(57)【要約】脂質酸化ストレスの副産物、特にマロンジアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−トランス−２−ノネナール（ＨＮＥ）のような不飽和アルデヒドの副産物に対する阻害活性を有する、窒素複素環残基を含有するペプチドまたは疑似ペプチド誘導体を開示する。【選択図】なし
2021509893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、単離された形態または混合物の形態のいずれかのそれらの光学異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩：
【化１】
2021509893.tif 000011
式中、
Ｒ１は、任意にベンゼン環に縮合した５〜６員の複素環であり、任意にＣ１−Ｃ３アルキル置換基を有する、１〜３個の窒素原子を含む；
Ｒ２は、以下より選択される：
−ＣＨ２Ｏ−Ｒ基、ここで、Ｒは、水素、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ８アルキルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル基；あるいは、Ｒは、Ａｒ（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−基であり、式中、Ａｒは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであり、メチル、メトキシもしくはエチルからなる群より選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、ｐは、０または１〜３の範囲の整数である；
−ＣＯＯＲ８基、ここで、Ｒ８は、水素、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ１０アルキル基、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である；
Ｒ３は、一般式ＩＩで示される基である：
【化２】
2021509893.tif 000012
式中、
ｎおよびｑは、互いに独立して、０または１〜４の範囲の整数を表す；
Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なっていてもよく、以下を表す：
−水素；
−任意に１つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝のＣ１−Ｃ２０アルキルカルボニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基、あるいは、Ａｒ（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−基、ここで、Ａｒおよびｐは、上記のとおり定義される；
−任意に１つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝のＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル基、あるいは、ＡｒＯ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−基、ここで、Ａｒおよびｐは、上記のとおり定義される；
−Ｒ６およびＲ７のいずれか一方がアミノ基で、もう一方が水素である；
−Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が水素で、もう一方が式ＩＩＩで示される基である：
【化３】
2021509893.tif 000013
式中、Ｍは、窒素、酸素または硫黄を表し、Ａは、水素またはアミノ基を表し、炭素原子の自由原子価は、式ＩＩで示される基の窒素原子と結合を形成する；
Ｒ４およびＲ５は、同一でも異なっていてもよく、以下を表す:
−直鎖または分枝のＣ１−Ｃ８アルキル基；
−ハロゲン；
−それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるＣ３−Ｃ６脂環式環を形成するように結合して、一般式ＩＶに示すＲ３基を形成することができる：
【化４】
2021509893.tif 000014
式中、
ｍは、１〜４の範囲の値であり；
Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｑは、上記の意味を有する。
ここで、
一般式Ｉにおいて、下記波状結合は、ＮＨおよびＲ２で置換された炭素原子がＲまたはＳ配置を有することができることを示す：
【化５】
2021509893.tif 000015
一般式ＩＩおよびＩＶにおいて、カルボニル基の炭素原子の自由原子価は、式Ｉの窒素原子と結合を形成する。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物：
式中、
Ｒ１は、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾトリアゾールから選択される複素環であり、好ましくは、イミダゾール、または１位もしくは３位の窒素原子がメチル、エチルまたはプロピルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２およびＲ３は、上記のとおり定義される。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物：
式中、
Ｒ１は、任意に１位もしくは３位の窒素原子がメチル、エチルまたはプロピルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−ＯＨ基、または、Ｒ８が水素、メチルおよびエチルから選択されるＣＯＯＲ８基であり；
Ｒ３は、式ＩＩで示される基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、両方ともメチルまたはハロゲンであり、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であるか、または、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が水素であり、もう一方が直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基またはＣ３−Ｃ７環状基であり、ｎおよびｑは、上記のとおり定義される。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物：
式中、
Ｒ１は、任意に１位もしくは３位の窒素原子がメチル、エチルまたはプロピルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−ＯＨ基、または、Ｒ８が水素、メチルおよびエチルから選択されるＣＯＯＲ８基であり；
Ｒ３は、式ＩＶで示される基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるＣ３−Ｃ６脂環式環を形成するように結合しており、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であるか、または、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が水素であり、もう一方が直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基またはＣ３−Ｃ７環状基であり、ｍ、ｎおよびｑは、上記のとおり定義される。
【請求項５】
請求項１、２または３に記載の化合物：
式中、
Ｒ１は、任意に１位または３位の窒素原子がメチルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−ＯＨ基、または、Ｒ８が水素であるＣＯＯＲ８基であり；
Ｒ３は、式ＩＩで示される基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、両方ともメチルまたはフッ素であり、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であり、nおよびqは、上記のとおり定義される。
【請求項６】
請求項１、２または４に記載の化合物：
式中、
Ｒ１は、任意に１位または３位の窒素原子がメチルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−ＯＨ基、または、Ｒ８が水素であるＣＯＯＲ８基であり；
Ｒ３は、式ＩＶで示される基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるＣ３−Ｃ６脂環式環を形成するように結合しており、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であり、ｍ、ｎおよびｑは、上記のとおり定義される。
【請求項７】
以下より選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３，３−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−プロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロプロピルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロブチルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロペンチルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジメチルブタノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（３−アミノ−３，３−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン。
【請求項８】
薬剤として使用するための、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項９】
神経変性疾患、慢性炎症性疾患および心血管疾患、ならびに糖尿病および白内障の合併症の治療または予防に使用するための、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７に記載の１つまたは複数の化合物の有効量を、適切な賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボニル化合物に対する代謝消光活性を有する、鎖の炭素原子の少なくとも１つに二置換されたアミノアルカノイル基を含有するジペプチドまたは疑似ジペプチド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化、炎症性疾患、糖尿病、心血管疾患および神経変性プロセスを含む、様々な生理的病理学的プロセスの誘発に対する酸化的損傷の影響は、長い間認識されてきた。ラジカル活性酸素種によって引き起こされるタンパク質、脂質および核酸に対する構造的損傷、ならびに細胞の酸化還元状態の変化などの酸化的損傷に関与する主な分子機構も周知である（Halliwell B, Gutteridge JM. Free Radicals in Biology and Medicine (2001) Oxford Science Publications, 3rd Ed.）。
【０００３】
ケト／アルデヒド官能基によって特徴付けられる脂質酸化のいくつかの産物は、重要な細胞毒性酸化メディエーターとして作用し、生体分子の不可逆的な構造変化を引き起こして、細胞機能の改変をもたらすことも明らかにされている（Uchida K. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28:1685-96.; Poli G. et al., IUBMB Life. 2000; 50:315-21）。
【０００４】
研究されたカルボニル化合物には、４−ヒドロキシ−トランス−２−ノネナール（ＨＮＥ）およびアクロレイン（ＡＣＲ）のような、α，β−不飽和アルデヒドを含む多価不飽和脂肪酸の酸化生成物が含まれる（Esterbauer H. et al., Free Radic. Biol. Med. 1991; 11:81?128）。
【０００５】
酸化に基づく種々の病理学的プロセスにおける不飽和アルデヒドの関与は、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を用いて実証されている（Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43）。特に、ＨＮＥとアクロレインのタンパク質との付加物は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、筋ジストロフィー、関節リウマチ、光線性弾性線維症、脳虚血およびアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患に罹患している患者の生検組織および剖検組織において確認されている（Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:293-303.; M. Carini et al., in 「Redox Proteomics: from Protein Modifications to Cellular Dysfunction and diseases」（Ed. I. Dalle-Donne, A. Scaloni, and A. Butterfield）; Wiley InterScience Books from John Wiley & Sons (2005)）。
【０００６】
病原性因子としてのＨＮＥの役割は、線維症（Chiarpotto E. et al., Biofactors. 2005;24(1-4):229-36）、糖尿病性腎症（Furfaro AL. et al., Biofactors. 2005;24(1-4):291-8）、アテローム性動脈硬化プロセス（Leonarduzzi G. et al., Mol Nutr Food Res. 2005 Nov;49(11):1044-9）、および神経変性疾患（Zarkovic K. Mol Aspects Med. 2003 Aug-Oct;24(4-5):293-303）などの様々な疾患において、分子レベルで実証されている。
【０００７】
したがって、カルボニル生成物、特にＨＮＥのような反応性カルボニル化合物が、カルボニル消光活性を有する新規の生物学的活性分子類の開発にとって重要な標的となることは明らかである。
【０００８】
この関心は、カルボニル消光活性を有する化合物、特にカルノシンと相関し得るジペプチド化合物について記載した多数の論文および特許によって明確に示されている（Hipkisss A.R., J. Alzheimer's Dis. 2007, 11, 229?240; Guiotto A. et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2293?2315; Vistoli G. et al., Chem. Med. Chem. 2009, 4(6), 967?975）。
【０００９】
カルノシンと構造的に相関可能なペプチド化合物およびそれらのカルボニル消光活性もまた、例えば、ＷＯ２００８／００１１７４に記載されており、一方、いくつかのアミノアルコール誘導体は、ＷＯ２０１１／０８０１３９に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００８／００１１７４号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０８０１３９号
【発明の概要】
【００１１】
発明の説明
本発明は、脂質酸化ストレスの副産物、特にマロンジアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−トランス−２−ノネナール（ＨＮＥ）のような不飽和アルデヒドの副産物を阻害する興味深い活性を示した、窒素複素環残基を含有するペプチドまたは疑似ペプチド誘導体に関し、これらは、神経変性疾患、慢性炎症性疾患、心血管疾患、ならびに糖尿病および白内障の合併症などの、かなりの数の慢性疾患の発症に寄与することが知られている。人体のいくつかの組織に存在する内因性Ｌ−カルノシンジペプチドの構造から研究されたこの新規な一連の化合物は、ベータアラニン鎖の炭素の１つに二重置換が存在すること、そして、Ｌ−カルノシンの末端カルボキシル基に任意に置換したヒドロキシメチル基が存在することを特徴とする。これらの化合物は、モデルカルボニル化合物の消光において、ジペプチドＬ−カルノシンおよび対応するアミノアルコールの驚くほど高い活性を示し、さらにＬ−カルノシンまたは構造的に相関する化合物と比較して、極めて高い代謝安定性を示した。これらの特徴は、それらを、反応性カルボニル化合物の存在と相関する全ての疾患における治療的使用に適したものにしている。
【００１２】
本発明はまた、前記疾患の治療または予防に使用するための前記化合物に関する。
【００１３】
本発明の目的を形成する化合物は、一般式Ｉを有する：
【００１４】
【化１】
2021509893.tif 000003
【００１５】
式中、Ｒ１は、任意にベンゼン環に縮合した５〜６員の複素環であり、任意にＣ１−Ｃ３アルキル置換基を有する、１〜３個の窒素原子を含む；
【００１６】
Ｒ２は、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ基、ここで、Ｒは、水素、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ８アルキルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル基；あるいは、Ｒは、Ａｒ（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−基であり、式中、Ａｒは、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであり、メチル、メトキシもしくはエチルからなる群より選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、ｐは、０または１〜３の範囲の整数である；
−ＣＯＯＲ８基、ここで、Ｒ８は、水素、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ１０アルキル基、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である；
【００１７】
Ｒ３は、一般式ＩＩで示される基である：
【００１８】
【化２】
2021509893.tif 000004
【００１９】
式中、
ｎおよびｑは、互いに独立して、０であるか、または１〜４の整数を表す；
【００２０】
Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なっていてもよく、以下を表す：
−水素；
−任意に１つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝のＣ１−Ｃ２０アルキルカルボニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル基、あるいは、Ａｒ（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−基、ここで、Ａｒおよびｎは、上記のとおり定義される；
−任意に１つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝のＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニル基、あるいは、ＡｒＯ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）−基、ここで、Ａｒおよびｎは、上記のとおり定義される；
−Ｒ６およびＲ７のいずれか一方がアミノ基で、もう一方が水素である；
−Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が水素で、もう一方が式ＩＩＩで示される基である：
【００２１】
【化３】
2021509893.tif 000005
【００２２】
式中、Ｍは、窒素、酸素または硫黄を表し、Ａは、水素またはアミノ基を表し、炭素原子の自由原子価は、式ＩＩで示される基の窒素原子と結合を形成する；
【００２３】
Ｒ４およびＲ５は、同一でも異なっていてもよく、以下を表す:
−直鎖または分枝のＣ１−Ｃ８アルキル基、好ましくは、メチル；
−ハロゲン、好ましくはフッ素；
−それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される３〜６個の炭素原子を有する脂環式環を形成するように結合して、一般式ＩＶに示すＲ３基を形成することができる：
【００２４】
【化４】
2021509893.tif 000006
【００２５】
式中、
ｍは、１〜４の範囲の値であり；
Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｑは、上記の意味を有する。
【００２６】
一般式Ｉにおいて、下記波状結合は、ＮＨおよびＲ２で置換された炭素原子がＲまたはＳ配置を有することができることを示す。
【００２７】
【化５】
2021509893.tif 000007
【００２８】
一般式ＩＩおよびＩＶにおいて、カルボニル基の炭素原子の自由原子価は、式Ｉの窒素原子と結合を形成する。
【００２９】
５〜６員複素環の例は、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾトリアゾールを含む。
【００３０】
本発明の一実施形態では:
Ｒ１は、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾトリアゾールから選択される複素環であり、好ましくは、イミダゾール、または１位もしくは３位の窒素原子がメチル、エチルまたはプロピルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２およびＲ３は、上記のとおり定義される。
【００３１】
本発明の別の実施形態では:
Ｒ１は、任意に、１位もしくは３位の窒素原子がメチル、エチルまたはプロピルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−ＯＨ基、または、Ｒ８が水素、メチルおよびエチルから選択されるＣＯＯＲ８基である。
Ｒ３は、式ＩＩで示される基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、両方ともメチルまたはハロゲンであり、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であるか、またはＲ６およびＲ７のいずれか一方が水素であり、もう一方が直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基またはＣ３−Ｃ７環状基であり、ｎおよびｑは、上記のとおり定義される。
【００３２】
本発明の別の実施形態では:
Ｒ１は、任意に、１位もしくは３位の窒素原子がメチル、エチルまたはプロピルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−ＯＨ基、または、Ｒ８が水素、メチルおよびエチルから選択されるＣＯＯＲ８基である。
Ｒ３は、式ＩＶで示される基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される３〜６個の炭素原子を有する脂環式環を形成するように結合しており、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であるか、またはＲ６およびＲ７のいずれか一方が水素であり、もう一方が直鎖または分岐のＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基またはＣ３−Ｃ７環状基であり、ｍ、ｎおよびｑは、上記のとおり定義される。
【００３３】
好ましい実施形態では：
Ｒ１は、任意に１位または３位の窒素原子がメチルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−ＯＨ基、または、Ｒ８が水素であるＣＯＯＲ８基であり；
Ｒ３は、式ＩＩで示される基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、両方ともメチルまたはフッ素であり、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であり、ｎおよびｑは、上記のとおり定義される。
【００３４】
別の好ましい実施形態では:
Ｒ１は、任意に、１位または３位の窒素原子がメチルで置換されたイミダゾールであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−ＯＨ基、または、Ｒ８が水素であるＣＯＯＲ８基であり；
Ｒ３は、式ＩＶで示される基であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される３〜６個の炭素原子を有する脂環式環を形成するように結合しており、Ｒ６およびＲ７は、両方とも水素であり、ｍ、ｎおよびｑは、上記のとおり定義される。
【００３５】
本発明に係る化合物の例を以下に示す:
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３，３−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−プロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロプロピルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロブチルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロペンチルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジメチルブタノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（３−アミノ−３，３−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン；
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン。
【００３６】
式Ｉの化合物には、少なくとも１つのキラル中心が存在するため、問題の生成物の全ての光学異性体および任意の割合でのそれらの混合物、ならびに、個々にまたは任意の割合で混合された全ての可能なジアステレオ異性体は、本発明の不可欠な部分を構成すると考えられる。式Ｉの生成物の全ての薬理学的に許容される塩もまた、本発明の一部である。
【００３７】
本発明に係る化合物は、例えば、Houben-Weilの「Synthesis of peptides and peptidomimetics」、vol. E22a-d、またはJ. Jonesの「Amino acid and peptide synthesis」に報告されている周知の固相または液相ペプチド合成法のいくつかを用いて合成された。合成に使用されるアミノ酸は、すでに保護された形態で入手できない場合には、例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wutsの「Protective group in organic synthesis」、またはP.J. Kocienskiの「Protecting groups」のような文献に報告されている周知の方法を用いて、必要な保護基により適切に官能基化した。合成に使用されるアミノアルコールは、不活性溶媒中、適切な金属または有機金属水素化物を用いて、対応するアミノ酸の誘導体を還元することによって調製され、ジペプチドのアミノアシルアミノアルコール誘導体への還元において、同様の工程が用いられた。
【００３８】
得られた最終生成物は、必要に応じて、例えば、結晶化、クロマトグラフィー精製、または所望の純度を有する化合物を得るために必要とされる任意の他の技術を使用して、当業者に公知の方法の１つを用いて精製された。
【００３９】
例として、本発明による化合物は、合成スキーム１に従って調製することができる。ＲがＣ１−Ｃ３アルキルである式ＶＩに示す好適なアミノエステルと、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｑが上記で定義したとおりであり、Ｒ’６が窒素原子の保護基である、式ＶＩＩに示す対応する保護されたアミノ酸と、を既知の方法の１つによりカップリングさせた後、得られた式ＶＩＩＩに示す保護されたジペプチドエステルを、対応するアルコールＩＸに還元し、脱保護して、対応するアミノアルコールＸを得ることができる。あるいは、式ＶＩＩＩに示す保護されたジペプチドエステルを加水分解し、脱保護して、式ＸＩのペプチドを得ることができる。
【００４０】
【化６】
2021509893.tif 000008
【００４１】
本発明に係る化合物の薬理活性は、インビトロにて、多くの疾患に関与することが知られている４−ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）に対するそれらのカルボニル消光活性を評価することにより、判定した。前記活性を、インビトロでカルボニル消光剤として知られているが、血清カルノシナーゼによって引き起こされる代謝安定性が限られている化合物であるＬ−カルノシンの活性と比較した。特に興味深い化合物の代謝安定性についても、１時間後および２時間後にヒト血清中で評価した。
【００４２】
薬理試験の結果は、本発明に係る化合物のいくつかが、Ｌ−カルノシンのカルボニル消光活性よりもかなり大きいカルボニル消光活性を有すること、また、上記アルキル鎖上に置換基を有さない他の化合物よりも著しく大きいカルボニル消光活性を有することを明確に示している。この目的のために、本発明の目的を形成する化合物２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＦＬＭ−０４−ＯＬＯ）であって、Ｌ−カルノシンの３．１倍のカルボニル消光活性を示す化合物（表１参照）を、ＷＯ２０１１／０８０１３９で報告されている、非二置換誘導体３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル−メチル）エチル］プロパンアミドと比較することは興味深く、その活性はＬ−カルノシンの１．６倍であり、同じ試験で報告されている。
【００４３】
所望の用途に応じ、式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的を構成する、経口、非経口、局所または経皮投与に適した従来の医薬組成物、化粧用組成物または栄養組成物に都合よく処方される。前記組成物の例には、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、注射用液剤または懸濁剤、軟膏、坐剤、制御放出剤形など、そして水溶性造粒剤が含まれる。前記剤形は、製剤技術において使用される担体および賦形剤に加えて、補完的な活性を有するか、または問題の疾患の治療／予防に有用である、他の活性成分を任意に含有することもできる。本発明を、以下の実施例において詳細に説明する。
【実施例】
【００４４】
［手順１の一般例］
アルゴン下、無水媒体中で、構造ＶＩＩの酸（１当量）を無水ＣＨ３ＣＮに溶解し（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、混合物を０℃に冷却する。ＨＡＴＵ（１．０５当量）を加え、ＤＩＰＥＡ（２当量）を滴下する。反応混合物を磁気撹拌下、０℃で５分間放置し、次いで、化合物ＶＩ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）の無水ＣＨ３ＣＮ溶液（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を室温で２〜４時間撹拌しながら放置する。反応の終わりに（ＴＬＣ分析［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３］）、溶媒を低圧下で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃを用いて取り出し、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液およびＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄する。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させて、ろ過し、低圧下で濃縮する。粗生成物を、任意に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般構造式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００４５】
［手順２の一般例］
構造ＶＩＩＩ（１当量）の化合物をＴＨＦおよびＭｅＯＨ（１：１）に溶解し（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）、混合物を氷浴で０℃に冷却する。ＮａＢＨ４（１０当量）を、磁気攪拌下、ゆっくりと添加する。反応混合物を撹拌しながら０℃で２時間放置する。反応の終わりに、出発化合物の消失をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８５：１５）によって試験し、溶媒を低圧下で蒸発させる。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて取り出し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄する。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させて、ろ過し、低圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般構造ＩＸの化合物を得る。
【００４６】
［手順３の一般例］
トリフルオロ酢酸（１０当量）を、構造ＩＸで示されるＮ−保護アミノアルコールのジクロロメタン溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下し、磁気撹拌下で０℃に予冷する。反応混合物を撹拌下、室温で１．５時間放置する。反応が完了したら（ＴＬＣ分析［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８：２］）、溶媒を低圧下で除去する。残渣を、２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２（登録商標）イオン交換樹脂カラムに装填する。精製は、脱イオン水で洗浄し、１０％ＮＨ３水溶液を用いて構造Ｘのアミノアルコールを溶出することによって行われる。
【００４７】
［手順４の一般例］
中間体ＶＩＩＩのＤＣＭ溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を氷浴で０℃に冷却する。ＴＦＡ（１０当量）を滴下し、得られた混合物を撹拌下、室温で２時間放置する。出発生成物が消失したら（ＴＬＣ分析［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８：２］）、溶媒および過剰のＴＦＡを低圧下で除去する。残渣をＴＨＦに溶解し、混合物を０℃に冷却する。２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液を、塩基性ｐＨに達するまで、磁気撹拌下でゆっくり滴下し、反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ分析［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３１０％水溶液］）、室温で撹拌しながら放置する。反応混合物を低圧下で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２（登録商標）イオン交換樹脂カラムに装填する。脱イオン水で洗浄した後、１０％ＮＨ３水溶液を用いて化合物ＸＩを樹脂から取り出す。
【００４８】
以下の化合物を、上記の一般手順で得た。
【００４９】
［例１］（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（コード：ＦＬＭ−０５−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（手順１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【００５０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（手順２、収率４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）．
【００５１】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（手順３、収率７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．１５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）．
【００５２】
［例２］（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（コード：ＦＬＭ−０４−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（手順１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．０３（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）．
【００５３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバメート（手順２、収率８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）．
【００５４】
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（手順３、収率９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）．
【００５５】
［例３］（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド（コード：ＦＬＭ−１３−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチルブタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（手順１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ）  δ：７．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．２０−２．８６（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）．
【００５６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−４−オキソブチルカルバメート（手順２、収率６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）．
【００５７】
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（手順３、収率８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ：７．６６（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．３３−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）．
【００５８】
［例４］（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（コード：ＦＬＭ−９−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル  ２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（手順１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）  δ：８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１０−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
【００５９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （（１−（（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（手順２、収率９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０９−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．７２（ｍ，２Ｈ）．
【００６０】
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（手順３、収率８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２−２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．０９−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６３（ｍ，２Ｈ）．
【００６１】
［例５］（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（コード：ＦＬＭ−１０−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル  ２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロブタンカルボキサミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（手順１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８４−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【００６２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （（１−（（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）シクロブチル）メチル）カルバメート（手順２、収率７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【００６３】
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−シクロブタンカルボキサミド（手順３、収率９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．２６−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．６７（ｍ，４Ｈ）．
【００６４】
［例６］（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（コード：ＦＬＭ−１１−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル  ２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロペンタンカルボキサミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（手順１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５１（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【００６５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （（１−（（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）メチル）カルバメート（手順２、収率９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）  δ：７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．１６−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【００６６】
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−シクロペンタンカルボキサミド（手順３、収率７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．４４（ｍ，６Ｈ）．
【００６７】
［例７］（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（コード：ＦＬＭ−１４−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル  ２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（手順３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３７−１．１６（ｍ，５Ｈ）．
【００６８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）−シクロヘキシル）メチルカルバメート（手順２、収率８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３６−１．０８（ｍ，５Ｈ）．
【００６９】
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（手順３、収率９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．１１（ｍ，５Ｈ）．
【００７０】
［例８］（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（ＦＬＭ−１２−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル  ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノエート（手順１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）．
【００７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（１−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバメート（手順２、収率９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）．
【００７２】
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（手順３、収率７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）．
【００７３】
［例９］（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３，３−ジメチルプロパンアミド（ＦＬＭ−０２−ＯＬＯ）
（Ｓ）−メチル−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（手順１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．８８−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）．
【００７４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−３，３−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバメート（手順２、収率８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）．
【００７５】
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３，３−ジメチルプロパンアミド（手順３、収率９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）．
【００７６】
［例１０］（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−プロパンアミド（ＦＬＭ−０７−ＯＬＯ）
この化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルアセテートと、Ｆｍｏｃ−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオニルクロリドとをカップリングすることにより、わずかに異なる手順で調製された。
次いで、得られた化合物（Ｓ）−２−（３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルアセテートを脱保護して、最終的なアミノアルコールを得た。
【００７７】
（Ｓ）−２−（３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルアセテート（収率７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）．
【００７８】
（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−3−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）プロパンアミド（収率９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【００７９】
［例１１］Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−０５−ＡＣＩ）
（手順４、収率８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）．
【００８０】
［例１２］Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−０４−ＡＣＩ）
（手順４、収率６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１−２．９５（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）．
【００８１】
［例１３］Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロプロピルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−０９−ＡＣＩ）
（手順４、収率９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−２．８２（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．８３（ｍ，３Ｈ）．
【００８２】
［例１４］Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロブチルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−１０−ＡＣＩ）
（手順４、収率９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１８−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ）．
【００８３】
［例１５］Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロペンチルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−１１−ＡＣＩ）
（手順４、収率９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．１８−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．４７（ｍ，６Ｈ）．
【００８４】
［例１６］Ｎ−（１−アミノメチル）−１−シクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−１４−ＡＣＩ）
（手順４、収率１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ：７．５６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．１２（ｍ，５Ｈ）．
【００８５】
［例１７］Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジメチルブタノイル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−１３−ＡＣＩ）
（手順４、収率１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）．
【００８６】
［例１８］Ｎ−（３−アミノ−３，３−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−０２−ＡＣＩ）
（手順４、収率１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）．
【００８７】
［例１９］Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−１２−ＡＣＩ）
（手順４、収率９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−２．９６（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）．
【００８８】
［例２０］Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパノイル）−Ｌ−ヒスチジン（ＦＬＭ−０７−ＡＣＩ）
（手順４、収率９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８９】
［薬理試験］
本発明に係る選択された一連の化合物のカルボニル消光活性は、ＨＮＥ（５０μＭ）を、研究対象の分子（１ｍＭ）と共に、リン酸緩衝液（１０ｍＭ）中、３７℃、ｐＨ７．４下でインキュベートすることによって、インビトロにて実証された。活性は、Aldini G.らによる、［Biochem Biophys Res Commun. 2002 Nov 15;298(5):699?706］に以前に記載されているように、インキュベーションの１時間後および３時間後に、逆相クロマトグラフィーを用いて残留ＨＮＥ含量を測定することによって評価した。カルボニル消光活性は、試験される分子の非存在下におけるＨＮＥ含量と比較した、反応したＨＮＥの割合に基づいて評価される。
【００９０】
前述の試験で最も活性のある化合物のヒト血清中における安定性も、３７℃でのインキュベーションおよびその後の０分、１５分、３０分、１時間および２時間におけるサンプリングによって評価した。それぞれのマトリックスから採取したサンプルを適切に処理し、ＨＰＬＣ−ＭＳによって分析し、１時間後および２時間後に回収した。
【００９１】
結果を以下の表に要約する:
【００９２】
【表１】
2021509893.tif 000009
【００９３】
【表２】
2021509893.tif 000010
【国際調査報告】
2021509893.tif 000016
2021509893.tif 000017
2021509893.tif 000018