(57)【要約】本願は、放射性トレーサを合成するためのマイクロ流体カセットに関し、マイクロ流体カセットは、支持カードにおいてマイクロ流体回路を備えており、マイクロ流体回路は、バイアル（Ｐｆ）による供給のための少なくとも１つのコネクタと、少なくとも１つの同位体ポート（ＩＰ）と、少なくとも１つ反応室（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）と、少なくとも１つの混合室（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４）と、少なくとも１つの配合室（ＦＣ）と、シリンジ（ＳＰ）を接続するための少なくとも１つのコネクタを備えており、これらは共にマイクロ流路により結合されている。本願はまた、そのようなカセットにおいて放射性トレーサを合成するための方法にも関する。【選択図】  図１
2021500545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性トレーサを合成するためのマイクロ流体カセットであって、
支持カードと、
前記支持カードに少なくとも部分的には統合されたマイクロ流体回路とを備え、
バイアル（Ｖ）を前記マイクロ流体回路に接続するように構成されている、バイアル（Ｐｆ）による供給のための少なくとも１つのコネクタと、
放射性同位体を前記マイクロ流体回路に導入するために構成されている、少なくとも１つの同位体ポート（ＩＰ）と、
前記バイアルによる供給のための少なくとも１つのコネクタおよび前記少なくとも１つの同位体ポートにマイクロ流路により接続されている、少なくとも１つの反応室（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）と、
前記少なくとも１つの反応室（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の上流に配置され、前記少なくとも１つの反応室（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）に接続され、前記少なくとも１つの反応室（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の上流に少なくとも１つのマイクロ流路により配置されている、少なくとも１つの混合室（Ｍ１，Ｍ２，Ｍ３，Ｍ４）と、
前記少なくとも１つの同位体ポート（ＩＰ）および前記バイアル（Ｐｆ）による供給のための少なくとも１つのコネクタに接続され、前記少なくとも１つの反応室（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の下流に配置されている、少なくとも１つの配合室（ＦＣ）と、
前記少なくとも１つの配合室（ＦＣ）の下流に配置され、少なくとも１つのマイクロ流路により前記少なくとも１つの配合室（ＦＣ）に接続されている、シリンジ（ＳＰ）を接続するための少なくとも１つのコネクタと
を備えていることを特徴とするカセット。
【請求項２】
前記少なくとも１つの反応室（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４）にはビードが装備されていることを特徴とする請求項１に記載のカセット。
【請求項３】
前記少なくとも１つの反応室は、ある温度での反応のための室（Ｒ２）であり、前記支持カードは、前記ある温度での反応のための室（Ｒ２）の少なくとも一部を取り囲んでいる断熱流路を備えていることを特徴とする請求項１に記載のカセット。
【請求項４】
前記断熱流路は、前記支持カードのある厚さを貫き、前記ある温度での反応のための室（Ｒ２）の少なくとも一部の周りに延在している、少なくとも１つの凹部を備えていることを特徴とする請求項３に記載のカセット。
【請求項５】
前記マイクロ流体回路は、前記ある温度での反応のための室（Ｒ２）の上流の少なくとも１つの通気孔（Ｅａｍ）および／または前記ある温度での反応のための室（Ｒ２）の下流の少なくとも１つの通気孔（Ｅａｖ）を、気体を排出するために備えていることを特徴とする請求項３または４の何れか１項に記載のカセット。
【請求項６】
前記少なくとも１つの混合室（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４）はマイクロ流路を備えており、前記マイクロ流路は、少なくとも一部がレリーフの構造物を備えている壁を備えていることを特徴とする請求項１から５の何れか１項に記載のカセット。
【請求項７】
前記マイクロ流体回路は、マイクロ流路を開く/閉じるように構成されている少なくとも１つの弁を備えていることを特徴とする請求項１から６の何れか１項に記載のカセット。
【請求項８】
前記支持カード上にバイアル支持体を備え、前記バイアル支持体は、前記バイアルによる供給のための少なくとも１つのコネクタが入るバイアルを受け入れるように構成されている少なくとも１つのステーションを備えていることを特徴とする請求項１から７の何れか１項に記載のカセット。
【請求項９】
請求項１から８の何れか１項に記載のカセットにおいて放射性トレーサを合成するための方法であって、少なくとも、
前記バイアル（Ｐｆ）による供給のための少なくとも１つのコネクタを介して前駆体を、そして、前記同位体ポート（ＩＰ）を介して放射性同位体を、前記マイクロ流体回路に注入するステップと、
前記前駆体および前記放射性同位体を、前記混合室（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４）または反応室（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の少なくとも１つにおいて混合するステップと、
前記反応室（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の少なくとも１つにおける、前記前駆体と前記放射性同位体との間の反応により、前記放射性トレーサを合成するステップと、
前記反応室（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４）の少なくとも１つおいて、個人に注入可能な溶媒により、前記放射性トレーサを溶出するステップと、
前記配合室（ＦＣ）において、ＮａＣｌの溶液において前記放射性トレーサを希釈するステップと、
前記シリンジポート（ＳＰ）を介して、前記放射性トレーサを含むＮａＣｌ溶液でシリンジを充填するステップを備えていることを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの反応ステップは、前記ある温度での反応のための室（Ｒ２）において、ある温度で反応させるステップを備えていることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、放射性トレーサを合成するためのマイクロ流体カセットに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の放射化学カセットは、異なる市販の巨視的構成要素の使用に依存しており、それらの構成要素は、例えば、機械的弁、ビードカラム、バイアル（小瓶）などであり、それらは、放射合成、つまり、医薬的関心対象の分子を、放射性同位体に結び付ける放射性医薬品分子である放射性トレーサの合成を実行することを可能にするために組み立てられる。
【０００３】
そのようなカセットは、単一の製品の大量生産を目的に主に設計されており、そして、例えば、幾つかの病院またはケアセンタに流通される。
【０００４】
そのようなカセットは更に、大きな総体積の負担を強いる。種々の構成要素は、例えば、単一の患者に対して、少量の放射性トレーサを生成するようには最適化されていない。
【０００５】
従って、それらの構成要素は、反応の結果を促進するために、つまり、所望の放射性トレーサの合成のために、過剰な量の試薬および放射性同位体を使用することに繋がる。更に、そのような構成要素は、デッドボリューム（使用されていない体積）が大きく、それらのサイズは、合成の後にカセットに高いレベルの放射能が残ることを意味し、オペレータがカセットを操作することを、使用された放射性同位体の半減期に従って長時間にわたり禁止する。
【０００６】
最後に、そのようなカセットは、大量の放射性廃棄物を形成する。
【０００７】
例えば、ＷＯ２０１６／１６６４８６出願は、他の利点に更に導きながら、前述の欠点を克服することを少なくとも部分的には可能にするカセットを記述している。
【０００８】
そのため、本願の目的の少なくとも１つは、他の利点に更に導きながら、そのようなカセットを改良することである。
【０００９】
その目的のため、第１態様によれば、放射性トレーサを合成するためのマイクロ流体カセットが提供され、マイクロ流体カセットは、
支持カード(carte de support)と、
少なくとも部分的に支持カードに統合されたマイクロ流体回路(circuit microfluidique)を備えており、
バイアルをマイクロ流体回路に接続するように構成されている、バイアルによる供給のための少なくとも１つのコネクタと、
放射性同位体をマイクロ流体回路に導入するために構成されている、少なくとも１つの同位体ポートと、
バイアルによる供給のための少なくとも１つのコネクタ、および少なくとも１つの同位体ポートにマイクロ流路（capillaires;微細流路、以下同じ）により接続されている、少なくとも１つの反応室と、
少なくとも１つの反応室の上流に配置され、少なくとも１つの反応室に接続され、その少なくとも１つの反応室の上流に少なくとも１つのマイクロ流路により配置されている、少なくとも１つの混合室と、
少なくとも１つの同位体ポート、および、バイアルによる供給のための少なくとも１つのコネクタに接続され、少なくとも１つの反応室の下流に配置されている、少なくとも１つの配合室（chambre de formulation、以下同じ）と、
少なくとも１つの配合室の下流に配置され、少なくとも１つのマイクロ流路により少なくとも１つの配合室に接続されている、シリンジを接続するための少なくとも１つのコネクタとを備えており；本願の文脈においては、シリンジとは、カセットからの出力として得られる放射性トレーサを収集することを可能にする任意の容器のことである；ここでは、シリンジとしては、例えば、貯蔵器または瓶が挙げられる。
【００１０】
そのような支持カードは典型的には、横方向に約数十センチメートルのオーダー、例えば、横方向に１０ｃｍと３０ｃｍの間の寸法を有し、厚さは７ｃｍ未満、または、厚さは更には５ｃｍ未満である。
【００１１】
言い換えると、カセットは主に、
部分的には、マイクロ流路(capillaires)、つまり、小さい寸法（典型的には、直径または幅において約５００μｍ（マイクロメートル））のチャネルと、反応室（それぞれが、マイクロリットル程度、例えば、１０μＬと５００μＬの間の体積を有している）と、混合室と、最終製品（ミリリットルのオーダーの体積を有している）のための配合室から構成されている「マイクロ流体（microfluidique）」部と称される部分と、
少なくとも１つのバイアル、好ましくは幾つかのバイアル、例えば、２つから１０のバイアルを受け入れるように構成されている部分を備えている。
【００１２】
カセットの、流体的な内部アーキテクチャは、放射合成(radio-syntheses)を遂次ステップに分解することに基づいている。
【００１３】
当然のこととして、放射性トレーサを合成するための装置を小型化するために、体積、流れ、および化学反応に関しての合成の通常のステップを再編成且つ適応させなければならなかった。他の難しさは、気泡の発生を回避することであった。言い換えると、放射性トレーサを合成するための装置を「小型化」することにおける難しさは、特には、異なる必要な試薬を混合することを可能にしながら、気泡の発生を回避することであり、マイクロメートルのオーダーの寸法のマイクロ流路および室においては更に困難であった。
【００１４】
そのため、そのようなカセットは、特には、放射性不純物が長い寿命を有するフッ素やガリウムの場合は放射性廃棄物を形成するが、使用される流体の量を最小化することを可能にし、そのため、主にそのコンパクト性のゆえに、生成される廃棄物、およびに合成後の残留放射能の削減を可能にする。
【００１５】
配合室は、その体積が他の室よりも大きいことにより主に区別される。
【００１６】
例としての実施形態においては、配合室は、例えば、配合室の上部に位置しているポートを備えており、そのポートは、配合室を充填するステップにおいて、気体の排出を可能にするように構成されている。
【００１７】
更に、例えば、ＮａＣｌ溶液と、放射性医薬品物質との間の混合ステップをやり直すことを可能にする。
【００１８】
好適な実施形態においては、少なくとも１つの反応室の上流に、少なくとも２つの流体を混合するように構成されている少なくとも１つの構造物が位置しており、これは、少なくとも１つの混合室である。
【００１９】
例えば、少なくとも１つの混合室は、バイアルから提供される前駆体を、放射性同位体に混合し、および／または、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣは、「Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高性能液体クロマトグラフィ）」の頭字語）カラムから出力されるＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）の濃度を、例えば、溶媒における変化の前に削減するように構成されている
【００２０】
例えば、前駆体は、バイアルの１つに格納されている。前駆体は、放射性同位体と反応して、放射性トレーサを、または、更には、個人に注入可能な放射性医薬品を形成する。
【００２１】
例えば、少なくとも１つの混合室はマイクロ流路を備えており、マイクロ流路は、少なくとも一部がレリーフの構造物を備えている壁を備えている。
【００２２】
そのため、そのようなレリーフの構造物、または微細構造物は、流体流において乱流、例えば、渦を生成するように構成されており、それにより、流体間の混合を強く増大する。
【００２３】
ここにおいて、反応室は、例えば、マイクロ流路の断面が広がることにより形成されるキャビティである。
【００２４】
好適な例としての実施形態においては、少なくとも１つの反応室は、ある温度における反応、つまり、周囲温度とは異なる温度での反応のための室である。
【００２５】
ある温度での反応のための室は、例えば、必要であれば、周囲温度とは異なる温度で、前駆体を放射性同位体と反応させることが可能である。
【００２６】
例えば、ある温度での反応のための室は加熱され、つまり、温度は、周囲の温度よりも高い温度にされる。
【００２７】
他の例によれば、ある温度での反応のための室を冷却することも可能で、つまり、温度は、周囲温度よりも低い温度にされる。
【００２８】
例えば、反応室は、液体を続くステップに転送することを可能にするために、および／または、化学反応のある動作の産出（例えば、捕捉分子）を向上するために反応の後に冷却される。
【００２９】
その目的のため、例えば、加熱回路は、加熱／冷却要素を備えており、つまり、例えば、支持カードに対する受取りプラットフォーム上に位置している、加熱および冷却するように構成されている要素を備えている。
【００３０】
当然のことであるが、そのため、小型化された装置である、そのようなマイクロ流体カセットのおかげで、より大きな体積に対しては無理である、室を加熱または冷却するために同じ要素を使用することが可能である。
【００３１】
そのため、所定の位置においては、ある温度での反応のための室は、例えば、加熱／冷却要素と接触している。
【００３２】
他の好適な例としての実施形態においては、カセットは、少なくとも２つの反応室を備えており、その１つは、ある温度での反応のための室であり、そして他の１つは、「従来の」と称される反応室である。
【００３３】
カセットが、ある温度での反応のための室を備えている場合、支持カードは、好ましくは、ある温度での反応のための室の少なくとも一部を取り囲んでいる、断熱流路を更に備えている。
【００３４】
例としての実施形態においては、断熱流路は、支持カードのある厚さを貫き、ある温度での反応のための室の少なくとも一部の周りに延在している、少なくとも１つの凹部を備えている。
【００３５】
言い換えると、ある温度での反応のための室は好ましくは、例えば、カードに切り欠いた開口部により、カードの残りの部分から物理的に分離され、それにより、熱伝導による周りの部材の加熱または冷却を回避することを可能にする。
【００３６】
そのため、カセットは、放射性トレーサを合成する方法において、それが使用されない場合でも、または、ある温度では使用されない場合でも、ある温度での反応のための室を備えることができる。
【００３７】
例えば、気体状態における炭素１１からの、幾つかの放射性トレーサの合成に対しては、加熱しないことができる。
【００３８】
例としての実施形態においては、カードは、気体を排出するために、少なくとも１つの通気孔を、ある温度での反応のための室の上流に、および／または、少なくとも１つの通気孔を、ある温度での反応のための室の下流に更に備えている。
【００３９】
例えば、通気孔は、開位置と閉位置との間で制御可能である。
【００４０】
他の例によれば、通気孔は、特に弁が開いているときは、気体を廃棄物ポートに排出することを可能にする多孔性膜を備えている。
【００４１】
好適な例としての実施形態においては、少なくとも１つの反応室に、ビードが装備されており、言い換えると、少なくとも１つの反応室は、ビードカラムを備えている。
【００４２】
特に、これは、好ましくは従来の反応室である。
【００４３】
例えば、合成される放射性トレーサによっては、すべての反応室にはビードが装備されており、好ましくは、従来の反応室である。
【００４４】
好ましくは、ある温度での反応のための室は、ビードを有していない。
【００４５】
好ましくは、ある温度での反応のための室は、カセットの使用の前は空であり、その使用中に、対応する試薬および流体によって充填されるだけである。
【００４６】
ビードは、例えば、カードの製造時に組み込まれ、必要性に応じて、例えば、所望の合成に応じて、従って、放射性同位体に応じて、溶媒における変化、予精製、精製などに対し選択される。
【００４７】
そのため、ビードは、可能性としては、それらが含まれる反応室に従って、異なる性質である。
【００４８】
これらのビードは、例えば、ＱＭＡ（第４級アンモニウムアニオン交換体）ビードであり、アニオン補足を促進し、または、アルミナビードであり、それは、フッ素化放射性トレーサの予精製を促進する。
【００４９】
好ましくは、ビードは、少なくとも２５μｍ（マイクロメートル）の直径を有し、更には、少なくとも３０μｍの直径を有する。
【００５０】
利点のある例としての実施形態においては、カセットは、バイアル支持体（support de fiole）を更に備えている。例えば、バイアル支持体は、支持カード上に固定、例えば、密封される。バイアル支持体は、例えば、バイアルによる供給のための少なくとも１つのコネクタが入るバイアルを受け入れるように構成されている少なくとも１つのステーションを備えている。
【００５１】
そのため、例えば、使用においては、少なくとも１つのバイアルは、ステーションにおけるバイアル支持体に支持され、マイクロ流体回路のバイアルによる供給のための少なくとも１つのコネクタに接続されている。
【００５２】
同位体ポートにより搬送される放射性同位体を除いて、すべての試薬は、バイアルにより提供される。
【００５３】
そのため、支持カードは、可能性としては、ビードを除いて、含まれている試薬を含まないことができる。
【００５４】
カセットは、例えば、少なくとも１つのバイアル、そして好ましくは幾つかのバイアル、例えば、２つから１０の間のバイアルを備えるように構成されている。
【００５５】
例えば、バイアルを受け入れるように構成されているステーションのうち、少なくとも１つのステーションは、４Ｒタイプ（例えば、ＩＳＯ８３６２、４Ｒバイアルは、６ｍＬ（ミリリットル）の容量を有しているが、通常は、最大で４ｍＬまで充填される）のバイアルを受け入れるように構成され、および／または、あるステーションは、１５Ｒタイプ（１５Ｒバイアルは、１９ｍＬ（ミリリットル）の容量を有しているが、通常は、最大で１５ｍＬまで充填される）のバイアルを受け入れるように構成されている。
【００５６】
異なるバイアルの使用および／またはステーションは、実行される合成に従って適合される。それにも拘わらず、例えば、脱塩水（「ＤＩ水」）のバイアル、前駆体のバイアル、または、例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）のバイアルのような、幾つかは頻繁に使用される。
【００５７】
随意的に、カセットは、または、特には、マイクロ流体回路は、気体を、少なくとも１つのバイアルに注入するように構成されている少なくとも１つの気体ポートをさらに備えている。
【００５８】
そのため、マイクロ流路を介して気体ポートにより注入される気体の圧力は、バイアルに含まれている流体を、他のマイクロ流路を介して、つまり、バイアルによる供給のためのコネクタにより洗い流すことを可能にする。
【００５９】
そのため、気体ポートのマイクロ流路は、一方の側から、バイアル支持体のバイアルを受け入れるように構成されているステーションに開口している。
【００６０】
例としての実施形態においては、カセットは、少なくとも１つの弁、好ましくは幾つかの弁を備えており、異なるインタフェースから、つまり、異なるバイアルおよび／または、例えば同位体ポートから来る流体の制御を可能にする。
【００６１】
例えば、マイクロ流体回路は、マイクロ流路を開閉するように構成されている少なくとも１つの弁を備えている。
【００６２】
カセットは、例えば、可能性としては、空気圧線に接続され、制御コマンドは、少なくとも１つの弁の開閉を制御するように構成されている。
【００６３】
少なくとも１つの弁は個々に制御され、つまり、複数の弁の場合は、各弁は、例えば、空気圧または機械的エネルギーにより単独(unitairement)に制御される。
【００６４】
例えば、各弁は、制御コマンドを介して制御される。
【００６５】
少なくとも１つの弁は、約０と７バールの間、しかし好ましくは、３〜４バール程度の圧力により起動される。
【００６６】
これらの弁は、デッドボリューム（使用されていない体積）が非常に小さく、１秒未満で起動され／起動を停止される。そのような弁はまた、ある温度での反応のための室に対して使用されても、非常に低い漏洩のレベルを確実にし、例えば、ある温度での反応のための室は、溶媒を１３０℃に加熱したときに、数バールの内部圧力を受ける可能性がある。
【００６７】
そのような弁は、例えば、圧力が加えられるとマイクロ流路を閉じるように構成されているプラスチック膜により形成されている。
【００６８】
そのため、起動される弁の数および／またはバイアルの選択、それらの数、それらの体積、およびそれらの内容物は、反応および合成ステップのシーケンスにおいてある柔軟性を可能にする。
【００６９】
他の例によれば、カセットは、カセットを配置するように構成されているフールプルーフ装置（使用が簡単で、間違うことがない装置）を更に備えている。
【００７０】
特別な例としての実施形態においては、そのようなフールプルーフ装置は、例えば、カードの側部に、つまり、カードの周辺に配置されている。
【００７１】
そのようなフールプルーフ装置は、ここにおいて、例えば、ロボットがカセットを精度よく把持して、カセットを自動化された空間において操縦することを可能にする構造、および／または、カセットを配置し、および／または、関連する装置と整列することを可能にする異なる機械的構造のことである。ロボットおよび関連する装置を備えているそのような環境は、例えば、国際特許出願ＷＯ２０１６／１６６４８６に記載されている。
【００７２】
更に、そのようなカセットは、下記に接続されるように構成されている。
技術的および化学的必要条件により、マイクロ流体回路に統合するのが容易でない、多重合成のためには更に少ないステップである、精製ステップのためのＨＰＬＣカラムと、および／または、
殺菌濾過ステップのための殺菌フィルタ；そのようなステップは、個人に注入するための製品を準備するために必要であり、このステップは、法的および技術的理由のために、カセットの外側に保つことがより容易である。しかし、考えられているカセットの実施形態は、そのようなフィルタの統合を可能にする。
【００７３】
そのため、他の例としての実施形態によれば、支持カードはまた、そのために、殺菌フィルタおよび、殺菌フィルタから出るときにテストを実行するように働く品質-制御ポートも備えている。例えば、殺菌フィルタは、配合室とシリンジポートとの間に配置され、品質-制御ポートは、例えば、殺菌フィルタの下流において、シリンジポートと平行に配置されている。
【００７４】
実現の好適な態様は、３つの異なる放射性同位体を主に使用し、それらは、
１８Ｏ（酸素１８）が濃縮された水溶液における１８Ｆ（フッ素１８）であり、この溶液は、例えば、サイクロトロン標的であり、
ヘリウム（Ｈｅ）により推進された気体状ヨードメタン（ＣＨ３Ｉ）、または、ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）またはＤＭＦ（ジメチルフォルムアミド）において溶解された液状ＣＨ３Ｉ、または気体状ＣＨ３ＯＴｆ（メチルトリフラート）の形状、または一酸化炭素ＣＯの形状、または二酸化炭素ＣＯ２の形状の何れかにおける１１Ｃ（炭素１１）、
例えば、６８Ｚｎ（亜鉛６８）が濃縮された水溶液における６８Ｇａ（ガリウム６８）であり、この溶液は、例えば、サイクロトロン標的であり、または、ガリウム６８生成器により生成される６８Ｇａの溶液である。
【００７５】
しかし、例えば、９０−イットリウム、１７７−アステート、２１２−鉛その他のような、非密封線源放射線療法専用の放射性同位体のような他の放射性同位体を使用できる。
【００７６】
そのため、そのようなカセットは、同じアーキテクチャに基づいて、異なる放射性トレーサを合成することを可能にする。個人に注入できる放射性医薬品を得るために、カセットを出るとき、放射性トレーサを、殺菌フィルタでフィルタリング処理を実行することが可能である。
【００７７】
他の形態によれば、上述したように、カセットにおいて放射性トレーサを合成するための方法もまた提供され、方法は少なくとも、
マイクロ流体回路に、バイアルによる供給のための少なくとも１つのコネクタを介して前駆体と、同位体ポートを介して放射性同位体を注入するステップと、
前駆体と放射性同位体を、混合室または反応室の少なくとも１つにおいて混合するステップと、
反応室の少なくとも１つにおいて、前駆体と放射性同位体との間の反応により、放射性トレーサを合成するステップと、
反応室の少なくとも１つにおいて、個人へ注入可能な溶媒により、放射性トレーサを溶出するステップと、
配合室において、ＮａＣｌの溶液において放射性トレーサを希釈するステップと、
シリンジポート（ＳＰ）を介して、放射性トレーサを含むＮａＣｌ溶液でシリンジを充填するステップを備えている。
【００７８】
例えば、溶出ステップの溶媒は、例えば、エタノール、または、リン酸二水素ナトリウムの溶液である。
【００７９】
実現の例においては、少なくとも１つの反応ステップは、ある温度での反応のための室においてある温度で反応させるステップを備えている。
【００８０】
実現の例においては、方法は、配合室の内容物をより良好に混合するための、配合室におけるバブリングステップを更に備えている。
【００８１】
そのようなカセットは、関連する方法と同じように、例えば、下記の利点の少なくとも幾つかを有している。
放射性医薬品により生成される廃棄物の制限、
特に、統合された弁、および、より小さく、より短いチャネル（マイクロ流路）による、チャネルにおけるデッドスペース（使用されていない空間）および損失の制限、
対応するコストを削減する、試薬／ビード／前駆体の使用される体積の最適化、
合計合成時間の削減、
入口／出口の数の大幅な制限、それによる漏洩リスク、特には放射性物質の漏洩リスクの制限、
合成の歩留まりの向上。
【００８２】
付随する図面を参照して、決して制限的でない例として与えられる下記の詳細な記述を読むことにより、例としての実施形態に係る発明は、より良好に理解され、その利点は、より明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】発明に係る例としての実施形態に係るカセットの機能アーキテクチャ図の例を示している。
【図２ａ】例としての実施形態に係るカセットの透視図を提示している。
【図２ｂ】混合室の例としての実施形態を示している。
【図３−１】図３−１は図３．１を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図３−２】図３−２は図３．２〜３．４を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図３−３】図３−３は図３．５〜３．７を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図３−４】図３−４は図３．８〜３．１０を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図３−５】図３−５は図３．１１〜３．１３を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図３−６】図３−６は図３．１４〜３．１６を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図３−７】図３−７は図３．１７〜３．１９を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図３−８】図３−８は図３．２０〜３．２２を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図３−９】図３−９は図３．２３を含み、発明の実現の例に係る、フッ素１８（１８Ｆ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図４−１】図４−１は図４．１を含み、発明の実現の例に係る、炭素１１（１１Ｃ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図４−２】図４−２は図４．２〜４．４を含み、発明の実現の例に係る、炭素１１（１１Ｃ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図４−３】図４−３は図４．５〜４．７を含み、発明の実現の例に係る、炭素１１（１１Ｃ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図５−１】図５−１は図５．１を含み、発明の実現の例に係る、ガリウム６８（６８Ｇａ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図５−２】図５−２は図５．２〜５．４を含み、発明の実現の例に係る、ガリウム６８（６８Ｇａ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図５−３】図５−３は図５．５〜５．７を含み、発明の実現の例に係る、ガリウム６８（６８Ｇａ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図５−４】図５−４は図５．８〜５．１０を含み、発明の実現の例に係る、ガリウム６８（６８Ｇａ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図５−５】図５−５は図５．１１〜５．１３を含み、発明の実現の例に係る、ガリウム６８（６８Ｇａ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図５−６】図５−６は図５．１４〜５．１６を含み、発明の実現の例に係る、ガリウム６８（６８Ｇａ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【図５−７】図５−７は図５．１７を含み、発明の実現の例に係る、ガリウム６８（６８Ｇａ）の放射性同位体から放射性トレーサを合成するための方法ステップを例示している。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
前述の図において表わされている同じ部分は、同じ参照番号で識別される。
【００８５】
図１は、発明の例としての実施形態に係るカセットの機能アーキテクチャ図の例を提示している。
【００８６】
そのようなカセットは、例としての実施形態に係る図２ａにおいて表わされている支持カードを備えている。
【００８７】
支持カードの寸法は、例えば、長さが１９０ｍｍ、幅が１１６ｍｍ、および高さが４７ｍｍである。
【００８８】
カセットの支持カードは、流体、つまり、液体および／または気体の、マイクロ流体回路への入口、またはマイクロ流体回路からの出口を可能にする一連のインタフェースを備えている。
【００８９】
これらのインタフェースの幾つかは、例えば、ここにおいては、図の上部に整列して図示してあるバイアルによる供給のためのコネクタＰｆである。
【００９０】
バイアルによる供給のためのコネクタは、例えば、少なくとも１つのマイクロ流路が接続されている、支持カードにおいて形成されている穴である。
【００９１】
支持カードは、ここでは、９つのバイアルと接続されており、バイアルはここでは、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ３ｂ、Ｖ３ｔ、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、およびＶ７の参照符号が付けられている。対応する供給コネクタはここでは、Ｐｆ１からＰｆ９の参照符号が付けられている。
【００９２】
バイアルの中で、バイアルＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ３ｂ、Ｖ３ｔ、Ｖ５は、６ｍＬの容量を有しており、バイアルＶ４、Ｖ６、Ｖ７は、１９ｍＬの容量を有している。
【００９３】
これらのインタフェース以外のものには、例えば、シリンジＳＰを接続するためのコネクタがあり、ＳＰはまた、シリンジポートＳＰも示している。
【００９４】
本願の文脈においては、シリンジとは、カセットからの出力として得られる放射性トレーサを収集することを可能にする任意の容器のことである。シリンジとしては、ここでは、例えば、貯蔵器または瓶が挙げられる。
【００９５】
シリンジポートＳＰは、ここでは、図の右側に表わされている。
【００９６】
シリンジポートＳＰは、例えば、コネクタを備えている。これは、例えば、ＶｉｃｔｕｓからのＴｅｇｏ（登録商標）Ｄ−１０００型の市販のコネクタである。
【００９７】
シリンジポートＳＰは、例えば、コネクタが支持されるルア（Ｌｕｅｒ）ポートも備えている。
【００９８】
そして、例えば、このコネクタは、流体密封接続を提供するための雄部を備えており、雄部は通常は閉じられており、雄部には殺菌フィルタが接合され、雄部自体はシリンジに接続される。言い換えると、コネクタはルア（Ｌｕｅｒ）ポートと殺菌フィルタとの間に置かれ、雄部を介して、シリンジに接続できる。
【００９９】
これらのインタフェースの別の１つには、例えば、放射性同位体をマイクロ流体回路に導入するように構成されている同位体ポートＩＰがある。
【０１００】
これらのインタフェースの別の１つには、例えば、廃棄物ポートＷＰがある。そのような廃棄物ポートは特に、中間および／または余剰生産物を抽出し、および／または、廃棄物として廃棄することを可能にする。
【０１０１】
これらのインタフェース以外のものには、ＨＰＬＣカラムへの、およびそこからの入口／出口コネクタがある。そのため、ＨＰＬＣ−ｉｎポート（は、ＨＰＬＣカラムへの入口を可能にし、そのため、カセットからの出口を可能にし、ＨＰＬＣ−ｏｕｔポートは、ＨＰＬＣカラムからの出口を可能にし、そのため、ＨＰＬＣカラムを通過した後に、カセットへの入口を可能にする。このため、レオダイン弁を、ＨＰＬＣ−ｉｎおよびＨＰＬＣ−ｏｕｔポートと、カラムとの間に配置できる。
【０１０２】
この例としての実施形態においては、各ポート（ＨＰＬＣ−ｉｎ／ｏｕｔ、同位体、廃棄物）は、ここでは単に、穴により形成されている。提供されるべき流体密封接続を可能にする部品（例えば、シールまたはコネクタ）は、例えば、接続するための対応する部材上に置かれている。しかし、もちろん各ポートは、例えば、シールのような少なくとも１つの流体密封接合部材を備えることができるであろう。
【０１０３】
更に、カセットは、少なくとも１つの気体ポートＧＰ、ここでは、１０個の気体ポートＧＰを備えている。気体ポートＧＰは、ここでは、ＧＰ１からＧＰ１０の参照符号が付けられている。
【０１０４】
図示されていない例としての実施形態においては、気体ポートＧＰの少なくとも１つは、疎水性通気孔を備えている。
【０１０５】
この例としての実施形態においては、気体ポートＧＰは、気体の取入口を表わしており、穴により形成されている。
【０１０６】
ＧＰ１からＧＰ９の参照符号が付けられている気体ポートはそれぞれ、バイアルＰｆによる供給コネクタと結合されている。
【０１０７】
そのため、これらの気体取入口は、カセットの使用の際は、Ｐｆ１からＰｆ９の参照符号が付けられている異なるバイアルにおいて作られる。気体を対応するバイアルに注入することにより、気体の圧力は、気体が注入されるマイクロ流路とは別のマイクロ流路により、バイアルに含まれている流体、または液体を洗い流すことを可能にする。
【０１０８】
例としての実施形態においては、カセットは、例えば、バイアルによる供給のためのコネクタの少なくとも１つに隣接する「スパイク」を備えることができる。スパイクは、例えば、１つがバイアルによる供給のためのコネクタと連通し、他方が、対応する気体ポートと連通し、その上にカセットの使用の際にバイアルが接続される、少なくとも２つのマイクロ流路を備えている円錐形のコネクタである。
【０１０９】
気体ポートＧＰ１０は、下記に記述される配合室ＦＣに、マイクロ流路により直接連結され、気体ポートＧＰ１０は、気体をその配合室ＦＣに、特にはシリンジを充填するときに、シリンジポートＳＰを介して供給するように構成されており、圧力低下を制限、更には回避さえもする。
【０１１０】
この例としての実施形態においては、マイクロ流体回路は、４つの反応室Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４を備えている。
【０１１１】
ここにおいて、反応室は、下記の容量、つまり、Ｒ１とＲ３は５０μＬ、Ｒ２は３００μＬ、そしてＲ４は２００μＬの容量を有している。
【０１１２】
反応室Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は従来の反応室である。
【０１１３】
更に、ここにおいては、反応室にはビードが装備されている。
【０１１４】
例えば、反応室Ｒ１は、フッ素１８またはガリウム６８と共に使用されるときは、ビードＱＭＡを備えている。炭素１１に基づく合成に対しては、反応室Ｒ１は、例えば、空であってよい。
【０１１５】
ここにおいては、ビードは最大３０μｍの直径を有している。
【０１１６】
反応室Ｒ２は、ある温度での反応のための室である。
【０１１７】
そのため、カセットが設置場所に配置されると、ある温度での反応のための室Ｒ２は、例えば、加熱／冷却部材に連結される。
【０１１８】
ある温度での反応のための室Ｒ２は、カセットの残りの部分から物理的には、例えば、図２ａに例示されているような、カードにおける切り欠きにより離れていることが好ましく、それにより、熱伝導で、ある温度での反応のための室Ｒ２の周りの構造物を加熱しないことを可能にする。
【０１１９】
ある温度での反応のための室Ｒ２は、例えば、バイアルの１つ、例えば、バイアルＶ３ｂまたはバイアルＶ５に含まれている前駆体の、同位体ポートＩＰにより導入される放射性要素との反応を、必要であれば、周囲の温度とは異なる温度で起こさせることを可能にする。
【０１２０】
マイクロ流体回路はまた、混合室Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４も備えている。
【０１２１】
混合室Ｍ１〜Ｍ４は、例えば、微細構造を有するマイクロ流路であり、流体の流れにおいて渦を生成し、それにより、２つの流体間の混合を大幅に増大させる。
【０１２２】
そのような混合室は、例えば、混合室Ｍ２の拡大図である図２ｂにおいて例示されている。
【０１２３】
反応室Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４の前方、つまり、それらの上流に、混合室Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３が位置している。混合室Ｍ４は、反応室Ｒ４の下流であり、配合室ＦＣの上流である。
【０１２４】
混合室Ｍ２は、ある温度での反応のための室Ｒ２の上流に位置しており、特に、前駆体を、放射性同位体と混合することを可能にする。
【０１２５】
混合室Ｍ３は、反応室Ｒ４の上流に位置しており、例えば、反応室Ｒ４における溶媒の変化の前に、ＨＰＬＣをでるときのＣＨ３ＣＮの濃度を下げることを可能にし、それにより、良好な性能を提供する溶媒における変化を促進することを可能にする。
【０１２６】
最後に、マイクロ流体回路は、配合室ＦＣを備えている。
【０１２７】
配合室は、例えば、ミリリットル程度、例えば、約数十ミリリットルの容量、例えば、この例としての実施形態においては、約１２ｍＬの容量を有している。
【０１２８】
配合室は、可能性としては、その上部部分にポートが設けられ、例えば、配合室が充填されるときに気体の排出を可能にする。
【０１２９】
図１に図示されているカードは、種々のインタフェースから来る流体の制御を可能にする３４個の弁を備えている。弁には、１から３４の数字が振られている。これらの弁は、例えば、コマンド制御を介して、空気圧エネルギー単独で制御される。弁は、例えば、０〜７バールの圧力において起動されるが、好ましくは、約３〜４バールで起動される。
【０１３０】
そのため、支持カードは、ビードを除いて、如何なる含有試薬も含んでいない。
【０１３１】
試薬はすべて、Ｖ１からＶ７の番号が振られたバイアルにより搬送され、放射性同位体は、同位体ポートにより到着する。
【０１３２】
そのため、種々のバイアルの使用とステーションは、放射化学者が実行したい合成に従って適合可能である。
【０１３３】
そのため、アーキテクチャのこの例においては、混合室Ｍ１は、マイクロ流路（弁２を備えているマイクロ流路）によりバイアルＶ１に連結され、マイクロ流路（弁１を備えているマイクロ流路）によりバイアルＶ２に連結され、マイクロ流路（弁５を備えているマイクロ流路）によりバイアルＶ３に連結され、マイクロ流路（弁４を備えているマイクロ流路）によりバイアルＶ４に連結されている。
【０１３４】
更に、弁１、弁２、弁４、および弁５は、マイクロ流路により共に連結されている。
【０１３５】
弁４とバイアルＶ４との間のマイクロ流路は、弁１７を備えているマイクロ流路が接続されているノードｎ１を備えており、弁１７（そのマイクロ流路）は、混合室Ｍ１が、マイクロ流路（弁１７を備えている）により反応室Ｒ３に更に連結されるように、反応室Ｒ３に接続している。
【０１３６】
混合室Ｍ１は、マイクロ流路（弁２６を更に備えている）により反応室Ｒ４に更に連結されており、マイクロ流路（弁３１を更に備えている）により、配合室ＦＣに更に連結されている。
【０１３７】
ノードｎ２は、ノードｎ１と弁３１との間のマイクロ流路を、弁２６を備えているマイクロ流路に接続している。
【０１３８】
弁５とバイアルＶ３との間のマイクロ流路は、弁１６を備えているマイクロ流路が接続されるノードｎ３を備えており、弁１６（そのマイクロ流路）は、混合室Ｍ１が、マイクロ流路（弁１６を備えている）により、反応室Ｒ３に更に連結されるように、反応室Ｒ３に接続している。
【０１３９】
弁１６と反応室Ｒ３との間のマイクロ流路上のノードｎ４は、マイクロ流路を弁１７に接続し、反応室Ｒ３とノードｎ４との間のノードｎ２２はまた、マイクロ流路による弁１５への接合も可能にする。
【０１４０】
混合室Ｍ１はまた、弁３を備えているマイクロ流路により同位体ポートＩＰに接続されている。
【０１４１】
最後に、混合室Ｍ１は、マイクロ流路により、反応室Ｒ１の上流で、反応室Ｒ１に接続されている。
【０１４２】
そのため、反応室Ｒ１は混合室Ｍ１に接続され、更に、マイクロ流路により、混合室Ｍ２に、同位体ポートに、廃棄物ポートに、および、ある温度での反応のための室に接続されている。
【０１４３】
反応室Ｒ１と混合室Ｍ２との間のマイクロ流路は、弁７を備えている。
【０１４４】
反応室Ｒ１と弁７との間で、ノードｎ５は、弁６を備えているマイクロ流路を接続し、廃棄物ポートＷＰに繋がっている。
【０１４５】
弁７と混合室Ｍ２との間で、マイクロ流路は、弁８を備えているマイクロ流路が接続するノードｎ６を備えており、弁８（そのマイクロ流路）は、反応室Ｒ１を同位体ポートＩＰに連結するために、ノードｎ２１において、弁３と同位体ポートＩＰとの間のマイクロ流路に接続している。
【０１４６】
混合室Ｍ２は、弁９を備えているマイクロ流路によりバイアルＶ３ｂに接続されており、混合室Ｍ２と弁９との間のマイクロ流路にノードｎ１９において接続する弁１０を備えているマイクロ流路により、バイアルＶ３ｔに接続されている。
【０１４７】
混合室Ｍ２とある温度での反応のための室Ｒ２との間で、マイクロ流路は、通気孔Ｅａｍおよび弁１２（通気孔とある温度での反応のための室Ｒ２の間にある）を備えており、それらは、そのため、ある温度での反応のための室Ｒ２の上流と考えられる。
【０１４８】
前記上流の通気孔Ｅａｍは、弁１１を備えているマイクロ流路により、弁６と廃棄物ポートＷＰとの間のマイクロ流路にノードｎ７において連結されている。
【０１４９】
弁１５とある温度での反応のための室Ｒ２との間で、マイクロ流路は、通気孔Ｅａｖおよび弁１３（通気孔とある温度での反応のための室Ｒ２との間にある）を備えており、それらは、そのため、ある温度での反応のための室Ｒ２の下流と考えられる。
【０１５０】
前記下流の通気孔Ｅａｖは、弁１４を備えているマイクロ流路により、ノードｎ７と廃棄物ポートＷＰとの間のマイクロ流路に、ノードｎ８において連結されている。
【０１５１】
そのため、反応室Ｒ３は、弁１５、１６、および１７に連結され、更に、廃棄物ポートＷＰ、ＨＰＬＣ−ｉｎポートに、配合室ＦＣに、混合室Ｍ３に、および反応室Ｒ４に連結されている。
【０１５２】
反応室Ｒ３は、ノードｎ８と配合室ＦＣとの間のマイクロ流路にノードｎ１０において接続されている弁２１を備えているマイクロ流路により、廃棄物ポートＷＰに連結されている。
【０１５３】
反応室Ｒ３と弁２１との間で、マイクロ流路は、弁１９および弁２２を備えているマイクロ流路が接続するノードｎ９を備えており、弁２２は、反応室Ｒ４に接続している。
【０１５４】
弁１９と２２との間で、ノードｎ１１は、弁１８を備えているマイクロ流路を、ノードｎ２０において、弁１５と下流の通気孔の間のマイクロ流路に接続している。
【０１５５】
ノードｎ１１と弁２２との間で、ノードｎ１２は、弁２０を備えているマイクロ流路をＨＰＬＣ−ｉｎポートに接続する。
【０１５６】
混合室Ｍ３は、弁２４を備えているマイクロ流路によりバイアルＶ６に連結され、弁２３を備えているマイクロ流路によりＨＰＬＣ−ｏｕｔポートに連結され、そして、ここでは弁２５を備えているマイクロ流路により、ノードｎ１３において、弁２２と反応室Ｒ４との間のマイクロ流路に連結されている。そのため、混合室Ｍ３はまた、少なくともＨＰＬＣ−ｉｎポートに連結され、または、例えば、ある温度での反応のための室Ｒ２、反応室Ｒ３、およびバイアルＶ３とＶ４にさえも連結されている。
【０１５７】
反応室Ｒ４は、弁２７を備えているマイクロ流路によりバイアルＶ５に接続されている。
【０１５８】
ノードｎ１４は、弁２６と弁２７との間のマイクロ流路を、ノードｎ１３と反応室Ｒ４との間のマイクロ流路に接続することを可能にする。
【０１５９】
反応室Ｒ４はまた、弁２９を備えているマイクロ流路により、混合室Ｍ４にも接続されている。
【０１６０】
反応室Ｒ４と弁２９との間で、ノードｎ１５は、弁２８を備えているマイクロ流路を、ノードｎ１６において、ノードｎ８と弁３４との間のマイクロ流路に接続することを可能にする。
【０１６１】
混合室Ｍ４は、反応室Ｒ４の下流と考えられ、そこに、弁２９を備えているマイクロ流路により連結され、および配合室ＦＣの上流と考えられ、そこに、弁３３を備えているマイクロ流路により連結されている。
【０１６２】
混合室Ｍ４はまた同時に、弁２９、２８、および３４を備えているマイクロ流路により配合室ＦＣに連結されている。
【０１６３】
言い換えると、配合室ＦＣとノードｎ１６との間のマイクロ流路は、弁３４を備えている。
【０１６４】
混合室Ｍ４はまた、弁３０を備えているマイクロ流路によりバイアルＶ７に連結されている。
【０１６５】
弁３３と配合室ＦＣとの間で、マイクロ流路は、弁３２を備えているマイクロ流路を気体ポートＧＰ１０に接続しているノードｎ１７を備えている。
【０１６６】
弁３２とノードｎ１７との間で、マイクロ流路は、弁３１を備えているマイクロ流路が接続するノードｎ１８を備えている。
【０１６７】
そのため、弁３１は、ノードｎ２とノードｎ１８との間にある。
【０１６８】
最後に、配合室は、弁３３を備えているマイクロ流路により混合室Ｍ４に、弁３２を備えているマイクロ流路により気体ポートＧＰ１０に、弁３１を備えているマイクロ流路によりバイアルＶ４に、そして、弁３４を備えているマイクロ流路により廃棄物ポートＷＰに少なくとも接続されている。配合室はまた、マイクロ流路によりシリンジポートＳＰにも接続されている。
【０１６９】
図３、４、および５は、そのようなカセットの、放射性トレーサを、異なる放射性同位体、この場合は、フッ素１８、炭素１１、およびガリウム６８から合成する方法における使用を例示することを可能にする。
【０１７０】
図３．１は、脂肪族求核性置換のための、フッ素１８との使用のためのカセットの構成を例示している。
【０１７１】
８つのバイアルは、
Ｖ１は、４ｍＬの、ＣＨ３ＣＮにおいて希釈されたＰ２ＥＴ（Ｐ２ＥＴ＞ＣＨ３ＣＮとも表記される）で充填され
Ｖ２は、４ｍＬのＮａＨＣＯ３で充填され
Ｖ３は、４ｍＬのＣＨ３ＣＮで充填され
Ｖ３ｂは、４ｍＬの前駆体で充填され
Ｖ４は、１５ｍＬの脱塩水（eau demineralisee、以下同じ：「ＤＩ水」）で充填され
Ｖ５は、４ｍＬのＥｔＯＨで充填され
Ｖ６は、１５ｍＬの脱塩水（「ＤＩ水」）で充填され
Ｖ７は、１０ｍＬのＮａＣｌで充填されて使用される。
【０１７２】
使用される室は、
Ｒ１は、ＱＭＡビードで充填され
Ｒ２は、如何なるビードも含まず
Ｒ３は、Ａｌ２Ｏ３ビード（アルミナ）で充填され
Ｒ４は、Ｃ１８ビード（シリコンカーボン）で充填される。
【０１７３】
次に、合成ステップは下記のとおりで、
ステップ１（図３．２）：反応室Ｒ３の、バイアルＶ４からの脱塩水での充填、および廃棄物ポートＷＰにより空にすること；弁１７および２１の開放、
ステップ２（図３．３）：混合室Ｍ２およびある温度での反応のための室Ｒ２を介しての、同位体ポートＩＰを介する気体による反応室Ｒ３の乾燥、弁８、１２、１３、１５；および２１の開放；弁１７の閉鎖、
ステップ３（図３．４）：バイアルＶ３に含まれているＣＨ３ＣＮでの反応室Ｒ３の充填、弁１６および２１の開放；少なくとも弁１５の閉鎖、
ステップ４（図３．５）：混合室Ｍ１を介しての、バイアルＶ２に含まれているＮａＨＣＯ３での反応室Ｒ１の充填、および廃棄物ポートＷＰにより空にすること；弁１および６の開放；弁１６および２１の閉鎖、
ステップ５（図３．６）：混合室Ｍ１を介しての、バイアルＶ４に含まれている脱塩水での反応室Ｒ１の充填、および廃棄物ポートＷＰにより空にすること；弁４および６の開放；弁１の閉鎖、
ステップ６（図３．７）：バイアルＶ５からのＥｔＯＨでの反応室Ｒ４の充填、および廃棄物ポートＷＰにより空にすること；弁２７および２８の開放；弁４および６の閉鎖、
ステップ７（図３．８）：バイアルＶ４からの脱塩水での反応室Ｒ４の充填、および廃棄物ポートＷＰにより空にすること；弁２６および２８の開放；弁２７の閉鎖、
ステップ８：カードの外部のＨＰＬＣカラムにおいて実行されるステップ、
ステップ９（図３．９）：混合室Ｍ１を介しての、同位体ポートＩＰによる、溶液（濃縮水における）における陰イオン形状の１８Ｆ同位体の反応室Ｒ１への注入、反応室Ｒ１のビードによるフッ素イオンの少なくとも幾つかの捕捉、および廃棄物ポートＷＰによる濃縮水の少なくとも幾らかの排出；弁３および６の開放；弁２６および２８の閉鎖、
ステップ１０（図３．１０）：同位体ポートＩＰを介する気体による混合室Ｍ１を介しての反応室Ｒ１の乾燥；弁３および６の開放；または、開放の維持、
ステップ１１（図３．１１）：混合室Ｍ１を介しての、バイアルＶ３からのＣＨ３ＣＮでの反応室Ｒ１のゆすぎ、および廃棄物ポートＷＰによる排出；弁５および６の開放；弁３の閉鎖、
ステップ１２（図３．１２）：混合室Ｍ１を介しての、同位体ポートＩＰを介するベクトル気体による反応室Ｒ１の乾燥；弁３および６の開放；弁５の閉鎖、
ステップ１３（図３．１３）：混合室Ｍ１を介しての、バイアルＶ１からのＰ２ＥＴ＞ＣＨ３ＣＮ約５０μＬの反応室Ｒ１への注入、および廃棄物ポートＷＰによる排出；弁２および６の開放；弁３の閉鎖、
ステップ１４（図３．１４）：バイアル１からのＰ２ＥＴ＞ＣＨ３ＣＮの、バイアルＶ３ｂからの前駆体との混合室Ｍ２内への混合、そして、ある温度での反応のための室Ｒ２における反応；弁２、７、９、１２、および１３と、弁１１および１４の開放；弁６の閉鎖；必要であれば、ある温度での反応のための室Ｒ２の上流および下流の通気孔を介しての気泡の排出、
ステップ１５〜１７（図３．１５）：ある温度での反応のための室Ｒ２の加熱、反応および冷却の確立；少なくとも弁２、７、９、１１、１２、１３、および１４の閉鎖、
ステップ１８（図３．１６）：混合室Ｍ２および反応室Ｒ３を介しての、同位体ポートＩＰにより導入される気体による、ある温度での反応のための室Ｒ２の内容物の、ＨＰＬＣ−ｉｎポートによるＨＰＬＣカラムへの推進；弁８、１２、１３、１５、１９、および２０の開放、
ステップ１９〜２３：ＨＰＬＣカラムにおいて実行されるステップ、
ステップ２４（図３．１７）：ＨＰＬＣカラム通過後の、ＨＰＬＣ−ｏｕｔポートによる精製された放射性トレーサの導入、バイアルＶ６からの脱塩水との混合室Ｍ３における混合、および反応室Ｒ４への注入、そして廃棄物ポートＷＰにより流体は排出され；弁２３、２４、２５、および２８の開放；弁８、１２、１３、１５、１９、および２０の閉鎖、
ステップ２５（図３．１８）：バイアルＶ４からの脱塩水での反応室Ｒ４の洗浄、および廃棄物ポートＷＰによる放出、精製された放射性トレーサの、反応室Ｒ４のビードへの固定；弁２６および２８の開放；弁２３、２４、および２５の閉鎖、
ステップ２６〜２７（図３．１９）：バイアルＶ５からのＥｔＯＨによる溶媒の溶出および変更、反応室Ｒ４の下流に配置されている混合室Ｍ４における、バイアルＶ７からのＮａＣｌとの混合、および配合室ＦＣへの注入、廃棄物ポートＷＰによる一部の排出、弁２７、２９、３０、３３、および３４の開放、弁２６および２８の閉鎖、
ステップ２８〜２９（図３．２０）：配合室ＦＣの内容物による、シリンジポートＳＰを介するシリンジの充填、この目的のための、気体ポートＧＰ１０による気体の注入；弁３２の開放；弁２７、２９、３０、３３、および３４の閉鎖；フィルタはカードの外側に存在し、そして、同じ方法での品質制御のためのシリンジの充填、
ステップ３０（図３．２１）：気体ポートＧＰ１０により導入される気体による、カードの外側に配置されているフィルタの乾燥、
ステップ３１（図３．２２）：バイアルＶ４からの脱塩水によるフィルタの加湿；弁３１の開放；および弁３２の閉鎖、そして
ステップ３２（図３．２３）：殺菌フィルタの完全性をチェックするためにバブルポイント試験の実行；弁３２の開放；および弁３１の閉鎖。
【０１７４】
図４．１は、炭素１１（１１Ｃ−メチオニンの合成用）との使用のためのカセットの構成を例示している。
【０１７５】
４つのバイアルは、下記のように使用される。
Ｖ４は、１５ｍＬの脱塩水（「ＤＩ水」）で充填され
Ｖ５は、４ｍＬの前駆体で充填され
Ｖ６は、１５ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４で充填され
Ｖ７は、１０ｍＬのＮａＣｌで充填される。
【０１７６】
使用される室は、
Ｒ４は、Ｃ１８＋ビード（シリコンカーボン）で充填される。
【０１７７】
次に、合成ステップは下記のとおりで、
ステップ１（図４．２）：反応室Ｒ４の、バイアルＶ５からの前駆体での充填、および廃棄物ポートＷＰによる排出、弁２７および２８の開放、
ステップ２（図４．３）：混合室Ｍ２およびある温度での反応のための室Ｒ２を介しての、反応室Ｒ４の同位体ポートＩＰにより注入される１１−ＣＨ３Ｉによるバブリング、および廃棄物ポートＷＰによる排出、弁８、１２、１３、１８、２２、および２８の開放；弁２７の閉鎖、
ステップ３および４（図４．４）：混合室Ｍ３および反応室Ｒ４を介しての、バイアルＶ６のＮａＨ２ＰＯ４での溶出、および配合室ＦＣにおいて、混合室Ｍ４を介しての、バイアルＶ７からのＮａＣｌとの混合；弁２４、２５、２９、３０、３３、３４の開放、弁８、１２、１３、１８、２２、および２８の閉鎖、
ステップ５〜７（図４．５）：配合室ＦＣの内容物による、シリンジポートＳＰを介しての、患者のためのシリンジの充填（フィルタは、カードの外側）、その目的のための、気体ポートＧＰ１０による気体の注入；弁３２の開放、弁２４、２５、２９、３０、３３、３４の閉鎖、そして、同じ方法での品質制御のためのシリンジの充填；そして、ポートＧＰ１０により導入される気体による、カードの外側に配置されているフィルタの乾燥、
ステップ８（図４．６）：バイアルＶ４からの脱塩水によるフィルタの加湿；弁３１の開放；および弁３２の閉鎖、そして
ステップ９（図４．７）：バブルポイント試験の実行；弁３２の開放；および弁３１の閉鎖。
【０１７８】
図５．１は、ガリウム６８（６８Ｇａ−ＤＯＴＡＮＯＣ）との使用のためのカセットの構成を例示している。
【０１７９】
８つのバイアルは、下記のように使用される。
Ｖ１は、４ｍＬのＮａＣｌで充填され
Ｖ２は、４ｍＬの食塩溶液で充填され
Ｖ３ｂは、４ｍＬの前駆体で充填され
Ｖ４は、１５ｍＬの脱塩水（「ＤＩ水」）で充填され
Ｖ５は、４ｍＬのＥｔＯＨで充填され
Ｖ６は、１５ｍＬの脱塩水（「ＤＩ水」）で充填され
Ｖ７は、１０ｍＬのＮａＣｌで充填される。
【０１８０】
使用される室は、
Ｒ１は、ＱＭＡビードで充填され
Ｒ２は、如何なるビードも含まず
Ｒ４は、Ｃ１８ビードで充填される。
【０１８１】
次に、合成ステップは下記のとおりで、
ステップ１（図５．２）：混合室Ｍ１を介しての、バイアルＶ１からのＮａＣｌ  5Ｍ（５ｍｏｌ／Ｌの濃度で）による反応室Ｒ１の充填、および廃棄物ポートＷＰにより空にすること；弁２および６の開放、
ステップ２（図５．３）：混合室Ｍ１を介しての、同位体ポートＩＰを介する気体による反応室Ｒ１の乾燥、および廃棄物ポートＷＰによる排出；弁３および６の開放；弁２の閉鎖、
ステップ３（図５．４）：バイアルＶ５に含まれているＥｔＯＨでの反応室Ｒ４の充填、廃棄物ポートによる排出；弁２７および２８の開放；弁３および６の閉鎖、
ステップ４（図５．５）：バイアルＶ４に含まれている脱塩水での反応室Ｒ４の充填、廃棄物ポートＷＰにより空にすること；弁２６および２８の開放；弁２７の閉鎖、
ステップ５、ＨＰＬＣカラムにおいて、
ステップ６（図５．６）：バイアルＶ２からの食塩溶液において、同位体ポートＩＰから導入される６８Ｇａの混合室Ｍ１における希釈、および反応室Ｒ１への注入、そして、廃棄物ポートＷＰによる濃縮水の少なくとも幾らかの放出、残っている６８Ｇａの少なくとも幾らかは反応室Ｒ１のビード上に固定され；弁１、３、および６の開放；弁２６および２８の閉鎖、
ステップ７（図５．７）：混合室Ｍ１を介しての、同位体ポートＩＰを介するベクトル気体による反応室Ｒ１の乾燥；弁３および６の開放；または開放の維持、弁１の閉鎖、
ステップ８〜９（図５．８）：混合室Ｍ１を介しての、反応室Ｒ１におけるバイアルＶ４からの脱塩水と、混合室Ｍ２における、バイアルＶ３ｂからの前駆体とによる溶出、そして、ある温度での反応のための室Ｒ２における反応；弁４、７、９、１２、および１３と、弁１１および１４の開放、弁３および６の閉鎖；必要であれば、ある温度での反応のための室Ｒ２の上流および下流の通気孔を介しての気泡の排出、
サブステップ１０〜１２（図５．９）：ある温度での反応のための室Ｒ２の加熱、ある温度での反応のための室Ｒ２の反応および冷却の確立；弁４、７、９、１１、１２、１３および１４の閉鎖、
ステップ１３（図５．１０）：混合室Ｍ２を介する同位体ポートＩＰによる気体の注入によっての、ＨＰＬＣ−ｉｎポートによる、ある温度での反応のための室Ｒ２の内容物のＨＰＬＣカラムへの転送；弁８、１２、１３、１８および２０の開放、
ステップ１４〜１７、ＨＰＬＣカラムにおいて、
ステップ１８（図５．１１）：ＨＰＬＣカラムを通過後の、ＨＰＬＣ−ｏｕｔポートによる、精製された放射性トレーサの導入、バイアルＶ６からの脱塩水との混合室Ｍ３における混合、および反応室Ｒ４への注入、そして、液体は、廃棄物ポートＷＰにより排出され、弁２３、２４、２５、および２８の開放、弁８、１２、１３、１８、および２０の閉鎖、
ステップ１９（図５．１２）：バイアルＶ４からの脱塩水での反応室Ｒ４の洗浄、および廃棄物ポートＷＰによる放出、放射性トレーサの、反応室Ｒ４のビード上への固定；弁２６および２８の開放；弁２３、２４、および２５の閉鎖、
ステップ２０〜２１（図５．１３）：バイアルＶ５からのＥｔＯＨによる放射性トレーサの溶出、反応室Ｒ４の下流に位置している混合室Ｍ４における、バイアルＶ７からのＮａＣｌとの混合、および配合室ＦＣへの注入、廃棄物ポートＷＰによる一部の排出；弁２７、２９、３０、３３、および３４の開放；弁２６および２８の閉鎖、
ステップ２２〜２３（図５．１４）：配合室ＦＣの内容物による、シリンジポートＳＰを介しての、患者のためのシリンジの充填、この目的のための、気体ポートＧＰ１０による気体の注入；弁３２の開放、弁２７、２９、３０、３３、および３４の閉鎖；フィルタはカードの外側に存在し、および同様に、品質制御のためのシリンジの充填のためであり、
ステップ２４（図５．１５）：ポートＧＰ１０により導入される気体による、カードの外側に配置されているフィルタの乾燥、
ステップ２５（図５．１６）：バイアルＶ４からの脱塩水でのフィルタの加湿；弁３１の開放；および弁３２の閉鎖、そして
ステップ３２（図５．１７）：バブルポイント試験の実行；弁３２の開放；および弁３１の閉鎖。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図５−６】
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【図５−７】
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【国際調査報告】
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