(57)【要約】  本発明の態様は、全身インスリン抵抗性障害の治療のためのガレクチンタンパク質との結合親和性を有する新規合成化合物に関する。
2021501180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(1)：
【化１】
2021501180.tif 000038
式(1)
[式中、
Xは、セレンである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、NH、CH2、Se、S、SO2、PO2、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、P、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
R1、R2、およびR3は独立して、CO、O2、SO2、 PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド；置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
全身インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(2)：
【化２】
2021501180.tif 000039
式(2)
[式中、
Xは、セレンである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、S、SO3、PO2、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、P、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
R1、R2、およびR3は独立して、CO、O2、SO2、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド；置換サッカリド；D-ガラクトース；置換D-ガラクトース；C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項３】
全身インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(3)：
【化３】
2021501180.tif 000040
式(3)
[式中、
Xは、セレンである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、S、SO3、PO2、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、SO2、PO2、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
nは、≦24である；
R1およびR2は独立して、CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、or combination of these and  a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、ナフチル基 substituted With 少なくとも1つのアミノ基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、and  e)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４】
全身インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(4)：
【化４】
2021501180.tif 000041
式(4)
[式中、
Xは、セレンである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、S、SO3、PO2、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、SO2、PO2、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
nは、≦24である；
R1およびR2は独立して、CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項５】
n=1である、請求項に記載の方法。
【請求項６】
n=3である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
n=1である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
n=3である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
全身インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(5)：
【化５】
2021501180.tif 000042
式(5)
[式中、
Xは、Se、Se-Se、Se-S；S-Se、Se-SO2、またはSO2-Seである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、P、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、P、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
R1、R2、R3およびR4は独立して、CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１０】
全身インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(6)：
【化６】
2021501180.tif 000043
式(6)
[式中、
Xは、Se、Se-Se、Se-S；S-Se、Se-SO2、またはSO2-Seである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、アミノ酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、P、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
R1、R2、R3およびR4は独立して、CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド；置換サッカリド；D-ガラクトース；置換D-ガラクトース；C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１１】
ハロゲンが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
全身インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(7)：
【化７】
2021501180.tif 000044
式(7)
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
化合物が、ガレクチンに対する結合親和性を有する、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、ガレクチン-3に対する結合親和性を有する、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
投与のステップが、化合物および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、製剤担体またはそれらの組み合わせを投与することを含む、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
投与のステップにおいて、化合物が、活性剤とともに投与される、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
投与のステップが、化合物、相乗的活性剤および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、製剤担体またはそれらの組み合わせを投与することを含む、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
投与のステップにおいて、活性剤が、免疫調節薬、抗炎症薬、ビタミン、栄養補助食品、サプリメント、またはそれらの組み合わせである、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１９】
１型糖尿病に関連する全身インスリン抵抗性を治療するための、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
２型糖尿病(T2DM)に関連する全身インスリン抵抗性を治療するための、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
肥満、妊娠糖尿病および前糖尿病に関連する全身インスリン抵抗性を治療するための、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
化合物による治療が、インスリン活性に対する細胞の感受性を回復させる、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、ガレクチン-3とインスリン受容体との相互作用を阻害し、それによってインスリンの結合および細胞のグルコース取り込みメカニズムを妨害する、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化性血管疾患およびNAFLDの発症に寄与する骨格筋および肝臓でインスリン抵抗性を引き起こす遊離脂肪酸とトリグリセリドのレベルの上昇による軽度の炎症の治療のための、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
肥満、インスリン抵抗性に関連する多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の治療のための、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
腎臓慢性疾患におけるインテグリンとTGFb受容体経路の減衰による糖尿病性腎症と糸球体硬化症の治療のための、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
化合物が、糖尿病のインスリン抵抗性によって引き起こされるTGFβ受容体シグナル伝達系の過剰発現を阻害し、腎機能の低下を引き起こし、糖尿病性糸球体症の確立された病変を逆転させる、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
インスリン抵抗性肥満および糖尿病に関連する閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)の治療のための、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
投与のステップが、化合物および相乗的活性抗糖尿病薬を投与することを含む、請求項１〜１０または１２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明者
ピーター・ジー・トレーバー、エリーザー・ゾマー、ディアドラ・スレイト、ジョセフ・エム・ジョンソン、ライアン・ジョージ、シャロン・シェクターおよびラファエル・ニール
関連出願
本出願は、2017年10月31日出願の米国仮出願第62/579,343号に対する利益および優先権を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
本発明の態様は、化合物、医薬組成物、化合物の製造方法、およびガレクチンとも呼ばれる1つ以上のガラクトース結合タンパク質が少なくとも部分的に介在する代謝障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガレクチンは、ベータガラクトースグリカンを含む糖タンパク質に結合するS型レクチンのファミリーである。現在までに、15種類の哺乳類のガレクチンが分離されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ガレクチンは、糖尿病、炎症、線維形成、代謝障害、がんの進行、転移、アポトーシス、免疫回避などのさまざまな生物学的プロセスを調節する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概略
本発明の態様は、治療製剤で使用するための、化合物および非経口または経腸投与用の許容可能な医薬担体中に化合物を含む組成物に関する。いくつかの実施態様では、組成物は、静脈内または皮下経路を介して経口的または局所的または非経口的に投与することができる。
【０００５】
本発明の態様は、レクチンタンパク質が病因に役割を果たすさまざまな障害を治療する化合物、組成物および方法に関するものであり、全身インスリン抵抗性の治療を含むがこれに限定されない。いくつかの実施態様では、化合物は、ガレクチン-3のインスリン受容体への結合を逆転、および/または、さまざまな組織のインスリン活性に対する感受性を増強することがでる。
【０００６】
本発明の態様は、全身インスリン抵抗性を治療するための化合物、組成物および方法に関するが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、全身インスリン抵抗性は、ガレクチン-3の上昇がインスリン受容体と相互作用する肥満に関連する。いくつかの実施態様では、本発明の化合物による治療は、さまざまな組織のインスリン活性に対する感受性を回復させることができる。
【０００７】
本発明の態様は、１型糖尿病に関連する全身インスリン抵抗性を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、２型糖尿病(T2DM)に関連する全身インスリン抵抗性を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、肥満、妊娠糖尿病および前糖尿病に関連する全身インスリン抵抗性を治療するための化合物、組成物および方法に関する。いくつかの実施態様では、化合物は、細胞のインスリン活性に対する感受性を回復させる。いくつかの実施態様では、化合物はインスリン受容体とのガレクチン-3の相互作用を阻害し、インスリン結合および細胞のグルコース取り込みメカニズムを妨害する。本発明の態様は、アテローム性動脈硬化性血管疾患およびNAFLDの発症に寄与する、骨格筋および肝臓でインスリン抵抗性を引き起こす遊離脂肪酸およびトリグリセリドのレベルの上昇による軽度の炎症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、肥満、インスリン抵抗性、および代償性高インスリン血症に関連する多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の治療のための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、腎臓慢性疾患におけるインテグリンおよびTGFβ受容体経路を弱めることによる糖尿病性腎症および糸球体硬化症の治療のための化合物、組成物および方法に関する。いくつかの実施態様では、化合物は、糖尿病のインスリン抵抗性によって引き起こされるTGFβ受容体シグナル伝達系の過剰発現を阻害し、腎機能の低下を引き起こし、糖尿病性糸球体症の確立された病変を逆転させることができる。
【０００８】
いくつかの実施態様では、化合物は、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、製剤担体、またはそれらの組み合わせとともに投与される。いくつかの実施態様では、化合物は、活性剤および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、製剤担体またはそれらの組み合わせとともに投与される。いくつかの実施態様では、化合物は、1つ以上の抗糖尿病薬とともに投与される。いくつかの実施態様では、本発明の化合物および活性剤の投与は、相乗効果を生み出す。
【０００９】
本発明の態様は、上昇したガレクチン-3がインスリン受容体と相互作用する肥満に関連する全身インスリン抵抗性を治療する化合物、組成物および方法に関する。いくつかの実施態様では、本発明の化合物による治療は、さまざまな組織のインスリン活性に対する感受性を回復させることができる。
【００１０】
いくつかの実施態様では、インスリン受容体に結合する本発明の化合物または組成物(IR、INSR、CD220、HHF5とも呼ばれる)。
【００１１】
本発明の態様は、TGFb1(トランスフォーミング成長因子ベータ１)の活性の混乱により引き起こされる疾患を治療する化合物、組成物および方法に関する。
【００１２】
本発明の態様は、トランスフォーミング成長因子ベータシグナル伝達経路に関連する疾患を治療する化合物、組成物および方法に関する。
【００１３】
本発明の態様は、多様な慢性炎症性疾患、線維性疾患、およびがんを治療するための化合物または組成物に関する。いくつかの実施態様では、化合物は、免疫認識、炎症、線維形成、血管新生、がんの進行および転移につながる病態生理学的経路を調節することが知られているレクチンまたはガレクチンタンパク質との糖タンパク質相互作用を模倣することができる。
【００１４】
いくつかの実施態様では、化合物は、ピラノシルおよび/またはフラノシルのアノマー炭素上のセレン原子に結合したピラノシルおよび/またはフラノシル構造を含む。
【００１５】
いくつかの実施態様では、特定の芳香族置換をガラクトースコアまたはヘテログリコシドコアに追加して、セレン結合ピラノシルおよび/またはフラノシル構造の親和性をさらに増強することができる。このような芳香族置換は、化合物とレクチンの炭水化物認識ドメイン(CRD)を構成するアミノ酸残基(たとえば、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸など)との相互作用を強化し、結合および結合特異性を強化することができる。
【００１６】
いくつかの実施態様では、化合物は、ガラクトースの単糖、二糖、オリゴ糖、またはガラクトースまたはヘテログリコシドのアノマー炭素上のセレン原子(Se)に結合したヘテログリコシドコアを含むことができる。
【００１７】
いくつかの実施態様では、化合物は、対称的なジガラクトシドであり、2つのガラクトシドが1つ以上のセレン結合で結合される。いくつかの実施態様では、化合物は、対称的なジガラクトシドであり、2つのガラクトシドが1つ以上のセレン結合によって結合され、セレンがガラクトースのアノマー炭素に結合される。いくつかの実施態様では、化合物は、対称的なジガラクトシドであり、2つのガラクトシドが1つ以上のセレン結合と1つ以上のイオウ結合によって結合され、セレンがガラクトースのアノマー炭素に結合される。さらに他の実施形態では、化合物は、非対称ジガラクトシドでありうる。たとえば、化合物は、ガラクトースコア上に異なる芳香族または脂肪族置換を持つことができる。
【００１８】
いくつかの実施態様では、化合物は、ガラクトースのアノマー炭素上に1つ以上のセレンを有する対称ガラクトシドである。いくつかの実施態様では、ガラクトシドは、ガラクトースのアノマー炭素に結合した1つ以上のセレンと、セレンに結合した1つ以上のイオウを有する。いくつかの実施態様では、化合物は、ガラクトースコア上に異なる芳香族または脂肪族置換を有することができる。
【００１９】
理論に拘束されることなく、セレン含有分子を含む化合物は、炭水化物を認識することが知られているレクチンまたはガレクチンとの特定の相互作用の化学的、物理的およびアロステリック特性を維持しながら、化合物を代謝的に安定させると考えられている。
【００２０】
いくつかの実施態様では、本発明のガラクトースのモノガラクトシド、ジガラクトシドまたはオリゴ糖は、O-グリコシドまたはS-グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的に安定である。
【００２１】
いくつかの実施態様では、化合物は、式(1)または式(2)：
【化１】
2021501180.tif 000003
式1
【化２】
2021501180.tif 000004
式2
[式中、
Xは、セレンである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、S、SO3、PO2、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、P、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
R1、R2、およびR3は独立して、CO、O2、SO2、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２２】
いくつかの実施態様では、化合物は、一般式(3)または式(4)：
式(3)
【化３】
2021501180.tif 000005
式(4)
【化４】
2021501180.tif 000006
[式中、
Xは、セレンである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、S、SO3、PO2、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、SO2、PO2、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
nは、≦24である；
R1およびR2は独立して、CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施態様では、n=1である。他の実施態様では、n=3である。
【００２３】
いくつかの実施態様では、化合物は、式(5)または式(6)：
式(5)
【化５】
2021501180.tif 000007
式(6)
【化６】
2021501180.tif 000008
[式中、
Xは、Se、Se-Se、Se-S；S-Se、Se-SO2、またはSO2-Seである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、アミノ酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、P、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
R1、R2、R3およびR4は独立して、CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２４】
いくつかの実施態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基である。
【００２５】
いくつかの実施態様では、化合物は、フルオロフェニルトリアゾールを有する3-誘導体化ジセレノガラクトシドである。
【００２６】
1つの態様では、本発明は、式(7)：
【化７】
2021501180.tif 000009
式7
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２７】
いくつかの実施態様では、化合物は、遊離形態である。いくつかの実施態様では、遊離形態は、無水物である。いくつかの実施態様では、遊離形態は、水和物などの溶媒和物である。
【００２８】
いくつかの実施態様では、化合物は、結晶形態である。
【００２９】
本発明のいくつかの態様は、本発明の化合物、および任意にアジュバント、担体、賦形剤またはそれらの組み合わせなどの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物、および任意にアジュバント、担体、賦形剤またはそれらの組み合わせなどの薬学的に許容される添加剤を含む。
【００３０】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、1つ以上のガレクチンに結合する。いくつかの実施態様では、化合物は、ガレクチン-3、ガレクチン-1、ガレクチン-8、および/またはガレクチン-9に結合する。
【００３１】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、ガレクチン-3に対する選択性および親和性を有する。いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、ガレクチン-3に対して約1 nM〜約50 μMの親和性を有する。
【００３２】
本発明の態様は、疾患の治療において使用することができる組成物または化合物に関する。本発明の態様は、ガレクチンが少なくとも部分的に病因に関与する疾患の治療において使用することができる組成物または化合物に関する。本発明の他の態様は、それを必要とする対象における疾患の治療方法に関する。
【００３３】
本発明のいくつかの態様は、インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００３４】
本発明のいくつかの態様は、インスリン抵抗性の治療方法であって、治療有効量の式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００３５】
本発明のいくつかの実施態様では、化合物は、活性剤とともに使用することができる。本発明のいくつかの実施態様では、活性剤は、免疫調節薬、抗炎症薬、ビタミン、栄養補助食品、サプリメント、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施態様では、本発明の化合物および活性剤の投与は、相乗効果を生み出す。
【００３６】
本発明のいくつかの態様は、組織の正常な再生活動を回復するために、ガレクチン-3とその受容体(TGFβ1受容体)との相互作用を逆転させることによって、TGFβ1(トランスフォーミング増殖因子ベータ1)の活性における混乱に起因する疾患の治療方法に関する。
【００３７】
本発明のいくつかの態様は、細胞増殖、細胞分化、アポトーシス、細胞恒常性およびその他の細胞機能などの、成体および胚発生の両方における多くの細胞および病理学的プロセスが関与する、トランスフォーミング増殖因子ベータシグナル伝達経路に関連する疾患を治療する方法に関する。
【００３８】
本発明のいくつかの態様は、ヒトにおいてインスリン受容体またはTGFβ1受容体に結合するガレクチン-3などのガレクチンの結合に関連する疾患の治療方法であって、治療有効量の式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００３９】
本発明のいくつかの態様は、それを必要とする対象におけるガレクチンの結合に関連する障害の治療方法における使用のための、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のいくつかの態様は、それを必要とする対象におけるリガンドへのガレクチン-3の結合に関連する障害の治療方法における使用のための、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００４０】
いくつかの実施態様では、それを必要とする対象は、哺乳類である。いくつかの実施態様では、それを必要とする対象は、ヒトである。
【００４１】
本発明のいくつかの態様は、ヒトにおけるリガンドへのカレクチンー3などのガレクチンの結合に関連する障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも1つの式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。いくつかの実施態様では、治療方法は、全身インスリン抵抗性のためである。
【００４２】
特許または出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも1つの図面が含まれる。カラー図面を含むこの特許または特許出願刊行物のコピーは、要求に応じて必要な手数料を支払うことにより、官庁から提供される。
【００４３】
本発明は、添付の図面を参照してさらに説明され、いくつかの図を通して、同様の構造は同様の番号によって参照される。示されている図面は必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、本発明の原理を説明することに重点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】相互作用3つの潜在的サイトを有するガレクチン-3炭水化物認識ドメイン(CRD)結合ポケットの高解像度3D構造を示す。
【図２】結合したラクトース単位を有するガレクチン-3 C末端のCRDポケットの位置を示す。
【図３】ガレクチン-3 CRDサイト近傍マップ-結合を強化するための潜在的な共同アミノ酸を示す。
【図４】いくつかの実施態様によるセレンガラクトシド化合物の合成を示す。
【図５Ａ】いくつかの実施態様による、CRDに特異的に結合する化合物を検出する蛍光偏光アッセイフォーマットを示す。
【図５Ｂ】いくつかの実施形態による、ガレクチン-3とその糖タンパク質リガンド(たとえば、TGFb1受容体FRETフォーマット)との相互作用を阻害する化合物をスクリーニングするための蛍光共鳴エネルギー移動分析アッセイ(FRETフォーマット)を示す。
【図６Ａ】いくつかの実施態様による、特定の抗ガレクチン-3モノクローナル抗体結合アッセイ(ELISAフォーマット)を使用したガレクチン結合部分の阻害を示す。
【図６Ｂ】いくつかの実施態様による、ガレクチン-3とその糖タンパク質リガンドとの相互作用を阻害する化合物をスクリーニングするための機能アッセイ(たとえば、インスリン受容体ELISAフォーマット)。
【図７】蛍光偏光による化合物IC50の例-いくつかの実施態様による化合物のCRD特異的アッセイを提供する。
【図８】いくつかの実施態様によるインスリン受容体-ガレクチン-3 ELISAフォーマットアッセイによる化合物IC50の例を提供する。
【図９】いくつかの実施態様によるTGFb1-受容体-ガレクチン-3 ELISAフォーマットアッセイによる化合物IC50の例を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な記載
本発明の詳細な実施形態が本明細書に開示されている；しかしながら、開示された実施形態様は、さまざまな形態で具現化され得る本発明の単なる例示であることが理解されるべきである。さらに、本発明のさまざまな実施態様に関連して与えられた実施例のそれぞれは、例示的であることを意図しており、限定的なものではない。さらに、図は必ずしも縮尺どおりではなく、一部の特徴は特定の成分の詳細を示すために誇張されている場合がある。さらに、図に示されている測定値、仕様などは、例示を目的としたものであり、限定的なものではない。したがって、本明細書に開示される特定の構造的および機能的詳細は、限定として解釈されるべきではなく、本発明をさまざまに使用することを当業者に教示するための代表的な基礎としてのものである。
【００４６】
本明細書での文書の引用は、ここで引用された文書のいずれかが関連する先行技術であることの承認、または引用された文書が本出願の特許請求の範囲の特許性にとって重要であると見なされることの承認として意図されていない。
【００４７】
明細書および特許請求の範囲全体を通して、以下の用語は、文脈から明らかにそうでない場合を除いて、本明細書に明示的に関連付けられている意味をとる。本明細書で使用される「1つの実施態様では」および「いくつかの実施態様では」という語句は、同じ実施態様を示す場合もあるが、必ずしもそうであるとは限らない。さらに、本明細書で使用される「もう1つの実施態様では」および「いくつかの他の実施態様では」という語句は、必ずしも異なる実施態様を示すとは限らない。したがって、以下で説明するように、本発明の範囲または真の趣旨から逸脱することなく、本発明のさまざまな実施態様を容易に組み合わせることができる。
【００４８】
さらに、本明細書において使用されるように、「または」という用語は包括的な「または」演算子であり、文脈から明らかにそうでない場合を除いて、「および/または」という用語と等価である。「に基づく」という用語は排他的なものではなく、文脈で明確に指示されていない限り、説明されていない追加の要素を許可する。さらに、明細書全体を通じて、「a」、「an」、および「the」の意味には複数の言及が含まれる。
【００４９】
特に指定のない限り、本明細書で表現されるすべてのパーセンテージは、重量/重量である。
【００５０】
本発明の態様は、ガラクトース(またはヘテログリコシド)のアノマー炭素上のセレン原子(Se)に結合したガラクトース(またはヘテログリコシド)コアの単糖類、二糖類およびオリゴ糖類の組成物に関する。いくつかの実施態様では、Se含有分子は、炭水化物を認識することが知られているレクチンとの特定の相互作用の化学的、物理的およびアロステリック特性を維持しながら、それらを代謝的に安定にする。いくつかの実施態様では、ガラクトースコアに追加された特定の芳香族置換は、セレン結合ピラノシルおよび/またはフラノシル構造の親和性を、レクチンの炭水化物認識ドメイン(CRD)を構成するアミノ酸残基(たとえば、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸など)との相互作用を高めることによってさらに増強し、したがって、結合および結合特異性を強化する。
【００５１】
いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、肝線維症、炎症性および自己免疫障害、腫瘍性疾患またはがんの有無にかかわらず、非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用することができる。
【００５２】
いくつかの実施態様では、組成物は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、または心臓線維症の治療に使用することができる。
【００５３】
いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、肝臓、腎臓、肺、および心臓を含むがこれらに限定されない、臓器における抗線維症活性を増強することができる。
【００５４】
いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、アテローム性動脈硬化症および肺高血圧症を含む血管系の炎症性障害の治療に使用することができる。
【００５５】
いくつかの実施態様では、この組成物または化合物は、心不全、不整脈、および尿毒症性心筋症を含む心臓障害の治療に使用することができる。
【００５６】
いくつかの実施態様では、この組成物または化合物は、糸球体症および間質性腎炎を含む腎臓疾患の治療に使用することができる。
【００５７】
いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、乾癬および強皮症を含むがこれらに限定されない、炎症性、増殖性および線維性皮膚障害の治療に使用することができる。
【００５８】
本発明の態様は、湿疹、アトピー性皮膚炎、または喘息を含むがこれらに限定されない、アレルギーまたはアトピー状態を治療する方法に関する。
【００５９】
本発明の態様は、肝臓、腎臓、肺、および心臓を含むがこれらに限定されない、臓器における抗線維症活性を増強することによる、ガレクチンが少なくとも部分的に病因に関与している炎症性および線維性障害を治療する方法に関する。
【００６０】
本発明の態様は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療するための治療活性を有する組成物または化合物に関する。他の態様では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する病理および疾患活性を減少させる方法に関する。
【００６１】
本発明の態様は、ガレクチンが関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない病因に少なくとも部分的に関与する炎症性および自己免疫障害の治療または治療方法で使用される組成物または化合物に関する。
【００６２】
本発明の態様は、ガレクチンの増加によって促進されるプロセスを阻害することによって、ガレクチンが少なくとも部分的に病因に関与している腫瘍性疾患(たとえば、良性または悪性腫瘍性疾患)を治療するための組成物または化合物に関する。いくつかの実施態様では、ガレクチンの増加によって促進されるプロセスを阻害することによる、ガレクチンが少なくとも部分的に病因に関与している腫瘍性疾患(たとえば、良性または悪性腫瘍性疾患)の治療方法に関する。いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移、および血管新生を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、原発性および二次性がんを治療するために使用することができる。
【００６３】
本発明の態様は、チェックポイント阻害剤(抗CTLA2、抗PD1、抗PDL1)を含むがこれらに限定されない他の抗腫瘍薬、抗OX40を含むがこれらに限定されない他の免疫調節剤、および複数のメカニズムの複数の他の抗腫瘍薬と組み合わせて腫瘍性疾患を治療するための組成物または化合物に関する。
【００６４】
いくつかの実施態様では、治療有効量の化合物または組成物は、治療有効量のさまざまな抗炎症薬、ビタミン、他の医薬品および栄養補助食品またはサプリメント、またはそれらの組み合わせと限定することなく組み合わせて、適合し、効果的でありうる。
【００６５】
ガレクチン
ガレクチン(ガラプチンまたはS-レクチンとしても知られる)は、ベータガラクトシドに結合するレクチンのファミリーである。一般的名称としてのガレクチンは、1994年に動物レクチンのファミリーに対して提案された(Barondes、S. H.、et al.：Galectins：a family of animal beta-galactoside-binding lectins. Cell 76、597-598、1994)。このファミリーは、β-ガラクトシドに対して親和性を有する少なくとも1つの炭水化物認識ドメイン(CRD)を有し、特定の配列要素を共有することによって定義される。さらなる構造的特徴付けにより、ガレクチンは3つのサブグループ：(1)単一のCRDを有するガレクチン；(2)リンカーペプチドによって結合された2つのCRDを有するガレクチン；および(3)異なるタイプのN末端ドメインに結合された1つのCRDを有する1つのメンバー(ガレクチン-3)を有するグループ；に分類される。ガレクチン炭水化物認識ドメインは、約135アミノ酸のベータサンドイッチである。2枚のシートはわずかに曲げられており、S面とも呼ばれる凹面を形成する6つのストランド、および、F面である凸面を形成する5つのストランドを有する。凹面は炭水化物が結合する溝を形成する(Leffler H、Carlsson S、Hedlund M、Qian Y、Poirier F(2004). "Introduction to galectins". Glycoconj. J. 19(7-9)：433-40)。
【００６６】
発生、分化、形態形成、腫瘍転移、アポトーシス、RNAスプライシングおよび他多数などのさまざまな生物学的現象が、ガレクチンに関連することが示されている。
【００６７】
一般的に、炭水化物ドメインは、糖タンパク質に関連するガラクトース残基に結合する。ガレクチンは、ラクトース[(β-D-ガラクトシド)-D-グルコース]、N-アセチル-ラクトサミン、ポリ-N-アセチルラクトサミン、ガラクトマンナン、またはペクチンのフラグメントなど、他の有機化合物に結合したガラクトース残基に対して親和性を示す。しかしながら、ガラクトース自体は、ガレクチンに結合しないことに留意すべきである。
【００６８】
ペクチンおよび修飾ペクチンのような植物多糖類は、おそらく高分子との関連で提示されるガラクトース残基を含むことに基づいて、ガレクチンタンパク質に結合することが示されており、この場合、動物細胞の場合の糖タンパク質ではなく複雑な炭水化物である。
【００６９】
タンデムで1つまたは2つの炭水化物ドメインを有する、哺乳類ガレクチンタンパク質が少なくとも15個確認されている。
【００７０】
ガレクチンタンパク質は、それらに多くの機能が割り当てられている細胞内空間において見いだされ、それらが異なる機能を持つ細胞外空間にも分泌される。細胞外空間では、ガレクチンタンパク質は、機能を調節することができる糖タンパク質間の相互作用の促進、または、内在性膜糖タンパク質受容体の場合、細胞シグナル伝達の修飾などの、ガラクトース含有糖タンパク質との相互作用によって媒介される複数の機能を持つことができる(Sato et al "Galectins as danger signals in host-pathogen and host-tumor interactions：new members of the growing group of "Alarmins." In "Galectins"(Klyosov、et al eds.)、John Wiley and Sons、115-145、2008、Liu et al "Galectins in acute and chronic inflammation," Ann. N.Y. Acad. Sci. 1253：80-91、2012)。細胞外空間におけるガレクチンタンパク質は、細胞間および細胞マトリックスの相互作用をさらに促進することができる(Wang et al.、"Nuclear and cytoplasmic localization of galectin-1 and  galectin-3 and their roles in pre-mRNA splicing." In "Galectins"(Klyosov et al eds.)、John Wiley and Sons、87-95、2008)。細胞内空間に関して、ガレクチン機能は、タンパク質-タンパク質相互作用に、より関連しているように思われるが、細胞内小胞輸送は糖タンパク質との相互作用に関連しているように思われる。
【００７１】
ガレクチンは、ホモダイマー化を促進するドメインを持つことが示されている。したがって、ガレクチンは、糖タンパク質間の「分子接着剤」として機能することができる。ガレクチンは、核および細胞質を含む複数の細胞区画に見いだされ、細胞外空間に分泌され、そこで、細胞表面および細胞外マトリックス糖タンパク質と相互作用する。分子相互作用のメカニズムは、局在性に依存しうる。ガレクチンは、細胞外空間において糖タンパク質と相互作用することができるが、細胞内空間ではガレクチンと他のタンパク質との相互作用は一般にタンパク質ドメインを介して起こる。細胞外空間では、細胞表面受容体の会合により、受容体シグナル伝達またはリガンドと相互作用する能力が増加または減少する可能性がある。
【００７２】
ガレクチンタンパク質は、炎症、線維症、自己免疫、および腫瘍に関連する疾患を含むがこれらに限定されない、多くの動物およびヒトの疾患状態において著しく増加する。ガレクチンは、以下に記載するように、疾患の病因に直接関与している。たとえば、ガレクチンに依存する可能性のある疾患状態として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：全身インスリン抵抗性、急性および慢性炎症、アレルギー性疾患、喘息、皮膚炎、自己免疫疾患、炎症性および変性性関節炎、免疫介在性神経疾患、多臓器線維症(肝臓、肺、腎臓、膵臓、および心臓を含むがこれらに限定されない)、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、心不全、眼の炎症性疾患、多種多様ながん。
【００７３】
疾患状態に加えて、ガレクチンは、ワクチン接種、外因性病原体およびがん細胞に対する免疫細胞の応答を調節する上で重要な調節分子である。
【００７４】
当業者は、ガレクチンに結合し、および/または糖タンパク質に対するガレクチンの親和性を変更し、ガレクチン間の異型または同型相互作用を減少させ、またはガレクチンタンパク質の機能、合成、または代謝を変更することができる化合物が、ガレクチン依存性疾患に重要な治療効果がある可能性を理解するであろう。
【００７５】
ガレクチン-1およびガレクチン-3などのガレクチンタンパク質が、炎症、線維性疾患、および新生物において著しく増加することが示されている(Ito et al. "Galectin-1 as a potent target for cancer therapy：role in the tumor microenvironment"、Cancer Metastasis Rev。PMID：22706847(2012)、Nangia-Makker et al. Galectin-3 binding and metastasis," Methods Mol. Biol. 878：251-266、2012、Canesin et al. Galectin-3 expression is associated with bladder cancer progression and clinical outcome," Tumour Biol. 31：277-285、2010、Wanninger et al. "Systemic and hepatic vein falectin-3 are increased in patients with alcoholic liver cirrhosis and negatively correlate with liver function," Cytokine. 55：435-40、2011)。さらに、実験は、ガレクチン、特にガレクチン-1(gal-1)およびガレクチン-3(gal-3)が、これらのクラスの疾患の病因に直接関与していることを示す(Toussaint et al.、"Galectin-1、a gene preferentially expressed at the tumor margin、promotes glioblastoma cell invasion."、Mol. Cancer. 11：32、2012、Liu et al 2012、Newlaczyl et al.、"Galectin-3-a jack-of-all-trades in cancer," Cancer Lett. 313：123-128、2011、Banh et al.、"Tumor galectin-1 mediates tumor growth and metastasis through regulation of T-cell apoptosis," Cancer Res. 71：4423-31、2011、Lefranc et al.、"Galectin-1 mediated biochemical controls of melanoma and glioma aggressive behavior," World J. Biol. Chem. 2：193-201、2011、Forsman et al.、"Galectin 3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced arthritis," Arthritis Reum. 63：445-454、2011、de Boer et al.、"Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure," Curr. Heart Fail. Rep. 7、1-8、2010、Ueland et al.、"Galectin-3 in heart failure：high levels are associated with all-cause mortality," Int J. Cardiol. 150：361-364、2011、Ohshima et al.、"Galectin 3 and its binding protein in rheumatoid arthritis," Arthritis Rheum. 48：2788-2795、2003)。
【００７６】
高レベルの血清ガレクチン-3は、より悪性の心不全などのいくつかのヒト疾患に関連することが示されているため、ガレクチン-3試験を使用したリスクの高い患者の特定を、患者のケアの重要な部分にする。ガレクチン-3試験は、どの患者が入院または死亡のリスクが高いかを医師が判断するのに役立つ可能性がある。たとえば、BGMガレクチン-3(登録商標)試験は、血清または血漿中のガレクチン-3を定量的に測定するインビトロ診断装置であり、慢性心不全と診断された患者の予後を評価する際の補助として臨床評価と組み合わせて使用することができる。内因性タンパク質ガレクチン-3の濃度の測定は、心臓再同期療法で治療された患者の疾患の進行または治療効果を予測または監視するために使用することができる(US 8,672,857を参照)。
【００７７】
ガレクチン-3は、代謝障害のある患者、および全身インスリン抵抗性に関連する糖尿病のある肥満集団で上昇することが示されている。高レベルの血清ガレクチン-3は、肥満および糖尿病に関連することが示されている。糖尿病は持続的な疾患であり、解決することはできるが、注意を払うことにより予防することができる。それは、世界で一般的に見られるメタボリックシンドロームの1つである。糖尿病は、主として、慢性合併症である中枢神経系および末梢神経系に関連している。真性糖尿病は、一般的に見られる糖尿病のメタボリックシンドロームであり、ブドウ糖が身体によって使用されず、血液中に保存され、腎臓、神経、心臓、目、およびその他の合併症を損傷する可能性がある。
【００７８】
インスリン抵抗性
インスリン抵抗性は、糖尿病(T2DM)による合併症のある患者の特徴であり、メタボリックシンドローム(MetS)の臨床的特徴の1つである。MetSは、米国の成人(20歳以上)の20％超え、またはおよそ5,000万人のアメリカ人が罹患すると推定される、一連の生化学的および代謝性疾患である。肥満の流行は逆転の兆候を示さないので、この数は将来劇的に増加する可能性がある。
【００７９】
2型糖尿病の主要な特徴であるインスリン抵抗性は、1型糖尿病患者では、臨床的に二重糖尿病であると指定された場合に発症する可能性がある。二重糖尿病の患者は常に1型糖尿病を有するが、インスリン抵抗性の合併症を伴う。インスリン抵抗性を発症する最も一般的な理由は肥満であり、1型糖尿病自体は肥満によって引き起こされない。
【００８０】
1型糖尿病の人々は、他の誰よりも肥満になりやすく、インスリン抵抗性に苦しむ可能性がある。
【００８１】
インスリンは、細胞への栄養素の輸送の刺激、さまざまな酵素活性の調節、およびエネルギー恒常性の調節などの多様な機能を持つホルモンである。これらの機能には、肝臓、脂肪組織、筋肉における細胞内シグナル伝達経路を介したグルコース代謝が含まれる。肝臓では、インスリン抵抗性により、肝臓でのグルコース産生が増加する。脂肪組織では、インスリン抵抗性が、脂肪細胞からの抗脂肪分解効果のある遊離脂肪酸流出をもたらし、循環する遊離脂肪酸を増加させるリパーゼ活性に影響を及ぼす。
【００８２】
最近の研究は、ガレクチン-3の血漿レベルが、ヒトおよび動物の肥満モデルにおいて有意に上昇することを示す。
【００８３】
肥満においては、マクロファージおよび他の免疫細胞がインスリン標的組織に動員され、慢性炎症状態およびインスリン抵抗性を促進すると報告されている。主にマクロファージによって分泌されることが知られているガレクチン-3は、この炎症過程において重要な役割を果たす可能性があり、したがって、炎症と関連してインスリン感受性を低下させる。
【００８４】
インスリン受容体は、結合したインスリン、IGF-I、IGF-IIによって活性化される膜貫通タンパク質であり、チロシンキナーゼ受容体のクラスに属する。機能障害または代謝障害が、糖尿病を含むがこれに限定されない一連の臨床症状をもたらす可能性がある場合に、インスリン受容体は、グルコースの恒常性の調節において重要な役割を果たす。インスリン受容体は、転写中にIR-AまたはIR-Bのいずれかのアイソフォームを生じる可能性がある単一の遺伝子INSRによってコードされる。翻訳後のこれらのアイソフォームは、タンパク質分解的に切断されたαおよびβサブユニットの形成をもたらし、これらが組み合わさって最終的な約320 kDaの膜貫通型インスリン受容体を形成する。
【００８５】
インスリン受容体とインスリンの相互作用は、第2の経路である遺伝子発現を媒介するRasマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のチェックポイントであり、細胞の増殖と分化を制御するPI3K-AKT経路にも影響を及ぼす。インスリン受容体基質(IRS)は、4つの異なるファミリーメンバーであるIRS1-4を含む一般的な中間体である。インスリンシグナル伝達における欠陥には、通常、インスリン受容体基質-1(IRS1)が関与する。インスリン受容体の活性化は、シグナル伝達を開始するIRS1のチロシンリン酸化を増加させる。しかしながら、セリン307がリン酸化されると、シグナル伝達が低下する。サイトカインシグナリング(Soc)のサプレッサーなどの、IRまたはIRS1の炎症関連の負の調節因子は、ユビキチン化を促進する可能性があり、小タンパク質であるユビキチンが、他の標的タンパク質に結合して、たとえば、IRS不活性化など、機能性およびその後の分解を変化させる。
【００８６】
本発明のいくつかの態様は、ガレクチン-3を阻害してインスリン抵抗性を治療する化合物および化合物の使用に関する。
【００８７】
ガレクチン阻害剤
ガレクチン-1および/またはガレクチン-3に結合することができる天然オリゴ糖リガンド、たとえば、グアーガム由来のペクチンおよびガラクトマンナンの修飾型が記載されている(WO 2013040316、US 20110294755、WO 2015138438を参照)。ラクトース、N-アセチルラクトサミン(LacNAc)およびチオラクトースなどの合成ジガラクトシドは、肺線維症およびその他の線維性疾患に対して有効である(WO 2014067986 A1、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。
【００８８】
タンパク質結晶学における進歩および多くのガレクチンの炭水化物認識ドメイン(CRD)の高解像度3D構造の利用可能性により、ガラクトースまたはラクトースよりも高い親和性を有する、CRDへの親和性が強化された多くの誘導体が生成された(WO 2014067986、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。これらの化合物は、ヒト特発性肺線維症(IPF)を模倣すると考えられている肺線維症の動物モデルの治療に有効であることが示された。たとえば、3-フルオロフェニル-2,3-トリアゾール基(TD-139)で置換されたチオ-ジガラクトピラノシルは、ガレクチン3に結合し、肺線維症のマウスモデルで有効であることが報告されている。化合物は、気管内注入またはネブライザーを使用する肺投与を必要とした(US8703720、US7700763、US7638623およびUS7230096、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。
【００８９】
本発明の態様は、ガレクチンタンパク質の天然リガンドを模倣する新規化合物に関する。いくつかの実施態様では、化合物は、ガレクチン-3の天然リガンドを模倣する。いくつかの実施態様では、化合物は、ガレクチン-1の天然リガンドを模倣する。いくつかの実施態様では、化合物は、ガレクチン-8の天然リガンドを模倣する。いくつかの実施態様では、化合物は、ガレクチン-9の天然リガンドを模倣する。
【００９０】
いくつかの実施態様では、化合物は、ガラクトース上のアノマー炭素に結合したガラクトース-Seコアで構成され、分子の他の部分へのリンカーとして機能するモノ、ジ、またはオリゴマー構造を有する。いくつかの実施態様では、ガラクトース-Seコアは、ガレクチンCRDを結合する他の糖類/アミノ酸/酸/基に結合する(ガレクチン-3の高解像度3D構造で図1に示すように)とともに、CRDに対する化合物の親和性を増強する。いくつかの実施態様では、ガラクトース-Seコアは、ガレクチンCRDの「サイトB」に結合する他の糖類/アミノ酸/酸/基に結合することができる(ガレクチン-3の高解像度3D構造で図1に示すように)とともに、CRDに対する化合物の親和性を増強することができる。
【００９１】
いくつかの態様によれば、化合物は、サイトAおよび/またはサイトCと相互作用して、CRDとの関連をさらに改善し、ガレクチン依存性病態を標的とした治療法としての可能性を増強する置換を有することができる。いくつかの実施態様では、置換基は、本明細書で説明されているように、インシリコ解析(コンピュータ支援分子モデリング)によって選択することができる。いくつかの実施態様では、目的のガレクチンタンパク質との結合アッセイを使用して、置換基をさらにスクリーニングすることができる。たとえば、化合物は、ガレクチン-3結合アッセイおよび/または活性化培養マクロファージのインビトロ炎症および線維化モデルを使用してスクリーニングすることができる。(Chavez-Galan、L. et al.、Immunol. 2015；6：263を参照)。
【００９２】
いくつかの態様によれば、化合物は、コアのガラクトース-Seの1つ以上の特定の置換を含む。たとえば、コアのガラクトース-Seは、CRD内にある残基と相互作用する特定の置換基で置換することができる。このような置換基は、化合物の会合と潜在的な効力、および「薬効」特性を劇的に増加することができる。
【００９３】
セレン
セレンは5つの可能な酸化状態(-2、0、+2、+4および+6)を有するので、さまざまな化学特性をもつさまざまな化合物でよく表される。さらに、セレンは、実質的にすべて無機および有機のイオウ化合物中のイオウの代わりにセレンが存在することができる。
【００９４】
ほとんどのセレン化合物(有機および無機)は、食事から容易に吸収され、セレン代謝の主要な器官である肝臓に輸送される。セレン化合物の一般的な代謝は、化学的特性、つまりレドックス活性セレン化合物、メチルセレノールおよびセレノアミノ酸の前駆体に応じて、3つの主要な経路に従う。
【００９５】
セレンは、セレノシステインなどのセレノタンパク質に存在するため、一般的に抗酸化物質として知られているが、有毒な場合もある。しかしながら、セレンの毒性は、厳密に言えば、濃度と化学種に依存する。セレン化合物の1つのクラスは、顕著な腫瘍特異性を有する細胞増殖の強力な阻害剤である(Misra、2015)。セレン酸ナトリウムは、進行がんの細胞毒性薬として研究されている(SECAR、Brodin、Ola et al.、2015を参照)。
【００９６】
ガラクトシド-セレン化合物
本発明の態様は、ピラノシルおよび/またはフラノシルのアノマー炭素上のセレン原子に結合したピラノシルおよび/またはフラノシル構造を含む化合物に関する。
【００９７】
いくつかの実施態様では、特定の芳香族置換をガラクトースコアまたはヘテログリコシドコアに追加して、セレン結合ピラノシルおよび/またはフラノシル構造の親和性をさらに増強することができる。このような芳香族置換は、化合物とレクチンの炭水化物認識ドメイン(CRD)を構成するアミノ酸残基(たとえば、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸など)との相互作用を強化し、結合および結合特異性を強化することができる。
【００９８】
いくつかの実施態様では、化合物は、ガラクトースまたはヘテログリコシドのアノマー炭素上のセレン原子に結合したガラクトースまたはヘテログリコシドコアの単糖、二糖およびオリゴ糖を含む。
【００９９】
いくつかの実施態様では、化合物は、2つのガラクトシドが1つ以上のセレン結合によって結合される対称的なジガラクトシドである。いくつかの実施態様では、化合物は、2つのガラクトシドが1つ以上のセレン結合で結合されており、セレンがガラクトースのアノマー炭素に結合されている対称的なジガラクトシドである。いくつかの実施態様では、化合物は、2つのガラクトシドが1つ以上のセレン結合と1つ以上のイオウ結合で結合されており、セレンがガラクトースのアノマー炭素に結合されている対称ジガラクトシドである。さらに他の実施態様では、化合物は、非対称ジガラクトシドでありうる。たとえば、化合物はガラクトースコア上で異なる芳香族または脂肪族置換を有することができる。
【０１００】
いくつかの実施態様では、化合物は、単一のガラクトシドが、ガラクトースのアノマー炭素上に1つ以上のセレンを有す対称ガラクトシドである。いくつかの実施態様では、ガラクトシドは、ガラクトースのアノマー炭素に結合した1つ以上のセレンと、セレンに結合した1つ以上のイオウを有する。いくつかの実施態様では、化合物は、ガラクトースのコア上に異なる芳香族または脂肪族の置換基を有することができる。
【０１０１】
理論に拘束されることなく、Se含有分子を含む化合物は、炭水化物を認識することが知られているレクチンまたはガレクチンとの特異的相互作用のための化学的、物理的およびアロステリック特性を維持しながら、化合物を代謝的に安定させると考えられる。いくつかの実施態様では、本発明のガラクトースのジガラクトシドまたはオリゴ糖は、O-グリコシド結合を有する化合物より代謝的に安定である。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、本発明のガラクトースのジガラクトシドまたはオリゴ糖は、S-グリコシド結合を有する化合物より代謝的に安定である。
【０１０３】
本発明の態様は、他のガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル、アリール、アミン、またはアミドへのセレンブリッジ[X]を持つガラクトシド構造に基づく化合物に関する。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「アルキル基」という用語は、1〜12個の炭素原子、たとえば、1〜7個または1〜4個の炭素原子または3〜7個の炭素原子を含むことを意味する。いくつかの実施態様では、アルキル基は、直鎖または分岐鎖でありうる。いくつかの実施態様では、アルキル基はまた、3〜7個の炭素原子、好ましくは3、4、5、6、または7個の炭素原子を含む環を形成しうる。したがって、アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および1-メチルシクロプロピルを包含する。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「アルケニル基」という用語は、2〜12個、たとえば、2〜7個の炭素原子または3〜7個の炭素原子を含むことを意味する。アルケニル基は、少なくとも1つの二重結合を含む。いくつかの実施態様では、アルケニル基は、ビニル、アリル、ブト-1-エニル、ブト-2-エニル、2,2-ジメチルエテニル、2,2-ジメチルプロパ-1-エニル、ペント-1-エニル、ペント-2-エニル、2,3-ジメチルブト-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、プロパ-1,2-ジエニル、4-メチルヘキサ-1-エニル、シクロプロパ-1-エニル基、およびその他を包含する。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ基」という用語は、1〜12個の炭素原子を含むアルコキシ基に関するものであり、1つ以上の不飽和炭素原子を含むことができる。いくつかの実施態様では、アルコキシ基は、1〜7個または1〜4個の炭素原子を含み、これは、1つ以上の不飽和炭素原子を含みうる。したがって、「アルコキシ基」という用語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、3-メチルブトキシ基、2,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキソキシ基、2-メチルペントキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、n-ヘプトキシ基、2-メチルヘキソキシ基、2,2-ジメチルペントキシ基、2,3-ジメチルペントキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、および1-メチルシクロプロピルオキシ基を包含する。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「アリール基」という用語は、３〜１２個の炭素原子を含むことを意味する。前記アリール基は、フェニル基またはナフチル基でありうる。上記の基は、当然ながら、有機化学の分野内の他の既知の置換基で置換されていてもよい。これらの基はまた、前記置換基の2つ以上で置換されていてもよい。置換基の例は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシ、およびカルボニル基である。ハロゲン置換基は、ブロモ、フルオロ、ヨード、およびクロロでありうる。アルキル基は、1〜7個の炭素原子を含む上記で定義されたとおりである。アルケニルは、2〜7個、好ましくは2〜4個の炭素原子を含む上記で定義されたとおりである。アルコキシは、1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含み、不飽和炭素原子を含んでもよく、以下に定義されるとおりである。トリフルオロメチルなどの置換基の組み合わせが存在しうる。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」という用語は、4〜18個の炭素原子を含む任意のアリール基を含むことを意味し、環の少なくとも1つの原子はヘテロ原子であり、すなわち炭素ではない。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、ピリジン、またはインドール基であってもよい。
【０１０９】
上記の基は、有機化学の分野内の他の既知の置換基で置換されてもよい。これらの基は、2つ以上の置換基で置換されてもよい。置換基の例は、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシ、およびカルボニル基である。ハロゲン置換基は、ブロモ、フルオロ、ヨード、およびクロロでありうる。アルキル基は、1〜7個の炭素原子を含む上記で定義されたとおりである。アルケニルは、2〜7個の炭素原子、たとえば、2〜4個を含む上記で定義されたとおりである。アルコキシは、1〜7個の炭素原子、たとえば、1〜4個の炭素原子を含み、不飽和炭素原子を含んでもよく、以下に定義されるとおりである。
【０１１０】
モノマー-セレンポリヒドロキシル化-シクロアルカン
いくつかの実施態様では、化合物は、式(1)または式(2)：
【化８】
2021501180.tif 000010
式1
【化９】
2021501180.tif 000011
式2
[式中、
Xは、セレンである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、NH、CH2、Se、S、SO2、PO2、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、P、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
R1、R2、およびR3は独立して、CO、O2、SO2、 PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示されるモノマー-セレンポリヒドロキシル化-シクロアルカン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１１１】
オリゴマーセレンポリヒドロキシル化およびダイマーセレンポリヒドロキシル化-シクロアルカン化合物
いくつかの実施態様では、化合物は、ダイマー-ポリヒドロキシル化-シクロアルカン化合物である。いくつかの実施態様では、化合物は、3つ以上のユニットを有するオリゴマーセレンポリヒドロキシル化-シクロアルカン化合物である。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、化合物は、下記一般式(3)および(4)：
【化１０】
2021501180.tif 000012
式3
【化１１】
2021501180.tif 000013
式4
[式中、
Xは、セレンである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、S、SO3、PO2、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、SO2、PO2、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
nは、≦24である；
R1およびR2は独立して、CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１１３】
いくつかの実施態様では、n=1である。いくつかの実施態様では、n=2である。いくつかの実施態様では、n=3である。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「アルキル基」という用語は、1つ以上の不飽和炭素原子を含んでもよい、1〜7個の炭素原子を含むアルキル基に関する。いくつかの実施態様では、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含み、これには1つ以上の不飽和炭素原子が含まれてもよい。アルキル基の炭素原子は、直鎖または分岐鎖を形成することができる。前記アルキル基の炭素原子は、3、4、5、6、または7個の炭素原子を含む環を形成してもよい。したがって、本明細書で使用する場合、「アルキル基」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および1-メチルシクロプロピルを包含する。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、化合物は、フルオロフェニルトリアゾールを有する3-誘導体化ジセレノガラクトシドである。
【０１１６】
1つの態様では、本発明は、式(7)：
【化１２】
2021501180.tif 000014
式7
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、化合物は、下記一般式(5)および(6)：
【化１３】
2021501180.tif 000015
式(5)
【化１４】
2021501180.tif 000016
式(6)
[式中、
Xは、Se、Se-Se、Se-S；S-Se、Se-SO2、またはSO2-Seである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、P、アミノ酸、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式疎水性炭化水素誘導体およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Zは、O、S、N、CH、Se、S、P、および3つ以上の原子の複素環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群から選択される；
R1、R2、R3およびR4は独立して、CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、またはこれらの組み合わせ、ならびに、a)少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも3つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、および置換イミノ基からなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１１８】
いくつかの実施態様では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基である。
【０１１９】
いくつかの実施態様では、化合物は、以下の表1に示される式を有し、ガレクチン-3の阻害剤である。
【０１２０】
表1に、モノマーSeガラクトシドの非限定的な例を示す。
表1
【表１】
2021501180.tif 000017
【表２】
2021501180.tif 000018
【０１２１】
いくつかの実施態様では、化合物は、以下の表2に示される式を有し、ガレクチン-3の阻害剤である。
【０１２２】
表2に、ダイマーSeサッカリドの非限定的な例を示す。
表2
【表３】
2021501180.tif 000019
【表４】
2021501180.tif 000020
【表５】
2021501180.tif 000021
【表６】
2021501180.tif 000022
【表７】
2021501180.tif 000023
【表８】
2021501180.tif 000024
【０１２３】
いくつかの実施態様では、化合物は、以下の表3に示される式を有し、ガレクチン-3の阻害剤である。
【０１２４】
表3に、オリゴ-Seサッカリドの非限定的な例を示す。
表3
【表９】
2021501180.tif 000025
【表１０】
2021501180.tif 000026
【０１２５】
テトラマーSe-ガラクトシドは、水酸基とCRD近傍のアミノ酸とのさらなる相互作用の可能性があるため、トリマー構造と比較して、CRDに対する親和性が高いと予想される(実施例14を参照)。
【０１２６】
理論に拘束されることなく、本明細書に記載されているガラクトース-セレン化合物は、その構造が加水分解(代謝)および酸化しにくい、たとえば、置換のない芳香族環、炭素-酸素系、炭素-窒素系などであるため、安定性が向上する。
【０１２７】
リガンド-タンパク質親和性の計算スコアリング
標的分子に対するリガンドの結合能力を評価するための標準的なアッセイは、当該技術分野で知られており、たとえば、ELISA、ウエスタンブロットおよびRIAが挙げられる。適切なアッセイは本明細書に詳細に記載されている。いくつかの実施態様では、結合速度論(たとえば、結合親和性)は、Biacore分析などの当該技術分野で既知の標準的なアッセイによって評価することができる。ガレクチンの機能特性に対する化合物の効果を評価するためのアッセイは、本明細書でさらに詳細に説明される。
【０１２８】
タンパク質-リガンド結合親和性を決定する1つの方法は、リガンドがタンパク質に結合したときに生じるタンパク質-リガンド複合体の相互作用を予測できる構造ベースのモデルを使用する。このような構造は、X線結晶学によって研究することができる。いくつかの実施態様では、対象の化合物をインシリコでスクリーニングして、当該技術分野で知られているスコアリングシステムを使用して、レクチンまたはガレクチンタンパク質に対するリガンドの親和性を予測することができる。
【０１２９】
いくつかの実施態様では、計算モデリングを使用して、構造ベースの薬物設計を促進することができる。インシリコモデルでは、タンパク質-化合物相互作用、立体配座ひずみ、立体衝突の可能性を視覚的に検査し、それらを回避することもできる。いくつかの実施態様では、タンパク質-リガンド親和性は、Glide(Schroedinger、Portland OR)を使用してスコアリングすることができる。タンパク質に対するリガンドの位置と方向の組み合わせは、柔軟なドッキングとともに、リガンドポーズと呼ばれ、Glideのリガンドポーズのスコアリングはグライドスコア(GlideScore)で行われる。グライドスコアは、リガンド結合自由エネルギーの推定値を提供する定量的測定である。それは、力場(静電、ファンデルワールスなど)寄与などの多くの用語、およびリガンド結合に影響を及ぼすことが知られている相互作用に報いるかまたはペナルティを与える用語を有する。2つのエネルギー要素(生物学的反応のエンタルピーおよびエントロピーの寄与)が含まれる。エンタルピー-エントロピー補償の熱力学的理論的根拠は、結合が強くなるにつれて、エンタルピーがより負になり、緊密な複合体の形成によりエントロピーが付随して減少する傾向があるという事実に基づく。そのため、最低のグライドスコアを有するリガンドを選択することができる。
【０１３０】
方法および化合物は、ガレクチン-3および/またはガレクチン-1の阻害のために提供されるが、本明細書に記載されるインシリコモデル、アッセイおよび化合物は、他のガレクチンタンパク質およびレクチンに適用することができる。
【０１３１】
ヒトガレクチン-3 CRDの1 KJR結晶構造に基づき(Sorme、P. et al. (2005) J. Am. Chem. Soc. 127：1737-1743)、ガレクチン-3の既知の「活性」および「不活性」化合物をトレーニングおよび試験セットとして使用して改善された、ガレクチン-3 CRDのインシリコモデルを使用した。
1KJR結晶構造は、ガラクトースのC3位置でより大きな置換基(たとえば、インドールまたはナフタレン)を可能にする独自の拡張空洞のために選択された(Vargas-Berebgurl 2013、Barondes 1998、Sorme 2003)。表4は、同じ置換基を有するさまざまなジガラクトシド：(1)チオガラクトシド、ガラクトシド、セレノガラクトシド、ジセレノガラクトシドのグライドスコアを示す。
【０１３２】
表4
【表１１】
2021501180.tif 000027
【０１３３】
グライドスコアデータは、ガラクトースのアノマー炭素(G-625)へのSeの導入が、チオガラクトシド(TD-139、G-240とも呼ばれる)と同じスコアであることを示した。結果はまた、チオガラクトシド(TD-139)とセレノガラクトシド化合物(G-625)が、自由エネルギーの同等の全体的な予測された予測因子があることも示した。そのため、チオガラクトシド(TD-139)とセレノガラクトシド化合物(G-625)は、ガレクチン-3への同等の親和性および阻害剤効果を有すると予測される。
【０１３４】
これらの化合物は、インテグリンおよびガレクチン-3との親和性について試験された。驚くべきことに、セレノガラクトシド化合物(G-625)は、ガレクチン-3およびインテグリンに対して少なくとも約2倍〜少なくとも約3倍良好な親和性を示した。
【０１３５】
Se原子により、分子の残りの部分(たとえば、G-625など)が、TD-139で見られるが、Elisaベースのアッセイおよび蛍光偏光アッセイで示されているように、TD-139と対比してガレクチン-3への優れた親和性を有する相互作用を実現することができる。いくつかの実施態様では、式(1)のセレノガラクトシドは、ガレクチン-3に対してTD-139よりも2倍または3倍強い親和性を有する。いくつかの実施態様では、本発明のセレノガラクトシドは、対応するチオガラクトシドよりも少なくとも2倍または少なくとも3倍強いガレクチン-3に対する親和性を有する。
【０１３６】
コンピュータ構造分析によって定義された「ドラッガビリティ」特性は、以下について化合物を考慮する：(1)立体異性化、(2)糖上のヒドロキシル基の位置(たとえば、アキシャルまたはエクアトリアル)および(3)位置および置換基の性質。
【０１３７】
1)立体異性化：同一の2D命名法を持つ化合物は、非常に異なる結合姿勢ならびに異なる予測される結合自由エネルギー予測因子、グライドスコアをもたしうる3D構造が異なる可能性があることに注意すべきである。
【０１３８】
2)ヒドロキシル基：糖上のヒドロキシル基の位置(たとえば、アキシャルまたはエクアトリアル)は、化合物の結合に重要な役割を果たす。具体的には、本発明は、アノマー炭素に結合したセレン原子に結合したガラクトースベースであり、分子の残りの部分へのリンカーとして機能する化合物に関する。
【０１３９】
3)置換基：いくつかの態様によれば、化合物は、リガンドの結合において役割を果たすことが知られているか、または未知である結合部位の一部であるアミノ酸に到達することができるか、または到達するように設計された置換基を有することができる。当業者は、ガレクチンがミリモル範囲の解離定数で単糖ガラクトースを結合することを理解するであろう。ガラクトースへのN-アセチルグルコサミンの添加は、隣接部位との相互作用をさらに提供し、ガレクチン-3への親和性を10倍以上高めることが示されている(Bachhawat-Sikder Et al. FEBS Lett. 2001 Jun 29；500(1-2)：75-9)。
【０１４０】
ナフトールなどの非天然誘導体を糖類の3位にさらに付加すると、親和性が低マイクロモル範囲、たとえば0.003 mMに向上する。この置換は、表面残基Arg 144とのカチオン-π相互作用を利用する。
【０１４１】
人間のガレクチン-3の空洞(cavity)は、浅く、溶媒へのアクセス性が高い。親水性が高いが、Arg144およびおそらくTrp181とカチオン-π相互作用を形成することができる(Magnani 2009、Logan 2011)。リガンドが結合すると、Arg144がタンパク質表面から3.5A上方に移動して、アレーン-アルギニンの相互作用のためのポケットができることが示されている。Arg144は、他のガレクチン、たとえば、Gal-1、Gal-9には存在せず、我々のインシリコモデルで利用されているとに注意すべきである。同様に、Arg186の表面残基とのカチオン-π相互作用を利用することにより、効力を改善することができる。たとえば、ガラクトースのC3でのトリアゾール置換は、ガレクチン3親和性を増加させることが報告されている(Salameh BA et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005 Jul 15；15(14)：3344-6.)。
【０１４２】
サブサイトCにおけるトリプトファン181は、ガレクチンファミリー全体で保存されている。Trp181(W181)側鎖と、サブサイトC内に収容された炭水化物残基(天然の炭水化物占有者であるガラクトース)間のπ-πスタッキング相互作用は、報告されているすべてのガレクチン-糖複合体において生じる。
【０１４３】
ガレクチン-3阻害剤などの強力なガレクチン阻害剤の構造ベースの設計のための効果的なアプローチを開発するには、保存された結合モチーフの三次元構造と生理化学的特性に基づいて、炭水化物認識のための詳細な分子基盤を理解することが重要である。高解像度の構造情報はこの点において大いに役立つ(see Ultra-High-Resolution Structures and Water Dynamics、Saraboji、K. et al.、Biochemistry. 2012 Jan 10；51(1)：296-306を参照)。ガレクチン-3 CRDサイトが酸素のフレームワークのような炭水化物を認識するように予め構成されていることは明らかであるが(図2を参照)、2倍から3倍に増加した活性を有するSe含有化合物を認識することは予想されていなかった。
【０１４４】
ガレクチン-3(図3の結合ポケット付近のCRDアミノ酸を参照)では、Arg144の側鎖は、芳香族部分とのアルギニン-アレーン相互作用(カチオン-πまたはπ-πスタッキング相互作用)を介してより高い親和性に寄与することができる固有の柔軟性により、異なるコンホメーションを採用することができる。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、リガンド親和性に影響を及ぼすガレクチンの主要な残基は、コンピュータアラニンスキャニング突然変異誘発(ASM)または「インシリコアラニンスキャン」を使用して特定された。ASMは、タンパク質の機能、安定性および形状に関与する残基を特定するために、個々の残基をアラニンで逐次置換することによって実行することができる。各アラニン置換は、タンパク質の機能に対する個々のアミノ酸の寄与を調査する。
【０１４６】
CRD結合ポケット内の残基(図3)の重要性をよりよく理解するために、グライドに式1の化合物およびガレクチン-3阻害剤である、3,3'-ジデオキシ-3,3'-ジ-[4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル] -1,1'-スルファンジイル-ジ-D-ガラクトピラノシドをドッキングすることにより、「インシリコアラニンスキャン」を実行した(TD139、WO2016005311A1を参照、全ての開示内容は、参照により本願に組み込まれる)。結合に関与すると予測される残基は変異し、アラニンへの変異がグライドスコアの結果に影響を与えることが予想された。アラニンスキャンは、リガンドの結合に対する残基の重要性を予測するために使用された。
【０１４７】
たとえば、ガレクチン-3 R186Sは炭水化物の相互作用を無効にすることが報告された。R186Sは、糖タンパク質グリカン上に一般的に見られる二糖部分であるLacNAcへの親和性を選択的に失い、好中球白血球および小胞への細胞内ターゲティングを活性化する能力を失った(Salomonsson E. et al.、J Biol Chem. 2010 Nov 5；285(45)：35079-91を参照)
【０１４８】
表5は、TD-139化合物を使用したインシリコアラニンスキャン比較結果を示す。
表5
【表１２】
2021501180.tif 000028
【０１４９】
表6は、式1で示されるG-625化合物を使用したインシリコアラニンスキャン比較結果を示す。
表6
【表１３】
2021501180.tif 000029
【０１５０】
** dG＞100は、アラニンへの変異によるリガンド結合の増加を示唆し、dG＜100は、変異によるリガンド結合の減少を示唆する。
【０１５１】
これらの結果は、TD-139の「分子相互作用プロファイル」がG-625のものとは異なることを示唆する。表5および6は、インシリコモデルによって予測された相互作用プロファイルを示す。TD139は、R186A変異の導入に大きく影響される(自由結合エネルギーの予測因子であるグライドスコアにおいて、「〜15％の減少」がある)。一方、R186Aは、G-625への影響が少なく、G-625は、H158A変異に対してより感受性がある。
【０１５２】
驚くべきことに、アラニンスキャンは、残基N174が、TD-139およびG-625の両方の化合物の結合に重要な役割を果たすことを示した。理論に拘束されることなく、残基N174は、ガラクトースコアを「最適な位置付け」に配置するのを助け、CRDサイトが酸素のフレームワークのような炭水化物を認識できるようにする。
【０１５３】
インシリコアラニンスキャンは、G-625が、Arg 162、Arg 186、Arg 144などの既知のCRD残基との相互作用を維持しながら、独自の結合プロファイルを有することを示唆した。これらの結果に基づいて、サイトA：S237；サイトB：D148；サイトC-D：A146、K176、G182およびE165；ならびにサイトCループにおけるN166(図2および3)にある残基との相互作用を調査して、CRDとの相互作用を改善した。
【０１５４】
合成経路
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順によって調製されうる。典型的または好ましい処理条件(たとえば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、pHなど)が示されている場合、他に述べられていない限り、他の処理条件も使用することができることを理解すべきである。最適な反応条件は、特定の反応物、使用する溶媒、pHなどによって異なる場合があるが、このような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
【０１５５】
いくつかの実施態様では、化合物は、図4に示す合成経路を使用して合成された。
【０１５６】
たとえば、化合物G-625は、実施例10に詳述されるように調製された。
【０１５７】
医薬組成物
本発明の態様は、薬剤の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用に関する。いくつかの実施態様は、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または該化合物の使用に関する。いくつかの実施態様は、表1〜4の化合物または該化合物の使用に関する。
【０１５８】
本発明の態様は、1つ以上の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、以下の１つ以上を含む：薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、および担体。
【０１５９】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象(たとえば、患者)に投与することができ、その薬理学的活性を破壊せず、治療量または有効量の化合物を送達するのに十分な用量での投与時に非毒性である担体またはアジュバントを意味する。
【０１６０】
「薬学的に許容される担体」とは、ありとあらゆる溶媒、分散媒を意味する。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および化合物の使用は、当該技術分野でよく知られている。好ましくは、担体は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または硬膜外投与(たとえば、注射または注入による)に適する。投与経路に応じて、活性化合物を、酸の作用および化合物を不活性化しうる他の自然条件から化合物を保護するための材料でコーティングすることができる。
【０１６１】
本発明のいくつかの態様は、本発明の化合物および任意に担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施態様では、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および任意に担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。いくつかの実施態様では、表1〜4の化合物および任意に担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【０１６２】
いくつかの実施態様では、医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤または担体とともに、薬学的に許容される活性成分として本明細書に記載の化合物を含む。医薬組成物は、1〜99重量％の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤または担体、および1〜99重量％の本明細書に記載の化合物を含むことができる。
【０１６３】
本発明の組成物において使用されうるアジュバント、希釈剤、賦形剤および/または担体は、薬学的に許容される、すなわち、それらは、本発明の化合物および医薬組成物のその他の成分と適合し、そしてそれらのレシピエントに有害ではない。本発明の医薬組成物に使用されうるアジュバント、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者によく知られている。
【０１６４】
実験動物またはヒトへの本発明の化合物の有効な経口用量が、胃および小腸を介した化合物の吸収を増強するさまざまな賦形剤および添加剤とともに製剤されうる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物は、2つ以上の本発明の化合物を含みうる。組成物は、関連する障害の治療のために、当該技術分野内の他の薬剤と共に使用することもできる。
【０１６６】
いくつかの実施態様では、1つ以上の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、鼻腔、口腔、舌下、または皮下投与用、あるいは、エアロゾルまたは空気懸濁微粉末の形態での呼吸器を介した投与用、あるいは、目、眼内、硝子体内または角質を介した投与用に適合されうる。
【０１６７】
いくつかの実施態様では、1つ以上の本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル、粉末、注射用溶液、噴霧用溶液、軟膏、経皮パッチまたは坐剤の形態でありうる。
【０１６８】
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および任意に担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する
【０１６９】
有効な経口投与量は、有効な非経口投与量の10倍〜最大100倍になる可能性がある。
【０１７０】
効果的な経口投与は、毎日、1回または分割用量または2回、週に3回、または月に1回与えられる。
【０１７１】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている化合物は、1つ以上の他の治療薬と共投与することができる。特定の実施形態では、追加の薬剤は、複数回投与処方の一部として本発明の化合物の投与とは別々に(たとえば、連続して)、たとえば、本発明の化合物の投与と重複する異なるスケジュールで投与されうる。他の実施態様では、これらの薬剤は、単一の剤形の一部であってもよく、単一の組成物において本発明の化合物と混合されてもよい。さらに別の実施態様では、これらの薬剤は、本発明の化合物とほぼ同時に投与される別個の用量として与えることができる。組成物が本発明の化合物と1つ以上の追加の治療薬または予防薬との組み合わせを含む場合、化合物と追加の薬剤の両方が、通常の単剤療法で投与される投与量の約1〜100％、より好ましくは約5〜95％の投与量レベルで存在することができる。
【０１７２】
いくつかの実施態様では、化合物または組成物の治療有効量は、これらに限定されないが、治療有効量のさまざまな抗炎症薬、ビタミン、他の医薬品および栄養補助食品またはサプリメント、またはそれらの組み合わせと組み合わせて適合性があり、有効でありうる。
【０１７３】
いくつかの実施態様では、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物または表1〜4の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、製剤担体またはそれらの組み合わせとともに投与される。いくつかの実施態様では、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物または表1〜4の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、活性剤および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、製剤担体またはそれらの組み合わせとともに投与される。いくつかの実施態様では、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物または表1〜4の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、1つ以上の抗糖尿病薬とともに投与される。いくつかの実施態様では、本発明の化合物および活性剤の投与は、相乗効果を生み出す。いくつかの実施態様では、活性剤は、抗糖尿病薬である。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、「相乗効果」という用語は、組み合わされた作用が、それぞれが別々に作用する合計よりも大きい、本発明の2つ以上の薬剤の相関作用を意味する。いくつかの実施態様では、本発明の化合物および活性剤は、同時または連続して投与することができる。
【０１７５】
本発明の態様は、チェックポイント阻害剤(抗CTLA2、抗PD1、抗PDL1)、抗OX40を含むがこらに限定されなその他の免疫調節剤、および他の複数のメカニズムの抗腫瘍薬を含むがこれらに限定されない他の抗腫瘍薬と組み合わせて腫瘍性疾患を治療するための組成物または化合物に関する。
【０１７６】
本発明の態様は、チェックポイント阻害剤(抗CTLA2、抗PD1、抗PDL1)、抗OX40を含むがこらに限定されなその他の免疫調節剤、および他の複数のメカニズムの抗腫瘍薬を含むがこれらに限定されない他の抗腫瘍薬と組み合わせて腫瘍性疾患を治療するための組成物または化合物に関する。
【０１７７】
治療方法
本発明のいくつかの態様は、ガレクチンのリガンドへの結合に関連する障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物の使用に関する。いくつかの実施態様では、ガレクチンは、ガレクチン-3である。
【０１７８】
本発明のいくつかの態様は、ガレクチンのリガンドへの結合に関連するさまざまな障害の治療方法に関する。いくつかの実施態様では、方法は、治療的有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、それを必要とする対象は、ガレクチン-3のレベルが高いヒトである。ガレクチン、たとえばガレクチン-3のレベルは、当該技術分野で知られている任意の方法を使用して定量化することができる。
【０１７９】
本発明のいくつかの態様は、組織の正常な再生活動を回復するために、ガレクチン-3とその受容体(TGFβ1-受容体)との相互作用を逆転させることによって、TGFβ1(トランスフォーミング増殖因子ベータ1)の活性における混乱に起因する疾患の治療方法に関する。
【０１８０】
本発明のいくつかの態様は、細胞増殖、細胞分化、アポトーシス、細胞の恒常性およびその他の細胞機能などの、成体および胚の両方の発生において多くの細胞および病理学的プロセスに関与するトランスフォーミング増殖因子ベータシグナル伝達経路に関連する疾患の治療法に関する。
【０１８１】
本発明のいくつかの態様は、ヒトにおけるガレクチン-3のインスリン受容体またはTGFb1受容体への結合などの、ガレクチンの結合に関連する障害の治療方法であって、治療有効量の式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)または(7)で示される化合物または表1〜4の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【０１８２】
本発明の態様は、全身インスリン抵抗性の治療を含むがこれに限定されない、レクチンタンパク質が病因に役割を果たすさまざまな障害の治療用化合物、組成物および方法に関する。いくつかの実施態様では、化合物は、さまざまな組織において、ガレクチン-3のインスリン受容体への結合を逆転、および/または、インスリン活性に対する感受性を増強することができる。
【０１８３】
本発明の態様は、これに限定されないが、全身インスリン抵抗性を治療するための化合物、組成物および方法に関する。いくつかの実施態様では、全身インスリン抵抗性は、ガレクチン-3の上昇がインスリン受容体と相互作用する肥満に関連する。いくつかの実施態様では、本発明の化合物による治療は、さまざまな組織におけるインスリン活性に対する感受性を回復させることができる。
【０１８４】
本発明の態様は、1型糖尿病に関連する全身インスリン抵抗性の治療のための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、2型糖尿病(T2DM)に関連する全身インスリン抵抗性の治療のための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、肥満、妊娠糖尿病および前糖尿病に関連する全身インスリン抵抗性の治療のための化合物、組成物および方法に関する。いくつかの実施態様では、化合物は、インスリン活性に対する細胞の感受性を回復させる。いくつかの実施態様では、化合物は、ガレクチン-3とインスリン受容体との相互作用を阻害し、インスリン結合および細胞のグルコース取り込みメカニズムを妨害する。本発明の態様は、アテローム性動脈硬化性血管疾患およびNAFLDの発症に寄与する、骨格筋および肝臓におけるインスリン抵抗性を引き起こす遊離脂肪酸およびトリグリセリドのレベルの上昇による、軽度の炎症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、肥満、インスリン抵抗性、および代償性高インスリン血症に関連する多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の治療のための化合物、組成物および方法。に関する。本発明の態様は、腎臓慢性疾患におけるインテグリンとTGFb受容体経路の減衰による糖尿病性腎症と糸球体硬化症の治療のための化合物、組成物および方法に関する。いくつかの実施態様では、化合物は、糖尿病のインスリン抵抗性によって引き起こされるTGFβ受容体シグナル伝達系の過剰発現を阻害し、腎機能の低下を引き起こし、糖尿病性糸球体症の確立された病変を逆転させることができる。
【０１８５】
いくつかの実施態様では、化合物は、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、製剤担体またはそれらの組み合わせとともに投与される。いくつかの実施態様では、化合物は、活性剤および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤、製剤担体またはそれらの組み合わせとともに投与される。いくつかの実施態様では、化合物は、1つ以上の抗糖尿病薬とともに投与される。いくつかの実施態様では、本発明の化合物および活性剤の投与は、相乗効果を生み出す。
【０１８６】
本発明の態様は、ガレクチン-3の上昇がインスリン受容体と相互作用する肥満に関連する全身インスリン抵抗性を治療する化合物、組成物および方法に関するいくつかの実施態様では、本発明の化合物による治療は、さまざまな組織におけるインスリン活性に対する感受性を回復させることができる。
【０１８７】
いくつかの実施態様では、インスリン受容体(IR、INSR、CD220、HHF5としても識別される)に結合する本発明の化合物または組成物。
【０１８８】
本発明の態様は、TGFb1(トランスフォーミング増殖因子ベータ1)の活性の混乱によって引き起こされる疾患を治療する化合物、組成物および方法に関する
【０１８９】
いくつかの実施態様では、障害は炎症性障害、たとえば、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、または潰瘍性大腸炎である。
【０１９０】
いくつかの実施態様では、障害は、線維症、例えば肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症、または臓器の正常な機能を損なう任意の臓器の線維症である。
【０１９１】
いくつかの実施態様では、障害は、がんである。
【０１９２】
いくつかの実施態様では、障害は、関節リウマチおよび多発性硬化症などの自己免疫疾患である。
【０１９３】
いくつかの実施態様では、障害は、心疾患または心不全である。
【０１９４】
いくつかの実施態様では、障害は、代謝障害、たとえば、糖尿病である。
【０１９５】
いくつかの実施態様では、関連する障害は、眼の血管新生などの病的な血管新生、眼の血管新生に関連する疾患または状態およびがんである。
【０１９６】
いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、肝線維症、炎症性および自己免疫障害、腫瘍性疾患またはがんの有無にかかわらず、非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用することができる。
【０１９７】
いくつかの実施態様では、組成物は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、または心臓線維症の治療に使用することができる。
【０１９８】
いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、肝臓、腎臓、肺、および心臓を含むがこれらに限定されない、臓器における抗線維症活性を増強することができる。
【０１９９】
いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、アテローム性動脈硬化症および肺高血圧症を含む血管系の炎症性障害の治療に使用することができる。
【０２００】
いくつかの実施態様では、この組成物または化合物は、心不全、不整脈、および尿毒症性心筋症を含む心臓障害の治療に使用することができる。
【０２０１】
いくつかの実施態様では、この組成物または化合物は、糸球体症および間質性腎炎を含む腎臓疾患の治療に使用することができる。
【０２０２】
いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、乾癬および強皮症を含むがこれらに限定されない、炎症性、増殖性および線維性皮膚障害の治療に使用することができる。
【０２０３】
本発明の態様は、湿疹、アトピー性皮膚炎、または喘息を含むがこれらに限定されない、アレルギーまたはアトピー状態を治療する方法に関する。
【０２０４】
本発明の態様は、肝臓、腎臓、肺、および心臓を含むがこれらに限定されない、臓器における抗線維症活性を増強することによる、ガレクチンが少なくとも部分的に病因に関与している炎症性および線維性障害を治療する方法に関する。
【０２０５】
本発明の態様は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療するための治療活性を有する組成物または化合物に関する。他の態様では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する病理および疾患活性を減少させる方法に関する。
【０２０６】
本発明の態様は、ガレクチンが関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない病因に少なくとも部分的に関与する炎症性および自己免疫障害の治療または治療方法で使用される組成物または化合物に関する。
【０２０７】
本発明の態様は、ガレクチンの増加によって促進されるプロセスを阻害することによって、ガレクチンが少なくとも部分的に病因に関与している腫瘍性疾患(たとえば、良性または悪性腫瘍性疾患)を治療するための組成物または化合物に関する。いくつかの実施態様では、本発明は、ガレクチンの増加によって促進されるプロセスを阻害することによる、ガレクチンが少なくとも部分的に病因に関与している腫瘍性疾患(たとえば、良性または悪性腫瘍性疾患)の治療方法に関する。いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移、および血管新生を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施態様では、組成物または化合物は、原発性および二次性がんを治療するために使用することができる。
【０２０８】
いくつかの実施態様では、化合物は、以下のモノマー-セレンポリヒドロキシル化-シクロアルカン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１５】
2021501180.tif 000030
【化１６】
2021501180.tif 000031
[式中、
Xは、セレンである；
Zは、炭水化物またはO、S、C、NH、CH2、Se、アミノ酸からなるR2およびR3への結合である；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、アミノ酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
R1、R2、およびR3は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式炭化水素からなる群から独立して選択される]。
【０２０９】
いくつかの実施態様では、疎水性の直鎖および環式炭化水素は、a)少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基の1つを含むことができる。
【０２１０】
いくつかの実施態様では、化合物は、ダイマー-ポリヒドロキシル化-シクロアルカン化合物である。
【０２１１】
いくつかの実施態様では、化合物は、以下の一般式を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１７】
2021501180.tif 000032
[式中、
Xは、Se、Se-SeまたはSe-Sである；
Zは独立して、炭水化物(たとえば、オリゴマーSe-ガラクトシドを構成する)またはO、S、C、NH、CH2、Se、およびアミノ酸からなるR3およびR4への結合から選択される；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Yは、O、S、C、NH、CH2、Se、およびアミノ酸からなる群から選択される；
R1、R2、R3、およびR4は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、および分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式炭化水素からなる群から独立して選択される]。
【０２１２】
いくつかの実施態様では、疎水性の直鎖および環式炭化水素は、以下の1つを含む：a)少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基、b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基、c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、ナフチル基 substituted With 少なくとも1つのアミノ基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基、d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、ならびにe)サッカリド、置換サッカリド、D-ガラクトース、置換D-ガラクトース、C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基。
【０２１３】
1つの態様では、本発明は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する：
【化１８】
2021501180.tif 000033
[式中、
nは、≦24である；
Xは、Se、Se-SeまたはSe-Sである；
Wは、O、N、S、CH2、NH、およびSeからなる群から選択される；
Y、およびZは独立して、O、S、C、NH、CH2、Se、およびアミノ酸からなる群から選択される；
R1およびR2は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、限定的ではないが：
a)少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4つの炭素からなるアルケニル基、および1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基；
b)少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
c)ナフチル基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたナフチル基；および
d)ヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1つのカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1つの置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；
e)サッカリド；置換サッカリド；D-ガラクトース；置換D-ガラクトース；C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース；水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環ならびに誘導体；アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基；などの分子量が約50〜200 Dの複素環式置換基を含む、疎水性の直鎖および環式炭化水素からなる群から独立して選択される]。
【０２１４】
実施例
【実施例１】
【０２１５】
標識プローブに結合するガレクチンの化合物阻害
ガレクチン-3および他のガレクチンタンパク質に結合するフルオレセイン標識プローブを開発し、蛍光局在化を用いてガレクチンタンパク質に対するリガンドの結合親和性を測定するアッセイ(図5Aおよび5B)を確立するためにこれらのプローブが使用されている(Soerme P、et al. Anal Biochem. 2004 Nov 1；334(1)：36-47)。
【０２１６】
本明細書に記載の化合物は、このアッセイ形式を使用して、ガレクチン-3、および他のガレクチンタンパク質に強く結合し(図5A)、フルオレセイン標識プローブを高い親和性、および約5 nM〜約40μMのIC50(50％阻害濃度)で置き換える。いくつかの実施態様では、IC50は、約5 nM〜約20 nMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約5 nM〜約100 nMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約10 nM〜約100 nMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約50 nM〜約5 μMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約0.5 μM〜約10 μMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約5 μM〜約40 μMである。
【０２１７】
本発明の下で請求された化合物を合成し(表1、2、3および図4を参照)、蛍光偏光アッセイ(図5A)においてCRDへの結合について試験し、阻害活性を示した(図7)。
【０２１８】
G-625：β-D-ガラクトピラノシド、3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-β-D-ガラクトピラノシル 3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-セレノ-。G-625は、2つのアリール-トリアゾール-ガラクトシドの間に単一のセレン化物ブリッジを有し(表2を参照)、蛍光偏光アッセイでGal-3結合を阻害することが示されている(図7)。
【０２１９】
G-626：β-D-ガラクトピラノシド、3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-β-D-ガラクトピラノシル 3-デオキシ-3-(4 -(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-セレノ-。G-625は、2つのアリール-トリアゾール-ガラクトシドの間に二重のセレン化物ブリッジを有し(表2を参照)、蛍光偏光アッセイでGal-3結合を阻害することが示されている(図7)。
【０２２０】
G-662：セレノ単糖が合成され(表1を参照)、蛍光偏光アッセイでGal-3結合を阻害することが示されている(図7)。
【実施例２】
【０２２１】
FRETアッセイを使用したガレクチン結合の化合物阻害
FRETアッセイ(蛍光共鳴エネルギー移動)アッセイは、ガレクチン-3を含むがこれに限定されない、ガレクチンタンパク質のモデル蛍光標識プローブとの相互作用を評価するために開発された(図5Bを参照)。このアッセイを使用すると、本明細書に記載の化合物は、ガレクチン-3、ならびに他のガレクチンタンパク質に強く結合し、このアッセイを使用してプローブを高い親和性、約5 nM〜約40 μMのIC50(50％阻害濃度)で置換する。いくつかの実施態様では、IC50は、約from 5 nM〜約20 nM。いくつかの実施態様では、IC50は、約5 nM〜約100 nMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約10 nM〜約100 nMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約50 nM〜約5 μMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約0.5 μM〜約10 μMである。いくつかの実施態様では、IC50は、約5 μM〜約40 μMである。
【実施例３】
【０２２２】
生理的リガンドへのガレクチン結合の化合物阻害
高レベルの血清ガレクチン-3は、肥満と糖尿病に関連することが示されている。糖尿病は、解決することができるが、注意することによって予防することができる永続的な疾患である。糖尿病は、世界中でよく見られるメタボリックシンドロームの1つである。糖尿病は主として、慢性合併症である中枢神経系および末梢神経系に関連する。真性糖尿病は、一般的に見られる糖尿病のメタボリックシンドロームであり、身体がブドウ糖を使用することができず、血液に保存され、それが腎臓、神経、心臓、目を損傷し、およびその他の合併症を引き起こす可能性がある。
【０２２３】
インスリン抵抗性は、糖尿病(T2DM)による合併症のある患者の特徴であり、メタボリックシンドローム(MetS)における決定的な臨床的特徴の1つであり、MetSは、米国の成人(＞20歳)の20 %以上または約5,000万人のアメリカ人が罹患していると推定される。肥満の流行は逆転の兆候を示さないので、この数は将来劇的に増加する可能性がある。
【０２２４】
インスリンは、細胞への栄養素の輸送の刺激、さまざまな酵素活性の調節、エネルギー恒常性の調節など、多様な機能を持つホルモンである。これらの機能には、肝臓、脂肪組織、筋肉における細胞内シグナル伝達経路を介したグルコース代謝が含まれる。肝臓では、インスリン抵抗性により、肝臓でのグルコース産生が増加する。脂肪組織では、インスリン抵抗性が抗脂肪分解をもたらすリパーゼ活性に影響を与え、脂肪細胞からの遊離脂肪酸の流出に影響を及ぼし、循環する遊離脂肪酸を増加させる。
【０２２５】
最近の研究はまた、ガレクチン-3の血漿レベルがヒトおよび動物の肥満モデルで有意に上昇していることを示す。
【０２２６】
肥満では、マクロファージおよび他の免疫細胞がインスリン標的組織に動員され、慢性炎症状態およびインスリン抵抗性を促進すると報告されている。主にマクロファージによって分泌されることが知られているガレクチン-3は、この炎症過程において重要な役割を果たす可能性があり、したがって、炎症とインスリン感受性の低下を結びつける。ガレクチン-3の阻害は、インスリン抵抗性を治療するための新しい薬物標的となりうる。
【０２２７】
インスリン受容体とインスリンの相互作用は、第2の経路である、遺伝子発現を仲介するRasマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のためのチェックポイントであり、細胞の成長と分化を制御するPI3K-AKT経路にも影響を与える。インスリン受容体基質(IRS)は、4つの異なるファミリーメンバー、IRS1-4を含む一般的な中間体である。インスリンシグナル伝達における欠陥には、通常、インスリン受容体基質-1(IRS1)が関与する。インスリン受容体の活性化は、シグナル伝達を開始するIRS1のチロシンリン酸化を増加させる。しかしながら、セリン307がリン酸化されると、シグナル伝達が低下する。サイトカインシグナリング(Soc)のサプレッサーなどの、IRまたはIRS1の炎症関連の負の調節因子は、ユビキチン化を促進する可能性があり、小タンパク質であるユビキチンが、他の標的タンパク質に結合して、たとえば、IRS不活性化など、機能性およびその後の分解を変化させる。
【０２２８】
本発明の下で請求された化合物を合成し(表1、2、3および4を参照)、インスリン受容体-ガレクチン-3相互作用において阻害活性について試験した(図6B)。
【０２２９】
たとえば、G-625：β-D-ガラクトピラノシド、3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-β-D-ガラクトピラノシル 3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-セレノ-。G-625は、2つのアリール-トリアゾール-ガラクトシドの間に単一のセレン化物ブリッジを有し(表2を参照)、インスリン受容体-ガレクチン-3相互作用において阻害活性が示されている(図8)。
【０２３０】
G-662：セレノ単糖が合成され(表1を参照)、インスリン受容体とガレクチン-3の相互作用において阻害活性が示された(図8)。
【０２３１】
本発明の下で請求された化合物を合成し(表1、2、3および4を参照)、TGF-β-1受容体-ガレクチン-3相互作用に対する阻害活性について試験した。TGF-β受容体とガレクチン-3のこの相互作用は、多くの炎症および線維症経路における重要な病理学的ステップである。我々は、本明細書に記載の化合物が、この相互作用の阻害剤であることを示した(図9)。
【０２３２】
たとえば、G-625：β-D-ガラクトピラノシド、3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-β-D-ガラクトピラノシル 3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-セレノ-。G-625は、2つのアリール-トリアゾール-ガラクトシドの間に単一のセレン化物ブリッジを有し(表2を参照)、TGF-β受容体-ガレクチン-3相互作用において阻害活性が示されている(図9)。
【０２３３】
G-662：セレノ単糖が合成され(表1を参照)、TGF-β受容体とガレクチン-3の相互作用において阻害活性が示された(図9)。
【実施例４】
【０２３４】
ガレクチンタンパク質におけるアミノ酸残基への化合物の結合
異核NMR分光法は、ガレクチン-3分子上の相互作用残基を評価するために、ガレクチン-3を含むがこれに限定されない、ガレクチン分子と本明細書に記載の化合物との相互作用を評価するために使用される。
【０２３５】
均一に15N標識されたGal-3を、BL21(DE3)コンピテント細胞(Novagen)で発現させ、最小培地で増殖し、ラクトース親和性カラムで精製し、Gal-1の生成について前述したようにゲルろ過カラムで分画する(Nesmelova IV、Pang M、Baum LG、Mayo KH. 1H、13C、and 15N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29 kDa human galectin-1 protein dimer. Biomol NMR Assign 2008 Dec；2(2)：203-205)。
【０２３６】
均一に15N標識されたGal-3は、2 mg/mlの濃度で、pH 7.0の20 mMリン酸カリウムバッファーに溶解され、5% H2O/5% D2O混合物を使用して作成される。1H-15N HSQC NMR実験を使用して、本明細書に記載の一連の化合物の結合を調査する。組換えヒトGal-3に対する1Hおよび15N共鳴割り当ては以前に報告された(Ippel H、et al. (1)H、(13)C、and(15)N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 36 proline-containing、full length 29 kDa human chimera-type galectin-3. Biomol NMR Assign 2015 Apr；9(1)：59-63.)。
【０２３７】
NMR実験は、H/C/N 三重共鳴プローブとx/y/z三軸パルス磁場勾配ユニットを備えたBruker 600 MHz、700 MHzまたは850 MHz分光計で30℃にて行われる。2次元1H-15N HSQCの勾配感度強化バージョンは、それぞれ窒素およびプロトン次元において256(t1)x 2048(t2)の複合データポイントに適用される。生データはNMRPipeを使用して変換および処理され、NMRviewを使用して分析された。
【０２３８】
これらの実験は、ガレクチン-3の炭水化物結合ドメインの結合残基において、本明細書に記載の化合物間の違いを示す。
【実施例５】
【０２３９】
ガレクチン結合阻害に関連するサイトカイン活性の細胞活性
実施例１は、生理的リガンドのガレクチン分子への結合を阻害する本出願の化合物の能力を記載する。本実施例の実験では、これらの結合相互作用の機能的影響を評価した。
【０２４０】
本明細書に記載の化合物によって阻害されるガレクチン-3との相互作用の1つは、TGF-β受容体であった。したがって、細胞株におけるTGR-β受容体活性に対する化合物の効果を評価するために実験を行った。LX-2細胞およびTHP-1細胞を含むがこれらに限定されないさまざまなTGF-β応答細胞株をTGF-βで処理し、さまざまな細胞内SMADタンパク質のリン酸化を含むがこれに限定されないセカンドメッセンジャーシステムの活性化を観察することにより、細胞の応答を測定した。TGF-βがさまざまな細胞株のセカンドメッセンジャーシステムを活性化することを確認した後、細胞を本明細書に記載の化合物で処理した。これらの実験は、これらの化合物がTGF-βシグナル伝達経路を阻害することを示し、実施例1に記載されている結合相互作用阻害が細胞モデルにおいて生理学的役割を果たすことを確認した。
【０２４１】
ガレクチン-3とさまざまなインテグリン分子との相互作用を阻害することの生理学的重要性を評価するために、細胞アッセイも行った。細胞-細胞相互作用の研究は、血管内皮細胞ならびにその他の細胞株に結合する単球を使用して行った。本明細書に記載の化合物による細胞の処理が、これらのインテグリン依存性相互作用を阻害することが見出され、実施例1に記載の結合相互作用阻害が細胞モデルにおいて生理学的役割を果たしていることが確認された。
【０２４２】
バイオアッセイ手順：
MCF-7細胞(結腸がん)のための手順は以下の通りであった：
1．MCF-7細胞を、4X Pen/Strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)および0.25％ウシ胎児血清(Gibcoロット番号1202161)を含む培地に再懸濁した。
2．100 μlの培地に約4,000-10,000細胞/ウェル、継代数5から最大30)を加え、細胞を37℃で少なくとも24時間インキュベートした。
3．試験した化合物を、上記のように、通常100 μg/mlから20 ng/mLの範囲で、アッセイ培地で段階的に希釈した。
4．100 mlの段階希釈した化合物をアッセイプレートの細胞に2回ずつ加えた。各ウェルの最終容積は200mlであった(2x Pen/Strep、0.25％FBSおよび表示の化合物を含む)。
5．細胞を37℃で60-80時間インキュベートした。
6．20mlのPromega Substrate [CellTiter 96 Aqueous One Solution]試薬を各ウェルに加えた。
7．細胞を37℃で4-8時間インキュベートし、490 nmでODを読み取った。
【０２４３】
HTB-38細胞(乳がん)のための手順は以下の通りであった：
1．HTB-38細胞を、8 ng/ml h-IFN-γ、4X Pen/Streおよび10％ウシ胎児血清(Gibcoロット番号1260930)を含む培地に再懸濁した。
2．細胞を100 μl/ウェルでアッセイプレートに移した(4,000-10,000細胞/ウェル、継代数4〜30)。
3．試験した化合物を、上記のように、通常100 μg/mlから20 ng/mLの範囲で、アッセイ培地で段階的に希釈した。
4．100 μl/ウェルの段階希釈した化合物を細胞に2回ずつ加えた。各ウェルの最終容積は200 μlであり、4 ng/mlのh-IFN-γ、2x Pen/Strepを含む。
5．細胞を37℃で60-80時間インキュベートした。
6．20 μlのPromega Substrate [CellTiter 96 Aqueous One Solution]試薬を各ウェルに加えた。
7．細胞を37℃で4-8時間インキュベートし、490 nmでODを読み取った。
【０２４４】
細胞運動アッセイは、ガレクチン-3とさまざまなインテグリンおよび実施例1で定義された他の細胞表面分子との相互作用を阻害することの生理学的重要性を評価するために行われる。細胞研究は、半透膜分離ウェル装置で複数の細胞株を使用して行われる。本明細書に記載の化合物による細胞の処理は、細胞運動性を阻害することが見出され、実施例1に記載の結合相互作用阻害が細胞モデルにおいて生理学的役割を果たすことを確認する。
【実施例６】
【０２４５】
インビトロ炎症モデル(単球ベースアッセイ)
PMA(ホルボール 12-ミリステート13-アセテート)を使用して、2-4日間、炎症性マクロファージへ分化させるTHP-１単球培養物から出発して、マクロファージ極性化のモデルを設定した。一度分化すると(M0マクロファージ)、マクロファージは、マクロファージ活性化(M1)のためのLPSまたはLPSおよびIFN-γを用いて、炎症段階に1-3日間誘発された。サイトカインおよびケモカインの配列を分析し炎症段階のTHP-1由来マクロファージの極性化を確認した。抗ガレクチン-3化合物のマクロファージ極性化に対する影響を、増殖または細胞毒性アッセイ(新規テトラゾリウム化合物[3-(4,5-ジメチル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、分子内塩；MTS]および電子カップリング剤(フェナジンエトスルフェート；PES)を含むCellTiter 96 (登録商標) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay])およびケモカイン単球化学誘引物質タンパク質-1(MCP-1/CCL2)、炎症の細胞プロセスにおける単球／マクロファージの遊走および浸潤を調節する鍵タンパク質の定量的測定により評価される炎症段階における生存可能細胞の数を決定するための(テトラゾリウム試薬を使用した)比色法を用いて細胞生存率をモニタリングすることにより初めに評価した。活性化合物を導くために、他のサイトカインおよびケモカインの発現および分泌について後の試験を実施した。
【０２４６】
THP-1細胞は、細胞を、単球化学誘引物質タンパク質1(MCP-1)のような炎症性サイトカインを分泌する炎症性マクロファージ(M1)に変換する微生物のエンドトキシンによって刺激される。
【０２４７】
この実施例では、方法ステップは、以下の通りであった：
1)THP-1細胞を、ゲンタマイシンを含む培地で培養した。
2)THP-1細胞を96ウェルプレートのウェルに移し、10 ng/ml PMAを含むアッセイ培地で2日間、2,000細胞/ウェルでインキュベートする。
3)試験化合物の連続希釈を、LPS(10 ng/ml)含有培地で行う。
4)各ウェルに100 mlの化合物/ LPS溶液を加えて、ゲンタマイシンおよび5 ng/ml PMAも含む各ウェルの最終アッセイ容積を200 mlにする。
5)細胞を最大8日間インキュベートする。
6)1日おきに60 μlのサンプルをバイオアッセイのために取り出す。
7)終了時に15 mlのPromega Substrate CellTiter 96 Aqueous One Solutionを各ウェルに加えて、細胞毒性を監視する(490 nmにて)。
8)細胞バイオマーカーの評価のために、細胞を1XPBSで洗浄し、200 μlの溶解バッファーで1時間抽出する。抽出物を10分間スパンダウンし(spanned down)、120 μlのサンプルを上部から取り出す。すべてのサンプルは、試験まで-70℃で保管される。
【実施例７】
【０２４８】
化合物の吸収、分布、代謝、および排出の評価
本明細書に記載の化合物を、溶解度(熱力学的および速度論的方法)、さまざまなpH変化、生体関連媒体(FaSSIF、FaSSGF、FeSSIF)への溶解度、Log D(オクタノール/水およびシクロヘキサン/水)、血漿中の化学的安定性、および血液分配を含むがこれらに限定されないな物理化学的特性について評価する。
【０２４９】
本明細書に記載の化合物を、PAMPA(平行人工膜透過性アッセイ)、Caco-2、およびMDCK(野生型)を含むがこれらに限定されないインビトロ透過性特性について評価する。
【０２５０】
本明細書に記載の化合物を、マウス(スイスアルビノ、C57、Balb C)、ラット(ウィスター、スプラーグ・ドーリー)、ウサギ(ニュージーランド・ホワイト)、イヌ(ビーグル)、カニクイザルなどにおける、さまざまな経路、すなわち、経口、静脈内、腹腔内、皮下経路による薬物動態、組織分布、脳と血漿の比率、胆汁排泄、および物質収支を含むがこれらに限定されない動物の薬物動態特性について評価する。
【０２５１】
本明細書に記載の化合物を、血漿タンパク質結合(限外ろ過および平衡透析)およびミクロソームタンパク質結合を含むがこれらに限定されないタンパク質結合について評価する。
【０２５２】
本明細書に記載の化合物を、チトクロームP450阻害、チトクロームP450時間依存性阻害、代謝安定性、肝臓ミクロソーム代謝、S-9フラクション代謝、凍結保存肝細胞への影響、血漿安定性そしてGSHトラッピングを含むがこれらに限定されないインビトロ代謝について評価する 。
【０２５３】
本明細書に記載の化合物を、インビトロ(ミクロソーム、S9および肝細胞)およびインビボサンプルの同定を含むがこれらに限定されない代謝産物の同定について評価する。
【実施例８】
【０２５４】
オリゴマーSe-ガラクトシドの親和性
表3のテトラマーSe-ガラクトシドおよびトリマーSe-ガラクトシドの親和性を、蛍光偏光アッセイを使用してアッセイした。テトラマーSe-ガラクトシドは、水酸基とCRD近傍のアミノ酸との潜在的な相互作用により、トリマー構造と比較して、CRDに対する親和性が高いと予想される。
【実施例９】
【０２５５】
細胞培養脂肪細胞モデル
細胞培養およびインスリン抵抗性モデルは、以前に報告されたように、10％FCSとGlutaMAXを含むDMEM中で培養し、脂肪細胞に分化した3T3-L1線維芽細胞を使用した(Shewan、A. M.、van Dam、E. M.、Martin、S.、Luen、T. B.、Hong、W.、Bryant、N. J.、and James、D. E. (2003)"GLUT4 recycles via a trans-Golgi network(TGN)subdomain enriched in Syntaxins 6 and 16 but not TGN38：involvement of an acidic targeting motif". Mol. Bio. Cell 14、973-986)。さまざまなインスリン抵抗性モデルを使用した。3T3-L1脂肪細胞を、インスリンを慢性的に暴露させるためのさまざまな用量のインスリン(10 nM〜100 nM)または0.1 M〜1 Mデキサメタゾン(DEX)とともに37℃で8〜24時間、または完全MEDM培地中1〜20 ng/ml TNFとともに37℃で48時間培養した。培地を1日2回、TNFを含む新鮮な培地と交換した。インスリン抵抗性処置後、細胞を洗浄した後、インスリン刺激およびインスリン調節キナーゼとプロセスの評価前の1-2時間、血清を飢餓状態にした。このプロトコルは、細胞をGLUT4転座のベースラインレベルに戻すのに適切であることが以前に示されている(Hoehn、K. L.、Hohnen-Behrens、C.、Cederberg、A.、Wu、L. E.、Turner、N.、Yuasa、T.、Ebina、Y.、and James、D. E. (2008)IRS1-independent defects define major nodes of insulin resistance. Cell Metab. 7、421-433)。
【０２５６】
実験は、Promegaプロトコルにしたがって脂肪細胞培養物に分化した3T3-L1線維芽細胞を用いて行われた：
１．1日目に、継代数の少ない3T3L1細胞のバイアル1mlを解凍し、維持培地(MM)9 mlと合わせた。細胞を200×gで10分間遠心分離し、液体培地を吸引した。
２．細胞ペレットを11 mlのMMに再懸濁した。96ウェルプレートに100μlあたり20,000細胞で細胞を播種した。
３．細胞を37℃、5% CO2でコンフルエントになるまで増殖させ、培地を2日ごとに交換した。分化中のこれらの細胞の付着力が弱いため、細胞をコラーゲンコーティングプレート(Corning、Cat.＃356650)に播種した。培地の除去と添加は可能な限り遅いピペッティング速度で行った。
４．5日目に、培地を100 μlの分化培地I(DM-I)に交換し、2日ごとの交換を継続した。
５．12日目に、培地を100 μlの分化培地II(DM-II)に交換した。
６．14日目に、培地を100 μlのMMに交換した。2日ごとの交換を継続した。
７．インスリン反応を8-11日の間に測定した。
【０２５７】
3T3L1脂肪細胞を以下のようにアッセイした：
１．アッセイの1日前に培地を無血清MM100 μlに交換した。
２．アッセイ当日、さまざまなインスリン濃度を含む、血清またはグルコースを含まない100 μlのDMEM(Life Technologies、カタログ番号11966)に、培地を交換した。細胞を5% CO2中37℃で1時間インキュベートした。
３．培地を除去し、PBS中の2DG(1mM)50μlを加え、細胞を25℃で10分間インキュベートした。
４．25 μlの停止バッファーを加え、サンプルを軽く振った。
５．25 μlの中和バッファーを加え、サンプルを軽く振った。
６．2DG6P検出試薬100 μlを加え、サンプルを軽く振って25℃で1時間インキュベートした。
【０２５８】
発光をルミノメーターで0.3-1秒積分して記録し、ガレクチン-3のグルコース取り込みに対する細胞効果を評価した。
【０２５９】
脂肪細胞の分化は、インスリン受容体(IR)の発現およびインスリンに曝露してから数分以内のIRキナーゼ活性に限定されないインスリンによる活性化など、さまざまな明確なインスリン関連の活性化マーカーによって監視された。ガレクチン-3による治療によるこのインスリン活性化の阻害。IRに対するガレクチン-3の効果は、グルコース取り込み率によっても監視された。
【０２６０】
本明細書に記載の化合物は、ガレクチン-3の効果とインスリン抵抗性の逆転を阻害し、グルコース取り込みを回復させることが見出され、肥満に関連する糖尿病における全身インスリン抵抗性の生理学的および潜在的な治療的役割が確認すされた。
【実施例１０】
【０２６１】
G-625合成手順
G-625化合物を、以下のスキームを使用して合成した(図4を参照)。
ステップ-1：
【化１９】
2021501180.tif 000034
【０２６２】
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(アセトキシメチル)-4-アジド-6-((4-メチルベンゾイル)セラニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジイルジアセテート(3)：
EtOAc(30 mL)中の(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(アセトキシメチル)-4-アジド-6-((4-メチルベンゾイル)セラニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジイルジアセテート(1、1.6 g、4.06 mmol)の溶液に、テトラ-n-ブチル 硫酸水素アンモニウム(2.75 g、8.12 mmol)おょび水性Na2CO3(16 mL、16 mmol)を室温にて連続的に加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。完了後、反応混合物に水(30 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[正常相、シリカゲル(100-200メッシュ)、勾配0〜30% EtOAc/ヘキサン]によって精製して、標記化合物を白色固体で得た(1.38 g、66%)。
【０２６３】
1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 2.04(s、3H)、2.06(s、3H)、2.18(s、3H)、2.45(s、3H)、2.76 - 2.80(m、1H)、4.03 - 4.17(m、3H)、5.44 - 5.53(m、3H)、7.27(d、J = 8.1 Hz、2H)、7.75(d、J = 8.1 Hz、2H)。
【０２６４】
ステップ-2：
【化２０】
2021501180.tif 000035
【０２６５】
(2S,2'S,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6R,6'R)-セレノビス(6-(アセトキシメチル)-4-アジド テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,5-トリイル)テトラアセテート(5)：
DMF(4 mL)中の(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(アセトキシメチル)-4-アジド-6-((4-メチルベンゾイル)セラニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジイル ジアセテート(3、100 mg、0.19 mmol)の溶液をアルゴンで20分間脱気した。混合物を-15℃に冷却し、Cs2CO3(127 mg、0.79 mmol)、ジメチルアミン(2M THF溶液)(0.39 mL、0.78 mmol)およびDMF(2 mL)中の(2R,3R,4S,5R)-2-(アセトキシメチル)-4-アジド-6-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジイル ジアセテート(307 mg、0.78 mmol)の溶液を加え、再度、アルゴンで20分間脱気した。反応混合物を同じ温度で5分間撹拌した。TLCをチェックした後、反応混合物に水(10 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。粗残基をフラッシュカラムクロマトグラフィー[正常相、シリカゲル(100-200メッシュ)、勾配0%〜50% EtOAc/ヘキサン]によって精製して、標記化合物を無色粘性固体で得た(66 mg、48%)。
【０２６６】
MS： m/z 707(M+AcOH)+(ES+)
1H-NMR(crude)(400 MHz；CDCl3)：δ 2.04 - 2.19(m、18H)、2.87 - 2.98(m、2H)、4.09 - 4.17(m、6H)、4.60 - 4.82(m、6H)。
【０２６７】
ステップ-3：
【化２１】
2021501180.tif 000036
【０２６８】
(2S,2'S,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6R,6'R)-セレノビス(6-(アセトキシメチル)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,5-トリイル)テトラアセテート(7)：
トルエン(4 mL)中の(2S,2'S,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6R,6'R)-セレノビス(6-(アセトキシメチル)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,5-トリイル)テトラアセテート(5、130 mg 0.183 mmol)および1-エチニル-3-フルオロベンゼン(6、115 mg、0.918 mmol)の溶液に、DIPEA(0.07 mL、0.366 mmol)およびCuI(34 mg、0.183 mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物に水(20 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層をセライト床のパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮し、残渣をEt2O(10 mL)で洗浄して、標記化合物(7)を白色固体で得た(164 mg、94%)。
【０２６９】
MS：m/z  949(M+H)+(ES+)
【０２７０】
1H-NMR(400 MHz；DMSO-d6)：δ 1.83(s、3H)、1.85(s、3H)、1.90 - 2.07(m、12H)、4.07- 4.13(m、4H)、4.32 - 4.40(m、2H)、5.36(d、J = 9.5 Hz、1H)、5.48 -5.49(m、3H)、5.64 - 5.73( m、4H)、7.18(t、J  = 8.4 Hz、2H)、7.47 - 7.51(m、2H)、7.68 - 7.74(m、4H)、8.76(d、J = 10.3 Hz、2H)。
【０２７１】
ステップ-4：
【化２２】
2021501180.tif 000037
【０２７２】
(2R,2'R,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-セレノビス(4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,5-ジオール)(GTJC-010-01)：
MeOH(10 mL)中の(2S,2'S,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6R,6'R)-セレノビス(6-(アセトキシメチル)-4-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2,3,5-トリイル)テトラ アセテート(7、200 mg、0.21 mmol)の溶液に、NaOMe(0.4 mL、0.42 mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて2時間撹拌した。完了後、反応混合物をアンバーライト15H(pH 〜6)で酸性化し、ろ過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮した。粗残渣を分取HPLC(逆相、X BRIDGE Shield RP、C-18、19 x 250 mm、5μ、勾配50%〜82% ACN/5Mm重炭酸アンモニウムを含有する水、214 nm、RT：7.8分)によって精製して、標記化合物を白色固体で得た(GTJC-010-01、18 mg)。
【０２７３】
LCMS(方法A)：m/z 697(M+H)+(ES+)、4.51分にて、純度96%。
【０２７４】
1H-NMR(400 MHz；DMSO-d6)：δ 3.49 - 3.61(m、4H)、3.72(t、J = 6.2 Hz、2H)、3.99(dd、2.9 & 6.6 Hz、2H)、4.36 - 4.43(m、2H)、4.70(t、J = 5.5 Hz、1H)、4.82(dd、2.8 & 10.5 Hz、2H)、5.19(d、J = 9.7 Hz、2H)、5.31(d、J = 7.2 Hz、2H)、5.40(d、J = 6.6 Hz、2H)、7.12 - 7.17(m、2H)、7.46 - 7.51(m、2H)、7.66(dd、J = 2.3 & 10.2 Hz、2H)、7.72(d、J = 7.8 Hz、2H)、8.67(s、2H)。
【０２７５】
CMS(方法A)：装置：Waters Acquity UPLC、Waters 3100 PDA 検出器、SQD；カラム：Acquity BEH C-18、1.7ミクロン、2.1 x 100 mm；勾配[時間(分)/溶媒B/A(%)]：0.00/2、2.00/2、7.00/50、8.50/80、9.50/2、10.0/2；溶媒：溶媒A = 5 mM酢酸アンモニウム水溶液；溶媒B = アセトニトリル；注入体積 1μL；検出波長214 nm；カラム温度30℃；流速0.3 mL/分。
【０２７６】
本明細書で言及したすべての出版物および特許は、あたかも各個々の出版物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2017年3月3日出願の国際出願番号PCT/US17/20658について申し述べるが、これは、参照により全体が組み込まれる。
【図１】
2021501180.tif 000045
【図２】
2021501180.tif 000046
【図３】
2021501180.tif 000047
【図４】
2021501180.tif 000048
【図５Ａ】
2021501180.tif 000049
【図５Ｂ】
2021501180.tif 000050
【図６Ａ−Ｂ】
2021501180.tif 000051
【図７】
2021501180.tif 000052
【図８】
2021501180.tif 000053
【図９】
2021501180.tif 000054
【国際調査報告】
2021501180.tif 000055