(57)【要約】本発明は、癌やその他の疾患の処置に有用なRAFキナーゼ阻害物質であるN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの結晶塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド・モノコハク酸の結晶塩。
【請求項２】
実質的に無水物および非溶媒和物である、請求項1に記載の結晶塩。
【請求項３】
A型である、請求項1または2に記載の結晶塩。
【請求項４】
2θが15.4°±0.5°、20.0°±0.5°および21.8°±0.5°のピークの中の少なくとも一つを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項５】
15.4°±0.5°、20.0°±0.5°、または21.8°±0.5°のピークがＸ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである、請求項4に記載の結晶塩。
【請求項６】
2θが15.4°±0.2°、20.0°±0.2°および21.8°±0.2°のピークの中の少なくとも一つを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項７】
15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークがＸ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである、請求項6に記載の結晶塩。
【請求項８】
2θが15.4°±0.5°の少なくとも一つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項９】
15.4°±0.5°のピークがＸ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである、請求項8に記載の結晶塩。
【請求項１０】
2θが15.4°±0.2°の少なくとも一つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項１１】
15.4°±0.2°のピークがＸ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである、請求項10に記載の結晶塩。
【請求項１２】
2θが15.4°±0.5°、20.0°±0.5°および21.8°±0.5°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項１３】
15.4°±0.5°、20.0°±0.5°、または21.8°±0.5°のピークがＸ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである、請求項12に記載の結晶塩。
【請求項１４】
2θが15.4°±0.2°、20.0°±0.2°および21.8°±0.2°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項１５】
15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークがＸ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである、請求項14に記載の結晶塩。
【請求項１６】
実質的に図10、図26または図38に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶塩。
【請求項１７】
実質的に図11、図27または図39に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項1に記載の結晶塩。
【請求項１８】
実質的に図12、図28または図39に示される熱重量分析(TGA)を有する、請求項1に記載の結晶塩。
【請求項１９】
実質的に単離されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の結晶塩。
【請求項２０】
請求項1から19のいずれか一項に記載の結晶塩を含む組成物。
【請求項２１】
少なくとも一つの製薬的に許容できる担体を含有する、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項1から19のいずれか一項に記載の結晶塩、または請求項20もしくは21に記載の組成物を含む投与剤型。
【請求項２３】
錠剤である、請求項22に記載の投与剤型。
【請求項２４】
請求項1から19のいずれか一項に記載の結晶塩の調製方法であって、
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドをコハク酸1当量と反応させることを含む方法。
【請求項２５】
C1-4アルコールまたは水性C1-4アルコールまたは酢酸エチルから塩を結晶化させることをさらに含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
エタノール、イソプロパノール、水性エタノールまたは水性イソプロパノール、または酢酸エチルから塩を結晶化させることをさらに含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
患者におけるRAFキナーゼの異常発現または活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項1から19のいずれか一項に記載の結晶塩を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
疾患がB-RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
B-RAF-キナーゼが突然変異B-RAFキナーゼである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
B-RAF-キナーゼがV600E突然変異B-RAFキナーゼである、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
疾患が癌、感染症、炎症および自己免疫性疾患から選択される、請求項27から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
患者の癌を処置する方法であって、治療有効量の請求項1から19のいずれか一項に記載の結晶塩を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
癌が乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、または血液癌である、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
癌が悪性黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、胆管癌、前立腺癌、卵巣癌または非小細胞性肺癌である、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
癌がRAFキナーゼの発現または活性に関連する、請求項32から34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
癌がB-RAFキナーゼの発現または活性に関連する、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
B-RAF-キナーゼが突然変異B-RAFキナーゼである、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
B-RAF-キナーゼがV600E突然変異B-RAFキナーゼである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
癌が黒色腫である、請求項31から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
癌が結腸直腸癌である、請求項31から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
癌が結腸癌である、請求項31から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
癌が甲状腺癌である、請求項31から38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
癌が突然変異B-RAFキナーゼを発現する、請求項31から39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
癌がV600E突然変異B-RAFキナーゼを発現する、請求項31から40のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年10月26日に出願された米国仮出願第62/577,313の優先権を主張するものであり、この出願のすべての記載は、引用により本明細書に包含される。
【０００２】
本発明は、塩の型に関し、具体的には、癌やその他の疾患の処置に有用なRAFキナーゼ阻害物質であるN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(BI882370)の結晶塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
式I：
【化１】
2021501199.tif 000002
で示される化合物であるN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(BI882370)は、癌を含む種々の疾患の処置に有用なRAFキナーゼ阻害物質である。式Iで示される化合物ならびにその調製および使用はWO/2012/104388に記載されており、その全ては引用により本明細書に包含される。
【０００４】
RAS-RAF-MAPK(マイトジェン-活性化タンパク質キナーゼ)シグナル伝達経路は、細胞表面受容体から生成される増殖シグナルや細胞質シグナル伝達要素を核に伝達するうえで重要な役割を果たしている。この経路の構成的活性化は、いくつかの癌遺伝子による悪性形質転換に関与している。RASにおける活性化突然変異は、癌のおよそ15％で発生し、最近のデータでは、B-RAFが癌のおよそ7％で突然変異されていることが示され(Wellbrock et al., "The RAF proteins take centre stage", Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885)、ここでは、それをこの経路における別の重要な癌遺伝子として同定していた。哺乳動物では、セリン/トレオニンキナーゼのRAFファミリーには３つのメンバーA-RAF、B-RAFおよびC-RAFが含まれる。しかしながら、活性化突然変異は今までのところ、B-RAFで同定されているに過ぎず、これはこのアイソフォームが重要であることを示している。B-RAFがRASをMEKにカプリングする主要なアイソフォームであり、C-RAFおよびA-RAFは、ERKにシグナルを送って細胞応答を微調整するに過ぎないと考えらている(Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885)。B-RAFにおける最も普通の癌突然変異は、このタンパク質の600位におけるバリンからグルタミン酸への置換(V600E)であり、これにより、おそらくはその負電荷が活性化ループリン酸化を模擬するためにB-RAFの活性が著しく高められる(Wan et al.,"Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of BRAF",Cell, 2004, 116, 855-867)。B-RAF V600突然変異は、悪性黒色腫(39%)、甲状腺癌(46%)、結腸直腸癌(10%)、胆道癌(10%)、前立腺癌(4%)、卵巣癌(3%)および非小細胞肺癌(2%)において高発生率で生じるが、多様なその他の癌でも低い頻度で生じる(frequencies of mutations according to COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer； Wellcome Trust Sanger Institute) release v.53, 15th May 2011； http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/)。文献では、B-RAFV600E突然変異腫瘍細胞はこの経路の持続された活性化-「癌遺伝子依存」と称される現象に重く依存しているように思われるが、一方で、正常なB-RAFwt細胞がより広い範囲のシグナルを使用しているという仮説を支持している。これは、体細胞変異したB-RAFV600Eを有する患者を経口投与できるB-RAF阻害物質を用いて処置することにより治療的に活用し得るアキレス腱である。
【０００５】
異常なERKシグナル伝達およびその結果としての発癌におけるB-RAFV600Eの重要な役割は、いくつかの独立した実験アプローチが立証している：例えば、以下の実験アプローチ、発癌性/突然変異B-RAFのインビトロおよびインビボにおける過剰発現(Wan et al., Cell, 2004, 116, 855-867； Wellbrock et al., Cancer Res. 2004, 64: 2338-2342)、インビトロでのsiRNAノックダウン(Karasarides et al., Oncogene, "V599EB-RAF is an oncogene in melanocytes", 2004, 23, 6292-6298)、またはB-RAFシグナル伝達機能の獲得がインビボの腫瘍形成に強く関連していることが見出された誘導性ショートヘアピンRNA異種移植モデル(Hoeflich et al., "Oncogenic BRAF is required for tumor growth and maintenance in melanoma models", Cancer Res., 2006, 66, 999-1006)等。
【０００６】
B-RAFV600E突然変異黒色腫または結腸癌細胞の処置は、B-RAF阻害表現型、例えばホスホ-MEKおよびホスホ-ERKレベルの低下、サイクリンD発現の減少およびp27発現の誘導を誘発する。その結果、これらの細胞は、細胞周期のG1期に固定され、増殖しない。
【０００７】
B-RAF阻害物質であるZelboraf(登録商標)で処置されたB-RAFV600E突然変異黒色腫の癌患者における処置に対するメカニズムの臨床上の証明およびコンセプトの証明（proof of concept）は、実証されている(PLX-4032, vemurafenib, from Plexxikon/Daiichi Sankyo/Roche. Bollag et al., "Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma", Nature, 2010, 467(7315), 596-9.； Flaherty et al., New Engl. J. Med., "Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma", 2010, 363, 809-819； Chapman et al. "Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation", New Engl. J. Med, 2011, 364:2507-2516)。第I相および第III相臨床試験において、良好な応答率が観察された。B-RAFV600K突然変異を有する黒色腫患者も治療に反応すると報告されている((Rubinstein et al., "Incidence of the V600K mutation among melanoma patients with BRAF mutations, and potential therapeutic response to the specific BRAF inhibitor PLX4032", J. Transl. Med., 2010, 8, 67)。
【０００８】
最も頻度の高いB-RAF突然変異は、アミノ酸600位のバリンからグルタミン酸への置換であり、これは全てのB-RAF突然変異の90％以上の頻度であり(Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885)、二番目に頻度の高い突然変異はバリンからリジンへの変更であり、その位置では他の変異がより低い頻度であるが、見出されている(Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885 and frequencies of mutations according to COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer; Wellcome Trust Sanger Institute) release v53, 15th May 2011; http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/)。例えばグリシン・リッチ・ループにおいて、さらに別の突然変異が見だされた(Wellbrock et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2004, 5, 875-885)。これらのかなり稀な突然変異の全てが、B-RAFの直接的な活性化を導くとは限らないと考えられる(Wan et al.,"Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of BRAF",Cell, 2004, 116, 855-867)。
【０００９】
式Iで示される化合物は、B-RAFキナーゼのDFG-アウト(不活性)な立体配座に結合する、非常に強力で選択的なRAF阻害物質である。この化合物は、ベムラフェニブより100倍高い効能(1〜10nmol/L)でヒトB-RAF-突然変異による黒色腫細胞の増殖を阻害するのに対し、野生型細胞には1,000nmol/Lで影響を与えなかった。この化合物の溶液を経口投与すると、B-RAF-突然変異による黒色腫および結腸直腸癌のマウスモデルにおいて効果があり、毎日2回25mg/kgで投与した場合、ベムラフェニブ（vemurafenib）、ダブラフェニブ（dabrafenib）またはトラメチニブ（trametinib）と比べて優れた有効性を示した。また、本化合物は、ベムラフェニブに耐性があるA375黒色腫を有するマウスに活性があり、特にトラメチニブと組み合わせて投与すると活性を示した。本化合物で処置したマウスでは、体重減少または不耐容性の臨床兆候を示さず、また皮膚を含めて調査された幾つかの主要な臓器では病理的変化が認められなかった。さらに、ラットのパイロット研究(2週間、1日最大60mg/kg)では、臨床化学、血液学、病理学または毒性ゲノム学の観点から、本化合物は毒性を欠いていた。それらの結果は、Waizenegger et al., Mol. Cancer Ther., 2016, 15(3)； 354-65に記載されており、その全ては引用により本明細書に包含される。
【００１０】
薬物の製造、精製および製剤化のためには、例えば薬物の一つまたはそれ以上の塩または結晶型によって示される優れた安定性またはその他の望ましい製剤特性を有する薬物の型を使用するのが有利であることがある。塩基性または酸性薬物の塩形成は、溶解度、非吸湿性、結晶性、および薬物の製剤化に有利な他の物理的特性などの有利な特性を有する薬物の型を提供することができる。他方で、製剤化に適する塩または他の結晶型を発見するのは、塩または結晶型の形成には多くの変動要因が存在するため、困難である。変動要因には、対イオンとして使用し得る多くの可能性ある酸および塩基の存在、特定の塩基性または酸性薬物と酸または塩基対イオンとの組み合わせに対して可能性のある様々な化学量論比、塩または結晶型を形成しようとするために使用できる広範な範囲の溶媒および溶媒系(溶媒の組み合わせを含む)、および塩または結晶型が生成され得る様々な条件(温度、または加熱もしくは冷却条件など)などがある。これらの変動要因はすべて、得られ得る塩または結晶型の特性に影響を与える可能性がある。塩または固形物型はまた、結晶性の欠如(非晶質型)、相互交換および/または異なる特性を有する可能性がある多数の結晶型の存在または形成(多型)、固形物の水溶性、吸湿性または粘着性の欠如など、医薬品開発および製剤化に不適切となる様々な特性を有する可能性もある。さらに、塩や結晶型の形成およびその特性は一般に、非常に予測不可能である。
【００１１】
したがって、本発明で提供される式Iの化合物の結晶塩の型は、重症疾患の処置のためのRAFキナーゼ阻害物質の開発に対する継続的なニーズを満たすのに役立つ。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩（N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド・モノコハク酸の結晶塩）、およびN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の特定の結晶型を提供する。
【００１３】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に無水である。
【００１４】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に非溶媒和である。
【００１５】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型である。
【００１６】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.5°、20.0°±0.5°および21.8°±0.5°のピークの中の少なくとも一つを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.5°、20.0°±0.5°、21.8°±0.5°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【００１７】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.2°、20.0°±0.2°および21.8°±0.2°のピークの中の少なくとも一つを含む粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【００１８】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.5°の少なくとも一つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.5°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【００１９】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.2°の少なくとも一つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.2°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【００２０】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.5°、20.0°±0.5°および21.8°±0.5°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.5°、20.0°±0.5°、21.8°±0.5°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【００２１】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.2°、20.0°±0.2°および21.8°±0.2°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【００２２】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に図10、図26または図38に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２３】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に図11、図27または図39に示される示差走査熱量測定サーモグラム(DSC)を有する。
【００２４】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に図12、図28または図39に示される熱重量分析(TGA)を有する。
【００２５】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に単離されている。
【００２６】
本発明は、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、またはそのいずれかの実施態様を含む組成物(例えば医薬組成物)を提供する。本発明の組成物は、少なくとも１つの製薬的に許容できる担体を含むことができる。
【００２７】
本発明は、結晶塩であるN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、もしくはそのいずれかの実施態様、またはその結晶塩もしくはそのいずれかの実施態様を含む組成物を含む投与剤型を提供する。投与剤型は、錠剤の形態でよい。
【００２８】
本発明は、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の調製方法を提供する。この方法は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドをコハク酸1当量と反応させることを含む。この方法は、C1-4アルコール、水性C1-4アルコールまたは酢酸エチルから、塩を結晶化または再結晶させることを含んでよい。この方法は、エタノール、イソプロパノール、水性エタノールまたは水性イソプロパノール、または酢酸エチルから塩を結晶化または再結晶させることを含んでよい。
【００２９】
本発明は、患者におけるRAFキナーゼの異常発現または活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、もしくはそのいずれかの実施態様、または結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩を含む組成物を、該患者に投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する疾患の処置に使用するための、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、またはそのいずれかの実施態様を提供する。また、RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する疾患を処置するための、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、またはそのいずれかの実施態様の使用を提供する。また、RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、またはそのいずれかの実施態様の使用を提供する。
【００３０】
いくつかの実施態様では、疾患は、B-RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する。いくつかの実施態様では、B-RAF-キナーゼは突然変異B-RAFキナーゼである。いくつかの実施態様では、B-RAF-キナーゼはV600E突然変異B-RAFキナーゼである。いくつかの実施態様では、疾患は癌、感染症、炎症および自己免疫性疾患から選択される。
【００３１】
また、本発明は、癌の処置方法であって、患者に治療有効量の結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、もしくはそのいずれかの実施態様、または結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、癌の処置に使用するための、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、またはそのいずらかの実施態様を提供する。また、本発明は、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4−イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5−イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1−イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、またはそのいずれかの実施態様の、癌を処置するための使用を提供する。また、癌の処置のための医薬の製造における、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、またはそのいずれかの実施態様の使用を提供する。
【００３２】
いくつかの実施態様では、癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌または血液癌である。いくつかの実施態様では、癌は、悪性黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、胆管癌、前立腺癌、卵巣癌または非小細胞性肺癌である。
【００３３】
いくつかの実施態様では、癌は、RAFキナーゼの発現または活性に関連する。いくつかの実施態様では、癌は、B-RAFキナーゼの発現または活性に関連する。いくつかの実施態様では、B-RAF-キナーゼは突然変異B-RAFキナーゼである。いくつかの実施態様では、B-RAF-キナーゼはV600E突然変異B-RAFキナーゼである。いくつかの実施態様では、癌は黒色腫である。いくつかの実施態様では、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施態様では、癌は結腸癌である。いくつかの実施態様では、癌は甲状腺癌である。いくつかの実施態様では、癌は突然変異B-RAFキナーゼを発現する。いくつかの実施態様では、癌はV600E突然変異B-RAFキナーゼを発現する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの遊離塩基のXRPDである。
【００３５】
【図２Ａ】図2Aは、様々な酸および溶媒とともに調製され、スラリー実験で結晶化することにより調製された、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの塩を示すマスタープレートの画像である。
【００３６】
【図２Ｂ】図2Bは、図2Aのそれぞれのマスタープレートウェルに実施したXRPDスキャンの画像の集合であり、これらは、様々な酸および溶媒とともにスラリー化することによって調製された、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの塩の結晶性を示している。
【００３７】
【図３Ａ】図3Aは、様々な酸および溶媒とともに調製され、蒸発実験で結晶化することにより調製された、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの塩を示す蒸発プレートの画像である。
【００３８】
【図３Ｂ】図3Bは、図3Aのそれぞれのマスタープレートウェルに実施したXRPDスキャンの画像の集合であり、これらは、様々な酸および溶媒による蒸発によって調製された、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの塩の結晶性を示している。
【００３９】
【図４】図4は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの様々な結晶塩の試料に実施した、XRPDスキャンの画像の集合である。
【００４０】
【図５】図5は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、スケールアップ合成から得られた試料(上段のプロット)と比べた、ウェルE2から得られた試料(下段のプロット)のXRPDのプロットである。
【００４１】
【図６】図6は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のDSCプロットである。
【００４２】
【図７】図7は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のTGAプロットである。
【００４３】
【図８】図8は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、相対湿度を0〜100%の間で変化させたときの重量増減を示す収着・脱着プロットである。
【００４４】
【図９】図9は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、収着・脱着実験の前(下段のプロット)および後(上段のプロット)のXRPDのプロットである。
【００４５】
【図１０】図10は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、スケールアップ合成から得られた試料(上段のプロット)と比べた、ウェルF10(下段のプロット)から得られた試料(下段のプロット)のXRPDのプロットである。
【００４６】
【図１１】図11は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のDSCプロットである。
【００４７】
【図１２】図12は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のTGAプロットである。
【００４８】
【図１３】図13は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、相対湿度を0〜100%の間で変化させたときの重量増減を示す収着・脱着プロットである。
【００４９】
【図１４】図14は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、収着・脱着実験の前(下段のプロット)および後(上段のプロット)のXRPDのプロットであり、これは構造に有意な変化がなかったことを示している。
【００５０】
【図１５】図15は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のXRPDのプロットである。
【００５１】
【図１６】図16は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のDSCプロットである。この試料は、約313℃で開始する吸熱を示した。一般に、試料は、融点に対応する約312〜322℃の範囲で開始する吸熱を有していた。したがって、約317±5℃で融点を測定した。いくつかの試料は、溶媒の損失に対応し、約250℃でさらに吸熱事象があった。
【００５２】
【図１７】図17は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のTGAプロットである。この試料は、水および溶媒の放出に対応し、約250℃までに約1.7〜2.5%の乾燥減量を示した。含水量は約0.9%と測定された(Karl Fischer法)。
【００５３】
【図１８】図18は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、相対湿度を0〜90%の間で変化させたときの重量増減を示す収着・脱着等温線プロットである。
【００５４】
【図１９】図19は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、収着・脱着実験の前(下段のプロット)および後(上段のプロット)のXRPDのプロットであり、これは構造に有意な変化がなかったことを示している。
【００５５】
【図２０】図20は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、スイングミル中30rpsで10分間ミリング（粉砕）した後のXRPDのプロットである。
【００５６】
【図２１】図21は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、2000Nで1秒間、錠剤(直径-5mm)に圧縮した後のXRPDのプロットである。
【００５７】
【図２２】図22は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)である。
【００５８】
【図２３】図23は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)の脂肪族領域(δ-0.5-6.0)上の挿入図である。
【００５９】
【図２４】図24は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)の芳香族領域(δ6.0-11.5)上の挿入図である。
【００６０】
【図２５】図25は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、pH値1.0〜7.4の水性媒体中での0〜60分間の溶解速度を示すプロットである。
【００６１】
【図２６】図26は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩)のXRPDのプロットである。
【００６２】
【図２７】図27は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のDSCプロットである。
【００６３】
【図２８】図28は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のTGAプロットである。
【００６４】
【図２９】図29は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、相対湿度を0〜90%の間で変化させたときの重量増減を示す収着・脱着等温線プロットである。
【００６５】
【図３０】図30は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、収着・脱着実験の前(下段のプロット)および後(上段のプロット)のXRPDのプロットであり、これは構造に有意な変化がなかったことを示している。
【００６６】
【図３１】図31は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、スイングミル中30rpsで10分間粉砕した後のXRPDのプロットである。
【００６７】
【図３２】図32は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、2000Nで1秒間、錠剤(直径-5mm)に圧縮した後のXRPDのプロットである。
【００６８】
【図３３】図33は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)である。
【００６９】
【図３４】図34は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)の脂肪族領域(δ -0.5-6.0)上の挿入図である。
【００７０】
【図３５】図35は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)の芳香族領域 (δ 6.0-10.0)上の挿入図である。
【００７１】
【図３６】図36は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、pH値1.0〜7.4の水性媒体中での0〜60分間の溶解速度を示すプロットである。
【００７２】
【図３７】図37は、(A)N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩40mg/kg、(B)N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩80mg/kg、(C)N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩40mg/kg、(D)N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩80mg/kgをラットに経口投与した後の、時間に対する血漿濃度値のプロットである。
【００７３】
【図３８】図38は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の二つのバッチのXRPDのプロットである。
【００７４】
【図３９】図39は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型のTGAおよびDSC分析の一対のプロットである。
【００７５】
【図４０】図40は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の1H N.M.R.スペクトル(DMSO-d6)である。
【００７６】
【図４１】図41は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の1H N.M.R.スペクトル(重水素化メタノール)である。
【００７７】
【図４２】図42は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の、170℃に加熱して室温に冷ます、前および後の一対のXRPDのプロットである。
【００７８】
【図４３】図43は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の、170℃に加熱して室温に冷ます、前および後の一対のTGAプロットである。
【００７９】
【図４４】図44は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の、170℃に加熱して室温に冷ます、前および後の一対のDSCプロットである。
【００８０】
【図４５】図45は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の、170℃に加熱して室温に冷ます、前および後の一対の1H N.M.R.スペクトル(DMSO-d6)である。
【００８１】
【図４６】図46は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の形態に平衡溶解度試験の間、変化がないことを示す一連のXPRDプロットである。
【００８２】
【図４７】図47は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の、様々な条件下で保管した後の安定性を示す一連のXPRDプロットである。
【００８３】
【図４８】図48は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の低い吸湿性を示す一連のDVS等温線プロットである。
【００８４】
【図４９】図49は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の形態がDVS試験後に変化がないことを示す一連のXPRDプロットである。
【００８５】
【図５０】図50は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の一対の偏光顕微鏡画像である。
【００８６】
（詳しい説明）
I.定義
別に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００８７】
用語「例えば」および「のような」およびそれらの文法的に均等な用語については、別に明記しない限り、「それらに限定されることなく」という表現に従うものと理解される。
【００８８】
本明細書で用いられる単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈上別に明確な指示がない限り、複数の意味を包含する。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「約(about)」は、「約(approximately)」(例えば、指示値の約10％のプラスまたはマイナス)を意味する。
【００９０】
本明細書の様々な箇所において、特定の特徴はグループまたは範囲で記載することがある。特に、そのような記載は、そうようなグループおよび範囲のメンバーの個々のサブコンビネーションを含むことを意図している。例えば、用語「C1-4 アルキル」は具体的には、メチル、エチル、C3アルキルおよびC4アルキルを個別に開示している(それらに限定されることなく)ことを意図している。
【００９１】
交換可能に用いられる用語「個体」、「対象」または「患者」とは、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物であり、最も好ましくはヒトを意味する。
【００９２】
用語「処置する」または「処置」とは、(1)疾患を予防すること、例えば疾患、症状または障害にかかりやすいおそれがあるが、まだその疾患の病理または症状を経験または表してない個体のその疾患、症状または障害を予防すること；(2)疾患を抑制すること、例えば疾患、症状または障害の病理または症状を経験または表している個体のその疾患、症状または障害を抑制すること(すなわち、病状および／または症状のさらなる進展を遅延阻止または遅延させること)；および(3)疾患を改善すること、例えば疾患の重症度を低下させるなど、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または表している個体のその疾患、症状または障害を改善すること（すなわち、病状および／または症状を逆転させること）の中の一つまたはそれ以上を意味する。
【００９３】
用語「治療有効量」とは、研究員、獣医師、医師または他の臨床医によって、組織、システム、動物、個体またはヒトに求められている生物学的または薬理学的応答を引き出す活性塩または結晶型または医薬品の量を意味する。
【００９４】
明確にするために、別々の実施態様の文脈で説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施態様を組み合わせて提供することもできる。逆に、簡潔にするために、単一の実施態様の文脈で説明されている本発明の多様な特徴は、個別にまたは任意の適当なサブコンビネーションで提供することもできる。
【００９５】
略語
本発明において、以下の略語および記号を用いることができる。Ac(アセチル)；aq.(水性)；Boc(tert-ブチルオキシカルボニル)；Bu(ブチル)；℃(セ氏温度)；c(濃度)；conc.(濃縮された)；d(日)；DCM(ジクロロメタン)；DEA(ジエチルアミン)；DIPEA(N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基))；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；DMSO(ジメチルスルホキシド)；DSC(示差走査熱量測定)；DVS(動的水蒸気吸着)；EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)；EGTA(エチレングリコールテトラ酢酸)；eq.(当量)；ESI(電子スプレーイオン化)；Et(エチル)；Et2O(ジエチルエーテル)；EtOAc(酢酸エチル)；EtOH(エタノール)；g(グラム)；h(時間)；HPLC(高速液体クロマトグラフィー)；HCl(塩酸)；i(イソ)；iPrOH(イソプロパノール)；L(リットル)；LC(液体クロマトグラフィー)；M(モル)；mg(ミリグラム)；Me(メチル)；MeCN(アセトニトリル)；MeOH(メタノール)； min.(分)；mL(ミリリットル)；mM(ミリモル)；MPLC(中圧液体クロマトグラフィー)；MS(マススペクトロメトリー)；NP(正相)；Ph(フェニル)；Pr(プロピル)；Py(ピリジン)；rac(ラセミの)；Rf(保持係数)；RH(相対湿度)；RP(逆相)；rps(毎秒回転数)；rt(環境温度)；tBu(tert-ブチル)；TEA(トリエチルアミン)；temp.(温度)；tert(第3級)；Tf(トリフラート)；TFA(トリフルオロ酢酸)；TGA(熱重量分析)；THF(テトラヒドロフラン)；TLC(薄層クロマトグラフィー)；tRet.(保持時間(HPLC))；UV(紫外線)、XRPD(Ｘ線粉末回折)。本明細書では、他の普通の略語も使用することがある。
【００９６】
II．結晶塩
本発明は特に、塩の型に関し、具体的には、式I：
【化２】
2021501199.tif 000003
I
で示される(N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(BI882370)の結晶塩の型に関し、それらは、例えば癌を含む様々な疾患を処置するための前記化合物の固体投与剤型を調製するうえで有用である。
【００９７】
同一物質の異なる塩および結晶型は、例えば吸湿性、溶解度、安定性などに関する異なるバルク特性を有することができる。高い融点を有する型は、良好な熱力学的安定性を有することができ、これは、特定の塩または結晶型を含有する薬物製剤の貯蔵寿命を延長させる上で有利である可能性がある。低い融点を有する型は、熱力学的に比較的安定でないことがあるが、高くなった水溶解度を有している点で有利であり、これは薬物のバイオアベイラビリティを高めると解釈される。弱吸湿性の型は、長期保存中、熱および湿度に対する安定性、および分解に対する耐性に望ましい可能性がある。無水型は、溶媒または水の含量の変化による重量または組成の変化に配慮することなく一貫して製造することができるため、望ましい可能性がある。他方で、水和物または溶媒和物の型は、保存条件下で吸湿性が比較的低く、湿度に対する改善された安定性を示すのであれば、有利な場合がある。
【００９８】
本明細書で用いられる「結晶型」は、結晶性物質(本明細書に記載される塩を含んでもよい)の特定の格子立体配置を意味する。同一の物質の異なる結晶型は、それぞれの結晶型の特徴である異なる物理的特性に影響する異なる結晶格子(例えば単位セル)を有することができる。いくつかの実例では、異なる格子立体配置は、異なる水または溶媒の含有量を有する。異なる結晶格子は、Ｘ線粉末回折(XRPD)のような固体状態キャラクタリゼーション法(solid-state characterization method)によって同定されることができる。示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的水蒸気吸着(DVS)、固体NMRなどの他のキャラクタリゼーション法は、結晶型をさらに同定するのに役に立ち、また安定性および溶媒/水の含有量を測定するのにも役に立つ。
【００９９】
物質の結晶型は、溶媒和物型(例えば水和型)および非溶媒和物型(例えば無水型)の両方を含むことができる。水和物型は、結晶格子中に水を含む結晶型である。水和物型は、半水和物、一水和物、二水和物などのように、水が特定の水/分子比で格子内に存在する、化学量論的水和物型でよい。さらに、水和物型は含水量が可変であり、また湿度などの外部条件に依存する、非化学量論的水和物型でよい。
【０１００】
結晶型は、Ｘ線粉末回折(XRPD)によって特徴付けることができる。反射のXRPDパターン(ピーク)は、通常、特定の結晶型のフィンガープリントと見做せる。XRPDピークの相対強度が、特に、試料の調製技術、結晶サイズ分布、フィルター、試料のマウント手順、および使用される特定の装置に応じて幅広く異なることがあるのは周知である。いくつかの実例では、装置の類型または設定(例えばNiフィルターが使用されているかどうかなど)に応じて、新しいピークが観察されたり、既存のピークが消えたりすることがある。本明細書で用いられる用語「ピーク」とは、最大ピークの高度/強度の少なくとも約4%の相対高度/強度を有する反射を意味する。さらに、装置の差異や他の因子は、2-θ値に影響を与えることがある。したがって、本明細書に報告されているピークの割り当ては、約0.2°(2-θ)のプラスまたはマイナス変動があり、本明細書でXRPDの文脈で用いられる用語「実質的に」は、上記の差異を包含することを意図している。
【０１０１】
同様に、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、または他の熱的実験に関連する温度読み取りは、装置、特定の設定、試料の調製などに応じて約±4℃変動することがある。例えば、DSCでは、観測された温度は、温度変化の速度、ならびに試料の調製技術および使用される特定の装置に依存すると知られている。したがって、DSCサーモグラムに関連している本明細書で報告される値は、前述のとおり、±4℃変動することがある。結果的に、本明細書で報告される、任意の図面に「実質的に」示されるDSCサーモグラムを有する結晶型は、このような変動があり得ると理解される。
【０１０２】
本明細書に記載される塩は、様々な結晶型で単離することができ、その結晶型としては、無水物型、水和物型、非溶媒和物型または溶媒和物型を含んでもよい。例えば、水和物には、半水和物、一水和物、二水和物などが含まれる。いくつかの実施態様では、結晶型は、無水物型および非溶媒和物型である。「無水」とは、式Iで示される化合物の結晶型が本質的に結晶格子構造内に結合水を含有してない、すなわち、その化合物は結晶性水和物を形成してないことを意味する。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、本発明の塩および結晶型は実質的に単離することができる。「実質的に単離される」とは、化合物の特定の塩または結晶型が不純物から少なくとも部分的に単離されていることを意味する。例えば、いくつかの実施態様では、本発明の塩または結晶型は、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、約2.5%未満、約1%未満または約0.5%未満の不純物を含む。一般に、不純物は、実質的に単離された塩または結晶型ではないもの、例えば他の塩または他の結晶型、および他の物質などである。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、塩または結晶型は実質的に他の結晶型を含有しない。用語「実質的に他の結晶型を含有しない」とは、ある特定の結晶型が約80重量%、約90重量%、約95重量%、約98重量%、約99重量%または約99.5重量%を超える、その特定の結晶型を含有することを意味する。
【０１０５】
本発明は、結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩、およびN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の特定の結晶型を提供する。
【０１０６】
用語「モノコハク酸塩」は、塩中に存在するコハク酸およびN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド塩基部分が、約1:1の酸:塩基の比率、例えば約0.8:1〜約1.2:1、約0.9:1〜約1.1:1、約1:1.2〜約1:0.8または約1:1.1〜約1:0.9の範囲内の比率、例えば約0.8:1、約0.9:1、約1:1または約1.1:1または約1:0.8、約1:0.9、約1:1、約1:1.1または約1:1.2の比率で存在することを意味する。
【０１０７】
以下にさらに詳細に説明するように、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの結晶性モノコハク酸塩は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの遊離塩基および他の塩型に比べて、改善された溶解度、改善された固有溶解速度、および改善された薬物動態特性などの予想外の特性を有する。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、結晶塩は実質的に無水である。「実質的に無水」とは、その結晶塩が、化学量論当量より少ない量の水を含有し、塩の結晶構造の一部分として水を含有しないことを意味する。いくつかの実施態様では、水は、それが存在する場合、結晶塩の約5重量%またはそれ未満、約4重量%またはそれ未満、約3重量%またはそれ未満、約2重量%またはそれ未満、約1重量%またはそれ未満、約0.5重量%またはそれ未満、約0.2重量%またはそれ未満、または約0.1重量%またはそれ未満の量で存在する。用語「実質的に無水」の使用において、微量の水の存在を排除しない。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、結晶塩は実質的に非溶媒和である。「実質的に非溶媒和」ということは、その結晶塩が、化学量論当量より少ない量の溶媒を含有し、塩の結晶構造の一部分として溶媒分子を含有しないことを意味する。いくつかの実施態様では、溶媒は、それが存在する場合、結晶塩の約5重量%またはそれ未満、約4重量%またはそれ未満、約3重量%またはそれ未満、約2重量%またはそれ未満、約1重量%またはそれ未満、約0.5重量%またはそれ未満、約0.2重量%またはそれ未満、または約0.1重量%またはそれ未満の量で存在する。用語「実質的に非溶媒和」の使用において、微量の溶媒の存在を排除しない。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に水以外の溶媒を含有しない。「実質的に含有しない」とは、その結晶塩が、化学量論当量より少ない量の水以外の溶媒を含有し、かつ塩の結晶構造の一部分としては水以外の溶媒分子を含有しないことを意味する。いくつかの実施態様では、水以外の溶媒は、それが存在する場合、結晶塩の約5重量%またはそれ未満、約4重量%またはそれ未満、約3重量%またはそれ未満、約2重量%またはそれ未満、約1重量%またはそれ未満、約0.5重量%またはそれ未満、約0.2重量%またはそれ未満、または約0.1重量%またはそれ未満の量で存在する。用語「実質的に水以外の溶媒を含有しない」の使用において、微量のそのような溶媒の存在を排除しない。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型(以下にさらに詳細に説明する)である。
【０１１２】
塩の結晶型は、例えばＸ線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、および動的水蒸気吸着(DVS)に関わるユニークな痕跡(unique signature)によって同定される。
【０１１３】
いくつかの実施態様では、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型は、実質的に図10、図26または図38に示されるXRPDパターンによって特徴付けられる。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型は、実質的に表9に示されるXRPDパターンによって特徴付けられる。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.5°、20.0°±0.5°および21.8°±0.5°のピークの中の少なくとも一つを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.5°、20.0°±0.5°、21.8°±0.5°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.2°、20.0°±0.2°および21.8°±0.2°のピークの中の少なくとも一つを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.5°のピークの中の少なくとも一つを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.5°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【０１１８】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.2°のピークの中の少なくとも一つを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.2°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【０１１９】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.5°、20.0°±0.5°および21.8°±0.5°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.5°、20.0°±0.5°または21.8°±0.5°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.2°、20.0°±0.2°および21.8°±0.2°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークである。
【０１２１】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.5°、16.1°±0.5°、17.2°±0.5°、19.1°±0.5°、19.8°±0.5°、20.0°±0.5°、20.2°±0.5°、20.5°±0.5°、21.5°±0.5°および21.8°±0.5°のピークの中の少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、またはすべてを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークとして15.4°±0.5°、20.0°±0.5°または21.8°±0.5°のピークを含む。
【０１２２】
いくつかの実施態様では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークとして15.4°±0.5°のピークを含む。
【０１２３】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、2θが15.4°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、19.1°±0.2°、19.8°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.5°±0.2°、21.5°±0.2°および21.8°±0.2°のピークの中の少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、またはすべてを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施態様では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークとして15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークを含む。いくつかの実施態様では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークとして15.4°±0.2°のピークを含む。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークとして、15.4°±0.5°、20.0°±0.5°または21.8°±0.5°のピークの中の少なくとも2個を含む。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度のピークとして、15.4°±0.5°、20.0°±0.5°または21.8°±0.5°のピークの中の少なくとも3個を含む。
【０１２６】
いくつかの実施態様では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ線粉末回折パターンの中の最も高い相対強度の2個のピークとして、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークの中の少なくとも2個を含む。
【０１２７】
いくつかの実施態様では、Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ線粉末回折パターンの最も高い相対強度のピークとして、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°または21.8°±0.2°のピークを含む。
【０１２８】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に図11、図27または図39に示される示差走査熱量測定サーモグラム(DSC)を有する。
【０１２９】
いくつかの実施態様では、結晶塩は、実質的に図12、図28または図39に示される熱重量分析(TGA)を有する。
【０１３０】
いくつかの実施態様では、結晶塩は実質的に単離される。いくつかの実施態様では、結晶塩は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%である。
【０１３１】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを、コハク酸の適切な量、典型的にはコハク酸1当量と反応させることによって調製することができる。
【０１３２】
反応は、適当な溶媒中で行うことができる。反応は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドを溶解し、それにコハク酸を添加し、それを酸に溶解することによって行うこともできる。必要な場合、化合物を溶解するために、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの溶液および/またはコハク酸を加熱することができる。加熱は、上記の室温、例えば約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃または約100℃の温度に行うことができる。反応は、一定の時間、例えば約5分間、約10分間、約20分間、約30分間、約40分間、約50分間、約1時間、約2時間、約3時間または約4時間行うことができる。加熱した後、溶液を室温より低い温度、例えば約25℃、約20℃、約15℃、約10℃、約5℃または約0℃に冷却されることができる。冷却した後、得られた反応混合物を、前記の温度より低い温度でさらに一定の時間、例えば約5分間、約10分間、約20分間、約30分間、約40分間、約50分間、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約8時間、約16時間または約24時間維持させることができる。
【０１３３】
それらの塩または結晶型を形成するために行われる工程の間、反応が行われる溶液または懸濁液をゆり動かす、例えば攪拌することができる。
【０１３４】
塩のA型を含むN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の形成に適当な溶媒として、C1-4アルコール、水性C1-4アルコールまたは酢酸エチルがある。この溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水性メタノール、水性エタノール、水性イソプロパノールまたは酢酸エチルでよい。
【０１３５】
結晶性N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩およびA型は、特に、適切な条件の下、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドとコハク酸との反応から直接的に結果物を得ることができる。また、結晶塩またはそのA型は、塩を結晶化させる、および／または、適当な溶媒で再結晶させることによって調製することができる。
【０１３６】
塩の結晶化または再結晶の適当な手順には、溶液または適当な溶媒中の塩の懸濁液が含まれる。加熱は、上記の温度、例えば約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃または約100℃に行うことができる。加熱は、一定の時間、例えば約5分間、約10分間、約20分間、約30分間、約40分間、約50分間、約1時間、約2時間、約3時間または約4時間行うことができる。加熱した後、溶液を室温またはそれより低い温度、例えば約25℃、約20℃、約15℃、約10℃、約5℃約0℃に冷却することができる。そのような冷却を行った後、得られた反応混合物を、前記の温度より低い温度でさらに一定の時間、例えば約5分間、約10分間、約20分間、約30分間、約40分間、約50分間、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約8時間、約16時間または約24時間維持させることができる。それらの塩または結晶型を形成するために実施される工程の間、反応が行われる溶液または懸濁液をゆり動かす、例えば攪拌することができる。
【０１３７】
III.使用方法
本発明に記載される塩および結晶型は、B-RAF-キナーゼ阻害物質であり、よってRAS-RAF-MAPKシグナル伝達経路が活性化されている病理学的障害(疾患)、特に、癌のなどの細胞増殖性障害の処置に有用である。塩および結晶型は、特に、DNA合成期への進入を阻害することによって細胞の増殖を阻害することができる。処置された細胞は、細胞周期のG1期に停止する。したがって、塩および結晶型は、過剰なまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の処置に有用である。
【０１３８】
本発明に記載される塩および結晶型で処置できる病理的障害は、RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する疾患を含む。この疾患は、そのような処置を必要とする患者に、本明細書に記載された、治療有効量の結晶塩またはその実施態様のいずれかを投与することによって処置することができる。いくつかの実施態様では、疾患は、B-RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する。いくつかの実施態様では、疾患は、突然変異B-RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する。いくつかの実施態様では、疾患は、V600E突然変異B-RAFキナーゼの異常発現または活性に関連する。別の実施態様では、疾患は、以下の変異体:R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G468A、G468E、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、V600K、およびA727Vから選択される、突然変異B-RAFキナーゼの発現または活性に関連することがある。
【０１３９】
本発明で記載される塩および結晶型で処置することができる病理的障害には、癌、感染症、炎症および自己免疫性疾患がある。
【０１４０】
本発明で記載される塩および結晶型で処置することができる病理的障害には、癌がある。癌には、腫瘍および血液学的癌などの腫瘍を形成しない癌も含まれることがある。
【０１４１】
いくつかの実施態様では、癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌または血液癌である。いくつかの実施態様では、血液癌は、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、活性型B細胞型(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または胚中心B細胞型(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。いくつかの実施態様では、非ホジキンリンパ腫(NHL)は、発性NHL、難治性NHLおよび反復濾胞性NHLから選択される。
【０１４２】
いくつかの実施態様では、癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌または血液癌である。
【０１４３】
いくつかの実施態様では、癌は、悪性黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、胆管癌、前立腺癌、卵巣癌または非小細胞性肺癌である。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、癌は、RAFキナーゼの発現または活性に関連する。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、癌は、B-RAFキナーゼの発現または活性に関連する。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、癌は、突然変異B-RAFキナーゼの発現または活性に関連する。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、癌は、V600E突然変異B-RAFキナーゼの発現または活性に関連する。
【０１４８】
いくつかの実施態様では、癌は変異体:R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G468A、G468E、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、V600KおよびA727Vの中から選択される突然変異B-RAFキナーゼの発現または活性に関連する。
【０１４９】
いくつかの実施態様では、癌は黒色腫である。
【０１５０】
いくつかの実施態様では、癌は結腸直腸癌である。
【０１５１】
いくつかの実施態様では、癌は結腸癌である。
【０１５２】
いくつかの実施態様では、癌は甲状腺癌である。
【０１５３】
いくつかの実施態様では、癌は、突然変異B-RAFキナーゼを発現する。いくつかの実施態様では、癌は、V600E突然変異B-RAFキナーゼを発現する。いくつかの実施態様では、癌は、B-RAFキナーゼ変異体:R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G468A、G468E、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、V600KおよびA727Vの中の一つまたはそれ以上を発現する。
【０１５４】
本発明による化合物で以下の癌に制限されることなく処置する。脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、肥胖型星細胞膠腫、退形成星細胞腫および神経膠芽腫などの星状細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍およびACTH(副腎皮質刺激ホルモン)産生腫瘍などの脳下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、および乏突起細胞腫(oligodendrogliomas)など；神経腫瘍(新生物)、例えば交感神経芽細胞腫、神経節細胞腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)および頸動脈小体腫瘍(glomus-caroticum tumour)などの植物性神経系腫瘍、切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(neurinoma)(神経線維鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫(Schwannoma))および悪性シュワン腫などの末梢神経系腫瘍、ならびに脳腫瘍および骨髄腫瘍などの中枢神経系腫瘍など；腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸腫瘍および十二指腸腫瘍など；基礎細胞癌または基底細胞癌などの眼瞼腫瘍；膵臓癌または膵臓癌腫；膀胱癌または膀胱癌腫；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(えんばく細胞癌)、および板状上皮癌(plate epithelial carcinomas)、腺癌および大細胞気管支癌などの非小細胞気管支癌(NSCLC)など；乳癌、例えば浸潤性乳管癌、粘液癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢癌腫などの乳腺癌、および乳頭癌など；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫(Burkitt's lymphoma)、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)および菌状息肉腫(mucosis fungoides)など；子宮癌または子宮内膜癌または子宮体癌；CUP症候群(原発不明癌)；粘液性癌などの卵巣癌または卵巣癌腫、子宮内膜癌、または漿液性癌；胆嚢癌；胆管癌、例えばクラッツキン腫瘍(Klatskin tumour)など；精巣癌、例えば精上皮腫および非精上皮腫など；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症(leukaemic reticuloendotheliosis)、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、Tゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫(large-cell anaplastic lymphoblastoma)およびリンパ芽球腫などの非ホジキンリンパ腫(NHL)など；喉頭癌、例えば声帯腫瘍、声門上部腫瘍、声門腫瘍および声門下部喉頭(subglottal laryngeal)腫瘍など；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢腫および動脈瘤性骨嚢腫など；頭頚部腫瘍、例えば口唇腫瘍、舌の腫瘍、口底腫瘍、口腔腫瘍、歯茎腫瘍、口蓋腫瘍、唾液腺腫瘍、喉腫瘍、鼻腔腫瘍、副鼻腔腫瘍、喉頭腫瘍および中耳腫瘍など；肝臓癌、例えば肝細胞癌(liver cell carcinoma)または原発性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma、HCC)など；白血病、例えば急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)などの急性白血病；慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)などの慢性白血病；胃癌(stomach cancer)または胃癌腫、例えば乳頭状腺癌、管状腺癌および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌など；黒色腫、例えば表層進展性黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫および末���黒子型黒色腫など；腎臓癌、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラヴィッツ腫瘍(Grawitz's tumour)など；食道癌または食道癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽喉癌または咽頭癌腫、例えば上咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌など；網膜芽細胞腫、膣癌または膣癌腫(vaginal carcinoma)；プレート上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；甲状腺癌、例えば甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌および甲状腺髄様癌、ならびに未分化癌など；皮膚の有棘細胞癌、類表皮癌およびプレート上皮癌；胸腺腫、尿道癌および外陰癌。
【０１５５】
本発明の新規な塩および結晶型は、上記の疾患の予防、短期または長期の処置のために使用することができ、放射線療法または他の「最先端」の化合物、例えば細胞増殖抑制物質または細胞毒性物質、細胞増殖阻害物質、抗血管形成物質、ステロイドまたは抗体などと任意に組み合わせて使用することもできる。
【０１５６】
本明細書に記載される塩および結晶型は、非癌増殖性障害の処置にも使用することができる。処置できる増殖性障害の例としては、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ(prolactinoma)、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープ(polyp)、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群を挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
他の処置できる疾患には、ウイルス感染(例えばEBウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、カポジ肉腫、アデノウイルス、ポックス・ウイルスおよびほかのエピソーム型DNAウイルス)がある。したがって、本発明の塩および結晶型は、単純ヘルペス感染および再活性化、口唇ヘルペス、帯状疱疹の感染および再活性化、水痘、帯状疱疹(shingle）、ヒト乳頭腫ウイルス、子宮頸部腫瘍、急性呼吸器疾患を含むアデノウイルス感染、および牛痘および天然痘およびアフリカ豚熱ウイルスなどのポックス・ウイルス感染のような疾患及び症状に使用することができる。一つの特定の実施態様では、塩および結晶型は、皮膚または子宮頸部上皮のヒト乳頭腫ウイルス感染の処置のために示される。
【０１５８】
他の処置できる疾患には、炎症性および自己免疫性疾患がある。処置できる自己免疫性および炎症性症状の例としては、移植臓器の急性、超急性または慢性拒絶反応、急性痛風、急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群および虚血／再潅流傷害など)、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー、脱毛症、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、骨関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、自己免疫性下垂体機能低下症、自己免疫性多腺性疾患、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、硬変、変形性関節疾患、うつ病、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、ギランバレー症候群、歯肉炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、骨盤内炎症性疾患、過敏性腸症候群、川崎病、LPS-誘発性内毒素ショック、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重症筋無力症、菌状息肉腫、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、肺炎、原発性硬化性胆管炎、結節性多発性動脈炎、乾癬、網膜炎、強膜炎、鞏膜症(scleracierma)、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン病、敗血症、敗血症性ショック、日焼け、全身性エリテマトーデス、移植組織片拒絶反応、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、高安動脈炎、尿道炎、ブドウ膜炎、脈管炎、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、白斑症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症およびウェゲナー肉芽腫症などの臓器病変脈管炎を含む脈管炎を挙げられる。
【０１５９】
さらに、疾患は、細菌、真菌および／または寄生虫感染症；皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞(例えば線維芽細胞、肝細胞、骨細胞および骨髄細胞、軟骨細胞または平滑筋細胞または上皮細胞(例えば子宮内膜増殖症)の数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患および心血管疾患(例えば再狭窄および肥大)を挙げられる。
【０１６０】
本明細書に記載される塩および結晶型は、放射線、UV処理および／または細胞増殖抑制処理によって引き起こされるDNA損傷から増殖細胞(例えば毛髪、腸管、血液および前駆細胞)を保護するのに適している。
【０１６１】
組み合わせ療法
本明細書に記載される塩または結晶型は、単独で、または本発明による他の活性物質と組み合わせて使用することができ、他の化学療法剤のような薬学的に活性な物質と任意に組み合わせて使用することもできる。
【０１６２】
癌および他の増殖性疾患を処置するために、本発明の化合物は、化学療法剤または他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。癌または他の増殖性障害を処置するために、本明細書に記載の塩および結晶型と組み合わせて投与することができる化学療法剤は、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害物質(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えばゴセレリンアセテート、リュープロリド)、増殖因子の阻害物質(増殖因子、例えば「血小板由来増殖因子(PDGF)」、「線維芽細胞増殖因子(FGF)」、「血管内皮細胞増殖因子(VEGF)」、「上皮細胞増殖因子(EGF)」、「インショリン様増殖因子(IGF)」、「ヒト上皮細胞増殖因子(HER、例えばHER2、HER3、HER4)」および「肝細胞増殖因子(HGF)」など)、阻害物質（例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体およびチロシンキナーゼ阻害物質（例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブなど)))；代謝拮抗物質(例えば抗葉酸剤(メトトレキサート、ラルチトレキセドなど）、ピリミジン類似体（5-フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンなど）およびアデノシン類似体(メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビンなど))；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンなど))；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化剤(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア類(例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパなど)；有糸分裂阻害物質(例えばビンカアルカロイド(例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなど）；およびタキサン類(パクリタキセル、ドセタキセルなど)；チューブリン阻害物質；PARP阻害物質、トポイソメラーゼ阻害物質(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンなど)）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害物質(例えばPDK1阻害物質、B-Raf阻害物質、mTOR阻害物質、mTORC1阻害物質、PI3K阻害物質、mTOR/PI3K二重阻害物質、STK33阻害物質、AKT阻害物質、PLK1阻害物質、CDKの阻害物質、オーロラキナーゼ阻害物質)、チロシンキナーゼ阻害物質(例えばPTK2/FAK阻害物質)、タンパク質相互作用阻害物質(例えばIAP、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK阻害物質、ERK阻害物質、IGF-1R阻害物質、ErbB受容体阻害物質、ラパマイシン類似体(例えばエベロリムス、���ムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス)およびさまざまな化学療法剤(アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーなど)を挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
本明細書に記載の塩および結晶型と組み合わせて投与できる他の試剤は、2-クロロデスオキシアデノシン、2-フルオロデスオキシシチジン、2-メトキシオエストラジオール、2C4、3-アレチン、131-I-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A105972、A204197、アバレリクス、アビラテロン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アロベクチン-7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アナストロゾール、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、三酸化ヒ素、アルゾキシフェン、アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ガニツマブ)、ARRY162、ARRY438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(セルメチニブ)、ARRY−704/AZD−8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ680、AS-703026(プリマセルチブ)、アバスチン、AZD-2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BAY80-6946、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、ベキサロテン、BEZ-235、クエン酸ビリコダル、BCX-1777、BKM-120、ブレオシン、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992(アファチニブ、トムトボク(tomtovok))、BIBF1120(バルガテフ(vargatef))、BI836845、BI2536、BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BIIB-022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL-719、CA-4プロドラッグ、CA-4、頂帽細胞、カルシトリオール、カルステロン、カネルチニブ、カンホスフアミド、カペシタビン、カルボプラチン、カルボキシフタラトプラチン、カルムスチン、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドスズ、セツキシマブ、クロラムブシル、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シスプラチン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、クラドリビン、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害物質、CHS-828、CH-5132799、CLL-テラ、CMT-3クリプトフィシン52、CTP-37、CTLA-4モノクローナル抗体、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、D24851、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB、デキサメサゾン、デキスラゾキサン、デキスラゾキサネト、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドキス、DMDC、ドラスタチン10、ドセタキセル、ドラニダゾール、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、DS-7423、E7010、E-6201、エクリズマブ、エダトレキサト、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、EGFR阻害物質、EKB-569、EKB-509、エンザスタウリン、エルサミトルシン、エピルビシン、エポチロンB、エピラツズマブ、ER−86526、エルロチニブ、エストラムスチン、ET-18-OCH3、エチニルシチジン、エチニルオエストラジオール、リン酸エトポシド、エトポシド、エキサテカン、��シル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンタニルシトレート、フェンレチニド、フィギツムマブ、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、葉酸、フルオロウラシル、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、ガラルビシン、マルトリン酸ガリウム、ゲフィニチブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギマテカン、グルホスフアミド、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(ピクトレリシブ)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DTインムノゲン、GMK、GPX-100、gp100-ペプチドワクチン類、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(トラメチニブ)、GSK-2118436(ダブラフェニブ)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、ヘルセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、酢酸ヒストレリン、ホモハリントン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イダトレキサート、イデネストロール、IDN−5109、イホスファミド、IGF-1R阻害物質、IMC-1C11、IMC-A12(シキスツムマブ)、メシル酸イマチニブ、インムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターロイキン-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イリノテカン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、共役オエストロゲン類、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、KW-2450、ジトシル酸ラパチニブ、レフルノミド、レナリドマイド、レノグラスチム、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、ロイポレリン、レバミソール、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ロバプラチン、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、LU223651、ルルトテカン、LY-S6AKT1、LY-2780301、マホスフアミド、マリマスタット、メクロロエタミン、酢酸メゲストロール、MEK阻害物質、MEK-162、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ミボブリン、MK-2206、MK-0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ネリドロナート、ネラチニブ、ネキサバル、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノフェツモマブ、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、N-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファグ、オンコVEXGM-CSF（oncoVEXGM-CSF）、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサリプラチン、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(リンシチニブ)、4-1BB抗体、オキサントラゾール、オエストロゲン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-パクリタキセル、アルブミン-安定化パクリタキセル、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ペントリキス、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害物質、PI3K/mTOR阻害物質、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(ベムラフェニブ)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピポブロマン、酪酸ピバロイルオキシメチル、ピキサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プロカルバジン、キナクリン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、RDEA-119/BAY869766、RDEA-436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害物質、レブイミド、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG7440、リゾキシン、rhu-MAb、リンファバート、リセドロナート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、RX-0201、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、ストレプトゾシン、スベルアニロヒドロキサム酸、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、ステント、T900607、T138067、TAK-733、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タモキシフェン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾールアミド、テニポシド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テストラクトン,テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルキス、テラルビシン、チオグアニン、チオテパ、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデキス、トポテカン、トレミフェン、トレモフィン、トシツモマブ、トラベクテジン、トランスMID-107(TransMID-107)、トランスレチン酸、トラスズツマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK-286TXD258、チケルブ/チベルブ、ウロシジン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バタラニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビルリジン、WX-UK1、WX-554、ベクチビキス、ボリノスタット、キセロダ、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、ゾレドロナートおよびゾスキダルを挙げられる。
【０１６４】
また、本発明の化合物は、手術や放射線療法、例えばガンマ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、小線源療法および全身性放射性同位元素と組み合わせて使用することもできる。
【０１６５】
自己免疫性または炎症性症状を処置するために、本発明の化合物は、トリアムシノロン、デキサメサゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンなどのコルチコステロイドと組み合わせて使用することができる。
【０１６６】
自己免疫性または炎症性症状を処置するために、本発明の化合物は、フルオシノロンアセトニド(Retisert(登録商標))、リメキソロン(AL-2178、Vexol、Alcon)またはシクロスポリン(Restasis(登録商標))などの免疫抑制物質と組み合わせて投与することができる。
【０１６７】
自己免疫性または炎症性症状を処置するために、本発明の化合物を、DehydrexTM(ホールズ実験室(Holles Labs))、シブアミド(オプコ(Opko))、ヒアルロン酸ナトリウム(ビスメド(Vismed)、ランチビオ/TRBケメジア(Lantibio/TRB Chemedia))、シクロスポリン(ST-603、シリオンテラポイチクス(Sirion Therapeutics))、ARG101(T)(テストステロン、アルゲンチス(Argentis))、AGR1012(P)(アルゲンチス(Argentis))、エカベトナトリウム(センジュ-イスタ(Senju-Ista))、ゲファルナート(サンテン(Santen))、15-(s)-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(15(S)-HETE)、セビレミン、ドキシサイクリン(ALTY-0501、アラクリチ(Alacrity))、ミノサイクリン、iDestrinTM(NP50301、ナセントファルマコイチカルス(Nascent Pharmaceuticals))、シクロスポリンA(Nova22007、ノバガリ(Novagali))、オキシテトラサイクリン(ズラマイシン(Duramycin)、MOLI1901、ランチビオ(Lantibio))、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-[6-[(3-ヨードフェニル)メチルアミノ]プリン-9-イル]-N-メチル-オキソラン-2-カルバミル、Can-フィットビオファルマ(Can-Fite Biopharma))、ボクロスポリン(LX212またはLX214、Luxビオシエンセス(Lux Biosciences))、ARG103(アゲンチス(Agentis))、RX-10045(合成レゾルビンアナログ、レゾルビックス(Resolvyx))、DYN15(ジアンミステラポイチクス(Dyanmis Therapeutics))、リボグリタゾン(DE011、ダイイキサンコ(Daiichi Sanko))、TB4(RegeneRx)、OPH-01(オフタルミスモナコ(Ophtalmis Monaco))、PCS101(ペリコルシエンス(Pericor Science))、REV1-31(Evolutec)、Lacritin(センジュ(Senju))、レバミピド(オツカ-ノバルチス(Otsuka-Novartis))、OT-551(オテラ(Othera)、PAI-2(ペンシルバニア大学(University of Pennsylvania)およびテンプル大学(Temple University))、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス(AMS981、ノバルチス(Novartis))、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジカフォソールテトラナトリウム(INS365、インスパイア(Inspire))、KLS-0611(キッセイ薬品工業)、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、マイコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト(Embrel(登録商標))、ヒドロキシクロロキン、NGX267(トレイピネス  テラポイチクス(TorreyPines Therapeutics))、またはサリドマイドから選択される一つまたはそれ以上の追加試剤と組み合わせて投与することができる。
【０１６８】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症性物質を含む抗炎症剤、および抗アレルギー性試剤から選択される一つまたはそれ以上の試剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬の例としては、アミノグリコシド類(アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシンなど)；フルオロキノロン類(シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシンなど)；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン類；リファンピンおよびその誘導体(「リファンピンス」)；シクロセリン；ベータ-ラクタム類；セファロスポリン類；アンホテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド抗生物質を挙げられる。
【０１６９】
一つまたはそれ以上のさらなる医薬品は、患者に同時にまたは順次に投与することができる。
【０１７０】
IV.製剤、投与剤型および投与
医薬品として使用する場合、本明細書に記載される塩および結晶型は、医薬組成物の形態で投与することができる。それらの組成物は、医薬分野でよく知られている方法で調製することができ、局所または全身処置が望まれるかどうか、および処置される部位に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所投与(経皮投与、上皮投与、眼投与、および鼻腔内投与、膣投与および直腸投与を含む粘膜への投与を含む)、肺投与(例えばネブライザーによる投与を含む、粉末またはエアゾルの吸入または吹送(insufflation)；気管内投与または鼻腔内投与)、経口投与または非経腸投与でよい。非経腸投与は、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与または注射投与または点滴投与；または頭蓋内投与、例えば髄腔内投与または脳室内投与を含む。非経腸投与は、単回ボーラス投与の形態でよく、または、例えば連続注入ポンプによる投与でよい。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴加、坐薬、スプレー、液体および粉末を挙げられる。通常の医薬担体、水性、粉末または油性塩基、増粘剤などが望ましい場合がある。医薬活性化合物の含有量は、組成物全体の0.1〜90wt.-%、好ましくは0.5〜50wt.-%の範囲、すなわち以下に特定される用量範囲を達成するのに十分な量である必要がある。
【０１７１】
また、本発明は、活性成分として、本明細書に記載される塩および結晶型を、一つまたはそれ以上の製薬的に許容できる担体(賦形剤)と組み合わせて含有する医薬組成物も含む。いくつかの実施態様では、この組成物は、局所投与に適している。本発明の組成物の製造において、一般に、活性成分を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、または例えばカプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でそのような担体に封入させる。賦形剤は、希釈剤として用いられる場合、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半-固体または液体材料物質であることがある。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体媒体中の)、活性化合物を例えば最大10重量％含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液および無菌包装粉末の形態とすることができる。
【０１７２】
製剤の調製において、本明細書に記載される塩または結晶型の活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に粉砕し、適切な粒子径を提供することができる。塩または結晶型が実質的に不溶性である場合、200メッシュ未満の粒子径に粉砕することができる。塩または結晶型が実質的に水溶性である場合、粒子径は、製剤中の実質的に均一な分布を提供するために、粉砕によって例えば、約40メッシュに調整することができる。
【０１７３】
本明細書に記載される塩および結晶型は、錠剤の形成および製剤タイプに適切な粒子径を得るために、湿式粉砕のような知られている手順で粉砕することができる。本明細書に記載される塩および結晶型の微粉化した(例えばナノ粒子の)調製物は、当該技術分野で知られている方法(例えば国際出願第WO2002/00196号を参照)によって調製することができる。
【０１７４】
適当な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤；甘味剤；および風味剤を含むことができる。本明細書に記載される塩および結晶型は、当該技術分野で知られている手順を用いることによって患者への投与した後に、活性成分の迅速、持続的または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【０１７５】
適切な錠剤は、例えば活性物質を、知られている賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンまたはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの滑沢剤および／または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合することによって得ることができる。錠剤はまた複数の層を含むことができる。
【０１７６】
組成物は、投薬ごとに活性成分約5〜約1,000mg(1g)、より通常は約100mg〜約500mgを含有する単位投薬形態で製剤化することができる。用語「単位投与剤型」とは、単位ごとに適当な製薬的賦形剤と関連して、望まれる治療的効果をもたらすように計算されたあらかじめ決められた量の活性物質を含む、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単位投薬として適当な物理的離散単位を意味する。
【０１７７】
いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、活性成分約5mg〜約50mgを含有する。当技術分野における通常の技術を有する者は、これが、活性成分約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、約30mg〜約35mg、約35mg〜約40mg、約40mg〜約45mg、または約45mg〜約50mgを含有する化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。記載される用量は、特定の塩または結晶型の指定の量、または指定用量の離塩基化合物(すなわち、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド)を提供する特定の塩または結晶型の量でもよい。
【０１７８】
いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、活性成分約50mg〜約500mgを含有する。当技術分野における通常の技術を有する者は、これが、活性成分約50mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約350mg〜約400mg、または約450mg〜約500mgを含有する化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。記載される用量は、特定の塩または結晶型の指定の量、または指定用量の離塩基化合物(すなわち、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド)を提供する特定の塩または結晶型の量でもよい。
【０１７９】
いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、活性成分約500mg〜約1,000mgを含有する。当技術分野における通常の技術を有する者は、これが、活性成分約500mg〜約550mg、約550mg〜約600mg、約600mg〜約650mg、約650mg〜約700mg、約700mg〜約750mg、約750mg〜約800mg、約800mg〜約850mg、約850mg〜約900mg、約900mg〜約950mgまたは約950mg〜約1,000mgを含有する化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。記載の用量は、特定の塩または結晶型の指定の量、または指定用量の離塩基化合物(すなわち、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド)を提供する特定の塩または結晶型の量でもよい。
【０１８０】
指定の用量は、1日1回投与してもよく、または、必要に応じて1日数回、例えば2回、3回、4回投与してもよい。
【０１８１】
活性化合物は、広い用量範囲で有効でもよく、一般に、薬学的に有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される用量は、通常、処置される症状、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などを含む、関連状況に応じて、医師によって決定されると見做される。
【０１８２】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主要な活性成分を製薬的賦形剤と混合し、
本明細書に記載される塩または結晶型の均一混合物を含有する、固体プレフォーミュレーション組成物を形成する。これらのプレフォーミュレーション組成物を均一なものとする場合、一般に、活性成分が組成物全体に均一に分散されるため、組成物を錠剤、ピルおよびカプセルなどの均等に有効な単位投与剤型に容易に細分化することができる。この固体プレフォーミュレーションは、次いで、例えば活性成分約0.1〜約1000mgを含有する上記のタイプの単位投与剤型に細分化される。
【０１８３】
本明細書に記載される塩または結晶型を含有する錠剤またはピルは、持続性作用という利点を与える投与剤型を提供するために、コーティングするか、または別の方法で配合することがある。コーティング錠は、錠剤に類似して製造されるコアを、錠剤のコーティングに通常使用している物質、例えばコリドン(collidone)またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることによって調製することができる。遅延放出を達成するために、または不和合性を防ぐために、コアは、多数の層から成ることもある。同様に、錠剤のコーティングは、できる限り錠剤のための上記の賦形剤を用い、遅延放出を達成するための多数の層から成ることがある。
【０１８４】
例えば、錠剤またはピルは、内側投薬成分および外側投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う封筒の形をしている。2つの成分は、腸内層によって分離することができ，胃での崩壊に抵抗し、内側の成分が十二指腸にそのまま通過することを可能にするか、または放出が遅延されることを可能にするのに役に立つ。そのような腸内層またはコーティングには、様々な材料物質を使用することができ、そのような材料物質は、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料物質との混合物を含む
【０１８５】
本発明の塩、結晶型および組成物が、経口または注射によって投与するために組み込まれることができる液体形態には、水溶液、適切に味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナツオイル、またはピーナツ油などの食用油を含む香り付けられたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが含まれる。塩が溶解されている液体製剤は、一般に結晶型の塩を含有しないが、本明細書に記載の塩および結晶型は、それにもかかわらず、液体製剤の調製、例えば塩またはその結晶型を適当な媒体に溶解させることによって調製するのに有用である。
【０１８６】
注射や点滴用溶液は、通常の方法調製することができ、例えば等張剤、p-ヒドロキシ安息香酸塩のような防腐剤、またはエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加し、乳化剤および/または分散剤を任意に使用し、希釈剤として水を使用する場合には、有機溶媒を任意に溶媒和剤または溶解助剤として使用し、注射バイアルまたはアンプルまたは点滴ボトルに移してもよい。
【０１８７】
一つまたはそれ以上の活性物質または活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えばラクトースまたはソルビトールなどの不活性担体で活性物質を混合し、それをゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。
【０１８８】
吸入または吹送(insufflation)用の組成物には、製薬的に許容できる溶液および懸濁液、水性または有機溶媒、またはそれらの混合物、および粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上記に記載の適当な製薬的に許容できる賦形剤を含有することがある。いくつかの実施態様では、局所的または全身的な効果のために、経口または経鼻呼吸器ルートによって投与する。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置またはフェイスマスク、テント、または間欠性陽圧呼吸器に取り付けることができる噴霧装置から直接呼吸することができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から経口的または経鼻的に投与することができる。
【０１８９】
局所製剤は、一つまたはそれ以上の通常の担体を含有することができる。いくつかの実施態様では、軟膏は、水、および例えば液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン、などから選択される一つまたはそれ以上の疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成物は、グリセロールおよび例えばグリセリンモノステアリン酸塩、PEG-グリセリンモノステアリン酸塩およびセチルステアリルアルコールから選択される一つまたはそれ以上の他の成分と組み合わせた水をベースにすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を用い、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分を適切に組み合わせて製剤化することができる。いくつかの実施態様では、局所製剤は本発明の化合物を、少なくとも約0.1wt%、少なくとも約0.25wt%、少なくとも約0.5wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約5wt%含有する。局所製剤はチューブ、例えば選択される徴候、例えば乾癬または他の皮膚症状を処置するための指令に関連することがある、100ｇのチューブに適当に封入することができる。
【０１９０】
患者に投与される塩または結晶型、またはそれらの組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与目的、患者の状態、投与方法などに応じて異なる。治療的適応では、組成物は、既に疾患に患っている患者に、疾患およびその合併症の症状を癒すか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効量は、処置される病状、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態などの因子に応じた担当臨床医の判断に依存する。
【０１９１】
本化合物の治療的投薬量は、例えば処置の特定の用途、本発明の化合物の投与方法、患者の健康および状態、および処方医師の判断によって異なることがある。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的性質(例えば疎水性)、および投与経路を含むいくつかの因子に応じて異なることがある。例えば、本発明の化合物は、非経腸投与のための、その化合物を約0.1%〜約10%w/v含有する生理的緩衝水溶液で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、体重に対して1日あたり約1g/kg〜約1g/kgである。いくつかの実施態様では、用量範囲は、体重に対して1日あたり0.01mg/kg〜約100mg/kgである。投薬量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の製剤、およびその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効量は、インビトロまたは動物モデル系から得られる用量-反応曲線から推定できる。
【０１９２】
ヒトに投与するための適当な用量は、約50mg〜約2000mgの範囲、例えば約100mg〜約2000mg、約200mg〜約2000mg、約400mg〜約2000mg、約600mg〜約2000mg、約800mg〜約2000mg、約1000mg〜約2000mg、約1200mg〜約2000mg、約1400mg〜約2000mg、約1500mg〜約2000mg、約1600mg〜約2000mg、約1800mg〜約2000mg、約50mg〜約1500mg、約100mg〜約1500mg、約200mg〜約1500mg、約400mg〜約1500mg、約600mg〜約1500mg、約800mg〜約1500mg、約1000mg〜約1500mg、約1200mg〜約1500mg、約1250mg〜約1500mg、約50mg〜約1000mg、約100mg〜約1000mg、約200mg〜約1000mg、約400mg〜約1000mg、約600mg〜約1000mg、約800mg〜約1000mg、約50mg〜約500mg、約100mg〜約500mg、約200mg〜約500mg、約400mg〜約500mgの範囲、または約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg、約700mg、約750mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1200mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1800mgまたは約2000mgの用量であることが期待される。指定の適当な用量は、塩それ自身の用量、または指定の量の遊離塩基化合物(すなわち、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド)を提供する塩の用量でよい。
【０１９３】
本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症性化合物、または免疫抑制剤などの一つまたはそれ以上の追加の医薬品をさらに含むことができ、これらの例は上述のとおり記載されている。
【０１９４】
以下の製剤の実施例は、本発明を、その範囲を制限せずに、例示するものである。
【０１９５】
医薬製剤の実施例
【表１】
2021501199.tif 000004
【０１９６】
細かい粉にした活性物質、ラクトースおよびトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。この混合物をスクリーニングし、その後、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒を行い、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、一緒に混合する。得られた混合物を圧縮し、適当な形状およびサイズの錠剤を製造する。
【０１９７】
【表２】
2021501199.tif 000005
【０１９８】
細かい粉にした活性物質、いくつかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物をスクリーニングし、残りのコーンスターチおよび水と一緒に作業し、粒状を形成し、それを乾燥させ、スクリーニングする。それにナトリウムカルボキシメチルデンプン(sodiumcarboxymethyl starch)およびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、得られた混合物を圧縮し、適当なサイズの錠剤を形成する。
【０１９９】
V.キット
また、本発明は、例えば癌などのB-RAF関連疾患または障害の処置または予防に有用な医薬キットを含み、このキットは、治療有効量の本明細書に記載の塩または結晶型を含有する医薬組成物を含む一つまたはそれ以上の容器を含む。このようなキットは、当業者には容易に明らかであるように、必要に応じて、一つまたはそれ以上の通常の医薬キットの構成成分、例えば一つまたはそれ以上の製薬的に許容できる担体を有する容器、さらなる容器などをさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としてまたはラベルとしての説明書も、キットに含まれることができる。
【０２００】
本発明を具体的な実施例によってさらに詳細に説明する。以下の実施例は、例示の目的で提供するものであり、いかなる意味においても本発明を限定することを意図するものでない。当業者であれば、変更または修正できる、本質的に同じ結果をもたらす様々な重大でないパラメーターを容易に認識するであろう。
【実施例】
【０２０１】
一般的方法
以下の実施例において、別に明記しない限り、Ｘ線粉末回折分析は、位置敏感型検出器(PSD)を備えている伝送モードのSTOE STADI粉末回折計、およびモノクロ化CuKα1放射線のX線源としてのCu-アノードで行った(λ=1.54056Å、40kV、40mA)。一般の測定条件は以下の通りであった。
・開始角度-3°
・停止角度-40°
・サンプリング-0.02deg
・スキャン速度-10s/ステップ。
【０２０２】
示差走査熱量測定(DSC)は、8-10mgの試料サイズを用い、TA Instrument社の示差走査熱量計Model Q2000によって行った。一般の実験条件は、25〜350℃、10℃/分であった。
【０２０３】
熱重量分析(TGA)は、ランプ10℃/分で350℃の条件下、TA Instrument社の熱重量分析計Model Q5000によって行った。
【０２０４】
動的水蒸気吸着(DVS)は、Hiden Isochema社のIGAsorp水吸着分析計によって行った。吸着・脱着等温線は、25℃の条件下、相対湿度0％〜90％の範囲の10%RHのステップ間隔で行った。
【０２０５】
HPLC-質量分析／UV-分光分析では、HPLC-MS装置(質量検出器付き高速液体クロマトグラフィー)を用い、保持時間/MS-ESI+を設定し、本発明の例示化合物を特徴付ける。注入ピークで溶出する化合物には、保持時間tRet.=0.00を付与する。以下の実施例に記載される方法は、次のとおりである。
【０２０６】
【表３】
2021501199.tif 000006
【０２０７】
【表４】
2021501199.tif 000007
【０２０８】
【表５】
2021501199.tif 000008
【０２０９】
平衡溶解度の測定
飽和溶液は、ウェルプレート中、既知量の固形薬物(典型的には0.5〜5.0mgの範囲)を含有する各ウェルに適切な量の選択された水性媒体(典型的には0.25〜1.5mLの範囲)を加えることによって調製する。そのウェルを、予め定められた時間(典型的には2〜24時間の範囲)振るか、または攪拌し、その後、適切なフィルター膜(典型的には0.45μm細孔径のPTFE-フィルター)を使用して濾過する。濾液の最初の数滴を廃棄することによって、フィルター吸収を回避する。溶解した薬物の量は、UV分光測光法によって測定する。さらに、飽和水溶液のpHは、ガラス-電極pH計によって測定する。
【０２１０】
固有溶解速度の測定
3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド塩の固有溶解速度は、一定の表面積を保持する回転ディスク法を用い、pH1.1〜7.4の範囲の水性媒体中で測定した。
【０２１１】
薬物(5mg)を356.1ニュートンで60秒圧縮し、ディスクを形成した。小型溶解試験装置に適合する試料ホルダーに、これらのディスクを取り付けた。37℃の温度下、溶解媒体を200rpmで攪拌した。試料を溶解容器から2分ごとに自動的に引き出し、UV分光測光法で検定した。
【０２１２】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(BI882370)の調製
【化３】
2021501199.tif 000009
【０２１３】
工程1：4-(6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3)
【化４】
2021501199.tif 000010
【０２１４】
6-クロロ-3-ニトロ-2-メチルピリジン(1)(50g、290mmol)およびN-Boc-ピペラジン(2)(53.95g、290mmol)の乾燥MeCN(200mL)溶液に、DIPEA(62.82mL、0.435mol)を添加し、50℃で4時間攪拌する。反応が終わった後、得られた反応混合物をMeCNおよび水で希釈し、30分間攪拌する。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、その固形物を減圧下で乾燥させる。
【０２１５】
工程2：4-[6-((E)-2-ジメチルアミノ-ビニル)-5-ニトロ-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4)
【化５】
2021501199.tif 000011
【０２１６】
DMF(35mL)中、4-(6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3)(13g、40.3mmol)の溶液を攪拌し、それにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(14.47g、121mmol)を添加し、90℃、アルゴン雰囲気下で36時間攪拌する。さらに、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.5当量を添加し、90℃で12時間攪拌する。得られた混合物を水に注ぎ、DCMで抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２１７】
工程3：4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5)
【化６】
2021501199.tif 000012
【０２１８】
4-[6-((E)-2-ジメチルアミノ-ビニル)-5-ニトロ-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(36.4g、96mmol)をMeOHに取り入れ、それにPd/C(0.56g、10%)を添加し、その混合物をオートクレーブ中、60psiで16時間水素化する。得られた反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、NP MPLCを介してカラムクロマトグラフィーで精製する。化合物(5)の生成物を含有する画分(HPLC-MS方法B:tRet.=1.55分；MS(M+H)+=303)を一緒にし、減圧下で蒸発させる。
【０２１９】
工程4：N-(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド(7)
【化７】
2021501199.tif 000013
【０２２０】
化合物(6)(55.0g、254mmol)をMeOH(1.0L)に取り入れる。それにPd/C(10.0g、10%)を添加し、その混合物をオートクレーブ中、200psiで3時間水素化する。得られた反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶離剤としてDCM/MeOH(96:4)を用い、シリカゲルのNP-MPLCで精製する。アニリン中間体の生成物を含有する画分(HPLC-MS方法B:tRet.＝
0.25分；MS(M-H)-＝185)を一緒にし、減圧下で蒸発させる。
【０２２１】
工程5：N-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)アセトアミド(9)
【化８】
2021501199.tif 000014
【０２２２】
DCM(100mL)中のアニリン中間体(35.0g、188mmol)にピリジン(6.6mL、75mmol)およびn-プロパンスルホニルクロライド(8)(29.5mL、263mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間攪拌する。得られた反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、H2OおよびHCl(当量、1N)で洗浄し、相を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、スルホンアミド(9)を生成し、それを精製することなく使用する。
【０２２３】
工程6：N-(3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(10)
【化９】
2021501199.tif 000015
【０２２４】
スルホニル化アニリン(9)(38.0g、130mmol)をEtOH(250mL)に取り入れ、それにH2O(200mL)および濃縮した塩酸(200mL)を添加し、80℃に2時間加熱する。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、水性NaOH(4N)をpH=6にまで添加し、その混合物をDCMで2回抽出する。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヒドロクロライドとして脱アシル化アニリン(10)(HPLC-MS方法B:tRet.＝0.22分；MS(M-H)-＝249)を生成し、それを精製することなく使用する。
【０２２５】
工程7：N-(2,4-ジフルオロ-3-ヨードフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(11)
【化１０】
2021501199.tif 000016
【０２２６】
化合物(10)の塩酸塩をDCMに取り入れ、NaHCO3溶液で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。TFA(80mL)中の遊離塩基(10)(3.55g、14.21mmol)(0℃)にNaNO2(1.96g、28.4mmol)を少量で添加し、この混合物を30分間攪拌する。それにKI(23.83g、142mmol)を添加し、攪拌をさらに15分間続ける。得られた混合物をEt2Oで希釈し、1時間攪拌する。それにNa2S2O3溶液(半濃縮の)を添加し、その混合物をEt2Oで3回抽出する。有機相を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をNP-MPLCを介してカラムクロマトグラフィーで精製する。化合物(11)の生成物を含有する画分(HPLC-MS方法A:tRet.=1.58分；MS(M-H)-＝360)を一緒にし、減圧下で蒸発させる。
【０２２７】
工程8：4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(12)
【化１１】
2021501199.tif 000017
【０２２８】
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(5)(10.0g、30.27mmol)、スルホンアミド(11)(16.4g、45.4mmol)、CuI(576mg、3.03mmol)、trans-(1R,2R)-N,N'-ビスメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(1.91mL、12.1mmol)およびCs2CO3(29.6g、90.85mmol)を乾燥トルエン(3mL)に取り入れ、アルゴンで洗い流し、120℃で16時間攪拌する。さらにCuI(576mg、3.03mmol)、trans-(1R,2R)-N,N'-ビスメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(1.91mL、12.1mmol)およびCs2CO3(20.0g、60.0mmol)を添加した後、その反応混合物をさらに24時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、DCMに残留物を取り入れ、NaHCO3溶液(半濃縮の)で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をNP-MPLCを介して精製する。(12)の生成物を含有する画分(HPLC-MS方法C:tRet.=1.62分；MS(M+H)+＝564)を一緒にし、減圧下で溶媒を除去する。
【０２２９】
工程9：4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-ヨード-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(13)
【化１２】
2021501199.tif 000018
【０２３０】
スルホンアミド(12)(1.078g、1.9mmol)のDMF(4mL)/THF(100μL)溶液にNIS(474mg、2.1mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間攪拌する。得られた混合物をDCM30mLで希釈し、NaHCO3溶液(半濃縮の)で抽出する。有機相を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をRP HPLCを介してカラムクロマトグラフィーで精製する。(13)の生成物を含有する画分(HPLC-MS方法B:tRet.＝2.035分；MS(M+H)+＝688)を凍結乾燥させる。
【０２３１】
工程10：4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15)
【化１３】
2021501199.tif 000019
【０２３２】
スルホンアミド(13)(770mg、1.12mmol)、ピリミジン-5-イル-ボロン酸(14)(194mg、1.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.11mmol)、LiCl(142mg、3.35mmol)およびNa2CO3(294mg、2.8mmol)をジオキサン/H2O(2:1混液、12mL)に取り入れ、得られた混合物をアルゴンで洗い流し、100℃で1時間攪拌する。得られた混合物をDCMで希釈し、NaHCO3溶液(半濃縮の)で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、Isolute(登録商標)を添加し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をRP HPLCを介して精製する。(15)の生成物を含有する画分(HPLC-MS方法C:tRet.=2.149分；MS(M+H)+＝642)を凍結乾燥させる。
【０２３３】
工程11：N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
【化１４】
2021501199.tif 000020
【０２３４】
実施例化合物(15)(154mg、0.24mmol)のDCM/MeOH(1:1、4mL)溶液にHCl(ジオキサン中の、4N、2mL)を添加し、この混合物を室温で3時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去する。得られた化合物(16)(HPLC-MS方法B:tRet.=1.02分；MS(M+H)+＝542)をさらに精製することなく使用する。
【０２３５】
工程12：N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(I)
【化１５】
2021501199.tif 000021
【０２３６】
化合物Iは、iPrOH中のナトリウムアセトキシボロハイドライ(1.5当量)存在下、化合物(16)をアセトアルデヒド(iPrOH中40%)での還元的アルキル化によって得た。粗生成物をエタノールから再結晶し、表題の化合物を収率84％で得た。
【０２３７】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(BI882370)のスケールアップ合成
【化１６】
2021501199.tif 000022
【０２３８】
工程1：N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド
【化１７】
2021501199.tif 000023
【０２３９】
イソプロパノール(8.83 kg)および化合物(15)(1.80kg、2.8mol)を反応装置に入れ、この混合物を攪拌し、55〜60℃に加熱した。60〜65℃で、その反応装置に濃塩酸(2.76kg、28mol)を20分間以上かけて滴加した。その後、反応塊を60〜70℃に加熱し、それを1時間保持した。HPLCで転化率を観察し、約1時間後に約99.5％に達した。
【０２４０】
反応塊を冷却し、50℃以下にて、減圧下でイソプロパノールを蒸留によって除去した。褐色オイルを得、それを水(6.75kg)に溶解し、20〜30℃で酢酸エチル(2.02kg)での抽出によって洗浄した。水相を15〜20℃に冷却した。20〜30℃でNaOHの10%水溶液(〜8.0kg)でpHを8.0〜8.5に調整した。その混合物に30分ごとに10%NaOH溶液を添加することによってpHを8.0〜8.5に調整し、20〜30℃で3〜4時間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、得られた塊を水(3.6kg)で洗浄した。固形物を含水量が5.5％以下になるまで45〜50℃、真空下で乾燥させた。これから、粗化合物(16)（理論的収率108%；この粗生成物は水およびNaClを含有すると検出された）1.64kgを得た。この粗生成物を直接使用した。
【０２４１】
工程12：N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(I)
【化１８】
2021501199.tif 000024
【化１９】
2021501199.tif 000025
【表６】
2021501199.tif 000026
【０２４２】
方法：
ジクロロメタン(19.88kg)および化合物(16)(1.5kg、2.77mol)を反応装置に入れ、この混合物を攪拌し、窒素雰囲気下で0〜10℃に冷却した。その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(95%、0.93kg、4.16mol)を0〜10℃で添加した。得られた混合物を0〜10℃で20〜30分間攪拌した。0〜10℃でその混合物にDCM中のアセトアルデヒド(40%、1.07kg、9.71mol)を2時間ゆっくり添加した。0〜10℃、窒素雰囲気下で、得られた反応混合物を0.5〜1時間攪拌した。HPLCで転化率を観察し、約0.5〜1時間後、約99.5%に達した。
【０２４３】
15℃以下の温度で、反応塊に水(15kg)を添加した。この混合物を15〜30℃で20〜30分間攪拌した。その混合物に水性アンモニア(25%、1.13kg、16.61mol)を添加し、得られた混合物を0.5時間攪拌した。有機相を分離し、次に20〜25℃で水(15kg)での抽出によって洗浄した。その有機相に活性炭(0.15kg)を入れた。その混合物を1時間攪拌し、次に濾過した。40℃未満の温度、減圧下で濾液を濃縮させ、化合物(I)(1.58kg、収率100%)を泡沫状固体として得た。
【０２４４】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基の結晶性の判定
水性エタノールから再結晶して得られたN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基を、塩の形成を判定するための出発物質として用い、その結晶性を判定したところ、図１に示されるように、この化合物は結晶性が低いことが示された。
【０２４５】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの塩型の判定
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの化合物をさまざまな溶媒系中、様々な酸と組み合わせた。
【０２４６】
96-ウェルマスタープレートに、MeOH(原液)中の化合物を約40mg/mLの濃度で注入することによって装入した。このプレートを真空オーブンに置き、液体除去を行い、各ウェルに同量の固形物を得た。その後、各ウェル中の固形物に異なる溶媒/溶媒混合物および酸を添加し、プレート全体を攪拌(各ウェルに入れた小さな攪拌棒を使用)しながら50℃まで2時間加熱した。
【０２４７】
使用した酸は表１に示される通りであった。使用した溶媒は表2に示される通りであった。スラリー実験または蒸発による結晶化のいずれかによって、塩の結晶性を得た。
【０２４８】
スラリー実験によって結晶形成を判定するために、プレートを冷やし、得られた塩の結晶性をXRPDで判定した。得られた塩を示すマスタープレートの画像は図2Aに示されており、マスタープレートの各ウェルからの塩に対して実施した、形成した塩の結晶性を示すXRPDの画像は図2Bに示されている。
【０２４９】
蒸発実験によって結晶形成を判定するために、加熱期間の後、予め加熱したファイルタープレートを用い、溶液を同温度(50℃)で濾過し、非溶解物が他の結晶化プレートに移ることがないようにした。濾液を蒸発プレートに分注した(約200μL)。溶媒を蒸発させ、得られた塩の結晶性をXRPDで判定した。得られた塩を示すマスタープレートの画像は図3Aに示されており、蒸発プレートの各ウェルからの塩に対して実施した、形成された塩の結晶性を示すXRPDの画像は図3Bに示されている。
【表７】
2021501199.tif 000027
【表８】
2021501199.tif 000028
【０２５０】
最初のスクリーニングに基づき、表3に要約されたように、塩化物(CL)、フマル酸塩(FU)、リン酸塩(PH)、コハク酸塩(SC)、硫酸塩(SU)および酒石酸塩(TA)の6つの結晶塩を作成した。
【表９】
2021501199.tif 000029
表3に要約された塩型のそれぞれのサンプルで行われたXRPDの画像を、図4に示す。
【０２５１】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドの塩型のスケールアップ合成
最初の塩型の同定の結果に基づき、クロライド(CL)、フマル酸塩(FU)、リン酸塩(PH)、コハク酸塩(SC)、硫酸塩(SU)および酒石酸塩(TA)を約50mgのスケールで再合成した。表4にまとめたように、リン酸塩を除き、クロライド(CL)、フマル酸塩(FU)、コハク酸塩(SC)、硫酸塩(SU)および酒石酸塩(TA)の各塩の結晶型を得ることが可能であった。
【表１０】
2021501199.tif 000030
【０２５２】
スケールアップによって得られたN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のデータは図5〜9に示される。
【０２５３】
図5は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド モノ塩酸塩の、スケールアップ合成(上段のプロット)から得られた試料(上段のプロット)と比べた、ウェルE2から得られた試料(下段のプロット)のXRPDのプロットである。
【０２５４】
図6は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のDSCプロットである。試料は約321℃で吸熱を示した。
【０２５５】
図7は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のTGAプロットである。
【０２５６】
図8は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、相対湿度を0〜100%の間で変化させたときの重量増減を示す収着・脱着プロットである。試料は、10〜90％の相対湿度の範囲で約2.4％の重量増加を示した。
【０２５７】
図9は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、収着・脱着実験の前(下段のプロット)および後(上段のプロット)のXRPDのプロットで、構造に有意な変化がないことを示している。
【０２５８】
スケールアップによって得られたN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のデータは図10〜14に示される。
【０２５９】
図10は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、スケールアップ合成から得られた試料(上段のプロット)と比べた、ウェルF10から得られた試料(下段のプロット)のXRPDのプロットである。
【０２６０】
図11は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のDSCプロットである。試料は約182℃で吸熱を示した。
【０２６１】
図12は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のTGAプロットである。
【０２６２】
図13は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、相対湿度を0〜100%の間で変化させたときの重量増減を示す収着・脱着プロットである。試料は、10〜90％の相対湿度の範囲で約1.2％の重量増加を示した。
【０２６３】
図14は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、収着・脱着実験の前(下段のプロット)および後(上段のプロット)のXRPDのプロットで、構造に有意な変化がないことを示している。
【０２６４】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の合成および特性
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩は、様々な溶媒系中でN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(100mg、176μmol)を様々な溶媒(10〜20mL)に溶解し、それにHCl(10Mのエタノール溶液；1当量)を50℃で添加することによって調製した。次に、得られた溶液を溶媒の沸点程度の温度で約1時間攪拌しながら加熱した後、室温まで冷却し、3時間またはそれ以上(例えば一晩)攪拌した。次に、塩を濾取し、それを50℃で乾燥させた。
【０２６５】
実施した実験の概要を表5に示す。
【表１１】
2021501199.tif 000031
【０２６６】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の調製スケール合成
イソプロパノール(8mL)中のN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(1.0g、1.76mmol)を攪拌しながら60℃に加熱し、褐色溶液を形成した。それにHCl(10Mのエタノール溶液；1.84mmol、1.05eq.)を添加した。得られた懸濁液を攪拌しながら60℃で1時間加熱し、その後攪拌しながら80℃で1時間加熱し、その後攪拌しながら50℃で1時間加熱し、その後室温に冷めさせ、一晩(約16時間)攪拌した。その後、塩を濾取し、減圧下、50℃で一晩(約16h)乾燥させた。これでN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩(1.023g、収率96%)を灰白色固体として得た。N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のデータは図15〜24に示される。
【０２６７】
図15は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のXRPDのプロットである。
【０２６８】
表6は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のXRPDの代表的XRPDピーク、d-値および相対強度のリストである。
【表１２−１】
2021501199.tif 000032
【表１２−２】
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【０２６９】
図16は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のDSCプロットである。この試料は、約313℃で開始する吸熱を示した。一般に、試料は、融点に対応する312-322℃の範囲で開始する吸熱があった。従って、融点は約317±5℃で測定する。いくつかの試料は、溶媒の損失に対応し、約250℃でさらに吸熱事象があった。
【０２７０】
図17は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のTGAプロットである。この試料は、水および溶媒の放出に対応し、約250℃までに約1.7〜2.5%の乾燥減量を示した。含水量は約0.9%と測定された(Karl Fischer法)。
【０２７１】
図18は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、相対湿度を0〜90%の間で変化させたときの重量増減を示す収着・脱着等温線プロットである。この試料は、相対湿度0〜90%の範囲では約4%の可逆的な重量増加を示し、相対湿度0〜80%の範囲では約2.5%の可逆的な重量増加を示した。吸収量および着脱量は試料に存在する有機溶媒の量に依存すると見られる。
【０２７２】
図19は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、収着・脱着実験の前(下段のプロット)および後(上段のプロット)のXRPDのプロットであり、これは、構造に有意な変化がないことを示している。
【０２７３】
図20は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のスイングミル中30rpsで10分間粉砕した後のXRPDのプロットである。この試料は、結晶性が有意に低下したが、多形型には変化がなかった。
【０２７４】
図21は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、2000Nで1秒間、錠剤(直径-5mm)に圧縮した後のXRPDのプロットである。この試料は、結晶性が有意に低下したが、多形型には変化がなかった。
【０２７５】
図22は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)である。
【０２７６】
図23は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)脂肪族領域(δ-0.5-6.0)上の挿入図である。
【０２７７】
図24は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)の芳香族領域(δ6.0-11.5)上の挿入図である。
【０２７８】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のさまざまな媒体中での平衡溶解度を測定した。その結果を表７にまとめる。
【表１３】
2021501199.tif 000034
【０２７９】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩のさまざまな媒体中での固有溶解速度を、さまざまなpH値の媒体中で測定した。その結果を表8にまとめる。
【表１４】
2021501199.tif 000035
【０２８０】
図25は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、pH値1.0〜7.4の水性媒体中での0〜60分間の溶解速度を示すプロットである。
【０２８１】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の合成および特性
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(100mg、176μmol)を様々な溶媒に加熱しながら溶解させ(薬物の1mgあたり約8〜10mL)、コハク酸(1eq.)を添加することによって、様々な溶媒系で調製した。得られた溶液を攪拌しながら60〜80℃に約1時間加熱し、その後室温に冷めさせ、3時間またはそれ以上(例えば一晩)攪拌した。その後、塩を濾取し、50℃で乾燥させた。
【０２８２】
実施した実験の概要を表8に示す。
【表１５】
2021501199.tif 000036
【０２８３】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の場合、多数の溶媒からの結晶化により、上述の実験で得られたものと同じ結晶型(A型)を得たが、アセトンからの結晶化では、異なる結晶型(B型)(アセトンの溶媒和物)を得た。
【０２８４】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩(A型)の調製スケール合成
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(800mg、1.40mol)をエタノール(8mL)中、攪拌しながら60℃に加熱し、淡黄色の溶液を形成した。それにコハク酸(166mg、1.40mmol、1.0eq.)を添加した。得られた溶液を60℃で10分間撹拌しながら加熱し、次いで沈殿物が形成されるまで45℃で10分間撹拌した。次いで、懸濁液を55℃で１時間攪拌しながら加熱し、室温まで冷め、一晩(約16時間)攪拌した。次いで、塩を濾取し、50℃で3日間減圧乾燥させた。これにより、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩(726mg、収率75%)を灰白色固体として得た。得られたN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩(A型)のデータは図26〜35に示される。
【０２８５】
図26は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩(A型)のXRPDのプロットである。
【０２８６】
表9は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩(A型)のXRPDの代表的XRPDピーク、d-値および相対強度のリストである。
【表１６−１】
2021501199.tif 000037
【表１６−２】
2021501199.tif 000038
【０２８７】
図27は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のDSCプロットである。この試料は、約180℃で開始する吸熱を示した。一般に、試料は、融点に対応する179〜182℃の範囲で開始する吸熱があった。したがって、融点は約180±3℃で測定する。いくつかの試料は、溶媒の損失に対応し、約160〜165℃でさらに吸熱事象があった。
【０２８８】
図28は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のTGAプロットである。この試料は、水および溶媒の放出に対応し、約250℃までに約1.4〜3.7%の乾燥減量を示した。含水量は約0.03%と測定された(Karl Fischer法)。この塩は、結晶内に可変量の溶媒を含む傾向があり、これは約160℃を超える温度で放出される。
【０２８９】
図29は、N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、相対湿度を0〜90%の間で変化させたときの重量増減を示す収着・脱着等温線プロットである。この試料は、相対湿度0〜90%の範囲では約0.4%の可逆的な重量増加を示し、相対湿度0〜80%の範囲では約0.25%の可逆的な重量増加を示した。吸収量および着脱量は試料に存在する有機溶媒の量に依存すると見られる。吸着および脱着は、結晶性や多形型の変化がなく、完全に可逆的であった。
【０２９０】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、収着・脱着実験の前(下段のプロット)および後(上段のプロット)のXRPDのプロットであり、これは、構造に有意な変化がないことを示している。
【０２９１】
図31は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、スイングミル中30rpsで10分間粉砕した後のXRPDのプロットである。この試料は、結晶性は多少低下したが、多形型には変化がなかった。
【０２９２】
図32は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の2000Nで1秒間、錠剤(直径-5mm)に圧縮した後のXRPDのプロットである。この試料は、結晶性の有意な低下や多形型の変化がなかった。
【０２９３】
図33は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)である。
【０２９４】
図34は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)の脂肪族領域(δ-0.5-6.0)上の挿入図である。
【０２９５】
図35は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の1H N.M.R.スペクトル(400MHz、DMSO-d6)の芳香族領域(δ6.0-10.0)上の挿入図である。
【０２９６】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、さまざまな媒体中での溶解度を測定した。その結果を表10にまとめる。
【表１７】
2021501199.tif 000039
【０２９７】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のさまざまな媒体中での固有溶解速度を、さまざまなpH値の媒体中で測定した。その結果を表11にまとめる。
【表１８】
2021501199.tif 000040
【０２９８】
図36は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の、pH値1.0〜7.4の水性媒体中、0〜60分間の間の溶解速度を示すプロットである。
【０２９９】
驚いたことに、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、試験した多数の媒体中における溶解度は、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩の溶解度よりも実質的に、高かった。固有溶解速度も、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のほうが、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩よりも実質的に高かった。
【０３００】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩およびN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩の、ラット中の薬物動態
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド塩酸塩およびN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド塩酸塩の、HsdHan:WISTノルウェーラットに40mgおよび80mg(遊離塩基として計算された用量)で経口投与した後の薬物動態を測定した。各塩を3匹の動物に投与した。結果は表12に示されている。
【表１９】
2021501199.tif 000041
【０３０１】
このデータは、モノコハク酸塩の露出値の方がモノ塩酸塩より実質的に高かったことを示している。さらに、40mg/kgの用量の場合の経口バイオアベイラビリティは、モノコハク酸塩では50%であったのに対し、モノ塩酸塩ではわずか1％であった。
【０３０２】
図37は、(A)N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩40mg/kg、(B)N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノ塩酸塩80mg/kg、(C)N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩40mg/kg、(D)N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩80mg/kgをラットに経口投与した後の、時間に対する血漿濃度値のプロットである。
【０３０３】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩(A型)のスケールアップ調製
【化２０】
2021501199.tif 000042
メタノール(11.26kg)および化合物(I)(1.58kg、2.63mol)を反応装置に入れ、この混合物を攪拌し、固形物が溶解するまでに60〜70℃に加熱した。この混合物にコハク酸(393g、3.16mol)を添加した。60〜70℃で撹拌を0.5〜1時間続け、その後、この溶液を10〜25℃に冷却した。この混合物にN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩(3g)のA型の種晶を添加し、さらに1時間撹拌を続けて生成物を完全に結晶化させた。次いで、この混合物を0〜10℃に冷却し、3〜4時間保持した。沈殿物を濾取し、冷却メタノールで洗浄した。45〜50℃、真空下で固形物を乾燥させ、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩(1.53kg、収率80.2%)のA型を得た。
【０３０４】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のさらなる塩型の特性評価
さらに、実験を実施し、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の特性を示した。特性評価の間に、いくつかのさらなる型が同定された。
【０３０５】
さらなる一般方法
以下に記載される研究について、別に明記しない限り、使用される装置および方法は以下の通りであった。
【０３０６】
Ｘ線粉末回折
表13に記載されるパラメーターを用いるPANalyticalのエンピリアンおよびX'Pert3X線粉末回折計を用い、XRPD分析を行った。
【表２０】
2021501199.tif 000043
【０３０７】
熱重量分析および示差走査熱量測定
TA InstrumentsのTAQ500/Q5000/5500TGAを用いてTGAデータを収集した。TA InstrumentsのTAQ200/Q2000/2500DSCを用いてDSCを実施した。用いられた詳細なパラメーターは表14に示されている。
【表２１】
2021501199.tif 000044
【０３０８】
動的水蒸気吸着
SMS社(Surface Measurement Systems)のDVS IntrinsicでDVSを測定した。25℃での相対湿度は、LiCl、Mg(NO3)2の潮解点に対して較正された。DVS試験のパラメータは表15に示されている。DVS試験のパラメーターを表15に記載する。
【表２２】
2021501199.tif 000045
【０３０９】
核磁気共鳴
DMSO-d6または重水素メタノールを溶媒として用いてBruker 400MHz NMRスペクトロメーターで1H溶液NMRを行った。
【０３１０】
偏光顕微鏡法
室温でProgRes(登録商標)CT3カメラ付きAxio Lab.A1正立顕微鏡を用いてPLM画像をキャプチャした。
【０３１１】
HPLC
活用されたAgilent 1260 HPLCを用いてHPLC分析を実施した。クロマトグラフ条件を表16および表17に記載する。
【表２３】
2021501199.tif 000046
【表２４】
2021501199.tif 000047
【０３１２】
抗溶媒の添加、逆抗溶媒の添加、固体蒸気拡散、溶液蒸気拡散、スラリー、遅い蒸発、徐冷およびポリマー誘起結晶化技術を用いて多形スクリーニング実験を実施した。A型の他に、四つの新しいコハク酸塩の型が同定され、コハク酸塩のB型、C型、D型、E型およびF型を割り当てた。結晶型のすべては、Ｘ線粉末回折(XRPD)、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量計(DSC)、プロトン核磁気共鳴(1H NMR)およびHPLCによって特徴付けた。さらなる二つの型は無水物で、一つは溶媒和物であり、もう一つは限られたサンプルの量や再調製の難しさのため特徴づけられなかった。コハク酸塩のC型、D型、E型およびF型のすべてはA型より安定性や他の特性が劣っていた。
【０３１３】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型のさらなる特性評価
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の試料を、さらに特性評価した。
【０３１４】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の二つのバッチのXRPD結果は図38に示される。
【０３１５】
TGAおよびDSC分析結果は図39に示される。コハク酸塩のA型の曲線では140°Cまでの体重減少が観察された。DSC曲線では、181.3℃(開始)での急激な吸熱の前に、159.5℃(開始)でのステップ吸熱信号が観察された。
【０３１６】
1H NMRスペクトルは、図40(溶媒としてDMSO-d6)および図41(溶媒として重水素化MeOH)に示し、コハク酸/遊離塩基のモル比は0.9:1と測定された。コハク酸塩のA型の酸/遊離塩基のモル比は、2.38ppm(積分3.58、コハク酸塩の水素原子、4H)および1.78ppm(積分6.00、遊離塩基の水素原子、6H)でpeas積分を用いて計算した。
【０３１７】
HPLC分析は、コハク酸塩のA型(810023-01-A)の試料の純度が99.5％(面積)であることを確認した。
【０３１８】
コハク酸塩のA型を170℃まで加熱し、その後室温まで冷めた後、さらにXRPD、TGA、DSCおよび1H NMR分析を実施した。結果は図42〜図45に示された。
【０３１９】
加熱後、XRPD(図42)により、結晶型は依然としてコハク酸塩のA型であることが確認された。
【０３２０】
TGA曲線(図43)では、140℃まで2.6％の重量減少が観察されたが、これは加熱した試料をさらにTGA試験を行う前に空気に露出されたことで、表面に吸着した水分が原因である可能性が高い。TGA分析は加熱実験の約4.5時間後に実施した。加熱された試料の重量減少(2.6％)は、最初に観察された重量減少(1.9％)より多く、加熱処理後にA型コハク酸塩の吸湿性がわずかに増加する可能性があることを示している。
【０３２１】
DSC曲線(図44)では、182.7℃(発症)で1つのみの吸熱が観察された。
【０３２２】
NMR分析(図45)では、コハク酸／遊離塩基のモル比が0.9:1であることが依然として観察された。
【０３２３】
以上の結果に基づき、コハク酸塩A型は無水物として同定された。
【０３２４】
平衡溶解度
A型の水中での平衡溶解度を室温で測定した。固形物を室温でH2O(〜800rpm)に懸濁した。24時間後、懸濁液を遠心分離(10000rpm、5分)した後、濾過(0.45μmPTFE膜)した。上清(最初の数滴を捨てた)をHPLCで分析し、pHを測定した。残留固形物をXRPDで分析した。A型の測定された溶解度は、それぞれ14.3mg/mLだった。
【０３２５】
XRPD分析では、溶解実験中にA型(図46)の型変化がないことを示した。
【０３２６】
固体状態安定性
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の試料を80℃で一日、25℃、60％RH下および40℃、75%RH下で一週間保存した。次いで、XRPDおよびHPLCを用いて試料全ての特性を評価し、その結果を表18にまとめた。
【０３２７】
いかなる条件においてもA型の型変化やHPLC純度の低下が観察されておらず、これはN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型が良好な固体状態安定性を有していることを示している。XRPD分析結果は図47に示されている。
【表２５】
2021501199.tif 000048
【０３２８】
吸湿性
湿度の作用としての固体型安定性を研究するために、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型のDVS等温線プロットを0〜95%RHの間で25℃で収集した。
【０３２９】
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型のDVSプロットは、図48に示されるように、25℃/80%RHで0.14%の吸水をしめしており、これは非吸湿性物質であることを示している。
【０３３０】
XRPD分析は、図49に示されるように、DVS分析によりN-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の型変化を生じさせなかったことを示した。
【０３３１】
偏光顕微鏡法
N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型の形態学を研究するために、PLM画像を記録した。図50に示されるように、A型は棒状結晶から成っている。
【０３３２】
結論
上記のすべての結果に基づき、N-(3-(5-((1-エチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミドモノコハク酸塩のA型は、医薬用途に適している、安定かつ非吸湿性の結晶型であることが見出された。
【０３３３】
本明細書に記載されている内容に加え、本発明の様々な変更は、上記の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正もまた、添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。本出願で引用されたすべての特許、特許出願、および公開を含む各参考文献は、その全体は引用によって本明細書に包含される。
【図１】
2021501199.tif 000049
【図２Ａ】
2021501199.tif 000050
【図２Ｂ】
2021501199.tif 000051
【図３Ａ】
2021501199.tif 000052
【図３Ｂ】
2021501199.tif 000053
【図４】
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【図５】
2021501199.tif 000055
【図６】
2021501199.tif 000056
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
2021501199.tif 000070
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
2021501199.tif 000081
【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【国際調査報告】
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