(57)【要約】いくつかの態様では、本開示は、所望の放出プロファイルを提供するように構成された経口薬物剤形などの剤形を提供し、その剤形は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合されていない第２の材料に埋め込まれる。他の態様では、本開示は、化合物（例えば、薬物）若しくは試薬と混合された浸食性材料を含む層の厚さ及び／若しくは表面積、並びに／又は、浸食性材料中に混合された化合物（例えば、薬物）若しくは試薬の量を設計する、例えば得る方法、並びに、所望の放出プロファイルを提供するように構成された剤形を製造、例えば三次元印刷する方法を提供する。
2021509870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷方法であって、前記薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、前記第１の浸食性材料は、前記薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、
（ａ）前記所望の薬物放出プロファイルを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が前記多層構造内の層に対応する、ことと、
（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を計算することと、
（ｃ）前記第１の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、前記多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を計算することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、
（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、前記経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び前記第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を計算することであって、
【数２２】
2021509870.tif 000027
である、ことと、
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、前記薬物と混合された前記第１の浸食性材料を分配し、それによって前記多層構造を印刷することと、
（ｆ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、前記薬物と混合されていない前記第２の材料を分配することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記多層構造の上に前記薬物と混合されていない上部浸食性材料を分配して上層を形成することを更に含み、前記上層の表面積は、前記上層のすぐ下にある前記多層構造の第１の層と同じか又は大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記上層の厚さが、前記多層構造からの薬物放出に必要な遅延時間に基づいて決定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記上部浸食性材料が前記第１の浸食性材料と同じである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記上部浸食性材料が前記第１の浸食性材料と異なる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の材料が侵食性である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の浸食性材料及び前記第２の材料が同じ浸食速度を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の材料が、体液に対して不透過性である絶縁材料であり、前記絶縁材料は、前記体液と前記多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
体液に対して不透過性である絶縁材料を分配することを更に含み、前記絶縁材料は、前記体液と前記多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、前記中間材料は、前記第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に１つ以上の中間層を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記中間材料が前記第１の浸食性材料と同じである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記中間層が前記第１の浸食性材料と異なる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記三次元印刷が、熱溶解積層法（ＦＤＭ）によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＦＤＭが非フィラメント式ＦＤＭである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の浸食性材料及び前記第２の材料が、異なる印刷ヘッドによって印刷される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の浸食性材料及び前記上部浸食性材料が、異なる印刷ヘッドによって印刷される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の浸食性材料、前記第２の浸食性材料、及び前記絶縁材料が、異なる印刷ヘッドによって印刷される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ｉ）請求項１に記載の方法によって製造された前記経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを決定することと、
ｉｉ）前記経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを、前記所望の薬物放出プロファイルと比較することと、
ｉｉｉ）前記第１の浸食性材料、前記第２の材料、前記第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、前記第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び前記第１の浸食性材料の１つ以上の層における薬物質量分率から選択される１つ以上のパラメータを調節することと、
ｉｖ）前記調節されたパラメータに基づいて、第２の経口薬物剤形の三次元印刷を行うことと、を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記経口薬物剤形又は第２の薬物経口剤形の放出プロファイルが、Ｃｈｏｗの方法又は類似性関数計算方法に基づく前記所望の放出プロファイルと同等である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記分配工程の前に前記薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記分配工程の前に前記所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記分配工程の前に前記所定のパラメータを前記三次元プリンタに入力することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記多層構造中の前記第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの表面積が、前記経口剤形の表面から内部まで連続的に減少し、前記経口剤形が体液に曝露されると、前記複数の層は連続的なパターンで前記体液に曝露され、前記体液に最初に曝露される層が最大表面積を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記経口薬物剤形が２つ以上の多層構造を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
第１の所望の薬物放出プロファイル及び第２の所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷方法であって、前記薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む第１の多層構造であって、前記第１の浸食性材料は、前記第１の薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれている、多層構造と、所定の薬物質量分率を有する第４の薬物と混合された第３の侵食性材料の複数の層を含む第２の多層構造であって、前記第３の浸食性材料は、前記薬物と混合されていない第４の材料に埋め込まれている、多層構造と、を含み、
（ａ）前記所望の薬物放出プロファイルのそれぞれを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が対応する多層構造内の層に対応する、ことと、
（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を計算することと、
（ｃ）前記第１の浸食性材料及び第３の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、前記多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を計算することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、
（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、前記経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び前記第１又は第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を計算することであって、
【数２３】
2021509870.tif 000028
である、ことと、
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、前記第１の薬物と混合された前記第１の浸食性材料及び前記第２の薬物と混合された前記第３の浸食性材料を分配し、それによって２つの多層構造を印刷することと、
（ｆ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、前記薬物と混合されていない前記第２の材料及び第４の材料を分配することと、を含む、方法。
【請求項２６】
前記第１の浸食性材料及び前記第３の浸食性材料が同じである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２及び前記第４の材料が同じである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の薬物及び前記第２の薬物が同じである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１の薬物及び前記第２の薬物が異なっている、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の方法によって製造される経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第３６５条（ａ）の下で、「ＤＯＳＡＧＥ  ＦＯＲＭＳ  ＷＩＴＨ  ＤＥＳＩＲＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＰＲＯＦＩＬＥＳ  ＡＮＤ  ＭＥＨＴＯＤＳ  ＯＦ  ＤＥＳＩＧＮＩＮＧ  ＡＮＤ  ＭＡＫＩＮＧ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題する２０１８年１月９日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７１９６７号の優先権を主張するものであり、その内容全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
いくつかの態様では、本開示は、所望の放出プロファイルを提供するように構成された薬物剤形などの剤形を提供し、その剤形は、薬物又は試薬と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合されていない第２の材料に埋め込まれる。他の態様では、本開示は、所望の放出プロファイルを提供するように構成された剤形を設計し、製造、例えば三次元印刷をする方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
使用性、有効性、及び毒性に関与する薬物及び試薬のメカニズムについて理解が広がり、位置及びタイミングの両方において精密に送達する重要性が示されている。改善された使用性、有効性、及び安全性を達成するために、特定の薬物及び試薬、例えば薬物の組み合わせは、所望の吸収、分布、代謝、及び排出プロファイルを達成するために、１つ以上の薬物又は試薬成分の放出を制御するための、複雑な投与スキーム又は放出プロファイルを必要とする場合がある。しかしながら、一貫して精密な送達を達成するために必要とされる要件は、多くの場合、単純な投与、例えば、１日１回錠によって適切な使用と患者コンプライアンスを確実にすることと矛盾する。
【０００４】
三次元（３Ｄ）印刷により、基材上に材料を正確に配置して、コンピュータ生成設計から三次元構造を形成することができる。例えば、薬物剤形の製造への３Ｄ印刷の適用において、雌型を３Ｄ印刷し、その後、薬物と混合した浸食性材料を雌型に注ぐことにより、薬物と混合された浸食性材料の形状が形成された（国際公開第２０１７０１０９３８号）。次いで、成形された薬物と混合された浸食性材料が、最終薬物剤形に手動で組み立てられた。しかしながら、このような手法は限定的であり、例えば、スループットが限定され、成形プロセスを使用するときに必要とされる追加の製造工程を必要とし、及び成形プロセスによって薬物剤形設計能力／柔軟性が限定される。
特許出願及び公開を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１７／０１０９３８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、例えば、所望の放出プロファイルを提供するように構成及び配合された剤形、並びにその設計及び製造方法を提供する。本出願の多くは、経口薬物剤形などの薬物剤形について論じているが、当業者であれば、本開示がまた、例えば、化合物の所望の放出プロファイルを提供するように構成及び配合された他の剤形、例えば、インプラント薬物剤形、又は所望の試薬放出プロファイルを提供するように構成及び処方された試薬（試薬剤形）を含む剤形にも関連し、教示することを容易に理解するであろう。
【０００７】
一態様では、本開示は、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形（例えば経口薬物剤形）などの剤形の三次元印刷方法であって、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料と、化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料とを分配して、第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を生成することであって、第１の浸食性材料が第２の材料に埋め込まれ、第１の浸食性材料の各層が、所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率などの質量分率を有し、所定の表面積、厚さ、及び／又は薬物質量分率は、所望の放出プロファイルと相関し、胃腸液などの体液に曝露されると、化合物（例えば、薬物）は、所望の放出プロファイルに従って放出される、ことを含む、方法を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所望の薬物（rug）放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供することを更に含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、剤形の仮想イメージを作成することを更に含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを三次元プリンタに入力することを更に含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料及び化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料は、別々に分配される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料及び化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料は、連続して分配される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、層のうち少なくとも２つの第１の浸食性材料の表面積は、互いに異なる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの厚さは、同じである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の層のうち少なくとも２つの厚さは、互いに異なる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれにおける薬物質量分率などの質量分率は、同じである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の層のうち少なくとも２つにおける薬物質量分率などの質量分率は、互いに異なる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、第２の浸食性材料である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料は、互いに異なる。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料は、同じである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、胃腸液などの体液に対して不透過性である絶縁材料であり、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する。いくつかの実施形態では、方法は、胃腸液などの体液に対して不透過性である絶縁材料を分配することを更に含み、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の材料は、異なる印刷ヘッドによって分配される。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料、第２の材料、及び絶縁材料は、異なる印刷ヘッドによって分配される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、三次元印刷は、熱溶解積層法（ＦＤＭ）によって行われる。いくつかの実施形態では、ＦＤＭは、非フィラメント式ＦＤＭである。いくつかの実施形態では、ＦＤＭは、フィラメント式ＦＤＭである。いくつかの実施形態では、三次元印刷は、ＦＤＭなどの三次元印刷技術と結合したホットメルト押出成形によって行われる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の材料は、同じ浸食速度を有する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、各層の厚さは、約０．２ｍｍ以下である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、方法は、薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する。いくつかの実施形態では、中間材料は、第１の浸食性材料又は第２の材料と同じである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、方法は、薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する。いくつかの実施形態では、中間材料は、第１の浸食性材料と同じである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、薬物）は、増加する速度で放出される。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、薬物）は、減少する速度で放出される。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、薬物）は、増加する速度で放出され、続いて減少する速度で放出されるか、又はその逆である。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、薬物）は、交互パターンなどの周期的パターンで放出される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、薬物剤形などの剤形は、例えば、第２の薬物を更に含む。いくつかの実施形態では、例えば、第２の薬物は、第１の浸食性材料と混合される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、方法は、例えば、第２の薬物と混合された第３の浸食性材料を分配することを更に含み、多層構造は、第３の浸食性材料の複数の層を更に含み、第３の材料は第２の材料に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料の各層は、所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率などの質量分率を有し、所定の表面積、厚さ、及び／又は質量分率は、第２の所望の放出プロファイルと相関し、胃腸液などの体液に曝露されると、例えば、第２の薬物は、第２の所望の放出プロファイルに従って放出される。いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料は、第１の浸食性材料と同じである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の浸食は、ｐＨ依存性である。いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料の浸食は、ｐＨ依存性である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、経口薬物剤形である。いくつかの実施形態では、体液は胃腸液である。
【００３３】
別の態様では、本開示は、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供するために薬物剤形などの剤形を設計する方法を提供し、剤形は、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、この方法は、（ａ）多層構造を形成するための第１の浸食性材料及び第２の材料を選択することと、（ｂ）第１の浸食性材料の浸食速度を得ることと、（ｃ）化合物（例えば、薬物）の放出速度及び所望の放出プロファイルに基づいて、各層内の厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率などの質量分率を決定することと、を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、方法は、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを得ることを更に含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、方法は、決定された厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率などの質量分率に基づいて、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料及び化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料を分配することを更に含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、方法は、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを得ることを更に含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、多層構造は、例えば、第２の薬物と混合された第３の浸食性材料の複数の第２の層を更に含み、この方法は、例えば、第２の薬物の第３の浸食性材料からの放出速度を決定することと、例えば、第２の薬物の放出速度及び所望の放出プロファイルに基づいて、各第２の層中の厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率などの質量分率を決定することと、を更に含む。
【００３８】
いくつかの実施形態では、方法は、決定された厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率などの質量分率に基づいて、例えば、第２の薬物と混合された第三の浸食性材料を分配することを更に含む。
【００３９】
一態様では、本開示は、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形などの剤形の三次元（「３Ｄ）印刷方法を提供し、剤形は、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、この方法は、（ａ）化合物（例えば、薬物）の放出速度及び所望の放出プロファイルに基づいて、各層中の厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率などの質量分率を決定することと、（ｂ）決定された厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率などの質量分率に基づいて、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料及び化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の層の厚さ（Ｈ）は、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）、及び薬物放出プロファイル上の２つの異なるデータポイント間の時間間隔（ｔＥ）に基づいて決定され、
Ｈ＝ｔＥ＊ｖＥである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料中の薬物質量分率などの質量分率（ｍＦ）は、化合物（例えば、薬物）と混合された浸食性材料の層である薬物剤形中の総化合物（例えば、薬物）の少数形式の百分率（％Ｌ）、薬物剤形中の化合物（例えば、薬物）の総質量（ｍＤＴｏｔ）、化合物（例えば、薬物）と混合された浸食性材料の密度（ρ）、及び、浸食性材料の層の体積（Ｖｖｏｌ）に基づいて決定され、
【数１】
2021509870.tif 000003
である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、胃腸液などの体液に同時に曝露される第１の浸食性材料の層の総表面積（Ｓｔ）は、薬物質量分率などの質量分率（ｍＦ）、及び第１の浸食性材料の層の厚さによって決定され、
【数２】
2021509870.tif 000004
である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）作製された剤形の薬物放出プロファイルなどの放出プロファイルを決定することと、（ｉｉ）剤形の放出プロファイルを所望の放出プロファイルと比較することと、（ｉｉｉ）第１の浸食性材料、第２の材料、第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び第１の浸食性材料の１つ以上の層における化合物（例えば、薬物）の質量分率のうちの１つ以上を変更することによって、剤形の設計を調節することと、を更に含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元（「３Ｄ」）印刷方法が提供され、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、方法は、（ａ）所望の薬物放出プロファイルを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が多層構造内の層に対応する、ことと、（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を計算することと、（ｃ）第１の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を計算することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を計算することであって、
【数３】
2021509870.tif 000005
である、ことと、
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料を分配し、それによって多層構造を印刷することと、（ｆ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷方法は、多層構造の上に薬物と混合されていない上部浸食性材料を分配して上層を形成することを更に含み、上層の表面積は、上層のすぐ下にある多層構造の第１の層と同じか又は大きい。いくつかの実施形態では、上層の厚さは、多層構造から薬物放出に必要な遅延時間に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、上部浸食性材料は、第１の浸食性材料と同じである。いくつかの実施形態では、上部浸食性材料は、第１の浸食性材料とは異なる。
【００４６】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つによるいくつかの実施形態では、第２の材料は侵食性であり、第１の浸食性材料と同じか又は異なる侵食速度を有することができる。別の実施形態では、第２の材料は、体液に対して不透過性である絶縁材料であり、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する。
【００４７】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つによるいくつかの実施形態では、体液に対して不透過性である絶縁材料を分配することを更に含み、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する。
【００４８】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つによるいくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に１つ以上の中間層を形成する。いくつかの実施形態では、中間材料は、第１の浸食性材料と同じである。いくつかの実施形態では、中間層は、第１の浸食性材料とは異なる。
【００４９】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれかによるいくつかの実施形態では、三次元印刷は、非フィラメント式ＦＤＭなどの熱溶解積層法（ＦＤＭ）によって行われる。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の材料は、異なる印刷ヘッドによって印刷される。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び上部浸食性材料は、異なる印刷ヘッドによって印刷される。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料、第２の浸食性材料（ある場合）、及び絶縁材料は、異なる印刷ヘッドによって印刷される。
【００５０】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つの方法は、ｉ）上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つの方法によって製造された経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを決定することと、ｉｉ）経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを、所望の薬物放出プロファイルと比較することと、ｉｉｉ）第１の浸食性材料、第２の材料、第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び第１の浸食性材料の１つ以上の層における薬物質量分率から選択される１つ以上のパラメータを調節することと、ｉｖ）調節されたパラメータに基づいて、第２の経口薬物剤形の三次元印刷を行うことと、を更に含む。
【００５１】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つによるいくつかの実施形態では、経口薬物剤形又は第２の薬物経口剤形の放出プロファイルは、Ｃｈｏｗの方法又は類似性関数計算方法に基づく所望の放出プロファイルと同等である。
【００５２】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つによるいくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に薬物剤形の仮想イメージを作成することと、分配工程の前に所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成すること、及び／又は、分配工程の前に所定のパラメータを三次元プリンタに入力することと、を更に含む。
【００５３】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つによるいくつかの実施形態では、多層構造中の第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの表面積は、経口剤形の表面から内部まで連続的に減少し、経口剤形が体液に曝露されると、複数の層は連続的なパターンで体液に曝露され、体液に最初に曝露される層が最大表面積を有する。
【００５４】
上記の３Ｄ印刷方法のいずれか１つによるいくつかの実施形態では、経口薬物剤形は、２つ以上の多層構造を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、第１の所望の薬物放出プロファイル及び第２の所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元（「３Ｄ」）印刷方法が提供され、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む第１の多層構造であって、第１の浸食性材料は、第１の薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれている、多層構造と、所定の薬物質量分率を有する第２の薬物と混合された第３の侵食性材料の複数の層を含む第２の多層構造であって、第３の浸食性材料は、薬物と混合されていない第４の材料に埋め込まれている、多層構造と、を含み、方法は、（ａ）所望の薬物放出プロファイルのそれぞれを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が対応する多層構造内の層に対応する、ことと、（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を計算することと、（ｃ）第１の浸食性材料及び第３の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を計算することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び第１又は第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を計算することであって、
【数４】
2021509870.tif 000006
である、ことと、
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、第１の薬物と混合された第１の浸食性材料及び第２の薬物と混合された第３の浸食性材料を分配し、それによって２つの多層構造を印刷することと、（ｆ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料及び第４の材料を分配することと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第３の浸食性材料は、同じである。いくつかの実施形態では、第２及び第４の材料は同じである。いくつかの実施形態では、第１の薬物及び第２の薬物は同じである。いくつかの実施形態では、第１の薬物及び第２の薬物は異なっている。
【００５６】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の方法のいずれか１つによって製造される、経口剤形などの剤形を提供する。いくつかの実施形態では、薬物剤形などの剤形は、腸溶コーティングを更に含む。
【００５７】
本開示のこれらの及び他の態様及び利点は、後に続く詳細な説明及び添付の「特許請求の範囲」から明白となるであろう。本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、又は全ては、本開示の他の実施形態を形成するように組み合わされてもよいことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】所望の薬物放出プロファイル１０５を提供するように配合及び構成された薬物剤形１６０を設計するための例示的な概略図１００を示す。
【００５９】
【図２Ａ】所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形２００、２４０、２６５を示す。例示的な剤形２００の断面図を示す。
【図２Ｂ】所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形２００、２４０、２６５を示す。図２Ａに示す断面を有する例示的な薬物剤形２４０、２６５の外観図を示す。
【図２Ｃ】所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形２００、２４０、２６５を示す。図２Ａに示す断面を有する例示的な薬物剤形２４０、２６５の外観図を示す。
【００６０】
【図３Ａ】例示的な薬物剤形３００を示す。薬物剤形の内部特徴を例示するために半透明に示された構成要素を有する例示的な薬物剤形３００の外観図を示す。
【図３Ｂ】例示的な薬物剤形３００を示す。例示的な薬物剤形３００の断面図を示す。
【００６１】
【図４Ａ】所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形４００、４２５を示す。例示的な剤形４００の断面図を示す。
【図４Ｂ】所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形４００、４２５を示す。例示的な剤形４２５の断面図を示す。
【図４Ｃ】所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形４００、４２５を示す。図４Ｂに示す断面を有する例示的な薬物剤形４２５の外観図を示す。
【００６２】
【図５】所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形５００の断面図を示す。
【００６３】
【図６】所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形６００の断面図を示す。
【００６４】
【図７】薬物と混合された浸食性材料の層を調節するための手法の概略図を示す。
【００６５】
【図８Ａ】例示的な薬物剤形８００を示す。薬物剤形の内部特徴を例示するために半透明に示された構成要素を有する例示的な薬物剤形８００の外観図を示す。
【図８Ｂ】例示的な薬物剤形８００を示す。例示的な剤形８００の断面図を示す。
【００６６】
【図９Ａ】例示的な薬物剤形９００を示す。薬物剤形の内部特徴を例示するために半透明に示された構成要素を有する例示的な薬物剤形９００の外観図を示す。
【図９Ｂ】例示的な薬物剤形９００を示す。例示的な剤形９００の断面図を示す。
【００６７】
【図１０】所望の薬物放出プロファイルのグラフ（薬物放出（％）対時間（時間））を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本出願は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む薬物剤形の製造、例えば三次元印刷を行う方法を提供し、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食は、薬物剤形からの薬物の放出速度と相関する。本明細書に開示される方法を使用して、経口薬物剤形又はインプラント薬物剤形などの薬物剤形は、様々なパラメータ、例えば、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の厚さ、第１の浸食性材料の層の表面積、及び第１の浸食性材料の層の薬物質量分率を制御することに基づいて、任意の所望の薬物放出プロファイルを提供できる。薬物又は複数の薬物の所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形は、三次元印刷技術を使用して容易に設計及び印刷され得る。そのような薬物剤形は、例えば、治療有効性を改善し、毒性を低減し、患者コンプライアンスを向上させるように設計され得る。
【００６９】
実験的に決定された放出プロファイルの所望の放出プロファイルとの類似性を改善するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルなどの溶解プロファイルに基づいて剤形を較正、例えば調節する方法もまた、本明細書において提供される。
【００７０】
本出願の多くは、経口薬物剤形又はインプラント薬物剤形などの薬物剤形について論じているが、当業者であれば、本開示がまた、任意の化合物の所望の放出プロファイルを提供するように構成及び配合された他の剤形、例えば、所望の試薬放出プロファイルを提供するように構成及び配合された試薬を含む剤形（すなわち、試薬剤形）にも適用し、関連することを容易に理解するであろう。したがって、本開示は、いくつかの態様では、化合物（例えば、薬物）又は試薬の所望の放出プロファイルを提供するように構成された薬物剤形又は試薬剤形などの剤形、並びに、その設計及び３Ｄ印刷方法を提供し、剤形は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合されていない第２の材料に埋め込まれる。
定義
【００７１】
用語「含む（comprises）」及びその文法的等価物は、本明細書において、他の構成要素、成分、工程などが任意選択的に存在することを意味するために使用される。例えば、構成要素Ａ、Ｂ、及びＣを「含む（comprising）」物品は、構成要素Ａ、Ｂ、及びＣからなる（すなわち、これらのみを含有する）ことができ、又は構成要素Ａ、Ｂ、及びＣだけでなく、１つ以上の他の構成要素も含むことができる。「含む」及びその文法的等価物は、「からなる」又は「から本質的になる」を含むと理解される。
【００７２】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限値と下限値との間にある、特に文脈から明確に読み取れない限り下限値の単位の１０分の１までの、各介在値、及びその規定された範囲内にある任意の他の規定値又は介在値は、本開示内に包含され、規定された範囲内の任意の具体的に除外された限界を受けることが理解される。規定された範囲が限界のうちの１つ又は両方を含む場合、それらの包含される限界のいずれか又は両方を除外する範囲もまた、本開示に含まれる。
【００７３】
本明細書における「約」のついた値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体に対するばらつきを含む（及び記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００７４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形の「ａ」、「ｏｒ」、及び「ｔｈｅ」は、特に文脈から明確に指定されていない限り、複数の参照対象を含む。
【００７５】
本明細書で使用するとき、用語「個体」は、哺乳類を指し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類又は霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
【００７６】
多層構造の文脈において本明細書に記載される用語「層」は、多層構造中の複数の層のうちの１つを指し、その厚さは、剤形の設計中に決定又は予め決定される。多層構造における層の厚さは、層毎３Ｄ印刷プロセス中の単位堆積層の厚さと同じ厚さを有しても、有さなくてもよい。
【００７７】
本明細書の実施形態では、特定の数学的方程式の使用は、薬物剤形又はその材料の特性決定を制限することを意図するものではなく、他の手段、例えば、所望の放出プロファイルを有する薬物剤形の設計に有用な薬物剤形又はその材料の特性を得るための数学的方程式、又は変数が存在すると認識される。
剤形の設計方法
【００７８】
本開示は、経口薬物剤形、インプラント剤形、又は試薬剤形などの剤形を設計して、化合物（例えば、薬物）の所望の放出プロファイルを提供する方法を提供し、剤形は、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料に埋め込まれている。
【００７９】
図１の概略図１００に示されるように、所望の放出プロファイルを提供するように経口薬物剤形などの剤形を設計する複数の工程及び経路が存在する。本明細書に開示される方法は、可能な設計制限、例えば、薬物１３０と混合された第１の浸食性材料などの材料の事前選択、又は薬物１２５と混合された第１の浸食性材料の層の厚さの事前選択によって導かれてもよい（図１）。本明細書の開示を考慮すると、当業者は、薬物の所望の薬物放出プロファイルを提供するための、工程と、一組の状況下の、薬物剤形を設計する方法との間の関係性を理解するであろう。
【００８０】
いくつかの実施形態では、経口薬物剤形などの剤形を設計して所望の放出プロファイルを提供する方法であって、剤形は、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料が、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれている、方法は、（ａ）多層構造を形成するための第１の浸食性材料及び第２の材料を選択することと、（ｂ）第１の浸食性材料の浸食速度を得ることと、（ｃ）化合物（例えば、薬物）の放出速度及び所望の放出プロファイルに基づいて、各層内の厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率などの質量分率を決定することと、を含む。いくつかの実施形態では、多層構造は、例えば、第２の薬物と混合された第３の浸食性材料の複数の第２の層を更に含み、この方法は、第２の薬物の第３の浸食性材料からの薬物放出速度を決定することと、第２の薬物の放出速度及び所望の薬物放出プロファイルに基づいて、各第２の層中の厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率を決定することと、を更に含む。
【００８１】
図１に示されるように、いくつかの実施形態では、薬物剤形を設計して薬物の所望の薬物放出プロファイルを提供する方法は、薬物１０５の所望の薬物放出プロファイルを得て、例えば、選択することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所望の薬物放出プロファイルを時間間隔１１０に（例えば、薬物剤形を目的とした薬物と混合された第１の侵食性材料の層の数に基づいて）分割することと、その後、当該時間間隔中に放出された合計薬物の割合１１５を決定することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、薬物１２０と混合された第１の浸食性材料の浸食速度、及び薬物１２５と混合された第１の侵食性材料の層の厚さを、薬物１３０と混合された第１の浸食性材料のために選択された材料を使用して決定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、薬物１４０と混合された第１の浸食性材料の層の表面積、及び薬物１３５と混合された第１の浸食性材料の層の薬物質量分率を、当該時間間隔中に放出された合計薬物の割合、及び薬物と混合された第１の浸食性材料の層の厚さを使用して決定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、中間層１４５の厚さ及び表面積を決定することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、絶縁材料１５０を選択することを更に含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む薬物剤形を設計するのに有用であり得、第１の浸食性材料は第２の材料に埋め込まれ、複数の層は、第１の層及び第２の層を含み、第１の層は、第２の層より前に体液に曝露され、第１の層の表面積は、第２の層よりも大きい（例えば、図２Ａ）。いくつかの実施形態では、第２の層は、第１の層が侵食されると、第２の層の表面積全体が体液に曝露するように配置される（例えば、図２Ａ、２２０）。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物と混合された第１の浸食性材料の２つ以上の複数の層を含んでもよく、複数の層のそれぞれは、第１の層及び第２の層を含み、第１の層は、第２の層より前に体液に曝露され、第１の層の表面積は、第２の層よりも大きい（例えば、図４Ａ）。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物剤形を設計する方法は、コンピュータシステムで全体的又は部分的に実行され得る。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、ユーザインターフェースを含む。いくつかの実施形態では、方法は、薬物剤形の１つ以上のパラメータをコンピュータシステムに入力することを含む。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、所望の薬物放出プロファイルを提供するための薬物剤形のパラメータを計算するために使用される。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、三次元描画ソフトウェアを含む。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、薬物剤形の所定のパラメータに基づいて薬物剤形の三次元描画を作成するために使用される。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、スライスソフトウェアを含む。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、薬物剤形の三次元描画を三次元印刷コード、例えば、Ｇコードに変換するために使用される。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、三次元印刷コードを実行し、それによって薬物剤形を印刷する。
Ａ．所望の放出プロファイル
【００８４】
化合物（例えば、薬物）の所望の放出プロファイルを提供するように経口薬物剤形などの剤形を設計する本明細書に開示される方法は、任意の所望の放出プロファイルを有する剤形を設計するために使用できる。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルは、投与後の時点、又は薬物剤形からの薬物放出の開始後の時点（例えば、腸溶経口薬物剤形の場合）からの、薬物剤形から放出される総（すなわち、累積）薬物の割合又は百分率を含む。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルは、放出媒体から放出される薬物の実際の量又は濃度を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、薬物剤形を設計して所望の薬物放出プロファイルを提供する方法であって、薬物剤形は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料が、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれている、方法は、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルを得る、又は選択することを含む。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルは予め決定される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、２つ以上、例えば、５つ以上、１０種以上、２０種以上、３０種以上、又は５０種以上のうち任意の数の薬物を含み、各薬物は所望の薬物放出プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、２つ以上の薬物を含み、少なくとも２つの薬物は、異なる所望の薬物放出プロファイルを有する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、薬物を含む第１の浸食性材料の層が体液、例えば、胃腸（ＧＩ）液などの溶液に曝露されると、薬物は薬物剤形から放出され始める。いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルは、経口投与から薬物剤形に含有される薬物の放出を完了するまでの時間である。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルは、所望の薬物放出時間の前の初期遅延時間を含み、初期遅延時間は、例えば、腸溶経口剤形の使用により、患者固有の時間又は推定された時間である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルは、０次放出プロファイル、１次放出プロファイル、遅延放出プロファイル、パルス放出プロファイル、反復パルス放出プロファイル、即時放出プロファイル、持続放出プロファイル、又はこれらの組み合わせを含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、剤形の所望の放出プロファイルの合計時間は、約１時間〜約１２ヶ月間である。いくつかの実施形態では、剤形の所望の放出プロファイルの合計時間は、１時間、６時間、１２時間、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、２０日間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、又は１２ヶ月のうちのいずれか付近を超える。いくつかの実施形態では、剤形の所望の放出プロファイルの合計時間は、１時間、６時間、１２時間、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、２０日間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、又は１２ヶ月のうちのいずれか付近である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルの合計時間は、約１時間〜約７２時間、例えば、約１時間〜約６時間、約１時間〜約１２時間、約１時間〜約１８時間、約１時間〜約２４時間、約１時間〜約３０時間、約１時間〜約３６時間、約１時間〜約４２時間、約１時間〜約４８時間、約１時間〜約５４時間、約１時間〜約６０時間、又は約１時間〜約６６時間のいずれかである。いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルの合計時間は、１時間、２時間、３時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間、３６時間、４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６２時間、６４時間、６６時間、６８時間、７０時間、又は７２時間のうちいずれか付近である。いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルの合計時間は、約６時間超、約１２時間超、約１８時間超、約２４時間超、約３０時間超、約３６時間超、約４２時間超、約４８時間超、約５４時間超、約６０時間超、約６６時間超、又は約７２時間超である。いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルの合計時間は、約６時間未満、約１２時間未満、約１８時間未満、約２４時間未満、約３０時間未満、約３６時間未満、約４２時間未満、約４８時間未満、約５４時間未満、約６０時間未満、約６６時間未満、又は約７２時間未満である。
【００９１】
図１の概略図１００に示されるように、所望の薬物放出プロファイル１０５は、所望の薬物放出プロファイル１１０の１つ以上の時間間隔（ｔＥ）、及び、各時間間隔１１５にわたって放出された合計薬物の割合又は百分率に関する情報を提供してもよい。
【００９２】
いくつかの実施形態では、薬物剤形を設計して薬物の所望の薬物放出プロファイルを提供する方法は、所望の薬物放出プロファイルの少なくとも一部にわたって１つ以上の時間間隔を形成する１つ以上の時点を得る、又は選択することと、続いて、各時間間隔中に薬物剤形から放出された合計薬物の対応する割合を得ることと、を含む。
【００９３】
本明細書に開示される方法で使用される時点は、任意の好適な程度、例えば、秒、分、及び／又は時間であってもよい。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルの時間にわたる１つ以上の時点は、均一な時間間隔（例えば、投与又は薬物放出開始後１、２、及び３時間）、不均一な時間間隔（例えば、投与又は薬物放出開始後１、２、４、及び８時間）、又はこれらの組み合わせに基づく。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルの時間にわたる時点は、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分、又は３６０分のいずれか付近である。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルの時間にわたる時点は、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、又は２４時間のいずれか付近である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、時点、したがって時間間隔の数は、薬物剤形中の薬物と混合された第１の浸食性材料の層の数に基づく。いくつかの実施形態では、時点又は時間間隔の数は、約１〜約１００、例えば、約１〜約５、約５〜約１０、約１０〜約１５、約５〜約２０、約１０〜約２０、約１５〜約２０、約５〜約５０、又は約１０〜約１００のいずれかである。いくつかの実施形態では、時点又は時間間隔の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、又は１００のうちいずれか付近である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、薬物剤形を設計して薬物の所望の薬物放出プロファイルを提供する方法は、所望の薬物放出プロファイル中に薬物剤形から放出される合計薬物の１つ以上の割合を得る、又は選択することと、続いて、放出された合計薬物の各割合に対する所望の薬物放出プロファイルの対応する時点及び／又は時間間隔を得ることと、を含む。
【００９６】
本明細書に開示される方法で使用される、放出される合計薬物の１つ以上の割合又は百分率の割合又は百分率は、任意の好適な程度、例えば、１０分の１又は整数の値であってもよい。いくつかの実施形態では、放出される合計薬物の割合又は百分率は、均一な割合又は百分率（例えば、全ての百分率が単一の値である）、不均一な割合又は百分率（例えば、百分率値の増加を含む）、又はこれらの組み合わせに基づく。
【００９７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の割合又は百分率の数は、薬物剤形中の薬物と混合された第１の浸食性材料の層の数に基づく。いくつかの実施形態では、１つ以上の割合又は百分率の割合又は百分率の数は、約１〜約１００、例えば、約１〜約５、約５〜約１０、約１０〜約１５、約５〜約２０、約１０〜約２０、約１５〜約２０、約５〜約５００、又は約１０〜約１００のいずれかである。いくつかの実施形態では、１つ以上の割合又は百分率の割合又は百分率の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、又は１００のうちいずれか付近である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、薬物剤形を設計して所望の薬物放出プロファイルを提供する方法は、薬物剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度を評価することを含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルは、薬物剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度と同様、例えば、同等又は生物学的同等である。いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルは、薬物剤形のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出プロファイルと同様、例えば、同等又は生物学的同等である。いくつかの実施形態では、薬物剤形のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出プロファイルは、薬物剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度の評価に基づく。いくつかの実施形態では、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルは、基準薬物放出プロファイルと同様、例えば、同等又は生物学的同等である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の方法及び溶解類似性の判定方法は、当該技術分野において既知であり、米国食品医薬品局は、このような方法に対する業界指針を提供している（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ；Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ；ＣＤＥＲ；Ａｕｇｕｓｔ  １９９７を参照されたい）。
【００９９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の方法としては、対数曲線法、確率単位法、指数モデル法、ワイブル法、及びＧｏｍｐｅｒｔｚ法が挙げられる。２つの溶解プロファイル、例えば、実験的に決定された溶解プロファイル及び所望の薬物放出プロファイルの溶解類似性を判定するための統計分析方法は、回帰分析、ＡＮＯＶＡ、類似性因子法、変動性因子法、Ｓｐｌｉｔｐｏｌｔ法、及びＣｈｏｗの方法を含む。いくつかの実施形態では、溶解類似性は、類似性因子を使用して評価される。いくつかの実施形態では、溶解類似性は、Ｃｈｏｗの方法を使用して評価される。
Ｂ．化合物と混合された第１の浸食性材料
【０１００】
本開示は、薬物又は試薬などの化合物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、経口薬物剤形などの剤形を設計する方法を提供し、剤形は、薬物又は試薬などの化合物の所望の放出プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の侵食は、薬物剤形からの薬物の放出速度と相関する。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形を設計することは、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の様々なパラメータ、例えば、第１の浸食性材料（浸食速度などの特性を有する）、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の厚さ、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面積、及び薬物と混合された第１の浸食性材料の層の薬物質量分率を制御することを含む。
【０１０１】
図１の概略図１００に示されるように、薬物１１０と混合された第１の浸食性材料の層の侵食について確立された時間間隔（ｔＥ）と、薬物１２０と混合された浸食性材料の層の侵食速度、及び、薬物１２５と混合された浸食性材料の層の厚さとの間には関係性が存在する。いくつかの実施形態では、この関係性は、式Ｉを用いて表すことができ、
【数５】
2021509870.tif 000007
【０１０２】
式中、ｖＥは、薬物と混合された第１の浸食性材料の層などの浸食性材料の層の浸食速度であり、Ｈは、最初に溶解媒体に暴露される表面からの浸食の方向と実質的に沿って測定されたときの侵食性材料の層の厚さであり、ｔＥは、浸食性材料の層の浸食の時間間隔である。図１の概略図１００に示されるように、薬物の所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計することは、薬物（浸食速度を有する）１２０、１３０と混合された第１の浸食性材料、及び薬物１２５と混合された第１の浸食性材料の層の厚さを確立するための異なる経路を含んでもよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するために薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想侵食速度、又は好適な仮想侵食速度の範囲（例えば、薬物剤形のサイズの特性に基づいて決定される）に基づいて薬物と混合された第１の侵食性材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された浸食性材料の厚さは、薬物と混合された選択された第１の侵食性材料の浸食速度に基づく。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するために薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想厚さ、又は好適な仮想厚さの範囲（例えば、所定の厚さ又は厚さ範囲）に基づいて薬物と混合された第１の侵食性材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された浸食性材料の厚さは、薬物と混合された選択された第１の侵食性材料の浸食速度に基づく。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の材料の事前決定に基づいて、薬物と混合された第１の材料の層の厚さを決定することを含み、薬物と混合された第１の材料は浸食速度を有する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の侵食速度及び／又は薬物と混合された第１の浸食性材料の層の厚さに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料層の侵食の時間間隔を調節することを含む。
ｉ．第１の浸食性材料
【０１０７】
本開示は、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、経口薬物剤形などの剤形を設計する方法を提供する。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の侵食性材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料は予め決定される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、浸食性材料は、熱可塑性材料を含む。いくつかの実施形態では、浸食性材料は、熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、浸食性材料は、可食性である（すなわち、個体による消費に適している）。いくつかの実施形態では、浸食性材料は、生体適合性である（例えば、インプラントでの使用に好適である）。いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、膨潤性ポリマー、非膨潤性ポリマー、多孔質ポリマー、非多孔質ポリマー、浸食性ポリマー（溶解性ポリマーなど）、ｐＨ感受性ポリマー、天然ポリマー（セラックなど）、ワックス様材料、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー５７／３０／１３、ポリビニルピロリドン−コ−ビニル−アセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）６０／４０、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）８０／２０、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（ＶＡ６４）、ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコールグラフトコポリマー２５／７５、ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ−ポリビニルアルコール６０／４０、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ又はＰＶ−ＯＨ）、ポリ（ビニルアセテート）（ＰＶＡｃ）、（任意選択的にアルキル−、メチル−、又はエチル−）アクリレート、メタクリレートコポリマー、エタクリレートコポリマー、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）１：２：１、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸エステル）、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、ポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−メタクリル酸）７：３：１、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：２、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：１、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、超分岐ポリエステルアミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒプロメロース（ＨＭＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、カルボマー、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリエチレン（ＰＥ）、及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、セルロース又はセルロース誘導体、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポロキサマー、水添ヒマシ油及び大豆���、グリセリルパルミトステアレート、カルナバワックス、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、コロイド状二酸化ケイ素、糖類、グルコース、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ワックス、ミツロウ、ハイドロゲル、ゼラチン、水添植物油、ポリビニルアセタールジエチルアミノラクテート（ＡＥＡ）、パラフィン、セラック、アルギン酸ナトリウム、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、脂肪油、アラビアガム、キサンタンガム、グリセリルモノステアレート、オクタデカン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、浸食性材料は、非熱可塑性材料を含む。いくつかの実施形態では、浸食性材料は、非熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、非熱可塑性材料は、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）、スクロース、デキストリン、ラクトース、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）、粉末シリカゲル、アルギン酸ナトリウム、二酸化チタン、グリセリン、シロップ、レシチン、大豆油、茶油、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｔｗｅｅｎ、動物性脂肪、シリコーン油、カカオバター、脂肪酸グリセリド、ワセリン、キトサン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、浸食性材料は、可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、ビタミンＥポリエチレングリコールサクシネート、ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）、マクロゴールセトステアリルエーテル１２、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルセトステアリルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、アセチン、アセチル化トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリブチルｏ−アセチルシトレート、トリエチルシトレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ｐｅｇ−４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、グリセロール、ヒマシ油、オレイン酸、トリアセチン、又はポリアルキレングリコールを含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料は、薬物剤形が個体内にある時間中に実質的に浸食される（例えば、実質的に完全な侵食又は実質的に完全な溶解）材料である。いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物と混合された第１の浸食性材料の実質的に全てが、薬物剤形が個体内にある時間中に侵食される。いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物と混合された第１の浸食性材料の実質的に全てが、薬物剤形が個体内にある所望の時間枠の間に侵食される。いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物と混合された第１の浸食性材料の実質的に全ては、約７２時間未満、例えば、６６時間、６０時間、５４時間、４８時間、４２時間、３６時間、３０時間、２４時間、１８時間、１２時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、又は３０分間のうち任意の付近未満で浸食される。いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物と混合された第１の浸食性材料の実質的に全ては、約７２時間、例えば、６６時間、６０時間、５４時間、４８時間、４２時間、３６時間、３０時間、２４時間、１８時間、１２時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、又は３０分間のうち任意の付近で浸食される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、約０．１ｍｍ／時間〜約４ｍｍ／時間である。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、約０．１ｍｍ／時間超、例えば、０．２ｍｍ／時間、０．３ｍｍ／時間、０．４ｍｍ／時間、０．５ｍｍ／時間、０．６ｍｍ／時間、０．７ｍｍ／時間、０．８ｍｍ／時間、０．９ｍｍ／時間、１．０ｍｍ／時間、１．１ｍｍ／時間、１．２ｍｍ／時間、１．３ｍｍ／時間、１．４ｍｍ／時間、１．５ｍｍ／時間、１．６ｍｍ／時間、１．７ｍｍ／時間、１．８ｍｍ／時間、１．９ｍｍ／時間、２．０ｍｍ／時間、２．１ｍｍ／時間、２．２ｍｍ／時間、２．３ｍｍ／時間、２．４ｍｍ／時間、２．５ｍｍ／時間、２．６ｍｍ／時間、２．７ｍｍ／時間、２．８ｍｍ／時間、２．９ｍｍ／時間、３．０ｍｍ／時間、３．１ｍｍ／時間、３．２ｍｍ／時間、３．３ｍｍ／時間、３．４ｍｍ／時間、３．５ｍｍ／時間、３．７ｍｍ／時間、３．８ｍｍ／時間、３．９ｍｍ／時間、又は４．０ｍｍ／時間のいずれか付近を越える。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、約０．１ｍｍ／時間未満、例えば、０．２ｍｍ／時間、０．３ｍｍ／時間、０．４ｍｍ／時間、０．５ｍｍ／時間、０．６ｍｍ／時間、０．７ｍｍ／時間、０．８ｍｍ／時間、０．９ｍｍ／時間、１．０ｍｍ／時間、１．１ｍｍ／時間、１．２ｍｍ／時間、１．３ｍｍ／時間、１．４ｍｍ／時間、１．５ｍｍ／時間、１．６ｍｍ／時間、１．７ｍｍ／時間、１．８ｍｍ／時間、１．９ｍｍ／時間、２．０ｍｍ／時間、２．１ｍｍ／時間、２．２ｍｍ／時間、２．３ｍｍ／時間、２．４ｍｍ／時間、２．５ｍｍ／時間、２．６ｍｍ／時間、２．７ｍｍ／時間、２．８ｍｍ／時間、２．９ｍｍ／時間、３．０ｍｍ／時間、３．１ｍｍ／時間、３．２ｍｍ／時間、３．３ｍｍ／時間、３．４ｍｍ／時間、３．５ｍｍ／時間、３．７ｍｍ／時間、３．８ｍｍ／時間、３．９ｍｍ／時間、又は４．０ｍｍ／時間のいずれか付近未満である。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、０．１ｍｍ／時間、０．２ｍｍ／時間、０．３ｍｍ／時間、０．４ｍｍ／時間、０．５ｍｍ／時間、０．６ｍｍ／時間、０．７ｍｍ／時間、０．８ｍｍ／時間、０．９ｍｍ／時間、１．０ｍｍ／時間、１．１ｍｍ／時間、１．２ｍｍ／時間、１．３ｍｍ／時間、１．４ｍｍ／時間、１．５ｍｍ／時間、１．６ｍｍ／時間、１．７ｍｍ／時間、１．８ｍｍ／時間、１．９ｍｍ／時間、２．０ｍｍ／時間、２．１ｍｍ／時間、２．２ｍｍ／時間、２．３ｍｍ／時間、２．４ｍｍ／時間、２．５ｍｍ／時間、２．６ｍｍ／時間、２．７ｍｍ／時間、２．８ｍｍ／時間、２．９ｍｍ／時間、３．０ｍｍ／時間、３．１ｍｍ／時間、３．２ｍｍ／時間、３．３ｍｍ／時間、３．４ｍｍ／時間、３．５ｍｍ／時間、３．７ｍｍ／時間、３．８ｍｍ／時間、３．９ｍｍ／時間、又は４．０ｍｍ／時間のいずれか付近である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料は、薬物との混合に好適である。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料は、薬物に対し化学的非反応性である。いくつかの実施形態では、浸食性材料は、薬物との混合の適合性に基づいて選択される。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料は、薬物に対し化学的非反応性であることに基づいて選択される。
ｉｉ．浸食速度
【０１１４】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供するように経口薬物剤形などの剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料などの浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）を得ること、例えば決定することを含む。
【０１１５】
浸食性材料の浸食速度は、当該技術分野において既知の方法、又は、例えば本明細書に開示される方法によって得る、例えば決定又は測定できる。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層などの浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）は、式Ｉを使用して得ることができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）を得ることは、第１の浸食性材料の特定の厚さが浸食され、溶解媒体などの溶液中に染料形態を放出する時間を示す、メチレンブルー粉末などの染料形態を使用することを含む。いくつかの実施形態では、溶解媒体はｉｎ  ｖｉｖｏ条件を再現する。いくつかの実施形態では、溶解媒体は、塩酸緩衝液、酸性フタレート緩衝液、中性フタレート緩衝液、リン酸緩衝液、アルカリ性ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液、人工腸液、人工胃液、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、溶解媒体は、撹拌又は激しく撹拌される。いくつかの実施形態では、溶解媒体は、約３７℃の温度で維持される。例えば、（溶解媒体に曝露された浸食性材料の上面から染料形態を含む溝部への浸食方向と実質的に一致して測定されるとき）１ｍｍの厚さを有する薬物と混合された第１の浸食性材料の層が浸食され、２時間で溶解媒体中に染料形態を放出する場合、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）は、０．５ｍｍ／時間である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度を得ることは、代替薬物と混合された第１の材料の浸食速度を得ることを含む。いくつかの実施形態では、代替薬物と薬物は、１つ以上の類似する化学的特性、例えば、分子量、親水性、疎水性、官能基、及び／又はコア構造を有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉを使用して、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）を得ることができ、このとき薬物は、浸食性材料と均質に混合される。いくつかの実施形態では、式Ｉを使用して、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）を得ることができ、浸食性材料の厚さに関して、薬物は、浸食性材料の厚さに実質的に沿って勾配を形成する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）は、式ＩＩを使用して、第１の時点（ｔ１）及び後続の第２の時点（ｔ２）のデータを用いて得ることができる。
【数６】
2021509870.tif 000008
式中、Ｈは浸食前の浸食性材料の厚さであり、％ｔ１は、ｔ１での溶液中の薬物の少数形式の百分率であり、％ｔ２は、ｔ２での溶液中の薬物の少数形式の百分率である。いくつかの実施形態では、溶液中の薬物の量を測定する目的で、ある時点で除去された薬物を含む溶解媒体の体積を、除去後の溶解媒体と置き換える。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩを使用して、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）を得ることができ、このとき薬物は、第１の浸食性材料と均質に混合される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料と混合された薬物及び／又は別の非薬物は、薬物と混合されていない第１の浸食性材料の浸食速度を変化させる。例えば、第１の浸食性材料中で混合された薬物の特性及び／又は薬物の量、例えば、高い薬物質量分率は、薬物と混合されていない第１の浸食性材料と比較して、薬物と混合された第１の浸食性材料の侵食速度を変化させることができる。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、複数の量の薬物と混合された第１の材料の侵食速度を得ること、例えば、決定又は測定することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、薬物と混合されていない第１の浸食性材料と同じである。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、薬物と混合されていない第１の浸食性材料とは異なる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料などの浸食性材料の浸食速度を得ることは、例えば、様々な厚さ、複製、及び異なる溶解媒体を用いて、浸食性材料の複数の評価を行うことを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の少なくとも１つの特性、例えば、浸食速度を含むデータベースを作成することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの特性は、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、当該技術分野又はデータベースから得ることができる。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の侵食性材料の浸食速度（ｖＥ）をデータベースから得ることを含む。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の侵食性材料をデータベースから選択することを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するために薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の侵食性材料を選択することを含み、第１の浸食性材料は、第１の浸食性材料又は薬物と混合された第１の浸食性材料の特性に基づいて選択される。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料を選択することは、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度に基づく。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するために薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想侵食速度、又は仮想侵食速度の範囲に基づいて薬物と混合された第１の侵食性材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の侵食性材料の仮想浸食速度、又は仮想浸食速度の範囲は、所望の薬物放出プロファイルを提供する好適な侵食速度に基づく。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の侵食性材料の仮想浸食速度、又は仮想浸食速度の範囲は、薬物剤形のサイズと相関する浸食速度に基づく。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の侵食性材料の仮想浸食速度、又は仮想浸食速度の範囲は、薬物剤形の最大サイズなどの薬物剤形のサイズに基づいて式Ｉを満たす浸食速度に基づく。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、仮想の所望の特性を満たす特性を有する薬物と混合された複数の浸食性材料から薬物と混合された第１の浸食性材料を選択することを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、予め決定された薬物と混合された第１の侵食性材料を使用することを含む。
ｉｉｉ．厚さ
【０１２９】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供するように薬物剤形などの剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料などの浸食性材料の厚さを得ること、例えば決定することを含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、式Ｉに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料などの浸食性材料の層の厚さ（Ｈ）は、式ＩＩＩを使用して得られる。
Ｈ＝ｔＥ×ｖＥ、                    式ＩＩＩ、
式中、ｔＥは浸食性材料の層の浸食の総時間であり、ｖＥは浸食性材料の浸食速度である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の材料に基づいて、薬物と混合された第１の材料の層の厚さを決定することを含み、薬物と混合された第１の材料は浸食速度を有する。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の材料の事前決定に基づいて、薬物と混合された第１の材料の層の厚さを決定することを含み、薬物と混合された第１の材料は浸食速度を有する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するために薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想厚さ、又は好適な仮想厚さの範囲（例えば、所定の厚さ又は厚さ範囲）に基づいて薬物と混合された第１の侵食性材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の仮想厚さを用いて、薬物と混合された第１の浸食性材料の仮想侵食速度を得る。いくつかの実施形態では、次に仮想浸食速度を用いて、薬物と混合された第１の浸食性材料を選択し、薬物と混合された第１の浸食性材料はある浸食速度を有する。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の仮想浸食速度及び侵食速度は同じである。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の仮想浸食速度及び侵食速度は異なる。いくつかの実施形態では、次に薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度を用いて、薬物と混合された第１の浸食性材料の厚さを得る。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の仮想厚さ及び厚さは同じである。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の仮想厚さ及び厚さは異なる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の仮想厚さ、又は仮想厚さの範囲は、薬物剤形のサイズ、薬物剤形中の層の数、薬物剤形中の層の印刷可能解像度（例えば、最小印刷可能厚さ）、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイル、又はこれらの組み合わせに基づく。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の仮想厚さ、又は仮想厚さの範囲は、式Ｉを満たす厚さに基づく。
【０１３４】
図２Ａは、薬物２１５、２２０、２２５と混合された３層の第１の浸食性材料を有する薬物剤形２００を示し、層２２０の厚さは、浸食方向２３０と実質的に一致して測定されるとき、２３５と示される。いくつかの実施形態では、既知の侵食速度を有する薬物と混合された第１の浸食性材料が選択される、例えば、予め選択されるとき、薬物２２０と混合された浸食性材料の層の厚さ２３５は、式ＩＩＩに従って計算され得る（図２Ａ）。いくつかの実施形態では、薬物剤形２００の第１のモデルに基づく仮想厚さ、又は仮想厚さの範囲を使用して、ある浸食速度を有する薬物と混合された第１の侵食性材料を選択することができ、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度を使用して、式ＩＩＩに従って、薬物２２０と混合された浸食性材料の層の厚さ２３５を計算する（図２Ａ）。
ｉｖ．化合物と混合された第１の浸食性材料の層の質量分率及び表面積
【０１３５】
図１の概略図１００に示されるように、薬物剤形などの剤形の、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合された第１の浸食性材料の層の薬物質量分率などの質量分率１３５と、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合された第１の浸食性材料の層の表面積１４０との間には、関係性が存在する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された浸食性材料の層中の薬物の薬物質量分率（ｍＦ）は、式ＩＶを使用して得られる。
【数７】
2021509870.tif 000009
式中、ｍＤは、薬物と混合された浸食性材料の層中の薬物の質量であり、ｍＴｏｔは、薬物と混合された浸食性材料の層の総質量である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、例えば、式ＩＶに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の薬物質量分率と、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の体積（Ｖｖｏｌ）との間の関係性は、式Ｖに基づく。
【数８】
2021509870.tif 000010
式中、ｍＦは、薬物と混合された第１の浸食性材料の層中の薬物の薬物質量分率であり、％Ｌは、薬物と混合された浸食性材料の層中にある薬物剤形における薬物全体の少数形式の百分率であり、ｍＤＴｏｔは、薬物剤形中の薬物の総質量であり、ρは、薬物と混合された浸食性材料の層の密度である。いくつかの実施形態では、数学的に等価な項を、式Ｖに列挙される項に代入してよい。例えば、いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の形状が、例えば円筒形の場合、Ｖｖｏｌは、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面積（Ｓ）を乗じた、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の厚さ（Ｈ）で置き換えることができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物の総質量、薬物と混合された浸食性材料の層中の合計薬物の割合、及び薬物と混合された浸食性材料の層の厚さが、第１の層及び第２の層に対して一定に保持される場合、第２の層と比較して層中により高い薬物ｍＦを有する第１の層は、第１の層が第２の層と比較してより小さい表面積を有する場合に、第２の層と同じ所望の薬物放出プロファイルを有し得る。
【０１３９】
図１の概略図１００に示されるように、薬物の所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計することは、薬物１３５と混合された第１の浸食性材料の層の薬物質量分率、及び薬物１４０と混合された第１の浸食性材料の層の表面積を確立するための異なる経路を含んでもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の仮想表面積、又は仮想表面積の範囲を得る、例えば決定又は選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の仮想表面積、又は仮想表面積の範囲は、薬物剤形のサイズ、例えば、薬物剤形の最大及び最小サイズに基づく。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想表面積、又は仮想表面積の範囲に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想薬物質量分率、又は仮想薬物質量分率の範囲を得ることを含む。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想薬物質量分率、又は仮想薬物質量分率の範囲に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、薬物質量分率を得る、例えば選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の薬物質量分率は、薬物と混合された第１の浸食性材料の特性、例えば、侵食速度に基づいて選択される。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の浸食速度は、薬物と混合された第１の材料の浸食速度と同じであり、薬物は、選択された薬物質量分率で薬物と混合された第１の浸食性材料中に存在する。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の選択された薬物質量分率に基づいて、薬物と混合された第１の侵食性材料の層の表面積を得ることを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の仮想薬物質量分率、又は仮想薬物質量分率の範囲を得る、例えば決定又は選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の仮想薬物質量分率、又は仮想薬物質量分率の範囲は、薬物と混合された第１の浸食性材料の特性、例えば、侵食速度に基づく。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の浸食速度は、薬物と混合された第１の材料の浸食速度と同じであり、薬物は、仮想薬物質量分率、又は仮想薬物質量分率の範囲で薬物と混合された第１の浸食性材料中に存在する。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想薬物質量分率、又は仮想薬物質量分率の範囲に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、仮想表面積、又は仮想表面積の範囲を得ることを含む。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、表面積、又は仮想表面積の範囲に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の、表面積を得る、例えば選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面積は、薬物剤形の特性、例えば、サイズに基づいて選択される。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の選択された表面積に基づいて、薬物と混合された第１の侵食性材料の層の薬物質量分率を得ることを含む。
【０１４２】
本明細書に開示されるように、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを有する、薬物剤形などの剤形を設計する方法は、剤形の３Ｄ印刷に好適な任意の形状の化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料の層の表面積を有し得る。例えば、図２Ｂに示される薬物剤形２４０は、図２Ｃに示される薬物剤形２６５と同じ所望の薬物放出プロファイル有してよく、図２Ｂの薬物剤形２４０中の第１の浸食性材料の層２５５の表面積は円形であり、図２Ｃの薬物剤形２６５中の第１の浸食性材料の層２８０の表面積は四角形である。
【０１４３】
図３Ａ及び図３Ｂに示されるように、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形３００は、薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層３１５を含む多層構造を含み、薬物と混合されていない第２の材料３１０に埋め込まれた第１の浸食性材料は、同様の表面積形状、及び／又は、テーパ形状の複数の層を含んでよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを有する薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の得られた表面積を分離する、例えば、分配することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面積は連続的である。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面積は不連続である。例えば、図４Ａ〜図４Ｃの例示的な経口剤形で示されるように、第１の浸食性材料が第２の材料に埋め込まれている、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造は、体液、例えば胃腸（ＧＩ）液などの溶液に同時に曝露される、薬物と混合された第１の浸食性材料の２つ以上の層を有してもよい。図４Ａに示されるように、薬物と混合されていない第２の材料４２０に埋め込まれた薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む薬物剤形４００は、薬物と混合された第１の浸食性材料の６つの層４０２、４０４、４０６、４１２、４１４、４１６を含み、少なくとも第１の層４０６及び第２の層４１６は、投与後に溶液に同時に曝露される。図４Ｂ〜図４Ｃに示されるように、薬物と混合されていない第２の材料４２９に埋め込まれた薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む薬物剤形４２５は、薬物と混合された第１の浸食性材料の１８層（１２層は図４Ｂ：４２６〜４２８、４３１〜４３９に示される）を含み、図４Ｃに表示されるように、第１の層４２８、第２の層４３３、及び第３の層４４１を含む６つの層は、投与後に溶液に同時に曝露される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面は、体液、例えば、胃腸（ＧＩ）液などの溶液に暴露される表面積を制御するように設計される。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面は、同じ寸法の平面表面と比較して、溶液に曝露される表面積を増やすように設計される。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面は平面である（例えば、図２Ａ〜図４Ｃ）。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面は湾曲している（例えば、図５及び図６）。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の表面は、絨毛状突起部などの少なくとも１つの突起部を含む。
【０１４６】
式Ｖ中で使用するために、いくつかの実施形態では、薬物と混合されているかどうかに関わらず、浸食性材料の層の密度（ρ）は、式ＶＩを用いて得られる。
【数９】
2021509870.tif 000011
式中、浸食性材料が薬物と混合されていない場合、ｍは、薬物と混合されていない浸食性材料の層の総質量であり、浸食性材料が薬物と混合されている場合、ｍは、薬物と混合された浸食性材料の層の総質量（薬物の質量を含む）であり、Ｖｖｏｌは、層の体積である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料を含む層の所定のパラメータ、例えば、表面積、厚さ、薬物質量分率を調節し、層に対する新たなパラメータを作成することを含み、層の浸食時間にわたって、等量の薬物が事前の層パラメータ及び調節された層パラメータから放出される。いくつかの実施形態では、層は、薬物剤形の多層構造の層である。いくつかの実施形態では、層は、薬物剤形の多層構造の上層である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、層の体積は調節される。いくつかの実施形態では、層の体積は増加する。いくつかの実施形態では、多層構造の上層は、体積が増加する。いくつかの実施形態では、調節された層中の材料の量当たりの薬物の相対量は、調節前の層中よりも少ない。例えば、図７に示されるように、元の層パラメータは、薬物と混合されていない第２の浸食性材料に埋め込まれた薬物と混合された第１の浸食性材料を含む層を提供する。いくつかの実施形態では、元の層パラメータは元の層の厚さを増加させるように調節され、調節後の層（層は、第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料を含む）中の薬物の相対量は、調節前の層と比較して減少する。いくつかの実施形態では、元の層パラメータを調節し、薬物と混合されていない第２の浸食性材料の体積を増加させる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料を含む層は、薬物と混合されていない第２の浸食性材料の１つ以上の追加層を追加することによって調節される。例えば、図７に示されるように、薬物と混合されていない第２の浸食性材料の追加層を、薬物と混合された第１の浸食性材料を含む層の上又は下に追加してもよい。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない第２の浸食性材料の層が、多層構造の薬物と混合された第１の浸食性材料を含む上層の上に追加される。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない第２の浸食性材料の層は、多層構造の薬物と混合された第１の浸食性材料を含む上層のすぐ下に追加される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料を含む層は、代替の浸食性材料を選択することによって調節され、層のパラメータは、代替の浸食性材料の浸食速度に従って調節される。いくつかの実施形態では、代替の浸食性材料は、第１の浸食性材料よりも遅い侵食速度を有する。いくつかの実施形態では、代替の浸食性材料は、第１の浸食性材料よりも速い侵食速度を有する。いくつかの実施形態では、多層構造の薬物と混合された第１の浸食性材料を含む上層は、薬物と混合される代替の浸食性材料を選択することによって調節される。いくつかの実施形態では、多層構造の薬物と混合された第１の浸食性材料を含む上層は、薬物と混合される代替の浸食性材料を選択することによって調節され、代替の浸食性材料は、第１の浸食性材料よりも遅い侵食速度を有する。いくつかの実施形態では、多層構造の薬物と混合された第１の浸食性材料を含む上層は、薬物と混合される代替の浸食性材料を選択することによって調節され、代替の浸食性材料は、第１の浸食性材料よりも速い侵食速度を有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、多層構造の上からｎ個の層は、上からｎ個の層を、上からｎ個の層の所望の薬物放出プロファイルを満たすパラメータで単一層にまとめることによって調節される。
【０１５２】
本明細書で提供される方法はまた、本明細書で論じられる調節されたパラメータのうちの１つ以上に基づいて印刷及び設計する方法も包含することが、当業者によって理解されるであろう。
Ｃ．化合物と混合されていない第２の浸食性材料
【０１５３】
本開示は、経口薬物剤形などの剤形を設計して、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供する方法を提供し、剤形は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合されていない第２の材料に埋め込まれている。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合されていない第２の材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない第２の材料は予め決定される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、熱可塑性材料を含む。いくつかの実施形態では、第２の材料は、熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、第２の材料は、可食性である（すなわち、個体による消費に適している）。いくつかの実施形態では、第２の材料は、生体適合性である（例えば、インプラントでの使用に好適である）。いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、膨潤性ポリマー、非膨潤性ポリマー、多孔質ポリマー、非多孔質ポリマー、浸食性ポリマー（溶解性ポリマーなど）、非浸食性ポリマー、ｐＨ感受性ポリマー、天然ポリマー（セラックなど）、ワックス様材料、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、膨潤性ポリマー、非膨潤性ポリマー、多孔質ポリマー、非多孔質ポリマー、浸食性ポリマー（溶解性ポリマーなど）、ｐＨ感受性ポリマー、天然ポリマー（セラックなど）、ワックス様材料、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー５７／３０／１３、ポリビニルピロリドン−コ−ビニル−アセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）６０／４０、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）８０／２０、ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコールグラフトコポリマー２５／７５、ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ−ポリビニルアルコール６０／４０、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ又はＰＶ−ＯＨ）、ポリ（ビニルアセテート）（ＰＶＡｃ）、（任意選択的にアルキル−、メチル−、又はエチル−）アクリレート、メタクリレートコポリマー、エタクリレートコポリマー、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）１：２：１、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸エステル）、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、ポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−メタクリル酸）７：３：１、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：２、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：１、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、超分岐ポリエステルアミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒプロメロース（ＨＭＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、カルボマー、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリエチレン（ＰＥ）、及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポロキサマー、水添ヒマシ油及び大豆油、グリセリルパルミトステアレート、カルナバワックス、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、セルロース又はセルロース誘導体、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、コロイド状二酸化ケイ素、糖類、グルコース、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ワックス、ミツロウ、ハイドロゲル、ゼラチン、水添植物油、ポリビニルアセタールジエチルアミノラクテート（ＡＥＡ）、パラフィン、セラック、ア���ギン酸ナトリウム、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、脂肪油、アラビアガム、キサンタンガム、グリセリルモノステアレート、オクタデカン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、非熱可塑性材料を含む。いくつかの実施形態では、第２の材料は、非熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、非熱可塑性材料は、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）、スクロース、デキストリン、ラクトース、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）、粉末シリカゲル、アルギン酸ナトリウム、二酸化チタン、グリセリン、シロップ、レシチン、大豆油、茶油、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｔｗｅｅｎ、動物性脂肪、シリコーン油、カカオバター、脂肪酸グリセリド、ワセリン、キトサン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、ビタミンＥポリエチレングリコールサクシネート、ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）、マクロゴールセトステアリルエーテル１２、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルセトステアリルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、アセチン、アセチル化トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリブチルｏ−アセチルシトレート、トリエチルシトレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ｐｅｇ−４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、グリセロール、ヒマシ油、オレイン酸、トリアセチン、又はポリアルキレングリコールを含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合されていない第２の材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、（ａ）薬物と混合された第１の侵食性材料、及び（ｂ）薬物と混合されていない第２の材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料は、同じである。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない第２の材料は、第２の浸食性材料などの浸食性材料である。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料は同じであり、第２の材料は第２の浸食性材料である。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料は異なっており、第２の材料は第２の浸食性材料である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、第２の材料が第２の浸食性材料である、薬物と混合されていない第２の材料は、薬物剤形が個体内にある時間中に侵食する（例えば、完全に浸食する又は完全溶解を受ける）材料である。いくつかの実施形態では、第２の材料が第２の浸食性材料である、薬物と混合されていない第２の材料は、薬物剤形が個体内にある時間中に完全に浸食しない材料である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合されていない第２の材料を選択することを含み、第２の材料は第２の侵食性材料であり、第２の浸食性材料は、第２の浸食性材料の特性に基づいて選択される。いくつかの実施形態では、第２の材料が第２の侵食性材料である、薬物と混合されていない第２の材料を選択することは、第２の浸食性材料の浸食速度に基づく。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、（ａ）薬物と混合された第１の侵食性材料、及び（ｂ）薬物と混合されていない第２の材料を選択することを含み、第２の材料は第２の侵食性材料であり、第２の材料の選択は、第１の浸食性材料の特性に基づく。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、（ａ）薬物と混合された第１の侵食性材料、及び（ｂ）薬物と混合されていない第２の材料を選択することを含み、第２の材料は第２の侵食性材料であり、第１の浸食性材料の選択は、第２の浸食性材料の特性に基づく。いくつかの実施形態では、第２の材料が第２の侵食性材料である、薬物と混合されていない第２の材料の浸食速度は、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の溶解媒体への曝露を制御するように選択される。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料と、第２の材料が第２の浸食性材料である、薬物と混合されていない第２の材料の浸食速度は同じである。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料と、第２の材料が第２の浸食性材料である、薬物と混合されていない第２の材料の浸食速度は異なる。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、第２の材料が第２の浸食性材料である、薬物と混合されていない第２の材料より速い。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度は、第２の材料が第２の浸食性材料である、薬物と混合されていない第２の材料より遅い。
【０１６２】
例えば、図２Ａに示される薬物剤形２００では、薬物と混合されていない第２の材料２１０は、第２の材料の浸食速度に基づいて選択されてよく、薬物と混合された第１の浸食性材料の各層２１５、２２０、２２５は、所望の薬物放出プロファイルを提供するために所望の表面積で溶液に曝露され、例えば、薬物と混合された第１の浸食性材料の第２の層２２０では、上面の表面積（すなわち、例えば、厚さが２３５と記載されている側面ではない）のみが、薬物と混合された第１の浸食性材料の第１の層２１５が溶解した後に溶液に曝露される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、腸溶性材料である。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料は第２の材料に埋め込まれ、第２の材料は腸溶性材料であり、第２の材料は第１の材料を封入する。本明細書で使用するとき、用語「封入体」は、第２の材料が第１の材料を完全に封入する（例えば、包み込む）実施形態、及び第２の材料が第１の材料を部分的に封入する（例えば、第２の材料を含むプラグを介して）実施形態を包含する。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料は第２の材料に埋め込まれ、第２の材料は腸溶性材料であり、第２の材料は第１の材料を完全に封入する。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料は第２の材料に埋め込まれ、第２の材料は腸溶性材料であり、第２の材料は第１の材料を部分的に封入する。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料は第２の材料に埋め込まれ、第２の材料は腸溶性材料であり、第２の材料はプラグを形成する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、リムを形成する薬物と混合されていない第２の材料の層を設計することを含み、リムは空間を形成し、空間は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造の上部にある。多層構造の上部とは、経口投与時に胃腸液などの体液と最初に接触する多層構造体の薬物と混合された第１の浸食性材料の層を指す。例えば、図８Ａに示されるように、例示的な薬物剤形８００は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層８１０を含む多層構造の上部の上にリム８０５を形成する第２の材料を含む。リムは、図８Ａに示される空間８１５を形成する。いくつかの実施形態では、空間は材料で充填されない。いくつかの実施形態では、空間は、別の浸食性材料、例えば、異なる薬物と混合された別の浸食性材料で充填される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合されていない第２の材料によって形成されるリムの厚さ（多層構造の上部からリムの最も外側の表面へと、浸食方向に実質的に一致して測定される）を得ること、例えば選択することを含む。いくつかの実施形態では、リムの厚さは、少なくとも約０．０１ｍｍ、例えば、少なくとも約０．０５ｍｍ、０．１ｍｍ、０．１５ｍｍ、０．２ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．３ｍｍ、０．３５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．４５、０．５ｍｍ、０．５５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．６５ｍｍ、０．７ｍｍ、０．７５ｍｍ、０．８ｍｍ、０．８５ｍｍ、０．９ｍｍ、０．９５ｍｍ、又は１ｍｍのうちのいずれか付近である。いくつかの実施形態では、リムの厚さは、０．０１ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．１ｍｍ、０．１５ｍｍ、０．２ｍｍ、０．２５ｍｍ、０．３ｍｍ、０．３５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．４５、０．５ｍｍ、０．５５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．６５ｍｍ、０．７ｍｍ、０．７５ｍｍ、０．８ｍｍ、０．８５ｍｍ、０．９ｍｍ、０．９５ｍｍ、又は１ｍｍのうちのいずれか付近である。いくつかの実施形態では、リムの厚さは、約０．５２ｍｍである。
Ｄ．化合物と混合されていない中間材料
【０１６６】
本開示は、経口薬物剤形などの剤形を設計して、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供する方法を提供し、剤形は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、化合物（例えば、薬物）又は試薬と混合されていない中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する。いくつかの実施形態では、中間材料は、浸食性材料である。いくつかの実施形態では、中間材料は浸食性材料であり、中間材料はプラグを形成する。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合されていない中間材料を選択することを含み、中間材料は浸食性材料である。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料は予め決定されており、中間材料は浸食性材料である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、中間材料は、熱可塑性材料を含む。いくつかの実施形態では、中間材料は、熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、中間材料は可食性である（すなわち、個体による消費に適している）。いくつかの実施形態では、中間材料は、生体適合性である（例えば、インプラントでの使用に好適である）。いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、膨潤性ポリマー、非膨潤性ポリマー、多孔質ポリマー、非多孔質ポリマー、浸食性ポリマー（溶解性ポリマーなど）、非浸食性ポリマー、ｐＨ感受性ポリマー、天然ポリマー（セラックなど）、ワックス様材料、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、膨潤性ポリマー、非膨潤性ポリマー、多孔質ポリマー、非多孔質ポリマー、浸食性ポリマー（溶解性ポリマーなど）、ｐＨ感受性ポリマー、天然ポリマー（セラックなど）、ワックス様材料、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、熱可塑性材料は、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー５７／３０／１３、ポリビニルピロリドン−コ−ビニル−アセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）６０／４０、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）８０／２０、ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコールグラフトコポリマー２５／７５、ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ−ポリビニルアルコール６０／４０、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ又はＰＶ−ＯＨ）、ポリ（ビニルアセテート）（ＰＶＡｃ）、（任意選択的にアルキル−、メチル−、又はエチル−）アクリレート、メタクリレートコポリマー、エタクリレートコポリマー、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）１：２：１、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート−コ−メタクリル酸エステル）、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、ポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−メタクリル酸）７：３：１、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：２、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：１、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、超分岐ポリエステルアミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒプロメロース（ＨＭＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、カルボマー、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリエチレン（ＰＥ）、及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポロキサマー、水添ヒマシ油及び大豆油、グリセリルパルミトステアレート、カルナバワックス、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、セルロース又はセルロース誘導体、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、コロイド状二酸化ケイ素、糖類、グルコース、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ワックス、ミツロウ、ハイドロゲル、ゼラチン、水添植物油、ポリビニルアセタールジエチルアミノラクテート（ＡＥＡ）、パラフィン、セラック、ア���ギン酸ナトリウム、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、脂肪油、アラビアガム、キサンタンガム、グリセリルモノステアレート、オクタデカン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、中間材料は、非熱可塑性材料を含む。いくつかの実施形態では、中間材料は、非熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、非熱可塑性材料は、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）、スクロース、デキストリン、ラクトース、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）、粉末シリカゲル、アルギン酸ナトリウム、二酸化チタン、グリセリン、シロップ、レシチン、大豆油、茶油、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｔｗｅｅｎ、動物性脂肪、シリコーン油、カカオバター、脂肪酸グリセリド、ワセリン、キトサン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、中間材料は、可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、ビタミンＥポリエチレングリコールサクシネート、ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）、マクロゴールセトステアリルエーテル１２、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルセトステアリルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、アセチン、アセチル化トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリブチルｏ−アセチルシトレート、トリエチルシトレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、ｐｅｇ−４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、グリセロール、ヒマシ油、オレイン酸、トリアセチン、又はポリアルキレングリコールを含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合されていない中間材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、（ａ）薬物と混合された第１の侵食性材料、（ｂ）薬物と混合されていない第２の材料、及び（ｃ）薬物と混合されていない中間材料を選択することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料は、薬物と混合された第１の侵食性材料及び／又は薬物と混合されていない第２の材料と同じである。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料は、薬物と混合された第１の侵食性材料及び／又は薬物と混合されていない第２の材料と異なる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料は、浸食性材料である。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料は、薬物剤形が個体内にある時間中に侵食する（例えば、完全に浸食する又は完全溶解を受ける）材料である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように薬物剤形を設計する方法は、薬物と混合されていない中間材料を選択することを含み、中間浸食性材料は、中間浸食性材料の特性に基づいて選択される。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料を選択することは、中間浸食性材料の浸食速度に基づく。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料を選択することは、経口剤形の所望の薬物放出プロファイルに基づく。いくつかの実施形態では、薬物と混合されていない中間材料を選択することは、薬物剤形の所望の薬物放出プロファイルに基づいており、中間材料の厚さは、薬物剤形からの薬物の放出速度の制御、例えば、薬物剤形からの薬物の放出の一時停止又は低減を可能にし得る。いくつかの実施形態では、中間材料の層の厚さは、式ＩＩＩに基づいて得られる。
Ｅ．絶縁材料
【０１７４】
本開示は、経口薬物剤形などの剤形を設計して、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供する方法を提供し、剤形は、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、剤形は、胃腸液などの体液に対して不透過性である絶縁材料を含み、絶縁材料は、体液と多層構造の一部との間にバリアを形成する。いくつかの実施形態では、第２の材料は、絶縁材料である。いくつかの実施形態では、第２の材料は、絶縁材料ではない。いくつかの実施形態では、この方法は、薬物と混合された第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する、薬物と混合されていない中間材料を用いて薬物剤形を設計することを更に含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、絶縁材料は、胃腸液などの体液と、薬物と混合された第１の浸食性材料の層の一部との間にバリアを形成する。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、胃腸液などの体液と、薬物と混合されていない第２の材料の一部との間にバリアを形成し、第２の材料は第２の浸食性材料である。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、胃腸液などの体液と、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造の一部との間にバリアを形成し、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、第２の材料は第２の浸食性材料である。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、胃腸液などの体液と、薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない中間材料の複数の層を含む多層構造の一部との間にバリアを形成し、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、第２の材料は第２の浸食性材料である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、絶縁材料は、熱可塑性材料を含む。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、可食性である（すなわち、個体による消費に適している）。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、生体適合性である（例えば、インプラントに好適である）。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、セルロースエーテル、セルロースエステル、及びアクリル樹脂からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸及びこれらの誘導体、例えば、これらの塩、アミド又はエステルから選択され、熱可塑性材料としての使用に好適である。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、Ｃ１２〜Ｃ３０脂肪酸のモノ又はジグリセリド、Ｃ１２〜Ｃ３０脂肪族アルコール、ワックス、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、絶縁材料は、非熱可塑性材料を含む。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、非熱可塑性材料である。いくつかの実施形態では、非熱可塑性材料は、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリメタクリレート、非毒性ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、絶縁材料は、非浸食性材料である。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、投与後少なくとも約３６時間、例えば、少なくとも４２時間、４８時間、５４時間、６０時間、６６時間、又は７２時間のうちのいずれか付近にわたって実質的に浸食されない。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、絶縁材料の浸食特性、例えば、特定のｐＨにおける浸食性に基づいて選択される。
剤形を三次元印刷する方法
【０１７９】
本開示は、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形などの剤形の印刷方法を提供し、この方法は、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料と、化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料とを分配して、第２の材料に埋め込まれている第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を生成することであって、第１の浸食性材料の各層が、所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率などの質量分率を有し、所定の表面積、厚さ、及び／又は質量分率は、所望の放出プロファイルと相関し、体液に曝露されると、薬物は、所望の放出プロファイルに従って放出される。
【０１８０】
本明細書で使用するとき、「印刷」、「三次元印刷」、「３Ｄ印刷」、「積層造形」、又はこれらの等価物は、薬物剤形などの三次元物体を、デジタル設計を使用して層毎に生成するプロセスを指す。三次元印刷の基本プロセスは、米国特許第５，２０４，０５５号、同第５，２６０，００９号、同第５，３４０，６５６号、同第５，３８７，３８０号、同第５，５０３，７８５号、及び同第５，６３３，０２１号に記載されている。三次元印刷に関連する追加の米国特許及び特許出願としては、米国特許第５，４９０，９６２号、同第５，５１８，６９０号、同第５，８６９，１７０号、同第６，５３０，９５８号、同第６，２８０，７７１号、同第６，５１４，５１８号、同第６，４７１，９９２号、同第８，８２８，４１１号、米国特許出願公開第２００２／００１５７２８号、同第２００２／０１０６４１２号、同第２００３／０１４３２６８号、同第２００３／０１９８６７７号、同第２００４／０００５３６０号が挙げられる。上記の米国特許及び特許出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物剤形を製造するために積層造形技術が使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物剤形を製造するために層毎技術が使用される。
【０１８２】
薬物剤形製造のために、原材料、設備、及び固化に関して様々な３Ｄ印刷方法が開発されてきた。これらの３Ｄ印刷方法としては、結合剤堆積（Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：３Ｄ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｒａｐｉｄ  Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ，ａｎｄ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ．，２  ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１５；Ｋａｔｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｒｅｅ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，６６，２０００；Ｋａｔｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｏｒｍｓ  ｂｙ  ｔｈｒｅｅ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００１；Ｌｉｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ：Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  ｏｆ  ３Ｄ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２０１３；Ｊｏｎａｔｈａｎ，Ｋａｒｉｍ  ３Ｄ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  ｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，４９９，２０１６を参照されたい）、材料噴射（Ｊｏｎａｔｈａｎ，Ｋａｒｉｍ，３Ｄ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  ｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，４９９，２０１６を参照されたい）、押出（Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：３Ｄ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｒａｐｉｄ  Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ，ａｎｄ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ．２  ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１５を参照されたい）、及び光重合（Ｍｅｌｃｈｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ｓｔｅｒｅｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，３１，２０１０を参照されたい）が挙げられる。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬物剤形は、押出法を使用して３Ｄ印刷される。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷の方法は、二軸押出法を使用することを含む。押出プロセスでは、材料は、ロボット作動印刷ヘッドから印刷ノズルを通って押し出される。粉体床を必要とする結合剤堆積とは異なり、押出法は、任意の基材上に印刷することができる。本明細書に開示される熱可塑性材料、ペースト及びコロイド懸濁液、シリコーン、並びに他の半固体を含む、様々な材料を三次元印刷用に押し出すことができる。１つの一般的なタイプの押出印刷は、印刷に固体ポリマーフィラメントを使用する熱溶解積層法である。熱溶解積層法では、ギアシステムが、押出用の加熱ノズルアセンブリにフィラメントを送る（Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：３Ｄ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ，Ｒａｐｉｄ  Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ，ａｎｄ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，２  ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１５参照）。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される３Ｄ印刷方法は、連続供給法を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される３Ｄ印刷方法は、バッチ供給法を含む。
【０１８６】
本明細書に開示される薬物剤形を３Ｄ印刷するための方法の指示は、直接符号化、ソリッドＣＡＤモデルからの導出、又は３Ｄ印刷機のコンピュータインターフェース及びアプリケーションソフトウェアに特有の他の手段を含む、様々な方法で生成され得る。これらの命令は、液滴の数及び空間的配置に関する情報、並びに、各長さ寸法（Ｘ、Ｙ、Ｚ）でのドロップ間隔、及び液滴当たりの流体の体積又は質量などの一般的な３Ｄ印刷パラメータに関する情報を含み得る。所与の材料セットに対して、これらのパラメータは、作製された構造の品質を改良するために調整することができる。作製された構造の全体的な解像度は、粉体粒径、流体液滴サイズ、印刷パラメータ、及び材料特性の関数である。
【０１８７】
３Ｄ印刷は、広範囲の医薬材料を取り扱い、組成と構造の両方を局所的に制御できるため、３Ｄ印刷は、本発明による複雑な幾何学的形状及び組成を有する薬物剤形の製造によく適している。
【０１８８】
３Ｄ印刷法を使用して薬物剤形を製造することはまた、個人向けの薬を容易にする。個人向けの薬とは、治療決定及び個人向けの剤形設計を助けるための、バイオマーカーに基づく患者集団の層別化を指す。デジタル設計を修正することは、物理的装置を修正することよりも容易である。また、自動化された小規模の三次元印刷は、ごくわずかな動作コストを有し得る。したがって、３Ｄ印刷は、複数の小さな個別化バッチを経済的に実現可能とすることができ、アドヒアランスを改善するように設計された個人向けの剤形を可能にすることができる。
【０１８９】
個人向けの薬物剤形は、患者の体重及び代謝に基づいて、送達される薬物の量を調節することを可能にする。３Ｄ印刷された剤形は、成長中の小児において正確な投与を確実にし、非常に力価の高い薬物の個人向けの投与を可能にすることができる。個人向けの薬物剤形は、患者の薬物の服薬を１日１回投与に組み合わせられることから、患者のアドヒアランス及び治療コンプライアンスを改善することもできる。
【０１９０】
本出願に開示される薬物剤形は、商業規模で印刷することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、１時間当たり１０，０００〜１００，０００錠の薬物剤形を３Ｄ印刷するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、１時間当たり１０，０００〜１００，０００の薬物剤形を３Ｄ印刷するために使用され得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合された薬物剤形の３Ｄ印刷方法は、薬物と混合された第１の侵食性材料と、薬物と混合されていない第２の材料とを分配して、第２の材料に埋め込まれている第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を生成することを含む。いくつかの実施形態では、薬物と混合された第１の浸食性材料の各印刷層は、所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率を有し、所定の表面積、厚さ、及び／又は薬物質量分率は、所望の薬物放出プロファイルと相関し、胃腸液などの体液に曝露されると、薬物は、所望の薬物放出プロファイルに従って放出される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、層のうち少なくとも２つの第１の浸食性材料の表面積は、互いに異なる。いくつかの実施形態では、層のうち少なくとも２つの第１の浸食性材料の表面積は、互いに同じである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの厚さは、同じである。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の少なくとも２つの層の厚さは、互いに異なる。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの薬物質量分率は、同じである。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の少なくとも２つの層の薬物質量分率は、互いに異なる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、第２の浸食性材料である。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料は、互いに異なる。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料は、同じである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、胃腸液などの体液に対して不透過性である絶縁材料であり、絶縁材料は、体液と多層構造の一部との間にバリアを形成する。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、非浸食性である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形の３Ｄ印刷方法は、胃腸液などの体液に対して不透過性である絶縁材料を分配することを更に含み、絶縁材料は、体液と多層構造の一部との間にバリアを形成する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の材料は、異なる印刷ヘッドによって分配される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料、第２の材料、及び絶縁材料は、異なる印刷ヘッドによって分配される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、熱溶解積層法（ＦＤＭ）によって行われる。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、非フィラメント式ＦＤＭによって行われる。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、インクジェット印刷によって行われる。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）によって行われる。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、ステレオリソグラフィ（ＳＬＡ又はＳＬ）によって行われる。いくつかの実施形態では、３Ｄ印刷は、ＰｏｌｙＪｅｔ、Ｍｕｌｔｉ−Ｊｅｔ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＪＰ）、Ｐｅｒｆａｃｔｏｒｙ、Ｓｏｌｉｄ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−Ｌａｓｅｒ  Ｐｒｉｎｔｅｒ、Ｂｉｏｐｌｏｔｔｅｒ、３Ｄ  Ｂｉｏｐｒｉｎｔｉｎｇ、Ｒａｐｉｄ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｎｇ、Ｆｕｓｅｄ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ（ＦＤＭ）、Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｌａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＳＤＬ）、Ｌａｍｉｎａｔｅｄ  Ｏｂｊｅｔ  Ｍａｎｕｆａｃｕｔｒｉｎｇ（ＬＯＭ）、Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ、ＣｏｌｏｒＪｅｔ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ（ＣＪＰ）、ＥＯＳＩＮＴ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌａｓｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｎｅｔ  Ｓｈａｐｉｎｇ（ＬＥＮＳ）及びＡｅｒｏｓｏｌ  Ｊｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｂｅａｍ  Ｍｅｌｔｉｎｇ（ＥＢＭ）、Ｌａｓｅｒ  ＣＵＳＩＮＧ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｌａｓｅｒ  Ｍｅｌｔｉｎｇ（ＳＬＭ）、Ｐｈｅｎｉｘ  ＰＸＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｍｉｃｒｏｓｉｎｔｅｒｉｎｇ、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐａｒｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ（ＤＰＭ）、又はＶＸ  Ｓｙｓｔｅｍによって行われる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、三次元印刷は、ＦＤＭなどの三次元印刷技術と結合したホットメルト押出成形によって行われる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料、及び第２の材料が第２の浸食性材料である第２の材料は、同じ浸食速度を有する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、各層の厚さは、約２２ｍｍ以下、例えば、２１ｍｍ、２０ｍｍ、１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、０．１ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０２ｍｍ、又は０．０１ｍｍのうちいずれか付近以下である。いくつかの実施形態では、層の厚さは、約２２ｍｍ以下、例えば、２１ｍｍ、２０ｍｍ、１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、０．１ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０２ｍｍ、又は０．０１ｍｍのうちいずれか付近以下である。いくつかの実施形態では、層の厚さは、２２ｍｍ、２１ｍｍ、２０ｍｍ、１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、０．１ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０２ｍｍ、又は０．０１ｍｍのうちいずれか付近以下である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形の３Ｄ印刷方法は、薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する。いくつかの実施形態では、中間材料は、第１の浸食性材料及び／又は第２の材料と同じである。いくつかの実施形態では、中間材料は、第１の浸食性材料及び／又は第２の材料とは異なる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形の３Ｄ印刷方法は、薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する。いくつかの実施形態では、中間材料は、第１の浸食性材料及び／又は第２の材料と同じである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって３Ｄ印刷された薬物剤形は、第２の薬物を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の薬物は、第１の浸食性材料と混合される。いくつかの実施形態では、第２の薬物は絶縁材料と混合され、第２の薬物は絶縁材料から放出される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形の３Ｄ印刷方法は、第２の薬物と混合された第３の侵食性材料を更に含み、多層構造は、第２の材料に埋め込まれている第３の浸食性材料の複数の層を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料の各層は、所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率を有し、所定の表面積、厚さ、及び／又は薬物質量分率は、第２の所望の薬物放出プロファイルと相関し、胃腸液などの体液に曝露されると、第２の薬物は、第２の所望の薬物放出プロファイルに従って放出される。いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料は、第１の浸食性材料及び／又は第２の材料と同じである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の浸食は、ｐＨ依存性である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料の浸食は、ｐＨ依存性である。
【０２１０】
本開示の３Ｄ印刷方法は、本明細書に開示される薬物剤形の製造を可能にする、任意の順序で材料を印刷することを包含する。いくつかの実施形態では、薬物剤形の三次元印刷方法は、絶縁材料を分配して特定の厚さの構造を形成することを含み、多層構造は、絶縁材料の構造内に分配される。いくつかの実施形態では、薬物剤形の三次元印刷方法は、予め分配された絶縁材料の構造の上部に、絶縁材料を分配して特定の厚さの構造を形成することを更に含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形の三次元印刷方法は、第１の浸食性材料及び／又は第２の材料を分配した後に絶縁材料を分配することを含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、薬物剤形の三次元印刷方法は、第１の浸食性材料を分配することと、第２の材料を分配することと、を含み、第１の浸食性材料及び第２の材料は、異なる印刷ヘッドによって分配される。いくつかの実施形態では、薬物剤形の三次元印刷方法は、第１の浸食性材料を分配することと、第２の材料を分配することと、絶縁材料を分配することと、を含み、第１の浸食性材料、第２の材料、及び絶縁材料は、異なる印刷ヘッドによって分配される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、薬物剤形の三次元印刷方法は、コンピュータシステム上に薬物剤形を全体的又は部分的に設計することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所望の薬物放出プロファイル及び／又は薬物剤形のパラメータをコンピュータシステムに入力することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、薬物剤形の１つ以上のパラメータ、例えば、層表面積、厚さ、薬物質量分率、浸食速度を提供することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所望の薬物放出プロファイルを提供することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、薬物剤形の仮想イメージを作成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、所定のパラメータを三次元プリンタに入力することと、そのような所定のパラメータに従って薬物剤形を印刷することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、薬物剤形の所定のパラメータに基づいて薬物剤形の三次元描画を作成することを含み、三次元描画はコンピュータシステム上に作成される。いくつかの実施形態では、方法は、薬物剤形の三次元描画を三次元印刷コード、例えば、Ｇコードに変換、例えばスライスすることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、コンピュータシステムを使用して三次元印刷コードを実行することによって、本明細書に記載される薬物剤形を印刷することを含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷（例えば、ＦＤＭ、例えば非フィラメント式ＦＤＭによる３Ｄ印刷）方法が提供され、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、方法は、（ａ）所望の薬物放出プロファイルを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が多層構造内の層に対応する、ことと、（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を決定（又は計算）することと、（ｃ）第１の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を決定（又は計算）することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を決定（又は計算）することであって、
【数１０】
2021509870.tif 000012
である、ことと、
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料を分配（又は堆積）し、それによって多層構造を印刷することと、（ｆ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む。いくつかの実施形態では、経口薬物剤形の放出プロファイルは、Ｃｈｏｗの方法又は類似性関数計算方法に基づく所望の放出プロファイルと同等である。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを三次元プリンタに入力することを更に含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、上層は、多層構造の上部に印刷される。上層は、多層構造の前又は後に印刷することができる。例えば、いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷（例えば、ＦＤＭ、例えば非フィラメント式ＦＤＭによる３Ｄ印刷）方法が提供され、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、方法は、（ａ）所望の薬物放出プロファイルを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が多層構造内の層に対応する、ことと、（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を決定（又は計算）することと、（ｃ）第１の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を決定（又は計算）することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を決定（又は計算）することであって、
【数１１】
2021509870.tif 000013
である、ことと、
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料を分配（又は堆積）し、それによって多層構造を印刷することと、（ｆ）多層構造の上に薬物と混合されていない上部浸食性材料を分配（又は堆積）して上層を形成することであって、上層の表面積が、上層のすぐ下にある多層構造の第１の層と同じか又は大きい、ことと、（ｇ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む。いくつかの実施形態では、上層の厚さは、多層構造から薬物放出に必要な遅延時間に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、上部浸食性材料は、第１の浸食性材料と同じである。いくつかの実施形態では、上部浸食性材料は、第１の浸食性材料とは異なる。いくつかの実施形態では、経口薬物剤形の放出プロファイルは、Ｃｈｏｗの方法又は類似性関数計算方法に基づく所望の放出プロファイルと同等である。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを三次元プリンタに入力することを更に含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、方法は、体液に対して不透過性である絶縁材料を分注分配することを更に含み、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する。いくつかの実施形態では、方法は、薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に１つ以上の中間層を形成する。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷（例えば、ＦＤＭ、例えば非フィラメント式ＦＤＭによる３Ｄ印刷）方法が提供され、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、方法は、（ａ）所望の薬物放出プロファイルを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が多層構造内の層に対応する、ことと、（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を決定（又は計算）することと、（ｃ）第１の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を決定（又は計算）することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を決定（又は計算）することであって、
【数１２】
2021509870.tif 000014
である、ことと、
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料を分配（又は堆積）し、それによって多層構造を印刷することと、（ｆ）多層構造の上に薬物と混合されていない上部浸食性材料を分配（又は堆積）して上層を形成することであって、上層の表面積が、上層のすぐ下にある多層構造の第１の層と同じか又は大きい、ことと、（ｇ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、（ｈ）工程（ａ）〜（ｇ）によって製造された経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを決定することと、（ｉ）経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを、所望の薬物放出プロファイルと比較することと、（ｊ）第１の浸食性材料、第２の材料、第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び第１の浸食性材料の１つ以上の層における薬物質量分率から選択される１つ以上のパラメータを調節することと、（ｋ）調節されたパラメータに基づいて、第２の経口薬物剤形を三次元印刷することと、を更に含む。いくつかの実施形態では、経口薬物剤形の放出プロファイルは、Ｃｈｏｗの方法又は類似性関数計算方法に基づく所望の放出プロファイルと同等である。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを三次元プリンタに入力することを更に含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷（例えば、ＦＤＭ、例えば非フィラメント式ＦＤＭによる３Ｄ印刷）方法が提供され、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、方法は、（ａ）元の経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを決定することと、（ｂ）経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを、所望の薬物放出プロファイルと比較することと、（ｃ）第１の浸食性材料、第２の材料、第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び第１の浸食性材料の１つ以上の層における薬物質量分率から選択される１つ以上のパラメータを調節することと、（ｄ）調節されたパラメータに基づいて、経口薬物剤形の三次元印刷を行うことと、を更に含む。いくつかの実施形態では、経口薬物剤形の放出プロファイルは、Ｃｈｏｗの方法又は類似性関数計算方法に基づく所望の放出プロファイルと同等である。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを三次元プリンタに入力することを更に含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷（例えば、ＦＤＭ、例えば非フィラメント式ＦＤＭによる３Ｄ印刷）方法が提供され、薬物剤形は、所定の厚さ及び所定の表面積を有する薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、多層構造中の第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの表面積は、経口剤形の表面から内部まで連続的に減少し、経口剤形が体液に曝露されると、複数の層は連続的なパターンで体液に曝露され、体液に最初に曝露される層が最大表面積を有し、方法は、（ａ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料を分配（又は堆積）し、それによって多層構造を印刷することと、（ｂ）工程（ａ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、多層構造の上に薬物と混合されていない上部浸食性材料を分配して上層を形成することを更に含み、上層の表面積は、上層のすぐ下にある多層構造の第１の層と同じか又は大きい。いくつかの実施形態では、上層の厚さは、多層構造から薬物放出に必要な遅延時間に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、分配工程の前に、所定のパラメータを三次元プリンタに入力することを更に含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、経口薬物剤形は、２つ以上の多層構造を含み、任意選択的に、多層構造のそれぞれは、本明細書に記載される方法のいずれかによって連続的又は同時に製造される。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、第１の所望の薬物放出プロファイル及び第２の所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷方法が提供され、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む第１の多層構造であって、第１の浸食性材料は、第１の薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれている、多層構造と、所定の薬物質量分率を有する第４の薬物と混合された第３の侵食性材料の複数の層を含む第２の多層構造であって、第３の浸食性材料は、薬物と混合されていない第４の材料に埋め込まれている、多層構造と、を含み、方法は、（ａ）所望の薬物放出プロファイルのそれぞれを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が対応する多層構造内の層に対応する、ことと、（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を計算することと、（ｃ）第１の浸食性材料及び第３の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を計算することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び第１又は第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を計算することであって、
【数１３】
2021509870.tif 000015
である、ことと、
【０２２０】
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、第１の薬物と混合された第１の浸食性材料及び第２の薬物と混合された第３の浸食性材料を分配し、それによって２つの多層構造を印刷することと、（ｆ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料及び第４の材料を分配することと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第３の浸食性材料は、同じである。いくつかの実施形態では、第２及び第４の材料は同じである。いくつかの実施形態では、第１の薬物及び第２の薬物は同じである。いくつかの実施形態では、第１の薬物及び第２の薬物は異なっている。
剤形
【０２２１】
本出願はまた、本明細書に記載される３Ｄ印刷方法によって製造される剤形の請求項のいずれかを提供する。本開示は、本明細書に開示される設計方法又は３Ｄ印刷方法のいずれかを用いて、所望の薬物放出プロファイルなどの所望の放出プロファイルを提供するための薬物剤形又は試薬剤形などの剤形を提供し、剤形は、化合物（例えば、薬物）と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、化合物（例えば、薬物）と混合されていない第２の材料に埋め込まれている。いくつかの実施形態では、薬物剤形の材料、例えば、薬物と混合された第１の侵食性材料、薬物と混合されていない第２の材料、中間材料、絶縁材料は一体化されている（例えば、容易に分離され得る構成要素を形成しない）。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の複数の層は、約５層〜約２５００層、例えば、約１０層〜約２５００層、約２５層〜約１００層、約５０層〜約２００層、約１００層〜約２００層、約１５０層〜約２５０層、約２００層〜約２５０層、約５００層〜約１０００層、又は約２０００層〜約２４００層のいずれかである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、層のうち少なくとも２つの第１の浸食性材料の表面積は、互いに異なる。いくつかの実施形態では、層のうち少なくとも２つの第１の浸食性材料の表面積は、互いに同じである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの厚さは、同じである。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の少なくとも２つの層の厚さは、互いに異なる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの薬物質量分率は、同じである。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の少なくとも２つの層の薬物質量分率は、互いに異なる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、第２の浸食性材料である。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料は、互いに異なる。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料は、同じである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、第２の材料は、胃腸液などの体液に対して不透過性である絶縁材料であり、絶縁材料は、体液と多層構造の一部との間にバリアを形成する。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、非浸食性である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、胃腸液などの体液に対して不透過性である絶縁材料を更に含み、絶縁材料は、体液と多層構造の一部との間にバリアを形成する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料、及び第２の材料が第２の浸食性材料である第２の材料は、同じ浸食速度を有する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、各層の厚さは、約２２ｍｍ以下、例えば、２１ｍｍ、２０ｍｍ、１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、０．１ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０２ｍｍ、又は０．０１ｍｍのうちいずれか付近以下である。いくつかの実施形態では、層の厚さは、約２２ｍｍ以下、例えば、２１ｍｍ、２０ｍｍ、１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、０．１ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０２ｍｍ、又は０．０１ｍｍのうちいずれか付近以下である。いくつかの実施形態では、層の厚さは、２２ｍｍ、２１ｍｍ、２０ｍｍ、１９ｍｍ、１８ｍｍ、１７ｍｍ、１６ｍｍ、１５ｍｍ、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．９ｍｍ、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ、０．３ｍｍ、０．２ｍｍ、０．１ｍｍ、０．０９ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．０７ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０５ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０３ｍｍ、０．０２ｍｍ、又は０．０１ｍｍのうちいずれか付近以下である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、薬物と混合されていない中間材料を更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する。いくつかの実施形態では、中間材料は、第１の浸食性材料及び／又は第２の材料と同じである。いくつかの実施形態では、中間材料は、第１の浸食性材料及び／又は第２の材料とは異なる。
【０２３２】
本明細書に記載の薬物剤形は、任意の数の薬物を含み得る。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、２種以上の薬物、例えば３、４、５、６、７、８、９又は１０種のうちいずれかの薬物を含む。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第２の薬物を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の薬物は、第１の浸食性材料と混合される。いくつかの実施形態では、第２の薬物は絶縁材料と混合され、第２の薬物は絶縁材料から放出される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、第２の薬物と混合された第３の侵食性材料を更に含み、多層構造は、第２の材料に埋め込まれている第３の浸食性材料の複数の層を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料の各層は、所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率を有し、所定の表面積、厚さ、及び／又は薬物質量分率は、第２の所望の薬物放出プロファイルと相関し、胃腸液などの体液に曝露されると、第２の薬物は、第２の所望の薬物放出プロファイルに従って放出される。いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料は、第１の浸食性材料及び／又は第２の材料と同じである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、浸食性材料の浸食は、ｐＨ依存性である。いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料の浸食は、ｐＨ依存性である。いくつかの実施形態では、第２の浸食性材料の浸食は、ｐＨ依存性である。いくつかの実施形態では、第３の浸食性材料の浸食は、ｐＨ依存性である。いくつかの実施形態では、中間材料の浸食は、ｐＨ依存性である。いくつかの実施形態では、浸食性材料の浸食は、約５．５〜約７のｐＨを上回ると起こる。いくつかの実施形態では、浸食性材料の浸食は、約５．５、約６、約６．５、又は約７のｐＨを上回ると起こる。いくつかの実施形態では、浸食性材料は、腸溶コーティングである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、経口薬物剤形などの薬物剤形は、フィルム又はコーティング、例えば糖コーティング又はゼラチン層で、そこに埋め込まれる、包み込まれる、又は取り付けられるなど、コーティングされている。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物の総質量は、約１５００ｍｇ〜約０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物の総質量は、約１５００ｍｇ未満、例えば、１４００ｍｇ、１３００ｍｇ、１２００ｍｇ、１１００ｍｇ、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ、１ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．２５ｍｇ、又は０．１ｍｇのいずれか付近未満である。いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物の総質量は、約１５００ｍｇ、例えば、１４００ｍｇ、１３００ｍｇ、１２００ｍｇ、１１００ｍｇ、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ、１ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．２５ｍｇ、又は０．１ｍｇのいずれか付近である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物の質量は、約１５００ｍｇ〜約０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物の質量は、約１５００ｍｇ未満、例えば、１４００ｍｇ、１３００ｍｇ、１２００ｍｇ、１１００ｍｇ、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ、１ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．２５ｍｇ、又は０．１ｍｇのいずれか付近未満である。いくつかの実施形態では、薬物剤形中の薬物の質量は、約１５００ｍｇ、例えば、１４００ｍｇ、１３００ｍｇ、１２００ｍｇ、１１００ｍｇ、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ、１ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．２５ｍｇ、又は０．１ｍｇのいずれか付近である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、第１の浸食性材料、第２の材料、第２の侵食性材料、中間材料、中間浸食性材料、及び絶縁材料を含む本明細書に記載される薬物剤形の材料は、別の薬物を更に含む。いくつかの実施形態では、別の材料は、賦形剤である。いくつかの実施形態では、別の材料は、増量剤である。いくつかの実施形態では、別の材料は、乳白剤などの遮光剤である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、経口投与に好適である。本発明の薬物剤形は、例えば、小児及び成人などの特定の患者への経口投与に好適な、任意のサイズ、形状、又は重量であり得る。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、個体への経口投与に適しており、薬物剤形のサイズ、形状、又は重量の選択は、個体の属性に基づく。いくつかの実施形態では、個人の属性は、高さ、体重、又は年齢のうちの１つ以上である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約２２ｍｍ未満、例えば、約２１ｍｍ未満、約２０ｍｍ未満、約１９ｍｍ未満、約１８ｍｍ未満、約１７ｍｍ未満、約１６ｍｍ未満、約１５ｍｍ未満、約１４ｍｍ未満、約１３ｍｍ未満、約１２ｍｍ未満、約１１ｍｍ未満、約１０ｍｍ未満、約９ｍｍ未満、約８ｍｍ未満、約７ｍｍ未満、約６ｍｍ未満、約５ｍｍ未満、約４ｍｍ未満、約３ｍｍ未満、約２ｍｍ未満、又は約１ｍｍ未満の寸法を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約１ｍｍ〜約２２ｍｍ、例えば、約２１ｍｍ、約２０ｍｍ、約１９ｍｍ、約１８ｍｍ、約１７ｍｍ、約１６ｍｍ、約１５ｍｍ、約１４ｍｍ、約１３ｍｍ、約１２ｍｍ、約１１ｍｍ、約１０ｍｍ、約９ｍｍ、約８ｍｍ、約７ｍｍ、約６ｍｍ、約５ｍｍ、約４ｍｍ、約３ｍｍ、又は約２ｍｍの寸法を有する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、その用途、例えばインプラントに好適なサイズ及び形状である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５０〜６００ｍｇ、例えば５０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００、５００〜５５０、又は５５０〜６００ｍｇのいずれか付近の総重量を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約５０〜４００ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約７５〜３００ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約１００〜２００ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、薬物剤形は、約６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、又は５０ｍｇ未満の総重量を有する。
【０２４３】
図２Ｂは、薬物２５５と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形２４０を示し、第１の浸食性材料は、薬物２５０と混合されていない第２の材料に埋め込まれている。例示的な薬物剤形２４０は、上面を除く全ての表面の周囲に絶縁材料２４５を更に含む。薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食の方向は、矢印２６０によって示される。所望により、薬物２５０と混合されていない第２の材料は、第２の浸食性材料である。
【０２４４】
図２Ｃは、薬物２８０と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形２６５を示し、第１の浸食性材料は、薬物２７５と混合されていない第２の材料に埋め込まれている。例示的な薬物剤形２６５は、上面を除く全ての表面の周囲に絶縁材料２７０を更に含む。薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食の方向は、矢印２８５によって示される。所望により、薬物２７５と混合されていない第２の材料は、第２の浸食性材料である。
【０２４５】
図３Ａは、薬物３１５と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形３００を示し、第１の浸食性材料は、薬物３０５と混合されていない第２の材料に埋め込まれている（他の構成要素の可視化のため、透明材料として描画）。例示的な薬物剤形３００は、上面を除く全ての表面の周囲に絶縁材料３０５を更に含む。薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食の方向は、矢印３２０によって示される。所望により、薬物３０５と混合されていない第２の材料は、第２の浸食性材料である。
【０２４６】
図４Ｃは、薬物４２８、４３３、４４１と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む複数の多層構造を含む、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形４２５を示し、第１の浸食性材料は、薬物４２９と混合されていない第２の材料に埋め込まれている。例示的な薬物剤形４３０は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む各多層構造の、胃腸液などの体液への曝露を制御するように機能する絶縁材料４３０を更に含む（図４Ｂも参照されたい）。所望により、薬物４２９と混合されていない第２の材料は、第２の浸食性材料である。
【０２４７】
図５は、薬物５０５、５１０、５１５と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形５００の断面図を示し、第１の浸食性材料は、薬物５２０と混合されていない第２の材料に埋め込まれている。所望により、薬物５２０と混合されていない第２の材料は、第２の浸食性材料である。
【０２４８】
図６は、薬物６１２〜６１８、６２２〜６２８、６３２〜６３８、６４２〜６４８と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形６００の断面図を示し、第１の浸食性材料は、薬物６１０、６２０、６３０、６４０と混合されていない第２の材料に埋め込まれている。所望により、薬物６１０６２０、６３０、６４０と混合されていない第２の材料のうちの１つ以上は、第２の浸食性材料である。
【０２４９】
図８Ａは、薬物８１０と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形８００を示し、第１の浸食性材料は、薬物８２０と混合されていない第２の材料に埋め込まれている（他の構成要素の可視化のため、透明材料として描画）。薬物剤形８００は、薬物８０５と混合されていない第２の材料から形成されたリムを含み、リムは、多層構造の上部に空間８１５を形成する（図８Ａ）。薬物剤形８００の断面図は、図８Ｂに示される。薬物８１０と混合された第１の浸食性材料の浸食の方向は、矢印８３０によって示される（図８Ｂ）。
【０２５０】
図９Ａは、薬物９１０と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含む、所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された例示的な薬物剤形９００を示し、第１の浸食性材料は、薬物９２０と混合されていない第２の材料に埋め込まれている（他の構成要素の可視化のため、透明材料として描画）。薬物剤形は、別の薬物９２５と混合された第３の浸食性材料の層を更に含み、他の薬物と混合された第３の浸食性材料の層は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれる（図９Ａ）。薬物剤形９００は、薬物９０５と混合されていない第２の材料から形成されたリムを含み、リムは、多層構造の上部に空間９１５を形成する（図９Ａ）。薬物剤形９００の断面図は、図９Ｂに示される。薬物９１０と混合された第１の浸食性材料の浸食の方向は、矢印９３０によって示され、別の薬物９２５と混合された第３の浸食性材料の浸食の方向は、矢印９３５によって示される（図９Ｂ）。
追加の例示的な実施形態
【０２５１】
実施形態１．所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形の三次元印刷方法であって、薬物と混合された第１の浸食性材料と、薬物と混合されていない第２の材料とを分配して、第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を生成することを含み、第１の浸食性材料が第２の材料に埋め込まれ、第１の浸食性材料の各層が、所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率を有し、所定の表面積、厚さ、及び／又は薬物質量分率は、所望の薬物放出プロファイルと相関し、体液に曝露されると、薬物が所望の薬物放出プロファイルに従って放出される、方法。
【０２５２】
実施形態２．分配工程の前に所望の薬物放出プロファイルを提供することを更に含む、実施形態１に記載の方法。
【０２５３】
実施形態３．分配工程の前に薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む、実施形態１又は２に記載の方法。
【０２５４】
実施形態４．分配工程の前に所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０２５５】
実施形態５．分配工程の前に所定のパラメータを三次元プリンタに入力することを更に含む、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０２５６】
実施形態６．薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料が別々に分配される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
実施形態７．薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料が連続して分配される、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
実施形態８．層のうち少なくとも２つの第１の浸食性材料の表面積が互いに異なる、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【０２５９】
実施形態９．第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの厚さが同じである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０２６０】
実施形態１０．第１の浸食性材料の層のうち少なくとも２つの厚さが互いに異なる、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０２６１】
実施形態１１．第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれにおける薬物質量分率が同じである、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０２６２】
実施形態１２．第１の浸食性材料の層のうち少なくとも２つの薬物質量分率が互いに異なる、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０２６３】
実施形態１３．第２の材料が第２の浸食性材料である、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２６４】
実施形態１４．第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料が互いに異なる、実施形態１３に記載の方法。
【０２６５】
実施形態１５．第１の浸食性材料及び第２の浸食性材料が同じである、実施形態１３に記載の方法。
【０２６６】
実施形態１６．第２の材料が、体液に対して不透過性である絶縁材料であり、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２６７】
実施形態１７．体液に対して不透過性である絶縁材料を分配することを更に含み、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する、実施形態１３〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２６８】
実施形態１８．第１の浸食性材料及び第２の材料が、異なる印刷ヘッドによって分配される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０２６９】
実施形態１９．第１の浸食性材料、第２の材料、及び絶縁材料が、異なる印刷ヘッドによって分配される、実施形態１７に記載の方法。
【０２７０】
実施形態２０．三次元印刷が、熱溶解積層法（ＦＤＭ）によって行われる、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２７１】
実施形態２１．ＦＤＭが非フィラメント式ＦＤＭである、実施形態２０に記載の方法。
【０２７２】
実施形態２２．第１の浸食性材料及び第２の材料が同じ浸食速度を有する、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２７３】
実施形態２３．各層の厚さが約０．２ｍｍ以下である、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７４】
実施形態２４．薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する、実施形態１〜１５及び１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７５】
実施形態２５．中間材料が、第１の浸食性材料又は第２の材料と同じである、実施形態２４に記載の方法。
【０２７６】
実施形態２６．薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に中間層を形成する、実施形態１６に記載の方法。
【０２７７】
実施形態２７．中間材料が第１の浸食性材料と同じである、実施形態２６に記載の方法。
【０２７８】
実施形態２８．薬物が増加する速度で放出される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０２７９】
実施形態２９．薬物が減少する速度で放出される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０２８０】
実施形態３０．薬物が減少する速度で放出され、続いて減少する速度で放出されるか、又はその逆である、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０２８１】
実施形態３１．薬物が周期的パターンで放出される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
実施形態３２．薬物剤形が第２の薬物を更に含む、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０２８３】
実施形態３３．第２の薬物が第１の浸食性材料と混合される、実施形態３２に記載の方法。
【０２８４】
実施形態３４．第２の薬物と混合された第３の浸食性材料を分配することを更に含み、多層構造は、第３の浸食性材料の複数の層を更に含み、第３の材料は第２の材料に埋め込まれている、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８５】
実施形態３５．第３の浸食性材料の各層は、所定の表面積、厚さ、及び薬物質量分率を有し、所定の表面積、厚さ、及び／又は薬物質量分率は、第２の所望の薬物放出プロファイルと相関し、体液に曝露されると、第２の薬物は、第２の所望の薬物放出プロファイルに従って放出される、実施形態３４に記載の方法。
【０２８６】
実施形態３６．第３の浸食性材料が第１の浸食性材料と同じである、実施形態３４又は３５に記載の方法。
【０２８７】
実施形態３７．第１の浸食性材料の浸食がｐＨ依存性である、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２８８】
実施形態３８．第３の浸食性材料の浸食がｐＨ依存性である、実施形態３４〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２８９】
実施形態３９．薬物剤形が経口薬物剤形である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０２９０】
実施形態４０．体液が胃腸液である、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【０２９１】
実施形態４１．薬物剤形を設計して所望の薬物放出プロファイルを提供する方法であって、薬物剤形は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、（ａ）多層構造を形成するための第１の浸食性材料及び第２の材料を選択することと、（ｂ）第１の浸食性材料の浸食速度を得ることと、（ｃ）薬物の放出速度及び所望の薬物放出プロファイルに基づいて、各層内の厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率を決定することと、を含む、方法。
【０２９２】
実施形態４２．所望の薬物放出プロファイルを得ることを更に含む、実施形態４１に記載の方法。
【０２９３】
実施形態４３．決定された厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料を分配することを更に含む、実施形態４１又は４２に記載の方法。
【０２９４】
実施形態４４．多層構造が、第２の薬物と混合された第３の浸食性材料の複数の第２の層を更に含み、方法が、第２の薬物の第３の浸食性材料からの薬物放出速度を決定することと、第２の薬物の放出速度及び所望の薬物放出プロファイルに基づいて、各第２の層中の厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率を決定することと、を更に含む、実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２９５】
実施形態４５．決定された厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率に基づいて、第２の薬物と混合された第３の浸食性材料を分配することを更に含む、実施形態４４に記載の方法。
【０２９６】
実施形態４６．所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形の三次元印刷方法であって、薬物剤形は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、（ａ）薬物の放出速度及び所望の薬物放出プロファイルに基づいて、各層中の厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率を決定することと、（ｂ）決定された厚さ、表面積、及び／又は薬物質量分率に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む、方法。
【０２９７】
実施形態４７．第１の浸食性材料の層の厚さ（Ｈ）が、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）、及び薬物放出プロファイル上の２つの異なるデータポイント間の時間間隔（ｔＥ）に基づいて決定され、Ｈ＝ｔＥ＊ｖＥである、実施形態４１〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０２９８】
実施形態４８．第１の浸食性材料中の薬物質量分率（ｍＦ）が、薬物と混合された浸食性材料の層である薬物剤形中の総薬物の少数形式の百分率（％Ｌ）、薬物剤形中の薬物の総質量（ｍＤＴｏｔ）、薬物と混合された浸食性材料の密度（ρ）、及び、浸食性材料の層の体積（Ｖｖｏｌ）に基づいて決定され、
【数１４】
2021509870.tif 000016
である、実施形態４７に記載の方法。
【０２９９】
実施形態４９．体液に同時に曝露される第１の浸食性材料の層の総表面積（Ｓｔ）が、薬物質量分率（ｍＦ）、及び第１の浸食性材料の層の厚さによって決定され、
【数１５】
2021509870.tif 000017
である、実施形態４８に記載の方法。
【０３００】
実施形態５０．方法が、ｉ）作製された薬物剤形の薬物放出プロファイルを決定することと、ｉｉ）薬物剤形の薬物放出プロファイルを所望の薬物放出プロファイルと比較することと、ｉｉｉ）第１の浸食性材料、第２の材料、第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び第１の浸食性材料の１つ以上の層における薬物質量分率のうちの１つ以上を変更することによって、薬物剤形の設計を調節することと、を更に含む、実施形態１〜４０及び４６〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０３０１】
実施形態５１．実施形態１〜５０に記載の方法のいずれか１つに従って作製される薬物剤形。
【０３０２】
実施形態５２．薬物剤形が腸溶コーティングを更に含む、請求項５１に記載の薬物剤形。
【０３０３】
実施形態１’．所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷方法であって、薬物剤形は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、第２の材料は、体液に対して不透過性である絶縁材料であり、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成し、（ａ）各層の厚さ及び薬物質量分率を提供することと、（ｂ）薬物の放出速度及び所望の薬物放出プロファイルに基づいて、各層の表面積を決定することと、（ｂ）提供された厚さ及び薬物質量分率並びに決定された厚さに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料を分配することと、（ｃ）工程（ｂ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む、方法。
【０３０４】
実施形態２’．多層構造中の第１の浸食性材料の各層の表面積が連続的である、実施形態１’に記載の方法。
【０３０５】
実施形態３’．多層構造中の第１の浸食性材料の各層の表面積が非連続的である、実施形態１’に記載の方法。
【０３０６】
実施形態４’．方法が、所望の薬物放出プロファイルを、剤形中の第１の浸食性材料の層の数に基づく薬物放出プロファイル上の２つの異なるデータポイント間の時間間隔（ｔＥ）に分割することを更に含む、実施形態１’に記載の方法。
【０３０７】
実施形態５’．第１の浸食性材料の層の厚さ（Ｈ）が、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）、及び時間間隔（ｔＥ）に基づき、Ｈ＝ｔＥ＊ｖＥに基づく、実施形態４’に記載の方法。
【０３０８】
実施形態６’．第１の浸食性材料中の薬物質量分率（ｍＦ）が、薬物と混合された浸食性材料の層である薬物剤形中の総薬物の百分率（％Ｌ）、薬物剤形中の薬物の総質量（ｍＤＴｏｔ）、薬物と混合された浸食性材料の密度（ρ）、及び、浸食性材料の層の体積（Ｖｖｏｌ）に基づいて決定され、
【数１６】
2021509870.tif 000018
である、実施形態５’に記載の方法。
【０３０９】
実施形態７’．体液に同時に曝露される第１の浸食性材料の層の総表面積（Ｓｔ）が、薬物質量分率（ｍＦ）、及び第１の浸食性材料の層の厚さによって決定され、
【数１７】
2021509870.tif 000019
である、実施形態６’に記載の方法。
【０３１０】
実施形態８’．ｉ）作製された薬物剤形の薬物放出プロファイルを決定することと、ｉｉ）薬物剤形の薬物放出プロファイルを所望の薬物放出プロファイルと比較することと、ｉｉｉ）第１の浸食性材料、第２の材料、第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び第１の浸食性材料の１つ以上の層における薬物質量分率のうちの１つ以上を変更することによって、薬物剤形の設計を調節することと、を更に含む、実施形態１’〜７’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１１】
実施形態９’．第２の薬物と混合された第３の浸食性材料、及び第２の薬物と混合されていない第２の材料を分配して、第３の浸食性材料の構造を生成することを更に含み、第３の浸食性材料が第２の材料に埋め込まれており、体液に曝露されると、第２の薬物が、第２の所望の薬物放出プロファイルに従って放出される、実施形態１’〜８’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１２】
実施形態１０’．多層構造を形成するための第１の浸食性材料及び第２の材料を選択することと、第１の浸食性材料の浸食速度を得た後に、各層の厚さ、表面積、及び薬物質量分率を決定することと、を更に含む、実施形態１’〜９’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１３】
実施形態１１’．決定工程の前に所望の薬物放出プロファイルを提供することを更に含む、実施形態１’〜１０’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１４】
実施形態１２’．分配工程の前に決定されたパラメータに基づいて薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む、実施形態１’〜１１’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１５】
実施形態１３’．薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料が別々に分配される、実施形態１’〜１２’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１６】
実施形態１４’．各層の厚さが約０．２ｍｍ以下である、実施形態１’〜１３’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１７】
実施形態１５’．多層構造中の第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの表面積が、経口剤形の表面から内部まで連続的に減少し、経口剤形が体液に曝露されると、複数の層は連続的なパターンで体液に曝露され、体液に最初に曝露される層が最大表面積を有する、実施形態１’〜１４’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１８】
実施形態１６’．三次元印刷が、熱溶解積層法（ＦＤＭ）によって行われる、実施形態１’〜１５’のいずれか１つに記載の方法。
【０３１９】
実施形態１７’．ＦＤＭが非フィラメント式ＦＤＭである、実施形態１６’に記載の方法。
【０３２０】
実施形態１８’．所望の放出プロファイルがパルス放出プロファイルである、実施形態１’〜１７’のいずれか１つに記載の方法。
【０３２１】
実施形態１９’．薬物が、１次放出プロファイルで放出される、実施形態１’〜１７’のいずれか１つに記載の方法。
【０３２２】
実施形態２０’．実施形態１’〜１９’のいずれか１つに記載の方法によって作製される経口剤形。
【０３２３】
実施形態２１’．経口薬物剤形を設計して所望の薬物放出プロファイルを提供する方法であって、薬物剤形は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、（ａ）多層構造を含む経口剤形を形成するための第１の浸食性材料及び第２の材料を選択することと、（ｂ）第１の浸食性材料の浸食速度を得ることと、（ｃ）薬物の放出速度及び所望の薬物放出プロファイルに基づいて、各層内の厚さ、表面積、及び薬物質量分率を決定することと、を含む、方法。
【０３２４】
実施形態２２’．決定された厚さ、表面積、及び薬物質量分率に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料を分配することを更に含む、実施形態２４に記載の方法。
【０３２５】
実施形態１’’．所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された薬物剤形の三次元印刷方法であって、薬物剤形は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、（ａ）薬物の放出速度及び所望の薬物放出プロファイルに基づいて、各層中の厚さ、表面積、及び薬物質量分率を決定することと、（ｂ）決定された厚さ、表面積、及び薬物質量分率に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料を分配することと、（ｃ）工程（ｂ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む、方法。
【０３２６】
実施形態２’’．第２の材料が第２の浸食性材料である、実施形態１に記載の方法。
【０３２７】
実施形態３’’．第２の材料が、体液に対して不透過性である絶縁材料であり、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する、実施形態１に記載の方法。
【０３２８】
実施形態４’’．多層構造における第１の浸食性材料の各層の厚さ及び薬物分率が一定であり、各層の表面積が所望の薬物放出プロファイルと相関する、実施形態１’’〜３’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３２９】
実施形態５’’．層のうち少なくとも２つの第１の浸食性材料の表面積が互いに異なる、実施形態４’’に記載の方法。
【０３３０】
実施形態６’’．多層構造中の第１の浸食性材料の各層の表面積が連続的である、実施形態１’’〜５’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３３１】
実施形態６’’．多層構造中の第１の浸食性材料の各層の表面積が非連続的である、実施形態１’’〜５’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３３２】
実施形態７’’．方法が、所望の薬物放出プロファイルを、剤形中の第１の浸食性材料の層の数に基づく薬物放出プロファイル上の２つの異なるデータポイント間の時間間隔（ｔＥ）に分割することを更に含む、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０３３３】
実施形態８’’．第１の浸食性材料の層の厚さ（Ｈ）が、薬物と混合された第１の浸食性材料の浸食速度（ｖＥ）、及び時間間隔（ｔＥ）に基づき、Ｈ＝ｔＥ＊ｖＥに基づく、実施形態７’’に記載の方法。
【０３３４】
実施形態９’’．第１の浸食性材料中の薬物質量分率（ｍＦ）が、薬物と混合された浸食性材料の層である薬物剤形中の総薬物の少数形式の百分率（％Ｌ）、薬物剤形中の薬物の総質量（ｍＤＴｏｔ）、薬物と混合された浸食性材料の密度（ρ）、及び、浸食性材料の層の体積（Ｖｖｏｌ）に基づいて決定され、
【数１８】
2021509870.tif 000020
である、実施形態８に記載の方法。
【０３３５】
実施形態１０’’．体液に同時に曝露される第１の浸食性材料の層の総表面積（Ｓｔ）が、薬物質量分率（ｍＦ）、及び第１の浸食性材料の層の厚さによって決定され、
【数１９】
2021509870.tif 000021
である、実施形態９’’に記載の方法。
【０３３６】
実施形態１１’’．ｉ）作製された薬物剤形の薬物放出プロファイルを決定することと、ｉｉ）薬物剤形の薬物放出プロファイルを所望の薬物放出プロファイルと比較することと、ｉｉｉ）第１の浸食性材料、第２の材料、第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び第１の浸食性材料の１つ以上の層における薬物質量分率のうちの１つ以上を変更することによって、薬物剤形の設計を調節することと、を更に含む、実施形態１’’〜１０’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３３７】
実施形態１２’’．第２の薬物と混合された第３の浸食性材料、及び第２の薬物と混合されていない第２の材料を分配して、第３の浸食性材料の構造を生成することを更に含み、第３の浸食性材料が第２の材料に埋め込まれており、体液に曝露されると、第２の薬物が、第２の所望の薬物放出プロファイルに従って放出される、実施形態１’’〜１１’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３３８】
実施形態１３’’．多層構造を形成するための第１の浸食性材料及び第２の材料を選択することと、第１の浸食性材料の浸食速度を得た後に、各層の厚さ、表面積、及び薬物質量分率を決定することと、を更に含む、実施形態１’’〜１２’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３３９】
実施形態１４’’．決定工程の前に所望の薬物放出プロファイルを提供することを更に含む、実施形態１’’〜１３’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３４０】
実施形態１５’’．分配工程の前に決定されたパラメータに基づいて薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む、実施形態１’’〜１４’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３４１】
実施形態１６’’．薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料が別々に分配される、実施形態１’’〜１５’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３４２】
実施形態１７’’．各層の厚さが約０．２ｍｍ以下である、実施形態１’’〜１６’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３４３】
実施形態１８’’．多層構造中の第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの表面積が、経口剤形の表面から内部まで連続的に減少し、経口剤形が体液に曝露されると、複数の層は連続的なパターンで体液に曝露され、体液に最初に曝露される層が最大表面積を有する、実施形態１’’〜１７’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３４４】
実施形態１９’’．三次元印刷が、熱溶解積層法（ＦＤＭ）によって行われる、実施形態１’’〜１８’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３４５】
実施形態２０’’．ＦＤＭが非フィラメント式ＦＤＭである、実施形態１９’’に記載の方法。
【０３４６】
実施形態２１’’．所望の放出プロファイルがパルス放出プロファイルである、実施形態１’’〜２０’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３４７】
実施形態２２’’．薬物が、１次放出プロファイルで放出される、実施形態１’’〜２０’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３４８】
実施形態２３’’．実施形態１’’〜２３’’のいずれか１つに記載の方法によって作製される経口剤形。
【０３４９】
実施形態２４’’．経口薬物剤形を設計して所望の薬物放出プロファイルを提供する方法であって、薬物剤形は、薬物と混合された第１の浸食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれており、（ａ）多層構造を含む経口剤形を形成するための第１の浸食性材料及び第２の材料を選択することと、（ｂ）第１の浸食性材料の浸食速度を得ることと、（ｃ）薬物の放出速度及び所望の薬物放出プロファイルに基づいて、各層内の厚さ、表面積、及び薬物質量分率を決定することと、を含む、方法。
【０３５０】
実施形態２５’’．決定された厚さ、表面積、及び薬物質量分率に基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料及び薬物と混合されていない第２の材料を分配することを更に含む、実施形態２４’’に記載の方法。
【０３５１】
実施形態１’’’．所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷方法であって、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む多層構造を含み、第１の浸食性材料は、薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれ、（ａ）所望の薬物放出プロファイルを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が多層構造内の層に対応する、ことと、（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を計算することと、（ｃ）第１の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、多−層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を計算することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を計算することであって、
【数２０】
2021509870.tif 000022
である、ことと、
【０３５２】
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、薬物と混合された第１の浸食性材料を分配し、それによって多層構造を印刷することと、（ｆ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料を分配することと、を含む、方法。
【０３５３】
実施形態２’’’．多層構造の上に薬物と混合されていない上部浸食性材料を分配して上層を形成することを更に含み、上層の表面積は、上層のすぐ下にある多層構造の第１の層と同じか又は大きい、実施形態１’’’に記載の方法。
【０３５４】
実施形態３’’’．上層の厚さが、多層構造から薬物放出に必要な遅延時間に基づいて決定される、実施形態２’’’に記載の方法。
【０３５５】
実施形態４’’’．上部浸食性材料が第１の浸食性材料と同じである、実施形態２’’’又は３’’’に記載の方法。
【０３５６】
実施形態５’’’．上部浸食性材料が第１の浸食性材料と異なる、実施形態２’’’又は３’’’に記載の方法。
【０３５７】
実施形態６’’’．第２の材料が浸食性である、実施形態１’’’〜５’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３５８】
実施形態７’’’．第１の浸食性材料及び第２の材料が同じ浸食速度を有する、実施形態６’’’に記載の方法。
【０３５９】
実施形態８’’’．第２の材料が、体液に対して不透過性である絶縁材料であり、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する、実施形態１’’’〜５’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３６０】
実施形態９’’’．体液に対して不透過性である絶縁材料を分配することを更に含み、絶縁材料は、体液と多層構造の少なくとも一部との間にバリアを形成する、実施形態１’’’〜８’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３６１】
実施形態１０’’’．薬物と混合されていない中間材料を分配することを更に含み、中間材料は、第１の浸食性材料の２つ以上の層の間に１つ以上の中間層を形成する、実施形態１’’’〜９’’’のいずれかに記載の方法。
【０３６２】
実施形態１１’’’．中間材料が第１の浸食性材料と同じである、実施形態１０’’’に記載の方法。
【０３６３】
実施形態１２’’’．中間層が第１の浸食性材料と異なる、実施形態１０’’’に記載の方法。
【０３６４】
実施形態１３’’’．三−次元印刷が、熱溶解積層法（ＦＤＭ）によって行われる、実施形態１’’’〜１２’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３６５】
実施形態１４’’’．ＦＤＭが非フィラメント式ＦＤＭである、実施形態１４’’’に記載の方法。
【０３６６】
実施形態１５’’’．第１の浸食性材料及び第２の材料が、異なる印刷ヘッドによって印刷される、実施形態１’’’〜１４’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３６７】
実施形態１６’’’．第１の浸食性材料及び上部浸食性材料が、異なる印刷ヘッドによって印刷される、実施形態２’’’〜１５’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３６８】
実施形態１７’’’．第１の浸食性材料、第２の浸食性材料、及び絶縁材料が、異なる印刷ヘッドによって印刷される、実施形態９’’’〜１６’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３６９】
実施形態１８’’’．ｉ）実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法によって製造された経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを決定することと、ｉｉ）経口薬物剤形の薬物放出プロファイルを、所望の薬物放出プロファイルと比較することと、ｉｉｉ）第１の浸食性材料、第２の材料、第１の浸食性材料の層のうちの１つ以上の表面積、第１の浸食性材料の１つ以上の層の厚さ、及び第１の浸食性材料の１つ以上の層における薬物質量分率から選択される１つ以上のパラメータを調節することと、ｉｖ）調節されたパラメータに基づいて、第２の経口薬物剤形の三次元印刷を行うことと、を更に含む、実施形態１’’’〜１７’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３７０】
実施形態１９’’’．経口薬物剤形又は第２の薬物経口剤形の放出プロファイルが、Ｃｈｏｗの方法又は類似性関数計算方法に基づく所望の放出プロファイルと同等である、実施形態１’’’〜１８’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３７１】
実施形態２０’’’．分配工程の前に薬物剤形の仮想イメージを作成することを更に含む、実施形態１’’’〜１９’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３７２】
実施形態２１’’’．分配工程の前に所定のパラメータを含むコンピュータモデルを作成することを更に含む、実施形態１’’’〜２０’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３７３】
実施形態２２’’’．分配工程の前に所定のパラメータを三次元プリンタに入力することを更に含む、実施形態１’’’〜２１’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３７４】
実施形態２３’’’．多層構造中の第１の浸食性材料の複数の層のそれぞれの表面積が、経口剤形の表面から内部まで連続的に減少し、経口剤形が体液に曝露されると、複数の層は連続的なパターンで体液に曝露され、体液に最初に曝露される層が最大表面積を有する、実施形態１’’’〜２２’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３７５】
実施形態２４’’’．経口薬物剤形が２つ以上の多層構造を含む、実施形態１’’’〜２３’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３７６】
実施形態２５’’’．第１の所望の薬物放出プロファイル及び第２の所望の薬物放出プロファイルを提供するように配合及び構成された経口薬物剤形の三次元印刷方法であって、薬物剤形は、所定の薬物質量分率（ｍＦ）を有する薬物と混合された第１の侵食性材料の複数の層を含む第１の多層構造であって、第１の浸食性材料は、第１の薬物と混合されていない第２の材料に埋め込まれている、多層構造と、所定の薬物質量分率を有する第４の薬物と混合された第３の侵食性材料の複数の層を含む第２の多層構造であって、第３の浸食性材料は、薬物と混合されていない第４の材料に埋め込まれている、多層構造と、を含み、（ａ）所望の薬物放出プロファイルのそれぞれを複数の時間間隔（ｔｎ）に分割することであって、各時間間隔が対応する多層構造内の層に対応する、ことと、（ｂ）各時間間隔中に放出される薬物の割合（％Ｌ）を計算することと、（ｃ）第１の浸食性材料及び第３の浸食性材料の浸食速度（Ｖ）に基づいて、多層構造の各層の厚さ（Ｈｎ）を計算することであって、Ｈｎ＝ｔｎ＊Ｖである、ことと、（ｄ）％Ｌ、Ｈｎ、ｍＦ％、経口薬物剤形中の薬物の総量（ｍＤＴｏｔ）、及び第１又は第１の浸食性材料の密度（ρ）に基づいて、各層の表面積を計算することであって、
【数２１】
2021509870.tif 000023
である、ことと、
（ｅ）各層について決定されたＨｎ及びＳｎに基づいて、第１の薬物と混合された第１の浸食性材料及び第２の薬物と混合された第３の浸食性材料を分配し、それによって２つの多層構造を印刷することと、（ｆ）工程（ｅ）の前、後、又は工程中に、薬物と混合されていない第２の材料及び第４の材料を分配することと、を含む、方法。
【０３７７】
実施形態２６’’’．第１の浸食性材料及び第３の浸食性材料が同じである、実施形態２５’’’に記載の方法。
【０３７８】
実施形態２７’’’．第２及び第４の材料が同じである、実施形態２５’’’又は２６’’’に記載の方法。
【０３７９】
実施形態２８’’’．第１の薬物及び第２の薬物が同じである、実施形態２５’’’〜２７’’’のいずれか１つに記載の方法。
【０３８０】
実施形態２９’’’．第１の薬物及び第２の薬物が異なっている、実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０３８１】
実施形態３０’’’．実施形態１’’’〜２９’’’のいずれか１つに記載の方法によって作製される経口剤形。
【０３８２】
本明細書に記載される実装形態の形態及び詳細の変更が、本開示の範囲から逸脱することなく行われ得ることも、当業者によって理解されるであろう。加えて、様々な利点、態様、及び目的が様々な実施形態を参照して説明されてきたが、本開示の範囲は、そのような利点、態様、及び目的を参照することによって限定されるべきではない。むしろ、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０３８３】
本開示は、以下の実施例によって更に例示されるが、これらに記載される特定の手順の範囲又は趣旨に本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３８４】
実施例１
所望の薬物放出プロファイルを提供するための経口薬物剤形の設計
この実施例は、ＡＤＨＤ非刺激薬（クロニジン、０．１ｍｇ）及びＡＤＨＤ刺激薬（デキストロメチルフェニデート、２．５ｍｇ）を含む経口薬物剤形を設計することを示し、ＡＤＨＤ非刺激薬は持続放出プロファイルを有し、ＡＤＨＤ刺激薬は迅速放出プロファイルを有する。
【０３８５】
所望の薬物放出プロファイルを、クロニジンの持続放出プロファイルのために選択した（図１０参照）。ＡＤＨＤ非刺激薬の所望の薬物放出プロファイルを、６つの時間区分に分割した。続いて、投与後時間（時間）を、投与後に薬物剤形から放出されたクロニジンの累積割合で集計した（表１）。
【表１】
2021509870.tif 000024
【０３８６】
この情報を使用して、薬物剤形から放出された全クロニジンの割合を、時間区分毎に集計した（表２）。表２に示されるように、各時間区分は、薬物剤形の多層構造の層に対応する。
【表２】
2021509870.tif 000025
【０３８７】
表２からの情報を使用して、多層構造の層の浸食性材料の仮想浸食速度を、３Ｄ印刷された経口薬物剤形に適切な層厚さの仮想範囲を用いて計算した（例えば、印刷され得る経口剤形は、例えば、２ｍｍ超の最小全体寸法であるが、経口投与にとって大きすぎない、例えば、２５ｍｍ未満であった）。
【０３８８】
所望の浸食速度を提供し得る浸食性材料候補のデータベースから、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）と混合されたヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）（ＨＰＣ：ＴＥＣの重量比は、７９．６８：１９．９２）を、多層構造の浸食性材料として選択した（０．１３ｍｍ／時間の浸食速度）。ＴＥＣと混合されたＨＰＣの浸食速度は、適切な量の範囲のクロニジンと混合したときに変化しないことが確認された。ＴＥＣと混合されたＨＰＣの浸食速度及び表２の情報を使用して、多層構造の６層のそれぞれの厚さを、式ＩＩＩを用いて計算した。６層のそれぞれの厚さを表３に列挙する。
【表３】
2021509870.tif 000026
【０３８９】
次に、多層構造の各層の表面積及び薬物化合物（例えば、薬物）質量分率の量を、式Ｖを用いて計算した。クロニジンと混合したＨＰＣ：ＴＥＣの単一薬物質量分率を選択し、経口薬物剤形の生成のためにクロニジンを含む浸食性材料を含有する１つのプリンタヘッドを使用することを可能にした。この情報を使用して、多層構造の層を形状が円筒になるように選択し、多層構造を、各層について計算された表面積及び厚さに適合する３Ｄ印刷用に延伸した。
【０３９０】
ＡＤＨＤ刺激薬デキストロメチルフェニデートの迅速放出プロファイル、例えば、瞬間放出又は即時放出は、経口投与１５分以内に全デキストロメチルフェニデートの少なくとも８０％を放出するように選択した。ＴＥＣと混合したビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（ＶＡ６４）（ＶＡ６４：ＴＥＣの重量比は７９．２：８．１０）を、デキストロメチルフェニデート（２．５ｍｇ）と混合するための浸食性材料として選択した。ＶＡ６４：ＴＥＣ：デキストロメチルフェニデート材料の総重量は、２５ｍｇと測定された。次いで、ＶＡ６４：ＴＥＣ：デキストロメチルフェニデート材料の密度及び体積を測定した。この情報を使用して、ＶＡ６４：ＴＥＣ：デキストロメチルフェニデート材料構造を、３Ｄ印刷用に延伸した（厚さ０．５２ｍｍ及び直径６．８ｍｍの円筒形構造）。
【０３９１】
クロニジンと、デキストロメチルフェニデートを含む単層ディスクとを含む多層構造のパラメータを使用して、この構造を絶縁材料、すなわち、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳＰＯ（ＲＳＰＯ）に埋め込むことによってまとめ、多層構造及び単層ディスクを絶縁材料で分離した（例えば図９Ｂに示される）。経口薬物剤形を、非フィラメント式ＦＤＭを用いて印刷した（最初の印刷及び試験のため、デキストロメチルフェニデートをプロパノロールＨＣｌで置換した）。
【０３９２】
経口薬物剤形を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験法を用いて試験した（類似性試験は、ｆ２関数を統計分析に使用した）。多層構造の上層（層番号１）は、予想よりも速い速度で侵食されたと判定された。経口薬物剤形のクロニジン放出プロファイルを改善するために、上の３層（層番号１〜３、表２）を、所望の薬物放出プロファイルを満たすパラメータで単一層に統合した。更に、元の上層の表面積を調節して元の層と比較して表面積を小さくした。調節された経口薬物剤形を、非フィラメント式ＦＤＭを使用して印刷し（最初の印刷及び試験のため、デキストロメチルフェニデートをプロパノロールＨＣｌで置換した）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験を行って、所望の薬物放出プロファイルとの遵守性を実証した。調節をした印刷された経口薬物剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解放出プロファイルは、類似性のｆ２関数による統計分析を使用して統計的類似性を示した。
【図１】
2021509870.tif 000029
【図２Ａ】
2021509870.tif 000030
【図２Ｂ】
2021509870.tif 000031
【図２Ｃ】
2021509870.tif 000032
【図３Ａ】
2021509870.tif 000033
【図３Ｂ】
2021509870.tif 000034
【図４Ａ】
2021509870.tif 000035
【図４Ｂ】
2021509870.tif 000036
【図４Ｃ】
2021509870.tif 000037
【図５】
2021509870.tif 000038
【図６】
2021509870.tif 000039
【図７】
2021509870.tif 000040
【図８Ａ】
2021509870.tif 000041
【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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