(57)【要約】リドカインＮ−オキシド（ＬＮＯ）又はその薬学的に許容される塩を含む、治療の方法に用いられる医薬組成物であって、前記方法は、被験者における心室細動（ＶＦ）に伴う心臓突然死が起こることを防止する、又は減少させる方法であり、前記方法により、前記組成物が口腔粘膜、肺での肺呼吸、又は静脈内投与（ＩＶ）により被験者の血流に提供される、組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リドカインＮ−オキシド（ＬＮＯ）又はその薬学的に許容される塩を含む、治療の方法に用いられる医薬組成物であって、
前記方法は、被験者における心室細動（ＶＦ）に伴う心臓突然死が起こることを防止する、又は減少させる予防治療の方法であり、
前記方法により、前記組成物が口腔粘膜、肺での肺呼吸、又は静脈内投与（ＩＶ）により被験者の血流に提供される、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の治療の、方法に用いる組成物であって、前記治療はＶＦの発生を最小化する、又は部分的にあるいは完全に抑制する、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、ＶＦが発生しても心臓突然死につながらない、組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、ＶＦの発症後、徐細動及び／又は再灌流療法が用いられる、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記治療はＶＦの発生率を減少させる、及び／又はＶＦの重症化を減少させる、組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記予防治療は、心臓発作のリスクが高い被験者に提供される、組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、哺乳類である、組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、成人のヒトである、組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、年齢のため心臓発作のリスクが高い、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、心臓発作又は冠状動脈疾患の家族歴を有するため心臓発作のリスクが高い、組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、血中コレステロールが高いため心臓発作のリスクが高い、組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、高血圧であるため心臓発作のリスクが高い、組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、冠状動脈疾患と診断されているため心臓発作のリスクが高い、組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は、定期的な予防治療として投与される、組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は少なくとも月に１回投与される、組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は、少なくとも週に１回投与される、組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は、少なくとも毎日投与される、組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は、心筋梗塞後に発症する可能性のあるＶＦの予防として、前記心筋梗塞を発症中の患者に投与される、組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物はＩＶ、頬側投与又は舌下投与によって前記被験者の血流に投与される、組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物の投与後、前記被験者は心拍数の減少、完全な心臓ブロック又は心静止の兆候を示さない、組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、心臓突然死に関し、特に、心室細動（ＶＦ）による心臓突然死を防止するために用いることができる予防治療計画に関する。
［背景技術］
心拍は、洞結節又は洞房（ＳＡ）結節と呼ばれる心臓の右心房の小さな組織領域からの電気信号から生じる。信号は最初に左右の心房を収縮させ、次に房室（又はＡＶ）結節を活性化する。房室結節は通常、心房と心室の間、又は心室間の唯一の電気接続部である。信号は次に、ヒスプルキンエ線維を介して左右の心室へ広がり、同期した心筋収縮を生じさせる。
【０００２】
心臓不整脈（不整脈とも呼ぶ）は、異常な心臓リズムが存在するあらゆる状態を指す総称であり、心拍（脈拍）が速過ぎたり、遅過ぎたり、規則的であったり、不規則であったりし得る。
【０００３】
不整脈は速度（頻脈、徐脈等）、リズム（二段脈、細動）、及び根本的なメカニズム（自動性、リエントリー性）により分類され得る。
心室頻脈（ＶＴ）や心室細動（ＶＦ）といった心室不整脈は、心臓突然死の主な原因であり、一般的に心臓発作（急性心筋梗塞）を伴う生命に関わる心調律である。
【０００４】
心臓突然死（ＳＣＤ）は、英国やその他の先進国において、単一最大の死因である。犠牲者の半数は、最初の症状で死亡してしまう。
ＶＦは、心室壁が急速に震動し、ポンプ作用を妨げる状態である。特徴としては、不規則で致命的となりうる非常に速い無効な心室収縮が続くことが挙げられ、これは無秩序な電気信号が多数生じることで引き起こされる。ＶＴは、１分間に１００回を超える急速な心室収縮を伴う。心室収縮が速過ぎて心臓に血液を補充する間がない場合、脈拍が検出できなくなる。これは、無脈性ＶＴとして知られている。ＶＦとＶＴでは無効な心室収縮が起こり、どちらも組織へ供給する充分な血流が得られない。
【０００５】
心臓から血液が送り出されないため、ＶＦでは一種の心停止をきたし、発生から数分以内に（徐細動等により）ＶＦを止めない限り、致命的となる。心停止の症例の７０％以上は、ＶＦが基になっている。
【０００６】
心停止の症例の７０％以上でＶＦが発生し、この不整脈の生存率は依然として非常に低い。多くの患者は最初の心筋梗塞を乗り切っても、ＶＦにより死亡してしまう。ＶＦに対し何も処置しなければ、数分で死に至る。患者が洞調律に復帰できたとしても、退院できる確率は低い。
【０００７】
米国心臓協会の推奨によると、電気的徐細動は、常に第一処置として試みるべきであるとされている。しかし、徐細動は訓練を受けた人が実施しなければならず、しかも、１分経過するごとに効果的に復帰できる確率が１０％減少するため、徐細動を行う時間は極めて重要である。
【０００８】
リドカイン、アミオダロン、プロカインアミド、ソタロール等の抗不整脈薬が知られており、血行力学的に危殆化している心室性不整脈の緊急治療に用いることができる。心室性不整脈は例えば、心筋虚血や心筋梗塞の後で起こるものや、心臓手術や心臓カテーテルといった心臓の施術処置中に起こるものがある。
【０００９】
例えば、これらの抗不整脈薬は、心停止中に、難治性ＶＦ又は無脈性ＶＴの処置に用いることができる。
リドカインの副作用には、低血圧、不整脈、心臓ブロック、心血管虚脱、徐脈（心拍数が１分間に６０未満）、錯感覚がある。
【００１０】
心筋梗塞に続く不整脈が致命的リスクであるにも関わらず、日常的に予防のための抗不整脈薬を使用することは推奨されていない。このような薬を用いると死亡率が低下するという研究結果はなく、むしろ有害であるとする研究結果があるためである。
【００１１】
致命的な不整脈が発生する可能性がある場合は、アミオダロン又はリドカイン等の静脈内抗不整脈薬が推奨されている。薬物注入中は、常に心電図（ＥＣＧ）でのモニタリングが必要である。基本的な心臓リズムが安定したと思われる場合、又は毒性の兆候が少しでも見られる場合は直ちに注入を終了し、過度の心機能低下（例えばＰＲ間隔やＱＲＳ複合波の延長、不整脈の所見又は悪化等）の兆候が見られたらすぐに注入を停止する必要がある。ＰＲ間隔は、Ｐ波の開始（心房脱分極の開始を示す）からＱＲＳ複合波の開始（心室脱分極の開始を示す）までの時間である。
【００１２】
例えば、以下を参照することができる。
・ＡＨＦＳ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２０１７．  ＭｃＥｖｏｙ  ＧＫ，ｅｄ．  Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ；  ２０１７；    
・     Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．  Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  ５％  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，  ＵＳＰ  ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，  ＩＬ；  １９９８；  
・Ｒｙａｎ  ＴＪ，  Ａｎｔｍａｎ  ＥＭ，  Ｂｒｏｏｋｓ  ＮＨ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＣＣ／ＡＨＡ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：  １９９９  ｕｐｄａｔｅ：  ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  （Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）；  ａｎｄ  
・Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ２００５  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃａｒｅ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  ２００５；  １１２  （Ｓｕｐｐｌ  Ｉ）：  ＩＶ１−２１１．
従って、リドカインは緊急時、生命に関わる状況に対応するために用いられる短期治療であることは確立されている。薬剤は必要以上に長く投与されず、電気生理学者（不整脈専門医）が投与を行う。
【００１３】
アミオダロンも同様の状況である。英国では、心筋梗塞後の心室不整脈に抗不整脈薬ではなく、植え込み型徐細動器（ＩＣＤ）が用いられるようになっている。植え込み型徐細動器は、高リスク群患者の不整脈を徐細動することができる。不整脈及びショックの不快感が負担になる患者には、ショックの頻度を低減するために付加的にアミオダロンが投与されることが多い。ただし、アミオダロンは、不快で、時に非常に重大な副作用（すなわち肺線維症や重度の肝障害）をもたらすため、非常に高リスクな状況にのみ用いられる。
【００１４】
［発明の概要］
本発明は、リドカインＮ−オキシド（ＬＮＯ）又はその薬学的に許容される塩を含む、治療の方法に用いられる医薬組成物であって、前記方法は、被験者における心室細動（ＶＦ）に伴う心臓突然死が起こることを防止する、又は減少させる予防治療の方法であり、前記方法により、前記組成物が口腔粘膜、肺での肺呼吸、又は静脈内投与（ＩＶ）により被験者の血流に提供される、医薬組成物を提供することである。
【００１５】
本発明は、心室細動（ＶＦ）の高リスク患者が、ＶＦにより心臓突然死する危険性を低減するための予防治療計画が必要であるとするものである。
ＶＦの高リスク患者は、概して、心筋梗塞のリスクが高い患者、心筋梗塞を発症中の患者、以前に心筋梗塞を経験したことがある患者、の３つのカテゴリーに分類される。
【００１６】
この新しい治療計画を用いることにより、心臓突然死の罹患率による死亡率を減少させることができるだけでなく、現在、心疾患関連の医療サービスが担う時間的・費用的負担を軽減することができる。
【００１７】
現在のところ、上記のどのカテゴリーの患者にも日常的に用いられる抗不整脈薬は、β遮断薬以外にはない。β遮断薬は、心筋梗塞後の慢性期、駆出率が低下している時に処方される。β遮断薬は、特に効果的な抗不整脈薬ではなく、主に左心室のリモデリング効果や心不全予防の目的で使用される。
【００１８】
本発明は、リドカインＮ−オキシド（ＬＮＯ）又はその薬学的に許容される塩を含む、治療の方法に用いられる医薬組成物であって、前記方法は、被験者におけるＶＦに伴う心臓突然死が起こることを防止する、又は減少させる予防治療の方法であり、前記方法により、前記組成物が口腔粘膜、肺での肺呼吸、又は静脈内投与（ＩＶ）により被験者の血流に提供される。
【００１９】
ＬＮＯは、リドカインの脂肪族三級アミンＮ−オキシドであり、ＬＮＯ自体は新しくはなく、長年にわたり当技術分野で知られている。しかし、これまでＶＦの予防治療のために用いられることはなかった。
【００２０】
例えば、国際公開第２００５／０４４２３３号は、リドカインＮ−オキシドを含有した、喘息を伴う肺の炎症を抑制する製剤を開示している。この製剤は、エアロゾルとして送達され得る。
【００２１】
Ｎ−オキシドとしての脂肪族三級アミンの形成は、１９９９年５月、デ・モントフォート大学のＰａｍｅｌａ  Ｔｉｅｎにより博士論文において報告されている。Ｎ−オキシドの還元的代謝が研究され、ラット組織において酸素の不在下でＬＮＯがリドカインへと還元され、他の代謝物質は検出されないことが明らかになった。
【００２２】
しかし上述の通り、本技術分野において、リドカインは緊急時、生命に関わる状況に対応するための短期治療でしかないことは、広く受け入れられている。すなわち、抗不整脈効果により救命できる可能性により、低血圧、不整脈、心臓ブロック、心血管虚脱、及び／又は徐脈の発生リスクが正当化されるような、生死に関わる状況に限られる。ただし、リドカインは必要以上に長い間投与されない。なぜなら、必要以上に投与されると、効能よりも著しいリスクの方が上回るためである。リドカインの副作用自体が致命的となり得るのである。
【００２３】
本発明に関連して現在行われている研究や調査によると、ＬＮＯは安全で効果的な予防治療として、心室細動の発生前に提供可能であることが分かっている。
【００２４】
上述の通り、現在まで抗不整脈薬の予防的投与が実際の死亡率に有効であることを示す研究はなく、むしろ有害性を示す研究報告がある。つまり、最善でも副作用によりあらゆる効能が相殺され、全体的な生存率は向上しない。
【００２５】
本発明は、リドカインの心毒性作用といった、抗不整脈薬に通常伴う有害な作用を発生させることなく、ＬＮＯを予防治療として心室細動発生前に提供することができると結論付けた。ＬＮＯは実際の生存率に有利に働くため、安全で効果的な予防治療である。
【００２６】
この点に関して、心筋梗塞前の血流にＬＮＯを投与すると、心筋梗塞が実際に起きた後でＶＦが発生するのを防止するのに顕著な有効性が見られ、このため治療した患者群の生存率向上に有効であり、ＶＦが実際に起きた場合の生存率向上に有効である。
【００２７】
重要なことに、毒性の兆候を伴わず、有効性を発揮することができる。
他の抗不整脈薬で公知の事項に基づけば、ＬＮＯが、ＶＦに良好な有効性を発揮しつつ、オフターゲットの心毒性を発生せず、そのため予防的環境で安全かつ効果的に使用できるということは、驚くべきことである。
【００２８】
具体的には、収縮機能の過度の低下、心拍数の減少、完全な心臓ブロック又は心静止といった兆候を伴うことなく、リドカインＮ−オキシドを投与することができる。これは、心筋梗塞が生じる前（従って、ＶＦの前）のラットの血流にリドカインＮ−オキシドを静脈内投与又は口腔粘膜投与した場合に示されたものである。
【００２９】
他の抗不整脈薬で公知の副作用を伴わないため、リドカインＮ−オキシド（ＬＮＯ）の投与量を制限しようとする必要はない。
所与の投与量ごとに、例えば心毒性等の有害な副作用とＶＦの減少とを比較評価すると、被験者の生命や健康への実質的、全体的な効能は驚くほど良好である。このため、ＬＮＯには明確な効能があり、効果的で安全な予防薬であるといえる。一方で、他の抗不整脈薬の研究から、当技術分野では、ＬＮＯを予防的に用いても実効性は無く、むしろ実害があると広く理解されている。
【００３０】
健康面や安全性、費用の点を考慮しておよそ実効性のない治療計画は当然ながら使用されない。
麻酔したラットの研究において、心筋梗塞の前に直接血流にＬＮＯを投与して治療した場合、ラットの生存率は１００％であり、低血圧、不整脈、心臓ブロック、心血管虚脱、徐脈等の副作用はなかった。
【００３１】
上述の通り、心臓突然死を減らすため、心室頻脈（ＶＴ）やＶＦ等の心室不整脈の治療が従来から必要とされてきた。
しかし、抗不整脈薬を予防的に使用するのは有害無益であるという考えも、従来から確立していた。１９８０年代のＣＡＳＴ試験では、心筋梗塞後、ＶＴ又はＶＦのリスクが高い患者にフレカイニドを用いると、死亡リスクが３倍に増加することが示された。ＶＦ又はＶＴにリドカインを用いるリドカイン治療は、緊急時、生命に関わる状況に対応する場合のみに取られる短期治療である。
【００３２】
従って、これらの研究以降、抗不正脈の予防分野については、ほぼ進展がなかった。心筋梗塞のリスクが高い患者、ましてや心筋梗塞を患っている患者に抗不正脈性の予防薬を用いることは、アメリカ心臓協会（ＡＨＡ）や欧州心臓学会（ＥＳＣ）といった国際ガイドラインではサポートされていない。
【００３３】
本発明は、その考え方を変えるものである。本発明は、リドカインＮ−オキシドを、安全かつ効果的に、予防として被験者の血流に提供できるという新規で有用な見解を提供するものである。これは心筋梗塞後の治療であり得る。すなわち、心筋梗塞に続いて発生する可能性のあるＶＦに対する予防、又はＶＦに伴う心臓突然死を防止する、心筋梗塞前の予防治療計画（リドカインが極めて適さない用途）とすることもできる。
【００３４】
このため、心筋梗塞のリスクが高いためにＶＦのリスクが高い患者は、ＶＦに伴う心臓突然死を防止するため、心筋梗塞前の予防治療計画を提供され得る。
また、心筋梗塞を発症中であるためにＶＦのリスクが高い患者は、心筋梗塞の後に起こる可能性のあるＶＦに対する予防として予防治療計画を提供され得る。
【００３５】
さらに、以前に心筋梗塞を発症したが生存し、ＶＦのリスクが高い患者は、ＶＦに伴う心臓突然死を防止するため、再度心筋梗塞が発生する前に予防治療計画を提供され得る。
【００３６】
第１の予防治療として、ＶＦに伴う心臓突然死を防止するための予防治療は、心筋梗塞を発症したことはないが心筋梗塞のリスクがある患者に、提供される。
また第２の予防治療として、以前に心筋梗塞を発症したが生存し、さらなる心筋梗塞のリスクがある患者のための、ＶＦに伴う心臓突然死を防止する予防治療が提供される。
【００３７】
また第３の予防治療として、心筋梗塞を発症中の患者がＶＦを起こさないようにするための、ＶＦに伴う心臓突然死を防止する予防治療が提供される。上述の通り、多くの患者は最初の心筋梗塞で生存しても、心筋梗塞に続くＶＦにより死亡してしまう。
【００３８】
第１、第２の予防治療は、中期的〜長期的に用いることが可能な定期的な予防治療である。ＶＦに伴う心臓突然死のリスクを低減するため、患者群に対し継続的に用いるものであり、数週間、数ヶ月、又は数年という期間にわたることが可能である。また定期的に、例えば１日に１回又は２回、処方することができる。
【００３９】
第３の予防治療は、短期的な予防治療である。ＶＦに伴う心臓突然死のリスクを低減するため、心筋梗塞に応じて応答ベースで使用され得る。心筋梗塞を発症した場所、及び／又は病院や他の医療センターへ向かう救急車や他の車両において処方されてもよい。１回又は複数回、処方されてもよい。アドホックベースであってもよいし、数時間、又は数日間にわたって処方されてもよい。
【００４０】
［詳細な説明］
本発明は、予防（予防的治療）に関する。すなわち、ＶＦによる心臓突然死を最小限にする、又は部分的に若しくは完全に抑制するための治療に関する。一実施形態において、本治療はＶＦの発生を最小限にする、又は部分的に若しくは完全に抑制する。他の実施形態において、ＶＦが発生しても、心臓突然死には至らない。
【００４１】
本発明によると、ＶＦの頻度又は重症度を低減することができる。本発明の予防（予防的）治療は、実施形態においてはＶＦを完全に排除し得るものもあるが、完全に排除することを求めるものではない。むしろ、本発明の予防治療は、ＶＦの発生率を低減し、及び／又はＶＦの徐細動後の生存率を高めることを含むものである。
【００４２】
従って、治療の方法が提供される。前記方法は、予防治療であり、ＬＮＯ、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、口腔粘膜、肺での肺呼吸、又はＩＶによって被験者の血流に投与することを備え、これにより被験者におけるＶＦの発生を防止し、又は被験者におけるＶＦの重症度を低減する。
【００４３】
被験者におけるＶＦの発生を防止し、又は被験者におけるＶＦの重症度を低減することにより、本方法は、被験者におけるＶＦに伴う心臓突然死を防止する、又はＶＦに伴う心臓突然死が発生する可能性を減少させる。
【００４４】
本発明の予防（予防的）治療は、実施形態においてはＶＦを完全に排除し得るものもあるが、完全に排除することを求めるものではない。むしろ、本発明の予防治療は、ＶＦに伴う心臓突然死の発生を低減し、及び／又はＶＦ発生後に徐細動及び／又は再灌流療法を用いた場合の被験者のＶＦの生存率を高めることを含むものである。
【００４５】
従って本発明は、ＶＦの発生を低減し、及び／又は、被験者においてＶＦが発生しても生存率を高め、口腔粘膜又は静脈内投与（ＩＶ）により被験者の血流に治療上有効な量の組成物を与投し、前記組成物はＬＮＯ又はその薬学的に許容される塩を含む、方法を提供するものである。
【００４６】
本発明はさらに、被験者におけるＶＦに伴う心臓突然死の発生を低減し、口腔粘膜、肺での肺呼吸、又はＩＶにより、被験者の血流に治療上効果的な量の組成物を投与し、前記組成物はＬＮＯ又はその薬学的に許容される塩を含む、方法を提供するものである。
【００４７】
本治療は、ＶＦに伴う心臓突然死を最小限にする、又は部分的に若しくは完全に抑制し、有利には、低血圧、不整脈、心臓ブロック、心血管虚脱、又は徐脈のうち１つ又は複数の副作用を伴わない治療である。一実施形態において、本治療は、心臓ブロック又は他の心毒性の測定可能な兆候を伴うことなく、ＶＦに伴う心臓突然死を最小限にする、又は部分的に若しくは完全に抑制する。
【００４８】
本予防治療は、好適には、心臓発作のリスクが高い被験者に提供される。
被験者は哺乳類、特にヒト、特に成人したヒトであってもよい。
しかし、被験者は子供であることも考えられる。先天性心臓病等により、ヒトの子供がＶＦの危険にさらされる可能性があることは言うまでもない。
【００４９】
一実施形態において、被験者は、年齢により心臓発作のリスクが高まる。例えば、被験者は年齢４５歳以上の男性（例えば５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上）であってもよく、５５歳以上の女性（例えば６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上）であってもよい。
【００５０】
一実施形態において、被験者は、心臓発作又は冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の家族歴、例えば、親、兄弟姉妹、祖父母に心臓発作を起こした者がいる、又はＣＡＤの診断を受けた者がいる等により心臓発作のリスクが高まる。
【００５１】
一実施形態において、被験者は、血中コレステロールが高いこと、例えば２４０ｍｇ／ｄｌ以上等により、心臓発作のリスクが高まる。
一実施形態において、被験者は、血圧が高いこと、例えば、１４０／９０以上等により、心臓発作のリスクが高まる。
【００５２】
一実施形態において、被験者は、長期の自己免疫疾患又は炎症状態があると、心臓発作のリスクが高まる。
一実施形態において、被験者は、真性糖尿病と診断されたことがある場合、心臓発作のリスクが高まる。
【００５３】
一実施形態において、被験者は、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）と診断されたことがある場合、心臓発作のリスクが高まる。
一実施形態において、被験者は、失血の原因となる大手術や急性外傷といった医原性又は偶発性の急性ストレスと組み合わせた上記の実施形態のいずれかにより、心臓発作のリスクが高まる。
【００５４】
一実施形態において、被験者は、同様の不整脈を引き起こす他の原因、例えば、冠状動脈攣縮（コカイン等の薬により、又は冠攣縮性疾患の一部として引き起こされる）、川崎病、全身性低酸素症、心肺バイパス、高安動脈炎、他の大型血管炎、大動脈／冠状動脈解離、重度の大動脈弁狭窄等により、冠動脈虚血症のリスクが高まる。
【００５５】
ＬＮＯ、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、定期的な予防的介入として投与されてもよい。特に、これまでに一度も心筋梗塞を経験したことがないが、心筋梗塞のリスクがある患者や、以前に心筋梗塞を経験し、（生存したが）更なる心筋梗塞のリスクがある患者に適用される。
【００５６】
このため組成物は、定期的な、中〜長期の予防治療として投与されてもよい。本組成物は、数週間にわたる治療計画として用いられてもよい。例えば、２週間以上、１ヶ月以上、３ヶ月以上、６ヶ月以上、１年以上等である。その期間にわたって、本組成物は定期的に、例えば週に１〜２回以上、１日１〜２回等投与されてもよい。
【００５７】
一実施形態において本組成物は、少なくとも月に１回、例えば週１〜２回か、それ以上の頻度等投与される。１日おきに、又はより頻繁に投与されてもよい。一実施形態において本組成物は、少なくとも１日１〜２回以上、毎朝及び／又は毎晩投与される。
【００５８】
ＬＮＯ、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、より短期間の予防的介入として投与されてもよい。特に、心筋梗塞を発症中で、心筋梗塞後に起こるＶＦを防止するための予防を行う患者に適用される。上述の通り、多くの患者は最初の心筋梗塞で生存しても、心筋梗塞後のＶＦにより死亡する。
【００５９】
従って本組成物は、短期的予防治療として投与されてもよい。本組成物は、心筋梗塞の発症場所及び／又は心筋梗塞を発症中の患者を病院又は他の医療センターへ搬送中、救急車又は他の車両において、アドホックベースで、１回又は２回以上投与されてもよい。本組成物は、数時間にわたる治療計画として用いられてもよい。例えば１〜２時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、４８時間以上、１週間以上等である。その時間にわたって本組成物は場合により定期的に、例えば１時間に１〜２回、又は１日１〜２回等投与されてもよい。
【００６０】
本組成物は、口腔粘膜、肺での肺呼吸、ＩＶにより被験者の血流へ投与され、消化系を介して投与されない。一実施形態において、本組成物は口腔粘膜、又はＩＶにより被験者の血流へ投与されてもよい。一実施形態においては、ＩＶ、頬側投与又は舌下投与である。ただし、歯茎粘膜又は口蓋粘膜を介して投与することも考えられる。
【００６１】
一実施形態において、本組成物は例えば頬側投与又は舌下投与を用いて口腔粘膜を介して被験者の血流へ投与される。
本発明の予防的な計画の有益な効果としては、もし被験者が突然心臓発作を起こしたとしても、被験者は、ＶＦを発生させる可能性が著しく低い。上述の通り、ＶＦは通常、症状が始まってから数分以内に死をもたらすものであり、救助到着を待つ時間がない。ＶＦの発生を低減させることで、被験者は例えば病院へ運ばれ、再灌流療法、及び／又は徐細動治療といった医療救助を受けることができる。
【００６２】
同様に、被験者が心臓発作（心筋梗塞）を起こしている場合にも、本発明の予防的な治療計画を用いることができ、後に続くＶＦの発生率を著しく低減させることができる。被験者は例えば病院へ運ばれ、再灌流療法、及び／又は徐細動治療といった医療救助を受ける時間を作ることができる。
【００６３】
再灌流療法は、薬の投与及び／又は手術を含み得、閉塞した動脈の中又は周囲の血流を回復させるために行われる。薬は血栓溶解剤及び／又は線維素溶解剤であってもよい。手術は、例えば経皮的冠状動脈介入（ＰＣＩ）の後に冠動脈再建術を行うといった低侵襲血管内処置や、閉塞部周辺に動脈を移植するバイパス手術であってもよい。
【００６４】
本組成物により提供されるＬＮＯ、又はその薬学的に許容される塩の量は、１μＭ以上、例えば５μＭ以上、１０μＭ以上又は１５μＭ以上又は２０μＭ以上であってもよい。一実施形態において、この量は１〜１０００μＭ以上、例えば５〜５００μＭ以上、１０〜３００μＭ以上であってもよい。また、１０〜７５０μＭ、１０〜７００μＭ、１０〜６５０μＭ又は１０〜６００μＭでもよい。１０〜２００μＭ、１０〜１５０μＭ、１０〜１００μＭでもよい。２０〜２００μＭ、２０〜１５０μＭ、２０〜１００μＭでもよい。１０〜２００μＭ、１０〜１５０μＭ、１０〜１００μＭでもよい。
【００６５】
ＬＮＯ、又はその薬学的に許容される塩は、０．１ｍｇ／ｋｇ以上の単位投与量、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ以上又は１ｍｇ／ｋｇ以上又は１．５ｍｇ／ｋｇ以上等として被験者に投与されてもよい。一実施形態において、投与量は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ以上でもよく、例えば０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ以上又は１〜２０ｍｇ／ｋｇ以上又は１．５〜１５ｍｇ／ｋｇ以上でもよい。一実施形態において、投与量は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ以上でもよく、例えば０．５〜１５ｍｇ／ｋｇ以上又は１〜１０ｍｇ／ｋｇ以上又は１．５〜５ｍｇ／ｋｇ以上でもよい。０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ又は０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ又は０．５〜１５ｍｇ／ｋｇでもよい。１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜１５ｍｇ／ｋｇ又は１〜１０ｍｇ／ｋｇ又は１〜５ｍｇ／ｋｇでもよい。２〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば２〜１５ｍｇ／ｋｇ又は２〜１０ｍｇ／ｋｇ又は２〜５ｍｇ／ｋｇでもよい。３〜２０ｍｇ／ｋｇでもよく、例えば３〜１５ｍｇ／ｋｇ又は３〜１０ｍｇ／ｋｇ又は３〜５ｍｇ／ｋｇでもよい。
【００６６】
ＬＮＯ、又はその薬学的に許容される塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／分以上、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ／分以上又は０．１ｍｇ／ｋｇ／分以上又は０．２ｍｇ／ｋｇ／分以上の注入投与量として被験者に投与されてもよい。一実施形態において、投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分以上でもよく、例えば０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／分以上又は０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／分以上又は０．２〜１ｍｇ／ｋｇ／分以上でもよい。０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分でもよく、例えば０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／分又は０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／分又は０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／分でもよい。
【００６７】
本組成物は、口腔粘膜、肺での肺呼吸、又はＩＶにより被験者の血流に直接投与される。従って、本活性剤は体循環へ直接アクセスできる。
一実施形態において、本組成物は、被験者の頬に隣接した口腔内に配置して頬側投与されことができる。
【００６８】
他の実施形態において、本組成物は、上唇と歯肉との間に配置して歯茎投与を可能にする。
他の実施形態において、本組成物は、経口剤形を被験者の舌下に配置することにより被験者に舌下投与されてもよい。本組成物を舌下に配置した後被験者は、組成物を適所に保ち、飲み込まないよう、飲食や発話を避けなければならない。一例において、本組成物を飲み込む前に、本組成物を約１０秒〜約２分間、例えば約１５秒〜約１分、保持することができる。
【００６９】
一実施形態において、本組成物は肺への吸入により投与されてもよく、これは肺吸収を可能にする。例えば本組成物は吸入用のエアロゾルの形態であってもよい。
【００７０】
国際公開第２００５／０４４２３３号は、喘息肺の炎症を抑制するためのリドカインＮ−オキシドを含有する製剤を開示しており、この製剤はエアロゾルとして送達され得る。従って、エアロゾルとしてのＬＮＯの調製はこの文献の教示に従うことができ、エアロゾル調製に関するこれらの教示は参照により組み込まれる。
【００７１】
一実施形態において、本組成物は自己投与される。すなわち、被験者は本組成物を例えば頬側投与、舌下投与、歯茎投与、又は肺に吸入すること等により自分で服用する。これは特に、心筋梗塞を一度も発症していないが、心筋梗塞のリスクがある被験者、又は以前に心筋梗塞を発症して（生存し）更なる心筋梗塞のリスクがある被験者に組成物が投与される場合である。
【００７２】
一実施形態において、本組成物は、応急手当をする人又は救急隊員により投与される。これは特に、心筋梗塞後の潜在的なＶＦに対する予防として、心筋梗塞を発症している被験者に組成物が投与される場合である。
【００７３】
一実施形態において、本組成物は、電気生理学者（不整脈専門医）によって投与されない。
一実施形態における本発明は、ＬＮＯを使用する。他の実施形態において、ＬＮＯの薬学的に許容される塩を使用する。
【００７４】
「薬学的に許容される塩」とは、ＬＮＯの非毒性の酸又はアルカリ土類金属塩を指す。これらの塩は、ＬＮＯの最終的な分離と精製の間にその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）調製される、もしくは、塩基又は酸性の官能基と、適した有機又は無機の酸、又は塩基とを別々に反応させることで調製される。
【００７５】
代表的な酸性塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩を含む。アルカリ土類金属塩の代表的なアルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩類を含む。
【００７６】
本発明に用いられる組成物は好適に薬学的に許容される担体を含む。
適切な薬剤担体は、この分野における標準的な参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００７７】
本組成物がＩＶ用である場合、無菌の液体又は液体の混合物であり得る薬剤担体を好適に含んでもよい。無菌の液体又は液体の混合物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖液等、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール等のアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコール、２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４メタノール等のグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００等のエーテル類、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、アセチル化脂肪酸グリセリド等であってもよく、石鹸又は洗剤等の薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース等の懸濁剤、又は乳化剤及び他の製薬補助剤等であってもよい。
【００７８】
ＩＶ用の組成物は典型的には、約６０重量％以上の薬剤担体を含有し、例えば、７０重量％以上、７５重量％以上、８０重量％以上であり、例えば７０重量％〜９９．５重量％又は７５重量％〜９５重量％である。
【００７９】
ＩＶ用の組成物は典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有する。
ＩＶ用組成物には保存剤や緩衝剤も使用してもよい。注射部位での刺激を最小限にする又は排除するため、このような組成物は親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である非イオン界面活性剤を含有してもよい。このような製剤における界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記ＨＬＢを有する単一成分であり得、又は所望のＨＬＢを有する２つ以上の成分の混合物であり得る。
【００８０】
好適に使用される界面活性剤はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を含んでいてもよい。例えば、ソルビタンモノオレエート、及びプロピレンオキサイドとプロピレングリコールの縮合によって形成されるエチレンオキサイドと疎水性基剤との高分子量付加物等がある。
【００８１】
ＩＶ用組成物は無菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム等の懸濁剤を用いた周知の方法に従い調製されてもよい。分散剤又は湿潤剤としては、天然に存在するレシチン等のリン脂質、アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。
【００８２】
あるいは、ＩＶ用組成物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁剤であってもよい。使用され得る希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、等張グルコース溶液等である。加えて、無菌の不揮発性油は従来から溶媒又は懸濁媒体として用いられている。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリド等を含む、任意の無菌性の不揮発性油を用いてもよい。また、オレイン酸等の脂肪酸を注射剤の調製に用いることができる。
【００８３】
口腔粘膜投与用組成物の場合、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、例えばＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社、パターソン、ニューヨーク州、アメリカ合衆国から購入可能）、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルチトール、及びそれらの組み合わせから選択される担体を適切に含んでもよい。
【００８４】
一実施形態において、本組成物は約２０重量％〜約９０重量％、例えば約３０重量％〜約８５重量％、約４０重量％〜約８３重量％、約５０重量％〜約８０重量％、約６０重量％〜約８０重量％等の担体を含み得る。
【００８５】
口腔粘膜投与用組成物の場合、口腔粘膜において、ｐＨが約７．０〜約８．０となるのに充分な緩衝剤を適切に含んでもよい。一例において、本組成物は、口腔内でｐＨが約７．１〜約７．９であり得、他の例においては約７．２〜約７．８、さらに他の例では約７．４〜約７．６であり得る。
【００８６】
一実施形態において、緩衝剤は任意の塩基性賦形剤であり得る。緩衝剤としては、メグルミン、グリシン、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸緩衝剤、水酸化マグネシウム、及びそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。一例において、緩衝剤はメグルミン、グリシン、及びそれらの組み合わせから選択される。
【００８７】
ＬＮＯが口腔粘膜を多く通過するように、本組成物に１つ又は複数の透過性増強剤を用いてもよい。口腔透過性を高めるのに効果的であれば任意の透過性増強剤を用いることができる。透過性増強剤の例としては、胆汁酸塩、界面活性剤、合成界面活性剤、シクロデクストリン、溶媒、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一例において、透過性増強剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−８ステアリン酸塩（Ｃｒｏｄａ社、エディソン、ニュージャージー州、アメリカ合衆国から購入可能）、クエン酸塩緩衝剤、オレイン酸、カプリン酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、メントール、及びそれらの組み合わせであり得る。一実施形態において、透過性増強剤はカプリン酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、及びそれらの組み合わせから選択され得る。一実施形態において、透過性増強剤はカプリン酸ナトリウムである。一実施形態において、透過性増強剤は塩化セチルピリジニウムである。
【００８８】
一実施形態において、口腔粘膜投与用組成物は、透過性増強剤を約０．１重量％〜約１０重量％含有し得、例えば約０．２５重量％〜約８重量％、約０．３重量％〜約６重量％、例えば約０．５重量％〜約３重量％、約０．７５重量％〜約１．５重量％含有し得る。
【００８９】
一実施形態において、口腔粘膜投与用組成物は、当技術分野で容易に理解され使用されるように、崩壊剤、潤滑油、他の賦形剤をさらに含有していてもよい。
口腔粘膜投与用組成物は崩壊剤を含み得る。崩壊剤を含むことにより、投与後に素早く組成物を崩壊させることができる。崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、及びそれらの混合物を含み得るが、それらに限定されない。一例において、本組成物は崩壊剤を約１重量％〜約２０重量％含み得、例えば約２重量％〜約１５重量％、約２．５重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約８重量％、約４重量％〜約６重量％含み得る。
【００９０】
口腔粘膜投与用組成物は潤滑油を含み得る。潤滑油の例としてはステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、タルク、ポリエチレングリコール、鉱油、及びそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。一例において、本組成物は、潤滑油を約０．０５重量％〜約５重量％含み得、例えば約０．１重量％〜約３重量％、約０．２５重量％〜約１．５重量％、約０．３重量％〜約１重量％含み得る。
【００９１】
口腔粘膜投与用組成物は追加の賦形剤を含み得るがこれらに限定されない。例えば乳糖、デンプン、コーンシロップ等の結合剤や、コロイド状二酸化ケイ素、タルク等の流動化剤や、保存剤、及び安定剤等を含んでもよい。
【００９２】
口腔粘膜投与用組成物は１つ又は複数の香料も含み得る。例えば甘味料、感覚剤、香料、唾液分泌剤又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
口腔粘膜投与用組成物は任意の適した経口剤形の形態で提供され得る。経口剤形のとしては、錠剤、丸薬、カプセル、凍結乾燥錠剤、トローチ剤、粉末、顆粒状物質、フィルム、分散性流体が含まれ得るが、これらに限定されない。一実施形態において、頬側又は舌下投与用組成物は錠剤、丸薬、カプセル、凍結乾燥錠剤、又はトローチ剤として提供され得る。
【００９３】
上記の発明は以下の実施例からより理解されるであろう。以下の実施例は例示の目的で提示されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
実施例１−麻酔した無傷のマウス及びラット
リドカインＮ−オキシド（ＬＮＯ）により、左冠状動脈閉塞後すぐに発生する不整脈を低減又は排除できるかどうかを検証する実験が行われた。
【００９５】
ステージ１：
まず、ペントバルビトンで麻酔したマウスで毒性の実験が行われた。ボーラス投与量１００ｍｇ／ｋｇ（静脈注射）により（ＬＮＯがマウスに投与された。
【００９６】
この投与量は十分忍容されることがわかった。
ステージ２：
ペントバルビトンで麻酔したラットで忍容性を評価する実験が行われた。２匹のラットはＬＮＯ６０ｍｇ／ｋｇ（静脈注射）を２０分以上かけて注入した。
【００９７】
この投与量は忍容されることがわかった。
９００匹を超えるラットで同様の対照から得たデータに基づくと、生理食塩水媒体は影響を及ぼさないと想定された。
【００９８】
ステージ３：
個々の体重が２００〜３００ｇである雌ラット群について実験を行った。
手順については、過去多くの研究で新規化合物及び参照薬物の投与量に関するデータを集めるのに用いられた手順に従った。
【００９９】
薬物送達開始から５分後、左主冠状動脈が閉塞された（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９：３９９〜４１９  １９８７）。これにより虚血の領域が発生し（閉塞ゾーン（ＯＺ）により実証）、虚血の領域は観察期間（３０分）にわたり維持され、その間に、心臓の虚血の発生の結果、重度の不整脈が発生した（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９：３９９〜４１９  １９８７）。
【０１００】
この実験はランダム化されたものではなく、低投与量から高投与量へと推移するものであった。
同様の治療（０．８％生理食塩水注入及び冠状動脈結紮）を受けたラット１４０匹の履歴データベースを参照して、結果を評価した。
【０１０１】
試験した投与量：
・ＬＮＯ総投与量３ｍｇ／ｋｇ（０．９％生理食塩水中）。０．１ｍｌ／ｋｇ／分で１．５ｍｇ／ｍｌを２０分間投与。
【０１０２】
・ＬＮＯ総投与量１０ｍｇ／ｋｇ（０．９％生理食塩水中）。０．１ｍｌ／ｋｇ／分で５ｍｇ／ｍｌを２０分間投与。
・ＬＮＯ総投与量３０ｍｇ／ｋｇ（０．９％生理食塩水中）。０．１ｍｌ／ｋｇ／分で１５ｍｇ／ｍｌを２０分間投与。
【０１０３】
・ＬＮＯ総投与量１００ｍｇ／ｋｇ（０．９％生理食塩水中）。０．１ｍｌ／ｋｇ／分で５０ｍｇ／ｍｌを２０分間投与。
手順：
・心電図（ＥＣＧ）から、ＰＲ、ＱＴ、及び心拍数を求めた。
【０１０４】
・大腿動脈カテーテルから、血圧（ＢＰ）をモニタした。
・心室期外収縮（ＶＰＢ）の数と心室頻脈（ＶＴ）及び心室細動（ＶＦ）の発生とをカウントすることにより不整脈スコア（ＡＳ）を求めた（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  ２２：６５６〜６６５、１９８８）。
【０１０５】
・閉塞ゾーン（ＯＺ）は、色素排除法（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９：３９９〜４１９  １９８７）を使って重量（ｇ）で測定した。
結果：
【０１０６】
【表１】
2021500361.tif 000002
【０１０７】
項目の説明：
ＰＲ=ＰＲ間隔（ミリ秒）
ＢＰ=血圧（ｍｍＨｇ）
ＨＲ=心拍数（ビート／分）
ＡＳ=不整脈スコア
ＶＦ=心室細動（発生数）
ＶＴ=心室頻脈（発生数）
ＯＺ=閉塞ゾーン（冠状動脈結紮により虚血となった心室総重に占める割合（％））。
【０１０８】
コメント：
局所的に虚血となった３０分間、心室不整脈の重症度を反映する不整脈スコア（ＡＳ）は、試験を行ったＬＮＯ投与量、すなわち、３、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇのリドカインＮ−オキシドのすべてで著しく減少した。特に１０ｍｇ／ｋｇ投与量群は、対照の平均ＡＳスコアが６．１であったのに対し、平均ＡＳスコア１．６７を達成した。
【０１０９】
心室細動（ＶＦ）の発生がゼロであったことから、１０ｍｇ／ｋｇ投与量群が最大の効果を発揮した。
心拍数と血圧とが示す通り、ＬＮＯ投与量３０ｍｇ／ｋｇまでは、オフターゲット作用のエビデンスはなかった。冠状動脈結紮から１０分後、３０ｍｇ／ｋｇ群において、心拍数の平均が９４ｍｍＨｇ、血圧の平均が３９１ビート／分となった。これに対し、対照の値は心拍数の平均が１００ｍｍＨｇ、血圧の平均が３６０ビート／分であった。ＬＮＯの投与量が最も多い１００ｍｇ／ｋｇの場合、オフターゲット作用のエビデンスが見られ、痙攣により１匹が死亡した（リドカインの典型的な副作用である）。
【０１１０】
結論：
リドカインＮ−オキシド（ＬＮＯ）は、局所的に虚血となった場合に効果的な抗不正脈作用を有する。
【０１１１】
３ｍｇ／ｋｇといった低投与量でも作用が見られ、３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与量までオフターゲット作用のエビデンスは見られない。つまり、治療濃度域が有効量の閾値から少なくとも１０倍に及ぶことがわかる。
【０１１２】
実施例２−ラットの摘出心臓
選択モデル：
・ラット摘出心臓。３０分間の局所的な虚血（冠状動脈結紮）。
【０１１３】
・ＶＦに対する感受性のベースラインが高い。
・薬物によるＶＦ抑制の検出範囲。
試験溶液：
・対照（生理食塩水媒体のみ）
・１５μＭリドカイン（生理食塩水中）
・１５０μＭリドカイン（生理食塩水中）
・１５μＭＬＮＯ（生理食塩水中）
・１５０μＭＬＮＯ（生理食塩水中）
方法：
・ランダム化、盲検、全検出力（ｆｕｌｌｙ  ｐｏｗｅｒｅｄ）試験
・ｎ=１２ラット心臓群
・灌流溶液はインラインでマニフォールドへ送達
・試験溶液は冠状動脈結紮の１０分前及びそれ以後に灌流
・虚血誘発性ＶＦ発生を虚血３０分間に記録
・３０分で組織サンプルを取り出す
結果：
リドカインとＬＮＯとはＶＦの発生減少に同等に効果的であった。
【０１１４】
ＬＮＯ１５μＭのＰＲ間隔は対照と略同一であった。一方、虚血３０分間、リドカイン１５μＭのＰＲ間隔は長かった（＊）。
＊ｐ=<０．０５ｖｓ対照（二元配置分散分析及びＤｕｎｎｅｔｔ法）
試験中、ＬＮＯ１５μＭを用いた場合の心拍数（ｂｐｍ）は、対照と実質的に同一であった。
【０１１５】
結論：
ＬＮＯは、虚血誘発性ＶＦの抑制において、リドカインと同等に効果的であった。
【０１１６】
ＬＮＯはＰＲ間隔に影響を与えなかったが、リドカインはＰＲ間隔に影響を与えた。
ＬＮＯは、心拍数にも小さな効果を示した。
【０１１７】
従って、ＬＮＯは、ＶＦの安全かつ効果的な予防治療に使用可能な、実用的な医薬品である。
実施例３−麻酔した無傷のラット
方法：
・ランダム化、盲検、全検出力（ｆｕｌｌｙ  ｐｏｗｅｒｅｄ）試験
・ｎ=６麻酔ラット群
・     試験溶液は、心筋梗塞誘発前にラット尾部の静脈へＩＶにより送達
試験溶液：
・     対照（生理食塩水媒体のみ）
・リドカイン２ｍｇ／ｋｇボーラス投与（生理食塩水中）
・リドカイン０．５ｍｇ／ｋｇ／分で投与（生理食塩水中）
・ＬＮＯ２ｍｇ／ｋｇボーラス投与（生理食塩水中）
・ＬＮＯ０．５ｍｇ／ｋｇ／分で投与（生理食塩水中）
結果：
リドカインとＬＮＯとは、２ｍｇ／ｋｇボーラス投与でも０．５ｍｇ／ｋｇ／分での投与でも、ＶＦの予防に同等の効果があり、３０分後に６７％がＶＦを発生することなく生き残った。これに対し、対照群では、ＶＦを発生させることなく生き残った割合は０％であった。ＬＮＯの試験では、心筋梗塞からＶＦを発症するまでの時間が他の群よりも長かった。
【０１１８】
結論：
・リドカインとＬＮＯとの両方がＶＦに効果的であった。
・しかし、リドカインは徐脈性不整脈を引き起こした一方で、ＬＮＯは徐脈性不整脈を引き起こさなかった。
【０１１９】
・従って、死亡を防ぐための安全な治療の方法として、ＬＮＯは機能したが、リドカインは機能しなかった。
・従って、ＬＮＯは、ＶＦの安全かつ効果的な予防治療に使用可能な実用的な医薬品である。
【０１２０】
Ｌ．Ｍ．Ｈｅｓｋｅｔｈらによる「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＯＣＴ２０１３，  ａ  ｈｙｐｏｘｉａ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ」（英国薬理学会の論文：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐＡ２ｏｎｌｉｎｅ．ｏｒｇ／ａｂｓｔｒａｃｔｓ／Ｖｏｌ１８Ｉｓｓｕｅ１ａｂｓｔ１６９Ｐ．ｐｄｆ）と題する要約には、「ＯＣＴ２０１３」の効果を示すグラフが記載されている。ＯＣＴ２０１３の化学的性質は、出願人の機密情報のため開示されなかったが、ＯＣＴ２０１３がＬＮＯであることは確認できる。
【０１２１】
この要約には、「リドカインとＯＣＴ２０１３とは、ランゲンドルフ法において、虚血発症の前（図２Ａ）又は虚血発症の後（図２Ｂ）のいずれに投与されてもＶＦの抑制に同等の効果があった。ＯＣＴ２０１３はリドカインに比べて、用量制限徐脈又はＰＲ間隔延長を誘発しなかった（図１Ａ、１Ｂ）。カプランマイヤー分析により、インビボ冠状動脈結紮においてＯＣＴ２０１３とリドカインとが同様の抗不正脈性効果を有することが明らかになっている（図３Ａ）。」と記載されている。
【０１２２】
またこの要約には、「ランゲンドルフ及びＡＭＩ（急性心筋梗塞）のインビボラットモデルにおいて、ＯＣＴ２０１３は虚血誘発性心室細動（ＶＦ）を抑制し、リドカインと同様の効果があった。しかし、リドカインとは異なり、心拍出量、ＰＲ間隔又は心拍数への副作用により効果が制限されることはなかった。」と結論付けている。
【０１２３】
実験で得られたエビデンスの概要：
驚くべきことに、ＬＮＯは心室細動に対し効果を発揮するが、リドカインで生じるような心拍出量、ＰＲ間隔又は心拍数への副作用を生じさせない。従って、ＬＮＯは、心室細動に伴う心臓突然死の安全かつ効果的な予防治療に利用可能な実用的な医薬品である。
【国際調査報告】
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