(57)【要約】  式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドを含み、ここで、イソオキサゾリン化合物の粒子径が約２５ミクロンから約２５０ミクロンである、注射可能な医薬組成物、ならびにこれを用いて寄生生物の寄生を予防または処置する方法。【化１】2021501758.tif 000036
2021501758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021501758.tif 000031
のイソオキサゾリン化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮであり；
ｎは、０から３以下の整数、好ましくは１、２または３であり：
ｍは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５員または６員の環または二環であって、１以上の基Ｙにより置換されていてもよく；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接する基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３または５員のＮ−ヘテロアリール環であって、１以上の基により置換されていてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化２】
2021501758.tif 000032
2021501758.tif 000033
であり；
ここで、
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
または、ここで、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
【化３】
2021501758.tif 000034
2021501758.tif 000035
よりなる群から選択される置換基を形成する化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドの粒子、および、薬学的に許容される添加剤を含む注射可能な医薬組成物であって、ここで、前記イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される体積重み付け粒子径分布のＤ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロンである、前記医薬組成物。
【請求項２】
イソオキサゾリン化合物が組成物中のｎ懸濁物（ｎ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）である、請求項１の注射可能な医薬組成物。
【請求項３】
粒子径分布Ｄ５０が約７５ミクロンから約１５０ミクロンである、請求項１〜２のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項４】
粒子径分布Ｄ５０が約９０ミクロンから約１１０ミクロンである、請求項３の注射可能な医薬組成物。
【請求項５】
イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１〜４のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項６】
イソオキサゾリン化合物が約５％ｗ／ｖから約５０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項１〜５のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項７】
イソオキサゾリン化合物が約２５％ｗ／ｖから約３５％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項６の注射可能な医薬組成物。
【請求項８】
イソオキサゾリン化合物が約５％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項６の注射可能な医薬組成物。
【請求項９】
組成物がビヒクルで再構成される、請求項１〜８のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が別の殺寄生生物化合物をさらに含む、請求項１〜９のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項１１】
殺寄生生物化合物が大環状ラクトンである、請求項１０の注射可能な医薬組成物。
【請求項１２】
大環状ラクトン化合物がモキシデクチンおよびミルベマイシンから選ばれる、請求項１１の注射可能な医薬組成物。
【請求項１３】
殺寄生生物化合物がモキシデクチンである、請求項１２の注射可能な医薬組成物。
【請求項１４】
モキシデクチンが約０．１％ｗ／ｖから約１．０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項１３の注射可能な医薬組成物。
【請求項１５】
必要がある動物に有効量の請求項１〜１４のいずれかの注射可能な医薬組成物を投与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法。
【請求項１６】
動物が最小限の注射部位刺激を患う、請求項１５の方法。
【請求項１７】
動物がコンパニオンアニマルである、請求項１５〜１６のいずれか一項の方法。
【請求項１８】
コンパニオンアニマルがイヌである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
注射可能なイソオキサゾリン医薬組成物が、別個の注射可能な殺寄生生物組成物と共に投与される、請求項１５〜１８のいずれか一項の方法。
【請求項２０】
投与が同時または逐次的である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
体積重み付け粒子径分布のＤ５０が約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、および粒子径のＤ１０が約３０ミクロンから約５０ミクロンである、請求項１〜１３のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項２２】
動物において寄生生物の寄生を処置または予防するキットであって、２個またはそれより多い容器を含み、
ａ）  固体結晶のイソオキサゾリン化合物；
ｂ）  ａ）の化合物と懸濁物を形成する能力がある薬学的に許容される添加剤を含むビヒクル；および
ｃ）  注射の前に固体結晶のイソオキサゾリン化合物とビヒクルを組み合わせるための指示書を含み、
ここで、固体結晶のイソオキサゾリン化合物について、体積重み付け粒子径分布のＤ５０が約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして粒子径のＤ１０が約３０ミクロンから約５０ミクロンである、前記キット。
【請求項２３】
イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項２２のキット。
【請求項２４】
必要がある動物に請求項２２または２３のキットを投与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
イソオキサゾリン化合物は当該技術分野で知られており、これらの化合物および抗寄生生物剤としてのそれらの使用は、例えば、米国特許出願ＵＳ２００７／００６６６１７、ならびに国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、ＷＯ２０１０／０７００６８およびＷＯ２０１０／０７９０７７中に記載されており、これらの開示、並びに、本明細書中で引用される参考文献は、参照により組み込まれる。この分類の化合物は、外部寄生生物、すなわち、ノミおよびマダニのような寄生性の昆虫およびダニ類に対して優れた活性を有することが知られている。
【０００２】
イソオキサゾリン化合物の例は、カルバモイルベンズアミドフェニルイソオキサゾリン（ＣＢＰＩ）化合物である。ＣＢＰＩ化合物の具体例は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ［８６４７３１−６１−３］）−ＵＳＡＮフルララネルである。
【化１】
2021501758.tif 000003
【０００３】
ＣＢＰＩ化合物フルララネルは、特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６中に開示されている。
【０００４】
ＷＯ２０１５／０４８３７１は、スピロ環式イソオキサゾリン化合物、１つのバイオポリマーおよび少なくとも１つの担体、溶媒または添加剤を含む長時間作用性の注射可能な組成物を開示している。
【０００５】
ＷＯ２０１６／１３８３３９は、少なくとも１つのイソオキサゾリン活性薬剤、ポロキサマーおよび共溶媒を含ませるための長時間作用性の注射可能な製剤を開示している。懸濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子径の開示はない。
【０００６】
ＷＯ２０１６／１６４４８７は、寄生生物に対する使用のための、少なくとも１つのイソオキサゾリン活性薬剤、薬学的に許容されるポリマーおよび溶媒を含む持続放出性の注射可能な動物用医薬製剤を開示している。懸濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子径の開示はない。
【０００７】
米国特許第９，６０９，８６９号は、農業、園芸、畜産およびコンパニオンアニマルに関連した有害生物の防除における使用のための、イソオキサゾリン誘導体に基づいた殺虫性化合物を開示している。注射可能な製剤や動物への投与の開示はない。
【０００８】
米国特許出願公開第２０１７／０２３９２１８号は、少なくとも１つのイソオキサゾリン活性薬剤、液状ＰＥＧおよび／または中性油を含む、寄生生物を駆除するための長時間作用性の注射可能な組成物を開示している。懸濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子径の開示はない。
【０００９】
これらの参考文献はいずれも、寄生生物に対して長期の効力を有し、注射部位刺激のリスクが低減された注射可能なイソオキサゾリン組成物を同定するという課題に対する解決手段を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＵＳ２００７／００６６６１７
【特許文献２】ＷＯ２００５／０８５２１６
【特許文献３】ＷＯ２００７／０７９１６２
【特許文献４】ＷＯ２００９／００２８０９
【特許文献５】ＷＯ２００９／０２４５４１
【特許文献６】ＷＯ２００９／００３０７５
【特許文献７】ＷＯ２０１０／０７００６８
【特許文献８】ＷＯ２０１０／０７９０７７
【特許文献９】ＷＯ２０１５／０４８３７１
【特許文献１０】ＷＯ２０１６／１３８３３９
【特許文献１１】ＷＯ２０１６／１６４４８７
【特許文献１２】米国特許第９，６０９，８６９号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１７／０２３９２１８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は、寄生生物に対して長期の効力を有し、注射部位刺激のリスクが低減された注射可能なイソオキサゾリン組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）
【化２】
2021501758.tif 000004
【００１３】
のイソオキサゾリン化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮであり；
ｎは、０から３以下の整数、好ましくは１、２または３であり：
ｍは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５員または６員の環または二環であって、１以上の基Ｙにより置換されていてもよく；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接する基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３または５員のＮ−ヘテロアリール環であって、１以上の基により置換されていてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化３】
2021501758.tif 000005
2021501758.tif 000006
【００１４】
であり；
ここで、
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
または、ここで、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
【化４】
2021501758.tif 000007
【００１５】
よりなる群から選択される置換基を形成する化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドの粒子、および、薬学的に許容される添加剤を含む注射可能な医薬組成物であって、ここで、イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される体積重み付け粒子径分布のＤ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロンを有する、医薬組成物である。
【００１６】
追加の実施形態は、必要がある動物に有効量の上記の注射可能な医薬組成物を投与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】イヌにおけるフルララネル大粒子懸濁物の皮下投与後の平均フルララネル血漿濃度である。
【図２】照射、および、ポロキサマー不存在での効果を実証するための平均フルララネル血漿濃度である。
【図３】粒子径分布が異なる注射可能な製剤の平均フルララネル血漿濃度である。
【図４】ＮａＣＭＣおよびポロキサマーの濃度変化、並びに異なるＤ５０粒子径の効果を決定するための平均フルララネル血漿濃度である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
規定された粒子径を有するイソオキサゾリン化合物の粒子を含む本発明の注射可能な組成物は、望ましい生物学的利用能および効力持続を示す一方で、注射部位において最小限の刺激しか引き起こさないことが見出された。この組成物はまた、温血動物および鳥獣のレシピエントに対して望ましい安全性プロファイルを提供する。加えて、かかる組成物の単回投与は、一般に１以上の寄生生物（例として外部寄生生物、例としてノミ、マダニまたはダニ（ｍｉｔｅ））に対して強力な活性を提供する一方、活性の早期発現、活性の長時間持続、および／または望ましい安全性プロファイルを提供する傾向もあることが発見された。
【００１９】
本発明はまた、抗寄生生物有効量の規定された粒子径の少なくとも１つのイソオキサゾリン化合物を薬学的に許容される添加剤と共に含む有効量の注射可能な組成物を投与することを含む、動物における寄生生物の感染および寄生の処置または予防のための方法を提供する。驚くべきことに、本明細書中に記載される本発明のイソオキサゾリン含有組成物は、当該技術分野で知られているイソオキサゾリン活性薬剤を含有する他の注射可能な組成物と比べて、有害な寄生生物（例として外部寄生生物、例えばノミおよびマダニなど）に対して優位で広スペクトルの効力をより迅速にかつ長い持続時間にわたって呈するが、注射部位において最小限の刺激しか呈さないことが見出された。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、皮下または筋肉内注射により投与することができる。同様に静脈内注射も可能である。
【００２１】
定義
イソオキサゾリン化合物は当該技術分野で知られており、この分類の化合物は、寄生生物の寄生、例えばマダニおよびノミに対して優れた活性を有することが知られている。対象発明の様々なイソオキサゾリン化合物の実施形態は下に提供される。
【００２２】
注射部位刺激は、動物が医薬組成物の注射を受けたときに注射部位および周辺の組織において生じる損傷である。かかる損傷は、腫脹、皮膚変色および組織壊死であり得る。いくつかの動物においては何かしらの注射部位刺激は不可避であるが、２から３日よりも長い間続く２×２ｃｍより大きい注射部位腫脹は、獣医師および動物の所有者によって許容されないものと一般に考えられる。最小限の注射部位刺激は、２から３日よりも短い間続く、２×２ｃｍより小さい注射部位刺激を意味する。この基準は、狂犬病ワクチンのような注射を受ける動物との関連で、獣医師およびその顧客によって一般に受け入れられる。
【００２３】
本明細書中で用いられるとき、報告される粒子径データは、当業者に周知である慣用的な粒子技術、例えば静的光散乱（レーザー回折としても知られる）、画像解析またはふるい分けによって測定されるような体積重み付けされたものである。粒子径測定のさらなる議論は下に提供される。
【００２４】
薬学的に許容される添加剤は、薬剤のためのビヒクルまたは媒体を形成する不活性物質である。
【００２５】
寄生生物の「寄生」とは、ヒトまたは動物にリスクをもたらす数の寄生生物が存在することをいう。この存在は、環境中、例えば動物の寝床中のもの、または動物の皮膚もしくは毛の上のものなどであり得る。言及される寄生が動物の体内、例として血液中または他の内部組織中のものであるとき、寄生という用語は、特に述べられないかぎり、その用語が当該技術分野で一般に理解されるように、用語「感染」と同義であることも意図される。
【００２６】
懸濁物は、その粒子が流体（液体もしくはガス）または固体と混合されているがこれらの中で溶解していないときの物質の状態を意味する。
【００２７】
希釈剤は、混合物、懸濁物または溶液を希釈するために用いられる物質である。
【００２８】
ビヒクルは、その中で医薬的活性薬剤が製剤化されるまたは投与される溶媒（または希釈剤）として用いられる担体または不活性媒体である。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、外部寄生生物、すなわちヒトおよび家畜およびコンパニオンアニマルに有害なまたはこれらにおいて疾患を広げるもしくは疾患の媒介者として作用する節足動物の防除においてとりわけ価値がある。
【００３０】
重要な節足動物の寄生生物−外部寄生生物（昆虫およびダニ類の有害生物）は、下により詳細に記載される。
【００３１】
刺咬昆虫としては、例えば、ウシにおけるウシバエ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｓｐ．）、ウマにおけるガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）およびげっ歯類におけるウサギヒフバエ属種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ  ｓｐ．）のような移動性の双翅目（ｄｉｐｅｒｏｕｓ）幼虫、同様に全てのタイプの刺咬性ハエおよび蚊の種を含む。例えば、吸血性の成虫ハエとしては、例として、ノサシバエ（ｈｏｒｎ  ｆｌｙ）つまりヘマトビア・イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ウシアブ（ｈｏｒｓｅ  ｆｌｙ）つまりアブ属種（Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｐｐ．）、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ  ｆｌｙ）つまりストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、ブユ（ｂｌａｃｋ  ｆｌｙ）つまりブユ属種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）、メクラアブ（ｄｅｅｒ  ｆｌｙ）つまりメクラアブ属種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ  ｓｐｐ．）、シラミバエ（ｌｏｕｓｅ  ｆｌｙ）つまりメロファグス・オビヌス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ）、ツェツェバエ（ｔｓｅｔｓｅ  ｆｌｙ）つまりツェツェバエ属種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ  ｓｐｐ．）を含む。寄生性のハエのウジとしては、例えば、ウマバエ（ｂｏｔ  ｆｌｙ）（エストルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓ）およびウサギヒフバエ属種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ  ｓｐｐ．））、クロバエ（ｂｌｏｗ  ｆｌｙ）つまりフェニシア属種（Ｐｈａｅｎｉｃｉａ  ｓｐｐ．）、ラセンウジバエ（ｓｃｒｅｗｗｏｒｍ）つまりコクリオミア・ホミニボラクス（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）、ウシバエ（ｃａｔｔｌｅ  ｇｒｕｂ）つまりウシバエ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）、およびフリースワーム（ｆｌｅｅｃｅｗｏｒｍ）を含む。蚊としては、例えばイエカ属種（Ｃｕｌｅｘ  ｓｐｐ．）、ハマダラカ属種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｐｐ．）およびヤブカ属種（Ａｅｄｅｓ  ｓｐｐ．）を含む。
【００３２】
ダニ（ｍｉｔｅ）としては、ワクモ（ｃｈｉｃｋｅｎ  ｍｉｔｅ）  デルマニスス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）；ヒゼンダニ（ｉｔｃｈ  ｍｉｔｅまたはｓｃａｂ  ｍｉｔｅ）またはヒゼンダニ（ｍａｎｇｅ  ｍｉｔｅ）（コナダニ亜目（Ａｓｔｉｇｍａｔａ））、例えばヒゼンダニ科の種（Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ  ｓｐｐ．）、例えばサルコプテス・スカビエイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ）；ヒゼンダニ（ｍａｎｇｅ  ｍｉｔｅ）、例えばコリオプテス・ボビス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｂｏｖｉｓ）、ソロプテス・オビス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ）およびデモデクス・カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｃａｎｉｓ）を包含するキュウセンダニ科の種（Ｐｓｏｒｏｐｔｉｄａｅ  ｓｐｐ．）など；耳ダニ（ｅａｒ  ｍｉｔｅ）  オトデクテス・シノチス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ  ｃｙｎｏｔｉｓ）；ツツガムシ（ｃｈｉｇｇｅｒ）、例として、ツツガムシ科の種（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌｉｄａｅ  ｓｐｐ．）、例えば北米ツツガムシ（Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｃｈｉｇｇｅｒ）、トロムビクラ・アルフレデュゲシ（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ  ａｌｆｒｅｄｄｕｇｅｓｉ）を含む。
【００３３】
マダニとしては、例えば、ヒメダニ科の種（Ａｒｇａｓｉｄａｅ  ｓｐｐ．）を包含するヒメダニ（ｓｏｆｔ−ｂｏｄｉｅｄ  ｔｉｃｋ）、例えばナガヒメダニ属種（Ａｒｇａｓ  ｓｐｐ．）およびヒメダニ属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ  ｓｐｐ．）；マダニ科の種（Ｉｘｏｄｉｄａｅ  ｓｐｐ．）を包含するマダニ（ｈａｒｄ−ｂｏｄｉｅｄ  ｔｉｃｋ）、例えばイキソデス・リシヌス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｒｉｃｉｎｕｓ）、イキソデス・スカプラリス（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、リピセファルス・サングイネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）、チマダニ属種（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｓｐｐ）、デルマセントル・レチクラツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｓ）、デルマセントル・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、アムブリオマ・アメリカヌム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）およびウシマダニ属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．）を含む。
【００３４】
シラミとしては、例えば、吸血性のシラミ、例として、メノポン属種（Ｍｅｎｏｐｏｎ  ｓｐｐ．）およびボビコラ属種（Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｓｐｐ．）；刺咬性のシラミ、例として、ヘマトピヌス属種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）、リノグナトス属種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ．）およびソレノポテス属種（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ  ｓｐｐ．）を含む。
【００３５】
ノミとしては、例えば、イヌノミ属種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、例えばイヌノミ（ｄｏｇ  ｆｌｅａ）（クテノセファリデス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ））およびネコノミ（ｃａｔ  ｆｌｅａ）（クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ））など；ネズミノミ属種（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ  ｓｐｐ．）、例えばケオプスネズミノミ（ｏｒｉｅｎｔａｌ  ｒａｔ  ｆｌｅａ）（キセノプシラ・ケオピス（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ  ｃｈｅｏｐｉｓ））など；ならびにヒトノミ属種（Ｐｕｌｅｘ  ｓｐｐ．）、例えばヒトノミ（ｈｕｍａｎ  ｆｌｅａ）（プレクス・イリタンス（Ｐｕｌｅｘ  ｉｒｒｉｔａｎｓ））を含む。
【００３６】
ナンキンムシとしては、例えば、トコジラミ科（Ｃｉｍｉｃｉｄａｅ）、つまり例として一般的なトコジラミ（ｂｅｄ  ｂｕｇ）（キメクス・レクツラリウス（Ｃｉｍｅｘ  ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ））；オオサシガメ（ｋｉｓｓｉｎｇ  ｂｕｇ）としても知られるオオサシガメ（ｔｒｉａｔｏｍｉｄ  ｂｕｇ）を包含するオオサシガメ亜科の種（Ｔｒｉａｔｏｍｉｎａｅ  ｓｐｐ．）；例えばロドニウス・プロリクスス（Ｒｈｏｄｎｉｕｓ  ｐｒｏｌｉｘｕｓ）およびサシガメ属種（Ｔｒｉａｔｏｍａ  ｓｐｐ．）を含む。
【００３７】
本発明の組成物は、卵、幼虫（ｎｙｍｐｈ）および幼虫（ｌａｒｖａｅ）、若虫および成虫ステージを含む様々な生活環ステージの寄生生物の処置および防除のために価値がある。
【００３８】
疑義が生じないようにするため、本明細書中で用いられるとき、本明細書中での「処置」への言及は治癒的および緩和的な処置への言及を包含し、「外部寄生生物の防除」への言及は動物上および動物の環境中の有害生物を殺傷すること、撃退すること、駆逐すること、無能力にすること、阻止すること、除去すること、軽減すること、最小化すること、根絶することを包含する。
【００３９】
「外部寄生生物の寄生の防除」は、動物内および／もしくは動物上の寄生生物の数を軽減もしくは低減させること、ならびに／または動物内もしくは動物上での寄生生物寄生の発達を全体的もしくは部分的に阻害することを意味する。
【００４０】
予防は、新たなまたは次の寄生または感染が確立されることを止めることである。
【００４１】
防除または化合物の「効力」は、最初の投与の後に寄生生物のカウントが、５％から約１００％の範囲の量、低減されることを意味する。節足動物（例えば昆虫、ダニ類）の防除は、殺虫性および／または殺ダニ性であり得る。本発明の化合物の効果は、例えば、殺卵子性、殺幼虫性（ｌａｒｖｉｃｉｄａｌ）、殺幼虫性（ｎｙｍｐｈｉｃｉｄａｌ）および／もしくは殺成虫性またはそれらの組み合わせであり得る。効果は、直接的に現れるもの、すなわち寄生生物を直ちにもしくはいくらかの時間が経過した後に、例えば脱皮が起こるときに殺傷することもしくはそれらの卵を破壊することであり得て、または間接的に現れるもの、例えば、産卵数および／もしくは孵化率を低減させることであり得る。
【００４２】
本発明による化合物のインビボでの投与について、有効量は「薬学的有効量」と同義であり、これは、処置された動物による寄生生物の感染もしくは寄生の症候および／もしくは徴候を処置もしくは回復させる、もしくは動物内および／もしくは動物上の寄生生物の数を低減させる、および／または動物内もしくは動物上での寄生生物寄生の発達を全体的もしくは部分的に阻害する用量または量である。この後者の量は、当業者によって、例えば、処置された動物の臨床症状または挙動の変化を観察または検出することにより、並びにかかる処置後の寄生生物の数の相対的変化を観察または検出することによっても容易に決定される。
【００４３】
薬剤の全身投与は、標的（器官または寄生生物）に血流を通じて達することを意味する。
【００４４】
動物は、コンパニオンアニマルを包含する哺乳動物を意味する。コンパニオンアニマルは、イヌ、ネコまたはウマを意味する。
【００４５】
再構成可能な製剤は、ビヒクルが１つの容器であり、活性成分が別の容器内にあって、２つの容器が投与前の同じ時点で合わされる製剤である。
【００４６】
ビヒクルは、製剤に必要な添加剤、例えば希釈剤、湿潤剤、消泡剤、ｐｈ調整剤などのうちのいくつかまたは全てを含有する。
【００４７】
ある実施形態において、本発明における使用のためのイソオキサゾリン化合物は、薬学的に許容されるその塩、エステルおよび／またはＮ−オキシドをも包含する。加えて、イソオキサゾリン化合物への言及は、その多形形態または立体異性体のいずれにも等しく言及する。
【００４８】
ある実施形態において、本発明による医薬組成物は、本発明における使用のためのイソオキサゾリンのラセミ混合物を使用し得て、これは上記のイソオキサゾリン化合物のエナンチオマーを等量含有する。あるいは、医薬組成物は、本明細書中に定義されるイソオキサゾリンのエナンチオマーのうちの１つがラセミ混合物と比べて富化された立体異性体を含有するイソオキサゾリン化合物を用い得る。また、医薬組成物は、かかるイソオキサゾリン化合物の本質的に純粋な立体異性体を用い得る。本発明における使用のための、かかる富化または精製されたイソオキサゾリン立体異性体調製物は、当該技術分野で知られている方法により調製され得る。例は、触媒的不斉合成またはジアステレオマー塩の分離を利用する化学プロセスである（例として：それぞれＷＯ２００９／０６３９１０およびＪＰ２０１１／０５１９７７を参照されたい）。
【００４９】
本発明における使用のためのイソオキサゾリンのある実施形態において、Ｔは、
【化５】
2021501758.tif 000008
2021501758.tif 000009
2021501758.tif 000010
【００５０】
から選択され、ここでＴ−１、Ｔ−３およびＴ−４において、基Ｙは、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチルまたはハロエチルである。
【００５１】
本発明における使用のためのイソオキサゾリンのある実施形態において、Ｑは、
【化６】
2021501758.tif 000011
【００５２】
から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺＡは、上に規定されるとおりであり、そして、ＺＢは、
【化７】
2021501758.tif 000012
【００５３】
であり、
ＺＤは、
【化８】
2021501758.tif 000013
【００５４】
である。
【００５５】
ある実施形態において、本発明における使用のためのイソオキサゾリンは、表１中に表されるとおりである。
【００５６】
表１：
【表１】
2021501758.tif 000014
2021501758.tif 000015
【００５７】
表１（続き）：
【表２】
2021501758.tif 000016
2021501758.tif 000017
【００５８】
ある実施形態において、本発明における使用のためのイソオキサゾリンは、表２中に表されるとおりである。
【００５９】
表２：
【表３】
2021501758.tif 000018
2021501758.tif 000019
【００６０】
ある実施形態において、本発明における使用のためのイソオキサゾリンは、化合物：
【化９】
2021501758.tif 000020
【００６１】
であり、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立して：水素、ＣｌまたはＣＦ３である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｃはＣｌまたはＣＦ３であり、そして、Ｒ１ｂは水素であり、Ｔは、
【化１０】
2021501758.tif 000021
【００６３】
であり、ここで、Ｙは、メチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ２であり；ｎは、１または２であり；そして、Ｑは上記のとおりである。
【００６４】
本明細書中に定義されるイソオキサゾリンのある実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は：−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【００６５】
本発明による医薬組成物のある実施形態において、イソオキサゾリンは、フルララネル、アフォキソラネル、ロチラネルまたはサロラネルよりなる群から選択される１以上である。
【００６６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ  ８６４７３１−６１−３−ＵＳＡＮフルララネル）である。
【００６７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２中に開示された４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ  １０９３８６１−６０−９、ＵＳＡＮ−アフォキソラネル）である。
【００６８】
本発明による医薬組成物のある実施形態において、イソオキサゾリンは、ロチラネル（ＣＡＳ  ＲＮ：１３６９８５２−７１−０；３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド）である。
【００６９】
本発明による医薬組成物のある実施形態において、イソオキサゾリンは、サロラネル（ＣＡＳ  ＲＮ：１３９８６０９−３９−６；１−（５′−（（５Ｓ）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３′−Ｈ−スピロ（アゼチジン−３，１′−（２）ベンゾフラン）−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン）である。
【００７０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ  ９２８７８９−７６−８）である。
【００７１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００９／００８０２５０中に開示された４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ  ＲＮ  １１６４２６７−９４−０）である。
【００７２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２中に開示された４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ  １０９３８６１−６０−９、ＵＳＡＮ−アフォキソラネル）である。
【００７３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１０／０７００６８中に開示された５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ  １２３１７５４−０９−８）である。
【００７４】
本発明の長時間作用性の注射可能な組成物は、薬学的に許容される添加剤を包含する。薬学的に許容される添加剤としては、限定されるものではないが、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、ｐＨ安定化剤（例えばバッファー）、および他の非活性の添加剤を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、約０．０１％からの約２０％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される添加剤を含み得る。他の実施形態において、組成物は、約０．０１％から約５％（ｗ／ｖ）、約０．１％から約１０％（ｗ／ｖ）、または約０．１％から約５％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される添加剤を含み得る。他の実施形態において、組成物は、約５から約１５％（ｗ／ｖ）、または約５から約１０％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される添加剤を含み得る。なお別の実施形態において、組成物は、約７から約１０％の薬学的に許容される添加剤を含み得る。
【００７５】
界面活性剤は、本発明の組成物中に約０．１％から約１０％（ｗ／ｗ）、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）、または約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。より典型的には、界面活性剤は、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）、または約１から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。組成物中で用いられ得る界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）を包含するソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０を包含するポリソルベート、ｄ−ａ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（例としてポロキサマー、例えばＬＵＴＲＯＬ（登録商標）  Ｆ８７など）、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ）、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＲＨ４０）、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＲＨ６０）を包含するポリエチレングリコールヒマシ油誘導体；プロピレングリコールモノラウレート（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標））；グリセロールカプリレート／カプレート（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）  ＭＣＭ）、ポリグリコール化グリセリド）（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）  ７６７）、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）  Ｍ−２１２５ＣＳ）を包含するグリセリドエステル；ポリオキシル８ステアレート（ＰＥＧ４００モノステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ１７５０モノステアレートなど）を包含するポリエチレングリコールステアレートおよびポリエチレングリコールヒドロキシステアレートを含む。ポリエチレングリコールステアレート（同義語としてはマクロゴールステアレート、ポリオキシルステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、エトキシル化ステアレートを含む；ＣＡＳ  Ｎｏ．９００４−９９−３、９００５−０８−７）は、混合型ポリオキシエチレンポリマーのモノステアリン酸エステルおよびジステアリン酸エステルの混合物である。ポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールとのモノエステルおよびジエステルの混合物である。組成物中で用いられ得る１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ポリエチレングリコール１２−ヒドロキシステアレートである。別の実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤であるポリエチレングリコール１５  １２−ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）  ＨＳ１５）、１２−ヒドロキシステアリン酸と１５モルのエチレンオキシドとのモノエステルおよびジエステルの混合物を包��し得る。再度になるが、これらの化合物並びにそれらの量は、当該技術分野で周知である。本発明の別の実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤としてポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ）を包含し得る。他の実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤としてポリオキシル４０水素添加ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）  ＲＨ４０）またはポリオキシル６０水素添加ヒマシ油を包含し得る。本発明の組成物はまた、界面活性剤の組み合わせを包含し得る。
【００７６】
本発明の組成物は、抗酸化剤、保存剤またはｐＨ安定剤のような他の不活性成分を含有し得る。これらの化合物は、組成物の技術分野において周知である。抗酸化剤、例えばビタミンＥ、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、ナトリウムアスコルベート、ナトリウムメタビサルフェート、ナトリウムメタビサルファイト、ｎ−プロピルガレート、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡおよびクエン酸、モノチオグリセロール、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ベンジルアルコールなどは、本発明の組成物に添加され得る。抗酸化剤は、一般に、本発明の組成物中に、組成物の総重量（ｗ／ｗ）に基づいて約０．０１％から約３％、または約０．０１から約２％（ｗ／ｖ）の量で包含される。別の実施形態において、組成物は、約０．０５から約１．０％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤のうちの１つまたは混合物を含有する。
【００７７】
ベンジルアルコールのような保存剤は、組成物中で約０．０１から約１０．０％の範囲の量で好適に用いられ、約０．０５から約５．０％が特に好ましい。他の保存剤としては、パラベン（メチルパラベンおよび／またはプロピルパラベン）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀アセテート、フェニル水銀ボレート、フェニル水銀ナイトレート、カリウムソルベート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムプロピオネート、ソルビン酸、チメロサールなどを含む。これらの化合物の好ましい範囲は、約０．０１から約５％を含む。
【００７８】
組成物のｐＨを安定化させる化合物も存在し得る。再度になるが、かかる化合物は、これらの化合物の使用方法と同様に、当該技術分野の実務家に周知である。緩衝系としては、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシメート（ｇｌｙｃｉｍａｔｅ）、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩および炭酸ナトリウムよりなる群から選択される系、特にリン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを含む。
【００７９】
油性懸濁物（非水性懸濁物）は、イソオキサゾリン化合物を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、または他の薬学的に許容される油の中に懸濁することにより製剤化され得る。油性懸濁物は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、または他の公知の保存剤の添加により保存され得る。
【００８０】
本発明のなお別の実施形態において、油性懸濁物である本発明の注射可能な組成物は、水に非混和性の共溶媒を包含する。これらの共溶媒の限定されない例としては、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、Ｃ８−Ｃ１０トリグリセリドのような中鎖トリグリセリドを包含するトリグリセリド、例えばカプリン酸／カプリル酸トリグリセリドなど、プロピレングリコール誘導体（例としてプロピレングリコールモノラウレート）、カプリロカプロイルポリオキシル−８  グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（非イオン性の水分散性界面活性剤、イソプロピルミリステート、またはこれらの共溶媒のうちの少なくとも２つの混合物を含む。
【００８１】
別の実施形態において、非水性である本発明の注射可能な組成物は、共溶媒として中性油を包含し得る。中性油は、鎖長がＣ８からＣ１０である分画された植物性脂肪酸のトリグリセリドである。２つの市販製品が、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）  ８１０およびＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）  ８１２として知られている。別の実施形態において、中性油は、リノール酸（約４−５％）と組み合わされた鎖長がＣ８からＣ１０である分画された植物性脂肪酸のトリグリセリドである。市販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）  ８１８として知られている。なお別の実施形態において、中性油は、コハク酸と組み合わされた鎖長がＣ８およびＣ１０である分画された植物性脂肪酸のグリセリンエステルである。市販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）  ８２９として知られている。別の実施形態において、中性油は、鎖長がＣ８およびＣ１０である飽和植物性脂肪酸のプロピレングリコールジエステルであり得る。市販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）  ８４０（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）として知られている。なお別の実施形態において、共溶媒は、２つまたはそれより多くの中性油の混合物であり得る。
【００８２】
水性懸濁物は、イソオキサゾリン化合物を水性懸濁物の製造に適した添加剤との混合物において含有し得る。かかる添加剤としては、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポルビニルピロリドン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、トラガカントガムおよびアカシアガム；湿潤分散剤、例えば天然起源のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含む。水性懸濁物はまた、１以上の保存剤、例えば安息香酸エチル、または安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１以上の着色料、１以上の香味剤、ならびに１以上の甘味剤および／または苦味剤、例えば上に記載されたものを含有し得る。
【００８３】
水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散性の粉末および顆粒は、イソオキサゾリン化合物と湿潤分散剤、懸濁化剤および１以上の保存剤との混合物を提供し得る。好適な湿潤分散剤および懸濁化剤は、既に上で述べられたものにより例示される。
【００８４】
１つの実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、液相（希釈剤）が水である水性懸濁物中に懸濁される。
【００８５】
別の実施形態において、水性懸濁物の液相（希釈剤）は、水および共溶媒を含む。
【００８６】
イソオキサゾリン化合物を含む本発明の注射可能な組成物中で用いられ得る共溶媒は、単一の共溶媒または共溶媒のブレンドであり得る。
【００８７】
１つの実施形態において、水性である本発明の注射可能な組成物中で用いられる共溶媒は、水に混和性である極性溶媒を包含する。これらの共溶媒の限定されない例としては、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル（例として、限定されるが（ｂｕｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコール  ｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテルなどといったもの）、液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えばＰＥＧ４００）、プロピレングリコール、カーボネート（例として、プロピレンカーボネート）、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、グリセロールフォーマル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｆｏｒｍａｌ）またはこれらの溶媒のうちの少なくとも２つの混合物を含む。
【００８８】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、極性のプロトン性溶媒を含み、これらとしては、限定されるものではないが、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、またはグリコールもしくはグリコールエーテルを含む。別の実施形態において、本発明の長時間作用性の注射可能な組成物は、極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはプロピレンカーボネートを含む。
【００８９】
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、様々な異性体形態で存在し得る。イソオキサゾリン化合物への言及は、常に、かかる化合物の全ての可能な異性体形態を包含する。特に述べられないかぎり、特定の立体配座が示されない化合物構造は、化合物の全ての可能な配座異性体の組成物を、並びに、可能な全ての配座異性体よりもより少なく含む組成物を包含することが意図される。いくつかの実施形態において、化合物はキラル化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は非キラル化合物である。
【００９０】
ある実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物は、例えば、特許出願ＵＳ２００７／００６６６１７、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０８０２５０、ＷＯ２０１０／０７００６８、ＷＯ２０１０／０７９０７７、２０１１／０７５５９１およびＷＯ２０１１／１２４９９８中に記載されるプロセスのうちのいずれかに従って、または化学合成の専門家である当業者の能力の範囲内に入る任意の他のプロセスに従って調製することができる。本発明の生成物の化学的調製のため、当業者は、中でも、”Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ”およびその中で引用される資料の全内容を自由に使用することができるものとみなされる。
【００９１】
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、組成物中に懸濁されている。ある実施形態において、懸濁物は水性である。代替的実施形態において、懸濁物は非水性である。
【００９２】
ある実施形態において、医薬組成物は、有機溶媒を実質的に含まない。
【００９３】
ある実施形態において、医薬組成物は、界面活性剤／湿潤剤を含む。別の実施形態において、界面活性剤／湿潤剤はポロキサマーである。ポロキサマーの代替は、他の水溶性／水混和性の非イオン性界面活性剤であり、これらとしてはソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンステアレート、レシチンおよびＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００  スクシネート）を含む。界面活性剤／湿潤剤は、組成物中に約０．０１％ｗ／ｖから約０．５％ｗ／ｖ、または約０．０５％ｗ／ｖから約０．１％ｗ／ｖの量で存在する。
【００９４】
ポロキサマーは、中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の疎水性鎖に２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の親水性鎖が隣接して構成される非イオン性のトリブロックコポリマーである（米国特許第３，７４０，４２１号を参照されたい）。
【００９５】
ポロキサマー１２４は、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール、ＣＡＳ番号９００３−１１−６である。Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４またはＫｏｌｌｉｓｏｌｖ  Ｐ１２４としても知られている。
【００９６】
Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８は、別のポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）であり、ポロキサマー１８８またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  Ｐ１８８としても知られている。
【００９７】
レシチンは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジン酸を含む混合グリセロリン脂質である。
【００９８】
ある実施形態において、医薬組成物は、懸濁化剤を含む。ある実施形態において、懸濁化剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）である。代替的実施形態において、懸濁化剤は、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンである。
【００９９】
ある実施形態において、医薬組成物は、消泡剤を含む。ある実施形態において、消泡剤はシメチコンである。シメチコンは、α−（トリメチルシリル）−ω−メチルポリ［オキシ（ジメチルシリレン）］と二酸化ケイ素との混合物である。
【０１００】
ある実施形態において、医薬組成物は、保存剤を含む。ある実施形態において、保存剤はベンジルアルコールである。代替的実施形態において、保存剤は、ｍ−クレゾール、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンである。
【０１０１】
注射可能な医薬組成物は、固体成分を合わせて混合し、次いで固体混合物を希釈剤中で懸濁することによって作製され得る。
【０１０２】
注射可能な医薬組成物を調製する方法は、イソオキサゾリン粒子を湿潤剤および希釈剤と組み合わせることを含む。
【０１０３】
ある実施形態において、医薬組成物は再構成可能な固体であり、これは注射の前に希釈剤で再構成される。
【０１０４】
ある実施形態において、希釈剤は水である。代替的実施形態において、希釈剤は、イソオキサゾリン化合物に対する溶解性がほとんどまたは全くない油または溶媒である。
【０１０５】
医薬組成物は、界面活性剤／湿潤剤をさらに含む。具体的な界面活性剤／湿潤剤および界面活性剤／湿潤剤の代替物は、本明細書および実施例の中で論じられる。
【０１０６】
医薬組成物は、懸濁化剤、消泡剤または保存剤のような追加の添加剤をさらに含む。好適な添加剤および代替の剤の具体例は、下の本明細書および実施例の中で論じられる。
【０１０７】
イソオキサゾリン化合物の粒子径および測定
規定された粒子径を有するイソオキサゾリン化合物の粒子を含む本発明の注射可能な組成物は、特に有益な性質を有することが見出された。
【０１０８】
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される粒子径分布Ｄ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロン、粒子径が約１１ミクロンから約２５０ミクロン、粒子径が約５０ミクロンから約１５０ミクロン、粒子径が約７５ミクロンから約１３０ミクロン、粒子径が約９０ミクロンから約１１０ミクロン、約３０ミクロンから約１００ミクロンの粒子径を有する。
【０１０９】
粒子径分布は、存在する粒子の相対量をサイズに応じて記載する。Ｄ１０は、粒子の１０％がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径分布である。Ｄ５０は、粒子の５０％がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径測定分布である。Ｄ９０は、粒子の９０％がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径測定分布である。
【０１１０】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍまたは約８０μｍである。
【０１１１】
特定の実施形態において、粒子径のＤ５０は、約５０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍまたは約１５０μｍである。
【０１１２】
特定の実施形態において、粒子径のＤ９０は、約１００μｍ、約１３０μｍ、約１５０μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍまたは約２５０μｍである。
【０１１３】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約２０から３５μｍであり、粒子径のＤ５０は約９０から１０５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１５５から１７５μｍである。
【０１１４】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約２５から３０μｍであり、粒子径のＤ５０は約９５から１００μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１６０から１７０μｍである。
【０１１５】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約１０から２０μｍであり、粒子径のＤ５０は約８５から１１０μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１７０から１８５μｍである。
【０１１６】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約１０から１５μｍであり、粒子径のＤ５０は約９５から１０５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１７５から１８０μｍである。
【０１１７】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約１０から２５μｍであり、粒子径のＤ５０は約４０から６０μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約９５から１００μｍである。
【０１１８】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約１５から２０μｍであり、粒子径のＤ５０は約４５から５５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約９０から９５μｍである。
【０１１９】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約３０から５０μｍであり、そして、粒子径のＤ５０は約７０から１３０μｍである。
【０１２０】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約３５から４５μｍであり、そして、粒子径のＤ５０は約９０から１１０μｍである。
【０１２１】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約４０μｍであり、そして、粒子径のＤ５０は約１００μｍである。
【０１２２】
体積重み付け粒子径は、ふるい分け、顕微鏡検査またはレーザー回折（ＭａｌｖｅｒｎまたはＳｙｍｐａｔｅｃ）により測定することができる。体積重み付け粒子径測定は、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｇ測定セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を用いて、またはＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０レーザー散乱粒子径分布分析装置を用いて実施することができる。体積重み付け粒子径は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ装置により測定することができる。
【０１２３】
本発明における使用のため、イソオキサゾリン化合物は、本発明による医薬組成物中に、本発明による最終医薬組成物の約０．１から約５０％ｗ／ｖの間の量で存在する。イソオキサゾリンは、本発明による医薬組成物の約１０から約４５％ｗ／ｖの間；約２０から約４５％ｗ／ｖの間；約１５から３５％ｗ／ｖ、または約２５％ｗ／ｖから約３５％ｗ／ｖの間の、または約１％ｗ／ｖから約１２％ｗ／ｖの間の、または約３％ｗ／ｖから約９％ｗ／ｖの間の量で存在する。
【０１２４】
ある実施形態において、本発明による医薬組成物中のイソオキサゾリン化合物の量は、本発明による医薬組成物の約３０％ｗ／ｖである。ある実施形態において、本発明による医薬組成物中のイソオキサゾリン化合物の量は、本発明による医薬組成物の約７．５％ｗ／ｖである。
【０１２５】
ある実施形態において、医薬組成物はすぐに使える（ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ）組成物である。これは、組成物は注射のためのすぐに使えるということである。別の実施形態において、医薬組成物は、注射の前に再構成されなければならない。例えば、医薬組成物は、注射の前に水中で再構成される。
【０１２６】
ある実施形態において、医薬組成物は、追加の治療剤と組み合わせて投与される。追加の治療剤の投与は、同じ組成物中で又は別々の組成物中であってもよい。追加の治療剤は、殺寄生生物剤またはワクチンであり得る。
【０１２７】
別の実施形態において、追加の治療剤は別の殺寄生生物剤である。ある実施形態において、殺寄生生物剤は大環状ラクトンである。ある実施形態において、大環状ラクトンは、モキシデクチンまたはミルベマイシンである。
【０１２８】
他の活性成分は、イソオキサゾリン化合物、アベルメクチン（例としてイベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチンおよびエプリノメクチン）；ミルベマイシン（モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシム）；プロ−ベンズイミダゾール（例としてフェバンテル、ネトビミンおよびチオファネート）；ベンズイミダゾール誘導体、例えばチアゾールベンズイミダゾール誘導体（例としてチアベンダゾールおよびカンベンダゾール）、カルバメートベンズイミダゾール誘導体（例としてフェンベンダゾール、アルベンダゾール（オキシド）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾールおよびトリクラベンダゾール）など；イミダゾチアゾール（例としてレバミソールおよびテトラミゾール）；テトラヒドロピリミジン（モランテルおよびピランテル）、サリチルアニリド（例としてクロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニドおよびニクロサミド）；ニトロフェノール化合物（例としてニトロキシニルおよびニトロスカネート（ｎｉｔｒｏｓｃａｎａｔｅ））；ベンゼンジスルホンアミド（例としてクロルスロン）；ピラジノイソキノリン（例としてプラジカンテルおよびエプシプランテル）；複素環化合物（例としてピペラジン、ジエチルカルバマジンおよびフェノチアジン）；ジクロロフェン、ヒ素剤（例としてチアセタルサミド、メロルサミン（ｍｅｌｏｒｓａｍｉｎｅ）およびアルセナマイド）；シクロオクタデプシペプチド（例としてエモデプシド）；パラヘルクアミド（例としてデルカンテル）；ならびにアミノ−アセトニトリル化合物（例としてモネパンテル、ＡＡＤ１５６６）；アミジン化合物（例としてアミダンテルおよびトリベンジミジン）、これらの全ての薬学的に許容される形態、例えば塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを包含する群から選択される。
【０１２９】
ある実施形態において、モキシデクチンは、約０．１％ｗ／ｖから約１．０％ｗ／ｖの間の量で存在する。
【０１３０】
本発明のある実施形態は、必要がある動物に有効量の上記の注射可能な医薬組成物を投与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法である。
【０１３１】
ある実施形態において、動物は、最小限の注射部位刺激を患う。上記のように、最小限の注射部位刺激は、２から３日よりも短い間続く、２×２ｃｍより小さい注射部位刺激を意味する。
【０１３２】
ある実施形態において、動物は、コンパニオンアニマルである。
【０１３３】
ある実施形態において、コンパニオンアニマルは、イヌまたはネコである。
【０１３４】
最良の結果のために使用されることになる最適量は、もちろん、使用される具体的なイソオキサゾリン化合物、処置される動物の種、投与の経路および製剤、ならびに寄生生物の感染または寄生のタイプおよび重症度に依存する。一般に、良好な結果は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ動物体重で投与したときに得られ、１実施形態において、動物体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇ、または動物体重１ｋｇあたり０．５から５０ｍｇ、または動物体重１ｋｇあたり１から３０ｍｇで投与したときであり、かかる合計用量は１回でまたは分割した用量で与えられる。
【０１３５】
本発明の方法は、例えば上で列挙されたもののような節足動物の寄生生物の存在に関連することが知られている疾患および障害の処置において有用であることが当業者により理解される。かかる疾患（寄生虫病）は、例えば、重度の寄生生物寄生、例えばマダニからの圧力が動物に病原性の結果を大規模にもたらすような性質がある部位において多数のマダニによるイヌの寄生に起因する。
【０１３６】
本明細書中で用いられるとき、用語「投与する」または「投与」とは、動物内または動物上の寄生生物の寄生を防除する目的のために、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を、動物に送達することをいう。
【０１３７】
本発明の化合物の投与は、間欠性であり得、そして、毎日、毎週、２週毎、毎月、隔月、四半期毎、半年毎、毎年またはこれよりも低い頻度で投与され得る。処置の時間間隔は、例えば処置される寄生生物（類）、寄生の程度、動物、哺乳類または鳥類のタイプ、およびそれが存在する環境のような要因に依存する。
【０１３８】
注射可能な医薬組成物は、毎日、毎週、毎月、半年に１回または年に１回、投与され得る。注射可能な医薬組成物は、毎月、２ヶ月毎、３ヶ月毎、４ヶ月毎、５ヶ月毎、６ヶ月毎、７ヶ月毎、８ヶ月、９ヶ月毎、１０ヶ月毎、１１ヶ月毎、１２ヶ月毎、１３ヶ月毎、１４ヶ月毎、１５ヶ月毎、１６ヶ月毎、１７ヶ月毎または１８ヶ月毎に投与され得る。
【０１３９】
ある実施形態において、注射可能なイソオキサゾリン医薬組成物は、別個の注射可能な殺寄生生物組成物と共に投与される。ある実施形態において、投与は、同時または逐次的である。
【０１４０】
注射可能な医薬組成物のある実施形態は、イソオキサゾリン化合物の粒子径のＤ５０は約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして、粒子径のＤ１０は約３０ミクロンから約５０ミクロンである。
【０１４１】
本発明のある実施形態は、動物において寄生生物の寄生を処置または予防するキットであって、このキットは、
２個またはそれより多い容器を含み、
ａ）  固体結晶のイソオキサゾリン化合物；
ｂ）  ａ）の化合物と懸濁物を形成する能力がある薬学的に許容される添加剤を含むビヒクル；および
ｃ）  注射の前に固体結晶のイソオキサゾリン化合物とビヒクルを組み合わせるための指示書、を含む。
【０１４２】
ここで、固体結晶のイソオキサゾリン化合物について、粒子径のＤ５０は約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして、粒子径のＤ１０は約３０ミクロンから約５０ミクロンである。
【０１４３】
別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、フルララネルである。
【０１４４】
別の実施形態は、必要がある動物に上記キットを投与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法である。
【０１４５】
追加の実施形態において、注射可能な医薬組成物は、ビヒクルで再構成される。
【０１４６】
追加の実施形態において、ビヒクルは希釈剤を含み、そして湿潤剤、消泡剤、ｐｈ調整剤および／または懸濁化剤を含んでもよい。
【実施例】
【０１４７】
実施例１−すぐに使える注射可能なフルララネル懸濁物
表３
【表４】
2021501758.tif 000022
2021501758.tif 000023
2021501758.tif 000024
【０１４８】
次の手順を用いて、実施例１Ａの処方を作製した。
【０１４９】
１．注射用水の総量の約８０％を入れる。
【０１５０】
２．懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ））を加え、オーバーヘッドミキサーで約５分間混合した。
【０１５１】
３．混合物をホモジナイザーでかたまりがなくなるまでさらに混合した。
【０１５２】
４．湿潤剤（ポロキサマー１２４）を加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混合した。
【０１５３】
５．保存剤（ベンジルアルコール（ＢＡ））を加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混合した。
【０１５４】
６．リン酸ナトリウムを加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混合した。
【０１５５】
７．フルララネルを加え、ホモジナイザーでかたまりがなくなるまで混合した。
【０１５６】
８．消泡剤（シメチコン）を、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで穏やかに混合した（５分間）。
【０１５７】
９．ＨＣｌを添加して、混合物のｐＨをｐＨ  ７．０〜７．４に調整した。オーバーヘッドミキサーで均一になるまで穏やかに混合（５分間）。
【０１５８】
１０．注射のための最終質量になるまで水を適量加え、次いでオーバーヘッドミキサーで均一になるまで穏やかに混合した（５分間）。
【０１５９】
１１．結果として得られた製剤を注射用バイアル内に入れ、栓で封をした。
【０１６０】
１２．バイアルを１２１℃で１５分間のサイクルでオートクレーブした。
【０１６１】
同様の手順を用いて、実施例１ＡＡ、１Ｂ〜１Ｊおよびプラセボの処方を作製した。バッチサイズは、５０ｍＬから１０００ｍＬの範囲であった。フルララネル結晶（ＡＰＩ）の体積重み付け粒子径を静的光散乱（レーザー回折）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ）により測定して、粒子径分布を決定した。
【０１６２】
実施例２−注射部位反応の評価
投与部位を、処置日の処置前、投与後３０分、投与後１日、次いで投与後３週間まで２〜３日間隔で調べた。イヌが評価時点で投与部位反応を示したら、調査監督者は追加の査定時点を決定することができた。イヌが最終の予定された査定時点で投与部位反応を示したら、個々のイヌに対する追加の査定を、反応が消散するまで２〜３日間隔で実行した。
【０１６３】
投与領域では、最初に、腫脹、紅斑または他の所見を観察した。所見が観察されたかにかかわらず、腫脹、痛みおよび温度上昇について投与領域を触診した。次のスコアリング系を用いた：
・紅斑、温度上昇および痛み：
０＝反応なし、
１＝わずかな反応、
２＝中程度の反応、
３＝重篤な反応。
【０１６４】
・腫脹：
サイズ（目盛付き装置で測定）：長さ×幅×高さ
硬さ：硬い／軟らかい
移動自在か：はい／いいえ
周辺組織との連接：分離／びまん性。
【０１６５】
投与部位での他の観察結果（例えば、痂皮、創傷、引っかき）は、記述的用語で記録した。
【０１６６】
各試験群は６〜１０匹のイヌから構成された。プラセボ群は、フルララネルを何ら受けなかった。下のデータは、注射部位刺激を有するイヌの匹数、刺激サイズのｃｍでの記載、および刺激の持続時間を表す。
【０１６７】
表４  注射部位刺激
【表５】
2021501758.tif 000025
【０１６８】
これらのデータは、フルララネル粒子径がより小さい組成物の注射部位刺激は、粒子径が大きいもののそれよりも重症であったことを示す。具体的には、フルララネルが約５μｍの粒子径まで微粒子化された製剤１ＡＡでは１２〜１４日間続く大きな腫脹の注射部位刺激を生じたが、より大きい粒子の製剤１Ｊ（粒子径１００μｍ）では短い期間しか継続しない軽微な（ｎｅｇｌｉａｂｌｅ）腫脹を生じた。これは、プラセボ群の反応と類似していた。
【０１６９】
実施例３−薬物動態試験
調査Ａ：フルララネルの５ミクロン  ７．５％懸濁物（実施例１ＡＡ）およびフルララネルの４０ミクロン  ７．５％懸濁物（実施例１Ｄ）を、各々８匹のビーグル犬に１５ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）で単回皮下投与した。被験物の局所耐性を、投与後２８日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後２時間および８時間、ならびに、１、２、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０および１５４日の時点で採取した。
【０１７０】
調査Ｂ：フルララネルの１００ミクロン  ７．５％懸濁物（実施例１Ｊ）を、３匹のビーグル犬に１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を投与後２８日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、ならびに、処置後１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４９、５６、６３および７０日の時点で採取した。
【０１７１】
最初の数日間、全ての製剤の初期吸収は同等であり、これは効力の始まりが同様であることを示唆する。１００ミクロン懸濁物は、１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷで、標的動物の安全性の点でより好都合な、より低い血漿プロファイルを示す。同時に、血漿濃度は十分なマダニへの効力を示唆するのに十分に高い。４０ミクロン懸濁物は、同用量で投与される微粒子化懸濁物と比べて、８４日後の時点で高い血漿濃度を示し、マダニへの効力のより長期の持続を提供するものと予想される。
【０１７２】
全体的に、大きい粒子は、注射部位刺激のような有害事象の低いリスクを示しながらマダニへの効力の長期持続を示すのに十分な血液中フルララネルレベルを提供する。
【０１７３】
実施例４−効力試験
実施例４Ａ
イヌ上のリピセファルス・サングイネウスおよびアムブリオマ・アメリカヌムを用いた用量性質決定調査を実行し、有効用量を規定した。１０、１５および２０ｍｇフルララネル／ｋｇ体重の用量を評価した。これらの調査は未処置の対照群および３つのフルララネル処置群から構成され、各群８から１０匹のイヌを含有した。処置前および次いで指定された処置後の日に、個々のイヌに各々の種のマダニ５０匹を寄生させた。寄生の約４８から７２時間後に全てのイヌ上の生きたマダニを計数し、未処置の対照群に対する％効力または生きたマダニの％低減を計算することによって有効性を決定した。進行中の調査のうちの１つからの結果が表５および６中に表される。
【表６】
2021501758.tif 000026
【表７】
2021501758.tif 000027
【０１７４】
実施例において、アムブリオマ・アメリカヌムおよびリピセファルス・サングイネウスへの効力が試験されたが、その理由は、これらの寄生生物種は用量を制限するマダニであることが知られており（すなわち、これらのマダニに対して有効な用量は他のマダニ種に対しても有効であろうこと）、ならびに、今日より、ノミに対する効力（９０％超の死亡率）は、少なくともアムブリオマ・アメリカヌムおよびリピセファルス・サングイネウスに対する活性が観察されているかぎり、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を伴う組成物の投与により達成することができると予想することができるためである。
【０１７５】
したがって、本発明による組成物は、少なくともアムブリオマ・アメリカヌムおよびリピセファルス・サングイネウスの、すなわち少なくとも９０日間の期間、コンパニオンアニマル、特にイヌおよびネコのノミ寄生を防除するために有効である。
【０１７６】
実施例４Ｂ
追加の用量性質決定調査からの結果をまとめる。これらの調査では、イヌ成体において３つの用量（１０、１５および２０ｍｇ／ｋｇ）を評価した。注射可能なフルララネル懸濁製剤を、上の実施例１Ｊ中に示されるように調製した。１つの調査では、リピセファルス・サングイネウス  マダニに対する有効性を試験した（表７を参照されたい）。処置後約６ヶ月でのノミに対する効力を評価した２つ目の調査は、イヌで試験した（表８を参照されたい）。
【表８】
2021501758.tif 000028
【表９】
2021501758.tif 000029
【０１７７】
これらの調査からの結果は、それぞれ少なくとも７ヶ月および１２ヶ月の、注射可能な懸濁物中のフルララネルのＲ．サングイネウスに対する有効性を実証した。
【０１７８】
１５および２０ｍｇ／ｋｇ用量の効力はまた、注射後６ヶ月間、Ａ．アメリカヌムに対して実証された。
【０１７９】
３つの用量全てが、処置後６ヶ月でイヌ上の生きたノミを低減させるのに１００％有効であることが実証された。ノミはマダニよりもフルララネルに感受性であることが実証されていることから、ノミに対する効力は１２ヶ月間続くことが予測される。これは特に用量を制限する種であるＲ．サングイネウスおよびＡ．アメリカヌムに当てはまる。
【０１８０】
実施例５−再構成可能である注射可能なフルララネル製剤
注射可能なフルララネル懸濁製剤の追加の例を、再構成可能な製剤として調製した。次の手順を用いて、処方５Ａを作製した。
【０１８１】
Ａ．ビヒクル
１．注射用水の総量の約８０％を入れる。
【０１８２】
２．懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ））を加え、オーバーヘッドミキサーで約５分間混合した。
【０１８３】
３．混合物をホモジナイザーでかたまりがなくなるまでさらに混合した。
【０１８４】
４．湿潤剤（ポロキサマー１２４）を加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混合した。
【０１８５】
５．保存剤（ベンジルアルコール（ＢＡ））を加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混合した。
【０１８６】
６．リン酸ナトリウムを加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混合した。
【０１８７】
７．消泡剤（シメチコン）を、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで穏やかに混合した（５分間）。
【０１８８】
８．ＨＣｌを添加して、混合物のｐＨをｐＨ  ７．０〜７．４に調整した。オーバーヘッドミキサーで均一になるまで穏やかに混合（５分間）。
【０１８９】
９．注射のための最終質量になるまで水を適量加え、次いでオーバーヘッドミキサーで均一になるまで穏やかに混合した（５分間）。
【０１９０】
１０．結果として得られた製剤を注射用バイアル内に入れ、栓で封をした。
【０１９１】
１１．バイアルを１２１℃で１５分間のサイクルでオートクレーブした。
【０１９２】
Ｂ．活性成分
１．固体のフルララネルをバイアルに加えて封をした。
２．バイアルをガンマ線照射により最終的に滅菌した。
【０１９３】
Ｃ．再構成注射可能製剤の形成
１．Ａのバイアルのビヒクルを、Ｂの活性成分バイアルに加え、振盪する。
２．結果として生じた懸濁物を注射のために準備した。
【０１９４】
同様の手順を用いて、実施例５Ｂ〜Ｈの製剤を作製した。バッチサイズは５０ｍＬから１０００ｍＬの範囲であった。
【０１９５】
フルララネル結晶（ＡＰＩ）の体積重み付け粒子径を静的光散乱（レーザー回折）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ）により測定して、粒子径分布を決定した。
【０１９６】
製剤５Ａ〜Ｈの組成は表９に与えられる。
【０１９７】
表９
【表１０】
2021501758.tif 000030
【０１９８】
実施例６−再構成可能である注射可能なフルララネル製剤の薬物動態試験
実施例５の製剤についての薬物動態特性の評価を、下記以外は実施例３中に記載されるように実行した。
【０１９９】
実施例６Ａ：
製剤５Ｂ（フルララネル、Ｄ５０＝１００ミクロン、１５％懸濁物、５Ｂ（照射）および５Ｄ（照射、ポロキサマー無し）の試料を、それぞれ１６匹および１６匹のビーグル犬に２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を投与後２１日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後８時間、ならびに、１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０、１５４、１６８および１８２日の時点で採取した。
【０２００】
図２を参照されたい。
【０２０１】
実施例６Ｂ：
製剤５Ａ（フルララネル１００ミクロン（Ｄ１０＝２０、Ｄ５０＝１００）  １５％懸濁物）、５Ｂ（フルララネル１００ミクロン（Ｄ１０＝４０、Ｄ５０＝１００）  １５％懸濁物）、および５Ｃ（フルララネル１３０ミクロン（Ｄ１０＝５０、Ｄ５０＝１３０）  １５％懸濁物）の試料を、各々１０匹のビーグル犬に２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を投与後２１日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後８時間、ならびに、１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０、１５４、１６８および１８２日の時点で採取した。
【０２０２】
図３を参照されたい。
【０２０３】
実施例６Ｃ：
製剤５Ｂ（フルララネル１００ミクロン  １５％懸濁物）、５Ｅ（フルララネル１００ミクロン  １５％懸濁物、２．３％  ＮａＣＭＣを含む）、５Ｆ（フルララネル１００ミクロン  １５％懸濁物、０．０５％ポロキサマーを含む）、５Ｇ（フルララネル７７ミクロン  １５％  懸濁物）および５Ｈ（フルララネル１１６ミクロン懸濁物）の試料を、各々１０匹のビーグル犬に２０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を投与後２１日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後８時間、ならびに、１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０、１５４、１６８および１８２の時点で採取した。
【０２０４】
図４を参照されたい。
【０２０５】
実施例７−再構成可能製剤の注射部位反応の評価
実施例５の製剤の評価を、実施例２中に記載されたように実行した。
【０２０６】
これらの製剤は、実施例６中に記載された薬物動態実験の際に評価された。実施例５の製剤の評価の際、著しい注射反応はなかった。
【図１】
2021501758.tif 000037
【図２】
2021501758.tif 000038
【図３】
2021501758.tif 000039
【図４】
2021501758.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月6日(2020.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021501758.tif 000041
のイソオキサゾリン化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮであり；
ｎは、０から３以下の整数、好ましくは１、２または３であり：
ｍは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５員または６員環または二環であって、１以上の基Ｙにより置換されていてもよく；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接する基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５−ＮＲ６−Ｘ−Ｒ３、Ｘ−Ｒ３または５員のＮ−ヘテロアリール環であって、１以上の基により置換されていてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、
【化２】
2021501758.tif 000042
であり；
ここで、
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
または、ここで、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
【化３】
2021501758.tif 000043
よりなる群から選択される置換基を形成する、の化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドの粒子、および、薬学的に許容される添加剤を含む注射可能な医薬組成物であって、ここで、前記イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される体積重み付け粒子径分布のＤ５０が約５０ミクロンから約１５０ミクロンである、前記医薬組成物。
【請求項２】
イソオキサゾリン化合物が組成物中で懸濁状である、請求項１の注射可能な医薬組成物。
【請求項３】
粒子径分布Ｄ５０が約７５ミクロンから約１５０ミクロンである、請求項１〜２のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項４】
粒子径分布Ｄ５０が約９０ミクロンから約１１０ミクロンである、請求項３の注射可能な医薬組成物。
【請求項５】
イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１〜４のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項６】
イソオキサゾリン化合物が約５％ｗ／ｖから約５０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項１〜５のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項７】
イソオキサゾリン化合物が約２５％ｗ／ｖから約３５％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項６の注射可能な医薬組成物。
【請求項８】
イソオキサゾリン化合物が約５％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項６の注射可能な医薬組成物。
【請求項９】
組成物がビヒクルで再構成される、請求項１〜８のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が別の殺寄生生物化合物をさらに含む、請求項１〜９のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項１１】
殺寄生生物化合物が大環状ラクトンである、請求項１０の注射可能な医薬組成物。
【請求項１２】
大環状ラクトン化合物がモキシデクチンおよびミルベマイシンから選ばれる、請求項１１の注射可能な医薬組成物。
【請求項１３】
殺寄生生物化合物がモキシデクチンである、請求項１２の注射可能な医薬組成物。
【請求項１４】
モキシデクチンが約０．１％ｗ／ｖから約１．０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項１３の注射可能な医薬組成物。
【請求項１５】
必要がある動物に有効量の請求項１〜１４のいずれかの注射可能な医薬組成物を投与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法。
【請求項１６】
動物が最小限の注射部位刺激を患う、請求項１５の方法。
【請求項１７】
動物がコンパニオンアニマルである、請求項１５〜１６のいずれか一項の方法。
【請求項１８】
コンパニオンアニマルがイヌである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
注射可能なイソオキサゾリン医薬組成物が、別個の注射可能な殺寄生生物組成物と共に投与される、請求項１５〜１８のいずれか一項の方法。
【請求項２０】
投与が同時または逐次的である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
体積重み付け粒子径分布のＤ５０が約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして粒子径のＤ１０が約３０ミクロンから約５０ミクロンである、請求項１〜３及び５〜１４のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項２２】
動物において寄生生物の寄生を処置または予防するためのキットであって、２個またはそれより多い容器を含み、
ａ）  固体結晶のイソオキサゾリン化合物；
ｂ）  ａ）の化合物と懸濁物を形成する能力がある薬学的に許容される添加剤を含むビヒクル；および
ｃ）  固体結晶のイソオキサゾリン化合物とビヒクルを注射の前に組み合わせるための指示書を含み、
ここで、固体結晶のイソオキサゾリン化合物について、体積重み付け粒子径分布のＤ５０が約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして粒子径のＤ１０が約３０ミクロンから約５０ミクロンである、前記キット。
【請求項２３】
イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項２２のキット。
【請求項２４】
必要がある動物に請求項２２または２３のキットを投与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法。
【国際調査報告】
2021501758.tif 000044
2021501758.tif 000045
2021501758.tif 000046
2021501758.tif 000047