(57)【要約】  置換4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン化合物を製造するための、改良法およびその中間体を開示する。これらの化合物は、NLRP3モジュレーターとして有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021534180.tif 000115
［式中、
R1は、独立して、H、C1-6アルキル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd、または-C(O)NRcRdであり;
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、
(i) Hであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) R6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、-OH、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-4O(CH)(CH2)1-4(C1-4アルコキシ)、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであるか;または
(vi) (C0-3アルキレン)-R7であり、ここでR7は、C3-6シクロアルキル、フェニル、(N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環原子を含む)5〜6員のヘテロシクロアルキル、または(N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環原子を含む)5〜6員のヘテロアリールであり;および
R7は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシで適宜置換されていてもよく;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)OH、-C(O)ORa、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-S(O)1-2(Rb)、または0〜2個のRhで置換されているC1-4アルキルであり;
R5は、独立して、ハロゲンまたは-(C0-3アルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;および
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化２】
2021534180.tif 000116
［式中、
R2およびR4は、上記の式(I)で定義され;
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、
【化３】
2021534180.tif 000117
であり;
R8は、独立して、ハロゲンまたは-(C0-3アルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R11は、独立して、NH2またはNO2であり;
R12は、独立して、H、C1-6アルキル、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd、-C(O)NRcRd、または
【化４】
2021534180.tif 000118
であり;
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、
【化５】
2021534180.tif 000119
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸、および遷移金属触媒、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基1の有無、添加剤の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒1中、環化に十分な時間と温度で反応させ、式(III):
【化６】
2021534180.tif 000120
(式中、R2、R3、およびR4は、上記の式(I)で定義され、R8およびR12は、上記の式(II)で定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸、ブロンステッド塩基、およびルイス塩基から選択される試薬2と、プロトン性、非プロトン性または極性溶媒である溶媒2または混合溶媒中、加水分解および/または脱保護に十分な時間と温度で反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２】
式(I):
【化７】
2021534180.tif 000121
［式中、
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R5は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) CF3であるか;
(iii) 1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであるか;
(vi) 5〜7個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよい］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項1に記載の方法であって;
(1) 式(II):
【化８】
2021534180.tif 000122
［式中、
R2およびR4は、上記の式(I)で定義され;
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化９】
2021534180.tif 000123
であり;
R8は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化１０】
2021534180.tif 000124
であり;および
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化１１】
2021534180.tif 000125
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にもかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、-20℃〜120℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III):
【化１２】
2021534180.tif 000126
(式中、R2、R3、およびR4は、上記の式(I)で定義され、R8およびR12は、上記の式(II)で定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、-20℃〜120℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３】
式(I):
【化１３】
2021534180.tif 000127
［式中、
R1は、独立して、C1-6アルキル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、または-C(O)NRcRdであり;
R2は、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-4ハロアルキル、R6で適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであり、ここでR6は、CO2Raまたは-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり;
R5は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、2〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜3個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
Raは、独立して、CF3、OHで適宜置換されていてもよいC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、または5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され;および
Rbは、C1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項1または請求項2に記載の方法であって;
(1) 式(II):
【化１４】
2021534180.tif 000128
［式中、
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化１５】
2021534180.tif 000129
であり;
R8は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、2〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜3個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R12は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、または
【化１６】
2021534180.tif 000130
であり;
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化１７】
2021534180.tif 000131
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃および90℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III):
【化１８】
2021534180.tif 000132
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、20℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項４】
式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項3に記載の方法であって;
(1) 第3態様で定義される式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 第3態様で定義される式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、20℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項５】
式(I):
【化１９】
2021534180.tif 000133
［式中、
R1は、独立して、C1-6アルキル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2(CH3)、または-C(O)N(CH3)2であり;
R2は、独立して、H、CH3またはCH2CH3であり;
R3は、独立して、H、CH3、または-(CH2)3C(=O)OCH3であり;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシであり;
R5は、独立して、ピラゾリル、チアゾリルまたはチエニルであり;および
Raは、独立して、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはチアゾリルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法であって;
(1) 式(II):
【化２０】
2021534180.tif 000134
［式中、
R3aは、独立して、R3、
【化２１】
2021534180.tif 000135
であり;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルまたはチエニルであり;
R12は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、または
【化２２】
2021534180.tif 000136
であり;および
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化２３】
2021534180.tif 000137
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、30℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(III):
【化２４】
2021534180.tif 000138
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項６】
式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項5に記載の方法であって;
(1) 第5態様で定義される式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項７】
式(I):
【化２５】
2021534180.tif 000139
［式中、
R1は、独立して、C1-6アルキルまたはC(O)C1-4アルキルであり;
R2は、独立して、H、CH3またはCH2CH3であり;
R3は、独立して、H、CH3、または-(CH2)3C(=O)OCH3であり;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシであり;および
R5は、ピラゾリルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法であって;
(1) 式(II):
【化２６】
2021534180.tif 000140
［式中、
R3aは、独立して、R3、
【化２７】
2021534180.tif 000141
であり;
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R12は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、または
【化２８】
2021534180.tif 000142
であり;および
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化２９】
2021534180.tif 000143
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、30℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(III):
【化３０】
2021534180.tif 000144
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項８】
式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項7に記載の方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項９】
式(III):
【化３１】
2021534180.tif 000145
［式中、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルであり;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化３２】
2021534180.tif 000146
であり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;
Re1は、独立して、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化３３】
2021534180.tif 000147
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩。
【請求項１０】
R2が、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
R3が、独立して、H、C1-4ハロアルキル、R6で適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであり、ここでR6は、CO2Raまたは-CONRcRdであり;
R4が、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり;
R8が、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R12が、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、または
【化３４】
2021534180.tif 000148
であり;および
Re1が、独立して、Bn、Boc、または
【化３５】
2021534180.tif 000149
である、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
式(II):
【化３６】
2021534180.tif 000150
［式中、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化３７】
2021534180.tif 000151
であり;
R8は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化３８】
2021534180.tif 000152
であり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化３９】
2021534180.tif 000153
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩。
【請求項１２】
R8が、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルであり;および
Re1が、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化４０】
2021534180.tif 000154
であり;および
Rg1が、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R8が、N-(Re1)-ピラゾリルであり;および
Re1が、独立して、H、Bn、Boc、または
【化４１】
2021534180.tif 000155
である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
式(III):
【化４２】
2021534180.tif 000156
［式中、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、
(i) Hであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) R6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、-OH、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-4O(CH)(CH2)1-4(C1-4アルコキシ)、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであるか;または
(vi) (C0-3アルキレン)-R7であり、ここでR7は、C3-6シクロアルキル、フェニル、(N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環原子を含む)5〜6員のヘテロシクロアルキル、または(N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環原子を含む)5〜6員のヘテロアリールであり;および
R7は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシで適宜置換されていてもよく;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)OH、-C(O)ORa、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-S(O)1-2(Rb)、または0〜2個のRhで置換されているC1-4アルキルであり;
R8は、独立して、ハロゲンまたは-(C0-3アルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R12は、独立して、H、C1-6アルキル、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd、-C(O)NRcRd、または
【化４３】
2021534180.tif 000157
であり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;および
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、
【化４４】
2021534180.tif 000158
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化４５】
2021534180.tif 000159
［式中、
R2、R3、R4、R8およびR12は、上記の式(I)で定義され;
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、
【化４６】
2021534180.tif 000160
であり;
R11は、独立して、NH2またはNO2である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸、および遷移金属触媒、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基1の有無、添加剤の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒1中、環化に十分な時間と温度で反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
式(III):
【化４７】
2021534180.tif 000161
［式中、
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) CF3であるか;
(iii) 1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであるか;
(vi) 5〜7個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよい］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項14に記載の方法であって;
(1) 式(II):
【化４８】
2021534180.tif 000162
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、-20℃〜120℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１６】
式(III):
【化４９】
2021534180.tif 000163
［式中、
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) CF3であるか;
(iii) 1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであるか;
(vi) 5〜7個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよい］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項14に記載の方法であって;
(1) 式(II):
【化５０】
2021534180.tif 000164
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、-20℃〜120℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項14または請求項15に記載の方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１８】
式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項14、15および17に記載の方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、および20℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１９】
式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項14、15および17に記載の方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、30℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２０】
式(II):
【化５１】
2021534180.tif 000165
［式中、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、
(i) Hであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) R6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、-OH、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-4O(CH)(CH2)1-4(C1-4アルコキシ)、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであるか;または
(vi) (C0-3アルキレン)-R7であり、ここでR7は、C3-6シクロアルキル、フェニル、(N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環原子を含む)5〜6員のヘテロシクロアルキル、または(N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環原子を含む)5〜6員のヘテロアリールであり;および
R7は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシで適宜置換されていてもよく;
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、
【化５２】
2021534180.tif 000166
であり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)OH、-C(O)ORa、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-S(O)1-2(Rb)、または0〜2個のRhで置換されているC1-4アルキルであり;
R8は、独立して、ハロゲンまたは-(C0-3アルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R11は、独立して、NH2またはNO2であり;
R12は、独立して、H、C1-6アルキル、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、
-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd、-C(O)NRcRd、または
【化５３】
2021534180.tif 000167
であり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよく;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよく;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;および
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、
【化５４】
2021534180.tif 000168
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(IV):
【化５５】
2021534180.tif 000169
［式中、
R4、R8、およびR11は、上記の式(II)で定義され;
R13は、独立して、H、ハロゲン、-OS(O)2Rb1、-B(ORb2)2、または-BF3Kであり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;
Rb2は、独立して、HまたはC1-4アルキルであるか;
あるいは、2個のRb2が、それらが結合する酸素原子と一体になって、ホウ素原子およびさらに2〜5個の環炭素原子を含むヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、0〜4個のRb2で置換され;
Rb2は、独立して、C1-4アルキルまたは-C(O)OC1-4アルキルであるか;
あるいは、2個のRb2が、それらが結合する酸素原子と一体になって、
【化５６】
2021534180.tif 000170
を形成し;
Rb2は、独立して、C1-4アルキルまたは-C(O)OC1-4アルキルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V):
【化５７】
2021534180.tif 000171
［式中、
R2、R3、R12は、上記の式(II)で定義され;および
R14は、独立して、H、ハロゲン、または-OS(O)2Rb1であり;および
Rb1は、上記の式(IV)で定義される］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)遷移金属触媒と共に混合し、(b)ホスフィンリガンドの有無、および(c)ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基2の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒である溶媒3中、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２１】
式(II):
【化５８】
2021534180.tif 000172
［式中、
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化５９】
2021534180.tif 000173
であり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R8は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化６０】
2021534180.tif 000174
であり;および
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化６１】
2021534180.tif 000175
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項20に記載の方法であって;
(1) 式(IV):
【化６２】
2021534180.tif 000176
［式中、
R4、R8、およびR11は、上記の式(II)で定義され;
R13は、独立して、H、ハロゲン、-OS(O)2Rb1、-B(OH)2、-B(OC1-4アルキル)2、-BF3K、
【化６３】
2021534180.tif 000177
であり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V):
【化６４】
2021534180.tif 000178
［式中、
R2、R3、R12は、上記の式(II)で定義され;および
R14は、独立して、H、ハロゲン、または-OS(O)2Rb1であり;および
Rb1は、上記の式(IV)で定義される］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)遷移金属触媒と共に混合し、(b)ホスフィンリガンドの有無、および(c)ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基2の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒である溶媒3中、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２２】
式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項20または21に記載の方法であって;
(1) 式(IV)(ここでR13は、独立して、H、ハロゲン、-OMs、-OTs、-OTf、-B(OH)2、-BPin、-B(npg)または-BF3Kである)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V)(ここでR14は、独立して、F、Cl、Br、-OMs、-OTs、または-OTfである)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)PdCl2(PPh3)2、Pd(AtaPhos)2Cl2、(DPEPhos)PdCl2、(DPPF)PdCl2、(PCy2tBu)2PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、(MeCN)2PdCl2、[(crotyl)PdCl]2、[(cinnamyl)PdCl]2および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)PPh3、DPEPhos、DPPF、PCy2tBu、PCy2tBuHBF4、CyXantphos、PtBu2Me、PtBu2MeHBF4、XPhosおよびAtaPhosから選択されるホスフィンリガンドの有無、および(c)K3PO4、KOH、K2CO3、NaOH、NaOMe、KOMe、NaOtBu、およびKOtBuから選択される塩基2の有無にかかわらず、MeTHF、THF、MeOH、EtOH、ジオキサン、トルエン、DMAc、DMEおよびNMP、またはその組み合わせから選択される溶媒3中、20℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で1〜96時間反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２３】
式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項20〜22のいずれか1つに記載の方法であって;
(1) 式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)PdCl2(PPh3)2、Pd(AtaPhos)2Cl2、(DPEPhos)PdCl2、(DPPF)PdCl2、(PCy2tBu)2PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、(MeCN)2PdCl2、[(crotyl)PdCl]2、[(cinnamyl)PdCl]2および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)PPh3、DPEPhos、DPPF、PCy2tBu、PCy2tBuHBF4、CyXantphos、PtBu2Me、PtBu2MeHBF4、XPhosおよびAtaPhosから選択されるホスフィンリガンドの有無、および(c)K3PO4水溶液、KOH水溶液、K2CO3水溶液、NaOH水溶液、無水NaOMe、無水KOMe、無水NaOtBu、および無水KOtBuから選択される塩基2の有無にかかわらず、MeTHF、THF、MeOH、EtOH、ジオキサン、トルエン、DMAc、DMEおよびNMP、またはその組み合わせから選択される溶媒3中、20℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で2〜48時間反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２４】
式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項20〜23のいずれか1つに記載の方法であって;
(1) 式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、40℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で4〜20時間反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２５】
式(IV):
【化６５】
2021534180.tif 000179
［式中、
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R8は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R11は、独立して、NH2またはNO2であり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化６６】
2021534180.tif 000180
であり;
Rg1は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R13は、独立して、H、ハロゲン、-OS(O)2Rb1、-B(ORb2)2、または-BF3Kであり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;
Rb2は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
あるいは、2個のRb2が、それらが結合する酸素原子と一体になって、ホウ素原子およびさらに2〜5個の環炭素原子を含むヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、0〜4個のRb2で置換され;
Rb2は、独立して、C1-4アルキルまたは-C(O)OC1-4アルキルであり;
あるいは、2個のRb2が、それらが結合する酸素原子と一体になって、
【化６７】
2021534180.tif 000181
を形成し;
Rb2は、独立して、C1-4アルキルまたは-C(O)OC1-4アルキルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩。
【請求項２６】
R8が、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルであり;
R13が、ハロゲン、-B(OH)2、-BPinまたは-BF3Kであり;
Re1が、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化６８】
2021534180.tif 000182
であり;および
Rg1が、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
R8が、N-(Re1)-ピラゾリルであり;および
Re1が、独立して、Bn、Boc、または
【化６９】
2021534180.tif 000183
である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２８】
式(IV):
【化７０】
2021534180.tif 000184
［式中、
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R11は、独立して、NH2またはNO2であり;
R13は、独立して、H、ハロゲン、-OS(O)2Rb1、-B(OH)2、-BPin、-B(npg)または
-BF3Kであり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化７１】
2021534180.tif 000185
であり;
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(VI):
【化７２】
2021534180.tif 000186
［式中、
R4、R11およびR13は、上記の式(IV)で定義され;および
R16は、独立して、ハロゲンである］の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(VII):
【化７３】
2021534180.tif 000187
［式中、
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化７４】
2021534180.tif 000188
であり;
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)遷移金属触媒と共に混合し、(b)ホスフィンリガンドの有無、(c)ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基3の有無、および(d)Zn塩の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性、極性、非極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒4中、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２９】
式(IV)［ここで、
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R13は、ハロゲン、-B(OH)2、-BPinまたは-B(npg)であり;および
Re1は、独立して、Bnまたは
【化７５】
2021534180.tif 000189
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項28に記載の方法であって;
(1) 式(VI)(ここでR16は、独立して、ClまたはBrである)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(VII)(ここでRe1は、独立して、Bnまたは
【化７６】
2021534180.tif 000190
である)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)Pd(Xantphos)Cl2、Pd(DPEPhos)Cl2、Pd(OAc)2、および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)Xantphos、DPEPhos、XPhos、PtBu3・HBF4、AtaPhos、RuPhos、Cy-JohnPhos、Cy-DavePhos、DPP-DtBPF、PPh3、P(fur)3、PPh2(o-anis)、P(p-CF3-Ph)3、P(o-Tol)3、PCy3 HBF4、PPh2Pyr、PtBu2Me HBF4、AcaPhos、CX-ABn、S-Phos、JackiePhos、tB-Xantphos、DPPE、DCPP、DPPB、DCPB HBF4、DPPPent、BISBI、DPPF、DCyPF、BiPHEP、およびCy-BIPHEPから選択されるホスフィンリガンドの有無、(c)n-ヘキシルリチウム、n-オクチルリチウムおよびn-ブチルリチウムから選択される塩基3の有無、および(d)ZnCl2、ZnBr2、Zn(OPiv)2、およびZn(OTf)2から選択されるZn塩の有無にかかわらず、トルエン、イソプロパノール、MTBE、CPME、THF、2-Me-THF、MeOH、EtOH、n-BuOH、t-アミルアルコール、アセトン、MEK、MIBK、MeCN、DMSO、EtOAc、IPAc、アニソール、DMF、DCM、DCE、NMP、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒4中、-78℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で1〜48時間反応させ、式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３０】
式(IVa):
【化７７】
2021534180.tif 000191
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(VIb):
【化７８】
2021534180.tif 000192
［式中、
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R11は、独立して、NH2またはNO2であり;
R13aは、独立して、-B(OH)2、-BPin、-B(npg)または-BF3Kであり;
R13bは、独立して、ハロゲンであり;
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化７９】
2021534180.tif 000193
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)遷移金属触媒と共に混合し、(b)ホスフィンリガンドの有無、(c)ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基4の有無、および(d)ホウ素化剤の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性、極性、非極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒5中、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３１】
式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項30に記載の方法であって;
(1) 式(VIb)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)[(allyl)PdCl]2、[(cinnamyl)PdCl]2、[(crotyl)PdCl]2、PdCl2(MeCN)2、(XPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロリド、XPhosアミノビフェニルパラジウムクロリド、XPhosアミノビフェニルパラジウムメタンスルホニル基、NiCl2・6H2O、Ni(NO3)2・6H2O、およびNi(cod)2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)XPhos、XPhosHBF4、P(DMM-Ph)3、CX-POMeCy、CX-A、DPEphos、Cy-JohnPhos、CPhos、CX-POMeCy、またはCX-PCyから選択されるホスフィンリガンドの有無、(c)KOPiv、NaOPiv、NaOAc、KOAc、またはDIPEAから選択される塩基4の有無、および(d)B2(OH)4、B2(Pin)2またはB2(npg)2から選択されるホウ素化剤の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、MeTHF、およびTHFから選択される溶媒5またはその組み合わせ中、-10℃〜50℃の範囲のカップリング温度で1〜72時間反応させ、式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３２】
式(VIII):
【化８０】
2021534180.tif 000194
［式中、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり; 
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化８１】
2021534180.tif 000195
であり;
R14は、独立して、H、ハロゲン、または-OS(O)2Rb1であり;
R15は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、-C(O)NH2、-C(NH)NH2、-CH=NOH、-C(O)ORa、または-C(O)SRaであり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルであり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩。
【請求項３３】
R14が、独立して、H、Cl、Br、I、-OMs、-OTs、または-OTfであり;および
R15が、独立して、H、Cl、Br、I、CN、CF3、または-C(O)NH2である、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
R14が、独立して、H、Cl、Br、I、-OMs、-OTs、または-OTfであり;および
R15が、独立して、CNまたはCF3である、請求項32または請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
式(V):
【化８２】
2021534180.tif 000196
［式中、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化８３】
2021534180.tif 000197
であり;
R14は、ハロゲンであり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(Va):
【化８４】
2021534180.tif 000198
(式中、R2、R3およびR12は、上記の式(V)で定義される)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)求電子ハロゲン化剤と共に混合し、(b)ブロンステッド塩基の有無、および(c)ブロンステッド酸の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性、極性有機溶媒、および水またはその組み合わせである溶媒6中、十分な時間と温度で反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３６】
式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項35に記載の方法であって;
(1) 式(Va)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NCS、NBS、NIS、ピリジニウムブロミドペルブロミド、およびI2/PhI(OAc)2混合物から選択される求電子ハロゲン化剤と共に混合し、(b)NaOAc、LiHMDS、DBUおよびピリジンから選択されるブロンステッド塩基の有無、および(c)AcOHの有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、MeCN、MTBE、DCM、EtOAc、水、またはその組み合わせから選択される溶媒6中、0℃〜80℃の範囲の十分な温度で1〜48時間反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３７】
式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項35または請求項36に記載の方法であって;
(1) 式(Va)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NCS、NBS、NIS、ピリジニウムブロミドペルブロミド、およびI2/PhI(OAc)2混合物から選択される求電子ハロゲン化剤、(b)NaOAc、LiHMDS、DBUおよびピリジンから選択されるブロンステッド塩基、続いて(c)AcOHの混合物と共に、MeOH、EtOH、IPA、MeCN、MTBE、DCM、EtOAc、水、またはその組み合わせから選択される溶媒6中、0℃〜80℃の範囲の十分な温度で1〜48時間反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３８】
式(Va):
【化８５】
2021534180.tif 000199
［式中、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化８６】
2021534180.tif 000200
であり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI):
【化８７】
2021534180.tif 000201
(式中、R2およびR12は、上記の式(Va)で定義される)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、トリフルオロピルブアルデヒドおよび3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-プロパナールから選択される出発物質、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムの混合物と共に、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無、および(d)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基5の有無にかかわらず、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、十分な時間と温度で反応させ、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３９】
式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項38に記載の方法であって;
(1) 式(XI)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、トリフルオロピルブアルデヒドおよび3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-プロパナールから選択される出発物質、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウム、および(c)AcOHまたはNH4OAc、続いて(d)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基5の混合物と共に、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、十分な時間と温度で反応させ、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項４０】
式(V)［ここで、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化８８】
2021534180.tif 000202
であり;
R14は、ハロゲンであり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI):
【化８９】
2021534180.tif 000203
(式中、R2およびR12は、上記の式(Va)で定義される)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)グリオキサールまたはグリオキサール水和物、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムの混合物と共に、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、MTBE、CPME、nBuOAc、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、十分な時間と温度で反応させ、式(Vb):
【化９０】
2021534180.tif 000204
(式中、R2、R3、およびR12および他の可変部は、上記の式(Va)で定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) (Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NISまたはI2と共に混合し、(b)NaOAc、NaHCO3、またはKHCO3の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、十分な時間と温度で反応させ、式(Vc):
【化９１】
2021534180.tif 000205
(式中、R2、R3、およびR12および他の可変部は、上記の式(Va)で定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(3) 式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)求電子シアノ化剤、(b)グリニャール試薬の混合物と共に、非プロトン性有機溶媒またはその有機混合溶媒である溶媒10中、十分な時間と温度で反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項４１】
式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を製造する、請求項40に記載の方法であって;
(1) 式(XI)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)グリオキサールまたはグリオキサール水和物、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムの混合物と共に、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、MTBE、CPME、nBuOAc、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、0℃〜80℃の範囲の温度で1〜96時間反応させ、式(Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) (Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NISまたはI2と共に混合し、(b)NaOAc、NaHCO3、またはKHCO3の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、0℃〜80℃の範囲の十分な温度で5分〜48時間反応させ、式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(3) 式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)1H-イミダゾール-1-カルボニトリル、1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボニトリル、およびシアン酸フェニルから選択される求電子シアノ化剤、(b)イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、sec-ブチルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、およびメチルマグネシウムブロミドから選択されるグリニャール試薬の混合物と共に、THF、2-Me-THF、MTBE、CPME、およびIPAc、またはその組み合わせから選択される溶媒10中、-20℃〜80℃の範囲の十分な温度で5分〜48時間反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項４２】
式(Va):
【化９２】
2021534180.tif 000206
［式中、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化９３】
2021534180.tif 000207
であり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI):
【化９４】
2021534180.tif 000208
(式中、R2およびR12は、上記の式(Va)で定義される)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、トリフルオロピルブアルデヒドおよび3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-プロパナールから選択される出発物質、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムの混合物と共に、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無、および(d)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基5の有無にかかわらず、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、十分な時間と温度で反応させ、式(Vd):
【化９５】
2021534180.tif 000209
(式中、R2、R3およびR12は、上記の式(Va)で定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(Vd)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウム共に混合し、(b)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基6の有無にかかわらず、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、十分な時間と温度で反応させ、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項４３】
化合物1:
【化９６】
2021534180.tif 000210
またはその互変異性体、または塩の製造方法であって;
1) 化合物2:
【化９７】
2021534180.tif 000211
の化合物、またはその互変異性体、または塩を、アシル化剤と共に混合し、有機および無機塩基から選択される塩基7で、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒、水、または混合溶媒である溶媒9中、アシル化に十分な時間と温度で反応させ、化合物1および過剰アセチル化誘導体を得て、続いてこの反応混合物を有機および無機塩基から選択される塩基8の有無にかかわらず、溶媒9中、過剰アセチル化誘導体を化合物1に変換するのに十分な時間と温度で処理し;および
2) この反応混合物を酢酸でpH7.0〜12.5に調整して、十分な収量で結晶化させ、結晶形を制御して化合物1、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を生成することを特徴とする、方法。
【請求項４４】
請求項43における1)および2)の工程を含み、さらに、3) 剰余の溶媒、水を除去するのに十分な湿度、温度、および圧力の制御条件で化合物1を乾燥し、結晶体Aを過剰脱水せずに維持することを特徴とする、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
請求項43に記載の方法であって、
1) 化合物2の化合物、またはその互変異性体、または塩を、無水酢酸、塩化アセチル、1-アセチルイミダゾール、2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル、1-(トリフルオロメチル)ビニルアセテート、ペンタフルオロ-2-プロペニルアセテート、および1,1,1-トリクロロアセトンから選択されるアシル化剤と共に混合し、N-Me-ピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブチル-テトラメチルグアニジン、1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、N-Me-ピペリジン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルピペラジン(dimethylpiperzine)、ジメチルピペリジン、2-Me-ピリジン、N-Me-イミダゾール、2,6-ルチジン、トリエチルアミン、4-Me-モルホリン、テトラメチルグアニジン、ジメチルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、NaOH水溶液、KOH水溶液、およびLiOH水溶液、Bu4NOH水溶液、Et4NOH水溶液、Na2CO3水溶液、K2CO3水溶液、キヌクリジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、およびK2HPO4水溶液から選択される塩基7で、水、NMP、DMAc、DMF、THF、IPA、CH3CN、MeOH、EtOH、または混合溶媒から選択される溶媒9中、0〜50℃のアシル化に十分な温度で5分〜8時間反応させ、化合物1および過剰アセチル化誘導体を得て;
続いてこの反応混合物を、エチレンジアミン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、エタノールアミン、n-ブチルアミン、1,3-ジアミノプロパン、イソプロピルアミン、2-ヒドロキシメチルピペリジン、ベンジルメチルアミン、3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン、N-メチルピペリジン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、N-エチルエタノールアミン、ピペラジン、チアモルホリン、tert-ブチル-テトラメチルグアニジン、1-(3-アミノプロピル)ヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン、NaOH水溶液、KOH水溶液、LiOH水溶液、NH4OH水溶液、Bu4NOH水溶液、およびEt4NOH水溶液から選択される塩基8の有無にかかわらず、溶媒9中、過剰アセチル化誘導体を化合物1に変換するのに十分な、10〜70℃の温度で30分〜48時間処理し;および
2) この反応混合物を酢酸でpH7.0〜12.5に調整して、十分な収量で結晶化させ、結晶形を制御して化合物1、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を生成することを特徴とする、方法。
【請求項４６】
請求項45における1)および2)の工程を含み、さらに、3) 剰余の溶媒、水を除去するのに十分な、5%RH〜100%RHの湿度、10〜60℃の温度、および100mbar〜大気圧の圧力で化合物1を乾燥し、結晶体Aを過剰脱水せずに維持することを特徴とする、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
次の式:
【化９８】
2021534180.tif 000212
を有する化合物。
【請求項４８】
次の式:
2021534180.tif 000213
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン化合物の製造の改良法に関する。本発明はまた、N-[[4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メチル]-N-エチルアセトアミドの固体形態、その塩および水和物、その製造方法、それを含む医薬組成物、およびそれを用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオチド結合性多量体ドメイン様受容体("NLR")は、病原体関連分子パターン("PAMP")および内因性分子を検出する細胞内受容体ファミリーを包含する(例えば、Ting, J. P. Y. et al., "The NLR gene family：a standard nomenclature," Immunity, vol. 28, no. 3, pp. 285-287, 2008を参照されたい)。
【０００３】
NLRPは、ピリンドメインを包含するNLRのサブファミリーを表しており、タンパク質群(例えばNLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7およびNLRP12)により構成されている。NLRPは、インフラマソームと呼ばれる複数のタンパク質複合体の形成に関連すると考えられている。(例えば、Chaput, C. et al., "NOD-like receptors in lung diseases," Frontiers in Immunology, 4：article 393, (2013)を参照されたい。)これらの複合体は、通常、1または2つのNLRタンパク質、アダプター分子であるアポトーシス関連スペック様カード蛋白質(ASC)およびプロカスパーゼ-1Fを包含する(例えば、Bauernfeind, F and Hornung, V. "Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammasome," EMBO Molecular Medicine, 5(6):814-826,(2013)を参照されたい)。
【０００４】
あるインフラマソームは、NLRP3スキャフォールド、ASCアダプターおよびプロカスパーゼ-1により形成されており(例えば、Hirota, J. A., et al., "The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matter," Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(4):1116.e6-1125.e6, (2012)を参照されたい)、その発現は、骨髄性細胞およびヒト気管支上皮細胞(Id.)において炎症性サイトカインおよびTLRアゴニストにより誘導されると考えられている。NLRP3インフラマソームは、プロIL-1βおよびプロIL-18をIL-1βおよびIL-18に変換するカスパーゼ-1依存性の変換を媒介すると考えられている。さらに、IL-1βおよびIL-18は、様々ながん種を治療する可能性がある(例えば、Chen, L-C. et al., EMBO Mol Med., 4(12):1276-1293 (2012)およびTse, B. W-C. et al., PLoS One, 6(9):e24241 (2011)を参照されたい)。IL-18は、大腸がん動物腫瘍モデルにおいてチェックポイント阻害剤に対する耐性を無効にすることが知られている(Ma, Z. et al., Clin. Cancer Res. (2016) DOI:10.1158/1078-0432. CCR-15-1655を参照されたい)。
【０００５】
がんの治療に有用な、置換4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンNLRP3モジュレーター(例えば、アゴニストまたは部分アゴニスト)が記載されている(例えば、WO2017/184746およびWO2018/152396を参照のこと)。実用的で、大スケールの合成、および製造の質、効率および安全性の向上がもたらされる置換4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン化合物の製造の改良法が求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明では、置換4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン化合物の製造における新たな方法、およびその新規中間体を提供する。
【０００７】
本発明は、式(I):
【化１】
2021534180.tif 000002
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、下記の通りに定義され得る)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化２】
2021534180.tif 000003
(式中、R2、R3、R4、R8、R11およびR12は、下記の通りに定義され得る)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、適切な有機溶媒または有機混合溶媒中、酸共に混合し、塩基の添加の有無にかかわらず、環化に十分な時間と温度で反応させ、式(III):
【化３】
2021534180.tif 000004
(式中、R2、R3、R4、R8、およびR12は、下記の通りに定義され得る)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、適切な水溶液溶媒中、適切な酸と共に、加水分解および脱保護に十分な時間と温度で反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【０００８】
本発明は、式(II):
【化４】
2021534180.tif 000005
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって、式(IV):
【化５】
2021534180.tif 000006
(式中、R4、R8、R11およびR13は、下記の通りに定義され得る)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V):
【化６】
2021534180.tif 000007
(R2、R3、R12、およびR14は、下記の通りに定義され得る)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、遷移金属触媒および塩基の混合物と共に、適切な有機溶媒または有機混合溶媒中で、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とするを提供する。
【０００９】
また、中間体化合物(例えば、式(II)、(III)、(IV)および(V)の化合物、およびその立体異性体)の製造方法も記載されている。
【００１０】
本開示はまた、N-[[4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メチル]-N-エチルアセトアミド遊離塩基一水和物および無水状態の固体形態を含む、N-[[4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メチル]-N-エチルアセトアミド(化合物1)の固体形態に関する。記載の固体形態を含む組成物、ならびに治療におけるその製造および使用方法もまた記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図1は、化合物1の結晶体Aの粉末X線回折パターン(CuKα、室温)を表す。
【図２】図2は、化合物1の結晶体Bの粉末X線回折パターン(CuKα、室温)を表す。
【図３】図3は、化合物1の結晶体Aの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを表す。
【図４】図4は、化合物1の結晶体Aの熱重量分析(TGA)サーモグラムを表す。
【図５】図5は、化合物1の固体形態の水蒸気吸着等温線を表す。
【００１２】
(本発明の詳細な説明)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。明瞭にするために、別の実施態様の文脈の前後に記載される本発明のある特徴を組み合わせて、1つの実施態様を形成してもよいと理解される。逆にまた、簡潔にするために、1つの実施態様の文脈に記載される本発明の種々の特徴を組み合わせて、そのサブコンビネーションを形成してもよい。
【００１３】
本明細書に記載の化学式の一部は、速度論的に支配される場合であっても、1つ以上の他の共鳴構造で書面上表される場合もあり得るか;または1つ以上の他の互変異性形態で存在する場合もあり得ることが当業者に理解される。そのような互変異性形態が、前記化合物の例示のごく一部分のみを表していることを、当業者は理解している。そのような共鳴構造または互変異性体は、本明細書に明確に示されていないが、そのような化合物は、本開示の範囲内であることが明らかに意図されている。
【００１４】
第1態様において、本発明は、式(I):
【化７】
2021534180.tif 000008
［式中、
R1は、独立して、H、C1-6アルキル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd、または-C(O)NRcRdであり;
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、
(i) Hであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) R6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、-OH、C1-4アルコキシ、-(CH2)1-4O(CH)(CH2)1-4(C1-4アルコキシ)、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであるか;または
(vi) (C0-3アルキレン)-R7であり、ここでR7は、C3-6シクロアルキル、フェニル、(N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環原子を含む)5〜6員のヘテロシクロアルキル、または(N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環原子を含む)5〜6員のヘテロアリールであり;およびR7は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシで適宜置換されていてもよく;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)OH、-C(O)ORa、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-S(O)1-2(Rb)、または0〜2個のRhで置換されているC1-4アルキルであり;
R5は、独立して、ハロゲンまたは-(C0-3アルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換されており;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されているC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは1〜2個のRfで適宜置換されているか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子は、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択されており、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されているか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子は、N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択されており、ヘテロアリールは、独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;および
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化８】
2021534180.tif 000009
［式中、
R2およびR4は、上記の式(I)で定義され;
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、
【化９】
2021534180.tif 000010
であり;
R8は、独立して、ハロゲンまたは-(C0-3アルキレン)-(5員ヘテロアリール)であり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R11は、独立して、NH2またはNO2であり;
R12は、独立して、H、C1-6アルキル、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、-S(O)1-2NRcRd、-C(O)NRcRd、または
【化１０】
2021534180.tif 000011
であり;
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、
【化１１】
2021534180.tif 000012
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸、および遷移金属触媒、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基1の有無、または添加剤の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒1中、環化に十分な時間と温度で反応させ、式(III):
【化１２】
2021534180.tif 000013
［式中、
R2、R3、およびR4は、上記の式(I)で定義され;および
R8およびR12は、上記の式(II)で定義される］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸、ブロンステッド塩基、およびルイス塩基から選択される試薬2と共に、プロトン性、非プロトン性または極性溶媒または混合溶媒である溶媒2中、加水分解および/または脱保護に十分な時間と温度で反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、第1態様で定義される式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 第1態様で定義される式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸から選択される試薬1、および遷移金属触媒、またはその組み合わせと共に混合し、ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基1の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒1中、環化に十分な時間と温度で反応させ、第1態様で定義される式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸、ブロンステッド塩基、およびルイス塩基から選択される試薬2と共に、プロトン性、非プロトン性または極性溶媒または混合溶媒である溶媒2中、加水分解および/または脱保護に十分な時間と温度で反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００１６】
第2態様において、本発明は、第1態様の範囲内で、式(I):
【化１３】
2021534180.tif 000014
［式中、
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R5は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) CF3であるか;
(iii) 1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであるか;
(vi) 5〜7個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子は、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子は、N、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは、独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよい］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化１４】
2021534180.tif 000015
［式中、
R2およびR4は、上記の式(I)で定義され;
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化１５】
2021534180.tif 000016
であり;
R8は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜4個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R11は、独立して、NH2またはNO2であり;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化１６】
2021534180.tif 000017
であり;および
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化１７】
2021534180.tif 000018
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、またはピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロライドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、-20℃〜120℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III):
【化１８】
2021534180.tif 000019
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、-20℃〜120℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させて、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、第2態様で定義される式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 第2態様で定義される式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、-20℃〜120℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、第2態様で定義される式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPAから選択される溶媒2、またはその組み合わせ中、水の有無にかかわらず、-20℃〜120℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００１８】
第3態様において、本発明は、第1または第2態様の範囲内で、式(I):
【化１９】
2021534180.tif 000020
［式中、
R1は、独立して、C1-6アルキル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2(Rb)、または-C(O)NRcRdであり;
R2は、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-4ハロアルキル、R6で適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであり、ここでR6は、CO2Raまたは-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり;
R5は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、2〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜3個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
Raは、独立して、CF3、OHで適宜置換されていてもよいC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、または5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され;および
Rbは、C1-4アルキルである］
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化２０】
2021534180.tif 000021
［式中、
R3aは、独立して、R3、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化２１】
2021534180.tif 000022
であり;
R8は、独立して、5員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは2〜4個の環炭素原子ならびにN、N(Re1)、O、およびSからそれぞれ独立して選択された1〜3個の環ヘテロ原子を含み、かつ0〜3個のRgで置換され;
R12は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、または
【化２２】
2021534180.tif 000023
であり;
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化２３】
2021534180.tif 000024
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃および90℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III):
【化２４】
2021534180.tif 000025
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、20℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００１９】
第4態様において、本発明は、第3態様で定義される式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 第3態様で定義される式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃および80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 第3態様で定義される式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、20℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、第3態様で定義される式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 第3態様で定義される式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃および80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 第3態様で定義される式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、20℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２１】
第5態様において、第1〜第3態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(I):
【化２５】
2021534180.tif 000026
［式中、
R1は、独立して、C1-6アルキル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2(CH3)、または-C(O)N(CH3)2であり;
R2は、独立して、H、CH3またはCH2CH3であり;
R3は、独立して、H、CH3、または-(CH2)3C(=O)OCH3であり;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシであり;
R5は、独立して、ピラゾリル、チアゾリルまたはチエニルであり;および
Raは、独立して、C1-4アルキル、シクロプロピル、またはチアゾリルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化２６】
2021534180.tif 000027
［式中、
R3aは、独立して、R3、
【化２７】
2021534180.tif 000028
であり;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルまたはチエニルであり;
R12は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、または
【化２８】
2021534180.tif 000029
であり;および
Re1は、独立して、H、C(O)Ra、-C(O)ORa、
【化２９】
2021534180.tif 000030
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、30℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(III):
【化３０】
2021534180.tif 000031
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２２】
第6態様において、本発明は、第5態様で定義される式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 第5態様で定義される式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、第5態様で定義される式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 第5態様で定義される式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および/または脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２４】
第7態様において、第1〜第3態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(I):
【化３１】
2021534180.tif 000032
［式中、
R1は、独立して、C1-6アルキルまたはC(O)C1-4アルキルであり;
R2は、独立して、H、CH3またはCH2CH3であり;
R3は、独立して、H、CH3、または-(CH2)3C(=O)OCH3であり;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシであり;および
R5は、ピラゾリルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化３２】
2021534180.tif 000033
［式中、
R3aは、独立して、R3、
【化３３】
2021534180.tif 000034
であり;
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R12は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、または
【化３４】
2021534180.tif 000035
であり;および
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化３５】
2021534180.tif 000036
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、30℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(III):
【化３６】
2021534180.tif 000037
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２５】
第8態様において、第7態様の範囲で、本発明は、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２６】
別の態様において、第7態様の範囲で、本発明は、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２７】
別の態様において、第1〜第3態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(I)
［ここで、
R1は、独立して、C1-4アルキルまたはC(O)C1-4アルキルであり;
R2は、独立して、H、CH3またはCH2CH3であり;
R3は、独立して、H、CH3、または-(CH2)3C(=O)OCH3であり;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシであり;および
R5は、ピラゾリルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって
(1) 式(II)
［ここで、
R3aは、独立して、R3、
【化３７】
2021534180.tif 000038
であり;
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R12は、独立して、-C(O)OC1-4アルキル、または
【化３８】
2021534180.tif 000039
であり;および
Re1は、独立して、-C(O)OC1-4アルキル、
【化３９】
2021534180.tif 000040
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、EtOH、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２８】
別の態様において、直上の態様の範囲で、本発明は、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) 式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HBF4、1,5-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸、またはその組み合わせから選択される試薬2と共に、MTBE、MeOH、MIBK、iPrOAc、トルエン、2-Me-THF、MeCN、CPME、IPA、またはその組み合わせから選択される溶媒2中、水の有無にかかわらず、40℃〜80℃の範囲の加水分解および脱保護に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(I)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式(III):
【化４０】
2021534180.tif 000041
［式中、R2、R3、R4、R8、R12、および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義される］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式(III)
［ここで、
R2、R3、R4、R8、R12、および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義され;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルであり;および
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化４１】
2021534180.tif 000042
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３１】
第9態様において、本発明は、式(III)
［ここで、
R2は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-6ハロアルキル、またはR6で適宜置換されていてもよいC1-8アルキルであり、ここでR6は、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、または-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、またはC1-4ハロアルコキシであり;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルであり;
R12は、独立して、H、トリフェニルメチル、C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)1-2(Rb)、または
【化４２】
2021534180.tif 000043
であり;
Raは、それぞれの場合で独立して、
(i) 1〜2個のRhで適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであるか;
(ii) C1-6ハロアルキルであるか;
(iii) -(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは1〜2個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(iv) 3〜8個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロシクリルであり、ここで1〜3個の環原子はN(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロシクリルは、独立して選択された1〜4個のRfで適宜置換されていてもよいか;
(v) 独立して選択された1〜4個のRgで適宜置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-フェニルであるか;または
(vi) 5〜6個の環原子を含む-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールであり、ここで1〜4個の環原子はN、N(Re)、O、およびSからそれぞれ独立して選択され、ヘテロアリールは独立して選択された1〜3個のRgで適宜置換されていてもよく;
Rbは、C1-6アルキルであり;
RcおよびRdは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Reは、それぞれの場合で独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
Rfは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、または1〜4個のRgで適宜置換されていてもよいフェニルであり;
Rgは、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシであり;
Rhは、それぞれの場合で独立して、OH、F、Cl、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、またはシアノであり;
Re1は、独立して、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化４３】
2021534180.tif 000044
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式(III)
［ここで、
R2、R3、R4、R8、R12、および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義され;
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;および
Re1は、独立して、H、Bn、Boc、または
【化４４】
2021534180.tif 000045
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３３】
第10態様において、第9態様の範囲で、本発明は、式(III)
［ここで、
R2は、独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
R3は、独立して、H、C1-4ハロアルキル、R6で適宜置換されていてもよいC1-6アルキルであり、ここでR6は、CO2Raまたは-CONRcRdであり;
R4は、独立して、H、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシであり;
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R12は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、または
【化４５】
2021534180.tif 000046
であり;および
Re1は、独立して、Bn、Boc、または
【化４６】
2021534180.tif 000047
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式(III)
［ここで、
R2、R3、R4、R8、R12、および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義され;
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;および
Re1は、独立して、Boc、または
【化４７】
2021534180.tif 000048
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３５】
第11態様において、本発明は、式(II):
【化４８】
2021534180.tif 000049
［式中、R2、R3a、R4、R8、R11、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義される］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩を提供する。
【００３６】
第12態様において、本発明は、式(II)
［ここで、
R2、R3a、R4、R8、R11、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義され;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルであり;および
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化４９】
2021534180.tif 000050
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３７】
第13態様において、本発明は、式(II)
［ここで、
R2、R3a、R4、R8、R11、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義され;
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;および
Re1は、独立して、H、Bn、Boc、または
【化５０】
2021534180.tif 000051
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式(II)
［式中、
R2、R3a、R4、R8、R11、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義され;
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;および
Re1は、独立して、Boc、または
【化５１】
2021534180.tif 000052
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００３９】
第14態様において、本発明は、式(III):
【化５２】
2021534180.tif 000053
(式中、R2、R3、R4、R8、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化５３】
2021534180.tif 000054
(式中、R2、R3a、R4、R8、R11ならびにR12および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7、第11〜第13態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸、および遷移金属触媒、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基1の有無、添加剤の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒1中、環化に十分な時間と温度で反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４０】
別の態様において、第14態様の範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ブロンステッド酸、ルイス酸、および遷移金属触媒、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基1の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒1中、環化に十分な時間と温度で反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４１】
第15態様において、第14態様の範囲で、本発明は、式(III):
【化５４】
2021534180.tif 000055
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II):
【化５５】
2021534180.tif 000056
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、-20℃〜120℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４２】
第16態様において、第14態様の範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中および-20℃〜120℃の範囲の環化に十分な、温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４３】
別の態様において、第14態様の範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、-20℃〜120℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４４】
第17態様において、第14または第15態様の範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４５】
第18態様において、第14または第16態様の範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４６】
別の態様において、第14または第15態様の範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1の混合物と、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、20℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜96時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４７】
第19態様において、第14、第15および第17態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、30℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で1〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４８】
別の態様において、第14、第15および第17態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、ピロール、N-メチルピロール、(カルボキシメチル)トリメチルアンモニウムクロリドヒドラジド、2,4-ジメチルピロール、2,5-ジメチルピロール、4-メトキシ-2-メチルインドール、2-メチルフラン、1,2-ジメチルインドール、2-メチルチオフェン、およびN-メチルインドールから選択される添加剤と共に、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４９】
別の態様において、第14、第15および第17態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、ジクロロ酢酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、HCl、クエン酸、ジフェニルホスフィン酸、シュウ酸、メチルホスホン酸、フェニルホスホン酸、サリチル酸およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸-kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト-kP)]白金(II)、またはその組み合わせから選択される試薬1と共に混合し、NaOAc、KOAc、NaOPiv、KOPiv、NaOMe、KOMeおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基1の有無にかかわらず、MeOH、MeTHF、BuOH、EtOH、THF、DMF、NMP、DMF、ジオキサン、トルエン、DME、およびDMAc、またはその組み合わせから選択される溶媒1中、40℃〜80℃の範囲の環化に十分な温度で8〜48時間反応させ、式(III)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５０】
第20態様において、本発明は、式(II):
【化５６】
2021534180.tif 000057
(式中、R2、R3a、R4、R8、R11およびR12および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7、第11〜第13態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(IV):
【化５７】
2021534180.tif 000058
［式中、
R4、R8、およびR11および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7、第11〜第13態様のいずれかで定義され;
R13は、独立して、H、ハロゲン、-OS(O)2Rb1、-B(ORb2)2、または-BF3Kであり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;
Rb2は、独立して、HまたはC1-4アルキルであるか;
あるいは、2個のRb2が、それらが結合する酸素原子と一体になって、ホウ素原子および別の2〜5個の環炭素原子を含むヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、0〜4個のRb2で置換され;
Rb2は、独立して、C1-4アルキルまたは-C(O)OC1-4アルキルであるか;
あるいは、2個のRb2が、それらが結合する酸素原子と一体になって、
【化５８】
2021534180.tif 000059
を形成し;
Rb2は、独立して、C1-4アルキルまたは-C(O)OC1-4アルキルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V):
【化５９】
2021534180.tif 000060
［式中、
R2、R3、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7、第11〜第13態様のいずれかで定義され;および
R14は、独立して、H、ハロゲン、または-OS(O)2Rb1であり;および
Rb1は、上記の式(IV)で定義される］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)遷移金属触媒と共に混合し、(b)ホスフィンリガンドの有無、および(c)ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基2の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒である溶媒3中、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５１】
第21態様において、第20態様の範囲で、本発明は、式(II):
【化６０】
2021534180.tif 000061
(式中、R2、R3a、R4、R8、R11およびR12および他の可変部は、第1〜第3、第5および第7、第11〜第13態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(IV):
【化６１】
2021534180.tif 000062
［式中、
R13は、独立して、H、ハロゲン、-OS(O)2Rb1、-B(OH)2、-B(OC1-4アルキル)2、-BF3K、
【化６２】
2021534180.tif 000063
であり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V):
【化６３】
2021534180.tif 000064
［式中、
R14は、独立して、H、ハロゲン、または-OS(O)2Rb1であり;および
Rb1は、上記の式(IV)で定義される］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)遷移金属触媒と共に混合し、(b)ホスフィンリガンドの有無、および(c)ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基2の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒である溶媒3中、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５２】
第22態様において、第20または第21態様の範囲で、本発明は、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(IV)(ここでR13は、独立して、H、ハロゲン、-OMs、-OTs、-OTf、-B(OH)2、-BPin、-B(npg)または-BF3Kである)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V)(ここでR14は、独立して、F、Cl、Br、-OMs、-OTs、または-OTfである)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)PdCl2(PPh3)2、Pd(AtaPhos)2Cl2、(DPEPhos)PdCl2、(DPPF)PdCl2、(PCy2tBu)2PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、(MeCN)2PdCl2、[(crotyl)PdCl]2、[(cinnamyl)PdCl]2および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)PPh3、DPEPhos、DPPF、PCy2tBu、PCy2tBuHBF4、CyXantphos、PtBu2Me、PtBu2MeHBF4、XPhosおよびAtaPhosから選択されるホスフィンリガンドの有無、および(c)K3PO4、KOH、K2CO3、NaOH、NaOMe、KOMe、NaOtBu、およびKOtBuから選択される塩基2の有無にかかわらず、MeTHF、THF、MeOH、EtOH、ジオキサン、トルエン、DMAc、DMEおよびNMP、またはその組み合わせから選択される溶媒3中、20℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で1〜96時間反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５３】
別の態様において、第20または第21態様の範囲で、本発明は、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)PdCl2(PPh3)2、(DPEPhos)PdCl2、(DPPF)PdCl2、(PCy2tBu)2PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、(MeCN)2PdCl2および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)CyXantphos、PtBu2Me、XPhosおよびAtaPhosから選択されるホスフィンリガンドの有無、および(c)K3PO4、KOH、K2CO3、NaOH、NaOMeおよびKOMeから選択される塩基2の有無にかかわらず、MeTHF、THF、MeOH、EtOH、ジオキサン、トルエン、DMAc、DMEおよびNMP、またはその組み合わせから選択される溶媒3中、20℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で1〜96時間反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５４】
第23態様において、第20〜第22態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)PdCl2(PPh3)2、Pd(AtaPhos)2Cl2、(DPEPhos)PdCl2、(DPPF)PdCl2、(PCy2tBu)2PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、(MeCN)2PdCl2、[(crotyl)PdCl]2、[(cinnamyl)PdCl]2および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)PPh3、DPEPhos、DPPF、PCy2tBu、PCy2tBuHBF4、CyXantphos、PtBu2Me、PtBu2MeHBF4、XPhosおよびAtaPhosから選択されるホスフィンリガンドの有無、および(c)K3PO4水溶液、KOH水溶液、K2CO3水溶液、NaOH水溶液、無水NaOMe、無水KOMe、無水NaOtBu、および無水KOtBuから選択される塩基2の有無にかかわらず、MeTHF、THF、MeOH、EtOH、ジオキサン、トルエン、DMAc、DMEおよびNMP、またはその組み合わせから選択される溶媒3中、20℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で2〜48時間反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、第20〜第22態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)PdCl2(PPh3)2、(DPEPhos)PdCl2、(DPPF)PdCl2、(PCy2tBu)2PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、(MeCN)2PdCl2および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)CyXantphos、PtBu2Me、XPhosおよびAtaPhosから選択されるホスフィンリガンドの有無、および(c)K3PO4水溶液、KOH水溶液、K2CO3水溶液、NaOH水溶液、無水NaOMeおよび無水KOMeから選択される塩基2の有無にかかわらず、MeTHF、THF、MeOH、EtOH、ジオキサン、トルエン、DMAc、DMEおよびNMP、またはその組み合わせから選択される溶媒3中、20℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で4〜96時間反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５６】
第24態様において、第20〜第23態様のいずれかの範囲で、本発明は、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体または塩の製造方法であって;
(1) 式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、および40℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で4〜20時間反応させ、式(II)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００５７】
第25態様において、本発明は、式(IV):
【化６４】
2021534180.tif 000065
［式中、
R4、R8、R11および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義され;および
R13は、第20〜第23態様のいずれで定義される］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００５８】
第26態様において、第25態様の範囲で、本発明は、式(IV):
［ここで、
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリル、N-(Re1)-チアゾリルであり;
R13は、ハロゲン、-B(OH)2、-BPinまたは-BF3Kであり;
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化６５】
2021534180.tif 000066
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００５９】
別の態様において、第25または第26態様の範囲で、本発明は、式(IV):
［ここで、
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;および
Re1は、独立して、H、Bn、Boc、または
【化６６】
2021534180.tif 000067
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００６０】
第27態様において、第25または第26態様の範囲で、本発明は、式(IV):
［ここで、
R8は、N-(Re1)-ピラゾリルであり;および
Re1は、独立して、Bn、Boc、または
【化６７】
2021534180.tif 000068
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００６１】
第28態様において、本発明は、式(IV):
［ここで、
R4、R11、および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義され;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R13は、独立して、H、ハロゲン、-OS(O)2Rb1、-B(OH)2、-BPin、-B(npg)または-BF3Kであり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化６８】
2021534180.tif 000069
であり;
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(VI):
【化６９】
2021534180.tif 000070
［式中、
R4、R11、および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義され;および
R13は、上記の式(IV)で定義され;および
R16は、独立して、ハロゲンである］の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(VII):
【化７０】
2021534180.tif 000071
［式中、
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化７１】
2021534180.tif 000072
であり;
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)遷移金属触媒と共に混合し、(b)ホスフィンリガンドの有無、(c)ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基3の有無、および(d)Zn塩の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性、極性、非極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒4中、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００６２】
第29態様において、第28態様の範囲で、本発明は、式(IV):
［ここで、
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R13は、ハロゲン、-B(OH)2、-BPinまたは-B(npg)であり;および
Re1は、独立して、Bnまたは
【化７２】
2021534180.tif 000073
である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(VI)(ここで、R16は、独立して、ClまたはBrである)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、式(VII)(ここで、Re1は、独立して、Bnまたは
【化７３】
2021534180.tif 000074
である)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)Pd(Xantphos)Cl2、Pd(DPEPhos)Cl2、Pd(OAc)2、および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)Xantphos、DPEPhos、XPhos、PtBu3・HBF4、AtaPhos、RuPhos、Cy-JohnPhos、Cy-DavePhos、DPP-DtBPF、PPh3、P(fur)3、PPh2(o-anis)、P(p-CF3-Ph)3、P(o-Tol)3、PCy3 HBF4、PPh2Pyr、PtBu2Me HBF4、AcaPhos、CX-ABn、S-Phos、JackiePhos、tB-Xantphos、DPPE、DCPP、DPPB、DCPB HBF4、DPPPent、BISBI、DPPF、DCyPF、BiPHEP、およびCy-BIPHEPから選択されるホスフィンリガンドの有無、(c)n-ヘキシルリチウム、n-オクチルリチウムおよびn-ブチルリチウムから選択される塩基3の有無、および(d)ZnCl2、ZnBr2、Zn(OPiv)2、およびZn(OTf)2から選択されるZn塩の有無にかかわらず、トルエン、イソプロパノール、MTBE、CPME、THF、2-Me-THF、MeOH、EtOH、n-BuOH、t-アミルアルコール、アセトン、MEK、MIBK、MeCN、DMSO、EtOAc、IPAc、アニソール、DMF、DCM、DCE、NMP、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒4中、-78℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で1〜48時間反応させ、式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００６３】
別の態様において、第28態様の範囲で、本発明は、第25態様で定義される式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 第25態様で定義される式(VI)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、第25態様で定義される式(VII)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩と、(a)Pd(Xantphos)Cl2、Pd(DPEPhos)Cl2、Pd(OAc)2、および[(allyl)PdCl]2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)Xantphos、DPEPhos、XPhos、PtBu3・HBF4、AtaPhos、RuPhos、Cy-JohnPhos、Cy-DavePhos、DPP-DtBPF、PPh3、P(fur)3、PPh2(o-anis)、P(p-CF3-Ph)3、P(o-Tol)3、PCy3 HBF4、PPh2Pyr、PtBu2Me HBF4、AcaPhos、CX-ABn、S-Phos、JackiePhos、tB-Xantphos、DPPE、DCPP、DPPB、DCPB HBF4、DPPPent、BISBI、DPPF、DCyPF、BiPHEP、およびCy-BIPHEPから選択されるホスフィンリガンドの有無、(c)n-ヘキシルリチウム、n-オクチルリチウムおよびn-ブチルリチウムから選択される塩基3の有無、および(d)ZnCl2およびZnBr2から選択されるZn塩の有無にかかわらず、トルエン、イソプロパノール、MTBE、CPME、THF、2-Me-THF、MeOH、EtOH、n-BuOH、t-アミルアルコール、アセトン、MEK、MIBK、MeCN、DMSO、EtOAc、IPAc、アニソール、DMF、DCM、DCE、NMP、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒4中、-78℃〜80℃の範囲のカップリングに十分な温度で1〜48時間反応させ、式(IV)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００６４】
第30態様において、本発明は、式(IVa):
【化７４】
2021534180.tif 000075
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(VIb):
【化７５】
2021534180.tif 000076
［式中、
R4、R11および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義され;
R8は、独立して、N-(Re1)-ピラゾリルであり;
R13aは、独立して、-B(OH)2、-BPin、-B(npg)または-BF3Kであり;
R13bは、独立して、ハロゲンであり;
Re1は、独立して、H、C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、
【化７６】
2021534180.tif 000077
であり;および
Rg1は、独立して、H、ハロゲンまたはC1-4アルキルである］の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)遷移金属触媒と共に混合し、(b)ホスフィンリガンドの有無、(c)ブロンステッド塩基およびルイス塩基から選択される塩基4の有無、および(d)ホウ素化剤の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性、極性、非極性有機溶媒または有機混合溶媒である溶媒5中、カップリングに十分な時間と温度で反応させ、式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００６５】
第31態様において、第30態様の範囲で、本発明は、式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(VIb)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、および(a)[(allyl)PdCl]2、[(cinnamyl)PdCl]2、[(crotyl)PdCl]2、PdCl2(MeCN)2、(XPhos)パラジウム(II)フェネチルアミンクロライド、XPhosアミノビフェニルパラジウムクロライド、XPhosアミノビフェニルパラジウムメタンスルホニル基、NiCl2・6H2O、Ni(NO3)2・6H2O、およびNi(cod)2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)XPhos、XPhosHBF4、P(DMM-Ph)3、CX-POMeCy、CX-A、DPEphos、Cy-JohnPhos、CPhos、CX-POMeCy、またはCX-PCyから選択されるホスフィンリガンドの有無、(c)KOPiv、NaOPiv、NaOAc、KOAc、またはDIPEAから選択される塩基4の有無、および(d)B2(OH)4、B2(Pin)2またはB2(npg)2から選択されるホウ素化剤の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、MeTHF、およびTHF、またはその組み合わせから選択される溶媒5中、-10℃〜50℃の範囲のカップリングの温度で1〜72時間で反応させ、式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００６６】
別の態様において、第30態様の範囲で、本発明は、式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(VIb)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)[(allyl)PdCl]2、PdCl2(MeCN)2、NiCl2・6H2O、Ni(NO3)2・6H2O、およびNi(cod)2から選択される遷移金属触媒と共に混合し、(b)XPhos、P(DMM-Ph)3、CX-POMeCy、CX-A、DPEphos、Cy-JohnPhos、CPhos、CX-POMeCy、またはCX-PCyから選択されるホスフィンリガンドの有無、(c)NaOPiv、KOAc、またはDIPEAから選択される塩基4の有無、および(d)B2(OH)4、B2(Pin)2またはB2(npg)2から選択されるホウ素化剤の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、MeTHF、およびTHF、またはその組み合わせから選択される溶媒5中、10℃〜40℃の範囲のカップリングの温度で1〜48時間反応させ、式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００６７】
第32態様において、本発明は、式(VIII):
【化７７】
2021534180.tif 000078
［式中、
R2、R3、R12、および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義され;
R14は、独立して、H、ハロゲン、または-OS(O)2Rb1であり;
R15は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、-C(O)NH2、-C(NH)NH2、-CH=NOH、-C(O)ORa、または-C(O)SRaであり;
Rb1は、独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、または0〜3個のRg2で置換されているフェニルであり;および
Rg2は、独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００６８】
第33態様において、第32態様の範囲で、本発明は、式(VIII):
［ここで、
R14は、独立して、H、Cl、Br、I、-OMs、-OTs、または-OTfであり;および
R15は、独立して、H、Cl、Br、I、CN、CF3、または-C(O)NH2である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００６９】
第34態様において、第32または第33態様の範囲で、本発明は、式(VIII):
［ここで、
R14は、独立して、H、Cl、Br、I、-OMs、-OTs、または-OTfであり;および
R15は、独立して、CNまたはCF3である］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を提供する。
【００７０】
第35態様において、本発明は、式(V):
【化７８】
2021534180.tif 000079
［式中、
R2、R3、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義され;
R14は、ハロゲンである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(Va):
【化７９】
2021534180.tif 000080
(式中、R2、R3、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)求電子ハロゲン化剤と共に混合し、(b)ブロンステッド塩基の有無、および(c)ブロンステッド酸の有無にかかわらず、プロトン性、非プロトン性、極性有機溶媒、および水、またはその組み合わせである溶媒6中、十分な時間と温度で反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７１】
第36態様において、第35態様の範囲で、本発明は、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(Va)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NCS、NBS、NIS、ピリジニウムブロミドペルブロミド、およびI2/PhI(OAc)2混合物から選択される求電子ハロゲン化剤と共に混合し、(b)NaOAc、LiHMDS、DBUおよびピリジンから選択されるブロンステッド塩基の有無、および(c)AcOHの有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、MeCN、MTBE、DCM、EtOAc、水、またはその組み合わせから選択される溶媒6中、0℃〜80℃の範囲の十分な温度で1〜48時間反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７２】
第37態様において、第35または第36態様の範囲で、本発明は、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(Va)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NCS、NBS、NIS、ピリジニウムブロミドペルブロミド、およびI2/PhI(OAc)2混合物から選択される求電子ハロゲン化剤、(b)NaOAc、LiHMDS、DBUおよびピリジンから選択されるブロンステッド塩基、続いて(c)AcOHと共に混合し、MeOH、EtOH、IPA、MeCN、MTBE、DCM、EtOAc、水、またはその組み合わせから選択される溶媒6中、0℃〜80℃の範囲の十分な温度で1〜48時間反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７３】
第38態様において、本発明は、式(Va):
【化８０】
2021534180.tif 000081
(式中、R2、R3、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI):
【化８１】
2021534180.tif 000082
(式中、R2、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、トリフルオロピルブアルデヒドおよび3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-プロパナールから選択される出発物質、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムと共に混合、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無、および(d)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基5の有無にかかわらず、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、十分な時間と温度で反応させ、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、第38態様で定義される式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 第34態様で定義される式(XI)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、トリフルオロピルブアルデヒドおよび3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-プロパナールから選択される出発物質、(b)水酸化アンモニウム水溶液の混合物と共に、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無、および(d)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基5の有無にかかわらず、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、十分な時間と温度で反応させ、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７５】
第39態様において、第38態様の範囲で、本発明は、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、トリフルオロピルブアルデヒドおよび3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-プロパナールから選択される出発物質、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウム、(c)AcOHまたはNH4OAc、続いて(d)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基5の混合物と共に、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、十分な時間と温度で反応させ、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７６】
別の態様において、第39態様の範囲で、本発明は、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、トリフルオロピルブアルデヒドおよび3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-プロパナールから選択される出発物質、(b)水酸化アンモニウム水溶液、(c)AcOHまたはNH4OAc、続いて(d)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基5と共に混合し、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、十分な時間と温度で反応させ、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７７】
第40態様において、本発明は、式(V):
【化８２】
2021534180.tif 000083
［式中、
R2、R3、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義され;
R14は、ハロゲンである］の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI):
【化８３】
2021534180.tif 000084
(式中、R2、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)グリオキサールまたはグリオキサール水和物、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムと共に混合し、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、MTBE、CPME、nBuOAc、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、十分な時間と温度で反応させ、式(Vb):
【化８４】
2021534180.tif 000085
(式中、R2、R3、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) (Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NISまたはI2と共に混合し、(b)NaOAc、NaHCO3、またはKHCO3の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、十分な時間と温度で反応させ、式(Vc):
【化８５】
2021534180.tif 000086
(式中、R2、R3、およびR12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(3) 式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)求電子シアノ化剤、(b)グリニャール試薬と共に混合し、非プロトン性有機溶媒またはその有機混合溶媒である溶媒10中、十分な時間と温度で反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、第40態様で定義される式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 第37態様で定義される式(XI)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)グリオキサールまたはグリオキサール水和物、(b)水酸化アンモニウム水溶液と共に混合し、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、MTBE、CPME、nBuOAc、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、十分な時間と温度で反応させ、第37態様で定義される式(Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) (Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NISまたはI2と共に混合し、(b)NaOAc、NaHCO3、またはKHCO3の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、十分な時間と温度で反応させ、第37態様で定義される式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(3) 式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)求電子シアノ化剤、(b)グリニャール試薬と共に混合し、非プロトン性有機溶媒またはその有機混合溶媒である溶媒10中、十分な時間と温度で反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００７９】
第41態様において、第40態様の範囲で、本発明は、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)グリオキサールまたはグリオキサール水和物、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムと共に混合し、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、MTBE、CPME、nBuOAc、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、0℃〜80℃の範囲の温度で1〜96時間反応させ、式(Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) (Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NISまたはI2と共に混合し、(b)NaOAc、NaHCO3、またはKHCO3の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、0℃〜80℃の範囲の十分な温度で5分〜48時間反応させ、式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(3) 式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)1H-イミダゾール-1-カルボニトリル、1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボニトリル、およびシアン酸フェニルから選択される求電子シアノ化剤、(b)イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、sec-ブチルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、およびメチルマグネシウムブロミドから選択されるグリニャール試薬と共に混合し、THF、2-Me-THF、MTBE、CPME、およびIPAc、またはその組み合わせから選択される溶媒10中、-20℃〜80℃の範囲の十分な温度で5分〜48時間反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００８０】
別の態様において、第41態様の範囲で、本発明は、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)グリオキサールまたはグリオキサール水和物、(b)水酸化アンモニウム水溶液と共に混合し、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、MTBE、CPME、nBuOAc、および水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、しばらく0℃〜80℃の範囲の温度で5〜48時間反応させ、式(Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(2) (Vb)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)NISまたはI2と共に混合し、(b)NaOAc、NaHCO3、またはKHCO3の有無にかかわらず、MeOH、EtOH、IPA、n-プロパノール、n-ブタノール、水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、0℃〜80℃の範囲の十分な温度で5分〜48時間反応させ、式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および
(3) 式(Vc)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)1H-イミダゾール-1-カルボニトリル、1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボニトリル、およびシアン酸フェニルから選択される求電子シアノ化剤、(b)イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、sec-ブチルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、およびメチルマグネシウムブロミドから選択されるグリニャール試薬と共に混合し、THF、2-Me-THF、MTBE、CPME、およびIPAc、またはその組み合わせから選択される溶媒10中、-20℃〜80℃の範囲の十分な温度で5分〜48時間反応させ、式(V)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００８１】
第42態様において、本発明は、式(Va):
【化８６】
2021534180.tif 000087
(式中、R2、R3、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
(1) 式(XI):
【化８７】
2021534180.tif 000088
(式中、R2、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン、3,3-ジクロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン水和物、トリフルオロピルブアルデヒドおよび3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-プロパナールから選択される出発物質、(b)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムと共に混合し、(c)AcOHまたはNH4OAcの有無、および(d)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基5の有無にかかわらず、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒7中、十分な時間と温度で反応させ、式(Vd):
【化８８】
2021534180.tif 000089
(式中、R2、R3、R12および他の可変部は、第1〜第3、第5、第7、第9および第10態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得て;および;
(2) 式(Vd)の化合物またはその互変異性体、立体異性体、または塩を、(a)水酸化アンモニウム水溶液、アンモニウムクロライド、臭化アンモニウム、フッ化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、および硫酸アンモニウムと共に混合し、(b)K3PO4、Na3PO4、LiOH、NaOH、KOH、およびCsOHから選択される塩基6の有無にかかわらず、IPA、MeOH、EtOH、THF、MTBE、CPME、nBuOAcおよび水、またはその組み合わせから選択される溶媒8中、十分な時間と温度で反応させ、式(Va)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００８２】
第43態様において、本発明は、化合物1:
【化８９】
2021534180.tif 000090
またはその互変異性体、または塩の製造方法であって;
1) 化合物2:
【化９０】
2021534180.tif 000091
の化合物、またはその互変異性体、または塩を、アシル化剤と共に混合し、有機および無機塩基から選択される塩基7で、プロトン性、非プロトン性または極性有機溶媒、水である溶媒9または混合溶媒中、アシル化に十分な時間と温度で反応させ、化合物1およびその過剰アセチル化誘導体を得て;
続いてこの反応混合物を、有機および無機塩基から選択される塩基8の有無にかかわらず、溶媒9中、過剰アセチル化誘導体を化合物1に変換するのに十分な温度と時間で処理し;および
2) この反応混合物をpH7.0〜12.5に調整した酢酸で処理し、十分な収量で結晶化させ、結晶形を制御して化合物1、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を生成する
ことを特徴とする方法を提供する
【００８３】
第44態様において、第43態様における1)および2)、さらに3)剰余の溶媒、水を除去するのに十分な湿度、温度、および圧力の制御条件で化合物1を乾燥し、過剰脱水せずに結晶体Aを維持することを特徴とする方法を提供する。
【００８４】
第45態様において、第43態様の範囲で、
1) 化合物2の化合物、またはその互変異性体、または塩を、無水酢酸、塩化アセチル、1-アセチルイミダゾール、2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル、1-(トリフルオロメチル)ビニルアセテート、ペンタフルオロ-2-プロペニルアセテート、および1,1,1-トリクロロアセトンから選択されるアシル化剤と共に混合し、N-Me-ピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブチル-テトラメチルグアニジン、1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、N-Me-ピペリジン、ジメチルイソプロピルアミン、ジメチルピペラジン(dimethylpiperzine)、2-Me-ピリジン、N-Me-イミダゾール、2,6-ルチジン、トリエチルアミン、4-Me-モルホリン、テトラメチルグアニジン、ジメチルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、NaOH水溶液、KOH水溶液、およびLiOH水溶液、Bu4NOH水溶液、Et4NOH水溶液、Na2CO3水溶液、K2CO3水溶液、キヌクリジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、およびK2HPO4水溶液から選択される塩基7で、水、NMP、DMAc、DMF、THF、IPA、CH3CN、MeOH、EtOHから選択される溶媒9、または混合溶媒中、0〜50℃のアシル化に十分な温度で5分〜8時間反応させ、化合物1および過剰アセチル化誘導体を得て;
続いてこの反応混合物をエチレンジアミン、N,N-ジメチルエチレンジアミン、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、エタノールアミン、n-ブチルアミン、1,3-ジアミノプロパン、イソプロピルアミン、2-ヒドロキシメチルピペリジン、ベンジルメチルアミン、3-ジメチルアミノ-1-プロピルアミン、N-メチルピペリジン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、N-エチルエタノールアミン、ピペラジン、チアモルホリン、tert-ブチル-テトラメチルグアニジン、1-(3-アミノプロピル)ヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン、NaOH水溶液、KOH水溶液、LiOH水溶液、NH4OH水溶液、Bu4NOH水溶液、およびEt4NOH水溶液から選択される塩基8の有無にかかわらず、溶媒9中、10〜70℃の過剰アセチル化誘導体を化合物1に変換するのに十分な温度で30分〜48時間処理し;および
2) この反応混合物をpH7.0〜12.5に調整した酢酸で処理し、十分な収量で結晶化させ、結晶形を制御して化合物1、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を生成する
ことを特徴とする方法を提供する。
【００８５】
第46態様において、第43態様における1)および2)、さらに3)剰余の溶媒、水を除去するのに十分な5%RH〜100%RHの湿度、10〜60℃の温度、および100mbar〜大気圧の圧力で化合物1を乾燥し、過剰脱水せずに結晶体Aを維持することを特徴とする方法を提供する。
【００８６】
第47態様において、本発明は、次の式:
【化９１】
2021534180.tif 000092
を有する化合物を提供する。
【００８７】
第48態様において、本発明は、次の式:
【化９２】
2021534180.tif 000093
を有する化合物を提供する。
【００８８】
別の態様において、本発明は、式(I)(ここで、全ての可変部は、第1〜第3、第5および第7態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
第20〜第24態様のいずれかのステップ(1);
次いで第1〜第8態様のいずれかのステップ(1)および(2)を含むことを特徴とする方法を提供する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、式(I)(ここで、全ての可変部は、第1〜第5態様のいずれかで定義される)の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または塩の製造方法であって;
第28〜第29態様のいずれかのステップ(1);
第20〜第24態様のいずれかのステップ(1);
次いで第1〜第8態様のいずれかのステップ(1)および(2)を含むことを特徴とする方法を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、化合物1:
【化９３】
2021534180.tif 000094
またはその互変異性体、または塩の製造方法であって;
化合物2:
【化９４】
2021534180.tif 000095
の化合物、またはその互変異性体、または塩を、アシル化を促進させるために無水酢酸およびDBU/水で反応させ;および
酢酸でpH8.5〜12.5に調整して、化合物1を十分な収量で結晶化させ、結晶形を制御して、化合物1、またはその互変異性体、立体異性体、または塩を生成する
ことを特徴とする方法を提供する。
【００９１】
特定の結晶体を同定するために本明細書で用いられる名称(例えば「結晶体A」など)は、単に、本明細書に記載の特性情報に従った解釈がなされるための識別名であり、類似または同一の物理的および化学的特徴を有する、いずれの他の物質を除外するために限定するものではない。
【００９２】
成分、重量百分率、温度などの、「約」という語が先に付く量を表す全ての数字は、単なる近似値として理解されるべきであり、記載された数字のわずかな上下の変動は、実質的に表記の数字と同じ結果を得るため、用いられ得る。従って、特に断りのない限り、「約」という語が先に付く数値パラメーターは近似値であり、得ようと試みる所望の性質によって変化し得る。少なくとも、均等論の適用を請求項の範囲に限定する意図ではなく、各数値パラメーターは、少なくとも記載の有効数字の数を踏まえて、通常の数字の丸め方を適用することで理解されるべきである。
【００９３】
全ての測定は実験誤差を含む可能性があり、本発明の精神の範囲である。
【００９４】
本明細書で化合物1とも呼ばれる、N-[[4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]メチル]-N-エチルアセトアミドは、下記の構造:
【化９５】
2021534180.tif 000096
を有する。
【００９５】
化合物1は、NLRP3のモジュレーターであり、がんおよびその他の疾患の治療剤として研究されている。化合物1は、2018年2月16日出願の米国特許出願番号第15/898,258号に既に記載されている。
【００９６】
本開示は、化合物1の固体形態(例えば、化合物1の結晶体A(一水和物)、および化合物1の結晶体B(無水物))、ならびにそのような固体形態の製造、その固体形態を含む医薬組成物、およびその固体形態を用いた、NLRP3が介在する疾患の治療方法に関するものである。開示の固体形態の名称は、類似または同一の物理的および化学的特徴を有するいずれの他の物質に関する限定として理解されるべきではなく、これらの名称は、本明細書に開示の特性情報に従って解釈されるべき識別名であると理解されるべきである。
【表１】
2021534180.tif 000097
【００９７】
化合物1の結晶体A
ある実施態様において、本開示は、化合物1一水和物の固体形態に関する。例えば、化合物1一水和物の固体形態は、化合物1の1分子あたり約1分子の水を包含する。
【００９８】
好ましい態様において、化合物1水和物の固体形態は、化合物1一水和物の結晶形態であり、本明細書では結晶体Aとも呼ばれる。化合物1の結晶体Aは、所望の安定性プロファイルを有する。
【００９９】
表2に、化合物1の結晶体Aの単結晶X線データを示す。
【表２】
2021534180.tif 000098
【０１００】
ある実施態様において、化合物1の結晶体Aは、図1に示されている通り、X線回折パターンにより実質的に同定される。
【０１０１】
回折装置(CuKα)、回転キャピラリー、NISTまたは他の適切な標準でキャリブレーションされた2θを用いて収集した、ハイクオリティなパターンを基にした室温での結晶体Aの回折ピーク位置は、表3に示されている。
【表３】
2021534180.tif 000099
【０１０２】
化合物1の結晶体Aは、7.8、9.6、12.8、14.6、17.5、27.7、および28.3(表3に列記の数値)から選択される1つのピーク、または少なくとも1つのピークを、2θ±0.2度の2θの角度で有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Aは、表3に列記の数値から選択される、2つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Aは、表3に列記の数値から選択される、3つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Aは、表3に列記の数値から選択される、4つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Aは、表3に列記の数値から選択される、5つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Aは、表3に列記の数値から選択される、6つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、化合物1遊離塩基一水和物の結晶体Aは、7.8、9.6、12.8、14.6、17.5、27.7、および28.32のピークをθ±0.2度の2θの角度で有するX線回折パターンにより同定され得る。
【０１０３】
ある実施態様において、化合物1の結晶体Aは、図3に示される通り、DSCサーモグラムにより実質的に同定される。
【０１０４】
ある実施態様において、化合物1の結晶体Aは、225℃まで温度を加熱した際に、結晶体Aの試料の重量に基づいて、約5wt%の重量減少が見られるTGAサーモグラムにより同定される。
【０１０５】
ある実施態様において、結晶体Aは、図4に示されるものと実質的に同様のTGAサーモグラムを示す。
【０１０６】
化合物1の結晶体AのDSCデータは、約室温〜225℃の範囲でブロードな吸熱ピークを示し、これはTGAで観測された化合物1の結晶体Aの脱水に対応する。
【０１０７】
結晶体Aは実質的に純粋な形態で存在し得て、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)による測定で、化合物の重量に基づいて約90%以上の純度を有する。例えば、結晶体Aは、約90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%の純度を有し得る。残りの物質は、化合物1の他の固体形態および/または反応不純物および/または製造過程の不純物を含み得る。
【０１０８】
化合物1の結晶体Aと化合物1の他の固体形態の混合物もまた、本開示の範囲である。これらの実施態様において、そのような混合物は、混合物の重量に基づいて、90%未満の化合物1の結晶体Aを含み得る。例えば、前記混合物は、混合物の重量の85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、または約5%の結晶体Aを含み得る。
【０１０９】
化合物1の結晶体B
ある実施態様において、本開示は、本明細書では結晶体Bと称される、化合物1の無水結晶に関する。
【０１１０】
表4に、化合物1の結晶体Bの単結晶X線データを示す。
【表４】
2021534180.tif 000100
【０１１１】
結晶体Bもまた、図2に示されている通り、X線回折パターンにより実質的に同定され得る。
【０１１２】
回折装置(CuKα)、回転キャピラリー、NISTまたは他の適切な標準でキャリブレーションされた2θを用いて収集した、ハイクオリティなパターンを基にした室温での結晶体Aの回折ピーク位置は、表5に示されている。
【表５】
2021534180.tif 000101
【０１１３】
化合物1の結晶体Bは、7.5、9.3、12.7、14.4、17.2、27.8、および28.5(表5に列記の数値)から選択される、1つのピーク、または少なくとも1つのピークを2θ±0.2度の2θの角度で有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Bは、表5に列記の数値から選択される、2つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Bは、表5に列記の数値から選択される、3つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Bは、表5に列記の数値から選択される、4つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Bは、表5に列記の数値から選択される、5つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、結晶体Bは、表5に列記の数値から選択される、6つのピークを有するX線回折パターンにより同定され得る。また、化合物1の結晶体Bは、7.5、9.3、12.7、14.4、17.2、27.8、および28.5のピークをθ±0.2度の2θの角度で有するX線回折パターンにより同定され得る。
【０１１４】
結晶体Bは実質的に純粋な形態で存在し得て、HPLCによる測定で、化合物の重量に基づいて約90%以上の純度を有する。例えば、結晶体Bは、約90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%の純度を有し得る。残りの物質は、化合物1のその他の固体形態および/または反応不純物および/または製造過程の不純物を含み得る。
【０１１５】
化合物1の結晶体Bと化合物1の他の固体形態の混合物もまた、本開示の範囲である。これらの実施態様において、そのような混合物は、混合物の重量に基づいて、90%未満の化合物1の結晶体Bを含み得る。例えば、前記混合物は、混合物の重量の85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、または約5%の結晶体Bを含み得る。
【０１１６】
本明細書に記載の結晶形態試料(例えば、結晶体Aおよび結晶体B)は、実質的に純粋な相の均一性で提供され得、それは大多数の単結晶形態および適宜若干量の1つ以上の他の結晶形態の存在を示す。試料の1つ以上の結晶形態の存在は、例えば粉末X線回折測定(PXRD)または固体核磁気共鳴分光法(ssNMR)の技法により決定され得る。例えば、実験的に測定したPXRDパターンと、シミュレーションしたPXRDパターンの比較における余分なピークの存在は、試料中の結晶形態が1つ以上であることを示し得る。PXRDのシミュレーションは、単結晶X線データから計算され得る。(Smith, D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照のこと。)好ましくは、結晶形態は、シミュレーションしたPXRDパターンには存在しない余分なピークの合計ピーク面積が、実験的に測定したPXRDパターン中、10%以下、好ましくは5%以下、およびより好ましくは2%以下で示されるような、実質的に純粋な相の均一性を有する。最も好ましい結晶形態は、シミュレーションしたPXRDパターンには存在しない余分なピークの合計ピーク面積が、実験的に測定したPXRDパターン中、1%以下である、実質的に純粋な相の均一性を有する結晶形態である。
【０１１７】
本明細書に記載の様々な固体形態は、当業者に公知の様々な分析技法を用いて、別々に区別され得る。そのような技法には、以下に限らないが、粉末X線回折測定(PXRD)、示差走査熱量測定(DSC)および/または熱重量測定(TGA)が挙げられる。
【０１１８】
当業者は、X線回折パターンに、用いる測定条件による測定誤差が含まれることを理解する。特に、X線回折パターンの強度は、用いる測定条件に応じて変動し得ることが一般に知られている。相対強度もまた、実験条件によって変わり得て、従って、強度の正確な順序は考慮されるべきではないことがさらに理解されるべきである。さらに、従来のX線回折パターンの回折角の測定誤差は、一般に、2θから約±0.2度であり、そのような測定誤差の角度が前述の回折角に関して考慮されるべきである。続いて、本発明の結晶形態は、本明細書で開示の、添付の図中に示されたX線回折パターンと完全に一致するX線回折パターンを提供する結晶形態に限定されないことが理解されるべきである。添付の図に開示のものと実質的に同一なX線回折パターンを提供する、あらゆる結晶形態は、本発明の範囲内に含まれる。X線回折パターンの実質的な特性を確認する技術は、当業者の専門技術の範囲内である。
【０１１９】
本明細書に記載の化合物1の固体形態は、医薬組成物に製剤化され得て、および/または治療および/または予防方法に用いられ得る。これらの方法には、以下に限らないが、化合物1の固体形態の単体投与、または1つ以上の他の医薬活性剤との組み合わせ投与が挙げられ、該医薬活性剤には、本明細書に記載の障害の治療に有用であり得る薬剤を含む。
【０１２０】
医薬組成物および投与
本開示はまた、本明細書に記載の治療上有効量の1つ以上の固体形態を含み、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤(担体または添加剤)および/または希釈剤、および適宜1つ以上の別の治療剤と共に製剤化される、医薬的に許容される組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物は、本発明の1つ以上の固体形態、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【０１２１】
一部の実施態様において、本発明の固体形態は、1つ以上の従来の医薬賦形剤と組み合わせて投与され得る。医薬的に許容される賦形剤には、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系(SEDDS)(例えばｄ-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に使用される界面活性剤(例えばTween、ポリオキサマーまたは他の類似のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えばリン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム塩、リン酸水素カリウム塩、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基にした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマーおよび羊脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えばα-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体))もまた本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために使用され得る。非毒性賦形剤からなるバランスで、本明細書に記載の化学物質を0.005%〜100%の範囲で含む製剤または組成物が調製され得る。目的の組成物は、本明細書において提供される化学物質を0.001%〜100%、ある実施態様においては0.1〜95%、別の実施態様においては75〜85%、さらなる実施態様においては20〜80%含み得る。前記製剤を製造する実際の方法は、既知であるか、または当業者には明らかであろう。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照のこと。
【０１２２】
投与経路および組成物成分
一部の実施態様において、本明細書に記載の本発明の固体形態またはその医薬組成物は、許容されるあらゆる投与経路により、その必要のある対象に投与され得る。許容される投与経路は、以下に限らないが、口腔内、皮膚、子宮頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内、脳内、大槽内、冠動脈内、真皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、腔内(intrasinal)、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、経硬膜、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および腟内投与が挙げられる。特定の実施態様において、好ましい投与経路は、非経口投与(例えば、腫瘍内投与)である。特定の実施態様において、好ましい投与経路は、全身投与である。
【０１２３】
組成物は、非経口投与用に製剤化され得る(例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内経路による注射用製剤)。一般に、そのような組成物は、注射剤(液体溶液または懸濁液のいずれか)として製造され得て;注射の前に液体を加えて、溶液または懸濁液を調製するための適切な固体形態もまた製造され得て;および上記製剤は乳化され得る。このような製剤の製造は、本開示を踏まえて当業者に理解される。
【０１２４】
注射用途のための適切な医薬形態には、滅菌水溶液または分散液;ゴマ油、ピーナツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤;ならびに滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の無菌滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、前記医薬形態は、滅菌されているべきであり、かつそれが注射し易い程度の液体でなければならない。また、製造および貯蔵条件下で安定であって、かつ微生物(例えば、細菌および真菌)の汚染混入を防ぐべきである。
【０１２５】
また、担体は、溶媒または分散媒体であってもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、適切なその混合物および植物油が挙げられる。適度な流動性は、例えば、コーティング剤(例えばレシチン)の使用により、分散液の場合には所望の粒子サイズの保持により、界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤(例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)により予防され得る。多くの場合、等張剤(例えば、糖または塩化ナトリウム)を包含することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収遅延化剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)を使用することによりもたらされ得る。
【０１２６】
滅菌注射可能溶液は、上記に列挙した様々な他の成分と共に、適当な溶媒中に必要な量で活性化合物を導入した後、必要に応じて滅菌濾過を行なうことにより製造される。一般に、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌ビークル(上記に列挙されたものから基本的な分散媒体および所望の他の成分を含有する)に導入することにより製造される。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌散剤の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、この技術により、活性成分に加えて、予め滅菌濾過したその溶液の所望成分を任意に加えた粉末を得る。
【０１２７】
腫瘍内注射剤は、例えば、Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 10:788-795 (2006)にて議論されている。
【０１２８】
ゲル、クリーム、浣腸または直腸用坐剤として直腸組成物中で使用できる薬理学的に許容され得る賦形剤には、これに限定されないが、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏剤類)、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝臓油、サッカリンナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドSBN、バニラ精油、エアロゾル、パラベン/フェノキシエタノール、ナトリウムメチルp-オキシベンゾエート、ナトリウムプロピルp-オキシベンゾエート、ジエチルアミン、カルボマー、カルボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタビスルファイト、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、グレープフルーツシード抽出物、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミン(例えば、ビタミンAおよびE)、および酢酸カリウムのいずれか1つ以上が挙げられる。
【０１２９】
特定の実施態様において、坐剤は、本明細書に記載した化学物質群を、周囲温度では固体であるが、体温で液体となるため、直腸中で溶解して、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体(例えばココアバター、ポリエチレングリコール)または坐剤用ワックスと混合することにより製造され得る。他の実施態様において、直腸投与のための組成物は、浣腸の形態で存在する。
【０１３０】
他の実施態様において、本明細書に記載の本発明の固体形態またはその医薬組成物は、経口投与(例えば、固体または液体製剤)により、消化管またはGI管に局所送達するために適切である。
【０１３１】
経口投与のための固体製剤には、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体製剤において、化学物質は、1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム塩および/または: a)充填剤または増量剤(例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア)、c)湿潤剤(例えばグリセロール)、d)崩壊剤(例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム)、e)溶解遅延剤(例えばパラフィン)、f)吸収促進剤(例えば四級アンモニウム化合物)、g)湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール)、h)吸収剤(例えばカオリンおよびベントナイトクレイ)、およびi)滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物)と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、製剤は、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの前記賦形剤を用いて、ソフトおよびハードゼラチンカプセル内の充填剤として用いられてもよい。
【０１３２】
ある実施態様において、組成物は、単一剤形の形態(例えばピルまたは錠剤)をとり、そのため組成物は、本明細書にて提供される化学物質と共に、希釈剤(例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム塩など)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウムなど)、および結合剤(例えばデンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体など)を含有してもよい。
【０１３３】
別の固体製剤において、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物油、PEG、ポロキサマー124またはトリグリセリド)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロースを基にしたカプセル)中に封入される。本明細書において提供される1つ以上の化学物質群または別の活性剤が物理的に分離されている配合剤には、例えば、各薬剤の顆粒剤を含むカプセル(または、カプセル中の錠剤)、2層錠剤、2区分ゲルカプセルなども意図される。腸溶性コーティング経口製剤または遅延性放出経口製剤もまた意図される。
【０１３４】
他の生理学的に許容される化合物には、微生物の成長または作用を阻止するために特に有用な、湿潤剤、乳化剤、分散剤または防腐剤が挙げられる。様々な防腐剤が周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
【０１３５】
特定の実施態様において、賦形剤は滅菌状態であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。様々な経口製剤用賦形剤(例えば錠剤およびカプセル)には、無菌性は求められない。USP/NF基準で通常十分である。
【０１３６】
特定の実施態様において、固体経口製剤は、胃または下部GI(例えば、上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸)へ化学物質を送達するために、組成物を化学的および/または構造的に取り込みやすくさせる、1つ以上の成分をさらに含み得る。製剤技術の例は、例えば、Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記載されており、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
上部GIターゲティング技術の例には、例えば、Accordion Pill(Intec Pharma)、フローティングカプセル、および粘膜壁と結合可能な物質が挙げられる。
【０１３８】
その他の例には、下部GIターゲティング技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、複数の腸溶性/pH依存性コーティング剤および賦形剤が利用できる。これらの物質は、一般に、特定のpH範囲で溶解または崩壊するように設計されたポリマーであり、望ましい薬物放出GI領域を基に選択される。これらの物質は酸に不安定な薬剤を胃液から保護するように、または活性成分が上部GIに刺激を与える場合には、その暴露を制限するように機能する(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート系、Coateric(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、Eudragit系(メタクリル酸-メチルメタクリレート共重合体)、およびMarcoat)。その他の技術には、GI内の局所フローラに反応する剤形、即ち圧力調節型大腸送達カプセルおよびPulsincapが挙げられる。
【０１３９】
眼用組成物には、以下には限らないが、ビスコーゲン(viscogen)(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)、安定化剤(例えば、Pluronic(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛;Alcon Laboratories、Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体;Allergan、Inc.))のいずれか1つ以上が含まれ得る。
【０１４０】
局所用組成物には、軟膏およびクリームが挙げられ得る。軟膏は、半固体製剤であり、一般に、ワセリンまたは他の石油誘導体を基にしたものである。選択された活性剤を含むクリームは、一般に、粘性液体または半固体エマルジョンであり、多くは水中油型または油中水型のいずれかである。クリーム基剤は一般に、水可溶性であり、油相、乳化剤および水相を含有している。油相は「内相」とも呼ばれ、一般には、ワセリンおよび脂肪アルコール(例えばセチルアルコールまたはステアリールアルコール)から成り、水相は、必ずしもそうではないが、通常、油相の体積を超えており、一般に湿潤剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。他の担体またはビークルと同様、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性でなければならない。
【０１４１】
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載の医薬組成物には、1つ以上の次のもの:脂質、内部二層型架橋性多重膜ベシクル、生分解性D,L-乳酸-グリコール酸共重合体[PLGA]またはポリ無水物を基にしたナノ粒子またはマイクロ粒子、およびナノ多孔質粒子支持型脂質二重層を含み得る。
【０１４２】
投薬量
投薬量は、患者の要望、治療する症状の重症度および用いられる特定の化合物によって変更されてもよい。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医薬分野における当業者により決定され得る。1日の総投薬量は、1日を通して、分割されても、少量ずつ投与されても、または連続送達を提供する手段により投与されてもよい。
【０１４３】
一部の実施態様において、本明細書に記載の本発明の固体形態は、約0.001mg/kg〜約500mg/kg(例えば、約0.001mg/kg〜約200mg/kg;約0.01mg/kg〜約200mg/kg;約0.01mg/kg〜約150mg/kg;約0.01mg/kg〜約100mg/kg;約0.01mg/kg〜約50mg/kg;約0.01mg/kg〜約10mg/kg;約0.01mg/kg〜約5mg/kg;約0.01mg/kg〜約1mg/kg;約0.01mg/kg〜約0.5mg/kg;約0.01mg/kg〜約0.1mg/kg;約0.1mg/kg〜約200mg/kg;約0.1mg/kg〜約150mg/kg;約0.1mg/kg〜約100mg/kg;約0.1mg/kg〜約50mg/kg;約0.1mg/kg〜約10mg/kg;約0.1mg/kg〜約5mg/kg;約0.1mg/kg〜約1mg/kg;約0.1mg/kg〜約0.5mg/kg)の投薬量で投与される。
【０１４４】
投与計画
前記投薬量は、1日あたりの基準量(例えば、単回用量として、または2回以上の分割用量として)または1日あたりではない基準量(例えば、隔日、2日毎、3日毎、週に1回、週に2回、2週に1回、1ヶ月に1回)で投与され得る。
【０１４５】
一部の実施態様において、本明細書に記載の組成物の投与期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれ以上である。ある実施態様において、治療化合物は、ある一定期間個人に投与され、続いて別の期間に投与される。別の実施態様において、治療化合物は、第一期間に投与され、第一期間後の第二期間に投与が中止され、続いて第三期間に治療化合物の投与が開始され、次いで第三期間後の第四期間に投与が中止される。この実施態様の態様において、治療化合物の投与期間に続いて投与が中止される期間は、所定の期間または任意の期間反復される。さらなる実施態様において、投与期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれ以上である。
【０１４６】
治療方法
一部の実施態様において、NLRP3シグナル伝達の増加により、病状、疾患または障害(例えばがん)の病変および/または症状および/または進行に関与する自然免疫活性の不足を補正し得る、病状、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する病状、疾患または障害)を有する対象を治療する方法が提供される。
【０１４７】
適応症
本明細書に記載のいずれかの方法において、対象はがんを有し得る。本明細書に記載のいずれかの方法の、一部の例において、哺乳動物は、がんを有すると確認されているか、またはがんを有すると診断されている。
【０１４８】
以下に限定されないが、がんの例には、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門がん、虫垂癌、奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱 がん、骨がん、脳がん、乳がん、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、胆管がん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝臓がん、下咽頭がん、膵臓がん、腎臓がん、喉頭がん、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口腔がん、口腔部がん、骨肉腫、卵巣がん、陰茎がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、唾液腺がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、精巣がん、喉のがん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、腟がん、および外陰がんが挙げられる。
【０１４９】
特定の実施態様において、以下に限定されないが、がんの例には、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、膵臓がんおよび前立腺がんが挙げられる。
【０１５０】
対象ががんを有すると診断するための方法または哺乳動物ががんを有すると確認するための方法は、当分野において周知である。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタント、または技術者)は、哺乳動物における1つ以上のがんの症状を観察することにより、哺乳動物のがんを診断し得る。以下に限らないが、がんの症状の例として、疲労、皮膚下の肥厚したフェルト状の塊または領域、体重変化黄疸、皮膚の黒ずみまたは発赤、治癒しないただれ、既存の黒子に対する変化、腸または膀胱の機能変化、持続的な咳または呼吸困難、嚥下障害、嗄声、持続的な消化不良または食後の不快感、持続的で原因不明の筋肉痛または関節痛、持続的で原因不明の熱または寝汗、および原因不明の出血または痣が挙げられる。対象ががんを有すると診断する方法または対象ががんを有すると確認する方法は、1つ以上の診断試験を実施(例えば、生検または血液試料に対する1つ以上の診断試験の実施)することがさらに挙げられる。
【０１５１】
本明細書に記載のいずれかの方法の、一部の例において、対象は、がんを有する対象、がんを有すると診断された対象、またはがんの治療前歴に対して無反応であったがんを有すると確認された対象であり得る。対象ががんを有すると診断するための診断試験または哺乳動物ががんを有すると確認するための診断試験は、当該分野では既知である。
【０１５２】
一部の実施態様において、NLRP3シグナル伝達の増加により、病状、疾患または障害(例えばがん)の病変および/または症状および/または進行に関与する自然免疫活性の不足を補正し得る、病状、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する病状、疾患または障害)を有する対象を治療する方法が提供される。
【０１５３】
一部の実施態様において、本発明は、がんを治療する方法を提供するものであり、前記がんは、最適な自然免疫系の応答を誘起しないあらゆるがんであり得る。
【０１５４】
自然免疫系は、抗原非特異的方法において、感染症またはがんのような生物に対する脅威に反応し、かつ抗原特異的適応免疫系を刺激する細胞から構成される免疫システムの一部をいう。一般に、脅威の完全な排除および持続的保護(＝免疫性)は、自然免疫系による刺激に応じた抗原特異的適応免疫系の活性を必要とする。
【０１５５】
一部の実施態様において、本発明は、がんを治療する方法を提供するものであり、前記がんは、T細胞チェックポイント阻害に対する耐性に基づいて選択されるか、がん種とは独立して、以前のT細胞チェックポイント阻害剤治療への応答不全に基づいて選択されるか、または一般にT細胞チェックポイント阻害剤治療に耐性のあるがん種(例えばホルモン受容体陽性乳がん、マイクロサテライト安定性結腸がんまたは直腸がん、膵臓がんおよび前立腺がん)に基づいて選択される。
【０１５６】
特定の他の実施態様において、本発明は、腫瘍免疫原性を強化し、炎症応答を促進するCD8+T細胞浸潤が少ない非炎症性腫瘍を治療するための、本発明のNLPR3アゴニストを含む、がんの治療方法を提供する。例えば、この組み合わせは、CD8+T細胞浸潤が少ないか、またはCD8+T細胞により生産された遺伝子発現が少ないことが示された生検の結果を基に、固形腫瘍を治療するために用いてもよい。
【０１５７】
T細胞チェックポイント阻害に対する耐性とは、それぞれのがんに対する共通応答基準(例えば、多くの固形腫瘍に対してはRECIST1.1)に従って、治療6ヶ月以内の治療時のがんの進行または応答不全をいう。
【０１５８】
T細胞浸潤とは、腫瘍生検試料の免疫組織化学的検査による、全有核細胞中のT細胞の割合をいう。
【０１５９】
CD8+T細胞浸潤とは、腫瘍生検試料の免疫組織化学的検査による、全有核細胞中のCD8+T細胞の割合をいう。
【０１６０】
生検試料中のCD8+T細胞を定量化するための免疫組織化学的検査に加え、インターフェロン-γのようなCD8+T細胞によって産生される遺伝子の発現は、例えば次世代シーケンシングを用いてmRNAの定量により測定し得て、CD8+T細胞浸潤についての情報を与える。mRNA定量技術である免疫組織化学的検査によるCD8+T細胞浸潤の閾値の高低は、様々なグループにより研究されており、がん全体ならびに特定のがんに対するCD8+T細胞浸潤の範囲が考慮されている。
【０１６１】
本明細書に記載のいずれかの方法において、対象は、感染症を有し得る。本明細書に記載のいずれかの方法の一部の例において、対象は、感染症を有すると確認されているか、または、感染症を有すると診断されている。例えば感染症は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはマイコバクテリアを原因とし得る。
【０１６２】
感染症の例として以下に限らないが、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性腟炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニヤ熱、クラミジア感染症、クラミジア肺炎感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム筋壊死による食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、筋腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ症、コロモジラミ症、ケジラミ症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病��回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒癬、足白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症、仮性結核菌感染症、エルシニア感染症、黄熱病、および接合菌症が挙げられる。
【０１６３】
対象が感染症を有すると診断する方法、または対象が感染症を有すると確認する方法は、当該分野では周知である。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタント、または技術者)は、対象における感染症の1つ以上の症状を観察することにより、対象の感染症を診断し得る。以下に限らないが、感染症の症状の例として、熱、下痢、疲労、および筋肉痛が挙げられる。哺乳動物が感染症を有すると診断する方法または対象が感染症を有すると確認する方法は1つ以上の診断試験を実施(例えば、生検または血液試料に対する1つ以上の診断試験の実施)することがさらに挙げられる。対象が感染症を有すると診断するための診断試験または対象が感染症を有すると確認するための診断試験は、当該分野では既知である。
【０１６４】
併用療法
本開示は、単剤療法計画ならびに併用療法計画の両方を意図する。
【０１６５】
一部の実施態様において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて、1つ以上の別の治療(例えば、1つ以上の別の治療剤の投与および/または1つ以上の治療計画)を行うことさらに含み得る。
【０１６６】
特定の実施態様において、本明細書に記載の方法は、1つ以上の別のがん治療を行うことをさらに含み得る。
【０１６７】
1つ以上の別のがん治療には、以下には限らないが、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法、がんワクチン(例えば、HPVワクチン、B型肝炎ワクチン、Oncophage、Provenge)および遺伝子治療、ならびにその組み合わせが挙げられる。免疫療法には、以下には限らないが、養子細胞療法、幹細胞および/または樹状細胞の誘導、輸血、洗浄、および/またはその他の治療には、以下には限らないが、腫瘍の凍結が挙げられる。
【０１６８】
一部の実施態様において、1つ以上の別のがん治療には、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子治療、またはその組み合わせを含む。
【０１６９】
一部の実施態様において、1つ以上の別のがん治療は、化学療法であり、1つ以上の別の化学療法剤を投与することを含み得る。
【０１７０】
特定の実施態様において、別のがん治療には、(化学療法剤)免疫調節因子、例えば免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。これらの実施態様の特定の態様おいて、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、ブチロフィリン、例えばBTNL2、Siglecファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、およびCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)およびその他免疫調節剤、例えば、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、CD39、CD73、アデノシン-CD39-CD73、およびCXCR4-CXCL12(例えばPostow, M. J. Clin. Oncol. 33, 1 (2015)を参照)から選択される、免疫チェックポイント受容体を標的とする。
【０１７１】
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、およびPD-1-PD-L2から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。
【０１７２】
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ(「OPDIVO」としても知られており、以前は5C4、BMS-936558、MDX-1106、またはONO-4538と呼ばれていた)、ペムブロリズマブ(「KEYTRUDA」、ランブロリズマブ、およびMK-3475としても知られている。WO 2008/156712を参照)、PDR001(Novartis; WO 2015/112900を参照)、MEDI-0680(AstraZeneca; AMP-514; WO 2012/145493を参照)、セミピリマブ(REGN-2810; Regeneron; WO 2015/112800を参照)、JS001(TAIZHOU JUNSHI PHARMA; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、BGB-A317(Beigene; WO 2015/35606およびUS 2015/0079109を参照)、INCSHR1210(SHR-1210; Jiangsu Hengrui Medicine; WO 2015/085847; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、TSR-042(ANB011; Tesaro Biopharmaceutical; WO2014/179664を参照)、GLS-010(WBP3055; Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、AM-0001(Armo)、STI-1110(Sorrento Therapeutics; WO 2014/194302を参照)、AGEN2034(Agenus; WO 2017/040790を参照)、MGD013(Macrogenics)、IBI308(Innovent; WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、WO2017/133540を参照)、BMS-936559(以前の12A4またはMDX-1105;例えば、米国特許7,943,743号およびWO 2013/173223を参照)、MPDL3280A(RG7446、アテゾリズマブ、およびTECENTRIQとしても知られる; US 8,217,149;Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照)、デュルバルマブ(IMFINZI; MEDI-4736; AstraZeneca; WO 2011/066389を参照)、アベルマブ(Pfizer; MSB-0010718C; BAVENCIO; WO 2013/079174を参照)、STI-1014(Sorrento; WO2013/181634を参照)、CX-072(Cytomx; WO2016/149201を参照)、KN035(3D Med/Alphamab; Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照)、LY3300054(Eli Lilly Co.;例えばWO 2017/034916を参照)、CK-301(Checkpoint Therapeutics; Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照)、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、MNRP1685A、イピリムマブ(YERVOY; 米国特許6,984,720号)、MK-1308(Merck)、AGEN-1884(Agenus Inc.; WO 2016/196237)、およびトレメリムマブ(以前のチシリムマブ、CP-675,206; AstraZeneca;例えば、WO 2000/037504およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照)から選択される。
【０１７３】
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、STI-1110、MGD013、IBI308、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、CK-301、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、BMS-986016、イピリムマブ、AGEN-1884、およびトレメリムマブから選択される。
【０１７４】
これらの実施態様の特定の場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペムブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(以前のMPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685Aから選択される。
【０１７５】
特定の実施態様において、別のがん治療は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、MEDI-0680、セミピリマブ、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、AM-0001、STI-1110、AGEN2034、MGD013、IBI308、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、STI-1014、CX-072、LY3300054、CK-301、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、MNRP1685A、イピリムマブ、MK-1308、AGEN-1884、およびトレメリムマブから選択される1つ以上の薬剤を含む。
【０１７６】
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される。
【０１７７】
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブおよびイピリムマブから選択される。
【０１７８】
特定の実施態様において、別の抗がん剤(化学療法剤)は、STINGアゴニストである。例えば、STINGアゴニストには、環状ジヌクレオチド(例えば、cAMP、cGMP、およびcGAMP)ならびに次の特徴の修飾;2'-O/3'-O結合、ホスホロチオエート結合、アデニンおよび/またはグアニン類似体、2'-OH修飾(例えば、-OCH3または置換(例えば、-FまたはN3)を1つ以上含む修飾環状ジヌクレオチドが挙げられる。例えば、WO 2014/189805を参照のこと。
【０１７９】
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、アルキル化剤である。アルキル化剤は、細胞(がん細胞を含むがこれに限定されない)内に存在する条件下で、多くの求核性官能基をアルキル化する能力から命名されている。さらなる実施態様において、アルキル化剤には、以下に限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチンが挙げられる。ある実施態様において、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子内のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、およびリン酸基と共有結合を形成することにより、細胞機能を低下させることで機能し得るか、または細胞のDNAを修飾することで機能し得る。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、合成物、半合成物または誘導体である。
【０１８０】
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、DNAのビルディングブロックであるプリンまたはピリミジンと似た構造をしているために取り込まれ、一般に、プリンまたはピリミジンが(細胞周期の)「S」期中に、DNAに組み込まれることを阻止し、正常な成長および分裂を停止する。代謝拮抗剤は、RNA合成にも影響し得る。ある実施態様において、代謝拮抗剤には、以下に限らないが、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリンが挙げられる。さらなる実施態様において、代謝拮抗剤は、合成物、半合成物または誘導体である。
【０１８１】
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、植物性アルカロイドおよび/またはテルペノイドである。これらのアルカロイドは、植物由来のものであり、一般に、微小管の機能を阻止することにより細胞分裂を妨害する。ある実施態様において、植物性アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび/またはタキサンである。ビンカアルカロイドは一般的に、チューブリン上の特定の部位に結合し、一般に細胞周期のM期の間に微小管形成のためのチューブリンの会合を阻害する。ある実施態様において、ビンカアルカロイドは、以下に限らないが、マダガスカル・ペリウィンクル、(以前はビンカ・ローザとして知られた)カタランタス・ロゼウスから得られる。ある実施態様において、ビンカアルカロイドには、以下に限らないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンが挙げられる。ある実施態様において、タキサンには、以下に限らないが、タキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセルが挙げられる。さらなる実施態様において、植物性アルカロイドまたはテルペノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。さらなる実施態様において、ポドフィロトキシンは、以下に限らないが、エトポシドおよび/またはテニポシドである。ある実施態様において、タキサンは、以下に限らないが、ドセタキセルおよび/またはオルタタキセルである。ある実施態様において、がんの治療剤はトポイソメラーゼである。トポイソメラーゼは、DNAのトポロジーを維持するために不可欠な酵素である。I型またはII型トポイソメラーゼを阻害することにより、適切なDNA超らせんの形成が乱され、DNAの転写および複製の両方が妨害される。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、以下に限らないが、I型トポイソメラーゼ阻害剤またはII型トポイソメラーゼ阻害剤である。ある実施態様において、I型トポイソメラーゼ阻害剤は、以下に限らないが、カンプトテシンである。別の実施態様において、カンプトテシンは、以下に限らないが、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、BNP 1350、CKD 602、DB 67(AR67)および/またはST 1481である。ある実施態様において、II型トポイソメラーゼ阻害剤は、以下に限らないが、エピポドフィロトキシンである。さらなる実施態様において、エピポドフィロトキシンは、以下に限らないが、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および/またはテニポシドである。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、合成物、半合成物または誘導体であり、天然に見出されるものを含む(例えば、以下に限らないが、エピポドフィロトキシン: American Mayapple(ポドフィルム・ペタタム)の根に自然発生する物質が挙げられる)。
【０１８２】
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、スチルベノイドである。さらなる実施態様において、スチルベノイドには、以下に限らないが、レスベラトロール、ピセアタノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、α-ビニフェリン、アンペロプシンA、アンペロプシンE、ジプトインドネシンC、ジプトインドネシンF、ε-ビニフェリン、フレクスオソールA、グネチンH、ヘムスレヤノールD、ホペアフェノール、トランス-ジプトインドネシンB、アストリンギン、ピセイドおよびジプトインドネシンAが挙げられる。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。
【０１８３】
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、細胞毒性抗生物質である。ある実施態様において、細胞毒性抗生物質は、以下に限らないが、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、2-デオキシグルコースおよび/またはクロファジミンである。ある実施態様において、アクチノマイシンは、以下に限らないが、アクチノマイシンD、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンE)および/またはポリミキシンBである。別の実施態様において、アントラセンジオンは、以下に限らないが、ミトキサントロンおよび/またはピクサントロンである。さらなる実施態様において、アントラサイクリンは、以下に限らないが、ブレオマイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび/またはバルルビシンである。さらなる実施態様において、細胞毒性抗生物質は、合成物、半合成物または誘導体である。
【０１８４】
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、エンドスタチン、アンジオゲニン、アンジオスタチン、ケモカイン、アンジオアレスチン、アンジオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン誘導性の抗血管形成因子(タムスタチン、カンスタチン、またはアレスチン)、抗血管形成アンチトロンビンIII、シグナル伝達阻害剤、軟骨由来阻害剤(CDI)、CD59補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、GRO-β、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒト絨毛ゴナドロピン(hCG)、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導性タンパク質(IP-10)、インターロイキン-12、クリングル5(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテアーゼ阻害剤(TIMP)、2-メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板第4因子(PF4)、プロラクチン16kDフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール-S、トロンボスポンジン-1(TSP-1)、トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、バスキュロスタチン、バソスタチン(カルレティキュリンフラグメント)などから選択される。
【０１８５】
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS 184476、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-1-Lプロリン-t-ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-8'-ノルビン-カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、5-フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン類、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、MDV3100、メクロレタミン(窒素マスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン類、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、RPR109881、エストラムスチンリン酸、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩、およびビンフルニンから選択される。
【０１８６】
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシド ホスフェート、テニポシド、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンC、テガフール・ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンである。別の薬剤には、mTOR阻害剤(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)を含み、以下に限らないが、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよびデホロリムスが挙げられる。
【０１８７】
さらに別の実施態様において、別の化学療法剤は、米国特許7,927,613号に詳述されるものから選択され得る。
【０１８８】
また別の実施態様において、この方法は、(i)1つ以上の抗真菌剤(例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、5-フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフタート、ウンデシレン酸、およびペルーバルサムの群から選択される)ならびに(ii)1つ以上の抗生物質(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロシン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、ペニシリンG、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、カラブラン酸塩、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラン酸塩、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、スルファミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、およびテイクソバクチンの群から選択される)の1つまたは両方を投与することをさらに含み得る。
【０１８９】
特定の実施態様において、第2の治療剤または治療法は、化学物質を接触または投与する前(例えば、約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1ヶ月前)に、対象に投与される。
【０１９０】
他の実施態様において、第2の治療剤または治療法は、化学物質を接触または投与するのとほぼ同時に、対象に投与される。例として、第2の治療剤または治療法および化学物質は、同一剤形で同時に対象に提供される。別の例として、第2の治療剤または治療法および化学物質は、対象に同時に異なる剤形で提供される。
【０１９１】
さらに別の実施態様において、第2の治療剤または治療法は、化学物質を接触または投与した後(例えば、約1時間後、または約6時間後、または約12時間後、または約24時間後、または約48時間後、または約1週間後、または約1ヶ月後)に、対象に投与される。
【０１９２】
患者の選択
一部の実施態様において、本明細書に記載の方法は、前記治療が必要な対象(例えば患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来の方法)をさらに含む。ある実施態様において、NLRP3タンパク質は、特定のがん種のバイオマーカーとして機能し得る。
【０１９３】
一部の実施態様において、本発明の固体形態、本明細書に記載の方法、および組成物は、特定の治療耐性のある患者集団(例えば、チェックポイント阻害剤に耐性のある患者)に投与され得る。
【０１９４】
一部の実施態様において、本発明の固体形態は、治療に用いられてもよい。ある実施態様において、本発明は、治療において同時に、別々に、または連続的に使用するための、本発明の固体形態、および別の治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
【０１９５】
一部の実施態様において、本発明の固体形態、またはそれを含む医薬組成物は、薬剤として使用してもよい。ある実施態様において、本発明の固体形態は、がん治療のための薬剤の製造に用いられ得る。特定の実施態様において、本発明の固体形態は、NLRP3活性を調節するための薬剤の製造に用いられ得る。特定の実施態様において、その調節は、NLRP3を刺激することを含む。
【０１９６】
定義
本開示の一部の態様は、結晶形態に関する。結晶形態は、鋭い極大をもつX線回折パターンを示す。
【０１９７】
本明細書で用いる「多形」は、同一の化学構造を有するが、結晶を形成する際に、分子および/またはイオンの空間配列が異なる結晶形態をいう。
【０１９８】
本明細書で用いる「非晶質」は、分子および/またはイオンの固体形態が、結晶でないものをいう。非晶質固体は、鋭い極大をもつ明確なX線回折パターンを示さない。
【０１９９】
本明細書で用いる「溶媒和物」は、溶媒分子または結晶格子構造に組み込まれた溶媒をさらに包含する、分子、原子および/またはイオンの結晶形態をいう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則正しい配列および/または不規則な配列で存在し得る。溶媒和物は、溶媒分子の量が定比または不定比のいずれかで包含し得る。例えば、溶媒分子の量が不定比の溶媒和物は、溶媒和物から溶媒の一部が欠損したものを生じる得る。溶媒和物は、1つ以上の分子または化合物1を結晶格子構造中に包含する、二量体またはオリゴマーとして生じてもよい。
【０２００】
本明細書で用いる「水和物」は、結晶構造中に組み込まれた水をさらに包含する、分子の結晶形態をいう。水和物中の水分子は、規則正しい配列および/または不規則な配列で存在し得る。その水和物は、水分子の量が定比または不定比のいずれかで包含し得る。例えば、水分子の量が不定比の水和物は、水和物から水の一部が欠損したものを生じ得る。
【０２０１】
本明細書で「実質的に純粋」を結晶形態に関して用いる場合、純度が90重量%以上である化合物を意味し、化合物の重量に基づいて90、91、92、93、94、95、96、97、98、および99重量%以上の純度、および化合物1の約100重量%に等しい純度も含む。残りの物質は、その化合物の他の形態および/または反応不純物および/またはその製造中に生じた処理不純物を含む。例えば、化合物1の結晶形態は、現時点で当技術分野で公知かつ一般的に受け入れられている方法で測定された純度が90重量%以上であれば、実質的に純粋であると見なされ得て、残りの10重量%未満の物質は、非晶質および/または化合物1の他の形態および/または反応不純物および/または製造過程の不純物を含む。
【０２０２】
本明細書で用いる、特定の基のピークから選択される様々なピークを「含む」PXRDパターンは、その特定の基のピークに含まれない、別のピークを有するPXRDパターンを含むことを意図する。
【０２０３】
反応不純物および/または製造過程の不純物の存在が、当業者に公知の分析技術(例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法、および/または赤外分光法)により決定されてもよい。
【０２０４】
本明細書で用いる、単位格子定数「分子/単位格子」は、単位格子中の化合物1の分子の数をいう。
【０２０５】
NLRP3の「アゴニスト」には、NLRP3の活性が増加するように(例えば活性化、安定化、分布の変化、またはその他の方法で)、タンパク質レベルで、NLRP3に直接結合または修飾する化合物が含まれる。
【０２０６】
NLRP3フルアゴニストよりNLRP3を低い程度で刺激する、本明細書に記載の特定の化合物は、アンタゴニストならびにアゴニストとしてアッセイで機能し得る。これらの化合物は、NLRP3相互作用の最大効果を防ぐため、NLRP3フルアゴニストによるNLRP3の活性を弱める。しかしながら、この化合物はまた、それ単独で一部のNLRP3活性を活性化させるが、一般にNLRP3フルアゴニストの対応する量より少ない。このような化合物は、「NLRP3のパーシャルアゴニスト」と呼ばれ得る。
【０２０７】
一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、NLRP3のアゴニスト(例えばフルアゴニスト)である。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、NLRP3のパーシャルアゴニストである。
【０２０８】
一般に、受容体は、活性型(Ra)および不活性型(Ri)が存在する。受容体に作用する特定の化合物は、Ra対Riの比率(Ra/Ri)を変化させ得る。例えば、フルアゴニストは、Ra/Ri比を増加させ、「最大」飽和効果をもたらし得る。パーシャルアゴニストが受容体に結合した場合、フルアゴニスト(例えば内因性アゴニスト)により誘発された応答より小さい応答を示す。それ故、パーシャルアゴニストのRa/Riは、フルアゴニストの比率より小さい。しかしながら、パーシャルアゴニストの効力は、フルアゴニストの効力より大きくても、または小さくてもよい。
【０２０９】
ある態様において、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書で一般的または特異的に記載されている化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)をNLRP3に接触させることを含む、NLRP3活性の調節方法(例えば、刺激、一部刺激、拮抗)が特徴付けられている。好ましい実施態様において、NLRP3活性の調節方法は、刺激および一部刺激することである。ある実施態様において、NLRP3活性の調節方法は刺激することである。ある実施態様において、NLRP3活性の調節方法は、一部刺激することである。その方法には、インビトロの方法(例えば、1つ以上のNLRP3を含む細胞(例えば、THP-1細胞)を含むサンプルに、上記化学物質を接触させること)が含まれる。また、その方法には、インビボの方法(例えば、NLRP3シグナル伝達の増加が、病理および/または症状および/または疾患の進行(例えばがん;例えば難治性がん)に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患を有する対象(例えばヒト)に、化学物質を投与すること)も含まれる。
【０２１０】
一部の実施態様において、本発明の化合物は、NLRP3活性の低下が、対象(例えばヒト)における病理および/または症状および/または病状、疾患または障害(例えばがん)の進行に関与する、病状、疾患または障害(例えば、NLRP3シグナル伝達が抑制または阻害されることに関連する病状、疾患または障害)の治療に有用である。
【０２１１】
あるがんが、がん治療に反応しない(または耐性がある)場合、難治性と呼ばれる。難治性がんは、耐性がんとしても知られる。
【０２１２】
別の態様において、がんの治療方法の特徴は、治療が必要な対象に、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書に一般的または具体的に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)を有効量投与することを含むことである。一部の実施態様において、上記がんは難治性がんであり得る。
【０２１３】
さらなる態様において、NLRP3シグナル伝達の増加が、病理および/または症状および/または疾患の進行に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患の治療方法の特徴は、治療が必要な対象に、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書に一般的または具体的に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)を有効量投与することを含むことである。
【０２１４】
別の態様において、治療方法の特徴は、NLRP3シグナル伝達の増加が、病理および/または症状および/または疾患の進行に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患を有する対象に、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書に一般的または具体的に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)を有効量投与することを含むことである。
【０２１５】
さらなる態様において、治療方法の特徴は、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書に一般的または具体的に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)を、対象に投与することを含むことである。ここで該化学物質は、NLRP3シグナル伝達の増加により、病理および/または症状および/または疾患の進行に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患を治療するための有効量が投与され、それによって疾患を治療する。
【０２１６】
実施態様は、次の1つ以上の特徴を含む。
対象は、がんを有し得る。例えば対象は、1つ以上のがん治療を、過去に受けたか、および/または現在受けているか、および/または将来受ける予定である。
化学物質は、腫瘍内投与され得る。
化学物質は、全身投与され得る(以下に限らないが、経口、皮下、筋肉内、静脈内投与を含む)。
前記方法は、対象を同定することをさらに含み得る。
【０２１７】
他の実施態様は、詳細な説明および/または請求項に記載の実施態様を含む。
【０２１８】
本明細書に記載の本開示の理解を進めるために、様々な他の用語が下記で定義される。一般に、本明細書で用いられる命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手順は、当業者に周知であり、一般に用いられる。特に断りが無い限り、本明細書で用いるあらゆる専門用語および科学用語は、一般に、本開示に関連する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を持つ。
【０２１９】
本明細書で用いる、用語「NLRP3」は、以下に限らないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス鎖およびアンチセンス鎖ポリヌクレオチド、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ホモログおよび/またはオルソログなNLRP3分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種およびそれらの活性フラグメントを包含することを意図する。
【０２２０】
本明細書で、製剤、組成物または成分に対して用いる用語「許容される」は、治療を受ける対象の健康状態に対して、持続的な有害作用を示さないことを意味する。
【０２２１】
「API」は、医薬活性成分をいう。
【０２２２】
本明細書で用いる用語「有効量」または「治療有効量」は、治療する疾患または病状の1つ以上の症状をある程度緩和するために投与される、薬または医薬品の十分量をいう。その結果として、徴候、症状、または疾患の原因の軽減および/または緩和、またはいずれの他の生命システムの所望の変化が挙げられる。例えば、治療に用いる「有効量」は、本明細書で開示の化合物を含む組成物の、臨床的に有意な病徴の減少をもたらすことが要求される量である。個々の事例における適当な「有効」量は、任意の適切な手法(例えば用量漸増試験)を用いて決定される。
【０２２３】
用語「賦形剤」または「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される物質、組成物、またはビークルを意味し、例えば、液体増量剤または固体増量剤、希釈剤、担体、溶媒、またはカプセル剤が挙げられる。ある実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合するという意味、かつヒトおよび動物の組織または臓器と過度な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく接触させるのに適切であり、合理的なベネフィット/リスク比をもたらすという意味において「医薬的に許容される」。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: (2007); Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, (2009)を参照のこと。
【０２２４】
用語「医薬的に許容される塩」は、投与される生物に著しい刺激を与えず、化合物の生物活性および性質が抑止されない化合物の剤形をいう。ある例において、医薬的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物を、酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)と反応させることにより得られる。一部の例において、医薬的に許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物を、塩を形成する塩基(例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、有機塩基塩(例えばジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン)、およびアミノ酸塩(例えばアルギニン、リシン)など)と反応させるか、または上記で決定した他の方法により得られる。薬理学的に許容される塩は、薬剤に使用できる限り、特に限定されていない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例として、以下:無機塩基塩(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウム)、有機塩基塩(例えばメチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミン)、塩基性アミノ酸塩(例えばリシンおよびオルニチン)、およびアンモニウム塩が挙げられる。塩は、酸添加塩であってもよく、酸添加塩として、特に以下:鉱酸塩(例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸)、有機酸塩(例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸)、酸性アミノ酸塩(例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸)が挙げられる。
【０２２５】
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物と、(本明細書では「賦形剤」と総称される)他の化学成分(例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤および/または濃化剤)との混合物をいう。該医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当業者は、化合物を投与する多数の技法を有し、以下に限らないが、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺、および局所投与が挙げられる。
【０２２６】
用語「対象」は、以下に限らないが、霊長類(例えばヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物をいう。本明細書において同義で用いられる用語「対象」および「患者」は、例えば、哺乳類の対象(例えばヒト)をいう。
【０２２７】
疾患または障害を治療する文脈中の用語「治療する」および「治療」は、障害、疾患、病状、またはその障害、疾患、病状に関与する1つ以上の症状を、軽減または抑止するか、またはその疾患、障害、病状の1つ以上の症状の進行、伝播もしくは悪化を遅延させることを含むことを意図する。「がん治療」とは、1つ以上の次の効果をいう:(1)腫瘍増殖のある程度の阻害、例えば、(i)遅延および(ii)完全増殖抑止;(2)腫瘍細胞数の減少;(3)腫瘍サイズの維持;(4)腫瘍サイズの縮小;(5)末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の阻害、例えば、(i)減少、(ii)抑止または(iii)完全防止;(6)転移の阻害、例えば(i)減少、(ii)抑止または(iii)完全防止;(7)(i)腫瘍サイズの維持、(ii)腫瘍サイズの縮小、(iii)腫瘍増殖の抑止、(iv)浸潤の減少、抑止または防止をもたらし得る、抗腫瘍免疫応答の強化および/または(8)障害に関する1つ以上の症状の、重症度または障害の数のある程度の軽減。
【０２２８】
用語「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)をいう。
【０２２９】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であり得る、示された数の炭素原子を含む炭化水素鎖をいう。例えばC1-10は、その基中に、1〜10個の炭素原子を有し得る基を示す。以下に限らないが、例として、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
【０２３０】
用語「ハロアルキル」は、1つ以上の水素原子が、独立して選択されたハロゲンで置換されているアルキルをいう。
【０２３１】
用語「アルコキシ」は、-O-アルキル基(例えば、-OCH3)をいう。
【０２３２】
用語「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基(例えば、-OCF3)をいう。
【０２３３】
用語「アルキレン」は、分岐鎖または直鎖二価アルキル(例えば、-CH2-)をいう。
【０２３４】
用語「アリール」は、6員炭素単環、10員炭素二環、または14員炭素三環芳香環システムをいい、ここで各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基で置換されてもよく、単環基を含む環は芳香族であり、および二環または三環基を含む縮合環の少なくとも1個は芳香族(例えばテトラヒドロナフチル)である。アリール基の例にはフェニル、ナフチルなども挙げられる。
【０２３５】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素、好ましくは3〜8個の炭素、より好ましくは3〜6個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を含み、ここでシクロアルキル基は適宜置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基として、以下に限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。本明細書で用いる用語「シクロアルキレン」は、二価シクロアルキルをいう。
【０２３６】
用語「ヘテロアリール」は、単環の場合1〜3個のヘテロ原子、二環の場合1〜6個のヘテロ原子、または三環の場合1〜9個のヘテロ原子を有する、5〜8員の単環、8〜12員の二環、または11〜14員の三環システムの芳香族をいい、上記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され(例えば、炭素原子ならびに単環、二環、または三環の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、またはSのヘテロ原子)、ここで各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基で置換されてもよく、単環基を含む環は芳香族であり、二環または三環基を含む縮合環の少なくとも1個は芳香族である(しかし、例えばテトラヒドロイソキノリニルのような、ヘテロ原子を含む環である必要はない)。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなども挙げられる。
【０２３７】
用語「ヘテロシクリル」は、単環の場合1〜3個のヘテロ原子、二環の場合1〜6個のヘテロ原子、または三環の場合1〜9個のヘテロ原子を有する、5〜8員の非芳香族単環、8〜12員の非芳香族二環、または11〜14員の非芳香族三環システムをいい、上記ヘテロ原子は、O、N、またはS(例えば、炭素原子ならびに単環、二環、または三環の場合、それぞれ1〜3個、1〜6個、または1〜9個のN、O、およびSのヘテロ原子)から選択され、各環の0、1、2または3個の原子が置換基で置換されてもよい。ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価ヘテロシクリルをいう。
【０２３８】
用語「ブロンステッド酸」は、プロトン(H+)供与体をいう。
【０２３９】
用語「ルイス酸」は、電子供与体化合物から電子対を受け取り得る化学種をいう。
【０２４０】
用語「ブロンステッド塩基」は、プロトン(H+)受容体をいう。
【０２４１】
用語「ルイス塩基」は、電子受容体化合物に電子対を供給し得る化学種をいう。
【０２４２】
用語「遷移金属触媒」は、価電子が1つではなく2つの殻に存在し、化学反応に添加された場合、反応率を上げる、様々な金属元素(例えばパラジウムおよびニッケル)のいずれかを有する配位化合物をいう。
【０２４３】
プロトン溶媒は、酸素に結合する水素原子(例えばヒドロキシル基)または窒素に結合する水素原子(例えばアミン基)を有する溶媒をいう。
【０２４４】
非プロトン性溶媒は、水素結合供与体でない溶媒をいう。
【０２４５】
極性溶媒は、大きく異なる電気陰性度(例えば、酸素および水素)の原子間の結合を有するために、大きな双極子モーメントまたは部分電荷をもつ溶媒をいう。
【０２４６】
溶媒混合物は、2つ以上の溶媒の組み合わせをいう。
【０２４７】
用語「添加剤」は、反応効率の改善(例えば、反応収率の改善および不純物形成の最小化)を行うために、反応混合物に添加される物質をいう。
【０２４８】
用語「ホスフィンリガンド」は、ホスフィン、金属錯体中のリガンドとして用いられる、式PRR'R''(R、R'、R''=H、アルキル、アリールなど)の化合物をいう。
【０２４９】
用語「求電子性ハロゲン化剤」は、分子中のハロゲン原子により水素原子を置換し得る求電子性物質をいう。
【０２５０】
用語「アシル化剤」は、分子にアシル基を結合させる物質をいう。
【０２５１】
さらに、本実施態様の化合物を構成する原子は、その原子の全ての同位体を含有することを意図する。本明細書で用いる同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素、および炭素の同位体には、13Cおよび14Cが挙げられる。
【実施例】
【０２５２】
下記の実施例は、本発明をどのように製造し、使用するかの開示および説明を当業者に提供するために示されるものであり、発明者らが発明と見なす範囲を限定したり、または下記の実験が行われることを表したり、下記の例が実施され得る全ての実験であることを表したりすることを意図するものではない。現在形で書かれた例示的な説明は、必ずしも実施されたことではく、むしろその説明の中で記載の特性のデータなどを得るために実施され得ると理解されるべきである。用いられた数字(例えば、量、温度など)に対しては正確さを保証する努力がなされたが、一部、実験誤差が含まれるであろう。
【０２５３】
本発明の合成手順に用いられる出発物質は公知であり、既知の方法によって製造されるか、または市販品として入手可能である。当業者は、本明細書に記載の条件および試薬が、当分野において認められる代替物で置き換えられ得ることも認識している。例えばある反応において、塩酸は、その他の酸(例えば臭化水素酸、硫酸など)で置き換えられ得る。
【０２５４】
当業者は、本明細書に記載の化合物の特徴分析を行なうために使用し得る様々な分析方法、例えば、1H核磁気共鳴分光法(NMR)、ヘテロ核NMR、質量分析法(MS)、液体クロマトグラフィー(LC)、および赤外分光法(IR)を認識している。上記方法は、当業者が利用できる特性分析方法の一部であり、限定を意図するものではない。
【０２５５】
前述の内容をさらに説明するために、以下に限定されない、例示的な合成スキームを包含する。特許請求の範囲におけるこれらの例のバリエーションは、当業者の専門技術の範囲内であり、ここで開示され、請求される本発明の範囲内であると考えられる。読者は、本開示および当該技術を提供された当業者が、完全に例示されずとも本発明を製造し、使用し得ることを認識する。
【０２５６】
次の略語は、下記の意味を示す。
【化９６】
2021534180.tif 000102
【化９７】
2021534180.tif 000103
【化９８】
2021534180.tif 000104
【化９９】
2021534180.tif 000105
【０２５７】
本発明の様々な実施態様が記載されている。それでもなお、本発明の精神および範囲から離れることなく、様々な修正がなされ得ることが理解される。従って、他の実施態様は、下記の請求項の範囲である。
【０２５８】
実験方法
単結晶X線測定
化合物1の結晶体Aおよび結晶体Bのそれぞれの単結晶X線データは、APEX II CCD検出器およびMICROSTAR(単色CuKα線のマイクロフォーカス回転アノードX線発生装置)を取り付けたX8-Proteum回折計(Bruker)を用いて収集した。特に断りが無い限り、単結晶のデータ収集は室温で行われた。
【０２５９】
単位格子定数は、実験用回折計を25 高角散乱に設定した最小二乗法により得た。強度は、一定温度のθ-2θ可変走査法で、CuKα線を用いて測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正を行った。バックグラウンド値は、スキャン最大時にスキャン時間の半分を収集した。
【０２６０】
測定した強度データのインデックス化および処理は、APEX2プログラムスイート(Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA)で行った。
【０２６１】
最終的な単位格子定数は、完全なデータセットを用いて決定された。構造を直接法で解析し、SHELXTLソフトウェアパッケージ(G. M. Sheldrick, SHELXTL v6.14, Bruker AXS, Madison, WI USA.)を用いて完全行列最小二乗法による精密化を行った。構造の精密化には、Σw(|Fo|-|Fc|)2で定義される関数を最小化することが含まれる。ここでwは、観測した強度の誤差を基にした適当な重み因子であり、Foは、実測の散乱を基にした構造因子であり、およびFcは、理論値の散乱を基にした構造因子である。精密化結晶構造モデルおよび実験X線回折データ間の一致を、R因子=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|およびwR=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|]1/2を用いて評価する。差フーリエマップを精密化の全ての段階で行った。全ての非水素原子を、異方性熱変位パラメーターで精密化した。水素原子を理論上の幾何学を用いて等方性温度因子と共に導入し、構造因子計算に固定パラメーターと共に組み込んだ。
【０２６２】
粉末X線回折測定(PXRD)
PXRDデータは、Bruker C2 GADDS(一般領域検出回折システム)マニュアルカイプラットフォームゴニオメーター(manual chi platform goniometer)を用いて得た。放射線は、CuKα(40KV、40mA)であった。該試料から検出器の距離は15cmであった。試料を密封したガラスキャピラリー(直径≦1mm)中に入れた。該キャピラリーを、データ収集中に回転させた。少なくとも1000秒の試料露出時間で、約2≦2θ≦32度におけるデータを収集した。得られた二次元回折アークを統合し、0.05度ごとの2θの刻み幅で、およそ2〜32度の2θの範囲の従来の一次元PXRDパターンを作成した。
【０２６３】
示差走査熱量測定(DSC)
示差走査熱量測定(DSC)実験は、Q2000またはQ1000モデル(TA Instrument)を用いて行った。該試料(約1〜10mg)は、アルミニウム製パン中で重量を測定し、100分の1ミリグラムまで重量を正確に測定した後、該試料をDSCに移した。上記機器を窒素ガスで50mL/分でパージした。データは、10℃/分の加熱速度で、室温〜300℃の間で収集した。DSCプロットは、吸熱ピークが下向きになるように作成した。
【０２６４】
熱重量分析(TGA)
熱重量分析(TGA)実験は、Q5000またはQ500モデル(TA Instrument)を用いて行った。該試料(約10〜30mg)を予め重量を測定した白金製パン中に静置した。該試料の重量を機器で正確に測定し、1000分の1ミリグラムまで記録した。上記炉を窒素ガスで100mL/分でパージした。データは、10℃/分の加熱速度で、室温〜300℃の間で収集した。
【０２６５】
水蒸気吸着等温線
水蒸気吸着等温線は、試料(約10mg)を用いて、SGA-100 Symmetric Vapor Analyzer(VTI)またはVTI-SA+ Vapor Sorption Analyzer(TA Instrument)で収集した。該試料を、0.0005wt%/分の損失速度が得られるまで60℃で10分間乾燥した。該試料を、25℃かつ、4または5、15、25、35、45、50、65、75、85、および95%RHで試験した。各RHにおける平衡は、0.0003重量%/分の速度が35分間で達成されるか、または最大600分で達成された。
【０２６６】
実施例1: tert-ブチル((4-シアノ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメートの製造
【化１００】
2021534180.tif 000106
反応容器(2L)に、tert-ブチルエチル(2-オキソエチル)カルバメート(100g、1当量)およびIPA(7vol)を加え、得られた混合物を0〜5℃に冷却した。この混合物に、水酸化アンモニウム水溶液(23wt%、5vol)を加えた。別の容器(500mL)にH2O(3vol)を加え、続いて3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(1.20当量)を20℃で添加した。得られた混合物を30分間撹拌後、それを上記tert-ブチルエチル(2-オキソエチル)カルバメートのIPA溶液に1時間かけて加え、内部温度を30℃未満に保った。上記の添加完了後、NH4OAc(3当量)を加え、得られた混合物を45〜50℃で12時間加熱し、tert-ブチルエチル((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメートの溶液を得た。この溶液を20℃に冷却し、MTBEを加えた(5vol)。層を分離し、有機層をNa2CO3水溶液(10wt%、5vol)で洗浄した。層を分離し、有機層の溶媒を蒸留によりIPAに交換した(最終体積=4〜5vol)。この混合物に、NH4OH水溶液(5〜10wt%、15vol)を加え、混合物を65〜70℃で15時間加熱した。K3PO4水溶液(50wt%、3当量)を加えてpHを11〜12に調整し、得られた反応混合物をさらに6時間加熱した。この反応混合物を20℃に冷却し、IPA/MTBE(1:1、4vol)の混合物を加えた。層を分離し、水層をIPA/MTBE(1:1、4vol)で洗浄した。有機層を合わせて蒸留により約4volまで濃縮し、H2O(16vol)を加えた。得られたスラリーを5℃に冷却し、同温度で12時間保った。得られた固体を濾過し、IPA/H2O(1:4)で洗浄し、tert-ブチル((4-シアノ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(85g、85wt%、57%収率)を得た。得られた純度の低い固体を温かいCPME(2.5vol)で再度スラリー化し、-5℃に冷却し、濾過し、tert-ブチル((4-シアノ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(64g、97.5wt%、49%収率)を得た。M.P.=168℃; 1H NMR (400MHz、d-6 DMSO): δ 8.02 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.60 (brs, 2H), 1.35 (m, 9H), 1.10 (t, J =8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz、DMSO-d6): δ 154.22, 147.43, 127.44, 115.90, 111.11, 78.99, 41.71, 27.97, 13.08； UPLC/MS条件: カラム Ascentis Express C18 2.1x50mm、粒子径 2.6μm; 移動相A: 0.05%TFA含有CH3CN:水(5:95); 移動相B: 0.05%TFA含有水:CH3CN(5:95); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分間溶出; 終了時間: 2.5分; 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 1.116分; LRMS(ESI) 理論値:[C12H18N4O2+H]+ 251.1、実測値:251.1
【０２６７】
中間体: tert-ブチルエチル((4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート: 白色固体、M.P.=100〜101℃; 1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 10.42 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.34 (q, J =8.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.07 (t, J =8.0 Hz, 3H); 19F NMR 62.61; 13C NMR (100MHz、CDCl3): δ 156.82, 147.35, 130.8 (q), 121.67 (q: 125.64, 122.99, 120.34, 117.69), 116.77, 80.63, 44.24, 43.19, 28.19, 13.31; UPLC/MS条件: カラム Ascentis Express C18 2.1x50mm、粒子径 2.6μm; 移動相A: 0.05%TFA含有CH3CN:水(5:95); 移動相B: 0.05%TFA含有水:CH3CN(5:95); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分間溶出; 終了時間: 2.5分; 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 1.295分; LRMS (ESI) 理論値:[C12H18F3N3O2+H]+ 294.1、実測値:294.2
【０２６８】
実施例2: tert-ブチル((4-シアノ-5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメートの製造
【化１０１】
2021534180.tif 000107
20℃に設定したジャケット付き反応容器(1L、chemglass)に、MeOH(200mL)、続いてtert-ブチル((4-シアノ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(50.0g、0.200mmol)、N-ヨードスクシンイミド(53.9g、1.2当量)、NaOAc(24.6g、1.5当量)、および酢酸(17.2mL、1.5当量)を加えた。この反応容器を次いでMeOH(150mL)で濯いだ。反応容器を35℃に加熱し、終夜(16時間)維持した。水(200mL)を次いで加え、続いてtert-ブチル((4-シアノ-5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)-カルバメートの種晶(500mg)を加えた。得られたスラリーを35℃で1時間保ち、次いで1.5時間かけて20℃に冷却した。水(275mL)を3時間かけて加え、スラリーを終夜(〜16時間)保った。このスラリーを濾過し、水:MeOH(2:1、5vol)で3回洗浄した。得られた白色固体を50℃で終夜乾燥し、tert-ブチル((4-シアノ-5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(69.0g、183mmol、91.7%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 13.49 (br s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 1.33 (m, 9H), 1.01 (t, J=6.9 Hz, 3H); 超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)メソッド条件: カラム: Supelco Ascentis Express C18、2.7μm、2.1x50mm; 移動相A: 0.01M NH4OAc含有アセトニトリル:水(5:95); 移動相B: 0.01M NH4OAc含有アセトニトリル:水(95:5); 温度: 40℃; グラジエント: 0分(0%B)、0.3分(20%B)、3分(34%B)、4分(55%B)、4.5分(100%B)、5.5分(100%B); 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 2.44分; LRMS (ESI) 理論値:[C12H18IN4O2+H]+ 377.0、実測値:377.0
【０２６９】
実施例3: 2-クロロ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アニリンの製造
【化１０２】
2021534180.tif 000108
不活性反応容器(chemglass)に、THF(400mL、8.0L/kg)および1-(2-テトラヒドロピラニル)-1H-ピラゾール(47.9g、1.3当量)を加えた。溶液を-10℃に冷却した。ヘキシルリチウム(140mL、2.3Mヘキサン溶液、1.36当量)をゆっくりと加え、添加中の反応液の内部温度を<5℃未満に保った。ZnCl2・2-Me-THF溶液(180mL、1.9M、1.40当量)をゆっくりと加え、添加中の反応液の内部温度を<5℃未満に保った。得られた混合物を25℃に加温した。5-ブロモ-2-クロロアニリン(50.0g、1.0当量)およびPd(Xantphos)Cl2(1.85g、0.01当量)を続いて加えた。混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、エチレンジアミンテトラ酢酸トリナトリウム塩(EDTA・3Na、155g)/水(300mL)溶液で処理した。2相の混合物を2時間撹拌し、静置した。有機層を分離し、N-アセチル-L-システイン(63.0g、0.58当量)およびK3PO4(65.1g、0.36当量)/水(300mL、6.0L/kg)で洗浄した。2相の混合物を4時間撹拌し、静置した。有機層を分離し、食塩水(13wt%、250mL)で洗浄した。2相の混合物を2時間撹拌し、静置した。溶液を6.0〜7.0L(6.0〜7.0L/kg)に濃縮し、トルエン(600mL、12.0L/kg)を供給しながら一定体積を蒸留することで溶媒をトルエンに交換した。溶媒交換完了後、溶液を45℃に加熱し、ヘプタン(150mL、3.0L/kg)を30分かけて加えた。溶液を45℃で1時間撹拌し、ヘプタン(850mL、17.0L/kg)を2時間かけて加えた。得られたスラリーを45℃でさらに1時間撹拌し、1時間かけて20℃に冷却した。スラリーを続けて20℃で8時間撹拌し、濾過した。湿性ケーキをヘプタン:トルエン(3:1、250mL、5.0L/kg)およびヘプタン(250mL、5.0L/kg)で洗浄した。得られた物質を真空下50℃で12時間乾燥し、2-クロロ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン(54.1g、81%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.24-4.07 (m, 3H), 3.60 (td, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 3H);UPLC/MS条件: カラム Ascentis Express C18 2.1x50mm、粒子径 2.6μm; 移動相A: 0.01M NH4OAc含有CH3CN:水(5:95); 移動相B: 0.01M NH4OAc含有水: CH3CN(5:95); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分間溶出; 終了時間: 2.5分; 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 1.37分; LC/MS (ESI) 理論値:[C14H16ClN3O+H]+ 278.1、実測値:278.1
【０２７０】
実施例のワークアップ工程の別法:
不活性反応容器(chemglass)に、THF(100mL、8.0L/kg)および1-(2-テトラヒドロピラニル)-1H-ピラゾール(11.83g、1.3当量)を加えた。溶液を-7℃に冷却した。ヘキシルリチウム(35mL、2.3Mヘキサン溶液、1.36当量)をゆっくりと加え、添加中の反応液の内部温度を5℃未満に保った。ZnCl2・2-Me-THF溶液(44mL、1.9M、1.40当量)をゆっくりと加え、添加中の反応液の内部温度を5℃未満に保った。この混合物を25℃に加温した。5-ブロモ-2-クロロアニリン(12.4g、1.0当量)を加え、続いてTHF(10m、0.8L/kg)で濯いだ。Pd(Xantphos)Cl2(0.46g、0.01当量)を加え、続いてTHF(10m、0.8L/kg)で濯いだ。混合物を50℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を20℃に冷却した。別の反応容器(chemglass)に、水(100mL、8.0L/kg)およびエチレンジアミン(24.0mL、358mmol、6.0当量)を続いて加えた。カップリング反応液をエチレンジアミン溶液に2mL/分の速度で加えた。2相の混合物を4時間撹拌し、静置した。有機層を分離し、6.0〜7.0L(6.0〜7.0L/kg)に濃縮した。IPA(125mL、10.0L/kg)を供給しながら一定体積を蒸留することで、溶媒をIPAに交換した。溶媒交換完了後、溶液を55℃に加熱し、水(25mL、2.0L/kg)を48分かけて加えた。混合物を45℃に冷却し、水(6.0mL、0.48L/kg)を6分かけて加えた。この溶液を45℃で1時間撹拌した。さらに水(68mL、5.44L/kg)を2時間かけて加えた。得られたスラリーをさらに45℃で1時間撹拌し、1時間かけて20℃に冷却した。得られたスラリーを続けて20℃で終夜撹拌し、濾過した。湿性ケーキをIPA:水(2:3、60mL、5.0L/kg)で2回洗浄した。得られた物質を真空下50℃で終夜乾燥し、2-クロロ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン(14.6g、88%収率)を淡黄色固体として得た。
【０２７１】
実施例4: tert-ブチル((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)(エチル)カルバメートジクロロ酢酸塩の製造
【化１０３】
2021534180.tif 000109
窒素でパージし、不活性雰囲気を保持した反応容器(250mL)に、メタノール(45mL)、2-メチル-テトラヒドロフラン(35mL)、2-クロロ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン(8.86g、32mmol、1.2当量)、ピバル酸カリウム(6.8g、48mmol、1.8当量)、およびテトラヒドロキシジボロン(4.4g、48mmol、1.8当量)を加えた。得られた溶液を窒素で30分間、20℃でスパージして脱気した。バイアル(20mL)に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)(155mg、0.32mmol、0.012当量)、アリルパラジウムクロライドダイマー(29.5mg、0.08mmol、0.0030当量)、および2-メチル-テトラヒドロフラン(10mL)を加えた。得られた溶液を窒素で30分間、20℃でスパージして脱気した。この触媒溶液を不活性条件下でバイアル(20mL)から反応容器(250mL)に移した。この反応液を20℃で4時間保持した。この反応液を15℃に冷却し、脱気した水酸化カリウム水溶液(3M、44mL)を不活性条件下で15分かけて加え、得られた混合物を15℃で1時間保持した。この反応容器に、tert-ブチル((4-シアノ-5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(10g、27mmol、L.R.)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(750mg、1.1mmol、0.040当量)、および2-メチル-テトラヒドロフラン(5mL)を加えた。混合物を65℃で20時間撹拌し、次いで20℃に冷却し、濾過し、固体を除去した。得られた溶液を次いでリン酸二水素カリウム(10wt%、60mL)、続いて食塩水(15wt%、60mL)で洗浄し、次いで一定体積をn-ブタノール(70mL)で蒸留し、メタノール(100mL)で希釈した。ジクロロ酢酸(27.4g、213mmol、8当量)および酢酸ナトリウム(4.4g、53mmol、2当量)を加え、得られた溶液を65℃で15時間撹拌し、次いで2時間かけて20℃に冷却した。得られた固体を濾過により回収し、ジクロロ酢酸(3.4g、27mmol、1当量)およびメタノール(50mL)の混合液で洗浄した。これによりtert-ブチル((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)(エチル)カルバメートジクロロ酢酸塩を灰白色固体として得た(10.0g、70%収率)。1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 9.29 (br s, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.23-3.01 (m, 1H), 1.43 (br s, 5H), 1.27 (br s, 4H), 1.11 (br s, 3H); UHPLCメソッド条件: カラム: Supelco Ascentis Express C18、2.7μm、2.1x50mm; 移動相A: 0.01M NH4OAc含有アセトニトリル:水(5:95); 移動相B: 0.01M NH4OAc含有アセトニトリル:水(95:5); 温度: 40℃; グラジエント: 0分(0%B)、0.3分(20%B)、2.5分(20%B)、5分(45%B)、6分(100%B)、8分(100%B); 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 1.96分; LC/MS (ESI) 理論値:[C21H25N7O2+H]+=408.2、観測値:408.2
【０２７２】
中間体: (2-アミノ-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-ボロン酸: 1H NMR (500MHz、DMSO-d6)(注意:二量体種のジアステレオマーの混合物として存在) δ 9.20-9.14 (m, 0.69H), 8.75 (s, 0.66H), 7.87 (m, 1.53H), 7.66-7.48 (m, 2.26H), 7.39 (s, 0.79H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 0.74H), 6.78 (s, 0.74H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 0.70H), 6.46 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.29 (t, J=9.0, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 3H), 1.66-1.46 (m, 6H); UHPLCメソッド条件: カラム Supelco Ascentis Express C18、2.7μm、2.1x50mm; 移動相A: 0.01M NH4OAc含有アセトニトリル:水(5:95); 移動相B: 0.01M NH4OAc含有アセトニトリル:水(95:5); 温度: 40℃; グラジエント: 0分(0%B)、0.3分(20%B)、2.5分(20%B)、5分(35%B)、8分(100%B); 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 1.10分; LC/MS (ESI) 理論値:[C14H18BN3O3+H]+ 288.1、観測値:288.1
【０２７３】
中間体: tert-ブチル((5-(2-アミノ-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-4-シアノ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート: 1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.28 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.01 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.55 (br t, J=9.8 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.80 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.65-1.48 (m, 3H), 1.43 (br s, 5H), 1.34 (br s, 4H), 1.07 (br t, J=6.9 Hz, 3H); UHPLCメソッド条件: カラム: Supelco Ascentis Express C18、2.7μm、2.1x50mm; 移動相A: 0.01M NH4OAc含有アセトニトリル:水(5:95); 移動相B: 0.01M NH4OAc含有アセトニトリル:水(95:5); 温度: 40℃; グラジエント: 0分(0%B)、0.3分(20%B)、2.5分(20%B)、5分(45%B)、6分(100%B)、8分(100%B); 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 5.74分; LC/MS (ESI) 理論値:[C26H33N7O3+H]+ 492.3、観測値:492.3
【０２７４】
別の工程:
窒素でパージし、不活性雰囲気を保持した反応容器(250mL)に、メタノール(30mL)、2-メチル-テトラヒドロフラン(90mL)、2-クロロ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アニリン(16.21g、58.5mmol、1.1当量)、ピバル酸カリウム(11.92g、85.1mmol、1.6当量)を加えた。MeOH(20mL)を用いて濯いだ。テトラヒドロキシジボロン(7.62g、85.1mmol、1.6当量)を加え、続いてMeOH(20mL)で濯いだ。得られた溶液を窒素で30分間、20℃でスパージして脱気した。バイアル(20mL)に、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)(253mg、0.532mmol、0.0100当量)、アリルパラジウムクロライドダイマー(49.5mg、0.133mmol、0.0025当量)、および2-メチル-テトラヒドロフランを加えた。得られた溶液を窒素で30分間、20℃でスパージして脱気した。この触媒溶液を不活性条件下でバイアル(20mL)から反応容器(250mL)に移した。この反応液を20℃で4時間保持した。この反応液を10℃に冷却し、脱気した無水NaOMe(25wt%、61mL、266mmol、5.0当量)を不活性条件下で15分かけて加え、得られた混合物を10℃で終夜保持した。この反応容器に、tert-ブチル((4-シアノ-5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(20g、53.2mmol、L.R.)、(PCy2tBu)2PdCl2(366mg、0.532mmol、0.010当量)、および2-メチル-テトラヒドロフラン(20mL)を加えた。この混合物を60℃で12時間を撹拌し、次いで2時間かけて20℃に冷却した。反応混合物を濾過し、フィルター上の残渣を2-Me-THF(20mL)で洗浄した。濾液を合わせて反応容器(250mL、chemglass)に移した。ジクロロ酢酸(26.3mL、41.1g、319mmol、6当量)を15分かけて加え、混合液を2.5時間撹拌した。ジクロロ酢酸(26.3mL、41.1g、319mmol、6当量)を15分かけて加え、混合液を9.0時間撹拌した。混合物を次いで2時間かけて20℃に冷却した。得られた固体を濾過により回収した。洗浄液を予め次のように調製した。2-Me-THFおよびメタノール(1:1)を混合し、カールフィッシャー法で決定する溶液の水分量が20wt%に達するまで水を加えた。湿性ケーキを洗浄液(100mL、5.0L/kg)で2回洗浄した。これによりtert-ブチル((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)(エチル)カルバメートジクロロ酢酸塩(18.78g、70%収率)を灰白色固体として得た。
【０２７５】
実施例5: 2-((エチルアミノ)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンビス塩酸塩の製造
【化１０４】
2021534180.tif 000110
ボトル(20mL)に、tert-ブチル((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート2,2-ジクロロ酢酸塩(1g、1当量)、MeOH(2.8mL、2.8mL/g)を加えた。この混合物を50℃に加熱した。HCl(6N、1.87mL、6当量)および水(3.12mL、3.12mL/g)を混合し、次いで上記混合物に少しずつ90分かけて加えた。反応混合物を50℃で終夜静置した。得られた混合物を次いで40℃に冷却し、続いて2-((エチルアミノ)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンビスHCl塩(0.007g、0.01当量)の種晶を加え、30分静置した。MeOH(5.6mL、5.6mL/g)をゆっくりと加え、40℃でさらに30分間静置した。得られたスラリーを20℃に冷却した。MTBE(9.6mL、9.6mL/g)を、不飽和な上記混合物にさらに加えた。得られたスラリーを濾過した。湿性ケーキをMeOH/MTBE(1/1、3.0mL、3mL/g)の混合溶液、MTBE(6.0mL、6.0mL/g)で2回洗浄し、50℃で終夜真空乾燥した。2-((エチルアミノ)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンビスHCl塩(0.69g、98%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 13.97-13.77 (m, 1H), 9.69 (br s, 2H), 8.39-8.17 (m, 2H), 8.04 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.24 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H); UPLC/MS条件: カラム Ascentis Express C18 2.1x50mm、粒子径 2.6μm; 移動相A: 0.05%TFA含有CH3CN:水(5:95); 移動相B: 0.05%TFA含有水:CH3CN(5:95); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分間溶出; 終了時間: 2.5分; 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 0.81分; LC/MS (ESI) 理論値:[C16H17N7+H]+ 308.2、実測値:308.2
【０２７６】
IPA中での別条件:
丸底フラスコ(250mL)に、tert-ブチル((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート2,2-ジクロロ酢酸塩(10.0g、1当量)、IPA(50mL、5.0mL/g)を加え、HCl(2N、8.7mL、1.0当量)を加えた。混合物を60℃に加熱し、さらにHCl(2N、44mL、5.0当量)を2.5時間かけて加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を70℃に加熱し、IPA(50mL、5.0L/kg)を加えた。混合物に生成物(200mg、0.02当量)の種晶を加え、70℃で5時間静置し、6時間かけて20℃に冷却した。スラリーを20℃で終夜撹拌し、濾過した。湿性ケーキをIPA:水(2:1、50mL、5.0L/kg)およびIPA(50mL、5.0L/kg)で洗浄した。ケーキを50℃で終夜真空乾燥し、2-((エチルアミノ)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンビスHCl塩(6.8g、97.9%収率)を白色固体として得た。
【０２７７】
実施例6: N-((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)-N-エチルアセトアミド(化合物1)の製造
【化１０５】
2021534180.tif 000111
反応容器1(10L、ChemGlass)に、水(4.54L、14L/kg)および2-((エチルアミノ)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンビスHCl塩(0.324kg)を加えた。溶液を15分間撹拌した。NaOH(1N、0.486L、1.5L/kg)を加え、pH3〜6の範囲にした。SiliaMeSチオ尿素(0.081kg、0.25kg/kg)を加え、溶液を16時間撹拌した。混合物を濾過し、反応容器2(10L、ChemGlass)に移した。水(1.944L、6.0L/kg)を用いて反応容器1を濯ぎ、反応容器2に濾過した。1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(0.389kg、1.2kg/kg、3当量)を反応容器2に加え、続いて無水酢酸(0.096kg、0.296kg/kg、1.1当量)を15分かけて25℃で加えた。この反応混合物を30分間撹拌した。さらに1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(0.194kg、0.6kg/kg、1.5当量)を反応容器2に加えた。この反応溶液を60℃に加熱し、3時間撹拌した。溶液にN-((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)-N-エチルアセトアミド(0.01kg、0.03kg/kg)の種晶を加え、60分間静置した。酢酸(0.855L、1M、2.64L/kg、1.0当量)を2時間かけて加えた。得られたスラリーを1時間撹拌し、2時間かけて20℃に冷却した。このスラリーを濾過し、湿性ケーキを水(2x1.62L、2x5L/kg)およびアセトン(1.62L、5L/kg)で洗浄した。得られた湿性ケーキを、加湿窒素を供給しながら、300mbar、30℃で2時間乾燥した。N-((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)-N-エチルアセトアミドを白色固体として単離し(0.232kg、91%収率)、これを結晶体Aと決定した。1H NMR (400MHz、MeOH-d4) δ 8.15-8.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 1H); UPLC/MS条件: カラム Ascentis Express C18 2.1x50mm、粒子径 2.6μm; 移動相A: 0.05%TFA含有MeOH:水(20:80); 移動相B: 0.05%TFA含有MeOH:CH3CN (20:80); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分間溶出; 終了時間: 2.5分; 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 0.84分; LC/MS (ESI) 理論値:[C16H17N7+H]+ 350.1、実測値:350.1
【０２７８】
また、PCT/US2018/018484における化合物112に記載の製造によって、化合物Aの結晶体Aが得られた。
【０２７９】
化合物1の結晶体Aを脱水し、化合物1の結晶体Bを得た。
【０２８０】
NMP中でN-メチルピロリジンおよびエチレンジアミンを用いる別条件:
反応容器(250mL、ChemGlass)に、2-((エチルアミノ)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンビスHCl塩(30g)およびN-メチル2-ピロリジノン(210mL、7L/kg)を加え、続いてN-メチルピロリジン(22.4g、0.75kg/kg、3.5当量)を15分かけて加えた。この系を18時間静置した。無水酢酸(9.61g、0.320kg/kg、1.25当量)を4時間かけて22℃で加えた。この反応混合物を少なくとも4時間撹拌し、反応が完了した。反応完了後、水(30g、1L/kg)を反応容器に加えた。この反応液を少なくとも30分間撹拌後、エチレンジアミン(13.6g、0.453kg/kg、3.0当量)を加えた。この反応液を3時間撹拌し、過剰アセチル化された不純物を主成生成物に完全に変換し直した。不純物を変換後、酢酸水溶液(609g、1.5wt%、20.3kg/kg、2.0当量)を2時間かけて加え、続いてN-((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)-N-エチルアセトアミド(0.30g、0.01kg/kg、1.0wt%)の種晶を加え、混合物を少なくとも7時間25℃で静置した。得られたスラリーを濾過し、湿性ケーキを水(1x150mL、1x5L/kg)で1回、アセトン(2x150mL、2x5L/kg)で2回洗浄した。湿性ケーキを次いで加湿窒素を用いて300mbar、30℃で2時間乾燥し、N-((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)-N-エチルアセトアミド(25g、90%収率)を白色固体として得た。これは結晶体Aと決定された。
【０２８１】
NMP中でジイソプロピルエチルアミンおよびエチレンジアミンを用いる別条件:
反応容器(100mL、ChemGlass)に、2-((エチルアミノ)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンビスHCl塩(5g)およびN-メチルピロリジノン(40mL、8L/kg)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(4.87g、0.973kg/kg、3.0当量)を15分かけて加え、無水酢酸(1.54g、0.307kg/kg、1.20当量)を25℃で4時間かけて加えた。この反応混合物を少なくとも4時間撹拌し、反応が完了した。反応完了後、エチレンジアミン(2.26g、0.453kg/kg、3.0当量)および水(5g、1L/kg)を反応容器に加えた。この反応溶液を3時間撹拌し、過剰アセチル化された不純物を完全に生成物に変換し直した。不純物を変換後、水(55g、11L/kg)および酢酸(1.51g、0.302kg/kg、2.0当量)を混合し、この反応液に1時間かけて加え、続いてN-((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)-N-エチルアセトアミド(0.05g、0.01kg/kg、1.0wt%)の種晶を加え、この混合物を少なくとも7時間25℃で静置した。得られたスラリーを濾過し、湿性ケーキを水(1x25mL、1x5L/kg)で1回、およびアセトン(2x25mL、2x5L/kg)で2回洗浄した。湿性ケーキを次いで加湿窒素を用いて300mbar、30℃で2時間乾燥し、N-((4-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル)メチル)-N-エチルアセトアミド(4.2g、90%収率)を白色固体として得た。これは結晶体Aと決定された。
【０２８２】
実施例7: tert-ブチル((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメートの製造
【化１０６】
2021534180.tif 000112
撹拌子で撹拌したMeOH(30mL)およびNH4OH(10mL、148mmol)の透明混合液に、tert-ブチルエチル(2-オキソエチル)カルバメート(5.2g、28mmol)をそのまま加えた。得られた透明溶液を5℃に冷却し、40%グリオキサール水溶液(10mL)を2分かけて加えた。グリオキサール添加完了後、得られた透明黄色様反応混合物を室温で18時間撹拌した。このとき混合物は帯褐色希薄スラリーに変化した。このスラリーを濾過し、固体を破棄した。濾液を濃縮し、得られた残渣を水(50mL)およびMTBE(80mL)の間に分配した。回収した橙色有機層を濃縮し、橙色油状物(約7g)を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶出溶媒: DCM/THFのグラジエント)で精製し、所望のtert-ブチル((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(3.75g、粗収率60%)をベージュ色固体として得た。mp: 90〜91℃; 1H NMR (400MHz、メタノール-d4): δ 6.97 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.29 (brs, 2H), 1.46 (brs, 9H), 1.04 (brs, 3H); 1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 1.40 (br s, 9H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3H); UPLC/MS条件: カラム Ascentis Express C18 2.1x50mm、粒子径 2.6μm; 移動相A: 0.05%TFA含有CH3CN:水(5:95); 移動相B: 0.05%TFA含有水: CH3CN (5:95); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分間溶出; 終了時間: 2.5分; 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 0.837分; LRMS (ESI) 理論値:[C11H19N3O2 +H]+ 226.1、実測値:226.1
【０２８３】
実施例8: tert-ブチル((4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメートの製造
【化１０７】
2021534180.tif 000113
冷浴(氷/水)中、撹拌子で撹拌したtert-ブチル((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(1.35g、6mmol)/MeOH(10vol、14mL)の透明冷却溶液に、NIS(3g、13.3mmol)を一度に加えた。得られた赤色様溶液を0〜4℃で20分間撹拌し、次いで冷浴を外し、30分室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc(40mL)および10%w/w NaHSO3水溶液(20mL)の間に分配した。回収した上部の薄橙色有機層を濃縮乾固し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出溶媒: EtOAc/DCMのグラジエント)で精製した。所望のフラクションを集め、ロータリーエバポレーターで乾燥した。得られた残渣をシクロヘキサン(100mL)で共沸した。所望のtert-ブチル((4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(2.2g、粗収率77%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 4.34 (s, 2H), 3.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H); UPLC/MS条件: カラム Ascentis Express C18 2.1x50mm、粒子径 2.6μm; 移動相A: 0.05%TFA含有CH3CN:水(5:95); 移動相B: 0.05%TFA含有水: CH3CN (5:95); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分間溶出; 終了時間: 2.5分; 流速： 1.0mL/分; LC保持時間: 1.312分; LRMS (ESI) 理論値:[C11H17I2N3O2 +H]+ 477.9、実測値:477.9
【０２８４】
実施例9: tert-ブチル((4-シアノ-5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメートの製造
2021534180.tif 000114
N2雰囲気下-20℃(内部温度)で、撹拌子で撹拌したtert-ブチル((4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(960mg、2mmol)/無水THF(5mL)の黄色様溶液に、iPrMgCl(2M、1.2mL)/THF(2.4mmol)をシリンジで2分かけて加えた。得られた透明黄色様溶液を氷/水浴中、15分間0℃で撹拌した。この透明黄色様溶液をアセトン/ドライアイス浴中で-20℃〜-25℃に冷却し、LiCl(0.5M、4mL)/THFを加え、続いてiPrMgCl(2M、1.3mL)/THF(2.6mmol)をシリンジで2分かけて加えた。得られたわずかに帯褐色の溶液を-20℃〜-25℃で15分間撹拌し、ついで0℃で10分間撹拌した。この時点でいまだに透明帯褐色溶液の反応混合物を、-25℃に冷却した。この混合物に、Ph-O-CN(380mg、3mmol)をそのままシリンジで1分かけて加えた。得られた透明溶液を-20℃で15分間撹拌し、冷浴を除去し、室温に加温した。得られた赤色様溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をEtOAc(40mL)および10%クエン酸水溶液(20mL)の間に分配した。回収した有機層の上部をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出溶媒: EtOAc/DCMのグラジエント)で精製した。生成物リッチなフラクションを集め、ロータリーエバポレーターで乾燥し、所望のtert-ブチル((4-シアノ-5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(エチル)カルバメート(580mg、粗収率77%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz、CDCl3): δ 10.75 (brs, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.32 (q, 2H), 1.50 (m, 9H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H);生成物の1H NMR(CDCl3)は、ステップ2から生成したものの1H NMRと同一であった。 UPLC/MS条件: カラム Ascentis Express C18 2.1x50mm、粒子径 2.6μm; 移動相A: 0.05%TFA含有CH3CN:水(5:95); 移動相B: 0.05%TFA含有水: CH3CN (5:95); 温度: 40℃; グラジエント: 0〜100%Bで2分間溶出; 終了時間: 2.5分; 流速： 1.0mL/分; LC保持時間:  1.311分; LRMS (ESI) 理論値:[C12H18IN4O2+H]+ 377.0、実測値:377.0;生成物の保持時間は、記載のUPLC/MSメソッドでステップ2から生成したものの保持時間と同一であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2021534180.tif 000220
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