(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物及びそれらを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖する方法、及び造血障害／悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び／又は遺伝性免疫不全疾患（Ｉ）を治療する方法に関する。【化１】2021501582.tif 000070I【選択図】図１Ｄ
2021501582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
出発細胞集団と、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖する方法。
【化１】
2021501582.tif 000056
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｖ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｖ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗは、Ｎ又はＣであり；
ここで、前記Ｖ１、Ｖ２、及びＷのうちの１つまでがＮであり；
Ｒ１は、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、シアノ、又はＣＯＯＲａであり、ここでＲａはアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ若しくはアルキルであるか、又はＷがＮである場合は、Ｒ２は存在せず；
又は、Ｒ１及びＲ２は、芳香族環原子と共に結合して炭素環を形成し；
Ｒ３は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、又は任意に置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールである。）
【請求項２】
前記化合物は式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の方法。
【化２】
2021501582.tif 000057
【請求項３】
前記化合物は式Ｉｂの化合物である、請求項１に記載の方法。
【化３】
2021501582.tif 000058
【請求項４】
前記化合物は式Ｉｃの化合物である、請求項１に記載の方法。
【化４】
2021501582.tif 000059
【請求項５】
前記化合物は式Ｉｄの化合物である、請求項１に記載の方法。
【化５】
2021501582.tif 000060
【請求項６】
前記化合物は式Ｉｅの化合物である、請求項１に記載の方法。
【化６】
2021501582.tif 000061
【請求項７】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、シアノ、又はＣＯＯＲａであり、ここでＲａはＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２はＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３は、３位、４位、及び５位のいずれかで任意に一置換若しくは二置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３は、任意に一置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ｉ）前記出発細胞集団を、幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖するための第１の化合物と接触させ、前記細胞を第１の期間増殖すること、任意で前記第１の化合物を実質的に除去すること、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を加えること、及び前記細胞を更に第２の期間増殖すること、又はｉｉ）前記出発細胞集団を、幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖するための化合物及び前記式Ｉの化合物と接触させることを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法により増殖した幹細胞集団及び／又は前駆細胞集団。
【請求項１３】
請求項１２に記載の細胞集団を投与すること、又は請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、造血障害／悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び／又は遺伝性免疫不全疾患を治療する方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
但し、前記化合物は下記の表１−１及び表１−２の化合物以外である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化７】
2021501582.tif 000062
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｖ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｖ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗは、Ｎ又はＣであり；
ここで、前記Ｖ１、Ｖ２、及びＷのうちの１つまでがＮであり；
Ｒ１は、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、シアノ、又はＣＯＯＲａであり、ここでＲａはアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ若しくはアルキルであるか、又はＷがＮである場合は、Ｒ２は存在せず；
又は、Ｒ１及びＲ２は、芳香族環原子と共に結合して炭素環を形成し；
Ｒ３は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、又は任意に置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールである。）
【表１−１】
2021501582.tif 000063
【表１−２】
2021501582.tif 000064
【請求項１５】
前記化合物は式Ｉａの化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【化８】
2021501582.tif 000065
【請求項１６】
前記化合物は式Ｉｂの化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【化９】
2021501582.tif 000066
【請求項１７】
前記化合物は式Ｉｃの化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【化１０】
2021501582.tif 000067
【請求項１８】
前記化合物は式Ｉｄの化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【化１１】
2021501582.tif 000068
【請求項１９】
前記化合物は式Ｉｅの化合物である、請求項１４に記載の化合物。
【化１２】
2021501582.tif 000069
【請求項２０】
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、シアノ、又はＣＯＯＲａであり、ここでＲａはＣ１−６アルキルである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２はＨである、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３は、３位、４位、及び５位のいずれかで任意に一置換若しくは二置換されていてもよいフェニルである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３は、任意に一置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリールである、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、本明細書に記載のＴａｂｌｅ  １及びＴａｂｌｅ  ２から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び任意で薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１２に記載の幹細胞及び／若しくは前駆細胞、又は請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法により増殖した幹細胞及び／若しくは前駆細胞、並びに任意で薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６２／５８１，１４９号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、本明細書に記載する化合物及びこれらを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、幹細胞及び／又は前駆細胞（ＨＰＣ）を増殖するための方法、及び造血障害／悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び／又は遺伝性免疫不全疾患を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
造血幹細胞（ＨＳＣ）の３つの供給源は、骨髄、動員末梢血、及び臍帯血（ＵＣＢ）である。ＨＳＣは、移植という場面（自家移植又は同種移植）で使用され、移植は、血液悪性腫瘍、骨髄不全状態、世界的に関心の高い様々な先天性疾患（例えば、鎌状赤血球貧血及びサラセミア）、及びループス等の自己免疫疾患を有する患者の治癒を達成するための最も効果的な治療戦略の１つである。しかしながら、処置を安全且つ好首尾にするのに十分なほどこれらの細胞をエクスビボで増幅することができないため、この救命又は寿命改善治療の機会は、世界中の何千人もの人々が利用できずにいる。より具体的には、３人に１人の患者が、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）適合ドナーが見つからないために、移植の機会を見送っている。別の３人に１人の患者は、移植片（即ち、臍帯血又は自家移植片）中に利用可能なＨＳＣがあまりにも少な過ぎて移植の成功を望めないというだけの理由で、移植の機会を得ていない。骨髄移植の安全性及び有効性は、生着に利用可能なＨＳＣ及びＨＰＣの数に直接的に依存する。より多く注入できるほど、より迅速に血液機能が回復し、顆粒球不足による感染のリスク又は血小板不足による出血の時間枠が短くなる。十分なＨＳＣの供給する上での課題は、主要な遺伝性血液疾患（世界規模の罹患率及び死亡率の主な遺伝的原因）に対する遺伝子治療の状況下といった骨髄非破壊的前処置が好適な場合に、更に高まる。
【０００４】
成人では、ＨＳＣは主に骨髄（ＢＭ）に存在しており、自家造血幹細胞移植においても同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）においても、アフェレーシスで採取する前に循環中に入るように移動させなければならない。（ＨＳＣ）の代理マーカーであるＣＤ３４＋細胞の用量は造血回復の成功及び速度に影響するため、適切な数のＣＤ３４＋細胞を採取することが最も重要である。いくつかの報告によれば、ＣＤ３４＋細胞の注入量が多いほど、生存の改良が独立に予測されることが示唆されている。
【０００５】
ＢＭ又は動員末梢血幹細胞（ｍＰＢＳＣ）を用いた同種ＨＳＣＴは、もう１つの移植選択肢である。しかしながら、このタイプの移植に適した患者の約３分の１〜４分の１は、適切なドナーを見つけることができない。移植を受けた患者においては、移植片対宿主病、再発、又は移植片拒絶；及び長期間の免疫不全のリスクによる移植関連死が高頻度にある。代わって、同種ＨＳＣＴにおける有効な選択肢として、臍帯血が示されている。しかしながら、通常、臍帯血（ＣＢ）の単一ユニットでは、成人患者における迅速且つ効率的な回復にはＨＳＣが不十分である。
【０００６】
従って、幹細胞、前駆細胞、又は幹細胞及び前駆細胞の両方の増殖を増加するための新規の戦略が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2021501582.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｘ、及びＷは、本明細書で定義されるとおりである。）
【０００８】
更なる態様は、本明細書で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
更なる態様は、本明細書で定義される化合物又は方法により増殖した幹細胞及び／又は前駆細胞を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
一態様において、本明細書で定義される幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖する方法を提供する。
【００１１】
更なる態様は、本明細書で定義される方法により得ることが可能な／得られた細胞集団に関する。
【００１２】
一態様において、本明細書で定義される、造血障害／造血器悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び／又は遺伝性免疫不全疾患を治療する方法を提供する。
【００１３】
更なる態様は、本明細書で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、造血障害／造血器悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び／又は遺伝性免疫不全疾患を治療する方法に関する。
【００１４】
更なる態様は、臓器移植、より具体的には固形臓器移植を受けている患者を治療する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
ここで、添付の図面を参照する。
【図１】図１Ａは、新鮮（フレッシュ）サンプルと比較した、種々の培養条件下での全細胞及びＣＤ３４＋細胞の倍数増殖（ｆｏｌｄ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）、並びに種々の培養条件下でのＣＤ３４＋細胞の割合を示す。図１Ｂは、新鮮（フレッシュ）サンプルと比較した、種々の培養条件下でのＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ−、ＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ＋、及びＣＤ３４＋ＣＤ２０１＋細胞の倍数増殖を示す。図１Ｃは、種々の培養条件下でのＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ−、ＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ＋、及びＣＤ３４＋ＣＤ２０１＋細胞の割合を示す。図１Ｄは、種々の培養条件下での種々の細胞種の細胞組成をパーセンテージで示す。
【図２Ａ】図２Ａは、種々の培養条件下での新鮮（フレッシュ）サンプル又はインビトロ増殖サンプルからのヒト臍帯血細胞の生着（骨髄吸引液中のヒトＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして）を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、マウスに移植されたヒト臍帯血細胞における骨髄系及びリンパ系細胞の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
2021501582.tif 000004
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｖ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｖ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｗは、Ｎ又はＣであり；
ここで、上記Ｖ１、Ｖ２、及びＷのうちの１つまでがＮであり；
Ｒ１は、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、シアノ、又はＣＯＯＲａであり、ここでＲａはアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ若しくはアルキルであるか、又はＷがＮである場合は、Ｒ２は存在せず；
又は、Ｒ１及びＲ２は、芳香族環原子と共に結合して炭素環を形成し；
Ｒ３は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、又は任意に置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールである。）
【００１７】
一実施形態では、前記化合物は式Ｉａの化合物である。
【化３】
2021501582.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義されるとおりである。）
【００１８】
一実施形態では、前記化合物は式Ｉｂの化合物である。
【化４】
2021501582.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義されるとおりである。）
【００１９】
一実施形態では、前記化合物は式Ｉｃの化合物である。
【化５】
2021501582.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ３は、本明細書で定義されるとおりである。）
【００２０】
一実施形態では、前記化合物は式Ｉｄの化合物である。
【化６】
2021501582.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義されるとおりである。）
【００２１】
一実施形態では、前記化合物は式Ｉｅの化合物である。
【化７】
2021501582.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義されるとおりである。）
【００２２】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、シアノ、又はＣＯＯＲａであり、ここでＲａはＣ１−６アルキルである。
【００２３】
一実施形態では、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、シアノ、又はＣＯＯＲａであり、ここでＲａはＣ１−３アルキルである。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎ−Ｐｒ、ＣＦ３、シクロプロピル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＭｅ、シアノ、又はＣＯＯＥｔである。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎ−Ｐｒ、ＣＦ３、シクロプロピル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＭｅ、シアノ、又はＣＯＯＥｔである。
【００２６】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｍｅ、ＣＦ３、又はＲ２に結合して（ＣＨ２）３−５環を形成する。
【００２７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｍｅ又はＣＦ３であり、好ましくはＣＦ３である。
【００２８】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００２９】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＭｅであり、好ましくはＨである。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、又はｎ−プロピルであり、好ましくはＨ又はメチルである。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、共に結合して（ＣＨ２）３−５を形成する。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ３は、任意に一置換若しくは二置換されていてもよいフェニル、任意に一置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、又は任意に一置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリールである。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ３は、フェニルの３位、４位、及び５位のいずれかで任意に一置換若しくは二置換されていてもよいフェニル、任意に一置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、又は任意に一置換されていてもよい９員又は１０員の縮合二環式ヘテロアリールである。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ３は、非置換フェニル、４位で一置換されているフェニル、３位で一置換されているフェニル、３位及び４位で二置換されているフェニル、又は３位及び５位で二置換されているフェニルである。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ３は、非置換、又はピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、及びインダゾリルから選択される一置換のヘテロアリールである。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ３は、非置換、又は２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−チアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、５−イソキノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、３−チエニル、及び５−インダゾリルから選択される一置換のヘテロアリールである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ３は、非置換、又は２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、及び３−チエニルから選択される一置換のヘテロアリールである。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ３が置換フェニルである場合、該置換基は、ハロ、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、スルホンアミド、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−３アルキル、カルボキシアミド、アミノ、フェニル、又は５員又は６員ヘテロアリールであるか、又はＲ３の２つの置換基が共に−Ｏ（ＣＨ２）３−５Ｏ−を形成しており、上記任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルの置換基は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、又はＣＯＯＥｔである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ３が置換フェニルである場合、該置換基は、ハロ、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ２、フェニル、又は５員又は６員ヘテロアリールであるか、又はＲ３の２つの置換基が共に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−を形成しており、上記任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルの置換基は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、又はＣＯＯＥｔである。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ３が置換フェニルである場合、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＯＭｅ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＳＭｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、３−ピリジニル、４−ピリジニルであるか、又はＲ３の２つの置換基が共に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−を形成している。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ３が置換フェニルである場合、該置換基は、ハロ、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ３の２つの置換基が共に−Ｏ（ＣＨ２）３−５Ｏ−を形成している。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ３が、４位でＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、又はＣＦ３で置換されているフェニルである。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ３が、３位でＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、又はＯＭｅで置換されているフェニルである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ３が、３位及び４位で置換され、共に−ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成しているフェニルである。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ３が置換ヘテロアリールである場合、該置換基は、ハロ、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ２、フェニル、又は５員又は６員ヘテロアリールであるか、又はＲ３の２つの置換基が共に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−を形成しており、上記任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルの置換基は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、又はＣＯＯＥｔである。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ３が置換ヘテロアリールである場合、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＯＭｅ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＳＭｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、３−ピリジニル、４−ピリジニルであるか、又はＲ３の２つの置換基が共に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−を形成している。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ３が２−、３−、４−ピリジル又はチエニル等の置換ヘテロアリールである場合、該置換基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、好ましくは、Ｒ３は４−ピリジニル又は３−チエニルである。
【００４９】
一実施形態では、式Ｉにおいて又は式Ｉａ〜Ｉｅのいずれかにおいて、好ましくは式Ｉａ及びＩｅにおいて、Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルであるか、Ｒ２がＨであるか、又はＲ１がＲ２に結合して（ＣＨ２）３−５を形成しており、Ｒ３が、非置換フェニル、４位で一置換されているフェニル、３位で一置換されているフェニル、３位及び４位で二置換されているフェニル、若しくは３位及び５位で二置換されているフェニルであるか、又はＲ３が、非置換、若しくはピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、チエニル、及びインダゾリルから選択される一置換のヘテロアリールである。
【００５０】
一実施形態では、式Ｉにおいて又は式Ｉａ〜Ｉｅのいずれかにおいて、好ましくは式Ｉａ及びＩｅにおいて、Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、シアノ、又はＣＯＯＲａであり、ここでＲａはＣ１−３アルキルであり、好ましくはＲ１が、Ｍｅ、ＣＦ３であるか、又はＲ２に結合して（ＣＨ２）３−５環を形成し、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が、非置換フェニル、４位で一置換されているフェニル、３位で一置換されているフェニル、３位及び４位で二置換されているフェニル、若しくは３位及び５位で二置換されているフェニルであり、ここで、該フェニルの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＯＭｅ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＳＭｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、３−ピリジニル、４−ピリジニルであるか、又はＲ３の２つの置換基が共に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−若しくは−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−を形成しているか、又はＲ３が、非置換、又は２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、及び３−チエニルから選択される一置換のヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。
【００５１】
一実施形態では、式Ｉにおいて又は式Ｉａ〜Ｉｅのいずれかにおいて、好ましくは式Ｉａにおいて、Ｒ１がＣ１−３アルキル又はＣ１−３フルオロアルキルであり、好ましくはＲ１がＭｅであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が、４位で一置換されているフェニル、３位及び４位で二置換されているフェニルであり、ここで、該フェニルの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−ＯＭｅ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−ＳＭｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、３−ピリジニル、４−ピリジニルであるか、又はＲ３の２つの置換基が共に−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−を形成しており、好ましくは、該フェニルの置換基は、Ｆ、−Ｃｌ、−ＳＭｅ、−ＯＭｅ、ＣＦ３であるか、又は２つの置換基が−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−を形成しているか、又はＲ３が、非置換、又は２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、及び３−チエニルから選択される一置換のヘテロアリールであり、好ましくは、該ヘテロアリールは、非置換３−チエニルである。
【００５２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、テーブル１又は２の化合物である。
【００５３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のもの又はその薬学的に許容される塩である。
【化８】
2021501582.tif 000010
【００５４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のもの又はその薬学的に許容される塩である。
【化９】
2021501582.tif 000011
【００５５】
本明細書で定義される方法は、発明者らにより検討された化合物の全範囲の使用を享受する。請求の範囲の化合物から除外される化合物は、以下の条件により定義される又は以下に列挙されるものである。
【００５６】
一般的条件１：Ｖ１がＮ、ＸがＳであり、Ｒ１及びＲ２が共に（ＣＨ２）３−５を形成し、Ｒ３がフェニルであるとき、該フェニルは、ｉ）非置換フェニル、又はｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、又はＯＭｅにより４位で置換されているフェニル以外であり、例えば、前記化合物が式Ｉ又はＩａの化合物である場合である。
【００５７】
一般的条件１ａ：Ｖ１がＮ、ＸがＳであり、Ｒ１及びＲ２が共に（ＣＨ２）３−５を形成し、Ｒ３が、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ２−３アルキル、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、又は−ＮＨ２により、任意に置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、任意に置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール、３位で一置換されているフェニル、３位及び４位で二置換されているフェニル、３位及び５位で二置換されているフェニル、４位で一置換されているフェニルであり、例えば、前記化合物が式Ｉ又はＩａの化合物である場合である。
【００５８】
一般的条件２：Ｖ１がＮ、ＸがＳ、Ｒ３が非置換フェニル、Ｒ２がＨであるとき、Ｒ１は、Ｃｌ又はＢｒ以外であり、例えば、前記化合物が式Ｉ又はＩａの化合物である場合である。
【００５９】
一般的条件３：Ｖ１及びＶ２がＣＨ、ＷがＣ、ＸがＳ、Ｒ２がＨ、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ３がフェニルであるとき、該フェニルは、ｉ）非置換フェニル、又はｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＭｅにより４位で置換されているフェニル以外であり、例えば、前記化合物が式Ｉ又はＩｅの化合物である場合である。
【００６０】
或いは、請求の範囲の化合物から除外される化合物は、以下である。
【００６１】
【表１−１】
2021501582.tif 000012
【表１−２】
2021501582.tif 000013
【表１−３】
2021501582.tif 000014
【００６２】
硫黄原子が存在している場合（例えば、コア環原子）、硫黄原子は、異なる酸化レベル、即ち、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であってよい。全てのこのような酸化レベルは、本開示の範囲内である。窒素原子が存在している場合、窒素原子は、異なる酸化レベル、即ち、Ｎ又はＮＯであってよい。全てのこのような酸化レベルは、本開示の範囲内である。
【００６３】
本願明細書中、用語「アルキル」は、特に定義されない限り、飽和で一価の非分岐又は分岐した炭化水素鎖を指すものとして理解される。アルキル基の例としては、Ｃ１−１０アルキル基（但し、分岐アルキルがＣ３−１０等の少なくとも３個の炭素原子を含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。直鎖アルキルは、１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有していてよく、一方、分岐アルキルはＣ３−６を含んでいてよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
用語「アルケニル」は、１つ又は複数の単結合が二重結合に置き換わったアルキル残基を含むことを意味する。
【００６５】
用語「アルキニル」は、１つ又は複数の単結合が三重結合に置き換わったアルキル残基を含むことを意味する。
【００６６】
用語「フルオロアルキル」は、上記で定義した全てのアルキルのうち、１つ又は複数の水素原子がフッ化物原子に置き換わったアルキル：トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル等の直鎖若しくは分岐鎖フルオロアルキル又は直鎖若しくは分岐鎖低級フルオロアルキルを含むことを意味する。
【００６７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいシクロアルキル部分を表す。「シクロアルキル」基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６８】
Ｒ１及びＲ２の定義における用語「炭素環」は、好ましくは、それが結合する芳香族環原子と共に環を形成するアルキル鎖を指し、より好ましくは、炭素環は、それが結合する芳香族環原子と共に環を形成する（ＣＨ２）３−５鎖を指す。
【００６９】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１１員芳香族環部分を指し、当該環部分は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、又は窒素（Ｎ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、単環又は多環であってよい。ヘテロアリールは、５〜６員単環、５員単環、又は６員単環であってもよい。ヘテロアリールは、６，６又は５，６縮合二環であってもよい。ヘテロアリールが多環である場合、環は、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を含み、その他の環は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロ環であってよく、結合点は、任意の利用可能な原子であってよい。当該用語は、制限されず、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、及びインダゾリルを含む。
【００７０】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩もまた提供する。用語「化合物の薬学的に許容される塩」が意味するものは、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを示す。
【００７１】
例えば、慣用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、及び過塩素酸等の無機酸に由来するもの、並びに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及びトリフルオロ酢酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００７２】
他の塩は、それ自体では薬学的に許容されないが、本開示の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る上で中間体として有用である可能性がある。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアンモニウム塩が挙げられる。
【００７３】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法により塩基性は酸性部分を含む本開示の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより調製するか、又は適当な溶媒又は種々の併用溶媒中で化学量論的量又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸と遊離塩基とを反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は適当な無機又は有機塩基との反応により形成する。
【００７４】
一実施形態では、本明細書で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
一実施形態では、本明細書で定義される化合物又は方法により増殖した幹細胞及び／又は前駆細胞を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
医薬組成物は、緩衝液、又は抗生物質等の追加の薬学的活性成分を更に含んでいてもよい。
【００７７】
一実施形態では、本明細書で定義される医薬組成物は、静脈内投与用である。
【００７８】
一実施形態では、幹細胞及び／又は前駆細胞（造血幹細胞及び／又は前駆細胞等）を増殖する方法を提供し、該方法は、出発細胞集団と、少なくとも１つの本明細書で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む。
【００７９】
本明細書における方法の一実施形態では、該方法は、幹細胞及び／又は前駆細胞（造血幹細胞及び／又は前駆細胞等）と、幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖するための化合物並びに少なくとも１つの本明細書で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させるステップを含む。
【００８０】
本明細書における方法の一実施形態では、該方法は、幹細胞及び／又は前駆細胞（造血幹細胞及び／又は前駆細胞等）と幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖するための第１の化合物とを接触させるステップ、細胞を第１の期間増殖するステップ、少なくとも１つの本明細書で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩を追加するステップ、及び細胞を更に第２の期間増殖するステップを含む。
【００８１】
本明細書における方法の一実施形態では、該方法は、幹細胞及び／又は前駆細胞（造血幹細胞及び／又は前駆細胞等）と幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖するための第１の化合物とを接触させるステップ、細胞を第１の期間増殖するステップ、第１の化合物を実質的に除去するステップ（例えば、適切な洗浄媒体で増殖細胞を洗浄することにより）、第１の期間からの増殖細胞と少なくとも１つの本明細書で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させるステップ、及び細胞を更に第２の期間増殖するステップを含む。
【００８２】
本発明の化合物（式Ｉ又は式Ｉａ〜Ｉｅ）以外の幹細胞を増殖するための（第１の）化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願第２０１３／１１０１９８号（ＰＣＴ／ＣＡ２０１３／０５００５２）に記載される化合物等の下記式の化合物であってもよい。
【化１０】
2021501582.tif 000015
具体的には、上記化合物は以下の化合物の１つであってもよい。
【化１１】
2021501582.tif 000016
【００８３】
本明細書で定義される幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖する方法は、更に少なくとも１つの細胞増殖剤を含んでいてもよい。
【００８４】
本明細書で定義される造血幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖する方法の一実施形態では、細胞増殖剤は、トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体に対するアゴニスト抗体（例えば、国際出願第２０１３／１１０１９８号等に詳述されるＶＢ２２Ｂ  ｓｃ（Ｆｖ）２）；ＳＣＦ、ＩＬ−６、Ｆｌｔ−３リガンド、ＴＰＯ、又はＴＰＯ類似体等のサイトカイン（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願２００７／０２２２６９号、国際出願２００７／００９１２０号、国際出願２００４／０５４５１５号、国際出願２００３／１０３６８６号、国際出願２００２／０８５３４３号、国際出願２００２／０４９４１３号、国際出願２００１／０８９４５７号、国際出願２００１／０３９７７３号、国際出願２００１／０３４５８５号、国際出願２００１／０２１１８０号、国際出願２００１／０２１１８０号、国際出願２００１／０１７３４９号、国際出願２０００／０６６１１２号、国際出願２０００／０３５４４６号、国際出願２０００／０２８９８７号、国際出願２００８／０２８６４５等に記載されるもの等）；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；プロスタグランジン又はプロスタグランジン受容体アゴニスト（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願２００８／０７３７４８号に詳述されるプロスタグランジンＥ２受容体−１（ＥＰ−Ｉ）アゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体−２（ＥＰ−２）アゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体−３（ＥＰ−３）アゴニスト、及びプロスタグランジンＥ２受容体−４（ＥＰ−４）アゴニスト）；テトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）；ノッチリガンド（Ｄｅｌｔａ−１）；及び／又はＷＮＴアゴニストである。これらの出版物及びその内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８５】
好ましくは、細胞増殖剤は、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３−Ｌ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びこれらの組み合わせから選択される。
【００８６】
細胞増殖剤は、ＳＣＦ、ＦＬＴ３−Ｌ、ＴＰＯ、ＩＬ−６、又はこれらの組み合わせであってもよい。本明細書で定義される幹細胞（造血幹細胞等）及び／又は前駆細胞を増殖する方法の一実施形態では、上記細胞増殖剤は、ＳｔｅｍＲｅｇｅｎｉｎ１（ＳＲ１）である。
【００８７】
一実施形態では、幹細胞及び前駆細胞と本明細書で定義される化合物とを接触させることを含む、アリール炭化水素受容体の活性を調節（拮抗）する方法を提供する。
【００８８】
一実施形態では、幹細胞及び前駆細胞の数を増加させる方法であり、細胞と、アリール炭化水素受容体及び／又はアリール炭化水素受容体経路の下流エフェクターの活性及び／又は発現を拮抗することが可能な化合物とを接触させることを含み、該化合物は本明細書で定義される化合物である方法を更に提供する。
【００８９】
一実施形態では、本明細書で定義される幹細胞（造血幹細胞等）及び／又は前駆細胞を増殖する方法であり、造血幹細胞及び／又は前駆細胞がヒト造血幹細胞及び前駆細胞である方法を提供する。
【００９０】
一実施形態では、本明細書で定義されるＣＤ３４＋幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖する方法であり、ＣＤ３４＋幹細胞及び／又は前駆細胞がヒト造血幹細胞及び前駆細胞である方法を提供する。
【００９１】
一実施形態では、出発細胞集団は、動員末梢血（ｍＰＢ）、骨髄（ＢＭ）、又は臍帯血（ＵＣＢ）から収集されたＣＤ３４＋細胞を含む。一実施形態では、出発細胞集団は、ヒトＣＤ３４＋幹細胞及び／又は前駆細胞である。
【００９２】
一実施形態では、出発細胞集団は、臍帯血（ＵＣＢ）から収集されたＣＤ３４＋細胞を含む。
【００９３】
一実施形態では、出発細胞集団は、ＣＤ３４＋細胞、例えば、１単位又は２単位の臍帯血から精製したＣＤ３４＋細胞を本質的に含む。
【００９４】
次に、増殖した細胞を洗浄して、本発明の化合物若しくは組成物及び／又は細胞培養の他の成分を除去し、短期使用のための適切な細胞懸濁培地又は長期保存培地、例えば、凍結保存に適した培地に再懸濁してもよい。
【００９５】
増殖した細胞又は該増殖した細胞を含む組成物の好ましい投与方法は、静脈内注入である。輸血細胞数は、性別、年齢、体重、疾患又は障害の種類、障害の段階、細胞集団内の目的細胞のパーセンテージ、及び治療効果をもたらすために必要な細胞量等の要因を考慮に入れる。特定の一実施形態では、組成物は静脈内注入により投与され、臍帯血の場合は少なくとも０．３×１０５ＣＤ３４＋／ｋｇ以上又は２×１０６ＣＤ３４＋超、及び骨髄又は動員末梢血細胞の場合は２．５×１０５ＣＤ３４＋／ｋｇ以上を含む。
【００９６】
増殖した幹細胞（造血幹細胞等）及び／又は造血前駆細胞は、例えば、白血病の治療の場合、癌細胞の根絶又はドナー細胞の生着の促進のため、抗癌剤、全身照射、又は免疫抑制薬で前治療された患者に点滴により注入してもよい。治療する疾患、前治療、及び細胞移植方法は、担当者が適宜選択する。移植された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞のレシピエントにおける生着、造血の回復、移植の副作用の存在、及び移植の治療効果は、移植療法で使用される通常のアッセイにより判断することができる。
【００９７】
本明細書で定義される幹細胞及び／又は前駆細胞を増殖する方法の一実施形態では、該方法は、インビボ、インビトロ、又はエクスビボであり、特に、エクスビボ又はインビトロである。
【００９８】
一実施形態では、本明細書で定義される方法で増殖した細胞集団を提供する。
【００９９】
一実施形態では、造血障害／悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び／又は遺伝性免疫不全疾患を治療する方法であり、本明細書で定義される増殖された幹細胞（造血幹細胞等）をそれを必要とする対象に投与すること、又は本明細書で定義される方法により造血幹細胞を増殖し、その増殖した幹細胞をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
上記の増殖方法により得ることができる又は得られた増殖したＨＳＣを有する細胞集団を更に提供する。特定の一実施形態では、そのような細胞集団は、哺乳動物宿主への投与に適した薬学的に許容される培地に再懸濁され、それにより治療組成物を提供する。
【０１０１】
本明細書で定義される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、造血障害／悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び／又は遺伝性免疫不全疾患を治療する方法を更に提供する。
【０１０２】
本明細書で定義される方法の一実施態様では、造血障害／悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び／又は遺伝性免疫不全疾患は、骨髄不全状態、先天性疾患（鎌状赤血球貧血及びサラセミア等）、ループス、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、再生不良性貧血、赤芽球癆、ヘモグロビン尿症、ファンコニ貧血、サラセミア、鎌状赤血球貧血、ウィスコット−アルドリッチ症候群、先天性代謝異常（ゴーシェ病等）を含む。
【０１０３】
一実施態様では、本明細書で定義される増殖した幹細胞（造血幹細胞等）を、臓器移植（例えば、固形臓器移植）を受けた患者に投与すること、又は本明細書で定義される方法により造血幹細胞を増殖し、当該増殖した造血幹細胞を上記患者に投与することを含む、上記患者を治療する方法を提供する。更なる一実施態様では、増殖した細胞が臓器ドナーからの骨髄細胞である。
【０１０４】
臓器移植（例えば、固形臓器移植）を受けた患者を治療する方法については、Ｂａｓａｋ  ＧＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０１５  ＰＭＩＤ：２５６４８２６２；Ｅｌａｈｉｍｅｈｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｒｅｖ（Ｏｒｌａｎｄｏ）２０１６，ＰＭＩＤ：２７５５３８０９  ａｎｄ  Ｍａｒｉｎｏ  Ｇｒａｎａｄｏｓ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０１５，ＰＭＣ４３９１０５９、前臨床及び臨床研究の基準（ｇｏｏｄ  ｒｅｖｉｅｗ）を参照することができる。
【０１０５】
本明細書でいう対象とは、例えば、骨髄ドナー、又は血液細胞レベルが枯渇若しくは限られている個人若しくはそのリスクのある個人である。任意で、対象は、骨髄採取前の骨髄ドナー又は骨髄採取後の骨髄ドナーである。対象は、任意で骨髄移植のレシピエントであってもよい。本明細書に記載の方法は、骨髄予備能（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｒｅｓｅｒｖｅ）が制限された対象、例えば、高齢対象、又は、例えば、白血病やリンパ腫の治療のための化学療法等の免疫枯渇治療又は骨髄破壊的治療を事前に受けた対象に特に有用である。対象は、任意で、対照血液細胞レベルと比較して、血液細胞レベルが減少しているか又は血液細胞レベルの減少を発症するリスクがあってもよい。本明細書において、用語「対照血液細胞レベル」は、対象の血液細胞レベルを変化させる事象の前、又はその事象が実質的にない対象における平均の血液細胞レベルのことを指す。対象の血液細胞レベルを変化させる事象としては、例えば、貧血、外傷、化学療法、骨髄移植、及び放射線療法が挙げられる。例えば、対象は、貧血、又は、例えば、外傷による失血を有する。
【０１０６】
本明細書において、用語「造血幹細胞」又は「ＨＳＣ」は、顆粒球（例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球（例えば、網状赤血球、赤血球）、血小板（例えば、巨核芽球、血小板生成巨核球、血小板）、及び単球（例えば、単球、マクロファージ）等の機能性成熟細胞への分化を可能にする多能性と、多能性を維持しながら再生する能力（自己複製能）とを備えた細胞を意味するものとする。
【０１０７】
ＨＳＣは、出発細胞集団の一部である。これらの細胞は、造血起源の細胞を含有する身体又は身体の器官から任意に得られる。そのような供給源としては、未分画骨髄、臍帯、末梢血、肝臓、胸腺、リンパ、及び脾臓等が挙げられる。前述の粗又は未分画血液産物はいずれも、当業者に公知の方法で、造血幹細胞の特徴を有する細胞を富化することができる。
【０１０８】
本明細書において、用語「出発細胞集団」は、当該技術分野で知られているように、上記の様々な供給源の一つから採取された造血幹細胞（ＨＳＣ）及び／又は造血前駆細胞等の幹細胞及び／又は前駆細胞を含む細胞集団を特定することを意味する。
【０１０９】
出発細胞集団を用意するために、初めに、細胞集団を、特定の細胞マーカーに基づく細胞の負及び／又は正の選択を含む富化又は純化ステップに付す。特定の細胞マーカーに基づいて前記出発細胞集団を単離するための方法には、フローサイトメトリーとも呼ばれる蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）技術か、又は特定の細胞表面マーカーと相互作用する抗体又はリガンドが結合されている固体又は不溶性の基材を使用することができる。例えば、細胞を、抗体を含有する固体基材（例えば、ビーズのカラム、フラスコ、磁気粒子）と接触させ、非結合細胞を除去する。磁気ビーズ又は常磁性ビーズを含む固体基材を使用すると、ビーズに結合した細胞を磁気分離器により容易に単離することができる。
【０１１０】
出発細胞集団は、細胞表面マーカーＣＤ３４＋の存在に基づいて選択された細胞集団を意味するＣＤ３４＋細胞で富化することができる。ＣＤ３４＋細胞は、例えば、フローサイトメトリー及び蛍光標識抗ＣＤ３４抗体を用いて検出及び計数することができる。更に、出発細胞集団は、増殖に直接使用しても、又は後の時点で使用するために凍結及び貯蔵してもよい。血液細胞集団をＣＤ３４＋細胞で富化するための方法としては、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ（ＣＤ３４＋直接単離キット、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ，Ｇｌａｄｂａｃｈ，ドイツ）又はＢａｘｔｅｒ（Ｉｓｏｌｅｘ  ３０００）により市販されているキットが挙げられる。
【０１１１】
本明細書で用いる化合物、更には細胞増殖剤は、培養に用いる基材又は支持体に固定した増殖培地に添加してもよい。
【０１１２】
幹細胞の増殖は、組成の点では、天然培地、半合成培地、又は合成培地中で行うことができ、形状の点では、固体培地、半固体培地、又は液体培地であってよく、及び上記の細胞増殖因子の混合物を補充した、造血幹細胞及び／又は造血前駆体細胞の培養に使用される任意の栄養培地であってもよい。そのような培地は、典型的には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素、アミノ酸、ビタミン、サイトカイン、ホルモン、抗生物質、血清、脂肪酸、サッカリド等を含む。培養には、必要であれば、他の化学的成分又は生物的成分を単独で又は組み合わせて配合してもよい。培地に配合されるそのような成分は、ウシ胎仔血清、ヒト血清、ウマ血清、インスリン、トランスフェリン、ラクトフェリン、コレステロール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、２?メルカプトエタノール、ウシ血清アルブミン、ピルビン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、各種ビタミン、各種アミノ酸、寒天、アガロース、コラーゲン、メチルセルロース、各種サイトカイン、各種増殖因子等であってよい。ＨＳＣの増殖法に適切なそのような基本培地の例としては、限定されるものではないが、ＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）Ｓｅｒｕｍ-Ｆｒｅｅ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＦＥＭ）（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、カナダ）、ＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）Ｈ３０００-Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、カナダ）、ＣｅｌｌＧｒｏ（商標）ＳＣＧＭ（ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）、ＳｔｅｍＰｒｏ（商標）-３４  ＳＦＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、Ｈａｍ’ｓ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｈ１２  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ１２、ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地、イーグル最少必須培地（ＥＭＥＭ）、αＭＥＭ培地（アルファ変法イーグル最少必須培地）、ＲＰＭＩ１６４０培地、Ｉｓｏｃｏｖｅ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＩＭＤＭ）、ＳｔｅｍＰｒｏ３４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｘ?ＶＩＶＯ  １０（Ｃａｍｂｒｅｘ）、Ｘ-ＶＩＶＯ  １５（Ｃａｍｂｒｅｘ）、及びＳｔｅｍｌｉｎｅ  ＩＩ（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）等が挙げられる。
【０１１３】
幹細胞及び／又は前駆細胞は、動物細胞培養に一般的に使用されている培養容器、例えば、ペトリ皿、フラスコ、プラスチックバッグ、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）バッグ中で培養することができ、これらは、任意で細胞外マトリックス又は細胞接着分子で事前コーティングされていてもよい。そのようなコーティング用の材料は、コラーゲンＩ〜ＸＩＸ、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン１〜１２、窒素、テネイシン、トロンボスポンジン、フォンビルブラント因子、オステオポニン（ｏｓｔｅｏｐｏｎｉｎ）、フィブリノゲン、各種エラスチン、各種プロテオグリカン、各種カドヘリン、デスモコリン、デスモグレイン、各種インテグリン、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、Ｌ−セレクチン、免疫グロブリンスーパーファミリー、マトリゲル、ポリ−Ｄ−リシン、ポリ−Ｌ−リシン、キチン、キトサン、セファロース、アルギン酸ゲル、ヒドロゲル、又はそれらのフラグメントであってよい。そのようなコーティング材料は、人工改変アミノ酸配列を有する組み換え材料であってもよい。造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、培地組成及びｐＨ等を機械的に制御することができ、高密度培養を得ることができるバイオリアクターを用いることにより培養してもよい（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｒ  Ｍ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：６７６０，１９９１；Ｋｏｌｌｅｒ  Ｍ  Ｒ，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２１：６５３，１９９８；  Ｋｏｌｌｅｒ，Ｍ  Ｒ，Ｂｌｏｏｄ，８２：３７８，１９９３；Ａｓｔｏｒｉ  Ｇ，Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，３５：１１０１，２００５）。これらの出版物及びその内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
出発細胞集団、具体的には、ＣＤ３４＋富化細胞は、ＨＳＣ増殖のための条件下で、例えば、２〜２１日間、及び／又は、指示された倍数増殖及び特徴的細胞集団が得られるまで増殖させる。特定の一実施態様において、細胞は、エクスビボでＨＳＣ増殖のための条件下で２１日以下、１２日間、１０日間、又は７日間増殖させる。
【０１１５】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含んでいてもよい。多くの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤が当該技術分野で知られている。薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、製剤を必要とする対象に認容されなければならないことは、当業者に理解されるだろう。各担体及び／又は賦形剤の割合は、熟練した実施者が標準的薬務に従って決定することができる。
【０１１６】
投与の一貫性を確保するために、本開示の実施形態では、医薬組成物は、個別の投薬単位の形態であり、製薬分野で周知の方法のいずれかにより調製してよい。全ての方法は、活性化合物を液体担体又は固体担体又はその両方と会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形するステップを含む。
【０１１７】
本開示の化合物及び増殖細胞は、非経口投与用、例えば、ボーラス注射又は連続注入等の注入用に製剤化してもよく、アンプル、予め充填してある注射器、小容量注入、或いは追加の保存料を有する又は有しない多回用量容器内で投薬単位の形態で存在してもよい。組成物は、本明細書に記載の方法で用いるための任意の従来の方法で製剤化する。投与は、有効であることが当業者に知られている任意の経路経由で行う。例えば、組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内）、筋肉内注射、腹腔内注射り、経皮、体外、鼻腔内、又は局所投与する。
【０１１８】
以下の実施例は、本開示の化合物の調製及び使用の詳細を更に説明するために提供する。これらは、決して本開示の範囲を制限することを意図したものではなく、そのように解釈されるべきではない。更に、以下の実施例に記載される化合物は、開示されていると見なされる属のみを形成すると解釈されてはならず、化合物又はそれらの部分の任意の組み合わせ自体も属を形成することができる。
【実施例】
【０１１９】
スキーム１：本発明の化合物（Ｘ＝Ｓ）の一般合成
【化１２】
2021501582.tif 000017
一般式Ｖの化合物は、エタノール又はＤＭＦ等の溶媒中、塩基の存在下で２−メルカプトアセトアミド誘導体ＩＩＩ又はＩＶを用いて、化合物ＩＩ、オルトハロ−ピリジンカルボニトリル（Ｖ１又はＶ２又はＷ＝Ｎ）、又は２−ハロベンゾニトリル（Ｖ１、Ｖ２、Ｗ＝Ｃ、Ｒ２＝Ｈ）を濃縮することにより、調製することができる。
【０１２０】
スキーム２：本発明の化合物（Ｘ＝Ｏ）の一般合成
【化１３】
2021501582.tif 000018
一般式ＩＸの化合物は、エタノール等の溶媒中、塩基の存在下で２−メルカプトアセトアミド誘導体ＶＩＩを用いて、化合物ＶＩ、オルトハロ−ピリジンカルボニトリル（Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、又は（ＣＨ２）３−５リンカーを介してＲ１に結合）を濃縮し、続いてより強い塩基の存在下で中間体ＶＩＩＩを環化することにより、調製することができる。
【０１２１】
化学実験
本明細書で使用される略語又は記号は、以下を含む。ＡｃＯＨ：酢酸、ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルアミン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＯＨ：メタノール、Ｈｅｘ：ヘキサン、ＭＳ：質量分析、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１２２】
［実施例］
本発明の他の特徴は、実施例として本発明の原理を説明する以下の非限定的な実施例から明らかになるであろう。当業者によく知られているように、反応は、反応成分を空気及び湿気から保護する必要がある場合、不活性雰囲気（窒素又はアルゴン）中で行う。温度は摂氏（℃）で示す。以下の実施例で使用される反応物は、本明細書に記載されるように得てもよく、又は本明細書に記載されない場合、それ自体が市販（表ではＡ０として記載）であるか、又は当該技術分野で既知の方法により市販材料から調製してもよい。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ｉｓｃｏ  Ｒｆ装置を用いてシリカ（ＳｉＯ２）で行う。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレイ質量分析を用いて記録する。ＮＭＲは、５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ装置又は４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ装置で記録する。分取ＨＰＬＣは、次のいずれかの条件でＡｇｉｌｅｎｔ装置を用いて実行する：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、２１×１００ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ、９５％水＋０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ、５％水＋０．１％ギ酸
流量：２０ｍＬ／分、室温
収集波長＝２２０及び２５４ｎｍ
条件Ａ
移動相：０〜３分：アイソクラティック３０％溶媒Ｂ、その後、１００％溶媒Ｂまで１２分勾配、最終５分：１００％溶媒Ｂ
条件Ｂ
移動相：０〜２分：アイソクラティック３０％溶媒Ｂ、その後、１００％溶媒Ｂまで８分勾配、最終２分：１００％溶媒Ｂ
【０１２３】
実施例１：中間体１．４の調製（一般手順Ａ１）
【化１４】
2021501582.tif 000019
【０１２４】
ステップ１
ＥｔＯＨ（４．１６ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０重量％、２．８５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のエーテル（５１ｍＬ）の氷冷懸濁液にゆっくりと加える。追加のＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）を加える。次に、１．１（５．０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（５．０２ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）との混合物を滴下する（５５分）。追加のエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。エーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過する。固体をエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、ナトリウム塩１．２を得る。1.2;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 1.56 (quin, J=7.90 Hz, 2 H), 1.87 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 2.24 (td, J=7.30, 0.95 Hz, 2 H), 8.50, 8.87 (2s, 1 H).
【０１２５】
ステップ２
２−シアノアセトアミド（４．５８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２７．５ｍＬ）を１．２（７．３０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）に加え、続いてピペリジン−１−イウム酢酸（１．３８ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．４ｍＬ）（ピペリジン（０．８１ｇ、０．９４ｍＬ）を水（１．４ｍＬ）中のＡｃＯＨ（０．５７ｇ、０．５４ｍＬ）に加えることにより調製）を加える。混合物を２時間加熱還流し、室温まで温める（一晩）。ＡｃＯＨを加えてｐＨを５に調整する。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、濾過する。固体を水で洗浄し、風乾してピリドン１．３を得る。1.3; m/z = 161.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.03 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.41 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 12.62 (br. s., 1 H).
【０１２６】
ステップ３
ピリドン１．３（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１．７５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）中のＰＣｌ５（０．３９０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加える。混合物を２．５時間加熱還流する。冷却した混合物を氷と水の混合物（７５ｍＬ）に注ぐ。混合物を、固体Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ７−８）を加えて塩基性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、２−クロロピリジン１．４を得る。1.4; MS: m/z = 179.3/181.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.11 (quin, J=7.65 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=7.57 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H).
【０１２７】
実施例２：中間体２．４の調製（手順Ａ２）
【化１５】
2021501582.tif 000020
【０１２８】
ステップ１
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．６ｍＬ）中の酸２，１（０．６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、（ＣＯＣｌ）２（０．４６６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１０．３０μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合物を室温で６時間撹拌してから減圧下で濃縮して塩化アシル２．２を得る。
【０１２９】
ステップ２
塩化アシル２．２（６４９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を氷冷ＮＨ４ＯＨ溶液（１．６０ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を０℃で４５分間撹拌する。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを加える（１００ｍＬ）。相が分離する。有機層を水（２×）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、アミド２．３を得る。2.3; MS: m/z = 225.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.95 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 8.39 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H).
【０１３０】
ステップ３
（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．３０８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中のアミド２．３（４４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液／懸濁液にすばやく加える。混合物を０℃で２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を室温で５分間撹拌する。相が分離する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、クロロピリジン２．４を得る。2.4; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 9.09 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H), 9.16 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H).
【０１３１】
実施例３：中間体３．５の調製（手順Ａ３）
【化１６】
2021501582.tif 000021
【０１３２】
ステップ１
（ＣＯＣｌ）２（１．２８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）中の酸３．１（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化アシル３．２を得る。化合物は次の反応でそのまま使用する。
【０１３３】
ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中の塩化アシル３．２（１．１３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に冷ＮＨ４ＯＨ溶液（４．８６ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）をすばやく加える。混合物を０℃で４５分間撹拌する。粗混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。水層を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２×）で再抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、アミド３．３を得る。3.3; MS: m/z = 137.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.34 (d, J=0.63 Hz, 3 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=1.58 Hz, 1 H).
【０１３４】
ステップ３
ＡｃＯＨ（４．９ｍＬ）中のアミド３．３（５３８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の冷溶液にＨ２Ｏ２（０．９０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌してから８０℃で４時間加熱する。混合物を氷浴で冷却し、ＫＩ−デンプン紙で測定して過酸化物の痕跡がなくなるまで２０％Ｎａ２ＳＯ３溶液を加える。次に、１５Ｎ  ＮＨ４ＯＨを加えて、混合物を塩基性化する。得られた懸濁液を室温まで温め、濾過し、固体を水で洗浄する。固体を空気中で乾燥させて、３．４を得る。3.4; MS: m/z = 153.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.29 (d, J=0.63 Hz, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 8.15 (br. s., 1 H), 8.24 - 8.29 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H).
【０１３５】
ステップ４
ピリジン１−オキシド３．４（３０６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を冷ＰＯＣｌ３（約５℃）（１．８７ｍＬ、２０．１１ｍｍｏｌ）に加える。得られた懸濁液を６０℃で４時間及び１００℃で２．５時間加熱する。冷却した反応混合物を氷と水の混合物（５０ｍＬ）に注ぎ、激しく撹拌する。約７のｐＨとするために固体Ｎａ２ＣＯ３を加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、最初に６−クロロ異性体３．６、次に２−クロロ異性体３．５を得る。3.6: MS: m/z = 153.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 2.46 (d, J=0.63 Hz, 3 H), 7.82 (dq, J=2.21, 0.90 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H); 3.5: MS: m/z = 153.3/155.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 2.40 (t, J=0.60 Hz, 3 H), 7.82 (dq, J=2.20, 0.60 Hz, 1 H), 8.43 (dq, J=2.52, 0.90 Hz, 1 H).
【０１３６】
実施例４：中間体４．２の調製（手順Ａ４）
【化１７】
2021501582.tif 000022
【０１３７】
ステップ１
４．１（１．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ；Ｍ．Ｇｒａｆｆｎｅｒ−Ｎｏｒｄｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２３９１）のＤＭＦ溶液（１１．２ｍＬ）を、７０℃に維持された亜硝酸イソアミル（１．１３ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．７ｍＬ）に１０分かけて加える。１．５時間後、温度を８５°Ｃに上げて１８時間維持する。追加量の亜硝酸イソアミル（３．５ｍＬ、２５．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、４．２を得る。4.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 8.28 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.21 Hz, 1 H).
【０１３８】
実施例５：中間体５．４の調製（手順Ａ５）
【化１８】
2021501582.tif 000023
ステップ１
（ＣＯＣｌ）２（０．４９ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８．７μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を５．１（５０６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，１１８６９）のＣＨ２Ｃｌ２（１１．２ｍＬ）の懸濁液に室温で加える。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、５．２を得る。5.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 8.15 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H).
【０１３９】
ステップ２
５．２（５４７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を、ＮＨ４ＯＨ（１５Ｍ）（１．４９ｍＬ、２２．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン氷冷溶液（１．０ｍＬ）に滴下する。混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を水（１２５ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して５．３を得る。5.3; MS: m/z: 分子ピークは観察されなかった。; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 6.11 (br. s., 1 H), 6.42 (br. s., 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
【０１４０】
ステップ３
Ｅｔ３Ｎ（０．６５４ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、５．３（４０５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液／溶液に滴下する。反応混合物を０℃で１．７５時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を５分間激しく撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈する。相が分離する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、５．４を得る。5.4; MS: m/z =分子ピークは観察されなかった。; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 7.94 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
【０１４１】
実施例６：中間体６．４の調製（手順Ａ６）
【化１９】
2021501582.tif 000024
【０１４２】
ステップ１
（ＣＯＣｌ）２（１．９１ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１２ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の６．１（１．３５ｇ，３．１１ｍｍｏｌ；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，１１８６９）の溶液に室温で加える。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を、安定した重量になるまで高真空ポンプで保持し、６．２を得る。6.2; (500 MHz, CDCl3) ppm 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.08 (dq, J=8.2, 0.06 Hz, 1 H).
【０１４３】
ステップ２
６．２（７５９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３．１ｍＬ）溶液を、ＮＨ４ＯＨ（１５Ｍ）の氷冷溶液（２．１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）に滴下する。混合物を０℃で１時間撹拌する。混合物を水（１２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、６．３を得る。6.3; MS: m/z = 225.1/227.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 5.68 (br. s., 1 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.77 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.51, 0.63 Hz, 1 H).
【０１４４】
ステップ３
（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．２３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８．３ｍＬ）中の６．３（２８１ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液／懸濁液に滴下する。混合物を０℃で２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を室温で５分間撹拌する。相が分離する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、６．４を得る。6.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.87 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.61 Hz, 1 H).
【０１４５】
実施例７：中間体７．２の調製（手順Ａ７）
【化２０】
2021501582.tif 000025
【０１４６】
ステップ１
７．１（３０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ；Ｖ．Ｊ．Ｃｏｌａｎｄｒｅａ，国際出願第２００５／０５８８４８号）、ＳＯＣｌ２（６．９ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．６８ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩（１４時間）加熱還流する。冷却した混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に入れ、溶液を飽和ＮａＨＣＯ溶液及びブラインの１：１混合物で洗浄し（３×）、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、７．２を得る。7.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.44 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 4.47 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 8.58 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０１４７】
実施例８：中間体８．２の調製（手順Ａ８）
【化２１】
2021501582.tif 000026
【０１４８】
ステップ１
ＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の８．１（１．７０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．７４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（０．０３１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気する（Ｂ．Ｖａｎ  Ｗａｇｅｎｅｎ，米国出願第２００３／５５０８５号）。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１８９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再度脱気し、次いで１２５℃で５時間加熱する。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を珪藻土を通じて濾過する（ケーキをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄する）。濾液を水と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の混合物（３／１）で２回、及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、８．２を得る。8.2; MS: m/z = 153.1/155.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.60 (s, 3 H), 7.34 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H).
【０１４９】
実施例９：中間体９．３の調製（一般手順Ｂ１）
【化２２】
2021501582.tif 000027
【０１５０】
ステップ１
２−メルカプト酢酸９．１（０．６７９ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン９．２（０．９２６ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で５時間加熱する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃに入れ、溶液を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、チオール９．３を得る。9.3; MS: m/z = 186.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.95 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=5.87 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=9.39, 5.48 Hz, 2 H), 10.13 (s, 1 H).
【０１５１】
実施例１０：中間体１０．４の調製（一般手順Ｂ２）
【化２３】
2021501582.tif 000028
【０１５２】
ステップ１
ＣＨ２Ｃｌ２（２１．６ｍＬ）中の酸１０．１（１．４５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）と（ＣＯＣｌ）２（１．８９２ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＤＭＦ（０．０４２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体１０．２を得る。10.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 2.44 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H).
【０１５３】
ステップ２
ＤＩＰＥＡ（０．７１７ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中の１０．２（５６９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び１０．３（３６９ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下する。混合物を０℃で１時間及び室温で１時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、溶液を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して中間体１０．４を得る。10.4; MS: m/z = 211.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.37 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=7.43, 5.09 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J=8.20, 7.40, 1.96 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.32 (ddd, J=4.70, 2.00, 1.00 Hz, 1 H), 10.71 (s, 1 H).
【０１５４】
実施例１１：中間体１１．３の調製（一般手順Ｂ３）
【化２４】
2021501582.tif 000029
【０１５５】
ステップ１
１０．２（０．８４８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．８ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８．４ｍＬ）及びピリジン（０．４５０ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）中の１１．１（０．３８１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に滴下する。混合物を０℃で１．５時間撹拌する。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、１１．２を得る。11.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.92 (t, J=7.09 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 4.32 (t, J=6.94 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.08 (br. s., 1 H).
【０１５６】
ステップ２
Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）中の１１．２（３５６ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に室温で加える。混合物を室温で一晩（２０時間）撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（ｐＨ＜２）で酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して１１．３を得る。11.3; MS: m/z 212.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 1.39 (br. s., 1 H), 2.03 (t, J=9.30 Hz, 1 H), 2.86 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.41 (d, J=9.14 Hz, 2 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.46 (br. s., 1 H).
【０１５７】
実施例１２：化合物１００２の調製（一般手順Ｃ１）
【化２５】
2021501582.tif 000030
【０１５８】
ステップ１
ＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中のクロロピリジン１．４（３０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、チオール９．３（３４．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５８．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物を、４．５時間加熱還流する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。ＭｅＯＨとＣＨＣｌ３の混合物中で残留物を再結晶化し、化合物１００２を得る。1002; MS: m/z = 328.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.43 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.60 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.29 (br. s, 2 H), 7.69 (dd, J=9.00, 5.09 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
【０１５９】
実施例１３：化合物１００３の調製（一般手順Ｃ２）
【化２６】
2021501582.tif 000031
【０１６０】
ステップ１
ＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）中のクロロピリジン１３．１（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、チオール１３．２（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７９．５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流する。冷却した混合物を水（１５ｍＬ）で希釈する。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、次いで濾過し、固体を数滴のＭｅＯＨ及びヘキサンで洗浄して化合物１００３を生成する。1003; MS: m/z = 347.9/349.7 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.09 (t, J=7.41 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.88 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
【０１６１】
実施例１４：化合物１００９の調製（一般手順Ｃ３）
【化２７】
2021501582.tif 000032
【０１６２】
ステップ１
３．５（４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、チオール１３．２（４８．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（２．６ｍＬ）を５．５時間加熱還流する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して化合物１００９を得る。1009; MS: m/z = 284.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.07 (tt, J=7.37, 1.14 Hz, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 4 H), 7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.32 (dd, J=2.05, 0.79 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
【０１６３】
実施例１５：化合物１０４９の調製（一般手順Ｃ４）
【化２８】
2021501582.tif 000033
【０１６４】
ステップ１
ＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）中の５．４（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、チオール１５．１（４１．１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５０．２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで３時間加熱還流する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、溶液を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により更に精製して、化合物１０４９を得る。1049; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.48 (br. s., 2 H), 7.53 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
【０１６５】
実施例１６：化合物１１１８の調製（一般手順Ｃ５）
【化２９】
2021501582.tif 000034
【０１６６】
ステップ１
ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）中の１６．１（２２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、チオール１３．２（２８．６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、及びＫ２Ｃ０３（５６．２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、化合物１１１８を得る。1118; MS: m/z = 283.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.44 (s, 3 H), 7.06 (tt, J=7.40, 1.17 Hz, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 7.31 (dd, J=8.61, 7.43 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.80, 0.98 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H).
【０１６７】
実施例１７：化合物１０５５の調製（一般手順Ｄ）
【化３０】
2021501582.tif 000035
【０１６８】
ステップ１
ジオキサン（１．１５ｍＬ）及び水（０．２８７ｍＬ）中の化合物１０３７（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ボロン酸１７．１（４４．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４９．８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の脱気（真空からアルゴン、３×）した部分溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．９１ｍｇ、６．０１μｍｏｌ）を室温で加える。混合物を再び脱気し、８５℃で２１時間加熱する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に入れ、水（３０ｍＬ）を加える。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。固体をＣＨＣｌ３とＭｅＯＨの１：１混合物中で再結晶して、化合物１０５５を得る。1055; MS: m/z = 415.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.02, 5.28 Hz, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.78 (dt, J=7.04, 2.15 Hz, 1 H), 7.99 - 8.12 (m, 2 H), 8.58 (dd, J=4.70, 1.57 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.04 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 9.72 (s, 1 H).
【０１６９】
実施例１８：化合物１０２０の調製
【化３１】
2021501582.tif 000036
【０１７０】
ステップ１
ＴＨＦ（０．７２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．７２ｍＬ）中の化合物１０１２（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２．７３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物へＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）とエチニルトリメチルシラン（１０１μＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）を順次加える。混合物にＮ２を流し、１１０℃で２．５時間加熱する。冷却した混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。水層を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して１８．１を得る。18.1; MS: m/z = 367.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 0.22 - 0.32 (m, 9 H), 7.55 (s, 2 H), 7.77 (br. s., 2 H), 8.71 - 8.77 (m, 2 H), 9.84 (s, 1 H).
【０１７１】
ステップ２
１８．１（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（３７．７ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに溶解した残渣を水で希釈する。得られた懸濁液を濾過し、固体を空気中で乾燥させて、化合物１０２０を得る。1020; MS: m/z = 295.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 4.50 (s, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.76 (br. s., 1 H), 8.44 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.80 (m, 1 H), 9.84 (br. s., 1 H).
【０１７２】
実施例１９：化合物１０２１の調製
【化３２】
2021501582.tif 000037
【０１７３】
ステップ１
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０２０（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ  １０％  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｔｙｐｅ，５０％ｗｅｔの懸濁液を水素雰囲気下で４５分間撹拌する。混合物を０．４５μｍのフィルターユニットで濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、濃縮して化合物１０２１を得る。1021; MS: m/z = 299.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 1.28 (t, J=7.57 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.57 Hz, 2 H), 7.52 (s, 2 H), 7.75 - 7.77 (m, 2 H), 8.41 - 8.44 (m, 3 H), 8.59 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H).
【０１７４】
実施例２０：化合物１０９０の調製
【化３３】
2021501582.tif 000038
【０１７５】
ステップ１
ＤＭＥ−水（２：１、３ｍＬ）中の１００３（２５．７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルボロン酸（７．８μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４７．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉可能なバイアル中でＮ２流により５分間パージする。この混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．５３ｍｇ、７．３８μｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波照射下で９０℃で４時間加熱する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、１０９０を得る。1090; MS: m/z = 310.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.22 (s, 3 H), 5.27 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.33 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.43 Hz, 2 H), 8.66 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
【０１７６】
実施例２１：化合物１１０３の調製
【化３４】
2021501582.tif 000039
【０１７７】
ステップ１
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物１０９０（５７．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ  １０％  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｔｙｐｅ，５０％ｗｅｔ（２０ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、化合物１１０３を得る。1103; MS: m/z = 312.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.31 (d, J=6.65 Hz, 6 H), 3.09 (dt, J=13.89, 6.75 Hz, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 4 H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
【０１７８】
実施例２２：化合物１１１１の調製
【化３５】
2021501582.tif 000040
【０１７９】
ステップ１
トルエン／水（５／１）（３．３ｍＬ）中の化合物１００３（５６．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（６０．２μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）、及びＫ２Ｃ０３（４５．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密閉可能なバイアル中でＮ２流により１０分間パージする。この混合物にＰｄ（Ｐｈ３）４（４．７２ｍｇ、４．０９μｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、混合物を１０５℃で２３時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。反応が完了していないため、残留物を同じ反応条件（１５時間加熱）に再度晒す。粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、次いでシリカゲル（３％Ｅｔ３Ｎを含むＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５０／５０））のパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、化合物１１１１を得る。1111; MS: m/z = 310.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.53 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 5.10 - 5.19 (m, 2 H), 5.97 - 6.11 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.35 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.65 - 7.73 (m, 2 H), 8.34 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
【０１８０】
実施例２３：化合物１１１２の調製
【化３６】
2021501582.tif 000041
【０１８１】
ステップ１
トルエン／水（１０／１）（１．５７ｍＬ）中の化合物１００３（２９．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、トリエチルボラン（３４．２μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、及びジ（（３Ｓ、５Ｓ、７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１．５３ｍｇ、４．２８μｍ）の懸濁液を、密閉可能なバイアル中でＮ２流により５分間パージする。この混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９８０ｍｇ、１．０７０μｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、混合物を１０５℃で１７時間加熱する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、化合物１１１２を得る。1112; MS: m/z = 298.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.28 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.70 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 4 H), 7.69 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
【０１８２】
実施例２４：化合物１１３４の調製
【化３７】
2021501582.tif 000042
【０１８３】
ステップ１
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物１１１１（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ  １０％  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｔｙｐｅ，５０％ｗｅｔ（１０．３ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。混合物を濾過し（０．４５μｍフィルターユニット）、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、化合物１１３４を得る。1134; MS: m/z = 312.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.94 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.69 (dq, J=15.06, 7.24 Hz, 2 H), 2.67 - 2.74 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 4 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 8.36 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
【０１８４】
実施例２５：化合物１１５３の調製（一般手順Ｅ）
【化３８】
2021501582.tif 000043
【０１８５】
ステップ１
ＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中の１．４（７５ｍｇ、０，４２０ｍｍｏｌ）、２５．１（６６．６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍ．Ｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，８６，４２０）及びＮａ２ＣＯ３（４６．７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して、２５．２を得る。25.2; MS: m/z = 294.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.06 (quin, J=7.65 Hz, 2 H), 2.85 (td, J=7.49, 3.63 Hz, 4 H), 5.06 (s, 2 H), 7.06 (t, J=7.41 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.20 Hz, 2 H), 7.56 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H).
【０１８６】
ステップ２
ｔ−ＢｕＯＫ（４５．４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の２５．２（９５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を２時間加熱還流する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２〜１５％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、化合物１１５３を生成する。1153; MS: m/z = 294.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.14 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=7.25 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=7.57 Hz, 2 H), 6.33 (s, 2 H), 7.04 (tt, J=7.57, 0.95 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J=7.57, 1.26 Hz, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H).
【０１８７】
ＭＳ及びＮＭＲデータのリスト
化合物１００１; MS: m/z = 310.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.14 (quin, J=7.49 Hz, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 4 H), 7.06 (tt, J=7.57, 0.95 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.51, 1.30 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
【０１８８】
化合物１００２; 実施例１２に記載
【０１８９】
化合物１００３; MS: 実施例１３に記載
【０１９０】
化合物１００４; MS: m/z = 304.1/306.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.09 (tt, J=7.25, 1.26 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.65 - 8.76 (m, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
【０１９１】
化合物１００５; MS: m/z = 298.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.36 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 7.06 (tt, J=7.33, 1.18 Hz, 1 H) 7.27 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H) 7.68 (dd, J=8.83, 1.26 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H)
【０１９２】
化合物１００６; MS: m/z = 311.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.14 (quin, J=7.49 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.25 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.25 Hz, 2 H), 7.35 (dd, J=8.51, 4.73 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 8.09 (ddd, J=8.35, 2.52, 1.42 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J=4.73, 1.58 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H).
【０１９３】
化合物１００７; MS: m/z = 311.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=7.04, 5.09 Hz, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 7.80 (ddd, J=8.00, 6.70, 1.56 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.35 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H).
【０１９４】
化合物１００８; MS: m/z = 338.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10 (tt, J=7.41, 1.26 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 7.52 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.97 - 9.10 (m, 2 H), 9.61 (s, 1 H).
【０１９５】
化合物１００９; 実施例１４に記載
【０１９６】
化合物１０１０; MS: m/z = 288.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.09 (tt, J=7.41, 0.90 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.33 (t, J=7.88 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.46 (dd, J=9.62, 2.68 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J=2.84, 0.95 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H).
【０１９７】
化合物１０１１; MS: m/z = 305.2/307.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.54 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=6.31 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H).
【０１９８】
化合物１０１２; MS: m/z = 349.1/351.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.54 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.80 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
【０１９９】
化合物１０１３; MS: m/z = 339.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.69 (s, 2 H), 7.76 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.45 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 9.06 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.09 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
【０２００】
化合物１０１４; MS: m/z = 311.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.14 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.60 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.41 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 9.69 (s, 1 H).
【０２０１】
化合物１０１５; MS: m/z = 339.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.38 (dd, J=8.04, 4.89 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 2 H), 8.09 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=4.10 Hz, 1 H), 8.89 (br. s., 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H).
【０２０２】
化合物１０１６; MS: m/z = 295.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10 (tt, J=7.60, 0.90 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.51, 1.26 Hz, 2 H), 8.99 - 9.08 (m, 2 H), 9.63 (s, 1 H).
【０２０３】
化合物１０１７; MS: m/z = 382.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 2.70 (t, J=7.09 Hz, 2 H), 3.59 (td, J=7.17, 5.20 Hz, 2 H), 4.62 (t, J=5.20 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.58 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 9.04 (d, J=0.95 Hz, 2 H), 9.55 (s, 1 H).
【０２０４】
化合物１０１８; MS: m/z = 382.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 3.28 (s, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 7.28 (d, J=8.83 Hz, 2 H), 7.53 (s, 2 H), 7.68 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.94 - 9.08 (m, 2 H), 9.63 (s, 1 H).
【０２０５】
化合物１０１９; MS: m/z = 368.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 4.47 (d, J=5.67 Hz, 2 H), 5.11 (t, J=5.83 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.64 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.97 - 9.08 (m, 2 H), 9.58 (s, 1 H).
【０２０６】
化合物１０２０; 実施例１８に記載
【０２０７】
化合物１０２１; 実施例１９に記載
【０２０８】
化合物１０２２ MS: m/z = 339.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.15 (td, J=5.99, 0.95 Hz, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 8.06 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=4.89, 1.10 Hz, 1 H) 9.00 - 9.10 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
【０２０９】
化合物１０２３ MS: m/z = 359.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.25 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 6.87 (s, 1 H) 7.21 (br. s., 2 H) 8.72 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.57 Hz, 1 H).
【０２１０】
化合物１０２４ MS: m/z = 366.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 1.19 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 7.18 (m, J=8.83 Hz, 2 H) 7.50 (s, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 9.04 (s, 2 H) 9.55 (s, 1 H).
【０２１１】
化合物１０２５; MS: m/z = 338.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 7.11 (tt, J=7.30, 1.30 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.72 (br. d, J=0.60 Hz, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H).
【０２１２】
化合物１０２６; MS: m/z = 339.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.60 (s, 2 H), 7.76 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.46 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.76 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 10.13 (br. s., 1 H).
【０２１３】
化合物１０２７; MS: m/z = 338 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.97 (s, 2 H), 7.11 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=8.41, 0.98 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H).
【０２１４】
化合物１０２８; MS: m/z = 339.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.14 (s, 2 H), 7.77 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 10.07 (br. s., 1 H).
【０２１５】
化合物１０２９; MS: 394.9 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.59 (s, 2 H) 7.80 (dd, J=8.80, 2.15 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 9.30 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H).
【０２１６】
化合物１０３０; MS: 414.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 4 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 8.99 - 9.09 (m, 2 H) 9.70 (s, 1 H).
【０２１７】
化合物１０３１; MS: 444.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5.10 (s, 2 H) 6.75 (dt, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 (s, 2 H) 9.05 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 9.58 (s, 1 H).
【０２１８】
化合物１０３２; MS: 424.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.19 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 4.08 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 7.22 (m, J=8.61 Hz, 2 H) 7.52 (s, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 9.04 (s, 2 H) 9.61 (s, 1 H).
【０２１９】
化合物１０３３; MS: 444.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.76 (s, 3 H) 7.10 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 4 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 9.03 (s, 2 H) 9.57 (s, 1 H).
【０２２０】
化合物１０３４; MS: m/z = 337.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.08 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.61, 1.17 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H).
【０２２１】
化合物１０３５; MS: m/z = 338.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.61 (s, 2 H), 7.78 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=5.09 Hz, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.91 (br. s., 1 H).
【０２２２】
化合物１０３６; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (dt, J=7.43, 1.96 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 9.02 - 9.09 (m, 2 H) 9.75 (s, 1 H).
【０２２３】
化合物１０３７; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.50 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.71 (s, 1 H).
【０２２４】
化合物１０３８; MS: m/z = 377.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.98 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.53 (s, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 8.98 - 9.06 (m, 2 H) 9.67 (s, 1 H).
【０２２５】
化合物１０３９; MS: m/z = 391.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.51 (s, 2 H) 7.67 - 7.80 (m, 2 H) 7.82 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 9.04 - 9.10 (m, 2 H) 9.36 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
【０２２６】
化合物１０４０; MS: m/z = 389.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.48 (s, 2 H) 7.55 (dd, J=8.41, 4.11 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.43, 1.17 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.24 - 8.35 (m, 1 H) 8.92 (dd, J=4.11, 1.76 Hz, 1 H) 9.05 (s, 2 H) 10.00 (s, 1 H).
【０２２７】
化合物１０４１; MS: m/z = 389.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.49 (dd, J=8.22, 4.30 Hz, 1 H) 7.62 (s, 2 H) 7.97 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 8.24 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.79 (dd, J=4.11, 1.76 Hz, 1 H) 9.01 - 9.11 (m, 2 H) 9.94 (s, 1 H).
【０２２８】
化合物１０４２; MS: m/z = 389.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.58 (td, J=7.53, 1.37 Hz, 1 H) 7.66 (td, J=7.53, 1.37 Hz, 3 H) 7.89 - 8.01 (m, 2 H) 8.70 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.01 - 9.11 (m, 2 H) 9.14 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
【０２２９】
化合物１０４３; MS: m/z = 389.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.40 - 7.69 (m, 3 H) 7.72 - 7.88 (m, 2 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H) 9.04 (br. s., 2 H) 10.14 (br. s., 1 H).
【０２３０】
化合物１０４４; MS: m/z = 342.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.39 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 4.41 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 7.09 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.61, 7.43 Hz, 2 H), 7.59 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.80, 0.98 Hz, 2 H), 9.14 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H).
【０２３１】
化合物１０４５; MS: m/z = 372.0/374.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.39 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.75 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H).
【０２３２】
化合物１０４６; MS: m/z = 396.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.78 (t, J=6.85 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.53 (t, J=6.85 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 9.04 (s, 2 H), 9.56 (s, 1 H).
【０２３３】
化合物１０４７; MS: m/z = 352.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.28 (s, 3 H), 7.14 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.57 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 9.03 (s, 2 H), 9.54 (s, 1 H).
【０２３４】
化合物１０４８; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.75 (s, 3 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 9.03 (s, 2 H), 9.51 (s, 1 H).
化合物1049; 実施例１５に記載
【０２３５】
化合物１０５０; MS: m/z = 413.9/415.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.02 (br. s., 2 H), 7.53 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.85 (s, 1 H).
【０２３６】
化合物１０５１; MS: m/z = 372.0/374.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.41 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.75 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
【０２３７】
化合物１０５２; MS: m/z = 350.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.28 (s, 3 H), 7.15 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.57 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H).
【０２３８】
化合物１０５３; MS: m/z = 369.9/371.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.01 (s, 2 H), 7.41 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
【０２３９】
化合物１０５４; MS: m/z = 350.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.29 (s, 3 H), 6.94 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H).
【０２４０】
化合物１０５５; 実施例１７に記載
【０２４１】
化合物１０５６; MS: m/z = 415.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 7.82 (dt, J=7.83, 1.76 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 8.61 - 8.70 (m, 2 H) 9.00 - 9.09 (m, 2 H) 9.75 (s, 1 H).
【０２４２】
化合物１０５７; MS: m/z = 415.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.46 (dd, J=7.83, 4.70 Hz, 1 H) 7.56 (br. s., 2 H) 7.72 (m, J=9.00 Hz, 2 H) 7.85 (m, J=8.61 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 9.74 (s, 1 H).
【０２４３】
化合物１０５８; MS: m/z = 415.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.58 (s, 2 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 8.56 - 8.62 (m, 2 H) 9.00 - 9.09 (m, 2 H) 9.79 (s, 1 H).
【０２４４】
化合物１０５９; MS: m/z = 414.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 (s, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.72 (dt, J=7.53, 1.71 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.96 Hz, 1 H) 9.02 - 9.06 (m, 2 H) 9.68 (s, 1 H).
【０２４５】
化合物１０６０; MS: m/z = 356.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 2 H) 9.02 (s, 2 H) 9.66 (br. s., 1 H).
【０２４６】
化合物１０６１; MS: m/z = 406.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.62 (s, 2 H) 7.68 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 9.00 - 9.11 (m, 2 H) 9.92 (s, 1 H).
【０２４７】
化合物１０６２; MS: m/z = 362.0/364.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.36 (s, 2 H), 7.50 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
【０２４８】
化合物１０６３; MS: m/z = 285.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.50 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 8.37 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H).
【０２４９】
化合物１０６４; MS: m/z = 412.9/414.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.46 (s, 2 H), 7.51 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H).
【０２５０】
化合物１０６５; MS: m/z = 351.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.28 (s, 3 H), 7.13 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
【０２５１】
化合物１０６６; MS: m/z = 371.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.38 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.46 (s, 2 H), 7.74 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H).
【０２５２】
化合物１０６７; MS: m/z = 338.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.37 (dd, J=8.22, 4.70 Hz, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.81 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H), 8.09 (ddd, J=8.31, 2.45, 1.37 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.29 (br. d, J=3.90 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.88 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H).
【０２５３】
化合物１０６８; MS: m/z = 318.1/320.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.36 (s, 2 H), 7.37 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J=2.15, 0.98 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.35, 0.78 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
【０２５４】
化合物１０６９; MS: m/z = 298.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.27 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 7.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
【０２５５】
化合物１０７０; MS: m/z = 353.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.44 (s, 3 H), 7.23 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.96 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.02 - 9.09 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H).
【０２５６】
化合物１０７１; MS: m/z = 369.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.84 (s, 3 H), 6.83 (dd, J=8.61, 0.78 Hz, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.96 (dd, J=8.61, 2.74 Hz, 1 H), 8.39 - 8.45 (m, 1 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 9.68 (s, 1 H).
【０２５７】
化合物１０７２; MS: m/z = 284.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.63 (s, 3 H), 6.80 (s, 2 H), 7.08 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.61, 7.43 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.61, 1.17 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
【０２５８】
化合物１０７３; MS: m/z = 318.1/320.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.63 (s, 3 H), 6.85 (s, 2 H), 7.38 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
【０２５９】
化合物１０７４; MS: m/z = 390.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.38 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.65 (ddd, J=9.10, 4.40, 2.54 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 9.01 - 9.06 (m, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
【０２６０】
化合物１０７５; MS: m/z = 374.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.39 (dt, J=10.56, 9.19 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 (br. s., 2 H) 7.85 (ddd, J=13.40, 7.53, 2.54 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.79 (br. s., 1 H).
【０２６１】
化合物１０７６; MS: 370.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.22 (d, J=1.96 Hz, 3 H) 7.09 (t, J=9.19 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=7.04, 2.35 Hz, 1 H) 9.02 (s, 2 H) 9.58 (s, 1 H).
【０２６２】
化合物１０７７; MS: m/z = 356.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 7.35 (td, J=8.12, 6.85 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.67 (dt, J=12.03, 2.20 Hz, 1 H) 9.00 - 9.07 (m, 2 H) 9.76 (s, 1 H).
【０２６３】
化合物１０７８; MS: m/z = 370.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.18 (s, 3 H) 7.20 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 2 H) 7.60 (dd, J=12.52, 1.96 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.68 (br. s., 1 H).
【０２６４】
化合物１０７９; MS: m/z = 374.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.91 (tt, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 7.64 (s, 2 H) 9.05 (dd, J=11.15, 1.76 Hz, 2 H) 9.89 (s, 1 H).
【０２６５】
化合物１０８０; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.75 (s, 3 H), 6.92 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H).
【０２６６】
化合物１０８１; MS: m/z = 340.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (q, J=7.56 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J=9.39 Hz, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 7.56 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).
【０２６７】
化合物１０８２; MS: m/z = 344.0/346.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.56 Hz, 4 H), 7.33 (s, 2 H), 7.36 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H).
【０２６８】
化合物１０８３; MS: m/z = 367.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.75 (s, 3 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.37 (s, 2 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
【０２６９】
化合物１０８４; MS: m/z = 422.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.35 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.57 (br. s, 2 H), 7.82 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 9.02 - 9.09 (m, 2 H), 9.80 (s, 1 H).
【０２７０】
化合物１０８５; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.75 (s, 3 H), 6.67 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.22 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.00, 1.56 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 7.54 (br. s, 2 H), 9.01 - 9.08 (m, 2 H), 9.57 (s, 1 H).
【０２７１】
化合物１０８６; MS: m/z = 404.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.16 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.18 (t, J=73.95 Hz, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.73 (d, J=9.39 Hz, 2 H), 8.97 - 9.11 (m, 2H), 9.71 (s, 1 H).
【０２７２】
化合物１０８７; MS: m/z = 402.0/404.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.84 (s, 3 H), 7.14 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.60 (dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.99 - 9.09 (m, 2 H), 9.62 (s, 1 H).
【０２７３】
化合物１０８８; MS: m/z = 356.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.19 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.44 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.00, 5.09 Hz, 2 H,) 8.72 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
【０２７４】
化合物１０８９; MS: m/z = 355.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.17 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
【０２７５】
化合物１０９０; 実施例２０に記載
【０２７６】
化合物１０９１; MS: m/z = 310.1 (MH+);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.80 (d, J=5.09 Hz, 2 H), 1.07 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 7.07 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 4 H), 7.69 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H).
【０２７７】
化合物１０９２; MS: m/z = 430.0 (MH+); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.95 - 7.03 (m, 4 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 (s, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 9.02 (s, 2 H) 9.64 (s, 1 H).
【０２７８】
化合物１０９３; MS: m/z = 372.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.12 (dt, J=9.10, 0.93 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.22 Hz, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 3 H) 7.90 (t, J=1.96 Hz, 1 H) 8.98 - 9.09 (m, 2 H) 9.75 (br. s., 1 H).
【０２７９】
化合物１０９４; MS: m/z = 352.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.29 (s, 3 H) 6.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 4 H) 9.02 (d, J=0.78 Hz, 2 H) 9.52 (s, 1 H).
【０２８０】
化合物１０９５; MS: m/z = 407.9 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.57 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.61 (br. s., 2 H) 7.69 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.00 - 9.08 (m, 2 H) 9.83 (br. s., 1 H).
【０２８１】
化合物１０９６; MS: m/z = 386.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.31 (s, 3 H) 7.34 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 7.71 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 9.64 (s, 1 H).
【０２８２】
化合物１０９７; MS: m/z = 388.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.12 (dd, J=8.61, 2.35 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.35 Hz, 3 H) 9.02 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 9.60 (s, 1 H) 10.15 (s, 1 H).
【０２８３】
化合物１０９８; MS: m/z = 382.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5.99 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.41, 2.15 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.47 (s, 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.51 (s, 1 H).
【０２８４】
化合物１０９９; MS: m/z = 396.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 6.79 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.46 (br. s., 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.44 (s, 1 H).
【０２８５】
化合物１１００; MS: m/z = 344.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.34 (dd, J=5.28, 1.37 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=5.28, 3.33 Hz, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 7.66 (dd, J=3.13, 1.57 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 10.08 (s, 1 H).
【０２８６】
化合物１１０１; MS: m/z = 409.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.78 (s, 3 H) 7.55 (s, 2 H) 7.70 (dd, J=9.00, 1.96 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
【０２８７】
化合物１１０２; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.76 (s, 2 H) 8.08 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 8.91 (s, 1 H) 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H).
【０２８８】
化合物１１０３; 実施例２１に記載
【０２８９】
化合物１１０４; MS: m/z = 324.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 2.88 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 4 H) 7.68 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).
【０２９０】
化合物１１０５; MS: m/z = 354.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.74 - 1.93 (m, 4 H), 2.87 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.24 (s, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H).
【０２９１】
化合物１１０６; MS: m/z = 342.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 2.87 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.29 (br. s., 2 H), 7.65 - 7.72 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 9.41 (br. s., 1 H).
【０２９２】
化合物１１０７; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.21 (t, J=4.70 Hz, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 8.68 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 10.42 (s, 1 H).
【０２９３】
化合物１１０８; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.70 (s, 2 H) 8.37 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=2.74, 1.57 Hz, 1 H) 9.01 - 9.06 (m, 1 H) 9.08 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 10.44 (s, 1 H).
【０２９４】
化合物１１０９; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.67 (s, 2 H) 8.89 (s, 1 H) 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 10.00 (s, 1 H).
【０２９５】
化合物１１１０; MS: m/z = 378.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.44 - 7.52 (m, 3 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.02 (s, 2 H) 9.64 (s, 1 H) 12.99 (s, 1 H).
【０２９６】
化合物１１１１; 実施例２２に記載
【０２９７】
化合物１１１２; 実施例２３に記載
【０２９８】
化合物１１１３; MS: m/z = 338.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.66 (br. s., 4 H), 1.85 (d, J=4.70 Hz, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 3.08 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 6.99 - 7.13 (m, 1 H), 7.21 - 7.37 (m, 4 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
【０２９９】
化合物１１１４; MS: m/z = 314.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 3.74 (br. s, 2 H), 6.90 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.26 (s, 2 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.30 (dd, J=2.15, 0.98 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
【０３００】
化合物１１１５; MS: m/z = 302.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.16 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.32 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
【０３０１】
化合物１１１６; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.75 (s, 3 H), 6.92 (br. s, 2 H), 6.93 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
【０３０２】
化合物１１１７; MS: m/z = 356.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.98 (s, 2 H), 7.19 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H).
【０３０３】
化合物１１１８; 実施例１６に記載
【０３０４】
化合物１１１９; MS: m/z = 313.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.13 (s, 2 H), 7.33 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
【０３０５】
化合物１１２０; MS: m/z = 301.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.19 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=9.00, 5.48 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H).
【０３０６】
化合物１１２１; MS: m/z = 386.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.82 (s, 3 H) 7.14 (dd, J=11.35, 8.61 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.46 - 7.62 (m, 3 H) 9.03 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 9.61 (s, 1 H).
【０３０７】
化合物１１２２; MS: m/z = 382.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.30 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 3.99 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.48 (s, 1 H).
【０３０８】
化合物１１２３; MS: m/z = 381.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.23 (br. s., 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.78 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=9.00 Hz, 3 H) 9.04 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
【０３０９】
化合物１１２４; MS: m/z = 395.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.76 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 7.58 (s, 2 H) 7.79 (s, 4 H) 8.32 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 9.77 (s, 1 H).
【０３１０】
化合物１１２５; MS: m/z = 396.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.82 (s, 3 H) 7.62 (s, 2 H) 7.85 - 7.96 (m, 4 H) 8.99 - 9.09 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
【０３１１】
化合物１１２６; MS: m/z = 381.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.86 (s, 6 H) 6.69 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 4 H) 8.99 (s, 2 H) 9.36 (s, 1 H).
【０３１２】
化合物１１２７; MS: m/z = 417 .0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.25 (s, 2 H) 7.62 (s, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 8.99 - 9.10 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
【０３１３】
化合物１１２８; MS: m/z = 357.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.58 (s, 2 H) 7.77 (td, J=8.71, 2.93 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=9.19, 4.11 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 8.99 - 9.08 (m, 2 H) 10.16 (s, 1 H).
【０３１４】
化合物１１２９; MS: m/z = 314.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.63 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 6.75 (br. s, 2 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.29 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
【０３１５】
化合物１１３０; MS: m/z = 315.0/317.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.23 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=7.83, 1.57 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.00 Hz, 3 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=9.00 Hz, 3 H), 7.92 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
【０３１６】
化合物１１３１; LCMS: m/z = 297.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.27 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 7.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.16 (s, 2 H), 7.34 (dd, J=8.22, 0.78 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
【０３１７】
化合物１１３２; MS: m/z = 361.0/363.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.24 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
【０３１８】
化合物１１３３; MS: m/z = 384.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.45 (s, 3 H), 7.24 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.65 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 9.02 (d, J=1.17 Hz, 2 H), 9.61 (s, 1 H).
【０３１９】
化合物１１３４; 実施例２４に記載
【０３２０】
化合物１１３５; MS: m/z = 348.2,/350.2 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 7.11 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.32 (br. s., 2 H), 7.58 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.42 (br. s., 1 H).
【０３２１】
化合物１１３６; MS: m/z = 401.0/403.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.84 (s, 3 H), 7.13 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.43 (s, 2 H), 7.60 (dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
【０３２２】
化合物１１３７; MS: m/z = 352.2 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.43 (s, 3 H), 7.42 (br. s., 2 H), 7.67 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 7.94 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 9.74 (br. s., 1 H).
【０３２３】
化合物１１３８; MS: m/z = 405.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.54 (s, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.81 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
【０３２４】
化合物１１３９; MS: m/z = 318.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.41 (s, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.33 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.38 (s, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
【０３２５】
化合物１１４０; MS: m/z = 298.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.28 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 6.87 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.28 - 8.32 (m, 1 H) 8.52 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 9.30 (s, 1 H).
【０３２６】
化合物１１４１; MS: m/z = 342.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.41 (s, 3 H) 4.16 - 4.24 (m, 4 H) 6.77 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 8.29 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H).
【０３２７】
化合物１１４２; MS: m/z = 328.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.30 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.98 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 6.82 - 6.90 (m, 2 H) 7.23 (s, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H).
【０３２８】
化合物１１４３; MS: m/z = 330.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.41 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 (s, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 2 H) 8.30 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H).
【０３２９】
化合物１１４４; MS: m/z = 371.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.11 (dt, J=6.85, 1.08 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H).
【０３３０】
化合物１１４５; MS: m/z = 351.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.28 (s, 3 H) 6.89 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 7.46 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H).
【０３３１】
化合物１１４６; MS: m/z = 395.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 6.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.35 (s, 2 H) 7.76 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).
【０３３２】
化合物１１４７; MS: m/z = 381.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.30 (t, J=6.85 Hz, 3 H) 3.99 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 7.34 (s, 2 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H).
【０３３３】
化合物１１４８; MS: m/z = 383.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.45 (s, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.41 (s, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 7.77 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H).
【０３３４】
化合物１１４９; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.42 (s, 3 H) 7.31 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.35 (s, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 8.32 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
【０３３５】
化合物１１５０; MS: m/z = 290.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.41 (s, 3 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 (dd, J=5.09, 3.52 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=3.33, 1.37 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.88 (s, 1 H).
【０３３６】
化合物１１５１; MS: m/z = 421.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.32 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.75 - 7.84 (m, 3 H) 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H).
【０３３７】
化合物１１５２; MS: m/z = 343.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.34 (dd, J=5.09, 1.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.65 (dd, J=3.13, 1.17 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
【０３３８】
化合物１１５３; 実施例２５に記載
【０３３９】
化合物１１５４; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.56 (s, 2 H), 7.17 (t, J=8.61 Hz, 2 H), 7.85 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H).
【０３４０】
実施例１及び２に関連する材料及び方法（テーブル１及び２）
実施例１
ＣＤ３４＋活性評価
ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）ＣＤ３４  ｐｒｅｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｃｏｃｋｔａｉｌを用いて、ヒトＣＤ３４＋臍帯血（ＣＢ）細胞を新鮮（フレッシュ）ユニットから単離し、続いて、ＥａｓｙＳｅｐキット（商標）（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＣＤ３４陽性選択を行った。次に、１００ｎｇ／ｍＬの幹細胞因子（ＳＣＦ、Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ）、１００ｎｇ／ｍＬのＦＭＳ様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ、Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ）、５０ｎｇ／ｍＬのトロンボポエチン（ＴＰＯ、Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ）、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０μｇ／ｍＬの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ、ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１０μｇ／ｍＬのシプロフロキサシン及び３５ｎＭのＵＭ０１２８１７１を添加したＳｔｅｍＳｐａｎ  ＡＣＦ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなるＨＳＣ増殖培地で３７℃で６日間培養することにより、細胞を大量に予備増殖させた。培養を毎日モニターし、必要に応じて新鮮培地を補充した。予備増殖後、細胞を採取し、等分し、使用するまで凍結した。
【０３４１】
各活動評価のために、ＣＤ３４＋予備増殖細胞（３８４ウェルプレートにおいてウェル当たり約２０００個）をＨＳＣ増殖培地で、３５ｎＭ  ＵＭ０１２８１７１の存在下で培養した。化合物をＤＭＳＯ（化合物当たり１０倍希釈）で段階的に希釈（１／２）し、１／１０００の最終希釈を達成するために細胞に添加した。ＳｔｅｍＲｅｇｅｎｉｎ１（ＳＲ１）及び／又は化合物１００１を、アッセイ性能をモニターするためのコントロールとして全ての実験に含めた。プレートを３７℃で７日間、静止状態で（即ち、振盪及び培地の添加なしで）インキュベートした。フローサイトメトリー分析を、７日間の増殖後に行った。細胞をＰＥ標識抗ヒトＣＤ４５ＲＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＡＰＣ標識抗ヒトＣＤ３４（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色し、ＦｏｒｅＣｙｔソフトウェアを備えたＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔ  ＩＱｕｅサイトメーターを用いて分析した。細胞数及び相対比率を得るために、対象集団の周囲にゲートを描いた。化合物／ビヒクル比率が１．５以上となる濃度であるＥＣ１．５値は、４−ＰＬ曲線において濃度対ＣＤ３４＋細胞数（ログスケール）をプロットし、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌのＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔ（セットモデル２５１）を使用して曲線を近似することにより計算した。結果をテーブル１及び２に示す。
【化３９】
2021501582.tif 000044
【０３４２】
実施例２
ＡｈＲを介した遺伝子転写の阻害
ＨＥＫ細胞株にＡｈＲ応答性ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子Ｘ４−４．２７をトランスフェクションし、生成された安定したトランスフェクタントをｐＢＡｓｉ−ｈＵ６  Ｐｕｒ  ＤＮＡ（ピューロマイシン耐性遺伝子を有するプラスミド；ＴａＫａＲａ、滋賀、日本）と共にｐｈＲＬ−ＣＭＶ（Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ発現ベクター；Ｐｒｏｍｅｇａ）で再びトランスフェクションし、ハイグロマイシンＢ及びピューロマイシン（２ｍｇ／ｍＬ）の両方の存在下で維持した。得られたクローンの１つをＨＥＫ−ＸＲＥ１１．１と名付け、レポーター遺伝子アッセイで使用した。
【０３４３】
ＨＥＫ−ＸＲＥ１１．１細胞を、ウェルあたり５０ｕＬの容量で２５，０００細胞の密度で３８４ウェルプレートにプレーティングした。ＡＲｈ経路の誘導は、濃度０．１ｎＭのＭｅＢＩＯを添加して行った。次に、ＡＲｈアンタゴニスト化合物を、２連のウェルで段階希釈（８倍希釈、１：３、１０ｍＭから５ｎＭまで）で播種細胞に添加した。内部対照としてＲｅｎｉｌｌａ発現は使用しなかった。各プレートに、化合物１００１及びＳＲ１を用量制御として加えた（８倍希釈、１：３、５ｍＭから２．５ｎＭまでのＳＲ１及び２ｍＭから１ｎＭまでの化合物１００１）。Ｌｕｍｉ−３８４−ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｉｏ−Ｃｏｒｎｉｎｇプロトコルを使用して、２４時間培養後に発光活性を評価した。用量反応曲線は、Ｅｘｃｅｌの非線形回帰を使用して作成した。結果をテーブル１及び２に示す。
【０３４４】
実施例３〜４に関連する材料及び方法（図１及び図２）
実施例３
インビトロでの細胞組成の評価
３つの臍帯血ユニットからのヒトＣＤ３４＋臍帯血（ＣＢ）細胞を前述のように単離し、使用するまで凍結した。１つ目の実験では、解凍時に２つのユニットをプールし、ＣＢ  ＣＤ３４＋細胞を３５ｎＭのＵＭ０１２８１７１（ＵＭ１７１という）、１μΜの化合物１００１、その両方の組み合わせ、又はＤＭＳＯを補充したＨＳＣ増殖培地で７日間培養した。培養を毎日モニターし、必要に応じて新鮮培地を補充した。２つ目の実験では、１つのユニットを解凍し、ＣＢ  ＣＤ３４＋細胞を、０．５μΜの化合物１００１（単独又は３５ｎＭ  ＵＭ１７１と組み合わせて）、０．５μΜの化合物１１１４（単独又は３５ｎＭ  ＵＭ１７１と組み合わせて）、０．５μＭのＳＲ１（単独又は３５ｎＭのＵＭ１７１と組み合わせて）、ＤＭＳＯ、又は３５ｎＭ  ＵＭ１７１を補充したＨＳＣ増殖培地で７日間培養した。
【０３４５】
非増殖（ｄ０）及び増殖（ｄ７）ＣＢ細胞の表現型を、以下の抗ヒト抗体の組み合わせを使用して分析した：ＣＤ３４（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ４５ＲＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ又はＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ２０１、ＣＤ９０、及びＣＤ１１７（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄより）、ＣＤ８６及びＦｃεＲ１（どちらもｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓより）。室温で１５〜３０分間減光下で染色した後、細胞を洗浄し、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）フローサイトメーターで分析した。倍数増殖は、増殖後に得られた生細胞総数を、各条件で播種された生細胞総数で割ることにより計算した。対象の各亜集団について、絶対細胞数を次のように計算した：
（対象亜集団の細胞パーセンテージ×生細胞総数）／１００
【０３４６】
培養物中の細胞の総数は全ての条件で増加したのに対し（図１Ａの左パネル）、ＣＢ培養物での化合物１００１の使用により、他の条件と比較してＣＤ３４＋細胞（即ち、造血幹細胞及び前駆細胞）の数が増加する（図１Ａの中央）。ＵＭ１７１と化合物１００１又は化合物１１１４との併用により、培養物中のＣＤ３４＋細胞の全パーセンテージが増加した（図１Ａの右パネル及び図１Ｄ）。化合物１００１又は化合物１１１４の単独又はＵＭ１７１との組み合わせでの存在は、短期前駆細胞（Ｄｏｕｌａｔｏｖ，Ｓｅｒｇｅｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１．７（２０１０）：５８５）で富化したＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ＋細胞の増殖を促進する（図１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄ）。一方、培養物中のＵＭ１７１の存在により、単独で、又は化合物１００１若しくは化合物１１１４との組み合わせで、長期前駆細胞（Ｍａｊｅｔｉ，Ｒａｖｉｎｄｒａ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｙ．Ｐａｒｋ，ａｎｄ  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｌ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ．Ｃｅｌｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  １．６（２００７）：６３５−６４５；Ｎｏｔｔａ，Ｆａｉｙａｚ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３３．６０３９（２０１１）：２１８−２２１  ａｎｄ  Ｆａｒｅｓ，Ｉｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１７）：ｂｌｏｏｄ−２０１６．）で富化したＣＤ３４＋ＣＤ４５ＲＡ−及びＣＤ３４＋ＣＤ２０１＋細胞の増殖（図１Ｂ）及び割合（図１Ｃ及び図１Ｄ）を増加する。また、ＵＭ１７１と化合物１００１又は化合物１１１４との併用により、化合物の単独での使用に比べて、樹状細胞及びマスト細胞のパーセンテージが増加した（図１Ｄ）。従って、我々はＵＭ１７１と化合物１００１又は化合物１１１４との存在に応じて、種々の割合の異なるタイプの造血前駆細胞又は他の細胞タイプを誘導することができる。
【０３４７】
実施例４
インビボでの生着及び骨髄系対リンパ系の寄与の評価
ＭＳＧ（ＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉ１２ｒｇｔｍｌｖＶｊｌ／ＳｚＪ、Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＭＥ、米国）マウスを、ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒにて無菌換気ラック内で特定の無菌条件下で飼育及び収容した。全ての動物研究が、カナダ動物管理協会（ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）のガイドラインに従って、Ｃｏｍｉｔｅ  ｄｅ  Ｄｅｏｎｔｏｌｏｇｉｅ  ｅｔ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ａｎｉｍａｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ  ｄｅ  Ｍｏｎｔｒｅａｌにより認可された。
【０３４８】
２つの臍帯血ユニットからのヒトＣＤ３４＋臍帯血（ＣＢ）細胞を前述のように単離し、使用するまで凍結した。解凍後、両方のユニットをプールし、ＣＢ  ＣＤ３４＋細胞を３５ｎＭのＵＭ０１２８１７１、１μΜの化合物１００１、その両方の組み合わせ、又はＤＭＳＯを補充したＨＳＣ増殖培地で７日間培養した。培養を毎日モニターし、必要に応じて新鮮培地を補充した。
【０３４９】
７日間の培養物に存在する２０００個の非増殖ＣＤ３４＋ＣＢ細胞又はその子孫細胞を、尾静脈注射により、亜致死的放射線（２５０ｃＧｙ、移植前２４時間未満）を照射した８〜１２週齢の雌ＮＳＧ（ＮＯＤＳｃｉｄ  ＩＬ２Ｒ  ｎｕｌｌ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に移植した。ＮＳＧ骨髄（ＢＭ）のヒト細胞を、フローサイトメトリーにより移植後３、１２、２０週間モニターした。ＮＳＧ  ＢＭ細胞を、大腿吸引（３週目及び１２週目）、又は２０週目に動物を殺処分したときに２つの大腿骨をフラッシュすることにより収集した。新たに収集したＢＭ細胞に対してフローサイトメトリー分析を行った。細胞を１×赤血球溶解バッファー（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処理し、洗浄して、抗ヒトＣＤ４５（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗マウスＣＤ４５．１（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）及び抗ヒトＣＤ３３、抗ヒトＣＤ１９、抗ヒトＣＤ３、及び抗ヒトＣＤ３４（全てＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓより）で染色した。次に、細胞を洗浄し、ＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて分析した。
【０３５０】
ＵＭ１７１単独又は化合物１００１との組み合わせの存在下で増殖したＣＢ細胞は、移植後３週間で生着がより高かったが、化合物１００１単独又はＵＭ１７１との組み合わせの存在下で増殖したＣＢ細胞は、長期にわたり（移植後１２週間及び２０週間、図２Ａ）より高い効率で生着した。更に、化合物１００１の存在下では、リンパ系の寄与が大幅に増加した（図２Ｂ）。
【０３５１】
【化４０】
2021501582.tif 000045
【０３５２】
【表２−１】
2021501582.tif 000046
【表２−２】
2021501582.tif 000047
【表２−３】
2021501582.tif 000048
【表２−４】
2021501582.tif 000049
【表２−５】
2021501582.tif 000050
【表２−６】
2021501582.tif 000051
【表２−７】
2021501582.tif 000052
【表２−８】
2021501582.tif 000053
【０３５３】
【化４１】
2021501582.tif 000054
【０３５４】
【表３】
2021501582.tif 000055
【０３５５】
本発明をその特定の実施形態に関連付けて記載してきたが、本発明は更なる改変が可能であり、また、本願は、当該技術分野で既知の又は慣習的な実施の範囲内に入り、上述の本質的な特徴に当てはまり、下記の特許請求の範囲に従うような本開示からの逸脱を含む、あらゆる変形、使用、又は適用を包含することを意図することが理解されよう。
【０３５６】
本明細書に引用された全ての文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
【図１−１】
2021501582.tif 000071
【図１−２】
2021501582.tif 000072
【図２Ａ】
2021501582.tif 000073
【図２Ｂ】
2021501582.tif 000074
【国際調査報告】
2021501582.tif 000075
2021501582.tif 000076
2021501582.tif 000077
2021501582.tif 000078
2021501582.tif 000079
2021501582.tif 000080
2021501582.tif 000081