(57)【要約】  本発明は、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含有する医薬組成物、および自閉症の治療におけるそれの使用に関する。本発明はまた、自閉症の治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビジオール（ＣＢＤ）およびΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有し、および必要に応じて１つ以上の医薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、賦形剤またはそれらの任意の組み合わせを含有する、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物がＣＢＤおよびＴＨＣを含む大麻抽出物を含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
大麻抽出物がさらに１つ以上のテルペンおよび／またはテルペノイドを含む、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
大麻抽出物が浸出油または樹脂である、請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
大麻抽出物が大麻植物材料のアルコール抽出によって形成される、請求項２または３記載の組成物。
【請求項６】
アルコールがエタノールである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
抽出物を形成するために使用される大麻植物材料が抽出前に乾燥される、請求項４または５記載の組成物。
【請求項８】
組成物が舌下投与のために製剤化される、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
医薬組成物が液体の形態である、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
ＣＢＤ：ＴＨＣの比が約４：１〜１：４である、請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
オリーブ油、麻油、ゴマ油、椰子油、植物油、菜種油、ブドウ種子油、アーモンド油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、もしくはそれらの組み合わせから選択される担体を含有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、自閉症の治療方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状の治療方法。
【請求項１４】
治療が少なくとも約１２週間維持される、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
ＴＨＣが約１０ｍｇ／日未満の量で投与される、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ＴＨＣが約０．１〜１０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ＣＢＤが約２０ｍｇ／日未満の量で投与される、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
ＣＢＤが約０．１〜２０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
医薬組成物が１日２回投与される、請求項１２〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
投与が舌下投与である、請求項１２〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
自閉症を治療するための医薬の製造における、約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比でのＣＢＤおよびＴＨＣの使用。
【請求項２２】
社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状を治療するための医薬の製造における、約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比でのＣＢＤおよびＴＨＣの使用。
【請求項２３】
ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１の比で含有する、自閉症を治療するための医薬組成物。
【請求項２４】
ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１の比で含有する、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状を治療するための医薬組成物。
【請求項２５】
別々の部分に（ａ）ＣＢＤ、および（ｂ）ＴＨＣを含み、部分（ａ）におけるＣＢＤの量および部分（ｂ）におけるＴＨＣの量が約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比である、キット。
【請求項２６】
ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有する、自閉症の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含有する医薬組成物、および自閉症の治療におけるその使用に関する。本発明はまた、自閉症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
大麻の生物学的活性は周知であり、それにより「快楽を得るための」ドラッグとなっている。しかしながら、数種類のカンナビノイド（ＣＢ）受容体が発見され、大麻の使用を制限する法律の緩和（いくつかの管轄における非犯罪化）により、現在は、新たな治療法の源として大麻の可能性を探索する機会が存在している。
【０００３】
米国精神医学会によれば、自閉症は思考、感覚、言語および他者と関係する能力に関する問題を生じ得る複雑な発達障害である。それは神経学的障害であり、このことはそれが脳の機能に影響を与えることを意味する。自閉症の影響および症状の重症度は、各人々において異なる。それはしばしば幼児期において診断され、そして典型的には生涯にわたる病気である。
【０００４】
自閉症の治療のための現在承認された治療法は、リスペリドンおよび／またはアリピプラゾールである。しかしながら、これらの治療法のいずれも、患者の大多数にとって自閉症の主要な症状を改善するのに有効ではなく、そして頻繁な有害事象に関連している。
【０００５】
代替または補完療法としての自然療法を探求するために、自閉症などの疾患を患う患者の拡大する運動がある。
【０００６】
従って、少なくとも一部において天然資源に基づく、自閉症の新しい治療法を開発する継続的なニーズが存在する。患者への投与のための活性成分の最小投薬を必要とする新しい治療を開発することが有利であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要約
本発明者らは、ＣＢＤおよびＴＨＣを含有する医薬組成物を用いた自閉症患者の治療が、患者自身ならびに彼らの家族および介護者の生活の質を改善し得ると考える。療法は、ＣＧＩ−改善スコアによって評価されるように、患者における自閉症の症状または自閉症に関連する症状の治療に至り得る。療法は、リスペリドンまたはアリピプラゾール治療などの従来の療法によって提供されるのと比較して、これらの症状の好ましい治療を提供し得る。さらに、療法は、従来の療法に関連する有害事象および副作用を予防または低減し得、その結果、療法は、リスペリドンまたはアリピプラゾール治療などの従来の療法よりもより良好に耐容性であり得る。
【０００８】
１つの局面において、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有し、および必要に応じて１つ以上の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【０００９】
別の局面において、有効量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、自閉症の治療方法が提供される。
【００１０】
さらなる局面において、有効量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状の治療方法が提供される。
【００１１】
なおさらなる局面において、自閉症の治療のための医薬の製造における、ＣＢＤおよびＴＨＣの約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比での使用が提供される。
【００１２】
さらに別の局面において、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状の治療のための医薬の製造における、ＣＢＤおよびＴＨＣの約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比での使用が提供される。
【００１３】
別の局面において、自閉症の治療のための、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有する医薬組成物が提供される。
【００１４】
さらなる局面において、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状の治療のための、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有する医薬組成物が提供される。
【００１５】
さらに別の局面において、別々の部分に（ａ）ＣＢＤ、および（ｂ）ＴＨＣを含み、部分（ａ）におけるＣＢＤの量および部分（ｂ）におけるＴＨＣの量が約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比である、キットが提供される。
【００１６】
なお別の局面において、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有する自閉症の治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本願は、例としてのみ、添付の図面を参照してさらに記載される。
【図１】図１は、ヒト内在性カンナビノイド系の一部としてのＣＢ１およびＣＢ２受容体の図式的な概説相互作用を示す。
【図２】図２は、高度および適度ＣＢ１受容体発現の領域を示すヒト脳の図形を示す。高ＣＢ１発現を有する領域は、大脳皮質、小脳、海馬、大脳基底核および前頭前野皮質を含む。適度ＣＢ１発現を有する領域は、視床下部、中脳水道周囲灰白質、孤束核、脊髄、脳幹および扁桃体を含む。
【図３】図３は、実施例２の研究に含まれる患者におけるＡＳＤの初期重症度を示す円グラフを示す。
【図４】図４は、実施例２の研究に含まれる患者におけるＣＧＩ−Ｉスコア前処理のチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
実施形態の記載
本発明を詳細に記載する前に、本発明は特定の例示した医薬組成物、製造または治療方法に限定されず、これらはもちろん変化し得ることが理解されるべきである。本明細書中で使用される専門用語が本発明の特定の実施形態を記載するのみの目的のためであり、そして限定されることが意図されないこともまた理解されるべきである。
【００１９】
本明細書中に記載したおよびクレームした発明は、この要約セクションに説明または記載または参照したものを含むが、これらに限定されない多くの特性および実施形態を有し、これは包括的であると意図されない。本明細書中に記載したおよびクレームした発明は、この要約セクションにおいて同定した特徴または実施形態に限定されずまたはこれによって限定されず、これは概説説明のみの目的のために含まれ、限定ではない。
【００２０】
本明細書中に引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、上記または下記であろうとなかろうと、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。しかしながら、本明細書中で述べた刊行物は、該刊行物において報告されかつ本発明に関連して用いられ得るプロトコルおよび試薬を記載しかつ開示する目的のために引用される。本発明が先行発明によるこのような開示に先行する権利がないという承認と解釈されるものは本明細書中には存在しない。
【００２１】
特許明細書、他の外部の書面、もしくは他の情報源に関して説明した本明細書において、これは一般的に本発明の特徴を議論するための文脈を提供する目的のためである。特に明記しない限り、このような外部の文献に対する言及は、このような文献、もしくはこのような情報源が、いかなる権限において、従来技術であり、または当該分野における一般的知識の一部を形成するという承認と解釈されない。
【００２２】
医薬組成物
本発明は、ＣＢＤおよびＴＨＣを含有する医薬組成物を提供する。
【００２３】
医薬組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有する。例えば、医薬組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：４〜約４：０．１、約０．１５：３．５〜約３．５：０．１５、約０．２：３〜約３：０．２、約０．４：３〜約３：０．４、もしくは約０．４５：１〜約２．６：１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有し得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．３：１、約０．４：１、約０．４５：１、約０．５：１、約０．７：１、約０．７５：１、約０．８：１、約０．８：１、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．６６：１、約１．７：１、約１．８：１、約１．９：１、約２：１、約２．１：１、約２．２：１、約２．３：１、約２．４：１、約２．５：１、約２．６：１、約２．７：１、約２．８：１、約２．９：１もしくは約３：１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有し得る。１つの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを約１：１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有する。ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、単一の数値として表され得、例えば、２：１のＣＢＤ：ＴＨＣの比は２のＣＢＤ：ＴＨＣの比と等価であり、および１：２のＣＢＤ：ＴＨＣの比は０．５のＣＢＤ：ＴＨＣの比と等価である。いくつかの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は約５であり、例えば、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、約４．５、約４、約３．５、約３、約２．７、約２．６、約２．５、約２．５３、約２．４、約２．３、約２．２、約２．１、約２、約１．９、約１．８、約１．７、約１．６６、約１．６、約１．５、約１．４、約１．３、約１．２、約１．１、約１、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４５、約０．４、約０．３、約０．２もしくは約０．１であり得る。ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、これらの値のいずれかの間、例えば、約５〜約０．１、約０．１〜約５、約３〜約０．２、約２．６〜約０．４、もしくは約１．５３〜約０．４５であり得る。
【００２４】
本明細書に開示された数字の範囲（例えば、１〜１０）への言及はまた、その範囲内の全ての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９および１０）への言及およびその範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２〜８、１．５〜５．５および３．１〜４．７）への言及もまた包含し、そして従って、全ての範囲の全ての部分的な範囲は本明細書によって明確に開示されていることが意図される。これらは、具体的に意図されているものの単なる例であり、そして列挙された最低値と最高値との間の数値の全ての可能な組み合わせは、同様に、本願に明確に述べられていると考えられるべきである。
【００２５】
ＴＨＣに対するＣＢＤの比は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む当該分野で公知の方法によって容易に決定され得る。
【００２６】
医薬組成物に含まれるＣＢＤおよびＴＨＣの量は、他の成分、被検者の特徴（例えば、サイズ、種、性別等）、および治療される疾患の重症度を含む多数の因子に依存する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物中のＴＨＣの量は、ＣＢＤの量よりも多い。これらの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は１未満であり、例えば、単一の数値として表されるＣＢＤ：ＴＨＣの比は、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４５、約０．４、約０．３、約０．２もしくは約０．１以下であり得る。ＴＨＣ：ＣＢＤの比は、少なくとも約１．１：１、約１．５：１、約１．８：１、約１．９：１、約２：１、約２．１：１、約２．２：１、約２．３：１、約２．４：１、約２．５：１、約３：１、約３．５：１もしくはそれ以上であり得る。例えば、ＴＨＣ：ＣＢＤの比は、約１．１：１〜約３．５：１もしくは約２：１〜約２．４：１であり得る。
【００２８】
他の実施形態において、医薬組成物中のＣＢＤの量は、ＴＨＣの量よりも多い。これらの実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、１よりも大きく、例えば、単一の数値として表されるＣＢＤ：ＴＨＣの比は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３．５、約４、約４．５、もしくは約５以上であり得る。ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、任意のこれらの比の間であり得、例えば、約１．１〜約５、約１．２〜約２．７、約１．２〜約１．６、もしくは約２．３〜約２．７であり得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣの量はバランスがとられる。このような実施形態において、ＣＢＤ：ＴＨＣの比は、１：２〜２：１であり得る。例えば、ＣＢＤおよびＴＨＣのバランスのとれた量は、単一の数値としてＣＢＤ：ＴＨＣの比として表され得、そして０．５〜２、０．５〜１．６、０．７〜１．６もしくは０．８〜１．６であり得る。さらに他の実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣの量は、医薬組成物中で実質的に同じである。実質的に同じ量のＣＢＤおよびＴＨＣは、医薬組成物中の各カンナビノイドの量が他のものの５重量％以内で存在することを意味し得る。
【００３０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤを少なくとも約０．００１重量％、例えば、少なくとも約０．００５重量％、約０．０１重量％、もしくは約０．０２重量％の最小量で含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤを約１５重量％まで、例えば、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約５重量％、約２．５重量％、約２重量％、約１重量％、もしくは約０．５重量％までの最大量で含有する。医薬組成物が液体であるいくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤを少なくとも約０．００１ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌもしくは約０．０２ｍｇ／ｍｌの最小量で含有する。医薬組成物が液体であるいくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤを約１５０ｍｇ／ｍｌまで、例えば、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌもしくは約７０ｍｇ／ｍｌの最大量で含有する。ＣＢＤの量は、液体組成物の重量パーセントとしてもしくは液体組成物の１ミリリットル当たりのミリグラムの濃度として表されようと、これらの最小量のいずれか〜これらの最大量のいずれかの範囲内であり得ることが理解されるであろう。これらの最小量および最大量の全ての組み合わせが検討される。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤを約０．００１重量％〜約８０重量％もしくは約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの量で含有する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＴＨＣを少なくとも約０．００１重量％、例えば、少なくとも約０．００５重量％、約０．０１重量％もしくは約０．０２重量％の最小量で含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＴＨＣを約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、約２．５重量％、約２重量％、約１．５重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．２５重量％もしくは約０．１重量％までの最大量で含有する。医薬組成物が液体であるいくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＴＨＣを少なくとも約０．００１ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌもしくは約０．０２ｍｇ／ｍｌの最小量で含有する。医薬組成物が液体であるいくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＴＨＣを約１２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１００ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌもしくは約５０ｍｇ／ｍｌまでの最大量で含有する。ＴＨＣの量は、液体組成物の重量パーセントとしてもしくは液体組成物の１ミリリットル当たりのミリグラムの濃度として表されようと、これらの最小量のいずれか〜これらの最大量のいずれかの範囲内であり得ることが理解されるであろう。これらの最小量および最大量の全ての組み合わせが検討される。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＴＨＣを約０．００１重量％〜約８０重量％もしくは約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌの量で含有する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを少なくとも約０．００１重量％、例えば、少なくとも約０．００５重量％、約０．０１重量％もしくは約０．０５重量％の最小合計量で含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを約２５重量％まで、例えば、約２０重量％、約１５重量％、約１２．５重量％、約１１重量％、約１０重量％、約５重量％、約２．５重量％、約１重量％、約０．５重量％、もしくは約０．２５重量％までの合計最大量で含有する。ＣＢＤおよびＴＨＣの合計量は、これらの最小量のいずれか〜これらの最大量のいずれかの範囲内であり得ることが理解されるであろう。これらの最小量および最大量の全ての組み合わせが検討される。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．００１重量％〜約０．２５重量％の量で含有する。
【００３３】
本明細書中で用いられるＣＢＤおよびＴＨＣ（およびカンナビノイドを含む任意の他の天然物）への言及は、関連する化合物およびその医薬上許容される塩および／または溶媒和物（水和物を含む）を含む。
【００３４】
ＣＢＤおよびＴＨＣは、化合物の精製形態から組み合わされ得、これらは天然源からの抽出後に精製され得、もしくは合成または半合成で製造され得る。ＣＢＤおよび／またはＴＨＣを提供するための当該分野で公知の任意の手段が検討される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを含む大麻抽出物を含有し得る。
【００３５】
ＴＨＣおよびＣＢＤは、大麻植物材料中に有意な濃度で存在せず、そしてこれらのカンナビノイド（もしくはカンナビノイド酸）の対応するカルボン酸誘導体の脱炭酸による抽出プロセスの間に形成され、これらは大麻植物によって生合成される。大麻植物中の中性のＴＨＣまたはＣＢＤの正確な濃度は、分析の間の対応するカンナビノイド酸の脱炭酸の可能性により、定量するのが困難である。従って、本発明の医薬組成物が天然源由来のＴＨＣまたはＣＢＤを含有する場合、当該組成物は脱炭酸されたＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含有する。
【００３６】
抽出プロセスは、典型的には脱炭酸工程を含む。脱炭酸は、カンナビノイドのカルボン酸誘導体のカンナビノイド自体への変換の間のカルボキシル基の喪失に言及する。Δ９−テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣ−Ａ）およびカンナビジオール酸（ＣＢＤ−Ａ）は、熱的に安定ではなく、そして光または熱への曝露によって脱炭酸され得る。いくつかの研究はまた、ＴＨＣ−ＡおよびＣＢＤ−Ａが補因子またはある溶媒への曝露によって脱炭酸され得ることを示している。典型的には、脱炭酸は、抽出剤の存在下、少なくとも６０℃（例えば、少なくとも８０℃）の温度まで抽出物を加熱することによって実施される。この加熱工程は、３０分またはそれ以上維持され得る。いくつかの実施形態において、脱炭酸は、抽出および／または抽出剤の除去の間に生じる。いくつかの実施形態において、脱炭酸は、植物材料の乾燥の間に生じる。
【００３７】
また、ＴＨＣは、酸素及び光に曝露されると、カンナビノール（ＣＢＮ）に酸化することが示されており、脱炭酸処理中を含む。したがって、いくつかの実施形態では、抽出は、酸素雰囲気下で抽出物を光にさらすことを含む。このような態様において、医薬組成物は、典型的にはさらにＣＢＮを含有する。他の実施形態において、抽出は、酸素の不在下で、例えば窒素雰囲気下で実施される。
【００３８】
大麻抽出物を含む本発明の実施形態において、医薬組成物は１つ以上の二次代謝産物をさらに含有し得る。大麻植物は、カンナビノイド、テルペンおよびテルペノイド、ステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロール、カロテノイドおよびアルカロイドを含む多様な数々の二次代謝産物を生成する。これらの二次代謝産物の混合物は、大麻の変種、抽出した大麻植物の部分、抽出方法、抽出物の処理、および季節を含むいくつかの因子に依存する。
【００３９】
２つの異なる命名規則で記載されている数種類の大麻草が存在する。これらの規則の１つにより、３種類の別種の大麻草、即ち、カンナビス・サティバ・リンネ（Cannabis sativa Linnaeus）、カンナビス・インディカ・ラム（Cannabis indica LAM.）及びカンナビス・ルデラリス（Cannabis ruderalis）が特定されている。もう一方の規則によって、カンナビス・サティバｓｓｐ．サティバ及びｓｓｐ．インディカなど、数種類の亜種に分類される様々な種類を伴うカンナビス・サティバ・エル（Cannabis sativa L.）種に属する全ての大麻草が特定されている。本明細書において使用する場合、用語「大麻」は、これらの植物の種類のいずれか及びその全てを指す。
【００４０】
大麻の抽出物は、当該分野で公知の任意の方法によって調製され得る。抽出物は、カンナビノイド、テルペンおよびテルペノイド化合物を含む大麻植物の任意の部分から形成され得る。抽出物は、葉、種、毛、花、キーフ（keif）、セーキ（shake）、芽、茎もしくはそれらの組み合わせから形成され得る。大麻植物の部分は、新鮮なまま使用してもよく、または抽出前に乾燥してもよい。植物材料を乾燥する全ての公知の方法が検討される。いくつかの実施形態において、抽出物は、大麻植物の任意の部分を抽出剤と接触させることによって形成される。例えば、アルコール(例、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール等）、水、炭化水素(例、ブタン、ヘキサン等）、オイル(例、オリーブ油、植物油、精油等）、極性有機溶媒(例、酢酸エチル、ポリエチレングリコール等）もしくは超臨界流体（例、液体ＣＯ２）を含む、当該分野で公知の任意の適切な抽出剤を使用し得る。抽出剤は、大麻抽出物を医薬組成物に組み込む前に完全にまたは部分的に除去され得、もしくは担体として医薬組成物に含まれ得る。抽出剤は、必要に応じて減圧下(例、真空下)で抽出物を加熱することによって除去され得る。より揮発性の植物代謝産物(テルペンなど)のいくつかもまた、抽出剤で除去され得ることが理解されるであろう。従って、いくつかの実施形態において、抽出剤の除去は、抽出物のカンナビノイド画分を豊富にし得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、例えば、抽出物を濾紙又は細かい篩（例えば、孔径５μｍの篩）に通すことにより、抽出物が濾過され粒子状物質が除去される。大麻組成物は、最大約５重量％（例えば、最大約２重量％）の可視粒子を含み得る。
【００４２】
いくつかの実施形態においては、大麻抽出物は、植物材料に熱及び／又は圧力をかけることにより形成される。典型的には、これらの実施形態においては、抽出剤は必要ではない。
【００４３】
いくつかの実施形態においては、大麻抽出物は大麻油である。本明細書において使用する場合、「大麻油」は、大麻草の少なくとも一部を油と接触させることにより形成される抽出物である。該抽出油は、任意で、除去してもよい。抽出油は、オリーブ油、麻油、ゴマ油、ココナッツ油、植物油、キャノーラ油、ブドウ種子油、アーモンド油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、及び任意の他の食用油、又はそれらの組合せから選択し得る。
【００４４】
いくつかの実施形態において、大麻抽出物は浸出油である。当該分野で公知の任意の適切な浸出プロセスが使用され得る。浸出は、典型的には植物材料を抽出剤と一定時間接触させることを必要とする。本明細書中に記載の任意の抽出剤の使用が検討される。浸出は、高温（例、５０℃超）、周囲温度（例、約２０〜２５℃）もしくは低温（例、約５℃未満）で行われ得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、大麻抽出物は樹脂である。大麻樹脂は、典型的には大麻花あるいは樹脂腺または毛などのその部分を分離しそして圧縮することによって得られる。樹脂を調製するための当該分野で公知の任意の方法が検討される。例えば、樹脂は大麻花またはその部分を抽出剤(例、エタノールなどのアルコール）と接触させ、抽出物を濾過し、そして濾液を（例えば、約９０℃で）加熱して抽出剤をエバポレートすることによって調製され得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、大麻抽出物はアルコールを大麻植物材料と接触させることによって形成される抽出物である。アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびそれらの組み合わせから選択され得る。
【００４７】
大麻植物材料から抽出された化合物の識別および割合は、抽出のために用いられる抽出剤および用いられる条件に依存して変化することが理解されるであろう。例えば、メタノールまたはエタノールなどの比較的低沸点の抽出剤の使用は、より容易に除去され得るが、テルペンおよび/またはテルペノイドなどの抽出物のより高濃度の他の揮発性成分は保持される。従って、選択した抽出剤の沸点が低くなるほど、用いた抽出剤除去技術に応じてより高濃度の揮発物(テルペンおよび／またはテルペノイドなど)を有する抽出物が提供され得る。
【００４８】
いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の化合物(例、カンナビノイド、テルペンもしくはテルペノイド化合物)が大麻抽出物に加えられ得る。化合物の添加は、大麻植物において搾出されるある化合物の相対量の天然の差異を補償し得る。添加した化合物は、所望の化合物の合成型であり得、他の大麻抽出物から得られた精製化合物であり得、もしくは２つ以上の大麻抽出物を混合することによって添加され得る。
【００４９】
本明細書において使用する場合、用語「カンナビノイド」は、大麻草から単離されたか、又は内因性カンナビノイド系に関連する活性を有するよう合成により作製されている、任意の分子に関する。該用語は、その源に関係なく関連する分子を記載するために使用される。
【００５０】
用語「カンナビノイド画分」は、大麻抽出物中に存在するカンナビノイド化合物の組合せを説明するために使用される。
【００５１】
本明細書において使用する場合、用語「テルペン」又は「テルペノイド」は、しばしば特有の臭気を放つ、ある種の炭化水素分子を指す。テルペンは、イソプレンの単位から誘導され、分子式Ｃ５Ｈ８を有する。テルペンの基本的な分子式は、イソプレン単位の倍数、即ち、（Ｃ５Ｈ８）ｎ（ｎは結合したイソプレン単位の数である）である。テルペノイドは、典型的には酸化プロセスにより、植物内で更に代謝されているテルペン化合物であるので、通常は少なくとも１個の酸素原子を含む。
【００５２】
用語「テルペン画分」は、大麻抽出物中に存在するテルペン及びテルペノイド化合物の組合せを説明するために使用される。
【００５３】
カンナビノイド画分は、典型的には大麻抽出物中に存在する化合物の大部分を構成する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、大麻抽出物は、約３５重量％〜約９５重量％のカンナビノイド、例えば、大麻抽出物の約４０重量％〜約９０重量％、約４５重量％〜約７０重量％もしくは約４５重量％〜約５５重量％を含み得る。いくつかの実施形態において、大麻抽出物は、非−カンナビノイドの約５重量％〜約６５重量％、例えば、約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約４０重量％もしくは約１５重量％〜約３０重量％の非−カンナビノイドを含む。
【００５５】
これまでに、大麻抽出物において１００を超すカンナビノイドが同定されている。これらのカンナビノイドの包括的なリストは、Handbook of Cannabis Roger Pertwee(編)Oxford University Press (2014)(ISBN:9780199662685)中の、Mahmoud A. El Sohly and Waseem Gul、「Constituents of Cannabis Sativa」において見出すことができる。大麻抽出物において同定されているカンナビノイドとしては、以下が挙げられる：カンナビゲロール（Ｅ）−ＣＢＧ−Ｃ５、カンナビゲロールモノメチルエーテル（Ｅ）−ＣＢＧＭ−Ｃ５  Ａ、カンナビゲロール酸Ａ  （Ｚ）−ＣＢＧＡ−Ｃ５  Ａ、カンナビゲロバリン（Ｅ）−ＣＢＧＶ−Ｃ３、カンナビゲロール酸Ａ  （Ｅ）−ＣＢＧＡ−Ｃ５  Ａ、カンナビゲロール酸Ａモノメチルエーテル  （Ｅ）ＣＢＧＡＭ−Ｃ５  Ａ及びカンナビゲロバリン酸Ａ  （Ｅ）−ＣＢＧＶＡＣ３Ａ；（±）−カンナビクロメンＣＢＣ−Ｃ５、（±）−カンナビクロメン酸Ａ  ＣＢＣＡ−Ｃ５  Ａ、（±）−カンナビバリクロメン、（±）−カンナビクロメバリンＣＢＣＶ−Ｃ３、（±）−カンナビクロメバリン酸Ａ  ＣＢＣＶＡ−Ｃ３  Ａ；（−）−カンナビジオールＣＢＤ−Ｃ５、カンナビジオールモノメチルエーテルＣＢＤＭＣ５、カンナビジオール−Ｃ４  ＣＢＤ−Ｃ４、（−）−カンナビジバリンＣＢＤＶＣ３、カンナビジオールコール（Cannabidiorcol）ＣＢＤ−Ｃｌ、カンナビジオール酸ＣＢＤＡ−Ｃ５、カンナビジバリン酸ＣＢＤＶＡ−Ｃ３；カンナビノジオールＣＢＮＤＣ５、カンナビノジバリンＣＢＮＤ−Ｃ３；Δ９−テトラヒドロカンナビノールΔ９−ＴＨＣ−Ｃ５、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−Ｃ４  Δ９−ＴＨＣＣ４、Δ９−テトラヒドロカンナビバリンΔ９−ＴＨＣＶ−Ｃ３、Δ９−テトラヒドロカンナビオールコール（tetrahydrocannabiorcol）、Δ９−ＴＨＣＯ−Ｃｌ、Δ９−テトラヒドロカンナビノール酸ＡΔ９−ＴＨＣＡ−Ｃ５  Ａ、Δ９−テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ、Δ９−ＴＨＣＡ−Ｃ５  Ｂ、Δ９−テトラヒドロカンナビノール酸−Ｃ４  Ａ及び／又はＢ  Δ９−ＴＨＣＡ−Ｃ４  Ａ及び／又はＢ、Δ９−テトラヒドロ−カンナビバリン酸ＡΔ９−ＴＨＣＶＡ−Ｃ３  Ａ、Δ９−テトラヒドロカンナビオールコール酸（tetrahydrocannabiorcolic acid）Ａ及び／又はＢ  Δ９−ＴＨＣＯＡ−Ｃｌ  Ａ及び／又はＢ）、（−）−Δ８−トランス−（６ａＲ，１０ａＲ）−Δ８−テトラヒドロカンナビノールΔ８−ＴＨＣ−Ｃ５、（−）−Δ８−トランス−（６ａＲ，１０ａＲ）−テトラヒドロカンナビノール酸ＡΔ８−ＴＨＣＡ−Ｃ５  Ａ、（−）−（６ａＳ，１０ａＲ）−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（−）−シス−Δ９−ＴＨＣ−Ｃ５）；カンナビノールＣＢＮ−Ｃ５、カンナビノール−Ｃ４  ＣＢＮ−Ｃ４、カンナビバリンＣＢＮ−Ｃ３、カンナビノールＣ２  ＣＢＮ−Ｃ２、カンナビオールコール（Cannabiorcol）ＣＢＮ−Ｃｌ、カンナビノール酸Ａ  ＣＢＮＡ−Ｃ５  Ａ、カンナビノールメチルエーテルＣＢＮＭ−Ｃ５、（−）−（９Ｒ，１０Ｒ）−トランス−カンナビトリオール（−）−トランス−ＣＢＴ−Ｃ５、（＋）−（９Ｓ，１０Ｓ）−カンナビトリオール（＋）−トランス−ＣＢＴ−Ｃ５、（±）−（９Ｒ，１０Ｓ／９Ｓ，１０Ｒ）−）；カンナビトリオール（±）−シス−ＣＢＴ−Ｃ５、（−）−（９Ｒ，１０Ｒ）−トランス−１０−Ｏ−エ��ル−カンナビトリオール（−）−トランス−ＣＢＴ−ＯＥｔ−Ｃ５、（±）−（９Ｒ，１０Ｒ／９Ｓ，１０Ｓ）−カンナビトリオール−Ｃ３  （±）−トランス−ＣＢＴ−Ｃ３、８，９−ジヒドロキシ−Δ６ａ（１０ａ）−テトラヒドロカンナビノール８，９−ジ−ＯＨ−ＣＢＴ−Ｃ５、カンナビジオール酸ＡカンナビトリオールエステルＣＢＤＡ−Ｃ５  ９−ＯＨ−ＣＢＴ−Ｃ５  エステル、（−）−（６ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１０ａＲ）−９，１０−ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール、カンナビリプソール、カンナビリプソール−Ｃ５、（−）−６ａ，７，１０ａ−トリヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（−）−カンナビテトロール、１０−オキソ−Δ６ａ（１０ａ）テトラヒドロカンナビノール  ＯＴＨＣ）；（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−カンナビエルソインＣＢＥ−Ｃ５、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−Ｃ３−カンナビエルソインＣＢＥ−Ｃ３、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−カンナビエルソイン酸Ａ  ＣＢＥＡ−Ｃ５  Ａ、（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−カンナビエルソイン酸Ｂ  ＣＢＥＡ−Ｃ５  Ｂ；（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−Ｃ３−カンナビエルソイン酸Ｂ  ＣＢＥＡ−Ｃ３  Ｂ、カンナビグレンドール−Ｃ３  ＯＨ−イソ−ＨＨＣＶ−Ｃ３、デヒドロカンナビフランＤＣＢＦ−Ｃ５、カンナビフランＣＢＦ−Ｃ５）、（−）−Δ７−トランス−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−イソテトラヒドロカンナビノール、（±）−Δ７−１，２−シス−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−イソテトラヒドロカンナビバリン、（−）−Δ７−トランス−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−イソテトラヒドロカンナビバリン；（±）−（ｌａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）−カンナビシクロールＣＢＬ−Ｃ５、（±）−（１ａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）−カンナビシクロール酸Ａ  ＣＢＬＡ−Ｃ５  Ａ、（±）−（ｌａＳ，３ａＲ，８ｂＲ，８ｃＲ）−カンナビシクロバリンＣＢＬＶ−Ｃ３；カンナビシトランＣＢＴＣ５；カンナビクロマノンＣＢＣＮ−Ｃ５、カンナビクロマノンＣ３  ＣＢＣＮ−Ｃ３、及びカンナビクマロノンＣＢＣＯＮ−Ｃ５。
【００５６】
カンナビノイド画分は、基本の（または主要な）カンナビノイドを含み得る。本明細書中で使用される用語「基本のカンナビノイド」は、大麻抽出物中に最高濃度で存在するカンナビノイドをいう。典型的には、基本のカンナビノイドは、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはカンナビジオール（ＣＢＤ）であり得る。基本のカンナビノイドは、大麻抽出物中に、大麻抽出物の少なくとも約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％もしくは約５５重量％の量で存在し得る。従って、ＴＨＣが基本のカンナビノイドである場合、大麻抽出物は、少なくとも約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％もしくは約５５重量％のΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、例えば、約０．１重量％〜約９７重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、もしくは約５０〜約９０重量％のΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含み得る。ＣＢＤが基本のカンナビノイドである場合、大麻抽出物は、少なくとも約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％もしくは約６０重量％のＣＢＤ、例えば、約０．１重量％〜約９７重量％、約０．１重量％〜約１０重量％もしくは約５０〜約９０重量％のＣＢＤを含み得る。
【００５７】
基本のカンナビノイドに加えて、大麻抽出物は第２のカンナビノイドをさらに含み得る。本明細書中で使用される用語「第２のカンナビノイド」は、大麻抽出物中に２番目の最高濃度で存在するカンナビノイドに関する。第２のカンナビノイドは、従って、基本のカンナビノイドよりも少ない量で大麻抽出物中に存在する。基本のカンナビノイドがＴＨＣであるいくつかの実施形態において、第２のカンナビノイドはＣＢＤであり得る。基本のカンナビノイドがＣＢＤであるいくつかの実施形態において、第２のカンナビノイドはＴＨＣであり得る。第２のカンナビノイドは、大麻抽出物中に、抽出物の少なくとも約０．００１重量％、例えば、少なくとも約０．００５重量％、０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％もしくは２重量％の量で存在する。第２のカンナビノイドは、例えば抽出物の約２５重量％まで、例えば、約１０重量％まで、９重量％まで、８重量％まで、７重量％まで、６重量％まで、５重量％までの基本のカンナビノイドの量よりも少ない最大量で存在し得る。第２のカンナビノイドの量はこれらの最小量のいずれか〜これらの最大量のいずれかの範囲内であり得ることが理解されるであろう。
【００５８】
いくつかの実施形態において、大麻抽出物はＣＢＤまたはＴＨＣの一方または他方が豊富である。ＣＢＤおよびＴＨＣを含む内在性カンナビノイド（すなわち、天然に存在するカンナビノイド）が、「カンナビノイド受容体」と命名されたＧ蛋白質−共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の種類、例えば、ＣＢ１またはＣＢ２受容体と相互作用することが示されている（図１を参照）。しかしながら、構造的に関連するカンナビノイド化合物は、非常に異なる活性を有し得る。これらの活性の違いにも関わらず、本発明はＣＢＤおよびＴＨＣの組み合わせの活性に頼る。
【００５９】
いくつかの実施形態において、大麻抽出物は、少なくとも約０．００１重量％のＣＢＤおよび／またはＴＨＣ、例えば、約０．００１重量％〜約９９．９９９重量％のＴＨＣおよび／またはＣＢＤ、少なくとも約０．００１重量％〜約２０重量％のＴＨＣおよび／またはＣＢＤ、約０．０１重量％〜約２０重量％のＴＨＣおよび／またはＣＢＤ、約０．０１重量％〜約１５重量％のＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含み得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、大麻抽出物は、ＣＢＤおよびＴＨＣを少なくとも約１重量％、例えば、少なくとも約５重量％の合計重量で含み得る。いくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣの合計重量は、医薬組成物の１〜２０重量％、１〜１５重量％、６〜１１重量％もしくは５０〜９０重量％であり得る。ＣＢＤに対するＴＨＣの比は、約１００：０〜約０：１００、約１００：１〜約１：１００、約８０：１〜約１：８０、約６０：１〜約１：６０、約４０：１〜約１：４０、約２０：１〜約１：２０、約１０：１〜約１：１０、約５：１〜約１：５、約４．５：１〜約１：４．５、約４：１〜約１：４、約３．５：１〜約１：３．５、約３：１〜約１：３であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＢＤに対するＴＨＣの比は、例えば約２：１〜約１：２もしくは約１：１のＴＨＣ：ＣＢＤの比でバランスがとられ得る。ＴＨＣ：ＣＢＤの比は、存在するＴＨＣの量をＣＢＤの量で割ることによる単一の数値として表され得る。従って、医薬組成物におけるＴＨＣ：ＣＢＤの比は、０．００１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５もしくはそれ以上であり得る。いくつかの実施形態において、ＴＨＣ：ＣＢＤの比は、これらの値のいずれかの間、例えば、０．００１〜５、０．１〜５、０．００１〜４、０．１〜４、０．００１〜３、０．２〜３もしくは０．４〜２．６であり得る。
【００６１】
典型的には、大麻抽出物はまた、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣに加えて他のカンナビノイドを含み得る。これらのカンナビノイドは、Δ９−テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、Δ９−テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、（−）−カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビノジオール（ＣＢＮ）およびカンナビゲロール（ＣＢＧ）を含む。これらのカンナビノイドのそれぞれは、大麻抽出物の約０．００１重量％〜約４０重量％の量で存在し得る。典型的には、他のカンナビノイドは、基本のカンナビノイドもしくは存在する場合第２のカンナビノイドよりも少ない量で存在する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、特定のカンナビノイドは、存在しないか、又は検出不可能な量（例えば、被検物質の重量で約０．００１重量％未満）で存在し得る。いくつかの実施形態では、大麻抽出物は、以下のカンナビノイドのうちの１つ以上を除外することができる：Δ９−テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、Δ９−テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノジオール（ＣＢＮ）、（−）−カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）およびカンナビクロメン（ＣＢＣ）。
【００６３】
大麻抽出物は、典型的にはテルペン画分を含み得る非−カンナビノイド化合物を含む。いくつかの実施形態において、大麻抽出物は、抽出物の約５０重量％未満、例えば約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満もしくは約１重量％未満の量でテルペン画分を含む。いくつかの実施形態において、大麻抽出物は、テルペンおよびテルペノイド化合物を抽出物の少なくとも約０．００１重量％の量で、例えば、抽出物の合計重量の少なくとも約０．００５重量％、約０．０１重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．３５重量％、約０．４重量％、約０．４５重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約１０重量％、約１５重量％もしくはそれ以上の量で含み得る。いくつかの実施形態において、大麻抽出物は、約０．００１重量％〜約５０重量％のテルペンおよびテルペノイド化合物、例えば医薬組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％、約０．０１重量％〜約１０重量％、約０．０１重量％〜約６重量％もしくは約０．０１〜約５重量％で含む。
【００６４】
典型的には、抽出物を形成するために使用される植物材料中のテルペン画分は、テルペン画分中の特定の化合物の量及び他の成分に対するテルペン画分の重量の両方の観点から、最終的な抽出物のテルペンプロファイルとは異なる、テルペン／テルペノイドプロファイルを有し得る。例えば、大麻の花は、約２０重量％のカンナビノイド及び約３重量％のテルペンを含み得る。抽出及び濃縮（すなわち抽出溶媒の除去）後、カンナビノイドの量は約５０〜９０重量％の量に増加し、テルペン画分は大麻抽出物の約０．１〜６重量％の量になり、これはカンナビノイド画分：テルペン画分の比の有意な増加に相当する。この典型的なシナリオは、抽出剤が除去されるとカンナビノイドが濃縮されるが、テルペン画分に存在する多くのテルペン／テルペノイドの揮発性により、テルペン画分の相対量が減少することを示している。したがって、大麻抽出物に存在するテルペン画分のプロファイルは、自然界に存在するテルペン画分のプロファイルとは大きく異なっている。
【００６５】
組成物の有効性は、テルペン画分があるプロファイルを有する場合、すなわちある割合の特定のテルペン／テルペノイドが抽出物中に存在する場合、高められ得る。有効性の増大は相乗的（すなわち非相加的）であり得ると考えられる。また、テルペン画分中の特定の成分の存在はカンナビノイド療法に対する患者の耐性を増進し得ると考えられる。
【００６６】
モノテルペン、モノテルペノイド、セスキテルペン及びセスキテルペノイドなどの様々なテルペン及びテルペノイドもまた、大麻抽出物において同定されている。例えば、以下のテルペン及びテルペノイド：アロアロマデンドレン、ヘキサン酸アリル、ベンズアルデヒド、（Ｚ）−ａ−シス−ベルガモテン、（Ｚ）−ａ−トランス−ベルガモテン、β−ビサボロール、エピ−ａ−ビサボロール、β−ビサボレン、ボルネオール（竜脳）、シス−ｙ−ビサボレン、ボメオールアセテート（酢酸ボミル）、α−カジネン、カンフェン、樟脳、シス−カルベオール、カリオフィレン（β−カリオフィレン）、α−フムレン（α−カリオフィレン）、γ−カジネン、Δ−３−カレン、カリオフィレンオキシド、１，８−シネオール、シトラールＡ、シトラールＢ、シンナムアルデヒド（cinnameldehyde）、α−コパエン（アグライエン）、γ−クルクメン、β−シメン、β−エレメン、γ−エレメン、エチルデカジエノエート（ethyl decdienoate）、エチルマルトール、プロピオン酸エチル、エチルバニリン、ユーカリプトール、α−ユーデスモル、β−ユーデスモル、γ−ユーデスモル、オイゲノール、シス−β−ファメセン（（Ｚ）−β−ファルネセン）、トランス−α−ファルネセン、トランス−β−ファメセン、トランス−γ−ビサボレン、フェンチョン、フェンコール（ノルボマノール（norbomanol）、β−フェンコール）、ゲラニオール、α−グアイエン、グアイオール、アントラニル酸メチル、サリチル酸メチル、２−メチル−４−ヘプタノン、３−メチル−４−ヘプタノン、酢酸ヘキシル、イプスジエノール、酢酸イソアミル、レメノール（lemenol）、リモネン、ｄ−リモネン（リモネン）、リナロール（linolool）（リナリルアルコール、β−リナロール（linolool））、α−ロンギピネン、メントール、γ−ムロレン、ミルセン（β−ミルセン）、ネロリドール、トランス−ネロリドール、ネロール、β−オシメン（シス−オシメン）、酢酸オクチル、α−フェランドレン、フィトール、α−ピネン（２−ピネン）、β−ピネン、プレゴン、サビネン、シス−サビネン水和物（シス−ツヤノール）、β−セリネン、α−セリネン、γ−テルピネン、テルピノレン（イソテルピン）、テルピネオール（α−テルピネオール）、テルピネオール−４−オール、α−テルピネン（テルピレン）、α−ツジェン（オリガネン）、バニリン、ビリジフロレン（レデン）及びα−イランジュ（ylange）が、大麻抽出物において同定されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、これらのテルペンおよび／またはテルペノイドの１種以上を含有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、特定のテルペンまたはテルペノイドが存在し得ないか、もしくは検出不能な量（例えば、約０．００１重量％未満）で存在し得る。
【００６８】
１つの例示的な大麻抽出物を以下の表１に示す。カンナビノイドの量は超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を含む高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定したものを報告し、そしてテルペンの量はＨＰＬＣおよび／またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって決定したものを報告する。いくつかの実施形態において、カンナビノイドおよび／またはテルペンの量は、Ｗａｔｅｒｓフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いたＵＰＬＣによって、もしくは質量分析による検出によって決定され得る。ＵＰＬＣを用いて、ＴＨＣ、ＣＢＤおよび／またはＣＢＮもしくは関連する物質の定量の限界（ＬｏＱ）は、１μｇ／ｍｌ未満であり得、例えば、ＣＢＤのＬｏＱは＜０．０８６μｇ／ｍｌであり得、ＣＢＮは＜０．０３８μｇ／ｍｌであり得、および／またはＴＨＣは＜０．０８９μｇ／ｍｌであり得、被検物質中で検出され得る。従って、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＢＤを０．０８６μｇ／ｍｌよりも多い量で、およびＴＨＣを０．０８９μｇ／ｍｌよりも多い量で含有する。全ての植物抽出物について、各成分の量はいくつかの場合において＋／−１０％、＋／−２５％もしくは＋／−５０％変動し得ることが理解されるであろう。また、組成物において可能性のある変動を説明するこれらの各限定に対応する量の範囲を表１に示す。
【００６９】
【表１】
2021500312.tif 000002
【００７０】
医薬組成物はＣＢＤおよびＴＨＣを含有する。いくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣは組成中の唯一の活性成分である。いくつかの実施形態において、医薬組成物はＣＢＤおよびＴＨＣのみからなり得る。例えば、医薬組成物は、担体などの任意の医薬上許容される賦形剤を含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、実質的にＣＢＤおよびＴＨＣからなり、例えば、さらに大麻からのＣＢＤおよび／またはＴＨＣの抽出からのごく少量（例、活性成分の量に対して１ｗｔ％未満）の不純物を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、必要に応じて１つ以上の担体などの賦形剤とともに、大麻抽出物、例えば、浸出油、樹脂もしくはアルコール性抽出物からなる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は液体の形態である。組成物および／または賦形剤の「液体」形態への言及は、２５℃、１ａｔｍで液体である組成物をいうことが意図される。典型的には、液体組成物は、好ましくは組成物中に存在する非液体分子を可溶化することができる少なくとも１つの液体分子を含有する。液体医薬組成物は、固形製剤を確実に嚥下することができない被検者（幼児など）に投薬するのに有利である。医薬組成物の正確な投薬量を正確に投与する能力は、自閉症およびその症状を治療するためにとりわけ重要である。なぜらな、自閉症スペクトル障害は通常人生の早い時期に診断されるからである。液体医薬組成物は、典型的には活性成分を可溶化または懸濁化することができる液体賦形剤を含有するであろうことが理解されるであろう。液体抽出剤のいずれかを含む本明細書中に開示される任意の液体賦形剤が液体形態の医薬組成物に含まれ得る。適切な担体は、アルコール、オリーブ油、麻油、ゴマ油、液体椰子油、植物油、菜種油、ブドウ種子油、アーモンド油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、もしくはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、アルコールおよびＭＣＴ油を含有する。大麻抽出物を含む実施形態において、いくつかの粒子状材料が、液体形態である実施形態においてでさえ、存在し得る。なぜなら、これらの粒子は、典型的にはＣＢＤおよびＴＨＣなどの活性成分の有効性に寄与しないからである。液体医薬組成物は、経口、舌下、非経口および局所投与に適切であり得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は必要に応じて１つ以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。賦形剤は、担体、希釈剤、アジュバント、または他の賦形剤、またはそれらの任意の組み合わせであり得、そして「医薬上許容される」は、それらが医薬組成物の他の成分と相溶性であり、かつ投与時または投与後に患者に有害でないことを意味する。医薬組成物は、製剤処方の当該分野において周知の技術（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkinsを参照）に従って、例えば、従来の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤、ならびに所望の投与様式に適切なタイプの医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等）を用いることによって製剤化され得る。医薬上許容される担体は、米国薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）、英国薬局方（ＢＰ）、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）、もしくは日本薬局方（ＪＰ）に含まれる任意の担体であり得る。いくつかの実施形態において、賦形剤は非天然（例、合成で製造された）であり得る。
【００７３】
医薬組成物は、経口、直腸、鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、膣内または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、もしくは吸入または送気による投与に適した形態のものを含む。自閉症の診断はしばしば幼児（典型的には１８〜２４ヶ月の年齢）において起こるので、好ましい投与経路は、舌下投与などの、このような患者に適切なものを含む。
【００７４】
医薬組成物の成分は、医薬組成物およびその単位投薬量の形態に入れられ得、そしてそのような形態において、錠剤または充填カプセルなどの固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤などの液体、もしくはそれらを充填したカプセルとして、これらは全て経口用途のため、直腸投与のための坐剤の形態；もしくは非経口（皮下を含む）用途のための無菌の注射可能な溶液の形態で使用され得る。
【００７５】
そのような医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性成分の有無にかかわらず、従来の割合で従来の成分を含んでもよく、そのような単位剤形は、使用が意図される１日の投与量範囲に見合った、任意の有効量の好適な有効成分を含むことができる。
【００７６】
本明細書に記載の医薬組成物を調製するために、医薬的に許容される担体は、固形又は液体のいずれかであり得る。固形形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ（cachet）、坐剤及び分散性（dispensable）顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用し得る１以上の物質であり得る。
【００７７】
好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ及びロゼンジは、経口投与のために好適な固形の形態で使用し得る。
【００７８】
液体形態の製剤は、溶液、分散液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化され得る。液体製剤は、舌下投与を含む実施形態について好ましい。
【００７９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は舌下投与用に製剤化される。従って、いくつかの実施形態において、医薬組成物は舌下医薬組成物である。典型的には、舌下医薬組成物は液体である；しかしながら、エアロゾル、ロゼンジ、トローチ、フィルム、フォーム、ペーストおよび可溶錠剤を含む当該分野で公知の任意の他の適切な剤型が使用され得る。いくつかの実施形態において、大麻抽出物はそれ自体、浸出油またはアルコール性抽出物などの舌下投与に適切な形態であり、そしてさらなる製剤化なしで使用され得る。いくつかの実施形態において、大麻抽出物はさらに製剤化されて舌下剤型を提供する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、樹脂の形態で得られる大麻抽出物は、希釈形態（例、舌下点滴剤として投与される）、ここで椰子油、オリーブ油またはヒマワリ油などの食用油樹脂に添加される、または濃縮形態、ここで少量の樹脂（例、米粒の大きさに近い樹脂の量はしばしば投与の「米粒」方法と呼ばれる）が患者に直接投与される、のいずれかでの投与のために製剤化され得る。
【００８１】
滅菌液体形態の医薬組成物としては、滅菌溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分は、例えば、滅菌水、滅菌された有機溶媒、又は両方の混合液等の医薬的に許容される担体中に懸濁し得る。
【００８２】
他の液体形態の調製物としては、大麻抽出物を１つ以上の天然由来の油（例えば、精油）又はワックスと組み合わせることにより調製されたものが挙げられる。「精油」は、植物材料などの材料から抽出（例、蒸気抽出、又は植物材料を抽出剤と接触させること）又は圧搾によって得られる油であり、主に疎水性で一般に芳香性の植物材料の成分を含む。好適な天然由来の油及びワックスとしては、ゴマ油、オリーブ油、アルニカ精油、ラベンダー精油、ラベンダースパイク精油、フランキンセンス精油、レモングラス精油、シナモン葉精油、ローズマリーシネオール精油、ローズマリー精油、ベルガモット精油、ミルラ精油、セージ精油、ココナッツ油、ミツロウ、ヘンプ油が挙げられる。
【００８３】
医薬組成物は、非経口投与（例、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）のために製剤化されても良く、任意で防腐剤が添加された、アンプル、予め充填されたシリンジ、少量点滴又は複数回投与用容器の単位用量の形態で存在しても良い。医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル中で懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとっても良く、例えば懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の調製剤を含んでも良い。代替的には、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、滅菌された、パイロジェンフリーの水を用いて構成するための、滅菌固形の無菌単離又は溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末の形態であっても良い。
【００８４】
注射用途のために好適な医薬品形態としては、滅菌注射溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。それらは製造及び保存の条件下で安定でなければならず、酸化及び例えば細菌又は真菌などの微生物の汚染作用から保護され得る。
【００８５】
注射溶液又は分散液の溶媒又は分散媒体は、任意の従来型の溶媒又は担体系のいずれかを含んでもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体のポリエチレングリコール等）、それらの好適な混合液、及び植物油を含んでもよい。
【００８６】
注射用途に好適な医薬品形態は、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外への注射又は点滴などの任意の適切な経路によって送達し得る。
【００８７】
滅菌注射溶液は、上記において列挙したものなど様々な他の成分と共に、適切な担体中で必要量の活性成分を取り込み、必要に応じて続けて滅菌することにより調製される。一般的に、分散液（dispersion）は、様々な滅菌された有効成分を、基本分散媒及び上記において列挙したもののうち必要なその他の成分を含む無菌のビヒクルに取り込むことにより調製される。滅菌注射溶液調製物のための滅菌粉末の場合においては、調製の好ましい方法は、有効成分及び任意の追加的な所望の成分の予め滅菌した懸濁液の減圧乾燥又は凍結乾燥である。
【００８８】
経口投与のため、活性成分は賦形剤とともに組み込まれ得、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ剤などの形態で使用され得る。
【００８９】
治療に有用である医薬組成物中の有効成分の量は、好適な用量が取得される十分な量でなければならない。従って、活性成分は好ましくは有効量で提供される。
【００９０】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル等はまた、以下に列記した成分：ガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘味剤を含んでも良いし、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバー等の香味剤が添加されても良い。投与単位形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含んでも良い。
【００９１】
様々なその他の材料は、コーティング剤として存在しても良く、又はそうでなければ投与単位の物理的な形態を改変するために存在しても良い。例えば、錠剤、丸薬又はカプセルは、シェラック、糖又はその両方を用いてコーティングしても良い。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素ならびにチェリー又はオレンジフレーバー等の香味剤を含み得る。当然のことながら、任意の投与単位形態を調製する際に使用される任意の材料は、医薬的に純粋でなければならず、使用される量で実質的に無毒でなければならない。更に、活性成分（複数可）は、腸の特定の領域への活性ペプチドの特異的送達を可能にするものなどの徐放性調製物及び製剤に取り込まれても良い。
【００９２】
水溶液は、水中に活性成分を溶解することにより、及び所望により、好適な着色剤、フレーバー剤、安定化剤及び増粘剤を添加することにより、調製し得る。水性懸濁液は、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はその他の周知の懸濁化剤などの粘性物質を含む水中に、細かくした活性成分を分散させることにより作製し得る。
【００９３】
医薬上許容される担体及び／又は希釈剤としては、ありとあらゆる溶媒、分散溶媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが挙げられる。
【００９４】
使用の直前に、経口および／または舌下投与用の液体形態の調製物に変換することが意図される固形形態の調製物も挙げられる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などが挙げられる。
【００９５】
表皮への局所投与のために、有効成分は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして製剤化してもよい。軟膏及びクリームは、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性の基剤を用いて製剤化してもよい。ローションは、水性又は油性の基剤を用いて製剤化してもよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含むであろう。
【００９６】
口内での局所投与（例、舌下投与）に適切な製剤は、本明細書中に記載の任意の液体製剤、好ましくは点滴器またはシリンジによる投与に適切な粘度を有する液体製剤；風味付基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む芳香錠（pastille）；および適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬を含む。
【００９７】
鼻腔への投与のため、溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば点滴器、ピペットまたは噴霧器を用いて鼻腔に直接適用され得る。製剤は単回または複数回用量形態で提供され得る。点滴器またはピペットの後者の場合、これは適切な所定の容積の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成され得る。
【００９８】
スプレーの場合においては、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成されても良い。このようなスプレーのために、活性成分は、シクロデキストリンでカプセル化するか、又は鼻粘膜での送達及び保持を高めると予想されるその他の薬剤と一緒に製剤化しても良い。
【００９９】
気道への投与は、有効成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素などの好適な高圧ガス、又は他の好適な気体と一緒に、加圧パック中において提供されている、エアロゾル製剤によって達成されても良い。
【０１００】
またエアロゾルは、簡便に界面活性剤を含んでも良い。薬剤の用量は、計量バルブを備えることによって調節されても良い。
【０１０１】
代替的には、有効成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の好適な粉末基剤中に化合物の粉末混合物の形態で提供されても良い。医薬組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ内に、又は粉末が吸入器を用いて投与され得るブリスター包装パック内に、単位用量の形態で存在しても良い。
【０１０２】
鼻腔内製剤を含む気道に投与することが意図される製剤においては、医薬組成物は、例えば５〜１０ミクロン以下のオーダーの小さい粒子サイズを有し得る。そのような粒子サイズは、当該技術分野において公知である手段、例えば微粉化により、取得し得る。
【０１０３】
所望の場合、活性成分の徐放に適した製剤を使用しても良い。
【０１０４】
医薬組成物は、単位剤形に調製され得る。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプルに入った粉末など、個別の量の調製物を含む包装された調製物であり得る。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ自体であってもよく、又は適切な数のこれらのいずれかの包装された形態であってもよい。
【０１０５】
非経口投与のための医薬組成物はまた、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位剤型で提供され得る。本明細書中で使用される単位剤型は、治療される患者のための単一投薬量として適合された物理的に別個の単位をいい；各単位は、必要とされる医薬賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性材料を含む。単位剤型のための明細は、（ａ）活性成分の特有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、および（ｂ）身体上の健康が損なわれる疾患状態を有する生存患者の治療のためのこのような活性成分を配合する当該分野において固有の制限によって決定され、そして直接依存する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物はＣＢＤおよびＴＨＣ以外の活性成分をさらに含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物はカンナビノイド以外の活性成分をさらに含有する。活性成分、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣの活性が組み合わされたときに軽減しないという条件で、任意の適切な活性成分が使用され得る。好ましくは、活性成分は抗精神病薬またはホルモン療法である。いくつかの実施形態において、活性成分は、ＡＳＤのための薬理学的な療法の最近の概説であるLeClerc, S.およびEasley, D. Pharmacy and Therapeutics 2015; 40(6): 389-397に記載された任意の剤であり得る。適切な薬物は、リスペリドン、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、セルトラリン、オキシトシン、バソアクティブインテスティナルペプチド、クエチアピン、メチルフェニデート、ベンラファキシン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブメタニド、メマンチン、リバスチグミン、ミルタザピン、メラトニン、アカンプロセート、アトモキセチン、髄腔内バクロフェン、ＤＭＸＢ−Ａ、ビンセリノン、ＲＧ７３１４もしくはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、患者は、抗精神病薬を以前に投与されているかまたは現在投与されている。
【０１０７】
特に指示がない限り、本発明の実行は、当業者内の従来の医薬的、獣医学的および医学用技術を用いる。このような技術は、当業者に周知であり、そして文献に十分に説明されている。
【０１０８】
治療方法
本発明はまた、有効量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、自閉症の治療方法を提供する。本明細書中に記載の任意の医薬組成物がこの方法において使用され得る。
【０１０９】
驚いたことに、本発明者らは、この方法が、ＣＧＩ−Ｉによって評価される自閉症と診断された患者において改善を達成することができることを観察した。本方法は、ＣＧＩ−Ｉによって評価される患者における自閉症の症状または自閉症に関連する症状の少なくとも１つの症状の治療を提供し得る。少なくとも１つの症状は、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、本発明は、患者における意思疎通の問題；人々、物事および事象に関する困難性；および反復身体運動または行動の１つ以上の治療に関する。
【０１１０】
本明細書中で使用される用語「自閉症」は、米国精神医学会によって発行された精神疾患の分類と診断の手引（ＤＳＭ−５）の第５版に定義された自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）または社会的（実用的）コミュニケーション障害（ＳＣＤ）に関する。ＡＳＤの典型的な特徴は、３つの主要なカテゴリー：意思疎通の問題；人々、物事および事象に関する困難性；および反復身体運動または行動に関する。ＳＣＤは、多くの重複する症状および行動を有するＡＳＤと同様の障害であるが、患者は典型的には制限および／または反復行動を患わない。
【０１１１】
自閉症の症状は、他者との視認の減少、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、および低い集中力を含む。自閉症に関連する症状は、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の症状の治療に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者における意思疎通の問題；人々、物事および事象に関する困難性；および反復身体運動または行動の１つ以上の治療に関する。
【０１１２】
自閉症の重症度を評価するための１つのシステムは、臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度である。ＣＧＩ尺度は、Busner, J.および Targum, S. D. Psychiatry (Edgmont) 2007; 4(7): 28-37に記載されている。ＣＧＩ尺度は、２つの成分ＣＧＩ−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）およびＣＧＩ−改善（ＣＧＩ−Ｉ）を有する。ＣＧＩ−Ｓは、先行する７日の期間にわたる７段階評価での患者の精神健康の平均重症度を評価し、一方、ＣＧＩ−Ｉは、治療の開始後のＣＧＩ−Ｓと同じ基準を用いた患者の改善を評価する。ＣＧＩは、臨床医または経験豊富な研究者によって評価される。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、用語「治療する（treating）」、「治療（treatment）」、「治療する（treat）」等は、所望の薬理学的な効果及び／又は生理学的な効果が得られるように、被験者、組織又は細胞に影響を及ぼすことを意味する。該効果は、疾患又は関連する症状の重症度を完全もしくは部分的に予防するか、又はそれを低減するという点で予防的であり得、及び／或いは疾患が部分的もしくは完全に治癒されるという点で治療的であり得る。従って、自閉症を「治療する」との言及は：（ａ）疾患の進行を阻止すること、例えば、ＣＧＩ−Ｉによって評価される経時的な症状の悪化を予防すること；（ｂ）自閉症の影響を緩和または改善すること、すなわち、ＣＧＩ−Ｉによって評価される自閉症の少なくとも１つの症状の改善を生じること；（ｃ）追加の症状の発症を予防すること；もしくは（ｄ）自閉症または自閉症に関連する症状が、自閉症に罹りやすいまたはその危険がある患者に生じるのを予防することを包含し、その結果、患者において自閉症が発症または生じない。いくつかの実施形態において、本発明は、自閉症の進行を阻止する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＧＩ−Ｉによって評価される自閉症の少なくとも１つの症状を改善する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＧＩ基準によって評価される自閉症の追加の症状の発症を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、自閉症または自閉症に関連する症状が、自閉症に罹りやすいまたはその危険がある患者に生じるのを予防する方法を提供し、その結果、患者において自閉症が発症または生じない。
【０１１４】
用語「投与する」は、治療または予防すべき疾患または状態を患うかまたはその危険がある患者に医薬組成物を提供することをいう。
【０１１５】
「有効量」は、患者に投与した場合、薬剤の量によって効果の達成がもたらされるのに十分な量を意味する。治療法の場合においては、本効果は自閉症または自閉症に関連する症状の治療であり得る。したがって、「有効量」は「治療有効量」であり得る。「治療有効量」は、患者に投与した場合、活性成分の量によって疾患又は疾患の症状の治療がもたらされるのに十分な量を意味する。
【０１１６】
本方法は、低用量のＣＢＤおよび／またはＴＨＣを投与することを含み得る。活性成分を低用量で投与することによって、治療から生じる有害事象の頻度および／または重症度が低減され得る。以前に記載したカンナビノイド療法は、５００ｍｇまでのＣＢＤまたはＴＨＣの投薬量を含む。自閉症の治療のために、低用量のＣＢＤは、約２０ｍｇ／日未満、例えば、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５もしくは約１４ｍｇ／日未満を投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約０．１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１８ｍｇ／日もしくは約０．１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日の量で投与され得る。自閉症を治療するための低用量のＴＨＣは、約１０ｍｇ／日未満、例えば、約９、約８、約７ｍｇ／日もしくは約６ｍｇ／日未満を投与することを含み得る。従って、いくつかの実施形態において、ＴＨＣは、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約８ｍｇ／日もしくは約０．１５ｍｇ／日〜約６ｍｇ／日の量で投与され得る。ＣＢＤについてのこれらの投薬量値のいずれかが、ＴＨＣについての投薬量値と組み合わされ得、但し、選択された量は医薬組成物におけるＣＢＤ：ＴＨＣの所望の比を提供する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本方法は、３０ｍｇ／日未満、例えば、約０．１〜約３０ｍｇ／日もしくは約０．１〜約１５ｍｇ／日のカンナビノイド（例、ＴＨＣ、ＣＢＤおよび存在する任意の他のカンナビノイド）の合計用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＢＤおよびＴＨＣの組み合わせ用量は、約３０ｍｇ／日未満、例えば、約２５、約２０、約１５、約１０もしくは約５ｍｇ／日未満であり得る。いくつかの実施形態において、組み合せたＣＢＤおよびＴＨＣの用量は、約０．１ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日もしくは約０．１ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日であり得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１日当たり１、２、３、４回もしくはそれ以上投与され得、好ましくは、医薬組成物は１日２回投与される。所望の投薬スケジュールを容易にするために、医薬組成物は従来の濃度の活性成分で製剤化され得る。例えば、舌下投与を意図した医薬組成物の場合、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ／滴〜約１０ｍｇ／滴、例えば、約０．０５ｍｇ／滴〜約８ｍｇ／滴もしくは約０．１ｍｇ／滴〜約１ｍｇ／滴でＴＨＣを投与するよう製剤化され得る。これらの実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ／滴〜約１０ｍｇ／滴、例えば、約０．０５ｍｇ／滴〜約８ｍｇ／滴もしくは約０．１ｍｇ／滴〜約１ｍｇ／滴でＣＢＤを投与するよう製剤化され得る。従って、１つの実施形態において、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのＴＨＣおよび約１ｍｇ〜約１００ｍｇのＣＢＤを約１００ｍｌの溶液中に含有し得る。当業者は、容易に任意の容積の溶液を調製して所望の投薬量および所望の相対量の活性成分を提供することができる。
【０１１９】
治療は、長期間にわたって維持され得る。治療の維持は、本明細書中に記載の方法に従って継続的または定期的治療を含む。例えば、いくつかの実施形態において、治療は、少なくとも４、６、８、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７，４８、４９、５０、５１、５２週もしくはそれ以上連続して維持されるべきである。典型的には、治療は、少なくとも１日１回、好ましくは１日２回の投与で少なくとも１２週継続される。
【０１２０】
患者は、最近自閉症と診断され得、もしくは自閉症のための既存の療法で以前に治療され得る。例えば、いくつかの実施形態において、患者は、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピンおよび／またはメチルフェニデートなどの既存の療法で以前に治療されていてもよい。以前に治療された患者について、以前の治療は、ＣＧＩ−Ｉによって評価されるように成功したか、適度に成功したか、または成功しなかったかであり得る。有利には、本明細書中に記載の方法による治療は、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピンおよび／またはメチルフェニデート療法などの既存の療法に応答しなかった患者について有効であり得る。
【０１２１】
本方法は、１つより多い本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み得る。例えば、いくつかの状況において、ＴＨＣが高い医薬組成物およびＣＢＤが高い医薬組成物を患者に投与することが好ましい。これらの医薬組成物は、交互の順序で期間を開けて投与され得る。例えば、高−ＴＨＣおよび高−ＣＢＤ製剤の投与は、隔日、交互の順序の日（alternating sequences of days）、もしくは高−ＣＢＤ製剤を午前〜高−ＴＨＣ製剤を夜間の交互であり得る。
【０１２２】
本方法はまた、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣ以外の活性成分を投与することを含み得る。この活性成分は、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣと同時に、別個に、または連続して投与され得る。同時にとは、医薬組成物および他の活性成分のそれぞれが、同じ医薬組成物のいずれかで同時に投与されることを意味する。別個にとは、医薬組成物および他の活性成分のそれぞれが、異なる医薬組成物においておよび必要に応じて異なる投与によって同時に投与されることを意味する。連続してとは、医薬組成物および他の活性成分のそれぞれが、別個に投与され、そして異なる時間であり得ることを意味する。典型的には、医薬組成物および他の活性成分が連続して投与される場合、それらは互いに２４時間以内、もしくは１２、８、６、５、４、３、２、または１時間以内に投与される。医薬組成物は、他の活性成分の前または後に投与され得る。さらに、医薬組成物および他の活性成分の投与経路は、同一でも異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、リスペリドン、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、セルトラリン、オキシトシン、バソアクティブインテスティナルペプチド、クエチアピン、メチルフェニデート、ベンラファキシン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブメタニド、メマンチン、リバスチグミン、ミルタザピン、メラトニン、アカンプロセート、アトモキセチン、髄腔内バクロフェン、ＤＭＸＢ−Ａ、ビンセリノン、ＲＧ７３１４またはそれらの組み合わせの投与などの自閉症のための任意の既存の療法であり得る。
【０１２３】
医薬組成物は、任意の適切な投与経路によって投与され得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、舌下投与される。舌下投薬は、特に自閉症診断の初期の非常に若い患者に有利である。舌下投与を容易にするために、医薬組成物は、典型的には液体である。典型的には、舌下投与は点滴器またはシリンジなどの医療用デバイスによって達成される。
【０１２４】
本発明はまた、自閉症を治療するための医薬の製造における、約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比でのＣＢＤおよびＴＨＣの使用を提供する。自閉症を治療するための医薬の製造におけるＣＢＤの使用もまた提供され、ここで、医薬は約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比でＣＢＤおよびＴＨＣを含む。自閉症を治療するための医薬の製造におけるＴＨＣの使用もまた提供され、ここで、医薬は約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比でＣＢＤおよびＴＨＣを含む。自閉症を治療するための医薬の製造における大麻抽出物もまた提供され、ここで、医薬は約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比でＣＢＤおよびＴＨＣを含む。医薬は、本明細書中に記載の医薬組成物と同じであり得、任意の比のＣＢＤ：ＴＨＣ、本明細書中に記載の賦形剤または他の分子を含む。
【０１２５】
本発明は、別個の部分：（ａ）ＣＢＤおよび（ｂ）ＴＨＣを含むキットをさらに提供し、ここで、部分（ａ）におけるＣＢＤの量および部分（ｂ）におけるＴＨＣの量は、約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比である。好ましくは、キットはＣＢＤおよび／またはＴＨＣを有効量で含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、キットの部分（ａ）および／または部分（ｂ）は、医薬上許容される賦形剤をさらに含む。他の実施形態において、医薬上許容される賦形剤は、キットのさらなる部分、部分（ｃ）に提供される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、キットは、別個の部分（ｄ）においてＣＢＤおよび／またはＴＨＣ以外の活性成分を含み得る。部分（ｄ）は、部分（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）に加えて、キットに含まれ得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、キットは、部分（ｅ）において点滴器またはシリンジなどの医療用デバイス、および必要に応じて（ｆ）その使用のための説明書を含み得る。部分（ｅ）および（ｆ）は、部分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）に加えて、独立してキットに含まれ得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、キットの部分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は組み合わされて、本明細書中に記載の医薬組成物のいずれかを提供し得る。
【０１３０】
別個の部分に：ｉ．本明細書中に記載の医薬組成物、およびｉｉ．その使用のための説明書を含むキットもまた、本明細書中に記載される。
【０１３１】
別の局面において、本発明は、ＣＢＤおよびＴＨＣを約０．１：５〜約５：０．１のＣＢＤ：ＴＨＣの比で含有する剤を提供する。剤は、本明細書中に記載の医薬組成物の成分のいずれかをさらに含有する。
【０１３２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明らかにそうでないと示さない限り、複数形を含むことが留意されなければならない。
【０１３３】
従って、例えば、「賦形剤」との言及は、複数の賦形剤を含み得、および「患者」との言及は、1人以上の患者であり得る、など。特に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載と類似または等価の任意の物質および方法が本発明を実施または試験するために用いられ得るが、好ましい物質および方法はここで記載される。
【０１３４】
名詞に続く用語「(s)」は、単数形または複数形、あるいはその両方を検討する。
【０１３５】
用語「および／または」は、「および」または「または」を意味し得る。
【０１３６】
文脈上別段の必要がない限り、本明細書で言及されるすべてのパーセンテージは、医薬組成物の重量パーセンテージである。同様に文脈上別段の必要がない限り、本明細書で言及されるすべての比率は重量比である。
【０１３７】
本発明の様々な特徴は、特定の値又は値の範囲を参照して説明及び／又は特許請求される。これらの値は、さまざまな適切な測定手法の結果に関連することを意図しているため、特定の測定手法に固有の誤差を含むと解釈する必要がある。本明細書で言及される値のいくつかは、この変動性を少なくとも部分的に説明するために「約」という用語で示される。値を記載するために用いられる場合、用語「約」は、好ましくは、その値の±２５重量％、±１０重量％、±５重量％、±１重量％又は±０．１重量％以内の量を意味する。
【０１３８】
様々な値が、（ｉ）医薬組成物、（ｉｉ）大麻抽出物又は（ｉｉｉ）抽出物の画分（例えば、カンナビノイド画分又はテルペン画分）の総重量に対するそれらのパーセントに関して記載される。大麻抽出物又はその画分（カンナビノイド画分又はテルペン画分など）に含まれる成分のパーセントは、例えば、担体、希釈剤、アジュバント及び賦形剤又はそれらの任意の組み合わせが存在しない場合、抽出物又は特定の化合物に存在する他の化合物の重量パーセントに対する特定の化合物の重量パーセントを示すことを意図している。例えば、抽出物の少なくとも３重量％の量のテルペン画分を含む大麻抽出物を含む医薬組成物は、カンナビノイド、テルペン、テルペノイド、抽出剤／残留抽出剤などの抽出物中に存在する化合物の累積重量と比較した場合にテルペン及びテルペノイドの累積重量が３重量％以上である医薬組成物を示すことを意図している。さらに、カンナビノイド画分の約８５重量％の量のＴＨＣを含む大麻抽出物は、抽出物中に存在するすべてのカンナビノイドの累積重量に対して８５重量％の量のＴＨＣを含む抽出物を示すことを意図している。
【０１３９】
本明細書中で使用される用語「含有する（comprising）」は、「少なくとも一部は〜からなる」を意味する。その用語を含む本明細書における陳述を解釈する場合、各陳述におけるその用語によって述べられる特徴、存在するのに必要な全てであるが他の特徴もまた存在し得る。「含有する（comprise）」および「含有する（comprised）」などの関連する用語は、同じ様式で解釈されるべきである。
【０１４０】
実施例
本発明を、非限定的な実施例によりさらに説明する。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく多くの改変がなされても良いことは、本発明の当業者には理解される。
【０１４１】
実施例１−舌下製剤の調製
舌下製剤を、浸出油または樹脂として得た大麻抽出物から調製した。それらの製造を本実施例に記載する。
【０１４２】
浸出油（舌下点滴剤）
乾燥した大麻の芽をオリーブ油（乾燥した大麻の芽１０ｇ当たり１００ｍｌの油）と接触させた。混合物を水浴（二重鍋の設定として）上で３時間加熱した。次いで、大麻油を冷却した後、混合物をろ過して浸出油を得た。
【０１４３】
樹脂
乾燥した大麻の芽をエタノール（９９．７％）（乾燥した大麻の芽５０ｇ当たり１リットルのエタノール）と接触させた。抽出後、混合物をろ過し、そして最大９０°まで約２〜４時間（加熱システムに依存する）加熱してエタノールをエバポレートした。
【０１４４】
樹脂から舌下点滴剤を調製するために、所望の濃度が得られるまで椰子油を樹脂に加えた。１部の椰子油に対して３部の樹脂、３０ｍｌの椰子油に対して０．５ｍｌの樹脂および３０ｍｌの椰子油に対して１ｍｌの樹脂を含む、異なる濃度で点滴剤を調製した。
【０１４５】
樹脂はまた、「米粒」の形態で投与し得る。この固体舌下剤型は、米粒サイズの量の樹脂（上記のように調製した）を食用ビヒクル上または舌下に直接置くことによって調製した。
【０１４６】
実施例２−自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）の治療
少なくとも１２週の期間大麻抽出物を用いて治療された、２０１６年６月および２０１７年３月の間に見られたＤＳＭ−５に従うＡＳＤ診断（社会的コミュニケーションおよび相互作用における恒常的欠点；行動、興味または活動の制限された反復パターン；初期の発達期に存在する症状；社会的、職業的、または他の領域の現在の機能性において臨床上有意な障害を引き起こす；知的障害によっても全般性発達遅延によっても説明されない）を有する患者の遡及的検討を完了した。人口統計／臨床データ、神経画像／ＥＥＧ研究、視覚、聴覚、遺伝、および代謝試験、親／学校／神経心理学報告を再検討した。
【０１４７】
治療の継続のために、患者にカンナビノイドを１日２回（ＢＩＤ）舌下で投与した（舌下点滴剤または「米粒」方法−実施例１を参照）。大麻抽出物は、大麻のMoby Dick、Sharck、Durga mataまたはNebula株から得た。研究に含まれた２１人の患者のなかから１０人について、ＣＢＤおよびＴＨＣの合計１日投薬量（ＨＰＬＣによって測定した）およびＣＢＤ：ＴＨＣの比を計算し、そして以下でさらに議論した。
【０１４８】
測定したＣＢＤおよびＴＨＣの投薬量を表２に示す。
【０１４９】
【表２】
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【０１５０】
患者に、表３に概略した以下の製剤のうちの１つにおいてＴＨＣおよびＣＢＤを投与した。表３の製剤１〜７は、実施例１に記載の方法に対応する方法によって調製した。
【０１５１】
【表３】
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【０１５２】
患者において現れる症状の初期重症度は、ＤＳＭ−５において提供される基準に従って評価し、そして図３に示す。治療に対する臨床応答を、改善（ＣＧＩ−Ｉ）尺度の臨床全般印象を用いて見積り、そして結果を図４に示す。
【０１５３】
選択した患者は、２０人の子供および１人の成人（平均年齢：９歳、１０ヶ月（範囲：２６  ｍｏ〜２２  ｙｏ）、１５人の男）からなった。図３は、ベースラインでのＡＳＤの重症度レベルを示す。患者の６６．６％は、以前にリスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピンおよび／またはメチルフェニデートで治療されており、彼らの全て良好な応答を有しないおよび／または望ましくない有害事象を有する。
【０１５４】
大麻療法の開始後の平均追跡は７．６  ｍｏ（範囲：３〜１２ヶ月）であった。大麻株に従って、患者の７１．５％は、バランスを取ったＣＢＤ：ＴＨＣ抽出物；１９．０％の高−ＣＢＤ（例、表３；製剤１〜３）、および９．５％の高−ＴＨＣ抽出物（例、表３；製剤６）を受けた。ＣＢＤおよびＴＨＣの投与した１日用量は、１０人の患者において測定した；彼らのうち９人は高−ＣＢＤおよび１つの高−ＴＨＣ抽出物（表２および３）を受けた。
【０１５５】
ＣＧＩ−Ｉ尺度に従って、患者の６６．６５％は有意な一般的改善（非常にとても改善された：１９．０％、とても改善された：４７．６％）（図４）を有した。その場合の７１．４％は、社会的コミュニケーション、言語、または反復行動を含むＡＳＤの主要症状の少なくとも１つを改善した。さらに、食品の受容または摂取（７人の患者のうち６人）、睡眠障害（１０人の患者のうち６人）、感覚障害（５人の患者のうち２人）、および／または発作（３人の患者のうち２人）が改善された。
【０１５６】
有害事象は、より興奮（２人の患者）、より過敏性（１人の患者）、眠気（１人の患者）、不眠症（１人の患者）、および発作重篤化（１人の患者）を含んだが、それらは株を変えることによって容易に解決した。別の患者は便秘を有した。
【０１５７】
本実施例において、ＴＨＣおよびＣＢＤを含有する医薬組成物は、以前に使用されていた従来の医薬よりも画期的により有効であり、そして全体として良好な耐容性であった。ＣＧＩ−Ｉ尺度に従って（図４）、患者の６６．６５％は有意な改善を有した。さらに、その場合の７１．４％は、社会的コミュニケーション、言語、または反復行動を含むＡＳＤの主要症状の少なくとも１つを改善した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年7月15日(2019.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビジオール（ＣＢＤ）およびΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を約４：１〜約１：４のＣＢＤ：ＴＨＣの比で、ならびに１つ以上のテルペンまたはテルペノイド化合物を含有し、および必要に応じて１つ以上の医薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、賦形剤またはそれらの任意の組み合わせを含有する、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物がＣＢＤおよびＴＨＣを含む大麻抽出物を含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
大麻抽出物がさらに該１つ以上のテルペンおよび／またはテルペノイドを含む、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
大麻抽出物が浸出油または樹脂である、請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
大麻抽出物が大麻植物材料のアルコール抽出によって形成される、請求項２または３記載の組成物。
【請求項６】
アルコールがエタノールである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
抽出物を形成するために使用される大麻植物材料が抽出前に乾燥される、請求項４または５記載の組成物。
【請求項８】
さらにカンナビゲロールを含有する、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
組成物が舌下投与のために製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が液体の形態である、請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
オリーブ油、麻油、ゴマ油、椰子油、植物油、菜種油、ブドウ種子油、アーモンド油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、もしくはそれらの組み合わせから選択される担体を含有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、自閉症の治療方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状の治療方法。
【請求項１４】
治療が少なくとも約１２週間維持される、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
ＴＨＣが約１０ｍｇ／日未満の量で投与される、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ＴＨＣが約０．１〜１０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ＣＢＤが約２０ｍｇ／日未満の量で投与される、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
ＣＢＤが約０．１〜２０ｍｇ／日の量で投与される、請求項１２〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
医薬組成物が１日２回投与される、請求項１２〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
投与が舌下投与である、請求項１２〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
自閉症を治療するための医薬の製造における、約４：１５〜約１：４のＣＢＤ：ＴＨＣの比でのＣＢＤおよびＴＨＣ、ならびに１つ以上のテルペンまたはテルペノイド化合物の使用。
【請求項２２】
社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状を治療するための医薬の製造における、約４：１〜約１：４のＣＢＤ：ＴＨＣの比でのＣＢＤおよびＴＨＣ、ならびに１つ以上のテルペンまたはテルペノイド化合物の使用。
【請求項２３】
医薬がさらにカンナビゲロールを含有する、請求項２２または２３のいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
ＣＢＤおよびＴＨＣを約４：１〜約１：４の比で、ならびに１つ以上のテルペンまたはテルペノイド化合物を含有する、自閉症を治療するための医薬組成物。
【請求項２５】
ＣＢＤおよびＴＨＣを約４：１〜約１：４の比で、ならびに１つ以上のテルペンまたはテルペノイド化合物を含有する、社交性の低下、かんしゃく、言語の不適切な使用、反復行動、自傷行為、過敏性、多動、低い集中力、原因不明の減量、発熱、倦怠感、疼痛、および肌の変化もしくはそれらの組み合わせから選択される自閉症の症状もしくは自閉症に関連する症状を治療するための医薬組成物。
【請求項２６】
医薬がさらにカンナビゲロールを含有する、請求項２４または２５記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２７】
別々の部分に（ａ）ＣＢＤ、および（ｂ）ＴＨＣを含み、部分（ａ）におけるＣＢＤの量および部分（ｂ）におけるＴＨＣの量が約４：１〜約１：４のＣＢＤ：ＴＨＣの比であり、（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが１つ以上のテルペンまたはテルペノイド化合物を含む、キット。
【請求項２８】
ＣＢＤおよびＴＨＣを約４：１〜約１：４のＣＢＤ：ＴＨＣの比で、ならびに１つ以上のテルペンまたはテルペノイド化合物を含有する、自閉症の治療剤。
【請求項２９】
さらにカンナビゲロールを含有する、請求項２８項記載の剤。
【国際調査報告】
2021500312.tif 000009
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2021500312.tif 000011
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