(57)【要約】  本開示は、ＴＧＦ−βを阻害することができるオキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体、ならびにこれらの化合物を用いた、がん、例えば、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍の治療法、ならびに線維化症状の治療法に関する。この要約は、特定分野での検索を目的するスキャン道具であることを意図し、本発明を限定することを意図しない。【選択図】図１Ａ
2021501155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2021501155.tif 000268
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；
ここで、ＰＧ1は、アミン保護基であり；
Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；
ｍは、０及び１から選択され；
Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここでＣｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、
Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される；
から選択される式により表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択され；ならびに
Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b及びＡｒ1から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下から選択される式により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2021501155.tif 000269
【請求項７】
以下の式により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2021501155.tif 000270
【請求項８】
以下の式により表される構造を有する、請求項７に記載の化合物：
【化４】
2021501155.tif 000271
【請求項９】
以下の式により表される構造を有する、請求項７に記載の化合物：
【化５】
2021501155.tif 000272
【請求項１０】
以下：
【化６】
2021501155.tif 000273
【化７】
2021501155.tif 000274
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2021501155.tif 000275
【請求項１２】
以下：
【化９】
2021501155.tif 000276
【化１０】
2021501155.tif 000277
【化１１】
2021501155.tif 000278
【化１２】
2021501155.tif 000279
【化１３】
2021501155.tif 000280
【化１４】
2021501155.tif 000281
【化１５】
2021501155.tif 000282
【化１６】
2021501155.tif 000283
【化１７】
2021501155.tif 000284
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である、請求項０に記載の化合物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
対象においてＴＧＦ−β活性と関連した障害を治療する方法であって、以下：
【化１８】
2021501155.tif 000285
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；
ここで、ＰＧ1は、アミン保護基であり；
Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；
ｍは、０及び１から選択され；
Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここで、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、
Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、
から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学上許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択され；ならびに
Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象は、前記投与工程の前に、前記障害を治療する必要があると診断されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患の治療を必要としている対象を同定する工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
対象においてＴＧＦ−β活性を阻害する方法であって、以下の式：
【化１９】
2021501155.tif 000286
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
ここで、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；
ここで、ｍは、０及び１から選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここで、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、
で表される構造を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学上許容される塩の有効量を前記対象に投与し、それにより前記対象においてＴＧＦ−β活性を阻害する工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月２６日出願の米国仮出願第６２／５７７，６０８号の優先権を主張し、その内容は、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記述
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号第１Ｒ０１  ＣＡ１７５０１２号の下、国からの支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ＴＧＦ−βは、線維形成反応の誘導を通じた慢性肝疾患の中心的制御因子である（Ｗｅｉｓｋｉｒｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｔａｃｋｅ  （２０１６）  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  ３４：４１０−４２２；Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｃａｎｃｅｒ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ３７９：  １６６−１７２；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ４５：１３６３−１３７１；Ｆａｂｒｅｇａｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｔｈｅ  ＦＥＢＳ  ｊｏｕｒｎａｌ  ２８３：２２１９−２２３２；Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ６４：１５７−１６７）。マクロファージの浸潤がＴＧＦ−βの原因であるものの、肝線維症では肝星細胞がＴＧＦ−βの重要な原因となっている。ＴＧＦ−βは、肝星細胞の筋線維芽細胞様性質の誘導を刺激して細胞外基質を産生させ、線維症を招く。ＴＧＦ−βは、基本条件下では肝細胞増殖を阻害するものの、悪性化進展中は上皮間葉転換、細胞の生存及び遊走、ならびに免疫監視の低下を通じて発がん促進性を示す。
【０００４】
ＴＳＰ１発現は、ヒトにおいて、肝硬変をはじめとする慢性肝疾患の特徴的な遺伝子シグネチャーの一部として同定されているＴＨＢＳ１遺伝子を持つヒト肝疾患で増加する（Ｓｍａｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０５：Ｇ３６４−３７４）。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究から、共培養された肝星細胞において、胆汁酸が、肝細胞によるＴＳＰ１の発現を増加させ、ＴＧＦ−βシグナル伝達の増加をもたらすことが示されている（Ｍｙｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ３５３：１０９１−１０９６）。ＴＳＰ１及びＴＧＦ−βは、両方とも、先天性肝線維症で増加する（Ｅｌ−Ｙｏｕｓｓｅｆ  （１９９９）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ２８：３８６−３９２）。ＴＨＢＳ１メッセージレベルは、アルコール性肝硬変、ＮＡＳＨ肝硬変、及び線維症の患者由来のヒト肝臓検体において、ならびに四塩化炭素またはＤＤＣにより誘導した肝線維症のマウスモデルにおいて、上昇する（Ｓｍａｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１３）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０５：  Ｇ３６４−Ｇ３７４）。ＴＳＰ１により調節されたＴＧＦ−β活性化は、Ｔｈｂｓ１欠損マウスにおいて、部分肝切除術後に肝細胞増殖及び肝臓再生を阻止し（Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ５５：１５６２−１５７３）、マウスにおける門脈流の閉塞によるＴＳＰ１の誘導は、ＴＧＦ−β−依存性肝萎縮を招くと考えられる（Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｈｅｐａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ５５：１５６２−１５７３）。ＴＳＰ１は、肝線維症の動物モデルにおいて、及び培養細胞モデルにおいて、潜在性ＴＧＦ−β活性化を調節することが示されている（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｈｅｐａｔｏｌ  Ｒｅｓ，  ｄｏｉ：１０．１１１１／ｈｅｐｒ．１２７８７での総説）。ＴＳＰ１アンタゴニストペプチドＬＳＫＬを用いてラットを処置すると、ジメチルニトロアミンモデルにおいて、ＴＧＦ−β活性化が阻止され、肝線維症が減少した（Ｋｏｎｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ３９：７４２−７４８）。ＴＳＰ１は、培養肝細胞及び肝星細胞の両方で、ＴＧＦ−βシグナル伝達に必要であり、これは、ＬＳＫＬペプチドにより遮断される（Ｂｒｅｉｔｋｏｐｆ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｇｕｔ  ５４：６７３−６８１；Ｎａｒｍａｄａ  （２０１３）  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２２８：３９３−４０１）。興味深いことに、ＴＳＰ１依存性潜在性ＴＧＦ−β活性化は、Ｃ型肝炎誘導型線維症及び発がんにおいて役割を担っている可能性がある。というのも、Ｃ型肝炎コアタンパク質は、肝細胞によるＴＳＰ１発現を誘導して、活性ＴＧＦ−βを増加させ、またＬＳＫＬペプチドは、ＴＧＦ−βのＣ型肝炎コアタンパク質活性化をブロックするからである（Ｂｅｎｚｏｕｂｉｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ５９：１１６０−１１６８）。損傷後初期に投与されたＬＳＫＬペプチドは、部分肝切除術後のマウスにおいて、ＴＧＦ−β活性化及びシグナル伝達のブロックを通じて、肝臓再生の加速も行なった（Ｋｕｒｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）  Ｂｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  １０２：８１３−８２５）。ＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β２アイソフォームは、両方とも、肝線維症のマウスモデル及びヒト組織においてならびに肝細胞癌においても、上方制御される（Ｄｒｏｐｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：１９４９９−１９５１８）：このことは興味深い。なぜなら、ＴＳＰ１は、潜在性ＴＧＦ−βのβ１及びβ２アイソフォームを両方とも活性化させることができるが、β２は、インテグリン依存型機構により活性化され得ないからである。
【０００５】
ＴＧＦ−β、その受容体、またはそのシグナル伝達メディエーターの遺伝子破壊は、発達異常、炎症、及び細胞癌の増加をもたらす。すなわち、肝疾患においてＴＧＦ−βの有害活動のみを標的とし、恒常性維持活動は温存することは、治療上有利である。現行の抗ＴＧＦ−β治療薬は、分子自身または下流のシグナル伝達経路を標的とし、ＴＧＦ−βの恒常性維持活動と疾患関連活動を識別する機構を提供せず、そのため有害効果の可能性を高めている。事実、ＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤で２０週間処置されたマウスにおいて、Ｓｍａｄ２耐性及びパピローマ発生率の上昇が、同定されており（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７１：２３３９−２３４９）、１Ｄ１１広特異的（ｐａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗ＴＧＦ−β中和抗体は、複数のモデルにおいて、上皮過形成及び細胞癌への進行を示す（Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ  （２００７）  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８７：１０７７−１０９１）。
【０００６】
ＴＧＦ−βは、生物学的に不活性な増殖因子として分泌され、潜在性ＴＧＦ−βから生物学的に活性な増殖因子への変換の制御は、主要な調節ノードである。Ｎ末端潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）の結合は、ＴＧＦ−βがその受容体に結合するのを阻止するので、この相互作用は、ＴＧＦ−βシグナル伝達が生じるためには必ず破壊しなければならない。潜在性ＴＧＦ−βは、複数の機構を通じて活性型へと変換可能であり、そのような機構には、タンパク質分解、インテグリンとの結合、機械力、ウイルス酵素もしくは活性酸素種による、または分泌された及びＥＣＭタンパク質ＴＳＰ１との結合による潜在性複合体の修飾が含まれる（Ｓｗｅｅｔｗｙｎｅ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  （２０１２）  Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ  ３１：１７８−１８６；Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｐｏｃｚａｔｅｋ  （２０００）  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ  １１：５９−６９）。潜在性ＴＧＦ−β活性化を調節する機構は、組織、細胞型、及び特定の疾患環境に合わせて変化する可能性がある。特定疾患における主要活性化機構の遮断は、典型的には、ＴＧＦ−βの有害効果を減弱する。すなわち、多発性骨髄腫におけるＴＧＦ−β活性化の主機構を同定することが重要である。
【０００７】
トロンボスポンジン１（ＴＳＰ１）は、血小板α顆粒から放出され、フィブリン血餅に組み込まれ、時間的に調節された様式で創傷治癒反応に関与する細胞型により発現する、複雑な多機能タンパク質である（Ａｇａｈ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６１：８３１−８３９；Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｍｏｓｈｅｒ  （１９８５）  Ｂｌｏｏｄ  ６６：１０９８−１１０４；ＤｉＰｉｅｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １４８：１８５１−１８６０；Ｒｅｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ４１：１４６７−１４７７；Ｒａｕｇｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８７）  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏ  ｌ８９：５５１−５５４）。ＴＳＰ１は、組織修復に関与する複数の細胞事象を調節し、そのような事象として、止血、細胞接着、遊走、増殖、ＥＣＭ発現及び組織化、ならびに増殖因子活性の調節が挙げられる（Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｌａｗｌｅｒ  （２００４）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ３６：９６１−９６８；Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｌａｗｌｅｒ  （２０１１）  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  ３：ａ００９７１２）。ＴＳＰ１は、生理学的修復だけでなく、線維増殖性再構築を行なっている多くの組織においても上昇したレベルで発現し、ＴＳＰ１の特定作用の遮断またはＴＳＰ１発現の消失は、病的組織再構築を減弱する可能性がある（Ｈｕｇｏ  （２００３）  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １８：１２４１−１２４５；Ｐｏｃｚａｔｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５７：１３５３−１３６３；Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５６：２９８２−２９８９）。ＴＳＰ１は、潜在性ＴＧＦ−β活性化の主要な制御因子である（Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｐｏｃｚａｔｅｋ  （２０００）  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ  １１：５９−６９）。ＴＳＰ１は、止血、細胞接着、遊走、ならびに増殖因子調節、例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＶＥＧＦ、及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の調節において、ＴＧＦ−β非依存性機能も有する（Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｌａｗｌｅｒ  （２０１１）  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  ３：ａ００９７１２）。ＴＳＰ１は、ＶＥＧＦ及びＦＧＦシグナル伝達の阻害を介した内因性血管新生阻害物質である。ＴＳＰ１が表面抗原分類４７（ＣＤ４７）及び表面抗原分類３６（ＣＤ３６）に結合すると、一酸化窒素シグナル伝達が遮断される。
【０００８】
ＴＳＰ１は、潜在性ＴＧＦ−βに結合してこれを活性化することによりＴＧＦ−β活性を制御する、分泌されたＥＣＭタンパク質である（Ｓｗｅｅｔｗｙｎｅ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  （２０１２）  Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ  ３１：１７８−１８６；Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｐｏｃｚａｔｅｋ  （２０００）  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ  １１：５９−６９）。ＴＳＰ１は、潜在性ＴＧＦ−βに結合して、細胞表面で、または細胞外環境において、ＴＧＦ−βを活性化する（Ｓｗｅｅｔｗｙｎｅ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  （２０１２）  Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ  ３１：１７８−１８６）。活性化は、ＴＳＰ１タイプ１リピート（ＴＳＲ）中のＫＲＦＫ（−リシン−アルギニン−フェニルアラニン−リシン−）配列が、潜在性複合体のＬＡＰ中のＬＳＫＬ（−ロイシン−セリン−リシン−ロイシン−）に結合することを通じて生じ、これは、ＬＡＰ成熟ドメイン相互作用を破壊して、成熟ドメインの受容体結合配列を露出させ、ＴＧＦ−βがシグナル伝達できるようにする（Ｙｏｕｎｇ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  （２００４）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９：３８０３２−３８０３９）。ＴＳＰ１−ＴＧＦ−β結合に関与する配列のペプチド模倣物は、ＴＳＰ１−ＴＧＦ−β活性化を競合的に阻害し、これらのペプチドを用いた研究により、ＴＳＰ１は、異なる疾患におけるＴＧＦ−β生物活性の主要制御因子として確立された（Ｓｗｅｅｔｗｙｎｅ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  （２０１２）  Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ  ３１：１７８−１８６）。ＴＳＰ−ＬＡＰ結合を競合的に遮断するテトラペプチドＬＳＫＬが、齧歯類モデルにおいて、ＴＳＰ１−ＴＧＦ−β活性化を阻害し、疾患を減弱するために使用された。ＬＳＫＬの用量依存性腹腔内注射（ｉ．ｐ．）は、マウス糖尿病性腎症及びラット心筋症において、標的組織のＴＧＦ−βシグナル伝達を遮断することにより、終末器官機能を改善する（Ｂｅｌｍａｄａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７１：７７７−７８９；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７８：２５７３−２５８６）。３０ｍｇ／ｋｇのＬＳＫＬをｉ．ｐ．で週に３回用いた１５週間の処置後に動物を死体解剖したところ、主要臓器の全てで、炎症も腫瘍も見られず、また創傷治癒の障害も見られなかった（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７８：２５７３−２５８６）。
【０００９】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究から、ＴＳＰ１は、複数の細胞型により分泌された潜在性ＴＧＦ−βを活性化することが示されており、そのような細胞型として、内皮細胞、メサンギウム細胞、肝星細胞、ならびに皮膚、肺、及び心臓線維芽細胞、Ｔ細胞、ならびにマクロファージが挙げられる（Ｂｒｅｉｔｋｏｐｆ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｇｕｔ  ５４：６７３−６８１；Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｐｏｃｚａｔｅｋ  （２０００）  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ  １１：５９−６９；ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５７：１３５３−１３６３；Ｍｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６６：１４５１−１４６３；Ｙｅｈｕａｌａｅｓｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５５：８４１−８５１；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ３３９：６３３−６４１；Ｓｃｈｕｌｔｚ−Ｃｈｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ−Ｕｌｌｒｉｃｈ  （１９９３）  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １２２：９２３−９３２；Ｙｅｖｄｏｋｉｍｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １２：７０３−７１２；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  ３２：９４−１０３；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６５：６５９−６６９）。ＬＳＫＬまたはＷｘｘＷなどのペプチドは、ＴＳＰ１依存性ＴＧＦ−β活性化を遮断する潜在性複合体もしくはモノクローナル抗体１３３（Ｍａｂ１３３）などの抗体に対するＴＳＰ１結合を遮断するが、これらのペプチドを使用して、複数の疾患条件及び生理的過程でのＴＧＦ−β活性化における内因性ＴＳＰ１の関与が確立されてきている（Ｂｅｌｍａｄａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７１：７７７−７８９；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７８：２５７３−２５８６；Ｃｒａｗｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｃｅｌｌ  ９３：１１５９−１１７０；Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６５：４５９−４６８；Ｋｏｎｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ３９：７４２−７４８）。
【００１０】
潜在性ＴＧＦ−β活性化におけるＴＳＰ１のｉｎ  ｖｉｖｏでの役割についての最初の証拠は、周産期に投与されたＫＲＦＫペプチドの、異常ＴＳＰ−１ｎｕｌｌ表現型、詳細には気道上皮過形成及び膵島過形成／腺房形成不全を一部救済する能力により示された（Ｃｒａｗｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｃｅｌｌ  ９３：１１５９−１１７０）。そのうえさらに、野生型マウスを周産期にＬＳＫＬ遮断ペプチドで処置すると、気道及び膵臓においてＴＳＰ１ノックアウト表現型Ｉ型の特徴が再現された。β6インテグリン及びＴＳＰ１両方のダブルノックアウトは、いずれか単独のノックアウトとは明らかに異なる、重度の炎症、心臓変性、及び上皮過形成を特徴とする表現型をもたらし、このことは、潜在性ＴＧＦ−β活性化の調節における両者の別個のかつ相乗的役割を示唆する（Ｌｕｄｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ９：４２１−４３７）。しかしながら、ＴＧＦ−β活性化の制御にけるＴＳＰ１の主要な役割は、発達中ではなくて、損傷中、ストレス下、及び病的状態におけるものであるように思われる。ＴＳＰ１の発現は、線維化終末器官の関与を伴う全身性疾患に関連した因子により誘導され、そのような因子として、高グルコース、活性酸素種、及びアンジオテンシンＩＩが挙げられる（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ３３９：６３３−６４１；Ｙｅｖｄｏｋｉｍｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １２：７０３−７１２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：９８８０−９８８８；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９：３４３１１−３４３２２）。確かに、ＴＳＰ１アンタゴニストペプチド及びＴＳＰ１が糖尿病における線維化終末器官合併症の発達の主要因子である糖尿病性ＴＳＰ１ノックアウトマウスを用いた研究による証拠が存在する（Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５６：２９８２−２９８９；Ｂｅｌｍａｄａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７１：７７７−７８９；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７８：２５７３−２５８６）。ＬＳＫＬのｉ．ｐ．注射を用いた処置は、心臓線維化、Ｓｍａｄリン酸化を減少させ、左心室機能を改善したが、ＬＳＡＬ（ロイシン−セリン−アラニン−ロイシン）制御ペプチドでは、そうならなかった（Ｂｅｌｍａｄａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７１：７７７−７８９）。同様に、１型糖尿病のモデルであるＡｋｉｔａマウスを、ｉ．ｐ．のＬＳＫＬで処置すると、尿中ＴＧＦ−β活性及び腎ホスホ−Ｓｍａｄ２／３レベルが低下し、尿細管間質損傷及びポドサイト機能のマーカーが改善した。（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７８：２５７３−２５８６）。ＴＳＰ１及びＴＧＦ−βは、両方とも、慢性低酸素、住血吸虫症による肺動脈性肺高血圧症、及び強皮症において上方制御される：最近の研究から、ＴＳＰ１ノックアウトまたは遮断ペプチドＬＳＫＬを用いた処置が、低酸素または住血吸虫感染によ���肺高血圧の発達に対する保護となったこと、及び活性ＴＧＦ−βも低下させたことが示されている（Ｋｕｍａｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，  （２０１７）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ８：１５４９４）。表皮水疱症は、コラーゲン及び表皮を真皮につなぎとめるコラーゲンアンカー線維における遺伝子欠陥による、外観を損なう、水疱形成皮膚疾患である。これは、ＴＧＦ−β活性の上昇と関連した線維性表現型を有し、したがって、ＴＧＦ−βアンタゴニストが、治療薬として提唱されてきた（Ｎｙｓｔｒｏｅｍ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，  （２０１５）  ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：１２１１−１２２８）。ロサルタンは、表皮水疱症のコラーゲンＶＩＩ低形質モデルにおいて、ＴＧＦ−β活性、炎症、及び上昇したＴＳＰ−１発現を低下させる（Ｎｙｓｔｒｏｅｍ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ）。興味深いことに、複数の研究で、ＴＳＰ１が、ブレオマイシン誘導型肺線維症のマウス及びラットモデルにおいて肺胞マクロファージ依存性ＴＧＦ−β活性化に関与し、ＴＳＰ１またはＣＤ３６アンタゴニストペプチドいずれかを用いた処置が、肺線維症を寛解させ、及び活性ＴＧＦ−βを減少させることができると示されている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｅｘｐ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ６１：５９−６５；Ｙｅｈｕａｌａｅｓｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２３：２０４−１２）。
【００１１】
皮膚創傷治癒におけるＴＳＰ１の役割の１つは、潜在性ＴＧＦ−βの活性化の調節であるように見える。ＴＳＰ１  ｎｕｌｌマウスにおける切除創傷治癒の表現型は、局所的ＴＧＦ−β活性化の低下と一致し（Ａｇａｈ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６１：８３１−８３９）、マクロファージ動員及び毛細血管新生の遅れ、ならびに肉芽組織の持続、血管新生、及び炎症を特徴とする（Ｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｍｅｄ  ２：１５３−１６１）。ＴＳＰ１  ｎｕｌｌ創傷をＫＲＦＫ活性化ペプチドで外用処置すると、ＴＳＰ１  ｎｕｌｌ創傷表現型を大幅に救済した（Ｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｓｃｉ  Ｍｅｄ  ２：１５３−１６１）。これらの創傷におけるＴＧＦ−βレベルは、ＫＲＦＫ処置後に上昇し、ＫＲＦＫペプチドの効果は、広特異的（ｐａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗ＴＧＦ−β抗体により遮断された。これらのデータは、創傷中のＴＧＦ−βの局所的活性化においてＴＳＰ１が役割を担っていることを示唆するものの、Ａｇａｈらの研究では、ＴＳＰ１またはＴＳＰ１／ＴＳＰ２  ｎｕｌｌマウスの創傷における活性及び合計ＴＧＦ−βの減少は、間接的であり、主に、創傷へのマクロファージ動員（創傷におけるＴＧＦ−βの主な原料）の欠損によるものであって、これが、活性化の欠陥ではなくＴＧＦ−βの全体的な減少を招くと結論づけられた（Ａｇａｈ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６１：８３１−８３９）。ここの議論にも関わらず、ＴＳＰ１に、創傷治癒過程を修飾する可能性があることは明らかである。ＴＳＰ１を含浸したスポンジを皮下移植すると、活性ＴＧＦ−β、ゲル濃度、及び線維芽細胞遊走のレベルが上昇した（Ｓａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ  ３１：９９−１０９）。ケロイド及び強皮症におけるＴＳＰ１過剰発現は、ＴＧＦ−β活性の上昇と相関する（Ｍｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６６：１４５１−１４６３；ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  ７：１６６−１７６；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ  ４：９）。他には、ＫＲＦＫ配列の誘導体、脂肪アシル部分と結合させたＫＦＫ（リシン−フェニルアラニン−リシン）を用いて、ＴＧＦ−βの局所的活性化及びＴＩＭＰ−１の増加が行われており、これは、皮膚線維芽細胞培養物に使用した場合、ＭＭＰ誘導型のエラスチン及びコラーゲン分解を減少させる（Ｃａｕｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６７：２０１３−２０２２）。ＬＳＫＬ遮断ペプチドの全身投与は、糖尿病マウスにおいて、Ｓｍａｄシグナル伝達を減少させることも、皮膚創傷治癒を損なうこともなかったが、もっとも、これらの研究は、創傷に対する直接ＬＳＫＬ投与の効果を解明しなかったし、全身性腹腔内ペプチド投与後のＬＳＫＬの局所的皮膚レベルが局所的ＴＧＦ−β活性化を変更するのに十分であるかどうかは不明である（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １７８：２５７３−２５８６）。
【００１２】
アミノ酸配列ＬＳＫＬを含むペプチドが、ＴＧＦ−β活性を刺激することができるということはわかっているものの、これらのペプチドは、合成に費用がかかり、また合成困難である場合が多い。そのうえ、ＬＳＫＬなどの小分子は、２．１分しかない極度に短い血漿中安定性半減期を有する。したがって、より安価で、合成がより容易で、長い血漿中安定性半減期を有する、ＴＧＦ−β活性を変更することができる小分子、ならびにその作製法及び使用法は依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的（複数可）に従って、本明細書中具現化され及び広く記載されるとおり、本発明は、１つの態様において、ＴＧＦ−βの調節不全と関連した障害の治療に有用な、オキサジアゾール化合物及びチアジアゾール化合物に関し、そのような障害として、がん、詳細には、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍、免疫機能不全、ならびに線維性障害、詳細には、肝線維症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、及び緑内障が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
開示されるのは、以下から選択される式により表される構造を有する化合物、あるいはその薬学上許容される塩であり：
2021501155.tif 000003
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；式中、ｑは、０及び１から選択され；式中、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり；式中、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；式中、ｍは、０及び１から選択され；式中、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキ���、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、式中、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
【００１５】
同じく開示されるのは、以下から選択される式により表される構造を有する化合物、あるいはその薬学上許容される塩であり：
2021501155.tif 000004
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、およびＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、および−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2および−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素���は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【００１６】
同じく開示されるのは、治療上有効量の少なくとも１種の開示される化合物および薬学上許容されるキャリアを含む医薬組成物である。
【００１７】
同じく開示されるのは、対象においてＴＧＦ−β活性を阻害する方法であり、本方法は、以下から選択される式により表される構造を有する少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学上許容される塩を有効量で対象に投与し、それにより対象においてＴＧＦ−β活性を阻害することを含む：
2021501155.tif 000005
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、およびＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、および−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2および−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素���は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【００１８】
同じく開示されるのは、少なくとも１つの細胞においてＴＧＦ−β活性を阻害する方法であり、本方法は、以下から選択される式により表される構造を有する少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学上許容される塩を有効量で細胞と接触させる工程、それにより細胞においてＴＧＦ−β活性を阻害することを含む：
2021501155.tif 000006
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、およびＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、および−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2および−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素���は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【００１９】
同じく開示されるのは、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、および以下のうちの１種または複数とを含むキットである：（ａ）ＴＧＦ−β活性を上昇させることが既知である少なくとも１種の作用剤；（ｂ）がんを治療することが既知である少なくとも１種の作用剤；（ｃ）線維性障害を治療することが既知である少なくとも１種の作用剤；（ｄ）免疫機能不全に対して既知である少なくとも１種の作用剤；（ｅ）ＴＧＦ−β機能不全と関連した障害を治療するための説明書；（ｆ）癌を治療するための説明書；（ｇ）線維性障害を治療するための説明書；および（ｈ）免疫機能不全を治療するための説明書。
【００２０】
本開示のさらに他の目的および利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかとなるだろう。説明では、好適な実施形態のみが示され説明されるが、最適な態様の例示にすぎない。当然のことながら、本開示は、他の異なる実施形態の余地があり、その複数の詳細は、本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で修飾の余地がある。したがって、説明は、本質的に例示と見なされるべきであり、限定するものではない。
【００２１】
添付の図面は、本明細書に組み込まれてその一部を構成し、複数の態様を例示し、説明と合わせて本発明の原則を説明する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】骨形成条件下、ＭＳＣによる骨芽細胞分化に対する、ＴＳＰ１、ＬＳＫＬ、およびＴＧＦ−βの影響を例示する代表的データを示す。
【図１Ｂ】骨形成条件下、ＭＳＣによる骨芽細胞分化に対する、ＴＳＰ１、ＬＳＫＬ、およびＴＧＦ−βの影響を例示する代表的データを示す。
【図２】ＡおよびＢは、ＳＣＩＤ−脛骨ＭＭモデルにおける腫瘍量に対するＬＳＫＬ処置の影響を例示する代表的データを示す。
【図３】Ａ〜Ｃは、骨髄骨髄腫細胞におけるＳｍａｄ２リン酸化に対するＬＳＫＬ処置の影響を例示する代表的データを示す。
【図４】ＡおよびＢは、ＣＡＧ  ＭＭ細胞におけるＴＧＦ−β活性に対するＴＳＰ１およびＬＳＫＬの影響を例示する代表的データを示す。
【図５】骨髄腫の全身性異種移植片モデルにおいて血清ヒトＩｇカッパにより測定した場合、ＳＲＩ−４００００が骨髄腫腫瘍量を減少させることを例示する代表的データを示す。
【図６Ａ】化合物番号４２１４０について、ＩＶ投与後の代表的な薬物動態データを示す。
【図６Ｂ】化合物番号４２１４０について、ｐ．ｏ．投与後の代表的な薬物動態データを示す。
【図６Ｃ】化合物番号４２１４０について、ＩＶおよびｐ．ｏ．両方での投与後の代表的な薬物動態データを示す。
【図７Ａ】化合物番号４２３２０について、ＩＶ投与後の代表的な薬物動態データを示す。
【図７Ｂ】化合物番号４２３２０について、ｐ．ｏ．投与後の代表的な薬物動態データを示す。
【図７Ｃ】化合物番号４２３２０について、ＩＶおよびｐ．ｏ．両方での投与後の代表的な薬物動態データを示す。
【図８】細気管支および肺の細動脈損傷および炎症の組織学的特徴の基準を例示する代表的画像を示す。
【図９】肺線維症スクリーニングの組織学的特徴の基準を例示する代表的画像を示す（Ａ：正常；Ｂ：スコア１；Ｃ：スコア２；Ｄ：スコア３；Ｅ：スコア４；Ｆ：スコア５；Ｇ：スコア６；Ｈ：スコア７；Ｉ：スコア８）。
【図１０】実験中の動物体重の変化を例示する代表的データを示す。
【図１１】実験中の動物体重の増加率を例示する代表的データを示す。
【図１２】Ａ〜Ｄは、モデル群（ＡおよびＣ）およびＣＰＤ−Ｘ群（ＢおよびＤ）におけるＢＬＭ誘導型左肺損傷を例示する代表的データを示す。
【図１３】Ａ〜Ｄは、モデル群（ＡおよびＣ）およびＣＰＤ−Ｘ群（ＢおよびＤ）における線維症核の気管支損傷、細動脈損傷、および肺胞損傷を例示する代表的データを示す。具体的には、ＡおよびＢは、線維症核の気管支（「ｂ」）および細動脈（「ａ」）損傷を示す。ＣおよびＤは、線維症核の炎症細胞浸潤を伴う肺胞壁損傷（Ｃ、下矢印およびＤ矢印）および複数の肺胞構造消失（Ｃ、上矢印）および損傷を示す。Ｈ＆Ｅ染色、倍率×２００。
【図１４】線維症核の左肺気管支損傷および細動脈損傷の変化を例示する代表的データを示す。Ｔ検定：***ｐ＜０．００１、モデル群に対して。
【図１５】線維症核の境界での左肺気管支損傷および細動脈損傷の変化を例示する代表的データを示す。Ｔ検定：**ｐ＜０．０１、モデル群に対して。
【図１６】Ａ〜Ｄは、モデル群（ＡおよびＣ）およびＣＰＤ−Ｘ群（ＢおよびＤ）における肺線維症の組織変化を例示する代表的画像を示す。具体的には、線維症を伴う肺胞壁損傷（Ｃ、上矢印およびＤ、両矢印）および複数の肺胞構造損傷（Ｃ、下の２つの矢印）を線維症核の線維性腫瘤と合わせて示す。マッソントリクローム染色、倍率×２００。
【図１７】ＢＬＭ誘導型左肺損傷面積（％）を例示する代表的データを示す。
【図１８】左肺Ａｓｈｃｒｏｆｔ線維症スコアの変化を例示する代表的データを示す。Ｔ検定：**ｐ＜０．０１、モデルに対して。
【図１９】肺線維症スコアの比を例示する代表的データを示す。二元配置分散分析：*ｐ＜０．０５、モデルに対して。
【図２０】ＡおよびＢは、モデル群（図２０Ａ）およびＣＰＤ−Ｘ群（Ｂ）の心臓の全体像を例示する代表的画像を示す。
【図２１】心臓重量および心臓指数（％）の変化を例示する代表的データを示す。
【００２３】
本発明のさらなる利点は、一部は以下の説明において記載されることになり、一部は説明から明らかとなるか、または本発明を実施することにより知ることができるだろう。本発明の利点は、特に添付の特許請求の範囲で指摘される要素および組み合わせにより、理解および達成されることになる。当然のことながら、上記の全般的な説明および以下の詳細な説明は、両方とも、例示および説明にすぎず、特許請求されるとおりの本発明を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
【００２５】
本発明の化合物、組成物、物品、システム、装置、及び／または方法を開示及び説明する前に、当然のことながら、それらは、特に指定がない限り具体的な合成法に限定されることもなければ、特に指定がない限り特定の試薬に限定されることもない。、そのようなものは、当然、変更可能であるからである。同じく当然のことながら、本明細書中使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、限定することを意図しない。本明細書中記載されるものと同様または等価な任意の方法及び材料が、本発明を実施または試行する上で使用可能であるものの、例示の方法及び材料をここで説明する。
【００２６】
本発明の態様を特定の法定分類、例えばシステムクラスにおいて説明し権利請求することが可能であるものの、これは、便宜上にすぎず、当業者なら、本発明の各態様は、任意の法定分類において説明し権利請求することが可能であるとわかるだろう。特に明確に指定されない限り、本明細書中記載される方法または態様のどれであっても、その工程が特定の順序で行われることを要求すると解釈されることは、いかなるやり方でも意図しない。したがって、方法請求項が、請求項または説明において、工程が特定順序に限定されるべきであると具体的に述べていない場合、あらゆる側面において、順序が推定されることをいかなるやり方でも意図しない。これは、工程または操作フローの配置に関する論理事項、文法構成または句読点から生じる単純解釈、または明細書中記載される態様の数または種類をはじめとする、あらゆる可能な非明記の解釈根拠に対して成り立つ。
【００２７】
本出願全体を通じて、各種刊行物が参照される。これら刊行物の開示は、本出願が関与する分野の状況をより十分に説明する目的で、そのまま全体が、本明細書により参照として本出願に援用される。開示される参照は、その参照に含まれる、その参照が依拠される文章において説明されている材料についても、個別に及び具体的に、本明細書中参照として援用される。明細書中、本発明を、先行発明を理由にそのような刊行物に先行する権利がないとする承認として解釈されるべきものはなにもない。さらに、本明細書中提示される公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、個別に確認する必要が生じる可能性がある。
【００２８】
Ａ．定義
以下に列挙するのは、本発明を説明するのに使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別であるかそれより大きな集団の一部としてかに関わらず、特定の文において特に限定されない限り、本明細書全体を通じて、それらの用語が使用される場合に適用される。
【００２９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈から特に明白に否定されない限り、複数の指示対象を含む。すなわち、例えば、「官能基（ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」、「アルキル（ａｎ  ａｌｋｙｌ）」、または「残基（ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ）」についての言及は、そのような官能基、アルキル、または残基の２つ以上の混合物を含む、などである。
【００３０】
範囲は、本明細書中、「約」１つの特定値から、及び／または「約」別の特定値までとして表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の態様は、その１つの特定値から、及び／または他方の特定値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」を使用することにより近似値として表される場合、当然ながら、その特定の値は、別の態様を形成する。さらに当然ながら、範囲の各端点は、両方とも、他方との関連においても無関係でも重要である。同じく当然ながら、本明細書中開示される値は複数存在し、各値も、本明細書中、その値自身に加えて、「約」その特定値として開示される。例えば、「１０」という値が開示される場合、「約１０」も開示されている。同じく当然ながら、２つの特定単位間の各単位も、開示されている。例えば、１０〜１５が開示される場合、１１、１２、１３、及び１４も開示されている。
【００３１】
明細書及び結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定要素または成分の重量部についての記述は、その要素または成分と、組成物中の重量部で表される任意の他の要素または成分との重量関係性を示す。すなわち、２重量部の成分Ｘ及び５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、Ｘ及びＹは、重量比２：５で存在し、さらなる成分が化合物に含有されているかどうかに関わらず、そのような比で存在する。
【００３２】
成分の重量パーセント（重量％）は、特に否定されない限り、その成分が含まれている配合物または組成物の合計重量に基づく。
【００３３】
本明細書中使用される場合、「任意選択の」または「任意選択で（任意に）」という用語は、それに続いて記載される事象または状況が生じる可能性も生じない可能性もあること、及びその記載には、その事象または状況が生じる場合及び生じない場合が含まれることを意味する。
【００３４】
本明細書中使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類が可能である。すなわち、本明細書中開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類が可能である。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。すなわち、成人及び新生児対象、ならびに胎児が、男性女性を問わず、包含されることを意図する。１つの態様において、対象は、哺乳類である。患者は、ウイルス感染に罹患した対象を示す。「患者」という用語は、ヒト及び獣医学的対象を含む。開示される方法の態様によっては、対象は、投与工程の前に、１種または複数のウイルス感染の治療が必要であると診断されている。様々な態様において、１種または複数の障害は、チクングニア、ベネズエラウマ脳炎、デング熱、インフルエンザ、ジカから選択される。
【００３５】
本明細書中使用される場合、「治療」という用語は、疾患、病的状態、もしくは障害を治癒、寛解、安定化、または予防する意図で行う患者の医療管理を示す。この用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病的状態、もしくは障害の改善を具体的に目的とする治療を含むと同時に、原因治療、すなわち、関連疾患、病的状態、もしくは障害の原因の除去を目的とする治療も含む。また、この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病的状態、もしくは障害の治癒ではなくて症候の軽減のために設計された治療；予防的治療、すなわち、関連疾患、病的状態、もしくは障害の発症を、最小限に抑えるまたは部分的もしくは完全に阻害することを目的とする治療；及び、支援治療、すなわち、関連疾患、病的状態、もしくは障害の改善を目的とする別の特定療法を補助するために使用される治療、を含む。様々な態様において、この用語は、哺乳類（例えば、ヒト）をはじめとする対象の任意の治療を包含し、そのような治療として以下が含まれる：（ｉ）疾患の素因を有する可能性があるが、疾患であると診断されたことがまだない対象において、疾患が発症するのを防ぐこと；（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患の発達を抑止すること；または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすこと。１つの態様において、対象は、霊長類などの哺乳類であり、さらなる態様において、対象は、ヒトである。「対象」という用語は、家庭用動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も含む。
【００３６】
本明細書中使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、ある物事が発生する、特に有害作用により発生することを、不可能にする、回避する、除去する、未然に防ぐ、停止させる、または妨害することを示す。当然ながら、減少させる、阻害する、または予防するが本明細書中使用される場合、特に記載がない限り、その他の２つの用語の使用も明確に開示されている。
【００３７】
本明細書中使用される場合、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師により身体検査を受けており、本明細書中開示される化合物、組成物、または方法により診断または治療が可能な症状を有することがわかっていることを意味する。開示される方法の態様によっては、対象は、投与工程の前に、ウイルス感染の治療が必要であると診断されている。本明細書中使用される場合、「障害の治療が必要であると同定された」などの語句は、障害の治療の必要性に基づいた対象の選出を示す。同定は、１つの態様において、診断を下した個人とは異なる個人により行うことが可能であることが企図される。さらなる態様において、投与は、その後に行われる投与を行う人物により行うことが可能であることも企図される。
【００３８】
本明細書中使用される場合、「投与する」及び「投与」という用語は、対象に医薬製剤を提供する任意の方法を示す。そのような方法は、当業者に周知であり、そのような方法として、経口投与、経皮投与、吸入投与、経鼻投与、外用投与、膣内投与、点眼、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射をはじめとする非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、連続的または断続的であることが可能である。様々な態様において、製剤は、治療的に投与することができる；すなわち、既存の疾患または症状を治療するために投与される。さらなる様々な態様において、製剤は、予防的に投与することができる；すなわち、疾患または症状の予防のために投与される。
【００３９】
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、及び／または症状の退縮を引き起こすことを示す。「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、疾患、障害、及び／または症状の素因を有する可能性があるが、そうであると診断されたことがまだないヒトまたは動物において、疾患、障害、または症状の発生を阻止すること；及び／または、疾患、障害、または症状の阻害、すなわち、その発達を抑止することを示す。
【００４０】
「接触させる」という用語は、本明細書中使用される場合、開示される化合物と、細胞、標的受容体、または他の生物学的実体とを、化合物が標的（例えば、受容体、細胞など）の活性に影響を及ぼすことが可能な様式で、一緒にすることを示し、これは、直接的；すなわち、標的自身と相互作用することによるか、または間接的；すなわち、標的の活性が依存している別の分子、共因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによるかのいずれかである。
【００４１】
本明細書中使用される場合、「有効量」及び「〜に有効な量」という用語は、所望の結果を達成するのに、または望ましくない症状に影響を及ぼすのに十分な量を示す。例えば、「治療上有効量」は、所望の治療結果を達成するのに、または望ましくない症候に影響を及ぼすのに十分であるが、一般に有害副作用を引き起こすのには不十分である量を示す。任意の特定患者に関する具体的な治療上有効量レベルは、各種要因に依存することになり、そのような要因として、治療される障害及び障害の重篤度；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；投与時間；投与経路；使用される特定化合物の排出速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物、ならびに医薬分野で周知の要因などが挙げられる。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を漸増していくことは、十分当業者の技術内にある。所望であれば、有効な一日量を投与の目的で複数用量に分割することができる。その結果、１回の用量の組成物は、そのような量、すなわち一日量を構成するその約数の量を含有することができる。投薬量は、任意の禁忌事象において個々の医師により調節可能である。投薬量は変更可能であり、１日間または数日間、１日１回または複数回の用量投与で投与することができる。所定の医薬製品クラスについて適切な投薬量についてのガイダンスは、文献に見つけることができる。さらなる様々な態様において、製剤は、「予防的有効量」で、すなわち、疾患または症状の予防に有効な量で、投与することができる。
【００４２】
本明細書中使用される場合、「ＩＣ50」は、生物学的過程、または過程の構成要素を５０％阻害するために必要な、物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を示すことを意図し、過程の構成要素として、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などが挙げられる。１つの態様において、ＩＣ50は、本明細書中他の箇所でさらに定義されるとおり、ｉｎ  ｖｉｖｏで５０％阻害するために必要な物質濃度を示すことができる。
【００４３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法的活用形）という用語は、本明細書中使用される場合、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の包含的意味で使用され、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という排他的意味ではない。
【００４４】
本開示による化合物は、ヒドロキシルまたはアミノ官能基で、アルコキシ、アミノ酸などの基をプロドラッグ形成部分として用いて、プロドラッグを形成することができる。例えば、ヒドロキシメチルの位置は、モノ、ジ、またはトリホスファートを形成することができ、繰り返すが、これらのホスファートはプロドラッグを形成することができる。そのようなプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献で説明されている（例えば：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８８，  ３１，  ３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＣＴ  ＷＯ  ２０００／０４１５３１，  ｐ．３０）。こうした誘導体の調製で変換される窒素官能基は、本開示の化合物の窒素原子のうちの１つ（または複数）である。
【００４５】
本明細書中開示される化合物の「誘導体」とは、それらの薬学上許容される塩、プロドラッグ、重水素化形、放射性標識化形、異性体、溶媒和物、及びそれらの組み合わせである。この文脈において言及される「組み合わせ」は、以下の群のうち少なくとも２種に属する誘導体を示す：薬学上許容される塩、プロドラッグ、重水素化形、放射性標識化形、異性体、及び溶媒和物。放射性標識化形の例として、トリチウム、リン−３２、ヨウ素−１２９、炭素−１１、フッ素−１８などで標識された化合物が挙げられる。
【００４６】
「薬学上許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を形成することにより修飾された、開示される化合物の誘導体を示す。本開示の化合物は、多種多様な有機酸及び無機酸と酸付加塩を形成し、製薬化学で使用されることが多い生理学的に許容される塩を含む。そのような塩も、本開示の一部である。そのような塩の形成に使用される典型的な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸などが挙げられる。有機酸、例えば、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから生じる塩も、使用可能である。したがって、そのような薬学上許容される塩として、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，４−ジオアート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。
【００４７】
当然のことながら、本開示の化合物は、特に記載がない限り、分子の様々な可能な原子での全ての光学異性体及び立体異性体に関する。化合物は、結晶化、クロマトグラフィー、または合成により、それらの純粋な鏡像異性体またはジアステレオマーとして分離または調製することが可能である。
【００４８】
「脱離基」という用語は、結合電子を考慮した上で、安定種として置き換わることが可能な電子求引能力を持つ原子（または原子の集団）を示す。安定脱離基の例として、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラートをはじめとするスルホン酸エステル、及びハライドが挙げられる。
【００４９】
本明細書中使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範囲の態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐鎖及び直鎖、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示の置換基として、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であることが可能であり、同じであるか異なっていることが可能である。本開示の目的に関して、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書中記載される有機化合物の、水素置換基、及び／または任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、いかなる様式においても、有機化合物の許容される置換基により限定されることを意図しない。同じく、「置換」または「〜で置換された」という用語は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従っていること、及び置換が、安定化合物、例えば再配置、環化、脱離などにより自発的に変換を起こすことがない化合物をもたらすことという暗黙の条件を含む。ある特定の態様において、別途明白に否定されない限り、個々の置換基は、さらに任意選択で置換可能である（すなわち、さらに置換されるまたは無置換である）ことも企図される。
【００５０】
様々な用語の定義において、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、及び「Ａ4」が、本明細書中、様々な特定置換基を表す総称記号として使用される。これらの記号は、本明細書中開示されるものに限定されず、任意の置換基であることが可能であり、１つの文章である特定の置換基であると定義される場合でも、別の文章では、それらはまた他の置換基として定義することができる。
【００５１】
「アルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、１〜２４個の炭素原子を持つ分岐鎖及び直鎖の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどがある。アルキル基は、置換または無置換であることも可能である。アルキル基は、１つまたは複数の基で置換可能であり、そのような基として、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキル」基とは、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を有するアルキル基である。
【００５２】
本明細書全体を通じて、「アルキル」は、概して、無置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を示すのに使用される；しかしながら、置換アルキル基は、本明細書中、アルキル基の特定置換基（複数可）を同定することにより具体的に示される場合もある。例えば、「ハロゲン化アルキル」という用語は、１つまたは複数のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を具体的に示す。「アルコキシアルキル」という用語は、以下で記載されるとおり、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されたアルキル基を具体的に示す。「アルキルアミノ」という用語は、以下で記載されるとおり、１つまたは複数のアミノ基で置換されたアルキル基を具体的に示す、などである。１つの文章で「アルキル」が使用され、別の文章で「アルキルアルコール」などの特定用語が使用される場合、「アルキル」という用語が「アルキルアルコール」などの特定用語も示すことはないことをほのめかすという意味ではない。
【００５３】
この慣行は、本明細書中記載される他の基にも用いられる。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、無置換及び置換シクロアルキル部分の両方を示すものの、それだけでなく、置換部分を、本明細書中具体的に同定することができる；例えば、特定の置換シクロアルキルは、「アルキルシクロアルキル」と示される場合がある。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と示される場合があり、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコールの場合がある、などである。繰り返すが、「シクロアルキル」などの一般用語及び「アルキルシクロアルキル」などの特定用語の使用についての慣行は、一般用語が特定用語を含むこともないことをほのめかすという意味ではない。
【００５４】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、少なくとも３個の炭素原子で構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記で定義されるとおりのシクロアルキル基のうちの１種であり、「シクロアルキル」という用語の意味の範疇にあるが、環の炭素原子の少なくとも１個はヘテロ原子で置き換えられているものであり、ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、硫黄、またはリンであるが、これらに限定されない。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換または無置換であることが可能である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の基で置換可能であり、そのような基として、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「ポリアルキレン基」という用語は、本明細書中使用される場合、互いに結合した２つ以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−により表すことができ、式中、「ａ」は、２〜５００の整数である。
【００５６】
「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、本明細書中使用される場合、エーテル結合を通じて結合したアルキルまたはシクロアルキル基を示すのに使用される；すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＡ1として定義することができ、式中、Ａ1は、上記で定義されるとおりのアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」は、今記載されたとおりのアルコキシ基の重合体も含む；すなわち、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3などのポリエーテルであることが可能であり、式中、「ａ」は、１〜２００の整数であり、ならびにＡ1、Ａ2、及びＡ3は、アルキル及び／またはシクロアルキル基である。
【００５７】
「アルケニル」という用語は、本明細書中使用される場合、２〜２４個の炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する構造式を持つ炭化水素である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）などの非対称構造は、Ｅ異性体及びＺ異性体の両方を含むものとする。これは、本明細書中、式中に非対称アルケンが存在する構造式において推定可能であり、または、結合記号Ｃ＝Ｃにより明確に示すことが可能である。アルケニル基は、１つまたは複数の基で置換可能であり、そのような基として、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書中使用される場合、少なくとも３個の炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを有する非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記で定義されるとおりのシクロアルケニル基のうちの１種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味の範疇にあるが、環の炭素原子の少なくとも１個はヘテロ原子で置き換えられているものであり、ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、硫黄、またはリンであるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換または無置換であることが可能である。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、１つまたは複数の基で置換可能であり、そのような基として、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「アルキニル」という用語は、本明細書中使用される場合、２〜２４個の炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する構造式を持つ炭化水素である。アルキニル基は、無置換であることも可能であるが、１つまたは複数の基で置換することも可能であり、そのような基として、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「シクロアルキニル」という用語は、本明細書中使用される場合、少なくとも７個の炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例として、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上記で定義されるとおりのシクロアルケニル基のうちの１種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味の範疇にあるが、環の炭素原子の少なくとも１個はヘテロ原子で置き換えられているものであり、ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、硫黄、またはリンであるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、置換または無置換であることが可能である。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、１つまたは複数の基で置換可能であり、そのような基として、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、任意の炭素系芳香族基を有する基であり、そのような基として、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アリール」という用語は、「ヘテロアリール」も含み、ヘテロアリールは、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を有する基と定義される。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄、及びリンが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「非ヘテロアリール」という用語は、これも「アリール」という用語に含まれるが、ヘテロ原子を含まない芳香族基を有する基と定義される。アリール基は、置換または無置換であることが可能である。アリール基は、１つまたは複数の基で置換可能であり、そのような基として、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールが挙げられるが、これらに限定されない。「ビアリール」という用語は、アリール基のうちの特定種類であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンでそうなっているように縮合環構造を介して結合してひとまとまりになった、またはビフェニルでそうなっているように１つまたは複数の炭素炭素結合を介して結合した、２つのアリール基を示す。
【００６２】
「アルデヒド」という用語は、本明細書中使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｈにより表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏの簡略表記である。
【００６３】
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書中使用される場合、式−ＮＡ1Ａ2により表され、式中、Ａ1及びＡ2は、独立して、水素、または本明細書中記載されるとおりの、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。
【００６４】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書中使用される場合、式−ＮＨ（−アルキル）により表され、式中、アルキルは、本明細書中記載されるとおりである。代表例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書中使用される場合、式−Ｎ（−アルキル）2により表され、式中、アルキルは、本明細書中記載されるとおりである。代表例として、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「カルボン酸」という用語は、本明細書中使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより表される。
【００６７】
「エステル」という用語は、本明細書中使用される場合、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1により表され、式中、Ａ1は、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。「ポリエステル」という用語は、本明細書中使用される場合、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−により表され、式中、Ａ1及びＡ2は、独立して、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能であり、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、用語として、カルボン酸基を少なくとも２つ有する化合物と、ヒドロキシル基を少なくとも２つ有する化合物との反応により生成する基を記載するのに使用される。
【００６８】
「エーテル」という用語は、本明細書中使用される場合、式Ａ1ＯＡ2により表され、式中、Ａ1及びＡ2は、独立して、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。「ポリエーテル」という用語は、本明細書中使用される場合、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−により表され、式中、Ａ1及びＡ2は、独立して、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能であり、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例として、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、及びポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００６９】
「ハライド」という用語は、本明細書中使用される場合、ハロゲンであるフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を示す。
【００７０】
「複素環」という用語は、本明細書中使用される場合、単環及び多環の芳香族または非芳香族の環系であって、環員のうちの少なくとも１つは炭素以外であるものを示す。複素環として、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール（１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、及び１，３，４−オキサジアゾールを含む）、チアジアゾール（１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、及び１，３，４−チアジアゾールを含む）、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含む）、テトラゾール（１，２，３，４−テトラゾール及び１，２，４，５−テトラゾールを含む）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを含む）、テトラジン（１，２，４，５−テトラジンを含む）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。
【００７１】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中使用される場合、式−ＯＨにより表される。
【００７２】
「ケトン」という用語は、本明細書中使用される場合、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2により表され、式中、Ａ1及びＡ2は、独立して、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。
【００７３】
「アジド」という用語は、本明細書中使用される場合、式−Ｎ3により表される。
【００７４】
「ニトロ」という用語は、本明細書中使用される場合、式−ＮＯ2により表される。
【００７５】
「ニトリル」という用語は、本明細書中使用される場合、式−ＣＮにより表される。
【００７６】
「シリル」という用語は、本明細書中使用される場合、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3により表され、式中、Ａ1、Ａ2、及びＡ3は、独立して、水素、あるいは本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。
【００７７】
「スルホ−オキソ」という用語は、本明細書中使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1により表され、式中、Ａ1は、水素、あるいは本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。本明細書全体を通じて、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの簡略表記である。「スルホニル」という用語は、本明細書中、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1により表されるスルホ−オキソ基を示すのに使用され、式中、Ａ1は、水素、あるいは本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。「スルホン」という用語は、本明細書中使用される場合、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2により表され、式中、Ａ1及びＡ2は、独立して、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。「スルホキシド」という用語は、本明細書中使用される場合、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2により表され、式中、Ａ1及びＡ2は、独立して、本明細書中記載されるとおりの、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であることが可能である。
【００７８】
「チオール」という用語は、本明細書中使用される場合、式−ＳＨにより表される。
【００７９】
「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」、式中、ｎは整数である、は、本明細書中使用される場合、独立して、上記に列挙される基のうち１つまたは複数を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうち１つは、任意選択で、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライドと置き換えることができる、などである。選択された基に応じて、第一の基を第二の基中に組み込むことも可能であるし、あるいは、第一の基を第二の基にぶら下げる（すなわち、結合させる）ことも可能である。例えば、「アミノ基を有するアルキル基」という語句を用いた場合、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込まれていることが可能である。あるいは、アミノ基は、アルキル基の骨格に結合していることが可能である。選択された基（複数可）の性質は、第一の基が第二の基に埋め込まれているのか結合しているのかに依存することになる。
【００８０】
本明細書中記載されるとおり、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を有する場合がある。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかどうかに関わらず、指定された部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基と置き換わっていることを意味する。特に記載がない限り、「任意選択で置換された」基は、その基の置換可能な位置それぞれで適切な置換基を有することができ、任意の所定の構造中の複数の位置で、指定された基から選択される複数の置換基により置換可能である場合、置換基は各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明が想定する置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様において、明白に否定されない限り、個別の置換基は、さらに任意選択で置換可能である（すなわち、さらに置換されているまたは無置換である）ことも同じく企図される。
【００８１】
「安定な」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物を生成、検出、及びある特定の態様において、化合物を回収、精製、ならびに本明細書中開示される目的のうち１つまたは複数のために使用することを可能にする条件に、その化合物を供した場合に、実質的に変化することがない化合物を示す。
【００８２】
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子の適切な一価置換基とは、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ○）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ、この基はＲ○で置換可能である；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、この基はＲ○で置換可能である；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、この基はＲ○で置換可能である；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル、この基はＲ○で置換可能である；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○3；−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2；または−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2であり、式中、各Ｒ○は、以下で定義されるとおりに置換可能であり、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（五〜六員ヘテロアリール環）、または五〜六員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であり、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、あるいは上記の定義に関わらず、２つの独立して出現するＲ○は、それらの間に存在する原子（複数可）と一緒になって、三〜十二員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、以下に定義されるとおりに置換可能である。
【００８３】
Ｒ○（または２つの独立して出現するＲ○がそれらの間に存在する原子と一緒になって形成した環）の適切な一価置換基とは、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、無置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または五〜六員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択され、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。Ｒ○の飽和炭素原子の適切な二価置換基として、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００８４】
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子の適切な二価置換基として、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−、式中、各独立して出現するＲ*は、水素、以下に定義されるとおりに置換可能なＣ1-6脂肪族、または無置換の五〜六員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択され、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。「任意選択で置換された」基の隣接した置換可能な炭素と結合する適切な二価置換基として、以下が挙げられる：−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−、式中、各独立して出現するＲ*は、水素、以下に定義されるとおりに置換可能なＣ1-6脂肪族、または無置換の五〜六員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択され、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。
【００８５】
Ｒ*の脂肪族基の適切な置換基として、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2が挙げられ、式中、各Ｒ●は、無置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または五〜六員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であり、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。
【００８６】
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素の適切な置換基として、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が挙げられ；式中、各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、これは以下に定義されるとおりに置換可能である、または無置換の−ＯＰｈ、または無置換の五〜六員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であり、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有し、あるいは上記の定義に関わらず、２つの独立して出現するＲ†は、それらの間に存在する原子（複数可）と一緒になって、無置換の三〜十二員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。
【００８７】
Ｒ†の脂肪族基の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2であり、式中、各Ｒ●は、無置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１つまたは複数のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または五〜六員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であり、この環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。
【００８８】
「有機残基」という用語により、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を有する残基を定義し、そのような残基として、本明細書中上記で定義される、炭素含有基、残基、またはラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含有することができ、またはヘテロ原子を通じて別の分子と結合することができ、ヘテロ原子として、酸素、窒素、硫黄、リンなどが挙げられる。有機残基の例として、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一もしくは二置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。さらなる態様において、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有することができる。
【００８９】
「残基」という用語と非常に近い類義語として「ラジカル」という用語があり、この用語は、本明細書及び結びの特許請求の範囲において使用される場合、本明細書中記載される分子の断片、基、またはサブ構造を示し、その分子がどのように調製されるかを問わない。例えば、特定化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、以下の構造：
2021501155.tif 000007
を有し、チアゾリジンジオンがその化合物の調製に使用されたかどうかを問わない。実施形態によっては、ラジカル（例えば、アルキル）は、それに結合した１つまたは複数の「置換基ラジカル」を有することにより、さらに修飾可能である（すなわち、置換アルキル）。所定のラジカル中の原子の個数は、本明細書中いずれかの箇所で否定されない限り、本発明にとって重要ではない。
【００９０】
「有機ラジカル」は、この用語が本明細書中定義及び使用される場合、１個または複数の炭素原子を有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。さらなる態様において、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルは、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくとも一部に結合した水素を有する場合が多い。無機原子を有さない有機ラジカルの一例としては、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルがある。実施形態によっては、有機ラジカルは、そのラジカルに結合したまたはそのラジカル中に１〜１０個の無機ヘテロ原子を有し、そのようなヘテロ原子として、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられる。有機ラジカルの例として、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、これらの用語は、本明細書中いずれかの箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの限定ではなく例として、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【００９１】
「無機ラジカル」は、この用語が本明細書中定義及び使用される場合、炭素原子を有さず、したがって、炭素以外の原子のみを有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子の結合した組み合わせを含み、原子は個別に、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合して表すことが可能である。無機ラジカルは、１０個以下、または好ましくは、１〜６個もしくは１〜４個の、上記で列挙されるとおりの無機原子を有し、これらは互いに結合している。無機ラジカルの例として、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸ラジカル、リン酸ラジカル、及び一般的に知られる無機ラジカルなどが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、その中で結合した周期表の金属元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属）を有さないが、そのような金属イオンは、場合によっては、アニオン性無機ラジカル、例えば、硫酸ラジカル、リン酸ラジカル、または同様なアニオン性無機ラジカルの薬学上許容されるカチオンとして機能することができる。無機ラジカルは、本明細書中いずれかの箇所で別途具体的に示されないかぎり、半金属元素、例えば、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルルなど、または希ガス元素を含まない。
【００９２】
本明細書中記載される化合物は、１つまたは複数の二重結合を有することができ、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の配座異性体を生じる可能性がある。特に否定されない限り、本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【００９３】
特に否定されない限り、実線のみで示された化学結合を有し、くさび形または点線で示された化学結合を持たない式は、可能な異性体それぞれ、例えば、鏡像異性体及びジアステレオマーのそれぞれ、ならびに異性体混合物、例えばラセミ混合物または不均等混合物などを企図している。本明細書中記載される化合物は１つまたは複数の不斉中心を有する可能性があり、したがって、ジアステレオマー及び光学異性体を生じる可能性がある。特に否定されない限り、本発明は、全てのそのような可能なジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に分離された鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体、及びそれらの薬学上許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体も、同じく含まれる。そのような化合物を調製するために用いられる合成手順の過程中、または当業者に既知のラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物である可能性がある。
【００９４】
多くの有機化合物は、面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性形で存在する。光学活性化合物の説明では、接頭文字Ｄ及びＬまたはＲ及びＳを用いて、分子の絶対配置をそのキラル中心（複数可）に関して示す。接頭文字ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による面偏光の回転の方向を指定するために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）またはｄを持つ化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、こうした化合物は、立体異性体と呼ばれ、それらが互いに重ね合わせることのできない鏡像であることを除けば、同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも称することができ、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれる場合が多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称する。本明細書中記載される化合物の多くは、１つまたは複数のキラル中心を有する可能性があり、したがって、異なる鏡像異性体形で存在する可能性がある。所望であれば、キラル炭素は、アスタリスク（*）を付けて指定することができる。開示される式中、キラル炭素との結合が、直線で示される場合、当然のことながら、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、及びしたがって、両方の鏡像異性体ならびにその混合物が、その式に包含される。当該分野で使用されるとおり、キラル炭素について絶対配置を指定することが望ましい場合、キラル炭素との結合の一方は、くさび形で示すことができ（原子への結合は面より手前）、他方は、一連の短い平行線またはそれによるくさびとして示すことができる（原子への結合は面より向こう側）。カーン・インゴルド・プレローグ体系を用いて、キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り当てることができる。
【００９５】
開示される化合物が１つのキラル中心を有する場合、その化合物は、２種の鏡像異性体形で存在する。特に具体的に否定されない限り、開示される化合物は、両方の鏡像異性体及び鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ混合物と称する特定の５０：５０混合物などを含む。鏡像異性体は、当業者に既知の方法により分割可能であり、そのような方法として、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成、これらは、例えば、結晶化により分離可能である（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ  （ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００１）を参照）；ジアステレオ異性体誘導体または錯体の形成、これらは、例えば、結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィーにより分離可能である；一方の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素エステル化反応；あるいはキラル環境下での気液もしくは液体液体クロマトグラフィー、例えば、キラル支持体、例えば、キラル試薬を担持したシリカまたはキラル溶媒の存在下で行うものなどがある。当然のことながら、所望の鏡像異性体が上記の分離手順の１つにより別の化学的実体へと変換される場合、さらなる工程により、所望の鏡像異性体形を放出させることができる。あるいは、特定の鏡像異性体を、光学活性な試薬、物質、触媒、または溶媒を用いて不斉合成することにより、あるいは不斉異性化反応により一方の鏡像異性体を他方へと変換することにより、合成することができる。
【００９６】
開示される化合物中のキラル炭素における特定の絶対配置の指定は、その化合物の指定された鏡像異性体形が、鏡像体過剰（ｅ．ｅ．）で提供可能であることを意味すると理解される。鏡像体過剰とは、本明細書中使用される場合、特定の鏡像異性体が５０％超、例えば、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超で存在することである。１つの態様において、指定された鏡像異性体は、実質的に、他方の鏡像異性体を含まない。例えば、「Ｒ」形のある化合物は、その化合物の「Ｓ」形を実質的に含まないことが可能であり、したがって、「Ｓ」型の鏡像体過剰にある。反対に、「Ｓ」形のある化合物は、その化合物の「Ｒ」形を実質的に含まないことが可能であり、したがって、「Ｒ」型の鏡像体過剰にある。
【００９７】
開示される化合物が２つ以上のキラル炭素を有する場合、その化合物は、２種より多い光学異性体を有する可能性があり、ジアステレオ異性体形で存在する可能性がある。例えば、２つのキラル炭素が存在する場合、化合物は、最大４種の光学異性体及び２組の鏡像異性体対（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有する可能性がある。鏡像異性体の対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いに鏡像である立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））は、ジアステレオ異性体である。ジアステレオ異性体対は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができ、各対に含まれる個々の鏡像異性体は、上記のとおり分離することができる。別途具体的に排除されない限り、開示される化合物は、その化合物の各ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含む。
【００９８】
本明細書中記載される化合物は、原子を、それらの自然な同位体存在度及び自然ではない存在度の両方で、含む。開示される化合物は、記載されたものと同一であるが、ただし、１個または複数の原子が、自然で典型的に見つかる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実がある同位体標識化すなわち同位体置換された化合物であることが可能である。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌなどが挙げられる。化合物は、さらに、化合物のプロドラッグを含み、上記の同位体及び／または他の原子の他の同位体を有するそれら化合物またはそれらプロドラッグの薬学上許容される塩は、本発明の範囲内にある。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ同位体、及び炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの調製しやすさ及び検出性から、特に好適である。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち、2Ｈでの置換は、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投薬量の減少などから生じる特定の治療上の利点を提供する可能性があり、したがって、状況によっては好適である可能性がある。同位体標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、概して、以下の手順を実行する上で、容易に入手可能な同位体標識された試薬で、同位体標識されていない試薬を置き換えることにより、調製することができる。
【００９９】
本発明で記載される化合物は、溶媒和物として存在することができる。「溶媒和物」は、溶媒と溶質の相互作用により形成される化合物を示し、これには水和物が含まれる。溶媒和物は、通常、化学量論的または非化学量論的割合いずれかで、結晶構造内に溶媒分子を包含する結晶性固体付加体である。場合によっては、溶媒和物を調製するのに使用される溶媒は、水溶液であり、そうすると溶媒和物は、水和物と称される場合が多い。化合物は、水和物として存在することができ、水和物は、例えば、溶媒から、または水溶液から結晶化させることにより、得ることができる。これに関して、１、２、３、または任意数の溶媒和物または水分子を、本発明による化合物と組み合わせて、溶媒和物及び水和物を形成させることができる。特に否定されない限り、本発明は、全てのそのような可能な溶媒和物を含む。
【０１００】
「共結晶」という用語は、非共有結合相互作用を通じてそれらの安定性に寄与する２種以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体のうちの１種または複数の成分が、結晶構造の安定枠組みを提供する。ある特定の場合において、無水和物または溶媒和物として、ゲスト分子が結晶格子に組み込まれる。例えば、‘‘Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？’’  Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，  Ｏ．，  ｅｔ．ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １８８９−１８９６，  ２００４を参照。共結晶の例として、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１０１】
化学物質は、異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られており、それらは、結晶多形または結晶変態と呼ばれる。多形物質の異なる変態結晶は、それらの物性が大きく異なっている場合がある。本発明による化合物は、様々な結晶形で存在する可能性があり、特定の変態結晶が準安定である可能性がある。特に否定されない限り、本発明は、全てのそのような可能な結晶形を含む。
【０１０２】
態様によっては、化合物の構造は、以下の式により表すことができ：
2021501155.tif 000008
これは、以下の式と等価であると理解され：
2021501155.tif 000009
式中、ｎは、典型的には整数である。すなわち、Ｒnは、５つの独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解される。そのような場合のそれぞれにおいて、５つのＲnはそれぞれ、水素または列挙された置換基であることが可能である。「独立した置換基」は、各Ｒ置換基を独立して定義することが可能であることを意味する。例えば、一例において、Ｒn(a)がハロゲンである場合、その例においてＲn(b)は、必ずしもハロゲンではない。
【０１０３】
なおさらなる態様のいくつかにおいて、化合物の構造は、以下の式により表すことができ：
2021501155.tif 000010
式中、Ｒyは、例えば、Ａ1、Ａ2、及びＡ3から選択される０〜２つの独立した置換基を表し、この式は、以下の式の群と等価であると理解される：
2021501155.tif 000011
2021501155.tif 000012
2021501155.tif 000013
【０１０４】
繰り返すが、「独立した置換基」は、各Ｒ置換基を独立して定義することが可能であることを意味する。例えば、一例において、Ｒy1がＡ1である場合、その例においてＲy2は、必ずしもＡ1ではない。
【０１０５】
さらなる態様のいくつかにおいて、化合物の構造は、以下の式により表すことができ、
2021501155.tif 000014
式中、例えば、Ｑは、水素及びＡから独立して選択される３つの置換基を含み、このことは、以下の式と等価であると理解される：
2021501155.tif 000015
【０１０６】
繰り返すが、「独立した置換基」は、各Ｑ置換基が独立して水素またはＡであると定義されることを意味し、このことは、以下の式の群と等価であると理解される：
2021501155.tif 000016
【０１０７】
本明細書中開示されるある特定の材料、化合物、組成物、及び成分は、市販品を入手可能であるか、または当業者に一般的に知られる技法を用いて容易に合成可能である。例えば、開示される化合物及び組成物の調製で使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの販売業者から入手可能であるか、参照文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかであり、参照文献としては、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）がある。
【０１０８】
特に明白に記載されない限り、本明細書中記載される方法のいずれにおいても、その工程が特定の順序で行われることを必要とすると解釈されることを、いかなるやり方でも意図しない。したがって、方法請求項が、その方法の工程が従うべき順序を実際に列挙していない、またはその請求項もしくは説明において、工程が特定順序に限定されるべきであると別途具体的に記載されていない場合、あらゆる側面において、順序が推定されることをいかなるやり方でも意図しない。これは、工程または操作フローの配置に関する論理事項、文法構成または句読点から生じる単純解釈、及び明細書中記載される態様の数または種類をはじめとする、あらゆる可能な非明記の解釈根拠に対して成り立つ。
【０１０９】
開示されるのは、本発明の組成物の調製に使用される成分、ならびに本明細書中開示される方法内で使用される組成物自身である。これら及び他の材料は、本明細書中開示され、また、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示される場合、これら化合物の様々な個別のまたはまとめての組み合わせ及び配列それぞれについての具体的な言及が明白に開示され得ないとしても、それぞれが、具体的に企図され、本明細書中記載されると理解される。例えば、特定化合物が開示及び記載され、その化合物を含む複数の分子に対して行うことが可能な複数の修飾が説明される場合、具体的に否定されない限り、その化合物と、可能な修飾とのありとあらゆる組み合わせ及び配列が、具体的に企図される。すなわち、分子Ａ、Ｂ、及びＣからなるクラスならびに分子Ｄ、Ｅ、及びＦからなるクラスが開示され、組み合わせ分子の一例として、Ａ−Ｄが開示される場合、それぞれ個別に列挙されなかったとしても、各組み合わせが個別に及び集合的に企図され、これは組み合わせ、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、及びＣ−Ｆが開示されていると見なされることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示されている。すなわち、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、及びＣ−Ｅからなるサブグループも開示されていると見なされると思われる。この概念は、本出願の全ての態様に当てはまり、態様として、本発明の組成物の作成法及び使用法の工程が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、実行可能な各種追加工程が存在する場合、当然のことながら、これら追加工程のそれぞれは、本発明の方法の任意の特定実施形態または実施形態の組み合わせで、実行可能である。
【０１１０】
当然のことながら、本明細書中開示される組成物は、ある特定の機能を有する。本明細書中開示されるのは、開示される機能を実行するためのある特定の構造的必要条件であり、当然のことながら、開示される構造と関連した、同一機能を実行可能な様々な構造が存在し、そうした構造は、典型的には同一の結果を達成することになる。
【０１１１】
Ｂ．化合物
１つの態様において、本発明は、ＴＧＦ−βの調節不全と関連した障害、詳細には、がん、免疫機能不全、及び線維化症状を治療するのに有用な化合物に関連する。さらなる態様において、本発明は、がん、詳細には、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍、免疫機能不全、ならびに線維性障害、詳細には、肝線維症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、及び緑内障の治療に有用な化合物に関する。
【０１１２】
１つの態様において、開示される化合物は、ＴＧＦ−βの阻害を示す。
【０１１３】
１つの態様において、本発明の化合物は、哺乳類においてＴＧＦ−βを阻害するのに有用である。さらなる態様において、本発明の化合物は、少なくとも１つの細胞においてＴＧＦ−β活性を阻害するのに有用である。
【０１１４】
１つの態様において、本発明の化合物は、本明細書中さらに記載されるとおり、がんの治療に有用である。
【０１１５】
１つの態様において、本発明の化合物は、線維化症状の治療に有用であり、そのような症状として、肝線維症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、及び緑内障、ならびに本明細書中さらに記載されるとおりのものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
１つの態様において、本発明の化合物は、本明細書中記載されるとおり、免疫機能不全の治療に有用である。
【０１１７】
開示される誘導体はそれぞれ、任意選択でさらに置換可能であることが企図される。任意の１つまたは複数の誘導体が、任意選択で本発明から省略可能であることも企図される。当然のことながら、開示される化合物は、開示される方法により提供可能である。同じく当然のことながら、開示される化合物は、開示される使用法において使用可能である。
【０１１８】
１．構造
１つの態様において、開示されるのは、以下から選択される式により表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩であり：
2021501155.tif 000017
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；式中、ｑは、０及び１から選択され；式中、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり；式中、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；式中、ｍは、０及び１から選択され；式中、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキ���、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、式中、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
【０１１９】
１つの態様において、開示されるのは、以下から選択される式により表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩であり：
2021501155.tif 000018
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；式中、ｑは、０及び１から選択され；式中、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０及び１から選択され；式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０１２０】
さらなる態様において、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０１２１】
さらなる態様において、Ｒ2、Ｒ5a、及びＲ5bはそれぞれ、水素である。
【０１２２】
さらなる態様において、化合物は、以下から選択される式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000019
【０１２３】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000020
【０１２４】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000021
【０１２５】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000022
【０１２６】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有し：
2021501155.tif 000023
式中、Ｒ30は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。
【０１２７】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有し：
2021501155.tif 000024
式中、Ｒ30は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。
【０１２８】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000025
【０１２９】
さらなる態様において、化合物は、以下から選択される：
2021501155.tif 000026
【０１３０】
さらなる態様において、化合物は、以下のものである：
2021501155.tif 000027
【０１３１】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000028
【０１３２】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000029
【０１３３】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000030
【０１３４】
さらなる態様において、化合物は、以下から選択される：
2021501155.tif 000031
【０１３５】
さらなる態様において、化合物は、以下のものである：
2021501155.tif 000032
【０１３６】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有し：
2021501155.tif 000033
式中、ｎは、１及び２から選択され；ならびに、Ｙは、Ｎ及びＣＨから選択される。
【０１３７】
さらなる態様において、化合物は、以下の式により表される構造を有する：
2021501155.tif 000034
【０１３８】
１つの態様において、ｎは、１、２、３、及び４から選択される。さらなる態様において、ｎは、１、２、及び３から選択される。なおさらなる態様において、ｎは、１及び２から選択される。いっそうさらなる態様において、ｎは、４である。よりさらなる態様において、ｎは、３である。なおさらなる態様において、ｎは、２である。いっそうさらなる態様において、ｎは、１である。
【０１３９】
１つの態様において、ｍは、０及び１から選択される。さらなる態様において、ｍは、１である。なおさらなる態様において、ｍは、０である。
【０１４０】
１つの態様において、ｑは、０及び１から選択される。さらなる態様において、ｑは、１である。なおさらなる態様において、ｑは、０である。
【０１４１】
ａ．ＰＧ1基
１つの態様において、ＰＧ1は、アミン保護基である。アミン保護基の例として、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバマート、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、トシル、及び４−ニトロベンゼンスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる態様において、ＰＧ1は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【０１４２】
ｂ．Ｘ基
１つの態様において、Ｘは、Ｏ及びＳから選択される。さらなる態様において、Ｘは、Ｏである。なおさらなる態様において、Ｘは、Ｓである。
【０１４３】
ｃ．Ｙ基
１つの態様において、Ｙは、Ｎ及びＣＨから選択される。さらなる態様において、Ｘは、Ｎである。なおさらなる態様において、Ｘは、ＣＨである。
【０１４４】
ｄ．Ｒ1基
１つの態様において、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択される。さらなる態様において、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ1から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、及びＣｙ1から選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、及びＣｙ1から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、エチル及びＣｙ1から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ1は、メチル及びＣｙ1から選択される。
【０１４５】
さらなる態様において、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ1は、メチル及びエチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ1は、エチルである。いっそうさらなる態様において、Ｒ1は、メチルである。
【０１４６】
さらなる態様において、Ｒ1は、Ｃｙ1である。
【０１４７】
ｅ．Ｒ2基
１つの態様において、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素である。
【０１４８】
さらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、及びアミン保護基から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、及びアミン保護基から選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、及びアミン保護基から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ2は、水素、エチル、及びアミン保護基から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、及びアミン保護基から選択される。
【０１４９】
さらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ2は、水素及びエチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ2は、水素及びメチルから選択される。
【０１５０】
さらなる態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ2は、メチル及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ2は、エチルである。なおさらなる態様において、Ｒ2は、メチルである。
【０１５１】
さらなる態様において、Ｒ2は、アミン保護基である。アミン保護基の例として、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバマート、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、トシル、及び４−ニトロベンゼンスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる態様において、Ｒ2は、ｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【０１５２】
さらなる態様において、Ｒ2及びＲ5はそれぞれ、水素である。
【０１５３】
ｆ．Ｒ3基
１つの態様において、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択される。さらなる態様において、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b及びＡｒ1から選択される。
【０１５４】
１つの態様において、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択される。さらなる態様において、Ｒ3は、ＮＨＰＧ1である。
【０１５５】
さらなる態様において、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20bである。なおさらなる態様において、Ｒ3は、ＮＨＲ20aである。いっそうさらなる態様において、Ｒ3は、−ＮＨ2である。よりさらなる態様において、Ｒ3は、ＮＨＣＯＲ21である。
【０１５６】
さらなる態様において、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b及びＮＨＣＯＲ21から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ3は、ＮＨＣＯＲ21及びＡｒ1から選択される。
【０１５７】
さらなる態様において、Ｒ3は、Ａｒ1である。
【０１５８】
ｇ．Ｒ4a基及びＲ4b基
１つの態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０１５９】
さらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びエチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びメチルから選択される。
【０１６０】
さらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、水素である。
【０１６１】
さらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、エチルである。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、メチルである。
【０１６２】
さらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜３つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜２つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜１つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、非水素基で一置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、無置換の三〜七員シクロアルキルを構成する。
【０１６３】
さらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜六員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜五員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜四員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された四〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された五〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された六〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０１６４】
さらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換されたシクロプロピルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜３つの非水素基で置換されたシクロプロピルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜２つの非水素基で置換されたシクロプロピルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜１つの非水素基で置換されたシクロプロピルを構成し、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、非水素基で一置換されたシクロプロピルを構成し、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、無置換のシクロプロピルを構成する。
【０１６５】
ｈ．Ｒ5a基及びＲ5b基
１つの態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択される。
【０１６６】
さらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、及びＣｙ3から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、及びＣｙ3から選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、及びＣｙ3から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、及びＣｙ3から選択される。
【０１６７】
さらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、メチル、及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素及びエチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素及びメチルから選択される。
【０１６８】
さらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、メチル及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、エチルである。なおさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、メチルである。
【０１６９】
さらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素及びＣｙ3から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、Ｃｙ3である。
【０１７０】
ｉ．Ｒ6基
１つの態様において、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択される。さらなる態様において、Ｒ6は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、及びＣｙ4から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ6は、メチル、エチル、及びＣｙ4から選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ6は、メチル及びＣｙ4から選択される。よりさらなる態様において、Ｒ6は、エチル及びＣｙ4から選択される。
【０１７１】
さらなる態様において、Ｒ6は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ6は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ6は、メチル及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ6は、メチルである。なおさらなる態様において、Ｒ6は、エチルである。
【０１７２】
さらなる態様において、Ｒ6は、Ｃｙ4である。
【０１７３】
ｊ．Ｒ20a基及びＲ20b基
１つの態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択される。さらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、水素である。
【０１７４】
さらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、メチル、及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素及びエチルから選択されるなおさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素及びメチルから選択される。
【０１７５】
さらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、メチル及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、エチルである。なおさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、メチルである。
【０１７６】
さらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素及びＣｙ2から選択される。なおさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、Ｃｙ2である。
【０１７７】
さらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素及びアミン保護基から選択される。アミン保護基の例として、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバマート、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、トシル、及び４−ニトロベンゼンスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる態様において、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素及びｔ−ブチルオキシカルボニルから選択される。
【０１７８】
ｋ．Ｒ21基
１つの態様において、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０１７９】
さらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、メチル及びエチルから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、エチルである。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、メチルである。
【０１８０】
さらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ無置換である。
【０１８１】
さらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたシクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、非水素基で一置換されたシクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、無置換のシクロアルキルである。
【０１８２】
さらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、非水素基で一置換されたヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、無置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１８３】
さらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０１８４】
ｌ．Ｒ30基
１つの態様において、Ｒ30は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。さらなる態様において、Ｒ30は、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＣＨ2（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ30は、−ＣＨ2ＮＨ2及び−ＣＨ2（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。いっそうさらなる態様において、Ｒ30は、−ＮＨ2及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される。
【０１８５】
さらなる態様において、Ｒ30は、−（ＣＨ2）mＮＨ2である。なおさらなる態様において、Ｒ30は、−ＣＨ2ＮＨ2である。いっそうさらなる態様において、Ｒ30は、−ＮＨ2である。
【０１８６】
さらなる態様において、Ｒ30は、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）である。なおさらなる態様において、Ｒ30は、−ＣＨ2（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）である。いっそうさらなる態様において、Ｒ30は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである。
【０１８７】
ｍ．Ｃｙ1基
１つの態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
【０１８８】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、無置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１８９】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ７−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０１９０】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、無置換のシクロヘキシルである。
【０１９１】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、無置換のアリールである。
【０１９２】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ1は、存在する場合は、無置換のフェニルである。
【０１９３】
ｎ．Ｃｙ2基
１つの態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
【０１９４】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、非水素基で一置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、無置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１９５】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ７−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択さ��る。
【０１９６】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、非水素基で一置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、無置換のシクロヘキシルである。
【０１９７】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、無置換のアリールである。
【０１９８】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、非水素基で一置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合は、無置換のフェニルである。
【０１９９】
ｏ．Ｃｙ3基
１つの態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択されかつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
【０２００】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、非水素基で一置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、無置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２０１】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ７−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０２０２】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、非水素基で一置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、無置換のシクロヘキシルである。
【０２０３】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、無置換のアリールである。
【０２０４】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、非水素基で一置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合は、無置換のフェニルである。
【０２０５】
ｐ．Ｃｙ4基
１つの態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ無置換である。
【０２０６】
１つの態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ−ＣＮ基で一置換されている。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつＣｙ6基で一置換されている。
【０２０７】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ無置換である。
【０２０８】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２０９】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のシクロヘキシルである。
【０２１０】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０２１１】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【０２１２】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ無置換である。
【０２１３】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のアリールである。
【０２１４】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のフェニルである。
【０２１５】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のヘテロアリールである。
【０２１６】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたピリジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたピリジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたピリジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたピリジニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のピリジニルである。
【０２１７】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたピリミジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたピリミジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたピリミジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたピリミジニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のピリミジニルである。
【０２１８】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたチアゾリルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたチアゾリルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたチアゾリルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたチアゾリルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合は、無置換のチアゾリルである。
【０２１９】
ｑ．Ｃｙ5基
１つの態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
【０２２０】
さらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、非水素基で一置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、無置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２２１】
さらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ７−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０２２２】
さらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、非水素基で一置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、無置換のシクロヘキシルである。
【０２２３】
さらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、無置換のアリールである。
【０２２４】
さらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、非水素基で一置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ5は、存在する場合は、無置換のフェニルである。
【０２２５】
ｒ．Ｃｙ6基
１つの態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
【０２２６】
さらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、非水素基で一置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、無置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２２７】
さらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ４−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ６−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたＣ７−Ｃ８シクロアルキルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０２２８】
さらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、非水素基で一置換されたシクロヘキシルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、無置換のシクロヘキシルである。
【０２２９】
さらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、無置換のアリールである。
【０２３０】
さらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜４つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜３つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜２つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、０〜１つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、非水素基で一置換されたフェニルであり、非水素基は、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Ｃｙ6は、存在する場合は、無置換のフェニルである。
【０２３１】
ｓ．Ａｒ1基
１つの態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。
【０２３２】
１つの態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択される。さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜３つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜２つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜１つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択される。
【０２３３】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＮ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。
【０２３４】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜４つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜３つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜２つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。
【０２３５】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、及び−ＮＨＣＨ3から選択される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、−ＮＨ2及び−ＮＨＣＨ3から選択される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＮＨ2基で一置換されたアリールである。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＨ2ＮＨ2基で一置換されたアリールである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3基で一置換されたアリールである。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＮＨＣＨ3基で一置換されたアリールである。
【０２３６】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜４つの非水素基で置換されたアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜３つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜２つの非水素基で置換されたフェニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたフェニルであり、非水素基は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。
【０２３７】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたフェニルであり、非水素基は、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、及び−ＮＨＣＨ3から選択される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたフェニルであり、非水素基は、−ＮＨ2及び−ＮＨＣＨ3から選択される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＮＨ2基で一置換されたフェニルである。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＨ2ＮＨ2基で一置換されたフェニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3基で一置換されたフェニルである。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＮＨＣＨ3基で一置換されたフェニルである。
【０２３８】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜４つの非水素基で置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜３つの非水素基で置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜２つの非水素基で置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。
【０２３９】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたヘテロアリールであり、非水素基は、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、及び−ＮＨＣＨ3から選択される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたアリールであり、非水素基は、−ＮＨ2及び−ＮＨＣＨ3から選択される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＮＨ2基で一置換されたヘテロアリールである。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＨ2ＮＨ2基で一置換されたヘテロアリールである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3基で一置換されたヘテロアリールである。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＮＨＣＨ3基で一置換されたヘテロアリールである。
【０２４０】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜４つの非水素基で置換されたピリジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜３つの非水素基で置換されたピリジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、１〜２つの非水素基で置換されたピリジニルであり、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換される。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたピリジニルであり、非水素基は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される。
【０２４１】
さらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたピリジニルであり、非水素基は、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、及び−ＮＨＣＨ3から選択される。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、非水素基で一置換されたピリジニルであり、非水素基は、−ＮＨ2及び−ＮＨＣＨ3から選択される。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＮＨ2基で一置換されたピリジニルである。よりさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＨ2ＮＨ2基で一置換されたピリジニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3基で一置換されたピリジニルである。いっそうさらなる態様において、Ａｒ1は、存在する場合は、−ＮＨＣＨ3基で一置換されたピリジニルである。
【０２４２】
２．化合物例
１つの態様において、化合物は、以下の構造のうちの１種または複数、あるいはその薬学上許容される塩として存在することができる：
2021501155.tif 000035
【０２４３】
１つの態様において、化合物は、以下の構造、あるいはその薬学上許容される塩として存在することができる：
2021501155.tif 000036
【０２４４】
１つの態様において、化合物は、以下の構造、あるいはその薬学上許容される塩として存在することができる：
2021501155.tif 000037
【０２４５】
１つの態様において、化合物は、以下の構造、あるいはその薬学上許容される塩として存在することができる：
2021501155.tif 000038
【０２４６】
１つの態様において、化合物は、以下の構造のうちの１種または複数、あるいはその薬学上許容される塩として存在することができる：
2021501155.tif 000039
【０２４７】
１つの態様において、化合物は、以下の構造のうちの１種または複数、あるいはその薬学上許容される塩として存在することができる：
2021501155.tif 000040
2021501155.tif 000041
2021501155.tif 000042
2021501155.tif 000043
2021501155.tif 000044
2021501155.tif 000045
2021501155.tif 000046
2021501155.tif 000047
【０２４８】
１つの態様において、化合物は、以下の構造のうちの１種または複数、あるいはその薬学上許容される塩として存在することができる：
2021501155.tif 000048
2021501155.tif 000049
2021501155.tif 000050
2021501155.tif 000051
2021501155.tif 000052
2021501155.tif 000053
2021501155.tif 000054
【０２４９】
１つの態様において、化合物は、以下の構造のうちの１種または複数、あるいはその薬学上許容される塩として存在することができる：
2021501155.tif 000055
【０２５０】
３．理論予測化合物例
以下の化合物例は、理論予測されるものであり、本明細書中上記に記載される合成法及び必要に応じて当業者に既知と思われる他の一般方法を用いて調製可能である。理論予測化合物は、ＴＧＦ−β阻害剤として活性であることが予想され、そのような活性は、本明細書中記載されるアッセイ方法を用いて測定可能である。
【０２５１】
１つの態様において、化合物は、以下から選択する、またはその薬学上許容される塩であることが可能である：
2021501155.tif 000056
【０２５２】
１つの態様において、化合物は、以下から選択する、またはその薬学上許容される塩であることが可能である：
2021501155.tif 000057
【０２５３】
１つの態様において、化合物は、以下から選択する、またはその薬学上許容される塩であることが可能である：
2021501155.tif 000058
【０２５４】
１つの態様において、化合物は、以下から選択する、またはその薬学上許容される塩であることが可能である：
2021501155.tif 000059
【０２５５】
１つの態様において、化合物は、以下から選択する、またはその薬学上許容される塩であることが可能である：
2021501155.tif 000060
【０２５６】
１つの態様において、化合物は、以下から選択する、またはその薬学上許容される塩であることが可能である：
2021501155.tif 000061
【０２５７】
１つの態様において、化合物は、以下から選択する、またはその薬学上許容される塩であることが可能である：
2021501155.tif 000062
2021501155.tif 000063
2021501155.tif 000064
【０２５８】
Ｃ．医薬組成物
１つの態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１種の開示される化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物に関する。さらなる態様において、治療上有効量の少なくとも１種の開示される化合物を含む医薬組成物の提供が可能である。なおさらなる態様において、予防上有効量の少なくとも１種の開示される化合物を含む医薬組成物の提供が可能である。いっそうさらなる態様において、本発明は、薬学上許容されるキャリア及び化合物を含む医薬組成物に関し、組成物中、化合物は、有効量で存在する。
【０２５９】
化合物の薬学上許容される塩は、化合物の生物学的有効性及び性質を保持しており、適切な無毒の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基で形成される、従来の酸付加塩または塩基付加塩である。酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものが挙げられる。塩基付加塩の例として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級アンモニウム水酸化物、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどに由来するものが挙げられる。医薬化合物を塩に化学修飾することは、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を改善する既知の技法である。例えば、Ｈ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （６ｔｈ  Ｅｄ．  １９９５）のｐｐ．１９６及び１４５６−１４５７を参照。
【０２６０】
医薬組成物は、薬学上許容されるキャリア中に化合物を含む。薬学上許容されるキャリアは、滅菌の水性または非水性の、溶液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌注射液または分散剤へと再構築するための滅菌粉末を示す。適切な水性及び非水性の、キャリア、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。化合物は、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤、ならびに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤とともに、従来技法、例えば以下に開示されるものに従って、配合することができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９５。
【０２６１】
さらなる態様において、医薬組成物は、哺乳類に投与される。なおさらなる態様において、哺乳類は、ヒトである。よりさらなる態様において、ヒトは、患者である。
【０２６２】
さらなる態様において、医薬組成物は、がんの治療を必要としている哺乳類の同定を受けて投与される。なおさらなる態様において、哺乳類は、投与工程の前に、がんの治療が必要であると診断されている。
【０２６３】
さらなる態様において、医薬組成物は、線維性障害の治療を必要としている哺乳類の同定を受けて投与される。なおさらなる態様において、哺乳類は、投与工程の前に、線維性障害の治療が必要であると診断されている。いっそうさらなる態様において、線維性障害は、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、ＡＬＳ、及びＭＤから選択される。
【０２６４】
さらなる態様において、医薬組成物は、免疫療法を必要としている哺乳類の同定を受けて投与される。なおさらなる態様において、哺乳類は、投与工程の前に、免疫療法が必要であると診断されている。
【０２６５】
様々な態様において、開示される医薬組成物は、活性成分としての開示される化合物（その薬学上許容される塩（複数可）を含む）、薬学上許容されるキャリア、及び任意選択で、他の治療成分またはアジュバントを含む。本発明の組成物は、経口、直腸、外用、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適したものを含むが、どのような症例であれ、最適な経路は、その特定宿主、ならびに活性成分が投与されている理由である症状の性質及び重篤度に依存することになる。医薬組成物は、都合よく単位剤形で存在させることができ、薬学分野で周知である任意の方法により製剤することができる。
【０２６６】
キャリアの選択は、部分的には、組成物の投与に使用される特定方法により決定されることになる。したがって、本発明の医薬組成物には多種多様な適切な配合物が存在する。以下の、経口、エーロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、直腸、及び膣投与用配合物は、例示にすぎず、いかなるやり方でも制限をかけない。
【０２６７】
経口投与に適した配合物は、（ａ）液剤、例えば、有効量の化合物が、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースに溶解したものなど；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤、これらはそれぞれ、固体または顆粒として、所定量の活性成分を含有する；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体に加えた懸濁剤；ならびに（ｅ）適切な乳濁剤、からなることが可能である。液状配合物は、希釈剤、例えば、水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコールを含むポリエチレンアルコールなどを、薬学上許容される界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤の添加の有無に関わらず、含むことができる。カプセル剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填材、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンデンプンを含有する一般的な硬または軟ゼラチン殻型のものであることが可能である。錠剤形は、以下のうちの１種または複数を含むことができる：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、及び薬理学的に混和性のキャリア。ロゼンジ剤形は、風味剤、通常はスクロースとアカシアまたはトラガカントとの中に活性成分を含むことができ、ならびにトローチ剤は、不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に活性成分を含み、ならびにゲル剤は、不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に活性成分を加えて含有し、ならびにゲル剤は、活性成分の他に、当該分野で既知であるキャリアなどを含有する。
【０２６８】
本開示の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入を介して投与するためのエーロゾル配合物にすることができる。こうしたエーロゾル配合物は、加圧された許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素など中に入れることができる。これらは、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーに入った非加圧製剤用の医薬として、配合することもできる。
【０２６９】
非経口投与に適した配合物として、水性及び非水性の等張性滅菌注射液ならびに水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられ、注射液は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び配合物を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができ、懸濁剤は、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含有することができる。化合物は、滅菌液体または液体混合物などの薬学的キャリア中の生理学的に許容される希釈剤に入れられて投与することができ、液体として、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連糖水溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリ（エチレングリコール）４００などのポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられ、これらは、薬学上許容される界面活性剤、例えば、石鹸または洗剤など、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースなど、あるいは乳化剤、及び他の薬学的アジュバントの添加の有無を問わない。
【０２７０】
非経口配合物に使用可能な油として、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例として、落花生、大豆、ごま、綿実、コーン、オリーブ、石油、及び動物油が挙げられる。非経口配合物で使用するのに適した脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口配合物で使用するのに適した石鹸として、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な界面活性剤として、（ａ）カチオン性界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライドなど、（ｂ）アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸塩、アルキルオレフィン、エーテル、及びモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホコハク酸塩など（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体など、（ｄ）両性界面活性剤、例えば、β−アミノプロピオン酸アルキル、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩など、ならびに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【０２７１】
非経口配合物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有する。適切な保存剤及び緩衝剤を、そのような配合物に使用することができる。注射部位での刺激を最小限に抑えるまたは排除する目的で、そのような組成物は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を１種または複数含有することができる。そのような配合物中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤として、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタンなど、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加体が挙げられる。
【０２７２】
薬学上許容される賦形剤も、当業者に周知である。賦形剤の選択は、部分的には、特定化合物により、ならびに組成物を投与するのに使用される特定方法により決定されることになる。したがって、本発明の医薬組成物には多種多様な適切な配合物が存在する。以下の方法及び賦形剤は、例示にすぎず、いかなるやり方でも制限をかけない。薬学上許容される賦形剤は、好ましくは、活性成分の作用を邪魔せず、かつ有害副作用を引き起こさない。適切なキャリア及び賦形剤として、溶媒、例えば、水、アルコール、及びプロピレングリコールなど、固体吸収剤及び希釈剤、表面活性作用剤、懸濁化剤、錠剤結合剤、潤滑剤、香味剤、及び着色剤が挙げられる。
【０２７３】
配合物は、アンプル及びバイアルなどの単位用量または複数用量の密閉容器に入れて提供することができ、また、使用直前に、注射用の滅菌液状賦形剤、例えば、水を加えるだけでいい凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）条件で貯蔵することができる。即時注射液及び懸濁剤は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。注射用組成物に有効な薬学的キャリアの必要条件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊ．  Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，  Ｅｄｓ．，  ２３８−２５０  （１９８２）及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｔｏｉｓｓｅｌ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  ６２２−６３０（１９８６）を参照。
【０２７４】
外用投与に適した配合物として、活性成分を香味剤、通常はスクロースとアカシアまたはトラガカントとの中に含むロゼンジ剤；活性成分を、不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に含むトローチ剤；ならびに活性成分を適切な液状キャリア中に含む洗口液；ならびに、活性成分の他に、当該分野で既知であるキャリアを含有するクリーム剤、乳濁剤、及びゲル剤が挙げられる。
【０２７５】
さらに、直腸投与に適した配合物は、様々な基材、例えば、乳化基材または水溶性基材などと混合することにより、坐剤として提供することができる。膣投与に適した配合物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー配合物として提供することができ、そのような配合物は、活性成分の他に、当該分野で適切であると既知であるキャリアを含有する。
【０２７６】
当業者なら、動物に本開示の化合物を体外から投与する適切な方法が利用可能であり、特定化合物を投与するのに複数の経路を利用可能であるものの、ある特定の経路は、別の経路よりも速くかつより有効な反応をもたらし得ることがわかるだろう。
【０２７７】
これらの用途に関して、本発明の方法は、動物、詳細には哺乳類、より詳細にはヒトに、ＴＧＦ−βを阻害するのに有効な化合物を治療上有効量で投与することを含む。本方法は、ＴＧＦ−β活性と関連した障害を罹患する素因を有する患者の治療に、化合物を治療上有効量で投与することも含む。動物、詳細にはヒトに投与される用量は、本発明の文脈において、合理的な時間枠にわたり動物において治療的反応を実現するのに十分でなければならない。当業者なら、投薬量が、動物の状態、動物の体重、ならびにウイルスの重症度及び段階をはじめとする様々な要因に依存するとわかるだろう。
【０２７８】
典型的な治療で投与される本開示の化合物の合計量は、一日量あたり、好ましくはマウスの体重の約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、ならびにヒトの場合は体重の約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、及びより好ましくは体重の２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇである。この合計量は、典型的には、約２４ヶ月にわたり約１日１回〜約１日３回、及び好ましくは約１２ヶ月間にわたり１日２回、一連のより少ない用量として投与されるが、必ずしもそうである必要はない。
【０２７９】
用量の規模も、投与の経路、タイミング、及び頻度、ならびに化合物の投与に付随する可能性がある任意の有害副作用の存在、性質、及び程度、ならびに所望の生理効果により決定されることになる。当業者ならわかるだろうが、様々な症状または疾患状態、詳細には慢性症状または疾患状態は、複数回の投与が関与する長期治療を必要とする可能性がある。
【０２８０】
さらなる態様において、組成物は、さらに、がんを治療することが既知である少なくとも１種の作用剤を含む。なおさらなる態様において、がんは、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍から選択される。
【０２８１】
さらなる態様において、組成物は、さらに、がんのリスクを上昇させる副作用を有することが既知である少なくとも１種の作用剤を含む。
【０２８２】
さらなる態様において、組成物は、さらに、線維性障害を治療することが既知である少なくとも１種の作用剤を含む。なおさらなる態様において、線維性障害は、肝臓、肺、心筋、腎臓、皮膚、肺動脈、または眼に認められる。いっそうさらなる態様において、線維性障害は、肝臓に認められる。よりさらなる態様において、線維性障害は、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、表皮水疱症、または筋ジストロフィーである。
【０２８３】
さらなる態様において、組成物は、さらに、線維性障害のリスクを上昇させる副作用を有することが既知である少なくとも１種の作用剤を含む。
【０２８４】
さらなる態様において、組成物は、さらに、免疫機能不全を治療することが既知である少なくとも１種の作用剤を含む。
【０２８５】
さらなる態様において、組成物は、さらに、免疫機能不全のリスクを上昇させる副作用を有することが既知である少なくとも１種の作用剤を含む。
【０２８６】
当然ながら、開示される組成物は、開示される化合物から調製することができる。同じく当然ながら、開示される組成物は、開示される使用法で使用することができる。
【０２８７】
Ｄ．化合物の作製法
様々な態様において、本発明は、ＴＧＦ−β活性と関連した障害の治療に有用な化合物の作成法に関し、そのような障害として、例えば、がん、詳細には、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍、免疫機能不全、ならびに線維性障害、詳細には、肝線維症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、及び緑内障などがある。そのため、１つの態様において、開示されるのは、開示される化合物の作製法である。
【０２８８】
本開示による化合物は、例えば、以下に概略を示す複数の方法により調製可能である。当業者なら、保護基の適切な使用［Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照］及び有機合成の標準方法を使用した文献に見つかる既知化合物の調製がわかるだろう。推奨される合成工程の順序を再配置する必要が時折生じるかもしれないが、有機合成の分野の当該化学者の判断により明らかとなるだろう。以下の例は、本発明がよりよく理解されるように提供されるものであり、例示にすぎず、制限をかけるものとして解釈されるべきではない。
【０２８９】
１つの態様において、開示される化合物は、本明細書中記載される合成法の生成物を含む。さらなる態様において、開示される化合物は、本明細書中記載される合成法により生成した化合物を含む。なおさらなる態様において、本発明は、開示される方法の生成物を治療上有効量で含み、及び薬学上許容されるキャリアを含む医薬組成物を含む。なおさらなる態様において、本発明は、医薬の製造法を含み、本方法は、任意の開示される化合物のうち少なくとも１種の化合物または開示される方法の少なくとも１種の生成物を、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤と組み合わせることを含む。
【０２９０】
１．経路Ｉ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム１Ａ。
2021501155.tif 000065
【０２９１】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム１Ｂ。
2021501155.tif 000066
【０２９２】
１つの態様において、タイプ１．４の化合物、及び同様な化合物は、上記の反応スキーム１Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なカルボン酸、例えば、上記に示すとおりの１．５と、適切なヒドラジド、例えば、上記に示すとおりの１．６のカップリング反応により、タイプ１．７の化合物を調製することができる。適切なカルボン酸及び適切なヒドラジドは、市販されているか、そうでなければ、当業者に既知の方法により調製される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切なカップリング剤、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、及び適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、適切な長さの時間、例えば、１８〜２４時間、行われる。適切なヒドラジド、例えば、上記に示すとおりの１．７の環化により、タイプ１．８の化合物を調製することができる。環化は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切なスルホニルハライド、例えば、４−トルエンスルホニルクロリド、及び適切な活性化作用剤、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、適切な長さの時間、例えば、６時間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ１．１、１．２、及び１．３の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式１．４に類似した置換オキサジアゾール類似体を提供することができる。
【０２９３】
２．経路ＩＩ
１つの態様において、チアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム２Ａ。
2021501155.tif 000067
【０２９４】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム２Ｂ。
2021501155.tif 000068
【０２９５】
１つの態様において、タイプ２．１の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム２Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なカルボン酸、例えば、上記に示すとおりの１．５と、適切なヒドラジド、例えば、上記に示すとおりの１．６のカップリング反応により、タイプ１．７の化合物を調製することができる。適切なカルボン酸及び適切なヒドラジドは、市販されているか、そうでなければ、当業者に既知の方法により調製される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切なカップリング剤、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、及び適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、適切な長さの時間、例えば、１８〜２４時間、行われる。適切なヒドラジド、例えば、上記に示すとおりの１．７のチオン化及び続く環化により、タイプ２．２の化合物を調製することができる。チオン化／環化は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、適切なチオン化剤、例えば、ローソン試薬の存在下、適切な温度、例えば還流条件で、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ１．１、１．２、及び１．３の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式２．１に類似した置換チアジアゾール類似体を提供することができる。
【０２９６】
３．経路ＩＩＩ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム３Ａ。
2021501155.tif 000069
【０２９７】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム３Ｂ。
2021501155.tif 000070
【０２９８】
１つの態様において、タイプ３．４の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム３Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの１．８の脱保護により、タイプ３．５の化合物を調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、そうでなければ、当業者に既知の方法により調製される。脱保護は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、適切な酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で、行われる。適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの３．５と、適切なカルボン酸塩、例えば、上記に示すとおりの３．６のカップリング反応により、タイプ３．７の化合物を調製することができる。適切なカルボン酸塩は、市販されているか、そうでなければ、当業者に既知の方法により調製される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ３．１、３．２、及び３．３の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式３．４に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０２９９】
４．経路ＩＶ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム４Ａ。
2021501155.tif 000071
【０３００】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム４Ｂ。
2021501155.tif 000072
【０３０１】
１つの態様において、タイプ４．２の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム４Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの３．７の脱保護により、タイプ４．３の化合物を調製することができる。脱保護は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切な塩基、例えば、ピペリジンの存在下で、適切な長さの時間、例えば、４〜６時間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ４．１の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式４．２に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３０２】
５．経路Ｖ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム５Ａ。
2021501155.tif 000073
【０３０３】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム５Ｂ。
2021501155.tif 000074
【０３０４】
１つの態様において、タイプ５．３の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム５Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なカルボン酸、例えば、上記に示すとおりの５．４と、適切なヒドラジド、例えば、上記に示すとおりの５．５のカップリング反応により、タイプ５．７の化合物を調製することができる。適切なカルボン酸及び適切なヒドラジドは、市販されているか、そうでなければ、当業者に既知の方法により調製される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切なカップリング剤、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、及び適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な長さの時間、例えば、１６時間、行われる。適切なヒドラジド、例えば、上記に示すとおりの５．６の環化により、タイプ５．７の化合物を調製することができる。環化は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、適切なスルホニルハライド、例えば、４−トルエンスルホニルクロリド、及び適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適切な温度、例えば１２０℃で、適切な長さの時間、例えば、３０分間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ１．１、５．１、及び５．２の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式５．３に類似した置換オキサジアゾール類似体を提供することができる。
【０３０５】
６．経路ＶＩ
１つの態様において、チアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム６Ａ。
2021501155.tif 000075
【０３０６】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム６Ｂ。
2021501155.tif 000076
【０３０７】
１つの態様において、タイプ６．１の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム６Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なヒドラジド、例えば、上記に示すとおりの６．２のチオン化及び続く環化により、タイプ６．３の化合物を調製することができる。チオン化／環化は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、適切なチオン化剤、例えば、ローソン試薬の存在下、適切な温度、例えば還流条件で、適切な長さの時間、例えば、３時間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ５．２の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式６．３に類似した置換チアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３０８】
７．経路ＶＩＩ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム７Ａ。
2021501155.tif 000077
【０３０９】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム７Ｂ。
2021501155.tif 000078
【０３１０】
１つの態様において、タイプ７．２の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム７Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの７．３の脱保護により、タイプ７．４の化合物を調製することができる。適切なアミンは、市販されているか、そうでなければ、当業者に既知の方法により調製される。脱保護は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、適切な酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で、行われる。適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの７．４と、適切なカルボン酸塩、例えば、上記に示すとおりの３．６のカップリング反応により、タイプ７．５の化合物を調製することができる。適切なカルボン酸塩は、市販されているか、そうでなければ、当業者に既知の方法により調製される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、適切な長さの時間、１６時間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ３．３、６．１、及び７．１の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式７．２に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３１１】
８．経路ＶＩＩＩ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム８Ａ。
2021501155.tif 000079
【０３１２】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、Ｒaは、保護されたアミン基を持つＲ3である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム８Ｂ。
2021501155.tif 000080
【０３１３】
１つの態様において、タイプ８．２の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム８Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの７．５の脱保護により、タイプ８．３の化合物を調製することができる。脱保護は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えば、ピペリジンの存在下、適切な長さの時間、例えば、２時間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ８．１の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式８．２に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３１４】
９．経路ＩＸ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム９Ａ。
2021501155.tif 000081
【０３１５】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、Ｒbは、シアノ置換基を持つＲ3であり、Ｒcは、保護されたアミン基を持つＲ3である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム９Ｂ。
2021501155.tif 000082
【０３１６】
１つの態様において、タイプ９．３の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム９Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なシアニド、例えば、上記に示すとおりの９．４の還元により、タイプ９．５の化合物を調製することができる。還元は、適切な溶媒、例えば、メタノール及びジクロロメタン中、適切な触媒、例えば、塩化ニッケル（ＩＩ）ヘキサ水和物の存在下、適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、及び適切なアミン保護剤、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、適切な長さの時間、例えば、３時間行われる。適切な保護アミン、例えば、上記に示すとおりの９．５の脱保護により、タイプ９．６の化合物を調製することができる。脱保護は、適切な溶媒、例えば、２，２，２−トリフルオロエタノール中、適切な脱保護剤、例えば、塩化トリメチルシリルの存在下、適切な長さの時間、例えば、１６時間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ９．１及び９．２の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式９．６に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３１７】
１０．経路Ｘ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム１０Ａ。
2021501155.tif 000083
【０３１８】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム１０Ｂ。
2021501155.tif 000084
【０３１９】
１つの態様において、タイプ１０．２の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム１０Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの１０．３のアルキル化により、タイプ１０．４の化合物を調製することができる。アルキル化は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド中、適切なアルキルハライド、例えば、ヨウ化エチル、及び適切な塩基、例えば、６０％水素化ナトリウムの存在下、適切な長さの時間、例えば、１６時間、行われる。続いて、アミンの脱保護を、当該分野で既知である方法により達成することができる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ１０．１の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式１０．２に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３２０】
１１．経路ＸＩ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム１１Ａ。
2021501155.tif 000085
【０３２１】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、本明細書中いずれかの箇所で定義されるとおり、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒは、アリールまたはビニル置換基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム１１Ｂ。
2021501155.tif 000086
【０３２２】
１つの態様において、タイプ１１．３の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム１１Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なアリールハライド、例えば、上記に示すとおりの１１．４と、適切なボラン、例えば、上記に示すとおりの１１．５のカップリング反応により、タイプ１１．６の化合物を調製することができる。カップリング反応は、適切な溶媒系、例えば、１，４−ジオキサン及び水中、適切な触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適切な温度、例えば、９０℃で、適切な長さの時間、例えば、４時間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ１１．１及び１１．２の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式１１．３に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３２３】
１２．経路ＸＩＩ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム１２Ａ。
2021501155.tif 000087
【０３２４】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、Ｒaは、第一級アミン基を持つＲ3であり、Ｒbは、第三級アミン基を持つＲ3である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム１２Ｂ。
2021501155.tif 000088
【０３２５】
１つの態様において、タイプ１２．１の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム１２Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの１２．２のアルキル化により、タイプ１２．３の化合物を調製することができる。アルキル化は、適切な酸、例えば、８６％ギ酸、及び適切なアルデヒド、例えば、３７％ホルムアルデヒドの存在下、適切な温度、例えば、８０℃で、適切な長さの時間、例えば、５時間行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ８．１の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式１２．１に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３２６】
１３．経路ＸＩＩＩ
１つの態様において、オキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体は、以下に示すとおり調製することができる。
スキーム１３Ａ。
2021501155.tif 000089
【０３２７】
化合物は、一般形で表されており、置換基は、本明細書中いずれかの箇所での化合物の説明で記載されるとおりであり、式中、ＰＧは、アミン保護基である。より具体的な例を、以下に示す。
スキーム１３Ｂ。
2021501155.tif 000090
【０３２８】
１つの態様において、タイプ１３．２の化合物及び同様な化合物は、上記の反応スキーム１３Ｂに従って調製することができる。すなわち、適切な保護アミン、例えば、上記に示すとおりの１０．５の脱保護により、タイプ１３．３の化合物を調製することができる。脱保護は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適切な脱保護剤、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下、適切な長さの時間、例えば、１６時間、行われる。タイプ１３．４の化合物は、適切なアミン、例えば、上記に示すとおりの１３．３のアシル化により、調製することができる。アシル化は、適切なアシル化剤、例えば、無水酢酸、及び適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な長さの時間、例えば、１６時間、行われる。当業者ならわかるとおり、上記の反応は、一般化されたアプローチの例を提供し、その中で、反応において、上記の特定反応体に構造が類似した化合物（タイプ１０．２及び１３．１の化合物に類似した化合物）を置き換えることにより、式１３．２に類似した置換オキサジアゾール及びチアジアゾール類似体を提供することができる。
【０３２９】
Ｅ．化合物の使用法
本発明の化合物及び医薬組成物は、ＴＧＦ−β活性と関連した障害、詳細には、がん、例えば、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍など、免疫療法、ならびに線維性障害、例えば、肝線維症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、及び緑内障などを治療または制御するのに有用である。
【０３３０】
化合物及び医薬組成物が治療に役立つ可能性があるがんの例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例として、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵癌、子宮頸癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、及び甲状腺癌が挙げられる。
【０３３１】
様々な態様において、がんのさらなる例として、基底細胞癌、胆道癌；骨癌；脳及びＣＮＳ癌；絨毛癌；結合組織癌；食道癌；眼癌；頭頚部の癌；胃癌；上皮内腫瘍；咽頭癌；ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、及び咽頭）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；子宮癌；泌尿器系の癌、ならびに他の細胞腫及び肉腫がある。
【０３３２】
化合物及び医薬組成物が治療に役立つ可能性がある線維性障害の例として、肺線維症、糸球体腎炎、肝硬変、糖尿病性腎症、増殖性硝子体網膜症、全身性硬化症、強皮症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、及び緑内障が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３３】
障害を治療または制御するため、化合物及び化合物を含む医薬組成物は、その必要がある対象、例えば、脊椎動物、例えば、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などに投与される。対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であることが可能である。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。すなわち、成人及び新生児対象、ならびに胎児が、男性女性を問わず、包含されることを意図する。対象は、好ましくは、ヒトなどの哺乳類である。対象は、化合物または組成物の投与の前に、がんまたは線維性障害の治療が必要であると診断されている可能性がある。
【０３３４】
化合物または組成物は、任意の方法に従って、対象に投与される。そのような方法は、当業者に周知であり、そのようなものとして、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、外用投与、膣内投与、点眼、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、連続的でも断続的でも可能である。製剤は、治療的に投与することができる；すなわち、既存の疾患または症状を治療するために投与される。製剤は、予防的に投与することもできる；すなわち、がん、免疫機能不全、または線維性障害の予防のために投与される。
【０３３５】
化合物の治療上有効量または投薬量は、広範囲の限度内で変更可能である。そのような投薬量は、各特定症例の個別の必要条件に合わせて調節され、そのような条件として、投与される特定化合物（複数可）、投与経路、治療される症状、ならびに治療される患者が挙げられる。一般に、体重約７０Ｋｇ以上の成人に対する経口または非経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇという１日投薬量が適切であるに違いないが、上限を超える可能性はある。１日投薬量は、単回用量として、または分割用量で、あるいは非経口投与の場合、持続点滴として、投与することができる。単回用量組成物は、まとめて一日量となるような化合物または組成物の量、またはその分割量を含有することができる。投薬量は、任意の禁忌事象において、個別の医師により調節可能である。投薬量は変更可能であり、毎日の１回または複数の用量の投与において、１日間または数日間の間、投与される。
【０３３６】
１．治療法
本明細書中開示される化合物は、ＴＧＦ−β活性と関連した障害、詳細には、がん、免疫機能不全、及び線維性障害を治療または制御するのに有用である。すなわち、提供されるのは、対象に、開示される化合物を含む組成物を治療上有効量で投与することを含む方法である。さらなる態様において、本方法は、がんの治療法である可能性がある。なおさらなる態様において、本方法は、線維性障害の治療法である可能性がある。なおさらなる態様において、本方法は、免疫機能不全の治療法である可能性がある。
【０３３７】
ａ．がんの治療
１つの態様において、開示されるのは、哺乳類において、ＴＧＦ−β活性と関連したがんを治療する方法であり、本方法は、哺乳類に、少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む。
【０３３８】
１つの態様において、開示されるのは、対象におけるがんの治療法であり、本方法は、対象に、以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与する工程を含む：
2021501155.tif 000091
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；式中、ｑは、０及び１から選択され；式中、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり；式中、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；式中、ｍは、０及び１から選択され；式中、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキ���、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、式中、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
【０３３９】
１つの態様において、開示されるのは、対象におけるがんの治療法であり、本方法は、対象に、以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与する工程を含み、それにより対象においてがんを治療する：
2021501155.tif 000092
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；式中、ｑは、０及び１から選択され；式中、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０及び１から選択され；式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０３４０】
がんの例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより詳細な例として、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵癌、子宮頸癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、及び甲状腺癌が挙げられる。
【０３４１】
様々な態様において、がんのさらなる例として、基底細胞癌、胆道癌；骨癌；脳及びＣＮＳ癌；絨毛癌；結合組織癌；食道癌；眼癌；頭頚部の癌；胃癌；上皮内腫瘍；咽頭癌；ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、及び咽頭）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；子宮癌；泌尿器系の癌、ならびに他の細胞腫及び肉腫がある。
【０３４２】
さらなる態様において、がんは、血液癌である。なおさらなる態様において、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫、及び髄外骨髄腫から選択される。なおさらなる態様において、がんは、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、及び大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０３４３】
さらなる態様において、がんは、脳の癌である。なおさらなる態様において、脳の癌は、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、聴神経腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン細胞種、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨種、脈略叢癌、脈略叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞種、血管芽腫、血管外皮腫、及び転移性脳腫瘍から選択される。いっそうさらなる態様において、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起膠腫、及び乏突起星細胞腫から選択される。よりさらなる態様において、神経膠腫は、若年性毛細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節細胞膠種、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、繊維形成性乳児星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、混合膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、多巣性神経膠腫性腫瘍、多中心性多形性神経膠芽細胞腫、傍神経節腫、及び神経節細胞膠種から選択される。
【０３４４】
１つの態様において、がんは、血液、脳、尿生殖器、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、及び皮膚の癌から選択されるがんが可能である。さらなる態様において、がんは、前立腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、子宮内膜癌、乳癌、及び結腸癌から選択される。さらなる態様において、がんは、乳房、卵巣、前立腺、頭、首、及び腎臓の癌から選択される。なおさらなる態様において、がんは、血液、脳、尿生殖器、胃腸管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、及び皮膚の癌から選択される。いっそうさらなる態様において、がんは、肺及び肝臓の癌から選択される。よりさらなる態様において、がんは、乳房、卵巣、精巣、及び前立腺の癌から選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房の癌である。いっそうさらなる態様において、がんは、卵巣の癌である。よりさらなる態様において、がんは、前立腺の癌である。なおさらなる態様において、がんは、精巣の癌である。
【０３４５】
さらなる態様において、がんは、乳房、子宮頸部、胃腸管、結腸直腸管、脳、皮膚、前立腺、卵巣、甲状腺、精巣、尿生殖器、膵臓、及び子宮内膜の癌から選択される。なおさらなる態様において、がんは、乳房の癌である。いっそうさらなる態様において、乳房の癌は、ホルモン療法抵抗性癌である。よりさらなる態様において、乳房の癌は、ホルモン療法抵抗性癌である。なおさらなる態様において、がんは、子宮頸部の癌である。いっそうさらなる態様において、がんは、卵巣の癌である。よりさらなる態様において、がんは、子宮内膜の癌である。なおさらなる態様において、がんは、尿生殖器の癌である。いっそうさらなる態様において、がんは、結腸直腸管の癌である。よりさらなる態様において、結腸直腸管の癌は、結腸直腸癌である。なおさらなる態様において、がんは、胃腸管の癌である。いっそうさらなる態様において、胃腸管の癌は、消化管間質腫瘍である。よりさらなる態様において、がんは、皮膚の癌である。なおさらなる態様において、皮膚の癌は、黒色腫である。いっそうさらなる態様において、がんは、脳の癌である。よりさらなる態様において、脳の癌は、神経膠腫である。なおさらなる態様において、神経膠腫は、多形性神経膠芽細胞腫である。いっそうさらなる態様において、神経膠腫は、上衣腫、星細胞腫、乏突起膠腫、及び乏突起星細胞腫から選択される。よりさらなる態様において、脳の癌は、聴神経腫瘍、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン細胞種、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨種、脈略叢癌、脈略叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞種、血管芽腫、及び血管外皮腫から選択される。なおさらなる態様において、血液癌は、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、及び形質細胞腫瘍（骨髄腫）から選択される。いっそうさらなる態様において、血液癌は、白血病である。よりさらなる態様において、白血病は、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、及び慢性リンパ性白血病から選択される。なおさらなる態様において、白血病は、急性リンパ性白血病である。いっそうさらなる態様において、血液癌は、リンパ腫である。よりさらなる態様において、血液癌は、骨髄腫である。なおさらなる態様において、骨髄腫は、多発性骨髄腫である。
【０３４６】
さらなる態様において、細胞腫は、結腸癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、及び上皮癌から選択される。
【０３４７】
さらなる態様において、がんは、乳癌、子宮頸癌、胃腸癌、結腸直腸癌、脳癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、甲状腺癌、精巣癌、膵癌、子宮内膜癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、及び形質細胞腫瘍（骨髄腫）から選択される。
【０３４８】
さらなる態様において、対象は、投与工程の前に、がんの治療が必要であると診断されている。
【０３４９】
さらなる態様において、対象は、哺乳類である。なおさらなる態様において、哺乳類は、ヒトである。
【０３５０】
さらなる態様において、本方法は、さらに、がんの治療を必要とする対象を同定する工程を含む。
【０３５１】
さらなる態様において、本方法は、さらに、少なくとも１種の化学療法薬を治療上有効量で投与する工程を含む。化学療法薬の例として、アルキル化剤、例えば、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、及びカルボプラチンなど；有糸分裂阻害剤、例えばコルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））、及びドセタキセルなど；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン及びトポテカンなど；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン及びエトポシドなど；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、及びメトトレキサートなど；ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、ａｒａ−Ｃ、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、カペシタビン、及びチオグアニンなど；抗体、例えば、ハーセプチン（登録商標）及びリツキサン（登録商標）など、ならびに他の既知の化学療法薬、例えば、フォトフリン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、及びアラノシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５２】
さらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、順次投与される。なおさらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、同時投与される。
【０３５３】
さらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、合剤化される。なおさらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、同一パッケージに入れられる。
【０３５４】
ｂ．線維性障害の治療
１つの態様において、開示されるのは、哺乳類において、ＴＧＦ−β活性と関連した線維性障害を治療する方法であり、本方法は、哺乳類に、少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む。
【０３５５】
１つの態様において、開示されるのは、対象における線維性障害の治療法であり、本方法は、対象に、以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与する工程を含む：
2021501155.tif 000093
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、およびＡｒ1から選択され；式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣｙ5から選択され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−���４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、およびＣｙ6から選択され、式中、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
【０３５６】
１つの態様において、開示されるのは、対象における線維性障害の治療法であり、本方法は、対象に、以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与する工程を含み、それにより、対象において線維性障害を治療する：
2021501155.tif 000094
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；式中、ｑは、０及び１から選択され；式中、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０及び１から選択され；式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０３５７】
化合物及び組成物が治療に役立つ可能性がある線維性障害の例として、肺線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、肝硬変、筋ジストロフィー、増殖性硝子体網膜症、全身性硬化症、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、及び緑内障が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５８】
さらなる態様において、対象は、投与工程の前に、障害を治療する必要があると診断されている。
【０３５９】
さらなる態様において、対象は、哺乳類である。なおさらなる態様において、哺乳類は、ヒトである。
【０３６０】
さらなる態様において、本方法は、さらに、線維性障害の治療を必要としている対象を同定する工程を含む。
【０３６１】
さらなる態様において、本方法は、さらに、線維性障害を治療することが既知である少なくとも１種の作用剤を治療上有効量で投与する工程を含む。なおさらなる態様において、少なくとも１種の作用剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、プロスタグランジン、例えば、ラタノプロスト及びビマトプロストなど、ベータ遮断薬、例えば、チモロール及びベタキソロールなど、アルファアドレナリン受容体作動薬、例えば、アプラクロニジン及びブリモニジンなど、炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、ドルゾラミド及びブリンゾラミドなど、縮瞳性またはコリン作用薬、例えば、ピロカルピンなど、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、抗炎症剤、及び抗線維化剤から選択される。
【０３６２】
さらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、順次投与される。なおさらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、同時投与される。
【０３６３】
さらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、合剤化される。なおさらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、同一パッケージに入れられる。
【０３６４】
ｃ．免疫機能不全の治療
１つの態様において、開示されるのは、哺乳類において、ＴＧＦ−β活性と関連した免疫機能不全を治療する方法であり、本方法は、哺乳類に、少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む。
【０３６５】
１つの態様において、開示されるのは、対象における免疫機能不全の治療法であり、本方法は、対象に、以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与する工程を含む：
2021501155.tif 000095
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、およびＡｒ1から選択され；式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣｙ5から選択され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−���４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、およびＣｙ6から選択され、式中、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
【０３６６】
１つの態様において、開示されるのは、対象において免疫機能不全を治療する方法であり、本方法は、対象に、以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与する工程を含み、それにより、対象において免疫機能不全を治療する：
2021501155.tif 000096
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；式中、ｑは、０及び１から選択され；式中、Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０及び１から選択され；式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０３６７】
さらなる態様において、対象は、投与工程の前に、免疫療法の必要があると診断されている。免疫療法の例として、注射免疫療法、外用免疫療法、ＢＣＧ免疫療法、樹状細胞を利用した免疫賦活（ｐｕｍｐ−ｐｒｉｍｉｎｇ）、Ｔ細胞養子細胞移植、免疫調節薬の投与、免疫賦活療法、遺伝子操作されたＴ細胞の使用、抗菌性免疫療法、及び免疫抑制が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６８】
さらなる態様において、対象は、哺乳類である。なおさらなる態様において、哺乳類は、ヒトである。
【０３６９】
さらなる態様において、本方法は、さらに、免疫療法を必要とする対象を同定する工程を含む。
【０３７０】
さらなる態様において、本方法は、さらに、免疫機能不全を治療することが既知である少なくとも１種の作用剤を治療上有効量で投与する工程を含む。免疫機能不全を治療することが既知である作用剤の例として、インターロイキン（すなわち、ＩＬ−２、ＩＬ−７、及びＩＬ−１２）、サイトカイン（すなわち、インターフェロン、Ｇ−ＣＳＦ、イミキモド）、ケモカイン（すなわち、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、及びＣＸＣＬ７）、免疫調節イミド薬（すなわち、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、及びアプレミラスト）、シトシンリン酸−グアノシン、オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン、細胞分裂阻害薬、糖質コルチコイド、及び免疫抑制抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７１】
さらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、順次投与される。なおさらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、同時投与される。
【０３７２】
さらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、合剤化される。なおさらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、同一パッケージに入れられる。
【０３７３】
２．対象においてＴＧＦ−β活性を阻害する方法
１つの態様において、開示されるのは、哺乳類において、ＴＧＦ−β活性を阻害する方法であり、本方法は、哺乳類に、少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を治療上有効量で投与することを含む。
【０３７４】
１つの態様において、開示されるのは、対象におけるＴＧＦ−β活性の阻害法であり、本方法は、以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与する工程を含む：
2021501155.tif 000097
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、およびＡｒ1から選択され；式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣｙ5から選択され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−���４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、およびＣｙ6から選択され、式中、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
【０３７５】
１つの態様において、開示されるのは、対象におけるＴＧＦ−β活性の阻害法であり、本方法は、対象に、以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与する工程を含み、それにより、対象においてＴＧＦ−β活性を阻害する：
2021501155.tif 000098
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、およびＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、および−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2および−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素���は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０３７６】
さらなる態様において、ＴＧＦ−βを阻害することは、がんを阻害することである。なおさらなる態様において、がんは、多発性骨髄腫または血液悪性腫瘍から選択される。
【０３７７】
さらなる態様において、対象は、投与工程の前に、がんの治療が必要であると診断されている。なおさらなる態様において、本方法は、さらに、がんの治療を必要とする対象を同定する工程を含む。
【０３７８】
さらなる態様において、ＴＧＦ−βを阻害することは、線維性障害を阻害することである。なおさらなる態様において、線維性障害は、肝臓、肺、心筋、腎臓、皮膚、または目に認められる。いっそうさらなる態様において、線維性障害は、緑内障、筋萎縮性側索硬化症、肺動脈性肺高血圧症、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、または筋ジストロフィーである。
【０３７９】
さらなる態様において、対象は、投与工程の前に、障害を治療する必要があると診断されている。なおさらなる態様において、本方法は、さらに、障害の治療を必要とする対象を同定する工程を含む。
【０３８０】
さらなる態様において、ＴＧＦ−βを阻害することは、免疫療法と関連する。
【０３８１】
さらなる態様において、対象は、投与工程の前に、免疫療法の必要があると診断されている。なおさらなる態様において、本方法は、さらに、免疫療法を必要とする対象を同定する工程を含む。
【０３８２】
さらなる態様において、化合物は、ＴＧＦ−β活性の阻害を示す。なおさらなる態様において、化合物は、ＴＧＦ−β活性の低下を示す。
【０３８３】
さらなる態様において、対象は、哺乳類である。なおさらなる態様において、対象は、ヒトである。
【０３８４】
さらなる態様において、有効量は、治療上有効量である。なおさらなる態様において、有効量は、予防上有効量である。
【０３８５】
さらなる態様において、対象は、投与工程の前に、障害を治療する必要があると診断されている。なおさらなる態様において、本方法は、さらに、障害の治療を必要とする対象を同定する工程を含む。
【０３８６】
３．少なくとも１つの細胞においてＴＧＦ−βを阻害する方法
１つの態様において、開示されるのは、少なくとも１つの細胞において、ＴＧＦ−β活性を阻害する方法であり、本方法は、少なくとも１つの細胞を、有効量の少なくとも１種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩と接触させることを含む。
【０３８７】
１つの態様において、開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＴＧＦ−β活性の阻害法であり、本方法は、細胞を、有効量の以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩と接触させる工程を含む：
2021501155.tif 000099
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、およびＡｒ1から選択され；式中、ＰＧ1は、アミン保護基であり；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＣｙ5から選択され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−���４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、およびＣｙ6から選択され、式中、Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
【０３８８】
１つの態様において、開示されるのは、少なくとも１つの細胞におけるＴＧＦ−β活性の阻害法であり、本方法は、細胞を、有効量の以下から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物、またはその薬学上許容される塩と接触させる工程を含み、それにより細胞においてＴＧＦ−β活性を阻害する：
2021501155.tif 000100
式中、ｎは、１、２、３、および４から選択され；式中、ｑは、０および１から選択され；式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；式中、Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙ1から選択され；式中、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、およびＡｒ1から選択され；式中、Ｒ20aおよびＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、およびアミン保護基から選択され；式中、Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ａｒ1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ１〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、および−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2および−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；式中、ｍは、０および１から選択され；式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは、式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４つの非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣｙ3から選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素���は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；式中、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙ4から選択され；ならびに、式中、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ０〜４つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０３８９】
さらなる態様において、ＴＧＦ−βを阻害することは、がんの治療と関連する。なおさらなる態様において、ＴＧＦ−βを阻害することは、免疫療法と関連する。いっそうさらなる態様において、ＴＧＦ−βを阻害することは、線維性障害の治療と関連する。
【０３９０】
さらなる態様において、細胞は、哺乳類細胞である。なおさらなる態様において、細胞は、ヒト細胞である。いっそうさらなる態様において、細胞は、接触工程の前に、哺乳類から単離されている。
【０３９１】
さらなる態様において、接触は、哺乳類への投与を介したものである。なおさらなる態様において、哺乳類は、投与工程の前に、ＴＧＦ−βの阻害が必要であると診断されている。いっそうさらなる態様において、哺乳類は、投与工程の前に、ＴＧＦ−βの機能不全と関連した障害の治療が必要であると診断されている。
【０３９２】
４．化合物の使用
１つの態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物の使用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類でがんを治療するための医薬の製造に関する。なおさらなる態様において、使用は、哺乳類で線維性障害を治療するための医薬の製造に関する。いっそうさらなる態様において、使用は、免疫機能不全を治療するための医薬の製造に関する。
【０３９３】
同じく提供されるのは、開示される化合物及び生成物の使用である。１つの態様において、本発明は、少なくとも１種の開示される化合物；あるいはその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形結晶の使用に関する。さらなる態様において、使用される化合物は、開示される作製法の生成物である。
【０３９４】
さらなる態様において、使用は、医薬組成物の調製プロセスに関連し、医薬組成物は、医薬として使用するため、開示される化合物または開示される作成法の生成物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または多形結晶を治療上有効量で含む。
【０３９５】
さらなる態様において、使用は、医薬組成物の調製プロセスに関連し、医薬組成物は、開示される化合物または開示される作製法の生成物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、または多形結晶を治療上有効量で含み、本プロセスにおいて、薬学上許容されるキャリアが、治療上有効量の開示される化合物または開示される作成法の生成物と密接に混合される。
【０３９６】
様々な態様において、使用は、哺乳類における障害の治療に関連する。同じく開示されるのは、ＴＧＦ−β活性に拮抗するための化合物の使用である。１つの態様において、使用は、哺乳類が、ヒトであることを特徴とする。１つの態様において、使用は、障害が、がんまたは線維性障害であることを特徴とする。１つの態様において、使用は、障害が、免疫機能不全に関連することを特徴とする。
【０３９７】
さらなる態様において、使用は、哺乳類でがんを治療するための医薬の製造に関連する。なおさらなる態様において、使用は、哺乳類で線維性障害を治療するための医薬の製造に関連する。なおさらなる態様において、使用は、免疫機能不全を治療するための医薬の製造に関連する。
【０３９８】
さらなる態様において、使用は、哺乳類でのＴＧＦ−β活性に対する拮抗に関連する。さらなる態様において、使用は、哺乳類におけるＴＧＦ−β活性の調節に関連する。なおさらなる態様において、使用は、細胞でのＴＧＦ−β活性の調節に関連する。いっそうさらなる態様において、哺乳類は、ヒトである。
【０３９９】
当然ながら、開示される使用は、開示される化合物、開示される作製法の生成物、方法、及び、キットに関連して、採用可能である。さらなる態様において、本発明は、哺乳類でがんを治療するための医薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。さらなる態様において、がんは、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍から選択される。さらなる態様において、本発明は、哺乳類で線維性障害を治療するための医薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用に関する。さらなる態様において、線維性障害は、肝線維症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、または緑内障である。なおさらなる態様において、使用は、免疫機能不全を治療するための医薬の製造に関する。
【０４００】
５．医薬の製造
１つの態様において、本発明は、哺乳類において、ＴＧＦ−βと関連した障害を治療するための医薬の製造法に関し、本方法は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤とともに投与することを含む。
【０４０１】
これらの用途に関連して、本発明の方法は、動物、詳細には哺乳類、より詳細にはヒトに、ＴＧＦ−β活性を阻害するのに有効な化合物を治療上有効量で投与することを含む。動物、詳細にはヒトに投与される用量は、本発明の文脈において、合理的な時間枠にわたり動物において治療的反応を実現するのに十分でなければならない。当業者なら、投薬量が、動物の状態及び動物の体重をはじめとする様々な要因に依存するとわかるだろう。
【０４０２】
典型的な治療で投与される本開示の化合物の合計量は、一日量あたり、好ましくはマウスの場合で約１０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、ならびにヒトの場合は約１００ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、及びより好ましくは２００ｍｇ／体重ｋｇ〜約４００ｍｇ／体重ｋｇである。この合計量は、典型的には、約２４ヶ月にわたり約１日１回〜約１日３回、及び好ましくは約１２ヶ月間にわたり１日２回、一連のより少ない用量として投与されるが、必ずしもそうである必要はない。
【０４０３】
用量の規模も、投与の経路、タイミング、及び頻度、ならびに化合物の投与に付随する可能性がある任意の有害副作用の存在、性質、及び程度、ならびに所望の生理効果により決定されることになる。当業者にはわかるだろうが、様々な症状または疾患状態、詳細には慢性症状または疾患状態は、複数回の投与が関与する長期治療を必要とする可能性がある。
【０４０４】
すなわち、１つの態様において、本発明は、医薬の製造に関し、本製造は、開示される化合物または開示される作製法の生成物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、多形結晶を、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤と組み合わせることを含む。
【０４０５】
６．キット
１つの態様において、開示されるのは、請求項１に記載の化合物を少なくとも１種と、及び以下のうちの１種または複数とを含むキットである：（ａ）ＴＧＦ−β活性を上昇させることが既知である少なくとも１種の作用剤；（ｂ）がんを治療することが既知である少なくとも１種の作用剤；（ｃ）線維性障害を治療することが既知である少なくとも１種の作用剤；（ｄ）免疫機能不全を治療することが既知である少なくとも１種の作用剤；（ｅ）ＴＧＦ−β機能不全と関連した障害を治療するための説明書；（ｆ）がん治療の説明書；（ｇ）線維性障害治療の説明書；及び（ｈ）免疫機能不全治療の説明書。
【０４０６】
化合物及び組成物が治療に役立つ可能性があるがんの例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより詳細な例として、乳癌、前立腺癌、結腸癌、扁平細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、膵癌、子宮頸癌、卵巣癌、腹膜癌、肝臓癌、例えば、肝細胞癌、膀胱癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、及び甲状腺癌が挙げられる。
【０４０７】
様々な態様において、がんのさらなる例として、基底細胞癌、胆道癌；骨癌；脳及びＣＮＳ癌；絨毛癌；結合組織癌；食道癌；眼癌；頭頚部の癌；胃癌；上皮内腫瘍；咽頭癌；ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、及び咽頭）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；子宮癌；泌尿器系の癌、ならびに他の細胞腫及び肉腫がある。
【０４０８】
化合物及び組成物が治療に役立つ可能性がある線維性障害の例として、肺線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、肝硬変、増殖性硝子体網膜症、全身性硬化症、強皮症、筋ジストロフィー、ＰＡＨ、ＮＡＳＨ、表皮水疱症、及び緑内障が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０９】
がんを治療することが既知である作用剤の例として、アルキル化剤、例えば、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、及びカルボプラチンなど；有糸分裂阻害剤、例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））、及びドセタキセルなど；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン及びトポテカンなど；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン及びエトポシドなど；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、及びメトトレキサートなど；ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、ａｒａ−Ｃ、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、カペシタビン、及びチオグアニンなど；抗体、例えば、ハーセプチン（登録商標）及びリツキサン（登録商標）など、ならびに他の既知の化学療法薬、例えば、フォトフリン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、及びアラノシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１０】
線維性障害を治療することが既知である作用剤の例として、ピルフェニドン、ニンテダニブ、プロスタグランジン、例えば、ラタノプロスト及びビマトプロストなど、ベータ遮断薬、例えば、チモロール及びベタキソロールなど、アルファアドレナリン受容体作動薬、例えば、アプラクロニジン及びブリモニジンなど、炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、ドルゾラミド及びブリンゾラミドなど、縮瞳性またはコリン作用薬、例えば、ピロカルピンなど、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、抗炎症剤、ならびに抗線維化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１１】
免疫機能不全を治療することが既知である作用剤の例として、インターロイキン（すなわち、ＩＬ−２、ＩＬ−７、及びＩＬ−１２）、サイトカイン（すなわち、インターフェロン、Ｇ−ＣＳＦ、イミキモド）、ケモカイン（すなわち、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、及びＣＸＣＬ７）、免疫調節イミド薬（すなわち、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、及びアプレミラスト）、シトシンリン酸−グアノシン、オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン、細胞分裂阻害薬、糖質コルチコイド、及び免疫抑制抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１２】
さらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、合剤化される。さらなる態様において、少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の作用剤は、同一パッケージに入れられる。
【０４１３】
キットは、化合物及び／または生成物を、他の成分と同一パッケージに入れられた、合剤化された、及び／または共送達されるものとして含むこともできる。例えば、製薬企業、薬品販売業者、医師、調剤薬局、または薬剤師は、開示される化合物及び／または生成物、ならびに患者に送達するための別の要素を含むキットを提供することができる。
【０４１４】
当然ながら、開示されるキットは、開示される化合物、生成物、及び医薬組成物から調製することができる。同じく当然ながら、開示されるキットは、開示される使用法に関連して使用することができる。
【０４１５】
上記の説明は、本開示を例示及び説明する。また、本開示は、好適な実施形態のみを示し説明しているが、上記のとおり、当然のことながら、様々な他の組み合わせ、修飾、及び環境で使用することが可能であり、上記の教示及び／または関連分野の技術または知識に相応して、本明細書中表現されるとおりの本発明の概念の範囲内で変更または修飾することが可能である。本明細書中上記に記載される実施形態は、さらに、本出願者が知るかぎりの最適な態様を説明すること、及び他の当業者がそのような実施形態または他の実施形態において、その特定の応用または用途によって必要となる様々な修飾とともに本開示を利用することを可能にすることを意図する。したがって、本説明は、本明細書中開示される形式に本発明を限定することを意図しない。同じく、添付の特許請求の範囲は、代替実施形態を包含することを意図する。
【０４１６】
本明細書中引用される全ての刊行物及び特許出願は、ありとあらゆる目的で、個別の刊行物及び特許出願がそれぞれ、具体的及び個別に参照として援用されると記載されるのと同程度に、本明細書中参照として援用される。本開示と、本明細書中参照として援用される刊行物または特許出願のいずれかとの間に矛盾が存在する場合、本開示が優先される。
【実施例】
【０４１７】
以下の調製及び例は、当業者が本発明をより明白に理解すること及び本発明を実施することを可能にするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、単なる模範例にすぎないと解釈されるべきである。
【０４１８】
１．実験の一般方法
反応は、乾燥アルゴン雰囲気下で行い、反応温度は、外部から測定した。モレキュラーシーブで乾燥させた無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、そのまま反応に使用した。化合物の精製は、順次精製を行うための４つのチャネルを備えたＩｓｃｏ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００で行なった。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＲｅｄｉＳｅｐ固形試料ロード用プレパックカートリッジ（シリカ５．０ｇ）を用いて、粗生成物を吸着させ、１２ｇのシリカのＲｅｄｉＳｅｐ  ＲｆＧｏｌｄシリカ（２０〜４０μｍ球状シリカ）カラムに、適切な溶媒勾配を用いて精製した。純粋な試料を、高真空下、Ｐ2Ｏ5を用いて７８℃で一晩乾燥させてから、分析した。反応は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ製のプレコートシリカゲル（６０Ｆ254）アルミニウムプレート（０．２５ｍｍ）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行いＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化することにより、モニタリングした。純粋な試料を、高真空下、Ｐ2Ｏ5を用いて７８℃で一晩乾燥させてから、分析した。ＨＲ−質量スペクトルデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳＴＯＦで電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）により得た。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ／Ｖａｒｉａｎ  ＭＲ−４００分光計で、４００ＭＨｚで、溶媒としてＣＤＣｌ3またはＤＭＳＯ−ｄ6中で記録した。化学シフト（δ）は、ｐｐｍ単位での、標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場シフトである。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で記録する。最終化合物の純度は、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣに３１００  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを装着し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を用い、１５分でアセトニトリル−Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ギ酸を含有する）の１０−９０％勾配を用いるＨＰＬＣにより、確認した。
【０４１９】
２．オキサジアゾールの一般合成（経路Ｉ）
2021501155.tif 000101
ａ．ジアシルヒドラジド類似体調製の一般手順
2021501155.tif 000102
撹拌子を備えた乾燥丸底フラスコに、カルボン酸（０．８５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２２ｍＬ）を加えた。３−ヒドラジニル−３−オキソプロパンアミド（０．８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、室温で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ＴＬＣにより完了したとみなされるまで、１８〜２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、固形残渣をＤＣＭで洗い（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、得られる不均一混合物をろ過することにより、ジアシルヒドラジド類似体を得た。
【０４２０】
ｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（１）
2021501155.tif 000103
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（１）を、黄色固体として合計収率７５％で得た（３６１ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ＝ １０．０５−９．９６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ，Ｊ ＝ １．３４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．０７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３−１．２７ （ｍ， １２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］．
【０４２１】
ｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−５−オキソペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（２）
2021501155.tif 000104
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−５−オキソペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（２）を、黄色固体として合計収率８２％で得た（３９０ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ＝ １０．０８−９．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５３−８．４１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３２−８．２４（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８−７．３７ （ｍ，３Ｈ）， ７．３７−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９０ （ｍ， １Ｈ），３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］
【０４２２】
ｉｉｉ．ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（３−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（３）
2021501155.tif 000105
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（３−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（３）を、黄色固体として合計収率４８％で得た（２４６ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ＝ １０．２１−１０．０５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．６９−９．５６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．９６−６．９０ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ４．４９−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１４ （ｍ， １Ｈ），３．０８−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６２４．３ ［Ｍ＋Ｎａ］．
【０４２３】
ｉｖ．ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（３−（４−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（４）
2021501155.tif 000106
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（３−（４−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（４）を、黄色固体として合計収率７３％で得た（３８２ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ＝ １０．２４−１０．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１３−１０．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ），７．９１−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７−４．３０ （ｍ，２Ｈ）， ４．２７−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．３８（ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．  ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６３８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］．
【０４２４】
ｖ．ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（３−（３−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（５）
2021501155.tif 000107
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（３−（３−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロパノイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバマート（５）を、黄色固体として合計収率７８％で得た（４０８ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ＝ １０．２４−１０．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１１−１０．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ），７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３８（ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−６．９６ （ｍ，１Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ），３．００−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）．  ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６３８．３ ［Ｍ＋Ｎａ］．
【０４２５】
ｂ．オキサジアゾール類似体調製の一般手順
2021501155.tif 000108
ジアシルヒドラジド（０．３８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１１８ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｓＣｌ（１８５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、反応物を加熱還流し、ＴＬＣにより反応が完了したとみなされるまで、６時間撹拌した。粗混合物を減圧濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで５：９５のＭｅＯＨ／ＤＣＭにより精製して、純粋なオキサジアゾールを得た。
【０４２６】
ｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（６）
2021501155.tif 000109
上記に概略を記載したオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（６）を、橙色固体として合計収率３６％で得た（７７．１ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ＝ ７．７８−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．３０−６．１８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．７０−５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７−５．１６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．０３−４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ），３．２０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．３７ （ｍ， １２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］．
【０４２７】
ｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（７）
2021501155.tif 000110
上記に概略を記載したオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（７）を、橙色固体として合計収率２９％で得た（６０．３ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ＝ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．５７−５．４４ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．２８−５．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．０４−４．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４６−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．１１ （ｍ，１Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．  ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］．
【０４２８】
ｃ．Ｎ−アシルオキサジアゾール類似体調製の一般手順
2021501155.tif 000111
室温で、オキサジアゾール（０．１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．３０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８７０ｍＬ、１１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。過剰なＴＦＡが全て除去されるまで、溶媒を減圧除去した。アルゴン雰囲気下、得られる油状残渣をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化アシル（０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（０．３９２ｍｍｏｌ、６０．０μＬ）を滴下した。アルゴン下、混合物を室温まで昇温し、ＴＬＣにより反応が完了したとみなされるまで、６〜２４時間撹拌した。粗混合物を減圧濃縮し、固形残渣をＤＣＭで洗い、得られる不均一混合物をろ過することにより、Ｎ−アシル化生成物を得た。
【０４２９】
ｉ．（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（Ｓ）−（５−アセトアミド−５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（８）
2021501155.tif 000112
上記に概略を記載したＮ−アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（Ｓ）−（５−アセトアミド−５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（８）を、無色固体として合計収率６３％で得た（２４．０ｍｇ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４９２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ＮＨ）， ７．８７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝７．３ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．７０ （ｂｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ2）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７． ４ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４１−７．１８（ｍ， ６Ｈ， ＡｒＨ， ＮＨＦｍｏｃ， ＣＯＮＨ2）， ５．０２−４．９９ （ｍ， １Ｈ， ＮＨＣＨ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ， ２Ｈ， ＦｍｏｃＣＨ2）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ， ＦｍｏｃＣＨ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ2ＣＯＮＨ2），２．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ2ＮＨＦｍｏｃ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ， Ａｃ）， １．８２−１．６７ （ｍ，２Ｈ， ＣＨ2）， １．４３−１．１９ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ2）．
【０４３０】
ｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ベンズアミドペンチル）カルバマート（９）
2021501155.tif 000113
上記に概略を記載したＮ−アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ベンズアミドペンチル）カルバマート（９）を、淡黄色固体として合計収率６９％で得た（６５．５ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ＝ ７．８３−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５−６．８４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．９４−５．８４ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．５６−５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４−４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７−４．１８ （ｍ，１Ｈ）， ４．１８−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５−１．４４（ｍ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３１】
ｉｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ブチルアミドペンチル）カルバマート（１０）
2021501155.tif 000114
上記に概略を記載したＮ−アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−ブチルアミドペンチル）カルバマート（１０）を、白色固体として合計収率３９％で得た（３４．７ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ＝ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４−６．５６（ｍ， １Ｈ）， ６．９４−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７−４．１５ （ｍ，１Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６−１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８−１．６０（ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３２】
ｉｖ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（シクロヘキサンカルボキサミド）ペンチル）カルバマート（１１）
2021501155.tif 000115
上記に概略を記載したＮ−アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（シクロヘキサンカルボキサミド）ペンチル）カルバマート（１１）を、クリーム色固体として合計収率７０％で得た（６７．０ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ＝ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１−７．６４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １．２， ７．５， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７−４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．２３ （ｍ， ２Ｈ），４．２３−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．６２（ｍ， ４Ｈ）， １．４６−１．０８ （ｍ， １２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５６０．３［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３３】
ｖ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−プロピオンアミドペンチル）カルバマート（１２）
2021501155.tif 000116
上記に概略を記載したＮ−アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−プロピオンアミドペンチル）カルバマート（１２）を、白色固体として合計収率４６％で得た（３９．８ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ＝ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．６２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １．２， ７．５， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８−５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２４ （ｍ， ２Ｈ），４．２３−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．６９（ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）．  ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３４】
ｖｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（４−アセトアミド−４−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）カルバマート（１３）
2021501155.tif 000117
上記に概略を記載したＮ−アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（４−アセトアミド−４−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブチル）カルバマート（１３）を、白色固体として合計収率５６％で得た（４５．７ｍｇ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ＝ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２−７．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２８（ｍ， ３Ｈ）， ５．１０−５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６−２．９０ （ｍ， ３Ｈ），１．８９−１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７−１．２２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０４３５】
ｄ．アミノオキサジアゾール類似体調製の一般手順
2021501155.tif 000118
Ｆｍｏｃ保護したオキサジアゾール（０．０３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）またはＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ピペリジン（６．７６μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、アルゴン下、ＴＬＣにより反応が完了したとみなされるまで、室温で４〜６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、固形残渣をＤＣＭで洗い、得られる不均一混合物をろ過することにより、生成物を得ることにより、アミノオキサジアゾール誘導体を得た。
【０４３６】
ｉ．（Ｓ）−２−（５−（１−アセトアミド−５−アミノペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド（１４）
2021501155.tif 000119
上記に概略を記載したアミノオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−２−（５−（１−アセトアミド−５−アミノペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド（１４）を、無色固体として合計収率６４％で得た（７．０ｍｇ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ＮＨ）， ７．７０ （ｂｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ2），７．２２ （ｂｓ， １Ｈ， ＣＯＮＨ2）， ５．０４−４．９７ （ｍ， １Ｈ， ＮＨＣＨ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ2ＣＯＮＨ2），１．８４ （ｓ， ３Ｈ， Ａｃ）， １．８２−１．６６ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ2）， １．３９−１．２２ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ2）．ＨＲＭＳ計算値［Ｃ11Ｈ19Ｎ5Ｏ3＋Ｈ］+：２６９．１４８８、実測値：２６９．１４８８．
【０４３７】
ｉｉ．（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンチル）ベンズアミド（１５）
2021501155.tif 000120
上記に概略を記載したアミノオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンチル）ベンズアミド（１５）を、黄色固体として合計収率８０％で得た（８．６ｍｇ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３８】
３．二置換オキサジアゾールの一般合成
2021501155.tif 000121
ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アセトアミドヘキサノイル）ヒドラジンカルボキシラート（１７）の調製
2021501155.tif 000122
（Ｓ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アセトアミドヘキサン酸（１６）（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．２ｍＬ）に加えた混合物を迅速に撹拌しながら、そこに、ｔｅｒｔ−ブチル＝ヒドラジンカルボキシラート（６４．４ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１２８μＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨを９５：５）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アセトアミドヘキサノイル）ヒドラジンカルボキシラート（１７）（９６．３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、３８％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ＝ ８．６８−８．６２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ），７．６０−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８３ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．０６ （ｍ，３Ｈ）， ２．９９−２．９０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．８０−２．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１−１．９５ （ｍ， ３Ｈ），１．８９−１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４７．３ ［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０４３９】
ｂ．エチル＝３−（２−（Ｎ６−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ２−アセチル−Ｌ−リジル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノアート（１８）の調製
2021501155.tif 000123
室温で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アセトアミドヘキサノイル）ヒドラジンカルボキシラート（１７）（９６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．４６ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２８２μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間、撹拌した。過剰なＴＦＡが全て除去されるまで、溶媒を減圧除去した。得られる油状残渣をＤＭＦ（４．５９ｍＬ）に溶解させ、次いで、３−エトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸（２９．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９９μＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ＨＡＴＵ（８４．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨを９５：５）により精製して、エチル＝３−（２−（Ｎ６−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ２−アセチル−Ｌ−リジル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノアート（１８）（６６．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、６３％）を無色油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）： δ ＝ ９．００−８．９３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８９−８．７９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６−６．３４ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．１６−５．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．５３−４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１２（ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．３９ （ｍ， １０Ｈ），１．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４０】
ｃ．エチル＝（Ｓ）−２−（５−（５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−アセトアミドペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパノアート（１９）の調製
2021501155.tif 000124
（Ｓ）−エチル＝３−（２−（６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−アセトアミドヘキサノイル）ヒドラジニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノアート（１８）（６６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２８．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化トシル（４４．４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を密閉し、マイクロ波条件下、２０分間、１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。油状残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨを９５：５）により精製して、エチル＝（Ｓ）−２−（５−（５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−アセトアミドペンチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルプロパノアート（１９）（１７．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、２７％）を無色油状物として得た。分析進行中。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４１】
４．チアジアゾールの一般合成（経路Ｉ）
2021501155.tif 000125
ａ．ジアシルヒドラジド類似体調製の一般手順
2021501155.tif 000126
ｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−アセチルヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２０）
2021501155.tif 000127
（Ｓ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（０．５ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、そこに、アセトヒドラジド（０．０７９ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（０．４０６ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７３ｍｌ、２．１３４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体を粉砕し、ろ過し、濾液をＤＣＭで洗い、乾燥させて、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−アセチルヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２０）を得た（０．４６０ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、収率８２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．８３−９．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ），７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５（ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １０Ｈ）， １．１８−１．２９（ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ５４７ ［Ｍ＋Ｎａ］+
【０４４２】
ｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−ベンゾイルヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２１）
2021501155.tif 000128
２−（３Ｈ−［１，２，３」トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．２４３ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及びベンゾヒドラジド（０．０７３ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を用い、一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−ベンゾイルヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２１）（０．２０１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．８０ （ｍ， ４Ｈ），７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１−４．０１（ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ），１．２０ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+，６０９［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０４４３】
ｉｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２２）
2021501155.tif 000129
（Ｓ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（０．２５ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボヒドラジド（０．０５３ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を用い、一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２２）（０．２１１ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝ ２７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， ０．７１−０．６２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４５１ ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］+．
【０４４４】
ｂ．チアジアゾール調製の一般手順
2021501155.tif 000130
ｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２３）
2021501155.tif 000131
不活性雰囲気下、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−ベンゾイルヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（０．２０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に加えた混合物を撹拌しながら、そこに、ローソン試薬（０．１４５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に加熱した。加熱すると、混合物は透明溶液になった。７０℃で２．５時間後、ＴＬＣは、出発物質が依然として存在することを示したので、さらに０．５当量のローソン試薬（０．１４５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をＭＰＬＣで精製して、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２３）（０．１４２ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３３−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．４−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４−１．３４（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ５８５ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４４５】
ｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２４）
2021501155.tif 000132
不活性雰囲気下、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−アセチルヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（０．２５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に加えた混合物を撹拌しながら、そこに、ローソン試薬（０．２０２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に加熱した。加熱すると、混合物は透明溶液になった。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をＭＰＬＣで精製して、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２４）を得た（０．１４７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率５９．０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ），６．９２−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４（ｓ， １０Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）．  ＭＳ ｍ／ｚ ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４４６】
ｉｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２５）
2021501155.tif 000133
不活性雰囲気下、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジニル）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバマート（０．２１１ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に加えた混合物を撹拌しながら、そこに、ローソン試薬（０．１５５ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に加熱した。加熱すると、混合物は透明溶液になった。７０℃で２．５時間後、ＴＬＣは、出発物質が依然として存在することを示したので、さらに０．５当量のローソン試薬（０．１４５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をＭＰＬＣで精製して、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（２５）を得た（０．１７５ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率８３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３−７．３７（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ），２．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２−１．２５（ｍ， ２Ｈ）， ０．９９−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４４９ ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］+．
【０４４７】
ｃ．Ｎ−アシルチアジアゾール類似体調製の一般手順
2021501155.tif 000134
ｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−アミノ−５−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（２６）
2021501155.tif 000135
不活性雰囲気下、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（０．１４０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を撹拌しながら、そこに、トリフルオロ酢酸（０．３６９ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる粘着固体を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。溶媒の減圧除去及びＤＣＭとの共沸除去を２回行なった。粘着固体が得られ、これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０２−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ  ＝  ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ  ＝  ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ，１Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ  ＝  ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ，Ｊ  ＝  ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ，Ｊ  ＝  ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ  ＝  １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ，Ｊ  ＝  ３１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４４８】
一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−アセトアミド−５−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（２６）（０．０９２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率６０．５％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２， ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｔｄ，Ｊ ＝ ８．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｑ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ５２７ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４４９】
ｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−アセトアミド−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（２７）
2021501155.tif 000136
不活性雰囲気下、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（０．１４７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、そこに、ＴＦＡ（０．４３３ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣を塩化メチレンに溶解させ、再びエバポレートして、残渣を得、これを、それ以上精製することなく次の工程に用いた。この残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させ、この溶液に、無水酢酸（０．０２７ｍｌ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧除去し、得られる固体を精製して、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−アセトアミド−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（２７）（０．０４７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（２工程全体で収率３６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３５ （ｄｔｄｄ， Ｊ ＝ ３６．７， ７．５， １．２， ０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３−５．３２（ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ），３．２０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄｐ， Ｊ ＝ １４．１， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４６５ ［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４５０】
ｉｉｉ．（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−アセトアミド−５−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（２８）
2021501155.tif 000137
不活性雰囲気下、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジカルバマート（０．１７ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、そこに、トリフルオロ酢酸（０．５９７ｍｌ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をＤＣＭに溶解させて共沸除去することを２回行い、真空乾燥させ、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９  ［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］+。一般手順に従って、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−アセトアミド−５−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（２８）（０．０９９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を白色綿状固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ），７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ），７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ，Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ），１．３０ （ｓ， １Ｈ）， １．２０−１．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８−０．９１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］+．
【０４５１】
ｄ．アミノチアジアゾール類似体調製の一般手順
2021501155.tif 000138
ｉ．（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミド（２９）
2021501155.tif 000139
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−アセトアミド−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（０．０４７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７７５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、そこに、ピペリジン（０．０３０ｍｌ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる白色固体をジエチルエーテルで洗って、（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミド（２９）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ５．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．１， ９．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ，３Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ９．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９６−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４−１．３１ （ｍ， ４Ｈ）．
【０４５２】
ｉｉ．（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミド（３５）
2021501155.tif 000140
不活性雰囲気下、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（５−アセトアミド−５−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）カルバマート（２６）（０．０５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６６６ｍｌ）溶液を撹拌しながら、そこに、ピペリジン（０．０２８ｍｌ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる固体をジエチルエーテルで２回洗い、分取ＨＰＬＣでアセトニトリル／水及び添加剤として０．０５％ＴＦＡを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミド（３５）（０．０１３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率４５．０％）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：計算値Ｃ15Ｈ20Ｎ4ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］+：３０４．１３５８、実測値３０４．１３５９．  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．４８（ｍ， ５Ｈ）， ５．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．７，８．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ４Ｈ）， １．５６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １５．８， ７．７Ｈｚ， ２Ｈ）． ＨＰＬＣ：９９．３％ （ＲT）−７．１２分．
【０４５３】
５．チアジアゾールの一般合成（経路ＩＩ）
2021501155.tif 000141
ａ．出発物質
酸ヒドラジドは、市販品であったか、以下のスキーム１４Ａ及びスキーム１４Ｂに示すとおりに合成した。
スキーム１４Ａ。
2021501155.tif 000142
スキーム１４Ｂ。
2021501155.tif 000143
【０４５４】
アミノ酸は、市販品であった。Ｆｍｏｃ保護されたアミンとして購入した場合は、上記に示す最終工程後に脱保護を行い、最終化合物を得た。他の場合は、最終化合物は、工程４により得た。出発物質の例として、Ｎ６−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン、（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸、（Ｓ）−３−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸、（Ｓ）−３−（４−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸、及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンが挙げられる。
【０４５５】
ｂ．ヒドラジン（３）調製の一般手順
2021501155.tif 000144
対応するアミノ酸（１）をアセトニトリルに加えた混合物に、対応する酸ヒドラジド（２、１．１当量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。場合によっては、固体を粉砕し、ろ過し、乾燥させて、生成物を得た。他の場合は、溶媒を除去し、得られる残渣をＭＰＬＣで精製して、生成物（３）を得た。
【０４５６】
ｃ．チアジアゾール（４）調製の一般手順
2021501155.tif 000145
密閉管中、中間体３をＴＨＦまたはトルエンいずれかに加えた混合物を撹拌しながら、そこに、ローソン試薬（１．２当量）を加え、反応混合物を３〜４時間加熱した。溶媒を除去し、得られる残渣をＭＰＬＣで精製して、所望の化合物（４）を得た。
【０４５７】
ｄ．アミン（５）調製の一般手順
2021501155.tif 000146
不活性雰囲気下、化合物（４）を塩化メチレンに加えた溶液または混合物を撹拌しながら、そこにトリフルオロ酢酸（２０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣を、塩化メチレンに溶解させ、再び減圧エバポレートし、高真空で乾燥させた。得られる残渣は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０４５８】
ｅ．アミド（６）調製の一般手順
2021501155.tif 000147
化合物５の塩化メチレン溶液を撹拌しながら、そこにＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、続いて無水酢酸（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。場合によっては、生成物を粉砕し、ろ過し、乾燥させて、化合物（６）を得た。他の場合は、溶媒をエバポレートし、得られる残渣をＭＰＬＣで精製して、化合物（６）を得た。
【０４５９】
ｆ．脱保護した類似体調製の一般手順
2021501155.tif 000148
不活性雰囲気下、化合物（６）のＤＭＦ溶液に、ピペリジン（３当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を高真空で除去し、場合によっては、得られる残渣をジエチルエーテルで洗って、化合物を得た。他の場合は、残渣を、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル及び０．１％ＴＦＡ含有水を溶媒系として用いて、分取ＨＰＬＣに供した。
【０４６０】
ｉ．Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）−１−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９１３７）
2021501155.tif 000149
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６．９１−６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０−６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９，６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６−１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．２７ （ｍ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ18Ｈ25Ｎ4ＯＳ：３４５．１７４３６；実測値：３４５．１７３８３．
【０４６１】
ｉｉ．Ｎ−（４−アミノ−１−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）アセトアミド（３９１３８）
2021501155.tif 000150
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ３．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８−２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．９０（ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １２．８， ３．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１−１．５８ （ｍ，２Ｈ）， １．５８−１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１−１．２６ （ｍ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ14Ｈ25Ｎ4ＯＳ：２９７．１７４９；実測値：２９７．１７４４．
【０４６２】
ｉｉｉ．Ｎ−（５−アミノ−１−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミド（３９１３９）
2021501155.tif 000151
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ５．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ３．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ），１．９７−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １２．７， ３．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１−１．５６（ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．２５ （ｍ，１Ｈ）．  ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ15Ｈ27Ｎ4ＯＳ：３１１．１９０６；実測値：３１１．１９００．
【０４６３】
ｉｖ．Ｎ−（５−アミノ−１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミド（３９４２５）
2021501155.tif 000152
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ８．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．１５ （ｍ， ２Ｈ），５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ９．２，６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０−２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ15Ｈ19Ｆ2Ｎ4ＯＳ：３４１．１２４８；実測値：３４１．１２４３．
【０４６４】
ｖ．Ｎ−（５−アミノ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミド（３９２６１）
2021501155.tif 000153
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．９１−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．２５ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ ２９．６， １４．８， ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ15Ｈ20ＦＮ4ＯＳ：３２３．１３３６４；実測値：３２３．１３４１３．
【０４６５】
ｖｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９２６３）
2021501155.tif 000154
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ  ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ５Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｑ， Ｊ＝ ９．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ27Ｎ4ＯＳ：３５９．１９００１；実測値：３５９．１８９９４．
【０４６６】
ｖｉｉ．Ｎ，Ｎ’−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジアセトアミド（３９２６４）
2021501155.tif 000155
表題化合物を、３９２６１：（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミドから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９７−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．２５−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ４Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ），１．６２−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４２ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ17Ｈ22ＦＮ4Ｏ2Ｓ：３６５．１４４２；実測値：３６５．１４５１１．
【０４６７】
ｖｉｉｉ．Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９６４７）
2021501155.tif 000156
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９，１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．４４−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ17Ｈ18Ｎ5ＯＳ：３４０．１２２６６；実測値：３４０．１２３０７．
【０４６８】
ｉｘ．Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）−１−（５−（チアゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９６４８）
2021501155.tif 000157
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４−３．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ15Ｈ16Ｎ5ＯＳ2：３４６．０７９０８；実測値：３４６．０７９２３．
【０４６９】
ｘ．Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）−１−（５−（チアゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９５７７）
2021501155.tif 000158
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｔｄ， Ｊ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．９， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ15Ｈ16Ｎ5ＯＳ2：３４６．０７９０８；実測値：３４６．０７９６０．
【０４７０】
ｘｉ．Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）−１−（５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９６４９）
2021501155.tif 000159
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ７．４５−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５−６．６０ （ｍ， ２Ｈ），５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９，９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ4ＯＳ：４１３．１１９７４；実測値：４１３．１２００２
【０４７１】
ｘｉｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９６５０）
2021501155.tif 000160
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０，１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ４Ｈ），５．７０−５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ，１Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）．  ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ18Ｈ20Ｎ5ＯＳ：３５４．１３８３１；実測値：３５４．１３８５２．
【０４７２】
ｘｉｉｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９６５１）
2021501155.tif 000161
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ），８．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０（ｓ， ４Ｈ）， ５．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１５−３．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ18Ｈ20Ｎ5ＯＳ：３５４．１３８３１；実測値：３５４．１３８３０．
【０４７３】
ｘｉｖ．Ｎ−（４−（２−アセトアミド−２−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）アセトアミド（３９９９８）
2021501155.tif 000162
表題化合物を、３９２４５：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミドから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ4） δ ８．７３−８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｑ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９，６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ22Ｎ5Ｏ2Ｓ：３９６．１４８８７；実測値：３９６．１４８１９．
【０４７４】
ｘｖ．Ｎ，Ｎ’−（１−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジイル）ジアセトアミド（４０００４）
2021501155.tif 000163
表題化合物を、３９２６３；（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミドから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ），２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ，１Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ17Ｈ29Ｎ4Ｏ2Ｓ：３５３．２００５７；実測値：３５３．１９９８９．
【０４７５】
ｘｖｉ．Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９９９９）
2021501155.tif 000164
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， １．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．７， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３，１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９−６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４２３．１０９７１；実測値：４２３．１０９０３．
【０４７６】
ｘｖｉｉ．Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４００５０）
2021501155.tif 000165
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９−８．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６−７．８８ （ｍ，２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９，８．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ17Ｈ16ＦＮ4ＯＳ：３４３．１０２３４；実測値：３４３．１０２１０．
【０４７７】
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４００５１）
2021501155.tif 000166
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．０３−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２，６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２（ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ20ＦＮ4ＯＳ：３７１．１３３６４；実測値：３７１．１３３４７．
【０４７８】
ｘｉｘ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９２４５）
2021501155.tif 000167
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．７４−８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０（ｓ， ４Ｈ）， ５．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．２ Ｈｚ，１Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）．  ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ18Ｈ20Ｎ5ＯＳ：３５４．１３８３１；実測値：３５４．１３７４７．
【０４７９】
ｘｘ．Ｎ−（２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０３５５）
2021501155.tif 000168
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７−７．９２ （ｍ， ２Ｈ），７．５８−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ８．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ21Ｎ4ＯＳ：３５３．１４３０６；実測値：３５３．１４２９２．
【０４８０】
ｘｘｉ．Ｎ−（２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０３５６）
2021501155.tif 000169
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８−８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ），７．９３−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５５−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ，２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ18Ｈ20Ｎ5ＯＳ：３５４．１３８３１；実測値：３５４．１３７６５．
【０４８１】
ｘｘｉｉ．Ｎ−（２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（ＳＲＩ−４０３５７）
2021501155.tif 000170
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．２６（ｍ， ３Ｈ）， ５．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．３ Ｈｚ，１Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４３７．１２５３６；実測値：４３７．１２５２５．
【０４８２】
ｘｘｉｉｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（ＳＲＩ−４００００）
2021501155.tif 000171
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７，１．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．７， ０．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．４８ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ９．５， ８．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４３７．１２５３６；実測値：４３７．１２４９７．
【０４８３】
ｘｘｉｖ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０６５１）
2021501155.tif 000172
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔｔ， Ｊ ＝９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ19Ｆ2Ｎ4ＯＳ：３８９．１２４２１；実測値：３８９．１２４１１．
【０４８４】
ｘｘｖ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０６５２）
2021501155.tif 000173
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．７， ４．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，４Ｈ）， ５．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ８．１， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ19Ｆ4Ｎ4Ｏ2Ｓ：４５５．１１５９４；実測値：４５５．１１５８０．
【０４８５】
ｘｘｖｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０６５３）
2021501155.tif 000174
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ５．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．９， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ21Ｈ19Ｆ6Ｎ4ＯＳ：４８９．１１７８３；実測値：４８９．１１７５４．
【０４８６】
ｘｘｖｉｉ．Ｎ−（２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１１７６）
2021501155.tif 000175
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ７．９９−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３，３．３， ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １４．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ15Ｆ4Ｎ4Ｏ2Ｓ：４５１．０８４６４；実測値：４５１．０８４７４．
【０４８７】
ｘｘｖｉｉｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（Ｍ−トリル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１２６１）
2021501155.tif 000176
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ７．７６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３５（ｍ， ６Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）．  ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ23Ｎ4ＯＳ：３６７．１５８７１；実測値：３６７．１５９２２．
【０４８８】
ｘｘｉｘ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４２５５１）
2021501155.tif 000177
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．０２−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ），３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４７１．０６８９；実測値：４７１．０６８９．ＨＰＬＣ：９９．１％ （ＡＵＣの％）．
【０４８９】
ｘｘｘ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４２５５２）
2021501155.tif 000178
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ），６．７９−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ，２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ4ＯＳ：３８７．１０４６；実測値：３８７．１０３８．ＨＰＬＣ：９９．９％ （ＡＵＣの％）．
【０４９０】
ｘｘｘｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０３４８）
2021501155.tif 000179
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．１０−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ４Ｈ）， ５．６４（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７−３．２０（ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）．  ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４３７．１２５９；実測値：４３７．１２５１．ＨＰＬＣ：９５．７％ （ＡＵＣの％）．
【０４９１】
ｘｘｘｉｉ．Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０３１８）
2021501155.tif 000180
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ７．５８−７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８，５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ16Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４３３．０９４６；実測値：４３３．０９３７．ＨＰＬＣ：９７．５％ （ＡＵＣの％）．
【０４９２】
ｘｘｘｉｉｉ．Ｎ−（２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１５８７）
2021501155.tif 000181
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．４５ （ｍ，３Ｈ）， ７．３６−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ18Ｈ18Ｎ3ＯＳ：３２４．１１７１；実測値：３２４．１１６１．ＨＰＬＣ：９８．３％ （ＡＵＣの％）．
【０４９３】
ｘｘｘｉｖ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（キノリン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１２４２）
2021501155.tif 000182
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ９．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．４，０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．３８（ｍ， ４Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４２−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ22Ｈ22Ｎ5ＯＳ：４０４．１５４５；実測値：４０４．１５３４．ＨＰＬＣ：９９％ （ＡＵＣの％）．
【０４９４】
ｘｘｘｖ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４２３３０）
2021501155.tif 000183
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．５，０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ，４Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ，３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．１４；ＨＰＬＣ：１００％（ＡＵＣの％）．
【０４９５】
ｘｘｘｖｉ．Ｎ−（２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０３３９）
2021501155.tif 000184
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．１０−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３７ （ｓ， ４Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９，６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ18Ｈ20Ｎ5ＯＳ：３５３．１３１０；実測値：３５４．１３８９．ＨＰＬＣ：９５．３％ （ＡＵＣの％）．
【０４９６】
ｘｘｘｖｉｉ．Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９４２６）
2021501155.tif 000185
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1Ｈ  ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），８．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．４７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１−６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５−５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ），３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４２３．１１０３；実測値：４２３．１０９４．ＨＰＬＣ：９７．２％ （ＡＵＣの％）．
【０４９７】
ｘｘｘｖｉｉｉ．Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０３１１）
2021501155.tif 000186
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ７．７３−７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９，８．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ16Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４３３．０９４６；実測値：４３３．０９３５．ＨＰＬＣ：９５．２％ （ＡＵＣの％）．
【０４９８】
ｘｘｘｉｘ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４０３４０）
2021501155.tif 000187
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４８ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ９．５， ８．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１−３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ，３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ21Ｎ4ＯＳ：３５３．１４３６；実測値：３５３．１４４２．ＨＰＬＣ：９８．８％ （ＡＵＣの％）．
【０４９９】
ｘｌ．Ｎ−（１−（５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）アセトアミド（４１６７０）
2021501155.tif 000188
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ 1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８５ （ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４−７．１６（ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ17Ｎ4ＯＳ：３４９．１１２３；実測値：３４９．１１１７．ＨＰＬＣ：９８．８％ （ＡＵＣの％）．
【０５００】
ｘｌｉ．Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３９２４６）
2021501155.tif 000189
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９−８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．０， ２．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−６．８７ （ｍ， ２Ｈ），６．４９−６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２−２．８９（ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ17Ｈ18Ｎ5ＯＳ：３４０．１１２３２；実測値：３４０．１１２６．ＨＰＬＣ：９５．１％ （ＡＵＣの％）．
【０５０１】
ｘｌｉｉ．Ｎ−（４−（２−アセトアミド−２−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）アセトアミド（４１８０１）
2021501155.tif 000190
表題化合物は、４００００；（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミドに由来する。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８−８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７−７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ８．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ：４７９．１３６５；実測値：４７９．１３６３．ＨＰＬＣ：９８．５％ （ＡＵＣの％）．
【０５０２】
ｘｌｉｉｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４２３２１）
2021501155.tif 000191
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８−８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−７．９６ （ｍ，２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．９， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）．  ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ20Ｎ5ＯＳ：３７８．１３８９；実測値：３７８．１３８１．ＨＰＬＣ：９０％ （ＡＵＣの％）．
【０５０３】
ｘｌｉｖ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４２６１２）
2021501155.tif 000192
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．２３−８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．０， １．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ５．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ，２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｑ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ4ＯＳ：４３５．１４６６；実測値：４３５．１４６４．ＨＰＬＣ：１００％ （ＡＵＣの％）．
【０５０４】
ｘｌｖ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４２６１３）
2021501155.tif 000193
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．３２−８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ５．６５（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）．  ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ19Ｆ4Ｎ4ＯＳ：４３９．１２１６；実測値：４３９．１２１９．ＨＰＬＣ：１００％ （ＡＵＣの％）．
【０５０５】
６．チアジアゾール合成の一般手順（経路ＩＩＩ）
2021501155.tif 000194
ａ．Ｎ−（５−アミノ−１−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ペンチル）アセトアミド（４００７４）
2021501155.tif 000195
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７−８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ９．４， ６．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ14Ｈ20Ｎ5Ｏ2：２９０．１６１７；実測値：２９０．１６０８．
【０５０６】
ｂ．Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１１３９）
2021501155.tif 000196
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０−７．７３ （ｍ， ２Ｈ），７．６６−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ17Ｎ4Ｏ2：３３３．１３５２；実測値：３３３．１３３８．ＨＰＬＣ：９７．７％ （ＡＵＣの％）．
【０５０７】
ｃ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
2021501155.tif 000197
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．０５−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ５．５６（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９−３．２３（ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ21Ｎ4Ｏ2：３３７．１６５９０；実測値：３３７．１６５５６．
【０５０８】
ｄ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１２３４）
2021501155.tif 000198
1Ｈ  ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６（ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９−５．３７ （ｍ， １Ｈ），３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ23Ｎ4Ｏ3：３６７．１７７０；実測値：３６７．１７５９；ＭＳ（ＭＭ）：ｍ／ｚ ３６７．０［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９２．３（ＡＵＣの％）．
【０５０９】
ｅ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１３２２）
2021501155.tif 000199
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２−８．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８３−７．７８ （ｍ，１Ｈ）， ７．３６−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９−３．１４（ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ19Ｆ4Ｎ4Ｏ3：４３９．１３９３；実測値：４３９．１３８４；ＭＳ （ＭＭ）：ｍ／ｚ ＝ ４３９．１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９７．４（ＡＵＣの％）．
【０５１０】
ｆ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１３２１）
2021501155.tif 000200
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３３ （ｍ， ４Ｈ），５．４２−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ4Ｏ3：４２１．１４８８；実測値：４２１．１４８１；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１．１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９８．８（ＡＵＣの％）．
【０５１１】
ｇ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１２３５）
2021501155.tif 000201
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３３ （ｍ，４Ｈ）， ５．３９−５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１５ （ｍ，１Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ20ＦＮ4Ｏ2：３５５．１５７０；実測値：３５５．１５５９；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ３５５．１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９６．８（ＡＵＣの％）．
【０５１２】
ｈ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１２３６）
2021501155.tif 000202
1Ｈ  ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４−８．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ），８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４−５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ4Ｏ2：４０５．１５３８；実測値：４０５．１５４０；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４０５．１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９８．６（ＡＵＣの％）．
【０５１３】
ｉ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１２３７）
2021501155.tif 000203
1Ｈ  ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ８．０６−８．０１ （ｍ， １Ｈ），７．８３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１−５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ，２Ｈ）， ３．３１−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ19Ｆ2Ｎ4Ｏ2：３７３．１４７６；実測値：３７３．１４６５；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ３７３．１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９７．８（ＡＵＣの％）．
【０５１４】
ｊ．Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１２８６）
2021501155.tif 000204
1Ｈ  ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４８−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．２１（ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ16ＦＮ4Ｏ2：３５１．１２５７；実測値：３５１．１２５５；ＨＰＬＣ：９７．１（ＡＵＣの％）．
【０５１５】
ｋ．Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１２８７）
2021501155.tif 000205
1Ｈ  ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７−５．４６（ｍ， １Ｈ）， ３．４７−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ18Ｈ16Ｎ5Ｏ2：３３４．１３０４；実測値：３３４．１２９４；ＨＰＬＣ：９３．０（ＡＵＣの％）．
【０５１６】
ｌ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１９３４）
2021501155.tif 000206
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ4） δ ８．５８−８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ５．６１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９−３．２５ （ｍ，１Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ21Ｈ19Ｆ6Ｎ4Ｏ2：４７３．１４０６７；実測値：４７３．１４０８１．
【０５１７】
ｍ．Ｎ−（２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４２４６１）
2021501155.tif 000207
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ），３．５５−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．９３−１．２６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１−０．７０ （ｍ， ５Ｈ）．  ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ25Ｈ28Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：５０５．１８０７；実測値：５０５．１８８３． ＨＰＬＣ：９９．６９％（ＡＵＣの％）．
【０５１８】
ｎ．Ｎ−（２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ブチルアミド（４２４６７）
2021501155.tif 000208
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．８７−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｑ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４６５．１４９４；実測値：４６５．１５６４． ＨＰＬＣ：９４．１６％（ＡＵＣの％）．
【０５１９】
ｏ．Ｎ−（２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（４２４６８）
2021501155.tif 000209
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．８２−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｐ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， １Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３．１ Ｈｚ，２Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４６３．１３３７；実測値：４６３．１４１０． ＨＰＬＣ：１００％（ＡＵＣの％）．
【０５２０】
７．チアジアゾール合成の一般手順（経路ＩＶ）
2021501155.tif 000210
次いで、４１７９１を、以下のとおりＳＦＣ精製に供した：カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＡ（２０×２５０）ｍｍ  ５ｍｍ；共溶媒（チャネルＢ）−０．４％ＤＥＡ含有ＣＨ3ＯＨ；共溶媒の％−４５％；合計流量−７０ｇ／分；検出ＵＶ−２６５ｎｍ；ＡＢＰＲ−１００Ｂａｒ；カラムオーブン温度−周辺温度；ラン時間−５分；チャネルＡ−超臨界流体ＣＯ2；溶解性−ＣＨ3ＯＨ。２種の鏡像異性体を収集し、立体化学を任意で割り当てた。
【０５２１】
ａ．（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１８９１）
2021501155.tif 000211
ピーク１：４１８９１を、オフホワイト色固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９７ （ｍ， １Ｈ）７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４９−５．４３ （ｍ， １Ｈ），３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４３７．１２５９；実測値：４３７．１２５９；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：９７．９（ＡＵＣの％）．
【０５２２】
ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４１８９２）
2021501155.tif 000212
ピーク２：４１８９２を、オフホワイト色固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４８−５．４３ （ｍ， １Ｈ），３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４３７．１２５９；実測値：４３６．１２５５；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：９６．０（ＡＵＣの％）．
【０５２３】
８．化合物番号４１７９２の合成
2021501155.tif 000213
中間体１を、上記の詳細のとおりに合成した。
【０５２４】
ａ．中間体２の調製
2021501155.tif 000214
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（２−（４−シアノフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）カルバマート（１、２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（７７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、２分かけて少しずつ加え、同温度で３０分間撹拌した。０℃で、これに、ＥｔＩ（０．１２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ3ＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。その後、溶媒を減圧除去して租生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（２−（４−シアノフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）（エチル）カルバマートを固体として収率３７％で得た。ＭＳ（ＭＭ）：ｍ／ｚ＝４６１．０［Ｍ−ｔＢｕ］+．
【０５２５】
ｂ．２−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン（９４１７９２）
2021501155.tif 000215
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）（エチル）カルバマート（３、４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物の揮発分を減圧除去し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて共沸除去（２×１０ｍＬ）して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタン−１−アミンのトリフルオロ酢酸塩を半固体として７％収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ）： δ ７．７８−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８−５．２４（ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７−３．０２ （ｍ， ２Ｈ），１．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４２３．１［Ｍ−ＴＦＡ］+；ＨＰＬＣ：＞９９（ＡＵＣの％）．
【０５２６】
９．チアジアゾール合成の一般手順（経路Ｖ）
2021501155.tif 000216
ａ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１２０６）
2021501155.tif 000217
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ８．０８−８．０５ （ｍ， １Ｈ），７．８５−７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ５．５１−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ19Ｆ2Ｎ4ＯＳ：３８９．１２４８；実測値：３８９．１２４９；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ３８９．１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９４．３（ＡＵＣの％）．
【０５２７】
ｂ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１１４９）
2021501155.tif 000218
1Ｈ  ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４３ （ｍ， ３Ｈ），７．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９−５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ23Ｎ4Ｏ2Ｓ：３８３．１５４２；実測値：３８３．１５３８；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ３８３．０［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９１．２（ＡＵＣの％）．
【０５２８】
ｃ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１１５１）
2021501155.tif 000219
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５２−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ19Ｈ20ＦＮ4ＯＳ：３７１．１３４２；実測値：３７１．１３３９；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ３７１．０ ［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９１．２（ＡＵＣの％）．
【０５２９】
ｄ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４１１５２）
2021501155.tif 000220
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６−８．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５３−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ4ＯＳ：４２１．１３１０；実測値：４２１．１３０７；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１．０［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９１．８（ＡＵＣの％）．
【０５３０】
ｅ．（Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４２１８２）
2021501155.tif 000221
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）７．３８（ｓ， ４Ｈ）， ７．２１−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０−５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４−３．４０ （ｍ，１Ｈ）， ３．２３−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ21Ｈ25Ｎ4ＯＳ：３８１．１７４９；実測値：３８１．１７４５；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ３８１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９５．２％（ＡＵＣの％）．
【０５３１】
ｆ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４２５４９）
2021501155.tif 000222
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ８．２７（ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５３−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３７（ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ19ＢｒＦ3Ｎ4ＯＳ：４９９．０４１５；実測値：４９９．０３８７；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ５０１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９２．７（ＡＵＣの％）．
【０５３２】
ｇ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４２３３６）
2021501155.tif 000223
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５３−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．２４−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）１．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ4ＯＳ：４３５．１４６６；実測値：４３５．１４６３；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４３５［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：＞９９（ＡＵＣの％）．
【０５３３】
ｈ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４２４１２）
2021501155.tif 000224
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４（ｂｒｓ， ４Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ５．５３−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６−３．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ20Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ4ＯＳ：４５５．０９２０；実測値：４５５．０９１５；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４５５．２［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：＞９９（ＡＵＣの％）．
【０５３４】
１０．化合物番号４２４７４の合成
2021501155.tif 000225
中間体８を、上記の詳細のとおりに合成した。
【０５３５】
ａ．中間体１０の調製
2021501155.tif 000226
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（４−シアノフェニル）エチル）アセトアミド（８、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２５１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及び相当するボロン酸（９、０．７２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に溶解させ、この溶液をアルゴンガスで２０分間脱気した。これに、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで７５％−８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いて溶出させて精製し、中間体１０をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＭＭ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。中間体１０及び１１は、最終化合物の合成の一般手順に従って、次の工程に用いた。
【０５３６】
ｂ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（４’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４２４７４）
2021501155.tif 000227
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８（ｓ， ４Ｈ）， ７．９６−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．５５−５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ），３．４８−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ26Ｈ22Ｆ4Ｎ4ＯＳ：５１５．１５２９；実測値：５１５．１５１３；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ５１５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：９８．９（ＡＵＣの％）．
【０５３７】
１１．化合物番号４２５５０の合成
2021501155.tif 000228
ａ．中間体４の調製
2021501155.tif 000229
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（５−（５−（トリフルオロメチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（３、２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ラネー−Ｎｉ（２０ｍｇ）、及びＢｏｃ−無水物（０．２３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、室温で１６時間、Ｈ2風船圧下に維持した。反応混合物を、セライト床のパッドでろ過し、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）で洗い、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（４−（２−アセトアミド−２−（５−（５−（トリフルオロメチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）カルバマート（４、収率９９％）を液体として得た。ＭＳ（ＭＭ）：ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３８】
ｂ．中間体５の調製
2021501155.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（４−（２−アセトアミド−２−（５−（５−（トリフルオロメチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）カルバマート（４、２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５０ｍｇ）のＣＨ3ＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、室温で４時間、Ｈ2風船圧下に維持し、３時間撹拌した。反応混合物を、セライト床のパッドでろ過し、ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）で洗い、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（４−（２−アセトアミド−２−（５−（３−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）カルバマート（５、２５０ｍｇ、８１％）を液体として得た。ＭＳ（ＭＭ）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３９】
ｃ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩（４２５５０）
2021501155.tif 000231
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５２−５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６−３．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３−１．７０ （ｍ， ７Ｈ）， １．５６−１．４４ （ｍ，２Ｈ）， １．４０−１．２３ （ｍ， ４Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ26Ｈ30Ｆ3Ｎ4ＯＳ：５０３．２０９２；実測値：５０３．２０８０；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ５０３［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９１．４（ＡＵＣの％）．
【０５４０】
１２．化合物番号４２３２０の合成
2021501155.tif 000232
ａ．Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４２３２０）
2021501155.tif 000233
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（ＳＲＩ−４００００、２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の８６％ギ酸（２ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（１ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、氷冷した水（２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１４まで塩基性にし、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％−３０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミドをオフホワイト固体として、収率３１％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．６８（ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５１−５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ），３．４１−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ：４６５．１５７２；実測値：４６５．１５６５；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４６５．０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：９８．１（ＡＵＣの％）．
【０５４１】
１３．化合物番号４２１４０合成
2021501155.tif 000234
中間体１を、上記の詳細のとおりに合成した。
【０５４２】
ａ．Ｎ−（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（４２１４０）
2021501155.tif 000235
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（４−（２−アセトアミド−２−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）ベンジル）（メチル）カルバマート（２、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（０．０３ｍＬ、２体積）を、室温で１分かけて滴下し、同温度で１６時間撹拌した。その後、揮発分を減圧除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭＳに連動させたＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法：ＬＵＮＡ  Ｃ１８＠１０μｍ（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ及びＢ＝ＣＨ3ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分、注入量：５００μＬ、ラン時間：２０分、勾配：９０−１５％Ａ、１０−８５％Ｂ（０．０−１５分）；ＵＶ検出２２０ｎｍ）により精製し、得られた純粋画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍＬ）で抽出し、分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを液体として収率２２％で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ６．２３−６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０（ｓ， ２Ｈ）， ３．５７−３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＭＭ）：ｍ／ｚ ＝ ４５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ：＞９９（ＡＵＣの％）．
【０５４３】
１４．化合物番号４２３３５及び４２３１９の合成
2021501155.tif 000236
中間体１、３、４、及び５を、上記の詳細のとおりに合成した。
【０５４４】
ａ．中間体２の調製
2021501155.tif 000237
中間体１のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、６０％水素化ナトリウム（６当量）を３分かけて少しずつ加え、同温度で３０分間撹拌した。これに、−４０℃で、ヨウ化メチル（１０当量）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、相当する中間体２を得た。
【０５４５】
ｂ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（４２３３５）
2021501155.tif 000238
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6−ＶＴ） δ： ８．１８ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ），７．７０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２６−６．２４ （ｍ， １Ｈ），３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ４５１［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９７．３（ＡＵＣの％）．
【０５４６】
ｃ．Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（４２３１９）
2021501155.tif 000239
1Ｈ  ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6−ＶＴ） δ： ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２７−８．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．３２ （ｍ，１Ｈ）， ４．０．３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９−３．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ22Ｈ21Ｆ6Ｎ4ＯＳ：５０３．１３４；実測値：５０３．１３３８；ＭＳ （ＭＭ）： ｍ／ｚ ＝ ５０３［Ｍ−ＨＣｌ］+；ＨＰＬＣ：９８．４％（ＡＵＣの％）．
【０５４７】
１５．化合物３５の阻害活性の評価
化合物３５を、どちらも精製タンパク質成分（潜在性ＴＧＦβ及びＴＳＰ１またはＴＳＰ１処理した細胞の馴化培地中）を用いたＥＬＩＳＡ系アッセイでＴＧＦ−β阻害能力について評価した。簡単に述べると、化合物３５は、１ｐｍ、５０ｐｍ、及び１００ｐｍで、それぞれ、１５％、６７％、及び６７％阻害を示した。
【０５４８】
１６．ＴＧＦ−ベータ阻害剤としてのオキサジアゾール類似体及びチアジアゾール類似体の評価
代表的なチアジアゾール類似体（表ｉ及び表ｉｉ）及びオキサジアゾール類似体（表ｉｉ）の阻害活性のまとめを以下に示す。
表Ｉ．
2021501155.tif 000240
2021501155.tif 000241
2021501155.tif 000242
表ＩＩ．
2021501155.tif 000243
2021501155.tif 000244
【０５４９】
１７．化合物活性のスクリーニングアッセイ
初期スクリーニングのため、ＥＬＩＳＡ系スクリーニングアッセイを使用した。このアッセイでは、精製ヒト血小板ＴＳＰ−１を化合物とともにインキュベートし、次いで組換え潜在性ＴＧＦ−β１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入）とともにインキュベートした。活性は、活性ＴＧＦ−βのみを検出する市販のＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で測定される。化合物の存在下での活性を、阻害化合物なしのＴＳＰ−１＋潜在性ＴＧＦ−β試料における活性と比較する（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １８６：６７８−６９０）。
【０５５０】
肝細胞特異的アッセイにおいて化合物の活性を具体的に評価するため、２種の異なるアッセイを使用した。最初に、ヒト肝星細胞を低血清培地で一晩インキュベートして、培地を分泌された潜在性ＴＧＦ−βで馴化させた。化合物とともに前インキュベートされたまたはされていないいずれかの精製ＴＳＰ１を、培養物に加え、次いで馴化培地を収集して、上記のとおりＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＥＬＩＳＡを用いてＴＧＦ−β生物活性を評価することになる。肝星細胞は、市販の供給元から購入することになる。肝星細胞が肝線維症の主要ドライバーであるものの、肝線維症を駆動する条件は、肝細胞ＴＳＰ−１発現を誘導することができ、そしてこの発現が肝星細胞におけるＴＧＦ−β活性化の制御にパラ分泌効果を有する可能性がある。そのうえさらに、ＴＧＦ−βは、損傷後の肝細胞再生に負の影響を有する可能性がある。したがって、化合物が持つ、潜在性ＴＧＦ−βのＴＳＰ−１活性化を遮断する能力も、肝星細胞について記載されたプロトコルに従って、培養一次ヒト肝細胞で評価されることになる。同様なアプローチは、ＴＳＰ−１によるヒト骨髄腫細胞由来の潜在性ｔＴＧＦ−β活性化を阻害する化合物のスクリーニングに使用されて成功している（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１６）  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １８６：６７８−６９０）。
【０５５１】
１８．骨形成条件下、ＭＳＣによる骨芽細胞分化を、ＴＳＰ１及びＴＧＦ−βは減少させ、ＴＳＰ１阻害ペプチドＬＳＫＬは増大させる
図１Ａを参照して、ＭＳＣを、基本（対照）培地中、集密状態まで増殖させた。細胞を、対照増殖培地、骨形成培地、あるいはＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）、または抽出したＴＳＰ１（１０ｎＭ）、ＴＳＰ１＋ＬＳＫＬ（２５μＭ）、ＴＳＰ１＋ＳＬＬＫ（２５μＭの対照ペプチド）、もしくはＴＳＰ１＋抗ＴＧＦ−β（５μｇ／ｍＬ）を含む骨形成培地で処理した。２０日間毎日、培地を供給した。アルカリホスファターゼ染色は、３つ組のウェルの代表例である。
【０５５２】
図１Ｂを参照して、細胞を、２０日間２日ごとに、ＭＳＣ増殖培地（対照）あるいはＴＧＦ−β（５ｎｇ／ｍＬ）またはＴＳＰ１（１０ｎＭ）を含む骨形成培地で処理し、これらに毎日２５μＭのＬＳＫＬもしくはＳＬＬＫペプチドでの処理を加えまたは加えなかった。細胞から単離したＲＮＡを、Ｒｕｎｘ２発現のＲＴ−ＰＣＲ解析に用いた。試料は２つ組で測定し、各実験処理は、３つ組で行った。
【０５５３】
１９．ＬＳＫＬペプチド処理は、ＳＣＩＤ脛骨ＭＭモデルにおいてＭＭ腫瘍量を減少させる
図２Ａ及び図２Ｂを参照して、ＣＡＧヒト骨髄腫細胞をＳＣＩＤマウスの脛骨内髄腔に注射した。２週間後、腫瘍を生物発光により画像化し、血清ｌｇカッパレベルを測定した。マウスを、ｌｇカッパレベルが等しくなるように無作為に分けた。浸透圧ポンプを皮下移植し、生理食塩水またはＬＳＫＬペプチド（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を送達した（ｎ＝１０／群）。処置の２週目及び４週目に、腫瘍を画像化し、血清ｌｇカッパレベルを測定した。データは、平均±ＳＥＭである。生物発光；*ｐ＝０．０１９、ＡＮＯＶＡ、血清カッパ；ｐ＝０．０３７、ｔ検定。
【０５５４】
２０．ＬＳＫＬは、骨髄中のホスホ−ＳＭＡＤ２を減少させる
図３Ａ〜Ｃを参照して、処置の４週目、ＣＡＧ  ＭＭ細胞を注射したマウス由来の脛骨を、固定し、ホスホル−Ｓｍａｄ２に対する抗体で染色した。左パネルは、生理食塩水処置した２匹の異なるマウスのものであり、右パネルはＬＳＫＬ処置したマウスのものである。褐色染色の画素を、動物１匹あたり４つの視野で定量した。１群あたり５〜６匹の動物を分析した。データは、陽性染色の閾値を超える面積パーセントである（図３Ａ）。図３Ｂは、平均±ＳＥＭを表し、図３Ｃは、個別データを示す。Ｐ＝０．００４。
【０５５５】
２１．ＴＳＰ１は、ＣＡＧ  ＭＭ細胞においてＴＧＦ−β活性を誘導し、ＬＳＫは、ＴＧＦ−β活性を低下させる
図４Ａを参照して、ＣＡＧ  ＭＭ細胞を、ＬＳＫＬまたはＳＬＬＫありまたはなしで３０ｎＭのＴＳＰ１とともに６時間インキュベートした。細胞溶解液を、ホスホル−Ｓｍａｄ２に対して免疫ブロッティングした。ブロットを剥がし、全Ｓｍａｄ２／３及びＧＡＰＤＨについてリプローブした。結果は、ＧＡＰＤＨに対して正規化されている（未処理の対照＝１）。ＬＳＫＬは、ＴＳＰ１誘導型処理、すなわち活性ＴＧＦ−βで処理した細胞中のルシフェラーゼ活性を低下させる（図示せず）。
【０５５６】
図４Ｂを参照して、ＣＡＧ−ヘパリナーゼＭＭ細胞を、６７ｎＭのＴＳＰ１で処理し、馴化培地を、ＰＡＩ−１プロモータールシフェラーゼレポーターアッセイを用いて、ＴＧＦ−β活性について評価した。添加されたＴＳＰ１中、約１．１９ｐＭのＴＧＦ−βが存在し、ＬＳＫＬは、ＣＡＧ−ヘパリナーゼＭＭ細胞により生じたＴＧＦ−β活性の８０％を遮断する。
【０５５７】
２２．化合物番号４２１４０をＣＤ１マウスに単回経口及び静脈内投与した後の薬物動態評価
ａ．配合物調製
ボルテックス及び超音波処理を加えながら、５．６８ｍｇの化合物番号４２１４０に１．１３６ｍＬのＮＭＰを加えることにより、ＮＭＰ原液を調製し、濃度５ｍｇ／ｍＬの４２１４０：０１の溶液を得た。次に、静脈内配合物を調製するため、５ｍｇ／ｍＬ原液０．１００ｍＬを、新たなバイアルに入れた。ボルテックス及び超音波処理を加えながら、０．１００ｍＬのＮＭＰ及び０．４００ｍＬのＰＥＧ４００を加え、続いて、ボルテックス及び超音波処理を加えながら０．４００ｍＬの生理食塩水を加えた。これにより、化合物番号４２１４０：０１の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬである最終溶液を得た。あるいは、経口配合物を調製するため、０．２００ｍＬの５ｍｇ／ｍＬ原液を、新たなバイアルに入れた。ボルテックス及び超音波処理を加えながら、０．４００ｍＬのＰＥＧ４００を加え、続いて、ボルテックス及び超音波処理を加えながら０．４００ｍＬの生理食塩水を加えた。これにより、化合物番号４２１４０：０１の濃度が１．０ｍｇ／ｍＬである最終溶液を得た。
表１
2021501155.tif 000245
表１（続き）
2021501155.tif 000246
【０５５８】
ｂ．分析方法
簡単に述べると、化合物の原液を１００％アセトニトリルで希釈することにより、所望の系列濃度の作業溶液を得た。作業溶液３μＬ（５、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１００００ｎｇ／ｍＬ）を、ブランクＣＤ１マウス血漿３０μＬに加え、合計体積３３μＬで０．５〜１０００ｎｇ／ｍＬ（０．５、１、２、５、１０、５０、１００、５００、１０００ｎｇ／ｍＬ）の較正標準を得た。較正曲線に使用されるこれらとは別に、血漿について１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、及び８００ｎｇ／ｍＬで５つの品質管理試料を調製した。これらのＱＣ試料は、分析日に、較正標準と同様に調製した。
【０５５９】
次に、３３μＬの標準、３３μＬのＱＣ試料、及び３３μＬの未知試料（３０μＬの血漿に３μＬのブランク溶液を加える）を、それぞれ、２００μＬのアセトニトリルに加えた。アセトニトリルには、タンパク質を沈殿させるためのＩＳ混合物が含まれていた。次いで、試料を３０秒間ボルテックスした。４℃、４０００ｒｐｍで１５分間遠心した後、上清３μＬを、定量分析のため、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０５６０】
ＨＰＬＣ分析を、１００％水に０．１％ギ酸を添加（溶液Ａ）及び１００％アセトニトリルに０．１％ギ酸を添加（溶液Ｂ）を用いて、流速０．６ｍＬ／分で行った。勾配は、以下の表２に示すとおりである。
表２
2021501155.tif 000247
【０５６１】
ｃ．結果
化合物番号４２１４０のＩＶ血漿中濃度プロファイルを、表３、図６Ａ、及び図６Ｃに示す。ＩＶ薬物動態パラメータのまとめを表４に示す。
表３．
2021501155.tif 000248
表４．
2021501155.tif 000249
【０５６２】
化合物番号４２１４０のｐ．ｏ．血漿中濃度プロファイルを、表５、図６Ｂ、及び図６Ｃに示す。ｐ．ｏ．薬物動態パラメータのまとめを、表６に示す。
表５．
2021501155.tif 000250
表６．
2021501155.tif 000251
【０５６３】
２３．化合物番号４２３２０をＣＤ１マウスに単回経口及び静脈内投与した後の薬物動態評価
ａ．配合物調製
ボルテックス及び超音波処理を加えながら、１０．４６ｍｇの化合物番号４２３２０に２．０９２ｍＬのＮＭＰを加えることにより、ＮＭＰ原液を調製し、濃度５ｍｇ／ｍＬの４２１４０：０１の溶液を得た。次に、静脈内配合物を調製するため、５ｍｇ／ｍＬ原液０．１００ｍＬを、新たなバイアルに入れた。ボルテックス及び超音波処理を加えながら、０．１００ｍＬのＮＭＰ及び０．４００ｍＬのＰＥＧ４００を加え、続いて、ボルテックス及び超音波処理を加えながら０．４００ｍＬの生理食塩水を加えた。これにより、化合物番号４２３２０：０１の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬである最終溶液を得た。あるいは、経口配合物を調製するため、０．２００ｍＬの５ｍｇ／ｍＬ原液を、新たなバイアルに入れた。ボルテックス及び超音波処理を加えながら、０．４００ｍＬのＰＥＧ４００を加え、続いて、ボルテックス及び超音波処理を加えながら０．４００ｍＬの生理食塩水を加えた。これにより、化合物番号４２３２０：０１の濃度が１．０ｍｇ／ｍＬである最終溶液を得た。
表７．
2021501155.tif 000252
表７（続き）
2021501155.tif 000253
【０５６４】
ｂ．分析方法
簡単に述べると、化合物の原液を１００％アセトニトリルで希釈することにより、所望の系列濃度の作業溶液を得た。作業溶液３μＬ（５、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１００００ｎｇ／ｍＬ）を、ブランクＣＤ１マウス血漿３０μＬに加え、合計体積３３μＬで０．５〜１０００ｎｇ／ｍＬ（０．５、１、２、５、１０、５０、１００、５００、１０００ｎｇ／ｍＬ）の較正標準を得た。較正曲線に使用されるこれらとは別に、血漿について１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、及び８００ｎｇ／ｍＬで５つの品質管理試料を調製した。これらのＱＣ試料は、分析日に、較正標準と同様に調製した。
【０５６５】
次に、３３μＬの標準、３３μＬのＱＣ試料、及び３３μＬの未知試料（３０μＬの血漿に３μＬのブランク溶液を加える）を、それぞれ、２００μＬのアセトニトリルに加えた。アセトニトリルには、タンパク質を沈殿させるためのＩＳ混合物が含まれていた。次いで、試料を３０秒間ボルテックスした。４℃、４０００ｒｐｍで１５分間遠心した後、上清３μＬを、定量分析のため、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０５６６】
ＨＰＬＣ分析を、１００％水に０．１％ギ酸を添加（溶液Ａ）及び１００％アセトニトリルに０．１％ギ酸を添加（溶液Ｂ）を用いて、流速０．６ｍＬ／分で行った。勾配は、以下の表８に示すとおりである。
表８．
2021501155.tif 000254
【０５６７】
ｃ．結果
化合物番号４２３２０のＩＶ血漿中濃度プロファイルを、表９、図７Ａ、及び図７Ｃに示す。ＩＶ薬物動態パラメータのまとめを表１０に示す。
表９．
2021501155.tif 000255
表１０．
2021501155.tif 000256
【０５６８】
化合物番号４２１４０のｐ．ｏ．血漿中濃度プロファイルを、表１１、図７Ｂ、及び図７Ｃに示す。ｐ．ｏ．薬物動態パラメータのまとめを、表１２に示す。
表１１．
2021501155.tif 000257
表１２．
2021501155.tif 000258
【０５６９】
２４．肺線維症のラットモデルにおけるＳＲＩ−４００００の活性
ａ．実験方法
動物：種及び品質レベル：ＳＤラット、ＳＰＦグレード；性別及び頭数：オス、１２匹；購入時の体重範囲：２６０〜２８０ｇ；企業証明番号：ＳＣＸＸ（ｚｈｅ）２０１８−０００１、Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ。
【０５７０】
動物の飼育：ラットは、ＫＣＩ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．の動物飼育施設にて、温度、湿度、及び照明制御システムに関する国際標準に基づいて飼育した。動物利用プロトコルは、ＫＣＩ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）による審査を受け承認されたものであった。全ての実験手順は、ＫＣＩ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．の機関指針に準拠して行われた。
【０５７１】
モデルの確立：この実験は、実験動物の管理及び使用に関するＳＯＰ機関指針に厳密に従って行われた。ラットを、ペントバルビタールナトリウムを用量５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射することにより麻酔した。次いで、ラット頸部皮膚を消毒し、層で切開した。気管を慎重に露出させた。ブレオマイシン（ＢＬＭ）を、３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、１．０ｍｌ／ｋｇの体積でカニューレを介して左主気管支に直接注射した。層になった気管及び皮膚を閉鎖した後、動物を３７℃の電熱パッドに移し、麻酔から覚めるのを待ち、その後、飼育ケージに戻して水及び餌を自由に摂取できるようにした。
【０５７２】
実験のグループ分け：ラットを２つの群に振り分けた：モデル（群１、ｎ＝６）、ＣＰＤ−Ｘ（群２、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｎ＝６）（表１３）。
表１３．
2021501155.tif 000259
【０５７３】
薬物投与：試験薬であるＣＰＤ−Ｘは、１４日間のモデル形成のうち８日目から開始する１日１回の腹腔内注射として計画した（表１３）。モデル群用のビヒクルとしての生理食塩水は、１４日間、１日１回ｉｐ注射した。
【０５７４】
病理分析のための左肺収集：最後の投薬の翌日、全ての動物を、ＫＣＩにおけるＳＯＰ標準に従って安楽死させた。動物の死亡を確認した後、左肺ＢＡＬＦを、ＫＣＩにおけるＳＯＰ標準に従って収集した。ＢＡＬＦを、液体窒素に入れて凍結させ、−８０℃で貯蔵した。次いで、左肺を、等体積の１０％ホルムアルデヒド溶液（各肺につき３ｍＬ）で灌流した。
【０５７５】
肺固定の後、肺の病理学検査を行った。同時に、全ての動物の心臓を収集し、重量を量り、組織検査のため１０％ホルムアルデヒド溶液に入れて固定した。
【０５７６】
左肺病理分析：ＫＣＩ病理学ＳＯＰに従って、左肺全体を脱水し、ワックスに包埋し、そして厚さ３μｍの切片にした。ＫＣＩ病理学標準染色ＳＯＰに従って、ＨＥ及びマッソントリクローム染色を行い、次いで、染色後、スライド全部を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＮａｎｏＺｏｏｍｅｒ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｓ２１０スライドスキャナーによりスキャンした。線維症核及び線維化ボード範囲における細気管支及び肺細動脈損傷ならびに炎症細胞浸潤を、Ｈ＆Ｅ染色したスライドを用いてスコアリングした（表１４及び表１５、図８）。スコアリングのため、各肺スライド中、５つの異なる範囲を選択した。ＢＬＭ誘導型左肺損傷範囲及び線維化のＡｓｈｃｒａｆｔスコアを、マッソントリクローム染色したスライドで評価した（表１６及び図９）。評価するため、各肺スライド中、１０の異なる範囲を選択した。
表１４．
2021501155.tif 000260
2021501155.tif 000261
表１５．
2021501155.tif 000262
2021501155.tif 000263
表１６．
2021501155.tif 000264
【０５７７】
ＫＣＩ病理学ＳＯＰに従って、動物の心臓を脱水し、ワックスに包埋し、そして厚さ３μｍの切片にした。ＫＣＩ病理学標準染色ＳＯＰに従って、ＨＥ染色を行い、次いで、染色後、スライド全部を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＮａｎｏＺｏｏｍｅｒ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｓ２１０スライドスキャナーによりスキャンした。左心室壁（ＬＶ）、中隔、及び右心室壁（ＲＶ）の厚さを、異なる５箇所で測定し、ＬＶ、中隔、及びＲＶの厚さの平均を計算した。
【０５７８】
統計分析：Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェアを用いて、統計分析を行った。記述統計結果は、平均±ｓｅｍまたは平均±ｓｄで表した。統計比較は、ｔ検定、二元配置分散分析を用いて行った。Ｐ値＜０．０５を、統計上有意であるとみなした。
【０５７９】
ｂ．結果
実験中の動物の臨床的観察：実験中、全ての実験ラットにおいて、明らかな身体的及び行動的異常はなかった。
【０５８０】
全ての実験ラットの体重変化：全てのラットの体重は、実験期間中、手術後最初の６〜７日間にわたりわずかに減少した。その後、全てのラットの体重は、実験の進行とともに徐々に回復し始めた。ＣＰＤ−Ｘ処置群とモデル群との間で、身体の回復には有意差が存在した（表１７、図１０、及び図１１）。
表１７．
2021501155.tif 000265
【０５８１】
左肺の気管支及び細動脈の病理分析：左肺組織像は、明白な損傷ボードを伴う顕著な肺損傷を表し（図１２Ａ〜Ｄ）、これらのボードでは、程度の異なる気管支肥大、終末細気管支及び肺胞管上皮細胞過形成、量の異なる気管支腔中の粘液が認められた。気管支壁、特に外膜領域での程度の異なる炎症細胞浸潤；肉芽組織を伴う部分気管支壁肥厚が観察された。線維症核での肺胞損傷は、肺胞上皮裸出、再生、肺胞壁炎症細胞浸潤、及び線維症に代表された。線維性腫瘤を伴う肺胞腔中の炎症性浸出も、広く認められた。程度の異なる細動脈内皮細胞裸出及び増殖が、程度の異なる炎症細胞浸潤とともに線維症核及び線維症ボードの両方で見られ、その大部分は、外膜領域にあった（図１３Ａ〜Ｄ）。ＣＰＤ−Ｘ処置は、線維化核及び線維症境界の両方において気管支及び細動脈損傷の減少に対して有意な治療効果を有した（ｐ＜０．００１）（表１８、図１４、及び図１５）。
表１８．
2021501155.tif 000266
【０５８２】
左肺線維症核の病理分析：マッソントリクローム染色を用いて、左肺線維症を、Ａｓｈｃｒａｆｔスコアリング法に従ってスコアリングした。線維症を伴う顕著な肺胞損傷が認められた（図１６Ａ〜Ｄ及び図１７）。Ａｓｈｃｒａｆｔスコアリングデータは、ＣＰＤ−Ｘ処置後の線維症の有意な減少を示した（表１９、図１８）。Ａｓｈｃｒａｆｔスコア判定基準に基づき、線維症スコアを２つのセクションに分割した。セクションＩではスコアは≦３であり、伴う損傷及び線維症は異なっているが元来の肺胞構造が保存されていることを意味し、セクションＩＩではスコアは≧４であって、伴う損傷及び線維症は異なっているが肺胞構造が部分的または全体的に損傷されていることを意味するようにした。データは、モデル群においてＡｓｈｃｒａｆｔスコアのうち６０％が≧４であることを示した。ＣＰＤ−Ｘ処置群の線維症スコアは、約８０％が≦３であった。統計分析は、ＣＰＤ−Ｘ処置群とモデル群との間に有意差が存在することを示した（図１９）。
表１９．
2021501155.tif 000267
【０５８３】
心臓の病理分析：心臓の巨視的病理学検査では、２つの群間に顕著な差は見られなかった（図２０Ａ、図２０Ｂ、及び図２１）。
【０５８４】
すなわち、理論に固執するつもりはないが、ＢＬＭ誘導型一側性肺線維症モデルを得ることに成功した。ＣＰＤ−Ｘは、１４日間のモデル形成のうち８日目に開始して腹腔内注射で投与され、有意な治療効果を示し、気管支及び細動脈損傷ならびに肺胞線維症に有意な改善を示した。ＣＰＤ−Ｘ処置は、肺線維症による右心室壁厚さをわずかに制限した。しかしながら、モデル群の動物と比較した場合、統計上の差は存在しなかった。
【０５８５】
当業者には明らかなことながら、様々な修飾及び改変を、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく本発明に行うことが可能である。本発明の他の態様は、明細書及び本明細書中開示される本発明の実施を検討することにより当業者に明らかとなるだろう。明細書及び例は、例示にすぎないと解釈されることを意図し、本発明の真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲により示される。
【図１Ａ】
2021501155.tif 000287
【図１Ｂ】
2021501155.tif 000288
【図２】
2021501155.tif 000289
【図３Ａ】
2021501155.tif 000290
【図３ＢＣ】
2021501155.tif 000291
【図４】
2021501155.tif 000292
【図５】
2021501155.tif 000293
【図６Ａ】
2021501155.tif 000294
【図６Ｂ】
2021501155.tif 000295
【図６Ｃ】
2021501155.tif 000296
【図７Ａ】
2021501155.tif 000297
【図７Ｂ】
2021501155.tif 000298
【図７Ｃ】
2021501155.tif 000299
【図８】
2021501155.tif 000300
【図９】
2021501155.tif 000301
【図１０】
2021501155.tif 000302
【図１１】
2021501155.tif 000303
【図１２ＡＢ】
2021501155.tif 000304
【図１２ＣＤ】
2021501155.tif 000305
【図１３ＡＢ】
2021501155.tif 000306
【図１３ＣＤ】
2021501155.tif 000307
【図１４】
2021501155.tif 000308
【図１５】
2021501155.tif 000309
【図１６ＡＢ】
2021501155.tif 000310
【図１６ＣＤ】
2021501155.tif 000311
【図１７】
2021501155.tif 000312
【図１８】
2021501155.tif 000313
【図１９】
2021501155.tif 000314
【図２０】
2021501155.tif 000315
【図２１】
2021501155.tif 000316
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月24日(2020.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2021501155.tif 000317
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；
ここで、ＰＧ1は、アミン保護基であり；
Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；
ｍは、０及び１から選択され；
Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここでＣｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、
Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される；
から選択される式により表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択され；ならびに
Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b及びＡｒ1から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下から選択される式により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2021501155.tif 000318
【請求項７】
以下の式により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2021501155.tif 000319
【請求項８】
以下の式により表される構造を有する、請求項７に記載の化合物：
【化４】
2021501155.tif 000320
【請求項９】
以下の式により表される構造を有する、請求項７に記載の化合物：
【化５】
2021501155.tif 000321
【請求項１０】
以下：
【化６】
2021501155.tif 000322
【化７】
2021501155.tif 000323
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2021501155.tif 000324
【請求項１２】
以下：
【化９】
2021501155.tif 000325
【化１０】
2021501155.tif 000326
【化１１】
2021501155.tif 000327
【化１２】
2021501155.tif 000328
【化１３】
2021501155.tif 000329
【化１４】
2021501155.tif 000330
【化１５】
2021501155.tif 000331
【化１６】
2021501155.tif 000332
【化１７】
2021501155.tif 000333
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
対象においてＴＧＦ−β活性と関連した障害を治療するための、以下：
【化１８】
2021501155.tif 000334
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；
ここで、ＰＧ1は、アミン保護基であり；
Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；
ｍは、０及び１から選択され；
Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここで、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、
Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、
から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の有効量の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択され；ならびに
Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記対象は、投与の前に、前記障害を治療する必要があると診断されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
対象においてＴＧＦ−β活性を阻害するための、以下の式：
【化１９】
2021501155.tif 000335
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
ここで、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；
ここで、ｍは、０及び１から選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここで、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、
で表される構造を有する少なくとも１種の有効量の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
前記対象は、ＴＧＦ−β活性と関連した障害があると診断されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、請求項１９に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５８５】
当業者には明らかなことながら、様々な修飾及び改変を、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく本発明に行うことが可能である。本発明の他の態様は、明細書及び本明細書中開示される本発明の実施を検討することにより当業者に明らかとなるだろう。明細書及び例は、例示にすぎないと解釈されることを意図し、本発明の真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲により示される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下：
2021501155.tif 000336
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；
ここで、ＰＧ1は、アミン保護基であり；
Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；
ｍは、０及び１から選択され；
Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここでＣｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、
Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される；
から選択される式により表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２〕Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択され；ならびに
Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ｒ1は、メチルである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b及びＡｒ1から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔５〕Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔６〕以下から選択される式により表される構造を有する、前記〔１〕に記載の化合物：
2021501155.tif 000337
〔７〕以下の式により表される構造を有する、前記〔１〕に記載の化合物：
2021501155.tif 000338
〔８〕以下の式により表される構造を有する、前記〔７〕に記載の化合物：
2021501155.tif 000339
〔９〕以下の式により表される構造を有する、前記〔７〕に記載の化合物：
2021501155.tif 000340
〔１０〕以下：
2021501155.tif 000341
2021501155.tif 000342
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である、前記〔７〕に記載の化合物。
〔１１〕以下の式により表される構造を有する、前記〔１〕に記載の化合物：
2021501155.tif 000343
〔１２〕以下：
2021501155.tif 000344
2021501155.tif 000345
2021501155.tif 000346
2021501155.tif 000347
2021501155.tif 000348
2021501155.tif 000349
2021501155.tif 000350
2021501155.tif 000351
2021501155.tif 000352
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である、前記〔０〕に記載の化合物。
〔１３〕治療上有効量の前記〔１〕に記載の少なくとも１種の化合物、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
〔１４〕対象においてＴＧＦ−β活性と関連した障害を治療する方法であって、以下：
2021501155.tif 000353
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、ＮＨＰＧ1、及びＡｒ1から選択され；
ここで、ＰＧ1は、アミン保護基であり；
Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］、−（ＣＨ2）mＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ2）mＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びＣｙ5から選択され；
ｍは、０及び１から選択され；
Ｃｙ5は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここで、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、及びＣｙ6から選択され、
Ｃｙ6は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、
から選択される式で表される構造を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学上許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む、方法。
〔１５〕Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択され；ならびに
Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１７〕前記対象は、前記投与工程の前に、前記障害を治療する必要があると診断されている、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１８〕前記疾患の治療を必要としている対象を同定する工程をさらに含む、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１９〕対象においてＴＧＦ−β活性を阻害する方法であって、以下の式：
2021501155.tif 000354
式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択され；
ｑは、０及び１から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ1は、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣｙ1から選択され；
ここで、Ｃｙ1は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアミン保護基から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ20aＲ20b、ＮＨＣＯＲ21、及びＡｒ1から選択され；
ここで、Ｒ20a及びＲ20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｙ2、及びアミン保護基から選択され；
Ｃｙ2は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ21は、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ａｒ1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ１〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、及び−（ＣＨ2）m［（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ］から選択されるが、ただし、Ａｒ1は、存在する場合は、−（ＣＨ2）mＮＨ2及び−（ＣＨ2）m（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）から選択される少なくとも１つの非水素基で置換され；
ここで、ｍは、０及び１から選択され；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、０〜４個の非水素基で置換された三〜七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣｙ3から選択され；
ここで、Ｃｙ3は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣｙ4から選択され；ならびに
ここで、Ｃｙ4は、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ０〜４個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される、
で表される構造を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学上許容される塩の有効量を前記対象に投与し、それにより前記対象においてＴＧＦ−β活性を阻害する工程を含む、方法。
〔２０〕前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、前記〔１９〕に記載の方法。
【国際調査報告】
2021501155.tif 000355