して７０．１％（中央値１００パーセント）、有意に低減させた（ｐ＜０．００１）。
【０２４６】
細胞３００個／マイクロリットル以上のベースライン好酸球数を有する患者の事前指定分析において、デュピルマブを追加することは、ＯＣＳ使用を、プラセボについての４３パーセント（中央値５０パーセント）と比較して平均８０パーセント（中央値１００パーセント）、有意に低減させた。
【０２４７】
第２４週にベースラインに対して経口コルチコステロイド用量の≧５０％低減を達成した患者の割合は、プラセボに対してデュピルマブに関して有意に高かった（８０％対５０％；Ｐ＜０．００１；観測値：デュピルマブについて８０％、プラセボについて５３％）（図４Ａ；表２）。感受性分析もまた、デュピルマブに関して経口コルチコステロイドの５０％、７５％、および９０％低減を有する患者のより高い割合を実証した（表３）。プラセボに対してデュピルマブで処置された、有意により多い患者が、経口コルチコステロイド用量の＜５ｍｇ／日への低減を達成した（６９％対３３％；Ｐ＜０．００１；観測値：デュピルマブについて７２％、プラセボについて３７％）（図４Ａ；表２）。
【０２４８】
【表４】
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【０２４９】
顕著には、プラセボ処置患者の２６％に対してデュピルマブ処置患者の４８％が、第２４週に彼らの最大可能グルココルチコイド用量低減を達成した（Ｐ＝０．００２；観測値：デュピルマブについて５２％、プラセボについて３０％）（図４Ａ；表２）。同様に、プラセボ処置患者の２５％に対してデュピルマブ処置患者の４８％が、第２４週に経口コルチコステロイドをもはや必要としなかった（Ｐ＝０．００２；観測値：デュピルマブについて５２％、プラセボについて２９％）（図４Ａ；表２）。デュピルマブは、ベースライン血中好酸球数に関係なく、経口コルチコステロイドアウトカム測定値を一貫して低減させた（図５Ａおよび図５Ｂ；表４）。
【０２５０】
【表５】
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【表６】
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【０２５１】
すべてのベースライン血中好酸球部分群において改善が観察されたが、処置効果の大きさは、より高いベースライン好酸球数を有する部分群において最も大きかった（例えば、経口グルココルチコイド用量の≧５０％低減を有する患者におけるプラセボに対するオッズ比は、ベースラインにおける≧細胞３００個／μＬを有する患者について６．５９（９５％  ＣＩ、２．１〜２０．４）およびベースラインにおける＜細胞３００個／μＬを有する患者について２．９１（９５％  ＣＩ、１．３〜６．６）であった）。全集団において、デュピルマブを受けた患者の６９パーセントが、プラセボを受けた患者の３３パーセントと比較して、喘息管理を維持しながらＯＣＳ用量を１日当たり５ｍｇ未満に低減することができた（ｐ値０．０００１未満）；高いＥＯＳ群において、デュピルマブ患者の８４パーセントが、プラセボについての４０パーセントと比較して、ＯＣＳ用量を１日当たり５ｍｇ未満に低減することができた（ｐ値は０．０００２と等しい）。前記患者の半分が経口グルココルチコイド使用を完全に除去した。グルココルチコイド低減にも関わらず、全集団および≧細胞３００個／μＬ  Ｅｏｓ部分群におけるプラセボに対するデュピルマブは、重度増悪をそれぞれ、５９．３％（Ｐ＜０．００１）および７１．１％、減少させ、ＦＥＶ１をそれぞれ、０．２２Ｌ（Ｐ＜０．００１）および０．３２Ｌ、向上させた。
【０２５２】
増悪およびＦＥＶ１
２４週間の処置期間中の経口グルココルチコイド使用の有意な低減に加えて、デュピルマブは、プラセボに対して重度喘息増悪を全集団において５９．３％、有意に（Ｐ＜０．００１）低下させ（図４Ｂおよび表７）、ＬＳ平均（ＳＥ）によるＦＥＶ１も、全集団において第２４週で、０．２２Ｌ（０．０５）（プラセボによる０．０１Ｌ［０．０５］に対して、Ｐ＜０．００１）、向上させた。デュピルマブは、ベースライン好酸球数に関わらず、プラセボに対して、重度喘息増悪の年率を低下させ、かつＦＥＶ１を向上させたが（図６Ａおよび図６Ｂ、表５）、これらの恩恵は、より高いベースライン血中好酸球数を有する患者においてより顕著であった。例えば、デュピルマブは、ベースライン血中好酸球≧細胞３００個／μＬを有する患者において、重度増悪を７１．１％、減少させ、ＦＥＶ１をＬＳ平均（ＳＥ）０．３２Ｌ（９５％  ＣＩ  ０．１０〜０．５４）、向上させた（どちらもプラセボに対してＰ＜０．００１）。
【０２５３】
【表７】
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【表８】
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【０２５４】
ＦＥＶ１の向上は、迅速かつ持続性であり、早くも第２週（ＬＳ平均変化  ０．１５Ｌ；９５％  ＣＩ  ０．０４〜０．２６）にあり、第２４週までさらに増加した（全時点においてＰ＜０．０５）（図４Ｃおよび表２）。第２４週に、デュピルマブは、全集団においてプラセボについての１０ｍｌ差と比較して２２０ｍｌ差（１５パーセント）（ｐは０．０００７に等しい）、および細胞３００個／マイクロリットル以上の好酸球数を有する患者においてプラセボについての１２０ｍｌ差と比較して３２０ｍｌ差（２５パーセント）（ｐは０．００４９に等しい）での１秒量（ＦＥＶ１）によって評価されるように、肺機能を改善した。
【０２５５】
他の副次的および予備的アウトカム
第３相研究は、好酸球レベルまたは他のバイオマーカーを問わず、ステロイド依存性重度喘息患者を登録し、その結果は、以下の患者部分群に渡って、肺機能および増悪におけるプラセボと比較しての改善を示した：細胞３００個／マイクロリットルより上；細胞１５０個／マイクロリットルより上；および細胞１５０個／マイクロリットルより下のベースライン血中好酸球数を有する患者。デュピルマブは、毎日の呼吸能力の減退に苦しむ重度喘息を有する患者についての喘息プログラムに渡って、肺機能の一貫した改善を実証した。
【０２５６】
第２４週におけるＡＣＱ−５スコアは、プラセボに対してデュピルマブでの喘息管理において有意な向上（Ｐ＝０．００２）を示した（ベースラインからの変化のＬＳ平均差：−０．４７［９５％  ＣＩ、−０．７６〜−０．１８］）。デュピルマブに関して、第２４週におけるベースラインからのＬＳ平均向上（−１．０５）は、ＡＣＱ−５計器についての臨床における最小重要差０．５の２倍であった。
【０２５７】
デュピルマブ処置は第２週までにＦｅＮＯを抑制し、それは、２４週間の処置期間中、維持された（全時点においてプラセボに対してＰ＜０．００１；図４Ｄ）。ＦｅＮＯ＜２５ｐｐｂ（正常の上限）を有する患者のパーセンテージ（表６）は、デュピルマブ群においてベースラインでの４３．６％から８４．４％へ増加し、一方、プラセボ群において、変化は観察されなかった（４４．７％から４５．１％へ）。
【０２５８】
【表９】
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【０２５９】
経口コルチコステロイド依存性重度喘息を有する患者における朝および晩の一日の喘息症状
患者の喘息症状は、夜中の症状について朝に（ＡＭ症状）、およびその日中の症状について晩に（ＰＭ症状）、それらの重症度０（最も軽度）〜４（最も重度）をスコアリングして、電子日記にスコアとして記録された。２４週間の処置期間中の喘息症状スコアのベースラインからの変化を、反復測定での混合効果モデルを用いることにより解析した。
【０２６０】
デュピルマブ群およびプラセボ群それぞれにおける平均ベースラインＡＭ／ＰＭ症状スコアは、ＩＴＴ集団（ｎ＝２１０）において１．３７／１．３７および１．５０／１．５２、ならびに第２４週までにＯＣＳ使用を１００％、低減した患者（４０．５％）において１．４５／１．４９および１．５０／１．５２であった。デュピルマブ群において、症状は迅速に改善し（第２週におけるＡＭ／ＰＭ症状スコアのベースラインからのＬＳ平均変化、−０．１８／−０．２３；どちらもプラセボに対してＰ＜０．０５）、第１６週まで改善し続け（−０．４７／−０．４７、どちらもプラセボに対してＰ＜０．０５）、第２４週までポジティブ効果を維持した（図２５Ａおよび図２５Ｃ）。第２４週までにＯＣＳ使用を１００％、低減した、デュピルマブ群における患者は、類似したパターン応答を示し、症状改善がより大きかった（図２５Ｂおよび図２５Ｄ）。全体として、プラセボ処置患者に対してデュピルマブ処置患者において生じた最も頻度の高い治療創発的有害事象は、好酸球増加症であった（１％に対して１４％）。注射部位反応は、プラセボ処置患者の４％に対してデュピルマブ処置患者の９％で生じた。
【０２６１】
デュピルマブは、ＯＣＳ依存性重度喘息を有する患者において、ＯＣＳ退薬にも関わらず、迅速かつ持続性様式で朝および晩の一日の喘息症状を改善した。症状改善は、第２４週までにＯＣＳ使用を１００％低減した患者において最も高かった。デュピルマブは全般的に耐容性が良かった。
【０２６２】
集団：ＩＴＴ；１００％ＯＣＳ低減の部分群。評価項目：処置期間中のＡＭ／ＰＭ喘息症状におけるベースラインからのＬＳ平均変化。処置アーム：デュピルマブ３００ｍｇ  ｑ２ｗ；プラセボ。
【０２６３】
喘息管理および健康状態に関連した生活の質
喘息管理を、妥当性が確認されている５項目喘息管理質問票（ＡＣＱ−５）の電子日記における毎週の記録により評価し、そのＡＣＱ−５に関して、より高いスコア（範囲０〜６）がより低い管理を示した。健康状態に関連した生活の質（ＨＲＱｏＬ）を、自己記入式７項目喘息生活の質質問票（ＡＱＬＱ）を用いることにより評価し、そのＡＱＬＱに関して、より高い総合スコア（範囲０〜７）がより良いＨＲＱｏＬを示した。２４週間の処置期間中のＡＣＱ−５およびＡＱＬＱのスコアにおけるベースラインからの変化を、反復測定での混合効果モデルを用いることにより解析した。
【０２６４】
デュピルマブ群およびプラセボ群それぞれにおいて、平均ベースラインＡＣＱ−５スコアは２．４２および２．５８であり、平均ベースラインＡＱＬＱスコアは４．３８および４．３１であった。デュピルマブ群において、喘息管理は、迅速に向上し（第２週、ＡＣＱ−５スコアにおけるベースラインからのＬＳ平均変化、０．５７；プラセボに対してＰ＝０．００２）、第１２週にさらに向上し（１．０１；プラセボに対してＰ＝０．００１）、第２４週まで安定した状態を保った（１．０５；プラセボに対してＰ＝０．００２）（図２６Ａ）。デュピルマブ処置を受けた患者において、ＡＱＬＱスコアにおけるベースラインからのＬＳ平均向上０．７６が第１２週に観察され（プラセボに対してＰ＝０．１４）、それは、第２４週に０．８９へさらに向上した（プラセボに対してＰ＝０．００８）（図２６Ｂ）。全体として、プラセボ処置患者に対してデュピルマブ処置患者において生じた最も頻度の高い治療創発的有害事象は、好酸球増加症であった（１％に対して１４％）。注射部位反応は、プラセボ処置患者の４％に対してデュピルマブ処置患者の９％で生じた。
【０２６５】
プラセボに対する追加のデュピルマブは、ＯＣＳ依存性重度喘息を有する患者において、喘息管理を有意に向上させ、ＨＲＱｏＬを向上させた。喘息管理の向上は、早くも第２週に生じ、２４週間、維持された。デュピルマブは全般的に耐容性が良かった。
【０２６６】
集団：ＩＴＴ。評価項目：第２週、第１２週、および第２４週におけるＡＣＱ−５のベースラインからのＬＳ平均変化；第１２週および第２４週におけるＡＱＬＱのベースラインからのＬＳ平均変化；処置期間中の安全性。処置アーム：デュピルマブ３００ｍｇ  ｑ２ｗ；プラセボ。
【０２６７】
安全性
ＴＥＡＥの発生率は、安全性集団において処置群に渡って類似していた（デュピルマブ対プラセボについて６２．１％対６４．５％）。デュピルマブで処置された患者対プラセボで処置された患者の≧５％において最も頻繁に生じた国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）基本語によるＴＥＡＥは、ウイルス性上気道感染症（８．７％対１７．８％）、気管支炎（６．８％対５．６％）、副鼻腔炎（６．８％対３．７％）、インフルエンザ（２．９％対５．６％）、注射部位反応（８．７％対３．７％）、および好酸球増加症の検査室測定（「好酸球数増加」および「好酸球増加症」基本語をグループ化した）（１３．６％対０．９％）であった。研究プロトコールにつき、処置での好酸球数＞細胞３，０００個／μＬの全症例はＡＥとして報告されることになっており、プラセボ群における０．９％に対してデュピルマブ処置患者の１２．６％において生じた。報告された好酸球増加症ＴＥＡＥはすべてもっぱら、いかなる臨床的帰結も関連ＡＥも含まない検査室所見のみであった。
【０２６８】
重篤なＴＥＡＥは、９人（８．７％）のデュピルマブ処置患者および６人（５．６％）のプラセボ処置患者において報告された；重篤なＴＥＡＥは、本治験薬と関係していなかった。本研究において死亡はなかった。治療創発的抗薬物抗体応答は、各群において５人の患者（デュピルマブ５．０％；プラセボ４．７％）に観察され、効能へも安全性へも有意な影響は生じなかった。
【０２６９】
【表１０】
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【０２７０】
方法
研究デザインおよび監視
この第３相の多国籍、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究は、経口グルココルチコイド依存性重度喘息を有する患者においてデュピルマブの効能および安全性を評価した。患者は、８〜１０週間の経口グルココルチコイド用量最適化期間、その後、２４週間の処置期間のデュピルマブまたはプラセボへの１：１無作為化を終了した。この処置期間は、最適化された経口グルココルチコイド用量が継続される、４週間の誘導期間；グルココルチコイド用量がプロトコールにより事前指定されたアルゴリズムに従って４週間ごとに漸減される、１６週間の経口グルココルチコイド低減期間（第４〜２０週）；患者が、第２０週に確立されたグルココルチコイド用量を続ける、４週間の維持期間；および１２週間の処置後評価期間からなった。処置を終了した適格患者は、長期のオープンラベルの延長研究に入ることを許された。
【０２７１】
本研究を、ヘルシンキ宣言、調和国際会議の良き臨床上の基準ガイドライン（International Conference on Harmonization Good Clinical Practice guidelines）、および適用される規制上の要件に従って行った。独立データ安全性モニタリング委員会は、患者安全性データの盲検モニタリングを行った。各研究センターにおける地方施設内治験審査または倫理委員会は、治験行為および証拠書類を監視した。全患者は、治験に参加する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【０２７２】
患者
喘息管理に関する国際指針２０１４ガイドラインに基づいて１２カ月以上の喘息と医師に診断された１２歳以上の患者が参加するのに適格であった。患者は、スクリーニング前の４週間の間の、過去６カ月間における定期的な全身性グルココルチコイド（プレドニゾンもしくはプレドニゾロンまたは等価物５〜３５ｍｇ／日）、および３カ月以上の間の最高２つまでの長期管理薬（例えば、長時間作用性β２刺激薬またはロイコトリエン受容体拮抗薬）と組み合わせた高用量吸入グルココルチコイド（プロピオン酸フルチカゾン＞５００μｇ総一日量または等効力の等価物）を受けていることが要求された。適格患者は、スクリーニング来院１前の１２カ月間に実証された、気管支拡張薬使用前の１秒量（ＦＥＶ１）≦予測正常値の８０％（青年について≦９０％）、１２％以上かつ２００ｍＬ以上のＦＥＶ１可逆性、または気道過敏症を有しなければならなかった。ベースライン血中もしくは痰好酸球数またはいかなる他の２型バイオマーカー（例えば、ＦｅＮＯまたはＩｇＥ）についての最小必要条件もなく、患者をリクルートした。重要な除外基準は、喘息以外の肺疾患、来院１後４週間以内に救急処置または入院を必要とする喘息の悪化、および現喫煙者、またはスクリーニング前の６カ月以内に止めた、もしくは１０箱年より長い喫煙歴を有した喫煙者を含んだ。
【０２７３】
処置および手順
患者を、２週間ごとに（ｑ２Ｗ）、追加治療として（第１日における負荷用量６００ｍｇの後）皮下デュピルマブ３００ｍｇ、または対応したプラセボを受けるように無作為化（１：１）した。無作為化を、双方向音声／ウェブ応答テクノロジーにより行い、患者を、最適化経口グルココルチコイド用量（プレドニゾン／プレドニゾロン≦１０ｍｇ／日または＞１０ｍｇ／日）および国により層別化した。他の経口グルココルチコイドを用いる患者を、スクリーニング期間中、臨床的に同等の用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロンに切り替えさせた。
【０２７４】
最適化経口グルココルチコイド用量は、５項目喘息管理質問票（ＡＣＱ−５）スコアの０．５以上の増加も、重度増悪も、経口グルココルチコイド用量調整を必要とするいかなる臨床的に有意な事象も経験することなく、患者が許容することができる最低用量として定義された。用量低減期中、経口グルココルチコイド用量を、臨床的に有意な事象のリスクおよび以前の用量からのキャリーオーバー効果を最小限にするために４週間ごとに低減した。安全性の理由を除いて、第２０週を越えてからは、用量調整を許可しなかった。バックグラウンド喘息長期管理薬を、安定用量で継続し、短時間作用性β２刺激薬使用を、喘息症状のために必要とされる場合、許可した。
【０２７５】
評価項目
主要効能評価項目は、喘息管理を維持しながらのベースラインから第２４週への経口グルココルチコイド用量のパーセンテージ低減であった。患者は、経口グルココルチコイド用量調整を必要とする（治験責任医師の判断に基づいた）臨床的に有意な事象がない場合には、第２０週から第２４週の間、喘息管理が維持されているとみなされた。増悪を経験した患者について、最終経口グルココルチコイド用量は、彼らが増悪時点で受けていた用量より１段階高いとみなされた。
【０２７６】
喘息管理を維持する患者において評価される重要な副次効能評価項目は、経口グルココルチコイド用量のベースラインからの≧５０％低減を達成した患者の割合、および経口グルココルチコイド用量の＜５ｍｇ／日への低減を達成した患者の割合であった。他の副次評価項目は、経口グルココルチコイド用量の絶対的低減、最大可能経口グルココルチコイド用量低減を達成した患者の割合、および経口グルココルチコイドをもはや必要としない患者の割合を含んだ。
【０２７７】
追加の効能評価項目は、処置期間中の重度増悪事象（入院、救急外来受診、または現在用量の少なくとも２倍の全身性グルココルチコイドでの３日間以上の処置を必要とすると定義される）の年率；第２週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、および第２４週における気管支拡張薬使用前のＦＥＶ１のベースラインからの絶対的変化；ならびに第２４週におけるＡＣＱ−５スコアのベースラインからの変化を含んだ。
【０２７８】
ＦｅＮＯ（ｐｐｂ）のベースラインからの絶対的変化の予備的評価項目を、第２週、第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週、および第２４週にＮＩＯＸ機器（Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ  ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて評価した。
【０２７９】
統計解析
処置群当たり９０人の無作為化患者が、５０％の共通標準偏差を仮定する１日グルココルチコイド用量における２７％の処置差を検出する９４％検出力（α＝０．０５における両側検定）を本研究に与えると推定された。
【０２８０】
主要評価項目を、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて分析した。モデルは、応答変数として第２４週における経口グルココルチコイド用量のパーセンテージ低減、ならびに共変数として処置群、ベースラインにおける最適化経口グルココルチコイド用量、地域（実施国）、およびベースライン好酸球部分群（≧細胞１５０個／μＬ、＜細胞１５０個／μＬ）を含んだ。処置差を、α＝０．０５の両側有意レベルで検定した。本研究を中止した、または第２４週に経口グルココルチコイド用量データを失っている患者（デュピルマブ群における２人の患者およびプラセボ群における１人）について、主要な欠測データ対処法は、多重代入法によるパターン混合モデル（ＭＩによるＰＭＭ）であった。
【０２８１】
重要な副次および他の二元副次評価項目を、ロジスティク回帰モデルを用いて解析した。２４週間の処置期間中の重度増悪事象の年率を、負の二項回帰モデルを用いて解析した。反復測定アプローチでの混合効果モデルを用いて、２４週間の処置期間中の様々な時点におけるベースラインからの気管支拡張薬使用前のＦＥＶ１変化および第２４週におけるベースラインからの５項目喘息管理質問票（ＡＣＱ−５）変化を解析した。
【０２８２】
受けた処置に関わらず、割り当てられた処置に従って解析されたすべての無作為化患者として定義される治療企図（ＩＴＴ）集団に、効能解析を実施した。主要評価項目および重要な副次評価項目、ＦＥＶ１、ならびに重度喘息増悪率もまた、ベースライン血中好酸球レベル（≧細胞３００個／μＬ、＜細胞３００個／μＬ、≧細胞１５０個／μＬ、および＜細胞１５０個／μＬ）により定義された患者の部分群において解析した。安全性集団は、治験処置の１以上の用量または部分的用量を受けた全患者を含み、受けた処置に従って解析された。
【０２８３】
すべての解析は、ＳＡＳソフトウェア、バージョン９．４（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を用いて行った。
【０２８４】
結論
この研究は、追加治療としてのデュピルマブが、経口グルココルチコイド依存性重度喘息を有する患者において経口グルココルチコイド使用を有意に低減させ、全集団において、重度喘息増悪を５９．３％、低下させ、かつＦＥＶ１を０．２２Ｌ、向上させ、ベースライン血中好酸球≧細胞３００個／μＬを有する「好酸球性」患者においては、増悪の７１％低下およびＦＥＶ１の０．３２Ｌ向上を実証した。デュピルマブ処置はまた、喘息管理を向上させ、気道２型炎症のマーカーである、ＦｅＮＯレベルを低下させた。
【０２８５】
（プラセボに対して）２週間ごと（ｑ２ｗ）の追加デュピルマブ３００ｍｇは、第２４週に経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）使用を有意に低減させ（最小二乗［ＬＳ］平均  ４１．９％に対して７０．１％、中央値  ５０％に対して１００％）、同時に、２４週間の処置期間中の重度喘息増悪率を低下させ（５９％）、かつ第２４週における１秒量（ＦＥＶ１）を向上させ（ＬＳ平均差０．２２Ｌ）、全般的に、ＯＣＳ依存性重度喘息を有する患者において耐容性が良かった。
【０２８６】
デュピルマブは、ベースライン血中好酸球数（すなわち、≧３００、＜３００、≧１５０、および＜細胞１５０個／μＬ）に関係なく、全研究集団において複数の喘息アウトカム尺度に基づいた正の効能を示す最初の生物製剤である。実際、登録された患者の２８．６％は、＜細胞１５０個／μＬのベースライン血中好酸球を有した。この部分群において、デュピルマブ処置患者の７５％が経口グルココルチコイド用量を５０％、低減し、患者の６２％が経口グルココルチコイド用量を＜５ｍｇ／日に低減した。これらのデータは、もっぱら高いベースライン血中好酸球を有する患者においてのみ処置効果を示した、メポリズマブおよびベンラリズマブを含む抗インターロイキン−５モノクローナル抗体に関する以前の研究と対照的である。
【０２８７】
この研究において、プラセボ処置患者もまた、経口グルココルチコイド依存の４１．９％低下を示した。臨床研究設定における薬物レジメンへのより良いアドヒアランス（adherence）が、この観察に寄与している可能性がある。しかしながら、本研究の終わりに近づくにつれて、これらのプラセボ処置患者は、肺機能（ＦＥＶ１）の軽度の悪化を示し、経口グルココルチコイド依存性重度喘息を有する患者において肺機能を改善する処置の必要性をさらに浮き彫りにした。デュピルマブの、グルココルチコイド退薬の際でさえも、この研究において増加させたのと同じくらい顕著に肺機能を増加させる能力は、それが、肺機能の低下をもたらす肺炎症の主要な駆動因子を阻害しているらしいことを示している。
【０２８８】
デュピルマブは、慢性グルココルチコイド使用にも関わらず、（ＦｅＮＯの上昇により決定された）持続性２型炎症を有する研究集団において、経口グルココルチコイドの有意な退薬の設定で、ＦｅＮＯレベルを低下させた。
【０２８９】
デュピルマブは、最小ベースライン血中好酸球数を必要とすることなく、より広範囲の集団において、経口グルココルチコイド用量を観測平均７４％（観測中央値１００％）、低減させた。科学的理論によって縛られるつもりはないが、これらの所見は、インターロイキン−４受容体−α遮断を通してインターロイキン−４およびインターロイキン−１３シグナル伝達経路を二重遮断する、デュピルマブが、好酸球のみをターゲットすることより広く、２型炎症を阻害することを示している。インターロイキン−４は、２型ヘルパーＴ細胞の分化および増殖、サイトカイン産生の誘導、およびＩｇＥ合成の中心であるが、インターロイキン−１３は、杯細胞過形成、粘液産生、平滑筋収縮性、および気道過敏などの疾患の病理学的特徴において中心的役割を果たす。
【０２９０】
グルココルチコイド依存性重度喘息を有する患者において、デュピルマブは全般的に耐容性が良く、安全性プロフィールは、喘息、ならびに好酸球性食道炎、鼻ポリープ症、およびアトピー性皮膚炎などの他の適応症における以前の研究と一致している。デュピルマブ処置患者は、プラセボと比較して、血中好酸球数のベースラインからのより大きい平均一過性増加を示し、好酸球数＞細胞３，０００個／μＬを有する患者の割合（１２．６％）が増加した。血中好酸球の一過性上昇を有する患者は、同時の臨床的ＡＥまたは帰結を生じなかった。血中好酸球数の増加は、デュピルマブが好酸球の生存、活性化、および組織への動員におけるインターロイキン−４およびインターロイキン−１３機能を遮断するが、好酸球を骨髄から消失させず、結果として、循環好酸球数の一過性増加を生じるという仮説と一致する。グルココルチコイドは循環好酸球を抑制するため、デュピルマブ群における経口グルココルチコイドのより大きい低減もまた、好酸球上昇に寄与し得る。処置に関連した結膜炎ＡＥは、デュピルマブのアトピー性皮膚炎研究と対照的に、デュピルマブ群とプラセボ群の間で観察されなかった。
【０２９１】
結論として、デュピルマブでの追加治療は、ベースライン血中好酸球数を問わず、グルココルチコイド依存性重度喘息患者において、経口グルココルチコイドの必要性を有意に低下させ、同時に、重度増悪を低下させ、かつ肺機能（ＦＥＶ１）を改善し、全般的に耐容性が良かった。
【実施例２】
【０２９２】
ＱＵＥＳＴ第ＩＩＩ相治験研究（ＮＣＴ０２４１４８５４）
方法
ＩＣＳおよび１つまたは２つの長期管理薬では管理されない中等度〜重度の喘息を有する１２歳以上の喘息患者を、二重盲検、プラセボ対照第３相研究（ＮＣＴ０２４１４８５４）において、５２週間の間の２週間ごと（ｑ２ｗ）の追加の皮下デュピルマブ２００ｍｇもしくは３００ｍｇ、または対応したプラセボへ２：１に無作為化した。主要評価項目は、全研究集団における重度喘息増悪の年率、および気管支拡張薬使用前の１秒量（ＦＥＶ１）のベースラインから第１２週までの絶対的変化であった。副次評価項目は、≧３００好中球／μＬを有する患者における増悪およびＦＥＶ１を含んだ。喘息管理およびデュピルマブ安全性もまた評価した。複合主要評価項目（Co-primary endpoints）は、５２週間に渡る年換算での重度増悪率、およびＦＥＶ１（Ｌ）におけるベースラインから第１２週までの変化であった。
【０２９３】
本研究の特定の詳細は下に記載されている。この無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群治験は、中等度〜重度の非管理喘息を有する患者においてデュピルマブの効能を評価した。患者は、４±１週間のスクリーニング期間、その後、デュピルマブおよび対応量のプラセボへの無作為化、５２週間の無作為化処置期間、および処置後１２週間の追跡期間を終了した（図７参照）。
【０２９４】
患者
喘息管理に関する国際指針２０１４ガイドラインに基づいて１２カ月以上の持続性喘息と医師に診断された１２歳以上の患者が参加するのに適格であり、下記の重要な基準を満たした：中〜高用量吸入グルココルチコイド（プロピオン酸フルチカゾン＞５００μｇ総一日量または等効力の等価物）、加えて、最高２つまでの追加の長期管理薬（例えば、長時間作用性β２刺激薬またはロイコトリエン受容体拮抗薬）による現在の処置；気管支拡張薬（ＢＤ）使用前の１秒量（ＦＥＶ１）≦予測正常値の８０％（１２〜１７歳の患者について≦９０％）；１２％以上かつ２００ｍＬ以上のＦＥＶ１可逆性；５項目喘息管理質問票（ＡＣＱ−５）スコア≧１．５；入院、緊急医療、または３日間以上の全身性グルココルチコイドでの処置を必要とした、前年における喘息の悪化。患者を、ベースライン血中好酸球数または２型バイオマーカーに関係なく、募集した（図８参照）。
【０２９５】
処置および手順
患者を、２週間ごと（ｑ２ｗ）の皮下デュピルマブ２００ｍｇ（負荷用量４００ｍｇ）もしくは３００ｍｇ（負荷用量６００ｍｇ）、または（プレフィルドシリンジ、デュピルマブ２００ｍｇについて１．１４ｍｌおよびデュピルマブ３００ｍｇについて２．０ｍｌで供給される）各活性用量に対応した量のプラセボでの５２週間の追加治療を受けることに無作為化した（２：２：１：１）。無作為化を、双方向音声／ウェブ応答テクノロジーにより行い、年齢（＜１８歳、≧１８歳）、スクリーニング時点の末梢血中好酸球数（＜細胞３００個／μＬ、≧細胞３００個／μＬ）、吸入グルココルチコイド用量レベル（中／高）、および国により層別化した。バックグラウンド喘息長期管理薬は、本研究を通して安定用量で継続され、電子日記に患者により毎日、記録された。吸入グルココルチコイド、長時間作用性β２刺激薬、長時間作用性ムスカリン拮抗薬、抗ロイコトリエン、およびメチルキサンチンの使用が許可された。本研究を通して、患者は、症状緩和のために必要に応じて、短時間作用性β２−アドレナリン受容体刺激薬を用いることが許された。２型バイオマーカーを測定した；バイオマーカーは、血中好酸球、ＦｅＮＯ、血清ＩｇＥ、ペリオスチン、ＴＡＲＣ、および血漿エオタキシン−３を含んだ。
【０２９６】
評価項目
主要効能評価項目は、全研究集団における、５２週間の処置期間中の重度増悪事象の年率、および第１２週でのＢＤ使用前のＦＥＶ１のベースラインからの絶対的変化であった。これらの評価項目はまた、血中好酸球数≧３００好酸球／μＬを有する患者についての副次研究評価項目としても含まれた。追加の副次研究評価項目は、表８に要約されている。重度喘息増悪は、全身性グルココルチコイドでの３日間以上の処置、または全身性グルココルチコイドを必要とする入院もしくは救急外来受診を必要とする喘息の悪化として定義された。安全性および耐容性を、治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤なＴＥＡＥの発生率により報告した。
【０２９７】
【表１１】
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【０２９８】
統計解析
およそ１６３８人の患者のサンプルサイズが、重度増悪の年率において５５％相対リスク低下（すなわち、プラセボ群およびデュピルマブ群それぞれについての０．６および０．２７の年率）を検出する９９％検出力（α＝０．０５における両側検定）を本研究に与えるだろうと推定された。このサンプルサイズはまた、ベースラインから第１２週までのＢＤ使用前のＦＥＶ１変化の０．１５Ｌ処置差を検出する９８％検出力を提供することが予想された。処置が受け入れられたかどうかに関わらず、割り当てられた処置によるすべての無作為化患者として定義される治療企図（ＩＴＴ）集団に効能解析を実施した。共変数として含まれる４つの処置群、年齢、地域、ベースライン好酸球層、ベースライン吸入グルココルチコイド用量レベル、および１年前の増悪を含む、負の二項回帰モデルを用いて、重度増悪の年率を解析した。ＦＥＶ１および患者により報告されるアウトカムのような連続的評価項目のベースラインからの変化を、反復測定での混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて解析し、そのＭＭＲＭは、共変数として、処置、年齢、ベースライン好酸球層、ベースライン吸入グルココルチコイド用量レベル、来院、処置／来院相互作用、ベースライン値、およびベースライン／来院相互作用を含んだ。性別およびベースライン身長を、肺活量計パラメーターについてのモデルにおいてのみ、共変数として含めた。
【０２９９】
結果
ＩＴＴ集団のベースライン人口統計および臨床特徴は表４に示されており、全般的に、４つの処置群に渡って類似していた（表１０）。１，９０２人の患者において、プラセボと比較して、デュピルマブ２００／３００ｍｇ  ｑ２ｗは、５２週間の処置期間中、年換算での重度増悪率を４８％／４６％（どちらもＰ＜０．０００１）、低下させた（図９Ａ）。ＦＥＶ１の向上は、全集団において第１２週に観察された（プラセボに対してＬＳ平均差０．１４Ｌ／０．１３Ｌ；どちらもＰ＜０．０００１）。
【０３００】
ベースライン血中好酸球数による事前指定部分群分析は、対応量のプラセボと比較してデュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇに関して、≧３００好酸球／μＬを有する患者（プラセボに対して６５．８％および６７．４％低下）および≧１５０好酸球／μＬを有する患者（プラセボに対して５５．８％および５９．８％低下）において、増悪率の有意な低下（Ｐ＜０．００１）を示した。＜３００好酸球／μＬを有する患者において増悪およびＦＥＶ１アウトカムで、一致した傾向があったが、有意性はなかった。ベースラインＦｅＮＯレベルによる事前指定部分群分析は、類似した効果を示した（Ｐ＜０．００１）。（図９Ｂおよび表９参照）。
【０３０１】
【表１２】
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【表１３】
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【０３０２】
全研究集団において、デュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ  ｑ２ｗは、第１２週にＢＤ使用前ＦＥＶ１をそれぞれ、０．３２Ｌおよび０．３４Ｌ、向上させた（対応プラセボに対して０．１４Ｌおよび０．１３Ｌの差、Ｐ＜０．００１）（図１０Ａ）。≧３００好酸球／μＬを有する患者において、ＦＥＶ向上はより大きく、デュピルマブは、第１２週におけるＦＥＶ１をそれぞれ、０．４３Ｌおよび０．４７Ｌ（対応プラセボに対して０．２１〜０．２４Ｌ差、Ｐ＜０．００１）、向上させた。（図１０Ｂ参照。）ＦＥＶ１の向上は、迅速であり（両方のレジメンについて、第２週における最初の評価により明らかな、プラセボと比較した有意差がある）、５２週間の処置期間を通して持続した（第５２週における両方のレジメンについてＰ＜０．００１）。加えて、第８週から第５２週の間の気管支拡張薬使用後ＦＥＶ１勾配分析は、プラセボに関する０．０４Ｌ／年の肺機能の喪失、およびいずれのデュピルマブ用量に関しても喪失はなかったことを示した（Ｐ＜０．０５）。
【０３０３】
両方の用量レジメンでの第１２週におけるＦＥＶ１向上（Ｐ＜０．０５）は、より高いベースラインＦｅＮＯレベルを有する患者の部分群においてより高かった（２５ｐｐｂ≦ＦｅＮＯ＜５０ｐｐｂについて０．１９Ｌおよび０．１２Ｌ；ＦｅＮＯ≧５０ｐｐｂについて０．３０Ｌおよび０．３９Ｌ）。（図１０Ｃおよび表８参照。）
【０３０４】
加えて、デュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇは、プラセボに対して気管支拡張薬使用前ＦＥＶ１のベースラインから第１２週までのパーセンテージ変化を有意に向上させた：それぞれ、１２．１１％に対して２１．３４％、および１３．６７％に対して２３．０８％（Ｐ＜０．００１）。５２週間の処置期間中の入院または救急外来受診を生じる重度増悪事象率は、組み合わせたデュピルマブ処置患者を組み合わせたプラセボ処置患者と比較すると、０．０６５に対して０．０３５であった（Ｐ＝０．００４）。これは、プラセボに対してデュピルマブについて４６．８％の相対リスク低下を生じた。（表９参照。）
【０３０５】
デュピルマブは、早くも第２週にＡＣＱ−５を有意に改善させ、その効果は、処置の過程に渡って持続した（Ｐ＜０．０１）。同様に、喘息生活の質質問票、標準化バージョンスコア、ＡＭおよびＰＭ喘息症状スコア、ならびにＡＭおよびＰＭピーク呼気流量が、第２４週および第５２週に改善された。（表９参照。）
【０３０６】
デュピルマブで処置された患者は、プラセボに対して、ＦｅＮＯ、総ＩｇＥ、ペリオスチン、エオタキシン−３、およびＴＡＲＣにおいて処置の過程に渡ってベースラインからのより大きい低下を示した（表１３）。血中好酸球数の一過性上昇は、両方の処置群に観察され、第５２週までにベースラインレベル近くへ減少した。
【０３０７】
２型炎症のエビデンスを有する患者へのデュピルマブの効果をより良く理解するために、バイオマーカー効能関連性を評価する解析を行った。各バイオマーカーを、増悪およびＦＥＶ１に関して、バイオマーカー／処置相互作用についてのペナルティなしスプラインモデル（un-penalized spline model）において検定した。これらの解析において、好酸球とＦｅＮＯの相互作用は、増悪がアウトカム尺度である場合、有意であったが（Ｐ＜０．００５）、好酸球、ＦｅＮＯ、ペリオスチン、ＥＣＰ、ＩｇＥ、およびエオタキシン−３は、第１２週におけるＦＥＶ１について有意であった（表１１）。増悪へのデュピルマブ効果は、ベースラインにおける中央値（１６７ＩＵ／ｍＬ）より上および下のＩｇＥレベルについて類似しており、中央値より上のＩｇＥレベルについてＦＥＶ１向上がより大きかった。
【０３０８】
ベースライン血中好酸球≧細胞１５０個／μＬおよびＦｅＮＯ≧２５ｐｐｂ（２型  −  高い）を有する、デュピルマブ処置患者は、重度増悪率低下とＦＥＶ１向上の両方についてプラセボに対してより高い処置恩恵を経験した。（図１１Ａおよび図１１Ｂ参照。）ベースライン好酸球＜細胞１５０個／μＬおよびＦｅＮＯ＜２５ｐｐｂ（２型  −  低い）を有する患者において処置効果は観察されなかった。しかしながら、ベースライン血中好酸球＜細胞１５０個／μＬおよびＦｅＮＯ≧２５ｐｐｂかまたはベースライン血中好酸球≧細胞１５０個／μＬおよびＦｅＮＯ＜２５ｐｐｂのいずれかを有するデュピルマブ処置患者は、重度増悪率の数値の低下を経験した。
【０３０９】
プラセボ群に対してデュピルマブ処置患者処置群における最も頻度の高い有害事象は、注射部位反応であった（それぞれ、５％／１０％に対して１５％／１８％）。アトピー性皮膚炎におけるデュピルマブ研究とは対照的に、結膜炎率はデュピルマブとプラセボの間で類似していた。
【０３１０】
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【０３１１】
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【０３１２】
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【０３１３】
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【０３１４】
【表３３】
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【表３４】
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【０３１５】
考察
デュピルマブは、ＩＴＴ集団において年換算での重度増悪率を有意に低下させ、血中好酸球およびＦｅＮＯのベースラインレベルの増加と共により大きい処置効果が観察された。デュピルマブはまた、最も重度の喘息増悪、入院または救急外来受診を必要とするものの率を有意に減少させた。時間経過によるＦＥＶ１および喘息管理の評価は、デュピルマブの効能が迅速であり、両方の用量レジメンについて、プラセボに対する有意差が早くも第２週における最初の評価で明らかにあり、５２週間の処置期間を通して維持された。０．３２〜０．３４ＬのＦＥＶ１における有意かつ臨床的に意味ある向上が、ベースライン血中好酸球数に関係なく、第１２週で観察され、ベースライン血中≧３００好酸球／μＬを有する患者において０．４３〜０．４７Ｌのさらにより大きい増加があった。
【０３１６】
さらに、気管支拡張薬後ＦＥＶ１勾配分析は、プラセボ患者において観察された肺機能の喪失と比較して、デュピルマブ処置患者において喪失は観察されなかったことを示し、デュピルマブの気道組織修復への潜在的効果を示唆した。勾配分析は、プラセボ患者が年間で平均約４０ｍＬ、喪失したことを示し、それは他の喘息コホートからのデータと一致する。さらに、ＩＬ−４Ｒαは平滑筋細胞上に発現しているので、抗２型炎症効果に加えて、本薬物の直接的気管支拡張効果がある可能性がある。
【０３１７】
デュピルマブに関して見られた一貫し、かつ顕著な改善は、それの独特な作用機構に起因する可能性が高い。支払者の費用対効果の懸念によって動かされる、喘息コミュニティの増悪への集中の最近の増加と共に、有意な罹患率、および中等度〜重度の喘息患者に見られる肺機能の実質的な喪失に関連した生活の質の問題から重点が離れてしまっている。最新の治療にも関わらず、これらの中等度〜重度の喘息患者は、肺機能をさらに喪失し、時間と共に衰え続ける運命にある。したがって、新しい処置が、肺機能の臨床的に意味あるレベルの実質的な回復を提供し、かつおそらく、さらに将来的な悪化を食い止めることができるという可能性は、これらの患者へ多大な恩恵をもたらすことができる。
【０３１８】
この研究の結果は、インターロイキン−４およびインターロイキン−１３が喘息における２型炎症の重要な近位駆動因子であることを確認している。デュピルマブは、ＩｇＥなどの他の全身性２型バイオマーカーに加えて、ＦｅＮＯレベルを有意に低下させ、気道炎症へのそれの生物活性を確認している、最初の生物製剤である。科学的理論に縛られるつもりはないが、インターロイキン−４およびインターロイキン−１３シグナル伝達の二重遮断を有するデュピルマブの独特な作用機構が、なぜ、デュピルマブが、より広範囲の患者集団における有意な処置効果、および肺機能の改善への前例のない効果を示すのかを説明することができ、それの抗炎症効果に加えて潜在的な直接的気管支拡張効果を示唆している。この研究が、デュピルマブに関するその他の２つの重要な研究と比較して、恩恵の、血中好酸球のベースラインレベルとの最も顕著な関連を示していることは注目に値する。なぜ、その関連がこの研究においてより顕著であるかをはっきり説明できないが、血中好酸球は、２型炎症の不十分な尺度である可能性があり、ＦｅＮＯなどの２型炎症の他のバイオマーカーが重要であり得ることを示している。とは言っても、全般的に、すべての３つの研究に渡って、デュピルマブは、他の認可された生物製剤について必要とされている、血中好酸球レベルかまたはＩｇＥレベルのいずれかの上昇によってのみ定義される喘息集団より広範囲の喘息集団に対処するように思われる。
【０３１９】
デュピルマブ活性は、いくつかのアトピー性／アレルギー性状態（それらは、喘息患者において併存する場合が多い）に対して実証されている。この研究において、患者の８０％より多くが、アトピー性皮膚炎（集団の約１０％）、鼻ポリープ症（集団の約２０％）、およびアレルギー性鼻炎（集団の６５％より多く）を含む、併存するアトピー性またはアレルギー性状態を患っていた。併存するアトピー性／アレルギー性状態の高い率は、これらの患者が、２型炎症軸の全身性活動亢進を患っており、したがって、喘息のデュピルマブでの処置が、同時に、これらの関連した状態を軽減するのを助け得ることを示唆する。
【０３２０】
デュピルマブは全般的に耐容性が良く、容認できる安全性プロフィールを有した。注射部位反応を例外として、ＴＥＡＥの発生率は処置群に渡って類似していた。作用機構と一致して、かつアトピー性皮膚炎治験で観察されたものと同様に、デュピルマブ処置患者は、プラセボと比較して血中好酸球数のベースラインからのより大きい平均一過性増加を示した。研究プロトコールごとに、処置での好酸球数＞細胞３，０００個／μＬの全症例は、この研究におけるＡＥとして報告されることになっていた。観察された好酸球数の上昇の大部分は、臨床的帰結または関連ＡＥを含まない、検査室所見であった。血中好酸球数の増加は、デュピルマブが、好酸球の生存、活性化、および組織への動員におけるインターロイキン−４およびインターロイキン−１３の機能を遮断するが、ＩＬ−５により影響される骨髄からは好酸球を消失させないという仮説と一致する。結果として、デュピルマブでの初回処置は、循環血中好酸球数の一過性増加を生じ得る。処置に関連した結膜炎ＡＥは、デュピルマブアトピー性皮膚炎研究とは対照的に、デュピルマブ群とプラセボ群の間で観察されなかった。
【０３２１】
結論として、中等度〜重度の非管理喘息を有する患者におけるデュピルマブの、今までで最も大きい研究において、デュピルマブでのインターロイキン−４およびインターロイキン−１３の二重遮断が、広範囲の喘息集団を効果的に処置し、重度増悪率の有意な低下、肺機能および喘息管理の迅速かつ持続的改善、ならびに症状緩和をもたらすことが、ここで実証されている。最もロバストな結果は、好酸球数およびＦｅＮＯを含む２型免疫特徴の上昇を有する患者において観察された。デュピルマブは、中等度〜重度の喘息患者の複数の研究において、ベースライン２型バイオマーカーレベルと関係なく、効能を示す唯一の生物製剤である。デュピルマブは全般的に耐容性が良く、容認できる安全性プロフィールを有した。これらのデータは、非常に満たされていない欲求を有するこの喘息患者の集団のための有効な追加治療としてのデュピルマブの使用を裏付けている。
【実施例３】
【０３２２】
ＱＵＥＳＴ第ＩＩＩ相治験研究  −  デュピルマブは、中等度〜重度の非管理喘息を有する青年患者において、重度増悪率を低下させ、肺機能を改善する
子どもおよび青年における喘息の有病率は、過去３０年間に渡って増加している（Ａｓｈｅｒ  （２０１４）  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｕｂｅｒｃ．Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓ．）。２０１１年において、ＵＳＡにおける青年（１２〜１７歳）のおよそ１１．４％が、現在、喘息を有すると報告された（Ｂｌｏｏｍ  （２０１１）  Ｖｉｔａｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｓｅｒｉｅｓ）。
【０３２３】
喘息による罹患率は、青年において、より若い子どもにおいてと同じくらい高い（またはより高い場合が多い）が、青年は、あまり医療救済を求めようとはしない（Ｃｏｕｒｉｅｌ  （２００３）  Ｊ．Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｐ．Ｒｅｖ．）。多くの青年は、彼らの喘息の重症度を過小評価し、気管支拡張薬に対する彼らの応答を過大評価する（Ｒｈｅｅ  （２００８）  Ｊ．Ａｓｔｈｍａ；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  （２０１３）  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ）。喘息は、青年の肉体的、心理的、および社会的健康に深く影響を及ぼし、彼らの健康に関連した生活の質に悪影響を及ぼす（Ｃｕｉ  （２０１６）  Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ）。
【０３２４】
この研究は、中等度〜重度の非管理喘息を有する青年（１２〜１７歳）および成人（≧１８歳）の部分群によるデュピルマブの効能および安全性を評価した。５２週間の処置期間中に評価された評価項目は、重度増悪の年率および気管支拡張薬使用前ＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからの変化であった。ベースライン人口統計および臨床特徴は図１２に示されている。
【０３２５】
組み入れ基準：１２カ月間以上の非管理喘息（喘息管理に関する国際指針（ＧＩＮＡ）２０１４）と医師に診断された１２歳以上；中〜高用量のＩＣＳ（吸入コルチコステロイド）＋最高２つまでの追加の長期管理薬での処置を受けている；スクリーニング時点およびベースラインにおける気管支拡張薬使用前ＦＥＶ１（１秒量）≦８０％（成人）および≦９０％（青年）予測正常値；気管支拡張薬可逆性≧１２％かつ≧２００ｍＬ；スクリーニング時点およびベースラインにおけるＡＣＱ−５（５項目喘息管理質問票）スコア≧１．５；≧１の前年中増悪；ベースライン血中好酸球数または任意の他の２型バイオマーカーについての最小値必要条件なし。
【０３２６】
除外基準：慢性閉塞性肺疾患、または肺機能を損なう可能性がある他の肺疾患；登録来院から１カ月以内またはスクリーニング期間中の重度の喘息増悪；現喫煙者、またはスクリーニング前の６カ月以内に止めた、もしくは１０箱年より長い喫煙歴を有する喫煙者；治験薬の評価に干渉する可能性がある併存する疾患。
【０３２７】
統計解析：処置を受けたかどうかに関わらず、割り当てられた処置によるすべての無作為化患者として定義されるＩＴＴ集団に、効能解析を実施した。
【０３２８】
５２週間の処置期間中の重度喘息増悪の年率を、負の二項回帰モデルを用いて解析した。５２週間の処置期間中の様々な時点におけるＦＥＶ１のベースラインからの変化を、反復測定での混合効果モデルを用いて解析した。
【０３２９】
主要評価項目の、重度喘息増悪率およびＦＥＶ１をまた、年齢（＜１８歳および＞１８歳）により定義された患者の部分群において解析した。安全性集団は、治験処置の≧１の用量または用量の一部を受けたすべての患者を含み、受けた処置に従って解析した。
【０３３０】
デュピルマブは、全体のＩＴＴ集団において、重度増悪を低下させ、ＦＥＶ１を向上させ（図１３Ａおよび図１３Ｂ）、青年および成人において、重度増悪率を低下させ（図１４Ａおよび図１４Ｂ）、青年および成人において、第１２週（図１５Ａ）および第５２週（図１５Ｂ）に、加えて５２週間の処置期間を通して（図１６Ａおよび図１６Ｂ）、ＦＥＶ１を向上させた。
【０３３１】
デュピルマブは、青年および成人において、５２週間の処置期間中、パーセント予測ＦＥＶ１を向上させた（図１８Ａおよび図１８Ｂ）。ＦｅＮＯレベル（図１９Ａおよび図１９Ｂ）、ＡＣＱ−５スコア（図２０Ａおよび図２０Ｂ）、およびＡＱＬＱスコア（図２１Ａおよび図２１Ｂ）を評価した。
【０３３２】
青年は、１０７人／１，９０２人登録患者（デュピルマブ群３４人、対応プラセボ群２１人／１８人）；３５．５％が女性であり、平均ベースラインＦＥＶ１は２．３３Ｌ、平均％予測ＦＥＶ１  ７０．４５％、前年における重度増悪の平均数  １．９１であった。プラセボを受けた青年は、成人（０．８９／１．００）より少ない重度増悪（０．３６／０．３３）を経験した。青年において、デュピルマブ２００ｍｇは、年換算での増悪率を４６．４％、低下させ、一方、デュピルマブ３００ｍｇは、プラセボに対して処置効果を生じなかった（科学的理論に縛られるつもりはないが、これは、おそらく、小さいサンプルサイズおよび事前事象の不均衡な数によると思われた（それぞれ、平均１．５３対２．２２））。未調整の増悪率は０．４６（デュピルマブ３００ｍｇ）および０．７６（プラセボ）であった。プラセボに対するＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからの変化における有意な向上が青年において見られ（デュピルマブ２００ｍｇ：最小二乗平均０．３６［９５％  ＣＩ  ０．１２〜０．６１］；３００ｍｇ：０．２７［０．０２〜０．５２］）（Ｐ＜０．０５）、成人（２００ｍｇおよび３００ｍｇ：０．１２［０．０７〜０．１８］）に対して数値的に高かった。
【０３３３】
有害事象プロフィールは、部分群間で同等であった（図１７、図２２、図２３、および図２４）。組み合わされたデュピルマブ群においてより頻繁に生じた最もよく見られた治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）は以下であった：青年  −  気道感染  ウイルス性（プラセボ２人［５．１％］）；デュピルマブ７人［１０．３％］）；成人  −  注射部位紅斑（プラセボ３４人［５．７％］；デュピルマブ１６８人［１４．１％］）。好酸球増加症は、成人集団にのみ観察された。
【０３３４】
デュピルマブは、中等度〜重度の非管理喘息を有する成人において、重度増悪の年率を有意に低下させ、肺機能を改善した。ＦＥＶ１の向上は迅速であり、５２週間の処置期間を通して持続した。デュピルマブはまた、中等度〜重度の非管理喘息を有する青年において肺機能を有意に改善し、重度増悪について数値的な低下が観察された。
【０３３５】
成人においてのように、青年のＦＥＶ１の向上は迅速であり、５２週間の処置期間を通して持続した。ＦＥＶ１の向上の大きさは、青年においてより大きかった。デュピルマブは全般的に耐容性が良かった。
【実施例４】
【０３３６】
ＱＵＥＳＴ第ＩＩＩ相治験研究  −  デュピルマブは、中等度〜重度の喘息を有する患者において、鼻結膜炎健康に関連した生活の質を向上させ、肺機能を改善し、重度増悪率を低下させた
併存するアレルギー性鼻炎を有する患者における健康に関連した生活の質
喘息患者における一般的な２型併存症である、アレルギー性鼻炎（ＡＲ）は、全体の疾病負荷の増加に寄与する。中等度〜重度の非管理喘息患者における第３相ＬＩＢＥＲＴＹ  ＡＳＴＨＭＡ  ＱＵＥＳＴ研究（ＮＣＴ０２４１４８５４）のこの分析は、自己報告された併存するＡＲを有する患者において、標準化鼻結膜炎生活の質質問票［ＲＱＬＱ（Ｓ）＋１２］へのデュピルマブの効果を評価した。
【０３３７】
１２歳以上、中〜高用量のＩＣＳ＋２つ以下の追加の長期管理薬では管理されない喘息患者は、５２週間の間、２週間ごとに（ｑ２ｗ）追加のデュピルマブ２００／３００ｍｇまたは対応プラセボを受けた。ＡＲの自己報告された病歴を有する患者（６３．５％；ｎ／Ｎ＝１，２０７／１，９０２）は、第１２週および第２５週に、妥当性が確認されているＲＱＬＱ（Ｓ）＋１２を終了した。臨床的ＡＲ診断は記録されなかった。
【０３３８】
全体のＲＱＬＱ（Ｓ）＋１２スコア（ベースライン平均［ＳＤ］１．９０［１．１２］〜２．０１［１．１６］）は、第５２週にプラセボに対してデュピルマブ２００／３００ｍｇ  ｑ２ｗで有意に改善された（最小二乗平均差［９５％ＣＩ］−０．４２［−０．６１、−０．２４］／−０．３９［−０．５６、−０．２１］；Ｐ＜０．０００１）。デュピルマブ２００／３００ｍｇは、プラセボに対して、ベースラインから第５２週まで、活動（０．４４［０．６８、０．２１］／０．３９［０．６１、０．１６］）、睡眠（０．４７［０．６９、０．２５］／０．３８［０．５９、０．１７］）、および眼症状（０．３７［０．５８、０．１６］／０．３９［０．５９、０．１９］）のドメインスコアを有意に（Ｐ＜０．００１）改善し；ならびにデュピルマブ３００ｍｇについては第１２週までに改善した（それぞれ、０．２３［０．４２、０．０４］、０．２６［０．４５、０．０７］、０．２６［０．４５、０．０８］；Ｐ＜０．０５）。鼻症状ドメインスコアは、プラセボに対してデュピルマブ２００／３００ｍｇで、第１２週（０．３６［０．５６、０．１６］／０．３２［０．５１、０．１３］；Ｐ＜０．００１）および第５２週（０．６１［０．８４、０．３９］／０．５５［０．７６、０．３３］；Ｐ＜０．０００１）までに有意に改善した。プラセボに対してデュピルマブにおいてより高い頻度で最もよく見られた有害事象は、注射部位反応であった（５％／１０％に対して１５％／１８％）。
【０３３９】
デュピルマブは、中等度〜重度の非管理喘息および併存するＡＲを有する患者において鼻結膜炎特異的な健康に関連した生活の質を有意に向上させ、全般的に耐容性が良かった。
【０３４０】
集団：併存するＡＲを有する患者。評価項目／来院：ＲＱＬＱドメイン（鼻症状、眼症状、活動、睡眠）についての５２週間の処置期間中のベースラインからのＬＳ平均変化；安全性（ＩＴＴ）。処置アーム：デュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ  ｑ２ｗならびに対応プラセボ。
【０３４１】
併存するアレルギー性鼻炎の有りまたは無しの患者における肺機能の改善および重度増悪の低下
併存するＡＲの自己報告された病歴有り（６３．５％；ｎ／Ｎ＝１，２０７／１，９０２）、または併存するＡＲ無しの喘息患者（１２歳以上、中〜高用量のＩＣＳ＋２つ以下の追加の長期管理薬では管理されない）における第３相ＬＩＢＥＲＴＹ  ＡＳＴＨＭＡ  ＱＵＥＳＴ研究（ＮＣＴ０２４１４８５４）の事後解析は、２週間ごと（ｑ２ｗ）の追加のデュピルマブ２００ｍｇもしくは３００ｍｇまたは対応プラセボの、重度増悪の年率および１秒量（ＦＥＶ１）への効果を評価した。ＡＲの臨床的診断は記録されなかった。
【０３４２】
ＡＲ有りまたは無しの患者のベースライン特徴は全般的に類似していた。重度増悪の年率は、デュピルマブ２００ｍｇ  ｑ２ｗでプラセボに対して低下し（相対リスク  ＡＲ有り：０．６０６［９５％  ＣＩ、０．４５１〜０．８１４］；Ｐ＝０．０００９；ＡＲ無し：０．４０６［９５％  ＣＩ、０．２７３〜０．６０５］；Ｐ＜０．０００１）、３００ｍｇ  ｑ２ｗについて類似した結果であった。ＦＥＶ１は、デュピルマブ２００ｍｇ  ｑ２ｗで第１２週に向上し（プラセボに対するＬＳ平均差  ＡＲ有り：０．１４Ｌ［９５％  ＣＩ、０．０７〜０．２１］；Ｐ＜０．０００１；ＡＲ無し：０．１３Ｌ［９５％  ＣＩ、０．０５〜０．２２］；Ｐ＝０．００２３）、第５２週まで持続し（ＡＲ有りと無しの両方：Ｐ＜０．０００１）、３００ｍｇ  ｑ２ｗについて、第５２週に類似した結果であった。（プラセボ群に対して）デュピルマブ処置群において最もよく見られた有害事象は、注射部位反応であった（２００ｍｇ／３００ｍｇ対対応プラセボ：１５％／１８％対５％／１０％）。
【０３４３】
この併存するＡＲを有する管理し難い喘息集団において、および併存するＡＲ無しの患者においても、デュピルマブは、ＦＥＶ１を有意に向上させ、年換算での重度増悪率を低下させた。
【０３４４】
集団：併存するＡＲ有りおよび無しの患者（ＡＲはＣＳＲに従って定義された）。評価項目：第１２週および第５２週におけるＦＥＶ１のベースラインからのＬＳ平均変化；５２週間の処置期間中の重度増悪。安全性：ＩＴＴ。
【実施例５】
【０３４５】
ＱＵＥＳＴ第ＩＩＩ相治験研究  −  中等度〜重度の喘息を有する患者において、鼻ポリープ症を伴う併存する慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ＋ＮＰ）または鼻ポリープ症を伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ−ＮＰ）の、有りおよび無しの喘息患者において、デュピルマブは２型バイオマーカーを抑制する
第３相ＬＩＢＥＲＴＹ  ＡＳＴＨＭＡ  ＱＵＥＳＴ研究（ＮＣＴ０２４１４８５４）において、対応プラセボに対する２週間ごとのデュピルマブ２００／３００ｍｇは、中等度〜重度の非管理喘息を有する患者において２型バイオマーカーを抑制し、鼻ポリープ症を伴う併存する慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ＋ＮＰ）または（ＣＲＳｗＮＰ）を有する処置し難い部分群、および鼻ポリープ症を伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ−ＮＰ）を有する処置し難い部分群において、ＳＮＯＴ−２２により評価される、健康に関連した生活の質を向上させた。この事後解析は、この部分群において、２型バイオマーカーへのデュピルマブの効果を評価した。
【０３４６】
ベースライン／時間経過によるベースラインからの変化を、呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）、総ＩｇＥ、およびエオタキシン−３について評価した。ＮＰを伴う、または伴わないＣＲＳは、２０．１％（ｎ／Ｎ＝３８２／１，８９７）の患者によって自己報告された。
ベースラインＦｅＮＯおよびエオタキシン−３値は、ＣＲＳ−ＮＰまたはＣＲＳ＋ＮＰを有する患者において、それをもたない患者においてより、数値的に高かった。バイオマーカー抑制は、第１２週までに、すべてのデュピルマブ処置患者において明らかであった。第５２週に、有意なバイオマーカー抑制が、以下のベースラインからのパーセンテージ変化中央値（デュピルマブ２００／３００ｍｇ対対応プラセボ）により示されているように、ＣＲＳ−ＮＰまたはＣＲＳ＋ＮＰの有りおよび無しの患者において観察された：ＣＲＳ−ＮＰまたはＣＲＳ＋ＮＰ有り：ＦｅＮＯ  ４６．２／３７．７対５．５／６．４、ＩｇＥ  ７４．８／７６．８対０．０／２．０、エオタキシン−３  ４７．７／５０．９対１．５／５．４（すべて、Ｐ≦０．０００１）；ＣＲＳ−ＮＰもＣＲＳ＋ＮＰも無し：ＦｅＮＯ  ３１．０／３５．９対５．９／１０．１、ＩｇＥ  ６７．３／６７．７対３．３／６．６、エオタキシン−３  ３１．８／３７．２対０．０／０．８（すべて、Ｐ＜０．０００１）。プラセボに対してデュピルマブにおいてより高い頻度で最もよく見られた有害事象は、注射部位反応であった（５％／１０％に対して１５％／１８％）。
【０３４７】
デュピルマブは、ＣＲＳ＋／−ＮＰ有りおよび無しの患者において局所的および全身的２型バイオマーカーを抑制した。
【０３４８】
集団：併存するＣＲＳまたはＮＰの有りおよび無しの患者。評価項目：５２週間の処置期間に渡る、ベースライン血清総ＩｇＥ、血漿エオタキシン−３、およびＦｅＮＯからのパーセント変化。安全性：ＩＴＴ。処置アーム：デュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ  ｑ２ｗならびに対応プラセボ。
【実施例６】
【０３４９】
ＱＵＥＳＴ第ＩＩＩ相治験研究  −  中等度〜重度の遅発性非管理喘息患者において、デュピルマブは重度増悪を低下させ、肺機能を改善する
第３相ＬＩＢＥＲＴＹ  ＡＳＴＨＭＡ  ＱＵＥＳＴ研究（ＮＣＴ０２４１４８５４）において、この事後解析は、喘息の晩期発症（＞４０歳）、およびベースライン気管支拡張薬使用前のＦＥＶ１／努力肺活量［ＦＶＣ］比＜０．７（固定気道閉塞を示唆する）、または≧０．７を有する患者においてデュピルマブの効能を評価した。
【０３５０】
５２週間の処置期間中の重度増悪の年率を、負の二項回帰モデルを用いて評価した。第１２週および第５２週における気管支拡張薬使用前および後のＦＥＶ１（Ｌ）ならびに気管支拡張薬使用前のＦＥＶ１／ＦＶＣ比のベースラインからの変化を、反復測定での混合効果モデルを用いて解析した。
【０３５１】
プラセボに対するデュピルマブ２００ｍｇおよび３００ｍｇ  ｑ２ｗは、遅発性喘息および固定気道閉塞を有する患者において（それぞれ、６８．８％および７５．７％、両方ともＰ＜０．０００１）、ならびに固定気道閉塞をもたない患者において（それぞれ、５５．１％および５０．７％、両方ともＰ＜０．０５）、重度増悪の年率を有意に低下させた（図２７）。第１２週に、気管支拡張薬使用前および後のＦＥＶ１ならびにＦＥＶ１／ＦＶＣ比は、遅発性喘息と固定気道閉塞を有するデュピルマブ処置患者において向上した（いずれかまたは両方の用量について、プラセボに対してＰ＜０．０５）。類似した向上は、第５２週に観察された（デュピルマブ２００ｍｇ  ｑ２ｗ  気管支拡張薬使用前および後のＦＥＶ１についてＰ＜０．０５；デュピルマブ３００ｍｇ  ｑ２ｗ  気管支拡張薬使用前のＦＥＶ１  Ｐ＝０．０９、気管支拡張薬使用後のＦＥＶ１  Ｐ＝０．０６）。固定気道閉塞を伴わない遅発性喘息患者は、固定気道閉塞を伴う遅発性喘息患者より、第１２週および第５２週に、気管支拡張薬使用前のＦＥＶ１の、プラセボに対するより穏やかな向上を生じた（Ｐ≧０．０５）。対応プラセボに対してデュピルマブ処置群において最も頻繁な有害事象は、注射部位反応であった（５％／１０％に対して１５％／１８％）。
【０３５２】
固定気道閉塞を伴う、または伴わない遅発性喘息を有する患者において、デュピルマブは重度増悪率を有意に低下させた。さらに、肺機能改善は、遅発性喘息と固定気道閉塞を有する患者において第１２週および第５２週に観察され、その患者は、典型的には、固定気道閉塞を伴わない遅発性喘息患者が経験するより悪い喘息アウトカムを経験する。
【０３５３】
集団：喘息の発症年齢＞４０歳およびＢＤ使用後ＦＥＶ１／ＦＶＣ＜０．７であるＩＴＴ集団；喘息の発症年齢＞４０歳およびＢＤ使用後ＦＥＶ１／ＦＶＣ≧０．７であるＩＴＴ集団。
【０３５４】
評価項目／来院（要約に包含されるデータ）：５２週間の処置期間中の重度増悪；第１２週および第５２週におけるＢＤ使用前ＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからのＬＳ平均変化；第１２週および第５２週におけるＢＤ使用後ＦＥＶ１（Ｌ）のベースラインからのＬＳ平均変化；第１２週および第５２週におけるＦＥＶ１／ＦＶＣ比のベースラインからのＬＳ平均変化；安全性。
【０３５５】
処置アーム：デュピルマブ２００ｍｇ  ｑ２ｗ、デュピルマブ３００ｍｇ  ｑ２ｗ、および対応プラセボ群。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２６】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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