(57)【要約】  一般式Ｉ（式中、Ｒ１、ＲＢ１、ＲＢ２、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ環、及びＢ環は、本明細書中に記載されるとおりである）を有する化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤であり、したがって、炎症性、神経変性、及びその他の障害の処置に有用である。
2021501183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021501183.tif 000410
又はその薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、４〜８員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；そして、Ｒ１は、場合により、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲ２が、これらが両方とも結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
Ａ環及びＢ環は、縮合して、多環式環系を形成し、
該Ａ環は、その唯一のヘテロ原子として、（ｉ）２若しくは３個の窒素原子、（ii）１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は（iii）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかを有する５員の複素芳香環であり；該Ａ環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されており；そして、
該Ｂ環は、４〜８員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環であり；
ｐは、１若しくは２であり、そして、ｑは、０若しくは１であるか；又はｐは０であり、そして、ｑは１であり；
ｐが１であるとき、ＲＢ１はＲ３ａであり、そして、ｐが２であるとき、ＲＢ１は独立してＲ３ａ及びＲ３ｂであり、そして、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、存在するとき、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、及びシアノからなる群から選択され；２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく；そして、該Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は該窒素原子に直接結合している酸素若しくは硫黄の原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではなく；そして、
ｑが１であるとき、ＲＢ２はＲ４であり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ４がフェニル、ヘテロアリール、又はベンジルであるとき、該フェニル又はヘテロアリールの環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている）。
【請求項２】
前記Ａ環及び前記Ｂ環が、共に、
【化２】
2021501183.tif 000411
又はこれらの薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ジフルオロ（フェニル）メチル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１が、フェニル、ベンジル、ジフルオロ（フェニル）メチル、５〜６員のヘテロアリール、又はＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）であるとき、Ｒ１の該フェニル又はヘテロアリールの部分は、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
Ｒ１がシクロアルキルであるとき、該シクロアルキルは、場合により、独立してフルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はシアノからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって置換されており；
ｎは、１又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲ２が、これらが両方とも結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３ａは、水素及びＲ３ｂであり、ｐが２であるとき、ＲＢ１は、独立して、Ｒ３ａ及びＲ３ｂであり、そして、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、存在するとき、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、及びシアノからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、及びシアノからなる群から選択されるか；又はＲ３ａ及びＲ３ｂは、これらが結合している原子と共に、架橋又はスピロ環式の環を形成し；そして、
ｑが１であるとき、ＲＢ２はＲ４であり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ４がフェニル、ヘテロアリール、又はベンジルであるとき、該フェニル又はヘテロアリールの環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている）
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
前記Ａ環及び前記Ｂ環が、共に、
【化３】
2021501183.tif 000412
である、請求項１若しくは２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、以下のとおり選択され：
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方がＨであり、そして、他方が、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれが、独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、これらが両方とも結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成し；そして、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、又は５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；フェニル又はヘテロアリールの環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、以下のとおり選択され：
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方がＨであり、そして、他方が、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれが、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、これらが両方とも結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成し；そして、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、又はピリジニルからなる群から選択され、該フェニル環又はピリジニル環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、独立して、水素又はフッ素であり、そして、Ｒ４が、エチル、イソプロピル  ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
前記Ａ環及び前記Ｂ環が、共に、
【化４】
2021501183.tif 000413
（式中、
Ｒ３ａは、水素又はフッ素であり、
各Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
前記Ａ環及び前記Ｂ環が、共に、
【化５】
2021501183.tif 000414
（式中、
各Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、及びＯＣＦ２Ｈからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、ハロである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
前記Ａ環及び前記Ｂ環が、共に、
【化６】
2021501183.tif 000415
である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、及びジフルオロ（フェニル）メチルからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、メチル、エチル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フェニル、ベンジル、及びジフルオロ（フェニル）メチルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、又はジフルオロシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−エチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−エチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（Ｓ）−２−エチルスルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−メチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｒ，７Ｒ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−tert−ブチルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−tert−ブチルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−シクロプロピルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（４Ｓ，６Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｒ，７Ｒ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（４Ｒ，６Ｒ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（フルオロメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］アセトニトリル；
２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］アセトニトリル；
２−２−（（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルホニル）アセトニトリル；
２−２−（（Ｒ）−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル；
２−２−（（Ｓ）−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル；
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−［（Ｒ）−［rac−（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；；
２−［（Ｓ）−［（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル；
２−メチル−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］プロパンニトリル；
２−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチルプロパンニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イソプロピルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イソプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（メトキシメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（メトキシメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−［rac−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチルシクロプロピル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（ピラゾール−１−イルメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（ピラゾール−１−イルメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］エタノール；
１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−プロピルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−スピロ［２．２］ペンタン−２−イルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロブチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロブチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−トリフルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｒ）−トリフルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−シクロプロピルメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピルメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−エチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−イソプロピルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−エチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
３−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタノール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）エチルスルホニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル；
cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボニトリル；
trans−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボニトリル；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−２−trans−［３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル；
２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］エタノール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（２−メトキシエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
cis−（３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタノール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール；
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２ｂ］［１，２，４］トリアゾール；及び
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
からなる群から選択される請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物；又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
１００nM未満のRIP1キナーゼ阻害活性Ｋｉを有する、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
処置的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩又は請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための、請求項１〜１６及び１８のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩又は請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための、請求項１〜１６及び１８のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項１６記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１６及び１８のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項１６記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
ヒトにおける疾患又は障害を処置するための方法であって、有効処置量の請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は請求項１５記載の医薬組成物を該ヒトに投与することを含み、該疾患又は障害が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項２３】
前記疾患又は障害が、アルツハイマー病である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患又は障害が、多発性硬化症である、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患又は障害が、パーキンソン病である、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患又は障害が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患又は障害が、ハンチントン病である、請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患又は障害が、脊髄性筋萎縮症である、請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１７年１０月３１日出願の米国仮出願第６２／５７９，３９２号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして、具体的には、炎症、細胞死、及びその他に関連する疾患及び障害を処置するのに有用なRIP1キナーゼの阻害剤に関する。
【０００３】
背景技術
受容体共役タンパク質−１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１は、特に、プログラム細胞死経路、例えばネクロプトーシスの媒介に関与する細胞シグナル伝達の調節因子である。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）によって開始されるが、ネクロプトーシスは、ＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）、インターフェロン、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達、及びDNAセンサーＤＡＩ（インターフェロン調節因子のＤＮＡ依存性活性化因子）を介したウイルス感染によっても誘導され得る［１〜３］。ＴＮＦαのＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１）への結合は、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体Complex-Iの形成を促進する。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメインタンパク質）は、ＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、そして、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼＲＩＰ１（受容体共役タンパク質１）を動員する［４］。最初のＴＮＦＲ１関連シグナル伝達複合体への動員に続いて、ＲＩＰ１は、二次細胞質複合体Complex-IIに転位する［５〜７］。Complex-IIは、デスドメイン含有タンパク質FADD（Fas関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ−８、及びｃＦＬＩＰによって形成される。カスパーゼ−８が完全には活性化されていないか又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼＲＩＰ３が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始を引き起こす［８〜１０］。ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３は、ネクロプトーシス細胞死に必須である一連の自己及び交差のリン酸化事象に関与する。２つのキナーゼのうちのいずれかにおけるキナーゼ不活化変異によって、又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤によって化学的に、ネクロプトーシスを完全にブロックすることができる［１１〜１３］。ＲＩＰ３のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼMLKL（混合系統キナーゼドメイン様）の結合及びリン酸化が可能になる［１４、１５］。
【０００４】
ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、炎症性腸疾患、網膜変性症、及び多数の他の一般的な臨床障害において重要な病態生理学的関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的阻害剤は、この経路によって媒介される疾患並びに炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患の有望な処置法として望ましい。
【０００５】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、既に報告されている。最初に公になったRIP1キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ−１）であった［１７］。この最初の発見に続いて、ＲＩＰ１キナーゼ活性をブロックする様々な能力を有するＮｅｃ−１の改変バージョンが発見された［１１、１８］。最近、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なる、更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が報告された［１９、２０、２１］。
【０００６】
上に引用した参照文献は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【表１】
2021501183.tif 000003
2021501183.tif 000004
【０００７】
発明の概要
式Ｉの化合物：
【化１】
2021501183.tif 000005
又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、４〜８員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；そして、Ｒ１は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲ２が、これらが両方とも結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
Ａ環及びＢ環は、縮合して、多環式環系を形成し、
該Ａ環は、その唯一のヘテロ原子として、（ｉ）２若しくは３個の窒素原子、（ii）１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は（iii）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかを有する５員の複素芳香環であり；該Ａ環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されており；そして、
該Ｂ環は、４〜８員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環であり；
ｐは、１若しくは２であり、そして、ｑは、０若しくは１であるか；又はｐは０であり、そして、ｑは１であり；
ｐが１であるとき、ＲＢ１はＲ３ａであり、そして、ｐが２であるとき、ＲＢ１は独立してＲ３ａ及びＲ３ｂであり、そして、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、存在するとき、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、及びシアノからなる群から選択され；２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく；そして、該Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は該窒素原子に直接結合している酸素若しくは硫黄の原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではなく；そして、
ｑが１であるとき、ＲＢ２はＲ４であり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ４がフェニル、ヘテロアリール、又はベンジルであるとき、該フェニル又はヘテロアリールの環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている）。
【０００８】
また、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も本明細書に提供される。特定の実施態様は、経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【０００９】
また、経口送達に好適な、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も本明細書に提供される。
【００１０】
また、以下に更に記載するとおり、炎症、細胞死、及びＲＩＰ１キナーゼに関連するその他に関連する疾患及び障害の処置方法も本明細書に提供される。
【００１１】
また、処置的活性物質として使用するための化合物又は医薬組成物も本明細書に提供される。
【００１２】
また、以下に更に記載するとおり、炎症、細胞死、及びＲＩＰ１キナーゼに関連するその他に関連する疾患及び障害の処置において使用するための化合物又は医薬組成物の使用も本明細書に提供される。
【００１３】
また、以下に更に記載するとおり、炎症、細胞死、及びＲＩＰ１キナーゼに関連するその他に関連する疾患及び障害を処置するための医薬を調製するための化合物又は医薬組成物の使用も本明細書に提供される。
【００１４】
また、以下に更に記載するとおり、炎症、細胞死、及びＲＩＰ１キナーゼに関連するその他に関連する疾患及び障害の処置において使用するための化合物又は医薬組成物も本明細書に提供される。
【００１５】
発明を実施するための形態
定義
本明細書で提供されるとき、全ての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解されるとおり、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈されるべきである。必要に応じて、置換基は、１つを超える隣接する原子に結合してもよい（例えば、２つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む）。
【００１６】
本明細書に提供される化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、及び臭素（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。
【００１７】
特に具体的に定義しない限り、アルキルとは、場合により置換されている直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルキルとは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オキチルを含む。本明細書に提供される置換アルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。幾つかの実施態様では、置換アルキル基は、１又は２個の置換基を有する。幾つかの実施態様では、アルキル基は、置換されていない。
【００１８】
特に具体的に定義しない限り、シクロアルキルとは、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を指し、そして、縮合、スピロ環式、及び架橋の二環式基を含み、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。幾つかの実施態様では、シクロアルキルとは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている。幾つかの実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている。例示的なＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルを含む。例示的なＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基は、更に、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクル［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクル［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカリニル、及びスピロ［５．４］デカニルを含む。必要に応じて、シクロアルキル基は、該シクロアルキル基と別の環系（例えば、式ＩのＣ環）との間に１つを超える化学結合が存在するように、他の基に縮合してもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は、置換されていない。
【００１９】
特に具体的に定義しない限り、ハロアルキルとは、１個以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキルとは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の１〜３個の水素原子は、ハロゲンによって置換されている。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の全ての水素原子が、ハロゲンによって置換されている（例えば、トリフルオロメチル）。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、本明細書で定義するとき、いずれの場合もハロゲンがフッ素である。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。
【００２０】
特に具体的に定義しない限り、アルコキシとは、いずれの場合も２個の炭素原子間に１個以上の酸素原子が存在する直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルコキシとは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書に提供されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３を含む。
【００２１】
特に具体的に定義しない限り、シクロアルコキシとは、環状であり、そして、１個の酸素原子を含有する、上に定義したとおりのＣ４−Ｃ１０又はＣ４−Ｃ６のアルコキシ基を指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルを含む。
【００２２】
特に具体的に定義しない限り、ハロアルコキシとは、いずれの場合も２個の炭素原子間に１又は２個の酸素原子が存在する、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書に提供されるＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＣＨ２ＯＣＦ３を含む。
【００２３】
特に具体的に定義しない限り、チオアルキルとは、酸素原子が硫黄原子によって置換されている、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ１２又はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、チオアルキル基は、１又は２個の酸素原子によって置換されている硫黄原子を含み得る（すなわち、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）。例示的なチオアルキル基は、いずれの場合も各酸素原子が硫黄原子によって置換されている、上記アルコキシの定義に例示されているものである。
【００２４】
特に具体的に定義しない限り、チオシクロアルキルとは、環状であり、そして、１つの硫黄原子を含有する、上に定義したとおりのＣ４−Ｃ１０又はＣ４−Ｃ６チオアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、チオシクロアルキル基の硫黄原子は、１又は２個の酸素原子によって置換されている（すなわち、環状のスルホン又はスルホキシド）。例示的なチオシクロアルキル基は、チエタニル、チオラニル、チアニル、１，１−ジオキソチオラニル、及び１，１−ジオキソチアニルを含む。
【００２５】
特に具体的に定義しない限り、ヘテロシクリルとは、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和又は部分的に不飽和の４〜８員の環であって、該原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される環を指し；この用語は、少なくとも１個のこのような飽和又は部分的に不飽和の環を有する多重縮合環系であって、７〜１２個の原子を有し、そして、以下に更に記載される多重縮合環系も含む。したがって、この用語は、環内に約１〜７個の炭素原子と酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子とを有する単一の飽和又は部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、７、又は８員の環）を含む。該環は、Ｃ分岐であってもよい（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい）。該環は、１個以上の（例えば、１、２、又は３個）のオキソ基で置換されていてもよく、そして、硫黄及び窒素の原子もその酸化形態で存在していてよい。例示的な複素環は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルを含むが、これらに限定されない。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容されるとき、縮合、スピロ、及び架橋の結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることを理解すべきである。また、多重縮合環系（複素環について上に定義したとおり）の結合点は、該多重縮合環系の任意に位置に存在し得ることも理解すべきである。また、複素環又は複素環の多重縮合環系の結合点は、炭素原子及び窒素原子を含むヘテロシクリル基の任意の好適な原子に存在し得ることも理解すべきである。例示的な複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４−Ｃ１０ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、３個のヘテロ原子が存在する場合は少なくとも２個が窒素である、１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００２７】
特に具体的に定義しない限り、アリールとは、単一の全炭素芳香環又は多重縮合全炭素環系であって、該環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、そして、該アリール基が、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、又は６〜１０個の炭素原子を有するものを指す。アリールは、フェニルラジカルを含む。また、アリールは、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、又は４個の環を含む環系）を含む。このような多重縮合環系は、場合により、該多重縮合環系の任意の炭素環部分において１個以上（例えば、１、２、又は３個）のオキソ基で置換されている。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容されるとき、縮合、スピロ、及び架橋の結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の結合点は、上に定義したとおり、該環の芳香族又は炭素環の部分を含む環系の任意の位置に存在し得ることを理解すべきである。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等を含む。
【００２８】
特に具体的に定義しない限り、ヘテロアリールとは、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する５〜６員の芳香環であって、該原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される環を指し；「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のこのような芳香環を有する８〜１６個の原子を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系については以下に更に記載する。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一の芳香環を含む。また、該環が芳香族であるならば、硫黄及び窒素の原子は酸化形態で存在していてもよい。例示的なヘテロアリール環系は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルを含むが、これらに限定されない。また、「ヘテロアリール」は、上に定義したとおりのヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して多重縮合環系を形成した、多重縮合環系（例えば、２又は３個の環を含む環系）も含む。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環又は多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１〜１５個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、場合により、縮合環の炭素環又は複素環の部分において１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）のオキソ基で置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容されるとき、縮合、スピロ、及び架橋の結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることを理解すべきである。また、多重縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義したとおり）の結合点は、該多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、又は炭素環の部分を含む該多重縮合環系の任意に位置に存在し得ることも理解すべきである。また、ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の任意の好適な原子に存在し得ることも理解すべきである。例示的なヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００３１】
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線
【化２】
2021501183.tif 000006
は、該化学構造において波状結合が交差する結合の、分子の残部への結合点を示す。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ結合」とは、この用語が説明する基が環炭素原子を通じて分子の残部に結合することを意味する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ結合」とは、この用語が説明する基が環窒素原子を通じて分子の残部に結合することを意味する。
【００３４】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高解像度分析手順下で分離することができる。
【００３５】
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３６】
本明細書において用いられる立体化学の定義及び慣例は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラルの中心を含有していてよく、したがって、異なる立体異性型で存在していてよい。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性型、並びにラセミ混合物等のこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体を鏡像異性体と称する場合もあり、そして、このような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００３７】
本明細書の化学式における結合が非立体化学的に（例えば、平坦に）描かれている場合、その結合が結合する原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化学式における結合が規定どおり立体化学的に（例えば、太線、太線−くさび形、点線、又は点線−くさび形）描かれている場合、特に指定しない限り、立体化学的結合が結合する原子が、描かれている絶対立体異性体中に多く含まれていると理解すべきである。一実施態様では、化合物が、描かれている絶対立体異性体の少なくとも５１％であってよい。別の実施態様では、該化合物が、描かれている絶対立体異性体の少なくとも８０％であってよい。別の実施態様では、該化合物が、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９０％であってよい。別の実施態様では、該化合物が、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９５％であってよい。別の実施態様では、該化合物が、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９７％であってよい。別の実施態様では、該化合物が、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９８％であってよい。別の実施態様では、該化合物が、描かれている絶対立体異性体の少なくとも９９％であってよい。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちの一部の再編成による相互変換を含む。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４０】
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、化合物における特定の官能基をブロック又は保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の概要及びその使用については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。
【００４１】
本明細書で使用するとき、用語「哺乳類」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に記載する化合物にみられる具体的な置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、中性形態のこのような化合物を、未希釈の又は好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む一級、二級、及び三級のアミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、中性形態のこのような化合物を、未希釈の又は好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等の無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩を含む。また、アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基性及び酸性の官能基を両方含有し、これによって該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換することが可能になる。
【００４３】
塩を塩基又は酸と接触させ、そして、従来の方法で親化合物を単離することによって、中性形態の化合物を再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への可溶性等の特定の物性が様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、該塩は本発明の目的のための親形態の化合物と等価である。
【００４４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れたとき、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【００４５】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上の（例えば、２、３、又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通して本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含むが、これらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００４６】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルの基等であるがこれらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボン酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸塩プロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のとおりアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシル、又は各アルファ−アミノアシル基が独立して天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、若しくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル）から選択されるアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル等の基によるアルコール基の水素原子の置換を含む。
【００４７】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；並びにｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。これらは、それぞれ、参照により具体的に本明細書に組み入れられる。
【００４８】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝物」とは、指定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得ることができる。
【００４９】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、MS、LC/MS、又はNMR分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで他にみられない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００５０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想到される用途について等価であり、そして、本発明の範囲内であることを意図する。
【００５１】
本発明の特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は、全て、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００５２】
用語「組成物」とは、本明細書で使用するとき、指定の成分を指定の量含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そして、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００５３】
用語「処置する」及び「処置」とは、治療的処置及び／又は予防的処置若しくは予防的手段の両方を指し、その目的は、不所望の生理学的変化又は障害、例えば、癌の発症又は転移を防止するか又は減速させる（減らす）ことである。本発明の目的のために、有益な又は望ましい臨床結果は、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患又は障害の程度の減少、疾患又は障害の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態又は障害の改善又は緩和、及び（部分又は完全）寛解を含むが、これらに限定されない。また、「処置」は、処置を受けなかった場合の予想生存時間と比較した生存時間の延長も意味し得る。処置を必要としているものは、既に疾患若しくは障害を有しているものに加えて、疾患若しくは障害を有しやすいもの、又は疾患若しくは障害を予防したいものを含む。
【００５４】
語句「処置的に有効な量」又は「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防する、（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除する、又は（iii）本明細書に記載する特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発生を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌療法については、例えば、無増悪期間（TTP）を評価する及び／又は奏効率（RR）を決定することによって有効性を測定することができる。
【００５５】
用語「バイオアベイラビリティ」とは、患者に投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び全量（程度）の両方の尺度を示す絶対用語である。
【００５６】
RIP1キナーゼの阻害剤
本明細書に記載する全ての実施態様は、組み合わせることができる。
【００５７】
本発明は、一般式Ｉを有する新規化合物を提供する：
【００５８】
式Ｉの化合物：
【化３】
2021501183.tif 000007
又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、フェニル、ベンジル、ジフルオロ（フェニル）メチル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；Ｒ１がフェニル、ベンジル、ジフルオロ（フェニル）メチル、５〜６員のヘテロアリール、又はＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）であるとき、Ｒ１の該フェニル又はアリールの部分は、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
ｎは、１又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲ２が、これらが両方とも結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
Ａ環及びＢ環は、縮合して、多環式環系を形成し、
該Ａ環は、その唯一のヘテロ原子として、（ｉ）２若しくは３個の窒素原子、（ii）１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は（iii）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかを有する５員の複素芳香環であり；該Ａ環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されており；そして、
該Ｂ環は、４〜８員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環であり；
ｐは、１若しくは２であり、そして、ｑは、０若しくは１であるか；又はｐは０であり、そして、ｑは１であり；
各ＲＢ１は、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、及びシアノからなる群から選択され；２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく；そして、該Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は該窒素原子に直接結合している酸素若しくは硫黄の原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではなく；
ＲＢ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；ＲＢ２がフェニル又はベンジルであるとき、該フェニル環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている）。
【００５９】
本明細書に提供される幾つかの実施態様では、式Ｉの又はその薬学的に許容し得る塩が提供される（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、フェニル、ベンジル、４〜８員のヘテロシクリル、及び５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１は、炭素原子によって隣接する−ＳＯｎ−に結合し、そして、Ｒ１は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（ＲＮ）２、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
ｎは、１又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲ２が、これらが両方とも結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
Ａ環及びＢ環は、縮合して、多環式環系を形成し、
該Ａ環は、その唯一のヘテロ原子として、（ｉ）２若しくは３個の窒素原子、（ii）１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は（iii）１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかを有する５員の複素芳香環であり；該Ａ環は、場合により、炭素原子において、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されており；そして、
該Ｂ環は、４〜８員の炭素環式環、又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環であり；
ｐは、１若しくは２であり、そして、ｑは、０若しくは１であるか；又はｐは０であり、そして、ｑは１であり；
ｐが１であるとき、ＲＢ１はＲ３ａであり、そして、ｐが２であるとき、ＲＢ１は独立してＲ３ａ及びＲ３ｂであり、そして、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、存在するとき、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、及びシアノからなる群から選択され；２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基が、一緒になって、架橋又はスピロ環式の環を形成してもよく；そして、該Ｂ環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ、又は該窒素原子に直接結合している酸素若しくは硫黄の原子を有するＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではなく；そして、
ｑが１であるとき、ＲＢ２はＲ４であり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ４がフェニル、ヘテロアリール、又はベンジルであるとき、該フェニル又はヘテロアリールの環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている）。
【００６０】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される（式中、Ａ環及びＢ環は、共に（置換基、ｐ、ｑ、ＲＢ１、及びＲＢ２を含む）、
【化４】
2021501183.tif 000008
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、そして、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、これらが両方とも結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成し；そして、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
からなる群から選択される。
【００６１】
別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ４は、又は薬学的に許容し得る塩である（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ジフルオロ（フェニル）メチル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１が、フェニル、ベンジル、ジフルオロ（フェニル）メチル、５〜６員のヘテロアリール、又はＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）であるとき、Ｒ１の該フェニル又はヘテロアリールの部分は、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１又は２個の置換基によって置換されており；
Ｒ１がシクロアルキルであるとき、該シクロアルキルは、場合により、独立してフルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又はシアノからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって置換されており；
ｎは、１又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか；又は２個のＲ２が、これらが両方とも結合している窒素原子と共に、４〜６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３ａは水素及びＲ３ｂであり、ｐが２であるとき、ＲＢ１は独立してＲ３ａ及びＲ３ｂであり、そして、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、存在するとき、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、及びシアノからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、ハロゲン、ジュウテロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、及びシアノからなる群から選択されるか；又はＲ３ａ及びＲ３ｂは、これらが結合している原子と共に、架橋又はスピロ環式の環を形成し；そして、
ｑが１であるとき、ＲＢ２はＲ４であり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ２）２、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ４がフェニル、ヘテロアリール、又はベンジルであるとき、該フェニル又はヘテロアリールの環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている）。
【００６２】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される（式中、Ａ環及びＢ環は、共に、
【化５】
2021501183.tif 000009
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、以下のとおり選択され：
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、そして、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、これらが両方とも結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成し；そして、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（４〜６員のヘテロシクリル）、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）
である。
【００６３】
別の実施態様では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、以下のとおり選択される：
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方がＨであり、そして、他方が、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれが、独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、これらが両方とも結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成する。
【００６４】
更に別の実施態様では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、以下のとおり選択され：
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方がＨであり、そして、他方が、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれが、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、これらが両方とも結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピレンを形成し；そして、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、又はピリジニルからなる群から選択され、該フェニル環又はピリジニル環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されている。
【００６５】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される（式中、Ａ環及びＢ環は、共に、
【化６】
2021501183.tif 000010
（式中、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方はＨであり、そして、他方は、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ないか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、これらが両方とも結合している炭素原子と共に、１，１−シクロプロピルを形成し；そして、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
からなる群から選択される。
【００６６】
幾つかの実施態様では、Ａ環及びＢ環は、共に、
【化７】
2021501183.tif 000011
（式中、
Ｒ３ａは、水素又はフッ素であり、
各Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される）
からなる群から選択される。
【００６７】
幾つかの実施態様（s sobembodiement）では、Ｒ３ａは、フルオロである。
【００６８】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される（式中、Ａ環及びＢ環は、共に、
【化８】
2021501183.tif 000012
（式中、
各Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
からなる群から選択される。
【００６９】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される（式中、Ａ環及びＢ環は、共に、
【化９】
2021501183.tif 000013
（式中、
各Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ  Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；そして、
ｍは、１、２、又は３である）
である。
【００７０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、及びジフルオロ（フェニル）メチルからなる群から選択されるか、又はＲ１は、メチル、エチル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フェニル、ベンジル、及びジフルオロ（フェニル）メチルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１は、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、又はジフルオロシクロプロピルからなる群から選択される。
【００７１】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ｎは１である。幾つかの実施形態では、ｎは、２である。
【００７２】
上記実施態様のうちの幾つかでは、ｍは１である。幾つかの実施態様では、ｍは２である。上記実施態様のうちの幾つかでは、ｍは３である。
【００７３】
幾つかの実施態様では、Ｒ５は、ハロである。幾つかの実施態様では、各Ｒ５は、独立して、クロロ及びフルオロから選択される。
【００７４】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、及びジフルオロ（フェニル）メチルからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、及びジフルオロ（フェニル）メチルからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、及びジフルオロ（フェニル）メチルからなる群から選択される。
【００７５】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、以下のとおり選択される：
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの一方がＨであり、そして、他方が、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択されるか；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂのそれぞれは、独立して、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、及びメチルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方がＯＨ若しくはＣＮではあり得ない。
【００７６】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、クロロ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、ジュウテロ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれフルオロである。幾つかの実施態様では、Ｒ３ａは水素であり、そして、Ｒ３はフルオロである。
【００７７】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、及びＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され；フェニル環が存在するとき、それは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００７８】
上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、及びＯＣＦ２Ｈからなる群から選択される。上記実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。
【００７９】
別の実施態様では、以下の表１の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に提供される。別の実施態様では、本明細書に記載のものを含むＲＩＰ１Ｋの生化学又は細胞ベースアッセイにおいて１００nM未満のＫｉを有する表１の化合物が本明細書に提供される。別の実施態様では、表１の化合物は、本明細書に記載のものを含むRIP1Kの生化学又は細胞ベースアッセイにおいて５０nM未満のＫｉを有する。更に別の実施態様では、表１の化合物は、本明細書に記載のものを含むＲＩＰ１Ｋの生化学又は細胞ベースアッセイにおいて２５nM未満のＫｉを有する。更に別の実施態様では、表１の化合物は、本明細書に記載のものを含むＲＩＰ１Ｋの生化学又は細胞ベースアッセイにおいて１０nM未満のＫｉを有する。
【００８０】
幾つかの実施態様では、そのキラル分離及び単離（例えば、キラルＳＦＣによって実施例に記載のとおり）を参照することによって特徴付けられる、表１の化合物の単一の立体異性体が本明細書に提供される。
【００８１】
幾つかの実施態様では、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書に提供される。特定の実施態様は、経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【００８２】
また、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も本明細書に提供される。
【００８３】
幾つかの実施態様では、神経変性の疾患及び障害を処置するための、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、シヌクレイン病、例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、タウオパチー、例えば、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症である。
【００８４】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、他の神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、及び脳卒中である。本明細書に提供されるとき、処置される追加の例示的な神経変性疾患は、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、アルツハイマー病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、パーキンソン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、ハンチントン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。
【００８６】
幾つかの実施態様では、炎症性の疾患及び障害を処置するための、上記実施態様のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物、例えばシスプラチンの投与、急性腎傷害（AKI）、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須調節因子遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液及び実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症及びウイルス感染症（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、そして、GM2、ガングリオシド蓄積症、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、GM1ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質萎縮症、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス、及びウォルマン病を含む）からなる群から選択される。
【００８７】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、クローン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、緑内障である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、乾癬である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、関節リウマチである。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊椎関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、変形性関節炎である。
【００８８】
幾つかの実施態様では、処置的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を用いて疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、該疾患又は障害が、炎症及び／又はネクロプトーシスに関連する方法が本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、本明細書に列挙する特定の疾患及び障害から選択される。
【００８９】
幾つかの実施態様では、細胞を式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書に提供される。
【００９０】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ）と、処置的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が本明細書に提供される。一例では、式Ｉの化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【００９１】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。幾つかの実施態様では、投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、そして、処置される哺乳類において処置効果を提供するためにＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するのに必要な最低量である。更に、このような有効量は、正常細胞又は哺乳類全身に対して毒性のある量を下回り得る。
【００９２】
一例では、１用量当たりの静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日当たり約０．1〜１００mg/kg（患者の体重）又は約０．１〜２０mg/kg、あるいは約０．３〜１５mg/kg/日の範囲である。
【００９３】
別の実施態様では、錠剤及びカプセル剤等の経口単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物 約１〜約１０００mg（例えば、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg、又は１０００mg）を含有する。日用量は、特定の実施態様では、単一の日用量として、又は１日に２〜６回分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な処置応答を与えるように調整してよい。該化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与してよい。
【００９４】
幾つかの実施態様では、有害作用を最小化又は予防しながら処置効果を提供するために、低用量の本発明の化合物が投与される。
【００９５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は経口投与される。他の特定の実施態様では、式Ｉの化合物は静脈内投与される。
【００９６】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有していてよい。
【００９７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、該製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【００９８】
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。用いられる具体的な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳類への投与が安全であると当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びこれらの混合物を含む。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【００９９】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、そして、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール若しくはベンジルアルコール；メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくはイムノグロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；EDTA等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Zn−タンパク質錯体）；並びに／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）は、例えば、コアセルベーション技術若しくは界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンのマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）に、又はマクロエマルションに封入されてもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【０１００】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の徐放性調製品を調製することができる。徐放性調製品の好適な例は、式Ｉの化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、LUPRON DEPOT（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８Ａ号）を含む。また、徐放性組成物は、リポソームに封入された化合物も含み、これは、それ自体公知の方法によって調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びに欧州特許第１０２，３２４Ａ号)。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超のコレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）単層（unilamelar）型のものであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。
【０１０１】
一例では、式Ｉの化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかである。一例では、式Ｉの化合物（又はその実施態様）は、pH５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉの化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【０１０２】
本明細書に提供される好適な経口剤形の例は、好適な量の無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及びステアリン酸マグネシウムが配合された、本発明の化合物 約１〜約５００mg（例えば、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg、及び５００mg）を含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。
【０１０３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の製剤は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液等の無菌注射用調製品の形態であってよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。また、無菌注射用調製品は、１，３−ブタンジオール溶液等の非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。特に、使用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌固定油を従来どおり溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、注射剤の調製品において同様に使用することができる。
【０１０４】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホスト及び具体的な投与モードに応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ便利な量の担体材料が配合された、活性物質 約１〜１０００mgを含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０mL／時の速度で好適な体積を注入できるように、溶液１ミリリットル当たり活性成分 約３〜５００μgを含有し得る。
【０１０５】
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。
【０１０６】
該製剤は、例えば、密閉されたアンプル及びバイアル等の単位用量又は多用量用の容器にパッケージ化してよく、そして、使用直前に注射用の無菌液体担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。
【０１０７】
したがって、実施態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
【０１０８】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉの化合物（又はその実施態様）を提供する。これら実施態様では、本明細書に提供される化合物は、神経疾患における有望な処置薬として十分な脳透過性を示す。幾つかの実施態様では、脳透過性は、げっ歯類におけるインビボ薬物動態試験又は当業者に公知の他の方法（例えば、Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008）によって測定したときの遊離脳／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することによって評価される。
【０１０９】
特定の神経疾患は血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、式Ｉの化合物（又はその実施態様）を容易に脳に導入することができる。血液脳関門が無傷のままである場合、物理的方法、脂質ベースの方法、並びに受容体及びチャネルベースの方法を含むがこれらに限定されない、該血液脳関門を越えて分子を輸送するための当技術分野において公知のアプローチが幾つか存在する。血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、血液脳関門全体を迂回するか、又は血液脳関門に開口部を作製することを含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
迂回方法は、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994）、及び送達デバイスの脳への埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 及びGliadel Wafers（商標）, Guildfordを参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
関門に開口部を作製する方法は、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び例えばブラジキニン又は透過化剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合させたリポソームに式Ｉ又はI-Iの化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許公開第２００２／００２５３１３号を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許公開第２００４／０２０４３５４号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許公開第２００４／０１３１６９２号を参照）で式Ｉの化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
血液脳関門を越えて式Ｉの化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法は、グルココルチコイド遮断剤を用いて血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許公開第２００３／００７３７１３号を参照）；式Ｉ又はI-Iの化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、そして、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
脳内で使用する場合、特定の実施態様では、ＣＮＳの液貯留部（fluid reservoirs）に注入することによって該化合物を連続投与してよいが、ボーラス注入も許容可能である。阻害剤は、脳の脳室に投与してもよく、他の方法でＣＮＳ又は髄液に導入してもよい。留置カテーテル及び連続投与手段、例えばポンプを用いることによって投与を実施してもよく、例えば徐放性ビヒクルの脳内埋め込み等の埋め込みによって投与してもよい。より具体的には、該阻害剤は、慢性的に埋め込まれているカニューレを通して注入してもよく、浸透圧ミニポンプを利用して慢性的に注入してもよい。小さなチューブを通してタンパク質を脳室に送達する皮下ポンプが利用可能である。高機能ポンプは、皮膚を通して補充することができ、そして、外科的介入なしでその送達速度を設定することができる。皮下ポンプデバイスに関連する好適な投与プロトコール及び送達系、又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通じた連続脳室内注入の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているとおりの、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストをアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。
【０１１５】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、そして、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。
【０１１６】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、神経変性の疾患又は障害である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、シヌクレイン病、例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、タウオパチー、例えば、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症である。
【０１１７】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、他の神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、及び脳卒中である。本明細書に提供されるとき、処置される追加の例示的な神経変性疾患は、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及び脱髄性疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、アルツハイマー病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、パーキンソン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、ハンチントン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、多発性硬化症である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である。
【０１１９】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性の疾患又は障害である。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、脈管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物、例えばシスプラチンの投与、急性腎傷害（ＡＫＩ）、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須調節因子遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液及び実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症及びウイルス感染症（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、そして、ＧＭ２、ガングリオシド蓄積症、αマンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症、小児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質萎縮症、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス、及びウォルマン病を含む）からなる群から選択される。
【０１２０】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、クローン病である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、緑内障である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、乾癬である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、関節リウマチである。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、脊椎関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、若年性特発性関節炎である。幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、変形性関節炎である。
【０１２１】
幾つかの実施態様では、本明細書に提供される処置方法は、上に列挙した疾患又は障害の１つ以上の症状の処置である。
【０１２２】
また、処置における本発明の化合物の使用も本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、上記疾患及び障害の治療又は予防のための本発明の化合物の使用が本明細書に提供される。また、上記疾患及び障害を治療又は予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本明細書に提供される。また、上記疾患及び障害の治療又は予防において使用するための本発明の化合物も本明細書に提供される。
【０１２３】
また、このような処置を必要としている哺乳類における、上に提供された疾患又は障害を処置するための方法であって、処置的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法も本明細書に提供される。幾つかの実施態様では、哺乳類は、ヒトである。
【０１２４】
また、このような処置を必要としている哺乳類における疾患又は障害の症状を処置するための方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓、及び肺の虚血再灌流傷害、シスプラチン誘導性腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択され、該方法が、処置的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む方法も本明細書に提供される。
【０１２５】
また、このような処置を必要としているヒト患者における疾患又は障害を処置するための方法であって、該疾患又は障害が上に提供されたものから選択され、該方法が、処置的に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を経口的に許容し得る医薬組成物として経口投与することを含む方法も本明細書に提供される。
【０１２６】
併用療法
本明細書に提供される疾患及び障害の処置において、本発明の化合物を、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の他の処置剤と、これらの任意の組み合わせとして併用してよい。例えば、本発明の化合物は、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の処置剤と併用して同時に、逐次、又は別々に投与してよい。
【０１２７】
本明細書で使用するとき、「併用」とは、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の更なる処置剤との任意の混合又は入れ替えを指す。文脈上特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物を１つ以上の処置剤と同時に又は逐次送達することを含み得る。文脈上特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の剤形と別の処置剤の剤形との併用を含み得る。文脈上特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の投与経路と別の処置剤の投与経路との併用を含み得る。文脈上特に明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の製剤と別の処置剤の製剤との併用を含み得る。剤形、投与経路、及び医薬組成物は、本明細書に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
幾つかの実施態様では、本明細書に提供される化合物を、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２０１６／０２７２５３号に列挙されている別の処置的活性剤と併用してよい。このような実施態様では、国際公開公報第２０１６／０２７２５３号に列挙されている組み合わせにおけるRIP1キナーゼを阻害する化合物を、本開示の式Ｉの化合物によって置き換える。
【０１２９】
幾つかの実施態様では、本明細書に提供される化合物を、本明細書の他の箇所に列挙したもの等であり、そして、以下を含むがこれらに限定されない神経変性の疾患及び障害を処置するためにＤＬＫ阻害剤と併用してよい：パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、及び大脳皮質基底核変性症。DLK阻害剤は、例えば、国際公開公報第２０１３／１７４７８０号、同第２０１４／１７７５２４号、同第２０１４／１７７０６０号、同第２０１４／１１１４９６号、同第２０１５／０９１８８９号、及び同第２０１６／１４２３１０号に記載されている。
【０１３０】
合成スキーム
本発明の化合物は、実験セクションに記載のとおり調製することができる。反応スキームは、調製される個々の化合物に適応して変化するが、基本的なアプローチをスキームＡ〜Ｄに示す。以下の一般スキームによって更なる化合物も容易に調製される。調製の詳細は、以下の実験セクションに見出すことができる。
【化１０】
2021501183.tif 000014
【０１３１】
この手順の変形例をスキームＢに記載する。このアプローチによって、様々な部分、例えば、フェニル又はヘテロアリールの部分を分子に導入することが可能になる。
【０１３２】
幾つかの例では、非環式断片が硫黄原子に導入された後にシクロプロピル又はビシクロプロピルの環が合成される。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール断片スキームＢ
【化１１】
2021501183.tif 000015
【０１３３】
幾つかの例では、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール断片スキームＣに導入された後にシクロプロピル又はビシクロプロピルの環が合成される。
【化１２】
2021501183.tif 000016
【０１３４】
あるいは、合成されたＲ１断片は、スキームＤに示すとおり、スルフィン酸ナトリウム塩と（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールとの縮合によって導入されてもよい。
【化１３】
2021501183.tif 000017
【実施例】
【０１３５】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより深く理解される。しかし、該実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１３６】
これら実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与える役割を果たす。本発明の特定の実施態様について説明するが、当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び改変を行い得ることを理解するであろう。
【０１３７】
記載される実施例における化学反応は、多数の本発明の他の化合物を調製するために容易に適応させることができ、そして、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、干渉基を適切に保護することによって、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することにより干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件を通例どおり改変することによって等、当業者には明らかな改変によって、本発明に係る例示されていない化合物の合成を成功裏に実施することができる。
【０１３８】
以下の実施例では、特に指定しない限り、全ての温度を摂氏温度で記載する。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI、又はMaybridge等の供給元から購入し、そして、特に指定しない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的に、陽圧の窒素若しくはアルゴン下で又は無水溶媒中（特に記載しない限り）で乾燥管を用いて行われ、そして、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔壁を備える。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。1H NMRスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）又は残留非重水素化溶媒のピークを用いて、重水素化されたＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、又はｄ６−アセトン溶媒溶液（ppmで報告）中で得た。ピークの多重度を報告するとき、以下の略記を用いる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。カップリング定数は、与えられる場合、Hz（ヘルツ）で報告される。
【０１３９】
試薬、反応条件、又は機器を記載するために用いられる全ての略記は、以下の略記のリストに記載する定義と一致することを意図する。本発明の個別の化合物の化学名は、典型的には、ChemDraw命名プログラムの構造命名法を用いて得た。
【０１４０】
略語
ＡＣＮ                  アセトニトリル
Ｂｏｃ                  tert−ブトキシカルボニル
ＤＡＳＴ                ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＨ                ２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル
ＨＰＬＣ                高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフィー質量分析
ＰＣＣ                  クロロクロム酸ピリジニウム
ＲＰ                    逆相
ＲＴ又はＲＴ            保持時間
ＳＥＭ                  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ                  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
【０１４１】
実施例１：合成法１
【化１４】
2021501183.tif 000018
【０１４２】
工程１：  tert−ブチル Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）カルバマート
【化１５】
2021501183.tif 000019
テトラヒドロフラン（２００mL）及び酢酸（１００mL）中のメチル ４−オキソ−４−フェニル−ブタノアート（２５０００mg、１３０mmol、１．０当量）の溶液に、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート（３４３７９mg、２６０mmol、２．０当量）を加えた。得られた混合物を６０℃に１６時間加熱した。この後、混合物を０℃に冷却し、それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４５２０mg、３９０mmol、３．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次に７０℃で６時間撹拌した。この後、混合物を粘性油状物に濃縮し、次に３Ｍ ＮａＯＨ（２００mL）で中和し、そして酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム（１５０mL）、水（１５０mL）、及びブライン（１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、tert−ブチル Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）カルバマート（２６５００mg、収率７４％）を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２．５分で）  保持時間 １．５１分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７７。
【０１４３】
【化１６】
2021501183.tif 000020
工程２：  １−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
塩化アセチル（２８．５mL、３１４００mg、４００mmol、４．１７当量）を、メタノール（１００mL）に０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１５分撹拌し、次に、それにメタノール（１００mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）カルバマート（２６５００mg、９５．９mmol、１．００当量）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温までゆっくりと放温し、１６時間撹拌した。この後、混合物を濃縮乾固し、次に飽和炭酸ナトリウム（３００mL）と酢酸イソプロピル（７５mL）に分配した。層を分離し、水溶液を酢酸イソプロピルで更に４回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（１６５００mg、収率９８％）を黄色の油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２．５分で）  保持時間 １．２６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝１７７。
【０１４４】
【化１７】
2021501183.tif 000021
工程３：  １−tert−ブチル−３−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）チオウレア
１，４−ジオキサン（８０mL）中の１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（８０００mg、４５．４mmol、１．０当量）の溶液に、tert−ブチル イソチオシアナート（１７．１mL、１５６８９mg、１３６．２mmol、３．０当量）を加えた。得られた混合物を９５℃に７２時間加熱し、次に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、１−tert−ブチル−３−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）チオウレア（２６００mg、収率２０％）を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２．５分で）  保持時間 １．４８分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２。
【０１４５】
【化１８】
2021501183.tif 000022
工程４：  ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール
濃塩酸（約３７％）（２０mL）中の１−tert−ブチル−３−（２−オキソ−５−フェニル−ピロリジン−１−イル）チオウレア（２６００mg、８．９mmol、１．０当量）の溶液を、９０℃に１６時間加熱した。この後、混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１６００mg、収率８３％）を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２．５分で）  保持時間 １．０２分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２１８。
【０１４６】
【化１９】
2021501183.tif 000023
工程５：  ２−（ジフルオロメチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び２−メチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１４００mg、６．４mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（５２００mg、１６mmol、２．５当量）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１２００mg、８．１mmol、１．３当量）を加えた。得られた混合物を１００℃に１６時間加熱し、次にセライトに通して濾過し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）中により精製して、２−（ジフルオロメチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールと２−メチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールとの混合物（５４０mg、収率３１％）を褐色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２．５分で）  保持時間 １．４８分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８（ジフルオロメチル化生成物）及び保持時間 １．３０分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３２（メチル化生成物）
【０１４７】
【化２０】
2021501183.tif 000024
工程６：  ２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び２−メチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（１０ml）中の２−（ジフルオロメチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び２−メチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（前工程からの混合物）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（９０４mg、４．０４mmol、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をＤＣＭ（１００mL）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）との１：１ 混合物でクエンチした。ジクロロメタン層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）により部分的に精製して、２つの画分を与えた：１つは２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び２−メチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５００mg）を含有し、もう１つの画分は純粋な２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１２．９mg、収率２％）を含有する白色の固体として与えた。２つの化合物の混合物を含有する画分を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18、５０×３０mmカラム； 溶媒Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム； 溶媒Ｂ：アセトニトリル； １０〜６０％ Ｂの勾配）により更に精製して、純粋な２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２９２mg、収率５１％）及び２−メチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３３mg、収率６％）を白色の固体として与えた。
２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.19 (m, 6H), 5.68 (dd, J=8.1, 6.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.02 (m, 3H), 2.69 - 2.52 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．９６分、ｍ／ｚ＝２８４．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．９６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．０。
２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.22 (m, 6H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 3.30 - 3.03 (m, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．４６分、ｍ／ｚ＝３００．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．４６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１。
２−メチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.22 (m, 5H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 2.98 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．５３分、ｍ／ｚ＝２６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．５３分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．１。
【０１４８】
【化２１】
2021501183.tif 000025
工程７：  （５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２９２mg）をキラルＳＦＣにより更に精製して、任意に割り当てられた：（５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク３、ＳＦＣ分析  保持時間＝１．１２分、Chiralpak AD、アイソクラチック  １０％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（５８．４mg、２０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.16 (m, 6H), 5.71 - 5.64 (m, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．９４分、ｍ／ｚ＝２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．９４分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．１。
（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク４、ＳＦＣ分析  保持時間＝１．３８分、Chiralpak AD、アイソクラチック  １０％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（５２．１mg、１８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.16 (m, 6H), 5.72 - 5.64 (m, 1H), 3.28 - 3.01 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．９８分、ｍ／ｚ＝２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．９８分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８４．１．
ＳＦＣ条件（分取）：  ２段階で実施：第一のカラム：Chiralpak AD  ２５０×２１．２mm、５μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック  １５％ Ｂ、流速：７０mL／分、カラム温度 ４０℃。第二のカラム：Whelk O-1(S,S) １５０×２１．２mm、５μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック  ３０％ Ｂ、流速：７０mL／分、カラム温度 ４０℃。
【０１４９】
実施例２：方法２
【化２２】
2021501183.tif 000026
２−エチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１５０】
【化２３】
2021501183.tif 000027
工程１：  ２−エチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３００mg、１．３８mmol、１．０当量、方法１で調製したとおり）の溶液に、炭酸セシウム（９００mg、２．７６mmol、２．０当量）及びヨードエタン（０．３３２mL、６４６．０mg、４．１４mmol、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、２−エチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、収率２９％）を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２．５分で）  保持時間 １．４０分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２４６。
【０１５１】
【化２４】
2021501183.tif 000028
工程２：  ２−エチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（５mL）中の２−エチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１００mg、０．４１mmol、１．０当量）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３５２mg、２．０４mmol、５．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは良好である。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチし、次に酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）により部分的に精製し、キラルＳＦＣ（Torus 1-AA column、ＣＯ２においてメタノール中５〜６０％勾配の０．１％水酸化アンモニウム）により更に精製して、２−エチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３８．３mg、収率３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 5.65 (dd, J=8.1, 6.2 Hz, 1H), 3.45 - 2.99 (m, 5H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．８０分、ｍ／ｚ＝２７８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．８０分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．１。
【０１５２】
実施例３：方法３
【化２５】
2021501183.tif 000029
（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−エチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
０℃に冷却したアセトニトリル（２mL）中の２−エチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９０mg、０．３７mmol、１．０当量）の溶液に、水（１mL）中のオキソン（１１３mg、０．１８mmol、０．５当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌した。この後、混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）により部分的に精製して、２−エチルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、収率４２％）を白色の固体として与えた。ジアステレオマーの混合物を、キラルＳＦＣにより更に精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−エチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３．６mg、収率４％）を白色の固体として与えた。（ピーク３、ＳＦＣ分析  保持時間＝０．９４分、Whelk O-1(S,S)、アイソクラチック  ３５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（５０．８mg、９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝３．３７分、ｍ／ｚ＝２６２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％ アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ３．３７分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２６２．０。
ＳＦＣ条件（分取）：２段階で実施：第１のカラム：Whelk O-1(S,S)１５０×２１．２mm、５μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック  ３５％ Ｂ、流速：７０mL／分、カラム温度 ４０℃。第２のカラム：Chiralpak IC２５０×２１．２mm、５μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック  ４０％ Ｂ、流速：７０mL／分、カラム温度 ２５℃。
【０１５３】
実施例４及び５：方法４
【化２６】
2021501183.tif 000030
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１５４】
【化２７】
2021501183.tif 000031
工程１：  ２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（４５０mg、２．０７mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（１３４９mg、４．１４mmol、２．０当量）及び（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン（９０３mg、４．１４mmol、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４４０mg、収率６２％）を橙色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２．５分で）  保持時間 １．６９分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４。
【０１５５】
【化２８】
2021501183.tif 000032
工程２：  ２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，２−ジクロロエタン（５mL）中の２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２２０mg、０．６４mmol、１．０当量）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４１５mg、１．８５mmol、２．８９当量）を加え、１６時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18、５０×３０mmカラム； 溶媒Ａ：水中０．１％ギ酸； 溶媒Ｂ：アセトニトリル； ２０〜７０％ Ｂの勾配）により精製して、２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４７．１mg、１６％）及び２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１０４．９mg、４６％）を白色の固体として与えた。２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 5.72 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.05 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝５．４６分、ｍ／ｚ＝３７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ５．４６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３７６．１。
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］スルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (dt, J=7.7, 4.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.19 (m, 8H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.99 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=8.5, 6.1 Hz, 1H), 3.23 - 2.89 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．９０分、ｍ／ｚ＝３６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．９０分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３６０．１。
【０１５６】
実施例６
【化２９】
2021501183.tif 000033
実施例６の化合物を、上記の方法１を用いて実施例１で調製した。
【０１５７】
実施例７：方法５
【化３０】
2021501183.tif 000034
（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１５８】
【化３１】
2021501183.tif 000035
工程１：  （Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
１，４−ジオキサン（１００mL）中の（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボン酸（１．７９ｇ、７．２４mmol）、４Ａモレキュラーシーブ（１．０ｇ）、トリエチルアミン（３．０３mL、２１．７２mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、シリンジを介してアジドジフェニルホスファート（４．１３mL、１８．１０mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次に１，４−ジオキサン（１００mL）と水（３３mL）との混合物に窒素雰囲気下、９５℃で加えた。得られた混合物を９５℃で１８時間加熱し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４mL）の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン（１．１０ｇ、７０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H)。
【０１５９】
【化３２】
2021501183.tif 000036
工程２：  （Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（３０mL）中の（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン（６００mg、２．７５mmol）、臭化銅（II）（３６８mg、１．６５mmol）及び亜硝酸tert−ブチル （５６７mg、５．５０mmol）の混合物を、７５℃で２時間加熱し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６２０mg、８０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７１６分、ｍ／ｚ＝２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸（trifluoacetic acid）１．５分で）  保持時間 ０．７１６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８２．０。
【０１６０】
【化３３】
2021501183.tif 000037
工程３：  （Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジメチルスルホキシド（２mL）中の（５Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、０．１１mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１８mg、０．１７mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６mg、０．０４mmol）及びビス（（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ）銅（II）（７mg、０．０２mmol）の混合物を、１１０℃に１２時間加熱した。冷却後、混合物を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２５〜５５％／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、任意に割り当てられた（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８．８mg、２９％、８５％ｅｅ）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 3H), 5.84 - 5.79 (m, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６３８分、ｍ／ｚ＝２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６３８分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８２．０。
【０１６１】
実施例８：方法６
【化３４】
2021501183.tif 000038
（Ｓ）−２−エチルスルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１６２】
【化３５】
2021501183.tif 000039
工程１：  （Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（５mL）中の（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン（６０mg、０．２７mmol）、ジヨードメタン（３６８mg、１．３７mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（５６．７mg、０．５５mmol）の混合物を、７５℃で２時間加熱し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−ヨード−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６５mg、７２％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７０３分、ｍ／ｚ＝３２９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７０３分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２９．８。
【０１６３】
【化３６】
2021501183.tif 000040
工程２：  （Ｓ）−２−エチルスルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジメチルスルホキシド（２．５mL）中の（Ｓ）−２−ヨード−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、０．０９mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（５３mg、０．４６mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１mg、０．０１mmol）及びビス（（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ）銅（II）（４mg、０．０１mmol）の混合物を、マイクロ波条件下で１２０℃に２時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２０〜５０％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、任意に割り当てられた（Ｓ）−２−エチルスルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８．３mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 5.83 - 5.79 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 3H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７８４分、ｍ／ｚ＝２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７８４分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．９。
【０１６４】
実施例９
【化３７】
2021501183.tif 000041
実施例６の化合物を、上記の方法１を用いて実施例１で調製した。
【０１６５】
実施例１０：方法７
【化３８】
2021501183.tif 000042
５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１６６】
【化３９】
2021501183.tif 000043
工程１：  ５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（５００mg、２．３mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（７５０mg、２．３mmol、１．０当量）及び３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール（８８０mg、２．５３mmol、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１３０mg、収率２０％）を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  ２．５分で）  保持時間 １．５９分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６。
【０１６７】
【化４０】
2021501183.tif 000044
工程２：  ５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１３０mg、０．４５６mmol、１．０当量）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８１８mg、３．６４mmol、８．０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この後、混合物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０mL）、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18、５０×３０mmカラム； 溶媒Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム； 溶媒Ｂ：アセトニトリル； ２０〜６０％ Ｂの勾配）により精製して、５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２７．７mg、収率２０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 5.71 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.04 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．４９分、ｍ／ｚ＝３０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．４９分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。
【０１６８】
実施例１１及び１２
【化４１】
2021501183.tif 000045
実施例１１及び１２の化合物を、上記の方法１で示されたとおり、実施例１の混合物から単離した。
【０１６９】
実施例１３：方法８
【化４２】
2021501183.tif 000046
Rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１７０】
【化４３】
2021501183.tif 000047
工程１：
Rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール
１，４−ジオキサン（１２mL）中の４−メトキシベンジルメルカプタン（４３７mg、２．８４mmol）、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４００mg、１．４２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２９９mg、１．４２mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８２０mg、１．４２mmol）及びトリエチルアミン（４３０mg、４．２５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間加熱し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５００mg、９９％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 6.80 - 6.78 (m, 2H), 6.0 - 5.98 (m, 0.5H), 5.86 - 5.84 (m, 0.5H), 5.39 - 5.34 (m, 1H) , 4.35 - 4.29 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H)。
【０１７１】
２，２，２−トリフルオロ酢酸（７mL）中のrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４００mg、１．１３mmol）の溶液を、９０℃で１６時間加熱し、次に減圧下で濃縮して、粗rac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２９０mg、１００％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７８５分、ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 ０．７８５分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．１
【０１７２】
【化４４】
2021501183.tif 000048
工程２：
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）チオ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１−メチル−２−ピロリジノン（１５mL）中のrac−（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２７０mg、１．１５mmol）、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシナトリウム（２１９mg、１．４３mmol）及び炭酸セシウム（１１２２mg、３．４４mmol）の混合物を、１００℃で３時間加熱し、水（１５mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２０〜４５％／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４２mg、１３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１０８分、ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．１０８分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１。
【０１７３】
【化４５】
2021501183.tif 000049
工程３：
rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（４mL）中のrac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３５mg、０．１２mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（２７mg、０．１３mmol）との混合物を、０℃で３時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア（ammonia hydroxide））により精製して、任意に割り当てられたrac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１８mg、４８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.95 - 6.68 (m, 1H), 6.12 - 6.09 (m, 0.5H), 5.95 - 5.90 (m, 0.5H), 5.76 - 5.70 (m, 0.5H), 5.53 - 5.51 (m, 0.5H),3.70 - 3.61 (m, 0.5H), 3.45 - 3.35 (m, 0.5H), 3.03 - 2.96 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９８９分、ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 ０．９８９分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。
【０１７４】
実施例１４：方法９
【化４６】
2021501183.tif 000050
（５Ｒ，７Ｒ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジメチルスルホキシド（５mL）中の任意に割り当てられた（５Ｒ，７Ｒ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、０．２８mmol）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１８２mg、１．４２mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０mg、０．１４mmol）及び炭酸カリウム（４７mg、０．３４mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で２時間加熱し、そして水（１０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３６〜６６％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｒ，７Ｒ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０．３mg、４６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.21 - 6.18 (m, 0.5H), 6.07 - 6.04 (m, 0.5H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６９５分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．６９５分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
【０１７５】
実施例１５及び１６
【化４７】
2021501183.tif 000051
（５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール  ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、メチル ４−（２−クロロフェニル）−４−オキソブタノアート（Rieke Metals）から出発して方法１に従って調製した。任意に割り当てられた（５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの分析データ：（ピーク１、ＳＦＣ分析  保持時間＝０．７４分、Chiralpak IC、アイソクラチック  １５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（５２．０mg、９％）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.10 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．８６分、ｍ／ｚ＝３３４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．８６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４．０。
任意に割り当てられた（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの分析データ：（ピーク２、ＳＦＣ分析  保持時間＝１．０９分、Chiralpak IC、アイソクラチック  １５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（５２．２mg、９％）白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．８６分、ｍ／ｚ＝３３４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．８６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４．０。
ＳＦＣ条件（分取）：Chiralpak IC  ２５０×２１．２mm、５μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック  １５％ Ｂ、流速：７０mL／分、カラム温度 ４０℃。
【０１７６】
実施例１７及び１８
【化４８】
2021501183.tif 000052
（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、メチル ４−（２−クロロフェニル）−４−オキソブタノアート（Rieke Metals）から出発して方法１に従って調製した。（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの分析データ：（ピーク２、ＳＦＣ分析  保持時間＝０．９６分、Chiralpak IC、アイソクラチック  １５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（４５．３mg、８％）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.18 (m, 3H), 7.06 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.59 (ddt, J=12.8, 8.8, 6.3 Hz, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．４４分、ｍ／ｚ＝３１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．４４分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８．０。
（５Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの分析データ：（ピーク３、ＳＦＣ分析  保持時間＝１．０２分、Chiralpak IC、アイソクラチック  １５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（５０．８mg、９％）白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．４３分、ｍ／ｚ＝３１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸  １０分で）  保持時間 ４．４３分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８．０。
ＳＦＣ条件（分取）：Chiralpak IC  ２５０×２１．２mm、５μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック  １５％ Ｂ、流速：７０mL／分、カラム温度 ２５℃。
【０１７７】
実施例１９：方法１０
【化４９】
2021501183.tif 000053
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、０．１２mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（６３mg、０．３７mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを与えた（１３．８mg、３０％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.38 (m, 5H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 6.10 - 5.94 (m, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．９１０分、ｍ／ｚ＝３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ３分で）  保持時間 １．９１０分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８．１。
【０１７８】
実施例２０：方法１１
【化５０】
2021501183.tif 000054
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１７９】
【化５１】
2021501183.tif 000055
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（１２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１０mg、０．３５mmol）、ベンジルメルカプタン（１００mg、０．８１mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１６９mg、０．３５mmol）、トリエチルアミン（１０８mg、１．０６mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２５mg、０．３５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間加熱し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３５％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、６９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８３１分、ｍ／ｚ＝３２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．８３１分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２６．１。
【０１８０】
【化５２】
2021501183.tif 000056
工程２：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５mg、０．０８mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１３mg、０．０８mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ベンジルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８．４９mg、３２％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.12 -5.96 (m, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７３４分、ｍ／ｚ＝３４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ３分で）  保持時間 １．７３４分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３４２．１。
【０１８１】
実施例２１及び２２：方法１２
【化５３】
2021501183.tif 000057
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１８２】
【化５４】
2021501183.tif 000058
工程１：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール
１，４−ジオキサン（１０mL）中のトリイソプロピルシランチオール（１．０２ｇ、５．３２mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．００ｇ、３．５４mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１．０２ｇ、１０．６３mmol）及びＲｏｃｋｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（２９７mg、０．３５mmol）の混合物を、９０℃で１６時間加熱し、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１．６ｇ、１００％）を淡黄色の固体として与えた。
【０１８３】
【化５５】
2021501183.tif 000059
工程２：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）チオ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１−メチル−２−ピロリジノン（２０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（８００mg、３．４０mmol）、（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシナトリウム（６４８mg、４．２５mmol）及び炭酸セシウム（２７６９mg、８．５０mmol）の混合物を、１００℃で３時間加熱し、次に水（１５mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、２１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２３０分、ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．２３０分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２８６．１。
【０１８４】
【化５６】
2021501183.tif 000060
工程３：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（１５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．７０mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２１３mg、１．０５mmol）を加えた。反応物を０℃で１６時間撹拌し、次にジクロロメタン（２０mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２０〜４５％／水中０．２２５％ ＨＣｌ）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９０mg、４３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１１６分、ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．１１６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。
このラセミ物質（９０mg、０．３０mmol）を、キラルＳＦＣにより更に分離して任意に割り当てられた：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．９７７分）（３９．０mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.40(m, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 6.23 - 6.20 (m, 0.5H), 6.08 - 6.06 (m, 0.5H), 5.71 - 5.69 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６３０分、ｍ／ｚ＝３０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．６３０分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．０。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．８３２分）（４０．０mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.41 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 6.23 - 6.21 (m, 0.5H), 6.09 -6.07(m, 0.5H), 5.70 - 5.69 (m, 1H),3.84 -3.73(m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６０２分、ｍ／ｚ＝３０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．６０２分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．０。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：イソ−プロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度 ３５℃。
【０１８５】
実施例２３：方法１３
【化５７】
2021501183.tif 000061
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（１５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．７０mmol）の混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２１４mg、１．０５mmol）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２０〜４５％／水中０．２２５％ ＨＣｌ）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２１．１mg、９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 1H), 6.24 - 6.22 (m, 0.5H), 6.10 -6.08 (m, 0.5H), 5.74 - 5.72 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８２３分、ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．１％アンモニア水  ３．０分で）  保持時間 １．８２３分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８．０。
【０１８６】
実施例２４：方法１４
【化５８】
2021501183.tif 000062
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（tert−ブチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１８７】
【化５９】
2021501183.tif 000063
工程１：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（tert−ブチルチオ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，４−ジオキサン（８mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２００mg、０．７１mmol）、２−メチル−２−プロパンチオール（０．５１mL、４．５５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２９mg、０．６９mmol）、トリエチルアミン（２１５mg、２．１３mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４１６mg、０．７２mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次に、混合物に次亜塩素酸ナトリウム（２mL）を加え、０．５時間撹拌した。次に、混合物を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−tert−ブチルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１６０mg、４７％、純度６０％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８３９分、ｍ／ｚ＝２９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．８３９分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．１
【０１８８】
【化６０】
2021501183.tif 000064
工程２：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（tert−ブチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−tert−ブチルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、０．１６mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（３１mg、０．１８mmol）との混合物を、０℃で１時間撹拌し、そして飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２６〜５６％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−tert−ブチルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５．８mg、５０％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.38 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.19 - 6.16 (m, 0.5H), 6.05 - 6.02 (m, 0.5H), 5.64 - 5.62 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 1.70 (s, 9H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７２６分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．７２６分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３０８．１。
【０１８９】
実施例２５：方法１５
【化６１】
2021501183.tif 000065
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（tert−ブチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−tert−ブチルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、０．１６mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（８４mg、０．４１mmol）との混合物を、０℃で１時間撹拌し、そして飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３２〜６２％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ，７Ｓ）−２−tert−ブチルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３２．９mg、６１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.22 - 6.20 (m, 0.5H), 6.08 - 6.06 (m, 0.5H), 5.69 - 5.68 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.86 - 2.79(m, 1H), 1.36 (s, 9H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６１２分、ｍ／ｚ＝３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間：０．６１２分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４．１。
【０１９０】
実施例２６：方法１６
【化６２】
2021501183.tif 000066
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【０１９１】
【化６３】
2021501183.tif 000067
工程１：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（フェニルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，２−ジクロロエタン（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（０．１mL、０．６４mmol）、フェニルボロン酸（０．２２mL、１．９１mmol）、２，２’−ビピリジン（３３mg、０．２１mmol）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（４１mg、０．２１mmol）、炭酸ナトリウム（２０３mg、１．９１mmol）の混合物を、７０℃で５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−フェニルスルファニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、３０％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．３０９分、ｍ／ｚ＝３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２分で）  保持時間 １．３０９分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２．１。
【０１９２】
【化６４】
2021501183.tif 000068
工程２：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−フェニルスルファニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、０．１０mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（８３mg、０．４８mmol）との混合物を、０℃で２時間撹拌し、次にジクロロメタン（２０mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１０．８mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 5.49 - 5.46 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７９分、ｍ／ｚ＝３４３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例２７、２８及び２９：方法４３
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−シクロプロピルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化６５】
2021501183.tif 000069
【０１９４】
工程１：  ２−エチルヘキシル ３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）プロパノアート
【化６６】
2021501183.tif 000070
１，４−ジオキサン（６０mL）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９５ｇ、２．１３mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３．０ｇ、１０．６mmol）、３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（３．０ｇ、１．８９mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６．１ｇ、１０．６mmol）及びトリエチルアミン（３．２ｇ、３１．９mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（２．７ｇ、６１％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．３５５分、ｍ／ｚ＝４２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中１０〜８０％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  ２．０分で）  保持時間 １．３５５分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝４２０．３。
【０１９５】
【化６７】
2021501183.tif 000071
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール
エタノール（５０mL）中の１−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（２．７ｇ、６．４４mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（１．３１ｇ、１９．３１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄し、そしてクエン酸の添加によりｐＨ＝６に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２．１ｇ、１００％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．４５４分、ｍ／ｚ＝２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．４５４分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．１。
【０１９６】
【化６８】
2021501183.tif 000072
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルチオ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，２−ジクロロエタン（５mL）中の２，２’−ビピリジン（２２mg、０．１４mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１００mg、０．４３mmol）、シクロプロピルボロン酸（１０９mg、１．７mmol）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（２７mg、０．１４mmol）及び炭酸ナトリウム（１３５mg、１．２７mmol）の混合物に、７０℃で５時間を撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルチオ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、１７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６３８分、ｍ／ｚ＝２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
工程４：  ジクロロメタン（１mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０mg、０．０７mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１５mg、０．０７mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１３．１mg、６１％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.17 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.05 - 5.76 (m, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 2.96 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 1.01 - 0.85 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７９５分、ｍ／ｚ＝２９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−シクロプロピルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク２、保持時間＝４．９２６分）（２０．８mg、１３％）をピンク色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.15 - 5.95 (m, 1H), 5.53 - 5.48 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 1.37 - 1.35 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７７９分、ｍ／ｚ＝２９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７７９分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９２．０。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−シクロプロピルスルフィニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク１、保持時間＝４．３０４分）（２５mg、１５％）をピンク色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.12 - 5.95 (m, 1H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 1.35 - 1.33 (m, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７６９分、ｍ／ｚ＝２９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣＭＳ（水中５〜９５％アセトニトリル＋０．０３％トリフルオロ酢酸  １．５分で）  保持時間 ０．７６９分、ＥＳＩ＋ 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＝２９１．９。
分析ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、４０％保持；３分間、次に１．５分間 Ｂの５％保持； 流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０１９８】
実施例３０：方法１７
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化６９】
2021501183.tif 000073
ジメチルスルホキシド（５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１８mmol）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１１３mg、０．８９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８mg、０．０４mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１３mg、０．０９mmol）及び炭酸カリウム（２９mg、０．２１mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３３〜６３％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２６mg、４７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.11 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 0.5H), 5.99 (d, J=5.6 Hz, 0.5H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７３６分、ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例３１：方法１
（４Ｓ，６Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール
【化７０】
2021501183.tif 000074
（４Ｓ，６Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールを、cis−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−チオールから出発して方法３に従って調製した。最終化合物を、キラルＳＦＣにより精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（ピーク２、保持時間＝３．８９４分）（２４mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.10 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 5.95 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 1.38 - 1.36 (m, 2H), 1.05 - 1.03 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８３５分、ｍ／ｚ＝３０６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：ＯＪ−Ｈ（２５０mm×３０mm、５μm）：移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂの３０％〜３０％； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２００】
実施例３２：方法１８
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７１】
2021501183.tif 000075
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２−クロロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４２．８mg、６４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 6.75 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.12 - 5.93 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７９８分、ｍ／ｚ＝３４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例３３：方法１８
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７２】
2021501183.tif 000076
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２−フルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４４〜７４％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、５３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 1H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８３１分、ｍ／ｚ＝３２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例３４
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７３】
2021501183.tif 000077
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（４−フルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２８〜５８％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３３mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.24 - 6.02 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９６１分、ｍ／ｚ＝３２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例３５
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７４】
2021501183.tif 000078
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルファニル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２４mg、２８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.26 - 6.07 (m, 1H), 6.03 - 5.95 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９７３分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例３６
（５Ｒ，７Ｒ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７５】
2021501183.tif 000079
（５Ｒ，７Ｒ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２，３−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｒ，７Ｒ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５１mg、５６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 6.13 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 0.5H), 5.99 (J=5.2 Hz, 0.5H), 5.91 - 5.81 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 1.51 - 1.48 (m, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６４１分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例３７
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルスルホニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７６】
2021501183.tif 000080
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２２mg、３６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 6.14 - 5.95 (m, 1H), 5.85 - 5.77 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．００１分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例３８
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７７】
2021501183.tif 000081
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１９．１mg、１９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.26 (dd, J=4.0, 8.0 Hz, 0.5H), 6.11 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 2H), 1.17 - 1.15 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９８８分、ｍ／ｚ＝３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例３９
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７８】
2021501183.tif 000082
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３９〜６９％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９．５mg、９％）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 5.97 - 5.92 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２５分、ｍ／ｚ＝３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例４０
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化７９】
2021501183.tif 000083
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２，３−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４５mg、５３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.21 - 6.19 (m, 0.5H), 6.07 - 6.05 (m, 0.5H), 5.97 - 5.89 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.16 - 1.13 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６４１分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例４１：方法１９
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化８０】
2021501183.tif 000084
【０２１０】
工程１：  tert−ブチル−［（２−シクロプロピルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル）オキシ］−ジメチル−シラン
【化８１】
2021501183.tif 000085
１，２−ジクロロエタン（１００mL）中の２，２’−ビピリジン（３１５mg、２．０mmol）、７−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３．５ｇ、１０．０mmol）、炭酸ナトリウム（３．２ｇ、３０．２mmol）及び銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（１．９ｇ、１０．１mmol）の混合物を、５０℃で３時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル−［（２−シクロプロピルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル）オキシ］−ジメチル−シラン（２．５ｇ、６４％）を褐色の固体として与えた。
【０２１１】
【化８２】
2021501183.tif 000086
工程２：  tert−ブチル−［（２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル）オキシ］−ジメチル−シラン
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル−［（２−シクロプロピルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル）オキシ］−ジメチル−シラン（２．５ｇ、６．４５mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（３．３ｇ、１９．４mmol）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、そして水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル−［（２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル）オキシ］−ジメチル−シラン（２．０ｇ、７４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８５８分、ｍ／ｚ＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
【化８３】
2021501183.tif 000087
工程３：  ２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
tert−ブチル−［（２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル）オキシ］−ジメチル−シラン（２．０ｇ、４．７７mmol）の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２０mL、８０．０mmol）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．４ｇ、９６％）を白色の固体として与えた。
【０２１３】
【化８４】
2021501183.tif 000088
工程４：  ２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オン
１，２−ジクロロエタン（２０mL）中の２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．３８ｇ、４．５mmol）の溶液に、二酸化マンガン（１．９ｇ、２２．６mmol）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オン（１．０ｇ、７３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５８３分、ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
【化８５】
2021501183.tif 000089
工程５：  cis−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
メタノール（１０mL）中の２−シクロプロピルスルホニル−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オン（０．９５ｇ、３．１mmol）の混合物に、重水素化ホウ素ナトリウム（３９３mg、９．４mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗cis−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（０．５ｇ、５２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５６６分、ｍ／ｚ＝３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
【化８６】
2021501183.tif 000090
工程６：  trans−７−クロロ−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（１０mL）中のcis−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（５０mg、０．１６mmol）の混合物に、塩化スルフリル（６６mg、０．４９mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗trans−７−クロロ−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、５７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８８９分、ｍ／ｚ＝３２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
【化８７】
2021501183.tif 000091
工程７：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
メタノール（１５mL）中のtrans−７−クロロ−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１２０mg、０．３７mmol）とラネーニッケル（１０８mg、１．８５mmol）との混合物を、２５℃で２時間水素化（１５psi）し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、cis−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、４７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６０９分、ｍ／ｚ＝２９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
cis混合物を、キラルＳＦＣにより更に分離して任意に割り当てられた：
（５Ｒ，７Ｒ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．０８３分）（２．５mg、５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．４５５分、ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−ジュウテリオ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．５９１分）（１１．４mg、２２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．４５３分、ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IC  １００＊４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：ＣＯ２でエタノールの４０％（０．０５％ ＤＥＡ）流速：３mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２１７】
実施例４２
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化８８】
2021501183.tif 000092
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３，５−ジフルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４４〜７４％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２１．５mg、６０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 - 6.77 (m, 3H), 6.14 - 5.95 (m, 1H), 5.53 - 5.48 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 1.15 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９７２分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例４３
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化８９】
2021501183.tif 000093
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（エチル ３−クロロベンゾアートから出発して方法２３に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８５mg、５９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.14 - 5.95 (m, 1H), 5.56 - 5.45(m, 1H), 3.78 -3.57 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９１８分、ｍ／ｚ＝３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例４４
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化９０】
2021501183.tif 000094
【０２２０】
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルファニル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化９１】
2021501183.tif 000095
１，２−ジクロロエタン（７．５mL）中の２，２’−ビピリジン（１７mg、０．１１mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１５０mg、０．５５mmol）、シクロプロピルボロン酸（１４３mg、０．５５mmol）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（１０５mg、０．５５mmol）及び炭酸ナトリウム（１７６mg、１．６６mmol）の混合物を、５０℃で３時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルファニル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、４７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８６８分、ｍ／ｚ＝３１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
【化９２】
2021501183.tif 000096
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（２．５mL）／水（２．５mL）／酢酸エチル（２．５mL）中の塩化ルテニウム（III）（５mg、０．０３mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（２２０mg、１．０３mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルファニル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、０．２６mmol）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、そして濾過した。濾液を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６７．７mg、８７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.15 - 5.97 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９０２分、ｍ／ｚ＝３４３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例４５
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化９３】
2021501183.tif 000097
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２−クロロ−３−フルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１０．１mg、収率２２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 6.23 - 6.06 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.21 - 1.17 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９１４分、ｍ／ｚ＝３６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件（分取）：カラム：DAICEL CHIRALCEL OJ-H（２５０mm×３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂの２５％〜２５％； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２２３】
実施例４６
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化９４】
2021501183.tif 000098
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３−クロロ−２−フルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％塩酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４１．２mg、２６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.24 - 6.07 (m, 1H), 5.96 - 5.91 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９２３分、ｍ／ｚ＝３５９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例４７
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（シクロプロピルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化９５】
2021501183.tif 000099
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（５−クロロ−２−フルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４５〜７５／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、４６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.17 - 5.96 (m, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９９５分、ｍ／ｚ＝３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例４８
【化９６】
2021501183.tif 000100
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３−フルオロベンズアルデヒドから出発して方法２３に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３７mg、４７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.25 - 6.02 (m, 1H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．００５分、ｍ／ｚ＝３２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例４９
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化９７】
2021501183.tif 000101
ジクロロメタン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、０．０９mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１９mg、０．０９mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１６．４mg、５１％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.10 - 5.94 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.26 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９９７分、ｍ／ｚ＝３４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例５０：方法２０
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化９８】
2021501183.tif 000102
【０２２８】
工程１：  ３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノン
【化９９】
2021501183.tif 000103
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（４００mg、１．７０mmol）と３−ブロモシクロブタノン（３２９mg、２．２１mmol）との混合物を、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（６０％、１０２mg、２．５５mmol）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノン（３００mg、５８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．６６０分、ｍ／ｚ＝３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
【化１００】
2021501183.tif 000104
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（２mL）中の３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノン（１２０mg、０．４０mmol）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５mL、１．９８mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、４７％）を褐色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７２１分、ｍ／ｚ＝３２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
【化１０１】
2021501183.tif 000105
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（１．０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、０．１８mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１１２mg、０．５５mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２８mg、４２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.41 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.13 - 6.11 (m, 0.5H), 6.00 - 5.97 (m, 0.5H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０６４分、ｍ／ｚ＝３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例５１、５２及び５３：方法２１
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｓ）−（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５１）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５２）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５３）
【化１０２】
2021501183.tif 000106
【０２３２】
工程１：  １−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の２−フルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、１２０．８６mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でアリルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１５０．０mL、１５０．０mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃まで放温し、２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（６．０ｇ、２４％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.27 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.57 - 5.48 (m, 1H)。
【０２３３】
【化１０３】
2021501183.tif 000107
工程２：  tert−ブチル （（１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
ジクロロメタン（５０mL）中の１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（６．０ｇ、３６．１mmol）の溶液に、イミダゾール（４．９ｇ、７２．２mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（７．１ｇ、１４６．９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１００％石油エーテル）により精製して、tert−ブチル−［１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（８．５ｇ、８４％）を淡油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
【０２３４】
【化１０４】
2021501183.tif 000108
工程３：  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール
水（１００mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中のtert−ブチル−［１−（２−フルオロフェニル）ブタ−３−エノキシ］−ジメチル−シラン（８．５０ｇ、３０．３mmol）の溶液に、四酸化オスミウム（０．１５ｇ、０．６mmol）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２５．９０ｇ、１２１．２mmol）を２時間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、冷飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール（５．５ｇ、６４％）を黒色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 - 9.77 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.58 - 5.55 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 9H), 0.09 (s, 3H), -0.09 (s, 3H)。
【０２３５】
【化１０５】
2021501183.tif 000109
工程４：  １−（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（５０mL）中の３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（６．３ｇ、２０．１mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．６mL、２１．４mmol）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２５mL）中の３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパナール（５．５ｇ、１９．５mmol）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（８．０ｇ、８０％）を黄色の油状物として与えた。
【０２３６】
【化１０６】
2021501183.tif 000110
工程５：  ２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
ジクロロメタン（３．０mL）中の１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（８．０ｇ、１５．５５mmol）とトリフルオロ酢酸（３０．０mL）との混合物を、５０℃で５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝９に調整し、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（２．０ｇ、４３％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５０５分、ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
【化１０７】
2021501183.tif 000111
工程６：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（２０mL）中の２−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（７５０mg、２．５２mmol）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．６２ｇ、１０．０６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に氷水（２０mL）内に０℃でゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、rac−（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、３３％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.10 - 5.89 (m, 1H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１１２分、ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
このcis混合物を、キラルＳＦＣにより更に分離して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．４０８分）（１００mg、４０％）白色の固体として。（５Ｒ，７Ｒ−異性体もまた収集した（ピーク１、保持時間＝３．１３９分）（１００mg、４０％））。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２３８】
工程７：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール
【化１０８】
2021501183.tif 000112
１，４−ジオキサン（３０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５００mg、１．６７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９mL、５．００mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０５mg、０．３３mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９６４mg、１．６７mmol）及び３−メルカプトプロピオン酸−２−エチルヘキシルエステル（５８２mg、２．６７mmol）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、そして水（１０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、粗２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（５３０mg、７３％）を淡黄色の固体として与えた。
【０２３９】
エタノール（１０mL）中の上記の粗生成物（４８０mg、１．１mmol）とナトリウムエトキシド（２２４mg、３．２９mmol）との混合物を、２０℃で３０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。水相をクエン酸の添加によりｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３００mg、１００％、２つのバッチを合わせた）を黄色の固体として与えた。
【０２４０】
工程８：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）チオ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１０９】
2021501183.tif 000113
１−メチル−２−ピロリジノン（５mL）中のナトリウム（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシド（１１３mg、０．７４mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１５０mg、０．５９mmol）及び炭酸セシウム（４８２mg、１．４８mmol）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４３mg、２４％）を白色の固体として与えた。
【０２４１】
【化１１０】
2021501183.tif 000114
工程９：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｓ）−（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（１５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７０mg、０．２３mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（７０mg、０．３５mmol）との混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２０〜４５％／水中０．２２５％ ＨＣｌ）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６５mg、８８％）を白色の固体として与えた。このラセミ物質を、キラルＳＦＣにより更に分離して：５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．４３７分）（２２．６mg、４８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 6.96 (m, 4H), 6.24 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 0.5H), 6.10 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．６７１分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．０７１分）（１７．９mg、３９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 6.96 (m, 4H), 6.23 (dd, J=3.2, 7.2 Hz, 0.5H), 6.10 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．６５１分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、３分間 ４０％保持、流速：２．５mL／分  カラム温度：３０℃。
【０２４２】
工程１０：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１１１】
2021501183.tif 000115
ジクロロメタン（６mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０mg、０．０６mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、２５mg、０．１３mmol）との混合物を、４０℃で１６時間撹拌し、そして水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２０〜４５％／水中０．２２５％ ＨＣｌ）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１４．９mg、７０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.97 (t, J=52.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=2.8, 8.0 Hz, 0.5H), 6.10 (d, J=2.4 Hz, 0.5H), 6.00 - 5.94 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．８４７分、ｍ／ｚ＝３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
実施例５４及び５５
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５４）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５５）
【化１１２】
2021501183.tif 000116
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、３−フルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３８．０mg、１８％、白色の固体）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １５〜４５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 6.95 (m, 4H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 5.72 - 5.70 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９５５分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０．０mg、１８％、白色の固体）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.15 - 6.83 (m, 4H), 6.23 - 6.07 (m, 1H), 5.75 - 5.74 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０２７分、ｍ／ｚ＝３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例５５及び５６
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１１３】
2021501183.tif 000117
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、４−フルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した。
【０２４５】
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７．３mg、１０％、無色の油状物）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３６〜６６％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 6.94 (m, 3H), 6.22 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 0.5H), 6.07 (d, J = 7.2H, 0.5H), 5.71 - 5.70 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９７９分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例５７
（４Ｒ，６Ｒ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール及び（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール
【化１１４】
2021501183.tif 000118
【０２４７】
工程１：  ２−エチルヘキシル ３−［cis−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート
【化１１５】
2021501183.tif 000119
１，４−ジオキサン（１５０mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．２mmol）、cis−２−ブロモ−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（３００mg、１．１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００mg、０．２mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６００mg、１．１mmol）及び３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（３００mg、１．４mmol）の混合物を、１１５℃で１５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−エチルヘキシル ３−［［cis−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（３００mg、６７％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９１９分、ｍ／ｚ＝４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
【化１１６】
2021501183.tif 000120
工程２：  cis−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の２−エチルヘキシル ３−［［cis−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（２００mg、０．４８mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２．０Ｍ、０．３８mL、０．７６mmol）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ナトリウム（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシド（１０９mg、０．７２mmol）及び炭酸カリウム（９９mg、０．７２mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、そして希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、cis−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（２５mg、１８％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７４７分、ｍ／ｚ＝２８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
【化１１７】
2021501183.tif 000121
工程３：  （４Ｒ，６Ｒ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール及び（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール
酢酸エチル（２mL）、アセトニトリル（２mL）及び水（２mL）中の塩化ルテニウム（III）（２mg、０．０１mmol）とcis−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（２４mg、０．０８mmol）との混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（９０mg、０．４２mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（３０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、粗生成物を与え、これをキラルＳＦＣにより更に分離して（任意に割り当てられた立体化学）：
（４Ｒ，６Ｒ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（ピーク１、保持時間＝３．８７７分）（６．９mg、２６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.42 -7.36 (m, 3H), 7.20 -7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.26 (t, J=53.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J=4.4 Hz, 0.5H), 5.99 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８６３分、ｍ／ｚ＝３１６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（ピーク２、保持時間＝６．０３０分）（８．５mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.39 - 7.36 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.14 (m, 1H), 6.13 (s, 0.5H) , 5.99 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.60 -5.58 (m, 1H), 3.60 -3.52 (m, 1H), 2.97 -2.87 (m,1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７１１分、ｍ／ｚ＝３１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件（分取）：Phenomenex-Cellulose-2（２５０mm＊３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂの４５％〜４５％； 流速：６０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２５１】
実施例５８
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１１８】
2021501183.tif 000122
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３３mg、３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.38 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.43 (t, J=52.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.04 (m, 1H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３３分、ｍ／ｚ＝３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例５９
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１１９】
2021501183.tif 000123
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１．７mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.11 - 6.83 (m, 2H), 6.28 - 6.13 (m, 1H), 6.07 - 6.03 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８４１分、ｍ／ｚ＝３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例６０
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１２０】
2021501183.tif 000124
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１８．８mg、２６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.99 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.27 - 6.11 (m, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０８１分、ｍ／ｚ＝３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例６１
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１２１】
2021501183.tif 000125
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、エチル ３−クロロベンゾアートから出発して方法１６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ５０〜８０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３５０mg、７９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.68 - 6.27 (m, 1H), 6.26 - 5.98 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 3.85 - 3.56 (m, 1H), 3.12 - 2.86 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．９６２分、ｍ／ｚ＝３５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例６２：方法２４
２−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化１２２】
2021501183.tif 000126
【０２５６】
工程１：  ２−エチルヘキシル ３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）プロパノアート
【化１２３】
2021501183.tif 000127
１，４−ジオキサン（５０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ、３．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６９mL、９．５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７９mg、０．６３mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．８ｇ、３．２mmol）及び３−メルカプトプロピオン酸 ２−エチルヘキシルエステル（１．０ｇ、４．７mmol）の混合物を、１１０℃で１５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１５〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（１．０ｇ、７０％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９５５分、ｍ／ｚ＝４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
【化１２４】
2021501183.tif 000128
工程２：  ２−エチルヘキシル ３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−シアノフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）プロパノアート
１，４−ジオキサン（５mL）及び水（１５mL）中の２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（５００mg、１．１mmol）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（４６５mg、１．１mmol）、酢酸カリウム（１４mg、０．１４mmol）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｈｏｓパラジウム（II）ビフェニル−２−アミンメシラート（８８mg、０．１１mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４７mg、０．１１mmol）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌し、そして濾過した。濾液を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−シアノフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ ５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（７４mg、１５％）を淡褐色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８９９分、ｍ／ｚ＝４４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
【化１２５】
2021501183.tif 000129
工程３：  ２−（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
エタノール（０．４mL）中のナトリウムエトキシド（エタノール中２．０Ｍ、０．１７mL、０．３４mmol）、２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−シアノフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（７４mg、０．１７mmol）の混合物を、１０℃で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。水相を塩酸（１．０Ｍ）の添加によりｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−スルファニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（４３mg、９９％）を赤色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．５９０分、ｍ／ｚ＝２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
【化１２６】
2021501183.tif 000130
工程４：  ２−（（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）チオ）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．６mL）中のナトリウム（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシド（３２mg、０．２１mmol）、２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−スルファニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（４３mg、０．１７mmol）及び炭酸カリウム（５７mg、０．４１mmol）の混合物を、９０℃で１０分間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（２７mg、５３％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６８２分、ｍ／ｚ＝３１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
【化１２７】
2021501183.tif 000131
工程５：  ２−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
酢酸エチル（０．３mL）／アセトニトリル（０．３mL）／水（０．３mL）中の塩化ルテニウム（III）（２mg、０．０１mmol）、２−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（２７mg、０．０９mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１９mg、０．０９mmol）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４５〜７５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、２−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（５．３mg、１８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J=52.8 Hz, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９１９分、ｍ／ｚ＝３４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例６３：方法２３
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１２８】
2021501183.tif 000132
【０２６２】
工程１：  メチル ３，４−ジフルオロベンゾアート
メタノール（１５０mL）中の３，４−ジフルオロ安息香酸（５０．０ｇ、３１６．３mmol）の溶液に、濃硫酸（２６．０mL、４７８．４mmol）を加えた。添加後、混合物を８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷やした。混合物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗メチル ３，４−ジフルオロベンゾアート（５４．０ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。
【０２６３】
【化１２９】
2021501183.tif 000133
工程２：  エチル ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−プロパノアート
テトラヒドロフラン（３００mL）中の酢酸エチル（３１．０mL、２７８．９mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３４９．０mL、３４９．０mmol）を加え、続いてメチル ３，４−ジフルオロベンゾアート（４０．０ｇ、２３２．４mmol）を加えた。添加後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−プロパノアート（２７．０ｇ、５１％）を褐色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.66 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.05 - 2.81 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 3H)。
【０２６４】
【化１３０】
2021501183.tif 000134
工程３：  メチル （３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロパノアート
メタノール（２５０mL）中のギ酸カリウム（９９．５０ｇ、１．２mol）と［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル］−（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］−クロロ−ルテニウム；１−イソプロピル−４−メチル−ベンゼン（０．７５ｇ、１．１８mmol）との混合物に、エチル ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−プロパノアート（２７．００ｇ、１１８．３mmol）を窒素雰囲気下で加え、そして４０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、メチル （３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロパノアート（２５．０ｇ、９８％）を赤色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.77 - 2.72 (m, 2H)。
【０２６５】
【化１３１】
2021501183.tif 000135
工程４：  メチル （３Ｒ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノアート
ジクロロメタン（２００mL）中のメチル （３Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロパノアート（２５．０ｇ、１１５．６mmol）の溶液に、イミダゾール（１５．８ｇ、２３１．３mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（２２．７ｇ、１５０．３mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、そして水（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、メチル （３Ｒ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノアート（２４．０ｇ、６３％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
【０２６６】
【化１３２】
2021501183.tif 000136
工程５：  （３Ｒ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
テトラヒドロフラン（２５０mL）中のメチル （３Ｒ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノアート（２４．０ｇ、７２．６mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．２ｇ、１４５．３mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１０９．０mL、２１８．０mmol）を加えた。添加後、混合物を１５℃まで放温し、そして１６時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（３Ｒ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド（１８．０ｇ、６９％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．１５６分、ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
【化１３３】
2021501183.tif 000137
工程６：  （３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（２００mL）中の（３Ｒ）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド（１７．０ｇ、４７．３mmol）及び３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（１４．７ｇ、４７．３mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２８．０mL、５６．０mmol）を窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を１５℃で１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン（１９．０ｇ、７６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.24 - 6.22 (m, 1H), 5.31 - 5.27 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.79 (d, J=2.0 Hz, 9H), -0.04 (d, J=7.6 Hz, 3H), -0.18 (d, J=8.0 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２８２分、ｍ／ｚ＝５５２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２６８】
【化１３４】
2021501183.tif 000138
工程７：  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
メタノール（１５０mL）中のトリエチルアミン（５０．０mL、３５８．２mmol）、ギ酸（７．０mL、１７９．１mmol）及び［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル］−（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］−クロロ−ルテニウム；１−イソプロピル−４−メチル−ベンゼン（２３０mg、０．４mmol）の混合物に、（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン（１９．０ｇ、３５．８mmol）を窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を３０℃で１６時間撹拌し、そして水（２００mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ｓカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（１７．０ｇ、８９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.64 - 5.49 (m, 1H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.93 (d, J=4.4 Hz, 9H), 0.10 (d, J=1.2 Hz, 3H), -0.09 (d, J=5.6 Hz, 3H)。
【０２６９】
【化１３５】
2021501183.tif 000139
工程８：  ［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］ ２，２−ジメチルプロパノアート
ジクロロメタン（２００mL）中のトリエチルアミン（１２．０mL、８４．５mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３．４ｇ、２８．２mmol）及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（１５．０ｇ、２８．２mmol）の溶液に、塩化ピバロイル（５．０ｇ、４１．５mmol）を窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を１５℃で１．５時間撹拌し、そして水（３００mL）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル （ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］ ２，２−ジメチルプロパノアート（１６．０ｇ、９２％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.18 - 6.17 (m, 0.5H), 5.95 - 5.70 (m, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 0.5H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 2.49 - 2.24 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 1.24 (d, J=3.2 Hz, 9H), 0.91 (d, J=3.6 Hz, 9H), 0.03 (d, J=11.2 Hz, 3H), -0.21 (s, 3H)。
【０２７０】
【化１３６】
2021501183.tif 000140
工程９：  ［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］ ２，２−ジメチルプロパノアート
塩酸（メタノール中４．０Ｍ、６０mL、２４０．０mmol）中の［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−［tert−ブチル （ジメチル）シリル］オキシ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］ ２，２−ジメチルプロパノアート（１６．０ｇ、２５．９mmol）の混合物を、１５℃で１．５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝７に調整し、次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］ ２，２−ジメチルプロパノアート（９．０ｇ、８３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.10 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.13 - 6.11 (m, 1H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 2.63 - 2.26 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 9H)。
【０２７１】
【化１３７】
2021501183.tif 000141
工程１０：  ［（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］ ２，２−ジメチルプロパノアート
テトラヒドロフラン（１３５mL）中の［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］ ２，２−ジメチルプロパノアート（９．０ｇ、２１．５mmol）、トリフェニルホスフィン（６．８ｇ、２５．８mmol）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５．２ｇ、２５．８mmol）を窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、そして水（１００mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、［（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］ ２，２−ジメチルプロパノアート（４．０ｇ、４６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.16 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.58 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H)。
【０２７２】
【化１３８】
2021501183.tif 000142
工程１１：  （５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール
メタノール（１５mL）中の［（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル］ ２，２−ジメチルプロパノアート（２．０ｇ、５mmol）の溶液に、水（１５mL）中の水酸化ナトリウム（６００mg、１４．９９mmol）を加えた。添加後、混合物を１５℃で１６時間撹拌し、そして水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１．３ｇ、８２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 5.69 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.29 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 2H)。
【０２７３】
【化１３９】
2021501183.tif 000143
工程１２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（２０mL）中の（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（２．２ｇ、７．０mmol）の冷却した（−３０℃）溶液に、トルエン（１０mL）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４mL、２７．８mmol）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、そして酢酸エチル（５０mL）で希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ、４５％）を褐色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.11 - 5.88 (m, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 1H)。
【０２７４】
【化１４０】
2021501183.tif 000144
工程１３：  ２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート
１，４−ジオキサン（１０mL）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３２mg、０．４７mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５００mg、１．５７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８mL、４．７２mmol）、３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（４１２mg、１．８９mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９１０mg、１．５７mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（５００mg、３１％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０５分、ｍ／ｚ＝４５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
【化１４１】
2021501183.tif 000145
工程１４：  （５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール
エタノール（７mL）中の２−エチルヘキシル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］プロパノアート（５００mg、１．１０mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２２４mg、３．２９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄し、そしてクエン酸の添加によりｐＨ＝６に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１００mg、３４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６９２分、ｍ／ｚ＝２７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
【化１４２】
2021501183.tif 000146
工程１５：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のナトリウム（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシド（７０mg、０．４６mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１００mg、０．３７mmol）及び炭酸カリウム（１２７mg、０．９２mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１０分間撹拌した。混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、４７％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８７４分、ｍ／ｚ＝３２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
【化１４３】
2021501183.tif 000147
工程１６：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（１mL）、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）中の塩化ルテニウム（III）（３mg、０．１６mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３３mg、０．６２mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルファニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、３０℃で１時間撹拌し、そして濾過した。濾液を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４５〜７５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１４．２mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.44 (t, J=53.2 Hz, 1H), 6.20 - 5.99 (m, 1H), 5.58 -5.57 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２５分、ｍ／ｚ＝３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例６４
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１４４】
2021501183.tif 000148
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、２−クロロ−３−フルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１２．８mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.00 (t, J=52.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.26 - 6.10 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９５７分、ｍ／ｚ＝３７１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件（分取）：カラム：DAICEL CHIRALCEL OJ-H（２５０mm＊３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂの２５％〜２５％； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２７９】
実施例６３
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１４５】
2021501183.tif 000149
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した。最終化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２１．０mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.99 (t, J=52.4 Hz, 1H), 6.27 - 6.10 (m, 1H), 6.01 - 5.95 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５３分、ｍ／ｚ＝３６９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例６６
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１４６】
2021501183.tif 000150
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、５−クロロ−２−フルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４８〜７８％／水中０．２２５  ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３４mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.12 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.45 (t, J=52.8 Hz, 1H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 5.87 - 5.80 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０５１分、ｍ／ｚ＝３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例６７
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１４７】
2021501183.tif 000151
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９０mg、５１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.44 (t, J=52.4 Hz, 1H), 6.19 - 6.00 (m, 1H), 5.95 - 5.88 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０５９分、ｍ／ｚ＝３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例６８
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１４８】
2021501183.tif 000152
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して方法２１に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２６．１mg、３７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 1H), 6.43 (t, J=53.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=5.6 Hz, 0.5H), 6.00 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 5.98 - 5.92 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８３９分、ｍ／ｚ＝３５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例６９
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１４９】
2021501183.tif 000153
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、３，５−ジフルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した。最終化合物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４３〜７３％／０．０４％水酸化アンモニア＋水中１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３）により、次にＳＦＣにより精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、５０％、白色の固体）を与えた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.44 (t, J=53.2 Hz, 1H), 6.17 - 6.01 (m, 1H), 5.59 - 5.57 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０３０分、ｍ／ｚ＝３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件（分取）：カラム：chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 勾配：５分でＢの５％〜４０％、０．５分間 Ｂの４０％〜５％、１．５分間 Ｂの５％保持； 流速：２．５mL／分；カラム温度：３５℃。
【０２８４】
実施例７０
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５０】
2021501183.tif 000154
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、３−フルオロベンズアルデヒドから出発して方法１７に従って調製した。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３８．０mg、１８％、白色の固体）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １５〜４５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 6.95 (m, 4H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 5.72 - 5.70 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９５５分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０．０mg、１８％、白色の固体）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.15 - 6.83 (m, 4H), 6.23 - 6.07 (m, 1H), 5.75 - 5.74 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０２７分、ｍ／ｚ＝３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例７１：方法２５
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５１】
2021501183.tif 000155
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（フルオロメチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５２】
2021501183.tif 000156
アセトニトリル（４mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１４９mg、０．６０mmol）の冷却した（０℃）溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（２２２mg、０．６３mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（フルオロメチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６５mg、４１％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 6.06 - 6.03 (m, 0.5H), 6.01 - 5.93 (m, 1H), 5.92 - 5.88 (m, 0.5H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H)。
【０２８６】
【化１５３】
2021501183.tif 000157
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（フルオロメチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６５mg、０．２４mmol）の冷却した（０℃）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、４２mg、０．２４mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中の４７％酢酸エチルと６％エタノール、Ｒｆ＝０．４、０．３）により精製して、２つの異性体を与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク１、保持時間＝３．５９７分）（１４．１mg、２０％）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.14 - 5.96 (m, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７０１分、ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク２、保持時間＝３．９４７分）（１５．７mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６９２分、ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析ＳＦＣ条件：ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、３分間  ４０％保持、次に１．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２８７】
実施例７２
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（フルオロメチル）スルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５４】
2021501183.tif 000158
ジクロロメタン（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（フルオロメチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、０．２２mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、９１mg、０．４５mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２２〜５２％／水中０．０５％塩酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（フルオロメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２３mg、３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９３２分、ｍ／ｚ＝３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例７４及び７５
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５５】
2021501183.tif 000159
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法２５に従って調製した。最終化合物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４、０．３）により精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク１、保持時間＝３．３００分）（１０．４mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 6.98 (m, 3H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８２８分、ｍ／ｚ＝３０１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク２、保持時間＝３．４７６分）（２１．６mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.21 (d, J=1.6 Hz,  0.5H), 6.07 (d, J=1.6 Hz, 0.5H), 5.80 - 5.78 (m, 1H), 5.77 - 5.75 (m, 1H), 5.74 - 5.64 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８２８分、ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析ＳＦＣ条件：ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２８９】
実施例７６及び７７
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５６】
2021501183.tif 000160
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法２５に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．２７７分）（３１．９mg、２６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.23 - 6.07 (m, 1H), 5.96 - 5.94 (m, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７２０分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．５５２分）（３６．４mg、３０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.23 - 6.07 (m, 1H), 5.96 - 5.94 (m, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７１２分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：Chiralcel OD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に１．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２９０】
実施例７８及び７９
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｒ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５７】
2021501183.tif 000161
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｒ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法２５に従って調製した。最終化合物を、分取ＴＬＣ（（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク１、保持時間＝２．９８５分）（１４．５mg、１８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.89 - 5.67 (m, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８６９分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク２、保持時間＝３．２２１分）（２０mg、２５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 6.91 (m, 1H), 6.20 - 6.06 (m, 1H), 5.89 - 5.65 (m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８５３分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析ＳＦＣ条件：ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２９１】
実施例８０及び８１
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｒ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５８】
2021501183.tif 000162
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｒ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法２５に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中０．０５％ ＨＣｌ）により精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク１、保持時間＝３．１５７分）（９．７mg、１３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.23 - 6.08 (m, 1H), 6.00 - 5.98 (m, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.01 - 2.99 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８３６分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク２、保持時間＝３．５３分）（２．７mg、４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.03 - 5.87 (m, 1H), 5.63 - 5.61 (m, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．５８５分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析ＳＦＣ条件：ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２９２】
実施例８２及び８３
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１５９】
2021501183.tif 000163
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．３０５分）（２２．６mg、２２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.12 - 5.95 (m, 1H), 5.70 - 5.68 (m, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８５７分、ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．６９５分）（２４．７mg、２５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 2H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 2H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８３７分、ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ（２５０mm＊３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ； 勾配：Ｂの２５％〜２５％； 流速：５０mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２９３】
実施例８４及び８５
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｒ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１６０】
2021501183.tif 000164
標記化合物を、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法２５に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．９３２分）（７．４mg、２１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00- 6.98 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.20 - 6.18 (m, 1H), 5.87 - 5.67 (m, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６２５分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．１４４分）（５．４mg、１５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.01- 6.98 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.20 - 6.06 (m, 1H), 5.86 - 5.65 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６１７分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Phenomenex-Amylose-1（２５０mm＊３０mm、５μm）、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ  勾配：Ｂの２０％〜２０％、流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２９４】
実施例８６及び８７
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｒ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１６１】
2021501183.tif 000165
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｓ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（（Ｒ）−（フルオロメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法１０に従って調製した。最終化合物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｓ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク１、保持時間＝３．７６３分）（３５mg、２５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.21 - 6.18 (m, 0.5H), 6.08 - 6.05 (m, 1.5H), 5.86 - 5.68 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９２９分、ｍ／ｚ＝３１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（Ｒ）−フルオロメチルスルフィニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ＳＦＣでピーク２、保持時間＝３．９７１分）（２０mg、１４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.21 - 6.18 (m, 0.5H), 6.08 - 6.05 (m, 1.5H), 5.87 - 5.69 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．５３６分、ｍ／ｚ＝３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析ＳＦＣ条件：ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０２９５】
実施例８８、８９及び１０２
２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］アセトニトリル（８９）、２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（１０２）及び２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］アセトニトリル（８８）
【化１６２】
2021501183.tif 000166
２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］アセトニトリル、２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル及び２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］アセトニトリルを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びクロロアセトニトリルから出発して方法２６に従って調製した。
２−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］アセトニトリルを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、淡黄色の固体として精製した（２５０mg、８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.26 - 6.09 (m, 1H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２５分、ｍ／ｚ＝２７４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリルを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４５〜７５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、黄色の油状物として精製した（２０．８mg、３９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.16- 5.99 (m, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８４７分、ｍ／ｚ＝２９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］アセトニトリルを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、黄色の油状物として精製した（１６．７mg、３７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.15 (m, 1H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.65 - 5.57 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５６分、ｍ／ｚ＝３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例９０
２−（（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルホニル）アセトニトリル
【化１６３】
2021501183.tif 000167
２−（（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルホニル）アセトニトリルを、（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−チオール及びクロロアセトニトリルから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３２〜６２％／水中０．１％重炭酸塩（bicarbonate））により精製して、２−（（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］  ピラゾール−２−イル）スルホニル）アセトニトリル（１４mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.99 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７８７分、ｍ／ｚ＝３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例９１及び９２
２−（（Ｓ）−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル（９２）及び２−（（Ｒ）−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル（９１）
【化１６４】
2021501183.tif 000168
２−（（Ｓ）−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル及び２−（（Ｒ）−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルフィニル）アセトニトリルを、（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−チオール及びクロロアセトニトリルから出発して方法１１に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
２−（（Ｓ）−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル（ピーク１、保持時間＝３．７２７分）（７mg、１２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.13 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.99 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.09 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７１８分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（Ｒ）−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）スルフィニル）アセトニトリル（ピーク２、保持時間＝３．９６４分）（６mg、１１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.13 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.98 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.10 (d, J =15.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７１１分、ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：Phenomenex-Amylose-1（２５０mm＊３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂの２０％〜２０％； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０２９８】
実施例９３及び９４
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル及び２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル
【化１６５】
2021501183.tif 000169
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル及び２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリルを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びクロロアセトニトリルから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク１、保持時間＝４．５０５分）（２２mg、２９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 0.5H), 7.25 - 7.23 (m, 0.5H), 6.75 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J=5.6 Hz, 0.5H), 6.05 - 5.96 (m, 1.5H), 4.37 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９５６分、ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク２、保持時間＝５．０３２分）（１７mg、２０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.77 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 6.06 - 5.95 (m, 1.5H), 4.40 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９４９分、ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％； 流速：２．５mL／分；カラム温度：３５℃。
【０２９９】
実施例９５及び９６
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（９５）及び２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（９６）
【化１６６】
2021501183.tif 000170
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル及び２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリルを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びクロロアセトニトリルから出発して方法１１に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク１、保持時間＝３．９２９分）（３３mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.15 - 6.00 (m, 1H), 5.90 - 5.88 (m, 1H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７７５分、ｍ／ｚ＝３０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク２、保持時間＝４．３６６分）（３３mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.15 - 6.00 (m, 1H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 4.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６２分、ｍ／ｚ＝３０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiral Amylose-C（２５０mm＊３０mm、５μm）； 条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 開始 Ｂの３０％  終了 Ｂの３０％；  流速（６０mL／分）、カラム温度 ４０℃。
【０３００】
実施例９７及び９８
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（９７）及び２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（９８）
【化１６７】
2021501183.tif 000171
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル及び２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリルを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びクロロアセトニトリルから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク１、保持時間＝３．３２４分）（２０mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.16 - 6.89 (m, 3H), 6.18 - 5.95 (m, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９１４分、ｍ／ｚ＝３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク２、保持時間＝３．９４８分）（１７mg、２０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.17 - 6.92 (m, 3H), 6.18 - 5.96 (m, 1H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 4.44 - 4.03 (m, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９４分、ｍ／ｚ＝３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak IC-3  １００×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：３．５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に１．５分間Ｂの５％保持、流速：３mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３０１】
実施例９９及び１００
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（９９）及び２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（１００）
【化１６８】
2021501183.tif 000172
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル及び２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリルを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びクロロアセトニトリルから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
２−［（Ｓ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク１、保持時間＝３．２９３分）（１８９mg、２２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.62 - 5.58 (m, 1H), 4.37 - 4.07 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９０７分、ｍ／ｚ＝３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［（Ｒ）−［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク２、保持時間＝３．９６４分）（２２mg、２６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.19 - 5.96 (m, 1H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 4.39 - 4.06 (m, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９９分、ｍ／ｚ＝３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＳＦＣ条件：Chiralpak IC-3  １００×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 勾配：３．５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に１．５分間 Ｂの５％保持； 流速：３mL／分； カラム温度：４０℃。
【０３０２】
実施例１０１
２−［（Ｓ）−［（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル
【化１６９】
2021501183.tif 000173
任意に割り当てられた２−［（Ｓ）−［（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリルを、（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びクロロアセトニトリルから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して与えた：
任意に割り当てられた２−［（Ｓ）−［（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（ピーク１、保持時間＝５．０７０分）（１１mg、１７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 6.12 - 6.05 (m, 1.5H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７４１分、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．  ３μm； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０３０３】
実施例１０３：方法２７
２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］−２−メチル−プロパンニトリル
【化１７０】
2021501183.tif 000174
テトラヒドロフラン（２mL）中の２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］アセトニトリル（４０mg、０．１４mmol）（方法１６の一般手順を用いて調製）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２２mg、０．５５mmol）を加えた。２０℃で５分間撹拌した後、反応混合物をヨードメタン（２．０ｇ、１４．１mmol）に加えた。得られた混合物を２０℃で更に２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルフィニル］−２−メチル−プロパンニトリル（１４．３mg、２９％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.14 - 6.11 (m, 0.5H), 5.99 - 5.97 (m, 0.5H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.79 - 1.77 (m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７９６分、ｍ／ｚ＝３４０．９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３０４】
実施例１０４
２−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチルプロパンニトリル
【化１７１】
2021501183.tif 000175
２−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチルプロパンニトリルを、２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］アセトニトリルから出発して方法２４に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０／０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋水中１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチルプロパンニトリル（１３．６mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.64 - 5.61 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 1.89 - 1.87 (m, 6H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７９４分、ｍ／ｚ＝３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例１０５：方法２６
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１７２】
2021501183.tif 000176
【０３０６】
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１７３】
2021501183.tif 000177
アセトニトリル（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２００mg、０．８５mmol）と炭酸カリウム（３５２mg、２．５５mmol）との混合物に、ヨードメタン（１．２ｇ、８．４５mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１９０mg、９０％）を淡褐色の固体として与えた。
【０３０７】
【化１７４】
2021501183.tif 000178
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、０．１６mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、３３mg、０．１６mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２３．４mg、５４％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.27 - 7.26 (m, 2H), 6.18 - 5.91 (m, 1H), 5.51 - 5.50 (m, 1H), 3.79 - 3.52 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．２１８及び１．２５６分、ｍ／ｚ＝２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例１０６
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１７５】
2021501183.tif 000179
ジクロロメタン（５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルファニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７０mg、０．２８mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、２８５mg、１．４０mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−メチルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７５．０mg、９１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 6.16 - 5.95 (m, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．４７１分、ｍ／ｚ＝２８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１０７及び実施例１０８
（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１７６】
2021501183.tif 000180
（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びヨードエタンから出発して方法２６に従って調製した。（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２５〜５５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、白色の固体として精製した（１６．７mg、５２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.12 - 5.95 (m, 1H), 5.53 - 5.48 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７５６分、ｍ／ｚ＝２８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、白色の固体として精製した（１３．３mg、３９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.14 - 5.97 (m, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７９９分、ｍ／ｚ＝２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例１０９及び実施例１１０
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イソプロピルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イソプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１７７】
2021501183.tif 000181
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イソプロピルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イソプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及び２−ブロモプロパンから出発して方法２６に従って調製した。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イソプロピルスルフィニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ５０〜８０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、黄色の油状物として精製した（２１．２mg、４４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28- 7.25 (m, 3H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.00 - 5.84(m, 1H), 5.41 - 5.37 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 2.71 (m, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 6H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７８５分、ｍ／ｚ＝２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−イソプロピルスルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、黄色の油状物として精製した（２３．４mg、４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.22 - 5.89 (m, 1H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 6H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２６分、ｍ／ｚ＝３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１１１及び実施例１１２
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１７８】
2021501183.tif 000182
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びシクロプロピルメチル ブロミドから出発して方法２６に従って調製した。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、黄色の油状物として精製した（１３．７mg、２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.02 (m, 2H), 5.99 - 5.85 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.18 - 2.83 (m, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１１分、ｍ／ｚ＝３０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、黄色の油状物として精製した（１４．７mg、２９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 1H), 0.69 - 0.48 (m, 2H), 0.31 - 0.11 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８３１分、ｍ／ｚ＝３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１１３及び実施例１１４
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１７９】
2021501183.tif 000183
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及び２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタンから出発して方法２６に従って調製した。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により、無色の油状物として精製した（１０mg、３５．３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.15 - 5.97 (m, 1H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.95(m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８３７分、ｍ／ｚ＝３３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により、白色の固体として精製した（１９mg、３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.19 - 5.97 (m, 1H), 5.63 - 5.53 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.07 - 3.06 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７４分、ｍ／ｚ＝３５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１１５及び実施例１１６
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（メトキシメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（メトキシメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８０】
2021501183.tif 000184
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（メトキシメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（メトキシメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びクロロ（メトキシ）メタンから出発して方法２６に従って調製した。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（メトキシメチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、黄色の油状物として精製した（４９．４mg、４４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.16 - 5.96(m, 1H), 5.57 - 5.51 (m, 1H), 5.01 - 4.85 (m, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７６１分、ｍ／ｚ＝２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（メトキシメチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、黄色の油状物として精製した（２２．６mg、２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.27- 7.19 (m, 2H), 6.15- 5.99 (m, 1H), 5.58 - 5.55 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.06- 2.94 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．５８０分、ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１１７：方法４３
【化１８１】
2021501183.tif 000185
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（６mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１６mmol）（実施例１６と同様に作成）と３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、４９mg、０．２４mmol）との混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルフィニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２mg、３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.38(m, 3H), 7.29- 7.25 (m, 2H), 6.21 - 6.19(m, 0.5H), 6.07 - 6.04 (m, 0.5H), 5.69 - 5.65(m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.37(m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．５７１及び１．６１９分、ｍ／ｚ＝３２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１１８、実施例１１９及び実施例１２０
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８２】
2021501183.tif 000186
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール）から出発して方法２８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２mg、３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.39(m, 3H), 7.29- 7.25 (m, 2H), 6.22 - 6.06(m, 1H), 5.75 - 5.66(m, 1H), 3.90 - 3.22 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.50 - 2.40(m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．７２７及び１．７８２分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ物質のバッチを、キラルＳＦＣにより更に分離して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．２１４分）（１１７mg、２８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.71 - 5.66 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．７７１分、ｍ／ｚ＝３４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．１５９分）（１３９mg、３５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.71 - 5.67 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．７７０分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、３分間 ４０％保持、次に１．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３１６】
実施例１１９及び実施例１２４：方法２８
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８３】
2021501183.tif 000187
工程１：  ビニル ４−メチルベンゼンスルホナート
テトラヒドロフラン（１１０mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４０．０mL、１００．０mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、３５℃で４時間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（４０mL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５．３ｇ、８０．３mmol）の溶液を、３０分かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間、そして２５℃で１時間撹拌し、次に水（２５０mL）に注いだ。溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、ビニル ４−メチルベンゼンスルホナート（１２．０ｇ、７５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.50 - 7.29 (m, 2H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.74 - 4.51 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 3H)。
【０３１７】
工程２：  ２，２−ジフルオロシクロプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
ｏ−キシレン（１０mL）中のビニル ４−メチルベンゼンスルホナート（１０．０ｇ、５０mmol）及びフッ化ナトリウム（０．２１ｇ、５．０５mmol）の溶液に、トリメチルシリル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（５９．６４mL、３０３mmol）を１２０℃で滴下した。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）４−メチルベンゼンスルホナート（８．０ｇ、６４％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H)。
【０３１８】
。
【化１８４】
2021501183.tif 000188
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルファニル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１７０mg、０．６７mmol）と炭酸セシウム（６５６mg、２．０１mmol）との混合物に、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）４−メチルベンゼンスルホナート（８３３mg、３．３６mmol）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルファニル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７０mg、７７％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７３４分、ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
【化１８５】
2021501183.tif 000189
工程４：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（１０mL）／水（１０mL）／酢酸エチル（１０mL）中の塩化ルテニウム（III）（１０mg、０．０５mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（４４１mg、２．０６mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルファニル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７０mg、０．５２mmol）の混合物を、３０℃で１６時間撹拌し、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、４３％）を白色の固体として与えた。ラセミ混合物を、キラルＳＦＣにより更に分離して任意に与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．７６６分）（５mg、６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 6.26 - 6.06 (m, 1H), 5.96 - 5.87 (m, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.46 - 2.41(m, 1H), 2.30- 2.27 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０１０分、ｍ／ｚ＝３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．１５１分）（１１mg、１３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 3H), 6.26 - 6.06 (m, 1H), 5.95 - 5.88 (m, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．００９分、ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、次に１．５分間 Ｂの５％  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３２０】
実施例１２０及び実施例１２５
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８６】
2021501183.tif 000190
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２８に従って調製した。最終化合物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル １５〜４５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、次にキラルＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．２２８分）（２７mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.16 - 6.10 (m, 0.5H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 6.00 - 5.96 (m, 0.5H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０６１分、ｍ／ｚ＝３７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．６１５分）（２６mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 5.99(d, J=7.2 Hz, 0.5H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.49 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０６２分、ｍ／ｚ＝３７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：chiralpak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、次に１．５分間 Ｂの５％  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３２１】
実施例１２１、実施例１２８及び実施例１２９
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８７】
2021501183.tif 000191
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７２．４mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.15 - 7.10(m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.95- 5.85 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.05 - 2.92(m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.20 - 2.10(m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．８２３分、ｍ／ｚ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより更に分離して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．２６３分）（２６．６mg、３８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．８３０分、ｍ／ｚ＝３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．６０６分））（２６mg、収率３７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.98 - 5.85 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．８２６分、ｍ／ｚ＝３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AS（１５０mm＊４．６mm、３μm）、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 Ｂの４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持、流速：２．５mL／分、カラム温度：３５℃。
【０３２３】
実施例１２２、実施例１２６及び実施例１２７
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８８】
2021501183.tif 000192
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１２mg、２２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.09(m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.15 - 5.99(m, 1H), 5.90 - 5.85 (m, 1H), 3.79 - 3.68(m, 1H), 3.53 - 3.47(m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.55(m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．０２４分、ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ物質の別のバッチを、キラルＳＦＣにより更に分離して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．６６８分）（５mg、１０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８０８分、ｍ／ｚ＝３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］スルホニル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．９４５分）（４．９mg、１０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.16 - 5.95 (m, 1H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８０８分、ｍ／ｚ＝３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralpak AD-3 150×4.6mm Ｉ．Ｄ．、３μm  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：３５℃。
【０３２４】
実施例１２３
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８９】
2021501183.tif 000193
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３６〜６６％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）スルホニル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１９mg、２５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38(m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.20 - 6.03(m, 1H), 5.91 - 5.87 (m, 1H), 3.84 - 3.76(m, 1H), 3.49 - 3.43(m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.70 - 2.53(m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．００４分、ｍ／ｚ＝３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１３２：方法２９
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９０】
2021501183.tif 000194
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２９に従って調製した。クロロホルム（６mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６５mg、０．２１mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１３１mg、０．６４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２４．８mg、３６％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.24(m, 2H), 6.17 - 6.13 (m, 0.5H), 6.03 - 6.00 (m, 0.5H), 5.58 - 5.55 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８６２分、ｍ／ｚ＝３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例１３５
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９１】
2021501183.tif 000195
【０３２７】
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９２】
2021501183.tif 000196
ジクロロメタン（２mL）中の３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール（７２mg、０．２２mmol）の溶液に、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（５０mg、０．２０mmol）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０mg、６３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７６１分、ｍ／ｚ＝３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
【化１９３】
2021501183.tif 000197
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（１mL）、水（１mL）及び酢酸エチル（１mL）中の塩化ルテニウム（III）（２mg、０．０１mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（８０mg、０．３７mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、０．０９mmol）の混合物を、３０℃で２０分間撹拌し、そして濾過した。濾液を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１８mg、５０％）を微かに（faint）黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.26 - 6.10 (m, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１３５分、ｍ／ｚ＝３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１３３
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９４】
2021501183.tif 000198
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２９に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４７〜７７％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３７mg、４１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.21 - 7.14(m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.18 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 6.05 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 5.96 - 5.93 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９２９分、ｍ／ｚ＝３５３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例１３４
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９５】
2021501183.tif 000199
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２９に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ５０〜８０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９８mg、７４％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 6.13 - 6.07 (m, 1H), 6.02 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９００分、ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例１３６
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９６】
2021501183.tif 000200
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２９に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４８mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.20 - 7.14(m, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 5.96 - 5.94 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝２．０２２分、ｍ／ｚ＝３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１３７
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９７】
2021501183.tif 000201
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２９に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４３〜６３％／水中０．０５％重炭酸アンモニウム）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０mg、２８％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.42 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.19 - 6.05 (m, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１２３分、ｍ／ｚ＝３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１３８
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９８】
2021501183.tif 000202
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２９に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ５０〜８０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.12(m, 2H), 6.70- 6.67 (m, 1H), 6.19- 6.03 (m, 1H), 5.90 - 5.89 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．１３４分、ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１３９
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９９】
2021501183.tif 000203
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２９に従って調製した。最終化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５mg、２８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.29 - 6.13 (m, 1H), 6.08 - 6.06 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１２４分、ｍ／ｚ＝３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３５】
実施例１４０
（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２００】
2021501183.tif 000204
任意に割り当てられた（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法２９に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ５０〜８０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、任意に割り当てられた（５Ｒ，７Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝２．０３１分、ｍ／ｚ＝３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１４１及び実施例１４２：方法３０
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２０１】
2021501183.tif 000205
【０３３７】
工程１：  Trans−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド
【化２０２】
2021501183.tif 000206
ジクロロメタン（２２７mL）中のtrans−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２５．０ｇ、２４０mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｇ、２４mmol）との混合物に、塩化オキサリル（３０．５mL、３６０mmol）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗trans−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリドを与えた（２９．４ｇ、９９％）。
【０３３８】
【化２０３】
2021501183.tif 000207
工程２：  ２−［trans−２−フルオロシクロプロピル］スルファニルピリジン
ジクロロメタン（４５４mL）中のtrans−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（２９．４ｇ、２４０．２mol）の冷却した（０℃）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．９ｇ、２４mmol）及びナトリウム １−オキシドピリジン−２−チオン（５３．７ｇ、３６０mmol）を暗所で少量ずつ加えた。添加後、混合物を２時間撹拌し、水（２００mL）の添加によりクエンチした。分離した有機層をショートセライトパッドに通して濾過し、そしてジクロロメタン（２×１００mL）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した（加熱することなく）。残留物を酢酸エチル（３００mL）に溶解し、バートンエステルの完全な消費まで６００Ｗのハロゲンランプで照射した。次に、粗生成物を更に精製することなく次の工程でそのまま用いた。
【０３３９】
【化２０４】
2021501183.tif 000208
工程３：  ２−［trans−２−フルオロシクロプロピル］スルホニルピリジン
酢酸エチル（３００mL）及び水（３００mL）中の粗２−［trans−２−フルオロシクロプロピル］スルファニルピリジンの冷却した（０℃）混合物に、塩化ルテニウム（III）（２４９mg、１．２mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２０５．３ｇ、９５９．７mmol）を加えた。反応物を２０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−［trans−２−フルオロシクロプロピル］スルホニルピリジン（１３．５ｇ、２８％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.84 (m, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 5.30 - 5.27 (m, 0.5H), 5.13 - 5.12 (m, 0.5H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H)。
【０３４０】
【化２０５】
2021501183.tif 000209
工程４：  ナトリウム trans−２−フルオロシクロプロパンスルフィナート
テトラヒドロフラン（１５０mL）中の２−［trans−２−フルオロシクロプロピル］スルホニルピリジン（７．５ｇ、３７．３mmol）の混合物に、ナトリウムエタンチオラート（３．８ｇ、４４．７mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を１８℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）により精製して、ナトリウム trans−２−フルオロシクロプロパンスルフィナート（４．５ｇ、８３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.55 - 4.52 (m, 0.5H), 4.38 - 4.36 (m, 0.5H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.02 - 0.89 (m, 2H)。
【０３４１】
【化２０６】
2021501183.tif 000210
工程５
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３００mg、１．００mmol）、ナトリウムtrans−２−フルオロシクロプロパンスルフィナート（２９２mg、２．００mmol）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（１００mg、０．２０mmol）、ヨウ化カリウム（８３mg、０．５０mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ〜１〜，Ｎ〜２〜−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７１mg、０．５０mmol）の溶液を、マイクロ波条件下、１００℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３１〜６１％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［trans−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７５mg、２２％）を白色の固体として与えた。このtrans混合物を、キラルＳＦＣにより更に分離して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝４．０３５分）（６mg、７％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.16 - 5.98 (m, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９７４分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．６００分）（１５mg、２０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９７４分、ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：chiralpak AY  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３μm、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 ４０％保持、次に２．５分間 Ｂの５％保持、流速：２．５mL／分、カラム温度：３５℃。
【０３４２】
実施例１２６及び実施例１２７
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２０７】
2021501183.tif 000211
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法２９に従って調製した。最終化合物を、キラルＳＦＣにより精製して任意に割り当てられた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．４９５分）（１５mg、５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.21(m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.03(m, 1H), 6.14 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 6.00 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.53 - 5.21 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 0.5H), 5.06 - 3.02 (m, 0.5H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９７２分、ｍ／ｚ＝３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．７０９分）（１７mg、６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.03(m, 1H), 6.13 (d, J=6.8 Hz, 0.5H), 6.00 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 5.54 - 5.21 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 0.5H), 5.06 - 5.02 (m, 0.5H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７９２分、ｍ／ｚ＝３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：ＡＹ−Ｈ（２５０mm×３０mm、５μm）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ； 勾配：Ｂの２５％〜２５％； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３４３】
実施例１４５及び実施例１４６
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２０８】
2021501183.tif 000212
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法２０に従って調製した。最終化合物をキラルＳＦＣにより精製して、任意に割り当てられた：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝４．９７３分）（２．５mg、２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.41(m, 3H), 7.32- 7.30 (m, 2H), 6.24- 6.08 (m, 1H), 5.71 - 5.69 (m, 1H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６６９分、ｍ／ｚ＝３２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝５．５６９分）（２．７mg、２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 5.71 - 5.69 (m, 1H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７０分、ｍ／ｚ＝３２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AY-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、３分間 Ｂの４０％保持、次に１．５分間 Ｂの５％保持  流速：２．５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３４４】
実施例１４７
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）スルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２０９】
2021501183.tif 000213
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及び２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜６５％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０mg、６２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 7.77 - 7.74(m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.19 - 6.03 (m, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．４２８分、ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例１４８
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２１０】
2021501183.tif 000214
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及び２−ヨード−１，１−ジフルオロエタンから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルスルフィニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２３．１mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.31 - 6.15 (m, 1H), 6.13 - 5.97 (m, 1H), 5.54 - 5.50 (m, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８０６分、ｍ／ｚ＝３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例１４９：方法３１
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２１１】
2021501183.tif 000215
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、２，２−ジフルオロプロパン酸から出発して方法３１に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチルスルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２mg、１８％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.44 - 7.41 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.06 (t, J=6.8 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０８１分、ｍ／ｚ＝３３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例１５０
【化２１２】
2021501183.tif 000216
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチルシクロプロピル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチルシクロプロピル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、１−メチルシクロプロパンカルボン酸から出発して方法３１に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３８〜６８／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−メチルシクロプロピル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２mg、２８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.13 - 6.11 (m, 0.5H), 6.00 - 5.97 (m, 0.5H), 5.56 - 5.53 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８３１分、ｍ／ｚ＝３２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１５１及び実施例１５２
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（ピラゾール−１−イルメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（ピラゾール−１−イルメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２１３】
2021501183.tif 000217
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（ピラゾール−１−イルメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（ピラゾール−１−イルメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及び１−（ブロモメチル）ピラゾールから出発して方法２６に従って調製した。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（ピラゾール−１−イルメチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、分取ＴＬＣ（石油エーテル中６６％酢酸エチル）により、白色の固体として精製した（１６mg、４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 3H), 7.26 -7.22 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.15 - 5.98 (m, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 2H), 5.53 - 5.47 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８７６分、ｍ／ｚ＝３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（ピラゾール−１−イルメチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、白色の固体として精製した（１５mg、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.28 - 6.27 (m, 1H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 2H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９０５分、ｍ／ｚ＝３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１５３及び実施例１５４
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２１４】
2021501183.tif 000218
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びペンタフルオロエチルヨージドから出発して方法２６に従って調製した。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、白色の固体として精製した（６．７mg、４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.29 - 7.25(m, 2H), 6.25 - 6.22 (m, 0.5H), 6.11 - 6.08 (m, 0.5H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．９５９分、ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルフィニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜５０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、白色の固体として精製した（３０．４mg、２３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.27 - 6.24 (m, 0.5H), 6.13 - 6.10 (m, 0.5H), 5.77 - 5.75 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝２．１１３分、ｍ／ｚ＝３８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例１５５：方法１７
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２１５】
2021501183.tif 000219
【０３５３】
工程１：  メチル ４−ブロモ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］ブタノアート
【化２１６】
2021501183.tif 000220
アセトニトリル（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（５００mg、２．１３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４４１mg、３．１９mmol）及びメチル ２，４−ジブロモブタノアート（８２９mg、３．１９mmol）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、メチル ４−ブロモ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］ブタノアート（５２０mg、５９％）を無色の油状物として与えた。
【０３５４】
【化２１７】
2021501183.tif 000221
工程２：  １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボン酸
アセトニトリル（２mL）中のメチル ４−ブロモ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］ブタノアート（５２０mg、１．２６mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．５１mL、２．５１mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた物を塩酸水溶液（１．０Ｍ）の添加によりｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボン酸（３８０mg、９５％）を褐色の固体として与えた。
【０３５５】
【化２１８】
2021501183.tif 000222
工程３：  １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボン酸
水（１mL）／酢酸エチル（１mL）／アセトニトリル（１mL）中の１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボン酸（２００mg、０．６３mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（５３６mg、２．５１mmol）及び塩化ルテニウム（III）（１．３mg、０．０１mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌し、そして酢酸エチル（５０mL）で希釈した。混合物をブライン（３０mL）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボン酸（１２０mg、５５％）を暗褐色の固体として与えた。
【０３５６】
【化２１９】
2021501183.tif 000223
工程４：  ［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロピル］メタノール
テトラヒドロフラン（３mL）中の１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボン酸（１２０mg、０．３４mmol）及びトリエチルアミン（０．０６mL、０．４４mmol）の冷却した（０℃）溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．０６mL、０．４４mmol）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、そして濾過した。濾液に水（０．４０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（２６mg、０．６８mmol）を０℃で加え、２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロピル］メタノール（１１０mg、９６％）を淡褐色の油状物として与えた。
【０３５７】
【化２２０】
2021501183.tif 000224
工程５：  １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルバルデヒド
ジクロロメタン（２mL）中の［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロピル］メタノール（１００mg、０．３０mmol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（９６mg、０．４４mmol）を加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、別のバッチのクロロクロム酸ピリジニウム（１９２mg、０．８８mmol）を加えた。得られた混合物を４８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルバルデヒド（７０mg、７０％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.14 - 5.92 (m, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 3.76 - 3.54 (m, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H)。
【０３５８】
【化２２１】
2021501183.tif 000225
工程６：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルバルデヒド（６０mg、０．１８mmol）とジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．０mL、０．１８mmol）との混合物を、４０℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４３〜７３％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２８．８mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.57 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 1H), 5.56 - 5.53 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０４３分、ｍ／ｚ＝３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例１５６：方法１８
２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］エタノール
【化２２２】
2021501183.tif 000226
【０３６０】
工程１：  エチル ２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］アセタート
【化２２３】
2021501183.tif 000227
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３００mg、１．２８mmol）、エチル ブロモジフルオロアセタート（３８８mg、１．９１mmol）及び炭酸セシウム（８３１mg、２．５５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１０℃で３時間撹拌し、そして酢酸エチル（５０mL）で希釈した。混合物を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］アセタート（２８０mg、６１％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９２分、ｍ／ｚ＝３５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
【化２２４】
2021501183.tif 000228
工程２：  エチル ２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］アセタート
酢酸エチル（４mL）、水（４mL）及びアセトニトリル（４mL）中の塩化ルテニウム（III）（１５mg、０．０７mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（７４８mg、３．５mmol）及びエチル ２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］アセタート（２５０mg、０．７０mmol）の混合物を、３５℃で５時間撹拌し、そして飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］アセタート（１２０mg、４４％）を黄色の固体として与えた。
【０３６２】
【化２２５】
2021501183.tif 000229
工程３：  ２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］エタノール
メタノール（４mL）中のエチル ２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］アセタート（９０mg、０．２３mmol）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２６mg、０．６９mmol）を加えた。添加後、混合物を１０℃で２時間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３６〜６６％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］エタノール（３０mg、３６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.24 -6.08 (m, 1H), 5.73 - 5.71 (m, 1H), 4.19 (t, J=14.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９７２分、ｍ／ｚ＝３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１５７：方法１９
１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル
【化２２６】
2021501183.tif 000230
【０３６４】
工程１：  １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロプロパンカルボキサミド
【化２２７】
2021501183.tif 000231
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボン酸（１５０mg、０．４７mmol）、塩化アンモニウム（７５mg、１．４１mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１９６mg、０．５２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８２mg、１．４１mmol）の混合物を、２０℃で２時間撹拌し、そして水（１０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６０mg、１００％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６１７分、ｍ／ｚ＝３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
【化２２８】
2021501183.tif 000232
工程２：  １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロプロパンカルボニトリル
１，４−ジオキサン（３mL）中の１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６０mg、０．５０mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１５３mg、１．５１mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（２１１mg、１．０１mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボニトリル（１５０mg、９９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６８７分、ｍ／ｚ＝３０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
【化２２９】
2021501183.tif 000233
工程３：  １−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロプロパンカルボニトリル
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボニトリル（１５０mg、０．５０mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、４０６mg、２mmol）との混合物を、３０℃で５時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル（３２．４mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.67 - 5.59 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８４２分、ｍ／ｚ＝３５４．９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６７】
実施例１５８、実施例１５９及び実施例１６０：方法２０
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２３０】
2021501183.tif 000234
【０３６８】
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２３１】
2021501183.tif 000235
アセトニトリル（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１００mg、０．４３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．３mL、１．２８mmol）及びヨードエタン（１３３mg、０．８５mmol）を加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌し、水（１０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１０mg、９８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７００分、ｍ／ｚ＝２６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
【化２３２】
2021501183.tif 000236
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロエチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（８mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−エチルスルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１０mg、０．４２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（６３mg、０．６３mmol）及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（２２２mg、０．６３mmol）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、水（２０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロエチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８０mg、６８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．６９６分、ｍ／ｚ＝２８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロエチルスルファニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３０mg、０．１１mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、３００mg、１．４８mmol）との混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７mg、４６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.15 - 5.98 (m, 1H), 5.74 - 5.56 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝１．６９２分、ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
ラセミ物質のバッチを、キラルＳＦＣ更に分離して与えた：（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．８１４分）（１１．２mg、３２％）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.74 - 5.72 (m, 0.5H), 5.62 - 5.57 (m, 1.5H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７０５分、ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝３．９７９分）（９．４mg、２７％）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.15 - 5.98 (m, 1H), 5.74 - 5.71 (m, 0.5H), 5.62 - 5.56 (m, 1.5H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７０４分、ｍ／ｚ＝３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak OD＿３＿ＥｔＯＨ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿２５mL＿７分； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）； 勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、３分間 ４０％保持、次に１．５分間 Ｂの５％保持； 流速：２．５mL／分； カラム温度：４０℃。
【０３７２】
実施例１６５：方法３５
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２３３】
2021501183.tif 000237
テトラヒドロフラン（９mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．４mL、０．４mmol）及びヨードメタン（１．２ｇ、８．４４mmol）を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、水（１０mL）の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３．１mg、６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.28 - 7.26(m, 2H), 6.24 - 6.21 (m, 0.5H), 6.09 - 6.07 (m, 0.5H), 5.72 - 5.69 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 6H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７４５分、ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例１６１
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（プロピルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２３４】
2021501183.tif 000238
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（プロピルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及び１−ブロモプロパンから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３９〜６９％／０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−（プロピルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６３．８mg、６３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.13 - 6.11 (m, 0.5H), 5.99 - 5.97 (m, 0.5H), 5.54 - 5.52 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８４７分、ｍ／ｚ＝３０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１６２
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２３５】
2021501183.tif 000239
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びtrans−２−メチルシクロプロピル］ボロン酸から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３６〜６６％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１．５mg、５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.12 - 6.10 (m, 0.5H), 5.99 - 5.97 (m, 0.5H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.61 (m, 1H), 1.16 (t, J=5.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.95 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６８９分、ｍ／ｚ＝３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例１６３
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２３６】
2021501183.tif 000240
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びtrans−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ボロン酸から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［rac−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１mg、２５．１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.14 - 6.12 (m, 0.5H), 6.00 - 5.98 (m, 0.5H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８４６分、ｍ／ｚ＝３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１６４：方法７ａ
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）スルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２３７】
2021501183.tif 000241
【０３７７】
工程１：  （１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノール
【化２３８】
2021501183.tif 000242
メタノール（１０mL）中の３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノン（３００mg、０．９９mmol）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１１２mg、２．９７mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノール（３００mg、９９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６１６分、ｍ／ｚ＝３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
【化２３９】
2021501183.tif 000243
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）チオ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
トルエン（１０mL）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノール（３００mg、０．９８mmol）の冷却した溶液（−５０℃）に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６３３mg、３．９３mmol）を加えた。混合物を−５０℃で１時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）チオ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、５０％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝３．２０５分、ｍ／ｚ＝３０７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
【化２４０】
2021501183.tif 000244
工程３：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）スルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（５mL）、水（５mL）及び酢酸エチル（５mL）中の塩化ルテニウム（III）（１０mg、０．０５mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（４１８mg、１．９５mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）チオ）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．４９mmol）の混合物を、３０℃で４時間撹拌した。混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチル）スルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２４mg、１４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.12 -5.96 (m, 1H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６７９分、ｍ／ｚ＝３４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例１６６
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２４１】
2021501183.tif 000245
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及び３−ブロモテトラヒドロフランから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２６〜５６％／水中０．２２５％酢酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２６．２mg、１３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.13 -5.96 (m, 1H), 5.56 - 5.53 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９０５分、ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１６７：方法１６
（５Ｓ，７Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２４２】
2021501183.tif 000246
【０３８２】
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）チオ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２４３】
2021501183.tif 000247
アセトニトリル（１２mL）及び水（４mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（４００mg、１．７mmol）、２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（６９４mg、５．１mmol）、硝酸銀（５７７mg、３．４mmol）及び過硫酸アンモニウム（７７６mg、３．４mmol）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応物を水（３５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、最初にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２４％酢酸エチル）により、次に分取ＴＬＣ（石油エーテル中３５％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１８mg、３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７４０分、ｍ／ｚ＝３２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
【化２４４】
2021501183.tif 000248
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）スルホニル）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（０．４mL）、水（０．４mL）及び酢酸エチル（０．４mL）中の塩化ルテニウム（III）（０．８mg）、過ヨウ素酸ナトリウム（３３mg、０．１５mmol）及び（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１６mg、０．０４mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌し、そして酢酸エチル（８mL）で希釈した。溶液をブライン（２×８mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４５〜７５％／水中０．０５％塩酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４．８mg、３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.28 - 7.25(m, 2H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.61 - 1.57 (m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．７０８分、ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例１６８：方法３６
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール
【化２４５】
2021501183.tif 000249
工程１：  メチル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］チオ］シクロブタンカルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（５００mg、２．１３mmol）の溶液に、メチル ３−ブロモシクロブタンカルボキシラート（８２０mg、４．２５mmol）及び炭酸カリウム（８８１mg、６．３８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（１５mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタンカルボキシラート（６１０mg、８３％）を無色の油状物として与えた。
【０３８５】
【化２４６】
2021501183.tif 000250
工程２：  メチル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中のメチル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタンカルボキシラート（５９０mg、１．７０mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１７００mg、８．４９mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、メチル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボキシラート（５４０mg、８４％）を白色の固体として与えた。
【０３８６】
【化２４７】
2021501183.tif 000251
工程３：  （（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル ３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボキシラート（４７０mg、１．２４mmol）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（５４mg、２．４８mmol）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）により、次にキラルＳＦＣにより精製して、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（任意に割り当てられたＬＨＳ立体化学）（１５０mg、３８％）を無色の油状物として与えた。11H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.11 -5.95 (m, 1H), 5.53 - 5.49 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 3H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．８６２分、ｍ／ｚ＝３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：ChiralPak AD-3  １５０×４．６mm  Ｉ．Ｄ．、３um  移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、次に１．５分間 Ｂの５％、流速：２．５mL／分、カラム温度：４０℃。
【０３８７】
実施例１６９
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール
【化２４８】
2021501183.tif 000252
トルエン（８mL）中の（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（１２９mg、０．２８mmol）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１５mL、１．１４mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４２〜７２％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（９．９mg、１０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.12 -5.95 (m, 1H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 5.43 - 4.29 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９７６分、ｍ／ｚ＝３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１７０：方法２３
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−スピロ［２．２］ペンタン−２−イルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２４９】
2021501183.tif 000253
【０３８９】
工程１：  エチル １−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート
ジクロロメタン（４０mL）及びトリエチルアミン（１０．５ｇ、１０４mmol）中のエチル １−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、３４．７mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３．６６mL、４７mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（５０mL）で希釈した。次に、溶液をクエン酸（２×４０mL）、ブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル １−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート（３．０ｇ、３９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 - 4.30 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.45 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 3H), 1.07 - 1.03 (m, 2H)。
【０３９０】
【化２５０】
2021501183.tif 000254
工程２：  エチル １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニルメチル］シクロプロパンカルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１．０ｇ、４．３mmol）及び１−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロパンカルボキシラート（９４５mg、４．２５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４５０mg、１１．２mmol）を加えた。添加後、混合物を０℃で４時間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（４０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニルメチル］シクロプロパンカルボキシラート（１．２ｇ、７９％）を黄色の固体として与えた。
【０３９１】
【化２５１】
2021501183.tif 000255
工程３：  エチル １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロパンカルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中のエチル １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニルメチル］シクロプロパンカルボキシラート（１．０ｇ、２．７７mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１．７ｇ、８．３mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチル １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロパンカルボキシラート（１．０ｇ、９２％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０６３分、ｍ／ｚ＝３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
【化２５２】
2021501183.tif 000256
工程４：  ［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロピル］メタノール
ジクロロメタン（２０mL）中のエチル １−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロパンカルボキシラート（１．０ｇ、２．５４mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１２．７mL、１２．７mmol）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物（１．０ｇ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロピル］メタノール（７４０mg、８３％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８８６分、ｍ／ｚ＝３５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
【化２５３】
2021501183.tif 000257
工程５：  ［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロピル］メチルメタンスルホナート
ジクロロメタン（２０mL）中の［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロピル］メタノール（７４０mg、２．１１mmol）及びトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８６mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（８４０mg、７．３３mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（５０mL）で希釈した。溶液を水（２×３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロピル］メチルメタンスルホナート（４５０mg、５０％）を白色の固体として与えた。
【０３９４】
【化２５４】
2021501183.tif 000258
工程６：  （５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−スピロ［２．２］ペンタン−２−イルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
テトラヒドロフラン（８mL）中の［１−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニルメチル］シクロプロピル］メチルメタンスルホナート（１５０mg、０．３５mmol）の溶液に、窒素保護下、−７０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．０５mL、１．０５mmol）を加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２５〜６０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−スピロ［２．２］ペンタン−２−イルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７．３mg、６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.12 -5.95 (m, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.61 - 1.57 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．７６８分、ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１７１及び実施例１７２
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロブチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロブチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２５５】
2021501183.tif 000259
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロブチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロブチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、２−ブロモシクロブタノンから出発して方法２０に従って調製した。最終化合物を、キラルＳＦＣにより精製して与えた：（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロブチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．１２９分）（１２．２mg、２２％、６８％ｅｅ）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.12 - 5.96 (m, 1H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９１８分、ｍ／ｚ＝３５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−２−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロブチル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．５１２分）（８．５mg、１５％、６３％ｅｅ）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.27 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝０．９１５分、ｍ／ｚ＝３５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件（分取）：カラム：ＡＤ−Ｈ（２５０mm×３０mm、５um）； 移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ； 勾配：Ｂの２５％保持； 流速：５０mL／分  カラム温度：４０℃。
【０３９６】
実施例１７３及び実施例１７４：方法１
（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２５６】
2021501183.tif 000260
２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールのジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣにより分離した。任意に割り当てられた分析データ：
（５Ｓ）−２−［（Ｓ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：（ピーク２、ＳＦＣ分析  保持時間＝０．７３分、Whelk O-1 (S,S)、アイソクラチック  １５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（５．５mg、１％）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (ddd, J=16.1, 9.7, 6.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．３０分、ｍ／ｚ＝３２０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ジフルオロメチルスルフィニル］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール：（ピーク４、ＳＦＣ分析  保持時間＝１．１３分、Whelk O-1 (S,S)、アイソクラチック  １５％ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ、２．５分法）（８．７mg、２％）を白色の固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．２６分、ｍ／ｚ＝３２０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＳＦＣ条件（分取）：Whelk O-1 (S,S)  ２５０×２１．２mm、５um、移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム、アイソクラチック  １８％ Ｂ、流速：８０mL／分、カラム温度 ３０℃。
【０３９７】
実施例１７５：方法３８
２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２５７】
2021501183.tif 000261
ジクロロメタン（５mL）中の２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７０mg、０．２２mmol、１．０当量）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３９３mg、１．７５mmol、８．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（２５mL）でクエンチした。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで更に３回抽出した（３×５０mL）。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18、５０×３０mm  カラム； 溶媒Ａ：水中０．１％ギ酸； 溶媒Ｂ：アセトニトリル；２０〜６０％ Ｂの勾配）により精製して、２−（ジフルオロメチルスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２４mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 3.26 - 3.01 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．７３分、ｍ／ｚ＝３３６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例１７６
２−（ジフルオロメチルスルフィニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２５８】
2021501183.tif 000262
エチル ４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−ブタノアート（Rieke Metals）から出発して方法１に従って調製した（１４０mg、最終工程の収率２６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.00 (m, 2H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.07 (ddd, J = 16.3, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．３５分、ｍ／ｚ＝３２０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例１７７：方法３９
５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２５９】
2021501183.tif 000263
【０４００】
工程１：  ５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２６０】
2021501183.tif 000264
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（８００mg、３．６８mmol、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（３６００mg、１１．０mmol、３．０当量）及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（２．１９mL、３５２０mg、１４．７mmol、４．０当量）を加えた。得られた不均一な混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通して濾過し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２７０mg、２５％）を黄色の油状物として与えた。
【０４０１】
【化２６１】
2021501183.tif 000265
工程２：  ５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
１，２−ジクロロエタン（５mL）中の５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２７０mg、０．９０mmol、１．０当量）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３０３mg、１．３５mmol、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（５０mL）でクエンチした。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで更に３回抽出した（３×５０mL）。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18、５０×３０mm  カラム； 溶媒Ａ：水中０．１％ギ酸； 溶媒Ｂ：アセトニトリル； ２０〜６０％ Ｂの勾配）により精製して、５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１１mg、３９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 5.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.29 - 2.98 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．３３分、ｍ／ｚ＝３１６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例１７８：方法４０
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２６２】
2021501183.tif 000266
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１０００mg、３．２５mmol、１．０当量）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド錯体（Sigma-Aldrich、テトラヒドロフラン／トルエン中１Ｍ、３．９mL、１．２当量）の溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、それに固体としてのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１２３０mg、３．９mmol、１．２当量）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、５％クエン酸水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物を酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜９０％酢酸イソプロピル）により部分的に精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（Gemini-NX C18、５０×３０mm  カラム； 溶媒Ａ：水中０．１％ギ酸； 溶媒Ｂ：アセトニトリル； ２０〜６０％ Ｂの勾配）により更に精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（１−フルオロシクロプロピル）スルホニル−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２７mg、収率３％）を無色の残留物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.31 (ddd, J = 56.1, 7.3, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J=8.4, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (dddd, J = 25.0, 15.5, 8.5, 7.3 Hz, 1H), 2.77 (dddd, J=27.1, 15.1, 3.4, 2.1 Hz, 1H), 1.86 - 1.63 (m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ  保持時間＝４．８９分、ｍ／ｚ＝３２６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
【表２】
2021501183.tif 000267
2021501183.tif 000268
【０４０４】
実施例１９２：方法４１
３−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化２６３】
2021501183.tif 000269
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、０．７１mmol、方法１６のように作成）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３０mg、０．１４mmol）及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５８mg、０．２８mmol）の溶液に、亜鉛（５mg、０．０９mmol）とシアン化亜鉛（１５０mg、１．２８mmol）を一緒に加えた。混合物を窒素でパージし、１２０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２３〜５３％／水中０．０５％重炭酸アンモニウム）により、次にＳＦＣにより精製して、３−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（３．６mg、１．５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J=53.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.02 (m, 1H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０５８分、ｍ／ｚ＝３４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OJ-H（１５０＊４．６mm、５um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、次に１．５分間 Ｂの５％、流速：２．５mL／分  カラム温度 ４０℃。
【０４０５】
実施例２２６：方法４２
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２６４】
2021501183.tif 000270
トルエン（１２mL）中のcis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノール（４８０mg、１．４８mmol）の冷却した（−３０℃）溶液に、窒素雰囲気下、２０分かけてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．７８mL、５．９４mmol）を加えた。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルファニル−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１７０mg、３５％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９７６分、ｍ／ｚ＝３２５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
【化２６５】
2021501183.tif 000271
アセトニトリル（３mL）、水（３mL）及び酢酸エチル（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルファニル−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１５０mg、０．４６mmol）、塩化ルテニウム（III）（１０mg、０．０５mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３９５mg、１．８４mmol）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、そして濾過した。濾液を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４２〜７２％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９２．０mg、９１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.15 - 5.92 (m, 1H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 5.44 - 5.19 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９１８分、ｍ／ｚ＝３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例１９３：方法４２
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２６６】
2021501183.tif 000272
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法４２を用いて調製した。最終化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０．０mg、１０．２％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 2H), 6.12 - 5.95 (m, 1H), 5.53 - 5.51 (m, 1H), 5.50 - 5.25 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１４２分、ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例１９５：方法４４
cis−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタノール
【化２６７】
2021501183.tif 000273
cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタノールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法４４に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２８〜５８％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタノール（２０．６mg、２１％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.16 - 5.94 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 3H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２５分、ｍ／ｚ＝３５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例２２５：方法４４
cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタノール
【化２６８】
2021501183.tif 000274
【０４１０】
工程１：  ３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルホニル）シクロブタノン
【化２６９】
2021501183.tif 000275
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（６５０mg、２．８mmol）及び３−ブロモシクロブタノン（５３５mg、３．６mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（６０％、１６５mg、４．１mmol）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製してにより精製して、３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノン（８００mg、９６％）を黄色の油状物として与えた。
【０４１１】
【化２７０】
2021501183.tif 000276
工程２：  cis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノール
メタノール（１０mL）中の３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノン（２００mg、０．６６mmol）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７４．８mg、２．０mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、cis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノール（１４０mg、７０％）を淡黄色の固体として与えた。
【０４１２】
【化２７１】
2021501183.tif 000277
工程３：  cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタノール
ジクロロメタン（９mL）中の３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノール（９０mg、０．２８mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、２２６mg、１．１１mmol）との混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２８〜５８％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタノール（２０．６mg、２１％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.20 - 6.18 (m, 0.5H), 6.05 - 6.03 (m, 0.5H), 5.67 - 5.65 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.38 - 2.35 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５８５分、ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１９６及び実施例１９７
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２７２】
2021501183.tif 000278
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法３０に従って調製した。最終化合物を、最初にシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜２５％酢酸エチル）により、次にＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．７３５分）（１４．５mg、１３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.17 - 5.94 (m, 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 5.27 - 4.98 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５２分、ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．０３３分）（２２．０mg、１９．８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.20 - 5.92 (m, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 5.27 - 4.98 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５６分、ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel AD-3（１５０＊４．６mm、３um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢの５％〜４０％、１．５分間 Ｂの５％、流速：２．５mL／分  カラム温度 ４０℃。
【０４１４】
実施例１９８：方法４５
（５Ｓ，７Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）エチルスルホニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２７３】
2021501183.tif 000279
【０４１５】
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）エチルスルファニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２７４】
2021501183.tif 000280
アセトニトリル（１．０mL）中の２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］エタノール（２００mg、０．７２mmol）とヨウ化銅（Ｉ）（３０mg、０．２mmol）との混合物に、アセトニトリル（０．５mL）中のジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（５００mg、２．８mmol）の溶液を５０℃で加えた。混合物を５０℃で４０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）エチルスルファニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４５mg、１９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７２６分、ｍ／ｚ＝３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
【化２７５】
2021501183.tif 000281
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）エチルスルホニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（１．８mL）、水（１．８mL）及び酢酸エチル（１．８mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）エチルスルファニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４５mg、０．１４mmol）、塩化ルテニウム（III）（６mg、０．０３mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１１７mg、０．５５mmol）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２５〜５５％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）エチルスルホニル］−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（５．３mg、１０．３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 6.22 (t. J=74.8 Hz, 1H), 6.21 - 6.03 (m, 1H), 5.68 - 5.66 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.74(m, 3H), 1.31 - 1.28 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９４３分、ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例１９９及び実施例２００
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２７６】
2021501183.tif 000282
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（方法２３に従って調製した）から出発して方法３０に従って調製した。最終化合物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４２〜７２％／水中０．２２５％ギ酸）により、次にＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝４．２６６分）（１５．５mg、３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 1H), 5.25 - 5.05 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０３０分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．４８０分）（８．６mg、１９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.14 - 5.98 (m, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 1H), 5.24 - 5.05 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５２分、ｍ／ｚ＝３７７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3（１５０＊４．６mm、３um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％、２．５分間 Ｂの４０％保持、流速：２．５mL／分  カラム温度 ３５℃。
【０４１８】
実施例２０１及び実施例２０２
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２７７】
2021501183.tif 000283
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法３０に従って調製した。最終化合物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、次にＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．４６７分）（２５．４mg、２３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.18 - 5.95 (m, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 5.29 - 5.01 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５５分、ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．５４４分）（６１．４mg、５５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.17 - 5.97 (m, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 1H), 5.29 - 5.05 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９５２分、ｍ／ｚ＝３６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel AS-3（１５０＊４．６mm、３um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％及び０．５分でＢの４０％〜５％、１．５分間 Ｂの５％保持、流速：２．５mL／分  カラム温度 ３５℃。
【０４１９】
実施例２０３
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２７８】
2021501183.tif 000284
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１４５mg、８１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.14 - 5.95 (m, 1H), 5.56 - 5.48 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９１７分、ｍ／ｚ＝３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
実施例２０４：方法４２
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２７９】
2021501183.tif 000285
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオールから出発して方法４２に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４５〜７５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−trans−（３−フルオロシクロブチル）スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１１．９mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 6.17 - 5.95 (m, 1H), 5.92 - 5.81 (m, 1H), 5.46 - 5.19 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.14 - 2.91 (m, 3H), 2.79 - 2.61 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８４５分、ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例２０５及び実施例２０６
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２８０】
2021501183.tif 000286
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法３０に従って調製した。最終化合物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４２〜７２％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、次にＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝２．６２３分）（３７．５mg、３１．３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.99 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.16 - 5.98 (m, 1H), 5.89 - 5.87 (m, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９７分、ｍ／ｚ＝３４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝２．７４７分）（３６．４mg、３０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.19 - 5.96 (m, 1H), 5.88 - 5.85 (m, 1H), 5.28 - 5.07 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９６分、ｍ／ｚ＝３４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件；カラム；Chiralcel AS-3（１５０＊４．６mm、３um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％及び０．５分でＢの４０％〜５％、１．５分間 Ｂの５％保持、流速：２．５mL／分  カラム温度 ３５℃。
【０４２２】
実施例２０７及び実施例２１８
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２８１】
2021501183.tif 000287
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法３０に従って調製した。最終化合物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜７２％アセトニトリル／水中０．０５％塩酸）により、次にＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝４．２７５分）（１０．２mg、１０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.17 - 5.95 (m, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.27 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０１８分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．５０４分）（１４．１mg、１４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.29 - 6.05 (m, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 5.30 - 5.02 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０１０分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel OD-3（１５０×４．６mm、３um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５分でＢの５％〜４０％及び０．５分でＢの４０％〜５％、１．５分間 Ｂの５％保持、流速：２．５mL／分  カラム温度 ３５℃。
【０４２３】
実施例２１９及び実施例２０８
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２８２】
2021501183.tif 000288
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法３０に従って調製した。最終化合物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（４５〜７２％アセトニトリル／水中０．０５％塩酸）により、次にＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝４．５６１分）（９．９mg、１４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.15 - 5.98 (m, 1H), 5.90 - 5.85 (m, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２９分、ｍ／ｚ＝３７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク２、保持時間＝４．３３２分）（２０．０mg、２９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48- 7.43 (m, 1H), 7.16- 7.10 (m, 1H), 6.89- 6.85 (m, 1H), 6.15- 5.98 (m, 1H), 5.90- 5.85 (m, 1H), 5.24- 5.03 (m, 1H), 3.81- 3.66 (m, 1H), 3.23- 3.14 (m, 1H), 3.03- 2.92 (m, 1H), 1.90- 1.80 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９３９分、ｍ／ｚ＝３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Chiralcel AD-3（１５０×４．６mm、３um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）  勾配：５．５分でＢの５％〜４０％及び１．５分間 Ｂの５％、流速：２．５mL／分  カラム温度 ４０℃。
【０４２４】
実施例２０９及び実施例２１２：方法４６
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル
【化２８３】
2021501183.tif 000289
【０４２５】
工程１：  エチルtrans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキシラート及びエチル cis−２−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロプロパンカルボキシラート
【化２８４】
2021501183.tif 000290
１，２−ジクロロエタン（２５mL）中の２，２’−ビピリジン（７１mg、０．４５mmol）、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（５３５mg、２．３mmol）、炭酸ナトリウム（７２３mg、６．８mmol）、（２−エトキシカルボニルシクロプロピル）ボロン酸（３８７mg、２．５mmol）及び銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（４４５mg、２．３mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。混合物を水（１０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル trans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキシラート（１９５mg、２５％）及びエチル cis−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキシラート（２１０mg、２７％）を、どちらも淡黄色の固体として与えた。
【０４２６】
【化２８５】
2021501183.tif 000291
工程２：  trans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中のエチル trans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキシラート（１８０mg、０．５mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（３７mg、１．６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸（４Ｍ）の添加によりｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗trans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボン酸（１５０mg、９１％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９０２分、ｍ／ｚ＝３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
【化２８６】
2021501183.tif 000292
工程３：  trans−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４mg、０．５mmol）、塩化アンモニウム（５０mg、０．９４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８２mg、１．４mmol）及びtrans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボン酸（１５０mg、０．４７mmol）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０mg、０．４７mmol）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水（３０mL）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル中０〜８％メタノール）により精製して、trans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキサミド（１００mg、６７％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５９０分、ｍ／ｚ＝３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
【化２８７】
2021501183.tif 000293
工程４：  trans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボニトリル
１，４−ジオキサン（１０mL）中のtrans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボキサミド（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１５８mg、１．５７mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（１９８mg、０．９４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜７０％酢酸エチル）により精製して、trans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボニトリル（７０mg、７４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８１１分、ｍ／ｚ＝３０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
【化２８８】
2021501183.tif 000294
工程５：  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル
ジクロロメタン（１０mL）中のtrans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロプロパンカルボニトリル（７０mg、０．２３mmol）と３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１８７mg、０．９３mmol）との混合物を、２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（３０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、ブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、trans−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル（６０mg、７７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６５３分、ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記のラセミ混合物（６０mg、０．１８mmol）を、キラルＳＦＣにより更に分離して与えた：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル（ピーク１、保持時間＝２．７９５分）（１９．７mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 6.23 - 6.21 (m, 0.5H), 6.09 - 6.07 (m, 0.5H), 5.70 - 5.69 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６５５分、ｍ／ｚ＝３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル（ピーク２、保持時間＝３．００５分）（１１．４mg、１９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 6.24 - 6.21 (m, 0.5H), 6.10 - 6.07 (m, 0.5H), 5.71 - 5.68 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.51 - 2.50 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６５５分、ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Daicel chiralpak AS-H（２５０mm×３０mm、５um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：０．１％水酸化アンモニウム  エタノール勾配：３０％Ｂ〜３０％Ｂ  流速：６５mL／分  カラム温度：４０℃。
【０４３０】
実施例２１０：方法４７
cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボニトリル
【化２８９】
2021501183.tif 000295
【０４３１】
工程１：  trans−［３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブチル］ ４−ニトロベンゾアート
【化２９０】
2021501183.tif 000296
テトラヒドロフラン（１５mL）中のcis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノール（５００mg、１．６mmol）、４−ニトロ安息香酸（３５５mg、２．１mmol）及びトリフェニルホスフィン（６４４mg、２．５mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４９７mg、２．５mmol）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水（３０mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、trans−［３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブチル］ ４−ニトロベンゾアート（９５０mg、４３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８２４分、ｍ／ｚ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
【化２９１】
2021501183.tif 000297
工程２：  trans−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノール
メタノール（１５mL）及び水（５mL）中の炭酸カリウム（１７５mg、１．３mmol）とtrans−［３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブチル］ ４−ニトロベンゾアート（８５０mg、０．６４mmol）との混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。反応物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、trans−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］シクロブタノール（４３０mg、純度４３％、４１％）を白色の固体として与えた。
【０４３３】
【化２９２】
2021501183.tif 000298
工程３：  trans−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（１０mL）中のtrans−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノール（２００mg、純度４３％、０．２８mmol）、トリエチルアミン（７１mg、０．７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（７mg、０．０６mmol）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８０mg、０．４２mmol）を加えた。混合物を２０℃で２．５時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、trans−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１２０mg、９３％）を白色の固体として与えた。
【０４３４】
【化２９３】
2021501183.tif 000299
工程４：  cis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタンカルボニトリル
ジメチルスルホキシド（９mL）中のtrans−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホナート（９０mg、０．２mmol）とシアン化ナトリウム（１９mg、０．３９mmol）との混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、cis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタンカルボニトリル（８０．０mg、８１％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６８５分、ｍ／ｚ＝３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
【化２９４】
2021501183.tif 000300
工程５：  cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボニトリル
ジクロロメタン（４mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１５５mg、０．７６mmol）とcis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタンカルボニトリル（６０mg、０．１９mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２８〜５８／水中０．０５％塩酸）により精製して、cis−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボニトリル（１４．６mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.35 - 6.18 (m, 1H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 4H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９０８分、ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例２１１：方法３４
trans−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボニトリル
【化２９５】
2021501183.tif 000301
【０４３７】
工程１：  cis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホナート
【化２９６】
2021501183.tif 000302
ジクロロメタン（５mL）中のcis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノール（１１０mg、０．３６mmol）、トリエチルアミン（９１mg、０．９mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（８．８mg、０．０７mmol）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０３mg、０．５４mmol）を加えた。混合物を２０℃で２．５時間撹拌し、水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、cis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１６５mg、９９％）を白色の固体として与えた。
【０４３８】
【化２９７】
2021501183.tif 000303
工程２：  trans−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタンカルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１０mL）中のcis−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１４５mg、０．３２mmol）とシアン化ナトリウム（２３mg、０．４７mmol）との混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、trans−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタンカルボニトリル（８０．０mg、８１％）を無色の油状物として与えた。
【０４３９】
【化２９８】
2021501183.tif 000304
工程３：  trans−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボニトリル
ジクロロメタン（５mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１８０mg、０．８９mmol）とtrans−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタンカルボニトリル）（７０mg、０．２２mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３０〜６０／水中０．０５％塩酸）により精製して、trans−３−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロブタンカルボニトリル（２４．５mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 6.42 - 6.18 (m, 1H), 5.86 - 5.67 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.92 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 5H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９２３分、ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例２１３：方法４９
（５Ｓ，７Ｓ）−２−trans−［３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２９９】
2021501183.tif 000305
【０４４１】
工程１：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−trans−（（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）チオ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化３００】
2021501183.tif 000306
アセトニトリル（２．０mL）中のtrans−３−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロブタノール（２００mg、０．２８mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１６mg、０．０８mmol）の溶液に、アセトニトリル（１．０mL）中のジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（７５mg、０．４２mmol）の溶液を５０℃で加えた。混合物を５０℃で４０分間撹拌し、水（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−trans−［３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（７０mg、７０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７５９分、ｍ／ｚ＝３５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
【化３０１】
2021501183.tif 000307
工程２：  （５Ｓ，７Ｓ）−２−trans−［３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ジクロロメタン（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−２−trans−［３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］スルファニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（６０mg、０．１７mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１３７mg、０．６８）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５／水中０．０５％塩酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−２−trans−［３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］スルホニル−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２７．６mg、４２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.42 (m, 3H), 7.27 - 7.26 (m, 2H), 6.68 (t, J = 75.6 Hz, 1H), 6.34 - 6.18 (m, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．０２６分、ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例２１４
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化３０２】
2021501183.tif 000308
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３−クロロ−５−フルオロ安息香酸から出発して方法２３に従って調製した）から出発して方法１８に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４０〜７０％／水中０．０５％塩酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピルスルホニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１８．３mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 5.51 - 5.46 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９２６分、ｍ／ｚ＝３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例２１５
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化３０３】
2021501183.tif 000309
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（３−クロロ−５−フルオロ安息香酸から出発して方法６に従って調製した）から出発して方法６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ４５〜７５％／０．０５％塩酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（４０．９mg、６２％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.44 (t, J=52.8 Hz, 1H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.58 - 5.53 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９７２分、ｍ／ｚ＝３６９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例２１６及び実施例２１７
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化３０４】
2021501183.tif 000310
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール及び（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールから出発して方法３０に従って調製した。最終化合物を、最初に分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により、次にＳＦＣにより精製して与えた：
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］スルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（ピーク１、保持時間＝３．１９９分）（２２．５mg、２０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.84 - 6.67 (m, 1H), 6.21 - 5.97 (m, 1H), 5.90 - 5.88 (m, 1H), 5.30 - 5.01 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.08 - 2.86 (m, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．８１７分、ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例２２０：方法５０
２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化３０５】
2021501183.tif 000311
【０４４７】
工程１：  （５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−フェニル−メタノン
【化３０６】
2021501183.tif 000312
テトラヒドロフラン（４５mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４．３ｇ、２６．０mmol）及び３，５−ジブロモ−１−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール（９．７ｇ、３１．２mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１５．６mL、３１．２mmol）を窒素雰囲気下で滴下した。混合物を−７８℃で約１時間、次に１５℃で１６時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜８％酢酸エチル）により精製して、（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−フェニル−メタノン（７．１ｇ、８１％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７９５分、ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
【化３０７】
2021501183.tif 000313
工程２：  エチル （Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパ−２−エノアート
テトラヒドロフラン（８０mL）中の水素化ナトリウム（６０％、１０１４mg、２５．３mmol）の氷冷懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（４．６１mL、２３．２mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（２０mL）中の（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−フェニル−メタノン（７．１ｇ、２１．１mmol）の溶液を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、エチル （Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパ−２−エノアート（８．０ｇ、９３％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０３分、ｍ／ｚ＝３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ−８５］＋。
【０４４９】
【化３０８】
2021501183.tif 000314
工程３：  エチル ３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパノアート
酢酸エチル（２０mL）中のエチル （Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパ−２−エノアート（３．５ｇ、８．６mmol）と酸化白金（０．６ｇ、２．５７mmol）との混合物を、２０℃で１６時間水素化し（１５psi）、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、エチル ３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパノアート（３．５ｇ、９９％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．９４０分、ｍ／ｚ＝３２６．０ ［Ｍ＋Ｈ−８５］＋。
【０４５０】
【化３０９】
2021501183.tif 000315
工程４：  ３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（２５mL）中の水素化ホウ素リチウム（１．０４ｇ、４７．８mmol）の溶液に、エチル ３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパノアート（６．５０ｇ、１５．９mmol）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オール（５．５ｇ、９４％）を無色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８０９分、ｍ／ｚ＝２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ−８５］＋。
【０４５１】
【化３１０】
2021501183.tif 000316
工程５：  ３−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オール
メタノール（５０mL）中の３−（５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オール（５．０ｇ、１３．７mmol）と塩酸（メタノール中４．０Ｍ、１７．０mL、６８．０mmol）との混合物を、２０℃で１時間撹拌し、そして飽和炭酸ナトリウム（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、シリカゲル、石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、３−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オール（２．４ｇ、６２％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５３８分、ｍ／ｚ＝２８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
【化３１１】
2021501183.tif 000317
工程６：  ２−ブロモ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
テトラヒドロフラン（５０mL）中の３−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オール（２．４ｇ、８．５mmol）及びトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、２５℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２mL、１０．２mmol）を加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２．３ｇ、６０％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６４１分、ｍ／ｚ＝２６６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
【化３１２】
2021501183.tif 000318
工程７：  ２−エチルヘキシル ３−［（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルファニル］プロパノアート
２−ブロモ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（１９０mg、０．７２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８mL、２．２mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９８mg、０．２２mmol）の混合物に、１，４−ジオキサン（５mL）中の３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（１８９mg、０．８６mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４１６mg、０．７２mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、２−エチルヘキシル３−［（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルファニル］プロパノアート（６３０mg、純度２２％、４８％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝１．１０６分、ｍ／ｚ＝４０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
【化３１３】
2021501183.tif 000319
工程８：  ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール
エタノール（１０mL）中の２−エチルヘキシル ３−［（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）スルファニル］プロパノアート（６３０mg、１．５７mmol、粗）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２Ｍ、２．３５mL、４．７０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。水相をクエン酸の添加によりｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（２００mg、４２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．４１２分、ｍ／ｚ＝２１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
【化３１４】
2021501183.tif 000320
工程９：  ２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中のナトリウム （２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシド（８８mg、０．５８mmol）、７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１００mg、０．４６mmol）及び炭酸カリウム（１５９mg、１．１５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１０分間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０mg、１６％）を淡油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６８２分、ｍ／ｚ＝２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
【化３１５】
2021501183.tif 000321
工程１０：  ２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
アセトニトリル（０．５mL）、水（０．５mL）及び酢酸エチル（０．５mL）中の２−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（２０mg、０．０８mmol）、塩化ルテニウム（III）（２mg、０．００８mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（６４mg、０．３０mmol）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、そして濾過した。濾液を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３７〜６７％／水中０．０５％塩酸塩）により精製して、２−（ジフルオロメチルスルホニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８．２mg、３６％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.42 (t, J=53.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８９６分、ｍ／ｚ＝２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
実施例２２１及び実施例２２２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル
【化３１６】
2021501183.tif 000322
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリルを、cis−エチル ２−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）チオ）シクロプロパンカルボキシラートから出発して方法４６に従って調製した。最終化合物を、最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ５０〜８０％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により、次にキラルＳＦＣにより精製して与えた：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル（ピーク１、保持時間＝４．８７６分）（２０．３mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 6.22 - 6.20 (m, 0.5H), 6.09 - 6.06 (m, 0.5H), 5.71 - 5.68 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６２８分、ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］シクロプロパンカルボニトリル（ピーク２、保持時間＝５．５７３分）（２５．６mg、３９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45- 7.40 (m, 3H), 7.30- 7.28 (m, 2H), 6.37- 6.34 (m, 0.5H), 6.23 - 6.21 (m, 0.5H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.34 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．６２７分、ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ条件：カラム：Phenomenex-Amylose-1（２５０mm×３０mm、５um）移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：エタノール（０．１％ 水酸化アンモニウム）  勾配：Ｂの４０％〜４０％  流速：５０mL／分  カラム温度：３５℃。
【０４５８】
実施例２２３：方法３７
２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］エタノール
【化３１７】
2021501183.tif 000323
【０４５９】
工程１：  ２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］エタノール
【化３１８】
2021501183.tif 000324
アセトニトリル（３mL）中の（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール（１００mg、０．４３mmol）及び２−ブロモエタノール（２００mg、１．６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１００mg、０．７２mmol）を２０℃で加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］エタノール（７０mg、５９％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．５９３分、ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
【化３１９】
2021501183.tif 000325
工程２：  ２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］エタノール
アセトニトリル（２mL）、水（２mL）及び酢酸エチル（２mL）中の２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルファニル］エタノール（５０mg、０．１８mmol）、塩化ルテニウム（III）（７mg、０．０４mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１５３mg、０．７２mmol）の混合物を、３０℃で１６時間撹拌し、そして酢酸エチル（３０mL）で希釈した。溶液を水（１０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ２５〜５５％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、２−［［（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル］スルホニル］エタノール（１８．７mg、３１％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 6.34 - 6.17 (m, 1H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.67 - 2.66 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７７７分、ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例２２４
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（２−メトキシエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化３２０】
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（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（２−メトキシエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−フェニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３２〜６２％／水中０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（２−メトキシエチルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３６．２mg、４０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.21 - 6.04 (m, 1H), 5.70 - 5.67 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８６５分、ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例２２７
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化３２１】
2021501183.tif 000327
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びオキセタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ３５〜６５％／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（８．３mg、２５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.16 - 5.94 (m, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．８８３分、ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
実施例２２８
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化３２２】
2021501183.tif 000328
（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールを、（５Ｓ，７Ｓ）−５−フェニル−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−チオール及びオキセタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナートから出発して方法２６に従って調製した。最終化合物を、ＲＰ−ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して、（５Ｓ，７Ｓ）−７−フルオロ−２−（オキセタン−３−イルスルホニル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（３３．５mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.14 - 6.12 (m, 0.5H), 6.00 - 5.98 (m, 0.5H), 5.54 - 5.52 (m, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 2H), 4.93 - 4.89 (m, 2H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H)。ＬＣＭＳ  保持時間＝０．７０６分、ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイ（生化学アッセイ）
以下に記載するとおり、ＲＩＰ１Ｋ活性を阻害する能力について本発明の化合物を試験した。
【０４６５】
酵素アッセイ：プロテインキナーゼ（ＲＩＰＫ１）と相互作用してアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒する受容体の能力を、Transcreener ADP（アデノシン−５’−二リン酸）アッセイ（BellBrook Labs）を用いてモニタリングする。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系に由来する精製されたヒトRIP1キナーゼドメイン（２〜３７５）（５０nM）を、３０mM ＭｇＣｌ２、１mM ジチオスレイトール、５０μM ＡＴＰ、０．００２％ Ｂｒｉｊ−３５、及び０．５％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する５０mM Ｈｅｐｅｓバッファ（ｐＨ７．５）中で２時間試験化合物と共にインキュベートする。追加の１２mM ＥＤＴＡ及び５５μg/mL ＡＤＰ２抗体及び４nM ADP-AlexaFluor（登録商標）６３３トレーサを含有する１×Bell Brooks StopバッファＢ（２０mM Hepes（ｐｈ７．５）、４０mM エチレンジアミン四酢酸、及び０．０２％ Ｂｒｉｊ−３５）を添加することによって、反応を停止させる。抗体に結合したトレーサは、ＲＩＰ１Ｋ反応中に生成されたＡＤＰによって置き換えられ、これによって、FP microplate reader M1000を用いて６３３nmにおけるレーザ励起によって測定される蛍光偏光が減少する。試験物品濃度に対して画分活性をプロットした。Genedata Screenerソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）を用いて、緊密結合の見掛けの阻害定数（Ｋｉａｐｐ）Morrison式［Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67］にデータを当てはめた。以下の等式を用いて、画分活性及びＫｉａｐｐを計算した：
【数１】
2021501183.tif 000329
（式中、［Ｅ］Ｔ及び［Ｉ］Ｔは、それぞれ、活性酵素及び試験物品の全濃度である）。
【０４６６】
その物理化学的特性評価及びインビトロにおけるRIP1キナーゼ阻害活性データと共に、本発明の例示的な化合物を表１に提供する。各表の最初の列の「方法」とは、上記実施例に示したとおり各化合物を調製するために用いた合成方法を指す。特定の実施例では、特定の立体異性体についてのキラルカラム保持時間（分）を提供する。特に指定しない限り、各構造に示す立体化学は、単一の立体異性体の相対配置を表し、そして、絶対配置（すなわち、「Ｒ」及び／又は「Ｓ」）は任意で割り当てられる。幾つかの実施態様では、方法が立体異性体の分離を含むと記載されている場合、表１の化合物の単一の立体異性体が提供される。
【表３】
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【０４６７】
本明細書において参照した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０４６８】
理解を促進するために本発明についていくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び改変を実施し得ることが明らかである。したがって、記載した実施態様は例示であり、そして、限定的ではないと解釈すべきであり、そして、本発明は、本明細書に与えられる詳細物に限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲の範囲及び等価物内で改変してもよい。
【国際調査報告】
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