(57)【要約】  本発明は式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体及びその調製方法、並びに当該コポリマーと不溶性薬物で形成されるナノミセル薬物キャリヤーシステムを開示した。当該両親媒性ブロック共重合体は親水性鎖セグメント、疎水性鎖セグメント及び親水性鎖セグメントと疎水性鎖セグメントを連結するリンカーを含む。リンカーは不飽和構造を含み、不溶性薬物とコポリマー間の相互作用を強化することができ、ミセルの薬物担持量と安定性を向上させる。本発明は、更に、ナノミセル薬物キャリヤーシステム及びその調製方法、並びに腫瘍、炎症、糖尿病、中枢神経系疾患、心血管疾患及び精神疾患を治療する医薬の製造における該ナノミセル薬物キャリヤーシステムの使用を開示した。 2021509138.tif 000090
2021509138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
両親媒性ブロック共重合体であって、
前記両親媒性ブロック共重合体は親水性鎖セグメント、疎水性鎖セグメント及び親水性鎖セグメントと疎水性鎖セグメントを連結するためのｌｉｎｋｅｒを含み、前記ｌｉｎｋｅｒはリンカーであり、前記ｌｉｎｋｅｒの構造はＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントであり、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントは一つ又は複数の芳香環により置換され；
前記芳香環はＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基、又はＲｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基であり；
前記Ｒａの数は一つ又は複数であり、前記Ｒａの数が複数である場合、前記Ｒａは同じでも異なってもよく；
前記Ｒｂの数は一つ又は複数であり、前記Ｒｂの数が複数である場合、前記Ｒｂは同じでも異なってもよく；
前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又は前記Ｒｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は一つ又は複数であり、複数である場合、前記ヘテロ原子は同じでも異なってもよく；
前記親水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリエチレングリコール鎖セグメント又はモノ保護ポリエチレングリコール鎖セグメントであり；
前記疎水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリラクチド鎖セグメント、ポリグリコリド鎖セグメント、モノ保護ポリグリコリド鎖セグメント、ポリエチレンラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリエチレンラクチド鎖セグメント、ポリカプロラクトン鎖セグメント、モノ保護ポリカプロラクトン鎖セグメント、ポリカーボネート鎖セグメント、モノ保護ポリカーボネート鎖セグメント、ポリジオキサノン鎖セグメント、又はモノ保護ポリジオキサノン鎖セグメントの一つから選択されることを特徴とする、両親媒性ブロック共重合体。
【請求項２】
前記芳香環において、前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基又は前記Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基におけるＣ６〜Ｃ２０アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基で、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり；
及び／又は、前記芳香環において、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又は前記Ｒｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基におけるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基はＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、好ましくはＣ３〜Ｃ８ヘテロアリール基であり；
及び／又は、Ｒａ又はＲｂにおいて、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
及び／又は、Ｒａ又はＲｂにおいて、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントはＣ２〜Ｃ１０小分子フラグメントであり；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントは１〜３個の芳香環により置換され；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントはヘテロ原子の置換を含んでも含まなくてもよく、前記ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子の中の一つ又は複数から選択され；前記ヘテロ原子置換の数は一つ又は複数であり、好ましくは１〜４個であり；
及び／又は、前記疎水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリラクチド鎖セグメント又はモノ保護ポリラクチド鎖セグメントから選択され、前記モノ保護ポリラクチド鎖セグメントは、好ましくは、単一の末端基がヒドロキシル保護基であるポリラクチド鎖セグメントであることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項３】
前記芳香環はＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基又はＲｂにより置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項４】
前記ｌｉｎｋｅｒの構造は以下の構造のいずれかから選択され：
【化１】
2021509138.tif 000069
Ａｒは芳香環であり、前記芳香環の定義は請求項１〜３のいずれか一項に記載の通りであり；
Ｔ１は単結合又は
【化２】
2021509138.tif 000070
であり、ｐは０又は１であり、ｑは１、２又は３であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｔ２は単結合又は
【化３】
2021509138.tif 000071
であり、ｒは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｔ３は単結合又は
【化４】
2021509138.tif 000072
であることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項５】
Ｔ１は単結合であり、Ｔ２は単結合であり；
又は、Ｔ１は
【化５】
2021509138.tif 000073
であり、ｐは０であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｔ２は単結合であり；
又は、Ｔ１は
【化６】
2021509138.tif 000074
であり、ｐは１であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｔ２は単結合あることを特徴とする、請求項４に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項６】
前記ｌｉｎｋｅｒの構造パッケージは芳香環含有アミノ酸、芳香環含有アミノアルコール又は芳香環含有ポリペプチドのＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントであり、ここで，前記芳香環はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドの側鎖に位置し、又はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドのヒドロキシ基、チオール基、アミン基又はカルボキシル基の保護基に位置し；
前記芳香環含有アミノ酸におけるアミノ酸は好ましくはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であり；
前記芳香環含有アミノアルコールにおけるアミノアルコールは好ましくはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項７】
前記芳香環含有アミノ酸はフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの一つ又は複数から選択され；
及び／又は、前記芳香環含有アミノアルコールはフェニルアラニノール、ヒスチジノール、チロシノール、トリプトファノール及び３−（２−ナフチル）−アラニノールの一つ又は複数から選択され；
及び／又は、前記芳香環含有ポリペプチドにおける一つ又は複数のフラグメントはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの一つ又は複数から由来することを特徴とする、請求項６に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項８】
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有する：Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ−Ｒ２、
ここで、Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロキシル保護基又は水素から選択され；
ＰＥＧは数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコールブロックで、ＰＬＡは数平均分子量が４００〜２００００であるポリラクチドブロックで、ポリエチレングリコールブロックとポリラクチドブロックの数平均分子量の比は１：（０．５〜２）であり；
Ｌｉｎｋｅｒの定義は請求項１〜７のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項９】
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有し：
【化７】
2021509138.tif 000075
ここで、前記Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロキシル保護基又は水素であり；
Ｌｉｎｋｅｒの定義は請求項１〜７のいずれか一項に記載の通りであり、
ｎ＝８〜４５５であり；ｍ＝３〜１６０であることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項１０】
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有し：
【化８】
2021509138.tif 000076
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍの定義は請求項９に記載の通りであり；
Ａｒ、Ｔ１、Ｔ２及びＴ３の定義は請求項４又は５に記載の通りであることを特徴とする、請求項９に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項１１】
前記両親媒性ブロック共重合体は更に好ましくは以下のいずれか一つの構造から選択され：
【化９】
2021509138.tif 000077
【化１０】
2021509138.tif 000078
【化１１】
2021509138.tif 000079
ｎ及びｍの定義は請求項９に記載の通りであることを特徴とする、請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項１２】
前記両親媒性ブロック共重合体は以下のいずれか一つの構造から選択され：
【化１２】
2021509138.tif 000080
ｎ及びｍの定義は請求項９に記載の通りであることを特徴とする、請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項１３】
１）数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコール又はモノ保護ポリエチレングリコールに対してｌｉｎｋｅｒ修飾をする；
２）有機溶媒の中で、触媒の作用下で、ステップ１）から得られた生成物とＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、グリコリド、ＤＬ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、Ｌ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、Ｄ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、カプロラクトン、ビスフェノールＡと炭酸ジフェニルの混合物又はｐ−ジオキサノンを重合する，
３）選択的に、ステップ２）から得られたポリマーに対して末端ヒドロキシル基保護を行う；
ステップを含むことを特徴とする請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【請求項１４】
式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法が
１）式ＩＩで表されるポリマーを触媒の作用下でラクチド重合を開始させて、式ＩＡで表されるコポリマーを得、前記ラクチドはＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド又はＤ−ラクチドである；
【化１３】
2021509138.tif 000081
２）式ＩＡで表されるコポリマーをヒドロキシル基の保護反応させて、式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体を得る；
【化１４】
2021509138.tif 000082
ステップを含み、ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎの定義は請求項９に記載の通りであり、Ｒ２が水素である場合、ステップ２）を行わないことを特徴とする、請求項１３に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【請求項１５】
式ＩＩで表されるポリマーは、式ＩＩＩで表されるポリマーに対して小分子フラグメントにより修飾する方法で調製し、ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１及びｎの定義は請求項１４に記載の通りであることを特徴とする、請求項１４に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【化１５】
2021509138.tif 000083
【請求項１６】
ステップ２）において、前記触媒は１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、オクタン酸第一スズ、２−エチルヘキサン酸マグネシウム、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン及び７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの一種又は複数種であり；好ましくは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン及び／又はオクタン酸第一スズであることを特徴とする、請求項１３〜１５の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【請求項１７】
式ＩＩで表されるポリマー。
【化１６】
2021509138.tif 000084
（ここで、Ｒ１、ｎ及びｌｉｎｋｅｒの定義は請求項９に記載の通りである。）
【請求項１８】
前記式ＩＩで表されるポリマーは以下のいずれかの構造から選択され、ここで、Ｒ１及びｎの定義は請求項９に記載の通りであり；Ａｒ、Ｔ１、Ｔ２及びＴ３の定義は請求項４又は５に記載の通りであることを特徴とする、請求項１７に記載の式ＩＩで表されるポリマー。
【化１７】
2021509138.tif 000085
【請求項１９】
式ＩＩで表されるポリマーは式ＩＩＩで表されるポリマーに対して小分子修飾をして調製することを特徴とする、請求項１７に記載の式ＩＩで表されるポリマーの調製方法。
【化１８】
2021509138.tif 000086
（ここで、Ｒ１、ｎ及びｌｉｎｋｅｒの定義は請求項１７に記載の通りである。）
【請求項２０】
式ＩＩ−１で表されるポリマーは式ＩＩＩ−１で表されるポリマーの脱保護反応を通じて調製することを特徴とする、式ＩＩ−１で表されるポリマーの調製方法。
【化１９】
2021509138.tif 000087
（ここで、Ｒ１及びｎの定義は請求項９に記載の通りであり；
Ａｒ、Ｔ１及びＴ２の定義は請求項４又は５に記載の通りであり；
Ｒ４はアミン保護基である。）
【請求項２１】
式ＩＩ−２で表されるポリマーは式ＩＩＩ−２で表されるポリマーの脱保護反応を通じて調製することを特徴とする、式ＩＩ−２で表されるポリマーの調製方法。
【化２０】
2021509138.tif 000088
（ここで、Ｒ１及びｎの定義は請求項９に記載の通りであり；
Ａｒ、Ｔ１及びＴ２の定義は請求項４又は５に記載の通りであり；
Ｒ３はヒドロキシ保護基である。）
【請求項２２】
式ＩＩ−３で表されるポリマーは式ＩＩＩ−３で表されるポリマーと式ＩＶ−Ｄで表される化合物を縮合反応させて調製することを特徴とする、式ＩＩ−３で表されるポリマーの調製方法。
【化２１】
2021509138.tif 000089
（ここで、Ｒ１及びｎの定義は請求項９に記載の通りであり；
Ａｒ及びＴ３の定義は請求項４又は５に記載の通りである。）
【請求項２３】
請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体及び医薬を含むことを特徴とする、ナノミセル薬物キャリヤーシステム。
【請求項２４】
前記医薬と前記両親媒性ブロック共重合体の重量比は（０．５〜１００）：１００であり、好ましくは（１〜７０）：１００であり；
及び／又は、前記医薬は不溶性の医薬であり、前記不溶性の医薬は好ましくはパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、７−エピパクリタキセル、ｔ−アセチルパクリタキセル、１０−デスアセチルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル、７−キシロシルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル、ラロタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ＳＮ−３８、イリノテカン、トポテカン、シクロホスファミド、イホスファミド、エストラムスチン、ミトキサントロン、アムサクリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、メイタンシン、ハリントンニン、ホモハリントンニン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ゲムシタビン、カペシタビン、フルダラビン、クラドリビン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、カルムスチン、フルオロウラシル、シタラビン、シクロスポリンＡ、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、エリブリン、トラベクチン、フルベストラント、レトロゾール、テモゾロミド、ラロキシフェン、タモキシフェン、レナリドマイド、イクサベピロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エンザルタミド、アビラテロン、ベンダムスチン、クルクミン、レスベラトロール、インドメタシン、フペルジンＡ、アシクロビル、アロプリノール、アミオダロン、アザチオプリン、ベナゼプリル、カルシトリオール、カンデサルタン、エプロサルタン、カルビドパ／レボドパ、クラリスロマイシン、クロザピン、酢酸デスモプレシン、ジクロフェナク、エナラプリル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フォシノプリル、フロセミド、グリベンクラミド、スコポラミン、イミプラミン、イトラコナゾール、レボチロキシン、アトルバスタチン、ロバスタチン、メクロジン、メゲストロール、チオプリン、メトラゾン、モメタゾン、ナブメトン、オメプラゾール、パロキセチン、プロパフェノン、キナプリル、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、チザニジン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、リバスチグミン、ナロキソン、ナルトレキソン、シロリムス、タクロリムス、カルムスチン、プロゲステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、ノレチステロン、イクサベピロン、エポチロン、ラパマイシン、プリカマイシン、バンコマイシン、アンホテリシンＢ、エトポシド、ドキシサイクリン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ケトコナゾール、テストステロン、プロゲステロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、テノキシカム、ピロキシカム、イブプロフェン、カスポファンギン、ミカファンギン、オラパリブ、ブチルフタリド、コンブレタスタチン、ＧＷ６４７１、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ペプチド医薬又はこれらの組合せから選択される、ことを特徴とする、請求項２３に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステム。
【請求項２５】
前記ナノミセル薬物キャリヤーシステムは、更に、薬学的に許容される医薬品賦形剤を含み、前記医薬品賦形剤は好ましくは凍結乾燥賦形剤であり、前記凍結乾燥賦形剤は、好ましくはラクトース、マンノース、スクロース、トレハロース、フルクトース、ブドウ糖、アルギン酸ナトリウム及びゼラチンの中の少なくとも一つから選択される、
ことを特徴とする請求項２３〜２４の少なくとも１項に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステム。
【請求項２６】
前記調製方法は透析法、溶媒蒸発法又は薄膜水和法等を含み、好ましくは薄膜水和法である、ことを特徴とする、請求項２３〜２５の少なくとも１項に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステムの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、出願日が２０１８年２月１３日である中国特許出願ＣＮ２０１８１０１５３２３３．３の優先権を要求する。本出願は上記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は、新規なポリエーテル−リンカー−ポリエステル両親媒性ブロック共重合体及びその調製方法に関し、並びに当該ポリマーは不溶性薬物と安定的なミセル薬物キャリヤーシステムを形成し、ナノ化製剤技術分野に属する。
【背景技術】
【０００３】
不溶性医薬品の輸送はずっとこれまでの薬物制剤工程の難題で、溶解後の薬のみが胃腸の上皮細胞の粘膜に吸収される。統計によると、現在、市販で販売される医薬は４０％以上が不溶性医薬である。組み合せ化学とハイスループットスクリーニングが新薬開発での広範な応用に伴い、不溶性薬が占める割合はますます大きくなる。溶解性が悪い薬ほど、経口生物の利用度が低いため、経口製剤の開発には適しない。このような薬をよりよく輸送するため、通常はそれを注射剤として開発し、ｐＨの調整、塩の形成、溶解補助剤を使用するか、或いは油溶性注射剤に製造する方法を採用して、医薬の溶解度を高める。ただし、実際には、このような方法は薬の溶解度を解決すると同時に、他の弊害を導入した。
【０００４】
タクサス医薬品を例とすると、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル等は、幅広く使用される抗腫瘍薬で、これらは微小管タンパク質の重合を誘導及び促進することで、解重合を防ぎ、微小管を安定させる。これらの作用は細胞が有糸分裂する際、紡錘体と紡錘糸を形成することができなくして細胞の分裂と増殖を抑制し、これにより抗腫瘍効果を発揮する。ただし、タクサス医薬品は疎水性が非常に強いため、注射により投与することしかできない一方、無水エタノールを溶媒とする。注射製剤を生産する工程では通常、大量のポリオキシエチレンヒマシ油又はＴｗｅｅｎ８０等を溶解補助剤として薬品の溶解を促進する。このような溶解補助剤はアレルギー反応及び血液毒性を引き起こし、患者は薬の投与前にアレルギー治療をする必要がある一方、治療用量も制限されたため、タクサス医薬品の最良の治療効果が発揮できない。又、このような注射液は血液に入って希釈された後、タクサス医薬品の溶解度が低下して析出するため、投与量の不正確さを招き、注射のプロセスを正確に制御しなければならず、さもなければ不安定な治療効果が発生する。そのため、安全で安定した新型投与システムの開発が至急である。
【０００５】
両親媒性ブロック共重合体は水溶液の中で自己組織化して球形内核−外殻構造を有するコポリマーミセを形成し，その疎水部分は内核を形成し，親水部分は外殻を形成する。内核は疎水性医薬品の容器として、医薬品をコアに可溶化して、薬の積載量を上げ、毒の副作用を下げる。外殻は医薬品に対して保護作用をして、医薬品の安定性を高める。ミセルが血液に入って希釈された後、球形内核−外殻構造は緩慢に解離し、医薬品は釈放され、これにより徐放の役割を果たす。ミセルの粒子サイズは小分子医薬品自体よりはるかに大きく、通常１０〜２００ｎｍの間であり、薬品が腎臓により排泄される速度、及び網状内皮システムにより吸収される速度を落とすことができ、体内での循環時間を延長して生物の利用度を高める。抗腫瘍薬に対しては、また、高透過性および蓄積効果（ＥＰＲ効果）を通じて、腫瘍細胞に対する受動的なターゲティング効果が達成でき、腫瘍組織における選択的な分布を促進し、薬効を高め、且つ、システムの副作用を減らすことができる。
【０００６】
ＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリエチレングリコールポリ乳酸共重合体）は一番広く、且つ、深く研究される両親媒性ブロック共重合体である。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）は生体適合性が良く、且つ、体から外しやすいため、ＦＤＡによって承認された非イオン性の水溶性ポリマーで、人体への毒性は非常に低くて、医薬品添加剤で広く使用される。ＰＬＡ（ポリ乳酸／ポリラクチド）は最初に研究されたポリエステル生分解性材料の１つで、それが体内で分解して形成される最終生成物は二酸化炭素と水で、中間代謝産物である乳酸も正常な体内代謝産物であり、体内で蓄積又は毒の副作用を引き起こさない。したがって、ＰＥＧ−ＰＬＡは非常に安全な生物医用材料である。
【０００７】
韓国三養バイオファームは一番早く臨床でＰＥＧ−ＰＬＡをドラッグデリバリーに採用し、注射用パクリタキセルミセル（商品名Ｇｅｎｅｘｏｌ  ＰＭ）で市場に出た。パクリタキセルを負荷する場合、薬物とポリマーの重量比は最大で２０：１００であり、且つ、溶解後のミセルが室温での安定した時間は２４時間を超えないため、薬物負荷量が低く、安定性が低いという欠点がある（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００７，２４，１５０８−１５１６）。薬物とポリマーの間の相互作用が不十分である場合、ミセルが形成されても、このようなミセルは血液に入った後すぐに解離し、薬物の漏出を引き起こし、効果的な薬物負荷と受動的標的化送達の目的は達成できない。特許ＣＮ１０３７７２６８６Ｂは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたフェニルアラニンによるＰＥＧ−ＰＬＡ末端の修飾はミセルの安定性を適当に改善できることを報告したが、医薬／コポリマーの比は最大であっても２０：１００のみであった。特許ＣＮ１０５２８７３７７Ａでは、ＰＬＡ末端はフルオレンルメトキシカルボキシとｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより二重保護されたリジンで修飾され、ミセルを安定化させる効果があり、その医薬／コポリマーの比は最大であっても２０：９０のみであった。これらの修飾は天然アミノ酸を使用したが、保護基の存在はコポリマーが血液に入る時、人体に有害な代謝副産物が生成される可能性を引き起こす。
【０００８】
一方、コポリマーの合成プロセスにおいて、前記報道のラクチド重合を開始させる触媒は全部オクタン酸第一スズを使用し、反応温度は約１３０度である。スズ試薬は毒性が高く、微量の残留であってもポリマーの安全性に大きな影響を与える。研究はまた、ポリマーの中のスズ含有量過剰はミセルシステムの動的安定性に大きく影響することを示した。さらに、高温で重合する場合、ポリ乳酸鎖の逆食い（ｂａｃｋ−ｂｉｔｉｎｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，８６７４−８６７７）が発生しやすくなり、その結果、コポリマーの分子量分布が広がり、薬物放出の制御不能を引き起こす。実際の製造では、ドラッグデリバリーに適した適格なコポリマーを得るために、非常に複雑な精製方法が必要である。例えば、特許ＣＮ１０６３４９４６６Ａでは、フィルター膜を限外濾過する方法を利用して分子量をカットオフして、分子量分布が狭いコポリマーを得る。特許ＣＮ１０３７６８０１３Ａは、陽イオン交換樹脂処理を使用して、混合物の触媒の導入によるスズの含有量を減す。特許ＣＮ１０３９８０４６６Ｂは、活性金属ナトリウムと有機ナフタレンを触媒として使用することにより、オクタン酸第一スズは避けたが、活性金属は空気と湿気に非常に敏感であるため、高い操作スキルが必要である。最後に、コポリマーの沈殿および精製に大量の爆発性および麻薬性のエーテルを使用するため、生産規模を拡大する場合、巨大な危険が発生する。
【０００９】
要約すると、従来のＰＥＧ−ＰＬＡベースの薬物キャリヤーミセルには、医薬の担持量が少ない（医薬／コポリマー比が最大であっても２０：９０である）、コポリマー合成の反応条件が厳しく、精製方法が複雑な欠点がある。安全で効果的で、かつ安定的なドラッグデリバリーを実現するためには、コポリマーの構造に対してより体系的な修飾を行い、安全性を確保すると同時に、医薬の担持量とミセルの安定性をより大幅に高めることが至急であると共に、工程が安定で、品質が制御可能で、環境に優しいコポリマーの合成方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は従来のキャリヤーミセルの薬物担持量が少なく、安定性が低く、コポリマーの合成条件が厳しく、精製方法が煩雑である等の欠点を克服するために、新規なポリエーテル−リンカー−ポリエステル両親媒性ブロック共重合体及びそのグリーン合成工程と提供し、ならびに当該コポリマーと不溶性医薬品が自己組織化により安定的な薬物キャリヤーシステムを形成することである。
【００１１】
本発明は芳香環を含むリンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を利用して両親媒性コポリマーを修飾し、芳香環を含むリンカーと不溶性薬物、特に芳香環を含む薬物の間には強い共役効果（π−π累積）があり、薬物分子がミセルの疎水性内核にしっかりとロックされ、薬物キャリヤーミセルの安定性を向上させるだけではなく、薬物に対するコポリマーの薬物担持量を最大に増加させた。
【００１２】
さらに、本発明は、生物学的安全性を備えたポリエチレングリコールまたはモノ保護ポリエチレングリコールに対して芳香環を含む小分子フラグメントで修飾することにより、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、ＤＢＵ、ＴＢＤ、ＭＴＢＤなどを触媒として使用することでラクチドの重合を促進することにより、Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ−Ｒ２構造を有する両親媒性コポリマーを形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２は独立してヒドロキシル保護基または水素である。リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）の部分が天然アミノ酸フラグメントである場合、該両親媒性コポリマーが体内に生成する代謝産物は、いずれも人体に無害であり、有意な生物学的安全性を有する。更に、ＤＢＵによりラクチドの重合を開始させる場合、反応条件は穏やかで、分子量の分布範囲が狭いコポリマーを容易に得ることができ；ＤＢＵ触媒自体は害が少なく、且つ、簡単に酸洗いで除去でき、重金属スズが残留する隠れた安全上の危険がなく；エーテルの代わりにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含むコポリマーで沈殿させ、産業規模拡大における安全性も向上させる。本発明によって提供される両親媒性コポリマーの新しい合成工程条件は温和で、品質が制御可能で、産業規模拡大生産に適している。
【００１３】
実験により、本発明によって提供されるナノ薬物ミセルシステムの凍結乾燥製剤における薬物／両親媒性コポリマーの質量比は最大で７０：１００に達し、生理食塩水により再溶解された後、室温で少し青い乳白色の透明な溶液を形成し、室温での保存安定性は最大で７２時に達した。また、芳香族置換を含む難溶性薬物の溶解度を有意に改善し、腫瘍に対する高い透過性と蓄積効果（ＥＰＲ効果）を通じて、腫瘍に対する治療効果を大幅に改善し、医薬の毒の副作用を低下させた。
【００１４】
第一方面で、本発明は、親水性鎖セグメント、疎水性鎖セグメント、および親水性鎖セグメントと疎水性鎖セグメントを連結するためのｌｉｎｋｅｒを含み、前記ｌｉｎｋｅｒはリンカーであり、前記ｌｉｎｋｅｒの構造は、芳香環、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、共役二重結合、共役三重結合の中の１つ又は複数で置換された小分子フラグメントを含む、両親媒性ブロック共重合体を提供する。
【００１５】
好ましい実施例では、前記ｌｉｎｋｅｒの構造における芳香環、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、共役二重結合または共役三重結合は、前記両親媒性ブロック共重合体の直鎖に位置してもよく、前記両親媒性ブロック共重合体の側鎖に位置していてもよい。
【００１６】
好ましい実施例では、前記ｌｉｎｋｅｒの構造は直鎖又は側鎖に芳香環置換を含むＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントである。
【００１７】
好ましい実施例では、前記直鎖又は側鎖に芳香環置換を含むＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントには、ヘテロ原子の置換を含んでも含まなくてもよく、前記ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子の中の一つ又は複数から選択される。
【００１８】
好ましい実施例では、前記ｌｉｎｋｅｒの構造はＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントで、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントは芳香環により置換され；
【００１９】
前記芳香環はＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又はＲｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基であり，
【００２０】
前記Ｒａの数は一つ又は複数であり、前記Ｒａの数が複数である場合、前記Ｒａは同じでも異なってもよく；
【００２１】
前記Ｒｂの数は一つ又は複数であり、前記Ｒｂの数が複数である場合、前記Ｒｂは同じでも異なってもよく；
【００２２】
Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基であり；
【００２３】
前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又は前記Ｒｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基におけるヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は一つ又は複数であり、複数である場合、前記ヘテロ原子は同じでも異なってもよい。
【００２４】
好ましい実施例では、前記芳香環において、前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基又は前記Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基におけるＣ６〜Ｃ２０アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基である。
【００２５】
好ましい実施例では、前記芳香環において、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又は前記Ｒｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基におけるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基はＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、より好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリール基であり、例えばインドリル基又はイミダゾリル基である。
【００２６】
好ましい実施例では、Ｒａ又はＲｂにおいて、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００２７】
好ましい実施例では、Ｒａ又はＲｂにおいて、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である。
【００２８】
好ましい実施例では、Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基である。
【００２９】
好ましい実施例では、前記芳香環はＣ６〜Ｃ１０アリール基（例えば、フェニル基又はナフチル基）、Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基（例えば、フェニル基又はナフチル基）、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基（例えば、インドリル基又はイミダゾリル基）又はＲｂにより置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基（例えば、インドリル基又はイミダゾリル基）であり、Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基である。
【００３０】
好ましい実施例では、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントはＣ２〜Ｃ１０小分子フラグメントである。
【００３１】
好ましい実施例では、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントは１〜３個（例えば、１又は２個）の芳香環により置換される。
【００３２】
好ましい実施例では、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントはヘテロ原子置換を含んでも含まなくてもよく、前記ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子の中の一つ又は複数から選択される。前記ヘテロ原子置換の数は一つ又は複数であり、好ましくは１〜４個（例えば、１個、２個、３個又は４個）である。
【００３３】
好ましい実施例では、前記ｌｉｎｋｅｒの構造は以下の構造のいずれかから選択される：
【００３４】
【化１】
2021509138.tif 000003
【００３５】
Ａｒは芳香環であり、前記芳香環の定義は以下の通りである；
Ｔ１は単結合又は
【００３６】
【化２】
2021509138.tif 000004
【００３７】
であり、ｐは０又は１であり、ｑは１、２又は３であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｔ２は単結合又は
【００３８】
【化３】
2021509138.tif 000005
【００３９】
であり、ｒは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｔ３は単結合又は
【００４０】
【化４】
2021509138.tif 000006
【００４１】
である。
好ましい実施例では、Ｔ１は単結合であり、Ｔ２は単結合である。
好ましい実施例では、Ｔ１は
【００４２】
【化５】
2021509138.tif 000007
【００４３】
であり、ｐは０であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｔ２は単結合である。
好ましい実施例では、Ｔ１は
【００４４】
【化６】
2021509138.tif 000008
【００４５】
であり、ｐは１であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｔ２は単結合である。
【００４６】
好ましい実施例では、前記ｌｉｎｋｅｒの構造は芳香環含有アミノ酸、芳香環含有アミノアルコール又は芳香環含有ポリペプチドのＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントであり、ここで，芳香環はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドのヒドロキシ基、チオール基、アミン基又はカルボキシル基の保護基からなっても良い。好ましくは、ここで、芳香環はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドの側鎖に位置し、又はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドのヒドロキシ基、チオール基、アミン基又はカルボキシル基の保護基に位置する。
【００４７】
好ましい実施例では、前記芳香環含有アミノ酸のアミノ酸はＲ配置、Ｓ配置またはラセミ体であっても良い。
【００４８】
好ましい実施例では、前記芳香環含有アミノアルコールのアミノアルコールはＲ配置、Ｓ配置またはラセミ体であっても良い。
【００４９】
好ましい実施例では、前記芳香環含有アミノ酸はフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの中の一つ又は複数から選択される。
好ましい実施例では、前記芳香環含有ポリペプチドの一つ又は複数のフラグメントはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの中の一つ又は複数から選ばれる。
【００５０】
好ましい実施例では、前記フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンはＲ配置、Ｓ配置またはラセミ体であっても良い。
【００５１】
好ましい実施例では、前記芳香環含有アミノアルコールはフェニルアラニノール、ヒスチジノール、チロシノール、トリプトファノール及び３−（２−ナフチル）−アラニノールの中の一つ又は複数から選択され；フェニルアラニノール、ヒスチジノール、チロシノール、トリプトファノール及び３−（２−ナフチル）−アラニノールは、それぞれフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの還元により得られる。
【００５２】
好ましい実施例では、前記フェニルアラニノール、ヒスチジノール、チロシノール、トリプトファノール及び３−（２−ナフチル）−アラニノールはＲ配置、Ｓ配置またはラセミ体であっても良い。
【００５３】
好ましい実施例では、前記直鎖又は側鎖に芳香環置換を含むＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントには芳香環のアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドを含有し、ここで、芳香環はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドのヒドロキシ基、チオール基、アミン基又はカルボキシル基の保護基からなっても良い。好ましくは、ここで、芳香環はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドの側鎖に位置し、又はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドのヒドロキシ基、チオール基、アミン基又はカルボキシル基の保護基に位置する。
【００５４】
好ましい実施例では、前記親水性鎖セグメントは数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリエチレングリコール鎖セグメント又はモノ保護ポリエチレングリコール鎖セグメントである。前記モノ保護ポリエチレングリコール鎖セグメントは、好ましくは、一つの末端基がヒドロキシル保護基であるポリエチレングリコール鎖セグメントである。
【００５５】
好ましい実施例では、前記疎水性鎖セグメントは数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリラクチド鎖セグメント、ポリグリコリド鎖セグメント、モノ保護ポリグリコリド鎖セグメント、ポリエチレンラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリエチレンラクチド鎖セグメント、ポリカプロラクトン鎖セグメント、モノ保護ポリカプロラクトン鎖セグメント、ポリカーボネート鎖セグメント、モノ保護ポリカーボネート鎖セグメント、ポリジオキサノン鎖セグメント、又はモノ保護ポリジオキサノン鎖セグメントの一つから選択される。前記モノ保護ポリラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリグリコリド鎖セグメント、モノ保護ポリエチレンラクチド鎖セグメント、保護ポリカプロラクトン鎖セグメント、モノ保護ポリカーボネート鎖セグメント及びモノ保護ポリジオキサノン鎖セグメントにおけるモノ保護はそれぞれ独立して一つの末端基がヒドロキシ保護基であることが好ましい。
【００５６】
好ましい実施例では、前記疎水性鎖セグメントは数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリラクチド鎖セグメント又はモノ保護ポリラクチド鎖セグメントであり、前記モノ保護ポリラクチド鎖セグメントは好ましくは、一つの末端基がヒドロキシ保護基であるポリラクチド鎖セグメントである。
【００５７】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有する：Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ−Ｒ２，
【００５８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２は独立してヒドロキシ保護基又は水素であり；
【００５９】
ＰＥＧは数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコールブロックで、ｌｉｎｋｅｒはリンカーで、ＰＬＡは数平均分子量が４００〜２００００であるポリラクチドブロックで、ポリエチレングリコールブロック及びポリラクチドブロックの数平均分子量の比は１：（０．５〜２）である。
【００６０】
本発明のもう一つの目的は、前記両親媒性ブロック共重合体の調製方法を提供することである。
【００６１】
本発明が提供する具体的な解決策は以下の通りである：
前記両親媒性ブロック共重合体の調製方法は以下のステップを含む：
１）数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコール又はモノ保護ポリエチレングリコールに対してｌｉｎｋｅｒ修飾をする；
２）有機溶媒の中において、触媒の作用下で、ステップ１）の生成物とＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、グリコリド、ＤＬ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、Ｌ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、Ｄ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、カプロラクトン、ビスフェノールＡと炭酸ジフェニルの混合物又はｐ−ジオキサノンを重合する；
３）選択的に、ステップ２）から得られたポリマーに対して末端ヒドロキシ基保護を行う。
【００６２】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体の調製方法は以下のステップを含む：
１）数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコール又はモノ保護ポリエチレングリコールに対して芳香基置換含有小分子フラグメントにより修飾してＲ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒを得る；
２）Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒとＤＬ−ラクチド又はＬ−ラクチド又はＤ−ラクチドを有機溶剤の中で溶解し、触媒を添加して重合を行い、Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡを得る；
３）選択的に、Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡに対してＰＬＡ末端ヒドロキシ基保護を行い、Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ−Ｒ２を得る。
【００６３】
ここで、得られたＰＬＡは数平均分子量が４００〜２００００であるポリラクチドであり；
Ｒ１、Ｒ２は独立してヒドロキシ保護基又は水素である。
【００６４】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体の調製方法において、ステップ２）で、前記触媒は１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、オクタン酸第一スズ、２−エチルヘキサン酸マグネシウム、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）及び７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）の中の一種又は複数種である。好ましくは、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及び／又はオクタン酸第一スズである。
【００６５】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体の調製方法において、ステップ２）の後に次のステップを追加する：得られた生成物（例えば、前記Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ）に対して精製を行う。
【００６６】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体の調製方法において、ステップ３）の後に次のステップを追加する：得られた生成物（例えば、前記Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ−Ｒ２）に対して精製を行う。
【００６７】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体の調製方法において、ステップ２）の後に次のステップを追加する：得られた生成物（例えば、前記Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ）に対して精製を行い、且つ、ステップ３）の後に次のステップを追加する：得られた生成物（例えば、前記Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ−Ｒ２）に対して精製を行う。
【００６８】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有する：
【００６９】
【化７】
2021509138.tif 000009
【００７０】
ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１、Ｒ２の定義は前記の通りであり、
ｎ＝８〜４５５（例えばｎ＝８、９、４００又は４５５）；ｍ＝３〜１６０（例えばｍ＝３、１４０又は１６０）である。
【００７１】
好ましい実施例では、ｎ＝９〜４５５；ｍ＝３〜１４０である。
好ましい実施例では、ｎ＝８〜４４０；ｍ＝３〜１６０である。
【００７２】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体は以下のいずれか一つの構造から選択される：
【００７３】
【化８】
2021509138.tif 000010
【００７４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍの定義は前記の通りであり；
Ａｒは前記の芳香環の通りであり；
Ｔ１は単結合又は
【００７５】
【化９】
2021509138.tif 000011
【００７６】
であり、ｐは０又は１であり，ｑは１、２又は３（例えば２）であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｔ２は単結合又は
【００７７】
【化１０】
2021509138.tif 000012
【００７８】
であり、ｒは０、１、２、３、４又は５（例えば３）であり、
Ｔ３は単結合又は
【００７９】
【化１１】
2021509138.tif 000013
【００８０】
である。
【００８１】
好ましい実施例では、Ｔ１は単結合であり、Ｔ２は単結合である。
好ましい実施例では、Ｔ１は
【００８２】
【化１２】
2021509138.tif 000014
【００８３】
であり、ｐは０であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｔ２は単結合である。
好ましい実施例では、Ｔ１は
【００８４】
【化１３】
2021509138.tif 000015
【００８５】
であり、ｐは１であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｔ２は単結合である。
好ましい実施例では、前記両親性ポリマーは以下の構造を有する：
【００８６】
【化１４】
2021509138.tif 000016
【００８７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒの定義は前記の通りであり；
ｎ＝８〜４４０；ｍ＝３〜１６０である。
【００８８】
前記両親媒性ブロック共重合体は更に好ましくは以下のいずれか一つの構造から選択される：
【００８９】
【化１５】
2021509138.tif 000017
【００９０】
【化１６】
2021509138.tif 000018
【００９１】
【化１７】
2021509138.tif 000019
【００９２】
【化１８】
2021509138.tif 000020
【００９３】
ここで、ｎ及びｍの定義は前記の通りである。
【００９４】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体は更に以下のいずれか一つの構造から選択されることができる：
【００９５】
【化１９】
2021509138.tif 000021
【００９６】
ここで、ｎ及びｍの定義は前記の通りである。
本発明は更に式ＩＩで表されるポリマーを提供し、
【００９７】
【化２０】
2021509138.tif 000022
【００９８】
ここで、ｌｉｎｋｅｒ及びｎは式Ｉで定義された通りであり；
Ｒ１はヒドロキシ保護基又は水素である。
【００９９】
好ましい実施例において、前記式ＩＩで表されるポリマーは以下のいずれか一つの構造から選択される：
【０１００】
【化２１】
2021509138.tif 000023
【０１０１】
ここで、Ｒ１、ｎ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１０２】
好ましい実施例において、前記式ＩＩで表されるポリマーは以下のいずれか一つの構造から選択される：
【０１０３】
【化２２】
2021509138.tif 000024
【０１０４】
ここで、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１０５】
本発明は更に式ＩＩで表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＩで表されるポリマーは式ＩＩＩで表されるポリマーに対して小分子修飾をすることで調製する。
【０１０６】
【化２３】
2021509138.tif 000025
【０１０７】
ここで、ｌｉｎｋｅｒ及びｎは式Ｉで定義された通りであり；
Ｒ１はヒドロキシ保護基又は水素である。
【０１０８】
本発明は更に式ＩＩ−１で表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＩ−１で表されるポリマーは式ＩＩＩ−１で表されるポリマーを脱保護反応させることで調製する。
【０１０９】
【化２４】
2021509138.tif 000026
【０１１０】
ここで、Ｒ１、ｎ、Ｔ１、Ｔ２及びＡｒの定義は前記の通りであり、Ｒ４はアミン保護基である。
【０１１１】
本発明は更に式ＩＩ−２で表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＩ−２で表されるポリマーは式ＩＩＩ−２で表されるポリマーを脱保護反応させることで調製する。
【０１１２】
【化２５】
2021509138.tif 000027
【０１１３】
ここで、Ｒ１、ｎ、Ｔ１、Ｔ２及びＡｒの定義は前記の通りであり、Ｒ３はヒドロキシ保護基である。
【０１１４】
好ましい実施例では、式ＩＩＩ−２で表されるポリマーはＩＩ−１で表されるポリマーと式ＶＩ−１で表されるポリマーを縮合反応させることで調製する。
【０１１５】
【化２６】
2021509138.tif 000028
【０１１６】
ここで、Ｒ１、ｎ、Ｔ１、Ｔ２、Ａｒ及びＲ３の定義は前記の通りである。
【０１１７】
本発明は更に式ＩＩ−３で表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＩ−３で表されるポリマーは式ＩＩＩ−３で表されるポリマーと式ＶＩ−Ｄで表されるポリマーを縮合反応させることで調製する。
【０１１８】
【化２７】
2021509138.tif 000029
【０１１９】
ここで、Ｒ１、ｎ、Ｔ３及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１２０】
本発明は更に式Ｉで表されるポリマーの調製方法を提供し、それは以下のステップを含む：
１）触媒の作用下で、前記式ＩＩで表される重合物をラクチドの重合を開始させて、式ＩＡで表される重合物を得、前記ラクチドはＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド又はＤ−ラクチドであり；前記触媒は前記に記載の通りである；
【０１２１】
【化２８】
2021509138.tif 000030
【０１２２】
２）式ＩＡで表される共重合物がヒドロキシ基の保護反応を通じて、式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体を得る；
【０１２３】
【化２９】
2021509138.tif 000031
【０１２４】
ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎの定義は前記の通りであり、Ｒ２が水素である場合、ステップ２）を行う必要はない。
【０１２５】
好ましい実施例では、前記式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法において、式ＩＩで表されるポリマーは以下の方法で調製する：式ＩＩＩで表されるポリマーに対して小分子フラグメント修飾する。
【０１２６】
【化３０】
2021509138.tif 000032
【０１２７】
ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１及びｎの定義は前記の通りである。
【０１２８】
好ましい実施例では、本発明は式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法を提供する。
【０１２９】
【化３１】
2021509138.tif 000033
【０１３０】
ここで、ｌｉｎｋｅｒの構造は芳香環、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、共役二重結合又は共役三重結合の中の一つ又は複数による置換を含む小分子フラグメントである。
Ｒ１、Ｒ２は独立してヒドロキシ保護基又は水素であり；
ｎ＝８〜４４０；ｍ＝３〜１６０である。
【０１３１】
具体的には、以下のステップを含む：
１）式ＩＩＩで表されるポリマーに対して小分子フラグメント修飾することにより式ＩＩで表されるポリマーを得る；
２）式ＩＩで表されるポリマーを触媒の作用下でラクチド重合を開始させることで式ＩＡで表される共重合体を得る；
３）選択的に、式ＩＡで表されるポリマーはヒドロキシ基の保護を通じて式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体を得る。
【０１３２】
本発明は更にＩＣ’で表される両親媒性ブロック共重合体を提供する。
【０１３３】
【化３２】
2021509138.tif 000034
【０１３４】
ここで、ｎ、ｍ及びＡｒの定義は前記の通りであり；
Ｒ５は置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ２０アリール基又はアミノ酸残基である。
【０１３５】
好ましい実施例では、Ｒ５は置換又は無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基）、Ｃ６〜Ｃ８アリール基（例えば、フェニル基）又はアミノ酸残基
【０１３６】
【化３３】
2021509138.tif 000035
【０１３７】
であり、Ｒ５は好ましくは無置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基（例えば、メチル基）、フェニル基又はアミノ酸残基
【０１３８】
【化３４】
2021509138.tif 000036
【０１３９】
である。
【０１４０】
本発明は更に式ＩＣ’で表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法を提供し、式ＩＣ’で表される両親媒性ブロック共重合体は式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体のアシル基保護を通じて調製する。
【０１４１】
【化３５】
2021509138.tif 000037
【０１４２】
ここで、Ａｒ、Ｒ５、ｎ及びｍの定義は前記に記載の通りである。
【０１４３】
好ましい実施例では、本発明は更に式ＩＣで表される両親媒性ブロック共重合体を提供する。
【０１４４】
【化３６】
2021509138.tif 000038
【０１４５】
ここで、ｎ＝８〜４４０；ｍ＝３〜１６０であり；
Ａｒは置換又は無置換のアリール基である。
【０１４６】
好ましい実施例では、本発明は更に式ＩＣで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法を提供し、式ＩＣで表される両親媒性ブロック共重合体は式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体のアシル基保護を通じて調製する。
【０１４７】
【化３７】
2021509138.tif 000039
【０１４８】
ここで、ｎ＝８〜４４０；ｍ＝３〜１６０であり；
Ａｒは置換又は無置換のアリール基である。
【０１４９】
本発明は更に式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体を提供する。
【０１５０】
【化３８】
2021509138.tif 000040
【０１５１】
ここで、ｎ、ｍ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１５２】
本発明は、更に式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法を提供し、式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体は、式ＩＩＡで表されるポリマーを触媒の作用下で重合を開始させて調製する。
【０１５３】
【化３９】
2021509138.tif 000041
【０１５４】
ここで、ｎ、ｍ及びＡｒの定義は前記に記載の通りである。
【０１５５】
本発明は、更に式ＩＩＡで表されるポリマーを提供する。
【０１５６】
【化４０】
2021509138.tif 000042
【０１５７】
ここで、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１５８】
本発明は更に式ＩＩＡで表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＩＡ表されるポリマーは式ＩＩＩＡで表されるポリマーを保護基の加水分解反応させることで調製する。
【０１５９】
【化４１】
2021509138.tif 000043
【０１６０】
ここで、Ｒ３はヒドロキシ保護基であり；
ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１６１】
本発明は、更に式ＩＩＩＡで表されるポリマーを提供する。
【０１６２】
【化４２】
2021509138.tif 000044
【０１６３】
ここで、Ｒ３、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１６４】
本発明は、更に式ＩＩＩＡで表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＩＩＡで表されるポリマーは式ＩＶＡで表されるポリマーを縮合反応させることで調製する。
【０１６５】
【化４３】
2021509138.tif 000045
【０１６６】
ここで、Ｒ３、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１６７】
本発明は、更に式ＩＶＡで表されるポリマーを提供する。
【０１６８】
【化４４】
2021509138.tif 000046
【０１６９】
ここで、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１７０】
本発明は、更に式ＩＶＡで表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＶＡで表されるポリマーは式ＶＡで表されるポリマーをアミン保護基の加水分解反応させることで調製する。
【０１７１】
【化４５】
2021509138.tif 000047
【０１７２】
ここで、Ｒ４はアミン保護基であり；
ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１７３】
本発明は、更に式ＶＡで表されるポリマーを提供する。
【０１７４】
【化４６】
2021509138.tif 000048
【０１７５】
ここで、Ｒ４、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１７６】
本発明は、更に式ＶＡで表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＶＡ表されるポリマーは式ＶＩＡで表されるポリマーと式ＶＩＩＡで表されるポリマーを縮合反応させることで調製する。
【０１７７】
【化４７】
2021509138.tif 000049
【０１７８】
ここで、Ｒ４、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りであり；
アミノ酸化合物ＶＩＩＡの配置はＳ配置、Ｒ配置又はラセミ体であっても良い。
【０１７９】
好ましい実施例では、式ＩＢ又はＩＣ’で表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法を提供する。
【０１８０】
【化４８】
2021509138.tif 000050
【０１８１】
ここで、ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡｒの定義は前記の通りである。
アミノ酸化合物ＶＩＩＡの配置は、Ｓ配置、Ｒ配置、又はラセミ体であっても良い。
【０１８２】
具体的に、以下のステップを含む：
１）式ＶＩＡで表されるポリマーと式ＶＩＩＡで表されるポリマーを縮合反応させることで、式ＶＡで表されるポリマーを調製する；
２）式ＶＡで表されるポリマーを脱保護反応させることで、式ＩＶＡで表されるポリマーを調製する；
３）式ＩＶＡで表されるポリマーを縮合反応させることで、ＩＩＩＡで表されるポリマーを調製する；
４）式ＩＩＩＡで表されるポリマーを脱保護反応させることで、式ＩＩＡで表されるポリマーを調製する；
５）式ＩＩＡで表されるポリマーを触媒の作用下でラクチド重合を開始させることで、式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体を得る；
６）式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体を、アシル化試薬の作用下でエステル化反応させることで、式ＩＣ’で表される両親媒性ブロック共重合体を調製する。
【０１８３】
好ましい実施例では、式ＩＢ又はＩＣ’で表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法では、ステップ５）の後に、式ＩＢで表される親媒性ブロックポリマーに対して精製を行うステップを追加する。
【０１８４】
本発明は、更に式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体を調製する方法を提供し、式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体は式ＩＶＡで表される重合体を触媒の作用下でラクチド重合を開始させことで調製する。
【０１８５】
【化４９】
2021509138.tif 000051
【０１８６】
ここで、ｎ、ｍ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１８７】
もう一つの好ましい実施例では、式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法を提供する。
【０１８８】
【化５０】
2021509138.tif 000052
【０１８９】
ここで、Ｒ４、ｎ、ｍ及びＡｒの定義は前記の通りである。
アミノ酸化合物ＶＩＩＡの配置は、Ｓ配置、Ｒ配置又はラセミ体であっても良い。
【０１９０】
具体的に、以下のステップを含む：
１）式ＶＩＡで表されるポリマーと式ＶＩＩＡで表される化合物を縮合反応させることで、式ＶＡで表されるポリマーを調製する；
２）式ＶＡで表されるポリマーを脱保護反応させることで、式ＩＶＡで表されるポリマーを調製する；
３）式ＩＶＡで表されるポリマーを触媒の作用下でラクチド重合を開始させることで、式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体を得る；
４）選択的に、式ＩＢで表される両親媒性ブロック共重合体に対して精製を行う。
【０１９１】
本発明は、更に式ＩＤで表される両親媒性ブロック共重合体を提供する。
【０１９２】
【化５１】
2021509138.tif 000053
【０１９３】
ここで、ｎ、ｍ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１９４】
本発明は、更に式ＩＤで表される両親媒性ブロック共重合体を調製する方法を提供し、式ＩＤで表される両親媒性ブロック共重合体は式ＩＩＤで表されるポリマーを触媒の作用下でラクチド重合を開始させることで調製する。
【０１９５】
【化５２】
2021509138.tif 000054
【０１９６】
ここで、ｎ、ｍ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０１９７】
本発明は、更に式ＩＩＤで表されるポリマーを提供する。
【０１９８】
【化５３】
2021509138.tif 000055
【０１９９】
ここで、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りである。
【０２００】
本発明は、更に式ＩＩＤで表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＩＤ表されるポリマーは式ＩＩＩＤで表されるポリマーと式ＩＶＤで表されるポリマーを縮合反応させることで調製する。
【０２０１】
【化５４】
2021509138.tif 000056
【０２０２】
ここで、ｎ及びＡｒの定義は前記の通りであり；
アミノアルコール化合物ＩＶＤの配置は、Ｓ配置、Ｒ配置又はラセミ体であっても良い。
【０２０３】
本発明は、更に式ＩＩＩＤで表されるポリマーを提供する。
【０２０４】
【化５５】
2021509138.tif 000057
【０２０５】
ここで、ｎの定義は前記の通りである。
【０２０６】
本発明は、更に式ＩＩＩＤで表されるポリマーの調製方法を提供し、式ＩＩＩＤで表されるポリマーは式ＶＩＡで表されるポリマーと式ＶＩＤで表されるポリマーを開環重合させることで調製する。
【０２０７】
【化５６】
2021509138.tif 000058
【０２０８】
ここで、ｎの定義は前記の通りである。
【０２０９】
もう一つの好ましい実施例で、本発明は式ＩＤで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法を提供する。
【０２１０】
【化５７】
2021509138.tif 000059
【０２１１】
ここで、ｎ、ｍ及びＡｒの定義は前記の通りである。
アミノアルコール化合物ＩＶＤの配置は、Ｓ配置、Ｒ配置又はラセミ体であっても良い。
【０２１２】
具体的に、以下のステップを含む：
１）式ＶＩＡで表されるポリマーと式ＶＩＤで表される化合物を開環重合させることで、式ＩＩＩＤで表されるポリマーを調製する；
２）式ＩＩＩＤで表されるポリマーと式ＩＶＤで表される化合物を縮合反応させることで、式ＩＩＤで表されるポリマーを調製する；
３）式ＩＩＤで表されるポリマーを触媒の作用下でラクチド重合を開始させることで、式ＩＤで表される両親媒性ブロック共重合体を得る；
【０２１３】
好ましい実施例では、ステップ３）の後に、式ＩＤで表される両親媒性ブロック共重合体に対して精製を行うステップを追加する。
【０２１４】
好ましい実施例では、本発明では、ラクチド重合を開始させる触媒は１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、オクタン酸第一スズ、２−エチルヘキサン酸マグネシウム、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン及び７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）の一種又は複数種である。好ましくは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及び／又はオクタン酸第一スズである。
【０２１５】
本発明は更に両親媒性ブロック共重合体の精製方法を更に提供し、その方法は以下の通りである：
【０２１６】
本発明の方法により調製された両親媒性ブロック共重合体粗品を有機溶媒に溶解させ、それぞれ希酸（例えば、希塩酸）および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮後、沈殿剤を添加してポリマーを沈殿させ、濾過して純粋な固体状両親媒性ブロックコポリマーを得る。
【０２１７】
好ましい実施例では、前記両親媒性ブロック共重合体の精製方法における前記有機溶媒はジクロロメタンである。
【０２１８】
好ましい実施例では、前記沈殿剤はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【０２１９】
好ましい実施例では、本発明の前記両親媒性ブロック共重合体粗品をジクロロメタンに溶解し、それぞれ希塩酸および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を少量のジクロロメタンが残るまで濃縮し、または乾燥するまで濃縮し、更にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加してポリマーを完全に沈殿させた後、濾過し、固体を真空乾燥して、純粋な固体状両親媒性ブロック共重合体を得る。
【０２２０】
本発明の目的は、また、前記両親媒性ブロック共重合体と不溶性医薬により形成されるナノミセル薬物キャリヤーシステムを提供することである。
【０２２１】
本発明で提供する技術方法は以下通りである：
ナノミセル薬物キャリヤーシステムであって、少なくとも本発明の両親媒性ブロック共重合体及び医薬品を含む。
【０２２２】
好ましい実施例では、前記医薬品は好ましくは不溶性医薬品である。
【０２２３】
好ましい実施例では、前記医薬品と前記親媒性ブロック共重合体の重量比は（０．５〜１００）：１００であり、好ましくは（１〜７０）：１００である。
【０２２４】
好ましい実施例では、前記不溶性医薬品はパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、７−エピパクリタキセル、ｔ−アセチルパクリタキセル、１０−デスアセチルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル、７−キシロシルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル、ラロタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ＳＮ−３８、イリノテカン、トポテカン、シクロホスファミド、イホスファミド、エストラムスチン、ミトキサントロン、アムサクリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、メイタンシン、ハリントンニン、ホモハリントンニン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ゲムシタビン、カペシタビン、フルダラビン、クラドリビン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、カルムスチン、フルオロウラシル、シタラビン、シクロスポリンＡ、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、エリブリン、トラベクチン、フルベストラント、レトロゾール、テモゾロミド、ラロキシフェン、タモキシフェン、レナリドマイド、イクサベピロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エンザルタミド、アビラテロン、ベンダムスチン、クルクミン、レスベラトロール、インドメタシン、フペルジンＡ、アシクロビル、アロプリノール、アミオダロン、アザチオプリン、ベナゼプリル、カルシトリオール、カンデサルタン、エプロサルタン、カルビドパ／レボドパ、クラリスロマイシン、クロザピン、酢酸デスモプレシン、ジクロフェナク、エナラプリル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フォシノプリル、フロセミド、グリベンクラミド、スコポラミン、イミプラミン、イトラコナゾール、レボチロキシン、アトルバスタチン、ロバスタチン、メクロジン、メゲストロール、チオプリン、メトラゾン、モメタゾン、ナブメトン、オメプラゾール、パロキセチン、プロパフェノン、キナプリル、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、チザニジン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、リバスチグミン、ナロキソン、ナルトレキソン、シロリムス、タクロリムス、カルムスチン、プロゲステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、ノレチステロン、イクサベピロン、エポチロン、ラパマイシン、プリカマイシン、バンコマイシン、アンホテリシンＢ、エトポシド、ドキシサイクリン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ケトコナゾール、テストステロン、プロゲステロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、テノキシカム、ピロキシカム、イブプロフェン、カスポファンギン、ミカファンギン、オラパリブ、ブチルフタリド、コンブレタスタチン、ＧＷ６４７１、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ペプチド医薬品又はこれらの組合せから選択される。
【０２２５】
好ましい実施例では、前記ナノミセル薬物キャリヤーシステムは、更に、薬学的に許容される医薬品賦形剤を含む。
【０２２６】
好ましい実施例では、システム全体に対する前記医薬品賦形剤の重量比は、０〜９９．９％であり、好ましくは０〜５０％である。
【０２２７】
好ましい実施例では、前記医薬品賦形剤は凍結乾燥賦形剤である。
【０２２８】
好ましい実施例では、前記凍結乾燥賦形剤はラクトース、マンノース、スクロース、トレハロース、フルクトース、グルコース、アルギン酸ナトリウム、およびゼラチンの中の少なくとも１つである。
【０２２９】
好ましい実施例では、システム全体に対する前記凍結乾燥賦形剤の重量比は、０〜９９．９％であり、好ましくは０〜５０％である。
【０２３０】
好ましい実施例では、前記ナノミセル薬物キャリヤーシステムは、少なくとも本発明の両親媒性ブロック共重合体、不溶性医薬品及び薬学的に許容される医薬品賦形剤を含む。
【０２３１】
本発明に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステムは、腫瘍、炎症、糖尿病、中枢神経系疾患、心血管疾患、精神疾患などを治療するための薬物の調製に使用することができる。好ましくは、癌および中枢神経系疾患の治療に使用される。
【０２３２】
或いは、本発明に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステムは、腫瘍、炎症、糖尿病、中枢神経系疾患、心血管疾患、精神疾患などを治療するために使用することができ、好ましくは、癌および中枢神経系疾患の治療に使用される。
【０２３３】
本発明で言及された治療有効量とは、上記ナノミセル薬物キャリヤーシステムに含まれる、疾患（具体的には、癌及び中枢神経疾患等）を効果的に治療できる医薬品の量を言う。
【０２３４】
本発明のナノミセル薬物キャリヤーシステムは、経口、吸入または注射の経路により投与することができ、好ましくは注射による投与で、一般的に凍結乾燥粉末製剤として調製され、また、当業者は既存の薬物の投与を参考することで薬の投与量を確定し、且つ、個々の状況に応じて上下に調整することができる。
【０２３５】
本発明は更に前記ナノミセル薬物キャリヤーシステムの製造方法を提供し、前記製造方法は透析法、溶媒蒸発法又薄膜水和法を含み、好ましくは薄膜水和法である。
【０２３６】
本発明は更に前記両親媒性ブロック共重合体と芳香環含有医薬がナノミセル薬物キャリヤーシステムを構成する製造方法を提供し、前記製造方法は透析法、溶媒蒸発法又は薄膜水和法を含み、好ましくは薄膜水和法である。
【０２３７】
薄膜水和法の具体的な手順は、次の通りである：特定の比率のポリマーと医薬を有機溶媒に溶解し、蒸発より有機溶媒を除去した後、２０〜８０℃の注射用液を添加して薬物膜を溶解して薬物キャリヤーミセル溶液を取得し、選択的に凍結乾燥賦形剤を添加し、濾過滅菌し、凍結乾燥して、ミセル凍結乾燥粉末を得る。
【０２３８】
図２１に示すように、修飾基のないミセルの核殻の構造模式図（殻部分の伸張部分はＰＥＧであり、核部分はＰＬＡであり、ドットは不溶性薬物である）である。芳香環修飾基がＰＥＧおよびＰＬＡの鎖の末端に位置する場合（特許ＣＮ１０３７７２６８６ＢおよびＣＮ１０５２８７３７７Ａに記載のように）、コポリマーのすべての芳香族官能基は核構造の一番中心に密集し、相互作用により薬物の溶解度を増加する領域が非常に小さいため（図２２に示すように）、未修飾のＰＥＧ−ＰＬＡに比べ、薬剤の担持量を大幅に増やすことができない。本発明で採用した芳香族官能基の修飾部位はＰＥＧとＰＬＡの間に位置して、ミセル構造では核殻の接合部に均一に分布しているため、疎水性医薬品、特に芳香環を含む医薬品との相互作用のための非常に大きな表面積を持つことができ（図２３に示すように）、最終的には薬物負荷の大幅な増加、及び良好なミセル安定性として現す。
【０２３９】
従来の技術と比較して、本発明は以下の特徴を有する：
１）本発明は、芳香環含有小分子フラグメント、特に芳香環含有アミノ酸、アミノアルコールまたはポリペプチドフラグメントを使用することにより、ポリエチレングリコールとポリラクチドを連結し、得られた両親媒性ブロックコポリマーは、不溶性薬物を含む医薬、特に、芳香環を含む医薬と自己組合せしてミセルを形成する工程において、追加して導入した芳香環が、コポリマーの疎水性を改善し、コポリマーと薬物との間の共役作用を増強するため、ミセルの薬物担持量を大幅に促進し、ミセル薬物の安定性も向上させた。本発明で得られるミセル凍結乾燥粉末の薬物／コポリマー質量比は、最大で７０：１００まで可能で、生理食塩水で再溶解した後、７２時間まで安定したが；図１５に示すように、未修飾のＰＥＧ−ＰＬＡ（韓国三養社のコポリマー材料）は薬物担持量が２０：１００（薬物：コポリマー質量比）である場合、再溶解して６時間後には肉眼で確認できる濁りが現れ、２４時間後には明らかな粒子の析出が現れた。しかしながら、本発明で採用する、芳香環により修飾された両親媒性ブロックコポリマーが、２０：１００（薬物：コポリマー質量比）の薬物担持量でパクリタキセルを担持する場合、７２時間でもまだ澄清である。図１６に示すように、２０：１００、３０：１００、４０：１００、６０：１００の薬物担持量で、本発明の方法で使用される両親媒性ブロックコポリマーとパクリタキセルによって形成されるミセルは、７２時間後も安定していた。
２）本発明の芳香環含有小分子フラグメントをリンカーとして使用する、特に、芳香環含有アミノ酸フラグメントをリンカーとして使用する両親媒性ブロックコポリマーが体内で生成した代謝産物は、生体適合性の良い物質で、安全な生物医学材料であり；
３）本発明のラクチドの重合開始工程で使用する触媒、特にＤＢＵは、重合温度が室温で、厳密な無水無酸素操作を必要とせず、分子量分布の狭いコポリマーを得ることができる。触媒は簡単に酸洗浄で除去でき、精製方法が簡単で、重金属スズの残留問題は存在しない；
４）本発明は、コポリマーを沈殿させて精製する場合、エチルエーテルよりも安全な沈殿剤、特にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを採用するため、工業的スケールアップ生産に適する；
５）試験結果は以下のことを証明する：本発明の両親媒性ブロックコポリマーによって調製されたナノミセル薬物キャリヤーシステムは、凍結乾燥製剤に製造されて再溶解した後、急速に分散して青みがかった乳白色の透明な溶液を形成することができ、該溶液は室温環境で７２時間まで安定であり、明らかな薬物沈殿はなく、注射後、体内で有意な薬物動態学的特性および薬力学的特性を有し、ＥＰＲ効果を効果的に発揮することができ、優れた産業用途の見通しがある。
【０２４０】
本発明で使用される用語は、反対的な意味を有しない限り、以下の意味を有する：
【０２４１】
用語「アリール」とは、共役π電子系を持つ６〜１４員の全炭素単環式又は縮合多環式環（つまり、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基を指し、好ましくは６〜１０員であり、更に好ましくはフェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリルであり、最も好ましくはフェニルである。アリールは置換又は無置換であってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオール、ヘテロシクロアルキルチオールから選択される一つ又は複数であり、好ましくは、ヒドロキシである。
【０２４２】
本発明のヒドロキシ基、チオール基およびカルボキシル保護基は、当分野で公知のヒドロキシ基、チオール基およびカルボキシル基保護のための適切な基であり、文献（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，５ＴｈＥｄ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）のヒドロキシル保護基を参考する。例として、好ましくは、前記ヒドロキシ保護基は、Ｃ１−１０アルキルまたは置換のアルキル、例えば：メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）などであり得；（Ｃ１−１０アルキル基または芳香基）アシル、例えば：ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などであり得；（Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アリール基）スルホニル基であり得；（Ｃ１−６アルコキシまたはＣ６−１０アリールオキシ）カルボニルであり得；（Ｃ１−１０アルキル基またはアリール基）３シラン基、例えば：トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などであり得る。
【０２４３】
本発明のアミン保護基は、当分野で公知のアミン基保護のための適切な基であり、文献（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，５ＴｈＥｄ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）のヒドロキシル保護基を参考する。例として、好ましくは、前記アミン保護基は、アミド保護基、カルバメート保護基などであり得る。例えば：ホルミル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基等である。
【０２４４】
本発明の不溶性薬物は中国の薬剤典により、水溶液媒体での溶解度が１ｇ／１０００ｍＬ未満のものをいう。
【０２４５】
本発明では、核磁気水素スペクトルを通じて数平均分子量を計算する。
【図面の簡単な説明】
【０２４６】
【図１】図１は、コポリマーＩａのゲル浸透クロマトグラフィーで、ＰＤＩ＝１．０７である。
【図２】図２は、コポリマーＩｂのゲル浸透クロマトグラフィーで、ＰＤＩ＝１．０５である。
【図３】図３は、コポリマーＩｃのゲル浸透クロマトグラフィーで、ＰＤＩ＝１．０７である。
【図４】図４は、コポリマーＩｄのゲル浸透クロマトグラフィーで、ＰＤＩ＝１．０７である。
【図５】図５は、コポリマーＩｅのゲル浸透クロマトグラフィーで、ＰＤＩ＝１．０６である。
【図６】図６は、コポリマーＩｌのゲル浸透クロマトグラフィーで、ＰＤＩ＝１．０７である。
【図７】図７は、コポリマーＩａの核磁気共鳴スペクトルである。
【図８】図８は、コポリマーＩｂの核磁気共鳴スペクトルである。
【図９】図９は、コポリマーＩｃの核磁気共鳴スペクトルである。
【図１０】図１０は、コポリマーＩｄの核磁気共鳴スペクトルである。
【図１１】図１１は、コポリマーＩｅの核磁気共鳴スペクトルである。
【図１２】図１２は、コポリマーＩｌの核磁気共鳴スペクトルである。
【図１３】図１３は、コポリマーＩａとパクリタキセルがミセルを形成する透過型電子顕微鏡写真である。
【図１４】図１４は、コポリマーＩａとパクリタキセルがミセルを形成する粒子サイズ図である。
【図１５】図１５は、未修飾のＰＥＧ−ＰＬＡ（韓国三養）とパクリタキセルがミセルを形成する安定性（パクリタキセルとコポリマーの重量比は２０：１００である）と本発明のコポリマーＩａとパクリタキセルがミセルを形成する（パクリタキセルとコポリマーの重量比は２０：１００である）安定性の対照図である。
【図１６】図１６は、異なるパクリタキセルとコポリマーＩａの薬物担持率の安定性の比較図である。
【図１７】図１７は、Ｃｏｌｏ−２０５細胞腫瘍体積に対する本発明のパクリタキセルミセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭパクリタキセルミセル及びパクリタキセル注射液の阻害効果図である。
【図１８】図１８は、本発明のパクリタキセルミセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭパクリタキセルミセル及びパクリタキセル注射液がヌードマウスの体重に対する変化曲線である。
【図１９】図１９は、ＭＣＦ−７細胞腫瘍体積に対する本発明のパクリタキセルミセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭパクリタキセルミセル及びパクリタキセル注射液の阻害効果図である。
【図２０】図２０は、本発明のパクリタキセルミセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭパクリタキセルミセルとパクリタキセル注射液がヌードマウスの体重に対する変化曲線である。
【図２１】図２１は、未修飾のＰＥＧ−ＰＬＡミセルの形態模式図である。
【図２２】図２２は、ＰＬＡ端末修飾のＰＥＧ−ＰＬＡミセルの形態模式図である。
【図２３】図２３は、本発明のＰＬＡ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡミセルの形態模式図である。
【発明を実施するための形態】
【０２４７】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。本発明の実施例で具体的な実験方法を明記しない場合、通常に慣用方法及び条件、或いは商品説明書に従う。
【０２４８】
実施例１：化合物ＶＩａの調製
ビーカーに４．４８ｇの乳酸を入れ、１００ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解させ、その後イミダゾール（１６．２ｇ）を入れ、溶解後、撹拌しながらＴＢＳＣｌ（１８ｇ）を入れ、室温で１６時間反応させた後、水で反応をクエンチし、後処理し濃縮して粗品中間体を得た。２００ｍＬのメタノールで前記濃縮液を溶解し、その後、１００ｍＬの炭酸カリウム溶液を入れ、常温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、濃縮して２番目の粗品中間体を得た。５０ｍＬのジクロロメタンで前記粗品を溶解させ、ＤＣＣ（７ｇ）、及びＮＨＳ（５．４ｇ）を入れ、室温で１６時間反応させた後、濾過し、濾過液を濃縮して個体と液体の混合粗品を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して８．６ｇの化合物ＶＩａを得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ４．６４  （ｑ，  J  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１２  （ｄ，  J  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０２５０】
実施例２：化合物Ｖａの調製
ビーカーに１０ｇのポリエチレングリコールモノメチルエーテル（数平均分子量は２０００である）を入れ、５０ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解させ、撹拌しながらＢｏｃに保護されたＬ−フェニルアラニン（３．６ｇ）、ＥＤＣＩ（５．７１ｇ）及びＤＭＡＰ（１．５２ｇ）を順次に添加し、室温で２４時間反応させた後、有機相を順次に１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、分層して、少量のジクロロメタン溶液が残るまでに濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して９．５ｇの化合物Ｖａを得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  １９７Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２５２】
実施例３：化合物ＩＶａの調製
ビーカーに８ｇの化合物Ｖａを入れ、１５ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解させ、撹拌しながら１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を入れ、室温で１８時間反応させた後、ｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して６ｇの化合物ＩＶａを得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ７．２６  （ｍ，５Ｈ），  ４．３３−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−３．４１  （ｍ，  １９５Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２５４】
実施例４：化合物ＩＩＩａの調製
ビーカーに１．８ｇの化合物ＩＶａを入れ、２０ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解させ、撹拌しながらＶＩａ（０．４ｇ）を入れ、室温で１８時間反応させた後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して１．２ｇの化合物ＩＩＩａを得た。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ７．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．８７  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １８８Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２５６】
実施例５：化合物ＩＩａの調製
先ず４０ｍＬの水でフッ化カリウム（２ｇ）を溶解させ、次に酢酸（６ｇ）を入れ、その後、化合物ＩＩＩａ（６ｇ）を前記溶液に添加し、室温で２４時間反応させ、ｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して、４ｇの化合物ＩＩａを得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ７．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  １９１Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２５８】
実施例６：化合物Ｉａの調製
ビーカーに１．６５ｇの化合物ＩＩａを入れ、ＤＬ−ラクチド（１．５４ｇ）を添加し、８ｍＬのジクロロメタンで撹拌して溶解させ、ＤＢＵ（４６ｍｇ）を添加して室温で１時間反応させた後、５０ｍＬのジクロロメタンを入れて希釈した。有機相を順次に１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して２．５ｇの化合物Ｉａを得，ＮＭＲの積分で計算した分子量は３９００で、ＧＰＣにより検出したＰＤＩは１．０７であった。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２２Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ７６Ｈ）。
【０２６０】
実施例７：化合物Ｖａ’の調製
ビーカーに１０ｇのポリエチレングリコールモノメチルエーテル（数平均分子量は２０００である）を入れ、５０ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解し、撹拌しながら順次にＢｏｃに保護されたフェニルアラニン（３．６ｇ）、ＥＤＣＩ（５．７１ｇ）及びＤＭＡＰ（１．５２ｇ）を添加し、室温で２４時間反応させた後、有機相を順次に１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、分層して、少量のジクロロメタン溶液が残るまでに濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して９．５ｇの化合物Ｖａ’を得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  １９７Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２６２】
実施例８：化合物ＩＶａ’の調製
ビーカーに８ｇの化合物Ｖａ’を入れ、１５ｍＬのジクロロメタンで溶解し、撹拌しながら１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を入れ、室温で１８時間反応させた後、ｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して６ｇの化合物ＩＶａ’を得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ７．２６  （ｍ，５Ｈ），  ４．３３−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−３．４１  （ｍ，  １９５Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２６４】
実施例９：化合物Ｉａ’の調製
ビーカーに１．６５ｇの化合物ＩＶａ’を入れ、ＤＬ−ラクチド（１．５４ｇ）を添加し、８ｍＬのトルエンで撹拌して溶解し、オクタン酸第一スズ（４６ｍｇ）を入れ、８０℃で５ｈ時間反応させた後、５０ｍＬのジクロロメタンを入れて希釈した。有機相を順次に１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して２．５ｇの化合物Ｉａ’を得、ＮＭＲの積分で計算した分子量は３９００で、ＧＰＣにより検出したＰＤＩは１．０４であった。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２２Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ７６Ｈ）。
【０２６６】
実施例１０：化合物Ｖｂの調製
ビーカーに３ｇのポリエチレングリコールモノメチルエーテル（数平均分子量は２０００である）を入れ、２０ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解し、撹拌しながらＢｏｃ保護の３−（２−ナフチル）−アニリン（１．４ｇ）、ＥＤＣＩ（１．７１ｇ）、ＤＭＡＰ（０．５５ｇ）を順次に添加し、室温で１８時間反応させた後、有機相を順次に１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して２．５ｇの化合物Ｖｂを得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．８３−７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １８８Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０２６８】
実施例１１：化合物ＩＶｂの調製
ビーカーに２．７ｇの化合物Ｖｂを入れ、１０ｍＬのジクロロメタンで溶解し、撹拌しながら８ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、５時間反応させた後、ｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、分層して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して２．５ｇの化合物ＩＶｂを得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  １９１Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２７０】
実施例１２：化合物ＩＩＩｂの調製
ビーカーに２．５ｇの化合物ＩＶｂを入れ、１０ｍＬのジクロロメタンで溶解し、撹拌しながら化合物ＶＩａ（０．５ｇ）を添加し、室温で１２時間反応させた後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して２．４ｇの化合物ＩＩＩｂを得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  １８６Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４−−０．０４  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２７２】
実施例１３：化合物ＩＩｂの調製
先ず２０ｍＬの水でフッ化カリウム（０．８ｇ）を溶解し、その後酢酸（２．４ｇ）を入れ、次に化合物ＩＩＩｂ（２．４ｇ）を前記溶液に添加し、室温で６時間反応させた後、ｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して１．２ｇの化合物ＩＩｂを得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．８４−７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ５Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２７４】
実施例１４：化合物Ｉｂの調製
ビーカーに１ｇの化合物ＩＩｂとＤＬ−ラクチド（０．７３ｇ）を入れ、１０ｍＬのトルエンで溶解し、次に２−エチルヘキサン酸マグネシウム（２４ｍｇ）を添加し、９０℃で３時間反応させ、ジクロロメタンを入れて希釈した。順次に１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して１．２ｇの化合物Ｉｂを得、ＮＭＲの積分で計算した分子量は４２００で、ＧＰＣにより検出したＰＤＩは１．０５であった。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），６．６９−６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８−４．８２  （ｍ，  ２２Ｈ），  ４．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  １８５Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６−１．３３  （ｍ，  ６７Ｈ）。
【０２７６】
実施例１５：化合物ＩＩＩｃの調製
ビーカーに１０ｇのポリエチレングリコールモノメチルエーテル（数平均分子量は２０００である）を入れ、次に５０ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解し、撹拌しながら無水コハク酸（１ｇ）とＤＭＡＰ（０．６ｇ）を順次に添加し、５時間反応させた後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して７ｇの化合物ＩＩＩｃを得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ４．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １８６Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２７８】
実施例１６：化合物ＩＩｃの調製
ビーカーに３．５ｇの化合物ＩＩＩｃを入れ、１５ｍＬのＤＭＦで溶解し、撹拌しながらフェニルアラニノール（０．８ｇ）、ＥＤＣＩ（１．９ｇ）及びＨＯＢＴ（１．３４ｇ）を入れ、室温で１８時間反応させた後、有機相を順次に１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して２．５ｇの化合物ＩＩｃを得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．２６  （ｓ，  ５Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １９５Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８０】
実施例１７：化合物Ｉｃの調製
ビーカーに１ｇの化合物ＩＩｃを入れ、次にＤ−ラクチド（０．４２ｇ）とＬ−ラクチド（０．４２ｇ）を添加し、１０ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解し、ＤＢＵ（３０ｍｇ）を入れ、５０℃で１０分反応させた後、順次に１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して１．２ｇの化合物Ｉｃを得、ＮＭＲの積分で計算した分子量は４０００で、ＧＰＣにより検出したＰＤＩは１．０７であった。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ７．２６  （ｓ，  ５Ｈ），  ６．１９−５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｍ，  ２３Ｈ），  ４．３６  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  １９７Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．４３  （ｍ，  ７３Ｈ）。
【０２８２】
実施例１８：化合物ＩＩｄの調製
ビーカーに２．５ｇの化合物ＩＩＩｃを入れ、１５ｍＬのＤＭＦで溶解し、撹拌しながら３−（２−ナフチル）−アラニノール（０．８ｇ）、ＥＤＣＩ（０．９ｇ）とＨＯＢＴ（０．５ｇ）を順次に添加し、室温で２４時間反応させた後、順次に１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過して２ｇの化合物ＩＩｄを得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．８３−７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  １９３Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８０−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８４】
実施例１９：化合物Ｉｄの調製
ビーカーに１ｇの化合物ＩＩｄを入れ、次にＤ−ラクチド（０．４１ｇ）とＬ−ラクチド（０．４１ｇ）を入れ、１０ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解し、ＤＢＵ（２８ｍｇ）を入れ、２５℃で１時間反応させた後、順次に１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、ブッシュナーファンネルで濾過し、１．２ｇの化合物Ｉｄを得、ＮＭＲの積分で計算した分子量は４０００で、ＧＰＣにより検出したＰＤＩは１．０７であった。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３２−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１−５．０６  （ｍ，  ２３Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  ６．６，  ５．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２００Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７−１．４３  固体（ｍ，  ７３Ｈ）。
【０２８６】
実施例２０：化合物ＩＩＩｅの調製
ビーカーに８ｇのポリエチレングリコールモノメチルエーテル（数平均分子量は２０００である）を入れ、１００ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解し、撹拌しながらｐ−カルボキシベンズアルデヒド（２．５ｇ）、ＤＣＣ（６．５６ｇ）とＤＭＡＰ（２．１８ｇ）を順次に添加し、室温で１０時間反応させた後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させ、固体をオイルポンプで室温でドレンして５．５ｇの化合物ＩＩＩｅを得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８８】
実施例２１：化合物ＩＩｅの調製
ビーカーに２．５ｇの化合物ＩＩＩｅを入れ、５０ｍＬのエタノールを入れて溶解し、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を入れ、１時間反応させた後、順次に１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させた後、固体をオイルポンプで室温でドレンして、０．８ｇの化合物ＩＩｅを得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２０３Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２９０】
実施例２２：化合物Ｉｅの調製
ビーカーに０．８ｇの化合物ＩＩｅを入れ、次にＤＬ−ラクチド（０．７ｇ）を入れ、１０ｍＬのジクロロメタンを入れて溶解し、ＤＢＵ（１６ｍｇ）を入れ、１０℃で３０分反応させ、有機相を順次に１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させた後、固体をオイルポンプで室温でドレンすることにより０．８ｇの化合物Ｉｅを得、ＮＭＲの積分で計算した分子量は３８００で、ＧＰＣにより測定したＰＤＩは１．０６であった。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．１４−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３１−５．０９  （ｍ，  ２０Ｈ），  ４．５３−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２００Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８−１．４１  （ｍ，  ６０Ｈ）．
【０２９２】
実施例２３：化合物Ｉｆの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が４０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラセミ体トリプトファン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｆを得、数平均分子量は７９００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５（ｓ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ５４Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３６４Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １６０Ｈ）．
【０２９４】
実施例２４：化合物Ｉｇの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が５０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、チロシン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させることにより化合物Ｉｇを得、数平均分子量は１００００で、ＰＤＩは１．０９であった。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．１５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ６．８  （ｄ，  ２  Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ６８Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４５５Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ２０８Ｈ）．
【０２９６】
実施例２５：化合物Ｉｈの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ヒスチジン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｈを得、数平均分子量は５０００で、ＰＤＩは１．０５であった。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １  Ｈ），５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ４２Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８０Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １２６Ｈ）．
【０２９８】
実施例２６：化合物Ｉｉの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノベンジルエーテル、フェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｉを得、数平均分子量は４０００で、ＰＤＩは１．０６であった。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．３８−７．１４  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２３Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ６８Ｈ）．
【０３００】
実施例２７：化合物Ｉｊの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が１００００であるポリエチレングリコールモノベンジルエーテル、フェニルアラニン、グリシン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｊを得、数平均分子量は２００００で、ＰＤＩは１．０８であった。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  １３８Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ９１０Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ４２１Ｈ）．
【０３０２】
実施例２８：化合物Ｉｋの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が６０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、フェニルアラニン、グリシン、Ｄ−チロシン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｋを得、数平均分子量は１４０００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  ２  Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  １０８Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ５４５Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ３２０Ｈ）．
【０３０４】
実施例２９：化合物Ｉｌの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、フェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させ、且つ、ＰＬＡ末端をアセチル基で保護することにより化合物Ｉｌを得、数平均分子量が７０００で、ＰＤＩは１．０６であった。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ６６Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ２００Ｈ）．
【０３０６】
実施例３０：化合物Ｉｍの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、フェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させ、且つ、ＰＬＡ末端をベンゾイル基で保護することにより化合物Ｉｍを得、数平均分子量は４５００で、ＰＤＩは１．０６であった。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ３０Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８１Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  ２  Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ９１Ｈ）．
【０３０８】
実施例３１：化合物Ｉｎの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、フェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させ、且つ、ＰＬＡ末端をＢｏｃ保護のフェニルアラニンで保護することにより化合物Ｉｎを得、数平均分子量は５０００で、ＰＤＩは１．０４であった。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ３７Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８０Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  ２  Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １１２Ｈ）．
【０３１０】
実施例３２：化合物Ｉｏの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ベンゾイル基保護のリジン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｏを得、数平均分子量は４０００で、ＰＤＩは１．０８であった。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２２Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８２Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ７８Ｈ）．
【０３１２】
実施例３３：化合物Ｉｐの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ジチオジプロピオン酸、フェニルアラニノール、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｐを得、数平均分子量は４３００で、ＰＤＩは１．０９であった。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２５Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８０Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  ２  Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ７６Ｈ）．
【０３１４】
実施例３４：化合物Ｉｑの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、フタルイミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基保護のフェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｑを得、数平均分子量は５０００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ３９Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８０Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  ２  Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １１８Ｈ）．
【０３１６】
実施例３５：化合物Ｉｒの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、チオ酢酸、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基保護のフェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｒを得、数平均分子量は６０００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ５３Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８０Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  ２  Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １６０Ｈ）．
【０３１８】
実施例３６：化合物Ｉｓの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が４０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ブチロラクトン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基保護のフェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｓを得、数平均分子量は８０００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ５４Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３６４Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  ２  Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １６２Ｈ）．
【０３２０】
実施例３７：化合物Ｉｔの調製
化合物Ｉａ’と同じ合成方法で、数平均分子量が５０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基保護のフェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて化合物Ｉｔを得、数平均分子量は９０００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ５４Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４５４Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １６０Ｈ）．
【０３２２】
実施例３８：化合物Ｉｕの調製
化合物Ｉａ’と同じ合成方法で、数平均分子量が３０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基保護のＤ−フェニルアラニン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて化合物Ｉｕを得、数平均分子量が８０００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ６８Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２７４Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ２０８Ｈ）．
【０３２４】
実施例３９：化合物Ｉｖの調製
化合物Ｉａ’と同じ合成方法で、数平均分子量が１００００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基保護のＬ−トリプトファン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて化合物Ｉｖを得、数平均分子量は３００００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５（ｓ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２７８Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ９０８Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ８４０Ｈ）．
【０３２６】
実施例４０：化合物Ｉｗの調製
化合物Ｉａ’と同じ合成方法で、数平均分子量が２００００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル、Ｆｍｏｃ保護のＬ−フェニルアラニン、グリシン、ＤＬ−ラクチドを原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｗを得、数平均分子量は４００００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２７５Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８１８Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ８４２Ｈ）．
【０３２８】
実施例４１：化合物Ｉｘの調製
化合物Ｉａ’と同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル（１ｇ）、Ｂｏｃ保護のＬ−フェニルアラニン（１３２ｍｇ）、ＤＬ−ラクチド（９７０ｍｇ）を原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｘを得、数平均分子量は４２００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ２６Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ７９Ｈ）．
【０３３０】
実施例４２：化合物Ｉｙの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル（１ｇ）、Ｂｏｃ保護のＬ−フェニルアラニン（１３２ｍｇ）、ＤＬ−ラクチド（１．２２ｇ）を原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｙを得、数平均分子量は４７００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ３３Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  ９９Ｈ）．
【０３３２】
実施例４３：化合物Ｉｚの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル（１ｇ）、Ｂｏｃ保護のＬ−フェニルアラニン（１３２ｍｇ）、ＤＬ−ラクチド（２．７３ｇ）を原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉｚを得、数平均分子量は５０００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ３７Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １１０Ｈ）．
【０３３４】
実施例４４：化合物Ｉａａの調製
化合物Ｉａと同じ合成方法で、数平均分子量が２０００であるポリエチレングリコールモノメチルエーテル（１ｇ）、Ｂｏｃ保護のＬ−フェニルアラニン（１３２ｍｇ）、ＤＬ−ラクチド（１．４７ｇ）を原材料として、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）を導入し、重合を開始させて、化合物Ｉａａを得、数平均分子量は５２００で、ＰＤＩは１．０７であった。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．５４−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ４０Ｈ），  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２７．５，  １２．４，  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １８９Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．１７  （ｍ，  １２３Ｈ）．
【０３３６】
実施例４５：パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末剤の調製
５００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉａと１００ｍｇのパクリタキセルを取り、５００ｍＬのビーカーに入れ、１００ｍＬのアセトニトリルを入れて溶解し、室温でシェーカーに入れて３０分間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに１５０ｍＬ  ３０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のパクリタキセルの含有量は１６％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３３７】
実施例４６：パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末剤の調製
５００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉａと１５０ｍｇのパクリタキセルを取り、５００ｍＬのビーカーに入れ、１００ｍＬのアセトニトリルを入れて溶解し、室温でシェーカーに入れて３０分間振とうし；スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに１５０ｍＬ  ３０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のパクリタキセルの含有量は２３％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３３８】
実施例４７：パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末剤の調製
５００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉａと２００ｍｇのパクリタキセルを取り、５００ｍＬのビーカーに入れ、１００ｍＬのアセトニトリルを入れて溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、
素早くビーカーに１５０ｍＬ  ６０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し；凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のパクリタキセルの含有量は２８％であり、その粒径の測定結果は図１４に示す通りであり、３回の試験の平均値を取り、平均粒径は２０．２ｎｍであった。透過型電子顕微鏡写真は、図１３に示す通りであった。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３３９】
実施例４８：パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末剤の調製
５００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉａ及び３００ｍｇのパクリタキセルを５００ｍＬのビーカーに入れ、１００ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れ３０分間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに１５０ｍＬ  ３０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し；凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のパクリタキセルの含有量は３７％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３４０】
実施例４９：パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末剤の調製
５００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｂ及び３００ｍｇのパクリタキセルを５００ｍＬのビーカーに入れ、１００ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて１時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに１５０ｍＬ  ５０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のパクリタキセルの含有量は３７％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３４１】
実施例５０：パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末剤の調製
５００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｂ及び５０ｍｇのパクリタキセルを５００ｍＬのビーカーに入れ、１００ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて１時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに１５０ｍＬ  ５０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し；凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のパクリタキセルの含有量は９％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で３ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３４２】
実施例５１：パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末剤の調製
５００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｃ及び１５０ｍｇのパクリタキセルを５００ｍＬのビーカーに入れ、１００ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて３０分間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに１５０ｍＬ  ３０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のパクリタキセルの含有量は２３％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３４３】
実施例５２：ドセタキセルミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｂ及び８０ｍｇのドセタキセルを２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ２０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のドセタキセルの含有量は２８％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は４８時間を超えた。
【０３４４】
実施例５３：エリブリンミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｃ及び４０ｍｇのエリブリンを２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のエリブリンの含有量は１７％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は４８時間を超えた。
【０３４５】
実施例５４：イリノテカンミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｄ及び４０ｍｇイリノテカンを２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ６０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のイリノテカンの含有量は１６％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で３ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は２４時間を超えた。
【０３４６】
実施例５５：ＳＮ−３８ミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｈ及び２０ｍｇのＳＮ−３８を２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のＳＮ−３８の含有量は９％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で１．５ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は２４時間を超えた。
【０３４７】
実施例５６：フルベストラントミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｈ及び７０ｍｇのフルベストラントを２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のフルベストラントの含有量は２５％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３４８】
実施例５７：ボルテゾミブミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｕ及び７０ｍｇのボルテゾミブを２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してジクロロメタンを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のボルテゾミブの含有量は２５％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３４９】
実施例５８：ＧＷ６４７１ミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｓ及び５０ｍｇのＧＷ６４７１を２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトンを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトンを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のＧＷ６４７１の含有量は２０％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３５０】
実施例５９：ボリコナゾールミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｘ及び７０ｍｇのボリコナゾールを２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のボリコナゾールの含有量は２５％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３５１】
実施例６０：デキサメタゾンミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｙ及び９０ｍｇのデキサメタゾンを取り、２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し；凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のデキサメタゾンの含有量は３０％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３５２】
実施例６１：オラパリブミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉｚ及び１００ｍｇのオラパリブを２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してアセトニトリルを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のオラパリブの含有量は３３％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３５３】
実施例６２：コンブレタスタチンミセル凍結乾燥粉末剤の調製
２００ｍｇの両親媒性ブロック共重合体Ｉａａ及び７０ｍｇのコンブレタスタチンを取って２５０ｍＬのビーカーに入れ、５０ｍＬのジクロロメタンを添加して溶解し、室温でシェーカーに入れて２時間振とうし、スピン揮発してジクロロメタンを除去し、ビーカーの壁に透明な薄い膜を形成し、素早くビーカーに５０ｍＬ  ４０℃の純水を入れ、鮮明な青い乳白色の均一溶液になるまで振とうし、０．２２μｍのろ過膜でろ過し、凍結乾燥機で白い粉末状の固体に凍結乾燥し、ＨＰＬＣにより凍結乾燥した後の固体のコンブレタスタチンの含有量は２５％であることを検出した。
当該凍結乾燥粉末を生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液に再溶解させ、室温で安定した時間は７２時間を超えた。
【０３５４】
実施例６３：ラットの薬物動態学の研究
１．１実験動物
健康な成体ＳＤラット、オス、６〜８週齢、体重２００〜２５０ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｐｐｒ−ＢＫ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．によって提供され、動物認証番号：２００８００１６８２０９３である。
【０３５５】
１．２試験サンプルの調製
１）パクリタキセルミセル：本発明の実施例４６で調製したパクリタキセル凍結乾燥粉末で、パクリタキセルとコポリマー（ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ）Ｉａの重量比は３０：１００であり；
２）ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭミセル：韓国三養のパクリタキセルミセル凍結乾燥粉末で、パクリタキセルとコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＡ）の重量比は２０：１００であり；
３）パクリタキセル注射液：Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＳＬ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．で購入したパクリタキセル注射液で、３０ｍｇ／５ｍｌ×１０パッケージ、品番：２０１７０５０１であった。
パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末又はＧｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ：適量のサンプルを称って取り、適量の生理食塩水を入れ、シェーカーで清澄化されるまで２００ｒ／分で約２０分間振とうし、静脈内投与に使用した。
【０３５６】
１．３試験医薬品の投与
静脈内投与：試験化合物当たり３匹のオスＳＤラットを、一晩断食させた後、３ｍｇ／ｋｇの用量で、３ｍＬ／ｋｇの投与体積で静脈内投与した。
【０３５７】
１．４実験方法
投与前及び投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間後、各動物の静脈を貫通（各時点で約０．１５ｍＬ）してポリプロピレンチューブで採血し、すべての血液サンプルを、事前に冷却したＥＤＴＡ−Ｋ２試験管又は事前に冷却したプラスチック製マイクロ遠心チューブに移し、前記試験管には、抗凝固剤として３μＬ  ０．５Ｍ  ＥＤＴＡ−Ｋ２が含まれ、且つ、遠心分離されるまで濡れた氷に置いた。採取した各血液を４℃で１５分間遠心分離し、血漿を収集し、すべての血漿はＬＣＭＳ／ＭＳにより検測をするまで約−８０℃の冷凍庫に保存した。
【０３５８】
１．５薬物動態学データの結果
各群の薬物動態学データの比較は表１に示した通りであった。
【０３５９】
【表１】
2021509138.tif 000060
【０３６０】
１．６実験の結論
１）同じ用量（１０ｍｇ／ｋｇ）をＳＤラットに単回静脈内注射する場合、本発明のパクリタキセルミセルのパクリタキセルの血漿中の薬物暴露量は、パクリタキセル注射群より有意に低く、且つ、韓国三洋のＧｅｎｅｘｏｌ−ＰＭよりも有意に低く、本発明のパクリタキセルミセルの生体内での安定性は、韓国三洋Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ群及びパクリタキセル注射群の安定性よりも有意に優れたことを示し、本発明のパクリタキセルミルがより優れた安全性を持つ可能性があることを示した。
２）本発明のパクリタキセルミセルのパクリタキセルの半減期は、パクリタキセル注射群及び韓国三洋のＧｅｎｅｘｏｌ−ＰＭより有意に高く、本発明のパクリタキセルがより優れた治療効果を有する可能性があることを示した。
【０３６１】
実施例６４：マウスＣｏｌｏ−２０５モデルにおける本発明のパクリタキセルミセルの薬力学の研究
２．１実験動物
実験動物
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、５週齢、体重１４〜１６ｇ、メス、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｐｐｒ−ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から提供され、動物合格書番号：２０１３００１６００１４９１であった。
【０３６２】
２．２飼育条件
動物が到着した後、実験環境で７日飼育した後、実験を開始した。動物は、ＳＰＦレベルの動物部屋で、ＩＶＣ（独立した空気供給システム）ケージで飼育された（ケージ当たり４匹）。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与方法、実験番号、グループ、及び実験の開始日が記載された。全てのケージ、パッド料及び飲料水は使用前に滅菌された。ケージ、飼料及び飲料水は週２回交換された。
【０３６３】
２．３腫瘍細胞の接種方法
ヒト直腸がんＣｏｌｏ−２０５細胞（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ−２２２）を体外単層培養し、培養条件はＲＰＭＩ  １６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを入れ、３７℃  ５％  ＣＯ２でインキュベートした。週に２回にトリプシン−ＥＤＴＡで通常の消化処理して継代培養した。細胞の飽和度が８０％〜９０％で、数量が要件に達した時、細胞を収集し、カウントし、接種した。０．２ｍＬ（５×１０６個）Ｃｏｌｏ−２０５細胞を各マウスの右背部に皮下接種した。平均腫瘍体積が１６３ｍｍ３に達した時、無作為でグループを分けて投薬を始めた。
【０３６４】
２．４試験サンプルの調製
１）パクリタキセルミセル：本発明の実施例４６で調製したパクリタキセル凍結乾燥粉末で、パクリタキセルとコポリマー（ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ）Ｉａの重量比は３０：１００であり；
２）Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭミセル：韓国三養のパクリタキセルミセル凍結乾燥粉末で、パクリタキセルとコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＡ）の重量比は２０：１００であり；
３）パクリタキセル注射液：Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＳＬ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．で購入したパクリタキセル注射液で、３０ｍｇ／５ｍｌ×１０パッケージで、品番：２０１７０５０１であった。
パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末又はＧｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ：適切な量のサンプルを計量し、適切な量の生理食塩水を入れ、シェーカーで清澄化されるまで２００ｒ／分で約２０分間振とうし、静脈内投与に使用した。
【０３６５】
２．５試験薬剤の投与
投与量と投与方法は表５に示す通りであった。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積を週に２〜３回測定し、ヌードマウスの体重を測定し、データを記録した。
投与方法は表２に示す通りであった。
【０３６６】
【表２】
2021509138.tif 000061
【０３６７】
２．６      分析と評価
実験評価指標：腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）を利用して評価を行い、その内、Ｔは実験群、Ｃは対照群であった。
相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）の計算：Ｔ＞Ｔ０の場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）×１００％、Ｔ＜Ｔ０の場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０×１００％であり、ここで、ＴとＣは実験終了時の腫瘍体積であり；Ｔ０とＣ０は実験開始時の腫瘍体積であった。
腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％。
評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０（即ち、ＴＧＩ（％）＜６０％）は無効で；Ｔ／Ｃ（％）＜４０（即ち、ＴＧＩ（％）＞６０％）は有効であり、統計学で処理してＰ＜０．０５の場合を有効であるとした。
【０３６８】
２．７薬効実験の結果
Ｃｏｌｏ−２０５細胞の腫瘍体積に対するパクリタキセルミセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ及びパクリタキセル注射液の阻害効果は表３、図１７に示す通りであり、ヌードマウスの体重変化曲線は図１８に示す通りであった。
【０３６９】
【表３】
2021509138.tif 000062
【０３７０】
結果は以下のことを示した：
１）本発明のパクリタキセルミセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭミセル及びパクリタキセル注射液はＣｏｌｏ−２０５ヌードマウスの腫瘍成長に対して阻害効果が非常に有意で、その中で、本発明のパクリタキセルミセル群の治療はＧｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ群とパクリタキセル注射液群よりも優れた効果を有し；
２）パクリタキセル注射液群の動物に排尿困難の現象が現れ、且つ、一部の動物が死亡し、解剖後、膀胱破裂が発見されたが、本発明のパクリタキセルミセル群の動物は全て正常であり、本発明のパクリタキセルミセルはパクリタキセル注射液より良好な安全性を有することを示した。
【０３７１】
実施例６５：マウスＭＣＦ−７モデルにおける本発明のパクリタキセルミセルの薬力学的研究
３．１実験動物
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６〜８週齢、体重１８〜２０ｇ、メス、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ  ｓｈｅｎｇｗｕ  ｋｅｊｉ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から提供され、動物合格書番号：２０１３００１８２９９４３であった。
【０３７２】
３．２飼育条件
実施例２．２と同じであった。
【０３７３】
３．３腫瘍細胞の接種方法
ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞（ＥＣＡＣＣ、品番：８６０１２８０３）を体外単層培養し、培養条件はＥＭＥＭ（ＥＢＳＳ）＋２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ＋１％  Ｎｏｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  （ＮＥＡＡ）培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを入れ、３７℃  ５％  ＣＯ２でインキュベートした。週に２回にトリプシン−ＥＤＴＡで通常の消化処理して継代培養した。細胞の飽和度が８０％〜９０％で、数量が要件に達した時、細胞を収集し、カウントし、接種した。０．２ｍＬ（１×１０７個）ＭＣＦ−７細胞（マトリゲルを入れ、体積比は１：１である）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が２０９ｍｍ３に達した時、無作為でグループを分けて投薬を始めた。
【０３７４】
３．４試験サンプルの調製
１）パクリタキセルミセル：本発明の実施例３６で調製されたパクリタキセル凍結乾燥粉末で、パクリタキセルと両親媒性ブロック共重合体（ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ）Ｉａの重量比は３０：１００であり；
２）ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭミセル：韓国三養のパクリタキセルミセル凍結乾燥粉末であり、パクリタキセルとコポリマー（ＰＥＧ−ＰＬＡ）の重量比は２０：１００であり；
３）パクリタキセル注射液：Ｂｅｉｊｉｎｇ  ＳＬ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入したパクリタキセル注射液で、３０ｍｇ／５ｍｌ×１０パッケージで、品番：２０１７０５０１であった。
パクリタキセルミセル凍結乾燥粉末又はＧｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ：適量のサンプルを計量し、適量の生理食塩水を入れ、シェーカーで清澄化されるまで２００ｒ／分で約２０分間振とうし、静脈内投与に使用した。
【０３７５】
３．５試験薬剤の投与
投与量と投与方法は表４に示す通りであった。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積を週に２〜３回測定し、マウスの体重を測定し、データを記録した。
投与方法は以下の表４に示す通りである。
【０３７６】
【表４】
2021509138.tif 000063
【０３７７】
３．６      分析と評価
実験評価指標：腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）を利用して評価を行い、その中で、Ｔは実験群、Ｃは対照群であった。
相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）の計算：Ｔ＞Ｔ０の場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）×１００％、Ｔ＜Ｔ０の場合、Ｔ／Ｃ（％＝（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０×１００％であり、ここで、ＴとＣは実験終了時の腫瘍体積であり、Ｔ０とＣ０は実験開始時の腫瘍体積であった。
腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％。
評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０（即ち、ＴＧＩ（％）＜６０％）は無効で、Ｔ／Ｃ（％）＜４０（即ち、ＴＧＩ（％）＞６０％）は有効であり、統計学で処理してＰ＜０．０５の場合を有効であるとした。
【０３７８】
３．７薬効実験結果
ＭＣＦ−７細胞の腫瘍体積に対する本発明のパクリタキセルミセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ−Ｐミセル及びパクリタキセル注射液の阻害効果は表５、図９に示す通りであり、ヌードマウスの体重変化曲線は図２０に示す通りであった。
【０３７９】
【表５】
2021509138.tif 000064
【０３８０】
結果は以下のことを示した：
１）本発明のパクリタキセルミセル、Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ群、及びパクリタキセル注射液はいずれもＭＣＦ−７ヌードマウスの腫瘍増殖に対して非常に強力な阻害効果を有し、その中で、本発明のパクリタキセルミセルの治療効果は他の二つの群より優れていた。
２）パクリタキセル注射液群の動物には排尿困難の現象が現れ、且つ、一部の動物が死亡し、解剖後、膀胱破裂が発見されたが、本発明のパクリタキセルミセル群の動物は全て正常であり、本発明のパクリタキセルミセルがパクリタキセル注射液より良好な安全性を有することを示した。
本発明で使用される略称は以下の表６に示す通りである。
【０３８１】
【表６】
2021509138.tif 000065
【０３８２】
実施例に含まれる化合物の構造式を以下の表７に示される通りである。
【０３８３】
【表７−１】
2021509138.tif 000066
【０３８４】
【表７−２】
2021509138.tif 000067
【０３８５】
【表７−３】
2021509138.tif 000068
【０３８６】
上記の表で、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子で、該キラル炭素原子の配置はＲ配置、Ｓ配置、又はラセミ体である。
【０３８７】
本発明はその特定の実施形態に基づいて説明されているので、幾つかの修正及び等価物は当業者にとっては明らかであり、且つ、本発明の範囲に含まれる。
【図１】
2021509138.tif 000091
【図２】
2021509138.tif 000092
【図３】
2021509138.tif 000093
【図４】
2021509138.tif 000094
【図５】
2021509138.tif 000095
【図６】
2021509138.tif 000096
【図７】
2021509138.tif 000097
【図８】
2021509138.tif 000098
【図９】
2021509138.tif 000099
【図１０】
2021509138.tif 000100
【図１１】
2021509138.tif 000101
【図１２】
2021509138.tif 000102
【図１３】
2021509138.tif 000103
【図１４】
2021509138.tif 000104
【図１５】
2021509138.tif 000105
【図１６】
2021509138.tif 000106
【図１７】
2021509138.tif 000107
【図１８】
2021509138.tif 000108
【図１９】
2021509138.tif 000109
【図２０】
2021509138.tif 000110
【図２１】
2021509138.tif 000111
【図２２】
2021509138.tif 000112
【図２３】
2021509138.tif 000113
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月13日(2020.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
両親媒性ブロック共重合体であって、
前記両親媒性ブロック共重合体は親水性鎖セグメント、疎水性鎖セグメント及び親水性鎖セグメントと疎水性鎖セグメントを連結するためのｌｉｎｋｅｒを含み、前記ｌｉｎｋｅｒはリンカーであり、前記ｌｉｎｋｅｒの構造はＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントであり、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントは一つ又は複数の芳香環により置換され；
前記芳香環はＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基、又はＲｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基であり；
前記Ｒａの数は一つ又は複数であり、前記Ｒａの数が複数である場合、前記Ｒａは同じでも異なってもよく；
前記Ｒｂの数は一つ又は複数であり、前記Ｒｂの数が複数である場合、前記Ｒｂは同じでも異なってもよく；
前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又は前記Ｒｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は一つ又は複数であり、複数である場合、前記ヘテロ原子は同じでも異なってもよく；
前記親水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリエチレングリコール鎖セグメント又はモノ保護ポリエチレングリコール鎖セグメントであり；
前記疎水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリラクチド鎖セグメント、ポリグリコリド鎖セグメント、モノ保護ポリグリコリド鎖セグメント、ポリエチレンラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリエチレンラクチド鎖セグメント、ポリカプロラクトン鎖セグメント、モノ保護ポリカプロラクトン鎖セグメント、ポリカーボネート鎖セグメント、モノ保護ポリカーボネート鎖セグメント、ポリジオキサノン鎖セグメント、又はモノ保護ポリジオキサノン鎖セグメントの一つから選択されることを特徴とする、両親媒性ブロック共重合体。
【請求項２】
前記芳香環において、前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基又は前記Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基におけるＣ６〜Ｃ２０アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基で、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり；
及び／又は、前記芳香環において、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又は前記Ｒｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基におけるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基はＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、好ましくはＣ３〜Ｃ８ヘテロアリール基であり；
及び／又は、Ｒａ又はＲｂにおいて、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
及び／又は、Ｒａ又はＲｂにおいて、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントはＣ２〜Ｃ１０小分子フラグメントであり；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントは１〜３個の芳香環により置換され；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントはヘテロ原子の置換を含んでも含まなくてもよく、前記ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子の中の一つ又は複数から選択され；前記ヘテロ原子置換の数は一つ又は複数であり、好ましくは１〜４個であり；
及び／又は、前記疎水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリラクチド鎖セグメント又はモノ保護ポリラクチド鎖セグメントから選択され、前記モノ保護ポリラクチド鎖セグメントは、好ましくは、単一の末端基がヒドロキシル保護基であるポリラクチド鎖セグメントであることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項３】
前記芳香環はＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基又はＲｂにより置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項４】
前記ｌｉｎｋｅｒの構造は以下の構造のいずれかから選択され：
【化１】
2021509138.tif 000114
Ａｒは芳香環であり、前記芳香環の定義は請求項１〜３のいずれか一項に記載の通りであり；
Ｔ１は単結合又は
【化２】
2021509138.tif 000115
であり、ｐは０又は１であり、ｑは１、２又は３であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｔ２は単結合又は
【化３】
2021509138.tif 000116
であり、ｒは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｔ３は単結合又は
【化４】
2021509138.tif 000117
であることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項５】
Ｔ１は単結合であり、Ｔ２は単結合であり；
又は、Ｔ１は
【化５】
2021509138.tif 000118
であり、ｐは０であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｔ２は単結合であり；
又は、Ｔ１は
【化６】
2021509138.tif 000119
であり、ｐは１であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｔ２は単結合あることを特徴とする、請求項４に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項６】
前記ｌｉｎｋｅｒの構造パッケージは芳香環含有アミノ酸、芳香環含有アミノアルコール又は芳香環含有ポリペプチドのＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントであり、ここで，前記芳香環はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドの側鎖に位置し、又はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドのヒドロキシ基、チオール基、アミン基又はカルボキシル基の保護基に位置し；
前記芳香環含有アミノ酸におけるアミノ酸は好ましくはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であり；
前記芳香環含有アミノアルコールにおけるアミノアルコールは好ましくはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項７】
前記芳香環含有アミノ酸はフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの一つ又は複数から選択され；
及び／又は、前記芳香環含有アミノアルコールはフェニルアラニノール、ヒスチジノール、チロシノール、トリプトファノール及び３−（２−ナフチル）−アラニノールの一つ又は複数から選択され；
及び／又は、前記芳香環含有ポリペプチドにおける一つ又は複数のフラグメントはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの一つ又は複数から由来することを特徴とする、請求項６に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項８】
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有する：Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ−Ｒ２、
ここで、Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロキシル保護基又は水素から選択され；
ＰＥＧは数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコールブロックで、ＰＬＡは数平均分子量が４００〜２００００であるポリラクチドブロックで、ポリエチレングリコールブロックとポリラクチドブロックの数平均分子量の比は１：（０．５〜２）であり；
Ｌｉｎｋｅｒの定義は請求項１〜７のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項９】
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有し：
【化７】
2021509138.tif 000120
ここで、前記Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロキシル保護基又は水素であり；
Ｌｉｎｋｅｒの定義は請求項１〜７のいずれか一項に記載の通りであり、
ｎ＝８〜４５５であり；ｍ＝３〜１６０であることを特徴とする、請求項１に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項１０】
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有し：
【化８】
2021509138.tif 000121
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍの定義は請求項９に記載の通りであり；
Ａｒ、Ｔ１、Ｔ２及びＴ３の定義は請求項４又は５に記載の通りであることを特徴とする、請求項９に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項１１】
前記両親媒性ブロック共重合体は更に好ましくは以下のいずれか一つの構造から選択され：
【化９】
2021509138.tif 000122
【化１０】
2021509138.tif 000123
【化１１】
2021509138.tif 000124
ｎ及びｍの定義は請求項９に記載の通りであることを特徴とする、請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項１２】
前記両親媒性ブロック共重合体は以下のいずれか一つの構造から選択され：
【化１２】
2021509138.tif 000125
ｎ及びｍの定義は請求項９に記載の通りであることを特徴とする、請求項１〜１０の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体。
【請求項１３】
１）数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコール又はモノ保護ポリエチレングリコールに対してｌｉｎｋｅｒ修飾をする；
２）有機溶媒の中で、触媒の作用下で、ステップ１）から得られた生成物とＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、グリコリド、ＤＬ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、Ｌ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、Ｄ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、カプロラクトン、ビスフェノールＡと炭酸ジフェニルの混合物又はｐ−ジオキサノンを重合する，
３）選択的に、ステップ２）から得られたポリマーに対して末端ヒドロキシル基保護を行う；
ステップを含むことを特徴とする請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【請求項１４】
式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法が
１）式ＩＩで表されるポリマーを触媒の作用下でラクチド重合を開始させて、式ＩＡで表されるコポリマーを得、前記ラクチドはＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド又はＤ−ラクチドである；
【化１３】
2021509138.tif 000126
２）式ＩＡで表されるコポリマーをヒドロキシル基の保護反応させて、式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体を得る；
【化１４】
2021509138.tif 000127
ステップを含み、ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎの定義は請求項９に記載の通りであり、Ｒ２が水素である場合、ステップ２）を行わないことを特徴とする、請求項１３に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【請求項１５】
式ＩＩで表されるポリマーは、式ＩＩＩで表されるポリマーに対して小分子フラグメントにより修飾する方法で調製し、ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１及びｎの定義は請求項１４に記載の通りであることを特徴とする、請求項１４に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【化１５】
2021509138.tif 000128
【請求項１６】
ステップ２）において、前記触媒は１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、オクタン酸第一スズ、２−エチルヘキサン酸マグネシウム、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン及び７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの一種又は複数種であり；好ましくは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン及び／又はオクタン酸第一スズであることを特徴とする、請求項１３〜１５の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体及び医薬を含むことを特徴とする、ナノミセル薬物キャリヤーシステム。
【請求項１８】
前記医薬と前記両親媒性ブロック共重合体の重量比は（０．５〜１００）：１００であり、好ましくは（１〜７０）：１００であり；
及び／又は、前記医薬は不溶性の医薬であり、前記不溶性の医薬は好ましくはパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、７−エピパクリタキセル、ｔ−アセチルパクリタキセル、１０−デスアセチルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル、７−キシロシルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル、ラロタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ＳＮ−３８、イリノテカン、トポテカン、シクロホスファミド、イホスファミド、エストラムスチン、ミトキサントロン、アムサクリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、メイタンシン、ハリントンニン、ホモハリントンニン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ゲムシタビン、カペシタビン、フルダラビン、クラドリビン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、カルムスチン、フルオロウラシル、シタラビン、シクロスポリンＡ、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、エリブリン、トラベクチン、フルベストラント、レトロゾール、テモゾロミド、ラロキシフェン、タモキシフェン、レナリドマイド、イクサベピロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エンザルタミド、アビラテロン、ベンダムスチン、クルクミン、レスベラトロール、インドメタシン、フペルジンＡ、アシクロビル、アロプリノール、アミオダロン、アザチオプリン、ベナゼプリル、カルシトリオール、カンデサルタン、エプロサルタン、カルビドパ／レボドパ、クラリスロマイシン、クロザピン、酢酸デスモプレシン、ジクロフェナク、エナラプリル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フォシノプリル、フロセミド、グリベンクラミド、スコポラミン、イミプラミン、イトラコナゾール、レボチロキシン、アトルバスタチン、ロバスタチン、メクロジン、メゲストロール、チオプリン、メトラゾン、モメタゾン、ナブメトン、オメプラゾール、パロキセチン、プロパフェノン、キナプリル、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、チザニジン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、リバスチグミン、ナロキソン、ナルトレキソン、シロリムス、タクロリムス、カルムスチン、プロゲステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、ノレチステロン、イクサベピロン、エポチロン、ラパマイシン、プリカマイシン、バンコマイシン、アンホテリシンＢ、エトポシド、ドキシサイクリン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ケトコナゾール、テストステロン、プロゲステロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、テノキシカム、ピロキシカム、イブプロフェン、カスポファンギン、ミカファンギン、オラパリブ、ブチルフタリド、コンブレタスタチン、ＧＷ６４７１、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ペプチド医薬又はこれらの組合せから選択される、ことを特徴とする、請求項１７に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステム。
【請求項１９】
前記ナノミセル薬物キャリヤーシステムは、更に、薬学的に許容される医薬品賦形剤を含み、前記医薬品賦形剤は好ましくは凍結乾燥賦形剤であり、前記凍結乾燥賦形剤は、好ましくはラクトース、マンノース、スクロース、トレハロース、フルクトース、ブドウ糖、アルギン酸ナトリウム及びゼラチンの中の少なくとも一つから選択される、
ことを特徴とする請求項１７〜１８の少なくとも１項に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステム。
【請求項２０】
前記調製方法は透析法、溶媒蒸発法又は薄膜水和法等を含み、好ましくは薄膜水和法である、ことを特徴とする、請求項１７〜１９の少なくとも１項に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステムの調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８７】
本発明はその特定の実施形態に基づいて説明されているので、幾つかの修正及び等価物は当業者にとっては明らかであり、且つ、本発明の範囲に含まれる。
＜付記＞
＜項１＞
両親媒性ブロック共重合体であって、
前記両親媒性ブロック共重合体は親水性鎖セグメント、疎水性鎖セグメント及び親水性鎖セグメントと疎水性鎖セグメントを連結するためのｌｉｎｋｅｒを含み、前記ｌｉｎｋｅｒはリンカーであり、前記ｌｉｎｋｅｒの構造はＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントであり、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントは一つ又は複数の芳香環により置換され；
前記芳香環はＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基、又はＲｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基であり；
前記Ｒａの数は一つ又は複数であり、前記Ｒａの数が複数である場合、前記Ｒａは同じでも異なってもよく；
前記Ｒｂの数は一つ又は複数であり、前記Ｒｂの数が複数である場合、前記Ｒｂは同じでも異なってもよく；
前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又は前記Ｒｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基のヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮであり、前記ヘテロ原子の数は一つ又は複数であり、複数である場合、前記ヘテロ原子は同じでも異なってもよく；
前記親水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリエチレングリコール鎖セグメント又はモノ保護ポリエチレングリコール鎖セグメントであり；
前記疎水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリラクチド鎖セグメント、ポリグリコリド鎖セグメント、モノ保護ポリグリコリド鎖セグメント、ポリエチレンラクチド鎖セグメント、モノ保護ポリエチレンラクチド鎖セグメント、ポリカプロラクトン鎖セグメント、モノ保護ポリカプロラクトン鎖セグメント、ポリカーボネート鎖セグメント、モノ保護ポリカーボネート鎖セグメント、ポリジオキサノン鎖セグメント、又はモノ保護ポリジオキサノン鎖セグメントの一つから選択されることを特徴とする、両親媒性ブロック共重合体。
＜項２＞
前記芳香環において、前記Ｃ６〜Ｃ２０アリール基又は前記Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ２０アリール基におけるＣ６〜Ｃ２０アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基で、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり；
及び／又は、前記芳香環において、前記Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基又は前記Ｒｂにより置換されたＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基におけるＣ２〜Ｃ２０ヘテロアリール基はＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、好ましくはＣ３〜Ｃ８ヘテロアリール基であり；
及び／又は、Ｒａ又はＲｂにおいて、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
及び／又は、Ｒａ又はＲｂにおいて、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントはＣ２〜Ｃ１０小分子フラグメントであり；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントは１〜３個の芳香環により置換され；
及び／又は、前記Ｃ１〜Ｃ３０小分子フラグメントはヘテロ原子の置換を含んでも含まなくてもよく、前記ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子の中の一つ又は複数から選択され；前記ヘテロ原子置換の数は一つ又は複数であり、好ましくは１〜４個であり；
及び／又は、前記疎水性鎖セグメントは、数平均分子量が４００〜２００００の範囲にあるポリラクチド鎖セグメント又はモノ保護ポリラクチド鎖セグメントから選択され、前記モノ保護ポリラクチド鎖セグメントは、好ましくは、単一の末端基がヒドロキシル保護基であるポリラクチド鎖セグメントであることを特徴とする、＜項１＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項３＞
前記芳香環はＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｒａにより置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基又はＲｂにより置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、Ｒａ及びＲｂは独立してＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基又はニトロ基であることを特徴とする、＜項１＞又は＜項２＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項４＞
前記ｌｉｎｋｅｒの構造は以下の構造のいずれかから選択され：
【化１】
2021509138.tif 000129
Ａｒは芳香環であり、前記芳香環の定義は＜項１＞〜＜項３＞のいずれか一項に記載の通りであり；
Ｔ１は単結合又は
【化２】
2021509138.tif 000130
であり、ｐは０又は１であり、ｑは１、２又は３であり、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｔ２は単結合又は
【化３】
2021509138.tif 000131
であり、ｒは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｔ３は単結合又は
【化４】
2021509138.tif 000132
であることを特徴とする、＜項１＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項５＞
Ｔ１は単結合であり、Ｔ２は単結合であり；
又は、Ｔ１は
【化５】
2021509138.tif 000133
であり、ｐは０であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｔ２は単結合であり；
又は、Ｔ１は
【化６】
2021509138.tif 000134
であり、ｐは１であり、ｑは２であり、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｔ２は単結合あることを特徴とする、＜項４＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項６＞
前記ｌｉｎｋｅｒの構造パッケージは芳香環含有アミノ酸、芳香環含有アミノアルコール又は芳香環含有ポリペプチドのＣ１〜Ｃ３０小分子フラグメントであり、ここで，前記芳香環はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドの側鎖に位置し、又はアミノ酸、アミノアルコール又はポリペプチドのヒドロキシ基、チオール基、アミン基又はカルボキシル基の保護基に位置し；
前記芳香環含有アミノ酸におけるアミノ酸は好ましくはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であり；
前記芳香環含有アミノアルコールにおけるアミノアルコールは好ましくはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であることを特徴とする、＜項１＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項７＞
前記芳香環含有アミノ酸はフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの一つ又は複数から選択され；
及び／又は、前記芳香環含有アミノアルコールはフェニルアラニノール、ヒスチジノール、チロシノール、トリプトファノール及び３−（２−ナフチル）−アラニノールの一つ又は複数から選択され；
及び／又は、前記芳香環含有ポリペプチドにおける一つ又は複数のフラグメントはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン及び３−（２−ナフチル）−アラニンの一つ又は複数から由来することを特徴とする、＜項６＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項８＞
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有する：Ｒ１−ＰＥＧ−ｌｉｎｋｅｒ−ＰＬＡ−Ｒ２、
ここで、Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロキシル保護基又は水素から選択され；
ＰＥＧは数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコールブロックで、ＰＬＡは数平均分子量が４００〜２００００であるポリラクチドブロックで、ポリエチレングリコールブロックとポリラクチドブロックの数平均分子量の比は１：（０．５〜２）であり；
Ｌｉｎｋｅｒの定義は＜項１＞〜＜項７＞のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする、＜項１＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項９＞
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有し：
【化７】
2021509138.tif 000135
ここで、前記Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロキシル保護基又は水素であり；
Ｌｉｎｋｅｒの定義は請求項１〜７のいずれか一項に記載の通りであり、
ｎ＝８〜４５５であり；ｍ＝３〜１６０であることを特徴とする、＜項１＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項１０＞
前記両親媒性ブロック共重合体は以下の構造を有し：
【化８】
2021509138.tif 000136
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍの定義は＜項９＞に記載の通りであり；
Ａｒ、Ｔ１、Ｔ２及びＴ３の定義は＜項４＞又は＜項５＞に記載の通りであることを特徴とする、＜項９＞に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項１１＞
前記両親媒性ブロック共重合体は更に好ましくは以下のいずれか一つの構造から選択され：
【化９】
2021509138.tif 000137
【化１０】
2021509138.tif 000138
【化１１】
2021509138.tif 000139
ｎ及びｍの定義は請求項９に記載の通りであることを特徴とする、＜項１＞〜＜項１０＞の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項１２＞
前記両親媒性ブロック共重合体は以下のいずれか一つの構造から選択され：
【化１２】
2021509138.tif 000140
ｎ及びｍの定義は＜項９＞に記載の通りであることを特徴とする、＜項１＞〜＜項１０＞の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体。
＜項１３＞
１）数平均分子量が４００〜２００００であるポリエチレングリコール又はモノ保護ポリエチレングリコールに対してｌｉｎｋｅｒ修飾をする；
２）有機溶媒の中で、触媒の作用下で、ステップ１）から得られた生成物とＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、グリコリド、ＤＬ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、Ｌ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、Ｄ−ラクチドとグリコリドの異なる比率の混合物、カプロラクトン、ビスフェノールＡと炭酸ジフェニルの混合物又はｐ−ジオキサノンを重合する，
３）選択的に、ステップ２）から得られたポリマーに対して末端ヒドロキシル基保護を行う；
ステップを含むことを特徴とする＜項１＞〜＜項１２＞の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
＜項１４＞
式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体の調製方法が
１）式ＩＩで表されるポリマーを触媒の作用下でラクチド重合を開始させて、式ＩＡで表されるコポリマーを得、前記ラクチドはＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド又はＤ−ラクチドである；
【化１３】
2021509138.tif 000141
２）式ＩＡで表されるコポリマーをヒドロキシル基の保護反応させて、式Ｉで表される両親媒性ブロック共重合体を得る；
【化１４】
2021509138.tif 000142
ステップを含み、ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎの定義は請求項９に記載の通りであり、Ｒ２が水素である場合、ステップ２）を行わないことを特徴とする、＜項１３＞に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
＜項１５＞
式ＩＩで表されるポリマーは、式ＩＩＩで表されるポリマーに対して小分子フラグメントにより修飾する方法で調製し、ここで、ｌｉｎｋｅｒ、Ｒ１及びｎの定義は＜項１４＞に記載の通りであることを特徴とする、＜項１４＞に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
【化１５】
2021509138.tif 000143
＜項１６＞
ステップ２）において、前記触媒は１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、オクタン酸第一スズ、２−エチルヘキサン酸マグネシウム、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン及び７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの一種又は複数種であり；好ましくは１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン及び／又はオクタン酸第一スズであることを特徴とする、＜項１３＞〜＜項１５＞の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体の調製方法。
＜項１７＞
式ＩＩで表されるポリマー。
【化１６】
2021509138.tif 000144
（ここで、Ｒ１、ｎ及びｌｉｎｋｅｒの定義は＜項９＞に記載の通りである。）
＜項１８＞
前記式ＩＩで表されるポリマーは以下のいずれかの構造から選択され、ここで、Ｒ１及びｎの定義は＜項９＞に記載の通りであり；Ａｒ、Ｔ１、Ｔ２及びＴ３の定義は＜項４＞又は＜項５＞に記載の通りであることを特徴とする、＜項１７＞に記載の式ＩＩで表されるポリマー。
【化１７】
2021509138.tif 000145
＜項１９＞
式ＩＩで表されるポリマーは式ＩＩＩで表されるポリマーに対して小分子修飾をして調製することを特徴とする、＜項１７＞に記載の式ＩＩで表されるポリマーの調製方法。
【化１８】
2021509138.tif 000146
（ここで、Ｒ１、ｎ及びｌｉｎｋｅｒの定義は＜項１７＞に記載の通りである。）
＜項２０＞
式ＩＩ−１で表されるポリマーは式ＩＩＩ−１で表されるポリマーの脱保護反応を通じて調製することを特徴とする、式ＩＩ−１で表されるポリマーの調製方法。
【化１９】
2021509138.tif 000147
（ここで、Ｒ１及びｎの定義は＜項９＞に記載の通りであり；
Ａｒ、Ｔ１及びＴ２の定義は＜項４＞又は＜項５＞に記載の通りであり；
Ｒ４はアミン保護基である。）
＜項２１＞
式ＩＩ−２で表されるポリマーは式ＩＩＩ−２で表されるポリマーの脱保護反応を通じて調製することを特徴とする、式ＩＩ−２で表されるポリマーの調製方法。
【化２０】
2021509138.tif 000148
（ここで、Ｒ１及びｎの定義は＜項９＞に記載の通りであり；
Ａｒ、Ｔ１及びＴ２の定義は＜項４＞又は＜項５＞に記載の通りであり；
Ｒ３はヒドロキシ保護基である。）
＜項２２＞
式ＩＩ−３で表されるポリマーは式ＩＩＩ−３で表されるポリマーと式ＩＶ−Ｄで表される化合物を縮合反応させて調製することを特徴とする、式ＩＩ−３で表されるポリマーの調製方法。
【化２１】
2021509138.tif 000149
（ここで、Ｒ１及びｎの定義は＜項９＞に記載の通りであり；
Ａｒ及びＴ３の定義は＜項４＞又は＜項５＞に記載の通りである。）
＜項２３＞
＜項１＞〜＜項１２＞の少なくとも１項に記載の両親媒性ブロック共重合体及び医薬を含むことを特徴とする、ナノミセル薬物キャリヤーシステム。
＜項２４＞
前記医薬と前記両親媒性ブロック共重合体の重量比は（０．５〜１００）：１００であり、好ましくは（１〜７０）：１００であり；
及び／又は、前記医薬は不溶性の医薬であり、前記不溶性の医薬は好ましくはパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、７−エピパクリタキセル、ｔ−アセチルパクリタキセル、１０−デスアセチルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル、７−キシロシルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル、７−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル、７−Ｌ−アラニルパクリタキセル、ラロタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ＳＮ−３８、イリノテカン、トポテカン、シクロホスファミド、イホスファミド、エストラムスチン、ミトキサントロン、アムサクリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、メイタンシン、ハリントンニン、ホモハリントンニン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ゲムシタビン、カペシタビン、フルダラビン、クラドリビン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、カルムスチン、フルオロウラシル、シタラビン、シクロスポリンＡ、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、エリブリン、トラベクチン、フルベストラント、レトロゾール、テモゾロミド、ラロキシフェン、タモキシフェン、レナリドマイド、イクサベピロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エンザルタミド、アビラテロン、ベンダムスチン、クルクミン、レスベラトロール、インドメタシン、フペルジンＡ、アシクロビル、アロプリノール、アミオダロン、アザチオプリン、ベナゼプリル、カルシトリオール、カンデサルタン、エプロサルタン、カルビドパ／レボドパ、クラリスロマイシン、クロザピン、酢酸デスモプレシン、ジクロフェナク、エナラプリル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェキソフェナジン、フォシノプリル、フロセミド、グリベンクラミド、スコポラミン、イミプラミン、イトラコナゾール、レボチロキシン、アトルバスタチン、ロバスタチン、メクロジン、メゲストロール、チオプリン、メトラゾン、モメタゾン、ナブメトン、オメプラゾール、パロキセチン、プロパフェノン、キナプリル、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、チザニジン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、リバスチグミン、ナロキソン、ナルトレキソン、シロリムス、タクロリムス、カルムスチン、プロゲステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、ノレチステロン、イクサベピロン、エポチロン、ラパマイシン、プリカマイシン、バンコマイシン、アンホテリシンＢ、エトポシド、ドキシサイクリン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ケトコナゾール、テストステロン、プロゲステロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、テノキシカム、ピロキシカム、イブプロフェン、カスポファンギン、ミカファンギン、オラパリブ、ブチルフタリド、コンブレタスタチン、ＧＷ６４７１、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ペプチド医薬又はこれらの組合せから選択される、ことを特徴とする、＜項２３＞に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステム。
＜項２５＞
前記ナノミセル薬物キャリヤーシステムは、更に、薬学的に許容される医薬品賦形剤を含み、前記医薬品賦形剤は好ましくは凍結乾燥賦形剤であり、前記凍結乾燥賦形剤は、好ましくはラクトース、マンノース、スクロース、トレハロース、フルクトース、ブドウ糖、アルギン酸ナトリウム及びゼラチンの中の少なくとも一つから選択される、
ことを特徴とする＜項２３＞〜＜項２４＞の少なくとも１項に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステム。
＜項２６＞
前記調製方法は透析法、溶媒蒸発法又は薄膜水和法等を含み、好ましくは薄膜水和法である、ことを特徴とする、＜項２３＞〜＜項２５＞の少なくとも１項に記載のナノミセル薬物キャリヤーシステムの調製方法。
【国際調査報告】
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