(57)【要約】  涙液産生が不十分な患者に、モノグリセリドの固体層状結晶の複数の層に埋め込まれた治療有効量のカプサイシノイド化合物を鼻腔内投与することにより、ドライアイを治療するための改善された方法および組成物が開示される。親油性カプサイシノイド薬は、モノグリセリドの固体層状結晶の複数の層に埋め込まれ、これらの結晶は、溶液、懸濁液、泡、クリーム、軟膏、およびゲルから構成される薬学的に許容されるビヒクルに組み込まれる。得られるカプサイシノイド製剤は、より安定しており、皮膚および粘膜への刺激が少なく、放出が増加したおよびより制御されたカプサイシノイド化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾性角結膜炎を治療する方法であって、
モノグリセリドの層状結晶および鼻腔内投与に適したビヒクルに埋め込まれたカプサイシノイド化合物を含む有効量の組成物を鼻粘膜に鼻腔内投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記カプサイシノイド化合物が、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化誘導体、ならびに上記の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カプサイシノイド化合物が、約０．００１重量％〜約５重量％の範囲で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記カプサイシノイド化合物が、約０．００１重量％〜約５重量％の範囲で前記組成物中に存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ビヒクルが、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ゲルおよび泡からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記モノグリセリドが、４〜２８個の炭素原子鎖を有する脂肪酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記モノグリセリドが、約２５℃〜約６５℃の融点を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、２つ以上のモノグリセリドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記モノグリセリドが、１−グリセリルモノラウレート、１−グリセリルモノミリステート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記脂肪酸が、飽和脂肪酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、鼻の刺激を引き起こさない、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
乾性角結膜炎を治療するための組成物を製造する方法であって、
カプサイシノイド化合物およびモノグリセリドを水に添加して混合物を形成するステップ、
前記混合物を混合し、少なくとも前記モノグリセリドの融点まで加熱するステップ、
前記混合物を冷却して前記モノグリセリドの結晶化およびモノグリセリド結晶中の前記カプサイシノイド化合物のカプセル化を惹起するステップを含む、方法。
【請求項１３】
前記混合物を約６５℃〜約１００℃に加熱する、請求項１２に記載の角結膜炎を治療するための組成物を作製する方法。
【請求項１４】
前記ステップが不活性雰囲気中で実施される、請求項１２に記載の角結膜炎を治療するための組成物を作製する方法。
【請求項１５】
哺乳動物の皮膚または粘膜への鼻腔内適用または局所適用に適した組成物であって、
モノグリセリドの層状結晶でカプセル化されたカプサイシノイド化合物、および
薬学的に許容される賦形剤
を含む、組成物。
【請求項１６】
前記モノグリセリドが、４〜２８個の炭素原子鎖を有する脂肪酸を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記モノグリセリドが約２５℃〜約６５℃の融点を有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が２つ以上のモノグリセリドを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記モノグリセリドが、１−グリセリルモノラウレート、１−グリセリルモノミリステート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項２０】
前記カプサイシノイド化合物が、約０．００１重量％〜約５重量％の範囲で前記組成物中に存在する、請求項１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ドライアイ状態である乾性角結膜炎を軽減するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾性角結膜炎またはドライアイの状態は、９００万人もの５０歳超のアメリカ人に影響を及ぼす可能性がある。ドライアイによる不快感は、軽度の灼熱感から、絶えずある瞼下の引っかき傷までさまざまである。ドライアイは単に痛いだけでなく、該状態は目の感染症の素因となり、かすみ目も引き起こす可能性がある。ドライアイは、十分な涙を出すことができないか、外眼に炎症があるためと考えられている。
【０００３】
ドライアイを治療する現在の試みは、目の炎症を軽減するための薬剤を含む点眼薬に焦点を合わせている。これらの薬はシクロスポリンおよびリフィテグラストである。しかし、シクロスポリンおよびリフィテグラストの両点滴は、しばしば灼熱感および刺痛を伴う局所刺激を引き起こし、視力をぼやけさせ、味覚障害を引き起こし、視力を低下させ、効果が不十分である。その結果、より効果的であるか、または有害な眼の反応が起きにくいドライアイの新しい治療法が実質的に必要とされている。
【０００４】
２００７年１０月、出願人は、参照により本明細書に組み込まれ、このようなドライアイを治療する新規方法（鼻腔内）を説明する、米国第２００９／００９３４４６号として公開された米国特許出願（１１／８６８，２８６）を提出した。しかしながら、この以前に記載した（出願１１／８６８，２８６）方法で利用されるカプサイシノイド化合物の製剤は、治療患者に耐えられない鼻刺激反応を起こすことが証明されたため、先行発明を意図された目的で操作可能な様式で適切な実務にすることができず、出願第１１／８６８，２８６号は２０１０年に放棄された。
【発明の概要】
【０００５】
これに続いて、出願人は、カプサイシノイド点鼻液の新規製剤を開発し、これは、鼻腔内に投与された場合、以前に記載または利用された組成物よりも実質的に鼻刺激が少なく、または全く鼻刺激を引き起こさず、患者は良好な忍容性を示す。これらの製剤の第２の予期せぬ利点は、カプサイシノイド化合物をより長い期間にわたって、２４時間にわたって増加した量で放出することである。ドライアイの最近の臨床研究（例８）では、これらの製剤は涙液産生の増加に非常に効果的であり、忍容性が良好であることが証明された。
【０００６】
乾性角結膜炎を軽減するための改善方法の開発において、本開示は、非常に新規なアプローチを含む。それは、乾性角結膜炎の病因における重要な要素として、涙腺分泌の機能不全の神経調節であると考えられるものに焦点を合わせている。ドライアイ症候群は、涙の量および組成が変化する疾患であり、これらのパラメーターは、涙腺を神経支配する脳神経Ｖ（三叉神経）およびＶＩＩ（顔面神経）の神経活動の欠陥によって影響を受ける。三叉神経および顔面神経の終枝は、鼻粘膜に存在する。その結果、これらの神経の伝導機能に影響を及ぼすことが知られている化合物（カプサイシノイド）の経鼻投与経路を利用して、鼻粘膜のこれらの神経の終枝に容易かつ便宜的にアクセスする。そうすることで、本明細書に記載の方法および製剤は、シクロスポリンまたはリフィテグラスト点滴を眼に導入することによって頻繁に生じる有害な影響（例えば、眼の刺激、かすみ、または視力低下）を眼に及ぼすことなく、涙液産生を増加させる大幅な改善方法を提供し、ならびに、上記のような従前の鼻治療製剤よりも改善する。さらに、涙腺分泌の神経調節に影響を及ぼすことにより、この方法は、現在の治療法のより遅い抗炎症作用よりも、患者の眼により迅速な改善をもたらした。
【０００７】
涙液産生を増加させるための改善された方法および組成物は、涙液産生が不十分な患者に、モノグリセリドの固体層状結晶の多層に埋め込まれた治療有効量のカプサイシノイド化合物を鼻腔内投与することを含む。眼の状態をうまく治療するために経鼻投与経路を使用することは驚くべきことであり、予想外であった。本発明者の知る限り、眼の刺激を最小限に抑えながら眼の障害を首尾よく治療するための鼻の調製物は報告されていない。
【０００８】
ドライアイとしても知られる乾性角結膜炎を治療する方法は、類脂質マイクロカプセル化カプサイシノイド化合物を含む有効量の組成物を鼻粘膜に投与することを含み、結果として、ドライアイの現在の治療法の使用に伴う限局性の眼の灼熱感、刺痛、霧視および他の有害な症状および徴候がなく、涙液の産生が有意に増加する。カプサイシノイド化合物は、モノグリセリドの層状結晶および鼻腔内投与に適したビヒクルに埋め込まれ、またはカプセル化することができ、さらに薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０００９】
一実施形態では、乾性角結膜炎を治療するための組成物を作製する方法は、カプサイシノイド化合物およびモノグリセリドを水に添加して混合物を形成するステップ、混合物を混合し、少なくともモノグリセリドの融点まで加熱するステップ、混合物を冷却してモノグリセリドの結晶化およびモノグリセリド結晶におけるカプサイシノイド化合物のカプセル化を惹起するステップを含む。
【００１０】
適切なカプサイシノイド化合物には、例えば、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化誘導体、または前述のカプサイシノイドのすべての塩が含まれる。
【００１１】
本明細書に開示する組成物は、例えば、モノグリセリドの固体結晶内にマイクロカプセル化され、経鼻投与に適したビヒクルに組み込まれる、約０．００１〜約５．０重量％の濃度の上記参照カプサイシノイド化合物から構成される。そのような組成物の使用は、米国出願第１１／８６８，２８６号で引用される組成物と比較して著しく減少した鼻刺激をもたらし、また、２４時間にわたる活性カプサイシノイドのより長期的かつ定量的により多くの放出も提供する。
【００１２】
皮膚または粘膜への適用に適した局所製剤は、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ゲルまたは泡などの鼻粘膜への投与に適したビヒクルに組み込まれたモノグリセリドカプセル化カプサイシノイドから構成される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
驚くべきことに、本発明者は、ドライアイの患者を治療するために現在利用されている点眼薬で認められる有害な眼内副作用なしに、また、米国出願第１１／８６８，２８６号に開示される組成物によって誘発される望ましくない鼻刺激なしに、涙液産生（流涙）を増加させる改善方法を発見した。この方法は、類脂質マイクロカプセルにカプセル化されたカプサイシノイドと呼ばれる化学物質の部類の鼻腔内投与で構成され、目および鼻腔自体に重大な刺激を与えることなく涙液産生を増加させる。
【００１４】
本明細書に記載の製剤に適したカプサイシノイド化合物には、例えば、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化誘導体、または前述のカプサイシノイドのすべての塩が含まれる。この新しい方法で利用される最も安全で最も効果的なカプサイシノイドの中には、参照により本明細書に組み込まれる、従前の２つの米国特許（米国特許第５，０６３，０６０号および７，２４４，４４６号）の対象となっている化学物質であるシバミド（シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−ノネンアミド）がある。頭痛および神経痛の痛み、ならびに鼻閉の治療に鼻腔内カプサイシノイドを利用した多くの臨床調査を実施する過程で、驚くべきことに、鼻腔内投与されたカプサイシノイドは、目に望ましくない影響を及ぼすことなく、眼の涙液産生を増加させることが発見された。
【００１５】
この驚くべき発見は、米国出願第１１／８６８，２８６号に記載された。しかし、該出願で利用および言及されているカプサイシノイド組成物は、激しい初期の疼痛、鼻粘膜の灼熱感および刺痛を引き起こし、大多数の患者は、利益を実現する前にこの治療を直ちに中止した。
【００１６】
この問題を克服し、カプサイシノイド組成物の鼻粘膜への刺激を少なくし、したがってより認容できるようにするために、米国出願第１１／８６８，２８６号は、局所麻酔薬または局所的に有効なコルチコステロイドのいずれかの組成物への組み込みを提供した。それにもかかわらず、本発明者は、第１１／８６８，２８６号の出願後、局所麻酔薬または局所ステロイドの組み込みが鼻粘膜に及ぼすカプサイシノイドの悪影響を最小限に改善するかもしれないが、得られる製剤は依然としてほとんどの対象にとって刺激性であり認容できないことを発見した。
【００１７】
その後、本発明者は、これらのカプサイシノイド含有製剤の刺激性を低減するためのいくつかの異なるアプローチを調査した。これらのアプローチの１つだけが成功し、それは部分的に本出願の主題である。
【００１８】
一実施形態では、活性化合物は、モノグリセリドの固体結晶にカプセル化されている。これにより、角結膜炎の許容可能な治療として該化合物を効果的に使用することが可能になり、従前の製剤の重大な刺激を回避することができる。モノグリセリドは、脂肪酸に結合したエステルと結合したグリセロールの分子を含むグリセリドの部類である。脂肪酸は、６〜２１、または１０〜１５の炭素原子など、４〜２８の炭素原子鎖を有する。炭素原子鎖は、直鎖または分枝であり、飽和または不飽和であり得る。短鎖から中鎖の脂肪酸の様々なグリセリドを使用してカプサイシノイド化合物をカプセル化することができるが、１−グリセリルモノラウレートおよび１−グリセリルモノミリステートは、本明細書に開示される組成物にとって好ましいモノグリセリドである。脂肪酸が第一級アルコールに結合している場合、得られる化合物は１−モノグリセリドであり、第二級アルコールに結合している場合、その化合物は２−モノグリセリドと呼ばれる。一実施形態では、モノグリセリドは、約２５℃〜約６５℃、例えば、約３０℃〜約４５℃、または約３２℃〜約３５℃の融点を有する。一実施形態では、２つ以上のモノグリセリドが組成物に使用される。
【００１９】
一実施形態では、モノグリセリドは、層状の結晶相にある極性脂質である。モノグリセリドは、油と水の混合物が分離するのを防ぐための乳化剤として食品に広く使用されている。それらはまた、皮膚の水分補給およびバリア機能を強化するためにいくつかの化粧品にも組み込まれている。しかしながら、特定の医薬品有効成分（ＡＰＩ）のバッチ、例えば、本明細書に記載のカプサイシノイド化合物を、モノグリセリドが溶解するまで（例えば、約６０℃〜約１００℃、または約６５℃〜約８０℃）、モノグリセリドおよび水とともに加熱し、不活性窒素雰囲気（「窒素ブランケット」）下で約１５〜約２０分間撹拌し、次に混合物を冷却してモノグリセリドを結晶化することによって、ＡＰＩの個々の分子をモノグリセリド粒子のエンベロープで被覆することができる。これらの粒子状モノグリセリド殻は、皮膚または粘膜で加水分解されてグリセリンおよび脂肪酸を放出し、その際にＡＰＩも放出する。
【００２０】
予混合および予熱された組成物において、モノグリセリドは、約１０〜約５０重量％、例えば、約１５重量％〜約３５重量％、または約２５重量％〜約３０重量％の量で添加され得る。水は、約６０％〜約８０％、または約６５％〜約７５％など、５０％〜９０％の量で存在し得る。ＡＰＩおよび他の不活性成分は、約０．００１％〜約１０％、例えば、約０．１％〜約７％、または約１％〜約５％の量で添加され得る。モノグリセリドは、例えば、約５０００：１〜約１００：１、または約３０００：１〜約３００：１など、約１０，０００：１〜約３０：１のカプサイシノイド化合物との重量比であり得る。
【００２１】
本開示によれば、例えば、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化誘導体または塩の約０．０１重量％〜約１重量％、または約０．０１５重量％〜約０．５重量％など、全組成物の約０．００１重量％〜約５．０重量％は、５０〜９０Åまたは６０〜８０Åなど、厚さ４０〜１００Åのモノグリセリドの固体層状結晶の複数の層に埋め込まれ、溶液、懸濁液、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、および泡などの製剤に組み込まれた後、鼻腔に導入される。
【００２２】
製剤は、例えば、カプサイシノイド化合物の溶液または懸濁液の滴下または噴霧によって鼻腔に導入することができる。患者は一般に、左、右、または両方の鼻腔内に利用製剤を１日１回または２回投与される。
【００２３】
哺乳動物用の鼻腔内送達製剤に適した他の薬学的に許容される賦形剤成分を組成物に添加することができる。これらには、例えば、保存剤および乳化剤、例えば、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（ＢＲＩＪ−９８）およびポリエチレングリコールステアレート（Ｍｙｒｊ  ５９）が含まれ得る。
【００２４】
上記の組成物および方法は、眼の刺痛またはかすみ目および鼻腔内刺激などの有害な眼の副作用なしに、涙液産生の増加の効果的な刺激を生成する。本明細書に記載の組成物は、鼻粘膜へのカプサイシノイドの長期的かつより実質的な放出を提供する類脂質ミクロスフェアにカプサイシノイド化合物を組み込むことによって、鼻腔内副作用の頻度および／または重症度を低減する。
【００２５】
例
例は説明目的で提供され、開示の範囲を制限することを意図するものではない。
【００２６】
例１
３つの別個の１０名の対象パネルに割り付けられた３０名の健常志願者が、エチルアルコール、ポリソルベート２０、リン酸二水素カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム無水物、塩化ベンザルコニウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、および各種量のシバミドを含む精製水で構成されるシバミド経鼻スプレーの局所効果を評価する複数回投与の１４日間の耐容研究に参加した。最初の１０名の対象パネルに対して、経鼻スプレー製剤を１日２回投与し、シバミドは０．００７５重量％であった。第２の１０名の対象パネルには同じ製剤を投与したが、０．０１重量％のシバミドを１日２回投与し、第３の１０名の対象パネルは、同じ製剤を投与されたが、０．０１５重量％のシバミドが１日１回投与された。１日２回シバミドを投与された２つのグループのそれぞれにおいて、１０名の対象中１０名（１００％）が、流涙（涙液産生）の増加を経験したことに関連し、０．０１５重量％のシバミドを１日１回投与された１０名の対象中９名（９０％）は、流涙が増加した。
【００２７】
例２
５５名の血管運動性鼻炎（非アレルギー性鼻炎）患者が、症状緩和の二重盲検プラセボ対照２週間評価に参加し、０．０１重量％のシバミド経鼻スプレーまたはプラセボ経鼻スプレー（活性産物のビヒクル）が投与された。０．０１％のシバミドスプレーを使用する患者の３１パーセント（３１％）が流涙の増加を報告したが、プラセボの患者の０％がそのような副作用を認めた。
【００２８】
例３
３４名の片頭痛患者は、頭痛緩和のため、０．０２５重量％のカプサイシンクリームを鼻粘膜に塗布した。このような患者の７３パーセント（７３％）は、０．０２５％カプサイシンクリーム投与の４時間後にいくらかの頭痛の軽減を認めた。これらの患者の４４パーセント（４４％）は、副作用として流涙の増加を報告した。
【００２９】
例４
２８名の一過性群発頭痛（一般に４〜２４週のクラスターで発生する重症型の血管運動性頭痛）患者に１日１回１週間投与される０．０２５重量％のシバミド点鼻薬を利用する研究では、１８名の患者のうち９名（５０％）が、シバミド点鼻薬で、流涙が増加したのに対して、ビヒクル対照では、１０名の患者中０名（０％）であった。
【００３０】
例５
０．０１重量％のシバミド点鼻薬または不活性対照（１０％ＮａＣＩ）のいずれかを１日２回投与された１１２名の一過性群発頭痛患者において、シバミドスプレーで３６名の患者（５１％）、対照で３名の患者（７％）が、流涙の増加を報告した。
【００３１】
例６
２名の片頭痛障害患者は、片頭痛の疼痛を急性緩和するために、０．０２５重量％のカプサイシンクリームを鼻腔内に投与された。両名とも、カプサイシンクリームの塗布３０分以内に流涙を報告した。
【００３２】
例７
本明細書に記載の技術に従って、マイクロカプセル化シバミドの５つのバッチを以下のように調製した。
【表１】
2021534081.tif 000002
【００３３】
バッチは、水浴によって提供される７０℃まで加熱しながら、窒素雰囲気中の実験室規模の反応器で製造された。成分を高温で１５分間撹拌し、次に室温に冷却した。約３３〜３６℃で、シバミドをカプセル化するためのモノグリセリドの結晶化が起こる。
【００３４】
次に、マイクロカプセル化されたシバミドを、溶液、クリーム、懸濁液、軟膏、ゲル、および泡に加えた。
【００３５】
例８
２５名の乾性角結膜炎患者は、０．０１％マイクロカプセル化シバミド溶液（例７のバッチ１）を１日２回１２週間自己投与する経鼻スプレーとして利用した。患者は、シルマー試験および眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）を用いて、涙液産生および疾患症状についてそれぞれ評価された。２５名中１８名（７２％）が研究の終了までにシルマー試験で著しく改善し、２５名の患者のうち２４名（９６％）が研究の終了までにＯＳＤＩで改善した。重大な鼻刺激は報告されていない。
【００３６】
例９
モノグリセロールマイクロカプセル化製剤（本出願）対非カプセル化製剤（米国出願第１１／８６８，２８６号）からのカプサイシノイドの放出を評価するために、フランツ拡散細胞システムを利用して、モノグリセロール（例７のバッチ３）によってカプセル化された０．０７５％シバミドのバッチからのＡＰＩ放出を、非カプセル化シバミドクリーム（市販のＺｕａｃｔａ（登録商標）クリーム）のバッチと、ベンジルアルコール、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、精製水、ソルビトール溶液および白色ワセリンから構成される同一のビヒクルで、比較した。２、６、および２４時間でのＡＰＩ（シバミド）放出の比較を以下の表２に示す。表２に見られるように、モノグリセリドカプセル化製剤は、非カプセル化製剤よりも２４時間にわたって４倍超量のシバミドを放出した。
【表２】
2021534081.tif 000003
【００３７】
上述したものには、１つまたは複数の実施形態の例を含む。無論、前述の態様を説明する目的で、上記のデバイスまたは方法論の考えられるすべての修正および変更を説明することは不可能であるが、当業者は、様々な態様のさらに多くの修正および置換が可能であることを認識し得る。したがって、記載された態様は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲内にあるそのようなすべての変更、修正、および変形を包含することを意図している。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語が発明を実施するための形態または特許請求の範囲のいずれかで使用される限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が、一請求項の暫定単語として用いられる場合に解釈されるため、このような用語は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と同様に包含的であることを意図する。本明細書で使用される「本質的に構成される」という用語は、特定の材料またはステップ、および材料または方法の基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさないものを意味する。文脈で別段の指示がない限り、すべてのパーセンテージおよび平均は重量によるものである。上記で指定されていない場合、本明細書に記載の特性は、該当するＡＳＴＭ規格によって決定され得るか、またはＡＳＴＭ規格がその特性に存在しない場合、当業者に知られている最も一般的に使用される規格を使用することができる。冠詞「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が反対を示さない限り、「１つ以上」を意味すると解釈されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月4日(2021.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾性角結膜炎を治療するための、哺乳動物の皮膚または粘膜への鼻腔内適用または局所適用に適した医薬組成物であって、
モノグリセリドの層状結晶でカプセル化されたカプサイシノイド化合物、および
薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記モノグリセリドが、４〜２８個の炭素原子鎖を有する脂肪酸を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記モノグリセリドが約２５℃〜約６５℃の融点を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記カプサイシノイド化合物が、カプサイシン、シバミド、カプサイシンおよびシバミドのアセチル化誘導体、ならびに上記の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から３の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記カプサイシノイド化合物が、約０．００１重量％〜約５重量％の範囲で前記組成物中に存在する、１から４の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
鼻の刺激を引き起こさない、請求項１から５の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
乾性角結膜炎を治療するための医薬組成物を製造する方法であって、
カプサイシノイド化合物およびモノグリセリドを水に添加して混合物を形成するステップ、
前記混合物を混合し、少なくとも前記モノグリセリドの融点まで加熱するステップ、
前記混合物を冷却して前記モノグリセリドの結晶化およびモノグリセリド結晶中の前記カプサイシノイド化合物のカプセル化を惹起するステップを含む、方法。
【国際調査報告】
2021534081.tif 000004
2021534081.tif 000005