(57)【要約】  本発明は、酸の存在下でデヒドロ‐ファルネサールからデヒドロシクロファルネサールを調製するための方法、ならびにこの方法を使用するビタミンＡの合成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸の存在下での環化反応により、デヒドロ‐ファルネサールからデヒドロシクロファルネサールを調製する方法。
【請求項２】
環化を、ルイス酸、ブロンステッド酸およびゼオライトから選択される酸の存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸が、クロロスルホン酸、三フッ化ホウ素およびそのエーテル類、および塩化スズから選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
デヒドロ‐ファルネサールが、ファルネサールから脱水素によって得られることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ファルネサールの脱水素が、少なくとも1つのパラジウム（II）塩の存在下で行われることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ファルネサールが、ファルネセン、ファルネソール、ファルネソエートエチル、ネロリドールまたはデヒドロネロリドールから得られることを特徴とする、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
デヒドロ‐ファルネサールがファルネセンから得られることを特徴とする請求項４から６のいずれか１項に記載の方法であり、
ファルネセンを酸化してファルネサールにするステップと
ファルネサールを脱水素してデヒドロ‐ファルネサールにするステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
ファルネセンの酸化が、パラジウムなどの少なくとも１つの貴金属の存在下で、ワッカー型の触媒条件で行われることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ファルネセンからビタミンＡを合成する方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法を少なくとも１回実施した後、デヒドロシクロファルネサールをビタミンＡに変換することを特徴とする方法。
【請求項１０】
デヒドロシクロファルネサールをプレナールのシリルエノールエーテルと反応させてビタミンＡに変換することを特徴とする請求項９に記載のビタミンＡの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡ（Ｃ２０Ｈ３０Ｏ）、その前駆体およびその誘導体へのアクセスの経路を開くことを可能にするセスキテルペン化合物を変換するための新しい反応に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＡの工業的規模の合成は、様々な従来の方法で行われている。中でもビタミンＡは、いわゆるＣ１５＋Ｃ５縮合経路、例えばスルホンの化学反応を伴ういわゆるＪｕｌｉａ反応によって得ることができる。この反応では、ビニル-β-イオノールをフェニルスルフィネートアニオンで処理してＣ１５スルホンを得、これに臭化アリルを加えてＣ２０スルホンを得る。このスルホンは消去法でビタミンＡアセテートに変換されるが、このビタミンＡは非常に不安定なので、そのまま使用するか、ケン化してビタミンＡにするのが一般的である。
【０００３】
また、他の方法も用いられる。このように、ビタミンAは、Wittig反応によるＣ１５＋Ｃ５カップリング法で作ることができる。この方法では、Ｃ５アセテートのような発がん性、変異原性、生殖毒性（ＣＭＲ）のある中間体が生成されたり、毒性の強いホスゲンでホスフィンを再生する装置が必要になるなどの問題がある。
【０００４】
もう一つのアクセス経路は、アルキン化学によるＣ６＋Ｃ１４カップリング法であるが、アセチレンやnButyl-Liなど、明らかにＨＳＥ（Health-Safety-Environment）リスクのある特定の原料を使用することや、安定性が低く毒性のあるエポキシ中間体を使用することが難点である。
【０００５】
ビタミンAのアルデヒド体であるレチナールの調製に関する文献（A Valla et al., Helvetica Chimica Acta, vol.90 (2007) 512-520）には、著者はβ-イオノンからデヒドロシクロファルネサールを２段階で合成することを説明している。この合成はＣ１５ニトリル中間体を経て、ジイソブチルアルミニウムヒドリドで還元されてデヒドロシクロファルネサールとなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、これらの合成法は発見されてから実質的な変化はなく、現在では、より安全で経済的な新しい工業的合成法を用いることが重要となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、セスキテルペン類、特にファルネセン、ファルネサル、ファルネソール、またはセスキテルペン誘導体、特にネロリドール、デヒドロネロリドールから、ビタミンＡを合成する新しい経路を提供する。これらの化合物は自然界に存在し、ある種の植物のエッセンスや、ある種の果物の中や表面に見られ、そこから抽出することができる。また、微生物、特に真菌によって生合成される。試薬は無尽蔵にあるので、本発明は従来のコスト問題を解決し、ビタミンＡの製造だけでなく、他の合成のための中間体の製造においても大きな進歩をもたらす。
【０００８】
本発明の対象となる反応のうち、ビタミンＡの合成の鍵となる反応は、酸の存在下で環化反応を行い、デヒドロ‐ファルネサールからデヒドロシクロファルネサールを調製する方法である。
【０００９】
本発明によるデヒドロ‐ファルネサールのデヒドロシクロファルネサールへの変換反応は、ビニル-β-イオノールに頼ることなく、ビタミンＡサイクルを含むＣ１５構造へのアクセスを可能にするという点で、ビタミンＡ、その前駆体またはその誘導体の合成チェーンにおける重要なステップを構成する。
【００１０】
デヒドロ‐ファルネサールは、本発明の目的でもある反応に従ってファルネサールを脱水素化することによって得ることができ、ファルネサールは容易に入手できる試薬であるため有利である。実際には、当業者に知られている方法に従って、ファルネセン、ファルネソール、ファルネソエートエチル、ネロリドールまたはデヒドロネロリドールから合成的に製造することができる（（Tetrahedron Letters 2016, 57, 40, 4496- 4499; New Journal of Chemistry 2001, 25, 7, 917-929; Catal. Comm. 2014, 44, 40-45）が、レモングラスなどの精油からも単離されている。
【００１１】
上に示したように、ファルネサールはファルネセンから作ることができ、特に、本発明のさらに別の目的である方法に従ってファルネセンの酸化によって調製することができる。
【００１２】
本発明をより詳細に説明する前に、本文で使用する用語の定義を以下に示す。
【００１３】
不飽和化合物という言葉は、その化合物の異性体、特にそのレジオ異性体及び立体異性体にも及ぶ。
【００１４】
例えば、ファルネセンという用語は、以下に例示するように、ファルネセンのαおよびβのレジオ異性体、およびそれらの各立体異性体を含む。
【００１５】
−以下の式を有するα-ファルネセン（3,7,11-トリメチル-1,3,6,10-ドデカテトラエン）
【００１６】
【化１】
2021534181.tif 000002
【００１７】
これは、次の4つの異性体（3E、6E）、（3E、6Z）、（3Z、6Z）、および（3Z、6E）として存在し得る。および、
−以下式を有するβ-ファルネセン（7,11-ジメチル-3-メチレン-1,6,10-ドデカトリエン）
【００１８】
【化２】
2021534181.tif 000003
【００１９】
これは、次の2つの異性体（6E）および（6Z）の形で存在し得る。
【００２０】
別の例として、シクロファルネサルという用語は、以下の２つの位置異性体をカバーする。
−シクロファルネサールの式
【００２１】
【化３】
2021534181.tif 000004
【００２２】
およびその異性体Ｅ、Ｚ
−シクロファルネサールエノールの式
【００２３】
【化４】
2021534181.tif 000005
【００２４】
およびその異性体Ｅ、Ｚ。
【００２５】
この定義は、特にファルネサール、デヒドロ‐ファルネサール、デヒドロシクロファルネサール、ファルネソール、ネロリドール、デヒドロネロリドール、レチナールに適用され、これらの名称はそれぞれの異性体をすべて網羅している。
【００２６】
「酸」とは、反応媒体中に均一または不均一な相で存在し、電子のペアを受け入れることができる電子ギャップを持つ、あらゆる形態の無機または有機化合物、特に液体、固体、気体を意味する。
【００２７】
本発明を以下に詳細に説明する。
【００２８】
本発明は、酸の存在下で実施されるデヒドロ-ファルネサールのデヒドロシクロファルネサールへの環化に関するものである。有利には、酸は、ルイス酸、ブロンステッド酸およびゼオライト、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される。例としては、クロロスルホン酸、三フッ化ホウ素またはそのエーテル化物、あるいは塩化スズであることができる。
【００２９】
本発明はまた、触媒的な脱水素によるファルネサールからのデヒドロ‐ファルネサールの製造にも関する。好ましい条件では、この脱水素化は、1つ以上のパラジウム（II）塩の存在下で行われる。Ｐｄ（ＯＡｃ）２タイプの塩、塩基および酸化剤が有利に使用される。
【００３０】
典型的には、この反応の条件は以下の通りである。Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３から選択される塩基、および酸素の存在下である。プロトン性極性タイプの溶媒の使用は、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチロール-エチレン尿素（ＤＭＥＵ）の使用でより特に示される。これらの条件は、特にハイドロキノン、カテコール、ジアザフルオレノンなどの芳香族化合物や、ジエチルリン酸アリルなどのπ-アリルの前駆体添加剤から選択される配位子の存在によって補うことができる。
【００３１】
本発明はまた、ファルネセンをファルネサールに酸化する方法を提供する。この反応は、少なくとも1つの貴金属、主にパラジウムの存在下で、ワッカー式法の触媒条件で行われる。有利には、反応媒体は、ＰｄＣｌ２などのパラジウム（II）塩、銅塩および酸化剤からなる。例えば、ＰｄＣｌ２（ＣＨ２ＣＨ２）、ＣｕＣｌ２−ＬｉＭｏＯ４の存在下で反応が行われる。
【００３２】
本発明は、前述のステップを実施する方法、すなわち、ファルネセンからデヒドロ‐ファルネサールを製造することにも関する。
ファルネセンを酸化してファルネサールにした後
ファルネサールの脱水素化によるデヒドロ‐ファルネサールを製造する。
これらの２つのステップは、上述した本発明の条件で実施される。
【００３３】
本発明のもう一つの目的は、ファルネセンからビタミンＡを合成する方法であって、上述したステップのうち少なくとも1つ、すなわち
-デヒドロ‐ファルネサールをデヒドロ‐ファルネサールに環化する工程
-ファルネセンを酸化してファルネサールにする工程
-ファルネサールのデヒドロ‐ファルネサールへの脱水素反応
を構成する。
【００３４】
有利には、ビタミンＡを合成する方法は、これらのステップのうち少なくとも２つ、あるいはすべてのステップから構成されており、平均的なレベルの知識を有する当業者の手の届く範囲の方法に従って、デヒドロシクロファルネサールをビタミンAに変換できる。本発明の有利な変形例によれば、ビタミンＡは、デヒドロシクロファルネサールをプレナールのシリルエノールエーテル、例えばトリメチルシリルエノールエーテルと反応させることによって得られ、レチナールが得られる。
【００３５】
以下、本発明の実施をサポートする反応条件で実施した例で説明するが、これに限定されるものではないことは確かである。
【００３６】
この例では、使用される略語を以下のように定義する。
TTは変換率を表す。
RRは試薬に対する収率を表す。
Assayed RRは、反応媒体中で測定された試薬の収率を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
《実施例1：デヒドロ‐ファルネサールのデヒドロ-β-シクロファルネサールへの環化反応》
デヒドロ‐ファルネサールのデヒドロ-β-シクロファルネサールへの環化は、以下のスキームに従って行われる。
【００３８】
【化５】
2021534181.tif 000006
【００３９】
操作条件は以下の通りである。
【００４０】
デヒドロ‐ファルネサール（0.115mmol）、溶媒（0.46mL）、そして最後に示された温度で加えられた酸源を、マグネットバーを装着した4mLバイアルに導入し、窒素雰囲気下に置く。その後、反応媒体を所定の温度で磁気撹拌しながら撹拌する。表に示された時間は、最もよく得られた収率に対応する。サンプル（200μL）をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析する。さまざまな条件でテストを行い、最も代表的なものを表1に示した。
【００４１】
【表１】
2021534181.tif 000007
【００４２】
《実施例２:β-ファルネセンの酸化によるファルネサルの生成》
ファルネサール中のβ-ファルネセンの酸化は、以下のスキームに従って行われる。
【００４３】
【化６】
2021534181.tif 000008
【００４４】
操作条件は以下の通りである。
【００４５】
PdCl2(CH3CN)2（0.25mmol）、Li2MoO4（1.7mmol）、CuCl2（0.3mmol）、溶媒（2mL）、H2O（0.2mL）、アルケン（1.0mmol）を、マグネットバーを装着した4mLバイアルに導入し、窒素雰囲気下に置く。その後、反応液を90℃で磁気撹拌しながら撹拌する。以下の表に示す時間は、最もよく得られた収率に対応する。サンプル（200μL）をＧＣで分析する。
【００４６】
【表２】
2021534181.tif 000009
【００４７】
《実施例３：ファルネサールの脱水素化によるデヒドロ‐ファルネサールの生成》
ファルネサールのデヒドロ‐ファルネサールへの脱水素反応は、以下のスキームに従って行われる。
【００４８】
【化７】
2021534181.tif 000010
【００４９】
操作条件は以下の通りである。
【００５０】
Pd(OAc)2（0.03mmol）、K2CO3（0.05mmol）、4,5-ジアザフルオレノン（DAF）（0.045mmol）、溶媒（0.46mL）、ファルネサール（0.5mmol）を、マグネットバーを取り付けた4mLのオープンバイアルに導入し、窒素雰囲気下に置く。その後、30℃で磁気攪拌しながら反応液を撹拌する。1時間後、3時間後、5時間後、7時間後、24時間後にサンプル（約200μL）を採取し、GCで分析する。
【００５１】
これらの条件により、TTfarnesal（GC,%）は92％、アッセイされたRRdehydrofarnesal（GC,%）は60％となる。
【００５２】
《実施例4：デヒドロシクロファルネサールからのレチナールの調製》
レチナールは、以下のスキームに従って調製される。
【００５３】
【化８】
2021534181.tif 000011
【００５４】
具体的には、以下のような条件で、非分離型の中間体を経由して変換が行われる。
【００５５】
【化９】
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【００５６】
この条件では、TTdehydro-β-cyclofarnesal（TLC）が100％、RRretinalのアッセイ値が40％となる。
【国際調査報告】
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