(57)【要約】  本発明は、ＢＴＫ阻害剤化合物、薬学的に許容される塩、その医薬組成物、およびこれらの化合物、塩、または組成物を使用して、関節リウマチなどの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2021501749.tif 000087
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘは、−ＣＨ−またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化２】
2021501749.tif 000088
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化３】
2021501749.tif 000089
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化４】
2021501749.tif 000090
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
以下の式：
【化５】
2021501749.tif 000091
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化６】
2021501749.tif 000092
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
１−［３−［［５−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
３−［５−［５−［（１−プロパ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］オキシベンゾニトリル、
１−［３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−エチニルフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（（５−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−｛（３Ｓ）−３−［（５−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−（２−ピリジルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−（２−フェノキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−２−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、異性体１、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、および
１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−２−メチル−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造的に以下： 
【化７】
2021501749.tif 000093
のように表される、１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造的に以下：
【化８】
2021501749.tif 000094
のように表される１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造的に以下： 
【化９】
2021501749.tif 000095
のように表される、１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
構造的に以下：
【化１０】
2021501749.tif 000096
のように表される、１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
構造的に以下：
【化１１】
2021501749.tif 000097
のように表される、１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造的に以下：
【化１２】
2021501749.tif 000098
のように表される、１−［４−［［５−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
シェーグレン症候群を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
天疱瘡を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
関節リウマチの治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
多発性硬化症の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
天疱瘡の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを投与することを含む、方法。
【請求項２６】
全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを投与することを含む、方法。
【請求項２７】
多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、チロシンキナーゼ阻害剤、特にブルトン型チロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）阻害剤であり、関節リウマチ（「ＲＡ」）多発性硬化症（「ＭＳ」）、および／または全身性エリテマトーデス（「ＳＬＥ」）などの自己免疫または炎症性疾患の治療に有用な化合物を提供する。これらの阻害剤を調製するためのプロセス、これらの阻害剤を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を使用する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ＲＡの治療に進歩があったにもかかわらず、この、および他の自己免疫または炎症状態の安全かつ効果的な治療を提供するための改善された治療法に対する大きな満たされていないニーズが残っている。現在の治療では、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、および疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えば、メトトレキサート、ヤーヌスキナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、共刺激修飾剤、インターロイキン６阻害剤、およびＢ細胞枯渇薬が採用されている。しかしながら、これらの薬剤は、様々な副作用を有することが報告されており、生物学的薬剤による治療は、注射を必要とし、一部の患者は、それを避けたが場合がある。さらに、ＲＡの管理のための現在のパラダイムは、患者の５０％未満で持続的な寛解を誘発する積極的な免疫抑制の長期投与を必要とする（Ｆ．Ｈ．Ｐｒｉｎｃｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ｕｎｃｏｍｍｏｎ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１４（２）（２０１２）Ｒ６８、Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ２，Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒｍ  Ｇ．Ｒ．ａｎｄ  Ｐｏｐｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１７），３８９：２２３８−２２４８を参照されたい）。
【０００３】
ＢＴＫは、非受容体型チロシンキナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーである。それは、Ｂ細胞レパートリーを維持するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したシグナル伝達および応答に不可欠である。ＢＣＲを介したシグナリングは、成熟した抗体産生細胞の活性化、増殖、および分化を含む一連のエフェクター応答を制御する。ＢＴＫ阻害剤は、自己抗体産生の阻害に有用であり、それにより自己抗体媒介疾患を治療すると考えられている。ＢＴＫは、単球、マクロファージ、およびマスト細胞などの他の造血細胞にも発現し、そこで、Ｆｃ受容体を介して刺激されるＴＮＦ産生などの特定の免疫応答を調節する。したがって、ＴＮＦ媒介性炎症は、小分子ＢＴＫ阻害剤によって調節され得る。小分子ＢＴＫ阻害剤の前臨床研究は、コラーゲン誘発関節炎およびループスモデルでの有効性を示している（例えば、Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｗｈａｎｇ  Ｊ．Ａ．ａｎｄ  Ｃｈａｎｇ  Ｂ．Ｙ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２０１４），Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ８，１２００−１２２４を参照されたい）。小分子阻害剤でＢＴＫを標的とすることは、望ましい免疫能力をより良好に維持しながら、Ｂ細胞応答の調整、および／または活性化などのＲＡの生物学的療法に関して利点を提供し得る（例えば、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｆｒａｎｋｓ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１６），４３：３９−４５を参照されたい）。
【０００４】
したがって、従来の薬剤が有する欠点を伴うことなく、炎症性および／または自己免疫疾患の安全で効果的かつ便利な治療の組み合わされたプロファイルを提供し得る改善された薬剤に対する満たされていないニーズが残っている。米国出願公開第ＵＳ２０１４／０１６２９８３号は、ＢＴＫ阻害活性を有するピリミジンおよびピリジン化合物の生成のための特定の組成物および方法を開示し、化合物を癌、狼瘡、アレルギー性障害、シェーグレン病、および関節リウマチを含むいくつかの疾患の治療に有用であると述べている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＲＡ、ＭＳ、および／またはＳＬＥなどの自己免疫疾患の治療に有用な代替化合物を提供する。さらに、提供される化合物は、改善された効力、副作用、および／または忍容性プロファイルを伴うＢＴＫ媒介状態の治療のニーズに対処する。本発明の化合物は、ＢＴＫ阻害剤であり、他のＴＥＣチロシンキナーゼと比較して好ましい選択性を有する強力なＢＴＫ阻害を証明する。したがって、本発明の化合物は、ＲＡ、ＭＳ、および／またはＳＬＥなどの、ＢＴＫシグナル伝達が役割を果たす状態の治療に有用であると考えられる。
【０００６】
本発明は、以下の式：
【化１】
2021501749.tif 000002
式Ｉ
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘは、−ＣＨ−またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化２】
2021501749.tif 000003
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｄが−ＣＲ２−であり、Ｒ１が−Ｃｌであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｈである、上記で定義される式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
本発明は、式Ｉａ： 
【化３】
2021501749.tif 000004
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化４】
2021501749.tif 000005
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｄが−ＣＲ２−であり、Ｒ１が−Ｃｌであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｈである、上記で定義される式Ｉａの化合物を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉｂ：
【化５】
2021501749.tif 000006
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化６】
2021501749.tif 000007
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｄが−ＣＲ２−であり、Ｒ１が−Ｃｌであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｈである、上記で定義された式Ｉｂの化合物を提供する。
【００１２】
以下の特定の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物および／または塩である。
【００１３】
本発明は、１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明は、１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明は、１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
本発明は、１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明は、１−［４−［［５−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
本発明は、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
３−［５−［５−［（１−プロパ２−エノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］オキシベンゾニトリル、
１−［３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−エチニルフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（（５−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−｛（３Ｓ）−３−［（５−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−（２−ピリジルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−（２−フェノキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−２−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、異性体１、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、および
１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−２−メチル−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、からなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、治療に使用するための式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、治療に使用するための式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、多発性硬化症の治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、シェーグレン症候群の治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、天疱瘡の治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
さらに、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、多発性硬化症の治療に使用するための式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に使用するための式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、シェーグレン症候群の治療に使用するための式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、天疱瘡の治療に使用するための式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
さらに、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、多発性硬化症の治療に使用するための式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に使用するための式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、シェーグレン症候群の治療に使用するための式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、天疱瘡の治療に使用するための式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
さらに、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、多発性硬化症の治療に使用するための１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に使用するための１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、シェーグレン症候群の治療に使用するための１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、天疱瘡の治療に使用するための１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
さらに、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、多発性硬化症の治療に使用するための１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に使用するための１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、シェーグレン症候群の治療に使用するための１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、天疱瘡の治療に使用するための１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、関節リウマチを治療するための薬剤を製造するための、式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬用塩の使用を提供する。本発明はさらに、多発性硬化症を治療するための薬物を製造するための、式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬用塩の使用を提供する。本発明はさらに、全身性エリテマトーデスを治療するための薬物を製造するための、式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬用塩の使用を提供する。本発明はさらに、シェーグレン症候群を治療するための薬物を製造するための、式Ｉ、Ｉａおよび／もしくはＩｂの化合物、またはその薬用塩の使用を提供する。本発明はさらに、天疱瘡を治療するための薬物を製造するための、式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬用塩の使用を提供する。
【００２７】
本発明は、関節リウマチの治療に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物または塩、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、多発性硬化症の治療に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物または塩、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物または塩、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、シェーグレン症候群の治療に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物または塩、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、天疱瘡の治療に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物または塩、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、シェーグレン症候群を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、天疱瘡を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ、および／もしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明は、多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明は、全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明は、シェーグレン症候群を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明は、天疱瘡を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物の塩基性部分と共に存在する酸付加塩を含む。そのような塩は、例えば、当業者に知られている、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２に列挙されるような薬学的に許容される塩を含む。
【００３１】
薬学的に許容される塩に加えて、他の塩も本発明において企図される。それらは、化合物の精製、または他の薬学的に許容される塩の調製において、中間体としての役割を担い得るか、または、本発明の化合物の同定、分析、または精製のために有用である。
【００３２】
本明細書において使用されるとき、用語「患者」は、哺乳動物などの温血動物を指し、ヒトを含む。ヒトは好ましい患者である。特定の実施形態では、患者はさらに、ＢＴＫの活性低下が有効であろう自己免疫または炎症性疾患に罹患していると特徴付けられる。ＢＴＫの活性低下が有効であると予想される自己免疫または炎症性疾患には、ＲＡ、ＭＳ、ループス、特にＳＬＥ、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を含むＭＳ、シェーグレン症候群、ならびに尋常性天疱瘡を含む天疱瘡が含まれる。
【００３３】
当業者は、現在症状を示している患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物を投与することにより、自己免疫または炎症性疾患を治療してもよい。したがって、本明細書で使用される場合、用語「治療」および／または「治療する」は、既存の障害および／またはその症状の進行の遅延、中断、停止、制御、または阻止があり得るすべてのプロセスを指すものとするが、必ずしもすべての障害症状の完全な排除を示すわけではない。治療は、ＢＴＫの活性低下が有効であろう、哺乳動物、特にヒトにおける自己免疫または炎症性疾患または状態の治療のための本発明の化合物の投与を含み、（ａ）病気の進行をさらに抑制すること、すなわちその発生を阻止すること、および（ｂ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくは障害の退行を引き起こすか、またはその症状もしくは合併症を軽減することを含む。
【００３４】
本明細書において使用される場合、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物の「有効量」という用語は、本明細書に記載の自己免疫または炎症性疾患などの障害の治療に有効な量を指す。式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの化合物の有効量または用量を決定する際に、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂのどの化合物が投与されるか、他の薬剤の共投与が存在するかどうか、哺乳類の種、その大きさ、年齢、および一般的な健康状態、自己免疫または炎症などの障害の関与の程度または重症度、個々の患者の反応、投与方法、投与された製剤の生物学的利用能特性、選択された投与計画、およびその他の関連する状況、を含むいくつかの要因が考慮される。
【００３５】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせた薬学的組成物の形態で投与することができ、その割合および性質は、選択された化合物の溶解性および安定性を含む化学的性質、選択された投与経路、および標準的な薬務によって決定される。本発明の化合物は、それ自体有効ではあるが、それらの薬学的に許容される塩の形態で製剤化および投与することもできる。好ましい薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤、もしくは溶液、または注射可能な溶液として製剤化することができる。錠剤、カプセル、または溶液は、治療を必要とする患者を治療するための有効量にて本発明の化合物を含むことができる。製剤を調製する当業者は、選択された化合物の特定の特徴、治療される障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連する状況に応じて適切な形態および投与モードを容易に選択することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照）。
【００３６】
特定の略語は、次のように定義され、「ＡｃＯＨ」は、酢酸を指し、「Ａｃ」は、アセチルを指し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「Ｂｎ」は、ベンジルを指し、「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを指し、「ＢＴＫ」は、ブルトンのチロシンキナーゼを指し、「ｎ−ＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムを指し、「ｓｅｃ−ＢｕＬｉ」は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを指し、「Ｂｚ」はカルボベンジルオキシを指し、「ＣＩＡ」は、コラーゲン誘発関節炎を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンまたは塩化メチレンを指し、「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＡ」は、ジメチルアセトアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＴＴ」は、ジチオトレイトールを指し、「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指し、「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体を指し、「ＥＧＴＡ」は、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を指し、「Ｅｔ２Ｏ」は、エチルエーテルまたはジエチルエーテルを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、「ＦＡＣＳ緩衝液」は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、２％ウシ血清、１ｍＭのＥＤＴＡ、および０．１％アジ化ナトリウムを指し、「ｈ」は、１時間または１時間以上を指し、「ＧＳＴ」は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼを指し、「ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを指し、「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を指し、「ＨＷＢ」は、ヒト全血を指し、「ＩＣ５０」は、最大の阻害応答の５０％をもたらす薬剤の濃度を指し、「ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析を指し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指し、「分」は、１分または１分以上を指し、「Ｍｅ」は、メチルを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリジノンまたは１−メチルピロリジノンを指し、「ＯＡｃ」は、アセチルオキシを指し、「３３Ｐ」は、リン−３３を指し、「Ｐ８０」は、ポリソルベート−８０界面活性剤を指し、「調製物（Ｐｒｅｐ．）」は、調製物を指す。「ＰＯ」は、経口投与を指し、「ｐｓｉ」は、１平方インチあたりのポンドを指し、「ＲＴ」は、室温を指し、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。「ＨＡＴＵ」は、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドを指し、「ＸＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ２」は、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を指す。異性体１は、提供された条件下でクロマトグラフィー精製から溶出する最初のエナンチオマーを指す。
【００３７】
【化７】
2021501749.tif 000008
【００３８】
Ｒ４’は、以下から選択されてもよい。
【００３９】
【化８】
2021501749.tif 000009
【００４０】
スキーム１は、３−ブロモ−５−ヨードピリジン（Ｉ）のアミノ化を表す。文献に詳しく記載されているように、様々な条件を使用して、このカップリングをもたらしてもよく、概して、遷移金属触媒および適切な配位子錯体、例えば穏やかな塩基の存在を伴う銅（ウルマンカップリング）、またはパラジウム（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応）が関係している。適切に保護された追加のアミン部分（上記のＲ４’から選択）は、クロスカップリングに関与するアミン基質に存在し得、保護基（ＰＧ）は、後続のステップで除去され、官能化される。好適な保護基には、ＢＯＣ、Ｂｚ、Ｂｎ、Ｍｅ、トリチル、またはアセチルが含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、追加の保護アミノ部分（ＩＩ）を含有する適切に置換されたアミンの約１当量が、約０．１〜０．２５当量の銅（Ｉ）源、例えば臭化銅（Ｉ）の存在下での０．７５〜１当量の３−ブロモ−５−ヨードピリジン、および約０．１〜０．２５当量の好適なリガンド複合体、例えばＢＩＮＯＬまたは１，１’−ビ−２−ナフトールと共に、１．２５〜１．５当量の好適な塩基、例えばリン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムを含有する、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの好適な極性溶媒中で加熱されて、保護されたＮ−アリール化アミン生成物（ＩＩＩ）を得る。
【００４１】
【化９】
2021501749.tif 000010
【００４２】
スキーム２は、２−オキソ−および２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸およびエステル（ＶＩ）の調製を示す。概して、ＳｎＡｒ反応では、当業者によく知られているように、適切に置換またはポリ置換されたフェノール（ＩＶ、Ｄ＝ＣＲ２、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＦ３から選択される、Ｑ＝ＯＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）、置換またはポリ置換アニリン（ＩＶ、アミノピリジンＤ＝ＣＲ２、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＦ３から選択される、Ｑ＝ＯＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）、置換またはポリ置換２−アミノピリジン（ＩＶ、Ｄ＝Ｎ、Ｑ＝ＮＨ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）、またはＮ−置換アミノピリジン（ＩＶ、Ｄ＝Ｎ、Ｑ＝ＮＨＣＨ３、または、例えばＮＨ−ＰＧ、ＰＧは、当技術分野で十分に説明されている、簡単な除去に好適な保護基でもある）を、無機または非求核性塩基の有無にかかわらず、５−ブロモ−２−クロロピリミジンにカップリングして、それぞれ、適切に置換またはポリ置換された２−フェノキシ−５−ブロモピリミジン（Ｖ、Ｄ＝ＣＲ２、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、または、ＯＣＦ３から選択され、Ｑ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）、適切に置換またはポリ置換された２−アミノフェニル−５−ブロモピリミジン（Ｖ、Ｄ＝ＣＲ２、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＦ３から選択される、Ｑ＝Ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）、または適切に置換またはポリ置換された２−アミノピリジル−５−ブロモピリミジン（Ｖ、Ｄ＝Ｎ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）を提供してもよい。より具体的には、約１．０〜１．２５当量の適切に置換またはポリ置換されたフェノールを、約１当量の５−ブロモ−２−クロロピリミジンおよび約２．５当量以上の好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３と共に、ＤＭＦなどの好適な極性有機溶媒中で約１００℃に加熱して、２−（置換またはポリ置換）フェノキシ−５−ブロモピリミジン化合物（Ｖ、Ｄ＝ＣＲ２、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＦ３、Ｑ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）を得てもよい。より具体的には、約１当量の置換またはポリ置換アニリンまたは２−アミノピリジン、および約１当量の５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、マイクロ波条件下でＮＭＰなどの好適な極性有機溶媒中で、好適な温度で一緒に加熱して、それぞれ、２−（置換またはポリ置換）アニリノ−５−ブロモピリミジン化合物（Ｖ、Ｄ＝ＣＲ２、式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＦ３から選択される、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）または２−（置換またはポリ置換）アミノピリジル−５−ブロモピリミジン化合物（Ｖ、Ｄ＝Ｎ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）を得てもよい。
【００４３】
臭化アリールのボロン酸（Ｒ６＝Ｈ）またはボロン酸エステル［Ｒ６＝−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２）−］のいずれかへの変換は、当技術分野でよく知られている。ボロン酸ＶＩ（Ｒ６＝Ｈ）は、タイプＶの化合物から、例えば好適な極性有機溶媒または溶媒混合物、例えばＴＨＦ／トルエン中で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、またはＬＤＡを使用したリチウムハロゲン交換により、低温で、原位置で生成したアリールリチウム種をホウ酸トリアルキルで急冷しながら調製されてもよい。好適なアルコール溶媒中での後続の加水分解により、ボロン酸が得てもよい。より具体的には、約１当量の適切に置換された２−フェノキシ−５−ブロモピリミジンを、約４：１のトルエン：ＴＨＦ混合物に溶解し、約−７０℃に冷却してもよい。約１．２〜１．６当量のホウ酸トリイソプロピルを滴下し、続いて−７０℃で約１．３〜１．６当量のｎ−ＢｕＬｉをゆっくり加えてもよい。ＲＴに温めた後、過剰なＭｅＯＨを追加し、酸性化のためにｐＨを調整して水を追加すると、適切に置換された２−フェノキシ−ピリミジン−５−イルボロン酸（ＶＩ、上記のようなＤ＝ＣＲ２、Ｑ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）を得てもよい。さらに、ピナコールボロン酸エステルを、当技術分野で十分に説明されているように、遷移金属媒介カップリング反応を介して調製してもよい。より具体的には、約１当量の適切な２−モノ−もしくはポリ置換フェノキシ−またはアニリノ−５−ブロモピリミジン（Ｖ、上記のようなＤ＝ＣＲ２、Ｑ＝ＯまたはＮ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）、あるいは２−モノまたはポリ置換アミノピリジル−５−ブロモピリミジン（Ｖ、Ｄ＝Ｎ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）は、それぞれ、加熱しながらアルゴンまたは窒素雰囲気下で極性有機溶媒、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、または１，４−ジオキサン中で、約０．１〜０．２当量のパラジウム−配位子錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物−ＤＣＭ錯体、およびＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、またはＫ２ＣＯ３などの穏やかな塩基の存在下で、約１．２当量のビス（ピナコラート）ジボロンで処理して、対応する２−モノ−もしくはポリ置換フェノキシ−またはアニリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（ＶＩ、上記のようなＤ＝ＣＲ２、Ｑ＝ＯまたはＮＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、Ｒ６＝−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−）または対応する２−モノまたはポリ置換アミノピリジル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（ＶＩ、Ｄ＝Ｎ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ）を提供してもよい。
【００４４】
【化１０】
2021501749.tif 000011
【００４５】
スキーム３は、タイプＶＩＩＩの化合物（上記に列挙される群の中から選択されたＲ４’を有する）の調製を示し、それは、アミノ保護中間体ＶＩＩ（スキーム１に記載されるようなＰＧを有する、スキーム２に記載されるようなＲ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＱを有する）得るための、適切に３−置換された５−ブロモプリジンＩＩＩ（スキーム１に記載されるようなＰＧを有する）と、適切に２−置換ピリミジン−２−イルボロン酸またはボロン酸エステルとの、当技術分野で十分に説明されているような遷移金属媒介クロスカップリング、後続の脱保護およびアシル化を介して調製されてもよい。より具体的には、約１当量の適切に置換された３−置換５−ブロモプリジン（ＩＩＩ）を、マイクロ波照射下で、約１〜１．２当量の適切なボロン酸またはボロン酸エステル（ＶＩ、Ｒ＝Ｈまたは−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ３）２Ｃ−）および約０．０５〜０．１等量のパラジウム−配位子錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物−ＤＣＭ複合体と共に、ＫＯＡｃ、ＣｓＣＯ３、ＣｓＦ、またはＮａＨＣＯ３などの好適な穏やかな塩基、および水と好適な極性有機溶媒、例えばＴＨＦまたは１，４−ジオキサンとの混合物の存在下で加熱して、タイプＶＩＩの化合物（スキーム１に記載されるようなＰＧおよびスキーム２に記載されるようなＤ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＱを有する）を得てもよい。保護基のその後の脱保護は、該保護基に適した幅広い条件下で達成されてもよく、当技術分野で十分に評価されている。より具体的には、約１当量の、ＰＧ＝ＢＯＣであるタイプＶＩＩの適切に置換された化合物を、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、またはＴＨＦなどの好適な有機溶媒中で、過剰な適切な酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡで処理して、粗脱保護アミンを提供してもよい。塩化アクリロイルまたは好適に置換された塩化アクリロイルによる後続の原位置でのアシル化は、好適な非求核性有機塩基、例えばＤＩＰＥＡまたはＴＥＡの存在下で、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの好適な有機溶媒中で、ほぼ室温から−７８℃で達成され、タイプＶＩＩＩの化合物（スキーム２に記載されるようなＤ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＱを有する）を得てもよい。より具体的には、約１当量の前述の粗脱保護アミンを、過剰のＤＩＰＥＡの存在下でＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却し、ＤＣＭに溶解された約１〜１．１当量の塩化アシロイルで滴下処理して、タイプＶＩＩＩの所望の化合物（Ｑ＝ＯまたはＮＨ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、Ｙ＝Ｈ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３）を得てもよい。
【００４６】
【化１１】
2021501749.tif 000012
【００４７】
スキーム４は、２，３−ジハロピラジンのアミノ化を示す（ＩＸ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）。文献に詳しく記載されているように、スキーム１に記載したものと同様の様々な条件を使用して、このカップリングをもたらしてもよく、概して、２，６−ジハロピラジンの２−ハロゲンのＳＮＡｒ型変位、または遷移金属触媒および適切な配位子錯体、例えば穏やかな塩基の存在を伴う銅（ウルマンカップリング）、またはパラジウム（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応）が関係する。適切に保護された追加のアミン部分（スキーム１に記載されているような保護されたＲ４’基から選択される）は、変位またはクロスカップリングに関与するアミン基質に存在し得、保護基（ＰＧ）は、後続のステップで除去され、官能化される。好適な保護基には、ＢＯＣ、Ｂｚ、Ｂｎ、Ｍｅ、トリチル、またはアセチルが含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、約１当量の適切に置換され、モノ保護されたジアミン（ＩＩ）を、約１．２５〜１．５当量の非求核性アミン、例えばＴＥＡの存在下で、約０．７５〜１当量の２，６−ジブロモピラジンと共にＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの好適な極性溶媒中で、約９０℃で約４〜１８時間加熱して、保護されたＮ−アリール化アミン生成物（Ｘ）を得てもよい。
【００４８】
【化１２】
2021501749.tif 000013
【００４９】
スキーム５は、タイプＶＩＩＩの化合物の調製を示し、これは、スキーム３に記載される同様の条件下で、特に、適切に２−置換された５−ハロピラジンＸ（スキーム４に記載されるようなＰＧを有する）と、適切に５−置換されたピリミジン−２−イルボロン酸またはボロン酸エステルＸＩ（スキーム２に記載されるようなＤ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＱを有する）との、当技術分野で十分に説明されているような遷移金属媒介クロスカップリングを介して調製して、アミノ保護された中間体ＸＩＩ（スキーム１に記載されるようなＰＧを有する、スキーム２に記載されるようなＤ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＱを有する）を得てもよい。スキーム３に記載されるような後続の脱保護およびアシル化を行って、タイプＸＩＩの所望の化合物を得てもよい。より具体的には、約１当量の適切に置換された２−置換６−ハロピラジン（Ｘ）を、マイクロ波照射下で、約１〜１．２当量の適切なボロン酸またはボロン酸エステルＸＩおよび約０．０５〜０．１等量のパラジウム−配位子錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物−ＤＣＭ複合体と共に、ＫＯＡｃ、ＣｓＣＯ３、ＣｓＦ、またはＮａＨＣＯ３などの好適な穏やかな塩基、および水と好適な極性有機溶媒、例えばＴＨＦまたは１，４−ジオキサンとの混合物の存在下で加熱して、タイプＸＩの化合物（スキーム４に記載されるようなＰＧ、ならびにスキーム２に記載されるようなＤ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＱを有する）を得てもよい。保護基のその後の脱保護は、該保護基に適した幅広い条件下で達成されてもよく、当技術分野で十分に評価されている。より具体的には、約１当量の、ＰＧ＝ＢＯＣであるタイプＸＩＩの適切に置換された化合物を、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、またはＴＨＦなどの好適な有機溶媒中で、過剰な適切な酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡで処理して、粗脱保護アミンを提供してもよい。塩化アクリロイルまたは好適に置換された塩化アクリロイルによる後続の原位置でのアシル化は、好適な非求核性有機塩基、例えばＤＩＰＥＡまたはＴＥＡの存在下で、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの好適な有機溶媒中で、ほぼ室温から−７８℃で達成され、タイプＸＩＩＩの化合物（スキーム２に記載されるようなＤ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＱを有する）を得てもよい。より具体的には、約１当量の前述の粗脱保護アミンを、過剰のＤＩＰＥＡの存在下でＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却し、ＤＣＭに溶解された約１〜１．１当量の適切に置換された塩化アシロイルで滴下処理して、タイプＸＩＩＩの所望の化合物（Ｄ＝ＣＲ２またはＮ、式中、Ｒ２は、スキーム２に記載される通りであり、Ｑ＝ＯまたはＮＨ、Ｒ４’は、スキーム１に記載される群から選択される、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、Ｙ＝Ｈ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３）を得てもよい。
【００５０】
調製物および実施例
以下の調製法および実施例は、本発明をさらに説明し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、当業者によって容易に入手可能であるか、または容易に合成され得る。調製法および実施例は限定ではなく例示として説明され、当業者により様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。
【００５１】
ＬＣ−ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムで実行される。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブおよび／またはネガティブモードで取得される）は、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣと連動するＭａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ四重極質量分析計で行われる。ＬＣ−ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ、勾配：３分で５〜１００％のＢ、次に０．７５分間１００％のＢ、または１．５分で５〜９５％のＢ、次に０．２５分間９５％のＢ、カラム温度：５０℃±１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯＯＨを含む脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％のギ酸を含むＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替のＬＣ−ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：０．２５分間溶媒Ａの５％、３分で溶媒Ｂの５％〜１００％、および０．５分間溶媒Ｂの１００％、または３分で溶媒Ｂの１０％〜１００％、および０．７５分間溶剤Ｂの１００％、または１．５分で５〜９５％のＢ、次に０．２５分間９５％のＢの勾配、カラム温度：５０℃±１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。
【００５２】
ＮＭＲスペクトルを、残留溶媒［ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６、２．０５ｐｐｍ］を参照標準物として使用して、ｐｐｍで報告されるＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６溶液として得られる、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ＨＤ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＶａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ３００または４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで行った。ピーク重複度が報告される場合、下記の略語、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ−ｓ（ブロードな一重項）、ｄｄ（二重の二重項）、ｄｔ（二重の三重項）が使用され得る。結合定数（Ｊ）は、報告される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【００５３】
調製物１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【００５４】
【化１３】
2021501749.tif 000014
【００５５】
乾燥した２０ｍＬの反応バイアルに、３−ブロモ−５−ヨードピリジン（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビ−２−ナフトール（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６．５ｇ、６．９ｍＬ）を装填する。乾燥した窒素を表面下に５分間バブリングする。バイアルを密封し、８５℃で合計３時間加熱し、次にＲＴに冷却する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を珪藻土およびシリカゲルのパッドで濾過する。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の４０〜１００％のＥｔＯａｃの勾配を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率６５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）  ３５６．０／３５８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００５６】
以下の化合物は、３−ブロモ−５−ヨードピリジンおよび適切に置換されたアミンを使用して、本質的に調製物１の方法により調製する。
【００５７】
【表１】
2021501749.tif 000015
【００５８】
調製物６
３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェノール
【００５９】
【化１４】
2021501749.tif 000016
【００６０】
５−ブロモ−２−フルオロ−１−ジフルオロメトキシベンゼン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（８．３ｍＬ）を圧力容器に加える。アルゴンを溶液に数分間バブリングする。容器を密封し、８５℃で一晩加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通して濾過する。濾液を減圧下で粗製の黒っぽい油に濃縮し、アセトン（１４ｍＬ）に溶解する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、水（１３．８ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（３．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて加える。温度を０℃に維持しながら２時間撹拌した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。得られた層を分離し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の１０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７７ｇ、定量的収率）を黄色の油として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６．８［Ｍ−Ｈ］。
【００６１】
調製物７
３−（２−トリイソプロピルシリルエチニル）フェノール
【００６２】
【化１５】
2021501749.tif 000017
【００６３】
アルゴンガスを無水ＴＨＦ（４４ｍＬ）およびＴＥＡ（１１ｍＬ）中の３−ヨードフェノール（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に数分間バブリングする。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および（トリイソプロピルシリル）アセチレン（２．４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を順次加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、混合物を、珪藻土を通して濾過する。濾液を減圧下で暗色の油に濃縮し、これを、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０ｇ、収率９８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．２［Ｍ−Ｈ］。
【００６４】
調製物８
５−ブロモ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン
【００６５】
【化１６】
2021501749.tif 000018
【００６６】
３−クロロフェノール（６．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（８．１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４５．０ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁する。得られた混合物を１００℃で２時間加熱する。懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。得られた層を分離し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残留物を、１００％のＤＣＭを溶離剤として使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１．０ｇ、収率９９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）  ２８４．８／２８６．８［Ｍ＋Ｈ］。
【００６７】
以下の化合物は、５−ブロモ−２−クロロピリミジンおよび適切に置換されたフェノールを使用して、本質的に調製物８の方法により調製する。
【００６８】
【表２−１】
2021501749.tif 000019
【表２−２】
2021501749.tif 000020
【００６９】
調製物２１
５−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【００７０】
【化１７】
2021501749.tif 000021
【００７１】
３−アミノベンゾトリフルオリド（２．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（８．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロ波バイアルに加える。密封したバイアルをマイクロ波で、１５０℃で１時間加熱する。反応混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄する。得られた層を分離する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得る。粗物質を、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．３７ｇ、収率６７％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）  ｍ／ｚ  ３１７．９／３１９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【００７２】
以下の化合物は、５−ブロモ−２−クロロピリミジンおよび適切に置換されたアニリンを使用して、本質的に調製物２１の方法により調製する。
【００７３】
【表３−１】
2021501749.tif 000022
【表３−２】
2021501749.tif 000023
【００７４】
調製物２７
２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【００７５】
【化１８】
2021501749.tif 000024
【００７６】
圧力バイアルに、５−ブロモ−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン（３．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ＤＣＭ錯体（０．８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を装填する。アルゴンを表面下に数分間バブリングする。圧力バイアルを密封し、８５℃で一晩加熱する。冷却した反応混合物をＥｔＡＯｃで希釈し、珪藻土を通して濾過する。濾液を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄する。層を分離し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．４ｇ、収率９１％）を想定される純度６０％の暗色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００７７】
以下の化合物は、ビス（ピナコラート）ジボロンおよび適切に２−置換５−ブロモピリミジンを使用して、本質的に調製物２７の方法により調製する。
【００７８】
【表４−１】
2021501749.tif 000025
【表４−２】
2021501749.tif 000026
【００７９】
調製物３５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
【００８０】
【化１９】
2021501749.tif 000027
【００８１】
圧力バイアルに、３−［（５−ブロモ−３−ピリジル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ＤＣＭ錯体（０．７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）を装填する。アルゴンを表面下に数分間バブリングする。圧力バイアルを密封し、８５℃で一晩加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、層を分離する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３．１ｇ、収率６３％）を純度６０％の褐色泡沫として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ６Ｈ１０）。
【００８２】
調製物３６
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−［２−［３−（２−トリイソプロピルシリルエチニル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
【００８３】
【化２０】
2021501749.tif 000028
【００８４】
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシフェニル］エチニル−トリイソプロピルシラン（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ＤＣＭ錯体（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ）、および水（０．９ｍＬ）を装填する。アルゴンを混合物に２分間バブリングする。バイアルを密封し、電子レンジ内で、１５分間１２０℃で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ中の５％のＭｅＯＨの勾配を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２ｇ、収率３６％）を油として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６００．４［Ｍ＋Ｈ］
【００８５】
以下の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラートおよび適切に置換された５−ブロモピリミジンを使用して、本質的に調製物３６の方法により調製する。
【００８６】
【表５】
2021501749.tif 000029
【００８７】
調製物４２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【００８８】
【化２１】
2021501749.tif 000030
【００８９】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４．６ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を装填する。無水窒素を表面下で５分間バブリングし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５２ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加える。容器を追加の窒素でフラッシュし、密封し、電子レンジ内で、３０分間１３０℃で加熱する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中の２０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．４４ｇ、収率６６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４８２．２／４８４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００９０】
以下の化合物は、適切に置換された３−ブロモピリジンおよび適切に置換されたピリミド−５−イルボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、本質的に調製物４２の方法により調製する。
【００９１】
【表６−１】
2021501749.tif 000031
【表６−２】
2021501749.tif 000032
【表６−３】
2021501749.tif 000033
【００９２】
調製物５４
５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−２−クロロ−ピリミジン
【００９３】
【化２２】
2021501749.tif 000034
【００９４】
丸底フラスコに、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（２．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）を装填する。反応混合物を２４時間６０℃に加熱し、ＲＴに冷却する。懸濁液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物をＤＣＭに懸濁し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、溶離剤としてＤＣＭを使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．４ｇ、収率５０％）を灰色の固体として得る。ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ７９Ｂｒ／３７Ｃｌ７９Ｂｒ，３５Ｃｌ８１Ｂｒ／３７Ｃｌ８１Ｂｒ）  ２７０．０／２７２．０／２７４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９５】
調製物５５
５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン
【００９６】
【化２３】
2021501749.tif 000035
【００９７】
２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−２−クロロ−ピリミジン（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（２９３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）を装填する。窒素を得られた混合物に数分間バブリングする。反応物を室温で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土の床で濾過する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍｌ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾くまで濃縮し、追加の精製をせずに使用するのに十分な推定純度９０％の表題化合物（７１０ｍｇ、収率１０１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ７９Ｂｒ／３７Ｃｌ７９Ｂｒ，３５Ｃｌ８１Ｂｒ／３７Ｃｌ８１Ｂｒ）  ３８０．０／３８２．０／３８４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９８】
調製物５６
５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン
【００９９】
【化２４】
2021501749.tif 000036
【０１００】
攪拌棒付きのマイクロ波バイアルに、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン（７１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネート（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。バイアルをセプタムで密封し、真空排気し、窒素で３回バックフィルする。ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）を加える。密封したバイアルを電子レンジ内で、１時間１２０℃で加熱する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る（３６０ｍｇ、収率４５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４７２．０／４７４．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０１】
調製物５７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−［２−（３−エチニルフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１０２】
【化２５】
2021501749.tif 000037
【０１０３】
ＴＨＦ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で無水ＴＨＦ（１．３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［５−［２−［３−（２−トリイソプロピルシリルエチニル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。水を加え、得られた溶液をＥｔＡＯｃで３回抽出する。層を分離し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加の精製なしで使用するのに十分な表題化合物（１７２ｍｇ、定量的収率）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０４】
調製物５８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１０５】
【化２６】
2021501749.tif 000038
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−ブロモ−３−ピリジル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（４．８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８．９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥した２５０ｍＬの圧力フラスコに加える。１，４−ジオキサン（１４６ｍＬ）を加え、窒素ガスを溶液に１５分間バブリングする。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱した密封容器を８５℃で５時間加熱する。室温に冷却したら、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。懸濁液を珪藻土で濾過し、濾液中の得られた層を分離する。水相をＥｔＡＯｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨの勾配を使用して、するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。精製した生成物をＥｔＯＨから再結晶させ、沈殿物を濾過により収集する。追加の生成物を濾液から結晶化させ、濾過により単離し、冷エタノールで洗浄する。生成物を合わせて、純度８８％の表題化合物（４．４ｇ、収率７１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３７６．０／３７８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０７】
以下の化合物は、本質的に調製物５８の方法により調製する。
【０１０８】
【表７】
2021501749.tif 000039
【０１０９】
調製物６０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１１０】
【化２７】
2021501749.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メチルピリジン（２６４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、０．２９５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）、および［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのバイアルに配置する。乾燥した窒素を表面下に１５分間バブリングする。密封したバイアルを、電子レンジ内で、４５分間１２０℃で加熱する。溶液を水で希釈し、ＥｔＡＯｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の７０〜１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の５％のＭｅＯＨの勾配を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５５ｇ、収率６２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１１】
以下の化合物は、本質的に調製物６０の方法により調製する。
【０１１２】
【表８】
2021501749.tif 000041
【０１１３】
調製物６４
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１１４】
【化２８】
2021501749.tif 000042
【０１１５】
攪拌棒付きの８ｍＬのバイアルに、２，６−ジブロモピラジン（２５．０ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（２１．０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）、および（２２．０ｍＬ、１６０．０ｍｍｏｌ）ＴＥＡを装填する。密封容器を９０℃で４時間加熱する。懸濁液をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ（約２００ｍＬ）に溶解する。ヘキサン（約１Ｌ）を撹拌溶液に約１時間かけて滴下する。懸濁液を１時間撹拌し、次に０℃に冷却する。得られた白色の沈殿物を濾過により単離して、表題化合物（２５．０ｇ、収率７２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）  ３２９．０／３３１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１６】
以下の化合物は、２，６−ジハロピラジンおよび適切に置換されたアミンを使用して、本質的に調製物６４の方法により調製する。
【０１１７】
【表９】
2021501749.tif 000043
【０１１８】
調製物７０
［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ボロン酸塩酸塩
【０１１９】
【化２９】
2021501749.tif 000044
【０１２０】
１００ｍＬのＲＢＦに、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）、エタノール（１６ｍＬ）、および塩酸（水中で１２Ｍ、０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を装填する。混合物を８０℃に３０分間加熱する。フラスコを熱から外し、撹拌溶液に水をゆっくりと加える。不均一な溶液が均一になり、その後、海綿状の沈殿物が形成される。溶液を３００ｍＬのＥｔＯＨおよび８００ｍＬの水で希釈する。沈殿物を濾過により単離し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２１】
以下の化合物は、適切な出発物質を用いて本質的に調製物７０の方法により調製する。
【０１２２】
【表１０】
2021501749.tif 000045
【０１２３】
調製物７３
［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
【０１２４】
【化３０】
2021501749.tif 000046
【０１２５】
５−ブロモ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を攪拌棒付きの５０ｍＬのフラスコに量り入れ、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解する。窒素雰囲気下でホウ酸トリイソプロピル（１．９ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を撹拌し、ドライアイス−アセトン浴で冷却する（−７０℃超）。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍの溶液（３．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１０分間かけてゆっくりと混合物に加える。溶液は鮮やかな黄色になる。１５分後、混合物を冷却浴に入れたまま、約３ｍＬのＭｅＯＨで急冷する。冷却浴を取り外し、水（１０ｍＬ）を加え、１ＭのＨＣｌ水溶液および２ＭのＫ３ＰＯ４水溶液を使用してｐＨを５〜６に調整する。得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄する。固体を５ｍｂａｒで穏やかに加温しながら約１時間乾燥させて、表題化合物（１．０９ｇ、収率６１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２５１．０／２５３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２６】
以下の化合物は、適切に置換された５−ブロモ−２−アリールオキシピリミジンを使用して、本質的に調製物７３の方法により調製する。
【０１２７】
【表１１−１】
2021501749.tif 000047
【表１１−２】
2021501749.tif 000048
【０１２８】
調製物８１
［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ボロン酸
【０１２９】
【化３１】
2021501749.tif 000049
【０１３０】
丸底フラスコに、５−ブロモ−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３、２４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ２（０．０６３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｈ４Ｏ４（２．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３９ｍＬ）、およびエチレングリコール（１．３ｍＬ）を装填する。混合物を５０℃に３０分間加熱する。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残留物に水（３０ｍＬ）を加え、懸濁液をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出する。有機層を０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、相を分離し、塩基性水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、収率５２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３１】
調製物８２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１３２】
【化３２】
2021501749.tif 000050
【０１３３】
圧力バイアルに、［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ボロン酸（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（５．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５９ｍＬ）、および水（１８ｍＬ）を装填する。アルゴンを表面下に２分間バブリングする。密封したフラスコを８０℃の油浴で４時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土で濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．８ｇ、収率５５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．０［Ｍ＋Ｎａ］。
【０１３４】
以下の化合物は、適切な２−置換ピリミジン−５−イル−ボロン酸またはボロン酸エステルおよび適切な６−置換−２−ブロモ−または６−置換−２−クロロピラジンを使用して、本質的に調製物８２の方法により調製する。
【０１３５】
【表１２−１】
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【表１２−２】
2021501749.tif 000052
【表１２−３】
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【表１２−４】
2021501749.tif 000054
【０１３６】
調製物９８
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、３Ｒ）−３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−２−メチル−アゼチジン−１−カルボキシラート、異性体１
【０１３７】
【化３３】
2021501749.tif 000055
【０１３８】
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−２−メチル−アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ複合体（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｇ、０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．８０ｍＬ）、および水（０．８ｍＬ）を装填する。アルゴンを表面下に２分間バブリングする。密封したバイアルをマイクロ波反応器内で、１５分間１２０℃で加熱する。反応混合物をＥｔＡＯｃで希釈し、珪藻土を通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ヘキサン中の８０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５ｇ）を立体異性体の混合物として得る。材料をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、すべての材料がキラル精製に供されるまで１ｍＬずつ溶液を注入し、繰り返すことにより、分取キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、３０×２５０ｍｍ、移動相として４０／６０のＡＣＮ／ＭｅＯＨを使用、流速３０ｍＬ／分）に供する。各精製の実行について、最初の溶出ピークを収集する。合わせた所望の留分を減圧下で濃縮して、表題化合物（９４．０ｍｇ、収率２５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８−４．０４（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，０．８Ｈｚ）、７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．０［Ｍ−Ｈ］。
【０１３９】
調製物９９
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
【０１４０】
【化３４】
2021501749.tif 000056
【０１４１】
丸底フラスコで、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１２６ｍＬ）との２Ｍの溶液に表面下で２０分間バブリングし、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート（８．９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（４．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加える。フラスコを還流冷却器に取り付け、アルミ製ヒートブロック内で、一晩７０℃で加熱する。反応混合物を８００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、攪拌しながら約１５分間沸騰するまで加熱する。混合物をケイソウ土の床で熱濾過する。濾液を減圧下で部分的に約３００ｍＬに濃縮し、ヘキサン（約２００ｍＬ）を撹拌懸濁液に滴下する。得られた淡黄色の沈殿物を濾過により単離し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（５．６ｇ、収率６１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ３８５．０／３８７．０［Ｍ＋Ｎａ］。
【０１４２】
調製物１００
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１４３】
【化３５】
2021501749.tif 000057
【０１４４】
乾燥した２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メチルプリジン（０．２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０．３ｍＬ）、および［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０９２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を装填する。バイアルに蓋をし、乾燥窒素を表面下に１５分間バブリングする。バイアルをマイクロ波反応器内で、４５分間１２０℃で加熱する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３ｇ、収率３７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４５】
調製物１０１
５−ブロモ−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン
【０１４６】
【化３６】
2021501749.tif 000058
【０１４７】
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１２ｇ、６３ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメトキシ）フェノール（９．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）の懸濁液を８０℃で１時間加熱する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過する。濾液を濃縮し、得られた残留物を、溶離液としてヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．５ｇ、収率９０％）を透明な油として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）  ３１６．８／３１８．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４８】
調製物１０２
【０１４９】
【化３７】
2021501749.tif 000059
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−［（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート
丸底フラスコに、５−ブロモ−２−［３−ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン（４０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３４．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯＡｃ（２７．９ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）、（３２０ｍＬ）、および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（２．２６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を装填する。混合物を窒素でパージし、次に６０℃に加熱する。１時間後、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）の２Ｍの水溶液を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−ブロモ−３−ピリジル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸塩（３９．７ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物を、ヘキサン中の５０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。不純な留分は、ＥｔＯＡｃ中の１０％のＡＣＮを使用して、さらに精製されたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーである。純粋な留分を合わせて、表題化合物（３６ｇ、収率６３％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．８／３１８．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５１】
実施例１
１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン
【０１５２】
【化３８】
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【０１５３】
窒素雰囲気下のＤＣＭ（４．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃に冷却する。ＴＦＡ（３．５ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下する。得られた懸濁液を０℃で９０分間撹拌し、溶液を減圧下で濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ（１８ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却する。２ｍＬのＤＣＭ中の塩化アクリロイル（７７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた懸濁液を−７８℃で１５分間撹拌する。反応混合物を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタン中の０〜２０％のメタノールの勾配を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４８ｍｇ、収率３７％）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）４３６．２／４３８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
実施例１の代替の調製物は以下の通りである。ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２−メチルテトラヒドフラン（０．１Ｌ）中で数分間スラリー化する。ＨＣｌ水溶液（５Ｍ、３３ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加える。固形物が溶解して、透明な褐色の溶液を形成する。数分後、溶液を５０℃に温め、その温度で約１時間攪拌する。溶液を冷水浴で２５℃に冷却する。水（６０ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（６．０Ｍ、５５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を順次加える。数分後、３−クロロプロピオニルクロリド（６．０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を２分間かけて急速に攪拌している混合物に加える。１０分後、追加の３−クロロプロピオニルクロリド（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を二相混合物に分離させる。懸濁液を酢酸イソプロピル（０．２Ｌ）および水で希釈し、区分化する。水層を酢酸イソプロピル（０．１Ｌ）で再抽出する。合わせた有機物を炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄する。残留タール残留物をＭｅＯＨに溶解し、有機層と合わせて、次に減圧下、５０℃で約０．２Ｌに濃縮する。濁った懸濁液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を順次添加する。タール状の残留物は、ゆっくりと消費され、微細な固体懸濁液が観察される。混合物を水（０．１５Ｌ）で洗浄する。油を含有する単離された水層を、酢酸イソプロピル（０．１Ｌ）および酢酸エチル（０．１Ｌ）で逆抽出する。合わせた有機物を水（０．１Ｌ）で洗浄し、次にＫ２ＨＰＯ４水溶液（２．０Ｍ、０．１Ｌ）で２回洗浄する。溶液を減圧下で約２００ｍＬに濃縮し、酢酸エチルで洗浄したシリカパッド（４×６ｃｍ）上に注ぐ。最初の濾液を廃棄し、パッドを、ジクロロメタン中の２０％のエタノールを０．２５Ｌずつ３回使用して洗浄する。留分２および３を合わせる。溶出液を減圧下で約４５ｇまで濃縮する。透明な黄色の溶液をＲＴで撹拌する。種結晶を加え、続いてヘプタン（０．１Ｌ）を１．１５時間かけて加える。混合物を６０℃に１時間温め、加熱を止め、混合物を一晩冷却させる。白色の固形物を真空濾過により単離して、表題化合物（１０．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、収率５７％）を得る。
【０１５５】
以下の化合物は、適切に置換されたカルバメートおよび塩化アクリロイルを使用して、本質的に実施例１の最初の方法により調製する。
【０１５６】
【表１３−１】
2021501749.tif 000061
【表１３−２】
2021501749.tif 000062
【表１３−３】
2021501749.tif 000063
【表１３−４】
2021501749.tif 000064
【０１５７】
実施例５の代替手順
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【０１５８】
【化３９】
2021501749.tif 000065
【０１５９】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（３６ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１４４ｍＬ）、およびＴＦＡ（３８．１ｍＬ、５０５ｍｍｏｌ）を装填し、得られた混合物を４０℃で撹拌する。４時間後、加熱を止め、反応物をＲＴで一晩撹拌する。混合物を０℃に冷却する。ＥｔＯＡｃ（２８８ｍＬ）中のＴＥＡ（１１１ｍＬ、７９３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（５．９２ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡＣ中で１．６８ｍｏｌ／Ｌ、６０．１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を順次加える。冷却を止め、反応物をＲＴで１時間撹拌する。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾くまで濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％のＥｔＯＨの勾配を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．２ｇ、収率３９．２％）を白色の泡として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
実施例２０
１−［４−［［５−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン
【０１６１】
【化４０】
2021501749.tif 000066
【０１６２】
ジクロロメタン（４．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴中で０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下する。懸濁液を０℃で９０分間撹拌する。溶液を真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル（４．２ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下で０℃に冷却する。アクリル酸（０．０７０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（５０質量％、０．７１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の１−プロパンホスホン酸無水物を加える。１５分後、反応物を水で希釈し、得られた懸濁液を５分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出する（１５０ｍＬ、次に２×１００ｍＬ）。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、溶離液としてジクロロメタン中の１０％のメタノールを使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［４−［［５−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン（０．０８２ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率２３％）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１６３】
以下の化合物は、本質的に実施例２０の方法により調製する。
【０１６４】
【表１４】
2021501749.tif 000067
【０１６５】
実施例２３
（Ｅ）−１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン
【０１６６】
【化４１】
2021501749.tif 000068
【０１６７】
添加漏斗を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−［２−（３−（クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（４．２ｍＬ）を装填する。容器を窒素雰囲気下、氷浴中で０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、次に溶液を１５分間撹拌する。懸濁液を冷却浴から取り出し、減圧下で濃縮する。残留物を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）中の（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩化水素（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次に、Ｎ，Ｎ−ジソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。溶液をＲＴで２０分間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタン中の５〜２５％のメタノールの勾配を使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率６２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４９４．４／４９４．４［Ｍ＋Ｈ］
【０１６８】
実施例２４
１−［３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【０１６９】
【化４２】
2021501749.tif 000069
ＴＦＡ（２．７ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を、ＲＴの無水ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１時間撹拌した後、反応物を減圧下で暗色の油に濃縮する。残留物を無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）およびＴＥＡ（０．９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）に懸濁する。得られた混合物をＲＴで撹拌し、次に−７８℃の冷却浴に配置する。塩化アクリロイル（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。水（０．５ｍＬ）を低温で加え、溶液を約０℃まで温める。溶液を、ＤＣＭ中の７％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルに直接装着して、表題化合物（０．１３ｇ、収率３２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ４４１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
以下の化合物は、適切に置換されたカルバメートおよび塩化アクリロイルを使用して、本質的に実施例２４の方法により調製する。
【０１７１】
【表１５−１】
2021501749.tif 000070
【表１５−２】
2021501749.tif 000071
【表１５−３】
2021501749.tif 000072
【表１５−４】
2021501749.tif 000073
【表１５−５】
2021501749.tif 000074
【０１７２】
実施例４５
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン
【０１７３】
【化４３】
2021501749.tif 000075
【０１７４】
添加漏斗を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−［２−（３−（クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４．５ｍＬ）を装填する。容器を窒素雰囲気下、氷浴中で０℃に冷却する。ＴＦＡ（３．４ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、溶液を１５分間撹拌する。懸濁液を冷却浴から取り出し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を１ｍＬのＤＭＦに懸濁し、ＤＭＦ（４．４５ｍＬ）中の、（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の逐次添加によって形成された溶液に加える。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、溶液をＲＴで２０分間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、水中の４０／６０〜７０／３０のＡＣＮ／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配で溶出するＣ１８逆相液体クロマトグラフィーにより精製し、溶媒蒸発後に表題化合物（０．４ｇ、収率８１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ４９４．２／４９６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
以下の化合物は、適切に置換されたカルバメートを使用して、本質的に実施例４５の方法により調製する。
【０１７６】
【表１６】
2021501749.tif 000076
【０１７７】
生物学的アッセイ
ＢＴＫおよびＥＧＦＲインビトロアッセイ
ＢＴＫおよびＥＧＦＲ生化学アッセイは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＬＡＮＴＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙｓを利用して、キナーゼのフッ素化トレーサーとの結合を測定する。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ（商標）−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、および１ｍＭのＤＴＴから成る。試験化合物を希釈し、ＬａｂｃｙｔｅＥＣＨＯ（登録商標）５５５リキッドハンドラーでアッセイプレートに加える。化合物は、最大ＤＭＳＯ濃度が１％の１０ポイントの用量反応曲線（１００μＭ〜０．００５μＭ）でテストする。アッセイは、少量の３８４ウェル白色プロキシプレートで、２０μＬで行う。ＢＴＫアッセイの場合、アッセイにおける完全長のＨｉｓ標識ＢＴＫの濃度は、５ｎＭであり、Ｅｕ−抗Ｈｉｓ抗体は、２ｎＭであり、キナーゼトレーサー２３６は、６０ｎＭである。ＥＧＦＲアッセイの場合、トランケート（アミノ酸６６８〜１２１０）ＧＳＴ標識ＥＧＦＲの濃度は、５ｎＭであり、Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体は、２ｎＭであり、キナーゼトレーサー１９９は、１０ｎＭである。アッセイの成分（化合物、酵素／抗体、トレーサー）を組み立て、３０分間インキュベートした後、３４０ｎＭでの励起、６６５ｎＭでのトレーサー放出、および６１５ｎＭでの抗体放出で、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。シグナル比は、以下の式を使用して阻害率に変換する。
【０１７８】
【数１】
2021501749.tif 000077
【０１７９】
相対ＩＣ５０は、各阻害剤濃度での阻害率を、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｒｅｌ−ＩＣ５０を使用して以下の方程式に当てはめることにより決定し、データは、４パラメーターの非線形ロジスティック方程式
【０１８０】
【数２】
2021501749.tif 000078
【０１８１】
を使用して分析し、ここで、ｙ＝特異的阻害率％、Ａ＝曲線の下部、Ｂ＝曲線の上部、Ｃ＝相対ＩＣ５０＝上から下へのデータの範囲に基づく５０％の阻害を引き起こす濃度、Ｄ＝丘の勾配＝曲線の勾、である。
【０１８２】
ヒト全血ＣＤ６９インビトロアッセイ
ＨＷＢ  ＣＤ６９アッセイは、フローサイトメーターを使用して、ヒト全血中の活性化Ｂ細胞を測定する。化合物を希釈し、ＬａｂｃｙｔｅＥＣＨＯ（登録商標）５５５リキッドハンドラーでアッセイプレートに加える。化合物は、最大ＤＭＳＯ濃度が０．２％の９６ウェルｖ底プレートで、１０ポイントの用量反応曲線（２０μＭ〜０．００１μＭ）でテストする。個々の健康なボランティアの新鮮な血液をＨＥＰＥＳと混合し（１０ｍｌの血液あたり０．５ｍｌのＨＥＰＥＳを添加）、１００μｌ／ウェルを複合プレートに加える。プレートを密封し、３７℃のインキュベーター内で３時間インキュベートする。抗ヒトＩｇＤデキストランを各ウェルに加えて、最終濃度を１００ｎｇ／ｍｌにし、混合し、インキュベーターに戻す。１時間後、細胞を冷たいＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、ディープウェルプレートに移す。細胞を抗ヒトＣＤ６９−ＰＥ（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ（登録商標）、クローンＦＮ５０）および抗ヒトＣＤ１９−ＡＰＣ（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ（登録商標）、クローンＨＩＢ１９）抗体と共に、氷上で２０分間インキュベートする。細胞を洗浄し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標）１ステップＦｉｘ／Ｌｙｓｅ溶液（１０Ｘ）内で、ＲＴでインキュベートして、赤血球を溶解し、他の細胞を固定する。白血球をペレット化し、ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、次に読み取り緩衝液に入れる。浮遊細胞を９６ウェル丸底プレートに移し、ＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔｉＱｕｅ（登録商標）Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｐｌｕｓフローサイトメーターで読み取る。ＳＳＣ（側方散乱チャネル）対ＦＳＣ（前方散乱チャネル）のグラフから、リンパ球を識別する。リンパ球を、ＣＤ６９（活性化Ｂリンパ球のマーカー）ＭＦＩ（平均蛍光強度／細胞）を定量化するためにゲートされた陽性ＣＤ１９マーカーで識別する。シグナル比は、以下の式を使用して阻害率に変換する。
【０１８３】
【数３】
2021501749.tif 000079
【０１８４】
相対ＩＣ５０は、各阻害剤濃度での阻害率を、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｒｅｌ−ＩＣ５０を使用して以下の方程式に当てはめることにより決定し、データは、４パラメーターの非線形ロジスティック方程式
【０１８５】
【数４】
2021501749.tif 000080
【０１８６】
を使用して分析し、ここで、ｙ＝特異的阻害率％、Ａ＝曲線の下部、Ｂ＝曲線の上部、Ｃ＝相対ＩＣ５０＝上から下へのデータの範囲に基づく５０％の阻害を引き起こす濃度、Ｄ＝丘の勾配＝曲線の勾、である。
【０１８７】
以下の表１および表２は、ヒトＢＴＫ、ヒトＥＧＦＲ、およびヒト全血ＣＤ６９に対する相対ＩＣ５０データを示す。
【０１８８】
【表１７】
2021501749.tif 000081
【０１８９】
【表１８】
2021501749.tif 000082
【０１９０】
表１および２の実施例１〜４７について提供された相対ＩＣ５０データは、ヒトＢＴＫへの強力な結合、およびヒトＥＧＦＲへの比較的はるかに弱い結合を示す。さらに、ヒトＢＴＫへの結合について表１および２の実施例１〜４７に対して提供されたＩＣ５０データは、Ｂ細胞受容体を介した刺激に応答して、ＣＤ６９の上方調節によって測定されるように、ヒト全血におけるＢ細胞活性化の薬理学的阻害と相関する。データは、実施例１〜４７によるＢＴＫシグナル伝達の強力かつ選択的な阻害を示す。
【０１９１】
ラット経口生物学的利用能
試験化合物をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、静脈内（ＩＶ）に１ｍｇ／ｋｇ（２５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液中の２０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ｐＨ２適量、または２５％のＤＭＡ、１５％のＥｔＯＨ、１０％のプロピレングリコール、２５％の２−ピロリドン、および２５％の精製水のいずれかのビヒクルを使用）、経口（ＰＯ）で３ｍｇ／ｋｇ（１％のヒドロキシエチルセルロース、０．２５％のポリソルベート８０、０．０５％の消泡剤１５１０−ＵＳ、および適量の精製水のビヒクルを使用）を投与する。一連の血液サンプルを、ＩＶボーラス投与後０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、および１２時間、ならびに経口投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、および１２時間に収集する。ＥＤＴＡ凝固剤で処理した後、血漿を遠心分離により取得し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析するまで−７０℃で保存する。テスト物質の濃度は、血漿中で決定し、非コンパートメント分析を使用して、ＩＶアームとＰＯアームの両方の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算するＷａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳ（商標）システムにアップロードする。生物学的利用能（Ｆ％）は、以下の式で計算する。
【０１９２】
【数５】
2021501749.tif 000083
【０１９３】
表３は、選択したＢＴＫ阻害剤のラット経口生物学的利用能を示す。
【０１９４】
【表１９】
2021501749.tif 000084
【０１９５】
実施例１、５、１９、２４、２７、３１、３３、および４４について表３に提供されているデータは、本発明の化合物の薬理学的に有利な経口生物学的利用能を示す。
【０１９６】
ラットインビトロコラーゲン誘発関節炎アッセイ
タイプＩＩコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）ラットモデルは、化合物の治療効果を評価するために使用されてもよい。研究には、平均体重が１５５〜１７５ｇの雌ルイスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用する。動物には、標準的な齧歯類用の固形飼料が与えられ、自由に水が与えられる。免疫化エマルジョンは、２ｍｇ／ｍｌのウシコラーゲンＩＩに等量の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）を混合して調製する。ラットは、尾の付け根の上の下部腰椎領域の２箇所にそれぞれ０．４ｍｌのコラーゲンエマルジョンで、１日目、再度８日目に皮内免疫される。動物は、１１日目の足の厚さと体重に基づいて研究群にランダム化され、各郡に８匹のラットを含む。化合物は、精製水中の１％のＨＥＣ／０．２５％のＰ８０／０．０５％の消泡剤で調製し、９日間強制経口投与により毎日投与される。足の厚さは、右足首の部位でキャリパー測定を使用して毎日定量化する。
【０１９７】
本発明の化合物による阻害は、ビヒクルで処理されたＣＩＡラット群と比較して、示された用量で、示された実施例の化合物で処理されたＣＩＡラット群についての複数の比較のためのダネット後検定を使用して評価され、Ｐ＜０．０５の差異は、有意であると見なされる。ＢＴＫ阻害剤による治療実施例１、５、２４、２７、３１、および３３は、ＣＩＡラットにおける関節炎重症度の用量関連減少を実証している。平均の足の厚さは、ビヒクル処理されたＣＩＡラットと比較して低下している。治療期間中の足の厚さの平均阻害率は、用量依存的な改善を示す。組織病理学の定量分析は、足首関節の炎症、骨吸収、および軟骨損傷の重症度スコアも、ビヒクル処理されたＣＩＡラットと比較して、用量依存的な低下を示していることを示す。
【０１９８】
表４は、コラーゲン誘発関節炎モデルでの例示のＢＴＫ阻害剤のインビボ活性を示す（ＳＥ＝標準誤差）。
【０１９９】
【表２０−１】
2021501749.tif 000085
【表２０−２】
2021501749.tif 000086
【０２００】
実施例１、５、２４、２７、３１、および３３について表４に提供されたデータは、このインビボモデルにおけるコラーゲン誘発関節炎の阻害に対する本発明の化合物の薬理学的に有利なインビボ有効性を示す。
【０２０１】
本発明の化合物、例えば実施例１は、前臨床試験における、効力、高い経口インビボ利用可能性、インビボ有効性、および好ましい毒性プロファイルなどの薬理学的特性の有利な組み合わせを示す。例えば、実施例１は、ｈＢＴＫの強力な阻害（０．０２５３±０．００５４２ｕＭ（ｎ＝３））、およびヒト全血におけるＢ細胞活性化の阻害（０．３９３±０．１２８ｕＭ（ｎ＝１２））、ｈＥＧＦＲに対するはるかに弱い阻害（０．４７０±０．０９３６ｕＭ（ｎ＝３））を実証し、３ｍｇ／ｋｇで７４％の好ましいラット経口生物学的利用能（Ｆ％）を実証する。さらに、実施例１は、概して、正常なラットにインビボで４日間投与された場合に耐容性良好であり、このインビボ実験において毒性の有利な欠如を示す。したがって、実施例１は、Ｂ細胞活性化の阻害のための経口投与治療剤としての可能な使用を支持する好ましい薬理学的特性と、ＲＡ、ＭＳ、およびＳＬＥなどの自己免疫疾患および炎症性疾患の治療との有利な組み合わせを実証する。
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月19日(2020.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2021501749.tif 000099
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘは、−ＣＨ−またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化２】
2021501749.tif 000100
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
以下の式：
【化３】
2021501749.tif 000101
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化４】
2021501749.tif 000102
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
以下の式：
【化５】
2021501749.tif 000103
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化６】
2021501749.tif 000104
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
１−［３−［［５−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
３−［５−［５−［（１−プロパ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］オキシベンゾニトリル、
１−［３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−エチニルフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（（５−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−｛（３Ｓ）−３−［（５−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−（２−ピリジルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−（２−フェノキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−２−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、異性体１、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、および
１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−２−メチル−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下：
【化７】
2021501749.tif 000105
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下：
【化８】
2021501749.tif 000106
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下：
【化９】
2021501749.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化１０】
2021501749.tif 000108
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
【化１１】
2021501749.tif 000109
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下：
【化１２】
2021501749.tif 000110
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
関節リウマチの治療に使用するための、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
多発性硬化症の治療に使用するための、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
シェーグレン症候群の治療に使用するための、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
天疱瘡の治療に使用するための、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
関節リウマチの治療に使用するための、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
多発性硬化症の治療に使用するための、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
本発明の化合物、例えば実施例１は、前臨床試験における、効力、高い経口インビボ利用可能性、インビボ有効性、および好ましい毒性プロファイルなどの薬理学的特性の有利な組み合わせを示す。例えば、実施例１は、ｈＢＴＫの強力な阻害（０．０２５３±０．００５４２ｕＭ（ｎ＝３））、およびヒト全血におけるＢ細胞活性化の阻害（０．３９３±０．１２８ｕＭ（ｎ＝１２））、ｈＥＧＦＲに対するはるかに弱い阻害（０．４７０±０．０９３６ｕＭ（ｎ＝３））を実証し、３ｍｇ／ｋｇで７４％の好ましいラット経口生物学的利用能（Ｆ％）を実証する。さらに、実施例１は、概して、正常なラットにインビボで４日間投与された場合に耐容性良好であり、このインビボ実験において毒性の有利な欠如を示す。したがって、実施例１は、Ｂ細胞活性化の阻害のための経口投与治療剤としての可能な使用を支持する好ましい薬理学的特性と、ＲＡ、ＭＳ、およびＳＬＥなどの自己免疫疾患および炎症性疾患の治療との有利な組み合わせを実証する。
本発明は以下の態様を含みうる。
［１］以下の式：
【化４４−１】
2021501749.tif 000111
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘは、−ＣＨ−またはＮであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化４４−２】
2021501749.tif 000112
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２］Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、上記［１］に記載の化合物または塩。
［３］式Ｉａ：
【化４４−３】
2021501749.tif 000113
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化４４−４】
2021501749.tif 000114
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、上記［３］に記載の化合物または塩。
［５］以下の式：
【化４４−５】
2021501749.tif 000115
（式中、
Ｄは、−ＣＲ２−またはＮであり、
Ｑは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
Ｒ４は、
【化４４−６】
2021501749.tif 000116
であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−Ｆである）
の上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］Ｄが、−ＣＲ２−であり、Ｒ１が、−Ｃｌであり、Ｒ３が、−Ｈであり、Ｒ５が、−Ｈである、上記［５］に記載の化合物または塩。
［７］１−［３−［［５−［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
３−［５−［５−［（１−プロパ−２−エノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］ピリミジン−２−イル］オキシベンゾニトリル、
１−［３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−エチニルフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（（５−（２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−｛（３Ｓ）−３−［（５−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［５−［２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［５−［２−（２−ピリジルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−（２−フェノキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−２−メチル−アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、異性体１、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［（３Ｓ）−３−［［６−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［（６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［３−［［６−［２−［２−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン、
１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−［４−［［６−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン、および
１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−２−メチル−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オン、
からなる群から選択される上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［８］構造的に以下：
【化４４−７】
2021501749.tif 000117
のように表される、１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［９］構造的に以下：
【化４４−８】
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のように表される１−［（３Ｓ）−３−［［５−［２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０］構造的に以下：
【化４４−９】
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のように表される、１−［３−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである、上記［１］に記載の化合物。
［１１］構造的に以下：
【化４４−１０】
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のように表される、１−［４−［［６−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピラジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである、上記［１］に記載の化合物。
［１２］構造的に以下：
【化４４−１１】
2021501749.tif 000121
のように表される、１−［４−［［５−［２−（３−クロロアニリノ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］構造的に以下：
【化４４−１２】
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のように表される、１−［４−［［５−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンである、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１４］上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１５］関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
［１６］全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
［１７］多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
［１８］シェーグレン症候群を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
［１９］天疱瘡を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
［２０］治療に使用するための、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩。
［２１］関節リウマチの治療に使用するための、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩。
［２２］全身性エリテマトーデスの治療に使用するための、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩。
［２３］多発性硬化症の治療に使用するための、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩。
［２４］天疱瘡の治療に使用するための、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物または塩。
［２５］関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを投与することを含む、方法。
［２６］全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを投与することを含む、方法。
［２７］多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１−［４−［［５−［２−（３−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−イル］−３−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパ−２−エン−１−オンを投与することを含む、方法。
【国際調査報告】
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