(57)【要約】  本発明は、ヌクレオチドプロドラッグおよびその医薬調製物に関する。本発明はさらに、ミトコンドリアDNA(mtDNA)枯渇症候群(MDS)の治療において本発明のプロドラッグを用いることに関する。【選択図】図１
2021509899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ:
【化１】
2021509899.tif 000038
[式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2およびR2'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アラルキル、および天然アミノ酸側鎖から選択され;
R3は、アルキルおよびアラルキルから選択され;
R4は、水素およびアルキルから選択されるか;またはR2およびR4が、それらを分離している-C-N-部分と一緒になって複素環を形成し;かつ
NTは、核酸塩基および核酸塩基プロドラッグ部分から選択される]。
【請求項２】
R1がフェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;かつ
R4が水素である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がフェニル、ナフチル、およびフルオロ-フェニルから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1がフェニル、ナフチル、および4-フルオロ-フェニルから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R2がアルキルおよびHから選択され;かつ
R2'がアルキルおよびHから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
R2およびR2'が独立に、アルキルおよび水素から選択される、
請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
R2がHであり;かつ
R2'がメチルである、
請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R3がアルキル、分岐鎖アルキル、およびアラルキルから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
R3がメチル、イソプロピル、およびベンジルから選択される、
請求項4に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がメチル、イソプロピル、およびベンジルから選択される、
請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
NTがアデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項１２】
NTがアデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される、
請求項4に記載の化合物。
【請求項１３】
NTがアデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される、
請求項6に記載の化合物。
【請求項１４】
R3がメチル、イソプロピル、およびベンジルから選択される、
請求項10に記載の化合物。
【請求項１５】
NTが、以下:
【化２】
2021509899.tif 000039
[式中、R11は、アミノであり;かつR12は、メチルである]
から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１６】
NTが、以下:
【化３】
2021509899.tif 000040
[式中、R11は、アミノであり;かつR12は、メチルである]
から選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項１７】
NTが、以下:
【化４】
2021509899.tif 000041
[式中、R11は、アミノであり;かつR12は、メチルである]
から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項１８】
前記核酸塩基プロドラッグ部分が、以下:
【化５】
2021509899.tif 000042
[式中、R5は、アルキルまたはアラルキルである]
から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１９】
前記核酸塩基プロドラッグ部分が、以下:
【化６】
2021509899.tif 000043
[式中、R5は、アルキルおよびアラルキルから選択される]
から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項２０】
前記核酸塩基プロドラッグ部分が、以下の部分:
【化７】
2021509899.tif 000044
[式中、R5は、アルキルおよびアラルキルから選択される]
から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、以下の化合物:
【化８】
2021509899.tif 000045
またはその製薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ia:
【化９】
2021509899.tif 000046
の構造を有する請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロフェニルから選択され;
R2は、メチルであり;
R3は、メチル、イソプロピル、およびベンジルから選択され;
R4は、水素であり;かつ
NTは、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される]。
【請求項２３】
式II:
【化１０】
2021509899.tif 000047
の構造を有する請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ
[式中、
R1は、水素およびアルキルから選択され;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アラルキル、および天然アミノ酸側鎖から選択され;
R3は、アルキルであり;かつ
NTは、核酸塩基および核酸塩基プロドラッグ部分から選択される]。
【請求項２４】
表1に列挙された化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、ミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療する方法。
【請求項２６】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群が、DGUOK欠損症、TK2欠損症、MNGIE、POLG欠損症、アルパーズ症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome)、SANDO症候群、MIRAS、MPV17関連肝脳ミオパチー、もしくはRRM2B関連ミオパチーであるか、または、該ミトコンドリアDNA枯渇症候群が、TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2、またはSAMHD1中の突然変異に連鎖する、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群がDGUOK欠損症であり、かつNTがアデニンもしくはグアニン、またはグアニンプロドラッグ部分である、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群がTK2欠損症であり、かつNTがシトシンもしくはチミン、またはチミンプロドラッグ部分である、請求項25に記載の方法。
【請求項２９】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群がMNGIEであり、かつNTがシトシンである、請求項25に記載の方法。
【請求項３０】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群がPOLG欠損症である、請求項25に記載の方法。
【請求項３１】
請求項22に記載の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、ミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療する方法。
【請求項３２】
請求項23に記載の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、ミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療する方法。
【請求項３３】
請求項24に記載の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、ミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
これは一般に、リン酸またはポリリン酸によりエステル化された糖ラジカルを有するプリンラジカルに関する。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアDNA(mtDNA)枯渇症候群(MDS)とは、罹患組織および器官中での呼吸鎖欠乏を引き起こすmtDNA含有量の重大な減少を特徴とする遺伝的障害の群を包含する。MDSは、ミトコンドリアヌクレオチド合成、デオキシリボヌクレオシド三リン酸(dNTP)代謝またはmtDNA複製のいずれかで機能する核遺伝子中の突然変異により引き起こされる、mtDNA維持での欠陥に起因して生じる。未知の病態生理を有する数種のMDSも存在する。
【０００３】
一部の例示的MDSは、デオキシグアノシンキナーゼ(DGUOK)欠損症、チミジンキナーゼ2(TK2)欠損症、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症(mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy(MNGIE))、ミトコンドリアDNAポリメラーゼ(POLG)欠損症(アルパーズ症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome)、SANDO症候群、MIRAS等を含む)、MPV17関連肝脳ミオパチーおよびRRM2B関連ミオパチーである。既知の突然変異の中には、MDSに連鎖するとされている10種類を超える遺伝子がある(TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2、およびSAMHD1)。
【０００４】
ヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド一リン酸(dNMP)、デオキシリボヌクレオシド二リン酸(dNDP)またはdNTPを用いる直接的な補充は、MDSのin vitroモデルでのmtDNA枯渇をレスキューし、かつin vivoでのMDSの動物モデルでの全体的な生存率を向上させる能力を有することが示されている。しかしながら、ヒトでのMDSに対する実用的な治療としての、ヌクレオシド、dNMP、dNDPおよびdNTPに関する薬理学的有望性は低い。dNMP、dNDPおよびdNTPの負に荷電したリン酸が、細胞膜を通した拡散を妨げる。さらに、細胞内および細胞外のホスファターゼが、所望の作用部位に到達する前に、dNMP、dNDPおよびdNTPをヌクレオシド塩基へと効率的に脱リン酸化する。ヌクレオシド塩基は、受動的および能動的輸送メカニズムを介して細胞に侵入することができるが、ヌクレオシドからdNMPへのリン酸化がヌクレオチド合成の律速段階であり、多くの場合には、MDS患者はこの変換を担う酵素を欠損していることを考慮すれば、MDSの欠陥をヌクレオシド塩基自体が解決することはできない。そのような考察により、治療的有用性を達成する可能性のためには、高用量のヌクレオシド、dNMP、dNDPまたはdNTPが必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
つまり、MDSに対する新規療法、特に、ミトコンドリアに対してdNMP、dNDPまたはdNTPを効率的に提供することができる療法に関する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第1の実施形態では、本発明は、式I:
【０００７】
【化１】
2021509899.tif 000003
【０００８】
の構造を有する化合物、ならびにその製薬上許容される塩およびプロドラッグを提供し、式中:
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2およびR2'は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
R3は、アルキルまたはアラルキルであり;
R4は、水素もしくはアルキルであるか;またはR2およびR4が、それらを分離している-C-N-部分と一緒になって複素環を形成し;かつ
NTは、核酸塩基または核酸塩基プロドラッグ部分から選択される。
【０００９】
第2の実施形態では、式Iの化合物としては、表1に示される例示的化合物が挙げられる。
【００１０】
第3の実施形態では、本発明は、式II:
【００１１】
【化２】
2021509899.tif 000004
【００１２】
の構造を有する化合物、ならびにその製薬上許容される塩およびプロドラッグを提供し、式中:
R1は、水素またはアルキルであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立に、水素、アルキルもしくはアラルキル、または天然アミノ酸側鎖であり;
R3は、アルキルであり;かつ
NTは、核酸塩基または核酸塩基プロドラッグ部分である。
【００１３】
第4の実施形態では、本発明は、式Iまたは式IIの対象化合物の医薬組成物を提供する。
【００１４】
第5の実施形態では、本発明は、MDS(デオキシグアノシンキナーゼ(DGUOK)欠損症、チミジンキナーゼ2(TK2)欠損症、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症(MNGIE)、ミトコンドリアDNAポリメラーゼ(POLG)欠損症(アルパーズ症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome)、SANDO症候群、MIRAS等を含む)、MPV17関連肝脳ミオパチー、またはRRM2B関連ミオパチーなど)の治療における;またはTK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2、もしくはSAMHD1中の突然変異に連鎖するミトコンドリアDNA枯渇症候群の治療における、これらの化合物または組成物の使用方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】患者由来線維芽細胞でのmtDNA枯渇をレスキューする特定の化合物の能力に関する研究結果を示す図である。
【図２】例示的化合物の投与後のDGUOK欠損ラット肝細胞でのmtDNAコピー数の回復を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
産業上の利用可能性
本発明は、MDS(デオキシグアノシンキナーゼ(DGUOK)欠損症、チミジンキナーゼ2(TK2)欠損症、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症(MNGIE)、ミトコンドリアDNAポリメラーゼ(POLG)欠損症(アルパーズ症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome)、SANDO症候群、MIRAS等を含む)、MPV17関連肝脳ミオパチー、またはRRM2B関連ミオパチーなど)の治療における;またはTK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2、もしくはSAMHD1中の突然変異に連鎖するミトコンドリアDNA枯渇症候群の治療における、式I、式Ia、式IIの化合物、または表Iから選択される化合物、またはその製薬上許容される塩の使用に関する。
【００１７】
使用は、それを必要とする患者に本発明の化合物を投与するステップを含む。
【００１８】
本発明を実施するための最良の形態
定義
本明細書中で用いられる化学用語は、本明細書中で別途規定されない限り、The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, Parker S., ed. (McGraw-Hill, San Francisco, CA, USA, 1985)により例示されている通りの、当技術分野での従来の用法に従って用いられる。
【００１９】
用語「アシル」は、一般式:ヒドロカルビルC(O)-、好ましくはアルキルC(O)-により表わされる基を意味する。
【００２０】
患者または対象に化合物または薬剤を「投与すること」またはその「投与」は、医薬の技術分野の当業者に知られている様々な方法のうちの1つを用いて行なうことができる。化合物または薬剤は、静脈内、動脈、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼、舌下、経口(摂取により)、鼻腔内(吸入により)、脊髄内、脳内、および経皮(例えば、皮膚導管を介した吸収により)投与され得る。化合物または薬剤は、化合物または薬剤の延長放出、遅延放出または制御放出を提供する、再充填性もしくは生体分解性ポリマーデバイスまたは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、あるいは製剤により、適切に導入することもできる。投与は、例えば、1回、複数回、かつ/または1回以上の長期間にわたって、行なうこともできる。語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、眼内(硝子体内など)、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内の注射および輸液を包含するが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「薬剤」は、化学化合物(有機化合物など)または化学化合物の混合物を表わすために用いられる。
【００２２】
用語「アルケニル」とは、少なくとも1個の二重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図される。
【００２３】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖または分岐鎖非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐鎖アルキル基は、別途規定されない限り、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有する。直鎖および分岐鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル(i-プロピル)、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。C1-C6直鎖または分岐鎖アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも称される。さらに、用語「アルキル」(または「低級アルキル」)は、本明細書、実施例および特許請求の範囲の全体にわたって用いられる場合、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基とは、ハロゲン(例えば、フルオロ)、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。好ましい実施形態では、置換アルキル上の置換基は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態では、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分はそれ自体が置換され得る。例えば、置換アルキルの置換基としては、置換型および非置換型の、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル(ホスホネートおよびホスフィネートを含む)、スルホニル(スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む)、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル(ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む)、-CF3、-CNなどが挙げられる。例示的な置換アルキルは、下記に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CF3、-CNなどでさらに置換され得る。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、少なくとも1個の三重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、アルキニル基の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を意味する。そのような置換基は、1個以上の三重結合中に含まれるかまたは含まれない1個以上の炭素上に存在することができる。さらに、そのような置換基としては、安定性が妨害的である場合を除いて、上記で議論される通りの、アルキル基に対して考慮されるものすべてが挙げられる。例えば、1個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が考慮される。
【００２５】
用語「アミン」および「アミノ」は、当技術分野で認識され、非置換および置換アミンの両方ならびにその塩、例えば:
【００２６】
【化３】
2021509899.tif 000005
【００２７】
[式中、各RAは独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表わすか、または2個のRAが、それらが結合しているN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させる]
により表わすことができる部分を意味する。
【００２８】
用語「アミノアルキル」とは、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００２９】
用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３０】
用語「アリール」には、環の各原子が炭素である、置換または非置換単環芳香族基が含まれる。好ましくは、環は、6または10員環、より好ましくは6員環である。用語「アリール」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方が芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環状炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式環および二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別途規定されない限り、3〜約10個の炭素原子、より典型的には3〜8個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。シクロアルキルとしては、1個、2個もしくは3個またはそれ以上の原子が2個の環の間で共有されている、二環式分子が挙げられる。用語「縮合シクロアルキル」とは、環のうちのそれぞれが、2個の隣接原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを意味する。縮合二環式シクロアルキルの第2の環は、飽和環、不飽和環および芳香族環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、1個以上の二重結合を含む環状炭化水素である。
【００３２】
用語「エステル」とは、基-C(O)ORA(式中、RAはヒドロカルビル基を表わす)を意味する。
【００３３】
用語「ハロ-」および「ハロゲン」とは、ハロゲンを意味し、クロロ-、フルオロ-、ブロモ-、およびヨード-が挙げられる。
【００３４】
用語「ヘタラルキル」(hetaralkyl)および「ヘテロアラルキル」とは、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」には、その環構造が少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは5〜7員環、より好ましくは5〜6員環が含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方がヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」とは、その環構造が少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個または2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは3〜10員環、より好ましくは3〜7員環を意味する。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」にはまた、2個以上の炭素が2個の連結された環に共通である、2個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、このとき、環のうちの少なくとも一方が複素環式であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【００３８】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３９】
化学的部分との関連で用いられる場合、用語「低級」とは、置換基中に10個以下の非水素原子、好ましくは6個以下の非水素原子がある基を含むことを意味する。「低級アルキル」とは、例えば、10個以下の炭素原子、好ましくは6個以下の炭素原子を含むアルキル基を意味する。特定の実施形態では、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で存在するかまたは他の置換基との組み合わせで存在する(ヒドロキシアルキルおよびアラルキルの記述中など(この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントする際にアリール基内の原子はカウントされない))かにかかわらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００４０】
用語「モジュレートする」には、本明細書中で用いる場合、機能または活性の阻害または抑制、ならびに機能または活性の促進が含まれる。
【００４１】
用語「患者」、「対象」、または「個体」は、交換可能に用いられ、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味する。これらの用語には、ヒト、霊長類、家畜動物、コンパニオン動物およびげっ歯類などの哺乳動物が含まれる。
【００４２】
語句「製薬上許容される」は、当技術分野で認識され、サウンドメディカルジャッジメントの範囲内で、人類および動物の組織と接触する使用に適し、過剰な毒性、過敏症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じず、合理的な利益/リスク比にふさわしい、化合物、材料、組成物および/または投与剤型を意味する。該用語には、サウンドメディカルジャッジメントの範囲内で、人類および動物の組織と接触する使用に適し、過剰な毒性、過敏症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じず、合理的な利益/リスク比にふさわしい、組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマーおよび他の材料ならびに/または投与剤型が含まれる。
【００４３】
「製薬上許容される塩」または「塩」とは、患者の治療に適した、またはそれと適合性がある、酸付加塩または塩基付加塩を意味する。該用語には、式I、式Iaまたは式IIにより表わされる任意の塩基化合物の任意の非毒性の有機または無機塩が含まれる。適切な塩を形成する例示的無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する例示的有機酸としては、モノ-、ジ-、およびトリカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸およびサリチル酸、ならびにスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。一酸塩または二酸塩のいずれかが形成され得、そのような塩は、水和形態、溶媒和形態または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、式I、式Iaまたは式IIの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒中でより可溶性であり、一般に、それらの遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。適切な塩の選択は、医薬の技術分野の当業者に知られているであろう。他の製薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験使用のための式I、式Iaもしくは式IIの化合物の単離において、または製薬上許容される酸付加塩へのその後の変換のために用いられ得る。適切な塩を形成する例示的無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的有機塩基としては、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、医薬の技術分野の当業者に知られているであろう。
【００４４】
語句「製薬上許容される担体」は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの製薬上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。製薬上許容される担体として働き得る材料の幾つかの例としては、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;(2)コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびセルロース誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤;(9)ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張性生理食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝溶液;ならびに(21)医薬製剤中で用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
【００４５】
用語「ポリシクリル」、「多環」(polycycle)、および「多環式」(polycyclic)とは、2個以上の原子が2個の連結された環に共通である(例えば、環同士が「縮合環」である)、2個以上の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリル)を意味する。多環の環のそれぞれが、置換されているかまたは非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環中に3〜10個の原子、好ましくは5〜7個の原子を含む。
【００４６】
用語「プロドラッグ」とは、投与後に宿主において代謝、例えば、加水分解または酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定なまたは切断可能な(保護)基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されて、活性化合物を生じることができる化合物が挙げられる。生物学的に不安定なまたは切断可能な(保護)基としてエステルまたはホスホルアミデートを用いるプロドラッグの例は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,875,751号、同第7,585,851号、および同第7,964,580号に開示されている。本開示のプロドラッグは、代謝されて、本発明の化合物を生じる。適切なプロドラッグの選択および調製のための従来の手順は、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されている。
【００４７】
用語「保護基」とは、分子中の反応性官能基に結合する場合に、該官能基の反応性をマスクするか、低減させるかまたは妨げる、原子の群を意味する。典型的には、保護基は、合成過程の途中で、所望であれば、選択的に除去することができる。保護基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, New York 1999)およびHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996 (John Wiley & Sons, New York)に見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(TES)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ニトロベラトリルオキシカルボニル(NVOC)などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定するものではないが、ヒドロキシル基がアシル化(エステル化)もしくはアルキル化されているもの(ベンジルおよびトリチルエーテルなど)、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMS基またはTIPS基)、グリコールエーテル(エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体など)およびアリルエーテルが挙げられる。
【００４８】
用語「置換された」とは、骨格の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を意味する。用語「置換」または「〜で置換された」とは、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従うこと、ならびに置換が、安定な化合物(例えば、転位、環化、脱離等によるものなどの変換を自然発生的に受けないもの)を生じることという黙示的な条件を含むことが理解されるであろう。用語「置換された」とは、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが考慮される。広範な態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して、1個以上かつ同じかまたは異なることができる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書中に記載される有機化合物のいずれかの許容可能な置換基を有することができる。置換基としては、本明細書中に記載されるいずれかの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。好ましい実施形態では、置換アルキル上の置換基は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態では、置換アルキル上の置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。適切であれば、置換基はそれ自体が置換され得る。「非置換」として特に記載されない限り、化学的部分に対する言及は、置換された変化形を含むことが理解される。「アリール」基または部分に対する言及は、黙示的に、置換変化形および非置換変化形の両方を含む。
【００４９】
薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、対象に投与される場合に意図される治療効果を有するであろう薬物または薬剤の量である。対象に必要とされる正確な有効量は、対象のサイズ、健康および年齢、ならびにMDSなどの処置される状態の性質および程度に依存するであろう。医薬の技術分野の当業者は、所与の状況に関する有効量を日常的な実験により決定することができる。化合物の有効量は対象の体重、性別、年齢、および医療歴に応じて変動するであろう。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、患者の病気の重症度、処置される障害、化合物の安定性、そして所望なら本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤を挙げることができるが、これらに限定されない。より大きな総用量であれば、該薬剤の反復投与によって送達され得る。有効性および投薬量を決定する方法は、医薬の技術分野の当業者に知られている。参照により本明細書に組み入れられるIsselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882を参照されたい。
【００５０】
状態または患者を「治療(処置)すること」とは、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るステップを行なうことを意味する。「治療(処置)」は、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床的結果としては、検出可能または検出不能にかかわらず、1種以上の症状または状態の軽減または改善、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患の広がりの防止、疾患進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または緩和、および寛解(部分的または全体的にかかわらず)を挙げることができるが、これらに限定されない。「治療(処置)」は、治療(処置)を受けてない場合に予測される生存と比較した場合に、生存を延長させることも意味し得る。
【００５１】
好ましい実施形態
本開示の方法および技術は、別途示されない限り、医薬の技術分野で周知であり、かつ本明細書の全体にわたって引用および議論される様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されている通りの、従来の方法に従って行なわれる。例えば、Principles of Neural Science (McGraw-Hill Medical, New York, 2000);Motulsky, Intuitive Biostatistics (Oxford University Press, Inc., 1995);Lodish et al., Molecular Cell Biology, 4th ed. (W. H. Freeman & Co., New York, 2000);Griffiths et al., Introduction to Genetic Analysis, 7th ed. (W. H. Freeman & Co., N.Y., 1999);およびGilbert et al., Developmental Biology, 6th ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, USA, 2000)を参照されたい。
【００５２】
第6の実施形態では、式Iの化合物に関して、NTは、以下の構造を有するグアニンプロドラッグ部分である:
【００５３】
【化４】
2021509899.tif 000006
【００５４】
[式中、R5は、アルキルもしくはアラルキルである]。
【００５５】
第6の実施形態では、式Iの化合物に関して、NTは、以下の構造を有するチミンプロドラッグ部分である:
【００５６】
【化５】
2021509899.tif 000007
【００５７】
[式中、R5は、アルキルもしくはアラルキルである]。
【００５８】
第7の実施形態では、式Iの化合物に関して、NTは、以下の構造を有する部分である:
【００５９】
【化６】
2021509899.tif 000008
【００６０】
第8の実施形態では、式Iの化合物に関して、NTは、天然の核酸塩基などの核酸塩基である。第9の実施形態では、式Iの化合物に関して、NTはアデニンである。第10の実施形態では、式Iの化合物に関して、NTはグアニンである。第11の実施形態では、式Iの化合物に関して、NTはシトシンである。第12の実施形態では、式Iの化合物に関して、NTはチミンである。
【００６１】
第13の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、または4-フルオロフェニルなどのC6-C20アリールまたは5〜20原子のヘテロアリールである。第14の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1はナフチルである。第15の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1はフェニルである。
【００６２】
第16の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2およびR2'は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、もしくはC7-C16アラルキル、または天然アミノ酸側鎖から選択される。第17の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2は、水素またはC1-C6アルキルから選択される。第18の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2は、水素、メチル、イソプロピル(i-プロピル)、またはベンジルであり、最も好ましくはメチルである。第19の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2は天然アミノ酸側鎖である。第20の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2'はメチルである。第21の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2'は水素である。
【００６３】
第22の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2が結合している炭素は、S立体配置にある。第23の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2が結合している炭素は、R立体配置にある。第24の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2が結合している炭素は、D立体配置にある。第25の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2が結合している炭素は、L立体配置にある(すなわち、R2がL立体配置で配置される)。
【００６４】
第26の実施形態では、式Iの化合物に関して、R3は、C1-C6アルキルまたはC7-C11アラルキルなどのC1-C6アルキルまたはC7-C16アラルキルから選択される。第27の実施形態では、式Iの化合物に関して、R3は、水素、メチル、イソプロピル、ネオペンチル、またはベンジルである。
【００６５】
第28の実施形態では、式Iの化合物に関して、R4は、水素またはC1-C3アルキルなどの水素またはC1-C6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル(i-プロピル))から選択される。第29の実施形態では、式Iの化合物に関して、R4はメチルである。第30の実施形態では、式Iの化合物に関して、R4は水素である。
【００６６】
第31の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2およびR4が、それらを分離している-C-N-部分と一緒になって、5原子複素環などの5〜10原子複素環を形成する。第32の実施形態では、式Iの化合物に関して、R2およびR4が、それらを分離している-C-N-部分と一緒になって、例えば、プロリン中のように、ピロリジン環を形成する。
【００６７】
第33の実施形態では、式Iの化合物に関して、R5は、C1-C6アルキルまたはC7-C11アラルキルなどのC1-C6アルキルまたはC7-C16アラルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル(i-プロピル)、またはベンジル)から選択される。第34の実施形態では、式Iの化合物に関して、R5はエチルである。第35の実施形態では、式Iの化合物に関して、R5はメチルである。
【００６８】
第36の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;かつR4は水素である。第37の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびフルオロ-フェニルから選択され;かつR4は水素である。第38の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロ-フェニルから選択され;かつR4は水素である。
【００６９】
第39の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;R2は、アルキルおよびHから選択され;かつR2'は、アルキルおよびHから選択される。第40の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;R2は、アルキルおよび水素から選択され;R2'は、アルキルおよびHから選択され;かつR2およびR2'は独立に、アルキルおよびHから選択される。第41の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;R2は、水素であり;R2'は、メチルである。
【００７０】
第42の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;かつR3は、アルキル、分岐鎖アルキル、およびアラルキルから選択される。第43の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;かつR3は、メチル、イソプロピル(i-プロピル)、およびベンジルから選択される。第44の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;R2は、アルキルおよび水素から選択され;R2'は、アルキルおよび水素から選択され;R2およびR2'は独立に、アルキルおよび水素から選択され;かつR3は、メチル、イソプロピル(i-プロピル)、およびベンジルから選択される。
【００７１】
第45の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;かつNTは、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される。第46の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;かつNTは、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される。第47の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;R2は、アルキルおよび水素から選択され;R2'は、アルキルおよび水素から選択され;R2およびR2'は独立に、アルキルおよび水素から選択され;かつNTは、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される。第48の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;R2は、アルキルおよび水素から選択され;R2'は、アルキルおよび水素から選択され;R2およびR2'は独立に、アルキルおよび水素から選択され;R3は、メチル、イソプロピル(i-プロピル)、およびベンジルから選択され;かつNTは、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される。
【００７２】
第49の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;かつNTは、以下:
【００７３】
【化７】
2021509899.tif 000009
【００７４】
[式中、R11は、アミノまたは水素であり;かつR12は、アルキルまたは水素である]
から選択される。
【００７５】
第50の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;かつNTは、以下:
【００７６】
【化８】
2021509899.tif 000010
【００７７】
[式中、R11は、アミノまたは水素であり;かつR12は、アルキルまたは水素である]
から選択される。
【００７８】
第51の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;R2は、アルキルおよび水素から選択され;R2'は、アルキルおよびHから選択され;R2およびR2'は独立に、アルキルおよびHから選択され;かつNTは、以下:
【００７９】
【化９】
2021509899.tif 000011
【００８０】
[式中、R11は、アミノまたは水素であり;かつR12は、アルキルまたは水素である]
から選択される。
【００８１】
第52の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;かつ核酸塩基プロドラッグ部分は、以下の部分:
【００８２】
【化１０】
2021509899.tif 000012
【００８３】
[式中、R5は、アルキルおよびアラルキルから選択される]
から選択される。
【００８４】
第53の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;NTは、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択され、かつ核酸塩基プロドラッグ部分は、以下の部分:
【００８５】
【化１１】
2021509899.tif 000013
【００８６】
[式中、R5は、アルキルおよびアラルキルから選択される]
から選択される。
【００８７】
第53の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロ-フェニルから選択され;R4は、水素であり;NTは、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択され、かつ核酸塩基プロドラッグ部分は、以下の部分:
【００８８】
【化１２】
2021509899.tif 000014
【００８９】
[式中、R5は、アルキルおよびアラルキルから選択される]
から選択される。
【００９０】
第54の実施形態では、本発明は、式Ia:
【００９１】
【化１３】
2021509899.tif 000015
【００９２】
の構造を有する化合物、ならびにその製薬上許容される塩およびプロドラッグを提供し、式中:
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、水素、アルキルまたはアラルキルであり;
R3は、アルキルまたはアラルキルであり;
R4は、水素またはアルキルであり;かつ
NTは、アデニン、グアニン、シトシン、またはチミンである。
【００９３】
第55の実施形態では、式Iaの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、もしくは4-フルオロフェニルであり;R2はメチルであり、かつR2が結合している炭素がL立体配置にあり;R3は、メチル、ベンジル、もしくはイソプロピル(i-プロピル)であり;またはR4は水素である。第56の実施形態では、式Iaの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、もしくは4-フルオロフェニルであり;R2はメチルであり、かつR2が結合している炭素がL立体配置にあり;R3は、メチル、ベンジル、もしくはイソプロピル(i-プロピル)であり;かつR4は水素である。第57の実施形態では、式Iaの化合物に関して、R1はナフチルである。一部の好ましい実施形態では、R1はフェニルである。
【００９４】
本発明は、表1に示される化学的構造を有する化合物、ならびにその製薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【００９５】
【表１】
2021509899.tif 000016
【００９６】
第58の実施形態では、化合物は、化合物1017またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグである:
【００９７】
【化１４】
2021509899.tif 000017
【００９８】
第59の実施形態では、化合物は、化合物15である:
【００９９】
【化１５】
2021509899.tif 000018
【０１００】
第60の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロフェニルから選択され;R2は、メチルであり;R3は、メチル、イソプロピル、およびベンジルから選択され;R4は、水素であり;かつNTは、アデニン、グアニン、シトシン、チミンである。
【０１０１】
第61の実施形態では、式Iの化合物に関して、R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロフェニルから選択され;R2は、メチルであり;R3は、メチル、イソプロピル、およびベンジルから選択され;R4は、水素であり;かつNTは、以下:
【０１０２】
【化１６】
2021509899.tif 000019
【０１０３】
[式中、R11は、アミノまたは水素であり;かつR12は、アルキルまたは水素である]
から選択される。
【０１０４】
第62の実施形態では、式IIの化合物に関して、R1は水素である。
【０１０５】
第63の実施形態では、式IIの化合物に関して、R2aは、アルキルまたはアラルキルである。第64の実施形態では、式IIの化合物に関して、R2aは、メチル、イソプロピル(i-プロピル)、またはベンジルである。第65の実施形態では、式IIの化合物に関して、R2aはメチルである。
【０１０６】
第66の実施形態では、式IIの化合物に関して、R2bは、水素、アルキルまたはアラルキルである。第67の実施形態では、式IIの化合物に関して、R2bは水素である。第68の実施形態では、式IIの化合物に関して、R2bは、Hであり、かつR2aは、アルキルまたはアラルキルである。あるいは、R2bは、水素であり、かつR2aは、メチル、イソプロピル(i-プロピル)、またはベンジルである。第69の実施形態では、式IIの化合物に関して、R2bは、水素であり、かつR2aは、メチルである。
【０１０７】
第70の実施形態では、式IIの化合物に関して、R3は、メチル、ネオペンチルまたはイソプロピル(i-プロピル)である。第71の実施形態では、式IIの化合物に関して、R3はイソプロピル(i-プロピル)である。
【０１０８】
第72の実施形態では、式IIの化合物に関して、NTは核酸塩基である。第73の実施形態では、式IIの化合物に関して、NTは、アデニン、グアニン、シトシン、またはチミンである。特定の実施形態では、NTはアデニンである。第74の実施形態では、式IIの化合物に関して、NTはグアニンである。第75の実施形態では、式IIの化合物に関して、NTはシトシンである。第76の実施形態では、式IIの化合物に関して、NTはチミンである。
【０１０９】
第77の実施形態では、式IIの化合物に関して、NTは核酸塩基プロドラッグ部分である。第78の実施形態では、式IIの化合物に関して、核酸塩基プロドラッグ部分は、以下の部分
【０１１０】
【化１７】
2021509899.tif 000020
【０１１１】
[式中、R5は、アルキルまたはアラルキルである]
である。第79の実施形態では、式IIの化合物に関して、R5は、メチル、エチル、イソプロピル(i-プロピル)、またはベンジルである。第80の実施形態では、式IIの化合物に関して、R5はメチルである。
【０１１２】
第81の実施形態では、化合物は、2005:
【０１１３】
【化１８】
2021509899.tif 000021
【０１１４】
又はその製薬上許容される塩である。
【０１１５】
第81の実施形態では、化合物は、2005である:
【０１１６】
【化１９】
2021509899.tif 000022
【０１１７】
好ましい実施形態の特徴
溶解度のLogである、LogSまたはlogSは、化合物の水性溶解度を定量するために医薬の技術分野で用いられる。化合物の水性溶解度は、その吸収および分布特性に有意に影響を及ぼす。低い溶解度は、不十分な吸収を伴うことが多い。LogS値は、mol/リットルで測定される溶解度の単位を取り除いた(unit stripped)対数(底10)である。
【０１１８】
本発明の化合物は、dNMPのプロドラッグであり得、かつMDSを治療するために、またはdNMPプロドラッグ、もしくはdNMPそれ自体が疾患の治療に有用であるいずれかの他の目的のために、用いることができる。本発明のプロドラッグ化合物は、それらの計算上のlog P値(オクタノール/水分配)、log S値(水への溶解度)、およびTPSA値(合計極性表面積)がすべて、それらが効率的に細胞膜を通過し、かつ生物学的流体中で容易に溶媒和されるであろうことを示すことを考慮すれば、望ましい物理化学的特性を有することが予測される。それらの計算値を、表2に示す。
【０１１９】
【表２】
2021509899.tif 000023
2021509899.tif 000024
【０１２０】
本発明の化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される、表1の化合物のプロドラッグであり得る。特定のそのような実施形態では、プロドラッグは、in vivoで、活性な親化合物へと代謝される(例えば、エステルが、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸へと加水分解される)。
【０１２１】
本発明の化合物はラセミ化合物であり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、1種類のエナンチオマーについて富化されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、30%ee超、40%ee超、50%ee超、60%ee超、70%ee超、80%ee超、90%ee超、または95%ee超もしくはそれ以上を有し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、2種類以上の立体中心を有することができる。特定のそのような実施形態では、本発明の化合物は、1種以上のジアステレオマーについて富化されていることができる。例えば、本発明の化合物は、30%de超、40%de超、50%de超、60%de超、70%de超、80%de超、90%de超、または95%de超もしくはそれ以上を有し得る。
【０１２２】
本発明の方法および組成物に有用である化合物の多くは、それらの構造中に少なくとも1つの立体中心を有する。この立体中心は、RまたはS立体配置に存在し得、前記RおよびS表記は、Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30に記載されているルールに対応して用いられる。本開示は、化合物、塩、プロドラッグまたはそれらの混合物のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体形態などのすべての立体異性体形態(立体異性体のすべての可能な混合物を含む)を企図する。例えば、WO01/062726を参照されたい。
【０１２３】
さらに、アルケニル基を含む特定の化合物は、Z(zusammen)またはE(entgegen)異性体として存在し得る。それぞれの場合において、本開示は、混合物および別々の個別の異性体の両方を含む。
【０１２４】
化合物のうちの一部はまた、互変異性形態で存在し得る。そのような形態は、本明細書中に記載される式中に明示的に示されていないが、本開示の範囲内に含まれる。
【０１２５】
医療使用
本発明は、疾患の治療における、式I、式Ia、式IIの化合物、または表Iから選択される化合物、またはその製薬上許容される塩の使用に関する。該使用は、それを必要とする患者に本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１２６】
治療用調製物は、化合物の(例えば、表1から選択される化合物の)1種類のエナンチオマーを優勢に提供するために、富化されていてもよい。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも60molパーセントの1種類のエナンチオマー、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくは99molパーセントでさえある1種類のエナンチオマーを含むことができる。1種類のエナンチオマーについて富化された化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、このとき、実質的に含まないとは、対象となる物質が、例えば、組成物または化合物混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較した場合に、10%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が98グラムの第1のエナンチオマーおよび2グラムの第2のエナンチオマーを含有する場合に、98molパーセントの第1のエナンチオマーおよびわずか2%の第2のエナンチオマーを含有すると述べられるであろう。
【０１２７】
治療用調製物は、化合物の(例えば、表1から選択される化合物の)1種類のジアステレオマーを優勢に提供するために、富化されていてもよい。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも60molパーセントの1種類のジアステレオマー、またはより好ましくは少なくとも75、90、95、もしくは99molパーセントでさえある1種類のジアステレオマーを含むことができる。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明は、上記に示される化合物のうちのいずれか(例えば、式Iもしくは(Ia)の化合物、または表1から選択される化合物などの本発明の化合物)、および1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む、ヒト患者での使用に好適な医薬調製物を提供する。医薬調製物は、本明細書中に記載される状態もしくは疾患の治療または予防での使用のためのものであり得る。
【０１２９】
上記の構造のいずれかの化合物は、本明細書中に開示されるいずれかの疾患または状態の治療のための医薬の製造で用いることができる。
【０１３０】
デオキシヌクレオチドプロドラッグの使用
本発明は、治療有効量の式I、式Ia、式IIの化合物、例えば化合物2005を患者に投与することにより、MDSに罹患している患者を治療する方法を提供する。治療されるMDSは、DGUOK欠損症、TK2欠損症、MNGIE、POLG欠損症、アルパーズ症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome)、SANDO症候群、MIRAS、MPV17関連肝脳ミオパチー、またはRRM2B関連ミオパチーから選択される。
【０１３１】
第82の実施形態では、MDSは、RRM2B関連ミオパチーである。一部の実施形態では、MDSは、TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2、またはSAMHD1中の突然変異に連鎖(linked)する。第83の実施形態では、MDSは、未知の病態生理を有する。
【０１３２】
第84の実施形態では、本発明のdAMPおよびdGMPプロドラッグ、すなわち、式I、式Ia、または式IIの化合物、例えば化合物2005(式中、NTはアデニンもしくはグアニンまたはアデニンもしくはグアニンプロドラッグ部分である)を、DGUOK欠損症を治療するために用いることができる。第85の実施形態では、NTはアデニンまたはグアニンである。他のそのような実施形態では、NTはアデニンまたはグアニンプロドラッグ部分である。
【０１３３】
第86の実施形態では、本発明のdCTPおよびdTTPプロドラッグ、すなわち、式I、式Ia、または式IIの化合物(式中、NTはシトシンもしくはチミンまたはシトシンもしくはチミンプロドラッグ部分である)を、TK2欠損症を治療するために用いることができる。第87の実施形態では、NTはチミンまたはシトシンである。第88の実施形態では、NTはチミンまたはシトシンプロドラッグ部分である。
【０１３４】
第89の実施形態では、本発明のdCTPプロドラッグ、すなわち、化合物(式中、NTはシトシンまたはシトシンプロドラッグ部分である)を、MNGIEを治療するために用いることができる。第90の実施形態では、NTはシトシンである。第91の実施形態では、NTはシトシンプロドラッグ部分である。
【０１３５】
第92の実施形態では、本発明のdAMP、dGMP、dCTP、およびdTTPプロドラッグ、すなわち、化合物(式中、NTは、アデニン、グアニン、シトシンもしくはチミン、またはアデニン、グアニン、シトシンもしくはチミンプロドラッグ部分である)を、POLG欠損症を治療するために用いることができる。第93の実施形態では、NTはアデニンもしくはグアニンまたはアデニンもしくはグアニンプロドラッグ部分である。第94の実施形態では、NTはアデニンまたはグアニンである。第95の実施形態では、NTはアデニンまたはグアニンプロドラッグ部分である。
【０１３６】
第96の実施形態では、本発明のdAMPおよびdGMPプロドラッグ、すなわち、化合物(式中、NTはアデニンもしくはグアニンまたはアデニンもしくはグアニンプロドラッグ部分である)を、MPV17を治療するために用いることができる。第97の実施形態では、NTはアデニンまたはグアニンである。他のそのような実施形態では、NTはアデニンまたはグアニンプロドラッグ部分である。
【０１３７】
第98の実施形態では、本発明のdAMP、dGMP、dCTP、およびdTTPプロドラッグ、すなわち、化合物(式中、NTは、アデニン、グアニン、シトシンもしくはチミン、またはアデニン、グアニン、シトシンもしくはチミンプロドラッグ部分である)を、SAMDH1中の突然変異と連鎖するミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療するために用いることができる。第99の実施形態では、NTは、アデニン、グアニン、チミンまたはシトシンである。第100の実施形態では、NTは、アデニン、グアニン、チミンまたはシトシンプロドラッグ部分である。
【０１３８】
第101の実施形態では、本発明のdAMP、dGMP、dCTP、およびdTTPプロドラッグ、すなわち、式Iの化合物(式中、NTは、アデニン、グアニン、シトシンもしくはチミン、またはアデニン、グアニン、シトシンもしくはチミンプロドラッグ部分である)を、RR2MB中の突然変異と連鎖するミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療するために用いることができる。第102の実施形態では、NTは、アデニン、グアニン、チミンまたはシトシンである。第103の実施形態では、NTは、アデニン、グアニン、チミンまたはシトシンプロドラッグ部分である。
【０１３９】
医薬組成物
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために用いられ得る。該個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物であり得る。ヒトなどの動物に投与される場合、該組成物または該化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物として投与される。製薬上許容される担体は、当技術分野で周知であり、薬剤の遅延放出を実行するため、または1種もしくは複数の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的にするように、賦形剤を選択することができる。該医薬組成物は、錠剤、カプセル(スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど)、顆粒、再構成される凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射などの単位投与剤型であり得る。該組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。該組成物はまた、ローション、クリーム、または軟膏などの局所投与に適した溶液中に存在し得る。
【０１４０】
製薬上許容される担体は、例えば安定化させるように、溶解度を上昇させるように、または本発明の化合物などの化合物の吸収を増加させるように働く生理学的に許容される薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容される薬剤としては、例えばグルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤をはじめとする製薬上許容される担体の選択は、例えば該組成物の投与経路に依存する。医薬組成物又は調製物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己微小乳化薬物送達システムであり得る。該医薬組成物(調製物)はまた、例えば本発明の化合物を内部に取り込み得るリポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製および投与することが比較的簡単である、非毒性で生理学的に許容し得て代謝可能な担体である。
【０１４１】
医薬組成物(調製物)は、例えば経口(例えば、水性または非水性溶液または懸濁液、錠剤、カプセル(スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど)、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ塗布されるペーストなどの飲薬);口腔粘膜を通した吸収(例えば、舌下);皮下;経皮(例えば、皮膚へ塗布されるパッチとして);および局所(例えば、皮膚へ塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして)などの複数の投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。該化合物はまた、吸入用に配合され得る。第104の実施形態では、化合物は、単に滅菌水中に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば米国特許第6,110,973号、同第5,763,493号、同第5,731,000号、同第5,541,231号、同第5,427,798号、同第5,358,970号および同第4,172,896号、ならびに本明細書に引用された特許に見出され得る。
【０１４２】
該製剤は、簡便には単位投与剤型中に存在し得、薬剤の技術分野で周知の任意方法によって調製され得る。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、処置される宿主、個々の投与様式に応じて変動するであろう。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、一般には治療効果を生じる化合物の量であろう。一般に、100%のうち、この量は、有効成分約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲内であろう。
【０１４３】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体、および場合により1種または複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に該製剤は、本発明の化合物を液状担体もしくは微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形すること、によって調製される。
【０１４４】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが本発明の化合物の所定量を有効成分として含有する、カプセル(スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど)、カシェ、丸薬、錠剤、トローチ錠(香味ベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる)、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態、あるいは水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパステル剤(ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースを用いる)および/もしくは洗口液としてなどであり得る。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０１４５】
経口投与のための固体投与剤型(カプセル(スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど)、錠剤、丸薬、糖剤、粉末、顆粒など)を調製するために、有効成分が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/または以下のもののいずれかなどの1種または複数の製薬上許容される担体と混和される:(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸などの充填剤または増量剤;(2)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/またはアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの保湿剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの溶解遅延剤;(6)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤;(8)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤;(10)修飾および非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤;ならびに(11)着色剤。カプセル(スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど)、錠剤および丸薬の場合、該医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟および硬充填ゼラチンカプセルへの充填剤として用いられ得る。
【０１４６】
錠剤は、場合により1種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で加湿された該粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。
【０１４７】
医薬組成物の錠剤および他の固体投与剤型、例えば糖剤、カプセル(スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど)、丸薬および顆粒は、場合により刻み目が付けられているか、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬配合の技術分野で周知の他のコーティングと共に調製され得る。それらはまた、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、有効成分の徐放または制御放出を提供するように配合され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射可能媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有することができ、そして場合により遅延される手法で、胃腸管の特定部位のみで、またはそこに優先的に、有効成分(複数可)を放出する組成物であり得る。用いられ得る埋入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適宜、上記賦形剤の1種または複数との、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１４８】
経口投与に有用な液体投与剤型としては、製薬上許容されるエマルジョン、再構成される凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投与剤型は、有効成分に加えて当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピル(i-プロピル)アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１４９】
該経口組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含み得る。
【０１５０】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１５１】
局所または経皮投与用の投与剤型としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で製薬上許容される担体および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１５２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、サリチル酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１５３】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。加えてスプレーは、慣用される噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有し得る。
【０１５４】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような投与剤型は、活性化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤を用いて、皮膚を通した該化合物の透過を増加させることもできる。そのような透過の速度は、速度制御膜を提供すること、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させること、のいずれかによって制御され得る。
【０１５５】
非経口投与に適した医薬組成物は、1種または複数の活性化合物を、1種または複数の製薬上許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または滅菌粉末と併せて含み、該滅菌粉末は、使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、該製剤を予定のレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１５６】
本発明の医薬組成物中で用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適度な流動性が、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散物の場合には必要となる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により、維持され得る。
【０１５７】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有によって確実になり得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含ませることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
【０１５８】
幾つかの例において、薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって完遂され得る。その場合、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、そして溶解速度もまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは非経口投与された薬物形態の吸収遅延が、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって完遂される。
【０１５９】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で対象の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および用いられる個々のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射可能製剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１６０】
本発明の方法で使用される場合、活性化合物は、そのままで、または例えば0.1〜99.5%(より好ましくは0.5〜90%)の有効成分を製薬上許容される担体と併せて含有する医薬組成物として、与えられ得る。
【０１６１】
導入方法は、再充填性または生体分解性デバイスによっても提供され得る。タンパク質性生物製剤をはじめとする様々な遅延放出性ポリマーデバイスが、近年になり薬物の制御送達用に開発され、インビボでテストされた。生分解性および非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー(ヒドロゲルなど)を用いて、個々の標的部位での化合物の持続放出のためのインプラントを形成させることができる。
【０１６２】
医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者への毒性を生じずに、個々の患者、投与組成および様式に関する所望の治療応答を実現するのに効果的な有効成分量を得るように変動され得る。
【０１６３】
選択される投与レベルは、個々の化合物の活性、用いられる化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの組み合わせ、投与経路、投与時間、用いられる個々の化合物(複数可)の排泄速度、処置期間、用いられる個々の化合物(複数可)と併用される他の薬物、化合物および/または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、病気、一般的健康状態、過去の医療歴、ならびに医療の技術分野で周知の類似因子など種々の因子に依存するであろう。
【０１６４】
医師または獣医の当業者は、必要となる医薬組成物の治療有効量を即座に決定および処方することができる。例えば医師または獣医は、該医薬組成物または化合物の用量を所望の治療効果を実現するのに必要となるレベルよりも低レベルで開始し、所望の効果が実現されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。
【０１６５】
本発明の組成物および方法で用いられる活性化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに効果的な最小用量であるその化合物量であり得る。そのような有効用量は、先に記載された因子に概ね依存する。
【０１６６】
活性化合物の有効日用量が、場合により単位投与剤型で、1個、2個、3個、4個、5個、6個、またはそれよりも多くの分割用量として、1日のうちに適度な間隔をおいて別々に投与され得る。第105の実施形態では、活性化合物は、1日に2または3回投与され得る。第106の実施形態では、活性化合物は、1日1回投与される。
【０１６７】
第107の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、または別のタイプの治療剤と合わせて投与されても良い。
【０１６８】
本開示は、本発明の組成物および方法における本発明の化合物の製薬上許容される塩の使用を含む。第108の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。第109の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、L-アルギニン、ベネンタミン(benenthamine)、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール(deanol)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リチウム、L-リシン、マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。第110の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、Na、Ca、K、Mg、Znまたは他の金属塩が挙げられる。第111の実施形態では、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、l-アスコルビン酸、l-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、dグルコヘプトン酸、dグルコン酸、dグルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、l-リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸(proprionic acid)、l-ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、l-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸塩が挙げられる。
【０１６９】
製薬上許容される酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との種々の溶媒和物として存在することができる。そのような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、調製または結晶化の溶媒中に内在するか、またはそのような溶媒に付随的な、結晶化の溶媒からのものであり得る。
【０１７０】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、該組成物中に存在し得る。
【０１７１】
製薬上許容される抗酸化剤の例としては、(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤;(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤;および(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【０１７２】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、決して本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【実施例】
【０１７３】
実施例1:合成プロトコール(方法A)
【０１７４】
【化２０】
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【０１７５】
化合物12の調製のための一般的手順
イソプロピル((((2R,3S,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
−78℃のジクロロメタン(250mL)中の化合物1001(25.0g、118.5mmol、1.0当量)の溶液に、ジクロロメタン(250mL)中の4-ニトロフェノール(16.5g、118.5mmol、1.0当量)の溶液およびTEA(18mL、130.3mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、0℃まで冷却した。ジクロロメタン(250mL)中の化合物1003(19.9g、118.5mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(34.5mL、248.9mmol、2.1当量)の溶液を添加した。混合物を室温まで加温し、2時間撹拌し、水(500mL)を用いてクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(Et2O/EtOAc＝2/1)により精製して、化合物1004(25.0g、52%)を無色油として得た。LC-MS: 409.2 [M+H]+, 予測値409.11, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (δ, ppm) 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (ddd, J = 15.9, 12.9, 5.1 Hz, 4H), 7.27-7.08 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 4.36-4.16 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24-1.15 (m, 6H)。
【０１７６】
0℃のTHF(7.5mL)およびNMP(30mL)中の化合物1005(2.6g、9.8mmol、1.0当量)の溶液に、1.0M t-BuMgCl(14.8mL、14.7mmol、1.5当量)を添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物1004(3.0g、7.35mmol、0.75当量)の溶液を添加した。混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌した。NH4Clの飽和水溶液(30mL)を添加し、有機相を、酢酸エチルを用いて抽出した(2×50mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより2回精製し(DCM:DCM/MeOH=15/1)、化合物12(600mg、17%、>95%純度)を白色固体として得た。
【０１７７】
【表３】
2021509899.tif 000026
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【０１７８】
実施例2:合成プロトコール(方法B)
【０１７９】
【化２１】
2021509899.tif 000028
【０１８０】
化合物1017の調製のための一般的手順
イソプロピル((((2R,3S,5R)-5-(2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
−20℃のMeOH(200mL)中の化合物1005(3.0g、11.2mmol、1.0当量)の溶液に、過剰量のCH2N2エーテル(CH2N2 etherate)を添加し、4時間撹拌した。反応を、LCMSによりモニタリングした。得られた混合物を、濃縮し、MeOHを用いて粉砕し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗精製の化合物1015(2.5g、79%)を白色粉末として得、これを、さらなる精製をせずに次のステップに用いた。0℃のTHF(6mL)およびNMP(25mL)中の化合物1016(2.0g、4.37mmol、1.0当量)の溶液に、1.0M t-BuMgCl(6.55mL、6.55mmol、1.5当量)を添加した。混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、THF(8mL)中の化合物1015(2.5g、8.9mmol、2.04当量)の溶液を添加した。混合物を、室温まで加温し、16時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液(25mL)を添加し、有機相を、酢酸エチルを用いて抽出した(2×40mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をMeOH中に溶解させ、調製HPLCにより精製して、化合物1017(158mg、6%、>95%純度)を白色固体として得た。LCMS: m/z (ESI+) 601.3 [M+1]+, 予測値601.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.23-6.13 (m, 2H), 5.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93-3.76 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.03 (m, 6H)。
【０１８１】
実施例3:合成プロトコール(方法C)
【０１８２】
【化２２】
2021509899.tif 000029
【０１８３】
化合物1023の調製のための一般的手順
ネオペンチル((((2R,3S,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
0℃のDCM(100mL)中の化合物1018(10g、52.8mmol、1.0当量)およびネオペンチルアルコール(5.58g、63.4mmol、1.2当量)の混合物に、窒素雰囲気下で、DMAP(0.64g、5.28mmol、0.1当量)およびEDCl.HCl(15.2g、79.3mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応を、TLCによりモニタリングした。混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した(3×100mL)。有機相を、ブラインを用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/EtOAc＝30:1)により精製し、化合物1019(12.5g、91%)を無色油として得た。
【０１８４】
HCl/EtOAc溶液(2M、50mL、100mmol)中の化合物1019(6.16g、23.8mmol、1.0当量)の溶液を、室温で1時間撹拌した、反応を、1H NMRによりモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、化合物1020(4.42g、95%)を白色粉末として得た。
【０１８５】
0℃のDCM(10mL)中の化合物1020(1.0g、5.1mmol、1.0当量)、化合物1021(3.7g、10.2mmol、2.0当量)の混合物に、トリエチルアミン(2.23mL、16.1mmol、3.15当量)を添加した。反応を、TLCによりモニタリングした。続いて、混合物を、EtOAc(3×20mL)を用いて抽出した。有機相を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/EtOAc＝50:1〜30:1〜1:1)により精製して、化合物1022(650mg、26%)を白色固体として得た。
【０１８６】
0℃のTHF(2.77mL)およびNMP(8.32mL)中の化合物1022(660mg、1.36mmol、1.0当量)の溶液に、1.0M t-BuMgCl(4.09mL、4.08mmol、3.0当量)を添加した。混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、THF(2.77mL)中の化合物1005(726mg、2.72mmol、2.0当量)の溶液を添加した。混合物を、室温まで加温し、16時間撹拌した。反応を、LCMSによりモニタリングした。NH4Clの飽和水溶液(5mL)を添加し、有機相を、EtOAcを用いて抽出した(2×10mL)。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を調製HPLCにより精製して、1023(100mg、12%、>95%純度)を白色粉末として得た。LCMS: m/z (ESI+) 615.4 [M+H]+, 予測値615.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.78-7.56 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.23-6.16 (m, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.40 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 3H), 0.82 (s, 9H)。
【０１８７】
実施例4:合成プロトコール(方法D)
【０１８８】
【化２３】
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【０１８９】
化合物14の調製のための一般的手順
ベンジル((((2R,3S,5R)-5-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
DCM(120mL)中の化合物1024(10.0g、46.5mmol、1.0当量)、化合物1021(33.8g、93mmol、2.0当量)およびTEA(13.5mL、97.7mmol、2.1当量)の溶液を、0℃で撹拌した。混合物を、室温まで加温し、2時間撹拌した。反応を、LCMSによりモニタリングした。得られた混合物を、水(250mL)を用いてクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/EtOAc＝2/1)により精製して、化合物1025(14g、59%)を無色油として得た。
【０１９０】
0℃のTHF(15mL)およびNMP(60mL)中の化合物1025(5.0g、9.88mmol、1.0当量)の溶液に、1.0M t-BuMgCl(14.8mL、14.8mmol、1.5当量)を添加した。混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、THF(8mL)中の化合物7a(1.98g、7.41mmol、0.75当量)の溶液を添加した。混合物を、室温まで加温し、16時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液(60mL)を添加し、有機相を、酢酸エチルを用いて抽出した(2×100mL)。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を調製HPLCにより精製して、化合物14(180mg、3%、>95%純度)を白色固体として得た。LCMS: m/z (ESI+) 635.3 [M+H]+, 予測値635.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 5H), 6.43 (s, 2H), 6.29-6.22 (m, 1H), 6.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 2H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 6H)。
【０１９１】
実施例5:(2S)-イソプロピル2-{[((2'-デオキシ-O6-メチル-グアノシン)-5'-イルオキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパノエート(2005)
(2S)-イソプロピル2-{[(4-ニトロフェニルオキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパノエート(2001)
【０１９２】
【化２４】
2021509899.tif 000031
【０１９３】
無水ジクロロメタン(35ml)中のフェノール(1.47g、15.62mmol、1当量)および無水トリエチルアミン(2.4ml、17.19mmol、1.1当量)の溶液を、250ml丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下で、無水ジクロロメタン(35ml)中のp-ニトロフェニルホスホロジクロリデート(4.00g、15.62mmol、1当量)の溶液に滴下添加し、ドライアイス/アセトン浴により-78℃まで冷却した。得られた混合物をその温度で30分間撹拌し、その後、31P NMRにより反応の完了を確認したら(CDCl3、所望のホスホロクロリデートに対応する-6.00ppmでの一重線が観測された)、反応混合物を、シリンジを介して、無水ジクロロメタン(35ml)中のL-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(2.62g、15.62mmol、1当量)の冷溶液(0℃)を含有する250ml丸底フラスコへと移した。続いて、無水トリエチルアミン(4.6ml、32.82mmol、2.1当量)を滴下添加し、混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。31P NMRにより反応の完了を確認したら(CDCl3、-3.12ppmにおける二重線の出現)、ジクロロメタンを空気と接触させずに減圧下で蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル中に懸濁させ、0℃で30分間撹拌した。白色固体をろ別し、ろ液を、空気と接触させずにロータリーエバポレーター上にて減圧下で濃縮して、(2S)-イソプロピル2-{[(4-ニトロフェニルオキシ)(フェニルオキシ)ホスホリル]アミノ}プロパノエート(1)の黄色油を得た。C18H21N2O7P, M.W.: 408.35 g/mol; (6.12 g, 96 %).  31P NMR (202 MHz, CDCl3): δ 3.12 (d, J = 3.7 Hz) ppm.
【０１９４】
3',5'-ジ-O-アセチル-2'-デオキシグアノシン(2002)
【０１９５】
【化２５】
2021509899.tif 000032
【０１９６】
2'デオキシグアノシン(10.00g、37.42mmol、1当量)、4-ジメチルアミノピリジン(0.46g、3.74mmol、0.1当量)およびトリエチルアミン(13.6ml、97.29mmol、2.6当量)を、1000ml丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下で、無水アセトニトリル(500ml)中に溶解させ、溶液を0℃まで冷却した。無水酢酸(8.5ml、89.81mmol、2.4当量)を滴下添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール(5ml)の添加後、形成された固体を、ブフナー漏斗を用いてろ過し、メタノールおよびヘキサンを用いて洗浄して、3',5'-ジ-O-アセチル-2'-デオキシグアノシン(2)の白色固体を得た。C14H17N5O6, M.W.: 351.32 g/mol; (12.60 g, 96 %).  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (1H, s, NH), 7.92 (1H, s, H-8), 6.50 (2H, s, NH2), 6.14 (1H, dd, J= 8.8, 5.9 Hz, H-1'), 5.30 (1H, dt, J = 6.2, 1.9 Hz, H-3'), 4.31-4.25 (1H, m, H-5' a), 4.22-4.17 (2H, m, H-4'およびH-5' b), 2.96-2.88 (1H, m, H-2' a), 2.46 (1H, ddd, J = 14.2, 6.0, 2.1 Hz, H-2' b), 2.09 (3H, s, CH3), 2.05 (3H, s, CH3) ppm.  Rf(DCM/MeOH, 9:1) =0.47
【０１９７】
3',5'-ジ-O-アセチル-6-デオキソ-6-クロロ-2'-デオキシグアノシン(2003)
【０１９８】
【化２６】
2021509899.tif 000033
【０１９９】
化合物2002(6.00g、17.08mmol、1当量)を、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(5.83g、25.62mmol、1.5当量)およびN,N-ジメチルアニリン(13.0ml、102.47mmol、6当量)と一緒に、250ml丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下で、無水アセトニトリル(100ml)中に懸濁させた。得られた混合物を0℃まで冷却し、塩化ホスホリル(9.6ml、102.47mmol、6当量)を滴下添加した。混合物を、室温で10分間撹拌し、続いて、予熱した油浴中で加熱還流した。反応を、TLC(DCM/MeOH、9:1)により10分毎にモニタリングし、1時間後、TLCプレート上でさらなる変化が観測されなくなったら、反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残りの塩化ホスホリルを加水分解するために、氷水(20ml)を冷却下で添加し、混合物を、20分間撹拌し、続いて、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーター上にて減圧下で蒸発させた。粗残渣を、溶出系としてDCM/MeOH(95:5)を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、3',5'-ジ-O-アセチル-6-デオキソ-6-クロロ-2'-デオキシグアノシンの白色フォームを得た。C14H16ClN5O5, M.W.: 369.76 g/mol; (2.90 g, 46 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.94 (1H, s, H-8), 6.31 (1H, dd, J = 7.9, 6.2 Hz, H-1'), 5.45 (1H, dt, J = 6.3, 2.5 Hz, H-3'), 5.21 (2H, s, NH2), 4.48 (1H, dd, J = 14.5, 6.01 Hz, H-5' a), 4.41-4.36 (2H, m, H-4'およびH-5' b), 3.00 (1H, ddd, J = 14.2, 7.9, 6.4 Hz, H-2' a), 2.59 (1H, ddd, J = 14.2, 6.2, 2.6 Hz, H-2' b), 2.16 (3H, s, CH3), 2.11 (3H, s, CH3) ppm.  Rf(DCM/MeOH, 95:5) = 0.43.
【０２００】
2'-デオキシ-O6-メチル-グアノシン(2004)
【０２０１】
【化２７】
2021509899.tif 000034
【０２０２】
無水MeOH(108.2ml)中のNaOCH3(5.84g、108.18mmnol、5当量)の新たに調製した1M溶液を、500ml丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下で、無水メタノール(50ml)中の2003(8.00g、21.64mmol、1当量)の溶液に滴下添加し、0℃まで冷却した。反応混合物を、室温で6時間、出発材料がTLCプレート(DCM/MeOH、9:1)で観測されなくなるまで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣を少量の水中に溶解させて、透明な黄色溶液を得た。酢酸を用いて、溶液のpHをpH7に調整し、酢酸ナトリウムの白色固体の形成を生じさせた。デカンテーションを用い、固体を、酢酸エチルを用いて5回抽出し、その後、ジクロロメタンを用いて5回抽出した。続いて、固体残渣を、必要に応じた少量の水中に溶解させ、酢酸エチルを用いてさらに2回抽出し、ジクロロメタンを用いて2回抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上にて減圧下で濃縮して、純粋な2'-デオキシ-O6-メチル-グアノシン(4)を得た。C14H20O10, M.W.: 281.27 g/mol; (4.21 g, 69 %). 1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.05 (1H, s, H-8), 6.34 (1H, dd, J = 8.3, 6.1 Hz, H-1'), 4.59-4.57 (1H, m, H-3'), 4.09-4.04 (4H, m, H-4'およびCH3), 3.86 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz, H-5' b), 3.76 (1H, dd, J = 12.2, 3.4 H-5' b), 2.84-2.76 (1H, m, H-2' a), 2.36 (1H, ddd, J = 13.4, 6.0, 2.6 Hz, H-2' b) ppm.  Rf(DCM/MeOH, 9:1) = 0.37.
【０２０３】
(2S)-イソプロピル2-{[((2'-デオキシ-O6-メチル-グアノシン)-5'-イルオキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパノエート(2005)
【０２０４】
【化２８】
2021509899.tif 000035
【０２０５】
化合物2004(1.30g、4.62mmol、1当量)を、150ml丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下で、無水DMF(35ml)中に懸濁させ、THF中の1M tert-ブチルマグネシウムクロリド(13.9ml、13.87mmol、3当量)を滴下添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。無水DMF(10ml)中の2001(2.07g、5.08mmol、1.1当量)の溶液を、15分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。その後、溶媒をロータリーエバポレーター上にて減圧下で蒸発させ、残渣を、水を用いて希釈して、固体の形成を生じさせ、これをろ別した。水相を、ジクロロメタンを用いて2回抽出し、酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶出系としてDCM/MeOH(9:1)を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を、50分間でACN/H2O(90:10)、100%ACNを用いる逆相カラムクロマトグラフィー(C-18)によりさらに精製して、純粋な(2S)-イソプロピル-2-{[((2'-デオキシ-O6-メチル-グアノシン)-5'-イルオキシ)(フェニルオキシ)ホスホリル]アミノ}プロパノエート(2005)を白色固体として得た。C23H31N6O8P, M.W.: 550.51 g/mol; (104 mg, 4 %).  1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.98 (1H, s, H-8), 7.38-7.14 (5H, m, Ph), 6.37-6.32 (1H, m, H-1'), 4.99-4.90 (1H, m, OCH), 4.64-4.60 (1H, m, H-3'), 4.44-4.25 (2H, m, 2H-5'), 4.20-4.12 (1H, m, H-4'), 4.06 (3H, d, J = 2.5 Hz, OCH3), 3.93-3.83 (1H, m, NHCH) 2.86-2.71 (1H, m, H-2' a), 2.44-2.37 (1H, m, H-2' b), 1.32-1.26 (3H, m, NHCHCH3), 1.23-1.18 (6H, m, CH3CHCH3) ppm.  13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 173.24 (d, J = 4.6 Hz) - 172.99 (d, J = 5.4 Hz) - 161.23 (s) - 160.42 (d, J = 3.6 Hz) - 153.19 (d, J = 4.6 Hz) - 150.74 (d, J = 6.8 Hz) (6C, Ph-C1およびCOOおよびC-2およびC-4およびC-5およびC-6), 138.04 (s) - 137.84 (s) (1C, C-8), 129.53 (s) - 129.36 (s) - 125.16 (s) - 124.74 (s) - 120.20-119.95 (m) (5C, Ph-C2-C6), 85.38 (d, J = 8.6 Hz) - 85.26 (d, J = 8.6 Hz) (1C, C-4'), 84.24 (1C, d, J = 8.9 Hz, C-1'), 71.13 (1C, s, C-3'), 68.76 (1C, s, OCH), 66.35 (d, J = 5.5 Hz) - 66.15 (d, J = 5.5 Hz) (1C, C-5'), 52.79 (1C, s, OCH3), 50.37 (s) - 50.24 (s) (1C, NHCH), 38.98 (s) - 38.78 (s) (1C, C-2'), 20.57-20.45 (2C, m, CH3CHCH3), 19.10 (d, J = 6.4 Hz) - 18.94 (d, J = 7.2 Hz) (1C, NHCHCH3) ppm.  31P NMR (202 MHz, MeOD): δ 4.08 (s, 0.4P), 3.88 (s, 1P).  HPLC: Rt = 13.84, 14.05分 (勾配ACN/H20, 10:90, 100%ACNで30分, 流速: 1 ml/分).  MS (ESI+): m/z = 551.20 [M+H]+. Rf(DCM/MeOH, 9:1) = 0.54.
【０２０６】
実施例6:Log P(pH11.0)アッセイおよびCaco-2透過性アッセイ
Log Pアッセイを、小型化1-オクタノール/バッファー振盪フラスコ法に従って行ない、続いてLC/MS/MS分析を行なった。試験化合物を、100%DMSO中に溶解された10mM溶液として調製した。試験化合物(10mM、DMSO中;2μL/ウェル)およびQCサンプル(10mM、DMSO中;2μL/ウェル)を、二重反復で、保存用チューブから、96ウェルポリプロピレンクラスターチューブへと移した。バッファーは、80mMリン酸塩、80mMホウ酸塩、および80mM酢酸塩溶液(pH11.0、1%DMSO含有)として調製した。バッファー飽和1-オクタノール(149μL/ウェル)および1-オクタノール飽和バッファー(149μL/ウェル)を、各ウェルに加えた。それぞれのチューブを横にして3分間しっかりと混合し、続いて、室温にて880rpmの速度で1時間、直立させて振盪した。チューブを2500rpmで2分間遠心分離した。内部標準溶液を用いて、バッファー層サンプルを20倍に希釈し、1-オクタノール層を200倍に希釈した。サンプル分析は、三連四重極質量分析計を用いて行なった。ピーク面積を、希釈係数および内部標準を参照することにより補正し、補正されたピーク面積の比率を用いて、結果(Log P値)を算出した。データ分析:各化合物に対するLog P値は、以下の式を用いて算出した:
【０２０７】
【数１】
2021509899.tif 000036
【０２０８】
結果を表3に示す。
【０２０９】
Caco-2透過性アッセイは、以下の通りに行なった。ATCCから購入したCaco-2細胞を、1×105細胞/cm2で96ウェルBDインサートプレート中のポリエチレンメンブレン(PET)上に播種し、コンフルエントな細胞単層形成のために、21〜28日目まで、4〜5日間毎に培地を交換した。
【０２１０】
本試験での輸送バッファーは、10mM HEPESを含むHBSS(pH7.40±0.05)であった。試験化合物は、2μMで、30μMノボビオシン(BCRP阻害剤)、ベラパミル(Pgp阻害剤)、もしくはGF120918(BCRP/Pgp阻害剤)の存在下または非存在下(二重反復で双方向)で試験した。E3S対照は、5μMで、排出阻害剤の存在下または非存在下(二重反復で双方向)で試験し、フェノテロールおよびプロプラノロール対照は、2μMで、排出阻害の非存在下(二重反復でA-B方向)で試験した。最終的なDMSO濃度は、1%未満に調整した。プレートを、37±1℃、5%CO2、飽和湿度にて、振盪せずに、CO2インキュベーター中で120分間インキュベートした。すべてのサンプルを、内部標準を含有するアセトニトリルと混合し、4000rpmで20分間遠心分離した。続いて、100μLの上清溶液を、LC/MS/MS分析用に100μL蒸留水を用いて希釈した。開始溶液、ドナー溶液、およびレシーバ溶液中の試験化合物および対照化合物の濃度を、アナライト/内部標準のピーク面積比を用いてLC/MS/MSにより定量し、かつ単層を通したルシファーイエローの透過を、細胞の完全性を評価するために測定した。
【０２１１】
見かけの透過性係数であるPapp(cm/s)を、以下の式を用いて算出した:
Papp=(dCr/dt)×Vr/(A×C0)
[式中、dCr/dtは、時間の関数としての、レシーバチャンバー中の化合物の累積濃度の勾配(μM/s)であり;Vrは、レシーバチャンバー中の溶液容積(頂部側で0.075mL、側底部側で0.25mL)であり;Aは、輸送に関する表面積(すなわち、単層の面積に関して0.0804cm2)であり;C0は、ドナーチャンバー中の初期濃度(μM)である]。
【０２１２】
回収率(%)は、以下の式を用いて算出した:
回収率(%)=100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)]/(Vd×C0)
[式中、Vdは、ドナーチャンバー中の容積(頂部側で0.075mL、側底部側で0.25mL)であり;CdおよびCrは、それぞれドナーチャンバーおよびレシーバチャンバー中の輸送化合物の最終濃度である]。結果を表3に示す。
【０２１３】
【表４】
2021509899.tif 000037
【０２１４】
実施例7:dNMPプロドラッグは、DGUOK欠損症を有する患者由来線維芽細胞でのmtDNA枯渇をレスキューする
重度の新生児期発症肝脳病変およびmtDNA枯渇を生じさせるDGUOKスプライシング変異体c.592-4_c.592-3delTTおよびc.677A>G(p.H226R)を含む患者由来線維芽細胞株10028を、Buchaklian et. al., Molecular Genetics and Metabolism, 2012, 107, 92-94に記載されている通りに用いた。細胞を、αMEM(10%FBS+20mM L-グルタミン含有)が入った直径3.5cmのプレート中で培養した。コンフルエントになったら、細胞に、血清欠乏αMEM(+20mM L-グルタミン)を添加した。化合物をDMSOビヒクル中に溶解させ、細胞を含有する培地に添加して、1〜100μMの最終濃度とした。対照細胞には、ビヒクルのみを添加した。細胞を、血清欠乏培地中で10日間連続して化合物またはビヒクルと共にインキュベートし、培地は、新しく調製した化合物またはビヒクルを含有する同一の培地を用いて、毎日交換した。mtDNAコピー数は、qPCRを介して、Venegas et. al., Current Protocols in Human Genetics, 2011, Chapter 19, Unit 19.7に記載された通りに評価した。結果を図1に示す。試験したdNMPプロドラッグである化合物15および1017の両方が、用量依存的な様式で、対照と比較してmtDNAコピー数を増加させることが見出された。
【０２１５】
実施例8:肝スライス培養における例示的化合物の評価
肝臓を抽出し、組織をコアリングし、250ミクロンの厚さで直径が3〜15mmの範囲のKrumdieckスライサーを用いてスライスすることにより、肝スライス培養を試験した。初代肝細胞培養は、肝門静脈を介して肝臓灌流を用いて行なった。コラゲナーゼ緩衝液を用いて、消化を通して肝細胞を解離させた。肝臓を動物から取り出し、細胞を分散させ、カウントし、平板培養した。mtDNA含有量を、2つの特異的プライマーセット(一方はミトコンドリア遺伝子MT-TL1を標的にし、他方は核遺伝子ベータ-アクチンを標的にする)を用いてリアルタイムqPCRにより評価した。初代肝細胞の薬物処置は、実験薬剤15、1017、および2005との比較においてDMSO(陰性対照)およびdGMP(陽性対照)用いて行なった。薬剤を、組織収集に続いて10日間まで、初代肝臓培養物に毎日添加した。結果を図2に示す。化合物2005は、化合物15および1017よりも優れていた。
【０２１６】
他の実施形態
本明細書中で言及されるすべての刊行物および特許は、それぞれの個別の刊行物または特許が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているかの如く、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる。矛盾が生じる場合は、本明細書中のいずれかの定義を含む本出願が支配するであろう。
【０２１７】
本発明の具体的実施形態を議論してきたが、上記の明細書は例示的であり、制限的ではない。本発明の多数の改変が、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すれば医薬に関する当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、そのような改変と共に、それらの均等物の全範囲と併せて特許請求の範囲および本明細書を参照することにより、決定されるべきである。
【０２１８】
本発明の好ましい実施形態をこのように詳細に説明したが、医薬の技術分野の当業者には他の実施形態が明らかになるであろう。上述の詳細な説明は、明確にするために提供されるにすぎず、例示的なものにすぎない。本発明の精神および範囲は、上記の実施例に限定されないが、以下の特許請求の範囲により包含される。
【図１】
2021509899.tif 000048
【図２】
2021509899.tif 000049
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月3日(2020.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ:
【化１】
2021509899.tif 000050
[式中、
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2およびR2'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アラルキル、および天然アミノ酸側鎖から選択され;
R3は、アルキルおよびアラルキルから選択され;
R4は、水素およびアルキルから選択されるか;またはR2およびR4が、それらを分離している-C-N-部分と一緒になって複素環を形成し;かつ
NTは、核酸塩基および核酸塩基プロドラッグ部分から選択される]。
【請求項２】
R1がフェニル、ナフチル、およびハロ-フェニルから選択され;かつ
R4が水素である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がフェニル、ナフチル、およびフルオロ-フェニルから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1がフェニル、ナフチル、および4-フルオロ-フェニルから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R2がアルキルおよびHから選択され;かつ
R2'がアルキルおよびHから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
R2およびR2'が独立に、アルキルおよび水素から選択される、
請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
R2がHであり;かつ
R2'がメチルである、
請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R3がアルキル、分岐鎖アルキル、およびアラルキルから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
R3がメチル、イソプロピル、およびベンジルから選択される、
請求項4に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がメチル、イソプロピル、およびベンジルから選択される、
請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
NTがアデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される、
請求項2に記載の化合物。
【請求項１２】
NTがアデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される、
請求項4に記載の化合物。
【請求項１３】
NTがアデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される、
請求項6に記載の化合物。
【請求項１４】
R3がメチル、イソプロピル、およびベンジルから選択される、
請求項10に記載の化合物。
【請求項１５】
NTが、以下:
【化２】
2021509899.tif 000051
[式中、R11は、アミノであり;かつR12は、メチルである]
から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１６】
NTが、以下:
【化３】
2021509899.tif 000052
[式中、R11は、アミノであり;かつR12は、メチルである]
から選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項１７】
NTが、以下:
【化４】
2021509899.tif 000053
[式中、R11は、アミノであり;かつR12は、メチルである]
から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項１８】
前記核酸塩基プロドラッグ部分が、以下:
【化５】
2021509899.tif 000054
[式中、R5は、アルキルまたはアラルキルである]
から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項１９】
前記核酸塩基プロドラッグ部分が、以下:
【化６】
2021509899.tif 000055
[式中、R5は、アルキルおよびアラルキルから選択される]
から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項２０】
前記核酸塩基プロドラッグ部分が、以下の部分:
【化７】
2021509899.tif 000056
[式中、R5は、アルキルおよびアラルキルから選択される]
から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、以下の化合物:
【化８】
2021509899.tif 000057
またはその製薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ia:
【化９】
2021509899.tif 000058
の構造を有する請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル、および4-フルオロフェニルから選択され;
R2は、メチルであり;
R3は、メチル、イソプロピル、およびベンジルから選択され;
R4は、水素であり;かつ
NTは、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンから選択される]。
【請求項２３】
式II:
【化１０】
2021509899.tif 000059
の構造を有する請求項1に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ
[式中、
R1は、水素およびアルキルから選択され;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アラルキル、および天然アミノ酸側鎖から選択され;
R3は、アルキルであり;かつ
NTは、核酸塩基および核酸塩基プロドラッグ部分から選択される]。
【請求項２４】
表1に列挙された化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、ミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療する方法。
【請求項２６】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群が、DGUOK欠損症、TK2欠損症、MNGIE、POLG欠損症、アルパーズ症候群(Alpers-Huttenlocher syndrome)、SANDO症候群、MIRAS、MPV17関連肝脳ミオパチー、もしくはRRM2B関連ミオパチーであるか、または、該ミトコンドリアDNA枯渇症候群が、TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2、またはSAMHD1中の突然変異に連鎖する、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群がDGUOK欠損症であり、かつNTがアデニンもしくはグアニン、またはグアニンプロドラッグ部分である、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群がTK2欠損症であり、かつNTがシトシンもしくはチミン、またはチミンプロドラッグ部分である、請求項25に記載の方法。
【請求項２９】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群がMNGIEであり、かつNTがシトシンである、請求項25に記載の方法。
【請求項３０】
前記ミトコンドリアDNA枯渇症候群がPOLG欠損症である、請求項25に記載の方法。
【請求項３１】
請求項22に記載の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、ミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療する方法。
【請求項３２】
請求項23に記載の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、ミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療する方法。
【請求項３３】
請求項24に記載の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む、ミトコンドリアDNA枯渇症候群を治療する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
【化７】
2021509899.tif 000060
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
【化８】
2021509899.tif 000061
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
【化９】
2021509899.tif 000062
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
【化１６】
2021509899.tif 000063
【国際調査報告】
2021509899.tif 000064
2021509899.tif 000065
2021509899.tif 000066