(57)【要約】  本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤で用いられ得るジフェニルメタン誘導体の合成に有用な中間体の製造に関する。本発明による化学式７の化合物の合成方法は、グリニャール試薬の合成によって追加工程が必要であり且つ類縁物質の管理が必要であった既存合成工程の問題点を解消した。また、類縁物質の生成の最小化を通じて反応産物の再処理が不必要になって工程を簡素化させ得、これを通じて、ジフェニルメタン誘導体の生産収率を極大化させ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得することを含むことを特徴とする、化学式７の化合物の製造方法：
【化１】
2021534174.tif 000061
【化２】
2021534174.tif 000062
【化３】
2021534174.tif 000063
【化４】
2021534174.tif 000064
【化５】
2021534174.tif 000065
【化６】
2021534174.tif 000066
前記式で、
ｎは、１又は２であり、
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり、
Ｂは、
【化７】
2021534174.tif 000067
又は
【化８】
2021534174.tif 000068
であるが、
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ２−７アルキニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシ、フェニル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ−フェニル、フェニル−Ｃ１−７アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル又は５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール又は５−１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル、及びＣ２−７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
【請求項２】
ｎが１であり、
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
Ｂは、
【化９】
2021534174.tif 000069
であるが、
このとき、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ１−７アルコキシであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
【請求項３】
ｎが１であり、
Ｘは、塩素であり、
Ｙは、臭素であり、
Ｈａｌは、塩素であり、
Ｂは、
【化１０】
2021534174.tif 000070
であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
【請求項４】
化学式４の化合物と化学式５の化合物の反応は、−２０℃〜−１０℃で行われることを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
【請求項５】
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得するステップは、０℃〜２５℃で行われることを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
【請求項６】
化学式３の化合物を触媒中でオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得することを特徴とする、請求項１に記載の化学式７の化合物の製造方法。
【請求項７】
前記触媒は、化学式３の化合物１当量を基準として０．０１当量〜０．４当量で用いられることを特徴とする、請求項６に記載の化学式７の化合物の製造方法。
【請求項８】
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得し、
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させることを含むことを特徴とする、化学式１ａの化合物の製造方法：
【化１１】
2021534174.tif 000071
【化１２】
2021534174.tif 000072
【化１３】
2021534174.tif 000073
【化１４】
2021534174.tif 000074
【化１５】
2021534174.tif 000075
【化１６】
2021534174.tif 000076
【化１７】
2021534174.tif 000077
【化１８】
2021534174.tif 000078
前記式で、
Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり；
ＰＧは、保護基であり、
Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり；
ｎは、１又は２であり、
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
Ｂは、
【化１９】
2021534174.tif 000079
又は
【化２０】
2021534174.tif 000080
であるが、
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ２−７アルキニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシ、フェニル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ−フェニル、フェニル−Ｃ１−７アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル又は５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール又は５−１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル及びＣ２−７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
【請求項９】
前記脱保護及び還元以後にアルキル化反応をさらに含み、
前記Ｘ’がＣ１−７アルキルであることを特徴とする、請求項８に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記化学式１ａの化合物は、下記化学式１ａｂの立体構造を有することを特徴とする、請求項８に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【化２１】
2021534174.tif 000081
前記式で、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、請求項８で定義した通りである。
【請求項１１】
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
化学式７の化合物を化学式８の化合物とｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はｉ−プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させて下記化学式９ａの化合物を得るステップ；
前記化学式９ａの化合物をメタノール存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｂの化合物を還元させて下記化学式９ｃの化合物を得るステップ；及び
前記化学式９ｃの化合物に保護基を導入し、再結晶化した後に脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を収得するステップを含んで行われることを特徴とする、請求項８に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【化２２】
2021534174.tif 000082
【化２３】
2021534174.tif 000083
【化２４】
2021534174.tif 000084
【化２５】
2021534174.tif 000085
前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、請求項８で定義した通りである。
【請求項１２】
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物とｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はｉ−プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させて、別途の精製なしにメタノールの存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて、下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｂの化合物を還元させて下記化学式９ｃの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｃの化合物に保護基を導入し、再結晶化して化学式９ｅの化合物を分離するステップ；及び
前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を得るステップを含んで行われることを特徴とする、請求項８に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【化２６】
2021534174.tif 000086
【化２７】
2021534174.tif 000087
【化２８】
2021534174.tif 000088
【化２９】
2021534174.tif 000089
前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、請求項８で定義した通りである。
【請求項１３】
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物とｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はｉ−プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させ、別途の精製なしにメタノール存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて、下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｂの化合物に保護基を導入して下記化学式９ｄの化合物を得るステップ；
前記化学式９ｄを還元させて再結晶化して下記化学式９ｅの化合物を分離するステップ；及び
前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を得るステップを含んで行われることを特徴とする、請求項８に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【化３０】
2021534174.tif 000090
【化３１】
2021534174.tif 000091
【化３２】
2021534174.tif 000092
【化３３】
2021534174.tif 000093
前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、請求項８で定義した通りである。
【請求項１４】
前記化学式７の化合物１当量に対して、前記化学式８の化合物及びｎ−ブチルリチウムがそれぞれ１．５〜２．５当量範囲で用いられることを特徴とする、請求項１１〜請求項１３のうちいずれか一項に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【請求項１５】
前記再結晶化ステップは、アルコール、酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を用いて行われることを特徴とする、請求項１１〜請求項１３のうちいずれか一項に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【請求項１６】
前記ｎが１であることを特徴とする、請求項８〜請求項１３のうちいずれか一項に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【請求項１７】
前記Ａが酸素であり；
前記ｎが１であり；
前記Ｘ’がハロゲンであり；
前記Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル及びＣ１−７アルコキシからなる群より選択された一つ又は二つの置換基に置換されるか非置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項８に記載の化学式１ａの化合物の製造方法。
【請求項１８】
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得し、
化学式７の化合物を化学式９の化合物と反応させた後、還元させ、化学式１０の化合物を収得し、
化学物１０の化合物のフラノース環を酸性条件でピラノース環に形成した後、保護基を導入して、化学式１１の化合物を収得し、
前記化学式１１の化合物をチオ尿素で処理し、Ｃ１−７アルキルハライドと反応させた後、還元させることを含むことを特徴とする、化学式１ｂの化合物の製造方法：
【化３４】
2021534174.tif 000094
【化３５】
2021534174.tif 000095
【化３６】
2021534174.tif 000096
【化３７】
2021534174.tif 000097
【化３８】
2021534174.tif 000098
【化３９】
2021534174.tif 000099
【化４０】
2021534174.tif 000100
【化４１】
2021534174.tif 000101
【化４２】
2021534174.tif 000102
【化４３】
2021534174.tif 000103
前記式で、
Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり；
Ｒは、Ｃ１−７アルキルチオであり；
ＰＧは、保護基であり、
Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり；
ｎは、１又は２であり、
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
Ｂは、
【化４４】
2021534174.tif 000104
又は
【化４５】
2021534174.tif 000105
であるが、
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ２−７アルキニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシ、フェニル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ−フェニル、フェニル−Ｃ１−７アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル又は５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシであり；
環Ｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール又は５−１０員ヘテロシクロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル及びＣ２−７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤で用いられ得るジフェニルメタン誘導体の合成に有用な中間体の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナトリウム−依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、濃度勾配に逆らうグルコースの輸送と同時に濃度勾配によるＮａ＋の輸送が起こるようにする。現在、２個の重要なＳＧＬＴイン型（ｉｓｏｆｏｒｍ）がクローニングされ、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２として知られている。ＳＧＬＴ１は、腸、腎臓及び心臓に位置し、心臓のグルコースの輸送を調節する。ＳＧＬＴ１は、高親和性の低容量輸送体であるため、腎臓におけるグルコース再吸収の一部分のみを担当する。これと対照的に、ＳＧＬＴ２は、初期近位曲尿細管内の上皮細胞のアピカ（ａｐｉｃａ）ドメインに主に位置する低親和性の高容量輸送体である。健康な個体の場合、腎臓糸球体において濾過される血漿グルコースのうち９９％以上が再吸収され、濾過された総グルコースの１％未満が尿で排出される。腎臓におけるグルコース再吸収の９０％がＳＧＬＴ２により促進され、残りの１０％が後期近位直細管内のＳＧＬＴ１により媒介されるものと推定される。ＳＧＬＴ２の遺伝的突然変異は、炭水化物の代謝に対して明確な悪影響はないが、突然変異によって１４０ｇ／日程度の増加された腎臓のグルコース分泌を誘発する。ヒト突然変異研究によると、ＳＧＬＴ２は、大部分の腎臓におけるグルコース再吸収を担うものと推定されるため、治療研究の対象となってきた。
【０００３】
大韓民国公開特許公報第２０１７−０１４２９０４号は、ＳＧＬＴ２に対する抑制活性を有するジフェニルメタン誘導体の製造方法を開示している。前記文献は、主要グループ別に個別的に合成した後にカップリングさせる収束的合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式でジフェニルメタン誘導体を製造するため、従来文献に開示された直線的合成（ｌｉｎｅａｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方式に比べて合成経路が簡潔で収率を高めることができ、直線的合成経路が内在している危険要素を減らし得るという点を開示している。
【０００４】
しかし、大韓民国公開特許公報第２０１７−０１４２９０４号によるジフェニルメタン誘導体の製造方法は、クロロクロム酸ピリジウム（Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ、ＰＣＣ）のような重金属を用いて安全性管理に負担を与え、グリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ）を別に製造する工程が必要なので、追加的工程による費用負担が発生するだけでなく、グリニャール試薬の製造工程から発生する類縁物質が最終産物に至るまで含まれるので、類縁物質の管理が必要である。また、中間体とグリニャール試薬との反応後に生成される産物に追加の類縁物質が含まれるので、このような類縁物質の再処理工程が必要であるという問題がある。
【０００５】
したがって、既存工程の短所を克服するための新しい中間体の製造方法の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】大韓民国公開特許公報第２０１７−０１４２９０４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害剤で用いられ得るジフェニルメタン誘導体の合成に有用な中間体の改善された製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＳＧＬＴ阻害剤で用いられ得るジフェニルメタン誘導体の合成に有用な中間体の製造工程を改善した。
【０００９】
具体的に、
【００１０】
最終目的化合物であると同時にＳＧＬＴ阻害剤で用いられる活性成分である化学式１の化合物は、次の通りである。
【化１】
2021534174.tif 000002
【００１１】
前記式で、
【００１２】
Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり、
【００１３】
Ｒは、ヒドロキシメチル又はＣ１−７アルキルチオであり、
【００１４】
ｎは、１又は２であり、
【００１５】
Ｘ’は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又はＣ１−７アルキルであり、
【００１６】
Ｂは、
【化２】
2021534174.tif 000003
又は
【化３】
2021534174.tif 000004
であるが、
【００１７】
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ２−７アルキニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシ、フェニル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ−フェニル、フェニル−Ｃ１−７アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル又は５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシであり；
【００１８】
環Ｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール又は５−１０員ヘテロシクロアルキルであり；
【００１９】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル及びＣ２−７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
【００２０】
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
【００２１】
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
【００２２】
本発明の具体例で、前記環Ｂ−１は、下記からなる群より選択され得る：
【００２３】
【化４】
2021534174.tif 000005
【００２４】
前記式で、Ｒ７は、水素又はＣ１−７アルキルであり；Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立的に、Ｃ１−７アルキルであるか、互いに連結されて５−１０員ヘテロシクロアルキル（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有）を形成する。
【００２５】
他の具体例で、前記環Ｂ−２は、下記からなる群より選択され得る：
【００２６】
【化５】
2021534174.tif 000006
【００２７】
好ましくは、前記化学式１の化合物は、下記化学式１ａの化合物又は下記化学式１ｂで表示される化合物であってもよい：
【００２８】
【化６】
2021534174.tif 000007
【化７】
2021534174.tif 000008
【００２９】
前記式で、Ａ、Ｂ、Ｘ’及びｎは、前記化学式１で定義した通りであり、化学式１ｂで、Ｒは、Ｃ１−７アルキルチオである。
【００３０】
前記化学式１ａの化合物の好ましい一例によると、前記Ａが酸素であり；前記ｎが１であり；前記Ｘ’がハロゲンであり；前記Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル及びＣ１−７アルコキシからなる群より選択された一つ又は二つの置換基に置換されるか非置換されたフェニルであってもよい。
【００３１】
また、前記化学式１ａ及び１ｂの化合物は、化学式８の化合物と化学式７の化合物（Ｙ位置）の結合部位がα−形態、β−形態又はこれらのラセミック形態の化合物であってもよい。
【００３２】
例えば、前記化学式１ａの化合物は、下記化学式１ａｂの化合物であってもよい。
【００３３】
【化８】
2021534174.tif 000009
【００３４】
前記式で、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、前記定義した通りである。
【００３５】
例えば、前記化学式１ｂの化合物は、下記化学式１ｂｂの化合物であってもよい。
【化９】
2021534174.tif 000010
【００３６】
前記式で、Ｒ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、前記定義した通りである。
【００３７】
本発明は、前記化学式１のジフェニルメタン誘導体の製造のために用いられる中間体である化学式７の化合物の製造方法を提供する。
【００３８】
具体的に、本発明は、
【００３９】
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
【００４０】
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
【００４１】
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
【００４２】
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得することを含む、
【００４３】
化学式７の化合物の製造方法を提供する：
【００４４】
【化１０】
2021534174.tif 000011
【００４５】
前記式で、
【００４６】
ｎは、１又は２であり、
【００４７】
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり、
【００４８】
Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり、
【００４９】
Ｂは、
【化１１】
2021534174.tif 000012
又は
【化１２】
2021534174.tif 000013
であるが、
【００５０】
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ２−７アルキニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシ、フェニル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ−フェニル、フェニル−Ｃ１−７アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル又は５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシであり；
【００５１】
環Ｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール又は５−１０員ヘテロシクロアルキルであり；
【００５２】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル及びＣ２−７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
【００５３】
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
【００５４】
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
【００５５】
本明細書で「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００５６】
一具体例で、
【００５７】
ｎが１であり、
【００５８】
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
【００５９】
Ｂは、
【化１３】
2021534174.tif 000014
であるが、
【００６０】
このとき、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ１−７アルコキシである化学式７の化合物の製造方法が提供される。
【００６１】
より具体的な例で、
【００６２】
ｎが１であり、
【００６３】
Ｘは、塩素であり、
【００６４】
Ｙは、臭素であり、
【００６５】
Ｈａｌは、塩素であり、
【００６６】
Ｂは、
【化１４】
2021534174.tif 000015
である
【００６７】
化学式７の化合物の製造方法が提供される。
【００６８】
前記化学式７の化合物を製造するために出発物質として用いられる化学式２の化合物は、大韓民国公開特許公報第２０１７−０１４２９０４号でその合成方法を詳しく開示している。
【００６９】
下では、化学式２の化合物から化学式７の化合物の合成過程をより詳しく説明する。
【００７０】
化学式３の化合物の合成
【００７１】
反応式１
【化１５】
2021534174.tif 000016
【００７２】
化学式２の化合物をカルボキシル化して化学式３の化合物を収得することができる。前記反応は、これに制限されるものではないが、塩基条件下で実行可能である。塩基は、好ましくは、無機塩基であってもよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのような無機塩基を用いることができる。これに制限されるものではないが、化学式２の化合物１当量を基準として、塩基は２〜４当量を用いることできる。また、前記反応に用いられる溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、Ｃ１−１２アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを用いることができる。溶媒は、５〜１５ｖ／ｗ％の濃度で使用可能である。一方、前記反応時の温度条件は特に制限されず、例えば、前記反応は、１５〜３０℃で実行可能である。反応時間は、１〜３時間、例えば、２時間の間行うことができる。
【００７３】
化学式４の化合物の合成
【００７４】
反応式２
【化１６】
2021534174.tif 000017
【００７５】
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得することができる。生成された化学式４の化合物は、追加の精製過程なしに次の反応に用いられる。
【００７６】
前記反応には、触媒を用いることができ、触媒は、化学式３の化合物１当量を基準として、０．０１当量〜０．４当量で用いられる。使用可能な触媒は、これに制限されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ホルムアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）などが挙げられる。
【００７７】
オキサリルハライドは、化学式３の化合物１当量を基準として、０．５〜１．５当量を用いることができる。
【００７８】
反応溶媒としては、これに制限されるものではないが、非プロント性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を用いることができる。例えば、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トルエン、ヘキサン、エーテルが非プロント性溶媒に含まれる。
【００７９】
前記反応の条件は、これに制限されるものではないが、好ましくは、窒素雰囲気下で行われ得る。また、反応温度は、これに制限されるものではないが、０〜３０℃で実行可能である。前記反応は、３０分〜２時間の間行われ得る。例えば、室温の撹拌下で前記反応を行うことができる。反応後、−２０℃〜−１０℃で冷却し得る。
【００８０】
化学式６の化合物の合成
【００８１】
反応式３
【化１７】
2021534174.tif 000018
【００８２】
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を製造する。
【００８３】
例えば、前記化学式４の化合物に化学式５の化合物を投入して撹拌し、反応混合物に触媒を投入して撹拌して、化学式６の化合物を製造する。
【００８４】
前記反応で用いられる溶媒の種類は特に制限されないが、非プロント性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を用いることができる。例えば、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トルエン、ヘキサン、エーテルが非プロント性溶媒に含まれる。
【００８５】
前記触媒化合物としては、ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＡｌＢｒ３、ＡｌＩ３、ＰＰＡ（ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）などを用いることができるが、これに制限されるものではない。前記触媒は、化学式４の化合物１当量に対して、０．５〜１．５当量の範囲、例えば、１．２当量で用いられる。
【００８６】
これに制限されるものではないが、好ましくは、化学式４の化合物と化学式５の化合物の反応は、−２０℃〜−１０℃で行われ得る。前記温度で行われるとき、収率と純度の側面から有利である。
【００８７】
化学式５の化合物は、合成するか又は市販中のものを用いることができる。これに制限されるものではないが、化学式４の化合物１当量に対して、化学式５の化合物は、１．５〜２．５当量の範囲、例えば、２当量で反応させ得る。
【００８８】
反応式３の過程は、グリニャール試薬を使用せずに化学式６の化合物を合成することができるので、従来技術に比べてグリニャール試薬の製造工程に所要される時間及びコストを節減し、グリニャール試薬の合成過程から発生するベンゼンハライド系列の類縁物質の発生を基本的に防止できる。
【００８９】
化学式７の化合物の合成
【００９０】
反応式４
【化１８】
2021534174.tif 000019
【００９１】
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得する。このとき、還元剤としては、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔ−ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウムなどが可能であり、前記酸としては、ボロントリフルオライドジエチルエーテル、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化アルミニウム、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが可能である。前記還元剤は、２〜５当量範囲、より好ましくは、約３当量で用いられ得、前記酸は、１．５〜３当量、より好ましくは、約２当量で用いられ得る。このときの反応は、０℃〜２５０℃範囲の温度で２〜５時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリルなどの単一溶媒、又はジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）、１，２−ジクロロエタン／アセトニトリル（１：１）などの混合溶媒が用いられ得る。
【００９２】
例えば、化学式６（１．０ｅｑ）の化合物をアセトニトリル、ジクロロメタン（１：１、２０ｖ／ｗ）、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２．５ｅｑ）、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）（３ｅｑ）、２５℃条件下で反応させると、化学式７の化合物を得ることができる。
【００９３】
化学式６の化合物を脱酸素化させる工程は、ヒドロキシ基を除去する既存工程（大韓民国公開特許公報第２０１７−０１４２９０４号の化学式６ａの化合物からヒドロキシ基を除去して化学式６の化合物を収得するステップ）と比較して、類縁物質の生成がほとんどないため、既存工程で類縁物質を含んだ反応産物の再処理が不必要になる。
【００９４】
このように、上述した本発明による化学式７の化合物の合成方法は、既存に比べて合成工程を減らすことができ、グリニャール試薬の合成によって追加工程が必要であり且つ類縁物質の管理が必要な問題点を解消した。また、反応式４の脱酸素化工程は、類縁物質の生成が最小化されるので、反応産物の再処理が不必要になって工程を簡素化させ得る。
【００９５】
このように合成された化学式７の化合物は、化学式１の化合物の製造のために用いられ得る。
【００９６】
本発明は、
【００９７】
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
【００９８】
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
【００９９】
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
【０１００】
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得し、
【０１０１】
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させることを含む、
【０１０２】
化学式１ａの化合物の製造方法を提供する：
【０１０３】
【化１９】
2021534174.tif 000020
2021534174.tif 000021
【０１０４】
前記式で、
【０１０５】
Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり；
【０１０６】
ＰＧは、保護基であり、
【０１０７】
Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり；
【０１０８】
ｎは、１又は２であり、
【０１０９】
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
【０１１０】
Ｂは、
【化２０】
2021534174.tif 000022
又は
【化２１】
2021534174.tif 000023
であるが、
【０１１１】
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ２−７アルキニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシ、フェニル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ−フェニル、フェニル−Ｃ１−７アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル又は５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシであり；
【０１１２】
環Ｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール又は５−１０員ヘテロシクロアルキルであり；
【０１１３】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル及びＣ２−７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
【０１１４】
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
【０１１５】
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
【０１１６】
本発明の一具体例で、前記化学式１ａの化合物は、下記化学式１ａｂの立体構造を有するものであってもよい。
【０１１７】
【化２２】
2021534174.tif 000024
【０１１８】
前記式で、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、前記定義した通りである。
【０１１９】
化学式７の化合物から化学式１の化合物の製造に対しては、大韓民国公開特許公報第２０１７−０１４２９０４号で詳細に説明している。
【０１２０】
以下、化学式７の化合物から化学式１ａの化合物及び化学式１ｂの化合物を製造する過程に対して説明する。
【０１２１】
化学式１ａの化合物の合成
【０１２２】
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させた後、脱保護及び還元させる過程を経て化学式１ａの化合物を製造することができる。
【０１２３】
前記化学式７の化合物と前記化学式８の化合物の反応は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）などの存在下で行われ得る。
【０１２４】
前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物と反応させて、下記化学式９ａの化合物を収得することができる：
【０１２５】
【化２３】
2021534174.tif 000025
【０１２６】
前記式で、Ａは、酸素又は硫黄であり；ｎは、１又は２であり；Ｘは、ハロゲンであり；ＰＧは、保護基であり；Ｂは、前記化学式１で定義した通りである。
【０１２７】
前記保護基は、例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ベンジル基又はアセチル基であってもよい。
【０１２８】
その後、前記化学式９ａの化合物を脱保護して前記化学式１ａの化合物を収得することができる。
【０１２９】
例えば、前記保護基がトリメチルシリル基（ＴＭＳ）である場合、前記化学式７ａの化合物にメタンスルホン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）を加えて脱保護を行い、前記化学式１ａの化合物を収得することができる。
【０１３０】
また、前記脱保護以後に還元を追加で行って前記化学式１ａの化合物を収得してもよい。このとき、溶媒としてジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）及びアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を組み合わせて用いると良い。
【０１３１】
以上のステップを経て収得した化学式１ａの化合物は、化学式８の化合物と化学式７の化合物（Ｙ位置）の結合部位がα−形態とβ−形態が混合された化合物であってもよい。
【０１３２】
したがって、このうち希望するα−又はβ−形態のみを収得するために追加的な分離を行うことができる。すなわち、前記脱保護及び還元以後、又は前記脱保護及び還元過程中に、化学式８の化合物と化学式７の化合物（Ｙ位置）の結合部位がβ−形態である化合物のみを分離することを追加で行うことができる。
【０１３３】
例えば、前記脱保護及び還元の結果得た化合物に保護基を導入した後、アルコール、酢酸エチル又はジクロロメタン中で加熱して生成される沈殿物を分離した後に脱保護させ、化学式８の化合物と化学式７の化合物（Ｙ位置）の結合部位がβ−形態である化合物のみを収得することができる。
【０１３４】
具体的に、前記脱保護及び還元の結果得た化合物でヒドロキシ基をアセチル基などで保護させた後、Ｃ１−６アルコール溶媒（メタノール、エタノール又はイソプロパノールなど）中で加熱及び撹拌させて生成される沈殿物を分離することで、β−形態の下記化学式９ｅの化合物のみを得ることができる：
【化２４】
2021534174.tif 000026
【０１３５】
前記式で、Ａは、酸素又は硫黄であり；ｎは、１又は２であり；Ｘは、ハロゲンであり；ＰＧは、保護基であり；Ｂは、前記化学式１で定義した通りである。
【０１３６】
その後、前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて、化学式９ｆの化合物（β−形態）を最終的に収得することができ、その後、選択的にアルキル化反応を進行して下記化学式９ｇの化合物を得ることができる。
【化２５】
2021534174.tif 000027
【化２６】
2021534174.tif 000028
【０１３７】
前記式で、Ａ、Ｂ、ｎ及びＸ’は、前記化学式１で定義した通りであり、Ｘａは、Ｃ１−７アルキルである。
【０１３８】
本発明の一具体例によると、
【０１３９】
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
【０１４０】
化学式７の化合物を化学式８の化合物とｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はｉ−プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させて下記化学式９ａの化合物を得るステップ；
【０１４１】
前記化学式９ａの化合物をメタノール存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
【０１４２】
前記化学式９ｂの化合物を還元させて下記化学式９ｃの化合物を得るステップ；及び
【０１４３】
前記化学式９ｃの化合物に保護基を導入し、再結晶化した後に脱保護させ、下記化学式９ｆの化合物を収得するステップ（例えば、化学式９ｃの化合物に保護基を導入した後、アルコール、酢酸エチル又はジクロロメタン中で加熱して生成される沈殿物を分離して脱保護させ、下記化学式９ｆの化合物を収得するステップ）を含んで行われ得る。
【０１４４】
【化２７】
2021534174.tif 000029
【化２８】
2021534174.tif 000030
【化２９】
2021534174.tif 000031
【化３０】
2021534174.tif 000032
【０１４５】
前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、前記化学式１ａで定義した通りである。
【０１４６】
例えば、前記再結晶化ステップは、アルコール（例えば、Ｃ１−６アルコール）、酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を用いて行われ得る。
【０１４７】
化学式７の化合物と化学式８の化合物反応後には、蒸発、抽出、乾燥、濾過などを追加で経て前記化学式９ａの化合物を得た後、次のステップに用いることが好ましい。
【０１４８】
化学式９ａの化合物から化学式９ｂの化合物を得る過程で用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガスなどが可能である。
【０１４９】
本発明の他の具体例では、
【０１５０】
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
【０１５１】
前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物とｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はｉ−プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させ、別途の精製なしにメタノールの存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて、下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
【０１５２】
前記化学式９ｂの化合物を還元させて下記化学式９ｃの化合物を得るステップ；
【０１５３】
前記化学式９ｃの化合物に保護基を導入して再結晶化して化学式９ｅの化合物を分離するステップ；及び
【０１５４】
前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を得るステップを含んで行われ得る。
【０１５５】
【化３１】
2021534174.tif 000033
【化３２】
2021534174.tif 000034
【化３３】
2021534174.tif 000035
【化３４】
2021534174.tif 000036
前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、前記化学式１ａで定義した通りである。
【０１５６】
例えば、前記再結晶化ステップは、アルコール（例えば、Ｃ１−６アルコール）、酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を用いて行われ得る。
【０１５７】
前記化学式７の化合物と前記化学式８の化合物の反応ステップで、まず、結合反応が行われ、このとき、前記化学式７の化合物１当量に対して、前記化学式８の化合物及び前記反応試薬（すなわち、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はｉ−プロピルマグネシウムクロリド）がそれぞれ１．５〜２．５当量範囲、より好ましくは、１．７〜２．３当量範囲、特に、約２．０当量で反応に用いられ得る。このときの反応は、−８０℃〜−１０℃範囲、より好ましくは、−７０℃〜−６０℃範囲の温度で、１〜１２時間又は１〜３時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン又はエーテルの単一溶媒や、テトラヒドロフラン／トルエン（１：１）混合溶媒などが用いられ得る。
【０１５８】
また、結合反応後には、脱保護及びメチル化反応が酸条件で行われる。このとき、用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガスなどが挙げられ、前記化学式６の化合物１当量に対して、２〜５当量範囲、より好ましくは、３当量の酸が用いられ得る。このときの反応は、０〜４０℃範囲、より好ましくは、２０〜３０℃範囲の温度で、６〜２４時間又は６〜１２時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、メタノールなどが用いられ得る。
【０１５９】
その後、化学式９ｂの化合物を還元させて化学式９ｃの化合物を得るステップでは、還元剤と酸を用いて還元反応を行うことができる。前記還元剤としては、トリエチルシラン、トリイソプピルシラン、ｔ−ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウムなどが可能であり、前記酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化アルミニウム、トリフルオロ
【０１６０】
酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが可能である。前記還元剤は、２〜５当量範囲、より好ましくは、約３当量で用いられ得、前記酸は、１．５〜３当量、より好ましくは、約２当量で用いられ得る。このときの反応は、−５０℃〜０℃範囲、より好ましくは、−２０℃〜−１０℃範囲の温度で、２〜１２時間又は２〜５時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリルなどの単一溶媒、又はジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）、１，２−ジクロロエタン／アセトニトリル（１：１）などの混合溶媒が用いられ得る。
【０１６１】
次に、化学式９ｃの化合物に保護基を導入して化学式９ｅの化合物（β−形態）のみを分離して脱保護させるステップが行われる。このとき、アセチル化剤及び塩基を用いた反応が行われ得る。前記アセチル化剤としては、塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸などが挙げられ、前記塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。前記アセチル化剤は、４〜１２当量、より好ましくは、８当量範囲で用いられ得、前記塩基は、１〜４当量範囲、より好ましくは、約１．５当量で用いられ得る。このときの反応は、０〜５０℃範囲、より好ましくは、２０〜３０℃範囲の温度で、１〜１２時間又は１〜３時間の間行われ得る。また、反応溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル酢酸アミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどが用いられ得る。その後、脱保護反応が行われ、このとき、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの試薬を２〜１２当量、より好ましくは、約５当量範囲で用いることができる。このときの反応は、０〜５０℃範囲、より好ましくは、２０〜３０℃範囲の温度で、１〜１２時間又は１〜３時間の間行われ得る。反応溶媒としては、メタノール／水（１：１〜３：１）、ジクロロメタン／メタノール（１：１〜１：２）、ジクロロメタン／エタノール（１：１〜１：２）、テトラヒドロフラン／メタノール（１：１〜１：２）、テトラヒドロフラン／エタノール（１：１〜１：２）、テトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：３〜２：１：３）、テトラヒドロフラン／エタノール／水（１：１：３〜２：１：３）などが用いられ得る。
【０１６２】
また他の具体例によると、
【０１６３】
化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップは、
【０１６４】
前記化学式７の化合物を前記化学式８の化合物とｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はｉ−プロピルマグネシウムクロリドの存在下で反応させ、別途の精製なしにメタノール存在下の酸条件で脱保護及びメチル化反応させて、下記化学式９ｂの化合物を得るステップ；
【０１６５】
前記化学式９ｂの化合物に保護基を導入して下記化学式９ｄの化合物を得るステップ；
【０１６６】
前記化学式９ｄを還元させて再結晶化して下記化学式９ｅの化合物を分離するステップ；及び
【０１６７】
前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて下記化学式９ｆの化合物を得るステップを含んで行われ得る。
【化３５】
2021534174.tif 000037
【化３６】
2021534174.tif 000038
【化３７】
2021534174.tif 000039
【化３８】
2021534174.tif 000040
【０１６８】
前記式で、ＰＧは、保護基であり；Ａ、Ｂ、ｎ及びＸは、前記化学式１ａで定義した通りである。
【０１６９】
例えば、前記再結晶化ステップは、アルコール（例えば、Ｃ１−６アルコール）酢酸エチル又はジクロロメタンからなる群より選択される溶媒を用いて行われ得る。
【０１７０】
前記化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて化学式９ｂの化合物を得るステップでは、結合反応、脱保護及びメチル化が行われ、このときの好ましい当量比、反応温度と溶媒などの条件は、前記具体例で例示した通りである。
【０１７１】
化学式９ｂの化合物に保護基を導入して下記化学式９ｄの化合物を得るステップでは、化学式９ｂの化合物に保護基が導入され、このとき、アセチル化剤及び塩基を用いた反応が行われ得、好ましいアセチル化剤の種類、塩基の種類、当量比、反応温度と溶媒などの条件は、前記具体例で例示した通りである。
【０１７２】
化学式９ｄを還元させて再結晶化して下記化学式９ｅの化合物（β−形態）のみを分離し、前記化学式９ｅの化合物を脱保護させて化学式９ｆの化合物を得るステップでは、まず、還元反応が行われ、このとき、還元剤と酸が用いられ得、好ましい還元剤の種類、酸の種類、当量比、反応温度と溶媒などの条件は、前記具体例で例示した通りである。
【０１７３】
還元反応後に脱保護反応が行われ、このときの好ましい試薬の種類、当量比、反応温度と溶媒などの条件は、前記具体例で例示した通りである。
【０１７４】
前記好ましい例示から分かるように、前記化学式９ｂの化合物を得る過程は、二つのステップで進行されてもよく、またはｉｎ−ｓｉｔｕ反応により一つのステップで行われることで最終収率を一層向上させ得る。また、ｉｎ−ｓｉｔｕ反応により一つのステップで実行するときに、前記化学式９ｂの化合物を含有する未精製の濃縮残渣を得るか、又は結晶化を通じて前記化学式９ｂの化合物を固形分で収得して次のステップで用いることができ、後者の場合、反応副産物の除去を通じた品質向上及び水分含量の制御がより容易である。
【０１７５】
また、前記化学式９ｂの化合物の合成後の精製過程を経て次のステップで用いることができ、例えば、（ｉ）前記化学式９ｂの化合物を合成した後にトルエンなどの有機溶媒との共沸混合物（ａｚｏｔｒｏｐｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を形成し、濃縮過程を繰り返して残留水分を除去した後に得た残渣を次のステップで用いるか、又は（ｉｉ）前記化学式９ｂの化合物を合成した後に結晶化を行い、真空乾燥を通じて残留水分を除去して固形分を得た後に次のステップで用いることができる。
【０１７６】
また、本発明は、化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップ以後に、アルキル化反応をさらに含むことができる。
【０１７７】
その結果、前記化学式１で、Ｘ’は、Ｃ１−７アルキルであってもよい。
【０１７８】
例えば、化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップ以後の生成物をメチルボロン酸と反応させて、Ｘ’がメチルである化学式１の化合物（化学式１ａの化合物）を得ることができる。
【０１７９】
また、本発明による化学式１ａの化合物は、結晶形、無定形で又はこれらの混合物で製造され得るが、結晶形であるものが安定性及び非吸湿性の面から優れており製剤化に容易である物理化学的特性を有する点で好ましい。
【０１８０】
したがって、本発明による化学式１ａの化合物の製造方法は、化学式７の化合物を化学式８の化合物と反応させて脱保護及び還元させるステップ以後に、多様な溶媒を用いた結晶化ステップを含むことができ、多様な結晶形の生成が可能である。大韓民国公開特許公報第２０１７−０１４２９０４号で多様な結晶形化合物とその生成方法を詳しく開示している。
【０１８１】
一例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、トルエン；酢酸エチル；ジクロロメタン；アセトン；アセトニトリル；２−プロパノール、テトラヒドロフラン；ｎ−ヘキサン及びこれらの混合物（例えば、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンの混合物、テトラヒドロフラン及びｎ−ヘキサンの混合物）からなる群より選択される溶媒を用いて行われ得る。
【０１８２】
他の例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、メタノール及び蒸溜水の混合物；メタノール及びｎ−ヘキサンの混合物；及びメタノール、ジクロロメタン及びｎ−ヘキサンの混合物のうちから選択され得る。
【０１８３】
また他の例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、エタノール、蒸溜水及びｎ−ヘキサンの混合物；及びテトラヒドロフラン及びトルエンの混合物のうちから選択され得る。
【０１８４】
また他の例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、エタノール及びｎ−ヘキサンの混合物であってもよい。
【０１８５】
好ましい一例として、前記結晶化に用いられる溶媒は、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランとジクロロメタンの混合物、及びテトラヒドロフランとｎ−ヘキサンの混合物からなる群より選択され得る。
【０１８６】
また、本発明は、下記ステップを含む化学式１ｂの化合物（化学式１で、Ｒ＝Ｃ１−７アルキルチオ、Ａ＝酸素）の製造方法を提供する。
【０１８７】
化学式２の化合物をカルボキシル化させて化学式３の化合物を収得し、
【０１８８】
化学式３の化合物をオキサリルハライドと反応させて化学式４の化合物を収得し、
【０１８９】
化学式４の化合物を化学式５の化合物と反応させて化学式６の化合物を収得し、
【０１９０】
化学式６の化合物を脱酸素化させて化学式７の化合物を収得し、
【０１９１】
化学式７の化合物を化学式９の化合物と反応させた後、還元させ、化学式１０の化合物を収得し、
【０１９２】
化学式１０の化合物のフラノース環を酸性条件でピラノース環に形成した後、保護基を導入して、化学式１１の化合物を収得し、
【０１９３】
前記化学式１１の化合物をチオ尿素で処理し、Ｃ１−７アルキルハライドと反応させた後、還元させることを含む、
【０１９４】
化学式１ｂの化合物の製造方法。
【０１９５】
【化３９】
2021534174.tif 000041
【化４０】
2021534174.tif 000042
【化４１】
2021534174.tif 000043
【化４２】
2021534174.tif 000044
【化４３】
2021534174.tif 000045
【化４４】
2021534174.tif 000046
【化４５】
2021534174.tif 000047
【化４６】
2021534174.tif 000048
【化４７】
2021534174.tif 000049
【化４８】
2021534174.tif 000050
【０１９６】
前記式で、
【０１９７】
Ａは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり；
【０１９８】
Ｒは、Ｃ１−７アルキルチオであり；
【０１９９】
ＰＧは、保護基であり、
【０２００】
Ｘ’は、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり；
【０２０１】
ｎは、１又は２であり、
【０２０２】
Ｘ、Ｙ及びＨａｌは、それぞれ独立的にハロゲンであり；
【０２０３】
Ｂは、
【化４９】
2021534174.tif 000051
又は
【化５０】
2021534174.tif 000052
であるが、
【０２０４】
このとき、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ２−７アルキニル−Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルチオ、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−Ｃ１−７アルコキシ、フェニル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオ−フェニル、フェニル−Ｃ１−７アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール、５−１０員ヘテロシクロアルキル、５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルキル又は５−１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシであり；
【０２０５】
環Ｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、５−１３員ヘテロアリール又は５−１０員ヘテロシクロアルキルであり；
【０２０６】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−７アルキル及びＣ２−７アルキニルからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
【０２０７】
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的に、非置換されるか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択された一つ以上の置換基を有し；
【０２０８】
前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立的にＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種以上のヘテロ原子を含有する。
【０２０９】
化学式１ｂの化合物の製造方法で、化学式２の化合物から化学式７の化合物を製造するステップは、上述した化学式１ａの化合物の製造方法と同一に行うことができる。
【０２１０】
下では、化学式７の化合物から化学式１ｂの化合物を収得するまでの過程を説明する。
【０２１１】
化学式１０の化合物の製造
【０２１２】
反応式５
【化５１】
2021534174.tif 000053
【０２１３】
化学式７の化合物を化学式９の化合物と反応させた後、還元させ、化学式１０の化合物を収得する。
【０２１４】
化学式９の化合物は、公知された方法、例えば、ＷＯ２００９／０１４９７０号に開示された方法によって製造され得る。
【０２１５】
具体的に、前記化学式９の化合物は、Ｌ−キシロースから出発してＷＯ２００９／０１４９７０号に開示された方法によって製造され得る。
【０２１６】
一例によると、前記化学式７の化合物を前記化学式９の化合物と反応させ、下記化学式１０ａの化合物を収得することができる。
【０２１７】
【化５２】
2021534174.tif 000054
【０２１８】
前記式で、Ｂ、ｎ及びＸは、前記化学式１で定義した通りである。
【０２１９】
その後、前記化学式１０ａの化合物を還元させて前記化学式１０の化合物を得ることができる。
【０２２０】
化学式１１の化合物の製造
【０２２１】
反応式６
【化５３】
2021534174.tif 000055
【０２２２】
化学式１０の化合物のフラノース環を酸性条件でピラノース環に形成した後、保護基を導入して、化学式１１の化合物を収得する。本ステップを通じて、グルコースグループを成すピラノース環を完成することができる。
【０２２３】
前記保護基は、例えば、アセチル基であってもよい。
【０２２４】
化学式１２の化合物の製造
【０２２５】
反応式７
【化５４】
2021534174.tif 000056
【０２２６】
化学式１１の化合物をチオ尿酸で処理し、Ｃ１−７アルキルハライドと反応させた後還元させる。
【０２２７】
本ステップを通じて、最終化合物（化学式１ｂの化合物）にアルキルチオ基が導入され得る。前記Ｃ１−７アルキルハライドは、例えば、Ｃ１−７アルキルアイオダイドであってもよい。
【０２２８】
また、前記ステップ以後に、アルキル化反応をさらに含むことができ、その結果、Ｘ’がＣ１−７アルキルである化学式１ｂの化合物を得ることができる。
【０２２９】
本発明のまた他の様態によると、上述した製造方法によって製造された化合物の結晶形が提供される。
【発明の効果】
【０２３０】
本発明による化学式７の化合物の合成方法は、グリニャール試薬の合成によって追加工程が必要であり且つ類縁物質の管理が必要であった既存合成工程の問題点を解消した。また、類縁物質の生成の最小化を通じて反応産物の再処理が不必要になって工程を簡素化させ得、これを通じて、ジフェニルメタン誘導体の生産収率を極大化させ得る。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０２３１】
以下、本発明を実施例を通じてより具体的に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれら実施例によって限定されるものではない。
【０２３２】
以下の実施例に記載された略語の意味は下の通りである。
【０２３３】
−ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０２３４】
−ＥｔＯＨ：エタノール
【０２３５】
−Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン
【０２３６】
−ＭＣ：ジクロロメタン
【０２３７】
−ＭＣ／ＡＮ：ジクロロメタン及びアセトニトリル
【０２３８】
−ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
【０２３９】
−ＲＴ又はｒｔ：室温
【０２４０】
反応模式図
【化５５】
2021534174.tif 000057
【０２４１】
ステップ１：４−ｂｒｏｍｏ−７−ｃｈｌｏｒｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−６−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（化合物２）
【化５６】
2021534174.tif 000058
【０２４２】
室温でエタノール（２００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸（化合物１）（２０．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の混合物に４Ｎ水酸化ナトリウム（５１．４ｍＬ、２０５．８ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を室温で２時間の間撹拌し、反応完結をＴＬＣで確認した後、反応液に１Ｎ−ＨＣｌを加えて（酸性ｐＨ〜１．０）反応を終決させ、酢酸エチルＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び真空濃縮して、表題化合物２（１８．３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、９６．３％）を白色固体として収得した。生成物は、追加精製せずに次のステップですぐ用いた。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．
【０２４４】
ステップ２：（４−ｂｒｏｍｏ−７−ｃｈｌｏｒｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−６−ｙｌ）（４−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（化合物５）
【化５７】
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【０２４５】
室温及び窒素雰囲気下でジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物２（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）溶液にＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を投入した後、（ＣＯＣｌ）２（０．３４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間の間撹拌した後、−１５℃まで冷却した。その後、反応混合物にシクロプロピルベンゼン（化合物４）（０．９１ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を投入して５分間撹拌し、反応混合物にＡｌＣｌ３（０．５８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を投入し、同一温度で６０分間撹拌した。その後、反応完結をＴＬＣで確認した後、反応溶液にＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出して得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後に真空濃縮させた。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５（１．１８ｇ、８６．７％）を白色固体として収得した。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．８２−０．８１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．
【０２４７】
ステップ３：４−ｂｒｏｍｏ−７−ｃｈｌｏｒｏ−６−（４−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ（化合物６）
【化５８】
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【０２４８】
−１５℃でジクロロメタン（９．７ｍＬ）及びアセトニトリル（９．７ｍＬ）混合物中の（４−ｂｒｏｍｏ−７−ｃｈｌｏｒｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−６−ｙｌ）（４−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（化合物５）（０．９７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）及びＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．７９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を順に投入した。反応混合物を室温に加温した後、４時間の間撹拌した。反応完結をＴＬＣで確認した後、反応溶液に飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出により得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空濃縮させた。濃縮残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物６（０．８４ｇ、８９．９％）を灰白色固体として収得した。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．
【国際調査報告】
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