(57)【要約】本明細書において、ｅＩＦ２Ｂの調節、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）シグナル伝達経路の調節、及び関連する疾患、障害、及び疾病の治療に有用な化合物、組成物、ならびに方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2021501787.tif 000064
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、前記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、もしくは−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、５〜６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記５〜６員単環式ヘテロアリールは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜３個のＲＷで置換されていてもよく、前記５〜６員単環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、ＲＮ２で置換されていてもよく、
Ａ及びＺはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、前記５〜６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、ＲＮ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＬ１は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＷは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＸは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＧ１は独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＡは、各存在について、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である、
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項２】
Ｄが、
それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、
それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式５〜８員シクロアルキルまたは架橋二環式５〜８員ヘテロシクリル
である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、
それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、または２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、
2021501787.tif 000065
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、
2021501787.tif 000066
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、ＲＸで置換されていない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、
2021501787.tif 000067
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが、１または２個のＲＸで置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、
2021501787.tif 000068
である、請求項１〜６及び９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
それぞれのＲＸが独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項９〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１が、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１によって置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１が、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、ＲＬ１によって置換されていない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が、結合、−ＣＨ２Ｏ−＊、−ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、または−Ｏ−から選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、水素またはＣＨ３である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ及びＺのそれぞれが独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ及びＺのそれぞれが独立に、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ及びＺのそれぞれが、
2021501787.tif 000069
からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはイソオキサゾリルであり、これらのそれぞれが１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、
2021501787.tif 000070
からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが１〜３個のＲＹ基で置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、
2021501787.tif 000071
からなる群から選択され、式中、ＲＮ３は、水素またはＣＨ３である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
それぞれのＲＹが独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、またはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれが、１〜３個のＲＷ基で置換されていてもよく、それぞれのＲＷが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、または−ＯＲＡである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが、１，３，４−オキサジアゾールまたは１，２，４−オキサジアゾールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが、１，２，４−トリアゾールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、
2021501787.tif 000072
からなる群から選択され、式中、それぞれのＲＷは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択され、ＲＮ２は、水素またはＣＨ３である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが、
2021501787.tif 000073
からなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ）：
2021501787.tif 000074
の化合物であって、
式中、
Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらのそれぞれが、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、もしくは−Ｏ−であり、ここで、「−＊」は、Ａへの結合点を示し、
Ｗは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、もしくはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜３個のＲＷ基で置換されていてもよく、イミダゾール及びトリアゾールは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
Ａは、フェニル、イソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｚは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリルであり、これらのそれぞれは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであり、
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらのそれぞれは、１〜２個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素である、
前記化合物である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３０】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）：
2021501787.tif 000075
の化合物である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３１】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｃ）：
2021501787.tif 000076
の化合物である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ）：
2021501787.tif 000077
の化合物である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｅ−１）、式（Ｉ−ｅ−２）、式（Ｉ−ｅ−３）、式（Ｉ−ｅ−４）、式（Ｉ−ｅ−５）、式（Ｉ−ｅ−６）、式（Ｉ−ｅ−７）、式（Ｉ−ｅ−８）、または式（Ｉ−ｅ−９）：
2021501787.tif 000078
2021501787.tif 000079
の化合物である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３４】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｆ）：
2021501787.tif 000080
の化合物である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３５】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｇ）：
2021501787.tif 000081
の化合物である、請求項１〜２９及び３４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３６】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｈ）：
2021501787.tif 000082
の化合物であって、
式中、Ｗ、Ｚ、及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）について定義されたとおりである、
前記化合物である、請求項１〜２９及び３４〜３５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３７】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉ−１）、式（Ｉ−ｉ−２）、式（Ｉ−ｉ−３）、式（Ｉ−ｉ−４）、式（Ｉ−ｉ−５）、式（Ｉ−ｉ−６）、式（Ｉ−ｉ−７）、式（Ｉ−ｉ−８）、または式（Ｉ−ｉ−９）：
2021501787.tif 000083
2021501787.tif 000084
の化合物である、請求項１〜２９及び３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項３８】
表１に記載の任意の化合物から選択される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、または立体異性体。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド、立体異性体を含む、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物。
【請求項４１】
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項４０または４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞のがんを含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４５】
前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４６】
前記筋骨格系疾患が、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４７】
前記代謝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、またはその結果である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ミトコンドリア性疾患がミトコンドリア筋症である、請求項４０または４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ミトコンドリア性疾患が、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される、請求項４０及び４８〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記自己免疫疾患が、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（すなわち多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ））からなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記ウイルス感染症が、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスからなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５３】
前記皮膚疾患が、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑からなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５４】
前記線維性疾患が、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングからなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ヘモグロビン病が、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体型溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β−サラセミア、ＨｂＥ／β−サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋−サラセミア（α０−サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア疾患、α＋−サラセミア、α０−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０−サラセミア、β＋−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアからなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５６】
前記腎疾患が、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ−α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるＢＫ型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｒ’ｓ）腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ  Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群（マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆（Ｄｊｅｎｋｏｌ  Ｂｅａｎ）中毒（ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ））、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球���硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソホスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体性腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ  Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  （ＩｇＡ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）  Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ＩｇＡ  Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性ＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ  Ｆｉｂｕｌａ−Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神��症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群からなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５７】
前記難聴が、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴からなる群より選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５８】
前記眼疾患が、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項５９】
神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、もしくはミトコンドリア性疾患、またはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患あるいは障害を治療するための第２の薬剤をさらに含む、請求項４０〜５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む、ｅＩＦ２Ｂの活性またはレベル、ｅＩＦ２αの活性またはレベル、あるいはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの調節に関連する疾患の治療に使用するための組成物。
【請求項６１】
前記調節が、ｅＩＦ２Ｂの活性またはレベルの増加、ｅＩＦ２αの活性またはレベルの増加、あるいはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの増加を含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記疾患が、ｅＩＦ２経路の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じ得る、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
対象におけるがんの治療方法であって、式（Ｉ）の化合物を免疫療法剤との併用で前記対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月０２日出願の米国仮出願第６２／５８０，８０２号及び２０１８年３月１４日出願の米国仮出願第６２／６４３，０７３号の優先権を主張し、上記出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
後生動物においては、多様なストレスシグナルが、単一の、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１におけるリン酸化事象に収束する。このステップは、哺乳動物細胞中の４種のｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）中の折り畳み不全タンパク質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓及びＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染及び代謝ストレスに応答するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に応答するＨＲＩによって実行される。この一群のシグナル伝達経路は、同一の分子事象に収束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化により翻訳が減衰し、その結果、細胞が様々なストレスに対処することができるようになる（Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  （２００６）  ３４（Ｐｔ  １）：７−１１（非特許文献１））。
【０００３】
ｅＩＦ２（３種のサブユニット、α、β、γから構成される）はＧＴＰとイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡとを結合させて３者複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、次いで該複合体は４０Ｓリボソームサブユニットと結合し、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲを走査して、開始ＡＵＧコドンを選択する。ｅＩＦ２は、そのαサブユニットがリン酸化されると、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合阻害因子となる（Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  （２０１２）  ４（１０）（非特許文献２））。リン酸化ｅＩＦ２がｅＩＦ２Ｂに強力且つ非生産的に結合することにより、ｅＩＦ２のＧＴＰとの複合体の供給が妨げられ、延いては３者複合体の形成が遮断され、翻訳開始が低下する（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２００１）  ２１（１５）：５０１８−５０３０（非特許文献３））。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも量が少ないため、ｅＩＦ２全体のごく一部のみをリン酸化しても、細胞中のｅＩＦ２Ｂの活性に劇的な影響が生じる。
【０００４】
ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１〜ｅＩＦ２Ｂ５の５種の異なるサブユニットから構成される複雑な分子機械である。ｅＩＦ２Ｂ５は、ＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を触媒し、部分的に相同なサブユニットｅＩＦ２Ｂ３と共に「触媒コア」を構成する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  （２００１）  ２７６：２４６９７−２４７０３（非特許文献４））。残りの３種のサブユニット（ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、及びｅＩＦ２Ｂ４）も互いに相同性が高く、ｅＩＦ２Ｂの基質ｅＩＦ２に対する結合部位を提供する「調節性部分複合体」を形成する（Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１０）  ３０：５２１８−５２３３（非特許文献５））。ｅＩＦ２におけるＧＴＰによるＧＤＰの交換は、それ専用のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂによって触媒される。ｅＩＦ２Ｂは、細胞中に１０量体（Ｂ１２Ｂ２２Ｂ３２Ｂ４２Ｂ５２）または２種の５量体の２量体として存在する（Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  （２０１４）  ５：３９０２（非特許文献６）；Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  （２０１４）  ２８：２２２５−２２３７（非特許文献７））。ＩＳＲＩＢなどの分子は、ｅＩＦ２Ｂ二量体高次構造と相互作用して該構造を安定化し、それによって固有のＧＥＦ活性が亢進し、ｅＩＦ２αのリン酸化の細胞効果に対する細胞の感受性が低下する（Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ｅＬｉｆｅ  （２０１５）  ｅ０７３１４（非特許文献８）；Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１５）  ３４８：１０２７−１０３０（非特許文献９））。したがって、ｅＩＦ２Ｂ活性を調節することができる小分子治療薬は、ＵＰＲのＰＥＲＫ分岐及びＩＳＲ全体を減衰させる潜在能力をもつ可能性があり、それ故に、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患などの様々な疾患の予防及び／または治療に使用できる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  （２００６）  ３４（Ｐｔ  １）：７−１１
【非特許文献２】Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  （２０１２）  ４（１０）
【非特許文献３】Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２００１）  ２１（１５）：５０１８−５０３０
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  （２００１）  ２７６：２４６９７−２４７０３
【非特許文献５】Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１０）  ３０：５２１８−５２３３
【非特許文献６】Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  （２０１４）  ５：３９０２
【非特許文献７】Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  （２０１４）  ２８：２２２５−２２３７
【非特許文献８】Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ｅＬｉｆｅ  （２０１５）  ｅ０７３１４
【非特許文献９】Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１５）  ３４８：１０２７−１０３０
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、少なくとも部分的に、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰のための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含むｅＩＦ２Ｂ調節剤（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性化剤）が本明細書で開示される。他の実施形態において、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体の使用方法が本明細書で開示される。
【０００７】
例えば、式（Ｉ）：
2021501787.tif 000002
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、もしくは−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、５〜６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、５〜６員単環式ヘテロアリールは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜３個のＲＷで置換されていてもよく、５〜６員単環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２で置換されていてもよく、
Ａ及びＺはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、５〜６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＬ１は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＷは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＸは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＧ１は独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＡは、各存在について、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体が本明細書で開示される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式５〜８員シクロアルキルまたは架橋二環式５〜８員ヘテロシクリルである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、または２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501787.tif 000003
である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501787.tif 000004
である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｄは、ＲＸで置換されていない。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501787.tif 000005
である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｄは、１または２個のＲＸで置換されている。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501787.tif 000006
である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１によって置換されていてもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、ＲＬ１によって置換されていない。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、または−Ｏ−から選択され、ここで、「−＊」は、Ａへの結合点を示す。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは、
2021501787.tif 000007
からなる群から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはイソオキサゾリルであり、これらのそれぞれは、１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501787.tif 000008
2021501787.tif 000009
からなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｚは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが、１〜３個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
2021501787.tif 000010
（式中、ＲＮ３は、水素またはＣＨ３である）
からなる群から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｗは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、またはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれが、１〜３個のＲＷ基で置換されていてもよく、それぞれのＲＷが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、または−ＯＲＡである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｗは、１，３，４−オキサジアゾールまたは１，２，４−オキサジアゾールである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｗは、１，２，４−トリアゾールである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501787.tif 000011
（式中、それぞれのＲＷは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択され、ＲＮ２は、水素またはＣＨ３である）
からなる群から選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501787.tif 000012
からなる群から選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
2021501787.tif 000013
の化合物であって、
式中、
Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらのそれぞれが、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、もしくは−Ｏ−であり、ここで、「−＊」は、Ａへの結合点を示し、
Ｗは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、もしくはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜３個のＲＷ基で置換されていてもよく、イミダゾール及びトリアゾールは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
Ａは、フェニル、イソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｚは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリルであり、これらのそれぞれは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであり、
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらのそれぞれは、１〜２個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
2021501787.tif 000014
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
2021501787.tif 000015
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
2021501787.tif 000016
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ−１）、式（Ｉ−ｅ−２）、式（Ｉ−ｅ−３）、式（Ｉ−ｅ−４）、式（Ｉ−ｅ−５）、式（Ｉ−ｅ−６）、式（Ｉ−ｅ−７）、式（Ｉ−ｅ−８）、または式（Ｉ−ｅ−９）：
2021501787.tif 000017
2021501787.tif 000018
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
2021501787.tif 000019
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）：
2021501787.tif 000020
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）：
2021501787.tif 000021
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体（式中、Ｗ、Ｚ、及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ−１）、式（Ｉ−ｉ−２）、式（Ｉ−ｉ−３）、式（Ｉ−ｉ−４）、式（Ｉ−ｉ−５）、式（Ｉ−ｉ−６）、式（Ｉ−ｉ−７）、式（Ｉ−ｉ−８）、または式（Ｉ−ｉ−９）：
2021501787.tif 000022
2021501787.tif 000023
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、表１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは立体異性体から選択される。
【００４６】
別の態様において、本発明は、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、ミトコンドリア性疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。
【００４７】
いくつかの実施形態において、上記方法は神経変性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、クールー病、パーキンソン病、進行性核麻痺、タウオパチー、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、認識機能障害または認識機能低下の症状を有する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、加齢関連認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘導神経認知機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素障害（例えば、早産児脳損傷、慢性周生期低酸素症）、外傷性脳損傷、脳卒中、または術後認知機能障害を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、軽度認識機能障害を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、上記方法はがんの治療を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は記憶（例えば、長期記憶）の改善のための化学療法剤と組み合わせたがんの治療を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、上記方法は炎症性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、上記方法は筋骨格系疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記筋骨格系疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体ミオパチー、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背痛、筋肉痛、筋肉の痛み、反復運動損傷障害、または麻痺を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、上記方法は代謝疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、上記方法はミトコンドリア性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連する、またはその結果である、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患はミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症は、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される。
【００５３】
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲ経路）の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じてもよい。
【００５４】
別の態様において、本発明は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症のような白質ジストロフィーを治療する方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、白質ジストロフィーは、ｔＲＮＡ合成酵素におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の投与は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症のような白質ジストロフィーを有する対象においてｅＩＦ２Ｂ活性を増強する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、タンパク質合成を調節する（例えば、減少させる）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害を治療する方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象における変異型ＧＥＦ複合体の残留ＧＥＦ活性を増強する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは立体異性体を含む上記組成物を特徴とする。
【００５７】
いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、クールー病、パーキンソン病、進行性核麻痺、タウオパチー、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、認識機能障害または認識機能低下の症状を有する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、加齢関連認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘導神経認知機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素障害（例えば、早産児脳損傷、慢性周生期低酸素症）、外傷性脳損傷、脳卒中、または術後認知機能障害を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、軽度認識機能障害を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は記憶（例えば、長期記憶）の改善のための化学療法剤と組み合わせたがんの治療を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、上記筋骨格系疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体ミオパチー、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背痛、筋肉痛、筋肉の痛み、反復運動損傷障害、または麻痺を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、上記代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連する、またはその結果である、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患はミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症は、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される。
【００６３】
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患あるいは障害の治療に使用するための組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは立体異性体を含む上記組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲ経路）の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じてもよい。
【００６４】
別の態様において、本発明は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症のような白質ジストロフィーの治療に使用するための組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、白質ジストロフィーは、ｔＲＮＡ合成酵素におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症のような白質ジストロフィーを有する対象においてｅＩＦ２Ｂ活性を増強する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、タンパク質合成を調節する（例えば、減少させる）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害の治療に使用するための組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、対象における変異型ＧＥＦ複合体の残留ＧＥＦ活性を増強する。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
発明の詳細な説明
本発明は、例えば、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。
【００６７】
定義
化学的定義
以下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，見返しに準拠して特定され、特定の官能基は、概括的には、上記Ｈａｎｄｂｏｏｋ中に記載のように定義される。更に、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００６８】
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学分野において知られている化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
【００６９】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、種々の異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在していてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって製造することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８  （Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は更に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは種々の異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
【００７０】
本明細書では、純粋な鏡像異性化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｓ」体は、該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、当該化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９９重量％を超える、９９．５重量％を超える、または９９．９重量％を超える、当該鏡像異性体を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、重量は、当該化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体を基準とする。
【００７１】
本明細書において提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在していてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物と多くとも約５重量％のＳ−化合物とを含んでいてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、約９０％の賦形剤と約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物と多くとも約５重量％のＲ−化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、上記活性成分を、賦形剤もしくは担体をほとんどまたは全く含まずに製剤化してもよい。
【００７２】
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体であってよく、Ｏは１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体であってよい等々である。
【００７３】
本明細書においては、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の該冠詞の文法上の目的語を指すために用いることができる。例として、「１種の類似体」は１種の類似体または２種以上の類似体を意味する。
【００７４】
値の範囲が列挙される場合、該範囲は当該範囲内の各値及び下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、及びＣ５〜Ｃ６アルキルを包含することを意図する。
【００７５】
以下の用語は、それらの用語で示される以下に記載の意味をもつことを意図しており、本発明の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
【００７６】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」）。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の更なる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルキル基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換アルキル）、または１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一般的なアルキルの略称としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００７７】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、別段の明示がない限り、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を例とし、但しこれに限定されない、アルキルに由来する２価ラジカルを意味する。一般的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有することとなり、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。単独でまたは別の置換基の一部としての「アルケニレン」という用語は、別段の明示がない限り、アルケンに由来する２価のラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６員アルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素原子を指す。
【００７８】
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子及び１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合をもたない直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。上記１つ以上の炭素−炭素二重結合は、（２−ブテニルのように）内部二重結合または（１−ブテニルのように）末端二重結合であってもよい。Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの更なる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルケニル基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換アルケニル）、または１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は非置換のＣ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【００７９】
「アリール」とは、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する６〜１４個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない上記芳香環系のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０員アリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。それぞれのアリール基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換アリール）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、上記アリール基は非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、上記アリール基は置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。
【００８０】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロオキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される１種以上の基で置換されている。
【００８１】
代表的な置換アリールの例としては以下、すなわち
2021501787.tif 000024
が挙げられ、式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方は水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも一方はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ２）−アリールから選択されるか、またはＲ５６とＲ５７とが一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい、５〜８個の原子の環式環（飽和もしくは不飽和）を形成してもよい。
【００８２】
他の代表的な、縮合ヘテロシクリル基を有するアリール基としては、以下、すなわち
2021501787.tif 000025
が挙げられ、式中、それぞれのＷ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【００８３】
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリール由来の２価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上述の例は置換または非置換であってよく、上記のそれぞれのヘテロアリールの例の２価のラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
【００８４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立にまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハライド」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨードを指す。ある特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
【００８５】
また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意図する。例えば、「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００８６】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独または別の用語との組み合わせで、別段の明示がない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、上記窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、上記窒素原子は四級化されていてもよい、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、当該ヘテロアルキル基の任意の内部位置、または該アルキル基が当該分子の残余の部分に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及びＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記載され、その後に−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及びＣＨ２Ｏまたは−ＮＲＢＲＣという用語は、重複するものでも相互に排他的でもない。そうではなく、明確化するために特定のヘテロアルキル基が記載される。したがって、本明細書では、「ヘテロアルキル」という用語は、−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきものではない。
【００８７】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−によって例示される（但し、これらに限定されない）、ヘテロアルキルに由来する２価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２〜７員ヘテロアルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、連鎖末端のいずれかまたは両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、当該連結基の式が書かれている方向によって該連結基の向きが含意されることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表し得る。
【００８８】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６もしくは１０個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香環系のラジカル（「５〜１０員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は上記縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）においては、結合点がいずれの環上に存在してもよい、すなわちヘテロ原子をもつ環上に存在してもよく（例えば、２−インドリル）、またはヘテロ原子を含有しない環上に存在してもよい（例えば、５−インドリル）。ヘテロアリール基は、例えば、６〜１０員ヘテロアリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員芳香環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜８員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換ヘテロアリール）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００９０】
例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としてはテトラゾリルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としてはピリジニルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としてはピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な３個または４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチピニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９１】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式、すなわち
2021501787.tif 000026
が挙げられ、式中、それぞれのＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【００９２】
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の環炭素原子を有する非芳香族環式基のラジカル（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）であって、上記非芳香族環系中にヘテロ原子をもたない上記ラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４〜Ｃ７員シクロアルキルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定はされない。上述の例で説明されるように、ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含有し、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き上記シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であっても（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基で置換されていても（「置換シクロアルキル」）よい。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する、単環式、飽和のシクロアルキル基である（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基の例としてはシクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基のとしては、上述のＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００９４】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカル（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系であってもよく、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに存在する環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点が上記ヘテロシクリル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き上記ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３〜７員ヘテロシクリルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルのそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個以上の置換基で置換されていても（「置換ヘテロシクリル」）よい。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００９６】
例示的な、１個のヘテロ原子を含有する３員ヘテロシクリル基としては、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としてはトリアジナニルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、Ｃ６アリール環に縮合した５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、アリール環に縮合した６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９７】
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の説明のための例、すなわち、
2021501787.tif 000027
に示され、式中、それぞれのＷ’’は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ’’は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択される。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、及びＳ（Ｏ）２−アリールからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
【００９８】
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜７員非芳香族環式基、例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニル及び３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンを意味するが、これらに限定はされない。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
【００９９】
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＲ７０Ｒ７１を指し、式中、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ２を指す。
【０１００】
「シアノ」はラジカル−ＣＮを指す。
【０１０１】
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨを指す。
【０１０２】
本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「されていてもよい」という用語が存在してもしなくても、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば、置換に際して、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によるなどして、自発的に変換されることのない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、当該の基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の複数の位置が置換されている場合、それぞれの位置の当該の置換基は同一であってもまたは異なっていてもよい。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載のいずれかの置換基などの、有機化合物の全ての許容可能な置換基での置換を包含することを企図する。本発明は、安定な化合物に到達するための、任意且つ全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的に対しては、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または当該ヘテロ原子の原子価を満たし、その結果安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意且つ適宜の置換基を有していてもよい。
【０１０３】
２個以上の置換基が一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。かかる、いわゆる環形成置換基は、一般的にであって必ずしもではないが、環式基礎構造に結合しているものが存在する。一実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の隣接する環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の隣接する環原子に結合した２個の環形成置換基は縮合環構造を形成する。別の実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の単一の環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の単一の環原子に結合した２個の環形成置換基はスピロ環式構造を形成する。更に別の実施形態において、上記環形成置換基は当該基礎構造の隣接していない環原子に結合する。
【０１０４】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に伴う、負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホンイオン酸、１０−カンファースルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸イオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸イオンなど）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が挙げられる。
【０１０５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて製造される当該活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的に無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶解しやすい傾向がある。他の場合において、上記製剤は、第１の緩衝液、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、４．５〜５．５のｐＨ範囲での２〜７％のマンニトール中で凍結乾燥された粉末であってよく、使用前に第２の緩衝液と混合される。
【０１０６】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在してもよい。本発明はかかる塩を包含する。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１０７】
中性形態の本化合物は、好ましくは、当該の塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの、ある特定の物理的特性が種々の塩の形態と異なる。
【０１０８】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。更に、プロドラッグは、エクス・ビボ環境における化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に転換させることができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤と共に経皮パッチリザーバー中に配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に転換させることができる。
【０１０９】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【０１１０】
本明細書では、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される本化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容される塩の説明のための例としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩がある。
【０１１１】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体は、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−と、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義されてよく、個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、過度に不安定なために合成及び／または単離することが困難であることが当技術分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルな出発原料またはキラルな反応剤を使用して製造するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、本化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。
【０１１２】
本明細書では、「異性体」という用語は、同一の数及び原子の種類、したがって同一の分子量を有するが、原子の構造配置または構成に関して異なる化合物を指す。
【０１１３】
本明細書では、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に転換される２種以上の構造異性体の１種を指す。
【０１１４】
当業者には、本発明のある特定の化合物が互変異性体で存在していてもよく、該化合物のかかる互変異性体の全てが本発明の範囲内であることが明らかであろう。
【０１１５】
「治療する」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病理、または疾病の治療あるいは改善の成功の証を指し、軽減；寛解；症状の低減または障害、病理、もしくは疾病を当該の患者にとってより許容可能なものにすること；変性もしくは衰退を減速させること；変性の最終点を衰弱がより低いものとすること；患者の肉体的もしくは精神的健康を改善することなどの客観的または主観的パラメータを含む。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいていてもよい。例えば、本明細書のある特定の方法は、がん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症）、白質ジストロフィー（例えば、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症）、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、脳卒中、脊髄損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲを含むシグナル変換経路すなわちシグナル伝達経路の構成因子の機能障害及びｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患または障害を治療する。例えば、本明細書のある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させるまたは低減するまたは防止することによって、あるいはがんの症状を減少させることによってがんを治療し；精神的健康を改善する、精神機能を高める、精神機能の低下を減速させる、認知症を減少させる、認知症の発症を遅延させる、認知能力を改善する、認知能力の消失を減少させる、記憶を改善する、記憶の低下を減少させる、神経変性の症状を減少させる、または生存を延長させることによって神経変性を治療し；白質消失病の症状を低減するまたは白質の消失を低減するまたはミエリンの消失を低減するまたはミエリンの量を増加させるまたは白質の量を増加させることによって白質消失病を治療し；中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症の症状を減少させるまたはミエリンのレベルを増加させるまたはミエリンの消失を減少させることによって中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療し；知的障害症候群の症状を減少させることによって知的障害症候群を治療し；炎症性疾患の症状を治療することによって炎症性疾患を治療し；筋骨格系疾患の症状を治療することによって筋骨格系疾患を治療し；あるいは代謝疾患の症状を治療することによって代謝疾患を治療する。本明細書に記載の疾患、障害、または疾病（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾病または疾患）の症状は公知であるか、あるいは当業者が判定することができる。「治療する」という用語及びその活用形は、傷害、病理、疾病、または疾患の予防（例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の発症の予防）を包含する。
【０１１６】
「有効量」とは、表明された目的（例えば、薬を投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増大させる、または疾患もしくは疾病の１種以上の症状を低減する）を達成するのに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状もしくは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれる場合もある。薬物の「予防的有効量」とは、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病理、もしくは疾病の発症（もしくは再発）を防止するまたは遅延させる、あるいは傷害、疾患、病理、もしくは疾病、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する、意図した予防効果を生じることとなる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で生じるとは限らず、一連の投与の後に初めて生じる場合もある。したがって、予防的有効量は、１回または複数回の投与で投与されてもよい。正確な量は当該の治療の目的に依存することとなり、当業者であれば公知の技法を用いて確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
【０１１７】
１種以上の症状の「低減」（及びこの表現の文法的な同等表現）とは、当該の症状（複数可）の重篤度もしくは頻度を減少させること、または、当該の症状（複数可）の排除を意味する。
【０１１８】
疾患（例えば、本明細書に記載の疾患もしくは障害、例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）に関連する物質もしくは物質の活性または機能の文脈における「関連する」または「〜に関連する」という用語は、当該の疾患が、（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こる、あるいは当該の疾患の症状が（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こることを意味する。例えば、ｅＩＦ２Ｂの機能障害に関連する疾患または疾病の症状は、ｅＩＦ２Ｂ活性の低下（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの低下、ｅＩＦ２αのリン酸化またはリン酸化ｅＩＦ２αの活性の増加、またはｅＩＦ２活性の低下またはリン酸化ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲシグナル伝達経路の活性の増加に（全体的にもしくは部分的）に起因する症状である場合がある。本明細書では、疾患に関連すると記載されるもの（原因物質である場合）は、当該の疾患の治療の標的となり得る。例えば、ｅＩＦ２活性またはｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２経路のレベルまたは活性の増加、あるいはリン酸化ｅＩＦ２αの活性またはＩＳＲ経路の低下に有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、リン酸化ｅＩＦ２αに関連する疾患は、リン酸化ｅＩＦ２αまたはリン酸化ｅＩＦ２αの下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、ｅＩＦ２αに関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２薬剤の下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを上昇させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。
【０１１９】
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または可変要素を割愛することを除いて、並列実験と同様に処理される実験を指す。場合により、対照は実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
【０１２０】
「接触させる」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、少なくとも２種の異なる種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させる過程を指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接生成してもよく、または反応混合物中で生成してもよい、１種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成してもよいことが理解されるべきである。「接触させる」という用語は、２種の種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることであって、上記２種の種が、本明細書に記載の化合物、及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）である上記反応、相互作用、または接触させることを包含してもよい。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）と相互作用させることを包含する。
【０１２１】
本明細書で定義される、タンパク質−阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、上記阻害剤の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、上記タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル変換またはタンパク質の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含する。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化される経路、もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、疾患において増加したタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子であって、それぞれが、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連する上記構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい。阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、別のタンパク質のレベルを調節し得る、または細胞の生存期間を増加させ得るタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してリン酸化ｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合があり、またはｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
【０１２２】
本明細書で定義される、タンパク質−活性化剤（例えばアゴニスト）相互作用に関する「活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などは、上記タンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性または機能に、上記活性化剤（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、肯定的な影響を与える（例えば、増加させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、活性化とは、シグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ）すなわちシグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ）（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の増加を指す。したがって、活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または疾患において減少したタンパク質（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連するｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベル）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい。活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または、別のタンパク質のレベルを調節する、または細胞の生存期間を増加させる場合があるタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい（例えば、ｅＩＦ２αの活性の増加により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２αの活性が低下する場合と低下しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
【０１２３】
「調節」という用語は、標的分子のレベルもしくは標的分子の機能の増加または減少を指す。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節によって、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子に関連する疾患（がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患）、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子によって起こるのではないが、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、もしくはｅＩＦ２経路の構成因子のレベルまたは活性のレベルを低下させること）の恩恵を受ける疾患の１種以上の症状の重篤度が低減する場合がある。
【０１２４】
本明細書では、「調節剤」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の調節（例えば、増加または減少）を指す。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は抗がん剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は神経保護剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は記憶増強剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は、記憶増強剤（例えば、長期記憶増強剤）である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は抗炎症剤である。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は鎮痛剤である。
【０１２５】
それを必要とする「患者」または「対象」という用語は、本明細書において提供される化合物もしくは医薬組成物を投与することによって治療することができる疾患または疾病に罹患したあるいは罹患しやすい生存生物を指す。非限定的な例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、及び他の非哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は飼育動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は家畜である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、患者はイヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒト新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老人病患者である。
【０１２６】
「疾患」、「障害」、または「疾病」とは、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態あるいは健康状態を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与による、上記疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の低減あるいは排除を含む。
【０１２７】
本明細書では、「シグナル伝達経路」という用語は、１種の構成因子の変化を１種以上の他の構成因子に伝える、細胞構成因子及び任意で細胞外構成因子（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指し、次に上記他の構成因子は変化を更なる構成因子へと伝えてもよく、上記変化が任意で他のシグナル伝達経路の構成因子へと伝搬される。
【０１２８】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による該薬剤の吸収を助け、上記患者への重大な有害な毒物学的作用を生じることなく、本発明の組成物が含むことができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味料、香味料、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌されていてもよく、所望であれば、本発明の化合物と有害な形態で反応しない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び／または芳香性物質などの補助剤と混合されていてもよい。当業者であれば、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【０１２９】
「製剤」という用語は、カプセルを形成する担体としての封入材料を有する、活性化合物の製剤を含むことを意図し、該カプセル中で活性化合物が他の担体と共にまたは他の担体なしで上記担体によって取り囲まれ、したがって上記担体は活性化合物と共存する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１３０】
本明細書では、「投与する」という用語は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口投与及び経粘膜投与（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮投与）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達形態としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定はされない。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１種以上の更なる治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または神経変性疾患の治療薬）の投与と同時、該投与の直前、または該投与の直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、当該の患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、化合物を個別に、または組み合わせて（複数の化合物または薬剤を）同時または逐次的に投与することを含むことを意図する。したがって、上記製剤はまた、所望の場合には、（例えば、代謝による分解を低減するために）他の活性物質と組み合わせてもよい。
【０１３１】
本明細書では、「ｅＩＦ２Ｂ」という用語は、ヘテロ五量体の真核生物翻訳開始因子２Ｂを指す。ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、及びｅＩＦ２Ｂ５の５種のサブユニットから構成される。ｅＩＦ２Ｂ１とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  １９６７，ＯＭＩＭ  ６０６６８６，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ１４２３２、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１４０５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ２とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９２，ＯＭＩＭ  ６０６４５４，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ４９７７０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５５０５４に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ３とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９１，ＯＭＩＭ  ６０６２７３，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＮＲ５０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５０９８に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ４とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９０，ＯＭＩＭ  ６０６６８７，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＵＩ１０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７５１９４５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ５とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９３，ＯＭＩＭ  ６０３９４５，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ１３１４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００３８９８に関連するタンパク質を指す。
【０１３２】
「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」という用語は同義であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２アルファサブユニットｅＩＦ２Ｓ１」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は上記のヒトタンパク質を指す。「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」には、当該タンパク質の野生型及び変異型が含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  １９６５，ＯＭＩＭ  ６０３９０７，ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ０５１９８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８５に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直上の参照番号は、本出願の出願日現在で公知の当該のタンパク質及び関連する核酸を指す。
【０１３３】
化合物
本明細書では、例えば、式（Ｉ）：
2021501787.tif 000028
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、もしくは−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、５〜６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、５〜６員単環式ヘテロアリールは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜３個のＲＷで置換されていてもよく、５〜６員単環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ２で置換されていてもよく、
Ａ及びＺはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、５〜６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＬ１は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＷは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＸは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＧ１は独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択され、
ＲＡは、各存在について、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体が開示される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式５〜８員シクロアルキルまたは架橋二環式５〜８員ヘテロシクリルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、または２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501787.tif 000029
である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501787.tif 000030
である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｄは、ＲＸで置換されていない。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501787.tif 000031
である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｄは、１または２個のＲＸで置換されている。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501787.tif 000032
である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１によって置換されていてもよい。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、ＲＬ１によって置換されていない。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、または−Ｏ−から選択され、ここで、「−＊」は、Ａへの結合点を示す。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは独立に、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ａ及びＺのそれぞれは、
2021501787.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはイソオキサゾリルであり、これらのそれぞれは、１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501787.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが、１〜３個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
2021501787.tif 000035
（式中、ＲＮ３は、水素またはＣＨ３である）
からなる群から選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｗは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、またはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれが、１〜３個のＲＷ基で置換されていてもよく、それぞれのＲＷが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、または−ＯＲＡである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｗは、１，３，４−オキサジアゾールまたは１，２，４−オキサジアゾールである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｗは、１，２，４−トリアゾールである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501787.tif 000036
（それぞれのＲＷは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群から選択され、ＲＮ２は、水素またはＣＨ３である）
からなる群から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501787.tif 000037
からなる群から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
2021501787.tif 000038
の化合物であって、
式中、
Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらのそれぞれが、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、もしくは−Ｏ−であり、ここで、「−＊」は、Ａへの結合点を示し、
Ｗは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、もしくはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜３個のＲＷ基で置換されていてもよく、イミダゾール及びトリアゾールは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
Ａは、フェニル、イソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｚは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリルであり、これらのそれぞれは、１つ以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであり、
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合する原子と共に、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらのそれぞれは、１〜２個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
2021501787.tif 000039
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
2021501787.tif 000040
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
2021501787.tif 000041
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ−１）、式（Ｉ−ｅ−２）、式（Ｉ−ｅ−３）、式（Ｉ−ｅ−４）、式（Ｉ−ｅ−５）、式（Ｉ−ｅ−６）、式（Ｉ−ｅ−７）、式（Ｉ−ｅ−８）、または式（Ｉ−ｅ−９）：
2021501787.tif 000042
2021501787.tif 000043
2021501787.tif 000044
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
2021501787.tif 000045
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）：
2021501787.tif 000046
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｈ）：
2021501787.tif 000047
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体（式中、Ｗ、Ｚ、及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ−１）、式（Ｉ−ｉ−２）、式（Ｉ−ｉ−３）、式（Ｉ−ｉ−４）、式（Ｉ−ｉ−５）、式（Ｉ−ｉ−６）、式（Ｉ−ｉ−７）、式（Ｉ−ｉ−８）、または式（Ｉ−ｉ−９）：
2021501787.tif 000048
2021501787.tif 000049
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、表１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは立体異性体から選択される。
【０１７２】
（表１）本発明の例示的化合物
2021501787.tif 000050
2021501787.tif 000051
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【０１７３】
例示的化合物を作製する方法
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、限定されるものではないが、スキーム１〜８に示される。可変要素Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｚ、Ｌ１、及びＲ１は、本明細書で、例えば発明の概要で詳述されているように定義される。
【０１７４】
スキーム１：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501787.tif 000054
スキーム１に示されるように、式（１−６）の化合物は、式（１−１）の化合物から調製することができる。式（１−１）のアミンは、アミド結合形成条件下で式（１−２）のカルボン酸とカップリングさせて式（１−３）のアミドを得ることができる。カルボン酸とアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例には、限定されるものではないが、カップリング試薬の添加、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、もしくはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートもしくは２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）もしくは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標））、及びフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートの添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。
【０１７５】
カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬もカップリング反応を促進することができる。カップリング反応でしばしば使用される補助カップリング試薬としては、限定されるものではないが、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が挙げられる。上記反応は、任意で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。カップリング反応は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、及び酢酸エチルのような溶媒中で行うことができる。
【０１７６】
あるいは、式（１−２）のカルボン酸は、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、または塩化オキサリルとの反応によって対応する酸塩化物に変換することができる。塩化チオニル及び塩化オキサリルとの反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて触媒することができる。次いで得られた酸塩化物は、任意で塩基の存在下、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基、またはピリジンのような芳香族塩基の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中で、室温にて、式（１−１）のアミンと反応させて式（１−３）のアミドを得ることができる。
【０１７７】
式（１−３）の化合物は、３段階のプロセスで式（１−６）の化合物に変換することができる。第１段階では、式（１−３）のエステルは、当業者に知られている条件を使用して対応するカルボン酸に加水分解することができる。カルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような三級アミンと共にカップリング試薬２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）を使用することを含むヒドラジド結合形成条件下で式（１−４）の化合物とカップリングさせることができる。あるいは、本明細書に記載されるアミド結合カップリング条件はまた、当業者に知られているヒドラジド結合の形成に適用してもよい。得られた式（１−５）のヒドラジド化合物をアセトニトリルのような溶媒中でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような三級アミンの存在下で０℃でメチルベンゼン−１−スルホニルクロリドで処理して式（１−６）の化合物を得ることができる。あるいは、式（１−５）の化合物を加熱アセトニトリル中で三塩化ホスホリルで処理して式（１−６）の化合物を得ることができる。式（１−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１７８】
スキーム２：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501787.tif 000055
スキーム２に示されるように、式（２−５）の化合物は、式（２−１）の化合物から調製することができる。式（２−１）の化合物を酢酸ナトリウム及び酢酸の存在下で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランで処理して式（２−２）のピロール化合物を形成することができる。式（２−２）の化合物は、式（２−３）の化合物（式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）に変換することができる。例えば、式（２−２）の化合物をジクロロメタンのような溶媒中で−７８℃でＮ−ブロモスクシンイミドなどで処理することができる。
【０１７９】
式（２−５）の化合物は、当業者に知られ、文献で広く利用可能であるスズキカップリング条件下で、式（２−３）の化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌである）を式（２−４）のボロン酸化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）（またはボロン酸エステル等価物（式中、Ｒ２は、アルキルである））と反応させることによって調製することができる。反応は典型的には、塩基及び触媒の使用を必要とする。塩基の例としては、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、及びフッ化セシウムが挙げられるが、これらに限定されない。触媒の例としては、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、水、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、テトラヒドロフランなどであるがこれらに限定されない溶媒またはそれらの混合物中で行ってもよい。反応は、周囲温度または昇温下で、任意でマイクロ波オーブン内で行ってもよい。式（２−５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１８０】
スキーム３：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム
2021501787.tif 000056
スキーム３に示されるように、式（３−７）の化合物は、式（３−１）の化合物から調製することができる。式（３−１）の化合物（式中、ＰＧ１は、当業者に知られているアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）を酢酸ナトリウム及び酢酸の存在下で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランで処理して式（３−２）のピロール化合物を形成することができる。式（３−２）の化合物は、式（３−３）の化合物（式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）に変換することができる。例えば、式（３−２）の化合物をジクロロメタンのような溶媒中で−７８℃でＮ−ブロモスクシンイミドなどで処理することができる。式（３−５）の化合物は、スキーム２について本明細書で開示され、当業者に知られ、文献で広く利用可能であるスズキカップリング条件下で、式（３−３）の化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌである）を式（３−４）のボロン酸化合物（式中、Ｒ２は、Ｈである）（またはボロン酸エステル等価物（式中、Ｒ２は、アルキルである））と反応させることによって調製することができる。式（３−５）の化合物は、２段階のプロセスで式（３−７）の化合物に変換することができる。第１段階では、保護基を、当業者に知られている条件下で除去して、対応するアミンを露出させることができる。例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸のような酸性条件下での処理により保護基を除去する。そのとき露出した対応するアミンは、スキーム１に記載のアミド結合形成反応条件下で式（３−６）の化合物とカップリングさせて、式（３−７）の化合物を得ることができる。式（３−７）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１８１】
スキーム４：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501787.tif 000057
スキーム４に示されるように、式（４−３）の化合物は、式（４−１）の化合物から調製することができる。式（４−１）の化合物を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）のようなカップリング剤及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような三級アミンの存在下で式（４−２）のＮ−ヒドロキシイミダミドで処理することができる。式（４−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１８２】
スキーム５：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム
2021501787.tif 000058
スキーム５に示されるように、式（５−３）の化合物は、式（４−１）の化合物から調製することができる。式（４−１）の化合物は、スキーム１に記載のアミド結合形成反応条件下で式（５−１）の化合物とカップリングさせて、式（５−２）の化合物を得ることができる。式（５−２）の化合物を昇温下で酢酸アンモニウムで処理して式（５−３）のイミダゾール化合物（式中、Ｒ２ａは水素である）を得ることができる。あるいは、一級アミンを酢酸アンモニウムの代わりに用いて式（５−３）の化合物（式中、Ｒ２ａは、アルキルであり、特にメタンアミンが使用される場合はメチルである）を得ることができる。式（５−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１８３】
スキーム６：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム
2021501787.tif 000059
スキーム６に示されるように、式（６−３）の化合物は、式（２−１）の化合物から調製することができる。式（２−１）の化合物をクロロホルムを含む好適な溶媒中で０℃〜室温でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノフェニル）−１，２−オキサジリジン−２−カルボキシラートで処理して式（６−１）の化合物を得ることができる。式（６−１）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む好適な溶媒中でＨＣｌの存在下で昇温下で式（６−２）の化合物で処理して式（６−３）の化合物を得ることができる。式（６−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１８４】
スキーム７：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501787.tif 000060
スキーム７に示されるように、式（７−２）の化合物は、式（５−２）の化合物から調製することができる。式（５−２）の化合物は、トリエチルアミンのような三級アミンの存在下で４−ブロモベンゾイルクロリドを含むがこれに限定されないアシル化基で処理して式（７−１）の化合物（式中、ＬＧ１は（４−ブロモベンゾイル）オキシである）を得ることができる。式（７−１）の化合物をトルエンを含む好適な溶媒中で昇温下でオキシ塩化リンで処理して式（７−２）の化合物を得ることができる。式（７−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１８５】
スキーム８：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501787.tif 000061
スキーム８に示されるように、式（４−３）の化合物は、式（８−１）の化合物から調製することができる。式（８−１）の化合物を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）のようなカップリング剤及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような三級アミンの存在下で式（４−２）のＮ−ヒドロキシイミダミド（ＰＧ１は、当業者に知られているアミン保護基、例えば、ベンジルである）で処理して式（８−２）の化合物を得ることができる。式（８−２）の化合物を当業者に知られている条件下、例えば、触媒水素化下で脱保護して式（８−３）の化合物を得ることができる。式（８−３）の化合物は、スキーム１に記載のアミド結合形成条件下で式（１−２）のカルボン酸とカップリングさせて、式（４−３）の化合物を得ることができる。式（４−３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１８６】
薬学的組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、薬学的組成物において有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
【０１８７】
本明細書に記載の薬学的組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。概して、かかる調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を、担体及び／または１種以上の補助的成分と組み合わせるステップと、次に必要及び／または所望に応じて、生成物を所望の単回または多回用量単位に成形及び／またはパッケージングするステップとを含む。薬学的組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として調製し、パッケージングし、及び／または販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の個別的な量である。活性成分の量は、対象に投与されると考えられる活性成分の投薬量及び／またはこのような薬用量の好都合な一部分（例えば、このような投薬量の半分または３分の１）に概ね等しい。
【０１８８】
本発明の薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療を行う対象の識別、サイズ、及び／または疾病に応じて、さらにまた当該組成物を投与するのに用いる経路に応じて変動する。例として、上記組成物は、式（Ｉ）の化合物を０．１％から１００％（ｗ／ｗ）を含むことができる。
【０１８９】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の薬学的組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤の分野で周知されている任意の賦形剤であり、不活性の希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油分がこれに含まれる。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
【０１９０】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側的に、膣内に、または植え込み型リザーバーを介して投与することができる。いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内及び／または経口的に投与可能である。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼球内、硝子体内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または点滴技法を含む。好ましくは、上記組成物は、経口的に、皮下に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野において公知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての、無菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒に含まれるものとして、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。
【０１９２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形で、経口的に投与することができる。経口的使用向けの錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口的投与については、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に求められる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤が添加されてもよい。いくつかの実施形態において、提供される経口用製剤は、即時放出または徐放／遅延放出向けに製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジ、及びトローチを含む頬側または舌下投与に好適である。式（Ｉ）の化合物は、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１９３】
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、及びエアロゾルとして、経皮的に、局所経路により送達することができる。経口用調製物としては、患者の摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、徐放及び／または快適さをもたらすための構成成分を追加的に含むことができる。このような構成成分としては、高分子量アニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖体、及び微粉化された薬物担体基質が挙げられる。これらの構成成分については、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の全体的内容は、あらゆる目的においてそれらの全体が参照により本明細書に援用される。本発明の組成物は、体内で徐放させるためにミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下に徐放する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照）、生分解性の注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照）、または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照）、投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するまたは貪食されるリポソームの使用によって送達することができ、貪食は、すなわち、リポソームに結合した受容体リガンドを用いることにより、当該リガンドが細胞の表面膜タンパク質受容体に結合した結果もたらされる。リポソームを使用することにより、とりわけ、リポソーム表面が標的細胞に対し特異的な受容体リガンドを保有する場合、または優先的に特定の臓器に向けられる場合、本発明の組成物をｉｎ  ｖｉｖｏで標的細胞に送達することに集中することができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：  １５７６−１５８７，１９８９を参照）本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
【０１９４】
代わりに、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの座薬の形態で投与することができる。本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な部位または臓器（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）を含む場合は、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、このような部位または臓器の各々向けに容易に調製される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、薬物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって遂行される。
【０１９６】
本明細書で提供される薬学的組成物の説明は、主として、ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を対象としているが、当業者であれば、このような組成物があらゆる種類の動物への投与にも広く適していることが理解されよう。ヒトへの投与に好適な薬学的組成物を、様々な動物への投与に好適にするために改変を行うことは十分理解されており、通常の技量を有する獣医薬理学者は、このような改変を、通常の実験を用いて、設計及び／または実施することができる。
【０１９７】
本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、典型的には、投与を容易にし、薬用量を均一にするために、薬用量単位形態、例えば、単一の単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療対象となる疾患、障害の重症度、用いられる具体的な活性成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、用いられる具体的な活性成分の排泄率、治療の持続期間、用いられる具体的な活性成分との併用でまたは同時期に使用する薬物、ならびに医学分野で周知されている類似要因を含めた、様々な要因に依存する。
【０１９８】
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身の状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）が何であるか、投与様式などに応じて、対象により変動する。所望の薬用量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、１週毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある特定の実施形態において、所望の薬用量は、複数の投与回数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与回数）を用いて送達することができる。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体における１日１回以上の投与向けの有効量は、単位剤形当たり約０．０００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２００】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な薬用量レベルであり得る。
【０２０１】
本明細書に記載のような用量範囲により、提供される薬学的組成物を成人に投与するための指針がもたらされることが理解されよう。例えば、小児または青年に投与する量は、医療実施者または当業者が決定することができ、この量は成人に投与する量より少ない場合も同じ場合もある。
【０２０２】
また、化合物または組成物、例えば、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、１種以上の追加の薬学的薬剤との併用で投与することができることも理解されよう。上記化合物または組成物は、その生体利用能を改善し、その代謝を低減及び／または改変し、その排泄を阻害し、及び／または体内におけるその分布を改変する追加の薬学的薬剤との併用で投与されてもよい。また、用いられる療法は同じ疾患に対して所望の効果を達成する場合もあれば、及び／または異なる効果を達成する場合もあることも理解されよう。
【０２０３】
上記化合物または組成物は、１種以上の追加の薬学的薬剤と同時に、その前、またはその後に投与することができ、これは（例えば、併用療法として）有用であり得る。薬学的薬剤には、治療的活性薬剤が含まれる。また、薬学的薬剤には、予防的活性薬剤も含まれる。各々の追加の薬学的薬剤は、その薬学的薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与することができる。追加の薬学的薬剤は、互いに、及び／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と、共に単回用量で投与しても、異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンで用いる特定の組み合わせは、本発明の化合物の追加の薬学的薬剤との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れる。概して、併用で利用される追加の薬学的薬剤は、それらが個別に利用されるときのレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより低くなる。
【０２０４】
例示的な追加の薬学的薬剤としては、限定されるものではないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられる。薬学的薬剤には、小有機分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定のような米国食品医薬品局に承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
【０２０５】
本発明により提供される薬学的組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物）が治療有効量で、すなわち、意図された目的の達成に有効な量で含まれる組成物を含む。特定の適用に有効な実際の量は、特に、治療が行われている状態に依存する。疾患を治療するための方法で投与される場合、このような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２αシグナル伝達経路の構成因子、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の調節、及び／または疾患症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）の低減、除去、または進行の遅延、を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物における治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示内容を踏まえれば、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０２０６】
ある哺乳類に投与する薬用量及び頻度（単回用量または多回用量）は、様々な要因、例えば、当該哺乳類が別の疾患を患っているかどうか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体型指数、及び食事；治療が行われている疾患の症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の症状）の性質及び程度、併用治療の種類、治療が行われている疾患からの合併症または他の健康関連の問題、に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤も、出願人の発明の方法及び化合物と共に使用することができる。確立された薬用量（例えば、頻度及び期間）の調整及び操作は、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０２０７】
本明細書に記載の任意の化合物に関して、治療有効量は最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当技術分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法の達成が可能な活性化合物（複数可）の濃度となる。
【０２０８】
当技術分野で公知のように、ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが見いだされた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける薬用量は、上述のように、化合物の有効性を監視し薬用量を上方または下方に調整することにより、調整することができる。上述した方法及び他の方法に基づき、ヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０２０９】
薬用量は、患者及び用いられている化合物の要件に応じて変動し得る。本発明の文脈において、患者に投与する用量は、患者において時間と共に有益な治療的応答をもたらすのに十分であるべきである。また、用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。特定の状況における適切な薬用量の決定は当業者の技量の範囲内である。概して、治療は、当該化合物の最適用量よりも少ない少量の薬用量から開始する。その後、薬用量を少量ずつ、諸状況下での最適な効果に到達するまで増加させる。薬用量及び間隔は、治療が行われている特定の臨床徴候に有効な投与される化合物のレベルをもたらすように個別に調整することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に対応した治療レジメンがもたらされる。
【０２１０】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、その上特定の患者が示す臨床症状の処置に有効である、有効な予防的または治療的な治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的な生体利用能、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
【０２１１】
また、本発明は、キット（例えば、薬学的パック）も包含する。本発明のキットは、疾患（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは疾病）の予防及び／または治療に有用であり得る。
【０２１２】
提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含むことができる。いくつかの実施形態において、提供されるキットは任意でさらに、本発明の薬学的組成物または化合物を希釈または懸濁するための薬学的賦形剤を含む第２の容器を含むことができる。いくつかの実施形態において、容器及び第２の容器に提供される本発明の薬学的組成物または化合物が、１個の単位剤形を形成するように合わせられる。
【０２１３】
したがって、１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体、またはこれらの薬学的組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。ある特定の実施形態において、キットは、対象における増殖性疾患の予防及び／または治療に有用である。ある特定の実施形態において、キットはさらに、本明細書に記載の疾患を予防及び／または治療するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはこれらの薬学的組成物を対象に投与するための説明書を含む。
【０２１４】
治療方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療で使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、限定されるものではないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、ＵＰＲ誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられる。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、減少）に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子に関連するシグナリング経路の調節（例えば、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子のリン酸化）に関連する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経変性に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、グリア細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の増加に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の減少に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはその他の構成因子）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。例示的な変異としては、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアミノ酸変異が挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質の機能に影響を及ぼす構造的変化（例えば、立体構造的または立体的な変化）をもたらし得る特定のタンパク質におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）。例えば、いくつかの実施形態において、活性部位の中及び周囲、または結合部位（例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、もしくはタンパク質結合部位）の近傍にあるアミノ酸は、タンパク質の活性が影響を受けるように変異され得る。いくつかの例において、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は保存的であり、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を及ぼさない場合がある。例えば、ある特定の場合において、セリン残基をスレオニン残基で置換することは、タンパク質の機能に重大な影響を及ぼさない場合がある。他の場合において、アミノ酸変異は、荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリジン）を大きな非極性アミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）で置換することのようにより劇的で、そのためタンパク質機能に相当な影響を及ぼす場合がある。遺伝子またはタンパク質の機能の構造に影響を及ぼす変異の性質は、標準的なシークエンシング技法（例えば、当技術分野で周知されているディープシークエンシング技法）を用いて容易に同定することができる。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成因子の変異は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体の結合もしくは活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。例示的な変異としては、Ｖ１８３Ｆ（ｅＩＦ２Ｂ１サブユニット）、Ｈ３４１Ｑ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｉ３４６Ｔ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｒ４８３Ｗ（ｅＩＦ２Ｂ４）、Ｒ１１３Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）、及びＲ１９５Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）が挙げられる。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２Ｂタンパク質サブユニット）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体の結合、または活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
【０２２０】
神経変性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症２型または脊髄小脳失調症８型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、または脊髄ろうが挙げられる。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全または脱髄疾患、または知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、注意欠陥障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、白質消失病を治療するために使用される。白質消失病を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質消失病の症状の低減もしくは除去、白質損失の低減、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、または白質量の増加が挙げられる。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するために使用される。中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症の症状の低減もしくは除去、ミエリンレベルの増加、またはミエリン損失の減少が挙げられる。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を治療するために使用される。知的障害症候群を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、知的障害症候群の症状の低減または除去が挙げられる。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性を治療するために使用される。神経変性を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、精神的健康の改善、精神機能の増大、精神機能減少の緩徐化、認知症の減少、認知症発症の遅延、認知能力の改善、認知能力損失の減少、記憶の改善、記憶低下の減少、または生存期間の延長が挙げられる。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、白質脳症または脱髄疾患を治療するために使用される。例示的な白質脳症としては、限定されるものではないが、進行性多巣性白質脳症、中毒性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性白質脳症、皮質下嚢胞を伴う巨脳症性白質脳症胞、シャルコー・マリー・トゥース障害、及びデビック病が挙げられる。白質脳症は脱髄疾患を含むことがあり、これは遺伝性の場合も後天性の場合もある。いくつかの実施態様において、後天性脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患（例えば、感染性炎症性脱髄疾患または非感染性炎症性脱髄疾患）、中毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素性脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患（例えば、ビンスワンガー病）であり得る。白質脳症または脱髄疾患を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質脳症または脱髄疾患の症状の低減もしくは除去、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、対象における白質損失の低減、または白質量の増加が挙げられる。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経系（例えば、脳）への外傷性損傷または毒素誘発性損傷を治療するために使用される。例示的な外傷性脳損傷としては、限定されるものではないが、脳膿瘍、振盪、虚血、脳出血、頭蓋骨折、びまん性軸索損傷、閉じこめ症候群、または臓器もしくは組織への損害を引き起こす神経系もしくは脳への外傷性の力もしくは打撃に関係する損傷が挙げられる。例示的な毒素誘発性脳損傷としては、限定されるものではないが、中毒性脳症、髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎もしくはウイルス性髄膜炎）、髄膜脳炎、脳炎（例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、ウエストナイル脳炎）、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経梅毒、プリオン病、または化学物質への曝露（例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（ＤＤＥ）、テトラクロロエチレン、ポリ臭素化ジフェニルエーテル、農薬、ナトリウムチャネル阻害剤、カリウムチャネル阻害剤、クロライドチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、または血液脳関門阻害剤）が挙げられる。
【０２３０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、対象における記憶を改善するために使用される。記憶の誘発は、ｅＩＦ２αリン酸化の減少により促進され、ｅＩＦ２αリン酸化の増加により損なわれることが示されている。本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）のような翻訳の調節因子は、アルツハイマー病のような記憶損失に関連したヒト障害における記憶や、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びプリオン病のような、ニューロン内のＵＰＲまたはＩＳＲを活性化するため記憶固定に悪影響を有し得る他の神経障害における記憶を改善する治療剤として働くと考えられる。加えて、複合体の完全性を破壊するｅＩＦ２γの変異は、ヒトにおいて、知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた。したがって、ｅＩＦ２機能の障害を伴う２種の疾患、ＩＤ及びＶＷＭは、別個の表現型を示すが、両方とも主に脳に影響を及ぼし学習を損なう。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、不十分な記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）である。
【０２３１】
また他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、対象における記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）を改善するための方法で使用される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒト哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象は飼育動物である。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。いくつかの実施形態において、対象は鳥である。いくつかの実施形態において、対象はウマである。実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、対象は霊長類である。
【０２３２】
がん
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、がんを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、がんには、固形及びリンパ系のがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓（肝細胞癌を含む）の癌、リンパ腫（急性Ｂリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫を含む）、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発性骨髄腫が含まれる。さらにいくつかのさらなる場合において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
【０２３３】
本明細書で使用する場合、「がん」という用語は、哺乳類に見いだされるすべてのタイプのがん、新生物、または悪性腫瘍を指し、これには白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫が含まれる。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌腫、肉腫）、多形神経膠芽細胞腫、膠腫、または黒色腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫（例えば、ＷＮＴ−依存性小児髄芽細胞腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠腫、多形神経膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性類癌腫、膀胱癌、前悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または膵臓外分泌部の新生物、髄様甲状腺癌、髄様甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、乳房パジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星状細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
【０２３４】
「白血病」という用語は、血液形成臓器の進行性悪性疾患を広く指し、概して、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の歪んだ増殖及び発生によって特徴づけられる。概して白血病は、（１）疾患（急性または慢性）の期間及び特徴、（２）関与する細胞タイプ：骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ行性）、または単球性、ならびに（３）白血病性または非白血病性（亜白血病性）血液における異常細胞数の増加の有無、に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞白血病、赤芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄性白血病、骨髄球性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、プラスマ細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞白血病、前骨髄球性白血病、リーダー球性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
【０２３５】
「肉腫」という用語は、概して胎児結合組織のような物質から構成される腫瘍を指し、概して繊維状または同質の物質内に包埋した密集細胞から構成されている。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉細胞肉腫、傍骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
【０２３６】
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するように解釈される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る黒色腫としては、例えば、末端部黒子黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【０２３７】
「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し転移をもたらす傾向のある、上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的な癌腫としては、例えば、髄様性甲状腺癌、家族性髄様性甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞性癌、腺様嚢胞癌、腺様癌、副腎皮質癌、胞巣状癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管癌、絨毛腫瘍、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌、胚性癌、脳様癌、類表皮癌腫、腺上皮癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルツル細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児性胚性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、脳様癌、腎臓の腎細胞癌、余量細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、髄様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌、遷移細胞癌、結節性癌、結節癌、疣贅性癌、または絨毛様癌が挙げられる。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがんを治療するために使用される。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、または進行を減少または低減または予防することにより、がんを治療する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、がんの症状を減少または除去することによりがんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、化合物（本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物）、及び組成物（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、細胞成長の異常、例えば、がん（例えば、本明細書に記載のがん））を患っている対象（例えば、ヒト対象）を治療するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、及び免疫療法を、がんのような異常な細胞成長を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路を作動する化合物である。がん免疫療法とは、がんを治療するために免疫系を使用することを指す。がんを治療するために使用される免疫療法の３個の群には、細胞ベース療法、抗体ベース療法、及びサイトカイン療法が含まれる。全ての群は、免疫系によって検出され得る、がん細胞の表面上のわずかに異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）の提示を利用している。がん免疫療法（すなわち、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍免疫療法）としては、限定されるものではないが、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）；及びがんワクチン（すなわち、抗腫瘍ワクチン、またはペプチドもしくはＲＮＡワクチンのようなネオ抗原に基づくワクチン）が挙げられる。
【０２４１】
細胞ベース療法（例えば、がんワクチン）は、通常、血液または腫瘍のいずれかからの、がんを患う対象からの免疫細胞の除去を伴う。腫瘍に特異的な免疫細胞は、活性化され、成長し、がんを患う対象に戻され、そこで免疫細胞は対象内でがんに対する免疫応答をもたらす。この方法で使用することができる細胞タイプは、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ−Ｔ療法（すなわち、特定の抗原を標的とするように操作されたＴ細胞であるキメラ抗原レセプターＴ−細胞）、ＴＩＬ療法（すなわち、腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンである。例示的な細胞ベース療法は、プロベンジである。いくつかの実施形態において、細胞ベース療法は、ＣＡＲ−Ｔ療法である。
【０２４２】
インターロイキン−２及びインターフェロン−アルファは、免疫系の挙動を調節し協調させるタンパク質、サイトカインの例である。
【０２４３】
ネオ抗原を用いたがんワクチン
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を精査することが可能となり、得られつつあるデータからは、このようなネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性における主要な因子であることが示唆される。このような所見は、ネオ抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。このクラスの抗原に対するＴ細胞の反応性を選択的に増強する多くの新規の治療的アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とする１つのアプローチは、がんワクチンを介するアプローチである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを用いて開発することができる。
【０２４４】
抗体療法は、免疫系によって産生され、細胞表面の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、典型的には、免疫グロブリン遺伝子（１種または複数種）、またはその断片によってコードされる。通常の生理機能では、抗体が病原体と戦うために免疫システムによって使用される。各抗体は、１種または数種のタンパク質に対し特異的であり、がん抗原に結合する抗体は、例えば、がんの治療用に使用される。抗体は、抗原またはエピトープと特異的に結合することができる。（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｅ．，Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３））。特異的結合は、タンパク質及びその他の生物製剤の不均質集団の存在下であっても、対応する抗原またはエピトープに対し生じる。抗体の特異的結合は、無関係な抗原への結合より相当に高い親和性を有する標的抗原またはエピトープに結合することを示すものである。親和性の相対差は、多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、最も多くの場合、少なくとも１００％大きい。相対差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であり得る。
【０２４５】
例示的なタイプの抗体としては、限定されるものではないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、単鎖、抗体結合断片、及びダイアボディーが挙げられる。抗体は、ひとたびがん抗原に結合すると、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を誘発するか、補体システムを活性化するか、受容体がそのリガンドと相互作用するのを予防するか、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達することができ、これらの全てが細胞死をもたらし得る。がんを治療するための例示的な抗体としては、限定されるものではないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ（Ｂｒｅｔｕｘｉｍａｂ）ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピディリズマブが挙げられる。
【０２４６】
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下では自己寛容を維持し（例えば、自己免疫を予防し）、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときは、組織を損害から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍により調節不全になる場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。共刺激受容体（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニストは、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、直接的には腫瘍細胞を標的とせず、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因的な抗腫瘍活性を高める。
【０２４７】
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３（すなわち、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられる。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、限定されるものではないが、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられる。例示的な抗ＰＤ−１リガンドとしては、限定されるものではないが、ＰＤ−Ｌ１（すなわち、Ｂ７−Ｈ１及びＣＤ２７４）ならびにＰＤ−Ｌ２（すなわち、Ｂ７−ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられる。例示的な抗ＰＤ−１抗体としては、限定されるものではないが、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＯＮＯ−４５３８）、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ペムブロリズマブ（商標名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ−３４７５が挙げられる。例示的なＰＤ−Ｌ１特異的抗体としては、限定されるものではないが、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ−１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ−３２８０Ａが挙げられる。また、例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられる。
【０２４８】
また、調節性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ−ｒｅｇ）も自己抗原と非自己（例えば、外来）抗原との区別に関与しており、多くのがんにおける免疫応答を抑制する重要な機構に相当し得る。Ｔ−ｒｅｇ細胞は、胸腺から発生する場合もあれば（すなわち、「天然Ｔ−ｒｅｇ」）、末梢性寛容誘発（すなわち、「誘発Ｔ−ｒｅｇ」）の状況下で成熟Ｔ細胞から分化する場合もある。そのため、Ｔ−ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進することが予想される。（Ｓｕｔｍｕｌｌｅｒ，ｖａｎ  Ｄｕｉｖｅｒｎｖｏｏｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。
【０２４９】
ＩＤＯ経路阻害剤
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞機能を抑制し局所的腫瘍免疫エスケープを可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯ発現は、トリプトファン枯渇、ならびに結果的に生じる抗原特異的Ｔ細胞エネルギー及び調節性Ｔ細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、免疫系から自身を遮蔽するためにＩＤＯを発現することすらある。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害し、それによりがん（例えば、対象における腫瘍）を攻撃するための免疫系を活性化する化合物。例示的なＩＤＯ経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
【０２５０】
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、細胞質の核酸リガンドに応答してＩ型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠により、抗腫瘍免疫応答の誘発におけるＳＴＩＮＧ経路の関与が示されている。がん細胞におけるＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤と、抗がん免疫応答の調節とをもたらすことが示されている。ＳＴＩＮＧアゴニストは、一種のがん治療剤として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＭＫ−１４５４及びＡＤＵ−Ｓ１００が挙げられる。
【０２５１】
共刺激抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、及び抗ＣＤ４０、ならびにこれらのバリアントを枯渇または活性化することを含む。
【０２５２】
本発明の方法は、本明細書に記載のような化合物の治療有効量の単回及び複数回の投与を企図している。化合物、例えば、本明細書に記載のような化合物は、対象の疾病の性質、重症度、及び程度に応じて、一定間隔で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、多回用量で投与される。
【０２５３】
炎症性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者のような対照に比べての炎症レベル増加）によって特徴づけられる疾患または疾病を指す。炎症性疾患の例としては、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質（例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである）としては、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ＴＮＦ−ａ（腫瘍壊死因子−アルファ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、手術後認知機能不全を含み、これは、手術後の認知機能（例えば、記憶または実行機能（例えば、作業記憶、推論、課題に対する柔軟性、処理速度、もしくは問題解決））の低下を指すものである。
【０２５６】
他の実施形態において、治療の方法は、予防の方法である。例えば、手術後認知機能不全を治療する方法は、手術の前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、手術後認知機能不全もしくは手術後認知機能不全の症状を予防すること、または手術後認知機能不全の症状の重症度を低減することを含み得る。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２５８】
筋骨格系疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系（例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨）の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な筋骨格疾患としては、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー１型、もしくは筋強直性筋ジストロフィー２型）、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、根性点状軟骨異形成症、Ｘ連鎖劣性点状軟骨異形成症、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状軟骨異形成症、ストレス誘発性骨格障害（例えば、ストレス誘発性骨粗しょう症）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、骨のパジェット病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療の方法は、筋骨格疾患に関連した筋肉痛または筋硬直の治療を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６０】
代謝疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の代謝疾患）を、疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療の方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、疲労、かすみ目、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または除去することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６２】
ミトコンドリア性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能不全、１個以上のミトコンドリアタンパク質変異、または１個以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、その結果であるか、またはそれにより引き起こされる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症には、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、または母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群が含まれる。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６４】
難聴
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、難聴を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「難聴」または「難聴疾病」という用語は、当技術分野で公知の標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放射検査、純音検査、及び聴性脳幹反応検査によって測定される、聴覚系、聴覚器官、及び聴細胞に対する任意の損害、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な難聴疾病としては、限定されるものではないが、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ−ＲＮＲ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ＭＴ−ＲＮＲ１関連難聴は、アミノグリコシド聴毒性の結果である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ−ＴＳ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴によって特徴づけられる。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６６】
眼疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な眼疾患及び疾病としては、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患または疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患または疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６８】
腎疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ−α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるＢＫ型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｒ’ｓ）腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ  Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群（マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ）、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソホスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体性腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア���症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ  Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  （ＩｇＡ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）  Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ＩｇＡ  Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性ＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ  Ｆｉｂｕｌａ−Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患���合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２７０】
皮膚疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な皮膚疾患としては、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２７２】
線維性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス構成因子の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な線維性疾患としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングが挙げられる。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２７４】
ヘモグロビン障害
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ヘモグロビン病を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造によって特徴づけられる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なヘモグロビン病としては、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体型溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β−サラセミア、ＨｂＥ／β−サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋−サラセミア（α０−サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア疾患、α＋−サラセミア、α０−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０−サラセミア、β＋−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアが挙げられる。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２７６】
自己免疫疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し損害をもたらす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精液及び精巣に対する自己免疫性、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（または多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２７８】
ウイルス感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症としては、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスが挙げられる。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２８０】
マラリア感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、マラリアを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「マラリア」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）の感染を引き起こすｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症としては、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって引き起こされる感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性／再燃性マラリアである。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２８２】
異常タンパク質応答（ＵＰＲ）誘発につながる変異を有する疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。ＵＰＲ誘発につながる変異を有する例示的な疾患としては、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜（ｔｈｉｎ  ｂａｓｅｍｅｎｔ）腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２８４】
タンパク質産生を調節する方法
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
【０２８５】
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
【０２８６】
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる。
【０２８７】
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な活性によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び活性の両方を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、投与すること。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【０２９０】
１つの態様において、本明細書では、以下の疾患の治療を必要とする患者における、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの調節に関連する疾患を治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、調節は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの増加、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルの増加、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの増加を含む。いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２αシグナリング経路）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。
【０２９１】
タンパク質活性及び産生を増加させる方法
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、タンパク質産生用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞系のような、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記方法は、細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。他の実施形態において、上記方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることは、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、本発明は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる（例えば、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄性疾患、筋消耗疾患、またはサルコペニア）、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することは、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０２９４】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の活性増加を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル低下によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することは、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞及び／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【０２９８】
タンパク質活性及び産生を減少させる方法
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少させる。
【０３００】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の発現減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質産生のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０３０１】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の活性減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（Ｉ）の化合物である。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物として提供される。上記方法の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体は、第２の薬剤（例えば、治療剤）と共に同時投与される。上記方法の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば、治療剤）と共に同時投与される。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
【０３０６】
併用療法
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体と、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）とを含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤である。
【０３０７】
本明細書に記載の化合物は、それぞれ互いに、がん、神経変性性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療に有用であることが知られている他の活性薬剤、あるいは単体では有効でない可能性があるが活性薬剤の有効性に寄与し得る補助的薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、同時投与は、１種の活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で逐次投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって遂行することができる。他の実施形態において、活性薬剤は別々に製剤化してもよい。別の実施形態において、活性及び／または補助的薬剤は、互いに連結または結合していてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害のための治療と組み合わせることができる。
【０３０９】
実施形態において、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態において、第２の薬剤は、化学療法剤である。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質ジストロフィーを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質消失病を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、知的障害症候群を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、分泌細胞のがんを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αによって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症剤である。実施形態において、第２の薬剤は、手術後認知機能不全を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、外傷性脳損傷を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、筋骨格系疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、代謝疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗糖尿病剤である。
【０３１０】
抗がん剤
「抗がん剤」とは、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤）を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ  ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ニトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ  １６）、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリング阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５��、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １  １−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；塩素；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリマイシンＡ；コリマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制物質１ベース療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチ
ン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソーマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；パーホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる、及び／または微小管の形成または安定性を調節する薬剤（例えば、タキソール（すなわち、パクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ−９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ−１０３７９３及びＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１  １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣ１）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ��９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわち、ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリ
ウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１  １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など）、放射性免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
【０３１１】
「化学療法剤」または「化学療法薬剤」は、それが有する通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【０３１２】
加えて、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など）、ならびに放射性免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含めた従来の免疫療法剤と共に同時投与することができる。
【０３１３】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、任意で腫瘍抗原に向けられた抗体と結合した、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉのような放射性核種を含めた従来の放射線治療剤と共に同時投与することができる。
【０３１４】
追加の薬剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を治療するための薬剤である。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するための第２の薬剤としては、限定されるものではないが、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）、刺激剤、鎮静剤、鎮痛剤（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｖｅｒ）、抗炎症剤、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、ＭＡＯ阻害剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、制酸薬、またはその他の薬剤が挙げられる。例示的な第２の薬剤としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、メマンチン、レボドーパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、ケチアピン、セレギリン、ラサジリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパン、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン（ｉｓｐａｐｉｒｏｎｅ）、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエクス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド（例えば、ナビロン）、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどが挙げられ得る。
【０３１６】
また、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するために、天然由来の薬剤またはサプリメントを式（Ｉ）の化合物、またはその組成物と組み合わせて使用することもできる。例示的な天然由来の薬剤またはサプリメントとしては、オメガ−３脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２）、フペルジンＡ、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョンズワート、トリプトファンなどが挙げられる。
【実施例】
【０３１７】
本明細書に記載の本発明がさらに十分に理解され得るように、次の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために示されているものであって、それらの範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
【０３１８】
合成プロトコル
本明細書で提供する化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と標題されたセクションに記載する。
【０３１９】
加えて、当業者には明らかであろうとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、慣用の保護基が必要であることがある。特定の官能基のための適切な保護基、さらには保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
【０３２０】
略語
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化、ＤＣＩは脱離化学イオン化、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＨＡＴＵは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析法、ＭＳは質量スペクトル、ＮＭＲは核磁気共鳴、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、及びＵＶは紫外線である。
【０３２１】
実施例１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１００）
実施例１Ａ：エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
トルエン（２００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１１．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１２．２９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ装置を用いて還流下で１８０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）で精製して１２．７７ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３２２】
実施例１Ｂ：エチル８−アセチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．１９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に５℃未満のｎ−ブチルリチウムを徐々に添加した。３０分間撹拌した後、溶液を窒素下で−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１Ａ（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで塩化アセチル（２．５９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加して−６０℃未満の温度を維持し、混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチル）で精製して６．７８ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１９ − ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔｈ， Ｊ ＝ １３．６， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３２３】
実施例１Ｃ：エチル１−アセチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート
アセトン（６０ｍＬ）中の実施例１Ｂ（６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２１．１３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して５．４６ｇの標題化合物を得、これをさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ ２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３２４】
実施例１Ｄ：エチル４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート、塩酸
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例１Ｃ（９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１４．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ装置を用いて還流下で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物と３０分間撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて１１．３ｇの標題化合物をＨＣｌ塩として得た。濾液を６ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチル）で精製してさらなる０．７７ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ − ７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７， １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例１Ｅ：エチル４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート、塩酸
２５０ｍＬの圧力ボトル内のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の実施例１Ｄ（１１．２ｇのＨＣｌ塩、３３．２ｍｍｏｌ）の混合物に２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（２．２ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で５０ｐｓｉの水素下で２２時間振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄物を濃縮して７．９ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３２６】
実施例１Ｆ：エチル４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の実施例１Ｅ（７．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．００ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（７．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１４．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を１５分間撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて１２．１ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例１Ｇ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１Ｆ（１１．３７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．１５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、８Ｍ溶液）の懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化した。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて９．９ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８１ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ−Ｈ）−。
【０３２８】
実施例１Ｈ：４−クロロ−３−フルオロベンゾヒドラジド
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル４−クロロ−３−フルオロベンゾエート（２．５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（５．８１ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。揮発性物質を除去し、残渣を１００ｍＬの水で処理した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて１．７ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）。
【０３２９】
実施例１Ｉ：Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の実施例１Ｇ（０．２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、実施例１Ｈ（０．１１７ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２８３ｍＬ、１．６２３ｍｍｏｌ）の混合物に２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．３０８ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌して完全な反応物を得た。反応混合物を０．５ＮのＨＣｌとジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリルで懸濁した。沈澱物を濾過によって収集して２９０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．８８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例１Ｊ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の実施例１Ｉ（０．２９２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２８３ｍＬ、１．６２０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２０６ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１）の混合物で摩砕して４５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０４ − ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．６， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．０２ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例１Ｋ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）中の実施例１Ｊ（０．２ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２９ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水及びジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製した。３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）を２５分にわたって５０ｍＬ／分の流速で使用して８５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．７３ （ｍ， ８Ｈ；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例１Ｌ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
標題化合物を実施例１Ｋのキラル分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、カラムから溶離される第２のピークとして単離した。分取ＳＦＣを、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェア制御下で作動するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  ８０システムで行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、調整ポンプ、自動バックプレッシャーレギュレーター（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、メタノールの調整剤を含む、３５０ｐｓｉまで加圧された絶乾非認定ＣＯ２のデュワーによって７０ｇ／分の流速で供給される超臨界ＣＯ２からなった。カラムは周囲温度にあり、バックプレッシャーレギュレーターを、１００バールを維持するように設定した。試料をメタノール／ジクロロメタン（１：１）の混合物に１５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。試料を注入物２ｍＬ（３０ｍｇ）で調整剤流に装填した。移動相を３５％メタノール：ＣＯ２で定組成に保持した。画分収集を時間駆動させた。機器に、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で５μｍ粒子を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを取り付けた。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９８ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ − １．７１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０１）
標題化合物を実施例１Ｌに記載の方法を使用して実施例１Ｋのキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第１のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ − １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ − １．８１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０２）
実施例３Ａ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
酢酸（１ｍＬ）中のＮ−（４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（実施例１３Ｅ、１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４６．３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（９６ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を除去し、残渣をヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（６５ｍｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４０ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ − ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｑ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９７ − ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １１．２， ６．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例３Ｂ：Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（１００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。１０分後、反応混合物を周囲温度に温め、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を除去し、残渣をヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１７８ｍｇ、６７％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例３Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（１１．３８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、実施例３Ｂ）の混合物に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．０９３ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で５分間スパージしてから、ジクロロメタンを有する［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３．８１ｍｇ、４．６６μｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を油浴中で１２５℃で４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ７．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − １．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０３）
実施例４Ａ：（Ｒ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
メタノール（２００ｍＬ）中の実施例１Ｇ（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．０６９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（１．５Ｍ）でｐＨ＝１にクエンチした。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた沈澱物を濾過によって収集した。収集した固体を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて８．７ｇのラセミ標題化合物を得た。次いでこの中間体を分取ＳＦＣ精製に供して実施例４Ａをカラムから溶離される第２のピーク（保持時間＝４．２３分）として得た。キラルＳＦＣによる分離方法（機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ  ２５０×３０ｍｍ内径５μｍ；移動相：３５％メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２；流速：７０ｇ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００バール；循環時間：４分；注入量：注入当たり２５ｍｇ。後処理：得られた溶液を減圧下で４０℃で濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝１にＨＣｌ水溶液（１．５Ｍ）でｐＨ＝１に調整した。得られた混合物を濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを高真空下で乾燥させて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４−１．７７ （ｍ， ７Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ＝１１．５５， ４．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｔ， Ｊ＝８．９３， １．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ２．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １１．８４−１２．１２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例４Ｂ：４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド
エタノール（５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．６１ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をジクロロメタン／ヘプタン（３：１）で摩砕して２．５ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８９．１ （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
実施例４Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の実施例４Ａ（１２０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、実施例４Ｂ（７６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４１ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）の混合物に２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１８４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．８０７ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）で６０℃で６時間処理した。揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製した。３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）を２５分にわたって５０ｍＬ／分の流速で使用して９５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ＋Ｈ）。標題化合物の絶対立体化学は、そのＸ線構造によって確認した。
【０３４０】
実施例５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０４）
実施例５Ａ：（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
標題化合物を実施例４Ａに記載の手順を使用して調製し、実施例４Ａに記載のものと同じＳＦＣキラル精製法を使用してカラムから溶離される第１のピークとして精製した（保持時間＝３．８４分）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
実施例５Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
実施例４Ｃに記載のものと同じ方法を使用して実施例５Ａを実施例４Ａの代わりに用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ １．７７ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例６：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０５）
実施例４Ｃに記載のものと同じ方法を使用して実施例１Ｇを実施例４Ａの代わりに用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．２， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０６）
実施例１Ｊにおいて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０４ − ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．６， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．０２ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０７）
実施例１Ｋにおいて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．７３ （ｍ， ８Ｈ；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０８）
実施例９Ａ：ジメチル２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシラート
酢酸（４０ｍＬ）中のジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシラート（３．８９ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に三酸化クロム（３．４４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いで混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に調整し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製して粗標題化合物を得、これを石油エーテル（５０ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて標題化合物（４ｇ、収率１８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ ｐｐｍ １．６８−２．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２５−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０３４６】
実施例９Ｂ：４−（メトキシカルボニル）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の実施例９Ａ（８．４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１１６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（２×８０ｍＬ）で抽出し、水層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＝２に調整した。沈澱物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて標題化合物（４ｇ、収率５０．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８８−２．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０３４７】
実施例９Ｃ：４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシラート
ｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中の実施例９Ｂ（４ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（９．５７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．０５２ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．３３ｇ、８４ｍｍｏｌ）を２０℃で徐々に添加し、混合物を３５℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（５．５ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０３４８】
実施例９Ｄ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
実施例９Ｂに記載のものと同じ方法を使用して実施例９Ｃを実施例９Ａの代わりに用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２２ （ｓ， １Ｈ）， １．４１−１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， １．７８−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０３４９】
実施例９Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例９Ｄ（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．５５８ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホラジデート（２．０５１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を周囲温度で順番に添加し、混合物を１２０℃でＮ２下で２時間撹拌した。次いでベンジルアルコール（１．１６３ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加し、混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル及び酢酸エチル（１００：１〜３０：１〜１０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（５．８ｇ、収率６２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７−２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）。
【０３５０】
実施例９Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の実施例９Ｅ（２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度でアルゴン下で添加し、得られた混合物をＨ２下で１５ｐｓｉで２時間撹拌した。得られた混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水（２０ｍＬ）を濾液に添加し、得られた混合物をＨＣｌ水溶液（１．２Ｍ）でｐＨ＝１に調整した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水層を凍結乾燥させて標題化合物（１．２ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １．４６−１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９４−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）。
【０３５１】
実施例９Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の実施例９Ｆ（０．５１ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．４３５ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９６９ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．７０３ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を滴下添加し、撹拌を１５分間継続した。沈澱物を濾過によって収集し、水及びヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて０．７４ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例９Ｈ：４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の実施例９Ｇ（０．７３ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．３２１ｍＬ、１７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去した。残渣をジクロロメタン／ヘプタンで摩砕して０．６３ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例９Ｉ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
実施例１Ｉ〜実施例１Ｋに記載のものと同じ方法を使用して実施例９Ｈを実施例１Ｇの代わりに用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − １．７７ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例１０：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０９）
実施例３Ｃに記載のものと同じ方法を使用して（４−クロロフェニル）ボロン酸を４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸の代わりに用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例１１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１０）
実施例１１Ａ：（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩（１３３ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（実施例５Ａ、２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２８２ｍＬ、１．６１４ｍｍｏｌ）の混合物を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３０７ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、次いでＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製し、３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）を３０分にわたって５０ｍＬ／分の流速で使用して標題化合物（２５０ｍｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９８ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １９．７， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ − １．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８６ − １．４５ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例１１Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
室温のジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、実施例１１Ａ）の溶液に酢酸アンモニウム（７３．６ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ  ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム、０．１％トリフルオロ酢酸を有する０〜９５％アセトニトリル−水、流速＝５０ｍＬ／分）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ − １．７４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例１２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１１）
実施例４Ｃに記載のものと同じ方法を使用して実施例９Ｈを実施例４Ａの代わりに用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ − ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例１３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１２）
実施例１３Ａ：４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸塩酸塩
メタノール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の実施例１Ｄ（２０．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（４９．０ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて１６．４ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， １０．８， ５．８， ５．０ Ｈｚ， ８Ｈ）。
【０３５９】
実施例１３Ｂ：１−アミノ−４−（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例１３Ａ（５．０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）及び二塩化オキサリル（２４．２１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を周囲温度で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル／ヘプタンで摩砕した。沈澱物を濾過によって収集し、乾燥させて４．９９ｇの４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリドを得、これをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。０℃のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のナトリウムアジド（０．８３２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（３０ｍＬ）中の粗４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド（０．９３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発性物質を除去して対応する粗アシルアジドを得、これを５０ｍＬのトルエンで懸濁し、６５℃で２時間加熱してイソシアネートである４−（ベンジルアミノ）−１−イソシアナトビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンに変換した。次いで３ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を注意深く添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をメタノールで撹拌し、無機塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８  １０μｍ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）カラムで５０ｍＬ／分の流速で０．１％トリフルオロ酢酸／水中０〜６０％のアセトニトリル）によって精製して５５０ｍｇの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５ − ７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １２．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例１３Ｃ：Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例１３Ｂ（０．６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．１７９ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６１０ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．３９８ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８  １０μｍ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）カラムで５０ｍＬ／分の流速で０．１％トリフルオロ酢酸／水中１５〜１００％のアセトニトリル）によって精製して０．３４ｇの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − １．９５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例１３Ｄ：Ｎ−（４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド、トリフルオロ酢酸
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（２．７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の混合物に実施例１３Ｃ（１０ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で周囲温度で添加し、反応混合物をＨ２下で５０ｐｓｉで７．５時間撹拌した。メタノール（１０００ｍＬ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターケーキをメタノール（１０００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５０ｍｍ×８０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）−Ｃ１８  １０μｍカラムで８０ｍＬ／分の流速で３０分にわたって０．０７５％トリフルオロ酢酸／水中１０〜８０％のアセトニトリル）によって精製して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３６２】
実施例１３Ｅ：Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
メタノール（２００ｍＬ）及び塩化メチレン（２００ｍＬ）の混合物中の実施例１３Ｄ（７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．５８２ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳＮＡＰ  Ｃ１８（２０〜３５μｍ、８００ｇ）カラムで２００ｍＬ／分の流速で０．０５％ＨＣｌを有する水中５〜１００％のアセトニトリル）によって精製して標題化合物を塩酸塩（５．０ｇ、８３％）として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例１３Ｆ：Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
標題化合物を実施例１３Ｅのキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第１のピークとして単離した。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径、５μｍカラムを使用するＴｈａｒ  ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−５）システムで実施した。カラムを３８℃で加熱し、バックプレッシャーレギュレーターを、１００バールを維持するように設定した。移動相ＡはＣＯ２であり、Ｂはイソプロパノール（０．１％の水酸化アンモニウム）であった。溶離液は、４０％の移動相Ｂで７５ｍＬ／分の流速で定組成に保持されている。画分収集は、ＵＶモニター波長を２２０ｎｍに設定して時間で動作させた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。その鏡像異性体（カラムから溶離した第２のピーク）のキラリティをＸ線結晶学によって確認した。
【０３６４】
実施例１３Ｇ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ヒドラジンカルボキシラート
クロロホルム（２．５ｍＬ）中の実施例１３Ｆ（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の混合物にクロロホルム中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノフェニル）−１，２−オキサジリジン−２−カルボキシラート（２８７ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製した。３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）を２５分にわたって５０ｍＬ／分の流速で使用して１２５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − １．４９ （ｍ， １０Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例１３Ｈ：（Ｅ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９３ｍＬ、０．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８０８ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／ヘプタンで摩砕して０．８３ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例１３Ｉ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の実施例１３Ｇ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の混合物に実施例１３Ｈ（２６．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び塩化水素（０．１０９ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製した。３０〜１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）を２５分にわたって５０ｍＬ／分の流速で使用して７．０ｍｇの標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − １．７５ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例１４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１３）
実施例１４Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート、塩酸
硫酸マグネシウム（０．１９６ｇ）及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート（ＮＡＤＰＨ、０．２００ｇ）を３６０ｍＬのリン酸カリウム緩衝液（１２５ｍＭ、ｐＨ＝７．０）及び０．０４Ｌのイソプロパノール中で混合した。この溶液の一部（６０ｍＬ）を取り置き、Ｃｏｄｅｘｉｓ  ＫＲＥＤ  Ｐ０２Ｃ２酵素（４００ｍｇ）を溶解するために使用した。実施例１３Ｂ（２０．０ｇ）を３４０ｍＬの残存緩衝溶液に添加し、ｐＨを５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨで７．５に調整した。反応を６０ｍＬの緩衝溶液中で酵素の添加によって開始させた。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。曇った水溶液を５０％重量／重量水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１１に調整した。珪藻土（２０ｇ）を反応混合物に添加し、次いで１０分間撹拌した。反応物を濾過してすべての不溶性物質を除去した。水層を反応容器に戻し、４００ｍＬの酢酸エチル中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１６ｇ、１．２当量）を同じ容器に入れた。二相性溶液を２時間撹拌した。水層をルーチン的に確認してｐＨ＞１０に維持した。２時間の時点で、２つの層を分離し、水層を反応容器に戻した。水層に残存するアミノアルコール中間体の量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定し、１．２当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを２００ｍＬの酢酸エチルに溶解した反応容器に添加した。ｐＨを＞１０に維持した。この反応は２時間進行し、２つの層を分離した。有機層を組み合わせ、２．５％水酸化ナトリウムを含有するブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物質を２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに取り、５℃に冷却し、ジオキサン（１４．０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを溶液に徐々に添加した。沈澱した物質を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて標題化合物を提供した。（１８．１ｇ、７５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例１４Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート塩酸塩
メタノール（８４ｍｌ）中の実施例１４Ａ（１０．０１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのステンレス鋼反応器内の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤、０．９７９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）に添加した。反応器をアルゴンでパージし、１２００ＲＰＭで４０℃で５０ｐｓｉの水素下で２１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して標題化合物（７．３ｇ、９５％の収率）を提供した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
実施例１４Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート
酢酸（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ、実施例１４Ｂ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２１７ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（２５６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜８０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例１４Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（実施例１４Ｃ、９４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（５４．６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで冷浴を除去し、反応混合物を室温まで徐々に温め、次いで室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１０６ｍｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例１４Ｅ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート
ジオキサン（１ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（６７．２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（１０６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、実施例１４Ｄ）の混合物に２Ｍの炭酸ナトリウム（０．５５０ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で５分間スパージしてから、ジクロロメタンを有する［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２２．４７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を１２５℃で４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（７０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、５８．５％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例１４Ｆ：（Ｓ）−１−アミノ−４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール、トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、実施例１４Ｅ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗標題化合物（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、７４．５％の収率）を得、これをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例１４Ｇ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（１１．４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノ−４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール、トリフルオロ酢酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、実施例１４Ｆ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２９ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２５．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）  ５μｍ  ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍで５０ｍＬ／分で０．１％トリフルオロ酢酸を有する５〜９５％アセトニトリル−水）によって精製して標題化合物（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、５５．１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例１５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１４）
実施例１５Ａ：（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（実施例４Ａ、１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１１ｍＬ、１．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２３０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１２０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、５６．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０６ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １９．７， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， １０．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − １．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ − １．６７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例１５Ｂ：（Ｒ，Ｚ）−１−（（２−（（４−ブロモベンゾイル）オキシ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル）カルバモイル）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル４−ブロモベンゾエート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、実施例１５Ａ）の溶液にトリエチルアミン（３８．７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて４−ブロモベンゾイルクロリド（５０．３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．３３４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１１ − ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ − ７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５８ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ − ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ − １．８７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例１５Ｃ：（Ｒ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル４−ブロモベンゾエート
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−１−（（２−（（４−ブロモベンゾイル）オキシ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル）カルバモイル）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル４−ブロモベンゾエート（８０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、実施例１５Ｂ）の溶液にオキシ塩化リン（８０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌した。次いで反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８４ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ − ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例１５Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
メタノール中の（Ｒ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル４−ブロモベンゾエート（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、実施例１５Ｃ）の溶液に炭酸カリウム（５．２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４９ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， ３．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．８４ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例１６：Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド（化合物１１５）
実施例１４Ｅに記載の方法を使用して２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸を２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸に代えて用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ − ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例１７：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１６）
実施例１７Ａ：メチル３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート
（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ、４．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のヒューニッヒ塩基（４．９２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（２．５３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｌａｂ）、及びメチル３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート塩酸塩（４．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を組み合わせ、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）によって精製して標題化合物（３．５４６ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例１７Ｂ：３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２３．３ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の実施例１７Ａの生成物（２．５４６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性テトラヒドロフランを減圧下で除去した。得られた水性溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（３．０Ｍ）で７未満に調整した。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて標題化合物（２．３９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例１７Ｃ：３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド：
３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（実施例１７Ｂ、５００ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩（４２９ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で組み合わせ、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、８４８ｍｇ、２．２３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）で摩砕して標題化合物（３９０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、５０．６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例１７Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド
ｐ−キシレン（１ｍＬ）中の３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、実施例１７Ｃ）の溶液に酢酸アンモニウム（９６ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ  ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム、０．１％トリフルオロ酢酸を有する５〜９５％アセトニトリル−水、５０ｍＬ／分）によって精製して標題化合物（２５ｍｇ、４３％の収率）を得、これをアセトニトリル（１ｍＬ）で摩砕して純粋な標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例１８：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１７）
実施例１７Ｃに記載の方法を使用してメタンアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）を酢酸アンモニウムの代わりに用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例１９：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１８）
実施例２０について記載の方法を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．５９ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例２０：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１１９）
実施例２０Ａ：（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１１Ａについて記載されている手順を使用して２−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタン−１−オン塩酸塩を２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン塩酸塩の代わりに用いて標題化合物を４５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ − ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例２０Ｂ：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（実施例２０Ａ、１１５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で２，６−ジメチルピリジン（４５．５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（７３．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１１５ｍｇ、８３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， −０．００ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０９ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例２０Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
キシレン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（実施例２０Ｂ、１１０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（２５９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を１６０℃で５時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
実施例２０Ｄ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビサイクル［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（実施例２０Ｃ、４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０７５ｍｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．６２ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例２１：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１２０）
実施例２１Ａ：（Ｅ）−４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド
エタノール（５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６１ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。揮発性物質を高真空下で除去して２．５ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例２１Ｂ：４−（ベンジルアミノ）−１−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の実施例１３Ａ（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、実施例２１Ａ（０．８６２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．９１７ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２．０８７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分撹拌した。水を混合物に添加し、次いでこれをジクロロメタンで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（９．１５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｎ溶液、９．１５ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理した。揮発性物質を除去し、残渣を水で摩砕し、濾過して１８０ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例２１Ｃ：４−（ベンジルアミノ）−１−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
メタノール（２．５ｍＬ）中の実施例２１Ｂ（０．１８ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去して１３０ｍｇの標題化合物を得、これをさらなる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例２１Ｄ：４−アミノ−１−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール及び４−アミノ−１−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オール
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ  Ｈａｓｔ  Ｃ反応器内でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例２１Ｃの溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（１０．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で２５℃で１．３６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して２つの標題化合物の混合物を得、これはこの段階では分離不可能であり、そのためさらなる精製をせずに使用した。
【０３９３】
実施例２１Ｅ：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の実施例２１Ｄ（０．１１ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（０．０３１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４２ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）の混合物に２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９３ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣を１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ｍＬの１ＮのＬｉＯＨ水溶液で１時間処理した。揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製した。２０〜９５％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）を２５分にわたって５０ｍＬ／分の流速で使用して１５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ − １．８１ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例２２：Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１２１）
実施例２１Ｅに記載の反応から他の生成物として標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ − ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例２３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｒ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１２２）
標題化合物を実施例９のキラル分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、カラムから溶離される第２のピークとして単離し、絶対立体化学を任意に割り当てた。分取ＳＦＣは、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェア制御下で作動するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  ８０システムで実施した。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、調整ポンプ、自動バックプレッシャーレギュレーター（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、メタノールの調整剤を含む、３５０ｐｓｉまで加圧された絶乾非認定ＣＯ２のデュワーによって７０ｇ／分の流速で供給される超臨界ＣＯ２からなった。カラムは周囲温度にあり、バックプレッシャーレギュレーターを、１００バールを維持するように設定した。試料をメタノール／ジクロロメタン（１：１）の混合物に１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。試料を注入物１ｍＬ（１０ｍｇ）で調整剤流に装填した。移動相を３０％メタノール：ＣＯ２で定組成に保持した。画分収集を時間駆動させた。機器に、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で５μｍ粒子を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを取り付けた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ − ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ − ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １０．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．７８ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例２４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１２３）
実施例２３に記載のキラル分取ＳＦＣを使用して標題化合物をカラムから溶離される第１のピークとして単離し、絶対立体化学を任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ − ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９３ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例２５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１２４）
実施例２５Ａ：２−メトキシピリミジン−５−カルボヒドラジド
エタノール（１０ｍＬ）中のメチル２−メトキシピリミジン−５−カルボキシラート（０．４５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン（１．２６０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流し、次いで周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、収集した固体を空気乾燥させて０．３７ｇの標題化合物を得、これをさらなる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例２５Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（２−（２−メトキシピリミジン−５−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の実施例９Ｈ（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、実施例２５Ａ（１０２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１３ｍＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１９３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製した。２０〜９５％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）を２５分にわたって５０ｍＬ／分の流速で使用して６３ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０３９９】
実施例２５Ｃ：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の実施例２５Ｂ（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に三塩化ホスホリル（１０．６２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（１ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を除去し、残渣をメタノール／ジクロロメタン（１：１、５ｍＬ）の混合物に溶解し、過剰のテトラヒドロホウ酸ナトリウムで処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）によって精製した。２０〜９５％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）を２５分にわたって５０ｍＬ／分の流速で使用して７．５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １０．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ − １．６３ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例２６：細胞白質消失病（ＶＷＭＤ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおける例示的化合物の活性
細胞状況において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なＶＷＭＤ細胞系を初めに構築した。Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ（ｅＬｉｆｅ  ２０１３）に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）コード配列の前にヒト全長ＡＴＦ４  ５’−ＵＴＲ（ＮＣＢＩ受託番号ＢＣ０２２０８８．２）を融合することによって、ＡＴＦ４レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に形質導入し、続いて、そのＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
【０４０１】
ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを担持するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリリシンコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）上に１ウェルあたり３０，０００細胞でプレーティングした。翌日、細胞を１μｇ／ｍＬのツニカマイシン及び２００ｎＭの式（Ｉ）の化合物で７時間にわたって処理した。製造者によって規定されたとおりにＯｎｅ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ルミネセンスを測定した。細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ液（Ｇｉｂｃｏ）を補充されたＬ−グルタミンを含むＤＭＥＭ中で維持した。
【０４０２】
下の表２に、本発明の例示的化合物についてＡＴＦ４−Ｌｕｃアッセイを使用して得られたＥＣ５０データをまとめる。この表において、「Ａ」は１０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は１０ｎＭ〜５０ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｃ」は５０ｎＭ〜２５０ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｄ」は２５０ｎＭ〜５００ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｅ」は５００ｎＭ〜２μＭのＥＣ５０を表し、「Ｆ」は２μＭ超のＥＣ５０を表し、及び「Ｇ」はデータが利用不可能であることを示す。
【０４０３】
（表２）ＡＴＦ４−Ｌｕｃアッセイにおける本発明の例示的化合物のＥＣ５０値
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【０４０４】
均等物及び範囲
請求項において、冠詞、例えば、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、または１つより多くを意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、１つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
【０４０５】
さらに、本発明は、列挙した請求項の１つ以上からの１つ以上の限定事項、要素、条項、記述用語が別の請求項中に導入されるすべての変形形態、組合せ、及び並び換えを包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している任意の他の請求項において見い出される１つ以上の限定事項を含むように改変することができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式でリストとして提示されている場合、要素の各亜群も開示されており、任意の要素（複数可）をその群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び／または特徴からなり、またはこれらから本質的になることは理解されるべきである。単純にする目的で、これらの実施形態は、本明細書で、このとおりの言葉で具体的に示されていない。用語「含む」及び「含有する」は、オープンであることが意図されており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれている。さらに、別段に示さない限り、または文脈及び当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈によって別段に明確に要求されない限り、その範囲の下限の単位の１／１０まで、本発明の異なる実施形態において、述べられている範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を想定することができる。
【０４０６】
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物に言及しており、これらはすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合には、本明細書が優先される。加えて、従来技術に該当する本発明のいずれか特定の実施形態は、請求項のいずれか１項以上から明らかに排除され得る。かかる実施形態は、当業者に公知であると考えられるので、これらは、除外することが本明細書で明確に示されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
【０４０７】
当業者は、ルーチンを超えない実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの均等物を理解する、または確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されず、むしろ、添付の請求項に記載されたとおりであることが意図されている。当業者は、次の請求項において定義されているとおり、本発明の意図または範囲から逸脱することなく、この記載に様々な変化及び変更を成すことができることが分かるであろう。
【国際調査報告】
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