(57)【要約】  本発明は、被験体中のＡβ４２オリゴマーの形成に関連する疾患の治療及び予防のための低分子薬物及び医薬組成物を提供する。更に、本発明は、被験体中のβ４２オリゴマーの形成を減少又は破壊する方法を提供し、本方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。【選択図】図１
2021501794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物。
【化１】
2021501794.tif 000008
［式中、Ｒ１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかである。］
【請求項２】
前記Ｒ１が水素、アルキル、又はアシルのいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ３〜Ｒ６が独立して水素又はアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ２０〜Ｒ２４が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ２５〜Ｒ２９が独立して水素、アルキル又はハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造を有する化合物。
【化２】
2021501794.tif 000009
［式中、Ｒ１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
Ｒ２９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかである。］
【請求項７】
前記Ｒ１が水素、アルキル、又はアシルのいずれかである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ３〜Ｒ６が独立して水素又はアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ２０〜Ｒ２４が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ２５〜Ｒ２９が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
被験体中のＡβ４２オリゴマーの形成を減少させる、又はＡβ４２オリゴマーを破壊する方法であって、
ＡＣ０１０ｌ、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル及びジメトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
【請求項１２】
前記Ａβ４２オリゴマーが、ヘキサマー、ドデカマー又は高次オリゴマーのいずれかであり、
前記Ａβ４２ヘキサマー、オリゴマー、又は高次オリゴマーの形成又は量が減少される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物の投与が、認知機能の低下した被験体における認知機能の改善又は増強をもたらす、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体がＡＤと診断される、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体が遺伝的にＡＤに罹患しやすい、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が、早期発症家族性ＡＤの遺伝子を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体がＡＤを発症するリスクがある、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、NSF SBIR Phase I Award #1 143484の下、“Identifying Drug Leads Via 3D Pharmacophore Space Analysis”というタイトルで政府の支援を受けて行われた。
【０００２】
本発明は、被験体中のＡβ４２オリゴマーの形成に関連する疾患の治療及び予防のための低分子薬物、並びに医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＤは、進行性の記憶喪失、行動変化、認知能力の喪失、及び神経変性を特徴とする重篤な疾患である。これは認知症の最も一般的な型で、米国だけで５４０万人以上の犠牲者が出ている。統計的な高齢化に伴い、有効な治療法が開発されない限り、これらの数は劇的に増加すると予測される。実際、現在の傾向が続けば、２０５０年までに米国での患者数は１，６００万人となり、年間損失は１兆ドルを超えると推定されている。
【０００４】
残念ながら、現在利用可能な抗ＡＤ薬は、せいぜい極めて限定的に有用であるにすぎない。更に問題なのは、開発中の新薬の臨床試験が規則正しく行われていないことである。２つの注目すべき例として、脳炎のために“Ａβ免疫化（Αβ immunization）”戦略の臨床試験を中止しなければならなかった。同じ戦略の当時最新版を採用した最近の第ＩＩＩフェーズ試験（バピネウズマ）では、１つは認知機能、１つは機能的機能、のいずれの主要評価項目にも臨床的利益が示されなかった。これらの試験では、病理学的プロセスの早期に薬が投与されなかったために失敗したと主張する者もいるが（Reiman et al, J. Alzheimers Dis., 26 Suppl 3:321-329 (2011)）、抗体ベースの戦略もＢＢＢ透過性が非常に乏しいこともまた悩みの種であった。疾患修飾特性（例えば、アミロイドβ（Ａβ）及びｔａｕを標的とする）を有する薬剤候補が調査されているが、臨床試験は失敗し続けている（Giacobini and Gold. Nature Reviews Neurology (2013)）。
【０００５】
上記の失敗にもかかわらず、“アミロイド仮説（amyloid hypothesis）”は依然としてアルツハイマー病に対し、中心的、かつ治癒をもたらす可能性のある展望である。実際、Genentech社、NIH社、及びBanner Alzheimer's Instituteは最近、プレセニリン突然変異の結果として早期にＡＤを発症することが遺伝的に運命づけられている、ＡＤ発症前の集団に対するクレネズマブ（Ａβに対するヒト化モノクローナル抗体）の能力を評価するために、１億ドルを投じた５年間の共同試験を開始した。その理論的根拠は、抗体を介してＡβのレベルを低下させることである。
【０００６】
効果的な抗アルツハイマー治療薬を開発するための集団的取り組みのもう一つの重要な要素は、研究コミュニティが長年にわたって誤った形態のＡβに焦点を当ててきたことである（これまでのところ、そのため成功していないが）。特に長年にわたって、科学者や医師たちが１００年近く顕微鏡で観察してきたＡβ４２の線維やプラークは、神経毒性種であると考えられてきた。このことが、臨床試験における多くの失敗（小分子、トラミプロセート、PBT1、PBT2、及びELND005（scyllo-Inositol）、及び免疫療法、バピネウズマブを含む）の説明となる可能性がある。図１を参照して、これらのアプローチの焦点は、右側に記載のＡβ線維とβシートの状態である。しかしながら現在では、実際の毒性の物質は、初期で可溶性のＡβ４２オリゴマーであることが認められている(Benilova et al, Nat. Neurosci., 15(3):349- 357 (2012); Busche et al., Nat. Neurosci., 18(12): 1725-1727 (2015); Dahlgren et al, Journal of Biological Chemistry 277(35):32046-32053 (2002); Hayden and Teplow, Alzheimers Res Ther. 5(6):60 (2013))。
【０００７】
いくつかの進歩が、Ａβのアミロイドカスケードの異なるオリゴマー段階の特徴付けにおいてなされており、免疫学的に異なるクラスのオリゴマーが、ＥＰＲ及びチオフラビンＴ蛍光を用いて同定されている。更に、ガンマボディ(Perchiacca et al, Proceedings of the National Academy of Sciences 109(1):84- 89 (2012))のような新規抗体(Wu et al, Journal of Biological Chemistry 285(9):6071-6079 (2010))が開発されており、それは、新規のグラフト化フラグメント法を用いて、可溶性オリゴマーを区別的に認識する。これらやその他の方法はそれぞれ強力で有益であるが、可溶性オリゴマー状態の分布を決定することも、これらの状態の構造を同定することもできない。更に、いくつかの見込みのある阻害剤のスクリーニング(例えば、Meng et al, Biochemistry 49(37) : 8127−8133 (2010))が行われているが、分析方法は間接的であり、更に、Ａβ線維形成（これらの線維が近接的な毒性物質ではないことが現在知られているにも関わらず）の阻害をアッセイとして最も用いている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そのため本発明は、Ａβオリゴマー形成（特にドデカマー形態のＡβ４２）の破壊及びアルツハイマー病の治療に有用な治療用小分子剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、被験体中のＡβ４２オリゴマーの形成を減少させる、又は破壊する方法を提供する。本方法は、ＡＣ０１０１、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６及びＡＣ０１０７からなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。
【００１０】
別の態様では、Ａβ４２オリゴマーは、ドデカマー、ヘキサマー、又は、より高次のオリゴマーであり、そして、Ａβ４２ドデカマー、ヘキサマー、又はより高次のオリゴマーの形成又は量は、減少される。
【００１１】
別の態様では、医薬組成物の投与は、認知機能が低下した被験体において、認知機能の改善又は増強をもたらす。別の態様において、被験体は、ＡＤと診断される、遺伝的にＡＤに罹患しやすい、早期発症家族性ＡＤについての遺伝子を有する、又はＡＤを発症するリスクがある。
【００１２】
別の態様では、医薬組成物の投与は、黄斑変性又は緑内障を有する被験体において、視力の改善又は視力変性の遅延をもたらす。
【００１３】
別の態様では、化合物は、Ｎ−［４−（｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセトアミド（Ａ０１０１）；（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（｛４［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）アミン（Ａ０１０２）；２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２フェニルアセトアミド（Ａ０１０３）；３−［（｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル（Ａ０１０４）；４−（｛［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル（ＡＣ０１０５）；４−｛１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル｝フェノール（Ａ０１０６）；又は、４−［（｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル、であり得る。
【００１４】
別の態様では、本発明は、被験体中のＡβ４２オリゴマーの形成を減少又は破壊する方法を提供する。本方法は以下の化合物、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２２０、２２２、２２４からなる群より選択される化合物（これらは、図９−２９に示されている）を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、Ａβ４２オリゴマーの集合の状態と遷移を含むアミロイド仮説を示す。状態は、モノマー、ダイマー、テトラマー、ヘキサマー、ドデカマー、及び高次構造である。ドデカマーは観察された中で最大のオリゴマーであり、準安定で、最終的にはプロトフィブリル形成の種となる。
【図２】図２は、野生型Ａβ４２の質量スペクトルを示す。
【図３】図３は、野生型Ａβ４２の到着時間分布（ＡＤＴ）を示す。
【図４】図４は、野生型Ａβ４２の単量体電荷状態の典型的なＡＤＴを示す。
【図５】図５は、野生型Ａβ４２プラス  １：１０  ４−（｛［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル（Ａ０１０７）（Ｄａｙ１）のＡＤＴを示す。
【図６】図６は、野生型Ａβ４２プラス  １：１０  ４−（｛［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル（Ａ０１０７）の質量スペクトル及びＡＤＴを示す（Ｄａｙ２、２６時間及び２７時間）。
【図７】図７は、野生型Ａβ４２プラス  １：１０  ４−（｛［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル（Ａ０１０７）のＡＤＴを示す（Ｄａｙ２、２９時間及び３０時間）。
【図８】図８は、本発明の特定の化合物Ａ０１０１−Ａ０１０７を示す。
【図９】図９は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１０】図１０は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１１】図１１は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１２】図１２は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１３】図１３は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１４】図１４は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１５】図１５は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１６】図１６は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１７】図１７は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１８】図１８は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図１９】図１９は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２０】図２０は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２１】図２１は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２２】図２２は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２３】図２３は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２４】図２４は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２５】図２５は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２６】図２６は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２７】図２７は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２８】図２８は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図２９】図２９は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。
【図３０】図３０は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による更なる化合物を示す。
【図３１】図３１は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による更なる化合物を示す。
【図３２】図３２は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による更なる化合物を示す。
【図３３】図３３は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による更なる化合物を示す。
【図３４】図３４は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による更なる化合物を示す。
【図３５】図３５は、本発明による特定の化合物を製造する合成スキームを示す。
【図３６】図３６は、本発明による特定の化合物を製造する合成スキームを示す。
【図３７】図３７は、本発明による特定の化合物を製造する合成スキームを示す。
【図３８】図３８は、本発明による特定の化合物を製造する合成スキームを示す。
【図３９】図３９は、本発明による特定の化合物を製造する合成スキームを示す。
【図４０】図４０は、本発明による特定の化合物を製造する合成スキームを示す。
【図４１】図４１。
【図４２】図４２は、ベンザルド１の質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図４３】図４３は、ベンザルド１の質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図４４】図４４は、フルオロフェニルの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図４５】図４５は、フルオロフェニルの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図４６】図４６は、アミノフルオロフェニルの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図４７】図４７は、アミノフルオロフェニルの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図４８】図４８は、ジメトキシの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図４９】図４９は、ジメトキシの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図５０】図５０は、ベラパミルの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図５１】図５１は、ベラパミルの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図５２】図５２は、ドブタミンの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図５３】図５３は、ドブタミンの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図５４】図５４は、シナカルセトの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図５５】図５５は、シナカルセトの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【図５６】図５６は、シナカルセトの質量スペクトル及びＡＴＤを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、６５歳以上の人に最も多く診断される神経変性疾患であるが、症例の４％〜５％は、しばしば６５歳以前に発現する常染色体優性の突然変異である早期発症家族性ＡＤである。ＡＤにより認知機能が損なわれると共に、関連症状を伴う。最も一般的な初期症状は短期記憶喪失である。疾患の進行に伴い、症状には言語障害、見当識障害、気分の変動、意欲の喪失、セルフケアの困難、行動障害等がある。病状が悪化すると、患者はしばしば家族や社会から引きこもる。徐々に身体機能が失われ、最終的には死に至る。進行の速度は様々であるが、診断後の平均余命は３〜９年である。
【００１７】
アルツハイマー病は早期に発症することもあれば、晩期に発症することもある。危険因子には、家族歴及び遺伝マーカー又は生化学マーカーが含まれる。アルツハイマー病のリスクの遺伝子マーカーとしては、ＡＰＰ遺伝子の突然変異（特に、ポジション７１７の突然変異、及び、ポジション６７０とポジション６７１との突然変異であり、それぞれＨａｒｄｙ突然変異、及び、Ｓｗｅｄｉｓｈ突然変異と呼ばれるもの）が含まれる。その他のリスクマーカーとしては、プレセニリン遺伝子の突然変異、ＰＳ１及びＰＳ２、ＡｐｏＥ４、アルツハイマー病の家族歴、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症がある。現在アルツハイマー病に罹患している個人は、特徴的な認知症、及び、上述の危険因子の存在から識別することができる。更に、アルツハイマー病の患者を同定するために、多くの診断検査が利用可能である。これらには、ＣＳＦ  ｔａｕ及びＡβ１−４２レベルの測定が含まれる。アルツハイマー病に罹患している個人はまた、ＡＤＲＤＡ基準又は本明細書に開示された方法によって診断され得る。
【００１８】
無症候性の患者では、どの年齢（例えば、１０歳、２０歳、３０歳）でも治療を開始できる。しかし、患者が４０歳、５０歳、６０歳、又は７０歳になるまでは、通常は治療を開始する必要は無い。治療には通常、一定期間にわたる複数回投与を伴う。
【００１９】
アルツハイマー病は老人斑形成を特徴とする。プラークはアミロイドベータ（Ａβ）と呼ばれる長さ約４２個のアミノ酸からなる小さなペプチドからなる。Ａβは大きなアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の断片である。最近の研究は、アミロイド集合カスケードの開始時に形成された可溶性のＡβ４２オリゴマー（特に、ヘキサマー及びドデカマーオリゴマーのような高次状態のもの）が、ＡＤにおける神経毒性物質であることを示唆している（Bernstein et al, Nature Chemistry l(4):326-331 (2009); Bernstein et al, Journal of the American Chemical Society 127(7):2075-2084 (2005); Cheng, et al, Journal of Biological Chemistry 282(33):23818-2382 (2007); Lesne, et ai, Nature, 440(7082):352-357 (2006)）。
【００２０】
従って、本発明は、認知機能が低下した患者において、アルツハイマー病を治療又は予防し、及び／又は認知機能を増強する、Ａβ４２オリゴマー形成を減少又は破壊する低分子化合物に関する。
【００２１】
「認知機能」という用語は知的プロセスを意味し、これにより考えを認識し、悟り、あるいは理解する。認知機能には、知覚、認識、構想（conception）、感覚、思考、推論、記憶、想像のあらゆる側面を含む知覚の質が含まれる。本発明はまた、認知機能の低下を阻害、治療、又は予防することも対象とする。
【００２２】
認知機能の低下は、多くの疾患によって引き起こされ得る。「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は包括的に使用され、少なくとも部分的にはＡβ４２オリゴマーによって媒介される任意の状態を指す。本発明の文脈において、疾患は、不溶性アミロイド原線維、老人斑、神経原線維変化、及び/又は、アミロイドβ１−４２タンパク質の過剰発現、と関連し得る。例としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、脳卒中、限局性虚血関連痴呆、及び神経変性が挙げられるが、これらに限定されない。治療可能な患者には、現在症状を呈している患者だけでなく、疾患のリスクがあるが症状を呈していない個人も含まれる。従って、本明細書に記載の化合物は、患者のリスクのいかなる評価も必要とせずに、一般集団に予防的に投与することができる。
【００２３】
「認知機能の減少」又は「認知機能の低下」という用語は、記憶喪失、精神機能低下（mental slowing）、知的衰退、及び/又は健忘症を意味する。記憶喪失は、即時又は遅延想起の困難又は失敗として特徴づけられ得る。精神遅滞は、以前に学習した作業をタイムリーに処理したり完了したりすることや、新しい情報を迅速に処理することが困難な状態のことである。知的衰退とは、情報の喪失、又は以前に個人が保有又は利用していた情報を利用できないことである。健忘症は、認知能力の極度の喪失であり、過去の経験を部分的又は全面的に思い出すことができなくなり、話す能力や書く能力が損なわれるか、あるいは完全に失われる。認知機能の低下は、以下に詳述する多くの疾患によって引き起こされ得る。
【００２４】
認知機能を評価する方法としては、これらに限定されるものではないが、標準化された手段、例えば、フォルスタインミニメンタルステート検査(Folstein Mini-Mental State Examination);修正されたミニメンタルステート検査（Modified Mini-Mental State Examination）；精神状態のミドルセックス高齢者評価(Middlesex Elderly Assessment of Mental Status); 短いポータブル精神状態のアンケート（Short Portable Mental Status Questionnaire）；アルツハイマー病評価スケール(Alzheimer's Disease Assessment Scale）;時計描画テスト（Clock Drawing Test）；臨床認知症評価尺度（Clinical Dementia Rating）；精神神経インベントリ（Neuropsychiatric Inventory）、又は同様に設計された検査を用い得る。上述の検査を用いて、熟練した臨床医は、治療後の患者の認知機能の低下、又は、認知機能の亢進のレベルを評価し得る。更に、個人（これらに限定されるものではないが、家族、友人、看護師のような正式なケア提供者、及び患者について以前に深い知識を有する個人を含む）と患者との非公式な観察及び相互作用もまた、認知機能を評価するために使用され得る。
【００２５】
認知機能を評価するためのニューロン及びニューロン組織の機械的測定には、これらに限定されるものではないが、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、コンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）：単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、拡散光イメージング（ＤＯＩ）、拡散光トモグラフィー（ＤＯＴ）、又は同様に設計された任意の装置、を含む装置が使用され得る。
【００２６】
用語「オリゴマーの（oligomeric）」又は「オリゴマー（oligomer）」は、有限数の単量体サブユニットからなるタンパク質複合体を意味する。本発明の文脈では、オリゴマーは、三量体、低量体、六量体、ドデカマー（１２量体）、及び多量体であってＡβ１−４２ペプチドから構成される。
【００２７】
用語「患者」又は「被験体」は、哺乳動物、ヒト、及びヒト以外の哺乳動物を含む動物を意味する。特定の実施形態では、患者は動物、特にラット、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、ウマ、及び霊長類、特にヒトを含む哺乳動物種から選択される動物である。好ましい実施形態では、患者又は被験体はヒトである。
【００２８】
「治療」又は「疾患の治療」は、（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されている又はその素因がある可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していない、又は疾患の症状を呈していない患者において、疾患の臨床症状を発現させないこと；（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の発現を阻止又は減少させること；（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患又はその臨床症状を減少させること；又は（４）疾患の臨床症状を軽減すること、を含む。
【００２９】
用語「治療」に関連して「罹患している（suffering）」又は「それを必要とする(in need thereof)」という用語は、疾患と診断されている、又は疾患の素因を有する患者又は個人を意味する。患者はまた、疾患により「罹患するリスクがある（at a risk of suffering）」とも呼ばれ得る。この患者は、まだ特徴的な疾患病理学を発症していないが、家族歴、遺伝的に疾患を発症する素因、又は家族歴、遺伝的要因により素因があるか、素因となる疾患と診断されていると理解される。
【００３０】
アルツハイマー病に加えて、これらに限定されるものではないが、ダウン症候群、脳卒中、軽度の認知障害、黄斑変性、及び緑内障を含む他の疾患が、Ａβ１−４２の形成に関連することが知られている。アルツハイマー病と同様に、これらの疾患のメカニズムが並行であるため、これらの疾患に罹患している、または罹患するリスクがある患者の治療が可能であると考えられる。
【００３１】
治療用途においては、本明細書に記載された１種以上の化合物を含有する医薬組成物を、ＡＤ又は関連疾患が疑われる、又は既に罹患している患者に投与する。ここで、該化合物は、疾患の症状（生化学的、組織学的、及び／又は行動学的）（該疾患の発症における合併症、及び、中間の病理学的表現型も含む）を治癒するのに十分な量、又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。予防的適用においては、本明細書に記載された１種以上の化合物を含む医薬組成物は、ＡＤ又は関連疾患に感受性であるか又はそうでなければ、そのリスクがある患者に投与される。ここで、該化合物は、リスクを除去又は低減する、重症度を軽減する、又は疾患の開始を遅らせるのに十分な量で投与される。これには、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動的症状、合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型が含まれる。
【００３２】
「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される患者の年齢、体重等に依存して変化し、これらの全ては、主治医の技能の範囲内である。本明細書に記載された化合物の１つ以上の治療上有効な量は、治療の不存在と比較して、患者の脳におけるＡβオリゴマーの蓄積を変化又は予防するように企図される。そのため、長期増強とそれに続く記憶形成の障害が減少又は予防される。
【００３３】
いくつかの方法では、化合物の投与は、未だ特徴的なアルツハイマー病を発症していない患者における軽度の認知障害を軽減又は排除する。特定の実施形態では、治療有効量は、治療に対する所望の応答をもたらす可能性が最も高い、本明細書に記載された１つ以上の化合物を患者に投与又は送達する量を示すことを意図する。
【００３４】
本発明の実施形態は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、限定するものではないが、アミンのような塩基性の基の無機酸又は有機酸の塩や、カルボン酸のような酸性の基のアルカリ塩又は有機塩などである。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。通常このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適当な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中又はこれらの混合物中で反応させることによって調製され得、溶媒は一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418」、及び、「Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)」に示されており、これらはそれぞれ、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００３５】
経口投与の場合、薬学的に許容される製剤は、担体（限定するものではないが、これには、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定剤、懸濁剤、着色剤、及び香料が含まれる）を含んでもよい。注射用製剤の場合、担体は、緩衝剤、保存剤、鎮痛剤、可溶化剤、等張剤、及び安定剤を含んでもよい。局所投与用の製剤の場合、担体は、基剤、賦形剤、潤滑剤、及び保存剤を含んでもよい。
【００３６】
開示された組成物は、前述の薬学的に許容される担体と組み合わせて、種々の剤形に処方され得る。例えば、経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤又はウエハーに処方され得る。注射可能な製剤の場合、医薬組成物は、単回投与形態又は複数回投与用容器としてアンプルに処方され得る。医薬組成物はまた、溶剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、及び長時間作用性製剤に処方され得る。
【００３７】
医薬品処方に適した担体、賦形剤、及び希釈剤の例としては、限定するものではないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アラビアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシ安息香酸、プロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油が挙げられる。加えて、医薬製剤は、フィラー、抗凝固剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、及び防腐剤を更に含み得る。
【００３８】
上述の疾患の治療のための本発明の組成物の有効用量は、投与手段、患者の生理学的状態、患者がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬剤、及び治療が予防的か治療的であるかを、含む異なる因子に依存して変化し得る。通常、患者はヒトであるが、特定の実施形態では、患者は動物、特にイヌ、ネコ、マウス、ウマ、及び霊長類を含む哺乳動物種から選択される動物である。
【００３９】
化合物は、複数回投与することができ、ここで、単回投与の間隔は、毎日、毎週、毎月、又は毎年であり得る。また、患者の血中のＡβ１−４２タンパク質又はオリゴマーの濃度を測定することにより示されるように、間隔は不規則にもなり得る。あるいは、本発明の化合物の１つ以上を徐放性製剤として投与することができ、その場合には、投与の頻度を少なくすることが求められる。投与量及び投与頻度は、本発明の化合物の半減期に依存して変化し得る。治療用途においては、疾患の進行が軽減又は終了するまで、及び好ましくは患者が疾患の症状の部分的又は完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高用量が必要とされることがある。その後、患者は予防計画を施され得る。
【００４０】
本明細書に記載された化合物の医薬組成物の投与の経路は、経口、局所、肺、直腸、皮下、皮内、鼻内、頭蓋内、筋肉内、眼内、又は関節内注射を含むが、これらに限定されず種々の経路を介して行われ得る。最も典型的な投与経路は経口であるが、他の経路も同様に効果的である。
【００４１】
本明細書中に記載される１つ以上の化合物は、Ａβ１−４２関連疾患の治療において少なくとも部分的に有効である他の生物学的又は化学的薬剤と組み合わせて任意に投与され得る。そのような薬剤の例は、限定するものではないが、国際出願番号ＷＯ２００３／２５３６７３やＷＯ２００６／０１４４７８、米国特許番号２，４８９，１９５号、米国公開第２００７−００４８３１２号、及び米国出願第１１／５７１，５３２に記載されているようなＡβ１−４２標的抗体である。これらは、参照として本明細書に組み込まれる。
【００４２】
本明細書に記載された化合物は、患者のＡβオリゴマーを阻害、及び／又は調節するのに十分な量で患者に投与され得る。熟練した臨床医は本明細書に記載の化合物の適切な量を容易に確認し、患者におけるＡβオリゴマーの形成を効果的に阻害、調節、及び/又は修正可能であろう。本明細書中に記載された化合物の意図される量は、限定するものではないが、例えば、約０．０５〜２０００ｍｇ／ｍ２／日の１つの化合物又は２つ以上の化合物を含む。
【００４３】
上述のように、本明細書に記載の化合物は、例えば、経口、局所、肺、直腸、皮下、皮内、鼻内、頭蓋内、筋肉内、眼内、又は動脈内などに投与され得るが、これらに限定されない。担体又は賦形剤又は賦形剤混合物は、例えば、種々の極性又は非極性溶媒、それらの適当な混合物、又は油を含有する溶媒又は分散媒体であり得るが、これらに限定されない。本明細書において「担体」又は「賦形剤」とは、薬学的に許容される担体又は賦形剤を意味し、あらゆる及びすべての溶媒、分散剤又は培地、コーティング、抗菌剤、等張剤／低張剤／高張剤、吸収修飾剤等を含む。このような物質及び薬学的に活性な物質のための薬剤の使用は、当該技術分野では周知である。更に、他の又は補足的な活性成分が最終組成物に組み込まれ得る。
【００４４】
本明細書に記載される方法によって治療される疾患には、アルツハイマー病、ダウン症候群、脳卒中、軽度の認知障害、認知症に関連する局所虚血、神経変性、黄斑変性及び緑内障が含まれる。
【００４５】
医薬として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、局所、肺、直腸、皮下、皮内、鼻内、頭蓋内、筋肉内、眼内、又は関節内注射を含む種々の経路によって投与され得る。これらの化合物は、注射用組成物及び経口用組成物の両方として有効である。このような組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【００４６】
本発明はまた、活性成分として、薬学的に許容される担体に関連する本明細書に記載された化合物の１つ以上を含む医薬組成物を含む。本発明の組成物の製造において、活性成分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又はカプセル、サッシェ、紙又は他の容器の形態であり得る担体内に封入される。使用される賦形剤は、典型的には、患者に投与するのに適した賦形剤である。賦形剤が希釈剤として用いられる場合、固体、半固体、又は液体の物質であり得、活性成分のための媒介物、担体、又は媒体として機能する。したがって該組成物は、錠剤、丸剤、パウダー、ロゼンジ、香り袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、又は液体媒体内において）、例えば活性化合物を１０重量％までを含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、及び滅菌包装粉末の形態で存在し得る。
【００４７】
製剤を調製する際には、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径を提供することが必要となる場合がある。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常、２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは通常、製剤中に実質的に均一な分布を提供するよう、粉砕によって例えば約４０メッシュに調整される。
【００４８】
適当な賦形剤の例には、ラクトース、デキトロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及び、メチルセルロースが含まれる。該剤は更に、潤滑剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油等）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、防腐剤（安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等）、甘味剤、及び香味剤を含み得る。本発明の組成物は、当技術分野で公知の方法を用いることにより、患者に投与後に活性成分の迅速、持続又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【００４９】
静脈内製剤による治療剤の投与は、医薬品産業において周知である。静脈内製剤は、治療剤が可溶性である組成物であるのみならず、特定の特性を有するべきである。例えば、製剤は活性成分（複数可）の全体的な安定性を促進するべきであり、また、製剤の製造は対費用効果が高くあるべきである。これらの要因のすべては、最終的に静脈内製剤の全体的な成功及び有用性を決定する。
【００５０】
本発明の化合物の医薬製剤に含み得る他の補助的添加剤は下記の通りである：
溶媒：エタノール、グリセロール、プロピレングリコール；
安定剤：ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸；
抗菌保存剤：ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン；
緩衝剤：クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウム；及び、
張性調節剤：塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。
【００５１】
緩衝液の存在は、約４から約８の範囲、より好ましくは約４から約６の範囲の水性ｐＨを維持するために必要であり得る。緩衝系は一般に、弱酸とその可溶性塩との混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸；又は二塩基酸のモノカチオンもしくはジカチオン塩、例えば、酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、及びリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。
【００５２】
用いられる緩衝系の量は、（１）所望のｐＨ、及び、（２）薬物の量、に依存する。一般に使用される緩衝液の量は、ｐＨを４〜８の範囲に維持するために、緩衝液と薬物のモル比が０．５：１〜５０：１とされる。ここで、緩衝液のモルは、例えばクエン酸ナトリウムとクエンとを合わせた、酸緩衝液成分の合計モルと考えられる。そして一般的に、（組み合わされた）緩衝液と薬物とのモル比が１：１〜１０：１が使用される。
【００５３】
本発明において有用な緩衝液の１つは、組成物の水性ｐＨ４〜６を維持するのに十分な、クエン酸ナトリウム１ｍｌ当たり５〜５０ｍｇとクエン酸１ｍｌ当たり１〜１５ｍｇ／ｍＬの範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸である。
【００５４】
緩衝剤はまた、溶解した金属イオン（例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａであり、ガラス容器またはゴム栓から浸出し、又は通常の水道水中に存在し得る）との可溶性金属錯体の形成によって、薬物の沈殿を防止するために存在してもよい。緩衝剤は、薬物との競合的錯化剤として作用し、可溶性金属錯体を生じさせ、望ましくない微粒子の存在をもたらし得る。
【００５５】
更に、ヒト血液と同じ値に張性を調節するために、約１〜８ｍｇ／ｍｌの量の薬剤、例えば、塩化ナトリウムが存在することは、赤血球の膨張または収縮（静脈内製剤の投与により悪心または下痢などの望ましくない副作用、及び、ことによると関連する血液障害をもたらす）を防止するため必要であり得る。一般に、製剤の張性は、ヒト血液の張性と一致し、２８２から２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、一般に２８５ｍＯｓｍ／ｋｇであり、塩化ナトリウムの０．９％溶液に相当する浸透圧と同等である。
【００５６】
静脈内製剤は、直接の静脈内注射、静脈内ボーラスによって投与することができ、または０．９％塩化ナトリウム注射液または他の適合性の輸液などの適切な輸液に加えることによって注入により投与することができる。
【００５７】
組成物は、経口単位投薬形態で処方することができる。「単位投与形態」という用語は、患者のための投与量として適切な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるように計算した所定の量の活性物質を含有する。
【００５８】
本明細書に開示された組成物の全有効量は、単一用量で患者に投与することができ、又は、分割された治療プロトコルに従って複数の用量で長期間投与することもできる。本明細書に開示された医薬組成物において、活性成分の含有量は、疾患の重症度に依存して変化し得る。好ましくは、本明細書に開示された化合物の１日の総投与量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜５００ｍｇである。しかしながら、本化合物の有効量は、医薬品組成物の投与経路及び治療頻度に加えて、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食事、及び分泌速度を含む種々の因子を考慮して決定される。これを考慮して、当業者は、本明細書に開示された医薬組成物の特定の使用に適した有効用量を容易に決定することができる。本明細書に開示された医薬組成物は、それが適切な効果を示す限り、その製剤形態、投与経路、及び投与様式は特に限定されない。更に、医薬組成物は、単独で、又は予防的もしくは治療的有効性を示す他の医薬製剤と組み合わせて、又は同時に投与することもできる。
【００５９】
１つの実施形態において、組成物の用量は、毎日、半週毎、週毎、隔週、又は月毎に投与され得る。治療期間は、１週間、２週間、１カ月、２カ月、４カ月、６カ月、８カ月、１年、又はそれ以上とし得る。初回投与量は、持続投与量よりも多くてもよい。１つの実施形態において、週用量は、少なくとも０．１０ｍｇ、少なくとも０．５０ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも１０．０ｍｇ、少なくとも５０．０ｍｇ、少なくとも１００．０ｍｇ、少なくとも５００．０ｍｇ、少なくとも１．０ｇ、少なくとも５．０ｇ、又は少なくとも１０．０ｇであり得る。一実施形態において、週用量は、最大０．５ｍｇ、最大２．５ｍｇ、最大５．０ｍｇ、最大２５．０ｍｇ、最大５０．０ｍｇ、最大２５０．０ｍｇ、最大５００．０ｍｇ、最大２．５０ｇ、最大５．０ｇ、最大２５．０ｇ、又は最大５０．０ｇであり得る。特定の態様において、週用量は、１．０ｍｇ〜５０．０ｇ、１０．０ｍｇ〜２５．０ｇ、又は１００ｍｇ〜５．０ｇの範囲であり得る。
【００６０】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成させる。これらの予備製剤組成物が均質であるとは、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な単位剤形に容易に再分割し得るように、活性成分が組成物にわたって均等に分散していることを意味する。次いで、この固体予備製剤は、例えば、０．０５から約２０００ｍｇの活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に再分割される。
【００６１】
錠剤または丸剤は、コーティングされ、又はそうでなければ配合され、持続作用の利点が可能となる剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与成分及び外側の投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に耐え内側の成分が十二指腸にそのまま入るかまたは放出が遅延するのを可能にする役割を果たす腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層または被覆のために種々の材料を使用することができ、このような材料には、いくつかのポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【００６２】
経口または注射による投与のための本発明の新規な組成物を組み込み得る液体形態には、適切に風味をつけたシロップ剤の水溶液、水性または油性懸濁剤、及び食用油（綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油など）を有する風味をつけた乳剤、並びにエリキシル剤、及び同様の医薬媒介物が挙げられる。
【００６３】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される溶液及び懸濁液（水性又は有機溶媒）、又はその混合物及び粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされ得る。噴霧された溶液剤は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、又は噴霧装置をフェイスマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸装置に装着されてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、好ましくは経口又は経鼻で、適切な態様で製剤を送達する装置から投与され得る。
【００６４】
＜ＡＤ又は関連疾患の治療のための化合物＞
「アシル」とは、ケトン置換基、Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。ここでＲは、本明細書に定義されるアルキル又は置換されたアルキル、アリール又は置換されたアリールである。
【００６５】
「アルケニル」とは、二重結合を含む不飽和の「アルキル」基を指す。
【００６６】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルである）又はその置換類縁体を指す。適当なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００６７】
「アルキル」とは、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の、一価及び二価の炭化水素基であって、全般的に約１〜３０個の炭素、好ましくは４〜２０個の炭素、より好ましくは６〜１８個の炭素を有するものを指す。アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する場合は、「低級アルキル」と称される。分岐構造は、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、２−エチルプロピルなどに類似の分岐モチーフを有する。本明細書で用いられる場合、該用語は「置換アルキル」及び「環状アルキル」を包含する。（Ｃ１−Ｃ８）アルキルとは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルを指す。
【００６８】
「アルキニル」とは、三重結合を含む不飽和の「アルキル」基を指す。
【００６９】
「アミノ」とは、−ＮＲＲ’を指す。ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、又はそれらの置換類縁体である。「アミノ」は、第二級及び第三級アミンを示す「アルキルアミノ」、及びＲＣ（Ｏ）ＮＲ’基を示す「アシルアミノ」を包含する。
【００７０】
「アリール」とは、芳香族置換基を指す。芳香族置換基は、単一の芳香環であってもよく、共に縮合している、共有結合している又はジアゾ、メチレン若しくはエチレン部分のような共通基に連結している複数の芳香環であってもよい。一般的な連結基は、ベンゾフェノン中に含まれるようなカルボニルであってもよい。芳香族環には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル及びベンゾフェノンが含まれていてもよい。用語「アリール」には、「アリールアルキル」及び「置換アリール」が包含される。
【００７１】
「アリールアルキル」とは、アリール基が本明細書で定義されるアルキル基によって別の基に付着している「アリール」のサブセットを指す。
【００７２】
「アリールオキシ」とは、酸素原子を介して別の基に直接結合された芳香族基を指す。この用語は、「置換アリール」について上述したように、芳香族基が置換された「置換アリールオキシ」部分を包含する。例示的なアリールオキシ部分には、フェノキシ、置換フェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが含まれる。
【００７３】
「アリールオキシアルキル」とは、酸素原子を介して本明細書に定義されるアルキル基に結合した芳香族基を指す。「アリールオキシアルキル」という用語は、「置換アリール」に対して記載されるように芳香族基が置換されている「置換アリールオキシアルキル」部分を包含する。
【００７４】
「電子求引基」とは、共鳴又は誘導効果により隣接原子から電子密度を自身に引き寄せる原子又は基を指す。これには、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで「Ｒ」はアルキル基である）、−ＣＯ２Ｒ（ここで「Ｒ」はアルキル基である）、及びＣＯ２Ｈ等の基が含まれる。
【００７５】
「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子を指す。
【００７６】
「ヘテロアリール」とは、芳香環の１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子で置換されている芳香環を指す。「ヘテロアリール」は、単一の芳香環、複数の芳香環、又は１つ以上の非芳香環に結合した１つ以上の芳香環であり得る構造をいう。複数の環を有する構造では、これらの環は、互いに融合され得るか、共有結合され得るか、又はジアゾ、メチレン又はエチレン部分のような共通基に結合され得る。共通の結合基は、フェニルピリジルケトンの場合のようにカルボニルであってもよい。本明細書中で使用される場合、チオフェン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フラン等のような環又はこれらの環のベンゾ縮合類縁体は、用語「ヘテロアリール」により定義される。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基がヘテロアリール基を別の基に連結する「ヘテロアリール」のサブセットを指す。
【００７８】
「複素環式」とは、１〜１２個の炭素原子及び環内の窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる単環又は複数の縮合環を有する１価の飽和又は不飽和非芳香族基を指す。このような複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン等が挙げられる。
【００７９】
「複素環式アルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基が複素環式基を別の基に連結する、「複素環式」のサブセットを指す。
【００８０】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【００８１】
「メルカプト」とは、一般構造−Ｓ−Ｒの成分を指す。ここで、Ｒは、本明細書で定義されるＨ、アルキル、アリール又は複素環式である。
【００８２】
「飽和環状炭化水素」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等のような基、及びこれらの構造の置換類縁体を指す。これらの環状炭化水素は、単環構造又は多環構造であり得る。
【００８３】
「置換アルケニル」とは、１つ又は複数の置換基を含む「アルケニル」を指す。該置換基としては、例えば、低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン(例えば、アルキルハロ)、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オキソ、飽和及び不飽和環式炭化水素、複素環式化合物等が挙げられる。これらの基は、アルケニル部分の任意の炭素又は置換基に付着し得る。更に、これらの基は、アルケニル鎖からペンデントされていてもよく、又はアルケニル鎖に一体化されていてもよい。
【００８４】
「置換アルキル」とは、１つ又は複数の置換基を含む「アルキル」を指す。該置換基としては、例えば低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン（例えばアルキルハロ）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オキソ、飽和及び不飽和環式炭化水素、複素環式化合物等が挙げられる。これらの基は、アルキル部分の任意の炭素又は置換基に付着し得る。更に、これらの基は、アルキル鎖からペンデントされていてもよく、又はアルキル鎖に一体化されていてもよい。
【００８５】
「置換アルキニル」とは、１つ又は複数の置換基を含む「アルキニル」を指す。該置換基としては、例えば低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン（例えばアルキルハロ）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オキソ、飽和及び不飽和環式炭化水素、複素環式化合物等が挙げられる。これらの基は、アルキニル部分の任意の炭素又は置換基に付着し得る。更に、これらの基は、アルキニル鎖からペンデントされていてもよく、又はアルキニル鎖に一体化されていてもよい。
【００８６】
「置換アリール」とは、１つ又は複数の官能基を含む「アリール」を指す。該官能基としては、例えば低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、フェノキシ、メルカプト、及び、芳香族環に縮合している、共有結合している又はジアゾ、メチレン若しくはエチレン部分のような共通基に連結している飽和及び不飽和環状炭化水素の両方等が挙げられる。また、連結基は、シクロヘキシルフェニルケトンのようなカルボニルであってもよい。用語「置換アリール」には、「置換アリールアルキル」が包含される。
【００８７】
「置換アリールアルキル」とは、置換アリール基が本明細書に定義するアルキル基によって別の基に付着している「置換アリール」のサブセットを指す。
【００８８】
「置換ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール核が１つ又は複数の官能基により置換された「ヘテロアリール」を指す。該官能基としては、例えば低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプト等が挙げられる。したがって、チオフェン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フランのような複素芳香環の置換類縁体又はこれらの環のベンゾ縮合類縁体は、用語「置換ヘテロアリール」によって定義される。
【００８９】
「置換ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書で定義されるアルキル基がヘテロアリール基を別の基に連結する、「置換ヘテロアリール」のサブセットを指す。
【００９０】
「置換複素環式」とは、複素環核が１つ又は複数の官能基により置換された「複素環式」を指す。該官能基としては、例えば低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプト等が挙げられる。
【００９１】
「不飽和環状炭化水素」とは、シクロペンテン、シクロヘキセンのような少なくとも１つの二重結合を備えた一価の非芳香族基及びそれらの置換類縁体を指す。これらの環状炭化水素は、単環構造又は多環構造であり得る。
【００９２】
図９−２９は、ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による特定の化合物を示す。カチオンが示されている場合（例えば、化合物１０２及び１０６）、負に荷電した薬学的に受容可能な対イオン（例えば、ＡｃＯ−）が示唆される。
【００９３】
図９を参照して、化合物１００における置換基Ｒ１、Ｒ３−Ｒ６、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【００９４】
図９を参照して、化合物１０２における置換基Ｒ１−Ｒ６、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【００９５】
図９を参照して、化合物１０４における置換基Ｒ３−Ｒ６、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【００９６】
図１０を参照して、化合物１０６における置換基Ｒ３−Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【００９７】
図１０を参照して、化合物１０８における置換基Ｒ３−Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【００９８】
図１０を参照して、化合物１１０における置換基Ｒ３−Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【００９９】
図１１を参照して、化合物１１２における置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１００】
図１１を参照して、化合物１１４における置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０１】
図１１を参照して、化合物１１６における置換基Ｒ２２、Ｒ２６は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０２】
図１２を参照して、化合物１１８における置換基Ｒ２２、Ｒ２６は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０３】
図１２を参照して、化合物１２０における置換基Ｒ１、Ｒ３−Ｒ８、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０４】
図１２を参照して、化合物１２２における置換基Ｒ１−Ｒ８、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０５】
図１３を参照して、化合物１２４における置換基Ｒ３−Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０６】
図１３を参照して、化合物１２６における置換基Ｒ３−Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０７】
図１３を参照して、化合物１２８における置換基Ｒ３−Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０８】
図１４を参照して、化合物１３０における置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１０９】
図１４を参照して、化合物１３２における置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１０】
図１４を参照して、化合物１３４における置換基Ｒ２２、Ｒ２６は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１１】
図１５を参照して、化合物１３６における置換基Ｒ２２、Ｒ２６は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１２】
図１５を参照して、化合物１３８における置換基Ｒ１、Ｒ３−Ｒ１０、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１３】
図１５を参照して、化合物１４０における置換基Ｒ１−Ｒ１０、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１４】
図１６を参照して、化合物１４２における置換基Ｒ３−Ｒ１０、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１５】
図１６を参照して、化合物１４４における置換基Ｒ３−Ｒ１０、Ｒ２０−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１６】
図１６を参照して、化合物１４６における置換基Ｒ３−Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５−Ｒ２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１７】
図１７を参照して、化合物１４８における置換基Ｒ３−Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１８】
図１７を参照して、化合物１５０における置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１１９】
図１７を参照して、化合物１５２における置換基Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６−Ｒ２８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２０】
図１８を参照して、化合物１５４における置換基Ｒ２２、Ｒ２６は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２１】
図１８を参照して、化合物１５６における置換基Ｒ２２、Ｒ２６は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２２】
図１８を参照して、化合物１５８における置換基Ｒ４０、Ｒ４２−Ｒ４８、Ｒ５０−Ｒ５４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２３】
図１９を参照して、化合物１６０における置換基Ｒ４０−Ｒ４８、Ｒ５０−Ｒ５４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２４】
図１９を参照して、化合物１６２における置換基Ｒ４０、Ｒ４４−Ｒ４６、Ｒ５０−Ｒ５４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２５】
図１９を参照して、化合物１６４における置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４４−Ｒ４６、Ｒ５０−Ｒ５４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２６】
図２０を参照して、化合物１６６における置換基Ｒ４０、Ｒ４４、Ｒ５０−Ｒ５４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２７】
図２０を参照して、化合物１６８における置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４４、Ｒ５０−Ｒ５４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２８】
図２０を参照して、化合物１７０における置換基Ｒ４０、Ｒ５０−Ｒ５４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１２９】
図２１を参照して、化合物１７２における置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０−Ｒ５４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３０】
図２１を参照して、化合物１７４における置換基Ｒ４０、Ｒ５１−Ｒ５３は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３１】
図２１を参照して、化合物１７６における置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５１−Ｒ５３は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３２】
図２２を参照して、化合物１７８における置換基Ｒ４０、Ｒ５２は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３３】
図２２を参照して、化合物１８０における置換基Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５２は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３４】
図２２を参照して、化合物１８２における置換基Ｒ６０、Ｒ６２−Ｒ６９、Ｒ８０−Ｒ８４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３５】
図２３を参照して、化合物１８４における置換基Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２−Ｒ６９、Ｒ８０−Ｒ８４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３６】
図２３を参照して、化合物１８６における置換基Ｒ６０、Ｒ６４−Ｒ６７、Ｒ８０−Ｒ８４は、
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３７】
図２３を参照して、化合物１８８における置換基Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６４−Ｒ６７、Ｒ８０−Ｒ８４は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３８】
図２４を参照して、化合物１９０における置換基Ｒ６０、Ｒ８１−Ｒ８３は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１３９】
図２４を参照して、化合物１９２における置換基Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ８１−Ｒ８３は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４０】
図２４を参照して、化合物１９４における置換基Ｒ６０、Ｒ８２は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４１】
図２５を参照して、化合物１９６における置換基Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ８２は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４２】
図２５を参照して、化合物１９８における置換基Ｒ６０は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４３】
図２５を参照して、化合物２００における置換基Ｒ６０、Ｒ６１は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４４】
図２６を参照して、化合物２０２における置換基Ｒ９１、Ｒ９３−Ｒ９６、Ｒ１００−Ｒ１０８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４５】
図２６を参照して、化合物２０４における置換基Ｒ９１−Ｒ９６、Ｒ１００−Ｒ１０８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４６】
図２６を参照して、化合物２０６における置換基Ｒ１１１、Ｒ１１３−Ｒ１１６、Ｒ１２０−Ｒ１２７、Ｒ１２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４７】
図２７を参照して、化合物２０８における置換基Ｒ１１１−Ｒ１１６、Ｒ１２０−Ｒ１２７、Ｒ１２９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４８】
図２７を参照して、化合物２１０における置換基Ｒ１３１、Ｒ１３３−Ｒ１３６、Ｒ１４０−Ｒ１４６、Ｒ１４８、Ｒ１４９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１４９】
図２７を参照して、化合物２１２における置換基Ｒ１３１−Ｒ１３６、Ｒ１４０−Ｒ１４６、Ｒ１４８、Ｒ１４９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１５０】
図２８を参照して、化合物２１４における置換基Ｒ１５１、Ｒ１５３−Ｒ１５６、Ｒ１６３−Ｒ１６７は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルである。
【０１５１】
図２８を参照して、化合物２１６における置換基Ｒ１５１−Ｒ１５６、Ｒ１６３−Ｒ１６７は、
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルである。
【０１５２】
図２８を参照して、化合物２１８における置換基Ｒ１７１、Ｒ１７３−Ｒ１７６、Ｒ１８０−Ｒ１８６、Ｒ１８８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルである。
【０１５３】
図２９を参照して、化合物２２０における置換基Ｒ１７１−Ｒ１７６、Ｒ１８０−Ｒ１８６、Ｒ１８８は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり、ここで、Ｒは水素又はアルキルである。
【０１５４】
図２９を参照して、化合物２２２における置換基Ｒ１９１、Ｒ１９３−Ｒ１９６、Ｒ２００−Ｒ２０６、Ｒ２０９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１５５】
図２９を参照して、化合物２２４における置換基Ｒ１９１−Ｒ１９６、Ｒ２００−Ｒ２０６、Ｒ２０９は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される（例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい）。
【０１５６】
ＡＤ又は関連疾患の治療のための本発明による化合物の他の、限定されない例としては、
Ｎ−［４−（｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセトアミド（Ａ０１０１）；（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（｛４［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）アミン（Ａ０１０２）；２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２フェニルアセトアミド（Ａ０１０３）；３−［（｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル（Ａ０１０４）；４−（｛［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル（ＡＣ０１０５）；４−｛１−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル｝フェノール（Ａ０１０６）；又は、４−［（｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル、であり得る。
【０１５７】
特定の実施形態
次の構造を有する化合物：
【化３】
2021501794.tif 000003
【０１５８】
ここでＲ４０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ４２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ４３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ４４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ４５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ４６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ４７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ４８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ５０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ５１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ５２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ５３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ５４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素である。
【０１５９】
Ｒ４０が水素、アルキル、又はアシルである上記化合物。
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４７及びＲ４８が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
Ｒ４４〜Ｒ４６が水素又はアルキルである上記化合物。
Ｒ５０〜Ｒ５４が水素、アルキル又はハロゲンである上記化合物。
【０１６０】
次の構造を有する化合物:
【化４】
2021501794.tif 000004
【０１６１】
ここでＲ６０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ６２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ６３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ６４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ６５は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ６６は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ６７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ６８は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ６９は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ８０は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ８１は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ８２は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；
Ｒ８３は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり；そして、
Ｒ８４は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素である。
【０１６２】
Ｒ６０が水素、アルキル又はアシルである上記化合物。
Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６８、及びＲ６９が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、及びＲ６７が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
Ｒ８０〜Ｒ８４が独立して水素、アルキル又はハロゲンである上記化合物。
【０１６３】
被験体中のＡβ４２オリゴマーの形成を減少又は破壊する方法であって、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２４、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
【０１６４】
認知機能が低下した被験体において認知機能を改善する方法であって、
ＡＣ０１０ｌ、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
【０１６５】
被験体の黄斑変性を治療する方法であって、ＡＣ０１０ｌ、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
【０１６６】
被験体の緑内障を治療する方法であって、ＡＣ０１０ｌ、ＡＣ０１０２、ＡＣ０１０３、ＡＣ０１０４、ＡＣ０１０５、ＡＣ０１０６、ＡＣ０１０７、ベンザルド１、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
【実施例】
【０１６７】
例
本発明の特定の化合物
【表１】
2021501794.tif 000005
【０１６８】
＜膜輸送アッセイ＞
７つの薬物候補（Ａ０１０１−Ａ０１０７）（図２）は、試験管内で一次齧歯類の神経細胞培養におけるＡβオリゴマーにより誘発される膜輸送の変化を測定可能な、一次細胞生物学的スクリーニングアッセイ（primary cell biological screening assay）により２１日間に渡りテストされた（Izzo et al., PLoS ONE 9(11):e111899, 2014を確認）。簡潔には、培養物はオリゴマーのＡβ、又は、候補化合物を添加したオリゴマーのＡβ、のいずれかで２４時間処理された。Ａβで処理されていない細胞を、対照実験とした。
【０１６９】
次に、膜非透過性色素（ＭＴＴ）が１時間に渡り皿に添加され、その間に色素はエンドサイトーシスにより細胞に取り込まれ得る。１時間経過後、色素含有培地は除去され、皿は等張緩衝液で十分にすすがれた。そして最後に、洗浄された細胞はＴｒｉｔｏｎ−１００緩衝液で抽出され、膜は可溶化されて色素を放出した。該色素が定量された。Ａβオリゴマーは、紫色のＭＴＴを減少された量で含む細胞内小胞の量を用量依存的に減少させ、ＥＣ５０は４００ｎＭＡ（その５０％はオリゴマーであったと推定する）であった。
【０１７０】
【表２】
2021501794.tif 000006
【０１７１】
このアッセイでは、７種類の化合物全てが、Ａβの有害作用を阻害した（テーブル１）。
重要なことに、以前の研究は、この膜輸送アッセイで最大３−４μＭのＥＣ５０値を示す化合物が、マウス行動アッセイでのΑβ効果も阻害したことを示している(Cheng et al., Journal of Biological Chemistry, 282(33):23818-23828, 2007)。
【０１７２】
＜透過性アッセイ＞
続いて、Ｃａｃｏ−２のＡ−Ｂ及びＢ−Ａ透過性試験（ｐＨ７．４）をＡ０１０１−１０７分子について行い、ヒト腸管透過性及び薬物流出を評価した。このアッセイは、ヒト結腸癌に由来するＣａｃｏ−２細胞株を通過する化合物の、生体内（in vivo）輸送速度を測定する。該細胞は、極性のある単層を形成し、頂端表面及び細胞間接合部に明確に定義された刷子縁を形成するなど、腸管上皮細胞に似た特徴を有する。細胞単層を横切る両方向（頂端側から基底側（Ａ−Ｂ）及び基底側から頂端側（Ｂ−Ａ））の輸送を評価することにより、化合物が能動的な流出を受けるかどうかの指標となる流出比を得ることができる。この評価の結果は、テーブル２のカラム２及び３に示されている。参照として、４つの参照化合物の透過性をテーブルの下部に示す。これらのうち、プロプラノロールは血液脳関門（ＢＢＢ）透過性が高い。
【０１７３】
【表３】
2021501794.tif 000007
【０１７４】
＜毒性アッセイ＞
最後に、Ａ０１０１−１０７化合物について、human Ether-a-go-go Related Gene (hERG)細胞アッセイで心臓毒性試験が行われた。契約研究所は、心臓の安全性の指標としてhERGイオンチャネル細胞株のスクリーニングを提供した。薬物候補は、哺乳類の心臓で発現され、全ての心拍中の心筋の再分極及び弛緩に不可欠であるhERGチャネルを遮断してはならない。カリウム流出は、チャネルが開き、心筋細胞の膜電位がカリウムの平衡電位よりも高い際に起こる。心電図で測定されたＱＴ時間の延長は、致死的な心室性不整脈を引き起こす可能性のある薬物の副作用を示している。細胞の「パッチクランプ（patch-clamp）」アッセイは、医薬品規制調和国際会議ガイドラインで要求されるデータを提供する。このアッセイの結果は、テーブル２の第４列目(hERG毒性)に示されている。化合物のうち６つは弱いか又は阻害を示さないが、ＡＣ０１０１は中等度の価を示している。アッセイされた７つの化合物はすべて低分子量（３００〜３８０ａｍｕ）であり、化学的に安定しており、モノアミンまたはジアミンを含有するＨＣｌ塩として処方されている点で「アルカロイドに関連する」ものであった。
【０１７５】
＜Ａβ４２選択的阻害剤活性のＩＭＳ−ＭＳアッセイ＞
ここでは、薬剤候補Ａ０１０７の評価に使用されるＩＭＳ−ＭＳ法が記載される。Αβ４２と薬物候補の生理学的に関連する溶液がさまざまな時間インキュベートされ、その後特別なスプレーキャピラリーに装填され、そして溶液はナノエレクトロスプレーされ、イオン漏斗で捕捉され、輸送され、脱水され、連続的に四極質量分析計に供給され、検出された。この過程により質量スペクトルが得られた。構造情報又はオリゴマー情報のいずれかを得るために、イオンは次に漏斗の端に格納され、次いで、ヘリウムガスで満たされたドリフトセルに低エネルギーでパルス注入され、低電場に曝され、セルを通してイオンが輸送された。四重極は特定の質量電荷比（ｍ＝ｚ）を通過するように設定され、このｍ＝ｚでのイオンの到着時間分布（ＡＴＤ）が検出器から得られる(例えば、Bernstein et al, Journal of the American Chemical Society, 127(7):2075-2084, 2005を参照)。全ての分子は、１０ｍＭ酢酸アンモニウム中１０μＭの濃度であった。
【０１７６】
図３は、モノマーに対応する２つのピーク（ｚ／ｎ＝−４、−３）及び二量体及び高次オリゴマーに対応する１つのピーク（ｚ／ｎ＝−５／２）からなる、野生型Ａβ４２の典型的な質量スペクトルを示す。これらの電荷状態の各々の到来時間分布（ＡＴＤ）を収集することにより、同じ質量対電荷比（ｍ／ｚ）のイオンが、そのサイズと形状によって分離された。
【０１７７】
図４は野生型Ａβ４２の到着時間分布（ＡＤＴ）を示す。プロットは、Ａβ４２ｗｔに対する電荷状態ｚ／ｎ＝−５／２の典型的なＡＴＤを示す。運動論と実験のパラメータを使用すると、到達時間はドリフトセル内のイオンの移動度に関連し、これはイオンの衝突断面積に反比例する。ｚ／ｎ＝−５／２の荷電状態において、二量体（ｎ＝２）からドデカマー（ｎ＝１２）までのオリゴマー形成が示されている。
【０１７８】
図５は、より早い到着時間が、野生型Ａβ４２において、高次オリゴマー又は同じオリゴマーオーダーのよりコンパクトな構造、のいずれかに対応することを示す。例えば、６９８Å２の衝突断面積を有するｚ／ｎ＝−３ＡＴＤにおけるピークは、コンパクトではない溶液相モノマー構造に対応する。６４２Å２のピークは、よりコンパクトな気相構造に対応する。
【０１７９】
図６は、野生型Ａβ４２ドデカマーの形成が、Ａβ４２ｗｔのＡ０１０７化合物への１：１０の導入により阻害されることを示す（１日目）。
【０１８０】
図７は、２日目の断面が野生型に匹敵することを示している。Ａ０１０７化合物の導入により、ｚ／ｎ＝−４ＡＴＤの初期到達構造の相対量が減少した。
【０１８１】
図８は、ｚ／ｎ＝−３ＡＴＤにおける早期到達構造の存在が、Ａ０１０７による２６〜３０時間のインキュベーション時間の間に消失することを示している。２９時間後でも、ｚ＝−５／２ＡＴＤではドデカマー形成は阻害されている。
【０１８２】
これらの観察は、４−（｛［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル（Ａ０１０７）がＡβ４２ｗｔドデカマー形成の阻害剤であり、ヘキサマー成長も同様に遅延させることを示している。実施したアッセイでは、シナカルセトはドデカマー形成を阻害しなかった。
【図１】
2021501794.tif 000010
【図２】
2021501794.tif 000011
【図３】
2021501794.tif 000012
【図４】
2021501794.tif 000013
【図５】
2021501794.tif 000014
【図６】
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【図７】
2021501794.tif 000016
【図８】
2021501794.tif 000017
【図９】
2021501794.tif 000018
【図１０】
2021501794.tif 000019
【図１１】
2021501794.tif 000020
【図１２】
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【図１３】
2021501794.tif 000022
【図１４】
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【図１５】
2021501794.tif 000024
【図１６】
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【図１７】
2021501794.tif 000026
【図１８】
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【図１９】
2021501794.tif 000028
【図２０】
2021501794.tif 000029
【図２１】
2021501794.tif 000030
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
2021501794.tif 000035
【図２７】
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【図２８】
2021501794.tif 000037
【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
2021501794.tif 000040
【図３２】
2021501794.tif 000041
【図３３】
2021501794.tif 000042
【図３４】
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【図３５】
2021501794.tif 000044
【図３６】
2021501794.tif 000045
【図３７】
2021501794.tif 000046
【図３８】
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【図３９】
2021501794.tif 000048
【図４０】
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【図４１】
2021501794.tif 000050
【図４２】
2021501794.tif 000051
【図４３】
2021501794.tif 000052
【図４４】
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【図４５】
2021501794.tif 000054
【図４６】
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【図４７】
2021501794.tif 000056
【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
2021501794.tif 000059
【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【国際調査報告】
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