(57)【要約】  本発明は、ハリコンドリンマクロライド及びそのアナログの合成における中間体として有用であり得る化合物の調製においてプリンス反応を利用する方法を提供する。また、本発明は、ハリコンドリンマクロライドの合成において中間体として有用であり得る化合物及びその調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A)の化合物の調製方法であって、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5OHから前記式(A)の化合物を製造する工程を含み、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
ここで、前記式(A)の化合物は
【化１】
2021509665.tif 000499
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２】
2021509665.tif 000500
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化３】
2021509665.tif 000501
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R4は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、
【化４】
2021509665.tif 000502
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
ここで、前記式(B)の化合物は
【化５】
2021509665.tif 000503
であり、及び
ここで、前記式(C)の化合物は
【化６】
2021509665.tif 000504
であり、
ここで、R7は-CHO又は
【化７】
2021509665.tif 000505
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである、方法。
【請求項２】
前記式(A)の化合物を製造する工程は、前記式(B)の化合物、前記式(C)の化合物、R5OH、及びルイス酸を反応させる工程を含む、請求項1の方法。
【請求項３】
前記ルイス酸がオキソフィリックルイス酸である、請求項2の方法。
【請求項４】
前記オキソフィリックルイス酸がボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項3の方法。
【請求項５】
請求項1〜3のいずれかに記載の方法であって、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及び第二のルイス酸を反応させる工程を含む、前記式(B)の化合物を製造する工程をさらに含み、
ここで、前記式(D)の化合物は
【化８】
2021509665.tif 000506
であり、及び
前記式(E)の化合物は
【化９】
2021509665.tif 000507
であり、前記RSはシリルである、方法。
【請求項６】
前記第二のルイス酸がオキソフィリックな第二のルイス酸である、請求項5の方法。
【請求項７】
前記オキソフィリックな第二のルイス酸がボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項6の方法。
【請求項８】
前記ルイス酸と前記第二のルイス酸が同じである、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
前記式(B)の化合物の調製、及び前記式(A)の化合物の調製がシングルポット変換として行われる、請求項5〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
前記式(D)の化合物、前記式(E)の化合物、及び前記第二のルイス酸の反応生成物をエピマー化する工程をさらに含む、請求項5〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式(B)の化合物の調製、及び前記式(A)の化合物の調製がシングルポット変換として行われる、請求項5〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
式(B)の化合物の調製方法であって、式(D)の化合物、及び下記式(E)の化合物から前記式(B)の化合物を製造する工程を含み、
ここで、前記式(B)の化合物は
【化１０】
2021509665.tif 000508
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１１】
2021509665.tif 000509
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１２】
2021509665.tif 000510
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、及び
Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
ここで、前記式(D)の化合物は
【化１３】
2021509665.tif 000511
であり、及び
ここで、前記式(E)の化合物は
【化１４】
2021509665.tif 000512
であり、
ここで、RSはシリルである、方法。
【請求項１３】
前記式(B)の化合物を製造する工程は、前記式(D)の化合物、前記式(E)の化合物、及びルイス酸を反応させる工程を含む、請求項12の方法。
【請求項１４】
前記ルイス酸がオキソフィリックルイス酸である、請求項13の方法。
【請求項１５】
前記オキソフィリックルイス酸がボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項14の方法。
【請求項１７】
前記式(D)の化合物、前記式(E)の化合物、及び前記ルイス酸の反応生成物をエピマー化する工程をさらに含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
【化１５】
2021509665.tif 000513
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調整方法であって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１６】
2021509665.tif 000514
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１７】
2021509665.tif 000515
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-又は-O-であり、
前記方法は、
(A)式(IIC)の化合物、式(III)の化合物、及びR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IA)の化合物は
【化１８】
2021509665.tif 000516
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、前記P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
R4は
【化１９】
2021509665.tif 000517
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なであり、及び
R5は任意に置換されたアシルであり、
ここで、前記式(IIC)の化合物は
【化２０】
2021509665.tif 000518
であり、及び
ここで、前記式(III)の化合物は
【化２１】
2021509665.tif 000519
であり、ここで、R7は-CHO、又は
【化２２】
2021509665.tif 000520
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
(B)前記式(IA)の化合物から前記ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む、方法。
【請求項１９】
【化２３】
2021509665.tif 000521
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調整方法であって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２４】
2021509665.tif 000522
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２５】
2021509665.tif 000523
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-又は-O-であり、
前記方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IVA)の化合物、及びR5OHから式(IVB)の化合物を製造する工程、
ここで、前記式(IIA)の化合物は
【化２６】
2021509665.tif 000524
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
ここで、前記式(IIB)の化合物は
【化２７】
2021509665.tif 000525
であり、ここで、RSはシリルであり、
ここで、前記式(IIIA)の化合物は
【化２８】
2021509665.tif 000526
であり、
ここで、R4Aは
【化２９】
2021509665.tif 000527
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO、又は
【化３０】
2021509665.tif 000528
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
ここで、前記式(IVA)の化合物は
【化３１】
2021509665.tif 000529
であり、
ここで、各々のP9は独立してヒドロキシル保護基であり、
R9は-CHO又は-COOHであり、
(a1) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、及び
(c1) R16はHであり、及びP8はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
(c2) R16及びP8は合わさって二重結合を形成し、
及び
各P"は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
ここで、前記式(IVB)の化合物は
【化３２】
2021509665.tif 000530
であり、
ここで、X1は-O-、-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-あり、前記P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
RGは
【化３３】
2021509665.tif 000531
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X2はH又は-CH2-X2A-CH2-CH=CH2であり、ここで、X2Aは-O-、-C(RH)2-、又は-NRI-であり、ここで、各RHは独立して、H又は-COORJであり、RIはN保護基であり、及びRJはC1-6アルキルであり、及び
(B)前記式(IVB)の化合物から式(IVC)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IVC)の化合物は
【化３４】
2021509665.tif 000532
であり、
ここで、L1は
【化３５】
2021509665.tif 000533
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
(C)前記式(IVC)の化合物から式(IVD)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IVD)の化合物は
【化３６】
2021509665.tif 000534
であり、ここで、各A1及びA2は独立してH又は-OP"であり、
及び
(D)前記式(IVD)の化合物から前記ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む、方法。
【請求項２０】
工程(A)は、
(E)前記式(IIA)の化合物、前記式(IIIA)の化合物、及びR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IA)の化合物は
【化３７】
2021509665.tif 000535
であり、及び、
(F)前記式(IF)の化合物、及び前記式(IVA)の化合物から前記式(IVB)の化合物を製造する工程、を含む、請求項19の方法。
【請求項２１】
工程(E)は、前記式(IIA)の化合物、前記式(IIIA)の化合物、R5OH、及びルイス酸を反応させる工程を含む、請求項20の方法。
【請求項２２】
前記ルイス酸がオキソフィリックルイス酸である、請求項21の方法。
【請求項２３】
前記オキソフィリックルイス酸がボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項22の方法。
【請求項２４】
工程(F)は、
【化３８】
2021509665.tif 000536
であるR4Aをグリコール切断剤と反応させ、及び(RCO)2P(O)-CH2-COORCとホーナー・ワズワース・エモンズ反応させ、
【化３９】
2021509665.tif 000537
であるR4Aを製造する工程を含む、請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
工程(F)は、
【化４０】
2021509665.tif 000538
であるR4Aを1,2-還元剤と反応させ、さらにハロゲン化アリル、又は擬ハロゲン化アリルと反応させる工程を含む、請求項20〜24のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２６】
R9は-CHOであり、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-であり、及び工程(A)は、R9をブレンステッド塩基で処理された-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であるR1と反応させる工程を含む、請求項19〜25のいずれか1つの方法。
【請求項２７】
X1は-O-であり、及び工程(A)は、-OP6（前記P6はHである）であるR1を、-COOHであるR9でエステル化する工程を含む、請求項19〜25のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
工程(B)は、前記式(IVB)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む、請求項19〜27のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２９】
P9はHであり、R16はHであり、及び工程(C)は、
前記式(IVC)の化合物を酸化して式(IVCa)の化合物
【化４１】
2021509665.tif 000539
を製造する工程、及び
前記式(IVCa)の化合物を1,4-還元剤と反応させて、前記式(IVD)の化合物を製造する工程、を含む、請求項19〜28のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３０】
前記式(IVC)の化合物を製造する前、前記式(IVB)の化合物は、式(IVBa)の化合物であるか、又は式(IVBa)の化合物に変換され、ここで、前記式(IVBa)の化合物は
【化４２】
2021509665.tif 000540
である、請求項19〜29のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程は、前記式(IVD)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む、請求項19〜30のいずれかの方法
【請求項３２】
【化４３】
2021509665.tif 000541
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調整方法であって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化４４】
2021509665.tif 000542
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化４５】
2021509665.tif 000543
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、及び
X1は-CH2-又は-O-であり、
前記方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、式(VA)の化合物、及びR5OHから式(VB)の化合物を製造する工程、
ここで、R5は、任意に置換されたアシルであり、
ここで、前記式(IIA)の化合物は
【化４６】
2021509665.tif 000544
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成し、
ここで、前記式(IIB)の化合物は
【化４７】
2021509665.tif 000545
であり、ここで、RSはシリルであり、
ここで、前記式(IIIB)の化合物は
【化４８】
2021509665.tif 000546
であり、
ここで、R4Bはブト-3-エン-1-イル、
【化４９】
2021509665.tif 000547
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
R7は-CHO、又は
【化５０】
2021509665.tif 000548
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
ここで、前記式(VA)の化合物は
【化５１】
2021509665.tif 000549
であり、
ここで、aは(R)-ステレオジェン中心を指定し、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、又は(S)-ステレオジェン中心を指定し、及びZはOR16であり、ここで、R16は、ヒドロキシル保護基であり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
Y1はヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
R9は-CHO又は-COOHであり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソであり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
各P"は独立してヒドロキシル保護基であり、及び
ここで、前記式(VB)の化合物は
【化５２】
2021509665.tif 000550
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換された非エノイル化アルキルであり、及び
RKは
【化５３】
2021509665.tif 000551
(B)前記式(VB)の化合物から式(VC)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(VC)の化合物は
【化５４】
2021509665.tif 000552
であり、
ここで、L1は
【化５５】
2021509665.tif 000553
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
bはaが(R)-ステレオジェン中心を指定する場合、(S)-ステレオジェン中心を指定し、
及び
bはaが(S)-ステレオジェン中心を指定する場合、(R)-ステレオジェン中心を指定し、
(C)前記式(VC)の化合物から前記ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む、方法。
【請求項３３】
工程(A)は、
(D)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHから式(ID)の化合物を製造する工程、ここで、式(ID)の化合物は
2021509665.tif 000554
であり、及び
(E)式(ID)の化合物、及び式(VA)の化合物から式(VB)の化合物を製造する工程、
を含む、請求項32の方法。
【請求項３４】
前記式(ID)の化合物を製造する工程は、前記式(IIC)の化合物、前記式(IIIB)の化合物、R5OH、及びルイス酸を反応させる工程を含む、請求項33の方法。
【請求項３５】
前記ルイス酸がボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項34の方法。
【請求項３６】
工程(D)は、前記式(IIA)の化合物及び前記式(IIB)の化合物の間のSakurai反応により、式(IIC)の化合物を製造する工程、及び前記式(IIC)の化合物、前記式(IIIB)の化合物、及びR5OHの間のプリンス反応を含み、ここで、前記式(IIC)の化合物は
【化５６】
2021509665.tif 000555
である、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３７】
X1は-CH2-、-CH(Y)-、又は-C(Y)2-であり、及び工程(A)は、-CHOであるR9を、ブレンステッド塩基で処理された-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であるR1と反応させて、-CO-X1-を製造する工程を含む、請求項32〜36のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３８】
X1は-O-であり、工程(A)は、-COOHであるR9を-OP6（P6はHである）であるR1でエステル化し、-CO-X1-を製造する工程を含む、請求項32〜36のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３９】
工程(B)は、前記式(VB)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む、請求項32〜38のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４０】
工程(C)は、前記式(VC)の化合物を求核的閉環させる工程を含む、請求項32〜39のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４１】
P9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項32〜40のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４２】
R10及びR11は合わさって結合を形成し、R12はHである、請求項32〜41のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４３】
R4Bはブト-3-エン-1-イルであり、及び工程(A)は、前記ブト-3-エン-1-イル基をジヒドロキシル化剤と反応させて
【化５７】
2021509665.tif 000556
であるR4Bを製造する工程、及びグリコール開裂剤との反応により前記
【化５８】
2021509665.tif 000557
を開裂する工程、を含む、請求項32〜42のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４４】
R4Bは
【化５９】
2021509665.tif 000558
であり、及び工程(A)は、前記
【化６０】
2021509665.tif 000559
をアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させる工程を含む、請求項32〜42のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４５】
R4Bは
【化６１】
2021509665.tif 000560
であり、及び工程(A)は、グリコール開裂剤との反応により前記
【化６２】
2021509665.tif 000561
を開裂する工程を含む、請求項32〜42のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４６】
【化６３】
2021509665.tif 000562
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調整方法であって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化６４】
2021509665.tif 000563
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化６５】
2021509665.tif 000564
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、及び
X1は-CH2-又は-O-であり、
前記方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、
ここで、R5は、任意に置換されたアシルであり、
ここで、前記式(IF)の化合物は
【化６６】
2021509665.tif 000565
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
R4Cは
【化６７】
2021509665.tif 000566
であり、ここで、RCは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R5は、任意に置換されたアシルであり、
ここで、前記式(IIA)の化合物は
【化６８】
2021509665.tif 000567
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換された非エノール化アルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
ここで、前記式(IIB)の化合物は
【化６９】
2021509665.tif 000568
であり、ここで、RSはシリルであり、
及び
ここで、前記式(IIIC)の化合物は
【化７０】
2021509665.tif 000569
であり、ここで、R7は-CHO又は
【化７１】
2021509665.tif 000570
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
(B)前記式(IF)の化合物から式(IG)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IG)の化合物は
【化７２】
2021509665.tif 000571
であり、
ここで、RE1は
【化７３】
2021509665.tif 000572
であり、及び
(C)前記式(IG)の化合物及び1種以上の中間体からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む、方法。
【請求項４７】
工程(B)は、
【化７４】
2021509665.tif 000573
であるR4Cをグリコール切断剤と反応させてアルデヒドを製造し、前記アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させて
【化７５】
2021509665.tif 000574
であるR4Cを製造する工程を含む、請求項46の方法。
【請求項４８】
工程(B)は、
【化７６】
2021509665.tif 000575
であるR4Cを1,4-還元剤で還元して、
【化７７】
2021509665.tif 000576
であるR4Cを製造する工程を含む、請求項46又は47の方法。
【請求項４９】
工程(B)は、
【化７８】
2021509665.tif 000577
であるR4Cをアリル還元剤で還元して
【化７９】
2021509665.tif 000578
であるR4Cを製造する工程を含む、請求項46の方法。
【請求項５０】
工程(B)は、
【化８０】
2021509665.tif 000579
であるR4Cを1,2-還元剤で還元してRE1のカルボニル基を製造する工程を含む、請求項46、48又は49の方法。
【請求項５１】
前記
【化８１】
2021509665.tif 000580
であるR4Cの還元工程は、
【化８２】
2021509665.tif 000581
であるR4Cを製造するエステル化反応を含む、請求項49の方法。
【請求項５２】
工程(B)は、
【化８３】
2021509665.tif 000582
であるR4CをアルコールをRE1のカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させる工程を含む、請求項46の方法。
【請求項５３】
請求項46〜52のいずれか1項に記載の方法であって、前記1種以上の中間体は下記式(VIA)の化合物であり、
【化８４】
2021509665.tif 000583
ここで、R10Aは、-CH2-CH=CH2、-(CH2)2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
各R10、R13、P9、及びP10は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1はH又は-OP"であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、
及び工程(C)は、
(D)前記式(IG)の化合物及び前記式(VIA)の化合物から式(VIB)の化合物を製造する工程を含み、ここで、前記式(VIB)の化合物は
【化８５】
2021509665.tif 000584
であり、
ここで、L4は
【化８６】
2021509665.tif 000585
であり、
R1は-OP6又は-CH(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及びYは-COORC又は-CHOであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、R15がHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、方法。
【請求項５４】
工程(D)は、前記式(VIA)の化合物及び前記式(IG)の化合物を、Cr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む、請求項53の方法。
【請求項５５】
請求項53又は54の方法であって、R10Aは-CH2-CH=CH2であり、及び工程(C)は、
(E)前記式(VIB)の化合物及びR17-CH2CH=CH2から式(VIC)の化合物を製造する工程、ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分であり、及び前記式(VIC)の化合物は
【化８７】
2021509665.tif 000586
であり、
ここで、L5は
【化８８】
2021509665.tif 000587
であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
(F)前記式(VIC)の化合物から式(VID)の化合物を製造する工程、ここで前記式(VID)の化合物は
【化８９】
2021509665.tif 000588
であり、
ここで、L1は
【化９０】
2021509665.tif 000589
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び
(G)前記式(VID)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程を含む、方法。
【請求項５６】
R1は-CH2(Y)であり、X1は-CH2-であり、X4はオキソ又は-(CH(OP12))-であり、及び工程(E)は前記式(VIB)の化合物をR17-CH2CH=CH2と反応させる工程を含み、ここで、R17はメタリック又はメタロイド部分である、請求項55の方法。
【請求項５７】
R1は-OP6であり、P6はHであり、X1は-O-であり、X4はオキソであり、及び工程(E)は前記式(VIB)の化合物をR17-CH2CH=CH2でエステル化する工程を含み、ここで、R17は-COOHである、請求項55の方法。
【請求項５８】
製造工程(F)は、前記式(VIC)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む、請求項55〜57のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５９】
工程(G)は、前記式(VID)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む、請求項55〜58のいずれか1項の方法。
【請求項６０】
請求項53又は54の方法であって、R10Aは-CH2-CH2-CH=CH2であり、R1は-OP6又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及びYは-COORCであり、及び工程(C)は、
(H)及び式(VIB)の化合物及びR17-CH=CH2から式(VIE)の化合物を製造する工程、ここで、R17は-COOH又はメタリックもしくはメタロイド部分であり、ここで、前記式(VIE)の化合物は
【化９１】
2021509665.tif 000590
であり、
ここで、L6は
【化９２】
2021509665.tif 000591
であり、X1は-CH2-又は-O-であり、及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
(I)前記式(VIE)の化合物から式(VIF)の化合物を製造する工程、ここで、ここで、前記式(VIF)の化合物は
【化９３】
2021509665.tif 000592
であり、
ここで、L1は
【化９４】
2021509665.tif 000593
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び
(J)前記式(VIF)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程を含む、方法。
【請求項６１】
工程(I)は、前記式(VIE)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む、請求項60の方法。
【請求項６２】
工程(J)は、前記式(VIF)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む、請求項60又は61の方法。
【請求項６３】
請求項53又は54の方法であって、R10Aは-(CH2)3-OP10であり、及び工程(C)は、
(K)前記式(VIB)の化合物及び(RCO)2P(O)-CH2-RPから式(VIG)の化合物を製造する工程、ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びRPはH又は-COOHであり、及びここで、前記式(VIG)の化合物は
【化９５】
2021509665.tif 000594
であり、
ここで、L7は
【化９６】
2021509665.tif 000595
であり、及び
X1は、-CH2-、又は-O-であり、
(L)前記式(VIG)の化合物から式(VIF)の化合物を製造する工程、ここで、式(VIF)の化合物は
【化９７】
2021509665.tif 000596
であり、
ここで、L1は
【化９８】
2021509665.tif 000597
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、及び
X4はオキソであり、
及び
(M)前記式(VIF)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程を含む、方法。
【請求項６４】
請求項63の方法であって、製造工程(K)は、
前記式(VIB)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPとクライゼン反応条件下で反応させる工程、ここで、RPはHであり、及びR1は-CH2(Y)であり、又は
前記式(VIB)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPでエステル化する工程を含み、ここで、RPは-COOHであり、R1は-OP6であり、ここで、P6はHである、方法。
【請求項６５】
工程(M)は、前記式(VIF)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む、請求項63又は64の方法。
【請求項６６】
請求項46〜52のいずれか1項に記載の方法であって、工程(C)は、
(N)前記式(IG)の化合物及び下記式(VIIIA)の化合物から式(VIIIB)の化合物を製造する工程、
【化９９】
2021509665.tif 000598
ここで、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CH2-OP"、又は-COOP"であり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1は、H又は-OP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、
ここで、式(VIIB)の化合物は
【化１００】
2021509665.tif 000599
であり、
ここで、L4は
【化１０１】
2021509665.tif 000600
であり、
R1は、-OP6、-CH2(Y)、又は-CH(Y)2であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、Yは-COORC又は-CHOであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13がH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15がHであり、
又は 
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
R9は-CHO又は-COOP"であり、
及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
(O)前記式(VIIIB)の化合物から式(VIIC)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(VIIC)の化合物は
【化１０２】
2021509665.tif 000601
であり、
ここで、L1は
【化１０３】
2021509665.tif 000602
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
(P)前記式(VIIC)の化合物から前記ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程を含む、方法。
【請求項６７】
工程(N)は、前記式(VIIA)の化合物及び式(IH)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む、請求項66の方法。
【請求項６８】
工程(O)は、-OP6（P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む、請求項66又は67の方法。
【請求項６９】
工程(O)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含む、請求項66又は67の方法。
【請求項７０】
工程(P)は、前記式(VIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む、請求項66〜69のいずれか1つの方法。
【請求項７１】
【化１０４】
2021509665.tif 000603
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調整方法であって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１０５】
2021509665.tif 000604
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１０６】
2021509665.tif 000605
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、及び
X1は-CH2-又は-O-であり、
前記方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、式(VIIA)の化合物、及びR5OHから式(VIID)の化合物を製造する工程、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
ここで、前記式(IIA)の化合物は
【化１０７】
2021509665.tif 000606
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換された非エノール化アルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
ここで、前記式(IIB)の化合物は
【化１０８】
2021509665.tif 000607
であり、ここで、RSはシリルであり、
ここで、前記式(IIIC)の化合物は
【化１０９】
2021509665.tif 000608
であり、
ここで、R7は-CHO又は
【化１１０】
2021509665.tif 000609
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R4Cは
【化１１１】
2021509665.tif 000610
であり、
ここで、P7は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
ここで、前記式(VIIA)の化合物は
【化１１２】
2021509665.tif 000611
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CHO、又は-COOHであり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1は、H又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、
ここで、式(VIID)の化合物は
【化１１３】
2021509665.tif 000612
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、前記P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
RLは
【化１１４】
2021509665.tif 000613
であり、
ここで、R18は-CHO又は-CH2OP7であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、
(B)前記式(VID)の化合物から式(VIIE)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(VIIE)の化合物は
【化１１５】
2021509665.tif 000614
であり、
ここで、L1は
【化１１６】
2021509665.tif 000615
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、前記X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
(C)前記式(VIIC)の化合物から前記ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程を含む、方法。
【請求項７２】
請求項71の方法であって、工程(A)は、
(D)前記式(IIA)の化合物及び式(IIB)の化合物から式(IIC)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IIC)の化合物は
【化１１７】
2021509665.tif 000616
であり、
(E)前記式(IIC)の化合物、前記式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IF)の化合物は
【化１１８】
2021509665.tif 000617
であり、及び
(F)前記式(VIIA)の化合物と前記式(IF)の化合物から式(VIIB)の化合物を製造する工程を含む、方法。
【請求項７３】
式(IF)の化合物を製造する工程は、前記式(IIC)の化合物、前記式(IIIC)の化合物、R5OH、及びルイス酸を反応させる工程を含む、請求項72の方法。
【請求項７４】
前記ルイス酸がオキソフィリックルイス酸である、請求項73の方法。
【請求項７５】
前記オキソフィリックルイス酸がボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項74の方法。
【請求項７６】
請求項71〜75のいずれか1項に記載の方法であって、工程(F)は、
(G)前記式(IF)の化合物から式(IH)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(IH)の化合物は
【化１１９】
2021509665.tif 000618
であり、及び
(H)前記式(IH)の化合物及び前記式(VIIA)の化合物から前記式(VIID)の化合物を製造する工程を含む、方法。
【請求項７７】
製造工程(G)は、前記式(IF)の化合物をアリル還元剤と反応させる工程を含む、請求項76の方法。
【請求項７８】
工程(A)は、
【化１２０】
2021509665.tif 000619
であるR4Cを1,2-還元剤で還元する工程を含む、請求項71〜77のいずれか1つの方法。
【請求項７９】
工程(A)は、
【化１２１】
2021509665.tif 000620
であるR4Cを1,4-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び前記還元生成物を1,2-還元剤で還元する工程を含む、請求項71〜77のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８０】
工程(A)は、
【化１２２】
2021509665.tif 000621
であるR4Cをアリル還元剤で還元して酸生成物を製造する工程、及び前記酸生成物をカルボン酸をアルデヒドに変換できる1,2-還元剤で還元する工程を含む、請求項71〜77のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８１】
工程(A)は、
【化１２３】
2021509665.tif 000622
であるR4Cをグリコール切断剤で切断してアルデヒドを製造する工程、前記アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させてエノエートを製造する工程、前記エノエートを1,4-還元剤と反応させて
【化１２４】
2021509665.tif 000623
であるR4Cを製造する工程、及び
【化１２５】
2021509665.tif 000624
であるR4Cをカルボン酸をアルデヒドに変換できる1,2-還元剤と反応させる工程を含む、請求項71〜77のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８２】
工程(A)は、-OP6（P6はHである）であるR1と-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む、請求項71〜81のいずれか1つの方法。
【請求項８３】
工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と-CHOであるR9との間の反応を含む、請求項71〜81のいずれか1つの方法。
【請求項８４】
工程(B)は、前記式(VIID)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む、請求項71〜78のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８５】
工程(C)は、前記式(VIIE)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む、請求項71〜84のいずれか1項の方法。
【請求項８６】
【化１２６】
2021509665.tif 000625
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調整方法であって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１２７】
2021509665.tif 000626
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１２８】
2021509665.tif 000627
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、及び
X1は-CH2-又は-O-であり、
前記方法は、
(A)式(VIIIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(VIIIB)の化合物を製造する工程、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
ここで、前記式(IIA)の化合物は
【化１２９】
2021509665.tif 000628
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換された非エノール化アルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
ここで、前記式(IIB)の化合物は
【化１３０】
2021509665.tif 000629
であり、ここで、RSはシリルであり、
ここで、前記式(IIIC)の化合物は
【化１３１】
2021509665.tif 000630
であり、
ここで、R4Cは
【化１３２】
2021509665.tif 000631
であり、
ここで、各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各P7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO又は
【化１３３】
2021509665.tif 000632
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
及び
ここで、式（VIIIA）の化合物は
【化１３４】
2021509665.tif 000633
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CHO、又は-COOHであり、
及び
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基であり、
ここで、式（VIIIB）の化合物は
【化１３５】
2021509665.tif 000634
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
RMは
【化１３６】
2021509665.tif 000635
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
(B)前記式(VIIIB)の化合物から式(VIIIC)の化合物を製造する工程、ここで、式(VIIIC)の化合物は
【化１３７】
2021509665.tif 000636
であり、
ここで、L1は
【化１３８】
2021509665.tif 000637
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
A1はH又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
(C)前記式(VIIIC)の化合物から前記ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む、方法。
【請求項８７】
請求項86の方法であって、工程(A)は、
(D)前記式(IIA)の化合物及び前記式(IIB)の化合物から式(IIC)の化合物を製造する工程、ここで、式(IIC)の化合物は
【化１３９】
2021509665.tif 000638
であり、
(E)前記式(IIC)の化合物、前記式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、ここで、式(IF)の化合物は
【化１４０】
2021509665.tif 000639
であり、
F)前記式(IF)の化合物から式(IJ)の化合物を製造する工程、ここで、式(IJ)の化合物は
【化１４１】
2021509665.tif 000640
であり、及び
(g)前記式(VIIIA)の化合物及び前記式(IJ)の化合物から式(VIIIB)の化合物を製造する工程、を含む、方法。
【請求項８８】
工程(D)は、前記式(IIB)の化合物、前記式(IIA)の化合物、及びルイス酸を反応させる工程を含む、請求項87の方法。
【請求項８９】
工程(E)は、前記式(IIC)の化合物、前記式(IIIC)の化合物、R5OH、及びルイス酸を反応させる工程を含む、請求項87又は88の方法。
【請求項９０】
工程(D)の前記ルイス酸と工程(E)の前記ルイス酸が異なる、請求項88又は89の方法。
【請求項９１】
前記ルイス酸がオキソフィリックルイス酸である、請求項88〜90のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９２】
前記オキソフィリックルイス酸がボロントリフルオリド又はその溶媒和物である、請求項91の方法。
【請求項９３】
工程(F)は、アリル還元剤を使用して
【化１４２】
2021509665.tif 000641
を
【化１４３】
2021509665.tif 000642
に変換する工程を含む、請求項87〜92のいずれか1つの方法。
【請求項９４】
工程(A)は、
【化１４４】
2021509665.tif 000643
であるR4Cを1,2-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、及び前記生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む、請求項86〜92のいずれか1項の方法。
【請求項９５】
工程(A)は、
【化１４５】
2021509665.tif 000644
であるR4Cを1,4-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、前記生成物を1,2-還元剤で還元して還元生成物を生成する工程、前記還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む、請求項86〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９６】
工程(A)は、
【化１４６】
2021509665.tif 000645
であるR4Cをアリル還元剤と反応させて酸を製造する工程、前記酸を1,2-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び前記還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む、請求項86〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９７】
工程(A)は、
【化１４７】
2021509665.tif 000646
であるR4Cをグリコール切断剤で切断してアルデヒドを製造する工程、前記アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させてエノエートを製造する工程、前記エノエートを1,4-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、前記生成物を1,2-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び前記還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む、請求項86〜92のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９８】
工程(A)は、-OP6（P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む、請求項86〜97のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９９】
工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、R9との間の反応を含み、ここで、R9は-CHOである、請求項86〜97のいずれか1つの方法。
【請求項１００】
工程(B)は、前記式(VIIIB)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む、請求項86〜99のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０１】
工程(C)は、前記式(VIIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む、請求項86〜100のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０２】
【化１４８】
2021509665.tif 000647
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調整方法であって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１４９】
2021509665.tif 000648
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１５０】
2021509665.tif 000649
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、及び
X1は-CH2-又は-O-であり、
前記方法は、
(A)式(IXA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIIE)の化合物、及びR5OHから式(IXB)の化合物を製造する工程、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
ここで、前記式(IXA)の化合物は
【化１５１】
2021509665.tif 000650
であり、
ここで、R9は-CHO、又は-COOP"であり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
ROは、-CHO、-CH2OP"、-CH=CH2、-CH(OP")CH2OP"、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2、又はハロゲンであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
ここで、式(IIA)の化合物は
【化１５２】
2021509665.tif 000651
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは、-CHO、又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成し、
ここで、式(IIIE)の化合物は
【化１５３】
2021509665.tif 000652
であり、
ここで、R4Eは
【化１５４】
2021509665.tif 000653
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、及び
R7は-CHO又は
【化１５５】
2021509665.tif 000654
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
ここで、式(IIB)の化合物は
【化１５６】
2021509665.tif 000655
であり、
ここで、RSはシリルであり、
及び
ここで、式(IXB)の化合物は
【化１５７】
2021509665.tif 000656
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、
L1は
【化１５８】
2021509665.tif 000657
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成形成し、
R5は任意に置換されたアシルであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH、又は-OP"、及び
(i)R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13とR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-を形成し、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
P9とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
及び 
(B)前記式(IXB)の化合物から前記ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む、方法。
【請求項１０３】
工程(A)は、-CHOであるREを前記式(IIB)の化合物及び第一のルイス酸と反応させて、前記構造
【化１５９】
2021509665.tif 000658
の基を製造する工程を含む、請求項102の方法。
【請求項１０４】
工程(A)は、前記構造
【化１６０】
2021509665.tif 000659
の基をR7、R5OH、及び第二のルイス酸と反応させて、前記構造
【化１６１】
2021509665.tif 000660
の基を製造する工程を含む、請求項103の方法。
【請求項１０５】
前記第一のルイス酸及び/又は第二のルイス酸はオキソフィリックルイス酸である、請求項104の方法。
【請求項１０６】
前記第一のルイス酸は前記第二のルイス酸と同じである、請求項104又は105の方法。
【請求項１０７】
工程(A)は、
【化１６２】
2021509665.tif 000661
であるR4Eを前記構造
【化１６３】
2021509665.tif 000662
の基に変換する工程、及びこの基をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で-C(O)-CH2P(O)(ORC)2であるROと反応させる工程を含む、請求項102〜106のいずれか1つの方法。
【請求項１０８】
工程(A)は、
【化１６４】
2021509665.tif 000663
であるR4Eをクライゼン反応条件下で-CHOであるROと反応させる工程を含み、ここで、R8は-CH2CH2-COORC、又は-CH2CH2-SO2RDである、請求項102〜106のいずれか1つの方法
【請求項１０９】
工程(A)は、
【化１６５】
2021509665.tif 000664
であるR4Eを前記構造
【化１６６】
2021509665.tif 000665
の基に変換する工程、及びこの基を野崎・檜山・岸反応条件下でハロゲンであるROと反応させる工程を含み、ここで、R8は、存在する場合、CH2CH2-COORC、又は-CH=CH-COORCであり、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する、請求項102〜106のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１０】
工程(A)は、OP6であるR1をR9とエステル化反応条件下で反応させて、前記構造-X1-C(O)-の基を製造する工程を含み、ここで、P6はHであり、R9は-COOHであり、及びX1はOである、請求項102〜109のいずれか1つの方法。
【請求項１１１】
工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1をクライゼン反応条件下でR9と反応させて、前記構造-X1-C(O)-の基を製造する工程を含み、ここで、R9は-CHOであり、及びX1はそれぞれ-C(Y)2-、又は-CH(Y)-である、請求項102〜110のいずれか1つの方法。
【請求項１１２】
工程(B)は、前記式(IXB)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む、請求項102〜111のいずれか1つの方法。
【請求項１１３】
D'はOP1であり、ここで、P1はアルキルである、請求項1〜112のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１４】
DはHである、請求項1〜113のいずれか1つの方法。
【請求項１１５】
Aは
【化１６７】
2021509665.tif 000666
の構造である、請求項1〜114のいずれか1つの方法。
【請求項１１６】
kは0である、請求項1〜115のいずれか1つの方法。
【請求項１１７】
R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であり、ここで、nは0である、請求項1〜116のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１８】
D'はHである、請求項1〜112のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１９】
A及びDは合わさって
【化１６８】
2021509665.tif 000667
の構造を形成し、
ここで、酸素原子への結合は、式(IA)においてDが結合している炭素原子に由来し、
ここで、R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であり、ここで、nは2である、請求項1〜112及び118のいずれか1つの方法。
【請求項１２０】
kは1であり、及びEは任意に置換されたアルキルである、請求項1〜112、118、及び119のいずれか1つの方法。
【請求項１２１】
GはOである、請求項1〜120のいずれか1つの方法。
【請求項１２２】
【化１６９】
2021509665.tif 000668
の調整方法であって、
ここで、R7は-CHO又は
【化１７０】
2021509665.tif 000669
であり、及び
各R7Aは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
両方のR7Aは合わさって任意に置換されたアルキレンを形成し、
前記方法は、
(A)式(Z1)の化合物及び
【化１７１】
2021509665.tif 000670
から式(Z2)の化合物を製造する工程、ここで、各ROは独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z1)の化合物は
【化１７２】
2021509665.tif 000671
であり、
ここで、各R20Aは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Aは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、
各R20Bは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
P12AはHであり、
P12BはH又はヒドロキシル保護基であり、
であり、
及び前記式(Z2)の化合物は
【化１７３】
2021509665.tif 000672
であり、
(B)前記式(Z2)の化合物及び
【化１７４】
2021509665.tif 000673
から式(Z3)の化合物を製造する工程、ここで、各R21は独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、前記式(Z3)の化合物は
【化１７５】
2021509665.tif 000674
であり、
(C)前記式(Z3)の化合物から式(Z4)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(Z4)の化合物は
【化１７６】
2021509665.tif 000675
であり、
ここで、X5はハロゲンであり、
(D)前記式(Z4)の化合物から式(Z5)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(Z5)の化合物は
【化１７７】
2021509665.tif 000676
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれがが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(E)前記式(Z5)の化合物及びR7AOHから式(Z6)の化合物を製造する工程、 
【化１７８】
2021509665.tif 000677
(F)前記式(Z6)の化合物及び
【化１７９】
2021509665.tif 000678
から式(Z7)の化合物を製造する工程、ここで、各R22は独立して任意に置換されたアルキルであり、前記式(Z7)の化合物は
【化１８０】
2021509665.tif 000679
であり、及び
(g)前記式(Z7)の化合物から前記式(Z)の化合物を製造する工程、を含む、方法。
【請求項１２３】
工程(E)は、前記式(Z5)の化合物をR7AOH及びブレンステッド酸と反応させる工程を含む、請求項122の方法。
【請求項１２４】
工程(F)は、式(Z6)の化合物をグリコール切断剤と反応させてアルデヒド生成物を製造する工程、及び前記アルデヒド生成物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
【化１８１】
2021509665.tif 000680
と反応させる工程を含む、請求項122又は123の方法。
【請求項１２５】
工程(G)は、前記式(Z6)の化合物を1,4-還元剤と反応させる工程を含む、請求項122〜124のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２６】
【化１８２】
2021509665.tif 000681
の調整方法であって、
ここで、R7は-CHO又は
【化１８３】
2021509665.tif 000682
であり、及び
各R7Aは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
両方のR7Aは合わさって任意に置換されたアルキレンを形成し、
R8は、-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
前記方法は、
(A)式(Z1)の化合物及び
【化１８４】
2021509665.tif 000683
から式(Z2)の化合物を製造する工程、ここで、各ROは独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z1)の化合物は
【化１８５】
2021509665.tif 000684
であり、
ここで、各R20Aは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Aは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、
各R20Bは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
P12AはHであり、
P12BはH又はヒドロキシル保護基であり、
であり、
及び前記式(Z2)の化合物は
【化１８６】
2021509665.tif 000685
であり、
(B)前記式(Z2)の化合物及び
【化１８７】
2021509665.tif 000686
から式(Z3)の化合物を製造する工程、ここで、各R21は独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、前記式(Z3)の化合物は
【化１８８】
2021509665.tif 000687
であり、
(C)前記式(Z3)の化合物から式(Z4)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(Z4)の化合物は
【化１８９】
2021509665.tif 000688
であり、
ここで、X5はハロゲンであり、
(D)前記式(Z4)の化合物から式(Z5)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(Z5)の化合物は
【化１９０】
2021509665.tif 000689
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれがが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(E)前記式(Z5)の化合物及びR7AOHから式(Z5A)の化合物を製造する工程、ここで、前記式(Z5A)の化合物は
【化１９１】
2021509665.tif 000690
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(F)前記式(Z5A)の化合物から式(Z5B)の化合物を製造する工程、ここで式(Z5B)の化合物は
【化１９２】
2021509665.tif 000691
であり、ここで、R23はH、又は-OR20Aであり、
及び
(G)前記式(Z5B)の化合物及び
【化１９３】
2021509665.tif 000692
から式(Z8)の化合物を製造する工程、を含み、ここで、各R22は独立して任意に置換されたアルキルである、方法。
【請求項１２７】
工程(E)は、前記式(Z5)の化合物をR7AOH及びブレンステッド酸と反応させる工程を含む、請求項126の方法。
【請求項１２８】
工程(F)は、両方のR20BがHである式(Z5A)の化合物をグリコール切断剤と反応させる工程を含む、請求項126又は127の方法。
【請求項１２９】
工程(E)又は工程(F)はさらに、R20Aが任意に置換されたアシルである-OR20Aをアリル還元剤と反応させる工程を含む、請求項126〜128のいずれか1つの方法。
【請求項１３０】
工程(G)は、式(Z5B)の化合物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
【化１９４】
2021509665.tif 000693
と反応させて、式(Z8)の化合物を製造する工程を含み、ここで、R8は、それぞれ-CH=CH-COORC、又は-CH=CH-SO2RDである、請求項126〜129のいずれか1つの方法。
【請求項１３１】
工程(G)はさらに、R8が-CH=CH-COORC、又は-CH=CH-SO2RDである前記式(Z8)の化合物を、1,4-還元剤と反応させて、R8がそれぞれ-CH2CH2-COORC、又は-CH2CH2-SO2RDである前記式(Z8)の化合物を製造する工程を含む、請求項130の方法。
【請求項１３２】
前記式(Z2)の化合物を製造する工程は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で式(Z1)の化合物を
【化１９５】
2021509665.tif 000694
と反応させる工程を含む、請求項122〜131のいずれか1つの方法。
【請求項１３３】
工程(B)は、前記式(Z2)の化合物を1,2-還元剤と反応させて還元生成物を製造する工程、及び前記還元生成物をホーナー-ワズワース-エモンズ反応条件下で
【化１９６】
2021509665.tif 000695
と反応させる工程を含む、請求項122〜132のいずれか1つの方法。
【請求項１３４】
工程(C)は、前記式(Z3)の化合物中の遊離ヒドロキシル基をハロゲンで置換する工程を含む、請求項122〜133のいずれか1つの方法。
【請求項１３５】
工程(D)は、前記式(Z4)の化合物を還元的メタル条件にさらす工程を含む、請求項122〜134のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３６】
下記式(II)の化合物であって、
【化１９７】
2021509665.tif 000696
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１９８】
2021509665.tif 000697
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１９９】
2021509665.tif 000698
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、及び
Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換された非エノール化アルキルである、化合物。
【請求項１３７】
下記式(VIIAa)の化合物であって、
【化２００】
2021509665.tif 000699
ここで、R7は-CH2OPA、-CHO、又は
【化２０１】
2021509665.tif 000700
であり、前記各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R9は、-CH2-OP"、-CHO、又は-COOP"であり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、前記P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、化合物。
【請求項１３８】
下記式(VIAa)の化合物であって、
【化２０２】
2021509665.tif 000701
ここで、R7は-CHO、又は
【化２０３】
2021509665.tif 000702
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R10Aは、-CH2-CH=CH2、-(CH2)2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
各R10及びP10は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、化合物。
【請求項１３９】
下記式(IID)又は(IIF)の化合物であって、
【化２０４】
2021509665.tif 000703
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２０５】
2021509665.tif 000704
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２０６】
2021509665.tif 000705
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、前記P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、ここで、
mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成する、化合物。
【請求項１４０】
下記式(IIE)又は(IIG)の化合物であって、
【化２０７】
2021509665.tif 000706
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２０８】
2021509665.tif 000707
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２０９】
2021509665.tif 000708
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、前記P12はH又はヒドロキシル保護基である、化合物。
【請求項１４１】
下記式(IIH)の化合物であって、
【化２１０】
2021509665.tif 000709
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２１１】
2021509665.tif 000710
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２１２】
2021509665.tif 000711
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、前記P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、ここで、
mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成する、化合物。
【請求項１４２】
下記式(IIi)の化合物であって、
【化２１３】
2021509665.tif 000712
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２１４】
2021509665.tif 000713
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２１５】
2021509665.tif 000714
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
X1は-CH2-、又は-O-である、化合物。
【請求項１４３】
下記式(VIIID)の化合物であって、
【化２１６】
2021509665.tif 000715
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２１７】
2021509665.tif 000716
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２１８】
2021509665.tif 000717
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基であり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
RM1は
【化２１９】
2021509665.tif 000718
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
P13はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R4Cは
【化２２０】
2021509665.tif 000719
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びP7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基である、化合物。
【請求項１４４】
下記式(IVAb)の化合物であって、
【化２２１】
2021509665.tif 000720
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２２２】
2021509665.tif 000721
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２２３】
2021509665.tif 000722
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換された非エノール化アルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、前記P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
(a1) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、及び
(c1) R16はHであり、及びP8はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
(c2) R16及びP8は合わさって二重結合を形成し、
及び
各P"は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である、化合物。
【請求項１４５】
下記式(VAb)の化合物であって、
【化２２４】
2021509665.tif 000723
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２２５】
2021509665.tif 000724
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２２６】
2021509665.tif 000725
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
aは(R)-ステレオジェン中心を指定し、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、又は(S)-ステレオジェン中心を指定し、及びZはOR16であり、前記R16は、ヒドロキシル保護基であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はP9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
Y1は、ヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換された非エノール化アルキルであり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
及び
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基である、化合物。
【請求項１４６】
下記式(IXD)の化合物であって、
【化２２７】
2021509665.tif 000726
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２２８】
2021509665.tif 000727
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２２９】
2021509665.tif 000728
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換された非エノール化アルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、前記P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO、-CH2OPA、又は
【化２３０】
2021509665.tif 000729
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれそれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は 
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり；各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、合わさって-(CH(OP11))-を形成し、前記P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、化合物。
【請求項１４７】
下記式(IXF)の化合物であって、
【化２３１】
2021509665.tif 000730
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、前記骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２３２】
2021509665.tif 000731
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２３３】
2021509665.tif 000732
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、前記P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換された非エノール化アルキルであり、
ROは、-CHO、-CH2OP"、-CH=CH2、-CH(OP")CH2OP"、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2、又はハロゲンであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
各P"、P9及びP13は独立してH又はヒドロキシル保護基である、化合物。
【請求項１４８】
下記式(IXG)の化合物であって、
【化２３４】
2021509665.tif 000733
ここで、R7は-CHO、-CH2OPA、又は
【化２３５】
2021509665.tif 000734
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、合わさって-(CH(OP11))-を形成し、前記P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する、化合物。
【請求項１４９】
式(Z)、(Z1)、(Z2)、(Z3)、(Z4)、(Z5)、(Z5A)、(Z5B)、又は(Z6)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、薬剤学的に活性なマクロライド化合物の合成に有用な中間体及びマクロライド化合物の合成方法に関する。ハリコンドリンBは、もともと海洋性海綿動物Halichondria okadaiから単離された強力な抗がん剤であり、その後、Axinellasp.、Phakelliacarteri、及びLissodendoryxspから発見された。1992年にハリコンドリンBの全合成が発表された（Aicher, T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164）。さらなる合成及び構造活性関係の研究は、米国特許番号5,338,865及び5,436,238、及びTowle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721及びWanget al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000に開示されている。非タキサン系微小管ダイナミクス阻害剤であるエリブリンメシラート（ハラヴェン(R)、E7389、及びB1939のメシラートとも称される）は、ハリコンドリンBの構造的に単純化された合成アナログである。いくつかのハリコンドリンBアナログ及び中間体の合成のための方法及び中間体は、国際公開番号WO 2005/118565、WO 2009/046308、WO 2009/064029、及びWO 2009/124237、WO 2015/066729、及びWO 2016/179607、米国特許番号6,214,865、Austad et al., Synlett 24(3):333-337, 2013、Austad et al., Synlett. 24(3):327-332, 2013、及びChase et al., Synlett 24(3):323-326, 2013に記載されている。ハリコンドリン及びそのアナログ（例えば、マクロライドアナログ）の新規の合成方法が望まれる。
【発明の概要】
【０００２】
典型的には、本発明は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの合成における大環状中間体の調製に有用な方法及び化合物を提供する。特に、本明細書に開示の方法は、C.23-C.24結合形成プリンス反応を含む合成を介したハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製に有用であり得る。プリンス反応前駆体は、本明細書に記載されているように、Sakurai反応を用いて調製してもよい。
【０００３】
一つの側面において、本発明は、下記式(A)の化合物の調製方法を提供する。
【化１】
2021509665.tif 000002
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２】
2021509665.tif 000003
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化３】
2021509665.tif 000004
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R4は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、
【化４】
2021509665.tif 000005
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
【０００４】
方法は、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから式(A)の化合物を製造することを含む。式(B)の化合物は
【化５】
2021509665.tif 000006
であり、ここで、全ての変数は式(A)の化合物について記載されている通りである。
【０００５】
式(C)の化合物は
【化６】
2021509665.tif 000007
であり、ここで、R7は-CHO又は
【化７】
2021509665.tif 000008
であり、及び各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式(A)の化合物を製造する工程は、式(B)の化合物、式(C)の化合物、R5OH、及びルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させる工程を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、方法は、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及び第二のルイス酸を反応させる工程を含む、式(B)の化合物を製造する工程をさらに含む。
【０００８】
式(D)の化合物は
【化８】
2021509665.tif 000009
であり、ここで、全ての変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
【０００９】
式(E)の化合物は
【化９】
2021509665.tif 000010
であり、ここで、RSはシリルであり、及びR6は式(B)の化合物について記載した通りである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、第二のルイス酸は、オキソフィリックな第二のルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、ルイス酸と第二のルイス酸は同じである。さらなる実施形態では、ルイス酸及び第二のルイス酸は異なる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式(B)の化合物の調製及び式(A)の化合物の調製は、シングルポット変換として行われる。他の実施形態では、方法は、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及び第二のルイス酸を反応させた生成物をエピマー化する工程をさらに含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式(B)の化合物の調製方法を提供する。式(B)の化合物は、本明細書に記載されるプリンス反応の反応剤として使用できる。方法は、式(D)の化合物及び式(E)の化合物から式(B)の化合物を製造する工程を含む。
【００１３】
式(B)の化合物は
【化１０】
2021509665.tif 000011
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１１】
2021509665.tif 000012
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１２】
2021509665.tif 000013
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、及び
Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
【００１４】
式(D)の化合物は
【化１３】
2021509665.tif 000014
であり、であり、ここで、全ての変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
【００１５】
式(E)の化合物は
【化１４】
2021509665.tif 000015
であり、ここで、RSはシリルであり、及びR6は式(D)の化合物について記載した通りである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、式(B)の化合物を製造する工程は、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及びルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させる工程を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、方法は、式(D)の化合物、式(E)の化合物、及びルイス酸を反応させた生成物をエピマー化する工程をさらに含む。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製方法を提供する。
【００１９】
特定の実施形態では、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログは
【化１５】
2021509665.tif 000016
のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログであって、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１６】
2021509665.tif 000017
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１７】
2021509665.tif 000018
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、及び
X1は-CH2-又は-O-である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、方法は、
(A)式(IIC)の化合物、式(III)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程、
及び
(B)式(IA)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００２１】
式(IA)の化合物は
【化１８】
2021509665.tif 000019
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
R4は
【化１９】
2021509665.tif 000020
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
R5は任意に置換されたアシルであり、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【００２２】
式(IIC)の化合物は
【化２０】
2021509665.tif 000021
であり、ここで、全ての変数は式(IA)の化合物について記載されている通りである。
【００２３】
式(III)の化合物は
【化２１】
2021509665.tif 000022
であり、ここで、R7は-CHO、又は
【化２２】
2021509665.tif 000023
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及びR4は式(IA)の化合物について記載した通りである。
【００２４】
特定の実施形態では、方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IVA)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから式(IVB)の化合物を製造する工程、
(B)式(IVB)の化合物から式(IVC)の化合物を製造する工程、
(C)式(IVC)の化合物から式(IVD)の化合物を製造する工程
及び
(D)式(IVD)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００２５】
式(IIA)の化合物は
【化２３】
2021509665.tif 000024
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【００２６】
式(IIB)の化合物は
【化２４】
2021509665.tif 000025
であり、ここで、RSはシリルである。
【００２７】
式(IIIA)の化合物は
【化２５】
2021509665.tif 000026
であり、
ここで、R4Aは
【化２６】
2021509665.tif 000027
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO、又は
【化２７】
2021509665.tif 000028
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
【００２８】
式(IVA)の化合物は
【化２８】
2021509665.tif 000029
であり、
ここで、各々のP9は独立してヒドロキシル保護基であり、
R9は-CHO又は-COOHであり、
(a1) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、及び
(c1) R16はHであり、及びP8はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
(c2) R16及びP8は合わさって二重結合を形成し、
及び
各P"は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である。
【００２９】
式(IVB)の化合物は
【化２９】
2021509665.tif 000030
であり、
ここで、X1は-O-、-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-あり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
RGは
【化３０】
2021509665.tif 000031
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X2はH又は-CH2-X2A-CH2-CH=CH2であり、ここで、X2Aは-O-、-C(RH)2-、又は-NRI-であり、ここで、各RHは独立して、H又は-COORJであり、RIはN保護基であり、及びRJはC1-6アルキルであり、及び残りの変数は式(IIA)の化合物及び式(IVA)の化合物について記載されている通りである。
【００３０】
式(IVC)の化合物は
【化３１】
2021509665.tif 000032
であり、
ここで、L1は
【化３２】
2021509665.tif 000033
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び残りの変数は式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
【００３１】
式(IVD)の化合物は
【化３３】
2021509665.tif 000034
であり、ここで、各A1及びA2は独立してH又は-OP"であり、及び残りの変数は式(IVC)の化合物について記載されている通りである。
【００３２】
さらなる実施形態では、工程(A)は、
(E)式(IIA)の化合物、式(IIIA)の化合物、及びR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程、ここで、式(IA)の化合物は
【化３４】
2021509665.tif 000035
であり、ここで、R4Aは式(IIIIA)の化合物について記載された通りであり、及び残りの変数は式(IA)の化合物について記載された通りであり、
及び
(F)式(IF)の化合物及び式(IVA)の化合物から式(IVB)の化合物を製造する工程、を含む。
【００３３】
さらなる実施形態では、工程(E)は、式(IIA)の化合物、式(IIIA)の化合物、R5OH、及びルイス酸(例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させる工程を含む。
【００３４】
さらなる実施形態では、工程(F)は、
【化３５】
2021509665.tif 000036
であるR4Aをグリコール開裂剤と反応させ、及び(RCO)2P(O)-CH2-COORCとホーナー・ワズワース・エモンズ反応させ、
【化３６】
2021509665.tif 000037
であるR4Aを製造する工程を含む。
【００３５】
他の実施形態では、工程(F)は、
【化３７】
2021509665.tif 000038
であるR4Aを1,2-還元剤と反応させ、さらにハロゲン化アリル、又は擬ハロゲン化アリルと反応させる工程を含む。
【００３６】
さらなる他の実施形態では、R9は-CHOであり、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-であり、及び工程(A)は、R9をブレンステッド塩基で処理された-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であるR1と反応させる工程を含む。他の実施形態では、X1は-O-であり、及び工程(A)は、-OP6（P6はHである）であるR1を-COOHであるR9deエステル化する工程を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、工程(B)は、式(IVB)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む。
【００３８】
特定の実施形態では、P9はHであり、R16はHであり、及び工程(C)は、
式(IVC)の化合物を酸化して式(IVCa)の化合物
【化３８】
2021509665.tif 000039
を製造する工程、
ここで、全ての変数は式(IVC)の化合物について記載されている通りであり、
及び式(IVCa)の化合物を1,4-還元剤と反応させて、式(IVD)の化合物を製造する工程、を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式(IVC)の化合物を製造する前、式(IVB)の化合物は、式(IVBa)の化合物であるか、又は式(IVBa)の化合物に変換され、ここで、式(IVBa)の化合物は
【化３９】
2021509665.tif 000040
であり、ここで、全ての変数は式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
【００４０】
さらなる実施形態では、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程は、式(IVD)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
【００４１】
さらなる実施形態では、方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、式(VA)の化合物、及びR5OHから式(VB)の化合物を製造する工程、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
(B)式(VB)の化合物から式(VC)の化合物を製造する工程、
及び
(C)式(VC)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００４２】
式(IIA)の化合物は
【化４０】
2021509665.tif 000041
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【００４３】
式(IIB)の化合物は
【化４１】
2021509665.tif 000042
であり、ここで、RSはシリルである。
【００４４】
式(IIIB)の化合物は
【化４２】
2021509665.tif 000043
であり、
ここで、R4Bはブト-3-エン-1-イル、
【化４３】
2021509665.tif 000044
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
R7は-CHO、又は
【化４４】
2021509665.tif 000045
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
【００４５】
式(VA)の化合物は
【化４５】
2021509665.tif 000046
であり、
ここで、aは(R)-ステレオジェン中心を指定し、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、又は(S)-ステレオジェン中心を指定し、及びZはOR16であり、ここで、R16は、ヒドロキシル保護基であり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
Y1はヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
R9は-CHO又は-COOHであり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソであり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
各P"は独立してヒドロキシル保護基である。
【００４６】
式(VB)の化合物は
【化４６】
2021509665.tif 000047
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノイル化不可能なアルキルであり、及び
RKは
【化４７】
2021509665.tif 000048
であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、
及び残りの変数は式(VA)の化合物及び式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
【００４７】
式(VC)の化合物は
【化４８】
2021509665.tif 000049
であり、
ここで、L1は
【化４９】
2021509665.tif 000050
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
bはaが(R)-ステレオジェン中心を指定する場合、(S)-ステレオジェン中心を指定し、
及び
bはaが(S)-ステレオジェン中心を指定する場合、(R)-ステレオジェン中心を指定し、
残りの変数は式(VB)の化合物について記載されている通りである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
(D)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから式(ID)の化合物を製造する工程、及び、ここで、式(ID)の化合物は
【化５０】
2021509665.tif 000051
であり、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りであり、
及び
(E)式(ID)の化合物及び式(VA)の化合物から式(VB)の化合物を製造する工程、を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式(ID)の化合物を製造する工程は、式(IIC)の化合物、式(IIIB)の化合物、R5OH、及びルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させる工程を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、工程(D)は、式(IIA)の化合物と式(IIB)の化合物との間のSakurai反応により式(IIC)の化合物を製造する工程、及び式(IIC)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHの間のプリンス反応を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式(IIC)の化合物は
【化５１】
2021509665.tif 000052
であり、ここで、残りの変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
【００５２】
さらなる実施形態では、X1は-CH2-、-CH(Y)-、又は-C(Y)2-であり、及び工程(A)は、-CHOであるR9を、ブレンステッド塩基で処理された-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であるR1と反応させて、-CO-X1-を製造する工程を含む。さらなる実施形態では、X1は-O-であり、工程(A)は、-COOHであるR9を-OP6（P6はHである）であるR1でエステル化し、-CO-X1-を製造する工程を含む。
【００５３】
他の実施形態では、工程(B)は、式(VB)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む。さらに別の実施形態では、工程(C)は、式(VC)の化合物を求核的閉環させる工程を含む。他の実施形態では、P9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。いくつかの実施形態では、R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHである。いくつかの実施形態では、R4Bはブト-3-エン-1-イルであり、及び工程(A)は、ブト-3-エン-1-イル基をジヒドロキシル化剤をジヒドロキシル化剤と反応させて
【化５２】
2021509665.tif 000053
であるR4Bを製造する工程、及びグリコール開裂剤との反応により
【化５３】
2021509665.tif 000054
を開裂する工程、を含む。
【００５４】
特定の実施形態では、R4Bは
【化５４】
2021509665.tif 000055
であり、及び工程(A)は、
【化５５】
2021509665.tif 000056
をアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させる工程を含む
【００５５】
さらなる実施形態では、R4Bは
【化５６】
2021509665.tif 000057
であり、及び工程(A)は、グリコール開裂剤との反応により
【化５７】
2021509665.tif 000058
を開裂する工程を含む。
【００５６】
さらなる実施形態では、方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、ここでR5は任意に置換されたアシルであり、
(B)式(IF)の化合物から式(IG)の化合物を製造する工程、
及び
(C)式(IG)の化合物及び1種以上の中間体から、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００５７】
式(IF)の化合物は
【化５８】
2021509665.tif 000059
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
R4Cは
【化５９】
2021509665.tif 000060
であり、ここで、RCは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R5は、任意に置換されたアシルであり、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【００５８】
式(IIA)の化合物は
【化６０】
2021509665.tif 000061
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
残りの変数は式(IF)の化合物について記載されている通りである。
【００５９】
式(IIB)の化合物は
【化６１】
2021509665.tif 000062
であり、ここで、RSはシリルである。
【００６０】
記式(IIIC)の化合物は
【化６２】
2021509665.tif 000063
であり、ここで、R7は-CHO又は
【化６３】
2021509665.tif 000064
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及びR4Cは式(IF)の化合物について記載されている通りである。
【００６１】
式(IG)の化合物は
【化６４】
2021509665.tif 000065
であり、
ここで、RE1は
【化６５】
2021509665.tif 000066
であり、及び残りの変数は式(IF)の化合物について記載されている通りである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、工程(B)は、
【化６６】
2021509665.tif 000067
であるR4Cをグリコール開裂剤と反応させてアルデヒドを製造し、アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させて
【化６７】
2021509665.tif 000068
であるR4Cを製造する工程を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、工程(B)は、
【化６８】
2021509665.tif 000069
であるR4Cを1,4-還元剤で還元して、
【化６９】
2021509665.tif 000070
であるR4Cを製造する工程を含む。
【００６４】
さらなる実施形態では、工程(B)は、
【化７０】
2021509665.tif 000071
であるR4Cをアリル還元剤で還元して
【化７１】
2021509665.tif 000072
であるR4Cを製造する工程を含む。
【００６５】
さらなる実施形態では、工程(B)は、
【化７２】
2021509665.tif 000073
であるR4Cを1,2-還元剤で還元してRE1のカルボニル基を製造する工程を含む。
【００６６】
さらなる実施形態では、
【化７３】
2021509665.tif 000074
であるR4Cの還元工程は、
【化７４】
2021509665.tif 000075
であるR4Cを製造するエステル化反応を含む。
【００６７】
特定の実施形態では、工程(B)は、
【化７５】
2021509665.tif 000076
であるR4CをアルコールをRE1のカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させる工程を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、1種以上の中間体は下記式(VIA)の化合物であり、
【化７６】
2021509665.tif 000077
ここで、R10Aは、-CH2-CH=CH2、-(CH2)2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
各R10、R13、P9、及びP10は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1はH又は-OP"であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、
及び工程(C)は、
(D)式(IG)の化合物及び式(VIA)の化合物から式(VIB)の化合物を製造する工程を含む。
【００６９】
式(VIB)の化合物は
【化７７】
2021509665.tif 000078
であり、
ここで、L4は
【化７８】
2021509665.tif 000079
であり、
R1は-OP6又は-CH(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及びYは-COORC又は-CHOであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、R15がHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
残りの変数は式(VIA)の化合物及び式(IG)の化合物について記載されている通りである。
【００７０】
さらなる実施形態では、工程(D)は、式(VIA)の化合物及び式(IG)の化合物をCr(II)塩及びNi(III)塩と反応させる工程を含む。
【００７１】
さらなる実施形態では、R10Aは-CH2-CH=CH2であり、及び工程(C)は、
(E)式(VIB)の化合物及びR17-CH2CH=CH2から式(VIC)の化合物を製造する工程、ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分であり、
(F)式(VIC)の化合物から式(VID)の化合物を製造する工程、
及び
(G)式(VID)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００７２】
式(VIC)の化合物は
【化７９】
2021509665.tif 000080
であり、
ここで、L5は
【化８０】
2021509665.tif 000081
であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
【００７３】
式(VID)の化合物は
【化８１】
2021509665.tif 000082
であり、
ここで、L1は
【化８２】
2021509665.tif 000083
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、及び残りの変数は式(VIC)の化合物について記載されている通りである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、R1は-CH2(Y)であり、X1は-CH2-であり、X4はオキソ又は-(CH(OP12))-であり、及び工程(E)は式(VIB)の化合物をR17-CH2CH=CH2と反応させる工程を含み、ここで、R17はメタリック又はメタロイド部分である。他の実施形態では、R1は-OP6であり、P6はHであり、X1は-O-であり、X4はオキソであり、及び工程(E)は式(VIB)の化合物をR17-CH2CH=CH2でエステル化する工程を含み、ここで、R17は-COOHである。他の実施形態では、製造工程(F)は、式(VIC)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む。他の実施形態では、工程(G)は、式(VID)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、R10Aは-CH2-CH2-CH=CH2であり、R1は-OP6又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及びYは-COORCであり、及び工程(C)は、
(H)式(VIB)の化合物及びR17-CH=CH2から式(VIE)の化合物を製造する工程、ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分であり、
(I)式(VIE)の化合物から式(VIF)の化合物を製造する工程、
及び
(J)式(VIF)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００７６】
式(VIE)の化合物は
【化８３】
2021509665.tif 000084
であり、
ここで、L6は
【化８４】
2021509665.tif 000085
であり、X1は-CH2-又は-O-であり、及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
【００７７】
式(VIF)の化合物は
【化８５】
2021509665.tif 000086
であり、
ここで、L1は
【化８６】
2021509665.tif 000087
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、及び
残りの変数は式(VIE)の化合物について記載されている通りである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、工程(I)は、式(VIE)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む。特定の実施形態では、工程(J)は、式(VIF)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、R10Aは-(CH2)3-OP10であり、及び工程(C)は、
(K)式(VIB)の化合物及び(RCO)2P(O)-CH2-RPから式(VIG)の化合物を製造する工程、ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びRPはH又は-COOHであり、
(L)式(VIG)の化合物から式(VIF)の化合物を製造する工程、
及び
(M)式(VIF)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００８０】
式(VIG)の化合物は
【化８７】
2021509665.tif 000088
であり、
ここで、L7は
【化８８】
2021509665.tif 000089
であり、及び
X1は、-CH2-、又は-O-であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物及び(RCO)2P(O)-CH2-RPについて記載されている通りである。
【００８１】
式(VIF)の化合物は
【化８９】
2021509665.tif 000090
であり、
ここで、L1は
【化９０】
2021509665.tif 000091
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、及び
X4はオキソであり、及び
残りの変数は式(VIG)の化合物について記載されている通りである。
【００８２】
さらなる実施形態では、製造工程(K)は、式(VIB)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPとクライゼン反応条件下で反応させる工程を含み、ここで、RPはHであり、及びR1は-CH2(Y)である。さらなる実施形態では、製造工程(K)は、式(VIB)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPでエステル化する工程を含み、ここで、RPは-COOHであり、及びR1は-OP6であり、ここで、P6はHである。さらなる実施形態では、工程(M)は、式(VIF)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、工程(C)は、
(N)式(IG)の化合物及び式(VIIA)の化合物から式(VIIB)の化合物を製造する工程、
(O)式(VIIB)の化合物から式(VIIC)の化合物を製造する工程、
及び
(P)式(VIIC)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００８４】
式(VIIA)の化合物は
【化９１】
2021509665.tif 000092
であり、
ここで、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CH2-OP"、又は-COOP"であり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1は、H又は-OP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランである。
【００８５】
式(VIIB)の化合物は
【化９２】
2021509665.tif 000093
であり、
ここで、L4は
【化９３】
2021509665.tif 000094
であり、
R1は、-OP6、-CH2(Y)、又は-CH(Y)2であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、Yは-COORC又は-CHOであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13がH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15がHであり、
又は 
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
R9は-CHO又は-COOP"であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
残りの変数は式(IG)の化合物及び式(VIIA)の化合物について記載されている通りである。
【００８６】
式(VIIC)の化合物は
【化９４】
2021509665.tif 000095
であり、
ここで、L1は
【化９５】
2021509665.tif 000096
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIIB)の化合物について記載されている通りである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、工程(N)は、式(VIIA)の化合物及び式(IH)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む。特定の実施形態では、工程(O)は、-OP6（P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む。さらなる実施形態では、工程(O)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含む。さらなる実施形態では、工程(P)は、式(VIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
【００８８】
さらなる実施形態では、方法は、
(A)式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、式(VIIA)の化合物、及びR5OHから式(VIID)の化合物を製造する工程、ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
(B)式(VIID)の化合物から式(VIIE)の化合物を製造する工程、
及び
(C)式(VIIC)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【００８９】
式(IIA)の化合物は
【化９６】
2021509665.tif 000097
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【００９０】
式(IIB)の化合物は
【化９７】
2021509665.tif 000098
であり、ここで、RSはシリルである。
【００９１】
式(IIIC)の化合物は
【化９８】
2021509665.tif 000099
であり、
ここで、R7は-CHO又は
【化９９】
2021509665.tif 000100
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R4Cは
【化１００】
2021509665.tif 000101
であり、
ここで、P7は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である。
【００９２】
式(VIIA)の化合物は
【化１０１】
2021509665.tif 000102
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CHO、又は-COOHであり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1は、H又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランである。
【００９３】
式(VIID)の化合物は
【化１０２】
2021509665.tif 000103
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
RLは
【化１０３】
2021509665.tif 000104
であり、
ここで、R18は-CHO又は-CH2OP7であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、及び
残りの変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
【００９４】
式(VIIE)の化合物は
【化１０４】
2021509665.tif 000105
であり、
ここで、L1は
【化１０５】
2021509665.tif 000106
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIID)の化合物について記載されている通りである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
(D)式(IIA)の化合物及び式(IIB)の化合物から式(IIC)の化合物を製造する工程、
(E)式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、
及び
(F)式(VIIA)の化合物及び式(VIIB)の化合物から式(VIIIB)の化合物を製造する工程、を含む。
【００９６】
式(IIC)の化合物は
【化１０６】
2021509665.tif 000107
であり、残りの変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
【００９７】
式(IF)の化合物は
【化１０７】
2021509665.tif 000108
であり、残りの変数は式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、式(IF)の化合物を製造する工程は、式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、R5OH、及びルイス酸(例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）を反応させる工程を含む。
【００９９】
特定の実施形態では、工程(F)は、
(G)式(IF)の化合物から式(IH)の化合物を製造する工程、及び
(H)式(IH)の化合物及び式(VIIA)の化合物から式(VIID)の化合物を製造する工程、を含む。
【０１００】
式(IH)の化合物は
【化１０８】
2021509665.tif 000109
であり、残りの変数は式(IF)の化合物について記載されている通りである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、製造工程(G)は、式(IF)の化合物をアリル還元剤と反応させる工程を含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
【化１０９】
2021509665.tif 000110
であるR4Cを1,2-還元剤で還元する工程を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
【化１１０】
2021509665.tif 000111
であるR4Cを1,4-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び還元生成物を1,2-還元剤で還元する工程を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
【化１１１】
2021509665.tif 000112
であるR4Cをアリル還元剤で還元して酸生成物を製造する工程、及び酸生成物をカルボン酸をアルデヒドに変換できる1,2-還元剤で還元する工程を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
【化１１２】
2021509665.tif 000113
であるR4Cをグリコール開裂剤で開裂してアルデヒドを製造する工程、アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させてエノエートを製造する工程、エノエートを1,4-還元剤と反応させて
【化１１３】
2021509665.tif 000114
であるR4Cを製造する工程、及び
【化１１４】
2021509665.tif 000115
であるR4Cをカルボン酸をアルデヒドに変換できる1,2-還元剤と反応させる工程を含む。
【０１０６】
さらなる実施形態では、工程(A)は、-OP6（P6はHである）であるR1と-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む。他の実施形態では、工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と-CHOであるR9との間の反応を含む。他の実施形態では、工程(B)は、式(VIID)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含む。他の実施形態では、工程(C)は、式(VIIE)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、方法は、
(A)式(VIIIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、及び式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(VIIIB)の化合物を製造する工程、ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
(B)式(VIIIB)の化合物から式(VIIIC)の化合物を製造する工程、
及び
(C)式(VIIIC)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【０１０８】
式(IIA)の化合物は
【化１１５】
2021509665.tif 000116
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【０１０９】
式(IIB)の化合物は
【化１１６】
2021509665.tif 000117
であり、ここで、RSはシリルである。
【０１１０】
式(IIIC)の化合物は
【化１１７】
2021509665.tif 000118
であり、
ここで、R4Cは
【化１１８】
2021509665.tif 000119
であり、
ここで、各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各P7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO又は
【化１１９】
2021509665.tif 000120
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
【０１１１】
式(VIIIA)の化合物は
【化１２０】
2021509665.tif 000121
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CHO、又は-COOHであり、
及び
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基である。
【０１１２】
式(VIIIB)の化合物は
【化１２１】
2021509665.tif 000122
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
RMは
【化１２２】
2021509665.tif 000123
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(IIA)の化合物及び式(VIIIA)の化合物について記載されている通りである。
【０１１３】
式(VIIIC)の化合物は
【化１２３】
2021509665.tif 000124
であり、
ここで、L1は
【化１２４】
2021509665.tif 000125
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
A1はH又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIIIB)の化合物について記載されている通りである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
(D)式(IIA)の化合物及び式(IIB)の化合物から式(IIC)の化合物を製造する工程、
(E)式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから式(IF)の化合物を製造する工程、
(F)式(IF)の化合物から式(IJ)の化合物を製造する工程、
及び
(G)式(VIIIA)の化合物と式(IJ)の化合物から式(VIIIB)の化合物を製造する工程、を含む。
【０１１５】
式(IIC)の化合物は
【化１２５】
2021509665.tif 000126
であり、ここで、残りの変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
【０１１６】
式(IF)の化合物は
【化１２６】
2021509665.tif 000127
であり、ここで、残りの変数は式(IIA)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りである。
【０１１７】
式(IJ)の化合物は
【化１２７】
2021509665.tif 000128
であり、ここで、残りの変数は式(VIIIB)の化合物について記載されている通りである。
【０１１８】
特定の実施形態では、工程(D)は、式(IIB)の化合物、式(IIA)の化合物、及びルイス酸（例えば、ルイス酸はオキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）である）を反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(E)は、式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、R5OH、及びルイス酸（例えば、ルイス酸はオキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）である）を反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(D)のルイス酸と工程(E)のルイス酸は異なる。さらなる実施形態では、工程(D)のルイス酸と工程(E)のルイス酸は同じである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、工程(F)は、アリル還元剤を使用して
【化１２８】
2021509665.tif 000129
を
【化１２９】
2021509665.tif 000130
に変換する工程を含む。
【０１２０】
特定の実施形態では、工程(A)は、
【化１３０】
2021509665.tif 000131
であるR4Cを1,2-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、及び生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、
【化１３１】
2021509665.tif 000132
であるR4Cを1,4-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、生成物を1,2-還元剤で還元して還元生成物を生成する工程、還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む。
【０１２２】
さらなる実施形態では、工程(A)は、
【化１３２】
2021509665.tif 000133
であるR4Cをアリル還元剤と反応させて酸を製造する工程、酸を1,2-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む。
【０１２３】
さらなる実施形態では、工程(A)は、
【化１３３】
2021509665.tif 000134
であるR4Cをグリコール開裂剤で開裂してアルデヒドを製造する工程、アルデヒドを(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させてエノエートを製造する工程、エノエートを1,4-還元剤と反応させて生成物を製造する工程、生成物を1,2-還元剤で還元して還元生成物を製造する工程、及び還元生成物をビニル求核剤と反応させる工程を含む。
【０１２４】
さらなる実施形態では、工程(A)は、-OP6（P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含む。
【０１２５】
他の実施形態では、工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、R9との間の反応を含み、ここで、R9は-CHOである。他の実施形態では、工程(B)は、式(VIIIB)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させる工程を含む。他の実施形態では、工程(C)は、式(VIIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、方法は、
(A)式(IXA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIIE)の化合物、及びR5OHから式(IXB)の化合物を製造する工程、ここで、R5が任意に置換されたアシルであり、及び
(B)式(IXB)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造する工程、を含む。
【０１２７】
式(IXA)の化合物は
【化１３４】
2021509665.tif 000135
であり、
ここで、R9は-CHO、又は-COOP"であり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
ROは、-CHO、-CH2OP"、-CH=CH2、-CH(OP")CH2OP"、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2、又はハロゲンであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基である。
【０１２８】
式(IIA)の化合物は
【化１３５】
2021509665.tif 000136
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは、-CHO、又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成し、及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【０１２９】
式(IIIE)の化合物は
【化１３６】
2021509665.tif 000137
であり、
ここで、R4Eは
【化１３７】
2021509665.tif 000138
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、及び
R7は-CHO又は
【化１３８】
2021509665.tif 000139
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
【０１３０】
式(IIB)の化合物は
【化１３９】
2021509665.tif 000140
であり、
ここで、RSはシリルである。
【０１３１】
式(IXB)の化合物は
【化１４０】
2021509665.tif 000141
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、
L1は
【化１４１】
2021509665.tif 000142
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成形成し、
R5は任意に置換されたアシルであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH、又は-OP"、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13とR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-を形成し、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
P9とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、及び
残りの変数は式(IXA)の化合物及び式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
【０１３２】
工程(A)は、-CHOであるREを式(IIB)の化合物及び第一のルイス酸と反応させて、構造
【化１４２】
2021509665.tif 000143
の基を製造する工程を含む。
【０１３３】
工程(A)は、構造
【化１４３】
2021509665.tif 000144
の基をR7、R5OH、及び第二のルイス酸と反応させて、構造
【化１４４】
2021509665.tif 000145
の基を製造する工程を含む。
【０１３４】
特定の実施形態では、第一のルイス酸及び/又は第二のルイス酸はオキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）である。さらなる実施形態では、第一のルイス酸は第二のルイス酸と同じである。さらなる実施形態では、第一のルイス酸は第二のルイス酸と同じである。
【０１３５】
他の実施形態では、工程(A)は、
【化１４５】
2021509665.tif 000146
であるR4Eを構造
【化１４６】
2021509665.tif 000147
の基に変換する工程、及びこの基をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で-C(O)-CH2P(O)(ORC)2であるROと反応させる工程を含む。
【０１３６】
他の実施形態では、工程(A)は、
【化１４７】
2021509665.tif 000148
であるR4Eをクライゼン反応条件下で-CHOであるROと反応させる工程を含み、ここで、R8は-CH2CH2-COORC、又は-CH2CH2-SO2RDである。
【０１３７】
他の実施形態では、工程(A)は、
【化１４８】
2021509665.tif 000149
であるR4Eを構造
【化１４９】
2021509665.tif 000150
の基に変換する工程、及びこの基を野崎・檜山・岸反応条件下でハロゲンであるROと反応させる工程を含み、ここで、R8は、存在する場合、-CH2CH2-COORC、又は-CH=CH-COORCであり、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、工程(A)は、OP6であるR1をR9とエステル化反応条件下で反応させて、構造-X1-C(O)-の基を製造する工程を含み、ここで、P6はHであり、R9は-COOHであり、及びX1はOである。いくつかの実施形態では、工程(A)は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1をクライゼン反応条件下でR9と反応させて、構造-X1-C(O)-の基を製造する工程を含み、ここで、R9は-CHOであり、及びX1はそれぞれ-C(Y)2-、又は-CH(Y)-である。特定の実施形態では、工程(B)は、式(IXB)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、D'はOP1であり、ここで、P1はアルキルである。さらなる実施形態では、DはHである。さらなる実施形態では、Aは
【化１５０】
2021509665.tif 000151
の構造である。
【０１３９】
他の実施形態では、kは0である。他の実施形態では、R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であり、ここで、nは0である。他の実施形態では、D'はHである。いくつかの実施形態では、A及びDは合わさって
【化１５１】
2021509665.tif 000152
の構造を形成し、
ここで、酸素原子への結合は、式(IA)においてDが結合している炭素原子に由来し、
ここで、R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であり、ここで、nは2である。いくつかの実施形態では、kは1であり、及びEは任意に置換されたアルキルである。特定の実施形態では、GはOである。
【０１４０】
さらに別の態様において、本発明は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの合成における中間体の調製方法を提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、中間体は
【化１５２】
2021509665.tif 000153
であり、
ここで、R7は-CHO又は
【化１５３】
2021509665.tif 000154
であり、及び
各R7Aは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
両方のR7Aは合わさって任意に置換されたアルキレンを形成する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、方法は、
(A)式(Z1)の化合物及び
【化１５４】
2021509665.tif 000155
から式(Z2)の化合物を製造する工程、ここで、各ROは独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z1)の化合物は
【化１５５】
2021509665.tif 000156
であり、
ここで、各R20Aは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Aは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、
各R20Bは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
P12AはHであり、
P12BはH又はヒドロキシル保護基であり、
であり、
及び式(Z2)の化合物は
【化１５６】
2021509665.tif 000157
であり、
(B)式(Z2)の化合物及び
【化１５７】
2021509665.tif 000158
から式(Z3)の化合物を製造する工程、ここで、各R21は独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z3)の化合物は
【化１５８】
2021509665.tif 000159
であり、
(C)式(Z3)の化合物から式(Z4)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z4)の化合物は
【化１５９】
2021509665.tif 000160
であり、
ここで、X5はハロゲンであり、
(D)式(Z4)の化合物から式(Z5)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z5)の化合物は
【化１６０】
2021509665.tif 000161
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれがが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(E)式(Z5)の化合物及びR7AOHから式(Z6)の化合物を製造する工程、 
【化１６１】
2021509665.tif 000162
(F)式(Z6)の化合物及び
【化１６２】
2021509665.tif 000163
から式(Z7)の化合物を製造する工程、ここで、各R22は独立して任意に置換されたアルキルであり、式(Z7)の化合物は
【化１６３】
2021509665.tif 000164
であり、及び
(g)式(Z7)の化合物から式(Z)の化合物を製造する工程、を含む。
【０１４３】
特定の実施形態では、工程(E)は、式(Z5)の化合物をR7AOH及びブレンステッド酸と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(F)は、式(Z6)の化合物をグリコール開裂剤と反応させてアルデヒド生成物を製造する工程、及びアルデヒド生成物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
【化１６４】
2021509665.tif 000165
と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(G)は、式(Z6)の化合物を1,4-還元剤と反応させる工程を含む。
【０１４４】
さらなる実施形態では、中間体は
【化１６５】
2021509665.tif 000166
であり、
ここで、R7は-CHO又は
【化１６６】
2021509665.tif 000167
であり、及び
各R7Aは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
両方のR7Aは合わさって任意に置換されたアルキレンを形成し、
R8は、-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
【０１４５】
他の実施形態では、方法は、
(A)式(Z1)の化合物及び
【化１６７】
2021509665.tif 000168
から式(Z2)の化合物を製造する工程、ここで、各ROは独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z1)の化合物は
【化１６８】
2021509665.tif 000169
であり、
ここで、各R20Aは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Aは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってアセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、
各R20Bは独立してヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
P12AはHであり、
P12BはH又はヒドロキシル保護基であり、
であり、
及び式(Z2)の化合物は
【化１６９】
2021509665.tif 000170
であり、
(B)式(Z2)の化合物及び
【化１７０】
2021509665.tif 000171
から式(Z3)の化合物を製造する工程、ここで、各R21は独立して任意に置換されたアルキルであり、ここで、式(Z3)の化合物は
【化１７１】
2021509665.tif 000172
であり、
(C)式(Z3)の化合物から式(Z4)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z4)の化合物は
【化１７２】
2021509665.tif 000173
であり、
ここで、X5はハロゲンであり、
(D)式(Z4)の化合物から式(Z5)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z5)の化合物は
【化１７３】
2021509665.tif 000174
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれがが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(E)式(Z5)の化合物及びR7AOHから式(Z5A)の化合物を製造する工程、ここで、式(Z5A)の化合物は
【化１７４】
2021509665.tif 000175
であり、
ここで、R20AはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各R20Bは独立してH又はヒドロキシル保護基、又は両方のR20Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、アセタール、ケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシレンジオキソを形成し、
(F)式(Z5A)の化合物から式(Z5B)の化合物を製造する工程、ここで式(Z5B)の化合物は
【化１７５】
2021509665.tif 000176
であり、ここで、R23はH、又は-OR20Aであり、
及び
(G)式(Z5B)の化合物及び
【化１７６】
2021509665.tif 000177
から式(Z8)の化合物を製造する工程、を含み、ここで、各R22は独立して任意に置換されたアルキルである、方法。
【０１４６】
さらなる実施形態では、工程(E)は、式(Z5)の化合物をR7AOH及びブレンステッド酸と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(F)は、両方のR20BがHである式(Z5A)の化合物をグリコール開裂剤と反応させる工程を含む。さらなる実施形態では、工程(E)又は工程(F)はさらに、R20Aが任意に置換されたアシルである-OR20Aをアリル還元剤と反応させる工程を含む。他の実施形態では、工程(G)は、式(Z5B)の化合物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で
【化１７７】
2021509665.tif 000178
と反応させて、式(Z8)の化合物を製造する工程を含み、ここで、R8は、それぞれ-CH=CH-COORC、又は-CH=CH-SO2RDである。他の実施形態では、工程(G)はさらに、R8が-CH=CH-COORC、又は-CH=CH-SO2RDである式(Z8)の化合物を、1,4-還元剤と反応させて、R8がそれぞれ-CH2CH2-COORC、又は-CH2CH2-SO2RDである式(Z8)の化合物を製造する工程を含む。他の実施形態では、式(Z2)の化合物を製造する工程は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で式(Z1)の化合物を
【化１７８】
2021509665.tif 000179
と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、工程(B)は、式(Z2)の化合物を1,2-還元剤と反応させて還元生成物を製造する工程、及び還元生成物をホーナー-ワズワース-エモンズ反応条件下で
【化１７９】
2021509665.tif 000180
と反応させる工程を含む。いくつかの実施形態では、工程(C)は、式(Z3)の化合物中の遊離ヒドロキシル基をハロゲンで置換する工程を含む。特定の実施形態では、工程(D)は、式(Z4)の化合物を還元的メタル条件にさらす工程を含む。
【０１４７】
さらなる態様において、本発明は、式(II)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIi)、(IVAb)、(VAb)、(VIIAa)、(VIAa)、(VIIID)、(IXD)、(IXF)、(IXG)、(Z)、(Z1)、(Z2)、(Z3)、(Z4)、(Z5)、(Z5A)、(Z5B)、又は(Z6)の化合物を提供する。
【０１４８】
式(II)の化合物は
【化１８０】
2021509665.tif 000181
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１８１】
2021509665.tif 000182
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１８２】
2021509665.tif 000183
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、及び
Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
RCは、存在する場合、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
RDは、存在する場合、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
【０１４９】
式(VIIAa)の化合物は
【化１８３】
2021509665.tif 000184
であり、
ここで、R7は-CH2OPA、-CHO、又は
【化１８４】
2021509665.tif 000185
であり、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R9は、-CH2-OP"、-CHO、又は-COOP"であり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【０１５０】
式(VIAa)の化合物は
【化１８５】
2021509665.tif 000186
であり、
ここで、R7は-CHO、又は
【化１８６】
2021509665.tif 000187
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R10Aは、-CH2-CH=CH2、-(CH2)2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
各R10及びP10は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【０１５１】
式(IID)又は(IIF)の化合物は
【化１８７】
2021509665.tif 000188
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１８８】
2021509665.tif 000189
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１８９】
2021509665.tif 000190
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、ここで、
mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成する。
【０１５２】
式(IIE)又は(IIG)の化合物は
【化１９０】
2021509665.tif 000191
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１９１】
2021509665.tif 000192
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１９２】
2021509665.tif 000193
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基である。
【０１５３】
式(IIH)の化合物は
【化１９３】
2021509665.tif 000194
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
2021509665.tif 000195
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１９４】
2021509665.tif 000196
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
X1は-CH2-、又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、ここで、
mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成する。
【０１５４】
式(IIi)の化合物は
【化１９５】
2021509665.tif 000197
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１９６】
2021509665.tif 000198
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化１９７】
2021509665.tif 000199
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
X1は-CH2-、又は-O-である。
【０１５５】
式(VIIID)の化合物は
【化１９８】
2021509665.tif 000200
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化１９９】
2021509665.tif 000201
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２００】
2021509665.tif 000202
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基であり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
RM1は
【化２０１】
2021509665.tif 000203
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、
P13はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R4Cは
【化２０２】
2021509665.tif 000204
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びP7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基である。
【０１５６】
式(IVAb)の化合物は
【化２０３】
2021509665.tif 000205
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２０４】
2021509665.tif 000206
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２０５】
2021509665.tif 000207
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
(a1) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、及び
(c1) R16はHであり、及びP8はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
(c2) R16及びP8は合わさって二重結合を形成し、
及び
各P"は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である。
【０１５７】
式(VAb)の化合物は
【化２０６】
2021509665.tif 000208
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２０７】
2021509665.tif 000209
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２０８】
2021509665.tif 000210
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
aは(R)-ステレオジェン中心を指定し、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、又は(S)-ステレオジェン中心を指定し、及びZはOR16であり、R16は、ヒドロキシル保護基であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はP9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
Y1は、ヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
及び
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基である。
【０１５８】
式(IXD)の化合物は
【化２０９】
2021509665.tif 000211
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２１０】
2021509665.tif 000212
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２１１】
2021509665.tif 000213
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
R7は-CHO、-CH2OPA、又は
【化２１２】
2021509665.tif 000214
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれそれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は 
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、合わさって-(CH(OP11))-を形成し、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する。
【０１５９】
式(IXF)の化合物は
【化２１３】
2021509665.tif 000215
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
2021509665.tif 000216
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２１４】
2021509665.tif 000217
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N-保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
ROは、-CHO、-CH2OP"、-CH=CH2、-CH(OP")CH2OP"、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2、又はハロゲンであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
及び
各P"、P9及びP13は独立してH又はヒドロキシル保護基である。
【０１６０】
式(IXG)の化合物は
【化２１５】
2021509665.tif 000218
であり、
ここで、R7は-CHO、-CH2OPA、又は
【化２１６】
2021509665.tif 000219
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、合わさって-(CH(OP11))-を形成し、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する。
【０１６１】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の式(Z)、(Z1)、(Z2)、(Z3)、(Z4)、(Z5)、(Z5A)、(Z5B)、又は(Z6)の化合物を提供する。
【０１６２】
本明細書のハリコンドリンマクロライド及びハリコンドリンマクロライドアナログ構造において、P1が存在しないとき、各D及びD'は独立してH又は任意に置換されたアルキルであり、及びP2が存在しないとき、Lは-C(O)-である。
【０１６３】
定義
本発明で有用な化合物は、同位体標識化合物であってもよい。有用な同位体としては、水素、炭素、窒素、及び酸素（例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、及び17O）を含む。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて化合物を合成することにより調製できる。
【０１６４】
以下の化学的定義では、原子記号の後に続く数字は、特定の化学部位に存在するその元素の合計原子数を示す。理解されるように、本明細書に記載されているような水素原子などの他の原子、又は置換基が、必要に応じて、原子の価数を満たすように存在してもよい。例えば、置換C2アルキル基は、式-CH2CH3を含む。本明細書で定義される基と一緒に使用する場合、炭素原子数の参照は、アセタール基及びケタール基における2価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、又はカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素又は硫黄原子の数の参照は、複素環の一部を形成する原子のみを含む。
【０１６５】
「アセタール」とは、-O-(CHR)-O-を意味し、ここでRはH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、又はR基は、チャート1に示されるように、中間体内又はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ内に列挙された炭素原子への結合である。
【０１６６】
「アセチル」とはアシルを意味し、ここでRは-CXnH3-nであり、ここでnは0、1、2、又は3であり、及び各Xは独立してアルコキシ又はハロゲンであり、但しnが3のとき、各Xは独立してハロゲンであり、及びnが2であるとき、両方のX基が独立してハロゲンであるか、又は両方のX基が独立してアルコキシであるのいずれかという条件である。アセチル基は、置換されていてもよく（即ち、nは1、2、又は3）、又は非置換でもよい（即ち、nは0）。
【０１６７】
「アシル」とは、-C(O)Rを意味し、ここでRは、H、アルキル、アルケニル、アリール、又はアリールアルキルである。例示的アシル基において、Rは、H、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、又はC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、又はC3-6アルケニル）、C6-20アリール（例えば、C6-14、C6-10、C8-20、又はC8-14アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、単環式C1-4又はC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、（C6-14）アリール（C1-6）アルキル、（C1-6）ヘテロアリール（C1-6）アルキル、又は（C4-9）ヘテロアリール（C1-6）アルキルである。本明細書で定義されるように、アシル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する。アシル基は、非置換又は置換（例えば、任意に置換されたアシル）であり得る。任意に置換されたアシル基において、置換基Rは、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、アシルはC2-10アシルである。
【０１６８】
「アシル化剤」とは、アミン又はヒドロキシル基と反応して、それぞれアミド又はエステルを生成する化合物を意味する。アシル化剤は、式R-LGを有し、ここでRはアシルであり、そしてLGはハロゲン、カーボネート、又は-OR'であり、ここでR'はアシルである。
【０１６９】
「アルコキシド」とはアニオン性化合物RO-を意味し、ここでRはアルキルである。アルコキシドへの対イオンは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、又はテトラアルキルアンモニウムカチオンであり得る。アルコキシドは、アルキルと同様に任意に置換され得る。
【０１７０】
「アルコキシ」とは-ORを意味し、ここでRはアルキルである。アルコキシは、アルキルと同様に任意に置換され得る。
【０１７１】
「アルコキシアルキル」とは-ORを意味し、ここでRはアルコキシで置換されたアルキルである。アルコキシアルキルの各部分は、アルキルと同様に任意に置換され得る。
【０１７２】
「アルコキシアリール」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1又は2であり、本明細書で定義されるように、R'はアリーレンであり、そしてR''はアルコキシである。R'はアリールと同様にさらに任意に置換され得る。R''はアルキルと同様に任意に置換され得る。
【０１７３】
「アルコキシアリールアルキル」とは、-R'(R''(R''')n)を意味し、ここでnは1〜3の整数であり、本明細書で定義されるように、R'はアルキレン、R''はアリーレン、及びR'''はアルコキシである。R'は、アルキルと同様に任意に置換され得る。R''は、アリールと同様にさらに任意に置換され得る。R'''は、アルキルと同様に任意に置換され得る。
【０１７４】
「アルキル」とは、他に特に定めのない限り、1〜12個の炭素を有する直鎖又は分岐鎖の飽和環式（即ちシクロアルキル）又は非環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキルはC1-6アルキルである。例示的なアルキル基は、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキルを含む。具体例としては、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-メチル-1-プロピル、1-ブチル、2-ブチルなどを含む。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、及びアジドからなる群から選択される1、2、3又は4個の置換基で任意に置換され得る。
【０１７５】
「アルキルアミノ」とは、-NHRを意味し、ここでRはアルキルである。「［アルケニル］アルキルアミノ」とは、-NRR'を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR'はアルケニルである。「［アリール］アルキルアミノ」とは、-NRR'を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR'はアリールである。「［アリールアルキル］アルキルアミノ」とは、-NRR'を意味し、ここでRはアルキルであり、そしてR'はアリールアルキルである。「ジアルキルアミノ」とは、-NR2を意味し、ここで各Rは独立して選択されるアルキルである。
【０１７６】
「アルキルアリール」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1〜3の整数であり、R'はアリーレンであり、そしてR''はアルキルである。アルキルアリールは、R'及びR''基各々について定義されたのと同様に任意に置換され得る。
【０１７７】
「アルキレン」とは、多価アルキル基を意味する。アルキレン基は、アルキル基と同様に任意に置換され得る。アルキレンは、二価アルキレンであり得る。例えば、C1アルキレン基は-CH2-である。
【０１７８】
「アルキレンジチオ」とは、-S-アルキレン-S-を意味する。アルキレンジチオは、アルキレン基と同様に任意に置換され得る。
【０１７９】
「アルキルハロアリール」とは、-R'(R'')n-R'''を意味し、ここでnは1〜5の整数であり、そして本明細書で定義されているように、R'はアリーレンであり、R''はハロゲンであり、そしてR'''はアルキレンである。R'はアリールと同様にさらに任意に置換され得る。R'''は、アルキルと同様にさらに任意に置換され得る。
【０１８０】
「アルキルチオ」とは、-SRを意味し、ここでRはアルキルである。アルキルチオは、アルキル基と同様に任意に置換され得る。
【０１８１】
「アルケニル」とは、他に特に定めのない限り、2〜12個の炭素を有し、1以上の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の環式又は非環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニルはC2-6アルケニルである。例示的なアルケニル基としては、C2-8、C2-7、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニルを含む。具体例としては、エテニル（即ちビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル（即ちアリル）、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル（即ちクロチル）などを含む。アルケニル基は、アルキル基と同様に任意に置換され得る。本明細書中の任意の文脈で使用されるアルケニル基はまた、アリール基で置換され得る。
【０１８２】
「アミド」とは、-NHRを意味し、ここでRはアシルである。アミドは、アシルと同様に任意に置換され得る。
【０１８３】
「アミナール」とは、-O-CR2-NR'-を意味し、ここで各Rは独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであるか、又は両方のR基は一緒に任意に置換されたアルキレンであり、そしてR'はH又はN保護基である。特にR'はN保護基（例えば、Boc）であり得る。
【０１８４】
「アミノ」とは、-NR2を意味し、ここでN及びR2は合わさってアジドを形成する、あるいは各Rが独立してH又はN保護基である、あるいは両方のRが合わさってN保護基を形成する。アミノは、各RがHであるとき、マスクされていなくてもよく、又は少なくとも1つのRがHではないとき、マスクされていてもよい。従って、任意にマスクされたアミノは、マスクされた又はマスクされていないアミノであり得る。
【０１８５】
「アミノアルキル」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1又は2であり、本明細書で定義されるように、R'はアルキレンであり、そしてR''はアミノである。R'はアルキル基と同様に任意に置換され得る。
【０１８６】
「アリール」とは、1つ以上の芳香環を有する単環式又は多環式環系を意味し、ここで環系は炭素環式である。例示的なアリール基としては、C6-20、C6-15、C6-10、C8-20、及びC8-15アリールを含む。好ましいアリール基は、C6-10アリール基である。炭素環式アリール基の具体例には、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、及びフルオレニルを含む。アリール基は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、及びアジドからなる群から選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換され得る。
【０１８７】
「アリールアルキル」とは、-R'R''を意味し、ここでR'はアルキレンであり、そしてR''はアリールである。アリールアルキルは、R'及びR''基それぞれについて定義されたのと同様に任意に置換され得る。
【０１８８】
「アリールアルキルオキシ」とは、-ORを意味し、ここでRはアリールアルキルである。アリールアルキルオキシは、アリールアルキルについて定義されたのと同様に任意に置換され得る。
【０１８９】
「アリーレン」とは、多価アリール基を意味する。アリーレン基は、アリール基と同様に任意に置換され得る。例えば、C6アリーレン基はフェニレンである。
【０１９０】
「アリールオキシ」とは、-ORを意味し、ここでRはアリールである。アリールオキシは、アリールと同様に任意に置換され得る。
【０１９１】
「アジド」とは、-N3を意味する。
【０１９２】
「ボロネート」とは、-OB(R)O-を意味し、ここでRはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、又は2,6-ジアセトアミドフェニルである。Rが置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、置換アリールアルキル、又は置換アルコキシである場合、ボロネートは置換され得る。あるいは、Rが非置換アルキル、非置換アルケニル、アリール、非置換アリールアルキル、非置換アルコキシ、又は2,6-ジアセトアミドフェニルである場合、ボロネートは非置換であり得る。
【０１９３】
「カルバメート」とは、ヒドロキシル保護基の場合、式-OC(O)NR2を有する基、又はアミン保護基の場合、式-NR'-C(O)ORを有する基を意味し、ここでR及びR'の各々は独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。
【０１９４】
「カーボネート」とは、-OC(O)ORを意味し、ここでRは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。
【０１９５】
「カルボニル」とは、-C(O)-を意味する。
【０１９６】
「カルボキシル」とは、遊離酸、イオン化、又は塩の形の-C(O)OHを意味する。
【０１９７】
「カルボン酸」とはR-OHを意味し、ここでRは任意に置換されたアシルである。
【０１９８】
「カルボン酸無水物」とはR-O-Rを意味し、ここで各Rは独立して任意に置換されたアシルである。
【０１９９】
「環状カーボネート」とは、環の一部である-OC(O)O-を意味する。
【０２００】
「ジカルボニル」とは、-C(O)-C(O)-を意味する。ジカルボニル-ジオキソは-OC(O)-COO-である。
【０２０１】
「エステル」とは、-OC(O)Rを意味し、ここで、-C(O)Rは、任意に置換されたアシル基である。
【０２０２】
「エーテル」とは、-ORを意味し、ここでRは、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シリル、又は2-テトラヒドロピラニルである。エーテルは、各R基について定義されたように任意に置換され得る。
【０２０３】
「ハリコンドリンマクロライド」とは、チャート1に示されるように、炭素1〜30の構造を含むラクトンを意味し、ここで、炭素29及び30は、5員環又は6員環の一部を形成する。
【０２０４】
「ハロアルキル」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1〜5の整数であり、本明細書に定義されるように、R'はアルキレンであり、そしてR''はハロゲンである。R'はアルキルと同様にさらに任意に置換され得る。
【０２０５】
「ハロアリール」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1〜5の整数であり、本明細書に定義されるように、R'はアリーレンであり、そしてR''はハロゲンである。R'はアリールと同様にさらに置換され得る。
【０２０６】
「ハロアリールアルキル」とは、-R'(R''(R''')n)を意味し、ここでnは1〜5の整数であり、本明細書に定義されるように、R'はアルキレンであり、R''はアリーレンであり、R'''はハロゲンである。R'はアルキルと同様にさらに任意に置換され得る。R''は、アリールと同様にさらに任意に置換され得る。
【０２０７】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０２０８】
「複素環式ラジカル」とは、他に特に定めがない限り、窒素、酸素及び硫黄を含む群から独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する5、6又は7員環を意味する。5員環は0〜1個の二重結合を有し、6員環及び7員環は0〜2個の二重結合を有する。特定のヘテロシクリル基は、1〜9個の炭素原子を含む。他のそのような基は12個までの炭素原子を含んでもよい。用語「ヘテロシクリル」はまた、1個以上の炭素及び/又はヘテロ原子が単環式環の2つの隣接していない員を架橋する架橋多環式構造、例えば、キヌクリジニル基を有する複素環式化合物を表す。用語「ヘテロシクリル」は、二環式、三環式、及び四環式基を含み、上記複素環のいずれかは、1、2又は3個の炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、又はインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどのような他の単環式複素環に縮合している。縮合ヘテロシクリルの例には、トロパン及び1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジンを含む。複素環としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、プリニル、チアジアゾリル(例えば、1,3,4-チアジアゾール)、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどを含む。さらに他の例示的なヘテロシクリルとしては、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-オキサゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾリル、2,3,4,5-テトラヒドロ-5-オキソ-1H-ピラゾリル（例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-フェニル-5-オキソ-1H-ピラゾリル）、2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1H-イミダゾリル（例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-5-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾリル）、2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-1,3,4-オキサジアゾリル（例えば、2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾリル）、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-トリアゾリル（例えば、4,5-ジヒドロ-3-メチル-4-アミノ5-オキソ-1H-トリアゾリル）、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリジニル（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3,3-ジエチルピリジニル）、2,6-ジオキソ-ピペリジニル（例えば、2,6-ジオキソ-3-エチル-3-フェニルピペリジニル）、1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジイミニル、1,6-ジヒドロ-4-オキソピリミジニル（例えば、2-（メチルチオ）-1,6-ジヒドロ-4-オキソ-5-メチルピリミジン-1-イル）、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリミジニル（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-エチルピリミジニル）、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-ピリダジニル（例えば、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-エチルピリダジニル）、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル（例えば、1,6-ジヒドロ-5-イソプロピル-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル）、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル（例えば、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル及び2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3,3'-スピロプロパン-1H-インドール-1-イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-イソ-インドリル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソ-インドリル、1H-ベンゾピラゾリル（例えば、1-(エトキシカルボニル)-1H-ベンゾピラゾリル）、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル（例えば、3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル）、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル（例えば、5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル）、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾオキサゾリル、2-オキソ-2H-ベンゾピラニル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキサニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ，4H-1,3-ベンゾチアジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル（例えば、2-メチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル）、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル（例えば、1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル）、1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-7H-プリニル（例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7H-プリニル）、1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-1H-プリニル（例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-1H-プリニル）、2-オキソベンズ[c,d]インドリル、1,1-ジオキソ-2H-ナフト[1,8-c,d]イソチアゾリル、及び1,8-ナフチレンジカルボキサミドを含む。
複素環基はまた、下記式の基を含み、
2021509665.tif 000220
ここで、F'は-CH2-、-CH2O-及び-O-からなる群から選択され、及びG'は-C(O)-及び-(C(R')(R"))v-からなる群から選択され、ここでR'及びR''のそれぞれは独立して水素又は1〜4個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、そしてvは0〜3であり、そして1，3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルなどの基を含む。
【０２０９】
本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれも、(1)アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチルなど）、(2)アルキル（例えば、アルコキシアルキレン、アルキルスルフィニルアルキレン、アミノアルキレン、アジドアルキレン、アシルアルキレン、ハロアルキレン（例えば、ペルフルオロアルキル）、ヒドロキシアルキレン、ニトロアルキレン、又はチオアルコキシアルキレン）、(3)アルケニル、(4)アルキニル、(5)アルコキシ（例、ペルフルオロアルコキシ）、(6)アルキルスルフィニル、(7)アリール、(8)アミノ、(9)アリール-アルキレン、(10)アジド、(11)シクロアルキル、(12)シクロアルキル-アルキレン、(13)シクロアルケニル、(14)シクロアルケニル-アルキレン、(15)ハロ、(16)ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)、(17)(ヘテロシクリル)オキシ、(18)(ヘテロシクリル)アザ、(19)ヒドロキシ、(20)オキソ、(21)ニトロ、(22)スルフィド、(23)チオアルコキシ、(24) -(CH2)qCO2RA、ここでqは0〜4の整数であり、そしてRAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)水素、及び(d)アリール-アルキレンからなる群より選択され、(25) -(CH2)qCONRBRC、ここでqは0〜4の整数であり、ここでRB及びRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、及び(d)アリール-アルキレンからなる群から独立して選択され、(26) -(CH2)qSO2RD、ここでqは0〜4の整数であり、ここでRDは(a)アルキル、(b)アリール、及び(c)アリール-アルキレンからなる群から選択され、(27) -(CH2)qSO2NRERF、qは0〜4の整数であり、各RE及びRFは独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、及び(d)アリール-アルキレンからなる群から選択され、(28)チオール、(29)アリールオキシ、(30)シクロアルコキシ、(31)アリールアルコキシ、(31)ヘテロシクリル-アルキレン(例えば、ヘテロアリール-アルキレン)、(32)シリル、(33)シアノ、及び(34) -S(O)RH、ここでRHは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、及び(d)アリール-アルキレンからなる群から選択される、からなる群から独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、これらの基のそれぞれは、本明細書に記載の通りさらに置換され得る。例えば、アリール-C1-アルキレン又はヘテロシクリル-C1-アルキレンのアルキレン基をオキソ基でさらに置換して、それぞれのアリールオイル及び(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。さらに、ヘテロシクリル基が本発明の生体可逆性基中に存在する場合、それは、本明細書中で定義されるように、共役部分、親水性官能基、又は補助部分に結合するエステル、チオエステル、又はジスルフィド基で置換され得る。
【０２１０】
本明細書で使用される「複素環式ラジカルアルキル」とは、複素環式ラジカルで置換されたアルキル基を表す。複素環式ラジカル及びアルキル部分は、本明細書に記載されるように個々の基として置換されていてもよい。
【０２１１】
「ヒドロキシアルキル」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1又は2であり、本明細書に定義されるように、R'はアルキレンであり、そしてR''はヒドロキシルである。R'はアルキルと同様にさらに任意に置換され得る。
【０２１２】
「ヒドロキシアリール」とは、-R'(R'')nを意味し、ここでnは1又は2であり、本明細書に定義されるように、R'はアリーレンであり、そしてR''はヒドロキシルである。R'はアリールと同様にさらに置換され得る。
【０２１３】
「ヒドロキシル」とは、-OHを意味する。
【０２１４】
「ヒドロキシル保護基」とは、それが付いている酸素原子を反応又は結合から保護することができる任意の基を意味する。ヒドロキシル保護基は、例えば、Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006に記載されているように、当技術分野で知られている。例示的な保護基（それらが付いている酸素原子を有する）は、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、及びエーテルからなる群から独立して選択される。例示的なエステルヒドロキシル保護基において、アシル基のRは、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニル）、炭素環式C6-20アリール（例えば、C6-15、C6-10、C8-20、及びC8-15アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、C1-4及びC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、又は(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。エステルに使用するためのアシル基の具体例には、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル（例えば、非置換又はクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、及びp-クロロフェノキシアセチル)、3-フェニルプロピオニル、4-オキソペンタノイル、4，4-(エチレンジチオ)ペンタノイル、ピバロイル(Piv)、ビニルピバロイル、クロトノイル、4-メトキシ-クロトノイル、ナフトイル（例えば、1-又は2-ナフトイル）、及びベンゾイル（例えば、非置換又は置換、例えば、p-メトキシベンゾイル、フタロイル(トリエチルアミン及びカリウムなどの塩を含む）、p-ブロモベンゾイル、及び2,4,6-トリメチルベンゾイル）を含む。本明細書で定義されるように、エステル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する。例示的なカーボネートヒドロキシル保護基において、Rは、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニル）、炭素環式C6-20アリール（例えば、C6-15、C6-10、C8-20、及びC8-15アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、C1-4及びC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、又は(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。具体例としては、メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリル、t-ブチル、p-ニトロベンジル、及びベンジルカーボネートを含む。本明細書で定義されるように、カーボネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する。例示的なカルバメートヒドロキシル保護基において、各Rは独立してH、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニル）、炭素環式C6-20アリール（例えば、C6-15、C6-10、C8-20、及びC8-15アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、C1-4及びC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール��例えば、C4-10ヘテロアリール）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、又は(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキルである。具体例として、N-フェニル及びN-メチル-N-(o-ニトロフェニル)カルバメートを含む。本明細書で定義されるように、カルバメート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する。例示的なエーテルヒドロキシル保護基としては、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、及びC3-6アルケニル）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C4-19)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、(C1-6)ヘテロアリール(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ(C1-6)アルキル、(C6-10)アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、及びシリル(例えば、トリ(C1-6アルキル)シリル、トリ（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）シリル、ジ（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）（C1-6アルキル）シリル、及び（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール)ジ(C1-6アルキル)シリル）である。アルキルエーテルの具体例としては、メチル、及びt-ブチルが含まれ、そしてアルケニルエーテルの例はアリルである。エーテルヒドロキシル保護基は、（例えば、C1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、及びC3-6アルキル）、(C6-15)アリール(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ(C1-6)アルキル、又は(C6-10)アリール(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキルと共に）カルボキシル基を保護するように使用され得る。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアルコキシアルキル及びアルキルチオアルキルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、及びβ-(トリメチルシリル)エトキシメチルを含む。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアリールアルキル基の例は、ベンジル、p-メトキシベンジル（MPM）、3,4-ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル(トリチル)、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、ナフチルメチル、並びに2-及び4-ピコリルエーテルを含む。シリルエーテルの具体例は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、t-ブチルジメチルシリル(TBS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、及びトリフェニルシリル(TPS)エーテルを含む。アリールアルキルオキシアルキルエーテルの例は、ベンジルオキシメチルエーテルである。本明細書で定義されるように、エーテル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する。ビシナル又は1,3-ジオールは、アセタール（例えば、C1-6アルキレンを含む）、ケタール（例えば、C3-6アルキレン又はC3-6シクロアルキルを含む）、環状シリレン、環状カーボネート、及び環状ボロネートなどのジオール保護基で(例えば、「環状保護ジオール」を生成して)保護され得る。アセタール及びケタール基の例には、メチレン-ジオキソ、エチリデン-ジオキソ、ベンジリデン-ジオキソ、イソプロピリデン-ジオキソ、シクロヘキシリデン-ジオキソ、及びシクロペンチリデン-ジオキソを含む。環状シリレンの例は、ジ-t-ブチルシリレンである。他のジオール保護基は、1,1,3,3-テトライソプロピルシロキサンジイルである。環状ボロネートの例には、メチル、エチル、フェニル、及び2,6-ジアセトアミドフェニルボロネートを含む。保護基は当技術分野で知られているように置換されてもよく、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジニルなどのアリール及びアリールアルキル基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、又はハロゲンで置換できる。メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル、及びsec-ブチルなどのアルキル基、並びにビニル及びアリルなどのアルケニル基もまた、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲン、及びトリアルキルシリル基で置換できる。好ましい保護基はTBS及びPivである。当技術分野で知られているように、オルソゴナルな保護基は異なる条件下で除去される。
【０２１５】
「イミド」とは、-NR2を意味し、ここで各Rは独立して任意に置換されたアシルである。
【０２１６】
「ケタール」とは、-O-CR2-O-を意味し、ここで各Rは独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、又は両方のR基は共に任意に置換されたアルキレンであり、又は各R基は、チャート1に示すように、中間体内、又はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ内の、列挙された炭素原子への結合である。
【０２１７】
「大員環」とは、少なくとも1つのn員環を含有する化合物を意味し、ここでnは10以上である。
【０２１８】
「エノール化不可能」とは、単独で、又はそれが付く基と組み合わせて、脱プロトン化/再プロトン化シークエンスによりエノールを形成することができない基を意味する。例えば、「エノール化不可能なアルキル」は、四級炭素原子（即ち、水素原子に結合していない炭素原子）によりスルホン基又はカルボニル基に結合できる。
【０２１９】
「N保護基」とは、化学合成中の1つ以上の望ましくない反応（例えば、酸化反応、又は特定の求核置換及び求電子置換）に関与することから分子中の窒素原子を保護する基を意味する。一般的に使用されているN保護基は、Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006に開示されている。例示的なN保護基としては、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、及び4-ブロモベンゾイル）、スルホニル含有基（例えば、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、o-ニトロベンゼンスルホニル、及びp-ニトロベンゼンスルホニル）、カルバメート形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3，5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2，4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-（p-ビフェニリル）-1-メチルエトキシカルボニル、α，α-ジメチル-3，5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル）、アリールアルキル（例えば、トリフェニルメチル）、シリル基（例えば、トリメチルシリル）、及びイミン形成基（例えば、ジフェニルメチレン）を含む。好ましいN保護基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニル、p-ニトロベンゼンスルホニル、o-ニトロベンゼンスルホニル、t-ブチルオキシカルボニル（Boc）、及びベンジルオキシカルボニル（Cbz）である。
【０２２０】
「オキソ」又は(O)とは、=Oを意味する。
【０２２１】
「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益/リスク比と合った健全な医学的判断の範囲内の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及びPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008に開示されている。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギネート、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。好ましい塩はメシラートである。
【０２２２】
「擬ハロゲン」とは、-O-SO2Rを意味し、ここでRは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。擬ハロゲンの非限定的な例には、トリフルオロメタンスルホネート及びノナフレートを含む。
【０２２３】
「シリル」とは、-SiR3を意味し、ここで各Rは独立してアルキル、アルケニル、アリール、又はアリールアルキルである。シリル基の例としては、トリ（C1-6アルキル）シリル、トリ（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）シリル、ジ（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）（C1-6アルキル）シリル、及び（C6-10アリール又はC1-6ヘテロアリール）ジ（C1-6アルキル）シリルを含む。シリル基が2個以上のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキル基を含むとき、これらの基は独立して選択されることが理解されるであろう。本明細書で定義されるように、シリル基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する。シリルは、各R基について定義されたのと同様に任意に置換され得る。
【０２２４】
「シリレン」とは、-SiR2-を意味し、ここで各Rは独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、又はアルコキシである。「ジアルキルシリレン」とは、シリレンを意味し、ここで各Rはアルキルである。シリレンは、各R基について定義されたのと同様に任意に置換され得る。シリレン-ジオキソは、式-O-SiR2-O-を有する基である。
【０２２５】
「強塩基」とは、ブレンステッド塩基を意味し、その共役酸は、13以上のpKaを有する。強塩基の非限定的な例としては、アルキルアルカリ金属（例えば、ブチルリチウム又はシュロッサー塩基）、グリニャール試薬（例えば、アルキルマグネシウムハライド）、アルカリ又はアルカリ土類アルコキシド（例えば、t-ブトキシドなどの第三級アルコキシド）、アルカリ又はアルカリ土類アミド（例えば、ジイソプロピルアミド、テトラメチルピペリジド、又はビス（トリメチルシリル）アミド）、及びホスファゼン塩基（例えば、シュヴェシンガー塩基）を含む。アルカリアミドの非限定的な例は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【０２２６】
「スルホンアミド」とは、-NRを意味し、ここでRはスルホニルである。
【０２２７】
「スルホネート」とは、-OS(O)2Rを意味し、ここで、Rは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。例示的なスルホネートにおいて、RはC1-12アルキル（例えば、C1-8、C1-6、C1-4、C2-7、C3-12、又はC3-6アルキル）、C2-12アルケニル（例えば、C2-8、C2-6、C2-4、C3-12、又はC3-6アルケニル）、炭素環式C6-20アリール（例えば、C6-15、C6-10、C8-20、又はC8-15アリール）、単環式C1-6ヘテロアリール（例えば、C1-4及びC2-6ヘテロアリール）、C4-19ヘテロアリール（例えば、C4-10ヘテロアリール）、（C6-15）アリール（C1-6）アルキル、（C4-19）ヘテロアリール（C1-6）アルキル、又は（C1-6）ヘテロアリール（C1-6）アルキルである。本明細書で定義されるように、スルホネート基中に存在する任意のヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する。
【０２２８】
「スルホニル」とは、-S(O)2Rを意味し、ここでRは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、又はシリルである。スルホニルについての好ましいR基は、スルホネートについて上述したものと同じである。
【０２２９】
「チオアセタール」とは、-S-(CHR)-S-を意味し、ここでRはH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。
【０２３０】
「チオケタール」とは、-S-(CR2)-S-を意味し、ここで各Rは独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルである。
【０２３１】
「トリフレート」とは、トリフルオロメタンスルホネートを意味する。
【０２３２】
本明細書に記載のpKa値は、特に明記しない限り、室温の水中の共役ブレンステッド酸のpKa値を指す。
【０２３３】
本明細書に記載されている化合物への言及は、適用可能な場合にはその塩を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０２３４】
本発明は、ハリコンドリンマクロライド及びそのアナログの合成に有用な化合物及び方法を提供する（チャート1参照）。好ましくは、ハリコンドリンマクロライドアナログは、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート）である。好ましくは、ハリコンドリンマクロライドは、ハリコンドリンBマクロライドである。ハリコンドリンマクロライド及びそのアナログの炭素原子数スキームは、チャート1に示されている。
【０２３５】
【化２１７】
2021509665.tif 000221
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２１８】
2021509665.tif 000222
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２１９】
2021509665.tif 000223
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
各A1、A2、及びA3は独立してH又はOP"であり、ここで、各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、及び
kは0又は1である。
【０２３６】
ハリコンドリンマクロライド及びハリコンドリンマクロライドアナログ構造において、P1が存在しない場合、各D及びD'は独立してH又は任意に置換されたアルキルであり、及びP2が存在しない場合、Lは-C(O)-である。
【０２３７】
プリンス反応
一つの側面において、本発明は、式(A)の化合物及びその調製方法を提供する。式(A)の化合物は、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5が任意に置換されたアシルであるR5OHから調製してもよい。例えば、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5OHは、例えば、当技術分野で知られているようなプリンツ反応条件にかけてもよい。例えば、式(B)の化合物、式(C)の化合物、及びR5OHは、ルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））と反応させてもよい。
【０２３８】
式(A)の化合物は
【化２２０】
2021509665.tif 000224
であり、
ここで、各D及びD'は独立してH、任意に置換されたアルキル、又はOP1であり（但し、D及びD'の1つのみがOP1である）、ここで、P1はH、アルキル、ヒドロキシル保護基であり、及びAはC1-6飽和又はC2-6不飽和炭化水素骨格であり、骨格は非置換、もしくはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、及びQ1からなる群から独立して選択される1〜10個の置換基を有し、又はAは下記式(1)の基であり、
【化２２１】
2021509665.tif 000225
ここで、Lは-(CH(OP2))-、-(C(OH)(OP2))-、又は-C(O)-であり、
R2はHであり、及びP1は不存在、H、アルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はR2及びP1は合わさって結合を形成し、
(i) R3はHであり、及びP2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、
(ii) R3は-(CH2)nNP3P4であり、ここで、P3はH又はN保護基であり、及び(a)P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP4はH又はN保護基であり、(b)P2及びP4は合わさってアルキリデンを形成し、又は(c)各P2及びP4はHであり、
(iii) R3は-(CH2)nOP5であり、ここで、P2は不存在、H、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、及びP5はH、任意に置換されたアルキル、又はヒドロキシル保護基であり、又はP2及びP5は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタール、サイクリックカーボネート、ジカルボニルジオキソ、又はシリレンジオキソを形成し、又は
(iv) R3及びP2は合わさって任意に置換されたエチレン、又は
【化２２２】
2021509665.tif 000226
からなる群から選択される構造を形成し、ここで、各P'は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
EはH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり、
GはO、S、CH2、又はNRNであり、ここで、RNはH、N保護基、又は任意に置換されたアルキルである。
各Q1は独立してORA、SRA、SO2RA、OSO2RA、NRBRA、NRB(CO)RA、NRB(CO)(CO)RA、NRB(CO)NRBRA、NRB(CO)ORA、(CO)ORA、O(CO)RA、(CO)NRBRA、又はO(CO)NRBRAであり、ここで、各RA及びRBは独立してH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環ラジカル、又は複素環ラジカルアルキルであり、
nは、存在する場合、0、1又は2であり、
kは0又は1であり、
R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、
R4は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、
【化２２３】
2021509665.tif 000227
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
R5は任意に置換されたアリルであり、
R6はH、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
【０２３９】
式(A)の化合物において、P1が存在しないとき、各D及びD'は独立してH又は任意に置換されたアルキルであり、及びP2が存在しないとき、Lは-C(O)-である。
【０２４０】
式(B)の化合物は
【化２２４】
2021509665.tif 000228
であり、ここで、全ての変数は式(A)の化合物について記載されている通りである。
【０２４１】
式(C)の化合物は
【化２２５】
2021509665.tif 000229
であり、ここで、R7は-CHO又は
【化２２６】
2021509665.tif 000230
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、R4は式(A)の化合物について記載されている通りである。
【０２４２】
式(B)の化合物は、式(D)の化合物及び式(E)の化合物から調製してもよい。例えば、式(D)の化合物及び式(E)の化合物は、例えば、当技術分野で知られているようなSakurai反応条件にかけられてもよい。いくつかの実施形態では、式(D)の化合物を、式(E)の化合物及びルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））と反応させて、式(B)の化合物を製造してもよい。
【０２４３】
式(D)の化合物は
【化２２７】
2021509665.tif 000231
であり、ここで、全ての変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
【０２４４】
式(E)の化合物は
【化２２８】
2021509665.tif 000232
であり、ここで、RSはシリルであり、及び
R6は式(B)の化合物について記載した通りである。
【０２４５】
式(B)の化合物を生成するSakurai反応は、式(B)の化合物中に第二級アルコールのステレオジェン中心を導入する。Sakurai反応の立体選択性が好ましくない場合には、Sakurai反応生成物をエピマー化して、式(B)の化合物中の生成物をそのジアステレオマーに相対的に富ませることができる。非限定的な例では、Sakurai反応生成物（式(B)の化合物及びそのC.27ジアステレオマー）を、アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤（例えば、デス−マーチンペリオジナン）と反応させて、式(F)の化合物を与え、及び次に、化合物(F)をエナンチオ選択的な1,2-還元反応条件（例えば、コーリー・バクシ・柴田反応）にさらすことができる。あるいは、Sakurai反応のジアステレオマー選択性が式(B)の化合物のジアステレオマーの形成に有利な場合には、光延反応を用いて、ジアステレオマーを有するSakurai反応生成物混合物中の第二級アルコール立体中心を反転させてもよい。
【０２４６】
式(F)の化合物は
【化２２９】
2021509665.tif 000233
であり、ここで、全ての変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
【０２４７】
エナンチオ選択的な1,2-還元反応条件は、当技術分野で知られている。非限定的な例では、エナンチオ選択的な1,2-還元反応は、コーリー・バクシ・柴田反応である。コーリー・バクシ・柴田還元は、ケトンをCBS触媒及びボラン又はその溶媒和物と反応させる工程を含むことができる。非限定的な例では、式(F)の化合物から式(II)の化合物を調製する際に、得られる二級アルコールの立体化学をコントロールするために、(S)-CBS-オキサザボロリジン触媒を、ボラン又はその溶媒和物（例えば、BH3-THF）と一緒に使用できる。
【０２４８】
光延反応条件は当技術分野で知られている。非限定的な例では、ジアステレオマーのSakurai反応生成物混合物を、アザジカルボン酸化合物（例えば、DIAD）、ホスフィン（例えば、PPh3）、及びカルボン酸（例えば、3,5-ジニトロ安息香酸）と反応させて、下記式(G)の化合物を生成してもよい。
【化２３０】
2021509665.tif 000234
ここで、RAcは任意に置換されたアシルであり、及び
残りの変数は式(B)の化合物について記載されている通りである。
【０２４９】
式(G)の化合物は、式(B)の化合物に変換されてもよい。非限定的な例では、式(G)の化合物は、式(B)の化合物を製造するために、アルコール分解又は加水分解反応条件（例えば、MeOH中のMg(OMe)2）を受けてもよい。あるいは、式(G)の化合物を1,2還元剤と反応させて式(B)の化合物を製造してもよい。
【０２５０】
本明細書に記載の化合物において、R6は、任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）であってもよい。
【０２５１】
本明細書に記載の化合物において、DはHであってもよい。本明細書に記載の化合物において、D'はOP1（例えば、P1はアルキル（例えば、メチル）であってもよい）であってもよい。本明細書に記載の化合物において、GはOであってもよい。
【０２５２】
本明細書に記載の化合物において、kは0であってもよく、及びR1は-CH2(Y)であってもよく、ここで、Yは-SO2RDであってもよく、ここで、RDは、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルである。
【０２５３】
本明細書に記載の化合物において、Eは、任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）であってもよい。
【０２５４】
本明細書に記載の化合物において、DはHであってもよく、及びAは
【化２３１】
2021509665.tif 000235
であってもよい。
【０２５５】
本明細書に記載の化合物において、kは0であってもよく、及びR1は-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であってもよい。本明細書に記載の化合物において、R3は、-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であってもよく、ここで、nは0であってもよい。
【０２５６】
本明細書に記載の化合物において、A及びDは合わさって
2021509665.tif 000236
の構造を形成してもよい。ここで、酸素原子への結合は、式(A)又は式(B)においてDが結合している炭素原子に由来する。本明細書に記載の化合物において、R3は-(CH2)nNP3P4、又は-(CH2)nOP5であってもよく、及びnは2である。
【０２５７】
本明細書に記載の化合物において、kは1であってもよく、Eは任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）であってもよい。本明細書に記載の化合物において、R1は-CH2(Y)であってもよく、ここで、Yは-COORDであり、ここで、RDは、任意に置換されたアルキル（例えば、メチル）であってもよい。
【０２５８】
ハリコンドリンマクロライド及びそのアナログの調製
ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログは、本明細書に記載されているように、当技術分野で知られている方法及び反応を用いて調製してもよい。ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製に有用な方法及び反応の非限定的な例としては、米国特許公開番号2016/0264594、2015/0158881、2011/0184190、2011/0054194、2009/0203771、及び2009/0198074、国際公開番号WO2016/179607、米国特許番号5,338,865、5,436,238、6,214,865、及び8,445,701、及びTowle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721、Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992、Ueda et al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176、及びYamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896, 2012を含む。
【０２５９】
本明細書に記載されているように、当業者は、以下に記載されている化合物をハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換するための、ヒドロキシル保護基除去剤及びブレンステッド酸を含む一連の反応を特定できる。当業者は、特定の官能基が、望ましくない反応性を低減又は防止するために、当技術分野で知られている保護基を必要とすることを認識できる。当業者は、本明細書に記載された合成において使用される適切な保護基を選択できる。
【０２６０】
チャート2は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製に有用であり得る大員環切断を示す。
【０２６１】
【化２３２】
2021509665.tif 000237
ここで、X1は-O-又は-CH2-であり、残りの変数はチャート1に記載の通りである。
【０２６２】
表1は、表2に示された大環状の逆合成切断を列挙し、本明細書に記載されているような対応する例示的な結合形成反応を示す。これらの様々な反応のいずれかをハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの合成に採用できる。例えば、これらの反応は、様々なフラグメントをカップリングさせるために、又はマクロサイクルを形成するために採用できる。
【０２６３】
【表１】
2021509665.tif 000238
【０２６４】
本明細書に開示のハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製方法は、大環化工程として、又は非大環状中間体の合成工程として、C.23-C.24結合形成プリンス反応を含む。いくつかのアプローチでは、当技術分野で知られている方法及び反応条件を用いて、式(IA)の化合物から、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））を調製してもよい。
【０２６５】
式(IA)の化合物は、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(III)の化合物、及びR5OHから調製してもよい。式(IA)の化合物は
【化２３３】
2021509665.tif 000239
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
R4は
2021509665.tif 000240
であり、
ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
R8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、及び
R5は任意に置換されたアシルであり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））について記載されている通りである。
【０２６６】
式(IA)の化合物において、P1が存在しない場合、各D及びD'は独立してH又は任意に置換されたアルキルである。
【０２６７】
式(IIA)の化合物は
【化２３４】
2021509665.tif 000241
であり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び
残りの変数は式(IA)の化合物について記載されている通りである。
【０２６８】
式(IIB)の化合物は
【化２３５】
2021509665.tif 000242
であり、ここで、RSはシリル（例えば、Me3Si-）である。
【０２６９】
式(III)の化合物は
【化２３６】
2021509665.tif 000243
であり、
ここで、R7は-CHO、又は
【化２３７】
2021509665.tif 000244
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
R4は、式(IA)の化合物について記載されている通りである。
【０２７０】
式(IA)の化合物の調製は、式(IIA)の化合物(ここで、REは-CHOである)、式(IIB)の化合物、及びルイス酸(例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））を反応させて、下記式(IIC)の化合物を製造する工程を含んでもよい。
【化２３８】
2021509665.tif 000245
ここで、変数は式(IA)の化合物について記載されている通りである。
【０２７１】
式(III)の化合物と式(IIC)の化合物をプリンス反応条件で反応させて、式(IA)の化合物を製造してもよい。プリンス反応条件は、当技術分野で知られている。非限定的な例では、式(III)の化合物及び式(IIC)の化合物は、ルイス酸（例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物））と反応させてもよい。
【０２７２】
以下では、示された位置での大環化のための例示的な条件を説明する。これらの反応条件はまた、大環化前に2つ以上のフラグメントをカップリングさせるために使用しもよい。
【０２７３】
C.1-X1結合形成大環化
ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））は、下記式(VIIB)の化合物から、以下の合成戦略に従って、C.0-C.1又はO-C.1結合形成大環化を介して調製してもよい。
【化２３９】
2021509665.tif 000246
ここで、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
L4は
【化２４０】
2021509665.tif 000247
であり、
R1は、-OP6、-CH2(Y)、又は-CH(Y)2であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、Yは-COORC又は-CHOであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は
A1はH、又は-OP"、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13とR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
R5は、任意に置換されたアシルであり、
R9は、-CHO又は-COOP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり 
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
及び残りの変数は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【０２７４】
式(VIIB)の化合物を下記式(VIIC)の化合物に変換する。
【化２４１】
2021509665.tif 000248
であり、
ここで、L1は
【化２４２】
2021509665.tif 000249
であり、ここで、X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数は式(VIIB)の化合物について記載されている通りである。
【０２７５】
式(VIIC)の化合物の調製は、-OP6（ここで、P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含んでもよい。あるいは、式(VIIC)の化合物の調製は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含んでもよい（例えば、クライゼン反応条件下で）。アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤を用いて、クライゼン生成物（X4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はHである）を酸化することにより、オキソであるX4を製造してもよい。式(VIIC)の化合物をさらにデスルホニル化又は脱炭酸することにより、式(VIIC)の化合物（ここで、X1は-CH2-である）を製造してもよい。
【０２７６】
次に、式(VIIC)の化合物は、本明細書に記載された方法及び当技術分野で知られている方法、例えば、US 5,338,865、US 2016/0264594、US 2009/0203771、及びWO 2016/179607に記載された方法を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換される。例えば、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含んでもよい。
【０２７７】
式(VIIB)の化合物は、式(VIIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから調製してもよい。式（VIIA）の化合物は
【化２４３】
2021509665.tif 000250
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CH2-OP"、-CHO、又は-COOP"であり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1は、H又は-OP"であり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランである。
【０２７８】
式(IIIC)の化合物は
【化２４４】
2021509665.tif 000251
であり、
ここで、R7は-CHO、-CH2OPA、又は
【化２４５】
2021509665.tif 000252
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
R4Cは
【化２４６】
2021509665.tif 000253
であり、
RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり 
PAはH又はヒドロキシル保護基であり、及び
P7は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基である。
【０２７９】
式(VIIB)の化合物の調製は、以下のようにして達成できる。式(IIIC)の化合物（ここで、R7は-CH2OPA又は
【化２４７】
2021509665.tif 000254
である）を、下記式(IIID)の化合物に変換してもよい。
【化２４８】
2021509665.tif 000255
ここで、R4Dは
【化２４９】
2021509665.tif 000256
であり、及び
全ての変数は式(IIIC)の化合物について記載されている通りである。
【０２８０】
式(IIID)の化合物を、式(VIIA)の化合物及び式(VIIA)の化合物と（例えば、本明細書に記載されているCr(II)塩及びNi(II)塩を用いて）野崎・檜山・岸反応条件下で反応させて、下記式(VIIAa)の化合物を形成してもよい。
【化２５０】
2021509665.tif 000257
ここで、R7は、-CH2OPA、-CHO、又は
【化２５１】
2021509665.tif 000258
であり、残りの全ての変数は式(VIIB)の化合物及び式(IIID)の化合物について記載されている通りである。
【０２８１】
式(VIIAa)の化合物（ここで、R7は-CHOである）を式(IIC)の化合物及びR5OHとプリンス反応条件下で反応させて、式(VIIB)の化合物を形成してもよい。
【０２８２】
あるいは、式(VIIB)の化合物の調製は、式(IG)の化合物及び式(VIIA)の化合物を（例えば、本明細書に記載されているCr(II)塩及びNi(II)塩を用いて）野崎・檜山・岸反応条件下で反応させることによって達成することができる。
【０２８３】
式(IG)の化合物は
【化２５２】
2021509665.tif 000259
であり、
ここで、RE1は
【化２５３】
2021509665.tif 000260
であり、
ここで、R5は、任意に置換されたアシルであり、
及び残りの変数は式(VIIB)の化合物について記載されている通りである。
【０２８４】
式(IG)の化合物は、式(IF)の化合物から形成してもよい。
【化２５４】
2021509665.tif 000261
ここで、全ての変数は式(IG)の化合物及び式(IIIC)の化合物について記載されている通りである。
【０２８５】
【化２５５】
2021509665.tif 000262
であるR4Cをグリコール開裂剤と反応させてアルデヒドを製造し、次に(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応させて
【化２５６】
2021509665.tif 000263
であるR4Cを製造しもよい。
【０２８６】
【化２５７】
2021509665.tif 000264
であるR4Cを1,4-還元剤と反応させて
【化２５８】
2021509665.tif 000265
であるR4Cを製造しもよい。
【０２８７】
【化２５９】
2021509665.tif 000266
であるR4Cをアリル還元剤と反応させて
【化２６０】
2021509665.tif 000267
であるR4Cを製造しもよい（例えば、R4Cの製造工程は、アリル還元剤と反応後のエステル化反応をさらに含んでいてもよい。）。
【０２８８】
【化２６１】
2021509665.tif 000268
であるR4Cを1,2-還元剤と反応させて
【化２６２】
2021509665.tif 000269
であるR4Cを製造しもよい。
【０２８９】
【化２６３】
2021509665.tif 000270
であるR4Cをアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させて
【化２６４】
2021509665.tif 000271
であるR4Cを製造しもよい。
【０２９０】
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログが形成される前の任意の時点で行うことができる。例えば、アリル還元剤を使用して
【化２６５】
2021509665.tif 000272
を
2021509665.tif 000273
に変換してもよい。
【０２９１】
C.2-C.3及びC.3-C.4結合形成大環化
別のアプローチでは、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））は、以下の戦略に従って、C.2-C.3又はC.3-C.4結合形成大環化を介して調製してもよい。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、下記式(VIB)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログが調製される。
【化２６６】
2021509665.tif 000274
であり、
ここで、L4は
【化２６７】
2021509665.tif 000275
であり、
R1は-OP6又は-CH(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及びYは-COORC又は-CHOであり、
R5は、任意に置換されたアシルであり、
R10Aは、-CH2-CH=CH2、-(CH2)2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、R15がHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
及び
残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【０２９３】
式(VIB)の化合物は、例えば、本明細書に記載されているように、当技術分野で知られている反応条件を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））に変換できる。
【０２９４】
特定の実施形態では、C.3-C.4結合形成大環化を介した式(VIB)の化合物からのハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VIB)の化合物から式(VIC)の化合物を製造する工程を含む。式(VIC)の化合物は
【化２６８】
2021509665.tif 000276
であり、
ここで、L5は
【化２６９】
2021509665.tif 000277
であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
【０２９５】
式(VIC)の化合物は、式(VIB)の化合物をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させることにより調製してもよい。式(VIB)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、式(VIC)の化合物（ここで、X1は-CH2-であり、X4はオキソ又は-(CH(OP12))-である）を製造してもよい。式(VIB)の化合物（ここで、R1が-OP6であり、及びP6がHである）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17が-COOHである）でエステル化して、式(VIC)の化合物（ここで、X1は-O-であり、及びX4はオキソである）を製造してもよい。
【０２９６】
次に、式(VIC)の化合物を下記式(VID)の化合物に変換する。
【化２７０】
2021509665.tif 000278
であり、
ここで、L1は
【化２７１】
2021509665.tif 000279
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び残りの変数は式(VIC)の化合物について記載されている通りである。
【０２９７】
式(VID)の化合物は、式(VIC)の化合物とオレフィンメタセシス触媒との反応により製造される。
【０２９８】
式(VID)の化合物は、本明細書に記載されている方法及び当該技術分野で知られている方法、例えば、US2016/0264594、US2009/0203771、及びWO2016/179607に記載されている方法を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換してもよい。
【０２９９】
ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VID)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させる工程を含んでもよい。式(VID)の化合物とヒドロキシル保護基除去剤との反応は、塩基性（例えば、フッ化物源のようなヒドロキシル保護基除去剤によって媒介される異性化）又は酸性（例えば、ブレンステッド酸によって媒介される異性化）条件への曝露により、本明細書に記載のエノエート/エノンを与えるための、C.3-C.4二重結合異性化をもたらしてもよい。得られたエノエート/エノンは、-OR10のヒドロキシルとの反応を受けてもよい。
【０３００】
いくつかの実施形態では、C.2-C.3結合形成大環化を介した式(VIB)の化合物からのハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VIB)の化合物から式(VIE)の化合物を製造する工程を含む。式(VIE)の化合物は
【化２７２】
2021509665.tif 000280
であり、
ここで、L6は
【化２７３】
2021509665.tif 000281
であり、
X1は-CH2-又は-O-であり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
【０３０１】
式(VIB)の化合物は、R17-CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）との反応により、式(VIE)の化合物に変換されてもよい。例えば、式(VIB)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）は、R17-CH2CH=CH2（ここで、R17はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、式(VIE)の化合物（ここで、X1は-CH2-であり、及びX4はオキソ又は-(CH(OP12))-である）を与えることができる。あるいは、式(VIB)の化合物（ここで、R1は-OP6であり、及びP6はHである）をR17-CH2CH＝CH2（ここで、R17は-COOHである）でエステル化して、式(VIE)の化合物（ここで、X1は-O-であり、X4はオキソである）を与えることができる。
【０３０２】
式(VIE)の化合物を下記式(VIF)の化合物に変換する。
【化２７４】
2021509665.tif 000282
であり、
ここで、L1は
【化２７５】
2021509665.tif 000283
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び残りの変数は式(VIE)の化合物について記載されている通りである。
【０３０３】
式(VIF)の化合物は、式(VIE)の化合物とオレフィンメタセシス触媒との反応によって製造されてもよい。
【０３０４】
あるいは、式(VIF)の化合物（ここで、X4はオキソである）は下記式(VIG)の化合物から調製してもよい。
【化２７６】
2021509665.tif 000284
であり、
ここで、L7は
【化２７７】
2021509665.tif 000285
であり、X1は-CH2-、又は-O-であり、
各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
及び残りの変数は式(VIF)の化合物について記載されている通りである。
【０３０５】
式(VIG)の化合物は、式(VIB)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPと反応させることにより調製することができ、ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びRPはH又は-COOHである。例えば、式(VIB)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）を(RCO)2P(O)-CH2-RP（ここで、RPはHである）とクライゼン反応条件下で反応させて、式(VIG)の化合物を生成させてもよい。あるいは、ここで式(VIB)の化合物（ここで、R1は-OP6（ここで、P6はHである）である）を(RCO)2P(O)-CH2-RP（ここで、RPは-COOHである）でエステル化して、式(VIG)の化合物を製造してもよい。
【０３０６】
次に、式(VIG)の化合物は、（例えば、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応を介して）式(VIF)の化合物に変換される（ここで、全ての変数は、式(VIG)の化合物について記載されている通りである）。
【０３０７】
次に、式(VIF)の化合物は、本明細書に記載された方法及び当該技術分野で知られている方法、例えば、US2016/0264594、US2009/0203771、及びWO2016/179607に記載された方法を用いて、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換される。
【０３０８】
式(VIIB)の化合物は、式(VIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから調製してもよい。
【０３０９】
式(VIA)の化合物は
【化２７８】
2021509665.tif 000286
であり、
各R10、R13、及びP9は独立してヒドロキシル保護基であり、
A1はH又は-OP"であり、
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、及び
R10Aは式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
【０３１０】
式(IIA)の化合物は
【化２７９】
2021509665.tif 000287
であり、
ここで、REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
【０３１１】
式(IIB)の化合物は
【化２８０】
2021509665.tif 000288
であり、ここで、RSはシリルである。
【０３１２】
記式(IIIC)の化合物は
【化２８１】
2021509665.tif 000289
であり、
ここで、R4Cは
【化２８２】
2021509665.tif 000290
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
R7は-CHO又は
【化２８３】
2021509665.tif 000291
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルである。
【０３１３】
式(VIB)の化合物の調製は、-CHOであるREと式(IIB)の化合物との間のSakurai反応を含み、構造
【化２８４】
2021509665.tif 000292
の基を製造する。次に、生成物をプリンス反応条件下で式(IIIC)の化合物と反応させて、構造
【化２８５】
2021509665.tif 000293
の基を生成してもよい。この基は、本明細書に記載されているように、
【化２８６】
2021509665.tif 000294
に変換してもよい。
【０３１４】
Sakurai反応生成物中の第二級アルコールの立体化学が所望の立体化学と異なる場合、その基は本明細書に記載のエピマー化反応条件（例えば、酸化に続いてコーリー・バクシ・柴田還元、代替的に、光延反応を用いて立体中心を反転させてもよい）を受けてもよい。
【０３１５】
REが-CH(1+m)(ORF)(2-m)である場合、式(IVB)の化合物の調製は、アセタール脱保護条件下（例えば、ブレンステッド酸の水溶液との反応を介して）（例えば、mが0の場合）、又はアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤(例えば、mが1である場合)を用いた酸化を介して、REを-CHOに変換する工程をさらに含んでもよい。
【０３１６】
【化２８７】
2021509665.tif 000295
であるR4Cをグリコール開裂剤と反応してアルデヒドを製造し、次に(RCO)2P(O)-CH2-COORCと反応して
【化２８８】
2021509665.tif 000296
であるR4Cを製造してもよい。
【０３１７】
【化２８９】
2021509665.tif 000297
であるR4Cｘを1,4-還元剤と反応させて
【化２９０】
2021509665.tif 000298
であるR4Cを製造してもよい。
【０３１８】
【化２９１】
2021509665.tif 000299
であるR4Cをアリル還元剤と反応させて
【化２９２】
2021509665.tif 000300
であるR4Cを製造してもよい（例えば、このR4Cの製造はアリル還元剤との反応後のエステル化反応をさらに含んでもよい）。
【０３１９】
【化２９３】
2021509665.tif 000301
であるR4Cを1,2-還元剤と反応させて
【化２９４】
2021509665.tif 000302
を製造してもよい。
【０３２０】
【化２９５】
2021509665.tif 000303
であるR4Cをアルコールを
【化２９６】
2021509665.tif 000304
のカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させてもよい。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、式(VIB)の化合物は、式(VIA)の化合物及び下記式(IG)の化合物から製造される。
【化２９７】
2021509665.tif 000305
(IG)
であり、
ここで、RE1は
【化２９８】
2021509665.tif 000306
であり、R5は任意に置換されたアシルである。
及び残りの変数は式(VIB)の化合物について記載されている通りである。
【０３２２】
式(VIA)の化合物と式(IG)の化合物を野崎・檜山・岸反応条件で反応させて式(VIB)の化合物を製造する。例えば、式(VIA)の化合物と式(IG)の化合物に対する野崎・檜山・岸反応は、式(VIA)の化合物及び式(IG)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩で反応させる工程を含むことができる。
【０３２３】
式(IG)の化合物は、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OH（ここで、R5は任意に置換されたアシルである）から調製してもよい。
【０３２４】
さらなる実施形態では、式(VIB)の化合物は、以下の戦略に従って調製してもよい。式(IIIC)の化合物を、本明細書に記載されるように、式(IIID)の化合物に変換してもよい。さらに、式(IIID)の化合物を、野崎・檜山・岸反応条件下で式(VIA)の化合物と反応させて、下記式(VIAa)の化合物を生成させてもよい。
【化２９９】
2021509665.tif 000307
ここで、全ての変数は、式(VIB)の化合物及び式(IIIC)の化合物について記載されている通りである。
【０３２５】
式(VIAa)の化合物（ここで、R7は-CHOである）を式(IIIC)の化合物及びR5OHとプリンス反応条件下で反応させて、式(VIB)の化合物を形成してもよい。
【０３２６】
さらなる実施形態では、式(VIC)の化合物は、以下の戦略に従って調製されてもよい。式(IIA)の化合物（ここで、REは-CH(1+m)(ORF)(2-m)である）を、R17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、下記式(IID)の化合物を生成してもよい。
【化３００】
2021509665.tif 000308
ここで、全ての変数は式(VIC)の化合物について記載されている通りである。
【０３２７】
例えば、式(IIA)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、式(VIC)の化合物（ここで、X1が-CH2-であり、及びX4がオキソ、又は-(CH(OP12))-である）を製造してもよい。式(IIA)の化合物（ここで、R1は-OP6であり、P6はHである）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOHである）でエステル化して、式(IID)の化合物（ここで、X1は-O-であり、及びX4はオキソである）を製造してもよい。
【０３２８】
式(IID)の化合物（ここで、REは-CHOである）をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させて、下記式(IIE)の化合物を製造してもよい。
【化３０１】
2021509665.tif 000309
ここで、全ての変数は式(VIC)の化合物について記載されている通りである。
【０３２９】
式(IIIE)の化合物をプリンス反応条件下で式(VIAa)の化合物及びR5OHと反応させて、式(VIC)の化合物（ここで、L5は
【化３０２】
2021509665.tif 000310
である）を製造してもよい。
【０３３０】
さらなる実施形態では、式(VIE)の化合物は以下の戦略に従って調製されてもよい。式(IIA)の化合物をR17-CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）との反応を介して式(IIF)の化合物に変換してもよい。式(IIF)の化合物は
【化３０３】
2021509665.tif 000311
であり、ここで、全ての変数は、式(VIE)の化合物について記載した通りである。
【０３３１】
例えば、式(IIA)の化合物（ここで、R1は-CH2(Y)である）をR17-CH2CH=CH2（ここで、R17は-COOH又はメタリック又はメタロイド部分である）と反応させて、式(IIF)の化合物（ここで、X1が-CH2-であり、及びX4がオキソ又は-(CH(OP12))-である）を与えることができる。あるいは、式(IIA)の化合物（ここで、R1は-OP6であり、及びP6はHである）をR17-CH2CH＝CH2（ここで、R17は-COOHである）でエステル化して、式(IIF)の化合物（ここで、X1は-O-であり、及びX4はオキソである）を与えることができる。
【０３３２】
式(IIF)の化合物（ここで、REは-CHOである）をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させて、式(IIG)の化合物
【化３０４】
2021509665.tif 000312
を製造してもよく、ここで、全ての変数は式(VIE)の化合物について記載されている通りである。
【０３３３】
式(IIF)の化合物をプリンス反応条件下で式(VIAa)の化合物及びR5OHと反応させて、式(VIE)の化合物（ここで、L6は
【化３０５】
2021509665.tif 000313
である）を製造してもよい。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、式(VIG)の化合物は、以下の戦略に従って調製されてもよい。式(IIA)の化合物を(RCO)2P(O)-CH2-RPとの反応により式(IIH)の化合物に変換してもよく、ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びRPはH又は-COOHである。式(IIH)の化合物は、
【化３０６】
2021509665.tif 000314
であり、
ここで、各RCは独立して任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの全ての変数は式(VIG)の化合物について記載されている通りである。
【０３３５】
式(IIH)の化合物（ここで、X4はオキソである）をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物との反応により、式(IIi)の化合物に変換してもよい。式(IIi)の化合物は
【化３０７】
2021509665.tif 000315
であり、ここで、全ての変数は式(IIH)の化合物について記載した通りである。
【０３３６】
式(IIi)の化合物を式(VIAa)の化合物（ここで、R10Aは-CH2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10である）と反応させて、式(VIGa)の化合物
【化３０８】
2021509665.tif 000316
を製造してもよく、
ここで、R10Aは、-CH2-CH=CH2、又は-(CH2)3-OP10であり、
L7は
【化３０９】
2021509665.tif 000317
であり、残りの全ての変数は式(VIG)の化合物について記載された通りである。
【０３３７】
式(VIGa)の化合物（ここで、R10Aは-CH2-CH=CH2である）を、ハイドロボレーション/酸化反応により、式(VIGa)の化合物（ここで、R10Aは-(CH2)3-OP10であり、及びP10はHである）に変換してもよい。ハイドロボレーション/酸化反応は当業者に知られている。例えば、R10Aのハイドロボレーションに9-BBN又はテキシルボランを使用してもよく、-(CH2)3-OP10（ここで、P10はHである）を提供する酸化工程に過ホウ酸ナトリウム又は過酸化水素及び塩基を使用してもよい。式(VIGa)の化合物（ここで、R10Aは-(CH2)3-OP10であり、P10はHである）を式(VIG)の化合物に変換してもよい。
【０３３８】
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログが形成される前の任意の時点で行うことができる。例えば、
【化３１０】
2021509665.tif 000318
をアリル還元剤を用いて
【化３１１】
2021509665.tif 000319
に変換してもよい。
【０３３９】
C.12-C.13結合形成大環化
別のアプローチでは、下記式(VIIIB)の化合物からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを調製してもよい。
【化３１２】
2021509665.tif 000320
であり、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
X4はオキソ、又はX4は、（ここで、）、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10がヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基であり、
RMは
【化３１３】
2021509665.tif 000321
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X3はオキソ、又はX3は、それが結合している炭素原子とともに、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載された通りであり、
【０３４０】
式(VIIIB)の化合物を閉環メタセシスにかけ、下記式(VIIIC)の化合物を製造できる。
【化３１４】
2021509665.tif 000322
ここで、
A1はH又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、
L1は
【化３１５】
2021509665.tif 000323
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
及び残りの変数は式(VIIB)の化合物について記載されている通りである。
【０３４１】
次に、式(VIIIC)の化合物から、例えば、WO 2016/179607に記載されている方法に従って、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを製造できる。
【０３４２】
典型的には、化合物(VIIIB)を形成する際に、フラグメントは任意の順序でカップリングしてもよい。例えば、フラグメント(IIA)及びフラグメント(VIIIA)の間のC.0-C.1又はO-C.1結合は、本明細書に記載されているように、Sakurai及び/又はプリンス反応の前又は後に形成できる。同様に、C.13オレフィンの設置は、Sakurai、プリンス、及びC.0-C.1又はO-C.1結合形成反応のいずれかの前又は後に起こり得る。 
【０３４３】
一実施形態では、式(VIIIB)の化合物を式(VIIIA)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから製造する。式(IIA)の化合物は
【化３１６】
2021509665.tif 000324
であり、ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成する。
【０３４４】
式（VIIIA）の化合物は
【化３１７】
2021509665.tif 000325
であり、
ここで、(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR4及びR5は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
R9は-CHO、又は-COOHであり、及び
各P9及びR13は独立してヒドロキシル保護基である。
【０３４５】
式(IIIC)の化合物は
【化３１８】
2021509665.tif 000326
であり、
ここで、R7は-CHO又は
【化３１９】
2021509665.tif 000327
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
R4Cは
【化３２０】
2021509665.tif 000328
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及びP7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基である。
【０３４６】
式(IIB)の化合物は
【化３２１】
2021509665.tif 000329
であり、ここで、RSはシリルである。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、式(III)の化合物
【化３２２】
2021509665.tif 000330
を式(IIIA)の化合物及び式(IIIB)の化合物から、例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）のようなルイス酸と反応させることによって製造する。 
【０３４８】
式(IF)
【化３２３】
2021509665.tif 000331
は、式(IIC)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから、例えば、オキソフィリックルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド又はその溶媒和物）などのルイス酸（これは、式(IIA)及び(IIB)の化合物を反応させるために使用されるルイス酸とは異なっていても、異なってなくてもよい）と反応させることによって製造できる。 
【０３４９】
式(IJ)
【化３２４】
2021509665.tif 000332
の化合物は、式(IF)の化合物から製造できる。式(IF)の化合物は、当業者に知られている反応条件を用いて、式(IJ)の化合物に変換してもよい。例えば、式(IF)の化合物をアリル還元剤と反応させて、式(IJ)の化合物を得てもよい。アリル還元剤の非限定的な例としては、ギ酸塩（例えば、トリアルキルアンモニウムホルメート）と組み合わせたパラジウム錯体（例えば、Pd(PPh3)4）を含む。
【０３５０】
式(VIIIB)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(VIIIA)の化合物及び式(IJ)の化合物から製造できる。
【０３５１】
式(VIIIB)の化合物の調製は、-OP6（ここで、P6がHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含んでいてもよい。あるいは、式(VIIIB)の化合物の調製は、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含んでもよい（例えば、クライゼン反応条件下で）。アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤を用いて、クライゼン生成物（X4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はHである）を酸化することにより、オキソであるX4を製造してもよい。式(VIIIB)の化合物のさらなる脱スルホニル化又は脱カルボキシル化により、式(VIIIB)の化合物（ここで、X1が-CH2-である）を製造してもよい。
【０３５２】
あるいは、式(IF)の化合物及び式(VIIIA)の化合物とから、式(VIIIB)の化合物を生成してもよい。例えば、式(VIIID)の化合物を、本明細書に記載の方法を用いて、式(IF)の化合物及び式(VIIIA)の化合物から製造してもよい。式(VIIID)の化合物は
【化３２５】
2021509665.tif 000333
であり、
ここで、RM1は
【化３２６】
2021509665.tif 000334
であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、
P13はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び、残りの変数は、式(IF)の化合物及び式(VIIIB)の化合物について記載された通りである。
【０３５３】
あるいは、式(IIC)の化合物及び式(VIIIA)の化合物から、以下のようにして式(VIIID)の化合物を調製してもよい。式(IIC)の化合物をヒドロキシル保護基で保護して、式(IIJ)の化合物
【化３２７】
2021509665.tif 000335
を得てもよく、ここで、P13はヒドロキシル保護基であり、及び残りの変数は式(IIC)の化合物について記載された通りである。
【０３５４】
式(IIJ)の化合物を本明細書に記載の方法を用いて式(VIIIA)の化合物と反応させて、RM1が
【化３２８】
2021509665.tif 000336
である式(VIIID)の化合物を製造してもよい。ここで、P13はヒドロキシル保護基である。
【０３５５】
式(VIIID)の化合物（ここで、RM1は
【化３２９】
2021509665.tif 000337
であり、及びP13はHである）をプリンス反応条件下で式(IIIC)の化合物及びR5OHと反応させて、式(VIIID)の化合物（ここで、RM1は
【化３３０】
2021509665.tif 000338
である）を製造してもよい。
【０３５６】
また、式(VIIID)の化合物は、以下の戦略に従って製造してもよい。式(IIA)の化合物及び式(VIIIA)の化合物を、本明細書に記載の方法を用いて、式(VIIIE)の化合物に変換してもよい。式(VIIIE)の化合物は、
【化３３１】
2021509665.tif 000339
であり、ここで、全ての変数は式(VIIID)の化合物及び式(IIA)の化合物について記載された通りである。
【０３５７】
式(VIIID)の化合物（ここで、RM1が
【化３３２】
2021509665.tif 000340
である）を、本明細書に記載されているように、式(VIIIB)の化合物に変換してもよい。
【０３５８】
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、方法は、アリル還元剤を用いて
【化３３３】
2021509665.tif 000341
を
【化３３４】
2021509665.tif 000342
に変換する工程を含む。
【０３６０】
典型的には、C.12オレフィンをいくつかのルートを介してメタセシス反応前に任意の時点で導入できる。例えば、R4Cが
【化３３５】
2021509665.tif 000343
である場合、アリル還元剤との反応は、R4Cが
【化３３６】
2021509665.tif 000344
である化合物を製造することができ、これを1,2-還元剤（例えば、DIBAL-H）で還元して対応するアルデヒドを製造することができ、これをビニル求核剤と反応させることができる。
【０３６１】
R4Cが
【化３３７】
2021509665.tif 000345
である場合、化合物を1,4-還元剤（例えば、ストライカー試薬）で還元し、及び生成物を1,2-還元剤（例えば、DIBAL-H）で還元して、対応するアルデヒドを生成することができ、これをビニル求核剤と反応させることができる。
【０３６２】
R4Cが
【化３３８】
2021509665.tif 000346
である場合、化合物をグリコール開裂剤（例えば、NaIO4）、(RCO)2P(O)-CH2-COORC（ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件下で）、1,4-還元剤（例えば、ストリカー試薬)、及び1,2-還元剤（例えば、DIBAL-H）と反応させて、対応するアルデヒドを製造でき、これをビニル求核剤と反応させることができる。ビニル求核剤は当技術分野で知られている。ビニル求核剤は、in situ又は別個の反応容器中で調製できる。カルボニル基にビニル求核剤を添加するための反応条件は、当技術分野で知られている。
【０３６３】
式(VIIIC)の化合物は、式(VIIIB)の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることにより形成できる。
【０３６４】
式(VIIIC)の化合物から、当技術分野で知られている反応条件及び本明細書に記載されている反応条件を用いて、ハリコンドリンマクロライドを製造できる。例えば、式(VIIIC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させて、ハリコンドリンマクロライドを製造してもよい。
【０３６５】
典型的には、本明細書に記載の方法はC.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。例えば、
【化３３９】
2021509665.tif 000347
をアリル還元剤を用いて
【化３４０】
2021509665.tif 000348
に変換してもよい。
【０３６６】
C.13-C.14結合形成大環化
別のアプローチでは、下記式(VIID)の化合物から、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））を調製してもよい。
【化３４１】
2021509665.tif 000349
ここで、
(i) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(ii) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(iii) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、
ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
A1はH又は-OP"であり、ここで、P"はH又はヒドロキシル保護基であり、
Y1は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホネート、又はトリアルキルシランであり、
R13及び各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
RLは
【化３４２】
2021509665.tif 000350
であり、
ここで、R18は-CHO又は-CH2OP7であり、
R5は任意に置換されたアシルであり、及び
P7は、存在する場合、独立して、H又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【０３６７】
次に、式(VIID)の化合物を下記式(VIIE)の化合物に変換する。
【化３４３】
2021509665.tif 000351
であり、
ここで、L1は
【化３４４】
2021509665.tif 000352
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP11))-であり、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数は式(VIID)の化合物について記載されている通りである。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、式(VIID)の化合物（ここで、R18が-CHOである）を、野崎・檜山・岸反応条件にかけて、式(VIIE)の化合物を製造する。
【０３６９】
次に、式(VIIE)の化合物を、本明細書に記載されている方法及び当該技術分野で知られている方法、例えば、US 2009/0203771、US 2016/0264594、及びWO 2016/179607に記載されている方法を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換してもよい。
【０３７０】
典型的には、フラグメントは、式(VIID)の化合物を形成する際に、任意の順序でカップリングしてもよい。例えば、式(VIID)の化合物におけるC.0-C.1又はO-C.1結合は、本明細書に記載されているように、Sakurai及び/又はプリンス反応の前又は後に形成できる。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、式(VIID)の化合物を式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHから製造し、ここで、R5は任意に置換されたアシルである。
【０３７２】
式(VIIA)の化合物は
【化３４５】
2021509665.tif 000353
であり、
ここで、R9は-CHO又は-COOHであり、及び
残りの変数は、式(VIID)の化合物について記載されている通りである。
【０３７３】
式(IIA)の化合物は
【化３４６】
2021509665.tif 000354
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
及び
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成する。
【０３７４】
式(IIB)の化合物は
【化３４７】
2021509665.tif 000355
であり、ここで、RSはシリルである。
【０３７５】
式(IIIC)の化合物は
【化３４８】
2021509665.tif 000356
であり、
R4Cは
【化３４９】
2021509665.tif 000357
であり、R7は-CHO又は 
【化３５０】
2021509665.tif 000358
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び 
残りの変数は式(VIID)の化合物について記載されている通りである。
【０３７６】
式(VIID)の化合物の調製は、-CHOであるREと式(IIB)の化合物との間のSakurai反応を含み、構造
【化３５１】
2021509665.tif 000359
の基を製造する。次に、生成物をプリンス反応条件下で式(IIIC)の化合物と反応させて、構造
【化３５２】
2021509665.tif 000360
の基を生成してもよい。この基は、本明細書に記載されているように、RLに変換してもよい。
【０３７７】
Sakurai反応生成物中の第二級アルコールの立体化学が所望の立体化学と異なる場合、その基は本明細書に記載のエピマー化反応条件（例えば、酸化に続いてコーリー・バクシ・柴田還元、代替的に、光延反応を用いて立体中心を反転させてもよい）を受けてもよい。
【０３７８】
REが-CH(1+m)(ORF)(2-m)である場合、式(VIID)の化合物の調製は、アセタール脱保護条件下（例えば、ブレンステッド酸の水溶液との反応を介して）（例えば、mが0の場合）、又はアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤(例えば、mが1である場合)を用いた酸化を介して、REを-CHOに変換する工程をさらに含んでもよい。
【０３７９】
式(VIID)の化合物の調製は、-OP6（ここで、P6はHである）であるR1と、-COOHであるR9との間のエステル化反応を含んでもよい。あるいは、式(VIID)の化合物の調製は、-CH(Y)2又は-CH2(Y)であるR1と、-CHOであるR9との間の反応を含んでもよい（例えば、クライゼン反応条件下で）。式(VIID)の化合物をさらに脱スルホニル化又は脱カルボボキシル化することにより、式(VIID)の化合物（ここで、X1は-CH2-である）を製造してもよい。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、式(VIID)の化合物の調製は、式(IIA)の化合物及び式(IIB)の化合物から（例えば、Sakurai反応条件下で）式(IIC)の化合物を製造する工程を含む。式(IIC)の化合物は
【化３５３】
2021509665.tif 000361
であり、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
【０３８１】
式(IIC)の化合物を式(IIB)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHと反応させて、式(IF)の化合物
【化３５４】
2021509665.tif 000362
を製造してもよく、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物、式(IIIC)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りである。
【０３８２】
式(IF)の化合物の調製は、式(IIC)の化合物、式(IIC)の化合物、及びR5OHの間のプリンス反応を含んでもよい。
【０３８３】
式(IF)の化合物は、式(IH)の化合物
【化３５５】
2021509665.tif 000363
に変換してもよい。ここで、全ての変数は式(IF)の化合物について記載されている。
【０３８４】
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。例えば、
【化３５６】
2021509665.tif 000364
をアリル還元剤を用いて
【化３５７】
2021509665.tif 000365
に変換してもよい。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、式(IF)の化合物をアリル還元剤と反応させて、式(IH)の化合物を製造してもよい。
【０３８６】
本明細書に記載される反応において、基R4Cの必要な変換は、当技術分野で知られている反応条件を用いて行われてもよい。いくつかの実施形態では、基R4Cの変換は本明細書に記載の通りである。
【０３８７】
C.15-C.16結合形成大環化
一つのアプローチにおいて、大環化反応はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））中のC.15-C.16結合を提供する炭素-炭素結合形成反応（例えば、オレフィンメタセシス）である。ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））の合成における非大環状中間体は式（IVB）の化合物であってもよい。
【０３８８】
式（IVB）の化合物は
【化３５８】
2021509665.tif 000366
であり、
ここで、各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、
(a1) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、及び
(c1) R16はHであり、及びP8はH又はヒドロキシル保護基であり、
又は
(c2) R16及びP8は合わさって二重結合を形成し、
各P"は、存在する場合、独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
X1は、-O-、-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-であり、ここで、各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、ここで、各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
RGは
【化３５９】
2021509665.tif 000367
であり、
ここで、R5は任意に置換されたアシルであり、及び
X2は、H又は-CH2-X2A-CH2-CH=CH2であり、ここで、X2Aは-O-、-C(RH)2-、又は-NRI -であり、ここで、各RHは独立してH又は-COORJであり、RIは、N保護基であり、及びRJはC1-6アルキルであり、
及び
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載された通りであり、
【０３８９】
いくつかの実施形態では、式(IVB)の化合物は式(IVBa)の化合物
【化３６０】
2021509665.tif 000368
であり、ここで、全ての変数は式(IVB)の化合物に記載の通りである。
【０３９０】
式(IVB)の化合物（例えば、式(IVBa)の化合物）をオレフィンメタセシス反応により式(IVC)の化合物に変換する。式(IVC)の化合物は、
【化３６１】
2021509665.tif 000369
であり、
ここで、L1は
【化３６２】
2021509665.tif 000370
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
残りの変数は、式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
【０３９１】
次に、式(IVC)の化合物を式(IVD)の化合物
【化３６３】
2021509665.tif 000371
に変換する。ここで、各A1及びA2は独立してH又は-OP"であり、及び残りの変数は式(IVC)の化合物について記載されている通りである。
【０３９２】
式(IVC)の化合物を当業者に知られている反応条件を用いて式(IVD)の化合物に変換してもよい。 例えば、式(IVC)の化合物を1,4-還元剤と反応させて、式(IVD)の化合物を得てもよい。
【０３９３】
式(IVD)の化合物の調製は、さらに、P8及びR16が共にHである式(IVA)、(IVB)又は(IVC)の化合物を、アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤（例えば、デス−マーチンペリオジナン又はジメチルスルホニウム化合物）と反応させて、式(IVA)、(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、R16及びP8は合わさって結合を形成する）（例えば、(IVCa)の化合物）を得ることを含んでもよい。P8がヒドロキシル保護基である場合、酸化の前に、式(IVA)、(IVB)、又は(IVC)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤で処理してもよい。非限定的な例では、式(IVD)の化合物の調製は、P9がHであり、式(IVC)の化合物（ここで、R16はHである）を、アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤（例えば、デス−マーチンペリオジナン又はジメチルスルホニウム化合物）で酸化して、式(IVCa)の化合物
【化３６４】
2021509665.tif 000372
を得る工程を含み、
ここで、全ての変数は式(IVC)の化合物において記載されている。
【０３９４】
次に、式(IVD)の化合物を、本明細書に記載された方法及び当技術分野で知られている方法、例えば、US 2016/0264594及びWO 2016/179607に記載された方法を用いて、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換する。
【０３９５】
式(IVD)の化合物がR3及び/又はP5としてヒドロキシル保護基を含む場合、これらのヒドロキシル保護基はヒドロキシル保護基除去剤を用いて除去できる。例えば、ヒドロキシル保護基除去剤は、ヒドロキシル保護基がシリル基である場合、フッ化物源であってもよい。
【０３９６】
式(IVD)の化合物において、各P9はHであり、X3はオキソである場合、合成は、例えば、式(IVD)の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させた（例えば、P9をヒドロキシル保護基からHに変換する）後、例えば、ブレンステッド酸（例えば、5±3のpKaを有するブレンステッド酸）と反応させる工程をさらに含んでもよい。 
【０３９７】
式(IVD)の化合物において、X3がオキソであり、R10がヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成している場合、ヒドロキシル保護基除去剤で処理することにより、式(IVD)の化合物（ここで、R10及びR11は合わさって二重結合を形成し、及びR12はHである）を提供できる。
【０３９８】
典型的には、化合物(IVB)を形成する際に、断片は任意の順序でカップリングしてもよい。例えば、フラグメント(IIA)及びフラグメント(IVA)との間のC.0-C.1又はO-C.1結合は、本明細書に記載されているように、Sakurai及び/又はプリンス反応の前又は後に形成できる。同様に、C.15オレフィンの設置は、Sakurai、プリンス、及びC.0-C.1又はO-C.1結合形成反応のいずれかの前又は後に起こり得る。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、式(IVB)の化合物を式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIA)の化合物、式(IVA)の化合物、及びR5OHから製造する。
【０４００】
式(IVB)の化合物は
【化３６５】
2021509665.tif 000373
であり、
ここで、R9は-CHO又は-COOHであり、
及び残りの変数は、式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
【０４０１】
式(IIA)の化合物は
【化３６６】
2021509665.tif 000374
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
REは-CHO又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、
mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数は式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
【０４０２】
式(IIB)の化合物は
【化３６７】
2021509665.tif 000375
であり、ここで、RSはシリルである。
【０４０３】
式(IIIA)の化合物は
【化３６８】
2021509665.tif 000376
であり、
ここで、R7は-CHO、又は
【化３６９】
2021509665.tif 000377
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、及び
R4Aは
【化３７０】
2021509665.tif 000378
であり、ここで、RCは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、及び各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基である。
【０４０４】
式(IVB)の化合物の調製は、-CHOであるREと式(IIB)の化合物との間のSakurai反応を含み、構造
【化３７１】
2021509665.tif 000379
の基を製造する。次に、この生成物をプリンス反応条件下で式(IIIIA)の化合物と反応させて、構造R1の基を製造してもよい。この基を本明細書に記載されているように
【化３７２】
2021509665.tif 000380
に変換してもよい。
【０４０５】
Sakurai反応生成物中の第二級アルコールの立体化学が所望の立体化学と異なる場合、その基は本明細書に記載のエピマー化反応条件（例えば、酸化に続いてコーリー・バクシ・柴田還元、代替的に、光延反応を用いて立体中心を反転させてもよい）を受けてもよい。
【０４０６】
REが-CH(1+m)(ORF)(2-m)である場合、式(IVB)の化合物の調製は、アセタール脱保護条件下（例えば、ブレンステッド酸の水溶液との反応を介して）（例えば、mが0の場合）、又はアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤(例えば、mが1である場合)を用いた酸化を介して、REを-CHOに変換する工程をさらに含んでもよい。
【０４０７】
RGの調製は、
【化３７３】
2021509665.tif 000381
であるR4Aをグリコール開裂剤と反応させ、得られた生成物を(RCO)2P(O)-CH2-COORCとホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて
【化３７４】
2021509665.tif 000382
であるR4Aを製造することを含んでもよい。この反応は、Sakurai反応及びプリンス反応の後に行ってもよい。
【０４０８】
RGの調製は、
【化３７５】
2021509665.tif 000383
であるR4Aを1,2還元剤と反応させ、得られた生成物をハロゲン化アリル又は擬ハロゲン化アリルと反応させる工程をさらに含んでもよい。この反応は、Sakurai反応及びプリンス反応の後に行ってもよい。
【０４０９】
式(IIA)の化合物及び式(IVA)の化合物の反応の前又は後に、基REをRGに変換してもよい。例えば、式(IIA)の化合物及び式(IVA)の化合物の反応前のREのRGへの変換は、本明細書に記載されているように、式(IB)及び(IC)の化合物を介して行ってもよい。式(IIA)の化合物及び式(IVA)の化合物との反応後のREからRGへの変換は、式(IVAa)の化合物
【化３７６】
2021509665.tif 000384
を介して行ってもよく、
ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノイル化不可能なアルキルであり、
X4はオキソ、又はX4は、それが結合する原子と一緒になって、-(CH(OP12))-であり、ここで、P12はH又はヒドロキシル保護基であり、及び
残りの変数は式(IIA)及び(IVA)の化合物について記載されている通りである。
【０４１０】
REが-CHOである式(IVAa)の化合物をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させて、式(IVAb)の化合物R1
【化３７７】
2021509665.tif 000385
を製造してもよい。
ここで、全ての変数は、式(IVAa)の化合物について記載されている通りである。
【０４１１】
式(IVAb)の化合物、式(IIIA)の化合物、及びR5OHから式(IVAc)の化合物を製造してもよい。式(IVAc)の化合物は
【化３７８】
2021509665.tif 000386
であり、
ここで、RG1は
【化３７９】
2021509665.tif 000387
であり、
R5は、任意に置換されたアシルであり、
残りの変数は式(IVAb)の化合物について記載されている通りである。
【０４１２】
例えば、式(IVAb)の化合物をプリンス反応条件下で式(IIIA)の化合物及びR5OHと反応させて、式(IVAc)の化合物（ここで、RG1は
【化３８０】
2021509665.tif 000388
である）を製造してもよい。
【０４１３】
式(IVAc)の化合物を本明細書に記載されるように、式(IVB)の化合物に変換してもよい。
【０４１４】
本明細書に記載の化合物（例えば、プリンス反応生成物）が
【化３８１】
2021509665.tif 000389
を含む場合、合成は、そのような化合物をアリル還元剤と反応させて基
【化３８２】
2021509665.tif 000390
を製造させることをさらに含んでもよい。 
【０４１５】
アリル還元剤の非限定的な例としては、ギ酸塩（例えば、トリアルキルアンモニウムホルメート）と組み合わせたパラジウム錯体（例えば、Pd(PPh3)4）を含む。
【０４１６】
あるいは、式(IVB)の化合物の調製は、式(IIA)の化合物、式(IIIA)の化合物、及びR5OHから式(IA)の化合物を製造する工程を含んでもよい。式(IA)の化合物は、
【化３８３】
2021509665.tif 000391
であり、ここで、全ての変数は、式(IIA)の化合物、式(IIIA)の化合物、及びR5OHについて記載された通りである。
【０４１７】
式(IA)の化合物を式(IVA)の化合物と反応させて、式(IVB)の化合物を形成してもよい。例えば、式(IA)の化合物を式(IB)の化合物に変換してもよく、続いて式(IC)の化合物に変換してもよい。式(IB)の化合物は、
【化３８４】
2021509665.tif 000392
であり、ここで、全ての変数は式(IA)の化合物について記載された通りである。
【０４１８】
式(IB)の化合物の調製は、式(IA)の化合物をアリル還元剤と反応させる工程を含んでもよい。
【０４１９】
式(IC)の化合物は、
【化３８５】
2021509665.tif 000393
であり、ここで、X2は式(IVB)の化合物について記載した通りであり、及び残りの変数は式(IB)の化合物について記載した通りである。
【０４２０】
式(IVB)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(IC)の化合物及び式(IVA)の化合物から調製してもよい。
【０４２１】
式(IVB)の化合物（ここで、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)2-、又は-CH2-である）の調製は、中間体（例えば、式(IVA)の化合物（ここで、R9は-CHOである））と、ブレンステッド塩基で処理された別の中間体（例えば、式(IIA)、(IA)、(IB)、又は(IC)の化合物（ここで、R1は-CH(Y)2又は-CH2(Y)である））との間の反応（例えば、クライゼン反応）を含み、中間体（例えば、式(IVB)の化合物（ここで、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-である））を製造してもよい。式(IVB)の化合物中のX1が-CH2-である場合、式(IVB)の化合物の調製は、脱スルホニル化反応又は脱カルボボキシル化反応をさらに含んでもよい。
【０４２２】
あるいは、式(IVB)の化合物（ここで、X1は-O-である）の調製は、中間体（例えば、式(IVA)の化合物（ここで、R9は-COOHである））と別の中間体（例えば、式(IIA)、(IA)、(IB)、又は(IC)の化合物（ここで、R1は-OP6（P6はHである）である））との間の反応（例えば、エステル化反応）を含み、中間体（例えば、式(IVB)の化合物（ここで、X1は-O-である））を製造してもよい。
【０４２３】
いくつかの式(IVB)又は(IVC)の化合物の調製は、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、A1はHであり、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する）を、それぞれ、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、R14及びA1は合わさってオキソを形成する）に変換する工程をさらに含んでもよい。非限定的な例では、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する）中のエノンは、求核性過酸化物剤（例えば、t-ブチルヒドロペルオキシド）を使用して、C.12-C.13エポキシドに変換することができ、次に、当技術分野で知られている方法、例えば、二座ホスフィンリガンド及びPd(0)源と反応させることによって、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、A1及びR14は合わさってオキソを形成する）に変換できる（例えば、Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。従って、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、A1はOP"である）を調製できる。他の変換は、α-酸素化を含み、式(IVB)又は(IVC)の化合物（ここで、R15はOP"である）を製造してもよい。
【０４２４】
典型的には、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの形成前の任意の時点で行うことができる。例えば、
【化３８６】
2021509665.tif 000394
をアリル還元剤を用いて
【化３８７】
2021509665.tif 000395
に変換してもよい。
【０４２５】
C.19-C.20結合形成大環化
別のアプローチにおいて、大環化反応はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））中のC.19-C.20結合を提供する炭素-炭素結合形成反応（例えば、オレフィンメタセシス）であり得る。ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））の合成における非大環状中間体は式（VB）の化合物であってもよい。
【０４２６】
式（VB）の化合物は
【化３８８】
2021509665.tif 000396
であり、
ここで、aは(R)-ステレオジェン中心を指定し、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、又は(S)-ステレオジェン中心を指定し、及びZはOR16であり、ここで、R16は、ヒドロキシル保護基であり、
X1は、-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、ここで、Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各P9は独立してヒドロキシル保護基であり、及びX3はオキソであるか、又はP9基とX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、
Y1は、ヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホネートであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
RKは
【化３８９】
2021509665.tif 000397
であり、
ここで、(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
(b1) A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
(b2) A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
各P"は独立してヒドロキシル保護基であり、
であり、
及び残りの変数はハリコンドリンマクロライド又はそのアナログについて記載されている通りである。
【０４２７】
次に、式(VB)の化合物を、当該技術分野で知られている反応条件を用いて、式(VC)の化合物に変換する。例えば、式(VB)の化合物を、当該技術分野で知られている野崎・檜山・岸反応条件で反応させて、式(VC)の化合物を製造できる。式(VB)の化合物に対する野崎・檜山・岸反応は、式(VB)の化合物をCr(II)塩及びNi(II)塩と反応させる工程を含むことができる。補助リガンドを金属塩と組み合わせて使用できる。非限定的な例では、置換された1,10-フェナントロリンをNi(II)塩と組み合わせて使用できる。キラル補助リガンドを用いて反応を立体選択的にすることができる。非限定的な例では、キラルN-（ジヒドロオキサゾリル-フェニル）-スルホンアミドをCr（II）塩と共に使用して、カルボニル炭素の立体化学を制御することができ、これに野崎・檜山・岸反応の過程でビニル求核剤が加えられる。
【０４２８】
式(VC)の化合物は
【化３９０】
2021509665.tif 000398
であり、
ここで、L1は
【化３９１】
2021509665.tif 000399
であり、
ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
bはaが(R)-ステレオジェン中心を指定する場合、(S)-ステレオジェン中心を指定し、
及び
bはaが(S)-ステレオジェン中心を指定する場合、(R)-ステレオジェン中心を指定し、
であり、残りの変数は、式(IVB)の化合物について記載されている通りである。
【０４２９】
次に、式(VC)の化合物を、本明細書に記載されている方法及び当該技術分野で知られている方法、例えば、US 2016/0264594、US 2009/0203771、及びWO 2016/179607に記載されている方法を使用して、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログに変換してもよい。
【０４３０】
式(VC)の化合物（ここで、ZはOR16であり、R16はヒドロキシル保護基エステルであり、aは(S)-ステレオジェン中心を指定し、bは(R)-ステレオジェン中心を指定する）を式(VD)の化合物
【化３９２】
2021509665.tif 000400
に変換できる。ここで、aは(S)-ステレオジェン中心を指定し、bは(R)-ステレオジェン中心を指定し、ZはOR16（ここで、R16はヒドロキシル保護基（例えば、R16は、それが結合する原子と一緒になって合わさってエステルを形成する）であり、RHはスルホニルである）であり、及び残りの変数は、式(VC)の化合物について記載されている通りである。
【０４３１】
式(VC)の化合物（ここで、ZはOR16であり、R16はヒドロキシル保護基エステルであり、aは(S)-ステレオジェン中心を指定し、bは(R)-ステレオジェン中心を指定する）を例えば、スルホニルクロライド又はスルホニル無水物のようなスルホニル求電子剤と反応させることにより、式(VD)の化合物に変換してもよい。
式(VD)の化合物において、Zのヒドロキシル保護基は除去されてもよく、その結果、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、エリブリンメシラート））の構造におけるC.16-C.20フラン環を形成した。
非限定的な例ではZ（例えば、Zがエステルである場合）におけるヒドロキシル保護基の除去と、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの構造におけるC.16-C.20フラン環の形成とを同時に行うことを式(VD)の化合物を強塩基（例えば、C1-6アルコキシド（例えば、KOMe））で処理することによって達成してもよい。
【０４３２】
式(VC)の化合物の形成時（例えば、反応のワークアップ及び/又は精製時）に式(VB)の化合物（ここで、Zはスルホネート、塩化物、臭化物、又はヨウ化物であり、aは(S)-ステレオジェン中心を指定し、bは(R)-ステレオジェン中心を指定する）をハリコンドリンマクロライド又はそのアナログ（例えば、エリブリン又はその塩（例えば、KOMe)）に直接変換してもよい。
【０４３３】
式(VD)の化合物がR3及び/又はP5としてヒドロキシル保護基を含む場合、これらのヒドロキシル保護基はヒドロキシル保護基除去剤で除去できる。
例えば、ヒドロキシル保護基除去剤は、ヒドロキシル保護基がシリル基である場合には、フッ化物源であってもよい。
【０４３４】
式(VC)の化合物において、各P9がHであり、X3がオキソである場合、合成は、例えば、C.16-C.20フラン環を形成した後、ブレンステッド酸（例えば、pKaが5±3のブレンステッド酸）と反応させることをさらに含んでもよい。
【０４３５】
式(VC)、(VD)の化合物又はそのC.16-C.20フラン環化生成物において、X3がオキソであり、R13がヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成する場合、ヒドロキシル保護基除去剤で処理することにより、式(VC)、(VD)の化合物又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はHである）を得ることができる。
【０４３６】
ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログの調製は、式(VC)、(VD)又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、A1はHであり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成する）をそれぞれ式(VC)、(VD)の化合物、又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、R14及びA1は合わさってオキソを形成する）に変換する工程をさらに含んでもよい。非限定的な例では、式(VC)、(VD)の化合物、又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、X3はオキソであり、R14及びR15は合わさって二重結合を形成する）中のエノンは、求核性過酸化物剤（例えば、t-ブチルヒドロペルオキシド）を使用して、C.12-C.13エポキシドに変換でき、次に、当技術分野で知られている方法、例えば、二座ホスフィンリガンド及びPd(0)源と反応させることによって、式(VC)、(VD)の化合物、又はC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、A1及びR14は合わさってオキソを形成する）に変換できる（例えば、Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。従って、式(VC)、(VD)の化合物、又はC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、A1はOP"である）を調製できる。他の変換は、α-酸素化を含み、式(VC)、(VD)の化合物、又はそのC.16-C.20フラン環化生成物（ここで、R15はOP"である）を製造してもよい。
【０４３７】
典型的には、化合物(VB)を形成する際に、フラグメントを任意の順序でカップリングしてもよい。例えば、フラグメント(IIA)とフラグメント(VA)との間のC.0-C.1又はO-C.1結合は、本明細書に記載されているように、Sakurai及び/又はプリンス反応の前又は後に形成できる。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、式(VB)の化合物は、式(IIA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHから製造され、ここで、R5は任意に置換されたアシルである。
【０４３９】
式(VA)の化合物は
【化３９３】
2021509665.tif 000401
であり、
ここで、R9は-CHO又は-COOHであり、
及び残りの変数は式(VB)の化合物について記載されている通りである。
【０４４０】
式(IIA)の化合物は
【化３９４】
2021509665.tif 000402
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここでP6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは-CHO、又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は 
(ii)両方のRFが合わさってアルキレンを形成し、
及び残りの変数は式(VB)の化合物について記載されている通りである。
【０４４１】
式(IIB)の化合物は
【化３９５】
2021509665.tif 000403
であり、ここで、RSはシリルである。
【０４４２】
式(IIIB)の化合物は
【化３９６】
2021509665.tif 000404
であり、
R7は-CHO、又は
【化３９７】
2021509665.tif 000405
であり、ここで、各R7Aは独立して任意に置換されたアルキルであり、
ここで、R4Bはブト-3-エン-1-イル、
【化３９８】
2021509665.tif 000406
であり、ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基である。
【０４４３】
式(VB)の化合物の調製は、-CHOであるREと式(IIB)の化合物との間のSakurai反応を含み、構造
【化３９９】
2021509665.tif 000407
の基を製造する。次に、生成物をプリンス反応条件下で式(IIIB)の化合物と反応させて、構造
【化４００】
2021509665.tif 000408
の基を生成してもよい。この基は、本明細書に記載されているように、RKに変換してもよい。
【０４４４】
Sakurai反応生成物中の第二級アルコールの立体化学が所望の立体化学と異なる場合、その基は本明細書に記載のエピマー化反応条件（例えば、酸化に続いてコーリー・バクシ・柴田還元、代替的に、光延反応を用いて立体中心を反転させてもよい）を受けてもよい。
【０４４５】
REが-CH(1+m)(ORF)(2-m)である場合、式(VB)の化合物の調製は、アセタール脱保護条件下（例えば、ブレンステッド酸の水溶液との反応を介して）（例えば、mが0の場合）、又はアルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤(例えば、mが1である場合)を用いた酸化を介して、REを-CHOに変換する工程をさらに含んでもよい。
【０４４６】
R4Bがブト-3-エン-1-イルである場合、式(VB)の化合物の調製は、ブト-3-エン-1-イル基を-(CH2)2-CHOに変換する工程を含む。例えば、ブト-3-エン-1-イル基をジヒドロキシル化剤と反応させて
【化４０１】
2021509665.tif 000409
であるR4Bを製造し、及びグリコール開裂剤で開裂させてもよい。
【０４４７】
R4Bが
【化４０２】
2021509665.tif 000410
である場合、式(VB)の化合物の調製は、例えば、アルコールをカルボニル基に変換できる酸化剤と反応させることにより、
【化４０３】
2021509665.tif 000411
を-(CH2)2-CHOに変換する工程を含む。
【０４４８】
R4Bが
【化４０４】
2021509665.tif 000412
である場合、式(VB)の化合物の調製は、例えば、グリコール開裂剤を使用して、
【化４０５】
2021509665.tif 000413
を-(CH2)2-CHOに変換する工程を含む。
【０４４９】
少なくとも1つのP7が式(IIIB)の化合物中のヒドロキシル保護基である場合、式(VB)の化合物の調製は、ヒドロキシル保護基除去剤で処理する工程をさらに含んでもよい。
【０４５０】
式(IIA)の化合物と式(VA)の化合物との反応の前又は後に、基REをRKに変換してもよい。例えば、式(IIA)の化合物と式(VA)の化合物との反応前のREのRKへの変換は、本明細書に記載されているように、式(ID)及び(IE)の化合物を介して行ってもよい。式(IIA)の化合物と式(VA)の化合物との反応後のREからRKへの変換は、式(VAa)の化合物
【化４０６】
2021509665.tif 000414
を介して行ってもよい。ここで、全ての変数は式(IIA)及び式(VA)の化合物について記載されている通りである。
【０４５１】
式(VAa)の化合物をSakurai反応条件下で式(IIB)の化合物と反応させて、式(VAb)の化合物
【化４０７】
2021509665.tif 000415
を製造してもよく、ここで、全ての変数は式(VA)の化合物について記載されている通りである。
【０４５２】
式(VAc)の化合物は式(VAb)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHから、プリンス反応により調製できる。式(VAc)の化合物は、
【化４０８】
2021509665.tif 000416
であり、
ここで 、RK1は
【化４０９】
2021509665.tif 000417
であり、残りの変数は式(VA)の化合物及び式(IIIB)の化合物について記載されている通りである。
【０４５３】
式(VAc)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(VB)の化合物に変換されてもよい。
【０４５４】
特定の実施形態では、Sakurai反応生成物は式(IIC)の化合物
【化４１０】
2021509665.tif 000418
であり、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物について記載されている通りである。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、プリンス反応生成物は式(ID)の化合物
【化４１１】
2021509665.tif 000419
であり、ここで、全ての変数は式(IIA)の化合物、式(IIIB)の化合物、及びR5OHについて記載されている通りである。
【０４５６】
さらなる実施形態では、式(ID)の化合物から式(IE)の化合物を調製してもよい（例えば、式(ID)の化合物をアリル還元剤と反応させて式(IE)の化合物を生成する）。式(IE)の化合物は
【化４１２】
2021509665.tif 000420
であり、ここで、全ての変数は式(ID)の化合物について記載されている通りである。
【０４５７】
式(IE)の化合物は、本明細書に記載されているように、式(VA)の化合物と反応させて、式(VB)の化合物を製造してもよい。
【０４５８】
式(VB)の化合物（ここで、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)2-、又は-CH2-である）の調製は、中間体（例えば、式(IVA)の化合物（ここで、R9は-CHOである））と、ブレンステッド塩基で処理された別の中間体（例えば、式(IIA)、(ID)、(IIC)、又は(IE)の化合物（ここで、R1は-CH(Y)2又は-CH2(Y)である））との間の反応（例えば、クライゼン反応）を含み、中間体（例えば、式(VA)の化合物（ここで、X1は-C(Y)2-、-CH(Y)-、又は-CH2-である））を製造してもよい。式(VB)の化合物中のX1が-CH2-である場合、式(VB)の化合物の調製は、脱スルホニル化反応又は脱カルボボキシル化反応をさらに含んでもよい。
【０４５９】
あるいは、式(VB)の化合物（ここで、X1は-O-である）の調製は、中間体（例えば、式(VA)の化合物（ここで、R9は-COOHである））と別の中間体（例えば、式(IIA)、(ID)、(IIC)、又は(IE)の化合物（ここで、R1は-OP6（P6はHである）である））との間の反応（例えば、エステル化反応）を含み、中間体（例えば、式(VB)の化合物（ここで、X1は-O-である））を製造してもよい。
【０４６０】
一般に、本明細書に記載の方法は、C.25でのアリル還元を含む。この反応は、ハリコンドリンマクロライド又はそのアナログが形成される前の任意の時点で行うことができる。例えば、
【化４１３】
2021509665.tif 000421
をアリル還元剤を用いて
【化４１４】
2021509665.tif 000422
に変換してもよい。
【０４６１】
C.23-C.24結合形成大環化
別のアプローチにおいて、式(IXB)の化合物
【化４１５】
2021509665.tif 000423
からハリコンドリンマクロライド又はそのアナログを調製してもよく、ここで、X1は-CH2-、-CH(Y)-、-C(Y)2-、又は-O-であり、各Yは独立して-COORC、又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたエノイル化不可能なアルキルであり、
L1は
【化４１６】
2021509665.tif 000424
であり、ここで、L2及びL3は合わさって結合を形成し、
R5は、任意に置換されたアシルであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、R15はHであり、
又は
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成し、
又は         
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、R15はH又は-OP"であり、各P9は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、
X3はオキソ、又はX3は、それが結合する原子と一緒になって、合わさって-(CH(OP11))-を形成し、ここで、P11はH又はヒドロキシル保護基であり、又はP9基及びX3の両方は、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し、及び
R19AはH、-OP"、又はYであり、及びR19BはHであり、又はR19A及びR19Bは、それぞれが結合する原子と一緒になって、合わさって二重結合を形成する。
【０４６２】
式(IXB)の化合物は、式(IXA)の化合物、式(IIB)の化合物、式(IIA)の化合物、式(IIIE)の化合物、及びR5OHから製造できる。式(IXA)の化合物は
【化４１７】
2021509665.tif 000425
であり、
ここで、R9は-CHO又は-COOP"であり、
(a1) R10はヒドロキシル保護基であり、R11はアルキルエーテルであり、及びR12はHであり、
(a2) R10はヒドロキシル保護基であり、及びR11及びR12は合わさって二重結合を形成し、
又は 
(a3) R10及びR11は合わさって結合を形成し、及びR12はHであり、
A1及びR14は合わさってオキソを形成し、R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR15はHであり、
又は 
A1はH又は-OP"であり、及び
(i) R13はH又はヒドロキシル保護基であり、及びR14及びR15は合わさって二重結合を形成し、
又は
(ii) R13及びR14は合わさって結合を形成し、及びR15はH又は-OP"であり、
ROは、-CHO、-CH2OP"、-CH=CH2、-CH(OP")CH2OP"、-C(O)-CH2P(O)(ORC)2、又はハロゲンであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各P"は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及び
各P9は独立してヒドロキシル保護基である。
【０４６３】
式(IIA)の化合物は
【化４１８】
2021509665.tif 000426
であり、
ここで、R1は-OP6、-CH(Y)2、又は-CH2(Y)であり、ここで、P6はH又はヒドロキシル保護基であり、及び各Yは独立して-COORC又は-SO2RDであり、
各RCは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたアリールアルキルであり、
各RDは、存在する場合、独立して、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたエノール化不可能なアルキルであり、
REは、-CHO、又は-CH(1+m)(ORF)(2-m)であり、
ここで、mは1であり、及びRFはヒドロキシル保護基であり、
又は
mは0であり、及び
(i)各RFは独立してアルキル又はヒドロキシル保護基であり、又は
(ii)両方のRFは合わさってアルキレンを形成する。
【０４６４】
式(IIIE)の化合物は
【化４１９】
2021509665.tif 000427
であり、ここで、R4Eは
【化４２０】
2021509665.tif 000428
であり、ここで、各P7は独立してH又はヒドロキシル保護基であり、及びR8は-CH2CH2-COORC、-CH=CH-COORC、-CH2CH2-SO2RD、又は-CH=CH-SO2RD