(57)【要約】  本発明は、ユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶、その調製方法、及び医薬品又は栄養補助食品としてのその使用に関する。本発明はまた、該共結晶を含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶。
【請求項２】
前記水素結合ドナーコフォーマがフェノール化合物である、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
前記フェノール化合物が４−ヒドロキシ安息香酸であり、Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åで１．４及び２．８±０．３度２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の共結晶。
【請求項４】
前記フェノール化合物がヒドロキノンであり、Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åで１．５及び３．０±０．３度２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の共結晶。
【請求項５】
前記フェノール化合物がヒドロキノンであり、ベンジルアルコール溶媒和物の形態であり、Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åで１．４、２．９±０．３度２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の共結晶。
【請求項６】
前記フェノール化合物がオルシノールであり、Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åで１．５及び３．１±０．３度２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の共結晶。
【請求項７】
前記フェノール化合物がオルシノールであり、ベンジルアルコール溶媒和物の形態であり、Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åで１２．９、１３．６±０．３度２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の共結晶。
【請求項８】
前記フェノール化合物がフロログルシノールであり、Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åで１．５、３．０±０．３度２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の共結晶。
【請求項９】
前記フェノール化合物がレゾルシノールであり、Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åで１．５、３．０±０．３度２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の共結晶。
【請求項１０】
前記フェノール化合物が２，４−ジヒドロキシ安息香酸であり、Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åで約１．４及び１８．７±０．３度２シータに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２に記載の共結晶。
【請求項１１】
Ｄ９０が４５μｍ以下である粒径分布を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１２】
Ｄ５０が３０μｍ以下、特に１０μｍ〜２５μｍである粒径分布を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１３】
Ｄ１０が１０μｍ以下である粒径分布を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれかで定義されたユビキノンとフェノール化合物との前記共結晶の有効量を、１又は複数の適切な許容される賦形剤又は担体と一緒に含む組成物。
【請求項１５】
医薬組成物又は栄養補助食品である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
医薬品として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項で定義されたユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月３日に提出の欧州特許出願第１８３８２５９０．０号明細書の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ユビキノンの共結晶、その調製方法、及び医薬品又は栄養補助食品としてのそれらの使用に関する。また、それらを含む組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣｏＱ−１０（コエンザイムＱ−１０）は、ユビキノンとして一般に知られている脂溶性キノンである。ユビキノンは、ほとんどの生物に含まれており、細胞エネルギーの生産に不可欠である。さらに、それは心血管疾患及び神経変性疾患に効果的であることがわかっている。ユビキノンは体内で合成することができるが、ユビキノンの必要性がそれを合成する体の能力を超える状況が発生する場合がある。ユビキノンは食事源から得ることができ、錠剤中又は懸濁液として粉末状で投与されることが多い。ただし、ユビキノンのバイオアベイラビリティは限られている。
【０００４】
ユビキノンの構造は式（Ｉ）に対応する：
【化１】
2021534228.tif 000002
【０００５】
ユビキノンは、融点が比較的低く、ｍｐ５０〜５２℃であり、水への溶解度が非常に低いため、そのバイオアベイラビリティが低い結晶性粉末である。さらに、その低融点は、剤形の加工及び安定性を決定し、適切な剤形の選択を制限している。
【０００６】
満足のいくバイオアベイラビリティの基本的な要件は、有効成分が消化管で適切に溶解できることである。ユビキノンは通常、錠剤又はカプセルの形で医薬品及び健康食品部門で提供される。それにもかかわらず、その低い溶解度は、そのバイオアベイラビリティに関して依然としていくつかの問題を提起している。溶解性の問題を最小限に抑えるために、ユビキノンは通常カプセルの形で微粉化された粉末として提供することができる。
【０００７】
有効成分は固体形態が異なれば、異なる特性を有することができ、例えば、溶解性、又はバイオアベイラビリティに関して特定の利点を提供し得ることが知られている。したがって、ある形態が一つのタイプの製剤により適切であり、他の形態が他の異なる製剤により適切となるため、新しい固体形態の発見により、有効成分の薬物動態特性を改善し、その結果、該有効成分を含有する医薬製剤の特性を改善することができる。
【０００８】
特に、近年、共結晶形成が、有効成分の薬物動態データを改善するための実行可能な戦略として浮上している。有効成分又は有効成分の塩をコフォーマ（共結晶の第２成分）と
共結晶化することにより、有効成分又はその塩の既存の固体形態と比較して独特な特性を有する、有効成分の新しい固体形態が作製される。そのような異なる特性は、例えば、より良い加工又は取り扱い特性を促進すること、溶解プロファイルを好ましい方向に変化させること、又は安定性及び貯蔵寿命を改善することによって、製剤を改善するための基礎を提供し得る。ただし、共結晶形成は予測不能であり、実際には常に可能であるとは限らない。さらに、化合物の特定の共結晶が形成されるまで、その特性を予測する方法は存在しない。特定の共結晶を取得するための適切なコフォーマ及び適切な条件を見つけるには、かなりの時間、労力、及び財源が必要である。
【０００９】
特許文献１は、水分散性の凍結乾燥ＣｏＱ−１０／ガンマ−シクロデキストリン複合体を開示している。この複合体はバイオアベイラビリティが高いため、栄養補助食品、オーラルケア、及び医薬品産業において有用である。特許文献２は、人体に容易に吸収され、安定性が改善された、アミノ酸又はタンパク質に結合するコエンザイムＱ１０ナノ粒子を開示している。
【００１０】
当技術分野で公知のことから、ユビキノンの新しいより可溶性の高い固体形態を見つけて、それらを含有する医薬製剤の医薬特性、特にバイオアベイラビリティを改善する必要が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７０３０１０２Ｂ１号明細書
【特許文献２】欧州特許第２４１７９７０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、ユビキノンが、本明細書で以下に定義される水素結合ドナーコフォーマと共結晶を形成できることを見出した。ユビキノンの前述の共結晶の提供は、これらの共結晶がより高い水溶性及び水性媒体中でのより速い溶解速度を有し、そのバイオアベイラビリティをより高くすることが見出されたため、ユビキノンの水溶性に関連する問題を克服するための新しいツールとなる。この特性により、この共結晶は、ユビキノンを含有する医薬組成物又は食品組成物の調製により適したものとなる。
【００１３】
特に水素結合ドナーコフォーマとの共結晶形成は予測不能である。ユビキノンの共結晶を得ようとする試みは文献には見出されていない。
【００１４】
したがって、本明細書で以下に定義される水素結合ドナーコフォーマとの共結晶形態でユビキノンの改善された結晶形態を提供することは、当技術分野への貢献と考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明の第１の態様は、ユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶の提供に言及する。
【００１６】
本発明の第２の態様は、ユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶の有効量を、１又は複数の適切な許容される賦形剤又は担体と一緒に含む組成物に言及する。
最後に、本発明の第３の態様は、医薬品として使用するためのユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶に言及する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ユビキノンと４−ヒドロキシ安息香酸との共結晶（１：１）の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）を示している。
【図２】ユビキノンとヒドロキノンとの共結晶（２：１）のＸＲＰＤを示している。
【図３】ユビキノンとヒドロキノンとの共結晶の、共結晶ベンジルアルコール溶媒和物（２：１：１）のＸＲＰＤを示している。
【図４】ユビキノンとオルシノールとの共結晶の（２：３）のＸＲＰＤを示している。
【図５】ユビキノンとオルシノールとの、ベンジルアルコール溶媒和物の形態の共結晶（１：１：１）のＸＲＰＤを示している。
【図６】ユビキノンとフロログルシノールとの、一水和物の形態の共結晶のＸＲＰＤを示している。
【図７】ユビキノンとレゾルシノールとの共結晶のＸＲＰＤを示している。
【図８】ユビキノンと４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶（１：１）の熱重量分析（ＴＧＡ）を示している。
【図９】ユビキノンとヒドロキノンとの共結晶（２：１）のＴＧＡを示している。
【図１０】ユビキノンとヒドロキノンとの共結晶の、共結晶ベンジルアルコール溶媒和物（２：１：１）のＴＧＡを示している。
【図１１】ユビキノンとオルシノールとの共結晶（２：３）のＴＧＡを示している。
【図１２】ユビキノンとオルシノールとの、ベンジルアルコール溶媒和物の形態の共結晶（１：１：１）のＴＧＡを示している。
【図１３】ユビキノンとフロログルシノールとの、一水和物の形態の共結晶のＴＧＡを示している。
【図１４】ユビキノンとレゾルシノールとの共結晶のＴＧＡを示している。
【図１５】ａ）ユビキノン（Ｐ５７）並びにｂ）ユビキノン（Ｐ５７）、ユビキノン：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶（１：１）（Ｐ５７−ＩＩＩ）、ユビキノン：レゾルシノール共結晶（２：１）（Ｐ５７−Ｖ）、ユビキノン：オルシノール共結晶（２：３）（Ｐ５７−ＶＩＩ）、及びユビキノン：フロログルシノール一水和共結晶（２：１：１）（Ｐ５７−ＶＩＩＩ）の溶解速度曲線間の比較を示している。
【００１８】
ＸＲＰＤ図は、強度（Ｉ；カウント）対角度２シータ（°）を表している。ＴＧＡサーモグラムは、損失重量（ｗ／ｗ％）対温度（℃）を表している。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本出願において本明細書で使用されるすべての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で公知の通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用される特定の用語の他のより具体的な定義は以下に示すとおりであり、特に明示的に述べた定義がより広い定義を提供しない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して一律に適用されることを意図している。
【００２０】
本発明の目的のために、具体的に述べられていない限り、温度、時間などの与えられた範囲は、概算と見なされるべきである。
【００２１】
本発明の目的のために、用語「共結晶」は、本明細書では、室温（２０〜２５℃）で単位格子を構成し、分子間相互作用により相互作用する少なくとも２つの異なる成分を有する結晶体を指す。したがって、共結晶では、１つの成分が１又は複数の中性成分と一緒に結晶化する。
【００２２】
共結晶は、結晶格子内に１又は複数の溶媒分子を含んでもよい。したがって、「共結晶水和物」又は「水和共結晶」という用語は同じ意味を有し、交換可能に使用される。それらは、結晶格子中に溶媒として水を含む共結晶を指す。同様に、ベンジルアルコールなど
の他の溶媒を含む共結晶を形成することができる。
【００２３】
「〜によって得られる共結晶」という表現は、本発明の各特定の共結晶を、それを得る方法によって定義するために本明細書では使用され、本明細書に開示される対応する方法のいずれかによって得られる生成物を指す。本発明の目的のために、表現「得られる」、「得られた」及び同等の表現は交換可能に使用され、いずれの場合でも、表現「得られる」は表現「得られた」を包含する。
【００２４】
「水素結合ドナーコフォーマ」という用語は、電気陰性原子（窒素、酸素、又は硫黄など）に結合した水素原子を有し、水素結合アクセプターとの強力な分子間水素結合を確立する能力を有する化合物を指す。水素結合ドナーコフォーマの例には、リン酸、カルボン酸、アルコール、イミダゾール、チオアミド、スルフィンアミド、ピロール、尿素、アミド、スルホンアミド、及びカルバメートが含まれる。
【００２５】
「水素結合アクセプター（ａｃｅｐｔｏｒ）」という用語は、水素結合を介して電気陽性水素原子と相互作用することができる少なくとも１つの電気陰性原子（酸素、窒素、又はハロゲンなど）を有する化合物を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「粒径」及び「粒径分布」という用語は、実際の粒子形状に関係なく、直径に関するものである。本明細書で使用される「直径」という用語は、等価の球の直径、すなわち、レーザー回折によって測定した場合に、粒子と同じ回折パターンを有する球の直径を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「平均」という用語は、ユビキノン粒子の共結晶のサイズに関して使用される場合、測定されたすべての測定可能な粒子のサイズ測定値の合計を、測定された粒子の総数で割ったものを指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「中央値」という用語は、ユビキノン粒子の共結晶のサイズに関して使用される場合、測定されたすべての測定可能な粒子の約５０％が、定義された中央粒径値よりも小さい粒径を有し、測定されたすべての測定可能な粒子の約５０％が、定義された中央粒径値よりも大きい粒径を有することを示す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「最頻値（ｍｏｄｅ）」という用語は、ユビキノン粒子の共結晶のサイズに関して使用される場合、最も頻繁に発生する粒径値を示す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「累積パーセント」という用語は、ユビキノン粒子の共結晶のサイズに関して使用される場合、測定されたすべての測定可能な粒子の特定の直径における個々のパーセント値の総計を指す。
【００３１】
粒子径分布の場合、体積ベースの計算を使用すると、Ｄ５０は中央値、つまり、分布をこの直径の上半分と下半分に分割する粒径の直径である。Ｄ９０は、分布の９０％がこれより小さい粒径を有し、１０％がこれより大きい粒径を有する直径を表す。同様に、Ｄ１０は、分布の１０％がこれより小さい粒径を有し、９０％がこれより大きい粒径を有する直径を表す。
【００３２】
粒径は、例えば、ＭＬＭ（Ｍｉｃｒｏ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｍｏｄｕｌｅ）を備えたＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ１３３２０でのレーザー分散によって決定できる（測定範囲：０．４〜２０００μｍ；光学モデル：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ．ｒｄｆ、ＰＩＤＳを含む）。
【００３３】
Ｘ線回折図の特徴的なピークの値が得られた場合、これらは「近似」値であると言える。値は、Ｘ線回折計でＣｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Åにおいて測定された、対応するリスト又は表に示されている値±０．３度（２シータ）であることを理解すべきである。
【００３４】
本発明の共結晶の成分の比が特定される場合、それは、共結晶を形成する成分のモル比を指す。「モル比」という用語は、共結晶の各成分のモルでの化学量論量を表すために使用される。モル比は、１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）、熱重量分析（ＴＧＡ）、又は単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって決定することができる。モル比の値がＴＧＡ又は１Ｈ  ＮＭＲに従って示されている場合、これらは測定誤差による「近似」値であると言える。モル比が言及される場合、それはモル比±０．２％に対応することを理解すべきである。結果のばらつきは、ＴＧＡ装置又は１Ｈ  ＮＭＲ装置の固有の感度によるものである。
【００３５】
「室温」という用語は、加熱又は冷却を行わない環境の温度を指し、一般に２０℃〜２５℃である。
【００３６】
「一晩」という用語は、１０時間〜２０時間までの時間間隔を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、「少なくとも１つ」又は「１又は複数」と同義である。特に明記しない限り、本明細書で使用される「ｔｈｅ」などの定冠詞には、名詞の複数形も含まれる。
【００３８】
上記のように、本発明の第１の態様は、ユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶を提供することである。また、上記のように、本発明の共結晶は、遊離溶媒和化合物又は溶媒和物（例えば、水和物又はベンジルアルコール溶媒和物）のいずれかとして結晶形態であり得、両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒和の方法は、一般に当技術分野において公知である。
【００３９】
一実施形態では、水素結合ドナーコフォーマは、フェノール化合物、特にヒドロキシ安息香酸である。
【００４０】
別の実施形態では、フェノール化合物は４−ヒドロキシ安息香酸であり、ユビキノンと４−ヒドロキシ安息香酸との共結晶は、約１．４及び２．８±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。さらに別の実施形態では、本発明のユビキノンと４−ジヒドロキシ安息香酸との共結晶は、１３．０、１３．７、及び２２．９±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
【００４１】
特定の実施形態において、ユビキノンと４−ヒドロキシ安息香酸とのモル比は１：１である。
【００４２】
より具体的には、本開示のユビキノンと４−ヒドロキシ安息香酸との共結晶は、粉末Ｘ線回折図において、２シータ単位の度数、２θ（°）で表わされる、表１に示すピークパターンを示すことを特徴とする。
【００４３】
【表１】
2021534228.tif 000003
【００４４】
発明のユビキノンと４−ヒドロキシ安息香酸との共結晶は、図１のようなＸ線回折図によってさらに特徴付けることができる。
【００４５】
別の実施形態では、フェノール化合物はヒドロキノンであり、ユビキノンとヒドロキノンとの共結晶は、約１．５及び３．０±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。さらに別の実施形態では、ユビキノンとヒドロキノンとの共結晶は、１２．９、１４．４及び２３．０±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
【００４６】
特定の実施形態において、ユビキノンとヒドロキノンとのモル比は２：１である。
【００４７】
より具体的には、本開示のユビキノンとヒドロキノンとの共結晶は、粉末Ｘ線回折図において、２シータ単位の度数、２θ（°）で表わされる、表２に示すピークパターンを示すことを特徴とする。
【００４８】
【表２】
2021534228.tif 000004
【００４９】
本開示のユビキノンとヒドロキノンとの共結晶は、図３のようなＸ線回折図によってさらに特徴付けることができる。
【００５０】
別の実施形態では、フェノール化合物はヒドロキノンであり、ユビキノンとヒドロキノ
ンとの共結晶は、ベンジルアルコール溶媒和物の形態であり、約１．４及び２．９±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。さらに別の実施形態において、本開示のユビキノンとヒドロキノンとの共結晶ベンジルアルコール溶媒和物は、１２．８、１４．３及び２２．８±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
【００５１】
特定の実施形態では、ユビキノン、ヒドロキノン、及びベンジルアルコールのモル比は２：１：１である。
【００５２】
より具体的には、本開示のユビキノンとヒドロキノンとのベンジルアルコール溶媒和物の形態の共結晶は、粉末Ｘ線回折図において、２シータ単位の度数、２θ（°）で表わされる、表３に示すピークパターンを示すことを特徴とする。
【００５３】
【表３】
2021534228.tif 000005
【００５４】
本開示のユビキノンとヒドロキノンとの共結晶ベンジルアルコール溶媒和物は、図５のようなＸ線回折図によってさらに特徴付けることができる。
【００５５】
別の実施形態では、フェノール化合物はオルシノールであり、ユビキノンとオルシノールとの共結晶は、約１．５及び３．１±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。一実施形態では、ユビキノンとオルシノールとの共結晶は、７．８、１５．６及び２２．３±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）にさらに特徴的なピークを含む粉末Ｘ
線回折図を有することを特徴とする。
【００５６】
特定の実施形態では、ユビキノンとオルシノールとのモル比は２：３である。
【００５７】
より具体的には、本開示のユビキノンとオルシノールとの共結晶は、粉末Ｘ線回折図において、２シータ単位の度数、２θ（°）で表わされる、表４に示すピークパターンを示すことを特徴とする。
【００５８】
【表４】
2021534228.tif 000006
【００５９】
本開示のユビキノンとオルシノールとの共結晶ベンジルアルコール溶媒和物は、図７のようなＸ線回折図によってさらに特徴付けることができる。
【００６０】
別の実施形態では、フェノール化合物はオルシノールであり、ユビキノンとオルシノールとの共結晶は、ベンジルアルコール溶媒和物の形態であり、約１２．９及び１３．６±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。さらに別の実施形態では、ユビキノンとオルシノールとの共結晶ベンジルアルコール溶媒和物は、１８．４、１９．０及び２３．０±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）にさらに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
【００６１】
特定の実施形態において、ユビキノン、オルシノール、及びベンジルアルコールのモル比は、１：１：１である。
【００６２】
より具体的には、本開示のユビキノンとオルシノールとの共結晶ベンジルアルコール溶媒和物は、粉末Ｘ線回折図において、２シータ単位の度数、２θ（°）で表わされる、表５に示すピークパターンを示すことを特徴とする。
【００６３】
【表５】
2021534228.tif 000007
【００６４】
本開示のユビキノンとオルシノールとの共結晶ベンジルアルコール溶媒和物は、図９のようなＸ線回折図によってさらに特徴付けることができる。
【００６５】
別の実施形態では、フェノール化合物はフロログルシノールであり、ユビキノンとフロログルシノールとの共結晶は、約１．５及び３．０±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。さらに別の実施形態では、本発明のユビキノンとフロログルシノール（ｐｈｏｒｏｇｌｕｃｉｎｏｌ）との共結晶は、１２．９、１３．６及び２３．０±０．３度２シータ（Ｃ
ｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
【００６６】
特定の実施形態において、ユビキノンとフロログルシノールと共結晶は一水和物であり、ユビキノン、フロログルシノール及び水のモル比は２：１：１である。
【００６７】
より具体的には、本開示のユビキノンとフロログルシノールとの共結晶は、粉末Ｘ線回折図において、２シータ単位の度数、２θ（°）で表わされる、表６に示すピークパターンを示すことを特徴とする。
【００６８】
【表６】
2021534228.tif 000008
【００６９】
本開示のユビキノンとフロログルシノールとの共結晶は、図１１のようなＸ線回折図によってさらに特徴付けることができる。
【００７０】
別の実施形態では、フェノール化合物はレゾルシノールであり、ユビキノンとレゾルシノールとの共結晶は、約１．５及び３．０±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。さらに別の実施形態では、ユビキノンとレゾルシノールとの共結晶は、１２．９、１３．６及び
２２．９±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
【００７１】
特定の実施形態において、ユビキノンとレゾルシノールとのモル比は２：１である。
【００７２】
より具体的には、本開示のユビキノンとレゾルシノールとの共結晶は、粉末Ｘ線回折図において、２シータ単位の度数、２θ（°）で表わされる、表７に示すピークパターンを示すことを特徴とする。
【００７３】
【表７】
2021534228.tif 000009
【００７４】
本開示のユビキノンとレゾルシノールとの共結晶は、図１３のようなＸ線回折図によってさらに特徴付けることができる。
【００７５】
別の実施形態では、フェノール化合物は２，４−ジヒドロキシ安息香酸であり、本発明のユビキノンと２，４−ジヒドロキシ安息香酸との共結晶は、約１．４及び１８．７±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。一実施形態では、本発明のユビキノンと２，４−ジヒドロキシ安息香酸との共結晶は、２．８、４．２、１９．３及び２２．８±０．３度２シータ（Ｃｕ−Ｋα線、λ＝１．５４１８Å）にさらに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
【００７６】
より具体的には、本開示のユビキノンと２，４−ジヒドロキシ安息香酸との共結晶は、粉末Ｘ線回折図において、２シータ単位の度数、２θ（°）で表わされる、表８に示すピークパターンを示すことを特徴とする。
【００７７】
【表８】
2021534228.tif 000010
【００７８】
ユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供することもまた、本発明の一部である：
ａ）メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、ベンジルアルコール、ギ酸、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、水、アンモニア水、ジエチルアミン及びそれらの混合物からなるリストから選択した有機溶媒中の水素結合ドナーコフォーマの濃縮溶液を調製して、懸濁液が観察されるまでユビキノンを加える工程、
又は、代替的に、ユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの有機溶媒中の懸濁液を調製する工程、
ｂ）共結晶が形成されるまで、該懸濁液を室温で撹拌する工程、並びに
ｃ）このようにして得られた共結晶を単離する工程。
【００７９】
一実施形態では、工程（ａ）は室温で行われる。
【００８０】
別の実施形態では、任意選択で、上記で定義した方法の特定の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、単離工程ｃ）は、例えば、以下の操作の１又は複数によって有機溶媒を除去する工程を含むことができる：濾過、真空下における濾過、デカンテーション及び遠心分離、又は当業者に公知の他の適切な技術。特に、工程ｃ）は、固体の濾過により行われる。別の実施形態では、工程ｃ）は、単離された共結晶を乾燥させる工程をさらに含む。特に、共結晶は室温で、特に真空条件下で乾燥される。一般に、真空には０．５ｍｂａｒ〜３ｍｂａｒの圧力が含まれる。
【００８１】
特に、水素結合ドナーコフォーマは、４−ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキノン、オルシノール、フロログルシノール、レゾルシノール、及び２，４−ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール化合物である。本発明において出発物質として使用されるユビキノン及びコフォーマ、特に上記のフェノール化合物は市販されている。
【００８２】
一例として、ユビキノンとフェノール化合物との共結晶は、以下によって得ることができる：
ａ）ヒドロキノン、オルシノール、又は２，４−ジヒドロキシ安息香酸などのフェノール化合物の濃縮溶液を上記の有機溶媒中で調製して、懸濁液が観察されるまでユビキノンを添加する工程、
ｂ）該懸濁液を室温で撹拌する工程、並びに
ｃ）得られた固体を濾過及び乾燥する工程。
特定の実施形態では、フェノール化合物はヒドロキノンであり、有機溶媒はベンジルアルコールである。
【００８３】
特定の実施形態では、フェノール化合物はオルシノールであり、有機溶媒はベンジルアルコールである。
【００８４】
代替的には、ユビキノンとフェノール化合物との共結晶は、以下によって得ることができる：
ａ）ユビキノンと、４−ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキノン、オルシノール、フロログルシノール又はレゾルシノールなどのフェノール化合物コフォーマとの有機溶媒中の懸濁液を調製する工程、
ｂ）該懸濁液を室温で撹拌する工程、並びに
ｃ）得られた固体を濾過及び乾燥する工程。
【００８５】
特定の実施形態では、フェノール化合物は４−ヒドロキシ安息香酸であり、有機溶媒は酢酸エチルである。
【００８６】
特定の実施形態では、フェノール化合物はヒドロキノンであり、有機溶媒は酢酸である。
【００８７】
特定の実施形態では、フェノール化合物はオルシノールであり、有機溶媒はヘプタンである。
【００８８】
特定の実施形態では、フェノール化合物はレゾルシノールであり、有機溶媒はヘプタンである。
【００８９】
特定の実施形態では、フェノール化合物はフロログルシノールであり、有機溶媒はベンジルアルコールである。
【００９０】
特定の実施形態では、フェノール化合物は２，４−ジヒドロキシ安息香酸であり、有機溶媒はアセトンである。
【００９１】
特に、上記のいずれの方法においても、撹拌は１０〜７２時間行われる。
【００９２】
本開示の化合物は、市販のユビキノンと同じオーダーの粒径を有することを特徴とする。したがって、ユビキノンに関するそれらのより速い溶解速度は、本発明の化合物の固有の特徴であり、粒径の影響によるものではない。
【００９３】
特定の実施形態において、任意選択で、上記で定義された方法の特定の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本開示の化合物は、Ｄ９０が４５μｍ以下、特に３０μｍ〜４０μｍの粒径分布を有する。
【００９４】
別の実施形態において、任意選択で、上記で定義された方法の特定の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本開示の化合物は、Ｄ５０が３０μｍ以下、特に１０μｍ〜２５μｍの粒径分布を有する。
【００９５】
さらに別の実施形態では、任意選択で、上記で定義された方法の特定の実施形態の１又は複数の特徴と組み合わせて、本開示の化合物は、Ｄ１０が１０μｍ以下の粒径分布を有する。
【００９６】
本発明の上記で定義されたユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶はまた、その調製方法によっても定義することができる。したがって、本発明のこの態様は、任意選択でこの方法の任意の好ましい、若しくは特定の実施形態を含む方法、及び上記で開示した方法の特徴のいくつかの可能な組み合せを含む方法によって得られる、上記で定義されたユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶として製剤化することができる。
【００９７】
本発明の第２の態様は、上記で定義されたユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶の有効量を、１又は複数の適切な許容される賦形剤又は担体と一緒に含む組成物に関する。
【００９８】
「有効量」という用語は、その適用後に治療効果を提供する共結晶の量を指す。
【００９９】
一実施形態では、本発明の第２の態様の組成物は、上記で定義されたユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶の薬学的有効量を、１又は複数の適切な薬学的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物である。「医薬組成物」という用語は、希釈剤又は担体などの他の化学成分を含む、本明細書で開示される共結晶の混合物を指す。医薬組成物は、生物への共結晶の投与を容易にする。特に、医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｏｎ）は、吸入、筋肉内、皮下、経口、又は局所投与用に製剤化することができる。
【０１００】
一実施形態では、本発明の第２の態様の組成物は、上記で定義したユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶の有効量を、１又は複数の適切な経口的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む栄養補助食品である。「栄養補助食品」という用語は、食事を補助することを目的とした成分を含む、経口摂取される製品を指す。栄養補助食品は、錠剤、カプセル、ソフトジェル、ジェルキャップ、液体、粉末、バー、ドリンク、シェイク、その他の食品の形態をとることができる。一例として、栄養補助食品は、運動能力を高めるためのものであってもよい。
【０１０１】
「許容される賦形剤又は担体」という用語は、液体又は固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。各成分は、組成物の他の成分と適合性があるという意味で許容されなければならない。また、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題若しくは合併症なしに、合理的な利益/リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適している必要がある。医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｏｎ）において、許容される賦形剤又は担体は、薬学的に許容される賦形剤又は担体である。
【０１０２】
特定の実施形態では、上記で定義された医薬組成物は、心血管系薬剤、抗高脂血症剤、抗糖尿病剤、及び抗血小板剤からなる群から選択される１又は複数の有効成分をさらに含む。特定の実施形態では、上記で定義した栄養補助食品は、Ｌ−カルニチン、キシリトール、ビタミン、カロテノイド、フラボノイド、銅、亜鉛、及びマンガンからなる群から選択される１又は複数の有効成分をさらに含む。
【０１０３】
心血管系薬剤の例としては、限定するものではないが、アドラフィニル、アドレナロン、アミドフリン、アプラクロニジン、ブドララジン、クロニジン、シクロペンタミン、デクスメデトミジン、ジメトフリン、ジピベフリン、エカバピド、エフェドリン、エピネフリン、フェノキサゾリン、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イボパミン、インダナゾリン、イソメテプテン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、メチルヘキサンアミン、ミドドリン、ミバゼロール、モダフィニル、モキソニジン、ナファゾリン、ノルエピネフルン、ノルフェネフリン、オクトドリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ハイドロクロライド、フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピルメチルアミン、フォレドリン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、シネフリン、タリペキソール、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、チラミン、及びキシロメタゾリンなどのアルファアドレナリン作動薬（ａｌｐｈａ  ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ）；アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、デノパミン、ジキソエテドリン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エタフェドリン、エチルノレピネフリン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イボパミン、イソエタリン、イソプロテレノール、メトキシフェナミン、マブテノール、メタプロテレノール、オキシフェドリン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール、及びキサモテロールなどのベータアドレナリン作動薬（ｂｅｔａ  ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ）；アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、エルゴロイドメシレート、フェンスピリド、イダゾキサン、インドラミン、ラベタロール、モナテピル、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、トリメタゾシン、及びヨヒンビンなどのアルファアドレナリン遮断薬（ａｌｐｈａ  ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｂｌｏｃｋｅｒ）；アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドエイン塩酸塩、ブトフィロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌ）、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロパノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、タータトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、及びキシベノロールなどのベータアドレナリン遮断薬（ｂｅｔａ  
ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｂｌｏｃｋｅｒ）；アセブトロール、アセカイニド、アデノシン、アジマリン、アルプレノロール、アミオダロン、アプリンジン、アロチノロール、アテノロール、アジミリド、ベバントロール、ビジソミド、ブレチリウムトシレート、ブクモロール、ブフェトロール、ブナフチン、ブニトロロール、ブルラノロール、ブチドリン塩酸塩、ブトベンジン、カポベン酸、カラゾロール、カルテオロール、シフェンリン、クロラノロール、ジソピラミド、ドフェチリド、エンカイニド、エスモロール、フレカイニド、ヒドロキニジン、イブチリド、インデカイニド、インデノロール、臭化イプラトロピウム、ランジオロール、リドカイン、ロラジミン、ロルカイニド、メオベンチン、メキシレチン、モリシジン、ナドキソロール、ニフェナロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ペンチソミド、ピルシカイニド、ピンドロール、ピルメノール、プラクトロール、プラジマリン、プロカインアミド塩酸塩、プロネタロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ピリノリン、キニジン、セマチリド、ソタロール、タリノロール、テディサミル、チリソロール、チモロール、トカイニド、ベラパミル、及びキシベノロールなどの抗不整脈薬；アリールアルキルアミン：ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル；ジヒドロピリジン誘導体、例えばアムロジピン、アラニジピン、バミジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン；ピペラジン誘導体、例えばシンナリジン、ドタリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、並びにベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、モナテピル、及びペルヘキシリンなどの他のもの、などのカルシウムチャネル遮断薬；アモトリフェン、ベンフロジルヘミサクシネート、ベンジオダロン、クロラシジン、クロモナール、クロベンフロロール、クロニトレート、クロリクロメン、ジラゼプ、ドロプレニラミン、エフロキサート、エリスリチルテトラニトレート、エタフェノン、フェンジリン、ヘキセストロールビス（［β−ジエチルアミノエチル）エーテル、ヘキソベンジン、イトラミントシレート、ケリン、リドフラジン、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、プレニルアミン、プロパチルニトレート、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、トロルニトリルホスフェート及びビスナジンなどの血管拡張剤；抗低血圧薬：アメジニウムメチル硫酸塩、アンジオテンシンアミド、ドーパミン、ジメトフリン、エチフェルミン、エチレフリン、ゲペフリン、メタラミノール、メトキサミン、ミドドリン、ノルエピネフリン、フォレドリン、及びシネフリンなどの昇圧剤；並びにジゴキシン、ミルリノン、ドブタミン、及びドーパミンなどの変力剤が挙げられる。
【０１０４】
抗高脂血症剤の例としては、限定するものではないが、コレスチラミン樹脂、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、及びポリデキシドなどの胆汁酸封鎖剤；ベザフィブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、及びテオフィブラートなどのフィブリン酸誘導体；アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、ピタバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンなどのｈｍｇ  ｃｏａレダクターゼ阻害剤；エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、及びドコサペンタエン酸などのオメガ−３−脂肪酸；及びアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、ニセリトロール、ニコクロナート、ニコモール、及びオキシニアシン酸などのニコチジン酸誘導体；並びにアシフラン、ベンフルオレックス、β−ベンザルブチルアミド、カルニチン、硫酸コノドロチン、クロメストロン、デタキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、エイコサペンタエン酸、エリタデニン、エゼチミブ、フラザボル、メグルトール、メリナミド、υ−オリザセタール、パンテチン、テトラ酢酸ペンタエリスリトール、α−フェニルブチルアミド、ピロザジル、プロブコール、レスベラトロール、β−シトス
テロール、スルトシル酸（ｓｕｌｔｏｓｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、チアデノール、トリパラノール、及びキセンブシンなどの他の抗高脂血症剤が挙げられる。
【０１０５】
抗糖尿病薬の例としては、限定するものではないが、ビグアナイド（すなわち、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、スルホニル尿素（すなわち、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルサイクロマイド）、チアゾリジンジオン（すなわち、ピオグリアタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、ベータアドレナリン遮断薬（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｂｌｏｃｋｅｒ）、及びアカルボース、メソシュウ酸カルシウム、ミグリトール、ナテグリニド、レパグリニド、ボグリボースなどの他の抗糖尿病薬が挙げられる。
【０１０６】
抗血小板剤の例としては、限定するものではないが、チロフィバン、ジピリダモール、アナグレリド、エポプロスタノール、エプチフィバチド、クロピドロゲル、シロスタゾール、及びトリクロピジンが挙げられる。
【０１０７】
ビタミンの例としては、限定するものではないが、ビタミンＡ（酢酸塩又はパルミチン酸塩、ベータカロテン）、ビタミンＢ１（チアミン（アノイリン））（塩酸塩又は一硝酸塩）、Ｂ２（リボフラビン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビタミンＢ１２（メコバラミン）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ニコチン酸、ビタミンＤ２（エルゴ−カルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（アルファトコフェロール酢酸エステル（ａｌｐｈａ  ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、アルファトコフェロールコハク酸エステル（ａｌｐｈａ  ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、アルファトコフェロール、γ−トコフェロール）、ビタミンＫ（フィロキノン、メナジオンなど）、及びニコチンアミドリボシドが挙げられる。
【０１０８】
カロテノイドの例としては、限定するものではないが、ルテイン、リコピン、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、β−クリプトキサンチン、カプサンチン、ゼアキサンチン、アスタキサンチンが挙げられる。
【０１０９】
フラボノイドの例としては、限定するものではないが、ケンフェロール、ミリセチン、ケルセチン、ルチン、カテキン、エピカテキン、ＥＣＧ、ガロカテキン、ＥＧＣ、ＥＧＣＧ、シアニジン、カフェイン酸、テアフラビン、テアフラビンガレート、ルテオリン、ダイゼイン、ジェネステイン、及びグリシテインが挙げられる。
【０１１０】
本発明の組成物は、最新技術で周知の方法に従って調製することができる。適切な賦形剤及び／又は担体、並びにそれらの量は、調製される製剤のタイプに従って、当業者によって容易に決定することができる。
【０１１１】
上記で定義されたユビキノンの共結晶について上に開示されたすべての実施形態は、本発明の組成物にも適用される。
【０１１２】
本発明の第３の態様は、医薬品として使用するための、上記で定義されたユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶に関する。
【０１１３】
特に、上記で定義されたユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶は、ＣｏＱ１０欠乏症、歯肉炎、心不全、狭心症、ミトコンドリア障害、線維筋痛症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高血圧症、糖尿病、がん、不妊症、並びにパーキ
ンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びフリードライヒ運動失調症などの神経変性疾患の予防及び/又は治療に使用するためのものである。この態様はまた、ＣｏＱ１０欠乏症、歯肉炎、心不全、狭心症、ミトコンドリア障害、線維筋痛症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高血圧症、糖尿病、がん、不妊症、並びにパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びフリードライヒ運動失調症などの神経変性疾患の予防及び／又は治療のための医薬品の調製のための、上記で定義されたユビキノンと安息香酸などの水素結合ドナーコフォーマとの共結晶の使用として製剤化することができる。この態様はまた、ＣｏＱ１０欠乏症、歯肉炎、心不全、狭心症、ミトコンドリア障害、線維筋痛症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高血圧症、糖尿病、がん、不妊症、並びにパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びフリードライヒ運動失調症などの神経変性疾患に罹患している、又は罹患しやすい哺乳動物の予防及び／又は治療のための方法であって、哺乳動物に上記で定義されたユビキノンと水素結合ドナーコフォーマとの共結晶の有効量を、１又は複数の許容される賦形剤又は担体と一緒に投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
説明及び特許請求の範囲を通して、「含む」という単語及びその単語の変形は、他の技術的特徴、添加物、成分又は工程を除外することを意図するものではない。さらに、「含む」という言葉は、「からなる」という場合も包含する。本発明の追加の目的、利点及び特徴は、説明を検討することにより当業者に明らかになるか、又は本発明の実施により習得することができる。以下の実施例及び図面は例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。図面に関連し、特許請求の範囲の中で括弧内に配置された参照符号は、特許請求の範囲の明瞭度を高めるための試みであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。さらに、本発明は、本明細書に記載された特定の好ましい実施形態のすべての可能な組み合わせを網羅する。
【実施例】
【０１１５】
一般事項
ユビキノン、４−ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキノン、オルシノール、フロログルシノール、レゾルシノール、及び２，４−ジヒドロキシ安息香酸は市販されている。
【０１１６】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を、厚さ３．６ミクロンのポリエステルフィルムの間に粉末サンプルを挟んで実行し、半径２４０ｍｍのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ
ＰＲＯ  ＭＰＤ  θ／θ粉末回折計において、集束ビーム、及びフォーカシングミラーとフラットなサンプル透過ジオメトリの構成で、以下の実験条件において分析した：Ｃｕ
Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）；作業出力：４５ｋＶ及び４０ｍＡ；ビーム高さ０．４ミリメートルに画定された入射ビームスリット；入射及び回折ビーム０．０２ラジアンのＳｏｌｌｅｒスリット；ＰＩＸｃｅｌ検出器：有効長＝３．３４７°；２θ／θを、２〜４０°２θまで、ステップサイズ０．０２６°２θ及び測定時間７６秒／ステップでスキャンする。
【０１１７】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ−８５１ｅ熱天秤で行った。実験条件：容量７０μＬのアルミナるつぼ、流量５０ｍＬ／分の乾燥窒素雰囲気、加熱速度１０℃／分。
【０１１８】
実施例１．−ユビキノン：４−ヒドロキシ安息香酸（１：１）の共結晶の調製
ユビキノン（４７４ｍｇ、０．５４９ｍｏｌ）と４−ヒドロキシ安息香酸（６９ｍｇ、０．５００ｍｏｌ）とをＡｃＯＥｔ（０．６ｍＬ）に室温で３日間懸濁した。コンパクトな固体が形成され、それを濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１１９】
実施例２．−ユビキノン：ヒドロキノン（２：１）の共結晶の調製
ユビキノン（４４３．４ｍｇ、０．５１４ｍｏｌ）とヒドロキノン（６７．９ｍｇ、０．６１７ｍｏｌ）とを酢酸（２．０ｍＬ）に室温で一晩懸濁させた。懸濁液をフラスコに移し、４．０ｍＬの酢酸で洗浄した。新しい懸濁液を室温で３日間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた
【０１２０】
実施例３．−ユビキノン：ヒドロキノンの共結晶の、共結晶ベンジルアルコール溶媒和物（２：１：１）の調製
ヒドロキノン／ベンジルアルコール懸濁液を完全に溶解するまで６５℃まで加熱し、その後室温に冷却させることにより、ヒドロキノン（１００ｍｇ）のベンジルアルコール（１ｍＬ）中飽和溶液を調製した。次に、懸濁液が形成されるまでユビキノン（４５ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１２１】
実施例４．−ユビキノン：オルシノール（２：３）の共結晶の調製
ユビキノン（４８９．８ｍｇ、０．５６７ｍｏｌ）とオルシノール（３３．５ｍｇ、０．２７０ｍｏｌ）とをヘプタン（２．０ｍＬ）に室温で懸濁し、一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた
【０１２２】
実施例５．−ユビキノン：オルシノールの共結晶の、共結晶ベンジルアルコール溶媒和物（１：１：１）の調製
オルシノール（１００ｍｇ）のベンジルアルコール（０．２５ｍＬ）中飽和溶液を室温で調製した。次に、懸濁液が形成されるまでユビキノン（４１ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１２３】
実施例６−ユビキノン：フロログルシノールの共結晶の、一水和共結晶（２：１：１）の調製
ユビキノン（５１２．６ｍｇ、０．５９４ｍｏｌ）とフロログルシノール（３４ｍｇ、０．２７０ｍｏｌ）とをＤＩＥ（２．０ｍＬ）に室温で懸濁し、３日間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１２４】
実施例７．−ユビキノン：レゾルシノール共結晶（２：１）の共結晶の調製
ユビキノン（４９３．５ｍｇ、０．５７２ｍｏｌ）とレゾルシノール（３０．０ｍｇ、０．２７２ｍｏｌ）とをヘプタン（３．０ｍＬ）に室温で懸濁し、一晩撹拌した。懸濁液をフラスコに移し、２．０ｍＬのヘプタンで洗浄した。新しい懸濁液を室温で３日間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１２５】
実施例７．−ユビキノンと２，４−ジヒドロキシ安息香酸との共結晶の調製
２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ）のアセトン（０．１５ｍＬ）中飽和溶液を室温で調製した。次に、懸濁液が形成されるまでユビキノン（５６ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１２６】
実施例９．−粒径分析
命名法：
球の等価体積の平均：平均、Ｄ（４，３）
ザウター平均粒径（Ｓａｕｔｅｒ  ｍｅｄｉｕｍ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）：Ｄ（３，２）
１０％での累積体積：ｄ１０、Ｄ（ｖ、０．１）
５０％での累積体積：ｄ５０、Ｄ（ｖ、０．５）
９０％での累積体積：ｄ９０、Ｄ（ｖ、０．９）
Ｐ５７当初：ユビキノン
Ｐ５７−ＩＩＩ：ユビキノン：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶（１：１）
Ｐ５７−Ｖ：ユビキノン：レゾルシノール共結晶（２：１）
Ｐ５７  ＶＩ：ユビキノン：ヒドロキノン（２：１）
Ｐ５７−ＶＩＩ：ユビキノン：オルシノール共結晶（２：３）
Ｐ５７−ＶＩＩＩ：ユビキノン：フロログルシノール一水和共結晶（２：１：１）
【０１２７】
方法論：
粒径分析（粒度分析）は、ＭＬＭ（Ｍｉｃｒｏ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｍｏｄｕｌｅ）を備えたＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ１３３２０でのレーザー分散によって実行した（測定範囲：０．４〜２０００μｍ；光学モデル：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ．ｒｄｆ、ＰＩＤＳを含む）。
【０１２８】
ビーカーに約１０ｍｌのシリコーンオイルとマイクロスプーンのサンプルを入れた。低温殺菌したピペットで繰り返しピペッティングし、超音波処理（３０ＫＨｚ；２００Ｗ）を行うことにより、サンプルを均質化した。モジュールを洗浄し、分散液としてシリコーンオイルを充填した。各分析の前に、レーザーの光学的位置合わせと機器のノイズの測定を行った。次に、８〜１２％のオブスキュレーションに達するまでサンプルを分析装置に加え、測定を実行した。
【０１２９】
分析条件：
−分散液：シリコーンオイル
−初回測定までの時間：０秒
−測定時間：５秒
−測定回数：３
−測定間の時間：０秒
−撹拌機の速度：５１％
−オブスキュレーション：標準
−光学モデル：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ．ｒｆｄ
【０１３０】
結果：
表８に、分析したサンプルの粒径分布の得られた結果の要約を示す。
【０１３１】
【数１】
2021534228.tif 000011
【０１３２】
サンプル母集団の大部分は直径９〜６０μｍであり（表９）、直径最頻値は３１．５〜３８μｍであった。
【０１３３】
【表９】
2021534228.tif 000012
【０１３４】
新たに報告されたすべての固体形態は、比較に使用したユビキノン（表９の「Ｐ５７当初」）と本質的に同じオーダーの平均粒径を有し、粒子の大部分は９〜６０μｍであることが観察されている。
【０１３５】
実施例９．−ユビキノン対共結晶の溶解速度
上記の実施例のように得られたユビキノン及びその４つの共結晶結晶の溶解速度を、マレイン酸をリン酸に置き換えたＦａＳＳＩＦ−ｖ２媒体（１０６ｍＭ塩化ナトリウム、２８．４ｍＭ一塩基性リン酸ナトリウム及び８．７ｍＭ水酸化ナトリウムを含み、水酸化ナトリウムでｐＨ６．５０に調整した水溶液）で評価した。
【０１３６】
以下の表１０は、結晶形態のコード、コフォーマ、及び化学量論比を示す。
【０１３７】
【表１０】
2021534228.tif 000013
【０１３８】
１．溶解速度実験
−錠剤の製造：直径８ｍｍの錠剤を、手動油圧式錠剤プレス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ、ＵＫ）を使用して、最大圧縮重量７０Ｋｇで製造した。４０〜５０ｍｇの化合物、ユビキノン又は共結晶を秤量した。総露出表面積は０．５ｃｍ２であった。
−媒体：１０６ｍＭ塩化ナトリウム、２８．４ｍＭ一塩基性リン酸ナトリウム、及び８．７ｍＭ水酸化ナトリウムを含み、水酸化ナトリウムでｐＨ６．５０に調整した水溶液。
−溶解試験を、ＧｌｐＫａ（商標）滴定装置（Ｓｉｒｉｕｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）にインストールされた小規模溶解アッセイを使用して実行
した。
−溶解時間及び温度：２時間及び２５℃。
−手順：錠剤が入っているサンプルバイアルに１５ｍＬの水性媒体を加えた。スペクトルを、分岐した光ファイバーディッププローブ（Ｈｅｌｌｍａ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）を使用して、Ｓｉｒｉｕｓ  Ｄ−ＰＡＳ分光計を使用して３０秒ごとに１時間記録した。媒体を一定速度で撹拌した。
【０１３９】
２．ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量化
−ＨＰＬＣ条件：
−機器：２つのポンプ、オーブン、及び自動注入装置からなるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ。
−カラム：Ｔｅｋｎｏｋｒｏｍａ  Ｃ８、１５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ。
−移動相：メタノール：イソプロパノール（９０：１０）中５ｍＭのギ酸アンモニウム。−溶出モード：均一濃度。
−カラム温度：３５℃
−流量：１ｍＬ／分。
−注入量：１０ｍｌ。
−ユビキノンの保持時間：８．５分。
−ＭＳ条件：
−機器：リニアイオントラップ四重極ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計６５００Ｑ  ＴＲＡＰ（ＡＢ  ＳＣＩＥＸ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。
−カーテンガス（Ｃｕｒｔａｉｎ  Ｇａｓ）：２５ｐ．ｓ．ｉ．
−ソース温度：４００℃。
−イオン源ガス１：５０ｐ．ｓ．ｉ．
−イオン源ガス２：５０ｐ．ｓ．ｉ．
−イオンスプレー電圧：５５００Ｖ。
−モード：陽イオン化。
−スキャンモード：ＭＲＭ。
−ユビキノンの移行：
・定量化：８８０．８（Ｑ１）−１９７．１（Ｑ３）；ＤＰ＝１００、ＣＥ＝２５；滞留時間＝１０００ミリ秒
・確認：８８０．８（Ｑ１）−１４９．３（Ｑ３）；ＤＰ＝９０、ＣＥ＝４５；滞留時間＝１０００ミリ秒
【０１４０】
結果
共結晶の溶解速度を、異なるコフォーマの溶解プロファイルを監視することによって決定した。コフォーマのモル吸光係数（ＭＥＣ）を、ＦａＳＳＩＦ水溶液中ではほぼ同じであると仮定して、水中で測定した。
【０１４１】
ユビキノンの溶解速度を分光光度法で決定した。ただし、この媒体への化合物の溶解度が低いため、ユビキノンのＭＥＣを水中で測定できなかったので、溶解プロファイル中のユビキノンの濃度はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。
【０１４２】
Ｎｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙの一次指数方程式を実験点に適合させ、以下の表１１に示す溶解速度値を提供した。
【０１４３】
【表１１】
2021534228.tif 000014
【０１４４】
ａ）ユビキノン（Ｐ５７）の代表的な溶解速度曲線、及び次いでｂ）表１１に列挙されている化合物の溶解速度曲線の比較を図１５に示す。
【０１４５】
すべての共結晶はユビキノンよりも速く溶解し、オルシノール（Ｐ５７−ＶＩＩ）、及び４−ヒドロキシ安息香酸（Ｐ５７−ＩＩＩ）との共結晶が最も速い溶解速度を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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