(57)【要約】  癌の治療のために、治療有効量のDebio1143及び治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を投与するための方法が提供される。
2021500320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）Debio1143；及び
（ｉｉ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片
を含む配合剤。
【請求項２】
前記配合剤は医薬配合剤であり、薬学的に許容され得るキャリヤ、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバントをさらに含む、請求項１に記載の配合剤。
【請求項３】
（ｉ）Debio1143；
（ｉｉ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片；並びに
（ｉｉｉ）薬学的に許容され得るキャリヤ、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバント
を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記抗体又はその抗原結合断片は抗体依存性細胞傷害を媒介する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の配合剤又は請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗体又はその抗原結合断片は軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、前記ＶＬはＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、及びＶＬ−ＣＤＲ３ポリペプチドを含み、ＶＨはＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３ポリペプチドを含み、これらは、
（ａ）ＶＬ−ＣＤＲ１は、ＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳであり、ＶＬ−ＣＤＲ２は、ＤＶＳＮＲＰＳであり、ＶＬ−ＣＤＲ３は、ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶであり、ＶＨ−ＣＤＲ１は、ＳＹＩＭＭであり、ＶＨ−ＣＤＲ２は、ＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧであり、且つＶＨ−ＣＤＲ３は、ＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹである；
（ｂ）ＶＬ−ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡであり、ＶＬ−ＣＤＲ２は、ＳＡＳＦＬＹＳであり、ＶＬ−ＣＤＲ３は、ＱＱＹＬＹＨＰＡＴであり、ＶＨ−ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨであり、ＶＨ−ＣＤＲ２は、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧであり、且つＶＨ−ＣＤＲ３は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹである；及び
（ｃ）ＶＬ−ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡであり、ＶＬ−ＣＤＲ２は、ＤＡＳＳＲＡＴであり、ＶＬ−ＣＤＲ３は、ＱＱＹＧＳＬＰＷＴであり、ＶＨ−ＣＤＲ１は、ＲＹＷＭＳであり、ＶＨ−ＣＤＲ２は、ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧであり、且つＶＨ−ＣＤＲ３は、ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹである；
好ましくは、ＶＬ−ＣＤＲ１は、ＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳであり、ＶＬ−ＣＤＲ２は、ＤＶＳＮＲＰＳであり、ＶＬ−ＣＤＲ３は、ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶであり、ＶＨ−ＣＤＲ１は、ＳＹＩＭＭであり、ＶＨ−ＣＤＲ２は、ＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧであり、且つＶＨ−ＣＤＲ３は、ＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹである
からなる群から選択される、請求項１、２、若しくは４のいずれか一項に記載の配合剤又は請求項３〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗体はアベルマブである、請求項１、２、４、若しくは５のいずれか一項に記載の配合剤又は請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び前記Debio1143は単一の又は別々の単位剤形において提供される、請求項１〜２若しくは４〜６のいずれか一項に記載の配合剤又は請求項３〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜２若しくは４〜７のいずれか一項に記載の配合剤又は請求項３〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
任意選択で、癌は肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、腎癌、皮膚メラノーマ、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、非ホジキン及び／又はホジキンリンパ腫、好ましくは非小細胞肺癌又は膀胱癌からなる群から選択される、前記癌を治療するための方法において使用するための、請求項１〜２若しくは４〜７のいずれか一項に記載の配合剤又は請求項３〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌は非小細胞肺癌、好ましくはステージＩＩＩＢ又はステージＩＶ非小細胞肺癌である、請求項９に記載の使用のための配合剤又は医薬組成物。
【請求項１１】
前記方法は約７５〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇの抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、請求項９〜１０のいずれか一項に記載の使用のための配合剤又は医薬組成物。
【請求項１２】
前記治療方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日間のサイクルを含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の使用のための配合剤又は医薬組成物。
【請求項１３】
前記配合剤又は医薬組成物を投与される患者は、少なくとも１ラウンドの癌療法を以前に受け、
任意選択で、前記癌は以前の療法に対して抵抗性を有していた又は抵抗性を有するようになった、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の使用のための配合剤又は医薬組成物。
【請求項１４】
前記配合剤又は医薬組成物を投与される前記患者はプラチナベースの療法を以前に受け、好ましくは、前記患者は前記プラチナベースの療法を受けた後に再発した又は進行した、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の使用のための配合剤又は医薬組成物。
【請求項１５】
患者において癌を治療する又はその進行を遅延させるための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143並びに前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットであって、任意選択で、
前記キットは第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含み、前記第１の容器は前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬の少なくとも１用量を含み、前記第２の容器は前記Debio1143を含む医薬の少なくとも１用量を含み、前記添付文書は前記医薬を使用して癌について対象を治療するための説明書を含み、さらに任意選択で、
前記説明書に、前記医薬は好ましくは免疫組織化学的アッセイによるＰＤ−Ｌ１発現についてのテストでポジティブとなる癌を有する対象を治療する際の使用が意図されると書かれているキット。
【請求項１６】
癌を治療するための方法において使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組成物であって、前記組成物はDebio1143と組み合わせて投与される組成物。
【請求項１７】
癌を治療するための方法において使用するためのDebio1143を含む組成物であって、前記組成物は抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、癌の治療において使用するための配合剤に関する。特に、本発明は、癌を有する患者の治療のための免疫チェックポイント阻害剤と（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）−Ｎ−ベンズヒドリル−５−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−３−（３−メチルブタノイル）−６−オキソデカヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−カルボキサミド（Debio1143、ＡＴ−４０６、及びＳＭ−４０６としても知られている）の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
アポトーシスに対する腫瘍細胞の抵抗性は、現在の癌治療において重大な問題となっている。アポトーシス機構の機能不全が癌の特徴であることが認識されている。この機構の欠陥は、アポトーシス抵抗性をもたらし、現在の抗癌療法をそれほど有効でないものに又は無効なものにする。高悪性度の癌細胞の表現型は、細胞内シグナル伝達経路の調節解除に至る、複数の遺伝的及び後成的改変の結果である。新たな分子標的特異的抗癌療法の開発への今後の努力は、アポトーシスに対する癌細胞の抵抗性を特異的に標的にする新たな戦略を含んでいなければならない。
【０００３】
ＩＡＰは、ＢＩＲとして知られている１〜３個のタンパク質ドメインの存在によって特徴づけられるアポトーシスの主要制御因子の一種である。ｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２は、細胞死受容体媒介性アポトーシス並びに炎症及び免疫に関係のある遺伝子の発現を駆動するＮＦκ−Ｂシグナル伝達経路の調節に決定的な役割を果たし、ＸＩＡＰは、細胞死受容体媒介性及びミトコンドリア媒介性アポトーシス経路の中心的な制御因子である。ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰ１／２は、様々な抗癌薬に対する癌細胞抵抗性において主要な役割を果たし、したがって、有望な薬剤標的となる。
【０００４】
ミトコンドリアから放出されるＳｍａｃは、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、及びＭＬ−ＩＡＰの内在性阻害剤である。そのアミノ末端テトラペプチドＡｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅは、ＸＩＡＰのＢＩＲ−３ドメインにおける輪郭のはっきりした表面の溝に結合する。そのうえ、Ｓｍａｃタンパク質は、ホモ二量体を形成し、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ−３及びＢＩＲ−２ドメインの両方と相互作用して、アポトーシスを促進するイニシエーター及びエフェクターカスパーゼの両方を放出させることができる。
【０００５】
一連の一価及び二価Ｓｍａｃミメティックが、１つ又は２つのテトラペプチドＡｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ  Ｓｍａｃ結合モチーフを模倣するように設計され、合成された。両方のタイプのＳｍａｃミメティックは、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１／２に対して高い結合親和性を示す。これらのＳｍａｃミメティックはまた、腫瘍細胞に対する優れた活性をも示し、ともにアポトーシスを誘発し、細胞成長を阻害し、ＮＦκ−Ｂシグナル伝達の調整を通して、腫瘍免疫療法剤（immune-oncology agent）と協力して抗腫瘍免疫を促進する可能性を有する。
【０００６】
Debio1143は、ヒト癌の、すなわち膀胱、乳房、頭頸部、肺、卵巣、膵臓、及び前立腺の複数のモデルにおいて強力な単剤抗腫瘍活性を実証した、ＩＡＰの一価で、経口的に利用可能な小分子アンタゴニストである。
【０００７】
免疫チェックポイントは、免疫活性化の制御因子である。そのような制御因子の例は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）及びプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）を含む。ＰＤ−１はＴ細胞の表面上に発現されるのに対して、ＰＤ−Ｌ１は、はるかに多くの細胞の表面上に発現される。ＰＤ−１受容体へのＰＤ−Ｌ１の結合は、ＩＬ−２産生及びＴ細胞増殖のＴＣＲ媒介性の活性化を阻害する。
【０００８】
癌細胞は、宿主の免疫系を逃れるためにＰＤ−Ｌ１を過剰発現することが知られている。したがって、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害剤は、癌に対する、可能性のある療法として推奨されてきた。抗ＰＤ−１抗体は、癌の治療にとって、より有望であると考えられてきた（You et al., 2018. J Cancer. 9(7):1200-1206）。さらに、最近では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療についてのアベルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の第ＩＩＩ相臨床試験は、ＰＤ−Ｌ１ポジティブ腫瘍を有する患者における全生存の改善という、事前に決められた評価項目を満たさなかった。
【０００９】
Beug et al., 2014. Oncoimmunology. 3: e28541は、Ｓｍａｃミメティックと様々な免疫療法の組み合わせが、有効な癌療法をもたらすことができるかもしれないことを示唆する。しかしながら、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とDebio1143の組み合わせは、開示も、暗示も、示唆もされていない。
【００１０】
国際公開第２０１６／０５４５５５  Ａ２号は、癌の治療のための様々な併用療法を開示する。いくつかの実施形態では、この刊行物は、抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＩＡＰ阻害剤を組み合わせることを示唆する。特に、ＬＣＬ−１６１は、可能性のあるＩＡＰ阻害剤として挙げられ、ＬＣＬ−１６１は、データが提供されていないが、週に１回又は２週間ごとに１回投与されるべきであることが示唆される。さらに、国際公開第２０１６／０５４５５５  Ａ２号は、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＬＣＬ−１６１のマウスモデルデータを提供する。国際公開第２０１６／０５４５５５  Ａ２号は、Debio1143も抗ＰＤ−Ｌ１とのその組み合わせも開示せず、国際公開第２０１６／０５４５５５  Ａ２号は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＩＡＰ阻害剤の組み合わせについてテストするいかなるデータも提供していない。
【００１１】
国際公開第２０１７／１４３４４９  Ａ１号もまた、癌の治療のための様々な併用療法を開示する。いくつかの実施形態では、この刊行物は、抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのような免疫チェックポイント阻害剤とＩＡＰ阻害剤を組み合わせることを示唆する。癌の治療のために抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＬＣＬ−１６１の効能を証言するマウスモデルデータもまた、提供される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体とDebio1143の組み合わせは、開示されておらず、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＩＡＰ阻害剤の組み合わせについてのデータは提供されていない。
【００１２】
本明細書において引用される先行技術文献のどれも、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とDebio1143の組み合わせについてテストするいかなるデータも提供していない。さらに、先行技術文献のどれも、ヒトにおける抗ＰＤ−１抗体又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＩＡＰ阻害剤の組み合わせの効能についてテストしていない。
【００１３】
別々にＰＤ−Ｌ１及びＩＡＰを標的にする療法は、前臨床研究及び臨床において抗腫瘍効果を示したが、それらの抗腫瘍効能及びレスポンダーの割合の改善は、重要な目標のままである。したがって、癌の治療のための新規な治療上の選択肢を開発する必要性が残っている。特に、１つ又はそれ以上のタイプの癌においてDebio1143又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体の効能を改善する、癌を治療するための方法の必要性が存在する。本発明は、上記の必要性に対処するために、癌の治療において使用するための配合剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
図面
【図１】図１は、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激及びDebio1143治療に伴う、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるエクスビボＴ細胞活性化を示す図である。Ｎ＝１  健康なドナー；値は、三通りの平均±ＳＤを示す。
【図２】図２は、皮下Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫同系モデルにおけるDebio1143、抗ＰＤ−１抗体、及びそれらの組み合わせの抗腫瘍活性を示す図である。（Ａ）組み合わせの抗腫瘍効能に対するDebio1143用量の効果。（Ｂ）組み合わせの抗腫瘍効能に対するDebio1143投与スケジュールの効果。
【図３】図３は、皮下ＭＢＴ−２マウス膀胱癌同系モデルにおけるDebio1143、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及びそれらの組み合わせの抗腫瘍活性を示す図である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
本発明の範囲を限定することなく、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とDebio1143の組み合わせが、以下のメカニズムを通して癌細胞を標的にすることができることが仮定される：
１）抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片が、ＭＨＣ−Ｉ分子を通して癌細胞によって提示されるその関連する抗原と、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴＣＲのシグナル伝達を可能にするＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を遮断する。Debio1143治療を通してのＩＡＰの同時排除は、おそらく腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）共刺激応答（４−１ＢＢ又はＯＸ４０活性化に類似）を提供することによって、Ｔ細胞活性化を増強し、腫瘍特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞の活性化増強及び増大をもたらす。その結果として、グランザイムＢ（ＧｒｚＢ）及びパーフォリンが分泌され、標的細胞を死滅させる。
２）ｃａｓｐ−３阻害剤、ＸＩＡＰのDebio1143媒介性の拮抗作用は、ＧｒｚＢによる腫瘍細胞死の増強をもたらす。
３）Debio1143によるｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２の排除は、おそらく代替のＮＦκＢ経路の活性化により媒介される効果である、腫瘍微小環境におけるＴ細胞によるＴＮＦ−αの局所的な産生の増加に至る。
４）ｃＩＡＰ１／２損失の結果として、Debio1143により治療された癌細胞は、ＴＮＦ−αなどのような炎症誘発性サイトカインの存在下において細胞死誘発に対する感受性を増加させる。
【００１６】
増強作用は、相加的なものであってもよい又は増強作用は、相乗的なものであってもよい。併用療法の増強効果は、少なくとも相加的である。本発明者らは、驚いたことに、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とDebio1143の組み合わせが治療の改善をもたらすことを発見した。発明者らは、組み合わせの増強効果が、マウスモデルにおいて相乗的であることを示した（実施例４及び図３を参照されたい）。さらに、治験における最初の結果は、併用療法が、非小細胞肺癌などのような癌の治療で有効であること（実施例７を参照されたい）及び併用療法が、忍容性良好であること（実施例８を参照されたい）を示す。
【００１７】
最初の用量依存性の試験は、通常、週に１回又は２回投与されるＬＣＬ−１６１と違って（国際公開第２０１６／０５４５５５  Ａ２号：ｐ１４、４〜５行目）、Debio1143が、より頻繁に投与された場合に、併用療法において、より有効であることを示唆した（実施例３を参照されたい）。このように、いくつかの有望な結果に至った進行中の治験において、Debio1143は、１０日連続して投与される。
【００１８】
アベルマブ及びアテゾリズマブは、さらに、それらが非突然変異Ｆｃ領域を有する完全ヒトＩｇＧであるという点で、現在用いられている抗ＰＤ−Ｌ１抗体の中でユニークである。したがって、アベルマブは、ＡＤＣＣを媒介することが示された、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）コンピテントＦｃ領域を含む（Boyerinas et al., 2015. Cancer Immunol Res. 3(10):1148-1157）。ＡＤＣＣコンピテントＦｃ領域を含む抗体は、癌細胞のＡＤＣＣによる溶解を促進することによって本発明の療法の効能を改善し得る。
【００１９】
したがって、本発明は、癌を治療するのに適した、Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を含む配合剤及び医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１を含む配合剤を投与するための方法をも提供する。いくつかの実施形態では、癌は、ＰＤ−Ｌ１ポジティブ癌性疾患として同定される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143は、癌の第一選択、第二選択、又はそれ以降の治療において投与することができる。いくつかの実施形態では、癌は、以前の癌療法に対して抵抗性を有する。ある実施形態では、方法は、癌を有するヒト患者を治療するためのものであり、治療有効量のDebio1143及び治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片をその必要のある患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する。それにもかかわらず、そのようなＡＤＣＣ媒介性抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、毒性ではない又は毒性の増加を示さない。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、マウス及びアカゲザルにおいて交差反応性を示す。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体は、アベルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内に（たとえば静脈内注入として）又は皮下に投与される。好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。より好ましくは、阻害剤は、５０〜８０分間、最も好ましくは１時間の静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１０ｍｇ／体重１ｋｇの用量で１週間おきに（すなわち２週間ごとに、すなわち「Ｑ２Ｗ」）投与される。他の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143は、化学療法（ＣＴ）、放射線治療（ＲＴ）、又は化学放射線療法（ＣＲＴ）と組み合わせて使用される。
【００２１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Debio1143、並びに少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリヤ、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバントを含む医薬組成物もまた、本明細書において提供される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143は、単一の又は別々の単位剤形において提供することができる。医薬組成物は、医薬として使用するためのものであってもよい、特に、癌を治療するための方法において使用するためのものであってもよい。
【００２２】
医薬として使用するための、特に、癌を治療するための方法において使用するための、Debio1143と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体もまた、本明細書において提供される。同様に、Debio1143は、医薬として使用するために、特に、癌を治療するために、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて提供される。あらゆる目的のための、医薬として又は癌を治療するための方法において使用するための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143を含む配合剤もまた、提供される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143の組み合わせは、単一の又は別々の単位剤形において提供することができる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143を含む、癌の治療のための医薬の製造のための配合剤の使用もまた、提供される。
【００２３】
癌を治療するための方法において使用するための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組成物であって、組成物は、Debio1143と組み合わせて投与される組成物もまた、提供される。同様に、癌を治療するための方法において使用するための、Debio1143を含む組成物であって、組成物は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて投与される組成物もまた、提供される。いずれの組成物も、薬学的に許容され得るキャリヤ、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバントをさらに含む医薬組成物とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
定義
以下の定義は、読者を助けるために提供される。他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての専門用語、記号、他の科学用語若しくは医学用語、又は術語は、化学技術及び医学技術の熟練者らによって一般に理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合において、一般に理解されている意味を有する用語は、理解しやすいように及び／又はすぐに参照できるように本明細書において定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、当技術分野において一般に理解される用語の定義に対する実質的な違いを示すものとして解釈されるべきではない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、用語「約」は、列挙される値からの±１０％の偏差を指す。用語「約」が、ある数に関して本明細書において使用される場合、本発明のさらに別の実施形態が、用語「約」の存在によって修飾されないその数を含むことが理解されるべきである。
【００２６】
患者に薬剤を「投与すること」若しくは患者への薬剤「の投与」（及びこの語句の文法上の等価物）は、直接投与を指し、これは、医学の専門家による患者への投与であってもよい若しくは自己投与であってもよい及び／又は間接投与を指し、これは、薬剤を処方する行為であってもよい。たとえば、薬剤を自己投与するように患者に指示する又は薬剤についての処方せんを患者に提供する医師は、患者に薬剤を投与している。いくつかの実施形態では、用語「投与すること」又は「の投与」は、最先の優先日、すなわち２０１７年１０月１９日に当業者によって理解されるものと同じ意味を有し、最先の優先日の時点での当業者の共通の一般知識を念頭に置く。
【００２７】
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどのような標的に特異的に結合できる免疫グロブリン分子である。本明細書において使用されるように、用語「抗体」は、インタクトなポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体だけでなく、他に指定のない限り、特異的な結合についてインタクトな抗体と競合する任意のその抗原結合断片又は抗体断片、抗原結合部分を含む融合タンパク質（たとえば抗体−薬剤コンジュゲート）、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾構造、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、及び多重特異性抗体（たとえば二重特異性抗体）もまた包含する。しかしながら、インタクトな、すなわち非断片化モノクローナル抗体が、好ましい。いくつかの実施形態では、用語「抗体」は、最先の優先日、すなわち２０１７年１０月１９日に当業者によって理解されるものと同じ意味を有し、最先の優先日の時点での当業者の共通の一般知識を念頭に置く。
【００２８】
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」又は「ＡＤＣＣ」は、ある細胞傷害性細胞（たとえばナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合した分泌Ｉｇによって、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が、抗原を持っている標的細胞に特異的に結合し、続いて、細胞毒により標的細胞を死滅させることを可能にする、細胞傷害の形態を指す。抗体は、細胞傷害性細胞に武装させ、このメカニズムによる標的細胞の死滅に必要とされる。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞、ＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対して、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃ発現は、Ravetch & Kinet, 1991. Annu Rev Immunol 9: 457-92の４６４ページの表３に要約される。
【００２９】
用語「抗原結合断片」は、抗原に結合する、インタクトな抗体の一部分を指す。抗原結合断片は、インタクトな抗体の抗原決定可変領域を含有することができる。抗体断片の例として、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、線状抗体、並びに一本鎖抗体を含む。
【００３０】
用語「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」又は「ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体」は、抗体がＰＤ−Ｌ１を標的にする際に治療剤として有用となるように、十分な親和性でＰＤ−Ｌ１に特異的に結合することができる抗体を指す（たとえばアベルマブ）。ある実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体又はその抗原結合断片は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＣＸ−０７２（CytomX Therapeutics）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体又はその抗原結合断片は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はＣＸ−０７２（CytomX Therapeutics）に非常に類似しており、特定の抗ＰＤ−Ｌ１抗体と比較して、安全性及び有効性に関して臨床的に意味のある違いを有していない。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ＡＤＣＣコンピテントＦｃ領域を含む。特に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を遮断する抗体を意味する。ヒト対象が治療されている本発明の治療法、医薬、及び使用のいずれにおいても、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１へのヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、及び／又はキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、及びＦｖ断片からなる群から選択される。ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本発明の治療法、医薬、及び使用において有用であるモノクローナル抗体の例は、国際公開第２００７／００５８７４号、国際公開第２０１０／０３６９５９号、国際公開第２０１０／０７７６３４号、国際公開第２０１０／０８９４１１号、国際公開第２０１３／０１９９０６号、国際公開第２０１３／０７９１７４号、国際公開第２０１４／１０００７９号、国際公開第２０１５／０６１６６８号、並びに米国特許第８，５５２，１５４号、米国特許第８，７７９，１０８号、及び米国特許第８，３８３，７９６号において記載される。本発明の治療法、医薬、及び使用においてＰＤ−Ｌ１抗体として有用な特異的な抗ヒトＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、たとえば、限定を伴うことなく、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＩｇＧ１操作抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ４モノクローナル抗体）、ＭＥＤＩ４７３６（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害活性を除去するためにＦｃドメインに３重突然変異を有する操作ＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体）、並びに国際公開第２０１３／０１９９０６号の配列番号２４及び配列番号２１の重鎖及び軽鎖可変領域をそれぞれ含む抗体を含む。
【００３１】
用語「癌」は、生理学的機能を保っておらず、コントロール不良の通常急速な細胞の増殖から生じ、且つ身体の他の部に侵入する又は広がる可能性を有する、組織の任意の異常な、良性の、又は悪性の新生物として定義することができる疾患群を指す。非限定的な例は、急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、副腎癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星細胞腫、腺管上皮内癌、子宮内膜癌、脳室上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸癌、消化管カルチノイド（Gastrointestinal carcinoid cancer）、消化管間質性腫瘍、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝臓癌、上皮内小葉癌、低悪性度星細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性の乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉腫（Mesenchymous）、中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性頸部扁平上皮癌（metastatic squamous neck cancer）、混合性神経膠腫、口癌、粘液性癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、燕麦細胞癌、眼がん、眼メラノーマ、乏突起膠腫、口の癌、口腔癌、中咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌（Ovarian primary peritoneal carcinoma）、卵巣性索間質腫瘍、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌（Peripheral nerve cancer）、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、松果体部腫瘍、下垂体癌、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂腎癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、副鼻腔がん（sinus cancer）、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、背骨の癌（Spinal cancer）、脊柱癌（Spinal column cancer）、脊髄癌（Spinal cord cancer）、脊椎腫瘍、扁平上皮細胞癌、胃がん、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、喉の癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃癌、移行上皮癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管がん、管状癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、腟癌、及び外陰癌を含む。
【００３２】
好ましい実施形態では、用語「癌」は、進行固形悪性腫瘍を指す。好ましくは、癌及び／又は進行固形悪性腫瘍は、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、腎癌、皮膚メラノーマ、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、非ホジキン及び／又はホジキンリンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、進行固形悪性腫瘍及び／又は癌は、非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、進行固形悪性腫瘍及び／又は癌は、進行又は転移性非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、患者は、進行固形悪性腫瘍及び／又は癌の治療のためのプラチナベースの療法を以前に受けた。いくつかの実施形態では、患者は、ステージＩＩＩＢ又はステージＩＶ非小細胞肺癌を有する。いくつかの実施形態では、進行固形悪性腫瘍を有する患者は、組織学的に又は細胞学的に確認されたステージＩＩＩＢ又はステージＩＶ非小細胞肺癌を有する。いくつかの実施形態では、患者は、プラチナ抵抗性、再発性、若しくは難治性又はプラチナ感受性である進行固形悪性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ−Ｌ１ポジティブである進行固形悪性腫瘍を有する。
【００３３】
用語「配合剤」は、（ｉ）物理的に、化学的に、若しくは他の方法で組み合わせられ若しくは混合され、単一の実体として産生される、２つ以上の調節済みの構成要素から構成される製品；（ｉｉ）単一の包装に若しくは１つの単位として一緒に包装され、薬剤製品及びデバイス製品、デバイス製品及び生物学的製品、若しくは生物学的製品及び薬剤製品から構成される２つ以上の別々の製品；（ｉｉｉ）その治験計画若しくは提案されたラベリングに従って、承認済みの個々に指定された薬剤製品、デバイス製品、若しくは生物学的製品とのみ使用することを意図した、別々に包装される薬剤製品、デバイス製品、若しくは生物学的製品であって、両方とも、使用目的、指標、若しくは効果を実現するために必要とされ、提案された製品の承認に際して、たとえば使用目的、投薬形態、強度、投与ルートの変更、若しくは用量の著しい変更を反映するために、承認済みの製品のラベリングが変更される必要があるであろう、薬剤製品、デバイス製品、若しくは生物学的製品；又は（ｉｖ）その提案されたラベリングに従って、別の個々に指定された治験薬剤製品、デバイス製品、若しくは生物学的製品とのみ使用するための、別々に包装される任意の治験薬剤製品、デバイス製品、若しくは生物学的製品であって、両方とも、使用目的、指標、若しくは効果を実現するために必要とされる、治験薬剤製品、デバイス製品、若しくは生物学的製品を指すことができる。
【００３４】
本明細書において使用される「併用療法」、「と組み合わせて」、又は「と同時に」は、少なくとも２つの別個の治療様式（すなわち化合物、構成要素、標的剤、又は治療剤）による同時の、並行の、並列の、連続の、又は間欠性の治療の任意の形態を示す。そのため、用語は、対象への他方の治療様式の投与の前の、その間の、又はその後の一方の治療様式の投与を指す。併用される様式は、任意の順で投与することができる。治療的に活性な様式は、一緒に（たとえば同じ若しくは別々の組成物、製剤、若しくは単位剤形において並列して）又は別々に（たとえば同じ日に若しくは異なる日に、別々の組成物、製剤、若しくは単位剤形に適切な投薬プロトコールに従って任意の順で）、医療従事者によって処方される方式及び投与計画で又は規制当局に従って投与される。一般に、それぞれの治療様式は、その治療様式について決定された用量で及び／又は日程で投与されるであろう。任意選択で、３つ以上の様式が、併用療法において使用されてもよい。そのうえ、本明細書において提供される併用療法は、他のタイプの治療と同時に使用されてもよい。たとえば、他の抗癌治療は、対象に対する現在の標準治療に関連する治療の中でも化学療法、外科手術、放射線治療（放射線）、及び／又はホルモン療法からなる群から選択されてもよい。
【００３５】
「完全奏効」又は「完全寛解」又は「ＣＲ」は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインにおいて定義されるように、すべての標的病変の消失又は治療に応じた腫瘍若しくは癌のすべての徴候の消失を示す。これは、癌が治癒したことを必ずしも意味するとは限らない。
【００３６】
用語「Debio1143」、「ＡＴ−４０６」、又は「ＳＭ−４０６」は、（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）−Ｎ−ベンズヒドリル−５−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−３−（３−メチルブタノイル）−６−オキソデカヒドロピロロ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−カルボキサミド（ＣＡＳ登録番号：１０７１９９２−９９−８）及び／又はその薬学的に許容され得る塩を指す。好ましくは、Debio1143の遊離塩基形態は、本発明の任意の態様において使用される。その合成は、以前に記載されている（Cai et al., 2011. J Med Chem. 54(8):2714-26及び国際公開第２００８／１２８１７１号−実施例１６）。
【００３７】
「無病生存期間」（ＤＦＳ）は、患者が無病のままである、治療の間の及び治療の後の時間の長さを指す。
【００３８】
「用量」及び「投薬量」は、投与のための活性剤又は治療剤の特定の量を指す。そのような量は、「投薬形態」中に含まれており、これは、ヒト対象及び他の哺乳動物に対して単位として用いる投薬量として適した物理的に個別の単位を指し、それぞれの単位は、キャリヤなどのような１つ又はそれ以上の適した医薬品賦形剤と共同して、所望の作用発現、忍容性、及び治療効果をもたらすように計算された所定量の活性剤を含有する。
【００３９】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に一致するアミノ酸配列を持つ及び／又は本明細書において開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体についてのこの定義は、詳細には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレーライブラリーを含む、当技術分野において知られている様々な技術を使用して産生することができる（たとえばHoogenboom & Winter, 1991. JMB. 227: 381；Marks et al., 1991. JMB. 222: 581を参照されたい）。Cole et al., 1985. Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, page 77；Boerner et al., 1991. J Immunol. 147(l): 86；van Dijk & van de Winkel, 2001. Curr Opin Pharmacol. 5: 368において記載される方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ヒト抗体は、抗原投与に応じてそのような抗体を産生するように修飾されているがその内在性遺伝子座が不能になったトランスジェニック動物、たとえば免疫化ｘｅｎｏｍｉｃｅに抗原を投与することによって調製することができる（たとえば、XENOMOUSE技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び米国特許第６，１５０，５８４号を参照されたい）。たとえば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関するLi et al., 2006. PNAS USA. 103: 3557もまた、参照されたい。
【００４０】
「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において「抗体」と区別なく使用される。いくつかの実施形態では、基本的な４鎖の抗体単位は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドと共に５つの基本的なヘテロ四量体単位からなり、１０個の抗原結合部位を含有し、ＩｇＡ抗体は、重合し、Ｊ鎖と協力して多価の集合体を形成することができる２〜５つの基本的な４鎖の単位を含む。ＩｇＧの場合、４鎖の単位は、一般に１５０，０００ダルトンである。それぞれのＬ鎖は、１本のジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結され、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに依存して、１つ又はそれ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。それぞれのＨ鎖及びＬ鎖は、規則的に間隔を置いて配置される鎖内ジスルフィド架橋をさらに有する。それぞれのＨ鎖は、Ｎ−末端に、可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後に、α鎖及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（ＣＨ）が続き、μアイソタイプ及びεアイソタイプについては４つのＣＨドメインが続く。それぞれのＬ鎖は、Ｎ−末端に、可変ドメイン（ＶＬ）を有し、そのもう一方の端に定常ドメインが続く。ＶＬは、ＶＨと並んでおり、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と並んでいる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖可変ドメインの間で境界面を形成すると考えられる。ＶＨ及びＶＬの対形成によって、単一の抗原結合部位を一緒になって形成する。様々なクラスの抗体の構造及び特性について、たとえばBasic and Clinical Immunology, 8th Edition, Sties et al. (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6を参照されたい。任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明らかに別個のタイプのうちの１つに指定することができる。それらの重鎖（ＣＨ）の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに指定することができる。ヒト血清中には５つのクラスの免疫グロブリン：それぞれα、δ、ε、γ、及びμと命名される重鎖を有するＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが見つけられる。γ及びαクラスは、ＣＨの配列及び機能における比較的重要性の低い違いに基づいてサブクラスにさらに分けられ、たとえば、ヒトは、以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＫ１。
【００４１】
用語「個人」、「患者」、又は「対象」は、本出願において区別なく使用され、限定することを決して意味するものではない。「個人」、「患者」、又は「対象」は、任意の年齢、性別、及び健康状態とすることができる。好ましくは、本発明の治療の方法及び配合剤は、ヒト患者において使用するためのものである。言いかえれば、個人、患者、又は対象は、好ましくはヒトである。
【００４２】
「注入」又は「注入すること」は、治療目的のための、静脈を通しての身体の中への薬剤含有溶液の導入を指す。一般に、これは、点滴静注バッグ（intravenous bag）を介して実現される。
【００４３】
「全生存」（ＯＳ）は、患者の登録から死亡又は最後に生存していることがわかった日で打ち切られるまでの時間を指す。ＯＳは、未処置又は未治療の個人又は患者と比較した、平均余命における延長を含む。全生存は、患者が、たとえば診断又は治療の時から１年、５年などのように定められた期間、生き続けている状況を指す。
【００４４】
「部分奏効」又は「ＰＲ」は、治療に応じた、１つ若しくはそれ以上の腫瘍若しくは病変のサイズ若しくは体積の又は身体における癌の程度の減少を指す。いくつかの実施形態では、「部分奏効」又は「ＰＲ」は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインにおいて定義されるように、治療に応じた、ベースラインでの直径の合計を判断基準として考慮した、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少を指す。
【００４５】
「ＰＤ−Ｌ１ポジティブ」癌性疾患を含む「ＰＤ−Ｌ１ポジティブ」癌は、それらの細胞表面に存在するＰＤ−Ｌ１を有する細胞を含む癌である。用語「ＰＤ−Ｌ１ポジティブ」はまた、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＰＤ−Ｌ１への結合によって媒介される治療効果を有するように、その細胞の表面に十分なレベルのＰＤ−Ｌ１を産生する癌をも指す。
【００４６】
用語「薬学的に許容され得るアジュバント」は、抗原に対する身体の免疫応答を増強する任意の及びすべての物質を指す。薬学的に許容され得るアジュバントの非限定的な例は次のとおりである：アラム、フロインド不完全アジュバント、ＭＦ５９、ポリ（Ｉ：Ｃ）などのようなｄｓＲＮＡの合成類似体、細菌ＬＰＳ、細菌フラジェリン、イミダゾルキノリン（imidazolquinoline）、特異的なＣｐＧモチーフを含有するオリゴデオキシヌクレオチド、ムラミルジペプチドなどのような細菌細胞壁の断片、及びQuil-A（登録商標）。
【００４７】
本明細書において使用されるように、「薬学的に許容され得るキャリヤ」又は「薬学的に許容され得る希釈剤」は、医薬品の投与に適合する任意の及びすべての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を意味する。薬学的に活性な物質に対するそのような媒質及び作用物質の使用は、当技術分野においてよく知られている。許容され得るキャリヤ、賦形剤、又は安定剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、本発明の範囲を限定することなく次のものを含む：補助的な緩衝剤；防腐剤；共溶媒；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；ＥＤＴＡなどのようなキレート剤；金属複合体（たとえばＺｎタンパク質複合体）；ポリエステルなどのような生分解性ポリマー；ナトリウム、多価糖アルコールなどのような塩を形成する対イオン；アラニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、オルニチン、ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、及びトレオニンなどのようなアミノ酸；ラクチトール、スタキオース、マンノース、ソルボース、キシロース、リボース、リビトール、ミオイニシトース（myoinisitose）、ミオイニシトール（myoinisitol）、ガラクトース、ガラクチトール、グリセロール、シクリトール（たとえばイノシトール）、ポリエチレングリコールなどのような有機糖又は糖アルコール；尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、［アルファ］−モノチオグリセロール、及びチオ硫酸ナトリウムなどのような硫黄含有還元剤；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、又は他の免疫グロブリンなどのような低分子量タンパク質；並びにポリビニルピロリドンなどのような親水性ポリマー。Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)において記載されるものなどのような他の薬学的に許容され得るキャリヤ、賦形剤、又は安定剤もまた、本明細書において記載される医薬組成物中に含まれてもよい、ただし、それらが、医薬組成物の所望の特徴に悪影響を及ぼさないことを条件とする。Debio1143を含む医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容され得る賦形剤としてStarch 1500（品質規格：Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ０１／２０１０：１２６７を参照）を含む。
【００４８】
「プラチナベースの療法」は、癌の治療のためのシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンなどのようなプラチナベースの作用物質の使用を伴う任意の療法を指す。プラチナベースの作用物質は、ＤＮＡに共有結合し、ＤＮＡ鎖を架橋し、ＤＮＡ合成及び機能の阻害並びに転写の阻害をもたらすアルキル化剤である。プラチナベースの化学療法の組み合わせは、進行ＮＳＣＬＣにおいて、単剤療法に比べ、改善を実証した（Dubey & Schiller, 2004. Hematol Oncol Clin N Am. 18:101-114を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、プラチナベースの療法は、プラチナベースの２剤併用化学療法である（Du & Morgensztern, 2015. Cancer J. 21(5):366-370）。現在のガイドラインによれば、進行ＮＳＣＬＣについての第一選択治療戦略は、患者の年齢、組織学的検査、分子的な病態、併存症、及びパフォーマンスステータスを考慮すべきであり、プラチナベースの２剤併用化学療法（ＰＴ−ＤＣ）は、そのような個人、とりわけ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異を有していない個人のための標準的な第一選択治療として推奨されてきた（Hu et al., 2016. Medicine (Baltimore). 95(28):e4183）。
【００４９】
用語「プラチナベースの療法のサイクル」は、中間に停止の期間を有する定期的なスケジュールで繰り返される治療の過程を指す。たとえば、１週間治療が与えられ、３週間の停止が後続する治療が、１治療サイクルである。
【００５０】
「進行性疾患」又は「進行した疾患」は、好ましくはＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインにおいて定義されるように、もう１つの新たな病変若しくは腫瘍の出現及び／又は既存の非標的病変の疑問の余地のない進行を指す。進行性疾患又は進行した疾患はまた、腫瘍の質量又は広がりの増加による、治療を始めてからの２０パーセントを超える腫瘍成長を指すこともできる。
【００５１】
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、登録から疾患進行又は死亡までの時間を指す。ＰＦＳは、一般に、カプラン−マイヤー法及び固形癌効果判定基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ）１．１という基準を使用して測定される。一般に、無増悪生存期間は、癌が悪化することなく、患者が生き続けている状況を指す。
【００５２】
用語「ＲＥＣＩＳＴ」は、固形癌効果判定基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours）を意味する。ＲＥＣＩＳＴガイドライン、判定基準、又は基準は、成人及び小児癌の治験において使用するための、腫瘍の大きさの変化における客観的な判断のための、固形腫瘍の測定への標準的なアプローチ及び定義を記載する。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１は、改訂版ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１を意味し、それは、European Journal of Cancers 45 (2009) 228-247において公開されている。
【００５３】
用語「良好に応答する」は、一般に、対象において有益な状態を引き起こすことを指す。癌治療に関して、この用語は、対象に対して治療効果をもたらすことを指す。癌におけるポジティブな治療効果は、多くの方法で測定することができる（Weber, 2009. J Nucl Med. 50 Suppl 1:1S-10Sを参照されたい）。たとえば腫瘍成長阻害、分子マーカー発現、血清マーカー発現、及び分子イメージング技術はすべて、抗癌治療薬の治療効能を判断するために使用することができる。腫瘍成長阻害に関して、ＮＣＩの基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％は、最低レベルの抗腫瘍活性である。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝治療ありの腫瘍量中央値／コントロールの腫瘍量中央値×１００とする。良好な応答は、たとえば、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、若しくは全生存（ＯＳ）の増加、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、若しくはいくつかの症例では安定病態（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の低下、又はその任意の組み合わせによって判断することができる。
【００５４】
「安定病態」は、好ましくはＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインにおいて定義されるように、進行も再発もない疾患を指す。安定病態では、部分奏効に分類するのに十分な腫瘍縮小も、進行性疾患として分類するのに十分な腫瘍増加もない。
【００５５】
用語「治療有効量」は、治療効果を有し、且つ癌を治療することができるDebio1143及び／又は抗体若しくはその抗原結合断片の量を指す。癌、たとえば進行固形悪性腫瘍の場合、治療有効量の薬剤は、癌細胞の数を低下させる；腫瘍の大きさ若しくは全身腫瘍組織量を低下させる；末梢器官の中への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度まで遅らせる、ある実施形態では止める）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅らせる、ある実施形態では止める）；腫瘍成長をある程度まで阻害する；癌に関連する１つ若しくはそれ以上の症状をある程度まで和らげる；及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、若しくは全生存（ＯＳ）の増加、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、若しくはいくつかの症例では安定病態（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の低下、又はその任意の組み合わせなどのような良好な応答をもたらすことができる。薬剤が成長を予防する及び／又は既存の癌細胞を死滅させることができる程度まで、薬剤は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性とすることができる。「予防有効量」は、所望の予防的な結果を実現するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。必ずしもではないが、典型的に、予防的な用量が、疾患前に又は疾患の早期のステージで対象において使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満になるであろう。
【００５６】
「腫瘍が進行するまでの時間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患進行までの時間として定義される。ＴＴＰは、一般に、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１判定基準を使用して測定される。
【００５７】
「治療すること」又は「治療」又は「治療する」又は「軽減すること」又は「軽減する」などのような用語は、診断された病的な状態又は障害を治癒する、失速させる、その症状を軽くする、及び／又はその進行を停止させる治療手段を指す。したがって、治療を必要とするものは、障害があると既に診断された又は障害を有する疑いのあるものを含む。その代わりに、本出願において使用される用語「治療」及び「療法」は、健康問題を正すことを目的として、疾患及び／又は症状を治癒する及び／又は軽減する意図で使用される一連の衛生的、薬理学的、外科的、及び／又は物理的手段を指す。用語「治療」及び「療法」は、両方とも、個人又は動物の健康の維持及び／又は再建に向けられるので、防止的及び治癒的方法を含む。症状、疾患、及び能力障害の起源にかかわらず、健康問題を軽減する及び／又は治癒するのに適した医薬の投与は、本出願の文脈内での治療又は療法の形態として解釈されるべきである。
【００５８】
本明細書において使用される「単位剤形」は、対象が治療されるのに適切な治療製剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の毎日の使用量の合計は、合理的な医学的判定の範囲内で主治医によって決められることが理解されるであろう。任意の特定の対象又は生物についての特定の有効用量のレベルは、治療されている障害及び障害の重症度；用いられる特定の活性剤の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；用いられる特定の活性剤の投与の時間及び排出の速度；治療の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又はそれと同じ時に使用される薬剤及び／又は追加療法、並びに医学技術においてよく知られている同様の要因を含む、様々な要因に依存するであろう。
【００５９】
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されてもよい。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変の部分であり（同じクラスの他の抗体に比べて）、抗原結合部位を含有する。
【００６０】
ＰＦＳ、ＤＦＳ、及びＯＳは、新薬の承認について国立癌研究所及び米国食品医薬品局によって設定されている基準によって測定することができる。Johnson et al., (2003) J. Clin. Oncol. 21(7):1404-1411を参照されたい。
【００６１】
使用の方法及び医薬組成物
本発明は、癌を治療するための方法において使用するための、Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を含む配合剤を提供する。
【００６２】
本発明はまた、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む癌を治療するための方法において使用するための、Debio1143を含む組成物をも提供する。その代わりに、本発明は、Debio1143を投与することを含む癌を治療するための方法において使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【００６３】
本発明はまた、Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を含む配合剤を投与するための方法をも提供する。さらに、本発明は、Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を投与するための方法を提供する。ある実施形態では、方法は、癌を有するヒト患者を治療するためのものであり、治療有効量のDebio1143及び治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体をその必要のある患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体は、アベルマブである。
【００６４】
ある実施形態では、癌を治療するための方法は、癌を有するヒト患者を治療するためのものであり、治療有効量のDebio1143及び治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体をその必要のある患者に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体は、アベルマブである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Debio1143の治療有効量は、１日当たり約７５〜約２５０ｍｇである。好ましくは、Debio1143の治療有効量は、１日当たり約７５〜１００、７５〜１２５、７５〜１５０、７５〜１７５、７５〜２００、７５〜２２５、１００〜１２５、１００〜１５０、１００〜１７５、１００〜２００、１００〜２２５、１２５〜１５０、１２５〜１７５、１２５〜２００、１２５〜２２５、１５０〜１７５、１５０〜２００、１５０〜２２５、１７５〜２００、１７５〜２２５、又は２００〜２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、Debio1143の治療有効量は、１日当たり約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、又は２５０ｍｇである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Debio1143は、経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態又は錠剤形態で投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、又は２５０ｍｇのDebio1143を含有するカプセルとして経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、又は２５０ｍｇのDebio1143を含有する錠剤として経口的に投与される。
【００６７】
ある実施形態では、治療有効量のDebio1143は、１日当たり１回の１用量として投与される。ある実施形態では、治療有効量のDebio1143は、１日当たり２、３、又は４回の複数の用量として投与される複数の用量に分けられる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Debio1143は、１０日連続して毎日投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、１０日連続して毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、治療の方法は、１０日連続してDebio1143を投与すること、その後、４日連続してDebio1143を投与しないことを含む、２８日のサイクルを含む。
【００６９】
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を及ぼす。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト又はヒト化抗体である。様々な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、上記に定義されるように、１つ又はそれ以上の前述の特徴の組み合わせによって特徴づけられる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ抗体は、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＣＸ−０７２（CytomX Therapeutics）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（商標名Bavencio（登録商標）の下で米国において売られている）である。アベルマブは、国際公開第２０１３／０７９１７４号において開示され、この開示は、その全体が参照によって本明細書において援用される。アベルマブ（以前はＭＳＢ００１０７１８Ｃと命名されていた）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１アイソタイプの完全ヒトモノクローナル抗体である（たとえば国際公開第２０１３／０７９１７４号を参照されたい）。アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１に選択的に結合し、ＰＤ−１とのその相互作用を競合的に遮断する。作用メカニズムは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害及びナチュラルキラー（ＮＫ）ベースのＡＤＣＣに依存する（たとえばBoyerinas et al, 2015. Cancer Immunol Res. 3: 1148を参照されたい）。Ｔ細胞を標的にする抗ＰＤ−１抗体と比較して、アベルマブは、腫瘍細胞を標的にし、そのため、ＰＤ−Ｌ１の遮断によってＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１経路がそのまま残って、末梢自己寛容を促進するので、自己免疫関連の安全性についての問題点というリスクが低いことを含め、副作用が少ないことが予想される（たとえばLatchman et al., 2001. Nat Immunol. 2(3): 261を参照されたい）。
【００７１】
ある実施形態では、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体（たとえばアベルマブ）又はその抗原結合断片は、方法において投与される。治療有効量は、ＰＤ−Ｌ１及びＩＡＰそれぞれに関連する疾患又は障害の１つ又はそれ以上の症状を治療するのに十分である。併用療法において抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いるいくつかの実施形態では、投与計画は、治療の過程の全体を通して約１４日（±２日）又は約２１日（±２日）又は約３０日（±２日）ごとに、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含むであろう。併用療法において抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いる他の実施形態では、投与計画は、患者内用量漸増を伴う、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含むであろう。ある実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（たとえばアベルマブ）又はその抗原結合断片の治療有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（たとえばアベルマブ）、その抗原結合断片は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブであり、アベルマブの治療有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、アベルマブは、２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブは、２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブは、静脈内に投与される。ある実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２週ごとに約１０ｍｇ／体重１ｋｇの用量で５０〜８０分間静脈内に投与される。より好ましい実施形態では、アベルマブの用量は、２週間毎に（Ｑ２Ｗ）１時間の静脈内注入として投与される１０ｍｇ／体重１ｋｇとなるであろう。部位によって注入ポンプにばらつきがあることを考慮して、マイナス１０分及びプラス２０分の時間枠が許可される。薬物動態学的試験は、１０ｍｇ／ｋｇの用量のアベルマブが、予測可能な薬物動態プロファイルと共に、優れた受容体占有率を実現することを実証した（たとえばHeery et al., 2015. Proc ASCO Annual Meeting: abstract 3055を参照されたい）。この用量は、忍容性良好であり、持続的な応答を含む抗腫瘍活性の徴候が観察された。アベルマブは、管理上の理由によりそれぞれのサイクルの投与の予定日の前又は後３日以内に投与されてもよい。
【００７２】
いくつかの実施形態では、方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片の１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである。いくつかの実施形態では、約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、方法において投与される。
【００７３】
様々な実施形態では、本発明の方法は、第一選択、第二選択、第三選択、又はそれ以降の治療として用いられる。治療の選択番号は、患者が受ける様々な薬品又は他の療法による治療の順序を指す。第一選択治療方法は、最初に与えられる治療であるのに対して、第二又は第三選択療法は、それぞれ、第一選択療法又は第二選択療法後に与えられる。そのため、第一選択療法は、疾患又は症状に対する第１の治療である。癌を有する患者において、一次療法又は一次治療と時に称される第一選択療法は、外科手術、化学療法、放射線療法、又はこれらの療法の組み合わせとすることができる。典型的に、患者は、患者がポジティブな臨床成績を示さなかった又は第一若しくは第二選択療法に対して臨床的奏効未満の奏効しか示さなかった又はポジティブな臨床的奏効を示したが、その後再発を経験し、時に、疾患が、早期のポジティブな反応を誘起した早期の療法に対してすでに抵抗性を有しているという理由で、次の化学療法レジメン（第二又は第三選択療法）が与えられる。
【００７４】
本発明の治療の組み合わせによって提供される安全性及び臨床の有益性は、癌患者において一次治療の根拠となる。特に、組み合わせは、癌に罹患している患者にとって新たな標準的な治療になるかもしれない。本発明の別の実施形態では、本発明の治療の組み合わせは、後の方の選択治療、特に、癌の第二選択以降の治療において適用される。以前に提供された療法の数に限定はない、ただし、対象が、少なくとも１ラウンドの癌療法を以前に受けたことを条件とする。以前の癌療法のラウンドとは、たとえば１つ又はそれ以上の免疫療法剤（たとえば抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、化学療法剤、放射線治療、又は化学放射線療法により対象を治療するための定められたスケジュール／段階を指し、対象は、予定より早く完了した又は打ち切られたことによって、そのような以前の治療に失敗した。１つの理由として、癌が以前の療法に対して抵抗性を有していたかもしれない。Debio1143の追加は、この抵抗性のメカニズムを抑制し、免疫療法の効果を取り戻すであろう。抵抗性を有する患者の集団が、治療可能になり、応答の改善を示す。
【００７５】
Debio1143の作用様式が抗ＰＤ−Ｌ１抗体とは異なるので、両方の作用物質が免疫系を標的にしているが、免疫関連の有害事象（ｉｒＡＥ）を増強する可能性は小さい。非臨床的な所見又は公開されている臨床結果において重複する免疫の特徴が存在しないことは、本発明の併用療法が、ＰＤ−Ｌ１標的作用物質のクラスにおいて一般に観察されるものを上回る有害事象の増強を示すリスクを低くする。本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはアベルマブについて及び本発明のDebio1143について、それぞれの場合において、単剤として確認されている及び可能性のあるリスクは、同様に、併用治療について可能性のあるリスクに相当すると考えられる。
【００７６】
癌患者を治療するための現在の標準治療（ＳｏＣ）は、毒性で古い化学療法レジメンの投与を伴うことが多い。ＳｏＣは、生活の質を妨害しそうな高リスクの強力な有害事象に関連する（二次癌など）。抗ＰＤ−Ｌ１抗体／Debio1143の組み合わせの毒性プロファイルは、ＳｏＣ化学療法よりもはるかに良いように思われる。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体／Debio1143の組み合わせは、単剤及び／又は多剤化学療法、放射線治療、又は化学放射線療法に対して抵抗性の癌を有する患者において、ＳｏＣ化学療法と同じくらい有効で、且つそれよりも忍容性が良好であってもよい。
【００７７】
ある実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【００７８】
ある実施形態では、進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、進行又は転移性非小細胞肺癌を有する患者は、非小細胞肺癌のためのプラチナベースの療法を以前に受けた。いくつかの実施形態では、患者は、Debio1143を経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で提供される。いくつかの実施形態では、患者は、１０日連続してDebio1143を経口的に投与される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、治療の方法は、
（ａ）１０日連続してDebio1143を投与すること；及び
（ｂ）４日連続してDebio1143を投与しないこと
を含む２８日のサイクルを含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、治療の方法は、１０日連続してDebio1143を投与すること、その後、Debio1143が投与されない連続４日間を含む。
【００８１】
Debio1143は、より頻繁に投与される場合、併用療法において、より有効となる（実施例３を参照されたい）。したがって、１０日連続してDebio1143を投与することは、Debio1143をそれほど頻繁に投与しない、たとえば週に１回又は２回投与するよりも有効であるはずである。さらに、Debio1143が投与されない連続４日間は、患者が治療から回復することができることを確実にするために、１０日連続の治療に続く。
【００８２】
いくつかの実施形態では、アベルマブは、２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブは、２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブの１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである。いくつかの実施形態では、約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される。
【００８３】
ある実施形態では、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；及び
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと
を含む２８日のサイクルを含む治療の方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、アベルマブは、２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブは、２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に投与される。いくつかの実施形態では、アベルマブは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブの１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである。いくつかの実施形態では、約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される。いくつかの実施形態では、患者は、非小細胞肺癌の治療のためのプラチナベースの療法を以前に受けた。
【００８４】
ある実施形態では、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日間のサイクルを含む。
【００８５】
ある実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日のサイクルを含む方法が、本明細書において提供される。
【００８６】
上記の治療プロトコールに従うことによって、ＮＳＣＬＣの有効な治療が、実現された（実施例６を参照されたい）。
【００８７】
ある実施形態では、プラチナベースの療法の後に進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日のサイクルを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で投与される。
【００８８】
ある実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含み、治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも１０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。
【００８９】
ある実施形態では、進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含み、治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも１０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、進行又は転移性非小細胞肺癌を有する患者は、非小細胞肺癌のためのプラチナベースの療法を以前に受けた。いくつかの実施形態では、患者は、Debio1143を経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で提供される。いくつかの実施形態では、患者は、１０日連続してDebio1143を経口的に投与される。
【００９１】
ある実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること；
を含む２８日のサイクルを含み、
治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも１０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。
【００９２】
ある実施形態では、プラチナベースの療法の後に進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること；
を含む２８日のサイクルを含み、
治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも１０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で投与される。
【００９３】
ある実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含み、治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも２０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。
【００９４】
ある実施形態では、進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含み、治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも２０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、進行又は転移性非小細胞肺癌を有する患者は、非小細胞肺癌のためのプラチナベースの療法を以前に受けた。いくつかの実施形態では、患者は、Debio1143を経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で提供される。いくつかの実施形態では、患者は、１０日連続してDebio1143を経口的に投与される。
【００９５】
ある実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること；
を含む２８日のサイクルを含み、
治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも２０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。
【００９６】
ある実施形態では、プラチナベースの療法の後に進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること；
を含む２８日のサイクルを含み、
治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも２０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で投与される。
【００９７】
ある実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含み、治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも３０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。
【００９８】
ある実施形態では、進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含み、治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも３０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、進行又は転移性非小細胞肺癌を有する患者は、非小細胞肺癌のためのプラチナベースの療法を以前に受けた。いくつかの実施形態では、患者は、Debio1143を経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で提供される。いくつかの実施形態では、患者は、１０日連続してDebio1143を経口的に投与される。
【００９９】
ある実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること；
を含む２８日のサイクルを含み、
治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも３０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。
【０１００】
ある実施形態では、プラチナベースの療法の後に進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること；
を含む２８日のサイクルを含み、
治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも３０％のサイズの減少をもたらす方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で投与される。
【０１０１】
ある実施形態では、膀胱癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１０２】
ある実施形態では、進行又は転移性膀胱癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、進行又は転移性膀胱癌を有する患者は、膀胱癌のためのプラチナベースの療法を以前に受けた。いくつかの実施形態では、患者は、Debio1143を経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で提供される。いくつかの実施形態では、患者は、１０日連続してDebio1143を経口的に投与される。
【０１０３】
ある実施形態では、膀胱癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日のサイクルを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１０４】
ある実施形態では、プラチナベースの療法の後に進行又は転移性膀胱癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日のサイクルを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で投与される。
【０１０５】
ある実施形態では、皮膚メラノーマを有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１０６】
ある実施形態では、進行又は転移性皮膚メラノーマを有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、進行又は転移性皮膚メラノーマを有する患者は、皮膚メラノーマのためのプラチナベースの療法を以前に受けた。いくつかの実施形態では、患者は、Debio1143を経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で提供される。いくつかの実施形態では、患者は、１０日連続してDebio1143を経口的に投与される。
【０１０７】
ある実施形態では、皮膚メラノーマを有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日のサイクルを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１０８】
ある実施形態では、プラチナベースの療法の後に進行又は転移性皮膚メラノーマを有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日のサイクルを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Debio1143は、カプセル形態で投与される。
【０１０９】
ある実施形態では、Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体（たとえばアベルマブ）又はその抗原結合断片の投与に加えて、治療の方法は、患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）（たとえばジフェンヒドラミン）及び／又はアセトアミノフェンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）を投与することをさらに含む。ある実施形態では、方法は、アベルマブを投与する前に患者にアセトアミノフェンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む。ある実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される。ある実施形態では、アセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される。ある実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される。ある実施形態では、抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである。ある実施形態では、約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される。ある実施形態では、治療有効量のDebio1143は、１日当たり１回の１用量として投与される。ある実施形態では、治療有効量のDebio1143は、１日当たり２、３、又は４回の複数の用量として投与される複数の用量に分けられる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、プラチナベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択されるより多くのプラチナベースの作用物質のうちの１つを投与することを含んだ。いくつかの実施形態では、患者は、プラチナベースの療法が投与された後であるが、Debio1143が投与される前に、再発した又は進行した。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１回のプラチナベースの療法のサイクルを以前に受けた。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２、３、４、５、又は６回のプラチナベースの療法のサイクルを以前に受けた。いくつかの実施形態では、プラチナベースの療法は、疾患がプラチナベースの療法にもかかわらず進行したので、少なくとも１回のサイクルの後に止められた。いくつかの実施形態では、プラチナベースの療法は、毒性のために、少なくとも１回のサイクルの後に止められ、毒性は、プラチナベースの療法に関連する。
【０１１１】
一実施形態では、癌は、ＰＤ−Ｌ１ポジティブ癌性疾患として同定される。薬力学的解析は、ＰＤ−Ｌ１の腫瘍発現が治効を予測するものであり得ることを示す。本発明によれば、癌は、好ましくは、少なくとも０．１％〜少なくとも１０％の間の、より好ましくは少なくとも０．５％〜５％の間の、最も好ましくは少なくとも１％の癌の細胞がそれらの細胞表面に存在するＰＤ−Ｌ１を有する場合、ＰＤ−Ｌ１ポジティブであると考えられる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、治療有効量のDebio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体（たとえばアベルマブ）又はその抗原結合断片は、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが増加している患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）によって測定される。抗ＰＤ−Ｌ１一次抗体による免疫組織化学的検査は、アベルマブなどのような抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143により治療された患者由来の、ホルマリン固定され、パラフィン包埋された検体の連続切片に対して実行することができる。いくつかの実施形態では、細胞の少なくとも１％は、ＰＤ−Ｌ１発現を呈する。好ましくは、癌細胞の少なくとも１％は、ＰＤ−Ｌ１発現を呈する。
【０１１３】
本開示はまた、患者から単離されたサンプルにおけるＰＤ−Ｌ１のタンパク質レベル又はそのＲＮＡの発現レベルを決定するための手段及び使用のための説明書を含む、本発明の組み合わせが癌患者の治療上の処置に適しているかどうかを決定するためのキットをも提供する。別の態様では、キットは、免疫療法のためのアベルマブ又はDebio1143をさらに含む。本発明の一態様では、高ＰＤ−Ｌ１レベルの決定は、患者が、本発明の治療の組み合わせにより治療される場合、ＰＦＳ又はＯＳの増加を暗に示す。キットの一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１ペプチドレベルを決定するための手段は、それぞれ、ＰＤ−Ｌ１に対して特異的に結合する抗体である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、配合剤は、医薬配合剤であり、薬学的に許容され得るキャリヤ、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバントをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体若しくはその抗原結合断片及び／又はDebio1143は、薬学的に許容され得るキャリヤ、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバントをさらに含む１つ又はそれ以上の医薬組成物内に含まれる。
【０１１５】
一実施形態では、アベルマブは、ＩＶ投与が意図される無菌で、透明で、無色の溶液である。アベルマブバイアルの内容物は、非発熱性であり、静菌防腐剤を含有しない。アベルマブは、２０ｍｇ／ｍＬの溶液として製剤され、ラバーセプタムにより栓をし、ポリプロピレンアルミニウムフリップオフシールにより密閉された使い捨てガラスバイアルで供給される。投与の目的のために、アベルマブは、０．９％塩化ナトリウム（生理食塩水）により希釈されなければならない。ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）から作製された０．２マイクロメートルのタンパク低結合性インラインフィルターを有するチューブが、投与の間に使用される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、治療の方法は、治療の方法の開始前のグレードが４以下、好ましくは２以下である場合、治療の方法の開始前のＥＣＯＧ−ＰＳのグレードと比較してEastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ＥＣＯＧ−ＰＳ）評価基準の少なくとも１のグレードの減少をもたらす。ＥＣＯＧ−ＰＳ評価基準についての応答判定基準は、当技術分野においてよく知られている（Oken et al., 1982. Am J Clin Oncol. 5(6):649-55を参照されたい）。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変のサイズの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、治療の方法は、治療の方法の開始前の病変のサイズと比較して、癌に関連する病変の少なくとも１０、２０、又は３０％のサイズの減少をもたらす。病変のサイズは、患者のコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンを実行することによって決定することができる。
【０１１８】
さらなる態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143は、連続して、順番に又は実質的に同時に投与される。いくつかの実施形態では、併用レジメンは、次のステップを含む：（ａ）医師の指示又は管理の下で、対象は、Debio1143を最初に受ける前にＰＤ−Ｌ１抗体を受ける；及び（ｂ）医師の指示又は管理の下で、対象は、Debio1143を受ける。いくつかの実施形態では、併用レジメンは、次のステップを含む：（ａ）医師の指示又は管理の下で、対象は、ＰＤ−Ｌ１抗体を最初に受ける前にDebio1143を受ける；及び（ｂ）医師の指示又は管理の下で、対象は、ＰＤ−Ｌ１抗体を受ける。いくつかの実施形態では、併用レジメンは、次のステップを含む：（ａ）自己投与するように対象に処方し、対象が、Debio1143の第１の投与前にＰＤ−Ｌ１抗体を自己投与したことを確認する；及び（ｂ）Debio1143を対象に投与する。いくつかの実施形態では、併用レジメンは、次のステップを含む：（ａ）自己投与するように対象に処方し、対象が、ＰＤ−Ｌ１抗体の第１の投与前にDebio1143を自己投与したことを確認する；及び（ｂ）ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に投与する。いくつかの実施形態では、併用レジメンは、対象が、Debio1143の第１の投与前にＰＤ−Ｌ１抗体を受けた後、Debio1143を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用レジメンは、対象が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の第１の投与前にDebio1143を受けた後、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に投与することを含む。
【０１１９】
Debio1143と組み合わせた医薬として使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体もまた、本明細書において提供される。同様に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせた医薬として使用するためのDebio1143が提供される。Debio1143と組み合わせた、癌の治療において使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体もまた、提供される。同様に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせた、癌の治療において使用するためのDebio1143が、提供される。医薬として使用するための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143を含む配合剤もまた、提供される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143を含む、癌の治療のための医薬の製造のための配合剤の使用もまた、提供される。前述の組み合わせ及び配合剤は、単一の又は別々の単位剤形において提供される。
【０１２０】
さらなる態様では、本発明は、対象において癌を治療する又はその進行を遅延させるための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143と組み合わせて抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットに関する。対象において癌を治療する又はその進行を遅延させるための、Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせてDebio1143を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットもまた、提供される。対象において癌を治療する又はその進行を遅延させるための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143並びに抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びDebio1143を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットもまた、提供される。キットは第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含むことができ、第１の容器は抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬の少なくとも１用量を含み、第２の容器は、Debio1143を含む医薬の少なくとも１用量を含み、添付文書は医薬を使用して癌について対象を治療するための説明書を含む。第１及び第２の容器は、同じ若しくは異なる形状（たとえばバイアル、シリンジ、及びボトル）及び／又は材料（たとえばプラスチック若しくはガラス）で構成されてもよい。キットは、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグ及びライン、針、並びにシリンジなどのような、医薬を投与するのに有用であってもよい他の材料をさらに含んでいてもよい。説明書には、医薬は、ＰＤ−Ｌ１発現についてのテストでポジティブとなる癌を有する対象を治療する際の使用が意図されると書くことができる。
【０１２１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
用語「抗体」は、インタクトな分子を含む。抗体の定常領域は、抗体の特性を修飾するために（たとえば次の１つ又はそれ以上：Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、又は補体機能を増加させる又は減少させるために）、改変させる、たとえば突然変異させることができる。
【０１２２】
抗体分子はまた、単一ドメイン抗体とすることもできる。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含むことができる。例として、重鎖抗体、軽鎖がもともとない抗体、従来の４鎖の抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体、及び抗体由来のもの以外の単一ドメインスキャフォールドを含むが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は、当技術分野のいずれか又は任意の今後の単一ドメイン抗体であってもよい。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含むが、これらに限定されない任意の種に由来してもよい。本発明の別の態様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖がない重鎖抗体として知られている天然に存在する単一ドメイン抗体である。そのような単一ドメイン抗体は、たとえば国際公開第９４０４６７８号において開示される。わかりやすくするために、軽鎖がもともとない重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨの可変ドメインと区別するために、ＶＨＨ又はナノボディ（nanobody）として本明細書において識別される。そのようなＶＨＨ分子は、ラクダ科の種において、たとえばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、及びグアナコにおいて作り出される抗体に由来することができる。ラクダ科に加えて他の種は、軽鎖がもともとない重鎖抗体を産生してもよく、そのようなＶＨＨは、本発明の範囲内にある。
【０１２３】
ＶＨ領域及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ又はＦＷ）と称される、より保存された領域が点在する「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に細分することができる。
【０１２４】
フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、多くの方法によって正確に定められてきた（Kabat et al., 1991. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242；Chothia et al., 1987. J Mol Biol. 196:901-917；及びthe AbM definition used by Oxford Molecular’s AbM antibody modeling softwareを参照されたい）。一般に、たとえばProtein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)を参照されたい。
【０１２５】
ある特定のＣＤＲの正確なアミノ酸配列の範囲は、Kabat et al., 1991. “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Kabat」ナンバリング手法）、Al-Lazikani et al., 1997. JMB. 273:927-948（「Chothia」ナンバリング手法）によって記載されるものを含め、多くのよく知られている手法のいずれかを使用して決定することができる。本明細書において使用されるように、「Chothia」ナンバリング手法に従って定められたＣＤＲはまた、時に「超可変ループ」とも呼ばれる。
【０１２６】
本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」は、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術又はハイブリドーマ技術を使用しない方法（たとえば組換え方法）によって作製することができる。
【０１２７】
抗体又はその抗原結合断片は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体とすることができる。他の実施形態では、抗体は、組換えで産生することができる、たとえばファージディスプレーによって又はコンビナトリアル方法によって産生することができる。好ましくは、抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
【０１２８】
抗体を生成するためのファージディスプレー及びコンビナトリアル方法は、当技術分野において知られている（たとえばLadner et al. 米国特許第５，２２３，４０９号；Kang et al. 国際公開第９２／１８６１９号；Dower et al. 国際公開第９１／１７２７１号；Winter et al. 国際公開第９２／２０７９１号；Markland et al. 国際公開第９２／１５６７９号；Breitling et al. 国際公開第９３／０１２８８号；McCafferty et al. 国際公開第９２／０１０４７号；Garrard et al. 国際公開第９２／０９６９０号；Ladner et al. 国際公開第９０／０２８０９号；Fuchs et al. 1991. Bio/Technology. 9:1370-1372；Hay et al., 1992. Hum Antibod Hybridomas. 3:81-85; Huse et al., 1989. Science. 246:1275-1281；Griffths et al., 1993. EMBO J. 12:725-734；Hawkins et al., 1992. J Mol Biol. 226:889-896；Clackson et al., 1991. Nature. 352:624-628；Gram et al., 1992. PNAS. 89:3576-3580；Garrad et al., 1991. Bio/Technology. 9:1373-1377；Hoogenboom et al., 1991. Nuc Acid Res. 19:4133-4137；及びBarbas et al., 1991. PNAS. 88:7978-7982において記載されるとおりであり、これらのすべての内容は、本明細書において参照によって援用される）。
【０１２９】
一実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体である（たとえば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製された抗体）又は非ヒト抗体、たとえばげっ歯動物（マウス若しくはラット）、ヤギ、霊長動物（たとえばサル）、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は、げっ歯動物である（マウス又はラット抗体）。げっ歯動物抗体を産生する方法は、当技術分野において知られている。
【０１３０】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系の代わりにヒト免疫グロブリン遺伝子を持つトランスジェニックマウスを使用して生成することができる。目的抗原により免疫化されたこれらのトランスジェニックマウス由来の脾細胞は、ヒトタンパク質由来のエピトープに対して特異的な親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生するために使用される（たとえばWood et al. 国際公開第９１／００９０６号、Kucherlapati et al. 国際公開第９１／１０７４１号；Lonberg et al. 国際公開第９２／０３９１８号；Kay et al. 国際公開第９２／０３９１７号；Lonberg, et al., 1994. Nature. 368:856-859；Green, et al., 1994. Nature Genet. 7:13-21；Morrison et al., 1994 Proc Natl Acad Sci USA. 81:6851-6855；Bruggeman et al., 1993. Year Immunol. 7:33-40；Tuaillon et al., 1993. PNAS. 90:3720-3724；Bruggeman et al., 1991. Eur J Immunol. 21:1323-1326を参照されたい）。
【０１３１】
抗体は、可変領域又はその一部分、たとえばＣＤＲが、非ヒト生物、たとえばラット又はマウスにおいて生成される抗体とすることができる。キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、及びヒト化抗体は、本発明の範囲内にある。非ヒト生物、たとえばラット又はマウスにおいて生成され、次いで、ヒトにおける抗原性を減少させるために、たとえば可変フレームワーク又は定常領域において修飾される抗体は、本発明の範囲内にある。
【０１３２】
キメラ抗体は、当技術分野において知られている組換えＤＮＡ技術によって産生することができる（Robinson et al., 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号；Akira,et al., 欧州特許出願第１８４，１８７号；Taniguchi,M., 欧州特許出願第１７１，４９６号；Morrison et al., 欧州特許出願第１７３，４９４号；Neuberger et al., 国際公開第８６／０１５３３号；Cabilly et al. 米国特許第４，８１６，５６７号；Cabilly et al., 欧州特許出願第１２５，０２３号；Better et al., 1988. Science. 240:1041-1043；Liu et al., 1987. PNAS. 84:3439-3443；Liu et al., 1987. J Immunol. 139:3521-3526；Sun et al., 1987. PNAS. 84:214-218；Nishimura et al., 1987. Canc Res. 47:999-1005；Wood et al., 1985. Nature. 314:446-449;及びShaw et al., 1988. J Natl Cancer Inst. 80:1553-1559を参照されたい）。
【０１３３】
ヒト化又はＣＤＲ移植抗体は、（重及び又は軽免疫グロブリン鎖の）少なくとも１つ又は２つであるが、一般に３つすべてのレシピエントＣＤＲがドナーＣＤＲと交換されているであろう。抗体は、少なくとも一部分の非ヒトＣＤＲと交換されてもよい又はＣＤＲのうちのいくつかだけが、非ヒトＣＤＲと交換されてもよい。抗ＰＤ−Ｌ１へのヒト化抗体の結合に必要な数のＣＤＲを交換することが単に必要なだけである。好ましくは、ドナーは、げっ歯動物抗体、たとえばラット又はマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークであろう。典型的に、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（たとえばげっ歯動物）免疫グロブリンである。アクセプターフレームワークは、天然に存在する（たとえばヒト）フレームワーク若しくはコンセンサスフレームワーク又は約８５％若しくはそれ以上、好ましくは９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、それと同一の配列である。
【０１３４】
本明細書において使用されるように、用語「コンセンサス配列」は、関係する配列のファミリーにおいて最も頻繁に存在するアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成される配列を指す（たとえばWinnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)を参照されたい）。タンパク質のファミリーでは、コンセンサス配列におけるそれぞれの位置は、ファミリーにおいてその位置で最も頻繁に存在するアミノ酸によって占められる。２つのアミノ酸が等しく頻繁に存在する場合、どちらかをコンセンサス配列中に含むことができる。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列のフレームワーク領域を指す。
【０１３５】
抗体は、当技術分野において知られている方法によってヒト化することができる（たとえばMorrison, 1985. Science. 229:1202-1207；Oi et al., 1986. BioTechniques. 4:214；Queen et al. 米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号、及び米国特許第５，６９３，７６２号を参照されたい、すべての内容は、参照によってこれによって援用される）。
【０１３６】
ヒト化又はＣＤＲ移植抗体は、ＣＤＲグラフティング又はＣＤＲ置換によって産生することができ、免疫グロブリン鎖の１つ、２つ、又はすべてのＣＤＲを交換することができる。たとえば米国特許第５，２２５，５３９号；Jones et al., 1986. Nature. 321:552-525；Verhoeyan et al., 1988. Science. 239:1534；Beidler et al., 1988. J Immunol. 141:4053-4060；Winter  米国特許第５，２２５，５３９号を参照されたい、すべての内容は、本明細書において参照によって明示的に援用される。Winterは、本発明のヒト化抗体を調製するために使用されてもよいＣＤＲグラフティング方法を記載し（１９８７年３月２６日に提出された英国特許出願公開ＧＢ第２１８８６３８Ａ号；Winter  米国特許第５，２２５，５３９号）、これらの内容は、参照によって明示的に援用される。
【０１３７】
特定のアミノ酸が置換された、削除された、又は追加されたヒト化抗体もまた、本発明の範囲内にある。ドナー由来のアミノ酸を選択する判定基準は、米国特許第５，５８５，０８９号、たとえば米国特許第５，５８５，０８９号の１２〜１６列目、たとえば米国特許第５，５８５，０８９号の１２〜１６列目において記載され、この内容は、本明細書において参照によって援用される。抗体をヒト化するための他の技術は、１９９２年１２月２３日に公開されたPadlan et al. 欧州特許出願公開第５１９５９６  Ａ１号において記載される。
【０１３８】
抗体は、単鎖抗体とすることができる。単鎖抗体（ｓｃＦＶ）は、操作されてもよい（たとえばColcher et al., 1999. Ann N Y Acad Sci. 880:263-80；及びReiter, 1996. Clin Cancer Res. 2:245-52を参照されたい）。単鎖抗体は、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対して特異性を有する多価抗体を生成するために、二量体化する又は多量体化することができる。
【０１３９】
さらに他の実施形態では、抗体は、たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選ばれる；特に、たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の（たとえばヒト）重鎖定常領域から選ばれる重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体は、たとえば、カッパ又はラムダの（たとえばヒト）軽鎖定常領域から選ばれる軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を修飾するために（たとえば次の１つ又はそれ以上：Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、及び／又は補体機能を増加させる又は減少させるために）、改変させる、たとえば突然変異させることができる。一実施形態では、抗体は、エフェクター機能を有し、補体を固定することができる。他の実施形態では、抗体は、エフェクター細胞をリクルートしない又は補体を固定しない。別の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低下している又はない。たとえば、抗体は、Ｆｃ受容体への結合を支持しないアイソタイプ若しくはサブタイプ、断片、又は他の突然変異体であり、たとえば、抗体は、Ｆｃ受容体結合領域が突然変異誘発されている又は削除されている。
【０１４０】
抗体定常領域を改変する方法は、当技術分野において知られている。機能が改変した、たとえば、細胞上のＦｃＲ又は補体のＣ１構成要素などのようなエフェクターリガンドに対して親和性が改変した抗体は、抗体の定常部分における少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基と交換することによって産生することができる（たとえば欧州特許出願公開第３８８，１５１  Ａ１号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び米国特許第５，６４８，２６０号を参照されたい、これらのすべての内容は、本明細書において参照によって援用される）。ネズミ科又は他の種の免疫グロブリンに適用されるのであれば、これらの機能を低下させる又は消失させるであろう類似するタイプの改変について説明することができるかもしれない。
【０１４１】
抗体は、誘導体化する又は別の機能的な分子（たとえば別のペプチド若しくはタンパク質）に連結することができる。本明細書において使用されるように、「誘導体化された」抗体分子は、修飾された抗体である。誘導体化の方法は、蛍光成分、放射性ヌクレオチド（radionucleotide）、毒素、酵素、又はビオチンなどのような親和性リガンドの追加を含むが、これらに限定されない。したがって、本発明の抗体分子は、免疫接着（immunoadhesion）分子を含め、本明細書において記載される抗体の誘導体化された及び他には修飾された形態を含むことが意図される。たとえば、抗体分子は、別の抗体（たとえば二重特異性抗体若しくはダイアボディ）、検出可能な作用物質、細胞傷害性の作用物質、医薬品、及び／又は別の分子との抗体若しくは抗体の一部分の結合を媒介することができるタンパク質若しくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域若しくはポリヒスチジンタグなど）などのような１つ又はそれ以上の他の分子的実体に機能的に連結させることができる（化学結合、遺伝子融合、非共有結合、又は他の方法によって）。
【０１４２】
誘導体化された抗体分子の一種は、２つ又はそれ以上の抗体（たとえば二重特異性抗体を作製するために同じ種の又は異なる種の）を架橋することによって産生される。適した架橋剤は、適切なスペーサー（たとえばｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）によって分離される２つのはっきりと反応を示す基を有するヘテロ二機能性である又はホモ二機能性である（たとえばスベリン酸ジスクシンイミジル）架橋剤を含む。そのようなリンカーは、Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手可能である。
【０１４３】
アベルマブは、商標名Bavencio（登録商標）の下で売られている。アテゾリズマブは、商標名Tecentriq（登録商標）の下で売られている。デュルバルマブは、商標名Imfinzi（商標）の下で売られている。ＣＸ−０７２は、現在、治験において調査されている。
【０１４４】
ＰＤ−Ｌ１についての完全長アミノ酸配列は、UniProtKB受入番号Ｑ１５１１６で及び本明細書において配列番号１として提供される：
【化１】
2021500320.tif 000003
このシグナル配列は、ＭＱＩＰＱＡＰＷＰＶＶＷＡＶＬＱＬＧＷＲ（配列番号２）である。
【０１４５】
したがって、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１におけるエピトープ又は配列番号１の成熟バージョン（すなわちシグナル配列を欠く配列番号１）におけるエピトープに特異的に結合する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、前記ＶＬは、ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、及びＶＬ−ＣＤＲ３ポリペプチドを含み、ＶＨは、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３ポリペプチドを含み、これらは、
（ａ）ＶＬ−ＣＤＲ１は、ＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳであり、ＶＬ−ＣＤＲ２は、ＤＶＳＮＲＰＳであり、ＶＬ−ＣＤＲ３は、ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶであり、ＶＨ−ＣＤＲ１は、ＳＹＩＭＭであり、ＶＨ−ＣＤＲ２は、ＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧであり、且つＶＨ−ＣＤＲ３は、ＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹである；
（ｂ）ＶＬ−ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡであり、ＶＬ−ＣＤＲ２は、ＳＡＳＦＬＹＳであり、ＶＬ−ＣＤＲ３は、ＱＱＹＬＹＨＰＡＴであり、ＶＨ−ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨであり、ＶＨ−ＣＤＲ２は、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧであり、且つＶＨ−ＣＤＲ３は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹである；及び
（ｃ）ＶＬ−ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡであり、ＶＬ−ＣＤＲ２は、ＤＡＳＳＲＡＴであり、ＶＬ−ＣＤＲ３は、ＱＱＹＧＳＬＰＷＴであり、ＶＨ−ＣＤＲ１は、ＲＹＷＭＳであり、ＶＨ−ＣＤＲ２は、ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧであり、且つＶＨ−ＣＤＲ３は、ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹである
からなる群から選択される。
【０１４７】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びその抗原結合断片は、本明細書において記載される可変軽鎖又は可変重鎖（たとえば配列番号２４〜２６内の可変軽鎖又は配列番号２１〜２３内の可変重鎖）を含むポリペプチドを含むことができる。抗ＰＤ−１抗体及びポリペプチドもまた、可変軽鎖（たとえば配列番号２４〜２６内の可変軽鎖）及び可変重鎖（たとえば配列番号２１〜２３内の可変重鎖）の両方を含むことができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びその抗原結合断片は、配列番号２４の可変軽鎖又は配列番号２１の可変重鎖を含むポリペプチドを含むことができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びその抗原結合断片は、配列番号２４の軽鎖及び配列番号２１の重鎖を含むポリペプチドを含むことができる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びその抗原結合断片は、Ｃ末端リシン（Ｋ）を欠く配列番号２１の重鎖を含むポリペプチドを含むことができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びその抗原結合断片は、配列番号２４の軽鎖及びＣ末端リシン（Ｋ）を欠く配列番号２１の重鎖を含むポリペプチドを含むことができる。
【０１５０】
特定の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のアミノ酸配列が、下記の表１〜４において提供される：
【０１５１】
【表１】
2021500320.tif 000004
【０１５２】
【表２】
2021500320.tif 000005
【０１５３】
【表３】
2021500320.tif 000006
【０１５４】
【表４】
2021500320.tif 000007
【０１５５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、本明細書において提供される完全長重鎖及び対応する完全長軽鎖の可変重鎖及び可変軽鎖を含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、アベルマブ（すなわち配列番号３、４、５、１２、１３、及び１４）、アテゾリズマブ（すなわち配列番号６、７、８、１５、１６、及び１７）、並びにデュルバルマブ（すなわち配列番号９、１０、１１、１８、１９、及び２０）のＣＤＲ配列を含み、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、アベルマブ（すなわち配列番号３、４、５、１２、１３、及び１４）、アテゾリズマブ（すなわち配列番号６、７、８、１５、１６、及び１７）、並びにデュルバルマブ（すなわち配列番号９、１０、１１、１８、１９、及び２０）のＣＤＲ配列を含み、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、アベルマブ（すなわち配列番号３、４、５、１２、１３、及び１４）、アテゾリズマブ（すなわち配列番号６、７、８、１５、１６、及び１７）、並びにデュルバルマブ（すなわち配列番号９、１０、１１、１８、１９、及び２０）のＣＤＲ配列を含み、免疫応答、たとえば抗腫瘍免疫応答のＰＤ−１経路媒介性の阻害を解除する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、アベルマブ（すなわち配列番号２１及び２４）、アテゾリズマブ（すなわち配列番号２２及び２５）、又はデュルバルマブ（すなわち配列番号２３及び２６）の重鎖配列及び軽鎖配列を含む。
【０１５８】
アベルマブ、その配列、及びその特性の多くは、国際公開第２０１３／０７９１７４号において記載されており、それは、Ａ０９−２４６−２と命名され、配列番号３２及び３３に記載の重鎖配列及び軽鎖配列を有する。しかしながら、抗体産生の過程で、重鎖のＣ末端リシン（Ｋ）が切断されることが頻繁に観察される。この修飾は、抗体−抗原結合に影響しない。そのため、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、Ｃ末端リシン（Ｋ）を欠く配列番号２１の重鎖配列及び配列番号２４の軽鎖配列；Ｃ末端リシン（Ｋ）を欠く配列番号２２の重鎖配列及び配列番号２５の軽鎖；又はＣ末端リシン（Ｋ）を欠く配列番号２３の重鎖及び配列番号２６の軽鎖を含む。
【０１５９】
発明の項目
本発明はまた、以下の項目をも含む：
１．進行固形悪性腫瘍を有するヒト患者を治療するための方法であって、治療有効量のDebio1143及び治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片をその必要のある患者に投与することを含む方法。
２．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体である、項目１に記載の方法。
３．抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体は、アベルマブである、項目２に記載の方法。
４．Debio1143の治療有効量は、１日当たり約７５〜約２５０ｍｇである、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
５．Debio1143の治療有効量は、１日当たり約７５ｍｇである、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
６．Debio1143の治療有効量は、１日当たり約１００ｍｇである、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
７．Debio1143の治療有効量は、１日当たり約１５０ｍｇである、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
８．Debio1143の治療有効量は、１日当たり約２００ｍｇである、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
９．Debio1143の治療有効量は、１日当たり約２５０ｍｇである、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
１０．Debio1143は、経口的に投与される、項目１〜９のいずれか１つに記載の方法。
１１．Debio1143は、カプセル形態で投与される、項目１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．Debio1143は、７５ｍｇのDebio1143を含有するカプセルとして経口的に投与される、項目１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．Debio1143は、１００ｍｇのDebio1143を含有するカプセルとして経口的に投与される、項目１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１４．治療有効量のDebio1143は、１日当たり１回の１用量として投与される、項目１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．治療有効量のDebio1143は、１日当たり２、３、又は４回の複数の用量として投与される複数の用量に分けられる、項目１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．Debio1143は、１０日連続して毎日１回投与される、項目１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．治療の方法は、１０日連続してDebio1143を投与すること、その後、４日連続してDebio1143を投与しないことを含む、２８日のサイクルを含む、項目１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
１８．抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブであり、アベルマブの治療有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇである、項目１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．アベルマブは、２週間ごとに１回投与される、項目１８に記載の方法。
２０．アベルマブは、２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に投与される、項目１８及び１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内に投与される、項目１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む、項目１８〜２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目２２に記載の方法。
２４．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブの１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される、項目２２及び２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）はジフェンヒドラミンである、項目２２〜２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが投与される、項目２５に記載の方法。
２７．進行固形悪性腫瘍は、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、腎癌、皮膚メラノーマ、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、非ホジキン及び／又はホジキンリンパ腫からなる群から選択される１つ又はそれ以上である、項目１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．進行固形悪性腫瘍は、非小細胞肺癌である、項目１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．進行固形悪性腫瘍は、進行又は転移性非小細胞肺癌である、項目１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．患者は、進行固形悪性腫瘍の治療のためのプラチナベースの療法を以前に受けた、項目１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．患者は、ステージＩＩＩＢ又はステージＩＶ非小細胞肺癌を有する、項目１〜３０に記載の方法。
３２．進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを投与することを含む方法。
３３．進行又は転移性非小細胞肺癌を有する患者は、非小細胞肺癌のためのプラチナベースの療法を以前に受けた、項目３２に記載の方法。
３４．患者は、Debio1143を経口的に投与される、項目３３に記載の方法。
３５．Debio1143は、カプセル形態で提供される、項目３４に記載の方法。
３６．患者は、１０日連続してDebio1143を経口的に投与される、項目３４に記載の方法。
３７．治療の方法は、
（ａ）１０日連続してDebio1143を投与すること；及び
（ｂ）４日連続してDebio1143を投与しないこと
を含む２８日のサイクルを含む、項目３４に記載の方法。
３８．アベルマブは、２週間ごとに１回投与される、項目３２に記載の方法。
３９．アベルマブは、２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に投与される、項目３２に記載の方法。
４０．アベルマブは、２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に投与される、項目３７に記載の方法。
４１．アベルマブは、静脈内に投与される、項目３８に記載の方法。
４２．アベルマブは、静脈内に投与される、項目３９に記載の方法。
４３．アベルマブは、静脈内に投与される、項目４０に記載の方法。
４４．アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む、項目３８に記載の方法。
４５．アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む、項目３９に記載の方法。
４６．アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む、項目４０に記載の方法。
４７．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目４４に記載の方法。
４８．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目４５に記載の方法。
４９．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目４６に記載の方法。
５０．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブの１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される、項目４７に記載の方法。
５１．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブの１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される、項目４８に記載の方法。
５２．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブの１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される、項目４９に記載の方法。
５３．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである、項目５０に記載の方法。
５４．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである、項目５１に記載の方法。
５５．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである、項目５２に記載の方法。
５６．約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される、項目５３に記載の方法。
５７．約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される、項目５４に記載の方法。
５８．約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される、項目５５に記載の方法。
５９．治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；及び
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと
を含む２８日のサイクルを含む、項目３４に記載の方法。
６０．アベルマブは、２週間ごとに１回投与される、項目５９に記載の方法。
６１．アベルマブは、２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に投与される、項目５９に記載の方法。
６２．アベルマブは、静脈内に投与される、項目６０に記載の方法。
６３．アベルマブは、静脈内に投与される、項目６１に記載の方法。
６４．アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む、項目６２に記載の方法。
６５．アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む、項目６３に記載の方法。
６６．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目６４に記載の方法。
６７．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目６５に記載の方法。
６８．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブの１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される、項目６６に記載の方法。
６９．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブの１回目から４回目までの投与の各回の前に投与される、項目６７に記載の方法。
７０．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである、項目６８に記載の方法。
７１．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである、項目６９に記載の方法。
７２．約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される、項目７０に記載の方法。
７３．約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される、項目７１に記載の方法。
７４．プラチナベースの療法の後に進行又は転移性非小細胞肺癌を有するヒト患者を治療するための方法であって、その必要のある患者に約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのDebio1143を経口的に及び約１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブを静脈内に投与することを含み、治療の方法は、
（ａ）第１の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｂ）第１の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｃ）第２の連続１０日間の期間、Debio1143を投与すること；
（ｄ）第２の連続４日間の期間、Debio1143を投与しないこと；
（ｅ）２８日間のサイクルの１日目にアベルマブを投与すること；及び
（ｆ）２８日間のサイクルの１５日目にアベルマブを投与すること
を含む２８日のサイクルを含む方法。
７５．Debio1143はカプセル形態で投与される、項目７４に記載の方法。
７６．アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）を投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法。
７７．アベルマブを投与する前に患者にアセトアミノフェンを投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法。
７８．アベルマブを投与する前に患者に抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンを投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法。
７９．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目７６に記載の方法。
８０．アセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目７７に記載の方法。
８１．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェンは、アベルマブを投与する約３０分〜約６０分前に患者に投与される、項目７８に記載の方法。
８２．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである、項目７９に記載の方法。
８３．抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）は、ジフェンヒドラミンである、項目８１に記載の方法。
８４．約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される、項目８２に記載の方法。
８５．約２５〜約５０ｍｇのジフェンヒドラミンが、投与される、項目８３に記載の方法。
８６．治療有効量のDebio1143は、１日当たり１回の１用量として投与される、項目３２〜８５のいずれか１つに記載の方法。
８７．治療有効量のDebio1143は、１日当たり２、３、又は４回の複数の用量として投与される複数の用量に分けられる、項目３２〜８５のいずれか１つに記載の方法。
８８．患者は非小細胞肺癌の治療のためのプラチナベースの療法を以前に受けた、項目３２〜７４のいずれか１つに記載の方法。
８９．プラチナベースの療法は、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択されるより多くのプラチナベースの作用物質のうちの１つを投与することを含んだ、項目３０及び７４〜８８のいずれか１つに記載の方法。
９０．患者は、プラチナベースの療法が投与された後であるが、Debio1143が投与される前に再発した又は進行した、項目３０及び８９のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【０１６０】
実施例
本明細書において記載される実施例及び実施形態は、説明のみを目的とし、様々な修飾又は変更は、それに照らして当業者らに示唆され、且つ本出願の主旨及び範囲内に含まれるべきであることが理解される。
【０１６１】
実施例１：Debio1143誘発性のＴ細胞活性化
ヒトＴ細胞の活性化に対するDebio1143の効果をテストするために、健康なヒトドナーから新たに単離されたＰＢＭＣを、１０μＭ  Debio1143の存在下において、２４間、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体によりエクスビボにおいて刺激した又はコントロール治療は刺激もDebio1143とのインキュベーションもしなかった。手短に言えば、サイトメトリー解析は、ＣＤ３／ＣＤ２８による刺激が、２４時間でＩＦＮγ＋  ＣＤ４＋及びＩＦＮγ＋  ＣＤ８＋  Ｔ細胞のパーセンテージを増加させ、且つDebio1143治療の追加が、さらに、Ｔ細胞活性化を有意に増加させたことを示した（図１）。
【０１６２】
実施例２：抗ＣＴＬＡ４抗体及びＩＤＯ阻害剤とのDebio1143の組み合わせ
抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせたDebio1143の治療効能を、ＴＳ／Ａ乳癌マウス同系モデルにおいてテストした。さらに、ＩＤＯ阻害剤（ＩＮＣＢ０２４３６０）と組み合わせたDebio1143の治療効能を、ＣＴ−２６結腸直腸癌マウス同系モデルにおいてテストした。これらの場合の両方において、併用療法は、それぞれの単独療法と比較して、統計的に有意な改善に至らなかった。
【０１６３】
したがって、相加的又は相乗的効果をもたらす、Debio1143を含む併用療法の提供には、特定の免疫チェックポイント制御因子標的の非自明の選択を必要とするかもしれない。任意の免疫療法とDebio1143を単に組み合わせるだけでは、効能の改善を得るのにも、任意の癌を治療するために使用することができる有効な併用療法を得るのにも十分ではない。
【０１６４】
実施例３：併用療法におけるDebio1143の用量依存性
Debio1143が抗ＰＤ１抗腫瘍活性を用量に依存して増強したかどうかをテストするために、毎週２回の１０ｍｇ／ｋｇ  抗ＰＤ１と組み合わせた、５日／週の２００及び３００ｍｇ／ｋｇの経口Debio1143の忍容性を、腫瘍のないメスのＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて合計２週間の期間、テストした。３００ｍｇ／ｋｇ用量とは対照的に、２００ｍｇ／ｋｇ用量での併用治療は、忍容性良好であり、治療による体重減少はわずかで、投薬の終了に際しての回復はすべてのマウスで良好であった。したがって、２００ｍｇ／ｋｇを、ｓ．ｃ．Ｂ１６Ｆ１０黒色腫腫瘍を持つマウスにおいて組み合わせを評価する効能試験についての最も高い用量レベルに選んだ。
【０１６５】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、２×１０５  Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞をｓ．ｃ．注射し（たとえばBobek et al., 2010. Anticancer Res. 30(12):4799-803を参照されたい）、治療は、群の腫瘍の大きさの平均が９４ｍｍ３（ｎ＝８／群）になった時点で開始した。１００及び２００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のDebio1143を、毎週２回の１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．抗ＰＤ１と組み合わせて、５日／週、与え、ビヒクルとアイソタイプ抗体とによる治療と比較した。それに加えて、毎週２回の１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の抗ＰＤ１と組み合わせて毎週２回与えた１００ｍｇ／ｋｇ用量についてテストした。
【０１６６】
腫瘍接種から１９日目までに、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１と組み合わせた１００ｍｇ／ｋｇ  Debio1143  ＱＤ１−５による治療もまた、有意な抗腫瘍活性を示さず、平均腫瘍量は、ビヒクル群（平均腫瘍量１５２９ｍｍ３；図２Ａ）と比較して、１０４９ｍｍ３（ＴＧＩ＝３１％、Ｐ＝０．１５５）であった。しかしながら、１０ｍｇ／ｋｇ  抗ＰＤ−１と組み合わせた２００ｍｇ／ｋｇのDebio1143は、有意な抗腫瘍活性をもたらした（５９４ｍｍ３；ＴＧＩ＝６１％；Ｐ＝０．００５；図２Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１と組み合わせた１００ｍｇ／ｋｇの隔週のDebio1143（平均腫瘍量：１３９６ｍｍ３、ＴＧＩ＝９％、Ｐ＝０．７５７）もまた、ビヒクル群と比較して、いかなる抗腫瘍活性ももたらさなかった（図２Ｂ）。５日／週にわたる１００ｍｇ／ｋｇのDebio1143の投与は、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１との組み合わせについて、隔週の投与に対して優れていると考えられた。
【０１６７】
上記を考慮して、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とDebio1143との効能をテストする次のマウスによる試験は、５日／週、Debio1143を経口的に投与し、週に２回、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を腹腔内に投与することによって実行した。
【０１６８】
実施例４：抗ＰＤ−Ｌ１抗体とDebio1143との組み合わせ
抗ＰＤ−Ｌ１抗体（５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷ  ｉ．ｐ．；クローン１０Ｆ．９Ｇ２、BioXcell）の抗腫瘍活性を、３週間にわたって、Ｃ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｌマウスにおける膀胱癌のＭＢＴ−２免疫反応正常同系マウスモデルにおいて、単独で又はDebio1143（１００ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ１−５  ｐ．ｏ．）と組み合わせてテストした（たとえばShimazui et al., 2013. Int J Oncol. 42(2):543-8を参照されたい）。各マウスの右側腹領域に、腫瘍形成のために０．１ｍｌのＰＢＳ中ＭＢＴ−２腫瘍細胞（２×１０５）を皮下接種した。治療は、腫瘍の大きさの平均が１０１ｍｍ３に達した時に開始した（ｎ＝８／群）。
【０１６９】
５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の隔週の抗ＰＤ−Ｌ１は、抗腫瘍活性を示さず、１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．  ＱＤ１−５のDebio1143は、弱い抗腫瘍活性しか示さなかったが、その組み合わせは、顕著な抗腫瘍活性（図３）及びマウスの生存の有意な延長を実証した。平均体重は、すべての群において増加し、治療が、この用量レベル及びスケジュールで忍容性良好であることを示した。
【０１７０】
Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組み合わせは、ビヒクルコントロール及び抗ＰＤ−Ｌ１単独（等分散の両側ｔ検定に従ってｐ＜０．００１）及びDebio1143単独（等分散の両側ｔ検定に従ってｐ＜０．０１）と比較して、腫瘍成長を有意に減少させた。
【０１７１】
単剤の活性に基づいて、Bliss independence modelは、治療の１３日目の組み合わせの相加的効果について、５３％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を予測した。しかしながら、Debio1143及び抗ＰＤ−Ｌ１の組み合わせは、その時点で８０％のＴＧＩをもたらし、組み合わせインデックス（combination index）は、相乗効果を示す０．６６であった（Foucquier & Guedj, 2015. Pharmacol Res Perspect. 3(3):e00149）。
【０１７２】
実施例５：進行固形腫瘍を有するヒト患者におけるDebio1143投薬臨床試験
臨床試験に、進行固形腫瘍を有する患者を登録した（計画した２４人以下の評価可能な患者）。患者は、進行固形悪性腫瘍を有し、標準的な療法に適格でない又は標準的な療法に失敗した。
【０１７３】
Debio1143は、１００ｍｇの開始用量で、２週間毎に、１０日連続して毎日１回投与されている（すなわち１０日間投与し、４日間投与しない）。次の用量群についての用量の増分は、５０ｍｇ（すなわち１００、１５０、２００、２５０ｍｇ）とする。患者は、投薬前の２時間、絶食するべきであり、投薬後の少なくとも１時間、絶食するべきである。水は自由であり、許可される。薬物動態学的（「ＰＫ」）解析によりDebio1143又はアベルマブの薬剤の曝露が低いことが確認される場合、さらなる用量レベルが考えられてもよい。
【０１７４】
アベルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）は、Ｑ２Ｗ（すなわち２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に）で、１時間にわたって、ｉ．ｖ．注入を通して１０ｍｇ／ｋｇで投与される。アベルマブ用量は、ＰＫ解析によりアベルマブへの曝露を下げる有意な相互作用が判明しない限り、増やさない。より低い用量のアベルマブについては検討せず、用量の減量は許可されない。
【０１７５】
第１の用量レベルでの毒性及びＰＫデータについての報告に基づいて、アベルマブの標準用量と投薬スケジュール（１０日間投与／４日間投与なし）についての実現可能性及び妥当性を判断する。試験の安全性モニタリング委員会が必要だと見なす場合又は２人の患者が初回量レベル（１００ｍｇ）で用量制限毒性を既に経験している場合、代替の投薬スケジュールを考える（たとえば毎週５日間投与／２日間投与なし）。
【０１７６】
アベルマブの用量は、投与前７２時間以内に決定した患者の体重に基づいて計算する。前の投与と比較して、体重の変化が前の投与から≦１０％である限り、同じ用量が、使用されてもよい。
【０１７７】
注入前に、アベルマブを、注入バッグとして供給される０．９％（又は０．４５％、必要であれば）食塩水で希釈する。投薬量は、１０ｍｇ／体重１ｋｇとし、２週間毎に１回、各サイクルの１及び１５日目に、１時間にわたって（−１０／＋２０分、すなわち５０〜８０分）ｉ．ｖ．投与する。調製マニュアルは、希釈液の調製及び続く投与に使用されることになる注入バッグ及び医療デバイスについて詳細に説明する。
【０１７８】
アベルマブの各用量のおよそ３０〜６０分前の抗ヒスタミン薬（抗Ｈ１）及びアセトアミノフェン（パラセタモール）による前投薬は、最初の４回の注入について必須である（たとえば２５〜５０ｍｇジフェンヒドラミン及び５００〜６５０ｍｇアセトアミノフェン（パラセタモール）ｉ．ｖ．又は経口等価物）。このレジメンは、地域の治療の基準及びガイドラインに基づいて、必要に応じて変更されてもよい。前投薬は、臨床的判定及び以前の注入反応の存在／重症度に基づいて、続くアベルマブの投与に向けて投与されるべきである。
【０１７９】
本試験の主要評価項目は、３０％未満の用量制限毒性（「ＤＬＴ」）の推定確率を有する最大耐用量とする。この用量に基づき、推奨される第ＩＩ段階の用量を、累積的な安全性／忍容性、ＰＫ、及び効能についての総合的なデータをさらに考慮に入れて決定する。ＤＬＴは、治療に関係すると見なされる場合、第１の治療サイクルの間の（すなわち、投薬遅延の場合、４週間以上の）、以下の有害事象（ＡＥ）のいずれかとして定義される：
・グレード３若しくは４の発熱性の好中球減少症又は＞５日間の期間の任意のグレード４の好中球減少症
・医学的に関係のある出血に関連する場合、グレード４の血小板減少症（＜２５０００／ｍｍ３）又はグレード３（＜５００００／ｍｍ３）
・次のような場合の、任意のグレード≧３の非血液学的臨床検査値
ｏ医学的介入が患者を治療するために必要とされる又は
ｏ異常が入院に至る若しくは＞７日間持続する又は
ｏ治療している治験責任医師によって臨床的に深刻であると見なされる
・次のものを除くグレード３又は４の任意の非血液毒性（臨床検査ではない）：
ｏ注入の終わりから６時間以内に消退するグレード３の注入関連の反応
ｏ医学的処置によりコントロールされる一過性の（≦６時間）グレード３のインフルエンザ様の症状又は発熱
ｏグレード≦１まで消退する一過性の（≦２４時間）グレード３の疲労、局所的な反応、頭痛、悪心、嘔吐
ｏ医学的処置（たとえば免疫抑制薬による治療）を開始した後＜７日でグレード≦１まで消退するグレード３の下痢又はグレード３の皮膚毒性
ｏ療法開始の７日以内にグレード≦２まで緩和するグレード３の自己免疫甲状腺関連の毒性
ｏ既知の又は疑われている腫瘍の部位に局在化する局所的な痛み、炎症、又は発疹（腫瘍フレア現象）
・アベルマブ再治療期間内に局所療法に応答もせず、グレード１まで緩和もしない又は全身治療を必要とする、任意のグレード≧２のブドウ膜炎又は眼痛
・投薬遅延及び全身性ステロイドにより消退しなかった任意のグレード≧２の肺炎又は間質性肺疾患
・２つのうちのいずれかの＞２週間の投薬遅延、用量の減量、又は中途での中止を必要とするDebio1143又はアベルマブに関連する任意の毒性
・治験責任医師の見解において、臨床的に重大になる可能性があり、さらなる用量漸増が患者を容認できないリスクにさらすと思われる任意の他の薬剤関連のＡＥ
【０１８０】
本試験の副次的評価項目は、次のとおりとする：
・ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥバージョン４．０３判定基準に従ってグレード分けされる、治療下で現れるＡＥ及び臨床検査異常の発生及び重症度
・ＡＥ及び臨床検査異常による中途での治療の中止の発生及び治療の変更；
・腫瘍の大きさの最適な変化；
・ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１判定基準に従って決定される腫瘍応答：
ｏサイクル６の終わりにＯＲＲ
ｏ最良総合効果（ＢＯＲ）
ｏ応答の期間
ｏ病勢コントロール率
ｏ治療開始から６か月、１年、及び２年のＰＦＳ中央値及び率
・治療開始から６か月、１年、及び２年のＯＳ中央値及び率
・ＰＫパラメーター。それに加えて、Debio1143及びアベルマブの曲線下面積（ＡＵＣ）並びにDebio1143と組み合わせたアベルマブの標的占有率（ＴＯ）の事後推定について評価する。
【０１８１】
実施例６：非小細胞肺癌を有するヒト患者におけるDebio1143投薬臨床試験
癌が一種のプラチナベースの化学療法後に進行した進行又は転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を登録した。患者は、一種のプラチナ含有２剤併用化学療法後に進行したステージＩＩＩＢ又はＩＶの組織学的に又は細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣ（7th International Association for the Study of Lung Cancer classificationによる）を有する（すなわち、プラチナ含有レジメンによる補助治療は、転移性疾患という状況において、受けていないという理由で、適格性について不十分となる）。
【０１８２】
一度、推奨される第ＩＩ段階の用量及びスケジュールが確立されたら、非小細胞肺癌患者を、拡大コホートに登録し、疾患進行又は重度の毒性が観察されない限り、アベルマブと共にこの用量レベルで治療する。重度の毒性についての個々の症例で、Debio1143の用量を、５０ｍｇの減分で低下させてもよい（減分を２５ｍｇとする１００ｍｇ用量を除いて）。
【０１８３】
本試験の主要評価項目は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による客観的奏効率（「ＯＲＲ」）とする。本試験の副次的評価項目は、実施例４において上記に掲載されたものと同じとする。
【０１８４】
実施例７：患者Ａに対する治療の結果
北米の病院で治療された６４歳のある女性が、２０１６年１１月１０日に肺のステージＩＶ（転移性）腺癌（非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）と診断された。
【０１８５】
関係のある病歴には、進行中の真性糖尿病ＩＩ型及び高血圧症並びに右脚のＤＶＴ及び関連する肺塞栓症の病歴が含まれた。
【０１８６】
彼女は、２０１６年１１月２４日に、４サイクルの標準的な化学療法（PemCisレジメン）による第一選択治療を開始し、安定病態（ＳＤ）の最良総合効果を実現し、PemCisの毒性のために２０１７年３月１３日にペメトレキセドによる維持に切り替えられた。この治療にもかかわらず、進行性疾患（ＰＤ）が２０１７年１２月１３日に生じた。
【０１８７】
２０１８年１月１７日に彼女は、Debio1143-105試験に参加することに同意し、ベースライン時に、彼女は、右側の胸の痛み（オピオイド治療中）、呼吸困難、食欲不振、不安、及び疲労を示した。彼女は、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ＥＣＯＧ−ＰＳ）＝１（軽度の症状）を示した。
【０１８８】
２０１８年２月８日に、彼女は、１〜１０日目及び１５〜２４日目の１５０ｍｇ／毎日、経口的にDebio1143による治療を、４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）の１及び１５日目の１０ｍｇ／ｋｇのアベルマブ注入と一緒に開始した。治療前に２０１８年１月２４日に行った彼女のベースラインＣＴスキャンは、測定不能疾患として、複数の肺及び脳の転移並びに２つの標的測定可能病変：４２ｍｍの左肺結節及び４１ｍｍの肺門部腫瘤、合計８３ｍｍの測定可能疾患をベースライン時に示した。
【０１８９】
彼女は、２サイクルの試験治療を受け、忍容性は良好で、用量制限毒性（ＤＬＴ）はなく、治療コンプライアンスは良好であった。サイクル３を行う前の２０１８年３月２９日のＣＴスキャンによる評価は、３７ｍｍまでの病変サイズのゆるやかな減少をそれぞれ示し、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による安定病態の判定基準に達した。彼女は、そのうえ２サイクルの治療を継続し、新たなＣＴスキャンを２０１８年５月２９日に実行し、それぞれ２８及び２３ｍｍ、合計５１ｍｍまでのさらなる腫瘍縮小を示した。そのため、ベースライン測定値と比較して標的病変において３８．５％の減少があり、したがって、部分奏効を実現した（ＰＲ）。この応答は、２０１８年７月１９日に行われた入手可能な最後の疾患判断においてさらに確認された。患者は、現在ＥＣＯＧ−ＰＳ＝０（無症候）であり、今もなお治療進行中である。
【０１９０】
したがって、本発明の併用療法は、癌（特にＮＳＣＬＣ）の治療に有効である。
【０１９１】
実施例８：進行中の治験においてテストしたDebio1143の投薬量の安全性
Ｑ２Ｗ（すなわち２８日間のサイクルのうちの１及び１５日目に）で１時間にわたるｉ．ｖ．注入を通して１０ｍｇ／ｋｇで投与するアベルマブと組み合わせた２週間毎に１０日連続した１００〜２５０ｍｇ  Debio1143の１日用量は、進行中の治験の患者によって忍容性良好であった。
【０１９２】
発明の概要及び要約の部ではなく発明を実施するための形態の部が、請求項を解釈するために使用されることが意図されることが十分に理解されるべきである。発明の概要及び要約の部は、すべてではないが１つ又はそれ以上の、発明者が考える本発明の例示的な実施形態を記載し、したがって、決して本発明及び添付の請求項を限定するようには意図されない。
【０１９３】
本発明は、機能的基本要素を用いて上記に記載され、特定の機能及びその関係の実施について示した。これらの機能的基本要素の範囲は、説明の都合上、本明細書において便宜的に定められた。特定の機能及びその関係が適切に実行される限り、代替の範囲を定めることができる。
【０１９４】
特定の実施形態についての前述の説明は、他の人たちが、当技術分野の能力の範囲内の知識を適用することによって、過度の実験を伴うことなく、本発明の全体的な概念から逸脱することなく、そのような特定の実施形態を容易に修飾する及び／又は様々な用途に適合させることができるほど十分に本発明の全体的な特徴を明らかにするであろう。そのため、そのような適合及び修飾は、本明細書において提示される教示及び指示に基づいて、開示される実施形態の等価物という意味及び範囲の内にあることが意図される。本明細書における言葉づかい又は術語は、限定ではなく、説明のためのものであり、本明細書の術語又は言葉づかいは、教示及び指示に照らして当業者によって解釈されるべきであることが理解されるべきである。
【０１９５】
本発明の広さ及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されないが、以下の請求項及びそれらの等価物に従ってのみ定義されるべきである。
【図１】
2021500320.tif 000008
【図２Ａ】
2021500320.tif 000009
【図２Ｂ】
2021500320.tif 000010
【図３】
2021500320.tif 000011
【配列表】
2021500320000001.app
【国際調査報告】
2021500320.tif 000012
2021500320.tif 000013
2021500320.tif 000014
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