(57)【要約】  本発明は、それを必要とする対象における統合失調症を治療する方法であって、該方法が、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象が、ＰＡＮＳＳにおける以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中程度以上の重症度で有する方法に関する：情動の平板化（Ｎ１）、情動的ひきこもり（Ｎ２）、疎通性の障害（Ｎ３）、受動的ひきこもり（Ｎ４）、および自発性の欠如（Ｎ６）。さらに、それを必要とする対象における統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させるための方法も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象における統合失調症を治療する方法であって、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、
前記対象が、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度が前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する、前記方法。
【請求項２】
前記選択的Ｄ３アンタゴニストが、下記式１のＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法：
【化１】
2021501775.tif 000007
【請求項３】
前記薬学的に許容可能な塩が、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、前記治療の開始前に統合失調症の急性増悪を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記急性増悪が、７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコアにより特徴付けられる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、前記治療の開始前に下記のさらなる基準を満たす、請求項５に記載の方法：
ｃ．最低１年間の文書化された統合失調症の診断；および
ｄ．スコア４以上の重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）。
【請求項７】
前記治療上有効量が、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇの用量である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記治療上有効量が、１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇの固定用量である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記用量が経口投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記用量が、それを必要とする対象に６週間以上投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
それ必要とする対象における統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させる方法であって、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、
前記対象が、ＰＡＮＳＳにおける以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度が前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する、前記方法。
【請求項１２】
前記選択的Ｄ３アンタゴニストが、下記式１のＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１１に記載の方法：
【化２】
2021501775.tif 000008
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能な塩が、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、前記治療の開始前に統合失調症の急性増悪を患っている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記急性増悪が、７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコアにより特徴付けられる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、前記治療の開始前に下記のさらなる基準を満たす、請求項１５に記載の方法：
ａ．最低１年間の文書化された統合失調症の診断；および
ｂ．スコア４以上の重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）。
【請求項１７】
前記治療上有効量が、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇの用量である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療上有効量が、１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇの固定用量である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記用量が経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記用量が、それを必要とする対象に６週間以上投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを対象に投与することを含む、それを必要とする対象における統合失調症の治療における使用のための選択的Ｄ３アンタゴニストであって、
前記対象が、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度が前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する、前記選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項２２】
前記選択的Ｄ３アンタゴニストが、下記式１のＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２１に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト：
【化３】
2021501775.tif 000009
【請求項２３】
前記薬学的に許容可能な塩が、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩である、請求項２２に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項２４】
前記対象が、前記治療の開始前に統合失調症の急性増悪を患っている、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項２５】
前記急性増悪が、７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコアにより特徴付けられる、請求項２４記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項２６】
前記対象が、前記治療の開始前に下記のさらなる基準を満たす、請求項２５に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト：
ａ．最低１年間の文書化された統合失調症の診断；および
ｂ．スコア４以上の重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）。
【請求項２７】
前記治療上有効量が、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇの用量である、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項２８】
前記治療上有効量が、１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇの固定用量である、請求項２７に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項２９】
前記用量が経口投与される、請求項２７または２８に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項３０】
前記用量が、それを必要とする対象に６週間以上投与される、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項３１】
統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させるための、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の使用のための選択的Ｄ３アンタゴニスト。
【請求項３２】
治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを対象に投与することを含む、それを必要とする対象における統合失調症の治療のための医薬の製造のための選択的Ｄ３アンタゴニストの使用であって、
前記対象が、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度が前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する、前記使用。
【請求項３３】
前記選択的Ｄ３アンタゴニストが、下記式１のＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、またはＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩等のその薬学的に許容可能な塩である、請求項３２に記載の使用：
【化４】
2021501775.tif 000010
【請求項３４】
前記対象が、前記治療の開始前に統合失調症の急性増悪を患っている、請求項３２および３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記急性増悪が、７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコアにより特徴付けられる、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
前記対象が、前記治療の開始前に下記のさらなる基準を満たす、請求項３５に記載の使用：
ａ．最低１年間の文書化された統合失調症の診断；および
ｂ．スコア４以上の重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）。
【請求項３７】
前記治療上有効量が、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇの用量、好ましくは１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇの固定用量である、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
前記用量が経口投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記用量が、それを必要とする対象に６週間以上投与される、請求項３７および３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを対象に投与することを含む、それを必要とする対象における統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させるための医薬の製造のための選択的Ｄ３アンタゴニストの使用であって、
前記対象が、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度が前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する、前記使用。
【請求項４１】
前記選択的Ｄ３アンタゴニストが、下記式１のＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、またはＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩等のその薬学的に許容可能な塩である、請求項４０に記載の使用：
【化５】
2021501775.tif 000011
【請求項４２】
前記対象が、前記治療の開始前に統合失調症の急性増悪を患っている、請求項４０および４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記急性増悪が、７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコアにより特徴付けられる、請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
前記対象が、前記治療の開始前に下記のさらなる基準を満たす、請求項４３に記載の使用：
ａ．最低１年間の文書化された統合失調症の診断；および
ｂ．スコア４以上の重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）。
【請求項４５】
前記治療上有効量が、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇの用量、好ましくは１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇの固定用量である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
前記用量が経口投与される、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記用量が、それを必要とする対象に６週間以上投与される、請求項４５および４６のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それを必要とする対象における統合失調症を治療する方法であって、該方法が、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象が、ＰＡＮＳＳにおける以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中程度以上の重症度で有し：情動の平板化（Ｎ１）、情動的ひきこもり（Ｎ２）、疎通性の障害（Ｎ３）、受動的ひきこもり（Ｎ４）、および自発性の欠如（Ｎ６）、前記中等度以上の重症度が前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する方法に関する。さらに、それを必要とする対象における統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させるための方法も記載される。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症
統合失調症は、慢性的かつ障害を起こすことがあり得る重度の精神障害である。統合失調症は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, (DSM-5, 2013)において、下記５つの症状領域：妄想、幻覚（聴覚幻覚が最も一般的）、まとまりのない思考と会話、全体的にまとまりのないまたは異常な運動行動（緊張病を含む）、ならびに感情表現の低下、意欲消失、失語症、無快感症および非社交性を伴う感情的な平坦化を含む陰性症状の１つ以上の異常を特徴とする精神障害として定義されており、これは社会的コミュニケーションに対するはっきりとした関心の欠如を意味する。この障害は、主に記憶、実行機能、処理速度の低下、注意力および集中力の障害を伴う認知障害に関連し、陰性症状の重症度にも関連する重大な社会的または職業的機能障害を伴う。
【０００３】
統合失調症の人は、大うつ病および不安障害を含むさらなる（併存する）症状を有する可能性があり；薬物乱用の生涯発生率はほぼ５０％である。長期的な失業、貧困およびホームレス等の社会問題が一般的である。
【０００４】
統合失調症の人の平均余命は、身体的な健康の問題の増加と高い自殺率（約１０％）の結果として、統合失調症でない人よりも１２〜１５年短い。
【０００５】
診断は行動観察および報告された患者の経験に基づいて行われる。
【０００６】
症状の発症は一般的に若年成人期に発生し、世界的な生涯有病率は約０．３〜０．７％である。統合失調症は世界中で約２４００万人が罹患している。統合失調症は、女性よりも男性において１．４倍多く発生し、通常は男性において比較的早期に発生し；発症のピーク年齢は、男性では２０〜２８歳、女性では２６〜３２歳である。
【０００７】
統合失調症の治療
統合失調症の根本的なメカニズムはほとんど理解されていない。統合失調症と診断された人においては、脳の構造と生化学との両方に変化が見られる。脳の中脳辺縁系経路におけるドーパミン機能に特に関心が寄せられている。
【０００８】
統合失調症に罹患した患者は、神経安定薬の名称でも知られている、統合失調症の陽性症状を軽減する抗精神病薬と呼ばれる薬を用いて治療することができる。しかしながら、抗精神病薬は、統合失調症における陰性症状および認知機能障害を大幅に改善することはできない。
【０００９】
抗精神病薬の治療効果は、脳内の神経伝達物質ドーパミンの受容体を遮断することに起因するものとして一般に知られている。Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５と呼ばれるドーパミン受容体の５つの既知のサブタイプが知られている（Sokoloff et al. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278-292）。Ｄ２には２つのアイソフォーム：主要なシナプス後サブタイプであるＤ２Ｌ（ロング）、およびＤ２Ｓ（ショート）があることも知られている。
【００１０】
第一世代または従来の抗精神病薬は、優先的には高い親和性を有するＤ２受容体遮断薬である。これらの薬物療法は統合失調症の陽性症状を改善する一方で、脳の線条体領域のＤ２受容体の遮断に起因する錐体外路症状（ＥＰＳ）（Schotte et al., Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73）を含む深刻な副作用をもたらすことがよくある。したがって、これらの薬物療法は、現在、統合失調症の薬物療法の主力である第二世代または非定型の抗精神病薬に置き換わっている（Sernyak et al. Psychiatr Serv. 2008, 59(5), 567-569）。
【００１１】
これらの新しい薬剤は、セロトニン作動性機能に影響を及ぼし、ドーパミンＤ２遮断効果が弱い場合が多く、抗精神病薬の有効性が実証されており、通常、従来の抗精神病薬よりも低いＥＰＳの傾向に関係している（Leucht et al. Lancet 2009, 373: 31-41）。しかしながら、いくつかの非定型抗精神病薬は、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病およびアテローム生成性脂質異常症を含む、心血管リスクを増大させる代謝変化と関連している（Newcomer, CNS Drugs. 2005, 19 (suppl 1), 1-93）。
【００１２】
使用する抗精神病薬の選択は、メリット、リスクおよびコストに基づく。定型または非定型の抗精神病薬が薬物クラスとしてより優れているかどうかは議論の余地がある。定型抗精神病薬を中等量で用いた場合には、どちらも脱落および症状の再発率が同程度である。４０〜５０％の症例においては良好な応答が見られ、３０〜４０％の症例においては部分的応答が見られ、２０〜３０％の人においては治療抵抗性（３種類の異なる抗精神病薬のうち２種類による６週間の連続的治療後の十分な応答の失敗）が見られる。統合失調症の抗精神病薬に対する応答について、非常に高い個人差が観察される。この差の要因はまだ解明されていない。
【００１３】
確立された抗精神病薬（従来型および非定型抗精神病薬）を用いた治療の限界は、Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)の結果において強調されている：効果の欠如、有害事象または個人的な嗜好の理由により、患者の７４％が最初の処方薬による治療を１８カ月以内に中止した、（Lieberman et al. N Engl J Med 2005, 353, 1209-23）。
【００１４】
治療の向上
薬理学的治療の向上は、多くの異なる補完的なアプローチを模索することによって探索される。ほとんどの研究は、有効性および／または安全性プロファイルが改善された新規の化合物または製剤を見つけることを目的としているが、特定の患者に最も適した治療法の決定に焦点を当てた精密医療等、より多くの代替的アプローチが開発されている。
【００１５】
新規の化合物の研究の科学的根拠は、統合失調症における、皮質下の活性亢進と皮質の活性抑制の２つのドーパミン作動性経路の活性の遮断という仮説に基づいている。このパターンを踏まえると、現在利用可能な抗精神病薬の、両方の領域においてドーパミン作動性Ｄ２受容体を遮断することによる作用機序が統合失調症の治療に最適ではないことは明らかである。Ｄ２受容体は両方の脳領域に位置するため、皮質下領域におけるドーパミン作動性活性亢進を抑制する一方で、認知機能障害および陰性症状の原因となり得る前頭前皮質におけるドーパミン作動性活性抑制を弱める。一方、Ｄ３受容体は主に皮質下領域に存在している。Ｄ３受容体の作用の１つは、中皮質ドーパミンニューロンの活性に対する負の制御であり；その結果、Ｄ３受容体を遮断すると、皮質ドーパミン作動性機能が正常化する。Ｄ３受容体は皮質にも見られる（Clarkson et al. Journal of Neuroscience, 2017, 37 (24) 5846-5860）。それらの機能はまだ完全には特徴付けされていないものの、Ｄ３受容体の遮断が抗精神病薬の治療効果に必要であることが示唆されている（Schwartz et al. Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 73 (suppl. 4), S 166）。したがって、Ｄ３受容体の機能を選択的に調節する薬剤は、神経学的副作用がほとんどない効果的な抗精神病薬であると考えられている（ＷＯ１９９１／０１５５１３）。
【００１６】
ＷＯ２０１１／０２７２８９には、Ｆ１７４６４とも呼ばれる式１に対応するＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）メタンスルホンアミド（実施例番号２１）が開示されている：
【化１】
2021501775.tif 000002
【００１７】
Ｆ１７４６４は強力な選択的ドーパミンＤ３受容体アンタゴニストであり、また、部分的５ＨＴ１Ａアゴニストであり、現在利用可能な統合失調症の薬剤とは異なる。
【００１８】
Ｆ１７４６４の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの組換えドーパミン作動性受容体において、Ｄ２およびＤ３受容体におけるプロファイルについて評価された。ヒト組換えドーパミンＤ３受容体またはヒト組換えドーパミンＤ２ＬもしくはＤ２Ｓ受容体を発現する細胞を使用した［３Ｈ］スピペロン結合の研究（Cussac et al. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 2000, 361, 569-572）において、化合物は、Ｋｉ値は０．１７ｎｍｏｌ／リットルの高親和性のドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する。化合物は、７１倍弱い（Ｋｉ値１２．１ｎｍｏｌ／リットル）ドーパミンＤ２Ｌ受容体、および３８倍弱い（Ｋｉ値６．５ｎｍｏｌ／リットル）ドーパミンＤ２Ｓ受容体に対して低い親和性を示す。Ｆ１７４６４は、ヒト組換えドーパミンＤ３受容体のＭＡＰキナーゼ活性試験を用いて、ドーパミンＤ３受容体におけるアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストの活性についても評価された（Cussac et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 1025-1030）。その固有の活性は無く、完全なアンタゴニストであることを示す。
【００１９】
前臨床試験においては、抗精神病薬のような活性だけでなく、陰性症状に対する活性、および認知障害のいくつかの動物モデルにおける認知の改善が実証された。げっ歯動物、イヌ科動物において、および健康な対照被験者において行われた初期の単回および複数回投与試験においては、副作用はほとんど見られなかった。
【００２０】
［１１Ｃ］−（＋）−ＰＨＮＯを用いて健康な被験者において行われたＰＥＴスキャンの臨床試験では、Ｆ１７４６４は２回の単回投与レベルの後、Ｄ２受容体への適度な結合度で、強力で持続的なＤ３結合度を示した（Sokoloff et al. Neuropsychopharmacology, 2014, 39, S571, W153）。
【００２１】
Ｆ１７４６４の有効性は、統合失調症の急性増悪の患者の第２相試験において良好な安全性プロファイルで実証されている（Bitter et al. 25th European congress of psychiatry, 2017, poster EPA17-2823）
【００２２】
これらの結果が非常に有望であっても、すべての課題が解決されるわけではなく、特に統合失調症の状況では、個々の応答のばらつきに対する適切な解決策を見出すことは依然として非常に重要である。
【００２３】
個々の患者の特定のプロファイルに従って成功する可能性が最も高い治療の種類を識別することは、効果のない治療とその副作用への患者の曝露の低減、治療への固執の改善、全体的なグローバルな臨床結果の強化を含め、多くの利点がある（Whitlock et al. Systematic Reviews, 2017, 6:41）。
【００２４】
いくつかの公的および／または民間の研究チームは、抗精神病薬治療への応答を決定する要因の理解に取り組んでいる（例えば、Rabinowitz et al. JClinPsychiatry 2014, 75(4), 308-316）。
【００２５】
しかしながら、治療応答の決定要因が十分に理解されていないため、治療効果の不均一性に対処することは非常に困難である。したがって、特に統合失調症の治療において、より大きな集団と比較した場合に、所定の治療により多くの利益をもたらすであろう亜集団である「より良好な応答者（better responders）」を特定することに対する真の必要性が存在する。
【発明の概要】
【００２６】
驚くべきことに、本発明者らは、特定の患者集団が、統合失調症の全集団よりも選択的Ｄ３アンタゴニストによる治療により良く応答することを見出した。
【００２７】
ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上、すなわちベースラインにおいて４以上のスコアに相当する重症度で有する患者のサブグループにおいて、より良好な治療結果が得られることが見出されている：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）。
【００２８】
これは、Ｆ１７４６４で実施された第ＩＩ相臨床試験の例１により示されている。
【００２９】
これらの結果は、ＮＥＷＭＥＤＳデータベース（Rabinowitz et al, JClinPsychiatry 2014; 75(4):308-316）の同様の陰性症状の基準を満たす患者への影響と比較される。分析された登録された非定型抗精神病薬（ＰＡＮＳＳ項目のスコアが利用可能であり、選択的Ｄ３拮抗薬はなし）のいずれも、同じ種類の結果を示さなかった。
【００３０】
したがって、本発明は、それを必要とする対象における統合失調症を治療する方法に関し、該方法は、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニスト、好ましくはＦ１７４６４またはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含み、前記対象は、ＰＡＮＳＳにおける以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度は前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する。
【００３１】
本発明はまた、それを必要とする対象における統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させる方法であって、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニスト、好ましくはＦ１７４６４またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法に関し、前記対象は、ＰＡＮＳＳにおける以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度は前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本発明における薬学的に許容可能な塩は、Ｆ１７４６４塩酸塩である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、本発明による治療の開始前に、統合失調症の急性増悪を患っている。
【００３４】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における統合失調症の急性増悪は、７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコアによって特徴付けられる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、以下の基準を満たしている：
ａ．最低１年間の文書化された統合失調症の診断；および
ｂ．スコア４以上の重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）。
前記治療の開始前。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本発明における治療上有効量は、１日あたり１〜１００ｍｇ、好ましくは１日あたり４０ｍｇの用量である。
【００３７】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における治療上有効量は、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇの用量である。
【００３８】
いくつかのより好ましい実施形態において、本発明における治療上有効量は、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇの固定用量、好ましくは１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇの固定用量である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明における用量は経口投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明における用量は、それを必要とする対象に６週間以上投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、例１において詳述されるＦ１７４６４臨床試験中のＰＡＮＳＳの合計スコア値（ＬＯＣＦ）［ＦＡＳ］（平均値／平均値の標準誤差）の経時変化を示す。
【図２】図２は、例１において詳述されるＦ１７４６４臨床試験中の最初の持続ＰＡＮＳＳ２０％応答（ＬＯＣＦ）−KM  Kaplan-Meyer［ＦＡＳ］までの時間を示す。
【発明の詳細な説明】
【００４２】
統合失調症の新規の治療方法であって、それを必要とする対象に有効量の選択的Ｄ３アンタゴニスト、好ましくはＦ１７４６４を投与することを含み、前記対象は、ＰＡＮＳＳにおける以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上、すなわち前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する重症度で有する方法が本明細書において提供される：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）。
【００４３】
本発明者らは、この特定の亜集団を選択的Ｄ３アンタゴニストで治療することにより、治療に対するより良好な応答が達成されることを見出した。したがって、選択的Ｄ３アンタゴニストによる治療のためにその亜集団を選択することにより、治療の成功確率および／または効果が向上する。
【００４４】
定義
本発明の文脈において、「Ｆ１７４６４」という用語は、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−ｏｘｏ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）メタンスルホンアミドを指す。
【００４５】
「薬学的に許容可能な」という表現は、医薬組成物の調製に有用であり、一般に安全で無毒であり、生物学的またはその他の点で望ましくないものではなく、獣医学的およびヒトへ使用が許容されるものを指す。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「塩」という用語は、化合物の有機または無機の酸および塩基付加塩、好ましくは化合物の有機または無機の酸付加塩を表す。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸に由来する塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸等の有機酸に由来する塩が挙げられる。
【００４７】
上記で使用されているように、「Ｄ３ドーパミン受容体」、「Ｄ３受容体」または「Ｄ３」という用語は、主に辺縁系において発現するドーパミン受容体サブタイプを示す（Sokoloff et al. Nature, 1990, 347, 146-151）。Ｄ３受容体はＷＯ１９９１／０１５５１３に記載されている。
【００４８】
本発明の文脈において、「Ｄ３アンタゴニスト」という表現は、潜在的なＤ３受容体遮断薬、すなわちＤ３受容体と複合体を形成し、不活性状態のＤ３受容体を全体的または部分的に安定化させる分子を指し、アンタゴニスト（逆アゴニストまたは中立アンタゴニスト）、部分アゴニストまたは負のアロステリックモジュレーターであってもよい（Luttrell et al. Methods in Molecular Biology, 2011, 756, 3-35）。
【００４９】
本明細書において使用する場合、「選択的Ｄ３アンタゴニスト」という用語は、Ｄ２受容体（Ｄ２Ｓおよび／またはＤ２Ｌ）に対するよりもＤ３受容体に対してより高い親和性を有する、上記で定義されるＤ３アンタゴニストを指す。受容体に対する化合物の親和性は、通常、Ｋｉ値として表される。優先的に、相対結合親和性は、ヒト組換えドーパミンＤ３、Ｄ２ＳまたはＤ２Ｌ受容体を発現する細胞を使用した競合放射性リガンド結合研究において決定される（Newman-Tancredi et al. British Journal of Pharmacology, 2007, 151, 237-252）。より優先的には、ヒト組換えドーパミンＤ３受容体またはヒト組換えドーパミンＤ２ＬもしくはＤ２Ｓ受容体を発現する細胞を使用した［３Ｈ］スピペロン結合研究において定義される（Cussac et al. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 2000, 361, 569-572）。
【００５０】
本発明において、「対象」または「患者」という用語は、病状に罹患しているか、または非常に罹患しやすいヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。好ましくは、患者はヒトである。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「治療上有効量」という用語は、対象に投与した場合に所望の治療効果を得るのに有効な化合物または組成物の量を意味する。
【００５２】
本明細書において「治療する」または「治療」という用語は、特に明記しない限り、疾患、障害または状態の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、遅延、縮小、回復、改善または予防することを意味する。疾患、障害または状態の少なくとも１つの症状の発症を阻止、遅延すること、および／または進展または悪化のリスクを低減することを意味する。
【００５３】
本明細書において、「統合失調症」は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth-Revised (DSM-4-TR)に従って定義される。
【００５４】
統合失調症の急性増悪は、幻覚、妄想、概念の統合障害（conceptual disorganization）、行動障害および興奮の特徴的な陽性症状を特徴とする、多彩な精神病の特徴（急性精神病の症状発現）の存在と関連することがある。自殺行動等の他の非特定の指標も考慮に入れることができる。入院の決定には、気分障害、自殺未遂、薬物乱用または社会的および環境的問題等の複数の要因が参照され、患者は自己または他人に危害を及ぼす深刻な脅威をもたらすと考えられ、自己の世話をすることができず、継続的な監督、および外来治療を危険または効果のないものにする一般的な医学的または精神医学的問題を必要とする。本発明の文脈において、「統合失調症の急性増悪」とは、患者の入院を必要とし得る統合失調症の症状の突然の悪化である。
【００５５】
本明細書において使用される「文書化された診断」とは、患者の完全な履歴が彼／彼女の医療ファイルに記録されており、入手可能であり、診断基準をサポートする事象および症状の信頼できる説明が提供されていることを意味する。
【００５６】
略語「ＰＡＮＳＳ」は、Kay et al. Schizophrenia Bulletin, 1987, 13, 2, 261-78において定義されているように、陽性・陰性症状評価尺度（Positive And Negative Syndrome Scale）の略である。この評価尺度は、７ポイントの評価スコアで評価される３０項目により構成される（１：なし、２：最小、３：軽度、４：中等度、５：中等度から重度、６：重度、７：極度）。これらの３０項目のうち、７項目は陽性症状の下位尺度（sub-scale）を構成し、７項目は陰性症状の下位尺度を構成し、残りの１６項目は一般的な精神病理学の下位尺度を構成する。
【００５７】
治療に対する「応答」または「効果」または「有効性」という表現は、病理学において推奨される有効性の測定および／または評価を使用した、治療の影響の定量的評価と定義される。好ましくは、本発明の文脈において、統合失調症の治療の有効性は、治療の開始と終了との間のＰＡＮＳＳの合計および／またはサブスコアを低下させる効果によって定義される。
【００５８】
詳細な説明
本発明は、それを必要とする対象において統合失調症を治療する方法に関し、該方法は、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを対象に投与することを含み、前記対象は、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度は前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する。
【００５９】
本発明はまた、それを必要とする対象における統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させる方法に関し、該方法は、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを対象に投与することを含み、前記対象は、ＰＡＮＳＳにおける以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度は前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する。
【００６０】
したがって、本発明はまた、それを必要とする対象における統合失調症の治療にける使用のための選択的Ｄ３アンタゴニストに関し、治療上有効量の前記選択的Ｄ３アンタゴニストを対象に投与することを含み、前記対象は、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度は前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する。
【００６１】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明において使用するための前記選択的Ｄ３アンタゴニストは、統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させるためのものである。
【００６２】
本発明はまた、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを対象に投与することを含むことを特徴とする、それを必要とする対象における統合失調症の治療のための医薬の製造のための選択的Ｄ３アンタゴニストの使用に関し、前記対象は、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度は前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する。
【００６３】
本発明はまた、治療上有効量の選択的Ｄ３アンタゴニストを対象に投与することを含むことを特徴とする、それを必要とする対象における統合失調症の治療の成功確率および／または効果を向上させるための医薬の製造のための選択的Ｄ３アンタゴニストの使用に関し、前記対象は、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度は前記治療の開始前の４以上のスコアに相当する。
【００６４】
選択的Ｄ３アンタゴニスト
本発明の文脈において、「選択的Ｄ３アンタゴニスト」とは、Ｄ２受容体（Ｄ２Ｓおよび／またはＤ２Ｌ）に対してよりもＤ３受容体に対してより高い親和性を有する化合物である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、本発明における選択的Ｄ３アンタゴニストは、Ｄ２／Ｄ３＞１、好ましくは≧２、好ましくは≧５、好ましくは≧１０、好ましくは≧２０、好ましくは≧３０、好ましくは≧４０、好ましくは≧５０、好ましくは≧６０、好ましくは≧７０のＫｉ比を有する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明における選択的Ｄ３アンタゴニストは、Ｆ１７４６４とも呼ばれる下記式１のＮ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）］−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩である
【化２】
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【００６７】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における薬学的に許容可能な塩は、Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩である。
【００６８】
主題
本発明の主題は、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度で有し：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記中等度以上の重症度は、本発明による治療の開始前の４以上のスコアに相当する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は１８歳以上である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は６４歳以下である。
【００７１】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における対象は１８〜６４歳または１８または６４歳である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、対象は統合失調症の診断を受けている。
【００７３】
いくつかの好ましい実施形態において、対象は、本発明による治療の開始前の最低１年間、統合失調症の診断を受けている。
【００７４】
いくつかのより好ましい実施形態において、対象は、本発明による治療の開始前の最低１年間、文書化された統合失調症の診断を受けている。
【００７５】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における文書化された診断は、統合失調症の急性増悪のための入院、より詳細には、統合失調症の急性増悪のための最初の入院の説明を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、診断から本発明による治療の開始までの間に、年に２回以下の入院回数を有する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、診断から本発明による治療の開始までの間に、年に少なくとも１回であって２回を超えない入院回数を有する。
【００７８】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における入院は、４日を超える入院の最小期間を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、本発明による治療の開始前の年の間に入院または抗精神病薬の変更または他の治療的介入を必要とする最大で３つの急性精神病の症状の発現を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、本発明による治療の開始前に統合失調症の急性増悪を患っている。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本発明における急性増悪は、７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコアによって特徴付けられる。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明における急性増悪は、以下の４つのＰＡＮＳＳ陽性症状：妄想、幻覚行動、概念の統合障害、猜疑心／被害妄想の少なくとも２つについて、少なくとも４（中等度）の評価によって特徴付けられる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明における急性増悪は、臨床的に優勢な陰性症状とは関連しない。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「臨床的に優勢な陰性症状」とは、陰性症状の優勢がＰＡＮＳＳ陰性スコアしきい値などの客観的基準で予め定義されておらず、臨床医の臨床判断に基づいて評価されることを意味する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明における急性増悪は、重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）スコアが４以上（中程度または重度）であることを特徴とする。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明における急性増悪は、本発明における対象の急性増悪の最初の症状の発症ではない。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、以下の１つまたはいくつかを本発明による治療の開始前に患っていない：
−統合失調感情障害、統合失調症様障害および他の精神障害；
−双極Ｉ型およびＩＩ型障害；
−広汎性発達障害、精神遅滞、せん妄、認知症、記憶障害、および本発明による信頼できる診断を損なうであろう他の認知障害；
−遅発性ジスキネジアまたは慢性錐体外路症状（ＥＰＳ）、セロトニン症候群または神経遮断薬悪性症候群の病歴；
−薬理学的治療を必要とする大うつ病性障害；
−自分や他人を傷つけたり、物的損害を引き起こす差し迫った危険がある場合；
−コロンビア自殺重大度評価尺度（ＣＳＳＲＳ）に基づく自殺リスク：
・昨年の自殺行動、
・先月の４型または５型の自殺念慮、
−適切な期間（少なくとも４週間）の少なくとも３つの異なる抗精神病薬の投薬サイクルと過去５年間の適切な用量による適切な経過にもかかわらず、有意な改善の欠如（症状の大幅な緩和なし、良好な機能期間なし）。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、実施例１の段落２．２に記載されている適格性基準の１つまたはいくつかを満たす。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明における対象は、実施例１の段落２．３に記載されている非適格性基準の１つまたはいくつかを満たさない。
【００９０】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における対象は、実施例１の段落２．２に記載されている適格性基準の１つまたはいくつかを満たし、実施例１の段落２．３に記載されている非適格性基準の１つまたはいくつかを満たさない。
【００９１】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における対象は、実施例１の段落２．２に記載されている適格性基準のすべてを満たし、実施例１の段落２．３に記載されている非適格性基準のいずれも満たさない。
【００９２】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における対象は、統合失調症の急性増悪を患っており、本発明による治療の開始前に以下の基準を満たす：
ａ．最低１年間の文書化された統合失調症の；診断
ｂ．７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコア；および
ｃ．スコア４以上の重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）。
【００９３】
統合失調症の治療
好ましくは、本発明による統合失調症の治療の効果は、治療の開始と終了との間のＰＡＮＳＳの合計および／または少なくとも１つのサブスコアの低下によって評価される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明による効果の向上は、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうちの陰性症状（ＮＳ）を任意の重症度で有する者を除く、本明細書に詳述されている本発明における対象のすべての特徴を満たす対象に対して行われる本発明によるのと同一の治療の平均効果と比較した場合に、治療の開始と終了との間におけるＰＡＮＳＳの合計および／または任意のサブスコアの５０％以上のさらなる低下であり：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記任意の重症度は本発明による治療の開始前の１以上のスコアに相当する。
【００９５】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明による効果の向上は、治療の開始と終了との間におけるＰＡＮＳＳの合計および／またはすべてのサブスコアの５０％以上のさらなる低下である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明による効果の向上は、治療の開始と終了との間におけるＰＡＮＳＳの合計および／または全てのサブスコアの１００以上のさらなる低下である。
【００９７】
本発明の文脈において、「治療の成功」という用語は、治療の開始と終了との間のＰＡＮＳＳの合計および／または任意のサブスコアの２０％以上の有意な低下を指す。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明における成功は、治療の開始と終了との間のＰＡＮＳＳの合計スコアの２０％以上の有意な低下である。
【００９９】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における成功は、治療の開始と終了との間のＰＡＮＳＳの合計および／または任意のサブスコアの３０％以上の有意な低下である。
【０１００】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における成功は、治療の開始と終了との間のＰＡＮＳＳの合計スコアの３０％以上の有意な低下である。
【０１０１】
いくつかのより好ましい実施形態において、本発明における成功は、治療の開始と終了との間のＰＡＮＳＳの合計および／または任意のサブスコアの４０％以上の有意な低下である。
【０１０２】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明における成功は、治療の開始と終了との間のＰＡＮＳＳの合計スコアの４０％以上の有意な低下である。
【０１０３】
本明細書において使用される「成功確率」という用語は、本発明により治療が成功した対象のパーセンテージを指す。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明による成功確率の向上は、ＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）における以下の主要な陰性症状のうちの陰性症状（ＮＳ）を任意の重症度で有する者を除く、本明細書において詳述されている本発明における対象のすべての特徴を満たす対象に対して行われる本発明によるのと同一の治療の成功確率と比較した場合に、５％以上のさらなる対象における本発明による治療の成功であり：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）、
前記任意の重症度は本発明による治療の開始前の１以上のスコアに相当する。
【０１０５】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明による成功確率の向上は、１０％以上のさらなる対象における本発明による治療の成功である。
【０１０６】
いくつかのより好ましい実施形態において、本発明による成功確率の向上は、１５％以上のさらなる対象における本発明による治療の成功である。
【０１０７】
投薬および治療レジメン
本発明に従って投与される選択的Ｄ３アンタゴニストの特定の用量レベルおよびレジメンは、任意の特定の患者に対して、体重、全体的な健康状態、性別、食事、期間、投与方法および投与経路、腸管の吸収と再吸収および排泄のレベル、他の薬剤との組み合わせ、治療中の特定の状態の重症度、以前の抗精神病治療に対する応答の履歴、以前の抗精神病治療で報告された特定の有害事象の履歴を含む様々な要因に依存するであろう。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明における治療上有効量は、１日あたり１〜１００ｍｇ、好ましくは１日あたり４０ｍｇの用量である。
【０１０９】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における治療上有効量は、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇの用量である。
【０１１０】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における治療上有効量は、固定用量である。
【０１１１】
いくつかのより好ましい実施形態において、本発明における治療上有効量は、１日１回１〜１００ｍｇまたは１日２回０．５〜５０ｍｇ、好ましくは１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇの固定用量である。
【０１１２】
これらの範囲およびスキームではなく、当業者によって決定される用量およびレジメンを使用する必要があるかもしれない。
【０１１３】
本発明における治療上有効量は、様々な経路によって、例えば経口、経皮、神経周囲、または特に経鼻または直腸経路を含む非経口により対象に投与され得る。好ましい経路は、対象の全体的な健康状態および年齢に依存することが理解されよう。
【０１１４】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明における用量は経口投与される。
【０１１５】
本発明による治療の期間はまた、様々な要因に依存するであろう。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明における用量は、それを必要とする対象に６週間にわたり、または少なくとも６週間投与される。
【０１１７】
上述した発明は、理解を明確にする目的で、例証および例としていくらか詳細に説明されてきたが、添付の特許請求の範囲の制振または範囲から逸脱することなく特定の変更および修正が可能であることは、本発明の教示に照らして、当業者には容易に明らかであろう。
【実施例】
【０１１８】
以下の実施例は、本発明の単なる例示であり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１１９】
実施例１：Ｆ１７４６４の臨床試験結果の分析
Ｎ−（３−｛４−［４−（８−オキソ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩を、統合失調症の急性増悪患者についてプラセボ対照試験により試験した。
【０１２０】
２．１  方法：
この多施設二重盲検並行群間比較試験には、４０ｍｇ（２０ｍｇ１日２回）の固定用量のＦ１７４６４またはプラセボ（ランダム化１：１）のいずれかにより、抗精神病薬単独療法として治療された統合失調症の急性増悪患者が含まれていた。主な目的は、Ｆ１７４６４の有効性をプラセボと比較して評価することであった。主な有効性基準は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）のベースラインから４３日目までのＰＡＮＳＳ（陽性・陰性症状評価尺度）の合計スコアの変化とした。
【０１２１】
試験対象患者基準には、最低１年間の文書化された統合失調症の診断、およびスクリーニングにおけるＰＡＮＳＳの合計スコアが７０以上１２０未満である最近の急性増悪が含まれ、スクリーニングとランダム化診療（randomization visit）との間にＰＡＮＳＳ陽性サブスコアに有意な変化はなく；重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）のスコアは４以上であった。
【０１２２】
すべての患者は、試験薬の投与前の１週間以内にそれまでの治療を中止した。
【０１２３】
スクリーニング後、患者は治療の第３週まで入院した。３または４週間後にＣＧＩ−Ｉ（改善度の臨床全般印象評価尺度）のスコアが３以下であった患者は退院の対象とし、外来患者として研究への参加を継続させた。
【０１２４】
試験された患者のＰＡＮＳＳスコアを週ごとに計測した。
【０１２５】
２．２  詳細な適格基準：
対象の層およびその他の特徴：
−１８〜６４歳の男性または女性
【０１２６】
診断基準：
統合失調症の履歴：スクリーニング診療前
−ＤＳＭ  ＩＶ−ＴＲに関連する統合失調症および精神障害に関するDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition - Text Revision (DSM IV-TR) using the MINI 6.0 (Mini-International Neuropsychiatric Interview)に記載されている、顕著な「活性期（active phase）」症状を伴う急性憎悪の統合失調症の最新の一次診断を受けた患者；
−最低１年間の文書化された統合失調症の急性増悪のための最初の入院を伴う診断；
−統合失調症の診断からの平均入院数が１年に２回以下でなければならない（入院の最短期間は４日を超える必要がある）；
−スクリーニング受診の前の年に、入院または抗精神病薬の変更またはその他の治療的介入を必要とする最大３つの急性精神病の症状の発症；
−それまでの急性症状の発症の間に実施された治療経過に対する十分な臨床応答。実施された治療経過は、少なくとも４週間の通常の用量での抗精神病治療として定義される。
【０１２７】
現在の急性症状の発症：
−陽性・陰性症状評価尺度のための構造的臨床面接（ＳＣＩ−ＰＡＮＳＳ）における７０以上１２０未満のＰＡＮＳＳの合計スコア（スクリーニングおよびランダム化診療時）；
−以下の４つのＰＡＮＳＳ陽性症状のうち少なくとも２つについて少なくとも４（中等度）の評価：妄想、幻覚行動、概念の統合障害、猜疑心／被害妄想；
−重症度の臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）スコアが４以上（中等度または重度；
−変更を必要とする合計で最大２つの抗精神病薬を伴う、この急性症状の発症および／または進行中の慢性抗精神病薬治療のために開始される抗精神病薬（非有効性または安全上の理由により）；
−スクリーニング診療前の２週間未満の現在の精神病症状の発症による入院および／または治療；
−登録（スクリーニング診療）と試験対象化（ランダム化診療）との間のＰＡＮＳＳの合計スコアにおいて、陽性症状のサブスケールについての２０％未満のスコア改善に対応する有意な改善が見られない。
【０１２８】
検査：
−正常な身体検査結果、バイタルサインおよび臨床検査結果、または医師により臨床的に重要ではないと判断されたその他の結果；
−包括的なボディマス指数（ＢＭＩ）１８ｋｇ／ｍ２以上３５ｋｇ／ｍ２以下。
【０１２９】
倫理的／法的考慮事項：
−患者は、試験の特定の手順を開始する前に、情報リーフレットを読んで理解し、書面によるインフォームドコンセントを与えることができる；
−患者は、特に臨床センターでの入院期間および退院後の治療へのコンプライアンスに関して、医師の意見で試験のすべての制約を受け入れることができる；
−患者は、試験中に発生する可能性のあるすべての併発事象を報告することができる。
【０１３０】
２．３  不適格基準：
病理学に関連して：
−精神病の最初の急性症状を発症した患者；
−主な陰性症状を伴う現在の統合失調症の症状の発症；
−「難治性であることが分かっている」患者とは、適切な期間（少なくとも４週間）の少なくとも３つの異なる抗精神病薬の投薬サイクルと過去５年間の適切な用量による適切な経過にもかかわらない、有意な改善の欠如（症状の有意な緩和なし、良好な機能期間なし）として定義される；
−統合失調感情障害、統合失調症様障害および他の精神障害；
−双極Ｉ型およびＩＩ型障害；
−広汎性発達障害、精神遅滞、せん妄、認知症、記憶障害および、医師の見解による信頼性の高い評価を損なうであろうその他の認知障害；
−この試験への参加を妨げるのに十分な重症度の既知もしくは疑わしい境界線または反社会的人格障害または他のＤＳＭ  ＩＶ−ＴＲ第ＩＩ軸障害；
−遅発性ジスキネジアまたは慢性錐体外路症状（ＥＰＳ）、セロトニン症候群または神経遮断薬悪性症候群の病歴；
−薬理学的治療を必要とする大うつ病性障害；
−医師の判断により、自分や他人を傷つけたり、物的損害を引き起こす差し迫った危険がある場合、
−コロンビア自殺重大度評価尺度（ＣＳＳＲＳ）に基づく自殺リスク：
・昨年の自殺行動、
・先月の４型または５型の自殺念慮。
【０１３１】
治療に関連して：
−構造化された心理療法（例えば、認知行動療法など）がスクリーニング受診前の６週間以内に開始された；
−スクリーニング診療前の３か月以内の電気ショック療法；
−電気ショック療法に対する以前の反応の欠如；
−デポ神経弛緩薬による継続中の治療（スクリーニング診療前の期間において１サイクル未満の場合にも）；
−スクリーニング診療前の４か月以内にクロザピンによる以前の治療経過がある患者；
−向精神薬、または向精神活性もしくは潜在的向精神性を有する成分を含むすべての薬物を含む、禁止薬物、サプリメント、ハーブ製品、または「関連する薬物−薬物相互作用の禁止された併用療法（Prohibited concomitant treatments for associated drug - drug interactions）」にリストされている製品との併用療法の必要性、
−Ｆ１７４６４と同じ化学的分類の他の薬物または救急薬に対する非耐性または過敏症の病歴、または重度の薬物アレルギーまたは過敏症の病歴。
【０１３２】
病状に関連して：
−癌または神経、心臓、肝臓、代謝、腎臓、血液、筋肉、内分泌、呼吸器、胃腸、皮膚、性器の障害または疾患等の重要なまたは制御されていない医学的所見の履歴または存在、または安全性、結果の解釈、および／または医師の見解による患者の試験への参加に影響し得、治験薬の吸収、分布、生体内変化もしくは排泄に影響し得るその他の重要な病状の履歴または存在；
−発作障害、脳卒中、重大な頭部外傷、重度の慢性運動障害、または他の器質的病状に続発する可能性がある精神症状の病歴；
−既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）またはＢ型またはＣ型肝炎感染；
−肝臓酵素テスト（ＡＳＴ、ＡＬＴ）において医師により臨床的に重要であると判断された正常の上限の２倍超またはいずれかの非正常レベル；
−正常範囲外（４５ｂｐｍ以上９０ｂｐｍ以下の心拍数、１２０ミリ秒以上２００ミリ秒以下のＰＲ、１１０ミリ秒以下のＱＲＳ、男性の場合４５０ミリ秒以下、女性の場合４７０ミリ秒以下のＱＴｃＦ）；
−女性の場合、妊娠中または産後の期間または授乳中の母親。
【０１３３】
習慣に関連して：
−統合失調症およびＤＳＭ  ＩＶ−ＴＲに関連する精神病性障害についてＭＩＮＩ  ６．０を使用して評価された、過去６か月以内の薬物乱用もしくはアルコール乱用または依存症（ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはカフェイン以外）；
−尿中薬物スクリーニング（ＵＤＳ）による陽性結果。
【０１３４】
その他：
−患者が家族または試験現場職員の１人の同僚である；
−利益相反を示す可能性がある立場にある；
−以前のＦ１７４６４試験に参加したことがある；
−過去６か月以内に別の臨床試験に参加しており、既知の残存効果のある治療を受けているか、または現在の臨床試験を妨害する可能性のある試験を受けている；
−別の臨床試験に参加している；
−行政的または法的な義務により、または後見下にあることにより、自分自身の自由が失われている患者；
−試験の性質、目的、および起こり得る結果を知的に理解できないか；または自分自身をその制約にさらすことを拒否している。
【０１３５】
２．４  ＦＡＳ母集団に関する結果：
合計１３４人の患者がプラセボまたはＦ１７４６４にランダムに振り分けられた（各群６７人の患者）。
【０１３６】
以下の表１に示すように、５３人の患者（３９．６％）が試験治療を途中で中止した（Ｆ１７４６４群では３４．３％、プラセボ群では４４．８％）。いずれの群においても、早期の治療中止の主な理由は、有効性の欠如または統合失調症の悪化であった。
【０１３７】
【表１】
2021501775.tif 000004
【０１３８】
すべての層の特徴は、患者の２つの群間で同等であった。ベースラインのＰＡＮＳＳの合計スコア（平均標準偏差［ＳＤ］）は、プラセボで９０．０（９．２）であり、Ｆ１７４６４群で８７．９（９．０）（全体：８８．９［９．１］）であり、サブスコアは治療群間で類似していた。
【０１３９】
有効性：
ＰＡＮＳＳの合計スコアのベースラインから４３日目までのＦＡＳの変化についての一次分析（Last Observation Carried Forward LOCF）により、プラセボよりもＦ１７４６４に有利な統計的有意差が示された：調整平均標準誤差（ＳＥ）の変化は、Ｆ１７４６４では−１４．７（１．９）であり、プラセボでは−８．５（２．０）であり、統計的に有意な治療効果の推定値は−６．２（２．５）であった。プロトコル群ごとに同様の結果が得られた。
【０１４０】
図１に示すように、２２日目からは、Ｆ１７４６４群のＰＡＮＳＳ合計スコアの減少はプラセボ群よりも統計的に高かった。
【０１４１】
二次基準分析により、一次分析の結果が裏付けられた：
陽性症状への影響：Ｍａｒｄｅｒによって定義されたＰＡＮＳＳ陽性スコアおよび陽性因子は、プラセボ群よりもＦ１７４６４群において統計的に有意に高かった。
【０１４２】
応答率（ＲＲ）：Ｆ１７４６４群およびプラセボ群のベースラインから治療終了までのＰＡＮＳＳの合計スコアの低下：
−２０％ＲＲ：それぞれ４９．３％および３２．８％（ｐ＝０．０１）
−３０％ＲＲ：それぞれ２７．０％および１５．０％（ｐ＝０．０４）。
【０１４３】
ＰＡＮＳＳの２０％または３０％の応答が最初に持続するまでの時間：図２に示すように、Ｆ１７４６４群では、２１〜４２日目までのプラセボ群と比較して短かった。
【０１４４】
安全性：
治療に伴う有害事象（ＴＥＡＥ）の全体的な発生率は、プラセボ群（６１．２％）よりもＦ１７４６４群（７０．１％）でわずかに高かった。臨床的に関連する肝臓、代謝（臨床的に関連する体重増加を含む）または心血管において障害は無かった。
【０１４５】
２．５  ＮＳサブグループの結果：
事後分析は、ＮＳサブグループと呼ばれる、ＰＡＮＳＳにおける以下の主要な陰性症状のうち、少なくとも１つの陰性症状（ＮＳ）を中等度以上の重症度、すなわちベースライン（ＮＳサブグループ）において４以上のスコアに相当する患者を選択して行われた：
得られることが見出されている：
−情動の平板化（Ｎ１）、
−情動的ひきこもり（Ｎ２）、
−疎通性の障害（Ｎ３）、
−受動的ひきこもり（Ｎ４）、および
−自発性の欠如（Ｎ６）。
【０１４６】
上記は、研究の終わり（４３日目）に得られた結果を報告する以下の表２に示される。
【０１４７】
【表２】
2021501775.tif 000005
【０１４８】
両方の集団について、治療（プラセボまたはＦ１７４６４）とベースラインのスコア（ＰＡＮＳＳ合計、ＰＡＮＳＳ陽性症状、ＰＡＮＳＳ陰性症状およびＰＡＮＳＳ総合精神病理）との間で同質の分布が示された。ベースラインでのＰＡＮＳＳ陽性症状スコアは、ＮＳサブグループと比較してＦＡＳ母集団で同一であったが、ＰＡＮＳＳ陰性症状のスコアは、ＦＡＳ母集団と比較してＮＳサブグループにおいて高かった。
【０１４９】
ＮＳサブグループは、ＦＡＳ母集団の１３４人の患者のうち５７人の患者（４２．５％）を、プラセボ群の２８人の患者、Ｆ１７４６４群の２９人の患者を表す。
【０１５０】
表３に示すように、４３日目に、両方の集団において、プラセボで治療された患者は全体的に同じ進展を示したが、Ｆ１７４６４で治療された患者は、ＮＳサブグループについて、すべてのＰＡＮＳＳスコアの大幅な改善を示した。
【０１５１】
【表３】
2021501775.tif 000006
【０１５２】
これらの結果を、ＮＥＷＭＥＤＳデータベース（Rabinowitz et al, JClinPsychiatry, 2014, 75(4), 308-316）の同様の陰性症状基準を満たす患者への影響と比較した。示された登録された非定型抗精神病薬（ＰＡＮＳＳ項目のスコアが利用可能）は、同じ種類の結果を示さなかった。
【０１５３】
引用文献
外国特許文書
ＷＯ１９９１／１５５１３
ＷＯ２０１１／０２７２８９
その他の刊行物
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-4 TR, Text Revision)
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, (DSM-5)
Mini-International Neuropsychiatric Interview, MINI 6.0
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【図１】
2021501775.tif 000012
【図２】
2021501775.tif 000013
【国際調査報告】
2021501775.tif 000014
2021501775.tif 000015
2021501775.tif 000016