(57)【要約】  本発明は、イソインドリノン誘導体の一つのクラス、およびその新規コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）の阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬の調製における使用に関する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩又は立体異性体に関する。2021509897.tif 000136
2021509897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021509897.tif 000113
[ただし、
Ｔは、−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれ；
Ｒ1は、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選ばれ；
Ｒ2は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮから選ばれるか、又はそれぞれ独立に任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され；
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2およびＯＨから選ばれる任意に１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｌは、−ＮＨ−および−ＮＨＣＨ2−から選ばれ；
環Ａは、フェニル、５−６員のヘテロアリールおよび６員のヘテロシクロアルケニルから選ばれ；
ｎは、０、１及び２から選ばれ；
ｍは、１、２及び３から選ばれ；
各Ｒは、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換され；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮおよびＭｅから選ばれ；
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、５−６員ヘテロアリールおよび６員ヘテロシクロアルケニルは、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ又は−ＮＨ−から独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。]
【請求項２】
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ 1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選ばれ、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3ヘテロアルキルは、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
2021509897.tif 000114
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
2021509897.tif 000115
は、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換された、請求項２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｅｔ、
2021509897.tif 000116
から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ2は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＭｅおよびＥｔから選ばれ、前記ＭｅおよびＥｔは、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ2はＭｅから選ばれる、請求項５に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロプロピル、およびシクロプロピル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロプロピル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化２】
2021509897.tif 000117
から選ばれ、前記Ｍｅ、
【化３】
2021509897.tif 000118
は、任意に１、２、又は３個のＲで置換された、請求項７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化４】
2021509897.tif 000119
から選ばれる、請求項８に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化５】
2021509897.tif 000120
から選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記Ｒ1は、ＮＨ2、
【化６】
2021509897.tif 000121
から選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジン−２（１Ｈ）オンおよびピリジルから選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記構造単位
【化７】
2021509897.tif 000122
は、
【化８】
2021509897.tif 000123
から選ばれる、請求項１２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記構造単位
【化９】
2021509897.tif 000124
は、
【化１０】
2021509897.tif 000125
から選ばれる、請求項１又は１３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記構造単位
【化１１】
2021509897.tif 000126
は、 
【化１２】
2021509897.tif 000127
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記構造単位
【化１３】
2021509897.tif 000128
は、
【化１４】
2021509897.tif 000129
から選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記構造単位
【化１５】
2021509897.tif 000130
は、
【化１６】
2021509897.tif 000131
から選ばれる、請求項１又は１１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記構造単位
【化１７】
2021509897.tif 000132
は、
【化１８】
2021509897.tif 000133
から選ばれる、請求項１又は６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下の式から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１９】
2021509897.tif 000134
[ただし、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１〜１１のいずれか1項に定義されたとおりである。]
【請求項２０】
以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２０】
2021509897.tif 000135
【請求項２１】
有効成分として治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
新規コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤に関連する医薬の調製における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
前記新規コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤に関連する医薬は、腫瘍および自己免疫類疾患を治療するための薬物であることを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の優先権を主張する。
ＣＮ２０１８１０００５３２６．１、出願日２０１８年０１月０３日
【０００２】
本発明は、イソインドリノン誘導体の一つのクラス、およびその新規コロニー刺激因子−１受容体（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＳＦ−１Ｒ）阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬の調製における使用に関する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩又は立体異性体に関する。
【背景技術】
【０００３】
コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１Ｒ、マクロファージコロニー刺激因子、Ｍ−ＣＳＦとも呼ばれる。）は、骨髄前駆細胞、単球、マクロファージ、およびマクロファージから分化した破骨細胞および樹状細胞などの成長を制御することに、重要な成長因子である。その生物学的効果を発揮するために、その唯一の細胞表面受容体であるＣＳＦ−１Ｒと結合する必要がある。ＣＳＦ−１Ｒは、癌原遺伝子ｃ−ＦＭＳによってコードされるため、ｃ−ＦＭＳとも呼ばれる。また、受容体チロシンキナーゼとして、ＣＳＦ−１ＲとＣＳＦ−１とは、細胞外ドメインで結合し、ＣＳＦ−１Ｒの二量体化を誘導して、さらに、細胞内のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ領域での自己リン酸化を引き起こす。リン酸化が起こると、ＣＳＦ−１Ｒは複数の細胞質シグナル伝達分子のドッキングサイトとして機能し、最終的に一連のシグナル伝達カスケード反応を引き起こす。例えば、ＣＳＦ−１Ｒの６９７番目のチロシン残基のリン酸化作用は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を活性化できる一方、その７２１番目のチロシン残基のリン酸化作用は、ＰＩ３ＫおよびＰＬＣγシグナル経路を引き起こす。
【０００４】
多くの腫瘍細胞は、成長の過程においてＣＳＦ−１のような成長因子を分泌することができ、後者はマクロファージ（腫瘍関連マクロファージ、ＴＡＭ）を動員して腫瘍領域に入ことができる。腫瘍細胞と同様に、マクロファージは、ＣＳＦ−１を分泌することもできる。これら成長因子の参加は、腫瘍での複雑な微小環境形成を促進して、腫瘍細胞が自身の免疫機能に対する免疫耐性の獲得に寄与し、そして体内の腫瘍細胞の増殖、浸潤、および転移を促進する。ＣＳＦ−１Ｒを阻害することにより、破骨細胞、樹状細胞、およびマクロファージ病変によって引き起こされる自己免疫/感染症、癌及び骨関連疾患などの疾患を治療することに有利になる場合がある。
【０００５】
最近の研究に示されるように、ＣＳＦ−１Ｒの阻害剤は、さまざまな方法で疾患治療の分野で使用でき、単独で、又は抗血管新生、Ｔ細胞の養子移入、放射線療法、化学療法、免疫チェックポイント療法などのさまざまな抗癌治療と組み合わせて使用できる。多くの市販薬、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、スニチニブなどにはＣＳＦ−１Ｒ阻害活性があるが、選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤まだ市販されていない。Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎより開発され、第一三共株式会社に買収されたＰｌｅｘｉｄｋｏｎｉｎｉｂ（ＰＬＸ−３３９７）は、ＣＳＦ−１Ｒとｃ−Ｋｉｔの二重阻害剤として、現在臨床第ＩＩＩ相にあり、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）などのさまざまな癌の治療に使用されている。アレイ社のＡＲＲＹ−３８２およびノバルティス社のＢＬＺ−９４５は、より選択性を有するＣＳＦ−１Ｒ阻害剤として、現在臨床第ＩＩ相にある。
【０００６】
特許ＵＳ２００５０２６９７６は、対照化合物を開示しおり、その主な標的は、腫瘍癌を治療するために使用されるＫＤＲであり、その構造は以下の通りである。
【化１】
2021509897.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩又は立体異性体を提供する。
【化２】
2021509897.tif 000004
ただし、
Ｔは、−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれ；
Ｒ1は、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選ばれ；
Ｒ2は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮから選ばれるか、又はそれぞれ独立に任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換された；
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2およびＯＨから選ばれる任意に１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｌは、−ＮＨ−および−ＮＨＣＨ2−から選ばれ；
環Ａは、フェニル、５−６員のヘテロアリールおよび６員のヘテロシクレニルから選ばれ；
ｎは、０、１、２から選ばれ；
ｍは、１、２、３から選ばれ；
各Ｒは、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換され；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮおよびＭｅから選ばれ；
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５−６員ヘテロアリール基および６員ヘテロシクレニル基は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ又は−ＮＨ−から独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【０００８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ 1-3アルキルおよびＣ 1-3アルコキシから選ばれ、前記Ｃ 1-3アルキルおよびＣ 1-3ヘテロアルキル基は、任意に１、２又は３個のＲ’で置換さ、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【０００９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３】
2021509897.tif 000005
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化４】
2021509897.tif 000006
は、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換され、他の変数は本発明において定義されるとおりである。
【００１０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化５】
2021509897.tif 000007
から選ばれ、他の変数は本発明において定義されるとおりである。
【００１１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＭｅおよびＥｔから選ばれ、前記ＭｅおよびＥｔは、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００１２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2はＭｅから選ばれ、他の変数は本発明において定義されるとおりである。
【００１３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロプロピルおよびシクロプロピル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は本発明で定義されているとおりである。
【００１４】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化６】
2021509897.tif 000008
から選ばれ、前記Ｍｅ、
【化７】
2021509897.tif 000009
は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は本発明において定義されるとおりである。
【００１５】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化８】
2021509897.tif 000010
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化９】
2021509897.tif 000011
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００１７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ1は、ＮＨ2、
【化１０】
2021509897.tif 000012
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００１８】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジン−２（１Ｈ）オンおよびピリジルから選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００１９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１１】
2021509897.tif 000013
は、
【化１２】
2021509897.tif 000014
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００２０】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１３】
2021509897.tif 000015
は、
【化１４】
2021509897.tif 000016
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１５】
2021509897.tif 000017
は、
【化１６】
2021509897.tif 000018
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００２２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１７】
2021509897.tif 000019
は、
【化１８】
2021509897.tif 000020
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１９】
2021509897.tif 000021
は、
【化２０】
2021509897.tif 000022
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００２４】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化２１】
2021509897.tif 000023
は、
【化２２】
2021509897.tif 000024
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩又は立体異性体を提供する。
【化２３】
2021509897.tif 000025
ただし、
Ｔは−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれ；
Ｒ1は、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選ばれ；
Ｒ2は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮから選ばれるか、又は独立に任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され；
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2およびＯＨから選ばれる任意に１、２又は３個の置換基で置換された；
Ｌは、−ＮＨ−および−ＮＨＣＨ2−から選ばれ；
環Ａは、フェニル、５〜６員のヘテロアリールから選ばれ；
ｎは、０、１、２から選ばれ；
ｍは、１、２、３から選ばれ；
各Ｒは、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換された；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮおよびＭｅから選ばれ；
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル基および５〜６員ヘテロアリール基は、それぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ又は−ＮＨ−から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００２６】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ 1-3アルキルおよびＣ 1-3アルコキシから選ばれ、前記Ｃ 1-3アルキルおよびＣ 1-3ヘテロアルキル基は、任意に１、２又は３個のＲ’で置換され、他の変数は本発明において定義されているとおりである。
【００２７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２４】
2021509897.tif 000026
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化２５】
2021509897.tif 000027
は、任意に１、２又は３個のＲ’で置換され、他の変数は本発明において定義されているとおりである。
【００２８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化２６】
2021509897.tif 000028
から選ばれ、他の変数は本発明において定義されるとおりである。
【００２９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＭｅおよびＥｔから選ばれ、前記ＭｅおよびＥｔは、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００３０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2はＭｅから選ばれ、他の変数は本発明において定義されるとおりである。
【００３１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、シクロプロピルおよびシクロプロピル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、シクロプロピル、およびシクロプロピル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は本発明において定義されるとおりである。
【００３２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化２７】
2021509897.tif 000029
から選ばれ、前記Ｍｅ、
【化２８】
2021509897.tif 000030
は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され、他の変数は本発明において定義されるとおりである。
【００３３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化２９】
2021509897.tif 000031
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００３４】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔ及び
【化３０】
2021509897.tif 000032
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００３５】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ1は、ＮＨ2、
【化３１】
2021509897.tif 000033
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００３６】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、フェニルおよびピリジルから選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００３７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化３２】
2021509897.tif 000034
は、
【化３３】
2021509897.tif 000035
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００３８】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化３４】
2021509897.tif 000036
は、
【化３５】
2021509897.tif 000037
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００３９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化３６】
2021509897.tif 000038
は、
【化３７】
2021509897.tif 000039
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００４０】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化３８】
2021509897.tif 000040
は、
【化３９】
2021509897.tif 000041
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４０】
2021509897.tif 000042
は、
【化４１】
2021509897.tif 000043
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００４２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４２】
2021509897.tif 000044
は、
【化４３】
2021509897.tif 000045
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【００４３】
また、本発明の一部の形態は、上記変数の任意の組み合わせからなるものである。
【００４４】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は、
【化４４】
2021509897.tif 000046
から選ばれる。
ただし、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本発明において定義されたとおりである。
【００４５】
また、本発明は、以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化４５】
2021509897.tif 000047
【００４６】
本発明はまた、有効成分として治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明はまた、新規コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤に関連する医薬の調製における、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩又は上記組成物の使用を提供する。
【００４８】
本発明の一部の形態において、上記新規コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤に関連する医薬は、腫瘍および自己免疫類疾患を治療するための薬物である。
定義と説明
【００４９】
特に説明しない限り、本願明細書で使用される以下の用語および連語は、以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本願明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指する。本願明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００５０】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００５１】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【００５２】
塩形態に加えて、本発明により提供される化合物は、プロドラッグ形態でも存在する。本願明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を変換する。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得た。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在し得た。一般的に言えば、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。ほかのキラル炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在してもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
特に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指する。
特に説明しない限り、「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないということによって引き起こされる。
特に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子間の関係が非鏡像関係である立体異性体を指する。
【００５６】
特に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（+）」は右旋性、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋性、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を意味する。
特に説明しない限り、くさび形の実線キー
【化４６】
2021509897.tif 000048
およびくさび形の破線キー
【化４７】
2021509897.tif 000049
を用いて、ステレオセンターの絶対配置を示し、直線の実線キー
【化４８】
2021509897.tif 000050
および直線の破線キー
【化４９】
2021509897.tif 000051
を用いて、ステレオセンターの相対配置を示す。波線
【化５０】
2021509897.tif 000052
を用いて、くさび形の実線キー
【化５１】
2021509897.tif 000053
又はくさび形の破線キー
【化５２】
2021509897.tif 000054
を示すか、波線
【化５３】
2021509897.tif 000055
を用いて直線の実線キー
【化５４】
2021509897.tif 000056
と直線の破線キー
【化５５】
2021509897.tif 000057
を示す。
【００５７】
本発明の化合物は、特異的に存在し得た。特に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成できる。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）には、ケト−エノール異性化やイミン−エンアミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、結合形成電子のいくつかの再結合による相互変換が含まれる。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２,４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の相互変換である。
【００５８】
特に説明しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、異性体又はエナンチオマーの１つの含有量が１００％未満であり、異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は ９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９.５％以上、又は９９.６％以上、又は９９.７％以上、又は９９.８％以上、又は以上 ９９.９％である。
【００５９】
特に説明しない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対パーセンテージの間の差を指する。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％の場合、異性体又はエナンチオマーの過剰（ｅｅ値）は８０％である。
【００６０】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーが望まれる場合、キラル合成又はキラル助剤による誘導体化によって調製することができ、その場合、得られるジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を開裂して、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、ジアステレオマーの塩は適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後、当技術分野で既知の従来の方法によりジアステレオマーが分離され、純粋なエナンチオマーが回収される。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われ、必要に応じて化学的誘導体化法（アミンからのカルバメートの形成など）と組み合わせる。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）又はＣ−１４（14Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強力であった。非重水素化薬物と比較すると、重水素化薬物は毒性の副作用が少なく、薬物の安定性が向上し、有効性を強化し、薬物の生物学的半減期を延長するという利点などがある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主又は患者に毒・副作用がない任意の製剤又は担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野又は局部薬物分野の技術者に周知である。
【００６１】
「賦形剤」という用語は一般に、有効な医薬組成物を配制するのに必要な担体、希釈剤および/又は溶媒を指す。
【００６２】
薬物又は薬学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物又は薬剤の充分な使用量を指する。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指する。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
【００６３】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」という用語とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患又は病症を治療することができる。
【００６４】
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合およびその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００６５】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、特別に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００６６】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０−２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００６７】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）0−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【００６８】
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【００６９】
置換基が空いている場合は、置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおいてＸが空いている場合は、実際にはＡであることを意味する。置換基が環の複数の原子に接続できる場合、置換基は環の任意の原子に結合できる。たとえば、構造単位
【化５６】
2021509897.tif 000058
は、置換基Ｒがシクロヘキシル又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換され得ることを意味する。また、挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【化５７】
2021509897.tif 000059
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化５８】
2021509897.tif 000060
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化５９】
2021509897.tif 000061
を構成してもよい。前記連結基、置換基および／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００７０】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  、−Ｓ（＝Ｏ）2−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2  Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００７１】
特別に定義しない限り、「環」は置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表する。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環又は橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５−７員環」とは環状に並ぶ５−７個の原子を表する。特別に定義しない限り、当該環は任意に１−３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５−７員環」はたとえフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５−７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【００７２】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する単環又は二環又は三環で、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されるほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素又は窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環又は二環あるいは７、８、９又は１０の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されるほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
【００７３】
複素環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ,６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
【００７４】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのもの又はほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和又は多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、ルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ1−Ｃ12は１−１２個の炭素原子を表し、Ｃ1-12はＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11およびＣ12から、Ｃ3-12はＣ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11およびＣ12から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６−１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和又は多価不飽和のものでもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指する。実例は、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、  −ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3が挙げられる。
【００７６】
特別に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのもの又はほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表する。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基および２−ピペラジル基を含む。
【００７７】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ2Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ3）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【００７８】
特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。
【００７９】
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【００８０】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００８２】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。
【００８３】
特別に定義しない限り、「シクロアルケニルアルキル」又は「シクロアルケニルアルキル」は、シクロアルケニルで置換されたアルキルを指す。
【００８４】
特別に定義しない限り、「シクロアルキニル」又は「シクロアルキニルアルキル」は、シクロアルキニルで置換されたアルキルを指す。
【００８５】
特別に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表する。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。特別に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、特別に定義しない限り、Ｃ1-6アルコキシ基は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００８７】
特別に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよく、単環又は多環（たとえば1-3個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１−４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−  オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３  −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
【００８８】
特別に定義しない限り、「５−６員のヘテロシクレニル」という用語とは、それ自体、又は他の用語と組み合わせて、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む５−６個の環原子からなる部分不飽和環状基を意味する。ここで、１、２、３、又は４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立に選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。その中、窒素原子は、任意に四級化されてもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。ここで、単環式および二環式系を含み、二環式系はスピロ環、平行環および架橋環を含み、この系のいずれの環も非芳香族である。また、「５−６員のヘテロシクレニル基」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル基と分子の残りの部分との連結箇所を占めていてもよい。「５−６員のヘテロシクロアルケニル基」には、５員および６員のヘテロシクロアルケニル基などが含まれる。５−６員のヘテロシクロアルケニルの例には、
【化６０】
2021509897.tif 000062
が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
特別に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記ように定義されるアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【００９０】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指する。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００９１】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指する。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブトキシカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ2Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣl2は塩化チオニルを、ＣＳ2は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ4ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを、Ｐｄ2（ｄｂａ）3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2は１，１'−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドを、ＸＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスホニウム−２’，４'，６'−トリイソプロピルビフェニルを、ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを、ＮａＢＨ3ＣＮはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸を、ＡＣＮはアセトニトリルを、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンを、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを表する。
【００９４】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【００９５】
本発明の化合物は、有意なＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果を有し、その透過性および代謝安定性は有意に改善される。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【００９７】
中間体Ｉ
【化６１】
2021509897.tif 000063
合成スキーム：
【化６２】
2021509897.tif 000064
【００９８】
工程１：化合物Ｉ−Ｂの合成
化合物Ｉ−ＡのＨ2ＳＯ4（５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（７５６．７５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を０℃で３時間撹拌した。反応液をゆっくりと水に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、生成物Ｉ−Ｂを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，５．２７ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．０１（ｔ， Ｊ＝８.９１ Ｈｚ，１ Ｈ） ３．９５（ｓ，３ Ｈ） ２.３９（ｓ，３ Ｈ）
工程２：化合物I−Ｃの合成
化合物I−Ｂ（６．２ｇ，２５.１０ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５.３６ｇ，３０.１１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4（６０ ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ（８２４.１６ ｍｇ，５.０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換を３回行い、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、生成物Ｉ−Ｃを得た。
工程３：化合物Ｉ−Ｄの合成
化合物Ｉ−Ｃ（０．０４ｇ、１２２．７２μｍｏｌ）をアンモニア水（０．５ｍＬ、２８％純度）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、２５℃で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、濾過し、水で洗浄し、固体を収集して生成物Ｉ−Ｄを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２２９.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物Iの合成
化合物Ｉ−Ｄ（０.１ｇ，４３４.７２μｍｏｌ）をメチルアミン（４５.００ ｍｇ，４３４.７２μｍｏｌ，５ｍＬ、３０−３４％純度）溶液に溶解し、反応液を１００℃で１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗生成物を１０ｍＬのアセトニトリルと水（１：１）の混合溶媒で洗浄し、ろ過して生成物Ｉを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２４０.８[Ｍ＋Ｈ]+
【００９９】
中間体ＩＩ
【化６３】
2021509897.tif 000065
合成スキーム：
【化６４】
2021509897.tif 000066
【０１００】
工程１：化合物ＩＩ−Ｂの合成
化合物ＩＩ−Ａ（３.００ｇ，１６.０４ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルバルデヒド（２.６０ｇ，１４.８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９２.００ｍＬ）に溶解した。反応系に、トリフルオロ酢酸（６.９１ ｍｇ，６０.６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６.７５ｇ，５８.０７ｍｍｏｌ）を加え、９３℃で４時間攪拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を炭酸カリウムの水溶液に入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝ ８/１−２/１）により精製して、ＩＩ−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３４６.１[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物ＩＩの合成
窒素雰囲気下で、化合物ＩＩ−Ｂ（３００.００ ｍｇ，８６６.６８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７０.１１ ｍｇ，１.７３ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（bis(pinacolato)diboron）（３３０.１３ ｍｇ，１.３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（ ３１.７１ ｍｇ，４３.３３μｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（５.００ｍＬ）の溶液に加え、窒素雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌し、水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝ ３ ／ １）により精製して、ＩＩを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３９４.１[Ｍ＋Ｈ]+
【０１０１】
中間体III
【化６５】
2021509897.tif 000067
合成スキーム：
【化６６】
2021509897.tif 000068
【０１０２】
工程１：化合物ＩＩＩ−Ｂの合成
化合物ＩＩＩ−Ａ（５００.００ｍｇ，３.０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０.００ｍＬ）に入れ、ＮＢＳ（５４８.１８ｍｇ，３.０８ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２８℃で１時間攪拌した後、反応液をろ過し、沈殿した固体を収集し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、最終的にＩＩＩ−Ｂを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ １１.１０（ｂｒ s，１ Ｈ） ７.５１（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.９０（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.５６（ｂｒ s，２ Ｈ）
工程２：化合物ＩＩＩ−Ｃの合成
化合物ＩＩＩ−Ｂ（４６０.００ ｍｇ，１.９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５.００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却してから、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１ Ｍ，９.５５ｍＬ）を反応系に加え、温度を−７８℃に維持した。次に２８℃までゆっくりと加熱し、１.５時間撹拌した後、氷水浴に水（２０ｍＬ）を加え、セライトで濾過して不溶性物質を除去し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物ＩＩＩ−Ｃを得た。粗生成物はそのまま次の反応に供した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ ８.６６（ｓ，１ Ｈ） ７．３１（ｄ，Ｊ＝８.５３ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.５９（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.２３（ｄ，Ｊ＝９.５４ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.１７（ｓ，２ Ｈ） ５.６５（ｄ，Ｊ＝９.５４ Ｈｚ，１ Ｈ）
工程３：化合物ＩＩＩの合成
化合物ＩＩＩ−Ｃ（１７０.００ ｍｇ，６９９.４２μｍｏｌ）をニトロメタン（７.００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７９７.４７ ｍｇ，６.９９ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（１６２.６６ ｍｇ，１.４０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、 ２８℃で２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下で除去して、生成物IIIを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ ８.３８（ｓ，１ Ｈ） ７.３３（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.５６（ｄ，Ｊ＝８.５３ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.１９（ｓ，２ Ｈ） ４.１４（ｓ，２ Ｈ）
【０１０３】
中間体ＩＶ
【化６７】
2021509897.tif 000069
合成スキーム：
【化６８】
2021509897.tif 000070
【０１０４】
工程：化合物ＩＶの合成
化合物Ｉ−Ｄ（５００ ｍｇ，２.１７ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（６６２.３５ ｍｇ，２.６１ｍｍｏｌ，１.２ｅｑ）、酢酸カリウム（６３９.９６ ｍｇ，６.５２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２１.９１ ｍｇ，４３４.７２μｍｏｌ，１４０.９３μL，０.２ｅｑ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置き換えてから、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１９９.０４ ｍｇ，２１７.３６μｍｏｌ，０.１ｅｑ）を加え、 反応系を窒素保護下で９０℃で３.５時間撹拌した。反応液に水２０ｍＬを加え、ＤＣＭ ４０ｍＬ（２０ｍＬ * ２）で抽出した後、飽和食塩水３０ｍＬ（３０ｍＬ * １）で洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＴＨＦ ／ ＤＣＭ＝０−３０％）により精製して、化合物ＩＶを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２７８.０[Ｍ＋Ｈ]+
【実施例】
【０１０５】
実施例１：化合物１
【化６９】
2021509897.tif 000071
合成スキーム：
【化７０】
2021509897.tif 000072
【０１０６】
工程１：化合物１−Bの合成
水素ナトリウム（５２.８５ ｍｇ，１.３２ｍｍｏｌ，６０％純度）をIII（３００.００ ｍｇ，１.３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０.００ｍＬ）に０℃で加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｂｏｃ2Ｏ（２８８.３６ ｍｇ，１.３２ｍｍｏｌ）を加え、０℃でさらに１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝１：１）により精製して、化合物１−Ｂを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ ７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５３ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.５９（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.４９（ｓ，２ Ｈ） ４.４５ − ４.５５（m，２ Ｈ） １.４９（ｓ，９ Ｈ）
工程２：化合物１−Ｃの合成
化合物１−Ｂ（１００.００ ｍｇ，３０５.６５μｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１０.００ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（２４８.０７ ｍｇ，３.０６ｍｍｏｌ，３７％純度）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６.０４ ｍｇ，１.５３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応液を２０℃で１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝ ２：１）により精製して、化合物１−Ｃを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３５５.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物１−Ｄの合成
化合物１−Ｃ（５０.００ ｍｇ，１４０.７５μｍｏｌ）、ＩＩ（５５.３５ ｍｇ，１４０.７５μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２５.７８ ｍｇ，２８.１５μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２６.８４ ｍｇ，５６.３０μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８９.６３ ｍｇ， ４２２.２５μｍｏｌ）をジオキサン（５.００ｍＬ）と水（５００μL）の溶液に加え、窒素で３回脱気し、浄化し、混合系を窒素雰囲気下、８５℃で１４時間攪拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離して、化合物１−Ｄを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ５４２.３ [M + H]+
工程４：化合物１の合成
化合物１−Ｄ（２０.００ ｍｇ，３６.９３μｍｏｌ）を塩酸/酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、２０℃で１０分間撹拌し、濃縮して化合物１を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４４２.１ [M + H]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−d4） δ ｐｐｍ ８.８１（ｓ，１Ｈ） ８.１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，１Ｈ） ８.００ − ７.８５（ｍ，３Ｈ） ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ） ７.１５（ｓ，１Ｈ） ５.４９（ｓ，１Ｈ） ４.８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ） ４.４１（ｓ，２Ｈ） ３.４５（ｓ，６Ｈ） ２.２２（ｓ，３Ｈ）
【０１０７】
実施例２：化合物２
【化７１】
2021509897.tif 000073
合成スキーム：
【化７２】
2021509897.tif 000074
【０１０８】
工程１：化合物２の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１−Ｄの方法と同様に化合物２を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４１４.０[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ ８.７４（ｓ，１ Ｈ） ８.１２（ｓ，１ Ｈ） ８.００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.７５（ｓ，１ Ｈ） ７.１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５.６５ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.９９（ｄ，Ｊ＝８.２８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０３ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.４８（ｓ，１ Ｈ） ６.０９（ｓ，２ Ｈ） ４.６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５.７７ Ｈｚ，２ Ｈ） ４.０１（ｓ，２ Ｈ） １.９８（ｓ，３ Ｈ）
【０１０９】
実施例３：化合物３
【化７３】
2021509897.tif 000075
合成スキーム：
【化７４】
2021509897.tif 000076
【０１１０】
工程１：化合物３−Ａの合成
化合物１−Ｂ（１００.００ ｍｇ，３０５.６５μｍｏｌ，１.００ｅｑ）と塩化アセチル（３５.９９ ｍｇ，４５８.４９μｍｏｌ，３２.７２μL，３.００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０.００ｍＬ）に溶解し、反応液を７０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ ４：１）により精製して、生成物３−Ａを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ １０.０１（ｓ，１ Ｈ） ８.２５（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.８２（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ４.６３（ｓ，２ Ｈ） ２.１８（ｓ，３ Ｈ） １.５２（ｓ，９ Ｈ）
工程２：化合物３−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１−Ｄの方法と同様に化合物３−Ｂを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ５５６.１ [M + H]+
工程３：化合物３の合成
化合物３−Ｂ（４０.００ ｍｇ，７２.００μｍｏｌ）を塩酸/酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した。濃縮後、粗生成物を得、水酸化ナトリウム（１０％）を加えてｐＨ＝９に調整し、分取ＴＬＣ（石油エーテル/酢酸エチル、０/１）で粗生成物を単離し、化合物３を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４５６.０ [M + H]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，METHANOL−d4） δ ｐｐｍ ８.７０（ｓ，１Ｈ） ８.４０（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ） ８.０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ） ７.７７（ｔ，Ｊ＝３.８ Ｈｚ，２Ｈ） ７.３６（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ） ６.５６（ｓ，１H ）４.６９（ｓ，２Ｈ） ４.２１（ｓ，２Ｈ） ２.１９（ｓ，３Ｈ） ２.０６（ｓ，３Ｈ）
【０１１１】
実施例４：化合物４
【化７５】
2021509897.tif 000077
合成スキーム：
【化７６】
2021509897.tif 000078
【０１１２】
工程１：化合物４の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１の化合物１−Ｄの方法と同様に化合物４を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４２８.２[Ｍ＋Ｈ]
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−d4） δ ｐｐｍ  ８.７２（ｓ，１ Ｈ） ８.０４（ｄ，Ｊ＝８.５３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.７９（ｄ，Ｊ＝８.０３ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.７４（ｓ，１ Ｈ） ７.１９（ｄ，Ｊ＝８.５３ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.６６（ｄ，Ｊ＝８.５３ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.５６（ｓ，１ Ｈ） ４.６９（ｓ，２ Ｈ） ４.１１（ｓ，２ Ｈ） ２.９５（ｓ，３ Ｈ） ２.１５（ｓ，３ Ｈ）
【０１１３】
実施例５：化合物５
【化７７】
2021509897.tif 000079
合成スキーム：
【化７８】
2021509897.tif 000080
【０１１４】
工程１：化合物５−Ｂの合成
化合物５−Ａ（４６０ ｍｇ，２.６１ｍｍｏｌ，２６９.０１μL）とシクロプロパノール（２２７.７１ ｍｇ，３.９２ ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１ Ｍ，３.９２ｍＬ）を氷水浴にゆっくりと滴下した。次に混合物を２８℃で４時間撹拌した。それを酢酸エチルおよび石油エーテル（２０ｍｌ，v/v＝１; １）で抽出し、水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、次に飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝ １：０−４０：１）で精製して、化合物５−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２１３.９[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ ８.３１（ｄ，Ｊ＝２.５１ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.７８，２.５１ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.８７（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ４.１６（ｔｔ，Ｊ＝６.２１，３.０７ Ｈｚ，１ Ｈ） ０.７３ − ０.７９（ｍ，２ Ｈ） ０.６４ − ０.６９（ｍ，２ Ｈ）
工程２：化合物５−Ｃの合成
化合物５−Ｂ（１７０ ｍｇ，７９４.１７μｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチル−２−アミノピリジン（１４８.５４ ｍｇ，７９４.１７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７６.２７ ｍｇ，２.３８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９１.９０ ｍｇ，１５８.８３ μｍｏｌ）と酢酸パラジウム（１７.８３ ｍｇ，７９.４２μｍｏｌ）を無水１,４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で１００℃で１５時間反応させた。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（展開溶媒：石油エーテル/酢酸エチル＝ ４：１）により精製して、化合物５−Ｃを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３１９.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物５−Ｄの合成
化合物５−Ｃ（２００ ｍｇ，６２４.６４μｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（２３７.９３ ｍｇ，９３６.９６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５３.２６ ｍｇ，１.５６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１７.５２ ｍｇ，６２.４６μｍｏｌ）を無水１,４−ジオキサン（８ｍＬ）環に溶解し、攪拌して、窒素で３回置き換えてから、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８.６０ ｍｇ，３１.２３μｍｏｌ）を窒素下で加え、９０℃で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２０mlで希釈した後、セライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/テトラヒドロフラン＝ １０：１−６：１）で精製して、化合物５−Ｄを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３６８.２[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物５の合成
化合物５−Ｄ（９９ ｍｇ，２６９.５７μｍｏｌ）、化合物Ｉ（５４.１６ ｍｇ，２２４.６４μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１４３.０５ ｍｇ，６７３.９３μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２１.４２ ｍｇ，４４.９３μｍｏｌ）を無水１,４−ジオキサン（２ｍｌ）と水（０.２ｍｌ）に溶解し、窒素で３回置換し、次にＰｄ2（ｄｂａ）3（２０.５７ ｍｇ，２２.４６μｍｏｌ）を加え、マイクロ波下で１１０℃で１０分間反応させた。反応液を酢酸エチル２０ｍｌで希釈した後、セライトでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性、アセトニトリル、水）により精製して、化合物５を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４０２.２[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ ８.９３（ｓ，１ Ｈ） ８.４１（ｄ，Ｊ＝２.５１ Ｈｚ，１ Ｈ） ８.２３（ｓ，１ Ｈ） ８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.９２，２.８９ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.９２（ｓ，１ Ｈ） ７.１７（ｄ，Ｊ＝８.２８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.８２（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.６７ − ６.７２（ｍ，２ Ｈ） ６.５６ − ６.６１（ｍ，１ Ｈ） ４.１３（ｔｔ，Ｊ＝６.１２，３.０４ Ｈｚ，１ Ｈ） ４.０７（ｓ，２ Ｈ） ２.８７（ｄ，Ｊ＝５.０２ Ｈｚ，３ Ｈ） ２.０６（ｓ，３ Ｈ） ０.７２ − ０.７５（ｍ，２ Ｈ） ０.６４（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）
【０１１５】
実施例６：化合物６
【化７９】
2021509897.tif 000081
合成スキーム：
【化８０】
2021509897.tif 000082
【０１１６】
工程１：化合物６−Ｂの合成
化合物６−Ａ（（５００ ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（９５３.４６ ｍｇ，５.０８ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（８１８.０６ ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。その後、反応系に水酸化ナトリウム水溶液（５０％）１２.５ｍｌを加え、１９℃で２時間攪拌した後、反応液に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝ １０：１）により精製して、化合物６−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２２２.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物６−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物６−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３２９.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物６−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｄの方法と同様に化合物６−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３７７.１[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物６の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物６を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４１１.１[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ ９.３０（ｓ，１ Ｈ） ８.７４（ｄ，Ｊ＝２.５１ Ｈｚ，１ Ｈ） ８.２３ − ８.２７（ｍ，２ Ｈ） ７.９９（ｓ，１ Ｈ） ７.４５（ｄ，Ｊ＝８.７８ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.１９（ｄ，Ｊ＝８.２８ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.７８（ｓ，１ Ｈ） ６.７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５.０２ Ｈｚ，１ Ｈ） ６.６０（ｄ，Ｊ＝８.５３ Ｈｚ，１ Ｈ） ４.０８（ｓ，２ Ｈ） ２.８７（ｄ，Ｊ＝５.０２ Ｈｚ，３ Ｈ） ２.０８（ｓ，３ Ｈ） １.７０ − １.７４（ｍ，２ Ｈ） １.５９ − １.６３（ｍ，２ Ｈ）
【０１１７】
実施例７：化合物７
【化８１】
2021509897.tif 000083
合成スキーム：
【化８２】
2021509897.tif 000084
【０１１８】
工程１：化合物７−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物７−Ｂを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３０７.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物７−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Dの方法と同様に化合物７−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３５６.２[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物７の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物７を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３９０.０[Ｍ＋Ｈ]+
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6） δ ｐｐｍ ８.８７（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），８.０１（dｄ，Ｊ＝３.０，９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.７７ − ６.６５（ｍ，３Ｈ），６.５９（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｑ，Ｊ＝７.０ Ｈｚ，２Ｈ），４.０７（ｓ，２Ｈ），２.８７（ｄ，Ｊ＝５.０ Ｈｚ，３Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｔ，Ｊ＝７.０ Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１９】
実施例８：化合物８
【化８３】
2021509897.tif 000085
合成スキーム：
【化８４】
2021509897.tif 000086
【０１２０】
工程１：化合物８−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物８−Ｂを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３２９.８[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ ８.２３ − ８.１８（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｄｄ，Ｊ＝２.８，８.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｔ，Ｊ＝７３.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｓ，１Ｈ） ６.３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ）
工程２：化合物８−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｄの方法と同様に化合物８−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３７８.２[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物８の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物８を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４１２.０[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4） δ ｐｐｍ ８.４４（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｄｄ，Ｊ＝２.４，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.９４ − ７.８２（ｍ，１Ｈ），７.６１ − ７.３６（ｍ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｓ，１Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｓ，２Ｈ），２.９７（ｓ，３Ｈ），２.１３（ｓ，３Ｈ）
【０１２１】
実施例９：化合物９
【化８５】
2021509897.tif 000087
合成スキーム：
【化８６】
2021509897.tif 000088
【０１２２】
工程１：化合物９−Ａの合成
化合物２−フルオロ−５ブロモピリジン（２００ ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ）、化合物ＩＩ−Ａ（２１２.５６ ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１.１１ｇ，３.４１ｍｍｏｌ）、４,５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（１３１.５１ ｍｇ，２２７.２９μｍｏｌ）を無水１,４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、攪拌し、窒素で３回置き換えた後、酢酸パラジウム（２５.５１ ｍｇ，１１３.６５μｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、１００℃で１２時間攪拌後、反応液に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝ ７：１−４：１）により精製して、化合物９−Ａを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２８１.９[Ｍ＋Ｈ]+ 
工程２：化合物９−Ｂの合成
化合物９−Ａ（１００ｍｇ、３５４．４７μｍｏｌ）をジメチルアミン（１０ｍｌ、３３％）の水溶液に溶解し、１３０℃で管を密封し、１２時間攪拌した。５ｍｌの水を加え、ろ過して排水し、粗生成物を得た。粗生成物を３ｍｌの水で洗浄し、濾過し、乾燥させて、化合物９−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３０６.９[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物９−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｄの方法と同様に化合物９−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３５４.９[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物９の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物９を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３８９.１[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4） δｐｐｍ ８.２２（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），７.６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９ − ７.４０（ｍ，２Ｈ），７.２６（ｓ，１Ｈ），４.３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.４０（ｓ，６Ｈ），３.１７（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）
【０１２３】
実施例１０：化合物１０
【化８７】
2021509897.tif 000089
合成スキーム：
【化８８】
2021509897.tif 000090
【０１２４】
工程１：化合物１０−Ｂの合成
化合物１０−Ａ（５００ ｍｇ，２.５１ｍｍｏｌ）、１−１（４６９.８３ ｍｇ，２.５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.４６ｇ，７.５４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２９０.６９ ｍｇ，５０２.３９μｍｏｌ）を無水ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換した後、酢酸パラジウム（５６.４０ ｍｇ，２５１.２０μｍｏｌ）を加え、反応液を窒素保護下、１００℃で５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＴＨＦ ／ ＰＥ＝０−５０％）で精製して、化合物１０−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ：３０４.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物１０−Ｃの合成
化合物１０−Ｂ（３００ ｍｇ，９８３.０５μｍｏｌ）、１−２（２７２.４０ ｍｇ，９８３.０５μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（６２６.０２ ｍｇ，２.９５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９３.７３ ｍｇ，１９６.６１μｍｏｌ）を無水ジオキソ（１５ｍｌ）と水（１.５ｍｌ）に溶解し、窒素で３回置換した後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９０.０２ ｍｇ，９８.３１μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素保護下で１００℃で３時間撹拌し、反応液を減圧し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ：ＴＨＦ（ＮＨ3・Ｈ2Ｏ、１％）＝ ４：１−１：１で精製して、化合物１０−Ｃを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ：３７６.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物１０の合成
化合物１０−Ｃ（３２３ ｍｇ，８６０.４２μｍｏｌ，１ｅｑ）をメチルアミンのエタノール溶液（５.５２ ｍｇ，５３.２８μｍｏｌ，５ｍＬ、３０％純度）に溶解し、反応物を１００℃で１２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄した後、アセトニトリル（４ｍＬ）で洗浄し、得られた化合物を酢酸エチル（５ｍＬ）に加え、その中にＨＣｌ/ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）系を滴下し、１６℃で攪拌した。２０分後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル（４ｍｌ）で洗浄して、化合物１０を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ：３８６.９[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐｐｍ ９.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.９７（ｓ，２Ｈ），８.２７（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｓ，２Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），２.２２ − ２.１７（ｍ，１Ｈ），２.１１（ｓ，３Ｈ），１.０５ − ０.９５（ｍ，４Ｈ）
【０１２５】
実施例１１：化合物１１
【化８９】
2021509897.tif 000091
合成スキーム：
【化９０】
2021509897.tif 000092
【０１２６】
工程１：化合物１１−Ｂの合成
シクロプロピルボロン酸（１ｇ，１１.６４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）とトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ＩＩ−Ａ（３.３２ｇ，１３.９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１.３８ｇ，３４.９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素で３回置換した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＤＣＭ（９５０.７２ ｍｇ，１.１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、１２０℃で３時間攪拌し、反応液を分散させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、有機相を収集した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル/酢酸エチル＝ １：１）で分離、精製して、化合物１１−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２００.８[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ ７.４７（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.１１（ｔｔ，Ｊ＝５.２，８.０ Ｈｚ，１Ｈ），１.２１ − １.１３（ｍ，４Ｈ）
工程２：化合物１１−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１１−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３０４.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物１１−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１１−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３７６.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物１１の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１１−Ｄを調製した。
化合物１１−Ｄ（１２０ｍｇ，３１９.６６μｍｏｌ）をメチルアミン/エタノール溶液（３３.０９ｍｇ，３１９.６６μｍｏｌ，１５ｍＬ、純度３０％）に溶解し、１００℃でタンク内で１２時間反応させた後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製し、分離して［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、化合物１１を得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３８７.０[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4） δ ｐｐｍ ８.３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.２３（ｓ，２Ｈ），３.０４（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｓ，１Ｈ），２.３２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１.２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），１.１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３.８ Ｈｚ，２Ｈ）
【０１２７】
実施例１２：化合物１２
【化９１】
2021509897.tif 000093
合成スキーム：
【化９２】
2021509897.tif 000094
【０１２８】
工程１：化合物１２−Ｂの合成
化合物１２−Ａ（２ｇ，８.４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６６.６３ ｍｇ，１０.０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８.２２ｇ，２５.２２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（９０ｍＬ）と水（９ｍＬ）に溶解し、 窒素で３回置換した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６１５.１９ ｍｇ，８４０.７６μｍｏｌ）を加え、反応物を窒素保護下で１００℃で４時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝６０ ／ １）により精製して、化合物１２−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: １９８.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物１２−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１２−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３０４.９[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物１２−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１２−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３７６.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物１２の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１０の化合物１０の方法と同様に化合物１２を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ : ３８７.０[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4） δ ｐｐｍ ８.４１（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝１.３ Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｓ，２Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.２５ − ２.１８（ｍ，１Ｈ），１.１１ − １.０１（ｍ，４Ｈ）
【０１２９】
実施例１３：化合物１３
【化９３】
2021509897.tif 000095
合成スキーム：
【化９４】
2021509897.tif 000096
【０１３０】
工程１：化合物１３−Ｂの合成
１３−Ａ（１ｇ，５.１７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）、水（６ｍＬ）に溶解し、それにシクロプロピルボロン酸（５３.８９ｍｇ，６.２０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８９.９６ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３.２９ｇ，１５.５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＮ2で３回置き換えた後、酢酸パラジウム（１１６.０７ｍｇ，５１６.９９μｍｏｌ）を加え、反応物をＮ2で保護し、１００℃で１２時間撹拌した後、反応液をセライトで濾過した。濾液を減圧下で回転蒸発させた後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液、石油エーテル：酢酸エチル＝ １０：１）により精製して、化合物１３−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: １５４.８ [Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物１３−Ｃの合成
ＩＩ−Ａ（５４２.０１ ｍｇ，２.９０ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１３−Ｂ（５６０ ｍｇ，３.６２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（４５１.１０ ｍｇ，７２４.４７ μｍｏｌ，０.２ｅｑ）、炭酸セシウム（３.５４ｇ，１０.８７ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、反応をＮ2で３回置き換えた後、酢酸パラジウム（８１.３２ ｍｇ，３６２.２３μｍｏｌ，０.１ｅｑ）を加え、反応物をＮ2保護下、１００℃で１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過した後、濾液にＨ2Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３−Ｃを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３０４.８ [Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物１３−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１３−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３７６.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物１３の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１０の化合物１０の方法と同様に化合物１３を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３８７.０[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐｐｍ １２.１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５９（ｓ，２Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），２.０４（ｄｔ，Ｊ＝４.３，８.８ Ｈｚ，１Ｈ），１.０９ − １.０３（ｍ，２Ｈ），０.８９ − ０.８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
実施例１４：化合物１４
【化９５】
2021509897.tif 000097
合成スキーム：
【化９６】
2021509897.tif 000098
【０１３２】
工程１：化合物１４−Ａの合成
２,５−ジブロモピリジン（１５ｇ，６３.３２ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）に溶解し、その中にシクロプロピルボロン酸（１６.３２ｇ，１８９.９６ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（４０.３２ｇ， １８９.９６ｍｍｏｌ）を加え、反応をＮ2で３回置き換えた後、その中にトリシクロヘキシルホスフィン（３.５５ｇ，１２.６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１.４２ｇ，６.３３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2保護下で反応させ、１００℃で４時間撹拌した。その後、Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）を反応液に加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、分離し、Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮して、濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝ １００：１−８：１）により精製して、１４−Ａを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: １９７.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物１４−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１４−Ｂを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３０３.９[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ ８.２５（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.３５ − ７.２８（ｍ，２Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），１.９１ − １.８１（ｍ，１Ｈ），１.００ − ０.９２（m，２Ｈ），０.７０ − ０.６２（ｍ，２Ｈ）
工程３：化合物１４−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１４−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３７５.１[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物１４の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物１４を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３８６.１[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ＝１２.８６ − １２.７１（ｍ，１Ｈ），８.３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.１，８.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.５０ − ７.４５（ｍ，１Ｈ），７.４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.１１（ｓ，２Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），２.０８ − ２.０１（m，１Ｈ），１.０６ − ０.９９（ｍ，２Ｈ），０.７７ − ０.７２（ｍ，２Ｈ）
【０１３３】
実施例１５：化合物１５
【化９７】
2021509897.tif 000099
合成スキーム：
【化９８】
2021509897.tif 000100
【０１３４】
工程１：化合物１５−Ａの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１４の化合物１４−Ａの方法と同様に化合物１５−Ａを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: １９７.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物１５−Ｂの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１５−Ｂを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３０３.９[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物１５−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１５−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３７５.１[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物１５の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物１５を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３８６.１[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐｐｍ １０.７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９.２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.０８（ｓ，１Ｈ），７.５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６.６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｓ，２Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），２.４９ − ２.４２（ｍ，１Ｈ），２.１２（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５.８ Ｈｚ，２Ｈ），１.１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０１３５】
実施例１６：化合物１６
【化９９】
2021509897.tif 000101
合成スキーム：
【化１００】
2021509897.tif 000102
【０１３６】
工程１：化合物１６−Ｂの合成
窒素保護下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に水素ナトリウム（５１８.６７ ｍｇ，１２.９７ｍｍｏｌ，純度６０％）を加え、０℃でシクロプロパノール（３７６.５８ ｍｇ，６.４８ｍｍｏｌ）を加え、反応を１７℃で０.５時間攪拌した後、０℃で１６−Ａ（７６５ｍｇ，４.３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、１７℃で２時間攪拌した。０℃で、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液ＰＥ：ＥＡ＝８０：１−１０：１）により精製して、化合物１６−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２１４.７[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物１６−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１６−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３２０.７[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物１６−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１６−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３９２.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物１６の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１と同様の方法で化合物１６を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ ：４０３.１[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4） δ ｐｐｍ ８.７２（ｓ，２Ｈ），７.８１（ｓ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.４３（ｔｔ，Ｊ＝３.２，６.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），０.８９ − ０.８１（ｍ，４Ｈ）
【０１３７】
実施例１７：化合物１７
【化１０１】
2021509897.tif 000103
合成スキーム：
【化１０２】
2021509897.tif 000104
【０１３８】
工程１：化合物１７−Ｂの合成
１７−Ａ（２g，１１.４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、臭化シクロプロピル（４.１７g、３４.４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１.２４g、３４.４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１.９１g、１１.４９ｍｍｏｌ）を加え、反応をＮ2保護下で、１４０℃で２０時点攪拌した後、反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（溶離液、石油エーテル：酢酸エチル＝ １０：１）により精製して、化合物１７−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２１３.８ [Ｍ＋Ｈ]
工程２：化合物１７−Ｃの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１７−Ｃを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３１９.９ [Ｍ＋Ｈ]
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−d） δ ｐｐｍ ８.２３（ｓ，１ Ｈ） ８.１０（ｄ，Ｊ＝２.７６ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.３８ − ７.４４（ｍ，２ Ｈ） ７.３１ − ７.３７（ｍ，１ Ｈ） ７.１０ − ７.２１（ｍ，１ Ｈ） ３.７２ − ３.８０（ｍ，１ Ｈ） ２.３７（ｓ，３ Ｈ） ０.７９（ｄ，Ｊ＝４.５２ Ｈｚ，４ Ｈ）
工程３：化合物１７−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１７−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３９１.０ [Ｍ＋Ｈ]
工程４：化合物１７の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１と同じ様式で化合物１７を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４０２.１[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4） δ ｐｐｍ ８.２７（ｄ，Ｊ＝２.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.８，９.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝９.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｓ，２Ｈ），３.９６（ｔｄ，Ｊ＝３.０，５.７ Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），０.９３ − ０.８６（ｍ，２Ｈ），０.８２ − ０.７７（ｍ，２Ｈ）
【０１３９】
実施例１８：化合物１８
【化１０３】
2021509897.tif 000105
合成スキーム：
【化１０４】
2021509897.tif 000106
【０１４０】
工程１：化合物１８−Ｂの合成
１８−Ａ（２００ ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ）をピリジンフッ化水素酸溶液（５ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（７９.３１ ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。０℃で１.５時間撹拌した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝８に調整し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、分離し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−８：１）により精製し、減圧下での回転蒸発により、化合物１８−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ : １７６.８[Ｍ＋Ｈ]+ 。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ ７.７７（ｄｄ，Ｊ＝６.５，９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝２.０，９.０ Ｈｚ，１Ｈ）
工程２：化合物１８−Ｃの合成
水素ナトリウム（１１３.００ ｍｇ，２.８３ｍｍｏｌ）を３つ口フラスコに加え、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したシクロプロパノール（２４.６１ ｍｇ，４２３.７９μｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で０.５時間攪拌した後、１８−Ｂ（５０ ｍｇ，２４５.８０μｍｏｌ）を加え、窒素保護下で、攪拌し、３０℃で１時間反応させ、気泡が出なくなるまで０℃で塩化アンモニウム溶液を加え、粗生成物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（ ５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮して濃縮物を得た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１−５：１）により精製して、減圧濃縮１８−Ｃを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ : ２１４.８[Ｍ＋Ｈ]+ 。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ ７.４９（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｔｔ，Ｊ＝３.０，６.２ Ｈｚ，１Ｈ），０.９２ − ０.８５（ｍ，２Ｈ），０.８５ − ０.７８（ｍ，２Ｈ）
工程３：化合物１８−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５−Ｃの方法と同様に化合物１８−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３２０.８ [Ｍ＋Ｈ] +
工程４：化合物１８−Ｅの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１８−Ｅを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３９２.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程５：化合物１８の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物１８を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４０３.０[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐｐｍ ８.３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝９.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.５９ − ７.５１（ｍ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.４４ − ４.１８（ｍ，１Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），２.８９（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ），０.８９ − ０.８３（ｍ，２Ｈ），０.８２ − ０.７８（ｍ，２Ｈ）
【０１４１】
実施例１９：化合物１９
【化１０５】
2021509897.tif 000107
合成スキーム：
【化１０６】
2021509897.tif 000108
【０１４２】
工程１：化合物１９−Ｂの合成
ＮａＨ（３３.９０ｍｇ，８４７.５８μｍｏｌ，６０％純度）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、シクロプロパノール（２４.６１ｍｇ，４２３.７９μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を２５℃で３０分間撹拌した後、温度を０℃に下げ、 １９−Ａ（５０ｍｇ，２８２.５３μｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１.５時間撹拌した後、０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を滴下して、反応をクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮により粗生成物を得、粗生成物を分取ＴＬＣ（展開剤：石油エーテル/酢酸エチル＝ １０/１）で精製して１９−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２１４.５ [Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ８.２７（ｓ，１ Ｈ） ８.０３（ｓ，１ Ｈ） ４.２５（ｔｔ，Ｊ＝６.０５，３.１１ Ｈｚ，１ Ｈ） ０.７８ − ０.９１（ｍ，４ Ｈ）
工程２：化合物１９−Ｃの合成
１９−Ｂ（５０ｍｇ，２３２.５１μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、これに２−アミノ−４−メチル−５−ブロモピリジン（３９.１４ｍｇ，２０９.２６μｍｏｌ）、４,５−ビスジフェニルホスフィノ−９,９−ジメチルキサンテン（５３.８１ｍｇ，９３.００μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２７.２７ｍｇ，６９７.５２μｍｏｌ）を加えた。反応をＮ2で３回置き換えた後、酢酸パラジウム（１０.４４ｍｇ，４６.５０μｍｏｌ）を加え、Ｎ2保護下、反応を９０℃で１２時間撹拌した後、反応液をセライトで濾過し、水（５０ｍＬ）を濾液に加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取ＴＬＣ（展開剤、石油エーテル：酢酸エチル＝ ３：１）により精製して、化合物１９−Ｃを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３２０.７ [Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ８.５５（ｄ，Ｊ＝１.２５ Ｈｚ，１ Ｈ） ８.１９（ｓ，１ Ｈ） ７.８５（ｄ，Ｊ＝１.５１ Ｈｚ，１ Ｈ） ７.１５（ｓ，１ Ｈ） ４.０５ − ４.１６（ｍ，１ Ｈ） ２.３０（ｓ，３ Ｈ） ０.７０ − ０.７８（ｍ，４ Ｈ）
工程３：化合物１９−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物１９−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３９２.０[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物１９の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物１９を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４０３.１[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，METHANOL−d4） δ ｐｐｍ ８.２６（ｄ，Ｊ＝１.４ Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｄ，Ｊ＝１.４ Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），７.４１ − ７.３５（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.３２（ｔｔ，Ｊ＝３.０，６.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），０.９２ − ０.８４（ｍ，２Ｈ），０.８３ − ０.７６（ｍ，２Ｈ）
【０１４３】
実施例２０：化合物２０
【化１０７】
2021509897.tif 000109
合成スキーム：
【化１０８】
2021509897.tif 000110
【０１４４】
工程１：化合物２０−Ｂの合成
化合物２０−Ａ（２ｇ，１１.４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１.９７ｇ，２２.９９ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸銅（２.０９ｇ，１１.４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（９０９.２２ ｍｇ，１１.４９ｍｍｏｌ，９２７.７８μL）および炭酸ナトリウム（３.０５ｇ，２８.７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を７０℃で１２時間攪拌した後、混合系をセライトでろ過し、ろ液を集め、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル/酢酸エチル＝ １：０−１：１）により分離し、精製して、化合物２０−Ｂを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ２１３.８[Ｍ＋Ｈ]+
工程２：化合物２０−Ｃの合成
化合物２０−Ｂ（５００ ｍｇ，２.３４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−ピリジン（６５５.３２ ｍｇ，３.５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７０.３１ ｍｇ，４６７.１６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.２８ｇ，７.０１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（７８.６６ ｍｇ，３５０.３７μｍｏｌ）を加え、反応系を窒素雰囲気下９０℃で５時間攪拌し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン＝ １：１−ジクロロメタン／メタノール＝ １０：１）により分離し、精製して、化合物２０−Ｃを得た。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３１９.９[Ｍ＋Ｈ]+
工程３：化合物２０−Ｄの合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例５の化合物５の方法と同様に化合物２０−Ｄを調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ３９１.１[Ｍ＋Ｈ]+
工程４：化合物２０の合成
対応する原料を用いたこと以外、実施例１１の化合物１１の方法と同様に化合物２０を調製した。
ＭＳ ｍ/ｚ: ４０２.１[Ｍ＋Ｈ]+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ4） δ ｐｐｍ ８.１９（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.１９（ｓ，２Ｈ），３.５８ − ３.５０（ｍ，１Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ），１.２７ − １.２０（ｍ，２Ｈ），１.１６ − １.０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
実験例１：本発明の化合物のインビトロでのＣＳＦ−１Ｒ酵素阻害活性
本発明の実験用化合物はすべて本願発明者より作ったものであり、それらの構造式は各化合物の調製例に示されているとおりである。実験テストは米国のＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで行われ、また実験結果は同社から提供された。
実験試薬：
基本的な反応バッファー：２０ ｍＭヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ ７.５）、１０ ｍＭ塩化マグネシウム、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、０.０２％Ｂｒｉｊ３５、０.０２ mg /ｍＬウシ血清アルブミン、０.１ ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、２ ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ。
必要な補因子は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ反応に別途に添加された。
酵素：ＣＳＦ−１Ｒ濃度２.５ ｎＭ
化合物の前処理：
試験用化合物を１００％ＤＭＳＯで特定の濃度の溶液に調製し、インテリジェントなピペッティングアシスタントＩｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ Ａｓｓｉｓｔを介してＤＭＳＯで段階希釈を行った。
実験手順：
１.新しい基本的な反応バッファーを準備する。
２.上記反応バッファーに必要なすべての補因子を添加する。
３. ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを上記マトリックス溶液に加え、軽く振る。
４.音響技術（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル範囲）を利用して、化合物のＤＭＳＯ溶液を上記キナーゼ反応混合物に加え、室温で２０分間インキュベートする。
５. 33Ｐ−ＡＴＰ（比放射能、１０Ｃｉ/Ｌ）を上記キナーゼ反応混合物に加えて、反応を刺激する。
６.室温で２時間インキュベートする。
７.フィルター結合法によるキナーゼ活性を検出する。
８. キナーゼ活性は試験サンプルに残っているキナーゼを溶媒（ＤＭＳＯ）群と比較して得られるが、ＩＣ50値と曲線は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を利用して得られる。測定結果を表１に示す。
【０１４６】
【表１】
2021509897.tif 000111
【０１４７】
実験結論：本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼに対して有意な阻害効果を有する。
【０１４８】
実験例２：マウスおよびラットの薬物動態試験（ＰＫ）
実験目的：
本実験は、静脈内注射および経口投与後の雄Ｃ５７ＢＬ/６ＪマウスおよびＳＤラットの血漿中の被験物質の薬物動態を研究することを目的とする。
実験方法：
動物をランダムに２つのグループに分け、各グループにオス２匹である。化合物を特定の製剤に製剤化され、静脈内製剤は透明な溶液であり、経口製剤は透明又は均質な懸濁液であった。
動物について、投与後５、１５、３０分、１、２、４、６および８時間に、頸静脈穿刺又は伏在静脈から全血サンプルを収集した。全血サンプルを抗凝固剤を含む遠心チューブに入れ、３０００ｇで１５分間４℃で遠心分離し、上澄みの血漿を取り、ドライアイスで早速凍結し、ＬＣ−ＭＳ/ＭＳ分析になるまで−７０±１０℃で冷蔵庫に保存した。
データ処理：
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTMバージョン６.３.０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを利用して、非コンパートメントモデルに基づいて化合物の血漿中薬物濃度データを処理した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）とピーク時間（Ｔｍａｘ）および定量化可能な終了時間は、血中濃度−時間グラフから直接読み取られた。
対数線形台形法により次の薬物動態パラメータを計算する：血漿クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｄ）、消失半減期（Ｔ1/2）、投与後０時点から終了時点までの体内での薬物の平均滞留時間（ ＭＲＴ0-last）、投与後０時点から無限時間までの薬物の体内での平均滞留時間（ＭＲＴ0- inf）、投与後０時点から終了時点まで時間−血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ0-last）、投与後０時点から無限時間まで時間−血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ0-inf）とバイオアベイラビリティ（Ｆ）、Ｃ0は初期濃度である。
【０１４９】
【表２】
2021509897.tif 000112
【０１５０】
結論：本発明の化合物は、ラットの薬物動態学的薬物濃度曝露、半減期および生物学的利用能を有意に増加させることができる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月3日(2020.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化８】
2021509897.tif 000137
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１９】
2021509897.tif 000138
は、
【化２０】
2021509897.tif 000139
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化３７】
2021509897.tif 000140
は、
【化３８】
2021509897.tif 000141
から選ばれ、他の変数は、本発明において定義されるとおりである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021509897.tif 000142
[ただし、
Ｔは、−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれ；
Ｒ1は、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選ばれ；
Ｒ2は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮから選ばれるか、又はそれぞれ独立に任意に１、２、又は３個のＲで置換されたＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよびＣ3-7シクロアルキル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され；
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ独立にＨ、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2およびＯＨから選ばれる任意に１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｌは、−ＮＨ−および−ＮＨＣＨ2−から選ばれ；
環Ａは、フェニル、５−６員のヘテロアリールおよび６員のヘテロシクロアルケニルから選ばれ；
ｎは、０、１及び２から選ばれ；
ｍは、１、２及び３から選ばれ；
各Ｒは、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルから選ばれ、前記Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ヘテロアルキルは、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換され；
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮおよびＭｅから選ばれ；
前記Ｃ1-6ヘテロアルキル、５−６員ヘテロアリールおよび６員ヘテロシクロアルケニルは、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ又は−ＮＨ−から独立に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。]
【請求項２】
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ 1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選ばれ、前記Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3ヘテロアルキルは、任意に１、２又は３個のＲ’で置換された、請求項１に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
2021509897.tif 000143
から選ばれ、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
2021509897.tif 000144
は、任意に１、２、又は３個のＲ’で置換された、請求項２に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｅｔ、
2021509897.tif 000145
から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ2は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＭｅおよびＥｔから選ばれ、前記ＭｅおよびＥｔは、任意に１、２、又は３個のＲで置換され；
および／又は、前記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロプロパニル、シクロプロパニル−Ｏ−から選ばれ、前記Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルアミノ、シクロプロパニルおよびシクロプロパニル−Ｏ−は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され；
および／又は、前記Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立にＨ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
【化２】
2021509897.tif 000146
から選ばれ；
および／又は、前記環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジン−２（１Ｈ）オンおよびピリジルから選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ2はＭｅから選ばれ；
および／又は、前記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化３】
2021509897.tif 000147
から選ばれ、そして、前記Ｍｅ、
【化４】
2021509897.tif 000148
は、任意に１、２、又は３個のＲで置換され；
および／又は、前記Ｒ1は、ＮＨ2、
【化５】
2021509897.tif 000149
から選ばれ；
および／又は、構造単位
【化６】
2021509897.tif 000150
は、
【化７】
2021509897.tif 000151
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ3は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｍｅ、
【化８】
2021509897.tif 000152
から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記構造単位
【化９】
2021509897.tif 000153
は、
【化１０】
2021509897.tif 000154
から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記構造単位
【化１１】
2021509897.tif 000155
は、
【化１２】
2021509897.tif 000156
から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記構造単位
【化１３】
2021509897.tif 000157
は、
【化１４】
2021509897.tif 000158
から選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記構造単位
【化１５】
2021509897.tif 000159
は、
【化１６】
2021509897.tif 000160
から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記構造単位
【化１７】
2021509897.tif 000161
は、
【化１８】
2021509897.tif 000162
から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の式から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１９】
2021509897.tif 000163
[ただし、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１〜１２のいずれか1項に定義されたとおりである。]
【請求項１４】
以下の式で表される化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化２０−１】
2021509897.tif 000164
【化２０−２】
2021509897.tif 000165
【請求項１５】
有効成分として治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に規定される化合物、その互変異性体もしくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、コロニー刺激因子−１受容体の阻害剤として使用するための医薬組成物。
【請求項１６】
腫瘍および自己免疫類疾患の治療において使用するための請求項１５に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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