(57)【要約】本明細書において提供されるのは、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）の調節ならびに関連する疾患、障害、及び疾病の治療に有用な、式（I)の化合物、組成物、ならびに方法である。（式Ｉ）2021501788.tif 000110
2021501788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2021501788.tif 000086
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１つまたは複数の利用可能な炭素において、１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、前記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、もしくは−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１によって置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、もしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールと縮合した５〜６員ヘテロシクリルを含む８〜１０員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１つまたは複数の利用可能な飽和炭素において１〜４個のＲＷ１で置換されていてもよく、前記フェニルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素において１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、ＲＮ３で置換されていてもよく、ここで、Ｗは、前記ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてＬ２に結合し、
Ａは、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１つまたは複数の利用可能な炭素において１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、前記５〜６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、ＲＮ４で置換されていてもよく、
それぞれのＲＬ１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＬ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗＣ１〜６アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、ならびに
ここで、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ２）ＮＲＢＲＣ、及びＳＯ２Ｆからなる群より選択され、
ＲＮ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＷ１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＯ２Ｈにより置換されていてもよい）、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＷ２基が、それらが結合する原子と共に、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＧ１は、独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡは、それぞれの場合に独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＣＣは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、ならびに
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である、
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体。
【請求項２】
Ｄが、１〜４個のＲＸで置換されていてもよい架橋二環式シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、１〜４個のＲＸで置換されていてもよい５〜８員架橋二環式シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、または２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、
2021501788.tif 000087
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、
2021501788.tif 000088
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが
2021501788.tif 000089
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、ＲＸで置換されていない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが、
2021501788.tif 000090
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、１個または２個のＲＸで置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが、
2021501788.tif 000091
である、請求項１〜７及び１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
それぞれのＲＸが、独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１が、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１により置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、ＲＬ１により置換されていない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１が、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、または−Ｏ−から選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素またはＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、水素またはＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、かつ、それぞれのＲＹは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、
2021501788.tif 000092
からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
それぞれのＲＹが、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ２が、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜５個のＲＬ２により置換されていてもよい、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ２が、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、ＲＬ２により置換されていない、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ２が、結合またはＣＨ２−＊から選択され、「−＊」はＷへの結合点を示す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ２が、結合である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが、式（Ｗ−ａ）：
2021501788.tif 000093
により表され、
式中、
Ｔ１は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ２は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ３は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ４は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
ここで、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のうち２つまでは窒素であってもよく、
Ｕ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲＮ３−、及び−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、
Ｖ１は、＋−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−ＮＲＮ３−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃、＋−ＮＲＮ３−＃、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−ＮＲＮ３−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−ＮＲＮ３−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｓ（Ｏ）ｗ−＃、及び＋−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１への結合点を示し、
ここで、Ｖ１が＋−Ｏ−＃、＋−ＮＲＮ３−＃、または＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃である場合、Ｕ１は、結合ではなく、
ＲＶ１１及びＲＶ１２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ１３及びＲＶ１４はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され；
ＲＶ１５及びＲＶ１６はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、ならびに
ＲＷ１は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される、
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、式（Ｗ−ａ−１）、式（Ｗ−ａ−２）、式（Ｗ−ａ−３）、式（Ｗ−ａ−４）、または式（Ｗ−ａ−５）：
2021501788.tif 000094
2021501788.tif 000095
により表される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが、式（Ｗ−ａ−１）：
2021501788.tif 000096
により表される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｕ１が、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲＮ３−からなる群より選択され、ならびにＶ１が、＋−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−ＮＲＮ３−＃、及び＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１の結合点を示し、ここで、Ｖ１が＋−Ｏ−＃または＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃である場合、Ｕ１は、結合ではない、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４がそれぞれ、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、及び−ＮＲＢＲＣＣからなる群より選択される、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４がそれぞれ、独立に、水素、ヒドロキシル、及び−ＮＲＢＲＣＣからなる群より選択される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＶ１５及びＲＶ１６がそれぞれ、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＶ１５及びＲＶ１６がそれぞれ、水素である、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｕ１が、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＣＨ３−からなる群より選択され、ならびにＶ１が、＋−Ｏ−＃、＋−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−ＣＨ２−Ｏ−＃、＋−Ｏ−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−ＮＨ−＃、＋−ＣＨ２−ＮＣＨ３−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、及び＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＣＨ３−＃からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１の結合点を示す、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＷ１が、水素、ヒドロキシル、ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、及びＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項２６〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、クロマン−４−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、または２，３−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてＬ２に結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素において１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、ならびにそれぞれのＲＷ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、及び−ＯＲＡからなる群より選択される、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗが、
2021501788.tif 000097
からなる群より選択される、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ２が、１〜５個のＲＬ２により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌ２が、ＲＬ２により置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１〜２４及び３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌ２が、ＣＨ２−＊であり、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示す、請求項１〜２４及び３８〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが、式（Ｗ−ｂ）:
2021501788.tif 000098
により表され、
式中、
Ｔ５は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ６は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ７は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ８は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
ここで、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうち２つまでは窒素であってもよく、
Ｖ２は、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｏ−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ３−＃、−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ３−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃、及び＊−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示し、
Ｕ２は、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、及び＊−Ｃ（ＲＵ２１ＲＵ２２）−＋からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＋」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＵ２の結合点を示し、
ここで、Ｖ２が＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃である場合、Ｕ２は、結合ではなく、
ＲＵ２１及びＲＵ２２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ２１及びＲＶ２２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、ならびに
ＲＶ２３及びＲＶ２４はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択される、
請求項１〜２４及び３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｗが、式（Ｗ−ｂ−１）、式（Ｗ−ｂ−２）、式（Ｗ−ｂ−３）、式（Ｗ−ｂ−４）、または式（Ｗ−ｂ−５）：
2021501788.tif 000099
により表される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｗが、式（Ｗ−ｂ−１）：
2021501788.tif 000100
により表される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｖ２が、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、及び＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示す、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＶ２１及びＲＶ２２がそれぞれ、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＶ２１及びＲＶ２２がそれぞれ、水素である、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＶ２３及びＲＶ２４がそれぞれ、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ、及び−ＮＲＢＲＣからなる群より選択される、請求項４１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＶ２３及びＲＶ２４がそれぞれ、水素である、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｕ２が、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、＊−ＣＨ２−＋、及び＊−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−＋からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＋」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＵ２の結合点を示し、ならびにＶ２が、＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、＊−ＣＨ２−ＮＨ−＃、及び＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示す、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｗが、インドリン、インドリン−２−オン、イソインドリン、イソインドリン−１−オン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、または２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、窒素原子を通じてＬ２に結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲＷ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ、シアノ、及び−ＯＲＡからなる群より選択される、請求項４１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｗが、
2021501788.tif 000101
からなる群より選択され、式中、ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
それぞれのＲＹが、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
隣接する炭素上の２個のＲＹが、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は１〜２個のＲＸで置換されていてもよい、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
それぞれのＲＸが、独立に、フルオロである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ）：
2021501788.tif 000102
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であって、
式中、
Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
Ｌ２は、結合であり、
Ｒ１は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ａは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｗは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、または２，３−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてＬ２に結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、ここで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、及びインドリンは、利用可能な窒素原子において水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは、独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、ならびに
それぞれのＲＹは、独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮであるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい、
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）：
2021501788.tif 000103
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であって、
式中、
Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、
Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
Ｌ２は、ＣＨ２−＊であり、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示し、
Ｒ１は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ａは、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Ｗは、インドリン部分であり、ここで、インドリンは、窒素原子を通じてＬ２に結合しており、インドリンは、１つまたは複数の置換可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、ならびに
それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい、１，３−ジオキソラニル環を形成する、
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｃ−１）、式（Ｉ−ｃ−２）、式（Ｉ−ｃ−３）、式（Ｉ−ｃ−４）、式（Ｉ−ｃ−５）、式（Ｉ−ｃ−６）、式（Ｉ−ｃ−７）、式（Ｉ−ｃ−８）、式（Ｉ−ｃ−９）、または式（Ｉ−ｃ−１０）：
2021501788.tif 000104
2021501788.tif 000105
2021501788.tif 000106
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ−１）、式（Ｉ−ｄ−２）、式（Ｉ−ｄ−３）、式（Ｉ−ｄ−４）、式（Ｉ−ｄ−５）、式（Ｉ−ｄ−６）、式（Ｉ−ｄ−７）、式（Ｉ−ｄ−８）、式（Ｉ−ｄ−９）、または式（Ｉ−ｄ−１０）：
2021501788.tif 000107
2021501788.tif 000108
2021501788.tif 000109
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体である、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
表１に記載の任意の化合物から選択される請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項６１】
請求項１〜５９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物。
【請求項６２】
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項６１あるいは６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６５】
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞のがんを含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６６】
前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６７】
前記筋骨格系疾患が、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記代謝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー症候群を含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、またはその結果である、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７０】
前記ミトコンドリア性疾患がミトコンドリア筋症である、請求項６１または６９に記載の組成物。
【請求項７１】
前記ミトコンドリア性疾患が、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される、請求項６１ならびに６９〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７２】
前記自己免疫疾患が、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、急性運動性軸索型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（すなわち多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））からなる群より選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ウイルス感染症が、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスからなる群より選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７４】
前記皮膚疾患が、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮癌、スウィート症候群、じんましん及び血管性浮腫、ならびに白斑からなる群より選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７５】
前記線維性疾患が、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、間質性肺炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングからなる群より選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７６】
前記ヘモグロビン病が、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体性溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β−サラセミア、ＨｂＥ／β−サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋−サラセミア（α０−サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア症、α＋−サラセミア、α０−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０−サラセミア、β＋−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアからなる群より選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７７】
前記腎疾患が、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質抗体症候群、抗ＴＮＦ−α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるＢＫ型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｒ’ｓ）腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ  Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群（マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆（Ｄｊｅｎｋｏｌ  Ｂｅａｎ）中毒（ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ））、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸���体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎合併症を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソホスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体性腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、昆布茶毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マッキットリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜性糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ  Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  （ＩｇＡ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）  Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ＩｇＡ  Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発性動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性ＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ  Ｆｉｂｕｌａ−Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞��尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群からなる群より選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７８】
前記難聴が、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴器毒性への曝露の結果として起こる難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴からなる群より選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項７９】
前記眼疾患が、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症である、請求項６１に記載の組成物。
【請求項８０】
神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、もしくはミトコンドリア性疾患、またはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患あるいは障害を治療するための第２の薬剤をさらに含む、請求項６１〜７９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８１】
請求項１〜５９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む、ｅＩＦ２Ｂの活性またはレベル、ｅＩＦ２αの活性またはレベル、あるいはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの調節に関連する疾患の治療に使用するための組成物。
【請求項８２】
前記調節が、ｅＩＦ２Ｂの活性またはレベルの増加、ｅＩＦ２αの活性またはレベルの増加、あるいはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの増加を含む、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記疾患が、ｅＩＦ２経路の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じ得る、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８４】
対象におけるがんの治療方法であって、式（Ｉ）の化合物を免疫療法剤との併用で前記対象に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月０２日出願の米国仮出願第６２／５８０，７４０号及び２０１８年３月１４日出願の米国仮出願第６２／６４３，０７４号の優先権を主張し、上記出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
後生動物においては、多様なストレスシグナルが、単一の、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１におけるリン酸化事象に収束する。このステップは、哺乳動物細胞中の４種のｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）中の折り畳み不全タンパク質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓及びＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染及び代謝ストレスに応答するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に応答するＨＲＩによって実行される。この一群のシグナル伝達経路は、同一の分子事象に収束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化により翻訳が減衰し、その結果、細胞が様々なストレスに対処することができるようになる（Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  （２００６）  ３４（Ｐｔ  １）：７−１１（非特許文献1））。
【０００３】
ｅＩＦ２（３種のサブユニット、α、β、γから構成される）はＧＴＰとイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡとを結合させて３者複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、次いで該複合体は４０Ｓリボソームサブユニットと結合し、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲを走査して、開始ＡＵＧコドンを選択する。ｅＩＦ２は、そのαサブユニットがリン酸化されると、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合阻害因子となる（Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  （２０１２）  ４（１０）（非特許文献2））。リン酸化ｅＩＦ２がｅＩＦ２Ｂに強力且つ非生産的に結合することにより、ｅＩＦ２のＧＴＰとの複合体の供給が妨げられ、延いては３者複合体の形成が遮断され、翻訳開始が低下する（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２００１）  ２１（１５）：５０１８−５０３０（非特許文献3））。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも量が少ないため、ｅＩＦ２全体のごく一部のみをリン酸化しても、細胞中のｅＩＦ２Ｂの活性に劇的な影響が生じる。
【０００４】
ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１〜ｅＩＦ２Ｂ５の５種の異なるサブユニットから構成される複雑な分子機械である。ｅＩＦ２Ｂ５は、ＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を触媒し、部分的に相同なサブユニットｅＩＦ２Ｂ３と共に「触媒コア」を構成する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  （２００１）  ２７６：２４６９７−２４７０３（非特許文献4））。残りの３種のサブユニット（ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、及びｅＩＦ２Ｂ４）も互いに相同性が高く、ｅＩＦ２Ｂの基質ｅＩＦ２に対する結合部位を提供する「調節性部分複合体」を形成する（Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１０）  ３０：５２１８−５２３３（非特許文献5））。ｅＩＦ２におけるＧＴＰによるＧＤＰの交換は、それ専用のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂによって触媒される。ｅＩＦ２Ｂは、細胞中に１０量体（Ｂ１２Ｂ２２Ｂ３２Ｂ４２Ｂ５２）または２種の５量体の２量体として存在する（Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  （２０１４）  ５：３９０２（非特許文献6）、Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  （２０１４）  ２８：２２２５−２２３７（非特許文献7））。ＩＳＲＩＢなどの分子は、ｅＩＦ２Ｂ二量体高次構造と相互作用して該構造を安定化し、それによって固有のＧＥＦ活性が亢進し、ｅＩＦ２αのリン酸化の細胞効果に対する細胞の感受性が低下する（Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ｅＬｉｆｅ  （２０１５）  ｅ０７３１４（非特許文献8）、Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１５）  ３４８：１０２７−１０３０（非特許文献9））。したがって、ｅＩＦ２Ｂ活性を調節することができる小分子治療薬は、ＵＰＲのＰＥＲＫ分岐及びＩＳＲ全体を減衰させる潜在能力をもつ可能性があり、それ故に、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患などの様々な疾患の予防及び／または治療に使用できる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  （２００６）  ３４（Ｐｔ  １）：７−１１
【非特許文献２】Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  （２０１２）  ４（１０）
【非特許文献３】Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２００１）  ２１（１５）：５０１８−５０３０
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  （２００１）  ２７６：２４６９７−２４７０３
【非特許文献５】Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１０）  ３０：５２１８−５２３３
【非特許文献６】Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  （２０１４）  ５：３９０２
【非特許文献７】Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  （２０１４）  ２８：２２２５−２２３７
【非特許文献８】Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ｅＬｉｆｅ  （２０１５）  ｅ０７３１４
【非特許文献９】Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１５）  ３４８：１０２７−１０３０
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、少なくとも部分的に、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰のための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されるのは、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体を含むｅＩＦ２Ｂ調節剤（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性化剤）である。他の実施形態において、本明細書において開示されるのは、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体の使用方法である。
【０００７】
例えば、本明細書において開示されるのは、式（Ｉ）：
2021501788.tif 000003
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１つまたは複数の利用可能な炭素において、１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、もしくは−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１によって置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、もしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールと縮合した５〜６員ヘテロシクリルを含む８〜１０員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、上記ヘテロシクリルは、１つまたは複数の利用可能な飽和炭素において、１〜４個のＲＷ１で置換されていてもよく、上記フェニルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の利用可能な飽和炭素において、１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、ここで、上記ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ３で置換されていてもよく、ここで、Ｗは、上記ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてＬ２に結合し、
Ａは、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１つまたは複数の利用可能な炭素において、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、上記５〜６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ４で置換されていてもよく、
それぞれのＲＬ１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＬ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗＣ１〜６アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、ならびに
ここで、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ２）ＮＲＢＲＣ、及びＳＯ２Ｆからなる群より選択され、
ＲＮ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＷ１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＯ２Ｈにより置換されていてもよい）、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員の縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＧ１は独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡは、それぞれの場合に独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＣＣは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、ならびに
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｄは、１〜４個のＲＸで置換されていてもよい架橋二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、１〜４個のＲＸで置換されていてもよい５〜８員の架橋二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、または２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、これらはそれぞれ、１〜４個のＲＸで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000004
2021501788.tif 000005
である。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000006
である。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000007
である。いくつかの実施形態において、Ｄは、ＲＸで置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000008
である。いくつかの実施形態において、Ｄは、１個または２個のＲＸで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000009
である。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、ＲＬ１により置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、または−Ｏ−から選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣＨ３である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501788.tif 000010
からなる群より選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜５個のＲＬ２により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、ＲＬ２により置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合またはＣＨ２−＊から選択され、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ａ）：
2021501788.tif 000011
により表され、式中、
Ｔ１は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ２は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ３は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ４は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
ここで、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のうち２つまでは窒素であってもよく、
Ｕ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲＮ３−、及び−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、
Ｖ１は、＋−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−ＮＲＮ３−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃、＋−ＮＲＮ３−＃、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−ＮＲＮ３−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−ＮＲＮ３−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｓ（Ｏ）ｗ−＃、及び＋−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１への結合点を示し、
ここで、Ｖ１が＋−Ｏ−＃、＋−ＮＲＮ３−＃、または＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃である場合、Ｕ１は、結合ではなく、
ＲＶ１１及びＲＶ１２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ１３及びＲＶ１４はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ１５及びＲＶ１６はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、ならびに
ＲＷ１は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＷ２、及びＲＮ３は、それぞれ、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ａ−１）、式（Ｗ−ａ−２）、式（Ｗ−ａ−３）、式（Ｗ−ａ−４）、または式（Ｗ−ａ−５）：
2021501788.tif 000012
2021501788.tif 000013
で表される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ａ−１）：
2021501788.tif 000014
で表される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｕ１は、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲＮ３−からなる群より選択され、Ｖ１は、＋−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−ＮＲＮ３−＃、及び＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１への結合点を示し、ここで、Ｖ１が＋−Ｏ−＃または＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃である場合、Ｕ１は、結合ではない。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４はそれぞれ、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、及び−ＮＲＢＲＣＣからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４はそれぞれ、独立に、水素、ヒドロキシル、及び−ＮＲＢＲＣＣからなる群より選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ＲＶ１５及びＲＶ１６はそれぞれ、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＲＶ１５及びＲＶ１６はそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ３は水素またはＣＨ３である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｕ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＣＨ３−からなる群より選択され、Ｖ１は、＋−Ｏ−＃、＋−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−ＣＨ２−Ｏ−＃、＋−Ｏ−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−ＮＨ−＃、＋−ＣＨ２−ＮＣＨ３−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、及び＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＣＨ３−＃からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１への結合点を示す。いくつかの実施形態において、ＲＷ１は、水素、ヒドロキシル、ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、及びＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｗは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、クロマン−４−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、または２，３−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてＬ２と結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素において、１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、それぞれのＲＷ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、及び−ＯＲＡからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501788.tif 000015
からなる群より選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、１〜５個のＲＬ２により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＲＬ２により置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２−＊であり、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示す。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ｂ）：
2021501788.tif 000016
により表され、式中、
Ｔ５は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ６は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ７は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ８は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
ここで、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうち２つまでは窒素であってもよく、
Ｖ２は、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｏ−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ３−＃、−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ３−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃、及び＊−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示し、
Ｕ２は、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、及び＊−Ｃ（ＲＵ２１ＲＵ２２）−＋からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＋」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＵ２の結合点を示し、
ここで、Ｖ２が＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃である場合、Ｕ２は、結合ではなく、
ＲＵ２１及びＲＵ２２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ２１及びＲＶ２２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され
ＲＶ２３及びＲＶ２４はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＷ２、及びＲＮ３は、それぞれ、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ｂ−１）、式（Ｗ−ｂ−２）、式（Ｗ−ｂ−３）、式（Ｗ−ｂ−４）、または式（Ｗ−ｂ−５）：
2021501788.tif 000017
2021501788.tif 000018
で表される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ｂ−１）：
2021501788.tif 000019
で表される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｖ２は、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、及び＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示す。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２はそれぞれ、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２はそれぞれ、水素である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４はそれぞれ、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ、及び−ＮＲＢＲＣからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４はそれぞれ、水素である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｕ２は、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、＊−ＣＨ２−＋、及び＊−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−＋からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＋」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＵ２の結合点を示し、ならびにＶ２は、＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、＊−ＣＨ２−ＮＨ−＃、及び＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示す。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｗは、インドリン、インドリン−２−オン、イソインドリン、イソインドリン−１−オン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、または２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、窒素原子を通じてＬ２と結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲＷ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ、シアノ、及び−ＯＲＡからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501788.tif 000020
からなる群より選択され、式中、ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、隣接する炭素上の２個のＲＷ２が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は１〜２個のＲＸで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは、独立に、フルオロである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
2021501788.tif 000021
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、式中、
Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、
Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
Ｌ２は、結合であり、
Ｒ１は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ａは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｗは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、または２，３−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてＬ２と結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、ここで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、及びインドリンは、利用可能な窒素原子において、水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択され、あるいは
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは、独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは、独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮであり、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
2021501788.tif 000022
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、式中：
Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
Ｌ２は、ＣＨ２−＊であり、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示し、
Ｒ１は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ａは、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Ｗは、インドリン部分であり、ここで、インドリンは、窒素原子を通じてＬ２と結合しており、インドリンは、利用可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよく；
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい、１，３−ジオキソラニル環を形成する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ−１）、式（Ｉ−ｃ−２）、式（Ｉ−ｃ−３）、式（Ｉ−ｃ−４）、式（Ｉ−ｃ−５）、式（Ｉ−ｃ−６）、式（Ｉ−ｃ−７）、式（Ｉ−ｃ−８）、式（Ｉ−ｃ−９）、または式（Ｉ−ｃ−１０）：
2021501788.tif 000023
2021501788.tif 000024
2021501788.tif 000025
の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、ここで、Ａ、Ｌ１、ＲＮ３、ＲＷ１、ＲＷ２、及びＲＸはそれぞれ、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ−１）、式（Ｉ−ｄ−２）、式（Ｉ−ｄ−３）、式（Ｉ−ｄ−４）、式（Ｉ−ｄ−５）、式（Ｉ−ｄ−６）、式（Ｉ−ｄ−７）、式（Ｉ−ｄ−８）、式（Ｉ−ｄ−９）、または式（Ｉ−ｄ−１０）：
2021501788.tif 000026
2021501788.tif 000027
2021501788.tif 000028
の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、ここで、Ａ、Ｌ１、ＲＮ３、ＲＷ１、及びＲＷ２はそれぞれ、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｃ−２）、（Ｉ−ｃ−３）、（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−５）、（Ｉ−ｃ−６）、（Ｉ−ｃ−７）、（Ｉ−ｃ−８）、（Ｉ−ｃ−９）、（Ｉ−ｃ−１０）、（Ｉ−ｄ−１）、（Ｉ−ｄ−２）、（Ｉ−ｄ−３）、（Ｉ−ｄ−４）、（Ｉ−ｄ−５）、（Ｉ−ｄ−６）、（Ｉ−ｄ−７）、（Ｉ−ｄ−８）、（Ｉ−ｄ−９）、または（Ｉ−ｄ−１０）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として配合される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｃ−２）、（Ｉ−ｃ−３）、（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−５）、（Ｉ−ｃ−６）、（Ｉ−ｃ−７）、（Ｉ−ｃ−８）、（Ｉ−ｃ−９）、（Ｉ−ｃ−１０）、（Ｉ−ｄ−１）、（Ｉ−ｄ−２）、（Ｉ−ｄ−３）、（Ｉ−ｄ−４）、（Ｉ−ｄ−５）、（Ｉ−ｄ−６）、（Ｉ−ｄ−７）、（Ｉ−ｄ−８）、（Ｉ−ｄ−９）、または（Ｉ−ｄ−１０）の化合物）は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体から選択される。
【００３９】
別の態様において、本発明は、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。
【００４０】
いくつかの実施形態において、上記方法は神経変性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、上記方法はがんの治療を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、上記方法は炎症性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、上記方法は筋骨格系疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記筋骨格系疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄性痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮（ｃｒａｍｐ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ）症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、上記方法は代謝疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー症候群を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、上記方法はミトコンドリア性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連する、またはその結果である、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患はミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される。
【００４６】
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲ経路）の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じてもよい。
【００４７】
別の態様において、本発明は、対象におけるがんの治療方法であって、式（Ｉ）の化合物を免疫療法剤との併用で上記対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
本発明は、例えば、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。
【００４９】
定義
化学的定義
以下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，見返しに準拠して特定され、特定の官能基は、概括的には、上記Ｈａｎｄｂｏｏｋ中に記載のように定義される。更に、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００５０】
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学分野において知られている化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
【００５１】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、種々の異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在していてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって製造することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８  （Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は更に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは種々の異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
【００５２】
本明細書では、純粋な鏡像異性化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｓ」体は、該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、当該化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９９重量％を超える、９９．５重量％を超える、または９９．９重量％を超える、当該鏡像異性体を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、重量は、当該化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体を基準とする。
【００５３】
本明細書において提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在していてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物と多くとも約５重量％のＳ−化合物とを含んでいてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、約９０％の賦形剤と約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物と多くとも約５重量％のＲ−化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、上記活性成分を、賦形剤もしくは担体をほとんどまたは全く含まずに製剤化してもよい。
【００５４】
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体であってよく、Ｏは１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体であってよい等々である。
【００５５】
本明細書においては、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１または２以上（すなわち、少なくとも１）の該冠詞の文法上の目的語を指すために用いることができる。例として、「１種の類似体」は１種の類似体または２種以上の類似体を意味する。
【００５６】
値の範囲が列挙される場合、該範囲は当該範囲内のそれぞれの値及び下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、及びＣ５〜Ｃ６アルキルを包含することを意図する。
【００５７】
以下の用語は、それらの用語で示される以下に記載の意味をもつことを意図しており、本発明の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
【００５８】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」）。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の更なる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルキル基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよく（非置換アルキル）、または１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一般的なアルキルの略称としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００５９】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、別段の明示がない限り、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を例とし、但しこれに限定されない、アルキルに由来する２価ラジカルを意味する。一般的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有することとなり、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。単独でまたは別の置換基の一部としての「アルケニレン」という用語は、別段の明示がない限り、アルケンに由来する２価のラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６員アルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素原子を指す。
【００６０】
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子及び１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合をもたない直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。上記１つ以上の炭素−炭素二重結合は、（２−ブテニルのように）内部二重結合または（１−ブテニルのように）末端二重結合であってもよい。Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの更なる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルケニル基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよい（非置換アルケニル）し、１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は非置換のＣ２−１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は置換Ｃ２−６アルケニルである。
【００６１】
「アリール」とは、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する６〜１４個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない上記芳香環系のラジカル（「Ｃ６−１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０員アリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。それぞれのアリール基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよい（非置換アリール）し、１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、上記アリール基は非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、上記アリール基は置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。
【００６２】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロオキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される１種以上の基で置換されている。
【００６３】
代表的な置換アリールの例としては、
2021501788.tif 000029
が挙げられ、式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方は水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも一方はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ２）−アリールから選択され、式中、Ｒ５８及びＲ５９はそれぞれ、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ５６とＲ５７とが一緒になって、任意選択でＮ、Ｏ、もしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、５〜８個の原子の環式環（飽和もしくは不飽和）を形成してもよい。
【００６４】
他の代表的な、縮合ヘテロシクリル基を有するアリール基としては、
2021501788.tif 000030
が挙げられ、式中、それぞれのＷ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【００６５】
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリール由来の２価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上述の例は置換または非置換であってよく、上記のそれぞれのヘテロアリールの例の２価のラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
【００６６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立にまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハライド」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨードを指す。ある特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
【００６７】
また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意図する。例えば、「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００６８】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独または別の用語との組み合わせで、別段の明示がない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、上記窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、上記窒素原子は四級化されていてもよい、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、当該ヘテロアルキル基の任意の内部位置、または該アルキル基が当該分子の残余の部分に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及びＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記載され、その後に−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及びＣＨ２Ｏまたは−ＮＲＢＲＣという用語は、重複するものでも相互に排他的でもない。そうではなく、明確化するために特定のヘテロアルキル基が記載される。したがって、本明細書では、「ヘテロアルキル」という用語は、−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきものではない。
【００６９】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−によって例示される（但し、これらに限定されない）、ヘテロアルキルに由来する２価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２〜７員ヘテロアルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、連鎖末端のいずれかまたは両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、当該連結基の式が書かれている方向によって該連結基の向きが含意されることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表し得る。
【００７０】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６もしくは１０個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香環系のラジカル（「５〜１０員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は上記縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）においては、結合点がいずれの環上に存在してもよい、すなわちヘテロ原子をもつ環上に存在してもよく（例えば、２−インドリル）、またはヘテロ原子を含有しない環上に存在してもよい（例えば、５−インドリル）。ヘテロアリール基は、例えば、６〜１０員ヘテロアリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員芳香環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜８員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよい（非置換ヘテロアリール）し、１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００７２】
例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としてはテトラゾリルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としてはピリジニルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としてはピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な３個または４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチピニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００７３】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式：
2021501788.tif 000031
が挙げられ、式中、それぞれのＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【００７４】
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の環炭素原子を有する非芳香族環式基のラジカル（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）であって、上記非芳香族環系中にヘテロ原子をもたない上記ラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４〜Ｃ７員シクロアルキルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定はされない。上述の例で説明されるように、ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含有し、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き上記シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってい（「非置換シクロアルキル」）し、１個以上の置換基で置換されていても（「置換シクロアルキル」）よい。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する、単環式、飽和のシクロアルキル基である（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基の例としてはシクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基のとしては、上述のＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００７６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカル（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系であってもよく、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに存在する環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点が上記ヘテロシクリル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き上記ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３〜７員ヘテロシクリルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルのそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよい（「非置換ヘテロシクリル」）し、１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００７８】
例示的な、１個のヘテロ原子を含有する３員ヘテロシクリル基としては、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、ｔｈｉｏｒｅｎｙｌが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としてはトリアジナニルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、Ｃ６アリール環に縮合した５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、アリール環に縮合した６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００７９】
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の説明のための例：
2021501788.tif 000032
に示され、式中、それぞれのＷ’’は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ’’は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択される。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、及びＳ（Ｏ）２−アリールからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
【００８０】
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜７員非芳香族環式基、例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニル及び３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンを意味するが、これらに限定はされない。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
【００８１】
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＲ７０Ｒ７１を指し、式中、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ２を指す。
【００８２】
「シアノ」はラジカル−ＣＮを指す。
【００８３】
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨを指す。
【００８４】
本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語がその前に存在してもしなくても、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば、置換に際して、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によるなどして、自発的に変換されることのない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、当該の基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の複数の位置が置換されている場合、それぞれの位置の当該の置換基は同一であってもまたは異なっていてもよい。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載のいずれかの置換基などの、有機化合物の全ての許容可能な置換基での置換を包含することを企図する。本発明は、安定な化合物に到達するための、任意且つ全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的に対しては、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または当該ヘテロ原子の原子価を満たし、その結果安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意且つ適宜の置換基を有していてもよい。
【００８５】
任意選択で２個以上の置換基が一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。かかる、いわゆる環形成置換基は、一般的にであって必ずしもではないが、環式基礎構造に結合しているものが存在する。一実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の隣接する環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の隣接する環原子に結合した２個の環形成置換基は縮合環構造を形成する。別の実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の単一の環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の単一の環原子に結合した２個の環形成置換基はスピロ環式構造を形成する。更に別の実施形態において、上記環形成置換基は当該基礎構造の隣接していない環原子に結合する。
【００８６】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に伴う、負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホンイオン酸、１０−カンファースルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸イオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸イオンなど）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が挙げられる。
【００８７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて製造される当該活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的に無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶解しやすい傾向がある。他の場合において、上記製剤は、第１の緩衝液、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭの  ヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、４．５〜５．５のｐＨ範囲での２〜７％のマンニトール中で凍結乾燥された粉末であってよく、使用前に第２の緩衝液と混合される。
【００８８】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在してもよい。本発明はかかる塩を包含する。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００８９】
中性形態の本化合物は、好ましくは、当該の塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの、ある特定の物理的特性が種々の塩の形態と異なる。
【００９０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。更に、プロドラッグは、エクス・ビボ環境における化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤と共に経皮パッチリザーバー中に配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に転化させることができる。
【００９１】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００９２】
本明細書では、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される本化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容される塩の説明のための例としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩がある。
【００９３】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる立体異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、過度に不安定なために合成及び／または単離することが困難であることが当技術分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルな出発原料またはキラルな反応剤を使用して製造するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、本化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。
【００９４】
本明細書では、「異性体」という用語は、同一の数及び原子の種類、したがって同一の分子量を有するが、原子の構造配置または構成に関して異なる化合物を指す。
【００９５】
本明細書では、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に転化される２種以上の構造異性体の１種を指す。
【００９６】
当業者には、本発明のある特定の化合物が互変異性体で存在していてもよく、該化合物のかかる互変異性体の全てが本発明の範囲内であることが明らかであろう。
【００９７】
「治療する」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病理、または疾病の治療あるいは改善の成功の証を指し、軽減；寛解；症状の低減または障害、病理、もしくは疾病を当該の患者にとってより許容可能なものにすること；変性もしくは衰退を減速させること；変性の最終点を衰弱がより低いものとすること；患者の肉体的もしくは精神的健康を改善することなどの客観的または主観的パラメータを含む。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいていてもよい。例えば、本明細書のある特定の方法は、がん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症）、白質ジストロフィー（例えば、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症）、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、脳卒中、脊髄損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲを含むシグナル変換経路すなわちシグナル伝達経路の構成因子の機能障害及びｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患または障害を治療する。例えば、本明細書のある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させるまたは低減するまたは防止することによって、あるいはがんの症状を減少させることによってがんを治療し；精神的健康を改善する、精神機能を高める、精神機能の低下を減速させる、認知症を減少させる、認知症の発症を遅延させる、認知能力を改善する、認知能力の消失を減少させる、記憶を改善する、記憶の低下を減少させる、神経変性の症状を減少させる、または生存を延長させることによって神経変性を治療し；白質消失病の症状を低減するまたは白質の消失を低減するまたはミエリンの消失を低減するまたはミエリンの量を増加させるまたは白質の量を増加させることによって白質消失病を治療し；中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症の症状を減少させるまたはミエリンのレベルを増加させるまたはミエリンの消失を減少させることによって中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療し；知的障害症候群の症状を減少させることによって知的障害症候群を治療し；炎症性疾患の症状を治療することによって炎症性疾患を治療し；筋骨格系疾患の症状を治療することによって筋骨格系疾患を治療し；あるいは代謝疾患の症状を治療することによって代謝疾患を治療する。本明細書に記載の疾患、障害、または疾病（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾病または疾患）の症状は公知であるか、あるいは当業者が判定することができる。「治療する」という用語及びその活用形は、傷害、病理、疾病、または疾患の予防（例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の発症の予防）を包含する。
【００９８】
「有効量」とは、表明された目的（例えば、薬を投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増大させる、または疾患もしくは疾病の１種以上の症状を低減する）を達成するのに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状もしくは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれる場合もある。薬物の「予防的有効量」とは、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病理、もしくは疾病の発症（もしくは再発）を防止するまたは遅延させる、あるいは傷害、疾患、病理、もしくは疾病、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する、意図した予防効果を生じることとなる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で生じるとは限らず、一連の投与の後に初めて生じる場合もある。したがって、予防的有効量は、１回または複数回の投与で投与されてもよい。正確な量は当該の治療の目的に依存することとなり、当業者であれば公知の技法を用いて確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
【００９９】
１種以上の症状の「低減」（及びこの表現の文法的な同等表現）とは、当該の症状（複数可）の重篤度もしくは頻度を減少させること、または、当該の症状（複数可）の排除を意味する。
【０１００】
疾患（例えば、本明細書に記載の疾患もしくは障害、例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）に関連する物質もしくは物質の活性または機能の文脈における「関連する」または「〜に関連する」という用語は、当該の疾患が、（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こる、あるいは当該の疾患の症状が（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こることを意味する。例えば、ｅＩＦ２Ｂの機能障害に関連する疾患または疾病の症状は、ｅＩＦ２Ｂ活性の低下（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの低下、ｅＩＦ２αのリン酸化またはリン酸化ｅＩＦ２αの活性の増加、またはｅＩＦ２活性の低下またはリン酸化ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲシグナル伝達経路の活性の増加に（全体的にもしくは部分的）に起因する症状である場合がある。本明細書では、疾患に関連すると記載されるもの（原因物質である場合）は、当該の疾患の治療の標的となり得る。例えば、ｅＩＦ２活性またはｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２経路のレベルまたは活性の増加、あるいはリン酸化ｅＩＦ２αの活性またはＩＳＲ経路の低下に有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、リン酸化ｅＩＦ２αに関連する疾患は、リン酸化ｅＩＦ２αまたはリン酸化ｅＩＦ２αの下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、ｅＩＦ２αに関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２薬剤の下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを上昇させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。
【０１０１】
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または可変要素を割愛することを除いて、並列実験と同様に処理される実験を指す。場合により、対照は実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
【０１０２】
「接触させる」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、少なくとも２種の異なる種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させる過程を指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接生成してもよく、または反応混合物中で生成してもよい、１種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成してもよいことが理解されるべきである。「接触させる」という用語は、２種の種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることであって、上記２種の種が、本明細書に記載の化合物、及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）である上記反応、相互作用、または接触させることを包含してもよい。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）と相互作用させることを包含する。
【０１０３】
本明細書で定義される、タンパク質−阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、上記阻害剤の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、上記タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル変換またはタンパク質の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含する。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化される経路、もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、疾患において増加したタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子であって、それぞれが、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連する上記構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい。阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、別のタンパク質のレベルを調節し得る、または細胞の生存期間を増加させ得るタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してリン酸化ｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合があり、またはｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
【０１０４】
本明細書で定義される、タンパク質−活性化剤（例えばアゴニスト）相互作用に関する「活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などは、上記タンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性または機能に、上記活性化剤（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、肯定的な影響を与える（例えば、増加させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、活性化とは、シグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ）すなわちシグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ）（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の増加を指す。したがって、活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または疾患において減少したタンパク質（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連するｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベル）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい。活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または、別のタンパク質のレベルを調節する、または細胞の生存期間を増加させる場合があるタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい（例えば、ｅＩＦ２αの活性の増加により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２αの活性が低下する場合と低下しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
【０１０５】
「調節」という用語は、標的分子のレベルもしくは標的分子の機能の増加または減少を指す。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節によって、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子に関連する疾患（がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患）、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子によって起こるのではないが、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、もしくはｅＩＦ２経路の構成因子のレベルまたは活性のレベルを低下させること）の恩恵を受ける疾患の１種以上の症状の重篤度が低減する場合がある。
【０１０６】
本明細書では、「調節剤」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の調節（例えば、増加または減少）を指す。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は抗がん剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は神経保護剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は記憶増強剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は、記憶増強剤（例えば、長期記憶増強剤）である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は抗炎症剤である。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節剤は鎮痛剤である。
【０１０７】
それを必要とする「患者」または「対象」という用語は、本明細書において提供される化合物もしくは医薬組成物を投与することによって治療することができる疾患または疾病に罹患したあるいは罹患しやすい生存生物を指す。非限定的な例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、及び他の非哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は飼育動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は家畜である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、患者はイヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒト新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老人病患者である。
【０１０８】
「疾患」、「障害」、または「疾病」とは、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態あるいは健康状態を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与による、上記疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の低減あるいは排除を含む。
【０１０９】
本明細書では、「シグナル伝達経路」という用語は、１種の構成因子の変化を１種以上の他の構成因子に伝える、細胞構成因子及び任意選択で細胞外構成因子（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指し、次に上記他の構成因子は変化を更なる構成因子へと伝えてもよく、上記変化が任意選択で他のシグナル伝達経路の構成因子へと伝搬される。
【０１１０】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による該薬剤の吸収を助け、上記患者への重大な有害な毒物学的作用を生じることなく、本発明の組成物が含むことができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味料、香味料、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌されていてもよく、所望であれば、本発明の化合物と有害な形態で反応しない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び／または芳香性物質などの補助剤と混合されていてもよい。当業者であれば、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識しよう。
【０１１１】
「製剤」という用語は、カプセルを形成する担体としての封入材料を有する、活性化合物の製剤を含むことを意図し、該カプセル中で活性化合物が他の担体と共にまたは他の担体なしで上記担体によって取り囲まれ、したがって上記担体は活性化合物と共存する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１１２】
本明細書では、「投与する」という用語は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口投与及び経粘膜投与（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮投与）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達形態としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定はされない。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１種以上の更なる治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または神経変性疾患の治療薬）の投与と同時、該投与の直前、または該投与の直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、当該の患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、化合物を個別に、または組み合わせて（複数の化合物または薬剤を）同時または逐次的に投与することを含むことを意図する。したがって、上記製剤はまた、所望の場合には、（例えば、代謝による分解を低減するために）他の活性物質と組み合わせてもよい。
【０１１３】
本明細書では、「ｅＩＦ２Ｂ」という用語は、ヘテロ五量体の真核生物翻訳開始因子２Ｂを指す。ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、及びｅＩＦ２Ｂ５の５種のサブユニットから構成される。ｅＩＦ２Ｂ１とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  １９６７，ＯＭＩＭ  ６０６６８６，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ１４２３２、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１４０５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ２とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９２，ＯＭＩＭ  ６０６４５４，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ４９７７０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５５０５４に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ３とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９１，ＯＭＩＭ  ６０６２７３，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＮＲ５０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５０９８に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ４とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９０，ＯＭＩＭ  ６０６６８７，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＵＩ１０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７５１９４５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ５とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９３，ＯＭＩＭ  ６０３９４５，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ１３１４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００３８９８に関連するタンパク質を指す。
【０１１４】
「ｅＩＦ２α」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」という用語は同義であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２αサブユニットｅＩＦ２Ｓ１」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２α」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は上記のヒトタンパク質を指す。「ｅＩＦ２α」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」には、当該タンパク質の野生型及び変異型が含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２α」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  １９６５，ＯＭＩＭ  ６０３９０７，ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ０５１９８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８５に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直上の参照番号は、本出願の出願日現在で公知の当該のタンパク質及び関連する核酸を指す。
【０１１５】
化合物
本明細書において開示されるのは、例えば、式（Ｉ）：
2021501788.tif 000033
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１つまたは複数の利用可能な炭素において、１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、２〜７員ヘテロアルキレン、ＮＲＮ２−、もしくは−Ｏ−であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１で置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、もしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールと縮合した５〜６員ヘテロシクリルを含む８〜１０員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、上記ヘテロシクリルは、１つまたは複数の利用可能な飽和炭素において、１〜４個のＲＷ１で置換されていてもよく、上記フェニルもしくはヘテロアリールは、１つまたは複数の利用可能な飽和炭素において、１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、ここで、上記ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ３で置換されていてもよく、ここで、Ｗは、上記ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてＬ２に結合し、
Ａは、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１つまたは複数の利用可能な炭素において、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、上記５〜６員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、ＲＮ４で置換されていてもよく、
それぞれのＲＬ１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＬ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、及びＳ（Ｏ）ｗＣ１〜６アルキル（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、ならびに
ここで、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、及び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、１つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（１個、２個、または３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ２）ＮＲＢＲＣ、及びＳＯ２Ｆからなる群より選択され、
ＲＮ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＷ１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＯ２Ｈにより置換されていてもよい）、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択されるか、あるいは、
隣接する原子上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または５〜６員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは５〜６員の縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
それぞれのＧ１は独立に、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡは、それぞれの場合に独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲＣＣは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロであり、ならびに
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であり、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であり、またはＲＦがハロの場合に５である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｄは、１〜４個のＲＸで置換されていてもよい架橋二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、１〜４個のＲＸで置換されていてもよい５〜８員の架橋二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、または２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、これらはそれぞれ、１〜４個のＲＸで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000034
である。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000035
である。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000036
である。いくつかの実施形態において、Ｄは、ＲＸで置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000037
である。いくつかの実施形態において、Ｄは、１個または２個のＲＸで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501788.tif 000038
である。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは、独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、ＲＬ１により置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣＨ３である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501788.tif 000039
2021501788.tif 000040
からなる群より選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜５個のＲＬ２により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、ＲＬ２により置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合またはＣＨ２−＊から選択され、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ａ）：
2021501788.tif 000041
により表され、式中、
Ｔ１は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ２は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ３は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ４は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
ここで、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のうち２つまでは窒素であってもよく、
Ｕ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＲＮ３−、及び−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、
Ｖ１は、＋−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−ＮＲＮ３−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃、＋−ＮＲＮ３−＃、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−ＮＲＮ３−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−ＮＲＮ３−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃、＋−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｓ（Ｏ）ｗ−＃、及び＋−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃（式中、ｗは、０、１、または２である）からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１の結合点を示し、
ここで、Ｖ１が＋−Ｏ−＃、＋−ＮＲＮ３−＃、または＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃である場合、Ｕ１は、結合ではなく、
ＲＶ１１及びＲＶ１２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ１３及びＲＶ１４はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＲＣＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され；
ＲＶ１５及びＲＶ１６はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、ならびに
ＲＷ１は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＷ２、及びＲＮ３は、それぞれ、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ａ−１）、式（Ｗ−ａ−２）、式（Ｗ−ａ−３）、式（Ｗ−ａ−４）、または式（Ｗ−ａ−５）：
2021501788.tif 000042
2021501788.tif 000043
で表される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ａ−１）
2021501788.tif 000044
で表される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｕ１は、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲＮ３−からなる群より選択され、Ｖ１は、＋−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（ＲＶ１３ＲＶ１４）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−Ｏ−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−Ｏ−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−＃、＋−Ｃ（ＲＶ１５ＲＶ１６）−ＮＲＮ３−＃、及び＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１の結合点を示し、ここで、Ｖ１が＋−Ｏ−＃または＋−Ｃ（ＲＶ１１ＲＶ１２）−＃である場合、Ｕ１は、結合ではない。
【０１２７】
ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４はそれぞれ、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、及び−ＮＲＢＲＣＣからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＲＶ１１、ＲＶ１２、ＲＶ１３、及びＲＶ１４はそれぞれ、独立に、水素、ヒドロキシル、及び−ＮＲＢＲＣＣからなる群より選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ＲＶ１５及びＲＶ１６はそれぞれ、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＲＶ１５及びＲＶ１６はそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ３は、水素またはＣＨ３である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｕ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＣＨ３−からなる群より選択され、Ｖ１は、＋−Ｏ−＃、＋−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−＃、＋−ＣＨ２−Ｏ−＃、＋−Ｏ−ＣＨ２−＃、＋−ＣＨ２−ＮＨ−＃、＋−ＣＨ２−ＮＣＨ３−＃、＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、及び＋−Ｃ（Ｏ）−ＮＣＨ３−＃からなる群より選択され、ここで、「＋−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ａ）において示されるとおりのＶ１の結合点を示す。いくつかの実施形態において、ＲＷ１は、水素、ヒドロキシル、ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、及びＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｗは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、クロマン−４−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、または２，３−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてＬ２に結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素において、１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、それぞれのＲＷ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、及び−ＯＲＡからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501788.tif 000045
からなる群より選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、１〜５個のＲＬ２により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＲＬ２により置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２−＊であり、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示す。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ｂ）：
2021501788.tif 000046
により表され、式中、
Ｔ５は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ６は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ７は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
Ｔ８は、窒素またはＣ（ＲＷ２）であり、
ここで、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうち２つまでは窒素であってもよく、
Ｖ２は、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｏ−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ３−＃、−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−ＮＲＮ３−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＮ３−＃、及び＊−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示し、
Ｕ２は、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、及び＊−Ｃ（ＲＵ２１ＲＵ２２）−＋からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＋」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＵ２の結合点を示し、
ここで、Ｖ２が＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃である場合、Ｕ２は、結合ではなく、
ＲＵ２１及びＲＵ２２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され、
ＲＶ２１及びＲＶ２２はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤからなる群より選択され
ＲＶ２３及びＲＶ２４はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ここで、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＷ２、及びＲＮ３は、それぞれ、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ｂ−１）、式（Ｗ−ｂ−２）、式（Ｗ−ｂ−３）、式（Ｗ−ｂ−４）、または式（Ｗ−ｂ−５）：
2021501788.tif 000047
2021501788.tif 000048
で表される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｗは、式（Ｗ−ｂ−１）：
2021501788.tif 000049
で表される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｖ２は、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−＃、＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃、及び＊−Ｃ（ＲＶ２１ＲＶ２２）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−Ｃ（ＲＶ２３ＲＶ２４）−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示す。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２はそれぞれ、独立に、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＲＶ２１及びＲＶ２２はそれぞれ、水素である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４はそれぞれ、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、−ＯＲＡ、及び−ＮＲＢＲＣからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＲＶ２３及びＲＶ２４はそれぞれ、水素である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｕ２は、結合、＊−Ｃ（Ｏ）−＋、＊−ＣＨ２−＋、及び＊−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）−＋からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＋」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＵ２の結合点を示し、Ｖ２は、＊−ＣＨ２−＃、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−＃、＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＃、＊−ＣＨ２−ＮＨ−＃、及び＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＃からなる群より選択され、ここで、「＊−」及び「−＃」は、式（Ｗ−ｂ）において示されるとおりのＶ２の結合点を示す。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｗは、インドリン、インドリン−２−オン、イソインドリン、イソインドリン−１−オン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、または２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、窒素原子を通じてＬ２と結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２で置換されていてもよく、ここで、それぞれのＲＷ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル−Ｏ−、ハロ、シアノ、及び−ＯＲＡからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501788.tif 000050
からなる群より選択され、式中、ＲＮ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、隣接する炭素上の２個のＲＹが、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は１〜２個のＲＸで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは、独立に、フルオロである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）：
2021501788.tif 000051
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、式中、
Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、
Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
Ｌ２は、結合であり、
Ｒ１は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ａは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、
Ｗは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、クロマン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、インドリン、または２，３−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてＬ２に結合しており、これらはそれぞれ、１つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、ここで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、及びインドリンは、利用可能な窒素原子において水素またはＣＨ３で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択され、あるいは
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは、独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは、独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＮであるか、あるいは
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
2021501788.tif 000052
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、式中：
Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、これらはそれぞれ、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
Ｌ２は、ＣＨ２−＊であり、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示し、
Ｒ１は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、水素及びＣＨ３からなる群より選択され、
Ａは、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Ｗは、インドリン部分であり、ここで、インドリンは、窒素原子を通じてＬ２に結合しており、インドリンは、置換可能な不飽和炭素原子において、１〜４個のＲＷ２基で置換されていてもよく、
それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよく；
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＣＮであるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ−１）、式（Ｉ−ｃ−２）、式（Ｉ−ｃ−３）、式（Ｉ−ｃ−４）、式（Ｉ−ｃ−５）、式（Ｉ−ｃ−６）、式（Ｉ−ｃ−７）、式（Ｉ−ｃ−８）、式（Ｉ−ｃ−９）、または式（Ｉ−ｃ−１０）：
2021501788.tif 000053
2021501788.tif 000054
2021501788.tif 000055
の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、ここで、Ａ、Ｌ１、ＲＮ３、ＲＷ１、ＲＷ２、及びＲＸはそれぞれ、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、ＲＬ１により置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、または−Ｏ−から選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは、独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択されるか、あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ＲＮ３は、水素またはＣＨ３である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501788.tif 000056
からなる群より選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ−１）、式（Ｉ−ｄ−２）、式（Ｉ−ｄ−３）、式（Ｉ−ｄ−４）、式（Ｉ−ｄ−５）、式（Ｉ−ｄ−６）、式（Ｉ−ｄ−７）、式（Ｉ−ｄ−８）、式（Ｉ−ｄ−９）、または式（Ｉ−ｄ−１０）：
2021501788.tif 000057
2021501788.tif 000058
の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、または立体異性体であり、ここで、Ａ、Ｌ１、ＲＮ３、ＲＷ１、及びＲＷ２はそれぞれ、式（Ｉ）に関して定義されるとおりである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＬ１により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、２〜７員ヘテロアルキレン、−ＮＲＮ２−、または−Ｏ−であり、ここで、２〜７員ヘテロアルキレンは、ＲＬ１により置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、結合、ＣＨ２Ｏ−＊、ＣＨ２ＯＣＨ２−＊、−ＮＣＨ３−、−ＮＨ−、または−Ｏ−から選択され、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＷ２は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択されるか、あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＷ２基が、それらが結合している原子と一緒になって、１，３−ジオキソラニル環を形成し、この環は、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ＲＮ３は、水素またはＣＨ３である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＹは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、１〜２個のＲＹ基で置換されていてもよい。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ａは、
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からなる群より選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＮからなる群より選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｃ−２）、（Ｉ−ｃ−３）、（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−５）、（Ｉ−ｃ−６）、（Ｉ−ｃ−７）、（Ｉ−ｃ−８）、（Ｉ−ｃ−９）、（Ｉ−ｃ−１０）、（Ｉ−ｄ−１）、（Ｉ−ｄ−２）、（Ｉ−ｄ−３）、（Ｉ−ｄ−４）、（Ｉ−ｄ−５）、（Ｉ−ｄ−６）、（Ｉ−ｄ−７）、（Ｉ−ｄ−８）、（Ｉ−ｄ−９）、または（Ｉ−ｄ−１０）の化合物）またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｃ−２）、（Ｉ−ｃ−３）、（Ｉ−ｃ−４）、（Ｉ−ｃ−５）、（Ｉ−ｃ−６）、（Ｉ−ｃ−７）、（Ｉ−ｃ−８）、（Ｉ−ｃ−９）、（Ｉ−ｃ−１０）、（Ｉ−ｄ−１）、（Ｉ−ｄ−２）、（Ｉ−ｄ−３）、（Ｉ−ｄ−４）、（Ｉ−ｄ−５）、（Ｉ−ｄ−６）、（Ｉ−ｄ−７）、（Ｉ−ｄ−８）、（Ｉ−ｄ−９）、または（Ｉ−ｄ−１０）の化合物）は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体から選択される。
【０１６０】
（表１）例示的な本発明の化合物
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【０１６１】
例示的化合物を作製する方法
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、限定されるものではないが、スキーム１〜７に示される。可変要素Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ、ＲＣ、ＲＷ１、ＲＷ２、は、本明細書で、例えば発明の概要で詳述されているように定義される。
【０１６２】
スキーム１：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
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スキーム１に示されるように、式（１−６）の化合物は、式（１−１）の化合物から調製することができる。ＰＧ１がアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である、式（１−１）の化合物は、この化合物を、アミド結合形成条件下で式（１−２Ａ）のカルボン酸と、あるいは式（１−２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（１−３）のアミドを得ることができる。式（１−２Ａ）のカルボン酸と式（１−１）のアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例には、限定されるものではないが、カップリング試薬の添加、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、もしくはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファ―トＮ−オキシドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ―トまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―トまたは２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト（Ｖ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファ―ト（ＣＯＭＵ（登録商標））、及びフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファ―トの添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。
【０１６３】
カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬もカップリング反応を促進することができる。カップリング反応でしばしば使用される補助カップリング試薬としては、限定されるものではないが、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が挙げられる。上記反応は、任意選択で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。カップリング反応は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、及び酢酸エチルのような溶媒中で行うことができる。
【０１６４】
あるいは、式（１−２Ａ）のカルボン酸を、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、Ｇｈｏｓｅｚ試薬、または塩化オキサリルと反応させることにより、対応する式（１−２Ｂ）の酸クロリドに変換することができる。塩化チオニル及び塩化オキサリルとの反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、周辺温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに触媒させることができる。次いで、得られる式（１−２Ｂ）の酸クロリドを、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で、任意選択でトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基またはピリジンなどの芳香族塩基の存在下、式（１−１）のアミンとカップリングさせて、式（１−３）のアミドを得ることができる。
【０１６５】
式（１−３）の化合物は、当業者に既知の条件を用いて、使用されている保護基（ＰＧ１）に応じて脱保護し、式（１−４）の化合物とすることができる。式（１−４）の化合物を、上記のとおり、アミド結合形成条件下、式（１−５Ａ）のカルボン酸と、あるいは式（１−５Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（１−６）の化合物を得ることができる。式（１−６）の化合物は、代表的な式（Ｉ）の化合物である。
【０１６６】
スキーム２：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
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スキーム２に示されるように、式（２−５）の化合物は、式（２−１）の化合物から調製することができる。ＰＧ１がアミン保護基（例えばベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニル）である、式（２−１）の化合物は、この化合物を、２ステップのプロセスで式（２−２）の化合物に変換することができる。第１のステップでは、当業者に既知の条件を用いて、式（２−１）のエステルを加水分解して、対応するカルボン酸にすることができる。第２のステップでは、カルボン酸をクルチウス反応条件下で処理して、式（２−２）の化合物を得ることができる。式（２−２）の第一級アミンを、スキーム１に開示されるとおり、アミド結合形成条件下で式（１−２Ａ）のカルボン酸と、あるいは式（１−２Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（２−３）のアミドを得ることができる。
【０１６７】
式（２−３）の化合物は、当業者に既知の条件を用いて、使用されている保護基（ＰＧ１）に応じて脱保護し、式（２−４）の化合物とすることができる。式（２−４）の化合物を、スキーム１に開示されるとおり、アミド結合形成条件下、式（１−５Ａ）のカルボン酸と、あるいは式（１−５Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（２−５）の化合物を得ることができる。式（２−５）の化合物は、代表的な式（Ｉ）の化合物である。
【０１６８】
スキーム３：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
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スキーム３に示されるように、式（３−３）の化合物は、式（１−４）の化合物から調製することができる。式（１−４）の化合物を、スキーム１に開示されるアミド結合形成反応条件下、２−クロロ酢酸とカップリングさせて、式（３−１）の化合物を得ることができる。式（３−１）の化合物は、求核置換反応条件下、式（３−３）の化合物に変換することができる。式（３−１）の化合物を、炭酸カリウムなどの塩基及びヨウ化カリウムなどの活性化剤の存在下、式（３−２）の環状アミンと反応させて、マイクロ波照射で処理することにより、式（３−３）の化合物を得ることができる。式（３−３）の化合物は、代表的な式（Ｉ）の化合物である。
【０１６９】
スキーム４：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
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スキーム４に示されるように、式（４−３）の化合物は式（４−１）の化合物から調製することができる。式（４−１）の化合物は、２ステップのプロセスで式（４−２）の化合物に変換することができる。第１のステップでは、当業者に既知の条件を用いて、式（４−１）のエステルを加水分解して、対応するカルボン酸にすることができる。第２のステップでは、カルボン酸をクルチウス反応条件下で処理して、式（４−２）の化合物を得ることができる。式（４−２）の第一級アミンを、スキーム１に開示されるとおり、アミド結合形成条件下で式（１−５Ａ）のカルボン酸と、あるいは式（１−５Ｂ）の酸クロリドとカップリングさせて、式（４−３）のアミドを得ることができる。式（４−３）の化合物は、代表的な式（Ｉ）の化合物である。
【０１７０】
スキーム５：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
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スキーム５に示すとおり、式（５−２）、式（５−３）、式（５−４）、及び式（５−５）の化合物は、式（５−１）の化合物から調製することができ、ここで、式（５−１）の縮合二環式ヘテロシクリルは、置換可能な窒素部分を含有する。置換可能な窒素部分を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに限定されないがそのような溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、任意選択で加温して、アルキル化剤Ｒ５−１−ＬＧ１（式中、ＬＧ１はハロゲンまたはスルホナートであり、Ｒ５−１は置換されていてもよいアルキルまたはハロアルキルである）でアルキル化して、式（５−２）の化合物を得ることができる。式（５−１）の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンまたは第三級アミン塩基などの塩基の存在下、任意選択で加温して、スルホニルクロリド、Ｒ５−２−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ５−２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）でスルホニル化して、式（５−３）のスルホンアミドを得ることができる。式（５−１）の化合物を、スキーム１に記載される条件下、カルボン酸、Ｒ５−２−ＣＯ２Ｈまたはカルボン酸クロリド、Ｒ５−２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させてアミドを形成させ、式（５−４）のアミドを得ることができる。式（５−１）の化合物に、当業者に既知の条件下、アルデヒド、Ｒ５−３−ＣＨＯ（式中、Ｒ５−３は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである）を用いて還元的アミノ化を行い、式（５−５）の化合物を得ることができる。式（５−２）、式（５−３）、式（５−４）、及び式（５−５）の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、さらに変換することができる。式（５−２）、式（５−３）、式（５−４）、及び式（５−５）の化合物は、代表的な式（Ｉ）の化合物である。
【０１７１】
スキーム６：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
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スキーム６に示されるように、式（６−２）、式（６−３）、式（６−４）、及び式（６−５）の化合物は、式（６−１）の化合物から調製することができ、ここでは、式（６−１）の縮合二環式ヘテロシクリルは、置換可能な窒素部分を含有する。置換可能な窒素部分を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに限定されないがそのような溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、任意選択で加温して、アルキル化剤Ｒ５−１−ＬＧ１（式中、ＬＧ１はハロゲンまたはスルホナートであり、Ｒ５−１は置換されていてもよいアルキルまたはハロアルキルである）でアルキル化することができる。続いて、当業者に既知の方法を用いて、エステル部分を加水分解することにより、式（６−２）の化合物を得る。Ｒ５−１、Ｒ５−２、及びＲ５−３は、スキーム５に記載されるとおりである。式（６−１）の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンまたは第三級アミン塩基などの塩基の存在下、任意選択で加温して、スルホニルクロリド、Ｒ５−２−ＳＯ２Ｃｌでスルホニル化することができる。続いてエステル加水分解することにより、式（６−３）のスルホンアミドを得る。式（６−１）の化合物を、スキーム１に記載される条件下、カルボン酸、Ｒ５−２−ＣＯ２Ｈまたはカルボン酸クロリド、Ｒ５−２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させてアミドを形成させる。続いてエステル加水分解することにより、式（６−４）のアミドを得る。式（６−１）の化合物に、当業者に既知の条件下、アルデヒド、Ｒ５−３−ＣＨＯを用いて還元的アミノ化を行う。続いてエステル加水分解することにより、式（６−５）の化合物を得る。式（６−２）、式（６−３）、式（６−４）、及び式（６−５）の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、さらに変換することができる。式（６−２）、式（６−３）、式（６−４）、及び式（６−５）の化合物は、スキーム１、２、及び４に示すとおりに式（１−５Ａ）の化合物として使用することができる。
【０１７２】
スキーム７：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
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スキーム７に示されるように、式（７−２）の化合物は、ＨＮＲＢＲＣを用いる還元的アミノ化により、式（７−１）の化合物から調製することができる。したがって、オキソ基がＷのヘテロシクリル部分上にある置換基である式（７−１）の化合物を、還元的アミノ化条件下、アミン、ＨＮＲＢＲＣ、と反応させることができる。そのような条件として、メタノールなどの溶媒中、塩化亜鉛などの酸の存在下、式（７−１）の化合物とＨＮＲＢＲＣを混合し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、式（７−２）の化合物を得るものが可能であるが、これに限定されない。式（７−２）の化合物は、代表的な式（Ｉ）の化合物である。
【０１７３】
薬学的組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、薬学的組成物において有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
【０１７４】
本明細書に記載の薬学的組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。概して、かかる調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を、担体及び／または１種以上の補助的成分と組み合わせるステップと、次に必要及び／または所望に応じて、生成物を所望の単回または複数回用量単位に成形及び／またはパッケージングするステップとを含む。薬学的組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として調製し、パッケージングし、及び／または販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の個別的な量である。活性成分の量は、対象に投与されると考えられる活性成分の投薬量及び／またはこのような薬用量の好都合な一部分（例えば、このような投薬量の半分または３分の１）に概ね等しい。
【０１７５】
本発明の薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療を行う対象の識別、サイズ、及び／または疾病に応じて、さらにまた当該組成物を投与するのに用いる経路に応じて変動する。例として、上記組成物は、式（Ｉ）の化合物を０．１％から１００％（ｗ／ｗ）を含むことができる。
【０１７６】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の薬学的組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤の分野で周知されている任意の賦形剤であり、不活性の希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油分がこれに含まれる。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
【０１７７】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側的に、膣内に、または植え込み型リザーバーを介して投与することができる。いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内及び／または経口的に投与可能である。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼球内、硝子体内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または点滴技法を含む。好ましくは、上記組成物は、経口的に、皮下に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野において公知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての、無菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒に含まれるものとして、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。
【０１７９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形で、経口的に投与することができる。経口的使用向けの錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口的投与については、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に求められる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤が添加されてもよい。いくつかの実施形態において、提供される経口用製剤は、即時放出または徐放／遅延放出向けに製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジ、及びトローチを含む頬側または舌下投与に好適である。式（Ｉ）の化合物は、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１８０】
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、及びエアロゾルとして、経皮的に、局所経路により送達することができる。経口用調製物としては、患者の摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、徐放及び／または快適さをもたらすための構成成分を追加的に含むことができる。このような構成成分としては、高分子量アニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖体、及び微粉化された薬物担体基質が挙げられる。これらの構成成分については、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の全体的内容は、あらゆる目的においてそれらの全体が参照により本明細書に援用される。本発明の組成物は、体内で徐放させるためにミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下に徐放する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照）、生分解性の注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照）、または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照）、投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するまたは貪食されるリポソームの使用によって送達することができ、貪食は、すなわち、リポソームに結合した受容体リガンドを用いることにより、当該リガンドが細胞の表面膜タンパク質受容体に結合した結果もたらされる。リポソームを使用することにより、とりわけ、リポソーム表面が標的細胞に対し特異的な受容体リガンドを保有する場合、または優先的に特定の臓器に向けられる場合、本発明の組成物をｉｎ  ｖｉｖｏで標的細胞に送達することに集中することができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：  １５７６−１５８７，１９８９を参照）本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
【０１８１】
代わりに、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの座薬の形態で投与することができる。本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な部位または臓器（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）を含む場合は、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、このような部位または臓器の各々向けに容易に調製される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、薬物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって遂行される。
【０１８３】
本明細書で提供される薬学的組成物の説明は、主として、ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を対象としているが、当業者であれば、このような組成物があらゆる種類の動物への投与にも広く適していることが理解されよう。ヒトへの投与に好適な薬学的組成物を、様々な動物への投与に好適にするために改変を行うことは十分理解されており、通常の技量を有する獣医薬理学者は、このような改変を、通常の実験を用いて、設計及び／または実施することができる。
【０１８４】
本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、典型的には、投与を容易にし、薬用量を均一にするために、薬用量単位形態、例えば、単一の単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療対象となる疾患、障害の重症度、用いられる具体的な活性成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、用いられる具体的な活性成分の排泄率、治療の持続期間、用いられる具体的な活性成分との併用でまたは同時期に使用する薬物、ならびに医学分野で周知されている類似要因を含めた、様々な要因に依存する。
【０１８５】
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身の状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）が何であるか、投与様式などに応じて、対象により変動する。所望の薬用量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、１週毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある特定の実施形態において、所望の薬用量は、複数の投与回数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与回数）を用いて送達することができる。
【０１８６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体における１日１回以上の投与向けの有効量は、単位剤形当たり約０．０００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な薬用量レベルであり得る。
【０１８８】
本明細書に記載のような用量範囲により、提供される薬学的組成物を成人に投与するための指針がもたらされることが理解されよう。例えば、小児または青年に投与する量は、医療実施者または当業者が決定することができ、この量は成人に投与する量より少ない場合も同じ場合もある。
【０１８９】
また、化合物または組成物、例えば、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、１種以上の追加の薬学的薬剤との併用で投与することができることも理解されよう。上記化合物または組成物は、その生体利用能を改善し、その代謝を低減及び／または改変し、その排泄を阻害し、及び／または体内におけるその分布を改変する追加の薬学的薬剤との併用で投与されてもよい。また、用いられる療法は同じ疾患に対して所望の効果を達成する場合もあれば、及び／または異なる効果を達成する場合もあることも理解されよう。
【０１９０】
上記化合物または組成物は、１種以上の追加の薬学的薬剤と同時に、その前、またはその後に投与することができ、これは（例えば、併用療法として）有用であり得る。薬学的薬剤には、治療的活性薬剤が含まれる。また、薬学的薬剤には、予防的活性薬剤も含まれる。各々の追加の薬学的薬剤は、その薬学的薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与することができる。追加の薬学的薬剤は、互いに、及び／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と、共に単回用量で投与しても、異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンで用いる特定の組み合わせは、本発明の化合物の追加の薬学的薬剤との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れる。概して、併用で利用される追加の薬学的薬剤は、それらが個別に利用されるときのレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより低くなる。
【０１９１】
例示的な追加の薬学的薬剤としては、限定されるものではないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられる。薬学的薬剤には、小有機分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定のような米国食品医薬品局に承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
【０１９２】
本発明により提供される薬学的組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物）が治療有効量で、すなわち、意図された目的の達成に有効な量で含まれる組成物を含む。特定の適用に有効な実際の量は、特に、治療が行われている状態に依存する。疾患を治療するための方法で投与される場合、このような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２αシグナル伝達経路の構成因子、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の調節、及び／または疾患症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）の低減、除去、または進行の遅延、を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物における治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示内容を踏まえれば、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０１９３】
ある哺乳類に投与する薬用量及び頻度（単回用量または複数回用量）は、様々な要因、例えば、当該哺乳類が別の疾患を患っているかどうか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体型指数、及び食事；治療が行われている疾患の症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の症状）の性質及び程度、併用治療の種類、治療が行われている疾患からの合併症または他の健康関連の問題、に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤も、出願人の発明の方法及び化合物と共に使用することができる。確立された薬用量（例えば、頻度及び期間）の調整及び操作は、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０１９４】
本明細書に記載の任意の化合物に関して、治療有効量は最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当技術分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法の達成が可能な活性化合物（複数可）の濃度となる。
【０１９５】
当技術分野で公知のように、ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが見いだされた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける薬用量は、上述のように、化合物の有効性を監視し薬用量を上方または下方に調整することにより、調整することができる。上述した方法及び他の方法に基づき、ヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０１９６】
薬用量は、患者及び用いられている化合物の要件に応じて変動し得る。本発明の文脈において、患者に投与する用量は、患者において時間と共に有益な治療的応答をもたらすのに十分であるべきである。また、用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。特定の状況における適切な薬用量の決定は当業者の技量の範囲内である。概して、治療は、当該化合物の最適用量よりも少ない少量の薬用量から開始する。その後、薬用量を少量ずつ、諸状況下での最適な効果に到達するまで増加させる。薬用量及び間隔は、治療が行われている特定の臨床徴候に有効な投与される化合物のレベルをもたらすように個別に調整することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に対応した治療レジメンがもたらされる。
【０１９７】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、その上特定の患者が示す臨床症状の処置に有効である、有効な予防的または治療的な治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的な生体利用能、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
【０１９８】
また、本発明は、キット（例えば、薬学的パック）も包含する。本発明のキットは、疾患（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは疾病）の予防及び／または治療に有用であり得る。
【０１９９】
提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含むことができる。いくつかの実施形態において、提供されるキットは任意選択でさらに、本発明の薬学的組成物または化合物を希釈または懸濁するための薬学的賦形剤を含む第２の容器を含むことができる。いくつかの実施形態において、容器及び第２の容器に提供される本発明の薬学的組成物または化合物が、１個の単位剤形を形成するように合わせられる。
【０２００】
したがって、１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくはその立体異性体、またはこれらの薬学的組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。ある特定の実施形態において、キットは、対象における増殖性疾患の予防及び／または治療に有用である。ある特定の実施形態において、キットはさらに、本明細書に記載の疾患を予防及び／または治療するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体、またはこれらの薬学的組成物を対象に投与するための説明書を含む。
【０２０１】
治療方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療で使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、限定されるものではないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、ＵＰＲ誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられる。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、減少）に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子に関連するシグナリング経路の調節（例えば、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子のリン酸化）に関連する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経変性に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、グリア細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の増加に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の減少に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはその他の構成因子）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。例示的な変異としては、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアミノ酸変異が挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質の機能に影響を及ぼす構造的変化（例えば、立体構造的または立体的な変化）をもたらし得る特定のタンパク質におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）。例えば、いくつかの実施形態において、活性部位の中及び周囲、または結合部位（例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、もしくはタンパク質結合部位）の近傍にあるアミノ酸は、タンパク質の活性が影響を受けるように変異され得る。いくつかの例において、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は保存的であり、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を及ぼさない場合がある。例えば、ある特定の場合において、セリン残基をスレオニン残基で置換することは、タンパク質の機能に重大な影響を及ぼさない場合がある。他の場合において、アミノ酸変異は、荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリジン）を大きな非極性アミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）で置換することのようにより劇的で、そのためタンパク質機能に相当な影響を及ぼす場合がある。遺伝子またはタンパク質の機能の構造に影響を及ぼす変異の性質は、標準的なシークエンシング技法（例えば、当技術分野で周知されているディープシークエンシング技法）を用いて容易に同定することができる。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成因子の変異は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体の結合もしくは活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。例示的な変異としては、Ｖ１８３Ｆ（ｅＩＦ２Ｂ１サブユニット）、Ｈ３４１Ｑ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｉ３４６Ｔ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｒ４８３Ｗ（ｅＩＦ２Ｂ４）、Ｒ１１３Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）、及びＲ１９５Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）が挙げられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２Ｂタンパク質サブユニット）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体の結合、または活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
【０２０７】
神経変性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症２型または脊髄小脳失調症８型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、または脊髄ろうが挙げられる。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全または脱髄疾患、または知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、注意欠陥障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、白質消失病を治療するために使用される。白質消失病を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質消失病の症状の低減もしくは除去、白質損失の低減、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、または白質量の増加が挙げられる。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療するために使用される。中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症の症状の低減もしくは除去、ミエリンレベルの増加、またはミエリン損失の減少が挙げられる。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を治療するために使用される。知的障害症候群を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、知的障害症候群の症状の低減または除去が挙げられる。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性を治療するために使用される。神経変性を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、精神的健康の改善、精神機能の増大、精神機能減少の緩徐化、認知症の減少、認知症発症の遅延、認知能力の改善、認知能力損失の減少、記憶の改善、記憶低下の減少、または生存期間の延長が挙げられる。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、白質脳症または脱髄疾患を治療するために使用される。例示的な白質脳症としては、限定されるものではないが、進行性多巣性白質脳症、中毒性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性白質脳症、皮質下嚢胞を伴う巨脳症性白質脳症胞、シャルコー・マリー・トゥース障害、及びデビック病が挙げられる。白質脳症は脱髄疾患を含むことがあり、これは遺伝性の場合も後天性の場合もある。いくつかの実施態様において、後天性脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患（例えば、感染性炎症性脱髄疾患または非感染性炎症性脱髄疾患）、中毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素性脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患（例えば、ビンスワンガー病）であり得る。白質脳症または脱髄疾患を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質脳症または脱髄疾患の症状の低減もしくは除去、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、対象における白質損失の低減、または白質量の増加が挙げられる。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経系（例えば、脳）への外傷性損傷または毒素誘発性損傷を治療するために使用される。例示的な外傷性脳損傷としては、限定されるものではないが、脳膿瘍、振盪、虚血、脳出血、頭蓋骨折、びまん性軸索損傷、閉じこめ症候群、または臓器もしくは組織への損害を引き起こす神経系もしくは脳への外傷性の力もしくは打撃に関係する損傷が挙げられる。例示的な毒素誘発性脳損傷としては、限定されるものではないが、中毒性脳症、髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎もしくはウイルス性髄膜炎）、髄膜脳炎、脳炎（例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、ウエストナイル脳炎）、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経梅毒、プリオン病、または化学物質への曝露（例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（ＤＤＥ）、テトラクロロエチレン、ポリ臭素化ジフェニルエーテル、農薬、ナトリウムチャネル阻害剤、カリウムチャネル阻害剤、クロライドチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、または血液脳関門阻害剤）が挙げられる。
【０２１７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、対象における記憶を改善するために使用される。記憶の誘発は、ｅＩＦ２αリン酸化の減少により促進され、ｅＩＦ２αリン酸化の増加により損なわれることが示されている。本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物の化合物）のような翻訳の調節因子は、アルツハイマー病のような記憶損失に関連したヒト障害における記憶や、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びプリオン病のような、ニューロン内のＵＰＲまたはＩＳＲを活性化するため記憶固定に悪影響を有し得る他の神経障害における記憶を改善する治療剤として働くと考えられる。加えて、複合体の完全性を破壊するｅＩＦ２γの変異は、ヒトにおいて、知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた。したがって、ｅＩＦ２機能の障害を伴う２種の疾患、ＩＤ及びＶＷＭは、別個の表現型を示すが、両方とも主に脳に影響を及ぼし学習を損なう。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、不十分な記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）である。
【０２１８】
また他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、対象における記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）を改善するための方法で使用される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒト哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象は飼育動物である。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。いくつかの実施形態において、対象は鳥である。いくつかの実施形態において、対象はウマである。実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、対象は霊長類である。
【０２１９】
がん
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、がんを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、がんには、固形及びリンパ系のがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓（肝細胞癌を含む）の癌、リンパ腫（急性Ｂリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫を含む）、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発骨髄腫が含まれる。さらにいくつかのさらなる場合において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
【０２２０】
本明細書で使用する場合、「がん」という用語は、哺乳類に見いだされる全てのタイプのがん、新生物、または悪性腫瘍を指し、これには白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫が含まれる。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌腫、肉腫）、多形神経膠芽細胞腫、膠腫、または黒色腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫（例えば、ＷＮＴ−依存性小児髄芽細胞腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠腫、多形神経膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性類癌腫、膀胱癌、前悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または膵臓外分泌部の新生物、髄様甲状腺癌、髄様甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、乳房パジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星状細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
【０２２１】
「白血病」という用語は、血液形成臓器の進行性悪性疾患を広く指し、概して、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の歪んだ増殖及び発生によって特徴づけられる。概して白血病は、（１）疾患（急性または慢性）の期間及び特徴、（２）関与する細胞タイプ：骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ行性）、または単球性、ならびに（３）白血病性または非白血病性（亜白血病性）血液における異常細胞数の増加の有無、に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞白血病、赤芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄性白血病、骨髄球性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、プラスマ細胞白血病、多発骨髄腫、形質細胞白血病、前骨髄球性白血病、リーダー球性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
【０２２２】
「肉腫」という用語は、概して胎児結合組織のような物質から構成される腫瘍を指し、概して繊維状または同質の物質内に包埋した密集細胞から構成されている。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉細胞肉腫、傍骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
【０２２３】
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するように解釈される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る黒色腫としては、例えば、末端部黒子黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【０２２４】
「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し転移をもたらす傾向のある、上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的な癌腫としては、例えば、髄様性甲状腺癌、家族性髄様性甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞性癌、腺様嚢胞癌、腺様癌、副腎皮質癌、胞巣状癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管癌、絨毛腫瘍、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌、胚性癌、脳様癌、類表皮癌腫、腺上皮癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルツル細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児性胚性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、脳様癌、腎臓の腎細胞癌、余量細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、髄様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌、遷移細胞癌、結節性癌、結節癌、疣贅性癌、または絨毛様癌が挙げられる。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがんを治療するために使用される。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、または進行を減少または低減または予防することにより、がんを治療する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、がんの症状を減少または除去することによりがんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、化合物（本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物）、及び組成物（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、細胞成長の異常、例えば、がん（例えば、本明細書に記載のがん））を患っている対象（例えば、ヒト対象）を治療するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、及び免疫療法を、がんのような異常な細胞成長を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路を作動する化合物である。がん免疫療法とは、がんを治療するために免疫系を使用することを指す。がんを治療するために使用される免疫療法の３個の群には、細胞ベース療法、抗体ベース療法、及びサイトカイン療法が含まれる。全ての群は、免疫系によって検出され得る、がん細胞の表面上のわずかに異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）の提示を利用している。がん免疫療法（すなわち、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍免疫療法）としては、限定されるものではないが、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）；及びがんワクチン（すなわち、抗腫瘍ワクチン、またはペプチドもしくはＲＮＡワクチンのようなネオ抗原に基づくワクチン）が挙げられる。
【０２２８】
細胞ベース療法（例えば、がんワクチン）は、通常、血液または腫瘍のいずれかからの、がんを患う対象からの免疫細胞の除去を伴う。腫瘍に特異的な免疫細胞は、活性化され、成長し、がんを患う対象に戻され、そこで免疫細胞は対象内でがんに対する免疫応答をもたらす。この方法で使用することができる細胞タイプは、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ−Ｔ療法（すなわち、特定の抗原を標的とするように操作されたＴ細胞であるキメラ抗原レセプターＴ−細胞）、ＴＩＬ療法（すなわち、腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンである。例示的な細胞ベース療法は、プロベンジである。いくつかの実施形態において、細胞ベース療法は、ＣＡＲ−Ｔ療法である。
【０２２９】
インターロイキン−２及びインターフェロン−αは、免疫系の挙動を調節し協調させるタンパク質、サイトカインの例である。
【０２３０】
ネオ抗原を用いたがんワクチン
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を精査することが可能となり、得られつつあるデータからは、このようなネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性における主要な因子であることが示唆される。このような所見は、ネオ抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。このクラスの抗原に対するＴ細胞の反応性を選択的に増強する多くの新規の治療的アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とする１つのアプローチは、がんワクチンを介するアプローチである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを用いて開発することができる。
【０２３１】
抗体療法は、免疫系によって産生され、細胞表面の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、典型的には、免疫グロブリン遺伝子（１種または複数種）、またはその断片によってコードされる。通常の生理機能では、抗体が病原体と戦うために免疫システムによって使用される。各抗体は、１種または数種のタンパク質に対し特異的であり、がん抗原に結合する抗体は、例えば、がんの治療用に使用される。抗体は、抗原またはエピトープと特異的に結合することができる。（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｅ．，Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３））特異的結合は、タンパク質及びその他の生物製剤の不均質集団の存在下であっても、対応する抗原またはエピトープに対し生じる。抗体の特異的結合は、無関係な抗原への結合より相当に高い親和性を有する標的抗原またはエピトープに結合することを示すものである。親和性の相対差は、多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、最も多くの場合、少なくとも１００％大きい。相対差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であり得る。
【０２３２】
例示的なタイプの抗体としては、限定されるものではないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、単鎖、抗体結合断片、及びダイアボディーが挙げられる。抗体は、ひとたびがん抗原に結合すると、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を誘発するか、補体システムを活性化するか、受容体がそのリガンドと相互作用するのを予防するか、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達することができ、これらの全てが細胞死をもたらし得る。がんを治療するための例示的な抗体としては、限定されるものではないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ（Ｂｒｅｔｕｘｉｍａｂ）ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピディリズマブが挙げられる。
【０２３３】
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下では自己寛容を維持し（例えば、自己免疫を予防し）、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときは、組織を損害から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍により調節不全になる場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。共刺激受容体（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニストは、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、直接的には腫瘍細胞を標的とせず、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因的な抗腫瘍活性を高める。
【０２３４】
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３（すなわち、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられる。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、限定されるものではないが、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられる。例示的な抗ＰＤ−１リガンドとしては、限定されるものではないが、ＰＤ−Ｌ１（すなわち、Ｂ７−Ｈ１及びＣＤ２７４）ならびにＰＤ−Ｌ２（すなわち、Ｂ７−ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられる。例示的な抗ＰＤ−１抗体としては、限定されるものではないが、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＯＮＯ−４５３８）、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ペムブロリズマブ（商標名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ−３４７５が挙げられる。例示的なＰＤ−Ｌ１特異的抗体としては、限定されるものではないが、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ−１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ−３２８０Ａが挙げられる。また、例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられる。
【０２３５】
また、調節性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ−ｒｅｇ）も自己抗原と非自己（例えば、外来）抗原との区別に関与しており、多くのがんにおける免疫応答を抑制する重要な機構に相当し得る。Ｔ−ｒｅｇ細胞は、胸腺から発生する場合もあれば（すなわち、「天然Ｔ−ｒｅｇ」）、末梢性寛容誘発（すなわち、「誘発Ｔ−ｒｅｇ」）の状況下で成熟Ｔ細胞から分化する場合もある。そのため、Ｔ−ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進することが予想される。（Ｓｕｔｍｕｌｌｅｒ，ｖａｎ  Ｄｕｉｖｅｒｎｖｏｏｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）
【０２３６】
ＩＤＯ経路阻害剤
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞機能を抑制し局所的腫瘍免疫エスケープを可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯ発現は、トリプトファン枯渇、ならびに結果的に生じる抗原特異的Ｔ細胞エネルギー及び調節性Ｔ細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、免疫系から自身を遮蔽するためにＩＤＯを発現することすらある。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害し、それによりがん（例えば、対象における腫瘍）を攻撃するための免疫系を活性化する化合物。例示的なＩＤＯ経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
【０２３７】
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、細胞質の核酸リガンドに応答してＩ型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠により、抗腫瘍免疫応答の誘発におけるＳＴＩＮＧ経路の関与が示されている。がん細胞におけるＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤と、抗がん免疫応答の調節とをもたらすことが示されている。ＳＴＩＮＧアゴニストは、一種のがん治療剤として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＭＫ−１４５４及びＡＤＵ−Ｓ１００が挙げられる。
【０２３８】
共刺激抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、及び抗ＣＤ４０、ならびにこれらのバリアントを枯渇または活性化することを含む。
【０２３９】
本発明の方法は、本明細書に記載のような化合物の治療有効量の単回及び複数回の投与を企図している。化合物、例えば、本明細書に記載のような化合物は、対象の疾病の性質、重症度、及び程度に応じて、一定間隔で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、複数回用量で投与される。
【０２４０】
炎症性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者のような対照に比べての炎症レベル増加）によって特徴づけられる疾患または疾病を指す。炎症性疾患の例としては、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質（例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである）としては、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ＴＮＦ−ａ（腫瘍壊死因子−α）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、手術後認知機能不全を含み、これは、手術後の認知機能（例えば、記憶または実行機能（例えば、作業記憶、推論、課題に対する柔軟性、処理速度、もしくは問題解決））の低下を指すものである。
【０２４３】
他の実施形態において、治療の方法は、予防の方法である。例えば、手術後認知機能不全を治療する方法は、手術の前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、手術後認知機能不全もしくは手術後認知機能不全の症状を予防すること、または手術後認知機能不全の症状の重症度を低減することを含み得る。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２４５】
筋骨格系疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系（例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨）の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な筋骨格疾患としては、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー１型、もしくは筋強直性筋ジストロフィー２型）、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、根性点状軟骨異形成症、Ｘ連鎖劣性点状軟骨異形成症、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状軟骨異形成症、ストレス誘発性骨格障害（例えば、ストレス誘発性骨粗しょう症）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、骨のパジェット病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療の方法は、筋骨格疾患に関連した筋肉痛または筋硬直の治療を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２４７】
代謝疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の代謝疾患）を、疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療の方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、疲労、かすみ目、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または除去することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２４９】
ミトコンドリア性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能不全、１個以上のミトコンドリアタンパク質変異、または１個以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、その結果であるか、またはそれにより引き起こされる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症には、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、または母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群が含まれる。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２５１】
難聴
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、難聴を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「難聴」または「難聴疾病」という用語は、当技術分野で公知の標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放射検査、純音検査、及び聴性脳幹反応検査によって測定される、聴覚系、聴覚器官、及び聴細胞に対する任意の損害、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な難聴疾病としては、限定されるものではないが、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴器毒性への曝露の結果として起こる難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ−ＲＮＲ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ＭＴ−ＲＮＲ１関連難聴は、アミノグリコシド聴毒性の結果である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ−ＴＳ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴によって特徴づけられる。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２５３】
眼疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な眼疾患及び疾病としては、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患または疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患または疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２５５】
腎疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アブデルハルデン・カウフマン・リニャック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性食欲不振症及び腎疾患、アンジオテンシン抗体及び巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質抗体症候群、抗ＴＮＦ−α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土性腎症、泌尿器管の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、バスソルト及び急性腎損傷、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎疾患、胆汁円柱腎症、ネイティブ腎臓におけるＢＫポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋共同運動障害、膀胱タンポナーデ、ボーダークロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｒｓ）腎症、ブルボンウイルス及び急性腎傷害、サトウキビ焼却収穫及び急性腎不全、バイエッタ及び腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、単クローン性ガンマグロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ  ｌａｕｒｅｏｌａ中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬及び腎毒性、チェリー濃縮物及び急性腎傷害、コレステロール塞栓、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿、繊毛関連疾患、コカイン及び腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、コラーゲン線維性糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、先天性腎不全、腎錐体（ｃｏｎｏｒｅｎａｌ）症候群（マインツァー・サルディノ症候群またはサルディノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性ネフローゼ域タンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ）、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎合併症を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソフォスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染による’ポドサイトパシー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、昆布茶毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位細尿管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク質糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパシー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク質不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍���連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マッキットリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜性糸球体症、メソアメリカン腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキセート関連腎不全、顕微鏡的多発血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（Ｎｅｐｈｒｏｐｔｏｓｉｓ）（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ  Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  （ＩｇＡ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）  Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ＩｇＡ  Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性ＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性アルドステロン症、偽性低重炭酸血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジン及び腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優位尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解、肥満外科手術に関連する横紋筋融解、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎疾患、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ  Ｆｉｂｕｌａ−Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患���合成麻薬の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒性視神経障害、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンダウ病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症性糸球体腎症、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ブンデルリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２５７】
皮膚疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な皮膚疾患としては、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性骨髄性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤芽球性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮癌、スウィート症候群、じんましん及び血管性浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２５９】
線維性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス構成因子の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な線維性疾患としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、間質性肺炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺傷害、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングが挙げられる。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６１】
ヘモグロビン障害
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ヘモグロビン病を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造によって特徴づけられる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なヘモグロビン病としては、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β−サラセミア、ＨｂＥ／β−サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋−サラセミア（α０−サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア症、α＋−サラセミア、α０−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０−サラセミア、β＋−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアが挙げられる。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６３】
自己免疫疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し損害をもたらす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫肝炎、自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫心筋炎、自己免疫卵巣炎、自己免疫精巣炎、自己免疫膵炎、自己免疫網膜症、自己免疫じんましん、急性運動性軸索型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合性クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精液及び精巣に対する自己免疫性、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（または多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６５】
ウイルス感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症としては、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスが挙げられる。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６７】
マラリア感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、マラリアを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「マラリア」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）の感染を引き起こすｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症としては、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって引き起こされる感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性／再燃性マラリアである。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２６９】
異常タンパク質応答（ＵＰＲ）誘発につながる変異を有する疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。ＵＰＲ誘発につながる変異を有する例示的な疾患としては、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜（ｔｈｉｎ  ｂａｓｅｍｅｎｔ）腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２７１】
タンパク質産生を調節する方法
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
【０２７２】
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
【０２７３】
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる。
【０２７４】
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な活性によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することであって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び活性の両方を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、投与すること。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【０２７７】
１つの態様において、本明細書では、以下の疾患の治療を必要とする患者における、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの調節に関連する疾患を治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、調節は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの増加、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルの増加、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの増加を含む。いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成因子（例えば、ｅＩＦ２αシグナリング経路）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。
【０２７８】
タンパク質活性及び産生を増加させる方法
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、タンパク質産生用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞系のような、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記方法は、細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。他の実施形態において、上記方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることは、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる（例えば、白質ジストロフィー、白質脳症、髄鞘形成不全もしくは脱髄性疾患、筋消耗疾患、またはサルコペニア）、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することは、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０２８１】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の活性増加を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル低下によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することは、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞及び／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【０２８５】
タンパク質活性及び産生を減少させる方法
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少させる。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の発現減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質産生のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０２８８】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の活性減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（Ｉ）の化合物である。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくはその立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物として提供される。上記方法の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくはその立体異性体は、第２の薬剤（例えば、治療剤）と共に同時投与される。上記方法の他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくはその立体異性体は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば、治療剤）と共に同時投与される。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
【０２９３】
併用療法
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくはその立体異性体と、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）とを含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤である。
【０２９４】
本明細書に記載の化合物は、それぞれ互いに、がん、神経変性性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療に有用であることが知られている他の活性薬剤、あるいは単体では有効でない可能性があるが活性薬剤の有効性に寄与し得る補助的薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、同時投与は、１種の活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で逐次投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって遂行することができる。他の実施形態において、活性薬剤は別々に製剤化してもよい。別の実施形態において、活性及び／または補助的薬剤は、互いに連結または結合していてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害のための治療と組み合わせることができる。
【０２９６】
実施形態において、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態において、第２の薬剤は、化学療法剤である。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質ジストロフィーを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質消失病を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、知的障害症候群を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、分泌細胞のがんを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αによって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症剤である。実施形態において、第２の薬剤は、手術後認知機能不全を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、外傷性脳損傷を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、筋骨格系疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、代謝疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗糖尿病剤である。
【０２９７】
抗がん剤
「抗がん剤」とは、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤）を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ  ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ニトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ  １６）、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリング阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５��、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １  １−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；塩素；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリマイシンＡ；コリマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファ―ト；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多���性腫瘍抑制物質１ベース療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリ
ゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソーマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；パーホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる、及び／または微小管の形成または安定性を調節する薬剤（例えば、タキソール、すなわち、パクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ−９８０）、���ンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ−１０３７９３及びＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１  １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣ１）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈ���ｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわち、ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１  １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など）、放射性免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
【０２９８】
「化学療法剤」または「化学療法薬剤」は、それが有する通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【０２９９】
加えて、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、α−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など）、ならびに放射性免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含めた従来の免疫療法剤と共に同時投与することができる。
【０３００】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、任意選択で腫瘍抗原に対する抗体と結合した、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉのような放射性核種を含めた従来の放射線治療剤と共に同時投与することができる。
【０３０１】
追加の薬剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を治療するための薬剤である。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するための第２の薬剤としては、限定されるものではないが、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）、刺激剤、鎮静剤、鎮痛剤（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｖｅｒ）、抗炎症剤、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、ＭＡＯ阻害剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、制酸薬、またはその他の薬剤が挙げられる。例示的な第２の薬剤としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、メマンチン、レボドーパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、ケチアピン、セレギリン、ラサジリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパン、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン（ｉｓｐａｐｉｒｏｎｅ）、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエクス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド（例えば、ナビロン）、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどが挙げられ得る。
【０３０３】
また、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するために、天然由来の薬剤またはサプリメントを式（Ｉ）の化合物、またはその組成物と組み合わせて使用することもできる。例示的な天然由来の薬剤またはサプリメントとしては、オメガ−３脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２）、フペルジンＡ、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョンズワート、トリプトファンなどが挙げられる。
【実施例】
【０３０４】
本明細書に記載の本発明がさらに十分に理解され得るように、次の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために示されているものであって、それらの範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
【０３０５】
合成プロトコル
本明細書で提供する化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と標題されたセクションに記載する。
【０３０６】
加えて、当業者には明らかであろうとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、慣用の保護基が必要であることがある。特定の官能基のための適切な保護基、さらには保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
【０３０７】
略語
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化、ＣＯＭＵは（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファ―ト、ＤＣＩは脱離化学イオン化、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化、ＨＡＴＵは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析法、ＭＳは質量スペクトル、ＮＭＲは核磁気共鳴、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、及びＵＶは紫外である。
【０３０８】
実施例１：Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキサミド（化合物１００）
実施例１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバマート
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。溶液を５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。１５分間にわたって撹拌した後に（わずかに発熱）、混合物を水及びブラインで希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、遊離塩基を白色の固体として得た。遊離塩基、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジアミン（１７６ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７４ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を周囲温度で１７時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題中間体をオフホワイト色の固体（２５８ｍｇ、収率８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １．９１−１．８５ （ｍ， ７Ｈ）， １．６５−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＤＣＩ−ＮＨ３） ｍ／ｚ ２４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０９】
実施例１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝カルバマート
磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（２３４ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）、実施例１Ａの生成物（２５０ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファ―ト（ＣＯＭＵ（登録商標）、５３５ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコ内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を、シリンジを介して導入した。次いで、反応混合物を周囲温度で撹拌し、その間に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（ｐＨ＝１０）で希釈した。不溶性のベージュ色の固体を濾過によって収集し、水で十分にすすいだ。物質を、カラムクロマトグラフィーによってＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）−３１０（Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）４０ｇシリカゲルカートリッジ、７０：３０〜０：１００のヘプタン／酢酸エチル）で精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題中間体を白色の固体（６９．５ｍｇ、収率１５．６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５−１．９１ （ｍ， １２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６ （Ｍ＋Ｈ）＋， ｍ／ｚ ８５３ （２Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４２５ （Ｍ−Ｈ）−．
【０３１０】
実施例１Ｃ：Ｎ−（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド、トリフルオロ酢酸
実施例１Ｂの生成物（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周辺温度で３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１１】
実施例１Ｄ：Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキサミド
１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸（１２．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）、実施例１Ｃの生成物（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、３０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周辺温度で１時間撹拌し、ガラス繊維製フリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）  Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６−６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１２】
実施例２：２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド（化合物１０１）
実施例２Ａ：エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１１．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１２．２９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に加えた混合物を、ディーンスタークトラップ装置を用いて１８０分間還流撹拌した。反応今後物を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンで中和し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル（０−３０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物１２．７７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３１３】
実施例２Ｂ：エチル８−アセチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
０℃で、ジイソプロピルアミン（５．１９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、５℃未満で、ｎ−ブチルリチウムをゆっくりと加えた。３０分間撹拌後、溶液を窒素下で−７８℃に冷却し、実施例２Ａ（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、得られた混合物を、同温で３０分間撹拌した。次いで、塩化アセチル（２．５９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃未満に維持して、ゆっくりと加え、混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（０−７０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製して、表題化合物６．７８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１９−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔｈ， Ｊ ＝ １３．６， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３１４】
実施例２Ｃ：エチル１−アセチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート
実施例２Ｂ（６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２１．１３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を水とジクロロメタンで分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物５．４６ｇ得た。これはそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３１５】
実施例２Ｄ：エチル４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート、塩酸
実施例２Ｃ（９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１４．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に加えた混合物を、ディーンスタークトラップ装置を用いて一晩還流撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物とともに３０分間撹拌した。沈殿物を濾過して集め、酢酸エチル／ヘプタンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物１１．３ｇをＨＣｌ塩として得た。濾液を６ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。残渣を、シリカゲル（０−７０％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製し、表題化合物をさらに０．７７ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７−７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７， １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１６】
実施例２Ｅ：４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸塩酸塩
２Ｄ（２０．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（４９．０ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に加えた混合物を、周辺温度で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物１６．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， １０．８， ５．８， ５．０ Ｈｚ， ８Ｈ）．
【０３１７】
実施例２Ｆ：１−アミノ−４−（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、トリフルオロ酢酸
実施例２Ｅ（５．０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）及び二塩化オキサリル（２４．２１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を周辺温度で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル／ヘプタンでトリチュレートした。沈殿物を濾過して集め、乾燥させて、４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド塩酸塩４．９９ｇを得た。これは、それ以上精製することなく次のステップに用いた。アジ化ナトリウム（０．８３２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に加えた混合物に、０℃で、粗４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルクロリド塩酸塩（０．９３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に加えた懸濁液を加え、溶液を周辺温度で３０分間撹拌した。揮発分を除去して、４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニルアジドを得て、これをトルエン５０ｍＬに懸濁させ、６５℃で２時間加熱して、対応するイソシアン酸化合物に変換した。次いで、注意しながら３ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をメタノールとともに撹拌し、無機塩を濾過して除去した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（０−６０％アセトニトリル含有０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｃ１８  １０μｍ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）カラム使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物５５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５−７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８−２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， １２．０， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１８】
実施例２Ｇ：Ｎ−［４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２Ｆ（０．６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．１７９ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６１０ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた混合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト（Ｖ）（０．３９８ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周辺温度で１５分間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンで分配した。有機層を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（１５−１００％アセトニトリル含有０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｃ１８  １０μｍ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）カラム使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物０．３４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１９】
実施例２Ｈ：Ｎ−（４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド、トリフルオロ酢酸
Ｐｄ（ＯＨ）２（２．７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に加えた混合物に、アルゴン下、周辺温度で、実施例２Ｇ（１０ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、７．５時間撹拌した。メタノール（１０００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾過ケーキをメタノール（１０００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０−８０％アセトニトリル含有０．０７５％トリフルオロ酢酸／水で３０分間、２５０ｍｍ×８０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ（登録商標）−Ｃ１８  １０μｍカラムを使用、流速８０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０３２０】
実施例２Ｉ：Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
実施例２Ｈ（７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．５８２ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）と塩化メチレン（２００ｍＬ）の混合液に加えた混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（５−１００％アセトニトリル含有水及び０．０５％ＨＣｌ、ＳＮＡＰ  Ｃ１８（２０−３５μｍ、８００ｇ）カラム使用、流速２００ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（５．０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
実施例２Ｊ：Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例２Ｉをキラル分取ＳＦＣで単離することにより、カラムから溶出した最初のピークとして表題化合物を得た。その鏡像異性体（２番目にカラムから溶出したピーク）のキラリティは、Ｘ線結晶構造解析により確認した。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、Ｔｈａｒ  ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−５）システムにＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）  ＩＣ−Ｈ、２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍカラムを用いて行なった。カラムを３８℃に加温し、背圧レギュレータを、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相ＡはＣＯ２であり、Ｂは、イソプロパノール（０．１％水酸化アンモニウム）であった。溶離液を、流速７５ｍＬ／分で４０％の移動相Ｂの均一濃度に維持した。画分の収集は、ＵＶモニタ波長を２２０ｎｍに設定して時間によって開始した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２２】
実施例２Ｋ：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−{４−[２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド]−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル}アセトアミド
実施例２Ｊ（１０００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ酢酸（３１７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．７８３ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた混合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト（Ｖ）（１３８７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ（登録商標）  Ｃ１８（２）  １０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、２５分間にわたり３０−１００％の勾配でアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を使用、流速５０ｍＬ／分）により精製し、表題化合物７８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１−１．７５ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２３】
実施例２Ｌ：２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝アセトアミド
実施例２Ｋ（５０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をアセトン（１．０ｍＬ）に加えた混合物を、炭酸カリウム（３３．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、５−クロロインドリン（３６．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．３８６ｍｇ、８．３５μｍｏｌ）で処理し、混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（０−４５０Ｗ）中、１４０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ（登録商標）  Ｃ１８（２）  １０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、２５分間にわたり３０−１００％の勾配でアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）を使用、流速５０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物３１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １０．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， １０．３， ３．２ Ｈｚ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２４】
実施例３：（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１０２）
実施例１４を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用い、溶出に３０％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、２８℃、ＣＯ２流速５６ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速２４ｍＬ／分、前圧１７９ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物を得た（２番目に溶出した鏡像異性体、０．０１６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４０％）。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
実施例４：（２Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１０３）
実施例１４を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用い、溶出に３０％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、２８℃、ＣＯ２流速５６ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速２４ｍＬ／分、前圧１７９ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物を得た（１番目に溶出した鏡像異性体、０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率３９％）。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２６】
実施例５：（２Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１０４）
実施例１３Ｄを、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用い、溶出に４４％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、３３℃、ＣＯ２流速４０ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速３２ｍＬ／分、前圧１９２ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物を得た（カラムから１番目に溶出した鏡像異性体、０．００８２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４３％）。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２７】
実施例６：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１０５）
実施例２Ｊ（６０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−フルオロクロマン−２−カルボン酸（４１．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加えた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を１つにまとめて濃縮し、残渣を、Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、７μｍ粒子径）に３０分間にわたり１０％から９５％への勾配でアセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を流速１８ｍＬ／分で使用して逆相ＨＰＬＣを行うことにより精製し、表題化合物（２６．９ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ｂｒｄ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ９．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．７１ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２８】
実施例７：（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１０６）
実施例６に記載の手順において、（Ｓ）−６−フルオロクロマン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−６−フルオロクロマン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｔｑ， Ｊ ＝ ７．８， ５．８， ３．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８−１．６７ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２９】
実施例８：６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１０７）
実施例８Ａ：エチル＝６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
エチル６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート（０．４５０ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（０．３４９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に加えた混合物を、密栓したバイアル中、一晩加熱還流させた。さらにヨードメタン（０．３４９ｍＬ）を加え、混合物を５時間加熱還流させた。冷却後、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水で処理して、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）  Ｏｎｅフラッシュシステムを用い、４０ｇのカラムで、ヘプタン／酢酸エチル（９：１から８：２へ）で溶出させて精製し、表題化合物（０．３０８ｇ、６５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３０】
実施例８Ｂ：６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
実施例８Ａ（０．３００ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させた溶液を、水酸化リチウム（０．０８４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。濃縮物を水に溶解させ、５％クエン酸でｐＨ＝４になるまで酸性にした。沈殿物を濾過して集め、水ですすぎ、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物（０．１７１ｇ、６４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２２８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３１】
実施例８Ｃ：６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド
実施例２Ｊ（１１０．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、実施例８Ｂ（８８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加えた混合物を、５時間撹拌した。反応混合物を、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１１．５３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（実施例６のプロトコルを参照）により精製して、表題化合物（４９．２ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．７１ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３２】
実施例９：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１０８）
実施例９Ａ：エチル６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
２−アミノ−４，５−ジフルオロフェノール（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル２，３−ジブロモプロパノアート（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させ、濃縮し、濾過し、濃縮して、表題の中間体を得た（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、収率８７％）。それ以上は精製しなかった。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例９Ｂ：６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
実施例９Ａの生成物（１．４５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（０．０３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、０℃で１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題の中間体を得た（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３４】
実施例９Ｃ：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド
実施例２３Ｂの生成物（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び実施例９Ｂの生成物（０．０７９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で２４時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液と酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３５】
実施例１０：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１０９）
実施例２３Ｂの生成物（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で１８時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３６】
実施例１１：Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１１０）
実施例８Ｃに記載の手順において、実施例８Ｂの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ９．３， ５．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６−１．６７ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３７】
実施例１２：Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１１１）
実施例８Ｃに記載の手順において、実施例８Ｂの代わりに４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５−６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ９．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７−１．６９ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
実施例１３：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１１２）
実施例１３Ａ：エチル６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
２−アミノ−４−クロロフェノール（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のアセトン（７７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．３９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル２，３−ジブロモプロパノアート（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させて、表題の中間体を得た。単離は行わなかった。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８３ （Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＋．
【０３３９】
実施例１３Ｂ：エチル＝６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
実施例１３Ａの反応混合物に、ヨードメタン（３ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）及び追加の炭酸カリウム（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流させ、次いで周辺温度で４日間撹拌し、その結果、不完全な変換となった。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題の中間体を得た（１ｇ、４ｍｍｏｌ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
実施例１３Ｃ：６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
実施例１３Ｂの生成物（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（０．０３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、０℃で、１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題の中間体を得た（０．０７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２２６ （Ｍ−Ｈ）＋．
【０３４１】
実施例１３Ｄ：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド
実施例２３Ｂの生成物（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び実施例１３Ｃの生成物（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、０．０４４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で５．５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
実施例１４：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１１３）
実施例２３Ｂ（０．０７０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（０．０５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周辺温度で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液と酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４３】
実施例１５：６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１１４）
実施例８Ｃに記載の方法において、実施例８Ｂの代わりに６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．４０−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−１．８０ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４４】
実施例１６：（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１１５）
実施例６に記載の方法において、（Ｓ）−６−フルオロクロマン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １０．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７−１．６６ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４５】
実施例１７：（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１１６）
実施例１７Ａ：Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド
実施例２Ａ〜Ｊに記載の方法を用い、実施例２Ｇの２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸の代わりに２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸を用いることにより、表題化合物を合成した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４６】
実施例１７Ｂ：（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド
実施例６に記載の方法において、実施例２Ｊ及び（Ｓ）−６−フルオロクロマン−２−カルボン酸の代わりに、それぞれ、実施例１７Ａ及び（Ｒ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４−１．７３ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
実施例１８：６，７−ジクロロ−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１１７）
実施例１８Ａ：エチル６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシラート
４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジオール（０．８０６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、エチル２，３−ジブロモプロパノアート（１．１７０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に加えた混合物を７時間還流させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（４０ｇ）からヘプタン及び酢酸エチル（５−２０％）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の中間体を得た（０．９３ｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４８】
実施例１８Ｂ：６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸
実施例１８Ａ（９１０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に加え、そこに４Ｎの水酸化ナトリウム（８２１０μＬ、３２．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約６まで酸性にした。得られる固体を濾過して集め、乾燥させて、表題の中間体を固体として得た（７５５ｍｇ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２４７ （Ｍ−Ｈ）−．
【０３４９】
実施例１８Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］カルバマート
実施例１８Ｂ（２４９ｍｇ、１）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、４１８ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル＝（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバマート（１９８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５８ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題の中間体を固体として得た（０．４３ｇ、収率１００％）。これはそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５０】
実施例１８Ｄ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］カルバマート（４２５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に加え、そこに、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により直接精製して、表題の中間体を得た（２９５ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５， ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５１】
実施例１８Ｅ：６，７−ジクロロ−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド
実施例１８Ｄ（３１．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、２６．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及び２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（１３．１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４５．２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、水（０．０２ｍＬ）を加え、混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］により直接精製して、表題の中間体を得た（２５ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４９９ （Ｍ−Ｈ）−．
【０３５２】
実施例１９：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１１８）
実施例１９Ａ：エチル６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキシラート
実施例１８Ａに記載の反応及び精製条件において、４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジオールの代わりに４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジオールを用いることにより、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３５３】
実施例１９Ｂ：６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸
実施例１８Ｂに記載の反応及び精製条件において、実施例１８Ａの代わりに実施例１９Ａを用いることにより、表題化合物を得た（１２５ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７， １１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２１５ （Ｍ−Ｈ）−．
【０３５４】
実施例１９Ｃ：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに実施例１９Ｂを用いることにより、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
実施例２０：（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１１９）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た（４３ｍｇ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
実施例２１：（２Ｒ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１２０）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５−６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５７】
実施例２２：（２Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１２１）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５−６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５８】
実施例２３：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１２２）
実施例２３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｌａｂ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２．０１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．９６ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を、続いて、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト（Ｖ）（３．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で５分間にわたって撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバマート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘプタンから８０％酢酸エチル／ヘプタンへ）によって精製して、標題化合物（２．６５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３５９】
実施例２３Ｂ：Ｎ−（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例２３Ａ（９ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度で１２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。水相をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調節し、次いで、ジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物６ｇ（９０％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ２８５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６０】
実施例２３Ｃ：Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド
実施例２３Ｂ（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）溶液に、室温で、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２７．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、５８．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸含有水）］により精製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率７１．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３６１】
実施例２４：Ｎ−｛（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１２３）
実施例２４Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
実施例３０Ｅのキラル分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により、カラムから溶出した最初のピークとして表題化合物を単離し、続いて逆相ＨＰＬＣ精製することにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、Ｔｈａｒ  ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−５）システムにＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、３００×５０ｍｍＩ．Ｄ．、１０μｍカラムを用いて行なった。カラムを３８℃に加温し、背圧レギュレータを、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相ＡはＣＯ２であり、Ｂは、イソプロパノール（０．１％水酸化アンモニウム）である。クロマトグラフィーは、流速２００ｍＬ／分で４５％の移動相Ｂの均一濃度で行なった。画分の収集は、ＵＶモニタ波長を２２０ｎｍに設定して時間によって開始した。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１セミ分取ＨＰＬＣシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ（登録商標）  Ｃ１８（２）  １０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×８０ｍｍ）カラムを用いて行なった。アセトニトリル（Ａ）及び０．０７５％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を、流速８０ｍＬ／分で用いた。約３０％のＡから約１００％のＡまでの直線勾配を約３０分間かけて用いた。検出法は、波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶであった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７４， ２．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５−１．８４ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６２】
実施例２４Ｂ：Ｎ−｛（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド
実施例２４Ａ（６４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）溶液に、室温で、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（２７．８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、５８．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）  カラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸含有水）］により精製して、表題化合物を得た。（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３９．３， ９．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ９．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．７， ７．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５−１．６４ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
実施例２５：（２Ｒ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１２４）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た（４１ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
実施例２６：（２Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１２５）
実施例２３Ｃに記載の反応及び精製条件において、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率９１％  ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６５】
実施例２７：（２Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１２６）
実施例２７Ａ：Ｎ−［（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例３０Ｅのキラル分取ＳＦＣにより、カラムから溶出した第二のピークとして表題化合物を単離し、続いて逆相ＨＰＬＣ精製することにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、Ｔｈａｒ  ２００分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−５）システムにＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、３００×５０ｍｍＩ．Ｄ．、１０μｍカラムを用いて行なった。カラムを３８℃に加温し、背圧レギュレータを、１００ｂａｒを維持するように設定した。移動相ＡはＣＯ２であり、Ｂは、イソプロパノール（０．１％水酸化アンモニウム）である。クロマトグラフィーは、流速２００ｍＬ／分で４５％の移動相Ｂの均一濃度で行なった。画分の収集は、ＵＶモニタ波長を２２０ｎｍに設定して時間によって開始した。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１セミ分取ＨＰＬＣシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ（登録商標）  Ｃ１８（２）  １０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×８０ｍｍ）カラムを用いて行なった。アセトニトリル（Ａ）及び０．０７５％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を、流速８０ｍＬ／分で用いた。約３０％のＡから約１００％のＡまでの直線勾配を約３０分間かけて用いた。検出法は、波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶであった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７４， ２．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５−１．８４ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６６】
実施例２７Ｂ：（２Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド
実施例２７Ａ（４５．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸（１８．０２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸含有水）］により精製して、表題化合物を得た（３４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．９５ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６７】
実施例２８：（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド（化合物１２７）
実施例２７に記載の反応及び精製条件において、（Ｒ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．９５ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６８】
実施例２９：（２Ｒ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１２８）
実施例２３Ｂの生成物を、実施例２３Ｃのとおりに、但し２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いて処理することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６９】
実施例３０：Ｎ−｛４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１２９）
実施例３０Ａ：エチル４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート、塩酸
２５０ｍＬ圧力ボトル内のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の実施例２Ｄ（１１．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（２．２ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃にて、水素５０ｐｓｉ下で２２時間にわたって振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、標題化合物７．９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３７０】
実施例３０Ｂ：エチル４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の実施例３０Ａ（７．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．００ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（７．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト（Ｖ）（１４．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた茶色の溶液を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を１５分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１２．１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−１．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
実施例３０Ｃ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例３０Ｂ（１１．３７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．１５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、８Ｍ  溶液）の懸濁液を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物９．９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１−１．８１ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ−Ｈ）−．
【０３７２】
実施例３０Ｄ：Ｎ−（４−アミノ−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例３０Ｃ（３．２４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．８４ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．６６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間にわたって加熱還流させた。溶液を周囲温度に冷却し、３ＮのＨＣｌ溶液１５０ｍＬに注ぎ入れた。混合物を１６時間にわたって撹拌して、懸濁液を得た。沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物（１．６３ｇ）をＨＣｌ塩として得た。次いで、濾液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、標題化合物（０．６ｇ）を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２−１．７９ （ｍ， ８Ｈ）．
【０３７３】
実施例３０Ｅ：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド塩酸塩
メタノール／ジクロロメタンの１：１混合物（５０ｍＬ）中の実施例３０Ｄ（２．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．２５４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機画分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いで、残渣をジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理した。懸濁液を音波処理し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、標題化合物２．８２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．８， ９．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６−１．５１ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
実施例３０Ｆ：（２Ｒ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４ｍＬバイアルに、撹拌棒、実施例３０Ｅ（４７．７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液５００μＬ、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（２３．１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＡＴＵ、５７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（５３．０１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）を投入した。バイアルを密栓し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させ、ジメチルスルホキシド／メタノール（１：１）１．４ｍＬに溶解させた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ（登録商標）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を流速５０ｍＬ／分で用いた（０−０．５分までＡを１０％、０．５−６．０分までＡを１０−１００％の直線勾配、６．０−７．０分までＡを１００％、７．０−８．０分までＡを１００−１０％の直線勾配）に供して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．９１−１．６６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
実施例３１：（７Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド（化合物１３０）
実施例２３に記載の反応及び精製条件において、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−７−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３７６】
実施例３２：（７Ｒ）−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボキサミド（化合物１３１）
実施例２３に記載の反応及び精製条件において、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−７−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０３７７】
実施例３３：Ｎ−｛３−［（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１３２）
実施例１Ｄに記載の反応及び精製条件において、実施例１Ｃの生成物の代わりに実施例１８Ｄの生成物を用い、及び１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸の代わりに５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１−８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６−８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
実施例３４：Ｎ−｛３−［（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１３３）
実施例１８Ｅに記載の反応及び精製条件において、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸の代わりに５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。（２３ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ−Ｈ）−．
【０３７９】
実施例３５：（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１３４）
実施例１３Ｄを、分取キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）において（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラム（２０×２５０ｍｍ、５ミクロン）カラムを使用し、４４％ＣＨ３ＯＨ含有ＣＯ２を用い、３３℃、ＣＯ２流速４０ｍＬ／分、ＣＨ３ＯＨ流速３２ｍＬ／分、前圧１９２ｂａｒ、及び背圧１００ｂａｒで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（溶出した第二の鏡像異性体、０．００７４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３９％）。表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
実施例３６：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１３５）
実施例１４の生成物（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（０．００５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで、さらにＫ２ＣＯ３（０．０５１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で５日間撹拌し続けてから、周辺温度に冷却した。次いで、混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．５ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１−３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
実施例３７：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（ヒドロキシアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１３６）
氷浴中、実施例５９の生成物（０．０２７ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、三臭化ボロン（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。この浴に入れたまま４０分間かけて、反応混合物を、周辺温度まで昇温させ、水（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
実施例３８：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１３７）
実施例１４（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２１ｍＬ）溶液に、ピリジン（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．０１８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で一晩撹拌放置し、次いで濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．０３６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
実施例３９：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１３８）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（５．２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、実施例１４（．０２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５２ｍＬ）及びピリジン（０．５２ｍＬ）に溶解させた溶液を加えた。この反応混合物を周辺温度で２時間撹拌放置し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．０２４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００−４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．６３−１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．２１ （ｍ， １Ｈ）．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００−４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６３−１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．２１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８４】
実施例４０：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２−エトキシエタンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１３９）
実施例４０Ａ：エチル６−クロロ−４−［（２−エトキシエチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
実施例１３Ａ（０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び２−エトキシエタンスルホニルクロリド（０．０６３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．０１９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８５】
実施例４０Ｂ：６−クロロ−４−［（２−エトキシエチル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
実施例８１Ｂに記載の方法において、実施例８１Ａの代わりに実施例４０Ａを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ０．５Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８８−３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９−３．２４ （ｍ， ７Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３８６】
実施例４０Ｃ：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２−エトキシエタンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに実施例４０Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６７−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１−３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８７】
実施例４１：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４０）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに１−フルオロシクロプロパンカルボン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．５１−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０−１．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
実施例４２：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４１）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
実施例４３：ｒａｃ−（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４２）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た（立体配置は任意に割り当てた。実施例４５のジアステレオマー）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９０】
実施例４４：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４３）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１−７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９１】
実施例４５：ｒａｃ−（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４４）
実施例４３に記載の方法により、表題化合物として実施例４３のジアステレオマーを得た（立体配置は任意に割り当てた）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， １２．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
実施例４６：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（５−メチルフラン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４５）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに５−メチルフラン−２−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４−２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９３】
実施例４７：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（３−メトキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４６）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３−メトキシ安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９−３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９４】
実施例４８：４−［６−クロロ−２−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボニル］ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（化合物１４７）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに４−（フルオロスルホニル）安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２２−８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
実施例４９：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４８）
実施例１４（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリド（１０．５３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で１．５時間撹拌放置し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．０１５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９６】
実施例５０：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（シクロプロパンカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１４９）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９−０．８２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９７】
実施例５１：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（４−メトキシベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５０）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７−６．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９８】
実施例５２：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（オキサン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５１）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４−３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．３， ５．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．７９−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
実施例５３：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（オキソラン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５２）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりにテトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  特徴ピーク）  δ  ｐｐｍ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４００】
実施例５４：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（５−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５３）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
実施例５５：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（１，２−オキサゾール−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５４）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０２】
実施例５６：［２−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］酢酸
実施例２３Ｂ（０．０４０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．４ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中、１１０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．００ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７９−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
実施例５７：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５６）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２−（２−メトキシエトキシ）酢酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
実施例５８：４−アセチル−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５７）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに塩化アセチルを用い、周辺温度の代わりに０℃で行なうことにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
実施例５９：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（メトキシアセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５８）
実施例１４の生成物（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３６ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、そこに、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）及び塩化メトキシアセチル（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌させた。次いで、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に再溶解させ、ヘプタンで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た（０．０３５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
実施例６０：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１５９）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
実施例６１：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６０）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
実施例６２：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロパノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６１）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０９】
実施例６３：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［３−（メチルスルファニル）プロパノイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６２）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３−（メチルチオ）プロパン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１０】
実施例６４：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６３）
５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリド（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、実施例１４の生成物（０．０３０ｇ、０．６２ｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を一晩５０℃で加熱した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１ｍＬ、１：１）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ（登録商標）  Ｃ８（２）  ５ｕｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸含有水（Ｂ）の勾配を流速５０ｍＬ／分で用い（０−０．５分までＡを５％、０．５−８．５分までＡを直線勾配で５−１００％、８．７−１０．７分までＡを１００％、１０．７−１１．０分までＡを直線勾配で１００−５％）、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ６９２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１１】
実施例６５：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（４−メトキシベンゼン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６４）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリドの代わりに４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ６５０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１２】
実施例 ６６： ６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物 １６５）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ６２４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１３】
実施例６７：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（４−フルオロベンゼン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６６）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ６３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１４】
実施例６８：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（５，５，５−トリフルオロペンタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６７）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに５，５，５−トリフルオロペンタノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１５】
実施例６９：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（メタンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６８）
実施例５９に記載の方法において、塩化メトキシアセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用い、０℃の代わりに周辺温度で行い、さらに、試料を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１６】
実施例７０：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（ピリジン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１６９）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにイソニコチン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３−８．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１７】
実施例７１：３−［６−クロロ−２−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン酸（化合物１７０）
実施例７１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−クロロ−２−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパノアート
実施例３６に記載の方法において、２−ブロモエタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロパノアートを用い、さらに、溶液にアセトン（０．４ｍＬ）を加えることで、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１８】
実施例７１Ｂ：３−［６−クロロ−２−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］プロパン酸
実施例７１Ａの生成物（０．００３４ｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．０１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．００１７ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周辺温度で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．００２ｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， １０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
実施例７２：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［（トリフルオロメトキシ）アセチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７１）
実施例１４（０．０４０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（０．０３８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート））（０．０３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（０．０３２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４０重量％でアルミナに担持）を加えた。窒素下、この混合物に、酢酸エチル（０．３７ｍＬ）を加え、続いて２−フルオロピリジン（０．０１３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０７４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加えた。この混合物を周辺温度で一晩撹拌させた。それぞれの試薬を同量で反応混合物に再度加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。反応はまだ完了していなかったものの、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカプラグで濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（０．２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４−５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５−４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２０】
実施例７３：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７２）
実施例５９に記載の方法において、塩化メトキシアセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用い、ヘプタン洗浄は行わず、さらに、試料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製することで、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２１】
実施例７４：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７３）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリドの代わりに１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２２】
実施例７５：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（４−スルファモイルベンゼン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７４）
実施例６４に記載の方法に従って、但し、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホニルクロリドの代わりに４−スルファモイルベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９−７．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ６９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２３】
実施例７６：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７５）
実施例３９に記載の方法により、実施例３９のこのジアステレオマーも、表題化合物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５９−１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２４】
実施例７７：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７６）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２５】
実施例７８：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７７）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４−０．７２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２６】
実施例７９：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７８）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン酸を用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６−０．９７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２７】
実施例８０：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１７９）
実施例３９に記載の方法において、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２８】
実施例８１：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［２−（メタンスルホニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１８０）
実施例８１Ａ：エチル＝６−クロロ−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシラート
実施例１３Ａ（０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトン（１．３ｍＬ）に加えた混合物に、（メチルスルホニル）エテン（０．０７２ｍｌ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２１時間６５℃に加熱し、周辺温度に冷却し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．０１９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８４−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２９】
実施例８１Ｂ：６−クロロ−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
実施例８１Ａ（０．０１９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（０．０５４ｍＬ、１：１）溶液に、ＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、０．０５５ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした。得られる混合物を再度濃縮し、精製することなく先に進めた。
【０４３０】
実施例８１Ｃ：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［２−（メタンスルホニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに実施例８１Ｂを用いることにより、表題化合物を得た（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
実施例８２：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（３−メトキシプロパノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１８１）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに３−メトキシプロパノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３２】
実施例８３：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１８２）
実施例４９に記載の方法において、４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３３】
実施例８４：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１８３）
実施例６９に記載の方法において、塩化メタンスルホニルの代わりに２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５−４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３４】
実施例８５：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−６−クロロ−２−（｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタート（化合物１８４）
実施例８５Ａ：１−アミノ−４−（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、塩酸
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例２Ｅ（１０．０１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドの５０％酢酸エチル溶液（２２ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳ−Ｎ３）（５．０ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたって室温で撹拌し、２時間にわたって８５℃で加熱し、次いで、３Ｎ塩酸水溶液（８６ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で９０分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル（１５０ｍＬ）と共に撹拌して、白色の固体を沈澱させ、これを濾過によって収集し、アセトニトリル（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩（６．２４４ｇ、収率６０．９％）として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２４５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３５】
実施例８５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバマート塩酸塩
水（３．２４Ｌ）を、６Ｌジャケット付き反応容器に装入し、続いて、塩化マグネシウム七水和物（１．４６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＮＡＤＰ＋（１．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びリン酸一カリウム（６．９３ｇ、５２６ｍｍｏｌ）を装入した。すべての成分を溶解させ、その後、ｐＨを５０重量／重量％ＮａＯＨでｐＨ７．５に調節して、所望のバッファーを作製した（２００ｍＬを取っておいた）。実施例８５Ａの生成物（１８０ｇ、５６９ｍｍｏｌ）をバッファーに添加し、ｐＨを再び、５０重量／重量％ＮａＯＨでｐＨ７．５に調節した。最後に、イソプロパノール（３６０ｍＬ、１０体積／体積％）を反応物に添加し、続いて、取っておいたバッファー２００ｍＬに溶解させた酵素（３．６ｇ、ＫＲＥＤ  Ｐ２Ｃ０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を添加した。この反応を４０℃で１６時間にわたって進めたが、ｐＨを７．５及び８．０の間で維持した。反応が完了したら、バッファーをｐＨ１２に調節し、このポイントで３０分間にわたって保持した。反応物を、珪藻土を通して濾過して、酵素を除去した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．７ｇ、９８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を酢酸エチル３．６Ｌに添加し、溶液を、濾過された水性画分を含有する反応溶液に装入した。この反応を、穏やかに撹拌しながら３０℃で２．５時間にわたって進めた。２．５時間後に、２層を分離し、水性画分を残りのアミノ−アルコール生成物についてアッセイした。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（残りのアミノ−アルコールに対して１．２５当量）を酢酸エチル２．０Ｌに添加し、反応容器に装入した。反応を３０℃で２．５時間にわたって進行させ、その後、有機層及び水層を分離した。合わせた有機層を２．５％ＮａＯＨ（５６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。酢酸エチルを真空中で除去し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１．８Ｌ）に入れて、生成物を０．２Ｍの溶液で得た。この反応物をオーバーヘッド撹拌機に取り付け、０℃に冷却し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１６９ｍＬ、生成物に対して１．５当量）をゆっくり添加した。生成物が溶液から析出し、５分間にわたって０℃で撹拌した後に、濾過によって収集した。白色の固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で終夜乾燥させて、標題化合物（１６０ｇ、４１８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３６】
実施例８５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−（４−アミノ−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバマートヒドロクロリド（実施例４４５Ｂの代替の調製例）
メタノール（１３７５ｍＬ）中の実施例８５Ｂの生成物（１６３．７ｇ、４２７ｍｍｏｌ）を、２Ｌ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ(登録商標)   Ｃ反応器内の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（１６ｇ、５８ｍｍｏｌ）に添加した。反応器をアルゴンでパージし、水素５０ｐｓｉ下で４０℃で撹拌した。３８℃に達した後に、反応混合物を１１．３時間にわたって撹拌した。反応器を排気し、物質を、４５μｍナイロンフィルターを通して濾過して、触媒を除去し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１２１．４９ｇ、４１５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）．
【０４３７】
実施例８５Ｄ：（Ｒ）−４−クロロ−２−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノール
２−アミノ−４−クロロフェノール（２５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１７．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテルを１：５）のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た（６４ｇ、２１７ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．１７−３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６０−３．７５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５５−６．６６ （ｍ， ３ Ｈ）．
【０４３８】
実施例８５Ｅ：（Ｓ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノール
実施例８５Ｄ（５１ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル、１：４）のクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た（３５ｇ、１５８ｍｍｏｌ、収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．２６−３．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７７−３．８９ （ｍ， ３ Ｈ） ４．１７−４．２４ （ｍ， １ Ｈ） ６．５７−６．６４ （ｍ， １ Ｈ） ６．５７−６．６４ （ｍ， １ Ｈ） ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
【０４３９】
実施例８５Ｆ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシラート
実施例８５Ｅ（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３．６ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシラート（６３ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物に水（５００ｍＬ）を加え、水性混合物をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出させて精製し、表題化合物を得た（４５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５０ （ｓ， ９ Ｈ） １．５４−１．５６ （ｍ， ９ Ｈ） ３．４８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５６， ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１４−４．１９ （ｍ， １ Ｈ） ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．３７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ７．７５， ５．１７， ５．１７， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７１， ２．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
【０４４０】
実施例８５Ｇ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシラート
実施例８５Ｆ（４５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解させた溶液に、２０℃で、ＮａＯＨ（８．１０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（３０ｇ、９３ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５５ （ｓ， ９ Ｈ） ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８１， ７．６７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０３， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ７．６７， ４．９３， ４．９３， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７７， ２．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
【０４４１】
実施例８５Ｈ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
実施例８５Ｇ（２５ｇ、７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ、５４．５ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ、５．４５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、メタノールを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（２４ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５３ （ｓ， ９ Ｈ） ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９４， ３．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９４， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８９， ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９１−６．９５ （ｍ， １ Ｈ） ６．９７ − ７．０２ （ｍ， １ Ｈ） ７．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
【０４４２】
実施例８５Ｉ：（Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
実施例８５Ｈ（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌ（３７．８ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ、酢酸エチル）を加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌し、次いで固体を吸引濾過して集め、乾燥させて、表題化合物を得た（１５．９ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３４−３．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８０， ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）．
【０４４３】
実施例８５Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］カルバマート
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに実施例８５Ｉを用い、実施例２３Ｂの代わり８５Ｃを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
実施例８５Ｋ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
実施例７１Ｂに記載の方法において、実施例７１Ａの代わりに実施例８５Ｊを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
実施例８５Ｌ：（２Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸を用い、実施例２３Ｂの代わり実施例８５Ｋを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
実施例８５Ｍ：ｔｅｒｔ−ブチル＝［（２Ｓ）−６−クロロ−２−（｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタート
実施例３６に記載の方法に、以下（１）２−ブロモエタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートを用いる、（２）実施例１４の生成物の代わりに実施例８５Ｌを用いる、（３）５日間の代わりに２日間撹拌する、及び（４）ＮａＩ（０．５当量）を加える、の変更を加えて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３−６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．１， １２．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９６ （Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
【０４４７】
実施例８６：ｔｅｒｔ−ブチル［６−クロロ−２−（｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタート（化合物１８５）
実施例８５に記載の方法において、反応順序中の実施例８５Ｉの代わりに６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル＝｛（２Ｓ）−４−［（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝カルバマートを得て、これを用いて反応順序を先に進め、表題化合物を得た。スペクトルデータは、実施例８５に一致する。
【０４４８】
実施例８７：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１８６）
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに６−クロロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４９】
実施例８８：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１８７）
実施例１４（０．０９０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−２−メチルプロパナール（０．０２９ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．１４１ｍｌ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．９Ｍの２−メチルテトラヒドロフラン溶液）を加えた。周辺温度で３０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、周辺温度で１５分間撹拌させ、次いで５０℃で一晩撹拌させた。反応混合物に、追加のメトキシ−２−メチルプロパナール（０．０２９ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で２４時間続けた。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製して、表題化合物を得た（０．００７ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５０】
実施例８９：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１８８）
実施例８７（０．０７０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２−［（トリメチルシリル）オキシ］エタンアミン（０．０２８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（粉末、０．０２９ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。周辺温度で３０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、周辺温度で１５分間撹拌し、次いで５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．０５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．１， ８．９， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１０−７．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．７４−３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２０−３．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５１】
実施例９０：メチル＝｛［６−クロロ−２−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アミノ｝アセタート（化合物１８９）
実施例８９に記載の方法において、２−［（トリメチルシリル）オキシ］エタンアミンの代わりにメチル２−アミノアセタート塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ２．１６−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５２】
実施例９１：ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１９０）
実施例８７（１．５７９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（粉末、６５４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で撹拌させた。続く６日間にわたり、毎日、塩化亜鉛（粉末、３２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を一定分量で追加した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して表題化合物を得た。対応するトランス異性体も少量で存在することが確認された（シス：トランス＝１２．５：１）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
【０４５３】
実施例９２：（２Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１９１）
実施例８８に記載の方法に、以下、（１）実施例１４の代わりに実施例４を用いる、（２）塩化亜鉛（１．９Ｍの２−メチルテトラヒドロフラン溶液）の代わりに塩化亜鉛粉末を用いる、及び（３）変換が完了していないが、２４時間後に反応を停止させる、の変更を加えて、表題化合物を得た。スペクトルデータは、実施例８８に一致する。
【０４５４】
実施例９３：｛［６−クロロ−２−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝カルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］アミノ｝酢酸（化合物１９２）
実施例９０の生成物（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．０３６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２ｍＬ、１Ｎ水溶液）を加え、反応混合物を周辺温度で一晩撹拌した。次いで、混合物に、追加のＬｉＯＨ（粉末、０．００３１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物をジアステレオマー混合物（ｄｒ２：１）として得た（０．０１５ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．８， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１０−７．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０， １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．８４−４．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ４．５０−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５５】
実施例９４：（２Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物１９３）
氷浴中、実施例９２の生成物（０．０２０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｍＬ）溶液に、三臭化ボロン（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。氷浴に入れたまま、反応混合物を、２時間、周辺温度に昇温させ、次いで、水（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で分配し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を１つにまとめ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１．２ｍＬ、３：１）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５６】
実施例９５：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−６−クロロ−２−（｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタート（化合物１９４）
実施例９５Ａ：（Ｓ）−４−クロロ−２−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノール
２−アミノ−４−クロロフェノール（２５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解した溶液に、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１６．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテルを１：５）のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た（８０ｇ、３０５ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．１９−３．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１−３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１２−４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６２−６．６６ （ｍ， １ Ｈ）．
【０４５７】
実施例９５Ｂ：（Ｒ）−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノール
実施例９５Ａ（４０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。混合物を、水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル、１：４）のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た（３０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．２８−３．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．７２， ４．９６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１８−４．２５ （ｍ， １ Ｈ） ６．５８−６．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７１−６．７５ （ｍ， １ Ｈ） ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）．
【０４５８】
実施例９５Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシラート
実施例９５Ｂ（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５．１ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシラート（６７ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物に水（５００ｍＬ）を加え、水性混合物をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（４０ｇ、９０ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２ （ｓ， ９ Ｈ） ３．０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２５， ７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１１−４．２９ （ｍ， ３ Ｈ） ６．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４１−６．５３ （ｍ， １ Ｈ） ６．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
【０４５９】
実施例９５Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシラート
実施例９５Ｃ（３６ｇ、８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２０℃で、ＮａＯＨ（６．４８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の水（３６０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５６ （ｓ， ９ Ｈ） ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６９， ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６９， ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ７．５８， ５．０１， ５．０１， ２．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９４−６．９８ （ｍ， １ Ｈ） ７．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
【０４６０】
実施例９５Ｅ：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸
実施例９５Ｄ（１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ、３３．８ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を加え、０℃でテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ、３．３８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、メタノールを５−１００％の勾配で含む０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、表題化合物を得た（２０ｇ、５７ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５０−１．５５ （ｍ， ９ Ｈ） ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８９， ３．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７８， ４．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８７−４．９２ （ｍ， １ Ｈ） ６．８９−６．９６ （ｍ， １ Ｈ） ６．９７−７．０３ （ｍ， １ Ｈ） ７．７７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．０２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）．
【０４６１】
実施例９５Ｆ：（Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例９５Ｅ（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に０℃でＨＣｌ（２８．７ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、４Ｍの酢酸エチル溶液）を加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌し、次いで固体を吸引ろ過して集め、乾燥させて、表題化合物を得た（１３．１ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、収率１０１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３４−３．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４９， ２．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ２１２ （Ｍ−Ｈ）−．
【０４６２】
実施例９５Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｓ）−４−（（Ｒ）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］カルバマート
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに実施例９５Ｆを用い、実施例２３Ｂの代わりに８５Ｃを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
実施例９５Ｈ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
実施例７１Ｂに記載の方法において、実施例７１Ａの代わりに実施例９５Ｇを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例９５Ｉ：（２Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸を用い、実施例２３Ｂの代わりに実施例９５Ｈを用いて、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６５】
実施例９５Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−［（２Ｒ）−６−クロロ−２−（｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタート
実施例３６に記載の方法に、以下（１）２−ブロモエタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートを用いる、（２）実施例１４の生成物の代わりに実施例９５Ｉを用いる、（３）５日間の代わりに２日間撹拌する、及び（４）ＮａＩ（０．５当量）を加える、の変更を加えて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３−６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９６ （Ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋．
【０４６６】
実施例９６：（２Ｓ，４Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１９５）
実施例９１を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラムを用い、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物を得た（カラムから最初に溶出した鏡像異性体、０．０１１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２９％）。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。（この化合物は、実施例９７の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７６−１．６３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
【０４６７】
実施例９７：（２Ｒ，４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１９６）
実施例９１を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラムを用い、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物を得た（カラムから４番目に溶出した鏡像異性体、０．０１７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率４５％）。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。（この化合物は、実施例９６の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
【０４６８】
実施例９８：（２Ｒ，４Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１９７）
実施例９１を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラムを用い、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物を得た（カラムから３番目に溶出した鏡像異性体、０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率８％）。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。（この化合物は、実施例９９の鏡像異性体である）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １１．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
【０４６９】
実施例９９：（２Ｓ，４Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１９８）
実施例９１を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１カラムを用い、溶出に４０％ＣＨ３ＯＨ及び０．１％ジエチルアミン含有ＣＯ２を用い、流速８０ｇ／分、及び背圧１２０ｂａｒで、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により精製して、表題化合物を得た（カラムから２番目に溶出した鏡像異性体、０．００２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率５％）。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。この表題化合物は、ジアステレオマー混合物中に実施例９６を主生成物として含有していた（ｄｒ５：１、実施例９６：９９）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｄｒ ５：１） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， ０．２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， ０Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．２ Ｈｚ， ０Ｈ）， ４．５９−４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
【０４７０】
実施例１００：６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物１９９）
実施例１００Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−（６−クロロ−４−オキソクロマン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル］カルバマート
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに６−クロロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸を用い、実施例２３Ｂの代わりに実施例８５Ｃを用いることにより、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例１００Ｂ：Ｎ−（（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−６−クロロ−４−オキソクロマン−２−カルボキサミド
実施例７１Ｂに記載の方法において、実施例７１Ａの代わりに実施例１００Ａを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例１００Ｃ：６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド
実施例１４に記載の方法において、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸の代わりに２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸を用い、実施例２３Ｂの代わりに実施例１００Ｂを用いることにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ９．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．６８ （ｍ， ９Ｈ）．；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７３】
実施例１００：６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド
実施例８９に記載の方法において、２−［（トリメチルシリル）オキシ］エタンアミンを使用せず、実施例８７の代わりに実施例１００Ｃを使用し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分，アセトニトリルを５−１００％の勾配で含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］により精製することにより、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｄｒ シス：トランス ＝ ５：１） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．３５−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７， ０．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．７７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ６．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １１Ｈ）， ４．０９−４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４−２．２２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１２−２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０４−１．８９ （ｍ， １１Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２９Ｈ）， １．８０−１．６６ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３５ （Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
【０４７４】
実施例１０１：Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物２００）
実施例２７Ａの生成物（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び６−フルオロクロマン−２−カルボン酸（３９．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えた混合物に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌した。水を加え、混合物を、５−９５％でアセトニトリルを含む水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の溶媒勾配を用いてＣ１８  ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１−３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７５】
実施例１０２：（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物２０１）
実施例１０１の生成物（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、溶離液として４０％メタノール含有ＣＯ２を用い、キラルＳＦＣ［Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１（Ｓ，Ｓ）カラム］により精製した。表題化合物は、溶出する２種の立体異性体のうち最初のものであった（３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ （ｓ， １Ｈ），７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．９６ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
実施例１０３：（２Ｒ）−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物２０２）
実施例１０１の生成物（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、溶離液として４０％メタノール含有ＣＯ２を用い、キラルＳＦＣ［Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）１（Ｓ，Ｓ）カラム］により精製した。表題化合物は、溶出する２種の立体異性体のうち２番目のものであった（２９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ （ｓ， １Ｈ），７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．９６ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
実施例１０４：６−クロロ−Ｎ−｛（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物２０３）
実施例１０１について記載された手順を用いて、但し、６−フルオロクロマン−２−カルボン酸の代わりに６−クロロクロマン−２−カルボン酸を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ （ｓ， １Ｈ），７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５−１．９６ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７８】
実施例１０５：６−クロロ−Ｎ−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド（化合物２０４）
実施例２３Ｂの生成物（０．１５０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び６−クロロクロマン−２−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に加えた混合物に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト（０．１５０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、アセトニトリルを５−１００％含む緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）の溶媒勾配を用いてＣ１８  ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０−４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．７７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７９】
実施例１０６：細胞白質消失病（ＶＷＭＤ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおける例示的化合物の活性
細胞状況において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なＶＷＭＤ細胞系を初めに構築した。Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ（ｅＬｉｆｅ  ２０１３）に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）コード配列の前にヒト全長ＡＴＦ４  ５’−ＵＴＲ（ＮＣＢＩ受託番号ＢＣ０２２０８８．２）を融合することによって、ＡＴＦ４レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に形質導入し、続いて、そのＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
【０４８０】
ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを担持するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリリシンコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）上に１ウェルあたり３０，０００細胞でプレーティングした。翌日、細胞を１μｇ／ｍＬのツニカマイシン及び２００ｎＭの式（Ｉ）の化合物で７時間にわたって処理した。製造者によって規定されたとおりにＯｎｅ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ルミネセンスを測定した。細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ液（Ｇｉｂｃｏ）を補充されたＬ−グルタミンを含むＤＭＥＭ中で維持した。
【０４８１】
下の表２に、本発明の例示的化合物についてＡＴＦ４−Ｌｕｃアッセイを使用して得られたＥＣ５０データをまとめる。この表において、「Ａ」は１０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は１０ｎＭ〜５０ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｃ」は５０ｎＭ〜２５０ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｄ」は２５０ｎＭ〜５００ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｅ」は５００ｎＭ〜２μＭのＥＣ５０を表し、「Ｆ」は２μＭ超のＥＣ５０を表し、及び「Ｇ」はデータが利用不可能であることを示す。
【０４８２】
（表２）ＡＴＦ４−Ｌｕｃアッセイにおける本発明の例示的化合物のＥＣ５０値
2021501788.tif 000084
2021501788.tif 000085
【０４８３】
均等物及び範囲
請求項において、冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、または１つより多くを意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、１つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
【０４８４】
さらに、本発明は、列挙した請求項の１つ以上からの１つ以上の限定事項、要素、条項、記述用語が別の請求項中に導入されるすべての変形形態、組合せ、及び並び換えを包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している任意の他の請求項において見い出される１つ以上の限定事項を含むように改変することができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式でリストとして提示されている場合、要素の各亜群も開示されており、任意の要素（複数可）をその群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び／または特徴からなり、またはこれらから本質的になることは理解されるべきである。単純にする目的で、これらの実施形態は、本明細書で、このとおりの言葉で具体的に示されていない。用語「含む」及び「含有する」は、オープンであることが意図されており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれている。さらに、別段に示さない限り、または文脈及び当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈によって別段に明確に要求されない限り、その範囲の下限の単位の１／１０まで、本発明の異なる実施形態において、述べられている範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を想定することができる。
【０４８５】
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物に言及しており、これらはすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合には、本明細書が優先される。加えて、従来技術に該当する本発明のいずれか特定の実施形態は、請求項のいずれか１項以上から明らかに排除され得る。かかる実施形態は、当業者に公知であると考えられるので、これらは、除外することが本明細書で明確に示されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
【０４８６】
当業者は、ルーチンを超えない実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの均等物を理解する、または確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されず、むしろ、添付の請求項に記載されたとおりであることが意図されている。当業者は、次の請求項において定義されているとおり、本発明の意図または範囲から逸脱することなく、この記載に様々な変化及び変更を成すことができることが分かるであろう。
【国際調査報告】
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