(57)【要約】  脂肪酸アナログを含む組成物が、代謝症候群、貧血、癌、循環器疾患、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、炎症、インスリン抵抗性、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む神経変性疾患、ならびに他の関連症状を処置するために提供される。代謝症候群および他の症状を診断およびモニターするための方法も提供される。【選択図】図１
2021500403.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１】
2021500403.tif 000088
を有し、式中、
Ｇは、非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルケニル、１つ、２つまたは３つのオキサまたはチア置換基を有する非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、および１つ、２つまたは３つのオキサまたはチア置換基を有する置換Ｃ１０−Ｃ１８アルケニルからなる群より選択され；
Ｘは、ＯおよびＣＲ１Ｒ２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈおよび非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈ、非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｙ１およびＹ２は、一体となって非置換または置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｚは、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、非置換または置換アミド、５または６員の非置換または置換ヘテロシクリルおよび５または６員の非置換または置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、置換される基は、１つ以上の置換基で置換され、各置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルケニル、アシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ酸、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミドおよびアミノからなる群より選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および
薬学的に許容され得るキャリア
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
Ｇが、非置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
Ｘが、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
Ｙ１が、Ｈおよび非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｙ２が、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項６】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項７】
Ｚが、
【化２】
2021500403.tif 000089
である、請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項８】
Ｚが、
【化３】
2021500403.tif 000090
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項９】
９
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４】
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2021500403.tif 000162
2021500403.tif 000163
からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
【化５】
2021500403.tif 000164
からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、
【化６】
2021500403.tif 000165
からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、
【化７】
2021500403.tif 000166
からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記薬学的組成物が、単位剤形である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
代謝症候群、循環器疾患、糖尿病、２型糖尿病、貧血、癌、循環器疾患、脂質異常症、高血圧症、炎症、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、インスリン抵抗性、線維性疾患、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、神経変性疾患、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫疾患、喘息、貧血、皮膚炎、肺疾患、肺線維症および全身性硬化症、乾癬および認知症からなる群より選択される症状の処置または発症予防のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１７】
脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、全身性硬化症および特発性肺線維症からなる群より必要に応じて選択される線維性疾患の処置または発症予防のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
乾癬および関節リウマチからなる群より必要に応じて選択される自己免疫疾患の処置または発症予防のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
慢性炎症性疾患、必要に応じて、アレルギーまたは喘息の処置または発症予防のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
代謝症候群、循環器疾患、糖尿病、２型糖尿病、貧血、癌、循環器疾患、脂質異常症、高血圧症、炎症、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、インスリン抵抗性、線維性疾患、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、神経変性疾患、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫疾患、喘息、貧血、皮膚炎、肺疾患、肺線維症および全身性硬化症、乾癬および認知症からなる群より選択される症状の処置または発症予防の方法であって、
それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化８】
2021500403.tif 000167
を有し、式中、
Ｇは、非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルケニル、１つ、２つまたは３つのオキサまたはチア置換基を有する非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、および１つ、２つまたは３つのオキサまたはチア置換基を有する置換Ｃ１０−Ｃ１８アルケニルからなる群より選択され；
Ｘは、ＯおよびＣＲ１Ｒ２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈおよび非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈ、非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、またはＹ１およびＹ２は、一体となって、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｚは、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、非置換または置換アミド、５または６員の非置換または置換ヘテロシクリルおよび５または６員の非置換または置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、置換される基は、１つ以上の置換基で置換され、ここで、各置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルケニル、アシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ酸、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミドおよびアミノからなる群より選択される、
方法。
【請求項２１】
Ｇが、非置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘが、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＸがＯである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｙ１が、Ｈおよび非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｙ２が、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、請求項２０〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
Ｚが、
【化９】
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である、請求項２０〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｚが、
【化１０】
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からなる群より選択される、請求項２０〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、全身性硬化症および特発性肺線維症からなる群より必要に応じて選択される線維性疾患の処置または発症予防のための、請求項２０〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
乾癬および関節リウマチからなる群より必要に応じて選択される自己免疫疾患の処置または発症予防のための、請求項２０〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
慢性炎症性疾患、必要に応じて、アレルギーまたは喘息の処置または発症予防のための、請求項２０〜２７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１７年１０月２３日出願の米国特許仮出願第６２／５７５，９７３号の利益を主張する。前記出願は、その全体が参照により本明細書中に援用され、明確に本明細書の一部を成す。
【０００２】
［技術分野］
脂肪酸アナログを含む組成物が、代謝症候群、貧血、癌、循環器疾患、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、炎症、インスリン抵抗性、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む神経変性疾患、ならびに他の関連症状を処置するために提供される。代謝症候群および他の症状を診断およびモニターするための方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
代謝症候群は、エネルギーの利用および貯蔵に関する基礎疾患である。代謝症候群は、米国を含む先進国の人口のかなりの割合において発症する。代謝症候群は、循環器疾患、糖尿病（特に、２型糖尿病）および他の症状（例えば、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝疾患、コレステロール胆石、喘息、睡眠障害およびいくつかの形態の癌）の発症リスクと関連する。代謝症候群は、腹部（中心性）肥満、高血圧、高インスリン、高空腹時血糖、高血清トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの低下、炎症促進状態（臨床的にはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇によって認められる）および血栓形成促進状態を特徴とする。
【０００４】
代謝症候群は、別名、シンドロームＸ、前糖尿病、心血管代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、Ｒｅａｖｅｎ症候群およびＣＨＡＯＳとしても知られている。代謝症候群の危険因子がいくつか特定されており、それらとしては、肥満症、加齢、高ストレスおよび質の悪い食事が挙げられるがこれらに限定されない。代謝症候群は、遺伝的障害または他の先天性代謝異常が原因でも生じ得る。
【０００５】
代謝症候群の処置は、一般に、上記で挙げた指標を標的とする。処置は、より進行期の代謝症候群、例えば、循環器疾患および糖尿病に関連する症状に焦点を当てることが多い。糖尿病の場合、メトホルミン、インスリンまたはインスリンアナログの投与が時折、スタチン、フィブラートおよびナイアシンなどの他の薬の投与と同様に必要とされる。しかしながら、これらの薬は、望ましくない副作用を生じる恐れがある。一般に、代謝症候群の早期の処置および予防は、低飽和脂肪食および毎日の運動量の増加を推奨することに限られる。一部の対象は、これらのレジメンに全く適合せず、すなわち反応しない。
【発明の概要】
【０００６】
代謝症候群を処置および予防するため、ならびに関連症状を処置するための組成物および方法が提供される。これらの組成物は、脂肪酸化合物およびその塩を含み、それは、単独で、または他の薬と併用して、または様々な処置レジメンの一部として、投与され得る。提供される組成物は、代謝症候群、貧血、癌、循環器疾患、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、炎症、インスリン抵抗性、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む神経変性疾患、ならびに他の関連症状に関連するマーカーを調節するために有効である。それらの組成物を投与するための方法が提供される。
【０００７】
したがって、広く適用可能な第１の態様（すなわち、本明細書中で特定される態様または実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能な第１の態様）では、代謝症候群、循環器疾患、糖尿病、２型糖尿病、貧血、癌、循環器疾患、脂質異常症、高血圧症、炎症、インスリン抵抗性、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、神経変性疾患またはアルツハイマー病の処置または発症予防の方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む。様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）または式（Ｉｈ）の化合物であり得る。
【０００８】
したがって、広く適用可能な第２の態様（すなわち、本明細書中で特定される態様または実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能な第２の態様）では、ある化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物が提供され、ここで、その化合物は、２−メチル、２，２−ジメチル、２−エチル、２，２−ジエチル、３−オキサ、２，２−ジメチル−３−オキサ、１−テトラゾール、１−オキサゾロン、１−オキサジアゾロン、Ｎ−ヒドロキシアミド、２−メチル−１−テトラゾールおよび２−メチル−２−エチルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された飽和脂肪酸であり、その脂肪酸は、トリデカン酸（Ｃ１３：０）、ミリスチン酸（Ｃ１４：０）、ペンタデカン酸（Ｃ１５：０）、パルミチン酸（Ｃ１６：０）、ヘプタデカン酸（Ｃ１７：０）およびステアリン酸（Ｃ１８：０）ならびに薬学的に許容され得るキャリアから選択される。それらの実施形態の化合物の構造としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
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2021500403.tif 000063
【０００９】
したがって、広く適用可能な第３の態様（すなわち、本明細書中で特定される態様または実施形態のいずれかと独立して組み合わせ可能な第３の態様）では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物が提供される。様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）または式（Ｉｈ）の化合物であり得る。
【００１０】
第１から第３の態様の実施形態の特徴のいずれもが、本明細書中で特定される態様および実施形態のすべてに適用可能である。さらに、第１から第３の態様の実施形態の特徴のいずれもが、本明細書中に記載される他の実施形態と何らかの方法で、部分的または全体的に、独立して組み合わせ可能であり、例えば、１つ、２つもしくは３つまたはそれを超える実施形態が、全体的または部分的に組み合わせ可能であり得る。さらに、第１から第３の態様の実施形態の特徴のいずれもが、他の態様または実施形態にとっては必須でなくなり得る。任意の態様または実施形態の方法が、別の態様または実施形態のシステムまたは装置によって行われ得、任意の態様または実施形態のシステムが、別の態様または実施形態の方法を行うように設定され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、飽和遊離脂肪酸（Ｃ１５：０）で処置された系および非処置コントロールと比べて、有置換基飽和脂肪酸（２−メチル−Ｃ１５：０、２，２−ジメチル−Ｃ１５：０および１−テトラゾール−Ｃ１５：０）で処置されたヒト初代細胞ベースの系において有意に低かった様々な疾患状態のタンパク質ベースのバイオマーカーの要約を提供している。
【００１２】
【図２Ａ】図２Ａは、飽和遊離脂肪酸型および置換基を有する飽和脂肪酸の間のヒト初代細胞ベースの活性（詳細には、活性化された病的状態の低減）の比較を提供している表である。それらのヒト細胞系には、細静脈内皮細胞、気管支上皮細胞および他の細胞が含まれた。アスタリスク（＊）は、歴史的ビヒクルコントロールから生成された９５％有意性限界から外れる値を特定しており、濃い色で縁取られた四角は、＞２０％の効果の大きさを指摘している。
【００１３】
【図２Ｂ】図２Ｂは、飽和遊離脂肪酸型および置換基を有する飽和脂肪酸の間のヒト初代細胞ベースの活性（詳細には、活性化された病的状態の低減）の比較を提供している表である。それらのヒト細胞系には、ケラチノサイトおよび他の細胞が含まれた。アスタリスク（＊）は、歴史的ビヒクルコントロールから生成された９５％有意性限界から外れる値を特定しており、濃い色で縁取られた四角は、＞２０％の効果の大きさを指摘している。
【００１４】
【図３Ａ】図３Ａは、ラットに重水素化Ｃ１５：０を３５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で単回経口投与した後の２４時間にわたるＣ１５：０の血漿中濃度の変化を示している。
【００１５】
【図３Ｂ】図３Ｂは、ラットに重水素化２−メチル−Ｃ１５：０を３５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で単回経口投与した後の２４時間にわたる２−メチル−Ｃ１５：０の血漿中濃度の変化を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
［詳細な説明］
ある化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物、ならびに代謝症候群および関連障害を処置するための関連方法が、提供される。様々な実施形態において、本明細書中に提供される化合物は、２−アルキルもしくは２，２−ジ−アルキルで置換された飽和脂肪酸、またはその酸イソスターおよび／もしくは薬学的に許容され得る塩であり得る。
【００１７】
いくつかの実施形態は、薬学的組成物、およびその薬学的組成物を用いた処置方法に関し、ここで、その薬学的組成物は、構造：
【化１】
2021500403.tif 000064
（式中、Ｇは、非置換もしくは置換Ｃ１０−Ｃ１７アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１０−Ｃ１７アルケニル、または１つ、２つもしくは３つのオキサ置換および／もしくはチア置換を有する非置換もしくは置換Ｃ１０−Ｃ１７アルキル、例えば、１つ以上の酸素および／または硫黄原子がそのアルキル鎖またはアルケニル鎖の炭素原子の１つ以上を置換しているものから選択され；Ｘは、ＯおよびＣＲ１Ｒ２から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＹ１およびＹ２は、一体となって、非置換もしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してもよく；Ｚは、カルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、非置換または置換アミド、５または６員の非置換または置換ヘテロシクリルおよび５または６員の非置換または置換ヘテロアリールから選択される）を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。式（Ｉ）において、ある基が、「置換」と記載される場合、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルケニル、アシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ酸、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミドおよびアミノからなる群より個別にかつ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。薬学的組成物は、薬学的に許容され得るキャリアをさらに含み得る。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈ、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈ、非置換メチル、１〜３つのハロゲンで置換されたメチル、非置換エチルおよび１〜５つのハロゲンで置換されたエチルから選択される。なおもさらなる実施形態において、各ハロゲンは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。いくつかの実施形態において、各ハロゲンは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈおよび非置換メチルから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｚは、５員の非置換または置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｚは、５員の非置換ヘテロアリールである。１つの実施形態において、５員の非置換ヘテロアリールは、非置換テトラゾールまたは非置換１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、カルボン酸またはＣ１−Ｃ６アルキルエステルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、非置換または置換アミドである。なおもさらなる実施形態において、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは２つの基によって置換されたアミドである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｇは、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ１０−Ｃ１５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｇは、非置換Ｃ１２−Ｃ１４アルキルである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）または式（Ｉｈ）の構造を有し、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）および式（Ｉｈ）の各々において、Ｇ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＺを含むすべての基が、式（Ｉ）に関して示されたとおりである。
【化２】
2021500403.tif 000065
【００２３】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択され得、ここで、各場合において、Ｇは、非置換Ｃ１０−Ｃ１５アルキルである。
【化３】
2021500403.tif 000066
【００２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
2021500403.tif 000067
から選択され得る。
【００２５】
さらなる実施形態において、上記化合物は、トリデカン酸（Ｃ１３：０）、ミリスチン酸（Ｃ１４：０）、ペンタデカン酸（Ｃ１５：０）、パルミチン酸（Ｃ１６：０）、ヘプタデカン酸（Ｃ１７：０）もしくはステアリン酸（Ｃ１８：０）、あるいはそのテトラゾール酸イソスター、オキサゾロン酸イソスター、オキサジアゾロン酸イソスター、アミド、Ｎ−ヒドロキシアミド、（２−ヒドロキシエチル）アミドまたは薬学的に許容され得る塩から選択される、２−メチル、２，２−ジメチル、２−エチル、２，２−ジエチル、３−オキサまたは３−オキサ−２，２−ジメチルで置換された飽和脂肪酸であり得る。
【００２６】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、２，２−ジメチルペンタデカン酸、２−メチルパルミチン酸または２，２−ジメチルパルミチン酸である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、オキサジアゾロン酸イソスターは、非置換１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン酸イソスターである。さらなる実施形態において、オキサゾロン酸イソスターは、非置換オキサゾール−２（３Ｈ）−オン酸イソスターである。
【００２８】
奇数鎖飽和脂肪酸であるヘプタデカン酸の食事摂取量の増加は、バンドウイルカの代謝症候群の改善と関連があった（Venn-Watson et al.Increased dietary intake of saturated fatty acid heptadecanoic acid(C17:0)associated with decreasing ferritin and alleviated metabolic syndrome in dolphins,(2016)PLOS ONE 10(7):e0132117を参照のこと）。したがって、修飾された奇数鎖飽和脂肪酸の経口投与が、代謝症候群の処置において有用である可能性がある。
【００２９】
ある特定の脂質化合物は、ＷＯ２０１７／０９３７３２において、網膜変性障害および眼球の炎症性疾患などの眼科障害の処置用として提唱されている。しかしながら、これらの脂質は、不飽和脂肪酸誘導体（例えば、１〜５個の二重結合を含むアルキル基）である。Ｌａｒｓｏｎらは、Lipids,Vol.40,no.1(2005)において、１つの飽和脂肪酸（パルミチン酸、すなわちＣ１６：０）をはじめとした様々な脂肪酸のアルファ−メチル化による、ＰＰＡＲ−アルファ活性およびＰＰＡＲ−ガンマ活性の増大を実証した。しかしながら、それらの誘導体は、ＰＰＡＲδ（デルタ）の活性化因子としては不十分であり有意でないと報告されている。対照的に、Ｃ１５：０は、ＰＰＡＲデルタの部分アゴニストであり、その誘導体は、改善されたＰＰＡＲ−デルタのＥＣ５０および／または最高濃度を示すことが多いことが観察されている。
【００３０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は、哺乳動物の代謝を取り仕切る公知の物質であり、ゆえに、数多くの疾患の治療標的である。ＰＰＡＲには、３つのアイソタイプ：アルファ、デルタおよびガンマが存在する。この３つのＰＰＡＲアイソタイプの各々に異なって結合し、活性化する分子が、炎症、脂質異常症、前糖尿病および糖尿病、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎ならびにインスリン抵抗性をはじめとした、代謝症候群に関連する種々の症状を処置すると実証されている。さらに、ＰＰＡＲアゴニストは、自己免疫疾患、喘息、貧血、癌、循環器疾患、皮膚炎、高血圧症、肺疾患（肺線維症および全身性硬化症を含む）、乾癬、鉄過剰症、ならびにアルツハイマー病および他の形態の認知症を含む神経変性疾患に対する治療標的として提唱されている。飽和脂肪酸は、ＰＰＡＲアイソフォームであるＰＰＡＲ−アルファおよびＰＰＡＲ−デルタに対する内在性リガンドであると考えられており、炭素鎖長などの構造的特徴が、ＰＰＡＲアゴニスト活性に影響し得ると仮定されている（Forman BM,Chen J,Evans RM(1997)Hypolipidemic drugs,polyunsaturated fatty acids,and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator-activated receptors α and δ.Proc Natl Acad Sci 94:4312-4317を参照のこと）。
【００３１】
代謝症候群の構成要素を減弱させる際のペンタデカン酸（Ｃ１５：０）およびヘプタデカン酸（Ｃ１７：０）の実証された有効性は、ＰＰＡＲ−アルファおよびＰＰＡＲ−デルタアゴニストとしてのそれらの役割に部分的に起因し得ると仮定できる。様々な適応症とＰＰＡＲとの関連は、以下の参考文献に記載されている：Aleshin S et al.(2013)Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)β/δ,a possible nexus of PPARα-and PPARγ-dependent molecular pathways in neurodegenerative diseases:review and novel hypotheses.Neurochem Int 63:322-330;Barish GD et al.(2006)PPARδ:a dagger in the heart of metabolic syndrome.J Clin Invest 116:590-597;Bonomo LDF et al.(2012)Iron overload potentiates diet-induced hypercholesterolemia and reduces liver PPAR-α expression in hamsters.J Biochem Mol Toxicol 26:224-229;Chiba T et al.(2012)Topical application of PPARα(but not β/δ or γ)suppresses atopic dermatitis in NC/Nga mice.Allergy 67:936-942;Choi JM and Bothwell ALM(2012)The nuclear receptor PPARs as important regulators of T-cell functions and autoimmune diseases.Mol Cell 33:217-222;Hosokawa M et al.(2004)Fucoxanthin induces apoptosis and enhances the antiproliferative effect of the PPARγ ligand,troglitazone,on colon cancer cells.BBA Gen Subj 1675:113-119;Janani C and Kumari BDR(2015)PPAR gamma gene-a review.Diab Metab Synd Clin Res Rev 9:46-50;Leibovitz E et al.(2007)PPAR activation:a new target for the treatment of hypertension.J Cardio Pharmacol 50:120-125;Lee HY et al.(2015)PPAR-α and glucocorticoid receptor synergize to promote erythroid progenitor self-renewal.Nature 522:474-477;Madrazo JA and Kelly DP(2008)The PPAR trio:Regulators of myocardial energy metabolism in health and disease.J Mol Cell Cariol 44:968-975;Milam JE et al.(2008)PPAR-γ agonists inhibit profibrotic phenotypes in human lung fibroblasts and bleomycin-induced pulmonary fibrosis.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 294:L891-L901;Sertznig P et al.(2008)Peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs)and the human skin.Am J Clin Dermatol 9:15-31;Sokolowska M et al.(2005)Peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPAR-gamma)and their role in immunoregulation and inflammation control.Postepy Higieny 59:472-484;Trifillieff A et al.(2009)PPAR-α and-γ but not-δ agonists inhibit airway inflammation in a murine model of asthma:in vitro evidence for an NF-kβ-independent effect.Br J Pharmacol 139:163-171;およびWei et al.(2010)Peroxisome proliferator-activated receptor γ:innate protection from excessive fibrinogenesis and potential therapeutic target in systemic sclerosis.Curr Opin Rhematol 22:671-676。
【００３２】
修飾された飽和脂肪酸は、Ａｒｍ−ＩＩのＡＦ２ポケットにおける親水性結合を改善し得る。したがって、脂肪酸のある特定のアナログは、天然の脂肪酸の形態と比べて、改善されたＰＰＡＲアゴニスト活性を提供し得る。ＰＰＡＲアゴニスト活性を改善することによって、本明細書中に提供される化合物などの飽和脂肪酸アナログは、天然の脂肪酸と比べて、代謝症候群および代謝症候群の構成要素の処置においてより有効であり得ると仮定できる。
【００３３】
したがって、上記化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは代謝産物は、ＰＰＡＲを有利に活性化し得る。
【００３４】
上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、哺乳動物対象（例えば、イルカおよびヒト）における代謝症候群および高フェリチン血症に対する保護因子および危険因子を検出するための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、哺乳動物対象（例えば、イルカおよびヒト）における代謝症候群および／または高フェリチン血症を処置するための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、哺乳動物対象における代謝症候群および／または高フェリチン血症、例えば、イルカおよびヒトの場合、対象の血清の式（Ｉ）の化合物またはその対応する脂肪酸のレベルを上昇させる代謝症候群および／または高フェリチン血症を検出するための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、高フェリチン血症を検出し、瀉血を用いずに処置するための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、代謝症候群および高フェリチン血症の検出および処置のためのサプリメントを提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、費用対効果が高い様式で達成しやすい、哺乳動物対象（例えば、イルカおよびヒト）における代謝症候群および／または高フェリチン血症を検出および処置するための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、対象において代謝症候群のマーカーを調節するための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、対象における代謝症候群を検出するための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、対象における代謝症候群を処置するための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、対象における代謝症候群の発症予防のための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、対象の血清中の式（Ｉ）の化合物またはその対応する脂肪酸を増加させるための方法を提供することである。上記実施形態のうちのある特定の実施形態の目標は、高フェリチン血症を検出または処置するための方法を提供することである。
【００３５】
上述の目標のうちの１つまたは１つより多い目標が、本明細書中に記載されるような様々な組成物、方法および使用によって提供されるかまたは達成される。
【００３６】
［定義］
本明細書中で使用される用語「アルコール」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、１つ以上のヒドロキシ基を組み込んでいるか、または１つ以上のヒドロキシ基によって置換されたもしくは１つ以上のヒドロキシ基を含むように官能化された、本明細書中に記載されるような任意の化合物のことを指すがこれに限定されない。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「誘導体」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、１つ以上の誘導体基を組み込んでいるか、または１つ以上の誘導体基によって置換されたもしくは１つ以上の誘導体基を含むように官能化された、本明細書中に記載されるような任意の化合物のことを指すがこれに限定されない。誘導体としては、エステル、アミド、無水物、酸ハロゲン化物、チオエステルおよびホスフェートが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「炭化水素」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、炭素原子および水素原子だけを含む任意の部分のことを指すがこれに限定されない。官能化されたまたは置換された炭化水素部分は、本明細書中の他の箇所に記載されているような１つ以上の置換基を有する。
【００３９】
本明細書中で使用される用語「脂質」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、飽和および不飽和の油およびろう、誘導体、アミド、グリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、ステロールおよびステロール誘導体、とりわけ、トコフェロール、カロテノイドのことを指すがこれに限定されない。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容され得る」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または合理的なリスク／ベネフィット比に見合った他の合併症の問題を伴わずに、適切な医学的判断の範囲内で人間および動物の組織との接触ならびに／または人間および動物による消費に適した、化合物、材料、組成物および／または剤形のことを指すがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容され得る塩」および「その薬学的に許容され得る塩」は、広範な用語であり、当業者にとってのそれらの通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、これらの用語は、薬学的に許容され得る無毒性の酸または塩基から調製される塩のことを指すがこれに限定されない。好適な薬学的に許容され得る塩としては、金属塩、例えば、アルミニウム塩、亜鉛塩、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）；有機塩、例えば、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインおよびトリスの塩；遊離酸および遊離塩基の塩；無機塩、例えば、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩；ならびに現在広く薬学的に使用されていて、当業者に周知の情報源、例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘに列挙されているその他の塩が挙げられる。本明細書中で論じられる治療薬の塩を生成するために、任意の好適な構成物を選択することができるが、但し、それは、無毒性であり、所望の活性を実質的に干渉しない。塩に加えて、上記化合物の薬学的に許容され得る前駆体および誘導体も使用することができる。薬学的に許容され得るアミド、低級アルキル誘導体および保護誘導体も、好ましい実施形態の組成物および方法において使用するために好適であり得る。好ましい実施形態の化合物を薬学的に許容され得る塩の形態で投与することが可能であり得るが、化合物を中性の形態で投与することが一般に好ましい。
【００４２】
本明細書中で使用される用語「薬学的組成物」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、本明細書中に開示される１つ以上の化合物と、他の化学的構成要素（例えば、希釈剤またはキャリア）との混合物のことを指すがこれに限定されない。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、化合物を無機酸もしくは無機塩基または有機酸もしくは有機塩基と反応させることによっても得ることができる。薬学的組成物は、通常、具体的な意図された投与経路に合わせて調整される。
【００４３】
本明細書中で使用されるとき、本明細書中で使用される「キャリア」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化合物のことを指すがこれに限定されない。例えば、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、よく利用されるキャリアである。水、生理食塩水、エタノールおよび鉱油も、ある特定の薬学的組成物において使用されるキャリアである。
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、本明細書中で使用される「希釈剤」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、薬理学的活性を欠くが薬学的に必要であるかまたは望ましい可能性がある、薬学的組成物中の成分のことを指すがこれに限定されない。例えば、希釈剤は、製造および／または投与するには質量が小さすぎる強力な薬物の嵩を増加させるために使用され得る。希釈剤は、注射、経口摂取または吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。当該分野における希釈剤の一般的な形態は、緩衝水溶液（例えば、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝食塩水であるがこれに限定されない）である。
【００４５】
本明細書中で使用されるとき、本明細書中で使用される「賦形剤」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、薬学的組成物に、以下に限定されないが、嵩、稠性、安定性、結合能、潤滑性、崩壊性などを提供するために、その組成物に加えられる物質のことを指すがこれに限定されない。「希釈剤」は、賦形剤の１タイプである。
【００４６】
本明細書中で使用されるとき、本明細書中で使用される「対象」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、処置、観察または実験の対象である動物のことを指すがこれに限定されない。「動物」には、冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物、例えば、魚類、甲殻類、爬虫類および特に哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」しては、イルカ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよび類人猿）および特にヒトが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
【００４７】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する」、「処置」、「治療的な」または「治療」は、広範な用語であり、それらの通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、これらの用語は、疾患または症状の完治または完全な消滅を必ずしも意味しないがこれに限定されない。ある疾患または症状の任意の望まれないマーカー、徴候または症候のいくらかの軽減が、処置および／または治療とみなされ得る。さらに、処置には、患者の健康または見た目の全体的な印象を悪化させ得る行為が含まれ得る。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」および「有効量」は、広範な用語であり、当業者にとってのそれらの通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、これらの用語は、以下に限定されないが、示される生物学的または医学的な応答を誘発する活性な化合物すなわち医薬品の量のことを示すために使用される。例えば、化合物の治療有効量は、ある症状のマーカーもしくは症候を予防するか、軽減するかもしくは回復させるか、または処置されている対象の生存時間を延長するのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトにおいて生じ得、処置されている疾患の徴候または症候の軽減を含む。治療有効量の決定は、本明細書中に提供される開示を考慮すれば、当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書中に開示される化合物の治療有効量は、投与経路、処置されている動物のタイプ（ヒトを含む）および検討中の具体的な動物の身体的な特性に依存する。その用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食事、同時投薬のような因子および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。
【００４９】
本明細書中で使用される用語「溶媒」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、他の化合物または手段に対していくらかの溶解性の特性を有する化合物であって、極性または非極性、直鎖または分枝鎖、環状または脂肪族、芳香族、ナフテンであり得る化合物のことを指すがこれに限定されず、それらとしては、とりわけ、アルコール、誘導体、ジエステル、ケトン、アセテート、テルペン、スルホキシド、グリコール、パラフィン、炭化水素、無水物、複素環式化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で使用される用語「脂肪酸」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、非天然の脂肪酸のことを指すがこれに限定されない。限定されないが、非天然の脂肪酸は、式（Ｉ）の化合物の酸イソスターの加水分解または代謝的切断から得られる可能性がある。
【００５１】
本明細書中で使用されるとき、任意の基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１およびＹ２であるがこれらに限定されない）が、示される原子に結合し得る置換基に相当する。２つの基が、「一体となる」と記載される場合、それらが結合する基および原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し得る。例えば、以下に限定されないが、Ｙ１およびＹ２が、「一体となる」と示される場合、それは、それらが、０〜５個の介在原子を介して互いに共有結合して、環を形成することを意味する。さらに、２つの基が、それらが結合する原子と「一体となって」、選択肢として環を形成すると記載される場合、それらの基は、先に定義された変数または置換基に限定されない。
【００５２】
本明細書中に提供されるとき、「オキサ」脂肪酸または「チア」脂肪酸は、示された位置におけるメチレン基が、（脂肪酸鎖における鎖の原子の数が変わらないように）酸素または硫黄原子によって置換された、脂肪酸である。非限定的な例として、３−オキサペンタデカン酸とは、構造：
【化５】
2021500403.tif 000068
を有する２−（ドデシルオキシ）酢酸のことを指す。硫黄原子は、例えば、スルフェニル、スルフィニルまたはスルホニル基として酸化され得る。いくつかの実施形態において、硫黄原子は、スルフェニル部分の一部である。
【００５３】
本明細書中で使用される用語「必要に応じて置換される」は、化学基、例えば、Ｇ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２またはＺが、非置換であってもよいし、示される１つ以上の置換基で置換されてもよいことを示す。置換基が命名されていない場合、示される「必要に応じて置換される」基または「置換された」基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、アシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ酸、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミドまたはアミノから個別にかつ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
【００５４】
本明細書中で使用されるとき、「Ｃａ−Ｃｂ」（「ａ」および「ｂ」は整数である）とは、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子の範囲、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基の環における炭素原子の数のことを指す。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基とは、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−のことを指す。「ａ」および「ｂ」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル  シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基に関して指定されていない場合、これらの定義に記載されている最も広い範囲が想定されるべきである。
【００５５】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、完全に飽和した（二重結合または三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことを指す。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり得る。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。アルキル基は、７〜１４個の炭素原子を有する中級アルキル基であり得る。アルキル基は、１５個以上の炭素原子、例えば、１５〜３０個の炭素原子または１５〜２５個の炭素原子を有する高級アルキル基であり得る。アルキル基は、奇数鎖アルキル基、例えば、１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３または２５個の炭素原子、例えば、１５または１７個の炭素原子を有する奇数鎖アルキル基であり得る。
【００５６】
本明細書中で使用されるとき、「アルケニル」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、鎖に１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖で、非置換または置換の炭化水素鎖のことを指す。アルケニル基の非限定的な例としては、アレニル、ビニルおよびイソプレニルが挙げられる。
【００５７】
本明細書中で使用されるとき、「アルキニル」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、鎖に１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖で、非置換または置換の炭化水素鎖のことを指す。アルキニルの非限定的な例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、芳香環に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香環を含む単環式環系または縮合多環式環系のことを指す。そのヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄であり得るが、これらに限定されない。「ｎ員のヘテロアリール」とは、環または環系であって、合計ｎ個の原子がその環または環系の環を形成している、環または環系のことを指す。ヘテロアリールには、オキソで置換された複素環式芳香環および複素環式芳香環系、ならびにそれらのヒドロキシ互変異性体が含まれる。ヘテロアリール環の例としては、本明細書中に記載されるものおよび以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、テトラゾール、フラン、フラザン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジン。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロシクリル」は、広範な用語であり、当業者にとってのその通常および通例の意味が与えられるべきであり（特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでなく）、この用語は、単環式環系、スピロ環式環系および／または縮合多環式環系であって、いかなる芳香環も含まず、その環または環系に１つ以上のヘテロ原子を有する、単環式環系、スピロ環式環系および／または縮合多環式環系のことを指す。そのヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄であり得るが、これらに限定されない。「ｎ員のヘテロシクリル」とは、環または環系であって、合計ｎ個の原子がその環または環系の環を形成している環または環系のことを指す。ヘテロシクリルには、オキソで置換された複素環式環および複素環式環系、ならびにそれらのヒドロキシ互変異性体が含まれる。ヘテロアリール環の例としては、本明細書中に記載されるものおよび以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：群には、本明細書中に記載されるものおよび以下のものが含まれるが、これらに限定されない：オキサゾリジノン、１，３−ジオキシン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、１，３−チアジナン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチレンジオキシフェニル）。
【００６０】
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルキル」とは、完全飽和の（二重結合または三重結合がない）単環式または多環式の炭化水素環系のことを指す。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は、縮合の形式で結合され得る。シクロアルキル基は、そ（れら）の環に３〜１０個の原子またはそ（れら）の環に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルキル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
【００６１】
本明細書中で使用されるとき、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環に１つ以上の二重結合を含む単環式または多環式の炭化水素環系のことを指すが、二重結合が１つより多く存在する場合、それらの二重結合は、すべての環にわたって、完全に非局在化したπ電子系を形成できない（さもなければ、その基は、本明細書中で定義されるような「アリール」となる）。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は、縮合の形式で結合され得る。シクロアルケニル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい。
【００６２】
本明細書中で使用されるとき、「アリール」とは、すべての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式の（すべて炭素の）単環式環系または多環式の芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有している縮合環系を含む）のことを指す。アリール基における炭素原子の数は様々であり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００６３】
本明細書中で使用されるとき、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基のことを指す。アラルキルの低級アルキレン基およびアリール基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」とは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基のことを指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン基およびヘテロアリール基は、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ縮合アナログが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６５】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式基または複素脂環式基のことを指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）および１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「低級アルキレン基」は、その末端の炭素原子を介してフラグメント分子を接続する結合を形成し、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状のつなぎの−ＣＨ２−基のことである。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるがこれらに限定されない。低級アルキレン基は、その低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換される」の定義下で列挙された置換基で置換することによって置換され得る。
【００６７】
本明細書中で使用されるとき、「アルコキシ」とは、式−ＯＲのことを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書中に定義される。アルコキシの非限定的なリストとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシが挙げられる。アルコキシは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００６８】
本明細書中で使用されるとき、「アシル」とは、カルボニル基を介して置換基として結合される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）のことを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００６９】
本明細書中で使用されるとき、「アシルアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアシルのことを指す。例としては、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−およびヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ここで、ｎは、１〜６の範囲内の整数である。
【００７０】
本明細書中で使用されるとき、「アルコキシアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアルコキシ基のことを指す。例としては、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ここで、ｎは、１〜６の範囲内の整数である。
【００７１】
本明細書中で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として結合される、非置換アミノ基または置換アミノ基のことを指す。例としては、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ここで、ｎは、１〜６の範囲内の整数である。
【００７２】
本明細書中で使用されるとき、「アミノ」とは、非置換の窒素、または１つもしくは２つの必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基によって置換された窒素のことを指す。アミノ基の例としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書中で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上の水素原子がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基のことを指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるがこれらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００７４】
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルキル」とは、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置換されたアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）のことを指す。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルキルおよび２−フルオロイソブチルが挙げられるがこれらに限定されない。ハロアルキルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００７５】
本明細書中で使用されるとき、「ハロアルコキシ」とは、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置換されたアルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）のことを指す。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルコキシおよび２−フルオロイソブトキシが挙げられるがこれらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００７６】
「スルフェニル」基とは、「−ＳＲ」基のことを指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００７７】
「スルフィニル」基とは、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基のことを指し、ここで、Ｒは、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る。スルフィニルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００７８】
「スルホニル」基とは、「ＳＯ２Ｒ」基のことを指し、ここで、Ｒは、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る。スルホニルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００７９】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基のことを指し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルボキシは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００８０】
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」とは、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基のことを指し、ここで、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００８１】
「チオカルボニル」基とは、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基のことを指し、ここで、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。チオカルボニルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００８２】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基のことを指し、式中、各Ｘは、ハロゲンである。
【００８３】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基のことを指し、式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である。
【００８４】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基のことを指す。
【００８５】
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基のことを指す。
【００８６】
本明細書中で使用される用語「アジド」とは、−Ｎ３基のことを指す。
【００８７】
「イソシアナト」基とは、「−ＮＣＯ」基のことを指す。
【００８８】
「チオシアナト」基とは、「−ＣＮＳ」基のことを指す。
【００８９】
「イソチオシアナト」基とは、「−ＮＣＳ」基のことを指す。
【００９０】
「カルボニル」基とは、Ｃ＝Ｏ基のことを指す。
【００９１】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基のことを指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ−スルホンアミドは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００９２】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基のことを指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−スルホンアミドは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００９３】
「Ｏ−カルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基のことを指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルバミルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００９４】
「Ｎ−カルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基のことを指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−カルバミルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００９５】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基のことを指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−チオカルバミルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００９６】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基のことを指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−チオカルバミルは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００９７】
「Ｃ−アミド」基とは、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基のことを指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ−アミドは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００９８】
「Ｎ−アミド」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基のことを指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−アミドは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。
【００９９】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、元素周期表の第７列の放射安定性原子のいずれか１つ（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を意味する。
【０１００】
本明細書中で使用されるとき、
【化６】
2021500403.tif 000069
は、別段述べられない限り、単結合または二重結合を示す。
【０１０１】
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なる１つ以上のハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１つ、２つまたは３つの原子を含む同じまたは異なる１つ以上のアルコキシ基を含み得る。
【０１０２】
本明細書中で使用されるとき、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の省略形は、別段示されない限り、それらの通常の使用法、広く認められている省略形、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Biochem.11:942-944(1972)を参照のこと）に従う。
【０１０３】
本明細書中で使用されるとき、用語「アミノ酸」とは、任意のアミノ酸（天然アミノ酸と非天然アミノ酸の両方）のことを指し、α−アミノ酸が含まれるがこれに限定されない。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸のさらなる例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、「アミノ酸」には、主鎖のカルボン酸基がエステル基に変換されたアミノ酸も含まれる。
【０１０４】
本明細書中で使用される用語「保護基」とは、ある分子の中の既存の基が、望まれない化学反応を起こさないように、その分子に付加される任意の原子または原子の群のことを指す。保護基部分の例は、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3.Ed.John Wiley&Sons,1999およびJ.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973に記載されており、この両方が、好適な保護基を開示する限定的な目的で参照により本明細書に援用される。保護基部分は、それらが、ある特定の反応条件にとって安定であるように、および好都合な段階において当該分野で公知の方法を用いて容易に除去されるように、選択され得る。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルまたはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよび本明細書中に記載されるもの）；非環式アセタール；環式アセタール（例えば、本明細書中に記載されるもの）；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書中に記載されるもの）およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書中に記載されるもの）が挙げられる。
【０１０５】
本願、特に添付の請求項において使用される用語および句ならびにそれらの変化形は、別段明確に述べられない限り、限定とは対照的な、オープンエンドとして解釈されるべきである。前述の例として、用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「以下に限定されないが、〜を含む」、「〜を含むがこれらに限定されない」などを意味すると読み取られるべきであり、本明細書中で使用される用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「〜を特徴とする」と同義であり、包括的であるか、またはオープンエンドであり、記載されていないさらなるエレメントまたは方法工程を排除せず、用語「〜を有する」は、「〜を少なくとも有する」と解釈されるべきであり、用語「〜が挙げられる」は、「〜が挙げられるが、これらに限定されない」と解釈されるべきであり、用語「例」は、論じている項目の例示的な実例を提供するために使用されるのであって、その網羅的または限定的なリストを提供するために使用されるのではなく、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」または「望ましい」のような用語および同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴が、構造または機能にとって絶対に欠かせない、不可欠または重要であることを暗示していると理解されるべきでなく、その代わりに、特定の実施形態において利用されていてもよいし、利用されていなくてもよい、代替のまたはさらなる特徴を強調するように単に意図されていると理解されるべきである。さらに、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、句「〜を少なくとも有する」または「〜を少なくとも含む」の同意語として解釈されるべきである。用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、あるプロセスの文脈において使用されるとき、そのプロセスが、記載されている工程を少なくとも含むが、さらなる工程も含んでよいことを意味する。用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、ある化合物、組成物またはデバイスの文脈において使用されるとき、その化合物、組成物またはデバイスが、記載されている特徴または構成要素を少なくとも含むが、さらなる特徴または構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」を用いて連結される項目の群は、それらの項目の各々およびすべてが、そのグループ分けに存在することを必要とすると読み取られるべきでなく、むしろ、別段明確に述べられない限り、「および／または」と読み取られるべきである。同様に、接続詞「または」を用いて連結される項目の群は、その群の中で相互排他性を必要とすると読み取られるべきでなく、むしろ、別段明確に述べられない限り、「および／または」と読み取られるべきである。
【０１０６】
本明細書中の実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または用途にとって適切であるように、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に読み換えることができる。明確にするために、様々な単数形／複数形の入れ替えが、本明細書中で明確に示されることがある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数を排除しない。単一のプロセッサまたは他のユニットが、請求項に記載されるいくつかの項目の機能を果たすことがある。ある特定の基準が、相互に異なる従属請求項において記載されているという単なる事実は、これらの基準の組み合わせを都合よく使用できないことを示すものではない。請求項におけるいずれの参照符号も、その範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１０７】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書中に記載される任意の化合物において、絶対立体化学が明確に示されない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置もしくはＳ配置またはその組み合わせであり得ると理解される。したがって、本明細書中に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、鏡像異性的に濃縮されたものであり得るか、ラセミ混合物であり得るか、ジアステレオ異性的に純粋であり得るか、ジアステレオ異性的に濃縮されたものであり得るか、または立体異性混合物であり得る。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書中に記載される任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、その組み合わせであり得ると理解される。
【０１０８】
同様に、記載される任意の化合物において、あらゆる互変異性体が包含されると意図されていると理解される。
【０１０９】
本明細書中に開示される化合物の結合価が満たされていない場合、その結合価は、水素またはその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）で満たされると理解されるべきである。
【０１１０】
本明細書中に記載される化合物は、同位体的に標識され得ると理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換は、より高い代謝的安定性に起因するある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の減少）をもたらし得る。化合物の構造に現れるような各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、ある化合物の構造において、水素原子が、その化合物に存在すると明示的に開示され得るかまたは理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、その水素原子は、水素の任意の同位体であり得、それらとしては、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本明細書中でのある化合物に対する言及には、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、存在し得るすべての同位体型が包含される。
【０１１１】
本明細書中に記載される方法および組み合わせは、結晶型（同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む、多形としても知られる）、アモルファス相、塩、溶媒和物および水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和の形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和の形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）を用いた結晶化のプロセス中に形成され得る。溶媒が水であるとき、水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。さらに、本明細書中に提供される化合物は、非溶媒和の形態ならびに溶媒和の形態で存在し得る。一般に、溶媒和の形態は、本明細書中に提供される化合物および方法においては、非溶媒和の形態と等価と見なされる。
【０１１２】
値の範囲が提供される場合、上限および下限ならびにその範囲の上限と下限との間に存在する任意の値が含まれると理解される。
【０１１３】
本明細書中で言及される任意のパーセンテージ、比または他の量は、別段示されない限り、重量基準である。
【０１１４】
［飽和脂肪酸］
飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸は、身体内に存在すると知られている（例えば、Jenkins B,West J,Koulman A(2015),A review of odd-chain fatty acid metabolism and the role of pentadecanoic acid(C15:0)and heptadecanoic acid(C17:0)in health and disease,Molecules 20:2425-44を参照のこと）。本明細書中に提供されるとき、脂肪酸は、当業者が用いるように、従来の命名法を用いて言及され、記載される。飽和脂肪酸は、炭素−炭素二重結合を含まない。不飽和脂肪酸は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。一価不飽和脂肪酸は、炭素−炭素二重結合を１つだけ含む。多価不飽和脂肪酸は、２つ以上の炭素−炭素二重結合を含む。脂肪酸における二重結合は、通常ｃｉｓであるが、しかしながら、ｔｒａｎｓ二重結合もあり得る。二重結合の位置は、Δｎによって示すことができ、ここで、ｎは、二重結合した炭素原子の各対の炭素の小さい方の番号を示す。炭素の合計数：二重結合の数，Δ二重結合の位置を明示する略記法が使用され得る。例えば、２０：４Δ５，８，１１，１４とは、２０個の炭素原子および４つの二重結合を有する脂肪酸であって、それらの二重結合は、５位の炭素原子と６位の炭素原子との間、８位の炭素原子と９位の炭素原子との間、１１位の炭素原子と１２位の炭素原子との間、および１４位の炭素原子と１５位の炭素原子との間に位置し、１位の炭素原子は、カルボン酸基の炭素である、脂肪酸のことを指す。ステアリン酸（オクタデカン酸）は、飽和脂肪酸である。オレイン酸（ｃｉｓ−Δ９−オクタデセン酸）は、一価不飽和脂肪酸であり、リノレン酸（すべてｃｉｓのΔ９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）は、多価不飽和脂肪酸である。
【０１１５】
飽和脂肪酸は、様々な名称で称されることがあり、例えば、ヘプタデカン酸は、ヘプタデシル酸およびｎ−ヘプタデシル酸またはＣ１７：０と称されることがある。飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸は、当該分野で公知であるように、脂質の数によって称されることがある。奇数鎖脂肪酸の例は、マルガリン酸（ヘプタデカン酸、Ｃ１７：０）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９：０）、ウンデカン酸（Ｃ１１：０）、ノナデカン酸（Ｃ１９：０）、アラキドン酸（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸）、アドレン酸（すべてｃｉｓの７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸）およびオズボンド酸（すべてｃｉｓの４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸）である。一般に、１つ以上の飽和脂肪酸は、最も長いアルキル鎖に９個の炭素原子から３１個の炭素原子（９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９または３１個の炭素原子）、例えば、１５〜２１個の炭素原子、例えば、１７個の炭素原子を有するが、しかしながら、ある特定の実施形態において、それより大きいまたは小さい奇数個の炭素原子が、許容され得る。いくつかの実施形態において、飽和脂肪酸は、奇数鎖脂肪酸または偶数鎖脂肪酸であり得る。いくつかの実施形態において、飽和脂肪酸は、奇数鎖脂肪酸であり得る。本明細書中に記載されるとき、奇数鎖脂肪酸は、最も長いアルキル鎖に奇数個の炭素原子を有する脂肪酸である。本明細書中に記載されるとき、偶数鎖脂肪酸は、最も長いアルキル鎖に偶数個の炭素原子を有する脂肪酸である。
【０１１６】
飽和脂肪酸は、塩として、例えば、カルボキシル基に存在し得る。いくつかの実施形態において、１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、例えば１つの組成物に、存在してもよいし、２つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、存在してもよいし、３つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、存在してもよいし、それ以上が存在してもよい。いくつかの実施形態において、複数の式（Ｉ）の脂肪酸化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む混合物中の飽和脂肪酸は、不飽和の量、炭化水素鎖の長さ、誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の様々な状態、アルキル置換の数、酸イソスターの同一性、塩の同一性または他の構造的特徴によって区別され得る。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば組成物中に、天然に存在する脂肪酸または天然に存在する不飽和脂肪酸とともに存在し得る。
【０１１７】
奇数鎖脂肪酸は、バターを含む一部の乳製品に微量で見られ、一部の魚油の構成要素である（例えば、Mansson HL(2008),Fatty acids in bovine milk fat,Food Nutr.Res.52:4,Luzia LA,Sampaio GR,Castellucci CMN,Torres EAFS(2013)The influence of season on the lipid profiles of five commercially important species of Brazilian fish.Food Chem.83:93-97を参照のこと）。研究によって、奇数鎖脂肪酸を含む食物の毎日の食事摂取量を増加させると、血清レベルの上昇に成功することが実証されている（例えば、Benatar J.R.,Stewart R.A.H.(2014),The effects of changing dairy intake on trans and saturated fatty acid levels-results from a randomized controlled study.Nutr.J.13:32を参照のこと）。
【０１１８】
食事に様々な脂肪酸が広く使用されていることは、対象における代謝症候群の発生と相関した（例えば、Forouhi N,Koulman A,Sharp S,Imamura F,Kroger J,Schulze M,et al.(2014),Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes:the EPIC-InterAct case-cohort study.Lancet Diabetes Endocrinol.2:810-8を参照のこと）。実際は、全脂乳製品の消費は、代謝症候群マーカーの低リスクと相関した（例えば、Kratz M,Marcovina S,Nelson JE,Yeh MM,Kowdley KV,Callahan HS,et al.(2014),Dairy fat intake is associated with glucose tolerance,hepatic and systemic insulin sensitivity,and liver fat but not beta-cell function in humans,Am.J.Clin.Nutr.,99:1385-96を参照のこと）。
【０１１９】
純粋なまたは精製された奇数鎖脂肪酸は、様々な物理的状態で存在し得る。例えば、ヘプタデカン酸は、室温において安定なオフホワイトの粉末として存在し、この化合物は、一部の商業的供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から少量で研究目的に適した形態で購入できる。他の奇数鎖脂肪酸またはその塩もしくは誘導体は、油、固体、結晶性固体または気体として存在し得る。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９９％の純度または実質的に純粋な純度（例えば、バルク形態における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩のパーセンテージ）で提供され得、ここで、実質的に純粋には、不純物が存在することによる生理学的影響が検出不可能であるようなレベルで不純物を含む生成物が含まれ得るが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の混合物は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９９％の純度または実質的に純粋な純度で存在し得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、天然に存在する脂肪酸または脂肪酸誘導体を含まないことがあるか、トリグリセリドを含まないことがあるか、またはリン脂質を含まないことがある。以下に限定されないが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、単独の、またはある群としてみなされる、偶数鎖脂肪酸を実質的に含まないことがあり、偶数鎖脂肪酸としては、例えば、ミリスチン酸（Ｃ１４：０）、パルミチン酸（Ｃ１６：０）、ステアリン酸（Ｃ１８：０）またはアラキジン酸（Ｃ２０：０）が挙げられる。さらなる実施形態において、以下に限定されないが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、天然に存在する偶数鎖脂肪酸を実質的に含まないことがある。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）または極長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）を実質的に含まないことがある。いくつかの実施形態において、「実質的に含まない」は、組成物が、５ｗｔ．％未満の不純物、例えば、天然に存在する偶数鎖脂肪酸、もしくは１ｗｔ．％未満の不純物を含むか、または例えば従来のＧＣ／ＭＳ検出法では検出不可能なレベルの不純物を有することを意味し得る。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、当業者に公知の方法または本明細書中に提供される方法を含む任意の方法によって合成され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、天然の起源に存在し得るか、天然の起源から単離され得るか、半合成のものであり得るか、合成のものであり得るか、またはこれらのうちの１つ以上の混合物であり得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、研究室内で生成され得るか、自然界で生成され得るか、酵素プロセスによって生成され得るか、野生の微生物によって生成され得るか、遺伝的に改変された微生物によって生成され得るか、動物組織から単離され得るか、化学合成によって生成され得るか、または複数のこれらのプロセスによって生成され得る。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、天然の起源、例えば、魚油から得られることがあるか、または当該分野で公知であるような方法によって合成され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、偶数鎖脂肪酸、または未純化もしくは未精製の天然物に存在する他の構成要素が混入していることがある。そのような状況では、公知の分離または精製の手法を用いて、望まれない構成要素を除去することまたは所望の構成要素の濃度を高めることが望ましい場合がある。
【０１２３】
記載される任意の化合物において、すべての互変異性体も包含されると意図されている。以下に限定されないが、炭素−炭素二重結合およびカルボキシル基ならびに複素環、例えばテトラゾールの、すべての互変異性体が、包含されると意図されている。本明細書中に提供される互変異性体の例は、テトラゾール置換基の互変異性体：
【化７】
2021500403.tif 000070
である。
【０１２４】
ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体をもたらす１つ以上の二重結合を有する本明細書中に記載される任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥもしくはＺまたはその組み合わせであり得る。
【０１２５】
本明細書中に開示される化合物の結合価が満たされていない場合、その結合価は、水素またはその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）で満たされる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、結晶型（同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む、多形としても知られる）、アモルファス相、塩、溶媒和物および水和物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和の形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和の形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）を用いた結晶化のプロセス中に形成され得る。溶媒が水であるとき、水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。さらに、本明細書中に提供される化合物は、非溶媒和の形態のほかに溶媒和の形態でも存在し得る。一般に、溶媒和の形態は、本明細書中に提供される化合物および方法においては、非溶媒和の形態と等価と見なされる。
【０１２７】
本明細書中に記載される化合物は、同位体的に標識され得る。一部の場合において、ジュウテリウムなどの同位体による置換は、より高い代謝的安定性に起因するある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の減少）をもたらし得る。同位体置換は、例えば、ある化合物におけるある原子の運命をモニターするための機会を提供することによって、化合物の投与に対する対象の反応をモニターする際に有益であり得る。化合物の構造に現れるような各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、ある化合物の構造において、水素原子が、その化合物に存在すると明示的に開示され得るかまたは理解され得る。水素原子が存在し得るその化合物の任意の位置において、その水素原子は、任意の水素同位体であり得、それらとしては、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本明細書におけるある化合物に対する言及には、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、存在し得るすべての同位体型が包含される。
【０１２８】
［化合物の調製］
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の任意の好適な方法によって調製され得る。代表的な方法として、例えば、Francis A.Carey et al.,Advanced Organic Chemistry:Part B:Reaction and Synthesis(5th Ed.2005)を参照のこと。
【０１２９】
［式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物］
奇数鎖脂肪酸またはその塩もしくは誘導体および少なくとも１つの賦形剤を含む製剤が提供される。上記の実施形態の化合物を経口製剤として投与することが一般に好ましいが、しかしながら、他の投与経路も企図される。
【０１３０】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、単独で、または組成物として、対象に投与され得、組成物の場合、その組成物は、併用療法におけるように他の活性な作用物質と混合されているか、またはキャリア、希釈剤、賦形剤もしくはそれらの組み合わせと混合されている。製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書中に記載される化合物の製剤化および投与のための手法は、当業者に公知である（例えば、“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Lippincott Williams&Wilkins;20th edition(June 1,2003)および”Remington’s Pharmaceutical Sciences”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．；第１８版および第１９版（それぞれ１９８５年１２月および１９９０年６月）を参照のこと。
【０１３１】
本明細書中に開示される薬学的組成物は、それ自体公知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、打錠または抽出プロセスを用いて、製造され得る。本明細書中に開示される薬学的な併用において使用される化合物の多くが、薬学的に許容され得る対イオンとの塩として提供され得る。
【０１３２】
化合物を投与する手法は、当該分野において複数存在し、それらとしては、経口、直腸、局所的、エアロゾル、注射および非経口的送達（筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射および眼内注射を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。前述の任意の組み合わせ、または当業者に公知であるような他の方法が本明細書中で企図される（例えば、“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Lippincott Williams&Wilkins;20th edition(June 1,2003)および“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．；第１８版および第１９版（それぞれ１９８５年１２月および１９９０年６月）を参照のこと。
【０１３３】
実際に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、従来の薬学的調剤法に従って、薬学的キャリアとの完全な混合物において活性成分として混ぜ合わされ得る。そのキャリアは、投与とって望ましい調製の形態に応じて多種多様の形をとり得る。したがって、本明細書中に提供される薬学的組成物は、経口投与に適した不連続単位（例えば、各々が所定の量の活性成分を含む、カプセル、カシェ剤または錠剤）として提供され得る。さらに、組成物は、オイル、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液体、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。上に示された一般的な剤形に加えて、本明細書中に提供される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体は、制御放出手段および／または送達デバイスによっても投与され得る。それらの組成物は、薬学の任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような方法は、１つ以上の必要な成分を構成するキャリアと活性成分を合わせる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリアもしくは微粉化された固体キャリアまたはその両方と均一かつ完全に混ぜることによって調製される。次いで、その生成物は、所望の体裁にうまく成形され得る。
【０１３４】
製剤は、全身的な様式ではなく、局所的な様式でも投与され得、例えば、感染領域に直接化合物をしばしばデポー製剤または徐放製剤として注射することによっても、投与され得る。さらに、標的化薬物送達系が、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて使用され得る。
【０１３５】
薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、所望の治療効果にとって有効な量で含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、単位剤形であり、１単位剤形あたり約０．１ｍｇまたはそれ以下から約５０００ｍｇまたはそれ以上を含む。さらなる実施形態において、薬学的組成物は、１単位剤形あたり約１〜約５００ｍｇまたは１単位剤形あたり約５００〜５０００ｍｇを含む。そのような剤形は、固体、半固体、液体、エマルジョンであり得るか、または吸入投与用のエアロゾルなどを介した送達に適合され得る。
【０１３６】
使用される薬学的キャリアは、例えば、固体、液体または気体であり得る。固体キャリアの例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体キャリアの例は、液糖、落花生油、オリーブ油、低級アルコールおよび水である。気体キャリアの例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０１３７】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、活性な化合物の水溶液または水性懸濁液として調製され得る。好適な界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油におけるそれらの混合物における分散液も調製できる。さらに、例えば、微生物の有害な増殖を防ぐために、保存剤を含めることができる。
【０１３８】
注射剤での使用に適した本明細書中に提供される薬学的組成物は、滅菌された水溶液または水性分散液を含む。さらに、それらの組成物は、そのような滅菌された注射可能な溶液または分散液を即時調製するための滅菌された粉末の形態であり得る。薬学的組成物は、製造および貯蔵の条件下において安定でなければならないので、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の混入から保護されるべきである。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。
【０１３９】
上述のキャリア成分に加えて、上に記載された薬学的製剤は、必要に応じて、１つ以上のさらなるキャリア成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）などを含み得る。さらに、意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にするために、他のアジュバントを含めることができる。本明細書中に提供される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体を含む組成物は、粉末または希釈用液体濃縮物の形態でも調製され得る。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を少なくとも１つのさらなる活性な作用物質と組み合わせて含む組成物が、本明細書中で企図される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つのさらなる活性な作用物質は、単一の製剤もしくは一緒に提供される複数の製剤に存在してもよいし、製剤化されなくてもよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上のさらなる作用物質とともに単一の組成物として投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つの組成物として投与され得、さらなる作用物質の少なくとも１つは、第２の組成物として投与され得る。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つのさらなる活性な作用物質は、１つのキットに共に包装される。例えば、製薬業者、医薬販売業者、医師、調剤店または薬剤師が、本開示の化合物または製品および患者に送達するための別の構成要素を含むキットを提供し得る。
【０１４１】
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、治療有効量の１つ以上の本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）およびその薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤または組み合わせを含み得る薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば、その組成物の＞１％、≧２％、≧３％、≧４％、≧５％、≧６％、≧７％、≧８％、≧９％、≧１０％、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、複数の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば、その組成物の＞１％、≧２％、≧３％、≧４％、≧５％、≧６％、≧７％、≧８％、≧９％、≧１０％、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％または≧９８％含み得る。
【０１４２】
［食品］
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む食品および他の食料品が提供され、ここで、その食品中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の量は、強化（例えば、富化または濃縮）されている。本明細書中に提供される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、対象による消費のために食品に加えられ得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、食品のうちの１つ以上の成分に組み込まれ得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、一成分として調製されてもよいし、調製されなくてもよい。その化合物、またはその化合物を含む調製物は、調製前、調製中または調製後に加えられ得る。調製は、以下に限定されないが、調理、混合、風味付け、調味、ブレンド、煮沸、油での加熱調理、ベーキングまたは当該分野で公知の他のプロセスを含み得る。強化は、好ましくは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１日治療投与量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供するようなレベルでの強化であるが、しかしながら、そのような投与量より少ない量においても、有益な効果が得られることがある。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、自然界で知られるプロセスの操作によって、例えば、植物、動物、細菌または真菌の代謝プロセスを変化させることによって、食品中の支持者として存在し得る。奇数鎖脂肪酸またはその塩もしくは誘導体の濃度を高める、植物、動物、細菌または真菌の遺伝子変化が企図される。例として、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％またはそれ以上、例えば、１％〜２％または３％または４％または５％または６％または７％または８％または９％または１０％または２０％または３０％または４０％または５０％の濃度で食品中に存在し得る。
【０１４４】
［適応症］
代謝症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満症、前糖尿病、耐糖能異常、妊娠糖尿病（ＧＤＭ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）、高フェリチン血症、鉄過剰症、食後高血糖、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症（ｐｏｓｔ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、インスリン抵抗性、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、低インスリン血症、脂肪肝疾患、高グルコースレベル、高インスリンレベル、高ＬＤＬトリグリセリドレベルを含むがこれらに限定されない症状を処置するための組成物および方法が、本明細書中に提供される。それらの組成物は、自己免疫疾患、喘息、肺疾患（肺線維症および全身性硬化症を含むがこれらに限定されない）、皮膚炎および乾癬の処置または発症予防においても有用である。それらの組成物は、貧血症状の処置または発症予防においても有用であり、ここで、その貧血症状は、溶血性貧血、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸キナーゼ欠損症、免疫性溶血性貧血、同種免疫性溶血性貧血、薬物誘発溶血性貧血、機械的溶血性貧血、発作性夜間血色素尿症、慢性疾患性貧血、貧血、再生不良性貧血、先天性赤芽球癆、ダイアモンドブラックファン貧血、ファンコニー貧血、鉄欠乏性貧血、異常なＲＢＣサイズの貧血、巨大赤芽球性貧血、小球性貧血、ビタミン欠乏症貧血、悪性貧血、ＲＢＣ変異の貧血、鉄芽球性貧血および鎌状赤血球貧血からなる群より選択される。それらの組成物は、炎症および症状（心血管代謝疾患、癌および加齢の症状を含む）、ならびに炎症に関連する症状（慢性疾患性貧血、インスリン抵抗性、代謝症候群、自己免疫疾患、高血圧症、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患、循環器疾患、癌、加齢、アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む神経変性疾患を含む）、ならびに他の関連症状の処置または発症予防においても有用である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物および方法は、代謝症候群の処置、発症予防、予防または維持のために必要とされる。
【０１４６】
本明細書中に記載されるような代謝症候群は、概して、本明細書中に記載されるようないくつかの症状に関連する危険因子の群に関係し、それらの危険因子としては、糖尿病（特に、２型糖尿病）、高血圧症、循環器疾患および他の症状（例えば、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝、コレステロール胆石、喘息、睡眠障害、いくつかの形態の癌、虚血、酸化ストレス、アテローム性動脈硬化症、肥満症、脂質代謝異常および脳卒中）が挙げられるがこれらに限定されない（例えば、Grundy S.M, et al,Definition of Metabolic Syndrome(2004),Circulation,109:433-438を参照のこと）。代謝症候群の危険因子としては、腹部（中心性）肥満、高血圧、高齢および喫煙が挙げられる。呈していることもあるが呈している必要がない代謝症候群の指標としては、インスリン抵抗性、高空腹時血糖値、耐糖能異常、高血清トリグリセリド、血清脂質異常、低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、ボディマス指数（ＢＭＩ）、炎症促進状態および血栓形成促進状態が挙げられる。
【０１４７】
代謝症候群は、高フェリチン血症（鉄過剰症を伴うかまたは伴わない）とも相関する。いくつかの実施形態において、代謝症候群は、鉄過剰症を伴う。
【０１４８】
徴候および症候の群が、個々の対象に共存し得るが、多くの場合、影響される多くの生理系の脆弱性の個体差に起因して、ただ１つまたはいくつかの症候だけが優勢であり得る。
【０１４９】
インスリン抵抗性は、多くの異なる方法で定義することができ、それらとしては、グルコース代謝障害（グルコースのクリアランスが減少することおよび／またはグルコース生成を抑制できないこと）、組織内の脂肪分解を抑制できないこと、タンパク質合成の欠陥、細胞分化の変化、局所血流に影響する異常な一酸化窒素合成、ならびに異常な細胞周期制御および細胞増殖が挙げられる。インスリン抵抗性は、例えば線維芽細胞成長因子２１（「ＦＧＦ２１」）の血清タンパク質濃度によっても指摘され得る。
【０１５０】
高血糖症または他の症状に続発する疾患症候も、代謝症候群を有する患者において生じ得る。本明細書中に提供される組成物および方法は、糖尿病、および代謝症候群に関係する他の症状における高血糖を低下させるのを助けるので、それらは、これらの症状の合併症の予防および回復に有用である。本明細書中に提供される化合物および方法は、代謝症候群および関連症状に起因し得るかまたはそれらによって増悪し得る実質的に任意の症候の予防または回復に有用である。
【０１５１】
代謝症候群は、酸化ストレスにも関係し得る。Roberts,C.K.et al.,Oxidative stress and metabolic syndrome,Life Sciences,(2009)Vol.84(21-22),pp.705-712を参照のこと。理論に拘束されることを望むものではないが、慢性高血糖症は、糖尿病を有する患者の、合併症を起こしやすい組織において酸化ストレスを引き起こすと考えられている。Mahjoub,S.,Role of oxidative stress in pathogenesis of metabolic syndrome,Caspian J.Intern.Med.(2012)Vol.3(1)pp.386-396.
【０１５２】
酸化ストレスに関連する症状を処置するための組成物および方法が、さらに本明細書中に提供され、その症状としては、上に列挙されたものが挙げられ、さらに、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腎疾患、成人呼吸窮迫症候群、癌、貧血（例えば、溶血性貧血）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、炎症（慢性炎症を含む）および加齢が挙げられる。
【０１５３】
酸化ストレスは、活性酸素種の生成と不活性化との間にアンバランスが生じる状態である。活性酸素種は、複数の生理系において不可欠な役割を果たす。しかし、酸化ストレスの条件下では、活性酸素種は、細胞機能障害に関与する。酸化ストレスは、本明細書中に提供される疾患を含む種々のヒト疾患の発病において主要な役割を果たすと考えられている。
【０１５４】
フリーラジカル部分の生成が、細胞系の抗酸化能力を上回ると、その細胞系において酸化ストレスが生じると考えられている。細胞の抗酸化物質が、フリーラジカルを除去しない場合、ラジカルは、タンパク質、脂質および核酸を攻撃し、ダメージを与える。フリーラジカル攻撃の酸化産物またはニトロシル化産物は、生物学的活性が低く、その結果、エネルギー代謝、細胞のシグナル伝達、輸送および他の主要な機能が失われる。これらの変化した産物は、プロテオソーム分解、さらには細胞機能の低下に対しても標的化される。そのような損傷の蓄積は、最終的には、ネクローシスまたはアポトーシスの機構によって細胞を死に至らせる。当業者は、そのようなマーカーの病的レベルが、患者集団の間および個々の対象の間で異なるが、危険因子、マーカーおよび症候の群を参照することによって所与の疾患症状を判定できることを認識する。
【０１５５】
例えばアルツハイマー病などの神経変性症状に罹患している対象は、高レベルの脂質過酸化産物、例えば、４−ＨＮＥを脳脊髄液中に示し得る。神経変性疾患の発症に関わると考えられているペプチドであるアミロイドベータは、脂質の過酸化および４−ＨＮＥの生成と相関する可能性があり、それは、ニューロンの損傷につながり得る。４−ＨＮＥレベルを低下させることも、アミロイドベータの毒性からニューロンを保護し得る。Mattson M.P.,Roles of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in obesity,the metabolic syndrome,and associated vascular and neurodegenerative disorders,Exper.Geron.(2009)Vol.44,pp.625-633を参照のこと。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物および方法は、神経変性疾患の処置、発症予防、予防または維持のために必要とされる。これらの実施形態のバリエーションにおいて、その疾患は、アルツハイマー病である。これらの実施形態のさらなるバリエーションにおいて、その疾患は、パーキンソン病である。これらの実施形態のなおもさらなるバリエーションにおいて、その疾患は、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症である。ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される組成物または方法は、アミロイド斑を減少させ得る。
【０１５７】
ある特定の脂肪酸の血清レベルは、代謝症候群の指標の改善と相関すると見出された。しかしながら、ある特定の脂肪酸が、代謝症候群または代謝症候群のマーカーを阻害するまたは減らすように作用する機構は、現在のところ、十分に理解されていない。本明細書中に提供される方法およびマーカーは、いかなる特定の機構、作用様式または理論にも限定されないと解釈されるべきである。したがって、代謝症候群を処置する方法、予防する方法または回復させる方法が提供される。
【０１５８】
広範囲の対象（特に、糖尿病を現在有しているか、これまでずっと有していたか、有すると疑われているか、または発症しやすい、ヒト患者を含む）における糖尿病を予防または処置するための組成物および方法が、本明細書中に提供される。真性糖尿病は、例えば、インスリン依存性糖尿病（ＥＤＤＭまたはＩ型糖尿病）およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型糖尿病）と称され得る。真性糖尿病に関連する障害の例が報告されており、それらとしては、耐糖能障害（ＩＧＴ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、妖精症候群（インスリンレセプター変異）、熱帯性糖尿病、膵臓の疾患または手術に続発する糖尿病、遺伝的症候群（例えば、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群）に関連する糖尿病、膵炎、内分泌障害に続発する糖尿病、脂肪過多症および代謝症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本明細書中に提供される組成物および方法を用いた処置にふさわしい糖尿病対象は、本明細書中に提供される危険因子、指標およびマーカー、ならびに臨床医が入手可能な他の指摘によって特定され得、例えば、空腹時高血糖、耐糖能障害、グリコシル化ヘモグロビン、およびいくつかの場合、外傷または疾病に関連するケトアシドーシスを特徴とする。高血糖症または高血糖は、過剰量のブドウ糖が血漿中を循環している状態である。これは一般に、１０＋ｍｍｏｌ／Ｌの血糖値であると考えられるが、症候および影響は、１５〜２０＋ｍｍｏｌ／Ｌなどのもっと高い数字になるまで目立ち始めないことがある。ＮＩＤＤＭ患者は、空腹時、ならびに食後またはブドウ糖負荷試験として知られる診断検査後のブドウ糖の遅れた細胞取り込みの際に、異常に高い血糖濃度を有する。ＮＩＤＤＭは、広く認められている基準（American Diabetes Association,Physician’s Guide to Insulin-Dependent(Type I)Diabetes,1988;American Diabetes Association,Physician’s Guide to Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes,1988）に基づいて診断される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物および方法は、エネルギー恒常性に関連する症状、障害、疾患および欠陥の処置、予防およびまたは維持のために必要とされる。エネルギー恒常性は、概して、食物摂取およびエネルギー消費に関連するシグナル経路、分子およびホルモンに関係する。エネルギー恒常性に関連する障害、疾患および欠陥としては、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病、空腹時高血糖（ＩＦＧ）、食後血糖異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｐｏｓｔ−ｐｒａｎｄｉａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ）および妊娠性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの場合、本明細書中に提供される組成物および方法は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の処置、予防およびまたは維持のために必要とされる。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物および方法は、燃料恒常性に関連する症状、障害、疾患および欠陥の処置、予防およびまたは維持のために必要とされる。燃料恒常性に関連する障害、疾患および欠陥としては、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂血症、食後高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物および方法は、高フェリチン血症の処置、予防または維持のために必要とされる。高フェリチンおよび鉄過剰症は、ヒトにおいて代謝症候群および糖尿病と関連した。なぜ一部の人々においてフェリチンが増加するのか、およびどのようにして高フェリチンが代謝症候群のリスクを高めるのかは、正確には不明である。理論に拘束されることを望むものではないが、過剰な沈着による肝臓および膵臓の直接的な損傷、または酸化的ラジカルの増加による間接的な損傷が、原因となる因子であり得ると考えられている。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、血清中の鉄を減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、血清中のフェリチンを減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、瀉血なしに高フェリチン血症を回復させる。
【０１６３】
高トリグリセリド（例えば、ＬＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の重要な危険因子である。高脂血症患者における循環中のトリグリセリドの減少に有用な組成物および方法が、本明細書中に提供される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（「スタチン」）などのコレステロール降下薬が、本明細書中に提供される化合物に加えて、必要に応じて同じ薬学的組成物に組み込まれた状態で、対象に投与され得る。
【０１６４】
自己免疫疾患、喘息、肺疾患（肺線維症および全身性硬化症を含む）、皮膚炎および乾癬は、代謝症候群に関係する。例えば、Agrawal A et al.(2011)Emerging interface between metabolic syndrome and asthma.Am J Resp Cell Mol Biol 44;Gisondi P et al.(2007)Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis:a hospital-based case-control study.Brit J Dermatol 157:68-73;Naveed B.et al.(2012)Metabolic syndrome biomarkers predict lung function impairment:a nested case-control study.Am J Resp Crit Care Med 185:392-399;Pereira RMR et al.(2009)Metabolic syndrome in rheumatological diseases.Autoimmunity Rev 8:415-419;およびTakahashi H and Iizuka H(2011)Psoriasis and metabolic syndrome.J Dermatol 39:211-289を参照のこと。
【０１６５】
［代謝症候群および関連疾患のタンパク質ベースの原因物質］
（ＣＤ１４２／組織因子）
組織因子、すなわちＣＤ１４２は、血管血栓症のプロセス（Ｔｈ１血管炎症のプロセスを含むがこれに限定されない）中にトロンビンおよびフィブリンの形成を促進する凝固第ＶＩＩ因子に対する細胞表面レセプターである。高血糖症、高インスリン血症および脂質異常症（これらはすべて代謝症候群の構成要素である）を有する人々における組織因子の増加は、慢性炎症および循環器疾患（アテローム発生および血栓症を含む）に対するこの集団の感受性が高いことに関与すると考えられている（Breitenstein A et al.(2010)Tissue factor and cardiovascular disease.Circulation J 74:3-12;Diamant M et al.(2002)Elevated numbers of tissue-factor exposing microparticles correlate with components of the metabolic syndrome in uncomplicated type 2 diabetes mellitus.Circulation 106:2442-2447;Vaidyula VR et al.(2006)Effects of hyperglycemia and hyperinsulinemia on circ）。ＰＰＡＲα活性化因子を含む組織因子阻害剤は、組織因子によって駆動される疾患を処置する手段として提唱されている（Marx et al.(2018)PPARα activators inhibit tissue factor expression and activity in human monocytes.Circulation 103:213-21;Steffel J et al.(2006)Tissue factor in cardiovascular diseases:Molecular mechanisms and clinical implications.Circulation 113:722-731）。
【０１６６】
血栓症およびアテローム性動脈硬化症の高リスクに加えて、組織因子の発現は、癌、アルツハイマー病および線維性疾患（例えば、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、全身性硬化症、肺線維症および特発性肺線維症）を含む代謝症候群に関連する他の疾患を促進するものであるとみられる。腫瘍における組織因子は、転移、腫瘍成長および腫瘍血管新生におけるその役割に起因して、癌の低分化度および予後不良の重要な促進物質である（Kasthuri RS et al.(2009)Role of tissue factor in cancer.J Clin Oncol.27:4834-4838）。組織因子は、循環器疾患と癌とを積極的につなぐもの（ｄｒｉｖｉｎｇ  ｌｉｎｋ）として提唱されており、組織因子の減少は、癌の予後を改善し得る（Tesselaar et al.(2007)Microparticle-associated tissue factor activity:a ling between cancer and thrombosis? J Thromb Haemostasis 5:520-527）。組織因子レベルは、コントロール脳と比べて、アルツハイマー病を有する患者の脳における老人斑において上昇していることから、組織因子がアルツハイマー病の一因と示唆されている（McComb RD(1991)Tissue factor antigen in senile plaques of Alzheimer’s disease.Am J Pathol 139:491-494）。組織因子は、正常肺と比べて症例患者における高レベルの組織因子発現に起因して、特発性肺線維症および全身性硬化症の発症の一因としても関係があるとされている（Imokawa S et al.(1997)Tissue factor expression and fibrin deposition in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis and systemic sclerosis.Am J Resp Crit Care 156）。
【０１６７】
（ＭＣＰ−１）
単球走化性タンパク質−１は、Ｔｈ２血管炎症、Ｔｈ２気道炎症およびＴｈ１皮膚炎症のプロセスを含むがこれらに限定されない、炎症部位への単球およびＴ細胞の動員を制御する走化性サイトカイン（ケモカイン）である。ＭＣＰ−１の増加は、代謝症候群、アレルギー性喘息、自己免疫疾患、慢性炎症、循環器疾患、皮膚炎、高血圧症、インスリン抵抗性、炎症性腸疾患、鉄過剰症、脂肪肝疾患、肺線維症／全身性硬化症、乾癬、神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）および２型糖尿病の一因である（Conductier G et al.(2010)The role of monocyte chemoattractant protein MCP1/CCL2 in neuroinflammatory diseases.J Neuroimmunol 224:93-100;Deshmane SL et al.(2009)Monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1):An overview.J Interferon Cytokine Res 29:313-326;Dongiovanni P et al.(2011)Iron in the fatty liver and in the metabolic syndrome:A promising therapeutic target.J Hepatol 55:920-932;Hasegawa M et al.(1999)Augmented production of chemokines(monocyte chemotactic protein-1(MCP-1),macrophage inflammatory protein-1α(MIP-1α)and MIP-1β)in patients with systemic sclerosis:MCP-1 and MIP-1α may be involved in the development of pulmonary fibrosis.Clin Exp Immunol 117:159-165;Itoh T et al.(2006)Increased plasma monocyte chemoattractant protein-1 level in idiopathic pulmonary arterial hypertension.Respirol 11:158-163;Kamei N et al.(2006)Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance.J Biol Chem 281:26602-26614;Kanda H et al.(2006)MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue,insulin resistance,and hepatic steatosis in obesity.J Clin Invest 116:1494-1505;Nedosytko et al(2014)Chemokines and cytokines network in the pathogenesis of the inflammatory skin diseases:atopic dermatitis,psoriasis and skin mastocytosis.Postepy Dermatol Alergol 31:84-91;Niu and Kolattukudy(2009)Role of MCP-1 in cardiovascular disease:molecular mechanisms and clinical implications.Clin Sci 117:95-109;Sartipy P and Loskutoff DJ(2003)Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance.PNAS 100:7265-7270;Valenti L et al.(2010)Serum hepcidin and macrophage iron correlate with MCP-1 release and vascular damage in patients with metabolic syndrome alterations.Arterio Thromb Vasc Biol 31:683-690）。代謝症候群の構成要素として生じる、マクロファージにおける鉄過剰は、代謝症候群を有する患者におけるＭＣＰ−１および血管損傷と相関する（Valenti L et al.(2010)Serum hepcidin and macrophage iron correlate with MCP-1 release and vascular damage in patients with metabolic syndrome alterations.Arterio Thromb Vasc Biol 31:683-690）。ＭＣＰ−１を減少させるかまたは阻害する作用物質は、非アルコール性脂肪性肝炎を含む、ＭＣＰ−１によって駆動される症状を処置し得るか、またはその症状を処置すると提唱されている（Baeck C et al.(2012)Pharmacological inhibition of the chemokine CCL2(MCP-1)diminishes liver macrophage infiltration and steatohepatitis in chronic hepatic injury.Gut 61:416-426;Berres ML et al.(2010)Chemokines as immune mediators of liver diseases related to the metabolic syndrome.Dig Dis 28:192-196;Deshmane SL et al.(2009)Monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1):An overview.J Interferon Cytokine Res 29:313-326;Lee et al.(2001)Anti-atherogenic effect of citrus flavonoids,naringin and naringenin,associated with hepatic ACAT and aortic VCAM-1 and MCP-1 in high cholesterol-fed rabbits.Biochem Biophy Res Comm 284:681-688）。
【０１６８】
（エオタキシン−３）
エオタキシン−３は、組織炎症部位への好酸球および好塩基球の動員を媒介するケモカインであり、Ｔｈ２血管炎症、Ｔｈ２気道炎症、アレルギー症状（例えば、喘息およびアトピー性皮膚炎）、自己免疫疾患（例えば、チャーグ・ストラウス症候群）、循環器疾患、他の炎症性障害を含むがこれらに限定されない数多くの疾患の一因である（Pozer K et al.(2008)Eotaxin-3 is involved in Churg-Strauss syndrome-a serum marker closely correlating with disease activity.Rheumatology 47:804-808;Rankin et al.(2000)Eotaxin and eosinophil recruitment:implications for human disease.Mol Med Today 6:20-27）。コントロール集団と比べて、代謝症候群を有する肥満の人々は、好酸球増加症および関連する肺機能障害を有する可能性が高い（Van Huisstede et al.(2012)Systemic inflammation and lung function impairment in morbidly obese subjects with the metabolic syndrome.J Obesity 2013:131349）。肥満の人々および肥満のマウスは、脂肪組織から分泌されるエオタキシンレベルが上昇しており、これは、肥満症と好酸球増加症と喘息との関連を説明する（Vasudevan AR et al.(2006)Eotaxin and obesity.J Clin Endocrinol Metab 91:256-261）。エオタキシンを減少させる作用物質は、エオタキシン増加に関連する多種多様の疾患（代謝症候群に関連する疾患を含む）に対する有望な治療薬として提唱されている（Rankin et al.(2000)Eotaxin and eosinophil recruitment:implications for human disease.Mol Med Today 6:20-27）。
【０１６９】
（ＣＤ４０）
ＣＤ４０は、抗原提示細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞および上皮細胞上に発現される、細胞表面接着レセプターおよびＴ細胞活性化のための共刺激レセプターであり、単球によって駆動されるＴｈ１血管炎症およびＴ細胞によって駆動されるＴｈ１血管炎症を含むがこれらに限定されないプロセスに関わる。コントロールと比べて、代謝症候群を有する人々は、循環中の可溶性ＣＤ４０リガンドが増加しており、それは、全身性炎症および冠状動脈疾患と独立して関連した（Lee WL et al.(2006)The presence of metabolic syndrome is independently associated with elevated serum CD40 ligand and disease severity in patients with symptomatic coronary artery disease.Metab 55:1029-1034）。ＣＤ４０の増加は、アルツハイマー病、溶血性貧血、自己免疫疾患（１型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスを含む）、脂肪肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎、高血圧症ならびに全身性硬化症に関連する（Allanore Y et al.(2005)Increased plasma soluble CD40 ligand concentrations in systemic sclerosis and association with pulmonary arterial hypertension and digital ulcers.Ann Rheum Dis 64:481-483;Azzam et al.(2013)The expression and concentration of CD40 ligand in normal pregnancy,preeclampsia,and hemolytic anemia,elevated liver enzymes,and low platelet count(HELLP)syndrome.Blood Coag Fibrinol 24:71-75;Calingasan NY et al.(2002)Identification of CD40 ligand in Alzheimer’s disease and in animal models of Alzheimer’s disease and brain injury.23:31-39;Nanji SA et al.(2006)Costimulation blockade of both inducible costimulatory and CD40 ligand induces dominant tolerance to islet allografts and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the NOD mouse.Diabetes 55:27-33;Peters AL et al.(2009)CD40 and autoimmunity:The dark side of a great activator.Sem Immunol 21:293-300;Sutti et al.(2014)Adaptive immune responses triggered by oxidative stress contribute to hepatic inflammation in NASH.Hepatol 59:886-897）。スタチン、ＰＰＡＲアゴニストおよび他の心血管代謝の治療薬は、インビボおよびインビトロにおいてＣＤ４０リガンドのレベルを低下させ、ＣＤ４０−ＴＲＡＦ６シグナル伝達の遮断は、インスリン抵抗性の処置を助ける（Chatzigeorgiou A et al.(2014)Blocking CD40-TRAF signaling is a therapeutic target in obesity-associated insulin resistance.PNAS 111:2686-2691;Vishnevestsky et al.(2004)CD40 ligand:a novel target in the fight against cardiovascular disease.Ann Pharmacol 38:1500-1508）。スタチンによるＣＤ４０の阻害は、より高い抗アテローム硬化効果をもたらし、ＣＤ４０リガンドの遮断は、マウスにおいて自己免疫性糖尿病を予防し、天然の化合物のよるＣＤ４０の減少は、抗喘息効果に関連した（Chen J et al.(2004)Inhibitory effect of candesartan and rosuvastatin on CD40 and MMPs expression in Apo-E knockout mice:novel insights into the role of RAS and dyslipidemia in atherogenesis.J Cardiovasc Pharmacol 44:446-452;Nanji SA et al.(2006)Costimulation blockade of both inducible costimulatory and CD40 ligand induces dominant tolerance to islet allografts and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the NOD mouse.Diabetes 55:27-33;Zhang et al.(2015)Anti-asthmatic effects of oxymatrine in a mouse model of allergic asthma through regulating CD40 signaling.Chinese J Nat Med 13:368-374）。したがって、ＣＤ４０リガンドの阻害剤または遮断剤は、ＣＤ４０関連疾患を処置するための重要な治療薬と特定された。
【０１７０】
（ＴおよびＢ細胞増殖）
Ｔ細胞の増殖は、適応免疫と、多くの自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない）との両方を駆動する、決定的な事象である。Ｂ細胞の増殖は、適応免疫（抗体産生）と、Ｂ細胞が疾患の鍵となる多くの自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチ）との両方を駆動する、決定的な事象である。ＴまたはＢ細胞の増殖の阻害は、自己免疫疾患の処置を助け得る免疫抑制効果と考えられる。
【０１７１】
（ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１）
血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）は、内皮細胞への単球およびＴ細胞の接着を媒介する細胞接着分子である。細胞内細胞接着分子１（ＩＣＡＭ−１）は、白血球内皮細胞の接着および白血球の動員を媒介する細胞接着分子である。これらの細胞接着分子は、Ｔｈ２気道炎症およびＴｈ１皮膚炎症を含むがこれらに限定されないプロセスに関わる。ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１の増加は、アルツハイマー病、癌、慢性炎症性疾患（関節リウマチ、喘息、乾癬、移植片拒絶およびアレルギーを含むがこれらに限定されない）、アレルギー、喘息、糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、代謝症候群に関連する（Banks RE et al.(1993)Circulating intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1),E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1)in human malignancies.Br J Cancer 68:122-124;Bonora E et al.(2003)Metabolic syndrome:epidemiology and more extensive phenotypic description.Cross-sectional data from the Bruneck Study.Int J Obesity 27:1283-1289;Hwang SJ et al.(2018)Circulating adhesion molecules VCAM-1,ICAM-1,and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases:The Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)Study.Circulation 96:4219-422;Leinonen E et al.(2003)Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes.Atherosclerosis 166:387-394;Sookoian et al.(2010)Circulating levels and hepatic expression of molecular mediators of atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease.Athersclerosis 209:585-591）。ＩＣＡＭ−１の増加は、冠状動脈心疾患のリスクを予測する（Hwang SJ et al.(2018)Circulating adhesion molecules VCAM-1,ICAM-1,and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases:The Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)Study.Circulation 96:4219-422）。小分子によるＩＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ−１の阻害は、炎症および自己免疫疾患に対する治療的アプローチとして提唱されている（Yusuf-Makagiansar H et al.(2002)Inhibition of LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 as a therapeutic approach to inflammation and autoimmune diseases.Med Res Rev 22:146-167）。
【０１７２】
（インターロイキン−８（ＩＬ−８））
ＩＬ−８は、限定されないがＴｈ２気道炎症中の急性炎症部位への好中球動員を媒介するケモカインである。ＩＬ−８の増加は、肥満症、ボディマス指数およびインスリン抵抗性をはじめとした、代謝症候群の複数の構成要素に関連する（Kim CS et al.(2006)Circulating levels of MCP-1 and IL-8 are elevated in human obese subjects and associated with obesity-related parameters.Int J Obesity 30:1347-1355）。ＩＬ−８の増加は、アルツハイマー病、貧血、自己免疫疾患（甲状腺自己免疫および多発性硬化症を含むがこれらに限定されない）、循環器疾患、皮膚炎、高コレステロール血症、肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症を含むがこれらに限定されない）および乾癬にも関連するか、またはそれらの一因として特定された（Akeno N et al.(2008)HCV E2 protein binds directly to thyroid cells and induces IL-8 production:a new mechanism for HCV induced thyroid autoimmunity.J Autoimm 31:339-344;Alsadany MA et al.(2013)Histone deacetylases enzyme,copper,and IL-8 levels in patients with Alzheimer’s disease.Am J Alzheim Dis Demen 28:54-61;Arikan O et al.(2005)Serum levels of TNF-α,IFN-γ,IL-6,IL-8,IL-12,IL-17,and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity.Med Inflamm 2005:273-279;Boekholdt SM et al.(2004)IL-8 plasma concentrations and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women.24:1503-1508;Carre PC et al.(1991)Increased expression of the interleukin-8 gene by alveolar macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis.A potential mechanism for the recruitment and activation of neutrophils in lung fibrosis.J Clin Invest 88:1802-1810;Gu Y et al.(2008)Interleukin(IL)-17 promotes macrophages to produce IL-6,IL-6 and tumour necrosis factor-α in aplastic anemia.Br J Haematol 142:109-114;Hatano Y et al.(1999)Increased levels in vivo of mRNAs for IL-8 and macrophage protein-1α,but not RANTES mRNA in peripheral blood mononuclear cells of patients with atopic dermatitis.Clin Exp Immunol 117:237-243;Ishizu T et al.(2005)Intrathecal activation of the IL-17/IL-8 axis in opticospinal multiple sclerosis.Brain 128:988-1002;Keatings VM et al.(1996)Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma.Am J Resp Crit Care Med 153:https://doi.org/10.1164/ajrccm.153.2.8564092;Ordonez CL et al.(2000)Increased neutrophil numbers and IL-8 levels in airway secretions in acute severe asthma:Clinical and biological significance.Am J Resp Crit Care Med 161:https://doi.org/10.1164/ajrccm.161.4.9812061;Porreca E et al.(1999)Peripheral blood mononuclear cell production of interleukin-8 and IL-8 dependent neutrophil function in hypercholesterolemic patients.Atherosclerosis 146:345-350）。運動は、代謝症候群を有する人々においてＩＬ−８の血漿レベルを低下させ、ＩＬ−８を減少させる介入を後押しすることにより、代謝症候群に関連する炎症の処置を助けた（Trooseid M et al.(2004)Exercise reduces plasma levels of the chemokines MCP-1 and IL-8 in subjects with the metabolic syndrome.Eur Heart J 25:349-355）。ＩＬ−８は、癌に対する有意な制御因子であるとみられることから、ＩＬ−８の阻害は、腫瘍環境を直接標的化する治療的アプローチとして提唱されている（Waugh DJJ and Wilson C(2008)The interleukin-8 pathway in cancer.Mol Path 14:6735-6741）。
【０１７３】
（インターロイキン１α（ＩＬ−１α））
ＩＬ−１αは、内皮細胞の活性化および好中球の動員（Ｔｈ２気道炎症および全身性の慢性炎症を含むがこれらに限定されない）に関わる分泌型炎症促進性サイトカインである。炎症性貧血では、活性化されたＴ細胞および単球が、ＩＬ−１αを含むサイトカインの産生を誘導し、それらのサイトカインが、マクロファージにおいてフェリチンの産生を誘導し、鉄貯蔵を刺激する（Weiss and Goodnough(2005)Anemia of chronic disease.New Engl J Med 352:1011-1023）。このプロセスによって、循環中の鉄が減少し、その結果、赤血球が損なわれる。ＩＬ−１αは、赤血球前駆細胞も阻害して、赤血球に対して連続打撃をもたらし、代謝症候群を含む慢性疾患に関連する貧血をもたらす。したがって、ＩＬ−１αを阻害するかまたは減少させる作用物質は、炎症性貧血／慢性疾患性貧血の処置に役立ち得る。
【０１７４】
（ケラチン８／１８）
ケラチン８およびケラチン１８は、アポトーシス、上皮細胞死、慢性閉塞性肺疾患および肺の炎症（Ｔｈ２気道炎症を含むがこれに限定されない）に関わる繊維状構造タンパク質の中間径フィラメントヘテロ二量体である。ケラチン８／１８のレベルは、細胞膜が完全性を失ったときおよび傷つけられたとき、上昇する（Schutte B et al.(2004)Keratin 8/18 breakdown and reorganization during apoptosis.Exp Cell Res 297:11-26）。ケラチン8/18の増加は、非アルコール性脂肪肝疾患および代謝症候群を有する人のうちの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する（Anty R et al.(2010)A new composite model including metabolic syndrome,alanine aminotransferase and cytokeratin-18 for the diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients.Aliment Pharmacol Ther 32:1315-1322）。ケラチン８／１８は、細胞死および関連する疾患重症度のバイオマーカーであるので、ケラチン８／１８を減少させる作用物質は、おそらく細胞保護作用を付与する。
【０１７５】
（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９）
マトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）は、コラーゲンＩ、ＩＩおよびＩＩＩを分解する間質コラゲナーゼであり、組織リモデリングのプロセスに関わる。マトリックスメタロプロテアーゼ３（ＭＭＰ−３）は、他のＭＭＰ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−９）を活性化でき、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、ラミニンおよびエラスチンを分解できる酵素である。マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）は、コラーゲンＩＶおよびゼラチンを分解するゼラチナーゼＢであり、気道マトリックスリモデリングに関わる。ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３は、Ｔｈ２気道炎症を含むがこれに限定されないプロセスに関わる。ＭＭＰ−９は、Ｔｈ２気道炎症、Ｔｈ１肺炎症およびＴｈ１皮膚炎症を含むがこれらに限定されないプロセスに関わる。ＭＭＰ−９の増加は、アルツハイマー病および他の神経病理、炎症、組織における鉄過剰症、肺病理（喘息および慢性閉塞性肺疾患を含むがこれらに限定されない）ならびに１型糖尿病に関連する（Cataldo D et al.(2000)MMP-2-and MMP-9-linked gelatinolytic activity in the sputum from patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease.Int Arch Allergy Immunol 123:259-267;Chakrabarti S and Patel KD(2005)Matrix metalloproteinase-2(MMP-2)and MMP-9 in pulmonary pathology.J Exper Lung Res 31:https://doi.org/10.1080/019021490944232;Halade GV et al.(2013)Matrix metalloproteinase(MMP)-9:A proximal biomarker for cardiac remodeling and a distal biomarker for inflammation.Pharmacol Therap 139:32-40;Mairuae N et al.(2011)Increased cellular iron levels affect matrix metalloproteinase expression and phagocytosis in activated microglia.Neurosci Lett 500:36-40;Maxwell PR et al.(2009)Peripheral blood level alterations of TIMP-1,MMP-2 and MMP-9 in patients with Type 1 diabetes.Diabet Med 18:777-780）。ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９の増加は、肝疾患の重症度に関連する（Okamoto K et al.(2005)Association of functional gene polymorphisms of matrix metalloproteinase(MMP)-1,MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease.J Gastroenterol Hepatol 20:1102-1108）。ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−９の増加は、冠動脈疾患および高血圧症を含む循環器疾患の存在および重症度に関連する（Tanindi A et al.(2011)Relationship between MMP-1,MMP-9,TIMP-1,IL-6 and risk factors,clinical presentation,extent and severity of atherosclerotic coronary artery disease.Open Cardiovasc Med J 5:110-116;Yasmin et al.(2004)Matrix metalloproteinase-9(MMP-9),MMP-2,and serum elastase activity are associated with systolic hypertension and arterial stiffness.Arterioscler Thromb Vasc Biol 25:372-378）。ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９のスタチンによる減少は、腹部大動脈瘤に対する潜在的な薬物療法として提唱されており、ＭＭＰ阻害剤は、自己免疫疾患を含む他のＭＭＰ関連症状に対して治療的利益を提供し得る（Goetzl EJ et al.(1996)Matrix metalloproteinases in immunity.J Immunol 156:1-4;Wilson WRW et al.(2005)HMG-CoA reductase inhibitors(statins)decrease MMP-3 and MMP-9 concentrations in abdominal aortic aneurysms.Eur J Vasc Endovasc Surg 30:259-262）。
【０１７６】
（プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１））
ＰＡＩ−１は、セリンプロテイナーゼ阻害剤、ならびに組織プラスミノゲン活性化因子およびウロキナーゼの阻害剤であり、Ｔｈ２気道炎症、Ｔｈ１肺炎症およびＴｈ１皮膚炎症を含むがこれらに限定されないプロセス中の組織リモデリングおよび線維症に関わる。ＰＡＩ−１の増加は、代謝症候群の構成要素とみなされ、喘息、癌、循環器疾患、糖尿病、高血圧症、炎症、インスリン抵抗性、ＮＡＳＨ、肥満症、肺線維症および乾癬に関連するか、またはそれらの公知の一因である（Adly AAM et al.(2014)Plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)in children and adolescents with Type 1 diabetes mellitus:relation to diabetic microvascular complications and carotid intima media thickness.J Diab Complication 28:340-347;Alessi MC and Juhan-Vague I(2006)PAI-1 and the metabolic syndrome.Arterioscl Thromb Vasc Biol 26:2200-2207;Cho SH et al.(2004)Plasminogen activator inhibitor-1 in the pathogenesis of asthma.Experim Biol Med 229:138-146;Festa A et al.(2002)Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes:The Insulin Resistance Atherosclerosis Study.Diabetes 51:1131-1137;Kubala MH et al.(2017)Abstract 3061:Tumor-derived PAI-1 promotes macrophage M2 polarization by stimulating an autocrine IL-6/STAT3 pathway.Proceedings:AACR Annual Meeting;April 1-5,2017,Washington,DC DOI:10.1158/1538-7445.AM2017-3061;Landin K et al.(1990)Elevated fibrinogen and plasminogen activation inhibitor(PAI-1)in hypertension are related to metabolic risk factors for cardiovascular disease.J Int Med 227:273-278;Mertens I et al.(2006)Among inflammation and coagulation markers,PAI-1 is a true component of the metabolic syndrome.Int J Obesity 30:1308-1314;Nielsen HJ et al.(2002)Elevated plasma levels of vascular endothelial growth facto and plasminogen activator inhibitor-1 decrease during improvement of psoriasis.Inflamm Res 51:563-567;Osterholzer JJ et al.(2012)PAI-1 promotes the accumulation of exudate macrophages and worsens pulmonary fibrosis following type II alveolar epithelial cell injury.J Pathol 228:170-180;Sookoian et al.(2010)Circulating levels and hepatic expression of molecular mediators of atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease.Athersclerosis 209:585-591;Tofler et al.(2016)Plasminogen activator inhibitor and the risk of cardiovascular disease:The Framingham Heart Study.Thromb Res 140:30-35）。ＰＡＩ−１の減少は、肝臓損傷、心血管リスクおよびアルツハイマー病を減弱するための有望な手段として提唱されている（Jin R et al.(2017)Role of PAI-1 in pediatric obesity and nonalcoholic fatty liver disease.Curr Cardiovasc Risk Reports 11:11;Hasina A et al.(2018)A small molecule inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1 reduces brain amyloid-β load and improves memory in an animal model of Alzheimer’s disease.64:447-457）。ＰＡＩ−１を減少させる作用物質は、ＰＡＩ−１関連疾患の有望な治療薬であり得る。
【０１７７】
（ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０およびＣＸＣＬ９／ＭＩＧ）
インターフェロン−ガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）すなわちＣＸＣＬ１０は、Ｔ細胞、単球および樹状細胞の走化性を媒介する炎症促進性ケモカインである。ガンマインターフェロンによって誘導されるモノカイン（ＭＩＧ）すなわちＣＸＣＬ９は、Ｔ細胞動員を媒介するケモカインである。両方のケモカインが、他のプロセスの中でもＴｈ１炎症に関わり、両方が、ＣＸＣＲ３レセプターを活性化する。ＣＸＣＬ１０および／またはＣＸＣＬ９の増加は、喘息、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、特発性炎症ミオパチーなどを含むがこれらに限定されない）、癌、慢性炎症、移植片対宿主病、高血圧症、特発性肺線維症、免疫機能不全、鉄過剰症および鉄蓄積、肥満症、代謝症候群、神経変性疾患（アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むがこれらに限定されない）、非アルコール性脂肪肝疾患、乾癬、脂肪性肝炎、全身性硬化症および２型糖尿病に関連する（Antonelli A et al.(2012)High serum levels of CXC(CXCL10)and CC(CCL2)chemokines in untreated essential hypertension.Int J Immnopathol Pharmacol 25:387-395;Brightling CE et al.(2005)The CXCL10/CXCR3 axis mediates human lung mast cell migration to asthmatic airway smooth muscle.171:1103-1108;Kitko et al.(2013)Plasma CXCL9 elevations correlate with chronic GVHD diagnosis.Blood 5:786-793;Lee EY et al.(2009)CXCL and autoimmune diseases.Autoimmun Rev 8:379-383;Lee J et al.(2018)Brochoalveolar lavage(BAL)cells in idiopathic pulmonary fibrosis express a complex pro-inflammatory,pro-repair,angiongenic activation pattern,likely associated with macrophage iron accumulation.PLOS ONE 13:e0197794;Liu M et al.(2011)The emerging role of CXCL10 in cancer.Onc Letters 2:583-589;Van den Borne et al.(2014)The multifaceted functions of CXCL10 in cardiovascular disease.BioMed Res Int 2014:893106;Xie M et al.(2015)IL-27 and type 2 immunity in asthmatic patients:association with severity,CXCL9,and signal tranducer and activator of transcription signaling.J Allerg Clin Immunol 135:386-394;Zhang X et al.(2014)CXCL10 plays a key role as an inflammatory mediator and a non-invasive biomarker of non-alcoholic steatohepatitis.J Hepatol 61:1365-1375）。ＣＸＣＬ１０および／またはＣＸＣＬ９は、喘息、自己免疫疾患、癌、乾癬および非アルコール性脂肪性肝炎をはじめとした疾患に対する有望な治療標的として特定されてきた（Berres ML et al.(2010)Chemokines as immune mediators of liver diseases related to the metabolic syndrome.Dig Dis 28:192-196;Brightling CE et al.(2005)The CXCL10/CXCR3 axis mediates human lung mast cell migration to asthmatic airway smooth muscle.171:1103-1108;Ferrari SM et al.(2015)CXCL10 in psoriasis.Adv Med Sci 60:349-354;Lee EY et al.(2009)CXCL and autoimmune diseases.Autoimmun Rev 8:379-383;Liu M et al.(2011)The emerging role of CXCL10 in cancer.Onc Letters 2:583-589）。
【０１７８】
本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、処置される対象は、動物、例えば、イルカ、マウスまたは家庭内の動物（例えば、イヌまたはネコ）であり得るが、しかしながら、通常、それらの実施形態の方法、使用および組成物は、ヒトに適用されると企図される。ヒト対象と同様に、バンドウイルカ（Ｔｕｒｓｉｏｐｓ  ｔｒｕｎｃａｔｕｓ）対象を含む動物対象も、高インスリン、高グルコース、高トリグリセリド、脂肪肝疾患および鉄過剰症を含む代謝症候群に罹りやすいことがある。主に肝臓のクッパー細胞における過剰な鉄沈着を含む、イルカにおける鉄過剰症は、加齢に伴って進行し得、インスリン、脂質および肝臓酵素の増加に関連し得る。この疾患は、ＨＦＥ遺伝子の変異にも、研究されている急性期タンパク質の増加にも関連しない。ヒトと同様に、イルカにおける鉄過剰症も、瀉血で処置されるが、血清フェリチンの上昇の再発に起因して、生涯にわたって処置の繰り返しが必要である。イルカにおける鉄過剰症および高フェリチン血症の根本原因は不明である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、処置される症状は、代謝症候群である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、処置される症状は、本明細書中に提供されるマーカーによって示される代謝症候群である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、代謝症候群のマーカーが臨床上の適応症を提供するとき、本明細書中に提供される方法は、それらのマーカーを調節する。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法は、代謝症候群の症候を軽減する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法は、代謝症候群のリスクを低下させる。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、処置される症状は、高フェリチン血症である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法は、ある特定の脂肪酸の血清レベルを上昇させる。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法は、インスリン感受性を改善する。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物および方法は、代謝症候群のマーカーを調節する。ある特定の実施形態において、そのマーカーは、血清または赤血球膜における奇数鎖脂肪酸のパーセンテージ、血清または赤血球膜における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物のパーセンテージ、奇数鎖脂肪酸の血清濃度、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の血清濃度、血清中の総奇数鎖脂肪酸、血清フェリチン、血清鉄、トランスフェリチンの飽和度、血清グルコース（例えば、空腹時血糖）、血清トリグリセリド、血圧、ＨＤＬコレステロール、ミクロアルブミン尿症（すなわち、尿中のアルブミン排出の増加）、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）、ＩＬ−６およびＴＮＦα（およびインスリン抵抗性に関連する他のサイトカイン）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＡＴＭ（血管拡張性失調症変異）または単球走化性タンパク質−１である。いくつかの実施形態において、奇数鎖脂肪酸あるいは式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物は、糖脂質の構成物として測定される。さらなる実施形態において、奇数鎖脂肪酸あるいは式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物は、リン脂質の構成物として測定される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法は、代謝症候群のマーカーの濃度を測定する工程を含む。当業者は、そのような測定に適した方法（本明細書中に記載される方法を含むがそれらに限定されない）を行うことができる。
【０１８９】
所定の間隔または対象の判断に委ねられた間隔で、ある用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む処置方法が、本明細書中に提供される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、酸化ストレスが、ＴＢＡＲＳの濃度として測定され得る。さらなる実施形態において、酸化ストレスが、総抗酸化活性として測定され得る。なおもさらなる実施形態において、酸化ストレスは、酸化種と類似の非酸化種との比、例えば、尿酸とアラントイン、アスコルビン酸とデヒドロアスコルビン酸との比またはグルタチオン（ＧＳＨ）とＧＳＳＧとの比として測定され得る。対象におけるＲＯＳを測定する他の直接的な方法は公知である。Fibach E,et al.,The role of oxidative stress in hemolytic anemia.Curr.Mol.Med.(2008),Vol.8,pp.609-619を参照のこと。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物または方法は、酸化ストレスのマーカー、例えば、脂質過酸化生成物、例えば、４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）、４−オキシ−２−ノネナール（ＯＮＥ）またはマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、８−イソ−プロスタグランジンＦ２αおよび８−エピ−プロスタグランジンＦ２α（イソプロスタン）、ニトロチロシン、ｏｘＬＤＬ、またはｏｘ−ＬＤＬとＬＤＬとの比、ＭＰＯ、赤血球ＧＰＸ１、８−ｏｘｏｄＧ、白血球過酸化物、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、１１−デヒドロ−トロンボキサン（ＴＸＭ）、グルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）、チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）（例えば、ＭＤＡ）またはヘマトクリットを調節する。これらの実施形態のバリエーションにおいて、酸化ストレスは、かなりの量が減少し得、ここで、かなりの量とは、ある集団において統計学的に有意な、本明細書中に提供される疾患症状の病的状態の低減のことを示す。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、比較または測定されるとき、対象の組織における天然に存在する脂肪酸に関して取り扱われ得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、それが天然に存在する食事性脂肪酸であるかのように、身体に取り込まれ得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、身体内において１つ以上の代謝プロセスを起こし得、それらの代謝産物の濃度は、対象の状態を示し得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、すべての血清脂肪酸または赤血球膜脂肪酸と比べて、それぞれ血清または赤血球膜における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物のパーセンテージ閾値を提供し得る。例えば、その閾値は、約０．０５％またはそれ未満から９０％またはそれ以上までの値、例えば、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、  少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１．０％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２．１％、少なくとも約２．２％、少なくとも約２．３％、少なくとも約２．４％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．６％、少なくとも約２．７％、少なくとも約２．８％、少なくとも約２．９％、少なくとも約３．０％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４．０％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または９０％超の値であり得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の血清濃度あるいは式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の赤血球膜濃度のベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より高い上昇を提供し得る。例えば、血清中の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の赤血球膜濃度は、少なくとも約１μｇ／ｍｌ、少なくとも約２μｇ／ｍｌ、少なくとも約３μｇ／ｍｌ、少なくとも約４μｇ／ｍｌ、少なくとも約５μｇ／ｍｌ、少なくとも約６μｇ／ｍｌ、少なくとも約７μｇ／ｍｌ、少なくとも約８μｇ／ｍｌ、少なくとも約９μｇ／ｍｌ、少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５μｇ／ｍｌ、少なくとも約２０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５μｇ／ｍｌ、少なくとも約３０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５μｇ／ｍｌ、少なくとも約４０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５μｇ／ｍｌ、少なくとも約５０μｇ／ｍｌまたは５０μｇ／ｍｌ超、上昇し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の血清濃度あるいは式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の赤血球膜濃度は、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より高く、少なくとも約０．０１×１０−４Ｍ、少なくとも約０．０５×１０−４Ｍ、少なくとも約０．１×１０−４Ｍ、少なくとも約０．２×１０−４Ｍ、少なくとも約０．３×１０−４Ｍ、少なくとも約０．４×１０−４Ｍ、少なくとも約０．５×１０−４Ｍ、少なくとも約０．６×１０−４Ｍ、少なくとも約０．７×１０−４Ｍ、少なくとも約０．８×１０−４Ｍ、少なくとも約０．９×１０−４Ｍ、少なくとも約１×１０−４Ｍ、少なくとも約２×１０−４Ｍまたは少なくとも約３×１０−４Ｍ上昇し得る。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、血清中の総奇数鎖脂肪酸または赤血球膜における総奇数鎖脂肪酸を増加させ得る。例えば、血清中の総奇数鎖脂肪酸または赤血球膜における総奇数鎖脂肪酸は、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より高く、少なくとも約５μｇ／ｍｌ、少なくとも約６μｇ／ｍｌ、少なくとも約７μｇ／ｍｌ、少なくとも約８μｇ／ｍｌ、少なくとも約９μｇ／ｍｌ、少なくとも約１０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５μｇ／ｍｌ、少なくとも約２０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５μｇ／ｍｌ、少なくとも約３０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５μｇ／ｍｌ、少なくとも約４０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５μｇ／ｍｌ、少なくとも約５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約６０μｇ／ｍｌ、少なくとも約７０μｇ／ｍｌ、少なくとも約８０μｇ／ｍｌ、少なくとも約９０μｇ／ｍｌ、少なくとも約１００μｇ／ｍｌ、少なくとも約１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２００μｇ／ｍｌ、少なくとも約２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約３００μｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約４００μｇ／ｍｌ、少なくとも約４５０μｇ／ｍｌ、少なくとも約５００μｇ／ｍｌまたは５００μｇ／ｍｌ超、増加し得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、血清または赤血球膜におけるすべての脂肪酸と比べて、それぞれ血清または赤血球膜における奇数鎖脂肪酸のベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より高い上昇を提供し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の血清または赤血球膜における濃度は、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より高く、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１％、少なくとも約１．１％、少なくとも約１．２％、少なくとも約１．３％、少なくとも約１．４％、少なくとも約１．５％、少なくとも約１．６％、少なくとも約１．７％、少なくとも約１．８％、少なくとも約１．９％、少なくとも約２％、少なくとも約２．１％、少なくとも約２．２％、少なくとも約２．３％、少なくとも約２．４％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．６％、少なくとも約２．７％、少なくとも約２．８％、少なくとも約２．９％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％、少なくとも約４．５％、少なくとも約５％または５％超、上昇し得る。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、血清インスリンを低下させ得る。例えば、血清インスリンは、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より低く、少なくとも約０．１μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約０．２μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約０．３μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約０．４μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約０．５μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約０．６μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約０．７μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約０．８μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約０．９μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１．０μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１．１μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１．２μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１．３μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１．４μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１．５μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約２μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約２．５μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約３．０μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約３．５μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約４μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約５μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約６μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約７μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約８μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約９μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１０μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１１μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１２μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１３μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１４μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１５μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１６μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１７μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１８μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約１９μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約２０μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約２５μＩＵ／ｍｌ、少なくとも約３０μＩＵ／ｍｌまたは３０μＩＵ／ｍｌ超、低下し得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、血清トリグリセリドを減少させ得る。例えば、血清トリグリセリドは、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より低く、少なくとも約１ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約４ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約５ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１５ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２５ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３５ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約４０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約４５ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約６０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約７０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約８０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約９０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも約３００ｍｇ／ｄｌまたは３００ｍｇ／ｄｌ超、低下し得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、血清フェリチンを減少させ得る。例えば、血清フェリチンは、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より低く、少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１００００ｎｇ／ｍｌまたは１００００ｎｇ／ｍｌ超、低下し得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、血清鉄を減少させ得る。例えば、血清鉄は、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より低く、少なくとも約１μｇ／ｄｌ、少なくとも約５μｇ／ｄｌ、少なくとも約１０μｇ／ｄｌ、少なくとも約１５μｇ／ｄｌ、少なくとも約２０μｇ／ｄｌ、少なくとも約２５μｇ／ｄｌ、少なくとも約３０μｇ／ｄｌ、少なくとも約３５μｇ／ｄｌ、少なくとも約４０μｇ／ｄｌ、少なくとも約４５μｇ／ｄｌ、少なくとも約５０μｇ／ｄｌ、少なくとも約６０μｇ／ｄｌ、少なくとも約７０μｇ／ｄｌ、少なくとも約８０μｇ／ｄｌ、少なくとも約９０μｇ／ｄｌ、少なくとも約１００μｇ／ｄｌまたは１００μｇ／ｄｌ超、低下し得る。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、トランスフェリチンの飽和度を低下させ得る。例えば、トランスフェリチンの飽和度は、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より低く、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％または５０％超、低下し得る。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、ＬＤＬ−Ｃを減少させ得る。例えば、ＬＤＬ−Ｃは、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より低く、少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｄＬまたは８０ｍｇ／ｄＬ超、低下し得る。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物または方法は、４−ＨＮＥレベルを低下させ得る。例えば、４−ＨＮＥレベルは、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より低く、少なくとも約０．１μｇ／μｌ、少なくとも約０．５μｇ／μｌ、少なくとも約１μｇ／μｌ、少なくとも約２μｇ／μｌ、少なくとも約３μｇ／μｌ、少なくとも約４μｇ／μｌ、少なくとも約５μｇ／μｌ、少なくとも約６μｇ／μｌ、少なくとも約７μｇ／μｌ、少なくとも約８μｇ／μｌ、少なくとも約９μｇ／μｌ、少なくとも約１０μｇ／μｌ、少なくとも約１１μｇ／μｌ、少なくとも約１２μｇ／μｌ、少なくとも約１４μｇ／μｌ、少なくとも約１６μｇ／μｌ、少なくとも約１８μｇ／μｌ、少なくとも約２０μｇ／μｌまたは２０μｇ／μｌ超、低下し得る。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される組成物または方法は、ヘマトクリットレベルを上昇させ得る。例えば、ヘマトクリットレベルは、ベースライン値（例えば、処置されている患者の処置前の値、または特定の患者集団において観察された一般的な値）より高く、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％または２５％超、上昇し得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の血清リン脂質パーセントを所定の閾値より高く維持するために投与される。さらなるバリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の血清リン脂質パーセントを約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．２％、約１．４％、約１．６％、約１．８％、約２％、約２．２％、約２．４％または約２．６％より高く維持するために投与される。
【０２０５】
［併用療法］
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）、または本明細書中に記載される化合物もしくはその塩を含む薬学的組成物は、１つ以上のさらなる活性な作用物質と併用して使用され得る。式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物と併用して使用され得るさらなる活性な作用物質の例としては、本明細書中に記載されるような、およびそうでない場合は医科学で公知であるような、代謝症候群および関連症状を処置するために現在使用されている作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、本明細書中に記載される１つ、２つ、３つまたはそれ以上のさらなる活性な作用物質とともに使用され得る。そのような作用物質としては、式（Ｉ）の第２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは天然に存在する脂肪酸またはその塩もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、代謝症候群、糖尿病などの処置、予防、維持もしくは発症予防のため、または代謝症候群のマーカーの調節のための別の作用物質と併用して使用（例えば、投与または経口摂取）され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アルビグルチド、アレグリタザル、バラグリタゾン、カナグリフロジン、ＣＪ−３０００１（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＪ−３０００２（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）（グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ｒｈＧＡＤ６５））、デュラグルチド、エキセンディン４、ゲミグリプチン、リキシセナチド、ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シェンク（ｓｈｅｎｇｋｅ）Ｉ（Ｔｉｂｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＫ−０４０３（Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）、テネリグリプチン、テプリズマブ、トホグリフロジン、アカルボース、アログリプチン安息香酸塩、クロルプロパミド、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、エクセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリセンチド（ｇｌｉｓｅｎｔｉｄｅ）、グリソールアミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、ＨＬ−００２（ＨａｎＡＩＩ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、インスリン（ヒト）、インスリン、インスリンアナログ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ（登録商標））、インスリンアスパルト、インスリンデテミール、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）、リナグリプチン、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、Ｎｏｖｏ  Ｍｉｘ  ３０（登録商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ（登録商標））ピオグリタゾン、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、サクサグリプチン、シタグリプチン、トレシーバ、トラザミド、トルブタミド、ビルダグリプチン、ボグリボース、ベザフィブラート、ジフルニサル、桂皮酸、カルブタミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリボムリド（ｇｌｉｂｏｍｕｒｉｄｅ）、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）およびトルシクラミドから選択される１つ以上の作用物質、またはあるクラスの作用物質から選択される１つ以上の作用物質（そのクラスには、スルホニル尿素、非スルホニル尿素分泌促進物質、グルカゴン様ペプチド、エキセンディン−４ポリペプチド、ベータ３アドレノセプターアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、免疫調節物質、スタチンとスタチン含有物との合剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アデノシンＡ１レセプターアゴニスト、アデノシンＡ２レセプターアゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルファ１アドレノセプターアンタゴニスト、アルファ２アドレノセプターアゴニスト、アルファ２アドレノセプターアゴニス��、アンジオテンシンレセプターアンタゴニスト、抗酸化物質、ＡＴＰアーゼ阻害剤、心房性ペプチドアゴニスト、ベータアドレノセプターアンタゴニスト、カルシウムチャネルアゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ジグアニド（ｄｉｇｕａｎｉｄｅｓ）、利尿薬、ドーパミンＤ１レセプターアゴニスト、エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼ刺激物質、ホスホジデリバチベアーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｄｅｒｉｖａｔｉｖｅａｓｅ）Ｖ阻害剤、例えば、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、Ｃｄｃ２キナーゼ阻害剤、レニン阻害剤、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシンＩアンタゴニスト、バソプレシン２アンタゴニスト、血管新生阻害剤、終末糖化産物阻害剤、胆汁酸結合剤、胆汁酸輸送阻害剤、骨形成刺激物質、アポリポタンパク質Ａ１アゴニスト、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロールアンタゴニスト、コルデリバチベイル（ｃｈｏｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｙｌ）誘導体輸送タンパク質アンタゴニスト、例えば、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）アンタゴニスト、サイトカイン合成阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ドーパミンＤ２レセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、成長ホルモンアンタゴニスト、インスリン抵抗性改善薬、リパーゼ阻害剤、脂質過酸化阻害剤、リポタンパク質Ａアンタゴニスト、ミクロソーム輸送タンパク質阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、酸化剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ラジカル形成アゴニスト、血小板凝集アンタゴニスト、プロスタグランジンシンターゼ刺激物質、コレステロール逆輸送活性化物質、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、選択的エストロゲンレセプター調節因子、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクワレンシンターゼ阻害剤、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、アミリンアゴニスト、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、コレシストキニンＡアゴニスト、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ドーパミン取り込み阻害剤、Ｇタンパク質共役レセプター調節因子、グルタメートアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストリパーゼ阻害剤、メラニン濃縮ホルモンレセプターアンタゴニスト、神経成長因子アゴニスト、ニューロペプチドＹアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＳＮＲＩ、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、セロトニン２Ｃレセプターアゴニストが含まれる）、または他の作用物質（例えば、神経伝達物質または神経イオンチャネルに影響する中枢神経系の作用物質（抗うつ薬（ブプロピオン）、ノルアドリナリン再取り込み阻害剤（ＧＷ３２０６５９）、選択的セロトニン２ｃレセプターアゴニスト、選択的５ＨＴ  ２ｃレセプターアゴニスト、抗痙攣剤（トピラマート、ゾニサミド）、ドーパミンアンタゴニスト、カンナビノイド−１レセプターアンタゴニスト（ＣＢ−１レセプターアンタゴニスト）（リモナバント）を含む）；レプチン／インスリン／中枢神経系経路剤（レプチンアナログ、レプチン輸送および／またはレプチンレセプター促進物質、毛様体神経栄養因子（Ａｘｏｋｉｎｅ）、ニューロペプチドＹおよびアグーチ関連ペプチドアンタゴニスト、プロオピオメラノコルチンおよびコカインおよびアンフェタミンによって制御される転写プロモーター、α−メラノサイト刺激ホルモンアナログ、メラノコリチン−４レセプターアゴニスト、およびインスリン代謝／活性に影響する作用物質（タンパク質−チロシンホスファターゼ−ＩＢ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−．ガンマ．レセプターアンタゴニスト、短時間作用性ブロモクリプチン（エルゴセト（ｅｒｇｏｓｅｔ））、ソマトスタチンアゴニスト（オクトレオチド）およびアディポネクチン／Ａｃｒｐ３０（Ｆａｍｏｘｉｎまたは脂肪酸代謝的酸化誘導物質）を含む）を含む）；胃腸神経路剤（コレシストキニン活性（ＣＣＫ）、ＰＹＹ活性、ＮＰＹ活性およびＰＰ活性を上昇させるもの、グルカゴン様ペプチド−１活性を上昇させるもの（エキセンディン４、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）およびグレリン活性を低下させるもの、ならびにアミリンアナログ（プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ））を含む）；安静時代謝率を高め得る作用物質（選択的β−３刺激因子／アゴニスト、脱共役タンパク質ホモログおよび甲状腺レセプターアゴニスト）；他のさらに多様な作用物質（メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、フィトスタノール（ｐｈｙｔｏｓｔａｎｏｌ）アナログ、機能性油（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｏｉｌｓ）、Ｐ５７、アミラーゼ阻害剤、成長ホルモンフラグメント、硫酸デヒドロエピアンドロステロンの合成アナログ、脂肪細胞１１Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性のアンタゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、脂肪酸合成の阻害剤（セルレニン（ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）およびＣ７５）、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、インダノン／インダノール、アミノステロール（トロダスクエミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）／トロデュラミン（ｔｒｏｄｕｌａｍｉｎｅ））および他の胃腸リパーゼ阻害剤（ＡＴＬ９６２）を含む）；アンフェタミン（例えば、デキストロアンフェタミン）；他の交感神経刺激性アドレナリン作用薬（フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドールおよびジエチルプロピオンを含む））；またはエコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）；オキシントモジュリン（ＯＭ）；グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）の阻害剤；ガストリン放出ペプチド；ニューロメジンＢ；エンテロスタチン；アンフェブタモン（ａｍｆｅｂｕｔａｍｏｎｅ）、ＳＲ−５８６１１；ＣＰ−０４５５９８；ＡＯＤ−０６０４；ＱＣ−ＢＴ１６；ｒＧＬＰ−１；１４２６（ＨＭＲ−１４２６）；Ｎ−５９８４；ＩＳＩＳ−１  １３７１５；ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）；ＳＲ−１４７７７８；Ｏｒｇ−３４５１７；メラノタン（ｍｅｌａｎｏｔａｎ）−ＩＩ；セチリスタット；ｃ−２７３５；ｃ−５０９３；ｃ−２６２４；ＡＰＤ−３５６；ラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）；フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；ＧＰ−３８９２５５；８５６４６４；Ｓ−２３６７；ＡＶＥ−１６２５；Ｔ−７１；オレオイル−エストロン；鼻���内投与用ペプチドＹＹ［３−３６］；アンドロゲンレセプターアゴニスト；ＰＹＹ  ３−３６；ＤＯＶ−１０２６７７；タガトース；ＳＬＶ−３１９；１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）；オキシントモジュリン、Ｔｈｉａｋｉｓ；ブロモクリプチン、ＰＬＩＶＡ；糖尿病／高脂血症治療、Ｙｉｓｓｕｍ；ＣＫＤ−５０２；甲状腺レセプターベータアゴニスト；ベータ−３アドレノセプターアゴニスト；ＣＤＫ−Ａアゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；ドーパミンＤ１Ｄ２アゴニスト；メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）調節因子；ベロンガミン（ｖｅｒｏｎｇａｍｉｎｅ）；ニューロペプチドＹアンタゴニスト；メラニン濃縮ホルモンレセプターアンタゴニスト；デュアルＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト；ＣＧＥＮ−Ｐ−４；キナーゼ阻害剤；ヒトＭＣＨレセプターアンタゴニスト；ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト；グレリンレセプターアゴニスト；ＤＧ７０阻害剤；コチニン；ＣＲＦ−ＢＰ阻害剤；ウロコルチンアゴニスト；ＵＣＬ−２０００；インペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）；β−３アドレナリンレセプター；ペンタペプチドＭＣ４アゴニスト；トロズスクエミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）；ＧＴ−２０１６；Ｃ−７５；ＣＰＯＰ；ＭＣＨ−１レセプターアンタゴニスト；ＲＥＤ−１０３００４；アミノステロール；オレキシン−１アンタゴニスト；ニューロペプチドＹ５レセプターアンタゴニスト；ＤＲＦ−４１５８；ＰＴ−１５；ＰＴＰアーゼ阻害剤；Ａ３７２１５；ＳＡ−０２０４；糖脂質代謝産物；ＭＣ−４アゴニスト；プロデュレスタン（ｐｒｏｄｕｌｅｓｔａｎ）；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＧＴ−２３９４；ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト；メラノコルチンレセプター調節因子；ＭＬＮ−４７６０；ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト；ＮＰＹ５ＲＡ−９７２；５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト；ニューロペプチドＹ５レセプターアンタゴニスト（フェニル尿素アナログ）；ＡＧＲＰ／ＭＣ４アンタゴニスト；ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト（ベンゾイミダゾール）；糖質コルチコイドアンタゴニスト；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；Ｒ−１４９６；ＨＯＢ１調節因子；ＮＯＸ−Ｂ１１；ペプチドＹＹ３−３６（エリゲン（ｅｌｉｇｅｎ））；５−ＨＴ１調節因子；膵臓リパーゼ阻害剤；ＧＲＣ−１０８７；ＣＢ−１アンタゴニ
スト；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；ＬＹ−４４８１００；ボンベシンＢＲＳ３アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＭＣ４アンタゴニスト；ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ調節因子；ＰＰＡＲパンアゴニスト；ＥＰ−０１４９２；ホルモン感受性リパーゼ阻害剤；脂肪酸結合タンパク質４阻害剤；チオラクトン誘導体；タンパク質チロシンホスファターゼＩＢ阻害剤；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；Ｐ−６４；ＰＰＡＲガンマリガンド；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト；チアゾール系消化管運動改善薬（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）；ＰＡ−４５２；Ｔ−２２６２９６；Ａ−３３１４４０；イムノドラッグ（ｉｍｍｕｎｏｄｒｕｇ）ワクチン；糖尿病／肥満症治療薬（Ｂｉｏａｇｅｎｃｙ，Ｂｉｏｆｒｏｎｔｅｒａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＧｍｂＨ）；Ｐ−７（Ｇｅｎｆｉｔ）；ＤＴ−０１１  Ｍ；ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；抗糖尿病ペプチド抱合体；ＫＡＴＰアゴニスト；肥満症治療薬（Ｌｅｘｉｃｏｎ）；５−ＨＴ２アゴニスト；ＭＣＨ−１レセプターアンタゴニスト；ＧＭＡＤ−１／ＧＭＡＤ−２；ＳＴＧ−ａ−ＭＤ；血管新生阻害剤；Ｇタンパク質共役レセプターアゴニスト；ニコチン性治療薬（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）；抗肥満症剤（Ａｂｂｏｔｔ）；メラニン濃縮ホルモン；ＧＷ−５９４８８４Ａ；ＭＣ−４Ｒアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；オーファンＧＰＣＲ調節因子；ＭＩＴＯ−３１０８；ＮＬＣ−００２；ＨＥ−２３００；ＩＧＦ／ＢＢＰ−２−１３；５−ＨＴ２Ｃアゴニスト；ＭＬ−２２９５２；ニューロペプチドＹレセプターアンタゴニスト；ＡＺ−４０１４０；抗肥満症治療（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ）；ＧＮＴＩ；メラノコルチンレセプター調節因子；アルファ−アミラーゼ阻害剤；ベータ−３アドレノセプターアゴニスト；ｏｂ遺伝子産物（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．）；ＳＷＲ−０３４２−ＳＡ；ＳＷＲ−０３３５；ＳＰ−１８９０４；経口インスリン模倣物；肥満症治療薬（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）；ベータ−水酸化ステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）阻害剤；ＱＲＸ−４３１；Ｅ−６７７６；ＲＩ−４５０；メラノコルチン−４アンタゴニスト；メラノコルチン４レセプターアゴニスト；肥満症治療薬（ＣｕｒａＧｅｎ）；レプチン模倣物；Ａ−７４４９８；第二世代レプチン；ＮＢＩ−１０３；ＣＬ−３１４６９８；ＣＰ−１１４２７１；ベータ−３アドレノセプターアゴニスト；ＮＭＩ−８７３９；ＵＣＬ−１２８３；ＢＭＳ−１９２５４８；ＣＰ−９４２５３；ＰＤ−１６０１７０；ニコチンアゴニスト；ＬＧ−１００７５４；ＳＢ−２２６５５２；ＬＹ−３５５１２４；ＣＫＤ−７１１；Ｌ−７５１２５０；ＰＰＡＲ阻害剤；Ｇタンパク質治療薬；肥満症治療（Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；ＢＷ−１２２９；モノクローナル抗体（ＯｂｅＳｙｓ／ＣＡＴ）；Ｌ−７４２７９１；（Ｓ）−シブトラミン；ＭＢＵ−２３；ＹＭ−２６８；ＢＴＳ−７８０５０；ｔｕｂｂｙ様タンパク質遺伝子；ゲノミクス（摂食障害；Ａｌｌｅｌｉｘ／Ｌｉｌｌｙ）；ＭＳ−７０６；ＧＩ−２６４８７９Ａ；ＧＷ−４０９８９０；ＦＲ−７９６２０アナログ；肥満症治療（Ｈｙｂｒｉｇｅｎｉｃｓ  ＳＡ）；ＩＣＩ−１９８１５７；ＥＳＰ−Ａ；５−ＨＴ２Ｃアゴニスト；ＰＤ−１７０２９２；ＡＩＴ−２０２；ＬＧ−１００６４１；ＧＩ−１８１７７１；抗肥満症治療薬（Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レプチン調節因子；ＧＨＲＨ模倣物；肥満症治療（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；ＳＢ−２５１０２３；ＣＰ−３３１６８４；ＢＩＢＯ−３３０４；コレステン−３−オン；ＬＹ−３６２８８４；ＢＲＬ−４８９６２；ＰＹ−１アンタゴニスト；Ａ−７１３７８；．ＲＴＭ．−ジデスメチルシブトラミン（ｄｉｄｅｓｍｅｔｈｙｌｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）；肥満症治療薬（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）；肥満症治療薬（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；ＬＹ−２２６９３６；ＮＰＹアンタゴニスト；ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＦＰＬ−１４２９４；ＰＤ−１４５９４２；ＺＡ−７１１４；ＣＬ−３１６２４３；ＳＲ−５８８７８；Ｒ−１０６５；ＢＤＢＰ−３２２６；ＨＰ−２２８；タリベグロン（ｔａｌｉｂｅｇｒｏｎ）；ＦＲ−１６５９１４；ＡＺＭ−００８；ＡＺＭ−０１６；ＡＺＭ−１２０；ＡＺＭ−０９０；ＡＺＭ−１３１；ＡＺＭ−１３２；ＡＺＭ−１３４；ＡＺＭ−１２７；ＡＺＭ−０８３；ＡＺＭ−１  １５；ＡＺＭ−１４０；ボメロフェリン（ｖｏｍｅｒｏｐｈｅｒｉｎ）；ＢＭＳ−１８７２５７；Ｄ−３８００；遺伝子発見（Ａｘｙｓ／Ｇｌａｘｏ）；ＢＲＬ−２６８３０Ａ；ＳＸ−０１３；ＥＲＲ調節因子；アディプシン（ａｄｉｐｓｉｎ）；ＡＣ−２５３；Ａ−７１６２３；Ａ−６８５５２；ＢＭＳ−２１０２８５；ＴＡＫ−６７７；ＭＰＶ−１７４３；肥満症治療薬（Ｍｏｄｅｘ）；ＧＩ−２４８５７３；エキソピパム（ｅｘｏｐｉｐａｍ）；ＳＳＲ−１２５１８０；肥満症治療薬（Ｍｅｌａｃｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＢ）；ＢＲＬ−３５１３５；ＳＲ−１４６１３１；Ｐ−５７；ＣＧＰ−７１５８３Ａ；ＲＦ−１０５１；ＢＭＳ−１９６０８５；マニファキシン；ＤＭＮＪ（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ＢＶＴ−５１８２；ＬＹ−２５５５８２；ＳＮＸ−０２４；ガラニンアンタゴニスト；ニューロキニン−３アンタゴニスト；デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）；マジンドール；ジエチルプロピオン；フェンジメトラジン；ベンズフェタミン；アンフェブトモン（ａｍｆｅｂｕｔｍｏｎｅ）；セルトラリン；ＡＯＤ−９６０４；ＡＴＬ−０６２；ＢＶＴ−９３３；ＧＴ３８９−２５５；ＳＬＶ３１９；ＨＥ−２５００；ＰＥＧ−アキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）；Ｌ−７９６５６８；およびＡＢＴ−２３９；リモナバント、シブトラミン、オーリスタット、ＰＹＹまたはそのアナログ、ＣＢ−１アンタゴニスト、レプチン、フェンテルミンおよびエキセンディンアナログ；ＧＰＲ１  １９アゴニスト（例えば、アナンダミド；ＡＲ−２３１、４５３；ＭＢＸ−２９８２；オレオイルエタノールアミド；ＰＳＮ−３６５，９６３；ＰＳＮ−６３２，４０８；パルミトイルエタノールアミド）；ＧＰＲ１２０アゴニスト；ＧＰＲ４０アゴニスト；ＳＧＬＴ２阻害剤から選択される１つ以上の作用物質）と併用して使用���れ得る。
【０２０８】
さらに、本明細書中に開示される奇数鎖脂肪酸の化合物は、アルトプレブ（Ａｌｔｏｐｒｅｖ）（ロバスタチン）、クレストール（ロスバスタチン）、レスコール（Ｌｅｓｃｏｌ）（フルバスタチン）、リピトール（アトルバスタチン）、リバロ（ピタバスタチン）、プラバコール（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）（プラバスタチン）、ゾコール（Ｚｏｃｏｒ）（シンバスタチン）、抗血小板薬、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、抗凝固薬、アスピリン、胆汁酸捕捉剤、エゼチミブ、フィブレート、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター阻害剤、ナイアシン（ニコチン酸）、ニトレート、血小板阻害剤、血栓溶解薬、リシノプリル経口剤、アテノロール経口剤、バイストリック経口剤、ディオバン経口剤、ヒドロクロロチアジド経口剤、コハク酸メトプロロール経口剤、アムロジピン経口剤、ノルバスク経口剤、トプロールＸＬ経口剤、ベニカー（Ｂｅｎｉｃａｒ）経口剤、酒石酸メトプロロール経口剤、ロサルタン経口剤、リシノプリル−ヒドロクロロチアジド経口剤、クロニジンＨＣｌ経口剤、ディオバンＨＣＴ経口剤、コザール（Ｃｏｚａａｒ）経口剤、プロプラノロール経口剤、スピロノラクトン経口剤、アゾール（Ａｚｏｒ）経口剤、カルベジロール経口剤、コレグ（Ｃｏｒｅｇ）経口剤、ベニカーＨＣＴ経口剤、エックスフォージ経口剤、アバプロ経口剤、ロットレル経口剤、ベラパミル経口剤、フロセミド経口剤、ラシックス経口剤、ハイザール経口剤、テクターナ経口剤、マレイン酸エナラプリル経口剤、ミカルディス経口剤、ロサルタン−ヒドロクロロチアジド経口剤、ラミプリル経口剤、ロプレソール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）経口剤、アルテース（Ａｌｔａｃｅ）経口剤、ミカルディスＨＣＴ経口剤、アバライド経口剤、ジルチアゼム経口剤、トリアムテレン−ヒドロクロロチアジド経口剤、ラベタロール経口剤、テラゾシン経口剤、アムロジピン−ベナゼプリル経口剤、ヒドララジン経口剤、アタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）経口剤、ベナゼプリル経口剤、トリベンゾール（Ｔｒｉｂｅｎｚｏｒ）経口剤、トリアムテレン経口剤、ドキサゾシン経口剤、ニフェジピン経口剤、ジアック経口剤、アルダクトン経口剤、マックスザイド経口剤、カルチアＸＴ経口剤、プラゾシン経口剤、カルディゼムＣＤ経口剤、ゼストリル経口剤、ダイアジド経口剤、フマル酸ビソプロロール経口剤、テネックス（Ｔｅｎｅｘ）経口剤、テノーミン経口剤、コレグ（Ｃｏｒｅｇ）ＣＲ経口剤、プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）経口剤、バルサルタン経口剤、アテノロール−クロルタリドン経口剤、エダルビクロル（Ｅｄａｒｂｙｃｌｏｒ）経口剤、ベナゼプリル−ヒドロクロロチアジド経口剤、硫酸第一鉄経口剤、フェルレシット（Ｆｅｒｒｌｅｃｉｔ）静注剤、フェラヘム（Ｆｅｒａｈｅｍｅ）静注剤、フィオソル経口剤、インフェド（Ｉｎｆｅｄ）注射剤、インテグラ（Ｉｎｔｅｇｒａ）経口剤、フェレックス（Ｆｅｒｒｅｘ）１５０フォルテ（Ｆｏｒｔｅ）経口剤、タンデムデュアルアクション（Ｔａｎｄｅｍ  Ｄｕａｌ  Ａｃｔｉｏｎ）経口剤、フェレックス１５０経口剤、グルコン酸第一鉄経口剤、コルビット（Ｃｏｒｖｉｔｅ）１５０経口剤、インテグラＦ経口剤、ノバフェルム（Ｎｏｖ��Ｆｅｒｒｕｍ）経口剤、鉄（硫酸第一鉄）経口剤、ビトロン（Ｖｉｔｒｏｎ）−Ｃ経口剤、葉酸、コルチコステロイド、リツキシマブ、ＩＶＩＧ、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン経口剤、ケナログ注射剤、メドロール（Ｐａｋ）経口剤、メドロール経口剤、デキサメタゾン経口剤、デポ−メドロール注射剤、プレドニゾロン経口剤、Ｄｅｘｐａｋ  １３  Ｄａｙ経口剤、ソル−メドロール静注剤、ヒドロコルチゾン経口剤、コルテフ経口剤、デルタゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）経口剤、トリアムシノロンアセトニド注射剤、コルチゾン経口剤、コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（アリセプト）、リバスチグミン（エクセロン）およびガランタミン（ラザジン（Ｒａｚａｄｙｎｅ））、メマンチン、アリセプト、ナメンダ、ナメンダＸＲ、ラザジン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）ＥＲ、アルファＥ、ビタミンＥ、ヒデルギン、ナムザリック（Ｎａｍｚａｒｉｃ）、ドーパミンアゴニスト、例えば、プラミペキソール（ミラペックス）、ロピニロール（レキップ）、ロチゴチン（ニュープロパッチ）およびアポモルフィン（アポカイン）、抗コリン作用薬、例えば、ベンズトロピン（コゲンチン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ））およびトリヘキシフェニジル、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、例えば、（エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）、ゼラパール（Ｚｅｌａｐａｒ））およびラサギリン（アジレクト）、ＣＯＭＴ阻害剤、例えば、エンタカポン（コムタン）、カルビドパ／レボドパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））、アマンタジン、テトラベナジン（キセナジン（Ｘｅｎａｚｉｎｅ））、ハロペリドール（ハルドール）、クロルプロマジン、リスペリドン（リスパダール）、クエチアピン（セロクエル）、オランザピン（ジプレキサ）、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカムから選択される１つ以上の作用物質と併用して使用され得る。
【０２０９】
［投薬］
当業者にはすぐに明らかになるように、投与されるべき有用なインビボ投薬量および特定の投与様式は、齢、体重、症状の重症度および処置される哺乳動物の種、使用される化合物の特定の形態、ならびにこれらの化合物が使用される具体的な使用法に依存して変化する。効果的な投薬量レベルの決定、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、インビボ研究を用いて当業者によって達成され得る。例えば、“Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,”U.S.Food and Drug Administration,July 2005が参照され得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法は、治療有効量の本明細書中に提供される組成物を投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、治療有効量は、代謝症候群のマーカーの調節を参照することによって決定され得る。いくつかの実施形態において、治療有効量は、代謝症候群の症候の調節を参照することによって決定され得る。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載される症状に対して確立されたガイドライン（糖尿病の処置のためのガイドラインを含むがこれらに限定されない）が参照され得る。
【０２１１】
投薬量は、所望の効果および治療上の指標（例えば、マーカー値）に依存して大きく変化し得る。あるいは、投薬量は、当業者が理解するように、患者の表面積または体重に基づく場合があり、また、患者の表面積または体重に基づいて計算される場合がある。正確な投薬量は症例ごとに決定されるか、または場合によっては、情報を得た対象の判断に委ねられる。成人患者に対する１日の投与レジメンは、例えば、約０．０１ｍｇ〜約１００００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇという経口量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩の混合物、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と天然に存在する脂肪酸またはその塩もしくは誘導体との混合物であり得る。単回用量は、奇数鎖脂肪酸またはその塩もしくは誘導体を、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約５０００ｍｇまたはそれ以上で含み得る。投薬量は、対象の体重に従って調整され得、例えば、投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上であり得る。投薬は、個々の対象にとって適切であるように、１日またはそれ以上の期間において単回であってもよいし、２回以上であってもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、連続治療の期間、例えば、約１週間もしくはそれ以上（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間またはそれ以上）、数週間、約１ヶ月もしくはそれ以上（例えば、１ヶ月、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間またはそれ以上）、約１年もしくはそれ以上または複数年にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回またはそれ以上、投与または経口摂取され得る。
【０２１２】
当業者が理解するように、ある特定の状況においては、対象を効果的に処置するために、本明細書中に開示される化合物を、上で述べた好ましい投薬量の範囲を超える量で投与する必要がある場合がある。
【０２１３】
単位剤形、例えば、所定のスケジュールでの投与のために形成された、予め測定された量の組成物を含む個別の包装も提供され得る。１日あたり１〜３回の投与のために形成された単位剤形が好ましいが、しかしながら、ある特定の実施形態では、１日あたり３回より多い投与または１日あたり１回未満の投与のための単位剤形を形成することが望ましい場合がある。
【０２１４】
投薬量および投薬間隔は、所定のパラメータ、指標もしくはマーカー値または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な血漿レベルの活性部分が提供されるように、個々の対象に合わせて調整され得る。所望の結果を達成するために必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存する。しかしながら、アッセイ、例えば、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血清濃度を測定してもよい。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物および方法は、デバイスおよびデバイスの使用方法、例えば、米国特許第７，６５１，８４５号；米国特許第８，２５１，９０４号；米国特許第８，２５１，９０４号；米国特許第４，９８５，０１５号；米国特許第８，８２７，９５７号；米国特許第４，２５２，１５９号；米国特許第５，３１８，５２１号；米国特許第４，７１８，４３０号；米国特許出願公開第２０１１／０１９０７０２号；独国特許出願公開第２６１５０６１号に提供されているようなデバイスおよびデバイスの使用方法とともに、ならびに診断デバイス、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００７２２３６号（これらの各内容はその全体が参照により本明細書に援用される）に提供されているような診断デバイスとともに、使用され得る。
【０２１６】
［診断およびモニタリング］
代謝症候群および関連症状の診断およびモニタリングのための方法が、本明細書中に提供される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、診断またはモニタリングの方法は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物あるいは天然に存在する脂肪酸のパーセンテージを測定する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、診断またはモニタリングの方法は、代謝症候群のマーカーを測定する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、１つのマーカーと別のマーカーとの相関関係が有益であると判明している場合がある。いくつかの実施形態において、代謝症候群または関連症状は、代謝症候群のマーカーの閾値レベル、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物の血清濃度、天然に存在する脂肪酸の血清濃度（例えば、奇数鎖脂肪酸のパーセンテージ、奇数鎖脂肪酸の血清濃度または血清中の総奇数鎖脂肪酸）を参照することにより診断され得る。例えば、閾値は、代謝症候群または関連症状、例えば、糖尿病の症候またはマーカーを参照することにより決定され得る。
【０２１８】
対象における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは代謝産物あるいは代謝症候群のマーカーのパーセンテージは、任意の手段によってモニターされ得る。解析用のサンプルは、対象のどの体液または組織から得てもよい。例えば、血清、血漿、赤血球膜、尿および便から得てもよい。
【実施例】
【０２１９】
［比較実施例１］
４０匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、高脂肪食（ＨＦＤ）（Ｄ１２４９２、６０％ｋｃａｌの脂肪）を８週間与えた。次いで、試験マウスを１０匹ずつ以下の４つの群に分けた：ビヒクルコントロール、低用量Ｃ１７：０処置（５ｍｇ／ｋｇ体重）、高用量Ｃ１７：０処置（５０ｍｇ／ｋｇ体重）および低用量Ｃ１５：０処置（５ｍｇ／ｋｇ体重）。被験物質は、室温において安定な合成粉末の形態であり、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した（製品Ｗ４３３４００（≧９９％  Ｃ１５：０）およびＨ３５００  ＳＩＧＭＡ（≧９８％  Ｃ１７：０）。引き続き自由にＨＦＤを食べられる状態で、それらの被験物質を１２週間（８４日間）にわたって毎日、胃管栄養法によって提供した。体重および食物摂取量を毎週測定した。血清中のインスリン、グルコース、コレステロールならびにＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＭＣＰ−１レベルを８４日目に測定した。処置群のデータを、ウィルコクソン順位和解析を用いてコントロール群と比較した。有意性は、０．０５以下のＰ値と定義した。
【０２２０】
処置群のマウスは、試験全体にわたって、被験物質を許容した。処置群のマウスに早期の死亡はなかったが、コントロール群の１匹のマウスが、予定外にも、７週目に死亡した。試験群を比較したとき、体重、体重変化率または食物摂取量に変化は見られなかった（示さず）。
【０２２１】
処置群をビヒクルコントロール群と比較したとき、Ｃ１５：０（５ｍｇ／ｋｇ）で処置された対象は、コントロールと比べて、代謝症候群が減弱しており、それには、グルコース、インスリン、コレステロールおよび炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＭＣＰ−１）の低下が含まれた（表１）。Ｃ１７：０で処置された対象は、コントロールと比べて、代謝症候群の減弱に向かう傾向があったが（表１）、高用量Ｃ１７：０（５０ｍｇ／ｋｇ）だけしか、コントロールと比べて有意に低い炎症促進性サイトカインおよびケモカイン（ＴＮＦ−αおよびＭＣＰ−１）を有しなかった（表１）。
【０２２２】
表１には、１２週間、経口ペンタデカン酸（５ｍｇ／ｋｇＢＷ）、ヘプタデカン酸（５および５０ｍｇ／ｋｇＢＷ）で毎日処置された食餌誘発性の肥満マウスにおける心血管代謝効果をビヒクルコントロールと比べた比較が提供されている。「結果」の値は、６時間絶食したサンプルに基づく。
【表１】
2021500403.tif 000071
【０２２３】
（比較実施例２）
この試験では、脂質異常症、炎症、貧血、肝鉄過剰症および非アルコール性脂肪性肝炎を含む、代謝症候群に関連する疾患の、経口奇数鎖飽和脂肪酸による処置の有効性をさらに評価した。１６匹のニュージーランドホワイトウサギに、高脂肪食（ＨＦＤ）（４％落花生油および０．５％コレステロール）を２週間与えた。８匹のさらなるウサギは、ベースライン食で維持した。次いで、試験ウサギを８匹ずつ以下の３つの群に分けた：ベースライン食コントロール、ＨＦＤコントロールおよびＣ１５：０処置（３５ｍｇ／ｋｇ体重）の場合。被験物質は、室温において安定な合成粉末であり、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した（製品Ｗ４３３４００（≧９９％  Ｃ１５：０）。引き続き自由にＨＦＤ（ＨＦＤコントロール群および処置群）またはベースライン食（ベースライン食コントロール）を食べられる状態で、その被験物質を１１週間（７６日間）にわたって毎日、食餌の中に入れて提供した。体重および食物摂取量を毎週測定した。血漿臨床化学および赤血球指数、ならびに肝臓における鉄沈着および線維症を７６日目に評価した。処置群のデータを、ウィルコクソン順位和解析を用いてコントロール群と比較した。有意性は、０．０５以下のＰ値と定義した。
【０２２４】
処置群のウサギは、試験全体にわたって、被験物質を許容した。試験したウサギに早期の死亡はなかった。７６日目に、Ｃ１５：０（３５ｍｇ／ｋｇ）で処置された対象は、ＨＦＤコントロールと比べて、循環中のコレステロール、トリグリセリドおよびグロブリンが低く、貧血、肝臓鉄沈着および肝線維症が減弱した（表２）。
【０２２５】
表２では、１１週間、経口ペンタデカン酸（Ｃ１５：０）（３５ｍｇ／ｋｇＢＷ）で毎日処置された症例群を含む、代謝症候群に関連する脂質異常症、炎症および溶血性貧血に対する食餌誘発性のウサギモデルにおける臨床効果を比較している。
【表２】
2021500403.tif 000072
【０２２６】
表３では、１１週間、経口ペンタデカン酸（Ｃ１５：０）（３５ｍｇ／ｋｇＢＷ）で毎日処置された症例群を含む、代謝症候群に関連する肝鉄過剰症および非アルコール性脂肪性肝炎に対する食餌誘発性のウサギモデルの肝臓組織像に対する効果を比較している。
【表３】
2021500403.tif 000073
【０２２７】
［比較実施例３］
この試験では、代謝症候群および関連疾患を処置する無置換基奇数鎖飽和脂肪酸の観察される健康上の効用を最適化するために、飽和遊離脂肪酸および有置換基飽和脂肪酸の構造活性相関を比較した。脂肪酸は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に対する天然のリガンドであるので、リードの最適化は、細胞ベースのＰＰＡＲアゴニスト活性に関する構造活性相関から始めた。詳細には、この試験では、３つの遊離脂肪酸型の飽和脂肪酸（Ｃ１４：０、Ｃ１５：０およびＣ１６：０）と、種々の有置換基飽和脂肪酸（２−メチル−、２，２−ジメチル−、１−テトラゾール−、３−オキシ−、２−メチル−１−テトラゾール−、２−エチル−、２，２−ジエチル−および２−メチル−２−エチル−）のＰＰＡＲアゴニスト活性を調べて、比較した。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ核ホルモンレセプター（ＮＨＲ）タンパク質相互作用（Ｐｒｏ）アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γアゴニスト活性を測定した。簡潔には、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＥＦＣ）を用いる同種の非イメージングアッセイ形式において、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を使用して、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γの活性化をモニターした。このＮＨＲ  Ｐｒｏアッセイは、活性化された完全長のＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γタンパク質と、１つ以上のカノニカルなＬＸＸＬＬ相互作用モチーフを有するステロイドレセプターコアクチベーターペプチド（ＳＲＣＰ）ドメインを含む核融合タンパク質とのタンパク質間相互作用の検出に基づくアッセイであった。ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γをＥＦＣアッセイ系のＰｒｏＬｉｎｋコンポーネントでタグ化し、ＳＲＣＰドメインを、核において発現される酵素アクセプターコンポーネント（ＥＡ）に融合した。ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲ−γは、リガンドに結合すると、核に移動し、ＳＲＣＰドメインをリクルートすることにより、補完が生じ、活性なβ−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）の単位が生成され、化学発光シグナルが発生する。このアプローチに関連する利点としては、化合物のインキュベーション時間の短縮、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γ標的の直接的な測定、完全長ヒトＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γ配列の使用、ならびにタンパク質間相互作用の乱れに基づいて新規化合物クラスを選抜できることが挙げられた。ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δおよびＰＰＡＲ−γアゴニストの用量曲線は、遊離脂肪酸型のＣ１４：０、Ｃ１５：０、Ｃ１６：０；Ｃ１４：０、Ｃ１５：０、Ｃ１６：０の２−メチル置換基；Ｃ１４：０、Ｃ１５：０、Ｃ１６：０の２，２−ジメチル置換基；Ｃ１４：０およびＣ１５：０の１−テトラゾール置換基；ならびにＣ１５：０およびＣ１６：０の３−オキシ置換基；ならびにＣ１５：０の２−メチル−１−テトラゾール、２−エチル、２，２−ジエチルおよび２−メチル−２−エチル置換基、ならびにＰＰＡＲ−α（ＧＷ７６４７）、ＰＰＡＲ−δ（Ｌ−１６５，０４１）およびＰＰＡＲ−γ（トログリタ��ン）に対するポジティブコントロールに対して１０個の濃度において２回測定された。示されたデータは、コントロール化合物およびビヒクルの存在下において観察された反応のそれぞれ最大値および最小値に対して正規化した。活性のパーセンテージは、以下の式を用いて計算した：％活性＝１００％×（被験サンプルの平均ＲＬＵ−ビヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／（平均ＭＡＸコントロールリガンド−ビヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）。
【０２２８】
飽和遊離脂肪酸型と比べて、有置換基飽和脂肪酸は、ＰＰＡＲアゴニスト活性のための最大半量有効濃度に到達するために必要な濃度の低下という改善を示した（表４）。種々の置換基が、異なるＰＰＡＲアイソタイプ（ＰＰＡＲ−α、−δおよび−γ）を改善したことから、所望のＰＰＡＲアイソタイプのアゴニスト活性を標的化する構成物を試験群の中から選抜することが可能になった。Ｃ１４：０、Ｃ１５：０およびＣ１６：０に対する２−メチル−置換基は、それらの遊離脂肪酸型と比べて、ＰＰＡＲ−αアゴニストＥＣ５０をそれぞれ１７％、４８％および６２％改善した。Ｃ１４：０、Ｃ１５：０およびＣ１６：０に対する２，２−ジメチル−置換基は、それらの遊離脂肪酸型と比べて、ＰＰＡＲ−αアゴニストＥＣ５０をそれぞれ１３％、４４％および９０％改善した。１−テトラゾール−Ｃ１５：０、３−オキサ−Ｃ１５：０および２−メチル−１−テトラゾール−Ｃ１５：０置換基は、Ｃ１５：０と比べて、ＰＰＡＲ−αアゴニストＥＣ５０をそれぞれ７７％、５４％および４４％改善した。２−エチル−Ｃ１５：０および２，２−ジエチル−Ｃ１５：０置換基は、Ｃ１５：０と比べて、ＰＰＡＲ−αアゴニストＥＣ５０をそれぞれ９０％および８５％改善した。
【０２２９】
Ｃ１４：０およびＣ１５：０に対する１−テトラゾール−置換基は、それらの遊離脂肪酸型と比べて、ＰＰＡＲ−δアゴニストＥＣ５０をそれぞれ６３％および８１％改善した。Ｃ１５：０およびＣ１６：０に対する３−オキサ−置換基は、それらの遊離脂肪酸型と比べて、ＰＰＡＲ−δアゴニストＥＣ５０をそれぞれ８５％および７０％改善した。２−メチル−１−テトラゾール−Ｃ１５：０は、Ｃ１５：０と比べて、ＰＰＡＲ−δアゴニストＥＣ５０を５９％改善した。２−メチル−Ｃ１６：０および２，２−ジメチル−Ｃ１６：０は、Ｃ１６：０と比べて、ＰＰＡＲ−δアゴニストＥＣ５０をそれぞれ１１および５０％改善した。２−エチル−Ｃ１５：０は、Ｃ１５：０と比べて、ＰＰＡＲ−δアゴニストＥＣ５０を８９％改善した。非置換の飽和遊離脂肪酸のいずれもが、ＰＰＡＲ−γ活性を有しなかったが、２−メチル−Ｃ１４：０、２−メチル−Ｃ１５：０、２−メチル−Ｃ１６：０、２，２−ジメチル−Ｃ１４：０、２，２−ジメチル−Ｃ１５：０、２−エチル−Ｃ１５：０、２，２−ジエチル−Ｃ１５：０および２−メチル−２−エチル−Ｃ１５：０は、ＰＰＡＲ−γアゴニスト活性を獲得した。肺の系、線維症の系、皮膚炎の系、乾癬の系、アレルギーの系および自己免疫系を含む系を模倣する細胞系に対するこの複数のアナログの強い活性は、遊離脂肪酸型のＣ１５：０がそれに全く達していなかったことから、驚くべきことであった。これらのアナログは、単に遊離脂肪酸Ｃ１５：０の活性を改善したのではなく、標的化される疾患系の変化を示した。
【０２３０】
要するに、有置換基飽和脂肪酸は、それらの遊離脂肪酸型と比べて、細胞ベースのＰＰＡＲアゴニスト活性を示すために必要な化合物の濃度を低下させることに成功した。さらに、種々の置換基が、種々のＰＰＡＲアイソタイプ（ＰＰＡＲ−α、−δおよび−γ）を改善し、それにより、特定のＰＰＡＲに関連する疾患を標的化する特定の置換基を選択することが可能になった。
【０２３１】
表４では、細胞ベースのタンパク質間相互作用アッセイを用いた、選択された飽和脂肪酸の間のＰＰＡＲアゴニスト活性を比較している。
【表４】
2021500403.tif 000074
【０２３２】
表５では、最大半量有効濃度（ＥＣ５０）に基づいた、飽和遊離脂肪酸（ＦＦＡ）型と、置換基を有する飽和脂肪酸との間のＰＰＡＲアゴニスト活性を比較している。
【表５】
2021500403.tif 000075
【０２３３】
［実施例４］
この試験では、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＢｉｏＭＡＰ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｌｕｓプログラムの一部として、１２のヒト初代細胞ベースの系にわたって、飽和遊離脂肪酸（Ｃ１５：０）および３つの有置換基飽和脂肪酸（２−メチル−、２，２−ジメチル−および１−テトラゾール−Ｃ１５：０）の活性を調べ、比較した。これらの系は、脈管構造、皮膚、肺および炎症性組織の複雑なヒトの組織および疾患生物学をモデル化するようにデザインされている。この広範なパネルにわたるバイオマーカーの活性の定量的測定を、公知の生理活性な作用物質の生物学的活性の比較分析とともに使用して、それら４つの化合物の有効性および機能を予測し、比較した。４つの濃度（７４０ｎｍならびに２．２、６．７および２０μＭ）で化合物を試験した。
【０２３４】
ＢｉｏＭＡＰパネルは、ヒトの身体の種々の局面をインビトロの形式でモデル化するようにデザインされたヒト初代細胞ベースの系からなる。Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ＰＬＵＳパネルにおける上記の１２の系によって、様々なヒト疾患状態をモデル化している系の広範なセットにわたって偏りのない方法で被験作用物質の特徴付けが可能になる。ＢｉｏＭＡＰシステムは、ヒト組織または病的状態において天然に生じる妥当なシグナル伝達ネットワークを捕捉するために、刺激（例えば、サイトカインまたは成長因子）を加えて、健康ヒトドナー由来の１つ以上の初代細胞型を用いて構築される。血管生物学は、Ｔｈ１（３Ｃ系）とＴｈ２（４Ｈ系）の両方の炎症環境、ならびに動脈平滑筋細胞に特異的なＴｈ１炎症状態（ＣＡＳＭ３Ｃ系）においてモデル化される。さらなる系が、単球によって駆動されるＴｈ１炎症（ＬＰＳ系）またはＴ細胞刺激（ＳＡｇ系）、マクロファージ活性化によって駆動される慢性Ｔｈ１炎症（ｌＭｐｈｇ系）および胚中心で生じるＢ細胞のＴ細胞依存性活性化（ＢＴ系）を含む全身免疫応答の局面を再現する。ＢＥ３Ｃ系（Ｔｈ１）およびＢＦ４Ｔ系（Ｔｈ２）は、肺の気道炎症に相当するのに対し、ＭｙｏＦ系は、筋線維芽細胞−肺組織リモデリングをモデル化する。最後に、皮膚生物学は、Ｔｈ１皮膚炎症をモデル化しているＫＦ３ＣＴ系および創傷治癒をモデル化しているＨＤＦ３ＣＧＦ系において扱われる。
【０２３５】
各被験作用物質は、個々の系の環境におけるタンパク質バイオマーカーの読み出し情報の変化から作成されるシグネチャＢｉｏＭＡＰプロファイルを生成する。バイオマーカーの読み出し情報（１つの系あたり７〜１７）は、治療的関連性および生物学的関連性に対して選択され、疾患のアウトカムまたは具体的な薬物効果を予測し、公知の作用機序（ＭｏＡ）を有する作用物質を用いて検証される。各読み出し情報は、タンパク質を検出する免疫ベースの方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）または増殖および生存率を測定する機能アッセイによって定量的に測定される。ＢｉｏＭＡＰの読み出し情報は、多種多様であり、細胞表面レセプター、サイトカイン、ケモカイン、マトリックス分子および酵素を含む。全体として、Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ＰＬＵＳパネルは、特定のＢｉｏＭＡＰ系の生理学的状況において生じる生物学的変化を捕捉する１４８のバイオマーカー読み出し情報を含む。具体的なＢｉｏＭＡＰ活性は、インビボ生物学と相互に関連付けられており、マルチパラメータのＢｉｏＭＡＰプロファイルを用いて、多種多様な生理系にわたるＭｏＡおよび標的選択性に基づいて、化合物が区別されてきた。
【０２３６】
１２の細胞系にわたって測定された１４８の疾患バイオマーカーのうち、有置換基飽和脂肪（２−メチル−、２，２−ジメチル−および１−テトラゾール−Ｃ１５：０）は、８つの系にわたって２１のバイオマーカーに対して、Ｃ１５：０で処置された細胞系および非処置コントロールと比べて、抗疾患活性を改善した（図１、図２Ａおよび２Ｂにおける表）。２−メチル−Ｃ１５：０、２，２−ジメチル−Ｃ１５：０および１−テトラゾール−Ｃ１５：０はすべて、Ｃ１５：０で処置された系および非処置コントロールと比べて、より低いＭＣＰ−１、ＰＡＩ−１、エオタキシン−３、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＬ−１α、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９を示した。２−メチル−Ｃ１５：０および２，２−ジメチル−Ｃ１５：０は、Ｃ１５：０で処置された系および非処置コントロールと比べて、より低いＴ細胞増殖、ＩＬ−８、ケラチン８／１８、ＩＰ−１０、ＩＰ−１８およびＭＩＧを示した。２，２−ジメチル−Ｃ１５：０および１−テトラゾール−Ｃ１５：０は、Ｃ１５：０で処置された系および非処置コントロールと比べて、より低い組織因子、ＣＤ３８およびＣＤ９９を示した。２−メチル−Ｃ１５：０および１−テトラゾール−Ｃ１５：０は、Ｃ１５：０で処置された系および非処置コントロールと比べて、より低いＣＤ４０を示した。２−メチル−Ｃ１５：０は、Ｃ１５：０で処置された系および非処置コントロールと比べて、より低いＢ細胞増殖およびより低い分泌型ＩｇＧを示した。有置換基飽和脂肪酸によるこれらのバイオマーカーの要約が図１に提供されており、図１には、飽和遊離脂肪酸（Ｃ１５：０）で処置された系および非処置コントロールと比べて、有置換基飽和脂肪酸（２−メチル−Ｃ１５：０、２，２−ジメチル−Ｃ１５：０および１−テトラゾール−Ｃ１５：０）で処置されたヒト初代細胞ベースの系において有意に低かった、様々な疾患状態のタンパク質ベースのバイオマーカーの要約が提供されている。
【０２３７】
要するに、ＰＰＡＲアゴニスト試験の結果と同様に、複数の有置換基飽和脂肪酸が、遊離脂肪酸型と比べて、疾患特異的バイオマーカーの改善に成功した。さらに、種々の有置換基が、種々の細胞ベースの疾患系において種々の疾患バイオマーカーを改善したことから、特定の疾患バイオマーカーに関連する疾患を標的化する特定の置換基を選択することが可能になった。
【０２３８】
図２Ａおよび２Ｂでは、飽和遊離脂肪酸型と置換基を有する飽和脂肪酸との間のヒト初代細胞ベースの活性（詳細には、活性化された病的状態の低減）を比較している。
【０２３９】
［実施例５］
この試験では、有置換基飽和脂肪酸（２−メチル−Ｃ１５：０）と対比される経口投与された飽和遊離脂肪酸（Ｃ１５：０）の２４時間の血漿バイオアベイラビリティおよび薬物動態を比較した。簡潔には、１８匹のラットを、以下の３つの群にそれぞれ６匹ずつランダムに分けた：低用量の２−メチル−Ｃ１５：０（５ｍｇ／ｋｇ体重）、高用量の２−メチル−Ｃ１５：０（３５ｍｇ／ｋｇ）および高用量のＣ１５：０（３５ｍｇ／ｋｇ）。重水素化型の２−メチル−Ｃ１５：０およびＣ１５：０を使用して、血漿中に存在する天然の脂肪酸と区別した。２−メチル−Ｃ１５：０およびＣ１５：０を、ＡＴ−Ｓｉｌａｒ−１００カラム（Ｇｒａｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ  ２１０４４）を用いる、臭化ペンタフロウロベンジル脂肪酸エステルのキャピラリーガスクロマトグラフィー／質量分析によって解析した。２−メチル−Ｃ１５：０およびＣ１５：０を０．５％メトセルロース懸濁化ビヒクルに加え、十分混合して、投与可能な懸濁液としたものを、胃管栄養法によって１回投与した。血漿中の化合物レベルを、投与前（０分後）および投与後（１５分後、３０分後ならびに１、２、４、８、１２および２４時間後）にモニターした。
【０２４０】
２−メチル−Ｃ１５：０（３５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与によって、３０分後に血漿中の２−メチル−Ｃ１５：０レベルが上昇した（図３Ｂ）。２−メチル−Ｃ１５：０（３５ｍｇ／ｋｇ）は、投与の１時間後に、２０．２９μｇ／ｍｌという最高血漿中濃度に達した。２−メチル−Ｃ１５：０（３５ｍｇ／ｋｇ）の血漿レベルは、２４時間をかけて低下したが、投与前のレベルより高いままであった。投与の３０分後ならびに２、８、１２および２４時間後の２−メチル−Ｃ１５：０（３５ｍｇ／ｋｇ）の血漿レベルは、Ｃ１５：０（３５ｍｇ／ｋｇ）よりおよそ４倍高かったことから（図３Ａ）、２−メチル−Ｃ１５：０は、Ｃ１５：０と比べて、より高い血漿バイオアベイラビリティを有することが裏付けられた。２−メチル−Ｃ１５：０の血漿％Ｆ推定値（バイオアベイラビリティ）は、９％というＣ１５：０の血漿バイオアベイラビリティに対して、およそ３５％だった（表６）。表６では、飽和遊離脂肪酸（Ｃ１５：０、３５ｍｇ／ｋｇ単回経口量）および有置換基飽和脂肪酸（２−メチル−Ｃ１５：０、５および３５ｍｇ／ｋｇ単回経口量）の２４時間の血漿薬物動態を比較している。
【表６】
2021500403.tif 000076
【０２４１】
要するに、この試験は、有置換基飽和脂肪酸である２−メチル−Ｃ１５：０が、飽和遊離脂肪酸であるＣ１５：０と比べて、血漿バイオアベイラビリティを改善したことを裏付ける。
【０２４２】
［実施例６］
ＰＰＡＲは、疎水性塩基としてのＡｒｍ−１、親水性ＡＦ−２ポケットを有するＡｒｍ−ＩＩおよび疎水性Ａｒｍ−ＩＩＩを有する「Ｙ」形である。ＰＰＡＲリガンドは、通常、Ａｒｍ−１に沿ってそのレセプターに入り込み、Ａｒｍ−ＩＩおよびＡｒｍ−ＩＩＩにまたがって静止する。ＰＰＡＲとリガンドとの間の最も大きな結合活性は、リガンドの親水性頭部とＡｒｍ−ＩＩの親水性ＡＦ−２ポケットとの間で生じる。
【０２４３】
実施例２と同じ細胞ベースのアッセイを用いて、天然の遊離脂肪酸Ｃ１６：０、メチルＣ１６：０およびジメチルＣ１６：０の間のＰＰＡＲアゴニスト活性を比較した。
【０２４４】
メチルＣ１６：０とジメチルＣ１６：０の両方が、天然の遊離脂肪酸型のＣ１６：０と比べて、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト活性を改善し、ＰＰＡＲ−デルタ活性を維持または改善した（表３）。２−メチルＣ１６：０は、遊離脂肪酸型のＣ１６：０と比べて、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト活性も示した。
【０２４５】
表７では、細胞ベースのタンパク質間相互作用アッセイを用いた、天然の飽和脂肪酸、２−メチル飽和脂肪酸および２，２−ジ−メチル飽和脂肪酸の間のＰＰＡＲアゴニスト活性を比較している。
【表７】
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【０２４６】
［例示的な組成物、方法および使用］
方法１：代謝症候群、循環器疾患、糖尿病、２型糖尿病、貧血、癌、循環器疾患、脂質異常症、高血圧症、炎症、インスリン抵抗性、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、神経変性疾患またはアルツハイマー病の処置または発症予防の方法であって、その方法は、ある化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含み、ここで、その化合物は、２−メチル、２，２−ジメチル、２−エチル、２，２−ジエチル、３−オキサまたは３−オキサ−２，２−ジメチル、１−テトラゾール、１−オキサゾロン、１−オキサジアゾロンおよびＮ−ヒドロキシアミドからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された飽和脂肪酸であり；その脂肪酸は、トリデカン酸（Ｃ１３：０）、ミリスチン酸（Ｃ１４：０）、ペンタデカン酸（Ｃ１５：０）、パルミチン酸（Ｃ１６：０）、ヘプタデカン酸（Ｃ１７：０）およびステアリン酸（Ｃ１８：０）からなる群より選択される、方法。
【０２４７】
薬学的組成物２：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化８】
2021500403.tif 000078
を有し、式中、Ｇは、非置換もしくは置換Ｃ１０−Ｃ１５アルキル、非置換もしくは置換Ｃ１０−Ｃ１５アルケニル、または１つ、２つもしくは３つのオキサもしくはチア置換基を有する非置換Ｃ１０−Ｃ１５アルキルもしくは置換Ｃ１０−Ｃ１５アルキルから選択され；Ｘは、ＯおよびＣＲ１Ｒ２から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＹ１およびＹ２は、一体となって、非置換または置換シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成してもよく；Ｚは、カルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、非置換または置換アミド、５または６員の非置換または置換ヘテロシクリルおよび５または６員の非置換または置換ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、置換される基は、１つ以上の置換基で置換され、各置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルケニル、アシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ酸、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミドおよびアミノからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【０２４８】
薬学的組成物３：組成物が、単位剤形である、薬学的組成物２。
【０２４９】
薬学的組成物４：０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、薬学的組成物２または３。
【０２５０】
使用５：代謝症候群、循環器疾患、糖尿病、２型糖尿病、貧血、癌、循環器疾患、脂質異常症、高血圧症、炎症、インスリン抵抗性、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、神経変性疾患またはアルツハイマー病の処置または発症予防における、薬学的組成物２〜４のうちのいずれかの使用。
【０２５１】
使用６：代謝症候群の処置または発症予防のための、使用５。
【０２５２】
使用７：薬学的組成物が、代謝症候群のマーカーまたは代謝症候群の症候を調節するように構成されている、使用６。
【０２５３】
使用８：代謝症候群のマーカーが、奇数鎖脂肪酸のパーセンテージ、奇数鎖脂肪酸の血清濃度、奇数鎖脂肪酸の赤血球膜濃度、血清中の総奇数鎖脂肪酸、赤血球膜における総奇数鎖脂肪酸、血清フェリチン、血清鉄、トランスフェリチンの飽和度、血清グルコース、血清トリグリセリド、血圧、ＨＤＬコレステロール、尿中ミクロアルブミン、ＣＲＰ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ、ＡＴＭおよび単球走化性タンパク質−１からなる群より選択される、使用７。
【０２５４】
方法９：代謝症候群、循環器疾患、糖尿病、２型糖尿病、貧血、癌、循環器疾患、脂質異常症、高血圧症、炎症、インスリン抵抗性、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、神経変性疾患またはアルツハイマー病の処置または発症予防の方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【０２５５】
方法１０：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るキャリアを含む単位剤形の薬学的組成物として提供される、方法９。
【０２５６】
方法１１：単位剤形が、０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、方法９または１０。
【０２５７】
方法１２：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、１日あたり１回、患者に投与される、方法９〜１１のいずれか。
【０２５８】
組成物１３：実質的に本明細書中に提供されるような組成物。
【０２５９】
方法１４：実質的に本明細書中に提供されるような方法。
【０２６０】
薬学的組成物１５：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化９】
2021500403.tif 000079
を有し、式中、Ｇは、非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルケニル、１つ、２つまたは３つのオキサまたはチア置換基を有する非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、および１つ、２つまたは３つのオキサまたはチア置換基を有する置換Ｃ１０−Ｃ１８アルケニルからなる群より選択され；Ｘは、ＯおよびＣＲ１Ｒ２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈおよび非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈ、非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、またはＹ１およびＹ２は、一体となって、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成してもよく；Ｚは、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、非置換または置換アミド、５または６員の非置換または置換ヘテロシクリルおよび５または６員の非置換または置換ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、置換される基は、１つ以上の置換基で置換され、各置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルケニル、アシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ酸、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミドおよびアミノからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【０２６１】
薬学的組成物１６：Ｇが、非置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキルである、薬学的組成物１５。
【０２６２】
薬学的組成物１７：Ｘが、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨである、薬学的組成物１５または１６。
【０２６３】
薬学的組成物１８：ＸがＯである、薬学的組成物１５または１６。
【０２６４】
薬学的組成物１９：Ｙ１が、Ｈおよび非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｙ２が、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、薬学的組成物１５〜１８のいずれか。
【０２６５】
薬学的組成物２０：Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、薬学的組成物１５〜１９のいずれか。
【０２６６】
薬学的組成物２１：Ｚが、
【化１０】
2021500403.tif 000080
である、薬学的組成物１５〜１９のいずれか。
【０２６７】
薬学的組成物２２：Ｚが、
【化１１】
2021500403.tif 000081
からなる群より選択される、薬学的組成物１５〜１９のいずれか。
【０２６８】
薬学的組成物２３：式（Ｉ）の化合物が、
【化１２】
2021500403.tif 000082
からなる群より選択される、薬学的組成物１５。
【０２６９】
薬学的組成物２４：式（Ｉ）の化合物が、
【化１３】
2021500403.tif 000083
からなる群より選択される、薬学的組成物１５。
【０２７０】
薬学的組成物２５：式（Ｉ）の化合物が、
【化１４】
2021500403.tif 000084
からなる群より選択される、薬学的組成物１５。
【０２７１】
薬学的組成物２６：薬学的組成物が、単位剤形である、薬学的組成物１５〜２５のいずれか。
【０２７２】
薬学的組成物２７：０．０１ｍｇ〜１００００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、薬学的組成物１５〜２６のいずれか。
【０２７３】
使用２８：代謝症候群、循環器疾患、糖尿病、２型糖尿病、貧血、癌、循環器疾患、脂質異常症、高血圧症、炎症、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、インスリン抵抗性、線維性疾患、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、神経変性疾患、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫疾患、喘息、貧血、皮膚炎、肺疾患、肺線維症および全身性硬化症、乾癬および認知症からなる群より選択される症状の処置または発症予防のための、薬学的組成物１５〜２６のいずれかの使用。
【０２７４】
使用２９：脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、全身性硬化症および特発性肺線維症からなる群より必要に応じて選択される線維性疾患の処置または発症予防のための、使用２８。
【０２７５】
使用３０：乾癬および関節リウマチからなる群より必要に応じて選択される自己免疫疾患の処置または発症予防のための、使用２８。
【０２７６】
使用３１：慢性炎症性疾患、必要に応じて、アレルギーまたは喘息の処置または発症予防のための、使用２８。
【０２７７】
方法３２：代謝症候群、循環器疾患、糖尿病、２型糖尿病、貧血、癌、循環器疾患、脂質異常症、高血圧症、炎症、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、インスリン抵抗性、線維性疾患、前糖尿病、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、鉄過剰症、神経変性疾患、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫疾患、喘息、貧血、皮膚炎、肺疾患、肺線維症および全身性硬化症、乾癬および認知症からなる群より選択される症状の処置または発症予防の方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１５】
2021500403.tif 000085
を有し、式中、Ｇは、非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルケニル、１つ、２つまたは３つのオキサまたはチア置換基を有する非置換または置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、および１つ、２つまたは３つのオキサまたはチア置換基を有する置換Ｃ１０−Ｃ１８アルケニルからなる群より選択され；Ｘは、ＯおよびＣＲ１Ｒ２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈおよび非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｈ、非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、またはＹ１およびＹ２は、一体となって、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ１０ヘテロシクリルを形成してもよく；Ｚは、カルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、非置換または置換アミド、５または６員の非置換または置換ヘテロシクリルおよび５または６員の非置換または置換ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、置換される基は、１つ以上の置換基で置換され、各置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７シクロアルケニル、アシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ酸、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミドおよびアミノからなる群より選択される、
方法。
【０２７８】
方法３３：Ｇが、非置換Ｃ１０−Ｃ１８アルキルである、方法３２。
【０２７９】
方法３４：Ｘが、ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨである、方法３２または３３。
【０２８０】
方法３５：ＸがＯである、方法３２〜３４のいずれか。
【０２８１】
方法３６：Ｙ１が、Ｈおよび非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｙ２が、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、方法３２〜３５のいずれか。
【０２８２】
方法３７：Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、方法３２〜３６のいずれか。
【０２８３】
方法３８：Ｚが、
【化１６】
2021500403.tif 000086
である、方法３２〜３６のいずれか。
【０２８４】
方法３９：Ｚが、
【化１７】
2021500403.tif 000087
からなる群より選択される、方法３２〜３６のいずれか。
【０２８５】
方法４０：脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、全身性硬化症および特発性肺線維症からなる群より必要に応じて選択される線維性疾患の処置または発症予防のための、方法３２〜３９のいずれか。
【０２８６】
方法４１：乾癬および関節リウマチからなる群より必要に応じて選択される自己免疫疾患の処置または発症予防のための、方法３２〜３９のいずれか。
【０２８７】
方法４２：慢性炎症性疾患、必要に応じて、アレルギーまたは喘息の処置または発症予防のための、方法３２〜３９のいずれか。
【０２８８】
上で言及した薬学的組成物、使用および方法の特徴のいずれもが、本明細書中で特定される他の任意の薬学的組成物、使用または方法に適用可能である。さらに、上で言及した薬学的組成物、使用および方法の特徴のいずれもが、本明細書中に記載される薬学的組成物、使用および方法の他の実施形態と何らかの方法で部分的または全体的に独立して組み合わせ可能であり、例えば、１つ、２つもしくは３つまたはそれを超える特徴が、全体的または部分的に組み合わせ可能であり得る。さらに、上に記載された薬学的組成物、使用および方法の特徴のいずれもが、本明細書中に記載される他の薬学的組成物、使用および方法にとっては必須でなくなり得る。本明細書中に記載される方法または使用の任意の態様または実施形態が、本明細書中に記載されるような組成物、例えば、薬学的組成物および／もしくは式（Ｉ）の化合物、または本明細書中に記載される構造を有する任意の化合物を用いて行うことができ、組成物、例えば、薬学的組成物および／もしくは式（Ｉ）の化合物、または本明細書中に記載される構造を有する任意の化合物の任意の態様または実施形態が、本明細書中に記載されるような方法もしくは使用を実施するように使用できるかまたは適合できる。
【０２８９】
上記の説明では、本発明を実施するために企図される最良の形態、ならびに本発明を構成し、使用する様式およびプロセスの最良の形態が、本発明が関係する分野の任意の当業者が本発明を構成し、使用できるようにするほど十分で、明確で、簡潔で、かつ正確な用語で示される。しかしながら、本発明は、上で論じられたものからの、完全に等価な改変および代替の構成を許す。その結果として、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されない。それどころか、本発明は、本発明の主題を詳細に指摘し、かつ明確に主張する下記の請求項によって広く表されるような本発明の趣旨および範囲に含まれるすべての改変および代替構成を包含する。本開示は、図面および前述の説明において例証され、詳細に説明されてきたが、そのような例証および説明は、例証的または例示的であって、限定的ではないとみなされるべきである。
【０２９０】
本明細書に引用されたすべての参考文献が、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。参照により援用される刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する限りにおいて、本明細書は、そのような矛盾するどのようなものにも取って代わることおよび／または優先されると意図される。
【０２９１】
別段定義されない限り、すべての用語（専門用語および科学用語を含む）には、当業者にとってのそれらの通常および通例の意味が与えられるべきであり、本明細書中で明確にそのように定義されない限り、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきでない。特定の用語の使用は、本開示のある特定の特徴または態様を説明するとき、その用語は、その用語が関連する本開示の特徴または態様の任意の具体的な特性を包含するように限定されると本明細書中で再定義されていることを暗示しているように解釈されるべきでないことに注意するべきである。本願、特に添付の請求項において使用される用語および句ならびにそれらの変化形は、別段明確に述べられない限り、限定とは対照的な、オープンエンドとして解釈されるべきである。前述の例として、用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「以下に限定されないが、〜を含む」、「〜を含むがこれらに限定されない」などを意味すると読み取られるべきであり、本明細書中で使用される用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「〜を特徴とする」と同義であり、包括的であるか、またはオープンエンドであり、記載されていないさらなるエレメントまたは方法工程を排除せず、用語「〜を有する」は、「〜を少なくとも有する」と解釈されるべきであり、用語「〜が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「〜が挙げられるが、これらに限定されない」と解釈されるべきであり、用語「例」は、論じている項目の例示的な実例を提供するために使用されるのであって、その網羅的または限定的なリストを提供するために使用されるのではなく、「公知の」、「通常の」「標準的な」などの形容詞および同様の意味の用語は、所与の期間について記載される項目または所与の時点で利用可能な項目を限定すると解釈されるべきでなく、その代わりに、現在または将来の任意の時点において利用可能または公知であり得る、公知の、通常の、または標準的な技術を包含すると読み取られるべきであり、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」または「望ましい」のような用語および同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴が、本発明の構造または機能にとって絶対に欠かせない、不可欠または重要であることを暗示していると理解されるべきでなく、その代わりに、本発明の特定の実施形態において利用されてもよいし、されなくてもよい、代替のまたはさらなる特徴を強調するように単に意図されていると理解されるべきである。同様に、接続詞「および」を用いて連結される項目の群は、それらの項目の各々およびすべてが、そのグループ分けに存在することを要求していると読み取られるべきでなく、むしろ、別段明確に述べられない限り、「および／または」と読み取られるべきである。同様に、接続詞「または」を用いて連結される項目の群は、その群の中で相互排他性を要求していると読み取られるべきでなく、むしろ、別段明確に述べられない限り、「および／または」と読み取られるべきである。
【０２９２】
値の範囲が提供される場合、上限および下限ならびにその範囲の上限と下限との間に存在する各値が上記の実施形態に含まれると理解される。
【０２９３】
本明細書中の実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または用途にとって適切であるように、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に読み換えることができる。明確にするために、様々な単数形／複数形の入れ替えが、本明細書中で明確に示されることがある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数を排除しない。単一のプロセッサまたは他のユニットが、請求項に記載されるいくつかの項目の機能を果たすことがある。ある特定の基準が、相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの基準の組み合わせを都合よく使用できないことを示すものではない。請求項におけるいずれの参照符号も、その範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０２９４】
具体的な数の請求項記載の導入が意図される場合、そのような意図は請求項に明示的に記載されること、およびそのような記載がないときには、そのような意図は存在しないことが、当業者によってさらに理解されるだろう。例えば、理解の一助として、下記の添付の請求項は、請求項記載を導入するために、「少なくとも１つ」および「１つ以上」という導入句の使用を含み得る。しかしながら、そのような句の使用は、同じ請求項が「１つ以上」または「少なくとも１つ」という導入句および不定冠詞（例えば、「ａ」または「ａｎ」）を含むときでさえ、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項記載の導入が、そのような導入された請求項記載を含む任意の特定の請求項を、そのような記載を１つだけ含む実施形態に限定することを暗示するように解釈されるべきではない（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、通常、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味するように解釈されるべきである）；同じことが、請求項記載を導入するために使用される定冠詞の使用についても当てはまる。さらに、具体的な数の請求項記載の導入が明示的に記載されたとしても、当業者は、そのような記載が、通常、記載された数を少なくとも意味するように解釈されるべきであることを認識するだろう（例えば、他の修飾語を伴わない「２つの記載」というむきだしの記載は、通常、少なくとも２つの記載または２つ以上の記載を意味する）。さらに、「Ａ、ＢおよびＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似する慣例が使用される場合、一般に、そのような構造は、当業者がその慣例を理解する意味として意図される（例えば、「Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａを単独で有するシステム、Ｂを単独で有するシステム、Ｃを単独で有するシステム、ＡおよびＢをともに有するシステム、ＡおよびＣをともに有するシステム、ＢおよびＣをともに有するシステム、ならびに／または、Ａ、ＢおよびＣをともに有するシステムなどを含み得るが、これらに限定されない）。「Ａ、ＢまたはＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似する慣例が使用される場合、一般に、そのような構造は、当業者がその慣例を理解する意味として意図される（例えば、「Ａ、ＢまたはＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａを単独で有するシステム、Ｂを単独で有するシステム、Ｃを単独で有するシステム、ＡおよびＢをともに有するシステム、ＡおよびＣをともに有するシステム、ＢおよびＣをともに有するシステム、ならびに／または、Ａ、ＢおよびＣをともに有するシステムなどを含み得るが、これらに限定されない）。２つ以上の二者択一の用語を示す実質的に任意の離接的接続詞および／または句は、それが明細書に存在するか、請求項に存在するか、それとも図面に存在するかを問わず、それらの用語のうちの１つ、それらの用語のどちらかまたは両方の用語を含む可能性を企図すると理解されるべきであることが、当業者によってさらに理解されるだろう。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むと理解されるだろう。
【０２９５】
本明細書において使用される成分および反応条件などの量を表すすべての数字が、すべての場合において用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、それとは反対のことが示されない限り、本明細書中に示される数値パラメータは、得ようとする所望の特性に依存して変化し得る近似値である。少なくとも、また、本願に対して優先権を主張するいずれの出願においても任意の請求項の範囲に対して均等論を適用することを制限する試みとしてではなく、それぞれの数値パラメータは、有効数字の数値および通常の丸め法に照らして解釈されるべきである。
【０２９６】
さらに、前述は、明確化および理解のために、例証および例としていくらか詳細に説明してきたが、ある特定の変更および改変が実施され得ることが当業者には明らかである。ゆえに、それらの説明および例は、本発明の範囲を、本明細書中に記載される具体的な実施形態および例に限定すると解釈されるべきではなく、むしろ、本発明の真の範囲および趣旨に含まれるあらゆる改変および代替も包含するように解釈されるべきである。
【図１】
2021500403.tif 000170
【図２Ａ】
2021500403.tif 000171
【図２Ｂ】
2021500403.tif 000172
【図３Ａ】
2021500403.tif 000173
【図３Ｂ】
2021500403.tif 000174
【国際調査報告】
2021500403.tif 000175
2021500403.tif 000176
2021500403.tif 000177