(57)【要約】統合失調症または双極性障害の患者における興奮を含む、興奮の急性治療のための方法が提供されており、興奮した被験体にオランザピンを含む乾燥医薬組成物の有効用量を投与することを含み、用量は、鼻孔間送達装置によって投与され、これは、鼻孔間投与後、（ａ）平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）が少なくとも３０ｎｇ／ｍＬであり、（ｂ）オランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）が０．５時間未満である。オランザピンの鼻孔間送達に適した乾燥医薬組成物および装置が提供される。
2021509677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の興奮を急性に治療するための方法であって、
オランザピンを含む乾燥医薬組成物の有効用量を、興奮を示す被験体に鼻孔間投与することを含む、方法。
【請求項２】
乾燥医薬組成物が粉末である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
粉末が結晶質または非晶質の形態でオランザピンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
オランザピンが噴霧乾燥によって得られる非晶質固体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
乾燥医薬組成物が、部分的に結晶質および部分的に非晶質の形態のオランザピンを含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記粉末中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径が、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、または１μｍ〜１５μｍである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記オランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径が７．５μｍ〜１５μｍである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記乾燥医薬組成物が７０重量％以下のオランザピンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記乾燥医薬組成物が６０重量％以下のオランザピンを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥医薬組成物が１０〜６０重量％のオランザピンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記乾燥医薬組成物が２５〜５５重量％のオランザピンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記乾燥医薬組成物が３０〜５０重量％のオランザピンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記乾燥医薬組成物が４０〜５０重量％のオランザピンを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記乾燥医薬組成物が安定化剤をさらに含み、前記安定化剤が：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ビニルピロリジン−酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリビニルピロリジンＫ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）、ポリビニルピロリドンＫ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、およびラクトース一水和物からなる群から選択される、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記乾燥医薬組成物が浸透促進剤をさらに含み、前記浸透促進剤が：ｎ−トリデシル−β−Ｄ−マルトシド、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、プロピレングリコール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＰＥＧ４００モノステアレート、ポリソルベート８０、およびマクロゴール（１５）−ヒドロキシステアレートからなる群から選択される、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記浸透促進剤が１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記乾燥医薬組成物が酸化防止剤をさらに含み、前記酸化防止剤が：αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポールブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸一水和物、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアネンテトラ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、プロピオン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、およびビタミンＥポリエチレングリコールサクシネートからなる群から選択される、請求項８〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記乾燥医薬組成物が、３重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満の水を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記乾燥医薬組成物が、
５０重量％オランザピン、
４２重量％ＨＰＭＣ；および
８重量％ＤＳＰＣ、から本質的になる、請求項８〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記用量が鼻孔間送達装置によって投与される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記鼻孔間送達装置が、携帯型で、手動作動式の、定量用量鼻孔間投与装置である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記鼻孔間送達装置が、携帯型で、手動作動式の、推進剤駆動型の、定量用量鼻孔間投与装置である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記乾燥医薬組成物が、装置作動に先立って、前記装置内に配置されたカプセル内にカプセル化されている、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記乾燥医薬組成物が、装置作動に先立って、前記装置に着脱可能に連結された用量容器内に貯蔵される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記鼻孔間送達装置が、前記乾燥医薬組成物を上部鼻腔に送達することが可能である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記乾燥医薬組成物の前記有効用量が、興奮を３０分未満に低減するのに有効な量のオランザピンを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
乾燥医薬組成物の前記有効用量が１〜３０ｍｇのオランザピンを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記有効用量が２〜２０ｍｇのオランザピンを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記有効用量が５〜１５ｍｇのオランザピンを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有効用量が５ｍｇのオランザピンを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記有効用量が１０ｍｇのオランザピンを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記有効用量が１５ｍｇのオランザピンを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記有効用量が単一の分割されていない用量として投与される、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記有効用量が、等しく分割された複数の部分用量として投与される、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記被験体が統合失調症である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記被験体が双極性障害、任意に双極性１型障害を有する、請求項１〜３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体が自閉症、認知症、ＰＴＳＤ、中毒、または薬物誘発性精神病状態である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記鼻孔間投与が、
（ａ）少なくとも２０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）、
（ｂ）１．５時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、を提供する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記鼻孔間投与が、１．０時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記鼻孔間投与が、０．７５時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記鼻孔間投与が、０．５０時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記鼻孔間投与が、０．２５時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記鼻孔間投与が、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供する、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記鼻孔間投与が、少なくとも４０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記鼻孔間投与が、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記鼻孔間投与が、少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記鼻孔間投与が、少なくとも７０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記鼻孔間投与が、少なくとも８０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
鼻孔間投与に適した乾燥医薬組成物であって、
オランザピン、および
少なくとも１つの賦形剤を含む、乾燥医薬組成物。
【請求項５１】
前記組成物が粉末である、請求項５０に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５２】
前記組成物が結晶質または非晶質形態のオランザピンを含む、請求項５１に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５３】
前記組成物が非晶質形態のオランザピンを含む、請求項５１に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５４】
前記非晶質オランザピンが噴霧乾燥によって得られる、請求項５３に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５５】
前記組成物が、部分的に結晶質および部分的に非晶質の形態のオランザピンを含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５６】
前記粉末中のオランザピンの粒子径分布（Ｄ５０）の中位径が、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、または１μｍ〜１５μｍである、請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５７】
前記粉末中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径が、７．５μｍ〜１５μｍである、請求項５６に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５８】
前記乾燥医薬組成物が７０重量％以下のオランザピンを含む、請求項５０〜５７のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項５９】
前記乾燥医薬組成物が６０重量％以下のオランザピンを含む、請求項５８に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６０】
前記乾燥医薬組成物が１０〜６０重量％のオランザピンを含む、請求項５９に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６１】
前記乾燥医薬組成物が２５〜５５重量％のオランザピンを含む、請求項６０に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６２】
前記乾燥医薬組成物が３０〜５０重量％のオランザピンを含む、請求項６１に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６３】
前記乾燥医薬組成物が３０〜４０重量％のオランザピンを含む、請求項６２に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６４】
前記乾燥医薬組成物が４０〜５０重量％オランザピンを含む、請求項６２に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６５】
さらに安定化剤を含み、前記安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ビニルピロリノン−酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリビニルピロリノンＫ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）、ポリビニルピロリジンＫ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、ラクトース一水和物以下からなる群から選択される、請求項５０〜６４のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６６】
前記安定化剤がである、請求項６５に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６７】
浸透促進剤をさらに含み、前記浸透促進剤が、ｎ−トリデシル−Ｂ−Ｄ−マルトシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、プロピレングリコール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＰＥＧ４００モノステアレート、ポリソルベート８０、およびマクロゴール（１５）−ヒドロキシステアレートからなる群から選択される、請求項５０〜６６のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６８】
前記浸透促進剤が１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である、請求項６７に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項６９】
酸化防止剤をさらに含み、前記酸化防止剤が、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポールブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸一水和物、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアネンテトラ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、プロピオン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、およびビタミンＥポリエチレングリコールサクシネートからなる群から選択される、請求項５０〜６８のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７０】
前記乾燥医薬組成物が、３重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満の水を含む、請求項５０〜６９のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７１】
前記乾燥医薬組成物が、
５０重量％オランザピン。
４２重量％ＨＰＭＣ；および
８重量％ＤＳＰＣ、から本質的になる、請求項５０〜７０のいずれか１項に記載の乾燥医薬組成物。
【請求項７２】
請求項５０〜７１のいずれか１項による乾燥医薬組成物を含有する、単位剤形。
【請求項７３】
前記単位剤形が、１〜３０ｍｇのオランザピンを含有する、請求項７２に記載の単位剤形。
【請求項７４】
前記単位剤形が、２〜２０ｍｇのオランザピンを含有する、請求項７３に記載の単位剤形。
【請求項７５】
前記単位剤形が、５〜１５ｍｇのオランザピンを含有する、請求項７４に記載の単位剤形。
【請求項７６】
前記単位剤形が、５ｍｇのオランザピンを含有する、請求項７５に記載の単位剤形。
【請求項７７】
前記単位剤形が、１０ｍｇのオランザピンを含有する、請求項７５に記載の単位剤形。
【請求項７８】
前記単位剤形が、１５ｍｇのオランザピンを含有する、請求項７５に記載の単位剤形。
【請求項７９】
前記単位剤形が、前記乾燥医薬組成物をカプセル化したカプセルである、請求項７２〜７８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【請求項８０】
前記単位剤形が、前記乾燥医薬組成物を収納する投与容器であり、前記投与容器が鼻孔間送達装置に取り外し可能に連結するように構成されている、請求項７２〜７８のいずれか１項に記載の単位剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連する出願とのクロスリファレンス
本出願は、２０１８年１２月６日に出願された米国仮出願第６２／７７６，４１４号；２０１８年１１月３０日に出願された第６２／７７４，０８８号；および２０１８年１月５日に出願された第６２／６１４，３２４号に対する優先権を主張し、これらの開示はその全体が参照によりここに組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
２．背景
年間１億３，０００万の米国の救急外来受診のうち、１７０万人が興奮した（ａｇｉｔａｔｅｄ）患者を含むと推定されており、その興奮が統合失調症または双極性障害の症状である患者を含む。
【０００３】
統合失調症または双極性Ｉ型躁病における急性および漸増する興奮イベントの治療における現在の標準治療は、非定型抗精神病薬であるオランザピンを５ｍｇ、７．５ｍｇまたは１０ｍｇ、筋肉内注射（ＩＭ）で投与することである。オランザピンＩＭは、迅速な作用発現（１５〜４５分以内の平均最大血漿濃度）が特徴であるが、この投与経路は、注射部位の疼痛、過鎮静、錐体外路症状、アカシジアなどの、注射に関連した多くの急性副作用を特徴とする（非特許文献１（Ａｔｋｉｎｓら、ＢＭＣ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４，７（２０１４））；非特許文献２（Ｂａｔｔａｇｌｉａら、Ａｍ．Ｊ  Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．２１：１９２−１９８（２００３））；非特許文献３（岸ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．６８：１９８−２０９（２０１５）））。さらに、侵襲的な筋肉内注射のプロセスは、協力的であろうと非協力的であろうと、患者にとって感情的なトラウマをもたらし、注射を投与しようとする病院スタッフへの身体的な暴行につながる可能性がある。さらに、ＩＭ注射は、非協力的な患者には禁忌である（非特許文献４（Ｎｏｒｄｓｔｒｏｍら、Ｗｅｓｔ．Ｊ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．１３（１）：３−１０（２０１２）））．
【０００４】
オランザピンの経口投与は、標準的な錠剤または口腔内崩壊錠のいずれかとして、双極性１型障害に伴う躁病エピソードまたは混合エピソードの急性治療薬として承認されており、この患者集団における筋肉内注射の欠点の多くがない；しかしながら、効果的な血液レベルが達成され興奮が低減されるまでには有意なラグがある。
【０００５】
典型的な抗精神病薬ロキサピンの経口吸入による肺送達は、２０１７年に成人の統合失調症または双極性１型障害に伴う興奮の急性治療のために承認された。しかし、製品ラベルには、投与により呼吸窮迫や呼吸停止に至る可能性のある気管支痙攣を引き起こす可能性があることを示すブラックボックスの警告が記載されていて（ＡＤＡＳＵＶＥ  ＦＤＡ製品ラベル、２０１７年８月）、および本製品はリスク評価および緩和戦略（ＲＥＭＳ）の下でのみ入手可能である。
【０００６】
急性興奮の効果的な非侵襲的治療法は、興奮エピソードの早期治療を救急室から「地域社会」に移行させることができ、救急科受診の減少や健康経済的負担の軽減などの大きな利益をもたらす可能性がある。それゆえ、迅速な作用発現を有し非経口注射を必要としない、統合失調症および双極性障害に関連した興奮を含む、興奮の急性治療が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第９，５５０，０３６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１６／０１０１２４５号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｔｋｉｎｓら、ＢＭＣ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１４，７（２０１４）
【非特許文献２】Ｂａｔｔａｇｌｉａら、Ａｍ．Ｊ  Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．２１：１９２−１９８（２００３）
【非特許文献３】岸ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．６８：１９８−２０９（２０１５）
【非特許文献４】Ｎｏｒｄｓｔｒｏｍら、Ｗｅｓｔ．Ｊ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．１３（１）：３−１０（２０１２）
【発明の概要】
【０００９】
３．概要
我々は、携帯型で、手動作動式の、推進剤駆動式の、定量用量鼻孔間投与装置による鼻孔間送達に適したオランザピンの乾燥粉末製剤を開発した。シノモルグス猿およびげっ歯類での単回用量のＰＫ研究に続き、我々は健康なヒト被験体でのフェーズＩ試験を実施した。このフェーズＩ研究では、オランザピン製剤を鼻孔間送達した場合、同用量のオランザピンを経口投与した場合と比較して、同程度またはわずかに高い血漿曝露量（ＡＵＣ）および最大Ｃmaxの結果となった。さらに、製剤の鼻孔間送達後の中央値Ｔmaxは、３つの試験用量にわたって、０．１６〜０．１７時間の範囲で、筋肉内投与および経口投与の両方で測定されたＴmax中央値よりも有意に短かく、いくつかの実施形態では、鼻上皮にわたるオランザピンの迅速かつ効果的な吸収が実証されている。
【００１０】
薬力学的効果は、３つの標準化された行動試験を用いて測定された。行動試験は、オランザピンの鼻孔間投与が、オランザピンのＩＭまたは経口投与と同等またはそれ以上の鎮静効果を誘導することを示した。薬剤動態データと一致して、鼻孔間オランザピン（ＩＮＰ１０５）で治療した被験体群では、経口オランザピン（ジプレキサジディス（Ｚｙｐｒｅｘａ  Ｚｙｄｉｓ））で治療した被験体群と比較して、オランザピンの行動効果が有意に早く観察された。これらの結果は、オランザピンの鼻孔間送達が、興奮の急性治療に有効な方法であり得ることを示している。
【００１１】
したがって、第１の側面では、興奮の急性治療のための方法が提示される。この方法は、オランザピンを含む乾燥医薬組成物の有効用量を、興奮を示す被験体に鼻孔間投与することを含む。
【００１２】
典型的な実施形態では、乾燥医薬組成物は粉末である。いくつかの実施形態では、粉末は、結晶質または非晶質形態のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、オランザピンは、噴霧乾燥によって得られる非晶質固体である。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、部分的に結晶質または部分的に非晶質の形態のオランザピンを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００などのレーザー回折粒子径分布測定器によって測定される粉末中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、または１μｍ〜１５μｍである。いくつかの実施形態では、オランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、７．５μｍ〜１５μｍである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、用量は、鼻孔間送達装置によって投与される。いくつかの実施形態では、鼻孔間送達装置は、携帯型で、手動作動式の、定量用量鼻孔間投与装置である。いくつかの実施形態では、鼻孔間送達装置は、携帯型で、手動作動式の、推進剤駆動型の、定量用量鼻孔間投与装置である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、装置の作動に先立って、装置内に配置されたカプセル内にカプセル化される。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、装置の作動に先立って、装置に取り外し可能に連結された用量容器内に貯蔵される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、鼻孔間送達装置は、乾燥医薬組成物を上部鼻腔に送達することができる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、７０重量％以下、または６０重量％以下のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、１０〜６０重量％のオランザピン、２０〜６０重量％のオランザピン、２５〜５５重量％のオランザピン、３０〜５０重量％のオランザピン、または４０〜５０重量％のオランザピンを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに安定化剤を含み、安定化剤は：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルカプロラクタム−酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ビニルピロリジン−酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリビニルピロリジンＫ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）、ポリビニルピロリドンＫ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、およびラクトース一水和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに浸透促進剤を含み、浸透促進剤は、ｎ−トリデシル−β−Ｄ−マルトシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、プロピレングリコール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＰＥＧ４００モノステアレート、ポリソルベート８０、およびマクロゴール（１５）ヒドロキシステアレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに酸化防止剤を含み、酸化防止剤は：αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポールブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸一水和物、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアネテトラ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、プロピオン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、およびビタミンＥポリエチレングリコールサクシネートからなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、３重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満の水を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、５０重量％のオランザピン；４２重量％のＨＰＭＣ；および８重量％のＤＳＰＣから本質的になる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、有効用量は、興奮を６０分未満に低減させるのに有効なオランザピンの用量である。いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物の有効用量は、１〜３０ｍｇのオランザピン；２〜２０ｍｇのオランザピン；５〜１５ｍｇのオランザピン；５ｍｇのオランザピン；１０ｍｇのオランザピン；または１５ｍｇのオランザピンを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、有効用量は、単一の分割されない用量として投与される。いくつかの実施形態では、有効用量は、等しく分割された複数の部分用量として投与される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、被験体は統合失調症である。いくつかの実施形態では、被験体は双極性障害、任意に双極性１型障害を有する。いくつかの実施形態では、被験体は自閉症、認知症、ＰＴＳＤ、酩酊状態、または薬物誘発性精神病状態を有する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、鼻孔間投与は、（ａ）少なくとも２０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）、（ｂ）１．５時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、鼻孔間投与は、１．０時間未満のオランザピンのＣmaxまでの時間平均（Ｔmax）、０．７５時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、０．５０時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）、または０．２５時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、鼻孔間投与は、少なくとも４０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）；少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）；少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）；少なくとも７０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）；または少なくとも８０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供する。
【００２９】
別の側面において、本発明は、オランザピン、および少なくとも１つの賦形剤を含む、鼻孔間投与に適した乾燥医薬組成物を提供する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、組成物は粉末である。いくつかの実施形態では、組成物は、結晶質または非晶質形態のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、非晶質形態のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、非晶質オランザピンは噴霧乾燥によって得られる。いくつかの実施形態では、組成物は、部分的に結晶質および部分的に非晶質の形態のオランザピンを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、粉末中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、または１μｍ〜１５μｍである。いくつかの実施形態では、オランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、７．５μｍ〜１５μｍである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、７０重量％以下のオランザピン；または６０重量％以下のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、１０〜６０重量％オランザピン、２０〜６０重量％オランザピン、２５〜５５重量％オランザピン、３０〜５０重量％オランザピン、３０〜４０重量％オランザピン、または４０〜５０重量％オランザピンを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに安定化剤を含み、安定化剤は：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルカプロラクタム−酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ビニルピロリノン−酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリビニルピロリノンＫ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）、ポリビニルピロリジンＫ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、およびラクトース一水和物以下からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに浸透促進剤を含み、浸透促進剤は、ｎ−トリデシル−Ｂ−Ｄ−マルトシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、プロピレングリコール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＰＥＧ４００モノステアレート、ポリソルベート８０、およびマクロゴール（１５）ヒドロキシステアレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに抗酸化剤を含み、抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポールブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）ブロンポール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸一水和物、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアイネ四酢酸、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、プロピオン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、およびビタミンＥポリエチレングリコールサクシネートからなる群から選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、３重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満の水を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、５０重量％オランザピン；４２重量％ＨＰＭＣ；および８重量％ＤＳＰＣから本質的になる。
【００３８】
さらに別の局面において、本発明は、ここで提供される乾燥医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）は、１〜３０ｍｇのオランザピン；２〜２０ｍのオランザピンｇ；５〜１５ｍｇのオランザピン；５ｍｇのオランザピン；１０ｍｇのオランザピン；または１５ｍｇのオランザピンを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、乾燥医薬組成物をカプセル化するカプセルである。いくつかの実施形態では、単位剤形は、乾燥医薬組成物を貯蔵する用量容器であり、用量容器は、鼻孔間送達装置に取り外し可能に連結するように構成されている。
【００４１】
本開示の他の特徴および利点は、図面を含む以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が、詳細な説明から当業者に明らかになるから、詳細な説明および特定の例は、例示のためだけに提供されていることが理解されるべきである。
４．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、精密嗅覚送達（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（ＰＯＤ（登録商標））装置を用いたオランザピンの異なる乾燥粉末製剤の筋肉内投与（ＩＭ）後または鼻孔間投与後の時間の関数としての非ヒト霊長類（ＮＨＰｓ）におけるオランザピンの平均血漿レベルを示す。
【図２】図２は、例１および２に記載されたように、ＮＨＰへのオランザピンの投与に使用されるＮＨＰ−ＰＯＤ装置のイメージを示す。
【図３】図３は、ＮＨＰ−ＰＯＤ装置によって非ヒト霊長類（ＮＨＰ）に送達されたオランザピンの鼻粉末製剤（Ｆ−ＯＬＺ＃１−６）の投与後のオランザピンの血漿濃度の時間経過の変化を示す（時間は０−２時間を表示）。
【図４】図４は、ＮＨＰ−ＰＯＤ装置によってＮＨＰｓに送達されたオランザピン（Ｆ−ＯＬＺ＃１−６）の鼻孔間粉末製剤の投与後のオランザピンの血漿濃度の時間経過の変化を示す（時間は０〜２４時間を表示）。
【図５Ａ】図５Ａは、１つ以上の実施形態による、鼻孔間薬剤送達装置である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、１つ以上の実施形態による、取り外し可能な先端部が取り付けられた鼻孔間送達装置の部分的な横断面図、および取り外し可能な先端部が取り外された状態の別の斜視図を示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、１つ以上の実施形態による先端部およびカプセルの斜視図である。
【図５Ｄ】図５Ｄは、１つ以上の実施形態による、装置に連結された先端部およびカプセルの横断面図である。
【図５Ｅ】図５Ｅは、１つ以上の実施形態による、先端部およびカプセルの分解図である。
【図５Ｆ】図５Ｆは、１つ以上の実施形態による、カプセルが取り付けられた先端部の斜視図である。
【図５Ｇ】図５Ｇは、１つ以上の実施形態による、カプセルが取り付けられた先端部の横断面図である。
【図５Ｈ】図５Ｈは、１つ以上の実施形態による、先端部の横断面図である。
【図５Ｉ】図５Ｉは、１つ以上の実施形態による、先端部の横断面図である。
【図５Ｊ】図５Ｊは、１つ以上の実施形態による、カプセルが取り付けられた先端部の入口インターフェースの横断面図である。
【図５Ｋ】図５Ｋは、１つ以上の実施形態による、装置の先端部の斜視図である。
【図５Ｌ】図５Ｌは、１つ以上の実施形態による、装置の先端部の斜視図である。
【図５Ｍ】図５Ｍは、１つ以上の実施形態による、装置の先端部の斜視図である。
【図５Ｎ】図５Ｎは、１つ以上の実施形態による、装置の先端部の斜視図である。
【図５Ｏ】図５Ｏは、１つ以上の実施形態による、先端部の斜視図である。
【図５Ｐ】図５Ｐは、１つ以上の実施形態による、先端部の斜視図である。
【図５Ｑ】図５Ｑは、１つ以上の実施形態による、装置に連結された先端部の斜視図である。
【図５Ｒ】図５Ｒは、１つ以上の実施形態による、装置に連結された先端部の横断面図である。
【図５Ｓ】図５Ｓは、１つ以上の実施形態による、カプセルが取り付けられた入口インターフェースの拡大図である。
【図５Ｔ】図５Ｔは、１つ以上の実施形態による、先端部の第２の実施形態の斜視図である。
【図５Ｕ】図５Ｕは、１つ以上の実施形態による、カプセルが取り付けられた図５Ｔの先端部の斜視図である。
【図５Ｖ】図５Ｖは、１つ以上の実施形態による、穿刺部材の斜視図である。
【図５Ｗ】図５Ｗは、１つ以上の実施形態による、穿刺部材の斜視図である。
【図５Ｘ】図５Ｘは、１つ以上の実施形態による、穿刺部材の第２の実施形態の流路を示す。
【図６】図６は、１つ以上の実施形態による、非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置の例を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、１つ以上の実施形態による、非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置の別の例を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、１つ以上の実施形態による、図７Ａの鼻孔間装置のアクチュエータ本体の側面図および横断面図を示す。
【図７Ｃ】図７Ｃは、１つ以上の実施形態による、図７Ａの鼻孔間装置の延長管の側面図を示す。
【図７Ｄ】図７Ｄは、１つ以上の実施形態による、図７Ｃの延長管の端部における接続インターフェースの２つの実施形態の拡大図である。
【図７Ｅ】図７Ｅは、１つ以上の実施形態による、図７Ａの鼻孔間装置の先端部の側面図および横断面図である。
【図８Ａ】図８Ａは、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与；５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）の筋肉内投与；または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与の後、ヒト被験体において測定された平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載されたフェーズ１臨床研究から得られたものであり、ＦＩＧ８Ａは、わかりやすくするために、エラーバーなしで結果をプロットしている。
【図８Ｂ】図８Ｂは、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与；５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）の筋肉内投与；または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与の後、ヒト被験体において測定された平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載されたフェーズ１臨床研究から得られたものであり、ＦＩＧ８Ｂは、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についてのエラーバーを含んで結果をプロットしている。
【図８Ｃ】図８Ｃは、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与；５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）の筋肉内投与；または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与の後、ヒト被験体において測定された平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載されたフェーズ１臨床研究から得られたものであり、ＦＩＧ８Ｃは、より長いＰＫ時間点（０〜８時間）についてのエラーバーなしで結果をプロットしている。
【図９】図９は、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与；５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）の筋肉内投与；または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与の後、ヒト被験体で測定された、覚醒／眠気、朦朧／明晰、および元気／無気力の３つのカテゴリーのベースラインからの最大ＶＡＳスコア変化を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、エラーバーを用いてプロットした。
【図１０】図１０は、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与；５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）の筋肉内投与；または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与の後、ヒト被験体において測定されたベースラインからの最大ＡＣＥＳスコアの変化を示している。データは例３に記載された研究から得られ、エラーバーを用いてプロットした。
【図１１Ａ】図１１Ａは、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与、５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）筋肉内投与、または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、図１１Ａは、より長いＰＫ時間点（０〜８時間）の結果をプロットした。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与、５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）筋肉内投与、または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、図１１Ｂは、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）の結果をプロットした。
【図１２】図１２は、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与；５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）の筋肉内投与；または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与の後、ヒト被験体において測定されたベースラインからの最大ＤＳＳＴスコアの変化を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、エラーバーでプロットした。
【図１３Ａ】図１３Ａは、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）鼻孔間投与、５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）筋肉内投与、または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線を示す。データは、例３に記載された試験から得られ、図１３Ａは、より長いＰＫ時間点（０〜４時間）についての結果をプロットした。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのオランザピン（ＩＮＰ１０５）鼻孔間投与、５ｍｇまたは１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサＩＭ）筋肉内投与、または１０ｍｇのオランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線を示す。データは、例３に記載された試験から得られ、図１３Ｂは、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１４Ａ】図１４Ａは、５ｍｇのオランザピンの筋肉内投与（図１４Ａ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、１０ｍｇのオランザピンの筋肉内投与（図１４Ｂ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、１０ｍｇのオランザピンの経口投与（図１４Ｃ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、５ｍｇオランザピンの鼻孔間投与（図１４Ｄ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１４Ｅ】図１４Ｅは、１０ｍｇのオランザピンの鼻孔間投与（図１４Ｅ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１４Ｆ】図１４Ｆは、１５ｍｇのオランザピンの鼻孔間投与（図１４Ｆ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１５Ａ】図１５Ａは、５ｍｇのオランザピンの筋肉内投与（図１５Ａ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線および平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、１０ｍｇのオランザピンの筋肉内投与（図１５Ｂ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線および平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、１０ｍｇのオランザピンの経口投与（図１５Ｃ）、の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線および平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、５ｍｇオランザピンの鼻孔間投与（図１５Ｄ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線および平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１５Ｅ】図１５Ｅは、１０ｍｇオランザピンの鼻孔間投与（図１５Ｅ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線および平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１５Ｆ】図１５Ｆは、１５ｍｇオランザピンの鼻孔間投与（図１５Ｆ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＤＳＳＴスコア−時間曲線および平均血漿濃度−時間曲線を示している。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１６Ａ】図１６Ａは、５ｍｇのオランザピンの筋肉内投与（図１６Ａ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、１０ｍｇのオランザピンの筋肉内投与（図１６Ｂ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、１０ｍｇのオランザピンの経口投与（図１６Ｃ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１６Ｄ】図１６Ｄは、１０ｍｇのオランザピンの鼻孔間投与（図１６Ｄ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１６Ｅ】図１６Ｅは、１０ｍｇのオランザピンの鼻孔間投与（図１６Ｅ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１６Ｆ】図１６Ｆは、１５ｍｇオランザピンの鼻孔間投与（図１６Ｆ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。データは、例３に記載された研究から得られ、より長いＰＫ時点（０〜１２時間）についての結果をプロットした。
【図１７Ａ】図１７Ａは、５ｍｇのオランザピンの筋肉内投与（図１７Ａ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。）。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、１０ｍｇのオランザピンの筋肉内投与（図１７Ｂ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。）。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、１０ｍｇのオランザピンの経口投与（図１７Ｃ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。）。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１７Ｄ】図１７Ｄは、５ｍｇのオランザピンの鼻孔間投与（図１７Ｄ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。）。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１７Ｅ】図１７Ｅは、１０ｍｇのオランザピンの鼻孔間投与（図１７Ｅ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。）。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【図１７Ｆ】図１７Ｆは、１５ｍｇのオランザピンの鼻孔間投与（図１７Ｆ）の後、ヒト被験体において測定された平均ＡＣＥＳスコア−時間曲線と平均血漿濃度−時間曲線を示す。）。データは、例３に記載された研究から得られ、より短いＰＫ時間点（０〜１時間）についての結果をプロットした。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
５．詳細な説明
５．１．定義
他に定義されない限り、ここで使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術に熟練した者によって一般的に理解される意味を有する。
【００４４】
医薬組成物は、５重量％を超えない残留水分含有量を有する場合、「乾燥」である。
【００４５】
５．２．他の解釈上の慣例
範囲：本開示全体を通して、本発明の様々な側面は、範囲の形式で示される。範囲は、引用された端の点を含む。範囲形式での記述は、単に便宜上および簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記述は、その範囲内の個々の数値だけでなく、可能なすべての部分範囲を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、１から６までのような範囲の記述は、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなどのような部分範囲およびその範囲内の個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、６などが具体的に開示されていると考えるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
【００４６】
具体的に述べられているかまたは文脈から明らかである場合を除き、ここで使用されるように、用語「または」は包括的であると理解される。
【００４７】
具体的に述べられているかまたは文脈から明らかである場合を除き、ここで使用されるように、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、単数形または複数形であると理解される。すなわち、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、ここでは、冠詞の文法的対象の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例によって、「要素」は、１つの要素または１より多い要素を意味する。
【００４８】
本開示において、「備える」、「備えている」、「含有する」、「有する」、「含む」、「含んでいる」およびそれらの言語的変種は、米国特許法においてそれらに内接する意味を有し、明示的に言及されたものを超えた追加的な構成要素の存在を可能にする。
【００４９】
具体的に述べられているかまたは文脈から明らかである場合を除き、ここで使用されるように、用語「約」は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均値の２標準偏差内であると理解され、記載された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらに好ましくは±１％、よりさらに好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する。
【００５０】
５．３．実験的観察の概要
我々は、非ヒト霊長類精密嗅覚送達（「ｎｈｐＰＯＤ」または「ＮＨＰ−ＰＯＤ」）装置を用いて、鼻孔間経路で送達された複数の粉末オランザピン製剤の投与後の薬剤動態を試験するために、シノモルグス猿を用いた２つの単回用量ＰＫ研究を実施した。試験した製剤は、非修飾結晶質粉末、ＨＰＭＣおよび１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）を含む製剤、およびＨＰＭＣおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８を含む製剤を含んでいた。プラセボ対照は、同じくｎｈｐＰＯＤ装置によって鼻孔間的に送達され、微結晶質セルロースであった。
【００５１】
ＰＫの結果は、ＨＰＭＣおよびＤＳＰＣを含むオランザピン製剤をｎｈｐＰＯＤ装置を用いて鼻孔間送達すると、オランザピンの筋肉内投与と同様の血漿曝露量（ＡＵＣ）およびＴmaxが得られることを示している。未製剤のオランザピン（Ｃｉｐｌａ  ＡＰＩ）と比較して、製剤化された（ＨＰＭＣ／ＤＳＰＣ）粉末は、ＡＵＣが１．７倍高く、Ｔmaxが２．８倍短くなった。
【００５２】
オランザピン（ＯＬＺ）製剤をさらに最適化するために、約３０の異なる製剤を設計し、ＰＯＤ装置による上部鼻腔送達用に製造した。これらの製剤は、ＰＯＤ装置との適合性を試験し、特性を評価し、最適化した。安定化剤、浸透促進剤、粒子径および製造プロセスもまた、製剤開発プロセスの一部としてスクリーニングされた。
【００５３】
ラット（データは示されていない）および非ヒト霊長類（ＮＨＰ）での単回用量のＰＫ研究では、合計２０の製剤が評価された。その結果、Ｆ−ＯＬＺ＃２、Ｆ−ＯＬＺ＃５およびＦ−ＯＬＺ＃６製剤をＮＨＰ−ＰＯＤ装置を介してＮＨＰに投与すると、中央値Ｔmaxまでの時間が短く（それぞれ１５分、１５分および２３分）、４０ｎｇ／ｍＬを超えるまでの時間が７分未満であり、これは、安定した非興奮患者に３×１０ｍｇの筋肉内注射を行った場合の血漿濃度とほぼ同じであることが示された（ジプレキサＮＤＡ２１２５３で報告されているように）。Ｆ−ＯＬＺ＃１、Ｆ−ＯＬＺ＃３およびＦ−ＯＬＺ＃４製剤をＮＨＰ−ＰＯＤ装置を介してＮＨＰに投与した結果、他の３製剤に比べて血漿中への取り込みが遅くなったが、それでも３０〜６０分のＴmaxが得ら、これは経口オランザピン（ＯＬＺ）錠または経口崩壊錠（Ｔmax-５〜８時間）のピーク血漿濃度への時間よりもかなり早い。
【００５４】
ＮＨＰに投与した各鼻孔間オランザピン製剤の薬力学的効果を、各研究を通して収集した。Ｔmaxまでの時間が短い鉛製剤では、過剰な鎮静ではないが目に見える鎮静効果が７分間の採血までにＮＨＰｓで観察され、その効果は２４時間継続した。この報告されている鎮静効果は、鼻孔間オランザピンを受けたすべての群で観察されたが、発症までの時間は遅く、血漿濃度のピーク時間が遅く、ピーク曝露量が低い群では効果はあまり顕著ではなかった。
【００５５】
ＨＰＭＣとＤＳＰＣ（ＩＮＰ１０５）を含有するオランザピン製剤であるＦ−ＯＬＺ＃２製剤の鼻孔間投与による薬剤動態及び薬力学的効果をフェーズ１臨床試験で健康はヒト被験体でさらに検証した。この研究では、オランザピン製剤を鼻孔間送達した場合、同用量のオランザピンをＩＭ投与した場合と比較して、血漿曝露量（ＡＵＣ）および最大Ｃmaxが同程度またはわずかに高くなった。さらに、本剤の鼻孔間送達後の中央値Ｔmaxは、オランザピンのＩＭ投与または経口投与の場合に測定された中央値Ｔmaxよりもかなり短く、鼻上皮を介したオランザピンの迅速かつ効果的な吸収が実証された。
【００５６】
薬力学的効果は、３つの標準化された行動テスト−ビジュアルアナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）；興奮と鎮静の評価尺度（Ａｇｉｔａｔｉｏｎ／Ｃａｌｍｎｅｓｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＡＣＥＳ）；および数字符号置換検査（Ｄｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）（ＤＳＳＴ）−を用いて測定された。これらの試験はすべて、オランザピンの鼻孔間投与は、オランザピンのＩＭまたは経口投与と同等またはそれ以上の鎮静効果を誘導することを示した。さらに、オランザピンの行動効果は、鼻孔間オランザピン（ＩＮＰ１０５）又はＩＭオランザピン（ジプレキサＩＭ）では、経口オランザピン（ジプレキサジディス）で処理された被験体群に比べてかなり早く観察された。これは、オランザピンの鼻孔間投与がＩＭまたは経口投与と比較して有意に短い中央値Ｔmaxを示した薬剤動態の結果と一致している。これらの結果は、オランザピンの鼻孔間送達が興奮の急性治療に有効な方法であることを示している。
【００５７】
５．４．興奮を処理する方法
したがって、第一の側面では、興奮の急性治療のための方法が提供される。この方法は、興奮を示す被験体にオランザピンを含有する乾燥医薬組成物の有効用量を鼻孔間的に投与することを含む。
【００５８】
５．４．１．乾燥粉末組成物
典型的な実施形態では、乾燥医薬組成物は粉末である。
【００５９】
典型的な実施形態では、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００のようなレーザー回折粒子径分布測定器によって測定される、粉末中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、１μｍ〜５００μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、１μｍ〜２５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜７５μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２５μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１５μｍ、または２μｍ〜１５μｍである。特定の実施形態では、組成物中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、２μｍ〜５μｍまたは７．５μｍ〜１５μｍである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、粉末は結晶質形態のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、粉末は非晶質形態のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、結晶質形態および非晶質形態の両方のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、部分的に結晶質および部分的に非晶質の形態のオランザピンを含む。特定の実施形態では、オランザピンは、噴霧乾燥によって得られる非晶質固体である。
【００６１】
様々な実施形態では、乾燥粉末組成物は、７０重量％以下のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、６０重量％以下のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０〜７０重量％のオランザピン、２０〜７０重量％のオランザピン、１０〜６０重量％のオランザピン、２０〜６０重量％のオランザピン、２５〜５５重量％のオランザピン、３０〜５０重量％のオランザピン、３０〜４０重量％のオランザピンまたは４０〜５０重量％のオランザピンを含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ビニルピロリジン−酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリビニルピロリジンＫ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）、ポリビニルピロリドンＫ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、およびラクトース一水和物からなる群から選択される安定化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、乾燥パワー組成物は、さらに、ｎ−トリデシル−β−Ｄ−マルトシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジオロイロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ２ナトリウム、ＰＥＧ４００モノステアレート、ポリソルベート８０、およびマクロゴール（１５）ヒドロキシステアレートからなる群から選択される浸透促進剤からなる群から選択される浸透促進剤を含む。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、ＨＰＭＣおよびＤＳＰＣの両方を含む。
【００６５】
様々な実施形態では、乾燥粉末組成物は、非イオン性界面活性剤をさらに含む。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、アルキルマルトシドである。特定の実施形態では、アルキルマルトシドは、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドである。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、乾燥粉末組成物中に０．１〜１０重量％、より典型的には１〜５重量％の割合で存在する。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は１重量％で存在する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤はＰｌｕｒｏｎｉｃ  ＰＦ６８である。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、乾燥粉末組成物中に２０〜４０重量％、より典型的には２５〜３５重量％で存在する。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、３１重量％で存在する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポールブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸一水和物、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアイネ四酢酸、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、プロピオン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、およびビタミンＥポリエチレングリコールサクシネートからなる群から選択される抗酸化剤をさらに含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、酸をさらに含む。特定の実施形態では、酸はクエン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、乾燥粉末組成物中に１０〜２０重量％、より典型的には１５〜２０重量％で存在する。特定の実施形態では、クエン酸は１８重量％で存在する。
【００６９】
様々な実施形態において、乾燥粉末組成物は、一価の無機カチオンの塩をさらに含む。典型的には、その塩はＮａＣｌである。いくつかの実施形態では組成物は、１〜５重量％ＮａＣｌ、または２〜４重量％ＮａＣｌを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、３重量％未満、２．５重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、０．９重量％未満、０．８重量％未満、０．７重量％未満、０．６重量％未満、または０．５重量％未満の水を含む。
【００７１】
現在好ましい実施形態では、乾燥粉末組成物は、５０重量％オランザピン、４２重量％ＨＰＭＣ、および８％ＤＳＰＣを含む。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、非晶質オランザピンを含む噴霧乾燥組成物である。いくつかの実施形態では、オランザピンは、ＨＰＭＣおよび／またはＤＳＰＣの存在下で噴霧乾燥される。他の実施形態では、ＨＰＭＣおよび／またはＤＳＰＣは、オランザピンの噴霧乾燥後に添加される。
【００７２】
５．４．２．装置
ここに記載の方法では、用量は、鼻腔に粉末を送達する鼻孔間送達装置によって投与される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、鼻孔間送達装置は、手動作動式の、定量用量の鼻孔間投与装置である。特定の実施形態では、装置は、手動作動式の、推進剤駆動型の定量用量鼻孔間投与装置である。特定の実施形態では、乾燥医薬組成物は、装置の作動に先立って、装置内に存在するカプセル内にカプセル化される。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、装置の作動に先立って、装置に取り外し可能に連結された用量容器内に貯蔵される。例えば、用量容器は、装置の一部に挿入されてもよく、または用量容器が装置と流体連通するように装置に連結されてもよい。
【００７４】
様々な実施形態において、鼻孔間送達装置は、ハウジング本体と、ハウジング本体内に収容された推進剤キャニスタと、薬剤化合物を含むか、または薬剤化合物を受け取るように設計された化合物チャンバと、推進剤キャニスタおよび化合物チャンバと流体連通するチャネルと、チャネルの末端端部に設けられた出口オリフィスとを含む。この構成では、キャニスタから放出された推進剤は、チャネルを通って移動し、化合物チャンバ内の薬剤化合物に接触し、薬剤化合物を出口オリフィスから排出して上部鼻腔内への送達のために推進する。
【００７５】
典型的な実施形態では、鼻孔間送達装置は、乾燥医薬組成物を上部鼻腔に送達することができる。
【００７６】
５．４．２．１．鼻孔間薬剤送達装置
様々な実施形態において、鼻孔間投与装置は、特許文献１（米国特許第９，５５０，０３６号明細書）にも記載されている、図７Ａ〜Ｅに記載されている非ヒト霊長類精密嗅覚送達（「ｎｈｐＰＯＤ」）装置であり、参照によりその全体がここに組み込まれる。一実施形態では、鼻孔間装置は、特許文献１（米国特許第９，５５０，０３６号明細書）にも記載されている図１、２、および９の実施形態のいずれかであり、これらの実施形態では、薬剤化合物は化合物チャンバに直接装填される。
【００７７】
例示的なｎｈｐＰＯＤ装置が、図６に示されている。
【００７８】
図６を参照すると、２５μｌのハイドロフルオロアルカンを分注する定量吸入器（ＭＤＩ）キャニスタ６０２がプラスチックアクチュエータ６０４に取り付けられている。アクチュエータは、５０μｍの孔サイズを有するポリテトラフルオロエチレンフリット１７０４とガス連通している。フリット６０６は、エアロゾル化された流れを作り出すためにＰＯＤの本体６１２内に配置された用量保持シリンダ６１０と連通している。作動時に、ＨＦＡ推進剤８０２は、フリット材料６０６を通過することによってガスに変換され、その後、用量６１０と混合され；用量および推進剤混合物は、２３ゲージのステンレス鋼管ノズル６１４から出ていて、これは使用中にノズル６１４によって損傷を受けることから鼻上皮を保護するために金属先端の外側に配置されたフッ素化エチレンプロピレンライナーで覆われている。一実施形態では、用量６１０は、保持シリンダなしで直接本体６１２内に装填される。
【００７９】
５．４．２．２．医療ユニット投与容器
様々な実施形態において、鼻孔間投与装置は、特許文献２（米国特許出願公開第２０１６／０１０１２４５号明細書）に記載されているような医療単位用量容器であり、その開示が参照によりその全体がここに組み込まれる。
【００８０】
５．４．２．３．入口インターフェースを備えた鼻孔間装置
様々な実施形態において、鼻孔間投与装置は、２０１８年１１月２１日に出願された米国出願第１６／１９８，３１２号明細書に記載されているような医療単位用量容器であり、その開示は、その全体が参照によりここに組み込まれ、完全性のために以下に繰り返される。
【００８１】
図５Ａおよび５Ｂに示すように、鼻孔間装置５００は、一貫した質量の化合物を鼻腔内に送達するように設計されている。例えば、限定されないが、化合物は、粉末形態の鼻孔間製剤であってもよい。装置５００は、狭く、標的化された送達プルーム（ｐｌｕｍｅ）を利用して、鼻腔の特定の領域を標的とする。具体的には、装置５００は、鼻腔の上部１／３に化合物を提供する。一実施形態では、装置５００は、ヒトの上部鼻腔内に化合物を投与するために使用される。上部鼻腔は、嗅覚領域と、中および上鼻甲介領域とを含む。別の実施形態では、装置５００は、非ヒト霊長類の上部鼻腔内に化合物を投与するために使用される。装置５００はまた、臨床者による装置５００への化合物の装填およびその使用を簡素化するように設計されている。装置５００は、化合物の複数の用量を投与するために再使用することができる。
【００８２】
図５Ｂは、連結された先端部を備えた、化合物を鼻孔間的に送達するための装置５００の部分的な横断面図、および別途、連結されていない場合の先端部の斜視図を示す。図５Ｂの実施形態では、装置５００は、アクチュエータ本体５０２、推進剤キャニスタ５０４、および先端部５０６を含む。先端部５０６は、外壁５０８および内壁５１０、出口チャネル５１２、入口インターフェース５１４、１つ以上の溝５２８（図５Ｃに示す）、出口オリフィス５１６、およびノズル５１８を含む。図５Ｂは、入口インターフェース５１４に連結された化合物容器５２０を図示している。化合物容器５２０に含まれる化合物は、液体または粉末であってもよい。図５Ｂの実施形態では、化合物は粉末である。
【００８３】
図５Ｂに示すように、装置５００は、アクチュエータ本体５０２内に配置された推進剤キャニスタ５０４を含む。推進剤キャニスタ５０４は、推進剤を含む。一実施形態では、推進剤は加圧されていてもよい。推進剤は、流体、例えば、液体または気体である。一実施形態では、推進剤は液体である。別の側面では、推進剤は気体である。推進剤は、薬剤学的に適した推進剤を含む。製薬学的に適した推進剤のいくつかの例は、ＨＦＡ、ＨＦＡ２２７、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ−ＦＰ、ＨＦＡ−ＢＰおよび同様のＨＦＡを含むがこれらに限定されないハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含む。１つの側面では、推進剤は液体ＨＦＡである。別の側面では、推進剤は気体ＨＦＡである。好適な推進剤の追加の例は、窒素またはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を含む。さらに、推進剤は、加圧空気（例えば、周囲空気）であってもよい。キャニスタ５０４は、作動時に推進剤を計量するための加圧キャニスタおよび計量バルブ５２２（ステムを含む）を含む計量用量吸入器（ＭＤＩ）装置であってもよい。一実施形態では、ポンプ装着具（図示せず）は、計量バルブ５２２をキャニスタ５０４に固定し、装置５００の使用中に両方の構成要素を所定の位置に保持する。ポンプ装着具の一連の実施形態は、アクチュエータ本体５０２内にポンプ装着具を保持し、垂直変位を提供し、キャニスタ５０４の設置中に回転を防止する固定インターフェースからなる。
【００８４】
推進剤キャニスタ５０４は、特定数の用量のために推進剤を分配する容量を有してもよい。一実施形態では、装置５００は、キャニスタ５０４なしで出荷されてもよく、キャニスタ５０４は、ユーザによってアクチュエータ本体５０２内に装填されてもよい。いくつかの実施形態では、推進剤キャニスタは、装置５００が再使用されてもよいように、新しい推進剤キャニスタと交換されてもよい。一側面において、ＭＤＩ装置が作動すると、離散量の加圧ＨＦＡ流体が放出される。ＭＤＩは、端点を含む約３０から約３００の間で作動するＨＦＡ推進剤を含んでいてもよい。作動時に放出される液体推進剤の量は、液体推進剤の、端点を含む約２０マイクロリットル（μｌ）から約２００μｌの間であってもよい。
【００８５】
アクチュエータ本体５０２は、推進剤キャニスタ５０４と流体連通する推進剤チャネル５２４を含む。推進剤チャネル５２４は入口インターフェース５１４と流体連通しており、これは化合物容器５２０に連結するように構成され、推進剤キャニスタ５０４から放出された推進剤が入口インターフェース５１４上の１つ以上の溝５２８を介して化合物容器５２０内に導入され得るようになっている。図５Ｂの実施形態では、推進剤チャネル５２４は、先端部５０６を受けるための末端端部のポート５２６を含む。この構成では、先端部５０６は、先端部５０６をポート５２６内に挿入することにより、アクチュエータ本体５０２に連結および分離されてもよい。他の実施形態では、ポート５２６は、先端部５０６内に挿入されてもよい。いくつかの実施形態では、ポート５２６および／または先端部５０６は、推進剤チャネル５２４と先端部５０６との間に気密シールを形成するシールインターフェースを含み、キャニスタ５０４から放出された推進剤が推進剤チャネル５２４から脱出せず、入口インターフェース５１４に向けられるようになっていてもよい。
【００８６】
先端部５０６は、アクチュエータ本体５０２に連結および分離されてもよく、これにより、ユーザは、入口インターフェース５１４との間で化合物容器５２０を装填および取り出しすることとを可能にする。先端部５０６は、外壁５０８と内壁５１０とを含み、内壁は、先端部５０６の基端端部と末端端部との間に延びる出口チャネル５１２を形成する。入口インターフェース５１４は、外壁５０８の末端端部に位置決めされており、入口インターフェース５１４は、化合物容器５２０を連結する。図５Ｂの実施形態では、入口インターフェース５１４は、化合物容器５２０内に挿入され得るカラーである。他の実施形態では、入口インターフェース５１４は、化合物容器５２０と接続面形成（ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ）するリング、バンド、ポート、またはストラップであってもよい。入口インターフェース５１４は、キャニスタ５０４から放出された推進剤を、入口インターフェース５１４に連結された化合物容器５２０内に向けるための１つ以上の溝５２８（図５Ｃに示す）を含む。放出された推進剤は、次いで、化合物容器５２０内の化合物と接触し、化合物を撹拌および巻き込み、化合物を、出口チャネル５１２を通して、出口チャネル５１２の末端端部に配置された出口オリフィス５１６の外に推進する。図５Ｂの実施形態では、先端部５０６は、放出された推進剤および化合物を狭いプルームで出口オリフィスの外に向けるために、出口チャネル５１２の末端端部にあるノズルを含む。
【００８７】
図５Ｃは、１つ以上の実施形態による、先端部５０６および化合物容器の斜視図である。図５Ｃの実施形態では、化合物容器５２０はカプセルである。カプセルは、一緒に嵌め合わされた２つの部分から構成されてもよい。分離されると、カプセルの一部（例えば、図５Ｅ〜５Ｇに示されるような半カプセル）が先端部５０６に連結されてもよい。使用時には、化合物容器５２０は、カプセル内に化合物を含んでもよい。一例では、化合物は粉末である。図５Ｅに示すように、半カプセルは、化合物容器５２０の出口開口部５３２を含む。出口開口部５３２は、図５Ｆ〜５Ｇに示すように、入口インターフェース５１４に連結されてもよい。図５Ｆ〜５Ｇの実施形態では、入口インターフェース５１４は、出口開口部５３２内に挿入され、化合物容器５２０は、干渉嵌合部を介して入口インターフェース５１４に固定されてもよい。別の実施形態では、出口開口部５３２は、入口インターフェース５１４内に挿入されてもよい。図５Ｇ〜５Ｈに示すように、先端部５０６は、外壁５０８と内壁５１０とを有し、出口チャネル５１２は、内壁５１０を通る穴またはルーメンによって形成される。出口開口部５３２は、入口インターフェース５１４の周りで嵌め合わされていて、化合物容器５２０と出口チャネル５１２とが流体連通すようになっている。
【００８８】
図５Ｆ、５Ｇ、および５Ｊに示すように、入口インターフェース５１４は、化合物容器５２０と係合する、例えば、リング、バンド、ポート、カラー、またはストラップであってよい。図５Ｃ、５Ｅ、５Ｆ、５Ｋ、５Ｌ、５Ｍ、５Ｎ、５Ｏ、および５Ｐに示すように、１つ以上の溝５２８は、入口インターフェース５１４上に配置され、推進剤キャニスタ５０４から放出された推進剤が化合物容器５２０内を移動するための流路を形成する。溝５２８の例は、チャネル、スロット、放射状ポート、または通路を含むが、これらに限定されない。溝５２８は、入口インターフェース５１４を介した通路を提供し、これにより推進剤が化合物容器５２０内に流入する。一例では、複数の溝５２８が存在する。溝５２８は、入口インターフェース５１４の周りで等間隔であってもよい。溝５２８は、互いに等しい大きさであってもよいし、異なる大きさであってもよい。溝５２８は、入口インターフェース５１４の長さに沿って延びており、化合物容器５２０が入口インターフェース５１４に連結されたときに、各溝５２８の第１部分が推進剤チャネル５２４内に露出し、各溝５２８の第２部分が化合物容器５２０内に配置されるようになっている。図５Ｃに示すように、入口インターフェース５１４は、入口インターフェース５１４に連結されたときに化合物容器５２０に当接するように設計された棚５３０を含み、溝５２８は棚５３０を越えて延びていて、溝５２８が化合物容器５２０によって完全に覆われていないようになっている。
【００８９】
使用時には、図５Ｄの矢印の方向によって示されるように、キャニスタ５０４から放出された推進剤は、推進剤チャネル５２４を通って、溝５２８を介して化合物容器５２０内に流れる。出口チャネル５１２は、化合物容器５２０の出口開口部５３２と整列している。推進剤は、入口インターフェース５１４の溝５２８を通って化合物容器５２０内に流れ、粉末を撹拌し、粉末および推進剤は、出口チャネル５１２と合同で出口開口部５３２を通って化合物容器５２０から出る。推進剤および粉末混合物は、出口チャネル５１２を通ってノズル５１８を通って運ばれ、出口オリフィス５１６で装置５００を出る。一例では、先端部５０６は、１つ以上の出口オリフィスを有していてもよい。出口オリフィス５１６を出るプルームは、狭い噴霧プルームを有する。
【００９０】
装置５００の使用の一例において、使用時に、ユーザは、予備充填されたカプセルをその２つの半分に分離する。一例では、カプセルは、粉末化合物で予備充填されている。半カプセルは、入口インターフェース５１４を介して先端部５０６に連結される。図５Ｐおよび５Ｑに示すように、先端部５０６は、次いで、アクチュエータ本体５０２に連結される。例えば冷媒または圧縮ガス源のいずれかからの推進剤ガスは、推進剤チャネル５２４を通って、充填された粉末カプセルに向けられる。先端部５０６の入口インターフェース５１４の周りの溝５２８は、推進剤ガスの高速ジェットを導入し、乾燥粉末を推進剤ガス内の懸濁液に撹拌する（データは示されていないが、高速クローズアップビデオで確認されている）。化合物容器５２０の半球状の底部に接線方向にガスを導入する溝５２８は、粉末の攪拌および巻き込みを促進するジェットを生成する。一旦、粉末が懸濁されると、それは出口開口部５３２を通って出口チャネル５１２に入り、装置５００の出口オリフィス５１６から排出される。
【００９１】
一般に、制限オリフィスを通して粉末製剤を加速する場合、いずれの制限接合部も粉末の目詰まりを引き起こす。この装置５００によって投与された粉末は、排出前に推進剤ガス内で懸濁されているので、装置の目詰まりを生じることなくさらにスロットル化させて方向づけることができる。結果として、装置５００が法外に長くなることなく、かなり大きな質量の粉末をかなり小さな出口オリフィスを通して送達することができる。推進剤の作動から化合物の送達の終了までの時間は、１秒未満である。
【００９２】
先端部５０６の基端端部の溝５２８は、化合物容器５２０内へのガスの流れを促進する。一例では、ＨＦＡガスは、化合物容器５２０内に存在する粉末用量の表面に向けられ（例えば、直交方向または直交に近い方向に）、これにより、粉末の急速な撹拌および巻き込みが生じる。化合物容器５２０の半球状の形状は、図５Ｄに示すように、先端部５０６の出口チャネル５１２へのガスの再方向転換を促進する。図５Ｂおよび５Ｄの矢印は、装置５００が作動した後の推進剤の流れの方向を示す。
【００９３】
アクチュエータ本体５０２は、推進剤キャニスタ５０４および先端部５０６に取り付けられてシールされ、推進剤ガスのための加圧された流路を形成する。特定の側面において、アクチュエータ本体５０２は、再使用可能な構成要素である。特定の側面では、キャニスタ５０４は再使用可能な構成要素である。
【００９４】
一例では、化合物容器５２０は、標準サイズ３の薬剤カプセルであるが、当業者であれば、他のサイズの薬剤カプセルを使用する方法を知っているであろうし、同じく適合するように装置５００を修正することができる。さらに別の例では、化合物容器５２０は、カプセルではなく、化合物を含有することが可能な別の容器、例えばアンプルであってもよいが、これに限定されない。一例では、アンプルはプラスチック製であってもよく、一例ではブローフィルシール（ｂｌｏｗ  ｆｉｌｌ  ｓｅａｌｅｄ）アンプルであってもよい。装置５００を装填するために、ユーザまたは臨床者は、予備充填製剤含有カプセルを分離し、キャップを廃棄し、先端部５０６の上にカプセルを取り付ける。空の化合物容器５２０は、化合物容器５０２を先端部５０６上に取り付ける前に、使用時に臨床者によって充填されることも可能である。特定の例では、カプセルは使い捨て構成要素である。
【００９５】
先端部５０６は、装填中に化合物容器５０２を受け取り、次いで使用前にアクチュエータ本体５０２に連結される。推進剤キャニスタ５０４が作動すると、膨張した推進剤ガスが、先端部５０６の入口インターフェース５１４の周りの溝５２８を介して化合物容器５２０内に導入される。結果として生じる推進剤ガスの噴流は、化合物容器５２０内の粉末製剤を撹拌して巻き込み、それにより、先端部５０６の出口チャネル５１２および出口オリフィス５１６を通って排出される。一例では、先端部５０６は使い捨て構成要素である。図５Ｋは、インチ単位での先端部５０６の例示的な測定値を示す。図５Ｎの実施形態においては、入口インターフェース５１４は、先端部５０６上への化合物容器５２０の配置を助けるために、底部縁部２２２に沿った半径を含んでもよい。曲率半径は、ほぼ０．００５インチ（０．１２７ｍｍ）から０．０２５インチ（０．６３５ｍｍ）の、これらを含む間の範囲であってもよい。
【００９６】
図５Ｔおよび５Ｕは、先端部５３４の第２の実施形態の斜視図を示す。先端部５０６と同様に、先端部５３４は、アクチュエータ本体５０２に連結および分離されていてもよく、これにより、装置５００を使用するユーザの上部鼻腔への送達のために、ユーザが先端部５３４に対して化合物容器５３６を装填および取り出すことが可能になる。図５Ｔおよび５Ｕに示すように、化合物容器５３６はカプセルである。化合物容器５３６は、一例では、粉末を含んでもよい。図５Ｔおよび５Ｕの実施形態では、先端部５３４は、化合物容器５３６を連結するための入口インターフェース５３８を含み、入口インターフェース５３８は、穿刺部材５４０を有する。穿刺部材５４０は、化合物容器５３６を穿刺して化合物容器５３６に開口部を形成するように設計されている。穿刺部材５４０は、化合物容器５３６を穿刺するため、鋭利な点、鋭角、刃状のエッジ、または他の好適な幾何学的形状から構成されてもよい。一実施形態では、入口インターフェース５３８は、１つ以上の穿刺部材５４０を含み、各穿刺部材５４０は、化合物容器５３６を穿刺するように設計されている。穿刺部材５４０は、パターンで、対称的に、またはランダムに、入口インターフェース５３８の周りに配置されてもよい。一例では、使用時に、ユーザは、先端部５３４をアクチュエータ本体５０２から取り外して、化合物容器５３６を推進剤チャネル５２４のポート内に装填し、次いで先端部５３４をポート５２６内に挿入してもよい。先端部５３４がアクチュエータ本体５０２に連結されると、穿刺部材５４０がカプセルを穿刺する。この構成では、穿刺されたカプセルは、図５Ｕに示すように、穿刺部材５４０の周囲に嵌め合いする。代替の実施形態では、穿刺部材５４２は、それぞれが化合物容器５３６を穿刺する複数の穿刺点５４４を備えてもよい。複数の穿刺点５４４は、穿刺部材５４２または各々の周りで間隔をあけていてもよい。
【００９７】
図５Ｖおよび５Ｗは、１つ以上の実施形態による、先端部５３４と共に使用され得る穿刺部材５４２の斜視図を示す。図５Ｖに示すように、穿刺部材５４２は、穿刺された化合物容器５３６と連結するカラー、リング、バンド、ポート、またはストラップであってもよい。穿刺部材５４２は、溝５２８と同様に、推進剤チャネル５２４と化合物容器５３６との間の流路を形成する１つ以上の穿刺溝５４６を含む。推進剤キャニスタ５０４からの推進剤は、穿刺部材５４２の１つ以上の穿刺溝５４６を介して入り、穿刺溝５４６に沿って、穿刺された化合物容器５３６内に流れる。図５Ｖおよび５Ｗに示すように、穿刺部材５４２は、複数の穿刺開口部５４８を含む。図５Ｖ、５Ｗ、５Ｘの実施形態では、穿刺開口部５４８は、出口チャネル５１２と流体連通している。推進剤キャニスタ５０４からの推進剤は、穿刺溝５４６に流入し、穿刺された化合物容器５３６内の粉末と混合し、穿刺開口部５４４に流入して出口チャネル５１２に流れる。図５Ｘの矢印は、推進剤の流路を示している。出口チャネル５１２は、ノズル５１８および出口オリフィス５１６への推進剤および粉末の経路を提供する。推進剤と粉末の混合物は、出口オリフィス５１６を介して装置５００を出る。装置５００を出るプルームは、狭い噴霧プルームである。この実施形態では、穿刺部材５４２は、単体として成形されていてもよいし、２つ以上の部分からなってもよい。一例では、穿刺部材５４２は、入口インターフェース５３８（カプセルが取り付けられる）と関連して作用する別個の成形片であってもよい。いくつかの実施形態では、入口インターフェースは、１つ以上の穿刺部材５４２を含んでもよい。
【００９８】
図５Ｖおよび５Ｗに示すように、先端部５３４上に配置する前に手動でカプセルを分離することの代替として、先端部５３４は、一体化された穿刺部材５４２および穿刺溝５４６を含んでもよい。化合物容器５３６の繰り返し可能な穿刺を作成するために、穿刺部材５４２は、一点である穿刺点５４４に達する。一例では、穿刺点５４４は、穿刺点５４４について半径方向に間隔をおいている穿刺開口部５４６を含む。穿刺開口部５４６は、粉末を化合物容器５３６から退避させるための出口チャネル５１２と流体連通している。
【００９９】
図５Ｘに示すように、推進剤流路をインライン穿刺運動で作成することを可能にすることにより、先端部５３４上への化合物容器５３６の装填は、化合物容器５３６が手動操作および分離を必要としないため、ユーザにとって簡素化される。一例では、穿刺部材５４２は、先端部５３４と一体的に形成されている。一例では、充填された化合物容器５３６は、装置５００の製造中に、アクチュエータ本体５０２または先端部５３４のいずれかに充填されて取り付けられてもよい。使用時に、ユーザは、穿刺部材５４２を予め充填された化合物容器５３６内に駆動するために直線運動を適用し、推進剤の作動に先立つ用量のための完全なガス流路を形成してもよい。
【０１００】
発明を実施するための形態
以下の例により本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１０１】
粉末カプセル
一実施形態において、装置が構成され試験された。作動後の化合物容器内の残留粉末について試験を実施した。装置は、入口インターフェース上の溝が２以上６未満である場合、作動後の残留物によって決定されたとおり、粉体送達の同等の性能を有する。この例では、溝は、６３ｍｇのＨＦＡ推進剤とノズルの．０４０”（１．０１６ミリメートル）出口オリフィスとを組み合わせている。４つの溝（９０度ごとに）は、均一なガス送達を提供することがわかった。
【０１０２】
用量質量
用量質量再現性試験を実施した。用量送達の標準偏差は、装置が一貫した用量を送達することができることを示している。装置内に残された用量の平均残留率は５％未満であり、装置内でほとんど用量が失われていないことを示している。
【０１０３】
【表１】
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【０１０４】
５．４．２．４．複数のフリットを備えた鼻孔間装置
図７Ａは、非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置７００の別の例を示し、図７Ｂは、図７Ａの鼻腔送達装置７００のアクチュエータ本体７１０の側面図および横断面図を示す。装置７００は、液体、粉末、またはそれらのいくつかの組み合わせである化合物を送達してもよい。装置７００は、推進剤キャニスタ７０５、アクチュエータ本体７１０、延長管７１５、および先端部７２０を含む。装置１と同様に、推進剤キャニスタ７０５は、アクチュエータ本体７１０と流体連通しており、推進剤キャニスタ７０５から放出された推進剤が、アクチュエータ本体７１０を通り、延長管７１５を通り、先端部７２０を通り、先端部７２０の出口開口部７２５を出るようになっている。化合物は、先端部７２０に装填されてもよく、推進剤が先端部７２０を通過する際に、推進剤が化合物に接触し、化合物を出口開口部７２５まで推進させ、推進剤と化合物がプルームとして出るようになっている。
【０１０５】
図７Ｃは、図７Ａの鼻孔間装置７００の延長管７１５の側面図を示す。延長管７１５は、アクチュエータ本体７１０と先端部７２０との間に流体連通を形成する内部チャネルを備える管である。図７Ａ〜７Ｄの実施形態では、それぞれ接続インターフェース７４０ａ、７４０ｂ（総称して「７４０」と呼ぶ）を介して、延長管７１５の第１端部７３０がアクチュエータ本体７１０に連結し、延長管７１５の第２端部７３５が先端部７２０に連結する。接続インターフェース７４０は、ルアーロックの各側に雄または雌の端部を有するルアーロックを備える。図７Ａ〜７Ｄの実施形態では、各接続インターフェース７４０は、２つの雄側端部を有するルアーロックを備える。したがって、接続インターフェース７４０ａの雄の端部は、それぞれ、アクチュエータ本体７１０および第１端部７３０に挿入され、接続インターフェース７４０ｂの雄の端部は、それぞれ、先端部７２０および第２端部７３５に挿入される。図７Ｃに図示されているように、第２端部７３５は、ルアーロックの内部チャネル内に配置された複数のフリット７４５を含んでもよい。フリット７４５は、推進剤がフリット７４５を通過する際に液体推進剤を気体に変換するように構成されてもよい。代替的に、図７Ｂの延長管７１５は、液体推進剤を気体に変換するように構成されてもよい。フリット７４５は、多孔質材料で構成されてもよい。フリット７４５の数は、異なる実施形態において変更してもよい。フリットの数が増加するにつれて、プルームの強度は、例えば、その衝撃力、速度、プルーム幅、他の類似の測定基準、またはそれらのいくつかの組み合わせにおいて、低下させてもよい。同様に、延長管７１５の長さは、推進剤が通過する距離が長くなるか短くなるように調整されてもよい。プルームの強度を較正することは、装置７００が化合物を鼻腔に正確に送達することを可能にするかもしれない。図７Ｄは、図７Ｃの延長管７１５の第２端部７３５における接続インターフェース７４０ｂの拡大図であり−第１の例示的な実施形態７５０は、単一のフリット７４５を含み、第２の例示的な実施形態７５５は、連続して積層された３つのフリット７４５を含む。フリット７４５の数は、化合物の種類に基づいて選択されてもよい。例えば、単一のフリット７４５は粉末化合物に使用されてもよく、一方、３つのフリット７４５は液体化合物に使用されてもよく、またはその逆であってもよい。
【０１０６】
図７Ｅは、図７Ａの鼻孔間装置の先端部７２０の側面図および横断面図を示す。先端部７２０は、鼻の開口部に挿入されるように設計されている。先端部７２０は、鼻腔に化合物を送達するための内部チャネル７６０および出口開口部７２５を備える。図７Ｅの実施形態では、先端部７２０は、内部チャネル７６０内に着座したフリット７４５を含む。フリット７４５は、推進剤がフリット７４５を通過する際に液体推進剤を気体に変換するように構成されていてもよい。フリット７４５は、多孔質材料で構成されてもよい。図７Ｅの実施形態では、先端部７２０は、さらに、出口開口部７２５の近くの先端部７２０の末端端部にあるノズル７６５を備える。ノズル７６５は、ユーザの上部嗅覚領域などの鼻腔内への化合物の沈着を促進してもよい。いくつかの実施形態では、ノズル７６５は、単一のオリフィスを含んでもよく、代替の実施形態では、ノズル７６５は、複数のオリフィス（例えば、２〜１１個のオリフィス）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、先端部７２０はノズルを含まないことがある。異なる実施形態の先端部は、ユーザの鼻腔に送達される異なるタイプの化合物に基づいて使用されてもよい。例えば、粉末化合物を送達するための先端部はノズルを含んでいなくてもよく、液体化合物を送達するための先端部はノズルを含んでいてもよく、またはその逆であってもよい。さらに、ノズル内の開口部の数は、同様に、化合物の種類に基づいて変化してもよい。化合物は、化合物が内部チャネル７６０内に含有されるように、先端部７２０に装填されてもよい。図７Ｅの実施形態では、化合物は、フリット７４５が内部チャネル７６０内に着座する前に、先端部７２０の基端端部の開口部７７０を介して先端部７２０に装填される。その後、フリット７４５は、先端部７２０の内部に化合物を含有するように挿入される。代替の実施形態では、例えば、先端部７２０がノズル７６５を含まない実施形態では、化合物は、出口開口部７２５を介して先端部内に装填されてもよい。図７Ｅの構成では、推進剤は、推進剤キャニスタ７０５から、アクチュエータ本体７１０および延長管７１５を通って、先端部７２０を通ってフリット７４５に接触し、内部チャネル７６０内で化合物に接触し、出口開口部７２５を通って化合物を推進し、推進剤および化合物は、ユーザの鼻腔内に送達されるプルームとして出口を出る。
【０１０７】
５．４．３．有効用量
ここに記載の方法において、有効用量は、興奮を低減するのに有効な量のオランザピンを構成する乾燥粉末組成物の用量である。いくつかの実施形態では、有効用量は、興奮を６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、または１０分未満に低減するのに有効な量のオランザピンを構成する用量である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、乾燥医薬組成物の有効用量は、１〜３０ｍｇ、２〜２０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、ｍｇ、１９，１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇのオランザピンを含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、有効用量は、単一の分割されていない用量として投与される。いくつかの実施形態では、有効用量は、等しく分割された複数の部分用量として投与される。
【０１１０】
５．４．４．患者
ここに記載の方法において、オランザピンの鼻孔間投与は、興奮した患者を急性に治療するために使用される。いくつかの実施形態では、患者は、興奮している救急患者である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、患者は統合失調症、双極性障害、認知症、または自閉症を有する。いくつかの実施形態では、患者は双極性１型障害を有する。いくつかの実施形態では、患者は、統合失調症、双極性障害または自閉症とは関係のない急性の興奮を有する。特定の実施形態では、患者は難治性パニック障害、外傷後ストレス障害、認知症に関連した興奮、薬物誘発性精神病状態に関連した興奮、酩酊状態、または知的障害に関連した興奮／攻撃性を有する。
【０１１２】
５．４．５．ＰＫ
ここに記載の方法の様々な実施形態において、鼻孔間投与は、（ａ）少なくとも２０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供し、（ｂ）１．５時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、鼻孔間投与は、少なくとも２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも８０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）を提供する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、鼻孔間投与は、１．０時間未満、０．７５時間未満、０．５０時間未満、または０．２５時間未満のオランザピンのＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）を提供する。
【０１１５】
現在好ましい実施形態では、鼻孔間投与は、３０分未満、より好ましくは２０分未満のＣmaxまでの平均時間（Ｔmax）で、少なくとも４０ｎｇ／ｍＬの平均ピーク血漿オランザピン濃度を提供する。
【０１１６】
５．５．乾燥医薬組成物
別の局面において、鼻孔間投与に適した乾燥医薬組成物が提供される。この組成物は、オランザピンおよび少なくとも１つの賦形剤を含む。
【０１１７】
典型的な実施形態では、乾燥医薬組成物は粉末である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、組成物は結晶質形態のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は非晶質形態のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、部分的に結晶質および部分的に非晶質の形態のオランザピンを含む。特定の実施形態では、オランザピンは、噴霧乾燥によって得られる非晶質固体である。いくつかの実施形態では、組成物は、結晶質形態および非晶質形態のオランザピンを含む。
【０１１９】
典型的な実施形態では、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００のようなレーザー回折粒子径分布測定器によって測定される、粉末中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、１μｍ−５００μｍである。いくつかの実施形態では、粉末中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、１μｍ−２５０μｍ、１μｍ−１００μｍ、１μｍ−７５μｍ、１μｍ−５０μｍ、１μｍ−２５μｍ、１μｍ−２０μｍ、１μｍ−１５μｍ、または２μｍ−１５μｍである。特定の実施形態では、組成物中のオランザピン粒子径分布（Ｄ５０）の中位径は、２μｍ−５μｍ、または７．５μｍ−１５μｍである。
【０１２０】
様々な実施形態において、乾燥医薬組成物は、７０重量％以下のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は６０重量％以下のオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０〜７０重量％オランザピン、２０〜７０重量％オランザピン、１０〜６０重量％オランザピン、２０〜６０重量％オランザピン、２５〜５５重量％オランザピン、３０〜５０重量％オランザピン、３０〜４０重量％オランザピンまたは４０〜５０重量％オランザピンを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ビニルピロリノン−酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリビニルピロリノンＫ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）、ポリビニルピロリジンＫ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、およびラクトース一水和物からなる群から選択される安定化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに、ｎ−トリデシル−Ｂ−Ｄ−マルトシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、プロピレングリコール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＰＥＧ４００モノステアレート、ポリソルベート８０、およびマクロゴール（１５）ヒドロキシステアレートからなる群から選択される浸透促進剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はＨＰＭＣとＤＳＰＣの両方を含む。
【０１２４】
様々な実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに非イオン性界面活性剤を含む。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドである。特定の実施形態では、アルキルマルトシドは、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシドである。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、乾燥粉末組成物中に０．１〜１０重量％、より典型的には１〜５重量％の割合で存在する。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は１重量％で存在する。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ＰＦ６８である。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、乾燥粉末組成物中に２０〜４０重量％、より典型的には２５〜３５重量％で存在する。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、３１重量％で存在する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポールブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸一水和物、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアネンテトラ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、プロピオン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、およびビタミンＥポリエチレングリコールサクシネートからなる群から選択される抗酸化剤をさらに含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに酸を含む。特定の実施形態では、酸はクエン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、乾燥粉末組成物中に１０〜２０重量％、より典型的には１５〜２０重量％で存在する。特定の実施形態では、クエン酸は、１８重量％で存在する。
【０１２７】
様々な実施形態において、乾燥医薬組成物は、一価の無機カチオンの塩をさらに含む。典型的には、その塩はＮａＣｌである。いくつかの実施形態では、組成物は、１〜５重量％のＮａＣｌ、または２〜４重量％のＮａＣｌを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物はさらに、３重量％未満、２．５重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、０．９重量％未満、０．８重量％未満、０．７重量％未満、０．６重量％未満、または０．５重量％未満の水を含む。
【０１２９】
現在好ましい実施形態では、乾燥医薬組成物は、５０重量％オランザピン、４２重量％ＨＰＭＣ、および８％ＤＳＰＣを含む。いくつかの実施形態では、乾燥医薬組成物は、非晶質オランザピンを含む噴霧乾燥組成物である。いくつかの実施形態では、オランザピンは、ＨＰＭＣおよび／またはＤＳＰＣの存在下で噴霧乾燥される。他の実施形態では、ＨＰＭＣおよび／またはＤＳＰＣは、オランザピンの噴霧乾燥後に添加される。
【０１３０】
５．６．単位剤形
別の局面では、単位剤形が提供される。単位剤形は、前記第５．５項に記載の乾燥医薬組成物を含む。
【０１３１】
典型的な実施形態では、単位剤形は、１〜３０ｍｇのオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は２〜２０ｍｇのオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、５〜１５ｍｇのオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、５ｍｇのオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、１０ｍｇのオランザピンを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、１５ｍｇのオランザピンを含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、乾燥医薬組成物をカプセル化するカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルはハードカプセルである。いくつかの実施形態では、ハードカプセルはＨＰＭＣハードカプセルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、乾燥医薬組成物を収納する用量容器であり、用量容器は、鼻孔間送達装置に取り外し可能に連結するように構成されている。特定の実施形態では、用量容器は、鼻孔間送達装置に取り外し可能に連結するように構成された先端部である。
【０１３４】
５．７．実験例
以下の実験例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの例は、例示のみを目的として提供され、限定することを意図していない。
【０１３５】
５．７．１．例１：非ヒト霊長類のＰＫ研究
シノモルグス猿での単回用量薬剤動態（ＰＫ）試験が実施され、非ヒト霊長類精密嗅覚送達（「ｎｈｐＰＯＤ」）装置を使用して鼻孔間経路で送達された複数の粉末オランザピン製剤の投与後のＰＫを試験した。試験した製剤には、オランザピンの非修飾結晶質粉末（「ＡＰＩ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）および１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（「ＤＳＰＣ」）を含む製剤、およびＨＰＭＣとＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８とを含む製剤が含まれていた。ｎｈｐＰＯＤ装置によって鼻孔間送達されたプラセボ対照もまた、マイクロクリスタリンセルロース（「ＭＣＣ」）であった。
５．７．１．１．研究デザイン
【０１３６】
非ヒト霊長類ＰＫ研究の研究デザインを以下に概説する。
【０１３７】
【表２】
2021509677.tif 000004
【０１３８】
AＭＣＣ（Ｈｅｔｗｅｅｎ）１０２微結晶質セルロース
B粉末のｎｈｐＰＯＤ装置を用いた鼻孔間（ＩＮ）投与。
C投与前（０）、０．０５、０．１１７、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、４、６、１０、１８、２４、３６時間用量後に採取した血液サンプル。
D２ｍｇのオランザピンＡＰＩを２ｍｇの賦形剤混合物で右鼻腔に４ｍｇの総粉末を投与した。
【０１３９】
用量の選択
非ヒト霊長類（「ＮＨＰ」）におけるＩＭ用量は、１０ｍｇのヒト換算用量（ＦＤＡの非比例的スケーリングガイダンス）を使用してｍｇ／ｋｇで計算された。猿の鼻孔間用量は、鼻表面積計算を用いて、ヒトへのオランザピン用量１０〜１５ｍｇとの比較に基づいて選択した。
【０１４０】
サンプルの採取
血液サンプルを採取し、遠心分離して血漿を分離し、オランザピン及びｎ−デスメチルオランザピンのレベルを測定するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析するまで凍結した。
【０１４１】
サンプル調製およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
使用した対照マトリックスは、０．２５パーセントアスコルビン酸で強化された血漿を含んでいた。さらに、ＢＡＭ．０５０１の手順では、すべての未知のサンプルが受領および測定前に強化されていることを前提としている。ＡＩＴ  生物科学生物分析方法（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ）ＢＡＭ．０５０１．０１は、Ｋ２ＥＤＴＡ猿血漿中のオランザピンおよびＮ−デスメチルオランザピンの定量に使用された。この方法は、オランザピンＤ８およびＮ−デスメチルオランザピンＤ８をそれぞれの内部標準として使用し、オランザピンおよびＮ−デスメチルオランザピンの０．０５００〜５０．０ｎｇ／ｍＬの範囲をカバーするために開発された。校正標準器の２セットを各分析ランに含めて、１セットを最初に配置し、１セットを最後に配置した。
【０１４２】
サンプルは、アリコートの時点まで低温に維持した。１００μＬのサンプル体積をＷａｔｅｒｓ，  Ｏｓｔｒｏ  ９６−ウエル固体支持プレートに直接アリコートした。次に、１００：１、アセトニトリル：ギ酸で調製した３００μＬの内部標準溶液（各ＩＳＴＤについて１ｎｇ／ｍＬ）をプレートに添加した。ウエルをよく混合してタンパク質の沈殿を誘導した。次いで、サンプルを、回収された溶出液を備えたベッドを介して清浄な９６ウエルプレート内に通した。次いで、サンプルを２５℃の窒素下で乾燥まで蒸発させ、１００μＬの８７．５：１０：２．５、水：アセトニトリル：酢酸アンモニウム（２００ｍＭ、ｐＨ４．０）で再構成した。
【０１４３】
試料を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＴＳＱ  ｑｕａｎｔｉｖａ  ＥＳＩイオン化を有するトリプル四重極質量分析器とインターフェースされたＤｉｏｎｅｘ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００液体クロマトグラフ上で分析した。  
各抽出サンプルを、４０℃で平衡化したＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ；１．７μｍ）上に注入（１０μＬ）した。  
移動フェーズＡは、９７．５：２．５  水：酢酸アンモニウム（２００ｍＭ、ｐＨ４．０）であった。  
移動フェーズＢは、９７．５：２．５  アセトニトリル：酢酸アンモニウム（２００ｍＭ、ｐＨ４．０であった。  
ＬＣ勾配を以下に示す。
【０１４４】
【表３】
2021509677.tif 000005
【０１４５】
各化合物の保持時間、質量転移、前駆体の電荷状態は以下の通りである。
【０１４６】
【表４】
2021509677.tif 000006
【０１４７】
質量分析計からの生データを取得し、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＣｑｕａｎで処理した。校正標準応答からのピーク面積比は、オランザピンとＮ−デスメチルオランザピン用に（１／濃度２）線形フィットを使用して回帰した。回帰モデルは、開発中に使用された濃度範囲における分析物の挙動に基づいて選択された。
【０１４８】
５．７．Ｉ．２．結果
達成されたオランザピンの総用量、および各群の鼻表面積ｃｍ2あたりの用量は、以下の表に表示される。
【０１４９】
【表５】
2021509677.tif 000007
【０１５０】
オランザピンの計算された平均ＰＫパラメータは、以下の第5表に表示され、平均血漿濃度−時間曲線は、図１に提供される。この文書では、オランザピンのＰＫのみが報告されている（Ｎ−デスメチルオランザピンはない）。
【０１５１】
【表６】
2021509677.tif 000008
【０１５２】
ＰＫの結果は、ＨＰＭＣとＤＳＰＣを含むオランザピン製剤をｎｈｐＰＯＤ装置を用いて鼻孔間投与すると、ＩＭ投与されたオランザピンと同様の血漿曝露量（ＡＵＣ）およびＴmaxが得られることを示している。未製剤のオランザピン（Ｃｉｐｌａ  ＡＰＩ）と比較して、製剤化された（ＨＰＭＣ／ＤＳＰＣ）粉末は、１．７倍高いＡＵＣおよび２．８倍短いＴmaxの結果となった。
【０１５３】
５．７．２．例２：げっ歯類および非ヒト霊長類のＰＫ研究
５．７．２．１．製造及び分析試験
約３０の異なるオランザピン（ＯＬＮ）製剤が、ＰＯＤ装置による上部鼻腔送達のために設計され、製造された。
【０１５４】
安定化剤、浸透促進剤、酸化防止剤、粒子径および製造プロセスもまた、製剤開発プロセスの一部としてスクリーニングされた。具体的には、実験で試験された安定化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ビニルピロリジン−酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリビニルピロリジンＫ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）、ポリビニルピロリドンＫ９０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ９０）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、およびラクトース一水和物が挙げられる。実験で試験した浸透促進剤は、ｎ−トリデシル−β−Ｄ−マルトシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、プロピレングリコール、二ナトリウムＥＤＴＡ、ＰＥＧ４００モノステアレート、ポリソルベート８０、およびマクロゴール（１５）ヒドロキシステアレートが挙げられる。実験で試験した酸化防止剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポールブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸一水和物、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアネンテトラ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、プロピオン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チモール、およびビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸塩が挙げられる。
【０１５５】
製剤を試験し、特徴付けし、ＰＯＤ装置適合性のために最適化した。製剤は、インペル社のＯＬＺ製剤に最適化された、Ｉｍｐｅｌが開発した高圧液体クロマトグラフィー／ダイオードアレイ検出器法によって試験された。オランザピンの固体状態を測定した。これらの固体状態は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってさらに特徴づけられた。水分含有量は、カールフィッシャー滴定または乾燥時の損失によって測定した。粒子径分布は、レーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ）によって測定した。種特異的（ラット−ＰＯＤおよびＮＨＰ−ＰＯＤ（図２））、臨床用、および販売予定の装置のためのＰＯＤ装置の互換性もまた、送達における残留性および変動性（変動係数）によって互換性を決定する重量測定法を使用して試験された。
【０１５６】
合計２０の製剤が、ラット（データは示されていない）および非ヒト霊長類（以下を参照）での単回用量のＰＫ研究において、評価された。２０の製剤は、６つの鉛製剤（Ｆ−ＯＦＺ＃１〜６）を含み、その組成物は、以下の第6表に提供される。
【０１５７】
【表７】
2021509677.tif 000009
【０１５８】
５．７．２．２．研究デザイン
製剤は、ラット（データは示されていない）およびＮＨＰにおいて単回用量で評価された。６つの鉛製剤（Ｆ−ＯＬＺ＃１〜６）のＮＨＰ  ＰＫ研究の研究デザインを以下に概説する。
【０１５９】
【表８】
2021509677.tif 000010
【０１６０】
A製剤の鼻孔間（ＩＮ）投与は、図２に示す粉末ｎｈｐＰＯＤ装置を用いて、覚醒したＮＨＰに投与した。
B血液サンプルを、投与前（０）、０．０５、０．１１７、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、４、６、１０、１８、２４時間後投与で、ＯＬＺ安定化剤を含むＫ２ＥＤＴＡ管に採取した。
C２ｍｇのオランザピンＡＰＩを、１回のスプレーを通して単一のナリスに投与した。
D６つの鉛化合物（Ｆ−ＯＬＺ  ＃１〜６）は、第7表に提供される同一の研究デザインを使用して、複数のＰＫ研究で試験された。
【０１６１】
血液サンプル調製およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
血液サンプルを採取し、遠心分離して血漿を分離した。血漿は、オランザピンの測定に最適化されたクロマトグラフィー−質量分析−質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法により分析した。
【０１６２】
質量分析計からの生データを取得し、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ６．３およびｖ８．０）を用いたノンコンパートメント分析で処理した。各鼻孔間ＯＬＺ製剤の忍容性および薬力学的影響もまた、研究全体を通して観察され、記録された。
【０１６３】
５．７．２．３．結果
加速条件下（４０℃／７５％相対湿度）で、製剤の短期（１週間）安定性を評価した。化学的安定性、物理的安定性（データは示されていない）、および装置適合性試験を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のための製剤を選択し、潜在的な分解物を特定した。６つのリード製剤の短期製剤安定性の結果を第8表に示す。
【０１６４】
【表９】
2021509677.tif 000011
【０１６５】
A利用不可
1決定せず
【０１６６】
短期安定性の結果は、６つの鉛製剤が短時間の促進期間にわたって良好な純度を有することを示している。製剤の粉末流動特性は、変動性の違いによって示されるように、装置の互換性に影響を与えました。
【０１６７】
６つのリード製剤のうちの１つであるＦ−ＯＬＺ＃２は、５か月間の安定性について試験され、長期保存期間にわたって９９％を超えるアッセイおよび１％未満の総不純物を有していた。さらに、５か月間のＦ−ＯＬＺ＃２の装置均一性（製剤を供給する装置の適合性）の結果は優れており、粉末特性（例えば、水分含有量）にわずかな変化があったとしても、製剤はＰＯＤ技術を用いて良好な性能を発揮し続けていることを示している（第9表）。これらの結果は、特にこの初期段階では包装を最適化する機会がないまま安定性研究が実施されたことを考慮すると、ＰＯＤ−ＯＬＺの良好な貯蔵寿命が実現可能であることを示している。
【０１６８】
【表１０】
2021509677.tif 000012
【０１６９】
ＮＨＰｓにおける６つの鉛製剤（Ｆ−ＯＬＺ＃１−６）のＰＫ研究の結果を図３および４に示す。具体的には、図３および図４は、６つの異なるオランザピン（ＯＬＺ）製剤のうちの１つの投与後に収集された血液サンプルからの血漿濃度時間曲線を提供する。ＮＨＰ−ＰＯＤ装置によるオランザピン投与後の様々なＰＫパラメータもまた、第10表にまとめられている。
【０１７０】
【表１１】
2021509677.tif 000013
【０１７１】
その結果、ＮＨＰ−ＰＯＤ装置を介してＦ−ＯＬＺ＃２、Ｆ−ＯＬＺ＃５およびＦ−ＯＬＺ＃６製剤をＮＨＰに投与すると、中央値Ｔmaxまでの時間が短く（それぞれ１５、１５および２３分）、４０ｎｇ／ｍＬを超えるまでの時間が７分未満であり、これは３×１０ｍｇの筋肉内注射（ジプレキサＮＤＡ  ２１２５３）を行った安定した非失神患者で達成された血漿濃度とほぼ同じであることが示された。Ｆ−ＯＬＺ＃１、Ｆ−ＯＬＺ＃３、およびＦ−ＯＬＺ＃４製剤をＮＨＰ−ＰＯＤ装置を介してＮＨＰに送達すると、他の３製剤に比べて血漿中への取り込みが遅くなったが、それでもＴmaxは３０〜６０分であり、これは以前に経口オランザピン（ＯＬＺ）錠または崩壊錠について報告された血漿濃度のピークまでの時間（Ｔmax〜５から８時間）よりも有意に速い。
【０１７２】
ＮＨＰ−ＰＯＤ装置によって送達された６つの製剤はすべて、ＮＨＰへの単回用量投与後の忍容性が良好であった。投与後または送達後２４時間経過しても、目に見える刺激は観察されなかった。さらに、この例には示されていないが、ラットにおける１４日間の亜慢性毒性が、オランザピンの鼻孔間送達で研究された。マクロ的またはミクロ的所見は報告されておらず、鼻孔間オランザピンの急性及び反復曝露はヒト患者において十分に忍容性があることを示唆するものであった。
【０１７３】
ＮＨＰに投与された各鼻孔間オランザピン製剤の薬力学的効果を、各研究を通して収集した。Ｔmaxまでの時間が短い鉛製剤では、目に見える鎮静効果が、過度の鎮静ではないものの、７分間の採血でＮＨＰｓに観察され、その効果は２４時間まで継続した。この報告されている鎮静効果は、オランザピン鼻孔間投与を受けたすべての群で観察されたが、発症までの時間は遅く、血漿濃度のピーク時間が遅く、ピーク曝露量が低い群では効果はあまり顕著ではなかった。
【０１７４】
この一連の前臨床研究は、試験された鉛オランザピン製剤が化学的安定性、優れた純度、および少なくとも５か月間の装置適合性を有していることを実証し、粉末ＰＯＤ−ＯＬＺ製品の合理的な貯蔵寿命が実現可能であることを示唆している。さらに、ＰＯＤ装置によるオランザピンの鼻孔間送達は、ＮＨＰの鼻上皮にわたって急速な取り込みをもたらし、オランザピンの筋肉内注射に匹敵する、鉛製剤が最大血漿濃度に〜１５分の時間の結果となった。ＮＨＰ−ＰＯＤ装置によって送達されたオランザピン鼻孔間製剤は、高い忍容性および急速な鎮静効果を示し、急性の興奮に対する潜在的な治療法について両方の肯定的な属性を示した。
【０１７５】
この結果は、鉛製剤の同定につながった。
５．７．３．例３：健康なヒトボランティアでのＩＮＰ１０５（Ｉ２３１ＰＯＤ（登録商標）装置により鼻孔間送達されたオランザピン）のフェーズ１臨床試験
【０１７６】
５．７．３．１．  研究の処方
上記の例２に記載された結果に基づいて、Ｆ−ＯＬＺ＃２製剤を最初のヒト臨床試験のために選択した。この乾燥粉末製剤は、ＯＬＺ：ＨＰＭＣ：ＤＳＰＣの重量比（５０：４２：８ｗ／ｗ）でオランザピン、ＨＰＭＣおよびＤＳＰＣを含有する。ｃＧＭＰバッチのさらなる特性を以下の表Bに示す。カプセル化されたｃＧＭＰ医薬品の安定性データを以下の表Cに示す。
【０１７７】
【表１２】
2021509677.tif 000014
【０１７８】
【表１３】
2021509677.tif 000015
【０１７９】
５．７．３．２．研究デザイン
オランザピンの粉末製剤について、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照および活性化対照、上昇用量、２ウェイ、２期間、不完全ブロック、クロスオーバー、フェーズ１試験で試験を行い、３つの単回投与のＩＮＰ１０５（Ｉ２３１ＰＯＤ（登録商標）装置で送達されたオランザピン）の安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤを、１回分のオランザピンの筋肉内投与（ジプレキサＩＭ、５ｍｇ）および１回分のオランザピンの口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）（ジプレキサジディス、１０ｍｇ）の安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤと比較した。期間１および期間２のランダム化は、第１日目に各被験体に対して実施した。Ｉ２３１ＰＯＤ（登録商標）装置は、オランザピンの粉末製剤を鼻腔に送達するように設計された、携帯型で、手動作動式の、推進剤駆動型の、定量用量投与装置である。
【０１８０】
期間１：期間１では、被験体は３つのコホートのうちの１つに割り付けられた（コホートごとにｎ＝１２）。各コホート内で、被験体は、第11表に概説されているように、ジプレキサＩＭまたはジプレキサジディスの単回投与を受ける２つの基準療法治療群のうちの１つに６：６の割合でランダムに割り付けられた。用量投与は、第１日目の訪問２の時に行われた（各コホートに対して）。各コホートは、次のコホートの期間２の投与で用量がエスカレートする前に、期間２の安全性評価が行われる時間を確保するようにスケジュールされた。被験体は、投与後７２時間、研究施設に拘束されたままであった。被験体は第５日目と第６日目（訪問３および４）に研究施設に戻り、追跡評価を行った。
【０１８１】
期間２：期間２では、被験体は少なくとも１４日間のウォッシュアウト期間を経て研究施設に戻った。各期間１コホートからの被験体は、第11表に概説されているように、ＩＮＰ１０５の単回用量（５、１０または１５ｍｇ）またはプラセボを９：３の比率で受けた。用量投与は１５日目に行われた。（投与は、スケジューリングのために必要とされる暦の１５日目よりも遅く（２日まで）行うことが認められたが、１５日目よりも前に行うことは認められなかった）。漸増用量レベルのＩＮＰ１０５（５、１０または１５ｍｇ）を、以下のように漸増するコホート番号に投与した。
【０１８２】
【表１４】
2021509677.tif 000016
【０１８３】
A修正後の注意：コホート１では、２名の被験体が、プロトコールのオリジナル版（ｖ１．０）に基づいて、期間１投与群ですでにジプレキサ１０ｍｇＩＭを受けている。最初にこの期間１投与部門に割り当てられた被験体は、既に期間２に割り当てられて投与を継続している。
【０１８４】
期間２のコホート間の用量の漸増が順次行われた。各コホートで最後に利用可能な被験体の４８時間の入院拘束の後、次の高用量コホートでの投与を開始する前に、前の用量レベルのＩＮＰ１０５から利用可能なすべての安全性データを検討した。コホート３、期間２は、４人の被験体からなる「センチネル」グループに分割し、少なくとも３０分間隔で二重盲検投与を行った。安全性に関する懸念が報告されなかった場合、残りの８名の被験体は翌日に投与された。
【０１８５】
安全性および忍容性：安全性は、身体検査所見、鼻検査所見、ＥＣＧ、バイタルサイン、臨床検査パラメータ、併用薬の使用状況及び有害事象（ＡＥ）を評価することにより決定された。必要と判断された場合には、治験責任医師（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）、ＳＭＥ又はＬＭＭの判断で、追加の安全性測定を実施した。
【０１８６】
薬力学：指定されたＰＤ評価時点で、以下の試験を順次実施した：
１．ビジュアルアナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）による主観的鎮静作用
被験体には、記述的なアンカー用語である覚醒／眠気、朦朧／明晰、元気／無気力、などを用いて、研究中の自分自身の鎮静のレベルを評価するように求めた。
２．興奮／鎮静評価尺度（ＡＣＥＳ）
１＝著しい興奮；２＝中等度の興奮；３＝軽度の興奮；４＝正常；５＝軽度の鎮静；６＝中等度の鎮静；７＝著しい鎮静；８＝深い眠り；および９＝覚醒できない、とする興奮−鎮静のレベルを評価するために開発された単項目尺度。
３．数字記号置換テスト（ＤＳＳＴ）による注意
応答速度、持続的注意力、視覚的空間スキル、セットシフトを必要とする。被験体は、試験紙に記載されている一連の数字に対応する記号を記録する。タスクの完了には時間が設定される。データは治療法別にまとめられる。ＰＤ変数とＰＫの関係を探索的に分析する。
【０１８７】
薬剤動態：オランザピン（ＯＬＺ）濃度−時間プロファイルを投与方法ごとにグラフ化して示す。血漿ＯＬＺ  ＰＫパラメータ：最大血漿薬剤濃度までの平均時間（Ｔmax）、最大観察薬剤血漿濃度（Ｃmax）、ゼロ時間から最後の測定可能濃度までの時間の曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ0-last）、終末相の消失速度定数（ｋel）、ゼロ時間から無限大までのＡＵＣ（ＡＵＣ0-inf）、半減期（ｔ1  2）、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）及び終末期の見かけ分布容積（Ｖz/F）（パラメータ決定に十分なデータがある場合）が算出された。
【０１８８】
５．７．３．３．結果
薬剤動態評価：薬剤動態（ＰＫ）パラメータを決定するため、オランザピンの血漿濃度−時間データを使用した。以下の薬剤動態パラメータを決定した：Ｃmax、Ｔmax、Ｔlast、ＡＵＣlast、および可能な場合はｔ1/2。結果は、第12表および図８Ａ〜Ｃに示されている。
【０１８９】
【表１５】
2021509677.tif 000017
【０１９０】
A被験体１０３−０１１（期間２）、１０３−０５４（期間１）の結果を除く。データは調査中。
【０１９１】
Ｉ２３１ＰＯＤ装置を用いたオランザピン（ＩＮＰ１０５）の鼻孔間投与は、用量依存性のＣmaxを提供する。すべての用量で平均Ｃmax＞３０ｎｇ／ｍｌ、平均Ｔmax＜０．２時間であった。
【０１９２】
ＰＫの結果は、ＨＰＭＣとＤＳＰＣを含むオランザピン製剤を、ｎｈｐＰＯＤ装置を用いて鼻孔間送達した場合、同用量のオランザピン（ジプレキサ）をＩＭ投与した場合と比較して、血漿曝露量（ＡＵＣ）と最大Ｃmaxが同程度またはわずかに高くなることを示している。薬剤が測定された最も早い時点は５分であり、中央値Ｔmaxはオランザピン製剤の鼻孔間投与後約０．１６〜０．１７時間であり、オランザピンのＩＭ投与時（０．３３〜０．３６時間）又は経口投与時（２時間）に測定された中央値Ｔmaxよりも有意に短かった。結果は、ＨＰＭＣ及びＤＳＰＣを含有するオランザピンの製剤の鼻孔間投与により、オランザピン（ジプレキサＩＭ）又はオランザピン（ジディスＯＤＴ）と比較して、ＡＵＣ及びＣmaxがわずかに高く、Ｔmaxが有意に短くなることが示されたことから、取り込み及びその後の全身曝露の速度及び程度が増加することが示唆された。
【０１９３】
薬力学的評価：各被験体に対して、記述的アンカー用語：覚醒／眠気、朦朧／明晰、元気／無気力を用いて研究中に彼又は彼女自身の鎮静のレベルを評価するよう依頼することにより、ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）スコアの測定を行った。ＩＮＰ１０５、ＩＭオランザピン（ジプレキサＩＭ）、経口オランザピン（ジディスＯＤＴ）またはプラセボで治療された各被験体群の３つのカテゴリーに関する平均ＶＡＳスコアを図９に示す。結果は、オランザピンの投与は、投与経路にかかわらず、オランザピンで治療されたすべての被験体グループにおいて、用量依存性の行動効果をもたらしたことを示している。
【０１９４】
薬力学的効果は、興奮と鎮静の評価尺度（ＡＣＥＳ）によってさらに評価された。ＡＣＥＳは、１＝顕著な興奮；２＝中等度の興奮；３＝軽度の興奮；４＝正常；５＝軽度の鎮静；６＝中等度の鎮静；７＝顕著な鎮静；８＝深い睡眠；および９＝覚醒できない、という興奮−鎮静のレベルを評価するために開発された単項目尺度である。ベースラインと比較したＡＣＥＳの最大変化を図１０に示し、各投与方法のＡＣＥＳ時間プロファイルを図１１Ａ−Ｂに示す。ＡＣＥＳデータは、投与経路にかかわらず、オランザピンで治療されたすべての被験体群において、用量依存性の鎮静効果を確認した。鼻孔間オランザピン（ＩＮＰ１０５）は、同じ用量でＩＭオランザピン（ジプレキサＩＭ）と同様の鎮静効果を誘導した。さらに、図１１Ａ−Ｂに示すＡＣＥＳ−時間プロファイルは、オランザピンの鎮静効果が、鼻孔間オランザピン（ＩＮＰ１０５）またはＩＭオランザピン（ジプレキサＩＭ）で治療された被験体群では、経口オランザピン（ジプレキサジディス）で治療された被験体群と比較して有意に早く現れることを示している。これらの結果はＰＫ研究の結果と一致しており、鼻孔間投与オランザピン（０．１６〜０．１７時間）またはＩＭ投与オランザピン（０．３３〜０．３６時間）の中央値Ｔmaxは経口投与オランザピン（２時間）よりも有意に短いことが明らかになった。
【０１９５】
さらに、オランザピン投与に対する反応速度、持続的注意力、視覚的空間技能およびセットシフトを評価するために、ＤＳＳＴ（数字符号置換検査）による注意を実施した。各被験体は、試験紙に記載されている一連の数字に対応する記号を記録するよう指示された。タスクの完了を時間管理し、データを要約し、図１２と１３Ａ−Ｂに提供する。図１２に示されたベースラインと比較した最大ＤＳＳＴ変化は、オランザピンの投与は、投与経路に関わらず用量依存的に反応速度を低下させることを示している。
【０１９６】
ベースラインからのＤＳＳＴの最大変化を図１２に示し、ＤＳＳＴ−時間プロファイルを図１３Ａ−Ｂに示す。図１３Ａ−Ｂに示されたＤＳＳＴ時間プロファイルは、鼻孔間オランザピン（ＩＮＰ１０５）またはＩＭオランザピン（ジプレキサＩＭ）で治療された被験体群では、経口オランザピン（ジプレキサジディス）で治療された被験体群と比較して、オランザピンの行動効果が有意に早く開始されることを示している。これらの結果は、上述のＡＣＥＳプロファイルに基づくＰＤ研究の結果と同様に、ＰＫ研究の結果と一致している。
【０１９７】
ＰＫ／ＰＤプロット：各被験体群のオランザピン濃度時間プロファイルとＤＳＳＴまたはＡＣＥＳ時間プロファイルとを重ね合わせて、図１４Ａ−Ｆおよび１５Ａ−Ｆ（ＤＳＳＴ）ならびに図１６Ａ−Ｆおよび１７Ａ−Ｆ（ＡＣＥＳ）に示す。グラフは、鼻孔間投与（ＩＮＰ１０５）またはオランザピンのＩＭ投与（ジプレキサＩＭ）が、ＤＳＳＴまたはＡＣＥＳで測定される場合、オランザピン濃度の急激な増加と急速な行動変化を誘導したことを示す。一方、オランザピン（ジプレキサジディス）の経口投与は、オランザピン濃度とＤＳＳＴまたはＡＣＥＳの両方で有意に遅い反応を誘導した。
【０１９８】
結論：本データは、鼻孔間投与により送達されたオランザピンの用量依存性薬剤動態を示し、平均ピーク血漿オランザピン濃度（Ｃmax）は少なくとも３０ｎｇ／ｍＬであり、Ｃmaxまでの平均時間（Ｔmax）は１５分未満であり、Ｔmaxは１０分に近づいていることを示している。さらに、ＰＯＤ装置により投与されたオランザピンは、大きなＡＵＣ、Ｃmaxまでの短い平均時間（Ｔmax）、および迅速な行動効果を示し、同用量のＩＭオランザピン（ジプレキサ）と同等またはそれ以上の効果を示し、オランザピンが鼻上皮に効果的に吸収されることを示唆している。このことは、オランザピンの鼻孔間送達が興奮の急性治療に有効な方法であることを示している。
【０１９９】
６．参考による組み込み
ここで引用された各特許、特許出願、および公報の開示は、その全体が参照によりここに組み込まれる。
【０２００】
７．等価物
本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の他の実施形態および変形は、本発明の本来の精神および範囲から逸脱することなく、他の当業者によって工夫され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのようなすべての実施形態および同等の変形を含むように解釈されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
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【図５Ｉ】
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【図５Ｊ】
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【図５Ｋ】
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【図５Ｌ】
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【図５Ｍ】
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【図５Ｎ】
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【図５Ｏ】
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【図５Ｐ】
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【図５Ｑ】
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【図５Ｒ】
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【図５Ｓ】
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【図５Ｔ】
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【図５Ｕ】
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【図５Ｖ】
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【図５Ｗ】
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【図５Ｘ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【国際調査報告】
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