(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、癌患者にＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤、つまりＡＭＧ−５１０を投与する方法である。ＣＡ１９−９及びＣＥＡバイオマーカー。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ又は９６０ｍｇの１日量で化合物Ａを投与するステップを含み、化合物Ａは、以下の構造：
【化１】
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を有する方法。
【請求項２】
化合物Ａは、構造：
【化２】
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を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物Ａは、構造：
【化３】
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を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記癌は、固形腫瘍である、請求項１、２又は３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項１、２、３又は４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記癌は、結腸直腸癌である、請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌は、膵臓癌である、請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記癌は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異癌である、請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象は、化合物Ａ療法の開始前に、少なくとも１種の他の全身性癌療法を受けていた、請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象は、少なくとも２種の他の全身性癌療法を受けていた、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物Ａは、経口投与される、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物Ａは、単回１日量として投与される、請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象は、少なくとも１カ月間に渡り化合物Ａの投与後に化合物Ａ療法と関連する何れのグレード３又はグレード４の有害事象も示さない、請求項１〜１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象は、少なくとも３カ月間に渡り化合物Ａの投与後に化合物Ａ療法と関連する何れのグレード３又はグレード４の有害事象も示さない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物Ａの用量は、１８０ｍｇである、請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物Ａの用量は、３６０ｍｇである、請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物Ａの用量は、７２０ｍｇである、請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物Ａの用量は、９６０ｍｇである、請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象に化合物Ａが、少なくとも１カ月間投与される、請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象に、化合物Ａが少なくとも３カ月間投与される、請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象に、化合物Ａが少なくとも６カ月間投与される、請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象は、少なくとも安定（ＳＤ）を示す、請求項１９〜２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象は、少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象は、用量制限毒性（ＤＬＴ）を示さない、請求項１〜２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
化合物Ａは、Ｍアトロプ異性体としてである、請求項１〜２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象に化学療法薬を投与するステップを更に含む、請求項１〜２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
化学療法薬は、抗ＰＤ１抗体を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ、ＡＵＮＰ−１２、ＡＭＧ  ４０４又はピジリズマブである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記化学療法薬は、抗ＰＤＬ１抗体を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、アベルマブ又はデュルバルマブである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化学療法薬は、ＭＥＫ阻害剤を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ−３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３又はＡＺＤ８３３０である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学療法薬は、ＣＤＫ４／６阻害剤を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ又はパルボシクリブを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記化学療法薬は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＡＭＧ  ５１１又はブパルリシブを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記安定は、ＰＲを適格とする有意な収縮でもＰＤを適格とする有意な増加でもない、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
前記部分奏効は、標的病変の径の合計における少なくとも３０％の減少である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月１４日出願の米国仮特許出願第６２／８４７，８６２号及び２０１９年６月２７日に出願の米国仮特許出願第６２／８６７，７４７号の利益を主張するものであり、前記特許はどちらも本明細書に完全に記載されているかのように全体として及びあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ遺伝子突然変異は、膵臓癌、肺腺癌、結腸直腸癌、胆のう癌、甲状腺癌及び胆管癌において一般的である。ＫＲＡＳ突然変異は、ＮＳＣＬＣ患者の約２５％でも観察され、一部の研究は、ＫＲＡＳ突然変異がＮＳＣＬＣ患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスの癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）突然変異は、結腸直腸癌における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的化療法に対する耐性を付与することが見出されており；従って、ＫＲＡＳの突然変異状態は、ＴＫＩ療法の処方前に重要な情報を提供することができる。総合すると、膵臓癌、肺腺癌又は結腸直腸癌の患者、特にＫＲＡＳ突然変異を特徴とするこのような癌を有すると診断された患者及び化学療法後に進行した患者を含む患者のための新規な医学的治療の必要性が存在する。残基Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１における発癌性ＫＲＡＳ突然変異は、固形悪性腫瘍で見出される最も一般的なＲＡＳ突然変異の代表的なものである。最近、スイッチＩＩポケット（ＳＩＩＰ）に隣接する突然変異体システインと反応し、ＫＲＡＳをその不活性なＧＤＰ結合状態にロックする共有結合小分子阻害剤で、ＫＲＡＳＧ１２Ｃを標的化できることが実証されている。
【０００３】
ＫＲＡＳはヒトの癌において最も頻繁に突然変異する癌遺伝子であり、腫瘍内で重要なシグナル伝達タンパク質をコードする。ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異体は、有望な前臨床活性を有する共有結合阻害剤を設計するために利用されてきたシステインを保有する。本発明者らは、新規な結合相互作用並びに著しく増強された効力及び選択性を有する一連の阻害剤を最適化した。これらの努力は、臨床開発において最初のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤であるＡＭＧ  ５１０（本明細書では化合物Ａとも呼ぶ）の発見に繋がった。前臨床ＡＭＧ  ５１０治療は、ＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃ腫瘍を退縮させ、化学療法及び標的薬剤の抗腫瘍有効性を有意に改善した。免疫コンピテントマウスでは、ＡＭＧ  ５１０による治療は炎症誘発性腫瘍微小環境に繋がり、免疫チェックポイント阻害と組み合わせて永続性のある治癒をもたらした。治癒したマウスは、同質遺伝子ＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｄ腫瘍の増殖を退けたが、これは共有抗原に対する適応免疫を示唆している。ＡＭＧ  ５１０は最初の投薬コホートにおける臨床的抗腫瘍活性の予備的証拠を示し、有効な治療を欠く患者のための潜在的に形質転換による治療を表す。
【０００４】
ＫＲＡＳ癌タンパク質は、腫瘍細胞の増殖及び生存に関与する細胞内シグナル伝達経路の必須メディエーターであるＧＴＰアーゼである。正常細胞では、ＫＲＡＳは分子スイッチとして機能し、不活性なＧＤＰ結合状態と活性なＧＴＰ結合状態とを交互に繰り返す。これらの状態間の遷移は、ＧＴＰをロードし、ＫＲＡＳを活性化するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、及びＫＲＡＳを不活性化するためにＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）によって触媒されるＧＴＰ加水分解によって促進される。ＧＴＰのＫＲＡＳへの結合は、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）を含むシグナル伝達経路を誘発するエフェクターの結合を促進する。ＫＲＡＳの体細胞性活性化突然変異は、癌の特徴であり、ＧＡＰの会合を妨げ、それによってエフェクター結合を安定化し、ＫＲＡＳシグナル伝達を増強する。ＫＲＡＳ突然変異腫瘍の患者は、有意に芳しくない転帰及びより悪い予後を有する。サブセットの腫瘍タイプについては、幾つかのＭＡＰＫ経路タンパク質（例えば、ＭＥＫ、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ）の臨床的に認可された阻害剤が存在するが、現在まで、ＫＲＡＳ突然変異腫瘍に対して選択的である臨床分子は存在しない。更に、幾つかのＭＡＰＫ経路標的療法は、臨床的有効性が欠如するために、ＫＲＡＳ突然変異腫瘍の治療には禁忌である。更に、非腫瘍又は非突然変異選択的療法は、正常細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害のために、標的毒性を導入する可能性がある。これは、このような薬剤を標準治療又は免疫療法と組み合わせるための有用性を制限し得る。従って、正常細胞に責任を課さない腫瘍選択的治療法の開発に対する、有意な満たされていない必要性が存在する。
【０００５】
ＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃは、肺腺癌のおよそ１３％、結腸直腸癌の３％及び他の固形腫瘍の２％に存在する。ＫＲＡＳＧ１２Ｃの突然変異体システインは、ＫＲＡＳの不活性ＧＤＰ結合型に存在するポケット（Ｐ２）に隣接して存在する。Ｐ２と突然変異体システインとの近接は、共有結合阻害剤の広範な探索に繋がった。ＫＲＡＳＧ１２Ｃの最初に報告された求電子スクリーニングは、前臨床ＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃモデルにおけるインビボ有効性を示すＡＲＳ−１６２０の最終的な同定に繋がった。Ａｒａｘｅｓ  ＰｈａｒｍａのＡＲＳ−１６２０は概念証明、突然変異体選択的ＫＲＡＳ阻害にとってのマイルストーンであったが、これは前臨床試験のツール化合物であると位置付けられた。本発明者らは、有効性及び選択性を実質的に高めるために以前には利用されていなかったＫＲＡＳＧ１２Ｃの表面溝を利用する、一連の新規なアクリルアミド系分子を同定した。集中的な求電子スクリーニング及び構造に基づく設計は、ヒトの臨床試験に到達した最初のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤であるＡＭＧ  ５１０の発見に至った（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ＮＣＴ０３６００８８３を参照されたい）。本明細書では、本発明者らは、ＡＭＧ  ５１０の圧倒的な臨床活性を提示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で提供されるのは、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に化合物Ａを１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ又は９６０ｍｇの１日量で投与するステップを含む方法である。様々な場合に、１日量は、１８０ｍｇである。様々な場合に、１日量は、３６０ｍｇである。様々な場合に、１日量は、７２０ｍｇである。様々な場合に、１日量は、９６０ｍｇである。用量は、経口投与することができる。用量は、単回１日量として投与され得る。様々な場合に、対象には、化合物Ａが少なくとも１カ月間、又は少なくとも３カ月間、又は少なくとも６カ月間投与される。
【０００７】
本明細書で開示した方法において化合物が投与される対象は、癌を有する。癌は、固形腫瘍であり得る。癌は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異癌であり得る。一部の場合に、癌は、非小細胞肺癌である。一部の場合に、癌は、結腸直腸癌である。一部の場合に、癌は、前立腺癌である。様々な場合に、対象は、化合物Ａによる療法の開始前に、少なくとも１種（例えば、少なくとも２種）の他の全身性癌療法を受けていた対象である。
【０００８】
様々な場合に、少なくとも１カ月間に渡り化合物Ａが投与された対象は、化合物Ａ療法と関連する何れのグレード３又はグレード４の有害事象も示さない。一部の場合に、対象は、化合物Ａの少なくとも３カ月間の投与後に化合物Ａ療法と関連する何れのグレード３又はグレード４の有害事象も示さない。様々な場合に、対象は、化合物Ａの投与後に少なくとも安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を示す。一部の場合に、対象は、化合物Ａの投与後に少なくとも部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示す。
【０００９】
様々な場合に、本明細書に開示した方法は、化学療法薬の投与を更に含み得る。一部の場合に、化学療法薬は、抗ＰＤ１抗体を含む。一部の場合に、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ、ＡＵＮＰ−１２、ＡＭＧ  ４０４又はピジリズマブである。一部の場合に、化学療法薬は、抗ＰＤＬ１抗体を含む。一部の場合に、抗ＰＤＬ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、アベルマブ又はデュルバルマブである。一部の場合に、化学療法薬は、ＭＥＫ阻害剤を含む。一部の場合に、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ−３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３又はＡＺＤ８３３０である。一部の場合に、化学療法薬は、ＣＤＫ４／６阻害剤を含む。一部の場合に、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ又はパルボシクリブを含む。一部の場合に、化学療法薬は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。一部の場合に、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＡＭＧ  ５１１又はブパリシブを含む。
【００１０】
下記の図面では、ＰＤは、進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を指し、ＰＲは、部分奏効を指し、及びＳＤは、安定を指す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】転移性結腸腺癌を有し、３６０ｍｇの総１日量で化合物Ａが投与された患者におけるＣＡ  １９−９及びＣＡＥバイオマーカーの反応を示す図である。
【図２】図示したように様々な総１日量で化合物Ａを摂取している９例の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者について、６週間毎のＸ線による精査によって測定された、ＮＳＣＬＣの腫瘍応答を示す図である。
【図３】下記の総１日量で化合物Ａが投与されたＮＳＣＬＣ患者の奏効及び治療期間を示す図である−上から４本のバーは９６０ｍｇ；次の６本のバーは７２０ｍｇ；次のバーは３６０ｍｇ；及び下方の３本のバーは１８０ｍｇである。
【図４】図示したように様々な総１日量で化合物Ａを摂取している結腸直腸癌（ＣＲＣ）及び他の固形腫瘍の癌患者について、６週間毎のＸ線による精査によって測定された、ＣＲＣ及び他の固形腫瘍の奏効を示す図である。
【図５】下記の総１日量で化合物Ａが投与されたＣＲＣ及び他の固形腫瘍患者の奏効及び治療期間を示す図である−上から２本のバーは９６０ｍｇ；次の５本のバーは７２０ｍｇ；次の１１本のバーは３６０ｍｇ；及び下方の３本のバーは１８０ｍｇである。
【図６】腫瘍負荷におけるベースラインからの変化率としてのＮＳＣＬＣ患者における化合物Ａの有効性を示す図である。右のバー上の上付き文字「ａ」は、患者が標的病変への完全奏効を有したことを示している。上付き文字「ｂ」は、入手できるベースライン後腫瘍負荷データがない場合に、患者１例が第１回評価前に臨床的ＰＤのために試験を中断したので、グラフ上には示されていないことを示している。
【図７】ＮＳＣＬＣ患者の治療への応答時間及び治療期間における化合物Ａの有効性を示す図である。計２３本のグラフ上の各バーは、特定の総１日量が投与された所定の患者（Ｎ＝２３）を表す（グラフの一番上から数えて、バー１〜３（１８０ｍｇ）、バー４（３６０ｍｇ）、バー５〜１０（７２０ｍｇ）及びバー１１〜２３（９６０ｍｇ））。バー９上の上付き文字「ａ」は、このグラフがデータカットオフ時点に治験参加施設から受領したデータに基づきプロットされたことを示している。この患者からの治療期間のデータ（バー９）は、治験実施施設から紛失している可能性がある。
【図８】ＣＲＣ患者の無増悪生存確率を示す図である。
【図９】ＣＲＣ患者の全生存確率を示す図である。
【図１０】ＣＲＣ患者についての腫瘍負荷のベースラインからの変化率を示す図である。
【図１１】化合物Ａの全４種の用量に渡る、ＣＲＣ患者についての腫瘍負荷の経時的なベースラインからの変化率を示す図である（１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ及び９６０ｍｇの総１日量）。
【図１２】図１１に示した１サブセットのＣＲＣ患者について腫瘍負荷の経時的なベースラインからの変化率を示す図である。詳細には、図１２は、１日量１８０ｍｇの化合物Ａが投与された患者を示している。
【図１３】図１１に示した１サブセットのＣＲＣ患者について腫瘍負荷の経時的なベースラインからの変化率を示す図である。詳細には、図１３は、１日量３６０ｍｇの化合物Ａが投与された患者を示している。
【図１４】図１１に示した１サブセットのＣＲＣ患者について腫瘍負荷の経時的なベースラインからの変化率を示す図である。詳細には、図１４は、１日量７２０ｍｇの化合物Ａが投与された患者を示している。
【図１５】図１１に示した１サブセットのＣＲＣ患者についての腫瘍負荷の経時的なベースラインからの変化率を示す図である。詳細には、図１５は、１日量９６０ｍｇの化合物Ａが投与された患者を示している。
【図１６】化合物Ａが投与されたＣＲＣ患者の応答時間及び経時的な治療を示す図である（グラフの一番上から数えて：バー１〜４（７２０ｍｇ）、バー５〜１４（３６０ｍｇ）及びバー１５〜１７（１８０ｍｇ））。
【図１７】９６０ｍｇの化合物Ａが毎日投与されたＣＲＣ患者の応答時間及び経時的な治療を示す図である。
【図１８】ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣ以外の進行性固形腫瘍の患者における腫瘍負荷のベースラインからの変化率としての化合物Ａの有効性を示す図である。所定のバー上の上付き文字「ａ」は、患者が未確定のＰＲを有することを示した。ＰＲとマークが付けられた所定の３本のバー上の上付き文字「ｂ」は、虫垂癌患者１例が総１日量７２０ｍｇの化合物Ａを摂取し、他の患者２例（子宮内膜癌及び黒色腫）がそれぞれ９６０ｍｇの総１日量の化合物Ａを摂取したことを示している。
【図１９】ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣ以外の進行性固形腫瘍患者についての応答時間及び経時的な治療を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象に化合物Ａを投与するステップにより癌を治療する方法である。化合物Ａは：
【化１】
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の構造を有する。一部の場合に、化合物Ａは、ＡＭＧ  ５１０と呼ばれる。化合物Ａは、薬学的に許容される同位体標識バージョンとして提示され得るが、ここで１個以上の原子は、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。化合物Ａ内に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及び１８Ｆが挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式、又は薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特性解析することによって、化合物Ａの有効性を決定又は測定するのを助けるのに有用であり得る。化合物Ａの所定の同位体標識バージョン、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤及び／又は基質組織分布の研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈ及び炭素１４、即ち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検知の容易な手段の観点から、この目的ために特に有用である。
【００１３】
重水素、即ち、２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらし得、従って、一部の状況で好ましい。
【００１４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体との置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた従来型技術によって調製することができる。本明細書に開示した同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた従来型技術によって調製することができる。
【００１５】
化合物Ａは、光学異性体及び配座異性体（又はコンフォーマー）を含む立体異性体（即ち、原子の空間的配置のみ異なる異性体）として存在し得る。他に特に指示しない限り本明細書で言及する化合物Ａは、両方が純粋な個別立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮調製物、並びに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に知られた方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーの全ての立体異性体を含む。一部の場合に、化合物Ａは、４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
【化２】
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として提供される。
【００１６】
化合物Ａは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅くされる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。化合物Ａは、他に特に指示しない限り本明細書で言及する場合は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれの濃縮調製物、又はそれぞれの不特定混合物としての全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合は、異性体種の分離及び単離が可能であり得る。異性体種の分離及び単離は、よく知られ且つ一般に認められている記号「Ｍ」又は「Ｐ」によって適切に示される。一部の場合に、化合物Ａは、４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＭ−アトロプ異性体：
【化３】
2021534080.tif 000005
として提供される。一部の場合に、化合物Ａは、４−（（Ｒ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＭ−アトロプ異性体：
【化４】
2021534080.tif 000006
として提供される。
【００１７】
一部の場合に、化合物Ａは、４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＰ−アトロプ異性体：
【化５】
2021534080.tif 000007
として提供される。一部の場合に、化合物Ａは、４−（（Ｒ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＰ−アトロプ異性体：
【化６】
2021534080.tif 000008
として提供される。一部の場合に、化合物Ａは、上記の異性体の混合物として提供される。
【００１８】
化合物Ａは、以前に報告されたように、例えば、概して国際公開第２０１８／１１９１８３号パンフレットにおいて開示されたように、又は同第２０１８／２１７６５１号パンフレットにおいて開示されたように調製することができる。
【００１９】
化合物Ａは、その薬学的に許容される塩として提供され得る。薬学的に許容される塩の企図された実施例は、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンを用いて形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩は又、薬学的に許容されるカチオンを用いて調製され得る。好適な薬学的に許容されるカチオンは、当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウムカチオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄等である。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸又は有機酸の塩が挙げられる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者には周知であり、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸と；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はＮ置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との；及び天然のタンパク質の合成に関与する２０個のαアミノ酸、例えばグルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ酸との、及び又フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、２−若しくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との又はアスコルビン酸等の他の酸有機化合物との塩が挙げられる。
【００２０】
化合物Ａは、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて医薬製剤（更に、互換的に組成物とも呼ばれる）を提供することができる。賦形剤は、希釈剤又は担体であってよい。好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５−７１２（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与される薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、好適な用量は、体重、体表面積又は器官サイズに応じて算出され得る。適切な治療用量を決定するために必要である計算の更なる微調整は、特に、本明細書に開示した投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によって機械的に行われる。語句「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、動物又はヒトに投与される場合の有害なアレルギー性の又は他の不利な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容される」は、任意の、且つ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質用のそのような賦形剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が治療組成物と不適合でなければ、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な有効成分も又、本組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ−ロイシン、第三リン酸カルシウム、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ−グルタミン、Ｌ−バリン、第二リン酸カリウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−アスパラギン一水和物、Ｌ−セリン、クエン酸カリウム、Ｌ−トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン二塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ−カルニチン、αトコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、β−カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含み得る。
【００２１】
化合物Ａを含有する医薬組成物は、従来法において、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【００２２】
経口投与のために、好適な組成物は、化合物Ａと当技術分野で周知の担体等の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取のために、化合物Ａが錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、化合物Ａを固体賦形剤と共に添加するステップ、任意選択的に、得られた混合物を粉砕するステップ、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理するステップにより得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤について周知であり、例えば結合剤（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味剤、コーティング剤、保存剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤及び様々な製剤タイプのための担体であり得る。
【００２３】
治療有効量の化合物Ａが経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末若しくはトローチ剤）又は液体製剤（例えば、水性懸濁剤、溶液、エリキシル剤若しくはシロップ剤）の形態にある。一実施形態では、治療有効量（例えば、９６０ｍｇ）の化合物Ａは、錠剤１錠又は複数の錠剤（例えば、８×１２０ｍｇ錠）の形態で経口投与される。
【００２４】
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくはアジュバント等の機能性固体及び／又は機能性固体担体を更に含有することができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約１〜約９５％の化合物Ａ、好ましくは約１５〜約９０％の化合物Ａを含有することができる。
【００２５】
液剤又は懸濁剤の形態で投与される場合、水、石油又は動物若しくは植物起源の油等の機能性液体及び／又は機能性液体担体を加えることができる。組成物の液剤形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールを更に含むことができる。液剤又は懸濁剤の形態で投与する場合、組成物は、約０．５〜約９０重量％の化合物Ａ、及び好ましくは約１〜約５０％の化合物Ａを含有することができる。企図される一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態で投与するためには、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁する迅速溶解性固体製剤として供給され得る。
【００２６】
治療有効量の化合物Ａを静脈、皮膚又は皮下注射によって投与する場合、組成物は、パイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態にある。ｐＨ、等張性、安定性等を十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の技術の範囲内である。静脈、皮膚又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、化合物Ａに加えて等張性ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中の遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中並びに油中で分散液を調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために任意選択により保存剤を含有することができる。
【００２７】
注射用組成物は、無菌の注射用の液剤、懸濁剤又は分散剤を即時に調製するための無菌の水溶液、懸濁剤又は分散剤及び無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態において、この形態は、無菌でなければならず、且つ容易な通針性が存在する程度まで流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存剤を含めることにより、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの好適な混合物並びに植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。企図される一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用、分散液の実施形態の場合に必要とされる粒径の化合物の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。多くの実施形態では、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。
【００２８】
無菌の注射液は、上で列記した種々の他の成分と共に、必要量の化合物Ａを適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射剤を調製するための無菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥及びフリーズドライの手法である。
【００２９】
徐放性又は持続放出性製剤は、消化管内の体液と接触している化合物Ａのコントロールされた放出を行い、且つ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定且つ有効なレベルを提供するためにも調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ以上によってコントロールすることができる。更に、徐放性アプローチは、消化管内の可飽和経路又はコントロール経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに包埋され得る。包埋とは、これに関連して、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介する分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。
【００３０】
吸入による投与では、化合物Ａは、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【００３１】
化合物Ａは、注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤等の形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含有することができる。
【００３２】
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態にある化合物Ａの水溶液が含まれる。更に、懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒若しくはビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択的に、懸濁剤は、化合物Ａの溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。又は、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質非含有水）で構成するための粉末形態であり得る。
【００３３】
化合物Ａは、坐薬又は停留浣腸（例えば、従来の坐薬基剤を含有する）等の直腸用組成物に製剤化することもできる。先に記載した製剤に加えて、化合物Ａは、デポ製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、（例えば、皮下若しくは筋肉内）注入によって又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物Ａは、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂で製剤化することができ、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。
【００３４】
特に、化合物Ａは、デンプン若しくはラクトース等の賦形剤を含有する錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤との混合物のカプセル剤若しくはオビュール剤において、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁剤の形態において経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤等の薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物Ａは、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコース等の糖アルコールを含有することができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【００３５】
獣医学的使用のために、化合物Ａは、通常の獣医学的な実践に従い、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
【００３６】
一部の実施形態では、化合物Ａを単独で又はそのような疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と組み合わせての何れかでＫＲＡＳ関連障害の治療のために全ての必要な成分は、キットにパッケージ化することができる。具体的には、本開示は、化合物Ａ、並びに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の成分を含む薬剤、並びに／又はそのような薬剤を送達するための器具、並びに／又は化合物Ａとの併用療法で使用される任意の薬剤、並びに／又は薬剤と共にパッケージ化された疾患の治療のための取扱説明書のパッケージ化されたセットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。取扱説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体等の任意の有形媒体に固定されるか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページ等のリモートコンピュータのデータソースを参照する取扱説明書であり得る。
【００３７】
「治療有効量」は、治療される対象の既存の症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、当業者の能力の十分に範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物Ａの量を指す。例えば、治療有効量の化合物Ａは、コントロールと比較して、ＫＲＡＳ活性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。
【００３８】
「治療有効量」は、治療される対象の既存の症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、当業者の能力の十分に範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、本明細書に開示した治療有効量の化合物は、コントロールと比較してＫＲＡＳ活性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。
【００３９】
個々の必要性は変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の範囲内である。本明細書で同定される状態及び障害の治癒的又は予防的治療におけるヒトへの投与のためには、例えば、本開示の化合物の典型的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、及び好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下、又は１０ｍｇ／ｋｇ以下とすることができ、これは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）〜約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／日〜約９６０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日〜約７２０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約３６０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日とすることができる。このような用量は、単回用量で投与され得るか又は複数回用量に分割され得る。
【００４０】
特定の実施形態では、化合物Ａは、それを必要とする対象に経口で１日１回投与される。一部の場合に、対象には、１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ若しくは９６０ｍｇの総１日量が投与される。一部の場合に、投与される化合物Ａの総１日量は、１８０ｍｇである。一部の場合に、投与される化合物Ａの総１日量は、３６０ｍｇである。一部の場合に、投与される化合物Ａの総１日量は、７２０ｍｇである。一部の場合に、投与される化合物Ａの総１日量は、９６０ｍｇである。一部の場合に、化合物Ａは、１日２回、３回、４回、５回又は６回の分割１日量で投与される。
【００４１】
実施形態
第１実施形態では、本開示は、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ若しくは９６０ｍｇの１日量で化合物Ａを投与するステップを含み、ここで化合物Ａが、以下の構造：
【化７】
2021534080.tif 000009
を有する方法を提供する。
【００４２】
第２実施形態では、本開示は、実施形態１に記載の方法であって、化合物Ａが構造：
【化８】
2021534080.tif 000010
を有する方法を提供する。
【００４３】
第３実施形態では、本開示は、実施形態１に記載の方法であって、化合物Ａが構造：
【化９】
2021534080.tif 000011
を有する方法を提供する。
【００４４】
第４実施形態では、本開示は、実施形態１、２又は３の何れか１つに記載の方法であって、癌が固形腫瘍である方法を提供する。
【００４５】
第５実施形態では、本開示は、実施形態１、２、３又は４の何れか１つに記載の方法であって、癌が非小細胞肺癌である方法を提供する。
【００４６】
第６実施形態では、本開示は、実施形態１〜４の何れか１つに記載の方法であって、癌が結腸直腸癌である方法を提供する。
【００４７】
第７実施形態では、本開示は、実施形態１〜４の何れか１つに記載の方法であって、癌が膵臓癌である方法を提供する。
【００４８】
第８実施形態では、本開示は、実施形態１〜７の何れか１つに記載の方法であって、癌がＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異癌である方法を提供する。
【００４９】
第９実施形態では、本開示は、実施形態１〜８の何れか１つに記載の方法であって、対象が、化合物Ａ療法の開始前に、少なくとも１種の他の全身性癌療法を受けていた方法を提供する。
【００５０】
第１０実施形態では、本開示は、実施形態９に記載の方法であって、対象が、少なくとも２種の他の全身性癌療法を受けていた方法を提供する。
【００５１】
第１１実施形態では、本開示は、実施形態１〜９の何れか１つに記載の方法であって、化合物Ａが経口投与される方法を提供する。
【００５２】
第１２実施形態では、本開示は、実施形態１〜１１の何れか１つに記載の方法であって、化合物Ａが単回１日量として投与される方法を提供する。
【００５３】
第１３実施形態では、本開示は、実施形態１〜１２の何れか１つに記載の方法であって、対象が、少なくとも１カ月間に渡る化合物Ａの投与後に化合物Ａ療法と関連する何れのグレード３又はグレード４の有害事象も示さない方法を提供する。
【００５４】
第１４実施形態では、本開示は、実施形態１３に記載の方法であって、対象が、少なくとも３カ月間に渡る化合物Ａの投与後に化合物Ａ療法と関連する何れのグレード３又はグレード４の有害事象も示さない方法を提供する。
【００５５】
第１５実施形態では、本開示は、実施形態１〜１４の何れか１つに記載の方法であって、化合物Ａの用量が１８０ｍｇである方法を提供する。
【００５６】
第１６実施形態では、本開示は、実施形態１〜１４の何れか１つに記載の方法であって、化合物Ａの用量が３６０ｍｇである方法を提供する。
【００５７】
第１７実施形態では、本開示は、実施形態１〜１４の何れか１つに記載の方法であって、化合物Ａの用量が７２０ｍｇである方法を提供する。
【００５８】
第１８実施形態では、本開示は、実施形態１〜１４の何れか１つに記載の方法であって、化合物Ａの用量が９６０ｍｇである方法を提供する。
【００５９】
第１９実施形態では、本開示は、実施形態１〜１８の何れか１つに記載の方法であって、対象に化合物Ａが少なくとも１カ月間投与される方法を提供する。
【００６０】
第２０実施形態では、本開示は、実施形態１〜１８の何れか１つに記載の方法であって、対象に化合物Ａが少なくとも３カ月間投与される方法を提供する。
【００６１】
第２１実施形態では、本開示は、実施形態１〜１８の何れか１つに記載の方法であって、対象に化合物Ａが少なくとも６カ月間投与される方法を提供する。
【００６２】
第２２実施形態では、本開示は、実施形態１９〜２１の何れか１つに記載の方法であって、対象が少なくとも安定（ＳＤ）を示す方法を提供する。
【００６３】
第２３実施形態では、本開示は、実施形態２２に記載の方法であって、対象が少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す方法を提供する。
【００６４】
第２４実施形態では、本開示は、実施形態１〜２３の何れか１つに記載の方法であって、対象が用量制限毒性（ＤＬＴ）を示さない方法を提供する。
【００６５】
第２５実施形態では、本開示は、実施形態１〜２４の何れか１つに記載の方法であって、化合物ＡがＭアトロプ異性体としてである方法を提供する。
【００６６】
第２６実施形態では、本開示は、実施形態１〜２５の何れか１つに記載の方法であって、対象に化学療法薬を更に投与するステップを含む方法を提供する。
【００６７】
第２７実施形態では、本開示は、実施形態２４に記載の方法であって、化学療法薬が抗ＰＤ１抗体を含む方法を提供する。
【００６８】
第２８実施形態では、本開示は、実施形態２５に記載の方法であって、抗ＰＤ１抗体がペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ、ＡＵＮＰ−１２、ＡＭＧ  ４０４又はピジリズマブである方法を提供する。
【００６９】
第２９実施形態では、本開示は、実施形態２６に記載の方法であって、化学療法薬が抗ＰＤＬ１抗体を含む方法を提供する。
【００７０】
第３０実施形態では、本開示は、実施形態２９に記載の方法であって、抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、アベマシクリブ又はデュルバルマブである方法を提供する。
【００７１】
第３１実施形態では、本開示は、実施形態２６に記載の方法であって、化学療法薬がＭＥＫ阻害剤を含む方法を提供する。
【００７２】
第３２実施形態では、本開示は、実施形態３１に記載の方法であって、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ−３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３又はＡＺＤ８３３０である方法を提供する。
【００７３】
第３３実施形態では、本開示は、実施形態２６に記載の方法であって、化学療法薬がＣＤＫ４／６阻害剤を含む方法を提供する。
【００７４】
第３４実施形態では、本開示は、実施形態３３に記載の方法であって、ＣＤＫ４／６阻害剤がアベマシクリブ又はパルボシクリブを含む方法を提供する。
【００７５】
第３５実施形態では、本開示は、実施形態２６に記載の方法であって、化学療法薬がＰＩ３Ｋ阻害剤を含む方法を提供する。
【００７６】
第３６実施形態では、本開示は、実施形態３５に記載の方法であって、ＰＩ３Ｋ阻害剤がＡＭＧ  ５１１又はブパリシブを含む方法を提供する。
【００７７】
第３７実施形態では、本開示は、実施形態２２に記載の方法であって、安定が、ＰＲを適格とする十分な収縮でもＰＤを適格とする十分な増加でもない方法を提供する。
【００７８】
第３８実施形態では、本開示は、実施形態２３に記載の方法であって、部分奏効が標的病変の径の合計における少なくとも３０％の減少である方法を提供する。
【００７９】
代替第１実施形態では、本開示は、癌を治療する際に使用するための１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ又は９６０ｍｇの１日量にある化合物Ａであって、ここで化合物Ａが、以下の構造：
【化１０】
2021534080.tif 000012
を有する化合物Ａを提供する。
【００８０】
別の代替第１実施形態では、本開示は、癌を治療するための医薬品の調製における１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ又は９６０ｍｇの１日量にある化合物Ａの使用であって、ここで化合物Ａが、以下の構造：
【化１１】
2021534080.tif 000013
を有する化合物Ａの使用を提供する。
【００８１】
化合物Ａを使用する方法
本明細書に開示した方法の実施形態では、対象には化合物Ａが本明細書に開示した用量で少なくとも１カ月間、少なくとも６週間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間又は少なくとも６カ月間投与される。
【００８２】
本明細書に開示した方法の一部の実施形態では、対象には、化合物Ａが本明細書に開示した用量で少なくとも１日１回（ＱＤ）経口投与される。
【００８３】
本明細書に開示した方法の一部の実施形態では、対象には、化合物Ａが本明細書に開示した用量で少なくとも１日２回（ＢＩＤ）経口投与される。
【００８４】
本開示は、ＲＡＳ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞と有効量の化合物Ａとを接触させるステップを含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介性シグナル伝達の阻害は、当技術分野で知られる広範囲の様々な方法によって評価し、証明することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少又はＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのｋｏｆｆの増加又はＧＤＰのｋｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ又はｐＡＫＴレベルの減少等、ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；及び／又は（ｅ）Ｒａｆを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ以上を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。
【００８５】
本開示は、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの突然変異によって引き起こされた状態（例えば、癌）を含むが、これらに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物Ａ若しくは医薬組成物を使用する方法も又提供する。
【００８６】
一部の実施形態では、癌を治療するための方法であって、本明細書で開示した有効量の化合物Ａをそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの突然変異によって媒介される。様々な実施形態では、癌は、膵臓癌、結腸直腸癌又は肺癌（例えば、非小細胞肺癌（局所進行性若しくは転移性））である。一部の実施形態では、癌は、胆のう癌、甲状腺癌及び胆管癌である。
【００８７】
一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における疾患を治療する方法であって、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの突然変異を有するかどうかを決定するステップ、及び対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの突然変異を有すると決定された場合、次に治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００８８】
本明細書に開示した化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、従って腫瘍の転移を阻害する可能性を有する。従って、本開示の別の実施形態は、腫瘍転移を阻害するための方法であって、有効量の化合物Ａを投与するステップを含む方法を提供する。
【００８９】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの突然変異は、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒す癌）でも同定されている。従って、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者への（例えば、医薬組成物の形態にある）化合物Ａの投与に向けられる。そのような悪性腫瘍としては、白血病及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、化合物Ａは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病等の疾患を治療するために使用することができる。他の実施形態では、化合物Ａは、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプ等のリンパ腫の治療に有用である。様々な実施形態では、化合物Ａは、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症等の形質細胞悪性腫瘍の治療に有用である。
【００９０】
腫瘍若しくは癌がＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、又は推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ突然変異体タンパク質の特性を評価することによって行うことができる。野生型ヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの配列は、当技術分野において周知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
【００９１】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳのヌクレオチド配列の突然変異を検出する方法は、当業者に周知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖立体配座多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、変異体対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高分解能融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、試料が、リアルタイムＰＣＲによって、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの突然変異に特異的な蛍光プローブが使用される。突然変異が存在すると、プローブは結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの突然変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接シーケンシング法を用いて同定される。この手法は、配列決定された領域の全ての可能性がある突然変異を同定する。
【００９２】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳタンパク質における突然変異を検出する方法は、当業者には公知である。これらの方法は、変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動法及びウェスタンブロット法並びにペプチドの直接シーケンシングを使用する、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異体の検出を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
腫瘍若しくは癌がＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異を含むかどうかを決定する方法は、様々な試料を使用することができる。一部の実施形態では、試料は、腫瘍又は癌を有する対象から採取される。一部の実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／癌試料である。一部の実施形態では、試料は、冷凍された腫瘍／癌試料である。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。一部の実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。一部の実施形態では、試料は、細胞溶解物へ処理される。一部の実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡへ処理される。
【００９４】
本開示は又、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定形奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌、骨線維性組織球腫、胆のう癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓腫瘍、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇及び口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、絨毛性腫瘍、小児の異常癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌又はウイルス誘発癌等の癌に罹患した対象の治療に関する。一部の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））等の非癌性過剰増殖性疾患の治療に関する。
【００９５】
一部の実施形態では、治療するための方法は、肺癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の化合物Ａ（又はそれを含む医薬組成物）を投与するステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌又は大細胞肺癌である。一部の実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。開示した化合物によって治療可能な他の肺癌には、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化癌腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
本開示は、タンパク質を有効量の化合物Ａと接触させるステップにより、Ｇ１２Ｃ突然変異体であるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳタンパク質の活性を調節する方法を更に提供する。調節は、タンパク質活性を阻害又は活性化することであり得る。一部の実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ突然変異体であるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を有効量の化合物Ａと溶液中で接触させるステップにより、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、対象のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官に接触させるステップにより、Ｇ１２Ｃ突然変異体であるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、有効量の化合物Ａを対象に投与するステップにより、限定されないが、げっ歯類及び哺乳類（例えば、ヒト）を含む対象の体内でタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、調節のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。一部の実施形態では、阻害のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。
【００９７】
一部の実施形態では、本開示は、細胞中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記細胞とＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記細胞中での活性を阻害するのに十分な量の化合物Ａとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、組織内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記組織とＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記組織内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Ａとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、器官内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記器官とＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記器官内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Ａとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、動物の体内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記動物とＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記動物の体内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Ａとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物の体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物とＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記哺乳動物の体内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Ａとを接触させるステップによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトの体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記ヒトとＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記ヒト体内での活性を阻害するのに十分な量の化合物Ａとを接触させるステップによる方法を提供する。本開示は、そのような治療を必要とする対象の体内において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【００９８】
対象の選択及び治療の結果
一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Ａによって治療される対象は、少なくとも１種以上の先行全身性癌療法を受けていた対象である（例えば、化合物Ａは、第２選択又は第３選択療法である）。一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Ａによって治療される対象は、少なくとも１種の先行全身性癌の後に疾患の増悪を有する対象である（即ち、化合物Ａは、第２選択療法である）。一部の実施形態では、本明細書に開示した方法における化合物Ａによって治療される対象は、少なくとも２種の先行全身性癌療法の後に疾患の増悪を有する対象である（即ち、化合物Ａは、第３選択療法である）。先行全身性癌療法は、規制当局（例えば、ＦＤＡ又はＥＭＡ）によって所定のタイプ及び病期の癌の治療として承認された任意の療法であり得る。一部の場合に、先行全身性癌療法は、規制当局によっては未だ承認されていないが臨床試験を受けている癌療法である。対象が先行全身性癌療法を受けていた場合は、一部の場合に、対象は、化合物Ａを用いる本明細書に開示した療法を開始する前に、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間又は少なくとも６カ月間に渡り何れかの全身性癌療法を受けていなかった。
【００９９】
一部の実施形態では、対象は、分子学的検査を通して同定されたＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃの突然変異を伴う、病理学的に証明された局所進行性若しくは転移性悪性腫瘍を示すであろう。突然変異は、登録前に中央試験所によって確定されるであろう。
【０１００】
一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣについては、対象は、ＡＭＧ  ５１０（化合物Ａ）を摂取する前に、（即ち、分子学的検査がＥＧＦＲ、ＡＬＫ若しくは原型癌遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＲＯＳ［ＲＯＳ１］における突然変異又はプログラムされた死−リガンド［ＰＤ−Ｌ１］の発現を同定した場合に）白金をベースとする併用療法及び／又は標的化療法を受けていた可能性がある。
【０１０１】
一部の実施形態では、対象におけるＮＳＣＬＣは、（禁忌でなければ）抗ＰＤ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ１免疫療法及び／又は白金をベースとする併用化学療法及び標的化療法（素因を与える発癌ドライバー突然変異［即ち、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１］が同定されている場合）を受けた後には進行していたに違いない。対象は、３種以内の先行ラインの療法を受けていた。
【０１０２】
一部の実施形態では、結腸直腸癌（ＣＲＣ）については、転移状況において少なくとも２種の先行全身性レジメンを摂取していたに違いない。ＭＳＩ−Ｈである腫瘍を有するそれらのＣＲＣ対象については、先行全身性レジメンの少なくとも１種は、彼らが阻害剤を摂取することが臨床的に可能であり、これらの薬剤の１種がその領域若しくは国においてその適応について承認されていれば、ニボルマブ又はペンブロリズマブの何れかを有する治療でなければならない。
【０１０３】
一部の実施形態では、対象におけるＣＲＣは、フルオロピリミジン及びオキサリプラチン及びイリノテカンを摂取した後に進行していたに違いない。ＭＳＩ−Ｈである腫瘍を有するそれらのＣＲＣ対象については、先行全身性レジメンの少なくとも１種は、彼らが阻害剤を摂取することが臨床的に可能であり、これらの薬剤の１種がその領域若しくは国においてその適応について承認されていれば、抗ＰＤ１療法を含んでいなければならない。
【０１０４】
一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣ又はＣＲＣ以外の進行性固形腫瘍タイプについては、対象は、臨床的利点を提供することが知られている利用可能な療法について非忍容性若しくは不適格である少なくとも１種の先行全身性療法を受けていなければならない。
【０１０５】
一部の実施形態では、化合物Ａの用量は、任意選択的に、対象に標準的な高脂肪高カロリー食等の食品と共に、又は絶食状態（≧１０時間に渡り水を除く食品若しくは液体を摂取していない）において投与することができる。一実施形態では、化合物Ａの用量（例えば、１日１回９６０ｍｇ）が食品と共に、又は食品なしで投与される。
【０１０６】
療法を受けている対象は、療法の経過中は有害事象（ＡＥ）について監視される。治療関連性ＡＥは、治療薬に関連するＡＥである。治療中に発生したＡＥは、療法開始前には存在していなかった、対象が治療を受けている間に発現するＡＥである。一部の場合に、治療中に発生したＡＥは、治療自体に関連するＡＥではない、又は治療自体に関連しないことが疑われる。ＡＥは、５つのグレードの１つとして特徴付けられる−グレード１は軽度のＡＥである；グレード２は中等度のＡＥである；グレード３は、重度のＡＥである；グレード４は生命を脅かす、又は身体に障害を引き起こすＡＥである；及びグレード５はＡＥに関連する死である。一部の場合に、対象は、治療関連性である何れのグレード３のＡＥも示さない。一部の場合に、対象は何れのグレード３のＡＥも示さない。一部の場合に、対象は、治療関連性である何れのグレード４のＡＥも示さない。一部の場合に、対象は何れのグレード４のＡＥも示さない。様々な場合に、対象は、少なくとも１カ月間又は少なくとも３カ月間に渡り化合物Ａの投与後に治療関連性であるグレード３又はグレード４のＡＥを示さない。
【０１０７】
様々な場合に、本明細書に開示した方法において化合物Ａを用いて治療されている対象は、投与された用量で任意の用量制限毒性（ＤＬＴ）を示さない。ＤＬＴは、薬物との関係を排除できない場合、化合物Ａの第１治療サイクル（第１日〜第２１日）中に発生する下記に列挙した基準に合致する何れかのＡＥである。ＡＥの等級付けは、ＣＴＣＡＥのバージョン５．０に提供されたガイドラインに基づく。ＤＬＴ評価のためのＡＥ：
血液学的毒性：発熱性好中球減少症；好中球減少性感染症；グレード４の好中球減少症；＞７日間のグレード≧３の血小板減少症；≧２のグレードの出血を伴うグレード３の血小板減少症；グレード４の血小板減少症；グレード４の貧血
非血液学的毒性：グレード≧４の嘔吐若しくは下痢；グレード３の下痢若しくは最高の医療支援にもかかわらず４日間以上持続するグレード３の嘔吐；最高の医療支援にもかかわらず３日間以上に渡るグレード≧３の悪心；何れかの他のグレード≧３のＡＥ
【０１０８】
様々な場合に、本明細書に開示した方法の対象は、療法への応答を示す。一部の場合に、対象は、化合物Ａの投与に起因する少なくとも安定（ＳＤ）を示す。一部の場合に、対象は、化合物Ａの投与に起因する少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す。対象の応答は、例えば、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８−２４７（２００９）において考察されたように、ＲＥＣＩＳＴ  １．１によって規定された基準によって評価される。完全奏効（ＣＲ）は、全標的病変の消失であり、何れかの病理学的リンパ節は、単軸における１０ｍｍ未満への減少を有する。部分奏効（ＰＲ）は、ベースライン時の径合計を参照として考慮して、標的病変の径の合計における少なくとも３０％の減少である。進行は、試験での最小合計を参照として考慮に入れて、標的病変の径の合計（それが試験での最小である場合はベースライン合計を含む）における少なくとも２０％の増加であり、２０％の相対増加に加えて少なくとも５ｍｍの絶対増加でなければならない。安定は、ＰＲを適格とする有意な収縮でもＰＤを適格とする有意な増加でもない。コントロールされた病勢は、患者が安定と部分奏効とを繰返して示す可能性がある場合である。腫瘍部位は、Ｘ線による精査によって測定することができる。
【０１０９】
併用療法
本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又は更に標的酵素の重複するセットが化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法も又提供する。一態様では、そのような療法は、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本明細書に開示した化合物Ａと化学療法剤との併用を含むが、これには限定されない。
【０１１０】
多数の化学療法薬は、現在当技術分野において知られており、化合物Ａと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤及び抗アンドロゲン剤から成る群から選択される。非限定的な例は、化学療法薬、細胞毒性剤及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシラート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標）（ベネトクラクス）及びＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）等の非ペプチド小分子、並びに化学療法薬の宿主である。化学療法薬の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロシクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトロフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
【０１１１】
更に、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するために作用する、例えばタモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン等の抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン；並びにクロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等のプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。
【０１１２】
化合物Ａは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントーン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダル等の一般に処方されている抗癌剤と併用することができる。
【０１１３】
化合物Ａは、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチン、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフォルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フドラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ジメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンα、天然型インターフェロンα、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然型インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトαインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパーガゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、���ムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶菌液ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダール等の抗腫瘍薬である化学療法薬との併用療法の使用について企図される。
【０１１４】
化合物Ａは、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤又はＣＤＫ４／６阻害剤である化学療法薬と併用することができる。
【０１１５】
本開示のＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤と併用することができる。本開示の併用で使用することができる特定のＭＥＫ阻害剤には、ＰＤ−３２５９０１、トラメチニブ、ピマセルチブ、ＭＥＫ１６２［ビニメチニブとしても知られている］、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３及びＡＺＤ８３３０が含まれる。本開示の併用で、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤と一緒に使用することができる特定のＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（商品名：Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）である。別の特定のＭＥＫ阻害剤は、ＡＭＧ１００９０８９、１００９０８９又はＰＤ−３２５９０１としても知られているＮ−（（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミドである。本開示の併用で使用することができる、別の特定のＭＥＫ阻害剤には、コビメチニブが含まれる。一部の場合に、ＭＥＫ阻害剤は、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２又はＰＤ−３２５９０１である。
【０１１６】
別の態様では、化合物Ａは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路におけるタンパク質の阻害剤である１種以上の薬剤と併用することができる。ＰＩ３Ｋ経路におけるタンパク質の例には、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ及びＰＫＢ（Ａｋｔ又はＡＫＴとしても知られる）が含まれる。ＰＩ３Ｋタンパク質は、α、β、δ又はγを含む幾つかのアイソフォームで存在する。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、１種以上のアイソフォームに対して選択的であり得ることが企図されている。選択的とは、化合物が１つ以上のアイソフォームを他のアイソフォームよりも阻害することを意味する。選択性は当業者に周知の概念であり、よく知られているインビトロ又は細胞ベースの活性アッセイを用いて測定することができる。好ましい選択性には、１種以上のアイソフォームについて、他のアイソフォームよりも２倍より大きい、好ましくは１０倍、又はより好ましくは１００倍大きい選択性が含まれる。一態様では、化合物Ａと併用できるＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である。別の態様では、化合物は、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤である。更に別の態様では、化合物は、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤である。
【０１１７】
化合物Ａと併用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤の例は、以下に開示されている阻害剤を含む：国際公開第２０１０／１５１７９１号パンフレット；同第２０１０／１５１７３７号パンフレット；同第２０１０／１５１７３５号パンフレット；同第２０１０１５１７４０号パンフレット；同第２００８／１１８４５５号パンフレット；同第２００８／１１８４５４号パンフレット；同第２００８／１１８４６８号パンフレット；米国特許出願公開第２０１００３３１２９３号明細書；同第２０１００３３１３０６号明細書；同第２００９００２３７６１号明細書；同第２００９００３０００２号明細書；同第２００９０１３７５８１号明細書；同第２００９／００５４４０５号明細書；同第２００９／０１６３４８９号明細書；同第２０１０／０２７３７６４号明細書；同第２０１１／００９２５０４号明細書；又は国際公開第２０１０／１０８０７４号パンフレット。
【０１１８】
特に、ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７−ヒドロキシワートマニン類似体、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び同第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載されている）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）、ＰＩ１０３塩酸塩（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３−［４−（４−モルホリニルピリド−［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール塩酸塩）、ＰＩＫ  ７５（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’−［（１Ｅ）−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン］−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジド塩酸塩）、ＰＩＫ９０（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−ニコチンアミド）、ＧＤＣ−０９４１ビスメシレート（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシレート）、ＡＳ−２５２４２４（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）及びＴＧＸ−２２１（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７−メチル−２−（４−モルホリニル）−９−［１−（フェニルアミノ）エチル］−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）、ＸＬ−７６５及びＸＬ−１４７が含まれるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６が含まれる。
【０１１９】
本開示の化合物と併用するのに好ましいＰＩ３Ｋ阻害剤には、以下のＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの治験用小分子：
【化１２】
2021534080.tif 000014
である、ブパルリシブとしても知られる、以下の：
【化１３】
2021534080.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２０】
更に好ましいのは、以下の式ＩＩａ：
【化１４】
2021534080.tif 000016
（式中、Ｘ１は、フッ素若しくは水素であり；Ｙ１は、水素若しくはメチルであり；及びＺ１は、水素若しくはメチルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。併用することができる特定のＰＩ３Ｋ阻害剤は、国際公開第２０１０／１２６８９５号パンフレットの実施例１４８である、ＡＭＧ  ５１１（ＡＭＧ２５３９９６５又は２５３９９６５としても知られている）である。
【０１２１】
本明細書に開示した併用で、化合物Ａと併用することができる他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、ＢＫＭ１２０及びＧＤＣ−０９４１等の汎ＰＩ３Ｋ阻害剤；ＡＭＧ  ５１１及びＹＬ７１９等のＰＩ３Ｋα選択的阻害剤；及びＧＳＫ−２６３６７７１等のＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤が含まれる。
【０１２２】
ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲの両方を阻害する化合物（二重阻害剤）は知られている。更に別の態様では、本開示は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤と併用するための二重ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。特定の二重阻害剤の例は、ＧＤＣ−０９８０である。
【０１２３】
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ経路のタンパク質である。ｍＴＯＲ阻害剤をＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤と併用することは、本開示の別の態様である。化合物Ａと併用できるｍＴＯＲ阻害剤には、以下の文献：国際公開第２０１０／１３２５９８号パンフレット及び同第２０１０／０９６３１４号パンフレットに開示されたものが含まれる。化合物Ａと併用できるｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＺＤ２０１４及びＭＬＮ０１２８が含まれる。
【０１２４】
ＰＫＢ（ＡＫＴ）も又、ＰＩ３Ｋ経路のタンパク質である。ＡＫＴ阻害剤を化合物Ａと併用することは、又別の態様である。使用できるＡＫＴ阻害剤には、以下の文献：米国特許第７，３５４，９４４号明細書；同第７，７００，６３６号明細書；同第７，９１９，５１４号明細書；同第７，５１４，５６６号明細書；米国特許出願公開第２００９／０２７０４４５Ａ１号明細書；米国特許第７，９１９，５０４号明細書；同第７，８９７，６１９号明細書；又は国際公開第２０１０／０８３２４６Ａ１号パンフレットに開示されたものが含まれる。併用できる特定のＡＫＴ阻害剤には、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８及びＡＺＤ５３６３が含まれる。
【０１２５】
化合物Ａは又、ＣＤＫ４及び／又は６阻害剤と併用することができる。本発明の併用で使用することができるＣＤＫ４及び／又は６阻害剤には、以下の文献：国際公開第２００９／０８５１８５号パンフレット又は米国特許出願公開第２０１１／００９７３０５号明細書で開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
抗ＰＤ−１抗体としては、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ニボルマブ、ＡＵＮＰ−１２、ＡＭＧ４０１及びピジリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な抗ＰＤ−１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１０（１）：１８６−１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７−１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０１２７】
化合物Ａは、治療されている状態に応じて、本明細書で開示した薬剤又は他の好適な薬剤と併用することができる。従って、一部の実施形態では、化合物Ａは、上記の他の薬剤と同時投与されるであろう。併用療法で使用される場合、化合物Ａは、第２薬剤と同時に又は別個に投与される。この併用投与は、同じ投与形態の２種の薬剤の同時投与、個別の投与形態の同時投与及び個別の投与を含み得る。つまり、化合物Ａ及び上記薬剤の何れかを同一投与形態で一緒に製剤化し、同時に投与することができる。又は、化合物Ａ及び上記の薬剤の何れかを同時に投与することができるが、ここで、両方の薬剤は、別個の製剤中に存在している。別の代替法では、化合物Ａに続いて、上記の薬剤の何れかを投与し得るか又はそれとは逆の順序で投与し得る。別個の投与プロトコルの一部の実施形態では、化合物Ａ及び上記の任意の薬剤は、数分間空けて、又は数時間空けて、又は数日間空けて投与される。
【実施例】
【０１２８】
化合物Ａの第１相臨床試験
Ａ．最初の結果
化合物Ａの投与試験：本試験には、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を有する癌であると同定された患者が登録された。患者は、局所進行性若しくは転移性ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異固形腫瘍を有する成人患者であった。全患者は、以前に腫瘍のタイプ及び疾患病期に依存する先行標準療法を受けていた。進行性脳転移を示した患者はいなかった。投与試験を受ける患者は、次の診断を受けていた：１４例は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、１０例は結腸直腸癌（ＣＲＣ）及び２例は別のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異固形腫瘍の診断を受けていた。化合物Ａは、指定用量で１日１回経口投与された。患者には１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ又は９６０ｍｇの用量の化合物Ａが投与され、６週間毎に放射線による精査が実施された。
【０１２９】
化合物Ａを摂取している間に報告された有害事象は、下記の表１及び２に示した。報告された６例の重篤な有害事象中、化合物Ａに関連すると報告されたものは１例もなかった。６例の重篤な有害事象は２例のグレード３（１例の肺炎、１例の悪性胆管閉塞）；１例のグレード４（心膜液貯留）；及び３例の致死例（１例の呼吸困難；２例の転移性結腸直腸癌）であった。何れかのＤＬＴ、グレード４関連性有害事象又は重篤な関連性有害事象は１例もなかった。
【０１３０】
【表１】
2021534080.tif 000017
【０１３１】
【表２】
2021534080.tif 000018
【０１３２】
化合物Ａ療法への個々の応答：ケース＃１：２０１０年にＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ転移性ＮＳＣＬＣを有すると診断された６１歳の女性は、２０１０年８月〜２０１０年１０月までカルボプラチン／タキソール；次に２０１６年１０月から２０１７年６月までカルボプラチン／ペメトレキセド；次に２０１７年８月〜２０１８年４月までのニボルマブの先行療法を受けていた；その後、１８０ｍｇの用量で化合物Ａが投与された。彼女は、６週間毎の評価の１回で１８０ｍｇの用量で部分奏効（−３４％）を示した。彼女はこの薬剤を忍容し、２７週間超に渡り継続している。
【０１３３】
ケース＃２：２０１３年にＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ転移性ＮＳＣＬＣを有すると診断された５９歳の男性は、２０１４年２月〜２０１５年２月までカルボプラチン／ペメトレキセド；２０１５年４月〜２０１５年６月までエルロチニブ；２０１５年８月〜２０１７年８月までニボルマブ；２０１６年７月〜２０１７年８月までダサチニブ；２０１７年１０月〜２０１７年１１月までＭ３５４１（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）の先行療法を受けていた；その後、３６０ｍｇの用量で化合物Ａが投与された。彼は、６週間毎の評価の１回で部分奏効（−８０％）を示した。彼はこの薬剤を忍容し、それを１４週間超に渡り継続している。
【０１３４】
ケース＃３：２０１４年にＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ転移性結腸腺癌を有すると診断された３４歳の女性は、２０１５年８月にＦＯＬＦＯＸ及びＨＩＰＥＣの先行療法；その後に２０１５年１２月までのＦＯＬＯＸ療法；２０１６年８月におけるＰＤを用いたＦＯＬＦＩＲＩ療法；２０１６年１０月におけるＨＩＰＥＣ；２０１７年８月におけるカペシタビン＋ベバシズマブによる先行療法；２０１８年３月〜６月の第Ｉ相臨床試験を受けた；その後に２０１８年１０月に化合物Ａについての第Ｉ相臨床試験に登録され、３６０ｍｇの用量で化合物Ａが投与された。彼女は、６週間毎の評価の１回で安定（−１８％）を示した。彼女は更に、バイオマーカーＣＡ  １９−９及びＣＡＥが化合物Ａの投与後迅速に減少し、化合物Ａ療法の経過中にはより低いレベルに留まっていた生化学的反応を示した（図１）。彼女は、この薬剤を忍容し、２２週間超に渡り治療を継続している。
【０１３５】
ＮＳＣＬＣ腫瘍の応答：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ  ＮＳＣＬＣを有する患者に１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ又は９６０ｍｇの１日量を投与したところ、患者１０例中９例は６週間毎に実施されたＸ線による精査に基づくと療法への少なくとも安定の応答を示した−結果は、各ヒストグラムの下方に記した指定用量と共に、図２に示した。ＮＳＣＬＣ試験における試験期間及び対象の治療を図３に示したが、この図では上方の４本のバーは９６０ｍｇの総１日量を摂取していた患者、次の６本のバーは７２０ｍｇの総１日量を摂取していた患者、次のバーは３６０ｍｇの総１日量を摂取していた患者、下方の３本のバーは１８０ｍｇの総１日量を摂取していた患者についてである。
【０１３６】
ＣＲＣ及びその他の固形腫瘍の応答：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ  ＣＲＣ若しくは他の固形腫瘍を有している患者に１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ又は９６０ｍｇの１日量が投与され、試験した患者１９例中１７例についての結果を図４に示した（２例は第６週以前に進行を示さず、初回の６週毎の評価を受けなかった）。図４の結果は、６週毎の評価時に実施されたＸ線による精査に基づいている。ＣＲＣ／その他の試験における試験期間及び対象の治療を図５に示したが、この図では上方の２本のバーは９６０ｍｇの総１日量を摂取していた患者、次の５本のバーは７２０ｍｇの総１日量を摂取していた患者、次の１１本のバーは３６０ｍｇの総１日量を摂取していた患者及び下方の３本のバーは１８０ｍｇの総１日量を摂取していた患者についてである。
【０１３７】
化合物Ａの第１相臨床試験の結果：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ癌（１９例のＣＲＣ、１４例のＮＳＣＬＣ、２例の他の癌−虫垂癌）を有する患者３５例は、化合物Ａについての第１相臨床試験に登録された。全員が２件以上の先行ラインの療法を受けていた。ＤＬＴは１例も報告されなかった。患者１６例は、化合物Ａ関連性有害事象、２例はグレード３関連性有害事象（貧血及び下痢）を報告した。最良腫瘍応答を一覧表にしたが、患者２６例は今も試験中である。結果を下記の表３に示した。
【０１３８】
【表３】
2021534080.tif 000019
【０１３９】
経口投与された９６０ｍｇの化合物Ａの薬物動態は、下記の通りである：７．８４μｇ  ｍＬのＣｍａｘ（８．０９のＳＤ）；ＡＵＣ０〜２４ｈｒ１４０時間＊μｇ／ｍＬ（１１７のＳＤ）；及びｔ１／２，ｚ６．５時間（４．２〜８．０のＳＤ）。
【０１４０】
更新された結果
この試験の更新された結果は、これによりその内容が全体として本明細書に組み込まれる、スペインのバルセロナで２０１９年９月２７日〜１０月１日まで開催された欧州臨床腫瘍学会議（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｌｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ））の会議でＧｏｖｉｎｄａｎ，Ｒ．，ｅｔ．ａｌ．，“Ｐｈａｓｅ  １  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＡＭＧ  ５１０，ａ  Ｎｏｖｅｌ  ＫＲＡＳＧ１２Ｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｗｉｔｈ  ＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ”によってポスターとして提示されている。本試験の詳細な結果は、それらの内容が全体として本明細書に組み込まれる、米国眼治療学会議（ＡＳＣＯ）の２０２０年５月２９〜３１日の会議（バーチャル）でＦａｋｉｈ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，‘‘ＣｏｄｅＢｒｅａｋ  １００：ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＡＭＧ  ５１０，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＫＲＡＳＧ１２Ｃ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ’’及びＨｏｎｇ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＣｏｄｅＢｒｅａｋ  １００：Ｐｈａｓｅ  １  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＡＭＧ  ５１０，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＫＲＡＳＧ１２Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ（ＣＲＣ）’’によって提示されるであろう。
【０１４１】
本試験は、更にそれらの内容がこれにより全体として本明細書に組み込まれる‘‘Ａ  Ｐｈａｓｅ  １／２，Ｓｔｕｄｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ＰＫ，ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＡＭＧ  ５１０  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＫＲＡＳ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＣｏｄｅＢｒｅａｋ  １００），’’Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  Ｎｏ．ＮＣＴ０３６００８８３，ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３６００８８３（ｌａｓｔ  ａｃｃｅｓｓｅｄ  Ｍａｙ  ３，２０２０）としても公表されている。
【０１４２】
下記のデータは、化合物Ａが例えばＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ及び他の腫瘍タイプ等のＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃ突然変異を有する進行性固形腫瘍の患者における早期の前途有望な抗腫瘍活性を証明した。
【０１４３】
下記のスキームには、臨床試験設計を手短に記載した。
【０１４４】
【表４】
2021534080.tif 000020
【０１４５】
【表５】
2021534080.tif 000021
【０１４６】
Ｉ．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者
最初の患者は、２０１８年８月２７日に登録された。２０１９年７月１７日のカットオフ日現在までに患者７６例が登録されたが、それらの内患者３４例はＮＳＣＬＣを有していた（ＳＣＬＣの患者１例（この患者はカットオフ日現在にＳＣＬＣ（「他の腫瘍タイプ」カテゴリー）であると記録されていたが、カットオフ後に治験参加機関によってＮＳＣＬＣに変更された）。患者４５例は用量漸増コホートに登録され（総１日量１８０ｍｇ（Ｎ＝６）、総１日量３６０ｍｇ（Ｎ＝１３）、総１日量７２０ｍｇ（Ｎ＝１１）、総１日量９６０ｍｇ（Ｎ＝１５））、患者３１例は用量拡大コホートに登録され（総１日量９６０ｍｇ（Ｎ＝３１））、初回の６週間毎の精査を受けた、又は早期進行（ＰＤ）を示した５５例の患者が評価可能となった。登録患者７６例中、５２例は治療中のままとなったが、２４例はＰＤ（Ｎ＝２２）及び死亡（Ｎ＝２）のために治療を中止した。ここで注目に値するのは、治療関連有害事象による治療中止が１例も誘発されなかったことである。
【０１４７】
【表６】
2021534080.tif 000022
【０１４８】
下記の表には、有害事象（ＡＥ）の患者発生率をまとめた。用量制限毒性は１例も報告されなかった。更に、治療関連性の重篤若しくは致死性ＡＥも又報告されなかった。最も重要なことに、治療関連性ＡＥは、治療中止をもたらさなかった。結果として、化合物Ａの９６０ｍｇの総１日量が拡大用量及び推奨第２相試験の用量として同定された。
【０１４９】
【表７】
2021534080.tif 000023
【０１５０】
治療関連性有害事象（ＡＥ）の患者発生率は、下記の表に詳細に示した。まとめると、患者７６例中２６例（３４．２％）は、治療関連性ＡＥを報告したが、それらの大多数は、グレード１又は２であった。患者７６例中６例（７．９％）は、１例以上のグレード３の治療関連有害事象（下痢及び貧血）を報告した。グレード４以上の治療関連有害事象は１例もなかった。
【０１５１】
【表８】
2021534080.tif 000024
【０１５２】
２０１９年７月２４日のＰＫカットオフ日現在の化合物Ａ（９６０ｍｇの経口総１日量）の薬物動態（ＰＫ）プロファイル（Ｎ＝３２、ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣの患者を含む）は、次の通りであった（幾何平均；変動係数率（％）（ＣＶ））：最高血清濃度（Ｃｍａｘ）７．５０μｇ／ｍＬ（９８．３％）、曲線下面積（ＡＵＣ）６５．３時間＊μｇ／ｍＬ（８１．７％）及び排出半減期（ｔ１／２，ｚ）５．５時間（１．８）。投与後の血清中濃度は、少なくとも２２時間に渡り、２時間の細胞リン酸化細胞外シグナル調節キナーゼ（ｐＥＲＫ）アッセイにおいてインビトロでの９０％の阻害濃度（ＩＣ９０）を超えたままである。
【０１５３】
全用量レベル及び９６０ｍｇ用量を摂取したＮＳＣＬＣ患者の最良腫瘍応答は、下記の表に報告した。
【０１５４】
【表９】
2021534080.tif 000025
【０１５５】
ＮＳＣＬＣ患者における化合物Ａの有効性は図６に示した（入手できるベースライン後腫瘍データを有する評価可能なＮＳＣＬＣ患者の総計に対する最長径の合計におけるベースラインからの変化率（％）（Ｎ＝２２））。注目すべきは、９６０ｍｇの総１日量により治療された、一番右のバーによって表された患者は、標的病変への完全奏功を有した。
【０１５６】
図７は、応答までの期間及び治療期間に注目して、ＮＳＣＬＣ患者における化合物Ａの有効性を示している（評価可能なＮＳＣＬＣ患者（Ｎ＝２３）対治療期間（週数））。患者１１例は、１５．１週間（範囲４．１〜４２．３週間）の治療のメジアン期間を伴う部分奏効（ＰＲ）を示した。これらの患者１１例中８例は、本試験を継続している。更に、患者１１例は、１０．０週間（範囲４．１〜３５．１週間）の治療のメジアン期間を伴う安定（ＳＤ）を示した。これらの患者１１例中８例は、本試験を継続している。
【０１５７】
結論として、化合物Ａは、ＮＳＣＲＣ等のＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃ突然変異を有する進行性固形腫瘍の患者における早期の前途有望な抗腫瘍活性を証明した。更に、化合物Ａは、試験した用量レベルで好都合な安全性プロファイルを有することが見出されている−用量制限毒性は全く観察されておらず、拡大された治療を用いても累積毒性は全く認められなかった。
【０１５８】
ＩＩ．結腸直腸癌（ＣＲＣ）の患者
２０２０年１月８日のカットオフ日現在、ＣＲＣ患者４２例が登録された（総１日量１８０ｍｇのコホート１：患者３例、総１日量３６０ｍｇのコホート２：患者１０例、総１日量７２０ｍｇのコホート３：患者４例；総１日量９６０ｍｇのコホート４：患者２５例）。メジアンフォローアップ期間は、７．９カ月間（範囲：４．２〜１５．９カ月間）であった。患者８例は、治療を継続した。患者３４例は、疾患の進行（３２例）及び患者（２例）からの要請のために治療を中止した。全登録患者は、先行ラインの全身性抗癌療法を受けていた。患者の４５％は、４ライン以上の治療を受けた。
【０１５９】
【表１０】
2021534080.tif 000026
【０１６０】
下記の２つの表には、有害事象（ＡＥ）の患者発生率をまとめた。患者４２例中２０例は、治療関連性有害事象を報告したが、それらの大多数は、グレード２以下であった。下痢及び貧血は、患者各１例で発生したグレード３の治療関連性ＡＥであると報告された。用量制限毒性は生じなかった。上記で考察したように、化合物Ａの９６０ｍｇの総１日量が拡大用量及び推奨第２相試験の用量であると同定された。
【０１６１】
【表１１】
2021534080.tif 000027
【０１６２】
【表１２】
2021534080.tif 000028
【０１６３】
全用量レベル及び９６０ｍｇの総１日量を摂取したＣＲＣ患者の腫瘍応答は、下記の表に報告した。有効性に関して、確定された部分奏効は、全例が９６０ｍｇの用量を摂取していた患者３例において観察された。応答は永続的であり、データカットオフ現在も依然として進行中であった。更に、患者２９例は安定を有しており、７６．２％の疾患病勢コントロール率を生じさせた。
【０１６４】
【表１３】
2021534080.tif 000029
【０１６５】
無増悪生存（ＰＦＳ）は、図８に示した。全用量レベルでの無増悪生存期間は、４．０カ月間（メジアン（最小、最高）、０．７、１１．０）及び９６０ｍｇで４．２カ月間であった（メジアン（最小、最高）、１．２、５．７＋；＋：打ち切り値）。全用量についての３カ月間及び６カ月間ＰＦＳ率は、それぞれ５８．５％及び２０．６％であった。９６０ｍｇの総１日量についての３カ月間ＰＦＳ率は、５９．７％であった。全生存率（ＯＳ）は、図９に示した。全用量レベルでの全生存率は、１０．１カ月間であった（メジアン（最小、最高）、１．３＋、１１．４＋；＋：打ち切り値；ＮＲ：到達しなかった））及び９６０ｍｇでのＮＥ（２．３、８．０＋）。６カ月間ＯＳ率は、全用量については７６．４％であり、９６０ｍｇの総１日量については８２．９％であった。
【０１６６】
ＣＲＣ患者における化合物Ａの有効性は、図１０に示した（入手できるベースライン後腫瘍データを有する評価可能なＣＲＣ患者の総計に対する最長径の合計におけるベースラインからの変化率（％）（Ｎ＝３９））。患者３例は、ベースライン後腫瘍データの欠落（１例はＰＤ、１例はＳＤ、１例は臨床的進行に伴って実施されなかった）のために図１０のグラフには含まれていない。
【０１６７】
図１１〜１５は、化合物Ａの全４種の用量（図１１；１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ及び９６０ｍｇの総１日量）、及び個々の用量（図１２〜１５）について、ＣＲＣ患者についての経時的なベースラインからの腫瘍負荷の変化を示している。
【０１６８】
図１６及び１７は、様々な用量で化合物Ａが投与されたＣＲＣ患者についての応答までの期間及び経時的な治療を示している。
【０１６９】
結論として、複数回の前治療を受けていたＫＲＡＳ  ｐ．Ｇ１２Ｃ突然変異転移性ＣＲＣの患者４２例中３例（７．１％）は、化合物Ａに長続きする部分奏効を有した。３例の応答者に加えて、患者２９例は病勢コントロールを達成したので７６．２％の病勢コントロール率が生じ、メジアン無増悪生存期間（ＰＦＳ）は４．０カ月間（範囲：０．７〜１１．０カ月間）であった。更に、化合物Ａは、以前の結果に一致して、ＣＲＣ患者において軽度の治療関連性毒性を伴って良好に忍容される。
【０１７０】
ＩＩＩ．ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣ以外の進行性固形腫瘍の患者
２０２０年１月８日のカットオフ日までに、下記の腫瘍タイプ：膵臓癌（１０例）、虫垂癌（４例）、子宮内膜癌（２例）、原発巣不明癌（２例）、胆管癌（１例）、副鼻腔癌（１例）、乳頭部癌（１例）、小腸癌（１例）、黒色腫（１例）、小細胞肺癌（１例）及び食道癌（１例）の患者２５例が登録された。虫垂癌の患者２例は、化合物Ａのそれぞれ３６０及び７２０ｍｇの総１日量を摂取した。残りの患者２３例は、総１日量９６０ｍｇの化合物Ａを摂取した。メジアンフォローアップ期間は、４．３カ月間（範囲：０．１〜１２．６カ月間）であった。患者２２例は７週間以上のフォローアップ検査を受けており、応答について評価可能であった。カットオフ日までに、患者１２例は、最も一般的な原因として進行を示し、治療を中止した。全登録患者は、先行ラインの全身性抗癌療法を受けており、登録患者の８４％は、２つ以上の先行ラインを受けていた。
【０１７１】
【表１４】
2021534080.tif 000030
【０１７２】
下記の表には、有害事象（ＡＥ）の患者発生率をまとめた。患者２例以上について報告された治療関連性ＴＥＡＥは、下痢（患者例２５中２例）及び倦怠感（患者２５例中２例）であった。報告されたグレード３の治療関連性ＡＥは、下痢（患者２５例中１例）及び肺炎（患者２５例中１例）であった。治療中止を招いた用量制限毒性及び治療関連性有害事象は１例もなかった。上記で考察したように、化合物Ａの９６０ｍｇの総１日量が拡大用量及び推奨第２相試験の用量であると同定された。
【０１７３】
【表１５】
2021534080.tif 000031
【０１７４】
これらの患者の腫瘍応答は、下記の表に報告した。腫瘍応答について患者２２例が評価可能であった。３例は確定部分奏効、１３例は安定及び６例は進行を有していた。３例の部分奏効者は、それぞれ虫垂癌、黒色腫及び子宮内膜癌を有していた。安定を達成した患者１３例は、膵臓癌６例、虫垂癌２例、１例は乳頭部癌、１例は胆管癌、１例は子宮内膜癌、１例は副鼻腔癌及び１例は原発巣不明癌を含んでいた。安定を達成した膵臓癌を有する患者３例は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１による３０％近くの減少を有していた。
【０１７５】
【表１６】
2021534080.tif 000032
【０１７６】
これらの患者における化合物Ａの有効性は図１８に示した（入手できるベースライン後腫瘍データを有する評価可能な患者の総計に対する最長径の合計におけるベースラインからの変化率（％）（Ｎ＝１９））。患者３例は、ベースライン後腫瘍データの欠落（２例は虫垂癌患者（１例はＰＤ、１例はＳＤ）及び１例は膵臓癌患者（ＰＤ））のために図１８のグラフには含まれていない。
【０１７７】
図１９は、これらの患者についての応答までの時間及び経時的治療を示している。
【０１７８】
結論として、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを伴う多数の腫瘍タイプにおける前途有望な抗癌活性が観察されてきた。確定部分奏効は、それぞれ虫垂癌、黒色腫及び子宮内膜癌の患者３例において観察された。膵臓癌の評価可能な患者８例中６例は、安定を達成した−彼らの内３例は、腫瘍負荷の３０％減少を有した。化合物Ａと関連する毒性は、以前の試験結果と一致して、軽度且つ管理可能であった。
【０１７９】
本発明は所定の特定の実施形態を参照しながら記載及び例示してきたが、当業者であれば、本発明の精神から逸脱せずに、手順及びプロトコルの様々な適応、変化、修飾、置換、欠失又は付加を加えられることを理解するであろう。従って、本発明は、下記の特許請求の範囲によって規定されること、及びそのような特許請求項は、できる限り広く解釈するのが妥当であることが意図されている。
【図１】
2021534080.tif 000036
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2021534080.tif 000051
【図１７】
2021534080.tif 000052
【図１８】
2021534080.tif 000053
【図１９】
2021534080.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月12日(2021.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ又は９６０ｍｇの１日量で化合物Ａを投与するステップを含み、化合物Ａは、以下の構造：
【化１】
2021534080.tif 000055
を有する方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月13日(2021.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2021534080.tif 000056
の化合物を含む、患者におけるＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異非小細胞肺がんを治療するための医薬組成物であって、前記治療が、前記患者に１日１回９６０ｍｇの前記化合物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が、前記化合物を最初に投与する前に、少なくとも１種の全身性がん療法を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が経口投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が錠剤として投与される、請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
患者におけるＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異非小細胞肺がんを治療するための医薬品の調製における、以下の式：
【化２】
2021534080.tif 000057
の化合物の使用であって、前記治療が、前記患者に１日１回９６０ｍｇの前記化合物を投与することを含む、使用。
【請求項６】
前記患者が、前記化合物を最初に投与する前に、少なくとも１種の全身性がん療法を受けている、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が経口投与される、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が錠剤として投与される、請求項５〜７の何れか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
2021534080.tif 000058
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