(57)【要約】本明細書においては、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）の調節に、及び関連する疾患、障害、及び疾病の治療に有用な、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、組成物、ならびに方法が提供される。2021501790.tif 000170
2021501790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2021501790.tif 000151
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、前記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素部分はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ２Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２】
Ｄが、
それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、
それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、５〜８員架橋二環式シクロアルキルまたはヘテロシクリル
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、
それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、キュバン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、
2021501790.tif 000152
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、
2021501790.tif 000153
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、
2021501790.tif 000154
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＤがＲＸで置換されていない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが、
2021501790.tif 000155
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが１個または２個のＲＸで置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが、
2021501790.tif 000156
である、請求項１〜７及び１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
それぞれのＲＸが独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方が独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのアルキレン及びヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１がＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ２が、−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）＊、−ＣＨ２Ｏ−＊、−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＨ２−＊、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａがフェニルであり、Ｗが独立に、１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ及びＷのそれぞれが、
2021501790.tif 000157
から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、
2021501790.tif 000158
であり、
Ｗが、
2021501790.tif 000159
から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
それぞれのＲＹが独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、もしくはＧ１であるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＹが、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または−ＳＣＦ３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｇ１が、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
それぞれのＲＺがＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）：
2021501790.tif 000160
の化合物であって、式中、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ａは、１〜２個のＲＹで置換されたフェニルであり、Ｗは、それぞれが１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、それぞれのＲＸは、オキソもしくは−ＯＲＡであり、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、もしくはＧ１からなる群より選択されるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのＲＺは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−ＮＲＢ１ＲＣ１であり、それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である
前記化合物である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ）：
2021501790.tif 000161
の化合物である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｅ）：
2021501790.tif 000162
の化合物である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｆ）：
2021501790.tif 000163
の化合物である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｇ）：
2021501790.tif 000164
の化合物である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項３０】
式（ＩＩ）：
2021501790.tif 000165
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、前記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素部分はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、もしくはシリルオキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体。
【請求項３１】
Ｄが、
2021501790.tif 000166
からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
それぞれのＲＸが独立に、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される、請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ１がＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素またはＣＨ３である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａが、
2021501790.tif 000167
からなる群より選択される、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗが、
2021501790.tif 000168
からなる群より選択され、
ここで、ＲＮ４は、水素またはＣＨ３である、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
それぞれのＲＹが独立に、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２、またはＧ１である、請求項３０〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ａ）：
2021501790.tif 000169
の化合物であって、
式中、
Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、または２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンであり、
Ａは、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Ｗは、それぞれが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは独立に、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２、またはＧ１であり、
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜２個のＲＸで置換されていてもよい、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素またはＣＨ３である
前記化合物である、請求項３０〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項３９】
表１に記載の任意の化合物から選択される請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴疾病、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物。
【請求項４２】
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷（例えば、外傷性脳損傷もしくは毒素誘発性脳損傷）を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項４１または４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞のがんを含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記筋骨格系疾患が、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、もしくは筋強直性筋ジストロフィー）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４８】
前記代謝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー症候群を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、またはその結果である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ミトコンドリア性疾患がミトコンドリア筋症である、請求項４１または４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ミトコンドリア性疾患が、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される、請求項４１及び４９〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記自己免疫疾患が、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（すなわち多発性血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））からなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ウイルス感染症が、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスからなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記皮膚疾患が、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑からなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５５】
前記線維性疾患が、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングからなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ヘモグロビン病が、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体型溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β−サラセミア、ＨｂＥ／β−サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋−サラセミア（α0−サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア疾患、α＋−サラセミア、α0−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０−サラセミア、β＋−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアからなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５７】
前記腎疾患が、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ−α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるＢＫ型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｒｓ）腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ  Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群（マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆（Ｄｊｅｎｋｏｌ  Ｂｅａｎ）中毒（ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ））、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体���化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソホスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体性腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ  Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  （ＩｇＡ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ），  Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ＩｇＡ  Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発性動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性ＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異及び常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ  Ｆｉｂｕｌａ−Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性��神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群からなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５８】
前記難聴疾病が、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴からなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項５９】
前記眼疾患が、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項６０】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を、第２の薬剤（例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴疾病、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、もしくはミトコンドリア性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤）との併用で対象に投与することを含む、請求項４１〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、ｅＩＦ２Ｂの活性またはレベル、ｅＩＦ２αの活性またはレベル、あるいはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの調節に関連する疾患の治療に使用するための組成物。
【請求項６２】
前記調節が、ｅＩＦ２Ｂの活性またはレベルの増加、ｅＩＦ２αの活性またはレベルの増加、あるいはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性またはレベルの増加を含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記疾患が、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路）の構成要素に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じ得る、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６４】
対象におけるがんの治療方法であって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を免疫療法剤との併用で前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６５】
対象におけるがんの治療方法であって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を免疫療法剤との併用で前記対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月２日出願の米国仮出願第６２／５８０，７３４号及び２０１８年３月１４日出願の米国仮出願第６２／６４３，０６１号の優先権を主張し、上記出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
後生動物においては、多様なストレスシグナルが、単一の、共通のエフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１におけるリン酸化事象に収束する。このステップは、哺乳動物細胞中の４種のｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）中の折り畳み不全タンパク質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の蓄積に応答するＰＥＲＫ、アミノ酸飢餓及びＵＶ光に応答するＧＣＮ２、ウイルス感染及び代謝ストレスに応答するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に応答するＨＲＩによって実行される。この一群のシグナル伝達経路は、同一の分子事象に収束することから、「統合的ストレス応答」（ＩＳＲ）と呼ばれている。ｅＩＦ２αのリン酸化により翻訳が減衰し、その結果、細胞が様々なストレスに対処することができるようになる（Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  （２００６）  ３４（Ｐｔ  １）：７−１１（非特許文献１））。
【０００３】
ｅＩＦ２（３種のサブユニット、α、β、γから構成される）はＧＴＰとイニシエーターＭｅｔ−ｔＲＮＡとを結合させて３者複合体（ｅＩＦ２−ＧＴＰ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）を形成し、次いで該複合体は４０Ｓリボソームサブユニットと結合し、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲを走査して、開始ＡＵＧコドンを選択する。ｅＩＦ２は、そのαサブユニットがリン酸化されると、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）であるｅＩＦ２Ｂの競合阻害因子となる（Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  （２０１２）  ４（１０）（非特許文献２））。リン酸化ｅＩＦ２がｅＩＦ２Ｂに強力且つ非生産的に結合することにより、ｅＩＦ２のＧＴＰとの複合体の供給が妨げられ、延いては３者複合体の形成が遮断され、翻訳開始が低下する（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２００１）  ２１（１５）：５０１８−５０３０（非特許文献３））。ｅＩＦ２ＢはｅＩＦ２よりも量が少ないため、ｅＩＦ２全体のごく一部のみをリン酸化しても、細胞中のｅＩＦ２Ｂの活性に劇的な影響が生じる。
【０００４】
ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１〜ｅＩＦ２Ｂ５の５種の異なるサブユニットから構成される複雑な分子機械である。ｅＩＦ２Ｂ５は、ＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を触媒し、部分的に相同なサブユニットｅＩＦ２Ｂ３と共に「触媒コア」を構成する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  （２００１）  ２７６：２４６９７−２４７０３（非特許文献４））。残りの３種のサブユニット（ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、及びｅＩＦ２Ｂ４）も互いに相同性が高く、ｅＩＦ２Ｂの基質ｅＩＦ２に対する結合部位を提供する「調節性部分複合体」を形成する（Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１０）  ３０：５２１８−５２３３（非特許文献５））。ｅＩＦ２におけるＧＴＰによるＧＤＰの交換は、それ専用のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂによって触媒される。ｅＩＦ２Ｂは、細胞中に１０量体（Ｂ１２Ｂ２２Ｂ３２Ｂ４２Ｂ５２）または２種の５量体の２量体として存在する（Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  （２０１４）  ５：３９０２（非特許文献６）；Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  （２０１４）  ２８：２２２５−２２３７（非特許文献７））。ＩＳＲＩＢなどの分子は、ｅＩＦ２Ｂ二量体高次構造と相互作用して該構造を安定化し、それによって固有のＧＥＦ活性が亢進し、ｅＩＦ２αのリン酸化の細胞効果に対する細胞の感受性が低下する（Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ｅＬｉｆｅ  （２０１５）  ｅ０７３１４（非特許文献８）；Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１５）  ３４８：１０２７−１０３０（非特許文献９））。したがって、ｅＩＦ２Ｂ活性を調節することができる小分子治療薬は、ＵＰＲのＰＥＲＫ分岐及びＩＳＲ全体を減衰させる潜在能力をもつ可能性があり、それ故に、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患などの様々な疾患の予防及び／または治療に使用できる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  （２００６）  ３４（Ｐｔ  １）：７−１１
【非特許文献２】Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ  Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｂｉｏｌ  （２０１２）  ４（１０）
【非特許文献３】Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２００１）  ２１（１５）：５０１８−５０３０
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  （２００１）  ２７６：２４６９７−２４７０３
【非特許文献５】Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  （２０１０）  ３０：５２１８−５２３３
【非特許文献６】Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  （２０１４）  ５：３９０２
【非特許文献７】Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  （２０１４）  ２８：２２２５−２２３７
【非特許文献８】Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，ｅＬｉｆｅ  （２０１５）  ｅ０７３１４
【非特許文献９】Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２０１５）  ３４８：１０２７−１０３０
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰のための化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含むｅＩＦ２Ｂ調節剤（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性化剤）を特徴とする。他の実施形態において、本発明は、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療のための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体の使用方法を特徴とする。
【０００７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
2021501790.tif 000003
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素部分はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ２Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢとＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を特徴とする。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋５〜８員二環式シクロアルキルまたはヘテロシクリル、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｄは、１〜４個のＲＸで置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンタンである。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000004
である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000005
である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000006
である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000007
である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｄは、ＲＸで置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000008
である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｄは、１個または２個のＲＸで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000009
である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ＲＸは、オキソまたは−ＯＲＡ（例えば、オキソまたはＯＨ）である。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000010
である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）＊、−ＣＨ２Ｏ−＊、−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＨ２−＊、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示す。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは独立にフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立にフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは５〜６員ヘテロアリールである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｗは単環式５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗの隣接原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、二環式ヘテロアリールを形成する１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｗは、１０員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、または５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、原子価により許容される、窒素、酸素、または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは、
2021501790.tif 000011
から選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000012
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000013
から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、もしくはＧ１であるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または−ＳＣＦ３である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは、１〜５個のＲＹで置換されていていてもよい。いくつかの実施形態において、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、ＲＹは、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＺはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立に、１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷのそれぞれは、
2021501790.tif 000014
から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000015
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000016
から選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷのそれぞれは、
2021501790.tif 000017
から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000018
である。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000019
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000020
から選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＺはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
2021501790.tif 000021
の化合物であって、式中、Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＸは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、それぞれのＧ１は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲＢとＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し、それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
2021501790.tif 000022
の化合物であって、式中、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ａは、１〜２個のＲＹで置換されたフェニルであり、Ｗは、それぞれが１〜５個のＲＹで置換されていてもよい、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、それぞれのＲＸは、オキソもしくは−ＯＲＡであり、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、もしくはＧ１からなる群より選択されるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのＲＺは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−ＮＲＢ１ＲＣ１であり、それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンから選択され、ここで、それぞれのアルキレン及びヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、ＲＸによって置換されていない２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は独立に、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、Ｌ２は独立に、−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、それぞれのＬ１及びＬ２は独立に、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２はＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立に、１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは独立にフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立にフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは５〜６員ヘテロアリールである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｗは単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、１０員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、または５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、原子価により許容される、窒素、酸素、または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは、
2021501790.tif 000023
から選択される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、または−Ｓ（ＲＦ）ｍである。いくつかの実施形態において、ＲＹは、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＺはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
2021501790.tif 000024
の化合物であって、式中、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であり、Ａ及びＷはそれぞれ独立に、１〜２個のＲＹで置換されたフェニルであり、それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、及びＣＨ３からなる群より選択される、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、ＲＸによって置換されていない２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、それぞれのＬ１及びＬ２は独立に、ＣＨ２−＊、ＣＨ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、それぞれのＬ１及びＬ２は独立に、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２はＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立に、１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷのそれぞれは、
2021501790.tif 000025
から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000026
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000027
から選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷのそれぞれは、
2021501790.tif 000028
から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000029
である。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000030
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000031
から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｄ）：
2021501790.tif 000032
の化合物であって、
Ａ及びＷのそれぞれは式（Ｉ）について定義されたとおりである、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｅ）：
2021501790.tif 000033
の化合物であって、
Ｄ、Ｗ、及びＲＹのそれぞれは式（Ｉ）について定義されたとおりである、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｆ）：
2021501790.tif 000034
の化合物であって、
Ｗ及びＲＹのそれぞれは式（Ｉ）について定義されたとおりである、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｇ）：
2021501790.tif 000035
の化合物であって、
Ｗ及びＲＹのそれぞれは式（Ｉ）について定義されたとおりである、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、または（Ｉ−ｇ）の化合物）は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、もしくは（Ｉ−ｇ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【００５０】
本明細書においては、式（ＩＩ）：
2021501790.tif 000036
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素部分はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、もしくはシリルオキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体も開示される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000037
からなる群より選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＲＡ（例えば、ＯＨまたはＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは水素またはＣＨ３であり、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000038
からなる群より選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501790.tif 000039
からなる群より選択され、
ここで、ＲＮ４は、水素またはＣＨ３である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２、またはＧ１である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
2021501790.tif 000040
の化合物であって、
式中、
Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、または２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンであり、
Ａは、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Ｗは、それぞれが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、もしくはピラゾリルであり、ここで、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは独立に、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２、またはＧ１であり、
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜２個のＲＸで置換されていてもよい、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素またはＣＨ３である
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物（例えば、式（ＩＩ−ａ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物（例えば、式（ＩＩ−ａ）の化合物）は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される。
【００６０】
別の態様において、本発明は、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、ミトコンドリア性疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）の構成因子の機能障害に関連する疾患もしくは障害の治療方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む、上記方法を特徴とする。
【００６１】
いくつかの実施形態において、上記方法は神経変性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、クールー病、パーキンソン病、進行性核麻痺、タウオパチー、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は白質消失病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、認識機能障害または認識機能低下の症状を有する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、加齢関連認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘導神経認知機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素傷害（例えば、早産児脳損傷、慢性周生期低酸素症）、外傷性脳損傷、脳卒中、または術後認知機能障害を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は知的障害症候群を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は軽度認識機能障害を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態において、上記方法はがんの治療を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、記憶（例えば、長期記憶）の改善のための化学療法剤と組み合わせたがんの治療を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態において、上記方法は炎症性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、上記方法は筋骨格系疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記筋骨格系疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背痛、筋肉痛、筋肉の痛み、反復運動損傷障害、または麻痺を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、上記方法は代謝疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
【００６６】
いくつかの実施形態において、上記方法はミトコンドリア性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連する、またはその結果である、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患はミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症は、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される。
【００６７】
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む、上記方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲ経路）の構成要素に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じてもよい。
【００６８】
別の態様において、本発明は、白質ジストロフィー、例えば、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症の治療方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記白質ジストロフィーは、ｔＲＮＡ合成酵素のアミノ酸変異（例えばアミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与は、白質ジストロフィー、例えば、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を有する対象におけるｅＩＦ２Ｂ活性を増強する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、タンパク質合成を調節（例えば、低減）する遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）のアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害の治療方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の投与は、対象における変異ＧＥＦ複合体の残存ＧＥＦ活性を増強する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患の治療で使用するための組成物であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、上記組成物を特徴とする。
【００７１】
いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、クールー病、パーキンソン病、進行性核麻痺、タウオパチー、またはプリオン病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は白質消失病を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は、認識機能障害または認識機能低下の症状を有する疾患または障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体型認知症）、加齢関連認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘導神経認知機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素傷害（例えば、早産児脳損傷、慢性周生期低酸素症）、外傷性脳損傷、脳卒中、または術後認知機能障害を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は知的障害症候群を含む。いくつかの実施形態において、上記神経変性疾患は軽度認識機能障害を含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、記憶（例えば、長期記憶）の改善のための化学療法剤と組み合わせたがんの治療を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態において、上記筋骨格系疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背痛、筋肉痛、筋肉の痛み、反復運動損傷障害、または麻痺を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、上記代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能障害、１種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは１種以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連する、またはその結果である、またはそれによって生じる。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患はミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、上記ミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症は、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、すなわち母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群からなる群より選択される。
【００７７】
別の態様において、本発明は、対象におけるｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αの活性もしくはレベルの調節（例えば、抑制）、ｅＩＦ２αのリン酸化の調節（例えば、亢進）、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の調節（例えば、亢進）、またはＩＳＲ活性の調節（例えば、亢進）に関連する疾患あるいは障害の治療で使用するための組成物であって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、上記組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲ経路）の構成要素に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じてもよい。
【００７８】
別の態様において、本発明は、白質ジストロフィー、例えば、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症の治療で使用するための組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記白質ジストロフィーは、ｔＲＮＡ合成酵素のアミノ酸変異（例えばアミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は、白質ジストロフィー、例えば、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を有する対象におけるｅＩＦ２Ｂ活性を増強する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、タンパク質合成を調節（例えば、低減）する遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）のアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害の治療で使用するための組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は、対象における変異ＧＥＦ複合体の残存ＧＥＦ活性を増強する。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
発明の詳細な説明
本発明は、例えば、ｅＩＦ２Ｂの調節（例えば、活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減衰に使用するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。
【００８１】
定義
化学的定義
以下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。元素は、元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，見返しに準拠して特定され、特定の官能基は、概括的には、上記Ｈａｎｄｂｏｏｋ中に記載のように定義される。更に、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００８２】
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学分野において知られている化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
【００８３】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、種々の異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在していてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって製造することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８  （Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は更に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは種々の異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
【００８４】
本明細書では、純粋な鏡像異性化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｓ」体は、該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、当該化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９９重量％を超える、９９．５重量％を超える、または９９．９重量％を超える、当該鏡像異性体を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、重量は、当該化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体を基準とする。
【００８５】
本明細書において提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在していてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物と多くとも約５重量％のＳ−化合物とを含んでいてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、約９０％の賦形剤と約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、かかる組成物中の上記鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、当該化合物の全重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物と多くとも約５重量％のＲ−化合物とを含んでいてもよい。ある特定の実施形態において、上記活性成分を、賦形剤もしくは担体をほとんどまたは全く含まずに製剤化してもよい。
【００８６】
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体であってよく、Ｏは１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体であってよい等々である。
【００８７】
本明細書においては、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、１または２以上（すなわち、少なくとも１）の該冠詞の文法上の目的語を指すために用いることができる。例として、「１種の類似体」は１種の類似体または２種以上の類似体を意味する。
【００８８】
値の範囲が列挙される場合、該範囲は当該範囲内の各値及び下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、及びＣ５〜Ｃ６アルキルを包含することを意図する。
【００８９】
以下の用語は、それらの用語で示される以下に記載の意味をもつことを意図しており、本発明の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
【００９０】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）。アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」）。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の更なる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルキル基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよい（非置換アルキル）か、または１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一般的なアルキルの略称としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００９１】
単独でまたは別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、別段の明示がない限り、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を例とし、但しこれに限定されない、アルキルに由来する２価ラジカルを意味する。一般的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有することとなり、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。単独でまたは別の置換基の一部としての「アルケニレン」という用語は、別段の明示がない限り、アルケンに由来する２価のラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６員アルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素原子を指す。
【００９２】
「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子及び１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合をもたない直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。上記１つ以上の炭素−炭素二重結合は、（２−ブテニルのように）内部二重結合または（１−ブテニルのように）末端二重結合であってもよい。Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜Ｃ４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの更なる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。それぞれのアルケニル基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよい（非置換アルケニル）か、または１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は非置換のＣ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、上記アルケニル基は置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【００９３】
「アリール」とは、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する６〜１４個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない上記芳香環系のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１０員アリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語とは当該部分内の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。それぞれのアリール基の例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよい（非置換アリール）か、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、上記アリール基は非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、上記アリール基は置換Ｃ６〜Ｃ１４アリールである。
【００９４】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロオキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される１種以上の基で置換されている。
【００９５】
代表的な置換アリールの例としては以下、すなわち
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が挙げられ、式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方は水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも一方はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ２）−アリールから選択されるか、またはＲ５６とＲ５７とが一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有する、５〜８個の原子の環式環（飽和もしくは不飽和）を形成してもよい。
【００９６】
他の代表的な、縮合ヘテロシクリル基を有するアリール基としては、以下、すなわち
2021501790.tif 000042
が挙げられ、式中、それぞれのＷ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【００９７】
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリール由来の２価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上述の例は置換または非置換であってよく、上記のそれぞれのヘテロアリールの例の２価のラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
【００９８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立にまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハライド」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨードを指す。ある特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
【００９９】
また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意図する。例えば、「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１００】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独または別の用語との組み合わせで、別段の明示がない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、上記窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、上記窒素原子は任意選択で四級化されていてもよい、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、当該ヘテロアルキル基の任意の内部位置、または該アルキル基が当該分子の残余の部分に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及びＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記載され、その後に−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及びＣＨ２Ｏまたは−ＮＲＢＲＣという用語は、重複するものでも相互に排他的でもない。そうではなく、明確化するために特定のヘテロアルキル基が記載される。したがって、本明細書では、「ヘテロアルキル」という用語は、−ＣＨ２Ｏ、−ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきものではない。
【０１０１】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、別段の明示がない限り、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−によって例示される（但し、これらに限定されない）、ヘテロアルキルに由来する２価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２〜７員ヘテロアルキレンと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、連鎖末端のいずれかまたは両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、当該連結基の式が書かれている方向によって該連結基の向きが含意されることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表し得る。
【０１０２】
「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６もしくは１０個のπ電子を有する）であって、当該芳香環系中に存在する環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香環系のラジカル（「５〜１０員ヘテロアリール」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は上記縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）においては、結合点がいずれの環上に存在してもよい、すなわちヘテロ原子をもつ環上に存在してもよく（例えば、２−インドリル）、またはヘテロ原子を含有しない環上に存在してもよい（例えば、５−インドリル）。ヘテロアリール基は、例えば、６〜１０員ヘテロアリールと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員芳香環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜８員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６員芳香族環系であって、当該芳香環系中に環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子が存在し、それぞれのヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であってもよい（非置換ヘテロアリール）か、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【０１０４】
例示的な、１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基としてはテトラゾリルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としてはピリジニルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としてはピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な３個または４個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチピニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１０５】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式、すなわち
2021501790.tif 000043
が挙げられ、式中、それぞれのＹは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１０６】
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の環炭素原子を有する非芳香族環式基のラジカル（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）であって、上記非芳香族環系中にヘテロ原子をもたない上記ラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４〜Ｃ７員シクロアルキルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定はされない。上述の例で説明されるように、ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含有し、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き上記シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であっても（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基で置換されていても（「置換シクロアルキル」）よい。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する、単環式、飽和のシクロアルキル基である（「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基の例としてはシクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基のとしては、上述のＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【０１０８】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカル（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基においては、結合点は、原子価が許容される限り炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系であってもよく、且つ飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに存在する環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点が上記ヘテロシクリル環上に存在する環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き上記ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３〜７員ヘテロシクリルと記述されてもよく、ここで「員」という用語は当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルのそれぞれの例は独立に、置換されていてもよい、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個以上の置換基で置換されていても（「置換ヘテロシクリル」）よい。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子ならびに、それぞれが独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【０１１０】
例示的な、１個のヘテロ原子を含有する３員ヘテロシクリル基としては、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、２個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロシクリル基としてはトリアジナニルが挙げられるが、これに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、１個のヘテロ原子を含有する８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、Ｃ６アリール環に縮合した５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な、アリール環に縮合した６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１１１】
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の説明のための例、すなわち、
2021501790.tif 000044
に示され、式中、それぞれのＷ”は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、それぞれのＹ”は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールから選択される。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、及びＳ（Ｏ）２−アリールからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
【０１１２】
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜７員非芳香族環式基、例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、及び４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニル及び３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンを意味するが、これらに限定はされない。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
【０１１３】
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＲ７０Ｒ７１を指し、式中、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ２を指す。
【０１１４】
「シアノ」はラジカル−ＣＮを指す。
【０１１５】
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨを指す。
【０１１６】
本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語がその前に存在してもしなくても、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容可能な置換基、例えば、置換に際して、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によるなどして、自発的に変換されることのない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、当該の基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の複数の位置が置換されている場合、それぞれの位置の当該の置換基は同一であってもまたは異なっていてもよい。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載のいずれかの置換基などの、有機化合物の全ての許容可能な置換基での置換を包含することを企図する。本発明は、安定な化合物に到達するための、任意且つ全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的に対しては、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または当該ヘテロ原子の原子価を満たし、その結果安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意且つ適宜の置換基を有していてもよい。
【０１１７】
２個以上の置換基が任意選択で、一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。かかる、いわゆる環形成置換基は、一般的にであって必ずしもではないが、環式基礎構造に結合しているものが存在する。一実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の隣接する環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の隣接する環原子に結合した２個の環形成置換基は縮合環構造を形成する。別の実施形態において、上記環形成置換基は、当該基礎構造の単一の環原子に結合する。例えば、環式基礎構造の単一の環原子に結合した２個の環形成置換基はスピロ環式構造を形成する。更に別の実施形態において、上記環形成置換基は当該基礎構造の隣接していない環原子に結合する。
【０１１８】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に伴う、負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホンイオン酸、１０−カンファースルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸イオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸イオンなど）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が挙げられる。
【０１１９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて製造される当該活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有する場合、溶媒なしで、または適宜の不活性溶媒中で、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的に無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶解しやすい傾向がある。他の場合において、上記製剤は、第１の緩衝液、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、４．５〜５．５のｐＨ範囲での２〜７％のマンニトール中で凍結乾燥された粉末であってよく、使用前に第２の緩衝液と混合される。
【０１２０】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在してもよい。本発明はかかる塩を包含する。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１２１】
中性形態の本化合物は、好ましくは、当該の塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの、ある特定の物理的特性が種々の塩の形態と異なる。
【０１２２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。更に、プロドラッグは、エクス・ビボ環境における化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に転換させることができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤と共に経皮パッチリザーバー中に配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に転換させることができる。
【０１２３】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【０１２４】
本明細書では、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される本化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容される塩の説明のための例としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩がある。
【０１２５】
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体は、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−と、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義されてよく、個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、過度に不安定なために合成及び／または単離することが困難であることが当技術分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルな出発原料またはキラルな反応剤を使用して製造するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、本化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。
【０１２６】
本明細書では、「異性体」という用語は、同一の数及び原子の種類、したがって同一の分子量を有するが、原子の構造配置または構成に関して異なる化合物を指す。
【０１２７】
本明細書では、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に転換される２種以上の構造異性体の１種を指す。
【０１２８】
当業者には、本発明のある特定の化合物が互変異性体で存在していてもよく、該化合物のかかる互変異性体の全てが本発明の範囲内であることが明らかであろう。
【０１２９】
「治療する」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病理、または疾病の治療あるいは改善の成功の証を指し、軽減；寛解；症状の低減または障害、病理、もしくは疾病を当該の患者にとってより許容可能なものにすること；変性もしくは衰退を減速させること；変性の最終点を衰弱がより低いものとすること；患者の肉体的もしくは精神的健康を改善することなどの客観的または主観的パラメータを含む。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいていてもよい。例えば、本明細書のある特定の方法は、がん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症）、白質ジストロフィー（例えば、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症）、術後認知機能障害、外傷性脳損傷、脳卒中、脊髄損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲを含むシグナル変換経路すなわちシグナル伝達経路の構成因子の機能障害及びｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患または障害を治療する。例えば、本明細書のある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させるまたは低減するまたは防止することによって、あるいはがんの症状を減少させることによってがんを治療し；精神的健康を改善する、精神機能を高める、精神機能の低下を減速させる、認知症を減少させる、認知症の発症を遅延させる、認知能力を改善する、認知能力の消失を減少させる、記憶を改善する、記憶の低下を減少させる、神経変性の症状を減少させる、または生存を延長させることによって神経変性を治療し；白質消失病の症状を低減するまたは白質の消失を低減するまたはミエリンの消失を低減するまたはミエリンの量を増加させるまたは白質の量を増加させることによって白質消失病を治療し；中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症の症状を減少させるまたはミエリンのレベルを増加させるまたはミエリンの消失を減少させることによって中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療し；知的障害症候群の症状を減少させることによって知的障害症候群を治療し；炎症性疾患の症状を治療することによって炎症性疾患を治療し；筋骨格系疾患の症状を治療することによって筋骨格系疾患を治療し；あるいは代謝疾患の症状を治療することによって代謝疾患を治療する。本明細書に記載の疾患、障害、または疾病（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾病または疾患）の症状は公知であるか、あるいは当業者が判定することができる。「治療する」という用語及びその活用形は、傷害、病理、疾病、または疾患の予防（例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の発症の予防）を包含する。
【０１３０】
「有効量」とは、表明された目的（例えば、薬を投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増大させる、または疾患もしくは疾病の１種以上の症状を低減する）を達成するのに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状もしくは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれる場合もある。薬物の「予防的有効量」とは、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病理、もしくは疾病の発症（もしくは再発）を防止するまたは遅延させる、あるいは傷害、疾患、病理、もしくは疾病、またはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減する、意図した予防効果を生じることとなる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回の投与で生じるとは限らず、一連の投与の後に初めて生じる場合もある。したがって、予防的有効量は、１回または複数回の投与で投与されてもよい。正確な量は当該の治療の目的に依存することとなり、当業者であれば公知の技法を用いて確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
【０１３１】
１種以上の症状の「低減」（及びこの表現の文法的な同等表現）とは、当該の症状（複数可）の重篤度もしくは頻度を減少させること、または、当該の症状（複数可）の排除を意味する。
【０１３２】
疾患（例えば、本明細書に記載の疾患もしくは障害、例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナル変換経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）に関連する物質もしくは物質の活性または機能の文脈における「関連する」または「〜に関連する」という用語は、当該の疾患が、（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こる、あるいは当該の疾患の症状が（全体的にもしくは部分的に）当該の物質もしくは物質の活性または機能によって起こることを意味する。例えば、ｅＩＦ２Ｂの機能障害に関連する疾患または疾病の症状は、ｅＩＦ２Ｂ活性の低下（例えば、ｅＩＦ２Ｂの活性もしくはレベルの低下、ｅＩＦ２αのリン酸化またはリン酸化ｅＩＦ２αの活性の増加、またはｅＩＦ２活性の低下またはリン酸化ｅＩＦ２αシグナル伝達経路もしくはＩＳＲシグナル伝達経路の活性の増加に（全体的にもしくは部分的）に起因する症状である場合がある。本明細書では、疾患に関連すると記載されるもの（原因物質である場合）は、当該の疾患の治療の標的となり得る。例えば、ｅＩＦ２活性またはｅＩＦ２経路の活性の低下に関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２経路のレベルまたは活性の増加、あるいはリン酸化ｅＩＦ２αの活性またはＩＳＲ経路の低下に有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、リン酸化ｅＩＦ２αに関連する疾患は、リン酸化ｅＩＦ２αまたはリン酸化ｅＩＦ２αの下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。例えば、ｅＩＦ２αに関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２薬剤の下流の構成因子もしくはエフェクターの活性のレベルを上昇させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）によって治療され得る。
【０１３３】
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または可変要素を割愛することを除いて、並列実験と同様に処理される実験を指す。場合により、対照は実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
【０１３４】
「接触させる」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、少なくとも２種の異なる種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させる過程を指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接生成してもよく、または反応混合物中で生成してもよい、１種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成してもよいことが理解されるべきである。「接触させる」という用語は、２種の種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることであって、上記２種の種が、本明細書に記載の化合物、及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）である上記反応、相互作用、または接触させることを包含してもよい。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）と相互作用させることを包含する。
【０１３５】
本明細書で定義される、タンパク質−阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、上記阻害剤の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、上記タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル変換またはタンパク質の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含する。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル変換経路、すなわちシグナル伝達経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αのリン酸化によって活性化される経路、もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、疾患において増加したタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子であって、それぞれが、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連する上記構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい。阻害は、少なくとも一部は、刺激を部分的にまたは完全に減少させること、活性化を減少または低下させること、あるいはシグナル変換または、別のタンパク質のレベルを調節し得る、または細胞の生存期間を増加させ得るタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、不活性化、除感作、または下方制御することを包含してもよい（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してリン酸化ｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合があり、またはｅＩＦ２α経路の活性の低下により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２α経路の活性が増加する場合と増加しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
【０１３６】
本明細書で定義される、タンパク質−活性化剤（例えばアゴニスト）相互作用に関する「活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などは、上記タンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性または機能に、上記活性化剤（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下における上記タンパク質の活性または機能に比較して、肯定的な影響を与える（例えば、増加させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、活性化とは、シグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ）すなわちシグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ）（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の増加を指す。したがって、活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または疾患において減少したタンパク質（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、もしくは代謝疾患に関連するｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベル）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい。活性化は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に増加させること、活性化を増加させるまたは可能にすること、あるいはシグナル伝達または、別のタンパク質のレベルを調節する、または細胞の生存期間を増加させる場合があるタンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の酵素活性もしくは量を、活性化、感作、または上方制御することを包含してもよい（例えば、ｅＩＦ２αの活性の増加により、非疾患の対照と比較してｅＩＦ２αの活性が低下する場合と低下しない場合とがある細胞における細胞生存期間が増加する場合がある）。
【０１３７】
「調節」という用語は、標的分子のレベルもしくは標的分子の機能の増加または減少を指す。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節によって、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子に関連する疾患（がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患）、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子によって起こるのではないが、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、もしくはｅＩＦ２経路の構成因子のレベルまたは活性のレベルを低下させること）の恩恵を受ける疾患の１種以上の症状の重篤度が低減する場合がある。
【０１３８】
本明細書では、「モジュレーター」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能の調節（例えば、増加または減少）を指す。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは抗がん剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは神経保護剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは記憶増強剤である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは、記憶増強剤（例えば、長期記憶増強剤）である。実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは抗炎症剤である。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のモジュレーターは鎮痛剤である。
【０１３９】
それを必要とする「患者」または「対象」という用語は、本明細書において提供される化合物もしくは医薬組成物を投与することによって治療することができる疾患または疾病に罹患したあるいは罹患しやすい生存生物を指す。非限定的な例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、及び他の非哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は飼育動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は家畜である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、患者はイヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒト新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老人病患者である。
【０１４０】
「疾患」、「障害」、または「疾病」とは、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態あるいは健康状態を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与による、上記疾患、障害、または疾病の１種以上の症状の低減あるいは排除を含む。
【０１４１】
本明細書では、「シグナル伝達経路」という用語は、１種の構成因子の変化を１種以上の他の構成因子に伝える、細胞構成因子及び任意選択で細胞外構成因子（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指し、次に上記他の構成因子は変化を更なる構成因子へと伝えてもよく、上記変化が任意選択で、他のシグナル伝達経路の構成因子へと伝搬される。
【０１４２】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による該薬剤の吸収を助け、上記患者への重大な有害な毒物学的作用を生じることなく、本発明の組成物が含むことができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味料、香味料、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌されていてもよく、所望であれば、本発明の化合物と有害な形態で反応しない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び／または芳香性物質などの補助剤と混合されていてもよい。当業者であれば、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識しよう。
【０１４３】
「製剤」という用語は、カプセルを形成する担体としての封入材料を有する、活性化合物の製剤を含むことを意図し、該カプセル中で活性化合物が他の担体と共にまたは他の担体なしで上記担体によって取り囲まれ、したがって上記担体は活性化合物と共存する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１４４】
本明細書では、「投与する」という用語は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口投与及び経粘膜投与（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または経皮投与）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達形態としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定はされない。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１種以上の更なる治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または神経変性疾患の治療薬）の投与と同時、該投与の直前、または該投与の直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、当該の患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、化合物を個別に、または組み合わせて（複数の化合物または薬剤を）同時または逐次的に投与することを含むことを意図する。したがって、上記製剤はまた、所望の場合には、（例えば、代謝による分解を低減するために）他の活性物質と組み合わせてもよい。
【０１４５】
本明細書では、「ｅＩＦ２Ｂ」という用語は、ヘテロ五量体の真核生物翻訳開始因子２Ｂを指す。ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、及びｅＩＦ２Ｂ５の５種のサブユニットから構成される。ｅＩＦ２Ｂ１とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  １９６７，ＯＭＩＭ  ６０６６８６，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ１４２３２、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１４０５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ２とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９２，ＯＭＩＭ  ６０６４５４，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ４９７７０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５５０５４に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ３とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９１，ＯＭＩＭ  ６０６２７３，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＮＲ５０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５０９８に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ４とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９０，ＯＭＩＭ  ６０６６８７，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ９ＵＩ１０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７５１９４５に関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ５とは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ８８９３，ＯＭＩＭ  ６０３９４５，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ１３１４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００３８９８に関連するタンパク質を指す。
【０１４６】
「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」という用語は同義であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２アルファサブユニットｅＩＦ２Ｓ１」を指す。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は上記のヒトタンパク質を指す。「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」には、当該タンパク質の野生型及び変異型が含まれる。実施形態において、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」、または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  １９６５，ＯＭＩＭ  ６０３９０７，ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ０５１９８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８５に関連するタンパク質を指す。実施形態において、直上の参照番号は、本出願の出願日現在で公知の当該のタンパク質及び関連する核酸を指す。
【０１４７】
化合物
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
2021501790.tif 000045
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素部分はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣであり、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＨＯ２Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣは、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体を特徴とする。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸで置換されていてもよい、架橋５〜８員二環式シクロアルキルまたはヘテロシクリル、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｄは、１〜４個のＲＸで置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンタンである。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000046
である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000047
である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000048
である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000049
である。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｄは、ＲＸで置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000050
である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｄは、１個または２個のＲＸで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000051
である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ＲＸは、オキソまたは−ＯＲＡ（例えば、オキソまたはＯＨ）である。いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000052
である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）＊、−ＣＨ２Ｏ−＊、−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＨ２−＊、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊からなる群より選択され、ここで、「−＊」はＷへの結合点を示す。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは独立にフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立にフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは５〜６員ヘテロアリールである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｗは単環式５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗの隣接原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、二環式ヘテロアリールを形成する１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｗは、１０員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、または５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、原子価により許容される、窒素、酸素、または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは、
2021501790.tif 000053
から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000054
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000055
から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、もしくはＧ１であるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成する。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ＲＹは、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または−ＳＣＦ３である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１である。いくつかの実施形態において、ＲＹは、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＺはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立に、１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷのそれぞれは、
2021501790.tif 000056
から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000057
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000058
から選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷのそれぞれは、
2021501790.tif 000059
から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000060
である。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000061
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000062
から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＺはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
2021501790.tif 000063
の化合物であって、式中、Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１〜４個のＲＸで置換されていてもよく、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、それぞれのＣ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シリルオキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、それぞれのＲＸは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、それぞれのＧ１は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲＢとＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し、それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
2021501790.tif 000064
の化合物であって、式中、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ａは、１〜２個のＲＹで置換されたフェニルであり、Ｗは、それぞれが１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、それぞれのＲＸは、オキソもしくは−ＯＲＡであり、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、もしくはＧ１からなる群より選択されるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのＲＺは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−ＮＲＢ１ＲＣ１であり、それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロであり、ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は２〜７員ヘテロアルキレンであり、Ｌ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは２〜７員ヘテロアルキレンから選択され、ここで、それぞれのアルキレン及びヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、ＲＸによって置換されていない２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は独立に、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、Ｌ２は独立に、−ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、それぞれのＬ１及びＬ２は独立に、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２はＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立に、１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは独立にフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立にフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａはフェニルであり、Ｗは５〜６員ヘテロアリールである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｗは単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、１０員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、または５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、原子価により許容される、窒素、酸素、または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは、
2021501790.tif 000065
から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、または−Ｓ（ＲＦ）ｍである。いくつかの実施形態において、ＲＹは、クロロ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、１〜３個のＲＺで置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＺはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
2021501790.tif 000066
の化合物であって、式中、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）−＊、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であり、Ａ及びＷはそれぞれ独立に、１〜２個のＲＹで置換されたフェニルであり、それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、及びＣＨ３からなる群より選択される、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよい２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、ＲＸによって置換されていない２〜７員ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１及びＬ２の少なくとも一方は独立に、１〜５個のＲＸによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、それぞれのＬ１及びＬ２は独立に、ＣＨ２−＊、ＣＨ（ＣＨ３）−＊、ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、ＣＨ２Ｏ−＊、またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、それぞれのＬ１及びＬ２は独立に、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣＨ２Ｏ−＊であり、Ｌ２はＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、「−＊」はそれぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、それぞれＡ及びＷは独立に、１〜５個のＲＹで置換されていてもよいフェニルであり、それぞれのＲＹは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロである。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷのそれぞれは、
2021501790.tif 000067
から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000068
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000069
から選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＷのそれぞれは、
2021501790.tif 000070
から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000071
である。いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000072
であり、Ｗは、
2021501790.tif 000073
から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｄ）：
2021501790.tif 000074
の化合物であって、
Ａ及びＷのそれぞれは式（Ｉ）について定義されたとおりである、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｅ）：
2021501790.tif 000075
の化合物であって、
Ｄ、Ｗ、及びＲＹのそれぞれは式（Ｉ）について定義されたとおりである、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｆ）：
2021501790.tif 000076
の化合物であって、
Ｗ及びＲＹのそれぞれは式（Ｉ）について定義されたとおりである、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｇ）：
2021501790.tif 000077
の化合物であって、
Ｗ及びＲＹのそれぞれは式（Ｉ）について定義されたとおりである、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、または（Ｉ−ｇ）の化合物）は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、もしくは（Ｉ−ｇ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【０１９０】
本明細書においては、式（ＩＩ）：
2021501790.tif 000078
の化合物であって、
式中、
Ｄは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素部分はＲＮ１によって置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくは２〜７員ヘテロアルキレンは、１〜５個のＲＸで置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、もしくはシリルオキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＮ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜５個のＲＹで置換されていてもよく、
それぞれのＲＸは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
それぞれのＲＹは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、１〜５個のＲＸで置換されていてもよい３〜７員縮合シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールを形成し、
それぞれのＧ１は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールは、１〜３個のＲＺで置換されていてもよく、
それぞれのＲＺは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群より選択され、
ＲＡはそれぞれの出現において独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり、
ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
ＲＢ及びＲＣが、それらが結合する原子と共に、１〜３個のＲＺで置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
それぞれのＲＤは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＥは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲＦは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、ＲＦが水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に１であるか、ＲＦがＣ１〜Ｃ６アルキルの場合に３であるか、またはＲＦがハロの場合に５である
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体も開示される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｄは、
2021501790.tif 000079
からなる群より選択される。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＲＡ（例えば、ＯＨまたはＯＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは水素またはＣＨ３であり、それぞれのＲＸは独立に、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ハロ、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１はＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示す。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
2021501790.tif 000080
からなる群より選択される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、
2021501790.tif 000081
からなる群より選択され、
ここで、ＲＮ４は、水素またはＣＨ３である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、それぞれのＲＹは独立に、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２、またはＧ１である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
2021501790.tif 000082
の化合物であって、
式中、
Ｄは、それぞれが１〜４個のＲＸ基で置換されていてもよい、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、または２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンであり、
Ａは、それぞれが１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Ｗは、それぞれが、１個以上の利用可能な炭素上で１〜５個のＲＹ基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ−＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊であり、ここで、「−＊」はＡへの結合点を示し、
それぞれのＲＸは独立に、フルオロ、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
それぞれのＲＹは独立に、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＦ５、ＳＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨＦ２、またはＧ１であり、
隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合する原子と共に、それぞれが１〜２個のＲＸで置換されていてもよい、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素またはＣＨ３である
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体である。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される。
【０２００】
（表１）本発明の例示的化合物
2021501790.tif 000083
2021501790.tif 000084
2021501790.tif 000085
2021501790.tif 000086
2021501790.tif 000087
2021501790.tif 000088
2021501790.tif 000089
2021501790.tif 000090
2021501790.tif 000091
2021501790.tif 000092
2021501790.tif 000093
2021501790.tif 000094
2021501790.tif 000095
2021501790.tif 000096
2021501790.tif 000097
2021501790.tif 000098
2021501790.tif 000099
2021501790.tif 000100
2021501790.tif 000101
2021501790.tif 000102
2021501790.tif 000103
2021501790.tif 000104
2021501790.tif 000105
2021501790.tif 000106
2021501790.tif 000107
2021501790.tif 000108
2021501790.tif 000109
2021501790.tif 000110
2021501790.tif 000111
2021501790.tif 000112
2021501790.tif 000113
2021501790.tif 000114
【０２０１】
例示的化合物を作製する方法
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、限定されるものではないが、スキーム１〜４に示す手順で例示される。可変要素Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書で、例えば発明の概要で詳述されているように定義される。
【０２０２】
スキーム１：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501790.tif 000115
スキーム１に示されるように、式（１−６）の化合物は、式（１−１）の化合物から調製することができる。式（１−１）の化合物は、アミド結合形成条件下で式（１−２）のカルボン酸とカップリングさせて式（１−３）の化合物を得ることができる。カルボン酸とアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例には、限定されるものではないが、カップリング試薬の添加、例えば、限定されるものではないが、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、もしくはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートまたは２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標））、及びフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートの添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬もカップリング反応を促進することができる。カップリング反応でしばしば使用される補助カップリング試薬としては、限定されるものではないが、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が挙げられる。カップリング反応は、任意選択で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。カップリング反応は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、または酢酸エチルのような溶媒中で行うことができる。代わりに、式（１−２）のカルボン酸は、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、または塩化オキサリルと反応させることにより、対応する酸塩化物に転換することができる。塩化チオニルと塩化オキサリルとの反応は、ジクロロメタンのような溶媒中、周囲温度にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより触媒することができる。次いで、得られた酸塩化物は、任意選択で塩基の存在下、例えば、限定されるものではないが、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基、またはピリジンのような芳香族塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、室温にて、式（１−１）のアミンと反応させて、式（１−３）のアミドを得ることができる。式（１−３）のエステルは、加水分解して式（１−４）の化合物にすることができる。例えば、式（１−３）のエステルは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランのような溶媒中、またはテトラヒドロフランと水との混合物と共に、周囲温度にて、または０．５〜８時間加熱して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような塩基により処理して、式（１−４）の化合物を得ることができる。式（１４）のカルボン酸は、上記のアミド結合カップリング条件下で式（１−５）のアミンとカップリングさせて式（１−６）の化合物を得ることができる。式（１−４）のカルボン酸は、再び上記のように対応する酸塩化物に転換することができる。式（１−４）のカルボン酸から誘導されるカルボン酸塩化物は、式（１−５）のアミンと反応させて、さらに式（１−６）の化合物を得ることができる。式（１−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表する。
【０２０３】
スキーム２：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501790.tif 000116
スキーム２に示されるように、式（１−６）の化合物は、式（２−１）の化合物からも調製することができる。式（２−１）のＮ保護アミノエステル（式中、Ｐ１は、文献でまたは当業者に公知のアミン保護基である）は、加水分解して式（２−２）の化合物にすることができる。例えば、式（２−１）のＮ保護アミノエステルは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランのような溶媒中、またはテトラヒドロフランと水との混合物と共に、周囲温度にて、または０．５〜８時間加熱して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような塩基により処理して、式（２−２）の化合物を得ることができる。代わりに、（２−１）がｔｅｒｔ−ブチルエステルである場合、ジオキサン中塩酸またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸のような酸性条件下の処理は、式（２−２）の化合物を得ることができる。式（２−２）の化合物は、アミド結合形成条件下で式（１−５）のアミンとカップリングさせて式（２−３）の化合物を得ることができる。カルボン酸とアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例には、限定されるものではないが、カップリング試薬の添加、例えば、限定されるものではないが、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、もしくはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシドまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートまたは２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標））、及びフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートの添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬もカップリング反応を促進することができる。カップリング反応でしばしば使用される補助カップリング試薬としては、限定されるものではないが、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が挙げられる。カップリング反応は、任意選択で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。カップリング反応は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、または酢酸エチルのような溶媒中で行うことができる。代わりに、式（２−２）のカルボン酸は、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、または塩化オキサリルと反応させることにより、対応する酸塩化物に転換することができる。塩化チオニルと塩化オキサリルとの反応は、ジクロロメタンのような溶媒中、周囲温度にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより触媒することができる。次いで、得られた酸塩化物は、任意選択で塩基の存在下、例えば、限定されるものではないが、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基、またはピリジンのような芳香族塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、室温にて、式（１−５）のアミンと反応させて、式（２−３）のアミドを得ることができる。式（２−３）の化合物のアミン保護基Ｐ１は、文献でまたは当業者に公知の条件下で除去して、式（２−４）のアミンを得ることができる。式（２−４）のアミンは、上記のアミド結合カップリング条件下で式（１−２）のカルボン酸とカップリングさせて式（２−３）の化合物を得ることができる。式（１−２）のカルボン酸は、再び上記のように対応する酸塩化物に転換することができる。式（１−２）のカルボン酸から誘導されるカルボン酸塩化物は、式（２−４）のアミンと反応させて、さらに式（１−６）の化合物を得ることができる。式（１−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表する。
【０２０４】
スキーム３：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501790.tif 000117
スキーム３に示されるように、式（３−４）の化合物は、式（３−１）の化合物から調製することができる。式（３−１）の化合物は、スキーム１及び２に記載のアミド結合形成条件を使用して式（１−５）の化合物とカップリングさせて式（３−２）の化合物を得ることができる。式（３−２）の化合物は、限定されるものではないが、メタノールのような溶媒中のアンモニアと反応させて、式（３−３）の化合物を得ることができる。式（３−３）の化合物は、スキーム１及び２に記載のアミド結合形成条件下で式（１−２）のカルボン酸とカップリングさせて式（３−４）の化合物を得ることができる。式（３−４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表する。
【０２０５】
スキーム４：本発明の例示的化合物を合成するための代表的なスキーム。
2021501790.tif 000118
スキーム４に示されるように、式（１−４）の化合物は、式（４−１）の化合物から調製することができる。式（４−１）のアルデヒド（式中、Ｐ１は、文献でまたは当業者に公知のアミン保護基である）は、限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、及び水のような溶媒混合物中、周囲温度またはその付近の温度にて、限定されるものではないが、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、２−メチル−２−ブテンの混合物のような酸化剤により酸化させて、式（４−２）のカルボン酸を得ることができる。式（４−２）の化合物は、２ステッププロセスで式（４−３）の化合物に変換することができる。第１のステップでは、式（４−２）の化合物のカルボン酸は、メタノールのような溶媒中、（ジアゾメチル）トリメチルシランにより処理して、対応するメチルエステルを得ることができる。続いて次のステップでは、アミン保護基は、当業者に公知の及び特定の保護基に応じた条件下で除去することができる。例えば、アミン保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、ジクロロメタンまたはジオキサンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩化水素のような酸による処理で、アミン保護基が除去される。式（４−３）の化合物は、スキーム１及び２に記載のアミド結合形成条件下で式（１−２）のカルボン酸とカップリングさせて式（４−４）の化合物を得ることができる。式（４−４）のエステルは、任意選択で加温されたメタノール及びテトラヒドロフランのような溶媒または溶媒混合物中の、限定されるものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような塩基により加水分解して、式（１−４）の化合物を得ることができる。次いで、式（１−４）の化合物はスキーム１で示されるように進めることができる。
【０２０６】
薬学的組成物
本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、薬学的組成物において有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
【０２０７】
本明細書に記載の薬学的組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。概して、かかる調製方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（「活性成分」）を、担体及び／または１種以上の補助的成分と組み合わせるステップと、次に必要及び／または所望に応じて、生成物を所望の単回または多回用量単位に成形及び／またはパッケージングするステップとを含む。薬学的組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として調製し、パッケージングし、及び／または販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の個別的な量である。活性成分の量は、対象に投与されると考えられる活性成分の投薬量及び／またはこのような薬用量の好都合な一部分（例えば、このような投薬量の半分または３分の１）に概ね等しい。
【０２０８】
本発明の薬学的組成物中の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療を行う対象の識別、サイズ、及び／または疾病に応じて、さらにまた当該組成物を投与するのに用いる経路に応じて変動する。例として、上記組成物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を０．１％から１００％（ｗ／ｗ）を含むことができる。
【０２０９】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の薬学的組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤の分野で周知されている任意の賦形剤であり、不活性の希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油分がこれに含まれる。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
【０２１０】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側的に、膣内に、または植え込み型リザーバーを介して投与することができる。いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内及び／または経口的に投与可能である。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼球内、硝子体内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または点滴技法を含む。好ましくは、上記組成物は、経口的に、皮下に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野において公知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての、無菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒に含まれるものとして、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。
【０２１２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形で、経口的に投与することができる。経口的使用向けの錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口的投与については、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に求められる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤が添加されてもよい。いくつかの実施形態において、提供される経口用製剤は、即時放出または徐放／遅延放出向けに製剤化される。いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジ、及びトローチを含む頬側または舌下投与に好適である。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【０２１３】
本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、及びエアロゾルとして、経皮的に、局所経路により送達することができる。経口用調製物としては、患者の摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、徐放及び／または快適さをもたらすための構成成分を追加的に含むことができる。このような構成成分としては、高分子量アニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖体、及び微粉化された薬物担体基質が挙げられる。これらの構成成分については、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の全体的内容は、あらゆる目的においてそれらの全体が参照により本明細書に援用される。本発明の組成物は、体内で徐放させるためにミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下に徐放する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照）、生分解性の注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照）、または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照）、投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するまたは貪食されるリポソームの使用によって送達することができ、貪食は、すなわち、リポソームに結合した受容体リガンドを用いることにより、当該リガンドが細胞の表面膜タンパク質受容体に結合した結果もたらされる。リポソームを使用することにより、とりわけ、リポソーム表面が標的細胞に対し特異的な受容体リガンドを保有する場合、または優先的に特定の臓器に向けられる場合、本発明の組成物をｉｎ  ｖｉｖｏで標的細胞に送達することに集中することができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：  １５７６−１５８７，１９８９を参照）本発明の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
【０２１４】
代わりに、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの座薬の形態で投与することができる。本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な部位または臓器（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）を含む場合は、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、このような部位または臓器の各々向けに容易に調製される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、薬物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって遂行される。
【０２１６】
本明細書で提供される薬学的組成物の説明は、主として、ヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を対象としているが、当業者であれば、このような組成物があらゆる種類の動物への投与にも広く適していることが理解されよう。ヒトへの投与に好適な薬学的組成物を、様々な動物への投与に好適にするために改変を行うことは十分理解されており、通常の技量を有する獣医薬理学者は、このような改変を、通常の実験を用いて、設計及び／または実施することができる。
【０２１７】
本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、典型的には、投与を容易にし、薬用量を均一にするために、薬用量単位形態、例えば、単一の単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の１日合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療対象となる疾患、障害の重症度、用いられる具体的な活性成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、用いられる具体的な活性成分の排泄率、治療の持続期間、用いられる具体的な活性成分との併用でまたは同時期に使用する薬物、ならびに医学分野で周知されている類似要因を含めた、様々な要因に依存する。
【０２１８】
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身の状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）が何であるか、投与様式などに応じて、対象により変動する。所望の薬用量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、１週毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある特定の実施形態において、所望の薬用量は、複数の投与回数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与回数）を用いて送達することができる。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体における１日１回以上の投与向けの有効量は、単位剤形当たり約０．０００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約０．０００１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な薬用量レベルであり得る。
【０２２１】
本明細書に記載のような用量範囲により、提供される薬学的組成物を成人に投与するための指針がもたらされることが理解されよう。例えば、小児または青年に投与する量は、医療実施者または当業者が決定することができ、この量は成人に投与する量より少ない場合も同じ場合もある。
【０２２２】
また、化合物または組成物、例えば、本明細書に記載のような式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、１種以上の追加の薬学的薬剤との併用で投与することができることも理解されよう。上記化合物または組成物は、その生体利用能を改善し、その代謝を低減及び／または改変し、その排泄を阻害し、及び／または体内におけるその分布を改変する追加の薬学的薬剤との併用で投与されてもよい。また、用いられる療法は同じ疾患に対して所望の効果を達成する場合もあれば、及び／または異なる効果を達成する場合もあることも理解されよう。
【０２２３】
上記化合物または組成物は、１種以上の追加の薬学的薬剤と同時に、その前、またはその後に投与することができ、これは（例えば、併用療法として）有用であり得る。薬学的薬剤には、治療的活性薬剤が含まれる。また、薬学的薬剤には、予防的活性薬剤も含まれる。各々の追加の薬学的薬剤は、その薬学的薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与することができる。追加の薬学的薬剤は、互いに、及び／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と、共に単回用量で投与しても、異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンで用いる特定の組み合わせは、本発明の化合物の追加の薬学的薬剤との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れる。概して、併用で利用される追加の薬学的薬剤は、それらが個別に利用されるときのレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより低くなる。
【０２２４】
例示的な追加の薬学的薬剤としては、限定されるものではないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられる。薬学的薬剤には、小有機分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定のような米国食品医薬品局に承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
【０２２５】
本発明により提供される薬学的組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物）が治療有効量で、すなわち、意図された目的の達成に有効な量で含まれる組成物を含む。特定の適用に有効な実際の量は、特に、治療が行われている状態に依存する。疾患を治療するための方法で投与される場合、このような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２、もしくはｅＩＦ２αシグナル伝達経路の構成因子、またはリン酸化ｅＩＦ２α経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子）の活性の調節、及び／または疾患症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害）の低減、除去、または進行の遅延、を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物における治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示内容を踏まえれば、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０２２６】
ある哺乳類に投与する薬用量及び頻度（単回用量または多回用量）は、様々な要因、例えば、当該哺乳類が別の疾患を患っているかどうか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体型指数、及び食事；治療が行われている疾患の症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の症状）の性質及び程度、併用治療の種類、治療が行われている疾患からの合併症または他の健康関連の問題、に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤も、出願人の発明の方法及び化合物と共に使用することができる。確立された薬用量（例えば、頻度及び期間）の調整及び操作は、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０２２７】
本明細書に記載の任意の化合物に関して、治療有効量は最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当技術分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法の達成が可能な活性化合物（複数可）の濃度となる。
【０２２８】
当技術分野で公知のように、ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒト向けの用量は、動物において有効であることが見いだされた濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける薬用量は、上述のように、化合物の有効性を監視し薬用量を上方または下方に調整することにより、調整することができる。上述した方法及び他の方法に基づき、ヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の技量の範囲内である。
【０２２９】
薬用量は、患者及び用いられている化合物の要件に応じて変動し得る。本発明の文脈において、患者に投与する用量は、患者において時間と共に有益な治療的応答をもたらすのに十分であるべきである。また、用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。特定の状況における適切な薬用量の決定は当業者の技量の範囲内である。概して、治療は、当該化合物の最適用量よりも少ない少量の薬用量から開始する。その後、薬用量を少量ずつ、諸状況下での最適な効果に到達するまで増加させる。薬用量及び間隔は、治療が行われている特定の臨床徴候に有効な投与される化合物のレベルをもたらすように個別に調整することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に対応した治療レジメンがもたらされる。
【０２３０】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、その上特定の患者が示す臨床症状の処置に有効である、有効な予防的または治療的な治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的な生体利用能、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物の慎重な選択を伴うべきである。
【０２３１】
また、本発明は、キット（例えば、薬学的パック）も包含する。本発明のキットは、疾患（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは疾病）の予防及び／または治療に有用であり得る。
【０２３２】
提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含むことができる。いくつかの実施形態において、提供されるキットは任意選択でさらに、本発明の薬学的組成物または化合物を希釈または懸濁するための薬学的賦形剤を含む第２の容器を含むことができる。いくつかの実施形態において、容器及び第２の容器に提供される本発明の薬学的組成物または化合物が、１個の単位剤形を形成するように合わせられる。
【０２３３】
したがって、１つの態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体、またはこれらの薬学的組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。ある特定の実施形態において、キットは、対象における増殖性疾患の予防及び／または治療に有用である。ある特定の実施形態において、キットはさらに、本明細書に記載の疾患を予防及び／または治療するために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、またはこれらの薬学的組成物を対象に投与するための説明書を含む。
【０２３４】
治療方法
本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療で使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、限定されるものではないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴疾病、眼疾患、ＵＰＲ誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の調節（例えば、減少）に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子に関連するシグナリング経路の調節（例えば、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の構成因子のリン酸化）に関連する。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経変性に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、神経細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、グリア細胞の死または機能不全に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の増加に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または疾病は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子のレベルまたは活性の減少に関連する（例えば、それによって引き起こされる）。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成要素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはその他の構成因子）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。例示的な変異としては、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアミノ酸変異が挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質の機能に影響を及ぼす構造的変化（例えば、立体構造的または立体的な変化）をもたらし得る特定のタンパク質におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）。例えば、いくつかの実施形態において、活性部位の中及び周囲、または結合部位（例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、もしくはタンパク質結合部位）の近傍にあるアミノ酸は、タンパク質の活性が影響を受けるように変異され得る。いくつかの例において、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は保存的であり、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を及ぼさない場合がある。例えば、ある特定の場合において、セリン残基をスレオニン残基で置換することは、タンパク質の機能に重大な影響を及ぼさない場合がある。他の場合において、アミノ酸変異は、荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリジン）を大きな非極性アミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）で置換することのようにより劇的で、そのためタンパク質機能に相当な影響を及ぼす場合がある。遺伝子またはタンパク質の機能の構造に影響を及ぼす変異の性質は、標準的なシークエンシング技法（例えば、当技術分野で周知されているディープシークエンシング技法）を用いて容易に同定することができる。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成要素の変異は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体の結合もしくは活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸置換を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸付加を含み得る。いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニット内にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基におけるアミノ酸欠失を含み得る。例示的な変異としては、Ｖ１８３Ｆ（ｅＩＦ２Ｂ１サブユニット）、Ｈ３４１Ｑ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｉ３４６Ｔ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｒ４８３Ｗ（ｅＩＦ２Ｂ４）、Ｒ１１３Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）、及びＲ１９５Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）が挙げられる。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、ｅＩＦ２経路の構成要素（例えば、ｅＩＦ２Ｂタンパク質サブユニット）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体の結合、または活性に影響を及ぼし、よって特定の疾患、障害、もしくは疾病、またはその症状の治療を調節することができる。
【０２４０】
神経変性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症２型または脊髄小脳失調症８型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、ＤＡＲＳ２遺伝子の変異による白質ジストロフィー（場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）として知られる）、ＤＡＲＳ２関連スペクトル障害、または脊髄ろうが挙げられる。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症もしくはレビー小体認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全または脱髄疾患、または知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、健忘症、不安障害、注意欠陥障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、精神障害、恐怖症性障害、統合失調症、季節性情動障害、スキゾイドパーソナリティ障害、夢遊症、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、または抜毛症を含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、白質消失病を治療するために使用される。白質消失病を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質消失病の症状の低減もしくは除去、白質損失の低減、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、または白質量の増加が挙げられる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するために使用される。中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症の症状の低減もしくは除去、ミエリンレベルの増加、またはミエリン損失の減少が挙げられる。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、知的障害症候群（例えば、脆弱Ｘ症候群）を治療するために使用される。知的障害症候群を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、知的障害症候群の症状の低減または除去が挙げられる。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性を治療するために使用される。神経変性を治療するための例示的な方法としては、限定されるものではないが、精神的健康の改善、精神機能の増大、精神機能減少の緩徐化、認知症の減少、認知症発症の遅延、認知能力の改善、認知能力損失の減少、記憶の改善、記憶低下の減少、または生存期間の延長が挙げられる。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、白質脳症または脱髄疾患を治療するために使用される。例示的な白質脳症としては、限定されるものではないが、進行性多巣性白質脳症、中毒性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性白質脳症、皮質下嚢胞を伴う巨脳症性白質脳症胞、シャルコー・マリー・トゥース障害、及びデビック病が挙げられる。白質脳症は脱髄疾患を含むことがあり、これは遺伝性の場合も後天性の場合もある。いくつかの実施態様において、後天性脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患（例えば、感染性炎症性脱髄疾患または非感染性炎症性脱髄疾患）、中毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素性脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患（例えば、ビンスワンガー病）であり得る。白質脳症または脱髄疾患を治療する例示的な方法としては、限定されるものではないが、対象における白質脳症または脱髄疾患の症状の低減もしくは除去、ミエリン損失の低減、ミエリン量の増加、対象における白質損失の低減、または白質量の増加が挙げられる。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、神経系（例えば、脳）への外傷性損傷または毒素誘発性損傷を治療するために使用される。例示的な外傷性脳損傷としては、限定されるものではないが、脳膿瘍、振盪、虚血、脳出血、頭蓋骨折、びまん性軸索損傷、閉じこめ症候群、または臓器もしくは組織への損害を引き起こす神経系もしくは脳への外傷性の力もしくは打撃に関係する損傷が挙げられる。例示的な毒素誘発性脳損傷としては、限定されるものではないが、中毒性脳症、髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎もしくはウイルス性髄膜炎）、髄膜脳炎、脳炎（例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、ウエストナイル脳炎）、ギラン・バレー症候群、シデナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経梅毒、プリオン病、または化学物質への曝露（例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（ＤＤＥ）、テトラクロロエチレン、ポリ臭素化ジフェニルエーテル、農薬、ナトリウムチャネル阻害剤、カリウムチャネル阻害剤、クロライドチャネル阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、または血液脳関門阻害剤）が挙げられる。
【０２５０】
他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、対象における記憶を改善するために使用される。記憶の誘発は、ｅＩＦ２αリン酸化の減少により促進され、ｅＩＦ２αリン酸化の増加により損なわれることが示されている。本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物）のような翻訳の調節因子は、アルツハイマー病のような記憶損失に関連したヒト障害における記憶や、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びプリオン病のような、ニューロン内のＵＰＲまたはＩＳＲを活性化するため記憶固定に悪影響を有し得る他の神経障害における記憶を改善する治療剤として働くと考えられる。加えて、複合体の完全性を破壊するｅＩＦ２γの変異は、ヒトにおいて、知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に関連付けた。したがって、ｅＩＦ２機能の障害を伴う２種の疾患、ＩＤ及びＶＷＭは、別個の表現型を示すが、両方とも主に脳に影響を及ぼし学習を損なう。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、不十分な記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）である。
【０２５１】
また他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、対象における記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）を改善するための方法で使用される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒト哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象は飼育動物である。いくつかの実施形態において、対象はイヌである。いくつかの実施形態において、対象は鳥である。いくつかの実施形態において、対象はウマである。実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、対象は霊長類である。
【０２５２】
がん
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、がんを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、がんには、固形及びリンパ系のがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓（肝細胞癌を含む）の癌、リンパ腫（急性Ｂリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫を含む）、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発骨髄腫が含まれる。さらにいくつかのさらなる場合において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
【０２５３】
本明細書で使用する場合、「がん」という用語は、哺乳類に見いだされる全てのタイプのがん、新生物、または悪性腫瘍を指し、これには白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫が含まれる。本明細書で提供される化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌腫、肉腫）、多形神経膠芽細胞腫、膠腫、または黒色腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫（例えば、ＷＮＴ−依存性小児髄芽細胞腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠腫、多形神経膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性類癌腫、膀胱癌、前悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または膵臓外分泌部の新生物、髄様甲状腺癌、髄様甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、乳房パジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星状細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
【０２５４】
「白血病」という用語は、血液形成臓器の進行性悪性疾患を広く指し、概して、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の歪んだ増殖及び発生によって特徴づけられる。概して白血病は、（１）疾患（急性または慢性）の期間及び特徴、（２）関与する細胞タイプ：骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ行性）、または単球性、ならびに（３）白血病性または非白血病性（亜白血病性）血液における異常細胞数の増加の有無、に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞白血病、赤芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄性白血病、骨髄球性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、プラスマ細胞白血病、多発骨髄腫、形質細胞白血病、前骨髄球性白血病、リーダー球性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
【０２５５】
「肉腫」という用語は、概して胎児結合組織のような物質から構成される腫瘍を指し、概して繊維状または同質の物質内に包埋した密集細胞から構成されている。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉細胞肉腫、傍骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
【０２５６】
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するように解釈される。本明細書で提供する化合物、薬学的組成物、または方法により処置され得る黒色腫としては、例えば、末端部黒子黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【０２５７】
「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し転移をもたらす傾向のある、上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る例示的な癌腫としては、例えば、髄様性甲状腺癌、家族性髄様性甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞性癌、腺様嚢胞癌、腺様癌、副腎皮質癌、胞巣状癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管癌、絨毛腫瘍、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌、胚性癌、脳様癌、類表皮癌腫、腺上皮癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ゼラチン状癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルツル細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児性胚性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、脳様癌、腎臓の腎細胞癌、余量細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、髄様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、数珠様癌、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌、遷移細胞癌、結節性癌、結節癌、疣贅性癌、または絨毛様癌が挙げられる。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがんを治療するために使用される。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、がんの発生、成長、転移、または進行を減少または低減または予防することにより、がんを治療する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、がんの症状を減少または除去することによりがんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞のがん）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、化合物（本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）、及び組成物（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、細胞成長の異常、例えば、がん（例えば、本明細書に記載のがん））を患っている対象（例えば、ヒト対象）を治療するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、及び免疫療法を、がんのような異常な細胞成長を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路を作動する化合物である。がん免疫療法とは、がんを治療するために免疫系を使用することを指す。がんを治療するために使用される免疫療法の３個の群には、細胞ベース療法、抗体ベース療法、及びサイトカイン療法が含まれる。全ての群は、免疫系によって検出され得る、がん細胞の表面上のわずかに異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）の提示を利用している。がん免疫療法（すなわち、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍免疫療法）としては、限定されるものではないが、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）；及びがんワクチン（すなわち、抗腫瘍ワクチン、またはペプチドもしくはＲＮＡワクチンのようなネオ抗原に基づくワクチン）が挙げられる。
【０２６１】
細胞ベース療法（例えば、がんワクチン）は、通常、血液または腫瘍のいずれかからの、がんを患う対象からの免疫細胞の除去を伴う。腫瘍に特異的な免疫細胞は、活性化され、成長し、がんを患う対象に戻され、そこで免疫細胞は対象内でがんに対する免疫応答をもたらす。この方法で使用することができる細胞タイプは、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ−Ｔ療法（すなわち、特定の抗原を標的とするように操作されたＴ細胞であるキメラ抗原レセプターＴ−細胞）、ＴＩＬ療法（すなわち、腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンである。例示的な細胞ベース療法は、プロベンジである。いくつかの実施形態において、細胞ベース療法は、ＣＡＲ−Ｔ療法である。
【０２６２】
インターロイキン−２及びインターフェロン−アルファは、免疫系の挙動を調節し協調させるタンパク質、サイトカインの例である。
【０２６３】
ネオ抗原を用いたがんワクチン
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を精査することが可能となり、得られつつあるデータからは、このようなネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性における主要な因子であることが示唆される。このような所見は、ネオ抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。このクラスの抗原に対するＴ細胞の反応性を選択的に増強する多くの新規の治療的アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とする１つのアプローチは、がんワクチンを介するアプローチである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを用いて開発することができる。
【０２６４】
抗体療法は、免疫系によって産生され、細胞表面の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、典型的には、免疫グロブリン遺伝子（１種または複数種）、またはその断片によってコードされる。通常の生理機能では、抗体が病原体と戦うために免疫システムによって使用される。各抗体は、１種または数種のタンパク質に対し特異的であり、がん抗原に結合する抗体は、例えば、がんの治療用に使用される。抗体は、抗原またはエピトープと特異的に結合することができる。（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｅ．，Ｐａｕｌ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３））。特異的結合は、タンパク質及びその他の生物製剤の不均質集団の存在下であっても、対応する抗原またはエピトープに対し生じる。抗体の特異的結合は、無関係な抗原への結合より相当に高い親和性を有する標的抗原またはエピトープに結合することを示すものである。親和性の相対差は、多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、最も多くの場合、少なくとも１００％大きい。相対差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であり得る。
【０２６５】
例示的なタイプの抗体としては、限定されるものではないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、単鎖、抗体結合断片、及びダイアボディーが挙げられる。抗体は、ひとたびがん抗原に結合すると、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を誘発するか、補体システムを活性化するか、受容体がそのリガンドと相互作用するのを予防するか、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達することができ、これらの全てが細胞死をもたらし得る。がんを治療するための例示的な抗体としては、限定されるものではないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ（Ｂｒｅｔｕｘｉｍａｂ）ベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピディリズマブが挙げられる。
【０２６６】
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下では自己寛容を維持し（例えば、自己免疫を予防し）、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときは、組織を損害から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍により調節不全になる場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。共刺激受容体（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニストは、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、直接的には腫瘍細胞を標的とせず、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因的な抗腫瘍活性を高める。
【０２６７】
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３（すなわち、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられる。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、限定されるものではないが、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられる。例示的な抗ＰＤ−１リガンドとしては、限定されるものではないが、ＰＤ−Ｌ１（すなわち、Ｂ７−Ｈ１及びＣＤ２７４）ならびにＰＤ−Ｌ２（すなわち、Ｂ７−ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられる。例示的な抗ＰＤ−１抗体としては、限定されるものではないが、ニボルマブ（すなわち、ＭＤＸ−１１０６、ＢＭＳ−９３６５５８、またはＯＮＯ−４５３８）、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ペムブロリズマブ（商標名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ−３４７５が挙げられる。例示的なＰＤ−Ｌ１特異的抗体としては、限定されるものではないが、ＢＭＳ９３６５５９（すなわち、ＭＤＸ−１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ−３２８０Ａが挙げられる。また、例示的なチェックポイント遮断抗体としては、限定されるものではないが、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられる。
【０２６８】
また、調節性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ−ｒｅｇ）も自己抗原と非自己（例えば、外来）抗原との区別に関与しており、多くのがんにおける免疫応答を抑制する重要な機構に相当し得る。Ｔ−ｒｅｇ細胞は、胸腺から発生する場合もあれば（すなわち、「天然Ｔ−ｒｅｇ」）、末梢性寛容誘発（すなわち、「誘発Ｔ−ｒｅｇ」）の状況下で成熟Ｔ細胞から分化する場合もある。そのため、Ｔ−ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進することが予想される（Ｓｕｔｍｕｌｌｅｒ，ｖａｎ  Ｄｕｉｖｅｒｎｖｏｏｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。
【０２６９】
ＩＤＯ経路阻害剤
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞機能を抑制し局所的腫瘍免疫エスケープを可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯ発現は、トリプトファン枯渇、ならびに結果的に生じる抗原特異的Ｔ細胞エネルギー及び調節性Ｔ細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、免疫系から自身を遮蔽するためにＩＤＯを発現することすらある。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害し、それによりがん（例えば、対象における腫瘍）を攻撃するための免疫系を活性化する化合物。例示的なＩＤＯ経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
【０２７０】
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、細胞質の核酸リガンドに応答してＩ型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠により、抗腫瘍免疫応答の誘発におけるＳＴＩＮＧ経路の関与が示されている。がん細胞におけるＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤と、抗がん免疫応答の調節とをもたらすことが示されている。ＳＴＩＮＧアゴニストは、一種のがん治療剤として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＭＫ−１４５４及びＡＤＵ−Ｓ１００が挙げられる。
【０２７１】
共刺激抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗４−１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、及び抗ＣＤ４０、ならびにこれらのバリアントを枯渇または活性化することを含む。
【０２７２】
本発明の方法は、本明細書に記載のような化合物の治療有効量の単回及び複数回の投与を企図している。化合物、例えば、本明細書に記載のような化合物は、対象の疾病の性質、重症度、及び程度に応じて、一定間隔で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、多回用量で投与される。
【０２７３】
炎症性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者のような対照に比べての炎症レベル増加）によって特徴づけられる疾患または疾病を指す。炎症性疾患の例としては、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質（例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである）としては、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、ＴＮＦ−ａ（腫瘍壊死因子−アルファ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、術後認知機能障害、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病もしくは１型糖尿病）、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、手術後認知機能不全を含み、これは、手術後の認知機能（例えば、記憶または実行機能（例えば、作業記憶、推論、課題に対する柔軟性、処理速度、もしくは問題解決））の低下を指すものである。
【０２７６】
他の実施形態において、治療の方法は、予防の方法である。例えば、手術後認知機能不全を治療する方法は、手術の前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、手術後認知機能不全もしくは手術後認知機能不全の症状を予防すること、または手術後認知機能不全の症状の重症度を低減することを含み得る。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２７８】
筋骨格系疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系（例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨）の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な筋骨格疾患としては、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー１型、もしくは筋強直性筋ジストロフィー２型）、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、根性点状軟骨異形成症、Ｘ連鎖劣性点状軟骨異形成症、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状軟骨異形成症、ストレス誘発性骨格障害（例えば、ストレス誘発性骨粗しょう症）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、骨のパジェット病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療の方法は、筋骨格疾患に関連した筋肉痛または筋硬直の治療を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２８０】
代謝疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の代謝疾患）を、疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、治療の方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、疲労、かすみ目、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または除去することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、代謝疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格系疾患）を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２８２】
ミトコンドリア性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能不全、１個以上のミトコンドリアタンパク質変異、または１個以上のミトコンドリアＤＮＡ変異に関連するか、その結果であるか、またはそれにより引き起こされる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症には、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺（ｃＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、リー症候群（例えば、ＭＩＬＳ、または母系遺伝リー症候群）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ、例えば、アルパース症候群）、ミトコンドリア脳筋症（例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群（ＭＥＬＡＳ））、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、及びピアソン症候群が含まれる。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のミトコンドリア性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２８４】
難聴
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、難聴を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「難聴」または「難聴疾病」という用語は、当技術分野で公知の標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放射検査、純音検査、及び聴性脳幹反応検査によって測定される、聴覚系、聴覚器官、及び聴細胞に対する任意の損害、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な難聴疾病としては、限定されるものではないが、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ−ＲＮＲ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ＭＴ−ＲＮＲ１関連難聴は、アミノグリコシド聴毒性の結果である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、ＭＴ−ＴＳ１関連難聴である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴によって特徴づけられる。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の難聴疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２８６】
眼疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な眼疾患及び疾病としては、白内障、緑内障、小胞体（ＥＲ）ストレス、オートファジー欠損、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患または疾病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の眼疾患または疾病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２８８】
腎疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群（腎症性シスチン症）、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全／急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するＡＮＣＡ血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗ＴＮＦ−α療法関連糸球体腎炎、ＡＰＯＬ１変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるＢＫ型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー（Ｂｏｒｄｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｒｓ）腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、Ｃ１ｑ腎症、Ｃ３糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うＣ３糸球体症、Ｃ４糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ（Ｃａｌｌｉｌｅｐｓｉｓ  Ｌａｕｒｅｏｌａ）中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、ＣＦＨＲ５腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、ＣＭＶに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）関連腎症、先天性腎尿路異常（ＣＡＫＵＴ）、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群（マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病）、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病（ＭＰＧＮ２型）、デント病（Ｘ連鎖劣性腎結石症）、ＤＨＡ結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆（Ｄｊｅｎｋｏｌ  Ｂｅａｎ）中毒（ジリン豆中毒（Ｄｊｅｎｋｏｌｉｓｍ））、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、ＥＡＳＴ症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性（側頭）動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、ＨＡＮＡＣ症候群、ハーボニー（レジパスビル／ソホスブビル合剤）誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿（尿中血液）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症）、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、Ｃ型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子１β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、ＨＩＶ関連免疫複合体性腎疾患（ＨＩＶＩＣＫ）、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、ＨＮＦ１Ｂ関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎（融合腎）、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群（質問票）、間質性腎炎、核巨大化（Ｋａｒｙｏｍｅｇａｌｉｃ）間質性腎炎、アイブマーク症候群、ＪＣウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症（ＬＣＡＴ欠損症）、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、ＬＭＸ１Ｂ変異が引き起こす遺伝性ＦＳＧＳ、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチ��、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、ＭＤＭＡ（モリー；エクスタシー；３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症１型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、ＭＥＬＡＳ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたＩｇＧκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、ＭＵＣ１腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、ＮＡＲＰ症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症（遊走腎、腎下垂（Ｒｅｎａｌ  Ｐｔｏｓｉｓ））、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、９／１１及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成）、ＰＡＲＮ変異と腎疾患、パルボウイルスＢ１９と腎臓、腹膜・腎症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬ＩｇＡ腎症感染後糸球体腎炎（ＩｇＡ優性）（Ｐｏｓｔ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  （ＩｇＡ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ），  Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ＩｇＡ  Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、結節性多発性動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性ＩｇＧ沈着を伴う増殖性糸球体腎炎（Ｎａｓｒ病）、プロポリス（ミツバチ樹脂）関連腎不全、タンパク尿症（尿中タンパク質）、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎（腎感染症）、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異及び常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍（傍糸球体細胞腫）、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎（Ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ  Ｆｉｂｕｌａ−Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ）症候群、エクスナー（Ｅｘｎｅｒ）症候群、鎌状赤血球��症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、ＴＡＦＲＯ症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、ＶＧＥＦ阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の腎疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２９０】
皮膚疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な皮膚疾患としては、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹（アトピー性湿疹）、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の皮膚疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２９２】
線維性疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス構成因子の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な線維性疾患としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、Ｃ型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングが挙げられる。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の線維性疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２９４】
ヘモグロビン障害
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ヘモグロビン病を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造によって特徴づけられる疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なヘモグロビン病としては、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性（中毒性）メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体型溶血性貧血、ＨｂＨ病、ＨｂＳ／β−サラセミア、ＨｂＥ／β−サラセミア、ＨｂＳＣ病、ホモ接合型α＋−サラセミア（α０−サラセミアの表現型）、Ｈｂバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血／鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア疾患、α＋−サラセミア、α０−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア／精神遅滞（ＡＴＲ）症候群、β０−サラセミア、β＋−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアが挙げられる。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のヘモグロビン病を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２９６】
自己免疫疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し損害をもたらす疾患または疾病を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）すなわち好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発性動脈炎、多腺性自己免疫症候群Ｉ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群ＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精液及び精巣に対する自己免疫性、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症（または多発性血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載の自己免疫疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０２９８】
ウイルス感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症としては、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びヘルペスが挙げられる。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のウイルス感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０３００】
マラリア感染症
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、マラリアを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「マラリア」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）の感染を引き起こすｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症としては、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ、及びＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによって引き起こされる感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性／再燃性マラリアである。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のマラリア感染症を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０３０２】
異常タンパク質応答（ＵＰＲ）誘発につながる変異を有する疾患
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。ＵＰＲ誘発につながる変異を有する例示的な疾患としては、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜（ｔｈｉｎ  ｂａｓｅｍｅｎｔ）腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を、当該疾患の症状を減少または除去することにより治療するために使用される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、本明細書に記載のＵＰＲ誘発につながる変異を有する疾患を治療するために、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤との併用で、使用することができる。
【０３０４】
タンパク質産生を調節する方法
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
【０３０５】
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
【０３０６】
別の態様において、本明細書では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる。
【０３０７】
別の態様において、本明細書では、以下の予防または治療を必要とする患者における疾病、疾患、または障害を予防または治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体が、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、または障害は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な活性によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させ、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することであって、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び活性の両方を調節し、それにより、疾病、疾患、または障害を治療する、投与すること。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を調節する生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【０３１０】
１つの態様において、本明細書では、以下の疾患の治療を必要とする患者における、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの調節に関連する疾患を治療する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、調節は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの増加、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルの増加、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の活性もしくはレベルの増加を含む。いくつかの実施形態において、疾患は、ｅＩＦ２経路の構成要素（例えば、ｅＩＦ２αシグナリング経路）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異によって引き起こされ得る。
【０３１１】
タンパク質活性及び産生を増加させる方法
別の態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、タンパク質産生用のｉｎ  ｖｉｔｒｏ無細胞系のような、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、上記方法は、細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。他の実施形態において、上記方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質発現系を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体）に接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることは、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの異常な発現によって特徴づけられる（例えば、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄性疾患、筋消耗疾患、またはサルコペニア）、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することは、患者細胞によるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０３１４】
別の態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％増加させる。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させる。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の活性増加を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を増加させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書で開示される疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル低下によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することは、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約６００倍、約７００倍、約８００倍、約９００倍、約１０００倍、約１００００倍、約１０００００倍、または約１００００００倍増加させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、細胞またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞及び／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ発現系におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を増加させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【０３１８】
タンパク質活性及び産生を減少させる方法
別の態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少させる。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の発現減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質産生のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０３２１】
別の態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させることが望ましい適用に有用であり得る。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞を、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体に接触させることにより、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の活性減少を必要とする患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を減少させる方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することを含み、患者が、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病と診断されており、疾患、障害、または疾病が、タンパク質活性のレベル増加によって特徴づけられる、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、Ｎ−オキシド、もしくは立体異性体を投与することにより、患者におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの活性を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または１００％減少させ、それにより、疾患、障害、または疾病を治療する。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、細胞に接触させる前（ｅｘ  ｖｉｖｏ）または後（ｉｎ  ｖｉｖｏ）に化学修飾されて、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、患者によって代謝されて、患者細胞におけるｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２経路の構成因子、ＩＳＲ経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現及び／または活性を減少させる生物学的活性化合物を形成し、それにより、本明細書で開示される疾病、疾患、または障害を治療する。いくつかの実施形態において、生物学的活性化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物として提供される。上記方法の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体は、第２の薬剤（例えば、治療剤）と共に同時投与される。上記方法の他の実施形態において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば、治療剤）と共に同時投与される。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
【０３２６】
併用療法
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体と、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）とを含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、第２の治療剤）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤である。
【０３２７】
本明細書に記載の化合物は、それぞれ互いに、がん、神経変性性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害の治療に有用であることが知られている他の活性薬剤、あるいは単体では有効でない可能性があるが活性薬剤の有効性に寄与し得る補助的薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、同時投与は、１種の活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で逐次投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって遂行することができる。他の実施形態において、活性薬剤は別々に製剤化してもよい。別の実施形態において、活性及び／または補助的薬剤は、互いに連結または結合していてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害のための治療と組み合わせることができる。
【０３２９】
実施形態において、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態において、第２の薬剤は、化学療法剤である。実施形態において、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質ジストロフィーを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、白質消失病を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、知的障害症候群を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、分泌細胞のがんを治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を低減するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αによって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗炎症剤である。実施形態において、第２の薬剤は、手術後認知機能不全を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、外傷性脳損傷を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、筋骨格系疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、代謝疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は、抗糖尿病剤である。
【０３３０】
抗がん剤
「抗がん剤」とは、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤）を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ  ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ニトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ  １６）、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリング阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５��、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １  １−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；塩素；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリマイシンＡ；コリマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制物質１ベース療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムス
チン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソーマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；パーホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる、及び／または微小管の形成または安定性を調節する薬剤（例えば、タキソール（すなわち、パクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ−９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ−１０３７９３及びＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１  １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣ１）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴ��−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわち、ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナ
トリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１  １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など）、放射性免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
【０３３１】
「化学療法剤」または「化学療法薬剤」は、それが有する通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
【０３３２】
加えて、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、免疫賦活剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など）、ならびに放射性免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含めた従来の免疫療法剤と共に同時投与することができる。
【０３３３】
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、任意選択で腫瘍抗原に向けられた抗体と結合した、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉのような放射性核種を含めた従来の放射線治療剤と共に同時投与することができる。
【０３３４】
追加の薬剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物）またはその組成物との併用で使用するための第２の薬剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を治療するための薬剤である。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するための第２の薬剤としては、限定されるものではないが、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）、刺激剤、鎮静剤、鎮痛剤（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｖｅｒ）、抗炎症剤、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、ＭＡＯ阻害剤、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、制酸薬、またはその他の薬剤が挙げられる。例示的な第２の薬剤としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、メマンチン、レボドーパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、ケチアピン、セレギリン、ラサジリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパン、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン（ｉｓｐａｐｉｒｏｎｅ）、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエクス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド（例えば、ナビロン）、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどが挙げられ得る。
【０３３６】
また、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患を治療するために、天然由来の薬剤またはサプリメントを式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその組成物と組み合わせて使用することもできる。例示的な天然由来の薬剤またはサプリメントとしては、オメガ−３脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２）、フペルジンＡ、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョンズワート、トリプトファンなどが挙げられる。
【実施例】
【０３３７】
本明細書に記載の本発明がさらに十分に理解され得るように、次の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために示されているものであって、それらの範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
【０３３８】
合成プロトコル
本明細書で提供する化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と標題されたセクションに記載する。
【０３３９】
加えて、当業者には明らかであろうとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、慣用の保護基が必要であることがある。特定の官能基のための適切な保護基、さらには保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
【０３４０】
略語
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量スペクトル、及びＮＭＲは核磁気共鳴である。
【０３４１】
実施例１：３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１００）
実施例１Ａ：メチル３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（１０．８８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシラート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、１０．５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３０．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物１５．４ｇ（９４％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
実施例１Ｂ：３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１Ａ（０．５２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（３．３４ｍＬ）で処理し、周囲温度で０．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２９６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４３】
実施例１Ｃ：３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１００）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の実施例１Ｂ（０．０２５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）エタン−１−アミン（０．０１５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）、及び２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０３５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を３時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、バッファー（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中１０〜８０％勾配のアセトニトリル）によって精製して、標題化合物０．０２８ｇ（７４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ − ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４４】
実施例２：３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１０１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の実施例１Ｂ（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１５ｍＬ）中の２−（ｍ−トリルオキシ）エタンアミン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩振盪し、ＨＰＬＣ（２つの連結したＣ８  ５μｍ  １００Åカラム、それぞれ３０ｍｍ×７５ｍｍ、５０ｍＬ／分の流速、バッファー（水中０．１％トリフルオロ酢酸）中５〜９０％勾配のアセトニトリル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ， 温度＝２７℃ ） δ ｐｐｍ ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ − ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４５】
実施例３：３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１０２）
標題化合物を、実施例２に記載の方法を使用して、２−（ｍ−トリルオキシ）エタンアミンを２−（４−フルオロフェノキシ）エタンアミン（１２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に置き換えることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ， 温度＝２７℃ ） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ − ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）．ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４６】
実施例４：Ｎ−［２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１０３）
標題化合物を、実施例２に記載の方法を使用して、２−（ｍ−トリルオキシ）エタンアミンを２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）エタンアミン（１４．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に置き換えることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ， 温度＝２７℃ ） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ − ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）．ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
実施例５：３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１０４）
標題化合物を、実施例２に記載の方法を使用して、２−（ｍ−トリルオキシ）エタンアミンを２−（３−フルオロフェノキシ）エタンアミン（１２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に置き換えることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ， 温度＝２７℃ ） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ − ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ − ６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）．ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４８】
実施例６：３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−メチルフェノキシ）エチル］ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１０５）
標題化合物を、実施例２に記載の方法を使用して、２−（ｍ−トリルオキシ）エタンアミンを２−（ｐ−トリルオキシ）エタンアミン（１２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に置き換えることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ， 温度＝２７℃ ） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ − ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ − ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）．ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
実施例７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１０６）
実施例７Ａ：エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
トルエン（２００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１１．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１２．２９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ装置を用いて１８０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物１２．７７ｇを透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３５０】
実施例７Ｂ：エチル８−アセチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．１９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムを５℃未満でゆっくり添加した。３０分間にわたって撹拌した後に、溶液を窒素下で−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例７Ａ（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を３０分間にわたって同じ温度で撹拌した。次いで、塩化アセチル（２．５９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、温度を−６０℃未満に維持し、混合物を−７０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物６．７８ｇを透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１９ − ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔｈ， Ｊ ＝ １３．６， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３５１】
実施例７Ｃ：エチル１−アセチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート
アセトン（６０ｍＬ）中の実施例７Ｂ（６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２１．１３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物５．４６ｇを透明な油状物として得、さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ ２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３５２】
実施例７Ｄ：エチル４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例７Ｃ（９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１４．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ装置を用いて終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物と共に３０分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１１．３ｇをＨＣｌ塩として得た。濾液を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）で精製して、さらなる標題化合物０．７７ｇを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ − ７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７， １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５３】
実施例７Ｅ：エチル４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート、塩酸
５０ｍＬ圧力ボトル内のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の実施例７Ｄ（１１．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（２．２ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で水素５０ｐｓｉ下で２２時間にわたって振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、標題化合物７．９ｇを薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３５４】
実施例７Ｆ：エチル４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の実施例７Ｅ（７．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．００ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（７．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１４．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた茶色の溶液を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を１５分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１２．１ｇをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
実施例７Ｇ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例７Ｆ（１１．３７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．１５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、８Ｍ  溶液）の懸濁液を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物９．９ｇを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８１ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ−Ｈ）−．
【０３５６】
実施例７Ｈ：４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
メタノール（５０．０ｍＬ）中の実施例７Ｇ（２．６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．３３０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）（８Ｍ溶液）の懸濁液を周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて、生成物２．６３ｇを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．４４ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５７】
実施例７Ｉ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例７Ｇ（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（２９．８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５９ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）の混合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１混合物、２ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２５．６ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製の残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で実施。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を２５ｍＬ／分の流速で使用。約１０分かけてＡ約５％からＡ約９５％への直線勾配を使用。検出方法は２１８ｎＭ及び２５４ｎＭの波長のＵＶ）によって精製して、４６ｍｇの生成物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １５．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５８】
実施例８：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１０７）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、２−（４−クロロフェノキシ）エタンアミンを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ − ６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ − ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．２， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５９】
実施例９：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１０８）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．０， １４．３， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｑｔ， Ｊ ＝ １２．７， ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６０】
実施例１０：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１０９）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチルアミンヒドロクロリドを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ − １．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６１】
実施例１１：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１１０）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．５３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６２】
実施例１２：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１１１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例７Ｈ（４８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２１．９８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５６ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）の混合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７３．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８  ５μｍカラム（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）に２５ｍＬ／分で０．１％トリフルオロ酢酸／水中１０〜１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物６９ｍｇを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．６３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
実施例１３：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１１２）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（５−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミンを（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ − １．５１ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
実施例１４：（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１１３）
標題化合物を実施例７のキラル分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって、第２の溶離ピークとして単離した。分取ＳＦＣを、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェア制御下で作動するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  ８０システムで行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、調整ポンプ、自動バックプレッシャーレギュレーター（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、メタノールの調整剤を含む、３５０ｐｓｉまで加圧された絶乾非認定ＣＯ２のデュワーによって７０ｇ／分の流速で供給される超臨界ＣＯ２からなった。カラムは周囲温度にあり、バックプレッシャーレギュレーターを、１００バールを維持するように設定した。試料をメタノール及びジクロロメタン（１：１）の混合物に１４ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。試料を注入物１ｍＬ（１０ｍｇ）で調整剤流に装填した。移動相を３０％メタノール：ＣＯ２で定組成に保持した。画分収集を時間駆動させた。機器に、内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で５μｍ粒子を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを取り付けた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．５５ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６５】
実施例１５：（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１１４）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例７のキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第１のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．６， ３．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６６】
実施例１６：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１１５）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、４−オキサゾールメタンアミンヒドロクロリドを（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．２， ４．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．６４ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６７】
実施例１７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１１６）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンジヒドロクロリドを（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ − １．４８ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６８】
実施例１８：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１１７）
実施例１８Ａ：３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｌａｂ）を２−（４−クロロフェノキシ）酢酸の代わりに用いる実施例１Ａ及び実施例１Ｂに記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６９】
実施例１８Ｂ：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例１８Ａの生成物（５２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴添加し、続いて、塩化オキサリル（ジクロロメタン中の２．０Ｍ溶液、０．１２４ｍＬ）を一度に添加した。周囲温度で１０分にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れ、混合物を４−クロロベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２３．５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に移した。得られた溶液を周囲温度で２０分にわたり撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（４１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７０】
実施例１９：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１１８）
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１８Ａの生成物（７０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（４７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を水及びブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｒｘ−Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、粒径７μｍ）で行われる逆相ＨＰＬＣによって、１８ｍＬ／分の流速で３０分かけて１０％〜９５％のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を使用して精製して、標題化合物（３８．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
実施例２０：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１１９）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミンを（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ − ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．０， １０．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７２】
実施例２１：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２０）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンヒドロクロリドを（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ − １．５７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
実施例２２：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（メタンスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２１）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ − ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ − １．５０ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
実施例２３：４−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２２）
実施例２３Ａ：４−（２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
標題化合物を、実施例７Ｆ〜７Ｇに記載の方法を使用して、２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸を２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸の代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．８３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
実施例２３Ｂ：４−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
標題化合物を、実施例７Ｈ〜７Ｉに記載の方法を使用して、実施例２３Ａを実施例７Ｇの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ − ４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７６】
実施例２４：４−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２３）
標題化合物を、実施例２３に記載の方法を使用して、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， １１．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ − １．５３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
実施例２５：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２４）
実施例７Ｈの生成物（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中で混合した。ｍ−トリルメタンアミン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した後に、逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）を、アセトニトリル（Ａ）及びＨ２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を用いて４０ｍＬ／分の流速で使用した（０〜０．５分はＡ５％、０．５〜６．５分は直線勾配でＡ５〜１００％、６．５〜８．５分はＡ１００％、８．５〜９．０分は直線勾配でＡ１００〜５％、９．０〜１０．０分はＡ５％））によって精製して、標題化合物（３３ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ − ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， １０．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
実施例２６：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２５）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、ｐ−トリルメタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．５２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
実施例２７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２６）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ３．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．５２ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
実施例２８：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２７）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３−メトキシフェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ − ６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， １１．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．５６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
実施例２９：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２８）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４−メトキシフェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， １１．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．５３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
実施例３０：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１２９）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３−フルオロフェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ − ６．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．５２ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
実施例３１：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３０）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４−フルオロフェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．６， １７．３， １２．２， ６．７ Ｈｚ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８４】
実施例３２：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３１）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３−クロロフェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｑｔ， Ｊ ＝ １５．５， ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８５】
実施例３３：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３２）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４−クロロフェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９．０， １８．０， ８．８， ４．６ Ｈｚ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８６】
実施例３４：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３３）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ − １．５６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８７】
実施例３５：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３４）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ − １．５０ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
実施例３６：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３５）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ − ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．５６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
実施例３７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３６）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．５０ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９０】
実施例３８：Ｎ−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３７）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．５２ （ｍ， ７Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９１】
実施例３９：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３８）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， １１．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．３８ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
実施例４０：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１３９）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、ピリジン−２−イルメタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ − ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ３．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．３， １０．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．５９ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９３】
実施例４１：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１４０）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、１−（ピリジン−３−イル）エタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ − ８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ４．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９４】
実施例４２：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−シアノピリジン−２−イル）メチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１４１）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（５−シアノピリジン−２−イル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
実施例４３：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１４２）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１７ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．５７ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９６】
実施例４４：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１４３）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ − ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ − １．５５ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９７】
実施例４５：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（ピラジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１４４）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（ピラジン−２−イル）メタンアミンをｍ−トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５７ − ８．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．５５ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９８】
実施例４６：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１４５）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｑ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ６．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ − １．６９ （ｍ， ７Ｈ）， １．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
実施例４７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物１４６）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンを（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ − １．５３ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４００】
実施例４８：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１４７）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を、実施例１８Ａの生成物（５９．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、３３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の混合物に順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で３０分にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（５６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
実施例４９：３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１４８）
実施例４９Ａ：３−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２−（４−クロロフェノキシ）酢酸の代わりに用いる実施例１Ａ及び実施例１Ｂに記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０２】
実施例４９Ｂ：３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例４９Ａの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
実施例５０：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１４９）
３−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｍａｔｒｉｘ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０４】
実施例５１：３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１５０）
実施例４９Ａの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ３−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｍａｔｒｉｘ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ − ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ − ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
実施例５２：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１５１）
（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例１９に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物（５６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
実施例５３：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１５２）
（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例１９に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物（４７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
実施例５４：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１５３）
２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例１９に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
実施例５５：３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物１５４）
（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンを（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４９Ｂに記載の反応及び精製条件によって、標題化合物（４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０９】
次の表中の化合物を、上記の方法を使用して調製した。
2021501790.tif 000119
2021501790.tif 000120
2021501790.tif 000121
2021501790.tif 000122
2021501790.tif 000123
2021501790.tif 000124
2021501790.tif 000125
2021501790.tif 000126
2021501790.tif 000127
2021501790.tif 000128
2021501790.tif 000129
2021501790.tif 000130
2021501790.tif 000131
2021501790.tif 000132
2021501790.tif 000133
2021501790.tif 000134
2021501790.tif 000135
2021501790.tif 000136
2021501790.tif 000137
2021501790.tif 000138
2021501790.tif 000139
2021501790.tif 000140
2021501790.tif 000141
2021501790.tif 000142
【０４１０】
実施例１５４：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２５３）
３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン、塩酸（ＡｎｉＣｈｅｍ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１１】
実施例１５５：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２５４）
３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．８７ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１２】
実施例１５６：４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２５５）
実施例１５６Ａ：４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
メタノール／水（１：１、２００ｍＬ）中の実施例７Ｄ（２０．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（４９．０ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， １０．８， ５．８， ５．０ Ｈｚ， ８Ｈ）．
【０４１３】
実施例１５６Ｂ：４−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の実施例１５６Ａ（１１００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン、塩酸（１０６５ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．４６０ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２２９５ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１４】
実施例１５６Ｃ：４−アミノ−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
２０ｍＬステンレス鋼圧力容器内のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の実施例１５６Ｂ（１．２９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（０．２４ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素５０ｐｓｉ下、周囲温度で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８  １０μｍ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍカラムに、５０ｍＬ／分で０．１％トリフルオロ酢酸／水中３０〜１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物３８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ９．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．９， １０．２， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０４１５】
実施例１５６Ｄ：４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の実施例１５６Ｃ（１８５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸（１１２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２４９ｍＬ、１．４２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２３２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８  １０μｍ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍカラムに、５０ｍＬ／分で０．１％トリフルオロ酢酸／水中３０〜１００％アセトニトリル）によって精製して、２２０ｍｇの４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドを約８５％の純度で得た。この４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドを、ジクロロメタン／メタノールの混合物（５ｍＬ、１：１）に溶解させ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３０．８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８  １０μｍ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍカラムに、５０ｍＬ／分で０．１％トリフルオロ酢酸／水中３０〜１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物１１４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ １．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．６１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １７．２， １１．８， １０．７， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１６】
実施例１５７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２５６）
実施例１５７Ａ：メチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキシラート
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｌａｂ）を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつメチル４−アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキシラート、塩酸（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１７】
実施例１５７Ｂ：ナトリウム４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキシラート、２水酸化ナトリウム
実施例１５７Ａの生成物（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、１．４ｍＬ）を添加した。４０℃で１時間にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１８】
実施例１５７Ｃ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１５７Ｂの生成物（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．０６２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）と合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミン（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ、５６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順番に添加した。周囲温度で３０分にわたって撹拌した後、反応混合物を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、バッファー（０．１％  ＴＦＡ）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（４１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
実施例１５８：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２５７）
実施例１５８Ａ：メチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ）を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、メチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラートヒドロクロリド（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、かつ（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）を（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２０】
実施例１５８Ｂ：４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４塩酸
実施例１５８Ａの生成物（０．７８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、３．３７ｍＬ）を添加した。４０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度で７２時間にわたって撹拌し続けた。ＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ、２．１１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．２２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２１】
実施例１５８Ｃ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンヒドロクロリド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７６ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２２】
実施例１５９：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２５８）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ（５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ − １．７４ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２３】
実施例１６０：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（ピリジン−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２５９）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつピリジン−２−イルメタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ − １．７７ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２４】
実施例１６１：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６０）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ（４−クロロフェニル）メタンアミンを（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７２ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２５】
実施例１６２：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６１）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ（５（−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンヒドロクロリド（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ − ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ − １．７４ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２６】
実施例１６３：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６２）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）メタンアミン（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９ − ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ − １．６９ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２７】
実施例１６４：（２Ｒ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６３）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例１５６Ｄのキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第２のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．５８ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物の立体化学を任意に指定した。
【０４２８】
実施例１６５：（２Ｓ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６４）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例１５６Ｄのキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第１のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．５８ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物の立体化学を任意に指定した。
【０４２９】
実施例１６６：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６５）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ − １．７３ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３０】
実施例１６７：（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６６）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例１１のキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第１のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．５７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物の立体化学を任意に指定した。
【０４３１】
実施例１６８：（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６７）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例１１のキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第２のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， １１．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ − １．５７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物の立体化学を任意に指定した。
【０４３２】
実施例１６９：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２６８）
６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メタンアミンの代わりに用い、かつ（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）を（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）の代わりに用いる実施例１５７Ｃに記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３３】
実施例１７０：（３Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２６９）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例１７５のキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第２のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １０．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物の立体化学を任意に指定した。
【０４３４】
実施例１７１：（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７０）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例１７５のキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第１のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １０．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ − １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物の立体化学を任意に指定した。
【０４３５】
実施例１７２：（３Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７１）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例１７６のキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第２のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ １．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物の立体化学を任意に指定した。
【０４３６】
実施例１７３：（３Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７２）
標題化合物を、実施例１４に記載の方法を使用して、実施例１７６のキラル分取ＳＦＣによって、カラムから溶離される第１のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７７ １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物の立体化学を任意に指定した。
【０４３７】
実施例１７４：（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７３）
実施例１７４Ａ：エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
トルエン（２００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１１．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１２．２９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ装置を用いて１８０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンで中和し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物１２．７７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４３８】
実施例１７４Ｂ：エチル８−アセチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．１９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムを５℃未満でゆっくり添加した。３０分間にわたって撹拌した後、溶液を窒素下で−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１７４Ａ（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間にわたって撹拌した。次いで、塩化アセチル（２．５９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、温度を−６０℃未満に維持し、混合物を−７０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物６．７８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１９ − ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔｈ， Ｊ ＝ １３．６， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４３９】
実施例１７４Ｃ：エチル１−アセチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート
アセトン（６０ｍＬ）中の実施例１７４Ｂ（６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２１．１３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物５．４６ｇを得、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ ２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４４０】
実施例１７４Ｄ：エチル４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート、塩酸
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例１７４Ｃ（９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１４．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ装置を用いて終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物と共に３０分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１１．３ｇをＨＣｌ塩として得た。濾液を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、さらなる標題化合物０．７７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ − ７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７， １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４１】
実施例１７４Ｅ：エチル４−アミノ−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート、塩酸
５０ｍＬ圧力ボトル内のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の実施例１７４Ｄ（ＨＣｌ塩１１．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（２．２ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で水素５０ｐｓｉ下で２２時間にわたって振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、標題化合物７．９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４４２】
実施例１７４Ｆ：エチル４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の実施例１７４Ｅ（７．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．００ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、及び２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（７．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１４．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を１５分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１２．１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４３】
実施例１７４Ｇ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１７４Ｆ（１１．３７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．１５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、８Ｍ溶液）の懸濁液を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物９．９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８１ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ−Ｈ）−．
【０４４４】
実施例１７４Ｈ：（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
メタノール（２００ｍＬ）中の実施例１７４Ｇ（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．０６９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で２時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（１．５Ｍ）でクエンチし、ｐＨ＝１にした。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過した。収集した固体を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ラセミ体の標題化合物８．７ｇを得た。次いで、この中間体を分取キラルＳＦＣ精製に供して、実施例１７４Ｈを、カラムから溶出される第１のピークとして得た。キラルＳＦＣによる分離の方法（装置：ＴｈＡＲ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×３０ｍｍ内径５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、ＢはＣＨ３ＯＨ（０．１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）溶離液Ｂ３５％アイソクラティックでランタイム４分；流速：７０ｇ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００バール；サイクル時間：４分；注入量：注入１回当たり２５ｍｇ。ワークアップ：得られた溶液を減圧下で４０℃で濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．５Ｍ）でｐＨ＝１に調節した。得られた混合物を濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４５】
実施例１７４Ｉ：（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノンヒドロクロリド（１３３ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、実施例１７４Ｈ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２８２ｍＬ、１．６１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３０７ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸の（Ｂ）３０〜１００％勾配を５０ｍＬ／分の流速で３０分かけて使用）によって精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９８ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １９．７， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ − １．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８６ − １．４５ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４６】
実施例１７５：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７４）
実施例１７５Ａ：ジメチル２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシラート
酢酸（４０ｍＬ）中のジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシラート（３．８９ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、三酸化クロム（３．４４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いでこの混合物を９０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に調節した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）によって精製して、粗製の標題化合物を得、これを石油エーテル（５０ｍＬ）で処理した。固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、標題化合物０．８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ ｐｐｍ １．６８−２．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２５−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４４７】
実施例１７５Ｂ：４−（メトキシカルボニル）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の実施例１７５Ａ（８．４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．１１６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で４８時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で２５℃で濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（２×８０ｍＬ）で抽出した。水層を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調節し、沈澱物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（４ｇ、収率５０．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８８−２．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４４８】
実施例１７５Ｃ：４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシラート
ｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中の実施例１７５Ｂ（４ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９．５７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．０５２ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３３ｇ、８４ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくり添加し、混合物を３５℃で２４時間にわたって撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（５．５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４４９】
実施例１７５Ｄ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の実施例１７５Ｃ（５．５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．７７９ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を０℃〜２５℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で２５℃で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、沈澱物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（２．４ｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δ ｐｐｍ １．２２ （ｓ， １Ｈ）， １．４１−１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， １．７８−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
【０４５０】
実施例１７５Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例１７５Ｄ（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５５８ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホラジダート（２．０５１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を２０℃で順番に添加し、混合物をＮ２下で１２０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１．１６３ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加し、混合物を１２０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル及び酢酸エチル（１００：１〜３０：１〜１０：１）で溶離して精製して、標題化合物（０．９５ｇ、収率６２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７−２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）．
【０４５１】
実施例１７５Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の実施例１７５Ｅ（２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で２０℃で添加し、得られた混合物を１５ｐｓｉのＨ２下で２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を珪藻土パッドを通して濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に調節した。２つの相を切断し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を凍結乾燥して、標題化合物（１．２ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４６−１．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９４−２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３−２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）．
【０４５２】
実施例１７５Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の実施例１７５Ｆ（０．５１ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．４３５ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９６９ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．７０３ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を滴下添加し、撹拌を１５分間にわたって継続した。沈澱物を濾過によって収集し、水及びヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物０．７４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５３】
実施例１７５Ｈ：４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート（０．７３ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ、実施例１７５Ｇ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．３２１ｍＬ、１７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間、５０℃で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去した。残渣をジクロロメタン／ヘプタンで摩砕して、標題化合物０．６３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５４】
実施例１７５Ｉ：４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）中の４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（０．２５ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、実施例１７５Ｈ）の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０６４ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２日間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８  １０μｍ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍカラムに、５０ｍＬ／分で２５分かけて０．１％トリフルオロ酢酸／水中３０〜１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物１５４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ − １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５５】
実施例１７５Ｊ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例１７５Ｉ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４４．２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４１ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１１５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、周囲温度で６０分にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の３０〜１００％勾配を５０ｍＬ／分の流速で２５分かけて使用）によって精製して、標題化合物９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ １．６２ （ｍ， ７Ｈ）， １．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５６】
実施例１７６：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７５）
標題化合物を、実施例１７５Ｊに記載の方法を使用することによって、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン、塩酸を４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， １０．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ − １．５６ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５７】
実施例１７７：（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７６）
実施例１７７Ａ：（Ｒ）−４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
標題化合物を、実施例１７４Ａ〜１７４Ｈに記載の手順を使用して調製し、実施例１７４Ｈに記載のキラルＳＦＣ精製法から、カラムから溶離される第２のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４−１．７７ （ｍ， ７Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ＝１１．５５， ４．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｔ， Ｊ＝８．９３， １．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４９， ２．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １１．８４−１２．１２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７２．０ （Ｍ＋Ｈ）
【０４５８】
実施例１７７Ｂ：（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
標題化合物を、実施例１７４Ｉに記載の手順を使用して、実施例１７７Ａを実施例１７４Ｈの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０６ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １９．７， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， １０．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − １．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ − １．６７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５９】
実施例１７８：（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７７）
標題化合物を、実施例１７４に記載の手順を使用して、１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−オンヒドロクロリドを２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノンヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３９ − ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， １１．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ − １．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６０】
実施例１７９：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７８）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、かつ（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）を（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ − ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６１】
実施例１８０：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２７９）
実施例１５８Ｂの生成物（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ）を密閉管に装入し、ジクロロメタン（０．２６ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶媒混合物を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間にわたって撹拌し、５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２２．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）を添加した。管を密閉し、７５℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ − ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ − １．７８ （ｍ， １２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６２】
実施例１８１：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２８０）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（ＢｅＰｈａｒｍ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、かつ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）を（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６３】
実施例１８２：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物２８１）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６４】
実施例１８３：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２８２）
（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）を（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）の代わりに用い、かつ６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６５】
実施例１８４：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２８３）
実施例１８Ａの生成物（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を添加し、続いて、塩化オキサリル（ジクロロメタン中の２．０Ｍ溶液、０．１２４ｍＬ）を添加した。周囲温度で１０分にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に入れた。得られた溶液を４−クロロアニリン（２１．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に移した。周囲温度で３０分にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ−Ｈ）−．
【０４６６】
実施例１８５：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２８４）
５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−クロロアニリンの代わりに用いる実施例１８４に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ − ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６７】
実施例１８６：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２８５）
アニリンを（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６８】
実施例１８７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２８６）
実施例１８７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）カルバマート
４−クロロアニリンを（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、かつ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を実施例１８Ａの生成物の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３４９ （Ｍ−Ｈ）−．
【０４６９】
実施例１８７Ｂ：４−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１８７Ａの生成物（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中で０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を３０分かけて周囲温度に加温し、１時間にわたって撹拌し続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７０】
実施例１８７Ｃ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１８７Ｂの生成物を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、かつ２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸を実施例１８Ａの生成物の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ − １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７１】
実施例１８８：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２８７）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７２】
実施例１８９：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２８８）
実施例１８９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）カルバマート
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７３】
実施例１８９Ｂ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を実施例１８９Ａの生成物（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、続いて、炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）を２分かけて滴下添加した。別のバイアルに、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（１８．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｌａｂ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を添加し、続いて、塩化オキサリル（ジクロロメタン中の２Ｍ溶液、０．０７５ｍＬ）を添加した。周囲温度で１０分間にわたって撹拌した後、得られた透明な溶液を、前のステップからの高速撹拌懸濁液に一度に添加し、２０分間にわたって撹拌し続けた。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ２０μｍカラム、２５×２５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して粗製の生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のＭｅＯＨ］によってさらに精製して、標題化合物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７４】
実施例１９０：３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２８９）
実施例４９Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ２−アミノピリジンを（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７５】
実施例１９１：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２９０）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ２−アミノピリジンを（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
実施例１９２：３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２９１）
実施例４９Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
実施例１９３：４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２９２）
実施例１９３Ａ：４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
実施例１８９Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分にわたって撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７８】
実施例１９３Ｂ：４−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ実施例１９３Ａの生成物を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７９】
実施例１９４：４−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］アセトアミド｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド（化合物２９３）
実施例１９４Ａ：２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソオール（５．７５ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）の冷溶液に、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２．０Ｍ溶液（２８．１ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）を５〜１０分以内に添加し、その間、温度を１０〜２０℃の範囲内に維持した。反応混合物を同じ温度でさらに１５分間にわたって撹拌し、次いで、連続的に終夜撹拌しながら室温にした。反応混合物を氷浴で冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（１２．７４ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下添加し、室温での撹拌を３０分間にわたって継続した。反応混合物を１０℃に冷却し、１０％  Ｈ２ＳＯ４溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加すると、２０℃までのわずかな発熱が生じた。１５分間にわたって撹拌した後に、混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。水中３０％過酸化水素溶液（５．３９ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、続いて水（６０ｍＬ）を添加し、混合物を終夜撹拌し、その間に周囲温度まで加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物６．４３ｇをコハク色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ １７３．１ （Ｍ−Ｈ）−．
【０４８０】
実施例１９４Ｂ：２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）酢酸
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の実施例１９４Ａ（３．０ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．７６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９１ｍＬ、１９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃に加温し、１．５時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）アセタート５．５ｇを得、これをさらに精製せずに使用した。メタノール（６０ｍＬ）及び水（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）アセタート（５．０ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１７．３５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ、５Ｍ水溶液）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約１に調節した。得られた固体を濾過によって収集して、標題化合物（３．２８ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）．
【０４８１】
実施例１９４Ｃ：４−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］アセトアミド｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１９４Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ実施例１９３Ａの生成物を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８２】
実施例１９５：３−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］アセトアミド｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２９４）
実施例１９５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバマート
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ）を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８３】
実施例１９５Ｂ：３−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド、ビストリフルオロ酢酸
実施例１９５Ａの生成物を実施例１８９Ａの生成物の代わりに用いる実施例１９３Ａに記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８４】
実施例１９５Ｃ：３−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］アセトアミド｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例１９４Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ実施例１９５Ｂの生成物を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８５】
実施例１９６：３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２９５）
実施例４９Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ３−アミノピリジンを（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ − ８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８６】
実施例１９７：３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２９６）
実施例４９Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ４−アミノピリジンを（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ − ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８７】
実施例１９８：Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２９７）
実施例１９８Ａ：２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を実施例１９４Ａの生成物の代わりに用いる実施例１９４Ｂに記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。ＭＳ （ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ２９６ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０４８８】
実施例１９８Ｂ：Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例１９５Ｂの生成物を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、かつ実施例１９８Ａの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８９】
実施例１９９：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２９８）
実施例１９９Ａ：５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の６−アミノニコチンアルデヒド（０．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．９１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介し１０分かけて滴下添加した。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで氷浴を除去し、混合物を周囲温度に加温した。次いで、混合物をさらなる９０分間にわたって撹拌し、添加漏斗を介し１時間かけて添加する飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘプタン）を介し精製して、標題化合物（０．０６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９０】
実施例１９９Ｂ：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例１８Ａの生成物（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、０．０９１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間にわたって撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の実施例１９９Ａの生成物（０．０５０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を７８℃に加温し、１６時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチルでシリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９１】
実施例２００：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物２９９）
実施例１８Ａの生成物（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、０．０９１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物を周囲温度で３０分にわたって撹拌し、次いで２−アミノ−５−メチルピリジン（０．０４１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を７８℃に加温し、１６時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチルでシリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０３５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９２】
実施例２０１：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３００）
３−アミノピリジンを（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ − ８．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９３】
実施例２０２：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０１）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ４−アミノピリジンを５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９４】
実施例２０３：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０２）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ２−アミノ−５−メトキシピリミジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９５】
実施例２０４：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０３）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ２−アミノ−５−メトキシピリジン（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９６】
実施例２０５：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０４）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ５−メチルピラジン−２−アミン（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９７】
実施例２０６：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０５）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ２−アミノ−５−シアノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９８】
実施例２０７：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０６）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ５−シクロプロピルピリジン−２−アミン（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ − ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ − ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
実施例２０８：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０７）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ５−エトキシピラジン−２−アミン（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５００】
実施例２０９：３−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０８）
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ実施例１９５Ｂの生成物を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０１】
実施例２１０：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３０９）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロリド（Ｏａｋｗｏｏｄ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ − ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０２】
実施例２１１：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３１０）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつ６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０３】
実施例２１２：エチル６−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシラート（化合物３１１）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつエチル６−アミノニコチナート（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０４】
実施例２１３：エチル２−（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（化合物３１２）
実施例１８Ａの生成物を実施例１５８Ｂの生成物の代わりに用い、かつエチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシラート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに用いる実施例１８０に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０５】
実施例２１４：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３１３）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン（Ｍａｔｒｉｘ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０６】
実施例２１５：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３１４）
３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、実施例１８Ａ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４８．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（２２．６７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４９．４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で６０分間にわたって撹拌した。次いで、水（０．０２ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。生成物を、シリカゲル（４０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中２０〜６０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７． ５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０７】
実施例２１６：５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−｛［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３１５）
５−（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ実施例１９５Ｂの生成物を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ − ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ − ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０８】
実施例２１７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３１６）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ １．６３ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０９】
実施例２１８：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３１７）
３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（実施例１８Ａ、２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６７ｍＬ、１．９１３ｍｍｏｌ）、及び１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オール（１４２ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と合わせ、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３３９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で１４時間にわたって撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の３０〜１００％勾配を５０ｍＬ／分の流速で３０分かけて使用）によって精製して、標題化合物（２７３ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１０】
実施例２１９：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３１８）
標題化合物を、実施例２１８に記載のプロトコルを使用して、２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エタノールヒドロクロリドを１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オールの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４６７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１１】
実施例２２０：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３１９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の実施例１７５Ｈ（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン（５２．０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４２ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１２９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で６０分にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をメタノール／ジクロロメタン（１：１、５ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の２０〜９５％勾配を５０ｍＬ／分の流速で２５分かけて使用）によって精製して、標題化合物６３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ − １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１２】
実施例２２１：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３２０）
実施例２２１Ａ：２−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）アミノ）アセトアミド
２０ｍＬのバイアルに、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）、４−クロロ−３−フルオロベンジルブロミド（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、グリシンアミドヒドロクロリド（２００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）、及びヒューニッヒ塩基（２．０ｍＬ）を装入した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１３】
実施例２２１Ｂ：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
４ｍｌのバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ）、実施例２１１Ａの生成物（９．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、実施例１５８Ｂの生成物（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２５．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を順番に添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１時間にわたって撹拌し、さらなる実施例１５８Ｂの生成物（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ、２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間にわたって撹拌した後、水（０．３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， １２０℃） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８３ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１４】
実施例２２２：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−ヒドロキシ−Ｎ−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３２１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の実施例１７５Ｈ（０．０２８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．０１４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０３６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（０．７ｍＬ）及びメタノール（０．７ｍＬ）に入れた。この溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸／水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）によって精製して、標題化合物（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１５】
実施例２２３：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３２２）
（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタンアミンヒドロクロリドを（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸／水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）によって精製する実施例４８に記載の方法によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１６】
実施例２２４：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３２３）
実施例１５８Ｂの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用い、かつ（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ − １．７３ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１７】
実施例２２５：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３２４）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ − １．７０ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１８】
実施例２２６：Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３２５）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．７０ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１９】
実施例２２７：（２Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３２６）
標題化合物を、実施例１７８に記載の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ − ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２０】
実施例２２８：Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３２７）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ − １．７６ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２１】
実施例２２９：｛２−［（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル｝アミノ）メチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸（化合物３２８）
実施例２２９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシアミド）メチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセタート
１５分間にわたって撹拌したジメチルスルホキシド（０．５３ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、粉砕ペレット）の溶液に、実施例２３２（０．１１４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間にわたって撹拌し、Ｈ２Ｏ及びジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸／水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）によって精製して、標題化合物（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ  ｇ、ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ９．２， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２２】
実施例２２９Ｂ：｛２−［（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル｝アミノ）メチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸
テトラヒドロフラン（０．１９ｍＬ）及び水（０．０６３ｍＬ）中の実施例２２９Ａ（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（３：１、１．２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．４， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２３】
実施例２３０：１−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキサミド（化合物３２９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の実施例２３４（８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９．０７ｍｇ、鉱油中６０％、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１５分にわたって撹拌した。次いで、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．０４９ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、撹拌を１６時間にわたって継続した。反応物をメタノールでクエンチし、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の４０〜１００％勾配を５０ｍＬ／分の流速で２５分かけて使用）によって精製して、中間体（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリルエーテル６８ｍｇを得た。メタノール（５．０ｍＬ）中のこの中間体（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び塩化水素（５．０ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の３０〜１００％勾配を５０ｍＬ／分の流速で２５分かけて使用）によって精製して、標題化合物８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．７５ − ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ − ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １１．３， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２４】
実施例２３１：Ｎ−［１−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３３０）
１−（５−クロロベンゾフラン−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸／水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）によって精製する実施例４８に記載の方法によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２５】
実施例２３２：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３３１）
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミンを（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸／水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）によって精製する実施例４８に記載の方法によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２６】
実施例２３３：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３３２）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７６ − ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７２ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２７】
実施例２３４：１−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−３−オキソ−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキサミド（化合物３３３）
実施例２３４Ａ：１−（エトキシカルボニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
エタノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジエチル４−オキソシクロヘキサン−１，１−ジカルボキシラート（４．２４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（１．１５５ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、還流状態で３時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。次いで、水層を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物２．８９ｇを得、これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ − ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５２８】
実施例２３４Ｂ：エチル４−オキソ−１−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）中の実施例２３４Ａ（０．３７ｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン、塩酸（０．４５９ｇ、２．１５９ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０５６ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．９８５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン中５〜１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物０．４５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．１， ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．２１ （ｍ， ８Ｈ）， １．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２９】
実施例２３４Ｃ：１−アミノ−３−オキソ−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキサミド
メタノール（１０．０ｍＬ）中の実施例２３４Ｂ（０．４５ｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）及びアンモニア（１０．０ｍＬ、メタノール中７Ｍ溶液、７０．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で４８時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル（０〜１２％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、標題化合物０．１８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， １０．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ−） ｍ／ｚ ３４０．９ （Ｍ−Ｈ）−．
【０５３０】
実施例２３４：１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−３−オキソ−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の実施例２３４Ｃ（８０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（５９．８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４３ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１３３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）１０μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の３０〜１００％勾配を５０ｍＬ／分の流速で２５分かけて使用）によって精製して、標題化合物１１０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３１】
実施例２３５：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３３４）
実施例２３５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−ビニル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）カルバマート
トルエン中（１５０ｍＬ）中の１−ビニル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸（４．３ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（６ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（７．１４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．６２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を２０℃で順番に添加した。混合物を２０℃で２時間、１２０℃で２時間にわたってＮ２下で撹拌した。不溶性物質を濾去した後、濾液を真空中で濃縮した。無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の残渣の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を氷で冷却しながら添加した。混合物を２０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって１００：１〜１０：１の石油エーテル及び酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（５．２ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．７４−１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ＝１０．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ＝１７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１７．５４， １０．９６ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０５３２】
実施例２３５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−ホルミル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）カルバマート
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の実施例２３５Ａ（２．６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６．２６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（１．２３９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を０℃で順番に添加し、混合物を２０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル：酢酸エチル（１００：１〜４：１）で溶離して精製して、標題化合物（１．８５ｇ、収率７０．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．８１−１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）．
【０５３３】
実施例２３５Ｃ：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、２−メチルプロパン−２−オール（６０ｍＬ、６５６ｍｍｏｌ）、及び水（２０ｍＬ）中の実施例２３５Ｂ（１．９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（３．３９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（７．４９ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）、及び亜塩素酸ナトリウム（１．２７９ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を２０℃で順番に添加し、混合物を２０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、大部分の揮発性物質を除去した。残りの混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）によってｐＨ＝１２に調節し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で順番に抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１に調節し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．８４ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．７３−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０５３４】
実施例２３５Ｄ：メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）中の実施例２３５Ｃ（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル中２Ｎ（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１．８４３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１０分後、反応混合物を濃縮し、８０ｇカラムでＢｉｏａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュシステムを使用して、ヘプタン／酢酸エチル（７：３〜６：４）で溶離して精製して、標題化合物（０．３５８ｇ、３４％）を得た。ＭＳ （ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０３．２ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０５３５】
実施例２３５Ｅ：メチル４−アミノ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート、塩酸
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の実施例２３５Ｄ（０．３５０ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．９４５ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、再び濃縮した。残渣をメタノール２ｍＬに懸濁させ、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍＬで処理した。懸濁液を１５分間にわたって撹拌し、エーテルで希釈し、濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥して、標題化合物をＨＣｌ塩（０．２４５ｇ、９０％）として得た。ＭＳ （ＤＣＩ＋） ｍ／ｚ ２０３．１ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０５３６】
実施例２３５Ｆ：メチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍｌ）中の実施例２３５Ｅ（０．２３０ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３４ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．２５５ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（０．４７３ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）の混合物を６時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、２５ｇカラムでＢｉｏａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュシステムを使用して、ヘプタン／酢酸エチル（３：７〜２：８）で溶離して精製して、標題化合物（０．３３３ｇ、８６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３７】
実施例Ｇ：４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）及びメタノール（ＭｅＯＨ）（４ｍＬ）中の実施例２３５Ｆ（０．３１０ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の混合物を、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０７０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を４時間にわたって撹拌した。大部分の揮発性物質を蒸発させた。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸でｐＨ＝４まで処理した。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体を水ですすぎ、真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（０．２５５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３８】
実施例２３５Ｈ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）中の実施例２３５Ｇ（４０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（５１．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタンアミン（０．０１５ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム（２５０×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）で行われるＨＰＬＣによって、５０ｍＬ／分の流速で２６分かけて２０％〜１００％のアセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を使用して精製して、標題化合物（４９．６ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．１， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ − １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３９】
実施例２３６：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３３５）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）中の実施例２３５Ｇ（４０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（５１．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（２１．６６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（実施例２３５Ｈのプロトコルを参照）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（２９．２ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ − １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３， ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４０】
実施例２３７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３３６）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）中の実施例２３５Ｇ（０．０４０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．０２４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ））（０．０７０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物を６時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（実施例２３５Ｈのプロトコルを参照）によって精製して、標題化合物（３１．８ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ − １．８２ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４１】
実施例２３８：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３３７）
４−アミノベンゾトリフルオリドを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに用いる実施例２３７に記載の反応によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ − １．８２ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４２】
実施例２３９：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３３８）
４−クロロ−３−フルオロアニリンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに用いる実施例２３７に記載の反応によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ − １．８９ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４３】
実施例２４０：６−［（｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル｝アミノ）メチル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３３９）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４４】
実施例２４１：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３４０）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ − ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４５】
実施例２４２：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３４１）
実施例２４２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の実施例２３５Ｃ（０．０９５ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ））（０．２１９ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン（０．０７５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、１２ｇカラムでＢｉｏａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュシステムを使用して、ヘプタン／酢酸エチル（７：３〜６：４）で溶離して精製して、標題化合物（６５．１ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４６】
実施例２４２Ｂ：４−アミノ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド、塩酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の実施例２４２Ａ（６２．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１１１ｍＬ、１．４３７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール１ｍＬに溶解させた。溶液をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ  １ｍＬで処理し、１５分間にわたって撹拌した。溶液を濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩（６０．８ｍｇ、定量収率）として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４７】
実施例２４２Ｃ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の実施例２４２Ｂ（５９．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（６６．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（３５．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（実施例２３５Ｈのプロトコルを参照）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（４３．５ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ − １．７７ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４８】
実施例２４３：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３４２）
実施例２４３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍＬ）中の実施例２３５Ｃ（０．１５０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（０．２３１ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１０９ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．３８２ｍｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、１２ｇカラムでＢｉｏａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅフラッシュシステムを使用して、ヘプタン／酢酸エチル（４：６〜３：７）で溶離して精製して、標題化合物（０．１６５ｇ、７５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４９】
実施例２４３Ｂ：４−アミノ−Ｎ−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の実施例２４３Ａ（０．１６０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．３１１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール２ｍＬに溶解させた。溶液をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ  １．５ｍＬで処理し、１５分間にわたって撹拌した。溶液を濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩（０．１４０ｇ、収率９４％）として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５０】
実施例２４３Ｃ：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍＬ）中の実施例２４３Ｂ（０．０７０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（０．０８７ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０４７ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１０６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（実施例２３５Ｈのプロトコルを参照）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（４６．３ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ − １．８１ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５１】
実施例２４４：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３４３）
実施例２４４Ａ：２−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）アミノ）エタノール
メタノールバッファー（メタノール中３．６重量％酢酸ナトリウム三水和物及び２．４重量％酢酸、１５ｍＬ）中の（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタンアミン（２６６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ）の溶液に、１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（１００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。周囲温度で１０分にわたって撹拌した後、反応混合物を減圧下で５ｍＬ未満に濃縮し、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過した。次いで、濾液を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８  Ｈｙｂｒｉｄ  ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）中５〜１００％勾配のアセトニトリル］によって精製して、標題化合物（０．１８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５２】
実施例２４４Ｂ：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例２４４Ａの生成物を（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに用い、かつ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）を（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， １２０℃） δ ｐｐｍ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５３】
実施例２４５：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３４４）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， １２０℃） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８３ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５４】
実施例２４６：３−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（化合物３４５）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ − ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ − ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５５】
実施例２４７：４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３４６）
標題化合物を、上記の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ − ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ − １．７５ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５６】
実施例２４８：（２Ｒ）−４−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド］−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（化合物３４７）
標題化合物を、実施例１７７に記載の方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ５４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５７】
実施例２４９：細胞白質消失病（ＶＷＭＤ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおける例示的化合物の活性
細胞状況において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なＶＷＭＤ細胞系を初めに構築した。Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ（ｅＬｉｆｅ  ２０１３）に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）コード配列の前にヒト全長ＡＴＦ４  ５’−ＵＴＲ（ＮＣＢＩ受託番号ＢＣ０２２０８８．２）を融合することによって、ＡＴＦ４レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に形質導入し、続いて、そのＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
【０５５８】
ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを担持するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリリシンコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）上に１ウェルあたり３０，０００細胞でプレーティングした。翌日、細胞を１μｇ／ｍＬのツニカマイシン及び２００ｎＭの式（Ｉ）の化合物で７時間にわたって処理した。製造者によって規定されたとおりにＯｎｅ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ルミネセンスを測定した。細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ液（Ｇｉｂｃｏ）を補充されたＬ−グルタミンを含むＤＭＥＭ中で維持した。
【０５５９】
下の表２に、本発明の例示的化合物についてＡＴＦ４−Ｌｕｃアッセイを使用して得られたＥＣ５０データをまとめる。この表において、「Ａ」は２５０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は２５０ｎＭ〜５００ｎＭのＥＣ５０を表し、「Ｃ」は５００ｎＭ〜１μＭのＥＣ５０を表し、「Ｄ」は１μＭ〜２μＭのＥＣ５０を表し、「Ｅ」は２μＭ超のＥＣ５０を表し、及び「Ｆ」はデータが利用不可能であることを示す。
【０５６０】
（表２）ＡＴＦ４−Ｌｕｃアッセイにおける本発明の例示的化合物のＥＣ５０値。
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【０５６１】
ＯＦＰレポーターキットを含むＧｅｎｅ  Ａｒｔ  ＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼベクター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、下の表３を参照されたい）を使用することによって、ＶＷＭＤ変異をＨＥＫ２９３Ｔ  ＡＴＦ４−Ｆｌｕｃ安定細胞系のゲノムに導入した。ＣＲＩＳＰＲ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｔｏｏｌ（ｈｔｔｐ：／／ｃｒｉｓｐｒ．ｍｉｔ．ｅｄｕ）を使用してガイドＲＮＡを設計し、ＣＲＩＳＰＲ  ＯＦＰヌクレアーゼベクターにライゲーションした。ゲノムにおいてＶＷＭＤ点変異を取り込む相同組換え修復（ＨＤＲ）を得るために、１５０ｂｐ  ｓｓＤＮＡウルトラマーオリゴを、目的の特異的変異を含有するＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって合成した。ＶＷＭＤ変異に加えて、ｓｓＤＮＡ  ＨＤＲテンプレートは、ＣＲＩＳＰＲ  ｇＲＮＡ配列のＰＡＭ部位に対するサイレント変異（さらなるＣａｓ９切断を回避するために）及び変異の両側に７５ｂｐの相同性を含有した。
【０５６２】
製造者指示に従ってリポフェクタミン３０００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）またはＳＦ  Ｃｅｌｌ  ４Ｄ−ヌクレオフェクターＸ  Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ）を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ  ＡＴＦ４−Ｆｌｕｃ細胞に、５００ｎｇのＣＲＩＳＰＲ  ＯＦＰヌクレアーゼベクター及び１ｕＬの１０μＭ  ｓｓＤＮＡ  ＨＤＲテンプレートを遺伝子導入した。２〜３日の回復後に、単細胞を陽性ＯＦＰ発現について、ＦＡＣＳ  Ａｒｉａ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で９６ウェルプレートのウェルに選別し、１〜２週間にわたって回復させた。
【０５６３】
ＰｕｒｅＬｉｎｋ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）でゲノムＤＮＡを採取し、編集部位付近の約５００ｂｐ遺伝子座を増幅させ、アンプリコンを配列決定することによって、得られたクローンをＣＲＩＳＰＲ編集及びＨＤＲについて調査した。ＴＡクローニング（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びアンプリコンの配列決定によって、予測されたＣＲＩＳＰＲ編集部位付近で不明瞭なクロマトグラムシグナルを示したクローンをさらに調査して、クローンにおいて各対立遺伝子の配列を得た。得られた典型的なクローンは、ＶＷＭＤ点変異についてヘミ接合性であり、その際、１つまたは２つの対立遺伝子は所望の変異を持ち、残りの対立遺伝子はノックアウトした（未成熟終止コドンを生成するように編集した）。
【０５６４】
（表３）ｅＩＦ２Ｂに導入された例示的なＶＷＭＤ点変異
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【０５６５】
均等物及び範囲
請求項において、冠詞、例えば、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、または１つより多くを意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、１つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
【０５６６】
さらに、本発明は、列挙した請求項の１つ以上からの１つ以上の限定事項、要素、条項、記述用語が別の請求項中に導入されるすべての変形形態、組合せ、及び並び換えを包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している任意の他の請求項において見い出される１つ以上の限定事項を含むように改変することができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式でリストとして提示されている場合、要素の各亜群も開示されており、任意の要素（複数可）をその群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び／または特徴からなり、またはこれらから本質的になることは理解されるべきである。単純にする目的で、これらの実施形態は、本明細書で、このとおりの言葉で具体的に示されていない。用語「含む」及び「含有する」は、オープンであることが意図されており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれている。さらに、別段に示さない限り、または文脈及び当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈によって別段に明確に要求されない限り、その範囲の下限の単位の１／１０まで、本発明の異なる実施形態において、述べられている範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を想定することができる。
【０５６７】
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物に言及しており、これらはすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合には、本明細書が優先される。加えて、従来技術に該当する本発明のいずれか特定の実施形態は、請求項のいずれか１項以上から明らかに排除され得る。かかる実施形態は、当業者に公知であると考えられるので、これらは、除外することが本明細書で明確に示されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
【０５６８】
当業者は、ルーチンを超えない実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの均等物を理解する、または確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されず、むしろ、添付の請求項に記載されたとおりであることが意図されている。当業者は、次の請求項において定義されているとおり、本発明の意図または範囲から逸脱することなく、この記載に様々な変化及び変更を成すことができることが分かるであろう。
【国際調査報告】
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