(57)【要約】【要約書】  ５未満の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比、および／または投与２２日目に１．２５以下の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比を提供する、Ｇ１Ｔ３８ヒト経口投与レジメン。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて５未満の（平均ＡＵＣ（０−２４）ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比を提供する、化合物Ｉまたはその薬学上許容可能な塩の経口送達のための投与レジメン。
【請求項２】
３未満の（平均ＡＵＣ（０−２４）ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比を提供する、請求項１に記載の投与レジメン。
【請求項３】
２．２５未満の（平均ＡＵＣ（０−２４）ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比を提供する、請求項１または２のいずれか一項に記載の投与レジメン。
【請求項４】
ヒトにおいて投与２２日目に１．２５未満の（平均ＡＵＣ（０−２４）ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比を提供する、化合物Ｉまたはその薬学上許容可能な塩の経口送達のための投与レジメン。
【請求項５】
１．０未満の（平均ＡＵＣ（０−２４）ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比を提供する、請求項４に記載の投与レジメン。
【請求項６】
約１２００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ（０−２４）ｓｓを提供する、化合物Ｉまたはその薬学上許容可能な塩の経口送達のための投与レジメン。
【請求項７】
約７５ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを提供する、化合物Ｉまたはその薬学上許容可能な塩の経口送達のための投与レジメン。
【請求項８】
薬学上許容可能な塩が化合物ＩＩである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の投与レジメン。
【請求項９】
固体投与形態が提供される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の投与レジメン。
【請求項１０】
液体充填カプセル投与形態が提供される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の投与レジメン。
【請求項１１】
ゲルベースの液体投与形態が提供される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の投与レジメン。
【請求項１２】
薬学上許容可能な塩が化合物ＩＩの形態Ｂである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の投与レジメン。
【請求項１３】
約２００ｍｇの化合物ＩＩの形態Ｂが１日１回投与される、請求項１０に記載の投与レジメン。
【請求項１４】
約３００ｍｇの化合物ＩＩの形態Ｂが１日１回投与される、請求項１０に記載の投与レジメン。
【請求項１５】
約４００ｍｇの化合物ＩＩの形態Ｂが１日１回投与される、請求項１０に記載の投与レジメン。
【請求項１６】
約５００ｍｇの化合物ＩＩの形態Ｂが１日１回投与される、請求項１０に記載の投与レジメン。
【請求項１７】
６５０ｍｇの化合物ＩＩの形態Ｂが１日１回投与される、請求項１０に記載の投与レジメン。
【請求項１８】
約１００ｍｇの化合物ＩＩの形態Ｂが約１２時間の間隔で１日２回投与される、請求項１０に記載の投与レジメン。
【請求項１９】
約１５０ｍｇの化合物ＩＩの形態Ｂが約１２時間の間隔で１日２回投与される、請求項１０に記載の投与レジメン。
【請求項２０】
約２００ｍｇの化合物ＩＩの形態Ｂが約１２時間の間隔で１日２回投与される、請求項１０に記載の投与レジメン。
【請求項２１】
前記投与レジメンが約１０，０００Ｌより大きいＶｄ／Ｆを提供する、請求項１３に記載の投与レジメン。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の投与レジメンを投与することを含んでなる、ヒトにおいてＣＤＫ４／６複製依存性癌を治療する方法。
【請求項２３】
前記癌が、ＨＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌、ＨＲ−／ＨＥＲ２＋乳癌、ＥＧＦＲ変異型非小細胞癌、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、去勢抵抗性前立腺癌、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＢＲＡＦ変異型黒色腫、ＲＡＳ変異型結腸直腸癌、ＲＡＳ変異型膵臓癌、ＲＡＳ変異型胆管癌、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与レジメンが少なくとも２４週間投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヒトに１種類以上の付加的治療薬が投与される、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記１種類以上の付加的治療薬が、ラパチニブ、トラスツズマブ、またはそれらの組合せである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記１種類以上の付加的治療薬がオシメルチニブである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記１種類以上の付加的治療薬がフルベストラントである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記１種類以上の付加的治療薬がゴセレリンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記１種類以上の付加的治療薬がアレクチニブである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記１種類以上の付加的治療薬がＭＥＫ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記１種類以上の付加的治療薬がアンドロゲン受容体リガンドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記１種類以上の付加的治療薬がＢＴＫ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記１種類以上の付加的治療薬がＭＥＫ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記１種類以上の付加的治療薬がレゴラフェニブである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記１種類以上の付加的治療薬が、ダブラフェニブ、トラメチニブ、またはそれらの組合せから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記１種類以上の治療薬が、アビラテロン、アファチニブ、ビニメチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エンコラフェニブ、エンザルタミド、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、セルメチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、トリラシクリブ、ウリキセチニブ、ベムラフェニブ、およびビスツセルチブから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
前記１種類以上の治療薬が、アベマシクリブ、アルペリシブ、ブリガチニブ、セリチニブ、コパンリシブ、エナシデニブ、エルダフィチニブ、イパタセルチブ、ロルラチニブ、ニラパリブ、オラパリブ、オララツマブ、パルボシクリブ、ＰＦ７７７５、ラムシルマブ、リボシクリブ、ルカパリブ、サボリチニブ、およびタラゾパリブから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
ヒトにおいて５未満の（平均ＡＵＣ（０−２４）ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比を提供する、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の送達のための投与レジメン。
【請求項４０】
ヒトにおいて投与２２日目に１．２５未満の（平均ＡＵＣ（０−２４）ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比を提供する、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の送達のための投与レジメン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１月８日出願の米国仮出願第６２／６１４，９５２号、２０１８年６月１日出願の米国仮出願第６２／６７９，５７５号、および２０１９年１月３日出願の米国仮出願第６２／７８８，０１７号の利益を主張するものである。これらの出願の全内容は、目的を問わず、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｇ１Ｔ３８として知られる選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、すなわち、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンの投与のための、ヒト臨床試験に基づく有利な投与レジメン（dosage regime）である。
【背景技術】
【０００３】
背景
細胞周期の調節は、主としてリン酸化／脱リン酸化のプロセスを介して厳密に適時に活性化および不活性化される特定のタンパク質によって支配および制御される。細胞周期プログラムの開始、進行、および完了を調整する重要なタンパク質は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）である。サイクリン依存性キナーゼは、セリン−トレオニンタンパク質キナーゼファミリーに属する。それらは触媒キナーゼサブユニットと調節サイクリンサブユニットから構成されるヘテロ二量体複合体である。ＣＤＫ活性は、それらの対応する調節サブユニット（サイクリン）およびＣＤＫ阻害剤タンパク質（Ｃｉｐ  ＆  Ｋｉｐタンパク質、ＩＮＫ４ｓ）との会合、それらのリン酸化状態、ならびにユビキチンが介在するタンパク質分解によって制御される（D.G. Johnson, C.L. Walker, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 39 (1999) 295−312; D.O. Morgan, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13 (1997) 261−291; C.J. Sherr, Science 274 (1996) 1672−1677; T. Shimamura et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3751−3754参照）。
【０００４】
細胞増殖に大きく関与するものとしては、主としてＧ２期からＭ期への移行を調節するＣＤＫ１、ならびにＧ１期からＳ期への移行を調節するＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の４つのＣＤＫが存在する(Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer:  a changing paradigm. Nat. Rev. Cancer 2009;9(3):153-166)。Ｇ１期の初期から中期において、細胞が有糸分裂促進刺激に応答すると、ＣＤＫ４−サイクリンＤおよびＣＤＫ６−サイクリンＤの活性化がＲｂ(retinoblastoma)タンパク質（ｐＲｂ）のリン酸化を誘導する。ｐＲｂのリン酸化は転写因子Ｅ２Ｆを遊離させ、Ｅ２Ｆは核へ移行して他のサイクリンの転写を活性化し、これが細胞周期のさらなる進行を促進する（J.A. Diehl, Cancer Biol. Ther. 1 (2002) 226−231; C.J. Sherr, Cell 73 (1993) 1059−1065参照）。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、基本的に区別がつかない生化学的特性を有する近縁タンパク質である（M. Malumbres, M. Barbacid, Trends Biochem. Sci. 30 (2005) 630−641参照）。
【０００５】
いくつかのＣＤＫ４／６阻害剤が、ＣＤＫ４／６複製依存性癌を治療するための使用に関して特定されている。例えば、ＷＯ０３／０６２２３６は、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアンミノ）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（ＩＢＲＡＮＣＥ／パルボシクリブ：Ｐｆｉｚｅｒ）を含め、ＣＤＫ４／６に選択性を示すＲｂ陽性癌の治療のために一連の２−（ピリジン−２−イルアミノ−ピリド［２，３］ピリミジン−７−オンを特定している。臨床試験では、パルボシクリブの使用によるグレード３／４の好中球減少症および白血球減少症の割合が報告されており、患者の７１％が投与中断を要し、３５％が用量減を要し、有害事象は中断の１０％に至る結果となった（Finn, Abstract S1-6, SABCS 2012参照）。これらの副作用は、おおよそ２６．７時間という比較的長いＴ１／２および蓄積係数中央値２．４を有するパルボシクリブの望ましくない薬物動態により引き起こされるものであり得、その結果、ＣＤＫ４／６阻害剤の累積的な濃度増加およびＨＰＳＣ複製の持続的休止が生じる。これらの効果のために、パルボシクリブに関して承認された投与レジメンは、２１日の１日１回投与の後に７日の休薬を要する。
【０００６】
米国特許第７，８５５，２１１号は、タンパク質キナーゼ阻害剤を対象とし、２−ピリミジンアミン，Ｎ−［５−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−（ＶＥＲＺＥＮＩＯ（商標）／アベマシクリブ：Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ．）の化学構造を含む。アベマシクリブは、内分泌療法の後に疾病進行を示すホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮細胞増殖因子２（ＨＥＲ２）陰性進行または転移性乳癌を有する女性の治療のためにフルベストラントと組み合わせて、また、転移状況における内分泌療法および前化学療法の後に疾病進行を示すＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性進行性または転移性乳癌を有する成人患者の治療のための単剤療法として指示される。臨床試験（ＭＯＮＡＲＣＨ  １（単剤療法）およびＭＯＮＡＲＣＨ  ２（アベマシクリブとフルベストラント））では、下痢、ならびにアベマシクリブによる好中球減少症の重大な発生率が報告されている。下痢は、ＭＯＮＡＲＣＨ  ２においてアベマシクリブとフルベストラントを受容していた患者の８６％、およびＭＯＮＡＲＣＨ  １においてアベマシクリブ単剤を受容していた患者の９０％に見られた。グレード３の下痢は、ＭＯＮＡＲＣＨ  ２においてアベマシクリブとフルベストラントを受容していた患者の１３％およびＭＯＮＡＲＣＨ  １においてアベマシクリブ単剤を受容していた患者の２０％に見られた。好中球減少症は、ＭＯＮＡＲＣＨ  ２においてアベマシクリブとフルベストラントを受容していた患者の４６％およびＭＯＮＡＲＣＨ  １においてアベマシクリブを受容していた患者の３７％に見られた。好中球数（検査所見に基づく）におけるグレード３以上の低下は、ＭＯＮＡＲＣＨ  ２においてアベマシクリブとフルベストラントを受容していた患者の３２％およびＭＯＮＡＲＣＨ  １においてアベマシクリブを受容していた患者の２７％に見られた。下痢を示した患者の２２％は休薬を要し、２２％は減量を要した。支持療法も必要とされた。これらの副作用は、おおよそ１８．３時間という比較的長いＴ１／２を有するアベマシクリブの望ましくない薬物動態により引き起こされる可能性がある。ＣｍａｘおよびＡＵＣに基づく推定幾何平均蓄積係数はそれぞれ２．３（５０％ＣＶ）および３．２（５９％ＣＶ）であり、ＣＤＫ４／６阻害剤の累積的な濃度増加およびＨＰＳＣ複製の持続的休止がもたらされる。
【０００７】
米国特許第８，４１５，３５５号にはピロロピリミジン化合物およびそれらの使用が記載され、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ＫＩＳＱＡＬＩ（商標）／リボシクリブ：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を含む。リボシクリブは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性進行または転移性乳癌を有する閉経後の女性の治療のための内分泌に基づく初期療法としてアロマターゼ阻害剤（レトロゾール）と組み合わせて指示される。臨床試験（ＭＯＮＡＬＥＥＳＡ−２）では、好中球減少症が最も多く報告されている有害反応（ＡＲ）（７５％）であること、およびグレード３／４の好中球数減少（検査所見に基づく）がリボシクリブ＋レトロゾールを受容した患者の６０％で報告されたことが報告された。有害反応（ＡＲ）による減量は、リボシクリブとレトロゾールを受容した患者の４５％に見られた。ＡＲによる恒久的な中断は、リボシクリブとレトロゾールを受容した患者の７％に報告された。これらの副作用は、幾何平均蓄積係数２．５１（範囲：０．９７２〜６．４０）で、おおよそ３２時間という比較的長いＴ１／２を有するリボシクリブの望ましくない薬物動態により生じる可能性があり、ＣＤＫ４／６阻害剤の累積的な濃度増加およびＨＰＳＣ複製の持続的休止がもたらされる。これらの影響のために、リボシクリブに関して承認された投与レジメンは、２１日の１日１回投与後に７日の休薬を要する。
【０００８】
最近、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．は、下記構造：
【化１】
2021509680.tif 000003
を有する、ヒト臨床使用のための選択的ＣＤＫ４／６阻害剤：２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（Ｇ１Ｔ３８）を特定した。
【０００９】
選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、一般に、ＣＤＫ４／６複製依存性癌を標的とするように設計されているが、それらがＣＤＫ４／６活性を阻害するというまさにその事実がまたＣＤＫ４／６依存性健常細胞に対する有害な影響、例えば、それらの増殖阻害ももたらし得る。ＣＤＫ４／６活性は、健常造血幹細胞・前駆細胞（ＨＳＰＣ）は増殖のためにＣＤＫ４／６の活性を必要とするので、骨髄による健常な血液細胞の生産に必要である（Roberts et al. Multiple Roles of Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Cancer Therapy. JNCI 2012;104(6):476-487参照）。健常な造血幹細胞は前駆細胞を生じ、これは次に、分化した総ての血液成分（例えば、リンパ球、赤血球、血小板、顆粒球、単球）を生じる。健常な造血細胞は、骨髄／赤血球分化の際に増殖に関してＣＤＫ４／６活性に対して勾配依存性を示す（Johnson et al. Mitigation of hematological radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence induced by CDK4/6 inhibition. J Clin. Invest. 2010; 120(7): 2528-2536参照）。よって、最も分化度の低い細胞（例えば、健常な造血幹細胞（ＨＳＣ）、多能性始原細胞（ＭＰＰ）、および骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ））は、増殖に関してＣＤＫ４／６活性に最も依存性が高いと思われ、従って、ＣＤＫ４／６複製依存性癌または他の増殖性障害を治療するためのＣＤＫ４／６阻害剤の使用によって最も悪影響を受け得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、選択されたＲｂ陽性癌および異常な細胞増殖性障害を有する患者を、ＨＳＰＣなどの健常細胞に対するその治療の影響を最小限にしつつ治療する上で有用な改良された投与レジメンの目下の必要性がある。
【００１１】
本発明の一つの目的は、Ｇ１Ｔ３８に関して、投与中に優れた活性および毒性バランスを達成するための長期間持続可能な投与レジメン指針（guided dosage regime）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
ヒト臨床試験の結果、意外にも、ヒトにおいて選択的ＣＤＫ４／６阻害剤Ｇ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な長期投与指針を与え得る投与レジメンが特定された。ヒト投与前にこの投与レジメンを確定することはできなかった。
【００１３】
具体的には、
（ｉ）５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する経口送達のためのＧ１Ｔ３８の固体投与レジメン（solid dosage regime）；または
（ｉｉ）初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する経口送達のためのＧ１Ｔ３８の固体投与レジメン
がＲｂ陽性新生物障害を有するヒトの治療に優れた結果を与えると決定された。これらの投与レジメンは、内分泌療法不奏効後のエストロゲン陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌の治療に関する、米国食品医薬品局における第Ｉｂ／２ａ相ヒト臨床試験で特定された。
【００１４】
ヒト臨床試験前に、マウスにおける前臨床試験が行われた（Bisi, et al., Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK 4/6 sensitive tumors,” Oncotarget, March 15, 2017；the U.S. FDA in the Investigational New Drug submissionに提示）。この文献Oncotargetには、マウスにおいて、Ｇ１Ｔ３８は１００ｍｇ／ｋｇの単回投与後に腫瘍に集中することが開示されている。しかしながら、マウスとヒトでは代謝、実際の質量、および表面積が異なることを考えれば、前臨床データがＦＤＡに提出され、また、ＦＤＡによって要求されているとしても、ヒトにおける吸収および区画化との直接的相関は予測できない。米国特許第９，５２７，８５７号も参照。薬物分布率は、血流ならびに標的細胞への拡散率および／または輸送率によって決定される。循環時間および血流は身体の大きさとアロメトリックに増加するので、小さい動物ほどそれらの標的に速く薬物を分配すると思われる。また、肝臓および腎臓への血流が多いために、小さい動物ほど速く薬物を排除すると思われる。しかしながら、この場合にも、薬物が異なればその軌跡は異なり、癌を治療するための薬物のために優れた投与レジメンはどちらか、またどれかを決定する唯一の方法は、その薬物をヒトに投与することによるものである。
【００１５】
分布容積は、ゼロ時点での（体内の薬物総量）／（薬物の血漿濃度）と考えられる。体内の薬物総量は、静脈（ＩＶ）投与される薬物の用量であり、血漿濃度はゼロ時点のものである。ゼロ時点は、全薬物が投与された直後である。これは最も率直には急速に（例えば、３０〜６０秒で）投与したＩＶ薬物に関するものである。経口薬物に関しては、体内の薬物量は絶対的バイオアベイラビリティ（Ｆａｂｓまたは単にＦ）が測定されなければ分からないので、それはさらにかなり複雑である。薬物が経口投与されればＦは未知のままとなり、Ｖｄは決定できない。これは、Ｆが未知の係数である場合のＶｄ／Ｆとなる。Ｖｄ／Ｆは、「見掛けの分布容積」と呼ばれる。Ｆの値は推定されない。Ｖｄ／Ｆは、濃度時間曲線から数学的に導かれる終末相消失速度定数（ｋｅ）を用いて決定される。ｋｅが分かれば、０時点の血漿濃度の値が外挿される（経口薬物はゆっくり吸収されるので、０時点の血漿濃度は物理的に測定することができない）。経口薬物の分布容積は常にＶｄ／ＦまたはＶｚ／Ｆとして表され、「ｚ」は、その容積が終末相消失速度定数（ｋｅ）を用いて導かれることを示す。
【００１６】
意外にも、（１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満のＡＵＣ（０−２４），ｓｓ）、約７５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘ、および／または１０，０００Ｌより大きいＶｄ／Ｆを示すＧ１Ｔ３８の投与レジメンが達成可能であることが見出された。他の３種類の市販の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブは著しく低いＶｄ／Ｆを有し、この投与レジメンを達成できないので、これは予期されないことである。本投与レジメンは、他のＣＤＫ４／６阻害剤に関連する好中球減少症および消化器系合併症などの療法制限副作用を有意に軽減しつつ、ＣＤＫ４／６複製依存性癌に対して驚くべき有効性を提供する。ヒトにおける投与のためのこの投与レジメンは、造血幹細胞および造血前駆細胞（ＨＳＰＣｓと総称される）などのＣＤＫ４／６複製依存性の健常な細胞に対するＣＤＫ４／６阻害毒性の効果を最小としつつ、例えば、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性（ＥＲ＋／ＨＥＲ２−）乳癌、前立腺癌、および非小細胞肺癌の長期治療のための治療計画に特に有用であり、例えば、２４か月を超える長期間の継続的な毎日の投与を可能とする。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩は、１日１回経口投与される。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩は、１日２回経口投与される。
【００１７】
いくつかの側面において、ヒトに対する経口投与レジメンで投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、下記構造：
【化２】
2021509680.tif 000004
を有する２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン（Ｇ１Ｔ３８）またはその薬学上許容可能な組成物、塩もしくは同位体類似体（isotopic analog）である。
【００１８】
一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、一塩酸塩または二塩酸塩などの２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンの塩酸塩として投与する。一つの実施形態において、投与される化合物は、下記構造：
【化３】
2021509680.tif 000005
またはその薬学上許容可能な組成物もしくは同位体類似体である。一つの実施形態において、化合物ＩＩは、本明細書において形態Ｂと呼ばれる単離されたモルフィック形態（morphic form）である。
【００１９】
別の実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、２’−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン
【化４】
2021509680.tif 000006
またはその薬学上許容可能な組成物、塩、もしくは同位体類似体である。
【００２０】
さらに別の態様では、Ｇ１Ｔ３８またはその薬学上の塩、例えば、化合物ＩＩの形態Ｂ、を含んでなるヒトへの投与のための経口投与レジメンは、約１０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）を提供する。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）は、約９００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、８００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、７００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、または６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ未満である。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）は、約６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜１２００ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）は、約８００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００２１】
一つの側面において、ヒトへの投与のための経口投与レジメンは、初回投与から２２日目に測定した場合に約１０００細胞／ｍｍ３より大きい絶対好中球数（ＡＮＣ）をもたらすＧ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩、例えば、化合物ＩＩの形態Ｂを含んでなる。一つの実施形態において、絶対好中球数（ＡＮＣ）は、初回投与から２２日目に測定した場合に約８００細胞／ｍｍ３、１０００細胞／ｍｍ３、１２００細胞／ｍｍ３、１４００細胞／ｍｍ３、１６００細胞／ｍｍ３、１８００細胞／ｍｍ３、または２０００細胞／ｍｍ３よりも大きい。
【００２２】
一つの側面において、ヒトへの投与のための経口投与レジメンは、投与２９日目に測定される平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が約７５ｎｇ／ｍＬ未満を達成するＧ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩、例えば、化合物ＩＩの形態Ｂを含んでなる。一つの実施形態において、投与２９日目に測定される平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は、約７０ｎｇ／ｍＬ未満である。一つの実施形態において、投与２９日目に測定される平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は、約６５ｎｇ／ｍＬ未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００２３】
一つの側面において、ヒトへの投与のための経口投与レジメンは、約１０，０００Ｌ；１１，０００Ｌ；１２，０００Ｌ；１４，０００Ｌまたは１５，０００Ｌより大きい平均Ｖｄ／Ｆ（Ｌ）を達成するＧ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩、例えば、化合物ＩＩの形態Ｂを含んでなる。一つの実施形態において、Ｖｄ／Ｆは、化合物Ｉに関して測定される。
【００２４】
一つの側面において、ヒトへの投与のための経口投与レジメンは、５未満の用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比を与えるＧ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩、例えば、化合物ＩＩの形態Ｂを含んでなる。一つの実施形態において、（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比は、約４．５、４、３．５、３、２．５または２未満である。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００２５】
一つの側面において、ヒトへの投与のための経口投与レジメンは、１０未満の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比を達成するＧ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩、例えば、化合物ＩＩの形態Ｂを含んでなる。一つの実施形態において、（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比は、約９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．０、４．５、４．０、３．５、３、または２．５未満である。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００２６】
一つの側面において、ヒトへの投与のための経口投与レジメンは、投与２２日目に１．２５以下の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比を達成するＧ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩、例えば、化合物ＩＩの形態Ｂを含んでなる。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は、１．２；１．１；１．０；０．９；０．８；０．７；０．６または０．５以下である。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物に関して測定される。
【００２７】
一つの実施形態において、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン、またはその薬学上許容可能な塩は、１日１回投与される経口投与レジメンで提供される。一つの実施形態において、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン、またはその薬学上許容可能な塩は、１日２回、場合により約１２時間の間隔で投与される経口投与レジメンで提供される。一つの実施形態において、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン、またはその二塩酸塩は、１日１回投与される経口投与レジメンで提供される。一つの実施形態において、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン、またはその二塩酸塩は、１日１回投与される経口投与レジメンで提供される。２’−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン、またはその薬学上許容可能な塩は、１日２回、場合により約１２時間の間隔で投与される経口投与レジメンで提供される。２’−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン、またはその薬学上許容可能な塩は、１日２回、場合により約１２時間の間隔で投与される経口投与レジメンで提供される。
【００２８】
一つの実施形態において、経口投与レジメンは、１日１回投与される約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６５０ｍｇの化合物ＩＩを含んでなる。一つの実施形態において、経口投与レジメンは、１日２回、場合により約１２時間の間隔で投与される約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの化合物ＩＩを含んでなる。一つの実施形態において、化合物ＩＩは、モルフィック形態Ｂとして投与される。
【００２９】
本明細書に記載の投与レジメンは、少なくとも、例えば、２４日、２８日、３５日、４２日、８週間、１２週間、１６週間、２４週間、４８週間、１２か月、１６か月、１８か月、２４か月またはそれを超える期間、例えば、少なくとも１日１回継続的に投与してよい。
【００３０】
本発明の一つの側面において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８経口投与レジメンは、ＣＤＫ４／６複製依存性癌を有する対象に、治療中、その対象において本明細書に記載されるような血中ＰＫおよびまたはＰＤプロファイルが維持されるように投与される。
【００３１】
本発明の一つの側面において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８経口投与レジメンは、ＣＤＫ４／６複製依存性癌を有する対象に、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、アロマターゼ阻害剤、および黄体形成ホルモン放出剤などの抗エストロゲン作用化合物と組み合わせて、治療中、対象において本明細書に記載されるような血中ＰＫおよびまたはＰＤプロファイルが維持されるように投与される。
【００３２】
本発明の一つの側面において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８経口投与レジメンは、ｈｒ＋／ＨＥＲ２−乳癌、ＨＲ−／ＨＥＲ２＋乳癌、ＥＧＦＲ変異型非小細胞癌、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、去勢抵抗性前立腺癌、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＢＲＡＦ変異型黒色腫、Ｒａｓ変異型結腸直腸癌、ＲＡＳ変異型膵臓癌、Ｒａｓ変異型胆管癌、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択されるＣＤＫ４／６複製依存性癌を有する対象に投与される。
【００３３】
本発明の一つの側面において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８経口投与レジメンは、ＣＤＫ４／６複製依存性癌を有する対象に、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ヒト上皮細胞増殖因子受容体１（ＨＥＲ１）および／またはヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）阻害剤、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遮断薬、急速加速線維肉腫（ＲＡＦ）阻害剤、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）およびチロシンタンパク質キナーゼ受容体（ＴＩＥ２）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンスーパーアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アンタゴニスト、mechanistic target of rapamycin（ｍＴＯＲ）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体またはプロドラッグ、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路阻害剤、急速加速線維肉腫（ＲＡＦ）キナーゼ阻害剤、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）、選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）、セリン−トレオニンタンパク質キナーゼＢ（Ａｋｔ）阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤に対するモノクローナル抗体と組み合わせて投与される。一つの実施形態において、１種類以上の付加的治療薬は、レトラゾール、アナストロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、エトポシド、エンザルタミド、ピクチリシブ、エキセメスタン、またはそれらの組合せから選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、２００ｍｇ  １日１回（ＱＤ）、１００  １日２回（ＢＩＤ）、３００ｍｇ  ＱＤ、１５０ｍｇ  ｂｉｄ、４００ｍｇ  ＱＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、５００ｍｇ  ＱＤ、および６５０  ＱＤで投与を行ったコホートから得られた血液サンプルにおける、選択された試験日に測定した場合の平均絶対好中球数（ＡＮＣ）のグラフである（実施例５）。このグラフでは、２００ｍｇ  ＱＤで投与を行ったコホートと１００ｍｇ  ＢＩＤで投与を行ったコホートを組み合わせた。このグラフでは、３００  ＱＤで投与を行ったコホートと１５０ｍｇ  ＢＩＤで投与を行ったコホートを組み合わせた。このグラフでは、４００  ＱＤで投与を行ったコホートと２００  ＢＩＤで投与を行ったコホートを組み合わせた。ｘ軸は日で測定される時間であり、ｙ軸は１０００細胞／μＬで測定される平均ＡＮＣである。
【図２】図２は、２００ｍｇ  １日１回（ＱＤ）、１００ｍｇ  １日２回（ＢＩＤ）、３００ｍｇ  ＱＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、４００ｍｇ  ＱＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、５００ｍｇ  ＱＤ、および６５０ｍｇ  ＱＤで投与を行ったコホートに関する、選択された試験日に測定した場合の平均絶対好中球数（ＡＮＣ）変化率パーセントのグラフである（実施例５）。このグラフでは、２００ｍｇ  ＱＤで投与を行ったコホートと１００ｍｇ  ＢＩＤで投与を行ったコホートを組み合わせた。このグラフでは、３００  ＱＤで投与を行ったコホートと１５０ｍｇ  ＢＩＤで投与を行ったコホートを組み合わせた。このグラフでは、４００  ＱＤで投与を行ったコホートと２００  ＢＩＤで投与を行ったコホートを組み合わせた。ｘ軸は日で測定される時間であり、ｙ軸はベースライン時に測定されたパーセントにおけるＡＮＣ変化である。
【図３】図３は、患者ごとの標的病変に関するベースラインからの最良のパーセンテージ変化のウォーターフォールプロットである（実施例６）。各バーに各患者に与えた用量およびスケジュールを表示する。ｘ軸に用量および投与スケジュールを表示し、ｙ軸はパーセントで測定されるベースラインからの変化である。
【図４】図４は、８週ごとの患者による標的病変に関するベースラインからの変化率パーセントの経時的推移スパイダープロットである（実施例６）。各線に各患者に与えた用量およびスケジュールを表示する。ｘ軸は日で測定される時間であり、ｙ軸はパーセントで測定されるベースラインからの変化である。
【図５】図５は、ビヒクル、化合物Ｉ（５０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  ｑｄ×５６）、ラパチニブ＋トラスツズマブ、および化合物Ｉ＋ラパチニブ＋トラスツズマブで処置した場合のマウスＨＥＲ２＋ＥＲ＋ＣＢＸモデルにおけるＢＴ４７４腫瘍成長中央値のレベルを示す折れ線グラフである（実施例７）。ｙ軸は、ｍｍ３で測定される腫瘍容積である。ｘ軸は、日で測定される時間である。
【図６】図６は、ビヒクル、化合物Ｉ（５０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  ｑｄ×５６）、ラパチニブ＋トラスツズマブ、および化合物Ｉ＋ラパチニブ＋トラスツズマブで処置した場合のマウスＨＥＲ２＋ＥＲ＋ＣＢＸモデルの生存率パーセントを示す折れ線グラフである（実施例７）。ｙ軸は、パーセントで測定される生存率である。ｘ軸は、日で測定される時間である。
【図７】図７は、ビヒクル、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ダブラフェニブ（２５ｍｇ／ｋｇ）、トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｉ＋ダブラフェニブ、化合物Ｉ＋トラメチニブ、ダブラフェニブ(dabrefinib)＋トラメチニブ、および化合物Ｉ＋ダブラフェニブ(dabrefinib)＋トラメチニブで処置した際のマウスＢＲＡＦｍｕｔ黒色腫ＰＤＸモデルにおけるＭＥ−０１６平均腫瘍成長のレベルを示す折れ線グラフである（実施例８）。ｙ軸は、ｍｍ３で測定される腫瘍容積である。ｘ軸は、日で測定される時間である。
【図８】図８は、ビヒクル、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ダブラフェニブ（２５ｍｇ／ｋｇ）、トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｉ＋ダブラフェニブ、化合物Ｉ＋トラメチニブ、ダブラフェニブ(dabrefinib)＋トラメチニブ、および化合物Ｉ＋ダブラフェニブ(dabrefinib)＋トラメチニブで処置した際のマウスＢＲＡＦｍｕｔ黒色腫ＰＤＸモデルの生存率パーセントを示す折れ線グラフである（実施例８）。ｙ軸は、パーセントで測定される生存率である。ｘ軸は、日で測定される時間である。
【図９】図９は、形態Ａ、形態Ｂ、および形態ＣのＸＲＰＤパターンの比較である。これら３つの形態は、実施例９および１０に記載されるような結晶化およびスラリー実験から得られ、表９８〜１０１に示される。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図１０】図１０は、形態Ｄ、形態Ｅ、および形態ＦのＸＲＰＤパターンの比較である。これら３つの形態は、実施例９および１０に記載されるような結晶化およびスラリー実験から得られ、表９８〜１０１に示される。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図１１】図１１は、形態Ｇおよび形態ＨのＸＲＰＤパターンの比較である。これら２つの形態は、実施例９および１０に記載されるような結晶化およびスラリー実験から得られ、表９８〜１０１に示される。形態Ｇは無水物であり、形態Ｈはｎ−ＰｒＯＨ溶媒和物である。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、形態Ａの吸湿実験から結果を示す動的水蒸気吸着分析である（実施例１１）。この材料は不安定であることが判明し、この実験の終結時の乾燥サンプルのＸＲＰＤ分析によって新形態である形態Ｋが明らかとなった。形態Ａは、６０％ＲＨ（相対湿度）で１４．９重量％を、９０％ＲＨで１５．８重量％を吸着した。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の水の重量である。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、形態Ｄの吸湿実験からの結果を示す動的水蒸気吸着分析である（実施例１１）。この材料は不安定であることが判明し、この実験の終結時の乾燥サンプルのＸＲＰＤ分析によって新形態である形態Ｋが明らかとなった。形態Ｄは、６０％ＲＨ（相対湿度）で４．４重量％を、９０％ＲＨで４．４重量％を吸着した。ｘ軸はパーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の水の重量である。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、形態Ｂの吸湿実験からの結果を示す動的水蒸気吸着分析である（実施例１１）。この材料は安定であり、実験の終結時の乾燥サンプルのＸＲＰＤ分析によって形態Ｂが確認された。形態Ｂは、６０％ＲＨ（相対湿度）で５．８重量％を、９０％ＲＨで５．９重量％を吸着した。ｘ軸はパーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の水の重量である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、吸湿実験前（上）および吸湿実験後（下）の形態ＡのＸＲＰＤパターンの比較である。吸湿実験後、ＸＲＰＤ分析によって、形態Ａは安定でなく、新形態である形態Ｋに変換していたことが明らかになった（実施例１１）。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、吸湿実験前（上）および吸湿実験後（下）の形態ＤのＸＲＰＤパターンの比較である。吸湿実験後、ＸＲＰＤ分析によって、形態Ｄは安定でなく、新形態である形態Ｋに変換していたことが明らかになった（実施例１１）。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図１４】図１４は、安定性試験後の形態Ａ、形態Ｂ、および形態ＣのＸＲＰＤパターンの、参照形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｃとの比較である（実施例１２）。上の３つのパターンは、形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｃの参照形態である。７日の安定性試験の後に、形態Ａは新形態に変換したが（試験後の形態Ａ）、室温で３日間平衡にした後、この新形態は形態Ａに戻った（３日後の形態Ａ）。形態Ｂおよび形態Ｃは、安定性試験中、不変のままであった。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図１５】図１５は、純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンである。バーでマークしたピークは、実施例１４に挙げられている。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図１６】図１６は、実施例１６で特性評価した不純な形態Ｂ材料および純粋な形態Ｂ材料のＸＲＰＤパターンの比較である。不純な形態Ｂ材料は、およそ４．０°および５．６°に純粋な形態Ｂ材料には存在しない２つのピークを有する。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸は２つの形態Ｂ材料を比較するための手段としての相対強度である。
【図１７】図１７は、不純な形態Ｂ、実施例１６に記載されるスラリー実験からのサンプル１および４、ならびに純粋な形態Ｂの比較である。純粋な形態Ｂは、実施例１３で特性評価した形態Ｂである。不純な形態Ｂを純粋な形態Ｂ材料へ変換させるために、１：１（ｖ／ｖ）の０．１Ｍ  ＨＣｌ：アセトン（サンプル１）および１：２（ｖ／ｖ）の０．５Ｍ  ＨＣｌ：アセトン（サンプル４）を用いたスラリー実験を含むいくつかの実験を行った。酸性アセトン水溶液混合物は、不純な材料を純粋な材料へ変換することができなかった。およそ４．０°にピークがなお存在していたことから、サンプル１および４のＸＲＰＤパターンは、純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと一致しなかった。ｘ軸はパーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の水の重量である。
【図１８】図１８は、形態Ｂの不純なサンプル、実施例１６に記載されるスラリー実験からのサンプル３および５、ならびに純粋な形態Ｂの比較である。不純な形態Ｂを純粋な形態Ｂ材料へ変換させるために、７５：２５（ｖ／ｖ）の０．１Ｍ  ＨＣｌ：アセトン（サンプル３）および５０：５０（ｖ／ｖ）の０．５Ｍ  ＨＣｌ：アセトン（サンプル５）を用いたスラリー実験を含むいくつかの実験を行った。酸性アセトン水溶液混合物は、不純な材料を純粋な材料へ変換することができなかった。純粋な形態Ｂは、実施例１４で特性評価した形態Ｂである。不純な形態Ｂは、スラリー実験で出発材料として用いた材料であり、不純な形態Ｂサンプル２は、参照として用いた第２の不純な形態である。ｘ軸は、パーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の水の重量である。
【図１９】図１９は、不純な形態Ｂ、実施例１６に記載されるスラリー実験からのサンプル６、７、および１１、ならびに純粋な形態Ｂの比較である。不純な形態Ｂを純粋な形態Ｂ材料へ変換させるために、室温で撹拌した１：２（ｖ／ｖ）の水：アセトンを用いたスラリー実験を含むいくつかの実験を行った。サンプル６、７、および１１は、不純な形態Ｂの濃度とサンプルを撹拌した時間が異なった（詳細は表９８に示す）。サンプル６、７、および１１から得られたＸＲＰＤパターンは純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと一致したことから、３つの条件は総て、不純な形態Ｂを純粋な形態Ｂへ変換した。純粋な形態Ｂは、実施例１４で特性評価した形態Ｂであり、不純な形態Ｂは、スラリー実験で出発材料として用いた材料である。ｘ軸はパーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の水の重量である。
【図２０】図２０は、不純な形態Ｂ、実施例１６に記載されるスラリー実験からのサンプル１２および１４、ならびに純粋な形態Ｂの比較である。再結晶プロセスの収量を高めるために、１：３（ｖ／ｖ）の水：アセトン（サンプル１４）および１：２の水：アセトン、次いで、アセトンの追加（サンプル１２）を用いたスラリー実験を行った。およそ４．０°にピークがなお存在していたことから、サンプル１２および１４のＸＲＰＤパターンは、形態ＢのＸＲＰＤパターンと一致しなかった。純粋な形態Ｂは、実施例１３で特性評価した形態Ｂであり、不純な形態Ｂは、スラリー実験で出発材料として用いた材料である。ｘ軸はパーセントとして測定される相対湿度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の水の重量である。
【図２１】図２１は、純粋な形態Ｂであるサンプル１１のＴＧ−ＩＲ実験からのグラフである（実施例１６）。ＴＧデータは、３３〜１３７℃で６．４％の重量損失を示した。ｘ軸は摂氏度で測定される温度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の重量である。
【図２２】図２２は、純粋な形態Ｂであるサンプル１１のＴＧ−ＩＲ実験からのＩＲデータである（実施例１６）。ｘ軸はｃｍ−１で測定される波数であり、また、分で測定される時間である。ｙ軸は吸光度である。
【図２３】図２３は、ＴＧ−ＩＲ実験において２．６９１分および５．３８２分に得られた純粋な形態Ｂであるサンプル１１のＩＲスペクトルを水および塩化水素のＩＲスペクトルと比較する。ＴＧ−ＩＲ実験中、水だけが揮発性物質として放出され、塩化水素は放出されなかった。ｘ軸はｃｍ−１で測定される波数であり、ｙ軸は吸光度である。
【図２４】図２４は、真空炉でおよそ４０℃にて１５時間乾燥させたサンプル８の比較である（実施例１６、表１１２）。真空手順後のＸＲＰＤは、純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと相関しなかった。乾燥サンプル８は、新たな結晶形態である。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図２５】図２５は、両方とも真空炉で、異なる条件下で乾燥させた（実施例１６、表１１２）サンプル１１およびサンプル２３のＸＲＰＤパターンを純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンと比較したものである。サンプル１１および２３は両方とも形態ＢのＸＲＰＤパターンを示した。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図２６】図２６は、不純な形態Ｂ、純粋な形態Ｂ、および実施例１６に記載される不純な形態Ｂから変換された材料から得られたＸＲＰＤパターンの比較である。変換された材料のＸＲＰＤパターンを純粋な形態Ｂ材料と並べたものである。純粋な形態Ｂは実施例１４で特性評価した形態Ｂであり、不純な形態Ｂは変換手順において出発材料として用いた材料である。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図２７】図２７は、実施例１６に記載される不純な形態Ｂから純粋な形態Ｂ材料へえ変換されたバッチから得られたＴＧＡデータである。このＴＧＡデータは、３１〜１２０℃において７．６％の重量損失を示し、また、１２０〜３５０℃でおよそ２０％の重量損失を示した。ｘ軸は摂氏度で測定される温度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される材料の重量である。
【図２８】図２８は、形態Ｉおよび形態ＪのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【図２９】図２９は、形態Ｂ材料の代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（３．９ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で２５℃から４００℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は１１３℃（１）、２３１℃（２）、２６２℃（３）、および３４８℃（４）に見られた。吸熱１（積分＝−２３７ｍＪ；正規化＝−６０Ｊ／ｇ）は、オンセット１１３℃およびエンドセット１４０℃を示した。吸熱２（積分＝−１８２ｍＪ；正規化＝−４６Ｊ／ｇ）は、オンセット２１９℃およびエンドセット２３９℃を示した。吸熱３（積分＝１７７ｍＪ；正規化＝４５Ｊ／ｇ）は、オンセット２５０℃およびエンドセット２７１℃を示した。吸熱４（積分＝−７２８ｍＪ；正規化＝−１８６Ｊ／ｇ）は、オンセット３４１℃およびエンドセット３５０℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３０】図３０は、形態Ａの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（４．４ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は１１０℃（１）、２７５℃（２）、および３４４℃（３）に見られた。吸熱１（積分＝−６７０ｍＪ；正規化＝−１５１Ｊ／ｇ）は、オンセット８４℃を示した。吸熱２（積分＝−４８０ｍＪ；正規化＝−１０８Ｊ／ｇ）は、オンセット２４２℃を示した。吸熱３は、オンセット３４４℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３１】図３１は、形態Ｂの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（２．６ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は、９５℃（１）、２２５℃（２）、２５４℃（３）、および３４８℃（４）に見られた。吸熱１（積分＝−２５６ｍＪ；正規化＝−９７Ｊ／ｇ）は、オンセット７５℃を示した。吸熱２（積分＝−２６５ｍＪ；正規化＝−１０１Ｊ／ｇ）は、オンセット１９９℃を示した。吸熱３（積分＝−１４０ｍＪ；正規化＝−５３Ｊ／ｇ）は、オンセット２３９℃を示した。吸熱４（積分＝−９４ｍＪ；正規化＝−３６Ｊ／ｇ）は、オンセット３４４℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３２】図３２は、形態Ｃの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（２．５ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は９５℃（１）、２３５℃（２）、２５７℃（３）、および３４４℃（４）に見られた。吸熱１（積分＝−８８ｍＪ；正規化＝−３６Ｊ／ｇ）は、オンセット７７℃を示した。吸熱２（積分＝−５８ｍＪ；正規化＝−２３Ｊ／ｇ）は、オンセット２１６℃を示した。吸熱３（積分＝−３１ｍＪ；正規化＝−１２Ｊ／ｇ）は、オンセット２４７℃を示した。吸熱４（積分＝−３７９ｍＪ；正規化＝−１５４Ｊ／ｇ）は、オンセット３３８℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３３】図３３は、形態Ｄの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（２．５ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は１０３℃（１）、２６０℃（２）および３４５℃（３）に見られた。吸熱１（積分＝−３７０ｍＪ；正規化＝−１４９Ｊ／ｇ）は、オンセット７３℃を示した。吸熱２（積分＝−２７１ｍＪ；正規化＝−１０９Ｊ／ｇ）は、オンセット２２８℃を示した。吸熱３（積分＝−３２１ｍＪ；正規化＝−１２９Ｊ／ｇ）は、オンセット３４０℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３４】図３４は、形態Ｅの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（２．５ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は７０℃（１）、２１９℃（２）、２７５℃（３）、および３４５℃（４）に見られた。吸熱１（積分＝−４９５ｍＪ；正規化＝−１９４Ｊ／ｇ）は、オンセット３８℃を示した。吸熱２（積分＝２５ｍＪ；正規化＝１０Ｊ／ｇ）は、オンセット２０９℃を示した。吸熱３（積分＝−２０８ｍＪ；正規化＝−８１Ｊ／ｇ）は、オンセット２４２℃を示した。吸熱４（積分＝−３３９ｍＪ；正規化＝−１３３Ｊ／ｇ）は、オンセット３４０℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３５】図３５は、形態Ｆの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（３．０ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は７３℃（１）、２１４℃（２）、２７７℃（３）、３０３℃（４）、および３２９℃（５）に見られた。吸熱１（積分＝−９９１ｍＪ；正規化＝−３２３Ｊ／ｇ）は、オンセット４３℃を示した。吸熱２（積分＝−１２１ｍＪ；正規化＝−３９Ｊ／ｇ）は、オンセット２０５℃を示した。吸熱３（積分＝９８ｍＪ；正規化＝３２Ｊ／ｇ）は、オンセット２６５℃を示した。吸熱４（積分＝−１５ｍＪ；正規化＝−５Ｊ／ｇ）は、オンセット２９７℃を示した。吸熱５（積分＝−２８３ｍＪ；正規化＝−９２Ｊ／ｇ）は、オンセット３１８℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３６】図３６は、形態Ｇの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（２．８ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は８１℃（１）、１２０℃（２）、２６０℃（３）、および３４７℃（４）に見られた。吸熱１（積分＝−１６７ｍＪ；正規化＝−５９Ｊ／ｇ）は、オンセット５６℃を示した。吸熱２（積分＝−１８３ｍＪ；正規化＝−６５Ｊ／ｇ）は、オンセット１０３℃を示した。吸熱３（積分＝−２５１ｍＪ；正規化＝−８９Ｊ／ｇ）は、オンセット２３５℃を示した。吸熱４（積分＝−１６４ｍＪ；正規化＝−５８Ｊ／ｇ）は、オンセット３４４℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３７】図３７は、形態Ｈの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（２．７ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は１１０℃（１）、２２５℃（２）、２７４℃（３）、および３４６℃（４）に見られた。吸熱１（積分＝−３００ｍＪ；正規化＝−１１０Ｊ／ｇ）は、オンセット１０９℃を示した。吸熱２（積分＝−４１ｍＪ；正規化＝−１５Ｊ／ｇ）は、オンセット２１０℃を示した。吸熱３（積分＝−１３８ｍＪ；正規化＝−５０Ｊ／ｇ）は、オンセット２４２℃を示した。吸熱４（積分＝−３０１ｍＪ；正規化＝−１１０Ｊ／ｇ）は、オンセット３４６℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３８】図３８は、形態Ａの代表的なバッチから得られたＤＳＣデータである。このＤＳＣデータは、サンプル（６．０ｍｇ）の温度を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃へ引き上げることによって収集した。吸熱は１２１℃（１）、２４２℃（２）、２９０℃（３）、および３４８℃（４）に見られた。吸熱１（積分＝−５４１ｍＪ；正規化＝−９０Ｊ／ｇ）は、オンセット９３℃を示した。吸熱２（積分＝１３３ｍＪ；正規化＝２２Ｊ／ｇ）は、オンセット２３３℃を示した。吸熱３（積分＝−２７２ｍＪ；正規化＝−４５Ｊ／ｇ）は、オンセット２６８℃を示した。吸熱４（積分＝−１１３１ｍＪ；正規化＝−１９８Ｊ／ｇ）は、オンセット３４４℃を示した。ｘ軸はセ氏で測定される温度であり、ｙ軸はミリワット（ｍＷ）で測定される熱流量である。
【図３９】図３９は、形態Ｉおよび形態ＪのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は°で測定される２θであり、ｙ軸はカウントで測定される強度である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
定義
絶対好中球数（ＡＮＣ）は、本明細書で使用する場合、血中に存在する好中球顆粒球（多形核細胞、ＰＭＮ、ｐｏｌｙｓ、顆粒球、分葉好中球またはｓｅｇｓとしても知られる）の数を意味する。
【００３６】
「ＡＵＣ」（量＊時間／容積）は、本明細書で使用する場合、血漿濃度時間曲線下面積を意味する。
【００３７】
「ＡＵＣ（０−２４）」（量＊時間／容積）は、本明細書で使用する場合、０時点から投与後２４時間までの血漿濃度時間曲線下面積を意味する。
【００３８】
定常状態における「ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ」（量＊時間／容積）は、本明細書で使用する場合、定常状態における０時点から投与後２４時間までの血漿濃度時間曲線下面積を意味する。定常状態とは、薬物の総取り込みがその排出と明瞭に動的平衡にある状態を指す。実際には、一般に、定期的な投与後に薬物の半減期の４〜５倍の時間が始まった際に定常状態が達成されると考えられる。
【００３９】
「用量正規化ＡＵＣ」は、本明細書で使用する場合、上記のようなＡＵＣをミリグラムで与えられた化合物の用量で割った商を指す。例えば、２００ミリグラム用量の薬物が４００（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）ＡＵＣ（０−２４），ｓｓを生じれば、その用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２である。
【００４０】
「Ｃｍａｘ」（量／容量）は、本明細書で使用する場合、最大（ピーク）血漿薬物濃度を意味する。
【００４１】
「ｔｍａｘ」（時間）は、本明細書で使用する場合、薬物投与後に最大（ピーク）血漿濃度に達するまでの時間を意味する。
【００４２】
「Ｖｄ／Ｆ」（リットル）は、本明細書で使用する場合、投与された薬物の総量を、それが血漿中に見られる濃度と同じ濃度で含むために必要な理論的容積を意味する。それは一般に、経口または非経口投与後に血漿と身体の残りの部分との間の投薬分布として定義される。「Ｖｄ／Ｆ」は、本明細書で使用する場合、終末相消失速度定数を用いて計算され、この定数は、０時点での血漿濃度の値を外挿するために濃度・時間曲線から数学的に導み出す。経口薬物の分布容積は通常、Ｖｄ／ＦまたはＶｚ／Ｆとして表される。Ｖｄ／ＦまたはＶｚ／Ｆの計算は当業者には周知である。
【００４３】
「ＰＤ」は、本明細書で使用する場合、薬力学を意味する。
【００４４】
「ＰＫ」は、本明細書で使用する場合、薬物動態を意味する。
【００４５】
「ＱＤ」は、本明細書で使用する場合、１日１回を意味する。
【００４６】
「ＢＩＤ」は、本明細書で使用する場合、１日２回を意味する。
【００４７】
「ＳＡＥ」は、本明細書で使用する場合、重篤有害事象を意味する。
【００４８】
用語「担体」は、本発明の医薬組成物／組合せに適用され、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤がともに提供される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
【００４９】
「投与形態（dosage form）」は、有効薬剤の投与単位を意味する。投与形態の例としては、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒剤、スフィア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入形態、経皮形態、口内剤、舌下剤、局所剤、ゲル、粘膜剤などが含まれる。
【００５０】
「血液学的欠乏症」とは、血液系統総数の減少または血液細胞の不十分な産生（すなわち、脊髄形成異常）および／もしくはリンパ球の不十分な産生（すなわち、リンパ球減少症、Ｂ細胞およびＴ細胞などの循環リンパ球の数の減少）を意味する。血液学的欠乏症は、例えば、貧血の形態の骨髄抑制、血小板数の減少（すなわち、血小板減少症）、白血球細胞数の減少（すなわち、白血球減少症）、または顆粒球の減少（例えば、好中球減少症）として認められる。
【００５１】
「オフサイクル」または「休薬」とは、対象が化学療法薬の投与を受けないまたは化学療法薬に曝されない期間を意味する。例えば、対象が２１日サイクルの反復で化学療法薬の投与を受け、次の２１日サイクル開始時に血液学的欠乏症のために化学療法薬の投与を受けない治療計画において、この投与のない遅延期間が「オフサイクル」または「休薬」と見なされる。オフターゲット(Off-target)および休薬はまた、有害な副作用、例えば、骨髄抑制または他の血液学的欠乏症のために対象がある期間、化学療法薬の投与を受けない治療計画における中断も指し得る。
【００５２】
いくつかの実施形態において、用語「ＣＤＫ４／６複製依存性癌」は、複製もしくは増殖にＣＤＫ４／６の活性を必要とするか、または選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の活性を介して成長が阻害され得る癌または細胞増殖障害を指す。このようなタイプの癌および障害は、機能的Ｒｂ(Retinoblastoma)タンパク質の存在を特徴とし得る（例えば、機能的Ｒｂタンパク質の存在を呈する細胞を有し得る）。このような癌および障害は、Ｒｂ陽性であるとして分類される。Ｒｂ陽性の異常な細胞増殖障害、およびこの用語の変形は、本明細書で使用する場合、機能的Ｒｂタンパク質の存在を特徴とする不制御のまたは異常な細胞分裂により引き起こされる、癌を含み得る、障害または疾患を指す。本発明の一つの側面において、本明細書に記載の化合物および方法は、非癌性のＲｂ陽性異常細胞増殖障害を治療するために使用可能である。このような障害の例としては、非悪性リンパ増殖、非悪性乳房新生物、乾癬、関節炎、皮膚炎、前癌結腸病変またはポリープ(pulps)、血管新生障害、免疫介在および非免疫介在炎症性疾患、関節炎、加齢黄斑変性、糖尿病、および他の非癌性または良性細胞増殖障害が含まれる。
【００５３】
本明細書に記載の化合物に関して使用される用語「選択的ＣＤＫ４／６阻害剤」は、ＣＤＫ４活性、ＣＤＫ６活性、またはＣＤＫ４活性とＣＤＫ６活性の両方を、標準リン酸化アッセイにおいて、同程度のＣＤＫ２活性に対する阻害に必要なＩＣ５０モル濃度の多くとも約１００、２００、３００、４００、または５００分の１（または別の実施形態においては、多くとも７５０、１０００、１５００または２０００分の１）のＩＣ５０モル濃度で阻害する化合物を含む。
【００５４】
用語「薬学上許容可能な塩」は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などがなく対象（例えば、ヒト対象）と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、それらの意図される使用に有効であり、ならびに、可能であれば、本明細書で開示される対象の化合物の両性イオン形態である塩を指す。
【００５５】
よって、用語「塩」は、本明細書に開示される対象の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその遊離塩基形態で精製された化合物を好適な有機酸もしくは無機酸と個別に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによってその場で作製することができる。薬学上許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物などの金属もしくはアミンとともに形成され得る、または有機アミンから形成され得る。陽イオンとして使用される金属の例としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが含まれる。好適なアミンの例としては、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインが含まれる。
【００５６】
塩は、無機酸硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リンなどから作製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン塩およびイセチオン酸塩などが含まれる。塩はまた、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から作製することもできる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。薬学上許容可能な塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオン（限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む）に基づく陽イオンを含み得る。また、アルギニン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される。例えば、引用することにより本明細書の一部とされるBerge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19参照。
【００５７】
「医薬組成物」は、少なくとも１種類の有効薬剤、および少なくとも１種類の担体などの他の物質を含んでなる組成物である。「医薬組合せ」は、単一の投与形態に組み合わせることができる少なくとも２種類の有効薬剤の組合せ、またはそれらの有効薬剤が本明細書に記載のいずれかの障害を治療するために一緒に使用されるべきであるという説明書を添えて別個の投与形態で一緒に提供され得る少なくとも２種類の有効薬剤の組合せである。
【００５８】
「薬学上許容可能な賦形剤」とは、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも宿主、一般にヒトへの投与に不適当でない医薬組成物／組合せを調製する上で有用な賦形剤を意味する。一つの実施形態において、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
【００５９】
一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、同位体の自然界の存在量を超える、すなわち、濃縮された量で、原子の所望の同位体置換を含む。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数、すなわち、同じ陽子数であるが異なる中性子数を有する原子である。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）は、記載の構造のどこに使用されてもよい。代わりに、または加えて、炭素の同位体、例えば、１３Ｃおよび１４Ｃも使用可能である。好ましい同位体置換は、薬物性能を改善するための、分子上の１以上の位置における水素の重水素での置換である。重水素は、代謝中の結合破断の場所（α−重水素速度論的同位体効果）または結合破断の位置に隣接するまたはその付近（β−重水素速度論的同位体効果）に結合され得る。
【００６０】
重水素などの同位体での置換は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減などのより大きな代謝安定性からくる特定の治療的利点を与え得る。代謝的分解の位置における水素の重水素での置換は、その結合における代謝速度を低下させる、または代謝を排除することができる。水素原子が存在し得る化合物のいずれの位置においても、水素原子は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）を含む水素のいずれの同位体であってもよい。よって、本明細書において化合物という場合には、文脈がそうではないことを明示しない限り、総ての可能性のある同位体形態を包含し得る。
【００６１】
用語「同位体標識された」類似体とは、「重水素化類似体」、「１３Ｃ標識類似体」または「重水素化／１３Ｃ標識類似体」である類似体を指す。用語「重水素化類似体」とは、Ｈ−同位体、すなわち、水素／プロチウム（１Ｈ）が、Ｈ−同位体、すなわち、重水素（２Ｈ）で置換された化合物本明細書に記載の化合物を意味する。重水素置換は、部分的または完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素で置換されることを意味する。特定の実施形態において、同位体は、対象とするいずれかの位置において９０％、９５％、または９９％またはそれを超えて濃縮される。いくつかの実施形態において、同位体は、所望の位置において９０％、９５％、または９９％濃縮された重水素である。
【００６２】
以下の記載および本明細書において、一般に、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン、またはその二ＨＣｌ塩、または２’−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンを指す用語のいずれかが使用される場合は常に、そうではないことが述べられない限りまたは文脈と矛盾しない限り、薬学上許容可能な塩または組成物が含まれると見なされるものと理解されるべきである。
【００６３】
本明細書で企図されるように、また、本明細書において開示される範囲の目的で、本明細書に記載される総ての範囲に、特定された範囲内に入るありとあらゆる数値が含まれる。例えば、本明細書で企図されるように、１〜１０、または１と１０の間の範囲には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０の数値、ならびにその分数が含まれる。
【００６４】
化合物ＩＩの単離されたモルフィック形態Ｂ
化合物ＩＩの形態Ｂは、固体化合物ＩＩの予期されない、安定性が高く、結晶性が高い形態であり、治療効力にも医薬製剤の製造にも有益である。固体化合物ＩＩの形態Ｂおよび他の結晶形態は、国際特許公開第ＷＯ２０１９／００６３９３号に記載されている。実施例４で述べるように、形態Ｂは、６０℃の熱ストレス下で７日間安定である。さらに、２５℃および６０％相対湿度での長期安定性試験によって、単離された化合物ＩＩ形態Ｂは少なくとも１年間安定であることが明らかになった（実施例１５）。一つの実施形態において、単離された化合物ＩＩ形態Ｂは、少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４か月安定である。
【化５】
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【００６５】
温度、冷却手順、および単離手順を変更することによるいくつかの結晶化およびスラリー実験を行った（実施例１０、表９７〜１００）。これらの実験から、化合物ＩＩの１１のユニークな形態が見出されたが、形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｄのみが評価に適当であった。他の形態は弱い結晶形、溶媒和物、不安定な水和物、または無水物となった。これら３つの固体形のうち形態Ｂは、治療投与形態として予期されないほど優れた高い結晶性の安定な材料であることが判明した。動的水蒸気吸着実験では、化合物ＩＩは、９０％相対湿度に曝された後も形態Ｂのままであった（実施例１１）。
【００６６】
形態Ｂは、固体投与形態で有効医薬成分として使用するのに有利な特性を有し、このような処方物中で有効性の増強を示し得る。一つの実施形態において、形態Ｂは、以下により詳細に記載されるように、ＨＣｌおよびアセトンからの再結晶化によって生産される。一つの実施形態において、形態Ｂは、図１５に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、６．５°±０．２、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．７±０．２°、および２２．４±０．２°から選択される少なくとも３つの２θ値を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、９．５±０．２°の２θ値を少なくとも含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、単離された化合物ＩＩ形態Ｂは、４．６±０．２°  ２θにおける少なくとも１つのピークが存在しないことを特徴とする。いくつかの実施形態において、単離された化合物ＩＩ形態Ｂは、５．０±０．２°  ２θにおけるピークが存在しないことを特徴とする。一つの実施形態において、単離された形態Ｂは、熱重量測定赤外線（ＴＧ−ＩＲ）分析において、３１〜１２０℃で７．５％の重量損失を有することを特徴とする。一つの実施形態において、単離された形態Ｂは、約１０５±２０℃、約２２０±２０℃、および約３５０±２０℃、例えば、１０５℃、２２０℃、および３５０℃または９２℃、２１９℃、および３４１℃に示差走査熱量測定（ＤＳＣ）オンセット吸熱を有することを特徴とする。
【００６７】
化合物ＩＩ形態Ｂは、例えば、濃ＨＣｌおよびアセトン中で化合物Ｉを再結晶化することにより生産することができる。一つの実施形態において、化合物Ｉは濃ＨＣｌに溶解させ、加熱する。この後、アセトンを加え、冷却および濾過によって生成物を単離する。
【００６８】
一つの実施形態において、化合物ＩＩ形態Ｂは、化合物ＩＩ形態Ｄの再結晶化により生産される。別の実施形態において、化合物ＩＩ形態Ｂは、再結晶化を繰り返すことで生産する。一つの実施形態において、純粋な化合物ＩＩ形態Ｂは、不純な化合物ＩＩ形態Ｂから水：アセトン（１：２）（ｖ／ｖ）スラリーとその後の真空乾燥により精製する。
【００６９】
化合物ＩＩ形態Ａは、形態Ｂより安定性が低い。形態Ａは、一元溶媒結晶化においてＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、および１−ＢｕＯＨが溶媒として使用された場合に生産され、また、二元溶媒結晶化において一次溶媒として水およびＭｅＯＨを用いる場合にも生産された。ｎ−ヘプタンおよびｃ−ヘキサンを用いたスラリー実験でも同様に形態Ａが生産された。
【００７０】
化合物ＩＩ形態Ｄは、形態Ｂより安定性が低い。一つの実施形態において、形態Ｄは、化合物ＩＩのスラリーを室温、アセトニトリル中で撹拌することによって生産される。別の実施形態において、形態Ｄは、加熱前に化合物Ｉを濃ＨＣｌに溶解させることによって生産される。次に、この溶液を放冷し、結晶化が沈澱形成を誘導し始めた後、完了するまでにアセトンを加えるだけである。その後、沈澱を濾過により単離する。別の実施形態において、形態Ｄは、加熱前に化合物Ｉを濃ＨＣｌに溶解させることによって生産される。次に、この溶液を放冷し、結晶化が起こったらアセトンを加えるだけで、総ての固体を濾過によって回収する。
【００７１】
別の実施形態において、形態ＢとＤ；形態ＢとＡ；または形態ＡとＤなど、化合物ＩＩの２つ以上の形態の組合せが提供される。別の実施形態において、例えば、形態Ａ、Ｂ、およびＤなどの単離された３つの形態の組合せが提供される。
【００７２】
２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンの投与レジメン（dosing regime）
本発明は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オン、２’−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンまたはその薬学上許容可能な塩、２’−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’−オンまたはその薬学上許容可能な塩、または選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の血液プロファイル範囲を提供する特定の投与レジメン、ならびにＣＤＫ４／６依存性癌、例えば、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性（ＥＲ＋／ＨＥＲ２−）乳癌、前立腺癌、Ｂ細胞白血病、リンパ腫、Ｐｈ１＋白血病、および本明細書にさらに記載されるような癌または他の障害を有する対象を治療するために前記投与レジメンを使用する方法を提供する。
【００７３】
一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、５未満の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（用量（ｍｇ））比を提供し、かつ／または投与２２日目に１．２５以下の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比が得られる。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。
【００７４】
一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、１００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、９５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、９０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、８５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、８０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、７５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、７０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、６５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、６０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、５５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、５０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、４５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、４０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、３５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、３０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、２５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、２０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、１５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００７５】
一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．１５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．０５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．９５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．８５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．７５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．６５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．５５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．４５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．３５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．２５未満である。一つの実施形態において、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．１５未満である。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００７６】
一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．７５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．０未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．７５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．０未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．７５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．０未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．７５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．０未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは１．７５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは１．５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは１．０未満である。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００７７】
一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．７５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．２５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．０未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．７５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．２５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．０未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．７５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．２５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．０未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００７８】
一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．１５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．０５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．９５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．８５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．７５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．６５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．５５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．４５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．３５未満である。一つの実施形態において、Ｃｍａｘは７５ｎｇ／ｍＬ未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．２５未満である。上記の実施形態のいずれにおいても、Ｃｍａｘは７０ｎｇ／ｍＬ未満である。上記の実施形態のいずれにおいても、Ｃｍａｘは６５ｎｇ／ｍＬ未満である。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００７９】
一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．１５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．０５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．９５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．８５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．７５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．６５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．５５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．４５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．３５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は０．２５未満である。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００８０】
一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．７５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．２５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは４．０未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．７５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．２５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは３．０未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．７５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．２５未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは２．０未満であり、かつ、投与２２日目の（平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／（絶対好中球数（細胞／ｍｍ３））比は１．２５未満である。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、用量正規化ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。一つの実施形態において、平均ＡＵＣ（０−２４），ｓｓは、血清化合物Ｉに関して測定される。
【００８１】
一つの実施形態において、平均Ｖｄ／Ｆは、約１０，０００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｖｄ／Ｆは、約１１，０００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｖｄ／Ｆは、約１２，０００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｖｄ／Ｆは、１４，０００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｖｄ／Ｆは、約１５，００００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、Ｖｄ／Ｆは、化合物Ｉに関して測定される。
【００８２】
一つの実施形態において、平均Ｖｚ／Ｆは、約１０，０００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｖｚ／Ｆは、約１１，０００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｖｚ／Ｆは、約１２，０００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｖｚ／Ｆは、１４，０００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｖｚ／Ｆは、約１５，００００Ｌより大きい。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、化合物ＩＩの形態Ｂとして投与される。一つの実施形態において、Ｖｚ／Ｆは、化合物Ｉに関して測定される。
【００８３】
一つの実施形態において、化合物Ｉの用量は、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物Ｉの用量は、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物Ｉの用量は、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物Ｉの用量は、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物Ｉの用量は、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、または約７００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物Ｉの用量は、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、または約８００ｍｇである。
【００８４】
一つの実施形態において、化合物ＩＩの用量は、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩの用量は、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩの用量は、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩの用量は、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩの用量は、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、または約７００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩの用量は、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、または約８００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩは、形態Ｂとして投与される。
【００８５】
一つの実施形態において、化合物ＩＩＩの用量は、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩＩの用量は、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩＩの用量は、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、または約５００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩＩの用量は、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩＩの用量は、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、または約７００ｍｇである。一つの実施形態において、化合物ＩＩＩの用量は、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、または約８００ｍｇである。
【００８６】
一つの実施形態において、投与レジメンは、約２００ｍｇの化合物ＩＩの１日１回投与を含んでなる。一つの実施形態において、投与レジメンは、約３００ｍｇの化合物ＩＩの１日１回投与を含んでなる。一つの実施形態において、投与レジメンは、約４００ｍｇの化合物ＩＩの１日１回投与を含んでなる。一つの実施形態において、投与レジメンは、約５００ｍｇの化合物ＩＩの１日１回投与を含んでなる。一つの実施形態において、投与レジメンは、約６５０ｍｇの化合物ＩＩの１日１回投与を含んでなる。一つの実施形態において、投与レジメンは、約１００ｍｇの化合物ＩＩの、場合により約１２時間あけた１日２回投与を含んでなる。一つの実施形態において、投与レジメンは、約１５０ｍｇの化合物ＩＩの、場合により約１２時間あけた１日２回投与を含んでなる。一つの実施形態において、投与レジメンは、約２００ｍｇの化合物ＩＩの、場合により約１２時間あけた１日２回投与を含んでなる。一つの実施形態において、化合物ＩＩは、形態Ｂとして投与される。
【００８７】
医薬製剤
Ｇ１Ｔ３８は、本明細書に記載されるように、純化学物質、またはその薬学上許容可能な塩として投与することができる。よって、本開示は、少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体を伴い、本明細書に記載のＰＫおよびＰＤ範囲を達成するための化合物または薬学上許容可能な塩の量で本明細書に記載のＧ１Ｔ３８またはその薬学上許容可能な塩に関する投与レジメンで使用される医薬組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の有効薬剤として化合物もしくは塩を、または別の実施形態においては化合物と少なくとも１種類の付加的有効薬剤を含有してよい。医薬組成物はまた、一定のモル比の有効化合物と付加的な有効薬剤を含み得る。
【００８８】
Ｇ１Ｔ３８、またはその薬学上許容可能な塩は、経口投与形態で投与される。
【００８９】
担体としては、賦形剤および希釈剤を含み、それらを治療される患者への投与に好適なものとするために十分高い純度および十分低い毒性のものでなければならない。担体は不活性であってもよく、またはその固有の医薬的利益を有してもよい。ＣＤＫ４／６阻害剤と併用される担体の量は、化合物の単位用量当たり、投与のための材料の実際量を与えるのに十分なものである。
【００９０】
担体は不活性であってもよく、またはその固有の医薬的利益を有してもよい。化合物と併用される担体の量は、化合物の単位用量当たり、投与のための材料の実際量を与えるのに十分なものである。担体の種類としては、限定されるものではないが、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、香味剤、滑剤(glidents)、滑沢剤、ｐＨ調整剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、打錠剤、および湿潤剤が含まれる。一部の担体は、２種類以上に挙げられる場合があり、例えば、植物油はいくつかの処方物で滑沢剤として使用され、他の処方物では希釈剤として使用されることがある。例示的な薬学上許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、粉末状トラガカントガム、麦芽、ゼラチン；タルク、および植物油が含まれる。他の基材、増量剤、または希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微晶質セルロース、二リン酸カルシウム、およびデンプンが含まれる。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０が含まれる。薬物錯化剤または可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸およびシクロデキストリン(cylodextrins)が含まれる。崩壊剤の例としては、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびクロスカルメロースナトリウムが含まれる。結合剤の例としては、メチルセルロース、微晶質セルロース、デンプン、ならびにグアーガム、およびトラガカントガムなどのガムが含まれる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウが含まれる。ｐＨ調整剤の例としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸などの酸；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの塩基、および一般に酸と前記酸の塩の混合物を含んでなるバッファーが含まれる。本発明の化合物の活性に実質的に干渉しない任意選択の他の有効薬剤は医薬組成物中に含まれてよい。
【００９１】
医薬組成物は経口投与用に処方することができる。これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の化合物、例えば、０．１〜９９重量％の化合物、通常には少なくとも約５重量％の化合物を含有することができる。いくつかの実施形態は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５重量％〜約５０重量％または約５重量％〜約７５重量％の化合物を含有する。
【００９２】
治療の方法
本明細書で企図されるように、本明細書に記載されるようなＰＫおよび／またはＰＤ血液プロファイルを提供する投与レジメンは、ＣＤＫ４／６複製依存性癌を治療するために使用することができる。
【００９３】
一つの実施形態において、投与レジメンは、乳癌を治療するために使用される。一つの実施形態において、乳癌は、ＨＲ＋およびＨＥＲ２−である。一つの実施形態において、乳癌は、ＨＲ−およびＨＥＲ２＋である。 
【００９４】
一つの実施形態において、投与レジメンは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するために使用される。一つの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ突然変異を有する。一つの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ突然変異を有する。
【００９５】
一つの実施形態において、本明細書に記載の投与レジメンは、前立腺癌を治療するために使用される。一つの実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性である。一つの実施形態において、前化学療法薬はすでに不奏効であった（例えば、第２選択療法）。
【００９６】
一つの実施形態において、本明細書に記載の投与レジメンは、は、リンパ腫を治療するために使用される。一つの実施形態において、リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一つの実施形態において、前化学療法薬はすでに不奏効であった（例えば、第２選択療法）。
【００９７】
一つの実施形態において、本明細書に記載の投与レジメンは、黒色腫を治療するために使用される。一つの実施形態において、黒色腫は、ＢＲＡＦ突然変異を有する。
【００９８】
一つの実施形態において、本明細書に記載の投与レジメンは、ＲＡＳ変異癌を治療するために使用される。一つの実施形態において、ＲＡＳ変異癌は、結腸癌（ＣＬＣ）である。一つの実施形態において、ＲＡＳ変異癌は、膵臓癌である。一つの実施形態において、ＲＡＳ変異癌は、胆管癌である。
【００９９】
一つの実施形態において、本明細書に記載の投与レジメンは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療するために使用される。一つの実施形態において、イマチニブまたはスニチニブを用いた治療はすでに不奏効であった（例えば、第２選択療法）。
【０１００】
本明細書に記載の投与レジメンを用いて治療可能な例示的増殖性障害としては、限定されるものではないが、良性増殖、新生物、腫瘍、癌（Ｒｂ陽性またはＲｂ陰性）、自己免疫性障害、炎症性障害  移植片対宿主拒絶、および線維性疾患が含まれる。
【０１０１】
本発明に従って治療可能な癌の限定されない例としては、限定されるものではないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌(breast cancer)（例えば、乳腺癌、乳頭癌、乳癌(mammary cancer)、乳房の髄様癌）、脳癌（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽細胞腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、脳室上衣細胞腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色、網膜芽細胞腫）、良く知られている過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、経口扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ芽球性白血病または急性リンパ性白血病（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）としても知られる急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小細胞型リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのリンパ腫；および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；上記のような１以上の白血病／リンパ腫の混合型；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、Ｈ鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別称、ビルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）、肺癌（例えば、気管支原生癌、小細胞肺癌��ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増多症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別称、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胚性癌腫、卵巣腺癌）、乳頭状腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑液膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌）、尿道癌、膣癌および外陰癌（例えば、外陰のパジェット病）が含まれる。
【０１０２】
別の実施形態において、障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０１０３】
特定の実施形態において、癌は、造血器癌である。特定の実施形態において、造血器癌は、リンパ腫である。特定の実施形態において、造血器癌は、白血病である。特定の実施形態において、白血病は、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）である。
【０１０４】
特定の実施形態において、増殖性障害は、骨髄増殖性新生物である。特定の実施形態において、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
【０１０５】
特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍である。固形腫瘍は、本明細書で使用する場合、通常、嚢胞または液性領域を含有しない異常な組織塊を指す。異なるタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプに関して命名される。固形腫瘍の種類の例としては、限定されるものではないが、本明細書で上記されるように、肉腫、癌腫、およびリンパ腫が含まれる。
【０１０６】
固形腫瘍のさらなる例としては、限定されるものではないが、扁平上皮癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、および黒色腫が含まれる。
【０１０７】
特定の実施形態において、治療される病態は、異常な細胞増殖に関連する障害である。
【０１０８】
異常な細胞増殖、特に、過剰増殖は、遺伝子突然変異、感染、毒素曝露、自己免疫性障害、および良性または悪性腫瘍誘導を含む広範な因子の結果として起こり得る。
【０１０９】
細胞増殖に関連するいくつかの皮膚障害がある。例えば、乾癬は、厚い鱗屑に覆われたプラークを一般に特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因が知られてない表皮細胞の増殖の増大によって引き起こされる。慢性湿疹は、表皮の顕著な過剰増殖に関連する。
【０１１０】
皮膚細胞の過剰増殖により引き起こされる他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌および扁平上皮癌が含まれる。
【０１１１】
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性疾患、自己免疫性障害、移植片対宿主拒絶、腫瘍および癌が含まれる。
【０１１２】
血管増殖性障害としては、血管新生障害および血管原生障害が含まれる。血管組織におけるプラークの発生過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば、再狭窄、網膜症およびアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞遊走および細胞増殖の両方は、アテローム生動脈硬化病巣の形成に役割を果たす。
【０１１３】
線維性疾患は、細胞外マトリックスの異常な形成による場合が多い。線維性疾患の例としては、肝硬変およびメサンギウム増殖性細胞障害が含まれる。肝硬変は、肝瘢痕の形成をもたらす細胞外マトリックス構成成分の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変などの疾患を引き起こし得る。肝瘢痕を生じる細胞外マトリックスの増加はまた、肝炎などのウイルス感染によっても引き起こされ得る。脂肪細胞は肝硬変において主要な役割を果たすと思われる。
【０１１４】
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常な増殖によってもたらされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害としては、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶、および糸球体症などの様々なヒト腎疾患が含まれる。
【０１１５】
増殖性成分を伴う別の疾患は、関節リウマチである。関節リウマチは、一般に、自己反応性Ｔ細胞の活性に関連し、コラーゲンおよびＩｇＥに対して産生される自己抗体により引き起こされると思われる自己免疫疾患と考えられる。
【０１１６】
異常な細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、一般に、ベーチェット症候群、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質組織球増殖症、敗血性ショックおよび炎症が含まれる。
【０１１７】
用語「新生物」または「癌」は、本明細書を通して、細胞増殖によって、多くの場合正常なものよりも急速に成長し、新たな成長を誘発した刺激が無くなった後も増殖を続ける癌性または悪性新生物、すなわち、異常な組織（固体）または細胞（非固体）の形成および成長をもたらす病的プロセスを指して使用される。悪性新生物は、構造的組織化および正常組織との機能的協調の部分的または完全な欠如を示し、周囲組織に対する侵襲性が最も高く、いくつかの部位に転移することができ、除去を試みた後に再発する可能性があり、適切に治療されなければ患者の死をもたらし得る。本明細書で使用する場合、新生物という用語は、あらゆる癌性病状を表すために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍および固形腫瘍に関連した病的プロセスを包囲または包含する。単剤としてまたは少なくとも１種類の付加的抗癌剤と併用して本明細書に記載のＧ１Ｔ３８投与レジメンで治療され得る例示的癌としては、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特に、バーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣細胞腫、神経膠芽腫、神経芽腫、神経節神経腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ビルムス腫瘍および奇形癌が含まれる。化合物Ｉを用いて治療され得るさらなる癌としては、例えば、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺肉腫、副腎臓癌、副腎皮質癌、退形成性星状細胞腫、血管肉腫、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹膠腫、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロンおよびＨＥＲ−２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロンおよびＨＥＲ−２のうち２つが陰性）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロンおよびＨＥＲ−２のうち１つが陰性）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、管腔Ａ乳癌、管腔Ｂ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性または陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発性乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、脳室上衣細胞腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、卵管癌、線維肉腫、膀胱癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸管癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉軟骨肉腫、間葉性(mesenchymou)、中皮腫転移性乳癌(mesothelioma metastatic breast cancer)、転移性黒色腫転移性扁平上皮性頸部癌(metastatic melanoma metastatic squamous neck cancer)、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫、口腔癌粘液癌(mouth cancer mucinous carcinoma)、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴｓ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌卵巣生殖細胞腫瘍(ovarian epithelial cancer ovarian germ cell tumor)、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質性腫瘍、パジェット病、膵臓癌、乳頭癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、クロム親和性細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体領域腫瘍、松果体芽腫、下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟組織肉腫、骨肉腫、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌、診断未確定癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞系リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出液リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；脾リンパ腫／白血病・分類不能型、脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ・下肢型、��ＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫間の中間的特徴を有するＢ細胞リンパ腫・分類不能型、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うＢ細胞リンパ腫・分類不能型が含まれる。
【０１１８】
併用療法
一つの実施形態において、投与レジメンは、少なくとも１種類の付加的治療薬を、例えば、本明細書に挙げられている障害の治療のために含み得る。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、ＣＤＫ４／６経路の少なくとも１種類の付加的阻害剤または異なる生物学的作用機序を有する第２の有効化合物と組み合わせてまたはそれとは別に、本明細書に記載されるような特定のＰＫおよび／またはＰＤ血液プロファイルを達成する。
【０１１９】
一つの実施形態において、本発明は、必要とする対象に記載のようなＧ１Ｔ３８を付加的治療薬と組み合わせてまたはそれとは別に投与することによってＲｂ陽性ＣＤＫ４／６依存性癌を治療する方法を提供する。
【０１２０】
一つの実施形態において、本明細書に記載の投与レジメンは、乳癌を治療するために使用される。一つの実施形態において、乳癌は、ＨＲ＋およびＨＥＲ２−である。一つの実施形態において、乳癌は、ＨＲ−およびＨＥＲ２＋である。一つの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、１種類以上の付加的治療薬と併用される。一つの実施形態において、付加的治療薬は、トラスツズマブである。一つの実施形態において、付加的治療薬は、ラパチニブである。一つの実施形態において、付加的治療薬は、ラパチニブおよびトラスツズマブである。別の実施形態において、付加的治療薬は、フルベストラントである。一つの実施形態において、付加的治療薬は、ゴセレリンである。
【０１２１】
一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するために使用される。一つの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ突然変異を有する。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、１種類以上の付加的治療薬と併用される。一つの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ突然変異を有し、ＥＧＦＲ阻害剤に不奏効であった（例えば、第２選択療法）。一つの実施形態において、付加的治療薬は、オシメルチニブである。一つの実施形態において、付加的治療薬は、アレクチニブである。
【０１２２】
一つの実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ突然変異である。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、１種類以上の付加的治療薬と併用される。一つの実施形態において、付加的治療薬は、ＭＥＫ阻害剤である。
【０１２３】
一つの実施形態において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８投与レジメンは、前立腺癌を治療するために使用される。一つの実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性である。一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８投与レジメンは、１種類以上の付加的治療薬と併用される。一つの実施形態において、付加的治療薬は、アンドロゲン受容体遮断薬である。一つの実施形態において、前化学療法薬はすでに不奏効であった（例えば、第２選択療法）。
【０１２４】
一つの実施形態において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８投与レジメンは、リンパ腫を治療するために使用される。一つの実施形態において、リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一つの実施形態において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８投与レジメンは、１種類以上の付加的治療薬と併用される。一つの実施形態において、付加的治療薬は、ＢＴＫ阻害剤である。一つの実施形態において、前化学療法薬はすでに不奏効であった（例えば、第２選択療法）。
【０１２５】
一つの実施形態において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８投与レジメンは、黒色腫を治療するために使用される。一つの実施形態において、黒色腫は、ＢＲＡＦ突然変異を有する。一つの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、１種類以上の付加的治療薬と併用される。一つの実施形態において、付加的治療薬は、ＭＥＫ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤である。
【０１２６】
一つの実施形態において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８投与レジメンは、ＲＡＳ変異癌を治療するために使用される。一つの実施形態において、ＲＡＳ変異癌は、結腸癌（ＣＬＣ）である。一つの実施形態において、ＲＡＳ変異癌は、膵臓癌である。一つの実施形態において、ＲＡＳ変異癌は、胆管癌である。一つの実施形態において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８投与レジメンは、１種類以上の付加的治療薬と併用される。一つの実施形態において、付加的治療薬は、ＲＡＦ阻害剤である。
【０１２７】
一つの実施形態において、本明細書に記載のＧ１Ｔ３８投与レジメンは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療するために使用される。一つの実施形態において、本明細書に記載の１Ｔ３８投与レジメンは、１種類以上の付加的治療薬と併用される。一つの実施形態において、付加的治療薬は、レゴラフェニブである。一つの実施形態において、イマチニブまたはスニチニブを用いた治療はすでに不奏効であった（例えば、第２選択療法）。
【０１２８】
Ｇ１Ｔ３８、またはその薬学上許容可能な塩は、単独でまたは本明細書に記載されるような障害を有するヒトを治療するための別の化合物もしくは別の生物活性薬剤と組み合わせて、経口投与形態で投与される。
【０１２９】
用語「生物活性薬剤」または「治療薬」は、本発明による選択された化合物以外の、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせてまたはそれとは別に使用することができる薬剤を表して使用される。一つの実施形態において、本発明の化合物と生物活性薬剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて重複する期間活性がある、例えば、期間が重複するＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣまたは他の薬物動態パラメーターを有する様式で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物と生物活性薬剤は、必要とする宿主に、重複する薬物動態パラメーターを有さないが、他方の治療効力に治療的影響を有するものが投与される。
【０１３０】
この実施形態の一つの側面において、生物活性薬剤は、化学療法薬である。
【０１３１】
この実施形態の別の態様において、生物活性薬剤は、増殖因子である。
【０１３２】
この実施形態の一つの側面において、生物活性薬剤は、限定されるものではないが、チェックポイント阻害剤（限定されない例として、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、V-domain Ig suppressor of T-cell activation（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド、または他の阻害剤を含む）を含む免疫調整剤である。特定の側面において、免疫調整剤は、モノクローナル抗体などの抗体である。
【０１３３】
本明細書に記載の方法において使用するための免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されるものではないが、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、およびV-domain Ig suppressor of T-cell activation（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、またはそれらの組合せが含まれる。
【０１３４】
一つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１受容体に結合することによりＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、次に免疫抑制を阻害するＰＤ−１阻害剤である。一つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キートルーダ（登録商標））、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）  ＳＨＲ−１２−１（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＩｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、およびＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ  Ｉｎｃ．）から選択されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤である。
【０１３５】
一つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、または卵巣癌の治療に有効な量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））である。ニボルマブは、転移性黒色腫、非小細胞肺癌、および腎細胞癌のための使用に関してＦＤＡによって承認済みのものである。この実施形態の別の側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、または尿路上皮癌の治療のために有効量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ペンブロリズマブ（キートルーダ（登録商標））である。この実施形態のさらなる側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または転移性黒色腫のために有効量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ピディリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）である。
【０１３６】
一つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによりＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、次に免疫抑制を阻害するＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤としては、限定されるものではないが、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ  Ｉｎｃ．）、およびＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。一つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。一つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１とＣＤ８０の間の相互作用を遮断して免疫抑制を阻害する。
【０１３７】
一つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、転移性膀胱癌、転移性黒色腫、転移性非小細胞肺癌、または転移性腎細胞癌の治療のために有効量で投与されるＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））である。この実施形態の別の側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、非小細胞肺癌または膀胱癌の治療のために有効量で投与されるデュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。この実施形態のさらに別の側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１陽性固形腫瘍の治療のために有効量で投与されるＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤のさらなる例は、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である（ただし、この阻害剤を用いた臨床試験は２０１５現在で一時中止されている）。
【０１３８】
この実施形態の一つの側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤としては、限定されるものではないが、イピリムマブ、トレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＧＥＮ１８８４およびＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ）が含まれる。
【０１３９】
一つの実施形態において、ＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害剤は、転移性黒色腫、黒色腫補助療法、または非小細胞肺癌の治療のために有効量で投与されるイピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））である。
【０１４０】
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３免疫チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ−３免疫チェックポイント阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＰＤ−１およびＬＡＧ−３二重阻害剤ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）である。この実施形態のさらに別の側面において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３免疫チェックポイント阻害剤である。特定のＴＩＭ−３阻害剤として、限定されるものではないが、ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）が含まれる。
【０１４１】
本明細書に記載の発明で使用するための他の免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されるものではないが、ＭＧＡ２１７などのＢ７−Ｈ３／ＣＤ２７６免疫チェックポイント阻害剤、インドキシモドおよびＩＮＣＢ０２４３６０などのインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）免疫チェックポイント阻害剤、リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）などのキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲｓ）免疫チェックポイント阻害剤、癌胎児性抗原細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）が含まれる。例示的抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体は、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７、および５Ｆ４など、ＷＯ２０１０／１２５５７１、ＷＯ２０１３／０８２３６６およびＷＯ２０１４／０２２３３２に記載され；または例えば、ＵＳ２００４／００４７８５８、米国特許第７，１３２，２５５号およびＷＯ９９／０５２５５２に記載されているようなそれらの組換え型である。他の実施形態において、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Zheng et al. PLoS One. 2010 September 2; 5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146)に記載されるように、ＣＥＡＣＡＭ−５に結合するか、または例えば、ＷＯ２０１３／０５４３３１およびＵＳ２０１４／０２７１６１８に記載されるようにＣＥＡＣＡＭ−１およびＣＥＡＣＡＭ−５と交差反応する。さらに他のチェックポイント阻害剤は、例えば、Zhang et al., Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. 2011 Jan; 163(1): 77−87に記載されるようなＢおよびＴリンパ球アテニュエーター分子（ＢＴＬＡ）に対する分子であり得る。
【０１４２】
本明細書で企図されるように、Ｇ１Ｔ３８、またはその薬学上許容可能な塩は、経口投与形態で投与され、免疫チェックポイント阻害剤とさらに組み合わせて、任意の標準的な化学療法薬治療モダリティーと組み合わせることができる。
【０１４３】
一つの実施形態において、化学療法薬は、免疫エフェクター細胞に対して毒性である。一つの実施形態において、化学療法薬は、細胞成長を阻害する。一つの実施形態において、投与される細胞傷害性化学療法薬は、ＤＮＡ傷害化学療法薬である。一つの実施形態において、化学療法薬は、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ傷害化学療法薬、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ複合体結合剤、チオラートアルキル化剤、グアニンアルキル化剤、チューブリン結合剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗癌酵素、ＲＡＣ１阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、オキシアゾホスホリン(oxazophosphorine)化合物、インテグリン阻害剤（シレンジチド、カンプトテシンもしくはホモカンプトテシンなど）、葉酸拮抗薬または葉酸代謝拮抗剤である。
【０１４４】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、トラスツズマブである。一つの実施形態において、付加的治療薬は、ラパチニブである。一つの実施形態において、本発明の化合物は、２、３、または４種類の付加的治療薬とともに投与される。一つの実施形態において、２種類の付加的治療薬が存在する。一つの実施形態において、２種類の付加的治療薬は、ラパチニブとトラスツズマブである。
【０１４５】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、オシメルチニブである。
【０１４６】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、アレクチニブである。
【０１４７】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、ＭＥＫ阻害剤である。
【０１４８】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、アンドロゲン受容体リガンドである。
【０１４９】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、ＢＴＫ阻害剤である。
【０１５０】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、ＭＥＫ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤である。
【０１５１】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、ＲＡＦ阻害剤である。
【０１５２】
一つの実施形態において、付加的治療薬は、レゴラフェニブである。
【０１５３】
一つの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブ、セルメチニブ、Ｃｌ−０４０、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ０３５９０１、またはＴＡＫ−７３３である。別の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、トラマテニブ(Tramatenib)、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ９８０５９、ピマセルチブ、ＢＩＸ０２１８８、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ３１８０８８、ＳＬ−３２７、レファメチニブ、ミリセチン、ＢＩ−８４７３２５、コビメチニブ、ＡＰＳ−２−７９ＨＣｌ、またはＧＤＣ−０６２３である。
【０１５４】
一つの実施形態において、ＲＡＦ阻害剤は、ＰＬＸ−４７２０、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、リフラフェニブ、ＣＣＴ１９６９６９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ソラフェニブ、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、エンコラフェニブ、ＰＬＸ７９０４、ＬＹ３００９１２０、ＲＯ５１２６７６６、またはＭＬＮ２４８０である。
【０１５５】
一つの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ＣＣ−２９２、ＣＮＸ−７７４、ＲＮ４８６、ＬＦＭ−Ａ１３、ＯＮＯ−４０５９、アカラブルチニブ、またはＣＧＩ７４６である。
【０１５６】
一つの実施形態において、アンドロゲン受容体リガンドは、ＭＫ−２８６６、アパルタミド、アンダリン、ボルデノン、エナント酸テストステロン、ジヒドロテストステロン、ガレルトン、デヒドロエピアンドロステロン、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、エピアンドロステロン、ＡＺＤ３５１４、スピロノラクトン、酢酸クロロマジノン、ＯＤＭ−２０１、ＥＰＩ−００１である。
【０１５７】
一つの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、カテルチニブ、ＡＧ−４９０、ＣＰ−７２４７１４、ダコミトニブ(Dacomitnib)、ＷＺ４００２、サピチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＧ−１４７８、ＰＤ１５３０３５ＨＣｌ、ペリチニブ、ＡＣ４８０、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２６１１３、ＯＳＩ−４２０、ＷＺ３１４６、ＷＺ８０４０、ＡＳＴ−１３０６、ロシレチニブ、ゲニステン(Genisten)、バルリチニブ、イコチニブ、ＴＡＫ−２８５、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ダフネチン、ＰＤ１６８３９３、チルホスチン９、ＣＮＸ−２００６、ＡＧ−１８、セツキシマブ、ナザルチニブ、ＮＳＣ２２８１５５、ＡＺ５１０４、ポジオチニブ、ＡＺＤ３７５９、リフィラフェニブ、オルムチニブ、エルロチニブ、ナコチニブ、ＥＡＩ０４５、またはＣＬ−３８７７８５である。
【０１５８】
細胞傷害性、ＤＮＡ傷害化学療法薬は非特異的である傾向があり、特に高用量では、ＨＳＰＣおよび免疫エフェクター細胞などの正常な分裂の速い細胞に毒性がある。本明細書で使用する場合、用語「ＤＮＡ傷害」化学療法または化学療法薬は、望まない細胞、例えば、癌細胞の成長または増殖を低減または排除するための細胞増殖抑制薬剤または細胞傷害性薬剤（すなわち、化合物）による処置を指し、その薬剤の細胞傷害作用は、核酸のインターカレーションもしくは結合、ＤＮＡもしくはＲＮＡのアルキル化、ＲＮＡもしくはＤＮＡ合成の阻害、別の核酸関連活性（例えば、タンパク質合成）の阻害、または他のいずれかの細胞傷害作用のうち１以上の結果であり得る。このような化合物としては、限定されるものではないが、細胞を死滅させ得るＤＮＡ傷害化合物が含まれる。「ＤＮＡ傷害」化学療法薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレーター、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ塩基類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、およびテロメアＤＮＡ結合化合物が含まれる。例えば、アルキル化剤としては、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデパ、およびウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミンなどのエチレンイミンおよびメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、およびウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；ならびにカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソ尿素が含まれる。他のＤＮＡ傷害化学療法薬としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、およびストレプトゾシンが含まれる。化学療法代謝拮抗剤としては、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、アザチオプリン、アシクロビル、アデニンβ−１−Ｄ−アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシンβ−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン、５−フルオロデオキシウリジン、およびヒドロキシ尿素が含まれる。
【０１５９】
化学療法タンパク質合成阻害剤としては、アブリン、アウリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フルオリド、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニリルメチレンジホスホン酸およびグアニリルイミド二リン酸、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、およびＯ−メチルトレオニンが含まれる。さらなるタンパク質合成阻害剤としては、モデクシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、リシン、志賀毒素、ショードマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン、およびトリメトプリムが含まれる。
【０１６０】
ＤＮＡ合成阻害剤としては、硫酸ジメチル、窒素および硫黄マスタードなどのアルキル化剤；アクリジン色素、アクチノマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、プロピジウムジヨージドインターツウィニング(propidium diiodide-intertwining)などのインターカレート剤；ならびにジスタマイシンおよびネトロプシンなどの他の薬剤が含まれる。イリノテカン、テニポシド、クメルマイシン、ナリジクス酸、ノボビオシン、およびオキソリン酸などのトポイソメラーゼ阻害剤；コルセミド、ミトキサントロン、コルヒチン、ビンブラスチン、およびビンクリスチンを含む細胞分裂阻害剤；ならびにアクチノマイシンＤ、α−アマニチンおよび他の真菌アマトキシン、コルジセピン（３’−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン、およびストレプトリジギンを含むＲＮＡ合成阻害剤もＤＮＡ傷害化合物として使用可能である。
【０１６１】
一つの実施形態において、化学療法薬は、カンプトテシン、またはエトポシドなどのＤＮＡ複合体結合剤；ニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＡＣＮＵ、またはフォテムスチン(fotesmustine)などのチオラートアルキル化剤；テモゾロミドなどのグアニンアルキル化剤；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン（ハリコンドリンＢなど）、ドラスタチン（ドラスタチン１０およびドラスタチン１５など）、ヘミアスタリン（ヘミアスタリンＡおよびヘミアスタリンＢなど）、コルヒチン、コンブレスタチン、２−メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリドなどのチューブリン結合剤；シタラビンなどのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；アスパラギナーゼなどの抗癌酵素；６−チオグアニンなどのＲａｃ１阻害剤；カペシタビンまたは５−ＦＵなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；シトキサンなどのオキシアゾホスホリン(oxazophosphorine)化合物；シレンジチドなどのインテグリン阻害剤；プララトレキサートなどの葉酸拮抗薬；ペメトレキセドなどの葉酸代謝拮抗剤；またはカンプトテシンもしくはホモカンプトテシン、例えば、ジフロモテカンである。
【０１６２】
一つの実施形態において、トポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型阻害剤である。別の実施形態において、トポイソメラーゼ阻害剤は、ＩＩ型阻害剤である。
【０１６３】
毒性作用がここに開示される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤により緩和され得る他のＤＮＡ傷害化学療法薬としては、限定されるものではないが、シスプラチン、過酸化水素、カルボプラチン、プロカルバジン、イフォスファミド、ブレオマイシン、プリカマイシン、タキソール、トランスプラチナ、チオテパ、オキサリプラチン、および類似作用種が含まれる。一つの実施形態において、ＤＮＡ傷害化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、およびエトポシドからなる群から選択される。
【０１６４】
他の好適な化学療法薬としては、限定されるものではないが、放射性分子、毒素（細胞毒素または細胞傷害性薬剤とも呼ばれ、細胞の生存に有害ないずれの薬剤も含む）、薬剤、化学療法化合物を含有するおよびリポソームまたは他の小胞が含まれる。一般的な抗癌医薬としては、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、リポソームビンクリスチン（マルキーボ（登録商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ、またはシトサール（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（エルスパー（登録商標））またはＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼまたはオンキャスパー（登録商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（ブモン（登録商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰまたはプリントール（登録商標））、プレドニゾン、およびデキサメタゾン（デカドロン）が含まれる。さらなる好適な化学療法薬の例としては、限定されるものではないが、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、アルキル化剤、アントラマイシン（ＡＭＣ））、有糸分裂阻害剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生剤、代謝拮抗剤、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（膀胱腔内）、硫酸ブレオマイシン、カリケアマイシン、サイトカラシンＢ、ダクチノマイシン（旧称アクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、ヒドロキシアントラシン(anthracin)ジオン、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、大腸菌(E. coli)Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エトポシドシトロボラム因子、リン酸エトポシド、ゲムシタビンＨＣｌ、イダルビシンＨＣｌ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、メルファランＨＣｌ、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０、プロカルバジンＨＣｌ、ストレプトゾトシン、テニポシド、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、および酒石酸ビノレルビンが含まれる。
【０１６５】
本発明とともに使用するためのさらなる細胞傷害性化学療法薬としては、エピルビシン、アブラキサン、タキソテール、エポチロン、タフルポシド、ビスモデギブ、アザシチジン、ドキシフルリジン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。
【０１６６】
一つの実施形態において、化学療法薬は、アロマターゼ阻害剤ではない。一つの実施形態において、化学療法薬は、ステロイドではない。一つの実施形態において、化学療法薬は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤ではない。
【０１６７】
一つの実施形態において、化学療法薬は、ＤＮＡ複合体結合剤である。一つの実施形態において、化学療法薬は、チューブリン結合剤である。一つの実施形態において、化学療法薬は、アルキル化剤である。一つの実施形態において、化学療法薬は、チオラートアルキル化剤である。
【０１６８】
本明細書に記載されるように使用され得るさらなる化学療法薬としては、２−メトキシエストラジオールまたは２ＭＥ２、フィナスネート(finasunate)、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、プリチデプシン、Ｐ２７６−００、チピファルニブ、レナリドマイド、サリドマイド、ポマリドミド、シンバスタチン、およびセレコキシブを含み得る。本発明において有用な化学療法薬としては、限定されるものではないが、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ペルツズマブ（パージェタ（商標））、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標））、バンデタニブ（カプレルサ（登録商標））、ベムラフェニブ（ゼルボラフ（登録商標））、ボリノスタット（ゾリンザ（登録商標））、ロミデプシン（イストダックス（登録商標））、ベキサロテン（ターグレチン（登録商標））、アリトレチノイン（パンレチン（登録商標））、トレチノイン（ベサノイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（カイプロリス（商標））、プララトレキサート（フォロチン（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、Ｚｉｖ−アフリバーセプト（ザルトラップ（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、スニチニブ（スーテント（登録商標））、パゾパニブ（ボトリエント（登録商標））、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、およびカボザンチニブ（コメトリク（商標））が含まれる。
【０１６９】
企図されるさらなる化学療法薬としては、限定されるものではないが、カルシニュリン阻害剤、例えば、シクロスポリンまたはアスコマイシン、例えば、シクロスポリンＡ（ネオーラル（登録商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、シロリムス（ラパミューン（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（登録商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えば、リダフォロリムス、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体調整剤、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２二重阻害剤、例えば、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、例えば、フィンゴリモドまたはその類似体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））、ＯＫＴ３（オルソクローンＯＫＴ３（登録商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、サイモグロブリン（登録商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミド  アラバ（登録商標）、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（シムレクト（登録商標））、ダクリズマブ（ゼナパックス（登録商標））、ミゾリビン、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、エリデル（登録商標））、アバタセプト、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ＩｍｍｕｎｅＸｃｉｔｅによりエンブレル（登録商標）として販売）、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（アンテグレン（登録商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリラート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））  ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、ボスチニブ（ボシュリフ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））およびポナチニブ（アイクルシグ（商標））  アミフォスチン、メシル酸ドラセトロン、ドロナビノール、エポエチン−α、エチドロネート、フィルグラスチム、フルコナゾール、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロン、ロイコボリンカルシウム、リドカイン、メスナ、オンダンセトロンＨＣｌ、ピロカルピンＨＣｌ、ポルフィマーナトリウム、バタラニブ、１−デヒドロテストステロン、アロプリノールナトリウム、ベタメタゾン、リン酸ナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン、カルシウムロイコボリン、結合型エストロゲン、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、フルタミド、フォリン酸、グルココルチコイド、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣｌ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、パミドロン酸二ナトリウム、プロカイン、プロプラノロール、テストラクトン、テトラカイン、クエン酸トレミフェン、およびサルグラモスチムが含まれる。
【０１７０】
一つの実施形態において、化学療法薬は、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストリオール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、もしくはトレミフェンなどのエストロゲン受容体リガンド；ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン、もしくはシメチジンなどのアンドロゲン受容体リガンド；レトロゾール、アナストロゾール、もしくはエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤；プレドニゾンなどの抗炎症薬；アロプリノールなどのオキシダーゼ阻害剤；抗癌抗体；抗癌モノクローナル抗体；ルカツマブもしくはダセツズマブなどのＣＤ４０に対する抗体；リツキシマブなどのＣＤ２０に対する抗体；ＣＤ５２と結合するアレムツズマブなどの抗体；インテグリンと結合するボロシキシマブもしくはナタリズマブなどの抗体；トシリズマブなどのインターロイキン−６受容体に対する抗体；アルデスロイキンなどのインターロイキン−２模倣薬；ＩＧＦ１を標的とするフィギツムマブなどの抗体；ＤＲ４を標的とするマパツムマブなどの抗体；ＴＲＡＩＬ−Ｒ２を標的とするレクサツムマブもしくはドゥラネルミンなどの抗体；アタシセプトなどの融合タンパク質；アタシセプトなどのＢ細胞阻害剤；カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、もしくはマリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；タネスピマイシンなどのＨＳＰ９０阻害剤；ボリノスタット、ベリノスタットもしくはパノビスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；タルマピモドなどのＭＡＰＫリガンド；エンザスタウリンなどのＰＫＣ阻害剤；トラスツズマブ、ラパチニブ、もしくはペルツズマブなどのＨＥＲ２受容体リガンド；ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、もしくはバンデタニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ロミデプシンなどの天然物；ベキサロテン、トレチノイン、もしくはアリトレチノインなどのレチノイド；スニチニブ、レゴラフェニブ、もしくはパゾパニブなどの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；またはｚｉｖ−アフリバーセプト、ベバシズマブもしくはドビチニブなどのＶＥＧＦ阻害剤である。
【０１７１】
一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８は、限定されるものではないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、例えば、ニューポゲン（登録商標）（フィルグラスチム）、ニューラスタ（登録商標）（ｐｅｇ−フィルグラスチム）、またはレノグラスチムとして販売）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、例えば、モルグラモスチムおよびサルグラモスチム（Leukine（登録商標））として販売）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子(megakaryocyte growth development factor)（ＭＧＤＦ）、例えば、ロミプロスチム（登録商標）およびエルトロンボパグ（登録商標）として販売）  インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂肪生成阻害因子またはオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、スティール因子、ｋｉｔ−リガンド、またはＫＬ）およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびそれらの誘導体（例えば、ダルベポエチン、エポセプト(Epocept)、ナノカイン、エポフィット(Epofit)、エポジェン、エプレックス、およびプロクリットとしてのエポエチン−α；例えば、ネオレコルモン、レコルモンおよびミセラ(Micera)として販売されるエポエチン−β）、エポエチン−δ（例えば、ディネポとして販売）、エポエチン−ω（例えば、エポマックスとして販売）、エポエチンζ（例えば、シラポおよびレタクリットとして販売）ならびに例えば、エポセプト(Epocept)、エポトルスト(Epotrust)、エリプロセーフ(Erypro Safe)、レポイチン(Repoitin)、Vintor(ヴィントール)、エポフィット(Epofit)、エリカイン(Erykine)、ウェポックス、エスポゲン(Espogen)、レリポエチン(Relipoietin)、シャンポエチン(Shanpoietin)、ジロップ(Zyrop)およびＥＰＩＡＯとして販売）を含む造血系増殖因子の使用とさらに組み合わせられる。
【０１７２】
特に、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または子宮癌などの女性生殖系の異常な組織の治療において本明細書で企図されるさらなる化学療法薬としては、限定されるものではないが、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調整剤）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤、または別の形態の部分的もしくは完全エストロゲン拮抗剤を含むエストロゲン阻害剤が含まれる。ラロキシフェンおよびタモキシフェンのような部分的抗エストロゲン作用薬は、エストロゲン様の子宮成長刺激、また、いくつかの場合で、実際に腫瘍成長を刺激する乳癌進行中のエストロゲン様作用を含む、いくつかのエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全抗エストロゲン作用薬としてのフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用は無く、タモキシフェン耐性腫瘍に有効である。抗エストロゲン作用化合物の限定されない例は、ＷＯ２０１４／１９１７６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ社に譲渡）、ＷＯ２０１３／０９０９２１、ＷＯ２０１４／２０３１２９、ＷＯ２０１４／２０３１３２、およびＵＳ２０１３／０１７８４４５（Ｏｌｅｍａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社に譲渡）、ならびに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号、および同第８，７０３，８１０号、ならびにＵＳ２０１５／０００５２８６、ＷＯ２０１４／２０５１３６、およびＷＯ２０１４／２０５１３８に示されている。抗エストロゲン作用化合物のさらなる限定されない例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストリオール(broparestriol)、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、およびフルベストラントなどのＳＥＲＭＳ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、およびレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；ならびにロイプロレリン、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、およびスピロノラクトンなどの抗ゴナドトロピン薬が含まれる。
【０１７３】
前立腺癌または精巣癌などの男性生殖系の異常な組織の治療において本明細書で企図されるさらなる化学療法薬としては、限定されるものではないが、アンドロゲン（テストステロンなど）阻害剤としては、限定されるものではないが、選択的アンドロゲン受容体調整剤、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、または別の形態の部分的もしくは完全アンドロゲン拮抗剤が含まれる。一つの実施形態において、前立腺癌または精巣癌は、アンドロゲン抵抗性である。抗アンドロゲン作用化合物の限定されない例は、ＷＯ２０１１／１５６５１８および米国特許第８，４５５，５３４号および同第８，２９９，１１２号に示されている。抗アンドロゲン作用化合物のさらなる限定されない例としては、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン、およびシメチジンが含まれる。
【０１７４】
化学療法薬としては、限定されるものではないが、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、または脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、またはそれらの組合せを含むキナーゼ阻害剤を含み得る。
【０１７５】
ＰＩ３ｋ阻害剤は周知である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７、およびＡＥＺＳ−１３６、デュベリシブ、ＧＳ−９８２０、ＧＤＣ−００３２（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾキシアゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホナート；またはメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸二塩酸塩）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ）、ＡＳ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−４−（４−モルホ���ニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オアート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）、およびＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］酢酸塩（ソノリシブとしても知られる））、およびＷＯ２０１４／０７１１０９に記載の構造が含まれる。
【０１７６】
ＢＴＫ阻害剤は周知である。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（イムブルビカ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えば、ＡＶＬ−１０１およびＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（その全内容が本明細書の一部とされる米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号参照）、ダサチニブ（［Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド］、ＬＦＭ−Ａ１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−イブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（［Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド］、ＣＧＩ−５６０  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ−４７（１−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）、およびＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、ＢＧＢ−３１１１、およびＢＴＫ活性を阻害し得る他の分子、例えば、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59に開示されているＢＴＫ阻害剤が含まれる。
【０１７７】
Ｓｙｋ阻害剤は周知であり、例えば、セルデュラチニブ（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（リン酸二水素［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ  ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（グリベック；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（その全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643）、化合物Ｄ（その全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、ＰＲＴ０６０３１８（その全内���が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、ルテオリン（その全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、アピゲニン（その全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、ケルセチン（その全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、フィセチン（その全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、ミリセチン（その全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）、モリン（その全内容が本明細書の一部とされるSingh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643参照）が含まれる。
【０１７８】
化学療法薬はまた、Ｂ細胞リンパ腫２(B-cell lymphoma 2)（Ｂｃｌ−２）タンパク質阻害剤であり得る。ＢＣＬ−２阻害剤は、当技術分野で公知であり、例えば、ＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン、２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチル、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴシポロン（ＡｐｏＧ２）、またはＧ３１３９（オブリメルセン）が含まれる。
【０１７９】
本明細書で企図される方法において使用するためのさらなる化学療法薬としては、限定されるものではないが、ミダゾラム、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０阻害剤、またはそれらの組合せ）、ＲＡＦ阻害剤、アポトーシス化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤（限定されるものではないが、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリフォシン、（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２、およびミルテホシンを含む）、またはＦＬＴ−３阻害剤（限定されるものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンデュチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６、およびＫＷ−２４４９、またはそれらの組合せを含む）が含まれる。ＭＥＫ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）、またはＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が含まれる。ＲＡＳ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、レオリシンおよびｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが含まれる。ＡＬＫ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、およびＬＤＫ３７８が含まれる。ＨＳＰ阻害剤としては、限定されるものではないが、ゲルダナマイシンまたは１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、およびラディシコールが含まれる。
【０１８０】
既知のＥＲＫ阻害剤としては、ＳＣＨ７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＴＸ−１１ｅ（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＤＥＬ−２２３７９、ウリキセチニブ（ＢＶＤ−５２３、ＶＲＴ７５２２７１）、ＧＤＣ−０９９４、ＦＲ１８０２０４、ＸＭＤ８−９２、およびＥＲＫ５−ＩＮ−１が含まれる。
【０１８１】
Ｒａｆ阻害剤は周知であり、例えば、ベムラフィニブ(Vemurafinib)（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、ソラフェニブトシラート（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホナート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）、およびソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）が含まれる。
【０１８２】
本発明において有用な既知のトポイソメラーゼＩ阻害剤としては、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩（トポテカン）、（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（カンプトテシン）、（１Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−１，２，３，９，１２，１５−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１０Ｈ，１３Ｈ−ベンゾ（ｄｅ）ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２−ｂ）キノリン−１０，１３−ジオン（エキサテカン）、（７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ルルトテカン）、または（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’ビピペリジン］−１’−カルボキシラート（イリノテカン）、（Ｒ）−５−エチル−９，１０−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロオキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１５（１Ｈ，１３Ｈ）−ジオン（ジフロモテカン）、（４Ｓ）−１１−（（Ｅ）−（（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ）メチル）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１，１２−ジヒドロ−１４Ｈ−ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２−ｂ）キノリン−３，１４（４Ｈ）−ジオン（ギマテカン）、（Ｓ）−８−エチル−８−ヒドロキシ−１５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１１，１４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９，１２（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ルルトテカン）、（４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１１−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラノ［３？，４？：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（ベロテカン）、６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，１０−ジヒドロキシ−１２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン（エドテカリン）、８，９−ジメトキシ−５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２，３−メチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ，ｈ）（１，６）ナフチリジン−６−オン（トポバール(topovale)）、ベンゾ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１１（１３Ｈ）−オン（ロセッタシン）、（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１１−（２−（トリメチルシリル）エチル）−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（コシテカン��、テトラキス｛（４Ｓ）−９−［（［１，４’−ビピペリジニル］−１’−カルボニル）オキシ］−４，１１−ジエチル−３，１４−ジオキソ−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−４−イル｝Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−｛メタンテトライルテトラキス［メチレンポリ（オキシエチレン）オキシ（１−オキソエチレン）］｝テトラグリシン酸四塩酸塩（エチリノテカンペゴール）、１０−ヒドロキシ−カンプトテシン（ＨＯＣＰＴ）、９−ニトロカンプトテシン（ルビテカン）、ＳＮ３８（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン）、および１０−ヒドロキシ−９−ニトロカンプトテシン（ＣＰＴ１０９）、（Ｒ）−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロオキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１５（１Ｈ，１３Ｈ）−ジオン（エルモテカン）が含まれる。
【０１８３】
一つの実施形態において、化学療法薬は、アロマターゼ阻害剤ではない。一つの実施形態において、化学療法薬は、エストロゲンまたはアンドロゲン受容体拮抗剤または作用薬ではない。
【０１８４】
一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８、またその医薬的塩は、経口投与形態で投与され、限定されるものではないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、例えば、ニューポゲン（フィルグラスチム）、ニューラスタ（ｐｅｇ−フィルグラスチム）、またはレノグラスチムとして販売）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、例えば、モルグラモスチムおよびサルグラモスチム（リューカイン）として販売）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、例えば、ロミプロスチムおよびエルトロンボパグとして販売）  インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂肪生成阻害因子またはオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、スティール因子、ｋｉｔ−リガンド、またはＫＬ）およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびそれらの誘導体（例えば、ダルベポエチン、エポセプト(Epocept)、ナノカイン、エポフィット(Epofit)、エポジェン、エプレックス、およびプロクリットとしてのエポエチン−α；例えば、ネオレコルモン、レコルモンおよびミセラ(Micera)として販売されるエポエチン−β）、エポエチン−δ（例えば、ディネポとして販売）、エポエチン−ω（例えば、エポマックスとして販売）、エポエチンζ（例えば、シラポおよびレタクリットとして販売）ならびに例えば、エポセプト(Epocept)、エポトルスト(Epotrust)、エリプロセーフ(Erypro Safe)、レポイチン(Repoitin)、Vintor(ヴィントール)、エポフィット(Epofit)、エリカイン(Erykine)、ウェポックス、エスポゲン(Espogen)、レリポエチン(Relipoietin)、シャンポエチン(Shanpoietin)、ジロップ(Zyrop)およびＥＰＩＡＯとして販売）を含む造血系増殖因子の使用とさらに組み合わせられる。
【０１８５】
一つの実施形態において、Ｇ１Ｔ３８、またはその医薬的塩は、経口投与形態で投与され、ＣＤＫ７阻害剤とさらに組み合わせられる。
【０１８６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、男性生殖系の異常な組織の治療のために有効量の酢酸アビラテロン（ザイティガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、男性生殖系の異常な組織の治療のために有効量の酢酸アビラテロン（ザイティガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１８７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量の酢酸アビラテロン（ザイティガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量の酢酸アビラテロン（ザイティガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１８８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量のエンザルタミドと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量のエンザルタミドと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１８９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量の二マレイン酸アファチニブ（ジオトリフ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量の二マレイン酸アファチニブ（ジオトリフ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のアレクチニブ（アレセンサ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のアレクチニブ（アレセンサ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のセリチニブ（ジカディア）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のセリチニブ（ジカディア）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のクリゾチニブ（ザーコリ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のクリゾチニブ（ザーコリ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のオシメルチニブ（タグリッソ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のオシメルチニブ（タグリッソ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のブリガチニブ（アルンブリグ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のブリガチニブ（アルンブリグ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のロルラチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のロルラチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のラパチニブ二トシル酸塩と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のラパチニブ二トシル酸塩と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＥＲ２＋乳癌の治療のために有効量のラパチニブ二トシル酸塩と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＥＲ２＋乳癌の治療のために有効量のラパチニブ二トシル酸塩と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のＰＦ７７７５と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のＰＦ７７７５と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０１９９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、固形腫瘍の治療のために有効量のアルペリシブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、固形腫瘍の治療のために有効量のアルペリシブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２００】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のアルペリシブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のアルペリシブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のアルペリシブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のアルペリシブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、リンパ腫の治療のために有効量の塩酸コパンリシブ（アリコパ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、リンパ腫の治療のために有効量の塩酸コパンリシブ（アリコパ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、濾胞性リンパ腫の治療のために有効量の塩酸コパンリシブ（アリコパ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、濾胞性リンパ腫の治療のために有効量の塩酸コパンリシブ（アリコパ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、慢性リンパ球性白血病の治療のために有効量のイデラリシブ（ザイデリグ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、慢性リンパ球性白血病の治療のために有効量のイデラリシブ（ザイデリグ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態は、濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫または小細胞型リンパ球性リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫の治療のために有効量のイデラリシブ（ザイデリグ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫または小細胞型リンパ球性リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫の治療のために有効量のイデラリシブ（ザイデリグ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、慢性リンパ球性白血病の治療のために有効量のイブルチニブ（イムブルビカ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、慢性リンパ球性白血病の治療のために有効量のイブルチニブ（イムブルビカ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、小細胞型リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むリンパ腫の治療のために有効量のイブルチニブ（イムブルビカ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、小細胞型リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むリンパ腫の治療のために有効量のイブルチニブ（イムブルビカ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＦ変異型黒色腫およびＮＲＡＳ変異型黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のビニメチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＦ変異型黒色腫およびＮＲＡＳ変異型黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のビニメチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２０９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＦ変異型黒色腫およびＮＲＡＳ変異型黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のコビメチニブ（コテリック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＦ変異型黒色腫およびＮＲＡＳ変異型黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のコビメチニブ（コテリック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、卵巣癌の治療のために有効量のビニメチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、卵巣癌の治療のために有効量のビニメチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のセルメチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のセルメチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、甲状腺癌の治療のために有効量のセルメチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、甲状腺癌の治療のために有効量のセルメチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、甲状腺癌の治療のために有効量のトラメチニブ（メキニスト）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、甲状腺癌の治療のために有効量のトラメチニブ（メキニスト）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、黒色腫の治療のために有効量のトラメチニブ（メキニスト）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、黒色腫の治療のために有効量のトラメチニブ（メキニスト））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のトラメチニブ（メキニスト）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のトラメチニブ（メキニスト）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、甲状腺癌の治療のために有効量のダブラフェニブ（タフィンラー）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、甲状腺癌の治療のために有効量のダブラフェニブ（タフィンラー）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、黒色腫の治療のために有効量のダブラフェニブ（タフィンラー）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、黒色腫の治療のために有効量のダブラフェニブ（タフィンラー）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のダブラフェニブ（タフィンラー）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のダブラフェニブ（タフィンラー）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２１９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＦ変異型黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のエンコラフェニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＦ変異型黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のエンコラフェニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌の治療のために有効量のイパタセルチブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、トリプルネガティブ乳癌を含む乳癌の治療のために有効量のイパタセルチブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、卵巣上皮癌または卵管癌を含む女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のトシル酸ニラパリブ一水和物（ゼジュラ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、卵巣上皮癌または卵管癌を含む女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のニラパリブトシル酸塩一水和物（ゼジュラ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腹膜癌の治療のために有効量のトシル酸ニラパリブ一水和物（ゼジュラ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腹膜癌の治療のために有効量のトシル酸ニラパリブ一水和物（ゼジュラ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌または卵管癌を含む女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のオラパリブ（リムパーザ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌または卵管癌を含む女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のオラパリブ（リムパーザ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＣ１またはＢＲＡＣ２変異型乳癌の治療のために有効量のオラパリブ（リムパーザ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＣ１またはＢＲＡＣ２変異型乳癌の治療のために有効量のオラパリブ（リムパーザ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のオラパリブ（リムパーザ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のオラパリブ（リムパーザ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腹膜癌の治療のために有効量のオラパリブ（リムパーザ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腹膜癌の治療のために有効量のオラパリブ（リムパーザ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌または卵管癌を含む女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のカンシル酸ルカパリブ（ルブラカ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌または卵管癌を含む女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のカンシル酸ルカパリブ（ルブラカ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腹膜癌の治療のために有効量のカンシル酸ルカパリブ（ルブラカ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腹膜癌の治療のために有効量のカンシル酸ルカパリブ（ルブラカ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２２９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌または卵管癌を含む女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のタラゾパリブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌、卵巣癌、卵巣上皮癌または卵管癌を含む女性生殖系の異常な組織の治療のために有効量のタラゾパリブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＣ１またはＢＲＡＣ２変異型乳癌の治療のために有効量のタラゾパリブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＣ１またはＢＲＡＣ２変異型乳癌の治療のために有効量のタラゾパリブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、軟組織肉腫の治療のために有効量のオララツマブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、軟組織肉腫の治療のために有効量のオララツマブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腺癌の治療のために有効量のサボリチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腺癌の治療のために有効量のサボリチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のサボリチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のサボリチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量のサボリチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量のサボリチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、進行乳癌の治療のために有効量のビスツセルチブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、進行乳癌の治療のために有効量のビスツセルチブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、進行乳癌の治療のために有効量のビスツセルチブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、進行乳癌の治療のために有効量のビスツセルチブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のアベマシクリブ（ベージニオ(Versenio)）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のアベマシクリブ（ベージニオ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のアベマシクリブ（ベージニオ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のアベマシクリブ（ベージニオ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２３９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、転移性トリプルネガティブ乳癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、転移性トリプルネガティブ乳癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、小細胞肺癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、小細胞肺癌の治療のために有効量のパルボシクリブ（イブランス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、甲状腺癌の治療のために有効量のカボザンチニブＳ−リンゴ酸塩（コメトリク（商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、甲状腺癌の治療のために有効量のカボザンチニブＳ−リンゴ酸塩（コメトリク（商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量のカボザンチニブＳ−リンゴ酸塩（コメトリク（商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量のカボザンチニブＳ−リンゴ酸塩（コメトリク（商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病または慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療のために有効量のダサチニブ（スプリセル）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病または慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療のために有効量のダサチニブ（スプリセル）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量のダサチニブ（スプリセル）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量のダサチニブ（スプリセル）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量のエルロチニブ（タルセバ（登録商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量のエルロチニブ（タルセバ（登録商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２４９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量のゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、前立腺癌の治療のために有効量のゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、または慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療のために有効量のメシル酸イマチニブ（グリベック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、または慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療のために有効量のメシル酸イマチニブ（グリベック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腺癌の治療のために有効量のトラスツズマブ（ハーセプチン）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腺癌の治療のために有効量のトラスツズマブ（ハーセプチン）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＥＲ２＋乳癌を含む乳癌の治療のために有効量のトラスツズマブ（ハーセプチン）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＥＲ２＋乳癌を含む乳癌の治療のために有効量のトラスツズマブ（ハーセプチン）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、限定されるものではないが、隆起性皮膚線維肉腫および消化管間質腫瘍を含む腫瘍の治療のために有効量のメシル酸イマチニブ（グリベック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、限定されるものではないが、隆起性皮膚線維肉腫および消化管間質腫瘍を含む腫瘍の治療のために有効量のメシル酸イマチニブ（グリベック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物の治療のために有効量のメシル酸イマチニブ（グリベック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物の治療のために有効量のメシル酸イマチニブ（グリベック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、全身性肥満細胞症の治療のために有効量のメシル酸イマチニブ（グリベック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、全身性肥満細胞症の治療のために有効量のメシル酸イマチニブ（グリベック）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４  ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋  ＣＭＬ）を含む慢性骨髄性白血病の治療のために有効量のニロチニブ（タシグナ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋  ＣＭＬ）を含む慢性骨髄性白血病の治療のために有効量のニロチニブ（タシグナ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４  ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量の塩酸パゾパニブ（ボトリエント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量の塩酸パゾパニブ（ボトリエント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、軟組織肉腫の治療のために有効量の塩酸パゾパニブ（ボトリエント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、軟組織肉腫の治療のために有効量の塩酸パゾパニブ（ボトリエント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２５９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、結腸直腸癌の治療のために有効量のレゴラフェニブ（スチバーガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、結腸直腸癌の治療のために有効量のレゴラフェニブ（スチバーガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、消化管間質腫瘍の治療のために有効量のレゴラフェニブ（スチバーガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、消化管間質腫瘍の治療のために有効量のレゴラフェニブ（スチバーガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、肝細胞癌の治療のために有効量のレゴラフェニブ（スチバーガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、肝細胞癌の治療のために有効量のレゴラフェニブ（スチバーガ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、肝細胞癌または腎細胞癌を含む癌腫の治療のために有効量のトシル酸ソラフェニブ（ネクサバール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、肝細胞癌または腎細胞癌を含む癌腫の治療のために有効量のトシル酸ソラフェニブ（ネクサバール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、消化管間質腫瘍の治療のために有効量のリンゴ酸スニチニブ（スーテント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、消化管間質腫瘍の治療のために有効量のリンゴ酸スニチニブ（スーテント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、膵臓癌の治療のために有効量のリンゴ酸スニチニブ（スーテント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、膵臓癌の治療のために有効量のリンゴ酸スニチニブ（スーテント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量のリンゴ酸スニチニブ（スーテント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量のリンゴ酸スニチニブ（スーテント）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、エルトハイム・チェスター病の治療のために有効量のベムラフェニブ（ゼルボラフ）と組み合わせて投与され、投与５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、エルトハイム・チェスター病の治療のために有効量のベムラフェニブ（ゼルボラフ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、黒色腫の治療のために有効量のベムラフェニブ（ゼルボラフ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、黒色腫の治療のために有効量のベムラフェニブ（ゼルボラフ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のために有効量のボスチニブ（ボシュリフ（登録商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のために有効量のボスチニブ（ボシュリフ（登録商標））と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２６９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療のために有効量の塩酸ポナチニブ（アイクルシグ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、急性リンパ芽球性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病の治療のために有効量の塩酸ポナチニブ（アイクルシグ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、膵臓癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、膵臓癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、消化管癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、消化管癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、肺癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、肺癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腎細胞癌の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、上衣下巨細胞性星状細胞腫を含む星状細胞腫の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、上衣下巨細胞性星状細胞腫を含む星状細胞腫の治療のために有効量のエベロリムス（アフィニトール）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のフルベストラント（ファスロデックス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のフルベストラント（ファスロデックス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のフルベストラント（ファスロデックス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のフルベストラント（ファスロデックス）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２７９】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腺癌の治療のために有効量のラムシルマブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、腺癌の治療のために有効量のラムシルマブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８０】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のラムシルマブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、非小細胞肺癌の治療のために有効量のラムシルマブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８１】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、結腸直腸癌の治療のために有効量のラムシルマブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、結腸直腸癌の治療のために有効量のラムシルマブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８２】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のリボシクリブ（キスカリ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、乳癌の治療のために有効量のリボシクリブ（キスカリ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８３】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋およびＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のリボシクリブ（キスカリ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＨＲ＋およびＨＥＲ２−乳癌の治療のために有効量のリボシクリブ（キスカリ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８４】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、急性骨髄性白血病の治療のために有効量のメシル酸エナシデニブ（イドヒファ(Idhifa)）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、急性骨髄性白血病の治療のために有効量のメシル酸エナシデニブ（イドヒファ）と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８５】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＦ変異型黒色腫またはＮＲＡＳ変異型黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のＳＣＨ７７２９８４と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ＢＲＡＦ変異型黒色腫またはＮＲＡＳ変異型黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のＳＣＨ７７２９８４と組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８６】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ブドウ膜黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のウリキセチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、ブドウ膜黒色腫を含む黒色腫の治療のために有効量のウリキセチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８７】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、膵臓癌の治療のために有効量のウリキセチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、膵臓癌の治療のために有効量のウリキセチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【０２８８】
一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、転移性尿路上皮癌を含む尿路上皮癌の治療のために有効量のエルダフィチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、５以下の（平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／ｍｇ用量比を提供する。一つの実施形態において、有効量の化合物ＩＩ形態Ｂは、転移性尿路上皮癌を含む尿路上皮癌の治療のために有効量のエルダフィチニブと組み合わせて投与され、化合物ＩＩ形態Ｂの投与は、初回投与後２２日目に１．２５以下の平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））／絶対好中球数（細胞／ｍｍ３）比を提供する。一つの実施形態において、平均定常状態ＡＵＣ（０−２４ｓｓ）は、血清化合物Ｉに関して測定される。
【実施例】
【０２８９】
実施例１  化合物ＩＩの形態Ｂの１日１回（ＱＤ）および１日２回（ＢＩＤ）投与コホートに関する時間データに対する化合物Ｉおよび化合物ＩＩＩ血漿濃度の収集
患者は、固定用量のフルベストラントを含む食品とともに１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）化合物ＩＩの形態Ｂが継続的に投与される（最初の３回の注射は１４日毎、その後は２８日毎、筋肉内）並行して独立に実施する２つの用量漸増投与コホートのうちの１つに登録した。閉経前または周閉経期の患者はまた、試験処置の間にゴセレリンも受容した。ＬＨＲ２作用薬は、形態Ｂの初回投与の少なくとも２８日前に開始し、別のＬＨＲＨ作用薬を服用していた患者は１日目にゴセレリンに切り替えた。患者は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、もしくは６５０ｍｇの形態Ｂの１日１回（ＱＤ）投与、または１００ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇの形態Ｂの１日２回（ＢＩＤ）投与を与える６つのコホートに分けた。ＢＩＤコホートの２回目の投与は、まず形態Ｂを朝に投与した後少なくとも１２時間、晩の投与は行わなかった。化合物ＩＩの形態Ｂの投与コホートを表１に示す。
【０２９０】
【表１】
2021509680.tif 000008
【０２９１】
血液サンプルは、１日目および２９日目に形態Ｂの朝の投与に対して以下の時点で採取した：投与前（０時間）と投与後１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間（ＢＩＤコホートでは晩の投与前）、および２４時間（翌日の朝の投与前）。投与前と形態Ｂの投与後３時間の間に採取するサンプルについては±５分の時間枠を許容した。形態Ｂの投与後４時間から１２時間の間に採取するサンプルについては±１５分の枠を許容した。形態Ｂの投与２４時間後に採取するサンプルについては±１時間の枠を許容した。化合物Ｉ  ＰＫトラフレベルに関する血液サンプルは、８日目、１５日目、および２２日目の投与前、化合物Ｉの朝の投与の前に採取した。化合物Ｉおよびその代謝産物、化合物ＩＩＩの血漿濃度を、バリデーション済みの方法を用いて測定した。
【化６】
2021509680.tif 000009
【０２９２】
経口投与後の標準薬物動態（ＰＫ）パラメーターの計算のための時間データに対する血漿濃度の分析は、実際の血液サンプリング時間を用い、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．３を用いて行った。
【０２９３】
総てのコホートに関する化合物Ｉの１日目の濃度−時間データを表２〜９に示す。
【０２９４】
【表２】
2021509680.tif 000010
【０２９５】
【表３】
2021509680.tif 000011
【０２９６】
【表４】
2021509680.tif 000012
【０２９７】
【表５】
2021509680.tif 000013
【０２９８】
【表６】
2021509680.tif 000014
【０２９９】
【表７】
2021509680.tif 000015
【０３００】
【表８】
2021509680.tif 000016
【０３０１】
【表９】
2021509680.tif 000017
【０３０２】
総てのコホートに関する代謝産物化合物ＩＩＩの１日目の濃度−時間データを表１０〜１７に示す。
【０３０３】
【表１０】
2021509680.tif 000018
【０３０４】
【表１１】
2021509680.tif 000019
【０３０５】
【表１２】
2021509680.tif 000020
【０３０６】
【表１３】
2021509680.tif 000021
【０３０７】
【表１４】
2021509680.tif 000022
【０３０８】
【表１５】
2021509680.tif 000023
【０３０９】
【表１６】
2021509680.tif 000024
【０３１０】
【表１７】
2021509680.tif 000025
【０３１１】
総てのコホートに関する化合物Ｉの２９日目の濃度−時間データを表１８〜２５に示す。
【０３１２】
【表１８】
2021509680.tif 000026
【０３１３】
【表１９】
2021509680.tif 000027
【０３１４】
【表２０】
2021509680.tif 000028
【０３１５】
【表２１】
2021509680.tif 000029
【０３１６】
【表２２】
2021509680.tif 000030
【０３１７】
【表２３】
2021509680.tif 000031
【０３１８】
【表２４】
2021509680.tif 000032
【０３１９】
【表２５】
2021509680.tif 000033
【０３２０】
総てのコホートに関する代謝産物化合物ＩＩＩの２９日目の濃度−時間データを表２６〜３３に示す。
【０３２１】
【表２６】
2021509680.tif 000034
【０３２２】
【表２７】
2021509680.tif 000035
【０３２３】
【表２８】
2021509680.tif 000036
【０３２４】
【表２９】
2021509680.tif 000037
【０３２５】
【表３０】
2021509680.tif 000038
【０３２６】
【表３１】
2021509680.tif 000039
【０３２７】
【表３２】
2021509680.tif 000040
【０３２８】
【表３３】
2021509680.tif 000041
【０３２９】
総てのコホートに関する化合物Ｉの８日目、１５日目、および２２日目のトラフ濃度データを表３４〜４１に示す。
【０３３０】
【表３４】
2021509680.tif 000042
【０３３１】
【表３５】
2021509680.tif 000043
【０３３２】
【表３６】
2021509680.tif 000044
【０３３３】
【表３７】
2021509680.tif 000045
【０３３４】
【表３８】
2021509680.tif 000046
【０３３５】
【表３９】
2021509680.tif 000047
【０３３６】
【表４０】
2021509680.tif 000048
【０３３７】
【表４１】
2021509680.tif 000049
【０３３８】
総てのコホートに関する代謝産物化合物ＩＩＩの８日目、１５日目、および２２日目のトラフ濃度データを表４２〜４９に示す。
【０３３９】
【表４２】
2021509680.tif 000050
【０３４０】
【表４３】
2021509680.tif 000051
【０３４１】
【表４４】
2021509680.tif 000052
【０３４２】
【表４５】
2021509680.tif 000053
【０３４３】
【表４６】
2021509680.tif 000054
【０３４４】
【表４７】
2021509680.tif 000055
【０３４５】
【表４８】
2021509680.tif 000056
【０３４６】
【表４９】
2021509680.tif 000057
【０３４７】
実施例２  化合物ＩＩの形態Ｂの１日１回（ＱＤ）および１日２回（ＢＩＤ）投与コホートにおける化合物Ｉの薬物動態パラメーターの計算
以下の薬物動態パラメーターは、上記ＱＤ（２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６５０ｍｇ投与）およびＢＩＤ（１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ投与）化合物ＩＩ形態Ｂ投与コホートのそれぞれに関して実施例１で得られた時間に対する濃度のデータから計算した：
Ｃｍａｘ−適用可能な場合に、１日目および２９日目に得られた時間に対する血漿濃度のデータから決定した、観測されたピーク血漿濃度；
Ｔｍａｘ−適用可能な場合に、１日目および２９日目に得られた時間に対する血漿濃度のデータからの観測されたピーク血漿濃度に至るまでの時間；
ＡＵＣ−適用可能な場合に、１日目および２９日目の投与間の血漿濃度−時間曲線下面積；および
Ｒａｃｃ−ＡＵＣＤａｙ  ２９／ＡＵＣＤａｙ  １として計算した蓄積係数。
【０３４８】
総てのコホートに関する化合物Ｉの１日目の薬物動態パラメーターを表５０〜５７に示す。
【０３４９】
【表５０】
2021509680.tif 000058
【０３５０】
【表５１】
2021509680.tif 000059
【０３５１】
【表５２】
2021509680.tif 000060
【０３５２】
【表５３】
2021509680.tif 000061
【０３５３】
【表５４】
2021509680.tif 000062
【０３５４】
【表５５】
2021509680.tif 000063
【０３５５】
【表５６】
2021509680.tif 000064
【０３５６】
【表５７】
2021509680.tif 000065
【０３５７】
総てのコホートに関する化合物Ｉの２９日目の薬物動態パラメーターを表５８〜６５に示す。
【０３５８】
【表５８】
2021509680.tif 000066
【０３５９】
【表５９】
2021509680.tif 000067
【０３６０】
【表６０】
2021509680.tif 000068
【０３６１】
【表６１】
2021509680.tif 000069
【０３６２】
【表６２】
2021509680.tif 000070
【０３６３】
【表６３】
2021509680.tif 000071
【０３６４】
【表６４】
2021509680.tif 000072
【０３６５】
【表６５】
2021509680.tif 000073
【０３６６】
総てのコホートに関する化合物ＩＩＩの１日目の薬物動態パラメーターを表６６〜７３に示す。
【０３６７】
【表６６】
2021509680.tif 000074
【０３６８】
【表６７】
2021509680.tif 000075
【０３６９】
【表６８】
2021509680.tif 000076
【０３７０】
【表６９】
2021509680.tif 000077
【０３７１】
【表７０】
2021509680.tif 000078
【０３７２】
【表７１】
2021509680.tif 000079
【０３７３】
【表７２】
2021509680.tif 000080
【０３７４】
【表７３】
2021509680.tif 000081
【０３７５】
総てのコホートに関する化合物ＩＩＩの２９日目の薬物動態パラメーターを表７４〜８１に示す。
【０３７６】
【表７４】
2021509680.tif 000082
【０３７７】
【表７５】
2021509680.tif 000083
【０３７８】
【表７６】
2021509680.tif 000084
【０３７９】
【表７７】
2021509680.tif 000085
【０３８０】
【表７８】
2021509680.tif 000086
【０３８１】
【表７９】
2021509680.tif 000087
【０３８２】
【表８０】
2021509680.tif 000088
【０３８３】
【表８１】
2021509680.tif 000089
【０３８４】
表８２Ａ、８２Ｂ、および８２Ｃは、試験した総ての投与コホートに関するベースラインの特徴および患者の性質を示す。
【０３８５】
【表８２Ａ】
2021509680.tif 000090
【０３８６】
【表８２Ｂ】
2021509680.tif 000091
【０３８７】
【表８２Ｃ】
2021509680.tif 000092
【０３８８】
表８３は、総ての投与コホートに関するＣＴＣＡＥグレードおよび頻度による有害事象の概要を示す。
【０３８９】
【表８３】
2021509680.tif 000093
【０３９０】
実施例３  健常ボランティアにおける単回用量の化合物ＩＩ形態Ｂの投与に関する化合物Ｉの薬物動態パラメーターの計算
表８４は、健常ボランティアにおける単回用量の化合物ＩＩ形態Ｂ（４８、１００、２００、３００、４００、または６００ｍｇ）の投与時の化合物Ｉの薬物動態パラメーターを示す。化合物Ｉの分析用の血液サンプルは、投与前および投与０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３６、４８、７２、および９６時間後に採取した。
【０３９１】
【表８４】
2021509680.tif 000094
【０３９２】
実施例４  化合物Ｉ、パルボシクリブ、およびリボシクリブの定常状態の薬物動態パラメーターの比較
平均定常状態ＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４，ｓｓ）および（平均ＡＵＣ０−２４，ｓｓ）／用量（ｍｇ）は、化合物Ｉに関して実施例１で得られた２９日目の時間に対する濃度のデータから決定し、パルボシクリブ（Flaherty et al. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 568-576; FDA Clin. Pharm. Review, Appl. No. 207103Orig1s000, 2014年8月13日提出参照）、リボシクリブ（FDA Multi-Discipline Review, Appl. No. 209092Orig1s000, 2016年8月29日提出参照）、およびアベマシクリブ（Patnaik et al., Cancer Discov. 2016, 7, 740-53参照）の公開されている定常状態のＡＵＣデータと比較した。定常状態に達するまでの時間は、半減期の５倍と定義した（９７％定常状態が達成）。化合物Ｉ、パルボシクリブ、およびリボシクリブの定常状態までの時間の概要を表８５に示す。
【０３９３】
【表８５】
2021509680.tif 000095
【０３９４】
表８６にまとめたように、化合物Ｉに関して、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、および６５０ｍｇの化合物ＩＩの形態ＢのＱＤ投与に関する２９日目の薬物動態パラメーターから（平均ＡＵＣ０−２４，ｓｓ）／用量を計算した。
【０３９５】
【表８６】
2021509680.tif 000096
【０３９６】
表８７に示す種々の用量のパルボシクリブに関する定常状態ＡＵＣ０−２４を、従前に公開されている試験からの、上記に示すＡＵＣ０−１０データから、下式：ＡＵＣ０−２４＝（ＡＵＣ０−１０）＊２．４９６５５により外挿した。ＡＵＣデータを算術平均として示す。
【０３９７】
【表８７】
2021509680.tif 000097
【０３９８】
表８８に示す種々の用量のリボシクリブに関する定常状態ＡＵＣ０−２４は、上記で引用した従前に公開されている試験から得た。ＡＵＣデータは幾何平均として示す。
【０３９９】
【表８８】
2021509680.tif 000098
【０４００】
表８９に示す種々のＢＩＤ用量のアベマシクリブに関する定常状態ＡＵＣ０−２４は、上記で引用した従前に公開されている試験から得た。ＡＵＣデータは幾何平均として示す。
【０４０１】
【表８９】
2021509680.tif 000099
【０４０２】
化合物Ｉは、一貫して５以下の（ＡＵＣ０−２４，ｓｓ）／用量値を有していたが、パルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブに関して報告されているものは一貫して５を超える。
【０４０３】
実施例１において２００ｍｇＱＤの化合物ＩＩ形態Ｂを投与した場合に化合物Ｉで示された血漿濃度−時間データから導いた終末相速度定数（ｋｅ）から見掛けの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）を計算した。化合物Ｉ、パルボシクリブ、およびリボシクリブの見掛けの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）の比較を表９０に示す。
【０４０４】
【表９０】
2021509680.tif 000100
【０４０５】
実施例５  化合物ＩＩ形態ＢのＱＤ投与に関する化合物Ｉの（ＡＵＣ０−２４，ｓｓ）／ＡＮＣの計算およびＡＮＣの平均変化率％の分析
絶対好中球数（ＡＮＣ）は、標準的な方法を用い、２２日目に実施例１に記載の対象から得られた血液サンプルから決定した。定常状態ＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４，ｓｓ）は、化合物ＩＩ形態Ｂの２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、および５００ｍｇ１日１回（ＱＤ）投与に関して実施例３に記載される通りに計算した。表９１に示されるように、（ＡＵＣ０−２４，ｓｓ）／ＡＮＣは、検討した総ての用量に関して一貫して１．２５未満であった。表９２に示されるように、８９週間の投与にわたって総ての投与コホートを合わせた平均ＡＮＣ（１０９細胞／Ｌ）はほとんど変動を示さなかった。
【０４０６】
【表９１】
2021509680.tif 000101
【０４０７】
【表９２】
2021509680.tif 000102
【０４０８】
また、総ての投与コホート（化合物ＩＩ形態Ｂの２００ｍｇＱＤ、３００ｍｇＱＤ、４００ｍｇＱＤ、５００ｍｇＱＤ、１００ｍｇＢＩＤ、および１５０ｍｇＢＩＤ投与）において対象から得られた血液サンプルに関して絶対好中球数（ＡＮＣ）も決定した。異なる投与コホートの経時的平均ＡＮＣ結果を図１に示す。異なる投与コホートの平均ＡＮＣ変化率％を図２に示す。表９３は、総てのＱＤ投与コホートの２９日目の平均ＡＮＣ変化率％を示す。
【０４０９】
【表９３】
2021509680.tif 000103
【０４１０】
実施例６  ＨＲ＋、ＨＥＲ２−局所進行乳癌または転移性乳癌を有する患者における化合物ＩＩ形態Ｂとフルベストラントの組合せの有効性評価
実施例１からの対象における標的病変を、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１判定基準（Ｅｉｓｅｎｈｏｗｅｒ  ２００９）を用いて８週間毎に次のように評価した：
完全奏功(Complete Response)（ＣＲ）：総ての標的病変の消失。いずれの病的リンパ節も（標的または非標的）短軸が＜１０ｍｍに縮小していなければならない。
部分奏功(Partial Response)（ＰＲ）：ベースライン直径合計を参照として、標的病変の直径の合計が少なくとも３０％縮小。
増悪(Progressive Disease)（ＰＤ）：試験の最小合計（ベースライン合計が試験の最小値である場合、これはベースライン合計を含む）を参照として、標的病変の直径合計が少なくとも２０％増大。２０％の相対的増大に加え、その合計が少なくとも５ｍｍの絶対的増大も示さなければならない。１以上の新たな病変の出現も増悪と見なした。
安定(Stable Disease)（ＳＤ）：試験中の最小直径合計を参照として、ＰＲに適格とするほど十分な萎縮もなく、ＰＤに適格とするほど十分な増大もない。
【０４１１】
評価不能(not evaluable)（ＮＥ）の奏効カテゴリーは、奏効状態をそれ以外に類別するための十分な情報がない場合に用いた。
【０４１２】
非標的病変は以下の判定基準を用いて評価した：
完全奏功（ＣＲ）：総ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。総てのリンパ節の短軸が＜１０ｍｍでなければならない。
非ＣＲ／非ＰＤ：１以上の非標的病変の持続および／または正常限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
増悪（ＰＤ）：既存の非標的病変の明確な増悪または少なくとも１つの新たな病変の出現。
【０４１３】
表９４に概略を示すように、全奏効(overall response)（ＯＲ）は、標的病変奏効と非標的病変奏効を合わせて評価して決定した。
【０４１４】
【表９４】
2021509680.tif 000104
【０４１５】
実施例１からの対象に関するＱＤ投与の化合物ＩＩ形態Ｂとフルベストラントの組合せの臨床的有効性を、上記の判定基準を用いて評価した。臨床的有効性結果の概略を表９５に示す。臨床有用率(clinical benefit rate)（ＣＢＲ）は、２４週間を超える継続治療の後に、ＣＲ、ＰＲ、およびＳＤの全奏効を示す患者の合計を評価することにより決定した。奏効までの時間の中央値は１２週間であった。
【０４１６】
【表９５】
2021509680.tif 000105
【０４１７】
患者毎の標的病変に関するベースラインからの最良の変化率％のウォーターフォールプロットを図３に示す。８週間毎の患者による標的病変のベースラインからの経時的変化率％のスパイダープロットを図４に示す。これらのプロットは双方とも形態Ｂの有効な抗腫瘍活性を実証する。
【０４１８】
実施例７  化合物ＩはマウスＨＥＲ＋ＥＲ＋ＣＢＸモデルにおいてラパチニブ(Lapatanib)とびトラスツズマブの組合せの有効性を増強する。
ＢＴ４７４腫瘍を含むマウスをビヒクル、化合物Ｉ（５０ｍｇ／ｋｇ  ５６日間１日１回、経口による）、ラパチニブ＋トラスツズマブ、または化合物Ｉ＋ラパチニブ＋トラスツズマブで処置した。図５に示されるように、腫瘍成長は、化合物Ｉまたはラパチニブ＋トラスツズマブ単独に比べて化合物Ｉ＋トラスツズマブ＋ラパチニブの組合せにより軽減された。図６に示されるように、全生存率は、化合物１＋ラパチニブ＋トラスツズマブの組合せで、いずれか単独に比べて有意に上昇した。各コホートの全生存日数（ＯＳ）中央値を表９６に示す。
【０４１９】
【表９６】
2021509680.tif 000106
【０４２０】
実施例８  化合物ＩはマウスＢＲＡＦｍｕｔ黒色腫ＰＤＸモデルにおいてダブラフェニブの有効性を増強する
ＭＥ−０１６腫瘍を含むマウスをビヒクル、化合物Ｉ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ダブラフェニブ（２５ｍｇ／ｋｇ）、トラメチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｉ＋ダブラフェニブ、化合物Ｉ＋トラメチニブ、ダブラフェニブ＋トラメチニブ、および化合物Ｉ＋ダブラフェニブ＋トラメチニブで処置した。図７に示されるように、化合物Ｉ＋ダブラフェニブ(dabrefinib)＋トラメチニブおよび化合物Ｉ＋トラメチニブに関する腫瘍成長は、他のコホートと比較して低かった。図８に示されるように、全生存率は、化合物Ｉ＋ダブラフェニブ（５１日）および化合物Ｉ＋ダブラフェニブ＋トラメチニブ(tramtinib)（５４日）に関して改善された。各コホートの全生存日数（ＯＳ）中央値を表９７に示す。
【０４２１】
【表９７】
2021509680.tif 000107
【０４２２】
実施例９  化合物ＩのそのＨＣｌ対応物化合物ＩＩへの変換
化合物ＩＩの代表的合成をスキーム１に示す。
【化７】
2021509680.tif 000108
【０４２３】
化合物Ｉ（０．９ｋｇ  １．９モル、１当量）を２２Ｌのフラスコに装填し、２Ｍ塩酸水溶液（３．７８Ｌ）に溶解させた。この溶液を５０±５℃に加熱し、３０分間撹拌し、得られた混合物をセライトで濾過し（あるいは、この溶液を０．４５ミクロンのインラインフィルターで濾過してもよい）、化合物ＩＩを得た。このフラスコを０．１Ｍ塩酸溶液ですすいで、さらなる化合物ＩＩを回収した。次に、アセトン（６．４４Ｌ）をゆっくり添加しながら化合物ＩＩを５０±５℃に加熱した。この溶液を５０±５℃で３０分間撹拌し、温度を２０±５℃に引き下げ、２時間撹拌を続けた。固体を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて８２０．９０ｇの化合物ＩＩを得た（収率８２．１％）。一つの実施形態において、アセトンの代わりにエタノールを使用する。
【０４２４】
実施例１０  化合物ＩＩのモルフィック形態
種々の溶媒を用いた結晶化およびスラリー実験から、化合物ＩＩの１１のユニークなＸＲＰＤパターン（形態Ａ〜形態Ｋ）を得た。これらの結晶化実験の条件およびＸＲＰＤ結果を表９８〜１０１に示す。一元溶媒結晶化（表９８）は、弱い結晶形または形態Ａを生じた。一次溶媒として水（表９９）およびＭｅＯＨ（表１００）を用いる二元溶媒結晶化は、弱い結晶形および形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｆ、形態Ｇ、ならびに形態Ｈを生じた。１日および７日の平衡化の後のスラリー実験から得られた固体（表１０１）を、結晶形を決定するためにＸＲＰＤにより分析し、７日後に形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、および形態Ｅが見られた。図９は、形態Ａ、形態Ｂ、および形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。図１０は、形態Ｄ、形態Ｅ、および形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。図１１は、形態Ｇおよび形態ＨのＸＲＰＤパターンを示す。
【０４２５】
【表９８】
2021509680.tif 000109
【０４２６】
【表９９】
2021509680.tif 000110
【０４２７】
【表１００】
2021509680.tif 000111
【０４２８】
【表１０１】
2021509680.tif 000112
【０４２９】
化合物ＩＩモルフィック形態の特性評価
化合物ＩＩの総ての単離形態の特性評価データの概要を表１０２に示す。形態Ａ、Ｂ、およびＤは固体状形態として評価された。
【０４３０】
【表１０２】
2021509680.tif 000113
【０４３１】
一つの実施形態において、形態Ａは、７．４±０．２°、９．０±０．２°、または１２．３±０．２°２θにおける少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、６．４±０．２°、または９．５±０．２°２θにおける少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｃは、５．３±０．２°、または７．２±０．２°２θにおける少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｄは、５．６±０．２°、または８．２±０．２°２θにおける少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｅは、５．５±０．２°、または６．７±０．２°２θにおける少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｅは、５．５±０．２°、または６．７±０．２°２θにおける少なくとも１つのＸＲＰＤピークを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｆは、７．２±０．２°２θにおけるＸＲＰＤピークを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｇは、６．７±０．２°２θにおけるＸＲＰＤピークを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｈは、６．６±０．２°２θにおけるＸＲＰＤピークを特徴とする。
【０４３２】
実施例１１  形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｄの動的水蒸気吸着実験
動的水蒸気吸着実験を形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｄに対して行った。表１０３は、ＤＶＳ実験の結果を示す。
【０４３３】
【表１０３】
2021509680.tif 000114
【０４３４】
形態Ａは、吸湿実験において不安定であることが判明した。この材料は、６０％ＲＨで１４．９重量％、９０％ＲＨで１５．８重量％の水分を吸着した。吸湿実験の後、サンプルを６０℃および０％ＲＨで乾燥させ、乾燥させたサンプルのＸＲＰＤ分析の結果は、新たな形態（形態Ｋ）を示した。形態ＡのＤＶＳ分析を図１２Ａに示す。形態Ｄもまた吸湿実験において不安定であることが判明した。この材料は、６０％ＲＨで４．４重量％、９０％ＲＨで１７．０重量％の水分を吸着した。吸湿実験の後、サンプルを６０℃および０％ＲＨで乾燥させ、乾燥させたサンプルのＸＲＰＤ分析の結果は形態Ｋを示した。形態ＤのＤＶＳ分析を図１２Ｂに示す。
【０４３５】
形態Ａおよび形態Ｄとは異なり、形態Ｂは、吸湿実験において安定であった。この材料は、６０％ＲＨで５．８重量％、９０％ＲＨで５．９重量％の水分を吸着した。６０℃および０％ＲＨで２時間乾燥させた後、ＸＲＰＤパターンは形態Ｂとして不変のままであった。形態ＢのＤＶＳ分析を図１２Ｃに示す。
【０４３６】
図１３Ａは、ＤＶＳ分析前の形態ＡのＸＲＰＤパターンとＤＶＳから得られた新たなパターン（形態Ｋ）との比較である。図１３Ｂは、ＤＶＳ前の形態ＤのＸＲＰＤパターンとＤＶＳ後に得られたパターン（形態Ｋ）との比較である。
【０４３７】
実施例１２  熱ストレス下での形態Ａ、Ｂ、およびＤの安定性試験
形態Ａ、Ｂ、およびＤを、６０℃に維持した炉内で７日保存した。形態Ｂまたは形態Ｄでは、ＸＲＰＤパターンの変化は見られなかった。形態Ａでは、安定性試験の終結時に新たなパターンが見られたが、室温で３日間平衡にした後、この新形態のＸＲＰＤは、形態Ａに戻ったことが明らかになった。図１４は、形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｄと参照材料のＸＲＰＤパターンを比較したものである。図１４はまた、室温でさらに３日後に得られた形態Ａパターンとともに、形態Ａを熱ストレスに曝すことから生じた新パターンも示す。
【０４３８】
実施例１３  化合物ＩＩから形態Ｂを生じるための再結晶化手順
クロマトグラフィー純度を改善するための手順を規定するために再結晶化試験を行った。表１０４の総ての再結晶化手順は、化合物ＩＩを濃ＨＣｌに溶解させた後に貧溶媒アセトンを添加することを含んだ。これらの手順の違いは軽微なものであるが、それらの結果については重要である。
【０４３９】
再結晶化法１：化合物Ｉを適当な大きさのフラスコまたは反応器に装填し、塩酸水溶液に溶解させ、少なくとも５５±１０℃に加熱した。この溶液を約４５分間撹拌し、得られた混合物をインラインフィルターで濾過した。アセトンを５５±１０℃で１時間かけて添加し、この溶液をさらに約１時間撹拌した。温度を約２５±５℃に下げ、この溶液を少なくとも２時間撹拌した。固体を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて化合物ＩＩ形態Ｂを得た。
【０４４０】
再結晶化法２：化合物Ｉを適当な大きさのフラスコまたは反応器に装填し、塩酸水溶液に溶解させ、少なくとも５５±１０℃に加熱した。この溶液を約４５分間撹拌し、得られた混合物をインラインフィルターで濾過した。温度を約２５±５℃に下げ、この溶液を少なくとも２時間撹拌した。アセトンを２５±５℃で１時間かけて添加し、この溶液をさらに２時間撹拌した。固体を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて化合物ＩＩ形態Ｄを得た。
【０４４１】
再結晶化法３：化合物Ｉを適当な大きさのフラスコまたは反応器に装填し、塩酸水溶液に溶解させ、少なくとも５５±１０℃に加熱した。この溶液を約４５分間撹拌し、得られた混合物をインラインフィルターで濾過した。温度を約２５±５℃に下げ、この溶液を少なくとも２時間撹拌した。固体を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて化合物ＩＩ形態Ｄを得た。
【０４４２】
【表１０４】
2021509680.tif 000115
【０４４３】
表１０４に示される実験を行ったところ、総ての再結晶プロセスが好ましい固体状形態である形態Ｂを生じたわけではなかったことが見出された。具体的には、再結晶化法２および３は異なる固体状形態（推定形態Ｄ）を生じ、一方、再結晶化１は再現性よく形態Ｂを提供する。一つの実施形態において、化合物ＩＩは再結晶化法２および３によって形態Ｄに変換され、形態Ｄは再結晶化法１によって形態Ｂに変換される。
【０４４４】
実施例１４  化合物ＩＩモルフィック形態ＢのＸＲＰＤ分析
形態ＢのＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折装置で、Ｏｐｔｉｘ  ｌｏｎｇ高精度焦点線源を用いて発生させたＣｕ線の入射ビームを用いて収集した。楕円面多層膜ミラー(elliptically graded multilayer mirror)を使用して、試料を通して検出器上にＣｕ  Ｋα  Ｘ線を集中させた。分析前に、ケイ素標準（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｃ）を分析して、Ｓｉ  １１１ピークの観測された位置がＮＩＳＴで確認された位置と一致することを確認した。サンプルを３μｍ厚の膜の間に挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止拡張部、および散乱防止ナイフエッジを用いて、空気によって生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビームのソーラースリットを使用して、軸の発散からの広がりを最小化した。回折パターンを、試料から２４０ｍｍ離して配置した走査位置検知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウエアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータ収集パラメーターを、本報告のデータの節の画像の上にミラー前の発散スリット（ＤＳ）を含めて示す。
【０４４５】
純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンを指数付け法とともに図１５に示す。純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンは鋭いピークを示し、これはそのサンプルが結晶性材料から構成されていたことを示す。ＸＲＰＤ指数付け法から許容されるピーク位置は、６．５、８．１、９．４、９．６、１０．２、１０．６、１１．２、１２．２、１２．９、１３．０、１３．３、１３．４、１４．０、１４．４、１４．６、１５．０、１５．９、１６．２、１６．４、１６．５、１６．８、１８．１、１８．４、１８．５、１８．６、１８．６、１８．９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．４、２０．６、２１．３、２１．４、２１．８、２２．０、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．８、２３．０、２３．１、２３．４、２３．８、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２５．４、２５．６、２５．７、２５．９、２６．０、２６．１、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．２、２７．３、２７．５、２７．６、２７．７、２７．９、２８．３、２８．４、２８．５、２８．７、２８．９、２９．０、２９．１、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９、３０．０、３０．３、３０．４、３０．５、３０．６、３０．７、３０．９、３１．２、３１．５、３１．６、３１．７、３１．８、３１．９、３２．０、３２．２、３２．３、３２．４、３２．５、３２．６、３２．７、３２．８、３３．１、３３．２、３３．３、３３．６、３３．７、３３．８、３４．０、３４．１、３４．２、３４．３、３４．６、３４．７、３４．８、３５．０  ３５．２、３５．３、３５．５、３５．６、３５．９、３６．０、３６．２、３６．５、３６．６、３６．７、３６．８、３６．９、３７．１、３７．２、３７．３、３７．４、３７．５、３７．６、３７．７、３７．８、３７．９、３８．２、３８．３、３８．４、３８．５、３８．６、３８．７、３８．８、３８．９、３９．０、３９．１、３９．２、３９．３、３９．４、３９．５、３９．６、３９．７、３９．８、３９．９、および４０．０°２θである。
【０４４６】
例えば、形態ＢのＸＲＰＤは、次のように指数付けが行える：６．４７、８．０８、９．４２、９．５９、１０．１８、１０．６２、１１．２２、１２．１７、１２．９１、１２．９７、１３．２７、１３．３７、１４．０３、１４．３７、１４．６３、１５．０２、１５．９３、１６．２０、１６．３５、１６．４３、１６．４７、１６．８１、１８．１０、１８．３５、１８．４１、１８．５０、１８．５５、１８．６，０  １８．９１、１９．１１、１９．１５、１９．２４、１９．３４、１９．４３、１９．５１、１９．６１、１９．６５、１９．７６、１９．８５、１９．９０、２０．４４、２０．６１、２１．３４、２１．４３、２１．８４、２１．９５、２２．１７、２２．２８、２２．３０、２２．３３、２２．４４、２２．５４、２２．７６、２２．８１、２２．９７、２３．００、２３．１１、２３．４２、２３．８０、２４．１１、２４．２２、２４．３４、２４．３８、２４．４０、２４．４８、２４．５６、２４．５７、２５．４０、２５．５６、２５．５７、２５．５９、２５．７２、２５．７４、２５．９４、２５．９９、２６．１１、２６．２８、２６．２９、２６．３７、２６．５１、２６．５８、２６．６１、２６．７３、２６．８１、２６．９２、２７．１５、２７．１９、２７．２３、２７．３１、２７．４９、２７．５７、２７．６１、２７．７１、２７．８８、２７．９４、２８．２７、２８．４１、２８．５３、２８．７１、２８．７４  ２８．８６、２８．９４、２８．９８、２９．０３、２９．０６、２９．０８、２９．２５、２９．３０、２９．３８、２９．５１、２９．５７、２９．６１、２９．７０、２９．７３、２９．７５、２９．９０、２９．９５、３０．３１、３０．３８、３０．４２、３０．５４、３０．５５、３０．６６、３０．７３、３０．８５、３０．８７、３０．８９、３１．２３、３１．５１、３１．５５、３１．６１、３１．７０、３１．７６、３１．７７、３１．８０、３１．８１、３１．８２、３１．８２、３１．９０、３１．９１、３１．９５、３２．１７、３２．２１、３２．２３、３２．２５、３２．３６、３２．３７、３２．４３、３２．５３、３２．５４、３２．５６、３２．６１、３２．７３、３２．８０、３２．８２、３３．０５、３３．１３、３３．１７、３３．２２、３３．２８、３３．３０、３３．６０、３３．６５、３３．７１、３３．７６、３３．７７、３３．９９、３４．０１、３４．０１、３４．０５、３４．１０、３４．１７、３４．２９、３４．５５、３４．６０、３４．６２、３４．６３、３４．６８、３４．７５、３４．７６、３５．０３、３５．１６、３５．１９、３５．２１、３５．２５、３５．３１、３５．４６、３５．６１、３５．６３、３５．８５、３５．８６、３５．９０、３５．９７、３６．１９、３６．４５、３６．５６、３６．５８、３６．６７、３６．６８、３６．７０、３６．７１、３６．７７、３６．８５、３６．８７、３６．９０、３７．０９、３７．１９、３７．２７、３７．２８、３７．２９、３７．３２、３７．３３、３７．３７、３７．３８、３７．４８、３７．４８、３７．５０、３７．５１、３７．５４、３７．６１、３７．６４、３７．６５、３７．６８、３７��６９、３７．７１、３７．７４、３７．７４、３７．７６、３７．８１、３７．８３、３７．９３、３７．９４、３８．１５、３８．１９、３８．３２、３８．３６、３８．３９、３８．４６、３８．５９、３８．６３、３８．６９、３８．７６、３８．７９、３８．８５、３８．８７、３８．８８、３８．９６、３８．９８、３９．０２、３９．０５、３９．１９、３９．２７、３９．３３、３９．３６、３９．３９、３９．４３、３９．４４、３９．５３、３９．５３、３９．６、３９．６１、３９．７０、３９．７１、３９．７２、３９．８２、３９．８７、３９．９、および３９．９８°２θ。
【０４４７】
形態Ｂに関して見られたピークには、９．５±０．２、１８．１±０．２、１９．３±０．２、２２．４±０．２、２６．６±０．２、および２７．７±０．２°２θが含まれる。
【０４４８】
バーでマークされた許容されるピーク位置と観測されたピークの間の一致は、一貫した単位胞の決定を示した。パターンの指数付けが上手く行われたことは、そのサンプルが主として単一の結晶相からなることを示した。割り当てられた消衰記号と一致する空間群、単位胞パラメーター、および導出量を表１０５に示す。
【０４４９】
【表１０５】
2021509680.tif 000116
【０４５０】
一つの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、および２２．４±０．２°から選択される少なくとも２つの２θ値を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、および２２．４±０．２°から選択される少なくとも３つの２θ値を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、および２２．４±０．２°から選択される少なくとも４つの２θ値を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、および２２．４±０．２°から選択される少なくとも５つの２θ値を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、および２２．４±０．２°から選択される少なくとも６つの２θ値を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、および２２．４±０．２°から選択される２θ値を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。一つの実施形態において、形態Ｂは、少なくとも９．５±０．４°の２θ値を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０４５１】
実施例１５  ２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ条件での形態Ｂの６か月および１２か月安定性試験
形態Ｂを２５℃／６０％ＲＨで１２か月間および４０℃／７５％ＲＨで６か月間保存した。
【０４５２】
表１０６は、２５℃／６０％ＲＨの保存条件からの結果を示し、表１０７は、４０℃／７５％ＲＨでの結果を示す。両条件とも、試験した最長の時点で、形態Ｂは９９．５％の純度であり、ＸＲＰＤスペクトルは参照スペクトルに準じた。
【０４５３】
【表１０６】
2021509680.tif 000117
【０４５４】
【表１０７】
2021509680.tif 000118
【０４５５】
実施例１６  不純な形態Ｂ材料の純粋な形態Ｂ材料への変換
純粋な形態Ｂは、形態Ｂの他に残部量の未知の形態を含有するとして特徴付けられた不純な形態Ｂから単離された。不純な形態Ｂと純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンの違いを図１６に示す（下記の後続実験において、純粋な形態Ｂは、実施例１４で特性評価されたような形態Ｂである）。純粋な形態Ｂのパターンは、およそ４．０および５．６°の２θ角にピークが存在しないこと以外は不純な形態Ｂのパターンと視覚的に類似している。ＸＲＰＤ分析においては一般的であるが、おそらくは好ましい配向および／または粒子統計効果のためである相対的ピーク強度の違いも存在する。
【０４５６】
純粋な形態Ｂへの変換に好適な条件を確定するために、まず、溶解度試験、スモールスカウティング(small scouting)実験、および乾燥条件を用いた実験を行った。形態Ｂのいくつかの単離されたサンプルに対してＴＧ−ＩＲでの特性評価を行った。条件が確定されたところで、以下にさらに詳細に記載するように、水：アセトン  １：２（ｖ／ｖ）スラリーにて、１２５ｍｇ／ｍＬ濃度および３０℃で４３時間、不純な材料から純粋な材料への変換を行った。
【０４５７】
再結晶化に好適な条件の開発のための溶解度評価実験
視覚的観察を含んだアリコート添加法を用いた、様々な主としてＨＣｌ酸性水性アセトン溶媒混合物において、不純な形態Ｂの溶解度評価を試みた。様々な溶媒または希釈剤／有機溶媒混合物のアリコートを、視覚的観察により判断して完全に溶解するまで周囲温度で振盪（一般に、音波処理）しながら、量を測定した不純な形態Ｂに加えた。溶解度は、溶液を得るために使用した総溶媒に基づいて計算し、実際の溶解度は使用する溶媒部分の容量または溶解速度の遅さのためにより大きい可能性がある。視覚的評価により判定した場合に溶解が起こっていなかった場合には、その値は「＜」として報告した。最初のアリコートで溶解が起こっていた場合には、その値は「＞」として報告した。得られたサンプルの不明瞭さのために、有効な溶解度評価は確認が困難であった。一般に、不純な形態Ｂは、試験した溶媒混合物において極めて限定された溶解度（３〜７ｍｇ／ｍＬ）を示した（表１０８）。
【０４５８】
【表１０８】
2021509680.tif 000119
【０４５９】
再結晶化に好適な条件の開発に向けての小規模スカウティング実験
およそ１６の小規模スラリー実験をスラリー濃度、温度、ＨＣｌ酸モル濃度、および水性アセトン混合物中の含量ならびに水含量を変更することで行った。不純な形態Ｂのスラリーは、周囲温度または高温で様々な時間／期間、所与の溶媒系にて目標計算濃度で得た。真空濾過により固体を単離し、ＸＲＰＤ分析に供した。具体的な実験条件を表１０９に詳しく示し、ここで、溶媒系の比率は容量による。周囲温度での酸性水性アセトン混合物中のスラリー（サンプル１、２、および４）は、不純な形態Ｂを純粋な形態Ｂに変換できなかった。図１８は、サンプル１および４のＸＲＰＤパターンをそれらの実験の出発材料である不純な形態ＢのＸＲＰＤパターンと比較したものである。図１８はまた、サンプル１および４と従前に実施例１４で特性評価された純粋な形態Ｂ材料も比較する。
【０４６０】
５０℃という高温での酸性水性アセトン混合物中のスラリー（サンプル３および５）は、潜在的中間層を示唆する２つの幅の広い低角度ピーク材料を含む不規則材料を生じた。図１９は、サンプル３および５とこれらの実験の出発材料である不純な形態Ｂおよび純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンを比較したものである。比較のために、サンプルを形態Ｂの第２の不純なサンプル（図１９の不純な形態Ｂサンプル）とも比較した。この第２の不純な形態Ｂは、従前に実施例８で記載した不純な形態Ｂよりも多量の未知の形態を含んでいた。ＨＣｌのモル濃度を０．１Ｍ（サンプル３）から０．５Ｍ（サンプル５）に高めると、これらの２つのピーク強度は増強した。
【０４６１】
不純な形態Ｂで出発し、水：アセトン比、スラリー濃度、および時間を変更し、水：アセトン溶媒系でいくつかのスラリー実験を行った。最初のスラリー結果に基づき、周囲温度、１：２（ｖ／ｖ）  水：アセトン中での実験を、１６時間後（サンプル６）および２０．５時間後（サンプル７）に採取したアリコートで行った。この溶媒系でのスラリーは、濃度１００〜１２５ｍｇ／ｍＬおよび周囲温度で得た。得られた材料のＸＲＰＤパターンは純粋な形態Ｂと一致していた（図２０）。水：アセトン（１：２）溶媒系を使用すると、乾燥させずに真空濾過により単離した固体に関して計算して７８〜７９％という低収率となった。
【０４６２】
この収率を改善する試みとして、１５０ｍｇ／ｍＬ濃度で水：アセトン  １：３（ｖ／ｖ）を使用した（サンプル１３および１４）が、４日後でも変換は完全でなかった（図２１）。従って、水：アセトン  １：２（ｖ／ｖ）スラリーを１８時間用いた後、水：アセトン  １：４（ｖ／ｖ）比までアセトンを加え、次いで、４時間スラリーとする１つの実験を行った（サンプル１２）。得られた材料のＸＲＰＤパターンは形態Ｂと一致していたが、再び現れた望まないピークの１つが３．９５°２θから４．２°２θへシフトした（図２１）。
【０４６３】
【表１０９】
2021509680.tif 000120
【０４６４】
Ｌａｒａ制御ラボラトリーリアクタースラリー実験
不純な形態Ｂの純粋な形態Ｂへの変換に適用可能な条件を実証する試みとして、いくつかのスケールアップ実験を行った。テフロンアンカーインペラー、Ｊｕｌａｂｏ温度制御ユニット、および実験中に反応器温度をモニタリングするための温度探針を備えた１Ｌの丸底制御ラボラトリーリアクター（Ｒａｄｌｅｙｓ  Ｌａｒａ  ＣＬＲ）を用いてスラリー変換実験を行った。Ｊｕｌａｂｏ  ＦＰ５０温度制御ユニットはＪｕｌａｂｏ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｃ１０液を含有し、反応器温度はＫ型ＰＴＦＥ温度探針で測定した。これらの実験を、Ｌａｒａ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウエアバージョン２．３．５．０を用いて行った。このソフトウエアは、サーキュレーター温度、容器温度、および撹拌速度を追跡し、実験中に１０分の１秒毎に読み取りを記録する。
【０４６５】
反応容器に４７１ｍＬの水：アセトン  １：２（ｖ／ｖ）溶媒系中、不純な形態Ｂの固体（５８．８６ｇ）を装填して１２５ｍｇ／ｍＬのスラリー濃度とした（サンプル２０〜２３）。得られたスラリーを３０℃にて最大４３時間、４００ｒｐｍの撹拌速度で撹拌した。このスラリーを３０分かけて２５℃に冷却し、反応容器から排出し、すぐにゆっくり濾過（滴下）して乾燥取得(dry land)した。水：アセトン  １：２（ｖ／ｖ）洗浄溶液は予め作製し、濾過ケーキを一度に洗浄するために使用した。
【０４６６】
吸引は通常２０時間目と、必要であればその後の時点で行った（表１１０）。スケールアップ実験は、スケールが大きくなれば、不純な形態Ｂを純粋な形態Ｂに完全に変換するために長い時間とやや高い温度（周囲温度から３０℃へ）が必要とされたことを示した。サンプル２２は純粋な形態Ｂに変換されたが、サンプル２１および２３は分析されなかった。サンプル２０は形態Ｂを生じたが、４．２°２θにブロードピークも見られた。
【０４６７】
【表１１０】
2021509680.tif 000121
【０４６８】
化合物ＩＩ形態ＢのＴＧ−ＩＲ特性の決定
ＴＧ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ５０００熱重量測定分析装置を用いて行った。温度較正は、ニッケルおよびアルメルを用いて行った。サンプルを白金パンに置き、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素パージ下、１０℃／分の速度で３５０℃に加熱した。
【０４６９】
熱重量測定赤外線（ＴＧ−ＩＲ）分析は、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ  ｍｉｄ／ｆａｒ  ＩＲ源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター、およびテルル化カドミウム水銀（ＭＣＴ−Ａ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ  ５６０（登録商標）フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）に接続されたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＩＲ熱重量測定（ＴＧ）分析装置で行った。ＦＴ−ＩＲ波長の確認はポリスチレンを用いて行い、ＴＧ較正標準はニッケルおよびアルメル（商標）とした。サンプルを白金サンプルパンに入れ、このパンをＴＧ炉に挿入した。まず、このＴＧ装置を、直後にＦＴ−ＩＲ装置を始動させた。ＴＧ装置は、パージおよびバランスのためにそれぞれ９０および１０ｃｃ／分のヘリウム流下で作動させた。炉は、ヘリウム下、２０℃／分の速度で最終温度よそ１４０℃まで加熱した。ＩＲスペクトルは、およそ７．５分間、およそ３２秒毎に収集した。各ＩＲスペクトルは、スペクトル分解能４ｃｍ−１で収集される３２共追加走査(co-added scans)に相当する。揮発成分は、Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｖａｐｏｒ  Ｐｈａｓｅスペクトルライブラリーの検索から特定した。
【０４７０】
ＴＧ−ＩＲ実験は、可能性のある塩化水素の放出をモニタリングすることにより、高温下での形態Ｂの安定性を検討する試みとして、純粋な形態Ｂ（小規模スラリー実験から得られたサンプル１１）にて、周囲温度で２０時間行った。
【０４７１】
ＴＧデータは、３３〜１３７℃において６．４％の重量損失を示した（図２２）。時間と温度の相関を表１１１に示す。ＴＧ−ＩＲ実験中に収集された一連のＩＲスペクトルを図２３および図２４に示す。これらのスペクトルは、水だけが揮発成分として検出されたこと、および塩化水素は放出されていなかったことを示した。
【０４７２】
【表１１１】
2021509680.tif 000122
【０４７３】
化合物ＩＩ形態Ｂの乾燥実験
従前の実験（サンプル１４、８、１１、１９、２１、および２３）からの不純な形態Ｂおよび純粋な形態Ｂサンプルの秤量物を周囲温度または高温で、およそ１４ｉｎＨｇから２７〜２８ｉｎＨｇまでの様々な真空レベルを用いて真空乾燥させた。得られた材料を、ＸＲＰＤ分析を行う前に秤量した。
【０４７４】
２つのサンプル（サンプル１４および８）を４０℃で１５時間（およそ２９ｉｎＨｇ）真空乾燥させたところ、およそ７．４％の重量損失を示した。これらのサンプルの一方（サンプル８）をＸＲＰＤにより分析したところ、形態Ｂとは一致しない新たな結晶ＸＲＰＤパターンが得られた（図２５）。
【０４７５】
サンプル１１を周囲温度で０．５時間（およそ１４ｉｎＨｇ）真空乾燥させたところ、１．８％の重量損失を示した（乾燥前後のサンプルを秤量することから計算）。得られた材料のＸＲＰＤパターンは形態Ｂと一致したが、このＸＲＰＤパターンには数ピークの位置に若干のシフトが見られた（図２６）。周囲温度で１時間（およそ２７〜２８ｉｎＨｇ）真空乾燥させたサンプル２３のＸＲＰＤパターンにはかなりのピークのシフトが見られ（図２６）、これは４．７％の重量損失を示す（乾燥前後のサンプルを秤量することから計算）。
【０４７６】
【表１１２】
2021509680.tif 000123
【０４７７】
不純な形態Ｂの純粋な形態Ｂへの変換
不純な形態Ｂの純粋な形態Ｂへの変換は、水：アセトン  １：２（ｖ／ｖ）スラリー中、１２５ｍｇ／ｍＬ濃度および３０℃で４３時間行った。濾過は極めて遅く、湿潤ケーキを周囲温度で３．５時間風乾した後、周囲温度および１５ｉｎＨｇで０．５時間、次いで、約２７ｉｎＨｇで３．５時間真空乾燥させ、４９．２６ｇ（８４％）を得た。
【０４７８】
表１１３に示されるように、この変換の異なる時点でＸＲＰＤパターンを得た。４２時間の加熱の後、ＸＲＰＤ分析は、不純な形態Ｂが純粋な形態Ｂに完全に変換していたことを示した。この材料を濾過し乾燥させたところで、ＸＲＰＤ分析に加えてＴＧ分析を行った。
【０４７９】
乾燥後の変換済みバッチが示したＸＲＰＤパターンは、図１６に示されるパターンから許容されるピーク位置と並べた純粋な形態Ｂおよびそのピークの図１６におけるＸＲＰＤパターンと一致していた。図２７は、不純な形態Ｂ、実施例６で特性評価された純粋な形態Ｂ、および実施例１５に記載されるように不純な形態Ｂから変換された純粋な形態Ｂのパターンを比較したものである。
【０４８０】
変換済みバッチ形態ＢのＴＧＡデータは、３１〜１２０℃において７．５％の重量損失を示した（図２８）。
【０４８１】
【表１１３】
2021509680.tif 000124
【０４８２】
本発明の実施形態を参照して本明細書を説明したが、当業者ならば、以下の特許請求の範囲に示される本発明の範囲から逸脱することなく様々な改変および変更が行えることを認識するであろう。よって、本明細書は、限定的な意味ではなく例示的と見なされるべきであり、このような総ての改変は本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
2021509680.tif 000125
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2021509680.tif 000129
【図６】
2021509680.tif 000130
【図７】
2021509680.tif 000131
【図８】
2021509680.tif 000132
【図９】
2021509680.tif 000133
【図１０】
2021509680.tif 000134
【図１１】
2021509680.tif 000135
【図１２Ａ】
2021509680.tif 000136
【図１２Ｂ】
2021509680.tif 000137
【図１２Ｃ】
2021509680.tif 000138
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
2021509680.tif 000140
【図１４】
2021509680.tif 000141
【図１５】
2021509680.tif 000142
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【国際調査報告】
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