(57)【要約】  とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの調製、特にキラル制御されたオリゴヌクレオチドの調製のための技術を提供し、これらの技術は、大幅に改善された粗純度及び収率を提供し、且つ製造コストを顕著に削減する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を調製する方法において、
ａ）カップリングステップであって、
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む点で脱ブロック化されている複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドを含む脱ブロック化された組成物（脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物）を、ヌクレオシド単位を含むパートナー化合物を含むカップリング試薬系と接触させること；及び
パートナー化合物を複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの前記遊離ヒドロキシル基とカップリングすること
を含み；
脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基をパートナー化合物のヌクレオシド単位に連結するインターヌクレオチド結合を各々が独立に含む複数のカップリング生成物オリゴヌクレオチドを含むカップリング生成物組成物を提供する、カップリングステップ；
ｂ）修飾前キャッピングステップであって、
カップリング生成物組成物を修飾前キャッピング試薬系と接触させること；及び
前記カップリング生成物組成物の１つ以上の官能基をキャッピングすること
を含み；
複数の修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾前キャッピング生成物組成物を提供する、修飾前キャッピングステップ；
ｃ）修飾ステップであって、
カップリング生成物組成物を、修飾試薬を含む修飾試薬系と接触させ、且つ１つ以上のカップリング生成物オリゴヌクレオチドの１つ以上のインターヌクレオチド結合を修飾すること；又は
修飾前キャッピング生成物組成物を修飾試薬系と接触させ、且つ１つ以上の修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドの１つ以上の結合を修飾すること
を含み；
複数の修飾生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾生成物組成物を提供する、修飾ステップ；
ｄ）修飾後キャッピングステップであって、
修飾生成物組成物を修飾後キャッピング試薬系と接触させること；及び
前記修飾生成物組成物の複数のオリゴヌクレオチドの１つ以上の官能基をキャッピングすること
を含み；
複数の修飾後キャッピング生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾後キャッピング生成物組成物を提供する、修飾後キャッピングステップ；
ｅ）任意選択で、脱ブロック化ステップであって、
修飾生成物組成物又は修飾後キャッピング生成物組成物を脱ブロック化試薬系と接触させること
を含み；
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む複数の脱ブロック化生成物オリゴヌクレオチドを含む脱ブロック化生成物組成物を提供する、脱ブロック化ステップ；及び
ｆ）任意選択で、ステップｂ）〜ｅ）を複数回繰り返すこと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
１つ以上のサイクルを含む、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を調製する方法において、各サイクルは、独立に、
ａ）カップリングステップであって、
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む点で脱ブロック化されている複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドを含む脱ブロック化された組成物（脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物）を、ヌクレオシド単位を含むパートナー化合物を含むカップリング試薬系と接触させること；及び
パートナー化合物を複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの前記遊離ヒドロキシル基とカップリングすること
を含み；
脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基をパートナー化合物のヌクレオシド単位に連結するインターヌクレオチド結合を各々が独立に含む複数のカップリング生成物オリゴヌクレオチドを含むカップリング生成物組成物を提供する、カップリングステップ；
ｂ）修飾前キャッピングステップであって、
カップリング生成物組成物を修飾前キャッピング試薬系と接触させること；及び
前記カップリング生成物組成物の１つ以上の官能基をキャッピングすること
を含み；
複数の修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾前キャッピング生成物組成物を提供する、修飾前キャッピングステップ；
ｃ）修飾ステップであって、
カップリング生成物組成物を、修飾試薬を含む修飾試薬系と接触させ、且つ１つ以上のカップリング生成物オリゴヌクレオチドの１つ以上のインターヌクレオチド結合を修飾すること；又は
修飾前キャッピング生成物組成物を修飾試薬系と接触させ、且つ１つ以上の修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドの１つ以上の結合を修飾すること
を含み；
複数の修飾生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾生成物組成物を提供する、修飾ステップ；
ｄ）修飾後キャッピングステップであって、
修飾生成物組成物を修飾後キャッピング試薬系と接触させること；及び
前記修飾生成物組成物の複数のオリゴヌクレオチドの１つ以上の官能基をキャッピングすること
を含み；
複数の修飾後キャッピング生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾後キャッピング生成物組成物を提供する、修飾後キャッピングステップ；
ｅ）任意選択で、脱ブロック化ステップであって、
修飾生成物組成物又は修飾後キャッピング生成物組成物を脱ブロック化試薬系と接触させること
を含み；
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む複数の脱ブロック化生成物オリゴヌクレオチドを含む脱ブロック化生成物組成物を提供する、脱ブロック化ステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、前記修飾前キャッピングステップと前記修飾後キャッピングステップとの間に修飾ステップ以外のステップがなく、修飾後キャッピングステップは、酸素でない原子に結合された結合リンを各々が独立に含む複数の修飾生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾生成物組成物を接触させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、前記修飾前キャッピング試薬系は、複数のカップリング生成物オリゴヌクレオチドの複数の非ヒドロキシル基をキャッピングし、及び修飾ステップは、硫化を含み、前記硫化は、Ｐ＝Ｓ部分を各々が独立に含む複数の修飾生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾生成物組成物を提供することを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、キラル中心を含み、且つ同じ組成を有する修飾生成物組成物中の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のオリゴマー化合物が前記キラル中心において同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御された少なくとも１つのキラル中心を含む結合を各々が独立に含む複数の修飾生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾生成物組成物を接触させることを含む修飾後キャッピングステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、修飾後キャッピングステップと、前記オリゴマー化合物の単量体単位を含むキラルなパートナー化合物を含むカップリング試薬系であって、前記キラルなパートナー化合物は、前記単量体単位内にないキラル原子を含む、カップリング試薬系とを含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項３に記載の方法において、カップリングステップ、修飾ステップ及び前記カップリングステップと前記修飾ステップとの間の１つ以上の修飾前キャッピングステップを含み、前記カップリングステップと前記修飾ステップとの間の各修飾前キャッピングステップについて、前記修飾前キャッピングステップは、ヒドロキシル基よりもアミノ基を選択的にキャッピングすることを特徴とする方法。
【請求項８】
オリゴヌクレオチドを調製する方法において、
リン原子又は糖炭素原子でないキラル原子を含むキラルヌクレオシドホスホロアミダイトを提供すること；及び
修飾ステップ後、但し次の脱ブロック化ステップ又は次のカップリングステップ前の修飾後キャッピングステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法において、前記サイクルの各々は、独立に、
硫化又は酸化を含む修飾ステップの直前の修飾前キャッピングステップ及び修飾ステップの直後の修飾後キャッピングステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
オリゴヌクレオチドを調製する方法において、
ヌクレオシド単位内にないキラル中心に結合されるキラルな結合リン原子を含むオリゴヌクレオチド中間体を提供すること；及び
修飾ステップ後、但し次の脱ブロック化ステップ又は次のカップリングステップ前の修飾後キャッピングステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項８乃至１０の何れか１項に記載の請求項において、カップリングステップを含むことを特徴とする請求項。
【請求項１２】
請求項１１に記載の請求項において、修飾前キャッピングステップを含むことを特徴とする請求項。
【請求項１３】
請求項１２に記載の請求項において、修飾ステップを含むことを特徴とする請求項。
【請求項１４】
請求項１３に記載の請求項において、脱ブロック化ステップを含むことを特徴とする請求項。
【請求項１５】
１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法において、前記サイクルの各々は、独立に、以下のステップ：
（１）カップリング；
（２）修飾前キャッピング；
（３）修飾ステップ；
（４）修飾後キャッピング；及び
（５）脱ブロック化
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
オリゴヌクレオチド合成の方法において、
カップリングステップ後且つ次の修飾ステップ前の１つ以上の修飾前キャッピングステップ
を含み、カップリングステップ後且つ次の修飾ステップ前の各修飾前キャッピングステップのキャッピング条件は、独立に、エステル化よりもアミド化に選択的又は特異的であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
オリゴヌクレオチド合成の方法において、
カップリングステップ後且つ次の修飾ステップ前の１つ以上の修飾前キャッピングステップ
を含み、カップリングステップ後且つ次の修飾ステップ前の各修飾前キャッピングステップは、独立に、強求核剤を含まないか、又はそれが１つ以上の強求核剤を含む場合、前記１つ以上の強求核剤の各々のレベルは、独立に、前記オリゴヌクレオチドの最初に取り込まれるヌクレオシドに対して約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５又は１当量以下であることを特徴とする方法。
【請求項１８】
オリゴヌクレオチド合成の方法において、
カップリングステップ後且つ次の修飾ステップ前の１つ以上の修飾前キャッピングステップ
を含み、カップリングステップ後且つ次の修飾ステップ前の各修飾前キャッピングステップは、独立に、エステル化触媒を含まないか、又はそれが１つ以上のエステル化触媒を含む場合、前記１つ以上のエステル化触媒の各々のレベルは、独立に、適切な参照キャッピング条件と比較して低減されることを特徴とする方法。
【請求項１９】
オリゴヌクレオチド合成の方法において、
カップリングステップ後且つ次の修飾ステップ前の１つ以上の修飾前キャッピングステップ
を含み、カップリングステップ後且つ次の修飾ステップ前の各修飾前キャッピングステップは、独立に、エステル化触媒を含まないか、又はそれが１つ以上のエステル化触媒を含む場合、前記１つ以上のエステル化触媒の各々のレベルは、独立に、前記オリゴヌクレオチドの最初に取り込まれるヌクレオシドに対して約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５又は１当量以下であることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１６乃至１９の何れか１項に記載の請求項において、修飾後キャッピングステップを含むことを特徴とする請求項。
【請求項２１】
請求項２０に記載の請求項において、脱ブロック化ステップを含むことを特徴とする請求項。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドが支持体に負荷されるカップリングステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法において、前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有することを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法において、各カップリングステップについて、前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造を有することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法において、前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有し、式中、各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各ＰＬは、Ｐでないか、又は前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有し、式中、各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｗ）であり、式中、Ｗは、Ｏ又はＳであるか、又は前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有し、式中、各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、遊離アミノ基を含有しないか、又は前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有し、式中、各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法において、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法において、前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有し、式中、各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各Ｘは、独立に、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；及び／又は前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有し、式中、各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、Ｙ及びＺの各々は、−Ｏ−であり；及び／又は前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有し、式中、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、遊離アミノ基を含有せず；及び／又は前記複数の前記脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドの各オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有し、式中、各Ｒ５ｓは、−ＯＨであることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２４に記載の方法において、複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドを含む脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を共有し；及び
前記複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、前記インターヌクレオチド結合は、前記複数のオリゴヌクレオチドが前記インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンにおいて同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
前記脱ブロック化された生成物組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％以上は、前記複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数であることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法において、パートナー化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ若しくはＶＩ−ｅのもの又はその塩であるか；又はパートナー化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ若しくはＶＩ−ｅのホスホロアミダイト又はその塩であり、式中、ＰＬは、Ｐであるか；又は各カップリングステップについて、パートナー化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ若しくはＶＩ−ｅのホスホロアミダイト又はその塩であり、式中、ＰＬは、Ｐであることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、カップリング試薬系は、パートナー化合物と活性化剤とを含み、活性化剤は、任意選択で、置換されているテトラゾールであるか、又は活性化剤は、シアノメチルイミダゾールトリフレート、シアノメチルピロリジントリフレート、ＥＴＴ、フェニル（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノン、２−（ジメチルアミノ）アセトニトリル／トリフルオロスルホン酸（２／１）、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル／トリフルオロスルホン酸（２／１）及び２−（ピロリジン−１−イル）アセトニトリル／トリフルオロスルホン酸（２／１）から選択されるか、又は活性化剤は、ＣＭＩＭＴであるか、又は活性化剤は、ＣＭＰＴであるか、又は活性化剤は、ＥＴＴであることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項２９に記載の方法において、各カップリングステップは、独立に、式ＶＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合又はその塩形態を形成することを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法において、カップリング生成物組成物は、複数のカップリング生成物オリゴヌクレオチドを含み、前記複数のオリゴヌクレオチドを含む前記カップリング生成物組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を共有し；及び
前記複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、前記インターヌクレオチド結合は、前記複数のオリゴヌクレオチドが前記インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンにおいて同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
前記カップリング生成物組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、前記複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数であることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法において、アシル化剤と塩基とを含む修飾前キャッピング試薬系を含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法において、修飾前キャッピング試薬系は、アシル化剤を含み、前記アシル化剤は、式Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｌｓ−Ｒｓのものであることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法において、塩基は、式Ｎ（Ｒ３）のものであり、式中、窒素原子は、α−置換を有しないことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法において、修飾前キャッピングステップは、エステル化よりもアミド化に選択的であることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法において、遊離ヒドロキシル基の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％以下は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒに変換されることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の方法において、修飾前キャッピングステップは、カップリング生成物組成物の遊離第一級及び第二級アミノ基の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％をキャッピングすることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法において、修飾前キャッピング試薬系は、２，６−ルチジン／Ａｃ２Ｏの溶液であることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３３に記載の方法において、直前のカップリングステップにおいて形成されたインターヌクレオチド結合を修飾することを含む修飾ステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法において、修飾ステップは、式ＶＩＩ（式中、ＰＬは、Ｐである）のインターヌクレオチド結合又はその塩を修飾して、式ＶＩＩ（式中、ＰＬは、Ｐでない）のインターヌクレオチド結合又はその塩形態を形成することを含むことを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項４０に記載の方法において、修飾ステップは、硫化を含み、前記硫化は、−Ｐ（−）−結合リン原子を−Ｐ（＝Ｓ）（−）−結合リン原子に変換することを含むか、又は修飾ステップは、硫化を含み、前記硫化は、式ＶＩＩ−ｂ（式中、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、−Ｏ−であり、及び−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、−Ｓｉ（Ｒ）３基を含む）のインターヌクレオチド結合又はその塩形態を式ＶＩＩ（式中、ＰＬは、Ｐ（＝Ｏ）であり、及びＸは、−Ｓ−であり、Ｙは、−Ｏ−であり、且つＺは、−Ｏ−である）のインターヌクレオチド結合又はその塩に変換することを含むことを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法において、修飾試薬系は、１つ以上の硫化試薬を含む硫化試薬系であり、硫化試薬系は、ＰＯＳ（３−フェニル−１，２，４−ジチアゾリン−５−オン）、ＤＤＴＴ（（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン）、ＤＴＤ（ジメチルチアルムジスルフィド）、キサンタンヒドリド（ＸＨ）、Ｓ−（２−シアノエチル）メタンスルホノチオエート（ＭＴＳ−ＣＮＥ）又はフェニルアセチルジスルフィドから選択される硫化試薬を含むことを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法において、複数のヒドロキシル基をキャッピングする修飾後キャッピングステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法において、修飾後キャッピング試薬系は、２，６−ルチジン／ＮＭＩ／Ａｃ２Ｏの溶液であることを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項４４に記載の方法において、脱ブロック化ステップを含み、脱ブロック化試薬系は、脱ブロック化試薬を含み、前記脱ブロック化試薬は、酸であることを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法において、
複数のオリゴヌクレオチドを１つ以上の切断／脱保護試薬系と接触させること
を含む切断／脱保護ステップを含み；
前記切断／脱保護ステップは、複数の最終生成物オリゴヌクレオチドを含む最終生成物組成物を提供することを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法において、最終生成物組成物は、各々が独立に式ＶＩＩＩのオリゴヌクレオチド又はその塩である複数の最終生成物オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法において、複数の最終生成物オリゴヌクレオチドを含む最終生成物組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を共有し；及び
前記複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、前記インターヌクレオチド結合は、前記複数のオリゴヌクレオチドが前記インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンにおいて同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
前記最終生成物組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、前記複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数であることを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項１乃至４９の何れか１項に記載の方法において、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％の粗純度の最終生成物組成物を提供し、前記粗純度は、％完全長生成物であることを特徴とする方法。
【請求項５１】
複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物において、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を共有し；
前記複数のオリゴヌクレオチドは、同じ骨格結合パターンを共有し；及び
前記複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、前記インターヌクレオチド結合は、前記複数のオリゴヌクレオチドが前記インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンにおいて同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
前記粗組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、前記複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数であるか；又は
複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物において、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を共有し；及び
前記複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、前記インターヌクレオチド結合は、前記複数のオリゴヌクレオチドが前記インターヌクレオチド結合のキラルな結合リンにおいて同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
前記粗組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、前記複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数であり；
前記キラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％の粗純度を有するか；又は
複数のオリゴヌクレオチドと試薬系の試薬とを含む組成物において、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、請求項１乃至５０の何れか１項に記載の修飾生成物組成物の複数のオリゴヌクレオチドであり；
前記試薬系は、請求項１乃至５０の何れか１項に記載の修飾前又は修飾後キャッピング試薬系であり；及び
前記修飾後キャッピング試薬系は、前記複数のオリゴヌクレオチドに接触することを特徴とする組成物。
【請求項５２】
請求項１乃至５１の何れか１項に記載の方法又は組成物において、複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５核酸塩基の長さを有するか、又は前記最終生成物組成物は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５、ＷＶ−３５４６、ＷＶ−２６０３、ＷＶ−２５９５、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−１０８５、ＷＶ−１０８６又はＷＶ−２６２３のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であることを特徴とする方法又は組成物。
【請求項５３】
方法又は組成物において、例示的実施形態１〜４６４の何れか１つのものであることを特徴とする方法又は組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５６０，１６９号明細書に対する優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
オリゴヌクレオチドは、種々の修飾を含み得る。ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合などの特定の修飾は、オリゴヌクレオチドに新規キラル中心を導入し得る。
【発明の概要】
【０００３】
オリゴヌクレオチドは、多くの目的に有用である。しかしながら、天然のオリゴヌクレオチドは、安定性の低さ、活性の低さなど、治療薬としてのその有用性を低下させるか又は無効にし得る欠点があることが分かっている。
【０００４】
オリゴヌクレオチドの特性及び有用性を改善し得る特定の技術が開発されている。例えば、オリゴヌクレオチドの特性及び有用性を改善し得る特定の修飾、例えば核酸塩基、糖及び／又はインターヌクレオチド結合等に対する修飾が記載されている。更に、立体化学の制御及び／又は立体制御されたオリゴヌクレオチドの調製を可能にする技術が特に有用且つ有効なオリゴヌクレオチド組成物を提供することが実証されている。特定の有用な例示的技術について、例えば、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット等（この各々が参照により本明細書に援用される）の１つ以上に記載されている。
【０００５】
特に、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物の実証されている望ましさ及び有用性を所与として、本出願人は、オリゴヌクレオチド組成物、特に立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物の製造を改善又は促進することが可能であろう技術を開発すれば、大きい利益をもたらすことが可能であろうと理解した。本開示は、特定のかかる開発について説明し、オリゴヌクレオチド組成物、特に立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する技術を提供する。提供される技術は、例えば、治療用オリゴヌクレオチドに関して特に有用であり得る。
【０００６】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド、特に立体制御された（例えば、立体的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物の調製に利用されている特定の条件及び／又は一連のステップが特定の不純物の発生に関連し得るという認識を包含する。一部の実施形態において、従って、本開示は、かかる条件及び／又はステップが利用されている戦略の問題の原因を特定し；本開示は、粗生成物純度及び収率を劇的に改善する、一部の実施形態では大幅に効率を改善し且つ／又は製造コストを削減することが記載及び実証される特定の条件及び／又は一連のステップを利用する方法を含む技術を提供する。例えば、実施例において実証されるとおり、一部の実施形態において、提供される技術は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を参照技術（完全長生成物粗純度が約３０％以下であり得る）と比べてはるかに高い７０％を超える粗純度（完全長生成物純度）で提供することができる。
【０００７】
オリゴヌクレオチド合成は、典型的には、そのステップにおいて高度に効率的な化学変換を利用する。しかしながら、高効率にも関わらず、１つ以上のステップの生成物は、キャップがない場合に多量の不純物を導入し得る１つ以上の反応性官能基、例えばカップリング生成物についての、未反応の５’−ＯＨ基及び／又はキラル制御されたオリゴヌクレオチド合成にキラル補助剤が利用されるときに新規に形成される反応基（例えば、第一級及び／又は第二級アミノ基）を含有し得る。多くの場合、かかる反応性官能基は、それから生じる不純物を低減するため、オリゴヌクレオチド合成中にキャッピングされる。一部の実施形態において、本開示は、従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成で典型的に用いられるようなキャッピングステップが、特に多くのキラル制御された（立体制御された、立体選択的な）オリゴヌクレオチド合成過程について多量の副生成物の発生につながり得るという問題の原因の認識を包含する。とりわけ、本開示は、これらの問題に対処する技術を提供する。
【０００８】
一部の実施形態において、本開示は、例えば、修飾ステップ後、但し次の脱ブロック化及び／又はカップリングステップ前の修飾後キャッピングステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、修飾後キャッピングステップは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合を提供する修飾ステップ後、但し次の脱ブロック化及び／又はカップリングステップ前である。
【０００９】
一部の実施形態において、本開示は、従来のオリゴヌクレオチド合成における参照キャッピングステップと比較して異なるケミストリー戦略のキャッピングステップを含む方法を提供する。例えば、一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のキャッピングステップを含み、その各々が（例えば、従来のオリゴヌクレオチド合成における参照キャッピング試薬系と比較して）ヒドロキシル基よりもアミノ基を選択的にキャッピングする方法を提供する。一部の実施形態において、提供されるキャッピングステップは、エステル化よりもアミド化に選択的である。一部の実施形態において、キャッピングステップのためのキャッピング試薬系は、強求核剤及び／又はエステル化触媒（又はキャッピングしようとする組成物と接触したときにそれを提供することのできる試薬）を（例えば、従来のオリゴヌクレオチド合成における参照キャッピング試薬系と比較して）全く含有しないか又は低減されたレベルのみを含有し、例えばＤＭＡＰ、ＮＭＩ等を全く含有しないか又は低減されたレベルのみを含有する。一部の実施形態において、本開示は、アミノ基及びヒドロキシル基の両方を効率的にキャッピングすることのできるキャッピングステップ、例えば従来のオリゴヌクレオチド合成における参照キャッピングステップと同等又は同一のキャッピングステップを含む方法を提供する。
【００１０】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド合成の実現のため、同じ又は異なるケミストリー戦略のキャッピングステップを含み、且つ様々な利点、例えば粗純度の改善、収率の改善等を特にキラル制御された（立体制御された、立体選択的な）オリゴヌクレオチド合成について提供することのできる方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、修飾前キャッピングステップ（カップリングステップ後、但し次の修飾ステップ前）及び修飾後キャッピングステップ（修飾ステップ後、但し次の脱ブロック化及び／又はカップリングステップ前）の方法を提供する。一部の実施形態において、修飾前キャッピングステップと修飾後キャッピングステップとは、異なる。一部の実施形態において、修飾前キャッピングステップと修飾後キャッピングステップとは、異なるケミストリー戦略を有する。一部の実施形態において、修飾前キャッピングステップは、（例えば、従来のオリゴヌクレオチド合成における参照キャッピング試薬系と比較して）ヒドロキシル基よりもアミノ基を選択的にキャッピングする。一部の実施形態において、修飾後キャッピングステップは、（例えば、従来のオリゴヌクレオチド合成における参照キャッピング試薬系と比較して）アミノ基及びヒドロキシル基の両方をキャッピングすることができる。一部の実施形態において、修飾前キャッピングステップは、（例えば、従来のオリゴヌクレオチド合成における参照キャッピング試薬系と比較して）ヒドロキシル基よりもアミノ基を選択的にキャッピングする。一部の実施形態において、修飾前キャッピングステップは、（例えば、従来のオリゴヌクレオチド合成における参照キャッピング試薬系と比較して）アミノ基及びヒドロキシル基の両方をキャッピングすることができる。
【００１１】
一部の実施形態において、提供される方法は、オリゴヌクレオチド合成サイクルにおいて２つ以上のキャッピングステップを含む。一部の実施形態において、提供される方法は、オリゴヌクレオチド合成サイクルにおいて２つのキャッピングステップを含み、ここで、２つのステップは、修飾ステップ、例えば酸化、硫化等によって分離される。一部の実施形態において、提供される方法は、キラルな結合リンを含むキラル修飾インターヌクレオチド結合が少なくとも８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２又は９９：１の立体選択性でＲｐ配置又はＳｐ配置の何れかに有利に形成されるステップを含む。
【００１２】
一部の実施形態において、本開示は、
リン原子又は糖炭素原子でないキラル原子を含むキラルヌクレオシドホスホロアミダイトを提供すること；及び
硫化又は酸化ステップの直後のキャッピングステップ
を含む方法を提供する。
【００１３】
一部の実施形態において、本開示は、
リン原子でなく且つヌクレオシド単位の原子でないキラル原子を含むキラルヌクレオシドホスホロアミダイトを提供すること；及び
硫化又は酸化ステップの直後のキャッピングステップ
を含む方法を提供する。
【００１４】
一部の実施形態において、本開示は、
ヌクレオシド単位又はその一部を含まないキラル単位に結合する、キラルな結合リン原子を含むオリゴヌクレオチド中間体を提供すること；及び
硫化又は酸化ステップの直後のキャッピングステップ
を含む方法を提供する。
【００１５】
一部の実施形態において、本開示は、
ヌクレオシド単位の原子を含まないキラル単位に結合する、キラルな結合リン原子を含むオリゴヌクレオチド中間体を提供すること；及び
硫化又は酸化ステップの直後のキャッピングステップ
を含む方法を提供する。
【００１６】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を調製する方法を提供し、この方法は、
ａ）カップリングステップであって、
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む点で脱ブロック化されている複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドを含む脱ブロック化された組成物（脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物）を、ヌクレオシド単位を含むパートナー化合物を含むカップリング試薬系と接触させること；及び
パートナー化合物を複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの遊離ヒドロキシル基とカップリングすること
を含み；
脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基をパートナー化合物のヌクレオシド単位に連結するインターヌクレオチド結合を各々が独立に含む複数のカップリング生成物オリゴヌクレオチドを含むカップリング生成物組成物を提供する、カップリングステップ；
ｂ）任意選択で、修飾前キャッピングステップであって、
カップリング生成物組成物を修飾前キャッピング試薬系と接触させること；及び
カップリング生成物組成物の１つ以上の官能基をキャッピングすること
を含み；
複数の修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾前キャッピング生成物組成物を提供する、修飾前キャッピングステップ；
ｃ）修飾ステップであって
カップリング生成物組成物を、修飾試薬を含む修飾試薬系と接触させ、且つ１つ以上のカップリング生成物オリゴヌクレオチドの１つ以上のインターヌクレオチド結合を修飾すること；又は
修飾前キャッピング生成物組成物を修飾試薬系と接触させ、且つ１つ以上の修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドの１つ以上の結合を修飾すること
を含み；
複数の修飾生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾生成物組成物を提供する、修飾ステップ；
ｄ）任意選択で、修飾後キャッピングステップであって、
修飾生成物組成物を修飾後キャッピング試薬系と接触させること；及び
修飾生成物組成物の複数のオリゴヌクレオチドの１つ以上の官能基をキャッピングすること
を含み；
複数の修飾後キャッピング生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾後キャッピング生成物組成物を提供する、修飾後キャッピングステップ；
ｅ）任意選択で、脱ブロック化ステップであって、
修飾生成物組成物又は修飾後キャッピング生成物組成物を脱ブロック化試薬系と接触させること
を含み；
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む複数の脱ブロック化生成物オリゴヌクレオチドを含む脱ブロック化生成物組成物を提供する、脱ブロック化ステップ；及び
ｆ）任意選択で、ステップｂ）〜ｅ）を複数回繰り返すこと
を含む。
【００１７】
一部の実施形態において、提供される方法は、１つ以上の修飾前キャッピングステップを含む。一部の実施形態において、提供される方法は、１つ以上の修飾後キャッピングステップを含む。一部の実施形態において、提供される方法は、１つ以上の修飾前及び修飾後キャッピングステップを含む。一部の実施形態において、提供される方法は、１つ以上の脱ブロック化ステップを含む。
【００１８】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を調製する方法を提供し、この方法は、１つ以上のサイクルを含み、各サイクルは、独立に、
ａ）カップリングステップであって、
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む点で脱ブロック化されている複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドを含む脱ブロック化された組成物（脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物）を、ヌクレオシド単位を含むパートナー化合物を含むカップリング試薬系と接触させること；及び
パートナー化合物を複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの遊離ヒドロキシル基とカップリングすること
を含み；
脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基をパートナー化合物のヌクレオシド単位に連結するインターヌクレオチド結合を各々が独立に含む複数のカップリング生成物オリゴヌクレオチドを含むカップリング生成物組成物を提供する、カップリングステップ；
ｂ）任意選択で、修飾前キャッピングステップであって、
カップリング生成物組成物を修飾前キャッピング試薬系と接触させること；及び
カップリング生成物組成物の１つ以上の官能基をキャッピングすること
を含み；
複数の修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾前キャッピング生成物組成物を提供する、修飾前キャッピングステップ；
ｃ）修飾ステップであって、
カップリング生成物組成物を、修飾試薬を含む修飾試薬系と接触させ、且つ１つ以上のカップリング生成物オリゴヌクレオチドの１つ以上のインターヌクレオチド結合を修飾すること；又は
修飾前キャッピング生成物組成物を修飾試薬系と接触させ、且つ１つ以上の修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドの１つ以上の結合を修飾すること
を含み；
複数の修飾生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾生成物組成物を提供する、修飾ステップ；
ｄ）任意選択で、修飾後キャッピングステップであって、
修飾生成物組成物を修飾後キャッピング試薬系と接触させること；及び
修飾生成物組成物の複数のオリゴヌクレオチドの１つ以上の官能基をキャッピングすること
を含み；
複数の修飾後キャッピング生成物オリゴヌクレオチドを含む修飾後キャッピング生成物組成物を提供する、修飾後キャッピングステップ；
ｅ）任意選択で、脱ブロック化ステップであって、
修飾生成物組成物又は修飾後キャッピング生成物組成物を脱ブロック化試薬系と接触させること
を含み；
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む複数の脱ブロック化生成物オリゴヌクレオチドを含む脱ブロック化生成物組成物を提供する、脱ブロック化ステップ
を含む。
【００１９】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、この方法は、１つ以上のサイクルを含み、サイクルの各々は、独立に、以下のステップ：
（１）カップリングステップ；
（２）任意選択で、修飾前キャッピングステップ；
（３）修飾ステップ；
（４）任意選択で、修飾後キャッピングステップ；及び
（５）脱ブロック化ステップ
を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、サイクルは、１つ以上の修飾前キャッピングステップを含む。一部の実施形態において、サイクルは、１つ以上の修飾後キャッピングステップを含む。一部の実施形態において、サイクルは、１つ以上の修飾前及び修飾後キャッピングステップを含む。一部の実施形態において、サイクルは、１つ以上の脱ブロック化ステップを含む。
【００２１】
一部の実施形態において、本開示は、従来のキャッピング条件が、従来のオリゴヌクレオチド合成にあるとおりに使用したとき、特定の状況下で様々な問題の重要な原因となり得ると共に、特に１つ以上のキラルなインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドの立体選択的調製について、１つ以上の副生成物（不純物）の形成並びに大幅に低いオリゴヌクレオチド粗純度及び収率の一因となり得るという認識を包含する。とりわけ、本開示は、例えば、設計されたキャッピング戦略をオリゴヌクレオチド合成における他のステップと組み合わせて用いることにより、適切な参照技術と比較して驚くほど高い粗不純物及び収率をもたらすことのできるキャッピング戦略を含む技術を提供する。
【００２２】
一部の実施形態において、参照技術は、オリゴヌクレオチドを接触させてヒドロキシル基（例えば、未反応の５’−ＯＨ基）をキャッピングするために従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成にあるとおりの従来のキャッピング条件を使用し、これは、典型的には、例えばアシル化剤（例えば、無水酢酸）と、塩基（例えば、２，６−ルチジン）と、触媒（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール、ＤＭＡＰ等）とを含む混合物を使用することにより、ヒドロキシル基をアシル化するエステル化条件であるか又はそれを含む。従来のキャッピング条件は、典型的にはキャッピングにアシル化剤、塩基及び触媒をかなりの量、概して各々独立に、オリゴヌクレオチドに（インターヌクレオチド結合を形成する任意のサイクル前に）取り込まれる最初のヌクレオシド又は支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量（例えば、オリゴヌクレオチドの調製に使用される支持体の負荷容量は、支持体の単位負荷容量（例えば、ｕｍｏｌ／ｇ）に支持体の量（ｇ）を乗じることにより計算することができる）に対して約５体積％〜１５体積％及び／又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００当量使用する。従来のオリゴヌクレオチド合成で用いられるとおりの一部の実施形態では、参照技術の各合成サイクルは、単一のキャッピングステップを含む。一部の実施形態では、参照技術は、その合成サイクルの各々にキャッピングステップを１つのみ含み、ここで、キャッピングは、例えば、アシル化剤（例えば、無水酢酸）、塩基（例えば、２，６−ルチジン）及び触媒（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）、ＤＭＡＰ等）（各々独立に、キャッピング試薬溶液の約１体積％、２体積％、３体積％、４体積％、５体積％、６体積％、７体積％、８体積％、９体積％、１０体積％、１１体積％、１２体積％、１３体積％、１４体積％又は１５体積％以上及び／又は触媒がアシル化剤及び／又は塩基に対して約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１、１．２、１．５又は２当量以上である）を含むエステル化条件を用いて実施される。
【００２３】
一部の実施形態において、本開示は、各々が、独立に、例えばホスホロアミダイト化学に基づく従来のオリゴヌクレオチド合成の参照キャッピングステップと同等又は同一である１つ以上のキャッピングステップ、例えば修飾前キャッピングステップ、修飾後キャッピングステップ等を含む技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド合成の方法及び／又はサイクルにおけるキャッピングステップの位置（又はタイミング）を戦略的に配置することにより、かかるキャッピングステップで形成され得る副生成物を低減する。一部の実施形態において、かかるキャッピングステップは、個別的な別々のキャッピングステップとしてか、又は他のキャッピングステップ（例えば、アミノ基、多くの場合に選択的に５’−ＯＨをキャッピングするキャッピングステップ）と組み合わせるかの何れかで、アミノ基（典型的には第一級及び第二級）が（遊離ヒドロキシル基、特に５’−ＯＨよりも）多くの場合に選択的にキャッピングされた後に配置される。
【００２４】
一部の実施形態において、本開示は、エステル化よりもアミド化に選択的又は特異的な条件を各々独立に含む１つ以上のキャッピングステップを含む技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、効率的及び／又は典型的なエステル化条件でないアミド化条件を用いる１つ以上のキャッピングステップを含む技術を提供する。当業者が容易に理解するとおり、エステル化及びアミド化について広く研究されており、エステル化よりもアミド化に選択的又は特異的な様々な条件及びエステル化と比べたアミド化の選択性及び／又は特異性を評価する様々な方法が当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。例えば、エステル化よりもアミド化に選択的又は特異的な典型的な条件は、対応する効率的なエステル化条件が典型的には従来のキャッピング条件のとおり無水物、塩基及び触媒（例えば、Ａｃ２Ｏ、２，６−ルチジン及びＮＭＩ）を必要とすることに伴い、触媒のない無水物及び塩基（例えば、Ａｃ２Ｏ及び２，６−ルチジン）である。一部の実施形態において、本開示は、カップリングステップ、修飾ステップ（例えば、酸化、硫化等）及び１つ以上のキャッピングステップを各々独立に含む１つ以上の合成サイクルを含む技術を提供し、ここで、カップリングステップ後及び修飾ステップ前の各キャッピングステップは、アミド化条件を含み、エステル化条件を含まない。一部の実施形態において、アミド化条件は、アシル化剤に対して及び／又は支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量に対して適切な対応する条件下において（同じアシル化剤及び塩基を有する）、０．０１体積％、０．０２体積％、０．０５体積％、０．１体積％、０．２体積％、０．５体積％、１体積％、２体積％、３体積％、４体積％又は５体積％以下のエステル化用触媒を含み、且つ／又は適切な対応する条件下において（同じアシル化剤及び塩基を有する）、約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１又は１．２当量以下のエステル化用触媒を含む。一部の実施形態において、アシル化剤は、無水物である。一部の実施形態において、アシル化剤は、Ａｃ２Ｏである。一部の実施形態において、触媒は、ＮＭＩである。一部の実施形態において、触媒は、ＤＭＡＰである。一部の実施形態において、触媒は、求核窒素塩基である。
【００２５】
いかなる理論による制限も意図することなく、一部の実施形態において、本開示は、求核剤が特に立体選択的オリゴヌクレオチド調製においてカップリングステップ後及び修飾ステップ前のキャッピングステップで使用されるとき、例えばオリゴヌクレオチドの分解、別のステップの性能を下げる等によって副生成物の発生並びに全体的な調製効率及び／又は粗純度の低さの一因となり得るというオリゴヌクレオチド合成における問題の原因の認識を包含する。従って、一部の実施形態において、本開示は、多量の求核触媒（例えば、ある場合にはキャッピング溶液中５体積％〜１５体積％のＮＭＩ）を含み得る従来のキャッピング条件と対照的に、強求核剤、例えばＤＭＡＰ、ＮＭＩ等、典型的なキャッピング条件で使用される触媒を大幅に低減されたレベルのみを含むか又は全く含まないキャッピング技術を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド調製サイクル内のカップリングステップ後及び修飾ステップ前の１つ以上のキャッピングステップの各々は、独立に、強求核剤を大幅に低減されたレベルのみを含むか又は全く含まない。一部の実施形態において、低減されたレベルは、体積基準でキャッピング試薬溶液の０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％又は５％以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、アシル化剤と比べて約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１又は１．２当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量と比べて約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１又は１．２当量以下である。
【００２６】
一部の実施形態において、強求核剤は、求核塩基である。一部の実施形態において、求核塩基は、窒素塩基である。一部の実施形態において、求核塩基は、窒素塩基であり、ここで、塩基性窒素原子（例えば、＝Ｎ−又は−Ｎ（−）−）は、α置換基を有しない。一部の実施形態において、求核塩基は、窒素塩基であり、ここで、塩基性窒素原子（例えば、＝Ｎ−又は−Ｎ（−）−）は、環の一部でないα置換基を有しない。一部の実施形態において、求核塩基は、塩基性窒素原子＝Ｎ−を含む任意選択で置換されている５〜１０員環ヘテロアリール化合物であり、ここで、窒素原子は、α−置換基を２個未満有するか又は全く有しない。一部の実施形態において、求核塩基は、求核窒素塩基である。一部の実施形態において、求核窒素塩基は、式Ｂ−Ｉ：
Ｎ（ＲＮ）３
Ｂ−Ｉ
の構造の化合物であり、式中、各ＲＮは、独立に、Ｒであり、３つのＲ基が窒素原子と一緒になって、本開示にＲ基（及び基がＲであり得る）に関して記載されるとおりの任意選択で置換されている二環式又は多環式の環を形成し、ここで、
2021500311.tif 000003
の窒素（下線）は、第三級窒素であり、且つ窒素原子に対してα位の位置の何れにも置換がない。一部の実施形態において、形成される環は、飽和である。一部の実施形態において、求核塩基は、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）である。一部の実施形態において、形成される環は、１つ以上の不飽和を含む。
【００２７】
一部の実施形態において、求核窒素塩基は、＝Ｎ−を含む塩基であり、ここで、窒素原子に対してα位の位置の何れにも置換がない。一部の実施形態において、求核窒素塩基は、＝Ｎ−を含む芳香族部分を含む塩基であり、ここで、窒素原子に対してα位の位置の何れにも置換がない。一部の実施形態において、求核窒素塩基は、式Ｂ−ＩＩ：
ＲＮ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＲＮ，
Ｂ−ＩＩ
の構造の化合物であり、式中、各ＲＮは、独立に、Ｒであり、２つのＲ基がそれらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成し、ここで、この化合物は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝を含む。一部の実施形態において、形成される環は、０〜１０個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含む任意選択で置換されているＣ５〜３０ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、形成される環は、置換５員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、形成される環は、置換イミダゾリル環である。一部の実施形態において、求核塩基は、置換イミダゾールである。一部の実施形態において、求核窒素塩基は、ＮＭＩである。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、形成される環は、置換６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、形成される環は、置換ピリジニル環である。一部の実施形態において、求核塩基は、置換ピリジンである。一部の実施形態において、求核窒素塩基は、ＤＭＡＰである。
【００２８】
当業者が理解するとおり、求核性、例えば塩基中の塩基性窒素原子の求核性は、幾つかの要因、例えば立体障害、電子密度等に関係する。求核性を評価するための技術は、当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。加えて又は代わりに、様々な求核性レベルの塩基が周知であり、本開示において評価及び／又は利用することができる。一部の実施形態において、エステル化反応を効率的に触媒することのできる塩基、例えば従来のオリゴヌクレオチド合成において無水物及び２，６−ルチジンと併せて未反応の５’−ＯＨの効率的なキャッピングに使用することのできる塩基（例えば、ＤＭＡＰ、ＮＭＩ等）は、強求核塩基であり、強求核剤を大幅に低減されたレベルのみを含むか又は全く含まないキャッピングステップ、例えばカップリングステップ後及び修飾ステップ前の任意のキャッピングステップでは回避するか又は低減されたレベルで使用すべきである。一部の実施形態において、強求核塩基は、エステル化においてＤＭＡＰ又はＮＭＩを有効に置き換えることのできる塩基である。一部の実施形態において、強求核塩基は、従来のオリゴヌクレオチド合成（これは、典型的には、ホスホロアミダイト化学を使用し、キラル補助剤を使用せず、非立体選択的である／立体制御されていないと見なされる）のキャッピングステップにおいて、ＤＭＡＰ又はＮＭＩを有効に置き換えることのできる塩基である。
【００２９】
一部の実施形態において、提供される方法は、キャッピングステップを含み、このキャッピングステップは、オリゴヌクレオチド又は支持体の負荷容量と比べて０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．５、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０当量以下の強求核塩基を含むか又は強求核塩基を含まない。一部の実施形態において、かかるキャッピングステップは、非キャッピングステップの直前である。一部の実施形態において、かかるキャッピングステップは、非キャッピングステップの直後である。一部の実施形態において、かかるキャッピングステップは、非キャッピングステップの直前であり、且つ非キャッピングステップの直後である。一部の実施形態において、非キャッピングステップは、カップリングステップである。一部の実施形態において、非カップリングステップは、修飾ステップである。一部の実施形態において、かかるキャッピングステップの直前の非キャッピングステップは、カップリング修飾ステップである。
【００３０】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、ここで、
各サイクルは、独立に、インターヌクレオチド結合を形成し；
各サイクルは、独立に、カップリングステップと、１つ以上のキャッピングステップと、修飾ステップとを含み、このカップリングステップは、インターヌクレオチド結合を形成し、及びこの修飾ステップは、カップリングステップで形成されたインターヌクレオチド結合を修飾し；
カップリングステップと修飾ステップとの間の各キャッピングステップ（修飾前キャッピングステップ）は、強求核剤を含まないか、又はそれが１つ以上の強求核剤を含む場合、１つ以上の強求核剤の各々のレベルは、独立に、適切な参照キャッピング条件と比較して低減される。
【００３１】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、ここで、
各サイクルは、独立に、インターヌクレオチド結合を形成し；
各サイクルは、独立に、カップリングステップと、１つ以上のキャッピングステップと、修飾ステップとを含み、このカップリングステップは、インターヌクレオチド結合を形成し、及びこの修飾ステップは、カップリングステップで形成されたインターヌクレオチド結合を修飾し；
カップリングステップと修飾ステップとの間の各キャッピングステップ（修飾前キャッピングステップ）は、強求核剤を含まないか、又はそれが１つ以上の強求核剤を含む場合、１つ以上の強求核剤の各々のレベルは、独立に、オリゴヌクレオチドの最初に取り込まれるヌクレオシドに対して約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５又は１当量以下である。
【００３２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの最初に取り込まれるヌクレオシドは、インターヌクレオチド結合を形成する最初のサイクル前に支持体に負荷される最初のヌクレオシドである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの調製に使用される支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量に対するオリゴヌクレオチドの最初に取り込まれるヌクレオシドの当量は、１である。
【００３３】
一部の実施形態において、強求核剤は、本開示に記載されるとおりの強求核塩基である。一部の実施形態において、強求核塩基は、式Ｂ−Ｉの化合物である。一部の実施形態において、強求核塩基は、式Ｂ−Ｉの化合物であり、従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成において効率的なキャッピングに使用することができる。一部の実施形態において、強求核塩基は、式Ｂ−ＩＩの化合物である。一部の実施形態において、強求核塩基は、式Ｂ−ＩＩの化合物であり、従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成において効率的なキャッピングに使用することができる。一部の実施形態において、強求核塩基は、ＤＭＡＰである。一部の実施形態において、ＮＭＩにおける強求核塩基である。
【００３４】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、ここで、
各サイクルは、独立に、インターヌクレオチド結合を形成し；
各サイクルは、独立に、カップリングステップと、１つ以上のキャッピングステップと、修飾ステップとを含み、このカップリングステップは、インターヌクレオチド結合を形成し、及びこの修飾ステップは、カップリングステップで形成されたインターヌクレオチド結合を修飾し；
カップリングステップと修飾ステップとの間の各キャッピングステップ（修飾前キャッピングステップ）は、適切な参照キャッピング条件のように５’−ＯＨのキャッピングを促進する触媒を含まないか、又は１つ以上のかかる触媒を含む場合、１つ以上のかかる触媒の各々のレベルは、独立に、適切な参照キャッピング条件と比較して低減される。
【００３５】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、ここで、
各サイクルは、独立に、インターヌクレオチド結合を形成し；
各サイクルは、独立に、カップリングステップと、１つ以上のキャッピングステップと、修飾ステップとを含み、このカップリングステップは、インターヌクレオチド結合を形成し、及びこの修飾ステップは、カップリングステップで形成されたインターヌクレオチド結合を修飾し；
カップリングステップと修飾ステップとの間の各キャッピングステップ（修飾前キャッピングステップ）は、適切な参照キャッピング条件のように５’−ＯＨのキャッピングを促進する触媒を含まないか、又は１つ以上のかかる触媒を含む場合、１つ以上のかかる触媒の各々のレベルは、独立に、オリゴヌクレオチドの最初に取り込まれるヌクレオシドに対して０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５又は１当量以下である。
【００３６】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、ここで、
各サイクルは、独立に、インターヌクレオチド結合を形成し；
各サイクルは、独立に、カップリングステップと、１つ以上のキャッピングステップと、修飾ステップとを含み、このカップリングステップは、インターヌクレオチド結合を形成し、及びこの修飾ステップは、カップリングステップで形成されたインターヌクレオチド結合を修飾し；
カップリングステップと修飾ステップとの間の各キャッピングステップ（修飾前キャッピングステップ）は、エステル化用触媒を含まないか、又は１つ以上のエステル化用触媒を含む場合、１つ以上のかかる触媒の各々のレベルは、独立に、適切な参照キャッピング条件と比較して低減される。
【００３７】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、ここで、
各サイクルは、独立に、インターヌクレオチド結合を形成し；
各サイクルは、独立に、カップリングステップと、１つ以上のキャッピングステップと、修飾ステップとを含み、このカップリングステップは、インターヌクレオチド結合を形成し、及びこの修飾ステップは、カップリングステップで形成されたインターヌクレオチド結合を修飾し；
カップリングステップと修飾ステップとの間の各キャッピングステップ（修飾前キャッピングステップ）は、エステル化用触媒を含まないか、又は１つ以上のエステル化用触媒を含む場合、１つ以上のかかる触媒の各々のレベルは、独立に、オリゴヌクレオチドの最初に取り込まれるヌクレオシドに対して０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５又は１当量以下である。
【００３８】
一部の実施形態において、触媒、例えばエステル化用等、オリゴヌクレオチド合成にあるとおり５’−ＯＨのキャッピングを促進する触媒は、式Ｂ−Ｉの化合物である。一部の実施形態において、触媒は、式Ｂ−Ｉの化合物であり、従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成において効率的なキャッピングに使用することができる。一部の実施形態において、触媒は、式Ｂ−ＩＩの化合物である。一部の実施形態において、触媒は、式Ｂ−ＩＩの化合物であり、従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成において効率的なキャッピングに使用することができる。一部の実施形態において、触媒は、ＤＭＡＰである。一部の実施形態において、ＮＭＩにおける強求核塩基である。
【００３９】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、ここで、
各サイクルは、独立に、インターヌクレオチド結合を形成し；
各サイクルは、独立に、カップリングステップと、１つ以上のキャッピングステップと、修飾ステップとを含み、このカップリングステップは、インターヌクレオチド結合を形成し、及びこの修飾ステップは、カップリングステップで形成されたインターヌクレオチド結合を修飾し；
カップリングステップと修飾ステップとの間の各キャッピングステップ（修飾前キャッピングステップ）は、エステル化よりもアミド化に選択的な条件を含む。
【００４０】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上のサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し、ここで、
各サイクルは、独立に、インターヌクレオチド結合を形成し；
各サイクルは、独立に、カップリングステップと、１つ以上のキャッピングステップと、修飾ステップとを含み、このカップリングステップは、インターヌクレオチド結合を形成し、及びこの修飾ステップは、カップリングステップで形成されたインターヌクレオチド結合を修飾し；
カップリングステップと修飾ステップとの間の各キャッピングステップ（修飾前キャッピングステップ）は、エステル化よりもアミド化に選択的な条件を含み、適切な参照条件と同一又は同等の条件を含まない。
【００４１】
一部の実施形態において、エステル化よりもアミド化に選択的な条件は、エステル化用触媒を低減されたレベルのみを含むか又は全く含まないこと、例えばＤＭＡＰ、ＮＭＩ等を全く含まないことを含む。一部の実施形態では、適切な参照条件と同一又は同等の条件を用いて、効率、粗純度及び／又は収率を有意に減少させることなく（又はその減少を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％以下として）従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成においてキャッピング条件を置き換えることができる。
【００４２】
一部の実施形態において、提供される方法は、１つ以上のサイクルにおいて修飾ステップ後の第２のキャッピングステップを含む。一部の実施形態において、提供される方法は、１つ以上のサイクルにおいて修飾ステップ後及び脱ブロック化ステップ（これは、ブロック化されたヒドロキシル基を脱ブロック化する）前の第２のキャッピングステップを含む。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、強求核剤を含む。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、参照キャッピング条件と同等のレベルの強求核剤を含む。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、エステル化触媒を含む。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、参照キャッピング条件と同等のレベルのエステル化触媒を含む。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、エステル化条件を含む。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、例えば、オリゴヌクレオチド合成における未反応の５’−ＯＨをキャッピングする点で参照キャッピング条件と同一又は同等のエステル化条件を含む。一部の実施形態において、強求核剤は、ＤＭＡＰ又はＮＭＩである。一部の実施形態において、強求核剤は、ＤＭＡＰである。一部の実施形態において、強求核剤は、ＮＭＩである。一部の実施形態において、エステル化触媒は、ＤＭＡＰ又はＮＭＩである。一部の実施形態において、エステル化触媒は、ＤＭＡＰである。一部の実施形態において、エステル化触媒は、ＮＭＩである。
【００４３】
一部の実施形態において、本開示は、
（１）カップリングステップ；
（２）第１のキャッピングステップ；
（３）修飾ステップ；
（４）第２のキャッピングステップ；
（５）脱ブロック化ステップ
のステップを含むサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し；
サイクルは、ステップを（２）−（３）−（４）の順序で含み；
サイクルは、オリゴヌクレオチドの長さが実現するまで繰り返される。
【００４４】
一部の実施形態において、本開示は、
（１）カップリングステップ；
（２）第１のキャッピングステップ；
（３）修飾ステップ；
（４）第２のキャッピングステップ；
（５）脱ブロック化ステップ
のステップを含むサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供し；
サイクルは、ステップを（２）−（４）−（３）の順序で含み；
サイクルは、オリゴヌクレオチドの長さが実現するまで繰り返される。
【００４５】
一部の実施形態において、第１のキャッピングは、本開示に記載されるとおりの強求核剤を全く含まないか、又は含む場合にも低減されたレベルのみを含む。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、エステル化触媒を全く含まないか、又は含む場合にも、低減されたレベルのみを含む。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、エステル化よりもアミド化に選択的な条件を含む。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、適切な参照条件と同一又は同等の条件を含まない。
【００４６】
一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、本開示に記載されるとおりの修飾前キャッピングステップである。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、修飾前キャッピング試薬系であるキャッピング試薬系を利用する。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、本開示に記載されるとおりの修飾後キャッピングステップである。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、修飾後キャッピング試薬系であるキャッピング試薬系を利用する。
【００４７】
一部の実施形態において、適切な参照キャッピング条件は、ホスホロアミダイト化学に基づく従来のオリゴヌクレオチド合成のキャッピング条件である。従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成の例示的サイクルを以下に記載する。
2021500311.tif 000004
【００４８】
一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、低減されたレベルの強求核塩基のみを含むか又は強求核塩基を全く含まない。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、低減されたレベルのＮＭＩのみを含む。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、ＮＭＩを全く含まない。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、低減されたレベルのＤＭＡＰのみを含む。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、ＤＭＡＰを全く含まない。
【００４９】
一部の実施形態において、提供される技術の例示的サイクルを以下に示し（種々の立体配置の結合リンのためのＤＰＳＥ補助剤、
2021500311.tif 000005
）、式中、各ＲＬＰは、独立に、本開示に記載されるとおりの−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５であり、ＢＡ、Ｗ及びＲ２ｓの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、キャッピング−２は、修飾後に実施される。一部の実施形態において、キャッピング−１は、修飾前キャッピングステップである。一部の実施形態において、キャッピング−２は、修飾後キャッピングステップである。一部の実施形態において、サイクル終了は、脱ブロック化後、次のカップリング前である。
2021500311.tif 000006
【００５０】
一部の実施形態において、本開示の低減されたレベルは、キャッピング試薬溶液の体積を基準としてあるパーセンテージ、例えば０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％等以下である。一部の実施形態において、パーセンテージは、０．０１％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、０．０２％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、０．０５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、０．１％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、０．２％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、０．５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、１％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、２％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、３％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、４％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、５％である。
【００５１】
一部の実施形態において、低減されたレベルは、参照薬剤と比べて約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１又は１．２当量以下である。一部の実施形態において、参照薬剤は、アシル化剤である。一部の実施形態において、参照薬剤は、支持体（オリゴヌクレオチド負荷容量単位）である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、アシル化剤と比べて約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１又は１．２当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、オリゴヌクレオチドと比べて約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０又は１００当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、オリゴヌクレオチドに取り込まれる最初のヌクレオシドと比べて約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０又は１００当量以下である。多くの場合、オリゴヌクレオチドの調製に使用される支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量に対するオリゴヌクレオチドに取り込まれる最初のヌクレオシドの当量は、１である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量に対して約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０又は１００当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量に対して約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５又は１０当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量に対して約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４又は５当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、支持体のオリゴヌクレオチド負荷容量に対して約０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５又は１当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約０．０１当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約０．０２当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約０．０５当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約０．１当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約０．２当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約０．５当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約１当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約１．１当量以下である。一部の実施形態において、低減されたレベルは、約１．２当量以下である。
【００５２】
とりわけ、提供される技術は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の調製に特に有用である。一部の実施形態において、提供される技術は、キラルな結合リンを各々独立に含む１つ以上のキラルなインターヌクレオチド結合の形成を含み、ここで、キラルな結合リンのキラル中心の各々は、独立に、本開示に記載されるとおりの、例えば少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の立体選択性で形成される。
【００５３】
一部の実施形態において、提供される技術は、１つ以上のキラル補助剤を用いて１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を立体選択的に形成することを含む。一部の実施形態において、提供される技術は、本開示に記載されるとおりの、例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のジアステレオマー純度の単量体ホスホロアミダイトを提供することを含む。多くの実施形態において、提供されるジアステレオマー純度のホスホロアミダイトは、キラル補助剤部分を含む。一部の実施形態において、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合及び／又は非キラルなインターヌクレオチド結合に従来のオリゴヌクレオチド合成のホスホロアミダイトが利用される。本開示において利用することができるキラル制御されたオリゴヌクレオチド合成に好適なキラル補助剤及びホスホロアミダイトとしては、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット（これらの各々のキラル補助剤及びホスホロアミダイトについては、独立に参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。一部の実施形態において、キラル補助剤は、本開示に記載されるとおりの式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂのもの又はその塩である。一部の実施形態において、ホスホロアミダイトは、本開示に記載されるとおりの式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの構造又はその塩を有する。
【００５４】
一部の実施形態において、提供される技術は、本開示に記載されるとおりの式ＶＩＩの構造を有するインターヌクレオチド結合の形成を含む。
【００５５】
一部の実施形態において、提供される技術は、中間体及び／又は生成物としてのオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本開示に記載されるとおりの式ＶＩＩＩのもの又はその塩である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット（これらの各々のオリゴヌクレオチドは、独立に参照により本明細書に援用される）に記載されているものである。一部の実施形態において、提供される中間体及び／又は生成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、提供される中間体及び／又は生成物は、式ＶＩＩＩの複数のオリゴヌクレオチド又はその塩のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、提供される中間体及び／又は生成物は、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット（これらの各々のオリゴヌクレオチド組成物は、独立に参照により本明細書に援用される）のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【００５６】
一部の実施形態において、本開示は、以下を含む組成物を提供する：
複数のオリゴヌクレオチドが修飾生成物組成物の複数のオリゴヌクレオチドを含み；
試薬系が修飾前又は修飾後キャッピング試薬系であり；及び
修飾後キャッピング試薬系が複数のオリゴヌクレオチドに接触する。
【００５７】
一部の実施形態において、本開示は、
式Ｂ−Ｉ又はＢ−ＩＩの構造を有する第１の化合物を含むキャッピング試薬系、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（−）−部分又は−Ｐ−Ｓ−部分を含む少なくとも１つのインターヌクレオチド結合を各々含む複数のオリゴヌクレオチド
を含む組成物を提供し；
第１の化合物は、複数のオリゴヌクレオチドに対して少なくとも０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、５０又は１００当量のレベルである。
【００５８】
一部の実施形態において、本開示は、
式Ｂ−Ｉ又はＢ−ＩＩの構造を有する第１の化合物を含むキャッピング試薬系、
複数のオリゴヌクレオチドであって、複数のオリゴヌクレオチドの各インターヌクレオチド結合は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（−）−部分と四価の結合リンとを含むインターヌクレオチド結合である、複数のオリゴヌクレオチド
を含む組成物を提供し；
第１の化合物は、複数のオリゴヌクレオチドに対して少なくとも０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、５０又は１００当量のレベルである。
【００５９】
一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、修飾生成物組成物の複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を共有し；
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ骨格結合パターンを共有し；及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、このインターヌクレオチド結合は、複数のオリゴヌクレオチドがインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンに同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
粗組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。
【００６０】
一部の実施形態において、第１の化合物は、式Ｂ−Ｉのものである。一部の実施形態において、第１の化合物は、式Ｂ−ＩＩのものである。一部の実施形態において、第１の化合物は、本開示に記載されるとおりの強求核剤である。一部の実施形態において、第１の化合物は、本開示に記載されるとおりのエステル化触媒である。一部の実施形態において、第１の化合物は、式Ｂ−Ｉのものである。一部の実施形態において、第１の化合物は、式Ｂ−ＩＩのものである。一部の実施形態において、第１の化合物は、＝Ｎ−を含む塩基であり、ここで、＝Ｎ−の窒素に対するいかなるα−位にも置換がない。一部の実施形態において、第１の化合物は、ヘテロアリール部分を含む塩基であり、このヘテロアリール部分は、＝Ｎ−を含み、ここで、＝Ｎ−の窒素に対するいかなるα−位にも置換がない。
【００６１】
一部の実施形態において、第１の化合物は、ＮＭＩである。一部の実施形態において、第１の化合物は、ＤＭＡＰである。
【００６２】
一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、支持体、例えばオリゴヌクレオチドの調製に使用される固体支持体に取り付けられる。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのモル量は、それが取り付けられる固体支持体の負荷容量に等しい。
【００６３】
一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、１）共通の塩基配列、２）共通の骨格結合パターン、及び３）共通の骨格リン修飾パターンを共有し、ここで、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルなインターヌクレオチド結合に同じ立体化学を共有する。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（−）−部分又は−Ｐ−Ｓ−部分を含む少なくとも１つのインターヌクレオチド結合に同じ立体化学を共有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン及び共通の骨格リン修飾パターンを共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。
【００６４】
一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、式ＶＩＩＩの構造又はその塩の各々である。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット（これらの各々のオリゴヌクレオチドは、独立に参照により本明細書に援用される）のオリゴヌクレオチドである。
【００６５】
一部の実施形態において、本開示のレベルは、少なくとも０．１当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも０．２当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも０．５当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも１当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも２当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも３当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも４当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも５当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも６当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも７当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも８当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも９当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも１０当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも２０当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも５０当量である。一部の実施形態において、レベルは、少なくとも１００当量である。
【００６６】
一部の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（−）−は、結合リンに結合するキラル補助剤部分におけるキャッピングされたアミノ基の一部であり、ここで、対応するキラル補助剤（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（−）−の−Ｃ（Ｏ）−への結合を−Ｈに置き換え、結合リンへの結合を−Ｈに置き換える）は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩である。
【００６７】
とりわけ、本開示は、高い粗純度のオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を共有し；
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ骨格結合パターンを共有し；及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、このインターヌクレオチド結合は、複数のオリゴヌクレオチドがインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンに同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
粗組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。
【００６８】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を共有し；及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、このインターヌクレオチド結合は、複数のオリゴヌクレオチドがインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンに同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
粗組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。
【００６９】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％の粗純度を有する。一部の実施形態において、キラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は、支持体から且つ任意の更なる精製前に切断される。一部の実施形態において、キラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は、支持体から脱塩後及び任意の更なる精製前に切断される。一部の実施形態において、キラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は、任意のクロマトグラフ又はゲル精製前である。一部の実施形態において、粗純度は、％完全長生成物である。一部の実施形態において、粗純度は、ＵＶ２６０ｎｍで観察されるＬＣ−ＵＶによって評価したときの％完全長生成物である。
【００７０】
一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも９２％である。一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも９６％である。一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも９７％である。一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも９８％である。一部の実施形態において、ＤＳは、少なくとも９９％である。一部の実施形態において、ＤＳは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンにおけるジアステレオ選択性及び／又はそれのジアステレオ純度である。
【００７１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドにおけるキラルなインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンにおけるジアステレオ選択性及び／又はそれのジアステレオ純度は、モデル反応、例えば本質的に同じ又は同等の条件下における二量体の形成を通じて測る又は表すことができ、この二量体は、キラルなインターヌクレオチド結合と同じインターヌクレオチド結合を有し、二量体の５’−ヌクレオシドは、キラルなインターヌクレオチド結合の５’末端に対するヌクレオシドと同じであり、及び二量体の３’−ヌクレオシドは、キラルなインターヌクレオチド結合の３’末端に対するヌクレオシドと同じである。例えば、
2021500311.tif 000007
における下線の結合のジアステレオ純度は、同じ又は同等の条件下、例えば単量体、キラル補助剤、溶媒、活性化剤、温度等の下での２つのＧ部分のカップリングから評価することができる。一部の実施形態において、二量体
2021500311.tif 000008
の結合のジアステレオ純度（及び／又はジアステレオ選択性）は、オリゴヌクレオチド
2021500311.tif 000009
における対応する結合のジアステレオ純度（及び／又はジアステレオ選択性）として使用される。一部の実施形態において、複数のキラル要素を含む化合物のジアステレオ純度は、その全てのキラル要素のジアステレオマー純度の積である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのジアステレオ純度（即ちジアステレオマー純度）は、そのキラルなインターヌクレオチド結合中のその全てのキラルな結合リンのジアステレオマー純度の積である。
【００７２】
一部の実施形態において、Ｎｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数であり、１〜１００である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜５０である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜４０である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜３０である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜２５である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜２４である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜２３である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜２２である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜２１である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜２０である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１９である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１８である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１７である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１６である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１５である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１４である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１３である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１２である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１１である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜１０である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜９である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜８である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜７である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜６である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１〜５である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１である。一部の実施形態において、Ｎｃは、２である。一部の実施形態において、Ｎｃは、３である。一部の実施形態において、Ｎｃは、４である。一部の実施形態において、Ｎｃは、５である。一部の実施形態において、Ｎｃは、６である。一部の実施形態において、Ｎｃは、７である。一部の実施形態において、Ｎｃは、８である。一部の実施形態において、Ｎｃは、９である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１０である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１１である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１２である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１３である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１４である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１５である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１６である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１７である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１８である。一部の実施形態において、Ｎｃは、１９である。一部の実施形態において、Ｎｃは、２０である。一部の実施形態において、Ｎｃは、２１である。一部の実施形態において、Ｎｃは、２２である。一部の実施形態において、Ｎｃは、２３である。一部の実施形態において、Ｎｃは、２４である。一部の実施形態において、Ｎｃは、２５である。
【００７３】
一部の実施形態において、提供される技術は、硫化（チオール化）を独立に含むか又はそれである１つ以上の修飾ステップを含む。一部の実施形態において、提供される中間体及び／又は生成物は、任意選択でキラル制御された、１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合又はその前駆体（これは、脱保護／切断を受けてホスホロチオエートインターヌクレオチド結合に変換されることができる）を含む。一部の実施形態において、提供される技術は、酸化を独立に含むか又はそれである１つ以上の修飾ステップを含む。一部の実施形態において、提供される中間体及び／又は生成物は、１つ以上の天然リン酸結合又はその前駆体（これは、脱保護／切断を受けて天然リン酸結合に変換されることができる）を含む。一部の実施形態において、提供される中間体及び／又は生成物は、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。
【００７４】
本開示では、様々な支持体、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものを利用することができる。一部の実施形態において、支持体は、ポリマーである。一部の実施形態において、支持体は、固体支持体である。一部の実施形態において、固体支持体は、ポリマー、例えばポリスチレンである。一部の実施形態において、固体支持体は、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｓｕｐｐｏｒｔ（例えば、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  ５Ｇ、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  ２００等）である。一部の実施形態において、固体支持体は、ＮｉｔｔｏＰｈａｓｅ支持体（例えば、ＮｉｔｔｏＰｈａｓｅ  ＨＬ、ＮｉｔｔｏＰｈａｓｅ  ＵｎｙＬｉｎｋｅｒ等）である。一部の実施形態において、固体支持体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態において、固体支持体、例えば特定のポリスチレン系固体支持体の体積は、オリゴヌクレオチド合成中、例えば異なる合成ステージにおいて且つ／又は異なる溶媒系及び／若しくは試薬との接触時に変化する。一部の実施形態において、固体支持体、例えば多くのＣＰＧ支持体の体積はオリゴヌクレオチド合成中に２５％、２０％、１５％、１０％又は５％未満変化するか又は実質的に同じままである。一部の実施形態において、本開示は、合成中の固体支持体の体積変化が、計画した反応条件、例えば溶媒系、試薬濃度、接触時間等からのずれを引き起こし得ると共に、合成効率、粗純度及び／又は収率に負の影響を与え得るという認識を包含する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド合成中にその体積が大きく変化しないか又は実質的に同じ体積を保つ固体支持体は、例えば、計画した反応条件からのずれが小さくなる、粗純度が高くなる、収率が高くなる等、利点をもたらし得る。支持体はヌクレオシド負荷のための幾つもの化学修飾を有することができ、且つ様々な単位負荷容量（例えば、ｕｍｏｌ／ｇ）を有し得る。
【００７５】
支持体を使用するオリゴヌクレオチド合成において、典型的には、オリゴヌクレオチドは、リンカーを介して支持体に結合する。本開示では、幾つものリンカー、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書等に記載されるものを利用することができる。一部の実施形態において、本開示は、設計されたリンカーを提供する。
【００７６】
一部の実施形態において、支持体は、アミノ基で官能化される。一部の実施形態において、支持体は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ２で官能化され、ここで、−ＣＨ２−末端が支持体、例えばＣＰＧに連結される。一部の実施形態において、第１のリンカーが−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−であり、ここで、−ＣＨ２−末端が支持体、例えばＣＰＧに連結され、且つ−ＮＨ−がヌクレオシド、例えば３’−ＯＨに第２のリンカー、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−を介して連結され、式中、ｎは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、７である。
【００７７】
一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態では、−ＣＨ２−末端が支持体、例えばＣＰＧに連結され、且つ−ＮＨ−がヌクレオシド、例えば３’−ＯＨに第２のリンカー、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−を介して連結される。
【００７８】
一部の実施形態において、必ずしも利用可能なアミノ部分の全てについて、例えば第２のリンカー−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−を介してヌクレオシドが負荷されるわけではない。一部の実施形態では、一部の利用可能なアミノ部分がアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｒでキャッピングされ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ又は−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を形成することができ、それにより支持体の単位負荷容量を調整することができる。一部の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨ２）ｏ−であり、式中、ｏは、０〜２０である。
【００７９】
一部の実施形態において、ｏは、０〜１２である。一部の実施形態において、ｏは、０である。一部の実施形態において、ｏは、１である。一部の実施形態において、ｏは、２である。一部の実施形態において、ｏは、３である。一部の実施形態において、ｏは、４である。一部の実施形態において、ｏは、５である。一部の実施形態において、ｏは、６である。一部の実施形態において、ｏは、７である。一部の実施形態において、ｏは、８である。一部の実施形態において、ｏは、９である。一部の実施形態において、ｏは、１０である。一部の実施形態において、ｏは、１１である。一部の実施形態において、ｏは、１２である。一部の実施形態において、ｏは、１３である。一部の実施形態において、ｏは、１４である。一部の実施形態において、ｏは、１５である。
【００８０】
一部の実施形態において、以下の構造：
2021500311.tif 000010
を有する第１のヌクレオシドの負荷後の提供される支持体であり、式中、−Ｏ−Ｒｗは、本開示に記載されるとおりのヌクレオシド部分であり、
2021500311.tif 000011
は、本開示に記載されるとおりの支持体であり、及び他の各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において。
【００８１】
一部の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−であり、ｍは、３〜１５であり、ｎは、１又は７であり、ｏは、０〜１２であり、及びｐは、３〜１５である。一部の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−であり、ｍは、０〜１０であり、ｎは、１又は７であり、ｏは、０〜１２であり、及びｐは、３〜１５である。
【００８２】
一部の実施形態において、−Ｏ−Ｒｗは、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅのヌクレオシド部分である。一部の実施形態において、一部の実施形態において、ＲＷは、
2021500311.tif 000012
であり、式中、Ｒ２ｓは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＲＷは、
2021500311.tif 000013
であり、式中、各可変要素は、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＢＡは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、Ｇ及び５ｍＣから選択される保護された核酸塩基である。一部の実施形態において、ＢＡは、Ｃ（Ｎ−４−Ａｃ又はＢｚ）、５−Ｍｅ−Ｃ（Ｎ−４−Ａｃ又はＢｚ）、Ｕ、Ｔ、Ａ（Ｎ−６−Ｂｚ）又はＧ（Ｎ−２−ｉＢｕ）であり、Ｒ２ｓは、−ＯＨ、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−であり、及びＲｓは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００８３】
オリゴヌクレオチド合成は、典型的には脱ブロック化ステップを含み、これは、ブロック化されたヒドロキシル基を次のステップ、例えばカップリングステップのために脱ブロック化するものであり、これは、次のステップ、例えばカップリングステップに関与すべきでないキャッピングされたヒドロキシル基をインタクトに保つ。本開示では、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット及び国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレットに記載されるものを含め、様々な脱ブロック化条件を利用することができる。一部の実施形態において、脱ブロック化によりＤＭＴ保護ヒドロキシルからＤＭＴ基が除去される（脱トリチル化）。一部の実施形態において、脱ブロック化は、オリゴヌクレオチドに酸を接触させることにより実施される。一部の実施形態において、酸は、トリクロロ酢酸又はジクロロ酢酸である。一部の実施形態において、脱ブロック化条件は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン等）中２％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）又は３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）である。
【００８４】
カップリングステップによってインターヌクレオチド結合が形成され、これは、既存のオリゴヌクレオチドにヌクレオシド単位を加えるものである。一部の実施形態において、カップリングステップ中に形成されるインターヌクレオチド結合は、亜リン酸トリエステル結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、例えば、典型的にはキラル補助剤部分を含む、ジアステレオマー的に純粋なホスホロアミダイトを使用したキラル制御されたオリゴヌクレオチド合成にあるとおり、キラル制御して形成することができる。カップリング条件は、広く報告されており、本開示では、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレットに記載されるものを含め、多くを利用することができる。一部の実施形態において、カップリング試薬系は、ヌクレオシドホスホロアミダイトと活性化剤とを含む。提供される技術では、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット及び国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレットに記載されるもの並びに本開示に記載されるとおりの式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの構造を有するもの又はその塩を含め、様々なホスホロアミダイトを使用し得る。例示的活性化剤としては、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット及び米国特許第９４０３８６５号明細書（これらの各々の活性化剤は、独立に参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。一部の実施形態において、活性化剤は、ＣＭＰＴである。一部の実施形態において、活性化剤は、ＣＭＩＭＴである。一部の実施形態において、活性化剤は、ＥＴＴである。一部の実施形態において、条件、例えばホスホロアミダイトの濃度、活性化剤の濃度、接触時間、溶媒等は、例えば、粗純度、収率等が改善されるようにカップリング毎に最適化することができる。
【００８５】
一部の実施形態において、カップリングステップ後、修飾ステップ前の１つ以上のキャッピングステップが実施される。一部の実施形態において、カップリングステップ後及び修飾ステップ前の各キャッピングステップは、本開示に記載されるとおり、例えば低減されたレベルの強求核剤で又は全くそれなしに、低減されたレベルのエステル化用触媒で又は全くそれなしに、且つ／又はエステル化よりもアミド化に選択的又は特異的な条件下で実施される。一部の実施形態において、カップリングステップ後及び修飾ステップ前の各キャッピングステップは、１つ以上のアミノ基、例えば結合リン原子に取り付けたキラル補助剤部分においてカップリング後に形成された１つ以上のアミノ基をキャッピングするために実施される。
【００８６】
一部の実施形態において、本開示に記載されるとおりの１つ以上のキャッピングステップ後、修飾ステップが実施されて、カップリング後に形成されたインターヌクレオチド結合が修飾され、このインターヌクレオチド結合は、一部の実施形態では、三価（例えば、亜リン酸結合にあるとおり）の結合リン原子を含む。一部の実施形態において、修飾ステップは、酸化、例えば亜リン酸結合を四配位リン酸トリエステル結合に変換する（結合リンに＝Ｏを導入する）ことであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、修飾ステップは硫化であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、硫化は、結合リンに＝Ｓを導入することにより亜リン酸結合を四配位インターヌクレオチド結合に変換する。一部の実施形態において、硫化は、亜リン酸結合を四配位ホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合（例えば、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５）−、式中、−Ｌｓ−Ｒ５は、水素でない）に変換する。例示的修飾及び関連技術としては、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット及び国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレットに記載されるものが挙げられる。
【００８７】
一部の実施形態において、提供される技術は、修飾試薬、例えば酸化試薬、硫化試薬等の選択に関してより高い柔軟性を提供する。例えば、既報告のキラル制御されたオリゴヌクレオチド合成において好結果が出ない傾向のある試薬を本開示の技術と共に利用して、有意に改善された満足のいく結果をもたらすことができる。
【００８８】
一部の実施形態において、修飾ステップ後、別のキャッピングステップが実施される。一部の実施形態において、修飾後キャッピングステップは、従来のオリゴヌクレオチド合成におけるキャッピング条件と同等又は同一のエステル化条件下で相当量の強求核剤及び／又はエステル化触媒（強求核剤はエステル化触媒と同じであり得る）を用いて実施される。一部の実施形態において、修飾後キャッピングステップは、遊離ヒドロキシル基、例えば修飾ステップ後にもインタクトなままの、不完全なカップリングの結果として残留するヒドロキシル基をキャッピングする。このキャッピングステップ後、オリゴヌクレオチドを脱ブロック化して更なる鎖伸長の部位にあるヒドロキシル基を露出させ、別の合成サイクルに入ることができる。
【００８９】
所望の鎖長が実現した後、オリゴヌクレオチドは完全に脱保護し、精製及び／又は更なる使用のため支持体から切断することができる。本開示では、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット及び国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレットに記載されるものを含め、様々な切断及び／又は脱保護技術を利用することができる。当業者が理解するとおり、切断及び／又は脱保護条件は、オリゴヌクレオチド合成中に用いられる化学、例えばオリゴヌクレオチドを支持体に連結するリンカーの特性、塩基及び／又は糖ブロック基の特性、キラル部分の特性等に依存し得る。一部の実施形態において、キラル補助剤、例えばＤＰＳＥ型のキラル補助剤の除去は、ＴＥＡ−ＨＦの使用を含む。一部の実施形態において、本開示は、意外にも、ＣＰＧ支持体を使用したオリゴヌクレオチド合成へのＴＥＡ−ＨＦの利用が成功し得ることを実証した。
【００９０】
本開示に係る提供される技術では、非天然の修飾された糖及び核酸塩基を含め、各種の糖及び核酸塩基、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット及び国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレットに記載される糖及び核酸塩基を利用することができる。
【００９１】
一部の実施形態において、提供される技術は、オリゴヌクレオチドの大規模調製に有用である。一部の実施形態において、規模は、１００ｇ以上である。一部の実施形態において、規模は、２００ｇ以上である。一部の実施形態において、規模は、５００ｇ以上である。一部の実施形態において、規模は、少なくとも１０００ｇ又はそれを超える。
【００９２】
一部の実施形態において、あるステップにおいて接触させる別のステップの組成物は、そのステップに先行する最初のステップの組成物である。一部の実施形態において、各ステップにおいて接触させる別のステップの組成物は、そのステップに先行する最初のステップの組成物である。例えば、カップリングステップにおいて接触させる脱ブロック化された組成物は、カップリングステップに先行する最初の脱ブロック化ステップの脱ブロック化された組成物であり、修飾前キャッピングステップにおいて接触させるカップリング生成物組成物は、修飾前キャッピングステップに先行する最初のカップリングステップのカップリング生成物組成物であり、修飾ステップにおいて接触させるカップリング生成物組成物は、修飾ステップに先行する最初のカップリングステップのカップリング生成物組成物であり、修飾ステップにおいて接触させる修飾前キャッピング生成物組成物は、修飾ステップに先行する最初の修飾前キャッピングステップの修飾前キャッピング生成物組成物であり、修飾後キャッピングステップにおいて接触させる修飾生成物組成物は、修飾後キャッピングステップに先行する最初の修飾ステップの修飾生成物組成物であり、脱ブロック化ステップにおいて接触させる修飾生成物組成物は、脱ブロック化ステップに先行する最初の修飾ステップの修飾生成物組成物であり、脱ブロック化ステップにおいて接触させる修飾後キャッピング生成物組成物は、脱ブロック化ステップに先行する最初の修飾後キャッピングステップの修飾後キャッピング生成物組成物である等である。
【００９３】
一部の実施形態において、提供される技術は、概して他のオリゴマー化合物の調製に利用し得る。一部の実施形態において、複数のオリゴマー化合物を含む組成物を調製する方法は、
ａ）カップリングステップであって、
脱ブロック化された各単量体単位が独立に遊離連結基を含む点で脱ブロック化されている脱ブロック化された単量体単位を各々独立に含む複数の脱ブロック化された化合物を含む脱ブロック化された組成物を、オリゴマー化合物の単量体単位を含むパートナー化合物を含むカップリング試薬系と接触させること；及び
オリゴマー化合物の単量体単位を含むパートナー化合物を複数の脱ブロック化された化合物の遊離連結基とカップリングすることにより、脱ブロック化された単量体単位の連結基とパートナー化合物の単量体単位とを結合する結合を各々が独立に含む複数のカップリング生成物を含むカップリング生成物組成物を提供すること
を含むステップ；
ｂ）任意選択で、修飾前キャッピングステップであって、
カップリング生成物組成物を修飾前キャッピング試薬系と接触させること；及び
カップリング生成物組成物の１つ以上の官能基をキャッピングすることにより、複数の修飾前キャッピング生成物を含む修飾前キャッピング生成物組成物を提供すること
を含むステップ；
ｃ）修飾ステップであって、
カップリング生成物組成物を接触させ、且つ１つ以上のカップリング生成物の１つ以上の結合を修飾することにより、複数の修飾生成物を含む修飾ステップ組成物を提供すること；又は
修飾前キャッピング生成物組成物を接触させ、且つ１つ以上の修飾前キャッピング生成物の１つ以上の結合を修飾することにより、複数の修飾生成物を含む修飾生成物組成物を提供すること
を含むステップ；
ｄ）任意選択で、修飾後キャッピングステップであって、
修飾生成物組成物を修飾後キャッピング試薬系と接触させること；及び
修飾生成物組成物の１つ以上の化合物の１つ以上の官能基をキャッピングすることにより、複数の修飾後キャッピング生成物を含む修飾後キャッピング生成物組成物を提供すること
を含むステップ；
ｅ）任意選択で、脱ブロック化ステップであって、
修飾生成物組成物又は修飾後キャッピング生成物組成物を脱ブロック化試薬系と接触させることにより、遊離連結基を含む脱ブロック化された単量体単位を各々が独立に含む複数の脱ブロック化された生成物を含む脱ブロック化された組成物を提供すること
を含むステップ
を含む。
【００９４】
一部の実施形態において、方法は、任意選択で、ステップｂ）〜ｅ）を複数回、例えば所望の長さが実現するまで繰り返すことを含む。一部の実施形態において、方法は、修飾前キャッピングステップと修飾後キャッピングステップとの両方（ここで、修飾前キャッピング試薬系は、任意選択で修飾後試薬系と異なる）又は修飾前キャッピングステップ（ここで、修飾前キャッピング試薬系は、複数のカップリング生成物の複数の非連結基をキャッピングする）及び硫化を含む修飾ステップ（この硫化は、Ｐ＝Ｓ部分を各々が独立に含む複数の修飾生成物を含む修飾生成物組成物を提供する）又は修飾後キャッピングステップ（キラル中心を含み、且つ同じ組成を有する修飾生成物組成物中の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のオリゴマー化合物がキラル中心において同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されている少なくとも１つのキラル中心を含む結合を各々が独立に含む複数の修飾生成物を含む修飾生成物組成物を接触させることを含む）又は修飾後キャッピングステップ及びオリゴマー化合物の単量体単位を含むキラルなパートナー化合物を含むカップリング試薬系（ここで、キラルなパートナー化合物は、単量体単位内にないキラル原子を含む）；又は修飾前キャッピングステップの直前のカップリングステップ（修飾前キャッピングステップの修飾前キャッピング試薬系は、エステル化触媒を含まないか又は強求核剤を含まない）を含む。
【００９５】
本開示に記載されるとおり、一部の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、複数のオリゴマー化合物を含む組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、カップリングステップは、本開示にオリゴヌクレオチド合成に関して記載されるとおりのカップリングステップである。一部の実施形態において、脱ブロック化された化合物は、脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド、例えばオリゴヌクレオチド合成サイクルにおける脱ブロック化ステップ後のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、脱ブロック化された単量体単位は、脱ブロック化された５’末端ヌクレオシド単位である。一部の実施形態において、遊離連結基は、遊離５’−ヒドロキシル基である。一部の実施形態において、カップリング試薬系は、オリゴヌクレオチド合成サイクルにおけるカップリング試薬系である。一部の実施形態において、パートナー化合物は、本明細書にオリゴヌクレオチド合成に関して記載されるホスホロアミダイトである。一部の実施形態において、カップリング生成物は、オリゴヌクレオチド合成においてカップリング後に形成されるオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、脱ブロック化された単量体単位の連結基とパートナー化合物の単量体単位とを結合する結合は、カップリングステップ中に形成されるインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾前キャッピングステップは、本開示に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド合成におけるキャッピングステップである。一部の実施形態において、修飾前キャッピング試薬系は、本開示に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド合成におけるキャッピング前試薬系である。一部の実施形態において、修飾前キャッピング生成物組成物は、オリゴヌクレオチド合成における修飾前キャッピングステップ後の組成物である。一部の実施形態において、修飾前キャッピング生成物は、オリゴヌクレオチド合成において修飾前キャッピングステップ後に形成される生成物である。一部の実施形態において、修飾ステップは、オリゴヌクレオチド合成で用いられるとおりの修飾ステップである。一部の実施形態において、本開示に記載されるオリゴヌクレオチド合成で実証されるとおりの修飾ステップは、インターヌクレオチド結合を修飾する。一部の実施形態において、修飾生成物組成物は、オリゴヌクレオチド合成において修飾ステップ後に提供されるオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、修飾生成物は、オリゴヌクレオチド合成において修飾ステップ後に提供されるオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、修飾後キャッピングステップは、本開示に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド合成におけるキャッピングステップである。一部の実施形態において、修飾後キャッピング試薬系は、本開示に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド合成におけるキャッピング後試薬系である。一部の実施形態において、修飾後キャッピング生成物組成物は、オリゴヌクレオチド合成における修飾後キャッピングステップ後の組成物である。一部の実施形態において、修飾後キャッピング生成物は、オリゴヌクレオチド合成において修飾後キャッピングステップ後に形成される生成物である。一部の実施形態において、脱ブロック化ステップは、本開示にオリゴヌクレオチド合成に関して記載されるとおりの脱ブロック化ステップである。一部の実施形態において、非連結基は、アミノ基である。一部の実施形態において、キラル制御されたキラル中心は、キラル制御された結合リン中心である。一部の実施形態において、単量体単位内にないキラル原子を含むキラルなパートナー化合物は、そのヌクレオシド単位になく且つＰでないキラル中心を含むホスホロアミダイトである。一部の実施形態において、試薬系は、エステル化触媒を含まず、ＤＭＡＰを含まず、且つＮＭＩを含まない。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、Ｂ６についての粗ＵＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】図２は、Ｂ１９についての粗ＵＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】図３は、Ｂ５６についての粗ＵＰＬＣクロマトグラムである。
【図４Ａ】図４（Ａ）は、Ｂ１１０についての粗ＵＰＬＣクロマトグラム（ＮＡＰ後）である。
【図４Ｂ】図４（Ｂ）は、Ｂ１１０についての粗ＵＰＬＣクロマトグラム（ＮＡＰ前であったとき）である。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
１．定義
本明細書で使用される場合、別に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，並びに“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００９８】
脂肪族：本明細書で使用される場合、「脂肪族」は、完全に飽和であるか、又は１つ若しくは複数の不飽和の単位を含む直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換炭化水素鎖、或いは完全に飽和であるか又は１つ若しくは複数の不飽和の単位を含む、置換若しくは非置換単環、二環若しくは多環式炭化水素環又はそれらの組み合わせを意味する。特に指定されない限り、脂肪族基は、１〜１００個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜９個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜７個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含み、また別の実施形態では、脂肪族基は、１、２、３又は４個の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基として、限定はされないが、直鎖若しくは分岐状、置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基及びそのハイブリッドが挙げられる。
【００９９】
アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、当技術分野での通常の意味が付与され、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基をはじめとする飽和脂肪族基が挙げられる。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１００炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格に約１〜２０個の炭素原子（例えば、直鎖の場合にはＣ１〜Ｃ２０、分岐鎖の場合にはＣ２〜Ｃ２０）或いは約１〜１０個を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル環は、その環構造に約３〜１０個の炭素原子を有し（その場合、こうした環は、単環、二環若しくは多環式である）或いはその環構造に約５、６又は７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であり得、ここで、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合、Ｃ１〜Ｃ４）を含む。
【０１００】
アリール：単独で又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」などのより大きい部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、計５〜３０環員を有する単環、二環若しくは多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は、芳香環である。一部の実施形態では、アリール基は、計５〜１４環員を有する単環、二環若しくは多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は芳香族であり、且つその系の環は各々、３〜７の環員を含む。一部の実施形態では、アリール基は、ビアリール基である。「アリール」という用語は、用語「アリール環」と置き換え可能に用いられ得る。本発明の幾つかの実施形態では、「アリール」は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含む芳香環系を指し、これは、１つ又は複数の置換基を含み得る。一部の実施形態において、用語「アリール」が本明細書で使用されるとき、その範囲内には、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなど、芳香環が１つ以上の非芳香環に縮合した基も含まれ、ここで、ラジカル又は結合点は、アリール環上にある。
【０１０１】
キラル制御：本明細書で使用されるとき、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド内のキラルなインターヌクレオチド結合におけるキラルな結合リンの立体化学指定の制御を指す。一部の実施形態において、制御は、オリゴヌクレオチドの糖及び塩基部分にないキラル要素を通じて実現し、例えば一部の実施形態では、制御は、本開示に例示されるとおり、オリゴヌクレオチドの調製中に１つ以上のキラル補助剤を使用することにより実現し、このキラル補助剤は、多くの場合、オリゴヌクレオチド調製中に使用されるキラルなホスホロアミダイトの一部である。当業者は、キラル補助剤を使用しない従来のオリゴヌクレオチド合成用いてキラルなインターヌクレオチド結合を形成した場合、キラル制御と対照的に、かかる従来のオリゴヌクレオチド合成がキラルなインターヌクレオチド結合の立体化学を制御できないことを理解する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド内のキラルなインターヌクレオチド結合における各キラルな結合リンの立体化学指定が制御される。
【０１０２】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：用語「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」などは、本明細書で使用されるとき、１）共通の塩基配列、２）共通の骨格結合パターン、及び３）共通の骨格リン修飾パターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）を含む組成物を指し、ここで、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、１つ以上のキラルなインターヌクレオチド結合に同じ立体化学を共有し（キラル制御されたインターヌクレオチド結合）、且つ組成物中の複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルが（例えば、１つ以上のキラルなインターヌクレオチド結合を形成するキラル制御されたオリゴヌクレオチド調製を通じて）ランダムでない／所定のものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列、存在する場合には同じ核酸塩基、糖及びインターヌクレオチド結合修飾並びに同じ立体化学（Ｒｐ又はＳｐ）を１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リンキラル中心において独立に共有し、しかし、特定の結合リンキラル中心の立体化学は異なり得る。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％、（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、共通の塩基配列を共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％、（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン及び共通の骨格リン修飾パターンを共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％、（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、所定のレベルは、組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの、又は共通の塩基配列を共有する（例えば、複数のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドタイプの）組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの、又は共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン及び共通の骨格リン修飾パターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの、又は共通の塩基配列、共通の塩基修飾パターン、共通の糖修飾パターン、共通のインターヌクレオチド結合タイプパターン及び／又は共通のインターヌクレオチド結合修飾パターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％、（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）は、複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、約１〜５０（例えば、約１〜１０、１〜２０、５〜１０、５〜２０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０）のキラルなインターヌクレオチド結合に同じ立体化学を共有する。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％）のキラルなインターヌクレオチド結合に同じ立体化学を共有する。一部の実施形態において、各キラルなインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、全てのキラルなインターヌクレオチド結合がキラル制御されたインターヌクレオチド結合であるわけではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定のレベルの個別のオリゴヌクレオチド又は核酸タイプを含む。例えば、一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプを所定のレベルで含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のオリゴヌクレオチドタイプを各々独立に所定のレベルで含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを各々独立に所定のレベルで含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの組成物であり、この組成物は、所定のレベルのそのオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む。
【０１０３】
脂環族：用語「脂環族」は、本明細書で使用されるとき、例えば３〜３０員環を有する飽和又は部分不飽和の脂肪族単環式、二環式又は多環式の環系を指し、ここで、脂肪族環系は、任意選択で置換されている。脂環族基としては、限定なしに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル及びシクロオクタジエニルが挙げられる。一部の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。用語「脂環族」には、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の芳香環又は非芳香環に縮合した脂肪族環も含まれ得、ここで、ラジカル又は結合点は、脂肪族環上にある。一部の実施形態において、炭素環式基は、二環である。一部の実施形態において、炭素環式基は、三環である。一部の実施形態において、炭素環式基は、多環である。一部の実施形態において、「脂環族」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素又は完全に飽和しているか、若しくは１単位以上の不飽和を含有するが、芳香族ではないＣ８〜Ｃ１０二環式炭化水素又は完全に飽和しているか、若しくは１単位以上の不飽和を含有するが、芳香族ではないＣ９〜Ｃ１６三環式炭化水素を指す。
【０１０４】
ハロゲン：用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【０１０５】
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味が付与され、１つ又は複数の炭素原子が１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）で置換されている、本明細書に記載のとおりの脂肪族基を指す。
【０１０６】
ヘテロアルキル：「ヘテロアルキル」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味が付与され、１つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）で置換されている本明細書に記載のアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例として、限定はされないが、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）−、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【０１０７】
ヘテロアリール：「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、単独又はより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ）の一部として用いられ、例えば計５〜３０環員を有する単環、二環若しくは多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は、芳香族であり、少なくとも１つの芳香環原子は、ヘテロ原子である。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子（即ち単環、二環又は多環式）を有し、一部の実施形態では、５、６、９若しくは１０個の環原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環状アレイ内に共有される６、１０又は１４π電子を有し；炭素原子の他に、１〜５個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基としては、限定しないが、チエニル、フラニル、ピロニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ビピリジルなどのヘテロビアリール基である。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香環が、１つ若しくは複数のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環と融合しており、結合基若しくは結合点がヘテロ芳香環上にある基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環、二環又は多環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」という用語と置き換え可能に用い得、これらの用語は何れも、任意選択で置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は独立に、任意選択で置換される。
【０１０８】
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素ではない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素又はケイ素（窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化型；複素環の任意の塩基性窒素若しくは置換可能な窒素の４級化型（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合などのＮ）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合など）；などを含む）である。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄である。
【０１０９】
ヘテロシクリル：本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」及び「複素環」という用語は、置き換え可能に使用され、飽和若しくは部分不飽和で、１つ又は複数のヘテロ原子環原子を有する単環、二環若しくは多環式環部分（例えば、３〜３０員の）を指す。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、飽和若しくは部分不飽和の何れかであり、且つ炭素原子以外に、１つ又は複数、好ましくは１〜４個のヘテロ原子（上に定義したとおり）を有する、安定な５〜７員単環又は７〜１０員二環式複素環部分である。複素環の環原子に関して用いられるとき、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和若しくは部分不飽和環の場合、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合など）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）又は＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルの場合など）であり得る。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、これにより、安定な構造が得られ、また、環原子の何れかを任意選択で置換することもできる。こうした飽和若しくは部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定しないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式ラジカル」は、本明細書では同義的に使用され、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルなど、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環族環に縮合した基も含まれ、ここで、ラジカル又は結合点は、ヘテロ脂肪族環上にある。ヘテロシクリル基は、単環、二環又は多環であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に、任意選択で置換されている。
【０１１０】
インターヌクレオチド結合：本明細書で使用されるとき、語句「インターヌクレオチド結合」は、概して、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間のリン含有結合を指し、これは、典型的には、２つの隣接する糖部分を一体に結合するものであり、「糖間結合」及び「リン原子架橋」と同義である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡ分子に見られるとおりのホスホジエステル結合である（天然リン酸結合）。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、「修飾インターヌクレオチド結合」であり、ここで、ホスホジエステル結合の各酸素原子は、任意選択で、且つ独立に、有機又は無機部分によって置き換えられる。一部の実施形態において、かかる有機又は無機部分は、限定はされないが、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−及び−Ｎ（Ｒ’）−から選択され、式中、各Ｒ’は、独立に、以下に定義及び記載するとおりである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、リン酸トリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
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又は修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。当業者によれば、インターヌクレオチド結合が結合中の酸又は塩基部分の存在に起因して所与のｐＨでアニオン又はカチオンとして存在し得ることが理解される。
【０１１１】
結合リン：本明細書に定義するとおりの語句「結合リン」は、言及されている特定のリン原子がインターヌクレオチド結合に存在するリン原子であることを指して使用され、このリン原子は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに見られるとおり、インターヌクレオチド結合のホスホジエステルのリン原子に対応する。一部の実施形態において、結合リン原子は、修飾インターヌクレオチド結合中にあり、ここで、ホスホジエステル結合の各酸素原子は、任意選択で、且つ独立に、有機又は無機部分によって置き換えられる。一部の実施形態において、結合リン原子は、式ＶＩＩのＰＬのリンである。一部の実施形態において、結合リン原子は、キラルである。一部の実施形態において、結合リンは、キラル（例えば、天然リン酸結合にある）である。
【０１１２】
オリゴヌクレオチドタイプ：本明細書で使用されるとき、語句「オリゴヌクレオチドタイプ」は、特定の塩基配列、骨格結合パターン（即ちインターヌクレオチド結合タイプ、例えばリン酸、ホスホロチオエート等のパターン）、骨格キラル中心パターン（即ち結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）及び骨格リン修飾パターン（例えば、式ＶＩＩ中の「−Ｘ−Ｌ−Ｒ５」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義して使用される。一部の実施形態において、共通の指定される「タイプ」のオリゴヌクレオチドは、互いに立体化学的に同一であることを含め、構造的に同一である。
【０１１３】
オリゴヌクレオチド：用語「オリゴヌクレオチド」は、核酸塩基（天然又は非天然）、糖（天然又は非天然）及びインターヌクレオチド結合（天然又は非天然）の任意の組み合わせを含む、ヌクレオチド単量体のポリマー又はオリゴマーを指す。本開示のオリゴヌクレオチドは、様々な長さであり得る。詳細な実施形態において、オリゴヌクレオチドは、約２〜約２００ヌクレオチド長の範囲であり得る。様々な実施形態において、オリゴヌクレオチドは、長さが約４〜約１０ヌクレオチド長、約１０〜約５０ヌクレオチド長、約２０〜約５０ヌクレオチド長、約１５〜約３０ヌクレオチド長又は約２０〜約３０ヌクレオチド長の範囲であり得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、約９〜約３９ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド長の相補鎖の二重鎖である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド長の相補鎖の二重鎖である。
【０１１４】
部分不飽和：本明細書で使用されるとき、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する基を包含することが意図され、しかし、アリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図されない。
【０１１５】
医薬組成物：本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された活性薬剤を指す。一部の実施形態において、活性薬剤は、関連性のある集団に投与したとき、所定の治療効果を実現する確率が統計的に有意であることを示す治療レジメンにおける投与に適切な単位用量の分量で存在する。一部の実施形態において、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば頬側、舌下及び全身吸収を目標とするもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用向けのペースト；例えば滅菌溶液又は懸濁液又は徐放性製剤としての、例えば皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；例えば、クリーム、軟膏又は制御放出パッチ又は皮膚、肺若しくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム又は泡としての腟内又は直腸内；舌下；眼内；経皮；又は鼻腔、肺及び他の粘膜表面に対して適合されたものを含め、固体又は液体形態での投与用に特別に製剤化され得る。
【０１１６】
薬学的に許容可能：本明細書で使用されるとき、語句「薬学的に許容可能」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的なリスク対効果比に相応の、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わないヒト及び動物の組織との接触した使用に好適な化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【０１１７】
薬学的に許容可能な担体：本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な担体」は、ある器官、又は体の一部分から別の器官、又は体の一部分への対象化合物の運搬又は輸送に関わる、材料を封入する液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤又は溶媒など、薬学的に許容可能な材料、組成物又は媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり且つ患者にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての役割を果たし得る材料の幾つかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類及び／又はポリ無水物類；及び医薬製剤に利用される他の非毒性の適合性のある物質が挙げられる。
【０１１８】
薬学的に許容可能な塩：用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、薬学的コンテクストでの使用に適切であるかかる化合物の塩、即ち妥当な医学的判断の範囲内において、必要以上の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わない、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適な且つ合理的なリスク対効果比に相応の塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に許容可能な塩について、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に詳細に記載している。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、非毒性の酸付加塩が挙げられ、これは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と共に又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と共に形成されるか、又はイオン交換など、他の公知の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、提供される化合物の酸性基（例えば、オリゴヌクレオチドのリン酸結合基、オリゴヌクレオチドのホスホロチオエート結合基等）が塩基と共に形成するものなど、非毒性の塩基付加塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、アンモニウム塩（例えば、−Ｎ（Ｒ）３＋）である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１１９】
所定：所定（ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）（又は所定（ｐｒｅ−ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ））とは、例えば、無作為に起こる又は制御なしに実現されるのとは対照的に、意図的に選択されることを意味する。当業者は、本明細書を読めば、本開示が、オリゴヌクレオチド組成物への特定の化学及び／又は立体化学特徴の選択の取込みを可能にし、更にかかる化学及び／又は立体化学特徴を有するオリゴヌクレオチド組成物の制御された調製を可能にする技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載されるところの「所定」のものである。特定の化学及び／又は立体化学特徴を意図的に発生させるような制御がなされない過程を通じて偶然発生したために特定のオリゴヌクレオチドを含有し得る組成物は、「所定」の組成物ではない。一部の実施形態において、所定の組成物は、（例えば、制御された過程の反復を通じて）意図的に再現することのできるものである。一部の実施形態において、組成物中の所定のレベルの複数のオリゴヌクレオチドとは、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドの絶対量及び／又は相対量（比、パーセンテージ等）が制御されていることを意味する。一部の実施形態において、組成物中の所定のレベルの複数のオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド調製を通じて実現される。
【０１２０】
保護基：語句「保護基」は、本明細書で使用されるとき、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的な置換基を指す。かかる保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル並びにアルデヒド及びケトンのそれぞれアセタール及びケタールが挙げられる。「Ｓｉ保護基」は、Ｓｉ−トリアルキル（例えば、トリメチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）、Ｓｉ−トリアリール、Ｓｉ−アルキル−ジフェニル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル）又はＳｉ−アリール−ジアルキル（例えば、Ｓｉ−フェニルジアルキル）など、Ｓｉ原子を含む保護基である。概して、Ｓｉ保護基は、酸素原子に結合する。保護基化学の分野は、レビューされている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。かかる保護基（及び関連する保護部分）について以下に詳細に記載する。
【０１２１】
保護ヒドロキシル基は、当技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体が参照により本明細書に援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適な保護ヒドロキシル基の例としては、更に、限定はされないが、エステル類、炭酸塩、スルホン酸塩、アリルエーテル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類、アリールアルキルエーテル類及びアルコキシアルキルエーテル類が挙げられる。好適なエステル類の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、吉草酸塩、クロトン酸塩及び安息香酸塩が挙げられる。好適なエステル類の具体的な例としては、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、４−オキソペンタン酸塩、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバル酸塩（トリメチル酢酸塩）、クロトン酸塩、４−メトキシ−クロトン酸塩、安息香酸塩、ｐ−安息香酸ベンジル、２，４，６−トリメチル安息香酸塩が挙げられる。好適な炭酸塩の例としては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル及びｐ−ニトロベンジル炭酸塩が挙げられる。好適なシリルエーテル類の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル及び他のトリアルキルシリルエーテル類が挙げられる。好適なアルキルエーテル類の例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル及びアリルエーテル又はその誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテル類としては、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチル及びテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなど、アセタール類が挙げられる。好適なアリールアルキルエーテル類の例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−及び４−ピコリルエーテル類が挙げられる。
【０１２２】
保護アミンは、当技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適なモノ保護アミン類としては、更に、限定はされないが、アラルキルアミン類、カルバミン酸塩、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。好適なモノ保護アミノ部分の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。好適なジ保護アミン類としては、上記にモノ保護アミン類として記載したものから独立に選択される２つの置換基で置換されているアミン類が挙げられ、更に、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなど、環状イミド類が挙げられる。好適なジ保護アミン類としては、ピロール類など、２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジンなど、及びアジドも挙げられる。
【０１２３】
保護アルデヒド類は、当技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適な保護アルデヒド類としては、更に、限定はされないが、非環状アセタール類、環状アセタール類、ヒドラゾン類、イミン類などが挙げられる。かかる基の例としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン類、１，３−ジオキソラン類、セミカルバゾン類及びこれらの誘導体が挙げられる。
【０１２４】
保護カルボン酸は、当技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適な保護カルボン酸としては、更に、限定はされないが、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族エステル類、任意選択で置換されているアリールエステル類、シリルエステル類、活性化エステル類、アミド類、ヒドラジド類などが挙げられる。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル及びフェニルエステルが挙げられ、ここで、各基は、任意選択で置換されている。更なる好適な保護カルボン酸としては、オキサゾリン類及びオルトエステル類が挙げられる。
【０１２５】
保護チオール類は、当技術分野において周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されるものが挙げられる。好適な保護チオールとしては、更に、限定はされないが、ジスルフィド類、チオエーテル類、シリルチオエーテル類、チオエステル類、チオ炭酸塩及びチオカルバメート類などが挙げられる。かかる基の例としては、幾つか例を挙げれば、限定はされないが、アルキルチオエーテル類、ベンジル及び置換ベンジルチオエーテル類、トリフェニルメチルチオエーテル類及びトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが挙げられる。
【０１２６】
置換：本明細書に記載されるとおり、本開示の化合物は、任意選択で置換されている部分及び／又は置換されている部分を含み得る。一般に、用語「置換される」は、用語「任意選択で」が前に置かれるか否かに関わらず、指定部分の１つ又は複数の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。別に指示されない限り、「任意選択で置換される」基は、基の置換可能な位置の各々に好適な置換基を有することができ、何れか所与の構造内の２つ以上の位置が、指定された群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであるか又は異なり得る。本開示により考慮される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、その生産、検出並びに特定の実施形態ではその回収、精製及び本明細書に開示される１つ又は複数の目的のための使用を可能にする条件に付されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、例示的置換基を以下に記載する。
【０１２７】
好適な一価置換基は、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ（Ｒ○）３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｓｉ（Ｒ○）３；−ＯＳｉ（Ｒ○）３；−Ｐ（Ｒ○）２；−Ｐ（ＯＲ○）２；−Ｐ（Ｒ○）（ＯＲ○）；−ＯＰ（Ｒ○）２；−ＯＰ（ＯＲ○）２；−ＯＰ（Ｒ○）（ＯＲ○）；−Ｐ［Ｎ（Ｒ○）２］２  −Ｐ（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｐ（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−ＯＰ［Ｎ（Ｒ○）２］２；−ＯＰ（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−ＯＰ（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｒ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（ＯＲ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｒ○）（ＯＲ○）；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ［Ｎ（Ｒ○）２］２；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｂ（Ｒ○）２；−Ｂ（Ｒ○）（ＯＲ○）；−Ｂ（ＯＲ○）２；−ＯＢ（Ｒ○）２；−ＯＢ（Ｒ○）（ＯＲ○）；−ＯＢ（ＯＲ○）２；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）２；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）（ＯＲ○）；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）（ＳＲ○）；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ○）２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）（ＳＲ○）；−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ○）２］２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ○）２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ○）（ＯＲ○）；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ○）（ＳＲ○）；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−Ｏ���（Ｏ）（ＳＲ○）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）（ＳＲ○）；−ＯＰ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ○）２］２；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ○）２；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ○）（ＯＲ○）；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ○）（ＳＲ○）；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳＰ（Ｏ）（ＳＲ○）２；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＳＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ○）（ＳＲ○）；−ＳＰ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ○）２］２；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）（ＯＲ○）；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）（ＳＲ○）；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（ＳＲ○）２；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（ＳＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ○）（ＳＲ○）；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ○）２］２；−Ｐ（Ｒ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｐ（ＯＲ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｐ（ＮＲ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｐ（Ｒ○）（ＯＲ○）［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｐ（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｐ（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］［Ｂ（Ｒ○）３］；−ＯＰ（Ｒ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−ＯＰ（ＯＲ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−ＯＰ（ＮＲ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−ＯＰ（Ｒ○）（ＯＲ○）［Ｂ（Ｒ○）３］；−ＯＰ（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］［Ｂ（Ｒ○）３］；−ＯＰ（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｒ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（ＯＲ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（ＮＲ○）２［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｒ○）（ＯＲ○）［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（Ｒ○）［Ｎ（Ｒ○）２］［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｎ（Ｒ○）Ｐ（ＯＲ○）［Ｎ（Ｒ○）２］［Ｂ（Ｒ○）３］；−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−；−（Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；又は−（Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２（式中、各Ｒ○は、以下に定義するとおり置換され得、独立に、水素、Ｃ１〜２０脂肪族、窒素と酸素と硫黄とケイ素とリンとから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である）、−ＣＨ２−（Ｃ６〜１４アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１（Ｃ６〜１４アリール）、−ＣＨ２−（５〜１４員環ヘテロアリール環）、窒素と酸素と硫黄とケイ素とリンとから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環の単環式、二環式又は多環式飽和、部分不飽和又はアリール環又は上記の定義にも関わらず、Ｒ○の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって、窒素と酸素と硫黄とケイ素とリンとから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環の単環式、二環式又は多環式飽和、部分不飽和又はアリール環（以下に定義するとおり置換され得る）である。
【０１２８】
Ｒ〇（又はＲ〇の２回の独立した出現により、それらの介在原子と一緒に形成される環）に対する好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ・、−（ハロＲ・）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ・）２；−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ・、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ・、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ・２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ・３、−ＯＳｉＲ・３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ・、−（Ｃ１〜４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ・又は−ＳＳＲ・（ここで、各Ｒ・は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に置かれる場合、１つ又は複数のハロゲンのみで置換されている）並びに独立にＣ１〜Ｃ４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は独立に窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環である。Ｒ〇の飽和炭素原子に対する好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【０１２９】
好適な二価置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−であり、ここで、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、以下に定義するとおりに置換され得るＣ１〜Ｃ６脂肪族又は独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接置換可能炭素に結合される好適な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−があり、ここで、Ｒ＊の各々独立した出現は、水素、以下に定義するとおり置換され得るＣ１〜Ｃ６脂肪族又は窒素、酸素及び硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される。
【０１３０】
Ｒ＊の脂肪族基に対する好適な置換基は、ハロゲン、Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、ＮＨＲ・、−ＮＲ・２又は−ＮＯ２（各Ｒ・は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に置かれる場合、１つ又は複数のハロゲンのみで置換されている）並びに独立にＣ１〜Ｃ４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は独立に、窒素、酸素及び硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【０１３１】
一部の実施形態において、置換可能な窒素に対する好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、式中、各Ｒ†は、独立に、水素、以下に定義するとおり置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ又は窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員環の飽和、部分不飽和又はアリール環又は上記の定義にも関わらず、Ｒ†の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって、窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員環の飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式の環を形成する。
【０１３２】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、−ＮＨＲ・、−ＮＲ・２又は−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ・は、非置換であるか又は「ハロ」が前に付く場合に１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、且つ独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【０１３３】
不飽和：本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、一部分が、１つ又は複数の不飽和単位を有することを意味する。
【０１３４】
特記しない限り、提供される化合物の塩、例えば薬学的に許容可能な酸付加塩又は塩基付加塩、立体異性体形態及び互変異性形態が包含される。特記しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上特に明確に指示されない限り、複数形の参照を含む。従って、例えば、「化合物」という表現には、複数のかかる化合物が含まれ得る。
【０１３５】
２．特定の実施形態の詳細な説明
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物、特にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を予想外に改善された粗純度及び収率で調製するための技術を提供する。一部の実施形態では、提供される技術は、商品コストを劇的に低減することができ、及び一部の実施形態では、臨床使用及び商業化に商業的に許容可能な条件、例えばコスト、純度、収率等での治療用オリゴヌクレオチドの大量生産を可能にする。当業者が理解するとおり、提供される技術は、塩基配列、化学的／立体化学的修飾、活性様式、キラル補助剤等と独立した様々なオリゴヌクレオチドの組成物の生産を可能にする。本明細書には、提供される技術の例示的実施形態が記載される。
【０１３６】
オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物
一部の実施形態において、提供される技術のオリゴヌクレオチド組成物、例えば様々なステップの生成物オリゴヌクレオチド組成物、最終オリゴヌクレオチド組成物等は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、提供される技術のオリゴヌクレオチド、例えば様々なステップの生成物オリゴヌクレオチド、最終生成物オリゴヌクレオチド等は、式ＶＩＩＩ：
2021500311.tif 000015
のオリゴヌクレオチド又はその塩であり、式中、
Ｒ５ｓは、独立に、Ｒ’又は−ＯＲ’であり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各環Ａｓは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｒ’、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌｓ−ＯＲ’、−Ｌｓ−ＳＲ’、−Ｌｓ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌｓ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌｓ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌｓ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌｓ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各ｔは、独立に、０〜２０であり；
各ＢＡは、独立に、Ｃ３〜３０脂環族と、Ｃ６〜３０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基であり；
各ＬＰは、独立に、インターヌクレオチド結合であり；
ｚは、１〜１０００であり；
Ｌ３Ｅは、−Ｌｓ−又は−Ｌｓ−Ｌｓ−であり；
Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌｓ−Ｒ’、−ＯＲ’又は支持体であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０１３７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【０１３８】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合パターン；
３）独立に約１〜５０個の（例えば、約５〜５０、約１０〜５０、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５又は５０個等の）キラルなインターヌクレオチド結合における共通の立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であり；
この組成物は、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルが所定である点でキラル制御されている。
【０１３９】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、複数のオリゴヌクレオチドは、
１）塩基配列；
２）骨格結合パターン；
３）骨格キラル中心パターン；及び
４）骨格リン修飾パターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプであり；
この組成物は、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルが所定である点でキラル制御されている。
【０１４０】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合パターン；及び
３）共通の骨格キラル中心パターン
を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であり、この組成物は、組成物中の所定のレベルのオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合パターン並びに共通の骨格キラル中心パターンを有する点で単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。
【０１４１】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を共有し；
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ骨格結合パターンを共有し；及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、このインターヌクレオチド結合は、複数のオリゴヌクレオチドがインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンに同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。
【０１４２】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を共有し；及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、このインターヌクレオチド結合は、複数のオリゴヌクレオチドがインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンに同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；及び
組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％以上は、複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。
【０１４３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１〜３０個の非天然インターヌクレオチド結合（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−又はその塩形態でない）を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２〜３０個の非天然インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５〜３０個の非天然インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０〜３０個の非天然インターヌクレオチド結合を含む。
【０１４４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１〜３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２〜３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５〜３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０〜３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、全てのインターヌクレオチド結合の約１〜１００％は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、全てのキラルなインターヌクレオチド結合（キラルな結合リンを含む）の約１〜１００％は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、パーセンテージは、約５％〜１００％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、各キラルなインターヌクレオチド結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその１つ以上のセグメント（例えば、５’−ウィング領域、コアウィング、３’−ウィング領域）中のキラル制御されたインターヌクレオチド結合の一部分若しくはその全ては、連続している。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその１つ以上のセグメント（例えば、５’−ウィング領域、コアウィング、３’−ウィング領域）中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、連続している。
【０１４５】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１〜３０個の天然リン酸結合（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−又はその塩形態でない）を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合若しくはキラルなインターヌクレオチド結合又は本明細書に記載されるとおりのキラル制御されたインターヌクレオチド結合に加えて、１〜３０個の天然リン酸結合（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−又はその塩形態でない）を更に含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２〜３０個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５〜３０個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０〜３０個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の天然リン酸結合を有する。一部の実施形態において、全てのインターヌクレオチド結合の約１〜１００％が天然リン酸結合である。一部の実施形態において、全てのインターヌクレオチド結合の約１〜９９％が天然リン酸結合であり、及び全てのインターヌクレオチド結合の約１〜９９％が非天然インターヌクレオチド結合である（例えば、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅのインターヌクレオチド結合又はその塩形態及び非天然インターヌクレオチド結合である）。一部の実施形態において、全てのインターヌクレオチド結合の約１〜９９％が天然リン酸結合であり、及び全てのインターヌクレオチド結合の約１〜９９％がキラルなインターヌクレオチド結合である（例えば、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅのインターヌクレオチド結合又はその塩形態及びキラルである）。一部の実施形態において、全てのインターヌクレオチド結合の約１〜９９％が天然リン酸結合であり、及び全てのインターヌクレオチド結合の約１〜９９％がキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物インターヌクレオチド結合である（例えば、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅのインターヌクレオチド結合又はその塩形態及びキラル制御されている）。一部の実施形態において、パーセンテージは、約５％〜１００％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、各非天然インターヌクレオチド結合は、独立に、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を有し、ここで、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態は、非天然インターヌクレオチド結合である（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−又はその塩形態でない）。一部の実施形態において、各キラル結合は、独立に、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を有し、ここで、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態は、天然リン酸結合でない（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−又はその塩形態でない）。一部の実施形態において、各キラル制御されたリン酸結合は、独立に、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を有し、ここで、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態は、天然リン酸結合でない（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−又はその塩形態でない）。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその１つ以上のセグメント（例えば、５’−ウィング領域、コアウィング、３’−ウィング領域）中の天然リン酸結合の一部分又は全ては、連続している。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその１つ以上のセグメント（例えば、５’−ウィング領域、コアウィング、３’−ウィング領域）中の全ての天然リン酸結合は、連続している。
【０１４６】
一部の実施形態において、非天然インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート結合又はその塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−又はその塩形態）である。一部の実施形態において、キラルなインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート結合又はその塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−又はその塩形態）である。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート結合又はその塩形態（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−又はその塩形態）である。
【０１４７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５〜２００、５〜１５０、５〜１００、５〜５０、５〜４０、５〜３５、５〜３０、５〜２５、１０〜２００、１０〜１５０、１０〜１００、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３５、１０〜３０、１０〜２５、１５〜２００、１５〜１５０、１５〜１００、１５〜５０、１５〜４０、１５〜３５、１５〜３０又は１５〜２５個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５又は５０個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５又は５０個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５又は５０個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５又は５０個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１５個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１６個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１７個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１８個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１９個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２０個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２１個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２２個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２３個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２４個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２５個の核酸塩基を含む。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアノシン、チミン若しくはウラシル又はその互変異性体である。
【０１４８】
一部の実施形態において、各キラルな結合リンは、独立に、本開示に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物は、本開示に記載されるとおりの純度、ジアステレオマー純度及び／又はエナンチオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物は、本開示に記載されるとおりの純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物は、本開示に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物は、本開示に記載されるとおりのエナンチオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物は、本開示に記載されるとおりのジアステレオマー純度及びエナンチオマー純度を有する。
【０１４９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング領域−コア領域−３’−ウィング領域構造を含むか又はその構造である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング領域−コア領域構造を含むか又はその構造である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、コア領域−３’−ウィング領域構造を含むか又はその構造である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング領域−コア領域−３’−ウィング領域構造を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング領域−コア領域構造を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、コア領域−３’−ウィング領域構造を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング領域−コア領域−３’−ウィング領域構造である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング領域−コア領域構造である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、コア領域−３’−ウィング領域構造である。一部の実施形態において、ウィング−コア−ウィング（即ちＸ−Ｙ−Ｘ）モチーフは、例えば、５−１０−４との数で表され、即ち５’−ウィング領域が５塩基長であり、コア領域が１０塩基長であり、及び３’−ウィング領域が４塩基長であることを意味する。一部の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、例えば、２−１６−２、３−１４−３、４−１２−４、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、８−７−５、７−７−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５及び６−９−２等の何れかである。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、５−１０−５である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、７−７−６である。特定の実施形態において、ウィング−コア−ウィングモチーフは、８−７−５である。一部の実施形態において、ウィング−コアモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２等である。一部の実施形態において、コア−ウィングモチーフは、５−１５、６−１４、７−１３、８−１２、９−１２等である。
【０１５０】
一部の実施形態において、ウィング領域は、コア領域にない糖修飾を含む。一部の実施形態において、ウィング領域は、２’−修飾を含む。一部の実施形態において、ウィング領域の各ヌクレオチド単位は、独立に、２’−修飾を含む。一部の実施形態において、ウィング領域の各ヌクレオチド単位は、独立に、同じ２’−修飾を含む。一部の実施形態において、５’−ウィング領域の各ヌクレオチド単位は、独立に、同じ２’−修飾を含む。一部の実施形態において、３’−ウィング領域の各ヌクレオチド単位は、独立に、同じ２’−修飾を含む。一部の実施形態において、５’−ウィング領域の２’−修飾は、同じである。一部の実施形態において、５’−ウィング領域の２’−修飾は、異なる。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒ’は、水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態において、ウィング領域は、本開示に記載されるとおりの１つ以上の天然リン酸結合を含む。加えて又は代わりに、一部の実施形態において、ウィング領域は、１つ以上の非天然インターヌクレオチド結合、例えばホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、コア領域は、１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、コア領域は、１つ以上の連続天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、コア領域は、１つ以上のキラルなリン酸結合を含む。一部の実施形態において、コア領域は、１つ以上の連続するキラルなリン酸結合を含む。一部の実施形態において、キラルなリン酸結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、キラルなリン酸結合は、キラル制御されている。
【０１５１】
本開示のオリゴヌクレオチドは、骨格キラル中心パターンを含有し得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はそのセグメント、例えばコア領域の骨格キラル中心パターンは、安定性の増加をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、意外にも、活性の増加をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、安定性及び活性の増加をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、意外にも、特定のタンパク質への結合の増加をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、意外にも、送達の亢進をもたらす。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（特記しない限り５’から３’に）を含むか又はそれであり、式中、ｎは、１〜１０であり、且つｐ及びｍの各々は、独立に、０〜５０である。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（特記しない限り５’から３’に）を含むか又はそれであり、式中、ｎは、１〜１０であり、ｐ及びｍの各々は、独立に、１〜５０である。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（特記しない限り５’から３’に）を含むか又はそれであり、式中、ｎは、１〜１０であり、ｐ及びｍの各々は、独立に、１〜５０である。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む又はそれである繰り返しパターンを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（５’から３’に）の繰り返しパターンを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む又はそれである繰り返しパターンを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（５’から３’に）の繰り返しパターンを含むか又はそれである。
【０１５２】
一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、式中、ｎは、１であり、ｐ＞１及びｍ＞２である。一部の実施形態において、ｍ＞３である。一部の実施形態において、ｍ＞４である。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、式中、ｍ＞２である。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、式中、ｎは、１であり、ｐ＞１及びｍ＞２である。一部の実施形態において、ｍ＞３である。一部の実施形態において、ｍ＞４である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその一領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ及び（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍから独立に選択される２個以上の単位を含むか又はそれであり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、１であり、及び各単位のｍは、独立に、本開示に記載されるとおり２以上である。一部の実施形態において、２個の単位中の少なくとも２つのｍは、異なる。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のかかる単位を含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、かかる単位を２個含み、２個より多く含むことはない。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、かかる単位を３個含み、３個より多く含むことはない。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、かかる単位を４個含み、４個より多く含むことはない。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、かかる単位を５個含み、５個より多く含むことはない。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域が、かかる骨格キラル中心パターンを含む。一部の実施形態において、かかる領域は、その糖部分に２’−置換を含まない（２つの２’−Ｈ）。一部の実施形態において、かかる領域には、本開示に記載されるとおりの糖修飾（例えば、本開示に記載されるとおりの２’−修飾、例えば２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ等）を含む５’−領域及び／又は本開示に記載されるとおりの糖修飾（例えば、本開示に記載されるとおりの２’−修飾、例えば２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ等）を含む５’−領域が隣接する。
【０１５３】
一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの２’−修飾を１つ以上含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの２’−Ｆ修飾を１つ以上含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの２’−ＯＲ修飾を１つ以上含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、２’−ＯＲ修飾を１つ以上含み、式中、Ｒは、−Ｈでない。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍのパターンを有するインターヌクレオチド結合間の各ヌクレオシド単位は、２’−修飾を含まない。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍのパターンを有するインターヌクレオチド結合間の各ヌクレオシド単位は、２’−置換を含まない（２’−位に−ＣＨ２−）。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、任意選択で、（Ｓｐ）ｐを有するセクションと（Ｓｐ）ｍを有するセクションとの間にｎ個のアキラルなホスホジエステルインターヌクレオチド結合及び／又はステレオランダムな（キラル制御されていない）キラルなインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、その間にｎ個のアキラルなホスホジエステルインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、その間にｎ個のステレオランダムなキラルなインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。
【０１５４】
一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの２’−修飾を１つ以上含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの２’−Ｆ修飾を１つ以上含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの２’−ＯＲ修飾を１つ以上含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、オリゴヌクレオチドは、２’−ＯＲ修飾を１つ以上含み、式中、Ｒは、−Ｈでない。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍのパターンを有するインターヌクレオチド結合間の各ヌクレオシド単位は、２’−修飾を含まない。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍのパターンを有するインターヌクレオチド結合間の各ヌクレオシド単位は、２’−置換を含まない（２’−位に−ＣＨ２−）。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれであり、任意選択で、（Ｓｐ）ｐを有するセクションと（Ｓｐ）ｍを有するセクションとの間にｎ個のアキラルなホスホジエステルインターヌクレオチド結合及び／又はステレオランダムな（キラル制御されていない）キラルなインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、その間にｎ個のアキラルなホスホジエステルインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、その間にｎ個のステレオランダムなキラルなインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである。
【０１５５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその一領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む（構造的に、それぞれ（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍのパターン又は繰り返しパターンを有するインターヌクレオチド結合の最初のインターヌクレオチド結合から始まり、最後のインターヌクレオチド結合で終わる；繰り返しであるか否かに依存して、それぞれ「（繰り返しの）（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ領域」、「（繰り返しの）（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ領域」、「（繰り返しの）（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ領域」又は「（繰り返しの）（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ領域」）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその一領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む（構造的に、それぞれ（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍのパターン又は繰り返しパターンを有するインターヌクレオチド結合の最初のインターヌクレオチド結合から始まり、最後のインターヌクレオチド結合で終わる；繰り返しであるか否かに依存して、それぞれ「（繰り返しの）（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ領域」、「（繰り返しの）（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ領域」、「（繰り返しの）（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ領域」又は「（繰り返しの）（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ領域」）。例えば、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ領域（ＷＶ−２５５５における（Ｓｐ）７（Ｒｐ）１（Ｓｐ）３）：
2021500311.tif 000016
）は、２’−ＯＲ糖修飾を含まない。一部の実施形態において、この領域中の各糖部分は、２’−位が−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、この領域中の各糖部分は、ＤＮＡの非修飾天然２’−デオキシリボース部分である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域には５’−ウィング領域が隣接し、これは、構造的にヌクレオシド部分で終わる（このヌクレオシド部分は、その３’末端で、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域の最初のインターヌクレオチド結合に連結している）。例えば、ＷＶ−２５５５における隣接する５’−ウィング領域：
2021500311.tif 000017
）である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域には５’−ウィング領域が隣接し、これは、構造的にヌクレオシド部分で終わる（このヌクレオシド部分は、その３’末端で、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域の最初のインターヌクレオチド結合に連結している）。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域には３’−ウィング領域が隣接し、これは、構造的にヌクレオシド部分で始まる（このヌクレオシド部分は、その５’末端で、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域の最後のインターヌクレオチド結合に連結している）。例えば、ＷＶ−２５５５における隣接する３’−ウィング領域：
2021500311.tif 000018
）である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域には３’−ウィング領域が隣接し、これは、構造的にはヌクレオシド部分で始まる（このヌクレオシド部分は、その５’末端で、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域の最後のインターヌクレオチド結合に連結している）。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域には５’末端及び３’−ウィング領域が隣接する。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ、（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか又はそれである骨格キラル中心パターン又は繰り返しパターンを含む領域には５’末端及び３’−ウィング領域が隣接する。一部の実施形態において、隣接する５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域は、非天然インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、隣接する５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域は、キラルなインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、隣接する５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、隣接する５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域は、Ｓｐ結合リンを含む修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、隣接する５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域は、Ｓｐホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態において、隣接する５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域は、１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、隣接する５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域は、１つ以上の連続天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、隣接する５’末端は、５’末端インターヌクレオチド結合である唯１つの修飾インターヌクレオチド結合と、１つ以上の連続天然リン酸結合とを含む（例えば、ＷＶ−２５５５において、
2021500311.tif 000019
）。一部の実施形態において、隣接する３’末端は、３’末端インターヌクレオチド結合である唯１つの修飾インターヌクレオチド結合と、１つ以上の連続天然リン酸結合とを含む（例えば、ＷＶ−２５５５において、
2021500311.tif 000020
）。一部の実施形態において、隣接する５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域は、２’−修飾糖単位を含む。一部の実施形態において、５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域における各糖単位は、独立に、修飾されている。一部の実施形態において、５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域における各糖単位は、独立に、２’−修飾を含む（例えば、ＷＶ−２５５５におけるｍ、２’−ＯＭｅ：ｍＡ＊ＳｍＧｍＣｍＵｍＵ＊ＳＣ＊ＳＴ＊ＳＴ＊ＳＧ＊ＳＴ＊ＳＣ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳｍＵｍＵｍＵｍＡ＊ＳｍＵ）。一部の実施形態において、５’−ウィング領域及び／又は３’−ウィング領域における各糖単位は、同じ２’−修飾を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾は、ＬＮＡ修飾である（これは、一種のＣ２−Ｃ４架橋を含む）。
【０１５６】
一部の実施形態において、ｎは、１〜１０である。一部の実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、２である。一部の実施形態において、ｎは、３である。一部の実施形態において、ｎは、４である。一部の実施形態において、ｎは、５である。一部の実施形態において、ｎは、６である。一部の実施形態において、ｎは、７である。一部の実施形態において、ｎは、８である。一部の実施形態において、ｎは、９である。一部の実施形態において、ｎは、１０である。
【０１５７】
一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２である。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２であり、ｐは、少なくとも２であり、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｐは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、独立に、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、独立に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。
【０１５８】
一部の実施形態において、ｐは、０〜５０である。一部の実施形態において、ｐは、１〜５０である。一部の実施形態において、ｐは、１である。一部の実施形態において、ｐは、２〜５０である。一部の実施形態において、ｐは、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｐは、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｐは、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｐは、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｐは、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｐは、７又は８である。一部の実施形態において、ｐは、２である。一部の実施形態において、ｐは、３である。一部の実施形態において、ｐは、４である。一部の実施形態において、ｐは、５である。一部の実施形態において、ｐは、６である。一部の実施形態において、ｐは、７である。一部の実施形態において、ｐは、８である。一部の実施形態において、ｐは、９である。一部の実施形態において、ｐは、１０である。一部の実施形態において、ｐは、１１である。一部の実施形態において、ｐは、１２である。一部の実施形態において、ｐは、１３である。一部の実施形態において、ｐは、１４である。一部の実施形態において、ｐは、１５である。一部の実施形態において、ｐは、１６である。一部の実施形態において、ｐは、１７である。一部の実施形態において、ｐは、１８である。一部の実施形態において、ｐは、１９である。一部の実施形態において、ｐは、２０である。一部の実施形態において、ｐは、２１である。一部の実施形態において、ｐは、２２である。一部の実施形態において、ｐは、２３である。一部の実施形態において、ｐは、２４である。一部の実施形態において、ｐは、２５である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも３である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも４である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも５である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも６である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも７である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも８である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも９である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１０である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１１である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１２である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１３である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１４である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１５である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１６である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１７である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１８である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも１９である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２０である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２１である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２２である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２３である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２４である。一部の実施形態において、ｐは、少なくとも２５である。
【０１５９】
一部の実施形態において、ｍは、０〜５０である。一部の実施形態において、ｍは、１〜５０である。一部の実施形態において、ｍは、１である。一部の実施形態において、ｍは、２〜５０である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、０である。一部の実施形態において、ｍは、１である。一部の実施形態において、ｍは、２である。一部の実施形態において、ｍは、３である。一部の実施形態において、ｍは、４である。一部の実施形態において、ｍは、５である。一部の実施形態において、ｍは、６である。一部の実施形態において、ｍは、７である。一部の実施形態において、ｍは、８である。一部の実施形態において、ｍは、９である。一部の実施形態において、ｍは、１０である。一部の実施形態において、ｍは、１１である。一部の実施形態において、ｍは、１２である。一部の実施形態において、ｍは、１３である。一部の実施形態において、ｍは、１４である。一部の実施形態において、ｍは、１５である。一部の実施形態において、ｍは、１６である。一部の実施形態において、ｍは、１７である。一部の実施形態において、ｍは、１８である。一部の実施形態において、ｍは、１９である。一部の実施形態において、ｍは、２０である。一部の実施形態において、ｍは、２１である。一部の実施形態において、ｍは、２２である。一部の実施形態において、ｍは、２３である。一部の実施形態において、ｍは、２４である。一部の実施形態において、ｍは、２５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも３である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも４である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも６である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも７である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも８である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも９である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１０である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１１である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１２である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１３である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１４である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１６である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１７である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１８である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも１９である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２０である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２１である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２２である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２３である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２４である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２５より大きい。
【０１６０】
一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、５より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、６より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、７より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、８より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、９より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１０より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１１より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１５より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１６より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１７より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１８より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、１９より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、２０より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、２１より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、２２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、２３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、２４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの少なくとも一方は、２５より大きい。
【０１６１】
一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、５より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、６より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、７より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、８より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、９より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１０より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１１より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１２より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１３より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１４より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１５より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１６より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１７より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１８より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、１９より大きい。一部の実施形態において、ｍ及びｐの各々は、２０より大きい。
【０１６２】
一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、３より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、４より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、５より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、６より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、７より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、８より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、９より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１０より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１１より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１２より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１３より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１４より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１５より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１６より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１７より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１８より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、１９より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、２０より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、２１より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、２２より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、２３より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、２４より大きい。一部の実施形態において、ｍとｐとの和は、２５より大きい。
【０１６３】
一部の実施形態において、ｎは、１であり、且つｍ及びｐの少なくとも一方は、１より大きい。一部の実施形態において、ｎは、１であり、且つｍ及びｐの各々は、独立に、１より大きい。一部の実施形態において、ｍ＞ｎ及びｐ＞ｎである。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
【０１６４】
一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐＳｐＳｐである。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、ＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０１６５】
一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）ｍＲｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｐは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
【０１６６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並んだブロックを含むアルトマーである。一部の実施形態において、ブロックマー又はアルトマーは、化学修飾（有無を含む）、例えば塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾、立体化学等又はそのパターンによって定義することができる。ブロック及び／又は交互単位の例示的化学修飾、立体化学及びそのパターンとしては、限定はされないが、オリゴヌクレオチドについて記載されるものなど、本開示に記載されるものが挙げられる。一部の実施形態において、ブロックマーは、．．ＳＳ．．ＲＲ．．ＳＳ．．ＲＲ．．のパターンを含む。一部の実施形態において、アルトマーは、ＳＲＳＲＳＲＳＲのパターンを含む。
【０１６７】
一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心パターンは、繰り返しの（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ又は（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位を含む。一部の実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。一部の実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。一部の実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。一部の実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。一部の実施形態において、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。一部の実施形態において、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｐ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
【０１６８】
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット（これらの各々は、独立に、参照により本明細書に援用される）に記載されるとおりの塩基配列、塩基修飾、糖修飾、骨格結合パターン（インターヌクレオチド結合）及び／又は骨格キラル中心パターン（例えば、結合リン原子の）を含む。
【０１６９】
生成物オリゴヌクレオチド及びその組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものなど、多くの目的に有用である。一部の実施形態において、提供される技術によって調製される生成物オリゴヌクレオチド及びその組成物は、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものである。一部の実施形態において、生成物オリゴヌクレオチド及びその組成物は、核酸配列の様々な生成物のレベル及び／又は機能を調節することができる。一部の実施形態において、生成物オリゴヌクレオチド及び組成物、特にキラル制御されたオリゴヌクレオチド及び組成物は、種々の疾患の治療に有用である。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、医薬組成物である。
【０１７０】
一部の実施形態において、最終生成物組成物は、ＷＶ−８８７、ＷＶ−８９２、ＷＶ−８９６、ＷＶ−１７１４、ＷＶ−２４４４、ＷＶ−２４４５、ＷＶ−２５２６、ＷＶ−２５２７、ＷＶ−２５２８、ＷＶ−２５３０、ＷＶ−２５３１、ＷＶ−２５７８、ＷＶ−２５８０、ＷＶ−２５８７、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３１５２、ＷＶ−３４７２、ＷＶ−３４７３、ＷＶ−３５０７、ＷＶ−３５０８、ＷＶ−３５０９、ＷＶ−３５１０、ＷＶ−３５１１、ＷＶ−３５１２、ＷＶ−３５１３、ＷＶ−３５１４、ＷＶ−３５１５、ＷＶ−３５４５又はＷＶ−３５４６のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、最終生成物組成物は、ＷＶ−２６０３、ＷＶ−２５９５、ＷＶ−１５１０、ＷＶ−２３７８、ＷＶ−２３８０、ＷＶ−１０９２、ＷＶ−１４９７、ＷＶ−１０８５、ＷＶ−１０８６又はＷＶ−２６２３のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【０１７１】
一部の実施形態において、提供される技術は、オリゴヌクレオチドを例えば同位体を使用して標識することを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、増加したレベルの１つ以上の同位体を含有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、１つ以上の元素、例えば水素、炭素、窒素等の１つ以上の同位体によって標識される。一部の実施形態において、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、例えば第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の塩基修飾、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合修飾を含み、ここで、オリゴヌクレオチドは、高濃度化したレベルの同位体を含有する。一部の実施形態において、同位体は、重水素である。一部の実施形態において、糖の水素が（例えば、２’−デオキシの２’位で）重水素に置き換えられる。一部の実施形態において、塩基の水素が重水素に置き換えられる。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合の水素が重水素に置き換えられる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の位置で重水素によって（−１Ｈを−２Ｈに置き換えて）標識される。一部の実施形態において、水素を重水素に置き換えると、オリゴヌクレオチドの安定性、活性、バイオアベイラビリティ、使い易さ、利便性、有効性及び／又は全身曝露を改善することができる。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされた任意の部分（例えば、ターゲティング部分、脂質等）の１つ以上の１Ｈが２Ｈに置換される。かかるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の組成物又は方法で使用することができる。一部の実施形態では、ＨＴＴを標的とするオリゴヌクレオチドが１つ以上の同位体を含む。一部の実施形態では、ジストロフィンを標的とするオリゴヌクレオチドが１つ以上の同位体を含む。
【０１７２】
キラル補助剤
一部の実施形態において、提供される技術は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を高い粗純度及び／又は収率で調製するのに特に有用である。一部の実施形態において、キラル制御された（立体制御された／立体選択的な）オリゴヌクレオチド合成では、形成される結合リンキラル中心の立体化学を制御するため、典型的にはキラル補助剤が使用される。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド合成のためのキラル補助剤として利用し得る化合物、例えば式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩を提供する。
【０１７３】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ：
2021500311.tif 000021
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、
Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｌ’−に置き換えられ；
各Ｌ’は、独立に、共有結合、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３アルキレン、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃｙ−又は−Ｃ（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）３］−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであり；
Ｒ６は、Ｒ’であり；
Ｒ７は、−ＯＨ又は−ＳＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、−Ｈでなく；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０１７４】
一部の実施形態において、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000022
の構造又はその塩を有する。一部の実施形態において、Ｒ５と、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方とは、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ５及びそれらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。本開示に広範囲にわたって記載されるとおり、形成される環は、様々なサイズの単環、二環又は多環であり得、様々な数のヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態において、環は、３員環である。一部の実施形態において、環は、４員環である。一部の実施形態において、環は、５員環である。一部の実施形態において、環は、６員環である。一部の実施形態において、環は、単環である。一部の実施形態において、環は、介在ヘテロ原子以外の追加的な環ヘテロ原子を含有する。一部の実施形態において、環は、１個の環ヘテロ原子を含有する３員環である。一部の実施形態において、環は、２個の環ヘテロ原子を含有する３員環である。一部の実施形態において、環は、１個の炭素、１個の窒素及び１個の酸素環原子を含有する３員環である。
【０１７５】
一部の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ａ：
2021500311.tif 000023
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000024
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりであり、式中、Ｒ４及びＲ５は、水素でない。
【０１７６】
一部の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ａ−１）：
2021500311.tif 000025
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりであり、式中、Ｒ４及びＲ５は、水素でなく、且つＲ２は、Ｒ１よりも大きいサイズを有する。一部の実施形態において、式Ｉ−ａの化合物は、式Ｉ−ａ−１の構造を有する。
【０１７７】
一部の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ａ−２）：
2021500311.tif 000026
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりであり、式中、Ｒ４及びＲ５は、水素でなく、且つＲ２は、Ｒ１よりも大きいサイズを有する。一部の実施形態において、式Ｉ−ａの化合物は、式Ｉ−ａ−２の構造を有する。
【０１７８】
一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、唯一の環ヘテロ原子としてその介在窒素原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員環ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、３員環である。一部の実施形態において、形成される環は、４員環である。一部の実施形態において、形成される環は、５員環である。一部の実施形態において、形成される環は、６員環である。一部の実施形態において、形成される環は、７員環である。一部の実施形態において、形成される環は、置換されている。一部の実施形態において、形成される環は、置換されていない。一部の実施形態において、形成される環は、単環である。一部の実施形態において、形成される環は、二環である。一部の実施形態において、形成される環は、多環である。一部の実施形態において、形成される環は、飽和である。一部の実施形態において、形成される環は、Ｒ５が結合する窒素の他に環ヘテロ原子を有しない。
【０１７９】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、且つＲ２は、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素でなく、且つＲ２は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の何れも水素でない。
【０１８０】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜３脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜２脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルケニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、ビニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、エチニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、任意選択で置換されているベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、ベンジルであり、ここで、ベンジルのフェニル基は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、ベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されている−ＣＨ２−ＣＰｈ２Ｍｅである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＣＰｈ２Ｍｅである。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されているベンジルである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000027
又はその塩である。
【０１８１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈでなく、且つＲ２は、−Ｈでない。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、−Ｈでない。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族であり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、フェニルである。
【０１８２】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、環部分を含む。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族、Ｃ６〜２０アリール、１〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール及び１〜５個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜２０脂環族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜１０脂環族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ４〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘプチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロヘプチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、水素でない。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、置換メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、エチルである。一部の実施形態において、Ｒは、置換エチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、本開示に記載されるとおりの環式部分を含むＲであり、他方は、本開示に記載されるとおりのアルキル基である。
【０１８３】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、置換されていないＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜２０アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、直鎖Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、異なる。
【０１８４】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルケニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているメチル又はエチルであり、他方は、ビニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、メチルであり、他方は、ビニルである。
【０１８５】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているメチル又はエチルであり、他方は、エチニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、メチルであり、他方は、エチニルである。
【０１８６】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、同じ任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、同じ任意選択で置換されているＣ１〜２アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、２個以下の炭素原子を含む。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ１は、両方ともメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ１は、両方ともエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ１は、両方ともイソプロピルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜３直鎖アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜３直鎖アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ５〜６シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、シクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜３直鎖アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、ベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロヘキシル及び任意選択でフェニルにおいて置換されているベンジルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、シクロヘキシル及び任意選択でフェニルにおいて置換されているベンジルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の各々は、メチル、エチル、シクロヘキシル及び任意選択でフェニルにおいて置換されているベンジルから独立に選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000028
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000029
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000030
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000031
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000032
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000033
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000034
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000035
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000036
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000037
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000038
又はその塩である。
【０１８７】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、
2021500311.tif 000039
である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000040
又はその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000041
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000042
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000043
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000044
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000045
又はその塩である。
【０１８８】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているアリール基である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立に、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、フェニルである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000046
又はその塩である。
【０１８９】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を有しない任意選択で置換されている３〜７員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、かかる形成される単環式の環は、３員環；一部の実施形態において４員環；一部の実施形態において５員環；一部の実施形態において６員環；一部の実施形態において７員環；一部の実施形態において８員環；一部実施形態において９員環；及び一部実施形態において１０員環である。一部の実施形態において、形成される環は、単環である。一部の実施形態において、形成される環は、二環である。一部の実施形態において、形成される環は、多環である。一部の実施形態において、形成される環は、脂肪族である。一部の実施形態において、形成される環は、不飽和を含まない。一部の実施形態において、形成される環は、飽和、部分不飽和及び／又は部分芳香族であり、例えば縮合飽和、部分不飽和及び／又は芳香族部分を含む二環式又は多環式の環である。一部の実施形態において、かかる形成される環は、置換されている。一部の実施形態において、かかる形成される環は、置換されていない。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素は、キラルでない。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、それらが結合する炭素は、キラルでない。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２によってそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成される環は、不斉を導入せず、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子は、キラルでない。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、異なり、それらが結合する炭素は、キラルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２によってそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成される環は、不斉を導入し、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子は、キラルでない。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000047
及びその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000048
及びその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000049
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000050
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000051
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000052
又はその塩である。
【０１９０】
一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、３員環である。一部の実施形態において、形成される環は、４員環である。一部の実施形態において、形成される環は、５員環である。一部の実施形態において、形成される環は、６員環である。一部の実施形態において、形成される環は、７員環である。一部の実施形態において、形成される環は、８員環である。一部の実施形態において、形成される環は、９員環である。一部の実施形態において、形成される環は、１０員環である。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている４〜７員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている４員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている５員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている６員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている７員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている８員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている９員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている１０員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５がそれらの介在原子と一緒になって形成する環は、置換されている。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５がそれらの介在原子と一緒になって形成する環は、置換されていない。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５がそれらの介在原子と一緒になって形成する環は、単環である。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５がそれらの介在原子と一緒になって形成する環は、二環である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方は、それらの介在原子と一緒になって、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、３員環である。一部の実施形態において、形成される環は、４員環である。一部の実施形態において、形成される環は、５員環である。一部の実施形態において、形成される環は、６員環である。一部の実施形態において、形成される環は、７員環である。一部の実施形態において、形成される環は、置換されている。一部の実施形態において、形成される環は、置換されていない。一部の実施形態において、形成される環は、単環である。一部の実施形態において、形成される環は、二環である。一部の実施形態において、形成される環は、多環である。一部の実施形態において、形成される環は、介在原子の他に追加のヘテロ原子を有しない。一部の実施形態において、形成される環は、介在原子に加えて追加の環ヘテロ原子を有する。形成される例示的な環については、本開示に広範囲にわたって記載される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000053
及びその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000054
及びその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000055
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000056
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000057
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000058
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000059
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000060
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000061
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000062
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000063
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000064
又はその塩である。
【０１９１】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の１つ又は２つは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つ以上並びに介在原子と一緒になって、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の１つ又は２つは、Ｒ３及びＲ４の１つ又は２つ並びに介在原子と一緒になって、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の１つ又は２つは、Ｒ５及び介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の１つ又は２つは、Ｒ５、Ｒ３及びＲ４の１つ又は２つ並びに介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の１つ又は２つは、Ｒ５、Ｒ３及びＲ４の１つ又は２つ並びに介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６〜２０員環の二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の１つ又は２つは、Ｒ５、Ｒ３及びＲ４の１つ又は２つ並びに介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８〜２０員環の二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ５、Ｒ３及びＲ４の１つ並びに介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８〜２０員環の二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ５、Ｒ３及びＲ４の１つ並びに介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８〜２０員環の二環式の環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、８員環である。一部の実施形態において、形成される環は、９員環である。
【０１９２】
一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｒ１及びＲ２の一方並びにそれらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｒ３及びＲ４の一方並びにそれらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。形成される例示的な環については、本開示に広範囲にわたって記載される。一部の実施形態において、形成される環は、３員環である。一部の実施形態において、形成される環は、４員環である。一部の実施形態において、形成される環は、５員環である。一部の実施形態において、形成される環は、６員環である。一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４と一緒になって任意選択で置換されている環を形成しない。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、エチルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、イソプロピルである。
【０１９３】
一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000065
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000066
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000067
又はその塩である。
【０１９４】
一部の実施形態において、Ｌは、−Ｌ’−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｂ：
2021500311.tif 000068
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂの構造を有する。
【０１９５】
一部の実施形態において、Ｌ’は、共有結合である。一部の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｃ：
2021500311.tif 000069
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃの構造を有する。
【０１９６】
一部の実施形態において、Ｃ２上のＲ３及びＲ４の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらの介在原子と共に形成して、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｃ３上のＲ３及びＲ４の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらの介在原子と共に形成して、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｃ２上のＲ３及びＲ４の一方並びにＣ３上のＲ３及びＲ４の一方は、それらの介在原子と一緒になって、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４は、その炭素原子と一緒になって、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｃ２上のＲ３及びＲ４は、Ｃ２と一緒になって、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｃ３上のＲ３及びＲ４は、Ｃ３と一緒になって、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。例えば、Ｒ３／Ｒ４及びＲ５、Ｒ３／Ｒ４及びＲ３／Ｒ４等によって形成される例示的なかかる環部分については、本開示に広範囲にわたって記載され、例えば４員環、５員環、６員環、７員環、単環式、二環式、多環式、置換、非置換、（介在原子の他に）追加の環ヘテロ原子を伴うもの、追加の環ヘテロ原子を伴わないもの、その組み合わせ等であり得る。
【０１９７】
一部の実施形態において、Ｃ２上のＲ３は、水素である。一部の実施形態において、Ｃ２上のＲ４は、水素である。一部の実施形態において、Ｃ３上のＲ３は、水素である。一部の実施形態において、Ｃ３上のＲ４は、水素である。一部の実施形態において、Ｃ２上のＲ３及びＲ４は、両方とも水素である。一部の実施形態において、Ｃ３上のＲ３及びＲ４は、両方とも水素である。一部の実施形態において、Ｃ２上のＲ３及びＲ４の両方並びにＣ３上のＲ３及びＲ４の一方は、水素である。一部の実施形態において、Ｃ３上のＲ３及びＲ４の両方並びにＣ２上のＲ３及びＲ４の一方は、水素である。
【０１９８】
一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000070
又はその塩である。
【０１９９】
一部の実施形態において、Ｌは、−Ｃｙ−である。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｄ：
2021500311.tif 000071
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄの構造を有する。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１，２−二価である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されているシクロアルキレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000072
である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000073
である。
【０２００】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるとおりの１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環、例えば本明細書に記載されるとおりの環Ａを形成する。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｅ：
2021500311.tif 000074
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｅの構造を有する。
【０２０１】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ１及びＲ２の一方及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されている環（例えば、式Ｉ−ｅ）を形成する。一部の実施形態において、形成される環、例えば式Ｉ−ｅにおける環Ａは、３、４、５、６、７、８、９又は１０員環である。一部の実施形態において、形成される環は、３員環である。一部の実施形態において、形成される環は、４員環である。一部の実施形態において、形成される環は、５員環である。一部の実施形態において、形成される環は、６員環である。一部の実施形態において、形成される環は、７員環である。一部の実施形態において、形成される環は、８員環である。一部の実施形態において、形成される環は、９員環である。一部の実施形態において、形成される環は、１０員環である。一部の実施形態において、形成される環は、単環である。一部の実施形態において、形成される環は、二環である。一部の実施形態において、形成される環は、多環である。一部の実施形態において、形成される環は、飽和である。一部の実施形態において、形成される環は、部分不飽和である。一部の実施形態において、形成される環は、ヘテロ原子を有しない。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている３員環の飽和脂肪族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている４員環の飽和脂肪族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている５員環の飽和脂肪族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている６員環の飽和脂肪族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている７員環の飽和脂肪族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている８員環の飽和脂肪族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている９員環の飽和脂肪族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている１０員環の飽和脂肪族環である。
【０２０２】
一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族又はフェニルであり、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族であり、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ１及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されている環を形成し、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ１及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されている５又は６員環を形成し、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ１及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ５が結合している窒素の他にヘテロ原子を有しない任意選択で置換されている５員環の飽和環を形成し、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ１及びＲ５は、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ５が結合している窒素の他にヘテロ原子を有しない任意選択で置換されている６員環の飽和環を形成し、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ５が一緒になって形成する環は非置換である。
【０２０３】
一部の実施形態において、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、トランスである。一部の実施形態において、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、シスである。一部の実施形態において、Ｒ１及び−ＯＨが結合している炭素は、Ｒである。一部の実施形態において、Ｒ１及び−ＯＨが結合している炭素は、Ｓである。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族又はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ５は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ５は、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族又はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ６は、水素でない。一部の実施形態において、特定の例示的データによって実証されるとおり、トランス−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）を含む化合物は、高い収率及び／又はジアステレオ選択性を提供することができる。一部の実施形態において、特定の例示的データによって実証されるとおり、トランス−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）を含む化合物は、高い収率及びジアステレオ選択性の両方を提供することができる。
【０２０４】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｉ−ｅの化合物は、
2021500311.tif 000075
及びその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000076
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000077
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000078
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000079
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000080
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000081
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000082
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000083
又はその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000084
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000085
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000086
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000087
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000088
又はその塩である。
【０２０５】
一部の実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ：
2021500311.tif 000089
の構造又はその塩を有し、式中、
環Ａは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換される基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ｔは、０〜２０であり；
Ｒ６は、Ｒ’であり；
Ｒ８は、−Ｌ−Ｒ７、−Ｌ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｒ７又は−Ｌｓ−Ｒ７であり；
Ｒ７は、−ＯＨ又は−ＳＨであり；
Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｌ’−に置き換えられ；
Ｌ’は、共有結合、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３アルキレン、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃｙ−又は−Ｃ（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）３］−であり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０２０６】
一部の実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ−ａ：
2021500311.tif 000090
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−ａの構造を有する。
【０２０７】
一部の実施形態において、提供される構造ＩＩ−ａの化合物は、式ＩＩ−ｂ：
2021500311.tif 000091
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物は、式ＩＩ−ｂの構造を有する。
【０２０８】
一部の実施形態において、提供される構造ＩＩ−ａの化合物は、式ＩＩ−ｃ：
2021500311.tif 000092
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＩ−ａの化合物は、式ＩＩ−ｃの構造を有する。
【０２０９】
一部の実施形態において、Ｒ８は、−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。一部の実施形態において、ｔは、０である。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
【０２１０】
一部の実施形態において、環Ａは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環である。一部の実施形態において、環Ａは、任意選択で二環系又は多環系の一部としての、少なくとも１つの単環式の飽和又は部分不飽和単環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、環Ａは、単環である。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの単環式の飽和又は部分不飽和単環部分及び任意選択で１つ以上の芳香族単環部分を含む二環又は多環である。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの飽和単環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒ８は、環Ａのｓｐ３環原子に連結している。一部の実施形態において、Ｒ８は、環Ａのｓｐ３炭素環原子に連結している。一部の実施形態において、Ｒ３は、環Ａのｓｐ３環原子に連結している。一部の実施形態において、Ｒ３は、環Ａのｓｐ３炭素環原子に連結している。一部の実施形態において、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、環Ａのｓｐ３環原子に連結している。一部の実施形態において、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、環Ａのｓｐ３炭素環原子に連結している。
【０２１１】
一部の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、環Ａは、シクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ８及び−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、シスである。一部の実施形態において、Ｒ８及び−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、トランスである。一部の実施形態において、提供される式ＩＩの化合物は、
2021500311.tif 000093
及びその塩から選択される。
【０２１２】
一部の実施形態において、提供される化合物は、ＩＩ−ｃの化合物又はその塩である。一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、Ｒであり、一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、提供される式ＩＩの化合物は、
2021500311.tif 000094
及びその塩から選択される。
【０２１３】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
2021500311.tif 000095
の構造又はその塩を有し、式中、
環Ａ’は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり、式中、環Ａ’は−Ｎ（Ｒ６）−部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ｔは、０〜２０であり；
Ｒ６は、Ｒ’であり；
Ｒ８は、−Ｌ−Ｒ７、−Ｌ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｒ７又は−Ｌｓ−Ｒ７であり；
Ｒ７は、−ＯＨ又は−ＳＨであり；
Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｌ’−に置き換えられ；
Ｌ’は、共有結合、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３アルキレン、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃｙ−又は−Ｃ（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）３］−であり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０２１４】
一部の実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩＩ−ａ：
2021500311.tif 000096
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−ａの構造を有する。
【０２１５】
一部の実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩＩ−ｂ：
2021500311.tif 000097
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＩＩ−ａの化合物は、式ＩＩＩ−ｂの構造を有する。
【０２１６】
一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｎ１）における窒素原子に隣接する炭素原子（Ｃ２）に結合する（例えば、式ＩＩＩ−ａ、式ＩＩＩ−ｂ等）。一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２（Ｃ３）に隣接する炭素原子に結合する。一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２（Ｃ４）でないＣ３に隣接する炭素原子に結合する。一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ３（Ｃ５）でないＣ４に隣接する炭素原子に結合する。一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ４（Ｃ６）でないＣ５に隣接する炭素原子に結合する。
【０２１７】
一部の実施形態において、Ｒ８は、−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、メチルである。一部の実施形態において、ｔは、０である。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
【０２１８】
一部の実施形態において、環Ａ’は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり、式中、環Ａ’は、−Ｎ（Ｒ６）−部分を含む。一部の実施形態において、環Ａ’は、本開示に記載されるとおりの環Ａであり、式中、環Ａは、窒素環原子を含む。一部の実施形態において、環Ａ’は、任意選択で二環系又は多環系の一部としての、少なくとも１つの単環式の飽和又は部分不飽和単環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、環Ａ’は、単環である。一部の実施形態において、環Ａ’は、少なくとも１つの単環式の飽和又は部分不飽和単環部分及び任意選択で１つ以上の芳香族単環部分を含む二環又は多環である。一部の実施形態において、環Ａ’は、少なくとも１つの飽和単環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒ８は、環Ａ’のｓｐ３環原子に連結している。一部の実施形態において、Ｒ８は、環Ａ’のｓｐ３炭素環原子に連結している。一部の実施形態において、Ｒ３は、環Ａ’のｓｐ３環原子に連結している。一部の実施形態において、Ｒ３は、環Ａ’のｓｐ３炭素環原子に連結している。一部の実施形態において、Ｒ６が結合する窒素は、ｓｐ３である。
【０２１９】
一部の実施形態において、提供される式ＩＩＩの化合物は、
2021500311.tif 000098
及びその塩から選択される。一部の実施形態において、一部の実施形態において、提供される式ＩＩＩの化合物は、以下の表４に掲載される化合物及びその塩から選択される。
2021500311.tif 000099
2021500311.tif 000100
2021500311.tif 000101
2021500311.tif 000102
2021500311.tif 000103
2021500311.tif 000104
2021500311.tif 000105
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2021500311.tif 000107
2021500311.tif 000108
2021500311.tif 000109
2021500311.tif 000110
2021500311.tif 000111
2021500311.tif 000112
【０２２０】
一部の実施形態において、提供される化合物は、表１から選択される化合物のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、表１から選択される化合物のジアステレオマー又はその塩である。
2021500311.tif 000113
2021500311.tif 000114
2021500311.tif 000115
2021500311.tif 000116
2021500311.tif 000117
【０２２１】
一部の実施形態において、提供される化合物は、表２から選択される化合物のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、表２から選択される化合物のジアステレオマー又はその塩である。
2021500311.tif 000118
2021500311.tif 000119
【０２２２】
一部の実施形態において、提供される化合物は、表３から選択される化合物のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、表３から選択される化合物のジアステレオマー又はその塩である。
2021500311.tif 000120
2021500311.tif 000121
2021500311.tif 000122
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2021500311.tif 000125
2021500311.tif 000126
【０２２３】
一部の実施形態において、提供される化合物は、表４から選択される化合物のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、表４から選択される化合物のジアステレオマー又はその塩である。
【０２２４】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩は、１つ以上のキラル要素を含む。一部の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの提供される化合物又はその塩は、キラルである。一部の実施形態において、提供されるキラル化合物、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩は、本開示に記載される純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル化合物、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩は、本開示に記載される立体純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル化合物、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩は、本開示に記載されるジアステレオマー純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル化合物、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩は、本開示に記載されるエナンチオマー純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル化合物、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩は、本開示に記載されるジアステレオマー及びエナンチオマー純度である。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩でできており、且つ式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物のキラル要素を含む化合物、例えば式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅ、ＶＩＩＩの化合物又はその塩を提供する。
【０２２５】
キラル補助剤化合物を調製する方法は、当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。化合物の大部分が、本表中の多くを含め、調製され、特徴付けられた。本明細書に記載される多くの化合物は、キラル補助剤として使用されるとき、高い立体選択性及び／又は純度をもたらし得る。
【０２２６】
ホスホロアミダイト類
多くの実施形態において、キラル的に純粋なホスホロアミダイト類の調製にキラル補助剤が利用され、これは、キラル補助剤がない場合と比較して結合リンキラル中心を立体選択的に形成するために使用される。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド合成のためのホスホロアミダイト類として利用することのできる化合物、例えば式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの化合物又はその塩を提供する。一部の実施形態において、生成物オリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合及び／又はキラル制御されていないキラルなインターヌクレオチド結合を含有し得、かかる結合のため、従来のオリゴヌクレオチド合成のためのホスホロアミダイトを容易に利用し得る。当業者が理解するとおり、オリゴヌクレオチド合成のためのホスホロアミダイトにおいて核酸塩基がブロック化され得、これは、例えば、合成サイクル後に脱ブロック化することができる。核酸塩基のブロック化及び脱ブロック化（保護）技術は、当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。本開示では、ホスホロアミダイト類の調製技術を利用することができる。例示的技術としては、米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものが挙げられる。示されるとおり、一部の実施形態では、ホスホロアミダイトは、
2021500311.tif 000127
を含むＤＰＳＥ−ホスホロアミダイトである。
【０２２７】
例えば、一部の実施形態において、本開示は、式ＩＶ：
2021500311.tif 000128
の構造又はその塩を有する化合物を提供し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり；
Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｌ’−に置き換えられ；
Ｌ’は、共有結合、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３アルキレン、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃｙ−又は−Ｃ（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）３］−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｌ７は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、−Ｈでなく；
ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環族と、Ｃ６〜３０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基であり；
ＳＵは、−Ｌｓ−Ｏ−又は
2021500311.tif 000129
であり、ここで、ＳＵは、酸素原子を介してリン原子に連結し；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｒ’、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌｓ−ＯＲ’、−Ｌｓ−ＳＲ’、−Ｌｓ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌｓ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌｓ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌｓ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌｓ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
ｔは、０〜２０であり；
環Ａｓは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
Ｒ５ｓは、Ｒｓであり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０２２８】
一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐ→Ｂ（Ｒ’）３である。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、キラルである。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、Ｒｐである。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、Ｓｐである。
【０２２９】
一部の実施形態において、ＳＵは、−Ｌｓ−Ｏ−である。一部の実施形態において、ＳＵは、
2021500311.tif 000130
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＳＵは、
2021500311.tif 000131
であり、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ及びＲ５ｓの各々は、独立に、Ｒｓである。一部の実施形態において、ＳＵは、
2021500311.tif 000132
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＳＵは、
2021500311.tif 000133
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＳＵは、
2021500311.tif 000134
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＳＵは、
2021500311.tif 000135
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＳＵは、
2021500311.tif 000136
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０２３０】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ａ：
2021500311.tif 000137
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ａの構造を有する。一部の実施形態において、Ｌｓは、−Ｃｙ−である。一部の実施形態において、Ｌｓは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている単環式又は二環式の３〜２０員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、Ｌｓは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている単環式又は二環式の５〜２０員環ヘテロシクリル環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態において、Ｌｓは、任意選択で置換されている二価のテトラヒドロフラン環である。一部の実施形態において、Ｌｓは、任意選択で置換されているフラノース部分である。一部の実施形態において、式ＩＶ−ａにおけるＢＡは、フラノース部分のＣ１に結合し、式ＩＶ−ａにおける−Ｏ−は、Ｃ３に結合する。
【０２３１】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｂ：
2021500311.tif 000138
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｂの構造を有する。
【０２３２】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｃ−１：
2021500311.tif 000139
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｃ−１の構造を有する。
【０２３３】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｃ−２：
2021500311.tif 000140
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｃ−２の構造を有する。
【０２３４】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｄ：
2021500311.tif 000141
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｄの構造を有する。
【０２３５】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｅ：
2021500311.tif 000142
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ｅの構造を有する。
【０２３６】
一部の実施形態において、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ又はＩＶ−ｅの化合物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ等の化合物から調製することができる。一部の実施形態において、
2021500311.tif 000143
は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ等について記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ又はＩＶ−ｅの化合物は、
2021500311.tif 000144
がＩ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ又はＩ−ｅの構造を有する化合物又はその塩となるような構造を有する。
【０２３７】
一部の実施形態において、本開示は、式ＩＶａ：
2021500311.tif 000145
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、本開示は、式ＩＶａ−ａ：
2021500311.tif 000146
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＶａの化合物は、式ＩＶａ−ａの化合物である。一部の実施形態において、本開示は、式ＩＶａ−ｂ：
2021500311.tif 000147
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＶａの化合物は、式ＩＶａ−ｂの化合物である。一部の実施形態において、本開示は、式ＩＶａ−ｃ−１：
2021500311.tif 000148
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＶａの化合物は、式ＩＶａ−ｃ−１の化合物である。一部の実施形態において、本開示は、式ＩＶａ−ｃ−２：
2021500311.tif 000149
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＶａの化合物は、式ＩＶａ−ｃ−２の化合物である。一部の実施形態において、本開示は、式ＩＶａ−ｄ：
2021500311.tif 000150
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＶａの化合物は、式ＩＶａ−ｄの化合物である。一部の実施形態において、本開示は、式ＩＶａ−ｅ：
2021500311.tif 000151
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＶａの化合物は、式ＩＶａ−ｅの化合物である。一部の実施形態において、Ｌ７は、−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、同じである。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態において、−Ｌ７−Ｒ１は、キラル要素を含有しない。一部の実施形態において、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、キラル要素を含有しない。一部の実施形態において、−Ｌ７−Ｒ１及び−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、キラル要素を含有しない。一部の実施形態において、−Ｌ７−Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮである。一部の実施形態において、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）は、−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２である。一部の実施形態において、式ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ又はＩＶａ−ｅの化合物又はその塩は、キラル制御されていないオリゴヌクレオチド合成、例えば従来のホスホロアミダイト化学を用いたオリゴヌクレオチド合成のためのホスホロアミダイトである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ５は、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるとおりの環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、キラル要素を含有し、式ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ又はＩＶａ−ｅの化合物又はその塩は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成に利用することができる。
【０２３８】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｖ：
2021500311.tif 000152
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり；
環Ａは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
ｔは、０〜２０であり；
Ｌ８は、−Ｌ−Ｏ−、−Ｌ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−又は−Ｌｓ−Ｏ−であり；
Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｌ’−に置き換えられ；
Ｌ’は、共有結合、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３アルキレン、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｃｙ−又は−Ｃ（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）３］−であり；
ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環族と、Ｃ６〜３０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルと、天然核酸塩基部分と、修飾核酸塩基部分とから選択される任意選択で置換されている基であり；
ＳＵは、−Ｌｓ−Ｏ−又は
2021500311.tif 000153
であり、ここで、ＳＵは、酸素原子を介してリン原子に連結し；
Ｒ５ｓは、Ｒｓであり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｒ’、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌｓ−ＯＲ’、−Ｌｓ−ＳＲ’、−Ｌｓ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌｓ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌｓ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌｓ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌｓ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
環Ａｓは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０２３９】
一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐ→Ｂ（Ｒ’）３である。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、キラルである。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、Ｒｐである。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、Ｓｐである。
【０２４０】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｖの化合物は、式Ｖ−ａ：
2021500311.tif 000154
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式Ｖの化合物は、式Ｖ−ａの構造を有する。
【０２４１】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｂ：
2021500311.tif 000155
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｂの構造を有する。
【０２４２】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｃ−１：
2021500311.tif 000156
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｃ−１の構造を有する。
【０２４３】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｃ−２：
2021500311.tif 000157
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｃ−２の構造を有する。
【０２４４】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｄ：
2021500311.tif 000158
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｄの構造を有する。
【０２４５】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｅ：
2021500311.tif 000159
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式Ｖの化合物は、式Ｖ−ｅの構造を有する。
【０２４６】
一部の実施形態において、式Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ又はＶ−ｅの化合物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ等の化合物から調製することができる。一部の実施形態において、
2021500311.tif 000160
は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ等について記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ又はＩＶ−ｅの化合物は、
2021500311.tif 000161
がＩＩ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂの構造を有する化合物となるような構造を有する。
【０２４７】
一部の実施形態において、本開示は、式ＶＩ：
2021500311.tif 000162
の構造を有する化合物又はその塩を提供し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０２４８】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ａ：
2021500311.tif 000163
の構造又はその塩を有し、式中、環Ａ’は、ＰＬのＰに結合する環窒素原子を含む環Ａであり、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ａの構造を有する。
【０２４９】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｂ：
2021500311.tif 000164
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｂの構造を有する。
【０２５０】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｃ−１：
2021500311.tif 000165
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｃ−１の構造を有する。
【０２５１】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｃ−２：
2021500311.tif 000166
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｃ−２の構造を有する。
【０２５２】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｄ：
2021500311.tif 000167
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｄの構造を有する。
【０２５３】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｅ：
2021500311.tif 000168
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−ｅの構造を有する。
【０２５４】
一部の実施形態において、式ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの化合物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ等の化合物から調製することができる。一部の実施形態において、
2021500311.tif 000169
は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ等について記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの化合物は、
2021500311.tif 000170
がＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの構造を有する化合物となるような構造を有する。
【０２５５】
一部の実施形態において、ホスホロアミダイトについて、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの構造又はその塩を有し、ＰＬは、Ｐである。
【０２５６】
一部の実施形態において、立体制御されないカップリングのためのホスホロアミダイトは、構造
2021500311.tif 000171
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０２５７】
核酸塩基
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド中の核酸塩基、例えばＢＡは、天然核酸塩基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン又はウラシル）又は天然核酸塩基から誘導された修飾核酸塩基、例えば任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアノシン、チミン若しくはウラシル又はその互変異性形態である。例としては、限定はされないが、そのそれぞれのアミノ基が保護基、例えば−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の１つ以上によって保護されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン及びグアニン並びにその互変異性形態が挙げられる。例示的な保護基は、当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、保護された核酸塩基及び／又は誘導体は、１つ以上のアシル保護基を含む核酸塩基、２−フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシン、プソイドイソシトシン及びプソイドウラシルなどのピリミジン類似体並びに他の修飾核酸塩基、例えば８置換プリン、キサンチン又はヒポキサンチン（後者２つは天然分解産物である）から選択される。例示的な修飾核酸塩基は、Ｃｈｉｕ  ａｎｄ  Ｒａｎａ，ＲＮＡ，２００３，９，１０３４−１０４８，Ｌｉｍｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，２２，２１８３−２１９６及びＲｅｖａｎｋａｒ  ａｎｄ  Ｒａｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７，３１３にも開示されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニンである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニンの、例えば水素結合及び／又は塩基対合の点での機能置き換えである。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシン又はグアニンである。一部の実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシン又はグアニンである。
【０２５８】
一部の実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、独立に、
（１）核酸塩基が、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル及びこれらの組み合わせから独立に選択される１つ以上の任意選択で置換されている基によって修飾される；
（２）核酸塩基の１つ以上の原子が、独立に、炭素、窒素又は硫黄から選択される別の原子に置き換えられる；
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が独立に水素化される；又は
（４）１つ以上の任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリール環が独立に核酸塩基に挿入される
ことになるような１つ以上の修飾によって修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。
【０２５９】
以下の一般式によって表される化合物も修飾核酸塩基として企図される。
2021500311.tif 000172
式中、Ｒ８Ｎは、単に例として、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル又はフェノキシメチル基を含め、１〜３０個の炭素原子及び適用可能な場合１〜１０個のヘテロ原子を各々有する、脂肪族、アリール、アラルキル、アリールオキシルアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり；Ｒ９Ｎ及びＲ１０Ｎの各々は、独立に、１〜３０個の炭素原子及び１〜１０個のヘテロ原子を各々有する、直鎖又は分枝状脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される任意選択で置換されている基である。
【０２６０】
修飾核酸塩基としては、フェニル環など、１つ以上のアリール環が付加されている拡大サイズの核酸塩基も挙げられる。Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈカタログ（ｗｗｗ．ｇｌｅｎｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ）；Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＡＴ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００７，４０，１４１−１５０；Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００２，３５，９３６−９４３；Ｂｅｎｎｅｒ  Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．，２００５，６，５５３−５４３；Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ，Ｆ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００３，７，７２３−７３３；Ｈｉｒａｏ，Ｉ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１０，６２２−６２７に記載される核酸塩基の置き換えが本開示における特定の提供される化合物の合成に有用と企図される。こうした拡大サイズの核酸塩基の一部の例を以下に示す。
2021500311.tif 000173
【０２６１】
修飾核酸塩基は、典型的な核酸塩基と見なされないが、しかし、限定はされないがコリン誘導環又はポルフィリン誘導環など、他の部分である構造も包含する。ポルフィリン誘導塩基置き換えについては、Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｒｏｊａｓ，Ｈ  ａｎｄ  Ｋｏｏｌ，ＥＴ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，４３７７−４３８０に記載されている。以下に、塩基置き換えとして使用することのできるポルフィリン誘導環の例を示す。
2021500311.tif 000174
【０２６２】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、任意選択で置換されている以下の構造の何れか１つである。
2021500311.tif 000175
【０２６３】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、蛍光である。かかる蛍光修飾核酸塩基の例としては、以下に示すとおりのフェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソキサントプテリン、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザースチルベン、ベンゾ−ウラシル及びナフト−ウラシルが挙げられる。
2021500311.tif 000176
【０２６４】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換されていない。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、それが、例えば、ヘテロ原子、アルキル基又は結合部分であって、蛍光部分、ビオチン若しくはアビジン部分又は他のタンパク質若しくはペプチドに連結する部分を含有するように置換されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、最も古典的な意味では核酸塩基でないが、核酸塩基と同じように機能する「ユニバーサル塩基」である。かかるユニバーサル塩基の１つの例は、３−ニトロピロールである。
【０２６５】
一部の実施形態において、本開示に開示される技術では他のヌクレオシドも使用することができ、修飾核酸塩基又は修飾糖に共有結合的に結合した核酸塩基を取り込むヌクレオシドを挙げることができる。修飾核酸塩基を取り込むヌクレオシドの幾つかの例としては、４−アセチルシチジン；５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２’−Ｏ−メチルシチジン；５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン；５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２’−Ｏ−メチルプソイドウリジン；β，Ｄ−ガラクトシルキューオシン；２’−Ｏ−メチルグアノシン；Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；１−メチルアデノシン；１−メチルプソイドウリジン；１−メチルグアノシン；ｌ−メチルイノシン；２，２−ジメチルグアノシン；２−メチルアデノシン；２−メチルグアノシン；Ｎ７−メチルグアノシン；３−メチル−シチジン；５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン；５−ホルミルシトシン；５−カルボキシルシトシン；Ｎ６−メチルアデノシン；７−メチルグアノシン；５−メチルアミノエチルウリジン；５−メトキシアミノメチル−２−チオウリジン；β，Ｄ−マンノシルキューオシン；５−メトキシカルボニルメチルウリジン；５−メトキシウリジン；２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；Ｎ−（（９−β，Ｄ−リボフラノシル−２−メチルチオプリン−６−イル）カルバモイル）スレオニン；Ｎ−（（９−β，Ｄ−リボフラノシルプリン−６−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル）スレオニン；ウリジン−５−オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン−５−オキシ酢酸（ｖ）；プソイドウリジン；キューオシン；２−チオシチジン；５−メチル−２−チオウリジン；２−チオウリジン；４−チオウリジン；５−メチルウリジン；２’−Ｏ−メチル−５−メチルウリジン；及び２’−Ｏ−メチルウリジンが挙げられる。
【０２６６】
一部の実施形態において、ヌクレオシドとしては、６’−位に（Ｒ）又は（Ｓ）の何れかのキラリティーを有する６’−修飾二環式ヌクレオシド類似体が挙げられ、及び米国特許第７，３９９，８４５号明細書に記載される類似体が含まれる。一部の実施形態において、ヌクレオシドとしては、５’−位に（Ｒ）又は（Ｓ）の何れかのキラリティーを有する５’−修飾二環式ヌクレオシド類似体が挙げられ、及び米国特許出願公開第号２００７０２８７８３１明細書に記載される類似体が含まれる。
【０２６７】
一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド又はキレート部分など、１つ以上の生体分子結合部分を含む。他の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基は、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル又は２，６−ジアミノプリンである。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基は、蛍光又は生体分子結合部分による置換によって修飾される。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基上の置換基は、蛍光部分である。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基上の置換基は、ビオチン又はアビジンである。
【０２６８】
記載される修飾核酸塩基並びに他の修飾核酸塩基の幾つかの調製について教示する代表的な米国特許としては、限定はされないが、上述の米国特許第３，６８７，８０８号明細書並びに米国特許第４，８４５，２０５号明細書；同第５，１３０，３０号明細書；同第５，１３４，０６６号明細書；同第５，１７５，２７３号明細書；同第５，３６７，０６６号明細書；同第５，４３２，２７２号明細書；同第５，４５７，１８７号明細書；同第５，４５７，１９１号明細書；同第５，４５９，２５５号明細書；同第５，４８４，９０８号明細書；同第５，５０２，１７７号明細書；同第５，５２５，７１１号明細書；同第５，５５２，５４０号明細書；同第５，５８７，４６９号明細書；同第５，５９４，１２１号明細書、同第５，５９６，０９１号明細書；同第５，６１４，６１７号明細書；同第５，６８１，９４１号明細書；同第５，７５０，６９２号明細書；同第６，０１５，８８６号明細書；同第６，１４７，２００号明細書；同第６，１６６，１９７号明細書；同第６，２２２，０２５号明細書；同第６，２３５，８８７号明細書；同第６，３８０，３６８号明細書；同第６，５２８，６４０号明細書；同第６，６３９，０６２号明細書；同第６，６１７，４３８号明細書；同第７，０４５，６１０号明細書；同第７，４２７，６７２号明細書；及び同第７，４９５，０８８号明細書（これらの各々の修飾核酸塩基、糖及びインターヌクレオチド結合は参照によって援用される）が挙げられる。
【０２６９】
一部の実施形態において、塩基、例えばＢＡは、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、１つ以上の−ＮＨ２は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３に置き換えられ、１つ以上の−ＮＨ−は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−に置き換えられ、１つ以上の＝Ｎ−は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−に置き換えられ、１つ以上の＝ＣＨ−は、独立に、且つ任意選択で、＝Ｎ−に置き換えられ、及び１つ以上の＝Ｏは、独立に、且つ任意選択で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）又は＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２に置き換えられ、式中、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子の原子を有する３〜３０員環の二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、１つ以上の−ＮＨ２は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３に置き換えられ、１つ以上の−ＮＨ−は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−に置き換えられ、１つ以上の＝Ｎ−は、独立に、且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−に置き換えられ、１つ以上の＝ＣＨ−は、独立に、且つ任意選択で、＝Ｎ−に置き換えられ、及び１つ以上の＝Ｏは、独立に、且つ任意選択で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）又は＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２に置き換えられ、式中、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子の原子を有する３〜３０員環の二環式又は多環式の環を形成し、ここで、修飾塩基は、天然Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵと異なる。一部の実施形態において、塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。一部の実施形態において、修飾塩基は、置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、修飾塩基は、天然Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵと異なる。
【０２７０】
一部の実施形態において、修飾ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体は、Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｍ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；及び国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレットの何れかに記載される任意の修飾ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体である。
【０２７１】
例示的核酸塩基は、米国特許出願公開第２０１１０２９４１２４号明細書、米国特許出願公開第２０１２０３１６２２４号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１９４６１０号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１５０１９７５４０号明細書、国際公開第２０１５１０７４２５号パンフレット、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１６／０４３５４２号明細書及びＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１６／０４３５９８号明細書（これらの各々の核酸塩基は参照により本明細書に援用される）にも記載されている。
【０２７２】
糖
一部の実施形態において、提供される化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、糖部分は、
2021500311.tif 000177
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、糖部分は、
2021500311.tif 000178
であり、式中、Ｌｓは、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−であり、式中、各Ｒ５ｓは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、糖部分は、
2021500311.tif 000179
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、糖部分は、
2021500311.tif 000180
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌｓは、−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒは、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒは、−Ｈでなく、Ｌｓは、−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、Ｒは、−Ｈでなく、Ｌｓは、−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、本開示に記載されるとおりのＲは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、メチルである。
【０２７３】
各種の糖修飾が公知であり、本開示に利用することができる。一部の実施形態において、糖修飾は、２’−修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−Ｆである。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾は、ＬＮＡ糖修飾（Ｃ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ４）である。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ４）であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、エチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、エチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、エチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、エチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は、Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ４である。一部の実施形態において、２’−修飾は、Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ４である。一部の実施形態において、糖部分は、天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は、２’で修飾されている（２’−修飾）天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は、任意選択で置換されている天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は、２’置換天然ＤＮＡ糖部分である。
【０２７４】
一部の実施形態において、ヌクレオチドにおける結合リンは、糖又は修飾糖の様々な位置に結合することができる。例えば、一部の実施形態において、結合リンは、糖又は修飾糖の２’、３’、４’又は５’ヒドロキシル部分に結合することができる。これに関連して、本明細書に記載されるとおりの修飾核酸塩基を取り込むヌクレオチドも企図される。一部の実施形態において、本開示では保護されていない−ＯＨ部分を含むヌクレオチド又は修飾ヌクレオチドが使用される。
【０２７５】
本開示では、各種の修飾糖を利用することができる。一部の実施形態において、修飾糖は、−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）２；又は−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは置換又は非置換であり得、各々独立に、例えば１〜３０、１〜２０、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は１個の炭素を含有するか又はそうした炭素のものである）から選択される１つ以上の置換基を２’位に含有する。一部の実施形態において、置換基の例としては、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２（式中、ｎは、１〜約１０である）、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、ＤＭＡＥＯＥが挙げられるが、それに限定されない。一部の実施形態において、修飾糖は、国際公開第２００１／０８８１９８号パンフレット；及びＭａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６−５０４に記載されるものから選択される。一部の実施形態において、修飾糖は、置換シリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態特性を改善するための基、核酸の薬力学的特性を改善するための基又は同様の特性を有する他の置換基から選択される１つ以上の基を含む。一部の実施形態において、修飾は、３’−末端ヌクレオチド上の糖部分の３’−位及び／又は５’−末端ヌクレオチドの５’位を含め、糖又は修飾糖部分の２’、３’、４’、５’及び／又は６’−位（存在する場合）の１つ以上に作られる。一部の実施形態において、ＲＮＡは、２’−ＯＨ又は２’−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである）を２’位に有する糖を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は、２’−Ｆである。
【０２７６】
一部の実施形態において、リボースの２’−ＯＨが、−Ｈ、−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）２；又は−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは置換又は非置換であり得、各々独立に、例えば１〜３０、１〜２０、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は１個の炭素を含有するか又はそうした炭素のものである）から選択される置換基に置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは、−Ｈに置き換えられる（デオキシリボース）。一部の実施形態において、２’−ＯＨは、−Ｆに置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは、−ＯＲ’に置き換えられ、式中、Ｒ’は、本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、２’−ＯＨは、−ＯＭｅに置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅに置き換えられる。
【０２７７】
修飾糖は、ロックド核酸（ＬＮＡ）の糖も含む。一部の実施形態では、糖炭素原子上の２つの置換基は、一緒になって、二価部分を形成する。一部の実施形態では、２つの置換基は、２つの異なる糖炭素原子上にある。一部の実施形態では、形成される二価部分は、本明細書に定義されるとおりの−Ｌｓ−の構造を有する。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−Ｃ（Ｒ）２−であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−ＣＨＲ−であり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−であり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−であり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−ＣＨ２−であり、式中、−ＣＨ２−は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−ＣＨ（Ｅｔ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨ（Ｅｔ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨ（Ｅｔ）−である。一部の実施形態において、−Ｌｓ−は、糖部分のＣ２とＣ４との間である。
2021500311.tif 000181
【０２７８】
一部の実施形態において、修飾糖は、ＥＮＡ又は修飾ＥＮＡの糖（例えば、Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２０１０  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２７；１３２（４２）：１４９４２−１４９５０に記載されるものなど）である。一部の実施形態において、修飾糖は、ＸＮＡ（ゼノ核酸）に見られるものの何れか、例えばアラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、２’フルオロアラビノース又はシクロヘキセンである。
【０２７９】
一部の実施形態において、修飾糖は、ペントフラノシルの代わりにシクロブチル又はシクロペンチル部分などの糖模倣体である。かかる修飾糖構造の調製について教示する代表的な米国特許としては、限定はされないが、米国特許第４，９８１，９５７号明細書；同第５，１１８，８００号明細書；同第５，３１９，０８０号明細書；及び同第５，３５９，０４４号明細書が挙げられる。一部の実施形態において、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素、硫黄、セレン又は炭素によって置き換えられている糖である。一部の実施形態において、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素に置き換えられ、且つこの窒素が任意選択でアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル等）により置換される修飾リボースである。
【０２８０】
修飾糖の非限定的な例としてはグリセロールが挙げられ、これは、グリセロール核酸（ＧＮＡ）類似体を形成する。ＧＮＡ類似体の一例は、以下に示され、Ｚｈａｎｇ，Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，５８４６−５８４７；Ｚｈａｎｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，４１７４−４１７５及びＴｓａｉ  ＣＨ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１４５９８−１４６０３に記載される（Ｘ＝Ｏ−）。
2021500311.tif 000182
【０２８１】
ＧＮＡ誘導類似体の別の例、ホルミルグリセロールのアセタールアミナール混合物をベースとするフレキシブル核酸（ＦＮＡ）が、Ｊｏｙｃｅ  ＧＦ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９８７，８４，４３９８−４４０２及びＨｅｕｂｅｒｇｅｒ  ＢＤ  ａｎｄ  Ｓｗｉｔｚｅｒ  Ｃ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，４１２−４１３に記載され、以下に示す。
2021500311.tif 000183
【０２８２】
修飾糖の更なる非限定的な例としては、ヘキソピラノシル（６’→４’）、ペントピラノシル（４’→２’）、ペントピラノシル（４’→３’）又はテトロフラノシル（３’→２’）糖が挙げられる。一部の実施形態において、ヘキソピラノシル（６’→４’）糖部分は、以下の式における１つである。
2021500311.tif 000184
式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ修飾基「−Ｘ−Ｌ−Ｒ５」に対応し、及びＢＡは、本明細書に定義するとおりである。
【０２８３】
一部の実施形態において、ペントピラノシル（４’→２’）糖部分は、以下の式における１つである。
2021500311.tif 000185
式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ修飾基「−Ｘ−Ｌ−Ｒ５」に対応し、及びＢＡは、本明細書に定義するとおりである。
【０２８４】
一部の実施形態において、ペントピラノシル（４’→３’）糖部分は、以下の式における１つである。
2021500311.tif 000186
式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ修飾基「−Ｘ−Ｌ−Ｒ５」に対応し、及びＢＡは、本明細書に定義するとおりである。
【０２８５】
一部の実施形態において、テトロフラノシル（３’→２’）糖部分は、以下の式における１つである。
2021500311.tif 000187
式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ修飾基「−Ｘ−Ｌ−Ｒ５」に対応し、及びＢＡは、本明細書に定義するとおりである。
【０２８６】
一部の実施形態において、修飾糖部分は、以下の式における１つである。
2021500311.tif 000188
式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ修飾基「−Ｘ−Ｌ−Ｒ５」に対応し、及びＢＡは、本明細書に定義するとおりである。
【０２８７】
一部の実施形態では、糖部分の１つ又は複数のヒドロキシル基は、任意選択で、独立に、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’又は−ＳＲ’で置換され、ここで、各Ｒ’は、独立に、上記で定義され且つ本開示に記載される。
【０２８８】
一部の実施形態において、修飾糖部分は、以下に例示されるものであり、式中、Ｘｓは、本明細書に記載されるＰ修飾基「−Ｘ−Ｌ−Ｒ５」に対応し、ＢＡは、本明細書に定義するとおりであり、及びＸ１は、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＣＨ２−、−ＮＭｅ−、−ＮＥｔ−又は−ＮｉＰｒ−から選択される：
2021500311.tif 000189
【０２８９】
一部の実施形態では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の糖の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以上（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上）（それらの間を含む）が修飾される。一部の実施形態では、プリン残基のみが修飾される（例えば、プリン残基の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以上［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上］が修飾される）。一部の実施形態では、ピリミジン残基のみが修飾される（例えば、ピリミジン残基の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％以上［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上］が修飾される）。一部の実施形態では、プリンとピリミジンの両方が修飾される。
【０２９０】
修飾糖は、本開示に従い、限定はされないが、下記のものを含め、当技術分野で公知の方法により調製され得、及び／又は提供される化合物と反応され得、及び／又はそれに組み込まれ得る：Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：２１１８；Ｍ．Ｂｏｈｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２），７５：１４１６−１４７７；Ｍ．Ｅｇｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００６），１２８（３３）：１０８４７−５６；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｇｎｏｓｉｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，Ｃ．Ｃｈａｔｇｉｌｉａｌｏｇｌｕ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｎｉｅｋｕｓ，Ｅｄ．，（Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９６），ｐ．２９３；Ｋ．−Ｕ．Ｓｃｈｏｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００），２９０：１３４７−１３５１；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２），７５：２１８；Ｊ．Ｈｕｎｚｉｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３），７６：２５９；Ｇ．Ｏｔｔｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３），７６：２７０１；Ｋ．Ｇｒｏｅｂｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９８），８１：３７５；及びＡ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９），２８４：２１１８。２’修飾に対する修飾は、Ｖｅｒｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８，６７，９９−１３４及びその中の全ての参照文献に見出すことができる。リボースに対する具体的な修飾は、以下の参照文献に見出すことができる：２’−フルオロ（Ｋａｗａｓａｋｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，８３１−８４１）、２’−ＭＯＥ（Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９６，７９，１９３０−１９３８）、「ＬＮＡ」（Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９９，３２，３０１−３１０）。一部の実施形態では、国際公開第２０１２／０３０６８３号パンフレットに記載されるものの何れかである。一部の実施形態では、修飾糖は、以下に挙げる文献の何れかに記載される任意の修飾糖である：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７−３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．��ｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｐａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ  Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ  Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｍ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；同第２００７０９０００７１号パンフレット；及び同第２０１６／０７９１８１号パンフレット。
【０２９１】
一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意選択で置換されたペントース又はヘキソース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意選択で置換されたペントースである。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意選択で置換されたヘキソース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意選択で置換されたリボース又はヘキシトール部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意選択で置換されたリボース部分である。一部の実施形態では、修飾糖部分は、任意選択で置換されたヘキシトール部分である。
【０２９２】
一部の実施形態において、例示的修飾インターヌクレオチド結合及び／又は糖部分は、例えば、以下にあるものから選択される。
2021500311.tif 000190
2021500311.tif 000191
2021500311.tif 000192
一部の実施形態において、Ｒ１は、本開示に記載されるとおりのＲである。一部の実施形態において、Ｒ２は、本開示に記載されるとおりのＲである。一部の実施形態において、Ｒｅは、本開示に記載されるとおりのＲである。一部の実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｂｎ、−ＣＯＣＦ３、ベンゾイル、ベンジル、ピレン−１−イルカルボニル、ピレン−１−イルメチル又は２−アミノエチルである。一部の実施形態において、例示的修飾インターヌクレオチド結合及び／又は糖部分は、Ｔｓ’ｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｖａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；Ｖａｎ  Ａｅｒｓｃｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｈｅｎｄｒｉｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｋｏｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：３６０７−３６３０；Ｈｙｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５−８；Ｏｂｉｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：５４０１−５４０４；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７−１２４８；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９−２２２２；Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３−３４３３；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８−６０７９；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９−１５８１；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５−３９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０−２１３１；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  ＴＲＥＮＤＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４−８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５−１３９６；Ｊｅｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０−１４６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００１  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１−２４２；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３−７６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１−２２２６；Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：３２６７��３２７３；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０−５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３−２５６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３−５５４；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０−１３；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ−Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｐａｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５−８１９７；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９−８３１８；Ｓｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６−２９９；国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレット；米国特許第６，３２６，１９９号明細書；米国特許第６，０６６，５００号明細書；及び米国特許第６，４４０，７３９号明細書（これらの各々の塩基及び糖修飾は、本明細書において参照により援用される）に記載されるものから選択される。
【０２９３】
インターヌクレオチド結合
提供される技術を用いて様々なインターヌクレオチド結合、例えば米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット及び国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレットのものを、効率的に、一部の実施形態では、インターヌクレオチド結合がキラルなインターヌクレオチド結合である場合に高い立体選択性（キラル制御）で形成することができる。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、天然リン酸結合である（酸性型は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（Ｏ）−であり；様々な塩形態として存在し得る）。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート結合である（酸性型は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−（Ｏ）−であり；様々な塩形態として存在し得る）。
【０２９４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾されたキラルなインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合は、キラルであり、各々独立にキラル制御されている。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、それがキラルな結合リンを含む点でキラルなインターヌクレオチド結合である。
【０２９５】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１〜３０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。
【０２９６】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート結合である。
【０２９７】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、式ＶＩＩ：
2021500311.tif 000193
の構造又はその塩形態を有し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり；
Ｒ１及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌｓ−Ｒ１）−又はＬｓであり；
各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂの構造又はその塩を有する。
【０２９８】
一部の実施形態において、式ＶＩＩのインターヌクレオチド結合は、キラルなインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ＰＬにおけるＰは、キラルな結合リンである。一部の実施形態において、キラルな結合リンは、Ｒｐである。一部の実施形態において、キラルな結合リンは、Ｓｐである。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐ→Ｂ（Ｒ’）３である。
【０２９９】
一部の実施形態において、式ＶＩＩ−ａ−１：
2021500311.tif 000194
の構造又はその塩形態を有する式ＶＩＩのインターヌクレオチド結合であり、式中、他の各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０３００】
一部の実施形態において、式ＶＩＩ−ａ−２：
2021500311.tif 000195
の構造又はその塩形態を有する式ＶＩＩ又はＶＩＩ−ａ−１のインターヌクレオチド結合であり、式中、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、他の各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０３０１】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、式ＶＩＩ−ｂ：
2021500311.tif 000196
の構造又はその塩形態を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式ＶＩＩのインターヌクレオチド結合は、式ＶＩＩ−ｂの構造を有する。
【０３０２】
一部の実施形態において、式ＶＩＩ−ｃ：
2021500311.tif 000197
の構造又はその塩形態を有する式ＶＩＩのインターヌクレオチド結合であり、式中、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、他の各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０３０３】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、式ＶＩＩ−ｄ：
2021500311.tif 000198
の構造又はその塩形態を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０３０４】
一部の実施形態において、
2021500311.tif 000199
の構造又はその塩形態を有する式ＶＩＩ−ｅのインターヌクレオチド結合であり、式中、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、他の各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０３０５】
一部の実施形態において、本開示は、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を有する１つ以上のインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を有する１〜１００、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００個又はそれを超えるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上のかかるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、かかるインターヌクレオチド結合は、キラルである。一部の実施形態において、本開示に記載されるとおり、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの構造又はその塩を有するような構造である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、式ＶＩＩＩの構造又はその塩を有する。
【０３０６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を各々独立に有する少なくとも２つのタイプのインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を各々独立に有する少なくとも２つのタイプのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、２つのタイプは、同じ又は異なるリン立体配置（Ｒｐ又はＳｐ）を有し得るか、又は一方若しくは両方がステレオランダムであり得る（例えば、キラル制御された合成によって形成されない）。一部の実施形態において、ステレオランダムな結合は、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％又は５５％未満のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、Ｐ＊は、ステレオランダムでなく、Ｒｐ又はＳｐの何れかである。一部の実施形態において、一方のタイプにおいてＷがＳであり、他方のタイプにおいてＷがＯである。一部の実施形態において、一方のタイプにおいてＷがＳであり、他方のタイプにおいてＷがＯであり、両方のタイプについて、−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの構造又はその塩を有するような構造である。一部の実施形態において、一方のタイプは天然リン酸結合（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、これは、例えば、特定のｐＨにおいて且つ／又は塩として提供されるとき、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−Ｏ−として存在し得る）であり、他方は、ホスホロチオエート結合である（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、これは、例えば、特定のｐＨにおいて且つ／又は塩として提供されるとき、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−として存在し得る）である。
【０３０７】
一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造を有し、及び各ＬＰにおいて、−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩となるような構造を有する。
【０３０８】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＰは、Ｗを含み、式中、Ｗは、Ｓである。一部の実施形態において、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個のＬＰはＷを含み、式中、Ｗは、Ｓである。一部の実施形態において、少なくとも１つのＬＰはＷであり、式中、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態において、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個のＬＰは、Ｗを含み、式中、Ｗは、Ｏである。一部の実施形態において、ＬＰは、独立に、−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５を含み、式中、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの構造又はその塩を有する。
【０３０９】
サイクル
当業者が容易に理解するとおり、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド合成の方法は、１つ以上のサイクルを含む。典型的には、オリゴヌクレオチド合成では、所望のオリゴヌクレオチド長さが実現するまで合成サイクルが繰り返される。
【０３１０】
一部の実施形態において、提供される方法のサイクルは、各々独立に、以下を含む：
（１）カップリングステップ；
（２）任意選択で、修飾前キャッピングステップ；
（３）修飾ステップ；
（４）任意選択で、修飾後キャッピングステップ；及び
（５）脱ブロック化ステップ。
ここで、各ステップは、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０３１１】
一部の実施形態において、サイクルは、修飾前キャッピングステップを含む。一部の実施形態において、サイクルは、修飾後キャッピングステップを含む。一部の実施形態において、サイクルは、修飾前キャッピングステップと修飾後キャッピングステップとを含む。一部の実施形態において、サイクルのステップは、その所与のステップがそのサイクルのステップである場合、それらの掲載順序、例えば１〜５の順序で実施される。
【０３１２】
一部の実施形態において、本開示は、以下のステップを含むサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供する：
（１）カップリングステップ；
（２）第１のキャッピングステップ；
（３）修飾ステップ；
（４）第２のキャッピングステップ；
（５）脱ブロック化ステップ；
サイクルは、ステップを（２）−（３）−（４）の順序で含み；
サイクルは、オリゴヌクレオチドの長さが実現するまで繰り返される。
【０３１３】
一部の実施形態において、本開示は、以下のステップを含むサイクルを含む、オリゴヌクレオチドを調製する方法を提供する：
（１）カップリングステップ；
（２）第１のキャッピングステップ；
（３）修飾ステップ；
（４）第２のキャッピングステップ；
（５）脱ブロック化ステップ；
サイクルは、ステップを（２）−（４）−（３）の順序で含み；
サイクルは、オリゴヌクレオチドの長さが実現するまで繰り返される。
【０３１４】
一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、本開示に記載されるとおりの修飾前キャッピングステップである。一部の実施形態において、第１のキャッピングステップは、修飾後キャッピングステップであるが、本開示に記載されるとおりの修飾前キャッピングステップの条件を用いる。一部の実施形態において、第２のキャッピングステップは、本開示に記載されるとおりの修飾後キャッピングステップである。一部の実施形態において、第２のキャッピングは、修飾前キャッピングステップであるが、本開示に記載されるとおりの修飾後キャッピングステップの条件を用いる。
【０３１５】
一部の実施形態において、提供される方法のサイクルは、異なるステップ数を含む。一部の実施形態において、提供される方法のサイクルは、同じステップを含むが、１つのサイクル中の１つ以上又は全てのステップが別のサイクルと異なる。当業者は、本開示において条件が調整され得ることを理解する。
【０３１６】
一部の実施形態において、サイクルは、挙げられるステップを１回のみ含み、例えば一部の実施形態において、サイクルは、１回のカップリングステップのみを含み、１回の修飾前キャッピングステップのみを含み、１回の修飾ステップのみを含み、１回の修飾後キャッピングステップのみを含み、及び１回の脱ブロック化ステップのみを含む。一部の実施形態において、提供されるステップ、例えばサイクルに関して記載される任意のステップは、独立に、試薬系に複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を接触させることを２回以上含み得る。例えば、一部の実施形態において、カップリングステップは、脱ブロック化された組成物にカップリング試薬系を２回以上接触させることを含み得る。一部の実施形態において、各接触のカップリング試薬系は、独立に、別の接触のカップリング試薬系と同じであるか又は異なり得る。一部の実施形態において、キャッピングステップは、組成物にキャッピング試薬系を２回以上接触させることを含み得、ここで、各接触のカップリング試薬系は、独立に、別の接触のカップリング試薬系と同じであるか又は異なり得；例えば、一部の実施形態において、第１のキャッピング試薬系は、ヒドロキシル基よりもアミノ基に選択的であり（例えば、Ａｃ２Ｏ及び２，６−ルチジンを含む試薬系）、第２のキャッピング試薬系は選択性が低く、アミノ基及びヒドロキシル基の両方を効率的にキャッピングする（例えば、Ａｃ２Ｏ、２，６−ルチジン及びＮＭＩを含む試薬系）。同様に、一部の実施形態において、修飾ステップ及び／又は脱ブロック化ステップは、２回以上接触させることを含み得る。サイクルの例示的なステップは、本開示に記載されるとおりである。
【０３１７】
カップリング
一部の実施形態において、カップリングステップは、
遊離ヒドロキシル基を各々が独立に含む点で脱ブロック化されている複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドを含む脱ブロック化された組成物（脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物）を、ヌクレオシド単位を含むパートナー化合物を含むカップリング試薬系と接触させること；及び
パートナー化合物を複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はヌクレオシドの遊離ヒドロキシル基とカップリングすること
を含み；
カップリングステップは、脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基をパートナー化合物のヌクレオシド単位に連結するインターヌクレオチド結合を各々が独立に含む複数のカップリング生成物オリゴヌクレオチドを含むカップリング生成物組成物を提供する。
【０３１８】
一部の実施形態において、脱ブロック化された組成物は、−ＯＨ基を各々が独立に含む複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドを含む脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、各脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドは、−ＯＨ基を１つ含有し、且つ１つのみを含有する。一部の実施形態において、−ＯＨ基は、５’−ＯＨ基である。
【０３１９】
一部の実施形態において、脱ブロック化された組成物は、−ＯＨ基を各々が独立に含む複数の脱ブロック化されたヌクレオシドを含む脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、ヌクレオシドの各々は、独立に、オリゴヌクレオチドに取り込まれる「最初の」ヌクレオシドである。典型的には、これは、例えば、任意選択でリンカー部分を介して固体支持体に結合している最初のヌクレオシドである。一部の実施形態において、−ＯＨ基は、５’−ＯＨ基である。
【０３２０】
一部の実施形態において、脱ブロック化された組成物は、−ＯＨ基を各々が独立に含む複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドを含む脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、各脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドは、−ＯＨ基を１つ含有し、且つ１つのみを含有する。一部の実施形態において、−ＯＨ基は、５’−ＯＨ基である。一部の実施形態において、脱ブロック化された組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、脱ブロック化された組成物は、各々が独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩である複数の脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【０３２１】
一部の実施形態において、式ＶＩＩＩの脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド又はその塩について、Ｒ５ｓは、−ＯＨであり、且つ唯一の遊離ヒドロキシルである。一部の実施形態において、Ｒ５ｓは、５’−ＯＨである。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのインターヌクレオチド結合又はその塩形態である。一部の実施形態において、各ＬＰについて、ＰＬは、Ｐでない。一部の実施形態において、各ＬＰについて、ＰＬは、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）である。
【０３２２】
一部の実施形態において、各ＬＰは、式ＶＩＩのインターヌクレオチド結合又はその塩形態であり、式中、
各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
ＰＬがＰ（＝Ｏ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であり、式中、Ｌ７は、−Ｏ−であるか、又は−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５であり；及び
ＰＬがＰ（＝Ｓ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【０３２３】
一部の実施形態において、各ＬＰは、式ＶＩＩのインターヌクレオチド結合又はその塩形態であり、式中、
各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
ＰＬがＰ（＝Ｏ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であり、式中、Ｌ７は、−Ｏ−であるか、又は−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５であり；
ＰＬがＰ（＝Ｓ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；及び
−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５のとき又はＰＬがＰ（＝Ｓ）のとき、各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【０３２４】
脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドは、脱ブロック化されたヒドロキシル基を除き、他が適切にブロック化され、例えばキラル補助基のアミノ基が必要に応じて適切にブロック化される。
【０３２５】
一部の実施形態において、カップリング試薬系は、パートナー化合物を含む。一部の実施形態において、カップリング試薬系は、パートナー化合物と活性化剤とを含む。
【０３２６】
一部の実施形態において、パートナー化合物は、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの構造を有するヌクレオシドホスホロアミダイト又はその塩である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成には、キラル補助剤部分を含むキラル的に純粋なパートナー化合物、例えば式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅのキラル的に純粋なホスホロアミダイト又はその塩が使用される。一部の実施形態において、天然リン酸結合又はキラル制御されていない修飾インターヌクレオチド結合（例えば、ステレオランダムなホスホロチオエート結合）を形成するため、キラル的に純粋でないパートナー化合物、例えば従来のオリゴヌクレオチド合成のホスホロアミダイトを使用することができる。一部の実施形態において、パートナー化合物のヒドロキシル基は、存在する場合、ブロック化されている。一部の実施形態において、Ｒ５ｓは、−ＯＤＭＴｒである。
【０３２７】
本開示では、様々なホスホロアミダイト、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものを利用することができる。
【０３２８】
本開示では、ホスホロアミダイトとヒドロキシル基とのカップリングを促進する各種の活性化剤、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものを利用することができる。一部の実施形態において、活性化剤は、１つ以上の窒素ヘテロ原子を含有する任意選択で置換されているヘテロアリール化合物又はその塩であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ヘテロアリール化合物は、任意選択で置換されているテトラゾール又はその塩である。
【０３２９】
一部の実施形態において、活性化剤は、以下から選択される。
2021500311.tif 000200
一部の実施形態において、活性化剤は、以下から選択される。
2021500311.tif 000201
【０３３０】
一部の実施形態において、活性化剤は、シアノメチルイミダゾールトリフレート、シアノメチルピロリジントリフレート、ＥＴＴ、フェニル（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノン、２−（ジメチルアミノ）アセトニトリル／トリフルオロスルホン酸（２／１）、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル／トリフルオロスルホン酸（２／１）及び２−（ピロリジン−１−イル）アセトニトリル／トリフルオロスルホン酸（２／１）から選択される。
【０３３１】
一部の実施形態において、活性化剤は、ＣＭＩＭＴである。一部の実施形態において、活性化剤は、ＣＭＰＴである。一部の実施形態において、活性化剤は、ＥＴＴである。一部の実施形態において、ＥＴＴは、従来のオリゴヌクレオチド合成のホスホロアミダイトなど、キラル的に純粋でないパートナー化合物と共に利用される。
【０３３２】
一部の実施形態において、各カップリング生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩である。一部の実施形態において、カップリング生成物組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、脱ブロック化されたオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基をパートナー化合物のヌクレオシド単位に連結するインターヌクレオチド結合は、式ＶＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合又はその塩形態である。一部の実施形態において、各形成されるインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、ここで、各キラル制御された結合リン（キラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リン）は、独立に、カップリング生成物組成物中で少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のジアステレオマー純度を有する。
【０３３３】
一部の実施形態において、各カップリング生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩である。一部の実施形態において、カップリング生成物組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【０３３４】
一部の実施形態において、各カップリング生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩であり、式中、
2021500311.tif 000202
に結合するＬＰは、式ＶＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合又はその塩形態であり；
式ＶＩＩＩ中、
2021500311.tif 000203
に結合しない各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各ＰＬは、独立に、Ｐでなく、式中、
2021500311.tif 000204
に結合しない各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
ＰＬがＰ（＝Ｏ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であり、式中、Ｌ７は、−Ｏ−であるか、又は−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５であり；及び
ＰＬがＰ（＝Ｓ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【０３３５】
一部の実施形態において、各カップリング生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩であり、式中、
2021500311.tif 000205
に結合するＬＰは、式ＶＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合又はその塩形態であり；
式ＶＩＩＩ中、
2021500311.tif 000206
に結合しない各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各ＰＬは、独立に、Ｐでなく、式中、
2021500311.tif 000207
に結合しない各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
ＰＬがＰ（＝Ｏ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であり、式中、Ｌ７は、−Ｏ−であるか、又は−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５であり；
ＰＬがＰ（＝Ｓ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；及び
−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５のとき又はＰＬがＰ（＝Ｓ）のとき、各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【０３３６】
一部の実施形態において、カップリング生成物オリゴヌクレオチドについてのＲ５ｓは、典型的なブロック化された−ＯＨ、例えば−ＯＤＭＴｒである。
【０３３７】
一部の実施形態において、例えばキラル補助剤部分を含むホスホロアミダイトが使用されるとき、
2021500311.tif 000208
に結合するＬＰは、式ＶＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合又はその塩形態であり、式中、−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｈである。従って、かかるＬＰ基は、カップリング生成物組成物中に残る脱ブロック化されたオリゴヌクレオチド及び／又はヌクレオシドのカップリングされていない遊離ヒドロキシル基に加えて、キャッピングする必要がある第一級又は第二級アミノ基を含有し得る。加えて及び／又は代わりに、カップリングステップ中、例えば１つ以上のカップリング生成物オリゴヌクレオチドの脱トリチル化中に遊離ヒドロキシル基が形成され得る。
【０３３８】
従来のオリゴヌクレオチド合成のホスホロアミダイトをパートナー化合物として使用するとき、典型的には遊離アミノ酸基が生じないであろうことが注記される。
【０３３９】
当業者が理解するとおり、カップリングステップは、典型的には成長中のオリゴヌクレオチド鎖に少なくとも１つのヌクレオシド単位を付加する。
【０３４０】
一部の実施形態において、接触は、必要に応じて繰り返され得る。一部の実施形態において、濃度、接触時間等の反応条件は、本開示において結果を改善するため調整することができる。
【０３４１】
修飾前キャッピング
本開示に記載されるとおり、一部の実施形態において、カップリング生成物組成物は、キャッピングすべきアミノ基及びヒドロキシル基の両方を含有し得る。一部の実施形態において、修飾前キャッピングステップは、カップリング生成物組成物を修飾前キャッピング試薬系と接触させることを含み、この接触では、カップリング生成物組成物のヒドロキシル基よりもアミノ基が選択的にキャッピングされる。代わりに又は加えて、一部の実施形態において、修飾前キャッピングステップは、カップリング生成物組成物を修飾前キャッピング試薬系と接触させることを含み、この接触では、カップリング生成物組成物のアミノ基及びヒドロキシル基の両方がキャッピングされる。一部の実施形態において、２回の接触があるとき、典型的には初回の接触がアミノ選択的である。
【０３４２】
接触イベントの選択性及び活性は、修飾前キャッピング試薬系によって調整し得る。一部の実施形態において、修飾前キャッピング試薬系は、エステル化、例えばヒドロキシル基のキャッピングよりもアミド化、例えばアミノ基のキャッピングに選択的である。一部の実施形態において、修飾前キャッピング試薬系は、アミド化及びエステル化の両方に効率的であり、アミノ基及びヒドロキシル基の両方を効率的にキャッピングすることができ、例えば従来のオリゴヌクレオチド合成のキャッピング試薬系である（しかし、従来のオリゴヌクレオチド合成では、キャッピングステップ中にアミノ基のキャッピングが不要であり得る）。
【０３４３】
エステル化よりもアミド化に選択的な条件及び試薬系並びにアミド化及びエステル化の両方に効率的な条件及び試薬系については、周知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、選択的な試薬系は、エステル化触媒及び／又は強求核剤を全く含まないか又は大幅に低減されたレベルのみを含む。一部の実施形態において、アミド化及びエステル化の両方に効率的な試薬系は、好適なレベルのエステル化触媒及び／又は強求核剤を含む。一部の実施形態において、エステル化触媒及び／又は強求核剤は、従来のキャッピング系でヒドロキシル基のキャッピングを促進するために利用されるもの、例えばＤＭＡＰ、ＮＭＩ等である。
【０３４４】
一部の実施形態では、カップリング生成物オリゴヌクレオチドにおいて、
2021500311.tif 000209
に結合するＬＰは、式ＶＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合又はその塩形態であり、式中、−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｈであり、及び修飾前キャッピングステップは、−ＨであるＲ５又はＲ６の少なくとも一方を−Ｃ（Ｏ）Ｒに変換することを含む。
【０３４５】
一部の実施形態において、修飾前キャッピング試薬系は、アミノ基及び／又はヒドロキシル基をアシル化するアシル化剤を含む。本開示では、様々なアシル化剤を利用することができる。一部の実施形態において、アシル化剤は、無水物である。一部の実施形態において、アシル化剤は、Ａｃ２Ｏである。一部の実施形態において、アシル化剤は、ハロゲン置換無水酢酸である。一部の実施形態において、アシル化剤は、（Ｐａｃ）２Ｏである。一部の実施形態において、修飾前キャッピング試薬系は、塩基を更に含み、これは、とりわけ、キャッピング中に発生する酸を中和し得る。一部の実施形態において、ヒドロキシル基のキャッピングには、エステル化触媒、例えばＮＭＩ、ＤＭＡＰ等が使用される。
【０３４６】
一部の実施形態において、修飾前キャッピング試薬系は、
ピリジン／ＤＭＡＰ／Ａｃ２Ｏ；
２，６−ルチジン／ＮＭＩ／Ａｃ２Ｏ；
２，４，６−コリジン／Ａｃ２Ｏ；
トリエチルアミン／Ａｃ２Ｏ；
ＤＩＥＡ／Ａｃ２Ｏ；
Ｎ−メチルモルホリン／Ａｃ２Ｏ；
２，６−ルチジン、次に所定の時間後にＮＭＩ／Ａｃ２Ｏ；
２，６−ルチジン／Ａｃ２Ｏ；
ＰｈＮＣＯ／２，６−ルチジン；
ＰＯＳ；
ＰＯＳ、次にＮＭＩ／２，６−ルチジン／Ａｃ２Ｏ；又は
２−（ジメチルアミノ）アセトニトリル／Ａｃ２Ｏ
の溶液を含むか又はその溶液である。
【０３４７】
一部の実施形態において、修飾前キャッピング試薬系は、
ピリジン（２当量）／ＤＭＡＰ（触媒量）／Ａｃ２Ｏ（４当量）；
２，６−ルチジン（２当量）／ＮＭＩ（０．２５当量）／Ａｃ２Ｏ（４当量）；
２，４，６−コリジン／Ａｃ２Ｏ（４当量）；
トリエチルアミン／Ａｃ２Ｏ（４当量）；
ＤＩＥＡ／Ａｃ２Ｏ（４当量）；
Ｎ−メチルモルホリン／Ａｃ２Ｏ（４当量）；
２，６−ルチジン（２当量）、次に５分後、ＮＭＩ（１当量）／Ａｃ２Ｏ（４当量）；
２，６−ルチジン／Ａｃ２Ｏ（４当量）；
ＰｈＮＣＯ／２，６−ルチジン；
ＰＯＳ（酸化及びプレキャッピングの両方）；
ＰＯＳ（酸化及びプレキャッピングの両方）、次にＮＭＩ／２，６−ルチジン／Ａｃ２Ｏ；又は
２−（ジメチルアミノ）アセトニトリル／Ａｃ２Ｏ
の溶液を含むか又はその溶液である。
【０３４８】
一部の実施形態において、修飾前キャッピング生成物組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドは、式ＶＩＩＩのオリゴヌクレオチド又はその塩である。
【０３４９】
一部の実施形態において、各修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩であり、式中、
2021500311.tif 000210
に結合するＬＰは、式ＶＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合又はその塩形態であり、式中、−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
式ＶＩＩＩ中、
2021500311.tif 000211
に結合しない各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各ＰＬは、独立に、Ｐでなく、式中、
2021500311.tif 000212
に結合しない各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
ＰＬがＰ（＝Ｏ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であり、式中、Ｌ７は、−Ｏ−であるか、又は−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５であり；及び
ＰＬがＰ（＝Ｓ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【０３５０】
一部の実施形態において、各修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩であり、式中、
2021500311.tif 000213
に結合するＬＰは、式ＶＩＩ−ｂのインターヌクレオチド結合又はその塩形態であり、式中、−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
式ＶＩＩＩ中、
2021500311.tif 000214
に結合しない各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各ＰＬは、独立に、Ｐでなく、式中、
2021500311.tif 000215
に結合しない各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
ＰＬがＰ（＝Ｏ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であり、式中、Ｌ７は、−Ｏ−であるか、又は−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５であり；
ＰＬがＰ（＝Ｓ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；及び
−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５のとき又はＰＬがＰ（＝Ｓ）又はＰのとき、各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【０３５１】
修飾
一部の実施形態において、修飾ステップは、三価（−Ｐ（−）−）結合リンを修飾し、それを四価結合リンに変換する。当業者が理解するとおり、本開示では、幾つものＰ修飾、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものを利用することができる。
【０３５２】
一部の実施形態において、修飾は、ＰにＯを導入する硫化である。一部の実施形態において、修飾は、硫化である。本開示では、多くの好適な試薬、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものを利用し得る。
【０３５３】
一部の実施形態において、酸化試薬は、ＴＢＨＰ（ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）である。一部の実施形態において、酸化試薬は、Ｉ２／水／ピリジンである。一部の実施形態において、Ｉ２の濃度は、約０．０５Ｍである。
【０３５４】
一部の実施形態において、硫化試薬は、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−ｌ，ｌ−ジオキシド又はボカージュ（Ｂｅａｕｃａｇｅ）試薬、テトラエチルチウラムジスルフィド、フェニルアセチルジスルフィド、ジベンゾイルテトラスルフィド、ビス−（Ｏ，Ｏ−ジイソプロポキシホスフィノチオイル）ジスルフィド、テトラチオモリブデン酸ベンジルトリエチルアンモニウム、ビス−（ｐ−トルエンスルホニル）ジスルフィド、３−エトキシ−ｌ，２，４−ジチアゾリン−５−オン（ＥＤＩＴＨ）、１，２，４−ジチアゾリジン−３，５−ジオン、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン、３−メチル−１，２，４−ジチアゾリン−５−オン又は３−フェニル−１，２，４−ジチアゾリン−５−オンである。一部の実施形態において、硫化試薬は、例えば、Ｇｕｚａｅｖ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５２（２０１１）４３４−４３７に記載される３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン類及び３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン類である。一部の実施形態において、硫化試薬は、ＰＯＳ（３−フェニル−１，２，４−ジチアゾリン−５−オン）、ＤＤＴＴ（（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオン）、ＤＴＤ（ジメチルチアルム（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｒｕｍ）ジスルフィド）、キサンタンヒドリド（ＸＨ）、Ｓ−（２−シアノエチル）メタンスルホノチオエート（ＭＴＳ−ＣＮＥ）又はフェニルアセチルジスルフィドである。一部の実施形態において、硫化試薬は、ＰＯＳである。一部の実施形態において、硫化試薬は、ＤＤＴＴである。一部の実施形態において、硫化試薬は、ＤＴＤである。一部の実施形態において、硫化試薬は、キサンタンヒドリドである。
【０３５５】
一部の実施形態において、チオ硫酸塩試薬は、式Ｓ−Ｉ：
2021500311.tif 000216
の構造を有し、式中、
Ｒｓ１は、Ｒであり；及び
Ｒ、Ｌ及びＲ１の各々は、独立に、上記及び本明細書に定義及び記載されるとおりである。
【０３５６】
一部の実施形態において、硫化試薬は、ビス（チオ硫酸塩）試薬である。一部の実施形態において、ビス（チオ硫酸塩）試薬は、式Ｓ−ＩＩ：
2021500311.tif 000217
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０３５７】
上記に概して定義されるとおり、Ｒｓ１は、Ｒであり、式中、Ｒは、上記及び本明細書に定義及び記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、任意選択で置換されている脂肪族、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、シアノメチルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、ニトロメチルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、任意選択で置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、ｐ−ニトロフェニルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、ｐ−メチルフェニルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、ｐ−クロロフェニルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、ｏ−クロロフェニルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、２，４，６−トリクロロフェニルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、ペンタフルオロフェニルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒｓ１は、任意選択で置換されているヘテロアリールである。
【０３５８】
一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000218
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000219
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000220
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000221
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000222
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000223
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000224
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000225
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000226
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000227
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000228
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000229
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000230
である。一部の実施形態において、Ｒｓ１−Ｓ（Ｏ）２Ｓ−は、
2021500311.tif 000231
である。
【０３５９】
一部の実施形態において、硫化試薬は、Ｓ−Ｉ又はＳ−ＩＩの構造を有し、式中、Ｌは、任意選択で置換されているアルキレン、アルケニレン、アリーレン又はヘテロアリーレンである。
【０３６０】
一部の実施形態において、硫化試薬は、Ｓ８、
2021500311.tif 000232
である。一部の実施形態において、硫化試薬は、Ｓ８、
2021500311.tif 000233
である。一部の実施形態において、硫化試薬は、
2021500311.tif 000234
である。
【０３６１】
例示的な硫化試薬を以下に示す。
2021500311.tif 000235
2021500311.tif 000236
【０３６２】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合に修飾を導入するため、硫化試薬の代わりにセレン求電子剤が使用される。一部の実施形態において、セレン求電子剤は、以下の式の１つを有する化合物である：
Ｓｅ、Ｒｓ２−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｒｓ３又はＲｓ２−Ｓｅ−Ｘｓ−Ｒｓ３、
式中、
Ｒｓ２及びＲｓ３の各々は、独立に、脂肪族、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド又はチオカルボニルから選択される任意選択で置換されている基であるか；又は
Ｒｓ２及びＲｓ３は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されている複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｘｓは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ’）−であり；及び
Ｒ’は、上記及び本明細書に定義及び記載されるとおりである。
【０３６３】
他の実施形態において、セレン求電子剤は、Ｓｅ、ＫＳｅＣＮ、
2021500311.tif 000237
の化合物である。一部の実施形態において、セレン求電子剤は、Ｓｅ又は
2021500311.tif 000238
である。
【０３６４】
一部の実施形態において、修飾ステップは、結合リン原子をボロン酸化することであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ボロン酸化試薬は、ボラン−アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＢＨ３・ＤＩＰＥＡ）、ボラン−ピリジン（ＢＨ３・Ｐｙ）、ボラン−２−クロロピリジン（ＢＨ３・ＣＰｙ）、ボラン−アニリン（ＢＨ３・Ａｎ））、ボラン−エーテル試薬（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ））、ボラン−ジアルキルスルフィド試薬（例えば、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）、アニリン−シアノボラン又はトリフェニルホスフィン−カルボアルコキシボランである。一部の実施形態において、アジド試薬は、続く還元を受けてアミン基を提供する能力を有するアジド基を含む。
【０３６５】
一部の実施形態において、修飾生成物組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、各修飾生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのオリゴヌクレオチド又はその塩である。
【０３６６】
一部の実施形態において、各修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩であり、式中、
各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、各ＰＬは、独立に、Ｐでなく、式中、
各ＬＰは、遊離第一級及び遊離第二級アミノ基を含有しない。
【０３６７】
一部の実施形態において、各修飾前キャッピング生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩であり、式中、
各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、
各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
ＰＬがＰ（＝Ｏ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であり、式中、Ｌ７は、−Ｏ−であるか、又は−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５であるか、又はＨ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；及び
ＰＬがＰ（＝Ｓ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【０３６８】
一部の実施形態において、各修飾生成物オリゴヌクレオチドは、独立に、式ＶＩＩＩのもの又はその塩であり、式中、
各ＬＰは、独立に、式ＶＩＩのもの又はその塩形態であり、式中、
各ＰＬは、独立に、Ｐ（＝Ｏ）又はＰ（＝Ｓ）であり；
ＰＬがＰ（＝Ｏ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｌ７−Ｒ１であり、式中、Ｌ７は、−Ｏ−であるか、又は−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５であるか、又はＨ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；及び
ＰＬがＰ（＝Ｓ）である毎に、各−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５は、独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物となるような構造であり、式中、Ｒ５又はＲ６の少なくとも一方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；及び
−Ｘ−Ｌｓ−Ｒ５が−Ｓ−Ｌｓ−Ｒ５のとき又はＰＬがＰ（＝Ｓ）又はＰのとき、各ＬＰは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【０３６９】
修飾後キャッピング
本開示では、修飾前キャッピングステップ、従来のキャッピングステップ等に関して記載されるものを含め、様々なキャッピング条件、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものを利用することができる。
【０３７０】
一部の実施形態において、修飾後キャッピングは、エステル化よりもアミド化に選択的である。多くの実施形態において、修飾後キャッピングは、アミド化及びエステル化の両方に効率的であり、アミノ基及びヒドロキシル基の両方を効率的にキャッピングする。一部の実施形態において、修飾後キャッピング試薬系は、強求核剤及び／又はエステル化触媒、例えばＤＭＡＰ、ＮＭＩ等を有意な量で含む。
【０３７１】
一部の実施形態において、修飾後キャッピングステップは、カップリング、修飾前キャッピング及び／又は修飾ステップ後に残るか又はその最中に形成される様々な官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基をキャッピングする。
【０３７２】
一部の実施形態において、例えば修飾生成物組成物を修飾後キャッピング試薬系と接触させるとき、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドと修飾後キャッピング試薬系の１つ以上の試薬とを含む組成物を提供し、この試薬は、複数のオリゴヌクレオチドと接触するものである。
【０３７３】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドと修飾後キャッピング試薬系の１つ以上の試薬とを含む組成物を提供し、この試薬は、複数のオリゴヌクレオチドと接触するものであり、ここで、複数のオリゴヌクレオチドは、複数の修飾生成物オリゴヌクレオチドである。
【０３７４】
一部の実施形態において、本組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、試薬は、アシル化試薬、例えばＡｃ２Ｏである。一部の実施形態において、試薬は、エステル化触媒、例えばＤＭＡＰ、ＮＭＩ等である。一部の実施形態において、１つの試薬は、無水物であり、１つの試薬は、エステル化触媒である。
【０３７５】
脱ブロック化
一部の実施形態において、カップリングステップは、脱ブロック化ステップ後にある。例えば、一部の実施形態において、成長中のオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基がブロック化され（即ち保護され）、続くヌクレオシドカップリングパートナーとの反応のために又はサイクルの終了前に脱ブロック化される。
【０３７６】
一部の実施形態では、酸性化を用いてブロック基が除去される。一部の実施形態において、酸は、ブレンステッド酸又はルイス酸である。有用なブレンステッド酸は、有機溶媒中又は水中（８０％酢酸の場合）におけるｐＫａ（水中２５℃）値が−０．６（トリフルオロ酢酸）〜４．７６（酢酸）のカルボン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、リン酸及びその誘導体、ホスホン酸及びその誘導体、アルキルホスホン酸及びその誘導体、アリールホスホン酸及びその誘導体、ホスフィン酸、ジアルキルホスフィン酸及びジアリールホスフィン酸である。酸性化ステップに使用される酸の濃度（１〜８０％）は酸の酸性度に依存する。強酸条件では脱プリン／脱ピリミジンが起こり、リボース環及び／又は他の糖環からプリニル又はピリミジニル塩基が切断されることになるため、酸強度について考慮しなければならない。一部の実施形態において、酸は、Ｒａ１ＣＯＯＨ、Ｒａ１ＳＯ３Ｈ、Ｒａ３ＳＯ３Ｈ、
2021500311.tif 000239
から選択され、式中、Ｒａ１及びＲａ２の各々は、独立に、水素又は任意選択で置換されているアルキル若しくはアリールであり、及びＲａ３は、任意選択で置換されているアルキル又はアリールである。
【０３７７】
一部の実施形態において、酸性化は、有機溶媒中のルイス酸によって達成される。かかる有用なルイス酸の例はＺｎ（Ｘａ）２であり、式中、Ｘａは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３ＳＯ３である。
【０３７８】
一部の実施形態において、酸性化ステップは、縮合中間体からプリン部分を除去することなくブロック基を除去するのに有効な量のブレンステッド酸又はルイス酸を加えることを含む。
【０３７９】
酸性化ステップにおいて有用な酸としては、限定はされないが、有機溶媒中１０％リン酸、有機溶媒中１０％塩酸、有機溶媒中１％トリフルオロ酢酸、有機溶媒中３％ジクロロ酢酸若しくはトリクロロ酢酸又は水中８０％酢酸も挙げられる。このステップで使用される任意のブレンステッド酸又はルイス酸の濃度は、糖部分からの核酸塩基の切断を引き起こす濃度を超える酸濃度とならないように選択される。
【０３８０】
一部の実施形態において、酸性化は、有機溶媒中１％トリフルオロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、酸性化は、有機溶媒中約０．１％〜約８％トリフルオロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、酸性化は、有機溶媒中３％ジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、酸性化は、有機溶媒中約０．１％〜約１０％ジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、酸性化は、有機溶媒中３％トリクロロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、酸性化は、有機溶媒中約０．１％〜約１０％トリクロロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、酸性化は、水中８０％酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、酸性化は、水中約５０％〜約９０％又は約５０％〜約８０％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約６０％、約７０％〜約９０％酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、酸性化は、酸性溶媒にカチオンスカベンジャーを更に加えることを含む。特定の実施形態において、カチオンスカベンジャーはトリエチルシラン又はトリイソプロピルシランであり得る。一部の実施形態において、ブロック基は、酸性化によって脱ブロック化され、これは、有機溶媒中１％トリフルオロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、ブロック基は、酸性化によって脱ブロック化され、これは、有機溶媒中３％ジクロロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、ブロック基は、酸性化によって脱ブロック化され、これは、有機溶媒中３％トリクロロ酢酸を加えることを含む。一部の実施形態において、ブロック基は、酸性化によって脱ブロック化され、これは、ジクロロメタン中３％トリクロロ酢酸を加えることを含む。
【０３８１】
特定の実施形態において、本開示の方法は、合成機で完了され、成長中のオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基を脱ブロック化するステップは、ある量の溶媒を合成機カラムに供給することを含み、このカラムは、オリゴヌクレオチドを取り付ける固体支持体を含む。一部の実施形態において、溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）である。特定の実施形態において、溶媒は、ある量の酸を含む。一部の実施形態において、溶媒は、ある量の有機酸、例えばトリクロロ酢酸などを含む。特定の実施形態において、酸は、約１％〜約２０％ｗ／ｖの量で存在する。特定の実施形態において、酸は、約１％〜約１０％ｗ／ｖの量で存在する。特定の実施形態において、酸は、約１％〜約５％ｗ／ｖの量で存在する。特定の実施形態において、酸は、約１〜約３％ｗ／ｖの量で存在する。特定の実施形態において、酸は、約３％ｗ／ｖの量で存在する。ヒドロキシル基の脱ブロック化方法については、本明細書に更に記載される。一部の実施形態において、酸は、ジクロロメタン中に３％ｗ／ｖで存在する。
【０３８２】
一部の実施形態において、キラル補助剤は、脱ブロック化ステップ前に除去される。一部の実施形態において、キラル補助剤は、脱ブロック化ステップ中に除去される。
【０３８３】
一部の実施形態において、サイクル終了は、脱ブロック化ステップ前に実施される。一部の実施形態において、サイクル終了は、脱ブロック化ステップ後に実施される。
【０３８４】
サイクル後修飾／キラル補助剤の除去
一部の実施形態において、支持体からの切断／脱保護前、それと同時又はその後、キラル補助基がインターヌクレオチドリン原子になおも結合している場合、それを除去するステップが実施される。一部の実施形態において、例えば、オリゴヌクレオチド合成サイクル中に１つ以上のＤＰＳＥタイプのキラル補助基がインターヌクレオチドリン原子に結合したまま残っている。一部の実施形態において、キラル補助基（キャッピングされているか又はキャッピングされていない）は、修飾ステップ中に除去され得る。一部の実施形態において、キラル補助基（キャッピングされているか又はキャッピングされていない）は、酸性条件下で除去され得る。一部の実施形態において、キラル補助基（キャッピングされているか又はキャッピングされていない）は、塩基性条件下で除去され得る。一部の実施形態において、キラル補助基（キャッピングされているか又はキャッピングされていない）は、Ｆ−条件下で除去され得る。残留するキラル補助基の除去に好適な条件は、当技術分野において広く公知であり、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に例えば記載されるものなど、本開示において利用することができる。
【０３８５】
一部の実施形態において、ＤＰＳＥタイプのキラル補助剤の除去条件は、ＴＢＡＦ又はＨＦ−Ｅｔ３Ｎ、例えばＭｅＣＮ中０．１Ｍ  ＴＢＡＦ、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ中０．５Ｍ  ＨＦ−Ｅｔ３Ｎ等である。一部の実施形態において、本開示は、キラル補助基の除去過程ではリンカーが切断され得ることを認識する。更なる例示的条件は、本開示に記載される。
【０３８６】
切断／脱保護
核酸塩基又は糖部分に位置するヒドロキシル又はアミノ部分などの官能基は、ルーチンで合成中にブロック基（部分）（保護基（部分））でブロック化され、続いて脱ブロック化される。一般に、ブロック基は分子の化学官能基を特定の反応条件に対して不活性にするものであり、後に分子の残りの部分を実質的に損なうことなく分子中のかかる官能基から除去することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい）。例えば、アミノ基は、フタルイミド、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチルスルフェニル、ｔ−ＢＯＣ、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４−メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、９−フェニルキサンチン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、トリチル（Ｔｒ）又は９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）など、窒素ブロック基でブロック化することができる。カルボキシル基はアセチル基として保護することができる。ヒドロキシ基は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（Ｃｔｍｐ）、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル（Ｆｐｍｐ）、１−（２−クロロエトキシ）エチル、３−メトキシ−１，５−ジカルボメトキシペンタン−３−イル（ＭＤＰ）、ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル（ＡＣＥ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、１−（２−シアノエトキシ）エチル（ＣＥＥ）、２−シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）、［４−（Ｎ−ジクロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ］メチル、２−シアノエチル（ＣＮ）、ピバロイルオキシメチル（ＰｉｖＯＭ）、レブニルオキシメチル（ｌｅｖｕｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）（ＡＬＥ）など、保護することができる。他の代表的なヒドロキシルブロック基についても記載されている（例えば、Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４６，２２２３を参照されたい）。一部の実施形態において、ヒドロキシルブロック基は、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、９−フェニルキサンチン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）及び９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）など、酸に不安定な基である。化学官能基は、それを前駆体形態で含むことによってもブロック化することができる。従ってアジド基は、それが容易にアミンに変換されることに伴い、アミンのブロック化された形態と見なすことができる。核酸合成に利用される更なる代表的な保護基は、公知である（例えば、Ａｇｒａｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２６，ｐｐ．１−７２を参照されたい）。
【０３８７】
様々な方法が公知であり、核酸からのブロック基の除去に用いられる。一部の実施形態では、全てのブロック基が除去される。一部の実施形態において、一部のブロック基が除去される。一部の実施形態において、反応条件は、特定のブロック基を選択的に除去するように調整することができる。
【０３８８】
一部の実施形態において、核酸塩基ブロック基は、存在する場合、提供されるオリゴヌクレオチドのアセンブル後に酸性試薬で切断可能である。一部の実施形態において、核酸塩基ブロック基は、存在する場合、酸性でも塩基性でもない条件下で切断可能であり、例えばフッ化物塩又はフッ化水素酸錯体で切断可能である。一部の実施形態において、核酸塩基ブロック基は、存在する場合、提供されるオリゴヌクレオチドのアセンブル後に塩基又は塩基性溶媒の存在下で切断可能である。特定の実施形態において、核酸塩基ブロック基の１つ以上は、提供されるオリゴヌクレオチドのアセンブル後に塩基又は塩基性溶媒の存在下で切断可能であるが、提供されるオリゴヌクレオチドのアセンブル中に現れる１つ以上の先行する脱保護ステップの特定の条件に対しては安定していることを特徴とする。
【０３８９】
一部の実施形態において、核酸塩基のブロック基は、不要である。一部の実施形態において、核酸塩基のブロック基は、必要である。一部の実施形態において、特定の核酸塩基が１つ以上のブロック基を必要とする一方、他の核酸塩基は、１つ以上のブロック基が不要である。
【０３９０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、合成後に固体支持体から切断される。一部の実施形態において、固体支持体からの切断は、プロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態において、固体支持体からの切断は、ピリジン中のプロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態において、固体支持体からの切断は、ピリジン中の２０％プロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態において、固体支持体からの切断は、無水ピリジン中のプロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態において、固体支持体からの切断は、無水ピリジン中の２０％プロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態において、固体支持体からの切断は、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、スルホン及び／又はルチジンなどの極性非プロトン性溶媒の使用を含む。一部の実施形態において、固体支持体からの切断は、溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒及び１つ以上の第一級アミン（例えば、Ｃ１〜１０アミン）並びに／又はメトキシルアミンとヒドラジンと純無水アンモニアとの１つ以上の使用を含む。
【０３９１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの脱保護は、プロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの脱保護は、ピリジン中のプロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの脱保護は、ピリジン中の２０％プロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態においてオリゴヌクレオチドの脱保護は、無水ピリジン中のプロピルアミンの使用を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの脱保護は、無水ピリジン中の２０％プロピルアミンの使用を含む。
【０３９２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、切断中に脱保護される。
【０３９３】
一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、ほぼ室温で実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃  ９０℃又は１００℃より上で実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃  ９０℃又は１００℃で実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約４０〜８０℃で実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５０〜７０℃で実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で実施される。
【０３９４】
一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間又は４０時間より長く実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約０．１〜５時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３〜１０時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５〜１５時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１０〜２０時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１５〜２５時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２０〜４０時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１０時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１５時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１８時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２４時間実施される。
【０３９５】
一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間又は４０時間より長く実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で約５〜４８時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で約１０〜２４時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で約１８時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間又は４０時間より長く実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で約０．５〜５時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で約０．５〜５時間実施される。一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で約２時間実施される。
【０３９６】
一部の実施形態において、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、プロピルアミンの使用を含み、室温又は高温で０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間又は４０時間より長く実施される。例示的条件は、ピリジン中２０％プロピルアミン、室温で約１８時間及びピリジン中２０％プロピルアミン、６０℃で約１８時間である。更なる例示的条件は、本開示に記載される。
【０３９７】
一部の実施形態において、切断／脱保護では金属キレーターが利用される。一部の実施形態において、金属キレーターは、ＥＤＴＡである。一部の実施形態において。
【０３９８】
キラル補助剤の切断／脱保護及び除去後、提供される粗オリゴヌクレオチドは、典型的には、例えば当技術分野で利用可能な様々な分析及び精製技術によって更に分析及び精製される。一部の実施形態において、分析及び／又は精製技術は、クロマトグラフィーである。一部の実施形態において、分析及び／又は精製技術は、ＨＰＬＣ及び／又はＵＰＬＣである。
【０３９９】
支持体及びリンカー
本開示では、オリゴヌクレオチドの調製に各種の支持体及びリンカー、例えば米国特許出願公開第２０１５１００１９７号明細書、米国特許第９７４４１８３号明細書、米国特許第９６０５０１９号明細書、米国特許第９３９４３３３号明細書、米国特許第８８５９７５５号明細書、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号明細書、米国特許第８４７０９８７号明細書、米国特許第８８２２６７１号明細書、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号明細書、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号明細書、国際公開第２０１７／０１５５５５号パンフレット、国際公開第２０１７／０１５５７５号パンフレット、国際公開第２０１７／０６２８６２号パンフレット、米国特許第９４０３８６５号明細書、国際公開第２０１７／１６０７４１号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６６４号パンフレット、国際公開第２０１７／１９２６７９号パンフレット、国際公開第２０１７／２１０６４７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２２４７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７９７３号パンフレット、国際公開第２０１８／０９８２６４号パンフレット等に記載されるものを利用し得る。一部の実施形態において、支持体は、固体支持体である。一部の実施形態において、支持体は、固体支持体でない。
【０４００】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、固体支持体上で実施される。一部の実施形態において、固体支持体上に存在する反応基は、保護されている。一部の実施形態において、固体支持上体に存在する反応基は、保護されていない。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド合成中、固体支持体は幾つかの合成サイクルにおいて様々な試薬で処理され、個々のヌクレオチド単位による成長中のオリゴヌクレオチド鎖の段階的伸長を実現する。固体支持体に直接結合しているオリゴヌクレオチド鎖の末端にあるヌクレオシド単位は、典型的には固体支持体に結合する第１のヌクレオシドと称される。一部の実施形態において、固体支持体に結合する第１のヌクレオシドは、リンカー部分、一端で固体支持体、例えばＣＰＧ、ポリマー又は他の固体支持体及び他端でヌクレオシドとの結合を形成するジラジカルを介して固体支持体に結合される。一部の実施形態において、リンカーは、オリゴヌクレオチド鎖をアセンブルするために実施される合成サイクル中はインタクトなままであり、鎖のアセンブル後に切断されて、支持体からオリゴヌクレオチドを遊離させる。
【０４０１】
本明細書において実証されるとおり、ＣＰＧは、一部の実施形態において、粗純度の改善をもたらす。一部の実施形態において、ポリスチレン支持体は、高い単位負荷容量を提供し得る。
【０４０２】
一部の実施形態において、固体支持体は、オリゴヌクレオチド合成中にその容積が大きく変化しない固体支持体、例えばＣＰＧである。一部の実施形態において、かかる固体支持体は、オリゴヌクレオチド合成のための試薬濃度のより容易且つより正確な制御をもたらし得る。
【０４０３】
一部の実施形態において、固相核酸合成のための固体支持体は、例えば、米国特許第４，６５９，７７４号明細書、同第５，１４１，８１３号明細書、同第４，４５８，０６６号明細書；Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ  米国特許第４，４１５，７３２号明細書、同第４，４５８，０６６号明細書、同第４，５００，７０７号明細書、同第４，６６８，７７７号明細書、同第４，９７３，６７９号明細書及び同第５，１３２，４１８号明細書；Ａｎｄｒｕｓ  ｅｔ  ａｌ．  米国特許第５，０４７，５２４号明細書、同第５，２６２，５３０号明細書；及びＫｏｓｔｅｒ  米国特許第４，７２５，６７７号明細書（ＲＥ３４，０６９として再発行）に記載される支持体である。一部の実施形態において、固体支持体は、有機ポリマー支持体である。一部の実施形態において、固体支持体は、無機ポリマー支持体である。一部の実施形態において、有機ポリマー支持体は、ポリスチレン、アミノメチルポリスチレン、ポリエチレングリコール−ポリスチレングラフト共重合体、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、高度架橋ポリマー（ＨＣＰ）又は他の合成ポリマー、セルロース及びデンプンなどの糖質又は他の糖質ポリマー又は他の有機ポリマー及び任意の共重合体、複合材料又は上記の無機若しくは有機材料の組み合わせである。一部の実施形態において、無機ポリマー支持体は、シリカ、アルミナ、コントロールド・ポア・グラス（ＣＰＧ）で（これはシリカゲル支持体である）又はアミノプロピルＣＰＧである。一部の実施形態において、固体支持体は、フルオラス固体支持体（例えば、国際公開第２００５／０７０８５９号パンフレットを参照されたい）及び長鎖アルキルアミン（ＬＣＡＡ）コントロールド・ポア・グラス（ＣＰＧ）固体支持体（例えば、Ｓ．Ｐ．Ａｄａｍｓ，Ｋ．Ｓ．Ｋａｖｋａ，Ｅ．Ｊ．Ｗｙｋｅｓ，Ｓ．Ｂ．Ｈｏｌｄｅｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｇａｌｌｕｐｐｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５，６６１−６６３；Ｇ．Ｒ．Ｇｏｕｇｈ，Ｍ．Ｊ．Ｂｒｕｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔ．Ｇｉｌｈａｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８１，２２，４１７７−４１８０を参照されたい）から選択される。膜支持体及びポリマー膜（例えば、Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，ｃｈ  ２１  ｐｐ  １５７−１６２，１９９４，Ｅｄ．Ｒｏｇｅｒ  Ｅｐｔｏｎ及び米国特許第４，９２３，９０１号明細書を参照されたい）も核酸の合成に有用である。形成されると、膜は、核酸合成における使用のため化学的に官能化することができる。膜に官能基を取り付けることに加えて、膜と合成される鎖との間の立体障害を最小限に抑えるため、一部の実施形態では膜に取り付けられたリンカー又はスペーサー基の使用も用いられる。
【０４０４】
例示的な好適な固体支持体としては、例えば、Ｐｒｉｍｅｒ（商標）２００支持体として販売されるガラス、コントロールド・ポア・グラス（ＣＰＧ）、オキサリルコントロールド・ポア・グラス（例えば、Ａｌｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，１９，１５２７を参照されたい）、ＴＥＮＴＡＧＥＬ（登録商標）支持体−アミノポリエチレングリコール誘導体化支持体（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，３３７３を参照されたい）及びＰＯＲＯＳ（登録商標）−ポリスチレン／ジビニルベンゼン共重合体を含め、概して当技術分野において固相方法における使用に好適であることが公知のものも挙げられる。
【０４０５】
界面活性ポリマーは、幾つかの固体支持体媒体上での天然及び修飾核酸及びタンパク質の合成における使用が実証されている。一部の実施形態において、固体支持体材料は、完全性を失うことなく任意の付随する操作を行うのに好適に孔隙率が一様な、十分なアミン含量及び十分な柔軟性を有する任意のポリマーである。好適な選択材料の例としては、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート及びニトロセルロースが挙げられる。一部の実施形態では、本開示における設計に応じて他の材料が固体支持体として役立ち得る。一部の実施形態では、一部の設計を考慮して、例えばコーティングされた金属、詳細には金又は白金を選択することができる（例えば、米国特許出願公開第２００１００５５７６１号明細書を参照されたい）。一部の実施形態において、例えば、ヌクレオシドは、ヒドロキシル又はアミノ残基で官能化される固体支持体にアンカリングされる。一部の実施形態において、固体支持体は、トリメトキシトリチル基（ＴＭＴ）などの酸に不安定なトリアルコキシトリチル基を提供するように誘導体化される。理論によって拘束されるものではないが、トリアルコキシトリチル保護基が存在すると、ＤＮＡ合成機でよく用いられる条件下での初期脱トリチル化が可能となり得ることが予想される。一部の実施形態において、アンモニア水を含む溶液中でオリゴヌクレオチド材料をより速く放出させるため、任意選択で支持体にジグリコエート（ｄｉｇｌｙｃｏａｔｅ）リンカーが導入される。
【０４０６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’から５’方向に合成される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’から３’方向に合成される。一部の実施形態において、核酸は、固体支持体に成長中の核酸のその５’末端を介して取り付けられ、従って反応にはその３’基を提示し、即ち５’−ヌクレオシドホスホロアミダイトを使用して又は酵素反応において（例えば、ヌクレオシド５’−三リン酸を使用したライゲーション及び重合）取り付けられる。一部の実施形態において、５’から３’への合成では、本開示の反復ステップは変化しないままである（例えば、キラルリンに対するキャッピング及び修飾）。
【０４０７】
一部の実施形態において、固体支持体を固体支持体に結合する第１のヌクレオシド又は遊離求核部分を含む化合物に連結するため、結合部分又はリンカーが任意選択で使用される。一部の実施形態において、好適なリンカーは、固体支持体を固相合成技法における初期ヌクレオシド分子の官能基（例えば、ヒドロキシル基）に連結する役割を果たす短い部分など、公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、結合部分は、スクシンアミド酸リンカー、又はコハク酸リンカー（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−）、又はオキサリルリンカー（−ＣＯ−ＣＯ−）である。一部の実施形態において、リンカーは、スクシンアミド酸リンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、コハク酸リンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、オキサリルリンカーである。一部の実施形態において、結合部分とヌクレオシドとは、エステル結合によって一体に結合する。一部の実施形態において、結合部分とヌクレオシドとは、アミド結合によって一体に結合する。一部の実施形態において、結合部分は、ヌクレオシドを別のヌクレオチド又は核酸に連結する。好適な例示的リンカーは、例えば、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅｋｓｔｅｉｎ，Ｆ．Ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  １及びＳｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．，２０００，３．１．１−３．１．２８に開示される。
【０４０８】
一部の実施形態において、結合部分は、ホスホジエステル結合である。一部の実施形態において、結合部分は、Ｈ−ホスホン酸部分である。一部の実施形態において、結合部分は、本明細書に記載されるとおりの修飾リン結合である。一部の実施形態において、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及び／又は核酸を固体支持体に取り付けるためにユニバーサルリンカー（ＵｎｙＬｉｎｋｅｒ）が使用される（Ｒａｖｉｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００８，１２（３），３９９−４１０）。一部の実施形態において、他のユニバーサルリンカーが使用される（Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．，２０００，３．１．１−３．１．２８）。一部の実施形態において、様々な直交性リンカー（ジスルフィドリンカーなど）が使用される（Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．，２０００，３．１．１−３．１．２８）。
【０４０９】
とりわけ、本開示は、合成に用いられる一組の反応条件に適合するようにリンカーを選択又は設計し得ることを認識する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの分解を回避し、且つ脱硫を回避するため、脱保護前に補助基が選択的に除去される。一部の実施形態において、ＤＰＳＥ基は、Ｆ−によって選択的に除去することができる。一部の実施形態において、本開示は、例えば、ＭｅＣＮ中０．１Ｍ  ＴＢＡＦ、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ中０．５Ｍ  ＨＦ−Ｅｔ３Ｎ等、ＤＰＳＥ脱保護条件下で安定しているリンカーを提供する。一部の実施形態において、リンカーは、ＳＰリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、スクシニルリンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、Ｑ−リンカーである。一部の実施形態において、リンカーは、オキサリルリンカーである。特定のリンカーの例示的な使用について以下に示す。
2021500311.tif 000240
【０４１０】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド合成に有用な支持体及びリンカーを提供する（ある場合にはオリゴヌクレオチド合成のための第１のヌクレオシドが負荷される）。一部の実施形態において、支持体は、アミノ基で官能化される。一部の実施形態において、支持体は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ２で官能化され、ここで、−ＣＨ２−末端が支持体、例えばＣＰＧに連結される。一部の実施形態において、第１のリンカーが−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−であり、ここで、−ＣＨ２−末端が支持体、例えばＣＰＧに連結され、及び−ＮＨ−が第２のリンカー、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−を介してヌクレオシド、例えば３’−ＯＨに連結され、式中、ｎは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ｎは、１である。一部の実施形態において、ｎは、７である。
【０４１１】
一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、第１のリンカーは、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−ＣＨ２−末端が支持体、例えばＣＰＧに連結され、及び−ＮＨ−が第２のリンカー、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−を介してヌクレオシド、例えば３’−ＯＨに連結される。
【０４１２】
一部の実施形態では、必ずしも利用可能なアミノ部分の全てについて、例えば第２のリンカー−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−を介してヌクレオシドが負荷されるわけではない。一部の実施形態では、一部の利用可能なアミノ部分がアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｒでキャッピングされ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ又は−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を形成することができ、それにより支持体の単位負荷容量を調整することができる。一部の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨ２）ｏ−であり、式中、ｏは、０〜２０である。
【０４１３】
一部の実施形態において、ｏは、０〜１２である。一部の実施形態において、ｏは、０である。一部の実施形態において、ｏは、１である。一部の実施形態において、ｏは、２である。一部の実施形態において、ｏは、３である。一部の実施形態において、ｏは、４である。一部の実施形態において、ｏは、５である。一部の実施形態において、ｏは、６である。一部の実施形態において、ｏは、７である。一部の実施形態において、ｏは、８である。一部の実施形態において、ｏは、９である。一部の実施形態において、ｏは、１０である。一部の実施形態において、ｏは、１１である。一部の実施形態において、ｏは、１２である。一部の実施形態において、ｏは、１３である。一部の実施形態において、ｏは、１４である。一部の実施形態において、ｏは、１５である。
【０４１４】
一部の実施形態において、以下の構造：
2021500311.tif 000241
を有する第１のヌクレオシドの負荷後の提供される支持体であり、式中、−Ｏ−Ｒｗは、本開示に記載されるとおりのヌクレオシド部分であり、
2021500311.tif 000242
は、本開示に記載されるとおりの支持体であり、及び他の各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において。
【０４１５】
一部の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−であり、ｍは、３〜１５であり、ｎは、１又は７であり、ｏは、０〜１２であり、及びｐは、３〜１５である。一部の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−であり、ｍは、０〜１０であり、ｎは、１又は７であり、ｏは、０〜１２であり、及びｐは、３〜１５である。
【０４１６】
一部の実施形態において、−Ｏ−Ｒｗは、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅのヌクレオシド部分である。一部の実施形態において、一部の実施形態において、ＲＷは、
2021500311.tif 000243
であり、式中、Ｒ２ｓは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＲＷは、
2021500311.tif 000244
であり、ここで、各可変要素は、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＢＡは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、Ｇ及び４ｍＣから選択される保護されている核酸塩基である。一部の実施形態において、ＢＡは、Ｃ（Ｎ−４−Ａｃ又はＢｚ）、５−Ｍｅ−Ｃ（Ｎ−４−Ａｃ又はＢｚ）、Ｕ、Ｔ、Ａ（Ｎ−６−Ｂｚ）又はＧ（Ｎ−２−ｉＢｕ）であり、Ｒ２ｓは、−ＯＨ、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−であり、及びＲｓは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４１７】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド合成のため、支持体及び／又はリンカーの特性、例えば化学的適合性、安定性、単位負荷容量、固体コアまでの距離等を調整する技術を提供する。
【０４１８】
更なる例示的な支持体及びリンカーについては、実施例に記載する。
【０４１９】
結果の改善
提供される技術は幾つもの利点を提供する。とりわけ、本開示で実証されるとおり、提供される技術は、特に治療目的に決定的に重要な幾つもの特性及び活性を提供する修飾された及び／又はキラル的に純粋なオリゴヌクレオチドについて、オリゴヌクレオチド合成粗純度及び収率を大幅に改善することができる。治療上重要なオリゴヌクレオチドについて予想外に高い粗純度及び収率をもたらす能力があることに伴い、提供される技術は製造コストを（例えば、簡易化された精製、大幅に改善された全収率等により）大きく削減することができる。一部の実施形態において、提供される技術は、容易にスケールアップすることができ、オリゴヌクレオチドを臨床目的に十分な量及び品質で生産することができる。
【０４２０】
一部の実施形態において、提供される技術は、試薬適合性の改善をもたらす。例えば、本開示で実証されるとおり、提供される技術は、特にキラル制御されたオリゴヌクレオチド合成について、酸化及び／又は硫化に異なる試薬系を使用する柔軟性を提供する。
【０４２１】
とりわけ、本開示は、高い粗純度のオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高い粗純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０４２２】
一部の実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合パターン；
３）独立に約１〜５０個の（例えば、約５〜５０、約１０〜５０、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５又は５０個等の）キラルなインターヌクレオチド結合における共通の立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物を提供し；
この組成物は、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルが所定である点でキラル制御されている。
【０４２３】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、複数のオリゴヌクレオチドは、
１）塩基配列；
２）骨格結合パターン；
３）骨格キラル中心パターン；及び
４）骨格リン修飾パターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプであり；
この組成物は、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルが所定である点でキラル制御されている。
【０４２４】
一部の実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合パターン；及び
３）共通の骨格キラル中心パターン
を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中の所定のレベルのオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合パターン並びに共通の骨格キラル中心パターンを有する点で単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。
【０４２５】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を共有し；
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ骨格結合パターンを共有し；及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、このインターヌクレオチド結合は、複数のオリゴヌクレオチドがインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンに同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
粗組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。
【０４２６】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、同じ組成を共有し；及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、このインターヌクレオチド結合は、複数のオリゴヌクレオチドがインターヌクレオチド結合のキラルな結合リンに同じ立体化学配置を共有する点でキラル制御されており；
粗組成物中の同じ塩基配列を共有する全てのオリゴヌクレオチドの少なくとも（（ＤＳ）Ｎｃ×１００）％は、複数のオリゴヌクレオチドであり、式中、ＤＳは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり、及びＮｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。
【０４２７】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％の粗純度を有する。一部の実施形態において、キラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は、支持体から且つ任意の更なる精製前に切断される。一部の実施形態において、キラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は、支持体から脱塩後及び任意の更なる精製前に切断される。一部の実施形態において、キラル制御された粗オリゴヌクレオチド組成物は任意のクロマトグラフ又はゲル精製前である。一部の実施形態において、粗純度は、％完全長生成物である。一部の実施形態において、粗純度は、ＵＶ２６０ｎｍで観察されるＬＣ−ＵＶによって評価したときの％完全長生成物である。
【０４２８】
一部の実施形態において、本開示の技術は、高度に効率的なオリゴヌクレオチド合成を提供する。一部の実施形態において、提供される技術は、ロバストで多用途、且つ柔軟性があり（例えば、収率、純度、反応条件等の点で）、様々な規模で及び／又は並行して実施することにより（例えば、複数のオリゴヌクレオチドを同時に合成（例えば、複数のカラム、プレートフォーマット、マイクロアレイ等）、任意選択で各オリゴヌクレオチドの全ての構造要素（例えば、糖、核酸塩基、インターヌクレオチド結合等の化学修飾；結合リンの立体化学等）を制御しつつ、複数のオリゴヌクレオチドの高度に効率的な合成をもたらすことができる。一部の実施形態において、本開示は、各々の化学及び／又は立体化学を（例えば、本開示に記載されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物にあるとおり）核酸塩基、糖及び／又はインターヌクレオチド結合毎に個別且つ独立に設計及び制御することのできる、オリゴヌクレオチドのコレクションの高度に効率的な調製技術を提供する。当業者が理解するとおり、有用なオリゴヌクレオチド、例えば治療目的のオリゴヌクレオチドの開発は、多くの場合に幾つものオリゴヌクレオチドの評価を含む。本開示は、とりわけ、オリゴヌクレオチド、一部の実施形態ではキラル制御されたもののコレクション及びかかるコレクションの調製技術を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えばオリゴヌクレオチドのコレクションのものは、例えば、貯蔵、スクリーニング等のため、プレートフォーマットで調製される。一部の実施形態において、本開示は、様々なフォーマットのプレート（例えば、６、１２、２４、４８、６０、７２、９６又は３８４ウェルプレート）のための規模を含め、様々な規模でのオリゴヌクレオチドの調製技術を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、マイクロアレイ上に提供される。一部の実施形態において、本開示は、各々が任意選択で、且つ独立にキラル制御されているオリゴヌクレオチドのマイクロアレイを提供する。一部の実施形態において、本開示は、必要に応じて各オリゴヌクレオチドの化学及び／又は立体化学の独立した制御を伴う、オリゴヌクレオチドマイクロアレイを提供するためのチップ上でのオリゴヌクレオチドの合成技術を提供する。本開示では様々なマイクロアレイ技術（例えば、チップ、フォーマット、プロセス等）、例えばＴｗｉｓｔ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ａｇｉｌｅｎｔ等のものを利用することができる。とりわけ、本開示の化学的技術（例えば、プロセス、試薬、条件等）は、ロバストで多用途、且つ柔軟性があり；様々なマイクロアレイ／チップ技術と組み合わせると、オリゴヌクレオチド、例えば本開示に記載される化学修飾及び／又は立体化学制御を伴うオリゴヌクレオチドのマイクロアレイ調製に特に強力となる。一部の実施形態において、提供されるマイクロアレイの各オリゴヌクレオチドは、独立に、且つ任意選択で、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるマイクロアレイの少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える；又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるオリゴヌクレオチド；又は各キラルなインターヌクレオチド結合が独立にキラル制御されている）。一部の実施形態において、マイクロアレイのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％は、独立に、本明細書に記載されるとおりの少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える；又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるオリゴヌクレオチド；又は各キラルなインターヌクレオチド結合が独立にキラル制御されている）。一部の実施形態において、マイクロアレイの各オリゴヌクレオチドは、独立に、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。マイクロアレイは、多くの適用に強力なツールである。とりわけ、提供されるマイクロアレイは、各種の薬剤、例えばタンパク質、核酸、小分子に対するスクリーニングに利用することができる。一部の実施形態において、スクリーニングされる薬剤の立体化学的モチーフ及び／又はパターンへの差次的結合が評価される。当業者が理解するとおり、特定の規模で調製したオリゴヌクレオチド組成物は、任意選択で、且つ代替的に、所望のとおりの多くのフォーマットで提供することができる。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドのコレクションを例えば様々なプレート及び／又はマイクロアレイフォーマットのための規模で調製するのに特に有用な技術を提供する。
【０４２９】
一部の実施形態において、本開示の技術は、高度に効率的なオリゴヌクレオチド合成を提供する。一部の実施形態において、提供される技術は、ロバストで多用途、且つ柔軟性があり（例えば、収率、純度、反応条件等の点で）、様々な規模で及び／又は並行して実施することにより（例えば、複数のオリゴヌクレオチドを同時に合成（例えば、複数のカラム、プレートフォーマット、マイクロアレイ等）、任意選択で各オリゴヌクレオチドの全ての構造要素（例えば、糖、核酸塩基、インターヌクレオチド結合等の化学修飾；結合リンの立体化学等）を制御しつつ、複数のオリゴヌクレオチドの高度に効率的な合成をもたらすことができる。一部の実施形態において、本開示は、各々の化学及び／又は立体化学を（例えば、本開示に記載されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物にあるとおり）核酸塩基、糖及び／又はインターヌクレオチド結合毎に個別且つ独立に設計及び制御することのできる、オリゴヌクレオチドのコレクションの高度に効率的な調製技術を提供する。当業者が理解するとおり、有用なオリゴヌクレオチド、例えば治療目的のオリゴヌクレオチドの開発は、多くの場合に幾つものオリゴヌクレオチドの評価を含む。本開示は、とりわけ、オリゴヌクレオチド、一部の実施形態ではキラル制御されたもののコレクション及びかかるコレクションの調製技術を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えばオリゴヌクレオチドのコレクションのものは、例えば、貯蔵、スクリーニング等のため、プレートフォーマットで調製される。一部の実施形態において、本開示は、様々なフォーマットのプレート（例えば、６、１２、２４、４８、６０、７２、９６又は３８４ウェルプレート）のための規模を含め、様々な規模でのオリゴヌクレオチドの調製技術を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、マイクロアレイ上に提供される。一部の実施形態において、本開示は、各々が任意選択で、且つ独立にキラル制御されているオリゴヌクレオチドのマイクロアレイを提供する。一部の実施形態において、本開示は、必要に応じて各オリゴヌクレオチドの化学及び／又は立体化学の独立した制御を伴う、オリゴヌクレオチドマイクロアレイを提供するためのチップ上でのオリゴヌクレオチドの合成技術を提供する。本開示では様々なマイクロアレイ技術（例えば、チップ、フォーマット、プロセス等）、例えばＴｗｉｓｔ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ａｇｉｌｅｎｔ等のものを利用することができる。とりわけ、本開示の化学的技術（例えば、プロセス、試薬、条件等）は、ロバストで多用途、且つ柔軟性があり；様々なマイクロアレイ／チップ技術と組み合わせると、オリゴヌクレオチド、例えば本開示に記載される化学修飾及び／又は立体化学制御を伴うオリゴヌクレオチドのマイクロアレイ調製に特に強力となる。一部の実施形態において、提供されるマイクロアレイの各オリゴヌクレオチドは、独立に、且つ任意選択で、キラル制御されている。一部の実施形態において、提供されるマイクロアレイの少なくとも１つのオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える；又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるオリゴヌクレオチド；又は各キラルなインターヌクレオチド結合が独立にキラル制御されている）。一部の実施形態において、マイクロアレイのオリゴヌクレオチドの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％は、独立に、本明細書に記載されるとおりの少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える；又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるオリゴヌクレオチド；又は各キラルなインターヌクレオチド結合が独立にキラル制御されている）。一部の実施形態において、マイクロアレイの各オリゴヌクレオチドは、独立に、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。マイクロアレイは、多くの適用に強力なツールである。とりわけ、提供されるマイクロアレイは、各種の薬剤、例えばタンパク質、核酸、小分子に対するスクリーニングに利用することができる。一部の実施形態において、スクリーニングされる薬剤の立体化学的モチーフ及び／又はパターンへの差次的結合が評価される。当業者が理解するとおり、特定の規模で調製したオリゴヌクレオチド組成物は、任意選択で、且つ代替的に、所望のとおりの多くのフォーマットで提供することができる。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドのコレクションを例えば様々なプレート及び／又はマイクロアレイフォーマットのための規模で調製するのに特に有用な技術を提供する。
【０４３０】
一部の実施形態において、提供される技術は、大規模で実施される（例えば、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４５０、５００ｍｍｏｌ等）。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約１０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約２０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約３０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約４０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約５０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約７５ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約１００ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約１２５ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約１５０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約２００ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約２５０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約３００ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約３５０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約４００ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約４５０ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、規模は、少なくとも約５００ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、本開示は、大規模合成に特に有用な技術を提供する。例えば、一部の実施形態において、本開示は、従来のオリゴヌクレオチド合成において典型的にはオフカラムで実施される特定の手順、例えばキラル補助剤除去、生成物切断等をオンカラムで実施するための技術を提供し、これにより作業を大幅に簡略化し、且つ／又はコストを下げることができる。
【０４３１】
合成技術（例えば、方法、試薬、条件等）及びオリゴヌクレオチド組成物は、精製、製剤化、濃縮等の様々な技術と適合性があり、それと組み合わせて利用することができる。かかる技術は、オリゴヌクレオチドの処理に（例えば、精製に、濃縮に、希釈に、その溶媒／緩衝液の交換に）ルーチンで（例えば、切断／脱保護後；特定の精製前又はその後等に）用いられている。一部の実施形態では、限外ろ過を利用して生成物、例えばオリゴヌクレオチドの濃度を所望の濃度、例えば少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｍＬに増加させる。一部の実施形態では、ダイアフィルトレーションを利用して溶液、例えばオリゴヌクレオチド生成物溶液の塩を除去し及び／又は溶媒を交換する。一部の実施形態において、ダイアフィルトレーションは、ダイアフィルトレーションに供された溶液の生成物濃度（例えば、オリゴヌクレオチド濃度）を維持するか又は生成物濃度を大きく変化させない（例えば、１００％、９０％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％未満の低下；１００％、９０％、８０％、７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％未満の増加等）。一部の実施形態では、限外ろ過及び／又はダイアフィルトレーションを利用して、例えばクロマトグラフィー又は他の精製ステップ後、生成物をその最終形態に製剤化する。一部の実施形態において、限外ろ過及び／又はダイアフィルトレーションは、粗生成物が得られた後及び特定の精製後に実施される。一部の実施形態において、粗生成物中の１つ以上の成分（例えば、フッ化物、塩基等）を除去して１つ以上の機器／装置を保護することにより寿命を延ばし、結果を改善し（例えば、収率、純度等）、試薬を節約し、且つ／又はコストを下げることが望ましい場合もある。
【０４３２】
本開示では、様々な精製技術、例えば各種のＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ等のクロマトグラフィー技術を任意選択でＵＶ、ＭＳ等の様々な他の技術と共に利用することができる。一部の実施形態において、提供される技術は、１つ以上のＨＰＬＣプロセスを含む。一部の実施形態において、提供される技術は、カートリッジ精製を含む。本開示では、様々なカートリッジ精製技術を利用することができる。例えば、一部の実施形態において、カートリッジ精製は、逆相精製である。一部の実施形態において、カートリッジは、Ｃ１８カートリッジである。一部の実施形態において、例えばＣ１８カートリッジ精製を使用するとき、オリゴヌクレオチドのカートリッジ精製の実施時はＤＭＴなどの５’−保護基は、付いたままにされる。とりわけ、本開示は、様々な精製技術と適合性のある合成技術を提供する。例えば、一部の実施形態において、Ｃ１８カートリッジ精製について５’−ＤＭＴ保護基が付いたままにするため、切断条件のｐＨを調整する、ある場合には増加させることができる。当業者は、本開示における所望の結果を実現するため提供される技術の１つ以上のパラメータ（例えば、試薬、条件、反応時間等）を調整し得ることを理解するであろう。プレートフォーマットに有用な規模でオリゴヌクレオチドを調製する例示的手順を実施例５に記載する。
【０４３３】
提供される生成物、例えば本開示に記載されるとおりの様々なオリゴヌクレオチドは、本開示に記載されるとおりの様々なフォーマットで製剤化することができる。例えば、一部の実施形態において、提供される生成物は、（低い温度及び／又は圧力で）凍結乾燥し、乾燥させる。一部の実施形態において、生成物は、例えば、オリゴヌクレオチド又はその塩（例えば、ナトリウム塩又は他の薬学的に許容可能な塩）の固体として、粉末、錠剤等として提供される。一部の実施形態において、固体形態の生成物は、対象への投与前に所望の溶媒、例えば水、塩溶液、緩衝液等で溶解される。一部の実施形態において、生成物は、高濃度溶液として、例えば水、塩溶液、緩衝液（例えば、ＰＢＳ、ＤＰＢＳ等）の中に提供される。当業者が理解するとおり、かかる高濃度溶液は、対象への投与前に好適な溶媒、例えば水、塩溶液、緩衝液等によって好適な濃度に容易に希釈することができる。典型的には、生成物は、低温で貯蔵される。例えば、溶液は、貯蔵のため低温で凍結され得る。一部の実施形態において、ある形態の製剤化及び／又は貯蔵プロセス（例えば、限外ろ過及び／又はダイアフィルトレーション及び高濃度溶液）は、別の形態の製剤化及び／又は貯蔵プロセス（例えば、凍結乾燥及び固体形態）よりも良好な結果（例えば、より高い純度、投与前のより短い調製時間等）を提供し得る。
【０４３４】
とりわけ、本開示は、例えば、構造、式等について幾つもの可変要素を含む。特記しない限り、可変要素に関する実施形態は、任意選択で任意の他の可変要素の実施形態と組み合わされ得る。
【０４３５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌｓ−Ｒであり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ、例えば本開示に記載されるとおりのＲの実施形態である。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｒである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｉである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＮである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＯ２である。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、−ＣＨ２−基は、任意選択で置換され、及び各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、−Ｈでない。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、独立に、Ｃ１〜６アルキル及びフェニルから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、及び−Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の２つのＲは、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、及び−Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３は、−Ｓｉ（Ｐｈ）２Ｍｅである。Ｒの他の非水素の実施形態については、本開示に広範囲にわたって記載され、−Ｓｉ（Ｒ）３に用いることができる。一部の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ）２であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０４３６】
一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｌｓ−Ｒであり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ、例えば本開示に記載されるとおりのＲの実施形態である。一部の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｂｒである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｉである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＮである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＯ２である。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、−ＣＨ２−基は、任意選択で置換され、及び各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、−Ｈでない。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、独立に、Ｃ１〜６アルキル及びフェニルから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３は、−Ｓｉ（Ｐｈ）２Ｍｅである。Ｒの他の非水素の実施形態については、本開示に広範囲にわたって記載され、−Ｓｉ（Ｒ）３に用いることができる。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１と同じであるか又は異なり、本開示にＲ１に関して記載される任意の基から選択される基である。
【０４３７】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、且つＲ２は、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素でなく、且つＲ２は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の何れも水素でない。
【０４３８】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜３脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜２脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルケニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈ、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、ビニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、エチニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、ベンジルであり、ここで、ベンジルのフェニル基は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、ベンジルである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000245
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000246
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000247
のエナンチオマー又はその塩である。
【０４３９】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりであり、環部分を含む。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族、Ｃ６〜２０アリール、１〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール及び１〜５個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族、Ｃ６〜２０アリール、１〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール及び１〜５個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜２０脂環族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜１０脂環族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ４〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘプチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロヘプチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、水素でない。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、置換メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、エチルである。一部の実施形態において、Ｒは、置換エチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、本開示に記載されるとおりの環式部分を含むＲであり、他方は、本開示に記載されるとおりのアルキル基である。
【０４４０】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルケニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているメチル又はエチルであり、他方は、ビニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、メチルであり、他方は、ビニルである。
【０４４１】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているメチル又はエチルであり、他方は、エチニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、メチルであり、他方は、エチニルである。
【０４４２】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、置換されていないＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜２０アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、直鎖Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、異なる。
【０４４３】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じである。とりわけ、本開示は、Ｒ１とＲ２とが同じである化合物又はそれらから調製されるホスホロアミダイトが、キラル制御されたオリゴヌクレオチド調製で利用されるとき、高い立体選択性、収率及び／又は純度をもたらし得ることを実証する。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じ任意選択で置換されているＣ１〜２アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、炭素原子を２個以下のみを含む。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ１は、両方ともメチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ１は、両方ともエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ１は、両方ともイソプロピルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜３直鎖アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜３直鎖アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているＣ５〜６シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、シクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、任意選択で置換されているＣ１〜３直鎖アルキルであり、他方は、任意選択で置換されているベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、ベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロヘキシル及びベンジル（これは、任意選択でフェニルにおいて置換されている）から選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、シクロヘキシル及びベンジル（これは、任意選択でフェニルにおいて置換されている）から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の各々は、メチル、エチル、シクロヘキシル及びベンジル（これは、任意選択でフェニルにおいて置換されている）から独立に選択される。
【０４４４】
一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000248
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000249
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000250
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000251
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000252
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000253
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000254
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000255
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000256
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000257
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000258
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000259
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000260
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000261
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000262
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000263
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000264
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000265
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000266
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000267
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000268
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000269
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000270
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000271
のエナンチオマー又はその塩である。
【０４４５】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜２０アリールと、Ｃ６〜２０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族と、Ｃ６〜２０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族と、Ｃ６〜２０アリールと、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、Ｃ６〜２０アリールと、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルとしてのＲは、メチルである。一部の実施形態において、任意選択で置換されているフェニルとしてのＲは、
2021500311.tif 000272
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、
2021500311.tif 000273
である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000274
又はその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000275
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000276
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000277
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000278
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000279
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000280
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000281
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000282
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000283
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000284
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000285
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000286
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000287
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000288
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000289
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000290
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000291
のエナンチオマー又はその塩である。
【０４４６】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族と、Ｃ６〜２０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族と、Ｃ６〜２０アリールと、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ６〜２０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ３〜２０脂環族とＣ６〜２０アリールとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜２０脂環族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜２０シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、フェニルである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000292
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000293
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000294
のエナンチオマー又はその塩である。
【０４４７】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が結合している炭素原子は、キラルでない。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、何れも水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、エチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、Ｒであり、式中、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、いかなるキラル要素も含まない。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている５員環の脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000295
である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000296
である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000297
である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000298
である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている６員環の脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000299
である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000300
である。とりわけ、本開示は、Ｒ１及びＲ２が結合している炭素原子がキラルでない提供される化合物は、それをキラル制御されたオリゴヌクレオチド合成に使用したとき、意外にも高い立体選択性をもたらし得ることを実証した。一部の実施形態において、かかる化合物は、高収率をもたらす。
【０４４８】
一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｌｓ−Ｒであり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ、例えば本開示に記載されるとおりのＲの実施形態である。一部の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｂｒである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｉである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＯ２である。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、−ＣＨ２−基は、任意選択で置換され、及び各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、−Ｈでない。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、独立に、Ｃ１〜６アルキル及びフェニルから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３は、−Ｓｉ（Ｐｈ）２Ｍｅである。Ｒの他の非水素の実施形態については、本開示に広範囲にわたって記載され、−Ｓｉ（Ｒ）３に用いることができる。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ）２であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１と同じであるか又は異なり、本開示にＲ１に関して記載される任意の基から選択される基である。
【０４４９】
一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｌｓ−Ｒであり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｒ、例えば本開示に記載されるとおりのＲの実施形態である。一部の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｂｒである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｉである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＯ２である。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、−ＣＨ２−基は、任意選択で置換され、及び各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、−Ｈでない。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、独立に、Ｃ１〜６アルキル及びフェニルから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３は、−Ｓｉ（Ｐｈ）２Ｍｅである。Ｒの他の非水素の実施形態については、本開示に広範囲にわたって記載され、−Ｓｉ（Ｒ）３に用いることができる。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ）２であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１と同じであるか又は異なり、本開示にＲ１に関して記載される任意の基から選択される基である。
【０４５０】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、−Ｈでない。一部の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ又はＩ−ｅの提供される化合物は１つ以上のキラル要素を含む。一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、−Ｈでなく、それらが結合する炭素はキラル中心である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、水素でなく、Ｒ１とＲ２とは、異なり、及びそれらが結合する炭素は、キラル中心である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、水素でなく、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、及びそれらが結合する炭素は、キラル中心でない。とりわけ、本開示は、提供される化合物であって、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子がキラルでないものが、オリゴヌクレオチド合成においてキラル補助剤として使用したとき、意外にも高い立体選択性をもたらし得ることを実証する。
【０４５１】
一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｌｓ−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３、−ＯＲ、−ＳＲ又は−Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｌｓ−Ｒであり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｒ、例えば本開示に記載されるとおりのＲの実施形態である。一部の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｂｒである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｉである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＯ２である。一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｌｓ−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、Ｌｓ及びＲの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、−ＣＨ２−基は、任意選択で置換され、及び各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、−Ｈでない。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、独立に、Ｃ１〜６アルキル及びフェニルから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、−Ｓｉ（Ｒ）３は、−Ｓｉ（Ｐｈ）２Ｍｅである。Ｒの他の非水素の実施形態については、本開示に広範囲にわたって記載され、−Ｓｉ（Ｒ）３に用いることができる。一部の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−ＳＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ）２であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１と同じであるか又は異なり、本開示にＲ１に関して記載される任意の基から選択される基である。
【０４５２】
一部の実施形態において、Ｒ５と、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方とは、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ１は、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方及びＲ５は、Ｒであり、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。本開示に広範囲にわたって記載されるとおり、一緒になった２つのＲ基により形成される環は、様々なサイズの単環、二環又は多環であり得、様々な数のヘテロ原子を含み得る。一部の実施形態において、環は、３員環である。一部の実施形態において、環は、４員環である。一部の実施形態において、環は、５員環である。一部の実施形態において、環は、６員環である。一部の実施形態において、形成される環は、Ｒ５が結合する窒素の他に環ヘテロ原子を含有しない。一部の実施形態において、環は、飽和環である。一部の実施形態において、環は、単環である。一部の実施形態において、環は、介在ヘテロ原子以外の追加的な環ヘテロ原子を含有する。一部の実施形態において、環は、１個の環ヘテロ原子を含有する３員環である。一部の実施形態において、環は、２個の環ヘテロ原子を含有する３員環である。一部の実施形態において、環は、１個の炭素、１個の窒素及び１個の酸素環原子を含有する３員環である。
【０４５３】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の２つ以上は、独立に、Ｒであり、これらのＲ基は、任意選択で且つ独立に一緒になって、本開示に記載されるとおりの環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方及びＲ５がＲであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。
【０４５４】
一部の実施形態において、例えばＲ１及びＲ２又はＲ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方によって形成される環は、０〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環である。一部の実施形態において、形成される環は、単環である。一部の実施形態において、形成される環は、二環である。一部の実施形態において、形成される環は、多環である。一部の実施形態において、形成される環は、脂肪族である。一部の実施形態において、形成される環は、不飽和を含まない。一部の実施形態において、形成される環は、部分不飽和である。一部の実施形態において、形成される環は、１つ以上の飽和単環部分を含む。一部の実施形態において、形成される環は、１つ以上の単環式の部分不飽和環部分を含む。一部の実施形態において、形成される環は、１つ以上の単環式芳香環部分を含む。一部の実施形態において、形成される環は、１つ以上の飽和、部分不飽和及び／又は芳香族環部分、例えば縮合飽和、部分不飽和及び／又は芳香族単環式部分を含む二環式又は多環式の環を含む。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、形成される環は、置換されている。一部の実施形態において、形成される環は、置換されていない。一部の実施形態において、形成される環は、キラル要素を含まない。一部の実施形態において、形成される環は、１つ以上のキラル要素を含む。一部の実施形態において、形成される環は、１つ以上のキラル要素を含み、キラルである。一部の実施形態において、キラル要素は、キラル中心である。一部の実施形態において、形成される環は、ヘテロ原子を有しない任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式の環である。一部の実施形態において、形成される単環式の環は、３員環；一部の実施形態において４員環；一部の実施形態において５員環；一部の実施形態において６員環；一部の実施形態において７員環；一部の実施形態において８員環；一部の実施形態において９員環；及び一部の実施形態において１０員環である。一部の実施形態において、形成される環は、３員環飽和脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている５員環飽和脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、キラル要素を含有しない任意選択で置換されている５員環飽和脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、キラル要素を含有しない非置換５員環飽和脂環族環である。一部の実施形態において、本明細書に記載される５員環は、飽和、部分不飽和又はアリールであり得る別の任意選択で置換されている環に縮合している。一部の実施形態において、本明細書に記載される５員環は、任意選択で置換されているアリール環に縮合している。一部の実施形態において、本明細書に記載される５員環は、任意選択で置換されているフェニル環に縮合している。一部の実施形態において、本明細書に記載される５員環は、フェニル環に縮合している。一部の実施形態において、縮合は、Ｃ３及びＣ４においてである（Ｃ１は、Ｒ１及びＲ２が結合している炭素原子である）。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000301
である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000302
である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000303
である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000304
である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000305
である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000306
である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000307
である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000308
である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている６員環飽和脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、キラル要素を含有しない任意選択で置換されている６員環飽和脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、キラル要素を含有しない非置換６員環飽和脂環族環である。一部の実施形態において、１つ以上の環部分は、例えば、上記に５員環に関して記載したとおり、６員環に縮合し得る。本明細書に記載される環の実施形態は、そのうちの２つがＲであることができ、且つ一緒になって任意選択で置換されている環を形成することのできる他の可変要素に適用可能である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000309
である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000310
である。
【０４５５】
一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000311
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000312
及びその塩から選択される。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000313
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000314
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000315
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000316
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000317
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000318
及びその塩から選択されるもののジアステレオマーである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000319
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000320
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000321
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000322
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000323
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000324
及びその塩から選択されるもののエナンチオマーである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000325
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000326
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000327
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000328
のエナンチオマー又はその塩である。
【０４５６】
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり（例えば、式Ｉ−ａのＲ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方）、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ４は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ４は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｅの構造又はその塩を有する。本開示に記載されるとおり、一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ３〜２０脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ３〜１０脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ５〜７脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ５脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ６脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ７脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ８脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ９脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ１０脂環族環である。本開示に記載されるとおり、一部の実施形態において、形成される環は、単環、二環又は多環であり得、１つ以上の飽和、部分飽和及び／又は芳香族単環式部分を含み得る。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ３〜２０飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ３〜１０飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ５〜７飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ５飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ６飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ７飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ８飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ９飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているＣ１０飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成し；Ｒ５は、Ｒであり、式中、Ｒは、Ｃ１〜２０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜２０アリールと、Ｃ６〜２０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であり；Ｒ６は、−Ｈであり；及びＲ７は、−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成し；Ｒ５は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜２０脂肪族であり；Ｒ６は、−Ｈであり；及びＲ７は、−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成し；Ｒ５は、Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり；Ｒ６は、−Ｈであり；及びＲ７は、−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方並びにＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成し；Ｒ５は、Ｒであり、式中、Ｒは、メチルであり；Ｒ６は、−Ｈであり；及びＲ７は、−ＯＨである。とりわけ、本開示は、Ｒ５及びＲ６が結合するＮ原子が環内にない場合の提供される化合物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド調製に使用されるとき、意外にも高い立体選択性及び／又は収率をもたらし得ることを実証した。
【０４５７】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｉ−ｅの化合物は、
2021500311.tif 000329
及びそれのものである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000330
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000331
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000332
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000333
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000334
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000335
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000336
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000337
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000338
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000339
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000340
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000341
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000342
又はその塩である。
【０４５８】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｉ−ｅの化合物は、
2021500311.tif 000343
及びそれのものである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000344
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000345
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000346
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000347
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000348
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000349
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000350
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000351
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000352
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000353
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
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のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000355
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000356
のジアステレオマー又はその塩である。
【０４５９】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｉ−ｅの化合物は、
2021500311.tif 000357
及びそれのものである。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000358
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000359
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000360
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000361
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000362
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000363
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000364
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000365
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000366
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000367
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000368
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000369
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000370
のエナンチオマー又はその塩である。
【０４６０】
一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。
【０４６１】
一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成し；Ｒ６は、−Ｈであり；及びＲ７は、−ＯＨである。
【０４６２】
一部の実施形態において、形成される環は、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環である。一部の実施形態において、形成される環は、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４〜６員環の単環式の環である。一部の実施形態において、形成される環は、１個の環ヘテロ原子のみを有する任意選択で置換されている４〜６員環の飽和した単環式の環であり、この唯一の環ヘテロ原子は、Ｒ５が結合する窒素である。一部の実施形態において、形成される環は、３員環である。一部の実施形態において、形成される環は、４員環である。一部の実施形態において、形成される環は、５員環である。一部の実施形態において、形成される環は、６員環である。一部の実施形態において、形成される環は、７員環である。一部の実施形態において、形成される環は、８員環である。一部の実施形態において、形成される環は、９員環である。一部の実施形態において、形成される環は、１０員環である。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている４〜７員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている４員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている５員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている６員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている７員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている８員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている９員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、窒素原子（Ｒ５が付いているもの）を有する任意選択で置換されている１０員環の単環式の環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、置換されている。一部の実施形態において、形成される環は、置換されていない。一部の実施形態において、形成される環は、単環である。一部の実施形態において、形成される環は、二環である。一部の実施形態において、形成される環は、介在原子の他に追加のヘテロ原子を有しない。一部の実施形態において、形成される環は、介在原子に加えて追加の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、形成される環は、環ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている飽和単環式４員環であり、ここで、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、形成される環は、環ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている飽和単環式５員環であり、ここで、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、形成される環は、環ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている飽和単環式６員環であり、ここで、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、形成される環は、環ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている飽和単環式７員環であり、ここで、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、形成される環は、環ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている飽和単環式８員環であり、ここで、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、形成される環は、環ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている飽和単環式９員環であり、ここで、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、形成される環は、環ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている飽和単環式１０員環であり、ここで、唯一の環ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、形成される環は、
2021500311.tif 000371
（Ｒ６は、−Ｈである）が、一部の実施形態において、
2021500311.tif 000372
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000373
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000374
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000375
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000376
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000377
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000378
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000379
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000380
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000381
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000382
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000383
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000384
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000385
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000386
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000387
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000388
；一部の実施形態において、
2021500311.tif 000389
であるような構造である。
【０４６３】
一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000390
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000391
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000392
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000393
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000394
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000395
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000396
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000397
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000398
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000399
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000400
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000401
又はその塩である。
【０４６４】
一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000402
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000403
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000404
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000405
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000406
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000407
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000408
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000409
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000410
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000411
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000412
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000413
のジアステレオマー又はその塩である。
【０４６５】
一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000414
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000415
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000416
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000417
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000418
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000419
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000420
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000421
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000422
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000423
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000424
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000425
のエナンチオマー又はその塩である。
【０４６６】
一部の実施形態において、Ｒ５と、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方とは、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方及びＲ５は、Ｒであり、これらのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。本開示に広範囲にわたって記載されるとおり、形成される環は、様々なサイズ、単環式、二環式又は多環式であり得、及び様々な数及び／又はタイプのヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態において、環は、３員環である。一部の実施形態において、環は、４員環である。一部の実施形態において、環は、５員環である。一部の実施形態において、環は、６員環である。一部の実施形態において、環は、単環である。一部の実施形態において、環は、介在ヘテロ原子以外の追加的な環ヘテロ原子を含有する。一部の実施形態において、環は、１個の環ヘテロ原子を含有する３員環である。一部の実施形態において、環は、２個の環ヘテロ原子を含有する３員環である。一部の実施形態において、環は、１個の炭素、１個の窒素及び１個の酸素環原子を含有する３員環である。
【０４６７】
一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｒ’であり、式中、Ｒ’は、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ６は、例えば、提供される化合物がＩ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの構造又はその塩を有するとき、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ６は、オリゴヌクレオチド合成で使用される好適なキャップ基であり、その多くが広く公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド合成における提供される構造、例えば式ＶＩＩ又はＶＩＩＩの構造又はその塩にあるとき、Ｒ６は、キャップ基である。一部の実施形態において、キャップ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒの構造を有し、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、−ＣＦ３である。
【０４６８】
一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるとおりの１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ６は、−Ｈであり、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、本開示に記載されるとおりの１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４〜６員環ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、３員環である。一部の実施形態において、形成される環は、４員環である。一部の実施形態において、形成される環は、５員環である。一部の実施形態において、形成される環は、６員環である。一部の実施形態において、形成される環は、７員環である。
【０４６９】
一部の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ７は、−ＳＨである。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩を提供し、式中、Ｒ７は、−ＯＨである。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩を提供し、式中、Ｒ７は、−ＳＨである。
【０４７０】
一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｌ−Ｒ７、−Ｌ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｒ７又は−Ｌｓ−Ｒ７であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、本開示に記載されるとおりのＲ７である。一部の実施形態において、Ｒ８は、−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−ＳＨである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｌ−Ｒ７であり、式中、Ｌ及びＲ７の各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｌ−ＯＨであり、式中、Ｌｓは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｌ−ＳＨであり、式中、Ｌｓは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｌ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｒ７であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｒ７であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２−Ｒ７であり、式中、Ｒ７は、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＳＨである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｌｓ−Ｒ７であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｌｓ−ＯＨであり、式中、Ｌｓは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、−Ｌｓ−ＳＨであり、式中、Ｌｓは、本開示に記載されるとおりである。
【０４７１】
一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、唯一の環ヘテロ原子としてその介在窒素原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員環ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、唯一の環ヘテロ原子として介在窒素原子を有する任意選択で置換されている４〜１０員環の飽和単環式ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、これらは、それらの介在原子と一緒になって、唯一の環ヘテロ原子として介在窒素原子を有する任意選択で置換されている４〜１０員環の飽和二環式ヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、３員環である。一部の実施形態において、形成される環は、４員環である。一部の実施形態において、形成される環は、５員環である。一部の実施形態において、形成される環は、６員環である。一部の実施形態において、形成される環は、７員環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されているピロリジン部分である。一部の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ７は、−ＳＨである。
【０４７２】
一部の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの提供される化合物は、キラル要素を１つのみ含む。一部の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの提供される化合物は、キラル要素を１つのみ含み、ここで、唯一の１つのキラル要素は、キラル炭素原子である。一部の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの提供される化合物は、キラル要素を１つのみ含み、ここで、唯一の１つのキラル要素は、Ｒ３及びＲ４が結合するキラル炭素原子である。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、任意選択で置換されている直鎖Ｃ１〜３アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、炭素原子を含む置換基がない任意選択で置換されている直鎖Ｃ１〜３アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、任意選択で置換されている直鎖Ｃ１〜２アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２とは、同じであり、炭素原子を含む置換基がない任意選択で置換されている直鎖Ｃ１〜２アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、エチルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、ｎ−プロピルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、任意選択で置換されている環を形成し、ここで、環は、キラル要素を含有しない。
【０４７３】
一部の実施形態において、Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｌ’−に置き換えられ、式中、Ｌ’は、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態において、Ｌは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｌ’−に置き換えられ、式中、Ｌ’は、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、独立に、−Ｌ’−に置き換えられ、式中、各Ｌ’は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０４７４】
一部の実施形態において、Ｌは、共有結合である。一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｉの化合物は、
2021500311.tif 000426
の構造又はその塩を有する。
【０４７５】
一部の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ａ：
2021500311.tif 000427
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000428
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりであり、式中、Ｒ４及びＲ５は、水素でない。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000429
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりであり、式中、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、異なる。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０４７６】
一部の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ａ−１）：
2021500311.tif 000430
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりであり、式中、Ｒ４及びＲ５は、水素でなく、且つＲ２は、Ｒ１よりも大きいサイズを有する。一部の実施形態において、式Ｉ−ａの化合物は、式Ｉ−ａ−１の構造を有する。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、異なる。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０４７７】
一部の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ａ−２）：
2021500311.tif 000431
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりであり、式中、Ｒ４及びＲ５は、水素でなく、且つＲ２は、Ｒ１よりも大きいサイズを有する。一部の実施形態において、式Ｉ−ａの化合物は、式Ｉ−ａ−２の構造を有する。一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｒであり、一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、異なる。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じである。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１とＲ２とは、同じであり、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０４７８】
一部の実施形態において、Ｌは、−Ｌ’−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｂ：
2021500311.tif 000432
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂの構造を有する。
【０４７９】
一部の実施形態において、Ｌ’は、共有結合である。一部の実施形態において、Ｌ’は、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３アルキレンである。一部の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、式中、Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、式中、Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌ’は、本開示に記載されるとおりの−Ｃｙ−である。一部の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）３］−であり、式中、Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０４８０】
一部の実施形態において、Ｌ’は、共有結合である。一部の実施形態において、Ｌ’は、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３アルキレンである。一部の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。一部の実施形態において、提供される化合物は、式Ｉ−ｃ：
2021500311.tif 000433
の構造又はその塩を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃの構造又はその塩を有する。一部の実施形態において、式Ｉ−ｂの化合物は、式Ｉ−ｃの構造又はその塩を有する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりであり、且つ−Ｈでない。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりであり、且つ−Ｈでない。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、Ｒであり、ここで、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、−Ｈであり、他方は、フェニルである。一部の実施形態において、式Ｉ−ｃでＣ２に結合するＲ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｃ２に結合するＲ３及びＲ４の各々は、−Ｈである。一部の実施形態において、Ｃ３に結合するＲ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｃ３に結合するＲ３及びＲ４の一方は、水素である。一部の実施形態において、Ｃ３に結合するＲ３及びＲ４の一方、Ｒ、Ｒ５は、Ｒであり、これらの２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。
【０４８１】
一部の実施形態において、形成される環は、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているヘテロシクリル部分である。一部の実施形態において、形成される環は、１個の窒素環原子を有し且つ本開示に記載されるとおりのヘテロ原子を１個のみ有する、任意選択で置換されている単環式且つ飽和の４、５又は６員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、形成される環は、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている三価アゼチジニル部分である。一部の実施形態において、形成される環は、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている三価ピロリジニル部分である。一部の実施形態において、形成される環は、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている三価ピペリジニル部分である。一部の実施形態において、Ｃ２に結合するＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり、Ｃ３に結合するＲ３及びＲ４の一方は、Ｒであり、２つのＲ基が一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている飽和脂環族環である。一部の実施形態において、形成される環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員環である。一部の実施形態において、形成される環は、任意選択で置換されている５員環の飽和単環式脂環族環である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000434
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000435
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000436
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000437
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000438
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000439
のエナンチオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000440
又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000441
のジアステレオマー又はその塩である。一部の実施形態において、提供される化合物は、
2021500311.tif 000442
のエナンチオマー又はその塩である。
【０４８２】
一部の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃｙ−である。一部の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）３］−である。
【０４８３】
一部の実施形態において、各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている二価の基である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、本開示に例えばＲ及びＣｙＬに関して記載されるとおりの任意選択で置換されている環であり、但し二価である。
【０４８４】
一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、単環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、二環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、多環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、飽和である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、部分不飽和である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、芳香族である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、飽和環式部分を含む。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、部分不飽和環式部分を含む。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、芳香族環式部分を含む。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、飽和、部分不飽和及び／又は芳香族環式部分の組み合わせを含む。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、３員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、４員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、５員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、６員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、７員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、８員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、９員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１０員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１１員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１２員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１３員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１４員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１５員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１６員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１７員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１８員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１９員環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、２０員環である。
【０４８５】
一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価のＣ３〜２０脂環族環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価の飽和Ｃ３〜２０脂環族環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価の部分不飽和Ｃ３〜２０脂環族環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、芳香族部分を含む。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000443
である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000444
である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000445
である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000446
である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000447
である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている
2021500311.tif 000448
である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｈは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている脂環族、例えばＲについての脂環族の実施形態である。
【０４８６】
一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されているＣ６〜２０アリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されているフェニレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている１，２−フェニレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている１，３−フェニレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている１，４−フェニレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価ナフタレン環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｈは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているアリール、例えばＲについてのアリールの実施形態である。
【０４８７】
一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜２０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜２０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｈは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているヘテロアリール、例えばＲについてのヘテロアリールの実施形態である。
【０４８８】
一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の３〜２０員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の３〜２０員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の３〜６員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜６員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜６員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜６員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜６員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている飽和二価ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている部分不飽和二価ヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｈは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているヘテロシクリル、例えばＲについてのヘテロシクリルの実施形態である。
【０４８９】
一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価の３〜３０員環カルボシクリレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価の６〜３０員環アリーレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜３０員環ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の３〜３０員環ヘテロシクリレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の５〜３０員環ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価の３〜３０員環ヘテロシクリレンである。
【０４９０】
一部の実施形態において、各Ｌｓは、独立に、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。
【０４９１】
一部の実施形態において、Ｌｓは、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは、共有結合であるか、又は二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜３０脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは、共有結合であるか、又は酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜３０ヘテロ脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは、共有結合であるか、又はＣ１〜３０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは、共有結合であるか、又はＣ１〜１０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられ、及び１つ以上の炭素原子は、任意選択で、且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられる。一部の実施形態において、Ｌｓは、共有結合であるか、又はＣ１〜１０脂肪族基と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜１０ヘテロ脂肪族基とから選択される二価の任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される任意選択で置換されている基によって置き換えられる。
【０４９２】
一部の実施形態において、Ｌｓは、共有結合である。一部の実施形態において、Ｌｓは、任意選択で置換されている二価のＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｌｓは、ホウ素、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている二価のＣ１〜３０ヘテロ脂肪族である。
【０４９３】
一部の実施形態において、脂肪族部分、例えばＬｓ、Ｒ等のものは、一価又は二価又は多価の何れかであり、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０等、（任意選択の置換前に）任意の数の炭素原子をその範囲内で含有することができる。一部の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分、例えばＬｓ、Ｒ等のものは、一価又は二価又は多価の何れかであり、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０等、任意の数の炭素原子を（任意選択の置換前に）その範囲内で含有することができる。
【０４９４】
一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｃｙ−に置き換えられ、式中、−Ｃｙ−は、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−又は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−で置換される。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｏ−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｓ−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｎ（Ｒ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（Ｒ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（ＯＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（ＳＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（ＮＲ’）−に置き換えられる。一部の実施形態において、メチレン単位は、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−に置き換えられる。一部の実施形態において、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で、且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−又は−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−で置換される。一部の実施形態において、メチレン単位は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−（これらの各々は、独立に、インターヌクレオチド結合であり得る）に置き換えられる。
【０４９５】
一部の実施形態において、Ｌｓは、例えば、Ｒｓに連結しているとき、−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｌｓは、−Ｃ（Ｒ）２−であり、式中、少なくとも１つのＲは、水素でない。一部の実施形態において、Ｌｓは、−ＣＨＲ−である。一部の実施形態において、Ｒは、水素である。一部の実施形態において、Ｌｓは、−ＣＨＲ−であり、式中、Ｒは、水素でない。一部の実施形態において、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態において、Ｌｓは、−（Ｒ）−ＣＨＲ−であり、式中、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態において、Ｌｓは、−（Ｓ）−ＣＨＲ−であり、式中、−ＣＨＲ−のＣは、キラルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜５脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜５アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜３脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ２脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているメチルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜５脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜５アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜３脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜３アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ２脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜５ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜５ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜４ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜４ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜３ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜３ハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ２ハロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、１つ以上のハロゲンで置換されているメチルである。一部の実施形態において、Ｒは、−ＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｌｓは、任意選択で置換されている−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態において、Ｌｓは、任意選択で置換されている（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態において、Ｌｓは、任意選択で置換されている（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。一部の実施形態において、Ｌｓは、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０４９６】
一部の実施形態において、Ｌｓは、少なくとも１つのリン原子を含む。一部の実施形態において、Ｌｓの少なくとも１つのメチレン単位は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられる。
【０４９７】
一部の実施形態において、Ｌｓは、−Ｃｙ−である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている単環式又は二環式３〜２０員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている単環式又は二環式５〜２０員環ヘテロシクリル環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されている二価のテトラヒドロフラン環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、任意選択で置換されているフラノース部分である。
【０４９８】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、Ｃ３〜２０脂環族環と、Ｃ６〜２０アリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環とから選択される任意選択で置換されている四価の基である。
【０４９９】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、単環である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、二環である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、多環である。
【０５００】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、飽和である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、部分不飽和である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、芳香族である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、飽和環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＣｙＬは、部分不飽和環部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＣｙＬは、芳香環部分であるか又はそれを含む。
【０５０１】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているＣ３〜２０脂環族環（例えば、Ｒに関して記載されるもの、但し四価）である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されている飽和Ｃ３〜２０脂環族環である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されている部分不飽和Ｃ３〜２０脂環族環である。脂環族環は、本開示に記載されるとおりの様々なサイズであり得る。一部の実施形態において、環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員環である。一部の実施形態において、環は、３員環である。一部の実施形態において、環は、４員環である。一部の実施形態において、環は、５員環である。一部の実施形態において、環は、６員環である。一部の実施形態において、環は、７員環である。一部の実施形態において、環は、８員環である。一部の実施形態において、環は、９員環である。一部の実施形態において、環は、１０員環である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されているシクロプロピル部分である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されているシクロブチル部分である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されているシクロペンチル部分である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されているシクロヘキシル部分である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されているシクロヘプチル部分である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されているシクロオクタニル部分である。一部の実施形態において、脂環族環は、シクロアルキル環である。一部の実施形態において、脂環族環は、単環である。一部の実施形態において、脂環族環は、二環である。一部の実施形態において、脂環族環は、多環である。一部の実施形態において、環は、本開示に高い価数のＲに関して記載されるとおりの脂環族部分である。
【０５０２】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、任意選択で置換されている６〜２０員環アリール環である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されている四価フェニル部分である。一部の実施形態において、環は四価フェニル部分である。一部の実施形態において、環は、任意選択で置換されているナフタレン部分である。環は、本開示に記載されるとおりの種々のサイズであり得る。一部の実施形態において、アリール環は、６員環である。一部の実施形態において、アリール環は、１０員環である。一部の実施形態において、アリール環は、１４員環である。一部の実施形態において、アリール環は、単環である。一部の実施形態において、アリール環は、二環である。一部の実施形態において、アリール環は、多環である。一部の実施形態において、環は、本開示に高い価数のＲに関して記載されるとおりのアリール部分である。
【０５０３】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、本開示に記載されるとおり、ヘテロアリール環は、様々なサイズであり得、様々な数及び／又はタイプのヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、ヘテロ原子を１個のみ含有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、２個以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、１タイプのヘテロ原子のみ含有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、２タイプ以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、５員環である。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、６員環である。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、８員環である。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、９員環である。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、１０員環である。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、単環である。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、二環である。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、多環である。一部の実施形態において、ヘテロアリール環は、核酸塩基部分、例えばＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ等である。一部の実施形態において、環は、本開示に高い価数のＲに関して記載されるとおりのヘテロアリール部分である。
【０５０４】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、飽和である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、部分不飽和である。ヘテロシクリル環は、本開示に記載されるとおりの様々なサイズであり得る。一部の実施形態において、環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員環である。一部の実施形態において、環は、３員環である。一部の実施形態において、環は、４員環である。一部の実施形態において、環は、５員環である。一部の実施形態において、環は、６員環である。一部の実施形態において、環は、７員環である。一部の実施形態において、環は、８員環である。一部の実施形態において、環は、９員環である。一部の実施形態において、環は、１０員環である。ヘテロシクリル環は、様々な数及び／又はタイプのヘテロ原子を含有し得る。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、ヘテロ原子を１個のみ含有する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、２個以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、１タイプのヘテロ原子のみ含有する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、２タイプ以上のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、単環である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、二環である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル環は、多環である。一部の実施形態において、環は、本開示に高い価数のＲに関して記載されるとおりのヘテロシクリル部分である。
【０５０５】
当業者が容易に理解するとおり、多くの好適な環部分、例えばＲ（これは、ＣｙＬに関してより高い価数を有し得る）に関して記載されるものが広範囲にわたって記載され、本開示において使用することができる。
【０５０６】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、核酸中の糖部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、任意選択で置換されているフラノース部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、ピラノース部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、ＤＮＡに見られる任意選択で置換されているフラノース部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、ＲＮＡに見られる任意選択で置換されているフラノース部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、任意選択で置換されている２’−デオキシリボフラノース部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、任意選択で置換されているリボフラノース部分である。一部の実施形態において、置換は、本開示に記載されるとおりの糖修飾を提供する。一部の実施形態において、任意選択で置換されている２’−デオキシリボフラノース部分及び／又は任意選択で置換されているリボフラノース部分は、２’−位に置換を含む。一部の実施形態において、２’−位は、本開示に記載されるとおりの２’−修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は、−Ｆである。一部の実施形態において、２’−修飾は、−ＯＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒは、水素でない。一部の実施形態において、ＣｙＬは、ＬＮＡにおける糖部分など、修飾糖部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、ＥＮＡにおける糖部分など、修飾糖部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、インターヌクレオチド結合と核酸塩基とを連結するオリゴヌクレオチドの末端糖部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、例えば、その末端が任意選択でリンカーを介して固体支持体に連結しているとき、オリゴヌクレオチドの末端糖部分である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、２個のインターヌクレオチド結合と核酸塩基とを連結する糖部分である。例示的な糖及び糖部分については、本開示に広範囲にわたって記載される。
【０５０７】
一部の実施形態において、ＣｙＬは、核酸塩基部分である。一部の実施形態において、核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ等の天然核酸塩基である。一部の実施形態において、核酸塩基は、修飾核酸塩基である。一部の実施形態において、ＣｙＬは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及び５ｍＣから選択される任意選択で置換されている核酸塩基部分である。例示的な核酸塩基及び核酸塩基部分については、本開示に広範囲にわたって記載される。
【０５０８】
一部の実施形態において、２個のＣｙＬ部分が互いに結合し、ここで、一方のＣｙＬは、糖部分であり、他方は、核酸塩基部分である。一部の実施形態において、かかる糖部分及び核酸塩基部分がヌクレオシド部分を形成する。一部の実施形態において、ヌクレオシド部分は、天然である。一部の実施形態において、ヌクレオシド部分は、修飾されている。一部の実施形態において、ＣｙＬは、アデノシン、５−メチルウリジン、シチジン、グアノシン、ウリジン、５−メチルシチジン、２’−デオキシアデノシン、チミジン、２’−デオキシシチジン、２’−デオキシグアノシン、２’−デオキシウリジン及び５−メチル−２’−デオキシシチジンから選択される任意選択で置換されている天然ヌクレオシド部分である。例示的なヌクレオシド及びヌクレオシド部分については、本開示に広範囲にわたって記載される。
【０５０９】
一部の実施形態において、例えばＬｓにおいて、ＣｙＬは、例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−等、インターヌクレオチド結合に結合した任意選択で置換されているヌクレオシド部分であり、これらは、任意選択で置換されているヌクレオチド単位を形成し得る。例示的なヌクレオチド及びヌクレオシド部分については、本開示に広範囲にわたって記載される。
【０５１０】
一部の実施形態において、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ’は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ’は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ’は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ’は、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ’は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ’は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ’は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールである。一部の実施形態において、Ｒ’は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているＣ６〜２０アリール脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ’は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ’は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ’は、Ｒであり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、２つ以上のＲ’がＲであり、任意選択で、且つ独立に、一緒になって、本開示に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。
【０５１１】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成するか；又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５１２】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成し、
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５１３】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜２０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜２０アリールと、Ｃ６〜２０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成し、
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５１４】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、Ｃ６〜３０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。
【０５１５】
一部の実施形態において、各Ｒは、独立に、−Ｈであるか、又はＣ１〜２０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜２０アリールと、Ｃ６〜２０アリール脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリルとから選択される任意選択で置換されている基である。
【０５１６】
一部の実施形態において、Ｒは、水素である。一部の実施形態において、Ｒは、水素でない。一部の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜３０脂肪族と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族と、Ｃ６〜３０アリールと、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール環と、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環複素環とから選択される任意選択で置換されている基である。
【０５１７】
一部の実施形態において、Ｒは、水素であるか、又はＣ１〜２０脂肪族、フェニル、３〜７員環の飽和又は部分不飽和炭素環、８〜１０員環の二環式飽和、部分不飽和又はアリール環、窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環単環式ヘテロアリール環、窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環飽和又は部分不飽和複素環、窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員環二環式飽和又は部分不飽和複素環又は窒素と酸素と硫黄とから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環二環式ヘテロアリール環から選択される任意選択で置換されている基である。
【０５１８】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜２０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜１５脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜１０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル又はメチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているエチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているメチルである。一部の実施形態において、Ｒは、ヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、ペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、ブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、プロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、エチルである。一部の実施形態において、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、イソプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、ｎ−プロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、ｓｅｃ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、ｎ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨ２）２ＣＮである。
【０５１９】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜３０脂環族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜２０脂環族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ３〜１０脂環族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロプロピルである。
【０５２０】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている３〜３０員環の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている３〜７員環の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている３員環の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている４員環の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている５員環の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている６員環の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている７員環の飽和又は部分不飽和炭素環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘプチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロヘプチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒは、シクロプロピルである。
【０５２１】
一部の実施形態において、Ｒが環構造、例えば脂環族、シクロヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール等であるか又はそれを含むとき、環構造は単環、二環又は多環であり得る。一部の実施形態において、Ｒは、単環構造であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒは、二環構造であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒは、多環構造であるか又はそれを含む。
【０５２２】
一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ１〜３０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で１つ以上の酸化型の窒素、硫黄、リン又はセレンを含む、酸素、窒素、硫黄、リン又はケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、
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から独立に選択される１〜１０個の基を含む任意選択で置換されているＣ１〜３０ヘテロ脂肪族である。
【０５２３】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ６〜３０アリールである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒは、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒは、置換フェニルである。
【０５２４】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている８〜１０員環の二環式飽和、部分不飽和又はアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている８〜１０員環の二環式飽和環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている８〜１０員環の二環式部分不飽和環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている８〜１０員環の二環式アリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているナフチルである。
【０５２５】
一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜３０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜３０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜３０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜３０員環ヘテロアリール環である。
【０５２６】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されている５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されている５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。
【０５２７】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環単環式ヘテロアリール環である。
【０５２８】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているピロリル、フラニル又はチエニルから選択される。
【０５２９】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒは、１個の窒素原子及び硫黄又は酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。例示的Ｒ基としては、限定はされないが、任意選択で置換されているピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルが挙げられる。
【０５３０】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。例示的Ｒ基としては、限定はされないが、任意選択で置換されているトリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルが挙げられる。
【０５３１】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。例示的Ｒ基としては、限定はされないが、任意選択で置換されているテトラゾリル、オキサトリアゾリル及びチアトリアゾリルが挙げられる。
【０５３２】
一部の実施形態において、Ｒは、１〜４個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、４個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、３個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒは、１個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。例示的Ｒ基としては、限定はされないが、任意選択で置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はテトラジニルが挙げられる。
【０５３３】
幾つかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。幾つかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたアザインドリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンズイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾチアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたベンゾキサゾリルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたインダゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５，６−融合ヘテロアリール環である。
【０５３４】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０５３５】
特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているインドリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンゾフラニルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンゾ［ｂ］チエニルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているアザインドリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンズイミダゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンゾチアゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンズオキサゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているインダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているオキサゾロピリジイル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｙｌ）、チアゾロピリジニル又はイミダゾピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル又はイミダゾピリダジニルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０５３６】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル又はピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているジヒドロピロロイミダゾリル、１Ｈ−フロイミダゾリル、１Ｈ−チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソオキサゾリル、４Ｈ−ピロロオキサゾリル、４Ｈ−ピロロイソオキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソオキサゾリル、４Ｈ−ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、１Ｈ−イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル又はイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルである。
【０５３７】
幾つかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたイソキノリニルである。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６，６−融合ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたキナゾリン又はキノキサリンである。
【０５３８】
一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜３０員環複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜３０員環複素環である。
【０５３９】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換３〜７員環飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換された３〜７員飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換３〜７員環飽和又は部分不飽和複素環である。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜７員環部分不飽和単環である。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環部分不飽和単環である。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和単環である。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和単環である。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７員環部分不飽和単環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３員環複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４員環複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７員環複素環である。
【０５４０】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３員環飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４員環飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された６員飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された７員飽和又は部分不飽和複素環である。
【０５４１】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４員環飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４員環飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている４員環部分不飽和複素環である。
【０５４２】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている５員環部分不飽和複素環である。
【０５４３】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、窒素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は、酸素である。一部の実施形態において、Ｒは、ヘテロ原子を１個のみ有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和複素環であり、ここで、ヘテロ原子は硫黄である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意選択で置換されている６員環部分不飽和複素環である。
【０５４４】
幾つかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜７員飽和又は部分不飽和複素環である。幾つかの実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されたオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパネイル、アジリジネイル、アゼチジネイル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル又はテトラヒドロチオピラニルである。
【０５４５】
特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５〜６員環部分不飽和単環である。特定の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル又はオキサゾリニル基である。
【０５４６】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７〜１０員環二環式飽和又は部分不飽和複素環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているインドリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているイソインドリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０５４７】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８〜１０員環二環式ヘテロアリール環である。
【０５４８】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されている１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル又はピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているジヒドロピロロイミダゾリル、１Ｈ−フロイミダゾリル、１Ｈ−チエノイミダゾリル、フロオキサゾリル、フロイソオキサゾリル、４Ｈ−ピロロオキサゾリル、４Ｈ−ピロロイソオキサゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイソオキサゾリル、４Ｈ−ピロロチアゾリル、フロチアゾリル、チエノチアゾリル、１Ｈ−イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル又はイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０５４９】
一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているインドリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンゾフラニルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンゾ［ｂ］チエニルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているアザインドリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンズイミダゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンゾチアゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているベンズオキサゾリルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているインダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているオキサゾロピリジイル、チアゾロピリジニル又はイミダゾピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているプリニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル又はイミダゾピリダジニルである。特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０５５０】
特定の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているキノリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているイソキノリニルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているキナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル又はナフチリジニルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているピリドピリミジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピラジニル又はベンゾトリアジニルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているピリドトリアジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリダジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル又はピリミドピリミジニルである。一部の実施形態において、Ｒは、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０５５１】
一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ６〜３０アリール脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ６〜２０アリール脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ６〜１０アリール脂肪族である。一部の実施形態において、アリール脂肪族のアリール部分は、６、１０又は１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態において、アリール脂肪族のアリール部分は、６個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態において、アリール脂肪族のアリール部分は、１０個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態において、アリール脂肪族のアリール部分は１４個のアリール炭素原子を有する。一部の実施形態において、アリール部分は、任意選択で置換されているフェニルである。
【０５５２】
一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜２０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールヘテロ脂肪族である。
【０５５３】
一部の実施形態において、２つのＲ基は、任意選択で、且つ独立に、一緒になって共有結合を形成する。一部の実施形態では、−Ｃ＝Ｏが形成される。一部の実施形態では、−Ｃ＝Ｃ−が形成される。一部の実施形態では、−Ｃ≡Ｃ−が形成される。
【０５５４】
一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜６員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、その原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子をその原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜５員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５５５】
一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜３０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜２０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜１０員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜６員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。一部の実施形態において、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で、且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子をそれらの介在原子に加えて有する任意選択で置換されている３〜５員環の単環式、二環式又は多環式の環を形成する。
【０５５６】
一部の実施形態において、Ｒ基中又は２つ以上のＲ基が一緒になって形成される構造中のヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される。一部の実施形態において、形成される環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０員環である。一部の実施形態において、形成される環は、飽和である。一部の実施形態において、形成される環は、部分飽和である。一部の実施形態において、形成される環は、芳香族である。一部の実施形態において、形成される環は、飽和、部分飽和又は芳香環部分を含む。一部の実施形態において、形成される環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の芳香環原子を含む。一部の実施形態において、形成されるものは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個以下の芳香環原子を含有する。一部の実施形態において、芳香環原子は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択される。
【０５５７】
一部の実施形態において、２つ以上のＲ基（又はＲ及びＲであり得る可変要素から選択される２つ以上の基）が一緒になって形成される環は、Ｃ３〜３０脂環族、Ｃ６〜３０アリール、酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール又は酸素と窒素と硫黄とリンとケイ素とから独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリル、Ｒに関して記載されるとおりの、但し二価又は多価の環である。
【０５５８】
一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）である。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐである。一部の実施形態において、ＰＬは、Ｐ→Ｂ（Ｒ’）３である。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、キラルである。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、Ｒｐである。一部の実施形態において、ＰＬのＰは、Ｓｐである。一部の実施形態において、式ＶＩＩの結合は、リン酸結合又はその塩形態である。一部の実施形態において、式ＶＩＩの結合は、ホスホロチオエート結合又はその塩形態である。
【０５５９】
一部の実施形態において、Ｌ７は、−Ｏ−又は−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ７は、−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｌ７は、−Ｓ−である。
【０５６０】
一部の実施形態において、Ｌ８は、−Ｌ−Ｏ−、−Ｌ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−又は−Ｌｓ−Ｏ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌ８は、−Ｌ−Ｏであり、式中、Ｌは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌ８は、−Ｌ−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｏ−であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌ８は、−Ｌｓ−Ｏ−であり、式中、Ｌｓは、本開示に記載されるとおりである。
【０５６１】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩は、そのキラル要素を取り込む他の化合物の調製に利用し得る。一部の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの提供される化合物又はその塩は、他の化合物、例えば式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの化合物又はその塩にキラル補助剤として取り込まれ、それにより、例えば式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ−１、ＶＩＩ−ａ−２、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅの構造又はその塩形態を有するインターヌクレオチド結合を含む（例えば、式ＶＩＩＩの）オリゴヌクレオチドの立体選択的合成に、かかる他の化合物を更に利用することができるようになる。一部の実施形態において、任意選択で活性化された提供される化合物、例えば式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ａ−１、Ｉ−ａ−２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの化合物又はその塩は、ヌクレオシド又はその誘導体と反応してオリゴヌクレオチド調製のためのホスホロアミダイトを提供する。一部の実施形態において、提供されるホスホロアミダイトは、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの構造又はその塩を有する。一部の実施形態において、提供されるホスホロアミダイトは、式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅの構造又はその塩を有する。一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶａ、ＩＶａ−ａ、ＩＶａ−ｂ、ＩＶａ−ｃ−１、ＩＶａ−ｃ−２、ＩＶａ−ｄ、ＩＶａ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅのホスホロアミダイト又はその塩は、本開示に記載されるとおりの純度、ジアステレオ純度及び／又はエナンチオ純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物、例えば式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ−１、ＩＶ−ｃ−２、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ−１、Ｖ−ｃ−２、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、ＶＩ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ−１、ＶＩ−ｃ−２、ＶＩ−ｄ又はＶＩ−ｅのホスホロアミダイト又はその塩は、本開示に記載されるとおりの純度、ジアステレオ純度及び／又はエナンチオ純度を有する。
【０５６２】
一部の実施形態では、ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環式、Ｃ６〜３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然の核酸塩基部分並びに修飾核酸塩基部分から選択される任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然の核酸塩基部分並びに修飾核酸塩基部分から選択される任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、天然の核酸塩基部分並びに修飾核酸塩基部分から選択される任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ５〜３０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の核酸塩基及びその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、保護された天然の核酸塩基及びその互変異性体である。オリゴヌクレオチド合成のための様々な核酸塩基保護基が知られており、それらを本開示に従って使用することができる。一部の実施形態では、ＢＡは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにそれらの互変異性体から選択される、任意選択で置換された核酸塩基である。一部の実施形態では、ＢＡは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにそれらの互変異性体から選択される、任意選択で保護された核酸塩基である。
【０５６３】
一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ３〜３０脂環式基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ６〜３０アリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ３〜３０ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換されたＣ５〜３０ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された修飾塩基部分である。ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環式基、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ３〜３０ヘテロシクリル及びＣ５〜３０ヘテロアリールから選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環式基、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ３〜３０ヘテロシクリル、Ｃ５〜３０ヘテロアリール及び天然の核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換された基である。
【０５６４】
一部の実施形態において、ＢＡは、芳香環を介してＳＵに連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、ヘテロ原子を介してＳＵに連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環ヘテロ原子を介してＳＵに連結される。一部の実施形態では、ＢＡは、芳香環の環窒素原子を介してＳＵに連結される。
【０５６５】
一部の実施形態では、ＢＡは、天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、置換された天然の核酸塩基部分である。一部の実施形態では、ＢＡは、天然の核酸塩基Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ又はＧである。一部の実施形態では、ＢＡは、天然の核酸塩基Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ及びＧから選択される、任意選択で置換された基である。
【０５６６】
一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000450
から−Ｈを除去することにより形成される、任意選択で置換された基又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された基であり、この基は、
2021500311.tif 000451
から−Ｈを除去することにより形成される。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000452
から選択される任意選択で置換された基並びにその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000453
から選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000454
から−Ｈを除去することにより形成される、任意選択で置換された基並びにその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000455
から−Ｈを除去することにより形成される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000456
から選択される、任意選択で置換された基並びにその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000457
から選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000458
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000459
である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000460
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000461
である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000462
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000463
である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000464
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000465
である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000466
又はその互変異性体である。一部の実施形態では、ＢＡは、任意選択で置換された
2021500311.tif 000467
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000468
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000469
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000470
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000471
である。一部の実施形態では、ＢＡは、
2021500311.tif 000472
である。一部の実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば式ＶＩＩＩのオリゴヌクレオチドの５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された基であり、この基は、
2021500311.tif 000473
から−Ｈを除去することにより形成される。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、
2021500311.tif 000474
から選択される、任意選択で置換された基である。一部の実施形態では、５’−末端ヌクレオシド単位のＢＡは、任意選択で置換された基であり、この基は、