(57)【要約】  本明細書において、オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態、結晶塩及び非晶質塩が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα照射を使用して、９．５０、１９．０６及び２３．０１±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＩＩＩ。
【請求項２】
ＣｕＫα照射を使用して、１４．２７、１５．２５、１６．１０、１７．７８及び２３．８７±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３】
ＣｕＫα照射を使用して、７．９１、２０．６５、２８．１１、３１．０１、３１．９５及び３２．３４±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４】
実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５】
示差走査熱量測定による測定で、１７５℃〜１９０℃に吸熱転移を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６】
前記吸熱転移は１８６℃±３℃にある、請求項５に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項７】
実質的に図３に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８】
ＣｕＫα照射を使用して、５．１８、１０．３５、１４．８４、１５．５４、１８．１０及び１９．９２±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＩＶ。
【請求項９】
ＣｕＫα照射を使用して、１４．２１、２０．６２、２０．７７、２２．８６、２４．０５、２４．３６、２７．８１及び２９．４２±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項８に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１０】
ＣｕＫα照射を使用して、７．４２、７．７０、２１．７０、２２．４０、２３．０９、２５．２０、２５．７２、２７．４０、２８．１８、２８．６３、２８．９８及び３０．５１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１１】
実質的に図４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１２】
示差走査熱量測定による測定で、１７５℃〜約１９０℃に吸熱転移を有する、請求項８〜１１のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３】
前記吸熱転移は１８５℃±３℃にある、請求項１２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１４】
図６に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項８〜１３のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１５】
ＣｕＫα照射を使用して、７．３８、８．５６、９．１４及び１８．２８±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態Ｖ。
【請求項１６】
ＣｕＫα照射を使用して、８．９３、１０．０３、１０．７３、１１．７１、１３．６９、１５．０８、１６．８５、１７．８５、１８．８６、２０．０５、２０．７２、２１．７４、２３．５６、２４．０３、２６．２３及び２７．６２±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１５に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１７】
ＣｕＫα照射を使用して、５．４０、１６．０４、２２．８３、２５．４５、２６．２３、２７．６２、２８．５８、２９．８５、３２．１０及び３３．３７±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１８】
実質的に図７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１９】
示差走査熱量測定による測定で、１７５℃〜１９０℃に吸熱転移を有する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項２０】
前記吸熱転移は１８５℃±３℃にある、請求項１９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項２１】
図９に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項２２】
ＣｕＫα照射を使用して、９．０７、１６．６７、１８．１８、１９．７０、２０．８９及び２１．２８±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＶＩ。
【請求項２３】
ＣｕＫα照射を使用して、１５．８８、１７．８１、１８．８０、２３．７２、２４．２６、２６．８０、２７．５９及び２９．８２±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項２２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項２４】
ＣｕＫα照射を使用して、１４．２８、２０．２３、２６．１９及び２８．９０±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項２３に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項２５】
実質的に図１０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項２６】
示差走査熱量測定による測定で、１７５℃〜１９０℃に吸熱転移を有する、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項２７】
前記吸熱転移は１８５℃±３℃にある、請求項２６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項２８】
ＣｕＫα照射を使用して８．４０、８．７１、１３．０８、１５．６６及び１９．６１±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＶＩＩ。
【請求項２９】
ＣｕＫα照射を使用して、４．３７、１６．８３、１８．９２、２０．３２、２０．４９、２２．２６、２４．２１及び２５．４１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項２８に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３０】
ＣｕＫα照射を使用して、７．８４、１０．８１、２１．６１、２３．２２、２３．４６、２７．５８、２９．５３、３０．１３及び３１．３２±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項２９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３１】
実質的に図１２に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３２】
ＣｕＫα照射を使用して、８．６１、１６．１４、１６．７６、１６．９７、２０．７３、２０．９６、２５．９５及び２６．３０±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルエタンスルホン酸結晶塩。
【請求項３３】
ＣｕＫα照射を使用して、１７．２３、１８．３５、１９．２０、２０．２７、２３．７３、２５．２４、及び２７．０９±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項３２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３４】
実質的に図１８に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項３２又は３３に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３５】
ＣｕＫα照射を使用して、５．６４、１５．７６、２２．０３及び２３．８７±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩、形態Ａ。
【請求項３６】
ＣｕＫα照射を使用して、１６．８０、２１．５５、２１．８７、２３．６１、２３．８７、２６．０１及び２７．２０±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項３５に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３７】
ＣｕＫα照射を使用して、１０．８０、１２．０４、１５．７６、１６．４０、１７．９４、１８．３２、１９．８７、２０．６１、２２．８８、２７．８６、３２．７３及び３６．５４±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項３６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３８】
実質的に図２０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項３９】
図２１に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４０】
ＣｕＫα照射を使用して、５．６８、６．１１、１３．１３、１８．０８及び２２．４７±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩、形態Ｂ。
【請求項４１】
ＣｕＫα照射を使用して、９．６９、１１．４３、１２．９２、１５．９５、２０．８１、２２．９５、２６．０４、２７．０１及び２８．４３±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項４０に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４２】
ＣｕＫα照射を使用して、１９．５２、２４．５３、３１．３７、３２．３２、３４．８９、３５．８９及び３７．１６±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項４１に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４３】
実質的に図２２に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４４】
図２３に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４５】
ＣｕＫα照射を使用して、５．８８、１８．７９、２５．４１及び２６．８６±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩、形態Ｃ。
【請求項４６】
ＣｕＫα照射を使用して、１２．７４、１３．５６、１７．１５、１７．６３、２０．２９、２１．４７、２１．７７、２２．２１、２２．９２、２３．５８、２４．１５、２５．４１、２６．７８及び２７．８３±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項４５に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４７】
実質的に図２４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項４５又は４６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４８】
図２５に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項４９】
ＣｕＫα照射を使用して、８．０１、１５．２０及び２０．０２±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルモノフマル酸結晶塩、形態Ｄ。
【請求項５０】
ＣｕＫα照射を使用して、１２．１１、１２．６７、１４．４６、１６．０１、１６．５７、１７．０４、１７．６３、２０．５１、２１．７５、２２．８６、２４．２５、２４．９７、２５．８４、２６．１７、２７．１０、２７．９７及び２９．２１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項４９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５１】
実質的に図２６に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項４９又は５０に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５２】
示差走査熱量測定による測定で、１１０℃〜１３０℃に吸熱転移を有する、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５３】
前記吸熱転移は１２５℃±３℃にある、請求項５２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５４】
図２８に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５５】
ＣｕＫα照射を使用して、９．９７、１５．３１、１６．０４及び２６．９６±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスマレート結晶塩。
【請求項５６】
ＣｕＫα照射を使用して１０．５６、１３．２５、１５．５３、１６．３８、１７．４４、１７．７０、１８．１７、１９．００、２０．１３、２１．４７、２２．３１、２２．４４、２４．３８、２４．６４、２５．６６、２６．６６及び２７．８３±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項５５に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５７】
ＣｕＫα照射を使用して、４．９９、１４．８３、１７．１０、２２．０２、２８．５５、３０．７６、３２．０１、３４．３９及び３４．５１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項５６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５８】
実質的に図３０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項５９】
示差走査熱量測定による測定で、１６０℃〜２１０℃に吸熱転移を有する、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６０】
前記吸熱転移は１９０℃±３℃にある、請求項５９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６１】
図３２に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項５５〜６０のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６２】
ＣｕＫα照射を使用して、４．７４、１１．３７、１４．２５、１５．１３、１８．２９、２０．１４、２３．８７、２７．７８及び２８．０１±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスマロン酸結晶塩。
【請求項６３】
ＣｕＫα照射を使用して、９．３０、１３．７３、１６．４５、１６．８３、１８．０８、１８．８８、１９．５４、２０．７７、２１．２１、２３．３２、２４．６７、２６．５１、２７．５９及び２８．９０±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項６２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６４】
ＣｕＫα照射を使用して、１５．６９、２５．７２、３０．１８、３３．７０及び３４．１９±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項６３に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６５】
実質的に図３３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項６２〜６４のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６６】
図３４に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項６２〜６５のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６７】
ＣｕＫα照射を使用して、４．０２、４．８７、１５．２１、１５．８６、２０．５３及び２４．３９±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルメシル酸結晶塩、形態Ａ。
【請求項６８】
ＣｕＫα照射を使用して、７．７９、１１．６１、１６．５１、１７．５７、１８．４２、１９．２６、２１．５５、２３．１７、２５．５１、２６．３８及び２７．６３±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項６７に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項６９】
実質的に図３５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項６７又は６８に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項７０】
図３６に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項６７〜６９のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項７１】
ＣｕＫα照射を使用して、８．３０、８．９４、９．５９、１２．１５、１４．３７、１９．８２、２０．２９、２２．０４及び２５．０２±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスメシル酸結晶塩、形態Ｂ。
【請求項７２】
ＣｕＫα照射を使用して、１１．６６、１６．１８、１６．６４、１６．８１、１７．０７、１７．１９、１７．４１、１７．７６、１９．２４、２０．６６、２１．６２、２２．３９、２３．９５、２４．６０、２５．５９、２５．８９、２７．１４、２７．３５、２７．４１及び２９．４５±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項７１に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項７３】
ＣｕＫα照射を使用して、１０．７８、１１．１５、１４．９３、１５．３６、１５．５７、２３．５４、２６．１４、２６．４９、２７．８９、２８．８６、２９．８９、３１．１１、３２．４７、３３．１０、３３．５１及び３４．５６±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項７２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項７４】
実質的に図３７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項７５】
ＣｕＫα照射を使用して、４．４９、１８．２０、１８．６２、２１．３８、２１．５２及び２６．１１±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩。
【請求項７６】
ＣｕＫα照射を使用して、６．２５、６．６５、１３．４４、１４．３９、１４．９２、１６．２８、１８．９０、１９．５３、２０．８２、２２．０２、２２．４３、２２．８０、２４．４０、２５．１６、２７．０１、２９．６７、３１．６３及び３３．４２±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項７５に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項７７】
実質的に図４０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項７５又は７６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項７８】
ＣｕＫα照射を使用して、１２．２７、１５．７５、１６．５、１７．８３、１９．９４、２１．８３及び２２．８７±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルモノナパジシル酸結晶塩。
【請求項７９】
ＣｕＫα照射を使用して、１０．８４、１３．４１、１４．５７、１５．１４、１８．８２、２３．４９、２４．３４及び２５．２６±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項７８に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８０】
実質的に図４２に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項７８又は７９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８１】
図４３に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を有する、請求項７８〜８０のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８２】
図４４に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項７８〜８１のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８３】
ＣｕＫα照射を使用して、３．６９、８．５５、９．１３、１６．７０、１６．８４、１８．３０、１９．９９、２０．７６、２３．４３、２４．８３及び２５．９５±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルニコチン酸結晶塩。
【請求項８４】
ＣｕＫα照射を使用して、７．３６、１０．０１、１２．４３、１４．７４、１５．５０、１７．６２、１８．５８、１９．５９、２０．３４、２１．３２、２２．０３、２２．９１、２３．８７、２４．９２、２５．４０、２６．８５、２６．９４、２７．３２、２８．０１及び２８．９４±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項８３に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８５】
実質的に図４５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項８３又は８４に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８６】
ＣｕＫα照射を使用して、６．４８、１３．０１及び２３．８２±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルシュウ酸結晶塩。
【請求項８７】
ＣｕＫα照射を使用して、１０．３６、１１．８５、１４．７９、１５．３５、１７．１１、１９．２３、１９．９１、２１．４８、２２．０７、２２．７５、２５．７０、２８．５５及び３０．７１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項８６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８８】
実質的に図４７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項８６又は８７に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項８９】
示差走査熱量測定による測定で、１９０℃〜２３０℃に吸熱転移を有する、請求項８６〜８８のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項９０】
前記吸熱転移は２０９℃±３℃にある、請求項８９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項９１】
図４９に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項８６〜８７のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項９２】
ＣｕＫα照射を使用して、７．３８、１３．３０及び１６．５４±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルシュウ酸結晶塩、形態Ｂ。
【請求項９３】
ＣｕＫα照射を使用して、１７．１１、１７．９５、１８．４５、２１．２５、２２．６３、２４．８２及び２５．７７±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項９２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項９４】
ＣｕＫα照射を使用して、１４．７６、２４．３５、２８．６１、２９．５８、３０．４９、３１．７６、３４．４６及び３７．３５±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項９３に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項９５】
実質的に図５０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項９２〜９４のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項９６】
図５１に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項９２〜９５のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項９７】
ＣｕＫα照射を使用して、８．３６、１６．７５、１７．５６、２３．５８及び２８．２１±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルサリチル酸結晶塩。
【請求項９８】
ＣｕＫα照射を使用して１０．０８、１１．３０、１３．６９、１７．７７、１７．８６、１８．６７、１９．１１、２０．２２、２１．０７、２５．２３及び２７．４０±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項９７に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項９９】
ＣｕＫα照射を使用して、９．７８、１２．００、１３．８０、１５．５１、１９．２７、１９．６２、２０．０２、２０．７９、２２．１９、２２．３９、２２．７５、２２．９２、２４．９９、２５．５９、２６．７９、２９．９４及び３４．０７±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項９８に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１００】
実質的に図５３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項９７〜９９のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１０１】
ＣｕＫα照射を使用して、６．３２、１８．８７、１９．３２、２０．５、２１．２４、２１．８９、２３．４９、２４．２３及び２６．７１±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルヘミコハク酸結晶塩。
【請求項１０２】
ＣｕＫα照射を使用して、１２．９３、１５．０８、１６．９７、２５．３６、２７．３９及び２８．３２±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１０１に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１０３】
実質的に図５５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０１又は１０２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１０４】
示差走査熱量測定による測定で、１５５℃〜１９０℃に吸熱転移を有する、請求項１０１〜１０３のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１０５】
前記吸熱転移は１７１℃±３℃にある、請求項１０４に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１０６】
ＣｕＫα照射を使用して、５．３９、７．５５、１４．３５、１９．２６及び２０．２２±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩、形態Ａ。
【請求項１０７】
ＣｕＫα照射を使用して、１６．１７、１６．７１、１６．９２、１７．０７、１８．６０、２０．８３、２１．３８、２２．２７、２２．７７、２３．１４、２３．４２、２３．７６、２４．３２、２５．１１、２５．７４、２６．４６、２７．７１、２８．１５及び２９．９２±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１０６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１０８】
実質的に図５７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０６又は１０７に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１０９】
ＣｕＫα照射を使用して、１１．７２及び２０．４８±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩、形態Ｂ。
【請求項１１０】
ＣｕＫα照射を使用して、１２．１７、１２．９３、１７．７９、１８．３９、１８．７６、１９．８４、２３．６０、２５．１３、２５．６３及び３０．１２±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１０９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１１１】
実質的に図５８に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１０９又は１１０に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１１２】
図５９に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１０９〜１１１のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１１３】
ＣｕＫα照射を使用して、１０．９８、１１．４９、１８．０４及び１９．６０±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩、形態Ｃ。
【請求項１１４】
ＣｕＫα照射を使用して、１０．３９、１０．７２、１２．５２、１２．９９、１７．１１、１７．４３、２０．９４、２４．７６、２５．２５、２５．８７及び２６．５１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１１３に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１１５】
実質的に図６０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１１３又は１１４に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１１６】
図６１に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１１３〜１１５のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１１７】
ＣｕＫα照射を使用して、７．３２、８．０２及び２０．４４±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル硫酸結晶塩、形態Ｄ。
【請求項１１８】
ＣｕＫα照射を使用して、１３．５７、１４．５４、１６．２９、１６．４１、１６．９１、１７．３６、１８．７０、２１．０２、２１．７７、２２．３７、２２．９０、２３．７２、２４．２８、２５．１４、２５．８８、２６．５８、２７．２５、２８．１０及び２９．４３±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１１７に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１１９】
実質的に図６２に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１１７又は１１８に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１２０】
ＣｕＫα照射を使用して、９．９５、１７．８５、１９．９３、２０．０７、２０．４６、２５．０６及び２６．２０±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビル２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩。
【請求項１２１】
ＣｕＫα照射を使用して、６．２６、６．６９、１４．９９、１６．３７、１９．６１、２０．９５、２９．９８、３２．１６及び３４．３９±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１２０に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１２２】
実質的に図６５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１２０又は１２１に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１２３】
ＣｕＫα照射を使用して、４．２０、７．４９、８．２２、１１．８８、１６．４２及び２１．１９±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス酒石酸結晶塩、形態Ａ。
【請求項１２４】
ＣｕＫα照射を使用して、４．７７、７．６７、８．４３、９．４９、１３．０５、１３．２６、１４．９８、１５．１４、１７．３４、１７．４７、１８．０２、１８．２３、１８．７２、１９．２０、２２．５０、２４．５３、２５．６７、２６．３０及び２８．１４±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１２３に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１２５】
実質的に図６７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１２３又は１２４に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１２６】
図６８に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１２７】
ＣｕＫα照射を使用して３．７７、５．６９及び１０．０７±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス酒石酸結晶塩、形態Ｂ。
【請求項１２８】
ＣｕＫα照射を使用して、４．７２、６．９５、９．３４、１１．１８、１２．６３、１５．１８、１７．６９、２２．３５及び２５．４６±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１２７に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１２９】
実質的に図６９に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１２７又は１２８に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３０】
図７０に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１２７〜１２９のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３１】
ＣｕＫα照射を使用して、３．５７、６．２３及び１５．８４±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルビス酒石酸結晶塩、形態Ｃ。
【請求項１３２】
ＣｕＫα照射を使用して、３．８６、４．７８、７．０４、９．３６、１３．０８、１３．９６、１６．８８、１７．６０、１８．２０、１８．７３、２０．４０、２２．５８、２５．４４、２６．０６及び２８．６１±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１３１に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３３】
実質的に図７１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１３１又は１３２に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３４】
実質的に図７２に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１３１〜１３３のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３５】
ＣｕＫα照射を使用して、９．７７及び１５．４０±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるオメカムチブメカルビルモノ酒石酸結晶塩、形態Ｄ。
【請求項１３６】
ＣｕＫα照射を使用して、１０．８７、１３．７９、１７．３６、１７．７４、１８．５８、１８．８７、２１．７８、２５．４３及び２６．２４±０．２°２θでのＸＲＰＤパターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１３５に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３７】
実質的に図７３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１３５又は１３６に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３８】
図７４に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１３５〜１３７のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１３９】
オメカムチブメカルビル非晶質塩酸塩。
【請求項１４０】
実質的に図１５に示されるような示差走査熱量分析（ＤＳＣ）転移を有する、請求項１３９に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１４１】
実質的に図１６に示されるようなＴＧＡを有する、請求項１３９又は１４０に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１４２】
実質的に図１７に示されるような水分収着プロファイルを有する、請求項１３９〜１４１のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル。
【請求項１４３】
請求項１〜１４２のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４４】
それを必要としている対象における心不全の治療方法であって、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載のオメカムチブメカルビル、又は請求項１４３に記載の医薬組成物を、心不全の治療に有効な量で、前記対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態、その医薬組成物、並びにその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋節は心臓における筋収縮の基本単位である。心筋節は、心筋ミオシン、アクチン及び一連の調節タンパク質から構成される、高度に秩序化された細胞骨格構造である。小分子心筋ミオシン活性化因子の発見及び開発は、急性及び慢性の心不全及び拡張型心筋症（ＤＣＭ）、並びに左及び／又は右の心室の収縮機能障害又は収縮予備能に関連する病態の有望な治療につながる。心筋ミオシンは、心筋細胞中の細胞骨格モータータンパク質である。それは、化学エネルギーを機械的な力に変換することに直接関与し、心筋の収縮をもたらす。
【０００３】
ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト又はホスホジエステラーゼ活性阻害剤などの、現在の強心剤は、細胞内カルシウムの濃度を上昇させ、それによって、心筋節の収縮性を増加させる。しかしながら、カルシウム濃度の上昇は心筋収縮の速度を増加させ、収縮期駆出時間を短縮し、これは、潜在的に生命を脅かす副作用と関連付けられている。対照的に、心筋ミオシン活性化因子は、細胞内カルシウム濃度を増加させることなく、心筋ミオシンモータータンパク質の活性を直接刺激するメカニズムによって作用する。それらは、ミオシン酵素サイクルの律速段階を加速し、力発生状態に有利なようにそれをシフトさせる。このメカニズムは心臓収縮の速度を増加させるのではなく、代わりに収縮期駆出時間を長くし、可能性として酸素効率のより高い方法で、心筋収縮性及び心拍出量の増加をもたらす。
【０００４】
オメカムチブメカルビルは、心臓収縮を引き起こすモータータンパク質である心筋ミオシンの直接活性化因子クラスの最初のものである。これは、院内及び外来の両状況における患者の新しい継続的なケアを確立することを目的に、静脈内用及び経口用の両製剤による、心不全に対して可能性がある治療として評価が行われているところである。オメカムチブメカルビルは、
【化１】
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の構造を有し（例えば、米国特許第７，５０７，７３５号明細書を参照）、それに代えて４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル、ＡＭＧ  ４２３及びＣＫ  １８２７４５２とも呼ばれている。
【０００５】
様々な化学的及び物理的安定性を有するオメカムチブメカルビルの種々の新規な塩及び結晶形態、並びにそれらの製剤及び使用が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，５０７，７３５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書においては、オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態、結晶塩及び非晶質塩形態を含む、オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態が提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＩＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＩＶが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態Ｖが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＶＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＶＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル非晶質塩酸塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルエタンスルホン酸結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩形態Ａが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩形態Ｂが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビスフマレート結晶塩形態Ｃが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルモノフマレート結晶塩形態Ｄが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビスマレート結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビスマロン酸結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルメシル酸結晶塩形態Ａが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビスメシル酸結晶塩形態Ｂが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルモノナパジシル酸結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルニコチン酸結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルシュウ酸結晶塩形態Ａが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルシュウ酸結晶塩形態Ｂが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルサリチル酸結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルヘミコハク酸結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩形態Ａが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩形態Ｂが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルビス硫酸結晶塩形態Ｃが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル硫酸結晶塩形態Ｄが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカンチブメカルビルビス酒石酸結晶塩形態Ａが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのはオメカンチブメカルビルビス酒石酸結晶塩形態Ｂが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのはオメカンチブメカルビルビス酒石酸結晶塩形態Ｃが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのはオメカンチブメカルビルモノ酒石酸結晶塩形態Ｄが本明細書において提供される。
【０００８】
また、本明細書に開示されるオメカムチブメカルビルの塩又は結晶形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
さらに、心不全の治療を必要としている対象における心不全の治療方法であって、その対象に本明細書に開示されるオメカムチブメカルビルの塩又は結晶形態を、心不全を治療するのに有効な量で投与することを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、遊離塩基結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。
【図２】図２は、遊離結晶形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラフを示す。
【図３】図３は、遊離塩基結晶形態ＩＩＩの熱重量分析（「ＴＧＡ」）トレースを示す。
【図４】図４は、遊離塩基結晶形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】図５は、遊離塩基結晶形態ＩＶのＤＳＣサーモグラフを示す。
【図６】図６は、遊離塩基結晶形態ＩＶのＴＧＡトレースを示す。
【図７】図７は、遊離塩基結晶形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】図８は、遊離塩基結晶形態ＶのＤＳＣサーモグラフを示す。
【図９】図９は、遊離塩基結晶形態ＶのＴＧＡトレースを示す。
【図１０】図１０は、遊離塩基結晶形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】図１１は、遊離塩基結晶形態ＶＩのＤＳＣサーモグラフを示す。
【図１２】図１２は、遊離塩基結晶形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３】図１３は、遊離塩基結晶形態Ｉ〜ＶＩＩのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図１４】図１４は、非晶質塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５】図１５は、約１４９．１６℃のＴｇを示す非晶質塩酸塩のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図１６】図１６は、約２６℃〜１６０℃で約７．９％の重量減少を示す、非晶質塩酸塩のＴＧＡトレースを示す。
【図１７】図１７は、５０％ＲＨで約１１％の重量増加、次いで９５％ＲＨまでの形態Ａへの結晶化による重量減少を示す、非晶質塩酸塩の水分収着プロファイルを示す。
【図１８】図１８は、エタンスルホン酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９】図１９は、エタンスルホン酸結晶塩の熱重量／示差熱分析（「ＴＧ／ＤＴＡ」）サーモグラフを示す。
【図２０】図２０は、ビスフマル酸結晶塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２１】図２１は、ビスフマル酸結晶塩形態ＡのＴＧＡトレースを示す。
【図２２】図２２は、ビスフマル酸結晶塩形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】図２３は、ビスフマル酸結晶塩形態ＢのＴＧＡトレースを示す。
【図２４】図２４は、ビスフマル酸結晶塩形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２５】図２５は、ビスフマル酸結晶塩形態ＣのＴＧＡトレースを示す。
【図２６】図２６は、モノフマル酸結晶塩形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２７】図２７は、モノフマル酸結晶塩形態ＤのＤＳＣサーモグラフを示す。
【図２８】図２８は、モノフマル酸結晶塩形態ＤのＴＧＡトレースを示す。
【図２９】図２９は、フマル酸結晶塩Ａ〜ＤのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図３０】図３０は、ビスマレイン酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３１】図３１は、ビスマレイン酸結晶塩のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図３２】図３２は、ビスマレイン酸結晶塩のＴＧＡトレースを示す。
【図３３】図３３は、ビスマロン酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３４】図３４は、ビスマロン酸結晶塩のＴＧＡトレースを示す。
【図３５】図３５は、メシル酸結晶塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３６】図３６は、メシル酸結晶塩形態ＡのＴＧＡトレースを示す。
【図３７】図３７は、ビスメシル酸結晶塩形態ＢのＸＲＰＤを示す。
【図３８】図３８は、ビスメシル酸結晶塩形態Ｂの熱重量／示差熱分析（「ＴＧ／ＤＴＡ」）を示す。
【図３９】図３９は、メシル酸結晶塩形態Ａ及びＢのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図４０】図４０は、ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４１】図４１は、ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩のＴＧ／ＤＴＡを示す。
【図４２】図４２は、モノナパジシル酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】図４３は、モノナパジシル酸結晶塩のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図４４】図４４はモノナパジシル酸結晶塩のＴＧＡトレースを示す。
【図４５】図４５は、ニコチン酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４６】図４６は、ニコチン酸結晶塩のＴＧ／ＤＴＡを示す。
【図４７】図４７は、シュウ酸結晶塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４８】図４８は、シュウ酸結晶塩形態ＡのＤＳＣサーモグラフを示す。
【図４９】図４９は、シュウ酸結晶塩形態ＡのＴＧＡトレースを示す。
【図５０】図５０は、シュウ酸結晶塩形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５１】図５１は、シュウ酸結晶塩形態ＢのＴＧＡトレースを示す。
【図５２】図５２は、シュウ酸結晶塩形態Ａ及びＢのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図５３】図５３は、サリチル酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５４】図５４は、サリチル酸結晶塩のＴＧ／ＤＴＡを示す。
【図５５】図５５は、重ねられたヘミコハク酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５６】図５６は、ヘミコハク酸結晶塩のＤＳＣサーモグラフを示す。
【図５７】図５７は、ビス硫酸結晶塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５８】図５８は、ビス硫酸結晶塩形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５９】図５９は、ビス硫酸結晶塩形態ＢのＴＧＡトレースを示す。
【図６０】図６０は、ビス硫酸結晶塩形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６１】図６１は、ビス硫酸結晶塩形態ＣのＴＧＡトレースを示す。
【図６２】図６２は、ビス硫酸結晶塩形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６３】図６３は、硫酸結晶塩形態ＤのＴＧ／ＤＴＡを示す。
【図６４】図６４は、硫酸結晶塩形態Ａ〜ＤのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【図６５】図６５は、２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６６】図６６は、２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩のＴＧ／ＤＴＡを示す。
【図６７】図６７は、ビス酒石酸結晶塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６８】図６８は、ビス酒石酸結晶塩形態ＡのＴＧＡトレースを示す。
【図６９】図６９は、ビス酒石酸結晶塩形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７０】図７０は、ビス酒石酸結晶塩形態ＢのＴＧＡトレースを示す。
【図７１】図７１は、ビス酒石酸結晶塩形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７２】図７２は、ビス酒石酸結晶塩形態ＣのＴＧＡトレースを示す。
【図７３】図７３は、モノ酒石酸結晶塩形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７４】図７４は、モノ酒石酸結晶塩形態ＤのＴＧＡトレースを示す。
【図７５】図７５は、酒石酸結晶塩形態Ａ〜ＤのＸＲＰＤパターンオーバーレイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示は、オメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態を提供する。
【００１２】
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態、結晶塩及び非晶質塩の実施形態は、以下にさらに詳細に記載するパラメーターの１つ以上によって特徴付けることができる。
【００１３】
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態は、オメカムチブメカルビルの非イオン形態であり得る。いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態ＩＩＩ〜ＶＩＩは無水であり得る。図１３に示すオメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態Ｉ及びＩＩは、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１５，１９，１８４２−１８４８において調製され、詳細に論じられている。
【００１４】
遊離塩基結晶形態ＩＩＩ
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約９．５０、１９．０６及び２３．０１±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１４．２７、１５．２５、１６．１０、１７．７８及び２３．８７±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約７．９１、２０．６５、２８．１１、３１．０１、３１．９５及び３２．３４±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、任意選択により、実施例で記載する表１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対ピーク高さは試料の調製及び機器の形状寸法などの多くの要因に依存するが、ピーク位置は実験の詳細には比較的影響されないことがよく知られている。
【００１５】
遊離塩基結晶形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１８６℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、約１７５℃〜約１９０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、図２に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００１６】
遊離塩基結晶形態ＩＩＩはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約０％〜約１％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、約１５０℃までの重量減少が約０％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、実質的に図３に実質的に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００１７】
遊離塩基結晶形態ＩＶ
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態ＩＶは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約５．１８、１０．３５、１４．８４、１５．５４、１８．１０及び１９．９２±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＩＶは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１４．２１、２０．６２、２０．７７、２２．８６、２４．０５、２４．３６、２７．８１及び２９．４２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＩＶは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約７．４２、７．７０、２１．７０、２２．４０、２３．０９、２５．２０、２５．７２、２７．４０、２８．１８、２８．６３、２８．９８及び３０．５１±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＩＶは、実施例で記載する表２に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＩＶは、実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００１８】
遊離塩基結晶形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１８５℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＩＶは、約１７５℃〜約１９０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＩＶは、図５に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００１９】
遊離塩基結晶形態ＩＶはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、遊離塩基結晶形態ＩＶは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約０％〜約１％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、遊離塩基結晶形態ＩＶは、約１５０℃までの重量減少が約０％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＩＶは、実質的に図６に実質的に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００２０】
遊離塩基結晶形態Ｖ
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形態Ｖは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約７．３８、８．５６、９．１４及び１８．２８±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態Ｖは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約８．９３、１０．０３、１０．７３、１１．７１、１３．６９、１５．０８、１６．８５、１７．８５、１８．８６、２０．０５、２０．７２、２１．７４、２３．５６、２４．０３、２６．２３及び２７．６２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態Ｖは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約５．４０、１６．０４、２２．８３、２５．４５、２６．２３、２７．６２、２８．５８、２９．８５、３２．１０及び３３．３７±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態Ｖは、実施例で記載する表３に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態Ｖは、実質的に図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００２１】
形態Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１８５℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態Ｖは、約１７５℃〜約１９０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態Ｖは、図８に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００２２】
遊離塩基結晶形態Ｖはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、遊離塩基結晶形態Ｖは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約２％〜約６％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、遊離塩基結晶形態Ｖは、約１５０℃までの重量減少が約４．２％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態Ｖは、実質的に図９に実質的に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００２３】
遊離塩基結晶形態ＶＩ
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形ＶＩは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約９．０７、１６．６７、１８．１８、１９．７０、２０．８９及び２１．２８±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＶＩは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１５．８８、１７．８１、１８．８０、２３．７２、２４．２６、２６．８０、２７．５９及び２９．８２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＶＩは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１４．２８、２０．２３、２６．１９及び２８．９０±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＶＩは、実施例で記載する表４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＶＩは、実質的に図１０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００２４】
形態ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１８５℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＶＩは、約１７５℃〜約１９０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＶＩは図１１に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００２５】
遊離塩基結晶形態ＶＩＩ
オメカムチブメカルビルの遊離塩基結晶形ＶＩＩは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約８．４０、８．７１、１３．０８、１５．６６及び１９．６１±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＶＩＩは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約４．３７、１６．８３、１８．９２、２０．３２、２０．４９、２２．２６、２４．２１及び２５．４１±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＶＩＩは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約７．８４、１０．８１、２１．６１、２３．２２、２３．４６、２７．５８、２９．５３、３０．１３及び３１．３２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。遊離塩基結晶形態ＶＩＩは、実施例で記載する表５に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、遊離塩基結晶形態ＶＩＩは、実質的に図１２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００２６】
オメカムチブメカルビルの結晶塩
オメカムチブメカルビルの種々の結晶塩が本明細書において提供される。具体的には、塩が、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、ナフタル酸−２−スルホン酸塩、ナパジシル酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、又は酒石酸塩である、オメカムチメカルビルの結晶塩が提供される。
【００２７】
エタンスルホン酸結晶塩
オメカムチブメカルビルのエタンスルホン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約８．６１、１６．１４、１６．７６、１６．９７、２０．７３、２０．９６、２５．９５及び２６．３０±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。エタンスルホン酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１７．２３、１８．３５、１９．２０、２０．２７、２３．７３、２５．２４及び２７．０９±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。エタンスルホン酸結晶塩は、実施例で記載する表７に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、エタンスルホン酸結晶塩は、実質的に図１８に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。いくつかの実施態様では、エタンスルホン酸結晶塩は、実質的に図１９に示すようなＴＧ／ＤＴＡを有する。
【００２８】
ビスフマル酸結晶塩形態Ａ
オメカンチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Ａは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して約５．６４、１５．７６、２２．０３及び２３．８７±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Ａは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１６．８０、２１．５５、２１．８７、２３．６１、２３．８７、２６．０１及び２７．２０±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Ａは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１０．８０、１２．０４、１５．７６、１６．４０、１７．９４、１８．３２、１９．８７、２０．６１、２２．８８、２７．８６、３２．７３及び３６．５４±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Ａは、実施例で記載する表８に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスフマル酸結晶塩形態Ａは、実質的に図２０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００２９】
ビスフマル酸結晶塩形態Ａはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビスフマル酸結晶塩形態Ａは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約６％〜約１０％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビスフマル酸結晶塩形態Ａは、約１５０℃までの重量減少が約７．９％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスフマル酸結晶塩形態Ａは、実質的に図２１に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００３０】
ビスフマル酸結晶塩形態Ｂ
オメカムチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Ｂは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を用いて、約５．６８、６．１１、１３．１３、１８．０８及び２２．４７±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約９．６９、１１．４３、１２．９２、１５．９５、２０．８１、２２．９５、２６．０４、２７．０１及び２８．４３±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１９．５２、２４．５３、３１．３７、３２．３２、３４．８９、３５．８９及び３７．１６±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、実施例で記載する表９に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスフマル酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図２２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００３１】
ビスフマル酸結晶塩形態Ｂはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビスフマル酸形態Ｂは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約４％〜約８％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビスフマル酸結晶塩形態Ｂは、約１５０℃までの重量減少が約５．６％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態ではビスフマル酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図２３に実質的に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００３２】
ビスフマル酸結晶塩形態Ｃ
オメカムチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Ｃは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を用いて、約５．８８、１８．７９、２５．４１及び２６．８６±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Ｃは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１２．７４、１３．５６、１７．１５、１７．６３、２０．２９、２１．４７、２１．７７、２２．２１、２２．９２、２３．５８、２４．１５、２５．４１、２６．７８及び２７．８３±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスフマル酸結晶塩形態Ｃは、実施例で記載する表１０に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスフマル酸結晶塩形態Ｃは、実質的に図２４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００３３】
ビスフマル酸結晶塩形態Ｃはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビスフマル酸形態Ｃは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約６％〜約１０％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビスフマル酸結晶塩形態Ｃは、約１５０℃までの重量減少が約８．４％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態ではビスフマル酸結晶塩形態Ｃは、実質的に図２５に実質的に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。この重量減少はカールフィッシャー（ＫＦ）分析により水であると決定された。ＫＦ分析は、ビスフマル酸結晶塩形態Ｃの含水量が三水和物に相当する約８．４％であり得ることを示す。
【００３４】
モノフマル酸結晶塩形態Ｄ
オメカンチブメカルビルのモノフマル酸結晶塩形態Ｄは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して約８．０１、１５．２０及び２０．０２±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。モノフマル酸結晶塩形態Ｄは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１２．１１、１２．６７、１４．４６、１６．０１、１６．５７、１７．０４、１７．６３、２０．５１、２１．７５、２２．８６、２４．２５、２４．９７、２５．８４、２６．１７、２７．１０、２７．９７及び２９．２１±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。モノフマル酸結晶塩形態Ｄは、実施例で記載する表１１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、モノフマル酸結晶塩形態Ｄは、実質的に図２６に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００３５】
モノフマル酸結晶塩形態Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１２５℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、モノフマル酸結晶塩形態Ｄは、約１１０℃〜約１３０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、モノフマル酸結晶塩形態Ｄは、図２７に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００３６】
モノフマル酸結晶塩形態Ｄはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、モノフマル酸結晶塩形態Ｄは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約５％〜約９％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、モノフマル酸結晶塩形態Ｄは、約１５０℃までの重量減少が約６．７％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、モノフマル酸結晶塩形態Ｄは、実質的に図２８に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００３７】
ビスマレイン酸結晶塩
オメカンチブメカルビルのビスマレイン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を用いて、約９．９７、１５．３１、１６．０４及び２６．９６±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスマレイン酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１０．５６、１３．２５、１５．５３、１６．３８、１７．４４、１７．７０、１８．１７、１９．００、２０．１３、２１．４７、２２．３１、２２．４４、２４．３８、２４．６４、２５．６６、２６．６６及び２７．８３±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスマレイン酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、４．９９、１４．８３、１７．１０、２２．０２、２８．５５、３０．７６、３２．０１、３４．３９及び３４．５１±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスマレイン酸結晶塩は、実施例で記載する表１３に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスマレイン酸結晶塩は、実質的に図３０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００３８】
ビスマレイン酸結晶塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１９０℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、ビスマレイン酸結晶塩は、約１６０℃〜約２１０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ビスマレイン酸結晶塩は、図３１に示さすようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００３９】
ビスマレイン酸結晶塩はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビスマレイン酸結晶塩は、約２５℃〜約１５０℃の範囲に開始温度を有する約０％〜約１％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビスマレイン酸結晶塩は、約１５０℃までの重量減少が約０％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態ではビスマレイン酸結晶塩は、実質的に図３２に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００４０】
ビスマロン酸結晶塩
オメカムチブメカルビルのビスマロン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約４．７４、１１．３７、１４．２５、１５．１３、１８．２９、２０．１４、２３．８７、２７．７８及び２８．０１±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスマロン酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約９．３０、１３．７３、１６．４５、１６．８３、１８．０８、１８．８８、１９．５４、２０．７７、２１．２１、２３．３２、２４．６７、２６．５１、２７．５９及び２８．９０±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスマロン酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１５．６９、２５．７２、３０．１８、３３．７０、３４．１９±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスマロン酸結晶塩は、実施例で記載する表１４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスマロン酸結晶塩は、実質的に図３３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００４１】
ビスマロン酸結晶塩はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビスマロン酸結晶塩は、約２５℃〜約１４０℃の範囲に開始温度を有する約０％〜約１％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビスマロン酸結晶塩は、約１４０℃までの重量減少が約０％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態ではビスマロン酸結晶塩は、実質的に図３４に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００４２】
メシル酸結晶塩形態Ａ
オメカムチブメカルビルのメシル酸結晶塩形態Ａは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約４．０２、４．８７、１５．２１、１５．８６、２０．５３及び２４．３９±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。メシル酸結晶塩形態Ａは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約７．７９、１１．６１、１６．５１、１７．５７、１８．４２、１９．２６、２１．５５、２３．１７、２５．５１、２６．３８及び２７．６３±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。メシル酸結晶塩形態Ａは、実施例で記載する表１５に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、メシル酸結晶塩形態Ａは、実質的に図３５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００４３】
メシル酸結晶塩形態Ａはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、メシル酸結晶塩形態Ａは、約２５℃〜約１７５℃の範囲に開始温度を有する約０％〜約２％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、メシル酸結晶塩形態Ａは、約２００℃までの重量減少が約１．０％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態ではメシル酸結晶塩形態Ａは、実質的に図３６に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００４４】
ビスメシル酸結晶塩形態Ｂ
オメカムチブメカルビルのビスメシル酸結晶塩形態Ｂは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約８．３０、８．９４、９．５９、１２．１５、１４．３７、１９．８２、２０．２９、２２．０４及び２５．０２±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスメシル酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１１．６６、１６．１８、１６．６４、１６．８１、１７．０７、１７．１９、１７．４１、１７．７６、１９．２４、２０．６６、２１．６２、２２．３９、２３．９５、２４．６０、２５．５９、２５．８９、２７．１４、２７．３５、２７．４１及び２９．４５±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスメシル酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１０．７８、１１．１５、１４．９３、１５．３６、１５．５７、２３．５４、２６．１４、２６．４９、２７．８９、２８．８６、２９．８９、３１．１１、３２．４７、３３．１０、３３．５１及び３４．５６±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスメシル酸結晶塩形態Ｂは、実施例で記載する表１６に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスメシル酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図３７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。いくつかの実施態様では、ビスメシル酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図３８に示すようなＴＧ／ＤＴＡを有する。
【００４５】
ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩
ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約４．４９、１８．２０、１８．６２、２１．３８、２１．５２及び２６．１１±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約６．２５、６．６５、１３．４４、１４．３９、１４．９２、１６．２８、１８．９０、１９．５３、２０．８２、２２．０２、２２．４３、２２．８０、２４．４０、２５．１６、２７．０１、２９．６７、３１．６３及び３３．４２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩は、実施例で記載する表１８に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩は、実質的に図４０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩は、実質的に図４１に示すようなＴＧ／ＤＴＡを有する。
【００４６】
モノナパジシル酸結晶塩
オメカムチブメカルビルのモノナパジシル酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約１２．２７、１５．７５、１６．５、１７．８３、１９．９４、２１．８３及び２２．８７±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。モノナパジシル酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１３．４１、１４．５７、１５．１４、１８．８２、２３．４９、２４．３４及び２５．２６±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。モノナパジシル酸結晶塩は、実施例で記載する表１９に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、モノナパジシル酸結晶塩は、実質的に図４２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００４７】
モノナパジシル酸結晶塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１００℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、モノナパジシル酸結晶塩は、約８０℃〜約１１５℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、モノナパジシル酸結晶塩は、図４３に示されるようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００４８】
モノナパジシル酸結晶塩はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、モノナパジシル酸結晶塩は、約２０℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約４％〜約８％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、モノナパジシル酸結晶塩は、約１００℃までの重量減少が約５．８％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、モノナパジシル酸結晶塩は、実質的に図４４に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００４９】
ニコチン酸結晶塩
オメカムチブメカルビルのニコチン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約３．６９、８．５５、９．１３、１６．７０、１６．８４、１８．３０、１９．９９、２０．７６、２３．４３、２４．８３及び２５．９５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ニコチン酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約７．３６、１０．０１、１２．４３、１４．７４、１５．５０、１７．６２、１８．５８、１９．５９、２０．３４、２１．３２、２２．０３、２２．９１、２３．８７、２４．９２、２５．４０、２６．８５、２６．９４、２７．３２、２８．０１及び２８．９４±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ニコチン酸結晶塩は、実施例で記載する表２０に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ニコチン酸結晶塩は、実質的に図４５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、ニコチン酸結晶塩は、実質的に図４６に示すようなＴＧ／ＤＴＡを有する。
【００５０】
シュウ酸結晶塩形態Ａ
オメカムチブメカルビルのシュウ酸結晶塩形態Ａは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して約６．４８、１３．０１及び２３．８２±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Ａは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１０．３６、１１．８５、１４．７９、１５．３５、１７．１１、１９．２３、１９．９１、２１．４８、２２．０７、２２．７５、２５．７０、２８．５５及び３０．７１±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Ａは、実施例で記載する表２１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、シュウ酸結晶塩形態Ａは、実質的に図４７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００５１】
シュウ酸結晶塩形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約２０９℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、シュウ酸結晶塩形態Ａは、約１９０℃〜約２３０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、シュウ酸結晶塩形態Ａは、図４８に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００５２】
シュウ酸結晶塩形態Ａはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、シュウ酸結晶塩形態Ａは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約０．５％〜約４．５％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、シュウ酸結晶塩形態Ａは、約１５０℃までの重量減少が約２．５％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、シュウ酸結晶塩形態Ａは、実質的に図４９に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００５３】
シュウ酸結晶塩形態Ｂ
オメカムチブメカルビルのシュウ酸結晶塩形態Ｂは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して約７．３８、１３．３０及び１６．５４±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１７．１１、１７．９５、１８．４５、２１．２５、２２．６３、２４．８２及び２５．７７±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１４．７６、２４．３５、２８．６１、２９．５８、３０．４９、３１．７６、３４．４６及び３７．３５±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。シュウ酸結晶塩形態Ｂは、実施例で記載する表２２に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、シュウ酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図５０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００５４】
シュウ酸結晶塩形態Ｂはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、シュウ酸結晶塩形態Ｂは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約０％〜約１％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、シュウ酸結晶塩形態Ｂは、約１５０℃までの重量減少が約０％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、シュウ酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図５１に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００５５】
サリチル酸結晶塩
オメカムチブメカルビルのサリチル酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を用いて、約８．３６、１６．７５、１７．５６、２３．５８及び２８．２１±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。サリチル酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１０．０８、１１．３０、１３．６９、１７．７７、１７．８６、１８．６７、１９．１１、２０．２２、２１．０７、２５．２３及び２７．４０±０．２°２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。サリチル酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約９．７８、１２．００、１３．８０、１５．５１、１９．２７、１９．６２、２０．０２、２０．７９、２２．１９、２２．３９、２２．７５、２２．９２、２４．９９、２５．５９、２６．７９、２９．９４及び３４．０７±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。サリチル酸結晶塩は、実施例で記載する表２４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、サリチル酸結晶塩は、実質的に図５３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、サリチル酸結晶塩は、実質的に図５４に示すようなＴＧ／ＤＴＡを有する。
【００５６】
ヘミコハク酸結晶塩
オメカムチブメカルビルのヘミコハク酸結晶塩は、実施例に示すように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約６．３２、１８．８７、１９．３２、２０．５、２１．２４、２１．８９、２３．４９、２４．２３及び２６．７１±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ヘミコハク酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１２．９３、１５．０８、１６．９７、２５．３６、２７．３９及び２８．３２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ヘミコハク酸結晶塩は、実施例で記載する表２５に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ヘミコハク酸結晶塩は、実質的に図５５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００５７】
ヘミコハク酸結晶塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１７１℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、ヘミコハク酸結晶塩は、約１５５℃〜約１９０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ヘミコハク酸結晶塩は、図５６に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００５８】
ビス硫酸結晶塩形態Ａ
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Ａは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約５．３９、７．５５、１４．３５、１９．２６及び２０．２２±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Ａは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１６．１７、１６．７１、１６．９２、１７．０７、１８．６０、２０．８３、２１．３８、２２．２７、２２．７７、２３．１４、２３．４２、２３．７６、２４．３２、２５．１１、２５．７４、２６．４６、２７．７１、２８．１５及び２９．９２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Ａは、実施例で記載する表２６に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス硫酸結晶塩形態Ａは、実質的に図５７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００５９】
ビス硫酸結晶塩形態Ｂ
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Ｂは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約１１．７２及び２０．４８±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１２．１７、１２．９３、１７．７９、１８．３９、１８．７６、１９．８４、２３．６０、２５．１３、２５．６３及び３０．１２±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Ｂは、実施例で記載する表２７に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス硫酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図５８に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００６０】
ビス硫酸結晶塩形態Ｂはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビス硫酸形態Ｂは、約２５℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約１０％〜約１４％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビス硫酸結晶塩形態Ｂは、約１５０℃までの重量減少が約１２．２％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態ではビス硫酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図５９に実質的に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。この重量減少はカールフィッシャー（ＫＦ）分析により水であると決定された。ＫＦ分析は、ビス硫酸結晶塩形態Ｂの含水量が五水和物に相当する約１２％であり得ることを示す。
【００６１】
ビス硫酸結晶塩形態Ｃ
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Ｃは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約１０．９８、１１．４９、１８．０４及び１９．６０±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Ｃは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１０．３９、１０．７２、１２．５２、１２．９９、１７．１１、１７．４３、２０．９４、２４．７６、２５．２５、２５．８７及び２６．５１±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス硫酸結晶塩形態Ｃは、実施例で記載する表２８に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス硫酸結晶塩形態Ｃは、実質的に図６０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００６２】
ビス硫酸結晶塩形態Ｃはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビス硫酸結晶塩形態Ｃは、約２５℃〜約６０℃の範囲に開始温度を有する約７％〜約１１％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビス硫酸結晶塩形態Ｃは、約１５０℃までの重量減少が約９．０％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態ではビス硫酸結晶塩形態Ｃは、実質的に図６１に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００６３】
硫酸結晶塩形態Ｄ
オメカムチブメカルビルの硫酸結晶塩形態Ｄは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して約７．３２、８．０２及び２０．４４±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。硫酸結晶塩形態Ｄは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１３．５７、１４．５４、１６．２９、１６．４１、１６．９１、１７．３６、１８．７０、２１．０２、２１．７７、２２．３７、２２．９０、２３．７２、２４．２８、２５．１４、２５．８８、２６．５８、２７．２５、２８．１０及び２９．４３±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。硫酸結晶塩形態Ｄは、実施例で記載する表２９に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、硫酸結晶塩形態Ｄは、実質的に図６２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。実施形態では、硫酸結晶塩形態Ｄは、実質的に図６３に示すようなＴＧ／ＤＴＡを有する。
【００６４】
２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩
オメカムチブメカルビルの２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約９．９５、１７．８５、１９．９３、２０．０７、２０．４６、２５．０６及び２６．２０±０．２°２θにピークを有すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約６．２６、６．６９、１４．９９、１６．３７、１９．６１、２０．９５、２９．９８、３２．１６及び３４．３９±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、実施例で記載する表３１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、実質的に図６５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、実質的に図６６に示すようなＴＧ／ＤＴＡを有する。
【００６５】
ビス酒石酸結晶塩形態Ａ
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸結晶塩形態Ａは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約４．２０、７．４９、８．２２、１１．８８、１６．４２及び２１．１９±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス−酒石酸結晶塩形態Ａは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約４．７７、７．６７、８．４３、９．４９、１３．０５、１３．２６、１４．９８、１５．１４、１７．３４、１７．４７、１８．０２、１８．２３、１８．７２、１９．２０、２２．５０、２４．５３、２５．６７、２６．３０及び２８．１４±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Ａは、実施例で記載する表３２に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Ａは、実質的に図６７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００６６】
ビス酒石酸結晶塩形態Ａはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビス酒石酸結晶塩形態Ａは、約２５℃〜約１２０℃の範囲に開始温度を有する約１％〜約５％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビス酒石酸結晶塩形態Ａは、約１５０℃までの重量減少が約３．２％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Ａは、実質的に図６８に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００６７】
ビス酒石酸結晶塩形態Ｂ
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸塩形態Ｂは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して、約３．７７、５．６９及び１０．０７±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Ｂは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約４．７２、６．９５、９．３４、１１．１８、１２．６３、１５．１８、１７．６９、２２．３５及び２５．４６±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Ｂは、実施例で記載する表３３に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図６９に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００６８】
ビス酒石酸結晶塩形態Ｂはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビス酒石酸結晶塩形態Ｂは、約２０℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約３％〜約７％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビス酒石酸結晶塩形態Ｂは、約１５０℃までの重量減少が約５．４％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Ｂは、実質的に図７０に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００６９】
ビス酒石酸結晶塩形態Ｃ
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸結晶塩形態Ｃは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して約３．５７、６．２３及び１５．８４±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Ｃは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約３．８６、４．７８、７．０４、９．３６、１３．０８、１３．９６、１６．８８、１７．６０、１８．２０、１８．７３、２０．４０、２２．５８、２５．４４、２６．０６及び２８．６１±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。ビス酒石酸結晶塩形態Ｃは、実施例で記載する表３４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Ｃは、実質的に図７１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００７０】
ビス酒石酸結晶塩形態Ｃはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、ビス酒石酸結晶塩形態Ｃは、約２０℃〜約１００℃の範囲に開始温度を有する約１２％〜約１７％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、ビス酒石酸結晶塩形態Ｃは、約１５０℃までの重量減少が約１４．６％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、ビス酒石酸結晶塩形態Ｃは、実質的に図７２に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。
【００７１】
モノ酒石酸結晶塩形態Ｄ
オメカムチブメカルビルのモノ酒石酸結晶塩形態Ｄは、実施例に記載されるように得られ、ＣｕＫα照射を使用して約９．７７及び１５．４０±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。モノ酒石酸結晶塩形態Ｄは、任意選択により、ＣｕＫα照射を使用して、約１０．８７、１３．７９、１７．３６、１７．７４、１８．５８、１８．８７、２１．７８、２５．４３及び２６．２４±０．２°２θにさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けることができる。モノ酒石酸結晶塩形態Ｄは、実施例で記載する表３５に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、モノ酒石酸結晶塩形態Ｄは、実質的に図７３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°変動し得ることを意味する。
【００７２】
モノ酒石酸結晶塩形態Ｄはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、モノ酒石酸形態Ｄは、約２０℃〜約７５℃の範囲に開始温度を有する約４％〜約８％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、モノ酒石酸結晶塩形態Ｄは、約１５０℃までの重量減少が約６．４％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態ではモノ酒石酸結晶塩形態Ｄは、実質的に図７４に実質的に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。この重量減少はカールフィッシャー（ＫＦ）分析により水であると決定された。ＫＦ分析は、モノ酒石酸結晶塩形態Ｄの含水量が二水和物に相当する約６．９％であり得ることを示す。
【００７３】
非晶質塩酸塩
また、本明細書においては、オメカムチブメカルビルの非晶質塩酸塩もまた提供され、その非晶質性の確認は、図１４に示すようなそのＸ線粉末回折パターンによって提供される。
【００７４】
非晶質塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを、実施例に記載のようにして得た。ＤＳＣ曲線は、約１７１℃±３℃での吸熱転移を示す。したがって、いくつかの実施形態では、非晶質塩酸塩は、約１５５℃〜約１９０℃の範囲で開始する分解吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、非晶質塩酸塩は、図１５に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。
【００７５】
非晶質塩酸塩はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。したがって、非晶質塩酸塩は、約２０℃〜約６０℃の範囲に開始温度を有する約６％〜約１０％の範囲の重量減少によって特徴付けることができる。例えば、非晶質塩酸塩は、約１５０℃までの重量減少が約７．９％であることによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、非晶質塩酸塩は、実質的に図１６に示すような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が約±５℃変動し得ることを意味する。いくつかの実施形態では、非晶質塩酸塩は、実質的に図１７に示すような水分収着プロファイルを有する。
【００７６】
医薬組成物
本明細書においてはまた、本明細書に開示されるオメカムチブメカルビルの塩又は結晶形態、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７７】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは難題を伴わず、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な利益／リスク比に見合う、リガンド、材料、組成物及び／又は投薬形態を指すために使用される。本明細書に記載の組成物は、任意の形態の投与のために製剤化することができる。様々な場合において、組成物は経口投与用である。様々な場合において、組成物は錠剤である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含むことができる。本明細書で使用される「薬学的に受容可能な担体」という句は、液状若しくは固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材などの、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、薬剤投与に適合する、緩衝剤、注射用滅菌水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖；（２）コーンスターチ、ジャガイモデンプン及び置換又は非置換β−シクロデキストリンなどのデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；並びに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は非発熱性、すなわち、患者に投与された場合に有意な温度上昇を誘発しない。
【００７９】
湿潤剤、乳化剤及び滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤もまた、賦形剤として組成物中に存在し得る。
【００８０】
賦形剤として薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【００８１】
医薬組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。種々の抗菌剤や抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含有させることにより、微生物の作用の防止を確保してもよい。また、組成物中に糖などの張性調整剤を含めることが望ましい場合がある。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅くする薬剤を含有させることによって、注射用薬剤の吸収を長期間持続させるようにしてもよい。
【００８２】
場合によっては、本明細書中に提供される１種以上の化合物の効果を長期持続させるために、皮下注射又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与化合物の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成することができる。
【００８３】
組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸及びチメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含有させることによって実現することができる。
【００８４】
滅菌注射液は、必要量の活性化合物を、適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に列挙した成分の１つ又は組み合わせと共に組み入れ、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み入れることによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を加えた粉末を、予め滅菌濾過したその溶液から得る、凍結−乾燥（凍結乾燥）である。
【００８５】
注射可能なデポ剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に本明細書で提供される化合物のマイクロカプセル又はナノカプセルマトリックスを形成することによって作製することができる。薬剤とポリマーの比率、使用される特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の速度が調節され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射剤はまた、身体組織と適合性があるリポソーム、マイクロエマルション又はナノエマルション中に薬剤を封入することによって調製される。
【００８６】
一実施形態では、治療結晶塩は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤などの、身体からの急速な排出から治療化合物を保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤は、標準的な技術を使用して調製されるか、又は商業的に、例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から得ることができる。リポソーム懸濁液（細胞抗原に対するモノクローナル抗体を有する選択された細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に知られた方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような方法に従って調製することができる。
【００８７】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック又はディスペンサーに含有させることができる。
【００８８】
放出制御組成物
様々な場合において、本明細書に記載される医薬製剤は、錠剤中の放出制御剤の水和によって形成されるゲル層を通してオメカムチブメカルビルが拡散することによって制御されるペースで均一にオメカムチブメカルビルを放出することができる。いくつかの実施形態では、他の上記又は下記の実施形態と併せて、本発明の放出調節マトリックス錠剤は、インビトロでの最小のｐＨ依存性放出を示す。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、オメカムチブメカルビルの完全な放出は、ｐＨ２及び６．８の両方の溶解媒体中で２４時間以内に達成され、おそらく対象間及び対象内の変動及び食物の影響を減らすことになろう。本発明の放出調節マトリックス錠剤剤形は、血漿ピーク−トラフ比を最小にする点で、前者の即時放出剤形よりも優れていることがわかった。結果として、本発明の放出調節マトリックス錠剤は、血漿濃度の変動を減少させ、副作用を減少させ、安全性及び有効性を改善する。また、本発明の放出調節マトリックス錠剤は、投薬頻度を減少させることによって、患者のコンプライアンスを改善することが期待される。さらに、本発明の放出調節マトリックス錠剤は物理化学的に安定であり、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間貯蔵した後、物理的属性、アッセイ、不純物、又は溶解プロファイルの変化をもたらさない。
【００８９】
本明細書に開示される塩又は結晶性のオメカムチブメカルビル、放出制御剤、ｐＨ調整剤、充填剤及び潤滑剤を含む医薬製剤が提供される。
【００９０】
本明細書で使用される場合、用語「放出制御剤」は、本組成物から活性成分が制御された様式で放出されやすくする薬剤を指す。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、放出制御剤は水和するとゲルを形成する。制御放出剤としては、プルラン、デキストリン、ナトリウム及びカルシウム酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテル−ｃｏ−マレイン酸無水物、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸ヒドロキシメチル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、マルトデキストリン、キサンタンガム、トラガントガム、寒天、ゲランガム、カヤラガム、アルギン酸、ペクチン、アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、酢酸ビニル／無水マレイン酸の共重合体、スチレン／マレイン酸モノエステルの共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、スチレン／アクリル酸の共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチルの共重合体、メタクリル酸／メタクリル酸メチルの共重合体、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、ビニルジエチルアミン／酢酸ビニルの共重合体、ビニルベンジルアミン／酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ビニルピペリジルアセトアセタール／酢酸ビニルの共重合体、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びポリジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／メタクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／アクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、２−ビニル−５−エチルピリジン／メタクリル酸／アクリル酸メチルの共重合体、２−ビニルピリジン／メタクリル酸／アクリロニトリルの共重合体、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシ−メチルベンジルアミノセルロース、Ｎ−ビニルグリシン／スチレンの共重合体、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプン及びデンプン系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ウェランガム、ラムサンガム、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、ＲＳ、ＮＥ  ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ  ３０Ｄ、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、放出制御剤はポリマーである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、放出制御剤は、プルラン、デキストリン、ナトリウム及びカルシウム酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテル−ｃｏ−マレイン酸無水物、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸ヒドロキシメチル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、マルトデキストリン、キサンタンガム、トラガントガム、寒天、ゲランガム、カヤラガム、アルギン酸、ペクチン、アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、酢酸ビニル／無水マレイン酸の共重合体、スチレン／マレイン酸モノエステルの共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、スチレン／アクリル酸の共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチルの共重合体、メタクリル酸／メタクリル酸メチルの共重合体、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、ビニルジエチルアミン／酢酸ビニルの共重合体、ビニルベンジルアミン／酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ビニルピペリジルアセトアセタール／酢酸ビニルの共重合体、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びポリジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／メタクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／アクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、２−ビニル−５−エチルピリジン／メタクリル酸／アクリル酸メチルの共重合体、２−ビニルピリジン／メタクリル酸／アクリロニトリルの共重合体、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシ−メチルベンジルアミノセルロース、Ｎ−ビニルグリシン／スチレンの共重合体、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプン及びデンプン系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ウェランガム、ラムサンガム、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、ＲＳ、ＮＥ  ３０Ｄ、並びにＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ  ３０Ｄ、又はこれらの任意の組み合わせから選択される。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、用語「ｐＨ調整剤」は、ｐＨを所望の範囲に調節することができる薬剤を指す。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、ｐＨ調整剤は酸性化剤である。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、ｐＨ調整剤は、ｐＨを低下させるのに十分な量で存在する。ｐＨ調整剤としては、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、パモン酸、フマル酸、サリチル酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、カンファースルホン酸、グリセロリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸、炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、８−クロロテオフィリン、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、オロチン酸、シュウ酸、安息香酸、２−ナフタレンスルホン酸、ステアリン酸、アジピン酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、硫酸、シクラミン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、グリシン、マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、２−オキソグルタル酸、５−リン酸ピリドキサール、ウンデカン酸、ｐ−アセトアミド安息香酸、ｏ−アセトアミド安息香酸、ｍ−アセトアミド安息香酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、ショウノウ酸、デヒドロコール酸、マロン酸、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸、エチル硫酸、ヒドロキシフェニルベンゾイル安息香酸、グルタミン酸、グリチルリチン酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、ｐ−フェノールスルホン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ラクトビオン酸、３’−アデニル酸、５’−アデニル酸、粘液酸、ガラクタル酸、パントテン酸、ペクチン酸、ポリガラクツロン酸、５−スルホサリチル酸、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−プロパンスルホン酸、テレフタル酸、及びこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、ｐＨ調整剤として、例えば、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸、及びこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、ｐＨ調整剤は、フマル酸、酒石酸、グルタミン酸、又はこれらの組み合わせを含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、ｐＨ調整剤として、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、パモン酸、フマル酸、サリチル酸、２，６−ジアミノヘキサン酸、カンファースルホン酸、グリセロリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸、炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、８−クロロテオフィリン、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、オロチン酸、シュウ酸、安息香酸、２−ナフタレンスルホン酸、ステアリン酸、アジピン酸、ｐ−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、硫酸、シクラミン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、グリシン、マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、２−オキソグルタル酸、５−リン酸ピリドキサール、ウンデカン酸、ｐ−アセトアミド安息香酸、ｏ−アセトアミド安息香酸、ｍ−アセトアミド安息香酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、ショウノウ酸、デヒドロコール酸、マロン酸、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸、エチル硫酸、ヒドロキシフェニルベンゾイル安息香酸、グルタミン酸、グリチルリチン酸、４−ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、ｐ−フェノールスルホン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ラクトビオン酸、３’−アデニル酸、５’−アデニル酸、粘液酸、ガラクタル酸、パントテン酸、ペクチン酸、ポリガラクツロン酸、５−スルホサリチル酸、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−プロパンスルホン酸、テレフタル酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、ｐＨ調整剤は、例えば、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸、及びこれらの組み合わせから選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態では他の上記又は下記の実施形態と併せて、フマル酸は、クエン酸よりも吸湿性が低く、オメカムチブメカルビル二塩酸塩水和物との適合性が高いため、ｐＨ調整剤として使用され、約４０℃／７５％ＲＨで約６ヶ月間保存した場合、活性形態の変化が少ないか又は全くなく、且つ錠剤の外観に変化を生じず、良好な品質の最終製品が得られる。さらに、フマル酸はクエン酸よりも酸性（約２倍）である。したがって、フマル酸を使用して微少環境ｐＨを調節し、中性環境でのオメカムチブメカルビルの放出を増強することは、より効率的である。すなわち、約２：１でなく、約１：１の重量比で活性である。フマル酸はまた、非常に遅い溶解速度を有する。その結果、フマル酸は錠剤中により長く留まり、低い微小環境ｐＨをより良好に維持し、約２４時間内にオメカムチブメカルビルをより完全に放出させる。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「充填剤」は、所望の重量を達成するために、医薬組成物の成分に添加して、製剤化（例えば、錠剤化）する材料のバルク重量を増加させることができる１つ以上の物質を指す。充填剤としては、デンプン、ラクトース、マンニトール（ＰｅａｒｌｉｔｏｌＴＭＳＤ  ２００など）、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、糖などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
異なるグレードのラクトースとしては、ラクトース一水和物、ラクトースＤＴ（直接打錠）、ラクトース無水物、ＦｌｏｗｌａｃＴＭ（Ｍｅｇｇｌｅ製品から入手可能）、ＰｈａｒｍａｔｏｓｅＴＭ（ＤＭＶから入手可能）などが挙げられるが、これらに限定されない。異なるグレードのデンプンとしては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＣＳ  ＰＣ１０として市販されている）、ＣｏｌｏｒｃｏｎからのＳｔａｒｃｈ  １５００、ＣｏｌｏｒｃｏｎからのＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭグレード（低含水率グレード）、完全アルファ化デンプン（Ｅｓｓｅｘ  Ｇｒａｉｎ  ＰｒｏｄｕｃｔｓからＮａｔｉｏｎａｌ  ７８−１５５１として市販されている）などが挙げられるが、これらに限定されない。使用することができる異なるセルロース化合物としては、結晶セルロース及び粉末セルロースが挙げられる。結晶セルロース製品の例としては、ＣＥＯＬＵＳＴＭＫＧ８０１、ＡｖｉｃｅｌＴＭＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２及びＰＨ−Ｆ２０、微結晶セルロース１１４及び微結晶セルロース１１２が挙げられるが、これらに限定されない。他の有用な充填剤としては、カルメロース、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールなどの糖アルコール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム、並びに三塩基性リン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、充填剤は、デンプン、ラクトース、マンニトール（ＰｅａｒｌｉｔｏｌＴＭＳＤ  ２００など）、セルロース誘導体、リン酸カルシウム及び糖から選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、充填剤はラクトース無水物又はラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、充填剤は、ラクトースＤＴ、ＦｌｏｗｌａｃＴＭ又はＰｈａｒｍａｔｏｓｅＴＭである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、充填剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００又はＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭグレード（低含水率グレード）など）又は完全アルファ化デンプンである。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、上記又は下記の他の実施態様と併せて、充填剤は、ＣＥＯＬＵＳＴＭＫＧ８０１、ＡｖｉｃｅｌＴＭＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２及びＰＨ−Ｆ２０、微結晶セルロース１１４又は微結晶セルロース１１２などの微結晶セルロースである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、充填剤は、カルメロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム又は三塩基性リン酸カルシウムである。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、用語「潤滑剤」は、単位剤形の製造に使用される装置への固体製剤による粘着を減少させるために、本組成物の成分に添加され得る１種以上の物質を指す。潤滑剤としては、ステアリン酸、水素化植物油、水素化大豆油及び水素化大豆油・カスターワックス、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、潤滑剤は、ステアリン酸、水素化植物油、水素化大豆油、カスターワックス、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、又はこれらの任意の混合物である。
【０１０６】
膨潤性コア製剤
本明細書においては、本明細書に開示される塩又は結晶形態としてのオメカムチブメカルビルを含む薬物層、膨潤層、及び少なくとも１つの送達口を有する半透膜コーティングを含む医薬製剤が提供される。
【０１０７】
さらに、
本明細書に開示される塩又は結晶形態としてのオメカムチブメカルビル、
薬物層ポリマー及び
潤滑剤
を含む薬物層；
膨潤層ポリマー、
浸透剤、
希釈剤及び
潤滑剤
を含む膨潤層；並びに
不溶性ポリマー及び
細孔形成ポリマー
を含む少なくとも１つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む製剤が提供される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、医薬製剤は、
１０〜２０（ｗ／ｗ％）オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、４０〜６０（ｗ／ｗ％）ポリエチレンオキシド、及び０〜２％（ｗ／ｗ％）潤滑剤を含む薬物層；
１２〜３０（ｗ／ｗ％）ポリエチレンオキシド、２〜１０（ｗ／ｗ％）浸透剤、１〜８（ｗ／ｗ％）微結晶セルロース、及び０．１〜２（ｗ／ｗ％）潤滑剤を含む膨潤層；並びに
５〜１５（ｗ／ｗ％）酢酸セルロース、及び０．３〜５（ｗ／ｗ％）ポリエチレングリコールを含む少なくとも１つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、医薬製剤は、
１４〜１７（ｗ／ｗ％）オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、４８〜５５（ｗ／ｗ％）ポリエチレンオキシド、及び０．１〜０．５％（ｗ／ｗ％）潤滑剤を含む薬物層；
１８〜２５（ｗ／ｗ％）ポリエチレンオキシド、４〜９（ｗ／ｗ％）浸透剤、３〜６（ｗ／ｗ％）微結晶セルロース、及び０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）潤滑剤を含む膨潤層；並びに
８〜１０（ｗ／ｗ％）酢酸セルロース、及び０．５〜３（ｗ／ｗ％）ポリエチレングリコールを含む少なくとも１つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、医薬製剤は、
１０〜２０（ｗ／ｗ％）オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、４０〜６０（ｗ／ｗ％）ポリエチレンオキシド、及び０〜２％（ｗ／ｗ％）ステアリン酸マグネシウムを含む薬物層；
１２〜３０（ｗ／ｗ％）ポリエチレンオキシド、２〜１０（ｗ／ｗ％）塩化ナトリウム、１〜８（ｗ／ｗ％）微結晶セルロース、及び０．１〜２（ｗ／ｗ％）ステアリン酸マグネシウムを含む膨潤層；並びに
５〜１５（ｗ／ｗ％）酢酸セルロース、及び０．３〜５（ｗ／ｗ％）ポリエチレングリコール３３５０を含む少なくとも１つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、医薬製剤は、
１５〜１６（ｗ／ｗ％）オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、５０〜５２（ｗ／ｗ％）ＰｏｌｙＯｘＴＭＷＳＲ  Ｎ−８０、及び０．１〜０．５％（ｗ／ｗ％）ステアリン酸マグネシウムを含む薬物層；
２０〜２３（ｗ／ｗ％）ＰｏｌｙＯｘＴＭＷＳＲ凝集剤、４〜９（ｗ／ｗ％）塩化ナトリウム、３〜６（ｗ／ｗ％）Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００、及び０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）潤滑剤を含む膨潤層；並びに
８〜１０（ｗ／ｗ％）酢酸セルロース、及び０．５〜３（ｗ／ｗ％）ポリエチレングリコール３３５０を含む少なくとも１つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、医薬製剤は、
１５〜１６（ｗ／ｗ％）オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、５０〜５２（ｗ／ｗ％）ＰｏｌｙＯｘＴＭＷＳＲ  Ｎ−８０、及び０．１〜０．５％（ｗ／ｗ％）ステアリン酸マグネシウムを含む薬物層；
２０〜２３（ｗ／ｗ％）ＰｏｌｙＯｘＴＭＷＳＲ凝集剤、４〜９（ｗ／ｗ％）塩化ナトリウム、３〜６（ｗ／ｗ％）Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００、及び０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）潤滑剤を含む膨潤層；並びに
８〜９（ｗ／ｗ％）酢酸セルロース、及び２〜３（ｗ／ｗ％）ポリエチレングリコール３３５０を含む少なくとも１つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、上記又は下記の他の実施形態と併せて、医薬製剤は、
１５〜１６（ｗ／ｗ％）オメカムチブメカルビル塩又は結晶形態、５０〜５２（ｗ／ｗ％）ＰｏｌｙＯｘＴＭＷＳＲ  Ｎ−８０、及び０．１〜０．５％（ｗ／ｗ％）ステアリン酸マグネシウムを含む薬物層；
２０〜２３（ｗ／ｗ％）ＰｏｌｙＯｘＴＭＷＳＲ凝集剤、４〜９（ｗ／ｗ％）塩化ナトリウム、３〜６（ｗ／ｗ％）Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００、及び０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）潤滑剤を含む膨潤層；並びに
９〜１０（ｗ／ｗ％）酢酸セルロース、及び０．５〜２（ｗ／ｗ％）ポリエチレングリコール３３５０を含む少なくとも１つの送達口を有する半透膜コーティング
を含む。
【０１１４】
使用方法
本明細書中に開示されるオメカムチブメカルビル塩若しくは結晶形態、又は本明細書中に記載される医薬組成物は、心不全、例えば、以下に限定されないが  急性（若しくは非代償性）鬱血性心不全、及び慢性鬱血性心不全；特に収縮期心機能不全に関連する疾患の治療又は予防に使用され得る。
【０１１５】
また、本明細書においては、それを必要とする対象における心不全の治療又は予防方法であって、本明細書中に開示されるオメカムチブメカルビルの塩若しくは結晶形態の１つ以上、又は本明細書中に記載される医薬組成物の１つ以上を、心不全を治療又は予防するのに有効な量で対象に投与することを含む方法が提供される。さらに、心不全、例えば、以下に限定されないが、急性（若しくは非代償性）鬱血性心不全、及び慢性鬱血性心不全、特に収縮期心機能不全に関連する疾患の治療又は予防のための、開示されたオメカムチブメカルビルの塩及び結晶形態、又はそれらの組成物の使用方法が提供される。
【０１１６】
心不全の治療又は予防のための薬剤の製造における、本明細書中に開示されるオメカムチブメカルビルの塩若しくは結晶形態、又は本明細書中に記載される医薬組成物の使用もまた、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本開示は、急性（若しくは非代償性）鬱血性心不全、及び慢性鬱血性心不全、特に収縮期心機能不全に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、本明細書中に開示されるオメカムチブメカルビルの塩若しくは結晶形態、又は本明細書中に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【０１１７】
「治療」又は「治療すること」は、以下のうちの１つ以上を含む：ａ）疾患若しくは障害を阻害すること；ｂ）疾患若しくは障害の臨床症状の発現を遅延若しくは停止すること；及び／又はｃ）疾患若しくは障害を緩和すること、すなわち、臨床症状の軽減を引き起こすこと。この用語は、病態又は障害の完全及び部分的な減少、並びに疾患又は障害の臨床症状の完全又は部分的な減少の両方を含む。したがって、本明細書に記載されるオメカムチブメカルビルの塩若しくは結晶形態、又は本明細書に記載される医薬組成物は、既存の疾患又は障害が悪化するのを防止し、疾患又は障害の管理を補助し、又は疾患又は障害を低減若しくは排除することができる。「予防」、すなわち疾患又は障害の臨床症状を生じさせないことには、例えば、慢性心不全などの予防的処置が必要であると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本明細書に記載の医薬製剤の予防的投与が含まれる。
【実施例】
【０１１８】
方法
Ｘ線粉末回折
手順Ａ：ＸＲＰＤ分析をＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで行い、３〜３５°２θで試料を走査した。材料を穏やかに粉砕して凝集体を放出させ、Ｋａｐｔｏｎ又はＭｙｌａｒポリマーフィルムを有するマルチウェルプレート上に搭載し、試料を支持した。次いで、マルチウェルプレートを回折計に配置し、ＣｕＫ照射（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を用い、４０ｋＶ／４０ｍＡジェネレータ設定を使用して、伝送モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ）で実行し、分析した：
【０１１９】
手順Ｂ：ＸＲＰＤ分析をＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで行い、３〜４０°２θで試料を走査した。材料をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に搭載し、次いで、１秒間に１回転のスピンステージ上の回折計に配置し、ＣｕＫ放射（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を用い、４５ｋＶ／４０ｍＡジェネレータ設定を使用して、伝送モード（ステップサイズ０．０１６７°２θ）で実行し、分析した：
【０１２０】
手順Ｃ：ＣｕＫα照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動試料位置決め用レーザビデオ顕微鏡及びＨｉＳｔａｒ  ２次元面積検出器を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計で、Ｘ線粉末回折パターンを収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと結合した単一ＧＯｂｅｌ多層膜ミラーから成る。ビーム発散、すなわち試料上のＸ線ビームの有効サイズは、約４ｍｍであった。３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲を与える２０ｃｍの試料−検出器距離でθ−θ連続走査モードを使用した。通常、試料は１２０秒間、Ｘ線ビームに暴露される。周囲条件。周囲条件下で実施した試料は、粉砕して受け入れた粉末及び粉砕せずに受け入れた粉末を用いて平板試験片として調製した。約１〜２ｍｇの試料をスライドガラス上で軽くプレスして、平坦な表面を得た。
【０１２１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
手順Ａ：熱特性を、ＤＳＣ  Ｑ１０００型又はＤＳＣ  Ｑ１００型，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，示差走査熱量計、及びＱ５００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，熱重量分析計を用いて特徴付けた。データ分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓを用いて行った。示差走査熱量測定及び熱重量分析のために、種々の温度範囲にわたって、１、１０及び１００℃／分の加熱速度を使用した。ＤＳＣ分析のために、１〜５ｍｇの範囲のサンプルを、圧着、密閉又は開放アルミニウムパン中で調製した。
【０１２２】
手順Ｂ：ＤＳＣデータを、５０位置オートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００で収集した。エネルギー及び温度校正のために、認証されたインジウムを使用して機器を校正した。一般的には、各試料０．５〜３ｍｇを、ピンホール付きアルミニウムパン中、１０℃／分で、２５℃から３５０℃まで加熱した。５０ｍｌ／分の窒素パージを試料上で維持した。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．６．６であり、データをＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．３Ａを用いて分析した。
【０１２３】
熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
約５ｍｇの材料を開放アルミニウムパンに秤量し、同時熱重量／示差熱同時分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）にロードし、室温に保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で２０℃から３００℃まで加熱し、その間に試料重量の変化を任意の示差熱イベント（ＤＴＡ）と共に記録した。パージガスとして窒素を流量３００ｃｍ３／分で使用した。
【０１２４】
熱重量分析
手順Ａ：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００熱重量分析計でサーモグラムを収集した。試料を白金パン（１〜１０ｍｇ）にロードし、１０℃／分で周囲温度から３００℃まで加熱した。
【０１２５】
手順Ｂ：ＴＧＡデータを、１６位置オートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡで収集した。装置は、認証されたアルメルを用いて温度較正した。一般的には、各試料５〜３０ｍｇを、予め風袋の重さを量った白金るつぼ及びアルミニウムＤＳＣパンにロードし、１０℃／分で周囲温度から３５０℃まで加熱した。６０ｍｌ／分の窒素パージを試料上で維持した。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．６．６であり、データをＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．３Ａを用いて分析した。
【０１２６】
水分収着
水分バランスを、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）分析計を用いて収集した。２５℃での２回の収着／脱着サイクルに、相対湿度（ＲＨ）を０、５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５及び９５％ＲＨに設定した。平衡化基準は０．００１重量％に設定した。約１０ｍｇの試料を使用した。
【０１２７】
溶解度
過剰の固体を水、ｐＨ１．０又はｐＨ４．５の緩衝液に添加して懸濁液を生成し、室温で少なくとも２４時間分散させた。懸濁液を濾過した。濾液をＨＰＬＣ−ＵＶで分析し、標準曲線と比較して、結晶形態の溶液濃度を測定した。
【０１２８】
実験の部
遊離塩基結晶形態ＩＩＩ：手順Ａ−４２９ｍｇのオメカムチブメカルビルを２０ｍＬの２−プロパノール及び２０ｍＬの水に添加し、次いで、５０℃に加熱して溶解させ、次いで、２００ｍＬの水で沈殿させることによって調製した。
【０１２９】
手順Ｂ−溶解度スクリーニング中に、７つの異なる溶媒（２−ＢｕＯＡｃスラリー、クメンスラリー、酢酸イソプロピルスラリー、ＭＴＢＥスラリー、ヘプタンスラリー、ｔＢｕＯＡｃスラリー又はトルエンスラリー）から調製した。１０ｍｇの遊離塩基をバイアルに入れ、最初３００μＬ、その後１００μＬ（１ｍＬまで）の溶媒の５０μＬアリコートをバイアルに添加した。各添加の間に、混合物の溶解をチェックし、溶解が明らかでない場合には、混合物を約５０℃に加熱し、再びチェックした。溶解が観察されるまで、又は１００容量の溶媒が添加されるまで、この手順を続けた。溶解が起こらなかった場合、固体を濾過し、ＸＲＰＤを収集した。溶解が起こった場合、キャップを取り外して溶媒を蒸発させ、残存する固体のＸＲＰＤを収集した。次いで、６０ｍｇの凍結乾燥遊離塩基を溶媒に添加し、約４０℃に穏やかに加熱することによって、クメン、酢酸イソプロピル、ＭＴＢＥ又はｔＢｕＯＡｃのスラリーから遊離塩基結晶形態ＩＩＩを再生した。
【０１３０】
オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＩＩＩは、表１のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１３１】
【表１】
2021534138.tif 000003
【０１３２】
遊離塩基結晶形態ＩＶ：２ｍＬのＴＨＦから４６ｍｇのオメカムチブメカルビルを２ｍＬのｎ−ブチルエーテルで沈殿させることによって調製した。
【０１３３】
オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＩＶは、表２のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１３４】
【表２】
2021534138.tif 000004
【０１３５】
遊離塩基結晶形態Ｖ：手順Ａ−５０ｍｇのオメカムチブメカルビルを２ｍＬのＴＨＦに６０℃で添加し、濾過し、次いで、試料をアセトン／ドライアイス浴に入れてクラッシュ冷却することによって調製した。
【０１３６】
手順Ｂ−溶解度スクリーニング中に、１，４−ジオキサンスラリーから遊離塩基結晶形態Ｖを調製した。１０ｍｇの遊離塩基をバイアルに入れ、最初３００μＬ、その後１００μＬ（１ｍＬまで）の溶媒の５０μＬアリコートをバイアルに添加した。各添加の間に、混合物の溶解をチェックし、溶解が明らかでない場合には、混合物を約５０℃に加熱し、再びチェックした。溶解が観察されるまで、又は１００容量の溶媒が添加されるまで、この手順を続けた。溶解が起こらなかった場合、固体を濾過し、ＸＲＰＤを収集した。溶解が起こった場合、キャップを取り外して溶媒を蒸発させ、残存する固体のＸＲＰＤを収集した。
【０１３７】
オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態Ｖは、表３のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１３８】
【表３】
2021534138.tif 000005
【０１３９】
遊離塩基結晶形態ＶＩ：遊離塩基結晶形態Ｖを１５０℃に加熱することによって調製した。
【０１４０】
オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＶＩは、表４のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１４１】
【表４】
2021534138.tif 000006
【０１４２】
遊離塩基結晶形態ＶＩＩ：溶解度スクリーニング中に、水スラリーから調製した。１０ｍｇの遊離塩基をバイアルに入れ、最初３００μＬ、その後１００μＬ（１ｍＬまで）の水の５０μＬアリコートをバイアルに添加した。各添加の間に、混合物の溶解をチェックし、溶解が明らかでない場合には、混合物を約５０℃に加熱し、再びチェックした。溶解が観察されるまで、又は１００容量の溶媒が添加されるまで、この手順を続けた。固体を濾過し、ＸＲＰＤを収集した。
【０１４３】
オメカムチブメカルビル遊離塩基結晶形態ＶＩＩは、表５のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１４４】
【表５】
2021534138.tif 000007
【０１４５】
本明細書中に開示した遊離塩基結晶形態ＩＩＩ〜ＶＩＩの各々に特有のＸＲＰＤピークを表６に示す。
【０１４６】
【表６】
2021534138.tif 000008
【０１４７】
非晶質塩酸塩：０．５０５ｇのビス塩酸塩一水和物形態Ａを２０ｍＬの水に溶解し、液体窒素で急速凍結し、凍結乾燥することによって、非晶質ビス塩酸塩を調製した。塩化物分析の結果、ビス塩酸に一致する１４．６％ＣＩが得られた。熱分析は、加熱中の水の損失による約７．９％の重量減少、及び約１４９℃のＴｇを示す。水蒸気収着試験は、この非晶質形態が吸湿性であり、結晶性ビス塩酸塩一水和物形態Ａに変換することを示す。
【０１４８】
エタンスルホン酸結晶塩：一次塩スクリーニングで調製した。アセトンの２ｍＬアリコートを約４０ｍｇの遊離塩基に添加した。ＴＨＦ中の１Ｍ溶液として１．０５当量のエタンスルホン酸塩を添加し、試料を３〜５日間、温度サイクルにかけた。
【０１４９】
オメカムチブメカルビルのエタンスルホン酸結晶塩は、表７のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１５０】
【表７】
2021534138.tif 000009
【０１５１】
ビスフマル酸結晶塩形態Ａ：１当量の遊離塩基（４．１０４ｇ）及び２．１当量のフマル酸（９５％ＥｔＯＨ／水溶液８４ｍＬとして）を２０ｍＬの９０％ＴＨＦ水溶液に溶解し、次いで、ハウスバキューム下、５０℃で蒸留することによって調製した。追加の９２ｍＬの水及びモノフマル酸塩形態Ａのシードを添加して、沈殿を誘導した。
【０１５２】
オメカムチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Ａは、表８のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１５３】
【表８】
2021534138.tif 000010
【０１５４】
ビスフマル酸結晶塩形態Ｂ：ビス−フマル酸塩形態ＡのＤＶＳサイクル中に調製した。
【０１５５】
オメカムチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Ｂは、表９のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１５６】
【表９】
2021534138.tif 000011
【０１５７】
ビスフマル酸結晶塩形態Ｃ：２ｍＬの水中のビスフマル酸塩形態Ａ及びＢのスラリーから室温で調製した。水溶性は１３．７ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ３．１）と測定された。
【０１５８】
オメカムチブメカルビルのビスフマル酸結晶塩形態Ｃは、表１０のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１５９】
【表１０】
2021534138.tif 000012
【０１６０】
モノフマル酸結晶塩形態Ｄ：まず、ハイスループットスクリーニング中に、遊離塩基の０．０５Ｍメタノール溶液０．３ｍＬ及びフマル酸の０．０５Ｍメタノール溶液０．３ｍＬをガラスプレートに添加し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、溶媒（水、０．００１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、アセトン、アセトニトリル又はヘキサン）０．４ｍＬを添加し、５０℃に４時間加熱し、次いで、蒸発させることによって調製した。
【０１６１】
オメカムチブメカルビルのモノフマル酸結晶塩形態Ｄは、表１１のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１６２】
【表１１】
2021534138.tif 000013
【０１６３】
本明細書中に開示したフマル酸結晶塩形態Ａ〜Ｄの各々に特有のＸＲＰＤピークを表１２に示す。
【０１６４】
【表１２】
2021534138.tif 000014
【０１６５】
ビスマレイン酸結晶塩形態Ａ：手順Ａ：まず、ハイスループットスクリーニング中に、遊離塩基の０．１２４Ｍメタノール溶液０．２ｍＬ及びマレイン酸の０．２５Ｍメタノール溶液０．２ｍＬをガラスプレートに添加し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、溶媒（水、０．００１Ｍ  ＨＣｌ水溶液又はアセトン）０．２ｍＬを添加し、５０℃に４時間加熱し、次いで、蒸発させることによって調製した。１００ｍｇの遊離塩基及び５ｍＬのメタノールを８ｍＬのバイアルに加え、穏やかに加熱して溶解させることによって、塩をスケールアップした。マレイン酸（アセトン中０．２５Ｍの溶液２ｍＬ）を室温で添加した。沈殿物を濾過により単離した。
【０１６６】
手順Ｂ−３．０１１ｇの遊離塩基（１当量）及び１．８２８ｇのマレイン酸（８ｍＬのＭｅ０Ｈ中の溶液；２．１当量）を４５ｍＬのメタノールに６０℃で溶解し、次いで冷却して沈殿させることによって、ビスマレイン酸結晶塩形態Ａを調製した。水溶性は３．８ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ３．７）と測定された。
【０１６７】
手順Ｃ−ビスマレイン酸結晶塩形態Ａをまた、一次塩スクリーニング中に調製した。２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸イソプロピル又はアセトンの２ｍＬアリコートを約４０ｍｇの遊離塩基に添加した。ＴＨＦ中の１Ｍ溶液として１．０５当量のマレイン酸を添加し、試料を３〜５日間、温度サイクルにかけた。
【０１６８】
オメカムチブメカルビルのビスマレイン酸結晶塩形態Ａは、表１３のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１６９】
【表１３】
2021534138.tif 000015
【０１７０】
【表１４】
2021534138.tif 000016
【０１７１】
ビスマロン酸結晶塩：２００．７ｍｇの遊離塩基（１当量）及び５２５μＬのメタノール中マロン酸（２．１当量）を５ｍＬのメタノールに５０℃で溶解し、次いで０．５ｍＬのＩＰＡｃを添加して沈殿させ、次いで、４０℃／室温で２回熱サイクルをかけることによって調製した。水溶性は６２ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ３．６９）より大きいと決定された。
【０１７２】
オメカムチブメカルビルのビスマロン酸結晶塩は、表１４のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１７３】
【表１５】
2021534138.tif 000017
【０１７４】
メシル酸結晶塩形態Ａ：２００．７ｍｇの遊離塩基（１当量）及び６８．１μＬのメタンスルホン酸（２．１当量）を５ｍＬのメタノールに５０℃で溶解し、２ｍＬのＩＰＡｃ及び５ｍＬのアセトンを加えて沈殿させることによって調製した。水溶性は７２ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ１．３９）より大きいと決定された。
【０１７５】
オメカムチブメカルビルのメシル酸結晶塩形態Ａは、表１５のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１７６】
【表１６】
2021534138.tif 000018
【０１７７】
ビスメシル酸結晶塩形態Ｂ：一次塩スクリーニングで調製した。２−プロパノールの２ｍＬアリコートを約４０ｍｇの遊離塩基に添加した。ＴＨＦ中の１Ｍ溶液として１．０５当量のメタンスルホン酸を添加し、試料を３〜５日間、温度サイクルにかけ、次いで、逆溶媒としてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。ｐＨ１及び４．５緩衝液への溶解度は、２３ｍｇ／ｍＬを超えると決定された。
【０１７８】
オメカムチブメカルビルのビスメシル酸結晶塩形態Ｂは、表１６のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１７９】
【表１７】
2021534138.tif 000019
【０１８０】
【表１８】
2021534138.tif 000020
【０１８１】
本明細書中に開示したメシル酸結晶塩形態Ａ及びＢの各々に特有のＸＲＰＤピークを表１７に示す。
【０１８２】
【表１９】
2021534138.tif 000021
【０１８３】
ビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩：を調製した。一次（小規模）スクリーニングで、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、アセトン又はトルエンの２ｍＬアリコートを４０ｍｇの遊離塩基に添加し、１．０５当量のナフタル酸−２−スルホン酸のナトリウム塩及び１．０当量の１Ｍ塩酸を添加し、次いで、３〜５日間、温度サイクルにかけた。塩をＸＲＰＤによって分析した。二次スクリーニング（スケールアップ）で、１．０５当量のナフタレン−２−スルホネート及びＴＨＦ中２Ｍの塩酸を、７ｍＬの２−プロパノール中の７００ｍｇの遊離塩基に添加し、次いで、温度サイクル（室温〜４０℃）を３日間行い、濾過し、真空オーブン中、周囲温度で乾燥させた。塩を、ＸＲＰＤ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＶＨ−ＸＲＰＤ、安定性試験、熱力学的溶解度試験、不均化試験及び水和試験によって分析した。ｐＨ１及び４．５緩衝液への溶解度は、１０ｍｇ／ｍＬを超えると決定された。
【０１８４】
オメカムチブメカルビルのビスナフタル酸−２−スルホン酸結晶塩は、表１８のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１８５】
【表２０】
2021534138.tif 000022
【０１８６】
モノナパジシル酸結晶塩：ハイスループットスクリーニング中に、遊離塩基の０．１２４Ｍメタノール溶液０．２ｍＬ及び１，５−ナフタレン−ジスルホン酸の０．２５Ｍメタノール溶液０．２ｍＬをガラスプレートに添加し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、溶媒（アセトニトリル又は０．００１Ｍ  ＨＣｌ水溶液）０．２ｍＬを添加し、５０℃に４時間加熱し、次いで、蒸発させた。１００ｍｇの遊離塩基及び３ｍＬのメタノールを８ｍＬのバイアルに加え、穏やかに加熱して溶解させることによって、塩をスケールアップした。１，５−ナフタレン−ジスルホン酸（２ｍＬの０．２５Ｍ溶液）を室温で添加した。蒸発及び濾過の後、固体を収集した。水溶性は０．３ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ２．３５）と測定された。
【０１８７】
オメカムチブメカルビルのモノナパジシル酸結晶塩は、表１９のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１８８】
【表２１】
2021534138.tif 000023
【０１８９】
ニコチン酸結晶塩：一次塩スクリーニングで調製した。アセトンの２ｍＬアリコートを約４０ｍｇの遊離塩基に添加した。１．０５当量のニコチン酸を添加し、試料を３〜５日間、温度サイクルにかけ、次いで蒸発させた。
【０１９０】
オメカムチブメカルビルのニコチン酸結晶塩は、表２０のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１９１】
【表２２】
2021534138.tif 000024
【０１９２】
シュウ酸結晶塩形態Ａ：手順Ａ−ハイスループットスクリーニング中に、遊離塩基の０．０５Ｍメタノール溶液０．３ｍＬ及びシュウ酸の０．０５Ｍメタノール溶液０．３ｍＬをガラスプレートに添加し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、溶媒（水、０．００１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、アセトン、アセトニトリル又はヘキサン）０．４ｍＬを添加し、５０℃に４時間加熱し、次いで、蒸発させた。
【０１９３】
手順Ｂ−４７ｍｇの遊離塩基を約１０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、１０２ｍｇ／ｍＬのシュウ酸溶液を１４５μＬ添加し、試料をＮ２ボックスに入れることによって調製した。次いで、固体を室温にて水／エタノールでスラリー化した。
【０１９４】
オメカムチブメカルビルのシュウ酸結晶塩形態Ａは、表２１のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１９５】
【表２３】
2021534138.tif 000025
【０１９６】
シュウ酸結晶塩形態Ｂ：シュウ酸結晶塩形態Ａの水蒸気収着分析中に調製した。
【０１９７】
オメカムチブメカルビルのシュウ酸結晶塩形態Ｂは、表２２のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０１９８】
【表２４】
2021534138.tif 000026
【０１９９】
本明細書中に開示したシュウ酸結晶塩形態Ａ及びＢの各々に特有のＸＲＰＤピークを表２３に示す。
【０２００】
【表２５】
2021534138.tif 000027
【０２０１】
サリチル酸結晶塩：一次塩スクリーニングで調製した。２−プロパノール又はトルエンの２ｍＬアリコートを約４０ｍｇの遊離塩基に添加した。ＴＨＦ中の１Ｍ溶液として１．０５当量のサリチル酸を添加し、試料を３〜５日間、温度サイクルにかけ、次いで、２−プロパノール又はトルエンを蒸発させた。
【０２０２】
オメカムチブメカルビルのサリチル酸結晶塩は、表２４のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２０３】
【表２６】
2021534138.tif 000028
【０２０４】
ヘミコハク酸結晶塩：ハイスループットスクリーニング中に、遊離塩基の０．０５Ｍメタノール溶液０．３ｍＬ及びコハク酸の０．０５Ｍメタノール溶液０．３ｍＬをガラスプレートに添加し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、溶媒（水、０．００１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、アセトン、アセトニトリル又はヘキサン）０．４ｍＬを添加し、５０℃に４時間加熱し、次いで、蒸発させた。水溶性は７．４ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ４．７）と測定された。
【０２０５】
オメカムチブメカルビルのヘミコハク酸結晶塩は、表２５のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２０６】
【表２７】
2021534138.tif 000029
【０２０７】
ビス硫酸結晶塩形態Ａ：手順Ａ−ハイスループットスクリーニング中に、遊離塩基の０．１２４Ｍメタノール溶液０．２ｍＬ及び硫酸の０．２５Ｍメタノール溶液０．２ｍＬをガラスプレートに添加し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、溶媒（ＴＨＦ又は０．００１Ｍ  ＨＣｌ水溶液）０．２ｍＬを添加し、５０℃に４時間加熱し、次いで、蒸発させた。１００ｍｇの遊離塩基及びを４ｍＬのメタノールを８ｍＬのバイアルに加え、穏やかに加熱して溶解させることによって、塩をスケールアップした。硫酸（２ｍＬの０．２５Ｍ溶液）を室温で添加した。蒸発乾固後、固体を収集した。
【０２０８】
手順Ｂ：２００．７ｍｇの遊離塩基（１当量）及び１．０５ｍＬの１Ｍ硫酸（２．１当量）を５ｍＬのメタノールに５０℃で溶解し、次いで、冷却して沈殿させることによって調製した。
【０２０９】
手順Ｃ−形態Ｄを４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件に３日間暴露して形成した。水溶性は１６ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ１．５）と測定された。
【０２１０】
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Ａは、表２６のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２１１】
【表２８】
2021534138.tif 000030
【０２１２】
【表２９】
2021534138.tif 000031
【０２１３】
ビス硫酸結晶塩形態Ｂ：１５０ｍｇの遊離塩基を２０ｍＬのアセトンに溶解し、２２μＬの１７．６Ｍ硫酸を添加し、次いで、超音波処理することによって調製した。単離した固体を室温にて水でスラリー化した。
水溶性は９ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ３．５）と測定された。
【０２１４】
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Ｂは、表２７のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２１５】
【表３０】
2021534138.tif 000032
【０２１６】
ビス硫酸結晶塩形態Ｃ：ＴＧＡでビス硫酸塩形態Ｂを加熱することによって調製した。
【０２１７】
オメカムチブメカルビルのビス硫酸結晶塩形態Ｃは、表２８のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２１８】
【表３１】
2021534138.tif 000033
【０２１９】
硫酸結晶塩形態Ｄ：一次塩スクリーニングで調製した。形態Ｄを調製するために、アセトンの２ｍＬアリコートを約４０ｍｇの遊離塩基に添加した。
ＴＨＦ中の１Ｍ溶液として１．０５当量の硫酸を添加し、試料を３〜５日間、温度サイクルにかけた。
【０２２０】
オメカムチブメカルビルの硫酸結晶塩形態Ｄは、表２９のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２２１】
【表３２】
2021534138.tif 000034
【０２２２】
本明細書中に開示した硫酸結晶塩形態Ａ〜Ｄの各々に特有のＸＲＰＤピークを表３０に示す。
【０２２３】
【表３３】
2021534138.tif 000035
【０２２４】
２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩：一次塩スクリーニングで調製した。ＴＨＦ、アセトニトリル又は酢酸イソプロピルの２ｍＬアリコートを約４０ｍｇの遊離塩基に添加した。固体として１．０５当量の２−ヒドロキシエタンスルホン酸及び１当量の１Ｍ塩酸を添加し、試料を３〜５日間、温度サイクルにかけた。
【０２２５】
オメカムチブメカルビルの２−ヒドロキシエタンスルホン酸結晶塩は、表３１のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２２６】
【表３４】
2021534138.tif 000036
【０２２７】
ビス酒石酸結晶塩形態Ａ：２００．７ｍｇ（１当量）の遊離塩基及び５２５μＬの酒石酸（１００ｍＬのメタノール中に３０．０２ｇ、２．１当量）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、４０℃／ＲＴで２回熱サイクルをかけることによって調製した。水溶性は＞５３ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ３．２８）と測定された。
【０２２８】
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸結晶塩形態Ａは、表３２のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２２９】
【表３５】
2021534138.tif 000037
【０２３０】
ビス酒石酸結晶塩形態Ｂ：１．００４ｇのオメカムチブメカルビル及び０．７８８ｇのＬ−酒石酸（２．１当量）を５０ｍＬのＭｅＯＨに５０℃で溶解し、次いで冷却して沈殿させることによって調製した。
【０２３１】
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸結晶塩形態Ｂは、表３３のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２３２】
【表３６】
2021534138.tif 000038
【０２３３】
ビス酒石酸結晶塩形態Ｃ：ビス酒石酸塩形態Ｂの水スラリーによって調製した。
【０２３４】
オメカムチブメカルビルのビス酒石酸結晶塩形態Ｃは、表３４のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２３５】
【表３７】
2021534138.tif 000039
【０２３６】
モノ酒石酸結晶塩形態Ｄ：１．００４ｇのオメカムチブメカルビル及び０．３７５ｇのＬ−酒石酸（１当量）を、５％のＨ２Ｏを含有するＴＨＦ１０ｍＬ中、５０℃で混合し、次いで冷却して沈殿させることによって調製した。
【０２３７】
オメカムチブメカルビルのモノ酒石酸結晶塩形態Ｄは、表３５のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。
【０２３８】
【表３８】
2021534138.tif 000040
【０２３９】
本明細書中に開示した酒石酸結晶塩形態Ａ〜Ｄの各々に特有のＸＲＰＤピークを表３６に示す。
【０２４０】
【表３９】
2021534138.tif 000041
【図１】
2021534138.tif 000042
【図２】
2021534138.tif 000043
【図３】
2021534138.tif 000044
【図４】
2021534138.tif 000045
【図５】
2021534138.tif 000046
【図６】
2021534138.tif 000047
【図７】
2021534138.tif 000048
【図８】
2021534138.tif 000049
【図９】
2021534138.tif 000050
【図１０】
2021534138.tif 000051
【図１１】
2021534138.tif 000052
【図１２】
2021534138.tif 000053
【図１３】
2021534138.tif 000054
【図１４】
2021534138.tif 000055
【図１５】
2021534138.tif 000056
【図１６】
2021534138.tif 000057
【図１７】
2021534138.tif 000058
【図１８】
2021534138.tif 000059
【図１９】
2021534138.tif 000060
【図２０】
2021534138.tif 000061
【図２１】
2021534138.tif 000062
【図２２】
2021534138.tif 000063
【図２３】
2021534138.tif 000064
【図２４】
2021534138.tif 000065
【図２５】
2021534138.tif 000066
【図２６】
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【図２７】
2021534138.tif 000068
【図２８】
2021534138.tif 000069
【図２９】
2021534138.tif 000070
【図３０】
2021534138.tif 000071
【図３１】
2021534138.tif 000072
【図３２】
2021534138.tif 000073
【図３３】
2021534138.tif 000074
【図３４】
2021534138.tif 000075
【図３５】
2021534138.tif 000076
【図３６】
2021534138.tif 000077
【図３７】
2021534138.tif 000078
【図３８】
2021534138.tif 000079
【図３９】
2021534138.tif 000080
【図４０】
2021534138.tif 000081
【図４１】
2021534138.tif 000082
【図４２】
2021534138.tif 000083
【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
2021534138.tif 000089
【図４９】
2021534138.tif 000090
【図５０】
2021534138.tif 000091
【図５１】
2021534138.tif 000092
【図５２】
2021534138.tif 000093
【図５３】
2021534138.tif 000094
【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
2021534138.tif 000099
【図５９】
2021534138.tif 000100
【図６０】
2021534138.tif 000101
【図６１】
2021534138.tif 000102
【図６２】
2021534138.tif 000103
【図６３】
2021534138.tif 000104
【図６４】
2021534138.tif 000105
【図６５】
2021534138.tif 000106
【図６６】
2021534138.tif 000107
【図６７】
2021534138.tif 000108
【図６８】
2021534138.tif 000109
【図６９】
2021534138.tif 000110
【図７０】
2021534138.tif 000111
【図７１】
2021534138.tif 000112
【図７２】
2021534138.tif 000113
【図７３】
2021534138.tif 000114
【図７４】
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【図７５】
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【国際調査報告】
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