(57)【要約】本開示は、置換フェニルスルホニルフェニルトリアゾールチオン、それを含む薬学的組成物、およびそれらの使用法に関する。2021501202.tif 000092
2021501202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2021501202.tif 000084
式中、
R1、R2、およびR3はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、または-NRyRzであり；
Rx、Ry、およびRzはそれぞれ独立にHもしくは置換されていてもよいC1〜4アルキルであるか、またはRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【請求項２】
R1が水素、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、または-NRyRzである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1が水素である、請求項1もしくは請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1がC1〜4アルコキシであり、これは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項1もしくは請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1が-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3または-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である、請求項1もしくは請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R1が-OCH2CH2-O-CH2CH3または-OCH2CH2OCH3である、請求項5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R1が-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたはC1〜4アルキルであり、ここでC1〜4アルキルは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項1もしくは請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R1が-NHCH2CH2OHまたは-N(CH2CH3)2である、請求項7記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
R1が-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1もしくは請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
R1が-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルはそれぞれ無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項9記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
R1がモルホリニル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジニル、またはピロリジニルである、請求項9もしくは請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
R2が水素、C1〜4アルキル、または置換C1〜4アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
R2が、ハロゲンで置換されたC1〜4アルキルである、請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
R2がCF3である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
R2がメチルである、請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
R2が、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、-CN、または-NRyRzである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
R2が-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたはC1〜4アルキルであり、ここでC1〜4アルキルは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項16記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
R2が-N(CH3)2である、請求項17記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
R2が-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項16記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
R2が-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルはそれぞれ無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項19記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
R2がモルホリニルである、請求項16、19、および20のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
R2が-CNである、請求項16記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
R2が、無置換C1〜4アルコキシであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されたC1〜4アルコキシであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項16記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
R2が-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3または-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
R2がメトキシ、-OCH2CH2-O-CH2CH3、または-OCH2CH2OCH3である、請求項23記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
R3がハロゲンである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
R3がクロロである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
R3が水素である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
R3がC1〜4アルキルまたは置換C1〜4アルキルである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
R3がメチルである、請求項29記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
R3が、1つまたは複数のハロゲンで置換されたC1〜4アルキルである、請求項29記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
R3がCF3である、請求項31記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
R3が-CNである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
R3が-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたはC1〜4アルキルであり、ここでC1〜4アルキルは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
R3が-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
R3が-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルはそれぞれ無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項35記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
R3がモルホリニルである、請求項35もしくは請求項36記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
R3が、無置換C1〜4アルコキシであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されたC1〜4アルコキシであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
R3が-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3または-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
下記からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
2021501202.tif 000085
2021501202.tif 000086
2021501202.tif 000087
2021501202.tif 000088
2021501202.tif 000089
。
【請求項４１】
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2021501202.tif 000090
。
【請求項４２】
以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2021501202.tif 000091
。
【請求項４３】
（a）少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（b）薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４４】
薬学的に許容される賦形剤がポリマー物質である、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
薬学的に許容される賦形剤が、カルボキシメチルセルロース（CMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ゼラチン、ゼラチン加水分解産物、スクロース、デキストロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール（PEG）、ビニルピロリドンコポリマー、アルファ化デンプン、ソルビトール、およびグルコース；ならびにポリアクリレートからなる群より選択される、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
薬学的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、およびコリドンからなる群より選択される、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
噴霧乾燥分散体（SDD）の形態である、請求項43〜46のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
神経変性に関連するまたはタンパク質の蓄積に関連する状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている対象に、少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項４９】
前記状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
神経変性に関連するまたはタンパク質の蓄積に関連する状態の処置における使用のための、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である、請求項50記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項５２】
神経変性に関連するまたはタンパク質の蓄積に関連する状態の処置のための薬剤の製造における、少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５３】
前記状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である、請求項52記載の使用。
【請求項５４】
プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む、プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止する、または該タンパク質のクリアランスを増強する方法であって、ここで該接触がインビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法。
【請求項５５】
プロテアーゼ抵抗性タンパク質が、αシヌクレイン、a-β、タウ、ハンチンチン、およびTAR DNA結合タンパク質43（TDP43）タンパク質から選択される、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
対象における神経炎症を低減させる方法であって、該対象に、少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項５７】
神経炎症を低減させることにおける使用のための、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
神経炎症を低減させるための薬剤の製造における、少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５９】
神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている対象に、少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項６０】
神経炎症に関連する疾患または状態の処置における使用のための、請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
神経炎症に関連する疾患または状態の処置のための薬剤の製造における、少なくとも1つの請求項1〜42のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項43〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年10月30日提出の「SUBSTITUTED PHENYL SULFONYL PHENYL TRIAZOLE THIONES AND USES THEREOF」なる表題の米国特許仮出願第62/579,070号および2017年11月10日提出の「SUBSTITUTED PHENYL SULFONYL PHENYL TRIAZOLE THIONES AND USES THEREOF」なる表題の米国特許仮出願第62/584,630号に対する優先権を主張し、これらの内容はあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本開示は、置換フェニルスルホニルフェニルトリアゾールチオン、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびそれらの使用法に関する。これらの方法は、神経毒性タンパク質の凝集または蓄積の防止、これらのタンパク質のクリアランスの増強、神経炎症の低減、神経保護作用、ならびに毒性タンパク質種の漸進的蓄積および/または神経炎症に関連する状態の処置を含む。これらの状態には、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、認知症を伴うパーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多系統萎縮症、および進行性核上麻痺などの神経変性疾患が含まれる。いくつかの態様において、この状態は、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、外傷性脳損傷（TBI）、または神経炎症に関連する疾患もしくは状態である。
【背景技術】
【０００３】
背景
パーキンソン病またはアルツハイマー病などの高齢化人口の神経変性疾患は、世界中で3000万人以上の人々に波及し、高齢者の死因の上位に入ると推定される。（Alzheimer Europe (2010), European Parkinson's Disease Association (2011)）これらの神経障害の共通の特徴は、神経毒性タンパク質の慢性的凝集または蓄積および付随する神経炎症である。これらのタンパク質の全体的漸進的蓄積を防止し、かつ/または神経炎症を低減させる化合物は、これらの障害に有用な治療上の利益を提供し得る。
【発明の概要】
【０００４】
概要
1つの局面において、本開示は式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2021501202.tif 000003
式中、
R1、R2、およびR3はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、または-NRyRzであり；
Rx、Ry、およびRzはそれぞれ独立にHもしくは置換されていてもよいC1〜4アルキルであるか、またはRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０００５】
式（I）のいくつかの態様において、R1は水素、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、または-NRyRzである。式（I）のいくつかの態様において、R1は水素である。いくつかの態様において、R1はC1〜4アルコキシであり、これは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3または-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である。一定の態様において、R1は-OCH2CH2-O-CH2CH3または-OCH2CH2OCH3である。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたはC1〜4アルキルであり、ここでC1〜4アルキルは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は-NHCH2CH2OHまたは-N(CH2CH3)2である。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルはそれぞれ無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。一定の態様において、R1はモルホリニル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジニル、またはピロリジニルである。
【０００６】
式（I）のいくつかの態様において、R2は水素、C1〜4アルキル、または置換C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は、ハロゲンで置換されたC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2はCF3である。いくつかの態様において、R2はメチルである。いくつかの態様において、R2は、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、-CN、または-NRyRzである。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたはC1〜4アルキルであり、ここでC1〜4アルキルは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。一定の態様において、R2は-N(CH3)2である。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルはそれぞれ無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。一定の態様において、R2はモルホリニルである。いくつかの態様において、R2は-CNである。いくつかの態様において、R2は、無置換C1〜4アルコキシであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されたC1〜4アルコキシであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、アルキル-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3または-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である。一定の態様において、R2はメトキシ、-OCH2CH2-O-CH2CH3、または-OCH2CH2OCH3である。
【０００７】
式（I）のいくつかの態様において、R3はハロゲンである。いくつかの態様において、R3はクロロである。いくつかの態様において、R3は水素である。いくつかの態様において、R3はC1〜4アルキルまたは置換C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3はメチルである。いくつかの態様において、R3は、1つまたは複数のハロゲンで置換されたC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3はCF3である。いくつかの態様において、R3は-CNである。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたはC1〜4アルキルであり、ここでC1〜4アルキルは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、かつRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルはそれぞれ無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。一定の態様において、R3はモルホリニルである。いくつかの態様において、R3は、無置換C1〜4アルコキシであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されたC1〜4アルコキシであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3または-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である。
【０００８】
いくつかの態様において、式（I）の化合物は表1の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
いくつかの態様において、式（I）の化合物は
2021501202.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、式（I）の化合物は
2021501202.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
さらなる局面において、本開示は、（a）少なくとも1つの式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（b）薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、薬学的に許容される賦形剤はポリマー物質である。いくつかの態様において、薬学的に許容される賦形剤は、カルボキシメチルセルロース（CMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ゼラチン、ゼラチン加水分解産物、スクロース、デキストロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール（PEG）、ビニルピロリドンコポリマー、アルファ化デンプン、ソルビトール、およびグルコース；ならびにポリアクリレートからなる群より選択される。いくつかの態様において、薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、およびコリドンからなる群より選択される。いくつかの態様において、薬学的組成物は噴霧乾燥分散体（SDD）の形態である。
【００１１】
本開示は、薬剤としての使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【００１２】
いくつかの局面において、式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（I）の化合物を含む薬学的組成物を、神経変性に関連するまたはαシヌクレイン、a-β、タウ、ハンチンチン、もしくはTAR DNA結合タンパク質43（TDP43）などのタンパク質の凝集/蓄積に関連する状態を処置するのに使用する。いくつかの態様において、この状態は神経変性疾患または状態である。いくつかの態様において、状態はアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である。別の局面において、式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（I）の化合物を含む薬学的組成物は、神経保護作用を有する。
【００１３】
いくつかの態様において、提供するのは、神経変性に関連するまたはαシヌクレイン、a-β、タウ、ハンチンチン、もしくはTDP43などのタンパク質の凝集/蓄積に関連する状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている対象に、少なくとも1つの式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（I）の化合物を含む薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む方法である。いくつかの態様において、この状態は神経変性疾患または状態である。いくつかの態様において、状態はアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である。
【００１４】
いくつかの態様において、本開示は、神経変性に関連するまたはタンパク質の蓄積に関連する状態の処置のための薬剤の製造における、少なくとも1つの式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様において、状態はアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である。
【００１５】
別の局面において、本開示は、プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止する、または該タンパク質のクリアランスを増強する方法であって、プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、少なくとも1つの式（I）の化合物もしくはその塩または本明細書において提供する薬学的組成物の有効量と接触させる段階を含む方法を提供し、ここで接触はインビトロ、エクスビボ、またはインビボである。いくつかの態様において、プロテアーゼ抵抗性タンパク質はαシヌクレイン、a-β、タウ、ハンチンチン、またはTDP43タンパク質である。
【００１６】
さらに別の局面において、式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（I）の化合物を含む薬学的組成物を、対象における神経炎症を低減させるのに使用する。いくつかの態様において、式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（I）の化合物を含む薬学的組成物を、神経炎症に関連する疾患または状態を処置するのに使用する。いくつかの態様において、本開示は、対象における神経炎症を低減させる方法であって、対象に、少なくとも1つの式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供する薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に、少なくとも1つの式（I）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書において提供する薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、神経炎症を低減させるための薬剤の製造における、少なくとも1つの式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。他の態様において、本開示は、神経炎症に関連する疾患または状態の処置のための薬剤の製造における、少なくとも1つの式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１７】
本明細書に記載の化合物、組成物、方法、および使用のさらなる態様、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】DMSO-d6中の化合物1の1H NMRスペクトル（400MHz）を示す。
【図１Ｂ】経路Bから合成した、DMSO-d6中の化合物1の2D NOESYスペクトル（400MHz）を示す。
【図１Ｃ】経路Bから合成した、DMSO-d6中の化合物1の2D NOESYスペクトルの拡大図（500mHz）を示す。
【図１Ｄ】経路Cから合成した、DMSO-d6中の化合物1の2D NOESYスペクトル（400MHz）を示す。
【図１Ｅ】経路Cから合成した、DMSO-d6中の化合物1のHMBC（400MHz）を示す。
【図２Ａ】化合物1のPXRDディフラクトグラムを示す。
【図２Ｂ】化合物1の4つの異なる噴霧乾燥製剤のPXRDディフラクトグラムを重ねたものを示す。
【図３Ａ】化合物1のDSCおよびTGAサーモグラムの重ねたものを示す。
【図３Ｂ】噴霧乾燥分散体（SDD）#1のTGAサーモグラムを示す。
【図３Ｃ】噴霧乾燥分散体（SDD）#1のDSCサーモグラムを示す。
【図３Ｄ】噴霧乾燥分散体（SDD）#2のTGAサーモグラムを示す。
【図３Ｅ】噴霧乾燥分散体（SDD）#2のDSCサーモグラムを示す。
【図３Ｆ】噴霧乾燥分散体（SDD）#3のTGAサーモグラムを示す。
【図３Ｇ】噴霧乾燥分散体（SDD）#3のDSCサーモグラムを示す。
【図３Ｈ】噴霧乾燥分散体（SDD）#4のTGAサーモグラムを示す。
【図３Ｉ】噴霧乾燥分散体（SDD）#4のDSCサーモグラムを示す。
【図４Ａ】化合物1の遊離塩基形（FB）および化合物1の2つの噴霧乾燥分散体（SDD#1およびSDD#3）の薬物動態曲線を示す。
【図４Ｂ】化合物1の遊離塩基形（FB）および化合物1の2つの噴霧乾燥分散体（SDD#1およびSDD#3）の用量に対するAUCを示す。
【図５Ａ】化合物1（4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン)の単結晶構造解析を示す。
【図５Ｂ】化合物1の非対称単位の単結晶構造解析を示す。
【図６】化合物1のX線粉末ディフラクトグラム（XRPD）を示す。
【図７】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの（A）皮質、（B）海馬、および（C）線条体における全αシヌクレイン沈着物の光学密度を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図８】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの皮質、海馬、および線条体の断面の代表的画像における全αシヌクレイン沈着物を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図９】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの（A）皮質、（B）海馬、および（C）線条体における不溶性αシヌクレイン沈着物（PK＋抵抗性）の光学密度を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１０】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの皮質、海馬、および線条体の断面の代表的画像における不溶性αシヌクレイン沈着物（PK＋抵抗性）を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１１】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの（A）前頭皮質および（B）海馬におけるモノマーASYNの脳内レベルの生化学的評価を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１２】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの（A）皮質、（B）海馬、および（C）線条体における微小管関連タンパク質1A/1B-軽鎖3（LC3）の光学密度を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１３】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの新皮質、海馬、および線条体の断面の代表的画像におけるIHCによるLC3免疫標識のレベルを示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１４】化合物1（5または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの握力評価を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１５】図15Aは、化合物1（5または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの前頭皮質の断面の代表的画像におけるトランスロケータータンパク質（18kDa）（TSPO）のレベルを示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg−データは示していない）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月投与（腹腔内）した。図15Bは、図15AからのTSPO画像の定量を示す。
【図１６】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの海馬の代表的画像におけるGFAPのIHC染色を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg−データは示していない）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１７】化合物1（1日に1、5、または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの海馬におけるGFAPのIHC染色での光学密度を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg−データは示していない）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１８】化合物1（5または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの線条体の断面の代表的画像におけるDATのIHC染色を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg−データは示していない）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水−データは示していない）を3ヶ月投与（腹腔内）した。
【図１９】化合物1（5または10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスの線条体および基準領域（皮質）の断面の代表的画像におけるDATのIHC染色の光学密度から得た線条体対基準の比率を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として用い、化合物1（1日に10mg/kg）または媒体（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月投与（腹腔内）した。
【図２０】媒体または5mg/kgの化合物1または媒体を70日間毎日腹腔内注射した後の、L41 APPトランスジェニックマウスの代表的脳切片におけるTSPO免疫蛍光染色での定量を示す。媒体を毎日腹腔内注射により投与した非トランスジェニックマウスのデータも示した。
【図２１】媒体または5mg/kgの化合物1または媒体を70日間毎日腹腔内注射した後の、L41 APPトランスジェニックマウスの代表的脳切片における6E10抗体を用いてのアミロイドβの免疫蛍光染色での定量を示す。媒体を毎日腹腔内注射により投与した非トランスジェニックマウスのデータも示した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
本開示は、置換スルホニルフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン、それらを含む薬学的組成物、ならびに神経変性疾患および毒性タンパク質凝集物の蓄積に関連する他の障害を処置するための方法を含む、それらの使用法に関する。
【００２０】
用語
本明細書に記載の化合物、組成物、方法、および使用は、記載する特定の態様に限定されず、したがって当然ながら変動し得ることが理解されるべきである。本明細書の記載の化合物、組成物、方法、および使用の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書において用いられる用語は、特定の態様を記載するためのものにすぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【００２１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、特に記載がないかぎり、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。さらに、特許請求の範囲はいかなる任意の要素も除外するよう立案され得ることに留意される。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の詳述に関連する「単に」、「のみ」などの排他的用語の使用、または「消極的」限定の使用のための先行する基準として機能することが意図される。
【００２２】
本明細書において用いられる「含む（including）」、「含む（containing）」、および「含む（comprising）」なる用語は、それらの開かれた、非限定的意味で用いられる。
【００２３】
以下の用語は、特に記載がないかぎり、以下の意味を有する。任意の定義されない用語はそれらの技術分野において認められた意味を有する。
【００２４】
「アルキル」なる用語は、鎖中に1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル（炭化水素）基を意味する。アルキル基の例には、メチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル（tBu）、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ならびに当分野における通常の技術および本明細書において提供する教示に照らして、前述の例の任意の1つと等価であると考えられる基が含まれる。いくつかの場合に、アルキル基はC1〜4アルキルである。
【００２５】
「アルケニル」とは、表示の数の炭素原子（例えば、2〜8、または2〜6個の炭素原子）および少なくとも1つのオレフィン不飽和部位（少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する）を有する不飽和分枝または直鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基は、二重結合に関してシスまたはトランス立体配置（ZまたはE配置）のいずれであってもよい。アルケニル基には、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-2-エン-2-イル）、およびブテニル（例えば、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル）が含まれるが、それらに限定されない。
【００２６】
「アルキニル」とは、表示の数の炭素原子（例えば、2〜8、または2〜6個の炭素原子）および少なくとも1つのアセチレン不飽和部位（少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する）を有する不飽和分枝または直鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル（例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル)およびブチニル（例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル）が含まれるが、それらに限定されない。
【００２７】
本明細書において用いられる「アリール」または「Ar」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環基を意味し、この縮合環は炭素環であり、かつ芳香族であってもなくてもよいが、ただし複数の縮合環構造の少なくとも1つの環は芳香族である。特定のアリール基は、6〜14個の環構成炭素原子を有するもの（「C6〜C14アリール」）である。少なくとも1つの環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、親構造に、芳香環の位置または非芳香環の位置のいずれかで連結されている。1つの変動において、少なくとも1つの環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、親構造に、芳香環の位置で連結されている。
【００２８】
「アルコキシ」とは、-O-アルキルなる基を意味し、ここでアルキルは本明細書の定義のとおりである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが含まれる。「アルコキシ」なる用語は、アルケニル-O-、シクロアルキル-O-、シクロアルケニル-O-、およびアルキニル-O-なる基も意味し、ここでアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは本明細書の定義のとおりである。
【００２９】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」は、特に記載がないかぎり、指定の数の炭素原子を有する（すなわち、C3〜C10は3〜10個の炭素原子を意味する）、飽和または部分不飽和非芳香環式一価炭化水素構造を意味し、これらを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの1つの環、またはアダマンチルなどの複数の環からなり得る。複数の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋、またはその組み合わせであり得る。特定のシクロアルキル基は、3〜12個の環構成炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、3〜8個の環構成炭素原子を有する（「C3〜C8シクロアルキル」）、3〜6個の環構成炭素原子を有する（「C3〜C6シクロアルキル」）、または3〜4個の環構成炭素原子を有する（「C3〜C4シクロアルキル」）環式炭化水素である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００３０】
「シアノ」または「ニトリル」とは、-CNなる基を意味する。
【００３１】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００３２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、-OHなる基を意味する。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、縮合、架橋、またはスピロ環系を含む、単一の環または複数の縮合環を有し、かつ1〜10個のヘテロ原子を含む、3〜20個の環原子を有する、飽和または部分不飽和基を意味する。これらの環原子は、炭素、窒素、硫黄、および酸素からなる群より選択され、ここで、縮合環系において、環の一つまたは複数はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得るが、ただし結合点は非芳香環を通じてである。一定の態様において、複素環基の窒素および/または硫黄原子は、任意に酸化されてN-オキシド、-S(O)-、または-S(O)2-部分を提供する。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドール、インダゾール、キノリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、チアゾリジンなどが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの場合に、ヘテロシクロアルキル基は4、5、または6員環である。いくつかの場合に、ヘテロシクロアルキルは縮合フェニル環を含む。
【００３４】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」は、1〜14個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含むが、それらに限定されない、少なくとも1つの環構成ヘテロ原子を有する、不飽和芳香環基を意味する。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得、この縮合環は炭素環であってもよく、または1つもしくは複数の環構成ヘテロ原子を含んでもよく、かつこれらは芳香族であってもなくてもよいが、ただし複数の縮合環構造の少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ少なくとも1つの環構成ヘテロ原子を含み、またただし結合点は少なくとも1つの環構成ヘテロ原子を含む芳香環を通じてである。ヘテロアリール基は親構造に、環炭素原子または環ヘテロ原子で連結されていてもよい。特定のヘテロアリール基は、1〜12個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜6個の環構成ヘテロ原子を有する5〜14員環、1〜8個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個の環構成ヘテロ原子を有する5〜10員環、または1〜5個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個の環構成ヘテロ原子を有する5、6もしくは7員環である。1つの変動において、特定のヘテロアリール基は、1〜6個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個の環構成ヘテロ原子を有する、単環式芳香族5、6または7員環である。もう1つの変動において、特定のヘテロアリール基は、1〜12個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜6個の環構成ヘテロ原子を有する、多環式芳香環である。
【００３５】
「オキソ」とは、(=O)または(O)なる基を意味する。
【００３６】
本明細書における開示に加えて、「置換（されている）」なる用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために用いられる場合、特定の基またはラジカルの1つまたは複数の水素原子がそれぞれ、互いに独立に、以下に定義する同じまたは異なる置換基で置き換えられていることも意味し得る。
【００３７】
本明細書における個々の用語に関して開示する基に加えて、特定の基またはラジカルにおける飽和炭素原子上の1つまたは複数の水素に置き換わる置換基（単一の炭素上の任意の2つの水素は=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sで置き換えることができる）は、特に記載がないかぎり、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-NR80R80、トリハロメチル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)O-M+、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60は置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、各R70は独立に水素またはR60であり；各R80は独立にR70であるか、または2つのR80'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、3、4、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルを形成し、これはO、NおよびSからなる群より選択される1〜4個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含んでもよく、そのうちのNは-H、C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキル置換を有してもよく；かつ各M+は正味の1の正電荷を有する対イオンである。各M+は独立に、例えば、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン；+N(R60)4などのアンモニウムイオン；または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5、もしくは[Ba2+]0.5（「下付き文字0.5は、そのような2価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの一方が本明細書において提供する化合物のイオン化型であり、他方が塩化物などの典型的な対イオンであり得るか、または本明細書において開示する2つのイオン化化合物がそのような2価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして機能し得るか、または本明細書において提供する二重イオン化化合物がそのような2価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして機能し得ることを意味する）などのアルカリ土類イオンであってもよい。具体例として、-NR80R80には-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4-N-メチル-ピペラジン-1-イルおよびN-モルホリニルが含まれることになる。
【００３８】
本明細書において個々の用語に関して開示する置換基に加えて、「置換」ヘテロシクロアルキル基における窒素原子上の水素に代わる置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60、R70、R80およびM+は前述の定義のとおりである。ヘテロシクロアルキル基が「置換されている」場合、ヘテロシクロアルキル置換基の定義によって特に制限されないかぎり、そのような基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、スルホニルアミノ、-S(O)-アルキル、-S(O)-置換アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクリル、-S(O)2-アルキル、-S(O)2-置換アルキル、-S(O)2-アリール、-S(O)2-ヘテロアリール、および-S(O)2-ヘテロシクリルから選択される1〜5つ、または1〜3つの置換基で置換され得る。
【００３９】
基が「置換されている」と示される場合、基は1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ置換基は系の原子価が許容する任意のまたは全ての位置に存在してもよいことが理解される。いくつかの態様において、置換されている基は、1、2、3、もしくは4つの置換基、1、2、もしくは3つの置換基、1もしくは2つの置換基、または1つの置換基を有する。
【００４０】
「置換されていてもよい」とは、特に記載がないかぎり、基は無置換であっても、またはその基に対して列挙される1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4または5つ）の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は同じでも異なっていてもよい。1つの態様において、置換されていてもよい基は1つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は2つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は3つの置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は4つの置換基を有する。いくつかの態様において、置換されていてもよい基は1〜2、2〜5、3〜5、2〜3、2〜4、3〜4、1〜3、1〜4または1〜5の置換基を有する。1つの態様において、「置換されていてもよい」基は置換されていない。
【００４１】
特に記載がないかぎり、本明細書において明白に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって行う。
【００４２】
1つまたは複数の置換基を含む、本明細書において開示する任意の基に関して、当然ながら、そのような基は立体的に不可能および/または合成的に実行できない任意の置換または置換パターンを含まないことが理解される。加えて、本化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を含む。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、哺乳動物などの患者への投与のために許容される塩（所与の投与計画のために許容される哺乳動物の安全性を有する対イオンとの塩）を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基由来および薬学的に許容される無機または有機酸由来であり得る。「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、これらの塩は当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオン由来であり、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシレート、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が含まれる。
【００４４】
「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、それらに限定されない。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００４５】
「立体異性体」とは、同じ原子結合性を有するが、空間の原子配列は異なる化合物を意味する。立体異性体にはシス-トランス異性体、EおよびZ異性体、鏡像異性体、ならびにジアステレオマーが含まれる。不斉中心を有する化合物は、任意の比率の1つまたは複数の鏡像異性型、1つまたは複数のジアステレオ異性型、1つまたは複数のアトロプ異性型、およびその混合物として存在し得る。
【００４６】
本明細書において提供する任意の式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物と、非晶形および多形型の任意の1つ、ならびにその混合物が明白に列挙されていないとしても、それらも指すことが意図される。
【００４７】
本明細書において提供する任意の式は、化合物の非標識型ならびに同位体標識型を表すことも意図される。同位体標識化合物は、1つまたは複数の原子が選択される原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書において提供する式によって示す構造を有する。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、および125Iが含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝試験（例えば、C14による）、反応動力学試験（例えば、2Hまたは3Hによる）、薬物もしくは基質組織分布検定を含む、検出もしくは撮像技術［ポジトロン放出断層撮影（PET）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影（SPECT）などの］、または患者の放射性処置において有用である。いくつかの態様において、18Fまたは11C標識化合物をPETまたはSPECT試験に用いる。PETおよびSPECT試験は、例えば、Brooks, D.J., ''Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development,'' NeuroRx 2005, 2(2), 226-236、およびその中で引用される参照文献によって記載されるとおりに実施してもよい。さらに、重水素（すなわち、2H）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の延長または必要な用量の低減によってもたらされる、一定の治療上の利益を提供し得る。同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、スキームまたは実施例中に開示する手順および以下に記載する調製を実施することで調製することができる。
【００４８】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書において提示する量的表現を「約」なる用語で修飾しないこともある。「約」なる用語を明白に用いるかどうかにかかわらず、本明細書における所与の量はすべて実際の所与の値を指すことになり、かつそのような所与の値の等価値ならびに実験および/または測定条件による近似値を含む、当業者により妥当に推測されるそのような所与の値の近似値も指すことになることが理解される。収率をパーセンテージで示す場合はいつも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得られる実体の最大量に対して収率を示すその実体の質量を指す。パーセンテージで示す濃度は、特に記載がないかぎり、質量比を指す。
【００４９】
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料をここに記載するが；本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料も、本明細書に記載の組成物の化合物の実施または試験において用いることができる。本明細書において言及するすべての出版物は、それに関連して出版物が引用される方法および/または材料を開示し、記載するために、参照により本明細書に組み入れられる。
【００５０】
そうではないと記載される場合を除いて、本態様の方法および技術は一般に、当技術分野において周知の通常の方法に従い、かつ本明細書の全体を通して引用し、議論する様々な一般の、およびより具体的な参照文献に記載されるとおりに実施する。例えば、Loudon, Organic Chemistry, 4th edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, Wiley-Interscience, 2001を参照されたい。
【００５１】
本化合物を名付けるために本明細書において用いられる命名法を、本明細書の実施例において例示する。この命名法は一般に、市販のChemBioDraw Ultra 13.0.2.3021（CambridgeSoft, Cambridge, Mass.）の使用に由来した。
【００５２】
明確にするために、別々の態様の文脈において記載する、本明細書に記載の化合物、組成物、方法、および使用の一定の特徴は、単一の態様における組み合わせでも提供し得ることが理解される。反対に、簡潔にするために、単一の態様の文脈において記載する、本明細書に記載の化合物、組成物、方法、および使用の様々な特徴は、別々に、または任意の適切な部分的組み合わせでも提供し得る。変数によって表される化学基に関する態様の組み合わせはすべて、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離、特徴づけ、および生物活性試験が可能な化合物）を包含するかぎり、それぞれおよび全ての組み合わせが個々に明白に開示されたがごとく、本開示によって具体的に包含され、本明細書において開示される。加えて、そのような変数を記載している態様において列挙される化学基の部分的組み合わせもすべて、化学基のそれぞれおよび全てのそのような部分的組み合わせが個々に明白に本明細書において開示されたがごとく、本開示によって具体的に包含され、本明細書において開示される。
【００５３】
化合物
化合物およびその塩（薬学的に許容される塩などの）を、概要および添付の特許請求の範囲を含む、本明細書において詳細に記載する。同様に提供するのは、本明細書に記載の化合物の塩および溶媒和物を含む、本明細書に記載の全ての化合物の使用、ならびにそのような化合物の作製法である。本明細書に記載の任意の化合物を、薬物と呼ぶこともある。
【００５４】
1つの局面において、提供するのは、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩である：
2021501202.tif 000006
式中、
R1、R2、およびR3はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、または-NRyRzであり；
Rx、Ry、およびRzはそれぞれ独立にHもしくは置換されていてもよいC1〜4アルキルであるか、またはRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００５５】
いくつかの態様において、基が置換されていてもよいと記載されている場合、指定の基は無置換であるかまたはオキソ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C=NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3〜C6シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C14アリール、-(C1〜C3アルキレン)CN、-(C1〜C3アルキレン)OR4、-(C1〜C3アルキレン)SR4、-(C1〜C3アルキレン)NR5R6、-(C1〜C3アルキレン)CF3、-(C1〜C3アルキレン)NO2、-C=NH(OR4)、-(C1〜C3アルキレン)C(O)R4、-(C1〜C3アルキレン)OC(O)R4、-(C1〜C3アルキレン)C(O)OR4、-(C1〜C3アルキレン)C(O)NR5R6、-(C1〜C3アルキレン)OC(O)NR5R6、-(C1〜C3アルキレン)NR4C(O)R5、-(C1〜C3アルキレン)NR4C(O)OR5、-(C1〜C3アルキレン)NR4C(O)NR5R6、-(C1〜C3アルキレン)S(O)R4、-(C1〜C3アルキレン)S(O)2R4、-(C1〜C3アルキレン)NR4S(O)R5、-C(O)(C1〜C3アルキレン)NR4S(O)R5、-(C1〜C3アルキレン)NR4S(O)2R5、-(C1〜C3アルキレン)C(O)NR4S(O)2R5、-(C1〜C3アルキレン)S(O)NR5R6、-(C1〜C3アルキレン)S(O)2NR5R6、-(C1〜C3アルキレン)P(O)(OR5)(OR6)、-(C1〜C3アルキレン)(C3〜C6シクロアルキル)、-(C1〜C3アルキレン)(3〜12員ヘテロシクリル)、-(C1〜C3アルキレン)(5〜10員ヘテロアリール)および-(C1〜C3アルキレン)(C6〜C14アリール)からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており、ここで1つまたは複数の置換基はそれぞれ独立に無置換であるかまたはハロゲン、オキソ、-OR7、-NR7R8、-C(O)R7、-CN、-S(O)R7、-S(O)2R7、-P(O)(OR7)(OR8)、-(C1〜C3アルキレン)OR7、-(C1〜C3アルキレン)NR7R8、-(C1〜C3アルキレン)C(O)R7、-(C1〜C3アルキレン)S(O)R7、-(C1〜C3アルキレン)S(O)2R7、-(C1〜C3アルキレン)P(O)(OR7)(OR8)、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルキル、およびオキソ、-OHもしくはハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より選択される1つもしくは複数のさらなる置換基で置換されており；ここで各R4は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立に無置換であるかまたはハロゲン、オキソ、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、C1〜C6アルキル、もしくはハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、-OHまたはオキソで置換されており；R5およびR6はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に無置換であるかまたはハロゲン、オキソ、-CN、-OR9、-NR9R10、C1〜C6アルキル、もしくはハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、-OHまたはオキソで置換されており；かつR7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC2〜C6アルケニル、または1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC2〜C6アルキニルである。
【００５６】
式（I）のいくつかの態様において、R1、R2、およびR3はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、または-NRyRzである。一定の場合に、R1、R2、およびR3のそれぞれについて、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシ基はヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されており、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。
【００５７】
いくつかの態様において、R1、R2、またはR3の1つまたは複数はC1〜4アルキルであり、これは無置換であるかまたはハロゲン、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C=NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3〜C6シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、およびC6〜C14アリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており；ここでR4は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立にハロゲン、オキソ、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、もしくはハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、-OHまたはオキソで置換されていてもよく；R5およびR6はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立にハロゲン、オキソ、-CN、-OR9、-NR9R10もしくはハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、-OHまたはオキソで置換されていてもよく；かつR9およびR10はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC2〜C6アルケニル、または1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC2〜C6アルキニルである。
【００５８】
いくつかの態様において、R1、R2、またはR3の1つまたは複数はC1〜4アルコキシであり、これは無置換であるかまたはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロゲン、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C=NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3〜C6シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、およびC6〜C14アリールからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されており；ここでR4は独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立にハロゲン、オキソ、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、もしくはハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、-OHまたはオキソで置換されていてもよく；かつR5およびR6はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立にハロゲン、オキソ、-CN、-OR9、-NR9R10もしくはハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、-OHまたはオキソで置換されていてもよく；かつR9およびR10はそれぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC2〜C6アルケニル、または1つもしくは複数のハロゲンで置換されたC2〜C6アルキニルである。
【００５９】
いくつかの態様において、R1は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、または-NRyRzである。いくつかの態様において、R1は水素である。いくつかの態様において、R1はヒドロキシルである。いくつかの態様において、R1はハロゲンである。いくつかの態様において、R1はクロロである。いくつかの態様において、R1はフルオロである。他の態様において、R1はブロモまたはヨードである。いくつかの態様において、R1は置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1はヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は1つまたは複数のハロゲン基で置換されたC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は-CF3、-(CH2)F、-CHF2、 CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2、または-CH2CH2Fである。いくつかの態様において、R1はCF3である。いくつかの態様において、R1は無置換C1〜4アルキルである。例えば、いくつかの態様において、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、またはtertブチルである。
【００６０】
他の態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい5〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R1はモルホリニルである。いくつかの態様において、R1はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたモルホリニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1はピペラジニルである。いくつかの態様において、R1はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピペラジニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1はピペラジニル（piperadinyl）である。いくつかの態様において、R1はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピペラジニル（piperadinyl）であり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1はピロリジニルである。いくつかの態様において、R1はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。
【００６１】
いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれHである。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ任意にヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ任意に無置換C1〜4アルキルである。一定の態様において、R1は-N(CH2)2または-N(CH2CH3)2である。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ無置換C1〜4アルキルであるかまたはヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方は無置換C1〜4アルキルである。他の態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方はヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R1は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方は無置換またはヒドロキシルで置換されたC1〜4アルキルである。一定の態様において、R1は-NH(CH2)2OHである。
【００６２】
いくつかの態様において、R1は置換されていてもよいC1〜4アルコキシである。いくつかの態様において、R1は無置換C1〜4アルコキシである。他の態様において、R1はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルコキシであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。一定の態様において、R1はC1〜4アルコキシでさらに置換されたC1〜4アルコキシである。例えば、いくつかの態様において、R1は-OCH2CH2OCH2CH3または-OCH2CH2OCH3である。他の態様において、R1は置換されていてもよいC1〜4アルコキシで置換されたC1〜4アルコキシである。いくつかの態様において、R1は-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3であり、ここでpは0〜10である。他の態様において、R1は-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である。
【００６３】
いくつかの態様において、R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、または-NRxRyである。いくつかの態様において、R2は水素である。いくつかの態様において、R2はヒドロキシルである。いくつかの態様において、R2はハロゲンである。いくつかの態様において、R2はクロロである。いくつかの態様において、R2はフルオロである。他の態様において、R2はブロモまたはヨードである。いくつかの態様において、R2は、置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は、1つまたは複数のハロゲン基で置換されたC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は-CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2、または-CH2CH2Fである。いくつかの態様において、R2はCF3である。いくつかの態様において、R2は無置換C1〜4アルキルである。例えば、いくつかの態様において、R2はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、またはtertブチルである。
【００６４】
いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい5〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R2はモルホリニルである。いくつかの態様において、R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたモルホリニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2はピペラジニルである。いくつかの態様において、R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピペラジニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2はピペラジニル（piperadinyl）である。いくつかの態様において、R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピペラジニル（piperadinyl）であり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2はピロリジニルである。いくつかの態様において、R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。
【００６５】
いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれHである。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ任意にヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ任意に無置換C1〜4アルキルである。一定の態様において、R2は-N(CH2)2または-N(CH2CH3)2である。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ無置換C1〜4アルキルであるかまたはヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方は無置換C1〜4アルキルである。他の態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方はヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R2は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方は無置換またはヒドロキシルで置換されたC1〜4アルキルである。一定の態様において、R2は-NH(CH2)2OHである。
【００６６】
いくつかの態様において、R2は、置換されていてもよいC1〜4アルコキシである。いくつかの態様において、R2は無置換C1〜4アルコキシである。他の態様において、R2は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルコキシであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。一定の態様において、R2は、C1〜4アルコキシでさらに置換されたC1〜4アルコキシである。例えば、いくつかの態様において、R2は-OCH2CH2OCH2CH3または-OCH2CH2OCH3である。他の態様において、R2は、置換されていてもよいC1〜4アルコキシで置換されたC1〜4アルコキシである。いくつかの態様において、R2は-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3であり、ここでpは0〜10である。他の態様において、R2は-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である。
【００６７】
いくつかの態様において、R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、または-NRxRyである。一定の場合に、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシ基はヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシ基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されており、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は水素である。いくつかの態様において、R3はヒドロキシルである。いくつかの態様において、R3はハロゲンである。いくつかの態様において、R3はクロロである。いくつかの態様において、R3はフルオロである。他の態様において、R3はブロモまたはヨードである。いくつかの態様において、R3は、置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は、1つまたは複数のハロゲン基で置換されたC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は-CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2、または-CH2CH2Fである。いくつかの態様において、R3はCF3である。いくつかの態様において、R3は無置換C1〜4アルキルである。例えば、いくつかの態様において、R3はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、またはtertブチルである。
【００６８】
いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい5〜12員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzは、それらが連結している窒素と一緒に、置換されていてもよい5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの態様において、R3はモルホリニルである。いくつかの態様において、R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたモルホリニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3はピペラジニルである。いくつかの態様において、R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピペラジニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3はピペラジニル（piperadinyl）である。いくつかの態様において、R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピペラジニル（piperadinyl）であり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3はピロリジニルである。いくつかの態様において、R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。
【００６９】
いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ独立にHまたは置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれHである。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ置換されていてもよいC1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ任意にヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ任意に無置換C1〜4アルキルである。一定の態様において、R3は-N(CH2)2または-N(CH2CH3)2である。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzはそれぞれ無置換C1〜4アルキルであるかまたはヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方は無置換C1〜4アルキルである。他の態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方はヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルであり、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。いくつかの態様において、R3は-NRyRzであり、ここでRyおよびRzの一方はHであり、かつ他方は無置換またはヒドロキシルで置換されたC1〜4アルキルである。一定の態様において、R3は-NH(CH2)2OHである。
【００７０】
いくつかの態様において、R3は、置換されていてもよいC1〜4アルコキシである。いくつかの態様において、R3は無置換C1〜4アルコキシである。他の態様において、R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、-NRfRg、シアノ、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、および-OC(O)NRfRgからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルコキシであり、ここでR4はHまたはC1〜4アルキルであり、かつRfおよびRgはそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)OC1〜4アルキル、または-S(O)2C1〜4アルキルである。一定の態様において、R3は、C1〜4アルコキシでさらに置換されたC1〜4アルコキシである。例えば、いくつかの態様において、R3は-OCH2CH2OCH2CH3または-OCH2CH2OCH3である。他の態様において、R3は、置換されていてもよいC1〜4アルコキシで置換されたC1〜4アルコキシである。いくつかの態様において、R3は-(OCH2CH2)p-O-CH2CH3であり、ここでpは0〜10である。他の態様において、R3は-(OCH2CH2)p-O-CH3であり、ここでpは0〜10である。
【００７１】
いくつかの態様において、R1、R2、およびR3は独立にH、-Cl、-CN、-CF3、メチル、メトキシ、-NHCH2CH2OH、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)2、-OCH2CH2-O-CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、モルホリニル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より選択される。いくつかの態様において、R1はH、-NHCH2CH2OH、-N(CH2CH3)2、モルホリニル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペリジニル、ピロリジニル、-OCH2CH2-O-CH2CH3、および-OCH2CH2OCH3からなる群より選択される。いくつかの態様において、R2はH、-CF3、-CN、メチル、メトキシ、-OCH2CH2-O-CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-N(CH3)2、およびモルホリニルからなる群より選択される。いくつかの態様において、R3はH、-Cl、-CN、メチル、メトキシ、およびモルホリニルからなる群より選択される。
【００７２】
式（I）の任意の変数の記載は、該当する場合、変数のそれぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個々に列挙されたのと同じく、任意の他の変数の1つまたは複数の記載と組み合わせてもよいことが理解される。例えば、R1の全ての記載は、それぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個々に列挙されたのと同じく、R2およびR3の全ての記載と組み合わせてもよい。同様に、R2の全ての記載は、それぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個々に列挙されたのと同じく、R1およびR3の全ての記載と組み合わせてもよく、また、R3の全ての記載は、それぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個々に列挙されたのと同じく、R1およびR2の全ての記載と組み合わせてもよい。
【００７３】
いくつかの態様において、式（I）の化合物は以下の表に示す化合物またはその薬学的に許容される塩である。
2021501202.tif 000007
2021501202.tif 000008
2021501202.tif 000009
2021501202.tif 000010
2021501202.tif 000011
【００７４】
式（I）の化合物は、薬学的に許容される塩として調製および/または製剤してもよい。いくつかの態様において、薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか；または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。これらの塩は無機酸または有機酸由来であってもよい。薬学的に許容される塩の非限定例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。いくつかの態様において、薬学的に許容される塩は、親化合物中の酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基と配位する場合に形成される。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、トリメタルニン（trimetharnine）、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、クルコサミン、N-エチルグルカミン、N-メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、アミノ酸、例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどの塩が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基由来のものが含まれる。いくつかの態様において、有機非毒性塩基は、L-アミノ酸、例えば、L-リジンおよびL-アルギニン、トロメタミン、N-エチルグルカミンならびにN-メチルグルカミンである。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985において見出される。
【００７５】
本明細書に記載の塩基性窒素を含む化合物について、薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸、もしくは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファ-ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸、または本明細書において例として提示されたものなどの任意の適合性の酸の混合物、ならびに当技術分野における通常の技術レベルに照らして等価または許容される代替物と見なされる、任意の他の酸およびその混合物による遊離塩基の処理によって調製してもよい。
【００７６】
本態様は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いての処置方法にも関する。「プロドラッグ」なる用語は、対象への投与後、加溶媒分解もしくは酵素切断などの化学的もしくは生理学的プロセスを介して、または生理学的条件下、インビボで化合物を生じる、指定の化合物の前駆体を意味する（例えば、プロドラッグは、生理学的pHになると、式(I)の化合物に変換される）。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性、生物学的に耐容性、およびそうでなければ対象への投与に生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順は、例えば、「Design of Prodrugs」, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【００７７】
本態様は、本明細書に記載の化合物の薬学的活性代謝物、および本明細書において提供する方法におけるそのような代謝物の使用にも関する。「薬学的活性代謝物」とは、本明細書に記載の化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当技術分野において公知または利用可能な日常的技術を用いて判定し得る。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016；Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767；Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230；Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；およびLarsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照されたい。
【００７８】
薬学的組成物
処置のために、本開示の薬学的組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。薬学的組成物は、さらに1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性およびそうでなければ対象への投与に生物学的に適した物質である。そのような賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、有効成分と適合性である。薬学的に許容される賦形剤の例には、安定化剤、滑沢剤、界面活性薬剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味改変剤が含まれる。いくつかの態様において、本態様の薬学的組成物は、無菌組成物である。薬学的組成物は、当業者には公知、または利用可能となる配合技術を用いて調製してもよい。
【００７９】
無菌組成物は、そのような組成物を管理する国および地方の規制と一致する組成物を含む、態様によっても企図される。
【００８０】
本明細書に記載の薬学的組成物および化合物は、様々な剤形を調製するための当技術分野において公知の通常の方法に従い、適切な薬学的溶媒もしくは担体中の液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、もしくはシクロデキストリンなどの包接複合体として、または固体担体と共に丸薬、錠剤、ロゼンジ、坐剤、サシェ、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用粉末、もしくはカプセル剤として製剤してもよい。本明細書において提供する薬学的組成物は、経口、非経口、直腸、鼻、局所、もしくは眼経路などの適切な送達経路により、または吸入により投与してもよい。いくつかの態様において、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤する。
【００８１】
経口投与のために、本態様の化合物を、錠剤もしくはカプセル剤などの固体剤形で、または液剤、乳剤、もしくは懸濁剤として提供してもよい。経口組成物を調製するために、本明細書において提供する化合物を、例えば、1日に約0.01〜約50mg/kg、または1日に約0.05〜約20mg/kg、または1日に約0.1〜約10mg/kgの用量を生じるように製剤してもよい。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤などの適合性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含み得る。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。例示的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。デンプン、ポリビニルピロリドン（PVP）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが含まれ得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。望まれる場合、錠剤を、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンなどの材料でコーティングして消化管内の吸収を遅らせてもよく、または腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【００８２】
経口投与用カプセル剤には、ゼラチン硬および軟カプセル剤が含まれる。ゼラチン硬カプセル剤を調製するために、有効成分を、固体、半固体、または液体希釈剤と混合してもよい。ゼラチン軟カプセル剤は、有効成分を水、ピーナッツ油もしくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400、またはプロピレングリコールと混合して調製してもよい。
【００８３】
経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤、またはシロップの剤形であってもよく、または使用前に水もしくは他の適切な媒体で再構成するための乾燥製品として凍結乾燥または提示してもよい。そのような液体組成物は、下記を任意に含んでもよい：懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキセチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容される賦形剤；非水性媒体、例えば、油（例えば、アーモンド油またはヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；および、望まれる場合、着香剤または着色剤。
【００８４】
本明細書に記載の組成物は、坐剤として直腸投与のために製剤してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、または皮下経路を含む、非経口使用のために、本明細書において提供する薬剤を、適切なpHおよび等張性に緩衝化された滅菌水溶液もしくは懸濁液中、または非経口的に許容される油中で提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル液および等張塩化ナトリウムが含まれる。そのような剤形は、アンプルもしくは使い捨て注射器具などの単位用量剤形で、適切な用量を引き出し得るバイアルなどの多用量剤形で、または注射用製剤を調製するために使用し得る固体剤形もしくは予備濃縮物で提示してもよい。例示的な注入用量は、数分から数日の範囲の期間にわたり約1〜1000μg/kg/分の範囲の薬学的担体と混合した薬剤である。
【００８５】
鼻、吸入、または経口投与のために、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を、例えば、適切な担体も含む噴霧製剤を用いて投与してもよい。
【００８６】
いくつかの態様において、局所適用のために、本態様の化合物を、クリームもしくは軟膏または局所投与に適した類似の媒体として製剤する。局所投与のために、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物を薬学的担体と、媒体に対して約0.1％〜約10％の薬物濃度で混合してもよい。本明細書において提供する薬剤を投与する別の様式は、経皮送達を行うパッチ製剤を用いてもよい。
【００８７】
噴霧乾燥製剤
いくつかの態様において、本明細書において提供するのは、化合物のバイオアベイラビリティを最適化する式（I）の化合物を含む薬学的製剤である。いくつかの態様において、薬学的製剤は、非晶質分散体の形態である。いくつかの態様において、薬学的製剤を、噴霧乾燥分散体（SDD）を生成するために噴霧乾燥する。噴霧乾燥は、化合物および賦形剤を共通の溶媒に溶解し、得られた溶液を乾燥室に噴霧する工程である。この工程を経て、化合物を含む液体溶液が乾燥粒子形態に変換される。
【００８８】
いくつかの態様において、噴霧乾燥は、1つまたは複数の式（I）の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む液体懸濁液または溶液、ならびに十分な量の熱空気を接触させて、液滴の蒸発および乾燥を生じることを含む。噴霧乾燥する製剤は、選択した噴霧乾燥器具を用いて噴霧し得る、任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであり得る。いくつかの態様において、液体懸濁液を、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を収集機（例えば、サイクロン）に運ぶ温かいろ過空気の気流中に噴霧する。次いで、使用済み空気を溶媒と共に排出するか、または使用済みの空気を冷却器に送って、溶媒を捕捉し、可能であればリサイクルする。市販のタイプの装置を用いて、噴霧乾燥を行ってもよい。
【００８９】
いくつかの態様において、噴霧乾燥する製剤は、約3重量％〜約40重量％の化合物、例えば、約3重量％〜約35重量％の間、約3重量％〜約30重量％の間、約3重量％〜約25重量％の間、約3重量％〜約20重量％の間、約3重量％〜約15重量％の間、約3重量％〜約10重量％の間、約3重量％〜約5重量％の間、約10重量％〜約35重量％の間、約10重量％〜約30重量％の間、約10重量％〜約25重量％の間、約10重量％〜約20重量％の間、約15重量％〜約35重量％の間、約15重量％〜約30重量％の間、約15重量％〜約25重量％の間、約15重量％〜約20重量％の間、約20重量％〜約35重量％の間、約20重量％〜約30重量％の間、約20重量％〜約25重量％の間、約25重量％〜約35重量％の間、約25重量％〜約30重量％の間、または約30重量％〜約40重量％の間の化合物を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥製剤は約5重量％の化合物を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥製剤は約10重量％の化合物を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥製剤は約15重量％の化合物を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥分散剤は少なくとも約10重量％の化合物を含む。一般に、固体含有量の上限は、得られる溶液の粘性（例えば、ポンプでくみ上げる能力）および溶液中の成分の溶解性によって決定される。一般に、溶液の粘性は得られる粉末生成物中の粒径を決定し得る。
【００９０】
いくつかの態様において、噴霧乾燥分散剤は1つまたは複数の式（I）の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの態様において、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤には、1つまたは複数の結合剤が含まれる。いくつかの態様において、結合剤はポリマー性である。いくつかの態様において、1つまたは複数の結合剤は、ポリマー性セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース（CMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）；ゼラチン；ゼラチン加水分解産物；スクロース；デキストロース；および非セルロース性結合剤、例えばポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル（PVP/VA）、ポリエチレングリコール（PEG）、ビニルピロリドンコポリマー、アルファ化デンプン、ソルビトール、およびグルコース；メタクリレート、ならびにポリアクリレートからなる群より選択される。いくつかの態様において、1つまたは複数の結合剤は、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、例えばコリドン；セルロース誘導体、例えばHPMC；およびポリオキシエチレン/ポリエチレングリコールポリマー、例えばPEGからなる群より選択される。いくつかの態様において、1つまたは複数の結合剤は、PVP、PVP/VA、およびHPMCからなる群より選択される。いくつかの態様において、1つまたは複数の結合剤は、PVP-VA 64、HPMC E5、HPMC-AS、およびコリドン30からなる群より選択される。いくつかの態様において、結合剤にはPVP-VA 64が含まれる。いくつかの態様において、結合剤にはコリドン30が含まれる。いくつかの態様において、結合剤にはHMPC E5が含まれる。いくつかの態様において、結合剤にはHMPC-ASが含まれる。いくつかの態様において、噴霧乾燥分散剤は、少なくとも1つのポリマーおよび少なくとも1つの式（I）の化合物を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥分散剤は、約10：1〜約1：1、例えば約5：1〜約2：1のポリマー：化合物比を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥溶液は約3：1のポリマー：化合物比を含む。
【００９１】
いくつかの態様において、噴霧乾燥を約60℃〜約200℃、例えば、約95℃〜約185℃、約110℃〜約182℃、または約96℃〜約180℃の入口温度で実施する。いくつかの態様において、噴霧乾燥を約145℃の入口温度で実施する。いくつかの態様において、噴霧乾燥を約30℃〜約90℃、例えば、約30℃〜約80℃、約30℃〜約70℃、約30℃〜約60℃、または約30℃〜約50℃の出口温度で実施する。いくつかの態様において、噴霧乾燥を約35℃〜約45℃の出口温度で実施する。いくつかの態様において、噴霧乾燥を約40℃の出口温度で実施する。いくつかの態様において、噴霧流速は約1g/分〜約50g/分、例えば、約1g/分〜約40g/分、約1g/分〜約30g/分、約1g/分〜約20g/分、約1g/分〜約10g/分、約5g/分〜約40g/分、約5g/分〜約30g/分、約5g/分〜約20g/分、約5g/分〜約10g/分、約10g/分〜約40g/分、約10g/分〜約30g/分、約10g/分〜約20g/分、約20g/分〜約40g/分、約20g/分〜約30g/分、約30g/分〜約40g/分、または約40g/分〜約50g/分である。いくつかの態様において、噴霧流速は約5g/分〜約15g/分、例えば、およそ8g/分またはおよそ10g/分である。
【００９２】
いくつかの態様において、溶媒の除去はその後の乾燥段階、例えばトレー乾燥、流動床乾燥（例えば、およそ室温〜約100℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、ロータリードラム乾燥またはバイコニカル真空乾燥（例えば、およそ室温〜約200℃）を必要とし得る。1つの態様において、固体分散体は流動床乾燥されている。
【００９３】
噴霧乾燥工程の1つの態様において、溶媒には、揮発性溶媒、例えば、約100℃未満の沸点を有する溶媒が含まれる。いくつかの態様において、溶媒には、溶媒の混合物、例えば、揮発性溶媒の混合物または揮発性および不揮発性溶媒の混合物が含まれる。溶媒の混合物を用いる場合、混合物は1つまたは複数の不揮発性溶媒を含み得、例えば、不揮発性溶媒は約15％未満、例えば、約12％未満、約10％未満、約8％未満、約5％未満、約3％未満、または約2％未満で混合物中に存在する。
【００９４】
いくつかの態様において、式（I）の化合物は、噴霧乾燥手順のために用いる溶媒中で、少なくとも約10mg/mL、（例えば、少なくとも約15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、またはそれ以上）の溶解度を有する。いくつかの態様において、式（I）の化合物は、噴霧乾燥手順のために用いる溶媒中で、少なくとも約20mg/mLの溶解度を有する。
【００９５】
噴霧乾燥手順において用い得る例示的溶媒には、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン（DCM）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、氷酢酸（HAc）、メチルエチルケトン（MEK）、N-メチル-2-ピロリジノン（NMP）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、ペンタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、トルエン、および水が含まれる。例示的共溶媒には、アセトン/THF、アセトン/メタノール、アセトン/エタノール、アセトン/酢酸エチル、アセトン/DCM、アセトン/DMSO、アセトン/DMF、アセトン/水、酢酸エチル/DCM、酢酸エチル/THF、酢酸エチル/メタノール、酢酸エチル/エタノール、MEK/水、THF/水、THF/メタノール、THF/エタノール、ジオキサン/水、DCM/メタノール、DCM/エタノール、およびDCM/THFが含まれる。2溶媒系において、溶媒は約0.1％〜約99.9％で存在し得る。いくつかの態様において、DCMをメタノールとの共溶媒として、約90：10〜約60：40、例えば約80：20の比で用いる。いくつかの態様において、溶媒溶液は3つの溶媒を含む。例えば、アセトンおよび水をDMA、DMF、DMI、DMSO、またはHAcなどの第3の溶媒と混合することができる。いくつかの態様において、噴霧乾燥手順のために用いる溶媒は化合物およびポリマーの両方を溶解する。
【００９６】
いくつかの態様において、噴霧乾燥分散体（SDD）は、約10重量％〜約75重量％の化合物、例えば約10重量％〜約65重量％の間、約10重量％〜約55重量％の間、約10重量％〜約45重量％の間、約10重量％〜約35重量％の間、約10重量％〜約25重量％の間、約10重量％〜約15重量％の間、約25重量％〜約75重量％の間、約25重量％〜約65重量％の間、約25重量％〜約55重量％の間、約25重量％〜約45重量％の間、約25重量％〜約35重量％の間、約35重量％〜約75重量％の間、約35重量％〜約65重量％の間、約35重量％〜約55重量％の間、約35重量％〜約45重量％の間、約45重量％〜約75重量％の間、約45重量％〜約65重量％の間、約45重量％〜約55重量％の間、約55重量％〜約75重量％、または約65重量％〜約75重量％の間の化合物を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥製剤は約25重量％の化合物を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥製剤は約30重量％の化合物および/または含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥製剤は約50重量％の化合物を含む。いくつかの態様において、噴霧乾燥製剤は少なくとも約20重量％の化合物を含む。
【００９７】
いくつかの態様において、噴霧乾燥分散体（SDD）を最終剤形に組み込む。最終剤形の例には、カプセル剤、錠剤、およびサシェが含まれるが、それらに限定されない。
【００９８】
本明細書において用いられる「処置する」、「処置」、または「処置すること」は、臨床結果を含む有益な、または望まれる結果を得るためのアプローチである。本明細書において提供する組成物および方法の目的のために、有益な、または望まれる臨床結果には以下の1つまたは複数が含まれるが、それらに限定されない：状態に起因する1つもしくは複数の症状を減少させる、状態の程度を低減させる、状態を安定化させる（例えば、状態の悪化を防止する、または遅延させる）、疾患状態を改善する、疾患の寛解（部分または完全）を提供する、病状の処置に必要な1つもしくは複数の他の薬剤の用量を減少させる、状態の処置に使用する別の薬剤の効果を増強する、状態を有する個人の生活の質を高める、および/または生存期間を延長する。疾患または状態を処置する方法は、疾患または状態の病理学的結果の低減を包む。本明細書に記載の方法は、処置のこれらの局面の1つまたは複数を企図する。
【００９９】
本明細書において用いられる、状態、疾患、または障害を「予防する」、「予防すること」または「予防」なる用語は、1つの態様において、疾患または障害の発症の遅延または回避（すなわち、疾患または障害を発生しやすい患者における疾患または障害の発症を遅らせる、または予防すること）を意味する。いくつかの態様において、「予防する」、「予防すること」または「予防」は、状態、疾患、または障害の進行を遅延させる、または減速することを意味する。
【０１００】
「対象」なる用語は、ヒトなどのそのような処置を必要としている哺乳動物患者を指す。
【０１０１】
そのような化合物の治療標的であり得る例示的疾患には、蓄積された神経毒性タンパク質の証拠がある、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および他の中枢神経変性障害などの中枢神経変性障害ならびに末梢変性障害が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０２】
1つの局面において、本開示の化合物および薬学的組成物は、神経毒性タンパク質またはその凝集種の蓄積を特異的に標的とする。したがって、これらの化合物および薬学的組成物は、例えば、タンパク質凝集体および/もしくは損傷した小器官の不十分なクリアランス、遺伝子発現の生存パターンの不十分な活性化、ならびに/または細胞エネルギーの欠乏などの、タンパク質ホメオスタシス（プロテオスタシス）の誤制御に関連する、またはそれらによって引き起こされる変性神経疾患を処置することができる。いくつかの態様において、本開示の方法は、神経毒性の誤って折り畳まれたタンパク質および凝集タンパク質の蓄積に関連する神経変性疾患を標的とする。いくつかの態様において、処置方法はパーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、多系統萎縮症、またはハンチントン病を標的とする。本開示の化合物、組成物、および方法は、マクロオートファジーおよび他のタンパク質クリアランスメカニズムの様々な形態の障害を含む、障害されたタンパク質ホメオスタシスの有害な影響を軽減するためにも使用される。本開示はいかなる特定の作用機序によっても限定されないが、オートファジーの調節不全は、神経変性障害において蓄積および凝集するαシヌクレインβアミロイドおよび他のタンパク質によって引き起こされると考えられる。
【０１０３】
本態様の処置方法において、「有効量」とは、一般的にそのような処置を必要としている対象において所望の治療上の利益をもたらすのに十分な量または用量を意味する。本明細書において提供する化合物の有効量または用量は、日常的因子、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、対象の健康状態、状態、および体重、ならびに処置する医師の判断を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験などの日常的方法によって確認し得る。例示的用量は、1日に対象の体重1キログラム当たり活性薬剤約1μg〜2mg、例えば、約0.05〜100mg/kg/日、または約1〜35mg/kg/日、または約0.1〜10mg/kg/日の範囲である。合計用量を、単一または分割した投与単位（例えば、BID、TID、QID）で投与してもよい。
【０１０４】
患者の疾患の改善が起これば、用量を、予防または維持処置のために調節してもよい。例えば、用量もしくは投与頻度、または両方を、症状の関数として、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルに低減させてもよい。当然ながら、症状が適切なレベルに軽減されれば、処置を中止してもよい。しかし、患者は症状の任意の再発に対して長期的な断続的処置を必要とする可能性がある。患者はまた、長期的な慢性的処置を必要とすることもある。
【０１０５】
薬物併用
本明細書に記載の化合物を、神経変性障害の処置において、1つまたは複数の追加の有効成分と組み合わせて、薬学的組成物または方法で用いてもよい。例えば、追加の有効成分は、a）タンパク質の誤った折り畳みに取り組む化合物（これらのタンパク質の生成を低減させる、それらのクリアランスを増加させる、またはそれらの凝集および/または伝播を変化させる薬物などの）；b）そのような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン補充療法、コリンエステラーゼ阻害剤およびグルタミン酸作動性前認知症薬（precognitive glutamatergic drugs））；およびc）相補的メカニズムによって神経保護剤として作用する薬物（例えば、オートファジーを標的とするもの、抗酸化剤であるもの、およびアデノシンA2A拮抗薬などの他のメカニズムによって作用するもの）などであるが、それらに限定されない、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む、神経変性障害の処置に有効であることが知られているか、または発見されたものである。
【０１０６】
例えば、追加の有効成分は、a）タンパク質の誤った折り畳み（凝集および/または伝播などの）の異なるメカニズムを標的とする化合物；b）そのような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン補充療法）；およびc）相補的メカニズムによって神経保護剤として作用する薬物（例えば、オートファジーを標的とするもの、抗酸化剤、およびアデノシンA2A拮抗薬）などであるが、それらに限定されない、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む、神経変性障害の処置に有効であることが知られているか、または発見されたものである。
【０１０７】
例えば、本明細書において提供する組成物および製剤、ならびに処置方法は、他の薬物または薬剤、例えば、タンパク質凝集、例えば、シヌクレイン、βアミロイド、タウ、ハンチンチン、またはTDP43タンパク質凝集に関連する、またはそれによって引き起こされる変性神経疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病（AD）、レビー小体病（LBD）および多系統萎縮症（MSA）、または関連する症状もしくは状態の処置または緩和に有用な他の活性薬剤をさらに含み得る。これに関して、本明細書に記載の一般的および特定の化合物の組成物および製剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症, ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）の処置方法において有用である。本明細書において提供する薬学的組成物は、そのような活性薬剤の1つまたは複数をさらに含んでもよく、かつ処置方法は、そのような活性薬剤の1つまたは複数の有効量を投与することをさらに含んでもよい。いくつかの態様において、1つまたは複数の追加の活性薬剤は、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病）の症状または進行を処置するために使用する化合物である。一定の態様において、追加の活性薬剤は、サイトカイン、免疫調節剤、抗炎症剤、コラーゲン様ドメインまたはフィブリノーゲン様ドメイン（例えば、フィコリン）、炭水化物結合ドメインなどおよびその組み合わせを含むペプチドまたはタンパク質などの、補体活性化剤であり得る。いくつかの態様において、追加の活性薬剤は抗炎症剤である。追加の活性薬剤には、ドーパミン治療薬、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、認知改善剤（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチンなどの）、アデノシン2A受容体拮抗薬、β-セクレターゼ阻害剤、またはγ-セクレターゼ阻害剤を含む、そのような組成物および方法に有用なものが含まれる。特定の態様において、本態様の少なくとも1つの化合物は、薬学的組成物または処置方法において、下記からなる群より選択される1つまたは複数の薬物と組み合わせてもよい：タクリン（Cognex）、ドネペジル（Aricept）、リバスチグミン（Exelon）ガランタミン（Reminyl）、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、イコペジル（CP-118954、5,7-ジヒドロ-3-[2-[l-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロロ-[4,5-f-]-l,2-ベンズイソキサゾール-6-オンマレイン酸塩）、ER-127528（4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-l-インダノン)-2-イル]メチル-l-(3-フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩）、ザナペジル（TAK-147；3-[l-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンザゼピン-8-イル)-l-プロパンフマル酸塩）、メトリホナート（T-588；(-)-R-α-[[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル]ベンゾ[b]チオフェン-5-メタノール塩酸塩）、FK-960（N-(4-アセチル-l-ピペラジニル)-p-フルオロベンズアミド-水和物）、TCH-346（N-メチル-N-2-ピロピニルジベンズ[b,f]オキセピン-10-メタンアミン）、SDZ-220-581（(S)-α-アミノ-5-(ホスホノメチル)-[l,l'-ビフェニル]-3-プロピオン酸）、メマンチン（Namenda/Exiba）および1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン-l-アミン���Neramexane）、タレンフルルビル（Flurizan）、トラミプロサート（Alzhemed）、クリオキノール、PBT-2（8-ヒドロキシキニロン（8- hydroxyquinilone）誘導体）、1-(2-(2-ナチフル)エチル)-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-l,2,3,6-テトラヒドロピリジン、フペルジンA、ポサチレリン、ロイプロリドまたはその誘導体、イスプロニクリン、(3-アミノプロピル)(n-ブチル)ホスフィン酸（SGS-742）、N-メチル-5-(3-(5-イソプロポキシピリジニル))-4-ペンテン-2-アミン（イスプロニクリン）、1-デカンアミニウム、N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-N-メチル-N-オクチル-,分子内塩（zt-1）、サリチル酸塩、アスピリン、アモキシプリン（amoxiprin）、ベノリラート、コリンマグネシウムサリチル酸、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン（sulfinprazone）、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、アリールアルカン酸、2-アリールプロピオン酸（プロフェン）、N-アリールアントラニル酸（フェナム酸）、ピラゾリジン誘導体、オキシカム、COX-2阻害剤、スルホンアニリド、必須脂肪酸、およびミノザク（2-(4-(4-メチル-6-フェニルピリダジン-3-イル)ピペラジン-l-イル)ピリミジンジヒドロクロリド水和物）。そのような組み合わせは、有効性を増大させる、他の疾患症状を改善する、1つもしくは複数の副作用を減少させる、または本明細書に記載の化合物もしくは組成物の必要な用量を減少させるために役立ち得る。追加の有効成分は、本明細書において提供する化合物とは別の薬学的組成物中で投与してもよく、または単一の薬学的組成物中に本明細書において提供する化合物と共に含んでもよい。追加の有効成分は、式（I）の化合物の投与と同時に、投与前に、または投与後に投与してもよい。
【０１０８】
処置方法
本明細書において提供するのは、神経変性に関連するまたはタンパク質の凝集/蓄積に関連する状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている対象に、本明細書に記載の化合物または組成物の有効量を投与する段階を含む方法である。本明細書において提供する任意の化合物または薬学的組成物を、神経変性に関連するまたはタンパク質の凝集/蓄積に関連する状態の処置において用いてもよい。いくつかの態様において、タンパク質は、αシヌクレイン、a-β、タウ、ハンチンチン、またはTDP43である。いくつかの態様において、状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である。
【０１０９】
本明細書において同様に提供するのは、神経変性に関連するまたはタンパク質の凝集/蓄積に関連する状態の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物または組成物の使用である。いくつかの態様において、状態は神経変性疾患または状態である。いくつかの態様において、状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である。
【０１１０】
同様に提供するのは、プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止する、またはそのクリアランスを増強する方法であって、プロテアーゼ抵抗性タンパク質を本明細書に記載の少なくとも1つの化合物または組成物の有効量と接触させる段階を含む方法である。いくつかの態様において、接触はインビトロまたはエクスビボである。いくつかの態様において、接触はインビボである。
【０１１１】
同様に提供するのは、対象における神経炎症を減少させる方法である。いくつかの態様において、本開示は、対象における神経炎症を減少させる方法であって、対象に本明細書に記載の化合物または組成物の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、提供するのは、神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に本明細書に記載の化合物または組成物の有効量を投与する段階を含む方法である。いくつかの態様において、本明細書において提供するのは、対象における神経炎症を減少させるための薬剤の製造における、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物または組成物の使用である。他の態様において、本明細書において提供するのは、神経炎症に関連する疾患または状態の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物または組成物の使用である。
【０１１２】
1つの局面において、本明細書において提供するのは、本明細書に記載の化合物または組成物および使用説明書を含むキットである。キットは、それを必要としている個人の状態の処置における使用説明書を含んでもよい。いくつかの態様において、状態は神経変性疾患または状態である。いくつかの態様において、状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、PD認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、がん、感染症、クローン病、心疾患、加齢、または外傷性脳損傷（TBI）である。キットは、バイアル、注射器、またはIVバッグなどの、化合物または組成物の投与に使用し得る任意の材料または装置をさらに含んでもよい。キットは滅菌包装を含んでもよい。
【０１１３】
化学合成
態様は、対象化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も目的とする。
【０１１４】
開示する化合物を合成するのに有用な、一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する、多くの一般的参考文献が利用可能である（例えば、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001参照）。
【０１１５】
本明細書に記載の化合物は、高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）、分取薄層クロマトグラフィ、フラッシュカラムクロマトグラフィおよびイオン交換クロマトグラフィなどのクロマトグラフィ手段を含む、当技術分野において公知の任意の手段によって精製することができる。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示する化合物は、シリカゲルおよび/またはアルミナクロマトグラフィを介して精製する。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; and Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969参照。
【０１１６】
対象化合物の調製のための任意のプロセス中に、関係する任意の分子上の感受性または反応性基を保護することが必要かつ/または望ましい場合がある。これは、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis,'' 4th ed., Wiley, New York 2006などの、標準の研究に記載の通常の保護基によって達成し得る。保護基は、当技術分野において公知の方法を用い、その後の都合のよい段階で除去してもよい。
【０１１７】
本明細書において提供する方法において有用な例示的化学実体を、本明細書におけるそれらの一般的調製のための例示的合成スキームおよび以下の具体例を参照して記載する。当業者であれば、本明細書中の様々な化合物を得るために、最終的に望まれる置換基が、所望の生成物を得るために適切な保護を用い、または保護なしで、反応スキームを通して持ち越されるように、出発原料を適切に選択し得ることを理解するであろう。または、最終的に望まれる置換基の代わりに、反応スキームを通して持ち越され、所望の置換基に適宜置き換え得る、適切な基を用いることが必要または望ましいこともある。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示す変換を、特定の側基の官能性に適合する任意の順序で実施し得ることを理解するであろう。一般スキームに示す各反応は、約0℃から使用する有機溶媒の還流温度までの温度で実行する。特に記載がないかぎり、変数は式（I）に関して上で定義したとおりである。本明細書に記載の同位体標識化合物は、以下に記載の方法に従い、適切に標識された出発原料を用いて調製する。そのような材料は一般に、放射性標識化学試薬の商業的供給者から入手可能である。
【０１１８】
式（I）の化合物の代表的合成をスキーム1および2に記載する。
スキーム1
2021501202.tif 000012
スキーム2
2021501202.tif 000013
【０１１９】
スキーム1および2において、R1、R2、およびR3は本明細書の定義のとおりである。出発原料は市販されているか、または十分に確立された合成手順を介して入手してもよい。
【０１２０】
スキーム3は、式（I）の態様の化合物の一般合成を示す。
スキーム3
2021501202.tif 000014
【０１２１】
スキーム3において、R1、R2、R3、Ry、およびRzは本明細書の定義のとおりである。
【０１２２】
一定の場合に、前述のプロセスは、本開示の化合物の塩を形成する段階をさらに含む。態様は、本明細書に記載の他のプロセス；および本明細書に記載の任意のプロセスによって調製した生成物を目的とする。
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は、例示のために提供するが、本開示を限定するものではない。化合物は、前述の一般的方法を用いて調製する。
【０１２４】
以下の化学的略語を、実施例を通して使用する：ACN（アセトニトリル）、(BPin)2（ビス(ピナコラト)ジボロン）、DCM（ジクロロメタン）、DMF（ジメチルホルムアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、EtOH（エタノール）、HPLC（高性能液体クロマトグラフィ）、IPA（イソプロピルアルコール）、IPAc（酢酸イソプロピル）、LCMS（液体クロマトグラフィ-質量分析）、mCPBA（メタクロロペルオキシ安息香酸）、MeOH（メタノール）、MTBE（メチルterブチルエーテル）、THF（テトラヒドロフラン）、2-MeTHF（2-メチルテトラヒドロフラン）、およびp-TSAまたはTsOH（p-トルエンスルホン酸）。
【０１２５】
実施例1：4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（化合物1）
2021501202.tif 000015
（i.）合成経路A
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段階1：HCl（750mL）およびH2O（750mL）中の4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン（500g、2.56mol）の混合物に、250mLの水中のNaNO2（194g、2.81mol）の溶液を、温度を5℃未満に維持しながら滴加した。混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。1Lの水中のエトキシカルボチオイル-スルファニルカリウム（492g、3.07mol）の溶液を、0〜5℃で滴加し、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (1L、3回）で抽出した。有機層を食塩水（1L）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、o-エチル[4-クロロ-3(トリフルオロメチル)フェニル]-スルファニルメタンチオエート（600g、粗製）を褐色油状物で得、これを次の段階で直接用いた。
【０１２６】
EtOH（2L）およびH2O（200mL）中のo-エチル[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-スルファニメタンチオエート（600g、2mol）の混合物に、KOH（470g、8.38mol）を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。LCMSは所望の化合物を示した。EtOHを蒸発させて褐色残渣を得、これをH2O（2L）に溶解し、1：1 MTBE/石油エーテル（1L、3回）で抽出した。水層を濃HClでpH＝1に調節し、酢酸エチル（1L、2回）で抽出した。有機層を食塩水（1L）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール（480g、粗製）を褐色油状物で得た。
【０１２７】
2021501202.tif 000017
段階2：DMF（3L）中の4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール（480g、2.26mol）の混合物に、Cs2CO3（1.15kg、3.53mol）および1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン（300g、2.12mol）を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を3Lの水に加え、酢酸エチル（1L×3）で抽出した。有機層を2Lの食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-ニトロフェニル)スルファン（640g、粗製）を褐色固体で得た。
2021501202.tif 000018
【０１２８】
2021501202.tif 000019
段階3a：DCM（3.5L）中のA-3（640g、1.93mol）の混合物に、mCPBA（822g、4.05 mol、純度80％）を20℃で加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を4LのH2O中のNa2SO3（100g、0.79mol）およびNa2CO3（250g、2.36mol）の溶液に加え、20℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、固体を所望の化合物として回収した。加えて、水層をDCM（2L×2）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、褐色固体を得、これを酢酸エチル（2L）でスラリーとして、A-4（475g、収率67％）を白色固体で得た。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.33-8.42 (m, 6H), 8.03-8.05 (m, 1H)。
【０１２９】
2021501202.tif 000020
段階4：EtOH（1.25L）およびH2O（1.25L）中のA-4（450g、1.23mol）の混合物にHCl（15mL）を加えた。混合物を70℃まで加熱した。Fe（140g、2.46mol）を加え、混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物をろ過し、EtOHを蒸発させた。残った水溶液をDCM（0.5L×3）で抽出し、有機層を蒸発させて、固体（粗生成物）を得た。固体をDCM（1L×3）に溶解し、ろ過した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得た。合わせたA-5（200g、収率48％）を黄土色固体で得た。
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【０１３０】
2021501202.tif 000022
段階5：イソプロパノール（1.20L）中のA-5（100g、298mmol）の混合物に、2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール（49.2g、298mmol）およびTsOH・H2O（8.50g、44.7mmol）を加えた。混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝3/1〜0/1、DCM中0〜10％0.5M NH3・H2O/MeOH）で精製して黄色固体を得、これをMeOH（300mL）、MTBE（500mL）、およびH2O（500mL）からスラリーとし、次いで減圧下で乾燥して、化合物1（20g、収率8％）を白色固体で得た。
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【０１３１】
（ii.）合成経路B
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段階1：撹拌機および温度計を備えた1L丸底フラスコ中、60mLの濃塩酸、60mLの水、および4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン（19.5g、0.1mol）を加えた。混合物を加熱して溶解を促進し、次いで氷水浴中で0℃未満に冷却した。10mLの水中の亜硝酸ナトリウム（7.6g、0.11mol）の溶液を、内部温度を5℃未満に維持しながら滴加し、混合物を5℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を30mLの水中のエチルキサントゲン酸カリウム（19.2g、0.12mol）の混合物中に2時間かけて加えた。反応完了後（約30分）、反応混合物中の有機相を分離し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を30mLの10％水酸化ナトリウム溶液と、続いて水で数回、分離した水相がpH中性になるまで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製残渣を95％エタノール（100mL）に溶解した。溶液を加熱還流して溶解を助けた。この熱溶液に水酸化カリウムペレット（23.5g、0.42mol）を、すべての材料が水に完全に溶解するまで（約8時間）、溶液が緩やかに還流し続けるようにゆっくり加えた。次いで、約80mLのエタノールを水蒸気浴での蒸留により除去し、残渣を最少量の水（約100mL）に溶解した。水溶液をジエチルエーテル（50mL×3）で抽出した。水相のpHを6N硫酸で1に調節した。ジエチルエーテル（50mL×3）で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（0〜2％酢酸エチル/石油エーテル）で精製して、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール（16.1g、75％）を黄色固体で得た。
【０１３２】
2021501202.tif 000025
段階2：N,N-ジメチルホルムアミド（250mL）中の4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール（19.2g、0.091mol）の溶液に、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（12.8g、0.091mol）およびCs2CO3（59.4g、0.182mol）を加え、反応混合物を80℃で薄層クロマトグラフィでモニタリング（1：30酢酸エチル/石油エーテル）しながら撹拌した。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、水（500mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（200mL×3）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-ニトロフェニル)スルファン（25g、82％）を黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１３３】
2021501202.tif 000026
段階3b：酢酸（100mL）中の4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-ニトロフェニル)スルファン（25g、0.075mol）の溶液に、30％H2O2（20g、0.3mol）を室温で滴加した。反応混合物を85℃で薄層クロマトグラフィでモニタリング（1：5酢酸エチル/石油エーテル）しながら撹拌した。反応完了後、水を加えて反応を停止した。水層を酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（0〜10％酢酸エチル/石油エーテル）で精製して、1-クロロ-4-(4-ニトロフェニルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（20.8g、76％）を白色固体で得た。
【０１３４】
2021501202.tif 000027
段階4：水（100mL）およびエタノール（100mL）中の鉄粉末（16g、0.29mol）の混合物中に5滴の濃HClを加えた。混合物を加熱還流しながら1-クロロ-4-(4-ニトロフェニルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（26.4g、0.072mol）を加えた。反応混合物をさらに1時間、薄層クロマトグラフィでモニタリング（1：5酢酸エチル/石油エーテル）しながら還流下に維持した。反応完了後、熱混合物をろ過し、ろ過ケークをエタノールで洗浄した。ろ液のpHを2N NaOHで10に調節し、水相を酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（0〜15％酢酸エチル/石油エーテル）で精製して、4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)アニリンを白色固体で得た（19.4g、79％）。
【０１３５】
2021501202.tif 000028
段階6：炭酸水素ナトリウム（13.4g、0.13mol）を含むジクロロメタンおよび水中の4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)アニリン（19.2g、0.057mol）の二相溶液中に0℃でチオホスゲン（6.6g、0.057mol）を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応完了後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（0〜50％酢酸エチル/石油エーテル）で精製して、1-クロロ-4-(4-イソチオシアナトフェニルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（11.5g、53％）を黄色固体で得た。
【０１３６】
2021501202.tif 000029
段階7：エタノール（60mL）中の1-クロロ-4-(4-イソチオシアナトフェニルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（11g、0.029mol）の溶液中にヒドラジン一水和物（5.2g、0.058mol）を0℃で滴加した。4時間後、反応混合物を水（100mL）で希釈し、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)ヒドラジンカルボチオアミド（8.4g、70％）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１３７】
2021501202.tif 000030
段階8：N-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)ヒドラジンカルボチオアミド（8.2g、0.02mol）をトリエトキシメタン（50mL）により145℃で3時間処理した。水（100mL）を加え、混合物をジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（0〜10％酢酸エチル/石油エーテル）で精製して、表題化合物（5.4g、64％）を白色固体で得た。
2021501202.tif 000031
図1Bは、経路Bにより合成した、DMSO-d6中の化合物1の2D NOESYスペクトル（400MHz）を示す。図1Cは、経路Bにより合成した、DMSO-d6中の化合物1の2D NOESYスペクトルの拡大図（500mHz）を示す。NOESYスペクトルは、式1におけるR1に対応する、トリアゾールチオンCHとフェニルCHとの間のnOeカップリングを示す。
【０１３８】
（iii.）合成経路C
2021501202.tif 000032
段階1：250mLのジャケット付きフラスコに磁気撹拌子を装備した。フラスコに濃HCl（25mL、0.30mol、3.0当量）および水（98.2mL）を加えた。4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン（20.0g、0.10mol、1.0当量）を融解し、フラスコに25℃で加えた。混合物を50℃まで加熱し、50℃で30分間撹拌した。混合物を0〜5℃まで冷却した後、12mLの水中のNaNO2（7.6g、0.11mol、1.1当量）の溶液を、温度を0〜5℃の間に維持しながら、30分かけて滴加した。NaNO2の添加完了後、混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。
【０１３９】
第2の反応フラスコに、エチルキサントゲン酸カリウム（20.8g、0.13mol、1.3当量）と、続いて水（80mL）を加えた。20分間撹拌した後、トルエン（80mL）を加え、続いて第1の反応フラスコからジアゾニウム塩を19〜23℃で3時間かけて滴加した。完全に添加した後、混合物を20℃で2時間撹拌した。水相を有機相から分離し、20mLトルエンで3回抽出した。有機相を合わせ、水（10mL、4回）で洗浄し、次いで窒素を30分間通気することにより脱気した。
【０１４０】
第3のフラスコに、EtOH（63.2g）、水（10mL）およびKOH（23.0g、0.41mol、4.1当量）を加えた。KOHエタノール溶液を、窒素を混合物に30分間通気することにより脱気した。KOH溶液を不活性窒素雰囲気下、75〜82℃まで加熱した。第2の反応容器からトルエン溶液を脱気KOHエタノール溶液に、不活性窒素雰囲気下、75〜82℃で2時間かけて加えた。添加後、混合物を78℃で3.5時間撹拌した。
【０１４１】
混合物を45℃で1.5〜2Vまで蒸留した。追加のトルエン（60mL、N2パージ）を混合物に加えた後、再度45℃で1.5〜2Vまで蒸留し、トルエン（20mL、N2パージ）を加えた。水（80mL、N2パージ）を反応フラスコに加え、水相をトルエンから分離した。水相を20mLトルエンで3回洗浄した。水相を10℃まで冷却し、pHを濃HCl（32.0mL）により10〜15℃でpH＜1に調節した。混合物を窒素で20分間パージし、20℃まで加温した。MTBE（40mL、N2パージ）を窒素雰囲気下で加えた。有機相と水相とを分離した。水相をMTBE（40mL、N2パージ）で3回抽出した。有機MTBE相を合わせ、水（10mL、N2パージ）で3回洗浄した。HPLCにより、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオールの検定収率は64.5％であった。次いで、大気圧下、60℃で蒸留することにより、生成物をMTBEからアセトニトリルへ相間移動させた。アセトニトリル（50mL）を加え、混合物を大気圧下、80℃で蒸留した。アセトニトリル（40mL）を追加して、残存MTBEを含まない4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオールを得た。
【０１４２】
2021501202.tif 000033
段階2：MeCN（1116mL）中の60.0gの4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール（0.285mol、1.0当量）の混合物に、Cs2CO3（195.0g、0.60mol、2.1当量）および1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン（52.3g、0.37mol、1.3当量）を加えた。混合物を80℃で11時間撹拌し、25〜30℃まで冷却し、ろ過した。ろ過ケークをアセトニトリル（120mL×2）で洗浄した。アセトニトリル溶液を、減圧下、温度を45℃未満に維持しながら、60〜120mLまで濃縮した。ジクロロメタン（1116mL）および15％NaCl（1600mL）を溶液に加えた。混合物を20〜30℃で30分間撹拌し、有機層を分離した。有機層を5wt％NaCl溶液でさらに2回洗浄した。有機層を減圧下、温度を45℃未満に維持しながら、480〜600mLまで濃縮した。ジクロロメタン（560mL）を溶液に加え、有機層を再度480〜600mLまで濃縮して、DCM中の4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-ニトロフェニル)スルファンの溶液を得、これを次の段階で直接用いた。
【０１４３】
2021501202.tif 000034
段階3：DCM（340mL、20倍量）を段階2からの(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-ニトロフェニル)スルファン（17.0g、50.9mmol、1.0当量）のDCM（8.5倍量）溶液に追加した。混合物を33〜37℃まで加熱し、0.5時間撹拌した後、m-CPBA（31.0g、152.8mmol、3.0当量、85wt％）を33〜37℃で少しずつ加えた。混合物を3〜37℃で4時間撹拌し、次いで20〜30℃まで冷却した。混合物に、16wt％Na2SO3水溶液（146.2g、8.6×）および16％Na2CO3水溶液（146.2g、8.6×）を、温度を30℃未満に維持しながら加えた。混合物を20〜30℃で1時間撹拌した。有機層を分離し、10wt％NaCl溶液（51.0g、3×）で洗浄し、減圧下、45℃未満で3〜5倍量まで濃縮した。IPAc（15倍量）を加え、溶液を減圧下、45℃未満で6〜8倍量まで濃縮した。2回目のIPAc（15倍量）を混合物に加えた後、溶液を再度減圧下、45℃未満で6〜8倍量まで濃縮した。IPAc（28倍量）を加え、混合物を撹拌しながら60℃まで加熱して、澄明溶液を得た。溶液を撹拌しながら1〜2時間で55℃まで冷却した。溶液を減圧下、55℃未満で3〜5倍量まで蒸留した。混合物を45℃まで2時間で冷却した。MTBE（11倍量）を混合物に加え、混合物を45℃でさらに1〜2時間撹拌した。混合物を11時間以内に-10℃まで冷却し、-10℃でさらに4.5時間エージングした。混合物をろ過し、湿ケークをIPAc/MTBE＝1/4（4倍量）で2回洗浄した。湿ケークを減圧下、45℃未満で1時間乾燥し、1-クロロ-4-((4-ニトロフェニル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（19.5g、検定収率99.7％）をオフホワイト固体で得た（純度97.5％）。
【０１４４】
2021501202.tif 000035
段階4：1-クロロ-4-((4-ニトロフェニル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（20.0g、54.7mmol）およびIPAc（200mL）を1.0Lの高圧容器に加えた。容器をAr2でパージして脱気し、5％Pt/C（800mg）をN2保護下で加え、H2でパージして脱気し、混合物を0.5MPa（72.5psi）のH2雰囲気下、65℃で18時間撹拌した。その期間の後、水素圧を0MPaまで低減させ、容器にH2を0.5MPaまで再充填し、65℃で14時間維持した。混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、IPAc（50mL×2）で洗浄し、溶媒を蒸留して、淡黄色固体を得た（18.0g、粗収率98.5％）。
【０１４５】
2021501202.tif 000036
段階5：1,3,4-チアジアゾール-2-アミン（5.0g、49.4mmol）を含むフラスコに、30℃で30mLのHCl（30g、36.5％水溶液、300mmol）と、続いて25mLのH2Oを加えた。溶液を0℃まで冷却し典型的には懸濁液を得た。CuCl（0.5g、4.9mmol）を0℃で加えた。H2O（50mL）中のHNaNO2（3.4g、49.4mmol）を0℃で30分間かけてゆっくり加え、反応混合物を0〜5℃で2.5時間撹拌した。IPAc（100mL）を加え、10％NaHSO3（60mL）で反応を停止した。NaHCO3（25g、固体）をpH＝6〜7になるまでゆっくり加え、有機層を分離した。水層をIPAc（100mL×2）で抽出した。有機層を合わせ、10％EDTA（50mL×4）およびH2O（100mL）で洗浄した。合わせたEDTA水層およびH2O層をIPAc（100mL）で抽出した。合わせた有機IPAc抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、IPAc（100mL）に再度溶解し、減圧下で蒸発させて（2×）、粗生成物（4.0g）を淡黄色油状物で得た。油状物を5℃で最大12時間貯蔵した。
【０１４６】
2021501202.tif 000037
段階6：4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)アニリン（7.0g、20.9mmol）およびIPA（93mL）を反応容器に30℃で加えて懸濁液を得た。p-TSA.H2O（595mg)を加え、反応混合物を80〜85℃まで加熱した。IPA（20mL）中の2-クロロ-1,3,4-チアジアゾール（4.6g、38.2mmol）を80〜85℃で5時間かけて加え、添加完了後、混合物を1時間撹拌した。混合物を30℃まで冷却し、15時間放置した。反応混合物を濃縮乾固した。MTBE（50mL）を加え、混合物を30℃で2時間撹拌し、ろ過した。MTBE層を保持し、これは検定収率により1.0g（3％、32g×3％＝1.0g）の4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンを含んでいた。ろ過ケークを100mLの2-MeTHF中に加え、飽和NaHCO3をpH＝7〜8になるまで加えた。2-MeTHF層の検定収率は4.1g（102g×4％＝4.1g）の4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンを示した。検定収率による全重量＝5.1g、収率58％。
2021501202.tif 000038
化合物1の1H NMRスペクトルを図1Aに示す。図1Dは、経路Cから合成した、DMSO-d6中の化合物1の2D NOESYスペクトル（400MHz）を示す。NOESYスペクトルは、式1におけるR1に対応する、トリアゾールチオンCHとフェニルCHとの間のnOeカップリングを示す。図1Eは、DMSO-d6中の化合物1のHMBC（400MHz）を示し、トリアゾールチオンCHとトリアゾールチオンに連結した芳香族炭素との間の相間を示す。
【０１４７】
（iv.）合成経路D
2021501202.tif 000039
段階1：精製水（178kg）を反応容器に加え、続いて濃HCl（216kg）および4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン（60.55kg、1.0当量）を加えた。混合物を45〜55℃まで加熱し、5時間撹拌し、次いで-5〜5℃まで冷却した。38kgの水中のNaNO2（25.65kg)の溶液を-5〜5℃で1〜2時間かけて滴加した。添加後、混合物を0〜5℃で2時間撹拌した。溶液（528.2kg）およびカルボノジチオ酸カリウムO-エチルの水溶液（63.5kgのカルボノジチオ酸カリウムO-エチルおよび242kgの精製水）を同時に、トルエン（211.6kg、4V）および0.5倍量の精製水を含む反応器中に、15〜25℃で2〜6時間かけて加えた。得られた混合物を20℃で5〜12時間撹拌した。層を分離し、水相をトルエン（112kg）で抽出した。有機層を合わせ、精製水で3回洗浄した。
【０１４８】
エタノール（208kg）および水（32kg）を第2の反応容器に加え、続いてKOH（71kg）を加えた。混合物を75〜82℃までN2保護下で加熱した。抽出からのトルエン溶液をN2保護下、75〜82℃で5時間かけて加えた。混合物を78℃で5時間撹拌した。次いで、混合物を内部温度45℃以下で2〜4倍量まで蒸留し、トルエン（169kg）と共に再度蒸留してEtOHを除去した。精製水（250kg）を容器に撹拌しながら加え；トルエン相を分離し、水層を2倍量のトルエンで2回洗浄して、生成物を多く含む水層を得た。
【０１４９】
水層を0〜10℃まで冷却し、N2で2時間パージし、その時点で窒素パージした6N HCl（2.0〜5.0×）を0〜10℃でpHが1〜2の間になるまで滴加した。混合物を0〜10℃で1時間撹拌した。得られた混合物を0〜10℃で1時間撹拌し、次いでN2で2時間パージしたMTBE（250kg）で抽出した。有機層を分離し、精製水で2回（2×268kg）洗浄し、得られた有機層をさらなる処理のために貯蔵した。36.6kgの4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール（D-2）をMTBE中の溶液で得た。生成物はモノマーおよびダイマーの混合物で、収率55.5％であった。
【０１５０】
2021501202.tif 000040
段階2：MTBE（3倍量）中のD-2およびダイマーの混合物（34.1kg、158.8kg×21.5wt％、1.0当量）を反応容器中に加えた。アセトニトリル（482kg、18.6倍量）と、続いてCs2CO3（157kg、3.0当量）および1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン（29.6kg、1.3当量）を加えた。混合物を60〜65℃まで加熱し、その温度で57時間撹拌した。混合物を20〜30℃まで冷却した。セライト（37kg）を加え、1〜3時間撹拌した後、混合物をろ過し、アセトニトリル（163kg）で洗浄した。アセトニトリル溶液を45℃未満、減圧下で6〜7倍量まで濃縮した。次いで、混合物を40〜45℃で0.5〜1時間、澄明溶液が得られるまで撹拌した。混合物を25〜30℃まで1〜2時間で冷却し、次いでさらに0.5〜1時間撹拌した。D-3の種結晶（96g）を加え、混合物を1〜2時間撹拌した。水（136kg）を7時間かけて滴加し、混合物を25〜30℃で10〜20時間撹拌し続けた。混合物を遠心分離し、得られたケークを104kgのACN/H2O（体積比6：4）で2回洗浄した。湿ケークを50〜60℃で24時間乾燥して、40.4kgの(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(4-ニトロフェニル)スルファン（D-3）を単離収率74.4％で得た。
【０１５１】
2021501202.tif 000041
段階3：DCM（1480kg）を反応容器に加え、続いて40.4kgのD-3を加えた。混合物を33〜37℃まで加熱した。MCPBA（3×20.6kg）を33〜37℃で少しずつ加え、添加の間に20〜30分間撹拌した。添加完了後、反応混合物を33〜37℃で3〜5時間撹拌した。20〜30℃まで冷却した後、16wt％Na2SO3水溶液（344kg）および16％Na2CO3水溶液（342kg）を加えた。混合物を1〜2時間撹拌し、次いでDCM（342kg）で抽出した。有機層を分離し、7wt％Na2SO4（134kg）の水溶液で2回洗浄した。有機層を減圧下、35℃未満で、反応容器の壁をDCM（114kg）で洗い流すことにより清浄に保ちながら、3〜4倍量まで濃縮した。MTBE（322kg）を加え、混合物を40〜50℃で1〜2時間撹拌し、5〜10℃まで冷却し、5〜10℃で4〜6時間撹拌した。沈澱をろ過し、溶媒（DCM：MTBE＝1：3,118kg）で洗浄し、MTBE（156kg）およびDCM（66kg）中に再度懸濁した。5〜10℃で1〜2時間撹拌した後、沈澱をろ過し、溶媒（DCM：MTBE＝1：3,38kg）で洗浄した。ろ過ケークを減圧下、40〜45℃で8〜12時間乾燥して、39.87kg（収率91.4％）の1-クロロ-4-((4-ニトロフェニル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（D-4)を得た。
【０１５２】
2021501202.tif 000042
段階4：Pt/V/C（2.9kg）を、THF（198kg）およびMeOH（126kg）中のD-4（38.4kg）を含む反応容器に加えた。反応容器に対し、排気および窒素で再充填を3回行い、次いで排気および水素で再充填を3回行った。温度を60℃に調節し、反応混合物をH2雰囲気下（0.3〜0.4MPa）で17時間撹拌した。反応混合物をろ過し、THF（97kg）で洗浄した。ろ液を2〜3倍量まで濃縮した。溶媒をメタノール添加（120kg）により交換し、2〜3倍量まで濃縮した（3回繰り返した）。メタノール（64kg）を反応容器に加え、撹拌しながら0.5〜1時間で温度を60℃に調節した。温度を55℃まで下げ、D-5の種結晶（0.04kg）を加えた。混合物を50〜60℃で5時間撹拌し、次いで6時間かけて20℃に低下させた。水（100kg）を5時間かけて加え、次いで懸濁液を7時間撹拌した。沈澱をろ過し、MeOH：H2O溶液（3：1、98kg）で洗浄した。ろ過ケークを減圧下、45℃で16時間乾燥して、4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)アニリン、D-5、（31.9kg）を収率90.6％で得た。
【０１５３】
2021501202.tif 000043
段階5：NaHCO3（23.4kg）および水（293kg）を含む反応容器に、D-5（28.5kg）と、続いて361kgのDCMを加えた。15〜25℃で0.5時間撹拌した後、反応容器を-5〜5℃まで冷却した。チオホスゲン（12.3kg、6kg）を-5〜5℃で4時間撹拌しながら滴加した後、NaHCO3（3.7kg、2.9）の逐次添加を2回繰り返した。最後のチオホスゲン（6.0kg）を加え、反応混合物を-5〜5℃で2〜10時間撹拌し、15〜25℃まで加温し、さらに1〜2時間撹拌した。有機層を分離し、水（112kg）で洗浄した。有機層を減圧下、25℃未満で2〜3倍量に濃縮した。DCM（185kg）添加および濃縮（減圧下、25℃未満で2〜3倍量まで）を3回繰り返し、最後のDCM濃縮は4〜5倍量であった。D-6のDCM溶液を、180kgのメチルシクロヘキサンを加えた第2の反応容器に、20〜25℃で2〜4時間撹拌しながら少しずつ加え、添加の間に減圧下、25℃未満の温度で7.5〜8.5倍量に濃縮することにより、溶媒交換を達成した。メチルシクロヘキサン（2×100kg）を容器に加え、混合物を減圧下、35℃未満で4.0〜4.5倍量に濃縮することを2回繰り返した。さらにメチルシクロヘキサン（135kg）を加え、混合物を55〜65℃で3〜4時間撹拌し、0〜5℃までゆっくり冷却し（10〜12時間）、6〜10時間撹拌した。懸濁液をろ過し、68kgのメチルシクロヘキサンで洗浄し、40〜50℃で24時間乾燥して、29.9kgの1-クロロ-4-((4-イソチオシアナトフェニル)スルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（D-6）を収率93.2％で得た。
【０１５４】
2021501202.tif 000044
段階6：D-6（30.95kg）およびDABCO（11.4kg）を加えた反応容器にTHF（268kg）を窒素雰囲気下で加えた。反応容器を10〜20℃まで冷却し、30〜60分間撹拌した後、ホルモヒドラジド（5.6kg）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を10〜20℃で1.5時間撹拌し、35〜45℃まで加温し、次いで17時間撹拌し、次いで45〜55℃まで加温し、9時間撹拌した。反応混合物を20〜40℃まで冷却し、第2の反応容器に細密フィルターを通して移した。混合物を、温度を40℃未満に維持しながら、約2倍量まで濃縮した。水（251kg）をN2雰囲気下で加え、続いて6N HCl（30.9kg）をpHが4に達するまで加えた。反応混合物を40〜50℃まで加温し、3時間撹拌し、次いで15〜25℃まで冷却し、4時間撹拌した。混合物を遠心分離し、沈澱を水：THF（3：1、72kg）および水（94kg）で洗浄した。固体生成物を40〜50℃で27時間乾燥して、化合物1を収率93.7％および純度97％で得た。
【０１５５】
4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンを、研磨ろ過（polish filtration）および再結晶によりさらに精製した。17.4kgの4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンをアセトン（158kg）に溶解し、20〜30℃で澄明溶液が得られるまで撹拌した。溶液を、細密フィルターを通してろ過し、減圧下、温度を40℃未満に維持しながら、7〜9倍量に濃縮した。混合物を30℃まで冷却し、種結晶（21g）を加え、7時間撹拌し、次いで減圧下、温度を40℃未満に維持しながら、3〜5倍量に濃縮した。
【０１５６】
エタノール（56kg、52kg）の逐次添加、撹拌、および減圧下、40℃未満の温度での3〜5倍量までの濃縮により、エタノールとの溶媒交換を2回実施した。化合物をエタノール（88kg）中、75〜82℃まで加熱し、混合物を10時間撹拌し、混合物を15〜25℃まで5時間かけて冷却し、混合物を15〜25℃で8時間撹拌することにより再結晶した。混合物をろ過し、160gのエタノールで洗浄し、40〜50℃で10〜16時間乾燥して、16.64kgの化合物1を純度99％で得た。
【０１５７】
実施例2：4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-モルホリノフェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（化合物2）
2021501202.tif 000045
4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-モルホリノフェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンの合成を、4-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)モルホリンからの実施例1の合成経路Bにおいて記載したものと類似の様式で達成した。
2021501202.tif 000046
【０１５８】
実施例3：4-(4-(フェニルスルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（化合物3）
段階1：ベンゼンスルフィン酸ナトリウムの合成：
2021501202.tif 000047
フェニルスルホニルクロリド（3.5g、19.9mmol、1当量）を水（50mL）中の亜硫酸ナトリウム（5g、39.8mmol、2当量）および炭酸水素ナトリウム（3.3g、39.8mmol、2当量）の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を減圧下で除去し、残渣をメタノールに懸濁して、ろ過した。残渣をメタノールでさらに3回洗浄し、ろ過した。メタノールろ液を合わせて濃縮した。得られた固体をメタノールに再度懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗製ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを得、これをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ネガティブLC-MS: 141.14 (M-H)-, C6H5NaO2S。
【０１５９】
段階2：4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロランの合成：
2021501202.tif 000048
ジオキサン（35mL）中の1-ブロモ-4-ニトロベンゼン（2.02g、0.01mol、1当量）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（2.54g、0.01mol、1当量）、酢酸カリウム（2.88g、0.03mol、1当量）、およびPdCl2(dppf)（0.82g、1.0mmol、0.1当量）の混合物を終夜還流した。混合物を室温まで冷却し、水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝20：1〜5：1）で精製して、生成物（1.83g、収率73％）を得た。
【０１６０】
段階3：1-ニトロ-4-(フェニルスルホニル)ベンゼンの合成
2021501202.tif 000049
炭酸カリウム（2.01g、14.6mmol、2当量）、4ÅのMS、およびCu(OAc)2（1.49g、8.0mmol、1.1当量）を、DMSO（50mL）中の化合物4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン（1.82g、7.3mmol、1当量）および粗製ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（2.39g、14.6mmol、2当量）の溶液に逐次加えた。反応混合物を45℃、酸素風船の雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-ニトロ-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン、0.71g、収率37％を得た。
【０１６１】
段階4：4-(フェニルスルホニル)アニリンの合成
2021501202.tif 000050
1-ニトロ-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン（0.7g、2.66mmol、1当量）を酢酸（10mL）に溶解し、Fe（1.49g、26.6mmol、10当量）を加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ろ過し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を食塩水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(フェニルスルホニル)アニリンを得た。（0.52g、2.23mmol、収率84％）。ポジティブLC-MS: 233.92 (M+H)+, C12H11NO2S。
【０１６２】
段階5：1-イソチオシアナト-4-(フェニルスルホニル)ベンゼンの合成：
2021501202.tif 000051
チオホスゲン（308mg、2.68mmol、1.2当量）を、クロロホルム（10mL）中の4-(フェニルスルホニル)アニリン（520mg、2.23mmol、1当量）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）の混合物に加えた。反応混合物を室温、窒素保護下で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製1-イソチオシアナト-4-(フェニルスルホニル)ベンゼンを得、これをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０１６３】
段階6：4-(4-(フェニルスルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンの合成
2021501202.tif 000052
エタノール（5mL）中の粗製1-イソチオシアナト-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン（275mg、1.0mmol、1当量）およびホルモヒドラジド（60mg、1.0mmol、1当量）の溶液を30分間還流した。溶媒を除去し、残渣を2％NaOH（5mL）に溶解した。反応混合物を100℃でさらに2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、HClでpH＝3〜4まで酸性化した。得られた沈澱をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶して、4-(4-(フェニルスルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（48mg、0.15mmol、収率15％）をオフホワイト固体で得た。ネガティブ
2021501202.tif 000053
【０１６４】
実施例4：4-(4-((4-クロロフェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（化合物4）
2021501202.tif 000054
4-(4-((4-クロロフェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンを、4-(4-(フェニルスルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンについて記載したものと類似の様式で合成した。段階6の収率：22％、オフホワイト固体。ネガティブ
2021501202.tif 000055
【０１６５】
実施例5：4-(4-((4-クロロ-3-メチルフェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（化合物5）
2021501202.tif 000056
4-(4-((4-クロロ-3-メチルフェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンを、4-(4-(フェニルスルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンについて記載したものと類似の様式で合成した。段階6の収率：12％、淡黄色固体。
2021501202.tif 000057
【０１６６】
実施例6：4-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（化合物11）
2021501202.tif 000058
4-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンを、4-(4-(フェニルスルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンについて記載したものと類似の様式で合成した。段階6の収率：13％、オフホワイト固体。ネガティブ
2021501202.tif 000059
【０１６７】
実施例7：4-(4-((3-メトキシフェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（化合物12）
2021501202.tif 000060
4-(4-((3-メトキシフェニル)スルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンを、4-(4-(フェニルスルホニル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンについて記載したものと類似の様式で合成した。段階6の収率：57％、オフホワイト固体。
2021501202.tif 000061
【０１６８】
実施例8：4-(4-(3-(ジメチルアミノ)フェニルスルホニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン（化合物15）
2021501202.tif 000062
段階1：N,N-ジメチル-3-(4-ニトロフェニルチオ)アニリン：
2021501202.tif 000063
3-アミノベンゼンチオール（2g、16.0mmol、1当量）をDMF（30mL）中の4-ブロモニトロベンゼン（3.5g、16.0mmol、1当量）および炭酸カリウム（4.4g、32.0mmol、2当量）の混合物に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝50：1〜10：1）で精製して、3-(4-ニトロフェニルチオ)アニリン（2.74g、収率70％）を得た。ポジティブ
2021501202.tif 000064
3-(4-ニトロフェニルチオ)アニリン（1g、4.1mmol、1当量）をアセトニトリル（20mL）に溶解した。酢酸（1ml）およびホルムアルデヒド水溶液（2.5mL、32.0mmol、8当量）を加えた。溶液を10分間撹拌し、NaBH3CN（1.42g、20.0mmol、5当量）を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝200：1〜100：1）で精製して、N,N-ジメチル-3-(4-ニトロフェニルチオ)アニリン（340mg、収率31％）を得た。ポジティブLC-MS: 274.7 (M+H)+, C14H14N2O2S。
【０１６９】
段階2：N,N-ジメチル-3-(4-ニトロフェニルスルホニル)アニリン：
2021501202.tif 000065
ジクロロメタン（15mL）中のN,N-ジメチル-3-(4-ニトロフェニルチオ)アニリン（340mg、1.24mmol、1当量）およびmCPBA（917mg、3.72mmol、3当量）の混合物を室温で終夜撹拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.3g、4.96mmol、4当量）を加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに加え、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製N,N-ジメチル-3-(4-ニトロフェニルスルホニル)アニリン（400mg、定量的収率）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０１７０】
段階3：3-(4-アミノフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルアニリン
2021501202.tif 000066
N,N-ジメチル-3-(4-ニトロフェニルスルホニル)アニリン（400mg、1.3mmol、1当量）を酢酸（10mL）に溶解し、Fe（728mg、13.0mmol、10当量）を加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ろ過し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を食塩水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝6：1〜3：1）で精製して、3-(4-アミノフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルアニリン（240mg、収率67％）を得た。ポジティブLC-MS: 276.9 (M+H)+, C14H16N2O2S。
【０１７１】
段階4：3-(4-イソチオシアナトフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルアニリン：
2021501202.tif 000067
チオホスゲン（105mg、0.91mmol、1.1当量）を、クロロホルム（10mL）中の3-(4-アミノフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルアニリン（230mg、0.83mmol、1当量）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）の混合物に加えた。反応混合物を室温、窒素保護下で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製3-(4-イソチオシアナトフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルアニリン（280mg、定量的収率）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０１７２】
段階5：4-(4-(3-(ジメチルアミノ)フェニルスルホニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン
2021501202.tif 000068
エタノール（10mL）中の粗製3-(4-イソチオシアナトフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルアニリン（280mg、0.9mmol、1当量）およびホルモヒドラジド（54mg、0.9mmol、1当量）の溶液を30分間還流した。溶媒を除去し、残渣を2％NaOH（10mL）に溶解した。反応混合物を100℃でさらに2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、HClでpH＝3〜4まで酸性化した。得られた沈澱をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶して、4-(4-(3-(ジメチルアミノ)フェニルスルホニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン（30mg、収率9％）を得た。ネガティブ
2021501202.tif 000069
【０１７３】
実施例9：4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（化合物19）
2021501202.tif 000070
段階1：1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジンの合成
2021501202.tif 000071
DMF（20mL）中の2,4-ジブロモ-1-ニトロベンゼン（2.81g、10.0mmol）、ピペリジン（0.94g、11.0mmol）、および炭酸カリウム（2.76g、20.0mmol）の混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（50mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝300：1〜200：1）で精製して、1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジン（2.2g、収率77％）を黄色固体で得た。
2021501202.tif 000072
【０１７４】
段階2：1-(2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジンの合成：
2021501202.tif 000073
ジオキサン（100mL）中の1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジン（2.2g、7.8mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.97g、7.8mmol）、酢酸カリウム（2.23g、23.3mmol）、およびPdCl2(dppf)（0.63g、0.8mmol）の混合物を終夜還流した。混合物を室温まで冷却し、水（200mL）で希釈し、酢酸エチル（200mL×3）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（50mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝100：1〜20：1）で精製して、1-(2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン（1.1g、収率43％）を得た。ポジティブLC-MS: 333.22 (M+H)+, C17H25BN2O4。
【０１７５】
段階3：1-(5-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-ニトロフェニル)ピペリジンの合成
2021501202.tif 000074
炭酸カリウム（828mg、6.0mmol）、4ÅMS（2g）、およびCu(OAc)2（610mg、3.3mmol）を、DMSO（25mL）中の化合物2（1g、3.0mmol）および4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（1.46g、6.0mmol）の溶液に逐次加えた。反応混合物を60℃、酸素風船存在下で終夜撹拌した。反応混合物を水（100mL）に加え、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（50mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝200：1〜80：1）で精製して、1-(5-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-ニトロフェニル)ピペリジン（110mg、収率8％）を得た。
【０１７６】
段階4：4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリンの合成：
2021501202.tif 000075
1-(5-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-ニトロフェニル)ピペリジン（110mg、0.24mmol）を酢酸（10mL）に溶解し、Fe（137mg、2.4mmol）を加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（30mL）で希釈し、ろ過し、ケークを酢酸エチル（10mL）で洗浄した。ろ液および洗液を食塩水（20mL）で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル＝100：1〜50：1）で精製して、4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン（100mg、定量的収率）を得た。LC-MS: 418.76 (M+H)+, C18H18ClF3N2O2S。
【０１７７】
段階5：1-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-イソチオシアナトフェニル)ピペリジンの合成：
2021501202.tif 000076
チオホスゲン（30mg、0.26mmol）を、クロロホルム（10mL）中の4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン（100mg、0.24mmol）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）の混合物に加えた。反応混合物を室温、窒素保護下で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（10mL×2）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製1-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-イソチオシアナトフェニル)ピペリジン（80mg、収率67％）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０１７８】
段階6：4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンの合成：
2021501202.tif 000077
エタノール（10mL）中の1-(5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-イソチオシアナトフェニル)ピペリジン（80mg、0.17mmol）およびホルモヒドラジド（10mg、0.17mmol）の溶液を、30分間還流した。溶媒を除去し、残渣を2％NaOHに溶解した。反応混合物を100℃でさらに2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、HClでpH＝3〜4まで酸性化した。得られた沈澱をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶して、所望の4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（27mg、収率31％）をオフホワイト固体で得た。ポジティブ
2021501202.tif 000078
【０１７９】
実施例10：4-(4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-(ジエチルアミノ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン（化合物21）
2021501202.tif 000079
4-(4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-(ジエチルアミノ)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオンを、4-(4-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンについて記載したものと類似の様式で合成した。段階6の収率：12％、オフホワイト固体。
2021501202.tif 000080
【０１８０】
一定の場合に、前述のプロセスは、本開示の化合物の塩を形成する段階をさらに含む。態様は、本明細書に記載の他のプロセス；および本明細書に記載の任意のプロセスによって調製した生成物を目的とする。
【０１８１】
一定の場合に、前述のプロセスは、本開示の化合物の、薬学的に許容される塩を含む塩を形成する段階をさらに含む。塩形態は、当技術分野において公知の標準の塩形成手順を用いて調製してもよい。態様は、本明細書に記載の他のプロセス；および本明細書に記載の任意のプロセスによって調製した生成物を目的とする。
【０１８２】
実施例11：噴霧乾燥製剤
化合物1の製剤を、噴霧乾燥法を用いて調製した。異なるポリマーをポリマー：化合物比3：1で含む4つの噴霧溶液を調製し、Buchi B-290実験室規模噴霧乾燥機上に噴霧した。噴霧パラメーターおよび結果の概要を表1に示す。
【０１８３】
【表１】
2021501202.tif 000081
【０１８４】
DCM：メタノール80：20溶液を全ての溶液の噴霧溶媒として用いた。PVP-VA 64およびコリドン30を含む噴霧溶液は、15％w/wの固体内容物を含み、これはポリマーおよび化合物の内容物両方を含む。HPMC E5およびHPMC-ASを含む噴霧溶液は、10％w/wの固体内容物を含んだ。全量3.1gの化合物1を各噴霧のために用いた。
【０１８５】
すべての噴霧乾燥分散体（SDD）を、40℃、-25mmHg減圧で終夜乾燥し、第1の容器中で、窒素ブランケット下での貯蔵のために、乾燥機から取り出す前に15〜20分間窒素パージし、第2の容器中で乾燥させた。
【０１８６】
化合物およびSDDを、偏光顕微鏡（PLM）を用いて可視化し、粉末X線回折（PXRD）、示差走査熱量測定（DSC）および熱重量分析（TGA）により分析した。
【０１８７】
PXRDをRigaku X-Ray Powder Diffractometer（MiniFlex 600 FAE-R PDXL-Version 2-0 Cu Kα radiation S/N BD63000375）を用いて実施した。図2Aは、化合物1のPXRD（粉末X線回折）ディフラクトグラムを示す。化合物1のPXRDディフラクトグラムは、その鋭い輪郭のピークにより、化合物がほとんど結晶性であることを示す。図2Bは、化合物1の4つの異なる噴霧乾燥製剤のPXRDディフラクトグラムを重ねたものを示す。噴霧乾燥分散体（SDD#1〜4）のPXRDディフラクトグラムは、噴霧乾燥分散体がほとんど非晶質材料であることを示す。
【０１８８】
図3Aは、化合物1のDSCおよびTGAサーモグラムの重ねたものを示す。図3B、3D、3F、および3Hは、それぞれ噴霧乾燥分散体（SDD）#1〜4のTGAサーモグラフを示す。図3C、3E、3G、および図3Iは、それぞれ噴霧乾燥分散体（SDD）#1〜4のDSCサーモグラムを示す。
【０１８９】
化合物1の3つの別々の製剤（遊離塩基ならびに2つの噴霧乾燥分散体、SDD#1およびSDD#3）の薬物動態（PK）特性を、雄スプラーグドーリー（CD(登録商標)IGS）ラットで、10mL/kgの体積の30、100または500mg/kgの強制経口投与（PO）による1回投与後に評価した。この試験で合計45匹のラットを用いた（5匹/投与×3用量レベル×3製剤）。媒体は0.75％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC；w/v）、0.2％トゥイーン20（v/v）、および脱イオン水で構成された。図4Aは、化合物1の遊離塩基形（FB）および化合物1の2つの噴霧乾燥分散体（SDD#1およびSDD#3）のPK曲線を示す。図4Bは、化合物1の遊離塩基形（FB）および化合物1の2つの噴霧乾燥分散体（SDD#1およびSDD#3）の用量に対するAUCを示す。
【０１９０】
実施例12. 単結晶X線回折
単結晶X線回折（SXRD）を実施して（Solid Form Solutions, Penicuik, Scotland, UK）化合物1の構造を決定し、結果の概要を表2および3に示す。単結晶X線解析を、Agilent SuperNovaデュアル線源装置を、密封チューブにより生成したMo Kα照射（λ＝0.71073A）を用いての120Kで用いて行った。データは、球面調和関数による経験的補正を用い、吸収効果について補正した。すべてのデータを、アキラル三斜晶空間群P-1で還元（reduce）、解析、および精密化した。
【０１９１】
2mlの透明ガラスHPLCバイアル中で化合物1（約10mg）を酢酸イソプロピル（500μL）に溶解し、ヘプタンを化合物1の溶液中に周囲温度でゆっくり拡散させた。周囲温度で数日間放置した後、大きいブロック様結晶が溶液メニスカスの下で成長したことが認められ、これは単結晶X線回折による検査に適切であった。
【０１９２】
ラス（0.237×0.158×0.126mm）の無色画分を単結晶回折試験で用いた。結晶をParatoneオイルでコーティングし、データを、Oxford Cryosystems 700+低温装置およびAtlas CCDプレート検出器（Rigaku Oxford Diffraction）を用い、Rigaku Oxford Diffraction (Dual Source) SuperNova回折計で、グラファイトモノクロ化Mo Kα（λ＝0.71073A、40kV/40mA）照射を120(l)Kで用いて収集した。1°ステップサイズおよび20秒/フレーム曝露のθ範囲3.02〜31.25°でCrysAlisPro（Rigaku Oxford Diffraction 1.171.38.43h、2015）により計算したωストラテジーを用いて、反射半球に対し合計2123フレームを収集した。移動平均バックグラウンドを用い、CrysAlisPro（Rigaku Oxford Diffraction 1.171.38.43h、2015）を用いてフレームを三斜晶セルに積分し、合計106625反射を生成し、そのうち10259は独立であった（I>2σ(I)）。データを積分して2θmax＝62.5°（完全性95.4％）であった。吸収補正を、多面体結晶モデル（吸収係数G＝0.533mm-1）でガウス積分と合わせた球面調和関数を用い、経験的モデルを用いて、吸収補正をSCALE3 ABSPACK（CrysAlisPro 1.171.38.43h, Rigaku Oxford Diffraction, 2015）により適用した。
【０１９３】
OLEX2（Dolomanov, O. V., Bourhis, L. J., Gildea, R. J., Howard, J. A. K., Puschmann, H. J Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341）グラフィックソフトウェアパッケージを位相決定および構造精密化のインターフェースとして用いた。データをSuperflip（Palatinus, L. & Chapuis, G. (2007). J. Appl. Cryst., 40, 786-790；Palatinus, L. & van der Lee, A. (2008). J. Appl. Cryst. 41, 975-984；Palatinus, L., Prathapa, S. J. & van Smaalen, S. (2012). J. Appl. Cryst. 45, 575-580）を用いて解析し、三斜晶空間群P-1におけるF2の完全最小二乗法による精密化（Sheldrick, G.M. (2015). Acta Cryst. C71, 3-8）により展開した。PLATON（Spek A. L., Acta Cryst. 2009, D65, 148）のADDSYMM（Le Page, Y. J. Appl. Cryst. 1987, 20, 264；Le Page, Y. J. Appl. Cryst. 1988, 21, 983）ルーチンを用いてのより高いメトリック対称性の探索を試みたが、いかなるより高い次元の対称性も見られなかった。すべての非水素原子をフーリエマップに配置し、すべての非水素の熱運動を記載する前にそれらの位置を精密化した。非対称単位内で、2つの完全な結晶学的に独立の化合物1の式単位が見出され、ここでその1つ（分子「B」）は3つの位置で位置の乱れを示すことが判明した。この乱れを3つのパートでSHELX適合性SUMPコマンドを用いて精密化し、34.1：43.2：22.7％の占有率となった。さらに、乱れた環C11B(C12B,C13B,C14B,C9B,C10B)；C11C(C15D,C13C,C14C,C9C,C10C)；C11D(C12D,C13D,C14D,C9D,C10D)を、SHELX適合性コマンドAFIX66を用いて剛性六角形として精密化した。さらに、SHELX適合性コマンドISORを末端原子に対してシグマ0.01およびシグマ0.05で用いて、C15B〜C13Bを1.49(2) Aに抑制し、C9B、C9DおよびC13Dをおおよその等方的熱振動を与えるように抑制した。すべての水素原子を、すべてのCHおよびNH基に対して1.2倍の固定Uisoで騎乗モデルを用いて計算した位置に配置した。最も高いピーク：0.1943 0.1800 0.0797で0.76 e.A-3［S1Bから0.42A］。最も深いホール：0.2203 0.1543 0.1130で-1.18 e.A-3［S1Bから0.86A］。
【０１９４】
C15H9ClF3N3O2S2（M＝419.82g/mol）の結晶データ：三斜晶、空間群P-1（no.2）、a＝10.0426(2) A、b＝12.6946(3) A、c＝13.5882(3) A、α＝89.219(2)°、β＝83.540(2)°、γ＝73.357(2)°、V＝1648.89(6) A3、Z＝4、T＝120(1) K、μ(MoKα)＝0.533mm-1、Dcalc＝1.691g/cm3、106625の測定された反射（6.04°≦2θ≦62.5°）、10259の特有（Rint＝0.0431、Rsigma＝0.0252）、これらを全ての計算で用いた。最終R1は0.0700（＞2sigma(I)）およびwR2は0.1358であった（全データ）。
【０１９５】
化合物1の単結晶構造解析を図5Aに示す。図5Bは、化合物1の非対称単位の単結晶構造解析を示す。非対称単位は、化合物1の2つの完全単位を含み、分子「B」の1-クロロ-トリフルオロフェニル部分精密化占有率は34.1：43.2：22.7％であることが判明した。全体のモデル内にそれ以上の乱れは見られなかった。
【０１９６】
表2は、化合物1（形態1）の結晶学的精密化の詳細を示す。
【０１９７】
【表２】
2021501202.tif 000082
【０１９８】
表3は、化合物1（形態1）の模擬2θX線粉末回折（XRPD）を示す。XRPDを図6に示す。
【０１９９】
【表３】
2021501202.tif 000083
【０２００】
実施例13：Line 61 mThy1-αシヌクレイントランスジェニックマウスモデルを用いてのインビボ試験
化合物1の複数のインビボ投与試験を、パーキンソン病（PD）のLine 61（L61）mThy1-αシヌクレイントランスジェニックマウスモデルで実施した。mThy1-αシヌクレイントランスジェニックマウスモデルは、Thy-1プロモーター試験下で野生型ヒトASYNを過剰発現する（一般にLine 61トランスジェニックマウスと呼ぶ；Rockenstein et al., 2002）。このトランスジェニックマウスは、PD（Rockenstein et al., 2002；Chesselet et al., 2012；Games et al., 2013）、ドーパミン作動性神経変性を含む神経変性、線条体におけるドーパミン（DA）減少およびTH欠乏（Masliah et al., 2000；Lam et al., 2011）ならびに運動障害（Fleming et al., 2004）に関連する領域における、αシヌクレイン（ASYN）の大量蓄積を発生する。雄のトランスジェニックおよび非トランスジェニック同腹仔（3〜3.5ヶ月齢）を、本明細書において示す全てのインビボ試験で用いた。
【０２０１】
i.  ASYNの病理ならびに神経保護およびオートファジーのマーカーに対する化合物1の効果
αシヌクレイン（ASYN）は、その調節不全がPDの病因に関係があるとされている神経タンパク質である。αシヌクレイン凝集に対する化合物1の効果を、L61 ASYNトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で、1ヶ月投与試験において評価した。L61 ASYNトランスジェニックマウス（合計36匹のマウス、n＝8〜11匹/処置群）に、1日あたり1、5、または10mg/kgの化合物1または媒体対照（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月間注射（腹腔内）した。非トランスジェニックマウス（合計18匹のマウス、n＝8〜11匹/処置群）を対照として用い、1日あたり10mg/kgの化合物1または媒体対照（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月間毎日注射（腹腔内）した。1ヶ月の最後に、マウスを屠殺し、回収した脳組織で、全αシヌクレイン沈着物、不溶性αシヌクレイン沈着物（PK＋抵抗性）、微小管関連タンパク質1A/1B-軽鎖3（LC3）、およびモノマーαシヌクレインレベルの免疫組織化学的（IHC）検出を評価した。
【０２０２】
1ヶ月投与試験からのデータは、化合物1が1、5および10mg/kg（腹腔内、1日1回）の用量で、免疫組織化学的（IHC）および/または生化学的方法で測定して、モノマー、全およびプロテイナーゼK処置抵抗性（不溶性）ASYNの皮質、海馬および線条体でのレベルにおける低減を含む、有益な作用を生じたことを示す。データは、化合物1が、その調節不全がPDの病因に明らかに関係するとされている神経タンパク質、αシヌクレイン（ASYN）のクリアランスを促進することを示す。ASYNの神経病理学における改善に加えて、化合物1の投与は、オートファジーおよび神経保護経路のマーカーである、微小管関連タンパク質1A/1B-軽鎖3（LC3）のレベルを増大させた。最後に、化合物1を用いての処置は、3ヶ月間処置したL61 ASYNトランスジェニックマウスの運動能力の機能的改善をもたらした。
【０２０３】
図7は、化合物1または媒体を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスおよび対照マウスの皮質、海馬、および線条体の断面における全αシヌクレイン染色の定量を示す。図8は、化合物1または媒体を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスおよび対照マウスの新皮質、海馬、および線条体の断面の代表的画像における全αシヌクレイン沈着物のIHC染色を示す。全αシヌクレインの定量およびIHC染色は、公知の技術を用いて実施した（Rockenstein et al., J Neurosci Res. 2002, 68(5): 568-78；Tanji et al., Acta Neuropathol. 2010, 120, 145-154；Nuber et al., Brain. 2013, Feb; 136(Pt 2): 412-32）。図7は、化合物1（1日に1、5、または10mg/kgを腹腔内に1ヶ月）の投与が、定量的免疫細胞化学により評価して、媒体対照に比べてトランスジェニックマウスの（A）皮質、（B）海馬、および（C）線条体のニューロピルにおける全ASYNを低減させたことを示す。図7に示すとおり、化合物1投与の結果としての全αシヌクレインの皮質、海馬、および線条体でのレベル低下は、統計学的に有意である。特に、図7Aのデータは、1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kgで毎日投与した場合、化合物1は媒体対照に比べて皮質中の全αシヌクレインレベルをそれぞれ13％、32％および38％低下させることを示す。これは、これらのマウスから回収した脳組織の皮質、海馬、および線条体の断面の代表的画像における全αシヌクレイン沈着物を示す、図8においても見られる。図8の染色は、化合物1が、全αシヌクレインの皮質、海馬、および線条体でのレベル低下において有益な作用を生じることを示す。
【０２０４】
図9は、化合物1または媒体を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスおよび対照マウスの皮質、海馬、および線条体の断面におけるPK抵抗性αシヌクレイン染色の定量を示す。図10は、化合物1または媒体を1ヶ月腹腔内投与した後の、L61 ASYNトランスジェニックマウスおよび対照マウスの皮質、海馬、および線条体の断面の代表的画像におけるPK抵抗性αシヌクレイン沈着物のIHC染色を示す。PK抵抗性αシヌクレインの定量およびIHC染色は、公知の技術を用いて実施した（Rockenstein et al., J Neurosci Res. 2002, 68(5): 568-78；Tanji et al., Acta Neuropathol. 2010, 120, 145-154；Nuber et al., Brain. 2013, Feb; 136(Pt 2): 412-32）。図9および10に示すとおり、化合物1（1日に1、5、または10mg/kgを腹腔内に1ヶ月）の投与は、トランスジェニックマウスの（A）皮質、（B）海馬、および（C）線条体における不溶性αシヌクレイン沈着物（PK＋抵抗性）も低減させた。図9は、化合物1投与の結果としてのPK抵抗性αシヌクレインの皮質、海馬、および線条体でのレベル低下は、統計学的に有意であることを示す。特に、図9Aのデータは、5mg/kgおよび10mg/kgで毎日投与した場合、化合物1は媒体対照に比べて皮質中のPK抵抗性αシヌクレインレベルをそれぞれ37％および36％低下させることを示す。図10の染色は、化合物1が、PK抵抗性αシヌクレインの皮質、海馬、および線条体でのレベル低下において有益な作用を生じることを示す。
【０２０５】
図11は、化合物1（1日に1、5、または10mg/kgを腹腔内に1ヶ月）の投与が、L61 ASYNトランスジェニックマウスからの脳ホモジネートのサイトゾル画分におけるモノマーASYNの（A）皮質および（B）海馬でのレベルを低下させたことを示す。生化学的評価を、ProteinSimple(著作権)ウェスタン生化学的評価を用いて実施した。簡単に言うと、試料を、事前に計算した量の0.1×試料緩衝液および5×Fluorescent Master Mixと混合して、シグナル最適化および蒸発低減のための10μL溶液中、最終試料濃度0.4mg/mLとした。約0.4μLの試料を2μLの5×Fluorescent Master Mixおよび7.8μLの0.1×試料緩衝液と混合し、ボルテックスで撹拌し、回転させ、95℃で5分間加熱した。短時間冷却した後、試料、ブロッキング試薬、洗浄緩衝液、一次抗体、二次抗体、および化学発光基質を、市販プレート（Kit#PS-MK14、ProteinSimple）の指定のウェルに分注した。プレートへの分注後、分離および免疫検出を、初期設定を用いて自動的に行った。Compassソフトウェア（ProteinSimple、version 2.6.7）を用いて、検出された各タンパク質の分子量、面積、面積率（％）およびシグナル対ノイズを含む報告を生成した。対象となる標的タンパク質のデータをβアクチンレベルに対して正規化し、カートリッジ間でさらに正規化した。ここではデータを平均値±SEMで示す。
【０２０６】
図11において、1mg/kg、5mg/kgまたは10mg/kgで毎日投与した場合、化合物1は、媒体処置したL61トランスジェニックマウスに比べて皮質中のモノマーASYNのレベルを統計学的に有意な様式で低下させることが示される。
【０２０７】
図12および13は、化合物1（1日に1、5、または10mg/kgを腹腔内に1ヶ月）の投与が、トランスジェニックマウスの（A）皮質および（B）線条体における微小管関連タンパク質1A/1B-軽鎖3（LC3）免疫標識のレベルを増大させたが、（B）海馬では増大させなかったことを示す。
【０２０８】
ii.  運動能力に対する化合物1の効果
運動能力障害（握力）および神経炎症のマーカー（トランスロケータータンパク質（18kDa））に対する化合物1の効果を、L61 ASYNトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で、3ヶ月投与試験において評価した。
【０２０９】
化合物1を、5および10mg/kgの用量で3ヶ月間、L61 ASYNトランスジェニックマウスおよび非トランスジェニックマウスに注射（腹腔内、1日1回）した（合計79匹のマウス、n＝14〜17匹/処置群）。媒体対照は、5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水を含む溶液で構成された。マウスのベースライン握力を、3ヶ月試験の処置を開始する前に評価し、次いで媒体または化合物1（5または10mg/kg、腹腔内に毎日）での70日間の処置後に再評価した。
【０２１０】
図14に示すとおり、3ヶ月試験のための化合物1（5または10mg/kg、腹腔内に毎日）の投与は、L61 ASYNトランスジェニックマウスに存在するトランスジェニック運動障害表現型に対して有益な効果を生じた。ベースラインでは、非トランスジェニックマウスに比べてトランスジェニックマウスで統計学的に有意な握力欠損が見られた。化合物1（5＆10mg/kg）による処置は、L61 ASYNトランスジェニック握力欠損を改善した。70日間の処置の後、5mg/kgおよび10mg/kgの化合物1で処置したトランスジェニックマウスはいずれも、媒体処置したトランスジェニックマウスよりも、統計学的に有意な様式で高い握力を示した。
【０２１１】
iii.  神経炎症マーカーTSPOに対する化合物1の効果
神経炎症は、炎症のマーカーであり、活性化ミクログリア、アストログリアおよびマクロファージ上に存在する、18kDaのトランスロケータータンパク質（TSPO）の発現増大に関連している（Crawshaw and Robertson 2017）。トランスロケータータンパク質（18kDa）（TSPO）のレベルに対する化合物1の効果を、前述の3ヶ月投与試験において、L61 ASYNトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で評価した。試験終了時に、マウスを屠殺し、回収した脳組織でTSPOの免疫蛍光（IF）検出を評価した。
【０２１２】
図15は、マウスの皮質の代表的断面におけるTSPO免疫標識のレベルを示す。図15Aおよび15Bに示すとおり、化合物1（5および10mg/kg、腹腔内に毎日）の投与は、媒体対照に比べてL61 ASYNトランスジェニックマウスにおけるTPSPOのレベルを有意に低下させた。図15Aは、媒体対照に対して、化合物1を毎日注射したL61トランスジェニックマウスの皮質における代表的TSPO免疫染色を示す。図15Bは、代表的皮質切片からのTPSO染色の定量を示す。回収した脳組織を固定（4％パラホルムアルデヒドで滴下固定（drop fixed））し、ビブラトームを用いて切片化し、代表的切片を標準の免疫蛍光（IF）染色でTSPOについて評価した。簡単に言うと、右半脳（hemibrain）をリン酸緩衝化4％PFA（pH7.4）中、4℃で48時間かけて後固定（post-fixed）し、次いでビブラトームを用いて厚さ40uMの冠状切片に連続切片化した。切片は、浮動状態で、4℃で終夜インキュベートした。TSPOの免疫標識試験を、ノックアウト検証済の、Alexa Fluor 488二次抗体に事前結合したウサギモノクローナル抗TSPO抗体（1：500；ab199779；abcam, Temecula, CA, USA）を用いて行った。免疫標識、撮像および解析を、Line 61トランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスからの盲検的に符号付けした（blindcoded）切片で実施した。10×対物レンズ（EVOS PlanFL PH2 LWD; AMEP4681）を備えたEVOS Auto FL撮像システム（ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA）を用いて、スライドを撮像した。デジタル化した画像を、Halo（Indica Labs, Corrales, NM, USA）画像解析ソフトウェアパッケージを用い、新皮質内のROIフレーム（すべての画像上に配置した正規化フレーム）を配置することにより解析した。閾値測定アルゴリズムを定義し、次いで全ての画像に等しく適用して、免疫標識された皮質ROI TSPOのパーセンテージを決定した。次いで、解析の結果をグラフ作成および統計解析のためにエクスポートした。
【０２１３】
図15Aにおける代表的IF画像は、5mg/kgまたは10mg/kgで毎日投与した場合、化合物1が、低下したIF染色強度により可視化された通り、皮質TSPOレベルを低下させるのに有益な作用を生じたことを示す。さらに、図15Bにおける定量は、5mg/kgまたは10mg/kgの化合物1が、媒体処置マウスに比べて、TSPOレベルを統計学的に有意な様式で低下させたことを示す。
【０２１４】
iv.  神経炎症マーカーGFAPに対する化合物1の効果
神経炎症は、活性化ミクログリアから放出される炎症促進性メディエーターを含む様々な分子によって誘導される、活性化星状細胞におけるグリア線維酸性タンパク質（GFAP）の発現増大にも関連している（Saijo et al. 2009）。グリア線維酸性タンパク質（GFAP）の発現増大は、神経変性中のアストログリア活性化およびグリオーシスを意味する。（Brahmachari et al., 2006）。GFAP発現に対する化合物1の効果を、1ヶ月投与試験において、L61 ASYNトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で評価した。30日後、マウスを屠殺し、回収した脳組織でGFAPのIHC検出を評価した。
【０２１５】
図16は、媒体対照に対して、化合物1を毎日注射したL61トランスジェニックマウスの海馬を含む切片における代表的GFAP免疫染色を示す。図17は、代表的脳切片からの記載のGFAP染色の定量を示す。処置マウスから回収した脳組織を固定（4％PFAで滴下固定）し、次いでビブラトームを用いて厚さ40マイクロに切片化した。海馬を含む代表的切片を標準の免疫組織化学的染色でGFAPについて評価した。GFAP免疫染色のために用いた一般法は、Rockenstein et al., J Neurosci Res. 2002, 68(5): 568-78に記載のものに従っている。図16の代表的IHC画像は、5mg/kgまたは10mg/kgで毎日投与した場合、化合物1が、低下したIHC染色強度により可視化された通り、皮質GFAPレベルを低下させるのに有益な作用を生じることを示す。さらに、図17における定量は、10mg/kg用量で、化合物1が皮質GFAPレベルを統計学的に有意な様式で低下させることを示す。
【０２１６】
v.  ドーパミン作動性（DAT）トランスポーター免疫標識レベルに対する化合物1の効果
パーキンソン病において、ミクログリアおよび星状細胞の相乗的活性化により引き起こされる無制御の神経炎症は、最終的に神経変性中の線条体におけるDAニューロンの死滅増大に寄与する。
【０２１７】
図18は、媒体対照に対して、化合物1を毎日注射したL61トランスジェニックマウスの線条体に対応する切片における代表的ドーパミン作動性（DAT）免疫染色を示す。図19は、線条体を含むレベルマッチさせた矢状切片および基準結合領域としての皮質の切片からの、記載のDAT染色の定量を示す。回収した脳組織を、4％PFAを用いて滴下固定し、ビブラトーム上で切片化し、線条体および小脳に対応する代表的切片をIHC染色によりDATについて評価した。
【０２１８】
DATの免疫染色試験を、モノクローナル抗体（1：500；MAB369；Millipore, Temecula, CA）およびビオチン化二次抗体（1：100；BA4000, Vector Labs）を用いて行い、解析をLine 61トランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスからの盲検的に符号付けした切片で実施した。スライドを高解像度の自動Nanozoomerスライドスキャナー（Hamamatsu Corp.）を用いてデジタル化した。デジタル化した画像をHalo（Indica Labs）画像解析ソフトウェアパッケージを用い、背側線条体内のROIフレームおよび別の基準脳領域内の別のフレーム（DATシグナルの正規化のため）を配置することにより解析した。閾値測定アルゴリズムを定義し、次いで全ての画像に等しく適用して、各ROIのDAT免疫標識の平均光学密度を決定した。次いで、解析の結果をグラフ作成および統計解析のためにエクスポートし、線条体DAT：皮質（基準領域）のDAT光学密度比率を各対象について計算した。
【０２１９】
図18における代表的IF画像は、5mg/kgまたは10mg/kgで毎日投与した場合、媒体処置L61マウスに比べて、化合物1が、増大した免疫蛍光強度により可視化された通り、DATの線条体でのレベルを回復させるのに有益な作用を生じることを示す。DAT密度の定量は、小脳切片における免疫蛍光に対する線条体切片における免疫蛍光を計算し、線条体対基準の比率を導くことにより実施した。図19における定量は、10mg/kg用量の化合物1が、GFAPレベルを統計学的に有意な様式で低下させることを示す。
【０２２０】
vi.  神経炎症およびアミロイドβ斑に対する化合物1の効果
神経炎症は、活性化ミクログリア、アストログリアおよびマクロファージ上に存在する、18kDaのトランスロケータータンパク質（TSPO）の発現増大に関連している（Crawshaw and Robertson 2017）。TSPO発現に対する化合物1の効果を、1ヶ月投与試験において、L41 APPトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で評価した。L41 APPトランスジェニックマウス（合計36匹のマウス、n＝8〜11匹/処置群）に、5mg/kgの化合物1または媒体対照（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を3ヶ月間毎日注射（腹腔内）した。非トランスジェニックマウス（合計18匹のマウス、n＝8〜11匹/処置群）を対照として用い、10mg/kgの化合物1（データは示していない）または媒体対照（5％DMSO＋20％Cremphor EL＋0.9％生理食塩水）を1ヶ月間毎日注射（腹腔内）した。30日後、マウスを屠殺し、回収した脳組織でTSPOの免疫蛍光（IF）検出を評価した。
【０２２１】
図20は、代表的脳切片からのTPSO染色の定量を示す。回収した脳組織を、4％PFAを用いて滴下固定し、ビブラトーム上で切片化し、皮質のニューロピルに対応する代表的切片を標準の免疫蛍光（IF）染色でTSPOについて評価した。結果は、5mg/kgで毎日投与した場合、化合物1が、低下したIF染色強度により可視化された通り、皮質TSPOレベルを低下させるのに有益な作用を生じたことを示す。さらに、図20における定量は、5mg/kgで毎日投与した場合、化合物1が、媒体処置Line 41マウスに比べて、TSPOレベルを統計学的に有意な様式で低下させることを示す。
【０２２２】
vii.  アミロイドβ斑に対する化合物1の効果
以前に記載されたとおり、Line 41トランスジェニックマウスは高いレベルの突然変異hAPP751を発現し、マウス脳の皮質、海馬、視床および嗅部で成熟斑を発生する。アミロイドβ斑形成に対する化合物1の効果を、1ヶ月投与試験において、L41 APPトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で評価した。30日後、マウスを屠殺し、回収した脳組織でアミロイドβの免疫蛍光（IF）検出を評価した。
【０２２３】
図21は、媒体対照に対して、化合物1を毎日注射したL41トランスジェニックマウスにおけるアミロイドβ染色の定量を示す。回収した脳組織を、4％PFAを用いて滴下固定し、ビブラトーム上で切片化し、皮質、海馬および線条体のニューロピルを含む代表的切片を標準のIHC染色でアミロイドβについて評価した。
【０２２４】
おおよそ30日目に、すべての対象を最後の処置の2時間以内に安楽死させ、脳および他の試料を回収した。脳を摘出し、矢状に分割した。病理解析のために、右半脳をリン酸緩衝化4％PFA（pH7.4）中、4℃で48時間かけて後固定した。滴下固定した半脳を、次いでビブラトームを用いて厚さ40uMの冠状切片に連続切片化した。切片は、浮動状態で、一次抗体と共に4℃で終夜インキュベートした。一次抗体の特異性を確認するために、切片を一次抗体不在（欠失）下、免疫前血清、または20倍過剰の対応するペプチドを48時間事前吸着した一次抗体と終夜インキュベートする対照実験を実施した。
【０２２５】
βアミロイド病理学の免疫標識試験を、精製した抗bアミロイド1-16抗体（1：500；6E10クローン、βアミロイドおよびAPPのアミノ酸残基1〜16に反応性；#SIG-39320；Covance Research Products, Inc., Dedham, MA, USA）を用いて行った。一次抗体とのインキュベーション後、切片を次いでビオチン化二次抗体（1：200、Vector Laboratories, Burlingame, CA）とインキュベートし、アビジン-ビオチン（ABC）キット（Vector Laboratories, Burlingame, CA）を、色素原としてのジアミノベンジジン四塩酸塩（DAB；Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）と共に用いて可視化した。
【０２２６】
調製したスライドを、UCSD Department of Neurosciences内のMicroscopy Coreに配置された高分解能Hamamatsu Nanozoomer(商標)スキャナを用いて40×で撮像した。次いで、デジタル画像をNeuroporeに移し、Halo(登録商標)画像ソフトウェアパッケージ（Indica Labs, Corrales, NM）を用いて解析した。同じ正規化領域マスク（面積の等しい解析のために等しい寸法を有する、関心領域（ROI））を各画像上にインポートし、背側線条体上に配置した。閾値測定のためのウィンドウを、媒体対照群からの代表的画像を用いて定義し、保存し、次いでバッチ処理アルゴリズムにより全ての画像に適用した。データを各マーカーについて免疫陽性のROIの面積率（％）で示す。画像を被験物について評価し、撮像問題および任意の問題を、試料の盲検解除および統計解析の前に記録した。
【０２２７】
結果は、5mg/kgで毎日投与した場合、化合物1が、低下したIF染色強度により可視化された通り、皮質アミロイドβレベルを低下させるのに有益な作用を生じたことを示す。さらに、図20における定量は、5mg/kgで毎日投与した場合、化合物1が、媒体処置Line 41マウスに比べて、アミロイドβレベルを統計学的に有意な様式で低下させることを示す。
【０２２８】
全ての図について、全てのデータは群平均±平均の標準偏差で示す（****p＜0.0001または*p＜0.05は、媒体処置非トランスジェニック対照群と比べた、統計学的に有意なベースラインまたは媒体処置表現型を示し；#p＜0.05、##p＜0.01、###p＜0.001、または####p＜0.0001は、媒体処置トランスジェニック対照群に対する化合物1処置トランスジェニック群における統計学的に有意な処置効果を示す）。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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