(57)【要約】  式Ｉのペンダント基を含む親水性ポリマーであって、[式]2021524880.tif 000053を有する化合物であり、ここで、  Ｗは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、あるいは−ＢＺ基であり、ここで、−ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ及びＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、を有し、  Ｂは、結合、又は直鎖アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、  Ｚは、アンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートエステルの双性イオン基であり、  Ｘは、結合、あるいは、１〜８個の炭素、及び任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、  Ｇは、式Ｉの基がポリマーに結合される結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサンから選択され、  Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、  Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、  ｑは１〜４の整数であり、  ｎは１〜４の整数であり、  ｐは１〜３までの整数であり、  ｎ＋ｐは２〜５であり、  ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈ、ならびにフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、親水性ポリマー。
2021524880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのペンダント基を含む親水性ポリマーであって、
【化１】
2021524880.tif 000040
ここで、
Ｗは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、あるいは−ＢＺ基であり、ここで、−ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ及びＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Ｂは、結合、又は直鎖アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、
Ｚは、アンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートエステルの双性イオン基であり、
Ｘは、結合、あるいは、１〜８個の炭素、及び任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
Ｇは、式Ｉの基がポリマーに結合される結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサンから選択され、 
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｐは１〜３までの整数であり、
ｎ＋ｐは２〜５であり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈ、ならびにフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、親水性ポリマー。
【請求項２】
前記親水性ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーであり、Ｇは、エーテル、エステル、カーボネート、カルバメート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサンから選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
前記親水性ポリマーがポリカルボキシル化ポリマーであり、Ｇはエステル及びアミドから選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
前記親水性ポリマーがポリビニルアルコールのポリマー又はコポリマーであり、式Ｉの基が前記ポリビニルアルコールのヒドロキシル基を介して結合している、請求項１又は２に記載のポリマー。
【請求項５】
前記親水性ポリマーがＰＶＡのホモポリマー又はコポリマーであり、式Ｉの基が前記ポリビニルアルコールのヒドロキシル基を介して結合している、請求項１又は２に記載のポリマー。
【請求項６】
式Ｉａ又はＩｂの基を含み、
【化２】
2021524880.tif 000041
ここで、Ｇは、式Ｉａの基をポリマーに結合する結合基であり、エーテル、エステル、カーボネート又はカルバメートから選択される、請求項４又は５に記載のポリマー。
【請求項７】
ｎが２又は３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項８】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの基のフェニル環が３，５ジヨード、３，４，５トリヨード、又は２，４，６トリヨードである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリマー。 
【請求項９】
ｐが１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１０】
Ｗが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１  −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、あるいは−ＢＺ基であり、ここで
Ｂは、結合、Ｃ１〜６分岐又は非分岐アルカンジイル基、又は分岐又は非分岐Ｃ１〜６オキシアルキレン基であり、
Ｚは式ＩＩの基であり、
【化３】
2021524880.tif 000042
ここで、Ａ３とＡ４は同一であるか、異なっており、−Ｏ、−Ｓ及び−ＮＨ−から選択され、Ｗ１＋は−Ｗ２−Ｎ＋Ｒ４３であり、Ｗ２はＣ１〜６アルカンジイルであり、Ｒ４は同じであるか、又は異なり、それぞれが水素又はＣ１〜４アルキルであり、
ここで、−ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１１】
Ｗが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２及び−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１から選択され、ここで、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１２】
ｑが１、２又は３、好適には２又は３である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１３】
ＰＶＡを含み、前記ＰＶＡは次式のペンダント基を含み、
【化４】
2021524880.tif 000043
ここで 
Ｗは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２から独立して選択され、ｑは１、２、又は３であり、ｎは１、２、又は３であり、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜４アルキル）であり、Ｒ２は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、
ここで、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１４】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂ又は１ｃの基のフェニル環が以下の式のうちの１つで置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリマー。
【化５】
2021524880.tif 000044
【請求項１５】
架橋されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１６】
水５０重量％を超えて含むヒドロゲルの形態にある、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１７】
乾燥ポリマー１ｍｇあたり１０ｍｇを超えるヨウ素含有量を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１８】
完全に水和されたポリマー１ｃｍ３あたり１０ｍｇを超えるヨウ素の含有量を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１９】
１０００ＨＵを超える放射線密度を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２０】
ｐＨ７．４で帯電している、Ｗ以外の基によって置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２１】
医薬有効成分をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式１のポリマーを含んでなるミクロスフェア。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式１のポリマーを含んでなる流動性組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式１のポリマーを、水性溶媒又は有機溶媒のいずれかの中に、水と混和性を有する溶液として含んでなる組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉのポリマーを、塞栓を形成するなどして、それを必要とする患者の血管に送達する工程を備える、治療方法。
【請求項２６】
治療が、有効成分を含む塞栓組成物の形態で患者に医薬品有効成分を送達する工程を含み、治療の間に有効成分がそこから溶出される、医療方法で使用するための医薬品有効成分。
【請求項２７】
式ＶＩＩＩの化合物
【化６】
2021524880.tif 000045
ここで、
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２２はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであるか、あるいは、式−ＢＺの基であり、
ここで、Ｂは結合又は直鎖アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｚは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基であり、
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ｑは１〜４の整数であり、
Ｘは、結合、あるいは、１〜８個の炭素、及び任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい、化合物。
【請求項２８】
式ＶＩＩＩａ
【化７】
2021524880.tif 000046
を有し、
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキル、好適にはメチルから独立して選択され、
Ｒ２２はＨ、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、又はＣ１〜４アルキル−Ｒ２であり、
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は−ＳＯ３Ｈ、好適には−ＳＯ３Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＸの化合物であって、
【化８】
2021524880.tif 000047
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであるか、式−ＢＺの基であり、
ここで、Ｂは結合又は直鎖アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｚは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基であり、
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
Ｘは、結合又は、１〜８個の炭素と、任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子ｔｐを有する連結基のいずれかであり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、化合物。
【請求項３０】
式ＩＸａ
【化９】
2021524880.tif 000048
の化合物であり、ここで、
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２３はＨ、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、又は−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ２であり、
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は−ＳＯ３Ｈであり、好適には−ＳＯ３Ｈであり、ここで、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｘ
【化１０】
2021524880.tif 000049
を有する化合物であり、ここで、
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、 
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであるか、式−ＢＺの基であり、
ここで、Ｂは結合、又は直鎖アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合又は、メチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などのＣ１〜６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又は、ホスホニウムホスフェートもしくはホスホネートのエステル基であり、
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
Ｘは、結合又は、１〜８個の炭素と、任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子ｔｐを有する連結基のいずれかであり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい、化合物。
【請求項３２】
式Ｘａ
【化１１】
2021524880.tif 000050
を有する化合物であり、ここで、
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２４は−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、又はＣ１〜４アルキル−Ｒ２、特に−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１であり、
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、ここで、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＸＩ
【化１２】
2021524880.tif 000051
を有する化合物であり、ここで、
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、好適にはメチルであり、
Ｒ２６とＲ２７は同一であるか異なっており、それぞれが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる基から独立して選択され、あるいは、代わりに、Ｗは式−ＢＺの双性イオン基であってもよく、
ここで、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ及びフェノール性−ＯＨは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Ｂは結合又は直鎖又は分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１〜６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェートもしくはホスホネートのエステル基であり、
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい、化合物。
【請求項３４】
式Ｘｉａ
【化１３】
2021524880.tif 000052
を有し、ここで、Ｌは１、２、又は３であり、
Ｒ２７は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈ、好適には−ＣＯＯＨであり、
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
ここで、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項３３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線不透過性ポリマーに関し、より詳細には医療デバイスの製造及び医療方法におけるそれらの使用に関する。本発明は、特に、治療滴塞栓術の分野で有用な放射線不透過性ポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
治療的塞栓術は、血流を遅くしたり止めたりするために、材料を血管に導入して閉塞を生じさせる低侵襲の処置である。通常、このような材料は、脚や手首などの周辺の箇所から標的部位に進められるマイクロカテーテルを介して送達される。このアプローチは、とりわけ、胃腸出血、動静脈奇形、肝細胞癌などの血管過多の悪性腫瘍、子宮筋腫などの良性増殖、及び最近では良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの症状の治療に有用であった。
【０００３】
生体適合性ミクロスフェアは、標的部位に容易に送達でき、血管サイズに応じてより予測可能な塞栓形成のために定義されたサイズ範囲で提供できるため、有用な塞栓剤である。液体塞栓はまた、液体として送達されるが、インサイチュー、すなわちその場でゲル化、固化、又は沈殿する材料を使用して、いくつかの領域で有用性を見出した。そのようなシステムの中には、ポリマーの形成又はその場でのゲル化によるものもあれば、塞栓物質を残して血液中に急速に消散する有機溶媒での送達によるものもある。液体塞栓には、血管壁に適合し、沈着特性に応じて、通常、個別の球ではなく、均一な塞栓を形成するという追加の利点がある。通常、塞栓物質は合成又は天然のポリマーであり、生体適合性、密度、圧縮性、流動性、薬剤充填量、カテーテル送達の容易さなどの好適な特性を提供するように選択される。液体塞栓では、血管内の流動特性、沈着の速度と予測可能性、及び塞栓の堅牢性などの特性も重要である。
【０００４】
ポリマー骨格に共有結合したヨウ素化基を有する放射線不透過性ポリマーミクロスフェアが提案されている（例えば、特許文献１）。ヨウ素化基は、Ｘ線ベースの技術を使用してこれらの材料を可視化するが、ヨウ素の存在は、不十分な薬物充填量、不十分な圧縮性、及び懸濁時間の短縮など、最適ではない取り扱い特性につながる可能性がある。
【０００５】
ポリマー骨格に結合したヨウ素化基を有する放射線不透過性液体塞栓も記載されている（例えば、特許文献２）。しかしながら、ポリマーミクロスフェアと同様に、ヨウ素の存在はポリマーの物理的特性を変化させ、予測不能で急速な沈殿、ポリマーの「ストリング化」及び他の好ましくない取り扱い特性などの不十分な取り扱い特性をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１５／０３３０９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／１１０５８９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、Ｘ線で視認するために十分な放射線不透過性を有するが、改善された使いやすさを有する、改善されたヨウ素化ポリマーを提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、これらの問題の１つ以上が、本明細書に記載のポリマーによって対処できることを確認した。
したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉのペンダント基を含む親水性ポリマーを提供する。
【０００９】
【化１】
2021524880.tif 000003
ここで、Ｗは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｗは式−ＢＺの双性イオン基であり得、
ここで、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Ｘは、結合、あるいは、１〜８個の炭素、及び任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
Ｇは、式Ｉの基がポリマーに結合する結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサンから選択され、
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｐは１〜３の整数であり、
ｎ＋ｐは２〜５であり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈ、ならびにフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Ｗが式−ＢＺの双性イオン基であり、Ｂは、結合、あるいは、直鎖アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であって、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を有し、Ｚは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートといったエステル基である。
【００１０】
基Ｚは双性イオン性であり、カチオン性部分として、アンモニウム、ホスホニウム又はスルホニウム基を含む。好適には、カチオンはアンモニウム基である。双性イオンのアニオンはホスホ部分である。それは一般にリン酸ジエステル、又はホスホン酸エステルベースの部分である。一般にＺでは、アニオンはカチオン（非ホスホベタイン）よりもＢに近い。ただし、一部の双性イオンでは、カチオンはアニオンよりもＢ基に近くなる（以下、ホスホベテインという）。
【００１１】
好適には、非ホスホベタインにおいて、Ｚは一般式ＩＩの基である。
【００１２】
【化２】
2021524880.tif 000004
ここで、同一、又は異なる部分Ａ３及びＡ４は、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−又は原子価結合であり、好適には−Ｏ−であり、Ｗ＋は、アンモニウム、ホスホニウム及びスルホニウムからなる群のカチオン性基と、好適にはＣ１〜１２アルカンジイル基である、アニオン性及びカチオン性部分を連結する基とを含む基であって、好適にはＷ１＋は、
−Ｗ２−Ｎ＋Ｒ４３，−Ｗ２−Ｐ＋Ｒ５３，−Ｗ２−Ｓ＋Ｒ５２，又は−Ｗ２−Ｈｅｔ＋の基であり、
Ｗ２は、１つ以上、好適には２〜６個の炭素原子のアルカンジイルであって任意選択で１つ以上の、エチレン性不飽和二重結合もしくは三重結合、ジ置換アリール（アリーレン）、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、又はアルキレンアリールアルキレンを有するアルカンジイル、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレン又はアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、これらの基Ｗ１は、任意選択で１つ以上のフッ素置換基及び／又は１つ以上の官能基を含む。そして、基Ｒ４は同一であり、又は異なっており、それぞれが水素又は１〜４個の炭素原子のアルキル、好適にはメチル、又はフェニルなどのアリールである。あるいは、２つの基Ｒ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜７個の原子を含む脂肪族複素環をなす。あるいは、３つの基Ｒ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、各環に５〜７個の原子を含む融合環構造を形成し、場合により１つ以上の基Ｒ４は親水性官能基で置換されている。Ｒ５基は同一であり、又は異なっており、それぞれがＲ４又はＯＲ４基であり、Ｒ４は上記で定義した通りである。Ｈｅｔは、芳香族窒素、リン、又は硫黄、好適には窒素を含む環、例えばピリジンである。
【００１３】
ＺがＷ＋がＷ１Ｎ＋Ｒ４３となるような一般式である化合物は、国際公開第９３／０１２２１号に記載されているように作製することができる。ホスホニウム及びスルホニウム類似体は、国際公開第９５／２０４０７及び国際公開第９４１６７４９号に記載されている。Ｗが−ＢＺである化合物のうち、ＺがＷ１＋がＷ２Ｎ＋Ｒ４３となるような一般式である化合物が好適である。一般に、式ＩＩのＺ基は、好適な一般式ＩＩＩを有する。
【００１４】
【化３】
2021524880.tif 000005
ここで、基Ｒ６は互いに同一であり、又は異なり、それぞれは水素又はＣ１〜４アルキルであり、ｍは１〜４であり、好適には基Ｒ６は同一であり、好適にはメチルである。このＷ基の特に好適な例は、ホスホリルコリン基である。
【００１５】
【化４】
2021524880.tif 000006
ホスホベタインベースの基では、Ｚは一般式ＩＶを有し得る：
【００１６】
【化５】
2021524880.tif 000007
ここで、Ａ５は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−、好適には−Ｏ−である。  
【００１７】
Ｒ７は、原子価結合（Ａ５と共に）又はアルカンジイルであり、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好適にはアルカンジイルであり、好適にはアルカンジイル鎖に１〜６個の炭素原子を含む。
【００１８】
Ｗ３はＳ、ＰＲ８、又はＮＲ８である。
この基Ｒ８又は、それぞれの基Ｒ８は、水素又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は２つの基Ｒ８は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５〜７個の原子の複素環を形成する。
【００１９】
Ｒ９は、１〜２０、好適には１〜１０、より好適には１〜６個の炭素原子のアルカンジイルである。
Ａ６は結合、ＮＨ、Ｓ又はＯ、好適にはＯである。
【００２０】
Ｒ１０は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ７〜１８アラルキル、Ｃ７〜１８アラルコキシ、Ｃ６〜１８アリール、又はＣ６〜１８アリールオキシ基である。
【００２１】
一般式ＩＶの基を含む化合物は、特許第３０３１７１８号に記載の方法により作製することができ、アミノ置換化合物をホスホランと反応させる。
一般式ＩＶの基を含む化合物では好適には、
Ａ５は結合であり、
Ｒ７はＣ２〜６アルカンジイルであり、
Ｗ３はＮＲ８であり、各Ｒ８はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９はＣ２〜６アルカンジイルであり、
Ａ６はＯであり、
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシである。
【００２２】
式ＩＩ及びＩＩの基を有するものなどのホスホベテイン、及び式ＩＶの基を有するものなどの非ホスホベテインでは、Ｂは好適には結合、Ｃ１〜６の分岐又は非分岐アルカンジイル基、例えば、メチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基、又は分岐又は非分岐Ｃ１〜６オキシアルキレン基、例えばオキシメチレンオキシエチレン、オキシプロピレン又はオキシブチレン基などである。
【００２３】
本発明は、多種多様なポリマーを放射線不透過性にする手段を提供する。好適には、ポリマーは親水性ポリマーであるが、それはそのようなポリマーは一般により生体適合性が高いからである。
【００２４】
ポリマーは、通常、アクリレート、アクリルアミド、アクリル、アセタール、アリル、多糖類、メタクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリホスフェート、ポリウレタン、シリコーン、スチレン、ビニル、又はそれらの組み合わせ及び／又はそのコポリマーからなる群から選択される。好適には、ポリマーは、ビニルアルコール、エチレン又はプロピレングリコール、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド又はメタクリルアミドから選択されるモノマーを含む。
【００２５】
ヨウ素化ポリマーに適した例示的な親水性ポリマーには、ポリビニルアルコール、アクリレート及びメタクリレート、ならびにそれらの塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−メタクリレート、ＰＥＧ−メチルメタクリレート、トリス（ヒドロキシメチル）メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−メチレン−ビス−アクリルアミド、キトサン、アルギネ−ト、ゼラチン、デンプン、又は上記の少なくとも１つを含む組み合わせ又はコポリマーが含まれる。ポリマーは架橋され得る。
【００２６】
特定の実施形態では、ポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマー、すなわち、１つ以上のペンダントヒドロキシルを有する繰り返し単位を含むポリマーを含むか、又はこのポリマーである。好適なポリヒドロキシル化ポリマーには、アクリレートと、メタシレート、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、及びポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）などのポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）のポリオールエステル；トリス（ヒドロキシメチル）メタクリルアミドなどのポリ（ヒドロキシアルキルアクリルアミド）及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）；ポリ（ＰＥＧアクリレート）及びポリ（ＰＥＧメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、又は、（エチレン−ビニルアルコール）コポリマーなどのビニルアルコールを含むポリマー；デンプン、キトサン、グリコーゲン、メチルセルロースなどのセルロース、アルギネートなどの多糖類、及びカラギーナン、グアー、キサンタン、ジェラン、ローカスビーンガム及びアラビアゴムなどの多糖類ガムが含まれる。
【００２７】
ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーである場合、Ｇは、好適には、エーテル、エステル、炭酸塩、カルバメート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサンから選択される。
【００２８】
さらなる実施形態において、ポリマーは、ポリカルボキシル化ポリマー、すなわち、１つ以上のペンダントカルボキシル基を有する繰り返し単位を含むポリマーであり得る。これらのポリマーには、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸及びそれらのコポリマーが含まれる。ポリマーがポリカルボキシル化ポリマーである場合、Ｇは、好適には、エステル及びアミドから選択される。
【００２９】
特に好適なのは、ＰＶＡのホモポリマー及びコポリマーなどの、ＰＶＡであるか又はそれを含むポリマーである。
ＰＶＡのコポリマーの１つのタイプは、ＰＶＡとエチレン性不飽和モノマーとの反応によって形成される、分子あたり２つ以上のエチレン性不飽和ペンダント基を有するポリビニルアルコールマクロマーである。ＰＶＡマクロマーは、例えば、ペンダントビニル基又はアクリル基を有するＰＶＡポリマーを提供することによって形成することができる。ペンダントアクリル基は、例えば、アクリル酸又はメタクリル酸をＰＶＡと反応させて、いくつかのヒドロキシル基を介してエステル結合を形成することによって提供され得る。ポリビニルアルコールに結合することができるビニル基を含有する化合物は、例えば、米国特許第４，９７８，７１３号、好適には米国特許第５，５０８，３１７号及び米国特許第５，５８３，１６３号に記載されている。したがって、好適なマクロマーは、（アルク）アクリルアミノアルキル部分に結合しているポリビニルアルコールの骨格を含む。そのようなポリマーの一例は、ネルフィルコン−Ｂ又はアクリルアミド−ＰＶＡとして知られるＰＶＡ−Ｎ−アクリロイルアミノアセトアルデヒド（ＮＡＡＡＤＡ）マクロマーを含む。
【００３０】
好適な一実施形態において、このマクロマーは、任意選択で正又は負の電荷を有するエチレン性不飽和モノマー、例えば、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）と反応させることができる。そのようなポリマー及びそれらを製造する方法は、国際公開第０４／０７１４９５号明細書に記載されている。
【００３１】
ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーである場合、式１の基は、好適には、１つ以上のヒドロキシル基を介して結合される。ポリマーがポリカルボキシル化ポリマーである場合、式Ｉの基はカルボキシレート基を介して結合し、Ｇは好適にはエステル又はアミドである。
【００３２】
親水性ポリマーがＰＶＡであるか、又はそれを含む場合、ポリマーは、好適には、ＰＶＡからペンダントである、式Ｉａ又はＩｂのペンダント基、特に、１ｂを含む。
【００３３】
【化６】
2021524880.tif 000008
Ｇが、環がヒドロキシル基を介してポリマーに結合されるカップリング基であり、エーテル、エステル、カーボネート及びカルバメートから選択され、特にエーテル又はエステルである場合、エーテルが好適である。
【００３４】
特に好適な実施形態では、ポリマーは、例えばＰＶＡ又はそのコポリマーなどのポリビニルアルコールであるか又はそれを含み、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの基がポリビニルアルコールのヒドロキシル基を介して結合している、ポリヒドロキシル化ポリマーである。別の特に好適な実施形態では、ポリマーは、多糖を含み、式Ｉの基が多糖の環又は非環ヒドロキシル基を介して結合している、ポリヒドロキシル化ポリマーである。
【００３５】
ポリマーは架橋され得る。架橋は共有結合又は非共有結合であり得る。非共有結合には、ポリマー鎖の絡み合いによる、又は結晶領域の存在による物理的架橋が含まれる。イオン性架橋は、ポリマー上の荷電基が反対の電荷を帯びた多価基によって架橋される場合に発生する可能性がある。場合によっては、これはカルシウム、マグネシウム又はバリウムなどの２価以上の金属イオンを介して発生する可能性がある。
【００３６】
共有結合架橋は、異なる鎖上の官能基を一緒に共有結合させるための確立された方法のいずれかによって達成することができる。重合段階で達成される場合、これは二官能性モノマーの組み込みによるものである可能性がある。重合の後の場合、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などのポリマー上の官能基と反応することができる二官能性種による。
【００３７】
架橋剤はまた、架橋分子内又は末端のいずれかに、分解性領域（例えば、国際公開第２００１／６８７２０号明細書を参照）を導入し得る。
好適には、架橋ポリマーはヒドロゲルであり、すなわち、ポリマーは水膨潤性であるが水不溶性である。それは、５０重量％より多く、好適には９８重量％まで、好適には６０〜８５重量％の水を含み得る。
【００３８】
帯電し得る任意のＷ基に加えて、好適な実施形態において、ポリマーは、ｐＨ７．４で帯電され得る基によって置換され得る。このような基は、正又は負の電荷を帯びている可能性があり、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で反対の電荷を帯びている化合物に可逆的に結合することができる。スルホン酸塩、リン酸塩、アンモニウム、ホスホニウム及びカルボン酸塩基を含む様々な荷電基を使用することができる。カルボン酸塩及びスルホン酸塩が好適である。
【００３９】
Ｗは、好適には、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１  −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される。
【００４０】
そして、好適には、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから、より好適には、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキル）Ｒ２、特に、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキル）Ｒ２から選択される。
【００４１】
ここで、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ及びフェノール性−ＯＨは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
別のアプローチでは、以下でさらに説明するように、Ｗは−ＢＺ基であり得る。
【００４２】
Ｗが−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２である本明細書のいずれかのポリマーにおいて、それは、好適には−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキル）Ｒ２であり、より好適には−Ｏ−（Ｃ３アルキル）Ｒ２又は−Ｏ−（Ｃ４アルキル）Ｒ２である。
【００４３】
Ｘは、好適には結合であるか、１〜４個の炭素及び任意選択でＯ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有する連結基である。より好適には、結合、（Ｃ１〜４）アルキレン、（Ｃ１〜４）オキシアルキレン、アミノ（Ｃ１〜４）アルキレンから選択される。特定の例には、結合、Ｃ１、Ｃ２又はＣ３アルキレン、オキシメチル又はオキシエチル、アミノメチレン及びアミノエチレンが含まれる。リンカーが存在する場合、それは特にメチレン、オキシメチレン又はアミノメチレンである。最適には、Ｘが結合であるように、環は基Ｇに直接結合している。
【００４４】
ｑは、好適には１、２、又は３である。ｎは好適には２又は３、最適には３である。Ｒ１は好適にはＨ又はメチルである。Ｒ２は好適には−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであるが、特に−ＳＯ３Ｈである。
【００４５】
したがって、特に好適な実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡ又はＰＶＡを含むポリマーから選択され、ペンダント基は、次式である。
【００４６】
【化７】
2021524880.tif 000009
ここで
Ｗは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、好適には、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２から独立して選択され、ｑは１、２、又は３であり、ｎは１、２、又は３、好適には２又は３であり、Ｒ１はＨ又は（Ｃ１〜４アルキル）、好適にはメチルであり、Ｒ２は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであるが、特に−ＳＯ３Ｈであり、
ここで、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ及びフェノール性−ＯＨは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００４７】
一実施形態では、Ｗが−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２から選択されるポリマーの場合、特に−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２がミクロスフェアに好適である。
【００４８】
一実施形態では、ポリマーは、式１のペンダント基の２つ以上のバージョンを含み、それぞれのｎの値が互いに異なる。例えば、それぞれがｎの値が異なる２、３、４、又はそれ以上のペンダント基が存在する場合がある。
【００４９】
例えば、ポリマーは、３つのヨウ素を有するペンダント基及び１つのヨウ素を有するペンダント基、又は４つのヨウ素を有するペンダント基及び１つのヨウ素を有するペンダント基、又は２つのヨウ素を有するペンダント基及び３つのヨウ素を有するペンダント基、又は１つのヨウ素を有するペンダント基、ヨウ素が２つあるペンダント基、及びヨウ素が３つあるペンダント基を含み得る。それぞれの基の比率は、必要な特性に合わせて変更できる。このようにして、ポリマーの全体的な疎水性とヨウ素含有量／放射密度を微調整して、いずれかのカテーテルの取り扱い一般と送達の特性とともに、沈殿、密度、溶解性、液体塞栓における沈殿物の堅牢性、ミクロスフェアへの密度圧縮性薬物充填量などの物理的特性を改善できる。
【００５０】
あるヨウ素化値の別のヨウ素化値に対する比率は、出発物質として値ｎの場合に適切な比率を有するヨウ素化フェニル部分の適切な比率を提供するか、又は適切な比率で異なる値ｎを有するペンダント基を有するポリマーを混合することによって達成することができる。出発物質の比率を調整することは、ポリマー内の疎水性が変化する領域の分離を回避するので好適である。
【００５１】
好適には、ポリマーは、フェニル環が以下の方法のうちの１つ以上で置換されているペンダント基を含む：
【００５２】
【化８】
2021524880.tif 000010
好適な環には以下が含まれる。
【００５３】
【化９】
2021524880.tif 000011
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、ナトリウム又はカリウムを含む金属塩などの薬学的に許容される塩の形態であり得る。
【００５４】
式１ｃの置換フェニル基として、環Ａ〜Ｕが特に好適である。これらの環のうち、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、及びＵは、特にミクロスフェアに適する。
ポリマーは、場合により、活性剤をさらに含み、これは、好適には、ポリマー内に可逆的に保持される。薬剤は、本明細書に記載のポリマーの正又は負に帯電した基との相互作用などによるイオン相互作用によってポリマー内に可逆的に結合することができ、あるいは、沈殿などの別の手段（例えば、国際公開第２００７／０８５６１５号又は国際公開第２００７／０９０８９７号）によってポリマー内に保持することができる。
【００５５】
活性剤は、化学療法剤、セツキシマブ、トラスツジマブ及びニボルマブなどの抗体、抗体フラグメント、ペプチド、低分子量タンパク質、又はそれらの組み合わせであり得る。
例示的な化学療法剤には、ドキソルビシン、ダウナルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンなどのアントラサイクリンクラス；イリノテカン、トポテカン、エキサテカンなどのカンプトテシンクラス；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ミリプラチンなどのプラチン；マイトマイシンＣ、５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤；ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ブリビンブ、ダセタニブ、ボスチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ及びバンデチニブ、ラパマイシン又はそれらの任意の組み合わせなどのマルチチロシンキナーゼ阻害剤；が含まれるが、これらに限定されない。そのような化合物がイオン化可能である場合、そのような化合物は、通常、それらのイオン形態で使用され得る。
【００５６】
放射線不透過性、又は放射線密度は、ポリマー中のヨウ素の量を調整することにより、必要に応じて変えることができる。これは、リング上のヨウ素の数を変えるか、ポリマーに対するペンダント基の比率を変えることによって達成できる。
【００５７】
本発明のポリマーは、好適には、１ｃｍ３あたり少なくとも１０ｍｇ、好適には２５ｍｇ／ｃｍ３、より好適には少なくとも５０ｍｇ／ｃｍ３、特に少なくとも１００ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素を含有する。ポリマーが水膨潤性である場合、この数値は、通常の生理食塩水で完全に膨潤した、すなわち完全に水和したポリマー１ｍｌあたりのヨウ素のｍｇとして測定される。ポリマーがミクロスフェアの形態である場合、完全に水和されたヨウ素含有量は、充填された体積としての完全に水和されたビーズ１ｍｌあたりのヨウ素の量として表される（例えば、メスシリンダーで定量化される）。
【００５８】
ポリマー中のヨウ素の量は、乾燥重量でポリマーの少なくとも重量１０％、好適には少なくとも重量２０％、より好適には少なくとも重量３０％、最適には少なくとも３５重量％であり得る。これらのポリマーでは、ヨウ素が乾燥ポリマーの４０重量％を超える場合に高い放射密度を得ることができる。
【００５９】
好適には、本発明のポリマーは、少なくとも５００ＨＵ、好適には少なくとも１０００ＨＵ又は１５００ＨＵ、より好適には少なくとも２５００ＨＵ、特に少なくとも４０００ＨＵの放射線密度を有する。６５ｋＶで測定した場合、特に実施例１２に従って測定した場合である。
【００６０】
ポリマーは生分解性であり得る。本明細書の生分解性ポリマーは、ポリマーが分解するように、体内での加水分解によって切断される結合を有する。生分解性を提供するために、ポリマーは、エステル基などの、人体において加水分解的に切断可能な結合を提供され得る。このような結合は、骨格中、又は存在する場合は架橋剤で発生する可能性がある。ポリマーは、１時間から１年の期間にわたって可溶性成分に分解し得る。あるいは、ポリマーは非生分解性であり得、その結果、それは１年を超える期間にわたって安定した形態で体内に存在し続ける。
【００６１】
本発明の放射線不透過性ポリマーは、一般に、移植された医療用デバイスの製造に有用であり、本明細書に記載のポリマーを含むそのようなデバイスは、本発明のさらなる態様を提供する。デバイスには、ミクロスフェア、液体塞栓、基準マーカー、組織間隔材料、注射可能な増量剤、シーラント、有効成分を送達するためのデポー、創傷被覆材、及び医療用デバイスのコーティング、例えばＸ線で可視化するためのものが含まれる。
【００６２】
本発明の一態様は、ミクロスフェアの形態で本明細書に記載されるような放射線不透過性ポリマーを提供する。使用される実際のサイズ範囲は、とりわけ臨床的必要性に依存するが、ポリマーミクロスフェアは、通常、最大２０００μｍの平均最大直径を有する。そのような粒子は、例えばふるい分けによって、必要とされる任意のサブサイズ範囲で調製することができる。典型的なサイズ範囲には、１００〜３００、３００〜５００、５００〜７００及び７００〜９００μｍが含まれるが、とりわけ、それらのより遠位の塞栓特性のために、より小さなサイズ範囲が状況によっては有利である可能性がある。このような小さいサイズ範囲には、７０〜１５０又は４０〜９０μｍが含まれる。通常、２０um未満のサイズは、毛細血管床を通過することによって引き起こされるターゲット外の塞栓のために回避される。したがって、実際の下限は約２０〜３０umである。４０〜７００umの範囲のサイズは、現在、臨床の用途で最も一般的に使用されている。使用されるポリマーは、ミクロスフェアがイオン相互作用による薬物の装填に適するように、本明細書に記載されるように帯電させることができる。
【００６３】
ミクロスフェアは、本明細書に記載の任意のポリマーを含み得るが、好適な実施形態では、ミクロスフェアは、親水性ポリマー、特に本明細書に記載のポリヒドロキシル化又はポリカルボキシル化ポリマーを含む。特に好適な実施形態では、ポリマーは、架橋ポリヒドロキシル化ポリマーであり、特に、本明細書に記載のＰＶＡの架橋ポリマー又はコポリマーであり、特に、エチレン性不飽和の荷電モノマー、例えば２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）又はその塩（例えばナトリウム）と反応させたネルフィルコンＢのマクロマーであるが、特に国際公開第２００１／６８７２０号、国際公開第０１／６８７２１号、特に国際公開第２００４／０７１４９５号の実施例１に一般的に記載されている。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、式Ｉのペンダント基を含む親水性ポリマーを含む液体組成物を提供する。これらの組成物は、液体塞栓組成物として適している。好適には、これらの組成物は、注射可能な液体組成物として提供される。
【００６５】
液体塞栓組成物は、ポリマーが液体として体内の所望の部位に送達されるが、インビボで血管内に塞栓を形成する組成物であり、特にポリマーがその場でゲル化、固化又は沈殿して塞栓を形成する組成物である。そのような組成物は、典型的には、本明細書に記載の親水性ポリマーと、水性又は有機溶媒であり得る溶媒とを含む。好適には、組成物は、溶媒中に完全に溶解してポリマーの溶媒中の溶液を形成する式１のポリマーを含む。
【００６６】
体内の標的部位で沈殿することを意図するそのような組成物は、典型的には、２０℃で通常の生理食塩水と接触して沈殿し、これらの条件下でポリマーが沈殿する組成物は、本発明のさらなる実施形態を提供する。これらの沈殿物の放射能密度及びヨウ素含有量は、好適には、ポリマーに関する本発明の他の実施形態に好適な範囲内にある。
【００６７】
形成された塞栓は、通常、ボイドを含むことに留意されたい。好適な放射線不透過性（放射線密度）について提供された数値は、塞栓全体の平均ではなく、ポリマーに関するものである。
【００６８】
１つのアプローチにおいて、本明細書に記載されるような親水性ポリマーは、有機溶媒中の溶液として提供され得る。通常、このような溶媒は水と混和性がある。水混和性とは、０．５ｍｌの溶媒が２０℃で１リットルの生理食塩水に完全に溶解することを意味する。
【００６９】
好適には、これらの溶媒は生体適合性を有する。好適には、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。好適な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ（Ｎ、Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）、ＤＭＩ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、グリセロール、乳酸エチル、ＮＭＰ及びグリコフロール（２−（オキソラン−２−イルメトキシ）エタノール）である。この実施形態では、溶媒は、好適には、ＤＭＳＯ及びＮＭＰ、特にＤＭＳＯから選択される。一実施形態では、有機溶媒は、最大５０％、好適には最大２５％、最適には最大１０％の水を含み得る。
【００７０】
別のアプローチでは、式１のポリマーを水性溶媒に溶解する。水性溶媒は、上記のものなどの生体適合性有機溶媒を含み得る。好適な溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ（Ｎ、Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素）、ＤＭＩ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、グリセロール、乳酸エチル、ＮＭＰ及びグリコフロール（２−（オキソラン−２−イルメトキシ）エタノール）から選択される。最大５０体積％（最大４５％など）、好適には最大２０％のそのような溶媒が存在し得る。溶媒は、好適には、ＤＭＳＯ及びＮＭＰから選択される。しかしながら、水性溶媒は有機溶媒を含まないことが好適である。１つの好適な実施形態において、水性溶媒は、薬学的に許容される緩衝液を含む。そのような緩衝液の例には、リン酸塩、クエン酸塩、トロメタミン及び酢酸塩が含まれる。
【００７１】
好適には、液体組成物は、３〜７０重量％、好適には少なくとも１０％又は２０％のポリマーを含む。５〜４０％、又は５〜２５％の溶解ポリマーの組成物には有用な特性があるが、溶媒中のポリマーの実際の比率は、密度、沈殿の速さ、ポリマーの前面の移動距離、沈殿物形状、溶岩のような流動特性があるかなど、必要な特性によって異なる。
【００７２】
液体塞栓に使用されるポリマーは、好適には、本明細書に記載されるように、ポリ（ビニルアルコール）又はエチレン−ビニルアルコールポリマー及びコポリマーなどのビニルアルコールを含むものである。最適には、ポリマーは、ポリビニルアルコールホモポリマー又はコポリマーであるが、好適には、ＰＶＡホモポリマーである。
【００７３】
液体塞栓として本明細書に記載されている親水性ポリマーは、通常、架橋されていない。好適には、親水性ポリマーは、非架橋ＰＶＡホモポリマー又はコポリマーであり、最適には、非架橋ＰＶＡホモポリマーである。
【００７４】
液体組成物の場合、天然ＰＶＡポリマーはアセチル化されていても非アセチル化されていてもよく、典型的には天然ＰＶＡのアセチル化レベルは５０％〜１００％、好適には８０％〜１００％であるが、使用のために８０〜１００％、典型的には１００％加水分解されている。
【００７５】
本発明での使用に適した天然ＰＶＡは、１ＫＤａ〜２５０ｋＤａの範囲の重量平均分子量を有するが、好適には、ＰＶＡは、少なくとも１０又は２０ｋＤａ、好適には少なくとも４０ｋＤａの重量平均分子量を有する。好適な範囲には、１０〜２５０、４０〜２５０ｋＤａ、及び４０〜２００ｋＤａが含まれる。
【００７６】
液体塞栓症では、親水性ポリマーは、上記のように式１ａ又は１ｂのペンダント基を含み得、参照を容易にするために以下に再現される。
【００７７】
【化１０】
2021524880.tif 000012
液体塞栓に使用される場合、一般的なポリマー、又はミクロスフェアについての上記の優先事項に加えて以下を備える：
Ｗは、好適には、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２及び−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１である。ここで、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。Ｗは、より好適には、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ又は−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２である。
【００７８】
一実施形態では、Ｗは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、好適には−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２及び−ＣＯＯＨから選択される。なぜならば、特に多価カチオンの存在下で、ゲルを形成する可能性があるからである。これは、Ｗが−ＯＨであるポリマーの場合に特に当てはまる。したがって、そのようなポリマーは、例えば、ゲル液体塞栓、有効成分のゲルデポー、ゲル基準マーカー、及び粒子状医療用デバイス及び有効成分のゲルベースのデポーの調製に有用である。これらは、水性液体塞栓の調製に特に関連しており、したがって、本発明のさらなる態様は、式１のポリマーを含む水性組成物を提供する。式１のポリマーでゲルを形成するための適切な水性カチオンには、例えば、カルシウム、バリウム、マグネシウム、ストロンチウム及び亜鉛が含まれる。
【００７９】
したがって、本発明の一実施形態は、本明細書に記載のポリマー、特に多価カチオンとのゲルを形成するのに適したポリマーを含む水性組成物を提供する。
さらなる態様は、式１のポリマーを含む水性組成物と、水溶液などの多価カチオンの供給源とを含む、インビボでゲルを形成するためのキットを提供する。
【００８０】
本発明のさらなる態様は、塞栓を形成するなど、それを必要とする対象の血管に、本明細書に記載の式Ｉのポリマーを送達することを含む医学的治療の方法を提供する。ポリマーは、ミクロスフェア又は他の粒子形態であり得るか、又は本明細書に記載されるようなポリマーを含む液体塞栓であり得る。
【００８１】
ポリマーが液体塞栓の形態である場合、ポリマーは、血流中に散逸して塞栓を提供する溶媒、典型的には上記のような有機溶媒を含む組成物の形態で送達され得るか、又はポリマーは、塞栓を形成するために血管内でゲルを形成させる組成物の形態を取り得る。一実施形態では、ポリマーは、別々に、連続して、又はポリマーにゲルを形成させる多価カチオンと一緒に送達することができる。カチオンは水溶液で送達することができる。あるいは、ゲル化は血液中に存在するカチオンに依存する可能性がある。
【００８２】
さらなる実施形態において、本発明はまた、医学的治療の方法で使用するための、本明細書に記載の薬学的活性成分を提供し、治療は、本明細書に記載の活性物質を含む塞栓組成物の形態で患者に活性薬剤を送達して、そこから活性物質が治療中に溶出されることを含む。組成物は、例えば、医薬活性物質を含むミクロスフェア、又は、活性物質を含む液体塞栓を含み得る。
【００８３】
本明細書に記載のミクロスフェア及び液体塞栓は、動静脈奇形、胃腸出血、動脈瘤の充満、固形腫瘍、特に肝臓、前立腺、腎臓、脳、結腸 、骨、肺などの血管過多腫瘍の治療を含む様々な症状を治療するために使用され得る。前立腺肥大症や子宮筋腫などの良性過形成状態と同様に。このアプローチは、とりわけ肥満や関節痛の治療にも使用できる。
【００８４】
組成物が、化学療法剤、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、低分子量タンパク質、又はそれらの組み合わせなどの上記の活性剤を含む場合、組成物は、固形、特に血管過多の腫瘍の治療に特に有用である。例えば、組成物は、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は遠隔癌の転移、転移性結腸直腸癌又は神経内分泌転移などの肝臓の癌の治療に使用することができる。
【００８５】
ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーである場合、Ｇがエステル結合である式Ｉの放射線不透過性ポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーを式ＶＩの化合物と反応させることによって調製することができる。
【００８６】
【化１１】
2021524880.tif 000013
ここで、Ｑはカルボン酸、酸ハロゲン化物（ＣｌやＢｒなど）又は活性化カルボン酸である。
【００８７】
Ｑがカルボン酸である場合、反応は通常、適切な極性溶媒（ＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＮＭＰなど）中の酸性条件下（硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン硫酸、酢酸中の臭化水素酸、酢酸、メタンスルホン酸など）で行われる。
【００８８】
Ｑが酸ハロゲン化物である場合、反応は通常、適切な極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ）中、例えば、穏やかな塩基条件下、例えば緩やかな塩基（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、ルチジン、コリジン又はイミダゾール）の存在下で行われる。
【００８９】
Ｑが活性化カルボン酸である場合、カルボジイミド及びカルボジイダゾールなどの活性化剤、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトラゾール）が、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒で使用できる。反応は、典型的には、触媒量の塩基の存在下で、無水条件下で行われ、活性化を達成する。塩基は通常中程度の強度（共役酸のｐＫａは約１０〜１３）であり、適切な塩基には、さまざまなピリジン、アミン、窒素複素環、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰなどが含まれる。
【００９０】
エステル結合を介したヨウ素化フェニル基のＰＶＡへの結合は、例えば、国際公開第２０１１／１１０５８９号、国際公開第２０１４／１５２４８８号、及びＭａｗａｄら（２００９）Ｂｉｏｍａｔｕｒｅｓ、３０、５６６７−５６７４において議論及び例示されている。
【００９１】
エーテル結合を形成するために、ポリヒドロキシル化ポリマーを式ＶＩの化合物と反応させることができ、ここで、Ｑは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物などのハロゲン化物や、メチルスルホネート、メチルトルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートから選択される基である。Ｑは例えば臭素であってもよい。
【００９２】
エーテル結合を介したヨウ素化フェニル基のＰＶＡへの結合については、国際公開第２０１１／１１０５８９号に記載されている。
ポリマーが１，２又は１，３ジオール基を有するポリヒドロキシル化ポリマーである場合、Ｇが１，３ジオキソラン又は１，３ジオキサンである式Ｉの放射線不透過性ポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーをＱが、好適には酸性条件下で、ジオール基と環状アセタールを形成することができる基から選択された式ＶＩの化合物と反応させることにより調製される。この場合、Ｑは、好適には、アルデヒド、アセタール、及びヘミアセタールからなる群から選択される。この方法でヨウ素化基をＰＶＡに結合することは、国際公開第２０１５／０３３０９２号に記載されている。
【００９３】
Ｇがカーボネート結合であるポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーを、式Ｖなど、Ｑがクロロホルメート基である式ＩＶの化合物と反応させることによって調製することができる。
【００９４】
【化１２】
2021524880.tif 000014
Ｇがカルバメート結合であるポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーを、式ＶＩなど、Ｑが塩化カルバモイル基である式ＩＶ
【００９５】
【化１３】
2021524880.tif 000015
又は式ＶＩＩなどのイソシアネート基：
【００９６】
【化１４】
2021524880.tif 000016
の化合物と反応させることによって調製することができる。これらの反応は両方とも、ピリジン、トリメチルアミンルチジン、コリジン、又はイミダゾールなどの弱塩基によって媒介される。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、式Ｉのポリマーを調製するための新規の出発物質を提供する。したがって、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物を提供する：
【００９８】
【化１５】
2021524880.tif 000017
ここで、
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチルである。
【００９９】
Ｒ２２はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、又は、式−ＢＺの基であり、
Ｂは結合又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１〜６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
【０１００】
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２、好適には−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、最適には−ＳＯ３Ｈであり、
Ｘは上記の通り、好適には結合であり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。
【０１０１】
好適には、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル?Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであるか、−ＢＺ基である。より好適には、Ｒ２２はＨ、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり；又は−ＢＺ基である。
【０１０２】
ただし、これらのそれぞれの中で、−ＢＺ基の優先順位は落ちる。
本発明は、特に式ＶＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１０３】
【化１６】
2021524880.tif 000018
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチル、最適には−ＣＨＯである。Ｒ２２はＨ、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、又はＣ１〜４アルキル−Ｒ２である。好適には−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、又はＣ１〜４アルキル−Ｒ２、最適にはＣ１〜４アルキル−Ｒ２、特に、Ｒ２２が（Ｃ３又はＣ４）アルキル−ＳＯ３Ｈである場合、
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキル、好適には−ＣＨ４であり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は−ＳＯ３Ｈ、好適には−ＳＯ３Ｈである。
【０１０４】
本発明はまた、次式の化合物を提供する：
【０１０５】
【化１７】
2021524880.tif 000019
ここで
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチルである。
【０１０６】
Ｘは上記の通り、好適には結合であり、
Ｒ２３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであるか、式−ＢＺの基である。
【０１０７】
Ｂは結合又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１〜６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
【０１０８】
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２、好適には−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、最適には−ＳＯ３Ｈであり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
【０１０９】
好適には、Ｒ２３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであるか、−ＢＺ基である。より好適には、Ｒ２３は、Ｃ１〜４アルキル−Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである。
【０１１０】
ただし、これらのそれぞれの中で、−ＢＺ基の優先順位は落ちる。
本発明は、特に式ＩＸａの化合物を提供する。
【０１１１】
【化１８】
2021524880.tif 000020
ここで：
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチル、最適には−ＣＨＯである。Ｒ２３は−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、又はＣ１〜４アルキル−Ｒ２である。特にＲ２３がそのＣ３又はＣ４アルキル−ＳＯ３Ｈである場合
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は−ＳＯ３Ｈ、好適には−ＳＯ３Ｈである。
【０１１２】
本発明はまた、式Ｘの化合物を提供する：
【０１１３】
【化１９】
2021524880.tif 000021
ここで：
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０であり、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｒ２、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであるか、式−ＢＺの基である。
【０１１４】
Ｂは結合又は直鎖又は分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１〜６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
【０１１５】
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
【０１１６】
好適には、Ｒ２４はＨ、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであるか、−ＢＺ基である。より好適には、Ｒ２３は、Ｈ、−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである。特にＲ２４は−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１である。
【０１１７】
ただし、これらのそれぞれの中で、式−ＢＺの基の優先順位は落ちる。
本発明は、特に式Ｘａの化合物を提供する。
【０１１８】
【化２０】
2021524880.tif 000022
ここで：
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチルであり、最適には−ＣＨＯである。Ｒ２４は−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、又はＣ１〜４アルキル−Ｒ２であり、特に−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１である。
ここで
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、又は−ＳＯ３Ｈ、好適には−ＳＯ３Ｈである。
【０１１９】
本発明はまた、式ＸＩの化合物を提供する：
【０１２０】
【化２１】
2021524880.tif 000023
ここで：
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、好適にはメチルであり、
Ｒ２６とＲ２７は同一であるか異なっており、それぞれが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる基から独立して選択され、あるいは、代わりに、Ｗは式−ＢＺの双性イオン基であってもよい。
【０１２１】
ここで、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ及びフェノール性−ＯＨは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
Ｂは結合又は直鎖又は分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキソアルキレン）基であり、任意選択で１つ以上のフッ素置換基を含み、Ｂは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などＣ１〜６の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Ｚは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
【０１２２】
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり、
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
【０１２３】
好適には、Ｒ２６及びＲ２７は同じ又は異なっており、それぞれが−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１  −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、Ｗは式−ＢＺの双性イオン基である可能性がある。
【０１２４】
より好適には、Ｒ２６及びＲ２７は同じであるか又は異なるものであり、それぞれが−ＣＯＯＨ及び（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。
ただし、これらのそれぞれの中で、式−ＢＺの基の優先順位は落ちる。
【０１２５】
式ＸＩの１つの好適な実施形態は、式の化合物である：
【０１２６】
【化２２】
2021524880.tif 000024
ここで、Ｌは１、２、又は３、特に１であり、
これらの化合物では、Ｒ２７は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈ、特に−ＣＯＯＨである。
【０１２７】
Ｍは−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＨ）ＯＲ２０又は−（Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、好適には、Ｒ２０及びＲ２１はメチルであり、最適には−ＣＨＯ又は−Ｃ（ＯＲ２１）ＯＲ２０である。
【０１２８】
次に、本発明を、図面を参照して以下の非限定的な例によってさらに説明する。これらは、例示のみを目的として提供されており、これらに照らして特許請求の範囲内にある他の例が当業者には理解されるであろう。本明細書で引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。その参照と本願の間の競合した場合は、本願に準拠するものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】以下の実施例に従って調製された本発明のミクロスフェアの選択を示す写真。
【発明を実施するための形態】
【０１３０】
（実施例）
実施例１：３，５−ジヨード−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１３１】
【化２３】
2021524880.tif 000025
還流冷却器と懸濁マグネチックスターラーを備えたＨＥＬ  ＰｏｌｙＢｌｏｃｋ８並列合成１２５ｍｌ反応器に、３，５−ジヨードサリチルアルデヒド（１３．９０１１ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＢＡＩ（２．７４８１ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。これに水を加え、１ＭのＮａＯＨ（総水量９７ｍｌ）でｐＨを９．５に調整した。完全に溶解するまで５００ｒｐｍに設定して反応器を撹拌しながら明るい黄色の溶液を得て、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（５．００ｍｌ、３７．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応器ゾーンは１２０℃に加熱するように設定された。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ｉ−ｈｅｘ中３０％ＥＡ）でモニターし、２時間後に追加の臭化物（２．５０ｍｌ、１８．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。さらに０．５時間後、臭化物の消費のためにｐＨを９．５に再調整した。さらに２時間後、追加の臭化物（１．２５ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、反応器を５０℃に下げ、一晩撹拌したままにした。１９時間後、得られた懸濁液を再加熱して１時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（４００ｍｌ）中の分液漏斗に移した。有機物を飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンから熱濾過し、トルエン／イソヘキサンから再結晶して、濾過及び高真空乾燥後、所望の生成物を黄色の粉末として得た（１５．２９９０ｇ、収率８６．４％）；δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１０．３１（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、２．２Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、２．２Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．５Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．５Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１８８．７１（ＣＨ）、１６１．５５（ｑ）、１５２．４３（ＣＨ）、１３７．５７（ＣＨ）、１３１．７５（ｑ）、９４．０７（ｑ）、８９．１９（ｑ）、７５．５６（ＣＨ２）、７１．９０（ＣＨ２）、７０．７９（ＣＨ２）、７０．０６（ＣＨ２）、５９．１３（ＣＨ３）。
【０１３２】
実施例２：３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアルデヒドの合成 
【０１３３】
【化２４】
2021524880.tif 000026
大型の楕円形のスターラーバーを備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．００７ｇ、８１．８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．６１４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び炭酸ナトリウム（９３．０２８ｇ、８７７．４４ｍｍｏｌ、１０．７当量）、を加え、合計７５０ｍｌの脱イオン水ですすいだ。ベンズアルデヒドが溶解して明るい黄色の攪拌溶液が得られたら、ヨウ素ボール（７０．００８ｇ、２７５．８０ｍｍｏｌ、３．３７当量）を３０分かけて２回に分けて加え、毎回２２５ｍｌの水ですすいだ。反応の後にＴＬＣ（ｉ−ｈｅｘ中６０％ＤＣＭ）が続き、３時間以上かけて、ヨウ素はほぼ完全に溶解し、濃い黄色／オレンジ色の沈殿物が生じた。固体をブフナー濾過により単離し、ｉ−ヘキサンで洗浄して残留ヨウ素を除去した。分離した固体を温水（２Ｌ、４５?C）に再溶解して、１００ｍｌの飽和した透明な茶色の溶液を得た。チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて、残っているヨウ素を削減した。溶液のｐＨは、１Ｍ  ＨＣｌを使用して１０．２から３．２６に慎重に下げた（ＣＯ２の発生に注意）。固体を濾過により単離し、水で洗浄し（２×５００ｍｌ）、３０℃の高真空オーブンで乾燥させて、所望の化合物を黄色の固体として得た（３７．００２ｇ、収率９０．３％、ＨＰＬＣ純度９７．２％）。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；９．６５（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．９０（ＣＨ）、１５５．１２（ｑ）、１４９．７７（ＣＨ）、１３５．６９（ｑ）、８８．７８（ｑ）、８７．６６（ｑ）、８５．７０（ｑ）。
【０１３４】
実施例３：２，４，６−トリヨード−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１３５】
【化２５】
2021524880.tif 000027
攪拌棒を含み、還流冷却器を備えた窒素雰囲気下で火炎乾燥した２５０ｍｌの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアルデヒド（１５．６２７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化ナトリウム（４６９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水炭酸ナトリウム（３．９８１、３７．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６０ｍｌ）を加えた。アルデヒドが完全に溶解するまで懸濁液を撹拌し、次に１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（６．８７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）をシリンジで加え、反応物を加熱還流した。２時間後、ＴＬＣ分析（ｉ−ｈｅｘ中１０％ＥＡ）は、出発物質が消費されたことを示し、反応物を室温に冷却、２５０ｍｌの丸底フラスコに移され、高真空下で蒸発乾固した。得られた懸濁液を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍｌ  １Ｍ  ＮａＯＨ、２×１００ｍｌ飽和塩水で洗浄し、活性炭で脱色し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた溶液を濃縮乾固し、シリカカラムクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン中２〜２０％酢酸エチル）で精製し、高真空下で乾燥させて、目的の化合物を黄色の粉末（７．５５６ｇ、４０．１％）として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；９．６５（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｔ、６．４Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、６．４Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、５．８Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、５．８Ｈ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．９７（ＣＨ）、１５９．１０（ｑ）、１５０．８３（ＣＨ）、１３８．２７（ｑ）、９７．０６（ｑ）、９５．７０（ｑ）、９０．４０（ｑ）、７２．４７（ＣＨ２）、７２．０４（ＣＨ２）、７０．８９（ＣＨ２）、６８．８９（ＣＨ２）、５９．１９（ＣＨ３）。
【０１３６】
実施例４：２，４，６−トリヨード−３（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１３７】
【化２６】
2021524880.tif 000028
スターラーを含み窒素ブランケット下で火炎乾燥した１００ｍｌの３つ口丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（１．７２１６ｇ、６．５０２ｍｍｏｌ、１．３当量）及び無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍｌ）を加えた。撹拌を開始し、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）が完全に溶解した後、反応器を氷浴中で約０℃に冷却した。無色の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．２８ｍｌ、６．５０２ｍｍｏｌ、１．３当量）をシリンジで滴下し、黄色の持続性溶液を得た。５分間攪拌した後、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（１．０４ｍｌ、６．５０２ｍｍｏｌ、１．３当量）をシリンジで滴下した。さらに５分間撹拌した後、３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアルデヒド（２．５０７７ｇ、５．００２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えて、即座に色を変えた。反応をＴＬＣ（トルエン中５％Ｅｔ２Ｏ）でモニターし、一晩撹拌した。溶液をエーテルで希釈してトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させ、次に濃縮乾固させた。得られた濃厚な油をカラムクロマトグラフィー（トルエン中２〜１０％Ｅｔ２Ｏ）で精製して、濃縮及び高真空乾燥後、目的の生成物を黄色の粉末として得た（３．２０７７ｇ、収率９９％、ＨＰＬＣ純度９４．４％）。 δＨ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；９．５８（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、４．９Ｈｚ）、３．５７〜３．５３（４Ｈ、ｍ）、３．４４（２Ｈ、ａｐｐ．ｔ、４．８Ｈｚ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）。
【０１３８】
実施例５：３，４，５−トリヨードサリチルアルデヒドの合成
【０１３９】
【化２７】
2021524880.tif 000029
大型の楕円形の攪拌機を含む３つ口の２Ｌ丸底フラスコに、４−ヨード−サリチルアルデヒド（２５．０１ｇ、１００．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸（３００ｍｌ）を加えた。固体を溶解させるために５分間撹拌した後、予熱した液体一塩化ヨウ素（３９．１１ｇ、２．４当量）をＡｃＯＨ（１００ｍｌ）で希釈し、丸底フラスコの滴下漏斗に移した。この溶液を１０分かけて加えた。次に、反応器を、１Ｌの滴下漏斗、温度計及び凝縮器を備えた大型のシリコーンオイルバッチに入れ、８０℃に加熱するように設定した。加熱中、水（７００ｍｌ）をゆっくりと溶液に加え、黄色／オレンジ色の沈殿を引き起こした。８０℃で２０分後、加熱をオフにした。さらに３０分後、加熱浴を取り外し、黒色の溶液／黄色の懸濁液を室温まで冷却し、６５時間撹拌した。反応物はＴＬＣ（ｉＨｅｘで２０％ＥＡ）によって分析された。固体をブフナー濾過により単離し、水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。残留ヨウ素結晶を除去するために、ｉ−ヘキサン上澄みが紫色でなくなるまで、固体をｉ−ヘキサン（２００ｍｌ）で繰り返し再スラリー化した。単離された固体をハイバックオーブンで一晩乾燥させて、所望の生成物を黄色の結晶性固体として得た（４０．８４ｇ、８１％の収率、９３．２％の純度（ＨＰＬＣ分析による））。生成物は、アセトン：水（９：１）からさらに高純度に再結晶化することができる。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１２．１５（１Ｈ、ｓ）、９．６７（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．５３（ＣＨ）、１５９．５８（Ｃ）、１４２．２４（ＣＨ）、１３３．３９（Ｃ）、１２０．８７（Ｃ）、１０１．６８（Ｃ）、９４．０２（Ｃ）。
【０１４０】
実施例６：３，４，５−トリヨード−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１４１】
【化２８】
2021524880.tif 000030
（５ｇスケール）：窒素の陽圧下で小さな八角形の攪拌棒を含む火炎乾燥した３つ口の２５０ｍｌ丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）をシリンジで加えた。低温温度計を備えたデューワー浴に丸底フラスコを入れ、エタノール／液体窒素浴で−６８℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（１．６５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）をシリンジで１分かけて滴下し、５分間撹拌して黄色の懸濁液を得た。次に、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（１．７７ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、５分間撹拌した。これに、固体の３，４，５−トリヨードサリシルアルデヒド（５．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。最初の濃いオレンジ／赤の懸濁液が明るくなり、淡黄色の溶液が得られ、これを２時間撹拌し、ＴＬＣ分析（トルエン中２０％エーテル）でモニターし、室温まで一晩温めた。ＴＬＣは、クリーンな反応プロファイルでアルデヒド出発物質の完全な消費を示した。得られた溶液を５００ｍｌの丸底フラスコに移し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈し、冷凍庫で冷却した。得られた懸濁液を短いシリカプラグで濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、さらにエーテル（２００ｍｌ）でフラッシュした。得られた溶液を濃縮乾固し、トルエン中のエーテル（２〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色のアモルファス固体を得た。（４．９１ｇ、収率８２％、ＨＰＬＣ純度９６％）；δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ;１０．２６（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｔ、４．５Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、４．５Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、４．６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｔ、４．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ。
【０１４２】
実施例７：５−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の合成
【０１４３】
【化２９】
2021524880.tif 000031
窒素下で火炎乾燥した５００ｍｌの丸底フラスコに、固体の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（４６．９５ｇ、８４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、重炭酸ナトリウム（２８．２１ｇ、３３５．８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びカニューレ経由のＤＭＦ（約４００ｍｌ）を加えた。得られた褐色の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１３ｍｌ、１１０．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、ＤＭＦの大部分を真空（９ｍＢａｒ、５５℃）下でのロータリーエバポレーターにより除去し、得られたオレンジ色の固体を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。この懸濁液を飽和塩化リチウム溶液（７×４００ｍｌ）で洗浄して残留ＤＭＦと塩を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた固体を酢酸エチルから再結晶化し、ｉ−ヘキサンで洗浄し、濾過した。このプロセスを合計３回繰り返し、得られたオレンジ色の固体を高真空下で乾燥させて、表題の化合物（３３．０４ｇ、６１％、９１．７％のＨＰＬＣ純度）を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜１５％）でさらに精製することができた（４．９１ｇ、収率８２％、ＨＰＬＣ純度９６％）。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；８．０１（１Ｈ、ｓ）、４．８６（２Ｈ、ｂｒ、ｓ）、４．７６（１Ｈ、ｔ、５．５Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ｄ、５．５Ｈｚ）、３．４４（６Ｈ、ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ。
【０１４４】
実施例８：３−（３−ホルミル−２，４，６−トリヨードフェノキシ）プロパン−１−スルホン酸カリウム及び３−（１−ホルミル−３，４，５−トリヨードフェノキシ）プロパン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
【０１４５】
【化３０】
2021524880.tif 000032
１５０ｍｌの３つ口丸底フラスコで、３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアルデヒド（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、マグネチックスターラーを用いて無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（２．４７ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０ｍＬのＴＨＦと混合し、懸濁液を窒素雰囲気下、室温でフラスコにゆっくりと加え、続いて温度を４０℃に上げて生成物を完全に溶解させた。次に、スルトン（１５ｇ、１２０ｍｍｏｌ、６．０当量）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、混合物を反応フラスコにゆっくりと加えた。すぐに沈殿物が現れた。４０℃で３時間反応させた後、反応混合物を５００ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、固体の生の生成物を得た。濾過した固体を１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、エタノールから再結晶させた。２４時間にわたる真空乾燥後、所望の生成物（１０．７ｇ、８０％の収率）が単離された。δＨ（Ｄ２Ｏ、５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；２．２４〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．８８〜４．０２（ｔ、２Ｈ）、８．１８〜８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．４２〜９．５０（ｓ、１Ｈ）δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；元素分析結果：Ｃ  １８．５６、Ｈ  ２．２２、Ｓ  ５．６６、Ｉ  ５２．３１、Ｋ  ６．２７。計算値：Ｃ  １８．２０、Ｈ  １．２２、Ｓ  ４．８５、Ｉ  ５７．６８、Ｋ  ５．９２。
【０１４６】
３−（１−ホルミル−３，４，５−トリヨードフェノキシ）プロパン−１−スルホネート、ナトリウム塩は、３，４，５−トリヨードサリシルアルデヒドから同様に合成された（実施例６）。
【０１４７】
実施例９：  ミクロスフェアの調製
ミクロスフェアは、国際公開第２００４／０７１４９５号（高ＡＭＰＳ法）の実施例１に従って調製した。生成物を真空乾燥して残留溶媒を除去するステップの後に、プロセスを終了させた。次に、ビーズをふるいにかけて適切なサイズ範囲を与えた。ビーズは乾燥状態又は生理食塩水中で保存し、オートクレーブ処理した。特に明記しない限り、カップリングは直径７０〜１７０μｍのミクロスフェアのバッチで実行され、反応は使用前に適切な溶媒で膨潤した乾燥ビーズで実行された。
【０１４８】
実施例１０：一般的なミクロスフェアカップリング法
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、所望の化学基質（通常、ＰＶＡジオール官能基に対して０．６当量）、無水溶媒（通常、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、粒子質量に対して３０ｖｏｌ）及び触媒（粒子質量に対して、通常２．２ｖｏｌ）を加えた。撹拌しながら、溶液を反応温度（４０〜８０℃）まで温めた。次に、ビーズ微粒子を加え、さらなる無水溶媒（通常は粒子質量に対して５ｖｏｌ）で反応器に洗い流した。次に、反応物をＮ２ブランケットの下で撹拌し、化学基質の消費について高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって反応変換を監視した。所定の時間（通常、化学物質のビーズの取り込みが停止したとき）に、攪拌をオフにし、ビーズを沈降させた。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、溶媒（通常、３５ｖｏｌの、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ中の０．５重量％ＮａＣｌのいずれか）を入れ、最大１０分間撹拌した。溶媒洗浄を繰り返し、合計５回の溶媒洗浄を行い、さらに０．９％生理食塩水（通常は粒子質量に対して５０ｖｏｌ）で５回洗浄した。得られた粒子懸濁液をＰＢＳ中の１０ｍｌショットバイアルに移し、１２１℃で３０分間オートクレーブ処理した後、室温まで冷却した。
【０１４９】
実施例１１：放射線不透過性ミクロスフェアの特性評価
ビーズの乾燥重量は、パッキングの生理食塩水を除去し、残りの生理食塩水をティッシュで吸い上げることによって測定された。次に、ビーズを５０℃で一晩真空乾燥して水分を除去し、これから乾燥ビーズの重量とポリマーの固形分（重量％）を取得した。単位体積あたりのヨウ素レベルを決定するために、例えばメスシリンダーによって完全に水和されたビーズの沈降体積が決定され、次にビーズが乾燥され、ヨウ素含有量が決定された。乾燥したビーズのヨウ素含有量は、シェーニガーフラスコ法による元素分析によって測定された。
【０１５０】
実施例１２：個々の放射線不透過性ビーズと液体塞栓ポリマーのＸ線分析
マイクロＣＴを使用して、上記の一般的な実施例１０に従って調製された放射線不透過性塞栓ビーズのサンプルの放射線不透過性を評価した。サンプルは、ヌンク（Ｎｕｎｃ、登録商標）クライオチューブバイアル（シグマアルドリッチ製品コードＶ７６３４、４８ｍｍ×１２．５ｍｍ）で調製した。ビーズを０．５％アガロースゲル（シグマアルドリッチ製品コードＡ９５３９で調製）に懸濁した。得られた懸濁液は、一般に「ビーズファントム」と呼ばれる。これらのビーズファントムを調製するには、最初にアガロース（１％）の溶液を約５０℃の温度に上げる。次に、既知量のビーズを加え、溶液が固化又はゲル化し始めるまで、２つを穏やかに混合する。溶液が冷えるとゲル化し、ビーズはアガロースゲル内に均一に分散して懸濁した状態に留まる。
【０１５１】
ビーズファントムは、英国バークシャーのレディングにあるＲＳＳＬラボラトリーズでブルカー  スカイスキャン  １１７２  マイクロＣＴスキャナーを使用してマイクロコンピューター断層撮影（マイクロＣＴ）を使用し、タングステンアノードを取り付けて放射線不透過性をテストした。各ファントムは、６４ｋＶの電圧と１５５μＡの電流で動作するタングステンアノードを備えた同じ機器構成を使用して分析した。アルミフィルター（５００μｍ）を使用した。
【０１５２】
液体塞栓サンプルの場合、２つの部分からなる分析方法が使用される。最初に、プラグと空洞構造を含むようにチューブの内径をカバーする、対象の補間領域が作成され、次に画像がセグメント化されて空洞構造からポリマーが分離され、ポリマーの放射密度が報告される。次に、同日に取得した水レファレンスを使用して、ＨＵの放射密度を計算した。表１に、取得パラメータを示す。
【０１５３】
【表１】
2021524880.tif 000033
少量の精製ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）水を各サンプルチューブに注意深くデカントした。次に、各サンプルを１回のスキャンを使用してＸ線マイクロコンピューター断層撮影法で分析し、水のレファレンスとビーズを含めた。次に、ＮＲｅｃｏｎ（商標）を使用してサンプルを再構築し、精製水リファレンスの対象ボリューム（ＶＯＩ）に対してキャリブレーションした。ハウンズフィールドキャリブレーションを検証するために、キャリブレーション後に空気と水の関心領域（ＲＯＩ）を分析した。
【０１５４】
放射密度は、ビーズ全体のラインスキャン投影からハウンズフィールド単位で報告された。ＮＲｅｃｏｎ（しきい値）のすべてのサンプルのダイナミックレンジに使用される値：−０．００５、０．１３（最小及び最大減衰係数）。
【０１５５】
表２は、一般的な実施例１０に従って調製されたミクロスフェアの放射密度、ヨウ素及び固形分を示している。放射線密度データは、個々のミクロスフェアの１０回のラインスキャンの平均である。各調製物について複数のミクロスフェアを分析した。
【０１５６】
【表２】
2021524880.tif 000034
2021524880.tif 000035
2021524880.tif 000036
実施例１３：ミクロスフェアプロトタイプの薬物充填
１ｍＬのミクロスフェア（７０〜１５０オm）を１．５ｍＬのドキソルビシン溶液（濃度２５ｍｇ／ｍＬ）に一定の攪拌下で懸濁した。所定の時点で、上澄み溶液をサンプリングし、既知のレファレンスに対して４８３ｎｍのＵＶでドキソルビシン濃度を決定した。表２（上記）は、ミクロスフェアプロトタイプの９５％を超える充填までの時間を示している。非放射線不透過性ミクロスフェア（ＤＣビーズＭ１（７０〜１５０μｍ：英国、バイオコンパティブルズ  ユーケー  リミテッド社）は、１０分未満で９５％以上に充填された。１，３ジオキサン基を介してミクロスフェアに結合したトリヨードフェニル基を有する市販の放射線不透過性ミクロスフェア（ＤＣビーズＬＵＭＩバイオコンパティブルズ  ユーケー  リミテッド社）は、３０分で９５％を超えて充填された。
【０１５７】
実施例１４：一般的な液体塞栓合成条件
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、ＰＶＡ（通常５〜１０ｇ）と無水溶媒（通常ＤＭＳＯ又はＮＭＰ、ＰＶＡ質量に対して４０ｖｏｌ）及び触媒（例：メタンスルホン酸、通常ＰＶＡ質量に対して２．２ｖｏｌ）を加えた。攪拌した懸濁液を高温（約９０℃）に加熱してＰＶＡを溶解する。均一な溶液が得られたら、混合物を所望の反応温度（通常５０〜８０℃）に冷却し、所望の化学基質（通常、ＰＶＡジオール官能基に対して０．１〜０．６当量）を追加した。次に、反応物をＮ２ブランケットの下で撹拌し、化学基質の消費について反応物の転換をＨＰＬＣによって監視する。所定の時間（通常、化学基質の消費が停止したとき）に、滴下漏斗から貧溶媒（通常、アセトン、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＴＢＭＥ、約４０ｖｏｌ）を滴下する。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、さらに反応溶媒（通常４０ｖｏｌ）を充填し、固体が完全に溶解するまで撹拌する。この溶剤洗浄段階は最大３回繰り返した。次に、固体を反応溶媒に再溶解し、水をゆっくりと加えることによって沈殿させた（通常は最大１００ｖｏｌ）。得られた凝集固体を上澄みから除去し、水中のブレンダー（約１リットル）で均質化する。懸濁液を濾過し、水（通常は１００ｖｏｌ）に再懸濁し、最大３０分間スラリー化し、濾過する。ｐＨが中性になるまで水のスラリー化を繰り返し、次に湿った固体をアセトン中でスラリー化し（１００ｖｏｌ、３０分間撹拌、２回繰り返し）、ろ過し、高真空オーブンで３０℃で最大２４時間乾燥させる。
【０１５８】
実施例１５：液体塞栓プロトタイプの準備
サンプルプロトタイプは、次の方法で調製される。一般的な実施例１２に従って調製されたヨウ素化ＰＶＡを１０ｍｌバイアルに量り取り、全体の濃度が４〜２０重量％の範囲、かつ、総量が１０ｍｌ未満になるように目的の溶媒（通常はＤＭＳＯ又はＮＭＰ）を添加する。 これに、イオン性液体塞栓種を作成する必要がある場合は、水酸化ナトリウム（４Ｍ）をその時点で追加する。次に、濃厚な懸濁液を収容するバイアルを密封して超音波処理装置に入れ、完全に溶解するまで超音波処理する（通常は約４時間）。
【０１５９】
実施例１６：３，４，５−トリヨードサリチルアルデヒド（ＴＩＳＡ）−ＰＶＡの調製 
窒素ブランケット下の乾燥した６００ｍｌのＨＥＬ社ＰｏｌｙＢＬＯＣＫ（登録商標）容器にＤＭＳＯ（２００ｍｌ、６７ｖｏｌ）を加え、５００ｒｐｍで撹拌を開始した。これにＰＶＡ（８５〜１２４ｋＤａ、１００％加水分解、３．００５１ｇ）を入れ、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）で反応器に洗い流し、すべての固体が溶解するまで懸濁液を８０℃（内部プローブ）に加熱した。次に、溶液を内部６０℃に冷却し、３，４，５−トリヨードサリチルアルデヒド（３，４，５−ＴＩＳＡ、６．８１４０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、ＰＶＡ−１，３−ジオール単位に対して０．２５当量）を充填し、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）ですすいだ。完全に溶解した後、メタンスルホン酸（６ｍｌ、２ｖｏｌ）を一度に加え、ＨＰＬＣ分析が３，４，５−ＴＩＳＡの消費が停止したことを示すまで反応物を６０℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、大型の攪拌棒を含む２Ｌのガラスブレーカーに移し、これに滴下漏斗で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍｌ）、次にトルエン（５００ｍｌ）を加えた。黄色の上清をデカントし、得られた固体をＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に５０℃で１．５時間ゆっくりと再溶解させた。トルエン（５００ｍｌ）をゆっくりと加えることによりポリマーを沈殿させ、その場での濾過により着色した上澄みを除去した。ポリマーをＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に一晩再溶解し、次に水（５００ｍｌ）を滴下して沈殿させた。得られた固体を除去し、水に混合して均一な懸濁液を得た。溶液のｐＨがｐＨ７であることを確認し、固形物をブフナー漏斗で濾過することにより単離し、水（２５０ｍｌ）及びアセトン（２５０ｍｌ）で洗浄し、高真空オーブンで３０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を、黄色／白色の固体として得た（９．１５１７ｇ、収率８３．２重量％）。
【０１６０】
表３は、ＰＶＡ及びＴＩＳＡ／ＰＶＡ比のさまざまな分子量サンプルを使用して、この一般的なプロトコルに従って調製されたサンプル液体塞栓製剤の収量とヨウ素含有量（ｗ／ｗ）を示している。
【０１６１】
【表３】
2021524880.tif 000037
同様の方法で、以下の市販のアルデヒドもＰＶＡに結合させることができる：
（ａ）２−スルホベンズアルデヒドナトリウム塩、（シグマアルドリッチ、英国）
（ｂ）４−ホルミルベンゼン１，３ジスルホン酸二ナトリウム塩、（シグマアルドリッチ、英国）
（ｃ）４−ホルミル安息香酸（シグマアルドリッチ、英国）。
【０１６２】
実施例１７：流動条件下での液体塞栓の沈殿
透明な着脱自在のチューブを流動する系に取り付け、それを通して、蠕動ポンプを使用して着脱自在チューブを通してＰＢＳがポンプで送られ、血流状態を模倣した。２．４Ｆｒカテーテルを使用して、液体塞栓製剤を着脱自在チューブに送った。液体塞栓がカテーテルを離れてＰＢＳと接触すると、着脱自在チューブ内に沈殿した。次に、沈殿物の長さをカテーテル先端の端から測定した。流量と速度低下も記録された。「前進の最長距離」が記録された。逆流が起こった場合、その長さは「逆流の最長距離」（ｃｍ）として記録した。表４は、液体塞栓製剤の沈殿特性を記録している。
【０１６３】
【表４】
2021524880.tif 000038
実施例１８：沈殿した液体塞栓サンプルのＸ線分析
材料の放射線不透過性測定値を取得するために、沈殿した製剤の１ｃｍの切片を切り取り、ポリプロピレンキャップ付きチューブ（Ｎｕｎｃチューブなど）内の温かい（５５℃）１％アガロースに包埋し、実施例１２に従ってマイクロＣＴを使用してスキャンした。表５は、実施例１３の調製された製剤の放射線不透過性を示している。
【０１６４】
【表５】
2021524880.tif 000039
【図１】
2021524880.tif 000054
【国際調査報告】
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