(57)【要約】  本発明は、結晶化を開始し、次に溶媒の一部を除去、再加熱、リサイクルすることにより準安定領域で結晶化の温度を維持し、それによって、より小さい結晶の新たな形成を最小化しながら、既存の結晶を大きく成長させることを含む、大きなイソキサゾリン化合物粒子の製造プロセスに関する。【選択図】  図９
2021501755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソキサゾリン化合物粒子の製造方法であって、
ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2021501755.tif 000019
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換されており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、又は隣接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３、又は５員Ｎ−ヘテロアリール環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化２】
2021501755.tif 000020
であり、ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり;
Ｒ５は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
【化３】
2021501755.tif 000021
よりなる群から選択される置換基を形成する、
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ）  イソキサゾリン化合物を、晶析容器内でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度を有する溶媒で溶解させて、イソキサゾリン化合物溶液のバッチを生成し;
ｂ）  次の方法で結晶化を開始し；
i）晶析容器を過飽和に冷却する、又は
ii）晶析容器を振動する、又は
iii）晶析容器にイソキサゾリン化合物の結晶種を添加する、又は
iv）上記の1以上の組み合わせ;
ｃ）  バッチの一部を除去し、除去した部分を加熱してイソキサゾリン化合物粒子を溶媒に完全に溶解し、溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速度は、除去速度に等しく、毎時約０．２５〜０．７５バッチ体積であり、そしてここで、バッチ体積は、工程ａ）で生成されたイソキサゾリン化合物溶液の体積であり；そして
ｄ）  所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する；工程を含み、
ここで、前記所望の粒子の寸法は、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、製造方法。
【請求項２】
イソキサゾリン化合物粒子の製造方法であって、
ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）
【化４】
2021501755.tif 000022
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換されており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、又は隣接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３又は５員Ｎ−ヘテロアリール環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化５】
2021501755.tif 000023
であり;
ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり;
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
【化６】
2021501755.tif 000024
よりなる群から選択される置換基を形成する、
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ）  晶析容器中で、イソキサゾリン化合物とイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度を有する溶媒とを組み合わせ；
ｂ）  イソキサゾリン化合物が溶媒に溶解するまで晶析容器を加熱し；
ｃ）  晶析容器を４８〜５５℃に冷却して、溶媒中に過飽和のイソキサゾリン化合物のバッチを形成し；
ｉ）  イソキサゾリン化合物の結晶種を晶析容器に添加し、結晶化及び粒子の成長を開始させ；
ｉｉ）  晶析容器内でイソキサゾリン化合物粒子及び溶媒のスラリーを形成させ；
ｄ）  晶析容器の温度を４８〜５５℃に維持し；
ｅ）  バッチの一部を除去し、除去された部分を加熱して、イソキサゾリン化合物粒子を溶媒に完全に溶解させ；ここで、除去速度は、毎時約０．２５〜０．７５バッチ体積の速度であり；そしてここで、バッチ体積は、工程ｃ）で生成された過飽和イソキサゾリン化合物溶液の体積であり；
ｆ）  溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速度は、工程ｅ）の除去速度に等しく；そして
ｇ）  所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する、工程を含み；
ここで、前記所望の粒子の寸法は、静的光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、製造方法。
【請求項３】
イソキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項1〜２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
溶媒がイソプロパノールである、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
ステップｂの晶析容器が、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に加熱される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
除去された部分が、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に加熱される、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
除去された部分が、熱交換器を介して又は第２の容器内で加熱される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程ｅ）における除去速度が、毎時０．４０〜０．４６バッチ体積である、請求項２〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
除去速度が約４〜２４時間、好ましくは約６時間維持される、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
ステップｇ）の晶析容器が、約０℃以下、好ましくは約−１０℃の温度に冷却される、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
晶析容器を１０〜４８時間、好ましくは１２〜２０時間にわたって冷却する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｇ）のイソキサゾリン化合物粒子を濾過する工程をさらに含む、請求項２〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
濾過の温度が０℃以下、好ましくは−１０℃に維持される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
濾過されたイソキサゾリン粒子が乾燥される、請求項１２〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の方法によって製造されたイソキサゾリン化合物粒子。
【請求項１６】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい厚さの粒子を含むイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項１７】
圧力滴定で測定した機械的弾性率が１から３バールの分散圧力に増加したとき、粒子の静的光散乱装置で測定した体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）が４０％を超えては減少しない、請求項１６に記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項１８】
イソキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１６又は１７に記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項１９】
粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）が、１〜３バールの分散圧力から３５％を超えて減少しない、請求項１６〜１８のいずれか一項記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項２０】
工程ｃ）における除去速度が、毎時０．４０から０．４６バッチボリュームである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ステップｄ）の晶析容器が、約０℃以下、好ましくは約−１０℃の温度に冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
工程ｄ）のイソキサゾリン化合物粒子を濾過する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
濾過の温度が０℃以下、好ましくは−１０℃に維持される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
濾過されたイソキサゾリン粒子が乾燥される、請求項２１〜２２のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
イソキサゾリン化合物は当技術分野で公知であり、これらの化合物及びそれらの抗寄生虫としての使用が、例えば、米国特許の出願ＵＳ２００７／００６６６１７、及び国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、ＷＯ２０１０／０７００６８、及びＷＯ２０１０／０７９０７７に記載されており、これらの開示並びに本明細書に引用された参考文献は、参照により組み込まれる。この種の化合物は外部寄生生物、すなわちノミやダニのような寄生昆虫や、ダニ、線虫のような内部寄生生物に対して優れた活性を有することが知られている。
【０００２】
イソキサゾリン化合物の例はカルバモイルベンズアミドフェニルイソキサゾリン（ＣＢＰＩ）化合物である。ＣＢＰＩ化合物の具体例は、４−［５−（３、５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２、２、２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ［８６４７３１−６１−３］）−ＵＳＡＮフルララネルである。
【化１】
2021501755.tif 000003
【０００３】
ＣＢＰＩ化合物フルララネルは、特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６に開示されている。ブラベクト（登録商標）は、イヌに発生するノミの治療と予防、ダニの治療と抑制に認可されたフルララネルを含むチュアブル錠である（ＮＡＤＡ  １４１−４２６、２０１４年５月１５日参照）。
【０００４】
結晶化は、化学物質及び医薬物質の精製のために一般的に使用される技術である。溶液から固体を分離するのは、分離技術である。固体（溶質）を液体溶媒と混合して攪拌すると、溶質は溶媒に溶解して溶液となる。より多くの溶質が溶媒に加えられると、それ以上は溶質が溶媒に溶けない点に到達する。この点は飽和点として知られており、溶液を飽和溶液という。ほとんどの物質では、溶媒に溶ける溶質の量は温度の関数である。溶媒の温度が上昇すると、溶解できる溶質の量が増加する。加熱した飽和溶液を冷却すると、溶解した溶質の一部が溶液から出て溶質の結晶が形成され始める。この過程で形成される結晶の大きさは冷却速度に依存する。溶液が速い速度で冷却される場合、多数の小さな結晶を形成する。遅い冷却速度では大きな結晶が形成される。（「結晶化：物質の分離」、２０１７年１０月３１日アクセス、ｈｔｔｐｓ：／／ｂｙｊｕｓ．ｃｏｍ／ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ／）。
【０００５】
結晶形成の温度依存の理論的説明を以下に示し、図１に図示する。
【０００６】
「図の点Ａから始めて、飽和状態になっているとしよう。この領域の溶液に添加されたいずれの結晶も溶解する。もしＡとＢの間の点まで冷やせば、既存の結晶は成長するが、新しい結晶は生成しない準安定領域に入る。さらに冷却すると、点Ｂで不安定な溶液が得られ、そこでは新しい結晶の自発的形成、すなわち核形成が起こる。これにより、濃度が劇的に減少し、点Ｃに到達する。さらに冷却すると、ＢとＣの間で形成された結晶が成長し、冷却によって生じた過飽和度を消費する。したがって、Ｄ点で結晶化の終わりに到達するまで、準安定領域にとどまる」
出典: 「Ｐｒａｃｔｉｃａ  ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＩＩ結晶化」  Ｓｐｒｉｎｇ  ２０１４  ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｔｈｚ．ｃｈ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｅｔｈｚ／ｓｐｅｃｉａｌ−ｉｎｔｅｒｅｓｔ／ｍａｖｔ／ｐｒｏｃｅｓｓ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ−ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ−ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−ｄａｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｒａｃｔｉｃａ％２０ｉｎ％２０ｐｒｏｃｅｓｓ％２０ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ％２０２／ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．ｐｄｆ, 2017年12月19日アクセス。
【０００７】
これらの文献のいずれにも、イソキサゾリン化合物結晶の粒子サイズを制御する方法の開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＵＳ２００７／００６６６１７号
【特許文献２】国際特許公開ＷＯ２００５／０８５２１６号
【特許文献３】国際特許公開ＷＯ２００７／０７９１６２号
【特許文献４】国際特許公開ＷＯ２００９／００２８０９号
【特許文献５】国際特許公開ＷＯ２００９／０２４５４１号
【特許文献６】国際特許公開ＷＯ２００９／００３０７５号
【特許文献７】国際特許公開ＷＯ２０１０／０７００６８号
【特許文献８】国際特許公開ＷＯ２０１０／０７９０７７号
【発明の概要】
【０００９】
イソキサゾリン化合物粒子の製造方法であって、
ここで、イソキサゾリン化合物は式（Ｉ）
【化２】
2021501755.tif 000004
【００１０】
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換されており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、又は隣接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３又は５員Ｎ−ヘテロアリール環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化３】
2021501755.tif 000005
であり、ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり;
Ｒ５は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
【化４】
2021501755.tif 000006
よりなる群から選択される置換基を形成する、
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ）  イソキサゾリン化合物を、晶析容器内でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度を有する溶媒で溶解させて、イソキサゾリン化合物溶液のバッチを生成し;
ｂ）  次の方法で結晶化を開始し；
i）晶析容器を過飽和に冷却する、又は
ii）晶析容器を振動する、又は
iii）晶析容器にイソキサゾリン化合物の結晶種を添加する、又は
iv）上記の1以上の組み合わせ;
ｃ）  バッチの一部を除去し、除去した部分を加熱してイソキサゾリン化合物粒子を溶媒に完全に溶解し、溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速度は、除去速度に等しく、毎時約０．２５〜０．７５バッチ体積であり；そしてここで、バッチ体積は、工程a）で生成されたイソキサゾリン化合物溶液の体積であり；そして
ｄ）  所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する；工程を含み、
ここで、前記所望の粒子の寸法は、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、方法である。
【００１１】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい厚さ、及び、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳを用いた圧力滴定で測定して機械的弾性を有する粒子を含むイソキサゾリン化合物粒子組成物は、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）は、１ないし３バールの分散圧力からは、４０％を超えては減少しない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、結晶形成の温度依存性を示す。
【図２】図２は、イソプロパノール（ＩＰＡ）中のフルララネルの溶解度の温度依存性を示す。
【図３】図３は、晶析容器とシステムの他の構成の概略図を示す。
【図４】図４は、（３Ａ）本発明の方法によって製造されなかったフルララネル結晶の粒子サイズ分布；及び（３Ｂ）同じ結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図５】図５は、本発明の方法によっては製造されないフルララネル結晶の圧力滴定を示す。シンパテック圧力滴定：圧力が１〜３バール増加するにつれて、粒子サイズ（ｄ５０）は５０μｍから２５μｍに減少する。最適化されていない再循環プロセスから作られた材料である。この場合、結晶は薄く、圧力滴定実験から分かるように、機械的に強固ではなく、この実験では、１バールで分散した圧力と３バールで分散した圧力との間で、ｘ５０が１バールで１１０μｍから、２バールで８０μｍに減少し、３バールで６０μｍに減少し、或いは１バールから３バールまでサイズが４６％減少している。
【図６】図６は、本発明の方法により製造されたフルララネル結晶の粒子サイズ分布及び圧力滴定を示す。シンパテック圧力滴定：圧力が１〜３バールから増加すると、粒子サイズ（ｄ５０）が１００μｍから７３μｍに減少する。
【図７】図７は、本発明の方法により製造されたフルララネル結晶の粒子サイズ分布及び圧力滴定を示す。
【図８】図８は、本発明のプロセスではないプロセスによって生成されたフルララネル結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図９】図９は、本発明のプロセスによって生成されたフルララネル結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図１０】図１０は、実施例３で作成した材料の粒子サイズ分布を示す。得られた材料は、１０８のｘ５０を有し、圧力滴定により１バールから３バールにｘ５０が約２４％減少した。
【図１１】図１１は、実施例３で作製した材料のＳＥＭを示す。
【図１２】図１２は、実施例４で使用したパイロットスケール機器の概略図を示す。
【図１３】図１３は、実施例４から作製された材料の粒子サイズ分布を示す。得られた材料は、１０３μｍのｄ５０及び４７．３μｍのｄ１０及び１５８．８μｍのｄ９０を有していた。このサンプルの粒子サイズ測定は、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ静的光散乱システムを使用した湿式法で行った。
【図１４】図１４は、実施例４から作製された材料のＳＥＭを示す。
【図１５】図１５は、実施例５で作成した材料の粒子サイズ分布を示す。得られた材料の平均ｄ５０は９９μｍであり、圧力滴定により１バールから３バールにｄ５０が約２０％減少した。
【図１６】図１６は、実施例５から作製された材料のＳＥＭを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
大きなイソキサゾリン化合物粒子を製造する改良された方法であって、結晶化を開始し、次いで、溶媒の一部を除去し、再加熱し、再循環することによって準安定領域における結晶化の温度を維持し、それによって、既存の結晶をより大きく成長させながら、より新しい小型の結晶の形成を最小限に抑えることを含む方法である。
【００１４】
結晶化は核形成によって開始され、これは自発的に起こるか、又は、振動又は種粒子によって誘起される。核結晶は、飽和溶液の温度が低下したときに形成される小さな結晶である。核形成があまりにも早く起こると、より小さな結晶がより多く成長する。
【００１５】
イソキサゾリン化合物、特にフルララネルの場合、種結晶は典型的には１０μｍ長未満である。
【００１６】
結晶化のプロセスは、イソキサゾリン化合物の溶液に、溶液中、核形成物質（種結晶）を添加し、成長しやすい出発結晶の表面特性を達成することから始まる。結晶化が開始されると、溶液中でイソキサゾリン化合物粒子のスラリーが形成される。この初期スラリーは、合理的な成長速度を促進し、さらなる核形成を回避するために、比較的高温（５２〜５４℃）に維持される。低温では、成長速度は著しく遅く、核形成のリスクはより大きい。イソキサゾリン化合物粒子スラリーのバッチの一部を除去し、加熱し、形成された任意の結晶を溶解し、晶析容器に戻して連続的な過飽和を与え、結晶成長を起こす。このような成長条件下では薄い板が優先的に形成され、これは、破損に影響されやすいので、このリサイクル速度はあまり遅くはなり得ない。これらの条件下では核形成又は凝集のいずれかが起こり得るので、再循環速度は高すぎてはならない。出発スラリーが十分な点まで成長すると、スラリーは、所望の結晶寸法が達成される温度まで核形成を回避する速度で冷却される。溶解したイソキサゾリン化合物溶液の晶析容器への戻しは、イソキサゾリン化合物粒子の連続的な結晶成長を達成するために、毎時約０．２５から０．７５バッチ体積の速度で行われる。
【００１７】
スラリー材料を繰り返し除去し、溶解したイソキサゾリンを晶析容器に戻すことによって十分な粒子サイズ成長が達成された後、晶析容器を１０〜４８時間、好ましくは１２〜２０時間かけて、約０℃、好ましくは約−１０℃に冷却して過飽和をさらに緩和し、所望の寸法に成長させる。
【００１８】
本発明の方法によって製造された規定された粒子サイズを有するイソキサゾリン化合物の粒子を含む注射可能な組成物は、望ましい生物学的利用能と有効期間を示し、一方で、注射部位での最小限の刺激を引き起こすことが見出されている。このような組成物はまた、温血動物及び鳥動物レシピエントに対して望ましい安全プロフィールを提供する。加えて、このような組成物の単回投与は、一般に、一つ以上の寄生虫（例えば、外部寄生者、例えばノミ、ダニ又はダニ）に対して強力な活性を提供することが発見されており、一方、活性の迅速な開始、活性の長時間、及び／又は望ましい安全プロフィールをも提供する傾向がある。
【００１９】
定義
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）は、高エネルギー電子の集束ビームを用いて固体試料表面に種々の信号を発生させる分析装置である。信号は、外部形態（集合組織）、化学組成及び試料を構成する材料の結晶構造と方位を含む試料に関する情報を明らかにする。
【００２０】
溶質の温度依存性溶解度を有する溶媒は、溶媒中で溶質の溶解度が温度によって変化することを意味する。一般に、これは溶解度が温度の上昇と共に増加することを意味する。
【００２１】
イソプロパノール（ＩＰＡ）に対するフルララネルの溶解度の温度感受性を図１に示し、ｘ軸は温度を示し、ｙ軸はｍｇ／ｍＬで表されるフルララネルの溶解度を示す。
【００２２】
溶解度温度曲線の準安定領域は、既存の結晶が成長するが、新しい結晶が形成されない領域である。
【００２３】
晶析容器は、結晶化が起こる容器である。
【００２４】
飽和は、所定の温度で溶解物質の最大平衡量を保持するときの溶液の状態である。
【００２５】
過飽和は、溶液が平衡状態で飽和溶液よりも多くの溶質を含むときである。
【００２６】
スラリーは薄い懸濁液である。
【００２７】
バッチは、溶媒＋溶質である。
【００２８】
バッチボリュームは、バッチの体積（ｖｏｌｕｍｅ）である。
【００２９】
本明細書で使用される場合、報告される粒子サイズデータは、静的光散乱（レーザー回折とも呼ばれる）、画像分析又は篩分けのような当業者に周知の従来の粒子技術によって測定されるように、体積加重（volume weighted）である。粒子サイズ測定の議論については、以下に示す。
【００３０】
機械的弾性とは、圧力又は他の原因からのストレスにさらされたときに、結晶又は粒子がより小さな結晶又は粒子に破壊される抵抗である。機械的弾性は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳを用いた圧力滴定により測定できる。この装置は、粒子サイズ分布を同時に測定できる。この実験では、結晶を互いに分散又は分離するために圧力を適用する。結晶への圧力を１バールから３バールに増加させたときのｄ５０の粒子サイズ分布測定の変化を監視した。好ましくは、本発明のイソキサゾリン化合物の粒子は、分散圧力が１から３バールに増加したとき、ｄ５０の粒子サイズ分布測定値を３０〜４０％を超えては減少しない。
【００３１】
本発明で使用するためのイソキサゾリンの実施形態において、Ｔは、以下から選択され
【化５】
2021501755.tif 000007
2021501755.tif 000008
ここで、Ｔ−１、Ｔ−３及びＴ−４において、基Ｙは、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチル又はハロエチルである。
【００３２】
本発明で使用するためのイソキサゾリンの実施形態において、Ｑは以下から選択され、
【化６】
2021501755.tif 000009
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＺＡは上記で定義されたとおりであり、ＺＢは、
【化７】
2021501755.tif 000010
であり、ＺＤは、
【化８】
2021501755.tif 000011
である。
【００３３】
一実施形態において、本発明で使用するためのイソキサゾリンは、表１に示すとおりである。
【００３４】
【表１】
2021501755.tif 000012
2021501755.tif 000013
2021501755.tif 000014
【００３５】
一実施形態において、本発明で使用するためのイソキサゾリンは、表２に示すとおりである。
【００３６】
【表２】
2021501755.tif 000015
2021501755.tif 000016
【００３７】
一実施形態において、本発明で使用するためのイソキサゾリンは、化合物：
【化９】
2021501755.tif 000017
であり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立して：水素、Ｃｌ又はＣＦ３である。好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｃは、Ｃｌ又はＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、Ｔは、
【００３８】
【化１０】
2021501755.tif 000018
であり、ここで、Ｙはメチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ又はＣ（Ｓ）ＮＨ２であり、ｎ＝１又は２であり；Ｑは上記の通りである。
【００３９】
本明細書中で定義されるイソキサゾリンの実施形態において、Ｒ３はＨであり、そしてＲ４は：−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３又は−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００４０】
本発明で使用するためのイソキサゾリンはまた、その薬学的に許容される塩、エステル及び／又はＮ−オキシドを含む。加えて、イソキサゾリン化合物への言及は、その多形形態又は立体異性体のいずれも等しく指す。
【００４１】
立体特異的形態に関して、本発明による医薬組成物は、本発明で使用するためのイソキサゾリンのラセミ混合物を使用することができ、上記のようなイソキサゾリン化合物のエナンチオマーの等量を含有する。或いは、医薬組成物は、本明細書中で定義されるイソキサゾリンのエナンチオマーの１つにおいてラセミ混合物と比較して濃縮された立体異性体を含有するイソキサゾリン化合物を使用してもよい。また、医薬組成物は、そのようなイソキサゾリン化合物の本質的に純粋な立体異性体を使用してもよい。本発明で使用するためのイソキサゾリンのそのような富化又は精製された立体異性体調製物は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。例としては、触媒的不斉合成を利用する化学プロセス、又はジアステレオマー塩の分離である（例えば、ＷＯ２００９／０６３９１０及びＪＰ２０１１／０５１９７７をそれぞれ参照されたい。）。
【００４２】
本発明に係る医薬組成物の一実施形態において、イソキサゾリンは、フルララネル、アフォキソラネル、ロチラネル又はサロラネルからなる群より選択される1種以上である。
【００４３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ８６４７３１−６１−３−ＵＳＡＮフルララネル）である。
【００４４】
一実施形態において、フルララネルはＳ−フルララネルである。
【００４５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２に開示された４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ１０９３８６１−６０−９、ＵＳＡＮ−アフォキソラネル）である。
【００４６】
本発明による医薬組成物の一実施形態において、イソキサゾリンはロチラネル（ＣＡＳ  ＲＮ：１３６９８５２−７１−０；３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド）である。
【００４７】
本発明による医薬組成物の一実施形態において、イソキサゾリンは、サロラネル（ＣＡＳ  ＲＮ：１３９８６０９−３９−６；１−（５’−（（５Ｓ）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’ −Ｈ−スピロ（アゼチジン−３，１’−（２）ベンゾフラン）−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン）である。
【００４８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ  ９２８７８９−７６−８）である。
【００４９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００９／００８０２５０に開示された４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ１１６４２６７−９４−０）である。
【００５０】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＷＯ２０１０／０７００６８に開示された５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４、５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ：１２３１７５４−０９−８）である。
【００５１】
本発明の一実施形態は、イソキサゾリン化合物粒子を調製する方法であり、ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、該方法は；
ａ）  イソキサゾリン化合物を、晶析容器中でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度を有する溶媒と組み合わせ；
ｂ）  イソキサゾリン化合物が溶媒に溶解するまで晶析容器を加熱し；
ｃ）  晶析容器を４８〜５５℃に冷却して、溶媒中に過飽和のイソキサゾリン化合物のバッチを形成し；
ｉ）イソキサゾリン化合物の結晶種を晶析容器に添加し、結晶化及び粒子の成長を開始させ；
ｉｉ）晶析容器内でのイソキサゾリン化合物粒子及び溶媒のスラリーを形成させ；
ｄ）  晶析容器の温度を４８〜５５℃に維持し；
ｅ）  バッチの一部を除去し、除去された部分を加熱して、イソキサゾリン化合物粒子を溶媒に完全に溶解させ；ここで、除去速度は、毎時約０．２５〜０．７５バッチ体積の速度であり；そしてここで、バッチ体積は、工程ｃ）で生成された過飽和のイソキサゾリン化合物溶液の体積であり；
ｆ）  溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し；ここで、返還速度は、工程ｅ）の除去速度に等しく；そして
ｇ）  所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する、工程を含み；
ここで、前記所望の粒子サイズは、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である。
【００５２】
一実施形態において、イソキサゾリン化合物はフルララネルである。
【００５３】
一実施形態において、溶媒はメタノール又はアセトンである。さらに別の態様において、溶媒は、アセテート又はアセトニトリルである。一実施形態において、溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジエチルエーテル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、２−ピロリドン、アセトン、ｇ−ヘキサラクトン、グリコフロール（テトラグリコール）、メチルエチルケトン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ登録商標）、乳酸エチル、ジメチルイソソルビド、酢酸エチル、マクロゴールグリセロールカプリルカプラート（Ｌａｂｒａｓｏｌ登録商標）、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（ダウアノール商標ＤＰＭ）、グリセロールホルマール、ベンジルアルコール、メタノール、ポリエチレングリコール２００、プロピレンカーボネート、１−メトキシ−２−プロピルアセテート（ドワノール商標ＰＭＡ）、イソプロピリデングリセロール（ソルケトール）、エチルアルコール、グリセロールトリアセテート（トリアセチン）、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、トリグリセリド中鎖（ミグリオール登録商標８１２）、オレイン酸エチル、トルエン、酢酸エチル又はこれらの混合物の群から選択される。
【００５４】
一実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
【００５５】
一実施形態において、溶媒はトルエンと酢酸エチルの混合物である。
【００５６】
一実施形態において、工程ｂの晶析容器は、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に加熱される。
【００５７】
一実施形態において、ステップｃ）においては、晶析容器は、過飽和を達成するよう冷却され、好ましくは約４８〜５５℃の温度、より好ましくは約５２〜５４℃の温度に冷却される。
【００５８】
一実施形態において、除去された部分は、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に加熱される。
【００５９】
一実施形態において、除去された部分は、熱交換器を介して又は第２の容器内で加熱される。
【００６０】
一実施形態において、工程ｅ）における除去速度は、毎時０．４０から０．４６バッチボリュームである。
【００６１】
一実施形態において、除去速度は約４〜２４時間、好ましくは約６時間維持される。
【００６２】
一実施形態において、工程ｇ）の晶析容器は、約０℃以下、好ましくは約−１０℃の温度に冷却される。
【００６３】
上記方法のいずれかの追加の態様では、工程ｇ）のイソキサゾリン化合物粒子を濾過する工程をさらに含む。
【００６４】
一実施形態において、濾過の温度は、０℃以下、好ましくは−１０℃に維持される。
【００６５】
一実施形態において、濾過されたイソキサゾリン粒子は乾燥される。
【００６６】
本発明の実施形態は、本明細書に開示される任意の方法によって製造されるイソキサゾリン化合物粒子である。
【００６７】
本発明の一実施形態は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定して１０μｍよりも大きい、好ましくは２０μｍよりも大きい厚さの粒子、及びＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳを用いた圧力滴定によって測定して機械的弾性を有する粒子を含むイソキサゾリン化合物粒子組成物であり、ここで、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）は、１〜３バール分散圧力から４０％よりも大きくは減少しない。
【００６８】
一実施形態において、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）は、１〜３バールの分散圧力から３５％よりも大きくは減少しない。
【００６９】
一実施形態において、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）は、１〜３バールの分散圧力から３０％よりも大きくは減少しない。
【００７０】
一実施形態において、イソキサゾリン化合物粒子組成物は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して、１０μｍ超１００μｍ未満、好ましくは２０μｍ超９０μｍ未満、好ましくは３０μｍ超８０μｍ未満の厚さを有する粒子を含む。
【００７１】
一実施形態において、イソキサゾリン化合物粒子組成物は、１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい厚さの粒子を含む。
【００７２】
一実施形態において、イソキサゾリン化合物は、約２５ミクロンから約２５０ミクロンの静的光散乱器具によって測定されるＤ５０の粒子サイズ分布、約１１ミクロンから約２５０ミクロンの粒子サイズ、約５０ミクロンから約１５０ミクロンの粒子サイズ、約７５ミクロンから約１２５ミクロンの粒子サイズ、約７５ミクロンから約１５０ミクロンの粒子サイズ、約９０ミクロンから約１１０ミクロンの粒子サイズ、又は約３０ミクロンから約１００ミクロンの粒子サイズを有する。
【００７３】
粒子サイズ分布は、サイズに従って存在する粒子の相対量を表す。Ｄ１０は、粒子の１０％がより小さいサイズを表す粒子サイズ分布である。Ｄ５０は、粒子の５０％がより小さいサイズを表す粒子サイズ測定分布である。Ｄ９０は、粒子の９０％がより小さいサイズを表す粒子サイズ測定分布である。
【００７４】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ又は約８０μｍである。
【００７５】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ５０は、約５０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ又は約１５０μｍである。
【００７６】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ９０は、約１００μｍ、約１３０μｍ、約１５０μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ又は約２５０μｍである。
【００７７】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約２０から３５μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９０から１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１５５から１７５μｍである。
【００７８】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約２５から３０μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９５から１００μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１６０から１７０μｍである。
【００７９】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約１０から２０μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約８５から１１０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７０から１８５μｍである。
【００８０】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約１０から１５μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９５から１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７５から１８０μｍである。
【００８１】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約１０から２５μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約４０から６０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９５から１００μｍである。
【００８２】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約１５から２０μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約４５から５５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９０から９５μｍである。
【００８３】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約３０から５０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ５０は約７０から１３０μｍである。
【００８４】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約３５から４５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ５０は約９０から１１０μｍである。
【００８５】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約４０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ５０は約１００μｍである。
【００８６】
体積加重粒子サイズは、篩分け、顕微鏡観察又はレーザー回折（マルバーン又は症状）によって測定することができる。体積加重粒子サイズ測定は、Ｈｙｄｒｏ  ２０００  Ｇ測定セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００又はＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０レーザー散乱粒子サイズ分布アナライザーを用いて行うことができる。体積加重粒子サイズは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ装置によって測定することができる。
【００８７】
一実施形態において、イソキサゾン化合物はフルララネルである。
【実施例】
【００８８】
実施例１−大きな粒子サイズのフルララネルを形成する工程
フルララネルをＩＰＡ中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、６０ｇを６００ｍＬのイソプロパノールに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時間熟成して完全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、０．６ｇの結晶性フルララネル種を播種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立した。バッチを５４℃に加熱し、その時点でバッチのストリームを除去し、完全に溶解するまで高温に加熱した（＞６５℃）。除去速度及び晶析容器への戻り速度を約４．４〜４．８ｍＬ／分に設定した。リサイクルループは６時間続き、その時点でｘ５０粒子サイズ寸法は約４０μｍである。バッチを５４℃で６時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで６時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。プロセス装置の概略図は図３を参照のこと。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た。乾燥フルララネル粒子を測定し、粒子寸法と機械的弾性を決定した。
【００８９】
実施例２−フルララネル粒子の粒子サイズ及び機械的弾性の測定
フルララネル結晶の体積加重粒子サイズをレーザー回折（Sympatec Helos）により測定し、粒子サイズ分布を決定した。機械的弾性も圧力滴定実験中に測定した。図４は、本発明の方法によっては製造されない粒子サイズ分布フルララネル結晶を示す図である。この場合、この物質は、酢酸エチル、トルエン溶媒系からの播種されていない分離した結晶化法を使用する、従前の商業的方法の生成物である。注目すべきは、粒子サイズが小さく、粒子サイズの分布が一般的に広いことである。
【００９０】
本発明の方法を代表しない粒子の脆弱な性質は、圧力滴定実験の結果を示す図５に示されている。この実験では、粒子が１バールから３バールに増大する圧力に曝露されるので、粒子サイズ分布を監視した。図５は、圧力が増大するにつれて、粒子サイズ中央値（ｄ５０）が１１０μｍから６０μｍに減少し、約４５％の損失を示す。さらに、粒子サイズ分布曲線は広がり、より小さい粒子サイズに向かってシフトした。これは、これらの粒子が増大した圧力の下で破壊されている証拠であり、粒子が非常に薄かったことを示す。
【００９１】
対照的に、図１０は、本発明の方法によって製造されるフルララネル結晶の粒子サイズ分布を示す。これらの粒子は、図５の粒子よりも大きなｄ５０を有する。さらに、圧力滴定試験では、本発明の方法により製造された粒子について、ｄ５０は元の値の約２５％しか減少しなかった。これは、これらの粒子の機械的弾性が増大していることを示している。また、上昇した圧力下では、分布は、図５に示される最適化されていないプロセスからの粒子と同じ様式では広がらないという事実も注目される。図７は、本発明の方法によって生成されたフルララネル粒子の追加バッチの粒子サイズ分布及び圧力滴定を示す。この場合、約１０３μｍの元のｄ５０は約６７μｍに減少し、約３５％の損失となった。図８は、本発明の方法では製造されなかったフルララネル粒子の走査型電子顕微鏡画像である。注目すべきは、これらの結晶がかなり薄いことである。図９は、本発明の方法によって生成されたフルララネル粒子の走査型電子顕微鏡像である。図８に示した粒子とは対照的に、これらの粒子は大きく（約１００μｍ）、厚い（約１０〜２０μｍ）。
【００９２】
実施例３−６Ｌスケールでの大きな粒子サイズのフルララネルを形成するプロセス
フルララネルを、イソプロパノール（ＩＰＡ）中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で加え、６００ｇをイソプロパノール６Ｌに加えた。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時間熟成して完全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、６ｇの結晶性フルララネル種を播種し、この例では約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していない種を播種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立した。バッチを５４℃に加熱し、その時点でバッチの１．２Ｌを除去し、全ての固体が完全に溶解するまで高温に加熱した（＞６５℃）。次いで、再循環ループを開始し、除去速度及び晶析容器への返還速度を約４４〜４８ｍＬ／分に設定した。リサイクルループは３時間続き、その時点でｄ５０粒子サイズ寸法は約４５μｍである。バッチを５４℃で６時間熟成し、過飽和をさらに軽減し、その後、６時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た。乾燥したフルララネル粒子を測定して粒子の寸法を決定し、粒子の機械的弾性を告知し、図１０に示した。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１１を参照のこと。
【００９３】
実施例４−パイロットスケールで大きな粒子サイズのフルララネルを形成するプロセス:
フルララネルをＩＰＡ中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、６０ｋｇを６００Ｌのイソプロパノールに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時間熟成して完全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、６００ｇの結晶性フルララネル種を、再び約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していない種で播種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立した。バッチを５４℃に加熱し、その時点でバッチの１２０Ｌを除去し、完全に溶解するまで高温に加熱した（＞６５℃）。除去速度及び晶析容器への返還速度は約４．４〜４．８Ｌ／ｍｉｎに設定した。リサイクルループは２．７５時間続き、その時点でｄ５０粒子サイズ寸法は約４０μｍである。バッチを５４℃で６時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで６時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。プロセス装置の概略図は図１２を参照のこと。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た。濾過及び乾燥中、攪拌は制限された。材料を円錐ミル中で低速で溶融した。乾燥フルララネル粒子を測定し、粒子寸法と機械的弾性を決定した。粒子サイズ分布及び機械的弾性については図１３を参照のこと。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１４を参照のこと。
【００９４】
実施例５−代替溶媒系から大きな粒子サイズのフルララネルを形成する工程:
フルララネルを、トルエン：酢酸エチルの５：３（体積基準）中、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、６０ｇを溶媒６００ｍＬに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時間熟成して完全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、０．６ｇのフルララネル結晶種を播種し、再び約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していない結晶種を播種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立した。バッチを５４℃に加熱し、その時点でバッチ１２０ｍＬを除去し、完全に溶解するまで高温に加熱した（＞６５℃）。除去速度及び晶析容器への返還速度を約４．３ｍＬ／分に設定した。リサイクルループは２．２時間続き、その時点でｘ５０粒子サイズ寸法は約５０μｍであった。バッチを５４℃で５時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで６時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。乾燥フルララネル粒子を測定し、粒子寸法と機械的弾性を決定した。Ｓｙｍｐａｔｅｃ静的光散乱システムを用いた圧力滴定で測定した粒子サイズ分布及び機械的弾性については図１５を参照のこと。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１６を参照のこと。これらの結果は、再循環プロセスを用いて、目標粒子サイズと機械的弾性を達成できることを示す。図１６で観察されるように、溶媒は形態に影響を与え、結晶の表面はイソプロパノールから成長させた結晶の表面からはわずかに修飾されることに留意されたい。
【図１】
2021501755.tif 000025
【図２】
2021501755.tif 000026
【図３】
2021501755.tif 000027
【図４Ａ】
2021501755.tif 000028
【図４Ｂ】
2021501755.tif 000029
【図５】
2021501755.tif 000030
【図６】
2021501755.tif 000031
【図７】
2021501755.tif 000032
【図８】
2021501755.tif 000033
【図９】
2021501755.tif 000034
【図１０】
2021501755.tif 000035
【図１１】
2021501755.tif 000036
【図１２】
2021501755.tif 000037
【図１３】
2021501755.tif 000038
【図１４】
2021501755.tif 000039
【図１５】
2021501755.tif 000040
【図１６】
2021501755.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月3日(2020.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソキサゾリン化合物粒子の製造方法であって、
ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2021501755.tif 000042
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換されており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、又は隣接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３、又は５員Ｎ−ヘテロアリール環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化２】
2021501755.tif 000043
であり、ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり;
Ｒ５は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
【化３】
2021501755.tif 000044
よりなる群から選択される置換基を形成する、
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ）  イソキサゾリン化合物を、晶析容器内でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度を有する溶媒で溶解させて、イソキサゾリン化合物溶液のバッチを生成し;
ｂ）  次の方法で結晶化を開始し；
i）晶析容器を過飽和に冷却する、又は
ii）晶析容器を振動する、又は
iii）晶析容器にイソキサゾリン化合物の結晶種を添加する、又は
iv）上記の1以上の組み合わせ;
ｃ）  バッチの一部を除去し、除去した部分を加熱してイソキサゾリン化合物粒子を溶媒に完全に溶解し、溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速度は、除去速度に等しく、毎時約０．２５〜０．７５バッチ体積であり、そしてここで、バッチ体積は、工程ａ）で生成されたイソキサゾリン化合物溶液の体積であり；そして
ｄ）  所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する；工程を含み、
ここで、前記所望の粒子の寸法は、光散乱装置で測定して５０μｍと１５０μｍの間の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、製造方法。
【請求項２】
イソキサゾリン化合物粒子の製造方法であって、
ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）
【化４】
2021501755.tif 000045
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換されており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、又は隣接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３又は５員Ｎ−ヘテロアリール環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化５】
2021501755.tif 000046
であり;
ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり;
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
【化６】
2021501755.tif 000047
よりなる群から選択される置換基を形成する、
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ）  晶析容器中で、イソキサゾリン化合物とイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度を有する溶媒とを組み合わせ；
ｂ）  イソキサゾリン化合物が溶媒に溶解するまで晶析容器を加熱し；
ｃ）  晶析容器を４８〜５５℃に冷却して、溶媒中に過飽和のイソキサゾリン化合物のバッチを形成し；
ｉ）  イソキサゾリン化合物の結晶種を晶析容器に添加し、結晶化及び粒子の成長を開始させ；
ｉｉ）  晶析容器内でイソキサゾリン化合物粒子及び溶媒のスラリーを形成させ；
ｄ）  晶析容器の温度を４８〜５５℃に維持し；
ｅ）  バッチの一部を除去し、除去された部分を加熱して、イソキサゾリン化合物粒子を溶媒に完全に溶解させ；ここで、除去速度は、毎時約０．２５〜０．７５バッチ体積の速度であり；そしてここで、バッチ体積は、工程ｃ）で生成された過飽和イソキサゾリン化合物溶液の体積であり；
ｆ）  溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速度は、工程ｅ）の除去速度に等しく；そして
ｇ）  所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する、工程を含み；
ここで、前記所望の粒子の寸法は、静的光散乱装置で測定して５０μｍと１５０μｍの間の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、製造方法。
【請求項３】
イソキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項1〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
溶媒がイソプロパノールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップｂの晶析容器が、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に加熱される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
除去された部分が、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に加熱される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
除去された部分が、熱交換器を介して又は第２の容器内で加熱される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程ｅ）における除去速度が、毎時０．４０〜０．４６バッチ体積である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
除去速度が約４〜２４時間、好ましくは約６時間維持される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｇ）の晶析容器が、約０℃以下、好ましくは約−１０℃の温度に冷却される、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
晶析容器を１０〜４８時間、好ましくは１２〜２０時間にわたって冷却する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｇ）のイソキサゾリン化合物粒子を濾過する工程をさらに含む、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
濾過の温度が０℃以下、好ましくは−１０℃に維持される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
濾過されたイソキサゾリン粒子が乾燥される、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法によって製造されたイソキサゾリン化合物粒子。
【請求項１６】
静的光散乱装置で測定して５０μｍと１５０μｍの間の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子を含む、イソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項１７】
圧力滴定で測定した機械的弾性率が１から３バールの分散圧力に増加したとき、粒子の静的光散乱装置で測定した体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）が４０％を超えては減少しない、請求項１６に記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項１８】
イソキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１６又は１７に記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項１９】
粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）が、１〜３バールの分散圧力から３５％を超えて減少しない、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項２０】
工程ｃ）における除去速度が、毎時０．４０〜０．４６バッチ体積である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ステップｄ）の晶析容器が、約０℃以下、好ましくは約−１０℃の温度に冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
工程ｄ）のイソキサゾリン化合物粒子を濾過する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
濾過の温度が０℃以下、好ましくは−１０℃に維持される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
濾過されたイソキサゾリン粒子が乾燥される、請求項２１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2021501755.tif 000048
2021501755.tif 000049
2021501755.tif 000050
2021501755.tif 000051