(57)【要約】  本発明は、有機化学及び薬理学の分野に関連し、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）のジナフタレン系列のポリフェノールの新規な非対称誘導体、その製造方法、及び抗ウイルス剤としてのその使用を記述する。2021509115.tif 000033
2021509115.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2021509115.tif 000024
又は一般式ＩＩ：
【化２】
2021509115.tif 000025
（式中、Ｒ１は、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ＝Ｎ-Ｒ８、Ｃ＝Ｎ-ＮＨ-Ｒ８、Ｃ＝Ｎ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)Ｒ８を表し;
Ｒ８は、Ｈ；０〜１０の置換基を有する、直鎖状及び分枝状Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；０〜１０の置換基を有し、１〜９の二重結合及び／又は三重結合をもつ、直鎖状及び分枝状Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル及びＣ２〜Ｃ２０アルキニル；０〜１０の置換基、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合、及び０〜１０のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を有し、環内に３〜２０の原子数をもつ、非置換及び置換環状システム；０〜５の置換基を有する、非置換及び置換アリール；０〜１０の置換基を有し、環内に３〜１２の原子数及び１〜６のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）の数をもつ、非置換及び置換ヘテロ芳香族化合物；その環内に３〜８の原子をもつ２〜５の環、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合、及び０〜１０のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）、並びに０〜２０の置換基を有する、飽和、不飽和、及び／又は芳香族の多環式システム、を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ７、Ｒ７ａは独立にＲ８又はＣ(Ｏ)Ｒ８を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは独立にＨ又はＮ＝Ｎ-Ｒ９を表し；
Ｒ９は、０〜５の置換基をもつ不飽和及び飽和アリール；０〜１０の置換基を有し、３〜１２の環内の原子数及び１〜６のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数をもつ、不飽和及び飽和ヘテロ芳香族化合物；その環内に３〜８の原子数をもつ２〜５の環、０〜１０のヘテロ原子の数、及び０〜２０の置換基を有する、飽和、不飽和、及び／又は芳香族多環式システム、を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、及びＲ６ａは、独立に、Ｈ、直鎖状及び分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを表し；
置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍ、ＳＯ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＩ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）Ｂｒ、Ｃ（Ｏ）Ｉ、Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１０、ＯＳＯ２Ｒ８、ＮＨ２、ＮＲ８Ｒ１０、Ｎ＋（Ｒ８Ｒ９Ｒ１０）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＨ＝ＮＲ８を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１は独立に以下のものを表す：Ｈ；０〜１０の置換基を有する直鎖状及び分枝状Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；０〜１０の置換基を有し、１〜９の二重結合及び／又は三重結合をもつ、直鎖状及び分枝状のＣ２〜Ｃ２０アルケニル及びＣ２〜Ｃ２０アルキニル；０〜１０の置換基を有し、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合、及び０〜１０のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数をもち、３〜２０の環内原子数をもつ不飽和及び飽和環状システム；０〜５の置換基をもつ不飽和及び飽和アリール；０〜１０の置換基を有し、３〜１２の環内原子数及び１〜６のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数をもつ不飽和及び飽和ヘテロ芳香族化合物；３〜８の環内原子数をもつ２〜５の環、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合の数、０〜１０のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数、及び０〜２０の置換基をもつ飽和、不飽和、及び／又は芳香族多環式システム；
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｒｂを表す。）
の化合物、それらの互変異性型、医薬として許容可能な塩、及び溶媒和物。
【請求項２】
下記表１に示すいずれかの構造を有する化合物。
【表１】
2021509115.tif 000026
【表２】
2021509115.tif 000027
【表３】
2021509115.tif 000028
【表４】
2021509115.tif 000029
【表５】
2021509115.tif 000030
【表６】
2021509115.tif 000031
【表７】
2021509115.tif 000032
【請求項３】
以下の段階：
-  任意選択により溶媒和物の形態であってもよいゴシポール誘導体を、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理する段階;
-  得られた反応混合物を有機及び／又は無機酸で処理して、ｐＨ＝０．１〜１０、好ましくは３〜５にする段階；
-  反応生成物を単離及び精製する段階;
-  任意選択により場合によっては、得られた生成物を、脂肪族、芳香族、又はヘテロ芳香族アミン；アルキル化剤、アシル化剤; ジアゾニウム塩を含む群から選択される反応剤で、続いて処理する段階；及び
-  目的とする生成物を単離及び精製する段階、
を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４】
ゴシポール誘導体は、ゴシポール、ゴシポール酢酸、ゴシポールのメチルエーテルを表す、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ゴシポール誘導体を、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液で処理する、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液の濃度が０．１〜５０質量％、好ましくは１０〜３０質量％である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
脂肪族、芳香族、又はヘテロ芳香族アミンでの処理を、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で行う、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
芳香族若しくは脂肪族ハロゲン誘導体又は硫酸アルキルをアルキル化剤として使用し、かつ処理を有機及び／又は無機塩基、例えば、炭酸セシウム、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブチラート、トリエチルアミン、又は水素化ナトリウムの存在下で、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン中で行う、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
カルボニック酸又はハロゲン無水物をアシル化剤として使用し、そして処理を、有機及び／又は無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブチラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又は水素化ナトリウムの存在下で、任意選択により場合によってはカップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣの存在下で、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン中で行う、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ジアゾニウム塩による処理を、水性環境中及び／又は溶媒中、例えば、エタノール若しくはジエチルエーテル中で行う、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
以下の段階：
-  任意選択により溶媒和物の形態であってもよいゴシポール誘導体を、アルカリ及び／又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理する段階；
-  反応混合物を有機酸及び／又は無機酸で処理して、ｐＨ＝０．１〜１０、好ましくは３〜５にする段階；
-  結果として生じる生成物を分離及び精製する段階；
-  得られた生成物を、有機酸及び／又は無機酸中０．１〜９９．８％の濃度の過酸化水素で続いて処理する段階；又は、
-  得られた生成物を、有機溶媒及び／又は有機若しくは無機酸の存在下で、三価の第二鉄化合物で続いて処理する段階；
-  結果として生じた生成物を分離及び精製する段階；及び
-  任意選択により場合によっては、結果として生じた生成物を、脂肪族、芳香族、又はヘテロ芳香族アミン；アルキル化剤、及びアシル化剤を含む群から選択される反応剤で続いて処理する段階；及び、
-  目的生成物を分離及び精製する段階、
を含む、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
ゴシポール誘導体が、ゴシポール、ゴシポール酢酸、ゴシポールメチルエステルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ゴシポール誘導体を水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの水溶液で処理する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液の濃度が０．１〜５０質量％、好ましくは１０〜３０質量％である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
過酸化水素を１〜３０質量％の濃度で用い、かつ、処理を酢酸環境中で行う、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
三価の第二鉄化合物が、固体形態又は水溶液中の塩化第二鉄（III）であり、かつ、処理をアセトン及び／又は酢酸環境中で行う、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
脂肪族、芳香族、又はヘテロ芳香族アミンによる処理を、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で行う、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
芳香族若しくは脂肪族ハロゲン誘導体又は硫酸アルキルをアルキル化剤として用い、そして処理を、有機及び／又は無機塩基、例えば、炭酸セシウム、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブチラート、トリエチルアミン、又は水素化ナトリウムの存在下で、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン中で行う、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
カルボニック酸又はハロゲン無水物をアシル化剤として使用し、そして処理は、有機及び／又は無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブチラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又は水素化ナトリウムの存在下、カップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣの存在下で（カップリング剤は必ずしも必要ではない）、溶媒中、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、又はジオキサン中で行う、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、あるいは請求項２に記載の化合物からなる抗ウイルス剤。
【請求項２１】
インフルエンザ、ヘルペス、肝炎、ＨＩＶウイルスに対して有効である、請求項２０に記載の抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学及び薬理学の分野に関し、ジナフタレン系列のポリフェノールの新規非対称誘導体、その調製方法及び使用を記述する。
【背景技術】
【０００２】
長い間、ジナフタレン系列のポリフェノールは、複数の研究の対象となってきた。この分野の大多数の刊行物は、天然のポリフェノールであるゴシポール（１）とその合成による修飾の生成物（アポゴシポール（２）、ゴシポロン（３）、アポゴシポロン（４））について記述している。これらの化合物は、その抗ウイルス活性（Biochem. Pharmacol., 1993, 46, 251-255）、抗腫瘍活性（Mol. Pharmacol., 1990, 37, 840-847）、抗真菌活性及び抗酸化活性（Biochem. Pharmacol., 1989, 38, 2859-2865）について研究されてきている。
【０００３】
【化１】
2021509115.tif 000003
【０００４】
上述した化合物の他に、多くのゴシポール誘導体が合成されており（J. Am. Oil Chem. Soc. 2006, 83, 4, 269-301）、それにはアルデヒド基（アゾメチン誘導体（５））又はフェノール（アルキルエーテル（６））に対するその合成的変性による生成物、並びにその酸化（ゴシポロン（７））及びナフタレン環のアルカリ分解（ゴシインダン（８）等）の生成物が含まれる。これらの合成誘導体生成物の大部分は、２つの同じ（対称な）ナフタレン又はその他の断片（フラグメント）の存在によって特徴づけられる。
【０００５】
【化２】
2021509115.tif 000004
【０００６】
しかしながら、現在までのところ、２つの構造的に異なるナフタレンフラグメントを含むナフタレン系列の比較的少数のポリフェノールしか知られていない。非対称ゴシポール誘導体研究の主な方向性は、K. Z. Tilyabaev（Chemistry of plant raw materials, 2013, No. 3, 17-31）によって概説されている。この分野において最も代表的な化合物は、非対称シッフ塩基（９）、並びに対応するジアゾニウム塩との反応によって得られるモノアザ誘導体（１０）である。
【０００７】
【化３】
2021509115.tif 000005
【０００８】
追加の合成された非対称ゴシポール誘導体には、ヒドロキシル基の修飾によって得られるもの（１１、１２）（Chin. Chem. Lett., 1992, vol. 3, 165-166; Yin J. Chemical modification and biological activity exploration of the natural product - gossypol:食品技術における博士論文, クレムソン大学大学院, 米国、2010年）、並びにハロゲン誘導体（１３）（J. Org. Chem., 1992, vol. 57, 2316-2320）が含まれる。
【０００９】
【化４】
2021509115.tif 000006
【００１０】
さらに、ゴシポールの互変異性型に基づく非対称ゴシポール誘導体を製造する実現可能性も報告されている（Curr. Sci., 1973, 42, 821-822; Alfred Benzon Symposium 26の講演集：コペンハーゲン, 1988, 75-100）。
【００１１】
【化５】
2021509115.tif 000007
【００１２】
本発明に最も関連するのは、以前に報告された（Yao. Xue. Xue. Bao., 1987, Aug 22, 8, 597-602）アルデヒド誘導体（１６）であり、これはGattermann-Adamsホルミル化を含む多段階合成によって製造された。同じ刊行物はまた、次亜硫酸ナトリウムの存在下、アルカリ水溶液中での反応によって、ゴシポールモノアルデヒド（１７）を製造する実現可能性も示唆している。
【００１３】
【化６】
2021509115.tif 000008
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Biochem. Pharmacol., 1993, 46, 251-255
【非特許文献２】Mol. Pharmacol., 1990, 37, 840-847
【非特許文献３】Biochem. Pharmacol., 1989, 38, 2859-2865
【非特許文献４】J. Am. Oil Chem. Soc. 2006, 83, 4, 269-301
【非特許文献５】K. Z. Tilyabaev, Chemistry of plant raw materials, 2013, No. 3, 17-31
【非特許文献６】Chin. Chem. Lett., 1992, vol. 3, 165-166
【非特許文献７】Yin J. Chemical modification and biological activity exploration of the natural product - gossypol:食品技術における博士論文, クレムソン大学大学院, 米国、2010
【非特許文献８】J. Org. Chem., 1992, vol. 57, 2316-2320
【非特許文献９】Curr. Sci., 1973, 42, 821-822
【非特許文献１０】Alfred Benzon Symposium 26の講演集：コペンハーゲン, 1988, 75-10
【非特許文献１１】Yao. Xue. Xue. Bao., 1987, Aug 22, 8, 597-602
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、ジナフタレン系列の新規な非対称誘導体及びその作業効率のよい製造のための方法を開発する必要性が残っている。
【００１６】
＜本発明の概要＞
本発明の目的は、ジナフタレンポリフェノールの新規な非対称誘導体及びそれらの製造方法の開発である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
１）本発明は、一般式Ｉ：
【化７】
2021509115.tif 000009
又は一般式ＩＩ：
【化８】
2021509115.tif 000010
のジナフタレンポリフェノールの新規な非対称誘導体、それらの互変異性型、医薬として許容可能な塩及び溶媒和物に関し、
式中、Ｒ１は、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ＝Ｎ-Ｒ８、Ｃ＝Ｎ-ＮＨ-Ｒ８、Ｃ＝Ｎ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)Ｒ８を表し;
Ｒ８は、Ｈ；０〜１０の置換基を有する、直鎖状及び分枝状Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；０〜１０の置換基を有し、１〜９の二重結合及び／又は三重結合をもつ、直鎖状又は分枝状Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル及びＣ２〜Ｃ２０アルキニル；０〜１０の置換基、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合、及び０〜１０のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を有し、環内に３〜２０の原子数をもつ、非置換及び置換環状システム；０〜５の置換基を有する、非置換又は置換アリール；０〜１０の置換基を有し、環内に３〜１２の原子数及び１〜６のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）の数をもつ、非置換及び置換ヘテロ芳香族基；その環内に３〜８の原子をもつ２〜５の環、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合、及び０〜１０のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）、並びに０〜２０の置換基を有する、飽和、不飽和、及び／又は芳香族の多環式システム、を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ７、Ｒ７ａは独立にＲ８又はＣ(Ｏ)Ｒ８を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは独立にＨ又はＮ＝Ｎ-Ｒ９を表し；
Ｒ９は、０〜５の置換基をもつ不飽和及び飽和アリール；０〜１０の置換基を有し、３〜１２の環内の原子数及び１〜６のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数をもつ、不飽和及び飽和ヘテロ芳香族化合物；その環内に３〜８の原子数をもつ２〜５の環、０〜１０のヘテロ原子の数、及び０〜２０の置換基を有する、飽和、不飽和、及び／又は芳香族多環式システム、を表し；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６、及びＲ６ａは、独立に、Ｈ、直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを表し；
置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍ、ＳＯ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＩ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）Ｂｒ、Ｃ（Ｏ）Ｉ、Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１０、ＯＳＯ２Ｒ８、ＮＨ２、ＮＲ８Ｒ１０、Ｎ＋（Ｒ８Ｒ１０Ｒ１１）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＨ＝ＮＲ８を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１は独立に以下のものを表す：Ｈ；０〜１０の置換基を有する直鎖状及び分枝状のＣ１〜Ｃ２０アルキル；０〜１０の置換基を有し、１〜９の二重結合及び／又は三重結合をもつ、直鎖状及び分枝状のＣ２〜Ｃ２０アルケニル又はＣ２〜Ｃ２０アルキニル；０〜１０の置換基を有し、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合、及び０〜１０のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数をもち、３〜２０の環内原子数をもつ不飽和環状システム及び飽和環状システム；０〜５の置換基をもつ不飽和アリール及び飽和アリール；０〜１０の置換基を有し、３〜１２の環内原子数及び１〜６のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数をもつ不飽和ヘテロ芳香族及び飽和ヘテロ芳香族基；３〜８の環内原子数をもつ２〜５の環、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合の数、０〜１０のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数、及び０〜２０の置換基をもつ飽和、不飽和、及び／又は芳香族の多環式システム；
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｒｂを表す。
【００１８】
２）本発明はさらに、その構造が表１に列挙されている化合物に関する。
【００１９】
【表１】
2021509115.tif 000011
【００２０】
【表２】
2021509115.tif 000012
【００２１】
【表３】
2021509115.tif 000013
【００２２】
【表４】
2021509115.tif 000014
【００２３】
【表５】
2021509115.tif 000015
【００２４】
【表６】
2021509115.tif 000016
【００２５】
３）本発明はさらに、以下の段階を含む、上記項目（１）による一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
-  ゴシポール誘導体（これは必ずしも溶媒和物の形態である必要はない）を、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理する段階;
-  得られた反応混合物を有機酸及び／又は無機酸で処理して、ｐＨ＝０．１〜１０、好ましくは３〜５にする段階；
-  反応生成物を単離及び精製する段階;
-  必要に応じて、得られた生成物を、脂肪族、芳香族、又はヘテロ芳香族アミン；アルキル化剤、アシル化剤; ジアゾニウム塩を含む群から選択される反応剤で、続いて処理する段階；
-  目的とする生成物を単離及び精製する段階。
【００２６】
好ましくは、ゴシポール誘導体とは、ゴシポール、ゴシポール酢酸、ゴシポールのメチルエーテルを表す。
【００２７】
好ましくは、ゴシポール誘導体を、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液で処理する。
【００２８】
好ましくは、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液の濃度は、０．１〜５０質量％、好ましくは１０〜３０質量％である。
【００２９】
好ましくは、脂肪族、芳香族、又はヘテロ芳香族アミンでの処理は、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で行う。
【００３０】
好ましくは、芳香族若しくは脂肪族ハロゲン誘導体又は硫酸アルキルがアルキル化剤として使用され、そして処理は、有機及び／又は無機塩基、例えば、炭酸セシウム、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブチラート、トリエチルアミン、又は水素化ナトリウムの存在下で、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン中で行われる。
【００３１】
好ましくは、カルボニック酸（carbonic acid）又はハロゲン無水物がアシル化剤として使用され、そして処理は、有機及び／又は無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブチラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又は水素化ナトリウムの存在下、カップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣの存在下（カップリング剤は必ずしも必要ではない）で、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン中で行う。
【００３２】
好ましくは、ジアゾニウム塩による処理は、水性環境中及び／又はエタノール若しくはジエチルエーテルなどの溶媒中で行われる。
【００３３】
４）本発明はさらに、以下の段階を含む、上記項目（１）による一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
-  ゴシポール誘導体（これは必ずしも溶媒和物の形態である必要はない）を、アルカリ及び／又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液で処理する段階；
-  反応混合物を有機酸及び／又は無機酸で処理して、ｐＨ＝０．１〜１０、好ましくは３〜５にする段階；
-  結果として生じる生成物を分離及び精製する段階；
-  得られた生成物を、有機酸及び／又は無機酸中０．１〜９９．８％の濃度の過酸化水素で続いて処理する段階；又は、
-  得られた生成物を、有機溶媒及び／又は有機若しくは無機酸の存在下で、三価の第二鉄化合物で続いて処理する段階；
-  結果として生じた生成物を分離及び精製する段階；及び
-  必要に応じて、結果として生じた生成物を、脂肪族、芳香族、又はヘテロ芳香族アミン；アルキル化剤、及びアシル化剤を含む群から選択される反応剤で続いて処理する段階；及び、
-  目的生成物を分離及び精製する段階。
【００３４】
好ましくは、ゴシポール誘導体とは、ゴシポール、ゴシポール酢酸、ゴシポールメチルエーテルをいう。
【００３５】
好ましくは、ゴシポール誘導体を、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの水溶液で処理する。
【００３６】
好ましくは、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液の濃度は、０．１〜５０質量％、好ましくは１０〜３０質量％である。
【００３７】
好ましくは、過酸化水素は、１〜３０質量％の濃度で用い、処理は酢酸環境中で行う。
【００３８】
好ましくは、三価の第二鉄化合物が、固体形態又は水溶液中の塩化第二鉄（III）であり、処理は、アセトン及び／又は酢酸環境中で行う。
【００３９】
好ましくは、脂肪族、芳香族、又はヘテロ芳香族アミンによる処理は、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で行う。
【００４０】
好ましくは、芳香族若しくは脂肪族ハロゲン誘導体又は硫酸アルキルをアルキル化剤として用い、そして処理は、有機及び／又は無機塩基、例えば、炭酸セシウム、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブチラート、トリエチルアミン、又は水素化ナトリウムの存在下で、溶媒中、例えば、イソプロパノール、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン中で行う。
【００４１】
好ましくは、カルボニック酸又はハロゲン無水物をアシル化剤として使用し、そして処理は、有機及び／又は無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムtert-ブチラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又は水素化ナトリウムの存在下、カップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣの存在下（カップリング剤は必ずしも必要ではない）で、溶媒中、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、又はジオキサン中で行う。
【００４２】
５）本発明はさらに、上記項目（１）に従う一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、あるいは上記項目（２）に従う化合物からなる抗ウイルス剤に関する。
【００４３】
好ましい場合では、本発明は、インフルエンザ、ヘルペス、肝炎、ＨＩＶウイルスに対して有効な抗ウイルス剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、式Ｉ及びＩＩの化合物のクロマトグラムを示している。
【図２】図２は、式Ｉ及びＩＩの化合物の質量スペクトルを示している。
【図３】図３は、式Ｉ及びＩＩの化合物のＵＶスペクトルを示している。
【図４】図４は、式Ｉの化合物の（＋）及び（−）異性体のクロマトグラムを示している。
【図５】図５は、臭化カリウムのタブレット中のゴシポール及び式Ｉの化合物のＩＲスペクトルを示している。
【００４５】
＜発明の詳細な説明＞
本説明との関連において：
「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含み、０〜１０個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を、特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、С２Н４СООН、3-メトキシベンジルを意味する。
【００４６】
「Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル」という用語は、２〜２０の炭素原子、好ましくは２〜７の炭素原子を含み、１〜９の二重結合及び／又は三重結合、好ましくは１〜３の二重結合及び／又は三重結合を有し、０〜１０の置換基、好ましくは０〜３の置換基をもつ、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖、特に、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ２Ｈ４ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡ＣＣ６Ｈ５を意味する。
【００４７】
「環状システム」という用語は、０〜１０の置換基、好ましくは０〜３の置換基を有し、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合、好ましくは０〜２の結合をもち、０〜１０、好ましくは０〜２のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数、３〜２０、好ましくは５〜７の環内原子数をもつ非芳香族単環構造、特に、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロヘプチル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピロリジン−２−オン−３−イル、１−エチルアゼパン−２−オン−３−イルを意味する。
【００４８】
「アリール」という用語は、０〜５個の置換基、好ましくは０〜３個の置換基を有する、ベンゼン系列の６員芳香族化合物、特に、４−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、３−メチルフェニルを意味する。
【００４９】
「ヘテロ芳香族化合物（あるいはヘテロ芳香族基）」という用語は、０〜１０の置換基、好ましくは０〜３の置換基を有し、３〜１２、好ましくは５〜７の環内原子数、１〜６、好ましくは０〜２のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数をもつ単環式芳香族構造、特に、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−５−イルを意味する。
【００５０】
「多環式システム」という用語は、０〜２０の置換基、好ましくは０〜３の置換基を有し、３〜８、好ましくは５〜７の環内原子数、０〜１０の二重結合及び／又は三重結合、好ましくは０〜３の結合、０〜１０、好ましくは０〜４のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）数をもつ２〜５の環、好ましくは２〜３の環を含む、芳香族及び／又は非芳香族縮合環化合物、特に、キノリン−６−イル、１−アセチルインドリン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルを意味する。
【００５１】
「溶媒和物」という用語は、溶解した物質に溶媒又は反応剤が結合した生成物、並びにクラスレート（clathrate）（溶液及び／又は固体状態で存在する、別の物質の結晶構造空洞内に溶媒又は反応剤の分子を含む化合物、特にゴシポール酢酸、酢酸イソブチルを伴うゴシポールのクラスレート、1,4-ジオキサンを伴うビス-o-トルイジンゴシポールのクラスレート）を意味する。
【００５２】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、水溶液中でカチオン及び酸残基のアニオンに解離する物質、特に、塩化物、硫酸塩、酢酸塩、炭酸塩、シュウ酸塩、カルボン酸塩、アルコラート、フェノラート、アンモニウム塩、ピリジニウム塩を意味する。
【００５３】
「水酸化アルカリ」という用語は、アルカリ金属及びヒドロキシル基からなる化合物、特に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを意味する。
【００５４】
「アルカリ土類水酸化物」という用語は、アルカリ土類金属及びヒドロキシル基からなる化合物、特に水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウムを意味する。
【００５５】
「有機酸」という用語は、酸性を有する有機化合物、特に、ギ酸、酢酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸を意味する。
【００５６】
「無機酸」という用語は、酸性を有する無機化合物、特に、塩酸、硫酸、オルトリン酸、過塩素酸、炭酸、硝酸を意味する。
【００５７】
「脂肪族アミン」という用語は、アミンのクラスに属し、かつその窒素原子上の非芳香族置換基を含むことによって区別される有機化合物、特に、メチルアミン、モルホリン、イソペンチルアミン、ベンジルアミン、グリシン、4-アミノピペリジンを意味する。
【００５８】
「芳香族アミン」という用語は、１つ又は複数の水素原子がアミノ基で置き換えられている芳香族炭化水素の誘導体、特に、2-メチル-4-メトキシアニリン、3-フルオロアニリン、3-エトキシアニリン、4-ニトロアニリンを意味する。
【００５９】
「ヘテロ芳香族アミン」という用語は、１つ又は複数の水素原子がアミノ基で置換されているヘテロ芳香族化合物の誘導体、特に、4-アミノピリミジン、2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸メチル、1-H-インドール-3-アミン、5-アミノインドール、5-アミノインダン、6-アミノ-2,2-ジメチル-クロマン-4-オンを意味する。
【００６０】
「アルキル化剤」という用語は、分子にアルキル基を導入することを可能にする物質、特に、臭化ベンジル、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、4-ブロモ酪酸エチルを意味する。
【００６１】
「アシル化剤」という用語は、分子にアシル基を導入することを可能にする物質、特に、無水酢酸、p-エトキシベンゾイルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、シクロペンタンカルボニルクロリド、アセチルブロミドを意味する。
【００６２】
「ジアゾニウム塩」という用語は、式Ｒ−[Ｎ＋≡Ｎ]Ｘ−の化合物を意味し、Ｒ−はアリール又はヘテロアリール、Ｘ−は対応する酸アニオンであり、特に、フェニルジアゾニウムクロリド、p-メトキシフェニルジアゾニウムヒドロスルフェートを意味する。
【００６３】
「ゴシポールのメチルエーテル」という用語は、水酸基の１つ以上の水素原子がメチルで置き換えられている任意の互変異性型のゴシポール誘導体、特に、1,1 ',7,7'-テトラヒドロキシ-5,5'-ジイソプロピル-6,6'-ジメトキシ-3,3'-ジメチル-2,2'-ビナフタレン-8,8'-ジカルバルデヒド、6,6 ',7,7'-テトラヒドロキシ-5,5'-ジイソプロピル- 1,1'-ジメトキシ-3,3'-ジメチル-2,2'-ビナフタレン-8,8'-ジカルバルデヒドを意味する。
【００６４】
「脂肪族ハロゲン誘導体」という用語は、１つ又はいくつかの水素原子がハロゲンで置き換えられている非芳香族化合物、特に、臭化エチル、塩化シクロペンチル、3,5-ジメトキシベンジルブロミドを意味する。
【００６５】
「芳香族ハロゲン誘導体」という用語は、１つ又はいくつかの水素原子がハロゲンで置き換えられている任意の芳香族及び／又はヘテロ芳香族有機化合物、特に、1-フルオロ-4-ニトロフルオロベンゼン、2-クロロピリジン、2-ブロモ-1,3,4-チオジアゾールを意味する。
【００６６】
「有機塩基」という用語は、正に帯電したイオンを受け入れることができる任意の有機化合物、特に、トリエチルアミン、4-メチルモルホリン、N-エチルジイソプロピルアミン、カリウムtert-ブチラートを意味する。
【００６７】
「無機塩基」という用語は、正に帯電したイオンを受け入れることができる任意の無機化合物、特に、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムを意味する。
【００６８】
「カルボニック酸」という用語は、その構造中に少なくとも１つのＣＯＯＨ基を含む有機化合物、特に、酢酸、ギ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸を意味する。
【００６９】
「ハロゲン無水物」という用語は、そのヒドロキシル基がハロゲンで置き換えられたカルボン酸基を含む有機化合物、特に、シクロプロパンカルボニルクロリド、4,4,4-トリフルオロ酪酸ブロミド、5-メチルニコチン酸クロリドを意味する。
【００７０】
「カップリング剤」という用語は、カルボキシル基の活性化のために有機合成で使用される化合物、特に、カルボニルジイミダゾール、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
【００７１】
「互変異性体」という用語は、分子内のいくつかの中心の間での原子団の移動によって構造異性体-すなわち互変異性体に自発的に変換することができる、同じ化学組成の物質を意味し、例を下に示す。（Ａ-アルデヒド、Ｂ-ケトン、Ｃ-ヘミアセタール、Ｄ-イミン、Ｆ-エナミン）。
【００７２】
【化９】
2021509115.tif 000017
【００７３】
【化１０】
2021509115.tif 000018
【実施例】
【００７４】
本発明は、以下の実施例によって例示される。
【００７５】
化合物Ｉ（1,1 ',6,6',7,7'-ヘキサヒドロキシ-5,5'-ジイソプロピル-3,3'-ジメチル-2,2'-ビナフタレン-8-カルバルデヒド）の合成。
【化１１】
2021509115.tif 000019
【００７６】
プロセス１：17％水酸化ナトリウム1500 mLを含む3000 mLの化学ビーカーに、70 g（0.12 mol）のゴシポール酢酸（GAA）を磁気撹拌しながら入れる。その反応混合物を室温において8時間撹拌し、その後、撹拌せずにさらに15時間保持する。次に、その反応混合物を酢酸で酸性化してpH=4.0にする。形成された残留物を濾過し、蒸留水で2回洗浄し、次に50℃の乾熱オーブンで一定の重量になるまで乾燥させる。得られた粉末を、再結晶により、又はクロマトグラフィー法を使用して精製する。生成物は黄色の粉末であり、収量は35 g（53％）である。
【００７７】
NMR 1H (CDCl3, ppm., J, Hz): 1.51-1.54 m (12H, 4CH3, 2 i-Pr), 2.10 s (3H, CH3), 2.13 s (3H, CH3), 3.85-3.90 m (2H, 2CH, 2 i-Pr), 5.24 s (1H, OH), 5.86 s (1H, OH), 5.91 s (1H, OH), 5.98 s (1H, OH), 6.39 s (1H, OH), 7.45 s (1H, CH ), 7.62 s (1H, CH), 7.74 s (1H, CH), 11.12 s (1H, CHO), 15.15 (1H, OH); NMR 13C (CDCl3, δ, ppm.): 199.6 (C, HC=O), 156.1 (C, Ph-OH), 150.4 (C, Ph-OH), 149.4 (C, Ph-OH), 143.3 (C, Ph-OH), 142.7 (C, Ph-OH), 134.3 (C, Ph-OH), 134.2 (C, Ph-i-Pr), 132.8 (C, Ph-i-Pr), 130.3 (C, Ph-CH3), 129.4 (C, Ph-CH3), 129.1 (C, Ph), 128.3 (C, Ph), 125.9 (CH, Ph), 125.4 (CH, Ph), 117.8 (C, Ph-Ph), 116.9 (C, Ph-Ph), 114.5 (C, Ph), 111.9 (C, Ph), 110.8 (C, Ph-CH=O), 103.2 (CH, Ph), 27.2 (CH, i-Pr), 27.0 (CH, i-Pr), 20.0-20.9 (4+2, 4CH3,×2 i-Pr+2 CH3, ×2 Ph-CH3); ESI-MS m/z: 489.2 [M-H]-(C29H30O7, Mr=490.2); UV-VIS: λmax/nm: 249, 289, 379。
【００７８】
化合物ＩＩ（6,6 ',7,7'-テトラヒドロキシ-5,5'-ジイソプロピル-3,3'-ジメチル-1,1',4,4'-テトラオキソ-1,1 ',4,4'-テトラヒドロ-2,2'-ビナフタレン-8-カルバルデヒド）の合成。
【化１２】
2021509115.tif 000020
【００７９】
100 mLのアセトン及び200 mLの酢酸中の4 g（0.008 mol）の化合物の溶液を、水浴で加熱しながら、塩化第二鉄(III)六水和物の10％水溶液150 mLを数分かけて添加する。その溶液を冷却し、250 mLの水を添加する。鉄化合物を含む、形成された暗色の残留物を、エーテル及び20％硫酸の水溶液の混合物で処理することにより除去する。 精製されたフェノールをエーテルで抽出し、エーテル層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粉末を、再結晶によって、又はクロマトグラフィー法を使用して精製する。生成物は橙色の粉末で、収量は3.1 g（69％）である。
【００８０】
50 mLの平底フラスコ中の1.7 g（0.0035 mol）の化合物Ｉに、17 mLの酢酸及び2 mLの30％過酸化水素溶液を添加する。その反応物を室温で24時間混合する。その後、その反応混合物を100mLの蒸留水に注ぎ、20mLずつのクロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を30mLずつの蒸留水で2回洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粉末は、再結晶によって、又はクロマトグラフィー法を使用して精製する。生成物は橙色の粉末で、収量は1.0 g（54％）である。
【００８１】
NMR 1H (CDCl3,ppm, J, Hz): 1.35-1.44 m (12H, 4CH3, 2 i-Pr), 2.02 s (3H, CH3), 2.03 s (3H, CH3), 4.09-4.14 m (1H, CH, 1 i-Pr), 4.28-4.33 m (1H, CH, 1 i-Pr), 6.23 s (1H, OH), 6.59 s (1H, OH), 6.93 c (1H, OH), 7.46 c (1H, CH), 10.53 c (1H, CHO), 12.93 (1H, OH); NMR 13C (DMSO-d6, CDCl3, δ, ppm.): 198.2 (C, HC=O), 186.9 (C, C=O), 186.8 (C, C=O), 184.3 (C, C=O), 182.7 (C, C=O), 153.0 (C, Ph-OH), 150.8 (C, Ph-OH), 150.7 (C, Ph-OH), 149.0 (C, Ph-OH), 147.9 (C, Ph- i-Pr), 146.4 C, Ph- i-Pr), 141.7 (C, Ph-CH3), 138.8 (C, Ph-CH3), 137.4 (C, Ph), 137.3 (C, Ph), 127.7 (C, Ph-Ph), 126.7 (C, Ph-Ph), 126.4 (C, Ph), 125.1 (C, Ph), 116.7 (C, Ph-CH=O), 111.3 (CH, Ph), 28.6 (CH, i-Pr), 27.3 (CH, i-Pr), 19.8-20.2 (4C, 4CH3, i-Pr), 15.1 (C, Ph-CH3), 14.7 (C, Ph-CH3); ESI-MS m/z: 517.2 [M-H]- (C29H26O9, Mr=518.2); UV-VIS: λmax/nm: 277, 368。
【００８２】
化合物ＩＩＩ（エチル[(8-ホルミル-1,1 ',6,6',7'-ペンタヒドロキシ-5,5'-ジイソプロピル-3,3'-ジメチル-2,2'-ビナフタレン-7-イル)オキシ]アセテート）の合成。
【化１３】
2021509115.tif 000021
【００８３】
テトラヒドロフラン10 mL、化合物Ｉ1.00 g（2.0 mmol）、及びカリウムtert-ブチラート0.50 g（4.0 mmol）を試験管に入れ、その反応物を20分間混合する。次に、0.90 g (4.0 mmol)のヨード酢酸エチルを添加し、反応混合物を8時間加熱し混合する。その反応混合物を50mLの水に注ぎ、酢酸でpH 5に酸性化し、10mLずつのクロロホルムで2回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた粉末は、再結晶によって、又はクロマトグラフィー法を使用して精製する。生成物は黄色の粉末で、収量は0.3 g（27％）である。
【００８４】
NMR 1H (CDCl3, ppm, J, Hz): 1.29-1.32 t (2H, CH2COOCH2CH3, 2J=7.1), 1.54-1.58 m (12H, 4CH3, 2 i-Pr), 2.12 s (3H, CH3), 2.14 s (3H, 2CH3), 3.84-3.91 m (2H, 2CH, 2 i-Pr), 4.27-4.31 sq (2H, CH2COOCH2CH3, J=7.1), 4.79 s (2H, CH2COOCH2CH3), 5.17 s (1H, OH), 5.74 s (1H, OH), 6.41 s (1H, OH), 6.84 s (1H, OH), 7.45 s (1H, CH), 7.66 s (1H, CH), 7.75 s (1H, CH), 11.14 s (1H, CHO), 15.24 (1H, OH); ESI-MS m/z: 575.2 [M-H]- (C33H39O9, Mr=576.2)。
【００８５】
化合物ＩＶ（8-(ベンジルイミノ)メチル-5,5'-ジイソプロピル-3,3'-ジメチル-2,2'-ビナフタレン-1,1 ',6,6',7,7'-ヘキソール）の合成。
【化１４】
2021509115.tif 000022
【００８６】
試験管中の1 mlのジエチルエステルに、0.001 g（0.2 mmol）の化合物Ｉ、次いで0.022 g（0.2 mmol）のベンジルアミンを添加する。その反応物を室温で2時間混合する。形成された残留物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。得られた生成物は黄色の粉末であり、収量は0.060 g（48％）である。
【００８７】
NMR 1H (DMSO-d6, ppm, J, Hz): 1.38-1.41 m (12H, 4CH3, 2 i-Pr), 1.90 s (3H, CH3), 1.92 s (3H, CH3), 3.67-3.79 m (2H, 2CH, 2 i-Pr), 4.71 s (2H, C6H5CH2N), 7.25-7.43 m (8H+3H, C6H5CH2N, CH), 7.45 s (1H, OH), 7.63 s (1H, OH), 7.88 s (1H, OH), 8.25 s (1H, OH), 8.33 s (1H, OH), 9.82-9.84 d (1H, CNCH), 13.48 (1H, OH)。
【００８８】
得られた生成物を以下の方法：
UV分光光度及び質量分析検出装置を備えた高速液体クロマトグラフィー（HPLC-UV-MS）で分析した。
【００８９】
この方法を使用して、得られた化合物の構造及び分子量、並びに定量的組成及び純度を決定した。分析は、フォトダイオードアレイ（DAD）及び質量選択（MS）検出器での順次検出を備えたAgilent 1260液体クロマトグラフで行った。分離は、Agilent Zorbax Eclipse Plus C18クロマトグラフカラムで、溶離液としてギ酸の0.1％水溶液とアセトニトリルをグラジエント溶出モードで使用して行った。使用したシングル四重極型質量分析検出器では、エレクトロスプレー法によりイオン化を行い、マイナスイオン登録方式で検出を行った。DADでの検出は254 nmの波長において行われ、UVスペクトルは200〜400 nmの範囲で記録された。
【００９０】
生成物のエナンチオマー組成は、UV検出器を備えたウォーターズ社のクロマトグラフで決定した。分離は、YMCによって製造されたChiralart Cellulose-SBキラルカラムで、溶離液として10 mMリン酸一置換カリウムとアセトニトリルの混合物を定組成溶出モードで使用して行った。
【００９１】
得られた生成物の純度はHPLCにより決定した。提示したクロマトグラム（図１）に示されているように、単離された生成物I及びIIは、顕著な量の関連する不純物を含んでいない。
【００９２】
23.6分の保持時間をもつメインピークIの質量スペクトル結果においては、主イオンはm/z 489の疑似分子イオンであり、これは脱プロトン化した分子[M-H]-に対応する。20.0分の保持時間をもつメインピークIIの質量スペクトルにおいては、一次分子イオンはm/z [MH]-= 517を有し、かつ、539の質量をもつイオン[M-2H+Na]-に対応するフラグメントがある（図２）。
【００９３】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、特徴的なＵＶスペクトルを有する（図３）。スペクトルＩには、249 nm、289 nm、及び370 nmに３つのピークがある。スペクトルＩＩには、277 nmに１つの顕著な最大値がある。
【００９４】
２つのナフタレン環を結合するＣ−Ｃ結合が分子Ｉに存在し、その周りで、自由回転がかさ高い置換基によって妨げられる結果として、分子Ｉは２つのエナンチオマーとして存在することができる。
【００９５】
図４のクロマトグラムは、生成物が、ほぼ等量で存在する分子Ｉの（＋）及び（−）形からなるラセミ混合物であることを示している。
【００９６】
＜フーリエ変換赤外分光法（FTIR）＞
FTIR分光法を使用して、得られた化合物の構造を確認した。スペクトルは、Perkin ElmerのSpectrum 65分光計で、臭化カリウムを用いたディスクについて、4000〜400 cm-1の範囲で記録した。
【００９７】
FTIRスペクトルＩは、この構造に特徴的なバンドを有する（図５）。このスペクトルにおいて、3482 cm-1の信号はナフタレン環のOH基の結合伸縮振動に対応している。2960〜2873 cm-1の範囲の信号のグループは、ベンゼン環の不飽和かつCH基、およびメチル基CH3-の伸縮に対応する。ゴシポールのFTIRスペクトルとは対照的に、アルデヒド基のCHフラグメントの伸縮振動に対応する波数2609 cm-1には、顕著なバンドはなく、C=Oアルデヒド基の伸縮振動に対応する1711 cm-1のバンド強度の顕著な低下とシフトがある。波数1614、1578、及び1502 cm-1のバンドは、ナフタレン環の二重結合の炭素原子の振動に対応している。イソプロピルフラグメントのメチル基CH3-の変形振動（deformation vibration）は、1441及び1385 cm-1のバンドで示される。1338 cm-1及び1303 cm-1の吸収バンドは、ナフタレン環の互いに対する変形振動に対応し、1122 cm-1と1053 cm-1の吸収バンドは、1,2-置換フェニルの変形振動に対応する。
【００９８】
＜核磁気共鳴分光法（NMR）＞
1Hと13CのNMRスペクトルは、Bruker Avance-400装置で記録した（それぞれ動作周波数400 MHzと100 MHz）。クロロホルムの信号を内部標準として使用した（H = 7.24、C = 77.10 ppm）。
【００９９】
分子Ｉ及びＩＩの構造は、1H及び13C NMR分光データによって完全に確認された。1H NMRスペクトルには、これらの構造に特徴的な全てのシグナルがある。1H ＩＩのスペクトルには、δH=11.12 ppmからδH=10.53 ppmにアルデヒド基の水素原子のシグナル、及びそれと分子内水素結合を形成している（ゴシポール及び分子Ｉのスペクトルとの比較）δH=15.15 ppmからδH=12.93 ppmにフェノールヒドロキシルの水素原子のシグナルのシフトがある。各ナフタレン環のCH部分の２つのプロトンに対応するδH=7.80 ppmのシングレットシグナルを有するゴシポールのスペクトルと比較して、分子ＩにはδH=7.45 ppm、δH=7.62 ppm、及びδH=7.74 ppmに３つのシグナルが観測され、これは、１つのアルデヒド基の不存在及びその低下した分子の対称性によるものである。分子ＩＩには、１つのそのようなプロトンが存在し、これは7.46 ppmのケミカルシフトをもつシングレットとして現れている。分子ＩのNMR 1Hは５つのシングレットシグナルの組を有し、これは次のフェノール性ヒドロキシル：δH=5.24 ppm、δH=5.86 ppm、δH=5.91 ppm、δH=5.98 ppm、δH=6.39 ppmに当たり、分子ＩＩについては３つのそのようなシグナルが存在する：δH=6.23 ppm、δH=6.59 ppm、及びδH=6.93 ppmであり、これはこれらの化合物の化学式と完全に整合している。高磁場における両方の分子の1H NMRスペクトルにおいて、イソプロピル及びメチル基に対応するシグナルの組が存在し、これらは分子ＩＩについては低磁場にわずかにシフトしている。
【０１００】
＜非対称ゴシポール誘導体の細胞毒性の評価＞
96ウェルの平底テストプレートに、MDCK ECAAC（Sigmaカタログ番号85011435）細胞を、10％ウシ胎児血清（FCS）を含む100μlの完全培地中に1ウェルあたり18,000セルで撒いた。細胞を37℃においてCO2インキュベーター中で24時間培養する。次に、液体培地をテストプレートのウェルから除去し、固定化された生細胞を残す。次に、ウェルを無血清培地100μlで一度洗浄する。培地を、1ウェルあたり100μlの、2％血清を含む支持培地中の試験化合物の希釈液で交換する（4つの複製）。各プレートは、試験化合物を含まない100μlの新鮮な支持培地を含む6つの対照ウェルを伴って調製する。そのプレートを37℃において48時間、CO2インキュベーター中でインキュベートする。次に、ウェルから液体の内容物を取り除き、100μlの支持培地と20μlのMTS（Promega、カタログ番号G3581）を添加し、混合する。細胞を37℃においてCO2インキュベーター中で3時間インキュベートし、各ウェルの溶液の相対光学密度を、620 nmの参照波長での吸収に対して、492 nmでのプレート分光光度計で測定する。細胞毒性（CC50）を、標準的な方法を使用して計算する。
【０１０１】
＜Ａ型インフルエンザウイルス株に対する非対称ゴシポール誘導体の抗ウイルス効果のin vitro研究＞
試験は、上で述べたものと同じ条件（細胞毒性の評価）で行った。
【０１０２】
96ウェル培養プレート中で単層に達したMDCK細胞に試験化合物の段階希釈液を添加し、CO2インキュベーター中、37℃において1時間インキュベートする。この後、細胞を、支持培地中のインフルエンザウイルスA/プエルトリコ/8/34（H1N1）の10倍希釈液で感染させる。プレートを37℃において48時間、CO2インキュベーター中でインキュベートする。対照として、試験化合物なしで細胞を同じ条件でインキュベートする。ウイルス力価の値は、0.9％NaCl溶液中の0.75％のヒト赤血球でRGAによって評価した。IC50とCC50の正確な値は、データの非線形回帰を作成することによって決定する。選択性指数は、SI = CC50/IC50の式で計算する。
【０１０３】
【表７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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