(57)【要約】本発明はテトラヒドロピロール系化合物、その調製方法、薬学的組成物および使用を開示する。本発明のテトラヒドロピロール系化合物は式（Ｉ）に示される通りである。本発明のテトラヒドロピロール系化合物は、統合失調症の陽性症状に対して優れた阻害効果を有し、その作用強度は陽性薬物であるオランザピンと同等か、それよりわずかに強い。また、本発明の化合物は、Ｄ２受容体およびＤＡＴ受容体に対して二重阻害効果を有し、統合失調症を効果的に治療でき、且つ、陰性症状および認知機能を効果的に改善できると同時に脊椎の副作用およびプロラクチンの分泌を減少させることができる。【化１】2021509682.tif 000410
2021509682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【化１】
2021509682.tif 000305
（ここで、
Ａ１はＣ−Ｒ１またはＮであり；
Ａ２はＣ−Ｒ１ａまたはＮであり；
Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；
Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり；
Ａ５はＣ−Ｒ１ｄまたはＮであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の中の窒素原子は多くても３つを超えなく；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、
【化２】
2021509682.tif 000306
または
【化３】
2021509682.tif 000307
であり、
或いは、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１〜３個であり、ヘテロ原子の数が２または３である場合、ヘテロ原子は同じでも異なってもよく；前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルは飽和Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルまたは不飽和Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルであり、ヘテロ原子はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳの中の二つ、三つまたは四つから選択され、ヘテロ原子がＣまたはＳである場合、ＣまたはＳは酸素と一緒になって
【化４】
2021509682.tif 000308
または
【化５】
2021509682.tif 000309
を形成し；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、
【化６】
2021509682.tif 000310
または
【化７】
2021509682.tif 000311
であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０ヘテロシアリール、ヒドロキシルまたは
【化８】
2021509682.tif 000312
であり；
Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４アリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、
【化９】
2021509682.tif 000313
または
【化１０】
2021509682.tif 000314
であり；Ｒ４はまた
【化１１】
2021509682.tif 000315
であってもよく、ここで、Ｒｐ１およびＲｐ２は独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ４ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ４のアルケニル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ４のアルキニル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールまたは
【化１２】
2021509682.tif 000316
であり；
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、
【化１３】
2021509682.tif 000317
または
【化１４】
2021509682.tif 000318
であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｂ１は水素原子、シアノ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、シアノ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
ＬおよびＫはそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキレン、直接結合、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニレン、
【化１５】
2021509682.tif 000319
または
【化１６】
2021509682.tif 000320
であり；
Ｒ１１は水素原子、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のアルコキシ、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールまたは
【化１７】
2021509682.tif 000321
であり；
Ｒ１１ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｚは置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、前記置換されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、前記Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニルおよび前記置換されたＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルにおける置換基はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキル、ハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはカルボキシル中の１つまたは複数であり；前記置換基が複数である場合、前記置換基は同じでも異なってもよく；
前記Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおけるヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され、ヘテロ原子の数は１〜３個であり、ヘテロ原子は同じでも異なってもよく；
＊で表記された炭素は、Ｓ配置のキラル炭素、Ｒ配置のキラル炭素またはアキラル炭素を指す。）
【請求項２】
前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、前記置換されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、前記Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニルおよび前記置換されたＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルにおける置換基がＣ１〜Ｃ４のアルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
および／または、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、前記されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、前記Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニルおよび前記置換されたＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルにおける置換基がハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルである場合、前記ハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルはＣ１〜Ｃ４のアルキル中の一つまたは複数の水素がハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換され；前記ハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルは、好ましくは、
【化１８】
2021509682.tif 000322
または
【化１９】
2021509682.tif 000323
であり；
および／または、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、前記置換されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、前記Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニルおよび前記置換されたＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルにおける置換基がＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルである場合、前記Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり；
および／または、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、前記置換されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、前記Ｃ６〜１４のアリール、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニルおよび前記置換されたＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルにおける置換基がハロゲンである場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、前記置換されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、前記Ｃ６〜１４のアリール、前記Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニルおよび前記置換されたＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルの置換基はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノまたはメルカプト中の一つまたは複数であり；前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルにおける置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル中の一つまたは複数であり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールの置換基は、好ましくは、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル中の一つまたは複数であり；より好ましくは、Ｒ２ｃにおいて、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルにおける置換基はハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル中の一つまたは複数である、ことを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７において、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
および／または、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒｐ１およびＲｐ２において、前記置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルにおけるＣ１〜Ｃ４のアルキルはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
および／または、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｂ２およびＢ３において、前記置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシにおけるＣ１〜Ｃ４のアルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり；
および／または、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１およびＲ１１ａにおいて、前記置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルにおけるＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり；
および／または、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１１ａにおいて、前記置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリールにおけるＣ６〜Ｃ１４のアリールはフェニル、ナフチル、アントラセニルまたはフェナントレニルであり；
および／または、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１ａおよびＺにおいて、前記置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおけるＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；および、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成する場合、前記置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおけるＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールはＣ２〜Ｃ８のヘテロアリールであり、前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロアリールの好ましいヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され、ヘテロ原子の数は１〜２個であり、前記Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリールは、より好ましくは、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、１、５−ナフチリジル、１、６−ナフチリジニル、１、７−ナフチリジニル、１、８−ナフチリジニル、プリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイソチアゾリルであり；
および／または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄがそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルを形成する場合、前記置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルにおけるＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり；
および／または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄがそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリールを形成する場合、前記置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリールにおけるＣ６〜Ｃ１４のアリールはフェニル、ナフチル、アントラセニルまたはフェナントレニルであり；
および／または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄがそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成する場合、前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルはＣ２〜Ｃ６のテロシクリルであり；前記Ｃ２〜Ｃ６の好ましいヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選択され、ヘテロ原子の数は２〜４個であり；前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルは、より好ましくは、テトラヒドロピラニル、アゼチジン、１、４−ジオキサニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジン、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、
【化２０】
2021509682.tif 000324
または
【化２１】
2021509682.tif 000325
であり、更に好ましくは
【化２２】
2021509682.tif 000326
または
【化２３】
2021509682.tif 000327
であることを特徴とする、請求項１〜３の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒｐ１およびＲｐ２において、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルは
【化２４】
2021509682.tif 000328
または
【化２５】
2021509682.tif 000329
であり；
および／または、前記置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおけるＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールは
【化２６】
2021509682.tif 000330
または
【化２７】
2021509682.tif 000331
であり；
および／または、前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールは
【化２８】
2021509682.tif 000332
または
【化２９】
2021509682.tif 000333
であり；
および／または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄがそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成する場合、前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルは
【化３０】
2021509682.tif 000334
または
【化３１】
2021509682.tif 000335
であることを特徴とする、請求項１〜４の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５において、窒素原子は多くても一つまたは二つを超えなく；
或いは、Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄ或いはＮであり；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄ或いはＮであり；
或いは、Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；
或いは、Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり；およびＡ５はＣＨであり；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり；およびＡ５はＣＨであり；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり；およびＡ５はＣＨであり；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり；およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結したＣと一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成し；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり；およびＡ５はＣＨであることを特徴とする、請求項１〜５の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【化３２】
2021509682.tif 000336
であり；または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；
および／または、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【化３３】
2021509682.tif 000337
または
【化３４】
2021509682.tif 000338
であり；
および／または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルまたは
【化３５】
2021509682.tif 000339
であり；
および／または、Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
および／または、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
および／／または、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【化３６】
2021509682.tif 000340
または
【化３７】
2021509682.tif 000341
であり；Ｒ４はまた
【化３８】
2021509682.tif 000342
であってもよく、ここで、Ｒｐ１およびＲｐ２は独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、Ｒ４ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルまたは
【化３９】
2021509682.tif 000343
であり；
および／または、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
および／または、Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【化４０】
2021509682.tif 000344
または
【化４１】
2021509682.tif 000345
であり；
および／または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
および／または、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
および／または、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
および／または、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ９は置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、Ｂ１は水素原子、シアノ、ハロゲン、メルカプト、アミノ、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、好ましくは、水素原子、シアノ、ハロゲン、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、シアノ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アミノ、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、ＬおよびＫはそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキレン、直接結合、
【化４２】
2021509682.tif 000346
または
【化４３】
2021509682.tif 000347
であり；
および／または、Ｒ１１は水素原子、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルまたは
【化４４】
2021509682.tif 000348
であり；
および／または、Ｒ１１ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
および／または、Ｚは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１〜６の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【化４５】
2021509682.tif 000349
であり；または隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；好ましくは、隣接する二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になってＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成し；
および／または、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【化４６】
2021509682.tif 000350
または
【化４７】
2021509682.tif 000351
であり；好ましくは、Ｒ２およびＲ３の中で、一つは水素で、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【化４８】
2021509682.tif 000352
または
【化４９】
2021509682.tif 000353
であり；またはＲ２およびＲ３が同時に置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；最も好ましくは、Ｒ２およびＲ３の中で、一つは水素で、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【化５０】
2021509682.tif 000354
または
【化５１】
2021509682.tif 000355
であり、またはＲ２およびＲ３は同時にＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルまたは
【化５２】
2021509682.tif 000356
であり；好ましくは、Ｒ２ａは水素原子、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；更に好ましくは、Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／／または、Ｒ４は水素原子、
【化５３】
2021509682.tif 000357
または
【化５４】
2021509682.tif 000358
であり；Ｒ５は水素原子であり；Ｒｐ１およびＲｐ２は独立してＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、Ｒ４ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、Ｒ６は
【化５５】
2021509682.tif 000359
または
【化５６】
2021509682.tif 000360
であり；
および／または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；好ましくは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；より好ましくは、独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはＨであり；
および／または、Ｒ７およびＲ８それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；好ましくは、独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
および／または、Ｂ１は水素原子、シアノ、ハロゲン、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；好ましくは、Ｂ１は水素原子であり；
および／または、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７は水素原子であり；
および／または、Ｌは
【化５７】
2021509682.tif 000361
直接結合、
【化５８】
2021509682.tif 000362
または
【化５９】
2021509682.tif 000363
であり；好ましくは、直接結合であり；
および／または、Ｋは
【化６０】
2021509682.tif 000364
であり；
および／または、Ｚは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ６〜Ｃ８のヘテロアリールであり、前記Ｃ６〜Ｃ８のヘテロアリールは二環縮合環ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１〜７の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してＨ、
【化６１】
2021509682.tif 000365
ＣＬ、Ｆ、
【化６２】
2021509682.tif 000366
または
【化６３】
2021509682.tif 000367
であり；
および／または、
【化６４】
2021509682.tif 000368
は
【化６５】
2021509682.tif 000369
【化６６】
2021509682.tif 000370
または
【化６７】
2021509682.tif 000371
であり；
および／または、Ｚは
【化６８】
2021509682.tif 000372
または
【化６９】
2021509682.tif 000373
であることを特徴とする、請求項１〜８の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり；およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄまたはＮであり；あるいは、Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、
【化７０】
2021509682.tif 000374
であり、または隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【化７１】
2021509682.tif 000375
または
【化７２】
2021509682.tif 000376
であり；
Ｒ２ａは水素原子、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素原子または
【化７３】
2021509682.tif 000377
であり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【化７４】
2021509682.tif 000378
または
【化７５】
2021509682.tif 000379
であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７は水素原子であり；
ＬおよびＫは分はそれぞれ独立して
【化７６】
2021509682.tif 000380
直接結合、
【化７７】
2021509682.tif 000381
または
【化７８】
2021509682.tif 000382
であり；
および、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１〜９の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、および、Ａ５はＣＨであり；またはＡ１はＣＨであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；またはＡ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、および、Ａ５はＣＨであり；またはＡ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した炭素と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成し；またはＡ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、
【化７９】
2021509682.tif 000383
であり；
Ｒ２およびＲ３の中の一つは水素、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【化８０】
2021509682.tif 000384
または
【化８１】
2021509682.tif 000385
であり；またはＲ２およびＲ３は同時に置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ２ａは水素原子、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は水素原子であり；
Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【化８２】
2021509682.tif 000386
または
【化８３】
2021509682.tif 000387
であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｂ１は水素原子であり；
Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７は水素原子であり；
Ｌは直接結合あり；
Ｋは
【化８４】
2021509682.tif 000388
であり；
および、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；前記置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおける置換基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる一つまたは複数であり；
あるいは；
Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり，およびＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結したＣと一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成し；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【化８５】
2021509682.tif 000389
または
【化８６】
2021509682.tif 000390
であり、ここで：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄにおいて、前記置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルの置換基はヒドロキシルおよびハロゲンから選ばれる一つまたは複数であり；
Ｒ２およびＲ３中の一つは水素で、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【化８７】
2021509682.tif 000391
または
【化８８】
2021509682.tif 000392
であり、またはＲ２およびＲ３は同時にＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり、Ｒ２ｃにおいて、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルにおける置換基はハロゲンおよびＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルから選ばれる一つまたは複数であり；
Ｒ４は水素原子、
【化８９】
2021509682.tif 000393
または
【化９０】
2021509682.tif 000394
であり；Ｒ４ａは水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒｐ１およびＲｐ２は独立してＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は
【化９１】
2021509682.tif 000395
または
【化９２】
2021509682.tif 000396
であり；Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ６はＨであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ９は置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；および
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｂ１は水素原子であり；
Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７は水素原子であり；
Ｌは直接結合であり；
Ｋは
【化９３】
2021509682.tif 000397
であり；
および、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおける置換基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる一つまたは複数であり；
あるいは；
Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
Ｒ１ａはヒドロキシまたは
【化９４】
2021509682.tif 000398
であり；
Ｒ２およびＲ３中の一つは水素で、もう一つは
【化９５】
2021509682.tif 000399
または
【化９６】
2021509682.tif 000400
であり、Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり、Ｒ２ｃにおいて、前記置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルにおける置換基はハロゲンの一つまたは複数により置換され；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７は水素原子であり；
Ｌは直接結合であり；
Ｋは
【化９７】
2021509682.tif 000401
であり；
および、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおける置換基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる一つまたは複数であることを特徴とする、請求項１〜１０の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物は以下のいずれか１つであり：
【化９８】
2021509682.tif 000402
【化９９】
2021509682.tif 000403
【化１００】
2021509682.tif 000404
【化１０１】
2021509682.tif 000405
ここで、＊で表記された炭素は、Ｓ配置のキラル炭素、Ｒ配置のキラル炭素またはアキラル炭素を指すことを特徴とする、請求項１〜１１の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物の調製方法であって：
Ｌが直接結合で、Ｋが
【化１０２】
2021509682.tif 000406
である場合、以下の方法一で調製され、方法一は、化合物Ｉ−Ｍと
【化１０３】
2021509682.tif 000407
を以下に示す還元アミノ化反応を実行させることで、化合物Ｉ−Ａを得るステップを含み；
【化１０４】
2021509682.tif 000408
ここでＢ１−Ｂ７、Ａ１−Ａ５、Ｚおよび＊の定義は請求項１〜１２のいずれか一項に記載の通りであり；
Ｚが少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールである場合、以下の方法二で調製され、方法二は、化合物Ｉ−Ｍａを以下に示す脱アミノ保護基反応を実行させることで、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物を得るステップを含み；
【化１０５】
2021509682.tif 000409
ここで、Ｌ、Ｚ、Ｋ、Ｂ１〜Ｂ７、Ａ１〜Ａ５、Ｚおよび＊の定義は請求項１〜１２のいずれか一項に記載の通りであり；化合物Ｉ−Ｍａにおいて、Ｇはアミノ保護基であり、ＧとＺにおける窒素原子はお互いに連結することを特徴とする、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２の少なくとも一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩、及び薬的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩、およびその他の治療薬物を含む薬学的組成物であって、
前記その他の治療薬物は、ドーパミン受容体、ドーパミン輸送体機能障害に関連する病変及び中枢神経系疾患を治療または予防する薬物であり、前記ドーパミン受容体、ドーパミン輸送体機能障害に関連する病変及び中枢神経系疾患は、好ましくは、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、認知障害、統合失調感情障害、双極性障害、躁症、うつ病、不安障害、認知症、記憶力不足及びモノマニアおよび／または妄想に関連する精神病の一つまたは複数である薬学的組成物。
【請求項１６】
Ｄ２受容体及びＤＡＴ受容体阻害剤の製造における、請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラハイドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬用エステル又は薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１７】
統合失調症またはそれと関連する疾患を治療または予防する薬物の製造における、請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるテトラハイドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬用エステル又は薬学的に許容可能な塩の使用であって；前記統合失調症に関連する疾患は、好ましくは、統合失調症に関連する陽性、陰性、認知障害；統合失調感情障害、双極性障害、躁症、うつ病、不安障害、認知症、記憶力不足及びモノマニアおよび／または妄想に関連する精神病の一つまたは複数である薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は出願日が２０１７年１２月２６日である中国特許出願ＣＮ２０１７１１４３５６８３．３の優先権を要求する。本出願は、前記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は、テトラヒドロピロール系化合物、その調製方法、薬学的組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は極めて深刻な精神疾患であり、現実とのつながりの欠如、幻覚、妄想および異常な思考が存在し、社会機能の明らかな損害として現れる。統合失調症は世界的な公衆衛生問題であり、その世界的な患病率は約０．８〜１％である。
【０００４】
統合失調症の発症のピーク年齢は、男性は１８〜２５歳で、女性は２６〜４５歳である。ただし、子供や青年、および晩年に発症する患者も珍しいことではない。患者によってその症状の厳重程度や臨床症状は異なる。統合失調症は陽性症状、陰性症状、および認識障害の三つの種類に分類される。
【０００５】
陽性症状（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）は、幻覚や妄想、不安、モノマニア、思考障害および異常な行動として現れ；陰性症状（Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）は感情の鈍化、言語の貧困、興味欠如、楽しみの欠如及び引きこもりとして現れ；認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｅｆｉｃｉｔｓ）は、注意力の集中できない、激しい記憶力の低下、計画どおり行動できる能力がないことで現れる。
【０００６】
統合失調症の患者は、前記の一群またはすべての症状を持つ可能性があり、このような症状は常に比較的深刻で、患者の業務、対人関係および個人の生活にも明らかに影響を及ぼす。統合失調症を治療する全般的な目的は、症状を緩和し、再発を避け、機能的な欠陥を回復し、できる限り回復を促すことである。
【０００７】
これまで、統合失調症の発症メカニズムについての多くの仮説があり、その中で脳ドーパミン神経システムの過剰行動仮説は統合失調症の伝統的な仮説であり、発症の原因は脳におけるドーパミンの機能不全に関連すると認識されている。ドーパミン（ＤＡ）はＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）によって生物学的活性が媒介されるカテコールアミン神経伝達物質である。人体では、既に５種のドーパミン受容体亜型Ｄ１〜Ｄ５が発見された。ドーパミン輸送体（ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ、ＤＡＴ）はドーパミンニューロンのシナプス前方膜に位置する糖タンパク質で、シナプス空間のドーパミンを前方膜に再吸収し、ドーパミンの生理的効果を終結させる主な方法である。
【０００８】
ドーパミンは脳の中でいくつかの経路があり、そのうち中脳辺縁系神経路（Ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ  Ｐａｔｈｗａｙ）及び中脳皮質神経路（Ｎｉｇｔｏｓｔｒｉａｔａｌ  Ｐａｔｈｗａｙ）は精神的、情緒的、感情的などの行動と関連する。三つ目は、結節漏斗下垂体神経路（Ｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ−Ｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌａｒ）であり、下垂体前葉の内分泌機能に関与する。四つ目は、黒質線条体神経路（Ｎｉｇｒｏ−Ｓｔｒｉａｔａｌ）であり、錐体外路系に属し、動きを調節する。
【０００９】
中脳辺縁系神経路のドーパミン受容体に対して阻害する場合、抗統合失調症陽性症状の作用が生じる可能性があり；黒質線条体神経路のドーパミン受容体に対して阻害する場合、錐体外路副作用が生じ；中脳皮質神経路のドーパミン受容体を遮断する場合、陰性症状が生じ、結節漏斗下垂体神経路のドーパミン経路を遮断する場合、内分泌の変化が生じる。
【００１０】
第１世代の統合失調症治療薬は典型的な抗精神病薬とも呼ばれ、主に選択的ドーパミンＤ２受容体阻害剤を含むが、常に深刻な錐体外路副作用を伴う。第２世代抗統合失調症薬物は非典型抗精神病薬とも呼ばれ、主にセロトニン５−ＨＴ２Ａ／５−ＨＴ２Ｃ受容体遮断剤とドーパミンＤ２受容体阻害剤を主成分とし、統合失調症の陽性症状に対する治療効果は第１世代の統合失調症治療薬と似ているが、錐体外路の副作用は有意に少ない。
【００１１】
現在臨床で使用されている第１世代および第２世代の統合失調症治療薬は、統合失調症の陽性症状に対して比較的に優秀な治療効果を持ち、妄想、幻覚、思考障害などの症状を軽減または排除することができる。急性症状を解消した後、抗精神病薬の使用を続けることで再発の可能性を減らすことができる。しかしながら、ほとんどの臨床薬は統合失調症の陰性症状、認知障害および記憶障害に対して有意な治療効果がなく、これは患者の生活の質の低下をもたらす。
【００１２】
Ｋｕｌａｇｏｗｓｋｉら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１９４１−１９４２）は、ドーパミンＤ２の受容体拮抗剤として、４−フェニル及び４−ヒドロキシル置換を有するピペリジン系化合物Ｌ７４１６２６の活性について報告したが、ＤＡＴ阻害活性についての報告はなかった。Ｓｉｋａｚｗｅら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（２００９）１７１６−１７２３）は、３−フェニル及び３−ヒドロキシル置換を有するテトラヒドロピロール系化合物４が中程度のＤ４受容剤拮抗作用を示したが、Ｄ２受容体に対する拮抗作用に対しては基本的にないことを報告した。化合物Ｌ７４１６２６および化合物４の構造は以下のとおりである：
【００１３】
【化１】
2021509682.tif 000003
【００１４】
これまで類似の構造を有するＤ２受容体及びＤＡＴ受容体の二重拮抗剤又は阻害剤としての他の化合物は報告されていない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明はテトラヒドロピロール系化合物、その調製方法、薬学的組成物および使用を提供する。本発明のテトラヒドロピロール系化合物は統合失調症の陽性症状に対してより優れた阻害効果を持ち、その作用強度は陽性薬物であるオランザピンと同等か、またはやや強い。それ以外に、本発明の化合物はＤ２受容体及びＤＡＴ受容体に対して二重阻害効果を有し、統合失調症を効果的に治療でき、かつ、陰性症状及び認知機能を改善するとともに脊椎体副作用及びプロラクチン分泌を減少する。
【００１６】
本発明は一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
【化２】
2021509682.tif 000004
【００１８】
ここで、
Ａ１はＣ−Ｒ１またはＮであり；
Ａ２はＣ−Ｒ１ａまたはＮであり；
Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；
Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり；
Ａ５はＣ−Ｒ１ｄまたはＮであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５の中の窒素原子は多くても３つを超えなく；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、
【００１９】
【化３】
2021509682.tif 000005
【００２０】
または
【００２１】
【化４】
2021509682.tif 000006
【００２２】
であり、
或いは、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルのヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１〜３であり、ヘテロ原子の数が２または３である場合、ヘテロ原子は同じでも異なってもよく；前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルは飽和Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルまたは不飽和Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルであり、ヘテロ原子はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳの中の二つ、三つまたは四つから選択され、ヘテロ原子がＣまたはＳである場合、ＣまたはＳは酸素と一緒になって
【００２３】
【化５】
2021509682.tif 000007
【００２４】
または
【００２５】
【化６】
2021509682.tif 000008
【００２６】
を形成してもよく；
Ｒ２及び３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、
【００２７】
【化７】
2021509682.tif 000009
【００２８】
または
【００２９】
【化８】
2021509682.tif 000010
【００３０】
であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリール、ヒドロキシルまたは
【００３１】
【化９】
2021509682.tif 000011
【００３２】
であり；
Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４アリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、
【００３３】
【化１０】
2021509682.tif 000012
【００３４】
または
【００３５】
【化１１】
2021509682.tif 000013
【００３６】
であり；
Ｒ４ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ４のアルケニル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ４のアルキニル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールまたは
【００３７】
【化１２】
2021509682.tif 000014
であり；
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリール、
【００３８】
【化１３】
2021509682.tif 000015
【００３９】
または
【００４０】
【化１４】
2021509682.tif 000016
【００４１】
であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｂ１は水素原子、シアノ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、シアノ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
ＬおよびＫはそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキレン、直接結合、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニレン、
【００４２】
【化１５】
2021509682.tif 000017
【００４３】
または
【００４４】
【化１６】
2021509682.tif 000018
【００４５】
であり；
Ｒ１１は水素原子、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールまたは
【００４６】
【化１７】
2021509682.tif 000019
【００４７】
であり；
Ｒ１１ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｚは置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１またはＲ１１ａ）、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ（Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｂ２またはＢ３）、前記置換されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１またはＲ１１ａ）、前記Ｃ６〜Ｃ１４のアリール（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１１ａ）、前記Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリール（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１ａまたはＺ）、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル（Ｒ４ａ）、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニル（Ｒ４ａ）および前記置換されたＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルの置換基はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキル、ハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはカルボキシルの１つまたは複数であり；前記置換基が複数である場合、前記置換基は同じでも異なってもよく；
前記Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリールのヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択され、ヘテロ原子の数は１〜３個であり、ヘテロ原子は同じでも異なってもよく；
＊で表記された炭素は、Ｓ配置のキラル炭素、Ｒ配置のキラル炭素またはアキラル炭素を指す。）
【００４８】
本発明の一つの好ましい実施態様において、置換基がＣ１〜Ｃ４のアルキルである場合、前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４９】
本発明の一つの好ましい実施態様において、置換基がハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルである場合、前記ハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルにおける一つまたは複数の水素がハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換される。前記ハロゲンおよび／またはヒドロキシルにより置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルは、好ましくは、
【００５０】
【化１８】
2021509682.tif 000020
【００５１】
または
【００５２】
【化１９】
2021509682.tif 000021
【００５３】
である。
【００５４】
本発明の一つの好ましい実施態様において、置換基がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００５５】
本発明の一つの好ましい実施態様において、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル（Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１及びＲ１１ａの中）、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルコキシ（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｂ２及びＢ３の中）、前記置換されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル（Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１及びＲ１１ａの中）、前記Ｃ６〜Ｃ１４のアリール（Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１ａ及びＺの中）、前記Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリール（Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１ａ及びＺの中）、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル（Ｒ４ａ）、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニル（Ｒ４ａ）及び前記置換されたＣ２〜Ｃ８ヘテロシクリルにおける置換基はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノまたはメルカプトから選ばれる一つまたは複数である。
【００５６】
本発明の一つの好ましい実施態様において、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１及びＲ１１ａの中）、前記置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ（Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｂ２及びＢ３の中）、前記置換されたＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１およびＲ１１ａの中）、前記Ｃ６〜Ｃ１４のアリール（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１１ａの中）、前記Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリール（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１ａ及びＺの中）、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルケニル（Ｒ４ａ）、前記置換されたＣ２〜Ｃ４のアルキニル（Ｒ４ａ）及び前記置換されたＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルの置換基はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノまたはメルカプトの一つまたは複数である。
【００５７】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６及びＢ７において、前記ハロゲンは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００５８】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１及びＲ１１ａにおいて、前記置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルにおけるＣ１〜Ｃ４のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルの置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルの一つまたは複数であり；前記置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルは、好ましくは、
【００５９】
【化２０】
2021509682.tif 000022
【００６０】
または
【００６１】
【化２１】
2021509682.tif 000023
【００６２】
である。
【００６３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｂ２及びＢ３において、前記置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルコキシにおけるＣ１〜Ｃ４アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００６４】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１１及びＲ１１ａにおいて、前記置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルにおけるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１１ａにおいて、前記置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリールにおけるＣ６〜Ｃ１４のアリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル、アントラセニルまたはフェナントリルである。
【００６５】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１ａ及びＺにおいて、前記置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおけるＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールは、好ましくは、Ｃ２〜Ｃ８のヘテロアリールであり、前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロアリールは、好ましくは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数は１〜２個であり、例えば、ピリジル（例えば、
【００６６】
【化２２】
2021509682.tif 000024
【００６７】
または
【００６８】
【化２３】
2021509682.tif 000025
【００６９】
）、フラニル（例えば、
【００７０】
【化２４】
2021509682.tif 000026
【００７１】
）、チエニル（例えば、
【００７２】
【化２５】
2021509682.tif 000027
【００７３】
）、チアゾリル（例えば、
【００７４】
【化２６】
2021509682.tif 000028
【００７５】
または
【００７６】
【化２７】
2021509682.tif 000029
【００７７】
）、イソチアゾリル（
【００７８】
【化２８】
2021509682.tif 000030
【００７９】
または
【００８０】
【化２９】
2021509682.tif 000031
【００８１】
）、オキサゾリル（例えば、
【００８２】
【化３０】
2021509682.tif 000032
【００８３】
または
【００８４】
【化３１】
2021509682.tif 000033
【００８５】
）、イソキサゾリル（例えば、
【００８６】
【化３２】
2021509682.tif 000034
【００８７】
または
【００８８】
【化３３】
2021509682.tif 000035
【００８９】
）、ピロリル（例えば、
【００９０】
【化３４】
2021509682.tif 000036
【００９１】
）、イミダゾリル（例えば、
【００９２】
【化３５】
2021509682.tif 000037
【００９３】
）、ピラゾリル（例えば、
【００９４】
【化３６】
2021509682.tif 000038
【００９５】
または
【００９６】
【化３７】
2021509682.tif 000039
【００９７】
）、インドリル（例えば、
【００９８】
【化３８】
2021509682.tif 000040
【００９９】
または
【０１００】
【化３９】
2021509682.tif 000041
【０１０１】
）、４−アザインドリル（例えば、
【０１０２】
【化４０】
2021509682.tif 000042
【０１０３】
）、５−アザインドリル（例えば、
【０１０４】
【化４１】
2021509682.tif 000043
【０１０５】
）、６−アザインドリル（例えば、
【０１０６】
【化４２】
2021509682.tif 000044
【０１０７】
）、７−アザインドリル（例えば、
【０１０８】
【化４３】
2021509682.tif 000045
【０１０９】
）、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、１、５−ナフチリジニル、１、６−ナフチリジニル、１、７−ナフチリジニル、１、８−ナフチリジニル、プリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル（例えば、      
【０１１０】
【化４４】
2021509682.tif 000046
【０１１１】
）、ベンゾフラニル（例えば、
【０１１２】
【化４５】
2021509682.tif 000047
【０１１３】
）、ベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾリル（例えば、
【０１１４】
【化４６】
2021509682.tif 000048
【０１１５】
）、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル（例えば、
【０１１６】
【化４７】
2021509682.tif 000049
【０１１７】
）、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルであり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールの置換基は、好ましくは、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルの一つまたは複数であり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールは、好ましくは、
【０１１８】
【化４８】
2021509682.tif 000050
【０１１９】
または
【０１２０】
【化４９】
2021509682.tif 000051
【０１２１】
から選択される。
【０１２２】
隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄがそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成する場合、前記Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、前記Ｃ６〜Ｃ１４のアリール、または、前記Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリールの定義は前記に記載の通りである。
【０１２３】
本発明の一つの好ましい実施態様において、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄがそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成し、かつ、ヘテロ原子がＣまたはＳである場合、Ｃは酸素と一緒になって
【０１２４】
【化５０】
2021509682.tif 000052
【０１２５】
を形成することができ、またはＳは酸素と一緒になって
【０１２６】
【化５１】
2021509682.tif 000053
【０１２７】
または
【０１２８】
【化５２】
2021509682.tif 000054
【０１２９】
を形成することができる。
【０１３０】
本発明の一つの好ましい実施態様において、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄがそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成する場合、前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルは、好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６のテロシクリルである。前記Ｃ２〜Ｃ６の好ましいヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選択され、ヘテロ原子の数は２〜４個であり、好ましくは、２〜３個である。
【０１３１】
本発明の一つの好ましい実施態様において、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄがそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成する場合、前記Ｃ２〜Ｃ８のヘテロシクリルは、好ましくは、
【０１３２】
【化５３】
2021509682.tif 000055
【０１３３】
または
【０１３４】
【化５４】
2021509682.tif 000056
【０１３５】
である。
【０１３６】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５における窒素原子は多くても１個または２個を超えない。
【０１３７】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、
Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄまたはＮであり；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄまたはＮであり；
或いは、Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；
或いは、Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり；およびＡ５はＣＨであり；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり、またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結したＣと一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成し；
或いは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨである。
【０１３８】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０１３９】
【化５５】
2021509682.tif 000057
【０１４０】
であり、または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０１４１】
【化５６】
2021509682.tif 000058
【０１４２】
であり、または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０１４３】
【化５７】
2021509682.tif 000059
【０１４４】
または
【０１４５】
【化５８】
2021509682.tif 000060
【０１４６】
であり、または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になってＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成する。本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０１４７】
【化５９】
2021509682.tif 000061
【０１４８】
または
【０１４９】
【化６０】
2021509682.tif 000062
【０１５０】
であり、好ましくは、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０１５１】
【化６１】
2021509682.tif 000063
【０１５２】
または
【０１５３】
【化６２】
2021509682.tif 000064
【０１５４】
であり；より好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一つは水素で、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０１５５】
【化６３】
2021509682.tif 000065
【０１５６】
または
【０１５７】
【化６４】
2021509682.tif 000066
【０１５８】
であり；あるいは、Ｒ２及びＲ３は同時に置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２及びＲ３の一つは水素で、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【化６５】
2021509682.tif 000067
または
【０１５９】
【化６６】
2021509682.tif 000068
【０１６０】
であり、あるいは、Ｒ２及びＲ３は同時にＣ１〜Ｃ４のアルキルである。本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または
【０１６１】
【化６７】
2021509682.tif 000069
【０１６２】
である。
【０１６３】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ２ａは水素原子、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、好ましくは、Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【０１６４】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、Ｃ２〜Ｃ１０のヘテロアリールである。
【０１６５】
本発明の一つの好ましい実施態様において、Ｒ２ｃにおいて、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルにおける置換基は、好ましくは、ハロゲン及びＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルの一つまたは複数である。本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルである。
【０１６６】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０１６７】
【化６８】
2021509682.tif 000070
【０１６８】
または
【０１６９】
【化６９】
2021509682.tif 000071
【０１７０】
（例えば、アミノ）であり；好ましくは、Ｒ４は水素原子または
【０１７１】
【化７０】
2021509682.tif 000072
【０１７２】
であり；Ｒ５は水素原子である。本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ４ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、
【０１７３】
【化７１】
2021509682.tif 000073
【０１７４】
であり、好ましくは、水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり、さらに好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【０１７５】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ及びＲ４ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルである。
【０１７６】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ４はまた
【０１７７】
【化７２】
2021509682.tif 000074
【０１７８】
であってもよく、ここで、Ｒｐ１及びＲｐ２はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、好ましくは、独立してＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【０１７９】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０１８０】
【化７３】
2021509682.tif 000075
【０１８１】
または
【０１８２】
【化７４】
2021509682.tif 000076
【０１８３】
であり；好ましくは、
【０１８４】
【化７５】
2021509682.tif 000077
【０１８５】
または
【０１８６】
【化７６】
2021509682.tif 000078
【０１８７】
である。本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり、より好ましくは、それぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり、さらに好ましくは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；よりさらに好ましくは、独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【０１８８】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ６ｃ和及びＲ６ｄはＨである。
【０１８９】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり、さらに好ましくは、独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【０１９０】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールである。
【０１９１】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ９は置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【０１９２】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【０１９３】
本発明の一つの好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル
【０１９４】
【化７７】
2021509682.tif 000079
【０１９５】
または
【０１９６】
【化７８】
2021509682.tif 000080
【０１９７】
であり、ここで：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄにおいて、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルにおける置換基はヒドロキシル及びハロゲンから選択され；
Ｒ２及びＲ３は一つは水素で、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０１９８】
【化７９】
2021509682.tif 000081
【０１９９】
または
【０２００】
【化８０】
2021509682.tif 000082
【０２０１】
であり、あるいは、Ｒ２およびＲ３は同時にＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり、Ｒ２ｃにおいて、前記的置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルにおける置換基はハロゲン及びＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルから選ばれる一つまたは複数であり；
Ｒ４は水素原子、
【０２０２】
【化８１】
2021509682.tif 000083
【０２０３】
または
【０２０４】
【化８２】
2021509682.tif 000084
【０２０５】
であり；Ｒ４ａは水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒｐ１及びＲｐ２は独立してＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は
【０２０６】
【化８３】
2021509682.tif 000085
【０２０７】
または
【０２０８】
【化８４】
2021509682.tif 000086
【０２０９】
であり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂは水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ６はＨであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ９は置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；及び
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【０２１０】
本発明の一つの好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してＨ、
【０２１１】
【化８５】
2021509682.tif 000087
【０２１２】
ＣＬ、Ｆ、
【０２１３】
【化８６】
2021509682.tif 000088
【０２１４】
または
【０２１５】
【化８７】
2021509682.tif 000089
【０２１６】
である。
本発明の一つの好ましい実施態様において、
【０２１７】
【化８８】
2021509682.tif 000090
【０２１８】
は、好ましくは、
【０２１９】
【化８９】
2021509682.tif 000091
【０２２０】
【化９０】
2021509682.tif 000092
【０２２１】
【化９１】
2021509682.tif 000093
【０２２２】
または
【０２２３】
【化９２】
2021509682.tif 000094
【０２２４】
である。
【０２２５】
本発明の一つの好ましい実施態様において、
【０２２６】
【化９３】
2021509682.tif 000095
【０２２７】
は、また好ましくは、
【０２２８】
【化９４】
2021509682.tif 000096
【０２２９】
または
【０２３０】
【化９５】
2021509682.tif 000097
【０２３１】
である。
【０２３２】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｂ１は水素原子、シアノ、ハロゲン、メルカプト、アミノ、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、好ましくは、水素原子、シアノ、ハロゲン、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；好ましくは、Ｂ１は水素原子である。
【０２３３】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、シアノ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、アミノ、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；好ましくは、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７は水素原子である。
【０２３４】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７はいずれもＨである。
【０２３５】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｌ及びＫは分はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキレン、直接結合、
【０２３６】
【化９６】
2021509682.tif 000098
【０２３７】
または
【０２３８】
【化９７】
2021509682.tif 000099
【０２３９】
であり、好ましくは、
【０２４０】
【化９８】
2021509682.tif 000100
【０２４１】
直接結合、
【０２４２】
【化９９】
2021509682.tif 000101
【０２４３】
または
【０２４４】
【化１００】
2021509682.tif 000102
【０２４５】
である。
【０２４６】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｌは直接結合である。
【０２４７】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｋは
【０２４８】
【化１０１】
2021509682.tif 000103
【０２４９】
である。
【０２５０】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ１１は水素原子、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルまたは
【０２５１】
【化１０２】
2021509682.tif 000104
【０２５２】
である。
【０２５３】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｒ１１ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルである。
【０２５４】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ６〜Ｃ８のヘテロアリールであり；より好ましくは、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数が１つまたは２つである置換または無置換のＣ６〜Ｃ８のヘテロアリールであり；前記Ｃ６〜Ｃ８のヘテロアリールは、好ましくは、二環縮合環ヘテロアリールであり、より好ましくは、芳香族ヘテロ環縮合芳香族環ヘテロアリールである。
【０２５５】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｚにおいて、前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおける置換基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルから選択される一つ又は複数である。
【０２５６】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｚは、好ましくは、
【０２５７】
【化１０３】
2021509682.tif 000105
【０２５８】
または
【０２５９】
【化１０４】
2021509682.tif 000106
【０２６０】
である。本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、
Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり；及びＡ５はＣ−Ｒ１ｄまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０２６１】
【化１０５】
2021509682.tif 000107
【０２６２】
であり、または、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０２６３】
【化１０６】
2021509682.tif 000108
【０２６４】
または
【０２６５】
【化１０７】
2021509682.tif 000109
【０２６６】
であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル置換または
【０２６７】
【化１０８】
2021509682.tif 000110
【０２６８】
であり；
Ｒ２ａは水素原子、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０２６９】
【化１０９】
2021509682.tif 000111
【０２７０】
または
【０２７１】
【化１１０】
2021509682.tif 000112
【０２７２】
（例えば、アミノ）であり；
Ｒ４ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または
【０２７３】
【化１１１】
2021509682.tif 000113
【０２７４】
であり；
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０２７５】
【化１１２】
2021509682.tif 000114
【０２７６】
または
【０２７７】
【化１１３】
2021509682.tif 000115
【０２７８】
であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｂ１は水素原子、シアノ、ハロゲン、メルカプト、アミノ、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、シアノ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アミノ、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
ＬおよびＫはそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４のアルキレン、直接結合、
【０２７９】
【化１１４】
2021509682.tif 000116
【０２８０】
または
【０２８１】
【化１１５】
2021509682.tif 000117
【０２８２】
であり、好ましくは、
【０２８３】
【化１１６】
2021509682.tif 000118
【０２８４】
直接結合、
【０２８５】
【化１１７】
2021509682.tif 000119
【０２８６】
または
【０２８７】
【化１１８】
2021509682.tif 000120
【０２８８】
であり；
Ｒ１１は水素原子、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、
【０２８９】
【化１１９】
2021509682.tif 000121
【０２９０】
であり；
Ｒ１１ａは水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
及び、Ｚは少なくとも一つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールである。
【０２９１】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、
Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂまたはＮであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃまたはＮであり；およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄまたはＮであり；
あるいは、Ａ１はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり；およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、
【０２９２】
【化１２０】
2021509682.tif 000122
【０２９３】
であり；あるいは、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリル、置換または無置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールを形成し；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０２９４】
【化１２１】
2021509682.tif 000123
【０２９５】
または
【０２９６】
【化１２２】
2021509682.tif 000124
【０２９７】
であり；
Ｒ２ａは水素原子、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素原子または
【０２９８】
【化１２３】
2021509682.tif 000125
【０２９９】
であり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０３００】
【化１２４】
2021509682.tif 000126
【０３０１】
または
【０３０２】
【化１２５】
2021509682.tif 000127
【０３０３】
であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、アミノ、ヒドロキシル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７は水素原子であり；
ＬおよびＫは分はそれぞれ独立して
【０３０４】
【化１２６】
2021509682.tif 000128
【０３０５】
直接結合、
【０３０６】
【化１２７】
2021509682.tif 000129
【０３０７】
または
【０３０８】
【化１２８】
2021509682.tif 000130
【０３０９】
であり；
および、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる一つまたは複数である。
【０３１０】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、
Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；あるいは、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結したＣと一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成し；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、
【０３１１】
【化１２９】
2021509682.tif 000131
【０３１２】
であり；
Ｒ２およびＲ３の中で、一つは水素で、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０３１３】
【化１３０】
2021509682.tif 000132
【０３１４】
または
【０３１５】
【化１３１】
2021509682.tif 000133
【０３１６】
であり；またはＲ２およびＲ３が同時に置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ２ａは水素原子、または、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は水素原子であり；
Ｒ６は水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、
【０３１７】
【化１３２】
2021509682.tif 000134
【０３１８】
または
【０３１９】
【化１３３】
2021509682.tif 000135
【０３２０】
であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、または、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル、または、置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；
Ｂ１は水素原子であり；
Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６およびＢ７は水素原子であり；
Ｌは直接結合あり；
Ｋは
【０３２１】
【化１３４】
2021509682.tif 000136
【０３２２】
であり；
および、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；前記置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる一つまたは複数である。
【０３２３】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、
Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、及びＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、及びＡ５はＣＨであり；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；あるいは、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結したＣ原子と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロアリールを形成し；
あるいは、Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣＨであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、およびＡ５はＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０３２４】
【化１３５】
2021509682.tif 000137
【０３２５】
または
【０３２６】
【化１３６】
2021509682.tif 000138
【０３２７】
であり、ここで：
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄにおいて、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルの置換基はヒドロキシルおよびハロゲンから選ばれる一つまたは複数であり；
Ｒ２及びＲ３の中で、一つは水素で、もう一つは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、
【０３２８】
【化１３７】
2021509682.tif 000139
【０３２９】
または
【０３３０】
【化１３８】
2021509682.tif 000140
【０３３１】
であり、またはＲ２およびＲ３は同時にＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり、Ｒ２ｃにおいて、前記置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキルにおける置換基はハロゲン及びＣ３〜Ｃ８のシクロアルキルから選ばれる一つまたは複数であり；
Ｒ４は水素原子、
【０３３２】
【化１３９】
2021509682.tif 000141
【０３３３】
または
【０３３４】
【化１４０】
2021509682.tif 000142
【０３３５】
であり；Ｒ４ａは水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒｐ１及びＲｐ２は独立してＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は
【０３３６】
【化１４１】
2021509682.tif 000143
【０３３７】
または
【０３３８】
【化１４２】
2021509682.tif 000144
【０３３９】
であり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂは水素原子、または、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ６はＨであり；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、または、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ９は置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６及びＢ７は水素原子であり；
Ｌは直接結合であり；
Ｋは
【０３４０】
【化１４３】
2021509682.tif 000145
【０３４１】
であり；
及び、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおける置換基はハロゲン、または、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる一つまたは複数である。
【０３４２】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、
Ａ１はＣＨであり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣＨであり；Ａ４はＣＨであり、及びＡ５はＣＨであり；
Ｒ１ａはヒドロキシル、または、
【０３４３】
【化１４４】
2021509682.tif 000146
【０３４４】
であり；
Ｒ２及びＲ３の中で、一つは水素で、もう一つは
【０３４５】
【化１４５】
2021509682.tif 000147
【０３４６】
または
【０３４７】
【化１４６】
2021509682.tif 000148
【０３４８】
であり；Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；Ｒ２ｃは置換または無置換のＣ１〜Ｃ４のアルキル、またはＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり、Ｒ２ｃにおいて、前記置換されたＣ１〜Ｃ４におけるアルキルの置換基はハロゲンから選ばれる一つまたは複数であり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６及びＢ７は水素原子であり；
Ｌは直接結合であり；
Ｋは
【０３４９】
【化１４７】
2021509682.tif 000149
【０３５０】
であり；
および、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含むＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールの置換基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる一つまたは複数である。
【０３５１】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、
Ａ１はＣ−Ｒ１であり；Ａ２はＣ−Ｒ１ａであり；Ａ３はＣ−Ｒ１ｂであり；Ａ４はＣ−Ｒ１ｃであり、及びＡ５はＣ−Ｒ１ｄであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または
【０３５２】
【化１４８】
2021509682.tif 000150
【０３５３】
であり、或いは、隣接した二つのＲ１、Ｒ１ａ；またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ；またはＲ１ｂ、Ｒ１ｃ；またはＲ１ｃ、Ｒ１ｄはそれと連結した原子と一緒になって置換または無置換のＣ２〜Ｃ８のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４は水素原子または
【０３５４】
【化１４９】
2021509682.tif 000151
【０３５５】
であり、ここで、Ｒｐ１及びＲｐ２は独立してＣ１〜Ｃ４のアルキルであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６及びＢ７は水素原子であり；
Ｌは直接結合であり；
Ｋは
【０３５６】
【化１５０】
2021509682.tif 000152
【０３５７】
であり；
および、Ｚは少なくとも１つの窒素原子を含むＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり；前記置換されたＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールにおける置換基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる一つまたは複数である。
【０３５８】
本発明の一つの好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩は以下に記載のいずれかの化合物である。
【０３５９】
【化１５１】
2021509682.tif 000153
【０３６０】
【化１５２】
2021509682.tif 000154
【０３６１】
【化１５３】
2021509682.tif 000155
【０３６２】
【化１５４】
2021509682.tif 000156
【０３６３】
【化１５５】
2021509682.tif 000157
【０３６４】
【化１５６】
2021509682.tif 000158
【０３６５】
ここで、＊で表記された炭素は、Ｓ配置のキラル炭素、Ｒ配置のキラル炭素またはアキラル炭素を指す。
【０３６６】
本発明はさらに以下の化合物のＳ配置またはＲ配置を提供し：
【０３６７】
【化１５７】
2021509682.tif 000159
【０３６８】
それは、前記化合物に対してキラルＨＰＬＣ分離することにより取得できる。ここで、前記キラルＨＰＬＣ分離法は、当技術分野のそのような化合物のキラルＨＰＬＣ分離のための従来の方法および条件であり得る。本発明は、好ましくは、以下の方法および条件を選択する：
方法（Ｉ）ＨＰＬＣ分析；条件は、好ましくは、以下の通りである：分析カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＯＪ−Ｈ（ＯＪＨ０ＣＥ−ＶＤ０４６）（０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３Ｒ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）またはＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）またはＣｈｉｒａｄｅｘ（５μｍ、４．０×２５０ｍｍ）またはＵｌｔｒｏｎ  ＥＳ−ＯＶＭ４．６×２５０ｍｍ）で、移動相はＭｅＯＨ／ＤＥＡ（またはＭｅＯＨ／ギ酸アンモニウム、または、ＭｅＯＨ／酢酸アンモニウム、またはＭｅＯＨ／アンモニア水）＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）（等溶媒溶離）で；流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎで；注入量は１０．０ｕＬで；検出波長はＵＶ２５４Ｎｍ（またはＵＶ２１４ｎｍ）で；カラム温度は３５℃（実際のニーズに応じて、カラム温度を３０℃〜４０℃の範囲で選択することができる）であり；ここで、保持時間を６．１７分にして、第一配置の化合物を得、保持時間を８．７４分にして、第二配置の化合物を得（その中で、第一配置の化合物の旋光度は［α］Ｄ２０＝＋３４（ｃ０．５、ＣＨ３ＯＨ）で、第二配置の化合物の旋光度は［α］Ｄ２０＝−３２（ｃ０．５、ＣＨ３ＯＨ）である）；
方法（ＩＩ）ＨＰＬＣ分取；条件は、好ましくは、以下の通りである：分取カラムはＣＨＩＲＡＬＣＥＯＪ（５．０ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ）で、移動相はＭｅＯＨ／ＤＥＡ（またはＭｅＯＨ／ギ酸アンモニウム、または、ＭｅＯＨ／酢酸アンモニウム、またはＭｅＯＨ／アンモニア水）＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）で；流速は６０．０ｍＬ／ｍｉｎで；検出波長はＵＶ２１４ｎｍ（またはＵＶ２５４ｎｍ）で；カラム温度は３５℃（実際のニーズに応じて、カラム温度を３０℃〜４０℃の範囲で選択することができる）である。
【０３６９】
本発明において、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物のＳ配置またはＲ配置はいずれも前記のＨＰＬＣ分離方法を参考にして取得できる。
【０３７０】
本発明はさらに前記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物のＳ配置またはＲ配置の分離方法を提供し、その方法は以下のステップを含む：前記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール化合物を、分析ＨＰＬＣまたは分取ＨＰＬＣで分離できる。
【０３７１】
前記分析ＨＰＬＣ方法および前記分取ＨＰＬＣ方法において、前記移動相は、好ましくは、アルコール系溶媒及び有機アミンの混合溶液である。前記アルコール系溶媒は、好ましくは、メタノールであり、前記有機アミンは、好ましくは、ジエタノールアミン、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、およびアンモニア水の１つまたは複数である。前記混合溶液において、アルコール系溶媒と有機アミンの容積比は、好ましくは、１０００：１である。前記分析ＨＰＬＣ方法は、好ましくは、等溶媒溶離法である。
【０３７２】
前記分析ＨＰＬＣ方法において、移動相以外に、他のクロマトグラフィー条件は、いずれも当技術分野で使用される分析ＨＰＬＣ方法の通常の条件である可能性がある。本発明では、好ましくは、以下の通りである：
ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、好ましくは、ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−２０ＡＤクロマトグラフィー、ＣＰ−ＨＰＬＣ−０５クロマトグラフィー、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００／１２６０クロマトグラフィー、またはＷａｔｅｒｓＥ２６９５クロマトグラフィーである。分析カラムは、好ましくは、ＣＨＩＲＡＬＣＥＯＪ−Ｈ（ＯＪＨ０ＣＥ−ＶＤ０４６）（０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３Ｒ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、Ｃｈｉｒａｄｅｘ（４．０×２５０ｍｍ）、またはＵｌｔｒｏｎ  ＥＳ−ＯＶＭ４．６×２５０ｍｍである。流速は、好ましくは、０．５〜１．５ｍＬ／ｍｉｎで、より好ましくは、１．０ｍＬ／ｍｉｎである。注入量は、好ましくは、５〜２０ｕＬで、より好ましくは、１０．０ｕＬである。検出波長はＵＶ２５４ｎｍである。カラム温度は、好ましくは、３０〜４０℃で、より好ましくは、３５℃である。
【０３７３】
前記分取用ＨＰＬＣ方法において、移動相以外に、他のクロマトグラフィー条件は、当技術分野でよく使用される分析ＨＰＬＣ方法の通常の条件である可能性がある。本発明では、好ましくは、以下の通りである：
分取用カラムは、好ましくは、ＣＨＩＲＡＬＣＥＯＪ（５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ）、ＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−ＲＨ（２０ｍｍ×１５０ｍｍ）、またはＵｌｔｒｏｎＥＳ−ＯＶＭ（２０×２５０ｍｍ）である。流速は、好ましくは、５０．０ｍＬ／ｍｉｎ〜１００．０ｍＬ／ｍｉｎで、より好ましくは、６０．０ｍＬ／ｍｉｎである。検出波長はＵＶ２１４ｎｍまたはＵＶ２１４ｎｍである。カラム温度、は好ましくは、３０〜４０℃で、より好ましくは、３５℃である。
【０３７４】
分取用ＨＰＬＣのクロマトグラフィーは、好ましくは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００／１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＩＩ分取用液体クロマトグラフィー、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＬＣ−２０ＡＰクロマトグラフィー、またはＷａｔｅｒｓ２５４５クロマトグラフィーである。注入量は特に限定されず、通常、選択した実際の調製カラムに応じて選択する。
【０３７５】
本発明は、さらに前記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物の調製方法を提供する。
【０３７６】
一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｌが直接結合で、Ｋが
【０３７７】
【化１５８】
2021509682.tif 000160
【０３７８】
である場合、当該化合物は以下の方法一で調製し、方法一は、化合物Ｉ−Ｍと
【０３７９】
【化１５９】
2021509682.tif 000161
【０３８０】
を以下に示す還元アミノ化反応を通じて、化合物Ｉ−Ａを調製するステップを含み；
【０３８１】
【化１６０】
2021509682.tif 000162
【０３８２】
ここで、Ｂ１〜Ｂ７、Ａ１〜Ａ５、Ｚ及び＊の定義は前記の通りである。
【０３８３】
例えば、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｌが直接結合で、Ｋが
【０３８４】
【化１６１】
2021509682.tif 000163
【０３８５】
である場合、当該化合物は以下の合成経路１及び２で調製される：
経路１：
【０３８６】
【化１６２】
2021509682.tif 000164
【０３８７】
ここで、Ａ１〜Ａ５及びＺの定義はいずれも前記に記載の通りであって；置換されたアルデヒドＭ−１はＷｉｔｔｉｇ反応を通じてＭ−２を得、次に置換されたベンジルアミンとのσ−１、３付加反応により５員環Ｍ−３の形成し、ベンジルを除去することによりＭ−４を得た後、対応するアリールホルムアルデヒドと還元的アミノ化反応することにより生成物を得る。
経路２：
【０３８８】
【化１６３】
2021509682.tif 000165
【０３８９】
ここで、Ａ１〜Ａ５及びＺの定義はいずれも前記に記載の通りであって；置換されたブロマイドＴ１とＴ２はＳｕｚｕｋｉ反応を通じてＴ３を得、水素化してＴ４を得、Ｂｏｃを除去してから、対応するアリールホルムアルデヒドと還元的アミノ化反応することにより生成物を得る。
【０３９０】
一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、Ｚが少なくとも１つの窒素原子を含む置換または無置換のＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールである場合、当該化合物は以下の方法二で調製し、方法二は、化合物Ｉ−Ｍａを以下に示す脱アミノ保護基反応を実行することで、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物を得るステップを含み；
【０３９１】
【化１６４】
2021509682.tif 000166
【０３９２】
ここで、Ｌ、Ｚ、Ｋ、Ｂ１〜Ｂ７、Ａ１〜Ａ５、Ｚおよび＊の定義は前記に記載の通りであり；化合物Ｉ−Ｍａにおいて、Ｇはアミノ保護基であり、ここで、ＧはＺの窒素原子と連結する。
【０３９３】
例えば、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物において、以下の合成経路で調製することができる：
【０３９４】
【化１６５】
2021509682.tif 000167
【０３９５】
ここで、Ｒ２ａの定義は前記に記載の通りであり、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素であり、Ｙはアミノ保護基である。
【０３９６】
ハロゲンにより置換されたフェニルテトラヒドロピロールＰ−１はニトロ化反応によってメタニトロ化生成物Ｐ−２を得、再び・Ｎで保護されたインドールホルムアルデヒドＰ−３と還元アミン化反応してＰ−４を得、ニトロを水素化還元させると同時にハロゲンを除去してＰ−５を得、対応するアシクロライドＰ−６と反応して対応するアミドＰ−７を得た後、保護基を除去して生成物を得る。
【０３９７】
本発明は、さらに前記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩、及び薬的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０３９８】
本発明はさらに一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位体化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステルまたは薬学的に許容される塩、及びその他の治療薬物を含む薬学的組成物を提供する。前記その他の治療薬物は、ドーパミン受容体、ドーパミン輸送体機能障害に関連する病変及び中枢神経系疾患を治療または予防するために使用される薬物を含むが、これらに限定されない。ドーパミン受容体、ドーパミン輸送体機能障害に関連する病変及び中枢神経系疾患は、統合失調症、統合失調症関連の陽性、陰性、認知障害、統合失調感情障害、双極性障害、躁症、うつ病、不安障害、認知症、記憶力不足及びモノマニアおよび／または妄想に関連する精神病を含むが、これらに限定されない。
【０３９９】
本発明の薬学的組成物は、錠剤、カプセル、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末、顆粒、ロゼンジ、乳剤、シロップ、クリーム、軟膏剤、坐剤又は注射剤などのいずれの広範囲の剤形に調製することができる。
【０４００】
本発明の薬学的組成物は、経口、局所（口腔吸収および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、脊髄腔内、硬膜外、鼻腔内、及びが必要な場合の局所的な治療、病変内投与などのいずれの適用の手段で投与することができる。非経口注入は筋肉内、静脈内、動脈内及び皮下投与を含む。
【０４０１】
本発明はさらに、Ｄ２受容体及びＤＡＴ受容体阻害剤の調製における、一般式（Ｉ）で表されるテトラハイドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位元素化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステル又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０４０２】
本発明はさらに、統合失調症またはそれに関連する疾患を治療または予防する医薬の製造における、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラハイドロピロール系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、同位元素化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬用エステル又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記統合失調症に関連する疾患は、好ましくは、統合失調症関連の陽性、陰性、認知障害、統合失調感情障害、双極性障害、躁症、うつ病、不安障害、認知症、記憶力不足及びモノマニアおよび／または妄想に関連する精神病である。
【０４０３】
本発明において、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラハイドロピロール系化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは、それの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、グルタミン酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩酸性塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、クエン酸塩またはサリチル酸塩である。
【０４０４】
本発明において、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラハイドロピロール系化合物の薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）で表される化合物と有機または無機塩基によって形成される付加塩であってもよい。前記有機または無機塩基はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、アルミニウム、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒバミン、コリン、ベタイン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、ヒドロキシエチルピペラジン、テトラヒドロピロールまたはモルホリンを含むが、これらに限定されない。
【０４０５】
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるテトラハイドロピロール系化合物のエナンチオマーはシス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーを含む。
【０４０６】
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるテトラハイドロピロール系化合物の同位体化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物における化学元素が一つまたは複数の同位体で置き換えられた化合物である。例えば、本発明の構造を有し、「重水素」または「トリチウム」で水素を置き換え、または１８Ｆ同位体でフッ素を置き換え、または１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ同位体で炭素を置き換え、１８Ｏ同位体で酸素を置き換えた化合物は、本発明の範囲内に属する。このような化合物は、例えば、生物学的検出の分析ツールまたはプローブとして使用でき、または疾患のインビボ画像診断のためのトレーサーとして使用でき、または薬力学、薬物動態学、または受容体研究のためのトレーサーとして使用できる。
【０４０７】
本発明の化合物は、作用基で誘導体化されることで、生体内で親化合物に再び転換し得る誘導体を提供することができる。体内で本発明の親化合物を生成することができ、かつ、代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内に属し、薬学的に許容されるプロドラッグおよび薬用エステルが含まれる。
【０４０８】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、受容者に薬物を投与する際、本発明の化合物又はその活性代謝産物又は残留物を直接又は間接的に提供できる任意の無毒性塩、エステル、エステル塩、及びその他の誘導体を指す。
【０４０９】
用語「薬用エステル」は、本発明の化合物の中で、カルボキシルをエステルに転換させる、またはヒドロキシルを他の無機または有機酸で形成されたエステル誘導体に転換させるエステルを指し、無機または有機酸には、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸またはサリチル酸を含むが、これらに限定されない。
【０４１０】
用語「賦形剤」は、食品医薬品局（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で承認されたヒト又は家畜に使用できる任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、分散剤、希釈剤、防腐剤、懸濁剤、安定剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【０４１１】
本発明において、用語シクロアルキルは、好ましくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含むが、それらに限定されない。
【０４１２】
本発明において、用語ヘテロシクリルは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数が１、２、３または４個であるＣ２〜Ｃ８の非芳香環のことを指す。ヘテロシクリルの実例は、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、１、４−ジオキサニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、
【０４１３】
【化１６６】
2021509682.tif 000168
【０４１４】
または
【０４１５】
【化１６７】
2021509682.tif 000169
【０４１６】
を含むが、これらに限定されない。
【０４１７】
本発明において、用語アリールは、好ましくはＣ６〜Ｃ１４アリールで、より好ましくは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。アリールの実例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２、３−ジヒドロインデニル、ビフェニル、フェナントリル、アントラセニル、アセナフチル（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含むが、これらに限定されない。
【０４１８】
本発明において、用語ヘテロアリールは、好ましくは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数が１、２、３または４個であるＣ２〜Ｃ１０のヘテロアリールであり、さらに好ましくは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選択され、ヘテロ原子の数が１、２、３または４個であるＣ２〜Ｃ８のヘテロアリールである。ヘテロアリールの実例はピリジル（例えば、
【０４１９】
【化１６８】
2021509682.tif 000170
【０４２０】
または
【０４２１】
【化１６９】
2021509682.tif 000171
【０４２２】
）、フラニル（例えば、
【０４２３】
【化１７０】
2021509682.tif 000172
【０４２４】
）、チエニル（例えば、
【０４２５】
【化１７１】
2021509682.tif 000173
【０４２６】
）、チアゾリル（例えば、
【０４２７】
【化１７２】
2021509682.tif 000174
【０４２８】
または
【０４２９】
【化１７３】
2021509682.tif 000175
【０４３０】
）、イソチアゾリル（
【０４３１】
【化１７４】
2021509682.tif 000176
【０４３２】
）、オキサゾリル（例えば、
【０４３３】
【化１７５】
2021509682.tif 000177
【０４３４】
または
【０４３５】
【化１７６】
2021509682.tif 000178
【０４３６】
）、イソオキサゾリル（例えば、
【０４３７】
【化１７７】
2021509682.tif 000179
【０４３８】
または
【０４３９】
【化１７８】
2021509682.tif 000180
【０４４０】
）、ピロリル（例えば、
【０４４１】
【化１７９】
2021509682.tif 000181
【０４４２】
）、イミダゾリル（例えば、
【０４４３】
【化１８０】
2021509682.tif 000182
【０４４４】
）、ピラゾリル（例えば、
【０４４５】
【化１８１】
2021509682.tif 000183
【０４４６】
または
【０４４７】
【化１８２】
2021509682.tif 000184
【０４４８】
）、インドリル（例えば、
【０４４９】
【化１８３】
2021509682.tif 000185
【０４５０】
または
【０４５１】
【化１８４】
2021509682.tif 000186
【０４５２】
）、４−アザインドリル（例えば、
【０４５３】
【化１８５】
2021509682.tif 000187
【０４５４】
）、５−アザインドリル（例えば、
【０４５５】
【化１８６】
2021509682.tif 000188
【０４５６】
）、６−アザインドリル（例えば、
【０４５７】
【化１８７】
2021509682.tif 000189
【０４５８】
）、７−アザインドリル（例えば、
【０４５９】
【化１８８】
2021509682.tif 000190
【０４６０】
）、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、１、５−ナフチリジニル、１、６−ナフチリジニル、１、７−ナフチリジニル、１、８−ナフチリジニル、プリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル（例えば、
【０４６１】
【化１８９】
2021509682.tif 000191
【０４６２】
）、ベンゾフラニル（例えば、
【０４６３】
【化１９０】
2021509682.tif 000192
【０４６４】
）、ベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾリル（例えば、
【０４６５】
【化１９１】
2021509682.tif 000193
【０４６６】
）、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル（例えば、
【０４６７】
【化１９２】
2021509682.tif 000194
【０４６８】
）、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【０４６９】
本発明において、用語ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【０４７０】
本発明において、用語アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４７１】
本発明において、用語アルコキシは、酸素架橋によって連結された、前記炭素原子数を有する環状または非環状アルキルを指す。したがって、アルコキシは、前記アルキル及びシクロアルキルの定義を含む。本発明において、アルコキシは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。当業界の常識に違反しない限り、前記各好ましい条件は任意に組み合わせることができ、即ち、本発明のそれぞれの好ましい実例を取得する。
【０４７２】
本発明において、室温は１０〜３０℃を指す。一晩は８〜１５時間を指す。
【０４７３】
本発明で使用される試薬および原材料はすべて市販により得られる。
【０４７４】
本発明のポジティブな進歩の効果は以下の通りである：
本発明のテトラヒドロピロール系化合物は、統合失調症の陽性症状に対してより良好な阻害効果を有し、その作用強度は陽性薬であるオランザピンと同等か、それよりわずかに強い。さらに、本発明の化合物は、Ｄ２受容体およびＤＡＴ受容体に二重の阻害作用を有し、統合失調症を効果的に治療し、且つ、陰性症状および認知機能を効果的に改善できると同時に脊椎の副作用およびプロラクチンの分泌を減少すことができる。
【実施例】
【０４７５】
以下の実施例において、室温は１０〜３０℃を指す。操作温度を具体的に限定しない限り、いずれも室温（例えば、１０〜３０℃）で行われることを指す。一晩は８〜１５時間を指す。化合物の純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により検出が行われる。Ｍｉｎは分間を指す。
【０４７６】
実施例１
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００２）
ステップ１
１−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジンの合成
【０４７７】
【化１９３】
2021509682.tif 000195
【０４７８】
３−メトキシビニルベンゼン（１０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、１０．３４ｍＬ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．８５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、５５２ｕＬ、０．１ｅｑ）を添加し、０℃でＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（３５．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下し、滴下は３０分以内に完了させた。反応を室温まで加熱し、４８時間撹拌し、反応溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）を添加して３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１あった）で精製して淡黄色の固体（１３ｇ、収率６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）：δ７．３５−７．０８（ｍ、６Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（Ｓ、３Ｈ）、３．５９（Ｓ、２Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０４７９】
ステップ２
３−（３−メトキシフェニル）ピロリジンの合成
【０４８０】
【化１９４】
2021509682.tif 000196
【０４８１】
１−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（１３．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、３．４１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）に添加し、窒素ガスで３回置換し、水素ガスの環境下（５０ＰＳＩ）で室温で４時間撹拌した。濾過し、濾液を蒸発乾固させ、灰白色の固体（７．０ｇ、収率８１％）を得、粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０４８２】
ステップ３
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００１）の合成
【０４８３】
【化１９５】
2021509682.tif 000197
【０４８４】
３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（４．９１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３−インドールホルムアルデヒドをテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．３５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、室温で５時間撹拌した。氷浴下で塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜２０：１であった）で精製して淡黄色の固体（５．５ｇ、収率５１％、純度９６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）：δ９．０５（Ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（Ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．２５（ｍ、３Ｈ）、４．２２（Ｓ、２Ｈ）、３．７８（Ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）：δ１６０．１２、１３６．１７、１３０．１１、１２８．１５、１２７．１８、１２２．６８、１２０．７４、１１９．３６、１１７．４８、１１３．１８、１１２．９５、１１２．４８、５８．３３、５８．３０、５５．４７、４９．３９、４２．８２；高分解能質量分析ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０７．１８１０、測定値：３０７．１８０２；ＨＰＬＣ純度：９６．４％。
【０４８５】
ステップ４
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００２）の合成
【０４８６】
【化１９６】
2021509682.tif 000198
【０４８７】
化合物１−（インドール−３−メチル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、アルゴンガスで３回置換し、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、−２０℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（三臭化ホウ素含有量１７％、３．２３ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度を維持しながら３０分間撹拌した。その後、反応溶液を室温まで上げ、一晩撹拌反応させた。反応終了後、反応システムを−２０℃に冷却し、メタノール（３ｍＬ）をゆっくりと滴下して反応をクエンチさせ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で３回洗浄した後、水相と有機相を全部濃縮した後、メタノールを添加して溶解させ、無機塩を吸引除去し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して目的化合物（４８０ｍｇ、収率７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）：δ８．３７（Ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．３、１１．７、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．６１（Ｓ、１Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９３．１６５４、測定値：２９３．１６５３；ＨＰＬＣ純度：９７．５％。
【０４８８】
前記得られたラセミ体化合物は、以下の方法でキラルＨＰＬＣ分離することができた。
分析方法：
【０４８９】
【表１】
2021509682.tif 000199
【０４９０】
ピーク１（ＭＤＣ−１６１５０２−０１０）：ＲＴ＝６．１７ｍｉｎ、［α］Ｄ２０＝＋３４（ｃ０．５、ＣＨ３ＯＨ）；ピーク２（ＭＤＣ−１６１５０２−０１１）：ＲＴ＝８．７４ｍｉｎ、［α］Ｄ２０＝−３２（ｃ０．５、ＣＨ３ＯＨ）。
調製条件：
【０４９１】
【表２】
2021509682.tif 000200
【０４９２】
実施例１に記載された方法を参照し、異なる置換されたスチレンを原料として使用て、表１に列挙された化合物を製造することができた。
【０４９３】
【表３】
2021509682.tif 000201
【０４９４】
【表４】
2021509682.tif 000202
【０４９５】
【表５】
2021509682.tif 000203
【０４９６】
【表６】
2021509682.tif 000204
【０４９７】
表２のように、フェノール性ヒドロキシル置換を有する化合物はアルキル酸無水物と反応させてエステルを製造することができる：
【０４９８】
【表７】
2021509682.tif 000205
【０４９９】
実施例２
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−アセチルアミノフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００３）
【０５００】
ステップ１
３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピロリジンの合成
【０５０１】
【化１９７】
2021509682.tif 000206
【０５０２】
３−（２−クロロフェニル）ピロリジン塩酸塩（９００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５ｍＬ）に溶解させ、−１５℃下で発煙硝酸（１．０ｍＬ）を滴下し、低温を維持しながら１時間攪拌した。氷浴下で反応溶液を氷水（１５０ｍＬ）に滴下し、１ＮＮａＯＨ溶液でｐＨを８〜９に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状液体（９００ｍｇ、粗収率９６％）を得、粗生成物はそのまま次の工程に使用した。１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２６（Ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｐ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ１４６．８９、１４２．４４、１４１．０６、１３０．５６、１２２．５９、１２２．４５、５２．３３、４６．５８、４１．３７、３２．４４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２ＣＬＮ２Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２２７．０５８２、測定値：２２７．０５８３。
【０５０３】
ステップ２
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピロリジンの合成
【０５０４】
【化１９８】
2021509682.tif 000207
【０５０５】
３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン（９００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−インドールホルムアルデヒド（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸（２４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して黄色の油状液体（１．４ｇ、収率７７％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７ＣＬＮ３Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５６．１６８５、測定値：４５６．１６７４。
【０５０６】
ステップ３
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−アミノフェニル）ピロリジンの合成
【０５０７】
【化１９９】
2021509682.tif 000208
【０５０８】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン（１．４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１．４ｇ、１０％）を添加し、水素ガスの環境（２０ＰＳＩ）下で室温で２時間攪拌した。濾過し、濾液を濃縮して褐色の油状液体（１．１ｇ、粗収率９２％）を得、粗生成物をそのまま次の反応に使用した。１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ、ＭｅｔＨａＮＯＬ−ｄ４）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（Ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（Ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ＡＢｑ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７０（Ｓ、９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９２．２３３３、測定値：３９２．２３３４。
【０５０９】
ステップ４
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−アセチルアミノフェニル）ピロリジンの合成
【０５１０】
【化２００】
2021509682.tif 000209
【０５１１】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−アミノフェニル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化アセチル（３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して無色の油状液体（９０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３Ｏ３＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３４．２４３８、測定値：４３４．２４２４。
【０５１２】
ステップ５
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−アセチルアミノフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００３）の合成
【０５１３】
【化２０１】
2021509682.tif 000210
【０５１４】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−アセチルアミノフェニル）ピロリジン（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して白色の固体（３５ｍｇ、収率５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅｔＨａＮＯＬ−ｄ４）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（Ｓ、１Ｈ）、７．５７（Ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ＡＢｑ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（Ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３４．１９１４、測定値：３３４．１９２５；ＨＰＬＣ純度：９７．７％（ＲＴ＝１３．８２ｍｉｎ、λ＝２５４Ｎｍ）。
【０５１５】
分取用液体クロマトグラフィー精製条件：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８カラム（２５０×２０ｍｍ、粒径５μＭ）；水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）／メタノール（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）による勾配溶出；流速は１０．０ｍＬ／分であった。
【０５１６】
実施例３
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−メタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００５）
【０５１７】
ステップ１
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−メタンスルホンアミドフェニル）ピロリジンの合成
【０５１８】
【化２０２】
2021509682.tif 000211
【０５１９】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−アミノフェニル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホニルクロライド（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して無色の油状液体（７０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７０．２１０８、測定値：４７０．２１１１。
【０５２０】
ステップ２
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−メタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００５）の合成
【０５２１】
【化２０３】
2021509682.tif 000212
【０５２２】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−メタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、白色の固体（２５ｍｇ、収率４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ、ＭｅｔＨａＮＯＬ−ｄ４）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（Ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ＡＢｑ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（Ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１６（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７０．１５８４、測定値：３７０．１５９０；ＨＰＬＣ純度：９５．７％（ＲＴ＝１３．４２ｍｉｎ、λ＝２８０Ｎｍ）。
【０５２３】
分取用液体クロマトグラフィー精製条件：ＳＨＩｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８カラム（２５０×２０ｍｍ、粒径５μＭ）；水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）／メタノール（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）による勾配溶出；流速は１０．０ｍＬ／分であった。
【０５２４】
実施例４
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−トリフルオロエタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００６）
【０５２５】
ステップ１
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−トリフルオロエタンスルホンアミドフェニル）ピロリジンの合成
【０５２６】
【化２０４】
2021509682.tif 000213
【０５２７】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−アミノフェニル）ピロリジン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピリジン（６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロエタンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して無色の油状液体（７０ｍｇ、収率５７％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３８．１９８２、測定値：５３８．１９６９。
【０５２８】
ステップ２
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−トリフルオロエタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００６）の合成
【０５２９】
【化２０５】
2021509682.tif 000214
【０５３０】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−トリフルオロエタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（３５ｍｇ、収率６２％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８６（Ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（Ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（Ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（Ｓ、１Ｈ）、３．７３（Ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３８．１４５８、測定値：４３８．１４５４；ＨＰＬＣ純化：９８．６％（ＲＴ＝１５．３４ｍｉｎ、λ＝２５４Ｎｍ）。
【０５３１】
分取用液体クロマトグラフィー精製条件：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８カラム（２５０×２０ｍｍ、粒径５μＭ）；水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）／メタノール（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）による勾配溶出；流速は１０．０ｍＬ／分であった。
【０５３２】
実施例５
１−（インドール−３−メチル）−３−［３−（２−チオフェンスルホンアミド）フェニル］ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００８）
【０５３３】
ステップ１
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−［３−（２−チオフェンスルホンアミド）フェニル］ピロリジンの合成
【０５３４】
【化２０６】
2021509682.tif 000215
【０５３５】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−アミノフェニル）ピロリジン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、２−チオフェンスルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して無色の油状液体（９０ｍｇ、収率６７％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３８．１８２９、測定値：５３８．１８３４。
【０５３６】
ステップ２
１−（インドール−３−メチル）−３−［３−（２−チオフェンスルホンアミド）フェニル］ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００８）の合成
【０５３７】
【化２０７】
2021509682.tif 000216
【０５３８】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−［３−（２−チオフェンスルホンアミド）フェニル］ピロリジン（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を分高速液体クロマトグラフィーで精製して白色の固体（４５ｍｇ、収率６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ、ＭｅｔＨａＮＯＬ−ｄ４）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（Ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（Ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（Ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３８．１３０４、測定値：４３８．１３０９；ＨＰＬＣ純度：９５．３％（ＲＴ＝１５．５５ｍｉｎ、λ＝２５４Ｎｍ）。
【０５３９】
分取用液体クロマトグラフィー精製条件：ＳＨＩｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８カラム（２５０×２０ｍｍ、粒径５μＭ）；水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）／メタノール（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）による勾配溶出；流速は１０．０ｍＬ／分であった。
【０５４０】
実施例６
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−エタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００９）
【０５４１】
ステップ１
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−エタンスルホンアミドフェニル）ピロリジンの合成
【０５４２】
【化２０８】
2021509682.tif 000217
【０５４３】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−アミノフェニル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、エタンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して無色の油状液体（７０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８４．２２６５、測定値：４８４．２２６３。
【０５４４】
ステップ２
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−エタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−００９）の合成
【０５４５】
【化２０９】
2021509682.tif 000218
【０５４６】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−エタンスルホンアミドフェニル）ピロリジン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を分取用高速液体クロマトグラフィーで精製し、白色の固体（４０ｍｇ、収率７４％）を得た。１ＨＮＭＲ（８００ＭＨｚ、ＭｅｔＨａＮＯＬ−ｄ４）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．２４（Ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（Ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ＡＢｑ、Ｊ＝１６．８、１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｔｄ、Ｊ＝９．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８４．１７４０、測定値：３８４．１７３０；ＨＰＬＣ純度：９５．７％（ＲＴ＝１４．０６ｍｉｎ、λ＝２８０Ｎｍ）。
【０５４７】
分取用液体クロマトグラフィー精製条件：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８カラム（２５０×２０ｍｍ、粒径５μＭ）；水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）／メタノール（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）による勾配溶出；流速は１０．０ｍＬ／分であった。
【０５４８】
実施例２から実施例６の方法を参照して、以下の表３に挙げられた化合物を調製することもできる。
【０５４９】
【表８】
2021509682.tif 000219
【０５５０】
【表９】
2021509682.tif 000220
【０５５１】
実施例７
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０１３）の合成
【０５５２】
ステップ１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロピロールの合成
【０５５３】
【化２１０】
2021509682.tif 000221
【０５５４】
２−クロロ−５−ブロモフェノール（２５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（５６４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐＦ）ＣＬ２（７５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＤＭＦ（６ｍＬ）の中で混合し、窒素ガスの保護下で１００℃で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、順次に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物にカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して淡黄色の固体（２３０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５６＋Ｈ］＋：２４０．０。
【０５５５】
ステップ２
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）−ピロリジンの合成
【０５５６】
【化２１１】
2021509682.tif 000222
【０５５７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）−２、５−ジヒドロピロール（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％）を添加し、Ｈ２（２０Ｐｓｉ）の条件下で室温で一晩攪拌し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を減圧して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）精製して淡黄色の固体（１３０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５６＋Ｈ］＋：２４２．０。
【０５５８】
ステップ３
３−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）−ピロリジンの合成
【０５５９】
【化２１２】
2021509682.tif 000223
【０５６０】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）−ピロリジン（１３０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させし、室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧して除去し、粗生成物を得、次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．０。
【０５６１】
ステップ４
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０１３）の合成
【０５６２】
【化２１３】
2021509682.tif 000224
【０５６３】
前のステップの粗生成物と３−インドールホルムアルデヒド（７６ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を乾燥のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、室温で続いて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）で精製し、次にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、ほぼ白色の固体（８０ｍｇ、収率５６．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．０．ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４４（ｂＳ、１Ｈ）、１０．１７（ｂＳ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（Ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（Ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（Ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０５６４】
実施例８
１−（インドール−３−メチル）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０１４）の合成
【０５６５】
ステップ１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，５−ジヒドロピロールの合成
【０５６６】
【化２１４】
2021509682.tif 000225
【０５６７】
２−クロロ−３−ブロモフェノール（３３８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐＦ）ＣＬ２（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）の中で混合し、窒素ガスの保護下で１００℃で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、順次に水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して淡黄色の固体（３５０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５６＋Ｈ］＋：２４０．０。
【０５６８】
ステップ２
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−ピロリジンの合成
【０５６９】
【化２１５】
2021509682.tif 000226
【０５７０】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２、５−ジヒドロピロール（２２０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加し、Ｈ２（２０Ｐｓｉ）の条件下で室温で一晩攪拌し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を減圧して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１−５／１）で精製して淡黄色の固体（１８０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−５６＋Ｈ］＋：２４２．０。
【０５７１】
ステップ３
３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−ピロリジンの合成
【０５７２】
【化２１６】
2021509682.tif 000227
【０５７３】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−ピロリジン（９０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．０。
【０５７４】
ステップ４
１−（インドール−３−メチル）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０１４）の合成
【０５７５】
【化２１７】
2021509682.tif 000228
【０５７６】
前記ステップの粗生成物と３−インドールホルムアルデヒド（５０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を乾燥のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）で精製し、次にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製してほぼ白色の固体（４５ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．０．ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４３（ｂＳ、１Ｈ）、１０．２３（Ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（Ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（Ｓ、１Ｈ）、３．７９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．１２（ｍ、１Ｈ）。
【０５７７】
実施例９
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−シクロプロピルスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０１５）
【０５７８】
ステップ１
３−ニトロビニルベンゼンの合成
【０５７９】
【化２１８】
2021509682.tif 000229
【０５８０】
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（６４．２ｇ、１５８．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で炭酸カリウム（２７．４ｇ、１９８．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で１時間攪拌した。３−ニトロベンズアルデヒド（２０ｇ、１３２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応系に添加した。窒素ガスの保護下で１１０℃で１６時間攪拌した。減圧して溶媒を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製して黄色の油状液体（１７．８ｇ、収率９０％）を得た。ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ８．２２（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｄｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ１＝１７．２Ｈｚ、Ｊ２＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５８１】
ステップ２
１−ベンジル−３−（３−ニトロフェニル）ピロリジンの合成
【０５８２】
【化２１９】
2021509682.tif 000230
【０５８３】
３−ニトロビニルベンゼン（１３．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、０℃下でＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（４５．７ｇ、１９２．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を滴下し、滴下は３０分以内で完了させた。反応を室温に加熱し、１６時間撹拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して淡黄色の油状液体（２１．５ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．１。
【０５８４】
ステップ３
１−ベンジル−３−（３−アミノフェニル）ピロリジンの合成
【０５８５】
【化２２０】
2021509682.tif 000231
【０５８６】
１−ベンジル−３−（３−ニトロフェニル）ピロリジン（１９．８２ｇ、７０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（５０ｍＬ）とエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、還元鉄粉（３１．３５ｇ、５６１．６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（３０．０４ｇ、５６１．６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）でそれぞれ１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１、１０：１）で精製して淡黄色の油状液体（１３．８ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．０。
【０５８７】
ステップ４
１−ベンジル−３−（３−アミノフェニル）ピロリジンの合成
【０５８８】
【化２２１】
2021509682.tif 000232
【０５８９】
１−ベンジル−３−（３−アミノフェニル）ピロリジン（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ピリジン（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）の中で溶解させ、攪拌しながらシクロプロピルスルホニルクロリド（１２７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、室温で１６時間反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、順次に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して、無色の油状液体（１９０ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０５９０】
ステップ５
３−（３−アミノフェニル）ピロリジンの合成
【０５９１】
【化２２２】
2021509682.tif 000233
【０５９２】
１−ベンジル−３−（３−シクロプロピルスルホンアミドフェニル）ピロリジン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ギ酸アンモニウム（２４７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）をメタノール（３ｍＬ）とアンモニア／メタノール溶液（３ｍＬ、２ｍＯＬ／Ｌ）の中で混合し、７０℃の条件下で１６時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、１０／１）で精製して白色の固体（５０ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０５９３】
ステップ６
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−シクロプロピルスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０１５）の合成
【０５９４】
【化２２３】
2021509682.tif 000234
【０５９５】
３−（３−シクロプロピルスルホンアミドフェニル）ピロリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３−インドールホルムアルデヒド（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を乾燥のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、室温で２時間撹拌し続けた。反応溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して白色の固体（２５ｍｇ、収率３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅｔＨａＮＯＬ−ｄ４）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（Ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（Ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、３Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．８９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．２。
【０５９６】
実施例１０
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−シクロブチルメチルスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０１７）
【０５９７】
ステップ１
１−ベンジル−３−（３−シクロブチルメチルスルホンアミドフェニル）ピロリジンの合成
【０５９８】
【化２２４】
2021509682.tif 000235
【０５９９】
１−ベンジル−３−（３−アミノフェニル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ピリジン（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）の中で混合し、攪拌しながらシクロブチルメタンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、室温で一晩反応させ、反応終了後、減圧して溶媒を除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、順次に水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して淡黄色の固体（１６０ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．０。
【０６００】
ステップ２
３−（３−シクロブチルメチルスルホンアミドフェニル）ピロリジンの合成
【０６０１】
【化２２５】
2021509682.tif 000236
【０６０２】
１−ベンジル−３−（３−シクロブチルメチルスルホンアミドフェニル）ピロリジン（６２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ギ酸アンモニウム（８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、８ｅｑ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）をメタノール（５ｍＬ）の中で混合し、７０℃の条件下で３時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、１０／１）で精製して白色の固体（４０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．０。
【０６０３】
ステップ３
１−（インドール−３−メチル）−３−（３−シクロブチルメチルスルホンアミドフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０１７）の合成
【０６０４】
【化２２６】
2021509682.tif 000237
【０６０５】
３−（３−シクロブチルメチルスルホンアミドフェニル）ピロリジン（４０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３−インドールホルムアルデヒド（２５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を乾燥のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．１ｍＬ）を添加して、室温で２時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、室温で２時間撹拌し続た。反応溶液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して白色の固体（２８ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．０；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４３（ｂＳ、１Ｈ）、９．７５（Ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（Ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、４Ｈ）、４．５８（Ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．８７（ｍ、４Ｈ）。
【０６０６】
実施例１１
１−（３−インドリルメチル）−３−（３−ジエトキシホスホリルオキシフェニル）ピロリジン（ＭＤＣ−１６１５０２−０３０）
【０６０７】
【化２２７】
2021509682.tif 000238
【０６０８】
３−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（１．６５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−インドールホルムアルデヒド（２．７５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．６０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ  ２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧濃縮して除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）で精製して淡黄色の固体（３．５ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
【化２２８】
2021509682.tif 000239
【０６１０】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を乾燥のアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却し、順次にジイソプロピルエチルアミン（２６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジン（１３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（７８６ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、及びジエチルホスファイト（２１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、順次に水（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、減圧して溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル／エタノール＝１２／３／１−４／３／１）で精製して淡黄色の固体（３６０ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
【化２２９】
2021509682.tif 000240
【０６１２】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−ジエトキシホスホリルオキシフェニル）ピロリジン（３００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、トリエチルアミン塩基性化システムを追加し、再び減圧して溶媒を除去し、分取用の液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−酢酸）で精製して淡黄の色粘性固体（１８０ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（Ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（Ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（Ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．２３（ｍ、６Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０６１３】
実施例１２（ＭＤＣ−１６１５０２−０３１）
ステップ１
【０６１４】
【化２３０】
2021509682.tif 000241
【０６１５】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリドン（１５ｇ、８０．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１Ｌの３つ口反応フラスコに入れ、窒素ガスで３回置換し、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加し、−７８℃に冷却した。次に、リチウムビストリメチルシリルアミド（１２１ｍＬ、１Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと添加し、温度を維持しながら１時間撹拌した。次に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４３．４ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）に溶解させ、反応系の中にゆっくりと添加した後、反応溶液を室温まで加熱し、一晩攪拌反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（８０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して６０ｇの黄色の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
ステップ２
【０６１７】
【化２３１】
2021509682.tif 000242
【０６１８】
３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔブチルの粗生成物（６ｇ）、ピナコールホウ酸塩（２．４５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、酢酸カリウム（１．３２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（１３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで３回置換し、９５℃まで加熱し、温度を維持しながら５時間攪拌した。反応溶液に水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、次に毎回飽和食塩水（８０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黒色の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
ステップ３
【０６２０】
【化２３２】
2021509682.tif 000243
【０６２１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（１２２０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、５−ブロモ−２−フルオロフェノール（９７０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（２．１１ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ．０．０２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、９０℃に加熱し、一晩撹拌反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、毎回飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して白色の目的化合物（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
【０６２２】
【化２３３】
2021509682.tif 000244
【０６２３】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を添加し、水素ガス（１５Ｐｓｉ）の環境下で１６時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体（４５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、８９．３％収率）を得た。粗生成物は直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
【０６２４】
【化２３４】
2021509682.tif 000245
【０６２５】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮して白色の固体（２８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率：９６．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
ステップ６
【０６２７】
【化２３５】
2021509682.tif 000246
【０６２８】
３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（１７０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドールホルムアルデヒド（２３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７９５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して白色の固体（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率：３８．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
ステップ７
【０６３０】
【化２３６】
2021509682.tif 000247
【０６３１】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して白色の固体（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率：６２％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（Ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｂＲＳ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（Ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（Ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．８２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  ｍｅｔｈｏｄ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８  ｃｏｌｕｍｎ（２５０×５０ｍｍ、ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ５μＭ）；０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ／０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ  ｉｎ  ＡＣＮ  ｇｒａｄｉｅｎｔｅｌｕｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ＝４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０６３２】
実施例１３（ＭＤＣ−１６１５０２−０３２）
ステップ１
【０６３３】
【化２３７】
2021509682.tif 000248
【０６３４】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（５８４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３−ジフルオロメチルブロモベンゼン（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ．０．０２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、９０℃に加熱し、一晩撹拌反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して目的の化合物（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、６９．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６３５】
ステップ２
【０６３６】
【化２３８】
2021509682.tif 000249
【０６３７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ジフルオロメチルフェニル）−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を添加し、水素ガス（１５ＰＳＩ）の環境下で室温で１６時間攪拌した。濾過し、濾液を濃縮して白色の固体（３７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９１．８％の収率）を得、粗生成物を次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６３８】
ステップ３
【０６３９】
【化２３９】
2021509682.tif 000250
【０６４０】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ジフルオロメチルフェニル）ピロリジン（３７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮して褐色の油状物（２４５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率：９９．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６４１】
ステップ４
【０６４２】
【化２４０】
2021509682.tif 000251
【０６４３】
３−（３−ジフルオロメチルフェニル）ピロリジン（２４５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−インドールホルムアルデヒド（３０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に溶解させ、室温で酢酸（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール１０：１）で精製して白色の固体（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率：５３．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
ステップ５
【０６４５】
【化２４１】
2021509682.tif 000252
【０６４６】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（３−ジフルオロメチルフェニル）ピロリジン（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して白色の固体（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率：７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（Ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂＲＳ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（Ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．００（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  ｍｅｔｈｏｄ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８ｃｏｌｕｍｎ（２５０×５０ｍｍ、ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ５μＭ）；０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ／０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ  ｉｎ  ＡＣＮ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ＝４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０６４７】
実施例１４（ＭＤＣ−１６１５０２−０３３）
【０６４８】
【化２４２】
2021509682.tif 000253
【０６４９】
３−ブロモフェノール（１３．６ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（１６．８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２３．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換して酸素を除去し、続いて９５℃に加熱して１６時間反応させた。反応系を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、順次に水（３００ｍＬ×２）、飽和食塩水（２００ｍＬ×５）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、２／１、酢酸エチル）で精製して淡黄色の固体（３．１ｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
【化２４３】
2021509682.tif 000254
【０６５１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（８０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１ａｔｍ）の条件下で室温で３時間攪拌した。濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮して淡黄色の固体（４０２ｍｇ、収率＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０６５２】
【化２４４】
2021509682.tif 000255
【０６５３】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（３８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌し、その後、減圧濃縮してジクロロメタンおよび過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、淡褐色の粘稠な油状物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
【化２４５】
2021509682.tif 000256
【０６５５】
３−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジンの粗生成物（３７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（２２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、室温で４時間攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、順次に分取用シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）と分取用液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−酢酸）を精製して白色の固体（８０ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｂＳ、１Ｈ）、９．２３（Ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝７．０Ｈｚ、Ｊ３＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、Ｊ３＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（Ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０６５６】
実施例１５（ＭＤＣ−１６１５０２−０３４）
【０６５７】
【化２４６】
2021509682.tif 000257
【０６５８】
３−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジンの粗生成物（２１０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロロ［２、３−Ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１１５ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、室温で４時間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、順次に分取用シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）及び分取用液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−酢酸）で精製して白色の固体（６０ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（Ｓ、１Ｈ）、９．２９（Ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ１＝４．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（Ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ１＝７．０Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（Ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０６５９】
実施例１６（ＭＤＣ−１６１５０２−０３５）
ステップ１
【０６６０】
【化２４７】
2021509682.tif 000258
【０６６１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（５８４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン（５００ｍｇ、２．４３ミリモル、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して目的化合物（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５４．９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
ステップ２
【０６６３】
【化２４８】
2021509682.tif 000259
【０６６４】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（３７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１８０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１５ＰＳＩ）の環境下で室温で１６時間攪拌した。濾過し、濾液を濃縮して白色の固体（３５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率９８．８％）を得、粗生成物を次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
ステップ３
【０６６６】
【化２４９】
2021509682.tif 000260
【０６６７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）ピロリジン（３５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮して褐色の油状物（２１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率：９６．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
ステップ４
【０６６９】
【化２５０】
2021509682.tif 000261
【０６７０】
３−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）ピロリジン（２１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−インドールホルムアルデヒド（３１３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール）で精製して白色の固体（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率：２４．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
ステップ５
【０６７２】
【化２５１】
2021509682.tif 000262
【０６７３】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）ピロリジン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して白色の固体（６０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率：８４．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４９−１１．４８（ｍ、１Ｈ）、１０．１３−１０．０８（ｍ、２Ｈ）、８．０７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６２（Ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．９５（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＰＲｅｐ−ＨＰＬＣｍｅｔＨＯｄ：ＳＨＩｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８ｃＯＬｕｍＮ（２５０×５０ｍｍ、ｐａＲｔＩｃＬｅＳＩｚｅ５μＭ）；０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨＩＮＨ２Ｏ／０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨＩＮＡＣＮｇＲａｄＩｅＮｔｅＬｕｔＩＮｇＳｙＳｔｅｍ；ＦＬＯｗＲａｔｅ＝４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０６７４】
実施例１７（ＭＤＣ−１６１５０２−０３６）
ステップ１
【０６７５】
【化２５２】
2021509682.tif 000263
【０６７６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（６１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、６−ブロモインダゾール（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、９０℃に加熱し、反物を一晩撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して目的化合物（３２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６７７】
ステップ２
【０６７８】
【化２５３】
2021509682.tif 000264
【０６７９】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（６−インダゾリル）−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（３２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１６０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１５Ｐｓｉ）の環境下で室温で１６時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して白色の固体（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率：８０．９％）を得、粗生成物を次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６８０】
ステップ３
【０６８１】
【化２５４】
2021509682.tif 000265
【０６８２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（６−インダゾリル）ピロリジン（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮して褐色の油状物（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率：９３．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６８３】
ステップ４
【０６８４】
【化２５５】
2021509682.tif 000266
【０６８５】
３−（６−インダゾリル）ピロリジン（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−インドールホルムアルデヒド（２０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して白色の固体（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率：５６．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６８６】
ステップ５
【０６８７】
【化２５６】
2021509682.tif 000267
【０６８８】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（６−インダゾリル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で０．５時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して白色の固体（１２０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、収率：８０．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（Ｓ、１Ｈ）、１１．４５（Ｓ、１Ｈ）、８．０３（Ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ１＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（Ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、３Ｈ）、４．６２（Ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  ｍｅｔｈｏｄ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８ｃｏｌｕｍｎ（２５０×５０ｍｍ、ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ５μＭ）；０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ／０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ  ｉｎ  ＡＣＮ  ｇｒａｄｉｅｎｔｅｌｕｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍ；ｆｌｏｗｒａｔｅ＝４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０６８９】
実施例１８（ＭＤＣ−１６１５０２−０３７）
ステップ１
【０６９０】
【化２５７】
2021509682.tif 000268
【０６９１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（６１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回交換し、９０℃に加熱し、反応を一晩攪拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して目的化合物（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１３．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６９２】
ステップ２
【０６９３】
【化２５８】
2021509682.tif 000269
【０６９４】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（６−ベンゾイミダゾリル）−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（３２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１６０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１５Ｐｓｉ）の環境下で室温で１６時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して白色の固体（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率：８０．９％）を得、粗生成物を次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６９５】
ステップ３
【０６９６】
【化２５９】
2021509682.tif 000270
【０６９７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（６−ベンズイミダゾリル）ピロリジン（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮して褐色の油状物（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率：９３．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０６９８】
ステップ４
【０６９９】
【化２６０】
2021509682.tif 000271
【０７００】
３−（６−ベンズイミダゾリル）ピロリジン（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドールホルムアルデヒド（２０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して白色の固体（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率：５６．４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７０１】
ステップ５
【０７０２】
【化２６１】
2021509682.tif 000272
【０７０３】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（６−ベンズイミダゾリル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して白色の固体（１２０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、収率：８０．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２８（Ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｂＲＳ、１Ｈ）、８．１３（Ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（Ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＰＲｅｐ−ＨＰＬＣｍｅｔＨＯｄ：ＳＨＩｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８ｃＯＬｕｍＮ（２５０×５０ｍｍ、ｐａＲｔＩｃＬｅＳＩｚｅ５μＭ）；０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨＩＮＨ２Ｏ／０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨＩＮＡＣＮｇＲａｄＩｅＮｔｅＬｕｔＩＮｇＳｙＳｔｅｍ；ＦＬＯｗＲａｔｅ＝４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７０４】
実施例１９（ＭＤＣ−１６１５０２−０３８）
【０７０５】
【化２６２】
2021509682.tif 000273
【０７０６】
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４２１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（６３０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１５７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の中で混合し、窒素ガスで置換して酸素を除去し、その後、１１０℃に加熱して７時間反応させた。反応系を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、順次に水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／エタノール＝４０／３／１〜１６／３／１〜３／３／１）で精製して淡黄色の固体（４５０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７０７】
【化２６３】
2021509682.tif 000274
【０７０８】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−インダゾリル）−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた後、パラジウム炭素（６０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１ａｔｍ）の条件下で室温で１６時間攪拌した。濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去して淡黄色の固体（３０１ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７０９】
【化２６４】
2021509682.tif 000275
【０７１０】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−インダゾリル）ピロリジン（３０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物を乾燥のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−インドールホルムアルデヒド（２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１２ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルプレパラート（ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）で精製して淡黄色の固体（１８０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
【化２６５】
2021509682.tif 000276
【０７１２】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（４−インダゾリル）ピロリジン（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、アンモニアのメタノール溶液を添加してシステムをアルカリ化し、再度減圧して溶媒を除去し、分取用液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−酢酸）で精製して白色の固体（３０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６（Ｓ、１Ｈ）、１１．０９（Ｓ、１Ｈ）、８．２２（Ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（Ｓ、１Ｈ）、７．３９（Ｓ、１Ｈ）、７．３７（Ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（Ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ０、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０７１３】
実施例２０（ＭＤＣ−１６１５０２−０３９）
【０７１４】
【化２６６】
2021509682.tif 000277
【０７１５】
４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．７７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の中で混合し、窒素ガスで置換して酸素を除去し、１００℃に加熱して１６時間反応させた。反応系を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／エタノール＝４０／３／１〜３／３／１）で精製して淡黄色の固体（４５０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７１６】
【化２６７】
2021509682.tif 000278
【０７１７】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ベンズイミダゾリル）−２、５−２ヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（９０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１ａｔｍ）の条件下で室温で４８時間攪拌した。濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して淡褐色の固体（２１０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７１８】
【化２６８】
2021509682.tif 000279
【０７１９】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ベンズイミダゾリル）ピロリジン（２１０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、室温の条件下で２時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物を乾燥のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−インドールホルムアルデヒド（１８０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、分取用シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して淡黄色の固体（４７ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
【化２６９】
2021509682.tif 000280
【０７２１】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（４−ベンズイミダゾリル）ピロリジン（３５ｍｇ、０．０８４０ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、アンモニアのメタノール溶液を添加してシステムをアルカリ化し、再び減圧して溶媒を除去し、分取用液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−酢酸）で精製して白色の固体（１４ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（Ｓ、１Ｈ）、８．０３（Ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）。
【０７２２】
実施例２１（ＭＤＣ−１６１５０２−０４０）
【０７２３】
【化２７０】
2021509682.tif 000281
【０７２４】
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（４２３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（６３０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１５７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の中で混合し、窒素ガスで置換して酸素を除去した後、９６℃に加熱して１６時間反応した。反応系を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ５）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／エタノール＝１６／３／１〜３／３／１）で精製して淡黄色の固体（１００ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７２５】
【化２７１】
2021509682.tif 000282
【０７２６】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（５−ベンゾトリアゾリル）−２、５−２ヒドロキシ−１Ｈ−ピロリジン（９６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１ａｔｍ）の条件下で室温で１６時間攪拌した。濾過してパラジウム炭素を除去し、減圧濃縮して濾液を除去して淡黄色の固体（９６ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７２７】
【化２７２】
2021509682.tif 000283
【０７２８】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（５−ベンゾトリアゾリル）ピロリジン（９６．０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物を乾燥のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−インドールホルムアルデヒド（８５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、続いて室温で２時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、分取用シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）で精製して淡黄色の固体（６５ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
【化２７３】
2021509682.tif 000284
【０７３０】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−（５−ベンゾトリアゾリル）ピロリジン（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させた後、アンモニアのメタノール溶液を添加してシステムをアルカリ化し、再び減圧して溶媒を除去し、分取用液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−酢酸）で精製して白色の固体（１８ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（Ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（Ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（Ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ０、１．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０７３１】
実施例２２（ＭＤＣ−１６１５０２−０４１）
ステップ１
【０７３２】
【化２７４】
2021509682.tif 000285
【０７３３】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（４５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、２、３−ジカルボニル−４−ブロモインドール（４９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の中で溶解させ、窒素ガスで３回置換し、９０℃に加熱し、反応を一晩撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、毎回飽和食塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して目的化合物（１５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、２８．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７３４】
ステップ２
【０７３５】
【化２７５】
2021509682.tif 000286
【０７３６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−（２，３−ジカルボニルインドリル）］−２，５ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（１５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（８０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１５ＰＳＩ）の環境下で室温で１６時間攪拌した。濾過し、濾液を濃縮して黄色の固体（９０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、５９．７％の収率）を得、粗生成物を次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ−５６］＋；
【０７３７】
ステップ３
【０７３８】
【化２７６】
2021509682.tif 000287
【０７３９】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−（２−カルボニル−３−ヒドロキシインドリル）］ピロリジン（９０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮して褐色の油状物（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率：８０．７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７４０】
ステップ４
【０７４１】
【化２７７】
2021509682.tif 000288
【０７４２】
３−［４−（２−カルボニル−３−ヒドロキシインドリル）］ピロリジン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドールホルムアルデヒド（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で酢酸（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して黄色の固体（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率：４８．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７４３】
ステップ５
【０７４４】
【化２７８】
2021509682.tif 000289
【０７４５】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−［４−（２−カルボニル−３−ヒドロキシインドリル）］ピロリジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、ＤｅＳＳ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（７３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で溶解させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をＴＬＣプレート（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）で精製して黄色の固体（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率：６１．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ６
【０７４６】
【化２７９】
2021509682.tif 000290
【０７４７】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−［４−（２，３−ジカルボニルインドリル）］ピロリジン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解（２ｍＬ）させた後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で０．５時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して黄色の固体（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率：８２．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９８（ｂＲＳ、１Ｈ）、１０．８７（Ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  ｍｅｔｈｏｄ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＧＩＳＴＣ１８ｃｏｌｕｍｎ（２５０×５０ｍｍ、ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ５μＭ）；０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ／０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ  ｉｎ  ＡＣＮ  ｇｒａｄｉｅｎｔｅｌｕｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍ；Ｆｌｏｗｒａｔｅ＝４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０７４８】
実施例２３（ＭＤＣ−１６１５０２−０４２）
【０７４９】
【化２８０】
2021509682.tif 000291
【０７５０】
６−ブロモイサチン（５４０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（７００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１８０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．５３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の中で混合し、窒素ガスで置換して酸素を除去し、続いて９３℃で２時間加熱した。反応系を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、順次に水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ×５）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して淡黄色の固体（１０６ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７５１】
【化２８１】
2021509682.tif 000292
【０７５２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［６−（２、３−ジカルボニルインドリル）］−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（１０６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（２１ｍｇ）を添加し、水素ガス（１ａｔｍ）の条件下で室温で１６時間攪拌した。濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去して淡黄色の固体（１００ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０７５３】
【化２８２】
2021509682.tif 000293
【０７５４】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［６−（２−カルボニル−３−ヒドロキシインドリル）］ピロリジン（３０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物を乾燥のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドールホルムアルデヒド（８０ｍｇ、０．３２６）、酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を乾燥ジクロロメタンに溶解させ、開口の条件下で室温で１６時間撹拌し、減圧して溶媒を除去し、分取用シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）で精製して薄黄色の固体（５０ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
【化２８３】
2021509682.tif 000294
【０７５６】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−［６−（２−カルボニル−３−ヒドロキシインドリル）］ピロリジン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミンを添加してシステムをアルカリ化し、再び減圧して溶媒を除去し、分取用液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−酢酸）で精製して淡黄色の固体（６ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９９（ｂＳ、１Ｈ）、１０．８９（Ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（Ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０７５７】
実施例２４（ＭＤＣ−１６１５０２−０４３）
【０７５８】
【化２８４】
2021509682.tif 000295
【０７５９】
５−ブロモ−１、３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１．３０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．７７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の中で混合し、窒素ガスで置換して酸素を除去し、その後、１００℃に加熱して１６時間反応させた。反応系を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を順次に水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×５）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／エタノール＝１２／３／１、３／３／１）で精製して淡黄色の固体（３００ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
【化２８５】
2021509682.tif 000296
【０７６１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［５−（１、３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン）］−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（３００ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた後、パラジウム炭素（６０ｍｇ）を添加し、水素ガス（１ａｔｍ）の条件下で室温で１６時間攪拌した。濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮して淡黄色の固体（３００ｍｇ、収率＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
【化２８６】
2021509682.tif 000297
【０７６３】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［５−（１、３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン）］ピロリジン（１２０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物を乾燥のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドールカルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルプレパラート（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して淡黄色の固体（６０ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
【化２８７】
2021509682.tif 000298
【０７６５】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−メチル）−３−［５−（１、３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン）］ピロリジン（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌し、減圧して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミンを添加してシステムをアルカリ化し、再び減圧して溶媒を除去し、分取用液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水−酢酸）で精製して白色の固体（２０ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（Ｓ、１Ｈ）、１０．４９（Ｓ、１Ｈ）、１０．４６（Ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔｄ、Ｊ１＝７．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（Ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（Ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０７６６】
生物活性試験
Ｉ、Ｄ２受容体の親和性テスト：Ｄ２受容体に対する前記化合物の親和性は、放射性リガンド競合テストにより検出され、クローンしたＤ２受容体は、ＨＥＫ２９３細胞株で発現した。
【０７６７】
ＩＩ、Ｄ２受容体の機能試験：Ｄ２受容体を拮抗する前記化合物の能力は、カルシウムフローテスト（ＦＬＩＰＲ）により検出された。
【０７６８】
ＩＩＩ、ＤＡＴ受容体の機能試験：ＤＡＴを阻害する前記化合物の能力は、神経伝達物質輸送体吸収テストにより検出された。
【０７６９】
Ｉ、Ｄ２受容体の親和性テスト
１、実験材料
１．１、試薬及び化合物
３Ｈ−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）
Ｔｒｉｓ  ｂａｓｅ（ＳＩＧＭＡ、Ｃａｔ：Ｔ１５０３−１ＫＧ）、１Ｍ溶液に調製し、ｐＨを７．４に調節した。
ＰＥＩ（Ｓｉｇｍａ−Ｐ３１４３）
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０  ｃｏｃｋｔａｉｌシンチレーション液（ＰｅＲｋＩＮＥＬｍｅＲ−６０１３３２９）
７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ＳＩｇｍａ）
ドロペリドール（Ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ、ＳＩＧＭＡ）
【０７７０】
１．２、機器及び消耗品
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｃマイクロウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−６００５１７４）
９６ウェルポリプロピレンプレート（Ａｇｉｌｅｎｔ−５０４２−１３８５）
Ｔｏｐｓｅａｌ−Ａシールフィルム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−６００５２５０）
Ｍｉｃｒｏ  Ｂｅｔａ２マイクロプレート検出器プラットフォーム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
細胞計数器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）
【０７７１】
２、実験ステップ
２．１、バッファーの準備：
実験バッファー：５０ｍｍＴＲＩＳ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、５ｍｍＭｇＣＬ２
洗浄バッファー：５０ｍｍＴＲＩＳ−ＨＣＬｐＨ７．４、使用のために４℃で保管。
【０７７２】
２．２、化合物の準備：
化合物および陽性対照７−ＯＨ−ＤＰＡＴをＤＭＳＯで勾配希釈し、初期濃度はそれぞれ２ｍＭで、１０個の濃度は４倍連続希釈した。９６ウェルプレートの指定された位置に１μＬを移した。
陽性対照群ウェルに１μＬのドロペリドールを添加した（最終濃度１０μＭ）。陰性対照群ウェルに１μＬのＤＭＳＯを添加した。
【０７７３】
２．３、細胞膜の調製：
受容体細胞膜を対応する実験用バッファーで１０μｇ／ウェル、ウェルあたり１００μＬの細胞膜に希釈した。
【０７７４】
２．４、同位体の調製：
３Ｈ−７−ＯＨ−ＤＰＡＴを対応する実験用バッファーで２ｎＭに希釈し、最終濃度は１ｎＭであった。
【０７７５】
２．５、実験ステップ
各ウェルに１００μＬの細胞膜と同位体を添加した後、Ｄ２受容体の反応プレートを室温で１時間インキュベーションした。０．３％のＰＥＩ溶液でＧＦ／Ｃフィルタープレートを３０分以上浸けた。反応終了後、細胞膜を細胞計数器でＧＦ／Ｃフィルタープレートに収集し、冷たい洗浄バッファーで４回洗浄した後、５０℃オーブンで１時間乾燥させた。乾燥したＧＦ／Ｃフィルタープレートの底を密封し、ウェルあたり５０μＬのシンチレーション液を添加し、密封した。ＭｉｃｒｏＢｅｔａでデータを読み取り、データはＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０で分析した。
【０７７６】
３、プロジェクトデータの計算公式：
％阻害率＝１００×［１−（サンプルウェル読み取り値−陰性対照ウェル読み取り値）／（陽性対照ウェル読み取り値−陰性対照ウェル読み取り値）］
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋同位体濃度／Ｋｄ）
【０７７７】
ＩＩ、Ｄ２受容体の機能検査
１、実験材料
１．１、細胞株及び培地
細胞株：ＨＥＫ２９３
ＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
ブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
【０７７８】
１．２、試薬
Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
【０７７９】
１．３、機器
３８４ウェルポリリジンでコーティングされた細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）
３８４ウェル化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）
ＦＬＩＰＲ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）
ＰＯＤ８１０機器（Ｌａｂｃｙｔｅ）
細胞計数器（Ｂｅｃｋｍａｎ、ＶＩ−ｃｅｌｌＸＲ）
マイクロ試薬ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ）
【０７８０】
１．４、参照化合物
Ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ）
【０７８１】
２、実験方法
２．１、試薬の準備
２５０ｍｍＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ溶液の準備：キットの使用説明書に従って、７７ｍｇのｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄに１ｍｇのＦＬＩＰＲ緩衝塩溶液を入れ、使用する直前に調製した。
２Ｘ（８μＭ）Ｆｌｕｏ−４ＤｉｒｅｃｔＴＭローディングバッファーの準備：予め実験で使用するＦｌｕｏ−４ＤｉｒｅｃｔＴＭチューブの数を解凍し、各チューブに１０ｍＬのＦＬＩＰＲ緩衝塩溶液を添加し、０．２ｍＬ２５０ｍｍＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ溶液を添加し、光を避けて５分以上ボルテックスし、使用する直前に調製した。
【０７８２】
２．２、細胞の準備
ａ）液体窒素タンクから１チューブの細胞を取り出し、３７℃のウォーターバスですばやく溶解させた。
ｂ）予め加熱した２０ｍＬ培地の遠心チューブに細胞懸濁液を入れた。
ｃ）室温で１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
ｄ）沈殿させた細胞に影響を与えないように、上澄みをゆっくりと捨てた。
ｅ）１０〜３０ｍＬの培地で細胞を再懸濁し、ピペットで細胞を柔らかくピペティングした。
ｆ）細胞計数器で細胞の生存力と細胞数を計算した。
ｇ）細胞を培地で１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに希釈し、３８４ウェルポリライシンでコーティングされた細胞プレートに２０μＬウェルを接種した。
ｈ）５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで１６〜２０時間インキュベーションした。
【０７８３】
２．３、ＦＬＩＰＲ試験
ａ）化合物用量曲線プレート：試験化合物の初期濃度は２ｍｍであり、１００％のＤＭＳＯでＢｒａｖｏを使用して４倍勾配で１０ポイントを希釈した後、９００ｎＬのＥｃｈｏを化合物プレートに移した。
ｂ）３０μＬのＦＬＩＰＲ緩衝塩溶液を対応する化合物プレートに添加して、準備した。
ｃ）前日準備した細胞プレートをインキュベーターから取り、各ウェルに２０μＬの２ＸＦｌｕｏ−４ＤｉｒｅｃｔＴＭバッファーを入れ、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで室温で５０分間インキュベーションし、室温で１０分間放置した。
ｄ）化合物プレートを取り出し、ピペットチップをしっかりと置き、ＦＬＩＰＲで実行した。
ｅ）ＦＬＩＰＲ機器ソフトウェアを実行し、設定されたプログラムに従って１０μＬの実験用緩衝塩溶液を細胞プレートに添加し、蛍光信号を読み取った。次に、１０μＬの所定の濃度のアゴニストの参照化合物を細胞プレートに添加し、蛍光信号を読み取った。データ読み取った後、ソフトウェアの「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」、「Ｒｅａｄ９０  ｔｏ  Ｍａｘｉｍｕｍ  ａｌｌｏｗｅｄ」方法でデータを出力し、対応する細胞株のＥＣ８０を計算し、６Ｘ  ＥＣ８０の濃度の参照化合物を準備した。
ｆ）ＦＬＩＰＲ機器ソフトウェアを実行し、設定したプログラムに従って、１０μＬの所定の濃度の試験化合物と参照化合物を細胞プレートに添加し、蛍光信号を読み取った。再び１０μＬの６Ｘ  ＥＣ８０濃度の参照化合物のアゴニストを細胞プレートに添加し、蛍光信号を読み取った。
ｇ）データの分析
プロジェクトデータの計算公式：
阻害剤％活性＝１００−（各ウェルの信号値−阻害剤高用量対照群の平均値）／（ＤＭＳＯ対照群の平均値−阻害剤高用量対照群の平均値）×１００％。
【０７８４】
ＩＩＩ、ＤＡＴ輸送体の機能検査
１、実験材料
１．１、試薬と消耗品
神経伝達物質輸送タンパク質再吸収検出キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）
ＨＥＰＥＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｔ＃１５６３０１３０）
ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｔ＃１４０２５１２６）
ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ（Ｃａｔ＃７０３０）
【０７８５】
１．２、検出バッファー
ＨＢＳＳ１Ｘ、ＨＥＰＥＳ２０ｍｍ。
【０７８６】
１．３、ＢＳＡ含有検出バッファー
ＨＢＳＳ１Ｘ、ＨＥＰＥＳ２０ｍｍ、ＢＳＡ０．１％。
【０７８７】
１．４、染料溶液
Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｙｅ  １  ｖｉａｌ、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ  １０ｍＬ。
【０７８８】
１．５、参照化合物
ＢＴＣＰ−Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ）
【０７８９】
１．６、装置
３８４ウェルポリリジンでコーティングされた細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）
ＶＩ−ｃｅｌｌ  ＸＲ生死細胞オートアナライザー（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ）
Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｖｉｃｅｓ）
【０７９０】
２、実験ステップ
２．１、細胞の準備
ａ）予め３７℃のウォーターバスで培地を予熱し、予熱時間は３０分以上にして準備した。
ｂ）予熱した培地を取り出し、７５％のアルコールで消毒し、生物学的安全キャビネットに入れた。
ｃ）インキュベーターからインキュベーションされた細胞を取り出し、真空ポンプを使用して培地を吸い捨、１Ｘ  ＤＰＢＳを添加し、しばらくインキュベーションし、真空ポンプを使用して吸い捨、適切な量の０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡを添加して細胞消化を行い、１０％ＦＢＳ培地を使用して消化を停止させ、細胞を散らした。
ｄ）ピペットを使用して、細胞をピペティングして５０ｍＬの遠心チューブに吸入し、８００ｒｐｍ／分で５分間遠心分離し、培地で再懸濁させ、ピペティングし、カウントした。
ｅ）細胞を培地で１ｘ１０６細胞／ｍＬに希釈し、３８４ウェルポリリジンコーティング細胞プレートで２０μＬ／ウェルになるように接種した。
【０７９１】
２．２、ＤＡＴ輸送体試験
ａ）０．１％ＢＳＡを含む検出バッファーで参照化合物を１：３の比率で１０個の濃度勾配に希釈し、その中で、最高濃度は２μＭであった。試験化合物を０．１％ＢＳＡを含む検出バッファーで２０ｕＭに希釈した。
ｂ）遠心分離機（７５０ｒｐｍ、１５秒）で細胞培養プレートの培養液をスピン乾燥させ、ステップ１の化合物溶液を細胞培養プレートに移した（２５ｕＬ／ウェル）。
ＨＣ（Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ）：２５μＬの０．２％ＤＭＳＯを含む０．１％ＢＳＡ検出バッファー。
ＬＣ（Ｌｏｗ  ｃｏｎｔｒｏｌ）：２５μＬの２μＭ陽性拮抗剤を含むバッファー。
ｃ）３００ｒｐｍで１５秒間遠心分離した後、３７℃で３０分間インキュベーションした。化合物のインキュベーションが完了した後、色素溶液（２５μＬ／ウェル）を添加し、３７℃で３０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎでデータを読み取った。
パラメータは表４に示した：
【０７９２】
【表１０】
2021509682.tif 000299
【０７９３】
ｄ）データの分析
プロジェクトデータの計算公式：
阻害剤％活性＝１００−（各ウェルの信号値−ＬＣウェルの平均値）／（Ｈウェルの平均値−ＬＣウェルの平均値）×１００％。
【０７９４】
以下の表５に示されるように、本発明の化合物は、Ｄ２受容体およびＤＡＴの二重調節剤であった。実験例は、前記分析で検出し、約１０ｎＭから１μＭのＫｉ（Ｄ２）及び１００ｎＭから１μＭのＫｉ（ＤＡＴ）を有することが発見された。
【０７９５】
【表１１】
2021509682.tif 000300
【０７９６】
【表１２】
2021509682.tif 000301
【０７９７】
【表１３】
2021509682.tif 000302
【０７９８】
ＩＶ、“統合失調症”を有するマウスの運動活性に対する上記化合物の治療活性検査
１．フェンサイクリジン（ＰＣＰ）で誘導されたマウスの高い自発運動活性（Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、ＬＭＡ）に対する影響で検出した。
【０７９９】
試験化合物ＭＤＣは乳白色の粉末であり、涼しい場所に保管された（使用前に１％ＤＭＳＯで新鮮な状態に調製）。オランザピン（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）はＡｄａｍａｓから購入し、淡黄色の粉末であった（使用前に１％ＤＭＳＯで新鮮な状態に調製）。フェンサイクリジン（ＰＣＰ）はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、灰白色の粉末粉末であった（使用前に生理食塩水で調製）。１％ＤＭＳＯは、純粋なＤＭＳＯ（純度＞９９．５、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を生理食塩水で希釈して得た。
【０８００】
ＩＣＲマウス、体重２２±２ｇ、オス、８匹／ケージ、１２／１２時間の明／暗サイクル調整、温度２３±１℃、湿度５０〜６０％、自由に飲み食いさせた。
【０８０１】
試験化合物およびオランザピンはＤＭＳＯで調製し、試験化合物の投与量は５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇであった。オランザピンの投与量は５ｍｇ／ｋｇであった。投与量は０．１ｍＬ／１０ｇ体重で、ＰＣＰは生理食塩水で調製し、投与量は５ｍｇ／ｋｇであった。
【０８０２】
試験化合物ＭＤＣ、オランザピンの投与方法は経口投与で、ＰＣＰは皮下注射であった。
【０８０３】
マウスは適応給餌の１週間後、体重に応じてランダムに陰性対照群、モデル群、陽性対照群、試験薬の低用量群、中用量群、高用量群の６つのグループに分け、動物はグループあたり８〜１０匹であった。
【０８０４】
第一群：陰性対照群：生理食塩水（ｓ．ｃ．）＋１％ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第二群：モデル群：ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋１％ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第三群：陽性対照群：ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．）＋オランザピン（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第四群：ＭＤＣ低用量群：ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋ＭＤＣ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第五群：ＭＤＣ中用量群：ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋ＭＤＣ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第六群：ＭＤＣ高用量群：ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋ＭＤＣ（２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）。
【０８０５】
マウスにＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ、Ｓ．ｃ．）または生理食塩水を皮下注射してから３０分後、ＤＭＳＯ、低、中、高用量のＭＤＣまたはオランザピンを経口投与した。
【０８０６】
薬物を経口投与した後、動物はすぐに自発的な運動活性箱に入れ、上海吉量の動物ビデオ分析システムで記録し、記録時間は１時間であった。
【０８０７】
実験が終わった後、上海吉量の動物ビデオ分析システムの軌跡分析ソフトウェアで１時間以内の動物の活動を分析し、活動の合計距離を得た。
【０８０８】
試験結果
【０８０９】
【表１４】
2021509682.tif 000303
【０８１０】
＊＊Ｐ＜０．０１（ＡＮＮＯＶＡ  Ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｔｅｓｔ、陰性対照群の対応する時間値と比較）；
＃＃Ｐ＜０．０１（ＡＮＮＯＶＡ  Ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｔｅＳｔ、モデル群の対応する時間値と比較）；
＃Ｐ＜０．０５（ＡＮＮＯＶＡ  Ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｔｅＳｔ、モデル群の対応する時間値と比較）；
【０８１１】
ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の皮下注射は、マウスの自発運動活性を有意に増加させた（Ｐ＜０．０１）。化合物ＭＤＣ−１６１５０２−００２、ＭＤＣ−１６１５０２−００６、およびＭＤＣ−１６１５０２−００８（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）はいずれも異なる程度でＰＣＰによって誘発されるマウスの高い自発運動活性を阻害し（Ｐ＜０．０５〜０．０１）、この効果は、ＰＣＰによって誘発されたマウスの高い自発運動活性に対する陽性薬物であるオランザピンの効果と同等であり、その中で、ＰＣＰによって誘発される高い自発運動活性に対するＭＤＣ−１６１５０２−００２の阻害効果は、オランザピンよりもはるかに優れた。
【０８１２】
結論：化合物ＭＤＣの経口投与は、ＰＣＰによって誘発されるマウスの高い自発運動活性を効果的に阻害し、このタイプの化合物が統合失調症の陽性症状に対してより良い阻害効果を有する可能性があることを示した。その作用強度は、陽性薬物であるオランザピンと同等か、それよりわずかに強い。
【０８１３】
Ｖ、Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅによって誘発されるマウスの高い自発運動活性（Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、ＬＭＡ）に対する代表的実施例の効果
試験化合物ＭＤＣは乳白色の粉末であり、涼しい場所に保管された（使用前に１％ＤＭＳＯで調製）。オランザピン（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）はＡｄａｍａｓから購入し、淡黄色の粉末であった（使用前に１％ＤＭＳＯで調製）。ＡｍｐｈｅｔａｍｉｎｅはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、白色の粉末であった（使用前に生理食塩水で調製）。１％ＤＭＳＯは、純粋なＤＭＳＯ（純度＞９９．５、Ｓｉｇｍａから購入）を生理食塩水で希釈して得た。
【０８１４】
ＩＣＲマウス、体重２２±２ｇ、オス、８匹／ケージで飼育、１２／１２時間の明／暗サイクル調整、温度２３±１℃、湿度５０〜６０％、自由に飲み食いさせた。
【０８１５】
試験化合物およびオランザピンはＤＭＳＯで新しく調製し、試験化合物ＭＤＣの投与量は５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇで、経口投与した。オランザピンの投与量は５ｍｇ／ｋｇで、経口投与した。投与量は０．１ｍＬ／１０ｇ体重であって；Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅは生理食塩水で新しく調製し、投与量は１．０ｍｇ／ｋｇで、皮下注射した。
【０８１６】
マウスは適応給餌の１週間後、体重に応じてランダムに６つのグループに分け、即ち、陰性対照群、モデル群、陽性対照群、及び試験薬の低用量群、中用量群、高用量群に分けました。動物はグループあたり８〜１０匹にした。
【０８１７】
第一群：陰性対照群：生理食塩水（Ｓ．ｃ．）＋１％ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．Ｏ．）；
第二群：モデル群：Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋１％ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第三群：陽性対照群：Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋オランザピン（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第四群：ＭＤＣ低用量群：Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋ＭＤＣ（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第五群：ＭＤＣ中用量群：Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋ＭＤＣ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）；
第六群：ＭＤＣ高用量群：Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）＋ＭＤＣ（２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）。
【０８１８】
マウスにＡｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）又は生理食塩水を皮下注射してから３０分後、ＤＭＳＯ、及び低、中、高用量のＭＤＣ又は陽性薬物であるオランザピンを経口投与した。
【０８１９】
薬物を投与した後、動物はすぐに自発運動活性箱に入れ、海吉量の動物ビデオ分析システムで記録し、記録時間は１時間であった。
【０８２０】
実験が終わった後、上海吉量の動物ビデオ分析システムの軌跡分析ソフトウェアで１時間以内の動物の活動を分析し、活動の合計距離を得た。
【０８２１】
試験結果は表７に示す。
【０８２２】
【表１５】
2021509682.tif 000304
【０８２３】
＊＊Ｐ＜０．０１（ＡＮＮＯＶＡ  Ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｔｅＳｔ、陰性対照群の対応する時間値と比較）
＃＃Ｐ＜０．０１（ＡＮＮＯＶＡ  Ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｔｅＳｔ、モデル群の対応する時間値と比較）
＃Ｐ＜０．０５（ＡＮＮＯＶＡ  Ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｔｅＳｔ、モデル群の対応する時間値と比較）
【０８２４】
Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）はマウスの自発運動活性（Ｐ＜０．０１）を有意に増加させた。化合物ＭＤＣ−１６１５０２−００２、ＭＤＣ−１６１５０２−００６およびＭＤＣ−１６１５０２−００８（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）はＡｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）によって誘導されるマウスの高い自発運動活性を有意に阻害し（Ｐ＜０．０５〜０．０１）、この阻害効果はオランザピン（５．０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）と同等であり、その中でＡｍｐｈｅｔａｍｉｎｅに誘導された高い自発運動活性に対するＭＤＣ−１６１５０２−００２の阻害効果はオランザピンよりもっと優れた。
【０８２５】
試験結果は、本発明の化合物の経口投与がＡｍｐｈｅｔａｍｉｎｅによって誘発されるマウスの高い自発運動活性を効果的に阻害することを示し、当該化合物は統合失調症の陽性症状に対してより良い阻害効果を有する可能性があることを示した。その作用強度は、陽性薬であるオランザピンと同等か、それよりわずかに強い。
【０８２６】
上記では、本発明の具体的な実施形態を説明したが、当業者は、これらが単なる例であり、本発明の原理及び本質を逸脱しない範囲で、これらの実施例について様々な変更又は修正が行われる可能性があることを理解しなければならない。したがって、本発明の保護範囲は添付した請求項の範囲によって限定される。
【国際調査報告】
2021509682.tif 000411
2021509682.tif 000412
2021509682.tif 000413
2021509682.tif 000414
2021509682.tif 000415
2021509682.tif 000416