(57)【要約】【課題】緊急の挿管処置、通常の外科手術および術後環境中の骨格筋弛緩剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される超短時間性神経筋遮断薬が開示される。2008019272.tif 000033【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008019272.tif 000027
｛式中：
ｑおよびｔはそれぞれ０〜４であり；  
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり（ただし、Ｚ１およびＺ２は双方ともに水素であることはない）；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｍおよびｐはそれぞれ１〜６であり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ１〜Ｒ１４はそれぞれ水素、ハロゲン、またはＣ１−３アルコキシであるか、またはＲ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合している炭素原子とともに５または６員環に含まれるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分をそれぞれ形成していてもよく；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、R鏡像異性キラル中心である炭素原子またはS鏡像異性キラル中心である炭素原子であり；
（ＣＨ２）ｑおよび（ＣＨ２）ｔと結合している炭素間の結合は単結合であっても、二重結合であってもよく；かつ
Ａは薬学上許容されるアニオンである｝
で示される化合物。
【請求項２】
２，３−ジクロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２ＲＳ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
１種またはそれ以上の薬学上許容される担体を更に含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
神経筋遮断または神経筋麻痺を誘導するために用いられる、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
神経筋遮断剤として用いられる、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（II）
【化２】
2008019272.tif 000028
｛式中、
ｑ、ｔ、Ｚ１、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７およびＡは請求項１の定義に同じであり、
かつ、Ｔがヒドロキシルまたはハロゲン化物である｝
で示される化合物。
【請求項８】
式（IIIa）
【化３】
2008019272.tif 000029
｛式中：
Ｚ１、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７およびＡは請求項１の定義に同じ｝
の化合物１当量および
式（IIIｂ）
【化４】
2008019272.tif 000030
｛式中：
Ｚ２、Ｙ３、Ｙ４、ｐ、Ｒ８〜Ｒ１２およびＡは請求項１の定義に同じ｝
の化合物１当量を、
式（VII）
【化５】
2008019272.tif 000031
｛式中、ｑおよびｔは請求項１の定義に同じであり、かつＴはヒドロキシルまたはハロゲン化物である｝の化合物１当量と反応させることを含んでなる、請求項１または２に記載の化合物を製造する方法。
【請求項９】
生成物をクロマトグラフィーにより分離する工程を更に含んでなる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（IIIｂ）
【化６】
2008019272.tif 000032
｛式中：
Ｚ２、Ｙ３、Ｙ４、ｐ、Ｒ８〜Ｒ１２およびＡは請求項１の定義に同じ｝
の化合物を、請求項８に記載の式（ＩＩ）の化合物と反応させることを含んでなる、請求項１または２に記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、かかる化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および超短時間性の神経筋遮断薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
麻酔法では、外科手術中や気管挿管中に、神経筋遮断薬を使用して骨格筋を弛緩させる。一般に神経筋遮断薬は、その作用メカニズム（脱分極または非脱分極）とその作用持続時間（超短時間、短時間、中時間、および長時間）によって分類される。Bedford, R., "From the FDA", Anesthesiology, 82(1), 33a, 1995を参照。非脱分極型遮断薬には、ｄ−ツボクラリン、パンクロニウム、ガラミン、ジアルキルトキシフェリンおよびトキシフェリンなどの長時間持続薬、アトラクリウムおよびベクロニウムなどの中時間持続薬、ならびにミバクリウムなどの短時間持続薬がある。例えば、米国特許第４，１７９，５０７号、米国特許第４，７０１，４６０号、米国特許第４，７６１，４１８号および米国特許第５，４５４，５１０号を参照。従来の非脱分極薬は、骨格筋弛緩薬として使用する場合には、典型的には２０〜１８０分の作用持続時間を示す。現在のところ、臨床用途の超時間、脱分極型骨格筋遮断薬は存在しない。
【０００３】
脱分極薬としては、スクシニルコリンおよびデカメトニウムがある。それらの脱分極の作用メカニズムにより、これらの薬剤は心停止や死、高カリウム血症、悪性高熱、重度の筋肉痛、心不整脈、眼圧上昇、および胃内緊張の上昇などの重大な副作用を持つ可能性がある。従来の脱分極薬はより短い作用持続を示し、例えばヒトにおいては１０〜１５分である。スクシニルコリンは迅速な兆候と超短時間作用を有し、唯一臨床用途の超短時間性神経筋遮断薬である。その好ましくない副作用プロフィールにもかかわらず、他に利用可能な超短時間性薬がないので、これが現在のところ緊急用途のための好ましい薬剤となっている。超短時間の作用持続は緊急状況においては極めて重要である。持続時間のより長い薬剤の使用は重大な脳障害や死をもたらす可能性がある。
【０００４】
非脱分極薬は一般に脱分極薬より安全で臨床的に望ましいと考えられており、臨床医は、超短時間作用持続を有する非脱分極型神経筋遮断薬の必要性を長らく認識している。Miller, R.D. Anesthesia and Analgesia 61(9), 721, 1982; およびBelmont, M.R., Current Opinion in Anaesthasiology, 8, 362, 1995を参照。しかしながら、非脱分極薬は、それらの作用メカニズムまたは作用持続時間に関して非特異的な副作用を示す。例えば、長時間持続薬であるパンクロニウムおよびガラミンは自律神経系に作用を持ち、心拍数（脈拍）を上昇させると考えられる。また、ベシル酸アトラクリウムや塩化ミバクリウムなどの中時間、および短時間持続薬もヒスタミン放出の副作用を示す。ヒスタミン放出は血圧や心拍数に望ましくない作用を持ち、大量のヒスタミン放出は患者によっては生命を危うくする過敏症を引き起こすこともあると考えている医師もいる。
【０００５】
本発明者らは、今般、式（Ｉ）の化合物には、例えば約５〜１５分という超時間持続型の非脱分極神経筋遮断薬が含まれ、公知の脱分極型の超短時間性薬、例えばスクシニルコリンよりも高い安全性を提供し、しかもアトラクリウムやミバクリウムなどの他の非脱分極薬よりもヒスタミン放出能を低くするであろうことを見いだした。さらにそれらは作用の兆候は迅速であり、ネオスチグミンなどの公知の逆転薬による治療によって緊急状況および他の処置の双方において極めて重大な特徴を逆転させる。これらの薬剤は、ボーラスまたは継続注入のいずれかにより投与した場合、それらの超時間持続作用と迅速な自然回復を維持し、しかも他の神経筋遮断薬（パンクロニウム、ベクロニウム）で認められる累積作用がない。このように本発明の化合物は緊急、通常の外科、また術後環境において重要な優位性を提供する。
【０００６】
従って本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008019272.tif 000002
｛式中、ｑおよびｔはそれぞれ０〜４であり；Ｘ１およびＸ２はそれぞれハロゲンであり；ｈａおよびｈｂはそれぞれ０〜２であり；Ｚ１およびＺ２はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり（ただし、Ｚ１およびＺ２は双方ともに水素であることはない）；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシであり；ｍおよびｐはそれぞれ１〜６であり；ｎおよびｒはそれぞれ０〜４であり；ただし、ｈａおよびｈｂが双方とも０であれば、ｒは０であり、かつ、ｎは０〜２であり；Ｒ１〜Ｒ１４はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシであるか、またはＲ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している炭素原子とともに、またＲ１２とＲ１３はそれらが結合している炭素原子とともに５または６員環に含まれるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ成分をそれぞれ形成していてもよく；Ｗ１およびＷ２は炭素であり；かつＡは薬学上許容されるアニオンである｝
で示される化合物を提供する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は脂肪族リンカーによって連結した２つの置換イソキノリニウム成分を含む。この２つの置換イソキノリニウム成分は通常「レフトヘッド(left head)」および「ライトヘッド(right head)」と呼ぶことで識別でき、ここでレフトヘッドはＷ１を含み、ライトヘッドはＷ２を含む。脂肪族リンカーは、下記式（ｉ）によって示される式（Ｉ）の化合物の一部である。
【化２】
2008019272.tif 000003
- - -で示される（ＣＨ２）ｑと（ＣＨ２）ｔに結合している炭素間の結合は単結合または二重結合であり得る。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物はいく通りかの構造的非対称を示す。例えば、式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスは、ｎおよびｒが異なるものである。さらに好ましいサブクラスとしては、ｎが１であり、かつｒが０であるもの、すなわち一方のヘッドがベンジル置換を含み、他方のヘッドがフェニル置換を含むものがある。
【０００９】
好適な脂肪族リンカーとしては、ｑおよびｒが同一であり、かつ０、２または３であるものが挙げられる。好ましいリンカーとしては、スクシネート、ブテンジオエート、特にはフマレート、オクタンジオエートおよびデカンジオエートが挙げられる。特に好ましい脂肪族リンカーは、スクシネートまたはフマレート部分（すなわち、ｑおよびｔは各々０である）を含んでなる。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスとしては、脂肪族リンカーがハロゲン化されているもの、すなわちｈａおよびｈｂがそれぞれ１〜２であるものが挙げられる。好ましいハロゲンは塩素、臭素またはフッ素であり、特に塩素およびフッ素が好ましい。特に好ましいハロゲン置換はモノクロロ、モノフルオロおよびジフルオロである。最も好ましいサブクラスとしては、脂肪族リンカーがスクシネート部分を含み、かつハロゲン置換がジフルオロであるか、または脂肪族リンカーがフマレート部分を含み、かつハロゲン置換がモノクロロもしくはモノフルオロである化合物が挙げられる。ハロゲン置換の位置もまた、式（Ｉ）の化合物に非対称性を付与し得る。例えば、ｎが１であり、かつｒが０である（すなわち、レフトヘッドがベンジル置換を含み、かつライトヘッドがフェニル置換を含む）場合、ハロゲン置換はレフトヘッドから離れた位置にあることが好ましい。
【００１１】
式（Ｉ）の好適な化合物としては、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の各々が独立に水素またはメトキシであるものが挙げられる。Ｙ１およびＹ３が水素であり、Ｙ２およびＹ４がメトキシであることが好ましい。さらなる好適な式（Ｉ）の化合物としては、Ｒ１〜Ｒ１４が各々独立に水素またはＣ１−３アルコキシであるものが挙げられる。Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がＣ１−３アルコキシであることが好ましい。式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいサブクラスとしては、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がＣ１−３アルコキシであるもの、ならびにＹ１およびＹ３が水素であり、かつＹ２およびＹ４がメトキシであるものが挙げられる。Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している炭素原子とともに、またはＲ１２とＲ１３はそれらが結合している炭素原子とともに５または６員環に含まれるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分をそれぞれ形成していてもよく、この環がメチレンジオキシ部分を含有する５員環であることが好ましい。
【００１２】
特に好適な式（Ｉ）の化合物としては、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１がハロゲンであり；ｈａが１〜２、ｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシ、Ｙ２がメトキシ、Ｙ３が水素、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり；かつＡが薬学上許容されるアニオンであるものが挙げられる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は４つのキラル中心を含む。イソキノリニウム部分の炭素原子（Ｗ１およびＷ２で示される）および各第四窒素原子がキラルである。この４つのキラル中心は各々独立にＲまたはＳ配置のいずれかで存在し得る。従って、当業者には、式（Ｉ）の範囲内の化合物の各々は６つの異なる光学異性体で存在し得ることが明らかであろう。本発明の範囲は、個々のまたは他の異性体との混合物としての式（Ｉ）の化合物の異性体の各々および総て、さらにはかかる異性体のあらゆる混合物へと拡張される。ｎが１であり、かつｒが０であるとき、Ｗ１がＲ配置であり、Ｗ２がＳ配置であり、Ｚ１と結合したＮがＳ配置であり、かつＺ２と結合したＮがＲ配置であることが好ましい。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物はまた、脂肪族リンカーにアルケン二重結合を含み、ゆえにＥまたはＺ配置のいずれかで存在し得る。式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスとしてはＺ配置を有するものが挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスとしては、脂肪族リンカーがブテンジオエート部分（これは好ましくはフマレート部分である）を含んでなるものが挙げられる。本明細書においてフマレートとは、２つのエステルカルボニル基が互いにトランス位にあるステンジオエート部分をいう。さらに好ましいサブクラスの化合物としては、脂肪族リンカーがハロフマレートであり、かつｎが１、ｒが０であるものが挙げられる。
【００１５】
さらなる好適な式（Ｉ）の化合物としては、Ｘ１がＣｌまたはＦであり；ｈａが１〜２、ｈｂが０であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がＣ１−３アルコキシであり；かつＹ３が水素であるものが挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の好適なクラスとしては、式（ｉ）で示された脂肪族リンカーがブタンジオエート部分である、すなわち、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１が塩素またはフッ素を示し；ｈａが１または２であり、かつｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシであり、Ｙ２がメトキシであり、Ｙ３が水素であり、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり、かつＡが薬学上許容されるアニオンであるものがある。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブタンジオエート部分である、すなわち、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１がフッ素を示し；ｈａが１または２であり、かつｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシであり、Ｙ２がメトキシであり、Ｙ３が水素であり、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり、かつＡが薬学上許容されるアニオンであるものがある。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブタンジオエート部分である、すなわち、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１がフッ素を示し；ｈａが２であり、かつｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシであり、Ｙ２がメトキシであり、Ｙ３が水素であり、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり、かつＡが薬学上許容されるアニオンであるものがある。
【００１９】
脂肪族リンカーがブタンジオエート部分である、すなわち、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１がフッ素を示し；ｈａが２であり、かつｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシであり、Ｙ２がメトキシであり、Ｙ３が水素であり、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり；Ｗ１がＲ配置であり；Ｗ２がＳ配置であり；Ｚ１と結合したＮがＳ配置であり；Ｚ２と結合したＮがＲ配置であり；かつＡが薬学上許容されるアニオンである式（Ｉ）の化合物が最も好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの好適なクラスとしては、式（ｉ）で示される脂肪族リンカーがブテンジオエート部分である、すなわち、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１が塩素またはフッ素を示し；ｈａが１であり、かつｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシであり、Ｙ２がメトキシであり、Ｙ３が水素であり、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり、かつＡが薬学上許容されるアニオンであるものがある。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブテンジオエート部分である、すなわち、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１が塩素またはフッ素を示し；ｈａが１であり、かつｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシであり、Ｙ２がメトキシであり、Ｙ３が水素であり、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり、かつＡが薬学上許容されるアニオンであり、なおかつ、そのブテンジオエート部分がフマレートであるるものが挙げられる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブテンジオエート部分である、すなわち、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１が塩素を示し；ｈａが１であり、かつｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシであり、Ｙ２がメトキシであり、Ｙ３が水素であり、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり、かつＡが薬学上許容されるアニオンであり、なおかつ、そのブテンジオエート部分がフマレートであるものが挙げられる。
【００２３】
脂肪族リンカーがブテンジオエート部分である、すなわち、ｑおよびｔが０であり；Ｘ１が塩素を示し；ｈａが１であり、かつｈｂが０であり；Ｚ１およびＺ２がメチルであり；Ｙ１が水素またはメトキシであり、Ｙ２がメトキシであり、Ｙ３が水素であり、かつＹ４がメトキシであり；ｍおよびｐが３であり；ｎが１、かつｒが０であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がメトキシであり；Ｗ１およびＷ２が炭素であり；Ｗ１がＲ配置であり；Ｗ２がＳ配置であり；Ｚ１と結合したＮがＳ配置であり；Ｚ２と結合したＮがＲ配置であり；Ａが薬学上許容されるアニオンであり、かつそのブテンジオエート部分がフマレートであるものが最も好ましい。
【００２４】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物としては：
（Ｚ）−２−クロロ−４｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド、
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−ブタンジオエートジクロリド、
（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド、および
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物の薬理学的活性はカチオンに残っているので、アニオンＡ−の性質は相対的に重要でない。しかしながら治療目的としては、それはその化合物の受容者に薬学上許容されることが好ましい。薬学上許容されるアニオンの例としては、ヨウ化物、メシル酸塩、トシル酸塩、臭化物、塩化物、水素、硫酸塩、硫酸塩／２、リン酸塩／３、リン酸水素塩／２、酢酸塩、ベシル酸塩、琥珀酸塩／２、マレイン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、およびプロピオン酸塩が挙げられる。本発明の化合物を単離および／または精製するには、薬学上許容される塩およびこのように許容されない塩の双方ともが有用であり得る。許容されない塩もまた、当技術分野で十分に公知の技術により許容される塩へと変換し得るという点で有用である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、手術中、気管の挿管に、または電気ショック療法中の神経筋遮断薬として使用される。それらは、例えば水剤の筋肉または静脈注射により非経口投与してよい。従って本発明はまた、哺乳類において筋肉を弛緩させる方法であって、効果的に神経筋を遮断する量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。被験体の各々に対する用量は様々であってよいが、哺乳類を麻痺させるのに好適な式（Ｉ）の化合物の静脈投与量または用量は、０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記は有効成分である二価カチオンの質量に基づくものである。筋肉内投与のための用量は静脈用量の２〜８倍である。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、治療に使用するための、例えば手術中に神経筋遮断を誘導するため、または気管の挿管のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において神経筋遮断を誘導する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は原薬のまま活性のある化学物質として投与することができるが、非経口投与用の医薬製剤の形態で与えることが好ましい。従って本発明は、前記で定義した式（Ｉ）の化合物と薬学上許容される担体を含んでなる医薬製剤を提供する。
【００２９】
医薬製剤が非経口投与用である場合、その製剤は静菌剤、酸化防止剤、緩衝剤もしくは他の薬学上許容される添加物を含んでもよい水性、もしくは非水性溶液、または液体混合物であってもよい。また、この化合物は水（注射用）またはデキストロースまたは食塩溶液で再構成する凍結乾燥固体として与えてもよい。かかる製剤は通常、アンプルまたは使い捨て注射器などの単位投与形で与えられる。それらはまた、適当な用量が抜き取れる瓶などの複数用量形で与えてもよい。かかる製剤は総て滅菌しなければならない。
【００３０】
成人（１５０ｌｂｓ．または７０ｋｇ）に対して神経筋遮断を得るための好適な用量は０．５〜１５０ｍｇ、より好ましくは３．５〜５０ｍｇである。本発明の化合物は所望により、先に明記した脱分極薬（それと同時にではなく）それに先立ち、またはその後に投与してよい。このようにヒトへの投与のための好適な非経口医薬製剤は好ましくは、水剤中に０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、または複数用量用バイアルについてはその倍数の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３１】
簡便かつ好ましい処方は、式（Ｉ）の化合物の水溶液またはデキストロース溶液である。これは、保存料を含むまたは含まずに、発熱物質を含まない滅菌水またはデキストロースを含有する水に化合物を溶解させることにより調製してよい。また、無菌条件下で、発熱物質を含まない滅菌水または滅菌デキストロース溶液に滅菌化合物を溶解させることにより調製してもよい。特に好ましい製剤のｐＨは約２．０〜５．０である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物はまた、デキストロース溶液または食塩溶液の注入、例えば点滴形態のリンゲル溶液として投与してもよい。
【００３３】
この化合物はまた、アルコール、ポリエチレングリコール、およびメチルスルホキシドなどの他の溶媒（通常は溶媒と水との混合物として）で投与してもよい。それらはまた、懸濁剤または水剤として静脈投与（必要ならば点滴として）してもよい。
【００３４】
方法の概説
断りのない限り、以下の式中に記載されているＡ、ｈａ、ｈｂ、ｍ、ｐ、ｎ、ｒ、ｑ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１およびＺ２は、前記の式（Ｉ）で定義に同じであり、またＴはヒドロキシルまたはハロゲン化物である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、２当量の式（III）（本明細書に定義）：
【化３】
2008019272.tif 000004
の化合物と、１当量の式（VII）（本明細書に定義）：
【化４】
2008019272.tif 000005
の化合物を、非プロトン性溶媒中で反応させることにより製造してよい。式（III）の化合物と式（VII）の化合物を結合させる好ましい方法は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温にて、（VII）の二価の酸塩化物誘導体（Ｔ＝Ｃｌ）を、２当量の式（III）の化合物と混合することを含む。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、式（III）の２つの異なる化合物を、１当量の式（VII）の化合物と結合させることにより製造してよい。この種の反応は、塩素化した有機溶媒中で式（III）の２つの異なる化合物の等モル溶液を作製し、次いで１当量の（VII）の二価の酸塩化物誘導体（Ｔ＝Ｃｌ）を加えることにより行うことが好ましい。この方法により、式（Ｉ）の３つの異なる化合物の統計的混合物（立体化学的研究およびリンカー領域化学を無視する）が生成され、またこの混合物の主要成分は、常に２つの異なるヘッドグループを含有する式（Ｉ）の化合物；すなわち式（Ｉ）の混合ヘッド化合物である。これらのうち１以上の化合物は、クロマトグラフィー技術により分離できる。その後、従来のイオン交換技術により、薬学上許容される対イオン（Ａ−）を導入してもよい。式（III）（式中、ｎは０である）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規中間体であり、本発明のさらなる態様を表す。
【００３７】
式（III）の化合物は、２種の一般法により製造してよい。第一の方法は、式（Ｖ）（本明細書に定義）：
【化５】
2008019272.tif 000006
の化合物を、式（VIII）（本明細書に定義）：
Ａ（ＣＨ２）ｍＯＨ  （VIII）
｛式中、(VIII)の置換基Ａは、好適な脱離基（例えば、Ａ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ａｒ）であって、アニオンＡ−（本明細書に定義）に相当する｝で示される化合物で第四級化し；次いで所望により、得られる式（III）の化合物のアニオンＡ−を従来のイオン交換技術によって別のアニオン（Ａ−）に変換することを含む。式（Ｖ）の化合物と式（VIII）の化合物との反応は、極性の非プロトン性溶媒中、炭酸ナトリウム存在下、高温で行うことが好ましい。この方法により製造した式（III）の化合物は、シス／トランス立体異性体の混合物として生成され、（III）のシス／トランス異性体の分離には、典型的には、クロマトグラフィー技術が必要である。
【００３８】
式（III）の化合物の第二の製造方法は新規なものであり、本発明のもう１つの態様を含んでなる。式（III）の化合物の製法は、式（IX）（本明細書に定義）：
【化６】
2008019272.tif 000007
の両性イオン化合物のアルコール分解を含む。
【００３９】
式（IX）の化合物のアルコール分解は、塩化水素のメタノール溶液中、周囲温度で行うことが好ましい。式（IX）の化合物は、式（IV）（本明細書に定義）：
【化７】
2008019272.tif 000008
の環式硫酸塩で、式（Ｖ）の化合物を第四級化することにより製造する。
【００４０】
式（Ｖ）の化合物の、式（IV）の化合物との反応は、極性の非プロトン性溶媒中、高温で行うことが好ましい。この方法により製造された式（IX）の化合物は、シス／トランス異性体の混合物として生成するが、式（IX）の化合物のシス／トランス 混合物 は、この混合物から式（IX）の化合物のトランス異性体を選択的に結晶化させることにより分離できる。式（IX）の化合物のトランス異性体の選択的結晶化は、アセトニトリルまたはアセトンなどの極性非プロトン溶媒で達成することが好ましい。本方法は、式（III）の化合物、特にアルカノール側鎖（ＣＨ２）ｍＯＨ）およびフェニル（ｎ＝０）、またはベンジル（ｎ＝１）置換基が、空間的に互いにトランス位にある式（III）の化合物のトランス異性体の好ましい製造方法である。ｎが０または１である式（IX）の化合物は新規中間体であり、本発明のもう１つの態様を表す。
【００４１】
本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）および（II）の化合物の新規製造方法を含んでなる。式（Ｉ）の化合物の製造は、式（II）（本明細書に定義）：
【化８】
2008019272.tif 000009
の化合物と、式（III）の化合物とを結合させることを含む。これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温で、式（II）（Ｔ＝Ｃｌ）の化合物の酸または酸塩化物誘導体に式（III）の化合物を加えることにより行うことが好ましい。式（II）（Ｔ＝Ｃｌ）の化合物の酸塩化物誘導体は、当業者に十分公知の方法により、式（II）（Ｔ＝ＯＨ）の化合物の相当するカルボン酸から製造してもよい。
【００４２】
式（II）（Ｔ＝ＯＨ）の化合物は、式（VI）（本明細書に定義）：
【化９】
2008019272.tif 000010
の化合物を式（III）の化合物で開環させることにより得られる。これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温で、式（III）と（VI）の化合物を混合することにより行うことが好ましい。必要ならば、イミダゾールなどの触媒の添加により、これらの反応を促進させてもよい。これらの方法の後に、従来のイオン交換技術により、他の薬学上許容される対イオンＡ−を導入してもよい。式（III）の化合物による式（VI）（Ｘ１＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；ｑ＝０；ｈｂ＝０）の化合物のモノハロゲン化環式無水物の開環は選択的に起こり、式（II）（Ｘ１＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；Ｔ＝ＯＨ；ｈｂ＝０；ｑ＝０）の化合物が得られる。これらの反応において、（III）のヒドロキシル基は優先的に、ハロゲン原子に隣接する式（VI）の化合物のカルボニル基において反応する。本方法は、式（Ｉ）の混合ヘッド化合物の好ましい製造方法であり、ハロゲン化アルカンジオエートまたはハロゲン化アルケンジオエートリンカーを含む式（Ｉ）の混合ヘッド化合物の製造になおさらに好ましい。ｎが０または１である式（II）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における新規中間体であり、本発明のもう１つの態様を表す。
【００４３】
本発明のもう１つの態様は、式（II）のある化合物を、式（II）の別の化合物に変換する新規方法を含んでなる。式（IIb）（Ｘ１＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；ｈａ＝１、かつｑ＝０）：
【化１０】
2008019272.tif 000011
のモノハロゲン化アルケンジオエートは、式（IIa）（Ｘ＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；Ｔ＝Ｈ；ｈａおよびｈｂは１、かつｑ＝０）：
【化１１】
2008019272.tif 000012
の化合物の隣接したジハロアルカンジオエートからハロゲン化水素（ＨＸ２）を除去することを含む方法により製造できる。
【００４４】
式（IIa）の化合物は、式（III）の化合物と式（VI）（Ｘ＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；ｈａおよびｈｂはそれぞれ１であり；ｑ＝０）の化合物との反応により製造する。これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度また高温で行うことが好ましい。必要ならば、イミダゾールなどの触媒の添加によりこれらの反応を促進させてもよい。これらの方法の後に、従来のイオン交換技術により、薬学上許容される対イオン（Ａ−）を導入してもよい。
【００４５】
式（IIa）の化合物の式（IIb）の化合物への変換は、典型的には、０℃にて極性非プロトン溶媒または塩素化した有機溶媒中で、過剰なトリエチルアミンなどの第三アミンで（IIa）を処理することにより行う。この除去方法において、（IIa）のエステルカルボニル酸素に隣接する水素原子（Ｈ）（エステルカルボニルに対してａ位）が選択的に除去される。その結果得られる式（IIb）の化合物は、本明細書に記載の方法により、式（Ｉ）のモノハロゲン化アルケンジオエートに変換させればよい。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する新規方法を含んでなる。式（Ib）（Ｘ１＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；ｈａは０〜１であり、かつｔ＝０）：
【化１２】
2008019272.tif 000013
の非ハロゲン化およびモノハロゲン化アルケンジオエートは本方法により製造してよい。式（Ib）（ｈａ＝０；ｔ＝０）の非ハロゲン化アルケンジオエートは、式（Ia）（Ｘ１＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；ｈａ＝１；ｈｂ＝０；ｔ＝０）：
【化１３】
2008019272.tif 000014
のモノハロアルケンジオエートからハロゲン化水素（ＨＸ１）を除去することにより製造できる。
【００４７】
同様に、式（Ib）（Ｘ１＝Ｂｒ，ＣｌまたはＦ；ｈａ＝１；ｔ＝０）のモノハロゲン化アルケンジオエートは、式（Ia）（Ｘ１＝Ｂｒ，ＣｌまたはＦ；ｈａ＝２；ｔ＝０）のgem-ジハロアルケンジオエートからハロゲン化水素（ＨＸ１）を除去することにより製造できる。本方法は、式（Ib）（ｈａ＝０；ｔ＝０）の非ハロゲン化アルケンジオエートおよび式（Ib）（Ｘ１＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；ｈａ＝１；ｔ＝０）のモノハロゲン化アルケンジオエートをそれぞれ得るための式（Ia）（Ｘ１＝Ｂｒ，ＣｌまたはＦ；ｈａ＝１または２；ｔ＝０）のモノハロアルケンジオエートおよびgem-ジハロアルケンジオエートを含む。本方法の除去反応で取り除かれる水素（Ｈ）は典型的には式（Ia）の化合物のエステルカルボニル酸素とハロゲン原子の双方に隣接している。式（Ia）の化合物のからのＨＸ１の除去は、周囲温度下、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒中で炭酸カリウムを用いて行うことが好ましい。
【００４８】
式（Ｉ）の混合ヘッドモノハロブテンジオエート（Ｘ１＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；ｈａ＝１；ｑ＝０；ｔ＝０）は、２当量の式（III）の化合物と１当量の式（VII）の化合物を反応させることを含んでなる方法により合成された場合、領域異性体の１：１の混合物として存在する。しかしながら、式（Ｉ）の混合ヘッドモノハロブテンジオエート（Ｘ１＝Ｂｒ，Ｃｌ，Ｆ；ｈａ＝１；ｑ＝０；ｔ＝０）は、式（Ia）から（Ib）の化合物への変換、または式（IIa）から（IIb）の化合物への変換を含んでなる方法により合成された場合、純粋な領域異性体として存在する。このように、後者の２つの方法は、式（Ｉ）の混合ヘッドモノハロブテンジオエートの製造のための好ましい方法である。
【００４９】
式（Ｉ）および（II）のアルケンジオエート誘導体は、ＥおよびＺの幾何学的異性体として存在し得るが、式（Ｉ）のモノハロゲン化ブテンジオエート類似体は、優先的にハロフマレートとして存在し、その結果、２つのエステルカルボニル基は互いにトランス位にあることとなる。式（Ｉ）の化合物はまた、ジアステレオマーの混合物として存在する可能性があり、従来の方法、例えばクロマトグラフィー技術により、この混合物から１以上のジアステレオマーを分離できる。
【００５０】
式（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物、式（VII）の化合物の二価の酸塩化物誘導体および式（VIII）の化合物は商業的に入手可能であるか、または公開された同様のもしくは構造的に類似した化合物の製造方法により製造してもよい。（Ｖ）の純粋な鏡像異性体は、旧来の分割法、またはキラル分取ＨＰＬＣとして公知の公開された非対称性合成法により得られる。
【００５１】
実験
融点は補正しない。化学試薬総て精製せずに使用した。分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、４ｘ２５０ｍｍ  ５μ  Ｓｉ６０  ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂカラム(E .Merck, Darmstadt, Germany)で流速１．６ｍＬ／分にて行った。移動相は、０．２５ｍＬのメタンスルホン酸／Ｌを含有する０〜２５％メタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）混合物とした。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）分離は、０．２５ｍＬのメタンスルホン酸／Ｌを含有する０〜２0％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物で溶出する二筒式Ｐｏｒａｓｉｌ  １５〜２０μカートリッジ(Waters/Millipore, Milford, MA, USA)で行った。総ての生成物のプロトン核磁気共鳴（１ＮＭＲ）スペクトルは、提示した構造と一致した。カチオンフローインジェクションエレクトロスプレー質量スペクトル（ＭＳ）をｍ／ｚ（二価カチオン、相対強度）で示す。元素分析は、Atlantic Microlab, Norcross, Georgiaにより行った。
【００５２】
塩化クロロフマリルは、報告の手法(Akhtar, M.; Botting, P.N.; Cohen, M.A. Tetrahedron 1987, 43, 5899-5908)によって製造した。
【００５３】
３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体は、オキシ塩化リンを用い、相当するアミドのＢｉｓｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ環化により製造した(Whaley, K. W.; Govindachari Org. Reactions 1951, 6, 74-150)。ラセミ１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は、ホウ化水素ナトリウム／メタノールで、それらの３，４−ジヒドロイソキノリン前駆体を還元することにより製造した。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体のＮ−メチル化は、ホルマリン／蟻酸を用いて行った(Kaluszyner, A.; Galun A.B.J. Org. Chem. 1961, 26, 3536-3537)。
【００５４】
Noyori et al.(Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917)により記載されたものと同様の手法により、相当する３，４−ジヒドロイソキノリンをキラル触媒により水素化し、次いでＮ−メチル化することによって、下記の出発物質：
（１Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｒ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を製造した。
【００５５】
２−プロパノール／ヘキサン／０．１％トリエチルアミン混合物を用いる５Ｘ５０ｃｍ  ２０ｍＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム(Daicel, Tokyo, Japan)で行うキラル分取ＨＰＬＣにより、対応するラセミ混合物から下記出発物質：
（１Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を得た。
【００５６】
Kibayashi et al.(Suzuki, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6709-6712)により記載されたものと同様の手法に従う非対称合成、およびＮ−メチル化により、下記の出発物質：
（１Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｒ）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を製造した。
【００５７】
Brossi et al.（Brossi, A.; Teitel, S. Helv. Chim. Acta 1973, 54, 1564-1571)により記載されたものと同様の手法により、その相当する３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の従来の分割を行い、次いでＮ−メチル化することによって、下記の出発物質：
（１Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を得た。
【００５８】
Swaringen et al.（米国特許第４，７６１，４１８号  １９８８年８月２日）により記載されたものと同様の手法により、それらの相当するラセミ混合物の従来の分割により、下記の出発物質：
（Ｒ）−（−）−５’−メトキシラウダノシン；
（Ｓ）−（＋）−５’−メトキシラウダノシン；および
（１Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（１Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を得た。
【００５９】
（１Ｓ，２ＲＳ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−プロペニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド［（１Ｓ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ），１：３．５］は、（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをアクリル酸メチルでアルキル化し(Rouvier, E.; Giacomoni, J.C.; Cambon, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1971, 5, 1717-1723)、得られたエステルをホウ化水素リチウムで還元し(Brown, H.C.; Narasimhan, S.; Choi, Y.M. J. Org. Chem. 1982, 47, 1604-1606)、次いで臭化アリルで第四級化する(Yadav, M.R. Indian J. Chem. Sect. B 1993, 32B, 746-753)ことにより製造した。
【００６０】
（１Ｓ，２ＲＳ）−６，７−ジメトキシ−２−エチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド［（１Ｓ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ），２：１］は、ヨウ化エチル／炭酸カリウム／ジメチルホルムアミドでアルキル化し、次いで３−クロロプロパノールで第四級化することにより製造した（合成例１、手法ａを参照）。
【００６１】
合成例１
（ａ）（１Ｓ，２Ｒ）−および（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５６．０ｇ，０．１５ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４５．０ｇ，０．３０ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．０ｇ，０．０３８ｍｏｌ）、および２−ブタノン（６００ｍＬ）の混合物に、３−クロロプロパノール（２５．０ｍＬ，２８．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を加え、この懸濁液を窒素雰囲気下で１８時間（ｈ）加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄した。水相をＤｏｗｅｘ１ｘ８−５０（１．０Ｌ）とともに攪拌し、濾過し、塩化ナトリウムで飽和させた。この水性混合物をクロロホルム（ＣＨＣｌ３）で抽出し、合した有機層を乾燥、濃縮して、それぞれ白色固体として（１Ｓ，２Ｒ）−と（１Ｓ，２Ｓ）の標題生成物の３：１混合物を得た（６９．５ｇ，収率９９％）：ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ＋，９）。  
【００６２】
（ｂ）（１Ｒ，２Ｓ）−および（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
（Ｒ）−（−）−５’−メトキシラウダノシン（２３．５ｇ，６１．０ｍｍｏｌ）をａの手法に付し、それぞれ吸湿性の黄色固体として（１Ｒ，２Ｓ）−と（１Ｒ，２Ｒ）の標題生成物の２．３：１混合物を得た（３１．５ｇ，収率１００％）。その異性体をＭＰＬＣ（１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，０．２５ｍＬメタンスルホン酸／Ｌ）により分離した。まず、少量の（１Ｒ，２Ｒ）異性体が溶出した。適当な画分を合し、ＣＨＣｌ３と共蒸発により、大部分のＭｅＯＨを除去した。残留したＣＨＣｌ３溶液を１：１ブライン／Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥、濃縮して、吸湿性の黄色固体として（１Ｒ，２Ｓ）の標題生成物（１０．４ｇ，収率３５％）と（１Ｒ，２Ｒ）の標題生成物（３．７ｇ，収率１３％）を得た：ＭＳ（各異性体）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋，１００）。  
【００６３】
（ｃ）（実施例１．０１）（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３０ｍＬ）中の工程ａから得られた生成混合物（２．４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）および工程ｂから得られた（１Ｒ，２Ｓ）−の異性体（２．３４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロフマリル（０．８３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温（ｒｔ）で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，０．２５ｍＬメタンスルホン酸／Ｌ）により精製した。適当な画分を合し、ＣＨＣｌ３との共蒸発により、大部分のＭｅＯＨを除去した。残留したＣＨＣｌ３溶液を１：１ブライン／Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥、濃縮した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物の１：１混合物を得た（０．７０ｇ，収率１５％）：ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ２＋，１００）。
【００６４】
合成例１と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
実施例１：
【００６５】
（実施例１．０２）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ２＋，１００）。
【００６６】
（実施例１．０３）：（Ｅ）−ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４７２（Ｍ２＋，１００）。
【００６７】
（実施例１．０４）：ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０１（Ｍ２＋，１００）。
【００６８】
（実施例１．０５）：｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０１（Ｍ２＋，１００）。
【００６９】
（実施例１．０６）：ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０１（Ｍ２＋，１００）。
【００７０】
（実施例１．０７）：｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０１（Ｍ２＋，１００）。
【００７１】
（実施例１．０８）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ２＋，１００）。
【００７２】
（実施例１．０９）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１９（Ｍ２＋，１００）。
【００７３】
（実施例１．１０）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１９（Ｍ２＋，１００）。
【００７４】
（実施例１．１１）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ２＋，１００）。
【００７５】
（実施例１．１２）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ２＋，１００）。
【００７６】
（実施例１．１３）：｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０８（Ｍ２＋，１００）。
【００７７】
（実施例１．１４）：２，３−ジクロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２ＲＳ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエート
ＭＳｍ／ｚ５２０（Ｍ２＋，１００）。
【００７８】
（実施例１．１５）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ２＋，１００）。
【００７９】
（実施例１．１６）：｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９３（Ｍ２＋，１００）。
【００８０】
（実施例１．１７）：｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９３（Ｍ２＋，１００）。
【００８１】
（実施例１．１８）：｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０８（Ｍ２＋，１００）。
【００８２】
（実施例１．１９）：｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ノナンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１５（Ｍ２＋，１００）。
【００８３】
（実施例１．２０）：｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ノナンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１５（Ｍ２＋，１００）。
【００８４】
（実施例１．２１）：｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ヘキサンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９４（Ｍ２＋，１００）。
【００８５】
（実施例１．２２）：｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ヘキサンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９４（Ｍ２＋，１００）。
【００８６】
（実施例１．２３）：｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ヘプタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０１（Ｍ２＋，１００）。
【００８７】
（実施例１．２４）：｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ヘプタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０１（Ｍ２＋，１００）。
【００８８】
（実施例１．２５）：｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝デカンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５２２（Ｍ２＋，１００）。
【００８９】
（実施例１．２６）：｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝デカンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５２２（Ｍ２＋，１００）。
【００９０】
（実施例１．２７）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ２＋，１００）。
【００９１】
（実施例１．２８）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−（２−プロペニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−（２−プロペニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５０９（Ｍ２＋，６０）。
【００９２】
（実施例１．２９）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４８１（Ｍ２＋，１００）。
【００９３】
（実施例１．３０）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４８１（Ｍ２＋，４０）。
【００９４】
（実施例１．３１）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ２＋，１００）。
【００９５】
（実施例１．３２）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ２＋，２２）。
【００９６】
（実施例１．３３）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
Ｃ５４Ｈ７１Ｎ２Ｏ１４Ｃｌ３・５．５Ｈ２Ｏについての理論値：Ｃ，５５．０８；Ｈ，７．０２；Ｎ，２．３８；Ｃｌ，９．０３。実測値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，６．８３；Ｎ，２．３６；Ｃｌ，９．０７。
【００９７】
（実施例１．３４）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
Ｃ５４Ｈ７１Ｎ２Ｏ１４Ｃｌ３・５Ｈ２Ｏについての理論値：Ｃ，５５．５０；Ｈ，６．９９；Ｎ，２．４０；Ｃｌ，９．１０。実測値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，６．９８；Ｎ，２．３９；Ｃｌ，９．１４。
【００９８】
（実施例１．３５）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ２＋）。
【００９９】
（実施例１．３６）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５３３（Ｍ２＋，１００）。
【０１００】
（実施例１．３７）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ２＋）。
【０１０１】
（実施例１．３８）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５３３（Ｍ２＋，１００）。
【０１０２】
（実施例１．３９）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５３３（Ｍ２＋，１００）。
【０１０３】
（実施例１．４０）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５３４（Ｍ２＋，１００）。
【０１０４】
（実施例１．４１）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５３３（Ｍ２＋）。
【０１０５】
（実施例１．４２）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５３３（Ｍ２＋）。
【０１０６】
（実施例１．４３）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ２＋）。
【０１０７】
（実施例１．４４）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４７３（Ｍ２＋，１００）。
【０１０８】
（実施例１．４５）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４７３（Ｍ２＋，１００）。
【０１０９】
（実施例１．４６）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４７３（Ｍ２＋，１０）。
【０１１０】
（実施例１．４７）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４５９（Ｍ２＋）。
【０１１１】
（実施例１．４８）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
Ｃ５０Ｈ６３Ｎ２Ｏ１２Ｃｌ３・５．５Ｈ２Ｏについての理論値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，６．８５；Ｎ，２．５７；Ｃｌ，９．７６。実測値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，６．４９；Ｎ，２．６０；Ｃｌ，９．６８。
【０１１２】
（実施例１．４９）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４５９（Ｍ２＋）。
【０１１３】
（実施例１．５０）：（２ＲＳ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
Ｃ５４Ｈ７３Ｎ２Ｏ１４Ｃｌ３・５．５Ｈ２Ｏについての理論値：Ｃ，５４．９８；Ｈ，７．１８；Ｎ，２．３７。実測値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，６．７６；Ｎ，２．３７。
【０１１４】
（実施例１．５１）：（２ＲＳ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４７４（Ｍ２＋，５）。
【０１１５】
（実施例１．５２）：（２ＲＳ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリドおよび（２ＲＳ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４７４（Ｍ２＋，３）
【０１１６】
（実施例１．５３）：（Ｚ）−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４９５（Ｍ２＋，１００）
【０１１７】
（実施例１．５４）：（Ｚ）−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９５（Ｍ２＋，８５）
【０１１８】
（実施例１．５５）：２，２−ジフルオロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０５（Ｍ２＋）
【０１１９】
（実施例１．５６）：２，２−ジフルオロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５３５（Ｍ２＋）
【０１２０】
（実施例１．５７）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５１８（Ｍ２＋，１００）
【０１２１】
（実施例１．５８）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ２＋，１００）
【０１２２】
（実施例１．５９）：（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８７（１００）
【０１２３】
（実施例１．６０）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４８０（Ｍ２＋，１００）
【０１２４】
合成例２（方法Ａ）
（ａ）（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２，３−無水ジクロロ琥珀酸
ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中の無水マレイン酸（１０．６ｇ，１０８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を塩素ガスで飽和させ、得られた鮮黄色の溶液を室温で５時間攪拌した。残留塩素を窒素流で除去し、反応混合物をいく分か濃縮した。濾過により、４群の白色固体として標題生成物を得た（１１．９ｇ，収率６５％）：融点９０−９２℃。
【０１２５】
（ｂ）（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素２−ブテンジオエートモノクロリド
ＤＣＥ（３８ｍＬ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２ｍＬ）中の合成例１、工程ｂから得られた（１Ｒ，２Ｓ）−の標題生成物（３．５ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）および工程ａから得られた生成物（１．７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩で攪拌した。この混合物を濃縮し、残留した固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解した。ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．６８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を氷浴温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液をメタンスルホン酸（４ｍｇ／ｍＬ）を含有する２：１ブライン／水で、さらにブラインで洗浄した。この有機層を乾燥、濃縮して、発泡物質として標題生成物を得た（２．６ｇ，収率６９％）：ＭＳｍ／ｚ５７８（Ｍ＋，１００）。
【０１２６】
（ｃ）（実施例２．０１）（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の塩化オキサリル（３６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＥ（２５ｍＬ）中の工程ｂから得られた生成物（２．２２ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで５分間加熱還流させた。過剰の塩化オキサリルを真空除去し、得られた発泡物質をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解した。ＤＣＥ（５ｍＬ）中の合成例１、工程ａから得られた生成混合物（２．００ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（７３１ｍｇ，収率１９％）：ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ２＋，１００）。
【０１２７】
合成例２と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例２．０２）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ２＋，１００）。
【０１２８】
（実施例２．０３）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ２＋，１００）。
【０１２９】
（実施例２．０４）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ２＋，１００）。
【０１３０】
（実施例２．０５）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル］プロピル｝−２−ブテンジオエートモノクロリドハイドロクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ２＋，１００）。
【０１３１】
（実施例２．０６）：（Ｅ）−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４７９（Ｍ２＋，２４）。
【０１３２】
（実施例２．０７）：（２ＲＳ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９７（Ｍ２＋，１３）。
【０１３３】
（実施例２．０８）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ２＋，６２）。
【０１３４】
（実施例２．０９）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ２＋，６２）。
【０１３５】
（実施例２．１０）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−エチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ２＋，１００）。
【０１３６】
（実施例２．１１）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−エチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ２＋，１００）。
【０１３７】
（実施例２．１２）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８１（Ｍ２＋，８８）。
【０１３８】
（実施例２．１３）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４７３（Ｍ２＋，１００）。
【０１３９】
（実施例２．１４）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４７３（Ｍ２＋，１００）。
【０１４０】
（実施例２．１５）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ２＋，１００）。
【０１４１】
（実施例２．１６）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ２＋，１００）。
【０１４２】
（実施例２．１７）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ２＋，１００）。
【０１４３】
合成例３（方法Ｂ）
（ａ）１，３−ジオキサ−２−チアン２，２−ジオキシド
四塩化炭素（ＣＣｌ４）（６５０ｍＬ）中の１，３−プロパンジオール（５０．０ｇ，０．６５ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５７．５ｍＬ，９３．７ｇ，０．７９ｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間加熱還流させた。この溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（６５０ｍＬ）で希釈し、次いで塩化ルテニウム（III）水和物（８１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２１０．０ｇ，０．９８ｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（９８０ｍＬ）を順次加えた。得られたオレンジ色の混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（６Ｌ）で希釈した。分離した有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を乾燥させ、シリカゲルベッドで濾過した。この濾液を濃縮し、得られた油状物質をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で処理して、５℃で１８時間置いた。得られた沈殿を濾過し、灰白色の固体として標題化合物を得た（７９．０ｇ，収率８７％）：融点５４−５６℃。
【０１４４】
（ｂ）３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル−１−スルフェート
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３６．８ｇ，９８．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の工程ａから得られた生成物（２３．７ｇ，１７１．７ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過により回収し、ＭｅＣＮでトリチュレートして、灰白色の粉末として標題化合物を得た（３０．０ｇ，収率６０％）：融点２０７−２０９℃；ＭＳｍ／ｚ５３４（Ｍ＋２３，６０），５１２（Ｍ＋１，３０），４３２（Ｍ−ＳＯ３，１００）。  
【０１４５】
（ｃ）（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
塩化アセチル（３５．０ｍＬ，３８．８ｇ，０．４９ｍｏｌ）を氷冷ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）に滴下し、得られた溶液を１０分間攪拌した。工程ｂから得られた生成物（２８．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。過剰のＮａＨＣＯ３を注意深く加えてこの溶液を中和し、固体をセライトパッドで濾過した。この濾液を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３に溶解した。得られた固体をセライトパッドで濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解し、この水溶液を塩化ナトリウムで飽和させた。水相をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を乾燥、濃縮して、吸湿性の白色固体として標題化合物を得た（２５．０ｇ，収率９８％）：ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ＋，１００）。
【０１４６】
（ｄ）３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル−１−スルフェート
（１Ｒ）−（−）−５’−メトキシラウダノシン（５２．６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を手法ｂに付した。得られた物質をアセトンでトリチュレートし、灰白色の粉末として標題生成物を得た（４９．３ｇ，収率６９％）：融点１９１−１９３℃；ＭＳｍ／ｚ５２６（Ｍ＋１，１００）。  
【０１４７】
（ｅ）（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
工程ｄから得られた生成物（５４．５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を手法ｃに付し、吸湿性の白色発泡物質として標題化合物を得た（５０．７ｇ，収率１００％）。：ＭＳｍ／ｚ４４６（Ｍ＋，１００）。  
【０１４８】
（ｆ）（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素２−ブテンジオエートモノクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の工程ｅから得られた生成物（１５ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）および合成例２、工程ａから得られた生成物（６．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩で攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、−２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１８．２ｍＬ，１３０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃まで温め、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を加え、この混合物をメタンスルホン酸（４ｍｇ／ｍＬ）を含有する２：１ブライン／水で洗浄した。ＣＨＣｌ３層を分離し、合した水層を塩化ナトリウムで飽和させ、濃塩酸（ＨＣｌ）（９ｍＬ）で酸性化し、ＣＨＣｌ３で逆抽出した。合したＣＨＣｌ３層を乾燥、濃縮して、得られた発泡物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。濾過により、黄褐色固体として標題生成物を回収した（１６．３ｇ，収率８６％）：スペクトルデータは合成例２、工程ｂから得られた標題生成物のものに同じ。
【０１４９】
（ｇ）（実施例３．０１）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
工程ｆから得られた生成物（７．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例２、工程ｃに記載のように工程ｃから得られた生成物（６．６２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（８．７ｇ，収率７２％）：スペクトルデータは合成例２、工程ｃから得られた標題生成物のものに同じ。
【０１５０】
合成例３と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例３．０２）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４６９（Ｍ２＋，１００）
【０１５１】
合成例４（方法Ｃ）
（ａ）  （Ｅ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素２−ブテンジオエートモノクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の合成例３、工程ｅから得られた生成物（２．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の無水クロロマレイン酸（０．６９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１０分後、この混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、メタンスルホン酸（４ｍｇ／ｍＬ）を含有する２：１ブライン／Ｈ２Ｏで洗浄した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させ、吸湿性の黄色固体として標題化合物を得た：ＭＳｍ／ｚ５７８（Ｍ＋，１００）。  
【０１５２】
（ｂ）（実施例４．０１）（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の工程ａから得られた生成物（１９８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２８１ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）の溶液を２時間加熱還流させた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２とともに共蒸発させ、真空乾燥させた。残渣をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、合成例１、工程ａから得られた生成混合物（３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、未精製物質を合成例１、工程ｃに記載のように精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（８０ｍｇ，収率２３％）：スペクトルデータは合成例２、工程ｃから得られた標題生成物のものに同じ。
【０１５３】
合成例４と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例４．０２）：（Ｚ）−２−ブロモ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジブロミド
ＭＳｍ／ｚ５１８（Ｍ２＋，１００）。
【０１５４】
合成例５（方法Ａ）
（ａ）２，２−無水ジフルオロ琥珀酸
２，２−ジフルオロ琥珀酸（１．１５ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（４ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（４ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物質として標題生成物を得、これを静置して結晶化させた（８３８ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ，収率８３％）。
【０１５５】
（ｂ）２，２−ジフルオロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２ＳＲ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素ブタンジオエートモノクロリド
ＤＣＥ（８０ｍＬ）中の合成例１、工程ｂから得られた２．３：１生成混合物（２．７ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）および工程ａから得られた生成物（８３８ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、それぞれ吸湿性の黄色固体として（１Ｒ，２Ｓ）−と（１Ｒ，２Ｒ）の標題生成物の２．３：１混合物を得た（３．５ｇ，５．６０ｍｍｏｌ，収率１００％）：ＭＳｍ／ｚ５８２（Ｍ＋，７０）。  
【０１５６】
（ｃ）（実施例５．０１）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−ブタンジオエートジクロリド
工程ｂから得られた生成混合物（２．０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例２、工程ｃに記載のように、合成例１、工程ａから得られた生成混合物（１．７３ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（４６６ｍｇ，収率２７％）：ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ２＋，１００）。  
【０１５７】
合成例５と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例５．０２）：２，２−ジフルオロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ２＋，１００）
【０１５８】
（実施例５．０３）：２，２−ジフルオロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ２＋，１００）
【０１５９】
合成例６（方法Ｂ）
（ａ）２，２−ジフルオロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素ブタンジオエートモノクロリド
合成例５、工程ｂに記載のものと同様に、合成例３、工程ｅから得られた生成物（３．０ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を処理した。吸湿性の黄色固体として標題生成物を得た（３．２１ｇ，収率８３％）：スペクトルデータは提示した構造と一致した。
【０１６０】
（ｂ）（実施例６．０１）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
工程ａから得られた生成物（３．０ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例２、工程ｃに記載のように、合成例１、工程ａから得られた生成混合物（２．４４ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（１．３ｇ，収率３７％）：スペクトルデータは合成例５、工程ｃから得られた標題生成物のものに同じ。
【０１６１】
合成例６と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例６．０２）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ２＋，１００）。
【０１６２】
（実施例６．０３）：２，２−ジフルオロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ２＋，１００）。
【０１６３】
（実施例６．０４）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８３（Ｍ２＋，１００）。
【０１６４】
（実施例６．０５）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８３（Ｍ２＋，１００）。
【０１６５】
（実施例６．０６）：（２ＲＳ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ２＋，５５）。
【０１６６】
（実施例６．０７）：（２ＲＳ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ２＋，３０）。
【０１６７】
（実施例６．０８）：２，２−ジフルオロ−５−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ペンタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５０５（Ｍ２＋，１００）。
【０１６８】
合成例７（方法Ｃ）
（ａ）（実施例７．０１）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
正味の塩化オキサリル（２５ｍＬ，０．２８ｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の合成例６、工程ａから得られた生成物（７．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。この溶液を室温で３．５時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去し、残留した発泡物質をＤＣＥ（３５ｍＬ）で再構成した。ＤＣＥ（３５ｍＬ）中の合成例３、工程ｃから得られた生成物（４．７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として、合成例５、工程ｃから得られた標題生成物のものと同一のスペクトルデータを有する標題生成物を得た（５．６３ｇ，収率５３％）。
【０１６９】
合成例７と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例７．０２）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８３（Ｍ２＋，１００）。
【０１７０】
（実施例７．０３）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１３（Ｍ２＋，１００）。
【０１７１】
合成例８
（実施例８．０１）：（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド
固体Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の合成例７から得られた標題生成物（７５０ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、１：１ブライン／Ｈ２Ｏ（ｐＨ〜１）で洗浄した。この有機層を乾燥、濃縮し、次いで残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、合成例１、工程ｃに記載のように精製した。白色粉末として標題生成物を得た（４０４ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ，収率５２％）：ＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ２＋，８０）。
【０１７２】
合成例８と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例８．０２）：（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド
Ｃ５４Ｈ７１Ｎ２Ｏ１５Ｃｌ２Ｆ・５Ｈ２Ｏについての理論値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．９９；Ｎ，２．４０；Ｃｌ，６．０７。実測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．９６；Ｎ，２．４０；Ｃｌ，６．１５。
【０１７３】
生物学的活性
α−クロラロース（８０ｍｇ／ｋｇ）およびペントバルビタール（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜投与でネコに麻酔をかけた。J.J. Savarese Anesthesia and Analgesia, Vol. 52, No. 6, November-December, (1973)を参照。０．１５Ｈｚにて最大を超えるボルト数で腓骨神経に矩形波刺激をかけ、脛側骨の腹側の筋肉の痙攣を記録した。
【０１７４】
与えるケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）およびペントバルビトール（５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内または静脈内に与えてアカゲザルに麻酔をかけた。麻酔はハロタン（０．２５〜０．７５％）、亜酸化窒素（６０％）および酸素（４０％）の混合物で維持した。総腓骨神経を、０．１５Ｈｚの周期で０．２ｍ秒持続する矩形パルスで最大を超えて刺激した。伸筋ジギトラム筋の腱を通じて痙攣収縮を記録した。
【０１７５】
総ての動物において、気管に挿管し、換気を１２〜１５ｍｌ／ｋｇ、１分当たり１８〜２４呼吸に制御した。麻酔薬の吸入を受けない動物は室内の空気で換気した。左大腿静脈および動脈にそれぞれ薬剤を投与するための、また動脈圧を記録するためのカニューレを挿入した。表１および２に挙げた式（Ｉ）の化合物を静脈投与した。ＥＤ９５、すなわち式（Ｉ）の化合物の痙攣応答の９５％の遮断をもたらすに必要な用量を表１および２に示した。ある実施例番号についてはあるパラメーターのデータがないが、これはデータが得られなかったことを示す。
【０１７６】
表１  ネコにおける神経筋遮断活性
─────────────────────────────────────
実施例No.   ED95(mg/kg)   兆候（分） 持続時間（分）ヒスタミン放出(mg/kg)
─────────────────────────────────────
実施例1.15     0.108         2.3          7.00             1.6
実施例1.33     0.325         1.6          6.60             3.2
実施例1.34     4.0           0.8          8.00            12.8
実施例1.35     1.78          2.6          9.20             3.2
実施例1.37     2.79          1.6          5.90             3.6
実施例1.38     2.605         1.6         20.00             6.4
実施例1.39     0.316         3.2         50.00             0.8
実施例1.40     0.136         4.0         20.00             0.8
実施例1.41     1.061         1.0          7.90             1.6
実施例1.42     0.391         1.1          2.80             0.8
実施例1.43     3.2           0.8          4.80            12.8
実施例1.44     0.197         1.6          4.50             1.6
実施例1.45     0.104         2.3          7.70             3.2
実施例1.46     1.6           3.8          8.50            12.8
実施例1.47     0.47          1.4          3.40            12.8
実施例1.48     0.187         1.8          5.50             3.2
実施例1.50     0.033         4.0         14.50             3.2
実施例1.51     0.26          3.2         13.80            12.8
実施例1.52     0.026         5.9         22.30             3.2
実施例1.53     0.933         1.0          3.20             6.4
実施例1.54     0.089         2.2          7.10             1.6
実施例1.55     0.079         3.2          6.30             3.2
実施例1.56     0.065         4.4         15.00             1.6
─────────────────────────────────────
【０１７７】
表２  アカゲザルにおける神経筋遮断活性
─────────────────────────────────────
実施例        ＥＤ９５      兆候    持続時間    ヒスチシ゛ン放出     注釈
Ｎｏ．        (mg/kg)      （分）    （分）     (mg/kg)
─────────────────────────────────────
実施例1.01    0.1-0.15    1.2-1.5    3.5-7.0      3.2-6.4
実施例1.02      1.6          1         5.0          6.4
実施例1.03      0.8          2        20.0          4
実施例1.04      0.4         3.5       30.0
実施例1.05      0.6         3.5       35.0
実施例1.06      0.65        3.5       30.0
実施例1.07      0.3         3.5       30.0         >0.4
実施例1.08      5            1         7.0        >12.8
実施例1.09      2           0.75       3.0            2
実施例1.10    活性なし                             1.6
実施例1.11      0.8                    6.0          0.8
実施例1.12      0.3         0.8        3.1
実施例1.13      0.1         1.2       10.7          3.2
実施例1.14      0.5                   23.0         >0.8
実施例1.15      0.09         1         5.5          1.6
実施例1.16      0.4         1.25       6.0          1.6
実施例1.17      0.4         1.25       5.0          1.6
実施例1.18    0.05-0.1    1.25-2.5    9-11.5       1.6
実施例1.19      0.2         1.5        6.5          3.2
実施例1.20      0.2          2        15.5          1.6
実施例1.21      0.1       1.75-2.5   8-13.5
実施例1.22      0.1          2        11.5
実施例1.23      0.275       1.5        9.8
実施例1.24      0.12                   8.8
実施例1.25      0.14                  10.0
実施例1.26      0.25                   9.5
実施例1.27      0.25         1         3.5
実施例1.28      0.6                    4.5
実施例1.29     >1.0                   5.0
実施例1.30      0.17                   7.5
実施例1.31      0.07                  10.5          1.2
実施例1.32      0.06                   9.5        1.2-1.6
実施例1.57      0.2          2         3.7         >0.4
実施例1.58    1.2-1.5                  3.5
実施例1.59      0.61                   3.5          0.8
実施例1.60      1.4                    
実施例2.01    0.05-0.08     1         5.5        3.2-6.4   3.01,4.01と同様
実施例2.02      0.3                    3.5
実施例2.03      0.3          1         3.0
実施例2.04      0.5                    4.0
実施例2.05      0.6                    6.0
実施例2.06      0.09                  18.5
実施例2.07      0.15                  30.0
実施例2.08      0.08                   5.5
実施例2.09      0.1                    6.8        1.6-3.2
実施例2.10      0.6                    6.3
実施例2.11      0.25                   3.8
実施例2.12      0.05                   6.0          3.2
実施例2.13      0.12                   7.8        3.2-6.4
実施例2.14      0.14                   5.5
実施例2.15      0.16                   3.3
実施例3.02      0.05                    7
実施例4.02      0.3                    3.5
実施例5.01    0.05-0.07      1         6.0        3.2-6.4   6.01,7.01と同様
実施例5.02      0.8         1.5        5.5
実施例5.03      0.8         0.5        4.3
実施例6.02      0.25                   7.0
実施例6.03      0.064                  6.3        3.2-6.4
実施例6.04      0.07                   6.7        3.2-6.4
実施例6.05      0.1                    6.3
実施例6.06      0.04                  32.0
実施例6.07      0.3                   27.0
実施例6.08      0.2                     8
実施例7.02      0.062                  4.3
実施例7.03      0.035                  9.5          3.2
実施例8.01      0.12         1         4.0          6.4
実施例8.02      0.06                 8.0-9.0       3.2
─────────────────────────────────────
【０１７８】
本願発明は以下の通りである。
（１）式（Ｉ）
【化１４】
2008019272.tif 000015
｛式中：
ｑおよびｔはそれぞれ０〜４であり；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ水素であり；ｈａおよびｈｂはそれぞれ０〜２であり；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり（ただし、Ｚ１およびＺ２は双方ともに水素であることはない）；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はそれぞれ水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｍおよびｐはそれぞれ１〜６であり；
ｎおよびｒは０〜４であり；
ただし、ｈａおよびｈｂが双方とも０であれば、ｒは０、かつｎは０〜２であり；
Ｒ１〜Ｒ１４はそれぞれ水素、ハロゲンであるか、またはＣ１−３アルコキシ、またはＲ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合している炭素原子とともに５または６員環に含まれるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分をそれぞれ形成していてもよく；
Ｗ１およびＷ２は炭素であり；
（ＣＨ２）ｑおよび（ＣＨ２）ｔと結合している炭素間の結合は単結合であっても、二重結合であってもよく；かつ
Ａは薬学上許容されるアニオンである｝
で示される化合物。
【０１７９】
（２）Ｘ１がＣｌまたはＦであり；
ｈａが１〜２であり；
ｈｂが０であり；
ｎが１、かつｒが０であり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４が水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３がＣ１−３アルコキシであり；かつ
Ｙ３が水素である、
（１）記載の化合物。
【０１８０】
（３）（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｅ）−ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝ブテンジオエートジクロリド
ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
２，３−ジクロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２ＲＳ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエート
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝オクタンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ノナンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ノナンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ヘキサンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ヘキサンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ヘプタンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ヘプタンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝デカンジオエートジクロリド
｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝デカンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−（２−プロペニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−（２−プロペニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（２ＲＳ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
（２ＲＳ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
（２ＲＳ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリドおよび（２ＲＳ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−ビス｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル］プロピル｝−２−ブテンジオエートモノクロリドハイドロクロリド
（Ｅ）−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブテンジオエートジクロリド
（２ＲＳ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−エチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−エチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−２−ブロモ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジブロミド
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
（２ＲＳ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロブタンジオエートジクロリド
（２ＲＳ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−５−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ペンタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド
（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド
である、式（Ｉ）の化合物。
【０１８１】
（４）（Ｚ）−２−クロロ−４｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド、
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−ブタンジオエートジクロリド、
（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド、および
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
を含んでなる、式（Ｉ）の化合物。
【０１８２】
（５）薬学上許容される担体と組み合わせた、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【０１８３】
（６）哺乳類において神経筋麻痺を誘導する方法であって、効果的に神経筋を麻痺させる量の（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる方法。
【０１８４】
（７）治療に用いる（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物。
【０１８５】
（８）神経筋遮断を誘導する医薬の製造のための（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【０１８６】
（９）式（III）
【化１５】
2008019272.tif 000016
｛式中：
Ｚ１、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７およびＡは（１）の定義に同じ｝
で示される化合物。
【０１８７】
（１０）式（IX）
【化１６】
2008019272.tif 000017
｛式中、
Ｚ１、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７およびＡは（１）の定義に同じ｝
で示される化合物。
【０１８８】
（１１）式（II）
【化１７】
2008019272.tif 000018
｛式中、
ｑ、ｔ、Ｘ１、Ｘ２、ｈａ、ｈｂ、Ｚ１、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ７およびＡは（１）の定義に同じであり、
かつ、Ｔがヒドロキシルまたはハロゲン化物である｝
で示される化合物。
【０１８９】
（１２）（１０）で定義した式（IX）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化１８】
2008019272.tif 000019
｛式中、
Ｚ１、Ｙ１、Ｙ２、ｎおよびＲ１〜Ｒ７は（１）の定義に同じ｝
で示される化合物を式（IV）
【化１９】
2008019272.tif 000020
｛式中、ｍは１〜６である｝
で示される化合物と反応させることを含んでなる方法。
【０１９０】
（１３）（１１）で定義した式（II）の化合物の製造方法であって、（９）で定義した式（III）の化合物を式（VI）
【化２０】
2008019272.tif 000021
｛式中、
ｑおよびｔはそれぞれ０〜４であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれハロゲンであり；かつ
ｈａおよびｈｂはそれぞれ０〜２である｝
で示される化合物と反応させることを含んでなる方法。
【０１９１】
（１４）式（Ib）：
【化２１】
2008019272.tif 000022
｛式中、ｔは０であり；Ｘ１はＢｒ、ＣｌまたはＦであり；ｈａは０〜１であり；かつＺ１、Ｚ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｍ、ｐ、ｎ、ｒ、ｑ、ＡおよびＲ１からＲ１４は（１）の定義に同じ｝
で示される化合物の製造方法であって、式（Ia）
【化２２】
2008019272.tif 000023
｛式中、
ｔは０であり；Ｘ１はＢｒ、ＣｌまたはＦであり；ｈａは１〜２であり；かつ
Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｍ、ｐ、ｎ、ｒ、ｑ、ＡおよびＲ１からＲ１４は（１）の定義に同じ｝
で示される化合物を塩基と反応させることを含んでなる方法。
【０１９２】
（１５）式（IIb）
【化２３】
2008019272.tif 000024
｛式中：
ｑは０であり；Ｘ１はＢｒ、ＣｌまたはＦであり；ｈａは１であり；ｎは０または１であり；Ｔはヒドロキシルまたはハロゲン化物であり；かつ
Ｚ１、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｔ、Ｒ１〜Ｒ７は（１）の定義に同じ｝
で示される化合物の製造方法であって、式（IIa）
【化２４】
2008019272.tif 000025
｛式中、
ｑは０であり；Ｘ１およびＸ２はＢｒ、ＣｌまたはＦであり；ｈａおよびｈｂは１であり；ｎは０または１であり；Ｔはヒドロキシルまたはハロゲン化物であり；かつＺ１、Ｙ１、Ｙ２、ｍ、ｔ、Ｒ１〜Ｒ７およびＡは（１）の定義に同じ｝
で示される化合物を、極性非プロトンまたは塩素化有機溶媒中、過剰の第四アミンの存在下で反応させることを含んでなる方法。
【０１９３】
（１６）（９）で定義した式（III）の化合物２当量、または式（III）の２種の異なる化合物各々１当量を、式（VII）
【化２５】
2008019272.tif 000026
｛式中、ｑ、ｔ、Ｘ１、Ｘ２、ｈａおよびｈｂは請求項１の定義に同じであり、かつＴはヒドロキシルまたはハロゲン化物である｝の化合物１当量と反応させ、次いで所望により生成物をクロマトグラフィーにより分離することを含んでなる、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【０１９４】
（１７）（９）で定義した式（III）の化合物を（１１）で定義した式（II）の化合物と反応させることを含んでなる、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。