(57)【要約】本発明は、イソインドリン−１−オン誘導体、同じものを調製する方法、およびがんを予防するまたは処置するための有効な構成要素として同じものを含む医薬組成物に関し、ここでイソインドリン−１−オン誘導体はＥＧＦＲ突然変異上で高い阻害効果を提示し、およびよってＥＧＦＲ−突然変異がんの処置のために有益に使用されることができ、およびイソインドリン−１−オン誘導体は、共に投与したとき有意な相乗的効果を提示し、およびよって付随する治療において有益に使用されることができる。
2021534163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
［式１］
【化１】
2021534163.tif 000050
（式１において、
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ａ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員のヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を包含する５〜１０員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキル；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルアミノカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルスルホニル；非置換であるかまたは−ＮＲｃＲｄ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された１つの二重結合を包含する飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキル；１つの二重結合およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を包含し、非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された飽和または不飽和の３〜７員のヘテロシクロアルキル；および非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール、
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルスルホニルである、からなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができ；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができ；ならびに
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができる）、
によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１つの二重結合を包含することにより不飽和であってよく、
シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル；非置換または−ＮＲｃＲｄ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、１つの二重結合を包含する飽和または不飽和のＣ３−６シクロアルキル；１つの二重結合およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を包含し、非置換または−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、飽和または不飽和の５または６員のヘテロシクロアルキル；および非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換であるかＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができ、
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニルである、
前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ５−６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは１つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル；非置換であるかまたは−ＮＲｃＲｄ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された飽和または不飽和のＣ５−６シクロアルキル；非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５または６員のヘテロシクロアルキル；および非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができ、
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニルである、
前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中
Ｒ１は、水素、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルであり、ここでシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは１つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルは、独立して、−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル；非置換であるかまたは−ＮＲｃＲｄ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノおよび直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、１つの二重結合を包含する飽和または不飽和のシクロヘキシル；非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、非置換であるかまたは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペリジニル、および非置換であるかまたは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペラジニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換される、１つの二重結合およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の５または６員のヘテロシクロヘアルキル；および非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、非置換であるかもしくは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペリジニル、および非置換であるかもしくは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペラジニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール、からなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができ、
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニルである、
前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中
Ｒ１が、水素、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここでピペリジニルは１つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
フェニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは、独立して−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル；ならびに非置換あるいは−ＮＲｅＲｆ；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル；非置換あるいは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペリジニル；ならびに非置換あるいは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペラジニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができ、
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素または直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルである：
請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、
【化２】
2021534163.tif 000051
であり、
Ｒ８が、独立して水素、−ＮＨ２、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、ピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが独立して−ＮＲｅＲｆ；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル；非置換または１以上のＣ１−２アルキルで置換されたピペリジニル；および非置換または１以上のＣ１−２アルキルで置換されたピペラジニルであり、ここでＲｅおよびＲｆは、独立して水素または直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルである、からなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができる、
請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、
【化３】
2021534163.tif 000052
【化４】
2021534163.tif 000053
である、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルであり、アルキルは１以上のハロゲンで置換されることができ；および
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルであり、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができる、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−２アルキルであり、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができ；および
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−２アルキルであり、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができる、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；および
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ＦまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩であって、ここで式１によって表される化合物は、以下の化合物：
＜１＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２＞  ２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜３＞  ２−（（２−ヒドロキシフェニル）（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜４＞  ２−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜５＞  ２−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜６＞  ２−（（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜７＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜８＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜９＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１０＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１１＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１２＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１３＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１４＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１５＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜１６＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜１７＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜１８＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１９＞  （Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２０＞  （Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２１＞  （Ｒ）−２−（（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２２＞  （Ｒ）−２−（（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２３＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２４＞  （Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２５＞  （Ｒ）−２−（（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２６＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２７＞  （Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２８＞  （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２９＞  （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜３０＞  （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜３１＞  （Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜３２＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜３３＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜３４＞  （Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３５＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３６＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３７＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３８＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３９＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４０＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４１＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４２＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４３＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４４＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４５＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４６＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４７＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４８＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４９＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５０＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５１＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５２＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５３＞  （Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５４＞  （Ｒ）−６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オン；
＜５５＞  （Ｒ）−６−（４−（４−アミノピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オン；
＜５６＞  （Ｒ）−６−（４−（４−アミノピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オン；
＜５７＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５８＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５９＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６０＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６１＞  （Ｒ）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オン；
＜６２＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−イソインドリン−１−オン；
＜６３＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６４＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６５＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６６＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６７＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６８＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６９＞  ６−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜７０＞  ６−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；および
＜７１＞  ６−（４−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン
からなる群から選択される、前記化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
下記の反応式１において示されるとおりの、以下のステップ：
式５によって表される化合物を式４によって表される化合物と反応させることによって式３によって表される化合物を調製すること（ステップ１）；
式３によって表される化合物の環化によって式２によって表される化合物を調製すること（ステップ２）；および
式２によって表される化合物を反応させることによって式１ａによって表される化合物を調製すること（ステップ３）：
［反応式１］
【化５】
2021534163.tif 000054
（反応式１において、
Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１の式１において定義されるとおりであり；Ｒ７は、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルであり；および式１ａによって表される化合物は、請求項１の式１によって表される化合物においてＡ１がＮであるときの誘導体である）
を含む、式１ａによって表される化合物を調製する方法。
【請求項１３】
下記の反応式２において示されるとおりの、以下のステップ：
式８によって表される化合物を式７によって表される化合物と反応させることによって式６によって表される化合物を調製すること（ステップ１）；および
式６によって表される化合物を反応させることによって式１ｂによって表される化合物を調製すること（ステップ２）：
［反応式２］
【化６】
2021534163.tif 000055
（反応式２において、
Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１の式１において定義されるとおりであり；Ｒ７は、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｘ１は、ハロゲンであり；および式１ｂによって表される化合物は、請求項１の式１によって表される化合物においてＡ１がＣＨであるときの誘導体である）
を含む、式１ｂによって表される化合物を調製する方法。
【請求項１４】
がんの予防または処置における使用のための活性成分として、請求項１の式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
化合物がＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）突然変異を阻害する、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
ＥＧＦＲ突然変異が、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
がんが、偽粘液腫、肝内胆道がん、肝芽腫、肝臓がん、甲状腺がん、結腸がん、精巣がん、骨髄異形成症候群、膠芽腫、経口がん、口唇がん、菌糸体、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞がん、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞がん、男性乳がん、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢がん、胆道がん、大腸がん、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽腫、脈絡膜メラノーマ、ファーター膨大部がん、膀胱がん、腹膜がん、副甲状腺がん、副腎がん、鼻腔がん、非小細胞肺がん、舌がん、星状細胞腫、小細胞肺がん、小児脳がん、小児リンパ腫、小児白血病、小腸がん、髄膜腫、食道がん、神経膠腫、腎盂がん、腎細胞癌、心臓がん、十二指腸がん、悪性軟組織がん、悪性骨がん、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性メラノーマ、眼がん、外陰がん、尿管がん、尿道がん、原発部位の未知のがん、胃部リンパ腫、胃がん、胃部カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍、ウィルムスがん、乳がん、肉腫、陰茎がん、咽頭がん（pharyngeal cancer）、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸部がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、前立腺がん、転移性骨がん、転移性脳がん、縦隔がん、直腸がん、直腸癌、膣がん、脊髄がん、聴神経腫瘍、膵臓がん、唾液腺がん、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃腺がん、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺がん、肺扁平上皮細胞癌、皮膚がん、肛門がん、横紋筋肉腫、咽頭がん（laryngeal cancer）、胸膜がんおよび胸腺がんからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
化合物がＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）に対するアロステリック阻害剤として働く、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
抗がん効果を高めるために抗がん剤と組み合わせて投与される、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
がんの予防または改善における使用のための活性成分として、請求項１の式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、機能的健康食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明の分野
本発明は、イソインドリン−１−オン誘導体、同じものを調製する方法、およびがんを予防するまたは処置するための有効な構成要素として同じものを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記載
がんの発生は、化学物質、放射線、およびウイルス、ならびにがん遺伝子、主要抑制遺伝子、およびアポトーシスおよびＤＮＡ修復に関連する遺伝子における変化を包含する様々な環境因子に関連する。がんの分子機構の最近の理解は標的化抗がん治療、新しい処置を可能にしている。
【０００３】
標的化剤は一般にがん細胞がそれらの有効性を特徴的に示さなければならない分子を標的にさせる。分子標的はがん細胞シグナル伝達経路、血管新生、マトリックス、細胞周期調節因子、およびアポトーシスに関連する遺伝子である。現在、チロシンキナーゼ阻害剤および「血管新生阻害剤」を包含する「シグナル伝達経路阻害剤」は、がんの処置における重要な標的化剤として使用される。
【０００４】
タンパク質チロシンキナーゼは、多くの悪性腫瘍において重要な役割を果たすことが知られている。
とりわけ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乳がん、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮細胞がん、結腸がん、直腸癌、頭頸部がん、胃がん、および前立腺がんを包含する多くの上皮細胞腫瘍において以上に活性化され、ＥＧＦＲ−チロシン キナーゼの活性化は連続的な細胞増殖、周囲組織の浸潤、遠隔転移、血管形成を引き起こすこと、および細胞生存を高めることが知られている。
【０００５】
具体的に、ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ受容体ファミリー（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３、ＥｒｂＢ−４）の１つであり、細胞外リガンド−結合ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを包含する細胞内ドメインを有する膜貫通チロキシンキナーゼである。リガンドがホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成する受容体に結合するとき、細胞内のチロキシンキナーゼは活性化され、およびＥＧＦＲによって刺激されたシグナルはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）シグナリング経路（Nat Rev Cancer 2007;7:169-81）を活性化する。
【０００６】
とりわけ、ＥＧＦＲは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の半分より多くに過剰発現し、および多くの研究が処置の標的としてＥＧＦＲを用いて行われている。ＥＧＦＲチロキシンキナーゼ活性を阻害するＥＧＦＲ  ＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）が開発されており、代表的な薬物はゲフィチニブ（IRESSA（商標）)、エルロチニブ(TARCEVA（商標）)、およびラパチニブ(TYKERB（商標）、TYVERB（商標）)を包含する。
【０００７】
他方、２００４年、ＥＧＦＲの活性化突然変異が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブ治療に対する応答と相関していることが報告された。(Science [2004] Vol.304,1497-500 and New England Journal of Medicine [2004] Vol.350,2129-39)。
【０００８】
具体的に、ＥＧＦＲ突然変異は、感受性突然変異および耐性突然変異に大きく分類され、およびエキソン１９の欠失およびエキソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異は最も重要な感受性突然変異であり、約８５〜９０％を占め、およびエキソン１９の欠失突然変異は、ＴＫＩに対してより良好な感受性を有することが知られている。他方、エキソン２０のＴ７９０Ｍ点突然変異は、最も重要な点突然変異であり、耐性を獲得した患者の５０％より多くに見出されることが知られている。(Clin Cancer Res 2006;12:6494-6501.)。
【０００９】
これまでのところで同定されている体細胞変異は、エキソン１９における枠内欠失またはエキソン２０における挿入、ならびに単一の核酸残基が発現したタンパク質において修飾される点変異を包含する（例として、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ）(Fukuoka et al.JCO 2003；Kris et al JAMA 2003 and Shepherd et al NEJM 2004)。
【００１０】
ＥＧＦＲ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者でのゲフィチニブ／エルロチニブの初期臨床効果にかかわらず、結局それらの剤を用いた治療中のほとんどの患者において、結局進行がんが発症する。再発標本の早期の研究は、ゲフィチニブおよびエルロチニブをＥＧＦＲキナーゼ活性の有効でない阻害剤にする、二次ＥＧＦＲ突然変異を同定した(Kobayashi et al NEJM 2005 and Pao et al PLOS Medicine 2005)。これに続く研究において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異はゲフィチニブまたはエルロチニブに耐性を獲得した患者の腫瘍およそ５０％（２４／４８）において見出されたことが実証された(Kosaka et al CCR 2006；Balak et al CCR 2006 and Engelman et al Science 2007)。この二次遺伝子組換えは「門番」残基およびキナーゼ阻害剤を用いて処置した患者においてそれと関連する二次耐性アレルと同様の位置で生じる（例として、イマニチブ耐性ＣＭＬにおけるＡＢＬにおけるＴ３１５Ｉ）。
【００１１】
ＥＧＦＲ突然変異、ＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９またはＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒは、非小細胞肺がんおよび頭頸部がんの主原因であり、およびそれらの治療的薬物であるイレッサおよびタルセバが開発され現在診療所において使用されることが長く知られている。しかしながら、これらの薬物が患者に使用されたとき、獲得した耐性が観察され、薬物の構造に基づくＥＧＦＲの二次突然変異をもたらし、およびこれは実際の薬物耐性の主原因であることがまた見出された。第１世代ＥＧＦＲ阻害剤が平均１０か月間使用されるとき、獲得耐性、ＥＧＦＲキナーゼの門番に位置づけられるＴ７９０Ｍ突然変異が生じ、および従来の治療剤は有効性を示さなかった。
【００１２】
これらの事実に基づき、優れた薬効および新しい構造を有する第２および第３世代の薬物の開発の必要性が現れた。
【００１３】
過去１０年に、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの二重の突然変異上の効果を有する、様々な第３世代の新しい薬物候補が発見され、および臨床使用において、およびそれらの最も進展したのは、多国籍製薬企業であるアストラゼネカ社のＡＺＤ９２９１である。しかしながら、ＡＺＤ９２９１への耐性が約10月で生じ、ＡＺＤ９２９１の薬物の有効性の喪失をもたらすということが報告されており、およびとりわけＣ７９７Ｓを包含する三重の突然変異への耐性が報告されている(Thress et al, Nature Medicine 2015)。
【００１４】
結果的に、ＷＴ  ＥＧＦＲの相対的に低い阻害および特定の活性化されたまたはＥＧＦＲの耐性突然変異形態のより高い阻害を提示する阻害剤の開発の必要性がある。
【００１５】
ゲフィチニブ、エルロチニブおよびアファチニブ、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）は、ＥＧＦＲキナーゼにおいて活性化突然変異を有する非小細胞肺がんのための治療剤に承認された。しかしながら、それらに対する耐性が迅速に生じ、受容体のＡＴＰ部位におけるＴ７９０Ｍ突然変異が頻繁に生じる。他方、近年開発された突然変異選択的な不可逆的な阻害剤はＴ７９０Ｍ突然変異に対して高い活性を提示するが、有効性はコア共有結合を形成するシステイン残基であるＣ７９７の獲得した突然変異によって中和されることができる。現在、ほとんどのＥＧＦＲ  ＴＫＩがキナーゼのＡＴＰ部位を標的にしている(Nature 2016,534(7605),129)。
【００１６】
他方、酵素活性は、「アロステリック調節」を通して促進または抑制されることができる。アロステリック調節は、フィードバックによって表される代謝プロセスにおける自然の調節回路の例であり、および細胞シグナリング経路において具体的に重要である。エフェクター分子がタンパク質において特定の他の部位に結合するとき、アロステリックシグナルは分子内ネットワークにおける経路に沿って基質の結合部位に伝達される。換言すれば、アロステリック調節は、酵素または他のタンパク質の活性部位以外の部位への活性物質の結合による生化学における反応容量の調節である。この時に、酵素またはタンパク質の反応を加速する活性物質は「アロステリックアクチベーター」と呼ばれ、および反応を阻害する物質は「アロステリック阻害剤」と呼ばれる。
【００１７】
したがって、代替の作用機構を有する治療剤としてＥＧＦＲ  ＴＫＩのアロステリック阻害剤を開発することが必要である。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の概要
イソインドリン−１−オン誘導体を提供することが本発明の目的である。
イソインドリン−１−オン誘導体を調製する方法を提供することが本発明の別の目的である。
活性成分としてイソインドリン−１−オン誘導体を含むがんを予防または処置するための医薬組成物を提供することが本発明の別の目的である。
活性成分としてイソインドリン−１−オン誘導体を含むがんを予防または改善するための健康機能的食品を提供することが本発明の別の目的である。
【００１９】
上記目的を達成するために、本発明の１つの側面において、本発明は式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する：
［式１］
【化１】
2021534163.tif 000003
（式１において、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義される通りである）。
【００２０】
本発明の別の側面において、本発明は以下の反応式１において示される通りの、以下のステップを含む式１ａによって表される化合物を調製する方法を提供する：
式５によって表される化合物を式４によって表される化合物と反応させることにより式３によって表される化合物を調製すること（ステップ１）；
式３によって表される化合物の環化により式２によって表される化合物を調製すること（ステップ２）；
式２によって表される化合物を反応させることにより式１aによって表される化合物を調製すること（ステップ３）:
［反応式１］
【化２】
2021534163.tif 000004
（式１において、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において定義される通りであり；および式１ａによって表される化合物は、式１によって表される化合物においてＡ１がＮであるときの誘導体である）
【００２１】
本発明の別の側面において、本発明は下記反応式２に示されるとおりの、以下のステップを含む式１ｂによって表される化合物を調製する方法を提供する：
式８によって表される化合物を式７によって表される化合物と反応させることにより式６によって表される化合物を調製すること（ステップ１）；
式６によって表される化合物を反応させることにより式１ｂによって表される化合物を調製すること（ステップ２）：
［反応式２］
【化３】
2021534163.tif 000005
（式２において、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸ１は、本明細書において定義される通りであり；および式１ｂによって表される化合物は、式１によって表される化合物においてＡ１がＣＨであるときの誘導体である）。
【００２２】
本発明の別の側面において、本発明は、がんの予防または処置のための活性成分として式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物またはその薬学的許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明の別の側面において、本発明は、がんの予防または改善のための活性成分として、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物またはその薬学的許容し得る塩を含む健康機能的食品を提供する。
【００２４】
本発明の別の側面において、本発明は、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、またはその薬学的許容し得る塩を活性成分として含む医薬組成物、または健康機能的食品を必要な対象に投与するステップを含む、がんを予防するかまたは処置するための方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の側面において、本発明は、がんの予防または改善のための活性成分として、式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、またはその薬学的許容し得る塩を活性成分として含む、上記医薬組成物、または健康機能的食品の使用を提供する。
【００２６】
有利な効果
本発明のイソインドリン−１−オン誘導体は、ＥＧＦＲ突然変異上に高い阻害効果を示し、およびしたがってＥＧＦＲ−突然変異したがんの処置のために有益に使用されることができ、およびイソインドリン−１−オン誘導体は、併用されおよびよって同時の治療において有益に使用されることができるとき有意な相乗的効果を提示する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
図面の簡単な記載
【図１ａ】図１ａは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上の例９のアロステリック阻害剤の細胞生存阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的に本発明に従う化合物のみがチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）として処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す。
【図１ｂ】図１ｂは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上の例９のアロステリック阻害剤の細胞生存阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的にセツキシマブ(Cet.)が本発明の化合物と組み合わせて処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す（グラフにおけるＴＫＩ）。
【００２８】
【図２ａ】図２ａは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上の例１３のアロステリック阻害剤の細胞生存阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的に本発明に従う化合物のみがチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）として処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す。
【図２ｂ】図２ｂは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上の例１３のアロステリック阻害剤の細胞生存阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的にセツキシマブ(Cet.)が本発明の化合物と組み合わせて処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す（グラフにおけるＴＫＩ）。
【００２９】
【図３ａ】図３ａは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上の例３２のアロステリック阻害剤の細胞生存阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的に本発明に従う化合物のみがチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）として処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す。
【図３ｂ】図３ｂは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上の例３２のアロステリック阻害剤の細胞生存阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的にセツキシマブ(Cet.)が本発明の化合物と組み合わせて処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す（グラフにおけるＴＫＩ）。
【００３０】
【図４ａ】図４ａは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上の例３３のアロステリック阻害剤の細胞生存阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的に本発明に従う化合物のみがチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）として処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す。
【図４ｂ】図４ｂは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上の例３３のアロステリック阻害剤の細胞生存阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的にセツキシマブ(Cet.)が本発明の化合物と組み合わせて処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す（グラフにおけるＴＫＩ）。
【００３１】
【図５ａ】図５ａは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上のＥＡＩ０４５のアロステリック阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的にＥＡＩ０４５が単独で処置されたときの結果を示す。
【図５ｂ】図５ｂは、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上のＥＡＩ０４５のアロステリック阻害効果の評価結果を示すグラフであり、より具体的にＥＡＩ０４５およびセツキシマブが共に処置されたときの結果を示す。
【図６ａ】図６ａは、３０ｎＭの例９、１３、３２および３３およびＥＡＩ０４５（グラフにおけるＥＡＩ）の化合物がＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体に処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示すグラフである。
【図６ｂ】図６ｂは、１００ｎＭの例９、１３、３２および３３およびＥＡＩ０４５（グラフにおけるＥＡＩ）の化合物がＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体に処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示すグラフである。
【００３２】
【図７ａ】図７ａは、３０ｎＭの例９、１３、３２および３３およびＥＡＩ０４５（グラフにおけるＥＡＩ）の化合物がＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異体に処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示すグラフである。
【図７ｂ】図７ｂは、１００ｎＭの例９、１３、３２および３３およびＥＡＩ０４５（グラフにおけるＥＡＩ）の化合物がＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異体に処置されたときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示すグラフである。
【００３３】
好ましい態様の記載
以下、本発明を詳細に記載する。
【００３４】
本発明のある側面において、本発明は式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
［式１］
【化４】
2021534163.tif 000006
（式１において，
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ａ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員のヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは１つの二重結合を包含することによって不飽和であってもよく、
【００３５】
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキル；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルアミノカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルスルホニル；非置換であるかまたは−ＮＲｃＲｄ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルスルホニル、
【００３６】
および非置換であるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された１つの二重結合を包含する飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキル；１つの二重結合およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を包含し、非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された飽和または不飽和の３〜７員のヘテロシクロアルキル；および非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール、
【００３７】
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができ；ならびに
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができる）、
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができる。
【００３８】
上記式１において、
Ｒ１は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、１つの二重結合を包含することにより不飽和であってよく、
【００３９】
シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル；非置換または−ＮＲｃＲｄ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、１つの二重結合を包含する飽和または不飽和のＣ３−６シクロアルキル；
【００４０】
非置換または−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換であるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、１つの二重結合およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を包含する飽和または不飽和の５または６員のヘテロシクロアルキル；
【００４１】
および非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換であるかＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール、
【００４２】
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニルである、
からなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができる。
【００４３】
加えて、Ｒ１は、水素、Ｃ５−６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは１つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
【００４４】
シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、独立して−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル；非置換であるかまたは−ＮＲｃＲｄ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、
【００４５】
および非置換またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された飽和または不飽和のＣ５−６シクロアルキル；非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、および非置換またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５または６員のヘテロシクロアルキル；および非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、
【００４６】
および非置換またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換された５または６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニルである、からなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができる。
【００４７】
加えて、Ｒ１は、水素、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルであり、ここでシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは１つの二重結合を包含することによって不飽和であってよく、
【００４８】
シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルは、独立して、−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル；
【００４９】
非置換であるかまたは−ＮＲｃＲｄ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノおよび直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換された、１つの二重結合を包含する飽和または不飽和のシクロヘキシル；非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル非置換であるかまたは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペリジニルおよび非置換であるかまたは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペラジニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換される、１つの二重結合を包含し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の５または６員のヘテロシクロヘアルキル；
【００５０】
および非置換であるかまたは−ＮＲｅＲｆ、アセチル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルアミノカルボニル、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニル、非置換であるかもしくは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペリジニル、および非置換であるかもしくは１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペラジニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができ、
ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルスルホニルである。
【００５１】
加えて、Ｒ１は、水素、フェニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、ここでピペリジニルは、二重結合を包含することにより不飽和であってよく、
フェニル、ピペリジニルおよびピペラジニルは、独立して−ＮＲａＲｂ；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができ；および非置換であるか−ＮＲｅＲｆ；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されるピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル；非置換であるか１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペリジニル；および非置換であるか１以上の直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルで置換されたピペラジニルである、
加えて、Ｒ１は、水素、
【化５】
2021534163.tif 000007
であり、
【００５２】
Ｒ８は、独立して水素、−ＮＨ２、直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、ピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここでピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、独立して−ＮＲｅＲｆ；アセチル；直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されることができ；または非置換であるか１以上のＣ１−２アルキルで置換されたピペリジニル；および非置換であるかまたは１以上のＣ１−２アルキルで置換されたピペラジニルであり、ここでＲｅおよびＲｆは、独立して水素または直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルである。
【００５３】
加えて、Ｒ１は、水素、
【化６】
2021534163.tif 000008
である。
【００５４】
上の式１において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキル、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができ；および
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲンまたは直鎖状のまたは分枝のＣ１−４アルキルであり、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができる。
【００５５】
加えて、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−２アルキル、ここでアルキルは１以上のハロゲンで置換されることができ；および
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−２アルキルであり、ここでアルキルは、１以上のハロゲンで置換されることができる。
加えて、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；および
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ＦまたはＣｌである。
【００５６】
本発明にしたがう式１によって表される化合物の例は、以下の化合物を包含する：
＜１＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２＞  ２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜３＞  ２−（（２−ヒドロキシフェニル）（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜４＞  ２−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜５＞  ２−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜６＞  ２−（（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜７＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜８＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜９＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１０＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
【００５７】
＜１１＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１２＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１３＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１４＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１５＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜１６＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜１７＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜１８＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜１９＞  （Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
【００５８】
＜２０＞  （Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２１＞  （Ｒ）−２−（（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２２＞  （Ｒ）−２−（（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２３＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２４＞  （Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２５＞  （Ｒ）−２−（（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２６＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２７＞  （Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２８＞  （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜２９＞  （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
【００５９】
＜３０＞  （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
＜３１＞  （Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜３２＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜３３＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜３４＞  （Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３５＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３６＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３７＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３８＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン；
＜３９＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オン；
【００６０】
＜４０＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４１＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４２＞  ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４３＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４４＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４５＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４６＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４７＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４８＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜４９＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
【００６１】
＜５０＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５１＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５２＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５３＞  （Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５４＞  （Ｒ）−６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オン；
＜５５＞  （Ｒ）−６−（４−（４−アミノピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−  イソインドリン−１−オン；
＜５６＞  （Ｒ）−６−（４−（４−アミノピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−  イソインドリン−１−オン；
＜５７＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５８＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜５９＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
【００６２】
＜６０＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６１＞  （Ｒ）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オン；
＜６２＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−イソインドリン−１−オン；
＜６３＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６４＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６５＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６６＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６７＞  （Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６８＞  （Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン；
＜６９＞  ６−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；
【００６３】
＜７０＞  ６−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン；および
＜７１＞  ６−（４−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン。
【００６４】
本発明の式１によって表される化合物は薬学的に許容し得る塩の形態として使用されることができ、ここで塩は好ましくは薬学的に許容し得る遊離の酸によって形成される酸付加塩である。本明細書における酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、およびリン酸などの無機酸；脂肪族モノ／ジカルボキシラート、フェニル−置換アルカノアート、ヒドロキシアルカノアート、アルカンジオアート、芳香族酸、および脂肪族／芳香族スルホン酸などの非毒性の有機酸；または酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸、およびフマル酸などの有機酸から得られることができる。
薬学的に非毒性の塩は、スルファート、ピロスルファート、重硫酸、スルファイト、ビスルファート、ニトラート、ホスファート，モノ水素ホスファート、二水素リン酸塩、メタホスファート、ピロホスファート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、
【００６５】
アセタート、プロピオナート、デカノアート、カプリラート、アクリラート、ホルマート、イソブチラート、カプラート、ヘプタノアート、プロピオラート、オキサラート、マロナート、スクシナート、スベラート、カバカート（cabacate）、フマラート、マリアート（maliate）、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキサン−１，６−ジオアート、ベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタラート、テレフタラート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、フェニルアセタート、フェニルプロピオナート、フェニルブチラート、シトラート、ラクタート、ヒドロキシブチラート、グリコーラート、マラート、タートラート、メタンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタレン−１−スルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、およびマンデラートによって例示される。
【００６６】
本発明に従う酸付加塩は、当業者に公知である従来の方法によって調製され得る。例えば、式１によって表される誘導体は、沈殿を誘発するために有機酸または無機酸を添加された、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、およびアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解される。次いで、沈殿は濾過され、乾燥されて塩を与える。あるいは溶媒および過剰の酸が減圧下で蒸留され、乾燥されて塩を与える。または沈殿は有機溶媒中で結晶化され塩を与える。
【００６７】
薬学的に許容し得る金属塩は、塩基を使用することによって調製され得る。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、以下のプロセスによって得られた：化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解すること；非可溶性の化合物塩を濾過すること；残存する溶液を蒸発させ、およびその乾燥をすること。この時、金属塩は、好ましくはナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩の薬学的に好適な形態において調製された。および対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の適切な銀塩（例えば硝酸銀）との反応によって調製される。
加えて、本発明は式１によって表される化合物だけでなく、おそらく同じものから製造される、その薬学的許容し得る塩および溶媒和物、光学異性体、または水和物も包含する。
【００６８】
用語「水和物」は、非共有結合の分子間力によって結合された化学量論または非化学量論の水を含有する本発明の化合物またはその塩を指す。本発明の式１によって表される化合物の水和物は非共有結合の分子間力によって結合された化学量論または非化学量論の水を含有することができる。水和物は1当量以上の水、好ましくは１〜５当量の水を含有することができる。水和物は式１によって表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を水または水を含有する溶媒から結晶化することによって調製されることができる。
【００６９】
用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力によって結合された化学量論または非化学量論の溶媒を含有する本発明の化合物またはその塩を指す。そのために好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、および／またはヒトへの投与のために好適な溶媒を包含する。
【００７０】
用語「異性体」は、同じ化学式または分子式を有するが、構造的にまたは立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を指す。かかる異性体は、互変異性体、不斉炭素中心を有するＲまたはＳ異性体、幾何異性体（トランス、シス）などの立体異性体、および光学異性体（鏡像異性体）を包含する。全てのこれらの異性体およびそれらの混合物はまた本発明の範囲に包含される。
【００７１】
本発明の別の側面において、本発明は、下記の反応式１に示される通りの以下のステップを含む、式１によって表される化合物を調製する方法を提供する：
式５によって表される化合物を式４によって表される化合物と反応させることによって式３によって表される化合物を調製すること（ステップ１）；
式３によって表される化合物の環化によって式２によって表される化合物を調製すること（ステップ２）；および
式２によって表される化合物を反応させることによって式１ａによって表される化合物を調製すること（ステップ３）：
［反応式１］
【化７】
2021534163.tif 000009
【００７２】
（反応式１において、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式１に定義されるとおりであり；Ｒ７は、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルであり；および式１ａによって表される化合物は式１によって表される化合物におけるＡ１がＮであるときの誘導体である）。
【００７３】
以下、反応式１に示される調製方法はより詳細に記載される。
【００７４】
反応式１の調製方法において、ステップ１は、式５によって表される化合物を式４によって表される化合物と反応させることによって式３によって表される化合物を調製するステップである。このステップは、式５によって表される化合物のカルボキシル基のＯＨおよび式４によって表される化合物の１級アミンを反応させてアミド結合を形成させる一般に使用される条件を用いて行われることができる。本発明の態様において、式３によって表される化合物は縮合剤および塩基の存在下で縮合してアミド結合を形成することによって調製されるが、常にそれらに限定されるわけではない。
【００７５】
この時、本明細書において使用されることができる縮合剤は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）およびジフェニルホスホニルアジド（ＤＰＰＡ）などの有機リン試薬；およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドをベースとした試薬を包含する。好ましくは、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が本明細書において使用されることができる。
【００７６】
加えて、塩基は反応を促進し、および収率を向上させるために使用された。本明細書において使用されることができる塩基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、または重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基を包含し、およびそれらは当量または過剰量、単独でまたは組み合わせにおいて使用されることができる。
【００７７】
さらに、反応溶媒として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよび１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；等が単独でまたは組み合わせにおいて使用されることができる。
【００７８】
反応式１の調製方法において、ステップ２は、式３によって表される化合物の環化によって式２によって表される化合物を調製するステップである。ステップ２は、環化を通してイミダゾールを形成することができる一般に使用される条件を使用して行われることができる。本発明の態様において、ステップ１を実施した後、式２によって表されるイミダゾール化合物は、粗製の状態における式３によって表される化合物を使用して、塩化メチレンおよびｎ−ヘキサンを用いて粉末化することによって調製されたが、常にこれに限定されるわけではない。
【００７９】
反応式１の調製方法において、ステップ３は式２によって表される化合物を反応させることによって式１ａによって表される化合物を調製するステップである。具体的に言うと、このステップは式２によって表される化合物のＯ−脱アルキル化によってＯＨを形成するステップである。このステップは、一般に使用されるＯ−脱アルキル化できる条件を使用して行われることができる。本発明の態様において、アルキルは三臭化ホウ素を使用することによって除去されるが、常にそれに限定されるわけではない。
【００８０】
本発明の別の側面において、本発明は下記の反応式２に示されるとおりの以下のステップを含む式１ｂによって表される化合物を調製する方法を提供する：
式８によって表される化合物を式７によって表される化合物と反応させることによって式６によって表される化合物を調製すること；および
式８によって表される化合物を反応させることによって式１ｂによって表される化合物を調製すること：
［反応式２］
【化８】
2021534163.tif 000010
【００８１】
（反応式２において
Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式１において定義されるとおりであり；
Ｒ７は、直鎖状のまたは分枝のＣ１−６アルキルであり；
Ｘ１は、ハロゲンであり；および
式１ｂによって表される化合物は、式１によって表される化合物におけるＡ１が、ＣＨであるときの誘導体である）。
【００８２】
反応式２の調製方法において、ステップ1は式８によって表される化合物を式７によって表される化合物と反応させることによって式６によって表される化合物を調製するステップである。このステップは、式８によって表される化合物および式７によって表される化合物の環化により式６によって表されるイソインドリン-1-オンを形成するステップである。ステップ１は環化を通してインドールを形成することができる一般に使用される条件を使用して行われることができる。本発明の態様において、式６によって表される化合物は、塩基の存在下、式８によって表される化合物および式７によって表される化合物を還流させることによって調製されたが、常にそれらに限定されるわけではない。
【００８３】
この時、本明細書において使用され得る塩基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、または重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基を包含し、およびこれらは当量または過剰量において、単独でまたは組み合わせにおいて使用されることができる。
さらに、反応溶媒として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよび１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；等が、単独でまたは組み合わせにおいて使用されることができる。
【００８４】
反応式２の調製方法において、ステップ２は、式６によって表される化合物を反応させることによって式１ｂによって表される化合物を調製するステップである。具体的に言うと、このステップは、式６によって表される化合物のＯ−脱アルキル化によってＯＨを形成するステップである。このステップは、一般に使用されるＯ−脱アルキル化できる条件を使用して行われることができる。本発明の態様において、アルキルは三臭化ホウ素を使用することによって除去されるが、常にそれに限定されるわけではない。
【００８５】
本発明の別の側面において、本発明は、がんの予防または処置のための活性成分として式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
がんは、ＥＧＦＲにおいて突然変異が発現されている、偽粘液腫、肝内胆道がん、肝芽腫、肝臓がん、甲状腺がん、結腸がん、精巣がん、骨髄異形成症候群、膠芽腫、経口がん、口唇がん、菌糸体、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞がん、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞がん、男性乳がん、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢がん、胆道がん、大腸がん、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽腫、脈絡膜メラノーマ、ファーター膨大部がん、膀胱がん、腹膜がん、副甲状腺がん、副腎がん、鼻腔がん、非小細胞肺がん、舌がん、星状細胞腫、小細胞肺がん、小児脳がん、小児リンパ腫、小児白血病、小腸がん、髄膜腫、食道がん、神経膠腫、腎盂がん、腎細胞癌、心臓がん、十二指腸がん、悪性軟組織がん、悪性骨がん、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性メラノーマ、眼がん、外陰がん、尿管がん、尿道がん、原発部位の未知のがん、胃部リンパ腫、
【００８７】
胃がん、胃部カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍、ウィルムスがん、乳がん、肉腫、陰茎がん、咽頭がん（pharyngeal cancer）、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸部がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、前立腺がん、転移性骨がん、転移性脳腫瘍、縦隔がん、直腸がん、直腸癌、膣がん、脊髄がん、聴神経腫瘍、膵臓がん、唾液腺がん、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃腺がん、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺がん、肺扁平上皮細胞癌、皮膚がん、肛門がん、横紋筋肉腫、咽頭がん（laryngeal cancer）、胸膜がんおよび胸腺がんからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。
【００８８】
加えて、化合物はＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）突然変異を阻害することができる。この時、突然変異は、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓからなる群から選択される少なくとも１つである。
【００８９】
さらに、化合物はＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）に対するアロステリック阻害剤として働いてもよい。
加えて、医薬組成物は個々の治療剤として投与されることができ、または使用における他の抗がん剤と組み合わせて使用されることができる。
さらに、医薬組成物は抗がん剤と組み合わせて投与して抗がん効果を高めることができる。
【００９０】
本発明の式１によって表される化合物は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲの３つの突然変異に対して高い阻害活性を提示した（実験例１参照）。本発明の化合物は野生型よりもＥＧＦＲ突然変異体に選択的な阻害効果を提示し、および具体的に突然変異体の中で、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ上で顕著に優れた阻害効果を示した。本発明の化合物が従来の抗がん剤と共に投与されたとき、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞生存率は有意に減少した。
【００９１】
本発明の化合物は、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対する周知なアロステリック阻害剤と比較してＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞生存率を有意に減らし、および従来の阻害剤よりも優れた効果を提示する（実験例２）。
【００９２】
結果的に、本発明に従う式１によって表される化合物はＥＧＦＲ野生型よりもＥＧＦＲ突然変異に対してより高い阻害能力を提示し、および具体的にＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ上で顕著に優れた阻害効果を示した。様々なＥＧＦＲ突然変異の中で、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ上で選択的に優れた阻害効果を示し、したがって本発明の化合物はＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現するがんの処置において有効に用いられることができる。
加えて、本発明の化合物は共に投与したとき有意な相乗的効果を提示し、およびよって、付随する治療において有益に使用されることができる。
【００９３】
本発明の式１によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、経口的にまたは非経口的に投与されることができ、および医薬製剤の一般的な形態において使用されることができる。すなわち、化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、一般に使用される希釈剤または充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤および界面活性剤などの賦形剤と混合することによって、経口または非経口 投与のために調製されることができる。経口投与のための固体製剤は、錠剤、丸薬、粉末、顆粒およびカプセルである。これらの固体製剤は、１以上の化合物をデンプン、カルシウムカーボネート、スクロースまたはラクトース、ゼラチン、等々などの１以上の好適な賦形剤と混合することによって調製される。単純な賦形剤を除いて、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、などが使用されることができる。経口投与のための液体製剤は、懸濁液、溶液、エマルションおよびシロップであり、および上述の製剤は、水および液体パラフィンなどの一般に使用される単純な希釈剤に加えて、湿潤剤、甘味料、芳香族および防腐剤などの様々な賦形剤を含有することができる。非経口投与のための製剤は、滅菌された水性溶液、水-不溶性賦形剤、懸濁液、エマルション、凍結乾燥された製剤および坐薬である。水不溶性賦形剤および懸濁液は、活性な化合物（単数）または化合物（複数）に加えて、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、注射可能なエチルオラートなどのエステル、等々である。
【００９４】
式１によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む医薬組成物は、非経口的に投与されることができ、および非経口投与は、皮下の注射、静脈内注射、筋肉内注射、または胸腔内注射を包含する。
【００９５】
この時、非経口投与のための製剤として、式１によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を調製するために、式１によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、水中の安定剤または緩衝剤と混合され溶液または懸濁液を製造し、それは次いでアンプルまたはバイアルとして調剤化される。本明細書における組成物は安定化され、およびさらに防腐剤、安定剤、湿潤性の粉末または乳化剤、浸透圧の調節のための塩および/またはバッファー、および他の治療的に有用な材料を含有し、および組成物は従来の混合、粒化またはコーティング方法によって調剤化されることができる。
【００９６】
経口投与のための製剤は、錠剤、丸薬、ハード／ソフトカプセル、溶液、懸濁、エマルション、シロップ、顆粒、エリキシル剤、およびトローチ、等々によって例示される。これらの製剤は、活性成分に加えて、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース，および／またはグリシン）および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアラートおよびそのマグネシウムまたはカルシウム塩，および／またはポリエチレングリコール）を包含することができる。錠剤は、マグネシウム アルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を包含することができ、および必要ならばデンプン、アガロース、アルギン酸またはそのナトリウム 塩または共沸混合物および/または吸収剤、着色剤、フレーバー、および甘味料などの崩壊剤がさらにそれらに包含されることができる。
【００９７】
本発明の別の側面において、本発明はがんの予防または改善のための活性成分として式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的許容し得る塩を含む健康機能的食品の使用を提供する。
【００９８】
がんは、ＥＧＦＲにおいて突然変異が発現されている、偽粘液腫、肝内胆道がん、肝芽腫、肝臓がん、甲状腺がん、結腸がん、精巣がん、骨髄異形成症候群、膠芽腫、経口がん、口唇がん、菌糸体、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞がん、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞がん、男性乳がん、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢がん、胆道がん、大腸がん、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽腫、脈絡膜メラノーマ、ファーター膨大部がん、膀胱がん、腹膜がん、副甲状腺がん、副腎がん、鼻腔がん、非小細胞肺がん、舌がん、星状細胞腫、小細胞肺がん、小児脳がん、小児リンパ腫、小児白血病、小腸がん、髄膜腫、食道がん、神経膠腫、腎盂がん、腎細胞癌、心臓がん、十二指腸がん、悪性軟組織がん、悪性骨がん、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性メラノーマ、眼がん、外陰がん、尿管がん、尿道がん、原発部位の未知のがん、胃部リンパ腫、胃がん、胃部カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍、ウィルムスがん、乳がん、肉腫、陰茎がん、咽頭がん（pharyngeal cancer）、妊娠性絨毛性疾患、子宮頸部がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、前立腺がん、転移性骨がん、転移性脳腫瘍、縦隔がん、直腸がん、直腸癌、膣がん、脊髄がん、聴神経腫瘍、膵臓がん、唾液腺がん、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃腺がん、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺がん、肺扁平上皮細胞癌、皮膚がん、肛門がん、横紋筋肉腫、咽頭がん（laryngeal cancer）、胸膜がんおよび胸腺がんからなる群から選択される少なくとも１つであり得る。
【００９９】
本発明に従う式１によって表される化合物は、ＥＧＦＲ突然変異に対して高い阻害活性を提示し、およびよってがんを予防または改善するための健康機能的食品組成物として食品および飲料などの健康機能的食品に添加されることができる。
【０１００】
本発明の式１によって表される化合物は食品添加剤として使用されることができる。その場合において、本発明の式１によって表される化合物はそのままでまたは従来の方法に従う他の食品構成要素と混合して添加されることができる。活性成分の混合比率は使用の目的（予防または改善）に従って調整されることができる。一般に、本発明の化合物は、好ましくは食品の総重量に対して０．１〜９０重量部で食品または飲料に添加される。しかしながら、健康および保健衛生または健康状態を調整するために長期投与が必要である場合、含量は上記より低いことができるが、本発明の化合物は極めて安全であることが証明されているので、より高い含量も同様に許容されることができる。
【０１０１】
加えて、本発明の健康飲料組成物はさらに他の飲料などの様々なフレーバーまたは天然の炭水化物などを包含する。上記天然の炭水化物は、グルコースおよびフルクトースなどの単糖類；マルトースおよびスクロースなどの二糖類；デキストリンおよびシクロデキストリンなどの多糖類、およびキシリトール、ソルビトールおよびエリスリトールなどの糖アルコールの１つであることができる。他にも、天然の甘味剤(タウマチン、ステビア抽出物、例えばレバウディオサイドＡ、グリチルリチン、等々)および合成甘味剤(サッカリン、アスパルテーム、等々)を甘味剤として包含することができる。天然の炭水化物の含量は、本発明の組成物１００ｇにおいて、好ましくは１〜２０ｇおよびより好ましくは５〜１２ｇである。
【０１０２】
上に言及された成分に加えて、本発明の式１によって表される化合物は、栄養素の品種において、ビタミン、ミネラル（電解質）、天然フレーバーおよび合成フレーバーを包含するフレーバー、着色剤および増量剤（チーズ、チョコレート、等々）、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護コロイド増粘剤、ｐＨ調節因子、安定剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、ソーダに添加するために使用される炭酸化剤、等々を包含することができる。本発明の式１によって表される化合物はまた野菜飲料に添加可能である、天然果実果汁、果実飲料および果実 果肉を包含することができる。
【０１０３】
本発明の別の側面において、本発明は、式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物またはその薬学的許容し得る塩を活性成分として含む医薬組成物または健康機能的食品を必要とする対象に投与するステップを含む、がんを予防または処置する方法を提供する。
【０１０４】
本発明の別の側面において、本発明は、がんの予防または処置のための活性成分として式１によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物またはその薬学的許容し得る塩を含む上記医薬組成物または健康機能的食品の使用を提供する。
【０１０５】
以下、本発明は以下の例および実験例により詳細に記載されるだろう。
【０１０６】
しかしながら、以下の例および実験例は本発明を説明するためのものにすぎず、本発明の内容はこれらに限定されない。
［反応式ａ］
【化９】
2021534163.tif 000011
反応式ａに従って、分取例１〜３の化合物が得られた。反応式ａにおいて、１は分取例１の化合物であり、２は分取例２の化合物であり、および３は分取例３の化合物である。
【０１０７】
＜分取例１＞２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸の調製
【化１０】
2021534163.tif 000012
【０１０８】
ステップ１：５−（２−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
シアン化カリウム（３０ｇ、４６１ｍｍｏｌ）水溶液（２５０ｍｌ）を２−メトキシベンズアルデヒド（５０ｇ、３６７ｍｍｏｌ）およびアンモニウムカーボネート（９５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）の水（１６０ｍｌ）およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物に５０℃で、３０分間で滴加した。反応混合物を60℃まで加熱し、続いて５時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を２０℃で冷却した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を２０℃に冷却した。反応混合物を０℃で３５％塩酸を用いてｐＨ１まで酸性化し生成物の沈殿を誘導した。その結果得られる固体を濾過し、および冷水を用いて洗浄し５−（２−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを与え（５５ｇ、淡黄色粉末、収率：７２％）、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.39 (td、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.27 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.01 (d、J = 7.4 Hz、1H)、6.96 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.64 (br s、1H)、5.32 (s、1H)、3.87 (s、3H).
【０１０９】
ステップ２：２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸の調製
５−（２−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（５６ｇ、１ｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）に添加し、および混合物を６０時間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、それに３５％塩酸をｐＨが７になるまで滴加した。反応混合物を濾過し、冷水で洗浄し、２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸を与え（３４ｇ、白色粉末、収率：５５％）、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
1H NMR (300 MHz、重水素オキシド) δ 7.43 - 7.35 (m、1H)、7.26 (dd、J = 7.5、1.7 Hz、1H)、7.01 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.96 (td、J = 7.7、1.3 Hz、1H)、4.74 (s、1H)、3.77 (s、3H).
【０１１０】
ステップ３：２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸の調製
フタルアルデヒド（８．１ｇ、６１ｍｍｏｌ）を２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の酢酸（２７５ｍＬ）反応混合物に添加した。反応混合物を１１０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し酢酸を除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で分画した。合わせた水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、続いて酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、および濾過した。有機濾過物を減圧下で蒸発させ、２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸を与えた（８ｇ、白色固体、収率：５０％）。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 13.14 (br s、1H)、7.72 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.59 (td、J = 7.3、1.2 Hz、1H)、7.55 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.50 (td、J = 7.4、1.2 Hz、1H)、7.41 (td、J = 7.8、1.7 Hz、1H)、7.30 (dd、J = 7.6、1.7 Hz、1H)、7.12 (dd、J = 8.4、1.1 Hz、1H)、7.03 (td、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、6.13 (s、1H)、4.61 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.88 (d、J = 17.5 Hz、1H).
【０１１１】
＜分取例２＞２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸の調製
【化１１】
2021534163.tif 000013
ステップ１：５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンは分取例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 10.2 (br s、1 H)、8.09 (s、1 H)、7.24-7.05 (m、3 H)、5.21 (d、J = 1.0 Hz、1 H)、3.75 (s、3 H)； Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏ３に対して計算されたＭａｓｓ（ＥＳＩ）は２２４．０６であり、ｍ／ｚ２２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）を見出した。
【０１１２】
ステップ２：２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸（６．５ｇ、５５％）は分取例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、CD3OD) δ 7.17 (dd、J = 8.9、3.1 Hz、1 H)、7.13 (td、J = 8.5、3.1、1 H)、7.06 (dd、J = 9.0、4.4 Hz、1 H)、4.80 (s、1 H)、3.90 (s、3 H).
【０１１３】
ステップ３：２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸の調製
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸（７．５ｇ、５４％）は分取例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.2 (br s、1 H)、7.73 (dt、J = 7.5、1.0 Hz 1 H)、77.64-7.48 (m、3 H)、7.26 (td、J = 8.6、3.1 Hz、1 H)、7.15 (dt、J = 9.0、3.8 Hz、2 H)、6.12 (s、1 H)、4.65 (d、J = 17.5 Hz、1 H)、3.99 (d、J = 17.5 Hz、1 H)、3.80 (s、3 H) ； Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ４に対して計算されたＭａｓｓ（ＥＳＩ）は３１５．０９であり、ｍ／ｚ３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を見出した。
【０１１４】
＜分取例３＞２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸の調製
【化１２】
2021534163.tif 000014
ステップ１：５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１０ｇ、７１％）は分取例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.38 (dd、J = 8.8、2.6 Hz、1H)、7.29 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.06 (d、J = 8.8 Hz、1H)、5.25 (s、1H)、3.85 (s、3H).
【０１１５】
ステップ２：２−アミノ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
２−アミノ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸（７．６ｇ、８５％）は分取例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１１６】
ステップ３：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸の調製
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸（１．７ｇ３７％）は分取例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.27 (br s、1H)、7.73 (dt、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.64 - 7.54 (m、2H)、7.51 (dd、J = 7.4、1.7 Hz、1H)、7.46 (dd、J = 8.8、2.6 Hz、1H)、7.31 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.9 Hz、1H)、6.10 (s、1H)、4.65 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.99 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.81 (s、3H).
【０１１７】
＜分取例４＞メチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアートの調製
【化１３】
2021534163.tif 000015
メチル５−ブロモ−２−メチルベンゾアートは市販され、およびまた以下の方法によって調製されおよび使用されることができる。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２−（アゾ（１−シアノ−１−メチルエチル））−２−メチルプロパンニトリル（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメチル５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５５ｍＬ）に添加した。反応混合物を３０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、および酢酸エチルおよび水で分画した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアートを与えた（２．８ｇ、黄色油および白色固体、収率：８４％）。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.10 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.66-7.56 (m、1H)、7.34 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.90 (s、2H)、3.95 (s、3H).
【０１１８】
＜分取例５＞２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸の調製
【化１４】
2021534163.tif 000016
ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ）を２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（１．６ｇ、９ｍｍｏｌ）および粗製のメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（２．８ｇ、９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。水層を合わせ、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、続いて酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、および濾過した。有機濾過物を減圧下で蒸発させ、２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸を与えた（１ｇ、茶色固体、収率：２７％）。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 13.16 (s、1H)、7.86 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.79 (dd、J = 8.1、1.9 Hz、1H)、7.53 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.42 (td、J = 7.9、7.4、1.7 Hz、1H)、7.29 (dd、J = 7.6、1.7 Hz、1H)、7.12 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.07 - 6.99 (m、1H)、6.11 (s、1H)、4.58 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.87 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.80 (s、3H).
【０１１９】
［反応式ｂ］
【化１５】
2021534163.tif 000017
反応式ｂに従って、分取例６および７の化合物が得られた。反応式ｂにおいて、６は分取例６の化合物であり、および７は分取例７の化合物である。
【０１２０】
＜分取例６＞２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
【化１６】
2021534163.tif 000018
ステップ１：メチル２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセタート塩酸塩の調製
塩化チオニル（７ｍＬ）を０℃で２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のメタノールに滴加した。反応混合物を１時間還流した。反応完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮しメチル２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセタート塩酸塩を与えた（６ｇ、白色塩、収率：９６％）。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 8.98 (s、3H)、7.39 (dd、J = 8.9、3.1 Hz、1H)、7.29 (td、J = 8.7、3.2 Hz、1H)、7.14 (dd、J = 9.1、4.5 Hz、1H)、5.32 (s、1H)、3.80 (s、3H)、3.70 (s、3H).
【０１２１】
ステップ２：メチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセタートの調製
メチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセタートを、抽出ステップを除いて上記ステップ１と同じ方法に従って調製した。反応完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、および残渣を酢酸エチルおよび水で数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮した。
Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４０７．０であり、４０８．０を見出した。
【０１２２】
ステップ３：２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をメチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセタートのテトラヒドロフラン溶液に添加した。４時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。合わせた水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、続いて酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。有機濾過物を減圧下で濃縮し、２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸を与えた。
Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３９３．００であり、３９４．１を見出した。
【０１２３】
＜分取例７＞２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
【化１７】
2021534163.tif 000019
ステップ１：メチル２−アミノ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセタート塩酸塩の調製
メチル２−アミノ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセタート塩酸塩（２ｇ、９９％）は分取例６のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.50 (dd、J = 8.7、2.7 Hz、1H)、7.46 (d、J = 2.5 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.8 Hz、1H)、5.29 (s、1H)、3.91 (s、3H)、3.82 (s、3H).
【０１２４】
ステップ２：メチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセタートの調製
メチル２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセタートは分取例６のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＮＯ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４２３．０であり、４２３．１を見出した。
【０１２５】
ステップ３：２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸は分取例６のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４０９．０であり、４１０．０を見出した。
［反応式ｃ］
【化１８】
2021534163.tif 000020
反応式ｃに従って、分取例８〜１３の化合物が得られた。反応式ｃにおいて、８は分取例８の化合物であり、９は分取例９の化合物であり、１０は分取例１０の化合物であり、１１は分取例１１の化合物であり、１２は分取例１２の化合物であり、および１３は分取例１３の化合物である。
【０１２６】
＜分取例８＞（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メタンアミンの調製
【化１９】
2021534163.tif 000021
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
２−メトキシベンズアルデヒドは、市販である。２−メトキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８８．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびチタン（IV）エトキシド（３３１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を含有する反応フラスコにおいて混合した。反応フラスコをセプタムで密封し、続いて室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチルの層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、および濾過した。溶媒を減圧下でエバポレーターを用いて除去し、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを与えた（１５７ｍｇ、透明な液体、収率：９０％）。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.05 (s、1H)、7.97 (dd、J = 7.8、1.8 Hz、1H)、7.48 - 7.41 (m、1H)、7.02 - 6.96 (m、1H)、6.94 (d、J = 8.5 Hz、1H)、3.86 (s、3H)、1.24 (s、9H).
【０１２７】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Ｎ−ブチルリチウムを１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）に−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で１時間反応させた後、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をそれに一度に（一部（one portion））加え、続いて−７８℃で２時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。減圧下でエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを与えた（３８ｍｇ、白色固体、収率：７５％）。[Reference: Tetrahedron: Asymmetry 2007、18、1833.]
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.11 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.73 - 7.68 (m、2H)、7.47 - 7.45 (m、1H)、7.37 - 7.28 (m、4H)、7.25 - 7.19 (m、1H)、7.03 - 6.93 (m、2H)、6.82 (q、J = 5.4、4.1 Hz、2H)、6.71 (s、1H)、3.91 (s、3H)、1.24 (s、9H).
【０１２８】
ステップ３：（Ｒ）−（２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
４ＮＨＣｌのジオキサン（０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に室温で添加した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで固化、および濾過し、（Ｒ）−（２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンを与えた（５５．８ｍｇ、桃色固体、収率：８９％）。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.51 (brs、3H)、7.95 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.81 - 7.72 (m、2H)、7.57 (s、1H)、7.35 (td、J = 7.9、7.5、1.6 Hz、1H)、7.15 (td、J = 7.5、3.2 Hz、3H)、6.99 - 6.88 (m、3H)、6.81 (t、J = 7.6 Hz、2H)、6.61 (s、1H)、3.87 (s、3H).
【０１２９】
ステップ４：（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メタンアミンの調製
５ＮａＯＨ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を含有する水をタノール（１１ｍＬ）中の（Ｒ）−（２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（１１００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に添加し、続いて終夜還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を４ＮＨＣｌ（１：１）を含有する酢酸エチルおよびジオキサンで固化し、（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メタンアミンを与えた（３３８ｍｇ、黄色固体、収率：６２％）。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.58 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.47 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.26 - 7.11 (m、3H)、7.04 (q、J = 8.8、8.4 Hz、2H)、6.62 (s、1H)、6.03 (s、1H)、3.99 (s、J = 2.4 Hz、3H).
【０１３０】
＜分取例９＞（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
【化２０】
2021534163.tif 000022
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５７ｍｇ、９０％）は分取例８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 9.03 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.69 (dd、J = 8.8、3.2 Hz、1H)、7.19 (ddd、J = 9.1、7.7、3.2 Hz、1H)、6.94 (dd、J = 9.1、4.1 Hz、1H)、3.90 (s、3H)、1.29 (s、9H).
【０１３１】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｇ、９９％）は分取例８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.15 (dd、J = 8.3、1.1 Hz、1H)、7.76 - 7.69 (m、2H)、7.53 - 7.47 (m、2H)、7.42 - 7.30 (m、3H)、6.98 (ddd、J = 8.9、7.7、3.0 Hz、1H)、6.90 (dd、J = 9.0、4.5 Hz、1H)、6.80 (d、J = 5.8 Hz、1H)、6.76 (d、J = 0.9 Hz、1H)、6.72 (dd、J = 9.1、3.0 Hz、1H)、3.92 (s、3H)、1.26 (s、9H).
【０１３２】
ステップ３：（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（２．７ｇ、８４％）は分取例８のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.69 - 9.40 (m、3H)、7.96 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.79 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.58 (s、1H)、7.26 - 7.12 (m、3H)、7.07 - 6.91 (m、2H)、6.83 (dd、J = 9.1、4.2 Hz、1H)、6.71 (s、1H)、6.57 (d、J = 8.5 Hz、1H)、6.35 (s、1H)、3.92 (s、3H).
【０１３３】
ステップ４：（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（１．１ｇ、６２％）は分取例８のステップ４と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.59 (dt、J = 7.8、1.1 Hz、1H)、7.40 - 7.35 (m、1H)、7.26 - 7.13 (m、3H)、7.07 (ddd、J = 8.1、7.1、1.1 Hz、1H)、6.99 (dd、J = 8.9、2.7 Hz、1H)、6.62 (t、J = 0.9 Hz、1H)、6.01 (s、1H)、3.97 (s、3H)、3.68 (s、3H).
【０１３４】
＜分取例１０＞（Ｒ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
【化２１】
2021534163.tif 000023
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．２ｇ、９０％）は分取例８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 9.01 (s、1H)、7.96 (d、J = 2.7 Hz、1H)、7.43 (dd、J = 8.9、2.7 Hz、1H)、6.93 (d、J = 8.9 Hz、1H)、3.91 (s、3H)、1.29 (s、9H).
【０１３５】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５ｇ、９６％）は分取例８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１３６】
ステップ３：（Ｒ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（１０ｇ、８０％）は分取例８のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.20 (dt、J = 8.5、0.9 Hz、1H)、7.77 - 7.70 (m、2H)、7.64 - 7.58 (m、2H)、7.51 - 7.41 (m、5H)、7.33 (td、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.9 Hz、1H)、7.13 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.81 (t、J = 0.9 Hz、1H)、6.71 (s、1H)、3.95 (s、3H).
【０１３７】
ステップ４：（Ｒ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（４ｇ、６０％）は分取例８のステップ４と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.58 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.43 (dd、J = 8.8、2.6 Hz、1H)、7.37 (dd、J = 8.0、1.1 Hz、1H)、7.22 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.19 - 7.11 (m、2H)、7.10 - 7.02 (m、1H)、6.59 (s、1H)、5.96 (s、1H)、3.96 (s、3H).
【０１３８】
＜分取例１１＞（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メタンアミンの調製
【化２２】
2021534163.tif 000024
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７１７ｍｇ、８５％）は分取例８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 9.05 (s、1H)、7.78 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.30 - 7.26 (m、1H)、6.87 (d、J = 8.4 Hz、1H)、3.87 (s、3H)、2.34 (s、3H)、1.28 (s、9H).
【０１３９】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．８ｇ、５２％）は分取例８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.19 - 8.13 (m、1H)、7.70 - 7.65 (m、2H)、7.53 - 7.44 (m、2H)、7.33 (td、J = 7.5、6.8、1.6 Hz、3H)、7.25 (dd、J = 7.4、1.1 Hz、1H)、7.12 - 7.05 (m、1H)、6.88 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.83 - 6.74 (m、3H)、3.93 (s、4H)、2.13 (s、3H)、1.26 (s、9H).
【０１４０】
ステップ３：（Ｒ）−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（２．５ｇ、８３％）は分取例８のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.41 (s、3H)、7.98 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.73 - 7.67 (m、2H)、7.57 (s、1H)、7.28 (d、J = 3.3 Hz、2H)、7.17 - 7.10 (m、4H)、6.81 (tt、J = 16.5、7.6 Hz、4H)、6.68 (d、J = 2.1 Hz、1H)、3.86 (s、3H)、2.09 (s、3H).
【０１４１】
ステップ４：（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メタンアミン（１ｇ、６１％）は分取例８のステップ４と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.60 - 7.54 (m、1H)、7.35 (dd、J = 8.1、1.1 Hz、1H)、7.26 (dd、J = 8.4、2.2 Hz、1H)、7.14 (ddd、J = 8.2、7.1、1.3 Hz、1H)、7.09 - 7.05 (m、2H)、7.03 (d、J = 2.0 Hz、2H)、6.60 (s、1H)、5.95 (s、1H)、3.94 (s、3H).
【０１４２】
＜分取例１２＞（Ｒ）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
【化２３】
2021534163.tif 000025
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４ｇ、８８％）は分取例８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.88 (d、J = 2.6、1H)、7.24 (dd、J = 3.5、2.0 Hz、1H)、6.66 (ddd、J = 9.3、3.5、2.0 Hz、1H)、3.88 (s、3H)、1.27 (s、9H).
【０１４３】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８１２ｍｇ、４２％）は分取例８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.12 (dd、J = 8.5、0.9 Hz、1H)、7.83 - 7.79 (m、2H)、7.53 - 7.48 (m、1H)、7.42 - 7.36 (m、3H)、7.32 (ddd、J = 8.5、7.3、1.3 Hz、1H)、7.23 - 7.19 (m、1H)、7.16 (q、J = 9.3 Hz、1H)、6.85 (d、J = 10.2 Hz、1H)、6.77 - 6.72 (m、1H)、6.39 (s、1H)、3.92 (s、3H)、1.30 (s、9H).
【０１４４】
ステップ３：（Ｒ）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（９５０ｍｇ、８２％）は分取例８のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.22 (d、J = 8.5 Hz、1H)、7.90 - 7.82 (m、2H)、7.70 - 7.62 (m、1H)、7.57 - 7.42 (m、5H)、7.35 - 7.27 (m、1H)、7.07 (ddd、J = 9.5、3.6、2.0 Hz、1H)、6.73 (d、J = 1.1 Hz、1H)、6.66 (s、1H)、3.94 (s、3H).
【０１４５】
ステップ４：（Ｒ）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（２６６ｍｇ、６０％）は分取例８のステップ４と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.54 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 11.1、8.7 Hz、2H)、7.18 - 7.11 (m、1H)、7.06 (d、J = 7.6 Hz、1H)、6.99 (ddd、J = 9.4、5.1、2.8 Hz、1H)、6.60 (s、1H)、6.14 (s、1H)、3.93 (s、3H).
【０１４６】
＜分取例１３＞（Ｒ）−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
【化２４】
2021534163.tif 000026
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６ｇ、１００％）は分取例８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.93 (d、J = 2.3 Hz、1H)、7.80 (dd、J = 10.7、9.2 Hz、1H)、6.78 (dd、J = 11.8、6.3 Hz、1H)、3.87 (s、3H)、1.25 (s、9H).
【０１４７】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８４９ｍｇ、８７％）は分取例８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.17 (dd、J = 8.2、1.0 Hz、1H)、7.73 - 7.68 (m、2H)、7.56 - 7.49 (m、2H)、7.41 - 7.35 (m、2H)、7.32 (dd、J = 6.4、1.4 Hz、1H)、6.82 - 6.74 (m、4H)、3.92 (s、3H)、1.26 (s、9H).
【０１４８】
ステップ３：（Ｒ）−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（６６０ｍｇ、９５％）は分取例８のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.21 (dd、J = 8.5、1.0 Hz、1H)、7.79 - 7.73 (m、2H)、7.66 - 7.59 (m、2H)、7.52 - 7.43 (m、3H)、7.34 (td、J = 7.5、1.0 Hz、1H)、7.23 (dd、J = 12.2、6.6 Hz、1H)、7.06 (dd、J = 10.8、8.6 Hz、1H)、6.83 (t、J = 1.0 Hz、1H)、6.68 (s、1H)、3.94 (s、3H).
【０１４９】
ステップ４：（Ｒ）−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（３８７ｍｇ、６３％）は分取例８のステップ４と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.57 (brs、1H)、7.60 - 7.53 (m、1H)、7.38 - 7.32 (m、1H)、7.23 - 7.06 (m、3H)、6.76 (dd、J = 11.9、6.5 Hz、1H)、6.31 (dt、J = 2.1、1.0 Hz、1H)、5.65 (s、1H)、3.86 (s、3H).
【０１５０】
＜分取例１４＞（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
【化２５】
2021534163.tif 000027
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．５ｇ、９０％）は分取例８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 9.03 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.69 (dd、J = 8.8、3.2 Hz、1H)、7.19 (ddd、J = 9.1、7.7、3.2 Hz、1H)、6.94 (dd、J = 9.1、4.1 Hz、1H)、3.90 (s、3H)、1.29 (s、9H).
【０１５１】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ、５０％）は分取例８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.18 - 8.12 (m、1H)、7.76 - 7.68 (m、2H)、7.51 - 7.42 (m、2H)、7.38 - 7.20 (m、4H)、6.95 (ddd、J = 9.0、7.7、3.0 Hz、1H)、6.87 (dd、J = 9.0、4.5 Hz、1H)、6.81 (d、J = 6.0 Hz、1H)、6.78 - 6.72 (m、2H)、3.99 (d、J = 6.0 Hz、1H)、3.88 (s、3H)、1.24 (s、9H).
【０１５２】
ステップ３：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（４．１ｇ、９０％）は分取例８のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.21 (dd、J = 8.5、1.0 Hz、1H)、7.83 - 7.76 (m、2H)、7.69 - 7.61 (m、1H)、7.59 (dt、J = 7.7、1.0 Hz、1H)、7.47 (ddd、J = 14.4、8.4、7.1 Hz、3H)、7.33 (td、J = 7.6、0.9 Hz、1H)、7.28 - 7.18 (m、2H)、6.97 (dd、J = 8.9、2.8 Hz、1H)、6.76 - 6.71 (m、2H)、3.93 (s、3H).
【０１５３】
ステップ４：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（５００ｍｇ、８５％）は分取例８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.84 (s、1H)、7.60 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.21 - 7.16 (m、1H)、7.15 - 7.06 (m、2H)、6.98 (td、J = 8.2、7.7、3.0 Hz、1H)、6.88 (dd、J = 9.0、4.3 Hz、1H)、6.34 (s、1H)、5.68 (s、1H)、2.29 - 2.22 (m、2H).
【０１５４】
＜分取例１５＞（Ｒ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
【化２６】
2021534163.tif 000028
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６ｇ、１００％）は分取例８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.94 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.42 (td、J = 8.5、6.3 Hz、1H)、6.78 (dt、J = 9.2、5.1 Hz、2H)、3.95 - 3.91 (m、3H)、1.29 (d、J = 1.3 Hz、9H).
【０１５５】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３ｇ、４２％）は分取例８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 8.11 (dd、J = 8.4、1.0 Hz、1H)、7.86 - 7.79 (m、2H)、7.53 - 7.45 (m、1H)、7.42 - 7.29 (m、5H)、7.19 (td、J = 7.5、1.0 Hz、1H)、6.85 (dd、J = 14.8、9.7 Hz、3H)、6.38 (q、J = 1.0 Hz、1H)、3.94 (s、3H)、1.30 (s、9H).
【０１５６】
ステップ３：（Ｒ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（８３０ｍｇ、９６％）は分取例８のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.22 (dd、J = 8.5、0.9 Hz、1H)、7.90 - 7.85 (m、2H)、7.69 - 7.64 (m、1H)、7.60 (td、J = 8.5、6.7 Hz、1H)、7.55 - 7.48 (m、3H)、7.44 (ddd、J = 8.5、7.2、1.3 Hz、1H)、7.32 - 7.27 (m、1H)、7.12 (d、J = 8.5 Hz、1H)、6.98 (ddd、J = 10.3、8.5、0.9 Hz、1H)、6.74 (s、1H)、6.60 - 6.57 (m、1H)、3.97 (s、3H).
【０１５７】
ステップ４：（Ｒ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（３５３ｍｇ、９２％）は分取例８のステップ４と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.54 (dt、J = 7.9、1.0 Hz、1H)、7.50 (dd、J = 8.5、6.8 Hz、1H)、7.38 (dq、J = 8.2、1.1 Hz、1H)、7.14 (ddd、J = 8.2、7.0、1.2 Hz、1H)、7.08 - 7.00 (m、2H)、6.93 (ddd、J = 9.6、8.5、0.9 Hz、1H)、6.58 (q、J = 1.0 Hz、1H)、6.14 (s、1H)、3.98 (s、3H).
【０１５８】
＜分取例１６＞（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
【化２７】
2021534163.tif 000029
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ、５０％）は分取例８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.44 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、1H)、7.87 - 7.84 (m、2H)、7.82 (dd、J = 7.8、1.6 Hz、1H)、7.51 (ddt、J = 8.8、7.3、1.3 Hz、1H)、7.39 - 7.34 (m、2H)、7.21 (dd、J = 7.8、4.8 Hz、1H)、7.03 (ddd、J = 9.0、7.8、3.1 Hz、1H)、6.97 (td、J = 9.0、8.2、5.1 Hz、2H)、6.80 (d、J = 1.1 Hz、1H)、6.65 (dd、J = 8.9、3.0 Hz、1H)、3.97 (s、3H)、1.29 (s、9H).
【０１５９】
ステップ２：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（８１９ｍｇ、９４％）は分取例８のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.80 (dd、J = 7.9、1.2 Hz、1H)、8.50 (dd、J = 6.0、1.2 Hz、1H)、7.95 - 7.90 (m、1H)、7.81 (dt、J = 8.0、1.5 Hz、1H)、7.71 - 7.65 (m、1H)、7.50 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.45 - 7.41 (m、1H)、7.30 - 7.25 (m、2H)、7.22 (dd、J = 9.2、4.4 Hz、1H)、7.12 (s、1H)、6.85 (s、1H)、6.20 (s、1H)、3.97 (s、3H).
【０１６０】
ステップ３：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタンアミン（７０５ｍｇ、７０％）は分取例８のステップ４と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.79 (dd、J = 8.0、1.3 Hz、1H)、8.50 (dd、J = 6.0、1.3 Hz、1H)、7.67 (ddd、J = 7.4、5.9、1.5 Hz、1H)、7.33 - 7.18 (m、2H)、7.14 - 7.08 (m、2H)、6.20 (s、1H)、3.98 (s、3H).
［反応式ｄ］
【化２８】
2021534163.tif 000030
反応式ｄに従って、例１〜８の化合物が得られた。反応式ｄにおいて、１は例１の化合物であり、２は例２の化合物であり、３は例３の化合物であり、４は例４の化合物であり、５は例５の化合物であり、６は例６の化合物であり、７は例７の化合物であり、および８は例８の化合物である。
【０１６１】
＜例１＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドの調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液中の２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）酢酸（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に添加した。室温で6時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮し、粗製のＮ−（２−アミノフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドを与え、さらなる精製はせずに次のステップに使用された。
【０１６２】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
酢酸（５ｍＬ）中、粗製の（２−アミノフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドを終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を燦燦エチルと水で分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびｎ−ヘキサンを用いて粉末にし、２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンを与えた（１２８ｍｇ、黄色油、２ステップ収率：６９％）。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) 7.75 (dd、J = 7.3、1.4 Hz、1H)、7.59 (dd、J = 6.1、3.2 Hz、2H)、7.52 - 7.42 (m、2H)、7.39 (d、J = 7.7 Hz、2H)、7.32 - 7.19 (m、4H)、6.94 (td、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、6.79 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.86 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.45 (d、J = 17.6 Hz、1H)、3.54 (s、3H).
【０１６３】
ステップ３：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
１Ｍの三臭化ホウ素を含有する塩化メチレンを−７８℃で２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応混合物を室温にて２０分撹拌し水で反応停止した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、及び濃縮した。残渣を逆相セミ分取ＨＰＬＣによって精製し、２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンを与えた（５．５ｍｇ、白色固体、収率：５９％）。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.90 (dd、J = 7.3、1.5 Hz、1H)、7.73 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.74 - 7.64 (m、1H)、7.64 - 7.55 (m、4H)、7.44 (dd、J = 7.7、1.7 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 8.0、1.6 Hz、1H)、7.17 (s、1H)、7.05 (dd、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.06 - 6.96 (m、1H)、4.81 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.31 (d、J = 17.3 Hz、1H)； Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３５５．１であり、３５６．１を見出した。
【０１６４】
＜例２＞２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドの調製
粗製のＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１６５】
ステップ２：２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（９５ｍｇ、２ステップ収率：７７％）は例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.58 - 7.50 (m、3H)、7.43 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.36 (td、J = 7.8、6.5 Hz、2H)、7.31 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、7.21 (dd、J = 8.0、2.4 Hz、1H)、7.19 (s、1H)、7.10 (td、J = 9.1、2.4 Hz、1H)、6.94 (ddd、J = 15.1、8.0、1.0 Hz、2H)、4.74 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.54 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.67 (s、3H).
【０１６６】
ステップ３：２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（８．２ｍｇ、４３％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.88 (dd、J = 7.9、3.2 Hz、1H)、7.74 - 7.66 (m、2H)、7.61 - 7.55 (m、2H)、7.46 (dd、J = 8.3、2.4 Hz、1H)、7.41 (td、J = 7.8、1.7 Hz、1H)、7.39 - 7.32 (m、2H)、7.16 (s、1H)、7.04 - 6.99 (m、2H)、4.80 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.4 Hz、1H)；Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３７３．１であり、３７４．０を見出した。
【０１６７】
＜例３＞２−（（２−ヒドロキシフェニル）（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドの調製
粗製のＮ−（３−アミノピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１６８】
ステップ２：２−（（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（９２ｍｇ、２ステップ収率７８％）は例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 8.38 (d、J = 5.5 Hz、1H)、8.30 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.77 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.56 (td、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.43 (dt、J = 7.5、3.6 Hz、3H)、7.37 (td、J = 7.9、1.6 Hz、1H)、7.31 (s、1H)、7.28 - 7.24 (m、1H)、6.98 - 6.89 (m、2H)、4.86 (d、J = 17.2 Hz、1H)、4.26 (d、J = 17.2 Hz、1H)、3.70 (s、3H).
【０１６９】
ステップ３：２−（（２−ヒドロキシフェニル）（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（２−ヒドロキシフェニル）（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（１２ｍｇ、６６％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.56 (dd、J = 5.6、1.3 Hz、1H)、8.39 (dd、J = 8.1、1.2 Hz、1H)、7.85 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.68 - 7.63 (m、2H)、7.59 - 7.52 (m、2H)、7.34 (td、J = 7.8、1.7 Hz、1H)、7.24 (s、1H)、7.18 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、6.97 (dd、J = 8.2、1.1 Hz、1H)、6.94 (td、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、4.90 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.22 (d、J = 17.4 Hz、1H)；Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３５６．１であり、３５７．１を見出した。
【０１７０】
＜例４＞２−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドの調製
粗製のＮ−（２−アミノ−４または５−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１７１】
ステップ２：２−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（６８ｍｇ、２ステップ収率５０％）は例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.57 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.40 (q、J = 8.4、6.5 Hz、4H)、7.33 - 7.23 (m、3H)、7.14 (s、2H)、6.85 (d、J = 7.1 Hz、1H)、6.80 (d、J = 8.2 Hz、1H)、4.84 (d、J = 17.0 Hz、1H)、4.50 (d、J = 16.7 Hz、1H)、3.54 (s、3H).
【０１７２】
ステップ３：２−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン
２−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（９．３ｍｇ、６４％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.88 (dt、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.71 (dd、J = 2.0、0.7 Hz、1H)、7.69 - 7.64 (m、2H)、7.61 - 7.57 (m、2H)、7.53 (dd、J = 8.8、1.9 Hz、1H)、7.39 (ddd、J = 8.1、7.4、1.7 Hz、1H)、7.34 - 7.29 (m、1H)、7.16 (s、1H)、7.00 (t、J = 7.2 Hz、2H)、4.80 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.4 Hz、1H)； Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２  ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３８９．１であり、３９０．０を見出した。
【０１７３】
＜例５＞２−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドの調製
粗製のＮ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１７４】
ステップ２：２−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（４４ｍｇ、２ステップ収率３０％）は例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.92 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.75 - 7.71 (m、2H)、7.64 - 7.58 (m、2H)、7.52 (td、J = 7.2、1.6 Hz、1H)、7.41 (ddd、J = 8.9、7.2、2.1 Hz、1H)、7.13 (dd、J = 8.4、1.0 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、7.01 - 6.95 (m、2H)、4.76 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.02 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.77 (s、3H).
【０１７５】
ステップ３：２−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（８．７ｍｇ、６０％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.86 (dt、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、7.78 (s、2H)、7.66 (td、J = 7.5、1.2 Hz、1H)、7.59 - 7.54 (m、2H)、7.34 (ddd、J = 8.2、7.4、1.7 Hz、1H)、7.18 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、7.16 (s、1H)、6.98 - 6.93 (m、2H)、4.79 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.23 (d、J = 17.4 Hz、1H)；Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４２３．１であり、４２４．０を見出した。
【０１７６】
＜例６＞２−（（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドの調製
粗製のＮ−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドは、例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１７７】
ステップ２：２−（（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（１８ｍｇ、２ステップ収率１３％）は例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 8.00 (s、1H)、7.74 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.66 - 7.58 (m、2H)、7.55 - 7.49 (m、1H)、7.45 - 7.40 (m、1H)、7.30 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.14 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、7.01 (d、J = 7.0 Hz、1H)、6.97 (t、J = 7.4 Hz、1H)、4.78 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.02 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.78 (s、3H).
【０１７８】
ステップ３：２−（（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（１２ｍｇ、８３％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.98 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 7.3、1.5 Hz、1H)、7.68 - 7.62 (m、1H)、7.58 - 7.51 (m、2H)、7.39 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.32 (td、J = 7.8、7.1、1.7 Hz、1H)、7.18 (s、1H)、7.12 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、6.98 - 6.89 (m、2H)、4.84 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.19 (d、J = 17.5 Hz、1H)；Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３９０．１であり、３９１．０を見出した。
【０１７９】
＜例７＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドの調製
粗製のＮ−（２−アミノフェニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１８０】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（１０６ｍｇ、２ステップ収率５７％）は例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 7.74 (dd、J = 7.6、1.0 Hz、1H)、7.65 - 7.57 (m、3H)、7.52 (td、J = 7.2、1.6 Hz、1H)、7.45 (dd、J = 6.1、3.5 Hz、1H)、7.25 (td、J = 8.6、3.2 Hz、1H)、7.21 - 7.17 (m、2H)、7.15 (dd、J = 9.1、4.5 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、6.91 (dd、J = 9.2、3.1 Hz、1H)、4.77 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.16 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.77 (s、3H)
【０１８１】
ステップ３：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（６．４ｍｇ、３３％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.89 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.71 (ddd、J = 9.9、6.8、2.2 Hz、3H)、7.64 - 7.54 (m、4H)、7.21 - 7.13 (m、3H)、6.99 (dd、J = 9.8、4.6 Hz、1H)、4.82 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.38 (d、J = 17.3 Hz、1H)；Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３７３．１であり、３７４．１を見出した。
【０１８２】
＜例８＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドの調製
粗製のＮ−（２−アミノフェニル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−オキソイソインドール−２−イル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１８３】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（７８ｍｇ、２ステップ収率６４％）は例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.75 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.61 (br s、1H)、7.50 (d、J = 3.8 Hz、2H)、7.44 - 7.37 (m、2H)、7.29 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.26 (ddd、J = 8.1、5.5、2.6 Hz、3H)、7.18 (s、1H)、6.71 (d、J = 8.7 Hz、1H)、4.84 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.46 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.52 (s、2H).
【０１８４】
ステップ３：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（４．５ｍｇ、４６％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.90 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.73 (dd、J = 6.2、3.1 Hz、2H)、7.70 (dd、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.64 - 7.57 (m、4H)、7.44 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.42 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.16 (s、1H)、7.00 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.82 (d、J = 17.2 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.2 Hz、1H)；Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３８９．１であり、３９０．０を見出した。
【０１８５】
［反応式ｅ］
【化２９】
2021534163.tif 000031
反応式ｅに従って、例９〜１１の化合物が得られた。反応式ｅにおいて、９は例９の化合物であり、１０は例１０の化合物であり、および１１は例１１の化合物である。
【０１８６】
＜例９＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オン（４１４ｍｇ、６９％）は例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.59 (s、1H)、7.87 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 8.0、2.0 Hz、1H)、7.59 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.44 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.43 - 7.38 (m、1H)、7.22 - 7.11 (m、3H)、7.07 (s、1H)、7.01 - 6.93 (m、2H)、4.82 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.00 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.78 (s、3H).
【０１８７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１．２ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−デメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン／水（４／１）溶液（０．５５ｍＬ）は脱気され、および反応管をテフロン（登録商標）スクリューキャップ（Teflon-lined cap）で密封した。反応混合物を１１０℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、および酢酸エチルで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、および濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた（４６ｍｇ、淡黄色固体、収率：６６％）。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.59 (s、1H)、7.87 (d、J = 9.0 Hz、2H)、7.63 (d、J = 8.2 Hz、3H)、7.58 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.46 - 7.38 (m、2H)、7.21 - 7.11 (m、3H)、7.10 (s、1H)、7.06 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.02 (d、J = 7.4 Hz、1H)、6.96 (t、J = 7.5 Hz、1H)、4.84 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.03 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.79 (s、3H)、3.48 (s、4H)、3.18 (t、J = 5.2 Hz、4H)、1.43 (s、9H).
【０１８８】
ステップ４：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（６．１ｍｇ、６２％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.94 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.74 (dt、J = 6.7、3.4 Hz、2H)、7.70 - 7.66 (m、2H)、7.65 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.61 (dt、J = 6.2、3.3 Hz、2H)、7.44 (td、J = 7.8、1.7 Hz、1H)、7.40 (dd、J = 7.7、1.7 Hz、1H)、7.20 (s、1H)、7.19 - 7.16 (m、2H)、7.06 (dd、J = 7.6、1.1 Hz、1H)、7.04 - 7.01 (m、1H)、4.85 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.35 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.51 (dd、J = 6.7、3.7 Hz、5H)、3.43 (dd、J = 6.6、3.8 Hz、5H)；Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５１５．２であり、５１６．１を見出した。
【０１８９】
＜例１０＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１９０】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オンは例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.64 (s、1H)、7.87 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.82 (dd、J = 8.1、1.9 Hz、1H)、7.62 - 7.58 (m、2H)、7.47 - 7.45 (m、1H)、7.28 - 7.13 (m、4H)、7.04 (s、1H)、6.90 (dd、J = 9.1、3.2 Hz、1H)、4.75 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.14 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.76 (s、3H).
【０１９１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
例９のステップ３と同じ方法が行われたが、溶解性に起因して精製ステップは省略し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。残渣を塩化メチレンおよびｎ−ヘキサンを用いて粉末にし、不純物を含有するｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた。
Ｃ３８Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は６４７．３であり、６４８．１を見出した。
【０１９２】
ステップ４：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（３．１ｍｇ、３９％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 6.53 (s、1H)、6.40 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.20 - 6.18 (m、2H)、6.12 (t、J = 7.9 Hz、3H)、6.06 - 5.99 (m、2H)、5.63 (d、J = 8.5 Hz、5H)、5.45 (dd、J = 9.8、4.6 Hz、1H)、3.30 (d、J = 17.5 Hz、2H)、2.88 (d、J = 17.2 Hz、1H)、1.97 (t、J = 5.0 Hz、4H)、1.88 (t、J = 5.1 Hz、4H)；Ｃ３２Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５３３．２であり、５３４．１を見出した。
【０１９３】
＜例１１＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（６−ブロモ−１−オキソイソインドール−２−イル）−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトアミドは例１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
【０１９４】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オンは例１のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.65 (s、1H)、7.87 (d、J = 1.9 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 9.8、8.0 Hz、2H)、7.60 (dt、J = 12.4、6.0 Hz、2H)、7.49 - 7.45 (m、2H)、7.36 - 7.32 (m、1H)、7.17 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.06 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.04 (s、1H)、4.78 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.12 (d、J = 17.8 Hz、1H)、3.78 (s、3H).
【０１９５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは例９のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ３８Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は６６３．３であり、６６４．１を見出した。
【０１９６】
ステップ４：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（３．５ｍｇ、２２％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.07 (s、1H)、7.95 - 7.92 (m、1H)、7.72 (dd、J = 6.3、3.1 Hz、2H)、7.67 (t、J = 8.3 Hz、3H)、7.55 (d、J = 5.7 Hz、2H)、7.42 - 7.37 (m、2H)、7.18 (s、2H)、7.16 (s、1H)、7.00 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.84 (d、J = 17.6 Hz、2H)、4.41 (d、J = 17.3 Hz、1H)、3.51 (t、J = 5.1 Hz、4H)、3.42 (t、J = 5.1 Hz、4H)；Ｃ３２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５４９．２であり、５４８．０を見出した。
【０１９７】
［反応式ｆ］
【化３０】
2021534163.tif 000032
反応式ｆに従って、例１２〜１４の化合物が得られた。反応式ｆにおいて、１２は例１２の化合物であり、１３は例１３の化合物であり、および１４は例１４の化合物である。
【０１９８】
＜例１２＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニルカルバマートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニルカルバマート（３４ｍｇ、５６％）は例９のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.95 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.74 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.66 - 7.59 (m、6H)、7.56 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.43 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、7.27 (s、1H)、7.25 (dd、J = 8.4、1.0 Hz、1H)、7.16 (td、J = 7.5、1.0 Hz、1H)、4.75 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、1.56 (s、9H)
【０１９９】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン（２．４ｍｇ、３０％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.14 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.00 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.90 - 7.83 (m、2H)、7.73 (td、J = 7.6、7.0、3.4 Hz、3H)、7.61 (dd、J = 6.3、3.2 Hz、2H)、7.48 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.45 - 7.39 (m、2H)、7.20 (s、1H)、7.09 - 7.00 (m、2H)、4.85 (s、1H)、4.38 (d、J = 17.6 Hz、1H)；Ｃ２８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４４６．２であり、４４７．１を見出した。
【０２００】
＜例１３＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニルカルバマートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニルカルバマートは例９のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ３４Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５７８．２であり、５７９．１を見出した。
【０２０１】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン（２．６ｍｇ、３３％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.10 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.96 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.77 - 7.71 (m、4H)、7.69 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.59 - 7.54 (m、2H)、7.29 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.21 - 7.15 (m、3H)、7.00 (dd、J = 9.9、4.5 Hz、1H)、4.86 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.43 (d、J = 17.4 Hz、1H)；Ｃ２８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４６４．２であり、４６５．０を見出した。
【０２０２】
＜例１４＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニルカルバマートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニルカルバマートは例９のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５９４．２であり、５９５．１を見出した。
【０２０３】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−アミノフェニル）イソインドリン−１−オン（３．０ｍｇ、２１％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (s、1H)、7.95 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.74 - 7.65 (m、5H)、7.55 (s、2H)、7.43 - 7.35 (m、2H)、7.22 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.18 (s、1H)、6.99 (d、J = 8.5 Hz、1H)、4.85 (d、J = 17.8 Hz、3H)、4.41 (d、J = 17.4 Hz、1H)；Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４８０．１であり、４８１．０を見出した。
【０２０４】
［反応式ｇ］
【化３１】
2021534163.tif 000033
反応式ｇに従って、例１５〜１７の化合物が得られた。反応式ｆにおいて１５は例１５の化合物であり、１６は例１６の化合物であり、および１７は例１７の化合物である。
【０２０５】
＜例１５＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３８ｍｇ、６３％）は例９のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 12.58 (s、1H)、7.71 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.57 (t、J = 6.6 Hz、2H)、7.43 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.40 (t、J = 8.2 Hz、1H)、7.16 (dq、J = 23.4、8.5、7.9 Hz、3H)、7.08 (s、1H)、7.00 (d、J = 7.4 Hz、1H)、6.95 (t、J = 7.5 Hz、1H)、6.27 (s、1H)、4.81 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.00 (d、J = 18.5 Hz、3H)、3.78 (s、3H)、3.56 (s、2H)、1.44 (s、9H)
【０２０６】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン（５．６ｍｇ、６４％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.95 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.82 (dd、J = 8.1、1.7 Hz、1H)、7.69 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.52 (dt、J = 6.4、3.6 Hz、2H)、7.39 (td、J = 7.8、1.6 Hz、1H)、7.28 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.18 (s、1H)、6.99 (dt、J = 7.4、3.2 Hz、2H)、6.30 (s、1H)、4.82 (d、J = 17.7 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.7 Hz、1H)、3.91 (q、J = 2.6 Hz、2H)、3.53 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.91 (d、J = 6.6 Hz、2H)；Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４３６．２であり、４３７．１を見出した。
【０２０７】
＜例１６＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートは例９のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５６８．３であり、５６９．１を見出した。
【０２０８】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン（３．６ｍｇ、４４％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.96 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.71 (dt、J = 7.1、3.5 Hz、2H)、7.64 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.55 (dt、J = 6.2、3.6 Hz、2H)、7.19 - 7.14 (m、2H)、7.12 (dd、J = 8.8、3.1 Hz、1H)、6.98 (dd、J = 8.9、4.5 Hz、1H)、6.31 (mf、1H)、4.83 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.6 Hz、1H)、3.92 (d、J = 3.2 Hz、2H)、3.53 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.90 (s、2H)；C27H23FN4O2に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４５４．２であり、４５３．１を見出した。
【０２０９】
＜例１７＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートは例９のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５８４．２であり、５８５．０を見出した。
【０２１０】
ステップ２：２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オに対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は２−イル）（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン（３．１ｍｇ、２２％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.95 (s、1H)、7.83 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.69 (s、2H)、7.63 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.51 (s、2H)、7.38 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.31 (s、1H)、7.16 (s、1H)、6.98 (d、J = 8.7 Hz、1H)、6.31 (s、1H)、4.82 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.38 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.92 (s、2H)、3.53 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.90 (s、2H)；Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４７０．２であり、４７１．０を見出した。
【０２１１】
＜例１８＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
【化３２】
2021534163.tif 000034
３７％ホルムアルデヒドを含有する水（０．２ｍＬ）を例１０の２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および酢酸（７０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（０．２５ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。懸濁液を氷浴において0℃に冷却し、少量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムで反応停止し、および塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、および蒸発させ、２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンを与えた（２．７ｍｇ、白色固体、収率：８．２％）。
Ｃ３３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５４７．２であり、５４８．１を見出した。
【０２１２】
［反応式ｈ］
【化３３】
2021534163.tif 000035
反応式ｈに従って、例１９〜２２の化合物が得られた。反応式ｆにおいて、１９は例１９の化合物であり、２０は例２０の化合物であり、２１は例２１の化合物であり、および２２は例２２の化合物である。
【０２１３】
＜例１９＞（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびメチル−２−ブロモメチルベンゾアート（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に添加し、続いて８０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、および濾過した。溶媒を減圧下でエバポレーターを用いて除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）によって精製し、（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンを与えた（５９ｍｇ、白色固体、収率：８０％）。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.84 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.55 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.51 (td、J = 7.5、1.2 Hz、1H)、7.44 (t、J = 7.5 Hz、1H)、7.40 - 7.34 (m、4H)、7.18 (ddd、J = 8.1、7.0、1.2 Hz、1H)、7.13 - 7.08 (m、2H)、7.01 - 6.94 (m、2H)、6.34 - 6.30 (m、1H)、4.49 (d、J = 17.3 Hz、1H)、4.32 (d、J = 17.3 Hz、1H)、3.80 (s、3H).
【０２１４】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（８ｍｇ、９％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ 11.18 (s、1H)、9.73 (s、1H)、7.73 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.63 - 7.55 (m、2H)、7.51 (t、J = 7.3 Hz、1H)、7.44 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.19 (td、J = 7.7、1.8 Hz、1H)、7.07 - 7.02 (m、1H)、7.01 - 6.93 (m、3H)、6.89 (dd、J = 8.1、1.2 Hz、1H)、6.80 (t、J = 7.5 Hz、1H)、6.09 (t、J = 1.3 Hz、1H)、4.38 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.19 (d、J = 17.8 Hz、1H).
【０２１５】
＜例２０＞（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メチル）イソインドリン−１−オン（２３ｍｇ、７５％）は例１９のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 9.21 (s、1H)、7.81 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.55 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.48 (dd、J = 7.4、1.3 Hz、1H)、7.45 - 7.40 (m、1H)、7.39 - 7.33 (m、2H)、7.21 - 7.12 (m、3H)、7.11 - 7.07 (m、2H)、6.89 - 6.80 (m、1H)、6.35 - 6.27 (m、1H)、4.47 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.33 (d、J = 17.3 Hz、1H)、3.75 (s、3H)、2.29 (s、3H).
【０２１６】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（７ｍｇ、７３％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.65 - 7.58 (m、1H)、7.57 - 7.51 (m、2H)、7.46 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.35 - 7.29 (m、1H)、7.14 - 6.95 (m、4H)、6.88 (s、1H)、6.78 (d、J = 8.1 Hz、1H)、6.17 (s、1H)、4.54 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.22 (d、J = 18.0 Hz、1H)；Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３６８．４であり、３６７．１を見出した。
【０２１７】
＜例２１＞（Ｒ）−２−（（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（（Ｒ）−２−（（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（１８ｍｇ、６２％）は例１９のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４０４．１であり、４０３．０を見出した。
ステップ２：（Ｒ）−２−（（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（９ｍｇ、５８％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 - 7.79 (m、1H)、7.65 - 7.58 (m、1H)、7.55 - 7.45 (m、3H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.26 (s、1H)、7.16 - 7.05 (m、2H)、7.03 - 6.96 (m、1H)、6.68 (ddd、J = 9.2、4.0、1.9 Hz、1H)、6.21 (s、1H)、4.65 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.46 (d、J = 17.9 Hz、1H)；Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３９０であり、３８９．０を見出した。
【０２１８】
＜例２２＞（Ｒ）−２−（（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（１８ｍｇ、６２％）は例１９のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４０４．１であり、４０３．０を見出した。
ステップ２：（Ｒ）−２−（（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（１０ｍｇ、６４％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 (dt、J = 7.5、1.0 Hz、1H)、7.64 (td、J = 7.5、1.2 Hz、1H)、7.58 - 7.54 (m、2H)、7.51 - 7.47 (m、1H)、7.33 (dd、J = 8.2、1.0 Hz、1H)、7.10 (ddd、J = 8.1、7.0、1.1 Hz、1H)、7.04 (s、1H)、7.01 (ddd、J = 8.0、7.0、1.0 Hz、1H)、6.94 (dd、J = 11.4、9.0 Hz、1H)、6.77 (dd、J = 11.8、6.8 Hz、1H)、6.21 - 6.19 (m、1H)、4.53 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.8 Hz、1H) ；Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は３９０であり、３８９．０を見出した。
【０２１９】
＜例２３＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（３５ｍｇ、５６％）は例１９のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 10.16 (s、1H)、7.59 (dd、J = 11.4、7.6 Hz、2H)、7.44 - 7.36 (m、2H)、7.30 - 7.16 (m、3H)、7.13 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.02 (dd、J = 8.6、2.2 Hz、2H)、6.88 - 6.80 (m、1H)、6.24 (d、J = 2.0 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.24 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.66 (s、3H).
ステップ２：（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（２．６ｍｇ、２７％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.66 - 7.59 (m、1H)、7.57 - 7.45 (m,3H)、7.33 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.09 (d、J = 4.2 Hz、2H)、7.03 - 6.93 (m、2H)、6.86 (dd、J = 8.8、4.7 Hz、1H)、6.78 (dd、J = 9.4、3.0 Hz、1H)、6.22 - 6.17 (m、1H)、4.52 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.9 Hz、1H).
【０２２０】
＜例２４＞（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（５２ｍｇ、４８％）は例１９のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 10.16 (s、1H)、7.59 (dd、J = 11.4、7.6 Hz、2H)、7.44 - 7.36 (m、2H)、7.30 - 7.16 (m、3H)、7.13 (d、J = 8.3 Hz、2H)、7.02 (dd、J = 8.6、2.2 Hz、2H)、6.88 - 6.80 (m、1H)、6.24 (d、J = 2.0 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.24 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.66 (s、3H).
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（８４．６ｍｇ、３５％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.84 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.66 - 7.59 (m、1H)、7.57 - 7.45 (m,3H)、7.33 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.09 (d、J = 4.2 Hz、2H)、7.03 - 6.93 (m、2H)、6.86 (dd、J = 8.8、4.7 Hz、1H)、6.78 (dd、J = 9.4、3.0 Hz、1H)、6.22 - 6.17 (m、1H)、4.52 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.9 Hz、1H).
【０２２１】
＜例２５＞（Ｒ）−２−（（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（３４ｍｇ、５６％）は例１９のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 10.19 (s、1H)、7.57 (d、J = 6.9 Hz、2H)、7.51 - 7.46 (m、1H)、7.44 - 7.39 (m、1H)、7.37 - 7.26 (m、2H)、7.23 - 7.07 (m、4H)、6.80 (dd、J = 10.3、8.5 Hz、1H)、6.73 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.35 (s、1H)、4.52 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.6 Hz、1H)、3.67 (s、3H).
【０２２２】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（２．９ｍｇ、３０％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 11.33 (s、1H)、10.32 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.74 (d、J = 7.5 Hz、1H)、7.63 (d、J = 4.2 Hz、2H)、7.52 (dt、J = 8.1、4.2 Hz、1H)、7.40 - 7.30 (m、2H)、7.23 (q、J = 8.0 Hz、1H)、7.13 (q、J = 8.3、7.6 Hz、3H)、6.73 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.71 - 6.62 (m、1H)、4.68 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.24 (d、J = 17.3 Hz、1H).
【０２２３】
＜例２６＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（４６ｍｇ、６５％）は例１９のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 10.38 (s、1H)、7.61 - 7.53 (m、2H)、7.39 (ddd、J = 16.0、7.7、1.1 Hz、2H)、7.34 - 7.27 (m、1H)、7.27 - 7.09 (m、6H)、6.82 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.21 (dt、J = 2.0、0.9 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.5 Hz、1H)、4.19 (d、J = 17.6 Hz、1H)、3.63 (s、3H).
【０２２４】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（４．４ｍｇ、２３％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.87 - 7.81 (m、1H)、7.67 - 7.59 (m、1H)、7.57 - 7.46 (m、3H)、7.37 - 7.31 (m、1H)、7.21 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.13 - 7.05 (m、2H)、7.05 - 6.97 (m、2H)、6.87 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.19 (d、J = 1.4 Hz、1H)、4.52 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.26 (d、J = 17.9 Hz、1H).
【０２２５】
＜例２７＞（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（４８ｍｇ、８０％）は例１９のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 12.05 (s、1H)、7.94 (dd、J = 4.9、1.5 Hz、1H)、7.91 - 7.87 (m、1H)、7.79 (dd、J = 7.8、1.5 Hz、1H)、7.55 - 7.41 (m、2H)、7.34 (d、J = 7.4 Hz、1H)、7.28 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.08 - 6.88 (m、4H)、6.18 (t、J = 1.4 Hz、1H)、4.39 (d、J = 17.2 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.2 Hz、1H).
【０２２６】
ステップ２：（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（５．４ｍｇ、２５％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 8.47 (dt、J = 8.7、2.1 Hz、1H)、8.33 (d、J = 5.7 Hz、1H)、7.85 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.66 (td、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、7.60 - 7.55 (m、2H)、7.50 - 7.46 (m、1H)、7.13 (s、1H)、7.04 (td、J = 8.5、3.1 Hz、1H)、6.92 (dd、J = 8.9、4.5 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.1、3.1 Hz、1H)、6.61 (t、J = 1.1 Hz、1H)、4.62 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.6 Hz、1H).
【０２２７】
［反応式ｉ］
【化３４】
2021534163.tif 000036
反応式ｉに従って、例２８〜３０の化合物が得られた。反応式ｉにおいて、２８は例２８の化合物であり、２９は例２９の化合物であり、および３０は例３０の化合物である。
【０２２８】
＜例２８＞（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メタンアミン（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（１．６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に添加し、続いて８０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下でエバポレーターを用いて除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）で精製し、（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オンを与えた（１．１ｍｇ、緑固体、収率：６２％）。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.97 - 7.89 (m、1H)、7.74 (dd、J = 8.1、1.8 Hz、1H)、7.48 - 7.36 (m、3H)、7.35 - 7.26 (m、1H)、7.09 (ddd、J = 15.2、7.0、2.4 Hz、5H)、7.03 - 6.93 (m、2H)、6.13 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.43 (d、J = 18.2 Hz、1H)、4.18 (d、J = 18.3 Hz、1H)、3.80 (s、3H).
【０２２９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）カルバマートの調製
４−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．２６８／０．０６７ｍＬ）中で１０分間脱気し、続いて１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、および水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）カルバマートを与えた（３０ｍｇ、黄色固体、収率：８０％）。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.00 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 7.9、1.7 Hz、1H)、7.62 - 7.41 (m、7H)、7.44 - 7.31 (m、1H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.18 - 6.93 (m、7H)、6.14 (s、1H)、4.46 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.22 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、1.55 (s、9H).
【０２３０】
ステップ３：（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（０．９６ｍｇ、１２％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.06 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.89 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.81 - 7.75 (m、2H)、7.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.47 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.39 - 7.29 (m、3H)、7.23 (td、J = 7.8、7.4、1.7 Hz、1H)、7.17 (s、1H)、7.12 - 7.04 (m、2H)、6.99 (td、J = 7.5、7.0、1.1 Hz、1H)、6.93 - 6.82 (m、2H)、6.19 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.59 (d、J = 18.2 Hz、1H)、4.27 (d、J = 18.3 Hz、1H) ；Ｃ２９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４４５．２であり、４４６．０を見出した。
【０２３１】
＜例２９＞（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−６−ブロモ−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（３．３ｇ、６３％）は例２８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.76 (s、1H)、7.66 - 7.53 (m、2H)、7.34 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.25 (s、1H)、7.22 - 7.16 (m、1H)、7.15 - 7.00 (m、5H)、6.84 (dd、J = 10.1、4.2 Hz、1H)、6.28 (s、1H)、4.37 (d、J = 3.1 Hz、2H)、3.70 - 3.64 (m、3H).
【０２３２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）カルバマートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）カルバマート（２７．９ｍｇ、７５％）は例２８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.84 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.62 - 7.56 (m、2H)、7.42 (d、J = 8.2 Hz、1H)、7.40 - 7.32 (m、4H)、7.24 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.22 - 7.18 (m、1H)、7.15 - 7.12 (m、1H)、7.11 (d、J = 2.6 Hz、1H)、7.04 (td、J = 8.0、2.6 Hz、2H)、6.87 - 6.83 (m、1H)、6.80 (d、J = 8.8 Hz、0H)、6.59 (s、1H)、6.29 - 6.24 (m、1H)、4.39 (d、J = 17.4 Hz、1H)、4.24 (d、J = 17.5 Hz、1H)、3.70 (s、3H)、1.57 (s、9H).
【０２３３】
ステップ３：（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（３．６ｍｇ、２％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.04 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.88 (dd、J = 7.9、1.8 Hz、1H)、7.70 (d、J = 8.2 Hz、2H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.21 (d、J = 8.1 Hz、2H)、7.09 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.05 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.9、4.7 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.22 (s、1H)、4.57 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.32 (d、J = 18.0 Hz、1H)) ；Ｃ２９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４６３であり、４６４．１を見出した。
【０２３４】
＜例３０＞（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−６−ブロモ−２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（１．２ｇ、６７％）は例２８のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6) δ 11.25 (s、1H)、7.86 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.81 (dd、J = 8.1、1.9 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.50 - 7.41 (m、2H)、7.31 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.14 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.07 (dd、J = 5.7、2.1 Hz、2H)、6.98 (t、J = 7.3 Hz、1H)、6.89 (s、1H)、6.11 (s、1H)、4.29 (s、2H)、3.76 (s、3H).
【０２３５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）カルバマートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）カルバマート（４２ｍｇ、７１％）は例２８のステップ２と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.88 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.68 - 7.56 (m、3H)、7.54 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.49 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 8.8、2.5 Hz、1H)、7.37 - 7.32 (m、1H)、7.17 - 7.07 (m、4H)、7.07 - 6.98 (m、1H)、6.19 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.51 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.30 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.83 (s、3H).
【０２３６】
ステップ３：（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（０．５７ｍｇ、１２％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 6.51 (s、1H)、6.36 - 6.34 (m、1H)、6.19 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.09 (d、J = 8.0 Hz、1H)、5.96 (d、J = 7.9 Hz、1H)、5.82 (d、J = 8.2 Hz、1H)、5.71 - 5.68 (m、3H)、5.60 - 5.55 (m、2H)、5.49 - 5.46 (m、2H)、5.36 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.69 (s、1H)、3.05 (d、J = 17.9 Hz、1H)、2.79 (d、J = 18.0 Hz、1H) ；Ｃ２９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４７９．１４であり、４８０．０を見出した。
【０２３７】
［反応式ｊ］
【化３５】
2021534163.tif 000037
反応式ｊに従って、例３１〜３３の化合物が得られた。反応式ｊにおいて、３１は例３１の化合物であり、３２は例３２の化合物であり、および３３は例３３の化合物である。
【０２３８】
＜例３１＞（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
【０２３９】
４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（７８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．２６８／０．０６７ｍＬ）中で１０分間脱気し、続いて１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた（２５ｍｇ、黄色固体、収率：５９％）。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.99 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.82 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.51 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.46 (dd、J = 7.7、1.2 Hz、1H)、7.39 (td、J = 7.9、7.4、1.7 Hz、1H)、7.32 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.16 (s、1H)、7.15 - 7.05 (m、5H)、7.02 - 6.94 (m、2H)、6.14 (d、J = 0.9 Hz、1H)、4.47 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.22 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.81 (s、3H)、3.60 (t、J = 5.1 Hz、4H)、3.20 (dd、J = 6.3、4.1 Hz、4H)、1.51 (s、9H).
【０２４０】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（１ｍｇ、１３％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.67 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.58 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.47 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.32 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.27 - 7.20 (m、1H)、7.19 - 7.14 (m、3H)、7.08 (dq、J = 7.2、3.9、3.3 Hz、2H)、7.02 - 6.95 (m、1H)、6.93 - 6.83 (m、2H)、6.19 (s、1H)、4.57 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.26 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.53 - 3.48 (m、5H)、3.45 - 3.39 (m、4H) ；Ｃ３３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５１４．２であり、５１５．１を見出した。
【０２４１】
＜例３２＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２０．６ｍｇ、５０％）は例３１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (s、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.63 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.56 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.11 (td、J = 8.0、7.3、5.3 Hz、5H)、7.01 (t、J = 7.3 Hz、1H)、6.87 (dd、J = 9.1、2.9 Hz、1H)、6.18 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.49 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.31 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.81 (s、3H)、3.62 (d、J = 5.4 Hz、4H)、3.24 (t、J = 5.2 Hz、4H)、1.51 (s、8H).
【０２４２】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（１．１ｍｇ、９．３％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.04 - 8.00 (m、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.13 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 0.9 Hz、1H)、4.56 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.31 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.50 (dd、J = 7.0、3.6 Hz、4H)、3.44 - 3.38 (m、4H) ；Ｃ３３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５３２．２３であり、５３３．１を見出した。
【０２４３】
＜例３３＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３８ｍｇ、５７％）は例３１のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.42 - 7.31 (m、2H)、7.09 (td、J = 5.3、4.5、3.1 Hz、6H)、7.04 - 6.98 (m、1H)、6.18 (s、1H)、4.48 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.82 (s、3H)、3.61 (t、J = 5.2 Hz、4H)、3.21 (t、J = 5.2 Hz、4H).
【０２４４】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オン（１ｍｇ、１２％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.04 - 7.99 (m、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.10 (d、J = 5.9 Hz、2H)、7.06 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.5 Hz、1H)、6.22 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.50 (dd、J = 6.9、3.7 Hz、4H)、3.41 (dd、J = 6.9、3.7 Hz、4H) ；Ｃ３３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５４８．２であり、５４９．１を見出した。
【０２４５】
[反応式k]
【化３６】
2021534163.tif 000038
反応式ｋに従って、例３４〜３６の化合物が得られた。
反応式ｋにおいて、３４は例３４の化合物、３５は例３５の化合物、および３６は例３６の化合物である。
【０２４６】
＜例３４＞（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−６−ブロモイソインドリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．２６８／０．０６７ｍＬ）中で１０分間脱気し、続いて１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）（２−メトキシフェニル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを与えた（２０ｍｇ、黄色固体、収率：５６％）。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.83 (s、1H)、7.71 - 7.64 (m、1H)、7.45 (d、J = 7.8 Hz、2H)、7.38 (td、J = 7.9、1.7 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.17 - 7.04 (m、4H)、7.02 - 6.93 (m、2H)、6.19 (s、1H)、6.12 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.43 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.20 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.12 - 4.07 (m、2H)、3.80 (s、3H)、3.67 (t、J = 5.7 Hz、2H)、2.57 (s、2H).
【０２４７】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン（０．９ｍｇ、１１％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.91 (s、1H)、7.76 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.46 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.23 (t、J = 6.9 Hz、1H)、7.14 (s、1H)、7.08 (t、J = 8.0 Hz、2H)、6.99 (t、J = 7.2 Hz、1H)、6.92 - 6.82 (m、2H)、6.29 (s、1H)、6.16 (s、1H)、4.56 (d、J = 18.3 Hz、1H)、4.24 (d、J = 18.2 Hz、1H)、3.87 (s、2H)、3.48 (d、J = 5.8 Hz、1H)、2.87 (s、2H) ；Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４３５．２であり、４３６．１を見出した。
【０２４８】
＜例３５＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２１ｍｇ、５７％）は例３４のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.63 (s、1H)、7.56 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.43 (t、J = 7.4 Hz、2H)、7.21 (t、J = 7.5 Hz、1H)、7.12 (t、J = 6.9 Hz、1H)、7.08 - 6.93 (m、3H)、6.86 (dd、J = 8.9、4.4 Hz、1H)、6.24 (s、1H)、5.85 (s、1H)、4.35 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.05 (d、J = 29.1 Hz、3H)、3.72 (s、3H)、3.56 (s、2H)、2.33 (s、2H)、1.52 (s、9H).
【０２４９】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン（１ｍｇ、１２％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.91 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.77 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.57 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.12 - 7.06 (m、2H)、7.04 - 6.93 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.77 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.29 (s、1H)、6.20 (s、1H)、4.55 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.2 Hz、1H)、3.90 (d、J = 3.2 Hz、2H)、3.52 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.89 (s、2H) ；Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４５３．２であり、４５４．０を見出した。
【０２５０】
＜例３６＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−オキソイソインドール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４０ｍｇ、５７％）は例３４のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.86 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.72 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.49 (t、J = 7.6 Hz、2H)、7.38 (dd、J = 8.8、2.5 Hz、1H)、7.36 - 7.31 (m、1H)、7.14 - 7.05 (m、4H)、7.01 (td、J = 7.5、1.1 Hz、1H)、6.23 (s、1H)、6.17 (d、J = 1.6 Hz、1H)、4.46 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.26 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.12 (s、2H)、3.81 (s、3H)、3.69 (t、J = 5.7 Hz、2H)、2.61 (s、2H).
【０２５１】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン（０．８ｍｇ、８％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 10.68 (s、1H)、7.91 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.77 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.48 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.7、2.6 Hz、1H)、7.15 - 7.07 (m、1H)、7.07 - 6.97 (m、3H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.29 (s、1H)、6.20 (d、J = 1.4 Hz、1H)、4.55 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.90 (d、J = 3.1 Hz、2H)、3.52 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.89 (s、2H)。； Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４６９．２であり、４７０．０を見出した。
【０２５２】
[反応式l]
【化３７】
2021534163.tif 000039
反応式１に従って、例３７および３８の化合物が得られた。反応式１において、３７は例３７の化合物であり、３８は例３８の化合物である。
【０２５３】
＜例３７＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オンの調製
【０２５４】
ピペラジン（５．１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オン（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄ  Ｇ１（０．２１ｍｇ、０．０００３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（０．１１ｍＬ）中で１０分間脱気した。撹拌した懸濁液を100℃で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、それを水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オンを与えた（２ｍｇ、白色固体、収率：１９％）。
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.50 - 7.40 (m、3H)、7.38 - 7.30 (m、2H)、7.14 - 7.05 (m、4H)、7.00 (t、J = 7.7 Hz、1H)、6.82 (dd、J = 9.1、2.8 Hz、1H)、6.15 (s、1H)、4.40 (d、J = 17.6 Hz、1H)、4.21 (d、J = 17.8 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、3.48 (s、4H)、3.41 (s、4H)。；Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４７０．２であり、４７１．１を見出した。
【０２５５】
ステップ２：（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン（０．５ｍｇ、２７％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４５６．２であり、４５７．０を見出した。
【０２５６】
＜例３８＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オンの調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン（５ｍｇ、１６％）は例３７のステップ１と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４８４．２であり、４８５．０を見出した。
ステップ２：（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オンの調製
（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン（０．４ｍｇ、１７％）は例１のステップ３と同じ方法を実施することにより得られた。
Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は４７０．２であり、４７１．１を見出した。
例３８〜７１の化合物を反応式ｄ〜ｍと同様の方法を実施することにより調製した。
【０２５７】
＜例３９＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.08 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.95 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.76 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.70 - 7.59 (m、5H)、7.26 - 7.16 (m、5H)、7.01 (dd、J = 8.8、4.4 Hz、1H)、4.83 (s、1H)、4.43 (d、J = 17.4 Hz、1H)、3.93 - 3.89 (m、6H)、3.31 - 3.27 (m、4H).
【０２５８】
＜例４０＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (dd、J = 1.8、0.7 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.57 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.13 - 7.07 (m、4H)、7.05 - 7.00 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、4.55 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.91 - 3.84 (m、4H)、3.26 - 3.20 (m、4H).
【０２５９】
＜例４１＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.87 (d、J = 5.6 Hz、2H)、8.45 - 8.38 (m、2H)、8.24 (s、1H)、8.18 - 8.07 (m、3H)、8.01 (dd、J = 8.4、2.1 Hz、2H)、7.75 (qd、J = 5.7、3.7、2.3 Hz、3H)、7.60 (dt、J = 6.0、2.8 Hz、2H)、7.26 - 7.16 (m、3H)、7.01 (t、J = 6.5 Hz、1H)、4.48 (d、J = 17.5 Hz、1H).
【０２６０】
＜例４２＞２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.85 (d、J = 6.0 Hz、2H)、8.36 (d、J = 6.1 Hz、2H)、8.23 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.17 - 8.05 (m、3H)、8.00 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.79 - 7.70 (m、3H)、7.57 (dd、J = 6.2、3.2 Hz、2H)、7.46 - 7.38 (m、2H)、7.20 (s、1H)、7.04 - 6.97 (m、1H)、4.46 (d、J = 17.5 Hz、1H).
【０２６１】
＜例４３＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (dd、J = 1.7、0.7 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.69 - 7.63 (m、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.2、1.1 Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.12 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 0.9 Hz、1H)、4.56 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.31 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.96 (s、2H)、3.63 (d、J = 10.8 Hz、2H)、3.14 (d、J = 12.6 Hz、2H)、3.00 (s、3H).
【０２６２】
＜例４４＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.90 (s、1H)、7.75 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.48 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.37 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.23 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.10 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.04 (d、J = 8.6 Hz、2H)、6.98 (d、J = 8.1 Hz、2H)、6.92 - 6.86 (m、2H)、6.77 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.10 (s、1H)、4.45 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.19 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.85 (s、2H)、3.51 (d、J = 11.6 Hz、2H)、3.03 (d、J = 1.8 Hz、0H)、2.89 (s、3H).
【０２６３】
＜例４５＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 (dd、J = 1.8、0.7 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.65 - 7.54 (m、3H)、7.49 (dd、J = 7.8、1.1 Hz、1H)、7.37 - 7.32 (m、1H)、7.13 - 7.06 (m、3H)、7.04 - 6.93 (m、2H)、6.88 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.54 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.91 - 3.84 (m、4H)、3.26 - 3.19 (m、4H).
【０２６４】
＜例４６＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−モルホリノフェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (dd、J = 1.8、0.7 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.65 - 7.60 (m、2H)、7.57 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.14 - 7.06 (m、4H)、7.04 - 7.00 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.55 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.93 - 3.83 (m、4H)、3.26 - 3.20 (m、4H).
【０２６５】
＜例４７＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.80 (d、J = 5.8 Hz、2H)、8.26 (d、J = 5.9 Hz、2H)、8.17 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.08 (d、J = 8.4 Hz、2H)、8.04 - 7.93 (m、3H)、7.69 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.14 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.95 (m、2H)、6.88 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.81 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.23 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.61 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.36 (d、J = 18.1 Hz、1H).
【０２６６】
＜例４８＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
Ｃ３４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５４１．１６であり、５４２．０を見出した。
【０２６７】
＜例４９＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.39 (dd、J = 7.9、1.3 Hz、1H)、8.31 (dd、J = 5.6、1.3 Hz、1H)、8.03 (dd、J = 1.7、0.7 Hz、1H)、7.89 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.62 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.42 (dd、J = 7.9、5.6 Hz、1H)、7.20 - 7.13 (m、3H)、7.04 (td、J = 8.5、3.1 Hz、1H)、6.92 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.81 (dd、J = 9.1、3.1 Hz、1H)、6.56 (d、J = 1.2 Hz、1H)、4.64 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.31 (d、J = 17.7 Hz、1H)、3.51 (dd、J = 6.8、3.7 Hz、4H)、3.45 - 3.39 (m、4H).
【０２６８】
＜例５０＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.30 - 8.24 (m、1H)、8.03 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.89 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.64 (dd、J = 14.6、8.3 Hz、3H)、7.34 (dd、J = 7.8、5.4 Hz、1H)、7.27 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.20 - 7.11 (m、3H)、7.01 (d、J = 2.6 Hz、1H)、6.92 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.49 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.63 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.7 Hz、1H)、3.54 - 3.48 (m、4H)、3.46 - 3.39 (m、4H).
【０２６９】
＜例５１＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 6.49 (s、1H)、6.33 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.13 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.06 (d、J = 8.0 Hz、1H)、5.79 - 5.74 (m、1H)、5.63 (d、J = 8.8 Hz、3H)、5.56 (s、1H)、5.45 (t、J = 8.9 Hz、1H)、5.37 - 5.31 (m、2H)、5.26 (d、J = 9.2 Hz、1H)、4.69 (s、1H)、3.02 (d、J = 17.6 Hz、1H)、2.77 (d、J = 17.9 Hz、1H)、1.97 (d、J = 5.5 Hz、4H)、1.88 (t、J = 5.0 Hz、4H).
【０２７０】
＜例５２＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−６−（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.88 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.74 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.54 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.29 (dd、J = 8.8、4.4 Hz、1H)、7.14 (dd、J = 9.8、2.5 Hz、1H)、7.07 (s、1H)、6.97 (td、J = 8.4、3.1 Hz、1H)、6.90 - 6.83 (m、2H)、6.77 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.27 - 6.23 (m、1H)、6.20 (d、J = 1.1 Hz、1H)、4.53 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.27 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.89 (d、J = 3.0 Hz、2H)、3.51 (t、J = 6.1 Hz、2H)、2.90 - 2.82 (m、2H).
【０２７１】
＜例５３＞（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.02 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (dt、J = 7.9、1.0 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.2、1.0 Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.13 - 7.07 (m、2H)、7.03 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.31 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.50 (dd、J = 6.7、3.5 Hz、4H)、3.41 (dd、J = 6.6、3.5 Hz、4H).
【０２７２】
＜例５４＞（Ｒ）−６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オンの調製
Ｃ３５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５７４．２４であり、５７３．０を見出した。
【０２７３】
＜例５５＞（Ｒ）−６−（４−（４−アミノピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.58 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.38 - 7.32 (m、1H)、7.17 - 7.06 (m、3H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (d、J = 1.4 Hz、1H)、4.55 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.91 (d、J = 13.0 Hz、2H)、2.91 (t、J = 11.8 Hz、2H)、2.12 (d、J = 12.5 Hz、2H)、1.80 (td、J = 12.1、4.0 Hz、2H)、1.43 - 1.36 (m、1H).
【０２７４】
＜例５６＞（Ｒ）−６−（４−（４−アミノピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.60 (dd、J = 12.0、8.4 Hz、3H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.16 - 7.07 (m、3H)、7.05 - 7.00 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.92 (d、J = 12.8 Hz、2H)、2.92 (t、J = 12.3 Hz、2H)、2.11 (d、J = 12.5 Hz、2H)、1.89 - 1.70 (m、2H)、1.44 - 1.26 (m、1H).
【０２７５】
＜例５７＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.07 - 8.01 (m、1H)、7.88 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.73 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.61 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.49 (dt、J = 7.7、1.2 Hz、1H)、7.39 - 7.32 (m、3H)、7.15 - 7.06 (m、3H)、7.05 - 6.94 (m、2H)、6.88 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.0 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.57 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.32 (d、J = 18.1 Hz、1H)、3.90 (d、J = 12.8 Hz、2H)、3.18 (t、J = 11.6 Hz、6H)、2.89 (s、3H)、2.18 (d、J = 12.8 Hz、2H)、1.91 (q、J = 12.8、12.1 Hz、2H)、1.62 (s、2H)、1.33 - 1.10 (m、2H).
【０２７６】
＜例５８＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.88 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.71 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.61 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.33 (dd、J = 10.9、8.6 Hz、3H)、7.23 (dd、J = 8.6、2.7 Hz、1H)、7.14 - 7.08 (m、2H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 0.9 Hz、1H)、4.58 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.30 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.91 (d、J = 12.5 Hz、2H)、3.11 (t、J = 11.7 Hz、5H)、2.87 (s、3H)、2.16 (d、J = 11.6 Hz、2H)、1.96 - 1.80 (m、3H)、1.63 (s、1H)、1.21 (s、2H)、0.91 (s、1H).
【０２７７】
＜例５９＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.87 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.69 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.60 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.26 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.14 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.97 (m、1H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.79 (dd、J = 9.4、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 0.9 Hz、1H)、4.57 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.31 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.92 (d、J = 12.4 Hz、2H)、3.37 (d、J = 5.3 Hz、4H)、3.14 (s、3H)、3.05 (t、J = 12.7 Hz、2H)、2.14 (d、J = 12.5 Hz、2H)、1.86 (d、J = 12.6 Hz、1H)、1.63 (s、1H)、1.20 (s、1H).
【０２７８】
＜例６０＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 8.00 (m、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.65 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.53 - 7.47 (m、1H)、7.43 - 7.35 (m、2H)、7.35 - 7.27 (m、3H)、7.23 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.17 - 7.09 (m、4H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.57 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.73 (d、J = 13.1 Hz、3H)、3.55 (s、8H)、3.12 (d、J = 12.6 Hz、2H)、2.93 (s、3H)、2.51 (d、J = 13.6 Hz、3H)、2.13 (d、J = 13.2 Hz、2H).
【０２７９】
＜例６１＞（Ｒ）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 8.00 (m、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.58 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.37 - 7.27 (m、2H)、7.15 - 7.07 (m、3H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.30 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.00 (d、J = 12.9 Hz、2H)、3.46 - 3.39 (m、1H)、2.93 (s、6H)、2.86 (d、J = 12.2 Hz、1H)、2.20 (d、J = 11.9 Hz、2H)、1.96 - 1.76 (m、3H).
【０２８０】
＜例６２＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−イソインドリン−１−オンの調製
Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ２に対して計算されたＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）は５９０．２４であり、５９１．１を見出した。
【０２８１】
＜例６３＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.04 - 7.98 (m、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.71 - 7.64 (m、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.16 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.13 - 7.06 (m、1H)、7.05 - 6.94 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.56 (d、J = 18.1 Hz、1H)、4.31 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.70 - 3.49 (m、11H)、3.20 - 3.07 (m、2H)、2.48 (d、J = 13.4 Hz、2H)、2.11 - 1.93 (m、1H)、1.65 - 1.20 (m、2H).
【０２８２】
＜例６４＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.05 - 7.98 (m、1H)、7.86 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.66 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.19 - 7.07 (m、4H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.26 - 6.16 (m、1H)、4.57 (d、J = 18.0 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.71 - 3.48 (m、11H)、3.13 (t、J = 12.9 Hz、2H)、2.48 (d、J = 13.2 Hz、2H)、2.10 - 1.95 (m、2H).
【０２８３】
＜例６５＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.99 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.83 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.5 Hz、2H)、7.56 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.11 (d、J = 7.8 Hz、4H)、7.04 - 6.94 (m、2H)、6.88 (dd、J = 8.9、4.6 Hz、1H)、6.79 (dd、J = 9.3、3.1 Hz、1H)、6.22 (s、1H)、4.54 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.28 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.71 (d、J = 12.7 Hz、2H)、3.53 (d、J = 18.4 Hz、9H)、3.13 (d、J = 13.2 Hz、2H)、2.92 (s、3H)、2.48 (d、J = 13.4 Hz、2H)、2.16 (d、J = 13.4 Hz、2H).
【０２８４】
＜例６６＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 8.00 (m、1H)、7.85 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.65 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.59 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.52 - 7.48 (m、1H)、7.43 - 7.36 (m、2H)、7.35 - 7.27 (m、3H)、7.23 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.12 (ddd、J = 12.6、7.3、1.9 Hz、4H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.89 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.22 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.57 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 18.0 Hz、1H)、3.73 (d、J = 13.1 Hz、3H)、3.55 (s、9H)、3.12 (d、J = 12.6 Hz、2H)、2.93 (s、3H)、2.51 (d、J = 13.6 Hz、3H)、2.13 (d、J = 13.2 Hz、2H).
【０２８５】
＜例６７＞（Ｒ）−２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 7.97 (m、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.51 - 7.45 (m、1H)、7.34 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.13 - 7.06 (m、2H)、7.04 - 6.99 (m、1H)、6.99 - 6.93 (m、1H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.7 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.2、2.7 Hz、3H)、6.22 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.54 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.46 - 3.37 (m、4H)、2.17 - 2.05 (m、4H).
【０２８６】
＜例６８＞（Ｒ）−２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−６−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.03 - 7.97 (m、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.60 (d、J = 8.7 Hz、2H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.51 - 7.45 (m、1H)、7.34 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.13 - 7.06 (m、2H)、7.04 - 6.99 (m、1H)、6.99 - 6.93 (m、1H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.7 Hz、1H)、6.80 (dd、J = 9.2、2.7 Hz、3H)、6.22 (d、J = 1.0 Hz、1H)、4.54 (d、J = 17.8 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、3.46 - 3.37 (m、4H)、2.17 - 2.05 (m、4H).
【０２８７】
＜例６９＞６−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 7.99 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.83 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.64 - 7.58 (m、2H)、7.51 (dd、J = 17.7、7.9 Hz、2H)、7.34 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.09 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.05 - 6.93 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.79 (td、J = 6.1、2.7 Hz、2H)、6.21 (s、1H)、4.54 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.07 (s、1H)、3.71 - 3.59 (m、2H)、3.47 (ddd、J = 20.7、10.0、3.8 Hz、2H)、2.51 (dq、J = 14.8、7.1 Hz、1H)、2.20 (ddt、J = 12.8、8.1、4.5 Hz、1H).
【０２８８】
＜例７０＞６−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.00 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.84 (dd、J = 8.0、1.7 Hz、1H)、7.62 (d、J = 8.6 Hz、2H)、7.57 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.1 Hz、1H)、7.22 (dd、J = 8.6、2.6 Hz、1H)、7.14 - 7.07 (m、2H)、7.05 - 6.98 (m、2H)、6.88 (d、J = 8.6 Hz、1H)、6.79 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.22 (s、1H)、4.55 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.28 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.08 (s、1H)、3.66 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.56 - 3.41 (m、2H)、2.53 (dd、J = 14.8、7.4 Hz、1H)、2.21 (s、1H).
【０２８９】
＜例７１＞６−（４−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）イソインドリン−１−オンの調製
1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ 8.01 - 7.97 (m、1H)、7.83 (dd、J = 8.0、1.8 Hz、1H)、7.64 - 7.58 (m、2H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.49 (dt、J = 7.8、1.1 Hz、1H)、7.34 (dd、J = 8.1、1.0 Hz、1H)、7.14 - 7.07 (m、2H)、7.04 - 6.93 (m、2H)、6.87 (dd、J = 8.8、4.6 Hz、1H)、6.82 - 6.76 (m、3H)、6.21 (t、J = 1.0 Hz、1H)、4.54 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.29 (d、J = 17.9 Hz、1H)、4.06 (d、J = 3.4 Hz、1H)、3.70 - 3.60 (m、2H)、3.47 (ddd、J = 19.7、10.1、3.8 Hz、2H)、2.52 (ddt、J = 13.6、8.8、6.7 Hz、1H)、2.20 (ddt、J = 12.9、8.4、4.7 Hz、1H).
【０２９０】
例１〜３８において調製される化合物の化学式は下記表１にまとめられ示される。
［表１］
【表１】
2021534163.tif 000040
【表２】
2021534163.tif 000041
【表３】
2021534163.tif 000042
【表４】
2021534163.tif 000043
【０２９１】
例３９〜７１において調製される化合物の化学式は下記表２にまとめられ示される。
［表２］
【表５】
2021534163.tif 000044
【表６】
2021534163.tif 000045
【表７】
2021534163.tif 000046
【０２９２】
＜実験例１＞本発明に従う式１によって表される化合物のＥＧＦＲ突然変異に対する阻害活性の測定
本発明に従う式１によって表される化合物のＥＧＦＲ突然変異に対する阻害活性を評価するために、以下の実験を行った。結果を下記３に示す。ＥＧＦＲ突然変異体酵素に対する本発明の化合物の活性をCisbio Co.のHTRFシステムを使用して測定した。ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異体酵素として、Signal Chemによって提供されたタンパク質が購入され、酵素供給源として使用された。
活性測定のために使用されるアッセイ緩衝液の組成物は以下のとおりであった：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＫＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、および１ｍＭＤＴＴ。ここで、酵素反応は１ｍＭの濃度のＡＴＰおよび０．５μＭの濃度のビオチンでラベル化したペプチド基質を使用して行われた。化合物のＥＧＦＲ活性阻害性効果の分析は以下の分析反応レシピに従って行われた。
構成要素１：４μｌのＥＧＦＲ突然変異体酵素
構成要素２：２μｌの化合物溶液
構成要素３：４μｌのＡＴＰおよびビオチン−ラベル化ペプチド混合物
【０２９３】
構成要素１および構成要素２をはじめに混合することによって酵素反応を開始し、および次いでそれに構成要素３を添加した。混合物を３７℃で２時間反応させた後、ストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびＣｉｓｂｉｏから提供されたユウロピウムラベルされた抗ホスホチロシン抗体からなる１０μｌの測定溶液を酵素反応溶液に添加し、続いて室温にて１時間反応させた。最終的に、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光値の比率をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒの描写機器（envision equipment）を用いて計算し、酵素活性を定量的に測定し、および化合物の阻害能力を確かめた。化合物の７濃度で測定された値は、プリズムプログラム(version 5.01、Graphpad software、Inc.)を用いて分析され、化合物のIC50値、阻害能力の指標が計算された。
【０２９４】
［表３］
【表８】
2021534163.tif 000047
【表９】
2021534163.tif 000048
【表１０】
2021534163.tif 000049
【０２９５】
表３に示されるとおり、本発明の例化合物は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲの三重の突然変異体に対する高い阻害活性を提示した。
したがって、本発明の式１によって表される化合物は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲの三重の突然変異体を阻害することにおいて優れた効果を有することが確認され、およびよってがん、ＥＧＦＲ突然変異に関連する疾患の処置、およびとりわけＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現するがんの処置において有効に使用されることができる。
【０２９６】
＜実験例２＞ＥＧＦＲ野生型およびＢａ／Ｆ３細胞株における突然変異体上の本発明に従う式１によって表される化合物のアロステリック阻害効果の評価および同時投与による細胞活性の評価
本発明に従う式１によって表される化合物がＥＧＦＲ野生型および突然変異体に対するアロステリック阻害剤として働いたことを確認するために、ＥＧＦＲ野生型およびＢａ／Ｆ３細胞株における突然変異体上の阻害性効果が評価された。加えて、本発明に従う化合物が現行の薬物と共に投与されたときに細胞活性を評価するために、合わせた投与に従う細胞活性は単独でまたは遠隔転移を有する大腸がんおよび転移性扁平上皮頭頸部がんにおける化学治療と組み合わせて使用されるセツキシマブを使用して評価された。結果を図１〜７に示した。
比較対照として、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対するアロステリック阻害剤として周知であるＥＡＩ０４５（Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ阻害剤、ＣＡＳＮｏ.１９４２１１４−０９−１、２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド）が使用された。
【０２９７】
具体的に、野生型およびＢａ／Ｆ３細胞株における突然変異体に対する本発明の化合物の化合物の活性は、PromegaのCellTiter-Gloシステムを用いて以下の通り測定された。CellTiter-Gloアッセイは、細胞培養状態における細胞に存在するＡＴＰを測定することによって細胞生存率を確かめるための方法である。Ｂａ／Ｆ３  ＥＧＦＲ  野生型およびＢａ／Ｆ３  ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＢａ／Ｆ３  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ  突然変異体細胞株は、Crown Bioscienceから購入され使用された。Ｂａ／Ｆ３  ＥＧＦＲ野生型およびＢａ／Ｆ３  ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＢａ／Ｆ３  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異体細胞株は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび１ｕｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＲＰＭＩにおいて培養された。各ＥＧＦＲ  突然変異体に従う化合物の細胞生存阻害性効果の分析は以下の分析反応レシピに従って行われた。
【０２９８】
ＢａＦ３細胞を９６ウェル細胞培養プレートのウェルごとに２５００細胞／５０ｕｌずつ分割し、２４時間培養し、そこに式１によって表される化合物５０ｕｌを０、０．０３、０．１、０．３、および１μＭの濃度で処理した。化合物で処理されたプレートを３７℃のインキュベーター中で７２時間反応し、および次いでＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ取扱説明書に従って３０分間室温に放置し、プレート温度を室温に維持した。その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬１００μｌを各プレートの各ウェルに処理し、続いて室温で１０分間振とうインキュベーションした。最終的に、５７０ｎｍでの蛍光値の比率を、ルミノメーターを使用して定量的に測定し、細胞生存率を阻害する化合物の能力を確認した。化合物の５濃度で測定した値はプリズムプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０１、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）を用いて分析され、および化合物のＩＣ５０値、化合物の阻害能力の指標が計算された。
【０２９９】
図１〜４は、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体夫々上の例９、１３、３２および３３のアロステリック阻害剤の細胞生存率阻害効果の評価結果を示すグラフである。上のグラフは本発明に従う化合物のみをチロキシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）として処理したときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す。下のグラフは、セツキシマブ（Ｃｅｔ．）を本発明の化合物と組み合わせて処理したときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す（グラフ中のＴＫＩ）。図１ａ、図２ａ、図３ａ、図４ａ：は、ＴＫＩ単独で処理され、図１ｂ、図２ｂ、図３ｂ、図４ｂ：はセツキシマブと合わせて処理された。
図５は、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体上のＥＡＩ０４５のアロステリック阻害効果の評価結果を示す１組のグラフである。
図５ａ：は、ＴＫＩ単独で処理され、図５ｂ：は、セツキシマブと合わせて処理された。
図６は、例９、１３、３２および３３およびＥＡＩ０４５（グラフ中のＥＡＩ）の化合物３０ｎｍまたは１００ｎｍをＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体に処理したときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す１組のグラフである。
図６ａ：は３０ｎＭで処理され、図６ｂ：は１００ｎＭで処理された。
図７は、例９、１３、３２および３３およびＥＡＩ０４５（グラフ中のＥＡＩ）の化合物３０ｎｍまたは１００ｎｍをＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異体に処理したときのＢａ／Ｆ３細胞の生存率を示す１組のグラフである。
図７ａ：は３０ｎＭで処理され、図７ｂ：は１００ｎＭで処理された。
【０３００】
図１〜４に示されるとおり、本発明の例９、１３、３２および３３の化合物が単独で投与されるとき、ＥＧＦＲ野生型および突然変異体を発現するＢａ／Ｆ３細胞（ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、およびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）は、同様の程度の細胞生存率を示し、およびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを発現するＢａ／Ｆ３細胞は投与後、増大した細胞生存率を示した。
他方、本発明の化合物がセツキシマブと共に投与されたとき、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現したＢａ／Ｆ３細胞の細胞生存率は有意に減少した。
【０３０１】
すなわち、本発明の例化合物は、野生型よりもＥＧＦＲ  突然変異体上で選択的な阻害効果を提示し、および具体的に、突然変異体の中で、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ上で顕著に優れた阻害効果を提示した。
図５および図１〜４を比較すると、セツキシマブと共に投与したとき、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対する周知のアロステリック阻害剤であるＥＡＩ０４５と比較して、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞生存率を有意に減少させた。したがって、本発明の化合物が従来の阻害剤に対して優れた効果を提示することが確認された。
【０３０２】
図６および７に示されるとおり、本発明の例９、３２および３３の化合物がセツキシマブと共に投与されたとき、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対する周知のアロステリック阻害剤であるＥＡＩ０４５と比較して、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞生存率を有意に減らした。したがって、本発明の化合物は従来の阻害剤に対してより優れた効果を提示することが確かめられた。
【０３０３】
結果的に、本発明に従う式１によって表される化合物は、ＥＧＦＲ野生型よりＥＧＦＲ突然変異に対してより高い阻害能力を提示し、および具体的に、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ上に顕著に優れた阻害効果を示した。様々な  ＥＧＦＲ  突然変異の中で、本発明の化合物は、選択的にＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭおよびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ上で優れた阻害効果を示し、したがって本発明の化合物はＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを発現するがんの処置において有効に使用されることができる。
加えて、本発明の化合物は、共に投与するとき有意に相乗的効果を提示し、およびよって付随する治療において有益に使用されることができる。
【０３０４】
＜製造例１＞粉末の調製
式１によって表される誘導体                  ２ｇ
ラクトース                                  １ｇ
粉末は、従来の粉末を調製する方法に従って密封包装において満たされた、上記構成要素すべてを混合することによって調製された。
＜製造例２＞錠剤の調製
式１によって表される誘導体                  １００ｍｇ
コーンスターチ                              １００ｍｇ
ラクトース                                  １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ２ｍｇ
錠剤を、従来の錠剤を調製する方法により、全ての上記構成要素を混合することによって調製した。
【０３０５】
＜製造例３＞カプセルの調製
式１によって表される誘導体                  １００ｍｇ
コーンスターチ                              １００ｍｇ
ラクトース                                  １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ２ｍｇ
カプセルを全ての上記構成要素を混合することによって調製し、それを従来のカプセルを調製する方法に従ってゼラチンカプセルに満たした。
【０３０６】
＜製造例４＞注射剤溶液の調製
式１によって表される誘導体                        １００ｍｇ
マンニトール                                      １８０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ                              ２６ｍｇ
蒸留水                            2974ｍｇ
注射剤溶液は、注射剤溶液を調製するための従来の方法に従って示された量における全ての上記構成要素を含有することによって調製された。
【０３０７】
＜製造例５＞健康機能的食品の調製
式1によって表される誘導体            ５００ｎｇ
ビタミン複合体                            適した量
ビタミンＡアセタート                      ７０ｍｇ
ビタミンＥ                                １．０ｍｇ
ビタミン                                  ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２                              ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６                              ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２                            ０．２ｍｇ
ビタミンＣ                                １０ｍｇ
ビオチン                                  １０ｍｇ
ニコチンアミド                            １．７ｍｇ
葉酸                                      ５０ｍｇ
パントテン酸カルシウム                    ０．５ｍｇ
ミネラル                                  適した量
硫酸鉄                                    １．７５ｍｇ
酸化亜鉛                                  ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム                          ２５．３ｍｇ
リン酸カリウ                              １５ｍｇ
リン酸カルシウム、二塩基性                ５５ｍｇ
クエン酸カリウム                          ９０ｍｇ
炭酸カルシウム                            １００ｍｇ
塩化マグネシウム                          ２４．８ｍｇ
【０３０８】
健康機能的食品に適したビタミンおよびミネラルを好ましい混合比率に従って混合したが、組成比率は無作為に調整されることができる。健康機能的食品を調製する従来の方法に従って上記構成要素を混合した後、顆粒を調製し、および顆粒を従来の方法に従った健康機能的食品の調製のために使用した。
【０３０９】
＜製造例６＞健康飲料の調製
式１によって表される誘導体              ５００ｎｇ
クエン酸                                １０００ｍｇ
オリゴ糖類                              １００ｇ
マエシル（Maesil）（ウメ（Prunus mume））抽出物    ２ｇ
タウリン                  １ｇ
精製水                        ９００ｍｌまで
上記構成物質を健康飲料を調製する従来の方法に従って混合した。混合物を撹拌しながら１時間８５℃に加熱し、次いで濾過した。濾過物を滅菌した容器に入れ、それを密封し再度滅菌し、それらが健康飲料のための組成物の調製のために使用されるまで冷却装置に貯蔵した。
好みの飲料に適した抗生物質を好ましい混合比率に従って混合するが、組成比率は需要クラス、需要国および使用の目的等々などの地域的および民族的好みに従って調整されることができる。
【０３１０】
産業上の利用可能性
本発明のイソインドリン−１−オン誘導体は、ＥＧＦＲ突然変異が生じているがんの処置において有効に用いられることができ、およびまた付随する治療において有益に使用されることもできる。
【図１ａ】
2021534163.tif 000056
【図１ｂ】
2021534163.tif 000057
【図２ａ】
2021534163.tif 000058
【図２ｂ】
2021534163.tif 000059
【図３ａ】
2021534163.tif 000060
【図３ｂ】
2021534163.tif 000061
【図４ａ】
2021534163.tif 000062
【図４ｂ】
2021534163.tif 000063
【図５ａ】
2021534163.tif 000064
【図５ｂ】
2021534163.tif 000065
【図６ａ】
2021534163.tif 000066
【図６ｂ】
2021534163.tif 000067
【図７ａ】
2021534163.tif 000068
【図７ｂ】
2021534163.tif 000069
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月15日(2021.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
過去１０年に、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの二重の突然変異上の効果を有する、様々な第３世代の新しい薬物候補が発見され、および臨床使用において、およびそれらの最も進展したのは、多国籍製薬企業であるアストラゼネカ社のオシメルチニブである。しかしながら、オシメルチニブへの耐性が約10月で生じ、オシメルチニブの薬物の有効性の喪失をもたらすということが報告されており、およびとりわけＣ７９７Ｓを包含する三重の突然変異への耐性が報告されている(Thress et al, Nature Medicine 2015)。
【国際調査報告】
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