(57)【要約】  ＦＧＦＲ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形、製造方法及びその医薬用途が開示される。2021501212.tif 000050
2021501212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°、２５．４４±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１２．７７±０．２°、１３．００±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．００±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．４４±０．２°、２２．９７±０．２°、２４．８６±０．２°、２５．４４±０．２°、２７．１４±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形。
【化１】
2021501212.tif 000040
【請求項２】
ＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表１】
2021501212.tif 000041
さらに、ＸＲＰＤスペクトルが図１に示す通りであることを特徴とする、請求項１に記載のＡ結晶形。
【請求項３】
示差走査熱量曲線が１７４．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図２に示す通りであることを特徴とする、請求項１または２に記載のＡ結晶形。
【請求項４】
熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．０２３３５％減少し、２００．８５℃±３℃の間に重量がまた０．２８６９％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図３に示す通りであることを特徴とする、請求項１から３の何れか１項に記載のＡ結晶形。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．９８±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７８±０．２°、２７．６９±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．１２±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７９±０．２°、２２．６０±０．２°、２２．８５±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．３９±０．２°、２７．６９±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形。
【請求項６】
ＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表２】
2021501212.tif 000042
さらに、ＸＲＰＤスペクトルが図４に示す通りであることを特徴とする、請求項５に記載のＢ結晶形。
【請求項７】
示差走査熱量曲線が１７８．０４℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図５に示す通りであることを特徴とする、請求項５または６に記載のＢ結晶形。
【請求項８】
熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．８０９３％減少し、２００．０４℃±３℃の間に重量がまた１．１２８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図６に示す通りであることを特徴とする、請求項５から７の何れか１項に記載のＢ結晶形。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１８．６５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１１．８４±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．０５±０．２°、１７．９２±０．２°、１８．６５±０．２°、１９．７９±０．２°、２０．２１±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．１９±０．２°、２２．１８±０．２°、２３．２３±０．２°、２３．８４±０．２°、２４．６５±０．２°、２５．６７±０．２°、２６．１７±０．２°、２８．９１±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形。
【請求項１０】
ＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表３】
2021501212.tif 000043
さらに、ＸＲＰＤスペクトルが図７に示す通りであることを特徴とする、請求項９に記載のＣ結晶形。
【請求項１１】
示差走査熱量曲線が１７９．１９℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図８に示す通りであることを特徴とする、請求項９または１０に記載のＣ結晶形。
【請求項１２】
熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．４１０１％減少し、２００．３１℃±３℃の間に重量がまた０．２９３８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図９に示す通りであることを特徴とする、請求項９から１１の何れか１項に記載のＣ結晶形。
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１４．６８±０．２°、２３．０５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１４．６８±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２１．４１±０．２°、２３．０５±０．２°、２５．５２±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．０６±０．２°、１４．６８±０．２°、１６．８１±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．９８±０．２°、２１．４１±０．２°、２２．５８±０．２°、２３．０５±０．２°、２４．９６±０．２°、２５．５２±０．２°、２７．２５±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形。
【請求項１４】
ＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表４】
2021501212.tif 000044
さらに、ＸＲＰＤスペクトルが図１０に示す通りであることを特徴とする、請求項１３に記載のＤ結晶形。
【請求項１５】
示差走査熱量曲線が、１７９．１７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図１１に示す通りであることを特徴とする、請求項１３または１４に記載のＤ結晶形。
【請求項１６】
熱重量分析曲線が１９６．８０℃±３℃の間に重量が０．６３６６％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１２に示す通りであることを特徴とする、請求項１３から１５の何れか１項に記載のＤ結晶形。
【請求項１７】
式（ＩＩ）で示される化合物。
【化２】
2021501212.tif 000045
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、２２．４２±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２１．１２±０．２°、２２．４２±０．２°、２５．７６±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１１．９８±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２０．７８±０．２°、２１．１２±０．２°、２１．５０±０．２°、２１．９９±０．２°、２２．４２±０．２°、２３．０１±０．２°、２３．９４±０．２°、２４．３５±０．２°、２５．０６±０．２°、２５．７６±０．２°、２７．１２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形。
【請求項１９】
ＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表５】
2021501212.tif 000046
さらに、ＸＲＰＤスペクトルが図１３に示す通りであることを特徴とする、請求項１８に記載のＥ結晶形。
【請求項２０】
示差走査熱量曲線が１９３．７８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、１９８．７０℃±３℃において放熱ピークを有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図１４に示す通りであることを特徴とする、請求項１８または１９に記載のＥ結晶形。
【請求項２１】
熱重量分析曲線が１７０．６４℃±３℃の間に重量が１．０８６％減少し、２１０．２９℃±３℃の間に重量がまた１．６５２％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１５に示す通りであることを特徴とする、請求項１８から２０の何れか１項に記載のＥ結晶形。
【請求項２２】
粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．５１±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８８±０．２°、１８．３５±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．３５±０．２°、１９．７１±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°、２２．５９±０．２°、２４．１４±０．２°、２７．６４±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形。
【請求項２３】
ＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表６】
2021501212.tif 000047
さらに、ＸＲＰＤスペクトルが図１６に示す通りであることを特徴とする、請求項２２に記載のＦ結晶形。
【請求項２４】
示差走査熱量曲線が１５５．７２℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図１７に示す通りであることを特徴とする、請求項２２または２３に記載のＦ結晶形。
【請求項２５】
熱重量分析曲線が１２０℃±３℃の際に重量が０．６５２５％減少し、２０５．１６℃±３℃の間に重量がまた１．１３８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１８に示す通りであることを特徴とする、請求項２２から２４の何れか１項に記載のＦ結晶形。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物。
【化３】
2021501212.tif 000048
【請求項２７】
粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、２２．８１±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．６３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°、２６．２３±０．２°、２６．８２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形。
【請求項２８】
ＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表７】
2021501212.tif 000049
さらに、ＸＲＰＤスペクトルが図１９に示す通りであることを特徴とする、請求項２７に記載のＧ結晶形。
【請求項２９】
示差走査熱量曲線が１６４．９３℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図２０に示す通りであることを特徴とする、請求項２７〜２８の何れか１項に記載のＧ結晶形。
【請求項３０】
熱重量分析曲線が１２０℃±３℃の間に重量が０．２０５１％減少し、２１８．９２℃±３℃の間に重量がまた２．８６７％±０．１％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図２１に示す通りであることを特徴とする、請求項２７から２９の何れか１項に記載のＧ結晶形。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物を溶剤に添加して加熱撹拌し、又は再結晶して得ることを含む、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造方法であって、前記溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール又はエタノール−水から選ばれ、前記撹拌温度が１０℃〜４５℃であり、前記添加して撹拌した後のパルピング時間が１０時間〜６０時間であり、前記化合物と溶剤の重量−体積比が１：８〜１５ｇ／ｍｌであることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造方法。
【請求項３２】
ＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の製造における、請求項１７又は２６に記載の化合物、又は請求項１〜１６、１８〜２５又は２７〜３０の何れか１項に記載の結晶形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形、その製造方法及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
繊維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）はＦＧＦＲ４遺伝子から翻訳されたヒトタンパク質の一種である。この蛋白質は繊維芽細胞成長因子受容体ファミリーのメンバーであり、ＦＧＦＲ１−４メンバーの間のアミノ酸配列相同性が高く、高度に類似している。細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを含む細胞質部分から糖タンパク質が構成される。細胞膜外ドメインがＦＧＦに結合されることでＦＧＦＲが二量体化され、受容体が自己リン酸化し、下流シグナル経路が活性化され、最終的に細胞の分裂と変異に影響を与える。
【０００３】
遺伝子構造において、ＦＧＦＲ４はＦＧＦＲ１−３と明らかな相違点を有しており、システイン５５２（ＣＹＳ５５２）の特異的な構造を有するので、ＦＧＦＲ４を選択的に阻害し、ＦＧＦＲ１−３を阻害しない阻害剤の開発を実現することができ、ＦＧＦＲ１−３阻害による潜在的な毒性を低減することができる。近年来の検討結果から、ＦＧＦＲ４−ＦＧＦ１９信号軸が肝癌、腎癌、結腸癌、乳癌等に密接に関係しているので、ＦＧＦＲ４は肝癌、腎癌、結腸癌、乳癌等を治療する非常に潜在力のあるターゲットの１つであることが明らかになっている。
【０００４】
ＦＧＦＲ４阻害剤は、臨床的にＦＧＦＲ４高発現の肝癌を治療することのみに限定されるものではなく、ＦＧＦＲ４シグナル経路異常の他の固形腫瘍にも適用でき、さらに他の療法と併用する可能性もある。このため、ＦＧＦＲ４阻害剤の開発は幅広い市場空間及び使用の将来性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は従来技術の不足を解決するために、ＦＧＦＲ４阻害剤として用いられる化合物塩形態、及びその塩形態及び遊離塩基に対応する一連の結晶形を提供し、前記ＦＧＦＲ４阻害剤を臨床医薬品に開発するための選択可能な複数の原料を提供した。
【０００６】
化合物の結晶形の特徴付けについて、当業者は、特定化合物の特定の結晶形に関して、特徴付ける過程で設備機器、操作方法、試料の純度、人為的な要素等の影響により、その粉末Ｘ線回折スペクトルに、各回折ピークの２θ角が繰り返し実験においてある程度変動し、その変動範囲（誤差範囲）が通常±０．２°であることが分かる。また、当業者は、粉末Ｘ線回折スペクトルの各回折ピークの２θ角、吸収強度等の要因を統合し、回折ピークの安定性及び再現性がその影響を受けることも分かる。具体的には、吸収強度が強く、分離がよく、２θ角が小さい回折ピークであるほど、良い安定性及び再現性を有し、前記特定の結晶形を特徴付けることに用いることができる。２θ角が大きい、及び／又は分離が悪い、及び／又は相対強度が弱い回折ピークについて、設備機器、操作方法、試料の純度、人為的な要素等の影響により大きく変動する可能性があり、繰り返し実験で繰り返して現れることができないことも可能であるので、当業者にとって、このような吸収ピークは本結晶形を特徴付ける際に必要な回折ピークではないことが自明であろう。より具体的に、前述した２θ角が大きいことは２θ≧３０°であることを表し、前記吸収強度の弱いピークは相対強度＜１０％であることを表す。
【０００７】
本発明の第１の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．５８±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°において安定性及び再現性が最も良い特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を提供することである。
【化１】
2021501212.tif 000003
【０００８】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ａ結晶形は、その粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°、２５．４４±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【０００９】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ａ結晶形は、その粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１２．７７±０．２°、１３．００±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．００±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．４４±０．２°、２２．９７±０．２°、２４．８６±０．２°、２５．４４±０．２°、２７．１４±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００１０】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示す通りである。
【表１】
2021501212.tif 000004
【００１１】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１に示す通りである。
【００１２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ａ結晶形の示差走査熱量曲線は１７４．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
【００１３】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ａ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２に示す通りである。
【００１４】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ａ結晶形の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３℃の際に重量が０．０２３３５％減少し、２００．８５℃±３℃の際に重量がまた０．２８６９％減少する。
【００１５】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ａ結晶形のＴＧＡスペクトルは図３に示す通りである。
【００１６】
本発明の第２の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．９８±０．２°において安定性及び再現性が最も良い特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形を提供することである。
【００１７】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７９±０．２°、２７．６９±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００１８】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｂ結晶形は、その粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．１２±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７９±０．２°、２２．６０±０．２°、２２．８５±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．３９±０．２°、２７．６９±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００１９】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表２に示す通りである。
【表２】
2021501212.tif 000005
【００２０】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図４に示す通りである。
【００２１】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｂ結晶形の示差走査熱量曲線は１７８．０４℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
【００２２】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｂ結晶形のＤＳＣスペクトルは図５に示す通りである。
【００２３】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｂ結晶形の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３℃の際に重量が０．８０９３％減少し、２００．０４℃±３℃の際に重量がまた１．１２８％減少する。
【００２４】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｂ結晶形のＴＧＡスペクトルは図６に示す通りである。
【００２５】
本発明の第３の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：４．３５±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°において安定性及び再現性が最も良い特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形を提供することである。
【００２６】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１８．６５±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００２７】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１１．８４±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．０５±０．２°、１７．９２±０．２°、１８．６５±０．２°、１９．７９±０．２°、２０．２１±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．１９±０．２°、２２．１８±０．２°、２３．２３±０．２°、２３．８４±０．２°、２４．６５±０．２°、２５．６７±０．２°、２６．１７±０．２°、２８．９１±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００２８】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表３に示す通りである。
【表３】
2021501212.tif 000006
【００２９】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図７に示す通りである。
【００３０】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線は１７９．１９℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
【００３１】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｃ結晶形のＤＳＣスペクトルは図８に示す通りである。
【００３２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｃ結晶形の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３℃の際に重量が０．４１０１％減少し、２００．３１℃±３℃の際に重量がまた０．２９３８％減少する。
【００３３】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｃ結晶形のＴＧＡスペクトルは図９に示す通りである。
【００３４】
本発明の第４の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．６８±０．２°、１４．６８±０．２°、２３．０５±０．２°において安定性及び再現性が最も好ましい特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形を提供することである。
【００３５】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１４．６８±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２１．４１±０．２°、２３．０５±０．２°、２５．５２±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００３６】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．０６±０．２°、１４．６８±０．２°、１６．８１±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．９８±０．２°、２１．４１±０．２°、２２．５８±０．２°、２３．０５±０．２°、２４．９６±０．２°、２５．５２±０．２°、２７．２５±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００３７】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表４に示す通りである。
【表４】
2021501212.tif 000007
【００３８】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１０に示す通りである。
【００３９】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｄ結晶形の示差走査熱量曲線は１７９．１７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
【００４０】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｄ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１１に示す通りである。
【００４１】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｄ結晶形の熱重量分析曲線は１９６．８０℃±３℃の際に重量が０．６３６６％減少する。
【００４２】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｄ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１２に示す通りである。
【００４３】
本発明の第５の目的は、式（ＩＩ）の化合物を提供することである。
【化２】
2021501212.tif 000008
【００４４】
研究者は溶解性試験を通して、式（ＩＩ）の化合物が模擬胃液（ＳＧＦ）、絶食状態及び飽和状態における模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）に何れも良い溶解性を有するので、開発し製剤化される潜在力を有することが見い出された。
【００４５】
本発明の第６の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、２２．４２±０．２°において安定性及び再現性が最も好ましい特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を提供することである。
【００４６】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２１．１２±０．２°、２２．４２±０．２°、２５．７６±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００４７】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１１．９８±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２０．７８±０．２°、２１．１２±０．２°、２１．５０±０．２°、２１．９９±０．２°、２２．４２±０．２°、２３．０１±０．２°、２３．９４±０．２°、２４．３５±０．２°、２５．０６±０．２°、２５．７６±０．２°、２７．１２±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００４８】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表５に示す通りである。
【表５】
2021501212.tif 000009
【００４９】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１３に示す通りである。
【００５０】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅ結晶形の示差走査熱量曲線は１９３．７８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、１９８．７０℃±３℃において放熱ピークを有する。
【００５１】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｅ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１４に示す通りである。
【００５２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｅ結晶形の熱重量分析曲線は１７０．６４℃±３℃の際に重量が１．０８６％減少し、２１０．２９℃±３℃の際に重量がまた１．６５２％減少する。
【００５３】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｅ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１５に示す通りである。
【００５４】
本発明の第７の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．５１±０．２°において安定性及び再現性が最も好ましい特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を提供することである。
【００５５】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．３５±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００５６】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．３５±０．２°、１９．７１±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°、２２．５９±０．２°、２４．１４±０．２°、２７．６４±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００５７】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表６に示す通りである。
【表６】
2021501212.tif 000010
【００５８】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１６に示す通りである。
【００５９】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線は１５５．７２℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
【００６０】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｆ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１７に示す通りである。
【００６１】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｆ結晶形の熱重量分析曲線は１２０℃±３℃の際に重量が０．６５２５％減少し、２０５．１６℃±３℃の際に重量がまた１．１３８％減少する。
【００６２】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｆ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１８に示す通りである。
【００６３】
本発明の第８の目的は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供することである。
【化３】
2021501212.tif 000011
【００６４】
研究者は溶解性試験を通して、式（ＩＩＩ）の化合物が模擬胃液（ＳＧＦ）、絶食状態及び飽和状態における模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）に何れも同様に良い溶解性を有するので、開発し製剤化される潜在力も有することを見い出した。
【００６５】
本発明の第９の目的は、粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、２２．８１±０．２°において安定性及び再現性が最も好ましい特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形を提供することである。
【００６６】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００６７】
さらに、本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．６３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°、２６．２３±０．２°、２６．８２±０．２°において安定性及び再現性がその次に良い特徴的な回折ピークを有する。
【００６８】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表７に示す通りである。
【表７】
2021501212.tif 000012
【００６９】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１９に示す通りである。
【００７０】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形の示差走査熱量曲線は１６４．９３℃±３℃において吸熱ピークを有する。
【００７１】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｇ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２０に示す通りである。
【００７２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形の熱重量分析曲線は１２０℃±３℃の際に重量が０．２０５１％±０．１％減少し、２１８．９２℃±３℃の際に重量がまた２．８６７％±０．１％減少する。
【００７３】
さらに、本発明の一つの具体的な実施の形態において、前記Ｇ結晶形のＴＧＡスペクトルは図２１に示す通りである。
【００７４】
本発明の最後の目的は、式（Ｉ）の化合物を溶剤に添加して加熱撹拌し、又は再結晶して得ることを含む式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形についての製造方法をさらに提供することである。
【００７５】
本発明の幾つかの実施の態様において、溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール又はエタノール−水から選ばれる、前記製造方法を提供する。
【００７６】
本発明の幾つかの実施の態様において、撹拌温度が１０℃〜４５℃に選ばれる前記製造方法を提供する。
【００７７】
本発明の幾つかの実施の態様において、パルピング時間が１０時間〜６０時間である前記製造方法を提供する。
【００７８】
本発明の幾つかの実施の態様において、化合物と溶剤の重量−体積比が１：８〜１５ｇ／ｍｌである前記製造方法を提供する。
【００７９】
本発明は、ＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の製造における、前記化合物又は結晶形Ａ〜Ｇの使用をさらに提供する。
【００８０】
定義及び説明
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含む。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。
【００８１】
本発明の中間体化合物は、以下に挙げられる具体的な実施の態様、他の化学合成法と組み合わせた実施の態様、及び当業者に周知である等価の置き換え方式を含む、当業者に周知である複数の合成方法により調製することができる。好ましい実施の態様は、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本発明の具体的な実施の態様の化学反応は適当な溶剤において完成されるものであり、前記溶剤は本発明の化学変化及びその必要な試薬及び材料に適しなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者は従来の実施の態様に基づき合成ステップ又は反応フローを変形又は選択する必要があることがある。
【００８３】
以下に実施の形態により本発明を詳しく説明するが、これらの実施の形態は本発明を何らか制限するものではない。
【００８４】
本発明に用いられる全ての溶剤は市販されるものであり、さらに精製することなく使用できる。
【００８５】
本発明は下記の略語を用いる。ｒ．ｔ．は室温、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＮＭＰはＮ−メチルピロリドン、ＭｅＳＯ３Ｈはメタンスルホン酸、ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテル、ＤＣＭはジクロロメタン、Ｘｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＭｅＯＨはメタノール、ａｃｅｔｏｎｅはアセトン、２−Ｍｅ−ＴＨＦは２−メチルテトラヒドロフラン、ＩＰＡはイソプロピルアルコール、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳは４−ヒドロキシエチルピペラジニルエタンスルホン酸、ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル））−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸である。
【００８６】
化合物は手動で名付けられ、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けられ、市販化合物はベンダー名を用いる。
【００８７】
本発明に係る粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
計器の型番：ブルカーＤ８  ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線回折計
測定方法：約１０〜２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは下記の通りである。
Ｘ線管：Ｃｕ，ｋα，（λ＝１．５４０５６Å）．
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４〜４０ｄｅｇ
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．１２秒
試料パン回転数：１５ｒｐｍ
【００８８】
当業者は、得られたＸＲＰＤスペクトルを分析する過程において、誤差を減らすために、関連データを、基線補正処理等のような適切な科学的処理することができることが分かる。
【００８９】
本発明に係る示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏ    ｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
計器の型番：ＴＡ  Ｑ２０００示差走査熱量計
測定方法：試料（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製坩堝に量り取り測定を行い、５    ０ｍＬ／ｍｉｎ  Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を３０℃（室温）    から３００℃（又は３５０℃）まで加熱する。
【００９０】
本発明に係る熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅ    ｒ、ＴＧＡ）方法
計器の型番：ＴＡ  Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定方法：試料（２〜５ｍｇ）をＴＧＡ白金坩堝に量り取り測定を行い、２５ｍＬ／    ｍｉｎ、Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで、    又は重量    が２０％減少するまで加熱する。
【００９１】
粉末Ｘ線回折計（ＸＲＰＤ）
測定条件：約１０〜２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる
Ｘ線管：Ｃｕ，Ｋ−Ａｌｐｈａ，（ｕ，Ｋ−ＡｌｐÅ）
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
散乱スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４〜４０ｄｅｇ
ステップ幅：０．０２ｄｅｇ
速率：０．１２Ｓ
試料パン回転数：１５ｒｐｍ
【００９２】
高速液体クロマトグラフ（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈ    ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ、ＨＰＬＣ）
解析方法は下記の通りである。
【００９３】
【表８−１】
2021501212.tif 000013
【００９４】
【表８−２】
2021501212.tif 000014
【発明の効果】
【００９５】
本発明に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は結晶形の安定性がよく、製剤化されやすい。本発明に係る化合物のアクリルアミド及びフッ素含有エチレン結合の母核構造は一連のＦＧＦＲ４の高選択性の化合物を得ることができ、ＦＧＦＲ４キナーゼに対して優れた阻害活性を有し、サブタイプＦＧＦＲ１キナーゼに活性を有せず、選択性が少なくとも１０倍又は１００倍以上である。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２】式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形のＤＳＣスペクトルである。
【図３】式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形のＴＧＡスペクトルである。
【図４】式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。
【図５】式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形のＤＳＣスペクトルである。
【図６】式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形のＴＧＡスペクトルである。
【図７】式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。
【図８】式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形のＤＳＣスペクトルである。
【図９】式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形のＴＧＡスペクトルである。
【図１０】式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１１】式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形のＤＳＣスペクトルである。
【図１２】式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形のＴＧＡスペクトルである。
【図１３】式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１４】式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形のＤＳＣスペクトルである。
【図１５】式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形のＴＧＡスペクトルである。
【図１６】式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１７】式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形のＤＳＣスペクトルである。
【図１８】式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形のＴＧＡスペクトルである。
【図１９】式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２０】式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形のＤＳＣスペクトルである。
【図２１】式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形のＴＧＡスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
【００９８】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の製造
【化４】
2021501212.tif 000015
【化５】
2021501212.tif 000016
【００９９】
実施例１Ａ
【化６】
2021501212.tif 000017
２，５−ジヒドロフラン（８０．００ｇ、１．１４ｍｏｌ、８６．０２ｍＬ）を１０００ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、分割してｍ−ＣＰＢＡ（２７７．７４ｇ、１．３７ｍｏｌ）を添加し、室温で１４ｈ反応させた。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、固体を濾別し、澱粉−ＫＩ試験紙が青色に変色しないまでろ液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した後、溶液がｐＨ＝７〜８となるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し溶剤をスピン乾燥した後、さらに精製する必要がなく、４８．５０ｇの黄色い生成物として実施例１Ａ化合物を得、収率は４９．４％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１００】
実施例１Ｂ
【化７】
2021501212.tif 000018
反応フラスコに実施例１Ａ化合物（２４．００ｇ、２７８．７８ｍｍｏｌ）及びアンモニア水（２１８．４０ｇ、１．７４ｍｏｌ、２４０．００ｍＬ）を添加し、１００℃で、１４ｈ反応させた。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、２３．７０ｇの茶色い油状の粗生成物として実施例１Ｂ化合物を得、収率は８２．４％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．００−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０１０１】
実施例１Ｃ
【化８】
2021501212.tif 000019
実施例１Ｂ化合物（２３．７０ｇ、２２９．８３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶解させ、トリエチルアミン（４．６５ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ、６．３７ｍＬ）を添加した後、Ｂｏｃ−酸無水物（６５．２１ｇ、２９８．７８ｍｍｏｌ、６８．６４ｍＬ）を滴下し、室温で３ｈ反応させた。反応をＴＬＣ（分取用薄層プレート）で監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥した後、１００ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルを添加し、１５ｍｉｎ撹拌し、ろ過後のケーキが生成物であり、さらに精製することなく、３８．７８ｇの薄黄色の固体として実施例１Ｃ化合物を得、収率は８３．０％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１０２】
実施例１Ｄ
【化９】
2021501212.tif 000020
実施例１Ｃ化合物（３８．７８ｇ、１９０．８２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３３．６９ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（６０．０６ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、ジメチルアゾジカルボキシレート（４６．３０ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ、４４．５２ｍＬ）を添加し、室温で１４ｈ反応させた。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．３７）で精製し、８５．５０ｇの白い固体生成物として実施例１Ｄ化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．
【０１０３】
実施例１Ｅ
【化１０】
2021501212.tif 000021
実施例１Ｄ化合物（８５．５０ｇ、２５７．２６ｍｍｏｌ）を８５０ｍＬの無水エタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（７５．７６ｇ、２５７２．６ｍｍｏｌ、７３．５５ｍＬ）を添加し、８０℃で１ｈ反応した。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、生成した白い固体を濾別し、溶剤をスピン乾燥してから、２００ｍＬのＤＣＭを添加し、溶解しない固体を濾別し、溶剤をスピン乾燥した後、さらに精製する必要がなく、４９．６ｇの薄黄色の固体粗生成物として実施例１Ｅ化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０２，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．５０（ｍ，９Ｈ）．
【０１０４】
実施例１Ｆ
【化１１】
2021501212.tif 000022
実施例１Ｅ化合物（１４．００ｇ、６９．２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１１．３８ｇ、５８．８４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮＭＰに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（１７．４５ｇ、２０７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１４ｈ反応した。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、３００ｍＬの酢酸エチルを添加した後、飽和食塩水溶液（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し溶剤をスピン乾燥して、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．４１）で精製し、１５．６６ｇの黄色い固体として実施例１Ｆ化合物を得、収率は６２．９７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１０５】
実施例１６Ａ
【化１２】
2021501212.tif 000023
０℃、窒素ガス雰囲気の条件で、トリフェニルホスフィン（１２６．２８ｇ、４８１．４３ｍｍｏｌ、４．００当量）のジクロロメタン（４００．００ｍＬ）溶液に四臭化炭素（７９．８３ｇ、２４０．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、０℃の条件で反応を５分間継続させ、反応液に３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２０．００ｇ、１２０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、０℃で４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより検出した結果、原料が完全に反応し、極性の大きな新しいポイントがあった。２回の反応液を合わせ、ろ過し、真空濃縮し、６００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、ろ過し、真空濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１の割合でカラムに移し精製し、白い固体として実施例１６Ａ化合物（３９．９２ｇ、収率：８４．２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）．
【０１０６】
実施例１６Ｂ
【化１３】
2021501212.tif 000024
実施例１６Ａ（化合物２０．００ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（６００ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物（１９５．９６ｇ、６２１．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、１１０℃の条件で１６時間反応した。薄層クロマトグラフィーにより検出した結果、原料が完全に反応したことを確認した。反応液を１２００ｍＬの水で希釈し、９００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１の割合でカラムに移し精製し、黄色い液体として実施例１６Ｂ化合物（１２．８４ｇ、収率：７９．１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．０７−６．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）．
【０１０７】
実施例１６Ｃ
【化１４】
2021501212.tif 000025
実施例１６Ｂ化合物（２４．８０ｇ、９４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５００．００ｍＬ）溶液に、−５℃でスルホニルクロリド（３２．０５ｇ、２３７．４８ｍｍｏｌ、２３．７４ｍＬ、２．５０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を少しずつ滴下し、反応液を−５℃から５℃まで３時間反応させた。スルホニルクロリド（１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を追加し、継続して−５℃から５℃１時間反応させた。薄層クロマトグラフィーにより検出した結果、完全に反応したことを確認し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（７０ｍＬ／回）で３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝９／１の割合でカラムに移し精製し、黄色い固体として実施例１６Ｃ化合物（２７．７５ｇ、収率：８８．５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．
【０１０８】
実施例１６Ｄ
【化１５】
2021501212.tif 000026
実施例１６Ｃ化合物（２０．００ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３０．７８ｇ、１２１．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．８０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ、０．４０当量）、酢酸カリウム（２３．７９ｇ、２４２．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、窒素雰囲気にて、９０℃で１６時間反応した。薄層クロマトグラフィーにより検出された結果、完全に反応し、反応液をろ過し、真空濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１の割合でカラムに移し精製し、黄色い固体として実施例１６Ｄ化合物（１６．８２ｇ、収率７３．６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，１２Ｈ），１．１７−１．１９（ｍ，１Ｈ）．
【０１０９】
実施例１Ｇ
【化１６】
2021501212.tif 000027
実施例１Ｆ化合物（１５．６２ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）、実施例１６Ｄ化合物（１４．９０ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの１，４−ジオキサン及び７５ｍＬの水に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（１６．７８ｇ、７９．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、窒素雰囲気にて、９５℃１４ｈ反応させた。反応をＴＬＣで監視し、反応終了後、３００ｍＬの酢酸エチルを添加した後、飽和食塩水溶液（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し溶剤をスピン乾燥して、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．４３）で精製し、４．６ｇの黄色い固体として実施例１Ｇ化合物を得、収率は２１．９９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０１１０】
実施例１Ｈ
【化１７】
2021501212.tif 000028
実施例１Ｇ化合物（４．６０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５．４０ｇ、１３５．０４ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ）を滴下し、室温で３０ｍｉｎ反応した。反応をＬＣ−ＭＳで監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、さらに精製する必要がなく、７．２０ｇの黄褐色の固体粗生成物として実施例１Ｈ化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ＋１）＋
【０１１１】
実施例１Ｉ
【化１８】
2021501212.tif 000029
実施例１Ｈ化合物（７．２０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ＤＩＥＡ（６．８５ｇ、５３．００ｍｍｏｌ、９．２６ｍＬ）を添加し、反応液を０℃まで冷却し、アクリロイルクロライド（５９９．６３ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、５４０．２１ｕＬ）を添加し、室温まで昇温し２０ｍｉｎ反応した。反応をＬＣ−ＭＳで監視し、反応終了後、３０ｍＬの水を添加し反応をクエンチした後、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を合わせ、さらに４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過しスピン乾燥した。シリカゲルカラム（まずＰＥ／ＥＡ＝１／１で、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で）で精製し、２．７ｇの実施例１Ｉ化合物を得た。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物
【化１９】
2021501212.tif 000030
実施例１Ｊ
【化２０】
2021501212.tif 000031
実施例１Ｉ（２．７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％−４０％、１０ｍｉｎ）で分割し、８３０ｍｇの実施例１Ｊ化合物（純度：９８．４３％）を得、保持時間が５．２０４であり、式（Ｉ）化合物６１０ｍｇ（純度：９９．２２％）を得、保持時間が７．２９４であった。
実施例１Ｊ化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．１３，１６．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．７８（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０２，９．４７，１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ）．
式（Ｉ）の化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．９９−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．７４（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０２，９．４７，１３．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５２，９．５４，１６．５６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１３】
実施例２：式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形の製造
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬのアセトニトリル−水（１：１）を添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後、遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図２に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図３に示す通りである。
本実施例において、Ａ結晶形はアセトニトリル−水系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ａ結晶形はアセトニトリル−水溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
【０１１４】
実施例３：式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形の製造
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬの酢酸エチルを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥した。ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を得た。
本実施例において、Ａ結晶形は酢酸エチル系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ａ結晶形は酢酸エチル溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
【０１１５】
実施例４：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造
３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物をガラス瓶に秤量し、４００μＬのメタノールを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き遮光撹拌試験を行った。懸濁液試料を４０℃で２日間撹拌した後遠心分離にかけ、その後、残存試料を真空乾燥箱（３０℃）に置き一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図４に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図５に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図６に示す通りである。
本実施例において、Ｂ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｂ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
【０１１６】
実施例５：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、５ｍＬのエタノールを添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き１０〜２０℃で撹拌し、１２時間後ろ過し、残存固体試料をスピン乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形を得た。
【０１１７】
実施例６：式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形の製造
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、２００μＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図７に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図８に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図９に示す通りである。
本実施例において、Ｃ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｃ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
【０１１８】
実施例７：式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形の製造
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、５ｍＬのメタノール−水溶液（Ｖメタノール−Ｖ水＝３：１）を添加し、それを懸濁液にした。前記懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き１０〜２０℃で撹拌し、１２時間後ろ過し、残存固体試料をスピン乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＣ結晶形を得た。
【０１１９】
実施例８：式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形の製造
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、２００μＬのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形を得た。式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１０に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１１に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１２に示す通りである。
本実施例において、Ｄ結晶形はエタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｄ結晶形はエタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
【０１２０】
実施例９：式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形の製造
５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、２ｍＬのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。前記得られた固体を収集し、３０℃の真空乾燥箱に置き、一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（Ｉ）の化合物のＤ結晶形を得た。
【０１２１】
実施例１０：式（ＩＩ）の化合物の製造
５．８ｇの式（Ｉ）の化合物を２５０ｍＬの一ツ口フラスコに秤量し、８７．５ｍＬのアセトン溶剤を添加し、４０℃で撹拌しそれを溶解させた。その後適量のメタンスルフォン酸（式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形：酸のモル比が１：１．０５）を量り取り、酸をアセトン溶剤で希釈した後、緩やかに原薬の溶液に入れ、現象を観察した。前記懸濁試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き一晩撹拌した。一晩撹拌した後、メタンスルフォン酸塩を塩懸濁液にして、ろ過し、スピン乾燥して、式（ＩＩ）の化合物を得た。
【０１２２】
実施例１１：式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の製造
３５ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、４００μＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を得た。（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１３に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１４に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１５に示す通りである。
本実施例において、Ｅ結晶形はメタノール系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｅ結晶形はメタノール溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
【０１２３】
実施例１２：式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の製造
３５０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１０ｍＬの一ツ口フラスコに秤量し、４ｍＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き、４０℃で遮光し２日間撹拌した後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形を得た。
【０１２４】
実施例１３：式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形の製造
３５ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１．５ｍＬの液相バイアル瓶に秤量し、４００μＬのエタノール−水（１：１）を添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌（遮光）し、２日間後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を得た。式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１６に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図１７に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図１８に示す通りである。
本実施例において、Ｆ結晶形はエタノール−水系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｆ結晶形はエタノール−水溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
【０１２５】
実施例１４：式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形の製造
３５０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物を１０ｍＬのガラス瓶に秤量し、４ｍＬのエタノール−水（１：１）を添加し、超音波で均一に混合した。溶解試料を速やかに遠心分離させ、上澄みを遠心管に取り、アルミホイルで管口を縛り、刺して小さな穴を開け、ヒュームフードに置き体積の約半分まで約１２時間揮発させた。懸濁液試料をマグネチックスターラーに置き、４０℃で遮光し２日間撹拌した後、速やかに遠心分離にかけた。得られた固体を収集し、室温の真空乾燥箱に置き乾燥させ、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出し、式（ＩＩ）の化合物のＦ結晶形を得た。
【０１２６】
実施例１５：式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形の製造
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を８ｍＬのバイアル瓶に秤量し、１．５ｍＬのアセトンを添加し、超音波でそれを溶解させた。その後適量の硫酸（ＡＰＩ：酸のモル比が１：１．０５）を量り取り、酸をアセトンで希釈し、又は超音波でそれを溶解させた後、緩やかに原薬のアセトン溶液に入れ、現象を観察した。前記溶液又は懸濁試料をマグネチックスターラー（４０℃）に置き撹拌した。一晩撹拌した後、試料の懸濁液を遠心分離させ、３０℃の真空乾燥箱で一晩乾燥し、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形を得た。式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１９に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図２０に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図２１に示す通りである。
本実施例において、Ｇ結晶形はアセトン系において２日間撹拌した後で得られるものであり、Ｇ結晶形はアセトン溶液において、かなりの安定性を有することが分かった。
【０１２７】
実験例１：Ａ結晶形の固体安定性試験
Ａ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後、サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表９に示す。
【０１２８】
【表９】
2021501212.tif 000032
結論：影響要素及び加速実験から、結晶形Ａの熱安定性、光安定性及び加速条件での安定性が全て良く、高湿条件で安定性がやや悪いことが示された。
【０１２９】
実験例２：Ｂ結晶形の固体安定性試験
Ｂ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出し、対照試料を遮光し（開口し、試料瓶全体をアルミホイルで包み遮光し）、光を照射した試料と一緒に置き、環境要素の試料に対する影響を除外した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１０に示す。
【０１３０】
【表１０】
2021501212.tif 000033
結論：影響要素及び加速実験から、何れも結晶形Ｂの熱安定性及び加速条件での安定性に優れ、光条件で僅かに不純物が生成し、遮光条件で安定性が良いことが示された。
【０１３１】
実験例３：Ｃ結晶形の固体安定性試験
Ｃ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１１に示す。
【０１３２】
【表１１】
2021501212.tif 000034
結論：影響要素及び加速実験から、何れも結晶形Ｃの熱安定性及び加速条件での安定性に優れていることが示された。
【０１３３】
実験例４：Ｄ結晶形の固体安定性試験
Ｄ結晶形の試料をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１２に示す。
【０１３４】
【表１２】
2021501212.tif 000035
結論：影響要素及び加速実験から、何れも結晶形Ｄの熱安定性、光安定性、高湿条件で、及び加速条件での安定性が全て良いことが示された。
【０１３５】
実験例５：Ｅ結晶形の固体安定性試験
Ｅ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出し、対照試料を遮光し（開口し、試料瓶全体をアルミホイルで包み遮光し）、光を照射した試料と一緒に置き、環境要素の試料に対する影響を除外した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１３に示す。
【０１３６】
【表１３】
2021501212.tif 000036
結論：影響要素及び加速実験から、何れも結晶形Ｅの熱安定性及び加速条件での安定性に優れ、光条件で僅かに不純物が生成し、遮光条件で安定性が良いことが示された。
【０１３７】
実験例６：Ｆ結晶形の固体安定性試験
Ｆ結晶形の試料（１０ｍｇ）をガラス試料瓶の底部に置き、薄く広げた。高温、高湿及び加速条件で置かれる試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開けて、試料が雰囲気と十分に接触できることを確保した。光条件で置かれる試料は室温で開口して立てられ、試料を光源に曝し、十分なエネルギーを照射した後サンプリングして検出した。各時点でサンプリングして解析し、検出結果を０日目の初期検出結果に比べ、調査項目は、外観、結晶形、含有量及び不純物を含み、試験の結果を表１４に示す。
【０１３８】
【表１４】
2021501212.tif 000037
結論：影響要素及び加速実験から、何れも結晶形Ｆが高湿条件、光条件及び加速条件での安定性が良く、高温条件で僅かに不純物が生成したことが示された。
【０１３９】
実験例７  Ｂ結晶形、Ｅ結晶形及びＧ結晶形の各種の生物学的ベクターにおける溶解性
ステップ１：対照品溶液の製造（０．２ｍｇ／ｍＬ、遊離塩基として）
対照品２ｍｇの式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形（又は２．４ｍｇの式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形）を４０ｍＬのガラス瓶に精確に秤量し、希釈剤１０ｍＬを正確に添加し、超音波で２０ｍｉｎ十分に溶解させ、室温まで冷却した後、均一に振り混ぜた。前記方法に応じて対照品溶液２組（ＳＴＤ＃１、ＳＴＤ＃２）を調製した。
ステップ２：線形溶液の製造
式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の対照品溶液ＳＴＤ＃１を１倍、１０倍、１００倍、１０００倍及び２０００倍（遊離塩基ＬＯＱ）希釈し、線形溶液Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５として表記した。（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の対照品溶液ＳＴＤ＃１を１倍、１０倍、１００倍及び１０００倍（メタンスルフォン酸塩ＬＯＱ）希釈し、線形溶液Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４として表記した。
ステップ３：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形及び式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形の生物学的ベクター及び水における溶解性試験
約４ｍｇの式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形をそれぞれ４組秤量し、１２個の４ｍＬのガラス瓶に入れた後、各化合物にそれぞれ、異なる生物学的ベクター（ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＳＧＦ）２ｍＬ及び水を入れ、均一に懸濁液に混合した。懸濁液の開始ｐＨを測定した。磁子を前記懸濁液に入れ、マグネチックスターラーに置き撹拌した（温度：３７℃、遮光）。２４時間撹拌した後サンプリングし、取った試料を速やかに遠心分離させ、残存固体をＸＲＰＤで検出し、上澄み液に対してそのｐＨを測定し、希釈剤で適切な倍数に希釈した後、ＨＰＬＣでその濃度を測定した。
【０１４０】
【表１５】
2021501212.tif 000038
【０１４１】
・ＦａＳＳＩＦ：１．  水酸化ナトリウム０．０４２ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．３４３８ｇ及び塩化ナトリウム０．６１８６ｇを秤量し、９０ｍＬの純水を添加して、均一に混合した後、１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝６．５となるまで調整し、純水で１００ｍＬに定容した。２．  ５０ｍＬの前記緩衝液に、市販のＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦの粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）０．２２４ｇをさらに添加して、溶解するまで撹拌し、純水で１００ｍＬに定容した。配合された緩衝液を室温まで放置し、２時間静置した後緩衝液が僅かに乳白色であることが観察された場合、使用が可能である。
・ＦｅＳＳＩＦ：１．  水酸化ナトリウム０．４０４ｇ、氷酢酸０．８６５ｇ、塩化ナトリウム１．１８７４ｇを秤量し、９０ｍＬの純水を添加して、均一に混合した後、１Ｎ塩酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝５．０となるまで調整し、純水で１００ｍＬに定容した。２．  前記緩衝液５０ｍＬを取り、ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦの市販される粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）１．１２ｇをさらに添加して、溶解するまで撹拌し、純水で１００ｍＬに定容した。配合された緩衝液を室温まで放置し、２時間静置した後緩衝液が透明な液体であることが観察された場合、使用が可能である。
・ＦａＳＳＧＦ（ＳＧＦ）：１．  ０．２ｇの塩化ナトリウムを秤量し、９０ｍＬの純水を添加して、均一に混合した後、１Ｎ塩酸でｐＨ＝１．８となるまで調整し、純水で１００ｍＬに定容し、室温まで静置した。
ＬＯＱ：定量下限。
結論：式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ結晶形及び式（ＩＩ）の化合物のＥ結晶形は、３種類の生物学的ベクターに全て良い溶解性を有する。
【０１４２】
実験例８：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素活性試験
実験の目的
Ｚ´−ＬＹＴＥ  Ａｓｓａｙにより酵素活性を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標として、化合物のＦＧＦＲ４キナーゼに対する阻害作用を評価する。前記活性試験はＬｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙで完成されたものである。
実験方法
試験化合物を３倍に段階希釈し、最終濃度が１０μＭ〜０．５ｎＭの１０種の濃度となり、濃度ごとに２つの重複ウェルを実行した。ＤＭＳＯの検出反応における含有量は１％であった。
ＦＧＦＲ４酵素反応：
１．９４〜８４ｎｇのＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ  Ｔｙｒ４基質、１５０μＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ。検出プレートはＢａｒ−ｃｏｄｅｄ  Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｌｏｗ  ｖｏｌｕｍｅ  ＮＢＳ、ｂｌａｃｋ  ３８４−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅであり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
ＦＧＦＲ１酵素反応：
１ｎＭ  ＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ  Ｔｙｒ４  ｐｅｐｔｉｄｅ、２５ｕＭ  ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ。検出プレートはＢｌａｃｋ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
反応検出：
キナーゼ反応液に５μｌのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｒｅａｇｅｎｔ  Ｂ（１：６４）を添加し、反応を停止し、２３℃で６０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ測定器により読み取った。
データ分析
データをリン酸化率及び阻害率に変換し、Ｍｏｄｅｌ  ２０５  ｉｎ  ＸＬＦＩＴ（ｉＤＢＳ）でカーブフィッティングし、化合物ＩＣ５０データを得た。曲線の底部が−２０％から２０％の範囲内でなければ、それを０％、曲線の頂部が７０％から１３０％の範囲内でなければ、それを１００％とする。
【０１４３】
【表１６】
2021501212.tif 000039
結論：本発明に係る化合物のアクリルアミド及びフッ素含有エチレン結合の母核構造は一連のＦＧＦＲ４の高選択性の化合物を得ることができ、ＦＧＦＲ４キナーゼに対して優れた阻害活性を有し、サブタイプＦＧＦＲ１キナーゼに活性を有せず、選択性が少なくとも１０倍又は１００倍以上である。
【図１】
2021501212.tif 000051
【図２】
2021501212.tif 000052
【図３】
2021501212.tif 000053
【図４】
2021501212.tif 000054
【図５】
2021501212.tif 000055
【図６】
2021501212.tif 000056
【図７】
2021501212.tif 000057
【図８】
2021501212.tif 000058
【図９】
2021501212.tif 000059
【図１０】
2021501212.tif 000060
【図１１】
2021501212.tif 000061
【図１２】
2021501212.tif 000062
【図１３】
2021501212.tif 000063
【図１４】
2021501212.tif 000064
【図１５】
2021501212.tif 000065
【図１６】
2021501212.tif 000066
【図１７】
2021501212.tif 000067
【図１８】
2021501212.tif 000068
【図１９】
2021501212.tif 000069
【図２０】
2021501212.tif 000070
【図２１】
2021501212.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月26日(2020.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形であって、
【化１】
2021501212.tif 000072
（１）前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°、２５．４４±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１２．７７±０．２°、１３．００±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．００±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．４４±０．２°、２２．９７±０．２°、２４．８６±０．２°、２５．４４±０．２°、２７．１４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（２）前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．９８±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７８±０．２°、２７．６９±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．１２±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７９±０．２°、２２．６０±０．２°、２２．８５±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．３９±０．２°、２７．６９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（３）前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１８．６５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１１．８４±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．０５±０．２°、１７．９２±０．２°、１８．６５±０．２°、１９．７９±０．２°、２０．２１±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．１９±０．２°、２２．１８±０．２°、２３．２３±０．２°、２３．８４±０．２°、２４．６５±０．２°、２５．６７±０．２°、２６．１７±０．２°、２８．９１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（４）前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１４．６８±０．２°、２３．０５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１４．６８±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２１．４１±０．２°、２３．０５±０．２°、２５．５２±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．０６±０．２°、１４．６８±０．２°、１６．８１±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．９８±０．２°、２１．４１±０．２°、２２．５８±０．２°、２３．０５±０．２°、２４．９６±０．２°、２５．５２±０．２°、２７．２５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形。
【請求項２】
（１）前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表１】
2021501212.tif 000073
さらに、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１に示す通りである；
（２）前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表２】
2021501212.tif 000074
さらに、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図４に示す通りである；
（３）前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表３】
2021501212.tif 000075
さらに、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図７に示す通りである；
（４）前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表４】
2021501212.tif 000076
さらに、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１０に示す通りである
ことを特徴とする、請求項１に記載のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形。
【請求項３】
（１）前記Ａ結晶形の示差走査熱量曲線が１７４．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ａ結晶形のＤＳＣスペクトルが図２に示す通りである；
（２）前記Ｂ結晶形の示差走査熱量曲線が１７４．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ｂ結晶形のＤＳＣスペクトルが図２に示す通りである；
（３）前記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線が１７９．１９℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ｃ結晶形のＤＳＣスペクトルが図８に示す通りである；
（４）前記Ｄ結晶形の示差走査熱量曲線が１７９．１７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ｄ結晶形のＤＳＣスペクトルが図１１に示す通りである
ことを特徴とする、請求項１または２に記載のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形。
【請求項４】
（１）前記Ａ結晶形の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．０２３３５％減少し、２００．８５℃±３℃の間に重量がまた０．２８６９％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図３に示す通りである；
（２）前記Ｂ結晶形の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．８０９３％減少し、２００．０４℃±３℃の間に重量がまた１．１２８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図６に示す通りである；
（３）前記Ｃ結晶形の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．４１０１％減少し、２００．３１℃±３℃の間に重量がまた０．２９３８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図９に示す通りである；
（４）前記Ｄ結晶形の熱重量分析曲線が１９６．８０℃±３℃の間に重量が０．６３６６％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１２に示す通りである
ことを特徴とする、請求項１から３の何れか１項に記載のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形。
【請求項５】
式（ＩＩ）で示される化合物、または、下記特徴を示す、前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形。
【化２】
2021501212.tif 000077
（１）前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、２２．４２±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２１．１２±０．２°、２２．４２±０．２°、２５．７６±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１１．９８±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２０．７８±０．２°、２１．１２±０．２°、２１．５０±０．２°、２１．９９±０．２°、２２．４２±０．２°、２３．０１±０．２°、２３．９４±０．２°、２４．３５±０．２°、２５．０６±０．２°、２５．７６±０．２°、２７．１２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（２）前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．５１±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８８±０．２°、１８．３５±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．３５±０．２°、１９．７１±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°、２２．５９±０．２°、２４．１４±０．２°、２７．６４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
【請求項６】
（１）前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表５】
2021501212.tif 000078
さらに、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１３に示す通りである；
（２）前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表６】
2021501212.tif 000079
さらに、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１６に示す通りである
ことを特徴とする、請求項５に記載の、式（ＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形。
【請求項７】
（１）前記Ｅ結晶形の示差走査熱量曲線が１９３．７８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、１９８．７０℃±３℃において放熱ピークを有し、さらに、前記Ｅ結晶形のＤＳＣスペクトルが図１４に示す通りである；
（２）前記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線が１５５．７２℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ｆ結晶形のＤＳＣスペクトルが図１７に示す通りである
ことを特徴とする、請求項６に記載の、式（ＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形。
【請求項８】
（１）前記Ｅ結晶形の熱重量分析曲線が１７０．６４℃±３℃の間に重量が１．０８６％減少し、２１０．２９℃±３℃の間に重量がまた１．６５２％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１５に示す通りである；
（２）前記Ｆ結晶形の熱重量分析曲線が１２０℃±３℃の際に重量が０．６５２５％減少し、２０５．１６℃±３℃の間に重量がまた１．１３８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１８に示す通りである
ことを特徴とする、請求項６または７に記載の、式（ＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、下記特徴を示す、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【化３】
2021501212.tif 000080
前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、２２．８１±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．６３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°、２６．２３±０．２°、２６．８２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
【請求項１０】
前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表７】
2021501212.tif 000081
さらに、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１９に示す通りであることを特徴とする、請求項９に記載の、式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【請求項１１】
前記Ｇ結晶形の示差走査熱量曲線が１６４．９３℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図２０に示す通りであることを特徴とする、請求項９または１０に記載の、式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【請求項１２】
前記Ｇ結晶形の熱重量分析曲線が１２０℃±３℃の間に重量が０．２０５１％減少し、２１８．９２℃±３℃の間に重量がまた２．８６７％±０．１％減少し、さらに、前記Ｇ結晶形のＴＧＡスペクトルが図２１に示す通りであることを特徴とする、請求項９から１１の何れか１項に記載の、式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を溶剤に添加して加熱撹拌し、又は再結晶して得ることを含む、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造方法であって、前記溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール又はエタノール−水から選ばれ、前記撹拌温度が１０℃〜４５℃であり、前記添加して撹拌した後のパルピング時間が１０時間〜６０時間であり、前記化合物と溶剤の重量−体積比が１：８〜１５ｇ／ｍｌであることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造方法。
【化４】
2021501212.tif 000082
【請求項１４】
ＦＧＦＲ４関連疾患の治療に使用するための、請求項１から４の何か１項に記載の式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形もしくはＤ結晶形、請求項５から８の何か１項に記載の式（ＩＩ）で示される化合物または前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形、または請求項９から１２の何れか１項に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくは前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【請求項１５】
ＦＧＦＲ４阻害剤として使用するための、請求項１から４の何か１項に記載の式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形もしくはＤ結晶形、請求項５から８の何か１項に記載の式（ＩＩ）で示される化合物または前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形、または請求項９から１２の何れか１項に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくは前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月8日(2020.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形であって、
【化１】
2021501212.tif 000083
（１）前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．９７±０．２°、２５．４４±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ａ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５８±０．２°、１２．４３±０．２°、１２．７７±０．２°、１３．００±０．２°、１４．５６±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．２３±０．２°、２１．００±０．２°、２１．３１±０．２°、２２．４４±０．２°、２２．９７±０．２°、２４．８６±０．２°、２５．４４±０．２°、２７．１４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（２）前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．９８±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７８±０．２°、２７．６９±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｂ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．２７±０．２°、１２．１２±０．２°、１２．５９±０．２°、１５．２１±０．２°、１５．９８±０．２°、１８．４７±０．２°、２０．９０±０．２°、２１．７９±０．２°、２２．６０±０．２°、２２．８５±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．３９±０．２°、２７．６９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（３）前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１８．６５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｃ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．３５±０．２°、８．３８±０．２°、１０．５０±０．２°、１１．８４±０．２°、１２．２５±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．４５±０．２°、１６．３６±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．０５±０．２°、１７．９２±０．２°、１８．６５±０．２°、１９．７９±０．２°、２０．２１±０．２°、２０．５２±０．２°、２１．１９±０．２°、２２．１８±０．２°、２３．２３±０．２°、２３．８４±０．２°、２４．６５±０．２°、２５．６７±０．２°、２６．１７±０．２°、２８．９１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
（４）前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１４．６８±０．２°、２３．０５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１４．６８±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２１．４１±０．２°、２３．０５±０．２°、２５．５２±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｄ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．０６±０．２°、１４．６８±０．２°、１６．８１±０．２°、１８．５５±０．２°、２０．３３±０．２°、２０．９８±０．２°、２１．４１±０．２°、２２．５８±０．２°、２３．０５±０．２°、２４．９６±０．２°、２５．５２±０．２°、２７．２５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形。
【請求項２】
（１）前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表１】
2021501212.tif 000084
さらに、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１に示す通りである；
（２）前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表２】
2021501212.tif 000085
さらに、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図４に示す通りである；
（３）前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表３】
2021501212.tif 000086
さらに、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図７に示す通りである；
（４）前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表４】
2021501212.tif 000087
さらに、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１０に示す通りである
ことを特徴とする、請求項１に記載のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形。
【請求項３】
（１）前記Ａ結晶形の示差走査熱量曲線が１７４．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ａ結晶形のＤＳＣスペクトルが図２に示す通りである；
（２）前記Ｂ結晶形の示差走査熱量曲線が１７８．０４℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ｂ結晶形のＤＳＣスペクトルが図５に示す通りである；
（３）前記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線が１７９．１９℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ｃ結晶形のＤＳＣスペクトルが図８に示す通りである；
（４）前記Ｄ結晶形の示差走査熱量曲線が１７９．１７℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ｄ結晶形のＤＳＣスペクトルが図１１に示す通りである
ことを特徴とする、請求項１または２に記載のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形。
【請求項４】
（１）前記Ａ結晶形の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．０２３３５％減少し、２００．８５℃±３℃の間に重量がまた０．２８６９％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図３に示す通りである；
（２）前記Ｂ結晶形の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．８０９３％減少し、２００．０４℃±３℃の間に重量がまた１．１２８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図６に示す通りである；
（３）前記Ｃ結晶形の熱重量分析曲線が、１２０．００℃±３℃の間に重量が０．４１０１％減少し、２００．３１℃±３℃の間に重量がまた０．２９３８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図９に示す通りである；
（４）前記Ｄ結晶形の熱重量分析曲線が１９６．８０℃±３℃の間に重量が０．６３６６％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１２に示す通りである
ことを特徴とする、請求項１から３の何れか１項に記載のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形またはＤ結晶形。
【請求項５】
式（ＩＩ）で示される化合物、または、下記特徴を示す、前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形。
【化２】
2021501212.tif 000088
前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、２２．４２±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２１．１２±０．２°、２２．４２±０．２°、２５．７６±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｅ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．９５±０．２°、１１．７７±０．２°、１１．９８±０．２°、１２．５３±０．２°、１８．５３±０．２°、１９．２８±０．２°、２０．７８±０．２°、２１．１２±０．２°、２１．５０±０．２°、２１．９９±０．２°、２２．４２±０．２°、２３．０１±０．２°、２３．９４±０．２°、２４．３５±０．２°、２５．０６±０．２°、２５．７６±０．２°、２７．１２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する；
前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．５１±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８８±０．２°、１８．３５±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｆ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．０４±０．２°、９．２１±０．２°、１２．０２±０．２°、１２．５１±０．２°、１５．８９±０．２°、１８．３５±０．２°、１９．７１±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．６７±０．２°、２２．５９±０．２°、２４．１４±０．２°、２７．６４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
【請求項６】
（１）前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表５】
2021501212.tif 000089
さらに、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１３に示す通りである；
（２）前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表６】
2021501212.tif 000090
さらに、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１６に示す通りである
ことを特徴とする、請求項５に記載の、式（ＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形。
【請求項７】
（１）前記Ｅ結晶形の示差走査熱量曲線が１９３．７８℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、１９８．７０℃±３℃において放熱ピークを有し、さらに、前記Ｅ結晶形のＤＳＣスペクトルが図１４に示す通りである；
（２）前記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線が１５５．７２℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、前記Ｆ結晶形のＤＳＣスペクトルが図１７に示す通りである
ことを特徴とする、請求項６に記載の、式（ＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形。
【請求項８】
（１）前記Ｅ結晶形の熱重量分析曲線が１７０．６４℃±３℃の間に重量が１．０８６％減少し、２１０．２９℃±３℃の間に重量がまた１．６５２％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１５に示す通りである；
（２）前記Ｆ結晶形の熱重量分析曲線が１２０℃±３℃の際に重量が０．６５２５％減少し、２０５．１６℃±３℃の間に重量がまた１．１３８％減少し、さらに、ＴＧＡスペクトルが図１８に示す通りである
ことを特徴とする、請求項６または７に記載の、式（ＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、下記特徴を示す、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【化３】
2021501212.tif 000091
前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、２２．８１±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、さらに、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°において特徴的な回折ピークを有し、よりさらに、前記Ｇ結晶形の粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８６±０．２°、１１．６２±０．２°、１２．３１±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．０３±０．２°、２０．８４±０．２°、２１．１８±０．２°、２１．６３±０．２°、２２．８１±０．２°、２３．６８±０．２°、２４．７５±０．２°、２６．２３±０．２°、２６．８２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
【請求項１０】
前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データが下記の表に示す通りであり、
【表７】
2021501212.tif 000092
さらに、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトルが図１９に示す通りであることを特徴とする、請求項９に記載の、式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【請求項１１】
前記Ｇ結晶形の示差走査熱量曲線が１６４．９３℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有し、さらに、ＤＳＣスペクトルが図２０に示す通りであることを特徴とする、請求項９または１０に記載の、式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【請求項１２】
前記Ｇ結晶形の熱重量分析曲線が１２０℃±３℃の間に重量が０．２０５１％減少し、２１８．９２℃±３℃の間に重量がまた２．８６７％減少し、さらに、前記Ｇ結晶形のＴＧＡスペクトルが図２１に示す通りであることを特徴とする、請求項９から１１の何れか１項に記載の、式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を溶剤に添加して加熱撹拌し、又は再結晶して得ることを含む、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造方法であって、前記溶剤がメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール又はエタノール−水から選ばれ、前記撹拌温度が１０℃〜４５℃であり、前記添加して撹拌した後のパルピング時間が１０時間〜６０時間であり、前記化合物と溶剤の重量−体積比が１：８〜１５ｇ／ｍｌであることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のＢ結晶形の製造方法。
【化４】
2021501212.tif 000093
【請求項１４】
ＦＧＦＲ４関連疾患の治療に使用するための、請求項１から４の何か１項に記載の式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形もしくはＤ結晶形、請求項５から８の何か１項に記載の式（ＩＩ）で示される化合物または前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形、または請求項９から１２の何れか１項に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくは前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【請求項１５】
ＦＧＦＲ４阻害剤として使用するための、請求項１から４の何か１項に記載の式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形もしくはＤ結晶形、請求項５から８の何か１項に記載の式（ＩＩ）で示される化合物または前記式（ＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形もしくはＦ結晶形、または請求項９から１２の何れか１項に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくは前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のＧ結晶形。
【国際調査報告】
2021501212.tif 000094
2021501212.tif 000095
2021501212.tif 000096
2021501212.tif 000097