(57)【要約】  本開示は、ＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩の高配合錠剤（ｈｉｇｈ-ｌｏａｄ  ｔａｂｌｅｔ）製剤を提供する。一部の態様では、本明細書に提供されるのは、少なくとも４０重量％以上のＡＧ１０および一つまたは複数の充填剤、一つまたは複数の結合剤、一つまたは複数の崩壊剤、および一つまたは複数の滑沢剤から選択される少なくとも一つの医薬賦形剤を含むＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩の錠剤製剤（ｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
AG１０またはその薬学的に許容される塩、および一つまたは複数の充填剤、一つまたは複数の結合剤、一つまたは複数の崩壊剤、および一つまたは複数の滑沢剤から選択される少なくとも一つの医薬賦形剤を含む錠剤製剤であって、前記錠剤は少なくとも４０重量％以上のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む、錠剤製剤。
【請求項２】
約４０〜８５重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項３】
約５０〜７５重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項４】
約５０重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項５】
約６６．７重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項６】
約７５重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
【請求項７】
約１〜６０重量％の一つまたは複数の充填剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項８】
前記一つまたは複数の充填剤は前記錠剤製剤の約５〜５５重量％を構成する、請求項７に記載の錠剤製剤。
【請求項９】
前記一つまたは複数の充填剤は前記錠剤製剤の約１０〜５０重量％を構成する、請求項７に記載の錠剤製剤。
【請求項１０】
前記一つまたは複数の充填剤は前記錠剤製剤の約１５〜４５重量％を構成する、請求項７に記載の錠剤製剤。
【請求項１１】
前記錠剤は、充填剤成分として高純度の微結晶性セルロースを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項１２】
前記高純度の微結晶性セルロースは、球状形態および多孔質構造を有するセルロースポリマーを特徴とする、請求項１１に記載の錠剤製剤。
【請求項１３】
前記高純度の微結晶性セルロースは、ＵＦ−７０２およびＵＦ−７１１からなる群から選択される、請求項１２に記載の錠剤製剤。
【請求項１４】
前記高純度の微結晶性セルロースは、針状の粒子形状を有するセルロースポリマーを特徴とする、請求項１１に記載の錠剤製剤。
【請求項１５】
前記高純度の微結晶性セルロースは、ＫＧ−８０２およびＫＧ−１０００からなる群から選択される、請求項１４に記載の錠剤製剤。
【請求項１６】
前記一つまたは複数の充填剤は、セルロース誘導体および無機塩から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項１７】
前記一つまたは複数の充填剤は、微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項１８】
約１〜１５重量％の一つまたは複数の崩壊剤を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項１９】
前記一つまたは複数の崩壊剤は前記錠剤製剤の約３〜８重量％を構成する、請求項１８に記載の錠剤製剤。
【請求項２０】
前記一つまたは複数の崩壊剤は前記錠剤製剤の約６重量％を構成する、請求項１８に記載の錠剤製剤。
【請求項２１】
前記一つまたは複数の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項２２】
約０．１〜８重量％の滑沢剤を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項２３】
前記一つまたは複数の滑沢剤は、前記錠剤製剤の約１．５重量％を構成する、請求項２２に記載の錠剤製剤。
【請求項２４】
前記一つまたは複数の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項２２または２３に記載の錠剤製剤。
【請求項２５】
前記錠剤は約５０  ｒｐｍのパドル速度を有する装置ＩＩ（パドル）中の３７±０．５℃で０．１  ＮのＨＣｌ溶液中で１０分後に少なくとも７５％溶解される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項２６】
前記錠剤は約５０  ｒｐｍのパドル速度を有する装置ＩＩ（パドル）中の３７±０．５℃で０．１  ＮのＨＣｌ溶液中で１０分後に少なくとも８５％溶解される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項２７】
前記錠剤は約５０  ｒｐｍのパドル速度を有する装置ＩＩ（パドル）中の３７±０．５℃で０．１  ＮのＨＣｌ溶液中で１０分後に少なくとも９５％溶解される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項２８】
前記錠剤は溶解試験を行う少なくとも３ヶ月前に調製された、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項２９】
コーティング剤をさらに含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項３０】
前記コーティング剤はオパドライＱＸ  ３２１Ａ１８００２５である、請求項２９に記載の錠剤製剤。
【請求項３１】
ＡＧ１０は化学式Ｉａ
【化１】
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の薬学的に許容される塩形態である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１８年８月１７日に出願された米国仮出願第６２／７６５，１５４号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府が後援する研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する記載
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクに提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストの付録への参照
該当なし
【０００４】
タンパク質のミスフォールディングまたはシグナル伝達経路の過剰な活性化のいずれかによる異常なタンパク質相互作用および凝集は、多数のヒト変性疾患の根本的な原因である。 そのため、タンパク質間相互作用（ＰＰＩ）をターゲットにすることは治療上重要である。
【０００５】
現在までに承認されているＰＰＩの阻害剤は、小分子阻害剤ではなくタンパク質である。たとえば、治療用モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、がん、自己免疫疾患、感染症、および神経変性疾患の治療に使用される。治療用ｍＡｂは製造に費用がかかり、注射による投与が必要であり、患者の免疫反応を引き起こす（ｉｌｌｉｃｉｔ）可能性がある。これらの理由から、ＰＰＩの小分子阻害剤の開発は依然として興味深い。
【０００６】
異常なタンパク質凝集の一例は、可溶性タンパク質トランスサイレチン（ＴＴＲまたはプレアルブミン）である。野生型（ＷＴ）ＴＴＲは、血液および脳脊髄液に存在する５５  ｋＤａのホモ四量体タンパク質である。ホモ四量体型から解離すると、ＷＴ  ＴＴＲ二量体は、アミロイド形成性モノマーにミスフォールドされる可能性がある。アミロイド形成性モノマーの形成は、ＷＴ  ＴＴＲおよび１００を超える異なる変異バリアントで観察されている。研究によると、ＴＴＲの四量体型を安定化すると、アミロイド形成性モノマーのミスフォールディングおよびそれに続くＴＴＲアミロイド形成が阻害されることが示されている。
【０００７】
最近の研究により、３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロ安息香酸（ＡＧ１０）が、ＴＴＲアミロイド関連疾患、たとえばＴＴＲアミロイド心筋症およびＡＴＴＲ多発ニューロパチーを治療する有望な候補として同定された。この化合物は、国際公開第２０１４／１００２２７号に開示されている。この化合物の開示にもかかわらず、安定性の向上および一貫した薬物動態データを提供する改良された医薬製剤は、理解しがたいままである。
【０００８】
したがって、ヒトまたは他の動物への投与に好適な医薬製剤を製造するニーズが存在する。本開示は、これらのニーズに対処し、関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、ＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩、ならびに一つまたは複数の充填剤、一つまたは複数の結合剤、一つまたは複数の崩壊剤、および一つまたは複数の滑沢剤から選択される、少なくとも一つの医薬賦形剤の高配合錠剤製剤を提供する。一部の実施形態では、錠剤製剤は、コーティング剤で被覆されている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例２に記載のＡＧ１０製剤を調製するためのプロセスフロー図を示す。
【図２】図２は、実施例２で調製されたＡＧ１０  ＨＣｌコーティング錠剤の画像を示す。
【図３】図３は、実施例２に記載のＡＧ１０固体錠剤製剤の溶解プロファイルを示す。
【図４】図４は、実施例３に記載のＡＧ１０製剤を調製するためのプロセスフロー図を示す。
【図５】図５は、水性コーティング懸濁液の調製または実施例３に記載のＡＧ１０製剤の調製のプロセスフローを示す。
【図６】図６は、Ｌ０１８Ａ（高硬度、左）およびＬ０１８Ｂ（中硬度、右）（ＡＧ１０  ３３．０％で）の摩損度試験後の錠剤の縁の侵食がないことを図示する「画像を示す。
【図７】図７は、Ｌ０１６（左）およびＬ０１７（右）の摩損度試験後の大きな錠剤の縁の侵食の画像を示す（どちらの配合も４０％のＡＧ１０配合および最大硬度を備えている）。
【図８】図８は、実施例４に記載の３３％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤のプロセスフロー図を示す。
【図９】図９は、実施例４に記載の６６．７％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤のプロセスフロー図を示す。
【図１０】図１０は、４０℃／７５％ＲＨ条件下で保存した後の３３．３％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤の溶解プロファイルを示す。Ｔ＝０（白抜きの三角形）；  Ｔ＝１ヶ月（白抜きのひし形）  Ｔ＝３ヶ月（黒丸）；  Ｔ＝６ヶ月（黒の四角）。
【図１１】図１１は、４０℃／７５％ＲＨ条件下で保存した後の６６．７％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤の溶解プロファイルを示す。Ｔ＝０（白抜きの三角形）；  Ｔ＝３ヶ月（黒丸）；  Ｔ＝６ヶ月（黒の四角）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
Ｉ．  概要
本開示は、部分的に、４０％以上のＡＧ１０を含む製剤が、錠剤として首尾よく調製できるという発見に基づく。これらの錠剤は、これらの量が経口製剤に必要な安定性および薬物動態学的要件を満たすため、ヒト、動物対象を問わず、投与に特によく適している。カプセル等の他の製剤は、これらのニーズを満たすことができない。
【００１２】
高配合の即時放出ＡＧ１０錠剤は、高純度の微結晶性セルロースを使用して首尾よく達成された。対照的に、標準品の微結晶性セルロースを使用した３３．３％  ＡＧ１０を超える錠剤製剤は、摩損度試験後に錠剤の侵食の兆候を示し、長期保存後に溶解速度が低下した。
【００１３】
ＩＩ．  定義
特に明記しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、さらに、本明細書に記載の方法または材料と類似または同等の任意の方法または材料を、本発明の実施において使用することができる。本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の目的のために、以下の用語が定義される。
【００１４】
本明細書で使用する用語「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、複数のメンバーを含む態様も含む。たとえば、単数形の「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、文脈上、明らかにそうでない場合を除き、複数の指示対象を含む。したがって、たとえば、「細胞（単数［ａ  ｃｅｌｌ］）」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「薬剤（単数［ａ  ａｇｅｎｔ］）」への言及は、当業者等に知られている一つまたは複数の薬剤への言及を含む。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、特定の値を含む値の範囲を意味し、当業者は、特定の値に合理的に類似していると見なすであろう。一部の実施形態では、用語「約」は、当技術分野で一般的に許容される測定値を使用する標準偏差内を意味する。一部の実施形態では、約は、特定の値の＋／−  １０％に及ぶ範囲を意味する。一部の実施形態では、約は特定の値を意味する。
【００１６】
用語「錠剤」は、コーティングを有する、および有さない、固形医薬製剤を指す。用語「錠剤」はまた、一つ、二つ、三つ、またはそれ以上の層を有する錠剤を指し、前述のタイプの錠剤のそれぞれは、一つ以上のコーティングを有し、または有さなくてよい。一部の実施形態では、本開示の錠剤は、ローラー圧縮、または当技術分野で知られている他の好適な手段によって調製することができる。用語「錠剤」はまた、ミニ錠（ｍｉｎｉ  ｔａｂｌｅｔ）、溶解錠（ｍｅｌｔ  ｔａｂｌｅｔ）、チュアブル錠、発泡錠、および口腔内崩壊錠を含む。錠剤は、ＡＧ１０、および一つまたは複数の充填剤、一つまたは複数の結合剤、一つまたは複数の崩壊剤、および一つまたは複数の潤滑剤から選択される少なくとも一つの医薬賦形剤を含む。任意に、コーティング剤も含まれる錠剤製剤の重量パーセントを計算するために、コーティング剤の量は計算に含まない。すなわち、本明細書で報告されている重量パーセントは、コーティングされていない錠剤のものである。
【００１７】
用語「塩」は、本開示の化合物の酸性塩または塩基性塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸等）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）塩である。薬学的に許容される塩は無毒であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
ＩＩＩ．  本開示の実施形態
本開示は、とりわけ、ＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩の錠剤製剤を提供する。ＡＧ１０は、化学式：
【００１９】
【化１】
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【００２０】
を有する化合物である。
【００２１】
一部の実施形態では、ＡＧ１０の薬学的に許容される塩は、化学式Ｉ
【００２２】
【化２】
2021534189.tif 000004
【００２３】
に該当し、ここでＸはプロトン酸の薬学的に許容されるアニオンである。
【００２４】
様々なプロトン酸が、化学式Ｉの薬学的に許容される塩を作るのに好適である。プロトン酸の薬学的に許容されるアニオンは、使用されるプロトン酸に依存することが理解できる。たとえば、本開示において有用なプロトン酸は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、トシル酸［ｔｏｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ］（ｐ−トルエンスルホン酸）、メタンスルホン酸、硝酸、または酢酸を含む。したがって、プロトン酸の薬学的に許容されるアニオンは、塩化物アニオン（Ｃｌ-）、臭化物アニオン（Ｂｒ-）、スルホン酸アニオン（ＨＳ（Ｏ）２Ｏ-）、トシル酸アニオン（ＴｓＯ-）、メシル酸アニオン（ＭｓＯ-）、硝酸アニオン（ＮＯ３-）、および酢酸アニオン（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ-）、またはそれらの組み合わせを含む。
【００２５】
一部の実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容されるアニオンは、メシル酸アニオンである。
【００２６】
一部の実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容されるアニオンは、トシル酸アニオンである。
【００２７】
一部の実施形態では、プロトン酸の薬学的に許容されるアニオンは、塩化物イオンであり、化学式Ｉの薬学的に許容される塩は、化学式（Ｉａ）
【００２８】
【化３】
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【００２９】
で表される。
【００３０】
化学式Ｉの薬学的に許容される塩は、当技術分野における多くの従来の手段を使用して製造することができる。たとえば、化学式Ｉの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の水中の適切な酸、有機溶媒、または２つの混合物と接触させてもよい。一部の実施形態では、化学式Ｉの薬学的に許容される塩は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒体中で作製される。一部の実施形態では、化学式Ｉの薬学的に許容される塩は、化学式ＩＸの化合物を水に溶解し、適当量のＨＸを添加して混合物を形成し、上記の非水性媒体等の非水性溶媒を添加して塩を結晶化させることによって作製される。一部の実施形態では、適当量のＨＸは化学量論量である。 ＨＸは水素を含み、Ｘは上記で定義されたプロトン酸の薬学的に許容されるアニオンであることが理解される。
【００３１】
本開示の錠剤製剤は、たとえば、約４０〜８５重量％、または約５０〜７５重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。一部の実施形態では、錠剤製剤は、約５０〜７０重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、錠剤製剤は、約５０重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、錠剤製剤は、約６６．７重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、錠剤製剤は、約７５重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、錠剤製剤は、約８０重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、錠剤製剤は、約８５重量％のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３２】
錠剤製剤中のＡＧ１０またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．１〜約５００ｍｇ、約０．１〜約２５０ｍｇ、または約０．１〜約１００ｍｇであってもよい。一部の実施形態では、錠剤製剤中に存在するＡＧ１０の量は、約１０、２５、５０、１００、２００、３００、４００、または５００ｍｇである。一部の実施形態では、錠剤製剤中に存在するＡＧ１０の量は、約５０、１００、２００、または４００ｍｇである。一部の実施形態では、錠剤製剤の総重量（たとえば、有効成分と賦形剤−コーティングを含まない）は、約５０〜約１５００ｍｇである。たとえば、固形剤形の総重量は、約１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、または１５００ｍｇである。
【００３３】
本開示の錠剤製剤は、一つまたは複数の充填剤、一つまたは複数の結合剤、一つまたは複数の崩壊剤、および一つまたは複数の滑沢剤、または他の成分から選択される、少なくとも一つの成分を含んでもよい。一部の実施形態では、錠剤製剤は、高純度の微結晶性セルロース充填剤、無機塩充填剤、および滑沢剤から選択される一つまたは複数の賦形剤を含む。
【００３４】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つまたは複数の充填剤を含む。好適な充填剤は下記のとおりである。一部の実施形態では、一つまたは複数の充填剤は、約１〜６０、５〜５５、１０〜５０、または１５〜４５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の充填剤は約４２．５重量％で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の充填剤は約２５．８重量％で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の充填剤は約１７．５重量％で存在する。
【００３５】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つから三つの充填剤を含む。一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つから二つの充填剤を含む。一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、二つの充填剤を含む。
【００３６】
好適な充填剤は、たとえば、オリゴ糖（たとえば、ラクトース）、糖類、デンプン、加工デンプン、糖アルコール（たとえば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール）、無機塩、セルロース誘導体（たとえば、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、セルロース、ヒプロメロース）、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、およびケイ酸マグネシウムの複合体、および酸化物等を含む。無機塩充填剤の例は、二塩基性リン酸カルシウム二水和物（ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）等のリン酸塩、硫酸塩、および二酸化ケイ素を含む。一部の実施形態では、一つまたは複数の充填剤は、セルロース誘導体または塩化物、リン酸塩、硫酸塩等のアルカリ土類金属塩を含む。一部の実施形態では、一つまたは複数の充填剤は、セルロース誘導体および無機塩を含む。一部の実施形態では、一つまたは複数の充填剤は、微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素である。一部の実施形態では、一つまたは複数の充填剤は微結晶性セルロースである。一部の実施形態では、微結晶性セルロースは、高純度の微結晶性セルロースである。
【００３７】
高純度の微結晶性セルロースは、微結晶性セルロースのより標準的な調製物の主要な特徴ではない特異的な特性を有するセルロース由来の製品である。たとえば、一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、球状の形態および多孔質構造を有するセルロースポリマーによって特徴づけられる。これらの特性は、ＣＥＯＬＵＳ（商標）のＵＦグレードの微結晶性セルロース（たとえば、ＵＦ−７０２およびＵＦ−７１１）および同様の入手可能な製品に見られる。一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、針状の粒子形状を有するセルロースポリマーによって特徴づけられる。これらの特性は、ＣＥＯＬＵＳ（商標）のＫＧグレードの微結晶性セルロース（たとえば、ＫＧ−８０２やＫＧ−１０００など）に見られる。
【００３８】
高純度のセルロース充填剤は、約１〜６０重量％の量で存在してもよい。一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、約５〜５５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、約１０〜５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、約１５〜４５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、約１７％の量で存在する。一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、約２６％の量で存在する。一部の実施形態では、高純度の微結晶性セルロースは、約４２％の量で存在する。
【００３９】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つまたは複数の結合剤を含む。好適な結合剤は下記のとおりである。一部の実施形態では、一つまたは複数の結合剤は、約０．５〜１５、約０．５〜１０、または約１〜１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の結合剤は、約３〜８重量％の量で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の結合剤は、約５重量％の量で存在する。
【００４０】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つから三つの結合剤を含む。一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つの結合剤を含む。
【００４１】
好適な結合剤は、たとえば、ポビドン、ラクトース、デンプン、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーガム、ペクチン、ワックスバインダー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム等を含む。非セルロース結合剤は、セルロース骨格を欠くポリマーおよび他の結合剤を含む。非セルロース結合剤の例は、ポビドン、ラクトース、デンプン、加工デンプン、ガム、グアーガム、ペクチン、ワックス、ゼラチン、アルギン酸塩等を含む。一部の実施形態では、製剤は、ポビドンまたはコポビドン等の非セルロース結合剤を含む。一部の実施形態では、非セルロース結合剤はコポビドンである。
【００４２】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つまたは複数の崩壊剤を含む。好適な崩壊剤は、下記のとおりである。一部の実施形態では、一つまたは複数の崩壊剤は、約１〜１５、約１〜約１２、または約１〜約１０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の崩壊剤は、約３〜８重量％で存在する。一部の実施形態では、製剤は、約３、４、５、６、７、または８重量％の崩壊剤を含む。一部の実施形態では、製剤は、約６重量％の崩壊剤を含む。
【００４３】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つから三つの崩壊剤を含む。一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つの崩壊剤を含む。
【００４４】
好適な崩壊剤は、たとえば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ぴりビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチを含む。一部の実施形態では、製剤は、崩壊剤、たとえばデンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスポビドンを含む。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００４５】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つまたは複数の滑沢剤を含む。好適な滑沢剤は下記のとおりである。一部の実施形態では、一つまたは複数の滑沢剤は、約０．１〜８、０．５〜５、０．５〜３重量％の量で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の滑沢剤は、約０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、または５重量％の量で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の滑沢剤は、約２重量％の量で存在する。一部の実施形態では、一つまたは複数の滑沢剤は、約１．５重量％の量で存在する。
【００４６】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つから三つの滑沢剤を含む。一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一つの滑沢剤を含む。
【００４７】
好適な滑沢剤は、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素添加植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。一部の実施形態では、一つまたは複数の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウムである。一部の実施形態では、一つまたは複数の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００４８】
使用することができる他の好適な充填剤、崩壊剤、滑沢剤、および他の賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌｅｏｎ，  １９７６；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ，  １９８９；  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｂａｎｋｅｒ，  Ｇｉｌｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｒｈｏｄｅｓ，  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ，  １９７９；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９７５に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４９】
一部の実施形態では、錠剤は、コーティング剤で被覆されている。好適なコーティング剤は、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ならびにＯＰＡＤＲＹ（商標）が販売するコーティング製品を含む。一部の実施形態では、コーティング剤は、オパドライクリア、オパドライブルー  １３Ｂ５０５７９、オパドライホワイト  ３３６２８７０７、オパドライＱＸ  ３２１Ａ１８００２５、またはオパドライＩＩ（３３Ｇ２８７０７）である。一部の実施形態では、コーティング剤はオパドライホワイト  ３３６２８７０７である。一部の実施形態では、コーティング剤はオパドライＱＸ  ３２１Ａ１８００２５である。一部の実施形態では、コーティング剤はオパドライＩＩ（３３Ｇ２８７０７）である。錠剤製剤の重量パーセントを計算するために、コーティング剤の量は計算に含まない。すなわち、本明細書で報告されている重量パーセントは、コーティングされていない錠剤のものである。
【００５０】
一部の実施形態では、錠剤製剤は、約４０〜８５重量％のＡＧ１０またはその医薬的に許容される塩；約５〜５５重量％の一つまたは複数の充填剤；約０〜１５重量％の一つまたは複数の結合剤；約１〜１５重量％の一つまたは複数の崩壊剤；および約０．１〜８重量％の一つまたは複数の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、記載された製剤は、コーティング剤を含む。
【００５１】
一部の実施形態では、錠剤製剤は、約５０重量％のＡＧ１０またはその医薬的に許容される塩；約４２．５重量％の一つまたは複数の充填剤；約６重量％の崩壊剤；および約１．５重量％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、記載された製剤は、コーティング剤を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、錠剤製剤は、約６６．７重量％のＡＧ１０またはその医薬的に許容される塩；約２５．８重量％の一つまたは複数の充填剤；約６重量％の崩壊剤；および約１．５重量％の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、記載された製剤は、コーティング剤を含む。
【００５３】
一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、約５０  ｒｐｍのパドルスピードで、装置ＩＩ（パドル）において３７±０．５℃で０．１  ＮのＨＣｌ溶液に、１０分後に少なくとも７５％溶解される。一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、約５０  ｒｐｍのパドルスピードで、装置ＩＩ（パドル）において３７±０．５℃で０．１  ＮのＨＣｌ溶液に、１０分後に少なくとも８５％溶解される。一部の実施形態では、本開示の錠剤製剤は、約５０  ｒｐｍのパドルスピードで、装置ＩＩ（パドル）において３７±０．５℃で０．１  ＮのＨＣｌ溶液に、１０分後に少なくとも９５％溶解される。一部の実施形態では、試験される錠剤は、溶解試験の１週間以内に調製された。一部の実施形態では、試験される錠剤は、溶解試験を実施する少なくとも１ヶ月前に調製された。一部の実施形態では、試験される錠剤は、溶解試験を実施する少なくとも３ヶ月前に調製された。一部の実施形態では、試験される錠剤は、溶解試験を実施する少なくとも６ヶ月前に調製された。一部の実施形態では、錠剤を、溶解試験を実施する前に、６０％の相対湿度（ＲＨ）で２５℃で１ヶ月間インキュベートした。一部の実施形態では、錠剤を、溶解試験を実施する前に、６０％の相対湿度（ＲＨ）で２５℃で２ヶ月間インキュベートした。一部の実施形態では、錠剤を、溶解試験を実施する前に、６０％の相対湿度（ＲＨ）で２５℃で３ヶ月間インキュベートした。一部の実施形態では、錠剤を、溶解試験を実施する前に、７５％の相対湿度（ＲＨ）で４０℃で１ヶ月間インキュベートした。一部の実施形態では、錠剤を、溶解試験を実施する前に、７５％の相対湿度（ＲＨ）で４０℃で３ヶ月間インキュベートした。一部の実施形態では、錠剤を、溶解試験を実施する前に、７５％の相対湿度（ＲＨ）で４０℃で６ヶ月間インキュベートした。
【実施例】
【００５４】
ＩＶ．  実施例
以下の実施例は、請求項に係る発明を説明するために提供されているが、これに限定されない。
【００５５】
実施例１：  カプセルおよび錠剤の評価、カプセルは一貫性のない経口薬物動態データを提供する
ＡＧ１０の薬物動態は、２０、６０、および２００  ｍｇ／ｋｇで３日間、強制経口投与によりイヌに１日１回投与した場合に測定した（研究Ｎｏ．１）。各群は、２匹の動物／性別／群で構成されていた。血液サンプルは、投与前の１日目、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間、投与前の３日目、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４、４８および７２時間に各動物から採取された。血漿サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってＡＧ１０について分析した。全般に、ＡＧ１０の平均ＣmaxおよびＡＵＣ0-24値に性差は観察されなかった。したがって、２０  ｍｇ／ｋｇ投与群の結果を、以下の表１に性別の合計値として示す。
【００５６】
ＡＧ１０の薬物動態はまた、ナイーブでない（ｎｏｎ−ｎａｉｖｅ）オスおよびメスのビーグル犬に経口投与した後にも測定した（研究Ｎｏ．２）。研究デザインは、３つの治療群（ｎ＝２／性別／群）を含んでいた。群１および２は、それぞれ０．５％メチルセルロース（ＭＣ）製剤で５  ｍｇ／ｋｇおよび２０  ｍｇ／ｋｇのＡＧ１０を投与された。群３の動物は、ゼラチンカプセルの形で２０  ｍｇ／ｋｇのＡＧ１０を投与された。血液サンプルは、投与前、および投与後約２、４、６、８、１２、および２４時間に採取された。血漿サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってＡＧ１０について分析した。０．５％メチルセルロース中の懸濁液として２０  ｍｇ／ｋｇのＡＧ１０を投与したイヌにおけるＡＧ１０の血漿曝露（ＡＵＣ0-24）は、研究Ｎｏ．１で得られたものと同様であった（表１）。ＡＧ１０の血漿曝露は、０．５％メチルセルロース中の懸濁液または賦形剤を含まないゼラチンカプセルのいずれかとして同じ用量を投与されたイヌでも同様であった。
【００５７】
ＡＧ１０は、５０  ｍｇ錠、２００  ｍｇ錠、および２００  ｍｇカプセルとして４匹のオスのビーグル犬に経口投与された（Ｎｏ．３）。血液サンプルは、投与前、および投与後約０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８、７２、９６時間に採取された。血漿サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってＡＧ１０について分析した。２００  ｍｇの錠剤ならびに２００  ｍｇのカプセルを投与されたイヌのＣmaxおよびＡＵＣ0-infの値は、対応のないｔ検定によって決定されたように有意差はなかった（Ｐ＜０．０５）（それぞれＣmaxおよびＡＵＣ0-infのＰ値は０．０７８８および０．０９９５）。
【００５８】
【表１】
2021534189.tif 000006
【００５９】
ＡＧ１０のメチルセルロース製剤を比較したイヌの研究では、最大濃度（Ｔｍａｘ）までの時間は、研究Ｎｏ．１で０．４４±０．３８時間、研究Ｎｏ．２で２．５±１時間であった。研究Ｎｏ．２のカプセルは賦形剤なしで製剤化され、メチルセルロース対照薬よりもばらつきが低い（Ｔｍａｘ＝２±０時間）。研究Ｎｏ．３では、ＡＧ１０錠剤の最大曝露量はカプセルの最大曝露量に匹敵したが、ＡＧ１０の吸収における動物間のばらつきは、賦形剤を含むカプセルを経口投与した４匹の動物で大きかった。５０  ｍｇ錠の場合、最大濃度（Ｔｍａｘ）までの時間は０．５００±０時間であり、２００  ｍｇ錠の場合、Ｔｍａｘは１．００±０時間であった。賦形剤を含む２００  ｍｇカプセルの場合、Ｔｍａｘは、１．３８±０．７５０時間でより変動しやすかった。したがって、直接の比較では、錠剤はＡＧ１０のより一貫した経口吸収をもたらした。
【００６０】
実施例２：  高配合の即時放出ＡＧ１０錠剤製剤
以下の実施例は、ＡＧ１０高含有の錠剤製剤の良好な製剤（successful preparation）を説明する。
【００６１】
異なる量のＡＧ１０を含有する錠剤製剤を調製した。表２は、各製剤において使用した成分の相対量に関する情報を提供する。
【００６２】
【表２】
2021534189.tif 000007
【００６３】
圧縮後、錠剤をオパドライＱＸホワイトで錠剤を被覆した。
【００６４】
錠剤は、図１で提供される一般的な図を使用して調製された。以下の表３は、６６．７％のＡＧ１０  ＨＣｌ（バッチ２）を含む錠剤製剤の製剤化において使用される例示的な量を提供し、表４および表５は、使用される装置の一覧表、および当該錠剤製剤を調製するために実行される工程の概要を提供する。表２で参照されているバッチ１およびバッジ３を調製する際に、同様のプロセスが実行された。
【００６５】
【表３】
2021534189.tif 000008
【００６６】
【表４】
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【００６７】
【表５−１】
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【表５−２】
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【００６８】
５０％（ｗ／ｗ）および６６．７（ｗ／ｗ）のＡＧ１０  ＨＣｌコーティング錠の写真を図２に示す。５０％の錠剤を８×１７．５  ｍｍのカプセル形状の工具で圧縮し、６６．７％の錠剤を７．５×１５  ｍｍのカプセル形状の工具で圧縮した。表示された二つの錠剤の物理的特性を表６にまとめている。
【００６９】
【表６】
2021534189.tif 000012
【００７０】
摩損度の測定：
表６に報告されているように、錠剤の摩損度は、米国薬局方の方法＜１２１６＞に従って、２５  ｒｐｍで１００ラウンド、摩損度試験機（モデルＥＦ−２、Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ）で崩壊させた錠剤のＮＬＴ  ６．５  ｇの重量減少率から評価された。錠剤を除塵し、破砕または摩耗によって引き起こされた重量の減少を、重量減少率として記録した。１％未満の摩損度は許容できると見なす。
【００７１】
次に、５０％（ｗ／ｗ）および６６．７（ｗ／ｗ）のＡＧ１０  ＨＣｌコーティング錠の溶解プロファイルを決定した。溶解実験は、表７に記載されている０．１  ＮのＨＣｌ溶液に錠剤製剤を入れることによって行った。
【００７２】
【表７】
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【００７３】
図３は、５０％（ｗ／ｗ）および６６．７（ｗ／ｗ）のＡＧ１０  ＨＣｌコーティング錠の溶解プロファイルを示す。溶解実験は、錠剤が製剤された後、有意なインキュベーション時間なしで行われた。図３に見られるように、溶解は、両方の錠剤で１０分以内に１００％放出された。
【００７４】
実施例３：  ＡＧ１０  ３３．３％を超える錠剤製剤は、摩損度試験中に錠剤の侵食を示した
次の実施例は、摩損度試験中に錠剤の侵食を経ずに３３．３％の薬剤充填率を超えることができなかったＡＧ１０の錠剤製剤について説明している。
【００７５】
ＡＧ１０の製剤は、図４、および図５に一般的に概説されるように調製された。ＡＧ１０およびその他の成分の量は、表８に記載されている領域（ａｒｅａ）である。
【００７６】
【表８】
2021534189.tif 000014
【００７７】
上記の各製剤は２００  ｍｇの錠剤として調製され、実施例２に記載されているように摩損度試験を受けた。３３．０％の薬剤充填率で調製された（およびそれぞれ高および中硬度ｋＰ値で圧縮された）Ｌ０１８ＡおよびＬ０１８Ｂの錠剤は、崩壊に対して耐性があり、摩損度試験後、錠剤の端が（たとえあったとしても）わずかに侵食されただけであった。図６を参照されたい。比較すると、４０％の薬剤充填率で調製され、到達可能な最大硬度で圧縮されたＬ０１６およびＬ０１７は、摩損度試験後に大きな錠剤の縁の侵食を示した。図７を参照されたい。
【００７８】
上記の製剤は、標準等級の微結晶性セルロースを使用し、３３．０％を超えるＡＧ１０を含む得られた錠剤は、臨床使用を損なう摩損度の問題を有していた。比較すると、実施例２の製剤は、高純度の微結晶性セルロースを使用し、好ましい物理的特性を有し、崩壊しにくい錠剤を確実に提供した。
【００７９】
実施例４：  「加速安定性条件」溶解試験は高配合ＡＧ１０錠剤製剤の安定性を実証する
次の実施例は、標準的な微結晶性セルロースを含む３３％のＡＧ１０  ＨＣｌ（２００  ｍｇ）を含む即時放出錠剤製剤、および高純度の微結晶性セルロースを含む６６．７％のＡＧ１０  ＨＣｌ（４００  ｍｇ）を含む錠剤製剤の調製、ならびにその後の溶解試験を説明する。
【００８０】
各錠剤の製剤を、表９および表１０に示す。
【００８１】
【表９】
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a.  ＡＧ１０塩酸塩の実際の量は、原薬の力価に基づいて調整され、１７７．８２  ｍｇのＡＧ１０遊離塩基に相当する。ケイ化微結晶性セルロースの実際の量は、対象のコア重量が６０６  ｍｇのままになるような付随する減少（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）に基づいている。
b.  Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ  ９０
d.  Ｓｏｌｕｔａｂ  ｔｙｐｅ  Ａ
e.  Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０
f.  Ｌｉｇａｍｅｄ  ＭＦ−２−Ｖ
g.  精製水はフィルムコーティングプロセスで使用され、プロセス中に除去される
h.  錠剤コア（ｔａｂｌｅｔ  ｃｏｒｅ）重量の３％の重量増加を表す。Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ，  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ３３Ｇ２８７０７は、ヒプロメロース（欧州薬局方）、二酸化チタン（欧州薬局方）、およびトリアセチン（欧州薬局方）を含む。
【００８２】
【表１０】
2021534189.tif 000016
a.  ＡＧ１０塩酸塩の実際の量は、原薬の力価に基づいて調整され、３５５．６４  ｍｇのＡＧ１０遊離塩基に相当する。微結晶性セルロースの実際の量は、対象のコア重量が６００  ｍｇのままになるような付随する減少（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）に基づいている。
b.  Ｃｅｏｌｕｓ  ＵＦ−７１１またはそれに相当するもの
c.  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ  ＳＤ７１１またはそれに相当するもの
d.  Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４  ＦＰまたはそれに相当するもの
e.  Ｈｙｑｕａｌ  ５７１２、  Ｌｉｇａｍｅｄ  ＭＦ−２−Ｋ、またはそれに相当するもの
f.  精製水はフィルムコーティングプロセスで使用され、プロセス中に除去される
g.  錠剤コア（ｔａｂｌｅｔ  ｃｏｒｅ）重量の４％の重量増加を表す。Ｏｐａｄｒｙ  ＱＸ  Ｗｈｉｔｅ，  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ３２１Ａ１８００２５は、ＧＭＣＣタイプ１／モノグリセリドおよびジグリセリド、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ポリビニルアルコール（部分的に加水分解されている）、タルク、および二酸化チタンを含む。
【００８３】
二つの錠剤製剤の製造プロセスを図８および図９に示す。
【００８４】
３３％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤を瓶詰めし、加速的な保存（４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ））条件（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下に置いた。図１０は、加速的な保存条件下での貯蔵が、３３％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤の溶解速度を著しく低下させたことを示している。
【００８５】
６６．７％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤を瓶詰めし、加速的な保存条件下に置いた。図１１は、４００  ｍｇのＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤は６ヶ月の保存後に溶解速度の低下を示さなかったことを示している。
【００８６】
ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤の両方の製剤について、放出および安定性の研究のために、同じ溶解法（ＵＳＰ  ２  装置（パドル）、９００  ｍＬ  ０．１  Ｎ  ＨＣｌ、７５  ＲＰＭ、３７℃）を使用して、評価した。６６．７％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤製剤は、貯蔵後の溶解速度の点で３３％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤製剤よりも優れており、６６．７％  ＡＧ１０  ＨＣｌ錠剤が貯蔵能力を改善したことを示している。
【００８７】
前述の発明を、理解を明確にするために、例示および例としてある程度詳細に説明してきたが、当業者は、特定の変更および改変が添付の特許請求の範囲内で実施されうることを理解するであろう。さらに、本明細書で提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれた場合と同じ程度に、その全体が参照により組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が優勢であるものとする。
【図１】
2021534189.tif 000018
【図２】
2021534189.tif 000019
【図３】
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【図４】
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【図５】
2021534189.tif 000022
【図６】
2021534189.tif 000023
【図７】
2021534189.tif 000024
【図８】
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【図９】
2021534189.tif 000026
【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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