(57)【要約】  本発明において開示されるのは、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤およびその中間体を調製するための方法である。この方法は高い収率を有し、良好な生成物純度を有し、工業的生産により有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ’で表される化合物の製造方法。
【化１】
2021509906.tif 000012
ここで、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびベンジルの各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ３Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、またはカルボキシレートエステル基から選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、またはカルボキシレートエステル基から選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、または、Ｒ３およびＲ４とヘテロシクリルを形成するそれらが結合する窒素原子とが一緒になり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、またはカルボキシレートエステル基から選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２から選択され、
ｎは、０、１または２から選択され、
Ｘは、無機酸および有機酸から選択される酸であり、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、スルホン酸、任意に置換されていてもよいアルキルスルホン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、マロン酸、およびリンゴ酸、より好ましくは塩酸、リン酸およびマレイン酸、最も好ましくは塩酸であり、
前記方法は、式ＩＩで表される化合物と対応する酸とを反応させる工程を含む。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＦ３である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式ＩＩで表される化合物と対応する酸とを反応させる工程で使用される溶剤が、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水から選択される１種以上の溶剤、好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される１種以上の溶剤、である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式ＩＩで表される化合物と対応する酸とのモル比が１：１〜１：１０である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
式ＩＩ’で表される化合物を単離する工程を含む請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
式ＩＩＩで表される化合物の水素化還元反応を行って式ＩＩで表される化合物を得る工程を含む請求項１に記載の製造方法。
【化２】
2021509906.tif 000013
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法に従って式ＩＩ’で表される化合物を調製する工程を含む、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【化３】
2021509906.tif 000014
【請求項８】
式ＩＩ’で表される化合物を式ＩＶで表される化合物と反応させる工程を含む請求項７に記載の製造方法。
【化４】
2021509906.tif 000015
式中、Ｒａは、ヒドロキシル、ハロゲンまたはアルコキシから選択される。
【請求項９】
式ＩＩで表される化合物の精製方法であって、式ＩＩで表される化合物と対応する酸とを反応させて式ＩＩ’で表される化合物を得る工程と、式ＩＩ’で表される化合物を単離する工程と、式ＩＩ’で表される化合物を式ＩＩで表される化合物に変換する工程と、を含み、式中、Ｒ１およびＸは、請求項１に定義される通りである方法。
【化５】
2021509906.tif 000016
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＦ３である請求項９に記載の精製方法。
【請求項１１】
前記溶剤が、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水から選択される１種以上の溶剤、好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される１種以上の溶剤、である請求項９に記載の精製方法。
【請求項１２】
式ＩＩで表される化合物と対応する酸とのモル比が１：１〜１：１０である請求項９に記載の精製方法。
【請求項１３】
式ＩＩＩで表される化合物の水素化還元反応を行い、式ＩＩで表される化合物を得る工程を含む請求項９に記載の精製方法。
【化６】
2021509906.tif 000017
【請求項１４】
請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法に従って式ＩＩで表される化合物を精製する工程を含む、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【化７】
2021509906.tif 000018
【請求項１５】
Ｒａが、ヒドロキシル、ハロゲンまたはアルコキシから選択される、式ＩＩで表される化合物を式ＩＶで表される化合物と反応させる工程を含む請求項１４に記載の製造方法。
【化８】
2021509906.tif 000019
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１８年１月９日に出願された中国特許出願第２０１８１００１９７３６．１号、および２０１８年１２月１８日に出願された中国特許出願第２０１８１１５４７５９０．４号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は医薬分野に関し、具体的には、ＰＡＲＰ阻害剤およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、わが国におけるがん死亡率は明らかに上昇している。人々の生活と生活の質は、がんで深刻に脅かされた。悪性腫瘍の増殖に対して、従来の化学療法薬または放射線療法による化学療法は毒性が高く、特異度が低い。このように、今日の生命科学において、有効性が高く毒性が低い抗がん剤を開発することは、困難かつ重要なプロジェクトである。科学的研究により、腫瘍細胞は特異的なＤＮＡ修復機構を有しており、増殖調節に関連する染色体に対して迅速に応答し、損傷を修復することができ、それによって、いくつかの治療薬の細胞毒性作用からそれらを守り、それらを生存させることができることが示されている。ＤＮＡ損傷剤の細胞毒性作用はＤＮＡ損傷の修復機構を調節することにより、腫瘍細胞特異性を介して改善することができる。ポリアデノシン二リン酸−リボシル化活性を特徴とするＰＡＲＰ（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ポリメラーゼ）は、１８の核酵素および細胞質酵素のスーパーファミリーを構成する。このようなポリアデノシン二リン酸−リボシル化効果は標的タンパク質の活性およびタンパク質間の相互作用を調節することができ、ＤＮＡ修復および細胞死を含む多くの基本的な生物学的プロセスを調節する。さらに、これはまた、ゲノム安定性に関連する（D'Amours et al. Biochem. J., 1999, 342, 249（非特許文献１）を参照のこと）。ＤＮＡ損傷修復機構は、腫瘍細胞が化学療法薬および電離放射線治療に対する耐性を発達させる主な機構であることから、ＰＡＲＰは癌治療の新たな方法を探索するための有効な標的であると考えられる。
【０００４】
現在、一連のＰＡＲＰ阻害剤が開示されている。中でも、中国特許出願公開第１０２６８６５９１号明細書（特許文献１）には、式Ｉで表される有効なＰＡＲＰ阻害剤およびその製造方法が開示されている。この化合物は、薬効において有意な利点を有する。
【化１】
2021509906.tif 000002
【０００５】
式Ｉで表される化合物の製造方法において、式ＩＩで表される化合物を重要な中間体として使用し、中間体の収率および純度は、最終生成物の収率および精製の困難性に直接影響を及ぼした。
【化２】
2021509906.tif 000003
【０００６】
この中間体のための既存の製造方法は、いくつかの欠点を有する。国際公開第２００４／０３２８３６号（特許文献２）は、式ＩＩで表される化合物の製造方法を開示している。いくつかの方法において、カラムクロマトグラフィーは、低効率な後処理のために使用され、加えて、得られた式ＩＩの化合物は、除去することが困難であり、最終生成物の反応に導入されて最終生成物の純度に影響を及ぼすいくつかの不純物を、依然として含有する。いくつかの方法において、精製は、イミノ基をＢＯＣで保護し、続いて脱保護することを通して行われたが、この方法は多数の反応工程を有し、収率が低い。さらに、上記の方法は工業生産に使用される場合、反応収率が低く、後処理に時間がかかり、かつコストが高く、さらに、水素化反応に使用されるパラジウム触媒を完全に除去することができず、これは生成物の純度にさらに影響を及ぼす。したがって、式ＩＩで表される化合物を高収率、良好な生成物純度、および簡単な後処理で製造するための工業的方法が緊急に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】中国特許出願公開第１０２６８６５９１号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０３２８３６号
【特許文献３】国際公開第２００９／０２５７８４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】D'Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来技術に存在する欠点を克服するために、本開示の目的は、ＰＡＲＰ阻害剤およびその中間体の新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、式ＩＩ’で表される化合物の製造方法を提供する。
【化３】
2021509906.tif 000004
【００１１】
ここで、Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびベンジルの各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ３Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、またはカルボキシレートエステル基から選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１３】
Ｒ３およびＲ４の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、またはカルボキシレートエステル基から選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１４】
または、Ｒ３およびＲ４とヘテロシクリルを形成するそれらが結合する窒素原子とが一緒になり、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、またはカルボキシレートエステル基から選択される一つ以上の置換によって置換されていてもよい。
【００１５】
ｍは、０、１または２から選択される。
【００１６】
ｎは、０、１または２から選択される。
【００１７】
Ｘは酸であり、無機酸または有機酸であってよい。無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などであってもよく、有機酸は、ギ酸、酢酸、スルホン酸、任意に置換されていてもよいアルキルスルホン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸などであってもよく、好ましくは塩酸、リン酸、およびマレイン酸、より好ましくは塩酸である。
【００１８】
この方法は、式ＩＩで表される化合物と、対応する酸とを反応させる工程を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【００２０】
式ＩＩで表される化合物を対応する酸と反応させる工程において使用される溶媒は、従来の溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水から選択される一つ以上の溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される一つ以上の溶媒でありうる。
【００２１】
式ＩＩで表される化合物と対応する酸とのモル比は、１：１〜１：１０でありうる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩ’で表される化合物を単離することができる。単離方法は、濾過、溶媒除去などの従来の方法でありうる。式ＩＩ’で表される化合物の単離の前または後に、再結晶、スラリー化、カラムクロマトグラフィーなどのような精製を任意に行うことができる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、式ＩＩＩで表される化合物の水素化還元反応を実施して、式ＩＩで表される化合物を得る工程を含む。
【化４】
2021509906.tif 000005
【００２４】
式ＩＩＩで表される化合物の水素化還元反応を行って式ＩＩで表される化合物を得る工程で使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水から選択される１種以上の溶媒、好ましくは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される１種以上の溶媒などの従来の溶媒でありうる。
【００２５】
水素化還元反応は、好ましくは触媒の存在下で実施され、触媒は、パラジウム含有触媒、たとえばパラジウム炭素でありうる。
【００２６】
本開示はまた、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式ＩＩ’で表される化合物の製造方法の工程を含む。
【化５】
2021509906.tif 000006
【００２７】
いくつかの実施形態では、この方法は、式ＩＩ’で表される化合物を式ＩＶで表される化合物と反応させるステップを含む。
【化６】
2021509906.tif 000007
式中、Ｒａは、ヒドロキシル、ハロゲンまたはアルコキシから選択される。
【００２８】
また、本開示は式ＩＩで表される化合物の精製方法であって、式ＩＩで表される化合物と対応する酸との反応を行い、式ＩＩ’で表される化合物を得て、式ＩＩ’で表される化合物を単離し、式ＩＩ’で表される化合物を式ＩＩで表される化合物に変換することを特徴とする式ＩＩで表される化合物の精製方法を提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
【００３０】
使用される溶媒は通常の溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水から選択される１種以上の溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される１種以上の溶媒でありうる。
【００３１】
式ＩＩで表される化合物と対応する酸とのモル比は、１：１〜１：１０でありうる。
【００３２】
単離方法は、濾過、溶媒除去などの従来の方法でありうる。式ＩＩ’で表される化合物を単離する前または後に、再結晶、スラリー化、カラムクロマトグラフィーなどの精製を任意に行うことができる。
【００３３】
変換方法は常法であってよく、たとえば、式ＩＩ’で表される化合物と塩基とを反応させる。塩基は、無機塩基または有機塩基であってよく、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなどでありうる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩで表される化合物は、式ＩＩＩで表される化合物の水素化還元反応から得られる。
【００３５】
本開示はまた、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、本明細書に記載される式ＩＩで表される化合物の精製方法の工程を含む方法を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では本方法が式ＩＩで表される化合物を式ＩＶで表される化合物と反応させる工程を含み、式中、Ｒａは、ヒドロキシル、ハロゲンまたはアルコキシから選択される。
【００３７】
本開示のＰＡＲＰ阻害剤中間体の製造方法において、驚くべきことに、塩形成精製方法を採用することにより、反応収率および純度が大幅に向上し、製造工程における生成物処理時間が短縮され、製造効率が大幅に向上する。塩を形成した後の中間体は固形であり、再結晶やスラリー化などの常法により精製してその純度を向上させ、最終生成物への反応に由来する不純物の導入を効果的に防止することができるように、適当な溶解性を有するため、最終生成物の反応や精製に利点がある。
【００３８】
そうでないと記載されていない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される用語は、以下に述べる意味を有している。
【００３９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基である飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含むアルキルを指す。制限のない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの種々の枝分かれした異性体が含まれる。アルキルは、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む低級アルキルであり、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、アルキルが置換されている場合、置換基は任意の利用可能な結合部位で置換されていてもよく、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシル、およびカルボキシレートエステル基から独立して選択される一つ以上の基である。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を含む、飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環または架橋環を含むシクロアルキルを含む。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜２０個の環原子を含む飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素置換基を指し、ここで、１個以上の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である。）から選択されるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−を環中に含まず、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルが、１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１２個の環原子を含有し、より好ましくはヘテロシクリルが３〜６個の環原子を含有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられ、好ましくはピペリジニルまたはピロリジニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環または架橋環を含むヘテロシクリルを含む。
【００４２】
用語「アリール」は、共役π電子系を有する６〜１４員全炭素単環または縮合多環（すなわち、環は隣接する炭素原子対を共有する。）、好ましくは６〜１０員アリール、たとえばフェニルおよびナフチル、を指す。アリール環は、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に連結された環はアリール環であり、アリールの非限定的な例には以下が含まれる。
【化７】
2021509906.tif 000008
【００４３】
アリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル、およびカルボキシレートエステル基から独立して選択される１個以上の基、好ましくはフェニルである。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロ芳香族系をいう。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１２員ヘテロアリール、たとえばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニルなどであり、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、より好ましくはピラゾリルまたはチアゾリルである。ヘテロアリール環はアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に連結された環はヘテロアリール環であり、ヘテロアリールの非限定的な例には以下が含まれる。
【化８】
2021509906.tif 000009
【００４５】
ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル、およびカルボキシレートエステル基から独立して選択される１個以上の基であることが好ましい。
【００４６】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）を指し、ここでアルキルは上で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシル、およびカルボキシレートエステル基から独立して選択される１個以上の基であることが好ましい。
【００４７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４８】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００４９】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００５０】
用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００５１】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００５２】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２−フェニルを指す。
【００５３】
用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００５４】
用語「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００５５】
用語「カルボキシレートエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）を指す。
【００５６】
「任意の」または「任意に」は後に記載される事象または状況が起こりうるが、起こる必要はなく、そのような記載は事象または状況が起こるか起こらない状況を含むことを意味する。たとえば、「アルキルによって任意に置換されたヘテロシクリル」はアルキルが存在することができるが、存在する必要はないことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルによって置換されている状況およびヘテロシクリルがアルキルによって置換されていない状況を含む。
【００５７】
本開示の化合物の化学構造において、直線で表される結合は立体配置を特定しない、すなわち、化学構造中に立体配置異性が存在する場合、直線で表される結合は破線で表される結合または楔線で表される結合であってもよく、あるいは破線および楔線で表される結合の両方の立体配置を含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
以下では、当業者が本開示をより完全に理解することができるように、特定の実施形態を用いて本開示を詳細に説明する。特定の実施形態は本開示の技術的解決策を例示することのみを意図しているが、本開示はそれに限定されない。
【００５９】
実施例１
【化９】
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【００６０】
反応器に５．０ｋｇの化合物１、２５０ｇの１０％パラジウム炭素および８０Ｌのメタノールを添加し、水素化反応を０．４ＭＰａ、２５℃で２４時間行った。パラジウム炭素を濾過により除去し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を集め、減圧下で蒸発乾固し、得られた濃縮物に酢酸エチル２０Ｌを加えた。固体を撹拌して溶解した後、混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、酢酸エチル中の４Ｍ塩化水素でｐＨ２〜３に調整し、撹拌し、濾過した。フィルターケーキを２０Ｌの酢酸エチルで、室温で３〜４時間スラリー化した。混合物を濾過し、フィルターケーキを真空下４５℃で６〜８時間乾燥させて、５．５ｋｇの化合物３を固体として９１．７％の収率および９９．６９％のＨＰＬＣ純度で得た。
【００６１】
実施例２
【化１０】
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【００６２】
特許文献１における実施形態１９の方法に従って、得られた化合物３の２ｇおよび化合物４の２．７９ｇを反応させて、式Ｉで表される化合物３．６ｇを収率８７．８％で得た。
【００６３】
実施例３
室温で、２．０ｇの化合物２（国際公開第２００９／０２５７８４号（特許文献３）に開示された方法に従って調製された。）を３０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、続いて、撹拌しながらｐＨを３に調整するために濃硫酸を滴下した。得られた混合物を室温で撹拌したが、固体は沈殿しなかった。次に、混合物を１５０ｍＬのｎ−ヘキサンに注ぎ、さらに室温で撹拌した。固体は沈殿せず、固体形態の化合物２の硫酸塩は得られなかった。
【００６４】
実施例４
室温で、１．１１ｇの化合物２を１０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、続いて１５％リン酸／イソプロパノール溶液を滴下して、撹拌しながらｐＨを３に調整した。得られた混合物を室温で撹拌し、濾過した。フィルターケーキをイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、固体形態の化合物２のリン酸塩１．４６ｇを得た。収率８７．１％およびＨＰＬＣ純度９９．７２％であった。
【００６５】
実施例５
室温で、１．２８ｇの化合物２を１０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、続いて２０％酢酸／イソプロパノール溶液を滴下して、撹拌しながらｐＨを３に調整した。得られた混合物を室温で撹拌したが、固体は沈殿しなかった。混合物を１００ｍＬのｎ−ヘキサンに注ぎ、さらに室温で撹拌した。固体は沈殿せず、固体形態の化合物２の酢酸塩は得られなかった。
【００６６】
実施例６
室温で、１．０５ｇの化合物２を１０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、続いて１５％クエン酸／イソプロパノール溶液を滴下し、撹拌しながらｐＨを３に調整した。得られた混合物を室温で撹拌したが、固体は沈殿しなかった。混合物を１００ｍＬのｎ−ヘキサンに注ぎ、さらに室温で撹拌した。固体は析出せず、固体状の化合物２のクエン酸塩は得られなかった。
【００６７】
実施例７
室温で、１．１２ｇの化合物２を１０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、続いて０．７４ｇのマレイン酸を撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、濾過した。濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、１．５１ｇの固体形態の化合物２のマレイン酸塩を収率８４．６％で得た。
【００６８】
本開示は、その特定の実施形態に従って説明されてきたので、特定の修正および同等の変形は当業者には明らかであり、本開示の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
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