(57)【要約】  有効成分と可溶化担体を含む経口用固形製剤組成物であって、発泡成分が崩壊、分散又は溶出を改善させるために使用される組成物、及びその製造方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分及び可溶化担体として、水溶性又は胃溶性高分子を含む混合物、並びに崩壊促進剤として、発泡成分を含む経口用固形製剤組成物。
【請求項２】
混合物が、固体分散体形態である請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項３】
発泡成分が、発泡剤と酸性化剤とを含む請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項４】
発泡成分が発泡剤を含み、酸性化剤を含まない請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項５】
有効成分が、抗癌剤を含む請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項６】
高分子として、ゼラチン、カゼイン、デキストラン、アラビアガム、トラガカントゴム、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メチルセルロース非結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサーマ、ポリメタクリレート共重合体、リゾチーム、アルブミン及びポリアクリル酸から選ばれる１種以上を含む請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項７】
発泡剤を高分子１００重量部に対して、１０〜２００重量部で含む請求項３又は４に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項８】
高分子を組成物全重量に対して、７〜７０重量％で含む請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項９】
溶解補助剤をさらに含む請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項１０】
溶解補助剤として、ポリメタクリレート共重合体を含む請求項９に記載の経口用固形製剤組成物。
【請求項１１】
（１）有効成分及び可溶化担体として、水溶性又は胃溶性高分子を含む混合物を製造する工程；及び
（２）前記混合物に崩壊促進剤として、発泡成分を添加する工程；
を含む経口用固形製剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分と可溶化担体とを含む経口用固形製剤組成物であって、崩壊、分散又は溶出を改善させることができる組成物及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
高分子物質は、経口用固形剤を製造するために多様な方面で使用されている。特に有効成分の安定性の改善、結晶形のアモルファス化、溶解性の向上、吸収向上、胃滞留や腸溶性製剤や大腸伝達体のような部位特異的送達、徐放性等の特性を付与するために、様々な高分子物質が使用されている。その中でも、有効成分の安定性の改善、アモルファス化、溶解性の向上、吸収向上等の目的のための可溶化担体として水溶性又は胃溶性高分子を用いて、固体分散体等の形態で製造される。固体分散体は、しばしば最終製品の崩壊、分散又は溶出に遅延があるため、固体分散体を活用する製剤における崩壊、分散又は溶出が遅延するのを防ぐために様々な方法が適用されてきた。
【０００３】
崩壊剤及び超崩壊剤は、経口用固形剤の崩壊、分散又は溶出の遅延を防止することが知られている。しかし、固体分散体が含まれる場合、少量の崩壊剤及び超崩壊剤を用いることによる大きな改善の効果を得難い場合がよくある。このような場合、希釈剤の量が倍増され、製剤全体のサイズが必然的に大きくなる。
【０００４】
したがって、患者の服薬の利便性と服薬コンプライアンスを高めるために、製剤のサイズを大きくすることなく、崩壊、分散又は溶出の遅延を防ぐ必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、有効成分と可溶化担体として、水溶性又は胃溶性高分子を含む経口用固形製剤組成物において、崩壊、分散又は溶出を改善させることができる組成物を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、有効成分と可溶化担体として、水溶性又は胃溶性高分子を含む経口用固形製剤組成物において、崩壊、分散又は溶出を改善させることができる組成物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記技術的課題を解決するために、本発明の一側面は、有効成分及び可溶化担体として、水溶性又は胃溶性高分子を含む混合物、並びに崩壊促進剤として、発泡成分を含む経口用固形製剤組成物を提供する
【０００８】
本発明の別の側面は、（１）有効成分及び可溶化担体として、水溶性又は胃溶性高分子を含む混合物を製造する工程；及び（２）前記混合物に崩壊促進剤として、発泡成分を添加する工程；を含む経口用固形製剤組成物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明による有効成分と可溶化担体として水溶性又は胃溶性高分子を含む、崩壊、分散又は溶出を改善させることができる経口用固形製剤組成物は、高分子物質により、経口用固形剤の崩壊の遅延を防止できるだけでなく、崩壊のために用いられる添加剤の量を最小限に抑えることができるので、最終製剤のサイズによる患者の不快感を最小限に抑えることで、服薬コンプライアンスを向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
用語の意義
特に明記しない限り、本明細書全体で使用されるいくつかの用語は、次のように定義される。
【００１１】
本明細書全体を通して特に言及がない限り、「含む」又は「含有する」は、特定の制限なしに任意の構成要素を含み、他の構成要素の追加を除外するものとして解釈されるべきではない。
【００１２】
また、「有効成分」は、薬物（別個の塩を含まない基本薬物）、薬物の薬学的に許容される塩、薬物の異性体、又はそれらの混合物であってもよい。
解決手段の発見
【００１３】
本発明者らは、経口用固形剤の崩壊を改善するために多大な労力を払い、発泡性物質を使用する場合、最終製剤のサイズを大きく増加させることなく、崩壊、分散又は溶出の遅延がなく、薬物の放出を遅延させず、物理的特性に優れ、滑らかな製造及び低重量製剤を可能にする組成物を見出した
【００１４】
詳細な説明
本発明は、生理学的有効成分と高分子物質を含む、崩壊、分散又は溶出を改善させることができる経口用固形製剤組成物及びその製造方法を提供する。
【００１５】
有効成分
前記有効成分は、薬物、薬物の薬学的に許容される塩、及び薬物の異性体からなる群から選ばれる１種以上を含んでいてもよい。
【００１６】
本発明において、前記有効成分としては、例えば、医薬品、機能性食品、化粧品などにおいて生理活性を示す有機化合物、有機金属化合物、天然抽出物、タンパク質及びこれらの組み合わせから選ばれるものを用いることができる。前記有効成分において、固相又は液相等の室温でのその性状、及び中性又はイオン性等のその電気的形態は特に限定されない。
【００１７】
本発明の特定具体例によれば、前記有効成分は、例えば、生理学的活性物質、その塩、異性体、エステル、エーテル又は他の誘導体として抗癌剤（anticancer agents）、抗真菌剤（antifungal agents）、鎮痛剤（analgesics）のような抗精神剤（psychiatric agents）、麻酔剤（anesthetic agents）又は催眠剤（hypnotics）のような知覚調節剤（consciousness level-altering agents）、非ステロイド抗炎症剤（non-steroidal anti-inflammatory agents）、駆虫剤（anthelminthics）、抗ニキビ剤（antiacne agents）、抗狭心症剤（antianginal agents）、抗不整脈（antiarrhythmic agents）、喘息治療剤（anti-asthma agents）、抗菌剤（antibacterial agents）、前立腺肥大症治療剤（anti-benign prostatic hypertrophy agents）、抗凝血剤（anticoagulants）、抗うつ剤（antidepressants）、糖尿病治療剤（antidiabetics）、鎮吐剤（antiemetics）、抗てんかん剤（antiepileptics）、抗痛風剤（antigout agents）、抗高血圧剤（antihypertensive agents）、抗炎症剤（anti-inflammatory agents）、抗マラリア剤（antimalarials）、抗片頭痛剤（antimigraine agents）、抗ムスカリン剤（antimuscarinic agents）、抗腫瘍剤（antineoplastic agents）、抗肥満剤（anti-obesity agents）、抗骨粗鬆症剤（antiosteoporosis agents）、抗パーキンソン症候群薬（antiparkinsonian agents）、抗増殖剤（antiproliferative agents）、抗原虫剤（antiprotozoal agents）、抗甲状腺剤（antithyroid agents）、鎮咳剤（antitussive agent）、抗尿失禁剤（anti-urinary incontinence agents）、抗ウイルス剤（antiviral agents）、抗不安剤（anxiolytic agents）、食欲抑制剤（appetite suppressants）、β遮断剤（beta-blockers）、心臓収縮促進剤（cardiac inotropic agents）、化学療法剤（chemotherapeutic drugs）、認知向上剤（cognition enhancers）、避妊剤（contraceptives）、コルチコステロイド剤（corticosteroids）、Ｃｏｘ−２抑制剤（Cox-2 inhibitors）、利尿剤（diuretics）、勃起不全治療剤（erectile dysfunction improvement agents）、去痰剤（expectorants）、胃腸薬（gastrointestinal agents）、ヒスタミン受容体きっ抗剤（histamine receptor antagonists）、免疫抑制剤（immunosuppressants）、角質溶解剤（keratolytic）、脂質調節剤（lipid regulating agents）、ロイコトリエン抑制剤（leukotriene inhibitors）、マクロライド（macrolides）、筋肉弛緩剤（muscle relaxants）、神経弛緩剤（neuroleptics）、栄養剤（nutritional agents）、オピオイド鎮痛剤（opioid analgesics）、タンパク質加水分解酵素抑制剤（protease inhibitors）、又は鎮静剤（sedatives）等を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明に適用可能な有効成分は特に限定されない。例えば、本発明の組成物に配合することができる有効成分は、以下の成分から選ばれる１種以上であってもよいが、これらに限定されない：
【００１９】
クロルプロマジン、チオリダジン、ロキサピン、モリンドン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、トリフロペラジン、ピモジド、アリピプラゾール、プロクロルペラジン、チオチキセン、パリペリドン等の抗精神病薬；
【００２０】
ミルタザピン、ブプロピオン、アモキサピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、マプロチリン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、デキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン等の抗うつ剤；
【００２１】
アマンタジン、メシル酸ベンツトロピン、カルビドパ及びレボドパ、ドネペジル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール等の退行性神経疾患薬物；
【００２２】
メチルフェニデート、アトモキセチン等の抗−ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）薬物；
【００２３】
プレガバリン、ラコサミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、ゾニサミド等の抗痙攣剤；
【００２４】
アルプラゾラム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、エスタゾラム、テマゼパム、フルラゼパム、クアゼパム、メプロバメート、フェノバルビタール、抱水クロラール、エトクロルビノール、グルテチミド、ペントバルビタール、セコバルビタール等の抗不安薬、鎮静剤又は睡眠薬；
【００２５】
シルデナフィル、バルデナフィル、アルプロスタジル、タダラフィル、ミロデナフィル、ウデナフィル等の勃起不全薬；
【００２６】
アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムスエベロリムス等の免疫抑制剤；
【００２７】
ドキサゾシンメシル酸塩、プラゾシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩、ベナゼプリル、カプトプリル、クロニジン塩酸塩、エナラプリル、ヒドララジン塩酸塩、ラベタロール塩酸塩、ロサルタンカリウム、メチルドーパート塩酸塩、ミノキシジル、モエキシプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、グアナベンズ酢酸塩、グアナドレル硫酸塩、グアンファシン塩酸塩、レセルピン等の抗高血圧薬；
【００２８】
アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール等のβ−アドレナリン遮断薬物；
【００２９】
アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ベラパミル等のカルシウム−チャネル遮断剤；
【００３０】
フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ナイアシン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン等の脂質低下薬物；
【００３１】
モサプリド、イトプリド、ドンペリドン、トリメブチン、メトクロプラミド、ビサコジル、ジフェノキシレート塩酸塩及びアトロピン硫酸塩、ドクセート塩、ロペラミド、マグネシウム塩、メトクロプラミド、ウルソジオール等の胃腸管運動性薬物；
【００３２】
クロピドグレル二硫酸塩、フィトナジオン、チクロピジン、ワルファリンナトリウム等の凝固剤及び抗凝固剤；
【００３３】
リマプロスト、ベラプロスト、サルポグレラートのような血管拡張剤；
【００３４】
アルモトリプタン、エルゴタミン酒石酸塩、フロバトリプタン、メチセルギドマレイン酸塩、スマトリプタンコハク酸塩、ゾルミトリプタン等の抗片頭痛薬；
【００３５】
オーラノフィン、アザチオプリン、シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、メトトレキサート、ペニシラミン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬；
【００３６】
アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメティン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等の非ステロイド性抗炎症薬；
【００３７】
ブプレノルフィン、コデイン、ペンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、モルヒネ、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン等のオピオイド；
【００３８】
トラマドール、タペンタドール等の非オピオイド性鎮痛薬；
【００３９】
イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、ニロチニブ、クリゾチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、アパチニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、テモゾロミド、ラドチニブ、エベロリムス、ポマリドミド、オラパリブ、エンザルタミド、パルボシクリブ、オシメルチニブ、ルキソリチニブ、イブルチニブ、レンバチニブ、セリチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、ダブラフェニブ、ポナチニブ等の抗癌剤；
【００４０】
アミノサリチル酸塩、クロファジミン、サイクロセリン、エチオナミド、リファブチン等の抗ミコバクテリア薬；
【００４１】
アルベンダゾール、イベルメクチン、メベンダゾール、プラジカンテル等の抗寄生虫薬；
【００４２】
バラシクロビル、ジダノシン、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、スタブジン、オセルタミビルリン酸塩等の抗ウイルス性薬物；
【００４３】
アモキシシリン、アモキシシリン及びクラブラン酸カリウム、アンピシリン、セフロキシムナトリウム、セフロキシムアセチル、ペニシリンＧ及びＹ塩、セフジトレン、セフィキシム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム等のβ−ラクタム；
【００４４】
エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート等のマクロライド抗生物質；
【００４５】
シプロフロキサシン、エノキサシン等のフルオロキノロン；
【００４６】
デメクロサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリンカルシウム、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩等のテトラサイクリン；
【００４７】
アルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、プロカルバジン塩酸塩、テモゾロミド等のアルキル化剤；
【００４８】
メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン等の代謝拮抗物質；
【００４９】
ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩等のホルモン性薬物及び拮抗物質；
【００５０】
エトポシドリン酸塩等の有糸分裂抑制剤；
【００５１】
アミオダロン塩酸塩、ジゴキシン、ジソピラミドリン酸塩、ドフェチリド、フレカイニド酢酸塩、メキシレチン塩酸塩、モリシジン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、キニジン硫酸塩、キニジングルコン酸塩、ソタロール塩酸塩、トカイニド等の抗不整脈薬；
【００５２】
イソソルビド二硝酸塩、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム等のニトラート；
【００５３】
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド等の緑内障用点眼剤；
【００５４】
炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、マガルドレート等の酸ペプシン治療薬；
【００５５】
ビスマス塩、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ミソプロストール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、スクラルファート等；
【００５６】
バクリジン、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、メクリジン、ドロナビノール、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリフルプロマジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、デキサメタゾン、ロラゼパム、グラニセトロン、ラモセトロン、アプレピタント等の鎮吐剤；
【００５７】
鉄塩等の造血薬；
【００５８】
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン等の副腎ホルモン；
【００５９】
アカルボース、メトホルミン、ナテグリニド、レパグリニド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の抗糖尿病薬；
【００６０】
ノルエチンドロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル等の避妊薬；
【００６１】
エストラジオール及びそのエステル、エストロゲン、エストロピペート、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、ラロキシフェン等の女性ホルモン；
【００６２】
ヨージド、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、メチマゾール、プロピルチオウラシル等の甲状腺及び抗甲状腺薬；
【００６３】
アミロイドヒドロクロリド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トラセミド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、トリクロルメチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン等の利尿剤；
【００６４】
キレート化マグネシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、カリウム塩等の電解物質；
【００６５】
アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等の痛風治療薬；
【００６６】
アルブテロール硫酸塩、モンテルカストナトリウム、テオフィリン、ジレウトン等の喘息治療剤；
【００６７】
アクリバスチン、アザタジン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、セチリジン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ロラタジン、デスロラタジン等の抗ヒスタミン剤；
【００６８】
デキストロメトルファン臭化水素酸塩、グアイフェネシン、プソイドエフェドリン塩酸塩等の咳抑制薬又は風邪治療薬；及び
健康機能性食品。
【００６９】
有効成分は、組成物全重量に対して、０．５〜７０重量％、好ましくは１〜６０重量％、より好ましくは２〜５５重量％、最も好ましくは３〜５０重量％の量で含まれてもよい。
【００７０】
高分子
本発明における高分子は、可溶化担体として用いられる水溶性又は胃溶性高分子を示す。
【００７１】
「可溶化担体」とは、有効成分の安定性の改善、アモルファス化、溶解度の向上、吸収改善等の目的のために用いられる担体成分を包括する概念である。
【００７２】
可溶化担体として用いられる高分子は、組成物全重量に対して、７〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは１２〜５０重量％の量で用いられてもよい。
【００７３】
本発明で使用可能な高分子は、医薬品、食品及び／又は化粧品に使用されており、室温でのその性状（例えば、液相、ワックス又は固相など）は特に限定されない。
【００７４】
前記高分子の具体的な例には、ゼラチン（gelatin）、カゼイン（casein）、デキストラン（dextran）、アラビアガム（gumacacia）、トラガカントゴム（tragacanth）、ポリエチレングリコール（polyethylene glycols）、カルボキシメチルセルロース（carboxymethyl cellulose）、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropyl cellulose）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose）、メチルセルロース（methyl cellulose）、ヒドロキシエチルセルロース（hydroxyethyl cellulose）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（hydroxypropyl methyl cellulose phthalate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（hydroxy propyl methyl cellulose acetate succinate）、メチルセルロース非結晶質セルロース（noncrystalline cellulose）、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol）、ポリビニルピロリドン（polyvinyl pyrrolidone）、ポロキサーマ（poloxamers）、ポリメタクリレート共重合体、リゾチーム（lysozyme）、アルブミン（albumin）、ポリアクリル酸及びこれらの組み合わせから選ばれたものが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい高分子には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポロキサーマ、ポリメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース又はこれらの組み合わせを含まれる。
【００７５】
有効成分と高分子を用いた最終製品
経口用組成物の製造において、最終製品は様々な方法で製剤化することができる。
【００７６】
本発明の経口用組成物は、好ましくは固体経口製剤、特に錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。
【００７７】
有効成分の安定性の改善、結晶形のアモルファス化、溶解度の向上、吸収改善等の目的のために高分子を使用して最終製品を製造する場合、最終製品で崩壊、分散、溶出がよく遅れる。高分子を使用する方法では、固体分散体若しくは造粒形態を使用することによって、又は高分子を直接混合することによって最終製品中に高分子が存在することができ、その方法は本発明において限定されない。
【００７８】
固体分散体の場合、噴霧乾燥、溶解後減圧乾燥や沈殿など、様々な方法で製造することができる。造粒の例には、湿式顆粒、乾式顆粒が含まれる。湿式顆粒は、高速ミキサーや流動層造粒機を使用し、乾式顆粒は、ローラーコンパクターやエクストルーダーなどを使用することができる。
【００７９】
崩壊促進剤−発泡成分
崩壊特性、分散特性、溶出特性、水溶液内での溶解維持特性などが最終製品においても維持する必要がある。しかし、高分子は、粘性が大きく、強い結合力を有するので、最終製品の崩壊、分散、溶出を遅らせる役割を果たす可能性がある。特に、ヒプロメロース（＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース）やポビドン（＝ポリビニルピロリドン）は、水をよく吸収する性質を有する親水性高分子である。親水性高分子、有効成分及びその他の賦形剤からなる錠剤が水と接触すると、高分子が水和して膨潤面を形成すると同時に、乾燥したコア状態であった錠剤にガラスのような層を形成する。その後、時間が経過すると、ゲル層となって拡散層が形成され、この拡散層を介して有効成分分子が徐々に外部媒体に放出される。しばらくすると、錠剤は浸食表面を形成し、腸の蠕動運動などの外部刺激によって錠剤の表面に侵食が生じる。このような過程により、有効成分の放出の遅延が発生する。これは２２８０、２９１０などの高分子には、より高い遅延効果がある。
【００８０】
しかし、殆どの場合、製剤は体内で急速に崩壊しなければならないため、有効成分は短時間で最終溶出率に到達しなければならない。これは、ｐＨが高くなると溶解度が低下する有効成分の場合、吸収を促進するために消化管上部の濃度を最も高く維持する必要があるためである。従って、機能を付与するために用いられる高分子は、有効成分の放出遅延による吸収改善の障壁となり得る。
【００８１】
特に錠剤の形態で最終製品を製造する場合、打錠によって形成された錠剤の崩壊は高分子によって遅延する可能性がある。また、たとえ、崩壊が起こったとしても顆粒又は塊の形態での分散又は溶出が高分子によって遅延される可能性がある。
【００８２】
ヒプロメロース等の高粘度の親水性の高分子を含有した錠剤は水と接触すると、表面の高分子が水和して被膜を形成し、内部への水分浸透を防ぐ。この現象を防止するために、崩壊剤や多量の賦形剤を使用するなどの方法が適用できる。
【００８３】
崩壊剤を使用する場合、錠剤に水が引き込まれ、毛細管作用による湿潤又は崩壊剤自体の膨潤によって製剤の崩壊、分散及び溶出を促進することができる。
【００８４】
また、多量の希釈剤を使用する場合、高分子を互いに分離して、崩壊の遅延を防ぐことができる。
【００８５】
しかし、大量の崩壊剤を使用すると、最終製剤が水分に敏感になり、安定性が低下することがある。また、大量の希釈剤を使用すると、最終製剤が多くなるという短所がある。
【００８６】
従って、錠剤組成物は、水との接触の瞬間に物理的力で高分子粒子間のギャップを浮かしてゲル層の形成を防止することにより崩壊を促進するよう設計された。この目的のために、発泡成分を使用することが提案された。
【００８７】
一実施例において、ｐＨ調節剤及び制酸剤として使用される炭酸水素ナトリウムは、酸性溶液中でＣＯ２気体を生成し、このときに、生成される圧力変化により錠剤の体積を急速に膨張し、それにより錠剤内部への水分の浸透と崩壊を促進させることができる。
【００８８】
一実施例において、胃液条件下でＮａＨＣＯ３を含む錠剤表面の化学反応は以下の通りである。
ＮａＨＣＯ３（ｓ）＋ＨＣｌ（ａｑ）→ＮａＣｌ（ａｑ）＋Ｈ２Ｏ（ｌ）＋ＣＯ２（ｇ）
【００８９】
本発明の製剤は、発泡性を示す添加剤として、発泡剤又は酸性化剤が含んでいてもよい。
【００９０】
前記発泡剤としては、アルカリ金属炭酸塩を用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム（重曹）、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムを単独又は混合して用い、最も好ましくは炭酸水素ナトリウムを用いてもよい。本発明の組成物は、が高分子１００重量部に対して１０〜２００重量部の発泡剤を含むことが好ましい。発泡剤の含有量が１０重量部未満であると、発泡性能が低下する場合がある。発泡剤の量が、２００重量部を超えると、他の成分の含有量が少なくなるため、製剤化が困難になる場合があり、また、過度な発泡性能により流通及び保管過程で少量の水に曝しても泡が発生し、安定性の低下が生じる場合がある。発泡剤は、高分子１００重量部に対して、好ましくは２０〜１７０重量部、より好ましくは３０〜１５０重量部、最も好ましくは５０〜１２０重量部で使用することができる。
【００９１】
前記酸性化剤としては、クエン酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アセチルサリチル酸及びニコチン酸を単独又は混合して使用することができ、最も好ましくはクエン酸又は酒石酸を使用することができる。本発明の組成物において、酸性化剤は、発泡剤１００重量部に対して、好ましくは０〜２００重量部、より好ましくは０〜１５０重量部、最も好ましくは０〜１００重量部の量で含まれていてもよい。酸性化剤を添加しない場合は、胃酸が役割を果たし、酸性化剤が２００重量部を超えて含まれる場合、他の成分の含有量が低下し、製剤の硬度が低くなるという問題が生じる場合がある。
【００９２】
酸性化剤を製剤内に含ませる場合、製剤が製造中又は保管中に空気中の水分を引き込み、水分及び泡と反応する可能性がある。従って、工程中又は保管中に水分を遮断する必要がある。
【００９３】
しかし、経口剤の場合、服用後、錠剤が強酸性の胃液に直接曝されるため、酸性化剤を使用せず、添加剤として発泡剤（例えば、炭酸水素ナトリウム）のみを使用することが好ましい。
【００９４】
本発明の組成物は、ソラフェニブナノ粒子に加えて、他の追加の成分を含んでいてもよい。他の追加成分には、溶解補助剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤とコーティング基剤が含まれる。
【００９５】
前記溶解補助剤としては、高分子や界面活性剤を使用することができる。好ましくは、ポリメタクリレート共重合体を使用することができる。ポリメタクリレート共重合体は、好ましくは官能基としてジメチルアミノエチルメタクリレートを有するカチオン性高分子、より好ましくはポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）であってもよい。
【００９６】
前記ポリメタクリレート共重合体は、３，０００〜２００，０００、好ましくは５，０００〜１５０，０００、より好ましくは１０，０００〜１００，０００、さらに好ましくは２０，０００〜８０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有することができる。重量平均分子量が３，０００ｇ／モル未満であると水溶解度改善効果が低い場合がある。重量平均分子量が２００，０００ｇ／モルを超えると、崩壊が遅れる場合がある。
【００９７】
前記ポリメタクリレート共重合体の状態には特に制限はないが、顆粒状又は粉末状態であってもよい。
【００９８】
具体的な例として、前記ポリメタクリレート共重合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ（エボニック社、ドイツ）又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（エボニック社、ドイツ）であってもよい。具体的な例として、前記ポリメタクリレート共重合体の重量平均分子量は、約４７，０００ｇ／モルであってもよい。
【００９９】
前記ポリメタクリレート共重合体は、有効成分１重量部に対して、０．０５〜５重量部の量、好ましくは０．１〜４重量部、より好ましくは０．２〜３重量部の量で使用されてもよい。ポリメタクリレート共重合体の量が前記下限未満であると有効成分の水溶解度及びバイオアベイラビリティの改善程度が小さく、効果が低下する場合がある。前記上限範囲を超えると、製剤（例えば、錠剤）が多くなり過ぎ、服用時に不快感を与える場合がある。
【０１００】
前記希釈剤は、例えば、ラクトース（無水物又は水和物、例えば一水和物）、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質性セルロース、デンプン、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、ラクトース、微晶質性セルロース又はこれらの混合物を選ぶことができる。最も好ましくは、デンプン、ラクトース及び微晶質性セルロースの混合物を選ぶことができる。希釈剤は、結合剤としても機能してもよい。
【０１０１】
前記希釈剤は、例えば、全製剤（例：錠剤）重量１００重量部に対して、０．１〜８０重量部、好ましくは１〜６５重量部、より好ましくは２〜５０重量部の量で使用することができる。希釈剤の量が前記下限未満であると、打錠性の低下により製剤化が困難になる場合があり、前記上限を超えると、製剤が多くなりすぎて、服用時に不快感を与える場合がある
【０１０２】
前記崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム（ＣｒｏｓＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、Ｌ−ＨＰＣ（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ジャガイモデンプンのナトリウムグリコラート、部分的に加水分解されたデンプン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム（ＣｒｏｓＣＭＣ−Ｎａ）又はＬ−ＨＰＣ（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）又はこれらの混合物であってもよい。
【０１０３】
前記崩壊剤は、例えば、全製剤（例：錠剤）の１００重量部に対して、１〜３０重量部、好ましくは２〜２０重量部の量で使用することができる。崩壊剤の量が前記下限未満であると、崩壊速度の遅延による溶出速度の遅延が問題となる場合があり、前記上限を超えると、打錠障害などの生産性に問題が生じる場合がある。
【０１０４】
前記滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、タルク、高分散（コロイド）シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれる１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。
【０１０５】
前記滑沢剤は、例えば、全製剤（例：錠剤）の重量１００重量部に対して、０．１〜３重量部、好ましくは０．２〜３重量部、より好ましくは０．５〜２重量部の量で使用することができる。滑沢剤が前記下限未満であると、打錠障害等の生産性に問題が生じる場合があり、前記上限を超えると、溶出遅延や生産性に問題が生じる場合がある。
【０１０６】
前記コーティング基剤は、親水性高分子として、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム塩及びカルシウム塩）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ−ＨＰＣ（低置換ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸及びその塩の重合体、ビニルピロリドン-ビニルアセテート共重合体（例えばコリドン（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社）、ポリコートＩＲ、ゼラチン、グアーガム、部分的に加水分解されたデンプン、アルギネート、キサンタン、及びこれらの混合物からなる群から１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリコートＩＲであってもよい。
【０１０７】
前記コーティング剤は、コーティング前の錠剤（素錠）１００重量部に対して、例えば、０．２〜１５重量部、好ましくは０．５〜１０重量部、より好ましくは１〜７重量部の量で使用することができる。コーティング剤が前記下限未満であると、素錠の表面全体の一部がコーティング剤で覆われていないという問題が生じる可能性があり、前記上限を超えると、溶出速度が極端に遅くなる場合がある。
【０１０８】
前記のように、コーティング錠を製造する過程で、様々な生物学的不活性成分を、コーティングの効率性、有効成分の安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能改善、製造工程改善等の付加的な目的のためにさらに使用することができる。
【０１０９】
一実施形態によれば、コーティング層にさらに含まれ得る生物学的に不活性な成分は、可塑剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、消泡剤、防湿剤（例えば、パラフィン、ワックス）等からなる群から選ばれる１種以上であってもよい。
【０１１０】
例えば、前記可塑剤は、各コーティング層に使用される全高分子の乾燥重量に対して、１００重量％以下（例えば、０．１〜１００重量％）、具体的に５０重量％以下（例えば、０．１〜５０重量％）、より具体的に３０重量％以下（例えば、０．１〜３０重量％）の量で含まれてもよい。
【０１１１】
例えば、前記可塑剤は、トリエチルシトラート、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びセトステアリルアルコールからなる群から選ばれる１種以上であってもよいが、これらに限定されない。
【０１１２】
例えば、前記滑沢剤は、各コーティング層に使用される全高分子の乾燥重量に対して、１００重量％以下（例えば、０．１〜１００重量％）の量で含まれてもよい。
【０１１３】
例えば、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、タルク、高分散（コロイド状）シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、グルセリルモノステアレート、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれる１種以上であってもよいが、これらに限定されない。
【０１１４】
前記錠剤又はカプセル剤において、錠剤又はカプセル剤の物理的な特性、製造性、圧縮性、外観、味覚及び薬物の安定性などを改善するために、様々な添加剤を混合することができる。前記添加剤には、例えば、安定化剤、可溶化剤、甘味剤、矯味剤、顔料、湿潤剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢剤、着香剤、香味剤、顔料、コーティング剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、咀嚼剤、静電防止剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘増剤、発泡剤、ｐＨ調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、防水剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤などが挙げられるが、これらに限定されず、薬学的に許容されるものであってもよい。
【０１１５】
以下、本発明の理解を容易にするために好ましい実施例を提示する。しかしながら、以下の実施例は、本発明を例示することのみを意図しており、決して本発明を限定することは意図されていない。
【実施例】
【０１１６】
製造例１．固体分散体製造：タクロリムス
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．５ｇとタクロリムス０．５ｇをエタノール３５ｇに溶解又は分散した後、混合物を情報させ、対流式オーブンで乾燥させた。その後、ミキサーを使用して約３００μｍ以下に粉砕して、固体分散体を製造した。
【０１１７】
製造例２．固体分散体製造：タクロリムス
２．５ｇのＨＰＭＣ２９１０及び３４．３７５ｇの水を定量的に混合し、泡立ちを防ぐために撹拌しながら完全に溶解した。０．５ｇのタクロリムス及び５１．５６２５ｇのエタノールを定量した後、完全に溶解するまで混合及び撹拌した。前記タクロリムス溶液と前記ＨＰＭＣ水溶液を均一に混合し、０．８２５ｇのタルクを定量して混合物に加えた。その後、撹拌を続けて沈殿を防ぎ、コーティング液を製造した。
【０１１８】
流動床コーティング機（ＧＰＣＧ１、ＧＬＡＴＴ）のプロセス空気を４４℃／０.１７ｂａｒに調整し、加熱して、製品チャンバー内の温度を２９〜３０℃に維持した。流動床コーティング機に１０ｇの微結晶セルロース（ｃｐ−１０２）を加え、前記コーティング液を噴射空気速度０．６５ｍＬ／分で製品チャンバー内に噴射した。コーティングが進むにつれて、プロセス空気圧は０．１７ｂａｒから０．２５ｂａｒまで徐々に上げられ、噴射した。その後、約３０分程度乾燥して固体分散体を製造した。
【０１１９】
製造例３．固体分散体製造：フェノフィブラート
ポリエチレングリコール６０００（Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００、三洋化成工業社、日本）２０ｇとポロキサーマ１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、ＢＡＳＦ社、ドイツ）４０ｇをビーカーに入れ、約９０℃に加熱し、溶解し、撹拌して混合した。完全に溶融した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０６、信越化学工業社、日本）２０ｇを前の溶融液に加え、撹拌して均一にした。ここにフェノフィブラート２０ｇを加え、撹拌して溶解した。完全に溶解混合した後、混合物を別の容器に４時間広げて室温で冷却した。
【０１２０】
完全に固化した塊を適当な大きさに粉砕し、これを８００μｍのステンレス製のふるいを備えたＥＲＷＥＫＡ  ＡＲ４０２（ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ社、ドイツ）を使用して細かく粉砕し、固体分散体を得た。
【０１２１】
製造例４．固体分散体製造：フェノフィブラート
ＨＰＭＣ（２９１０シリーズ、信越化学工業社、以下同じ）１０ｇを水９０ｇと混合し、撹拌して完全に溶解した１０％ｗ／ｗ溶液を製造した。フェノフィブラート２ｇをエタノール２００ｇと混合し、撹拌して完全に溶解させた。２つの溶液を混合及び撹拌して、沈殿のない溶液を製造した。フェノフィブラートとＨＰＭＣの割合は、重量で１：５（フェノフィブラート重量：ＨＰＭＣ重量）であった。
【０１２２】
前記の溶液をＢＵＣＨＩ社のノズル式噴霧乾燥器（Ｍｉｎｉ  ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０）を使用して、注入気温９０℃、注入量３ｍＬ／分の条件で噴霧乾燥し、比較的球状の平均粒径５０μｍのフェノフィブラート含有ミクロスフェアを得た。
【０１２３】
製造例５．固体分散体製造：フェノフィブラート
ＨＰＭＣ４５０ｇを水２５５０ｇと混合し、撹拌して完全に溶解させた１５％ｗ／ｗ溶液を製造した。フェノフィブラート９０ｇをエタノール５５００gと混合し、撹拌して完全に溶解させた。２つの溶液を混合及び撹拌し、沈殿のない溶液を製造した。フェノフィブラートとＨＰＭＣの割合は、重量で１：５であった。
【０１２４】
前記の溶液をアトマイザー式噴霧乾燥器（ＤＪＥ−００３Ｒ、Dongjin Enterprise Co., Ltd.）で噴霧温度１１０℃、注入量４５ｍＬ／分、噴射器速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥し、比較的球状の５０μｍのフェノフィブラート含有ミクロスフェアを得た。
【０１２５】
製造例６．固体分散体製造：シンバスタチン
製造例２と同様の方法で下記表１に示す組成比で混合することにより、黄色味を帯びた透明な混合溶液が製造され、気泡が消えるまで放置した。
【表１】
2021501166.tif 000002
【０１２６】
前記の溶液をアトマイザー式噴霧乾燥器で噴霧温度１００℃、注入量４５ｍＬ／分、噴射器速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、固体分散体形態の比較的球状の５０μｍのシンバスタチンミクロスフェアを得た。
【０１２７】
製造例７．固体分散体製造：カンデサルタン
製造例２と同様の方法で下記表２に示す組成比で混合することにより、黄色味を帯びた透明な混合溶液が製造され、気泡が消えるまで放置した。
【表２】
2021501166.tif 000003
【０１２８】
前記の溶液をアトマイザー式噴霧乾燥器で噴霧温度１００℃、注入量４５ｍＬ／分、噴射器速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、固体分散体形態の比較的球状のカンデサルタンミクロスフェアを製造した。製造されたミクロスフェアの粒径は、固体分散体として５０μｍ以下であることが分かった。
【０１２９】
製造例８．固体分散体製造：タクロリムス
製造例２と同様の方法で下記表３に示す組成比で混合することにより、黄色味を帯びた透明な混合溶液が製造され、気泡が消えるまで放置した。
【表３】
2021501166.tif 000004
【０１３０】
前記の溶液をアトマイザー式噴霧乾燥器で噴霧温度１００℃、注入量４５ｍＬ／分、噴射器速度３，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥して、固体分散体形態の比較的球状のタクロリムスミクロスフェアを製造した。製造されたミクロスフェアの粒径は、５０μｍ以下であることが分かった。
【０１３１】
製造例９．固体分散体製造：セレコキシブ
ＨＰＭＣ６ｇを水６０gと混合し、撹拌して完全に溶解させた１０％ｗ／ｗ溶液を製造した。セレコキシブ２ｇとポロキサーマ１８８２ｇをエタノール２００ｇに入れ、４０〜５０℃に加熱しながら撹拌して完全に溶解させた。２つの溶液を混合及び撹拌して、沈殿のない溶液を製造した。セレコキシブ：ＨＰＭＣ：ポロキサーマ１８８の割合は１：３：１であった。
【０１３２】
前記の溶液をＧＬＡＴＴ社のノズル式噴霧乾燥器（Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ）で注入気温６５〜７５℃、注入量１〜３ｍＬ／分の条件で噴霧乾燥して、セレコキシブ含有固体分散体微粒子を得た。
【０１３３】
製造例１０．固体分散体製造：セレコキシブ
PＶＰＫ３０２ｇ、ポロキサーマ４０７２ｇをエタノール６０ｍＬが入ったビーカーに加え、４０〜５０℃に加熱しながら撹拌して、完全に溶解した。その後、セレコキシブ２ｇをさらに加えて透明に溶解することを確認した。セレコキシブ：ＰＶＰＫ３０：ポロキサーマ４０７の割合は１：１：１であった。
【０１３４】
前記溶液をＧＬＡＴＴ社のノズル式噴霧乾燥器（Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ）で注入気温５５〜６５℃、注入量１〜３ｍＬ／分の条件で噴霧乾燥して、セレコキシブ含有固体分散体微粒子を得た。
【０１３５】
製造例１１．固体分散体製造：セレコキシブ
ＨＰＣ−ＳＳＬ２ｇ、ポロキサーマ４０７２ｇをエタノール６０ｍＬが入ったビーカーに加え、４０〜５０℃に加熱しながら撹拌して、完全に溶解させた。その後、セレコキシブ２ｇをさらに加えて透明に溶解することを確認した。セレコキシブ：ＨＰＣ−ＳＳＬ：ポロキサーマ４０７の割合は１：１：１であった。
【０１３６】
前記溶液をＧＬＡＴＴ社のノズル式噴霧乾燥器（Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ）で注入気温６５℃、注入量１〜３ｍＬ／分の条件で噴霧乾燥して、セレコキシブ含有固体分散体微粒子を得た。
【０１３７】
製造例１２．固体分散体製造：セレコキシブ
ＨＰＣ−ＳＬ２４０ｇ、ＰＶＰＫ３０２４０ｇ、ポロキサーマ４０７４８０gをエタノール１４．４Ｌが入板容器に加え、４０〜５０℃に加熱しながら撹拌し、完全に溶解させた。その後、セレコキシブ４８０ｇをさらに加えて透明に溶解することを確認した。セレコキシブ：ＨＰＣ−ＳＬ：ＰＶＰＫ３０：ポロキサーマ４０７の割合は１：０．５：０．５：１であった。
【０１３８】
前記溶液をアトマイザー式噴霧乾燥器で注入気温５５〜６５℃、注入量２０〜１００ｍＬ／分、噴射器速度３，５００〜４，５００ｒｐｍの条件で噴霧乾燥した。
【０１３９】
製造例１３．固体分散体製造：イマチニブ
クエン酸０．３０ｇを精製水５０ｍＬに完全に溶解した後、イマチニブ遊離塩基２ｇを加えて溶解した。ポリビニルピロリドンＫ２５（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、ＢＡＳＦ社、ドイツ）０．２５ｇをエタノール５０ｍＬに完全に溶解させ、前記溶液に加え、撹拌して透明な液体を得た。
【０１４０】
完全に溶解混合された溶液をＧＬＡＴＴ社のノズル式噴霧乾燥器（Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ）を使用して、注入気温６５〜７５℃、注入量１〜３ｍＬ／分の条件で噴霧乾燥して、イマチニブ含有固体分散体を得た。
【０１４１】
製造例１４．固体分散体製造：ソラフェニブ
ソラフェニブトシラート（結晶形ＩＩＩ型）２．６７ｇとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００５．３４ｇを１５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した後（３７℃、ロータリーエバポレーター）を使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成されたソラフェニブトシラートとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅの固体分散体を得た。収率は６５％であった。
【０１４２】
製造例１５．固体分散体製造：ソラフェニブ
ソラフェニブトシラートＩＩＩ型７．２ｇ、ヒプロメロース１．８ｇ、ポビドン０．７ｇ、ポロキサーマ０．２ｇを混合して製造した。次に、固体分散体にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ２．９ｇを混合し、ふるいいにかけてソラフェニブ固体分散体混合物を製造した。
【０１４３】
製造例１６．固体分散体製造：スニチニブ
スニチニブ遊離塩基４ｇ、ヒプロメロース８ｇをエタノールと水（エタノール：水=８：２）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１４４】
製造例１７．固体分散体製造：ダサチニブ
ダサチニブ無水物６．２ｇ、ヒプロメロース１２．４ｇ、ツイーン８０（Tween 80）０．６２ｇをエタノールと水（エタノール：水=７：３）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１４５】
製造例１８．固体分散体製造：パゾパニブ
パゾパニブ塩酸塩１０ｇ、ヒプロメロース１０ｇ、ツイーン８０（Tween 80）１ｇをエタノールと水（エタノール：水=７：３）混合溶媒に溶解し後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１４６】
製造例１９．固体分散体製造：ラパチニブ
ラパチニブジトシレート１０ｇ、ヒプロメロース１０ｇ、ツイーン８０（Tween 80）１ｇをエタノールと水（エタノール：水=７：３）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１４７】
製造例２０．固体分散体製造：アキシチニブ
アキシチニブ３ｇ、ヒプロメロース４gをエタノールと水（エタノール：水=７：３）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１４８】
製造例２１．固体分散体製造：カボザンチニブ
カボザンチニブリンゴ酸塩３ｇ、ヒプロメロース３ｇ、ツイーン８０（Tween 80）１ｇをエタノールと水（エタノール：水=７：３）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１４９】
製造例２２．固体分散体製造：ポナチニブ
ポナチニブ３ｇ、ヒプロメロース６ｇをエタノールと水（エタノール：水=７：３）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。収率は６２％であった。
【０１５０】
製造例２３．固体分散体製造：バンデタニブ
バンデタニブ３．５ｇ、ヒプロメロース３．５ｇをエタノールと水（エタノール：水=８：２）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１５１】
製造例２４．固体分散体製造：ニロチニブ
ニロチニブ塩酸塩３ｇ、ヒプロメロース６ｇ、ツイーン８０（Tween 80）０．５gをエタノールと水（エタノール：水=７：３）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１５２】
製造例２５．固体分散体製造：エベロリムス
エベロリムス３ｇ、ヒプロメロース９ｇをエタノールと水（エタノール：水=８：２）混合溶媒に溶解した後、混合物をロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸留し、真空ポンプを使用して溶媒を完全に除去した。壁面に形成された固体分散体を得た。
【０１５３】
［実施例１］
製造例１５で得られた固体分散体混合物１２．８ｇ、マンニトール３．４ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．８ｇ、炭酸水素ナトリウム１．３ｇをふるいにかけ、混合した後、そこにステアリン酸マグネシウム０．１ｇを篩過し、添加して最終混合した。この混合物を１錠当たり３５０．０ｍｇ重量に対して、１１ｍｍの円状パンチで打錠した。
【０１５４】
［実施例２］
製造例１５で得られた固体分散体混合物１２．９ｇ、マンニトール２．０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．８ｇ、炭酸水素ナトリウム２．６gをふるいにかけ、混合した後、そこにステアリン酸マグネシウム０．１ｇを篩過し、添加して最終混合した。この混合物を１錠当たり３５０．０ｍｇ重量に対して、１１ｍｍの円状パンチで打錠した。
【０１５５】
［実施例３］
製造例１５で得られた固体分散体混合物１２．９ｇ、マンニトール１．５ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．８ｇ、炭酸水素ナトリウム３．２ｇをふるいにかけ、混合した後、そこにステアリン酸マグネシウム０．１ｇを篩過し、添加して最終混合した。この混合物を１錠当たり３５０．０ｍｇ重量に対して、１１ｍｍの円状パンチで打錠した。
【０１５６】
［実施例４］
製造例１５で得られた固体分散体混合物１２．９ｇ、マンニトール１．０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．８ｇ、炭酸水素ナトリウム３．７ｇを篩過して、混合した後、そこにステアリン酸マグネシウム０．１ｇを篩過し、添加して最終混合した。この混合物を１錠当たり３５０．０ｍｇ重量に対して、１１ｍｍの円状パンチで打錠した。
【０１５７】
炭酸水素ナトリウム比による実施例の組成を下記表４に示した（単位：ｍｇ）。
【表４】
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【０１５８】
［実施例５〜１４］
製造例１６〜２５で得られた固体分散体１．８ｇ、マンニトール１ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．３ｇ、炭酸水素ナトリウム１ｇを篩過して混合した後、そこにステアリン酸マグネシウム０．０５ｇを篩過し、添加してそれぞれを最終混合した。この混合物を１錠当たり２００．０ｍｇ重量に対して、８．５ｍｍの円状パンチで手動打錠した。
【０１５９】
各実施例による錠剤の成分の組成を下記表５に示した（単位：ｍｇ）。
【表５】
2021501166.tif 000006
【０１６０】
試験例１：錠剤の物性測定
［摩損度測定］
摩損度は、米国薬局方１２１６錠剤摩損度カテゴリに記載されている方法であり、１０個の錠剤でレッパイン摩損率試験機使用して測定した。その結果を下記表６に示した（測定時間＝４分）。
【表６】
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【０１６１】
［崩壊試験］
韓国薬局方一般試験の第１０改正版の崩壊試験法に従って、各実施例に対して、ｎ＝３のｐＨ１．２溶液中で崩壊試験を実施し、その結果を下記表７に示した。
【表７】
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【国際調査報告】
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