(57)【要約】  本発明は、新規テトラペプチド並びに抗微生物剤としてのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021501133.tif 000015
（式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択され、
Ｒ２は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、
Ｒ３は、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基又はヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり（ここで、前記アルキル基は、３つまでのヒドロキシ基により任意選択で置換されている）、且つ
ｎは０〜３から選択される整数であるが、
但し
Ｒ２がアルギニンのアミノ酸側鎖であり、且つＲ３が（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルである場合、
（１）Ｒ４及びＲ５がＨであり、且つｎが０〜３の整数である場合、Ｒ１がＨでなく、又は
（２）Ｒ４及びＲ５がＨであり、且つｎが０である場合、Ｒ１がブトキシでなく、又は
（３）Ｒ１及びＲ４がＨであり、且つｎが３である場合、Ｒ５がメチルでもエチルでもないことを条件とする）
又はその化粧品として許容できる塩。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2021501133.tif 000016
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ基から、好ましくはＨ又はメトキシから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がアルギニン又はジアミノ酪酸のアミノ酸側鎖である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、アリール（メチル）エチル基又はヘテロアリール（メチル）エチル基、好ましくはフェニル（メチル）エチル、ナフチル（メチル）エチル、又は（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、Ｈ、ベンジル、及び非分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基の群から選択され（ここで、前記アルキル基は２つまでのヒドロキシル基により置換されていてよい）、好ましくは、Ｈ、ベンジル、プロピル、ブチル、オクチル、及び２，３−ヒドロキシプロピルの群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、２又は３、好ましくは３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
【化３】
2021501133.tif 000017
【化４】
2021501133.tif 000018
又はその化粧品として許容できる塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物及び化粧品として許容できる担体を含む化粧用組成物又は医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の総量が、前記化粧用組成物の総重量に対して、約０．００００１〜０．５重量％の範囲、より好ましくは０．０００１〜０．２５重量％の範囲、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択される、請求項９に記載の化粧用組成物又は医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、セルフタンニング剤、ＵＶフィルター、色素沈着の治療のための薬剤、炎症の予防又は減少のための薬剤、引き締め、保湿、緩和、及び／又は活性化剤、並びに弾力性及び皮膚バリアを改善する薬剤からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる成分を含む、請求項９又は１０に記載の化粧用組成物又は医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、ポリシリコーン−１５、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、３−ベンジリデンカンファー、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル、サリチル酸エチルヘキシル、ホモサレート、酸化亜鉛、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二酸化チタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エリトルロース、セチルリン酸カリウム、トコフェロール、及び／又は酢酸トコフェロール、並びにこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化粧用組成物又は医薬組成物。
【請求項１３】
皮膚及び／又は頭皮を処置する方法であって、前記皮膚及び／又は頭皮を、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程を含む方法。
【請求項１４】
健康な皮膚恒常性を維持するため、及び／又は皮膚マイクロバイオームバランスを維持するための請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
健康な皮膚恒常性を維持するため、及び／又は皮膚マイクロバイオームバランスを維持するための、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
バチルス・サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、並びに任意選択でプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）及び／又はスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対する抗微生物剤としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規テトラペプチド並びに抗微生物剤としてのその使用に関する。
【０００２】
抗微生物性活性化合物は、多くの化粧用途に関して主要な役割を果たしている：
【０００３】
座瘡は、タルク（ｔａｌｃ）産生の増加及び皮膚の角質化の障害により起こる、炎症を起こした丘疹、膿疱、又は結節に明らかな皮膚疾患を意味するものとする。炎症は、発赤、腫脹、及び圧痛と関連し得る。遺伝的素因の他に、座瘡形成の可能性のある原因は、アンドロゲン、（例えば化粧品中の）毛穴を詰まらせる物質、喫煙、ストレス、又は細菌による皮膚の過度のコロニー形成であり得る。座瘡は、特に、微生物プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）（Ｐ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ））により引き起こされるが、それは、通常、皮膚に定着し、皮脂を栄養とする細菌である。座瘡は、例えば、これらの細菌の数が増加した場合に起こり得る。毛包内の細菌の存在により炎症反応が起こり、それは、赤い結節又は膿疱の形態で明らかである。細菌による遊離脂肪酸の産生により、毛包内の炎症反応がさらに促進される。座瘡治療に対する多くのアプローチが報告されており、その一部はプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）の異常増殖に対処する全身性又は局所の薬剤の使用を提唱してきた。
【０００４】
腋窩又は足の臭いの根本的な主成分は皮膚の汗である。汗自体は無臭である。しかし、汗は、数種の脂肪酸及び剥離した細胞からの元素などの皮膚から出た他の成分と共に、正常な皮膚フローラの一部である微生物の栄養として使用される。皮膚から出るこれらの化合物を代謝することにより、揮発性有機化合物が悪臭を放って放出される。例えば、バチルス・サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）は、足の臭いの増加に密接に関係していることが示された。
【０００５】
皮膚感染症は、スタフィロコッカス・アウレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））の過密集団の最もよく見られる影響である。これらの感染症は、膿痂疹として知られる皮膚の単純な痂皮形成として始まることがあり、それは多くの場合皮膚の発赤と共に始まり、次いで体液により満たされた皮膚の盛り上がりである水疱に進行する。Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）により起こされる他の皮膚感染症は、毛包の炎症である毛包炎；皮膚及び皮下組織を冒す小さな膿瘍であるせつ；並びにせつが集まったようである。
【０００６】
皮膚上の微生物の異常増殖を阻害しようとして使用されてきた局所抗生物質は、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、及びメトロニダゾールである。これらの局所抗生物質のそれぞれは、伝えられるところによると副作用を起こし、広範な使用は細菌耐性の危険性の一因でもある。
【０００７】
そのため、皮膚上の（特定の）微生物の成長を（選択的に）制御することを助けることができ、そのためその過密集団と関連する疾病の治療に好適である非抗生物質の代替物が引き続き必要とされている。
【０００８】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021501133.tif 000002
（式中
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択され、
Ｒ２は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、
Ｒ３は、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基又はヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり（ここで、アルキル基は、３つまでのヒドロキシ基により任意選択で置換されている）、且つ、ｎは、０〜３から選択される整数である）
又は化粧品として許容できる塩が、Ｂ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、並びに任意選択でＰ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）及び／又はＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の成長を阻害する好適な抗微生物剤であり、そのため、皮膚上のその過密集団から生じる疾病を治療するための化粧用組成物への組込みに特に好適であることが見出された。
【０００９】
そのため、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2021501133.tif 000003
（式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択され、
Ｒ２は、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、
Ｒ３は、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基又はヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり（ここで、アルキル基は、３つまでのヒドロキシ基により任意選択で置換されている）、且つ、ｎは、０〜３から選択される整数である）
又はその化粧品として許容できる塩に関する。
【００１０】
本発明の全実施形態において、好都合には、以下の式（Ｉ）の化合物が除外される（放棄される）：
・ＰｈＣＯ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
・ＰｈＣＨ２ＣＯ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
・Ｐｈ（ＣＨ２）２ＣＯ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
・Ｐｈ（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
・４−ブトキシＰｈＣＯ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
・Ｐｈ（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ
・Ｐｈ（ＣＨ２）３ＣＯ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ。
【００１１】
さらにより好ましくは、本発明は、Ｒ２がアルギニンのアミノ酸側鎖であり、且つＲ３が（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルである場合、
（１）Ｒ４及びＲ５がＨであり、且つｎが０〜３の整数である場合、Ｒ１はＨでなく、又は
（２）Ｒ４及びＲ５がＨであり、且つｎが０である場合、Ｒ１がブトキシでなく、又は
（３）Ｒ１及びＲ４がＨであり、且つｎが３である場合、Ｒ５がメチルでもエチルでもない式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基」はそれぞれ、３つまでのヒドロキシ基により任意選択で置換されていてよいそれぞれ非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又はそれぞれ分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル  ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、及び３，５，５−トリメチルヘキシル基、２，３−ジヒドロキシプロピルなど、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、又は２，３−ヒドロキシプロピルなどである。
【００１３】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ基など、非分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基又は分岐鎖のＣ３〜Ｃ６アルコキシ基を指す。
【００１４】
本明細書での用語「アリール」は、５〜１５個の炭素原子を含み、単一の芳香環、又は縮合しているか、直接結合しているか、若しくは（異なる芳香環がメチレン又はエチレン基などの共通の基に結合しているように）間接的に結合している複数の芳香環を含む芳香族置換基を指す。特に好都合な本発明によるアリール基は、５〜１２個の炭素原子を含み、単一の芳香環又は縮合している複数の芳香環を含む。本発明の全実施形態において最も好ましいアリール残基は、フェニル、ナフチル、及びビフェニルである。
【００１５】
アミノ酸の「側鎖」という用語は、それぞれのアミノ酸の共通
【化３】
2021501133.tif 000004
骨格に結合したアミノ酸の一部分を指す。例えば、セリンの側鎖は−ＣＨ２−ＯＨであり、アラニンの側鎖は−ＣＨ３である。
【００１６】
本明細書での用語「塩基性アミノ酸」は、非限定的に天然のアミノ酸アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、及びヒスチジン（Ｈｉｓ）並びに非天然のアミノ酸２，４−ジアミノ酪酸、ホモリジン、及びオルニチンなど、中性ｐＨで塩基性側鎖を有する天然又は非天然のアミノ酸を指す。本発明の全実施形態における好都合なアミノ酸サイド（ｓｉｄｅ）は、特に、アルギニン及び２，４−ジアミノブチアリック酸（ｂｕｔｙａｒｉｃ  ａｃｉｄ）の側鎖など、アルギニン、リジン、２，４−ジアミノ酪酸、ホモリジン、及びオルニチンの側鎖である。
【００１７】
本明細書での用語「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール基（すなわち、アリール基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、すなわち結合点はアルキル基を介する）を指し、用語「アリール」は先に定義の通りである。好都合なアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基は、特にフェニル（メチル）エチル（（ｍ）ｅｔｈｙｌ）又はナフチル（メチル）エチルなどのアリールＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００１８】
用語「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール基（すなわち、ヘテロアリール基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、すなわち結合点はアルキル基を介する）を指し、用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、Ｎ、Ｏ、又はＳを含む５員又は６員芳香環を指す；これらのヘテロ芳香族環は、他の芳香族系に縮合していてよい。特に好ましいヘテロ芳香族環は、インドール、ピリジン、及びキノリンを包含する。本発明の全実施形態において、好ましいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基は、（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、（ピリジン−２−イル）（メチル）エチル、（ピリジン−３−イル）（メチル）エチル、（キノリン−２−イル）（メチル）エチル、及び（キノリン−３−イル）（メチル）エチル基などのヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【００１９】
ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル基中の芳香族アリール、ヘテロアリール残基は、それぞれ、非置換でも、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。本発明の全実施形態において、そのような置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシから選択される。より好ましくは、本発明の全実施形態において、ヘテロアリール残基は、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ３アルカノイルオキシからなる群から選択される１つの置換基により置換されている。最も好ましくは、本発明の全実施形態において、ヘテロアリール残基は非置換である。
【００２０】
本発明の全実施形態において、特に好ましいヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキル基は、（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、５−フルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、６−フルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、５−ヒドロキシ（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチル、（ピリジン−２−イル）（メチル）エチル、（ピリジン−３−イル）（メチル）エチル、（キノリン−２−イル）（メチル）エチル、及び（キノリン−３−イル）（メチル）エチルである。本発明の全実施形態において最も好ましいのは、ヘテロアリールＣ１−アルキル基（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、５−フルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、６−フルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）８ｍ）エチル、５−ヒドロキシ（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（キノリン−２−イル）メチル、及び（キノリン−３−イル）メチル、最も好ましくは（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルなどである。
【００２１】
本発明が、例えば、純粋なエナンチオマー又は立体異性体などの光学的に純粋な異性体、並びに例えば、ラセミ体又はジアステレオ異性体の混合物としてなど、異なる異性体の混合物としての式（Ｉ）の化合物を包含することが充分に理解される。
【００２２】
しかし、本発明の全実施形態において特に好ましいのは、以下に描写される立体化学を有する式（Ｉ−Ａ）の化合物である式（Ｉ）の化合物である
【化４】
2021501133.tif 000005
【００２３】
本発明の全実施形態において最も好ましいのは、Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ２アルキル基又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ基から選択され、さらにより好ましくはＲ１が、特にＨ又はメトキシなど、Ｈ又は（メトキシ）エトキシである式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００２４】
本発明の全実施形態において最も好ましいのは、Ｒ２がアルギニン又はジアミノ酪酸のアミノ酸側鎖である式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００２５】
本発明の全実施形態において最も好ましいのは、Ｒ３が、アリール（メチル）エチル基又はヘテロアリール（メチル）エチル基、さらにより好ましくは、特にフェニルメチル、ナフチルメチル、又は（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルなど、フェニル（メチル）エチル、ナフチル（メチル）エチル、又は（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチルである式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００２６】
本発明の全実施形態において最も好ましいのは、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、Ｈ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり（ここで、アルキル基は２つまでのヒドロキシル基により置換されていてもよい）、さらにより好ましくはＨ、ベンジル、又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基などであり（ここで、アルキル基は２つまでのヒドロキシル基により置換されていてよい）、特にＨ、ベンジル、プロピル、ブチル、オクチル、又は２，３−ヒドロキシプロピルなどである式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００２７】
本発明の全実施形態において最も好ましいのは、ｎが好ましくは２又は３であり、さらにより好ましくはｎが３である式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００２８】
用語「又はその化粧品として許容できる塩」は、クロリド、酢酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩の形態など、酸付加塩の形態の式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物を指す。或いは、塩は、それぞれのアルカリ又は土類アルカリ（ｅａｒｔｈ  ａｌｋａｌｉｎｅ）塩、特にそれぞれのリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウム塩をもたらすアルカリ又は土類アルカリ塩基との反応により形成され得る。
【００２９】
本発明の全実施形態において最も好ましいのは、本明細書に与えられる全定義及び選択物を有する式（Ｉ）若しくは（Ｉ−Ａ）の化合物自体又はその酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩（すなわち２，２，２−トリフルオロ酢酸塩として）の形態である式（Ｉ）若しくは（Ｉ−Ａ）の化合物である。そのような塩は当業者により容易に調製される。
【００３０】
特に好都合な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物である式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化５】
2021501133.tif 000006
（式中
Ｒ１は、好ましくはＨ又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ基など、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ基から選択され、
Ｒ２は、好ましくはアルギニン又はジアミノ酪酸のアミノ酸側鎖など、塩基性アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、
Ｒ３は、好ましくはフェニル（メチル）エチル、ナフチル（メチル）エチル、又は（１Ｈ−インドール−３−イル）（メチル）エチルなど、アリール（メチル）エチル基又はヘテロアリール（メチル）エチル基であり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、Ｈ、ベンジル、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり（ここで、アルキル基は、２つまでのヒドロキシル基により置換されていてよい）、好ましくはＨ、ベンジル、又は非分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基などである（ここで、アルキル基は、２つまでのヒドロキシル基により置換されていてよい））
又は、好ましくは酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩などのその化粧品として許容できる塩に関する。
【００３１】
本発明の全実施形態におけるさらにより好都合な式（Ｉ−Ａ）の化合物又は化粧品として許容できる塩は、式（ＩＩＩ）の化合物である
【化６】
2021501133.tif 000007
（式中
Ｒ１は、Ｈ又はメトキシであり、
Ｒ２は、アルギニン又はジアミノ酪酸のアミノ酸側鎖であり、
Ｒ３は、ナフチルメチル又は（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルであり、且つ
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、Ｈ、ベンジル、プロピル、ブチル、オクチル、又は２，３−ヒドロキシプロピルからなる群から選択される）。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物に関する上述の放棄及び但し書きが、式（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物がそれぞれのマーカッシュ構造内に依然として包含される場合、それらの化合物にも当てはまることが充分に理解される。
【００３３】
本発明による全実施形態において最も好ましいのは、式（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物であり、表１に列記されている式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００３４】
【表１】
2021501133.tif 000008
【００３５】
【表２】
2021501133.tif 000009
【００３６】
本発明による化合物は、実施例に示される通りペプチド化学において標準的な方法により調製できる。
【００３７】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明による、本明細書に与えられる全定義及び選択物を有する式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物の、特に、Ｂ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）に対する、並びに任意選択でさらにＰ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）及び／又はＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する抗微生物剤としてなど、抗微生物剤としての使用に関する。
【００３８】
本発明は、微生物細胞、特に最も好ましくはＢ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、並びに任意選択でＰ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）及び／若しくはＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）などの細菌細胞を殺傷し、且つ／又はその成長を阻害する方法の方法であって、前記微生物細胞を、本発明による式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物と接触させることを含む方法にも関する。
【００３９】
本明細書での用語「抗微生物活性」（又は「抗微生物効果」）は、特に細菌、より特に、Ｂ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、並びに任意選択でさらにＰ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）及び／又はＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）などの微生物の細胞を殺傷し、且つ／又はその成長を阻害する能力を意味する。
【００４０】
抗微生物活性のため、本発明による式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物は、Ｂ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）（発汗抑制／防臭用途）及び／又は任意選択でさらにＰ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）（座瘡制御用途）など、皮膚上の微生物の過密集団を処置することにより、並びにＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）などの望まれない微生物を減少させることにより、健康な皮膚の恒常性及び／又は皮膚マイクロバイオームのバランスを維持するのに特に好適である。
【００４１】
本発明は、本発明による式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物の、防臭剤及び／又は抗座瘡化合物としての使用にさらに関する。
【００４２】
やはり好都合なものは、本発明による式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物の、防臭剤又は発汗抑制剤における活性化合物としての使用であり、その理由は、それらの全てが、汗の分解及びそのため不快臭の形成の原因であるＢ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）に対する抗微生物作用を抜粋（ｅｘｃｅｒｐｔ）するからである。特に好都合な実施形態において、本発明による式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物は足の悪臭の治療に使用される。
【００４３】
さらに、本発明による式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物は、Ｐ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）により引き起こされる座瘡の治療又は予防にも好適であり得る。
【００４４】
本発明による式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の本発明による使用は、化粧的な意味においても、医薬的な意味においても起こり得る。医薬用途は、例えば、抗座瘡組成物の場合に考えられる。しかし、本発明の全実施形態において、使用は、好ましくは化粧用（非治療的）である。
【００４５】
そのため、別の実施形態において、本発明は、本発明による式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の少なくとも１種の化合物、並びに化粧品として許容できる担体を含む化粧用組成物又は医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明による化粧用組成物又は医薬組成物は、特にヒトの皮膚又はヒトの頭皮及び髪など、特に哺乳動物の角質組織に局所適用される。
【００４７】
本願で使用される用語「化粧用組成物」は、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，１０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９７，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ中の“Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ”の見出しに定義されている化粧用組成物並びにＡ．Ｄｏｍｓｃｈ，“Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  ｆｕｅｒ  ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ（ｅｄ．Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｙ），４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２に開示されている化粧用組成物を指す。
【００４８】
化粧用組成物又は医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、所望の有益な効果を得るために当業者により容易に調整され得る。好ましくは、本発明による化粧用組成物又は医薬組成物中の本発明による式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｉ−ａ）から（Ｉ−ｈ）の化合物の量は、化粧用組成物の総重量に対して少なくとも１ｐｐｍである。本発明の全実施形態において、式（Ｉ）の化合物の量は、化粧用組成物の総重量に対して、好ましくは、約０．００００１〜０．５重量％の範囲、より好ましくは０．０００１〜０．２５重量％の範囲、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択される。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、皮膚の悪臭を減少させる方法であって、本明細書に与えられる全定義及び選択物を有する本発明による化粧用組成物を皮膚に局所適用する工程を含む方法にも関する。
【００５０】
皮膚に適用される化粧用組成物の量は重要でなく、当業者により容易に調整され得る。好ましくは、量は、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲、最も好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲など、０．１〜３ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲で選択される。
【００５１】
用語「化粧用組成物」は、皮膚及び／又は頭皮を処置し、手入れし、又はその外観を改善するために使用される組成物を指す。特定の好都合な本発明による化粧用組成物はスキンケア組成物である。
【００５２】
本発明による化粧用組成物又は医薬組成物は好ましくは局所適用向けであり、それは、特に皮膚などケラチン性物質への外用適用と理解されるものとする。
【００５３】
本明細書での用語「化粧品として許容できる担体」は、ケラチン性物質と適合する生理的に許容できる媒体を指す。好適な担体は、当技術分野に周知であり、最終使用用途に基づいて選択される。好ましくは、本発明の担体は、皮膚への適用に好適である（例えば、日焼け止め剤、クリーム、ミルク、ローション、マスク、セラム、ハイドロディスパージョン、ファンデーション、クリーム、クリームゲル、又はゲルなど）。そのような担体は当業者に周知であり、皮膚への適用に好適な、１種以上の適合性のある液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、添加剤、又はビヒクルを含み得る。担体の正確な量は、式（Ｉ）の化合物及び当業者であれば担体とは異なると分類するだろう他の任意選択の成分（例えば、他の活性成分）のレベルによるだろう。本発明の組成物は、好ましくは、組成物の重量の約７５％〜約９９．９９９％、より好ましくは約８５％〜約９９．９９％、さらにより好ましくは９０％〜約９９％、最も好ましくは約９３％〜約９８％の担体を含む。
【００５４】
本発明の化粧用組成物又は医薬組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、ローション、ミルク、ムース、ゲル、オイル、トニック、及びスプレーを含む多種多様な製品タイプに製剤できる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、クリーム、ゲル、及びトニックに製剤される。これらの製品形態は、ハンド及びボディローション、顔の保湿剤、抗加齢調合物、ファンデーションを含むメイクアップなどを含むがこれらに限定されない多くの用途に使用され得る。そのような製品を製剤するのに要求される追加の成分は製品タイプにより様々であり、当業者により定型的に選択され得る。
【００５５】
本発明の組成物がエアゾールとして製剤され、スプレー式製品として皮膚に適用される場合、噴射剤が組成物に加えられる。
【００５６】
本発明による化粧用組成物又は医薬組成物は、例えば、本明細書に与えられる全定義及び選択物を有する式（Ｉ）の化合物と化粧品として許容できる担体との混合によるなど、当技術分野における従来の方法により調製できる。本発明の化粧用組成物（担体を含む）は、さらなる従来の化粧品用補助剤及び添加剤、例えば、保存剤／酸化防止剤、脂肪性物質／油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、消泡剤、香料などの美的成分、界面活性剤、充填剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性、若しくは両性ポリマー若しくはその混合物、噴射剤、酸性化若しくは塩基性化剤、染料、着色料／着色剤、研磨剤、吸収剤、キレート剤及び／若しくは金属封鎖剤、精油、皮膚感覚惹起剤（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅｓ）、収斂剤、顔料、又はそのような組成物に通常製剤される他の成分などを含み得る。
【００５７】
本発明によると、本発明による化粧用組成物又は医薬組成物は、化粧用組成物に従来使用される化粧品としてのさらなる有効成分も含み得る。例示的な有効成分は、さらなるセルフタンニング剤、ＵＶフィルター、色素沈着の治療のための薬剤；炎症の予防又は減少のための薬剤；引き締め、保湿、緩和、及び／又は活性化剤、並びに弾力性及び皮膚バリアを改善する薬剤を包含する。
【００５８】
本発明の化粧用組成物における使用に好適である化粧品用賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤、並びにスキンケア産業で通常使用される有効成分の例は、例えば、非限定的に、オンラインＩＮＦＯ  ＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）によりアクセス可能な、米国パーソナルケア製品評議会（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋに記載されている。
【００５９】
有効成分並びに化粧品用賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤などの必要な量は、所望の製品形態及び用途に基づいて、当業者により容易に決定され得る。追加の成分は、適切であると思われる通り、油相にも、水相にも、別々にも加えることができる。
【００６０】
本明細書で有用な化粧品としての有効成分は、いくつかの場合に、２つ以上の利益を与えるか、又は２つ以上の作用様式により作用する。
【００６１】
もちろん、当業者は、上述の任意選択の追加成分、補助剤、希釈剤、及び添加剤、並びに／又はそれらの量を、本発明による組合せと本質的に関連する好都合な性質が、想定される追加物又は複数の追加物により、悪影響を受けないか、又は実質的に悪影響を受けないように、注意して選択するだろう。
【００６２】
本発明による組成物は、ＵＶ−Ａ及び／又はＵＶ−Ｂ領域で活性のある（吸収剤）さらなる有機又は無機ＵＶフィルター物質（光遮蔽剤）をさらに含み得るが、そのようなＵＶフィルター物質は水溶性、脂溶性、又は通常使用される化粧品用溶媒に不溶性である。
【００６３】
例示的なＵＶＡ、ＵＶＢ、及び／又はブロードスペクトルＵＶフィルター物質は、例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（ＰＡＲＳＯＬ（パルソール）（登録商標）１７８９）などのジベンゾイルメタン誘導体；例えば、オクトクリレン（パルソール（登録商標）３４０）などのアクリラート；例えば、４−メチルベンジリデンカンファー（パルソール（登録商標）５０００）又はテレフタリリデンジカンフルスルホン酸（メギゾリル（Ｍｅｘｏｒｙｌ）（登録商標）ＳＸ）などのカンファー誘導体；例えば、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル（パルソール（登録商標）ＭＣＸ）又はメトキシケイ皮酸イソアミルなどのケイ皮酸エステル誘導体；例えば、ｐ−アミノ安息香酸又はｐ−ジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシルなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体；例えば、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４，２，２’，４，４’−テトラヒドロキシ−ベンゾフェノン又は２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン；例えば、４−メトキシベンザルマロン酸ジ−（２−エチルヘキシル）などのベンザルマロン酸のエステル；例えば、ポリシリコーン−１５（パルソール（登録商標）ＳＬＸ）又はドロメトリゾールトリシロキサン（メギゾリル（登録商標）ＸＬ）などの発色団基を有する有機シロキサン化合物；例えば、２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸及びその塩、例えば、そのナトリウム又はカリウム塩（パルソール（登録商標）ＨＳ）などのイミダゾール誘導体；例えば、サリチル酸エチルヘキシル（パルソール（登録商標）ＥＨＳ、ネオヘリオパン（Ｎｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ）（登録商標）ＯＳ）、サリチル酸イソオクチル又はホモサレート（パルソール（登録商標）ＨＭＳ、ネオヘリオパン（登録商標）ＨＭＳ）などのサリチラート誘導体；例えば、エチルヘキシルトリアゾン（ユビナール（Ｕｖｉｎｕｌ）（登録商標）Ｔ−１５０）、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン（Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ）、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（チノソーブ（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ）（登録商標）Ｓ）又はトリス−ビフェニルトリアジン（２，４，６−トリス（ビフェニル−４−イル）−１，３，５−トリアジン、チノソーブ（登録商標）Ａ２Ｂ）などのトリアジン誘導体；例えば、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール（チノソーブ（登録商標）Ｍ）などのベンゾトリアゾール誘導体；例えば、カプセル化されたメトキシケイ皮酸エチルヘキシル（オーソレックス（Ｅｕｓｏｌｅｘ）（登録商標）ＵＶ−ｐｅａｒｌｓ）などのカプセル化されたＵＶフィルター；例えば、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾアート（アミノベンゾフェノン、ユビナール（登録商標）Ａ  Ｐｌｕｓ）などのアミノ置換ヒドロキシベンゾフェノン；例えば、２，４−ビス−［５−１（ジメチルプロピル）ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−フェニル）−イミノ］−６−（２−エチルヘキシル）−イミノ−１，３，５−トリアジン（Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）Ｋ２Ａ）などのベンゾオキサゾール−誘導体；フェニレン−１，４−ビス−ベンズイミダゾ−ルスルホン酸又はその塩、例えば��二ナトリウムフェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホナート（２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４，６−ジスルホン酸、ネオヘリオパン（登録商標）ＡＰ）；１，１’−（１，４−ピペラジンジイル）ビス［１−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル］フェニル］−メタノン（ＣＡＳ番号９１９８０３−０６−６）；並びにビス（ブチルベンゾアート）ジアミノトリアジンアミノプロピルトリシロキサン（ＣＡＳ番号２０７５６２−４２−３）などを包含する。
【００６４】
無機ＵＶフィルター物質は、例えば、微粒子化された酸化亜鉛又は二酸化チタン（例えば、パルソール（登録商標）ＴＸとして市販）などの顔料を包含する。用語「微粒子化された」は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を指す。粒子は、例えば、酸化アルミニウム若しくは酸化ジルコニウムなどの他の金属酸化物により、又は例えば、ポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングにより被覆されていることもある。そのようなコーティングは当技術分野に周知である。
【００６５】
本発明による化粧用組成物に組み込まれる好ましいＵＶＢ−フィルター物質は、ポリシリコーン−１５、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル、サリチル酸エチルヘキシル、トリス−ビフェニルトリアジン、及び／又はホモサレートを包含する。
【００６６】
本発明による化粧用組成物に組み込まれる好ましいブロードバンドＵＶフィルター物質は、特にビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジンなどの非対称ｓ−トリアジン誘導体、例えば、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノンなどの特定のベンゾフェノン、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、及び／又は二酸化チタンを包含する。
【００６７】
本発明による化粧用組成物に組み込まれる好ましいＵＶＡ−フィルター物質は、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾアート、２，４−ビス−［５−１（ジメチルプロピル）ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−フェニル）−イミノ］−６−（２−エチルヘキシル）−イミノ−１，３，５−トリアジン、及び／又は二ナトリウムフェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホナート、特にブチルメトキシジベンゾイルメタン及び／又はジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾアートを包含する。
【００６８】
局所日焼け止め乳液がブチルメトキシジベンゾイルメタンを含む場合、それらは、好都合には、さらに、ブチルメトキシジベンゾイルメタンのための少なくとも１種の好適な光安定剤を含む。ブチルメトキシジベンゾイルメタンを光安定化することが可能であると当業者に公知である、先に列記された具体的なＵＶフィルターの他に、さらなる例示的な光安定剤は、非限定的に、ポリエステル８（Ｐｏｌｙｃｒｙｌｅｎｅ（登録商標））；メトキシクリレン（Ｓｏｌａｓｔａｙ）；マロン酸ジエチルヘキシルシリンギリデン（オキシネックス（Ｏｘｙｎｅｘ）ＳＴリキッド）；ナフタレンジカルボン酸ジエチルへキシル（コラパン（Ｃｏｒａｐａｎ）ＴＱ）並びにベンゾトリアゾリルドデシルｐ−クレゾール（チノガード（Ｔｉｎｏｇａｒｄ）（登録商標）ＴＬ）を包含する。そのような光安定剤に関する概要は、例えば、参照により本明細書に含まれる‘ＳＰＦ  Ｂｏｏｓｔｅｒｓ  ＆  Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ｆｉｌｔｅｒｓ’，ＨＡＰＰＩ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００７，ｐ．７７−８３に与えられる。これらの光安定剤は、一般的に、局所日焼け止め乳液の総重量に対して０．０５〜１０重量％の量で使用される。
【００６９】
ＵＶフィルター物質が存在する場合、その量（すなわち、化粧用組成物中に存在する全ＵＶフィルター物質の総計）は、化粧用組成物の総重量に対して、好ましくは０．１〜４０重量％の範囲、より好ましくは０．２〜２０重量％の範囲、最も好ましくは０．５〜１５重量％の範囲で選択される。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明による化粧用組成物は、好ましくは、モノ−又はポリカルボニル化合物、例えば、イサチン、アロキサン、ニンヒドリン、グリセルアルデヒド、メソ酒石酸アルデヒド、グルタルアルデヒド、エリトルロースなど、ＦＲ２，４６６，４９２号明細書及び国際公開第９７／３５８４２号パンフレットに記載のピラゾリン−４，５−ジオン誘導体、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）又はＥＰ９０３，３４２号明細書に記載の４，４−ジヒドロキシ−ピラゾリン−５−オン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の追加のセルフタンニング剤をさらに含み得る。好ましくは、ＤＨＡ及び／又はエリトルロース（Ｄ−若しくはＬ−形態又はラセミ体として）特にエリトルロース。
【００７１】
ＤＨＡは、遊離形態及び／又はカプセル化された形態、例えば特に国際公開第９７／２５９７０号パンフレットに記載のリポソームなどの脂質ベシクルにカプセル化された形態で使用できる。
【００７２】
本発明による化粧用組成物は、少なくとも１種の合成若しくは天然直接染料並びに／又はＥＰ４２５，３２４号明細書及びＥＰ４５６，５４５号明細書の記載のものなどの少なくとも１種のインドール誘導体並びに／又は少なくとも１種の合成若しくは天然の皮膚を着色する薬剤も含み得る。
【００７３】
用語「皮膚を着色する薬剤」とは、皮膚に対して特異的な親和性を有し、それに永続的で非遮蔽性の（すなわち、皮膚を不透明にする傾向が全くない）着色を付与し、水によっても溶媒を使用しても除去されず、摩擦と界面活性剤を含む溶液による洗浄のどちらにも耐える化合物を意図する。したがって、そのような永続性の着色は、例えばメイクアップ顔料により与えられる表面の一時的な着色とは区別される。
【００７４】
例えば、追加の着色剤は、例えば、ＥＰ９７１，６８３号明細書に記載のものなど、プゼロカルプス・サンタリヌス（Ｐｚｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｓａｎｔａｌｉｎｕｓ）、プテロカルプス・オスン（Ｐｔｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｏｓｕｎ）、プレロカルプス・ソヤウキシイ（Ｐｌｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｓｏｙａｕｘｉｉ）、プレロカルプス・エリナセウス（Ｐｌｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）、プテロカルプス・インディクス（Ｐｔｅｒｏｃａｒｐｕｓ  ｉｎｄｉｃｕｓ）、又はバフィア・ニティダ（Ｂａｐｈｉａ  ｎｉｔｉｄａ）など、プゼロカルプス（Ｐｚｅｒｏｃａｒｐｕｓ）属及びバフィア（Ｂａｐｈｉａ）属の「不溶性」赤木（ｒｅｄｗｏｏｄ）の抽出物などの植物抽出物からも選択され得る。
【００７５】
着色剤は、ＥＰ９６６，９５３号明細書に記載のものなど、個々の粒子の平均サイズが１００ｎｍ未満である酸化鉄ナノ顔料でもよい。
【００７６】
そのような追加のセルフタンニング剤が存在する場合、本発明による組成物中のその総量は、一般的に組成物の総重量に対して重量で０．１％〜２０％、好ましくは組成物の総重量に対して重量で０．２％〜８％の比率で選択される。
【００７７】
特に好ましいのは、ポリシリコーン−１５、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、３−ベンジリデンカンファー、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル、サリチル酸エチルヘキシル、ホモサレート、酸化亜鉛、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、二酸化チタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エリトルロース、セチルリン酸カリウム、トコフェロール、及び／又は酢酸トコフェロールからなる群から選択される少なくとも１つの成分（ｏｎ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）をさらに含む本発明による化粧用組成物又は医薬組成物である。
【００７８】
本発明による化粧用組成物は、溶媒又は脂肪性物質中の懸濁液又は分散液の形態でも、或いはエマルション又はマイクロエマルション（特に水中油型（Ｏ／Ｗ）又は油中水型（Ｗ／Ｏ）タイプ、水中シリコーン（Ｓｉ／Ｗ）又はシリコーン中水（Ｗ／Ｓｉ）タイプ、ＰＩＴ−エマルション、多重エマルション（例えば、油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）又は水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）タイプの）、ピッカリングエマルション、ハイドロゲル、アルコール性ゲル、リポゲル、単相若しくは多相溶液、又はベシクル分散液の形態でも、他の通常の形態でもよく、それらは、ペンによっても、マスクとしても、スプレーとしても適用できる。
【００７９】
化粧用組成物が、特にＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｓｉ／Ｗ、Ｗ／Ｓｉ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ多重又はピッカリングエマルションなどのエマルションである場合、そのような化粧用エマルション中に存在する油相の量は、化粧用組成物の総重量に対して、１０〜６０重量％の範囲、好ましくは１５〜５０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜４０重量％の範囲など、好ましくは、少なくとも１０重量％である。
【００８０】
一実施形態において、本発明による化粧用組成物は、好都合には、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下で水相に分散された油相を含む水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションの形態である。そのようなＯ／Ｗエマルションの調製は当業者に周知である。
【００８１】
本発明による化粧用組成物がＯ／Ｗエマルションである場合、それは、好都合には、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化型）、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ポリグリセリル−３−メチルグリコースジステアレート（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｏｓｅｄｉｓｔｅａｒａｔｅ）のリストから選択される少なくとも１種のＯ／Ｗ−又はＳｉ／Ｗ−乳化剤を含む。さらなる好適な乳化剤は、リン酸エステル及びその塩、例えば、リン酸セチル（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．のアンフィソル（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａとして）、セチルリン酸ジエタノールアミン（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．のアンフィソル（登録商標）ＤＥＡとして）、セチルリン酸カリウム（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．のアンフィソル（登録商標）Ｋとして）、セテアリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリルリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｏｌｅａｔｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、水素化植物グリセリズホスフェート（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、及びこれらの混合物である。さらなる好適な乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ポリステアリン酸スクロース、及び水和された（ｈｙｄｒａｔｅｄ）ポリイソブテンである。さらに、１種以上の合成ポリマーを乳化剤として使用できる。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリラート／Ｃ１０−３０アルキルアクリラートクロスポリマー、及びこれらの混合物。
【００８２】
少なくとも１種のＯ／Ｗ、Ｓｉ／Ｗ乳化剤はそれぞれ、化粧用組成物の総重量に対して、好ましくは０．５〜１０重量％の量、特に０．５〜６重量％の範囲、より特に０．５〜５重量％の範囲など、最も特に１〜４重量％の範囲などで使用される。
【００８３】
本発明による化粧用組成物に使用される特に好適なＯ／Ｗ乳化剤は、好都合には、８−１０アルキルエチルホスフェート、Ｃ９−１５アルキルホスフェート、セテアレス−２リン酸、セテアレス−５リン酸、セテス−８リン酸、セテス−１０リン酸、リン酸セチル、Ｃ６−１０パレス−４リン酸、Ｃ１２−１５パレス−２リン酸、Ｃ１２−１５パレス−３リン酸、ＤＥＡ−セテアレス−２リン酸、セチルリン酸ＤＥＡ、オレス−３リン酸ＤＥＡ、セチルリン酸カリウム、デセス−４リン酸、デセス−６リン酸、及びトリラウレス−４リン酸などのリン酸エステル乳化剤を包含する。
【００８４】
本発明による化粧用組成物に使用される特に好適なＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ  Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔでアンフィソル（登録商標）Ｋとして市販されているセチルリン酸カリウムである。
【００８５】
別な特定の好適なクラスのＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、商標オリベム（ＯＬＩＶＥＭ）１０００で販売されている（ＩＮＣＩ名）オリーブ油脂肪酸セテアリル及びオリーブ油脂肪酸ソルビタン（化学組成：オリーブ油脂肪酸のソルビタンエステル及びセテアリルエステル）として知られている、オリーブ油から誘導された非イオン性自己乳化系である。
【００８６】
特定の一実施形態において、本発明は、セチルリン酸カリウムであるＯ／Ｗ乳化剤の存在下で水相に分散された油相を含むＯ／Ｗエマルションの形態の、本明細書に与えられる全定義及び選択物を有する化粧用組成物に関する。そのようなＯ／Ｗエマルション中の油相の量は、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜４０重量％の範囲など、１５〜５０重量％の範囲である。
【００８７】
本発明による化粧用組成物は、一般に、３〜１０の範囲のｐＨ、好ましくは４〜８の範囲のｐＨ、最も好ましくは４〜７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、望まれる通り、例えばクエン酸などの好適な酸、又は水酸化ナトリウム（例えば水溶液として）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ  Ｃａｒｅ）、トロメタミン（トリズマベース（Ｔｒｉｚｍａ  Ｂａｓｅ））及びアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ−Ｕｌｔｒａ  ＰＣ  ２０００）などの塩基により、当技術分野における標準的な方法に従って容易に調整できる。
【００８８】
本発明による化合物のさらなる好適な使用は医薬用途を包含する。そのため、本発明による化合物は、Ｂ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、Ｐ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）、及び／又はＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の阻害／殺傷を必要とする患者のＢ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、Ｐ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）、及び／又はＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を阻害／殺傷することが望ましい障害及び疾患の治療、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、及び／又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）のための医薬組成物を調製するために使用できる。化合物は、非限定的に、局所、経口、並びに非経口で適用できる。
【００８９】
本発明は、以下の非限定的な例を参照してさらに説明されるが、以下では全パーセンテージは、特記されない限り総重量に対する重量によるものである。
【００９０】
［実験パート］
［一般的情報］
略語：
ＡＡ  アミノ酸
Ａｒｇ  アルギニン
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｄａｂ  ２，４ジアミノ酪酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ  フルオレニルメトキシカルボニル
Ｇｌｙ  グリシン
Ｈｉｓ  ヒスチジン
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＥ  ジイソプロピルエーテル
ＮａｐｈＡｌａ  ナフチルアラニン
ＰｈＢｕ  ４−フェニル酪酸
Ｐｈｅ  フェニルアラニン
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＴＵ  ２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ  トリイソプロピルシラン
Ｔｒｐ  トリプトファン
Ｔｒｔ  トリチル
【００９１】
分取ＨＰＬＣ精製：Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  １１０  Ｃ１８  １０μｍ  ５０×３００ｍｍ２分取カラム並びに２２０及び２５４ｎｍで運転するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）２４８７二重波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を使用する、ウォーターズ２７６７サンプルマネージャー及びウォーターズＦＣＩＩ自動フラクションコレクターを備えたウォーターズ高速液体クロマトグラフィーＬＣ−２５２５で実施。
【００９２】
Ｈ２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡ（Ａ’’相）及びＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ（Ｂ’’相）を、５５ｍＬ／分の流量で溶離液として使用した。
【００９３】
［合成戦略］
非置換アミドは、固相合成手法を利用してｒｉｎｋリンカーアミド樹脂上で調製した。同時に起こった側鎖保護基の切断並びに樹脂への結合の後、粗製のペプチドを分取ＨＰＬＣにより精製する。置換アミドは、２−クロロトリチル樹脂サイド上で、鎖が保護されたペプチドとして遊離酸により調製し、対応するアミンにカップリングして、側鎖が保護された試験アイテムを溶解状態で与え、それを脱保護し、ＨＰＬＣにより完全に精製する。
【００９４】
［調製］
［１．遊離アミド：］
典型的手順：およそ２．０ｇのＦｍｏｃ−ｒａｍａｇｅ−樹脂（ローディングおよそ０．５ｍｍｏｌ／ｇ）を、ペプチド合成装置反応管中に配置し、配列をペプチド合成装置上で組み立てる。１．２５当量のそれぞれのＦｍｏｃ−アミノ酸（側鎖官能基が存在する場合、Ｂｏｃ／Ｐｂｆ／Ｔｒｔ保護されている）を、成長するペプチド鎖に、１．２５当量のＴＢＴＵ及び３当量のＤＩＰＥＡによりカップリングする。Ｆｍｏｃ保護基を４メチルピペリジンにより除去する。フェニル酪酸又はその誘導体を、標準的なペプチドカップリング手順を利用してペプチドにカップリングする。
【００９５】
完全に配列されたペプチドを、２５．８ｍｌのＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭ＝２２．５／０．８／２．５混合物（ｖ／ｖ）により樹脂から切断する。粗製のペプチドを、２００ｍｌのＩＰＥ／ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ）を溶液に加えることにより沈殿させる。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。液相の酸性のモディファイアーは所望の塩形態に合致する（Ｉ−ｃには酢酸、他の全てにはＴＦＡ）。
【００９６】
【表３】
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【００９７】
［置換されたアミド］
典型的手順：およそ２ｇの２−クロロ−トリチル−樹脂（第１（ｆｉｓｔ）のアミノ酸およそ０．５ｍｍｏｌ／ｇをロード）をペプチド合成装置反応管中に配置し、配列をペプチド合成装置上で組み立てる。１．２５当量のそれぞれのＦｍｏｃ−アミノ酸（側鎖官能基が存在する場合、Ｂｏｃ／Ｐｂｆ／Ｔｒｔ保護されている）を、成長するペプチド鎖に、１．２５当量のＴＢＴＵ及び３当量のＤＩＰＥＡによりカップリングする。Ｆｍｏｃ保護基を４メチルピペリジンにより除去する。フェニル酪酸を、標準的なペプチドカップリング手順を利用してペプチドにカップリングする。
【００９８】
完全に配列されたペプチドを、３回の０．１％ＴＦＡを含む２０ｍｌのＤＣＭにより樹脂から切断する。合わせたＤＣＭ部分を分液漏斗中で合わせ、中性まで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、全揮発性化合物を真空中で除く。粗製のペプチドを、３当量の２，４，６−トリメチル−ピリジン、１当量のＴＰＴＵ、及び１．１当量のアミンを使用して０℃で注意深くカップリングする。通常の水性後処理（ＮａＨＣＯ３、ＫＨＳＯ４、ＮａＣｌ）に続いて、全側鎖保護基をＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭ＝２２．５／０．８／２．５混合物（ｖ／ｖ）により除去し、溶液にＩＰＥ／ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ）を加えることにより沈殿させる。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。
【００９９】
【表４】
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【０１００】
［３．抗微生物活性］
ペプチドを培地に４００ｐｐｍで溶解させる。微生物培地中の対照のみ及び直接微生物培地中に５％（ｖ／ｖ）に調製したフェノニップ（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ）（登録商標）からなる対照を使用した。
【０１０１】
各製品の最小発育阻止濃度の決定を、９６ウェルプレートにあてはめた液体培地法に従って実施する。
【０１０２】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するために、ペプチドを、直接液体培地中の段階希釈液（１／２から１／２に８段階の希釈）で試験し、マイクロプレート９６ウェル中での細菌の成長を有利にする。次いで、各希釈点を、ウェルあたりＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ  ６５３８）では約７×１０５ｃｆｕ／ｍｌで、Ｐ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）（ＡＴＣＣ  １１８２７）では５．５×１０５ｃｆｕ／ｍｌで、及びＢ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）（ＡＴＣＣ  ６６３３）では１．２×１０５ｃｆｕ／ｍｌで、各株により汚染する。最後に、各株の呼吸型を尊重するように注意して、プレートを４８時間３２．５℃±２．５℃でインキュベートする。
【０１０３】
４８時間のインキュベーション時間の最後に、濁度の存在又は非存在により、微生物増殖の状態が明らかになる。細菌成長の非存在に対応する最後の希釈を、検討する微生物株の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とする。試験の結果を以下の表に表す：
【０１０４】
【表５】
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【０１０５】
分かる通り、全てのペプチドが、Ｂ．サブティリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）に対して、周知の化粧品用抗微生物剤であるフェノニップ（登録商標）の抗微生物活性よりさらに良好である著しい抗微生物活性を示した。ペプチドの一部は、（選択的に）Ｐ．アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）及び／又はＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の成長も阻害した。
【０１０６】
［化粧用組成物］
表５は、例示的なＯ／Ｗエマルションを概説するが、表１に概説されている（Ｉ−ｈ）の群から選択される１つの化合物が示される量で組み込まれている。
【０１０７】
【表６】
2021501133.tif 000013
【０１０８】
【表７】
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【国際調査報告】
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