(57)【要約】  本発明は、抗感染症薬として有用な式Ｆ−Ｉの複素環式化合物に関する。本発明は、こうした化合物を投与することによって感染症を治療する方法及びこうした化合物を含む医薬組成物にさらに関する。2021501774.tif 000256
2021501774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｆ−Ｉ：
【化１】
2021501774.tif 000248
（式中、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ＝Ｏ及びＮから選択され、
【化２】
2021501774.tif 000249
は、Ｘ５がＣＨ、ＣＭｅ又はＮである場合には二重結合を表し、且つＸ５がＣ＝Ｏである場合には単結合を表し、
Ｒ１は、−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２及び−ＣＨＭｅ−Ｒ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−ハロ及び−Ｃ１〜３アルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−Ｃ３〜１０シクロアルキルであって、単環式、二環式又は多環式であり、且つ−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
−Ｃ１〜１０アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｃ２〜１０アルケニルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ２〜１０アルケニル、及び
−ヘテロシクリルであって、５又は６員の脂肪族複素環である、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙ−ＮＲ５Ｒ６、及び
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
−Ｃ１〜６アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ３〜６シクロアルキル、
−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−ヘテロシクリルであって、任意選択的にベンゾ縮合され、且つ−ベンジル、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルトハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された５又は６員の脂肪族又は芳香族複素環である、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
−Ｈ、
−ハロ及び−Ｃ１〜３アルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−Ｃ１〜６アルキル、
−アセチル、
−ＣＮ、及び
−（ＣＨ２）３−ＮＨ２
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合される原子と共にヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ６は、
１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された−Ｃ１〜３アルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された３〜６員の単環式シクロアルキルである、−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された３〜６員の単環式シクロアルキルである、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリルであって、任意選択的にベンゾ縮合された５又は６員の脂肪族又は芳香族複素環であり、且つ１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル、
−Ｃ１〜３アルキル−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ１〜３アルキル−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニル
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合される原子と共に、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ７は、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｆで任意選択的に置換された−ＳＯ２Ｐｈ、モノ又はジ−Ｃ１〜３アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８及び−Ｃｌで任意選択的に置換された−フェノキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、−ＯＨ、−（アミノ）シクロヘキシル、−ピロリジニルエチル及びメチルピペラジニルエチルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃｙ、−ピリジニル、−テトラヒドロピリジニル、−Ｍｅで任意選択的に置換された−ピラジニル及び−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシで任意選択的に置換された−フェニルからなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１及び２から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｆ−ＩＩ：
【化３】
2021501774.tif 000250
（式中、
Ｒ２は、
−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−Ｃ３〜１０シクロアルキルであって、−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル又はアダマンチルである、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
−Ｃ１〜１０アルキルであって、エチル、イソプロピル又はオクチルである、−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｃ２〜１０アルケニルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ２〜１０アルケニル、及び
−ヘテロシクリルであって、ピペリジル又はヘトラヒドロピラニルである、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃｙ−ＮＲ５Ｒ６、及び
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
−Ｃ１〜６アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜６アルキル、
シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される−Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
１つ以上のメチル基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−ヘテロシクリルであって、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、キノリニル又はイソキノリニルであり、且つ−ベンジル及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
−Ｈ、
−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−Ｃ１〜２アルキル、
−アセチル、
−ＣＮ、及び
−（ＣＨ２）３−ＮＨ２
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合される原子と共に６員ヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ６は、
１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された−Ｃ１〜３アルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリルであって、ピロリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、フラニル、ベンゾジオキソラニル、オキサゾリル、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルであり、且つ１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル、
−Ｃ１〜３アルキル−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ１〜３アルキル−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニル
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合される原子と共に６員のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換され、
Ｒ７は、メチル、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−オキソ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｆで任意選択的に置換された−ＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８及び−Ｃｌで任意選択的に置換された−フェノキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、−ＯＨ、−（アミノ）シクロヘキシル、−ピロリジニルエチル及びメチルピペラジニルエチルからなる群から選択され、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃｙ、−ピリジニル、−テトラヒドロピリジニル、−Ｍｅで任意選択的に置換された−ピラジニル及び−Ｃｌ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＯＣＦ３で任意選択的に置換された−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、−Ｈ又は−Ｂｒであり、及び
Ｘ５、Ｒ１、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ及びｔは、請求項１で定義される通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｆ−ＩＩＩ：
【化４】
2021501774.tif 000251
（式中、Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｍｅ又は−オキソであり、
【化５】
2021501774.tif 000252
は、Ｒ１１が−Ｈ又は−Ｍｅである場合には二重結合を表し、且つＲ１１がオキソである場合には単結合を表す）
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｆ−ＩＶ：
【化６】
2021501774.tif 000253
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｆ−Ｖ：
【化７】
2021501774.tif 000254
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化８】
2021501774.tif 000255
（式中、ｖは、０又は１であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮから選択され、
ＺがＣＨである場合には常に、Ｒ１２は、−ＮＲ５Ｒ６であり、及び
ＺがＮである場合には常に、Ｒ１２は、少なくとも１つのＮ原子を含むＲ７基から選択される）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、シクロヘキサニル又はｎ−オクチルであり、
ｎは、２であり、
Ｒ４は、−Ｃｙ、−ＰｈＯＣＦ３及びペンタン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２又は−Ｃｙ−ＮＨ２であり、
Ｒ９は、−Ｈ又は−ＣＮであり、及び
Ｒ１０は、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、シクロヘキサニル又はｎ−オクチルであり、
Ｒ９は、−Ｈ又は−ＣＮであり、及び
Ｒ１０は、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記療法は、感染症の治療又は予防である、請求項９に記載の使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記感染症は、細菌、真菌又は寄生虫感染症である、請求項１０に記載の使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記感染症は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）及びマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）から選択される属の細菌によって引き起こされるか又は併発される細菌感染症である、請求項１０に記載の使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記細菌感染症は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、Ｎ．メニンギティディス（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、Ｌ．モノサイトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）及びＭ．ツベルクロシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の群から選択される細菌種によって引き起こされるか又は併発される、請求項１２に記載の使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記感染症は、細菌、真菌又は寄生虫感染症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記感染症は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）及びマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）から選択される属の細菌によって引き起こされるか又は併発される細菌感染症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細菌感染症は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、Ｎ．メニンギティディス（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、Ｌ．モノサイトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）及びＭ．ツベルクロシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の群から選択される細菌種によって引き起こされるか又は併発される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
細菌のリボヌクレアーゼＰ活性の阻害における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１９】
殺菌剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２０】
薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤及び／又は担体と合わせて、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗感染症薬として有用な複素環式化合物に関する。本発明は、そのような化合物を投与することによって感染症を治療する方法にさらに関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌薬剤耐性は、世界的な公衆衛生に対して一層深刻な脅威となっている。新たな抵抗機序が発生し、世界的に広がることで、細菌、寄生虫及び真菌によって引き起こされる様々な感染症の効果的な予防及び治療に脅威を与えている。
【０００３】
提起された脅威を示すために、いくつかの例を挙げることができる。２０１３年に約５０万件の多剤耐性結核の新たな症例があった。熱帯熱原虫マラリアに対して最良の利用可能な治療であるアルテミシニン系併用療法に対する抵抗性が大メコン圏において検出された。ＭＲＳＡなどの高抵抗性の高い細菌は、高い割合で院内感染を引き起こし、これは、地域社会に蔓延し始めてもいる。このような薬剤耐性感染症を有する患者は、非耐性細菌に感染した患者と比較して臨床転帰の悪化及び死亡のリスクが増大する。１０の国々は、最終手段（第３世代セファロスポリン）の治療に対する耐性のために淋病が治療不能であった症例を報告した。そのため、淋病は、近いうちに治療不能となるおそれがある。
【０００４】
このために、治療における使用のための新規の抗感染症薬に対する高く且つ喫緊の必要性が強調される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、感染症の治療又は予防に有用な化合物を提供することである。さらなる目的は、細菌、真菌又は寄生虫感染症などの感染症を治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの目的は、添付の特許請求の範囲により開示される化合物によって達成される。
【０００７】
化合物は、式Ｆ−Ｉ：
【化１】
2021501774.tif 000003
（式中、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ＝Ｏ及びＮから選択され、
【化２】
2021501774.tif 000004
は、Ｘ５がＣＨ、ＣＭｅ又はＮである場合には二重結合を表し、且つＸ５がＣ＝Ｏである場合には単結合を表し、
Ｒ１は、−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２及び−ＣＨＭｅ−Ｒ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−ハロ及び−Ｃ１〜３アルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−Ｃ３〜１０シクロアルキルであって、単環式、二環式又は多環式であり、且つ−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
−Ｃ１〜１０アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｃ２〜１０アルケニルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ２〜１０アルケニル、及び
−ヘテロシクリルであって、５又は６員の脂肪族複素環である、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙ−ＮＲ５Ｒ６、及び
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
−Ｃ１〜６アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ３〜６シクロアルキル、
−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−ヘテロシクリルであって、任意選択的にベンゾ縮合され、且つ−ベンジル、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルトハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された５又は６員の脂肪族又は芳香族複素環である、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
−Ｈ、
−ハロ及び−Ｃ１〜３アルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−Ｃ１〜６アルキル、
−アセチル、
−ＣＮ、及び
−（ＣＨ２）３−ＮＨ２
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合される原子と共にヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ６は、
１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された−Ｃ１〜３アルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された３〜６員の単環式シクロアルキルである、−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された３〜６員の単環式シクロアルキルである、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリルであって、任意選択的にベンゾ縮合された５又は６員の脂肪族又は芳香族複素環であり、且つ１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル、
−Ｃ１〜３アルキル−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ１〜３アルキル−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニル
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合される原子と共に、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ７は、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｆで任意選択的に置換された−ＳＯ２Ｐｈ、モノ又はジ−Ｃ１〜３アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８及び−Ｃｌで任意選択的に置換された−フェノキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、−ＯＨ、−（アミノ）シクロヘキシル、−ピロリジニルエチル及びメチルピペラジニルエチルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃｙ、−ピリジニル、−テトラヒドロピリジニル、−Ｍｅで任意選択的に置換された−ピラジニル及び−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシで任意選択的に置換された−フェニルからなる群から選択され、
、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１及び２から選択される）
又はその薬学的に許容される塩を有する。
【０００８】
式Ｉ：
【化３】
2021501774.tif 000005
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の各々は、独立して、Ｃ及びＮから選択され、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ＝Ｏ及びＮから選択され、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２及び−ＣＨＭｅ−Ｒ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−ハロ及び−Ｃ１〜３アルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−Ｃ３〜１０シクロアルキルであって、単環式、二環式又は多環式であり、且つ−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
−Ｃ１〜１０アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｃ２〜１０アルケニルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ２〜１０アルケニル、及び
−ヘテロシクリルであって、５又は６員の脂肪族複素環である、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙ−ＮＲ５Ｒ６、及び
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
−Ｈ、
−Ｃ１〜６アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜６アルキル、
−Ｃ３〜６シクロアルキル、
−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−ヘテロシクリルであって、任意選択的にベンゾ縮合され、且つ−ベンジル、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルトハロアルコキシ及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された５又は６員の脂肪族又は芳香族複素環である、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
−Ｈ、
−ハロ及び−Ｃ１〜３アルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−Ｃ１〜６アルキル、
−アセチル、
−ＣＮ、及び
−（ＣＨ２）３−ＮＨ２
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合される原子と共にヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ６は、
１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された−Ｃ１〜３アルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された３〜６員の単環式シクロアルキルである、−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された３〜６員の単環式シクロアルキルである、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリルであって、任意選択的にベンゾ縮合された５又は６員の脂肪族又は芳香族複素環であり、且つ１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル、
−Ｃ１〜３アルキル−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ１〜３アルキル−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニル
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合される原子と共に、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ７は、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｆで任意選択的に置換された−ＳＯ２Ｐｈ、モノ又はジ−Ｃ１〜３アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８及び−Ｃｌで任意選択的に置換された−フェノキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、−ＯＨ、−（アミノ）シクロヘキシル、−ピロリジニルエチル及びメチルピペラジニルエチルからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃｙ、−ピリジニル、−テトラヒドロピリジニル、−Ｍｅで任意選択的に置換された−ピラジニル及び−ハロ、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルコキシ、−Ｃ１〜３ペルフルオロアルコキシで任意選択的に置換された−フェニルからなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１又は２から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩も本明細書で開示される。
【０００９】
したがって、式Ｉ及びＦ−Ｉで定義される化合物又は塩は、感染症、特に細菌感染症の治療又は予防に使用することができる。
【００１０】
理論に束縛されるものではないが、上記で開示された化合物は、少なくとも部分的にリボヌクレアーゼＰの阻害によってその抗菌効果を達成するものと考えられる。リボヌクレアーゼＰは、あらゆる生細胞及び細菌中に存在するリボ核タンパク質複合体である。リボヌクレアーゼＰは、ｔＲＮＡ前駆体からの５’リーダー配列の除去などのＲＮＡ転写産物の処理に関与する。細菌では、リボヌクレアーゼＰは、１つのＲＮＡサブユニット及び小さい塩基性タンパク質からなり、触媒活性がそのＲＮＡサブユニットに関連していることが示されている。リボヌクレアーゼＰは、細菌の生存に不可欠であり、且つリボヌクレアーゼＰの構造が細菌と真核生物との間で異なるため、潜在的に有望な薬物標的である。例えば、細菌において重要なＰ−１５ループは、ヒトの（真核性）リボヌクレアーゼＰのＲＮＡ中に存在しないため、抗菌薬の設計にとって良好な標的である。
【００１１】
式Ｉの化合物は、式Ｆ−ＩＩ：
【化４】
2021501774.tif 000006
（式中、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ＝Ｏ及びＮから選択され、
【化５】
2021501774.tif 000007
は、Ｘ５がＣＨ、ＣＭｅ又はＮである場合には二重結合を表し、且つＸ５がＣ＝Ｏである場合には単結合を表し、
Ｒ１は、−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２及び−ＣＨＭｅ−Ｒ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−Ｃ３〜１０シクロアルキルであって、−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル又はアダマンチルである、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
−Ｃ１〜１０アルキルであって、エチル、イソプロピル又はオクチルである、−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｃ２〜１０アルケニルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ２〜１０アルケニル、及び
−ヘテロシクリルであって、ピペリジル又はヘトラヒドロピラニルである、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃｙ−ＮＲ５Ｒ６、及び
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６
からなる群から選択され、
Ｒ４は、
−Ｃ１〜６アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜６アルキル、
シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される−Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
１つ以上のメチル基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−ヘテロシクリルであって、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、キノリニル又はイソキノリニルであり、且つ−ベンジル及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
−Ｈ、
−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−Ｃ１〜２アルキル、
−アセチル、
−ＣＮ、及び
−（ＣＨ２）３−ＮＨ２
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合される原子と共に６員ヘテロ脂肪族環を形成し、
Ｒ６は、
１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された−Ｃ１〜３アルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリルであって、ピロリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、フラニル、ベンゾジオキソラニル、オキサゾリル、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルであり、且つ１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル、
−Ｃ１〜３アルキル−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ１〜３アルキル−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニル
からなる群から選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合される原子と共に６員のヘテロ脂肪族環を形成し、この環は、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換され、
Ｒ７は、メチル、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−オキソ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｆで任意選択的に置換された−ＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８及び−Ｃｌで任意選択的に置換された−フェノキシからなる群から選択され、
Ｒ８は、−ＯＨ、−（アミノ）シクロヘキシル、−ピロリジニルエチル及びメチルピペラジニルエチルからなる群から選択され、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃｙ、−ピリジニル、−テトラヒドロピリジニル、−Ｍｅで任意選択的に置換された−ピラジニル及び−Ｃｌ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＯＣＦ３で任意選択的に置換された−フェニルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、−Ｈ又は−Ｂｒであり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１及び２から選択される）
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００１２】
式Ｆ−Ｉ及びＦ−ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
【化６】
2021501774.tif 000008
（式中、Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｍｅ又は−オキソであり、
【化７】
2021501774.tif 000009
は、Ｒ１１が−Ｈ又は−Ｍｅである場合には二重結合を表し、且つＲ１１がオキソである場合には単結合を表す）
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００１３】
式Ｆ−Ｉ、Ｆ−ＩＩ及びＦ−ＩＩＩの化合物は、式Ｆ−ＩＶ：
【化８】
2021501774.tif 000010
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００１４】
式Ｆ−Ｉ、Ｆ−ＩＩ及びＦ−ＩＩＩの化合物は、式Ｆ−Ｖ：
【化９】
2021501774.tif 000011
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００１５】
式Ｆ−Ｉ、Ｆ−ＩＩ及びＦ−ＩＩＩの化合物は、式ＶＩ：
【化１０】
2021501774.tif 000012
（式中、ｖは、０又は１であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮから選択され、
ＺがＣＨである場合には常に、Ｒ１２は、−ＮＲ５Ｒ６であり、及び
ＺがＮである場合には常に、Ｒ１２は、少なくとも１つのＮ原子を含むＲ７基から選択される）
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００１６】
式Ｆ−Ｉ、Ｆ−ＩＩ、Ｆ−ＩＩＩ、Ｆ−ＩＶ及びＦ−Ｖの任意の１つの化合物は、
Ｒ１がシクロヘキサニル又はｎ−オクチルであり、
ｎが２であり、
Ｒ４が、−Ｃｙ、−ＰｈＯＣＦ３及びペンタン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が−（ＣＨ２）３−ＮＨ２又は−Ｃｙ−ＮＨ２であり、
Ｒ９が−Ｈ又は−ＣＮであり、及び
Ｒ１０がＨである、化合物のサブセットに属し得る。
【００１７】
式ＶＩの化合物は、
Ｒ１がシクロヘキサニル又はｎ−オクチルであり、
Ｒ９が−Ｈ又は−ＣＮであり、及び
Ｒ１０がＨである、化合物のサブセットに属し得る。
【００１８】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化１１】
2021501774.tif 000013
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々は、Ｘ３がＮである場合にはＸ１もＮになるという条件で独立してＣ及びＮから選択され得る。
【００２０】
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ＝Ｏ及びＮから選択され得る。
【００２１】
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２及び−ＣＨＭｅ−Ｒ２からなる群から選択され得る。
【００２２】
Ｒ２は、
−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
−Ｃ３〜１０シクロアルキルであって、−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル又はアダマンチルである、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
−Ｃ１〜１０アルキルであって、エチル、イソプロピル又はオクチルである、−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｃ２〜１０アルケニルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ２〜１０アルケニル、及び
−ヘテロシクリルであって、ピペリジル又はヘトラヒドロピラニルである、ヘテロシクリル
からなる群から選択され得る。
【００２３】
Ｒ３は、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ５、
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｃｙ−ＮＲ５Ｒ６、及び
−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６
からなる群から選択され得る。
【００２４】
Ｒ４は、
−Ｈ、
−Ｃ１〜６アルキルであって、直鎖状又は分岐鎖状である、−Ｃ１〜６アルキル、
シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される−Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅ、−ｉＰｒ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−フェニル、
１つ以上のメチル基−Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換された−ベンジル、及び
−ヘテロシクリルであって、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、キノリニル又はイソキノリニルであり、且つ−ベンジル及び−ヒドロキシルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換される、−ヘテロシクリル
からなる群から選択され得る。
【００２５】
Ｒ５は、
−Ｈ、
−Ｆ及び−Ｍｅから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された−ベンジル、
−Ｃ１〜２アルキル、
−アセチル、
−ＣＮ、及び
−（ＣＨ２）３−ＮＨ２
からなる群から選択され得る。
【００２６】
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合される原子と共に６員ヘテロ脂肪族環を形成することができる。
【００２７】
Ｒ６は、
１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された−Ｃ１〜３アルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、−Ｃ０〜３アルキル−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリルであって、ピロリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、フラニル、ベンゾジオキソラニル、オキサゾリル、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルであり、且つ１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ０〜３アルキル−ヘテロシクリル、
−Ｃ１〜３アルキル−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ１〜３アルキル−フェニル、及び
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであって、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換される、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−フェニル
からなる群から選択され得る。
【００２８】
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合される原子と共に、１つ以上のＲ７基で任意選択的に置換された６員ヘテロ脂肪族環を形成することができる。
【００２９】
Ｒ７は、メチル、フルオロ、ブロモ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−オキソ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｆで任意選択的に置換された−ＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８及び−Ｃｌで任意選択的に置換された−フェノキシからなる群から選択され得る。
【００３０】
Ｒ８は、−ＯＨ、−（アミノ）シクロヘキシル、−ピロリジニルエチル及びメチルピペラジニルエチルからなる群から選択され得る。
【００３１】
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃｙ、−ピリジニル、−テトラヒドロピリジニル、−Ｍｅで任意選択的に置換された−ピラジニル及び−Ｃｌ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ又は−ＯＣＦ３で任意選択的に置換された−フェニルからなる群から選択され得る。
【００３２】
Ｒ１０は、−Ｈ又は−Ｂｒであり得る。ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０、１又は２から選択され得る。
【００３３】
式Ｉ又はＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
【化１２】
2021501774.tif 000014
（式中、Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｍｅ又は−オキソである）
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００３４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化１３】
2021501774.tif 000015
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００３５】
式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つの化合物は、式Ｖ：
【化１４】
2021501774.tif 000016
を有する化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００３６】
式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つの化合物は、式ＶＩ：
【化１５】
2021501774.tif 000017
（式中、ｖは、０又は１であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮから選択され、
ＺがＣＨである場合には常に、Ｒ１２は、−ＮＲ５Ｒ６であり、及び
ＺがＮである場合には常に、Ｒ１２は、少なくとも１つのＮ原子を含むＲ７基から選択される）
の化合物のサブセット又はその薬学的に許容される塩に属し得る。
【００３７】
式Ｉ−ＶＩのいずれか１つの化合物は、
Ｒ１がシクロヘキサニル又はｎ−オクチルであり、
ｎ２であり、
Ｒ４が、−Ｃｙ、−ＰｈＯＣＦ３及びペンタン−３−イルからなる群から選択され、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が−（ＣＨ２）３−ＮＨ２又は−Ｃｙ−ＮＨ２であり、
Ｒ９が−Ｈ又は−ＣＮであり、及び
Ｒ１０がＨである、化合物のサブセットに属し得る。
【００３８】
式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物は、Ｘ１〜Ｘ４の各々がＣであり、Ｘ５がＣＨである、化合物のサブセットで有り得る。
【００３９】
本発明の別の態様によれば、本発明の目的は、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法に使用するための、上記で開示される式Ｆ−Ｉ、Ｉ若しくはＩＩによる化合物又はその任意のサブグループによって達成される。療法は、感染症の治療又は予防であり得る。感染症は、細菌、真菌又は寄生生物感染症であり得る。感染症は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）及びマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）から選択される属の細菌によって引き起こされるか又は併発される細菌感染症であり得る。細菌感染症は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｍ．フォルトゥイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．フレイ（Ｍ．ｐｈｌｅｉ）及びＨ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の群から選択される細菌種によって引き起こされるか又は併発され得る。細菌感染症は、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）及びマイコバクテリア・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の群から選択される細菌種によって引き起こされるか又は併発され得る。細菌感染症は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ）によって引き起こされるか又は併発され得る。
【００４０】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の目的は、感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、上に開示される化合物を投与することを含む方法によって達成される。感染症は、細菌、真菌又は寄生生物感染症であり得る。感染症は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）及びマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）から選択される属の細菌によって引き起こされるか又は併発される細菌感染症であり得る。細菌感染症は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｍ．フォルトゥイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．フレイ（Ｍ．ｐｈｌｅｉ）及びＨ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の群から選択される細菌種によって引き起こされるか又は併発され得る。細菌感染症は、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）及びマイコバクテリア・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の群から選択される細菌種によって引き起こされるか又は併発され得る。細菌感染症は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）によって引き起こされるか又は併発され得る。
【００４１】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の目的は、細菌のリボヌクレアーゼＰ活性の阻害における、上記で開示される化合物又はその塩の使用によって達成される。
【００４２】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の目的は、殺菌剤としての、上に開示される化合物又はその塩の使用によって達成される。
【００４３】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の目的は、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤及び／又は担体と合わせて、上に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物によって達成される。
【００４４】
さらなる態様、目的及び利点は、添付の図面を参照する下記の詳細な説明において定義される。
【００４５】
本発明並びにそのさらなる目的及び利点の理解のために、以下に述べる詳細な説明を添付の図面とともに読むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明による、選択された化合物の合成のためのスキーム１を示す。
【図２】本発明による、選択された化合物の合成のためのスキーム２を示す。
【図３】本発明による、選択された化合物の合成のためのスキーム３を示す。
【図４】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム１を示す。
【図５】本発明による、３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル二塩酸塩の合成のための合成スキームを示す。
【図６】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム２を示す。
【図７】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム３を示す。
【図８】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム４を示す。
【図９】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム５Ａを示す。
【図１０】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム５Ｂを示す。
【図１１】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム６を示す。
【図１２】本発明による、Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−３−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミドの合成のための合成スキームを示す。
【図１３】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム８を示す。
【図１４】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム９を示す。
【図１５】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム１０を示す。
【図１６】本発明による、選択された化合物の合成のための一般的スキーム１１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
一般的な合成方法
他に明記しない限り、全ての反応を乾燥窒素及び／又はアルゴン雰囲気下で実施した。他に明記しない限り、全ての未処理の出発物質、溶媒及び試薬を商業的供給源（例えば、ＡＶＲＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｂｅｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｕｌｔｒａ  Ｌａｂｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｈｏｕｓｅ、ＲＦＣＬ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｓｐｅｃｔｒｏ  Ｃｈｅｍ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｌｅｏｎｉｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｌｏｂａ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｙａｎｇｙｕａｎ、ＮｅｏＳｙｎｔｈ．、Ｒａｎｋｅｍなど）から購入し、さらに精製することなくそのまま使用した。代わりに、試薬は、文献において知られている手順によって合成され得る。
【００４８】
以下の略称が使用され、示される定義を有する：ＭＨｚは、メガヘルツ（周波数）であり、ｍは、多重項であり、ｔは、三重項であり、ｄは、二重項であり、ｓは、一重項であり、ｂｒは、広幅であり、ＣＤＣｌ３は、重クロロホルムであり、ｃａｌｃｄは、計算値であり、ｍｉｎは、分であり、ｈは、時間であり、ｇは、グラムであり、ｍｍｏｌは、ミリモルであり、ｍＬは、ミリリットルであり、Ｎは、規定度（濃度）であり、Ｍは、モル濃度（濃度）であり、μＭは、マイクロモル濃度であり、ｅｅは、エナンチオマー過剰率であり、ｄｅは、ジアステレオマー過剰率であり、℃は、摂氏度であり、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィであり、ＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフィ質量分析であり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＥＡは、ジエチルアミンであり、ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＨは、エチルアルコールであり、ＥｔＯＡｃは、エチルアセテートであり、ＲＴは、室温であり、ＨＣｌは、塩化水素又は塩酸であり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＥｔＭｇＢｒは、臭化エチルマグネシウムであり、ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり、Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり、Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり、ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＩＰＡは、ジイソプロピルアミンであり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミンであり、ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ＮＣＳは、Ｎ−クロロコハク酸イミドであり、ＴＢＡＢは、テトラブチル臭化アンモニウムである。
【００４９】
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）Ｏｎｅ及びＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）自動フラッシュ精製システムは、各々の手順において記載されている溶出液の組合せを用いる粗生成物の精製のために使用された。フラッシュクロマトグラフィは、ＣｈｅｍＬａｂｓのシリカゲル（６０〜１００、１００〜２００及び２３０〜４００メッシュ）を用いて窒素及び／又は圧縮空気により行われた。分取薄層クロマトグラフィは、シリカゲル（ＧＦ１５００μＭ  ２０×２０ｃｍ及びＧＦ２０００μＭ  ２０×２０ｃｍの分取スコアプレート、Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）を用いて実施された。薄層クロマトグラフィは、プレコートシリカゲルシート（Ｍｅｒｃｋ６０  Ｆ２５４）を用いて実施された。目視による検出を紫外線、ｐ−アニスアルデヒド染色、ニンヒドリン染色、ジニトロフェニルヒドラジン染色、過マンガン酸カリウム染色又はヨウ素により行った。低温での反応を、冷浴、例えば０℃のＨ２Ｏ／氷及び−７８℃のアセトン／ドライアイスを用いて行った。ＬａｂＩｎｄｉａのＭＲ−ＶＩＳ視覚的溶融範囲装置を用いて融点を決定した。１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｖ４００分光計、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００（特に別の指定がない場合）を用いて４００ＭＨｚ、周囲温度において、内部標準としてテトラメチルシランを使用して記録された。化学シフト値は、δ（百万分率）で示されている。全ての中間体及び最終化合物の質量スペクトルは、６１５０ＳＱＤ装置を備えたＡｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＵＰＬＣ−ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ）及びＡｇｉｌｅｎｔ１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（登録商標）を用いて記録された。ＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（登録商標）ＵＨＰＬＣ及びＡｌｌｉａｎｃｅ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて記録された。ＬＣＭＳスペクトルは、Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×２．７ｍｉｃ）及び／又はＸ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×３．０ミクロン）カラムを用いる、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）検出ＬＣ−ＭＳ機器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００（登録商標）ＬＣＭＳ／Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０（登録商標）ＵＨＰＬＣ−ＳＱＤを使用して記録された。最終化合物のそれぞれの純度は、ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ（登録商標）ＰＤＡ又は６１５０ＳＱＤ機器を備えたＡｇｌｉｅｎｔ（登録商標）ＤＡＤを用いて検出された。
【００５０】
式Ｉ及びＩＩによる化合物は、従来の有機合成方法を用いて調製される。好適な合成経路を下記の一般的な反応スキームにおいて示す。
【００５１】
当業者は、本明細書に記載される置換基が、本明細書に記載される合成方法に適合しない場合、置換基が、反応条件に対して安定な好適な保護基によって保護され得ることを理解するであろう。保護基を反応シーケンスの好適な段階で除去して、所望の中間体又は目的の化合物をもたらすことができる。好適な保護基並びにそのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者によく知られており、それらの例をＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）に見出すことができる。一部の例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特異的に選択され得る。これらの状況下において、反応条件により、選択された置換基を中間体化合物として有用であるか又は目的の化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００５２】
スキーム１（図１）は、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｆ）から一般式（ＩＡ）の化合物を合成するための合成経路を示す。Ｒ１の適切なアルデヒド又はケトンを用いた（Ｉａ）の還元的アミノ化は、酸化するとインドール誘導体（Ｉｃ）を生じさせるＮ−置換インドロニン誘導体（Ｉｂ）を提供する。式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２−ＣＨＯ及びメンドロリック（Ｍａｎｄｒｏｌｉｃ）エステルとの縮合反応を介して式（Ｉｃ）の化合物より得られ、続いてＣｕ及びエチルアルコールとの反応により式（Ｉｅ）の化合物が得られる。
【００５３】
他方では、式（Ｉｅ）の化合物は、インドール誘導体（Ｉｆ）から得ることもできる。化合物（Ｉｇ）は、適切なＲ２ＣＨＯ及びメルドラム酸との反応によって（Ｉｆ）より得られ、それに続く脱カルボキシル化及びエステル化によって式（Ｉｈ）の化合物が得られる。重要な中間体（Ｉｅ）は、（Ｉｈ）と適切なＲ１Ｘとのアルキル化によって得られる。化合物（Ｉｅ）を、文献中で知られるエステルの還元のための手順を用いて還元して化合物（Ｉｉ）を得、これをアルキル若しくはアリールスルホニルクロリド又はハロゲン化剤で処理すると式（Ｉｊ）の化合物が得られる。最後に、化合物Ｉｊを適切なアミン（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）と反応させることによって式ＩＡの化合物が得られる。Ｒ５、Ｒ６がハロゲンである式Ｉｃの化合物がＲ５に変換可能である場合、Ｒ６は、文献中で既知のＣｕＣＮによるシアノ化反応を用いてＣＮである。他方では、ハロゲンは、文献中で知られるスズキカップリング下でアリール、アルキル基に変換される。Ｎ／Ｏ保護基を含有するＲ１〜Ｒ６は、通常、さらなるステップが必要となった場合又は最終化合物を得るために脱保護される。
【００５４】
スキーム２（図２）は、化合物２ａから式（ＩＢ）の化合物を合成するための合成経路を示す。文献中で知られる塩基性条件下での２ａのエステル加水分解によって化合物２ｂが得られる。式２ｂの化合物を、上記で定義する対応するアミンＮＨＲ３Ｒ４と反応させて（ＩＢ）を得た。反応は、好適なカップリング試薬下で酸からアミドを合成するために一般的に用いられる条件を用いて、又はハロゲン化試薬若しくは脱水剤で処理して実施することができる。
【００５５】
スキーム３（図３）は、式（ＩＣ）の化合物の調製方法を示す。化合物３ａは、ルイス酸の存在下において、マイケル反応条件下で不飽和ケトンと反応させて、３ａから調製することができる。文献中で知られる還元的アミノ化条件下において、化合物３ｂを対応するアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理すると、式（ＩＣ）の化合物が得られる。
【００５６】
一般的スキーム１（図４）は、式Ｆ−Ｉ及びＩの化合物の合成を説明している。インドリン誘導体Ｉ−ａとケトンとの還元的アミノ化によってＩ−ｂが得られ、これは、ＤＤＱによる酸化下でＮ−置換インドール化合物Ｉ−ｃをもたらす。３−置換インドール誘導体Ｉ−ｄは、対応するアルデヒドＲ２−ＣＨＯ及びメルドラム酸で処理したときにＩｃから得られ、及び続いてＣｕ−ＥｔＯＨ下の脱カルボキシル化によってエステルＩ−ｅが得られた。Ｉ−ｅをＬｉＯＨによって鹸化し、続いて適切なＮＨＲ３Ｒ４と結合することで化合物Ｉ−ｇが得られた。Ｉ−ｇのアミド還元下でアミン誘導体Ｉ−ｈが得られ、これは、Ｂｏｃ無水物で処理することにより非極性Ｂｏｃ誘導体として単離された。最後に、酸性条件下でＩ−ｈの脱保護によって塩酸塩として単離された化合物Ｉである。他方では、エステル化合物Ｉ−ｅをＬｉＡｌＨ４などの還元剤下でアルコールに還元すると、対応するアルコールＩ−ｊが得られ、これを塩化メシルで処理するとメシル誘導体Ｉ−ｋが得られ、及び続いて適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４を用いた置換反応によって式Ｉ−ｇの化合物が得られた。Ｒ３及びＲ４が、表１に列記される式Ｆ−Ｉ及びＩの最終化合物を得るために文献で報告される様々な条件下で脱保護され得るＮ及びＯ保護基を含有する場合である。
【実施例】
【００５７】
実施例Ｉ：Ｎ１−（３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成：
【化１６】
2021501774.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化１７】
2021501774.tif 000019
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中インドリン（１ｇ、８．４０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．１８ｇ、２１．００８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌し、１時間の攪拌後に０℃でＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（２．６７ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、化合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物は、それ以上精製せず直接次の工程に使用した（粗重量１．８ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値３０２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０３
【００５８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化１８】
2021501774.tif 000020
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．６２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＤＤＱ（２．２ｇ、９．９３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてＰｅｔエーテル中４％ＥｔＯＡｃを用いて、粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、ゴム質の塊として所望の生成物を得た（収率：２５０ｍｇ、２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，１０Ｈ）
【００５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）（ｍ−トリル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化１９】
2021501774.tif 000021
乾燥アセトニトリル（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメルドラム酸（４９９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ｍ−トルアルデヒド（２７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した（粗重量１．３ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値：５４６．６
【００６０】
エチルエチル３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエートの合成：
【化２０】
2021501774.tif 000022
ピリジン及びエタノールの１：１混合物（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）（ｍ−トリル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＣｕ粉末（１５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、黄色液体として所望の生成物を得た（収率：６００ｍｇ、５４％）。
【００６１】
３−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン酸の合成：
【化２１】
2021501774.tif 000023
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）（１５ｍＬ）中３−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン酸（５３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＬｉＯＨ（４５４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。クエン酸を用いて反応混合物をｐＨ６に酸性化させた。酸性化中にオフホワイトの固形分が放出され、これを濾過して風乾した（収率：３５８ｍｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４６２．５９；実測値（Ｍ−Ｈ）：４６１．２
【００６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−オキソ−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化２２】
2021501774.tif 000024
ＤＭＦ（２ｍＬ）中３−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン酸（３５０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．２７０ｍＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。０℃で反応混合物に氷冷水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｐｅｔエーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、オフホワイトの固形分として所望の生成物を得た（収率：４００ｍｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２０Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，５Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値６５８．８７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：６５９．４
【００６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化２３】
2021501774.tif 000025
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＴＨＦ中ＢＨ３（１Ｍ、４．５ｍＬ、４．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８時間還流させた。反応の進行をＴＬＣにより監視した。８時間の還流後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、続いて５時間還流させた。減圧下で反応混合物から溶媒を除去し、粗化合物をそれ以上精製せずに直接次の工程に持ち越した（粗収量２２０ｍｇ）。
【００６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化２４】
2021501774.tif 000026
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（０．３７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。過剰な溶媒を反応混合物から除去し、溶出液としてヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィによって粗化合物を精製し、無色液体として所望の化合物を得た（収率：６５ｍｇ、２５％）。
【００６５】
Ｎ１−（３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩の合成：
【化２５】
2021501774.tif 000027
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−１−（ｍ−トリル）プロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．０８７）の攪拌溶液に０℃でジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイトの固形分を得た（収率：１０ｍｇ、２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０−８．８５（ｍ，３Ｈ），８．７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，８Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４４５．６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４４６．４
【００６６】
３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル二塩酸塩の合成
図５を参照されたい。
【００６７】
１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成：
【化２６】
2021501774.tif 000028
ＤＭＦ中５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール（３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＣｕＣＮ（２．９５ｇ、３３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で２０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてＰｅｔエーテル中５％ＥｔＯＡｃを用いて、粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、無色の粘稠液体として所望の生成物を得た（収率：８５０ｍｇ、３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．４７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値２２４．３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２２５．２
【００６８】
１−シクロヘキシル−３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成：
【化２７】
2021501774.tif 000029
乾燥アセトニトリル中１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（８３０ｍｇ、３．７００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメルドラム酸（９５９ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＤＬ−プロリン（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した（粗重量３．２６ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値５４０．５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：５４１．１８
【００６９】
エチル３−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエートの合成：
【化２８】
2021501774.tif 000030
ピリジン及びエタノールの１：１混合物（４０ｍＬ）中１−シクロヘキシル−３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３．２６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＣｕ粉末（７７ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、黄色固形分として所望の生成物を得た（収率：１．５７ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４８４．５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４８５．２
【００７０】
１−シクロヘキシル−３−（３−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成：
【化２９】
2021501774.tif 000031
乾燥ＴＨＦ中エチル３−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート（１．５５ｇ、３．１９９）の攪拌溶液に０℃でＬｉＢＨ４（２１１ｍｇ、９．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した（粗重量１．５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４４２．４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４４３．２
【００７１】
３−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルメタンスルホネートの合成：
【化３０】
2021501774.tif 000032
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中１−シクロヘキシル−３−（３−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５２０ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．３５２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４１１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を精製せずに次の工程に持ち越した（粗重量６３０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値５２０．５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：５２１．２
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメートの合成：
【化３１】
2021501774.tif 000033
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中３−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルメタンスルホネート（６３０ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（２５３ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応混合物を８０℃で１０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、固形分を凝結させ、これを濾過し、これは、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に可溶性であり、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、薄茶色液体として所望の生成物を得た（収率：１６６ｍｇ、２２．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値５９８．２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：５９９．４５
【００７３】
３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル二塩酸塩の合成：
【化３２】
2021501774.tif 000034
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイトの固形分として所望の化合物を得た（収率：１１８ｍｇ、７７％）。ＭＰ：１９０〜１９４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８−９．３０（ｍ，２Ｈ），８．００−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４９８．５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４９９．３
【００７４】
３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの合成：
【化３３】
2021501774.tif 000035
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫＯＨを添加し、反応混合物を９０℃で５０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物のｐＨが１になるまで６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで化合物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固形分として所望の化合物を得た（収率：６ｍｇ、２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値５１６．６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：５１７．２
【００７５】
スキーム１／実施例Ａで説明される手順に従い、好適な出発物質及び適切な条件を用いることによって表１の化合物を調製する。
【化３４】
2021501774.tif 000036
【００７６】
【表１】
2021501774.tif 000037
【００７７】
【表２】
2021501774.tif 000038
【００７８】
【表３】
2021501774.tif 000039
【００７９】
【表４】
2021501774.tif 000040
【００８０】
一般的スキーム２（図６）は、化合物Ｆ−ＩＩ及びＩＩの合成経路を示す。ＩＩ−ａと、アルデヒド及び環状エステルと結合した対応するＲ１ＣＨ２Ｘ（Ｘ＝脱離基）インドール誘導体ＩＩ−ｂとのアルキル化及び続く脱カルボキシル化により、エステル誘導体ＩＩ−ｄが得られた。ＩＩ−ｄのエステル加水分解及びそれに続くカップリング試薬下でのアミンとの結合により、保護基を有する式ＩＩの化合物又は化合物ＩＩが得られる。最後に、反応条件に応じて、脱保護によって遊離塩基又はその塩が得られた。Ｒ５の成熟度に応じて、様々な一般的な官能基の変換が実施された。例えば、Ｒ５＝ＣＮである場合、ＢＨ３下でＩＩを還元することによってＩＩ−ｆが得られ、これを（Ｂｏｃ）２Ｏで処理するとＩＩ−ｇが得られた。酸性条件下でＢｏｃ基を脱保護することによって化合物ＸＸが得られた。Ｒ３及びＲ４が、表２に列記される式Ｆ−ＩＩ又はＩＩの最終化合物を得るために文献で報告される様々な条件下で脱保護され得るＮ及びＯ保護基を含有する場合である。
【００８１】
実施例ＩＩ：（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−（３−（５−（アミノメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成：
【化３５】
2021501774.tif 000041
１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成：
【化３６】
2021501774.tif 000042
ＤＭＦ（８ｍＬ）中１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＫＩ（１．７５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（１．２６ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同じ温度で５分間攪拌した。５分後、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１ｍＬ、１５．８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をクラッシュアイスでクエンチし、１５分間攪拌し、反応混合物中に得られた固形分を濾別し、真空下で乾燥させて、淡いクリーム色の固形分を得た（収率：２．２５ｇ、８８．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝３．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，４Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値２４０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２４１
【００８２】
３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）（ｍ−トリル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成：
【化３７】
2021501774.tif 000043
乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２．２ｇ、９．１６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメルドラム酸（２．６３ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）、ｍ−トルアルデヒド（１．４ｍＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）及びＤＬ−プロリン（１０５．３ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した（粗重量５．６ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４８６．５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４８７．３
【００８３】
エチル３−（５−シアノ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエートの合成：
【化３８】
2021501774.tif 000044
ピリジン及びエタノールの１：１混合物（６０ｍＬ）中３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）（ｍ−トリル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＣｕ粉末（１４７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、Ｐｅｔエーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、黄色固形分として所望の生成物を得た（収率：９５０ｍｇ、２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．０１−６．９（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４３０．５４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４３０．９
【００８４】
３−（５−シアノ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン酸の合成：
【化３９】
2021501774.tif 000045
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）（１２ｍＬ）中エチル３−（５−シアノ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９０ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。クエン酸を用いて反応混合物をｐＨ６に酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃで溶出させ、淡いクリーム色の固形分を得た（収率：３００ｍｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０（ｍ，１Ｈ），１．５−１．２５（ｍ，５Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４０２．４９；実測値（Ｍ−Ｈ）：４０１．１
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミド）シクロヘキシル）カルバメートの合成：
【化４０】
2021501774.tif 000046
ＤＭＦ（３ｍＬ）中３−（５−シアノ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン酸（３５０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．３０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９５ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（２４２．５ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。０℃で反応混合物に氷冷水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｐｅｔエーテル中７０％ＥｔＯＡｃで溶出し、オフホワイトの固形分として所望の生成物を得た（収率：５００ｍｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値５９８．７；実測値（Ｍ−Ｂｏｃ）：４９９．２
【００８６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（３−（５−（アミノメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成：
【化４１】
2021501774.tif 000047
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（５−シアノ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５０１）の攪拌溶液に０℃でＴＨＦ中ＢＨ３を（１Ｍ、１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を８時間還流させた。反応の進行をＴＬＣにより監視した。８時間の還流後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、続いて５時間還流させた。減圧下で反応混合物から溶媒を除去し、粗化合物をそれ以上精製せずに直接次の工程に持ち越した（粗収量４５０ｍｇ）。
【００８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）カルバメートの合成：
【化４２】
2021501774.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（３−（５−（アミノメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．８２５ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（０．６６ｍＬ、３．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。過剰な溶媒を反応混合物から除去し、溶出液としてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィによって粗化合物を精製し、茶色液体として所望の化合物を得た（収率：１２０ｍｇ、３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０−６．０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，８Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値７８９；実測値（Ｍ−Ｂｏｃ）：６８９
【００８８】
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−（３−（５−（アミノメチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成：
【化４３】
2021501774.tif 000049
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１５２）の攪拌溶液に０℃で１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１０時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイトの固形分を得た（収率：８０ｍｇ、９４％）。ＭＰ：１３０〜１３４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，３Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．２０（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４８８．３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４８９．３
【００８９】
スキーム２／実施例ＩＩで説明される手順に従い、好適な出発物質及び適切な条件を用いることによって表２の化合物を調製する。
【化４４】
2021501774.tif 000050
【００９０】
【表５】
2021501774.tif 000051
【００９１】
【表６】
2021501774.tif 000052
【００９２】
【表７】
2021501774.tif 000053
【００９３】
一般的スキーム３（図７）は、式Ｆ−ＩＩＩ及びＩＩＩの化合物の合成のための合成経路を示す。ケトンでＩＩＩ−ａを還元的アミノ化することでＩＩＩ−ｂがもたらされ、これをＤＤＱで酸化させるとインドール誘導体ＩＩＩ−ｃが得られた。ＩＩＩ−ｃとメルドラム酸及び適切なアルデヒドＲ２−ＣＨＯとの結合によって化合物ＩＩＩ−ｄが得られ、これは、脱カルボキシル化下で対応するエステルＩＩＩ−ｅを提供する。ＩＩＩ−ｅと適切なボロン酸Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）２とのスズキカップリングによって化合物ＩＩＩ−ｆが得られ、及び続いてエステル基の還元によって対応するアルコールＩＩＩ−ｇが得られた。ＭｓＣｌとの求核反応によってＩＩＩ−ｇから式ＩＩＩ−ｈの化合物が得られ、これを、適切なＮＨＲ３Ｒ４を用いた求核置換に供するとＩＩＩ−ｊが得られた。最終的に、酸性条件下で保護基を脱保護することで化合物ＩＩＩの塩が得られる。Ｒ３及びＲ４が、表３に列記される式Ｆ−ＩＩＩ又はＩＩＩの最終化合物を得るために文献で報告される様々な条件下で脱保護され得るＮ及びＯ保護基を含有する場合である。
【００９４】
実施例３：（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリドの合成：
【化４５】
2021501774.tif 000054
工程１：５−ブロモ−１−シクロヘキシルインドリン
【化４６】
2021501774.tif 000055
ＥＤＣ（２００ｍＬ）中５−ブロモインドリン（１０ｇ、５０．４８ｍｍｏｌ、化合物−１）の攪拌溶液に室温でシクロヘキサノン（１５．８ｍ  １−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルＬ、１５１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３．５ｇ、２５２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物は、淡い黄色液体として５−ブロモ−１−シクロヘキシルインドリン（１３．２ｇ、収率：９２％）を得るための精製されたカラムクロマトグラフィであった（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ｐｅｔエーテル中２％ＥｔＯＡｃで溶出）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２２−６．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０９（ｍ，２Ｈ）
【００９５】
工程２：５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール
【化４７】
2021501774.tif 000056
乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中５−ブロモ−１−シクロヘキシルインドリン（１３ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＤＤＱ（１１．６ｇ、５１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度で５分間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物は、薄く緑色がかった液体として５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール（１０ｇ、収率：７７％）を得るための精製されたカラムクロマトグラフィであった（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ｐｅｔエーテル中２％ＥｔＯＡｃで溶出）。
【００９６】
工程３：５−（（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ｍ−トリル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化４８】
2021501774.tif 000057
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール（５ｇ、１７．９８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｍ−トウルアルデヒド（３．１ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ）、ＤＬ−プロリン（２０７ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）、続いてメルドラム酸（５．１ｇ、３５．９７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色の半固形分として５−（（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ｍ−トリル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１３ｇ、粗製）を得た。粗化合物を次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）：４２９．４
【００９７】
工程４：エチル３−（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエート
【化４９】
2021501774.tif 000058
ＥｔＯＨ／ピリジン（１９５ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中５−（（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ｍ−トリル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１３ｇ、２４．７８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＣｕ粉末（１４３ｍｇ、２．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィ（ｐｅｔエーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、淡い黄色の半固形分としてエチル３−（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエート（７ｇ、収率：６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６８．４
【００９８】
工程５：エチル３−（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエート
【化５０】
2021501774.tif 000059
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）中エチル３−（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１６１ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間再び脱気し、マイクロ波中で反応混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィ（ｐｅｔエーテル中１３％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、淡い黄色の半固形分としてエチル３−（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエート（３００ｍｇ、収率：３３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７０．３
【００９９】
工程６：３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン−１−オール
【化５１】
2021501774.tif 000060
ＴＨＦ（６ｍＬ）中エチル３−（５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でＬＡＨ（４８ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４ペーストにゆっくりと注ぎ込み、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の半固形分として３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ、収率：９１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．３
【０１００】
工程７：３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピルメタンスルホネート
【化５２】
2021501774.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン−１−オール（２５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４６３ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（０．０７ｍＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の半固形分として３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピルメタンスルホネート（３４０ｍｇ、粗製）を得た。粗化合物を次の工程で使用した。
【０１０１】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化５３】
2021501774.tif 000062
ＤＭＦ（５ｍＬ）中３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピルメタンスルホネート（３４０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（２１６ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、残滓をエチルアセテート（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、黄色液体としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを得た（１００ｍｇ、収率：２３％）。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：６２４．３
【０１０２】
工程９：（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド
【化５４】
2021501774.tif 000063
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジオキサン中ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタン（５ｍＬ）で洗浄して、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（３−（１−シクロヘキシル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（１６ｍｇ、収率：２３％）をオフホワイトの固形分として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，３Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５２４．３
【０１０３】
スキーム３／実施例ＩＩＩで説明される手順に従い、好適な出発物質及び適切な条件を用いることによって表３の化合物を調製する。
【化５５】
2021501774.tif 000064
【０１０４】
【表８】
2021501774.tif 000065
【０１０５】
一般的スキーム４（図８）は、式ＩＶの化合物の合成を示す。ＩＶ−ａと、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）２などの様々なボロン酸又はエステルとのスズキカップリングによって式ＩＶ−ｂの化合物が得られ、これは、ルイス酸下のマイケル反応下で対応するケトンＩＶ−ｃをもたらした。ＩＶ−ｃの還元的アミノ化によって対応するアミンＩＶ−ｄが得られた。Ｒ３、Ｒ４が保護基を含有する場合、酸性条件下で脱保護を実行することで式ＩＶの塩が得られた。
【０１０６】
実施例４：（３−（（２−（１−シクロヘキシル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメートジヒドロクロリドの合成
【化５６】
2021501774.tif 000066
１−シクロヘキシル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドールの合成：
【化５７】
2021501774.tif 000067
ＤＭＥ（３９ｍＬ）中５−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール（３ｇ、１０．７９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２３ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。１５分後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２．２２ｇ、１０．７９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して室温で再び１５分間攪拌した。最後に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）水溶液（３９ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過してからＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてＰｅｔエーテル中２％ＥｔＯＡｃを用いて、粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、無色の液体として所望の生成物を得た（収率：１．１９ｇ、３０．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値３５９．３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３６０．１７
【０１０７】
３−（１−シクロヘキシル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノンの合成：
【化５８】
2021501774.tif 000068
乾燥ＡＣＮ（１２ｍＬ）中１−シクロヘキシル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール（１．１９ｇ、３．３１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にシクロヘキサ−２−エノン（０．３２ｍＬ、３．３１１ｍｍｏｌ）、続いてＺｒＣｌ４を０℃で添加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物は青色に変色し、反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてＰｅｔエーテル中６％ＥｔＯＡｃを用いて、粗化合物をカラムクロマトグラフィで精製し、茶色の液体として所望の生成物を得た（収率：２３８ｍｇ、１５．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，５Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値４５５．５１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４５６．２
【０１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（１−シクロヘキシル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）プロピル）カルバメートの合成：
【化５９】
2021501774.tif 000069
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中３−（１−シクロヘキシル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノン（１２０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（５９．６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３６．２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（ｒｔ）で攪拌し、１時間の攪拌後、０℃でＮａＣＮＢＨ４（３３ｍｇ、０．５２６）を添加し、続いて反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、化合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ法によって精製して、無色のゴム状塊として所望の生成物を得た（収率：３０ｍｇ、１８．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値６１３．７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：６１４．２３
【０１０９】
（３−（（２−（１−シクロヘキシル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメートジヒドロクロリドの合成
【化６０】
2021501774.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（１−シクロヘキシル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）プロピル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃でジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物をｎ−ペンタンで洗浄して、オフホワイトの固形分として所望の化合物を得た（収率：２５ｍｇ、８７％）。
ＭＰ：２０２〜２０６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５−９．０２（ｍ，２Ｈ），８．８０−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝１１．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．３０（ｍ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）：計算値５１３．６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：５１４．３３
【０１１０】
スキーム４／実施例ＩＶで説明される手順に従い、好適な出発物質及び適切な条件を用いることによって表４の化合物を調製する。
【化６１】
2021501774.tif 000071
【０１１１】
【表９】
2021501774.tif 000072
【０１１２】
化合物Ｖの合成のための合成経路を一般的スキーム５Ａ（図９）に記す。インドール誘導体を用いたＲ２ＣＨＯ及び環状エステルとの縮合反応によりＶＡ−ｂが得られ、これは、脱カルボキシル化Ｃｕ−ＥｔＯＨ下でエステル誘導体ＶＡ−ｄをもたらした。エステルの鹸化及びアミンとの結合により、アミド誘導体ＶＡ−ｆが得られた。化合物ＶＡ−ｆがＶＡ−ｇとしての任意の保護基を含む場合、最終化合物Ｖは、遊離塩基の酸性塩を得るための酸性条件下の脱保護によって得られた。
【０１１３】
実施例５Ａ：３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミドヒドロクロリドの合成
【化６２】
2021501774.tif 000073
５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）（ｍ−トリル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
【化６３】
2021501774.tif 000074
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中インドール（２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（３．０３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ｍ−トルアルデヒド（４．１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＤＬ−プロリン（１００ｍｇ）の混合物を室温で１６分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次の工程に持ち越した。
【０１１４】
エチル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエートの合成：
【化６４】
2021501774.tif 000075
前工程からのピリジン及びＥｔＯＨの１：１混合物（６０ｍＬ）中粗生成物（４．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）にＣｕ粉末（８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／ヘキサン）によって精製して、赤色油として得た（２．１５ｇ、５４％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
エチル３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエートの合成：
【化６５】
2021501774.tif 000076
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物に臭化ベンジル（０．５ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。氷水（１０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）によって抽出した。有機層を再結合し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、原料をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色油として中間体（３２０ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン酸の合成：
【化６６】
2021501774.tif 000077
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（６ｍＬ）中の（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１９２ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残滓をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを６．０に調整し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を再結合し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固形分として中間部（２５４ｍｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミド）−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化６７】
2021501774.tif 000078
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体として中間体（３３ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミドヒドロクロリドの合成
【化６８】
2021501774.tif 000079
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残滓を凍結乾燥して、赤茶色の半固形分として生成物（２５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｂｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｓ，３Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，５Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法６）９６．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１９．８３ｍｉｎ，ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１９】
化合物ＶＢの合成のための合成経路を一般的スキーム５Ｂ（図１０）に記す。好適なアルキルハライドを用いてインドールをＮ−アルキル化することによって化合物ＶＢ−ａが得られ、これは、メルドル酸及び適切なアルデヒドを用いて縮合すると化合物ＶＢ−ｂが得られ、及び続いてＣｕ−ＥｔＯＨ下で脱カルボキシル化するとエステル誘導体ＶＢ−ｃが得られた。エステルの鹸化及びアミンとの結合により、アミド誘導体ＶＢ−ｅが得られた。化合物ＶＡ−ｆが任意の保護基を含む場合、最終化合物Ｖは、遊離塩基の酸性塩を得るための酸性条件下での脱保護によって得られた。
【０１２０】
実施例５Ｂ：Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−３−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミドの合成
【化６９】
2021501774.tif 000080
１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドールの合成：
【化７０】
2021501774.tif 000081
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中ＮａＨ（２．０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のスラリーにインドール（４．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。（ブロモメチル）シクロヘキサン（９．８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によって抽出した。ＥｔＯＡｃ層は、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残滓は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製されて、白色の粘着性固形分として１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドールをもたらした（６．３ｇ、８６％収率）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
５−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（ｍ−トリル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
【化７１】
2021501774.tif 000082
中間体の合成に関して説明された手順により、ＣＨ３ＣＮ中（１．０当量）、ｍ−トルアルデヒド（１．３当量）、メルドラム酸（２．０当量）及びＤＬ−プロリン（０．１当量）の溶液を室温で１６時間攪拌することにより、５−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（ｍ−トリル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを調製した。粗製の５−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（ｍ−トリル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを次の工程に持ち越した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
エチル３−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエートの合成
【化７２】
2021501774.tif 000083
中間体１〜５の合成に関して説明された手順により、ピリジン／ＥｔＯＨの混合物中５−（（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（ｍ−トリル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０当量）及びＣｕ粉末（０．１当量）の溶液を９０℃で１６時間加熱することにより、エチル３−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエートを調製した。これは、茶色の油として得られた（５８％収率）。
【０１２３】
３−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン酸の合成：
【化７３】
2021501774.tif 000084
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）の混合物中において、エチル３−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパノエート（１．０当量）とＬｉＯＨ（１０．０当量）とを室温で４〜６時間エステル加水分解することにより、３−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパン酸を調製した。これは、オフホワイトの固形分として得られた（９０％収率）。
【０１２４】
アミド中間体を合成するための一般的手順：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中８（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）の混合物に、対応するアミン（１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィ又は水を添加することによる析出のいずれかで精製してアミド中間体を得た。
【０１２５】
Ｂｏｃ基を脱保護するための一般的手順：
ジオキサン中ＨＣｌをＭｅＯＨ中アミド中間体の溶液に添加することにより、Ｂｏｃ基を含むアミド中間体をＢｏｃ脱保護に供した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をＥｔＯＡｃ又はＣＨ３ＣＮなどの溶媒で洗浄し、続いて凍結乾燥した。塩基性窒素を有するこれらの中間体を、１ＭのＨＣｌをＨ２Ｏ中の中間体の懸濁液に添加することによって対応する塩酸塩に変換し、続いて凍結乾燥する。
【０１２６】
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−３−（１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミドの合成
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．１６−０．９５（ｍ，４Ｈ；ＨＰＬＣ（方法５）９３．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．２８ｍｉｎ；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
スキーム５Ａ＆５Ｂ／実施例ＶＡ＆ＶＢで説明される手順に従い、好適な出発物質及び適切な条件を変化させることによって表５の化合物を調製する。
【化７４】
2021501774.tif 000085
【０１２８】
【表１０】
2021501774.tif 000086
【０１２９】
【表１１】
2021501774.tif 000087
【０１３０】
【表１２】
2021501774.tif 000088
【０１３１】
【表１３】
2021501774.tif 000089
【０１３２】
【表１４】
2021501774.tif 000090
【０１３３】
【表１５】
2021501774.tif 000091
【０１３４】
化合物ＶＩ−ａ（一般的スキーム６、図１１）を、スキーム５Ｂで従われたプロセスに従い、５−Ｂｒインドールから出発し、続いて好適なボロン酸と結合して合成し、続く脱保護によって化合物ＶＩを得た。
【０１３５】
実施例ＶＩ：Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−３−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミドの合成
図１２を参照されたい。
【０１３６】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．３ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４．４９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６．６７、０．５５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を２ｍＬの１，４−ジオキサンと水との脱気混合物（８：２）に添加した。反応を１２０℃のマイクロ波オーブンで１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３０ｍｌ×２）。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残滓をコンビフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／ヘキサン）によって精製し、白色固形分としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ｍ−トリル）プロパンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（１７ｍｇ、３３％）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。これを酸性条件下で脱保護して表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０（ｂｓ，４Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，７Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ（方法５）９８．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３１ｍｉｎ；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
スキーム６／実施例ＶＩで説明される手順に従い、好適な出発物質及び適切な条件を用いることによって表６の化合物を調製する。
【化７５】
2021501774.tif 000092
【０１３８】
【表１６】
2021501774.tif 000093
【０１３９】
一般的スキーム８（図１３）は、化合物ＶＩＩＩの合成を示す。適切なアルデヒドＲＣＨＯを用いたＶＩＩＩ−ａの還元的アミノ化によってＶＩＩＩ−ｂが得られ、これは、酸性条件下でＮ−脱保護を経て化合物ＶＩＩＩの塩を生じさせる。
【０１４０】
実施例ＶＩＩＩ：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−フェノキシベンジル）エタン−１−アミンの合成
還元的アミノ化の一般的手順：
トリプタミン（１．０当量）及び対応するアルデヒド（１．０５当量）の混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２〜１６時間攪拌した。完了時、反応混合物を０度に冷却し、Ｈ２Ｏを滴下することによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残滓をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体ＶＩＩＩ−ｂを得た。
【０１４１】
Ｂｏｃ脱保護／ＨＣｌ塩形成のための一般的手順：
ジオキサン中ＨＣｌをＭｅＯＨ中中間体溶液に添加することにより、Ｂｏｃ基を含む中間体をＢｏｃ脱保護に供した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をＥｔＯＡｃ又はＣＨ３ＣＮなどの溶媒で洗浄し、続いて凍結乾燥した。塩基性窒素を有するこれらの中間体を、対応する塩酸塩に変換する。
【０１４２】
スキーム８／実施例ＶＩＩＩで説明される手順に従い、好適な出発物質及び適切な条件を用いることによって表８の化合物を調製する。
【化７６】
2021501774.tif 000094
【０１４３】
【表１７】
2021501774.tif 000095
【０１４４】
【表１８】
2021501774.tif 000096
【０１４５】
一般的スキーム９（図１４）は、化合物ＩＸの合成のための合成ルートを示す。ＩＸ−ａのエステル化及び続くＩＸ−ｂのアルキル化によってエステルＩＸ−ｃが得られた。ＩＸ−ｃのエステル加水分解及び続く好適なアミンとのカップリング反応によって化合物ＩＸ−ｅが得られる。ＩＸ−ｅとボロン酸とのスズキカップリングを実施すると化合物ＩＸ−ｆが得られ、これは、酸性条件下で脱保護を経て化合物ＩＸの塩をもたらす。
【０１４６】
実施例ＩＸ：Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ｍ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド塩酸塩の合成。
【化７７】
2021501774.tif 000097
メチル２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成：
【化７８】
2021501774.tif 000098
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液をＰＴＳＡ（３４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残滓をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、暗赤色の固形分としてメチル２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートを得た（４６５ｍｇ、８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ］＋．
【０１４７】
メチル２−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成：
【化７９】
2021501774.tif 000099
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中炭酸セシウム（４８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のスラリーにＤＭＦ（１０ｍＬ）中メチル２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてブロモメチルシクロヘキサン（０．１５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間かけて徐々に室温まで温めた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残滓をコンビフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色油としてメチル２−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートを得た（６４ｍｇ、２４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ］＋．
【０１４８】
２−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成：
【化８０】
2021501774.tif 000100
中間体１−７（スキーム４）で説明した手順を用いて、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２０（１：１：１）中水酸化リチウム（１０２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）で１８０−３（１５５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をエステル加水分解することによって２−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を調製した。これは、黄色固形分として得られた（１２６ｍｇ、８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ］＋．
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバメートの合成：
【化８１】
2021501774.tif 000101
中間体１−９の合成に関して説明したように、２−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（８６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（６３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、カップリング試薬としてのＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及び塩基としてのＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）と結合することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバメートを調製した。これは、黄色固形分として得られた（７４ｍｇ、５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６［Ｍ］＋．
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ｍ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバメートの合成：
【化８２】
2021501774.tif 000102
１，４ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（３０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒガスで１０分間バブリングした。続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をバイアル瓶に添加して封止した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。これを濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残滓をＭｅＯＨに溶解させ、Ｃ１８逆相コンビフラッシュクロマトグラフィ（アセトニトリル／水）によって精製し、薄黄色の固形分としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ｍ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）シクロヘキシル）カルバメートを得た（１６ｍｇ、２０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−２−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ｍ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド塩酸塩の合成。
【化８３】
2021501774.tif 000103
上述の手順を用いて、ジオキサン中ＨＣｌで５のＢｏｃ基（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を脱保護することによって表題の化合物を調製した。これは、非晶質のオフホワイトの固形分として得られた（６ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ（方法５）９７．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．６２ｍｉｎ；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
スキーム９／実施例ＩＸで説明される手順に従い、好適な出発物質及び適切な条件を用いることによって表９の化合物を調製する。
【化８４】
2021501774.tif 000104
【０１５３】
【表１９】
2021501774.tif 000105
【０１５４】
一般的スキーム１０（図１５）は、化合物Ｘの調製方法を示す。適切なアザインドール（Ｘ−ａ）、メルドラム酸及びアルデヒドＲ２ＣＨＯの縮合により、化合物Ｘ−ｂが得られ、これは、脱カルボキシル化下でエステル誘導体Ｘ−ｃをもたらした。ハロゲン化ベンジルを用いたＸ−ｃのＮ−アルキル化によって化合物Ｘ−ｄが得られ、続くエステル基の加水分解によって対応する酸Ｘ−ｅが得られた。カップリング条件下で適切なＮＨＲ３Ｒ４を用いてＸ−ｅを処理することによって式Ｘ−ｆの化合物が得られた。最後に、適切な条件下でＮ−保護基を脱保護することによって化合物Ｘが得られる。
【０１５５】
適切なアザインドールから出発する（インドール誘導体の代わりに）一般的スキームＶＡで説明される化合物ＶＡの調製プロセスに従い、表１０で言及される式Ｘの化合物を調製した。
【化８５】
2021501774.tif 000106
【０１５６】
【表２０】
2021501774.tif 000107
【０１５７】
（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（ジアステレオマーＢ−化合物２６５＆２６６）の合成
一般的スキーム１１（図１６）を参照されたい。
【０１５８】
５−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドール（ＸＩ−ｂ）の合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（７９５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１６ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を２〜３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（３０×２ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残滓をコンビフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固形分として５−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドールを得た（１．５０ｇ、８７％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−エン−８−イル）−１Ｈ−インドール（ＸＩ−ｃ）の合成：
中間体（ＸＩ−ｃ）の合成に関して説明された手順を用いて、（ブロモ−メチル）シクロヘキサン及び塩基としてのＮａＨを用いた５−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドールのＮ−アルキル化により、５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドールを調製した。これは、無色の油として得られた（７０％収率）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール（ＸＩ−ｄ）の合成：
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドール（４５０ｍｇ）（５）を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、これに５ｍｇの酸化白金を添加した。反応混合物を３５ＰＳＩの水素ガス圧のＰａｒｒシェーカー中で８時間振盪した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、減圧下で濃縮し、半固形分として５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール（４５０ｍｇ）を得て、これを精製することなくそのまま次の工程で使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノン（ＸＩ−ｅ）の合成：
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール（４５０ｍｇ）を６ｍＬのＴＨＦ及び６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌの混合物に入れた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（３０×２ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、半固形分の塊として４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノンを得た（３５０ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（ＩＸ−ｆ）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノン（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を５ｍＬの１，２−ジクロロエタンに入れ、酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残滓をコンビフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ジアステレオマーＡ（ＸＩ−ｇａ）としてのｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３０ｍｇ、９％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８，Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｓ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．０６（ｍ，７Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋及びジアステレオマーＢ（ＸＩ−ｇｂ）としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２０ｍｇ、６％）を白色固形分として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），２．７８−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，４Ｈ），１．０１−０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６３】
（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（ジアステレオマーＡ−化合物２６５）の合成：
本明細書の他の箇所で説明される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（ＸＩ−ｇａ）のＢｏｃ基をジオキサン中ＨＣｌで脱保護することにより、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリドを調製した。これは、非晶質の白色固形分として得られた（７０％収率）。
【０１６４】
（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（ジアステレオマーＢ−化合物２６６）の合成
上記で説明される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（ＸＩ−ｇｂ）のＢｏｃ基をジオキサン中ＨＣｌで脱保護することにより、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−（５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリドを調製した。これは、非晶質の白色固形分として得られた（５２％収率）。
【０１６５】
化合物を所望の酸に曝すことにより、式Ｆ−Ｉ、Ｉ又はこれらの任意のサブグループの化合物の塩を調製することができる。この方法は、スキーム１２で化合物３７２に関して示されている。
【化８６】
2021501774.tif 000108
【０１６６】
３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成：
【化８７】
2021501774.tif 000109
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロピル）カルバメート（５００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に１，４ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析により監視した。反応の完了後、反応混合物をリデューサー圧力下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して淡い黄色の固形分として生成物を得た（収率：３５０ｍｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，５Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１６７】
３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルベンゼンスルホネート（Ｓ−１）の合成：
【化８８】
2021501774.tif 000110
エタノール（２ｍＬ）中３−（３−（（３−アミノプロピル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液にベンゼンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、反応混合物を低温の減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して白色固形分として生成物を得た（収率：３８．６ｍｇ、５８％）。
【０１６８】
スキーム１２で説明される方法に従い、適切な酸を用いて表１１に列記される化合物３７２の塩を調製した。
【０１６９】
【表２１】
2021501774.tif 000111
【０１７０】
【表２２】
2021501774.tif 000112
【０１７１】
合成された化合物の特性付け
下の表ＸＩは、合成された化合物のＬＣ−ＭＳデータを提供し、化合物を得るためにいずれの一般的な合成方法（スキーム番号）が使用されたかを示す。
【０１７２】
【表２３】
2021501774.tif 000113
【０１７３】
【表２４】
2021501774.tif 000114
【０１７４】
【表２５】
2021501774.tif 000115
【０１７５】
【表２６】
2021501774.tif 000116
【０１７６】
【表２７】
2021501774.tif 000117
【０１７７】
【表２８】
2021501774.tif 000118
【０１７８】
【表２９】
2021501774.tif 000119
【０１７９】
【表３０】
2021501774.tif 000120
【０１８０】
【表３１】
2021501774.tif 000121
【０１８１】
【表３２】
2021501774.tif 000122
【０１８２】
【表３３】
2021501774.tif 000123
【０１８３】
【表３４】
2021501774.tif 000124
【０１８４】
【表３５】
2021501774.tif 000125
【０１８５】
【表３６】
2021501774.tif 000126
【０１８６】
【表３７】
2021501774.tif 000127
【０１８７】
【表３８】
2021501774.tif 000128
【０１８８】
【表３９】
2021501774.tif 000129
【０１８９】
【表４０】
2021501774.tif 000130
【０１９０】
【表４１】
2021501774.tif 000131
【０１９１】
【表４２】
2021501774.tif 000132
【０１９２】
【表４３】
2021501774.tif 000133
【０１９３】
【表４４】
2021501774.tif 000134
【０１９４】
【表４５】
2021501774.tif 000135
【０１９５】
【表４６】
2021501774.tif 000136
【０１９６】
【表４７】
2021501774.tif 000137
【０１９７】
【表４８】
2021501774.tif 000138
【０１９８】
【表４９】
2021501774.tif 000139
【０１９９】
【表５０】
2021501774.tif 000140
【０２００】
【表５１】
2021501774.tif 000141
【０２０１】
【表５２】
2021501774.tif 000142
【０２０２】
【表５３】
2021501774.tif 000143
【０２０３】
【表５４】
2021501774.tif 000144
【０２０４】
【表５５】
2021501774.tif 000145
【０２０５】
【表５６】
2021501774.tif 000146
【０２０６】
【表５７】
2021501774.tif 000147
【０２０７】
【表５８】
2021501774.tif 000148
【０２０８】
【表５９】
2021501774.tif 000149
【０２０９】
【表６０】
2021501774.tif 000150
【０２１０】
【表６１】
2021501774.tif 000151
【０２１１】
【表６２】
2021501774.tif 000152
【０２１２】
【表６３】
2021501774.tif 000153
【０２１３】
【表６４】
2021501774.tif 000154
【０２１４】
【表６５】
2021501774.tif 000155
【０２１５】
【表６６】
2021501774.tif 000156
【０２１６】
【表６７】
2021501774.tif 000157
【０２１７】
【表６８】
2021501774.tif 000158
【０２１８】
【表６９】
2021501774.tif 000159
【０２１９】
【表７０】
2021501774.tif 000160
【０２２０】
【表７１】
2021501774.tif 000161
【０２２１】
【表７２】
2021501774.tif 000162
【０２２２】
【表７３】
2021501774.tif 000163
【０２２３】
【表７４】
2021501774.tif 000164
【０２２４】
【表７５】
2021501774.tif 000165
【０２２５】
【表７６】
2021501774.tif 000166
【０２２６】
【表７７】
2021501774.tif 000167
【０２２７】
【表７８】
2021501774.tif 000168
【０２２８】
【表７９】
2021501774.tif 000169
【０２２９】
【表８０】
2021501774.tif 000170
【０２３０】
【表８１】
2021501774.tif 000171
【０２３１】
表ＸＩＩは、化合物合成に関するＮＭＲデータの概要を提供する。
【０２３２】
【表８２】
2021501774.tif 000172
【０２３３】
【表８３】
2021501774.tif 000173
【０２３４】
【表８４】
2021501774.tif 000174
【０２３５】
【表８５】
2021501774.tif 000175
【０２３６】
【表８６】
2021501774.tif 000176
【０２３７】
【表８７】
2021501774.tif 000177
【０２３８】
【表８８】
2021501774.tif 000178
【０２３９】
【表８９】
2021501774.tif 000179
【０２４０】
【表９０】
2021501774.tif 000180
【０２４１】
【表９１】
2021501774.tif 000181
【０２４２】
【表９２】
2021501774.tif 000182
【０２４３】
【表９３】
2021501774.tif 000183
【０２４４】
【表９４】
2021501774.tif 000184
【０２４５】
【表９５】
2021501774.tif 000185
【０２４６】
【表９６】
2021501774.tif 000186
【０２４７】
【表９７】
2021501774.tif 000187
【０２４８】
【表９８】
2021501774.tif 000188
【０２４９】
【表９９】
2021501774.tif 000189
【０２５０】
【表１００】
2021501774.tif 000190
【０２５１】
【表１０１】
2021501774.tif 000191
【０２５２】
【表１０２】
2021501774.tif 000192
【０２５３】
【表１０３】
2021501774.tif 000193
【０２５４】
【表１０４】
2021501774.tif 000194
【０２５５】
【表１０５】
2021501774.tif 000195
【０２５６】
【表１０６】
2021501774.tif 000196
【０２５７】
【表１０７】
2021501774.tif 000197
【０２５８】
【表１０８】
2021501774.tif 000198
【０２５９】
【表１０９】
2021501774.tif 000199
【０２６０】
【表１１０】
2021501774.tif 000200
【０２６１】
【表１１１】
2021501774.tif 000201
【０２６２】
【表１１２】
2021501774.tif 000202
【０２６３】
【表１１３】
2021501774.tif 000203
【０２６４】
【表１１４】
2021501774.tif 000204
【０２６５】
【表１１５】
2021501774.tif 000205
【０２６６】
【表１１６】
2021501774.tif 000206
【０２６７】
【表１１７】
2021501774.tif 000207
【０２６８】
【表１１８】
2021501774.tif 000208
【０２６９】
【表１１９】
2021501774.tif 000209
【０２７０】
【表１２０】
2021501774.tif 000210
【０２７１】
【表１２１】
2021501774.tif 000211
【０２７２】
【表１２２】
2021501774.tif 000212
【０２７３】
【表１２３】
2021501774.tif 000213
【０２７４】
【表１２４】
2021501774.tif 000214
【０２７５】
【表１２５】
2021501774.tif 000215
【０２７６】
【表１２６】
2021501774.tif 000216
【０２７７】
【表１２７】
2021501774.tif 000217
【０２７８】
【表１２８】
2021501774.tif 000218
【０２７９】
【表１２９】
2021501774.tif 000219
【０２８０】
【表１３０】
2021501774.tif 000220
【０２８１】
【表１３１】
2021501774.tif 000221
【０２８２】
【表１３２】
2021501774.tif 000222
【０２８３】
【表１３３】
2021501774.tif 000223
【０２８４】
【表１３４】
2021501774.tif 000224
【０２８５】
【表１３５】
2021501774.tif 000225
【０２８６】
【表１３６】
2021501774.tif 000226
【０２８７】
【表１３７】
2021501774.tif 000227
【０２８８】
【表１３８】
2021501774.tif 000228
【０２８９】
【表１３９】
2021501774.tif 000229
【０２９０】
【表１４０】
2021501774.tif 000230
【０２９１】
【表１４１】
2021501774.tif 000231
【０２９２】
【表１４２】
2021501774.tif 000232
【０２９３】
【表１４３】
2021501774.tif 000233
【０２９４】
【表１４４】
2021501774.tif 000234
【０２９５】
合成された化合物の抗感染症活性
本出願により開示される化合物は、抗感染症活性を有する。
【０２９６】
初期最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を２種類の細菌株で行った。
−  大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ２５９２２）
−  スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２５９２３）。
【０２９７】
これらの試験の結果を表ＸＩＩＩに示す。
【０２９８】
選択された化合物のＭＩＣをいくつかのさらなる株に対して決定した。
エンテロコッカス・フィカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（ＡＴＣＣ２９２１２）
シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ２７８５３）
スタフィロコッカス・アウレウス亜種アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ２９２１３）
クレブシエラ・ニューモニエ亜種ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ１３８８３）
ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＡＴＣＣ３３４００）
ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（ＡＴＣＣ４９７６６）
ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（ＡＴＣＣ１３０７７）
リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）（ＡＴＣＣ１５３１３）
レジオネラ・ニューモフィラ亜種ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ  ｓｕｂｓｐ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（ＡＴＣＣ３３１５２）
マイコバクテリウム・ボビスＢＣＧ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ  ＢＣＧ）（ＡＴＣＣ１９２１０）
【０２９９】
これらの試験の結果を表ＸＩＶに示す。
【０３００】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
ＭＩＣ値を、臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）によるガイドラインに基づく標準的な微量液体希釈法を用いて決定した。簡潔に述べると、化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭとした。それらを、陽イオン調整ミュラーヒントン培地（ＣＡＭＨＢ）中において、試験した最高濃度の４倍に希釈した。ＣＡＭＨＢにおける段階２倍希釈を微量希釈プレート中で行った。試験される細菌株の接種菌液を、ＣＡＭＨＢ中で１８〜２４時間経たプレート由来のコロニーの懸濁液を作製することにより調製した。接種菌液を希釈し、それにより、播種後の各ウェルは、約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを含有した。ＣＡＭＨＢ中の５０μｌの量の化合物に等量の接種菌液を添加した。トレーをプラスチックバッグに密封し、３５℃で１６〜２０時間インキュベートした。増殖の検出を促進するために、レサズリン色素を最終濃度０．００１％となるように添加し、室温で１時間インキュベートした。レサズリンの還元、結果として細菌の増殖が青色から桃色への変化として見られる。ＭＩＣは、微生物の増殖を完全に阻害する化合物の最小濃度である。
【０３０１】
使用された方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ０７−Ａ９．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；２０１２に詳細に記載されている。
【０３０２】
細菌のリボヌクレアーゼＰ活性の阻害。
本アッセイは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）リボヌクレアーゼＰ  ＲＮＡ、Ｍ１  ＲＮＡによるモデル基質ｐＡＴＳｅｒＵＧの切断が化合物により、どの程度阻害されるかに基づく。
【０３０３】
基質ｐＡＴＳｅｒＵＧは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ｔＲＮＡＳｅｒＳｕ１前駆体の５’リーダー、アミノ酸受容ステム及びＴ−ステム／ループ構造を包含する長さ４５ｎｔのモデル基質である。それをＤｈａｒｍａｃｏｎ／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入し、５’末端を標準的な方法に従って［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを用いて３２Ｐで標識し、変性ポリアクリルアミドゲルの電気泳動により精製した。
【０３０４】
Ｍ１  ＲＮＡを、鋳型としてＭ１  ＲＮＡ遺伝子を用いて、ＰＣＲ産物を用いるＴ７インビトロ転写により生成した。
【０３０５】
試験される化合物をアッセイ用緩衝液（下記を参照されたい）に溶解させた。アッセイ用緩衝液を理論濃度１０ｍＭになるまで添加した。ボルテックス及び室温での３０分間のインキュベーション後、溶解していない化合物を遠心分離（１７，０００×ｇ  １０分）により除去した。上清の化合物濃度を、化合物が最大の吸光度を有した波長での吸光度を測定することにより、分光学的に決定した。ＤＭＳＯ中に溶解した化合物の既知濃度から較正曲線を作成した。
【０３０６】
切断反応をアッセイ用緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．９、１ｍ  ＭＮＨ４Ｃｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ＰＥＧ６０００、１０ｍＭスペルミジン）中で行った。
【０３０７】
Ｍ１  ＲＮＡをアッセイ用緩衝液により使用される濃度の１０倍に希釈し、３７℃で１０分間プレインキュベートして、適切にフォールディングさせた。Ｍ１  ＲＮＡの最終濃度を酵素の各バッチに対して決定し、１０分間の反応で基質の約５０％が切断される濃度であった。フォールディングしたＭ１  ＲＮＡを試験される化合物と混合して総量を９μｌにし、３７℃で１０分間さらにインキュベートした。基質を３７℃で５分間別途予熱した。１μｌの基質をＭ１  ＲＮＡ化合物の混合物に添加することにより反応を開始した。３７℃で１０分間のインキュベーション後、２０μｌの停止溶液（１０Ｍ尿素、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０，０５％ブロモフェノールブルー、０，０５％キシレンシアノール）の添加により反応を停止した。続いて、９５℃で３分間反応を加熱し、氷上で冷却し、切断された生成物を２０％変性ポリアクリルアミド（７Ｍ尿素／ＴＢＥゲル）上で分離し、Ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒを用いて検出した。ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ又はＩｍａｇｅＬａｂソフトウェアを用いてシグナルを定量した。
【０３０８】
リボヌクレアーゼＰ活性の阻害のための初期スクリーニング
化合物に関して阻害が検出され得るかどうかを試験するためにリボヌクレアーゼＰ活性の初期阻害を測定した。１０μｌの切断反応において、最大量の化合物、すなわちアッセイ用緩衝液中に新たに溶解した化合物からの８μｌの上清を使用した。阻害の程度を、正規化された切断（化合物を有する切断を化合物なしの切断で割った比）から判断した。この比が０．５未満であった場合、ＩＣ５０値が決定された（表ＸＩＩＩ）。
【０３０９】
ＩＣ５０の決定。
約８つの異なる濃度、概して化合物の最高濃度から８０００倍希釈の範囲について切断を試験した。ＩＣ５０値及びヒル勾配を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。決定されたＩＣ５０値を表ＸＩＶに列挙する。
【０３１０】
【表１４５】
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【０３１１】
【表１４６】
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【０３１２】
【表１４７】
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【０３１３】
【表１４８】
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【０３１４】
【表１４９】
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【０３１５】
【表１５０】
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【０３１６】
【表１５１】
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【０３１７】
【表１５２】
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【０３１８】
【表１５３】
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【０３１９】
【表１５４】
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【０３２０】
【表１５５】
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【０３２１】
【表１５６】
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【０３２２】
【表１５７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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