(57)【要約】  フェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）の障害を有する対象または当該障害の発症素因を有する対象に、ファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物を投与することよる処置方法が提供される。ＰＭＳを有する対象を処置するための医薬の製造におけるファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用もまた提供される。
2021500407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）を有する対象の処置方法であって、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、ＰＭＳを有する対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制する方法であって、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、ＰＭＳ発症素因を有する対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の方法であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、式Ｉに包含される化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択され、
【化１】
2021500407.tif 000020
ここで、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3は、それぞれ独立して、
【化２】
2021500407.tif 000021
であるか、又はＷ3、Ｗ2、又はＷ1がそれぞれ−ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ2ＯＨのいずれかであることで、三環からの鎖がＷ3、Ｗ2、又はＷ1において終端してもよく；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ2Ｒ1−又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ1−であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである、前記方法。
【請求項４】
請求項１又は請求項２に記載の方法であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ−０１又はその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【化３】
2021500407.tif 000022
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＰＭＳを有する対象又は前記ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である、前記方法。
【請求項６】
請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、前記対象の体重を基準として、０．１μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである、前記方法。
【請求項７】
請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、８０〜１６０ｍｇ／ｍ2であり、４〜８時間に亘って前記対象に送達される、前記方法。
【請求項８】
請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、１２０ｍｇ／ｍ2であり、６時間に亘って前記対象に送達される、前記方法。
【請求項９】
請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の方法であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内又は皮下投与によって前記対象に投与される、前記方法。
【請求項１０】
ＰＭＳを有する対象の処置における又はＰＭＳを有する対象の処置方法における、（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用。
【請求項１１】
ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制方法における、（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用。
【請求項１２】
請求項１０又は請求項１１に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、式Ｉに包含される化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択され、
【化４】
2021500407.tif 000023
ここで、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3は、それぞれ独立して、
【化５】
2021500407.tif 000024
であるか、又はＷ3、Ｗ2、又はＷ1がそれぞれ−ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ2ＯＨのいずれかであることで、三環からの鎖がＷ3、Ｗ2、又はＷ1において終端してもよく；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ2Ｒ1−又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ1−であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである、前記使用。
【請求項１３】
請求項１０又は請求項１１に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ−０１又はその薬学的に許容される塩である、前記使用。
【化６】
2021500407.tif 000025
【請求項１４】
請求項１０から請求項１３のいずれか一項に記載の使用であって、前記ＰＭＳを有する対象又は前記ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である、前記使用。
【請求項１５】
請求項１０から請求項１４のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、前記対象の体重を基準として、０．１μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである、前記使用。
【請求項１６】
請求項１０から請求項１４のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、８０〜１６０ｍｇ／ｍ2であり、４〜８時間に亘って前記対象に送達される、前記使用。
【請求項１７】
請求項１０から請求項１４のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、１２０ｍｇ／ｍ2であり、６時間に亘って前記対象に送達される、前記使用。
【請求項１８】
請求項１０から請求項１７のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内又は皮下投与によって前記対象に投与される、前記使用。
【請求項１９】
ＰＭＳを有する対象の処置又はＰＭＳを有する対象の処置方法のために使用される、（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の治療有効量。
【請求項２０】
ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制方法に使用するための、（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の治療有効量。
【請求項２１】
請求項１９又は請求項２０に記載の治療有効量であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、式Ｉに包含される化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択され、
【化７】
2021500407.tif 000026
ここで、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3は、それぞれ独立して、
【化８】
2021500407.tif 000027
であるか、又はＷ3、Ｗ2、又はＷ1がそれぞれ−ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ2ＯＨのいずれかであることで、三環からの鎖がＷ3、Ｗ2、又はＷ1において終端してもよく；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ2Ｒ1−又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ1−であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである、前記治療有効量。
【請求項２２】
請求項１９又は請求項２０に記載の治療有効量であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ−０１又はその薬学的に許容される塩である、前記治療有効量。
【化９】
2021500407.tif 000028
【請求項２３】
請求項１９から請求項２２のいずれか一項に記載の治療有効量であって、前記ＰＭＳを有する対象又は前記ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である、前記治療有効量。
【請求項２４】
請求項１９から請求項２３のいずれか一項に記載の治療有効量であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、前記対象の体重を基準として、０．１μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである、前記治療有効量。
【請求項２５】
請求項１９から請求項２３のいずれか一項に記載の治療有効量であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、８０〜１６０ｍｇ／ｍ2である、前記治療有効量。
【請求項２６】
請求項１９から請求項２３のいずれか一項に記載の治療有効量であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、１２０ｍｇ／ｍ2である、前記治療有効量。
【請求項２７】
請求項１９から請求項２６のいずれか一項に記載の治療有効量であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内又は皮下投与によって前記対象に投与される、前記治療有効量。
【請求項２８】
ＰＭＳを有する対象を処置するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用。
【請求項２９】
ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用。
【請求項３０】
請求項２８又は請求項２９に記載の使用であって、
前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、式Ｉに包含される化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択され、
【化１０】
2021500407.tif 000029
ここで、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3は、それぞれ独立して、
【化１１】
2021500407.tif 000030
であるか、又はＷ3、Ｗ2、又はＷ1がそれぞれ−ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ2ＯＨのいずれかであることで、三環からの鎖がＷ3、Ｗ2、又はＷ1において終端してもよく；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ2Ｒ1−又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ1−であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである、前記使用。
【請求項３１】
請求項２８又は請求項２９に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ−０１又はその薬学的に許容される塩である使用。
【化１２】
2021500407.tif 000031
【請求項３２】
請求項２８から請求項３１のいずれか一項に記載の使用であって、前記ＰＭＳを有する対象又は前記ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である、前記使用。
【請求項３３】
請求項２８から請求項３２のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、前記対象の体重を基準として、０．１μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである、前記使用。
【請求項３４】
請求項２８から請求項３２のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、８０〜１６０ｍｇ／ｍ2である、前記使用。
【請求項３５】
請求項２８から請求項３２のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の治療有効量は、１２０ｍｇ／ｍ2である、前記使用。
【請求項３６】
請求項２８から請求項３５のいずれか一項に記載の使用であって、前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は前記少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内又は皮下投与によって前記対象に投与される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
フェラン・マクダーミド症候群（Ｐｈｅｌａｎ  ＭｃＤｅｒｍｉｄ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＰＭＳ）は、Ｗａｔｔ他（１９８５）の文献で初めて言及され、その後Ｐｈｅｌａｎ他（２００１）により詳細に記述された神経発達障害である。
【０００２】
ヒトにおけるＰＭＳの臨床的特徴には、重篤な新生児筋緊張低下（＞９７％個体）、全般的発達遅延（＞９８％）、正常から加速的成長（９５％）、発話の欠如から重度遅延（＞９８％）、及び軽微な異形特徴（Ｐｈｅｌａｎ、２００８）が含まれる。行動的には、フェラン・マクダーミド個体は、一般的に、疼痛感受性低下、アイコンタクト不良、常同運動、社会機能低下、多動性、感覚運動機能の変化、攻撃的行動を呈する。行動の表現型は、年齢とともに退行し、社会的、運動的、又は精神的機能の低下を示すこともある（Ｓｏｏｒｙａ他、２０１３）。身体的には、ＰＭＳは、軽微な異形の特徴及びリンパ浮腫と関連する可能性がある。
【０００３】
ＰＭＳにおける重要な合併症として、てんかんがある。４１％もの罹患した個体が発作（発熱及び／又は非発熱）を起こす（Ｓｏｏｒｙａ他、２０１３）。また、Ｈｏｌｄｅｒ及びＱｕａｃｈ（２０１６）は、４６％のフェラン・マクダーミド個体が生涯のいずれかの時点で発作を起こし、あらゆる種類の発作を呈することを指摘している。最も一般的な発作は、非定型欠神発作（９０％）であり、この他の種類として、強直性発作（５４％）、弛緩性発作（１８％）、強直性間代性発作（９％）、ミオクロニー発作（９％）等がある。Ｈｏｌｄｅｒ及びＱｕａｃｈにより特徴付けられた個体の２０％は、てんかん重積状態にあり、８％は、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ  Ｇａｓｔａｕｔ）症候群と診断されている。発作は、薬学的にコントロールされる場合もあれば、薬剤耐性の場合もある。年齢とともに発作感受性が増加する傾向があり、発作の発症は、機能的技能の退行と相関する（Ｓｏｏｒｙａ他、２０１３）。複数の抗痙攣薬が使用されており、発作には、多剤併用が一般的である。
【０００４】
ヒトにおける疾患は、ＳＨＡＮＫ３／ＰｒｏＳＡＰ２遺伝子を含む２２ｑ１３．３における染色体欠失によって特徴付けられる（Ｂｏｎａｇｌｉａ他、２００１；Ａｎｄｅｒｌｉｄ他、２００２；Ｗｉｌｓｏｎ他、２００３）。ＰＭＳの徴候及び症状は、ＳＨＡＮＫ３タンパク質のハプロ不全と関係するとの見解が一般的に受け入れられている。
【０００５】
Ｓｈｃｈｅｇｌｏｖｉｔｏｖ他（２０１３）は、ＰＭＳ患者由来の人工多能性幹（ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ：ＩＰＳ）細胞株では、シナプス後ＡＭＰＡ及びＮＭＤＡ受容体反応が損なわれており、これは、興奮性シナプスが少ないことを反映していると指摘している。これらの欠失は、ＳＨＡＮＫ３タンパク質の最長アイソフォームのレベル低下に関連し（Ｓｈｃｈｅｇｌｏｖｉｔｏｖ他（２０１３））、インシュリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の投与により救済された。この著者らは、ＳＨＡＮＫ３は、シナプス形成の初期段階で必要であり、ＩＧＦ−１は、ＳＨＡＮＫ３の喪失とＰＳＤ９５タンパク質の動員を誘発することによって、シナプスの成熟を促進するとの見解を示している。また、Ｂｏｚｄａｇｉ他（２０１３）も、ＩＧＦ−１によるＳｈａｎｋ３ノックアウトマウスの表現型の救済を示している。Ｋｏｌｅｖｚｏｎ他（２０１４）は、プラセボ対照条件でＩＧＦ−１を投与すると、１２週間の投与期間中にＳｈａｎｋ３ノックアウトマウスの社会的、反復的、及び異常な行動が改善されることを報告している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＰＭＳにおける薬学的介入の臨床研究は比較的少ないが、米国では、ＰＭＳにおける鼻腔内オキシトシンの効果の研究が進められている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ０２７１００８４）。ＰＭＳについて承認されている処置法はない。したがって、ＰＭＳを処置する手段が必要であり、ここに開示する発明は、このような目的及び他の重要な目的に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、障害を有する対象又は障害の発症素因を有する対象において、フェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）を処置する方法に関する。以下により十分に考察するように、本発明者らは、ファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物が、その投与によってＰＭＳ個体における障害の症状を緩和できること見出した。
【０００８】
したがって、第１の実施形態では、本発明は、ＰＭＳを有する対象の処置方法を提供し、この方法は、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン（ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｄｉｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｏｎｅ）化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、ＰＭＳを有する対象に投与することを含む。
【０００９】
第２の実施形態では、本発明は、ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制する方法を提供し、この方法は、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、ＰＭＳ発症素因を有する対象に投与することを含む。
【００１０】
第３の実施形態では、本発明は、ＰＭＳを有する対象の処置における又はＰＭＳを有する対象の処置方法における（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用を提供する。
【００１１】
第４の実施形態では、本発明は、ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制、又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制方法における、（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用を提供する。
【００１２】
第５の実施形態において、本発明は、ＰＭＳを有する対象の処置又はＰＭＳを有する対象の処置方法のために使用される（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の治療有効量を提供する。
【００１３】
第６の実施形態において、本発明は、ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症の抑制方法に使用するための（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の治療有効量を提供する。
【００１４】
第７の実施形態において、本発明は、ＰＭＳを有する対象を処置するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用を提供する。
【００１５】
第８の実施形態において、本発明は、ＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用を提供する。
【００１６】
本発明の各実施形態及び側面において、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、式Ｉに包含される化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択され、
【化１】
2021500407.tif 000003
ここで、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3は、それぞれ独立して、
【化２】
2021500407.tif 000004
であるか、又はＷ3、Ｗ2、又はＷ1がそれぞれ−ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ2ＯＨのいずれかであることで、三環からの鎖がＷ3、Ｗ2、又はＷ1において終端してもよく；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ2Ｒ1−又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ1−であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである。
【００１７】
本発明の各実施形態及び側面において、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、化合物ＡＭＯ−０１又は薬学的に許容されるその塩でありうる。
【００１８】
【化３】
2021500407.tif 000005
【００１９】
本発明の関連する実施形態及び側面において、ＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有する対象である。
【００２０】
本発明の実施形態及び側面のそれぞれにおいて、治療有効量の少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、対象の体重を基準として約０．１μｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの薬剤である。
【００２１】
本発明の各実施形態及び側面において、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤は、静脈内、皮下投与、又は他の受容可能な手段を介して対象に投与される。
【００２２】
以上、本発明の詳細な説明を明瞭にするために、本発明の特徴及び技術的利点を広範に概説した。以下では、本発明の請求の範囲の主題を構成する本発明の更なる特徴及び利点を説明する。本明細書に開示する任意の概念及び特定の実施形態を基礎として、本発明と同じ目的を達成するための他の手段を容易に修正又は設計できることは、当業者にとって明らかである。このような等価な手段は、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の思想及び範囲から逸脱するものではないことも、当業者にとって明らかである。本発明の特徴であると考えられる新規な要素は、その構成および作用の両方に関して、更なる目的および利点と共に、添付の図面を参照する以下の説明からより明瞭になる。なお、全ての説明、図面、実施例等は、例示及び説明のみを目的としており、本発明を限定する意図はない。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】海馬及び皮質のｐＥＲＫレベルにより指標化される、野生型（ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ：ＷＴ）及びＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウト（ｋｎｏｃｋｏｕｔ：ＫＯ）遺伝子改変マウスにおけるＲａｓ−ＥＲＫ経路の活性化。「ｎｓ」は、非有意（Ｎｏｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）、＊＊＊＊は、ｐ＜０．０００１。
【００２４】
【図２】ｎ＝１０のマウス群への３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１又は賦形剤の単回投与から４時間後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂノックアウト遺伝子改変モデルにおける明暗ボックス試験により評価した不安。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝３１．１９、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型（ＷＴ）マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウス（ＫＯ）との間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ−０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。一方、ＡＭＯ−０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠如を有意に減少させ（ｐ＜０．０００１）たが、ＡＭＯ−０１処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスの間には、依然として有意差があったため、この逆転は、完全ではなかった（ｐ＜０．０５）。「ｎｓ」は、非有意（Ｎｏｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊＊は、ｐ＜０．０００１。
【００２５】
【図３】３０ｍｇ／ｋｇ腹空内投与ＡＭＯ−０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおける過剰なセルフグルーミングにより指標化された自傷行動。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝２９．１４、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウス間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ−０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。一方、ＡＭＯ−０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠如を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ−０１処置野生型マウスと処置後のＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。「ｎｓ」は、非有意（Ｎｏｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）、＊＊＊＊は、ｐ＜０．０００１。
【００２６】
【図４】３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおける、馴染みのあるマウス又は新奇のマウスとの相互干渉に費やされた時間によって指標化された社会的新奇性への反応。野生型動物（ＷＴ）は、（以前に遭遇している）馴染みのマウスよりも（以前に見ていない）新奇なマウスとの密接な相互干渉により多くの時間を費やし、この違いは、ＡＭＯ−０１による処置によって影響されない。賦形剤により処置されたＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯマウスは、社会的新奇性の処理の混乱を示し、この違いは、確認されなかった。ＡＭＯ−０１による処置は、Ｓｈａｎｋ３ｂ  ＫＯマウスにおける社会的新奇性に対する特異的応答を正常化する。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝５２．７５、ｐ＜０．０００１）。「ｎｓ」は、非有意（Ｎｏｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）、＊＊＊＊は、ｐ＜０．０００１。
【００２７】
【図５】３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおける梁歩行行動。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝２９．７６、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスとの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ−０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。一方、ＡＭＯ−０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠如を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ−０１処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、処置後有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。「ｎｓ」は、非有意（Ｎｏｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）、＊＊＊は、ｐ＜０．００１。
【００２８】
【図６】３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおけるガラス玉覆い隠し行動。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝４２．１５、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスとの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ−０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。一方、ＡＭＯ−０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠失を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ−０１処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、処置後有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。「ｎｓ」は、非有意（Ｎｏｔ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）、＊＊＊は、ｐ＜０．００１、＊＊＊＊は、ｐ＜０．０００１。
【００２９】
【図７】３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおける聴覚原性発作閾値。
【００３０】
【図８】フェラン・マクダーミド症候群対象へのＡＭＯ−０１投与スケジュール。
【００３１】
【図９】遺伝的にフェラン・マクダーミド症候群と確認された２３歳男性の視覚皮質から記録した、１２０ｍｇ／ｍ2の総投与量を６時間かけて注入する直前及び直後の視覚誘発電位。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
ここで使用する不定冠詞（「ａ」又は「ａｎ」）は、１つ以上を意味しうる。また、ここで「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語と共に使用される場合、不定冠詞（「ａ」又は「ａｎ」）は、１つ又は複数を意味しうる。ここで使用する「他の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、少なくとも第２の又はこれ以上を意味しうる。更に、文脈によって要求されない限り、単数形は複数を含み、複数形は単数を含む。
【００３３】
ここで使用する「約（ａｂｏｕｔ）」は、明示的に示されているか否かにかかわらず、例えば、整数、分数、及びパーセンテージを含む数値を指す。用語「約」は、通常、その値と等価である（例えば、同じ機能又は結果を有する）と当業者が考える数値（例えば、その値の＋／−５〜１０％）の範囲を指す。幾つかの例では、用語「約」は、最も近い有効数字に丸められた数値を含むことができる。
【００３４】
ここで使用する用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」及びその変化形及び活用形（例えば、処置する（ｔｒｅａｔ）、処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）、処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）、及び処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ））は、治療的処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は防止的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置の両方を指す。処置を必要とする対象には、既にＰＭＳと診断されている対象と、ＰＭＳと診断されていないがＰＭＳ発症素因を有する対象が含まれる。
ＩＩ．本発明
【００３５】
上記のように、本発明は、ある種のファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物が、障害を有し、その化合物が投与される個体におけるフェラン・マクダーミド症候群（ＰＭＳ）の症状を軽減しうるという本発明者らによる発見に基づく。すなわち、本発明は、障害を有する対象又は障害の発症素因を有する対象のＰＭＳを処置する方法に関する。
【００３６】
ＰＭＳを有する又はＰＭＳ発症素因を有する対象は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有し及び／又はＳＨＡＮＫ３タンパク質の発現が低下しており及び／又は機能不全のＳＨＡＮＫ３タンパク質が産生される対象である。遺伝子座２２ｑ１３．３は、ＳＨＡＮＫ３タンパク質をコードするＳＨＡＮＫ３／ＰｒｏＳＡＰ２遺伝子を含む。
【００３７】
ＳＨＡＮＫ３（「ＳＨ３及び複数のアンキリンリピートドメイン３」、プロリンに富むシナプス結合タンパク質２（ＰｒｏＳＡＰ２）とも呼ばれる）は、樹状突起に存在する足場タンパク質である。これは、おそらく、神経伝達物質受容体、イオンチャンネル、及び他の膜タンパク質をアクチン細胞骨格及びＧタンパク質共役シグナル伝達経路に連結することによってシナプス形成に関与するシナプス後肥厚に存在する足場タンパク質の一種である（Ｂｏｅｃｋｅｒｓ他、２００２）。ＳＨＡＮＫ３メッセージは、心臓、脳、及び脾臓で発現する（Ｌｉｍ他、１９９９）。脳内では、ＳＨＡＮＫ３は、主にニューロンで発現する。
【００３８】
異なるＳＨＡＮＫ３欠失が、ＳＨＡＮＫ３タンパク質アイソフォームの活性及び特異的受容体変化に関して（類似するが）異なる効果を生じることが研究によって示されている。Ｓｈａｎｋ３遺伝子が切り詰められたネズミ科のマウスノックアウトマウスが多数作製されている。ＳＨＡＮＫ３タンパク質のアイソフォームの発現に関して異なる結果をもたらす、遺伝子の異なるエクソンが特定されている。Ｂｏｚｄａｇｉ他（２０１０）は、（アンキリン反復ドメインを含む）エクソン４とエクソン９の間でＳｈａｎｋ３遺伝子を欠失させたマウスを作製した。この修飾のヘテロ接合性発現は、ｓｈａｎｋ３  ｍＲＮＡレベルを５０％減少させた。若年ヘテロ接合体（３〜４週齢）では、基底グルタミン酸作動性ＡＭＰＡが仲介する伝達は、シナプス前及びシナプス後メカニズムによって低下した。これに関連して、高頻度の維持とθバーストにより誘発される海馬の長期増強（Ｌｏｎｇ  Ｔｅｒｍ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ：ＬＴＰ、シナプス可塑性の形態）が減少したが、長期抑圧（Ｌｏｎｇ  Ｔｅｒｍ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＬＴＤ）は、減少しなかった。これらの電気生理学的に判定された変化は、ＬＴＰに伴うシナプス量の増加を維持できず、ＡＭＰＡ受容体の輸送が減少したことと並行していた。これらのマウスは、社会的相互性欠如を示した。Ｂｏｚｄａｇｉ他（２０１３）は、ＩＧＦ−１によってこのモデルの欠失が回復したことを示している。
【００３９】
Ｋｒｏｕｓｅｒ他（２０１３）は、２〜６箇月齢のマウスでＳｈａｎｋ３エクソン２１のホモ接合体欠失を報告している。この欠失は、海馬におけるＳＨＡＮＫ３タンパク質の主要アイソフォームを減少させたが、より短いアイソフォームが現れる複雑な効果を有している。このマウスは、代謝型グルタミン酸受容体のｍＧｌｕＲ５サブタイプを除いてグルタミン酸受容体の主要な変化を示さなかった。これに対応して、海馬ＬＴＰは、ＮＭＤＡ／ＡＭＰＡ比の低下を反映して欠乏していた。これらのマウスでは、ｍＧｌｕＲ依存性ＬＴＤ欠如はなかった。これらのマウスでは、樹状突起スパイン密度又は複雑性に差は示されなかった。
【００４０】
Ｄｕｆｆｎｅｙ他（２０１５）は、Ｓｈａｎｋ３のｃ末端（エクソン２１）欠失を有するヘテロ接合マウスを作製し、ＳＨＡＮＫ３タンパク質が５０から７０％減少したことを報告している。若年マウスは、社会的相互性試験行動障害を示した。これらのマウスでは、前頭前皮質におけるＮＭＤＡ媒介ＥＰＳＰが減少していたが、ＡＭＰＡ媒介応答は、無傷であった。この知見は、膜ＮＭＤＡ受容体サブユニットの減少と関連している。これらのマウスでは、ｒａｃ依存性コフィリンシグナル伝達の減少、したがってシナプスアクチンの減少も認められたが、樹状突起スパイン密度、したがってシナプス数は、変化しなかった。Ｂｏｚｄａｇｉ他（２０１０）が報告したマウスは、最長アイソフォームの低下の原因となるＮ末端欠失を有し、コフィリン欠乏も有していた。Ｕｐｐａｌ他（２０１５）は、５週齢及び３箇月齢のヘテロ接合のＮ末端ノックアウトマウスを研究したが、いずれの齢でもシナプス密度に差は認められなかった。しかしながら、詳細な検査により、５週齢で有孔シナプス（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  ｓｙｎａｐｓｅｓ）の増加が示され、３箇月齢では、このような増加は示されなかった。脊椎、頭の大きさ、ＰＳＤの長さ、及びＰＳＤの面積は、どの齢でも差はなかった。Ｊａｒａｍｉｌｌｏ他（２０１６）は、研究時に生後３〜５箇月であるマウスにおけるヘテロ接合性のエクソン４〜９のＮ末端欠失を報告している。この操作により、ＳＨＡＮＫ３タンパク質アイソフォームに複雑なパターンの変化が生じた。これらのマウスは、ｍＧｌｕＲ５依存性ＬＴＤが無傷のまま、海馬ＬＴＰの減少を示した。海馬では、シナプス伝達とＮＤＭＡ／ＡＭＰＡ比は、影響を受けなかったが、線条体では、ＮＭＤＡ受容体機能の低下によりＮＭＤＡ／ＡＭＰＡ比が低下した。
【００４１】
Ｐｅｃａ他（２０１１）は、Ｓｈａｎｋ３遺伝子のエクソン１３〜１６を標的とし、ＰＤＺドメインを欠失させたノックアウトマウスを作製した。このノックアウトにより、ＳＨＡＮＫ３α（最長アイソフォーム）及びＳＨＡＮＫβアイソフォームの両方が完全に消失し、推定上のＳＨＡＮＫ３γアイソフォームが有意に減少した。このマウスのホモ接合型は、ＳＡＰＡＰ３、Ｈｏｍｅｒ−１ｂ／ｃ、及びＰＳＤ９３のレベルの減少、並びに線条体におけるグルタミン酸受容体サブユニットＧｌｕＲ２、ＮＲ２Ａ、及びＮＲ２Ｂの減少を示した。これは、線条体における樹状突起アーバーの複雑性及び総樹状突起長が増加する状況では、樹状突起スパイン密度の低下を伴った。線条体集合スパイク（ｓｔｒｉａｔａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｐｉｋｅｓ）は、ＮＭＤＡ／ＡＭＰＡ比が変化することなく、シナプス後ＡＭＰＡ反応が低下することにより低下した。これらのマウスでは、海馬の電気生理学的変化はなかった。
【００４２】
したがって、シナプス効果に関しては、モデルに亘って海馬シナプス可塑性の広範な損失が生じるが、異なるＳｈａｎｋ３欠失は、ＳＨＡＮＫ３タンパク質アイソフォーム及び異なる特異的受容体変化に関して異なる効果を生じる。
【００４３】
Ｓｈｃｈｅｇｌｏｖｉｔｏｖ他（２０１３）によって報告されているように、マウスにおけるＳｈａｎｋ３遺伝子ノックアウトの効果は、フェラン・マクダーミド症候群患者由来のＩＰＳ細胞株と比較できる。この著者らは、フェラン・マクダーミド症候群ＩＰＳ細胞において、ＧＡＢＡ作動性抑制に差がないにもかかわらず、シナプス後ＡＭＰＡ及びＮＭＤＡ応答が有意に抑制されることを報告している。これらの変化は、興奮性シナプスのより少なさを反映しており、ＳＨＡＮＫ３タンパク質の最長アイソフォームのレベルの低下に関連している。
【００４４】
Ｈｏｌｄｅｒ及びＱｕａｃｈ（２０１６）は、フェラン・マクダーミド症候群に見られる発作感受性の増大に関してＳｈｃｈｅｇｌｏｖｉｔｏｖ他（２０１３）のデータを引用し、対照ニューロンと比較して入力抵抗が増大しているとして研究されたＩＰＣについて、これは、過分極活性化環状ヌクレオチド開口（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｇａｔｅｄ：ＨＣＮ）チャネルのサブユニットの発現低下と関連する可能性があると言及している。ＨｏｌｄｅｒとＱｕａｃｈの提案によれば、これは、「一般集団と比較して、ＳＨＡＮＫ３突然変異を有する個体におけるてんかんの有病率の上昇の根底にある可能性のある興奮性の増加傾向を示す」。
【００４５】
ＰＭＳにおける主要な分子異常は、シナプス可塑性とニューロン生存に重要な役割を果たすＲａｓ−ＥＲＫ酵素経路の過剰活性である（Ｇｒｅｗａｌ他、１９９９）。また、Ｒａｓ−ＥＲＫ経路は、異なる実験モデルにおけるこの経路の活性化のエビデンスの多くの収束線、及びＲａｓ−ＥＲＫ経路阻害剤（Ｒａｓ−ＥＲＫ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒs）の使用に基づいて、発作の発生に関連付けられている。Ｒａｓ−ＥＲＫ経路の活性化は、リン酸化型ＥＲＫ（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ＥＲＫ：ｐＥＲＫ）のレベルによって指標化される。この活性化は、脳の興奮性の根底にあるシナプス機構の様々な形式の適応の際に見られる。Ｄａｖｉｓ他（２０００）は、ラットにおける海馬ＬＴＰの誘導は、急速であるが一過性のｐＥＲＫの増加を伴うことを示している。
【００４６】
この過剰活性に基づいて、及び以下に述べるように、本明細書ではＡＭＯ−０１と呼ぶＲａｓ−ＥＲＫ経路の脳浸透阻害剤（ｂｒａｉｎ−ｐｅｎｅｔｒａｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）をＰＭＳのＣ５７ＢＬ／６-/-ノックアウトマウスモデルにおいて評価した。２箇月齢の試験動物にＡＭＯ−０１の腹腔内単回投与を行うことにより、マウスに関連する全ての異常な神経行動学的特徴が有意に改善されることが見出され、これにより本発明の基礎が確立された。
ファルネシルジベンゾジアゼピノン類
（Ｆａｒｎｅｓｙｌ  Ｄｉｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｏｎｅｓ）
【００４７】
ＡＭＯ−０１（１０−ファルネシル−４，６，８−トリヒドロキシ−ジベンゾジアゼピン−１１−オン）は、ファルネシルジベンゾジアゼピノンであり、ファルネシル部分を含むジベンゾジアゼピノン化合物の一種である。ＡＭＯ−０１の構造は、次のとおりである。
【００４８】
【化４】
2021500407.tif 000006
【００４９】
本発明の各方法は、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象へのＡＭＯ−０１又はその薬学的に許容される塩の投与を介して実施できる。
【００５０】
ファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ミクロモノスポラ（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ）の菌株によって産生され、ミクロモノスポラは、ミクロモノスポラ科の細菌の属であり、グラム陽性及び胞子形成性を有し、通常好気性であり、分枝菌糸を形成する。この属の細菌は、共通してアミノグリコシド系抗生物質を産生する。
【００５１】
ＡＭＯ−０１は、ミクロモノスポラ菌株０４６−ＥＣＯ１１（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｓｐ．  ｓｔｒａｉｎ  ０４６−ＥＣＯ１１）によって産生される。菌株０４６−ＥＣＯ１１は、２００３年３月７日に、受託番号０７０３０３−０１で、カナダＲ３Ｅ３Ｒ２、マニトバ州、ウィニペグ、アーリントンストリート１０１５、カナダ保健省カナダ国際寄託当局（ＩＤＡＣ）微生物局に寄託されている。菌株０４６−ＥＣＯ１１及びＡＭＯ−０１を産生するための手段に関する更なる詳細は、２００４年８月５日に公開された国際特許公開番号ＷＯ２００４／０６５５９１号に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
ＡＭＯ−０１及び薬学的に許容されるその塩に加えて、本発明の各方法は、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象に、式Ｉに包含される化合物から選択される少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することによって実施されうる。
【００５３】
【化５】
2021500407.tif 000007
ここで、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3は、それぞれ独立して、
【化６】
2021500407.tif 000008
であるか、又はＷ3、Ｗ2、又はＷ1がそれぞれ−ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ2ＯＨのいずれかであることで、三環からの鎖がＷ3、Ｗ2、又はＷ1において終端してもよく；
Ａは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ2Ｒ1−又は−ＮＣ（Ｏ）Ｒ1−であり、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケン、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｒ5、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｒ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-7アルカレン、アリール、又はヘテロアリールである。
【００５４】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、ＡはＮＨ、ＮＣＨ2Ｒ1、及びＮＣ（Ｏ）Ｒ1からなる群より選択され；Ｒ2はＨであり；Ｒ3はＨであり；Ｒ4はＨである。他の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり；他の全ての基は上に定義した通りである。更なる実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり；Ｗ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、他の全ての基は上に定義した通りである。更なる実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり、Ｗ2は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、他の全ての基は、上に定義した通りである。更なる実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり；Ｗ3は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、他の全ての基は上に定義した通りである。更なる実施形態では、ＡはＮＨであり；Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＨであり；他の全ての基は上に定義した通りである。更なる実施形態では、ＡはＮＨであり；Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3はそれぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；他の全ての基は上に定義した通りである。本発明は、上記化合物の薬学的に許容される塩の全てを包含する。
【００５５】
以下は、式Ｉ及び本発明のファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の更なる例示的化合物である：
【化７】
2021500407.tif 000009
【化８】
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【００５６】
【化９】
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【化１０】
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【００５７】
【化１１】
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【化１２】
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【００５８】
【化１３】
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【化１４】
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【００５９】
【化１５】
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【化１６】
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【００６０】
【化１７】
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【００６１】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。アルキルは、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、オキソ、グアニジノ、及びホルミルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状、分岐状、又は環状の炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、以下に限定されるものではないが、ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル等が挙げられる。アルケニルは、場合により、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、ホルミル、オキソ、及びグアニジノから選択される置換基で置換されていてもよい。不飽和炭化水素鎖の二重結合部分は、シス又はトランス配置のいずれであってもよい。
【００６３】
用語「シクロアルキル」及び「シクロアルキル環」は、３〜１５個の環員を有する単一又は縮合炭素環系の飽和又は部分不飽和の炭素環を指す。シクロアルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルは、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、及びホルミルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
用語「ヘテロシクリル」及び「複素環」は、３から１５個の環員を有する単一又は縮合複素環系において、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲｘ、ＰＯ2、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯから選択される１から４個のヘテロ原子又はヘテロ基を含有する飽和又は部分不飽和環を指す。ヘテロシクリル又は複素環の例としては、以下に限定されるものではないが、モルホリニル、ピペリジニル、及びピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクリル環、複素環、又はヘテロシクリル環は、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、オキソ、チオカルボニル、イミノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、及びホルミルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
用語「アミノ酸」は、任意の天然アミノ酸を指し、天然アミノ酸は、当業者に周知である。
【００６６】
用語「ハロ」は、ハロゲン原子、例えば、臭素、塩素、フッ素、及びヨウ素を指す。
【００６７】
用語「アリール」及び「アリール環」は、５〜１５個の環員を有する、単一又は縮合環系の芳香族基を指す。アリールの例としては、以下に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ターフェニルが挙げられる。アリールは、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アジド、アルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、及びホルミルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール環」は、５〜１５個の環員を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ2等の少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単一又は縮合環系の芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されるものではないが、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾイル、イソキノリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾイル、トリアゾリル、及びピロリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は、任意に、アシル、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、チオカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、及びホルミルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
用語「アラルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、それぞれ、ベンジル等のアルキル基を介して直接結合したアリール基又はヘテロアリール基を指す。アラルキル及びヘテロアラルキルは、アリール及びヘテロアリール基として任意に置換されていてもよい。
【００７０】
同様に、用語「アラルケニル」及び「ヘテロアラルケニル」は、それぞれ、ベンジル等のアルケン基を介して直接結合されたアリール基又はヘテロアリール基を指す。アラルケニル及びヘテロアラルケニルは、アリール及びヘテロアリール基として任意に置換されてもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ体又は非ラセミ体の混合物を形成する光学異性体として存在できる。本発明の化合物は、単一の異性体として又は立体化学異性体形態の混合物として有用である。ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わせることができな立体化学異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、又は昇華のような従来の手法によって分離できる。光学異性体は、従来の処理に従ってラセミ混合物を分割することによって得ることができる。
【００７２】
本明細書において、ＰＭＳを有する対象とは、２２ｑ１３．３における染色体欠失を有すると同定され、筋緊張低下（低緊張）、正常又は加速的成長、発語の欠如又は重度の遅延、及び全般的な発達遅延の症状のうち少なくとも２つを有する対象をいう。
【００７３】
本明細書において、ＰＭＳ発症素因を有する対象とは、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有すると同定された対象、及び／又は、筋緊張低下（低緊張）、正常又は加速的成長、発語の欠如又は重度の遅延、及び全般的な発達遅延症状のうち少なくとも２つを有する対象をいう。
【００７４】
ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象における染色体欠失の同一性は、大きさ、数、及び遺伝子座内の特定の位置において変動することがあることは明らかである。更に、ＰＭＳは、ＳＨＡＮＫ３のハプロ不全に関連していると考えられるため、２２ｑ１３．３における染色体欠失は、対立遺伝子の一方又は両方に存在しうる。両方の対立遺伝子に存在する場合、欠失は、対立遺伝子間で異なる場合もある。
【００７５】
本明細書において、対象におけるＳＨＡＮＫ３タンパク質の発現の減少とは、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有さない対象に対して、ＳＨＡＮＫ３タンパク質発現が少なくとも３０％減少していることをいう。ＳＨＡＮＫ３タンパク質発現の減少は、２２ｑ１３．３に染色体欠失を有さない対象に対して、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はこれ以上でありうる。
【００７６】
本明細書において、機能不全のＳＨＡＮＫ３タンパク質は、正常なシナプス機能を支持しないＳＨＡＮＫ３タンパク質である。
ＩＩＩ．処置方法
【００７７】
本発明は、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象の処置方法に関する。本発明の方法のそれぞれは、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤を、対象、例えば、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象に投与することを含む。ある実施形態では、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ−０１である。
【００７８】
また、本発明は、（ａ）ＰＭＳを有する対象の処置、（ｂ）ＰＭＳを有する対象の処置方法、（ｃ）ＰＭＳ発症素因を有する対象の処置、又は（ｄ）ＰＭＳ発症素因を有する対象の処置方法における、（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物、又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤の使用にも関する。ある実施形態では、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ−０１である。
【００７９】
また、本発明は、（ａ）ＰＭＳを有する対象の処置、（ｂ）ＰＭＳを有する対象の処置方法、（ｃ）ＰＭＳ発症素因を有する対象の処置、又は（ｄ）ＰＭＳ発症素因を有する対象の処置方法における、治療有効量の（ｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物又は（ｉｉ）少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬製剤に関する。ある実施形態では、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ−０１である。
【００８０】
更に、本発明は、ＰＭＳを有する対象を処置するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用、及びＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの発症を抑制するための薬剤の製造のための少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物の使用に関する。ある実施形態では、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、ＡＭＯ−０１である。
【００８１】
本明細書において、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、これらの通常の及び慣習的な意味を有し、ＰＭＳを有する対象又はＰＭＳ発症素因を有する対象におけるＰＭＳの症状の改善、そのような対象におけるＰＭＳの症状の阻止、そのような対象におけるＰＭＳの症状の再発の阻止又は改善、そのような対象におけるＰＭＳの症状の重症度及び／又は頻度の低減、そのような対象におけるＰＭＳの進行の阻止、及びそのような対象におけるＰＭＳの治癒又は解決の１つ以上を含む。処置は、処置が施されていない対象に対する約１％〜約１００％の改善等を意味する。改善等は、好ましくは、処置が施されていない対象に対して、約１００％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、又は約３０％である。処置は、疾患の臨床症状の発症前、同時、又は発症後に開始してもよい。このように、対象は、ＰＭＳの症状を示すものであってもよく、単にＰＭＳ発症素因を有すると診断されるが、これまでのところ疾患の症状はないものであってもよい。処置の結果は、永続的であってもよく、数日（１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、又は７日間等）、数週間（１週間、２週間、３週間、４週間等）、数箇月（１箇月、２箇月、３箇月、４箇月、５箇月、６箇月又はこれ以上の月）継続されるものであってもよい。
【００８２】
本発明の方法が実施される場合に対象に投与される少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノンの量は、対象の年齢及び体重、並びに障害の症状の同一性及び重症度等の因子によって変化する。但し、対象に投与される量は、治療有効量、すなわち、処置を行うために十分な量である。一例として、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノンの治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約２００ｍｇである。治療有効量の更なる範囲としては、以下に限定されるものではないが、対象の体重を基準として、約１０μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ；約１００μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ；約１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；約１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；約０．１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ；約１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ；約１０μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ；約１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ；約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ；約２０μｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。治療有効量の具体例としては、以下に限定されるものではないが、対象の体重を基準として、約０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、及び６０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。換言すれば、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノンの治療有効量は、約１ｍｇ／ｍ2〜約１０００ｍｇ／ｍ2である。治療有効量の更なる範囲としては、以下に限定されるものではないが、約１ｍｇ／ｍ2〜約１０００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2〜約４００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2〜約３００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2〜約２５０ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2〜約１５０ｍｇ／ｍ2；約１ｍｇ／ｍ2〜約１００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2〜約１０００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2〜約４００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2〜約３００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2〜約１５０ｍｇ／ｍ2；約５０ｍｇ／ｍ2〜約１００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2〜約１０００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2〜約４００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2〜約３００ｍｇ／ｍ2；約１００ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2；及び約１００ｍｇ／ｍ2〜約１５０ｍｇ／ｍ2が挙げられる。治療有効量の具体例としては、以下に限定され��ものではないが、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００ｍｇ／ｍ2以上が挙げられる。
【００８３】
少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物は、処置の過程に亘って、対象に１回、２回、３回、４回、５回、又は６回以上投与してもよい。投与スケジュールにおける各投与の間のタイミングは、日、週、月、又は年単位の範囲であってもよく、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又はこれ以上の週に１回投与することを含む。投与スケジュールの各投与において、同量の少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノンを投与してもよく、用量を変更してもよい。適切な投与量及び投与スケジュールは、必要以上の実験を行うことなく、当業者に周知の技術によって容易に決定できる。このような決定は、部分的には、特定の用量の忍容性及び有効性に基づいて行われる。
【００８４】
投与頻度は、１日あたり４回、３回、２回又は１回、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、週１回、８日毎、９日毎、１０日毎、隔週、月毎、隔月を含む。処置期間は、特定の対象における障害の症状及び重症度に基づき、主治医によって最善の決定が行われる。なお、処置の継続は、数日、数週間、数箇月、又は数年続くと考えられる。実際、場合により、処置は、対象の全生涯に亘って継続しうる。
【００８５】
投与手段に応じて、投与は、カプセル又は液体中の経口製剤等で一度に行ってもよく、筋肉内又は静脈内投与等によって一定期間に亘って徐々に行ってもよい。経時的に投与を行う場合、投与期間は、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、若しくは６０分、又は０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０時間、若しくはこれ以上であってもよい。本発明の一実施形態では、用量は、１２０ｍｇ／ｍ2であり、６時間に亘って対象に送達される。
【００８６】
本明細書において、「対象」は、以下に限定されるものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、鳥類、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、及びイヌ、ネコ又は齧歯類等の伴侶動物、又は他の哺乳動物を含む。
ＩＶ．製剤及び用量
【００８７】
本発明の処置方法のそれぞれにおいて、少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び医薬製剤は、薬学的に許容される形態及び実質的に毒性のない量で投与される。
【００８８】
本発明の医薬製剤は、本明細書に記載される少なくとも１つのファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物を含む。また、医薬製剤は、１以上の薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む。
【００８９】
担体及び希釈剤の適切な例は、当業者に周知であり、水、注射用水、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０（商標））、ポリ（エチレン）グリコール３００及び４００（ＰＥＧ３００及び４００）、ＰＥＧ化ヒマシ油（例えば、クレモフォアＥＬ）、ポロキサマー４０７及び１８８、親水性及び疎水性キャリア、並びにこれらの組み合わせ等を含む。疎水性担体としては、例えば、脂肪乳剤、脂質、ＰＥＧ化リン脂質、ポリマーマトリックス、生体適合性ポリマー、リポソーム、ベシクル、粒子、及びリポソームが挙げられる。これらの用語は、特別に、細胞培養培地を除外するものとする。製剤は、更に、安定化剤、緩衝剤、酸化防止剤及び保存剤、浸透性剤、増量剤、乳化剤、懸濁剤又は粘度剤、不活性希釈剤、充填剤、並びにこれらの組み合わせを含みうる。
【００９０】
担体及び希釈剤の同一性は、医薬製剤が使用される方法及び医薬製剤を対象に投与するために使用される手段に依存する。例えば、筋肉内製剤のための医薬製剤は、担体が注射用水、０．９％生理食塩水、又は５％グルコース溶液である場合に調製できる。
【００９１】
更に、医薬製剤は、液体形態で投与してもよい。液体は、経口投与用、点眼剤、又は点鼻剤として、あるいは、浣腸又は圧注として使用できる。医薬製剤が液体として製剤化される場合、液体は、医薬製剤の溶液又は懸濁液のいずれかとすることができる。溶液又は懸濁液のための医薬製剤については、意図される使用に応じて、当業者にとって周知の種々の適切な製剤化が存在する。水又は他の水性ビヒクル中で調製される経口投与のための液体製剤は、メチルセルロース、アルギネート、トラガカント、ペクチン、ケルジン、カラギーナン、アカシア、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコール等の種々の懸濁剤を含有しうる。また、液体製剤は、活性化合物、湿潤剤、甘味剤、着色剤、及び着香剤と共に、溶液、エマルジョン、シロップ、及びエリキシルを含みうる。
【００９２】
ファルネシルジベンゾジアゼピノン化合物及び医薬製剤は、以下に限定されるものではないが、経口、舌下、鼻腔内、眼内、直腸、経皮、粘膜、肺、局所、又は非経口投与を含む周知の手法のために製剤化され、これらの手法によって投与されうる。非経口投与モードには、以下に限定されるものではないが、皮内、皮下（ｓ．ｃ．、ｓ．ｑ．、ｓｕｂ−Ｑ、Ｈｙｐｏ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、脊髄内、心臓内、関節内（関節）、滑膜内（関節液領域）、頭蓋内、脊髄内、及び髄腔内（脊髄液）等がある。非経口注射又は製剤の注入に有用な任意の周知の器具を使用して、このような投与を行うことができる。
Ｖ．実施例１
マウス
【００９３】
当初ジャクソン研究所（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から得られたエクソン１３〜１６の欠失を有するＳｈａｎｋ３ｂ-/-ホモ接合マウスと、野生型（ＷＴ）同腹仔とをＣ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで作製し、８世代以上にわたりＣ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドに繰り返し戻し交雑した。これにより得られたＳｈａｎｋ３ノックアウト（ＫＯ）マウスを１２時間明−暗サイクル（午前７時から午後７時まで点灯）の温湿度管理室で、同じ遺伝子型のグループに飼育した。飼育室における室温と湿度を連続的に記録した。試験は明期の間に行った。餌及び水は、自由摂取とした。試験は、Ｓｈａｎｋ３ノックアウトマウス及びその野生型同腹仔を対象に実施し、各処置群につきＮ＝１０匹のマウスを用いて、行動実験中に２箇月齢で試験した。マウスを市販のプラスチックケージに収容し、１９８６年英国動物（科学的手順）法の要件に沿って実験を行った。全ての実験は、遺伝子型と薬物処置を盲検化した実験者によって行った。マウスには、実験を行う前に最低１週間の順化期間を与えた。健康なマウスのみを用いた。順化期間中に予防的処置又は治療的処置は行わなかった。
Ｒａｓ−ＥＲＫ活性
【００９４】
最初の実験では、処置マウスと未処置マウスとを比較して、脳及びリンパ球におけるＲａｓ−ＥＲＫ経路の活性を判定した。Ｎ＝１０マウスの群を比較した。脳バイオマーカーレベルの判定には、以下の方法及び試薬を用いた。各試料からのタンパク質溶解物２０μｇを、８〜１６％ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、１６１−１２２２）上で分離し、次いでニトロセルロース膜（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、１６２−０１１５）に移した。ＥＣＬウエスタンブロッティング用基質（Ｐｉｅｒｃｅ社、３２１０６）に続いて、（ＥＲＫ）１／２（１／２０００）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）で、膜を処理した。抗リン酸化ＥＲＫ抗体（１／２０００）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）により膜をブロッティングすることによって総ＥＲＫ１／２タンパク質含有量（リン酸化）を評価した。同じ試料中のタンパク質含量に対してＥＲＫリン酸化を正規化し、基底レベルを１００％として、基底状態に対する変化を％で表した。膜を剥離し、ｂ−アクチン抗体（１／１０００）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）によって再ブロッティングすることにより、タンパク質負荷を評価した。リン酸化ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ−２０２／Ｔｙｒ−２０４）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標）、＃４３７０）総ＥＲＫ、ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）抗体＃９１０２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標））。ローディングコントロールについては、膜を剥離し、チューブリンに対する抗体（Ｓｉｇｍａ社、Ａ３８５３）で再プローブした。リンパ球バイオマーカーを判定するために、４８８ｎｍに同調された励起レーザーとともにＦＡＣＳｔａｒ  ｐｌｕｓ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）を使用し、５１５〜５４５ｎｍバンドパスフィルタを通して、ＦＩＴＣからの緑色蛍光（ＧＳＴ）を収集した。平均ＦＩＴＣ蛍光強度を参照細胞の蛍光と関連付けて算出した。平均細胞蛍光強度（ｍｅａｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ：ＭＦＩ）は、細胞当たりの結合したＡｂ分子の平均数に正比例する。
行動試験
【００９５】
マウスに対し、ＡＭＯ  Ｐｈａｒｍａ社のＡＭＯ−０１を以下のように投与した。
Ａ．エタノール、ＰＥＧ４００、ポリソルベート８０、及び５％デキストロースの賦形剤に含まれたＡＭＯ−０１を３０ｍｇ／ｋｇ単回腹腔内投与
Ｂ．１５ｍｌ／ｋｇとして賦形剤を腹腔内投与
Ｎ＝１０マウスの群を、試験１日目の試験４時間前に処置した。１日目に単回腹腔内投与した後、５日間の試験を行った。
【００９６】
以下のグループを研究した。
１．Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウス＋賦形剤、Ｎ＝１０
２．Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウス＋ＡＭＯ−０１  ３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、Ｎ＝１０
３．野生型同腹仔＋賦形剤、Ｎ＝１０
４．野生型同腹仔＋ＡＭＯ−０１  ３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、Ｎ＝１０
【００９７】
以下の試験を実施した。
【００９８】
１日目：明暗ボックス試験における不安の増大。２室式試験装置（バーモント州、セントオールバンズ、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社）を使用し、一方の「暗室」を常に暗くし、他方の「光室」を試験中に照明することによって試験を行った。マウスを暗室に入れた後、光室を照明し、２つの室の間のドアを開けた。この装置において、５分間、マウスを自由に探索させた。暗室から明室に出るまでの潜伏時間と、明室で過ごす時間の割合を不安様行動の指標として用いた。
【００９９】
２日目：皮膚病変につながる過度のグルーミング。Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスは、一般的な飼育コロニーにおいて、様々な程度で顕著な皮膚病変を発現する。この試験では、スコアリングの間、遺伝子型を盲検化した観察者によって、あらゆるシーケンス：顔の拭き取り、頭と耳の掻き／こすり、および全身の毛繕いのグルーミングに費やされた時間を記録した。
【０１００】
３日目：社会的認識及び社会的新奇性に対する反応の異常。この試験は、２つの側室のそれぞれに各種の刺激を置いた３相からなる。第１相は、２つの同一の非社会的刺激（ＮＳ１及びＮＳ１）を含み、第２相は、非社会的刺激（ＮＳ１）と社会的刺激（Ｓｏｃ１）を含み、第３相は、既知の社会的刺激（Ｓｏｃ１）と新奇の社会的刺激（Ｓｏｃ２）を含む。各相における１つの刺激に対する他の刺激に対する選好指標を比較した。
【０１０１】
４日目：梁歩行試験により評価した感覚運動機能。標準パラダイムを用いて梁歩行性能（脱落までの時間）を評価した。
【０１０２】
５日目：ガラス玉覆い隠し行動により評価した日常生活活動／種の典型的な行動。標準パラダイムを用いてガラス玉覆い隠し行動を評価した。
【０１０３】
群当たりＮ＝１０の別々のコホートで聴覚誘発発作により発作閾値を評価した。発作は、６０秒の連続刺激（１２４ｄｂ）で誘発した。盲検観察者が、走り回り（ｗｉｌｄ  ｒｕｎｎｉｎｇ）、痙攣発作、及び呼吸停止の分類に従って、聴覚刺激後の運動反応率と発作重症度スコアを査定した。
【０１０４】
図１は、Ｒａｓ−ＥＲＫ経路機能試験の結果を示しており、ここでは、野生型（ＷＴ）及びｓｈａｎｋ３ノックアウト（ＫＯ）マウスにおけるＲａｓ−ＥＲＫ経路の活性化を、海馬及び皮質におけるｐＥＲＫレベルによって指標化して示している。海馬では変化は確認されず、これは、Ｐｅｃａ他（２０１１）の研究において電気生理学を用いてこの領域で確認された効果の欠如と相似している。逆に、皮質のｐＥＲＫでは、ほぼ３倍の増加が確認された（Ｐｅｃａ他（２０１１）は、このマウスにおける線条体皮質の変化を報告している）。末梢循環リンパ球も有意に増加した（データは表示していない）。
【０１０５】
Ｓｈａｎｋ３ｂ  ＫＯマウスにおけるＡＭＯ−０１により媒介される行動を介した明暗ボックス不安の救済を示す明暗ボックス試験の結果を図２に示す。Ｎ＝１０マウスの群に試験の４時間前に３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与によってＡＭＯ−０１又は賦形剤を単回投与した後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおいて、明暗ボックス試験により不安を評価した。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝３１．１９、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウト（ＫＯ）マウスの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ−０１は、野生型マウスに有意な影響を及ぼさなかった。ＡＭＯ−０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠如を有意に減少させたが（ｐ＜０．０００１）、ＡＭＯ−０１処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ＫＯマウスの間には、依然として有意差（ｐ＜０．０５）があったため、この逆転は、完全ではなかった。
【０１０６】
グルーミング試験の結果として、Ｓｈａｎｋ３ｂ  ＫＯマウスにおけるＡＭＯ−０１による過剰なグルーミング挙動の救済を図３に示す。３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内ＡＭＯ−０１単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおける過剰な自己グルーミングにより自傷行動を指標化した。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝２９．１４、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスとの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ−０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。ＡＭＯ−０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠如を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ−０１処置野生型マウスと処置後のＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。
【０１０７】
社会的認識及び社会的新奇性試験に対する反応からの結果として、Ｓｈａｎｋ３ｂ  ＫＯマウスにおけるＡＭＯ−０１による社会的新奇性に対する反応の救済を図４に示す。３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおいて、馴染みのあるマウス又は新奇のマウスとの相互干渉に費やされた時間によって、社会的新奇性に対する反応を指標化した。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝５２．７５、ｐ＜０．０００１）。
【０１０８】
梁歩行試験の結果として、Ｓｈａｎｋ３ｂ  ＫＯマウスにおけるＡＭＯ−０１による梁歩行行動の救済を図５に示す。これは、３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおける梁歩行行動を示している。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝２９．７６、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスとの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ−０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。ＡＭＯ−０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-マウスで示された欠失を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ−０１処置野生型マウスと処置後のＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。
【０１０９】
図６は、Ｓｈａｎｋ３ｂ  ＫＯマウスにおけるＡＭＯ−０１によるガラス玉覆い隠し行動の救済を示す。これは、３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１の単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおけるガラス玉覆い隠し行動を示す。この実験を分析するために用いた全体のＡＮＯＶＡは有意であった（Ｆ＝４２．１５、ｐ＜０．０００１）。賦形剤処置野生型マウスとＳｈａｎｋ３ｂ-/-ノックアウトマウスとの間の差は、有意であった（ｐ＜０．００１）。ＡＭＯ−０１は、野生型マウスで有意な効果を示さなかった。ＡＭＯ−０１は、Ｓｈａｎｋ３ｂ-/-ＫＯマウスで示された欠失を有意に減少させた（ｐ＜０．０００１）。ＡＭＯ−０１処置野生型マウスと処置後のＳｈａｎｋ３ｂ-/-マウスとの間には、有意差がなかったため、この逆転は、完全であった。
【０１１０】
発作閾値試験の結果として、Ｓｈａｎｋ３ｂ  ＫＯマウスにおいてＡＭＯ−０１により低下した聴覚誘発発作閾値の救済を図７に示す。これは、３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１単回投与後のＰＭＳのＳｈａｎｋ３ｂ  ＫＯ遺伝子改変モデルにおける聴覚原性発作閾値を示している。
【０１１１】
以上のように、ここに開示した実験から、フェラン・マクダーミド症候群のＳｈａｎｋ３ｂ-/-ホモ接合ノックアウトマウスモデルにおいて、皮質では、Ｒａｓ−ＥＲＫ経路が（有意な倍数で）活性化され、一方、海馬では、活性が変化しないことが分かる。これらのデータは、このモデルにおいて海馬の変化がない場合に線条体−皮質経路の可塑性の変化を示すＰｅｃａ他（２０１１）の報告と一致している。Ｒａｓ−ＥＲＫ経路の活性化の増加は、Ｎａｔｅｒｉ他（２００７）の皮質における発作閾値の低下と一致している。
【０１１２】
３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与ＡＭＯ−０１は、野生型マウスにおける不安、グルーミング、社交性、感覚運動機能、又は種の典型的行動若しくは認知に影響しなかった。これらのデータは、この化合物を用いた野生型マウスにおける以前の行動試験結果と一致している。一方、この投与は、フェラン・マクダーミド症候群のＳｈａｎｋ３ノックアウト遺伝子改変マウスモデルにおけるこれらのドメインの全ての欠如を逆転させた。この逆転は、不安及び聴覚発作ドメインにおける機能の有意な正常化、並びにグルーミング、社会的、感覚運動、及び種に典型的な機能の完全な正常化を示した。フェラン・マクダーミド症候群表現型のこの広範な救済は、ＡＭＯ−０１の単回投与後に生じ、少なくとも５日間持続した。
ＶＩ．実施例２
【０１１３】
フェラン・マクダーミド症候群と遺伝的に確定診断された２３歳男性にＡＭＯ−０１を投与した。
【０１１４】
活性原薬３２．８ｍｇ／ｍＬ（３．１５％ｗ／ｗ）を滅菌０．９％生理食塩水に溶解した滅菌バルク製剤から被験薬を調製し、等張性最終投与製剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ｆｉｎａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）とした。各製剤バイアルにおいて、製剤２．１３４ｍＬ中に７０ｍｇのＡＭＯ−０１製剤原料を含有させた（２％の過剰量）。これは、製剤２．１７６ｍＬ当たりの活性薬剤物質の総薬物含量７１．４ｍｇに相当する。ＡＭＯ−０１は、６時間かけて静脈内注入により単回投与され、総投与量は、１２０ｍｇ／ｍ2であった。
【０１１５】
臨床測定と並行して発作頻度と視覚誘発電位（Ｖｉｓｕａｌ  Ｅｖｏｋｅｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＶＥＰ）を評価した。ＶＥＰは、視神経／視覚放射線を介した網膜から視覚皮質への脳内視覚経路の機能的完全性を評価するための非侵襲的技術である。ＶＥＰは、頭の表面から視覚野全体に亘って記録され、信号の平均化によって進行中のＥＥＧから抽出される。ＶＥＰは、錐体細胞が受け取る興奮性及び阻害性シグナルを調節する頂端樹状突起（Ｚｅｍｏｎ他、１９８６）に生じる興奮性及び阻害性シナプス後電位の和を反映する。ＶＥＰ波形における主要な正と負のピークと谷は、異なる細胞事象を反映する。本研究で用いたコントラスト反転チェッカーボード刺激は、外側膝状核からの一次視覚皮質の活性化を反映して、約６０ｍｓで正のピーク（Ｐ０又はＰ６０）を生じた。約７５ｍｓの負のピーク（Ｎ０又はＮ７５）は、一次視覚野の表層に広がる脱分極及びグルタミン酸作動性シナプス後活性を反映し、約１００ｍｓの正のピーク（Ｐ１又はＰ１００）は、表層過分極及びＧＡＢＡ作動性活動（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を反映する（Ｚｅｍｏｎ他、１９８０）。ＶＥＰは、例えば、抗てんかん薬（ガバペンチン：Ｃｏｎｔｅ他、２００９）及び乳児用製剤（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ他、２００９）等の臨床試験で使用されている。いずれもＶＥＰ試験での陽性結果に基づいて、ＦＤＡの承認を受けている。マウントサイナイ（Ｍｏｕｎｔ  Ｓｉｎａｉ）病院で進行中の臨床試験から得られたデータは、処置効果の尺度としてのＶＥＰの使用を支持している。図８に示すように、処置前、処置６時間後、処置１週間後、処置２週間後、及び処置４週間後に臨床反応の評価を行った。
結果
【０１１６】
この対象は、１９歳の時から４年間、毎週３〜４回、混合発作を「時計のように規則的に」発症しているとの病歴が明確に記録されていた。この対象の発作は、酸素飽和度低下を伴う強直間代性痙攣、及び起立性血圧変化を含んでいた。これらの発作は、深刻で重篤な性質のものであり、生命を脅かす可能性があった。
【０１１７】
この対象は、治験薬注入の約１時間前にこれらの重篤な発作のいずれかが起こる閾値に達しており、発作前の発作に近い期間は、典型的人格及び行動の変化を伴うため検出可能であった。調査を担当した臨床医によれば、治験薬の投与によって、切迫した発作エピソードが完全に中断される。驚くべきことに、その後２週間、発作は、完全に停止した（そして、調査を担当した臨床医によると、これは、対象が１０代半ばから後半に至る少なくとも５年前からの期間において、発作が生じない初めての２週間であった）。この発作がない期間に、この青年は幾つかの異なるレベルで「目覚め」、より社会的になり、より積極的になり（例えば、アイコンタクトをよく行うようになり）、より協力的になり、落ち着きを取り戻し、運動能力も向上した。治験薬注入から約３週間後に「些細な事象」が再発し始めたが、これはおそらく痙攣を伴わない軽度の複雑部分発作であり、これらの稀な／散発的なエピソードは、調査を担当した臨床医により「より短く、動きも少ないものである」と記述された。
【０１１８】
ＡＭＯ−０１注入の直前と６時間後にＶＥＰを記録した。図９は、この対象のＶＥＰが治療によってどのように改善されたかを示している。
【０１１９】
要約すると、これらのデータは、本疾患のＳｈａｎｋ３ｂノックアウトマウスモデルでのインビボにて見られるように、ＳＨＡＮＫ３遺伝子の機能を喪失したヒト対象へのＡＭＯ−０１の投与は、フェラン・マクダーミド症候群の複数の特徴に亘って、この化合物への曝露を超えて持続する、臨床的利益をもたらすことができることを確認するものである。  幾つかの特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の修正を行うことができることは、当業者にとって明らかである。特許請求の範囲は、ここに記載した実施形態に限定されるものではない。
参考文献
【０１２０】
本明細書中で言及する全ての特許文献及び刊行物は、本発明に関係する当業者の技能レベルを示す。ここに引用した特許及び刊行物は、参照によってその全体が本明細書に援用されるものとする。
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【図１】
2021500407.tif 000032
【図２】
2021500407.tif 000033
【図３】
2021500407.tif 000034
【図４】
2021500407.tif 000035
【図５】
2021500407.tif 000036
【図６】
2021500407.tif 000037
【図７】
2021500407.tif 000038
【図８】
2021500407.tif 000039
【図９】
2021500407.tif 000040
【国際調査報告】
2021500407.tif 000041
2021500407.tif 000042
2021500407.tif 000043