(57)【要約】  本発明は、1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール誘導体化合物及びその使用に関する。特に、本発明の化合物は抗菌活性を有し、及び／又はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌をβ−ラクタム抗生物質又はP(β)−ラクタム抗生物質とP(β)−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせに対して再感作することができる。また、本発明は、該化合物を製造及び使用する方法に関する。【選択図】なし
2021534246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化１】
2021534246.tif 000363
（式中、
nは0〜4の整数であり、
z、a1、a2、a3、a4及びa5は各々独立して0又は1であり、但しa1〜a5の少なくとも1つが1であり、
Ar1はフェニル又は6員の窒素原子含有ヘテロアリールであり、
Cyc1は5員、6員又は7員の窒素原子含有ヘテロシクリルであり、任意にR2a及びR2bに加えて1個〜3個の付加的な置換基を含有し、
X1は-C(=O)-、-C(=O)-NR6-又は-SO2-NH-であり、
R1a及びR1cは各々独立してC1〜C6アルキレンであり、
R1bは任意に置換されたC1〜C6アルキレンであり、
X2はO又はNR6であり、
R1は各々独立してハロゲン、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、-ORa又は-NRbRcであり、式中、Raは水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はヒドロキシル保護基であり、Rb及びRcは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は窒素保護基であり、
R2a及びR2bは各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、-(C1〜6アルキレン)-ヘテロシクリル、-ORa又は-NRbRcであり、式中、Raは水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はヒドロキシル保護基であり、Rb及びRcは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、若しくは窒素保護基であるか、又はR2a及びR2bはそれらが結合する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成し、
Qは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである）。
【請求項２】
Qが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Qが、
(a)任意に1個、2個又は3個の置換基を有するフェニル（ここで、該置換基は各々独立してクロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ニトロ、-NH-C(=O)-CH3、-NH-C(=O)-(CH2)2-CO2H、-NH-C(=O)-CH2-CN、ブロモメチル、-PO4(Rx)2及び-CH2PO4(Rx)2からなる群から選択され、Rxは各々独立して水素又は金属イオンである）、
(b)イソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、フラニル及び1H-ピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール（各々が1個又は2個の置換基で任意に置換され、該置換基は各々独立してハロゲン化物、C1〜C6アルキル及び任意に置換されたフェニルからなる群から選択される）、
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
nが0、1又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
nが1又は2である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R1が各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R1が各々独立してクロロ、フルオロ、メトキシ又はヒドロキシルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R2aが水素、メチル、ヒドロキシメチル（HOCH2-）、(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル、アミノメチル若しくはその塩、((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)メチル、((4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)-メチル、-(CH2)a-NH-C(=NH)-NH2若しくはその塩（式中、aは1又は2である）、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル、(2-ヒドロキシエチルオキシ)メチル、(1-ピリジニウム)メチル、2-(1-ピリジニウム)エチル、2-アミノエチル、2-ヒドロキシエチル、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH2OH、-CH2NHC(=O)CH2NH2若しくはその塩、-CH2NHCH2CH2OH若しくはその塩、-CH2NHCH2CH2NH2若しくはその塩、又は(ジメチルアミノ)メチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R2bがHであり、R2aがエチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、若しくはフルオロメチルであるか、又はR2a及びR2bがメチルであるか、又はR2a及びR2bはそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピルを形成する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が水素、アミノメチル（H2NCH2-）若しくはその塩、メチルカルボキシレート（-CO2Me）、カルボキシレート（-CO2H）、ヒドロキシメチル、-CH2-NH-C(=NH)-NH2若しくはその塩、又はアミノメチル若しくはその塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
【化２】
2021534246.tif 000364
（式中、
xは0〜3の整数であり、
R6はC1〜C6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、-ORa及び-NRbRcであり、
n、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc及びQは請求項1に定義されるとおりであり、
AはO又はNHである）からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
a1、a2及びa4が0であり、a3が1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R1bが-CH2CH(OH)-、又は式：
【化３】
2021534246.tif 000365
の部分である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
-(R1a)a1-(X1)a2-(R1b)a3-(R1c)a4-(X2)a5-
の部分が-CH2CH(OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NH-CH2-、-CH2C(=O)-NH-、-C(=O)-、メチレン、-C(=O)CH(NH2)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH[NH(C(=O)CH3)]-、-C(=O)CH(NH2)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(N(C(=O)CH3)2)CH2-、-C(=O)C(=O)-、-C(=O)CH(NHC(=O)CH3)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)CH(NHC(=O)CH3)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)CH2-、-C(=O)CH(NH2)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(NHC(=O)CH3)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)CH(OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)C(=NOH)-、-S(O)2-NHC(=O)-、-C(=O)C(=NOCH2CH2N(CH3)2)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NH2)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-S(O)2NHC(=O)CH2-、-CH2C(=O)NH-、-CH2C(=O)NHS(O)2-、-C(=O)CH(CH2CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)NHCH(CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2C(=O)NHCH2-、-C(=O)NH-、-C(=O)NHCH2-、-S(O)2NH-、-S(O)2NHCH2-、-CH(CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH(OH)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH(OH)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH(CH2OH)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH(CH2OH)CH2NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH(CH2OPO3H2)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-CH(CH2OPO3H2)CH2NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-CH2C(=O)NHS(O)2-、-CH(CH(OH)CH3))C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH2NH-、-CH(CH2NH2)C(=O)NH-若しくはその塩、-CH(CH2CH2OH)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH2O-、-CH2CH2C(=O)NH-、-CH2CH(OH)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH(NH2)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-CH2CH(OH)CH(OH)-、-CH2C(=O)NH-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2CH2CH(NH2)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(NH2)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(NHC(=O)CH3)CH2-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH2CH2OH)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH2CH3)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH2CH2CH3)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH2CH2NH2)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH3)-若しくはその塩、-C(=NH)NH-若しくはその塩、-C(=O)CH2CH2-、-C(=NH)NHCH2-若しくはその塩、-C(=O)CH2NH-、-C(=O)CH2CH(NH2)-若しくはその塩、-C(=O)CH(OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)C[(OH)(CH2OH)]-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(CH(OH)(CH3))-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(CH2CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)NHCH(CH2NH2)-若しくはその塩、-C(=O)C(=NOCH2CH2N+(CH3)3)-、-C(=O)C(=NOCH2CO2H)-、-C(=O)C(=NOC(CH3)(CH3)CO2H)-、-C(=O)CH(OH)CH(OH)-の異性体若しくは混合物、-C(=NH)NHCH2-若しくはその塩、-C(=O)CH(NH2)-の異性体若しくは混合物、若しくはその塩、-C(=O)NHCH2-、-C(=O)CH(CH2NH2)-の異性体若しくは混合物、若しくはその塩、-C(=O)CH(OH)-の異性体若しくは混合物、-CH2CH(OPO3H2)-若しくはその塩、又は-CH2CH(O(CH2OPO3H2))-若しくはその塩を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
表A中の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化４】
2021534246.tif 000366
（式中、
n、a1、a2、a3、a4、a5、Ar1、Cyc1、R1、R2a、R2b、R1a、X1、R1b、R1c、X2、R5及びQは請求項1に定義されるものであり、
R3、R4及びR7は各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、-ORa又は-NRbRcであり、式中、Raは水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はヒドロキシル保護基であり、Rb及びRcは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は窒素保護基である）を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
R4が水素、メチル、ヒドロキシメチル（HOCH2-）、(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル、アミノメチル若しくはその塩、((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)メチル、((4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)-メチル、-(CH2)a-NH-C(=NH)-NH2若しくはその塩（式中、aは1又は2である）、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル、(2-ヒドロキシエチルオキシ)メチル、(1-ピリジニウム)メチル、2-(1-ピリジニウム)エチル、2-アミノエチル、2-ヒドロキシエチル、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH2OH、-CH2NHC(=O)CH2NH2若しくはその塩、-CH2NHCH2CH2OH若しくはその塩、-CH2NHCH2CH2NH2若しくはその塩、又は(ジメチルアミノ)メチルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一に記載の化合物を含む抗生物質組成物。
【請求項１９】
β−ラクタム抗生物質を更に含む、請求項18に記載の抗生物質組成物。
【請求項２０】
ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、アモキシシリン／クラブラン酸、イミペネム／シラスタチン、アンピシリン／フルクロキサシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、ピペラシリン／スルバクタム、アモキシシリン／スルバクタム、アンピシリン／スルバクタム（スルタミシリン）、アモキシシリン／ピブスルバクタム、セフトロザン／タゾバクタム、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォペラゾン／タゾバクタム、セフトリアキソン／タゾバクタム、メロペネム／バボルバクタム及びセフタジジム／アビバクタム、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項18に記載の抗生物質組成物。
【請求項２１】
前記セファロスポリンがセファチアミジン、セファマンドール、セファセトリル（セファセトリル）、セファドロキシル（セファドロキシル；Duricef）、セファドロキシル／トリメトプリム、セファレキシン（セファレキシン；Keflex）、セファレキシン／トリメトプリム、セファログリシン（セファログリシン）、セファロニウム（セファロニウム）、セファロリジン（セファロラジン）、セファロチン（セファロチン；Keflin）、セファピリン（セファピリン；Cefadryl）、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン（セファゾリン；Ancef、Kefzol）、セフラジン（セフラジン；Velosef）、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル（Ceclor、Distaclor、Keflor、Raniclor）、セフォニシド（Monocid）、セフプロジル（セフプロキシル；Cefzil）、セフロキシム（Zefu、Zinnat、Zinacef、Ceftin、Biofuroksym、[19] Xorimax）、セフゾナム、セフメタゾール、セフォテタン、ロラカルベフ（Lorabid）、セフブペラゾン、セフメタゾール（Zefazone）、セフミノックス、セフォテタン（Cefotan）、セフォキシチン（Mefoxin）、セフォチアム（Pansporin）、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル（Sefdin、Zinir、Omnicef、Kefnir）、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム（Fixx、Zifi、Suprax）、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム（Claforan）、セフォベシン（Convenia）、セフピミゾール、セフポドキシム（Vantin、PECEF、Simplicef）、セフテラム、セフタメレ（Ceftamere）（Enshort）、セフチブテン（Cedax）、セフチオフル（Naxcel、Excenel）、セフチオレン、セフチゾキシム（Cefizox）、セフトリアキソン（Rocephin）、セフォペラゾン（Cefobid）、セフタジジム（Meezat、Fortum、Fortaz）、ラタモキセフ（モキサラクタム）、セフクリジン（Cefclidine）、セフェピム（Maxipime）、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム（Cefrom）、セフキノム、フロモキセフ、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン、又はそれらの混合物を含む、請求項20に記載の抗生物質組成物。
【請求項２２】
β−ラクタマーゼ阻害剤若しくは他の耐性修飾物質、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項18〜21のいずれか一項に記載の抗生物質組成物。
【請求項２３】
前記β−ラクタマーゼ阻害剤がクラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム、レレバクタム（MK-7655）、テビペネム、6-メチリデンペネム2及びホウ素系遷移状態阻害剤（BATSI）を含む、請求項22に記載の抗生物質組成物。
【請求項２４】
被験体において細菌感染症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする前記被験体に治療的有効量の請求項1〜17のいずれか一に記載の化合物又は請求項18〜23のいずれか一項に記載の抗生物質組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
被験体においてMRSA感染症を治療する方法であって、MRSA感染症を患う前記被験体に対して、治療的有効量の請求項1〜17のいずれか一に記載の化合物又は請求項18〜23のいずれか一項に記載の抗生物質組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記β−ラクタム抗生物質がペニシリン、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、アモキシシリン／クラブラン酸、イミペネム／シラスタチン、アンピシリン／フルクロキサシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、ピペラシリン／スルバクタム、アモキシシリン／スルバクタム、アンピシリン／スルバクタム（スルタミシリン）、アモキシシリン／ピブスルバクタム、セフトロザン／タゾバクタム、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォペラゾン／タゾバクタム、セフトリアキソン／タゾバクタム、メロペネム／バボルバクタム及びセフタジジム／アビバクタム、又はそれらの組み合わせを含む、請求項24又は25に記載の方法。
【請求項２７】
前記β−ラクタマーゼ阻害剤又は他の耐性修飾物質がクラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム、レレバクタム（MK-7655）、テビペネム、6-メチリデンペネム2及びホウ素系遷移状態阻害剤（BATSI）を含む、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は2018年8月16日に出願された米国仮出願第62/719,048号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール誘導体化合物及びその使用に関する。特に、本発明の化合物は抗菌活性を有し、及び／又はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）をβ−ラクタム抗生物質又はβ−ラクタム抗生物質とβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせに対して再感作する（re-sensitizing：感受性を回復させる）ことができる。また、本発明は、該化合物を製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質は、最も重要で、広く用いられている医薬のうちの1つである。残念なことに、抗生物質の広範囲な使用がそれらの病原性細菌標的による耐性の発生をもたらした。多剤耐性菌の出現は世界的な公衆衛生の脅威となっている。多剤耐性微生物による重篤な感染症は、しばしば相当な患者の死亡率及びモダリティ（modality）をもたらす。例えば、HIV/AIDS、パーキンソン病及び殺人を合わせたよりもメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症によって死亡する人の方が多い。既存の抗生物質の構造類似体の開発は、20年前までは新たな耐性の出現に後れを取らないものであった。現在、迫り来る将来の耐性出現に対抗するには抗生物質パイプライン中の類似体では十分でない。加えて、1960年以来、新たな構造クラスの抗生物質の探索により、新たなクラスの抗菌剤は２つしか得られていない。製薬産業は、近年の遺伝学的方法により同定された標的に対する大きな化合物ライブラリーのハイスループットスクリーニングにかなりの資源を投じている。しかしながら、これらの取り組みは、わずかにしか進展していない。
【０００４】
耐性修飾物質（RMA：Resistance-modifying agents）は、非常に好都合な代替手段である。RMAは非必須耐性付与遺伝子を標的とし、毒性及び大規模生産のために既に最適化されており、クリニックで現在使用されている抗生物質の寿命を更に延長させることができる。例えば、クラブラン酸はβ−ラクタマーゼ阻害剤である。アモキシシリンと組み合わせたクラブラン酸の使用は、多くのβ−ラクタマーゼ産生細菌に対するアモキシシリンの効力を回復させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
RMAの同定及び合成における現在の取り組みにもかかわらず、薬剤耐性菌の治療用抗生物質の有用性を拡大することができるRMAに対する持続的で緊急な要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の幾つかの態様は、下記式の化合物：
【化１】
2021534246.tif 000003
（式中、
nは0〜4の整数であり、
z、a1、a2、a3、a4及びa5は各々独立して0又は1であり、但しa1〜a5の少なくとも1つが1であり、
Ar1はフェニル又は6員の窒素原子含有ヘテロアリールであり、
Cyc1は5員、6員又は7員の窒素原子含有ヘテロシクリルであり、任意にR2a及びR2bに加えて1個〜3個の付加的な置換基を含有し、
X1は-C(=O)-、-C(=O)-NR6-又は-SO2-NH-であり、
R1a及びR1cは各々独立してC1〜C6アルキレンであり、
R1bは任意に置換されたC1〜C6アルキレンであり、
X2はO又はNR6であり、
R1は各々独立してハロゲン、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、-ORa又は-NRbRcであり、式中、Raは水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はヒドロキシル保護基であり、Rb及びRcは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は窒素保護基であり、
R2a及びR2bは各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、-ORa又は-NRbRcであり、式中、Raは水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はヒドロキシル保護基であり、Rb及びRcは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、若しくは窒素保護基であるか、又はR2a及びR2bはそれらが結合する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成し、
Qは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルである）を提供する。
【０００７】
式Iの化合物の幾つかは耐性修飾物質（「RMA」）である。いかなる理論にも束縛されるものではないが、RMAは非必須耐性付与遺伝子を標的とし、細菌の抗生物質感受性を回復させると考えられる。RMAの注目すべき利点は、RMAが十分研究された毒性プロファイルにより大規模生産に対して既に最適化された、既知の抗生物質の市場寿命を延長することができることである。本発明の特定の一態様では、式Iの幾つかの化合物は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、アモキシシリン／クラブラン酸、イミペネム／シラスタチン、アンピシリン／フルクロキサシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、ピペラシリン／スルバクタム、アモキシシリン／スルバクタム、アンピシリン／スルバクタム（スルタミシリン）、アモキシシリン／ピブスルバクタム（pivsulbactam）、セフトロザン／タゾバクタム、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォペラゾン／タゾバクタム、セフトリアキソン／タゾバクタム、メロペネム／バボルバクタム及びセフタジジム／アビバクタム、又はそれらの組み合わせ等のβ−ラクタム抗生物質又はβ−ラクタム抗生物質とβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせに対してメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）を選択的に再感作する。
【０００８】
更に他の実施の形態では、本発明の化合物は、β−ラクタム抗生物質化合物等の付加的な抗生物質化合物を必要とすることなく抗生物質活性を有する。したがって、本発明の幾つかの化合物は、単独で又はβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて細菌感染症の治療に使用することができる。式Iの幾つかの化合物は、それら自体が特にメチシリン感受性黄色ブドウ球菌及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェシウム（E. faecium）、大腸菌（E. coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）、アシネトバクター・バウマンニ（A. baumannii）、エンテロコッカス（Enterococcus）、サルモネラ・エンテリカ（S. enterica）に有効な抗生物質である。
【０００９】
本発明の別の態様は、式Iの化合物を含む抗生物質組成物を提供する。幾つかの実施の形態では、抗生物質組成物はβ−ラクタム抗生物質を更に含む。更に他の実施の形態では、抗生物質組成物は、β−ラクタマーゼ阻害剤若しくは他の耐性修飾物質、又はそれらの組み合わせを更に含む。本発明の組成物に有用な例示的なβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム、レレバクタム（MK-7655）、テビペネム、6-メチリデンペネム2及びホウ素系遷移状態阻害剤（BATSI：boron-based transition state inhibitors）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明のまた別の態様は、被験体において細菌感染症を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される式Iの化合物又は式Iの化合物を含む組成物をかかる治療を必要とする被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明の更に他の態様は、本明細書に開示される様々な化合物及び／又は中間化合物を製造する方法を提供する。
【００１２】
式Iの化合物に対する様々な位置での特定の置換基のうちの幾つかを本明細書に開示される特定の化合物で開示するが、様々な位置での様々な置換基の組み合わせは、他の実施形態を形成するように組み合わせることができることに留意されたい。このように、様々な化合物が本発明において具体化される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書で使用される「ハロゲン化物」、「ハロゲン」及び「ハロ」の用語は本明細書において同じ意味で使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００１４】
「アルキル」の用語は、1個〜20個、典型的には1個〜15個、しばしば1個〜10個の炭素原子の飽和直鎖一価炭化水素部分、又は3個〜20個、典型的には3個〜15個、しばしば3個〜10個の炭素原子の飽和分岐鎖一価炭化水素部分を指す。例示的なアルキル基として、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、tert-ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。各々のアルキルがハロゲン、ヘテロ原子（例えば、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、チオール、アルキルチオール、カルボニル等）等の1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。場合によっては、ヘテロ原子で置換されたアルキルがヘテロアルキルと称され得る。
【００１５】
「アルキレン」は、1個〜20個、典型的には1個〜15個、しばしば1個〜10個の炭素原子の飽和直鎖二価炭化水素部分、又は、3個〜20個、典型的には3個〜15個、しばしば3個〜10個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素部分を指す。例示的なアルキレン基として、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等が挙げられる。
【００１６】
「アルコキシド」又は「アルコキシ」は、式-ORx（式中、Rxは本明細書で定義されるアルキルである）の部分を指す。「アルコキシカルボニル」は、式-C(=O)ORz（式中、Rzは本明細書で定義されるアルキル、アラルキル、アリール、ハロアルキル等である）の部分を指す。
【００１７】
「ハロアルキル」は、1個以上の水素原子が同一又は異なったハロゲン化物原子で置換される本明細書で定義されるアルキル基を指す。「ハロアルキル」の用語は、全てのアルキル水素原子がハロゲン原子で置換される過ハロゲン化（perhalogenated）アルキル基も含む。例示的なハロアルキルとして、限定されないが、-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等が挙げられる。
【００１８】
「シクロアルキル」は、3個〜10個の環炭素の典型的には飽和した非芳香族一価単環式又は二環式炭化水素部分を指す。シクロアルキルは、環構造において1個以上、典型的には1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されてもよい。2個以上の置換基がシクロアルキル基中に存在する場合、置換基は各々独立して選択される。
【００１９】
「（シクロアルキル）アルキル」及び「シクロアルキルアルキル」の用語は、本明細書において同じ意味で使用され、式-RdRe（式中、Rdはアルキレン基であり、Reは本明細書で定義されるシクロアルキル基である）の部分を指す。例示的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、3-シクロヘキシル-2-メチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アリール」は、フェニル、ナフチル等の6個〜15個の環原子の一価の単環式、二環式、又は三環式の芳香族炭化水素部分を指す。「任意に置換されたアリール」は、アリール環構造において1個以上、典型的には1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されたアリール基を指す。2個以上の置換基がアリール基中に存在する場合、置換基は各々独立して選択される。
【００２１】
「アラルキル」及び「（アリール）アルキル」の用語は、本明細書において同じ意味で使用され、式-RdRe（式中、Rdはアルキレンであり、Reは本明細書で定義されるアリールである）の部分を指す。例示的なアラルキル又はアリールアルキル基としては、フェニルメチル（すなわち、ベンジル）、ナフチルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。「アラルコキシ（Aralkoxy）」は、式-ORbArb（式中、Rbはアルキレンであり、Arbは本明細書で定義される任意に置換されたアリールである）の部分を指す。
【００２２】
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む、2個〜10個の炭素原子の直鎖一価炭化水素部分又は3個〜10個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素部分、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
【００２３】
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む、2個〜10個の炭素原子の直鎖一価炭化水素部分又は3個〜10個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素部分、例えばエテニル（エチニル）、プロペニル（プロピニル）等を意味する。
【００２４】
「アシル」は、式-C(O)R'（式中、R'はアルキル、ハロアルキル、アリール又はアラルキルである）の部分を指す。
【００２５】
「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」の用語は、本明細書において同じ意味で使用され、1個又は2個の環原子がN、O、又はS(O)n（式中、nは0〜2の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、1個又は2個のC原子が任意にカルボニル基であり得る、3個〜8個の環原子の非芳香族単環式部分又は二環式部分を指す。ヘテロシクリル環は、独立して1個以上の、好ましくは1個、2個、又は3個の置換基で任意に置換されてもよい。2個以上の置換基がヘテロシクリル基中に存在する場合、置換基は各々独立して選択される。ヘテロシクリル基に対する例示的な置換基として、限定されないが、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、アシル、-(アルキレン)n-COOR（nは0又は1であり、Rは水素、アルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである）、又は-(アルキレン)-nCONRaRb（式中、nは0又は1であり、Ra及びRbは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールであるか、又はR（Ra）及びR'（Rｂ）はそれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成する）が挙げられる。より具体的には、ヘテロシクリルの用語は、限定されないが、オキセタン、アゼチジン、アジリジン、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、ピペラジノ、ジアゼピン、モルホリノ及びチオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、並びにそれらの誘導体を含む。
【００２６】
「スルホニル」は、式-S(O)2Ry（式中、Ryはアルキル、ハロアルキル、任意に置換された（substituted）アリール、任意に置換されたアラルキル、又は（シクロアルキル）アルキルである）の部分を指す。
【００２７】
「鏡像異性体過剰率」は、鏡像異性体の量の差を指す。鏡像異性体過剰率のパーセンテージ（%ee）は、或る鏡像異性体のパーセンテージを他の鏡像異性体のパーセンテージから減算することによって計算することができる。例えば、(R)-鏡像異性体の割合が99%であり、(S)-鏡像異性体の割合が1%である場合、(R)-異性体の%eeは99%-1%、すなわち98%である。
【００２８】
「脱離基」は有機合成化学においてそれと従来関連する意味、すなわち求核剤によって置き換えることができる原子又は基の意味を有し、ハロ（クロロ、ブロモ及びヨード等）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば2,4-ジニトロフェノキシ）、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ等が挙げられる。
【００２９】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全で無毒であり、生物学的に又はその他の点でも望ましくないことはない医薬組成物の作製に有用な賦形剤を指し、ヒトの薬学的使用と同様に、獣医的な使用にも許容可能な賦形剤を含む。
【００３０】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。かかる塩として以下が挙げられる：（1）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成される、若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、(3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成される、酸付加塩、又は、（2）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されるか、若しくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン等の有機塩基と配位して形成される塩。
【００３１】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」の用語は本明細書において同じ意味で使用され、活性薬物を放出するため生体内で自発的又は酵素的いずれかの生体内変換を必要とする、薬理学的に実質的に不活性な親薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、代謝性条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物の変異体又は誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下での加溶媒分解を経るか、又は酵素分解を経る場合、in vivoで薬学的に活性な本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグ化合物は、生体内で活性薬物を放出するのに必要な生体内変換の工程数に応じてシングル、ダブル、トリプル等と呼ばれる場合があり、前駆体型形態に存在する官能基の数を示す。プロドラッグ形態は、しばしば哺乳動物生体における溶解度、組織適合性又は遅延放出の利点を提供する（Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985及びSilverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992を参照されたい）。当該技術分野で一般に知られているプロドラッグは、限定されないが、親酸と好適なアルコールとの反応によって作製されるエステル、又は親酸化合物とアミンとの反応によって作製されるアミド、又は反応してアシル化塩基性誘導体を形成する塩基性基等の当業者によく知られている酸誘導体を含む。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティを高めることが教示される本明細書中の他の特徴と組み合わせることができる。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は2個以上（例えば、2個、3個又は4個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合で接合した化合物を含む。アミノ酸残基には、一般に3文字の記号で表される20個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オミチン（omithine）及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグは、カルボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが本発明の化合物の上記の置換基にカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して共有結合した化合物も含む。
【００３２】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合した場合にその反応性を遮断するか、減少させるか、又は妨げるアルキル基以外の部分を指す。保護基の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999、及びHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見ることができ、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。代表的なヒドロキシ保護基としては、アシル基、ベンジルエーテル及びトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、並びにアリルエーテルが挙げられる。代表的なアミノ保護基又はアミン保護基として、ホルミル、アシル基（アセチル、トリフルオロアセチル及びベンゾイル等）、ベンジル、アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、及びtert-ブトキシカルボニル（Boc）等）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリル−エタンスルホニル（SES）、トリチル基及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）、スルホニル等が挙げられる。
【００３３】
「対応する保護基」は、それが結合するヘテロ原子（すなわち、N、O、P又はS）に対応する適切な保護基を意味する。
【００３４】
「治療的有効量」は、疾患を治療するため哺乳動物に投与される場合、その疾患に対してかかる治療を果たすのに十分な化合物の量を意味する。概して、治療的有効量は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化する。
【００３５】
疾患「を治療すること」又は疾患の「治療」は、（1）疾患を予防すること、すなわち該疾患に曝される若しくはそれに罹患しやすい可能性があるが、まだ疾患を経験していない若しくは疾患の症状を呈していない哺乳動物において該疾患の臨床症状が発症しないようにすること、（2）疾患を阻害すること、すなわち該疾患若しくはその臨床症状の発症を妨げること若しくは軽減させること、又は（3）疾患を緩和すること、すなわち該疾患若しくはその臨床症状の退行（regression）をもたらすことを含む。
【００３６】
化学反応を説明する場合、「処理する」、「接触させる／接触する」及び「反応させる／反応する」の用語は、本明細書において同じ意味で使用され、指定の及び／又は所望の生成物を生成するのに適切な条件下で2以上の試薬を添加又は混合することを指す。指定の及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された2つの試薬の組み合わせから必ずしも直接に生じなくてもよく、すなわち、1以上の中間体が混合物中に生成され、最終的に指定の及び／又は所望の生成物の形成を導くものであってもよいと理解されるべきである。
【００３７】
本明細書で使用される「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」の用語は、変数を指す場合、参照することより広義の変数を包含するだけでなく、存在する場合は任意の狭義も包含するものである。
【００３８】
本発明の特定の一態様は、下記式の化合物：
【化２】
2021534246.tif 000004
（式中、
nは0〜4の整数であり、
z、a1、a2、a3、a4及びa5は各々独立して0又は1であり、但しa1〜a5の少なくとも1つが1であり、
Ar1はフェニル又は6員の窒素原子含有ヘテロアリールであり、
Cyc1は5員、6員又は7員の窒素原子含有ヘテロシクリルであり、任意にR2a及びR2bに加えて1個〜3個の付加的な置換基を含有し、
X1は-C(=O)-、-C(=O)-NR6-又は-SO2-NH-であり、
R1a及びR1cは各々独立してC1〜C6アルキレンであり、
R1bは任意に置換されたC1〜C6アルキレンであり、
X2はO又はNR6であり、
R1は各々独立してハロゲン、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、-ORa又は-NRbRcであり、式中、Raは水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はヒドロキシル保護基であり、Rb及びRcは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は窒素保護基であり、
R2a及びR2bは各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、-ORa又は-NRbRcであり、式中、Raは水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はヒドロキシル保護基であり、Rb及びRcは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、若しくは窒素保護基であるか、又はR2a及びR2bはそれらが結合する炭素原子とともにシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル（各々、任意に置換される）を形成し、
Qは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルである）を提供する。
【００３９】
式Iの化合物の幾つかは耐性修飾物質（「RMA」）である。いかなる理論にも束縛されるものではないが、RMAは非必須耐性付与遺伝子を標的とし、細菌の抗生物質感受性を回復させると考えられる。RMAの注目すべき利点は、RMAが十分研究された毒性プロファイルにより大規模生産に対して既に最適化された、既知の抗生物質の市場寿命を延長することができることである。本発明の特定の一態様では、式Iの幾つかの化合物は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、アモキシシリン／クラブラン酸、イミペネム／シラスタチン、アンピシリン／フルクロキサシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、ピペラシリン／スルバクタム、アモキシシリン／スルバクタム、アンピシリン／スルバクタム（スルタミシリン）、アモキシシリン／ピブスルバクタム、セフトロザン／タゾバクタム、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォペラゾン／タゾバクタム、セフトリアキソン／タゾバクタム、メロペネム／バボルバクタム及びセフタジジム／アビバクタム、又はそれらの組み合わせ等のβ−ラクタム抗生物質に対してメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を選択的に再感作する。
【００４０】
幾つかの実施形態では、式Iの化合物は、(i)β−ラクタム抗生物質及び／又は(ii)β−ラクタム抗生物質とβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせに対するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の感受性を再感作することが可能である。
【００４１】
更に他の実施の形態では、式Iの化合物は、β−ラクタム抗生物質化合物等の付加的な抗生物質化合物を必要とすることなく抗生物質活性を有する。したがって、本発明の幾つかの化合物は、単独で又はβ−ラクタム抗生物質及び／又はβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて細菌感染症の治療に使用することができる。更に他の実施の形態では、本発明の幾つかの化合物は、それら自体が特にメチシリン感受性黄色ブドウ球菌及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェシウム、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ（K. IlydroxylH）、アシネトバクター・バウマンニ、エンテロコッカス、サルモネラ・エンテリカに有効な抗生物質である。
【００４２】
幾つかの実施形態では、式Iの化合物は、以下の式：
【化３】
2021534246.tif 000005
（式中、n、a1、a2、a3、a4、a5、Ar1、Cyc1、R1、R2a、R2b、R1a、X1、R1b、R1c、X2、R5及びQは本明細書に定義されるものであり、R3、R4及びR7は各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたC1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、-ORa又は-NRbRcであり、式中、Raは水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はヒドロキシル保護基であり、Rb及びRcは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルである）の化合物からなる群から選択される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は式I-Aのものである。更に他の実施形態では、本発明の化合物は式I-Bのものである。更に他の実施形態では、本発明の化合物は式I-Cのものである。更に他の実施形態では、本発明の化合物は式I-Dのものである。更なる実施形態では、本発明の化合物は式I-Eのものである。また更に他の実施形態では、本発明の化合物は式I-Fのものである。更に他の実施形態では、本発明の化合物は式I-Gのものである。
【００４３】
更に他の実施形態では、式Iの化合物は、以下の式：
【化４】
2021534246.tif 000006
（式中、xは0〜3の整数であり、R6はC1〜C6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、-ORa及び-NRbRcであり、n、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc及びQは本明細書に定義されるものであり、AはO又はNHである）の化合物からなる群から選択される。特定の一実施形態では、本発明の化合物は、式I-Hのものである。また別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-Jのものである。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-Kのものである。また更に別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-Lのものである。更にまた別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-Mのものである。更なる実施形態では、本発明の化合物は、式I-Nのものである。また幾つかの実施形態では、本発明（invention）の化合物は式I-Oのものである。
【００４４】
また他の実施形態では、Qは任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Qは、(a)任意に1個、2個又は3個の置換基を有するフェニル（ここで、該置換基は各々独立してクロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ニトロ、-NH-C(=O)-(CH2)2-CO2H、-NH-C(=O)-CH3、-NH-C(=O)-CH2-CN、ブロモメチル、-PO4(Rx)2、-OCH2PO4(Rx)2及び-CH2PO4(Rx)2からなる群から選択され、Rxは各々独立して水素又は金属イオンである）、及び(b)イソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、フラニル及び1H-ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、イソチアゾリル等からなる群から選択されるヘテロアリール（各々が1個又は2個の置換基で任意に置換され、該置換基は各々独立してハロゲン化物、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシル、-CONRbRc、-NHCORd、-NHRd及び任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、Rb、Rc及びRdは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルである）からなる群から選択される。更に他の実施形態では、Qはピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ジアゼパン（各々が、例えば任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、例えばピリジンで任意に置換される）等である。フェニル及びヘテロアリール、例えばピリジニルの例示的な置換基は、本明細書に開示されるものである。
【００４５】
幾つかの実施形態では、nは0、1又は2である。更に他の実施形態では、nは1又は2である。
【００４６】
更に他の実施形態では、R1は各々独立してハロゲン、ヒドロキシル（hydroxyl）、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシ、-CONRbRc、-NHCORd、-NHRdであり、式中、Rb、Rc及びRdは各々独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルである。場合によっては、R1は各々独立してクロロ、フルオロ、メトキシ又はヒドロキシルである。
【００４７】
他の実施形態では、R2aは、
水素、
メチル、
(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル、
アミノメチル若しくはその塩、
((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)-メチル、
((4-(トリフルオロメチル)-ベンゾイル)オキシ)-メチル、
-(CH2)a-NH-C(=NH)-NH2若しくはその塩（式中、aは1又は2である）、
2-ヒドロキシエチル、
3-ヒドロキシエチル、
1-ヒドロキシエチル、
(2-ヒドロキシエチルオキシ)メチル、
(1-ピリジニウム)-メチル、
2-(1-ピリジニウム)エチル、
2-アミノエチル、
-C(=O)NRa1Ra2（式中、Ra1及びRa2は各々独立して水素又はC1〜6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル等である）、
-C(=O)NHCH2CH2Xa（式中、Xaは-OH、-SH又は-NH2である）、
-CH2NHC(=O)-CH2NRa1Ra2（式中、Ra1及びRa2は各々独立して水素又はC1〜6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル等である）若しくはその塩、
-CH2NHCH2CH2Xa（式中、Xaは-OR1、-SR1又は-NRa1Ra2であり、Ra1及びRa2は各々独立して水素又はC1〜6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル等である）若しくはその塩、
-CH2NHCH2CH2Xa（式中、Xaは-OH、-SH又は-NH2である）若しくはその塩、又は、
-Rx1-Xa（式中、Rx1はC1〜6アルキレン、例えばメチレン、エチレン等であり、Xaは-ORa1、-Sa1又は-NRa1Ra2（式中、Ra1及びRa2は各々独立して水素、C1〜6アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル等）、又はヘテロシクロアルキル（例えばアジリジニル、アゼチジニル等）である）である。-Rx1-Xaの具体例としては、（ジメチルアミノ）メチル、ヒドロキシメチル（HOCH2-）、（アゼチジニル）メチル等が挙げられるが、これらに限定されない）である。
【００４８】
更に他の幾つかの実施形態では、R2bがHであり、R2aがエチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、若しくはフルオロメチルであるか、又はR2a及びR2bがメチルであるか、又はR2a及びR2bはそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピルを形成する。
【００４９】
また更に他の実施形態では、R3が水素、アミノメチル（H2NCH2-）若しくはその塩、メチルカルボキシレート（-CO2Me）、カルボキシレート（-CO2H）、ヒドロキシメチル、-CH2-NH-C(=NH)-NH2若しくはその塩、又はアミノメチル若しくはその塩である。
【００５０】
他の実施形態では、a1、a2及びa4が0であり、a3が1である。幾つかの場合、R1bが-CH2CH(OH)-、又は式：
【化５】
2021534246.tif 000007
のヘテロアリールである。
【００５１】
更に他の実施形態では、式：
-(R1a)a1-(X1)a2-(R1b)a3-(R1c)a4-(X2)a5-
の部分が-CH2CH(OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NH-CH2-、-CH2C(=O)-NH-、-C(=O)-、メチレン、-C(=O)CH(NH2)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH[NH(C(=O)CH3)]-、-C(=O)CH(NH2)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(N(C(=O)CH3)2)CH2-、-C(=O)C(=O)-、-C(=O)CH(NHC(=O)CH3)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)CH(NHC(=O)CH3)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)CH2-、-C(=O)CH(NH2)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(NHC(=O)CH3)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)CH(OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)C(=NOH)-、-S(O)2-NHC(=O)-、-C(=O)C(=NOCH2CH2N(CH3)2)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NH2)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-S(O)2NHC(=O)CH2-、-CH2C(=O)NH-、-CH2C(=O)NHS(O)2-、-C(=O)CH(CH2CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-C(=O)NHCH(CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2C(=O)NHCH2-、-C(=O)NH-、-C(=O)NHCH2-、-S(O)2NH-、-S(O)2NHCH2-、-CH(CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH(OH)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH(OH)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH(CH2OH)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH(CH2OH)CH2NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH(CH2OPO3H2)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-CH(CH2OPO3H2)CH2NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-CH2C(=O)NHS(O)2-、-CH(CH(OH)CH3))C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH2NH-、-CH(CH2NH2)C(=O)NH-若しくはその塩、-CH(CH2CH2OH)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH2O-、-CH2CH2C(=O)NH-、-CH2CH(OH)C(=O)NH-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、-CH2CH(NH2)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-CH2CH(OH)CH(OH)-、-CH2C(=O)NH-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2CH2CH(NH2)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(NH2)CH2-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(NHC(=O)CH3)CH2-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH2CH2OH)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH2CH3)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH2CH2CH3)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH2CH2NH2)-若しくはその塩、-C(=O)CH(NHCH3)-若しくはその塩、-C(=NH)NH-若しくはその塩、-C(=O)CH2CH2-、-C(=NH)NHCH2-若しくはその塩、-C(=O)CH2NH-、-C(=O)CH2CH(NH2)-若しくはその塩、-C(=O)CH(OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)C[(OH)(CH2OH)]-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(CH(OH)(CH3))-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)CH(CH2CH2OH)-の(R)-異性体若しくは(S)-異性体、若しくはその塩、-C(=O)NHCH(CH2NH2)-若しくはその塩、-C(=O)C(=NOCH2CH2N+(CH3)3)-、-C(=O)C(=NOCH2CO2H)-、-C(=O)C(=NOC(CH3)(CH3)CO2H)-、-C(=O)CH(OH)CH(OH)-の異性体若しくは混合物、-C(=NH)NHCH2-若しくはその塩、-C(=O)CH(NH2)-の異性体若しくは混合物、若しくはその塩、-C(=O)NHCH2-、-C(=O)CH(CH2NH2)-の異性体若しくは混合物、若しくはその塩、-C(=O)CH(OH)-の異性体若しくは混合物、-CH2CH(OPO3H2)-若しくはその塩、又は-CH2CH(O(CH2OPO3H2))-若しくはその塩を含む。文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、「(R)-異性体又は(S)-異性体」及び「の異性体又は混合物」の用語は、同じ意味で使用され、化合物が或る特定の異性体又は鏡像異性体過剰の特定の異性体又は異性体のラセミ混合物であり得ることを示す。実際に、そうでないことが明記されていない限り、旋光性を有する全ての化合物が純粋な異性体、鏡像異性体過剰率���1つ以上の異性体又はかかる化合物のラセミ混合物を含むとみなされる。
【００５２】
また更に他の実施形態では、R4が水素、メチル、ヒドロキシメチル（すなわち、HOCH2-）、(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル、アミノメチル若しくはその塩、((3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)メチル、((4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)オキシ)-メチル、-(CH2)a-NH-C(=NH)-NH2若しくはその塩（式中、aは1又は2である）、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル、(2-ヒドロキシエチルオキシ)メチル、(1-ピリジニウム)メチル、2-(1-ピリジニウム)エチル、2-アミノエチル、2-ヒドロキシエチル、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH2OH、-CH2NHC(=O)CH2NH2若しくはその塩、-CH2NHCH2CH2OH若しくはその塩、-CH2NHCH2CH2NH2若しくはその塩、又は(ジメチルアミノ)メチルである。
【００５３】
本発明の特定の代表的な化合物の幾つかは、実施例の節に示すもの及び以下の表A中の特定の化合物を含む。
【００５４】
表A：本発明の代表的な化合物（以下に示す化合物、及び式Iの一般構造に含まれる実施例の節に開示する化合物を含む）
【表Ａ−１】
2021534246.tif 000008
【表Ａ−２】
2021534246.tif 000009
【表Ａ−３】
2021534246.tif 000010
【表Ａ−４】
2021534246.tif 000011
【表Ａ−５】
2021534246.tif 000012
【表Ａ−６】
2021534246.tif 000013
【表Ａ−７】
2021534246.tif 000014
【表Ａ−８】
2021534246.tif 000015
【表Ａ−９】
2021534246.tif 000016
【表Ａ−１０】
2021534246.tif 000017
【表Ａ−１１】
2021534246.tif 000018
【表Ａ−１２】
2021534246.tif 000019
【表Ａ−１３】
2021534246.tif 000020
【表Ａ−１４】
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【表Ａ−１５】
2021534246.tif 000022
【表Ａ−１６】
2021534246.tif 000023
【表Ａ−１７】
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【表Ａ−１８】
2021534246.tif 000025
【表Ａ−１９】
2021534246.tif 000026
【００５５】
本発明の別の態様は、本明細書に開示される化合物のいずれか1つを含む抗生物質組成物を提供する。幾つかの実施形態では、抗生物質組成物は、β−ラクタム抗生物質を更に含む。例示的なβ−ラクタム抗生物質としては、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、アモキシシリン／クラブラン酸、イミペネム／シラスタチン、アンピシリン／フルクロキサシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、ピペラシリン／スルバクタム、アモキシシリン／スルバクタム、アンピシリン／スルバクタム（スルタミシリン）、アモキシシリン／ピブスルバクタム、セフトロザン／タゾバクタム、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォペラゾン／タゾバクタム、セフトリアキソン／タゾバクタム、メロペネム／バボルバクタム及びセフタジジム／アビバクタム、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。概して、全ての既知のβ−ラクタム抗生物質が本発明の範囲内に含まれる。β−ラクタム抗生物質のリストは、例えばPhysician's Desk Referenceの第72版（ウェブサイトpdr.netも参照されたい）及びMerck Index（rsc.org/merck-indexでのオンライン版も参照されたい）に見ることができ、これらはいずれもその全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００５６】
β−ラクタム抗生物質の1つの特定群、すなわちセファロスポリンとしては、セファチアミジン、セファマンドール、セファセトリル（Cefacetrile）（セファセトリル（cephacetrile））、セファドロキシル（Cefadroxil）（セファドロキシル（cefadroxyl）；Duricef）、セファドロキシル／トリメトプリム、セファレキシン（Cefalexin）（セファレキシン（cephalexin）；Keflex）、セファレキシン／トリメトプリム、セファログリシン（Cefaloglycin）（セファログリシン（cephaloglycin））、セファロニウム（Cefalonium）（セファロニウム（cephalonium））、セファロリジン（Cefaloridine）（セファロラジン（cephaloradine））、セファロチン（Cefalotin）（セファロチン（cephalothin）；Keflin）、セファピリン（Cefapirin）（セファピリン（cephapirin）；Cefadryl）、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン（Cefazolin）（セファゾリン（cephazolin）；Ancef、Kefzol）、セフラジン（Cefradine）（セフラジン（cephradine）；Velosef）、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル（Ceclor、Distaclor、Keflor、Raniclor）、セフォニシド（Monocid）、セフプロジル（セフプロキシル（cefproxil）；Cefzil）、セフロキシム（Zefu、Zinnat、Zinacef、Ceftin、Biofuroksym、[19] Xorimax）、セフゾナム、セフメタゾール、セフォテタン、ロラカルベフ（Lorabid）、セフブペラゾン、セフメタゾール（Zefazone）、セフミノックス、セフォテタン（Cefotan）、セフォキシチン（Mefoxin）、セフォチアム（Pansporin）、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル（Sefdin、Zinir、Omnicef、Kefnir）、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム（Fixx、Zifi、Suprax）、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム（Claforan）、セフォベシン（Convenia）、セフピミゾール、セフポドキシム（Vantin、PECEF、Simplicef）、セフテラム、セフタメレ（Ceftamere）（Enshort）、セフチブテン（Cedax）、セフチオフル（Naxcel、Excenel）、セフチオレン、セフチゾキシム（Cefizox）、セフトリアキソン（Rocephin）、セフォペラゾン（Cefobid）、セフタジジム（Meezat、Fortum、Fortaz）、ラタモキセフ（モキサラクタム）、セフクリジン（Cefclidine）、セフェピム（Maxipime）、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム（Cefrom）、セフキノム、フロモキセフ、セフトビプロール、セフタロリン、及びセフトロザンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の組成物に有用な例示的なペニシリンとしては、ピペラシリン、アモキシシリン、メズロシリン、アズロシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、スルタミシリン、レナンピシリン、ペニシリンG、フルベニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、クロメトシリン、ペナメシリン、ナフシリン、エピシリン、チカルシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、テモシリン及びペニシリンV（フェノキシメチルペニシリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明に有用な例示的なペネムとしては、メロペネム、イミペネム、ビアペネム、ファロペネム、リチペネム、パニペネム及びエルタペネムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明に有用な例示的なモノバクタムとしては、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム及びノカルジシンAが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
幾つかの実施形態では、抗生物質組成物は、β−ラクタマーゼ阻害剤若しくは他の耐性修飾物質、又はそれらの組み合わせを更に含み得る。例示的なβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム、レレバクタム（MK-7655）、テビペネム、6-メチリデンペネム2及びホウ素系遷移状態阻害剤（BATSI）等が挙げられるが、これらに限定されない。他のβ−ラクタマーゼ阻害剤が当業者によく知られている。
【００６１】
本発明の別の態様は、被験体において細菌感染症を治療する方法を提供する。かかる方法は概して、治療的有効量の本明細書に開示される化合物のいずれか1つ又は本明細書に開示される抗生物質組成物のいずれか1つをかかる治療を必要とする被験体に投与することを含む。特定の一実施形態では、方法は、被験体におけるMRSA感染症の治療に用いられる。
【００６２】
様々な実施形態の組み合わせを他の実施形態と組み合わせることができる。このように、広範な化合物が本発明の範囲に含まれる。様々な実施形態を組み合わせた本発明の例示的な化合物の幾つかが別表Aに示される。したがって、本発明の特定の一実施形態は、別表Aに示される化合物を含む。本発明の範囲が別表A中の化合物に示される可変部の特定の基のより一般的な構造も含むことも理解されるべきである。例えば、メチル基が置換基として存在する場合（例えば、ヘテロアリール中）、「アルキル」の一般名称を、かかる化合物を含むように用いることができ、クロロが存在する場合、「ハロゲン化物」の一般名称を用いることができる。したがって、多数の一般的な置換基が本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明の化合物を、所望の生理学的効果を達成するため、患者又は被験体に投与することができる。一般に、患者は動物、典型的には哺乳動物、しばしばヒトである。化合物は、選択される投与経路、すなわち、経口又は非経口に適合された様々な形態で投与され得る。非経口投与は、この点で以下の経路による投与、すなわち静脈内；筋肉内；皮下；眼内；関節滑液嚢内；経皮、眼、舌下、及び頬を含む経上皮；点眼（ophthalmic）、皮膚、眼（ocular）、直腸、並びに吸入及びエアロゾルによる鼻腔吸入を含む局所；腹腔内；並びに直腸全身を含む。
【００６４】
有効化合物は、例えば不活発な希釈剤、若しくは吸収可能な食用担体とともに経口投与することができ、又は硬質若しくは軟質シェルのゼラチンカプセルに封入することができ、又は錠剤に圧縮することができ、又は食餌療法の食品に直接組み込むことができる。経口治療投与のため、上記有効化合物を賦形剤に組み込んでもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース等の形態で使用してもよい。かかる組成物及び調剤は、少なくとも0.1%の有効化合物を含むことができる。当然ながら、組成物及び調剤のパーセンテージを変更することができ、便宜上投薬単位（unit）の約1重量%〜約10重量%であってもよい。かかる治療的に有用な組成物中の有効化合物の量は、好適な投薬量が得られるような量である。本発明による典型的な組成物又は調剤は、経口単位剤形が約1 mg〜約1000 mgの有効化合物を含有するように調製される。
【００６５】
また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下を含んでもよい：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；及びスクロース、ラクトース若しくはサッカリン等の甘味料を添加することができ、又はペパーミント、ウインターグリーン油、若しくはチェリー香料等の香料を添加してもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、液体担体を含んでもよい。コーティングとして、又はそうでなければ投薬単位の物理学的形態を変えるために様々な他の材料が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、シェラック、糖又はそれら両方で被覆されてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、有効化合物、甘味料としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、並びにチェリー香料又はオレンジ香料等の香料を含んでもよい。当然ながら、任意の単位剤形の調製において使用される任意の材料は、薬学的に純粋であり、採用される量において実質的に無毒でなくてはならない。さらに、有効化合物を、徐放性の調剤及び製剤に組み込むことができる。上に述べられる一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は制御放出手段、及び／又は望ましい期間に亘って持続的な薬理活性を維持するため要求される速度で有効成分（プレニル化阻害剤）を放出することができる送達デバイスによって投与されてもよい。かかる剤形は、所定時間の間に身体への薬物の供給を提供して、従来の制御されていない製剤よりも長期間に亘って治療範囲の薬物レベルを維持する。本発明の有効成分の投与に適合され得る制御放出医薬組成物及び送達デバイスの例は、米国特許第3,847,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、同第3,630,200号、同第4,008,719号、同第4,687,610号、同第4,769,027号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,566号、及び同第5,733,566号に記載され、これらの開示は引用することにより本明細書の一部をなす。
【００６６】
本発明の方法に使用される医薬組成物は、どのような調剤法で調製してもよいが、いずれの方法も有効成分と1以上の必然成分を構成する担体とを結び付ける工程を含む。概して、組成物は、液体担体若しくは微粉固体担体、又はそれらの両方を有効成分と均一に密に混合した後、必要に応じて、該生成物を所望の体裁に形作ることによって調製される。
【００６７】
例えば、錠剤は、任意に1以上の副成分とともに圧縮又は成形によって作製されてもよい。圧縮錠は、粉末又は顆粒等の自由流動形態の有効成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性物質又は分散剤と混合して、好適な機械で圧縮することによって作製されてもよい。湿製錠剤（Molded tablets）は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で加湿された粉末化合物の混合物を成形することにより作製され得る。
【００６８】
また、有効化合物を非経口投与することもできる。遊離塩基又は薬理学的に許容可能な塩としての有効化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水中に調製され得る。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中に、並びに油中に調製され得る。通常の貯蔵及び使用の条件下では、これらの調剤は、微生物の生育を妨げるために防腐剤を含む。
【００６９】
注射用途に適している剤形として、無菌注射剤溶液又は分散液の即時調製用の無菌水溶液又は分散液及び無菌粉体が挙げられる。いずれの場合でも、該剤形は無菌でなくてはならず、易注射針通過性（easy syringeability）が存在する程度に流動性でなければならない。剤形は、製造及び保存の条件下で安定であることができ、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用から保護されるものでなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの好適な混合物、及び植物油を含む分散媒の溶媒となり得る。適切な流動性を、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用、分散液の場合に要求される粒子径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが望ましいと考えられる。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの注射用組成物の長期吸収。
【００７０】
無菌注射溶液は、上に列挙される様々な他の成分とともに、適切な溶媒中に要求される量の有効化合物を組み込み、必要に応じてその後、濾過滅菌されることにより作製される。概して、分散液は、基本的な分散媒と、上に列挙されたものから必要な他の成分とを含む、無菌のビヒクルに様々な殺菌された有効成分を組み込むことにより作製される。無菌注射溶液の調剤用の無菌粉体の場合には、好ましい調製法は真空乾燥及び凍結乾燥法であり、これにより有効成分と、先に滅菌濾過されたそれらの溶液に由来する任意の所望の追加成分との粉体が得られる。
【００７１】
上に示されるように、本発明の化合物を単独で又は薬学的に許容可能な担体と組み合わせて哺乳動物に投与することができ、その割合は、上記化合物の溶解度及び化学的性質、選択される投与経路、並びに標準的な薬学的慣例によって決定される。
【００７２】
医師は、予防又は治療に最も適しているであろう本発明の治療剤の投薬量を容易に決定することができ、その投薬量は、投与形態及び選択される特定の化合物に応じて変化し、また、その投薬量は治療を受ける特定の患者に応じても変わると考えられる。医師は概して低投薬量で治療を開始し、その状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増量することを望む。治療用量は、概して約0.1 mg/日〜約1000 mg/日、好ましくは約10 mg/日〜約500 mg/日、又は1日当たり約0.1 mg/体重Kg〜約250 mg/体重Kg、好ましくは1日当たり約0.1 mg/体重Kg〜約500 mg/体重Kgであってもよく、幾つかの異なる投薬単位で投与されてもよい。約2倍〜約10倍の単位のより高投薬量が経口投与に必要な場合がある。
【００７３】
本開示を読んだ当業者は、式Iの化合物を容易に合成することができるが、様々な置換基を生じさせる一般的合成法を下記の合成スキームに示す。下記の合成スキームに示す反応の幾つかを組み合わせて、式Iの化合物の置換基の他の組み合わせを生じさせることができると理解されるべきである。例えば、合成1を合成6〜12のいずれか1つと組み合わせて、異なる式Iの化合物を生じさせることができる。同様に、合成2を合成6〜12のいずれか1つと組み合わせて、他の式Iの化合物を生じさせることができる。場合によっては、1個以上の保護基を、望ましくない置換（複数の場合もある）を防ぐために用いる必要があり得ると理解されるべきである。かかる方法は、本開示を読んだ当業者に容易に明らかとなる。
【００７４】
式Iの化合物の様々な置換基の基本合成スキーム：
合成1〜合成５
【化６−１】
2021534246.tif 000027
合成６〜合成１２
【化６−２】
2021534246.tif 000028
【００７５】
本発明の更なる目的、利点及び新規の特徴は、本発明の以下の実施例の検討により当業者に明らかとなるが、これらは限定を意図するものでない。実施例において、推定実施される手順は現在時制で記載し、実験室で行なった手順は過去時制で述べる。
【実施例】
【００７６】
基本スキーム1  
【化７】
2021534246.tif 000029
ベンジル(2,2-ジメトキシエチル)カルバメート：DCM（80 mL）中の2,2-ジメトキシエタン-1-アミン（8 g、76.2 mmol）及びEt3N（23.1 g、228.6 mmol）の混合物に、クロロギ酸ベンジル（14.3 g、83.8 mmol）を0℃で滴加した。混合物を室温で4時間撹拌した。TLCにより反応が完了したことが示された。反応を水（100 mL）でクエンチし、DCM（3×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc＝4:1→2:1）によって精製し、無色の油としてベンジル(2,2-ジメトキシエチル)カルバメート（11 g、収率：60.4%）を得た。
【００７７】
ベンジル((6-クロロ-2-(3-クロロベンゾイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸：2-ブタノール（30 mL）中のベンジル(2,2-ジメトキシエチル)-カルバメート（1.71 g、7.15 mmol）の混合物に2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン（1.53 g、7.86 mmol）、TFA（0.74 g）及びH2O（1 mL）を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。その後、反応物（reaction）を室温に冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、白色の固体としてベンジル((6-クロロ-2-(3-クロロベンゾイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)カルバメートトリフルオロ酢酸（3.5 g、収率：98.9%）を得た。LCMS：[M+H]+=370.1.
【００７８】
基本スキーム2
【化８】
2021534246.tif 000030
6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボン酸：2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)エタンアミン塩酸塩（23.1 g、0.1 mol）を加熱しながら水（300 ml）に溶解した。グリオキシル酸（水溶液中50%（wt%）、13.35 ml、0.12 mol、1.2当量）を反応混合物に添加し、続いてNaOH溶液（100 mlの水中4.68 g、0.117 mol、1.17当量）を滴加した。反応溶液のpHを酢酸（約11 ml）で4.0に調整し、混合物を、LCMSにより全ての出発物質が消失したことが示されるまで室温で撹拌した（約16時間）。その後、溶液を冷却し、真空濾過し、不純な固体を得た。固体を真空下で乾燥させ、0℃でMeOHに懸濁した後、迅速に吸引濾過し、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボン酸（20 g、収率80%）を得た。
【００７９】
6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩：6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボン酸（10 g、40 mmol）を10 mlの濃塩酸及び75 mlのH2Oに溶解し、125℃に30分間加熱した。その後、更に1 mlの濃HClを、LCMSで確認されるように全ての出発物質が消失するまで30分に1回、反応混合物に添加した。加熱時に気泡形成及び緑色の固体沈殿物が観察された。溶液を室温に冷却し、その後更に30分間0℃に冷却し、固体沈殿物を回収し、H2O（3×30 ml）で洗浄した。その後、固体をドライボックス内にて油ポンプで乾燥させ、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（8.0 g、収率82%）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.61 (s, 2H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.40 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J=6.0 Hz, 2H).
【００８０】
基本スキーム3
【化９】
2021534246.tif 000031
(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール：アルゴン下で0℃の無水THF中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボン酸（2.5 g、10 mmol）の溶液に、LiAlH4粉末（1.14 g、30 mmol）を3回に分けて添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を16時間加熱還流した後、室温に冷却し、水及び水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル（3×20 ml）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝10:1→5:1）によって精製し、(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール（1.89 g、収率80%）を得た。LC-MS：[M+H]+：237.1。
【００８１】
基本スキーム4
【化１０】
2021534246.tif 000032
2-ヒドロキシ-3-ニトロプロパン酸：丸底フラスコ内で、3 Nの冷水酸化ナトリウム（105 ml）及びニトロメタン（32 ml、595 mmol）をグリオキシル酸一水和物1（27.6 g、300 mmol）に連続して添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌した後、70℃で1時間加熱した。得られた溶液を氷水浴で冷却した後、6 Nの冷H2SO4（100 ml）を反応混合物に0℃で添加した。混合物を酢酸エチル（1×100 ml、その後9×50 ml）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下、40℃で濃縮し、褐色の油を得た。ジクロロメタンを粗残留物に添加して褐色の固体を得た。沈殿物を濾過し、風乾し、2-ヒドロキシ-3-ニトロプロパン酸（35 g、86%）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.86 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=13.3, 7.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=7.0, 3.9 Hz, 1H), 4.01-3.61 (m, 1H).
【００８２】
メチル2-ヒドロキシ-3-ニトロプロパノエート：20 mlの無水メタノール中の2-ヒドロキシ-3-ニトロプロパン酸（2.7 g、20 mmol）の溶液にSOCl2（2.9 ml、40 mmol）を0℃でゆっくりと添加した後、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油ポンプで乾燥させ、メチル2-ヒドロキシ-3-ニトロプロパノエートを得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  3:1→1:1）によって精製し、メチル2-ヒドロキシ-3-ニトロプロパノエート（2.86 g、収率95%）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.81-4.76 (m, 2H), 4.68 (q, J=4.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H).
【００８３】
(E)-メチル3-ニトロアクリレート（Tetrahedron, 60(2), 397-403; 2004）：メチル2-ヒドロキシ-3-ニトロプロパノエート（1.49 g、10 mmol）を無水ジクロロメタン（10 ml）に溶解し、-20℃に冷却した。トリエチルアミン（4.2 ml、30 mmol）及び塩化メタンスルホニル（2.32 ml、15 mmol）を続いて添加した。反応混合物を-20℃で1時間撹拌した後、DCMで希釈し、NaHCO3溶液でクエンチし、DCM（3×10 ml）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／EA  10:1→5:1）によって精製し、淡黄色の油として(E)-メチル3-ニトロアクリレートを得た（1.10 g、収率85%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=13.5 Hz, 0H), 7.11 (d, J=13.5 Hz, 0H), 3.89 (s, H).
【００８４】
メチル2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ニトロプロパノエート（Journal of Organic Chemistry, 70(5), 1941-1944; 2005）：シリカゲル（5.0 g）をアセトニトリル（100 ml）中のCeCl37H2O（11.2 g、3 mmol）及びNaI（0.134 g、3 mmol）の混合物に添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去した。5-クロリドインドール（303 mg、2 mmol）及びシリカゲル混合物（上で調製した、1.15 g）の混合物に(E)-メチル3-ニトロアクリレート（262 mg、2 mmol）を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（3×10 ml）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／EA  8:1→5:1）によって精製し、メチル2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ニトロプロパノエート（424 mg、収率75%）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.20 (ddd, J=14.2, 9.3, 1.1 Hz, 1H), 4.75-4.63 (m, 2H), 3.77 (d, J=1.2 Hz, 3H).
【００８５】
メチル3-アミノ-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパノエート：メチル2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ニトロプロパノエート（60 mg、0.212 mmol）及び亜鉛（278 mg、4.245 mmol）の溶液に酢酸（1.2 ml、21.2 mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSにより、全ての出発物質が消失したことが示された。反応混合物をセライトで濾別し、酢酸エチル（3×3 ml）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、1 NのNaOH溶液で塩基性化し、酢酸エチル（3×5 ml）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH  20:1→3:1）によって精製し、メチル3-アミノ-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパノエート（46 mg、収率85%）を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32 (q, J=1.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=12.9, 6.4 Hz, 1H).
【００８６】
メチル6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-4-カルボキシレート：ホルマリン（35%溶液、0.194 ml、2.612 mmol）をメタノール（5 ml）中のメチル3-アミノ-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパノエート（550 mg、2.176 mmol）及び濃HCl（0.181 ml、2.176 mmol）の溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応時に形成される沈殿物を回収し、メタノールで2回洗浄し、真空で乾燥させ、メチル6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-4-カルボキシレートを、その塩酸塩として得た（374 mg、収率65%）。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ 11.11 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 4.29 (t, J=3.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=12.9, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (dd, J=12.9, 4.9 Hz, 1H). 
【００８７】
(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-4-イル)メタノール：LiAlH4粉末（182 mg、4.8 mmol）をアルゴン下、0℃で無水THF（6 ml）中のメチル6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-4-カルボキシレート（240 mg、0.8 mmol）の溶液に3回に分けて添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を16時間加熱還流した。その後、混合物を室温に冷却し、水及び水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。その後、懸濁液を濾過し、濾液をジエチルエーテル（3×10 ml）で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝10:1→5:1）によって精製し、(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-4-イル)メタノール（161 mg、収率85%）を得た。1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=10.5, 3.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=12.4, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J=3.5 Hz, 1H).
【００８８】
基本スキーム5
【化１１】
2021534246.tif 000033
N-((5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチル)-N-エチルエタンアミン：60%酢酸（18 mL）中の30%ホルムアルデヒド（6.0 mL）及びジメチルアミン（5.8 g、79.2 mmol、1.2当量）の混合物に5-クロロ-1H-インドール（10.0 g、66.0 mmol、1.0当量）を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を0℃で15%NaOH水溶液（500 mL）に注ぎ入れた。得られた混合物をCH2Cl2（3×100 mL）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/CH3OH＝10:1→5:1）によって精製し、白色の固体としてN-((5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチル)-N-エチルエタンアミン（3.3 g、収率：21%）を得た。
【００８９】
N-((5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチル)-N-エチルエタンアミン：トルエン（50 mL）中のN-((5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチル)-N-エチルエタンアミン（3.30 g、13.94 mmol、1.0当量）及びジエチル2-ホルムアミドマロネート（5.67 g、27.88 mmol、2.0当量）の混合物にNaOH（195 mg、4.88 mmol、0.35当量）を添加した。混合物を125℃で24時間撹拌した。反応懸濁液を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc＝5:1→0:1）によって精製し、黄白色の固体としてN-((5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチル)-N-エチルエタンアミン（3.5 g、収率：68%）を得た。
【００９０】
2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸：H2O（10 mL）中のN-((5-クロロ-1H-インドール-3-イル)メチル)-N-エチルエタンアミン（700 mg、1.9 mmol、1.0当量）の混合物にNaOH（304 mg、7.6 mmol、4.0当量）を添加した。混合物を100℃で7時間撹拌した。酢酸（1.5 mL）を添加し、混合物を130℃で5時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、沈殿物を濾過によって回収し、白色の固体として粗生成物2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸又は5-クロロトリプトファン（chlorotryptophan）（550 mg、粗）を得た。
【００９１】
6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸（Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 35(8), 3284-91; 1987）：0.55 mlのH2O及び0.78 mlのEtOH中の5-クロロトリプトファン（239 mg、1.0 mmol）、35%ホルマリン（0.1 ml、1.17 mmol）及び0.1 MのH2SO4（1.56 ml）を室温で18時間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、水（3×1 ml）で洗浄し、高真空で乾燥させ、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸（200 mg、収率80%）を得た。粗生成物を、更なる精製を行わずに次の工程に移した。LC-MS：[M+H]+：251.0。
【００９２】
(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-イル)メタノール：LiAlH4粉末（182 mg、4.788 mmol）をアルゴン下、0℃で無水THF（5 ml）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸（200 mg、0.798 mmol）の溶液に3回に分けて添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を16時間加熱還流した後、室温に冷却し、水及び水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル（3×10 ml）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝10:1→3:1）によって精製し、(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-イル)メタノール（150 mg、収率80%）を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.93 (dd, J=11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.7, 7.0 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.92 (ddd, J=15.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H).
【００９３】
基本スキーム6
【化１２】
2021534246.tif 000034
無水エタノール中のアミン（1.0当量）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.0当量）の溶液にエタノール中のエポキシド（1.2当量）を添加した。反応混合物を還流で12時間加熱した後、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（収率30%〜60%）を得た。
【００９４】
2-(6-クロロ-8-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール（Journal of Medicinal Chemistry, 51(6), 1925-1944; 2008）：
【化１３】
2021534246.tif 000035
無水エタノール（2 ml）中の6-クロロ-8-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（41 mg、0.15 mmol）及びDIPEA（0.078 ml、0.45 mmol）の溶液に2-(3-クロロフェニル)オキシラン（28 mg、0.18 mmol）を添加した。その後、反応混合物を一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(6-クロロ-8-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール（17 mg、60%）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=3.5 Hz, 3H), 7.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.83 (dd, J=10.5, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.75 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.90 (ddd, J=11.8, 6.8, 4.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.64 (dd, J=12.7, 10.5 Hz, 1H).
【００９５】
2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オールホルメート：
【化１４】
2021534246.tif 000036
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.3, 3.4 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.5, 3.5 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.81 (dq, J=12.9, 6.7 Hz, 1H), 3.17-2.90 (m, 2H), 2.72 (dddt, J=38.0, 18.9, 13.0, 6.3 Hz, 4H), 2.46 (s, 1H), 1.26 (dd, J=53.0, 6.6 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=409.1
【００９６】
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オールホルメート：
【化１５】
2021534246.tif 000037
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.93 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.80-3.63 (m, 2H), 2.95-2.66 (m, 4H), 2.64 (d, J=5.7 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=429.1, 431.1.
【００９７】
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オールホルメート：
【化１６】
2021534246.tif 000038
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.38 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.99 (m, J=8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.95 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.86-3.65 (m, 2H), 2.89 (m, J=5.6 Hz, 1H), 2.84-2.71 (m, 3H), 2.63 (t, J=4.8 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=429.1, 431.1.
【００９８】
3-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3-クロロフェニル)プロパン-1-オール：
【化１７】
2021534246.tif 000039
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.91 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.69 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.71-2.58 (m, 4H),1.97-1.70 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=375.0, 377.0
【００９９】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(4-クロロフェニル（chlorophenyl）)エタノール塩酸塩：
【化１８】
2021534246.tif 000040
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.65〜10.58 (m, 1H), 7.56〜7.52 (m, 2H), 7.45〜7.38 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51〜6.43 (m, 1H), 5.32〜5.25 (m, 1H) , 4.77〜4.54 (m, 2H), 3.92〜3.63 (m, 1H), 3.55〜3.41 (m, 2H), 3.13〜2.96 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=361.0.
【０１００】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール：
【化１９】
2021534246.tif 000041
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 7.69〜7.61 (m, 4H), 7.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.4 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.78〜3.70 (m, 2H) , 2.89〜2.63 (m, 6H). LCMS: [M+H]+=395.1.
【０１０１】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール：
【化２０】
2021534246.tif 000042
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59〜7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.93 (t, J=5.2 Hz, 1H) , 3.78〜3.70 (m, 2H), 2.89〜2.64 (m, 6H). LCMS: [M+H]+=395.0.
【０１０２】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノールホルメート：
【化２１】
2021534246.tif 000043
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40〜7.37 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 2H), 4.84 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 3.76〜3.68 (m, 2H), 2.91〜2.62 (m, 6H). LCMS: [M+H]+=395.0.
【０１０３】
3-クロロ-5-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)フェノール：
【化２２】
2021534246.tif 000044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.66〜6.65 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.88〜2.81 (m, 2H), 2.73〜2.63 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=377.2.
【０１０４】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3-クロロフェニル)-エタンアミンホルメート：
【化２３】
2021534246.tif 000045
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.46〜7.42 (m, 3H), 7.34〜7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.14〜4.1 (m, 1H), 3.82〜3.72 (m, 2H), 3.62 (d, J=14.0 Hz 1H), 3.22 (dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H) , 3.08〜3.05 (m, 1H), 2.79〜2.78 (m, 2H), 2.64〜2.61 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=360.2.
【０１０５】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタノールホルメート：
【化２４】
2021534246.tif 000046
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 8.39 (s, H), 7.59 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.42〜7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.84〜4.81 (m, 1H), 3.76〜3.58 (m, 2H), 2.89〜2.62 (m, 6H). LCMS: [M+H]+=379.2.
【０１０６】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(2,3-ジクロロフェニル)エタノール：
【化２５】
2021534246.tif 000047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 7.62〜7.60 (m, 1H), 7.55 〜7.53 (m, 1H), 7.41〜7.37 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00〜6.97 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.22〜5.21 (m, 1H), 3.78〜3.77 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.71〜2.65 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=395.0.
【０１０７】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール：
【化２６】
2021534246.tif 000048
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 7.47〜7.45 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.0 (d, J=8.4 Hz , 1H), 5.49 (s, 1H), 4.80 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.79〜3.77 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.07〜3.04 (m, 1H), 2.91〜2.87 (m, 1H), 2.83〜2.73 (m, 2H), 2.69〜2.64 (m, 1H), 2.45〜2.42 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=427.2
【０１０８】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)エタノールホルメート：
【化２７】
2021534246.tif 000049
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88〜10.84 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.42〜7.39 (m, 2H), 7.31〜7.20 (m, 3H), 7.02〜6.99 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.75〜4.68 (m, 2H), 3.86〜3.77 (m, 1H), 3.68〜3.59 (m, 2H), 3.20〜3.05 (m, 2H), 2.92〜2.86 (m, 1H), 2.80〜2.72 (m, 1H), 2.68〜2.58 (m, 1H), 2.46〜2.41 (m, 1H), 2.95〜2.89 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=405.0.
【０１０９】
2-(6-クロロ-1-(モルホリノメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オール二塩酸塩
【化２８】
2021534246.tif 000050
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.69-7.64 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.40-2.80 (m, 18H). LCMS: [M+H]+=494.5
【０１１０】
2-(6-クロロ-1-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オール三塩酸塩
【化２９】
2021534246.tif 000051
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 3.95-3.72 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 7H), 3.30-3.10 (m, 5H), 2.95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.91-2.58 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=509.2.
【０１１１】
2-(6-クロロ-4-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(2,3-ジクロロフェニル)エタン-1-オール塩酸塩
【化３０】
2021534246.tif 000052
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 10.91-10.85 (m, 0.49H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.73-5.21 (m, 1H), 4.85-4.51 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.86-3.54 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.29-3.11 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=409.2.
【０１１２】
基本スキーム7
【化３１】
2021534246.tif 000053
化合物2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オールの代表的な合成：
DMSO（40 mL）の混合物に95%NaH（704 mg、27.88 mmol）を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。これにトリメチルスルホキソニウムヨージド（6.04 g、27.43 mmol）を室温で少量ずつ（in portions）添加した。混合物を40℃で3時間撹拌した。その後、3,4-ジクロロベンズアルデヒド（4 g、22.86 mmol）を滴加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、NH4Cl水溶液でクエンチし（quenched）、EtOAc（3×40 mL）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、2-(3,4-ジクロロフェニル)オキシラン（1.3 g、収率：30.1%）を得た。
【０１１３】
EtOH（10 mL）中の2-(3,4-ジクロロフェニル)オキシラン（89.08 mg、0.471 mmol）の混合物に、ベンジル((6-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-2l4-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)カルバメート（200 mg、0.428 mmol）及びEt3N（130.05 mg、1.29 mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE:EtOAc＝3:1）によって精製し、無色の油としてベンジル((6-クロロ-2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)カルバメート（110 mg、収率：45.9%）を得た。この物質を直接次の工程に移した。LCMS: [M+H]+=559.8
【０１１４】
DCM（10 mL）中のベンジル((6-クロロ-2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)カルバメート（110 mg、0.197 mmol）の混合物にTMSI（0.22 mL、1.35 mmol）を添加した。混合物を0℃〜室温で4時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示された。混合物を氷水に滴加した後、DCM（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮すると粗生成物が得られ、それを分取HPLC（移動相：0.1%HCOOH/CH3CN/H2O）によって更に精製し、白色の固体として2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オール（17 mg、収率：20.3%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (ddd, J=18.8, 12.7, 5.0 Hz, 2H), 7.47-7.25 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 1H), 4.84 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.18-2.55 (m, 10H), 2.40 (s, 1H). LCMS: [M+1]+=424.0, 426.0.
【０１１５】
基本スキーム8
【化３２】
2021534246.tif 000054
3,5-ジクロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)アニリンの代表的な合成
【化３３】
2021534246.tif 000055
エチル2-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)アセテート：MeCN（5 mL）中の3,5-ジクロロアニリン（500 mg、3.51 mmol）、エチル2-ブロモアセテート（585.6 mg、3.51 mmol）及びDIEA（1.36 g、10.52 mmol）の混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、黄色の固体としてエチル(3,5-ジクロロフェニル)グリシネート（800 mg、収率：100%）を得た。LCMS: [M+H]+=248.1
【０１１６】
2-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)エタノール：THF（10 mL）中のエチル(3,5-ジクロロフェニル)グリシネート（800 mg、3.23 mmol）の溶液にLiBH4（THF中2 M、2.4 mL、4.84 mmol）を滴加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。得られた溶液を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、それを石油エーテル：EtOAc＝5:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として生成物2-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)エタン-1-オール（424 mg、収率：67%）を得た。LCMS: [M+H]+=206.1.
【０１１７】
2-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)エチルメタンスルホネート：CH2Cl2（10 mL）中の2-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)エタン-1-オール（424 mg、206 mmol）及びEt3N（624.8 mg、6.17 mmol）の溶液にMsCl（282.9 mg、2.47 mmol）を滴加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色の油として2-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)エチルメタンスルホネート（640 mg、収率：100%）を得た。LCMS: [M+H]+=283.9
【０１１８】
3,5-ジクロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)アニリン：DMF（2 mL)中の2-((3,5-ジクロロフェニル)アミノ)エチルメタンスルホネート（116.8 mg、0.41 mmol）、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（100 mg、0.41 mmol）及びDIEA（159.2 mg、1.23 mmol）の混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を分取HPLC（移動相：0.1%NH4HCO3/CH3CN/H2O）によって精製し、黄色の固体として3,5-ジクロロ-N-(2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)アニリン（25 mg、収率：15%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.58 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H) , 3.26〜3.21 (m, 2H), 2.82 (t, J=6.0 Hz,  2H), 2.74 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.69〜2.67 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=394.2
【０１１９】
3-クロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)アニリンホルメート：
【化３４】
2021534246.tif 000056
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.0, Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.57〜6.51 (m, 2H), 5.84 (s, 1H) , 3.68 (s, 2H), 3.23 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.84〜2.67 (m, 6H). LCMS: [M+H]+=360.0.
【０１２０】
4-クロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)アニリンホルメート：
【化３５】
2021534246.tif 000057
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=11.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.69 (br, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.22〜3.19 (m, 2H), 2.84〜2.81 (m, 2H), 2.77〜2.74 (m, 2H), 2.69〜2.68 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=360.2.
【０１２１】
(6-クロロ-2-(2-((3-クロロフェニル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール：
【化３６】
2021534246.tif 000058
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 〜7.24 (m, 1H), 7.01〜6.79 (m, 2H), 6.61〜6.58 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.71〜3.62 (m, 3H), 3.17〜3.10 (m, 3H), 2.90〜2.71 (m, 4H), 2.47 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=390.3.
【０１２２】
(6-クロロ-2-(2-((3,4-ジクロロフェニル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール：
【化３７】
2021534246.tif 000059
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 〜7.24 (m, 2H), 7.01〜6.99 (m, 1H), 6.80〜6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61〜6.58 (m, 1H), 6.05 (t, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.71〜3.62 (m, 3H), 3.17〜3.10 (m, 3H), 2.90〜2.71 (m, 4H), 2.44 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=426.3.
【０１２３】
N-(2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-3,4-ジクロロアニリン：
【化３８】
2021534246.tif 000060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.34〜7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26〜7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07〜7.04 (m, 1H), 6.88〜6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.69〜6.66 (m, 1H), 6.52〜6.22 (m, 1H), 4.04〜4.02 (m, 2H), 3.20〜3.16 (m, 3H), 3.09〜3.03 (m, 2H), 2.96〜2.93 (m, 1H), 2.86〜2.71 (m, 3H), 2.54〜2.52 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=423.0.
【０１２４】
基本スキーム9
【化３９】
2021534246.tif 000061
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミドの代表的な合成：
【化４０】
2021534246.tif 000062
2-ブロモ酢酸：THF（10 mL）中の2-アミノ-2-(4-クロロフェニル)酢酸（1 g、5.90 mmol、1.0当量）の溶液にLiOH・H2O（494 mg、11.8 mmol、2.0当量）を添加した。反応物を25℃で20分間撹拌した。反応混合物をH2O（5 mL）で希釈し、1 NのHClでpH＝3〜4に酸性化し、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、無色の油として2-ブロモ酢酸（1 g、収率32.9%）を得た。[M-H]-＝137.0、139.0。
【０１２５】
2-ブロモ-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド：DCM（20 mL）中の2-ブロモ酢酸（1 g、7.20 mmol、1.0当量）、3-クロロアニリン（1.1 g、7.90 mmol、1.1当量）及びHATU（4 g、10.80 mmol、1.5当量）の溶液に、Et3N（1.45 g、14.40 mmol、2.0当量）をアルゴン下で添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した後、H2O（20 mL）でクエンチし、EtOAc（20 mL×3）で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（DCM:MeOH＝20:1）によって精製し、無色の油として2-ブロモ-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド（340 mg、収率68.5%）を得た。LCMS: [M-H]-=246.0, 248.0
【０１２６】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド：DMF（2 mL）中の2-ブロモ-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド（48 mg、0.19 mmol、1.0当量）の溶液に、(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール（60 mg、0.25 mmol、1.3当量）及びK2CO3（186 mg、1.35 mmol、7.0当量）を添加した。反応物を25℃で3時間撹拌した後、H2O（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（20 mL×3）で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、白色の固体として2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド（9.29 mg、11.88%）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.11 (m, J=8.3 Hz, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.42 (q, J=17.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.68 (d, J=15.8 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=404.0, 406.0.
【０１２７】
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)-2-メチルプロパンアミド：
【化４１】
2021534246.tif 000063
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.88 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.03-6.98 (dd , J=2,8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.72-2.63 (m , 4H), 1.32 (s, 6H). LCMS: [M+H]+=402.1, 404.1.
【０１２８】
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N1-(3-クロロフェニル)-N3-メチルマロンアミド：
【化４２】
2021534246.tif 000064
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.19 (ddd, J=8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.87 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=431.0, 433.0.
【０１２９】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド：
【化４３】
2021534246.tif 000065
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.11 (m, J=8.3 Hz, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.42 (q, J=17.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.68 (d, J=15.8 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=404.0, 406.0.
【０１３０】
2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミドジホルメート：
【化４４】
2021534246.tif 000066
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 7.84 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.13 (m, J=2.9 Hz, 1H), 2.92 (m, J=5.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=14.3 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=403.1, 405.1.
【０１３１】
2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)アセトアミド：
【化４５】
2021534246.tif 000067
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 7.84 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.13 (m, J=2.9 Hz, 1H), 2.92 (m, J=5.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=14.3 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=403.1, 405.1.
【０１３２】
2-(7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-N-(4-クロロフェニル)アセトアミドホルメート：
【化４６】
2021534246.tif 000068
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.74-2.73 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=374.2
【０１３３】
2-(7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-N-(4-クロロフェニル)アセトアミドホルメート：
【化４７】
2021534246.tif 000069
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.74-2.73 (m, 2H).  LCMS: [M+H]+=374.2
【０１３４】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセトアミドホルメート：
【化４８】
2021534246.tif 000070
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59〜7.65 (m, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=10.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.68〜3.75 (m, 3H), 3.51 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.17〜3.30 (m, 3H), 3.03〜3.04 (m, 1H), 2.67〜2.76 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=436.0.
【０１３５】
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
【化４９】
2021534246.tif 000071
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.0 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.93 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.72 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=389.2.
【０１３６】
2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化５０】
2021534246.tif 000072
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=419.1.
【０１３７】
2-(6-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
【化５１】
2021534246.tif 000073
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (brs, 1H), 10.24 (brs, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.70〜2.72 (m, 1H), 2.55〜2.54 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=433.2.
【０１３８】
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミドホルメート
【化５２】
2021534246.tif 000074
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (brs, 1H), 10.66 (brs, 1H), 8.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.96 (br, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H) , 3.52 (s, 2H), 2.95〜2.92 (m, 2H), 2.71 (br, 2H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6): δ -64.69 LCMS: [M+H]+=443.1.
【０１３９】
2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミドホルメート
【化５３】
2021534246.tif 000075
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.94〜3.90 (m, 1H), 3.62 (s, 3H) , 3.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 1.40 (d, J=5.6 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=358.2.
【０１４０】
2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化５４】
2021534246.tif 000076
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (brs, 1H), 10.07 (brs, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=433.1 
【０１４１】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド
【化５５】
2021534246.tif 000077
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (brs, 1H), 10.14 (brs, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 3H). LCMS: (M+H)+=419.1 
【０１４２】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3,5-ジクロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
【化５６】
2021534246.tif 000078
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (brs, 1H), 10.43 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.84〜3.81 (m, 1H), 3.73〜3.70 (m, 2H), 3.51〜3.39 (m, 2H), 3.22〜3.18 (m, 1H), 3.02〜2.99 (m, 1H), 2.83〜2.76 (m, 1H), 2.57〜2.51 (m, 1H), 2.51 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=455.1
【０１４３】
2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
【化５７】
2021534246.tif 000079
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (br, 2H), 4.00 (br, 2H), 3.80-3.31 (m, 4H), 3.16-2.93 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41-2.07 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=459.2.
【０１４４】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミドホルメート
【化５８】
2021534246.tif 000080
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (br, 1H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.54 (d, J=20.0 Hz, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=445.1.
【０１４５】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-プロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
【化５９】
2021534246.tif 000081
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.76-3.67 (m, 3H), 3.55 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 0.94 (t, J=8.0 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=447.0
【０１４６】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)アセトアミドホルメート
【化６０】
2021534246.tif 000082
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1H), 10.99 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.80-3.56 (m, 5H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=420.1.
【０１４７】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化６１】
2021534246.tif 000083
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80-3.66 (m, 3H), 3.61 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=469.1.
【０１４８】
基本スキーム10
【化６２】
2021534246.tif 000084
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミドの合成の代表例：
【化６３】
2021534246.tif 000085
エチル3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート：エチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート（2 g、13.3 mmol、1.0当量）及び3-クロロアニリン（1.7 g、13.3 mmol、1.0当量）をDCM（10 mL）に溶解した後、トリエチルアミン（2.1 g、19.95 mmol、1.5当量）を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製し、エチル3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート（2.57 g、収率80%）を得た。
【０１４９】
エチル2-ブロモ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート：酢酸（AcOH、5 mL）中のエチル3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート（1.1 g、4.55 mmol、1.0当量）の混合物にジブロミン（727.4 mg、4.55 mmol、1.0当量）を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水（20 mL）に注ぎ入れ、酢酸エチル（3×60 mL）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：PE/EA＝5:1）によって更に精製し、エチル2-ブロモ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート（1.2 g、収率82.3%）を得た。
【０１５０】
エチル2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート：MeCN（5 mL）中のエチル2-ブロモ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート（344 mg、1.07 mmol、1.0当量）の混合物に、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（260.9 mg、1.07 mmol、1.0当量）及び炭酸カリウム（444.3 mg、3.22 mmol、3.0当量）を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：PE/EA＝5:1）によって精製し、エチル2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート（532 mg、収率100%）を得た。
【０１５１】
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド：THF（5 mL）中のエチル2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート（328 mg、0.73 mmol、1.0当量）の0℃の溶液にLiBH4（32.01 mg、1.46 mmol、2.0当量）をゆっくりと添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水（20 mL）に注ぎ入れ、酢酸エチル（3×60 mL）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC（移動相：0.07%  HCOOH/CH3CN/H2O）によって精製し、白色の固体として2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド（27.78 mg、収率8.4%）を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.90 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.23 (m, 3H), 7.11 (ddd, J=7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.88 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.93 (dt, J=11.8, 6.2 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.49 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.95 (dp, J=22.9, 5.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.6 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=404.
【０１５２】
基本スキーム11
【化６４】
2021534246.tif 000086
((6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3,4-ジクロロフェニル)メタノンの合成の代表例：
【化６５】
2021534246.tif 000087
((6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3,4-ジクロロフェニル)メタノン：THF（10 mL）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール塩酸塩（45 mg、190.11 μmol）の混合物に3,4-ジクロロ安息香酸（36.31 mg、190.11 μmol）、HATU（144.49 mg、380.23 μmol）及びEt3N（38.48 mg、380.23 μmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAc（3×20 mL）で抽出した。有機層をNa2SO4によって乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、それを分取HPLC（移動相：0.1%NH4OH/CH3CN/H2O）によって精製し、((6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3,4-ジクロロフェニル)メタノンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21-10.81 (m, 1H), 7.87-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=30.7, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.46 (s, 0H), 5.22 (s, 1H), 4.83-4.60 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.65 (dt, J=21.8, 13.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.66 (d, J=4.1 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=409.0, 411.0.
【０１５３】
(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3,5-ジクロロフェニル)メタノン：
【化６６】
2021534246.tif 000088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (d, J=107.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=18.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 0H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 0.59H), 5.49 (s, 0.33H), 5.22 (s, 0.57H), 4.74 (d, J=22.7 Hz, 0.7H), 3.88 (s, 1H), 3.66 (ddd, J=30.0, 22.9, 11.6 Hz, 2H), 2.88-2.59 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=409.0, 411.0.
【０１５４】
(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3,4-ジクロロフェニル)メタノン：
【化６７】
2021534246.tif 000089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.73 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=408.0
【０１５５】
(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3-クロロフェニル)メタノンホルメート：
【化６８】
2021534246.tif 000090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.60 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=374.0, 376.0.
【０１５６】
(1-(2-アミノエチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3-クロロフェニル)メタノン：
【化６９】
2021534246.tif 000091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=8.0, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.46 (q, J=6.5 Hz, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.88 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.15 (dt, J=10.3, 3.3 Hz, 1H), 1.82 (dq, J=13.2, 6.5 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=388.1, 390.1.
【０１５７】
1-((6-クロロ-2-(3-クロロベンゾイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)グアニジン塩酸塩：
【化７０】
2021534246.tif 000092
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.85 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.32-7.15 (m, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 2H), 5.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.73-3.49 (m, 4H), 2.67 (d, J=6.2 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=416.1, 418.1.
【０１５８】
1-(2-(6-クロロ-2-(3-クロロベンゾイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)エチル)グアニジン塩酸塩：
【化７１】
2021534246.tif 000093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 7.62-7.44 (m, 7H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.32 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.67 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J=46.3 Hz, 2H), 1.99 (p, J=7.0, 6.5 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=430.1, 432.1.
【０１５９】
(6-クロロ-1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3-クロロフェニル)メタノン：
【化７２】
2021534246.tif 000094
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.46 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (dt, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=9.6, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=14.3, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.28 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.15 (dt, J=12.6, 5.2 Hz, 1H),  2.94-2.83 (m, 1H), 2.74 (dd, J=15.6, 3.9 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=418.1, 420.1.
【０１６０】
(6-クロロ-1-((メチルアミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3-クロロフェニル)メタノンホルメート：
【化７３】
2021534246.tif 000095
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=117.8 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 2.81 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H). LCMS: [M+H]+=388.1, 390.1.
【０１６１】
2-アミノ-1-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オン塩酸塩：
【化７４】
2021534246.tif 000096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (d, J=52.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.54 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.31 (dd, J=14.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J=30.9 Hz, 1H), 4.93-4.74 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.81-3.47 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.36-2.09 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=408.0, 410.0.
【０１６２】
2-アミノ-1-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オンホルメート：
【化７５】
2021534246.tif 000097
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (d, J=30.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.90-6.75 (m, 1H), 5.06-4.61 (m, 3H), 3.72 (q, J=6.8, 6.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J=16.6 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=390.0, 392.0.
【０１６３】
2-アミノ-1-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン塩酸塩：
【化７６】
2021534246.tif 000098
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (d, J=76.6 Hz, 1H), 8.78 (t, J=7.1 Hz, 2H), 8.09 (dd, J=84.7, 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.72 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=23.4, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J=8.6, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=30.1, 5.4 Hz, 1H), 4.91-4.67 (m, 2H), 4.32-4.11 (m, 1H), 3.88-3.55 (m, 2H), 2.70 (dd, J=13.5, 7.7 Hz, 1H), 2.21-2.02 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=442.0, 444.0.
【０１６４】
3-アミノ-N-((6-クロロ-2-(3-クロロベンゾイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)プロパンアミド：
【化７７】
2021534246.tif 000099
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62-7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (m, J=8.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.99-3.79 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.21 (m, J=6.6 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.60 (m, J=11.8, 6.0 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=445.1, 447.1.
【０１６５】
(6-クロロ-1-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3-クロロフェニル)メタノンホルメート：
【化７８】
2021534246.tif 000100
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.59 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.86 (m, J=4.7 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.76 (m, J=16.5, 14.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 6H). LCMS: [M+H]+=402.0, 404.0.
【０１６６】
(6-クロロ-1-((メチルアミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3-クロロフェニル)メタノンホルメート：
【化７９】
2021534246.tif 000101
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=117.8 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 2.81 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H). LCMS: [M+H]+=388.1, 390.1.
【０１６７】
2-アミノ-N-((6-クロロ-2-(3-クロロベンゾイル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドホルメート：
【化８０】
2021534246.tif 000102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (d, J=126.3 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.02 (d, J=100.2 Hz, 3 H), 7.61-7.26 (m, 6 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 5.85-5.28 (m, 1 H), 4.82-3.84 (m, 1 H), 3.68 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.62-3.42 (m, 4 H), 2.67 (d, J=4.0 Hz, 2 H).LC-MS: [M+H]+=431.1, 433.1.
【０１６８】
(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(4-クロロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)メタノン：
【化８１】
2021534246.tif 000103
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.81 (s, 2 H). LCMS: [M+H]+=377.0, 379.0.
【０１６９】
(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(3-クロロ-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メタノン：
【化８２】
2021534246.tif 000104
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=117.8 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 2.81 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H). LC-MS: [M+H]+=375.0, 377.0.
【０１７０】
(3-((2-アミノエチル)アミノ)-5-クロロフェニル)(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メタノンホルメート：
【化８３】
2021534246.tif 000105
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (br, 1H), 6.72 (br, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.86 (br, 2H), 4.65-4.07 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.85 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+=403.1, 405.1.
【０１７１】
3-アミノ-1-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オンホルメート：
【化８４】
2021534246.tif 000106
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 6H), 7.02 (m, 1H), 4.80-4.62 (m, 2H), 4.36 (br, 2H), 3.96-3.70 (m, 4H), 3.17 (br, 2H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.13 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=388.0, 390.0.
【０１７２】
1-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン：
【化８５】
2021534246.tif 000107
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44-7.16 (m, 3H), 7.01 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J=29.7 Hz, 1H), 4.79-4.45 (m, 2H), 4.09-3.71 (m, 2H), 2.83-2.33 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=409.0, 411.0.
【０１７３】
2-アミノ-1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン塩酸塩：
【化８６】
2021534246.tif 000108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20〜11.03 (m, 1H), 8.36 (br, 3H), 7.43〜7.22 (m, 6H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.88〜4.71 (m, 2H), 4.55〜4.25 (m, 1H), 3.92〜3.42 (m, 2H), 3.13〜2.97 (m, 2H), 2.73〜2.21 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=388.2
【０１７４】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロパン-1-オン：
【化８７】
2021534246.tif 000109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06〜10.92 (m, 1H), 7.40〜7.39 (m, 1H), 7.32〜7.29 (m, 1H), 7.27〜7.24 (m, 3H), 7.19〜7.13 (m, 1H), 7.03〜7.01 (m, 1H), 4.80〜4.75 (t, 1H), 4.57〜4.41 (m, 2H), 4.01〜3.79 (m, 1H), 3.78〜3.52 (m, 2H), 3.39〜3.34 (m, 2H), 2.79〜2.54 (m, 4H), 2.43〜2.38 (m, 2H), 2.08 (br, 1H). LCMS: [M+H]+=432.1.
【０１７５】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-(エチルアミノ)プロパン-1-オンホルメート：
【化８８】
2021534246.tif 000110
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J=20.0 Hz, 1H), 7.395 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 5H), 6.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.57-4.43 (m, 2H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.91-3.54 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.33-2.11 (m, 1H), 1.45-1.09 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=416.1.
【０１７６】
2-((2-アミノエチル)アミノ)-1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オンホルメート：
【化８９】
2021534246.tif 000111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.41 (br, 1H), 7.42〜7.39 (m, 1H), 7.33〜7.14 (m, 5H), 7.04〜7.01 (m, 1H), 4.80〜4.74 (m, 1H), 4.57〜4.40 (m, 1H), 4.03〜3.89 (m, 1H), 3.79〜3.48 (m, 2H), 2.82〜2.55 (m, 7H), 2.45〜2.40 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=431.1.
【０１７７】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン：
【化９０】
2021534246.tif 000112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28〜7.74 (m, 1H), 7.45〜7.41 (m, 1H), 7.26〜7.09 (m, 6H), 4.81〜4.54 (m, 1H), 3.97〜3.72 (m, 2H), 3.04〜2.97 (m, 2H), 2.78〜2.66 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=373.1.
【０１７８】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン：
【化９１】
2021534246.tif 000113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64〜8.61 (m, 1H), 8.09〜7.84 (br, 1H), 7.79〜7.75 (m, 2H), 7.61〜7.53 (m, 1H), 7.45〜7.41 (m, 1H), 7.24〜7.21 (m, 1H), 7.13〜7.10 (m, 1H), 4.80〜4.59 (m, 2H), 3.97〜3.75 (m, 2H), 3.16〜3.11 (m, 2H), 2.85〜2.73 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=408.1.
【０１７９】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン：
【化９２】
2021534246.tif 000114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11〜11.04 (m, 1H), 8.83〜8.81 (m, 1H), 8.26 (br, 1H), 8.16〜8.11 (m, 1H), 7.89〜7.82 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35〜7.31 (m, 1H), 7.04〜7.02 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.83〜3.74 (m, 3H), 2.99〜2.94 (m, 2H), 2.76〜2.63 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=423.2.
【０１８０】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2-((4-クロロフェニル)アミノ)エタノンホルメート：
【化９３】
2021534246.tif 000115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H)，7.10-7.02 (m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 5.91-5.87 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=374.2.
【０１８１】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メタノン：
【化９４】
2021534246.tif 000116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18〜10.87 (m, 1H), 7.51〜7.46 (m, 1H), 7.38〜7.30 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.82〜4.63 (m, 3H), 3.96〜3.65 (m, 4H), 2.93〜2.90 (m, 2H), 2.75 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=389.2.
【０１８２】
(4-ブチルフェニル)(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)メタノン：
【化９５】
2021534246.tif 000117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16-10.86 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.80-4.59 (m, 2H), 3.96-3.62 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=367.2.
【０１８３】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)メタノン：
【化９６】
2021534246.tif 000118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16-10.84 (m, 1H), 7.54-7.26 (m, 5H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81-4.56 (m, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=403.2.
【０１８４】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン：
【化９７】
2021534246.tif 000119
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17-10.83 (m, 1H), 7.89-7.72 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.85-4.59 (m, 2H), 3.99-3.56 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=379.2.
【０１８５】
(4-(3-アミノプロピル)-3-クロロフェニル)(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)メタノン：
【化９８】
2021534246.tif 000120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (br, 1H), 7.47〜7.43 (m, 3H), 7.34 〜7.32 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.80〜4.59 (m, 2H), 3.95〜3.47 (m, 3H), 2.95〜2.56 (m, 6H), 1.69〜1.62 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=402.1.
【０１８６】
(6-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロフェニル)メタノン：
【化９９】
2021534246.tif 000121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23〜10.89 (m, 1H), 7.56〜7.27 (m, 6H), 7.28〜6.87 (m, 1H), 6.64〜6.59 (m, 0.5H), 5.07〜5.02 (m, 0.5H), 4.74〜4.43 (m, 2.5H), 3.81〜3.71 (m, 1.5 H), 3.56 (dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.17〜3.02 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=375.1.
【０１８７】
(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロフェニル)メタノン：
【化１００】
2021534246.tif 000122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14〜10.89 (m, 1H), 7.56〜7.27 (m, 6H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.63〜4.74 (m, 2H), 3.89〜3.87 (m, 1H), 3.80〜3.57 (m, 2H), 2.80〜2.73 (m, 1H), 2.65 (d, J=4.4 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=375.1.
【０１８８】
(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロフェニル)メタノン：
【化１０１】
2021534246.tif 000123
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17〜10.86 (m, 1H), 7.58〜7.25 (m, 6H), 7.07 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 0.8 H), 4.86〜4.56 (m, 1.2H), 3.69〜3.44 (m, 4H), 2.83〜2.65 (m, 2H), 2.20〜1.96 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=389.3.
【０１８９】
6-クロロ-2-(3-クロロベンゾイル)-N-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミド：
【化１０２】
2021534246.tif 000124
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04〜10.74 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62〜7.34 (m, 6H), 7.09〜7.07 (m, 1H), 5.94 (s, 0.8H), 5.12〜4.82 (m, 0.3H), 3.83〜3.59 (m, 1.8H), 2.78〜2.69 (m, 5.3H). LCMS: [M+H]+=402.1.
【０１９０】
6-クロロ-2-(3-クロロベンゾイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミド：
【化１０３】
2021534246.tif 000125
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.45 (m, 5H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 3H), 2.91-2.76 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=432.2.
【０１９１】
(5-クロロ-2,3-ジヒドロキシフェニル)(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)メタノン：
【化１０４】
2021534246.tif 000126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13〜10.86 (m, 1H), 7.43〜7.28 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.81〜4.46 (m, 2H), 3.94〜3.52 (m, 2H), 2.73〜2.68 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=377.0.
【０１９２】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)メタノン：
【化１０５】
2021534246.tif 000127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (br, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.62(s, 1H), 7.45 (d, J=2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05〜7.02 (m, 1H), 6.91〜6.84 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.72 (br, 2H), 2.74 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=377.0.
【０１９３】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)メタノン：
【化１０６】
2021534246.tif 000128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16〜10.84 (m, 1H), 10.59 (br, 1H), 7.46 〜7.27 (m, 3H), 7.05〜6.87 (m, 3H), 4.79〜4.62 (m, 2H), 4.04〜3.62 (m, 2H), 2.74〜2.68 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=361.0.
【０１９４】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン：
【化１０７】
2021534246.tif 000129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18〜10.84 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37〜7.30 (m, 1H), 7.06〜6.98 (m, 3H), 4.82〜4.55 (m, 2H), 3.97〜3.60 (m, 2H), 2.78〜2.73 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=395.1.
【０１９５】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン：
【化１０８】
2021534246.tif 000130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17〜10.86 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38〜7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J=11.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.83〜4.60 (m, 2H), 3.98〜3.61 (m, 2H), 2.74 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=395.1.
【０１９６】
(6-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)メタノン：
【化１０９】
2021534246.tif 000131
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21〜10.90 (m, 1H), 10.06 (br, 1H), 7.55〜7.51 (m, 1H), 7.35〜7.27 (m, 1H), 3.90(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.01〜4.40 (m, 3.5H), 3.80〜3.42 (m, 2.5H), 3.12〜3.02 (m, 1H). LCMS: [M-H]-=389.1.
【０１９７】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-5-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)メタノン：
【化１１０】
2021534246.tif 000132
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16〜10.83 (m, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35〜7.28 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86〜6.78 (m, 1H), 4.78〜4.58 (m, 2H), 3.93〜3.59 (m, 2H) , 2.74〜2.71 (m, 2H), 2.21 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=375.1.
【０１９８】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3,4-ジクロロ-5-ヒドロキシフェニル)メタノン：
【化１１１】
2021534246.tif 000133
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.16〜10.82 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45〜7.30 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05〜6.98 (m, 2H), 4.79〜4.60 (m, 2H), 3.94〜3.62 (m, 2H), 2.74 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=395.0.
【０１９９】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)メタノン：
【化１１２】
2021534246.tif 000134
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17〜10.84 (m, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50〜7.45 (m, 3H), 7.36〜7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.52〜4.82 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.96〜3.62 (m, 2H), 2.75 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=375.2.
【０２００】
N-(3-クロロ-5-(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボニル)フェニル)メタンスルホンアミド：
【化１１３】
2021534246.tif 000135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17〜10.87 (m, 1H), 7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37〜7.33 (m, 2H), 7.23〜7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.81〜4.60 (m, 2H), 3.96〜3.62 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.51 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=438.0.
【０２０１】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-5-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メタノン：
【化１１４】
2021534246.tif 000136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16〜10.86 (m, 1H), 7.46〜7.44 (m, 2H), 7.34〜7.26 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.82〜4.60 (m, 3H), 3.96〜3.62 (m, 4H), 2.78〜2.73 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=389.1.
【０２０２】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン：
【化１１５】
2021534246.tif 000137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20〜10.83 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.0, Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38〜7.27 (m, 1H), 7.07〜7.02 (m, 1H), 4.86〜4.55 (m, 2H), 4.01〜3.59 (m, 2H) , 2.80〜2.74 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=379.1.
【０２０３】
(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)メタノン：
【化１１６】
2021534246.tif 000138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16〜10.86 (m, 1H), 10.21 (br, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36〜7.30 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90〜6.76 (m, 3H), 4.79〜4.55 (m, 2H), 3.94〜3.60 (m, 2H), 3.32〜2.72 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=361.1.
【０２０４】
2-アミノ-1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)エタノン：
【化１１７】
2021534246.tif 000139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08〜11.02 (m, 1H), 9.92 (br, 1H), 7.42〜7.40 (m, 1H), 7.32〜7.29 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90〜6.82 (m, 1H), 6.73〜6.64 (m, 2H), 4.92〜4.39 (m, 3H), 4.04〜3.65 (m, 2H), 2.69〜2.62 (m, 1H), 2.33〜2.26 (m, 1H), 2.19 (br, 2H). LCMS: [M+H]+=390.0
【０２０５】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン：
【化１１８】
2021534246.tif 000140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08〜10.96 (m, 1H), 7.41〜7.27 (m, 6H), 7.02 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.84〜4.72 (m, 2H), 4.46〜3.78 (m, 4H), 3.52 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 2.67〜2.62 (m, 1.2H), 2.29〜2.24 (m, 0.8H). LCMS: [M+H]+=389.3.
【０２０６】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン：
【化１１９】
2021534246.tif 000141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08〜10.96 (m, 1H), 7.43〜7.28 (m, 6H), 7.02〜6.99 (m, 1H), 4.92〜4.42 (m, 3H), 4.17〜4.09 (m, 1H), 4.01〜3.99 (m, 1H), 3.85〜3.80 (m, 2H), 2.68〜2.62 (m, 1H), 2.28〜2.24 (m, 1H), 1.11〜1.07 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=403.2.
【０２０７】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン：
【化１２０】
2021534246.tif 000142
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07〜10.95 (m, 1H), 7.40〜7.28 (m, 6H), 7.02 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.89〜4.42 (m, 3H), 4.33〜3.21 (m, 1H), 3.93〜3.68 (m, 2H), 3.32〜3.29 (m, 2H), 2.68〜2.62 (m, 1H), 2.27〜2.07 (m, 2H), 1.76〜1.69 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=403.3.
【０２０８】
1-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン塩酸塩：
【化１２１】
2021534246.tif 000143
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40〜11.05 (m, 1H), 8.58〜8.14 (m, 3H), 7.55〜7.05 (m, 7H), 8.56〜8.47 (m, 1H), 5.85〜5.57 (m, 2H), 4.77〜4.11 (m, 1H), 3.44〜3.38 (m, 1H), 3.29〜3.16 (m, 1H), 2.68〜2.59 (m, 1H), 2.47〜2.33 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=404.0.
【０２０９】
1-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエタノン：
【化１２２】
2021534246.tif 000144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09〜10.91 (m, 1H), 7.44〜7.24 (m, 6H), 7.06〜7.00 (m, 1H), 6.17〜6.40 (m, 3H), 5.11〜4.12 (m, 1H), 4.21〜4.11 (m, 1H), 3.82〜3.66 (m, 2H), 3.44〜3.05 (m, 1H), 2.66〜2.19 (m, 2H). LCMS: [M-H]-=405.0.
【０２１０】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパン-1-オン：
【化１２３】
2021534246.tif 000145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06〜11.01 (m, 1H), 7.43〜7.08 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (br, 1H), 5.15〜5.12 (m, 1H), 4.92〜4.52 (m, 4H), 3.90〜3.66 (m, 2H), 2.76〜2.61 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=405.0.
【０２１１】
1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパン-1-オン：
【化１２４】
2021534246.tif 000146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.05〜11.00 (m, 1H), 7.42〜7.23 (m, 6H), 7.04 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.54〜5.52 (m, 1H), 5.17〜5.11 (m, 1H), 4.89〜4.48 (m, 4H), 3.87〜3.63 (m, 2H), 2.74〜2.60 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=405.0.
【０２１２】
2-アミノ-N-(3-クロロ-5-(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボニル)フェニル)アセトアミドホルメート：
【化１２５】
2021534246.tif 000147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22〜10.90 (m, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70〜7.62 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz , 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.82〜4.60 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.76 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=417.2.
【０２１３】
3-アミノ-N-(3-クロロ-5-(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボニル)フェニル)プロパンアミドホルメート：
【化１２６】
2021534246.tif 000148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25〜10.96 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62〜7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.37〜7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.82〜4.59 (m, 2H), 3.95〜3.62 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.62 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=431.2.
【０２１４】
(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノンホルメート：
【化１２７】
2021534246.tif 000149
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23〜10.92 (m, 1H), 8.50 (s, 0.2H), 7.87〜7.66 (m, 1H), 7.54〜7.29 (m, 4H), 7.11〜7.04 (m, 1H), 5.69〜4.84 (m, 2H), 4.60〜3.85 (m, 2H), 3.73〜3.41 (m, 2H), 2.81〜2.59 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=409.2.
【０２１５】
(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)メタノン：
【化１２８】
2021534246.tif 000150
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (br, 1H), 8.44 (s, 0.59H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34〜7.29 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 3H), 5.69〜5.0 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=405.3.
【０２１６】
【化１２９】
2021534246.tif 000151
2-アミノ-1-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-(2,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オンホルメート  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.68-7.57 (m, 1H), 7.38-7.14 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.24-3.60 (m, 2H), 2.78-2.00 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=410.0
【０２１７】
【化１３０】
2021534246.tif 000152
2-アミノ-1-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オンホルメート  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.94-7.10 (m, 6H), 5.90-5.67 (m, 2H), 4.05-3.31 (m, 4H), 3.01-1.54 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=439.9
【０２１８】
【化１３１】
2021534246.tif 000153
1-(2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル)グアニジンホルメート  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) :δ 8.51 (brs, 1H), 7.69-6.99 (m, 6H), 6.07-5.62 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.31-2.15 (m, 2H), 1.75-1.38 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=466.0
【０２１９】
基本スキーム12
【化１３２】
2021534246.tif 000154
トリホスゲン
(N-(3-(3-アミノプロパンアミド)-5-クロロベンジル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミドの合成の代表例：DMF（15 mL）中の3-アミノ-5-クロロベンゾニトリル（1.0 g、6.55 mmol、1.0当量）、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（1.24 g、6.55 mmol、1.0当量）及びHATU（2.98 g、7.86 mmol、1.2当量）の溶液にDIEA（2.5 g、19.65 mmol、3.0当量）を25℃で添加した。その後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。TLCにより、3-アミノ-5-クロロベンゾニトリルが完全に消費され、新たな1つのスポットが形成されたことが示された。反応混合物を水（100 mL）で希釈し、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：PE/EA＝5/1→3/1)によって精製し、黄色の固体としてtert-ブチル(3-((3-クロロ-5-シアノフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート（1.5 g、収率：70.8%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1 H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1 H), 6.90 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 3.22 (dd, J=12.8, 6.8 Hz, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
【０２２０】
メタノール（10.0 mL）中のtert-ブチル(3-((3-クロロ-5-シアノフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート（500 mg、1.54 mmol、1.0当量）の溶液に、ラネーNi（180 mg、3.08 mmol、2.0当量）及びNH3・H2O（0.1 mL）を添加した。反応物をH2下、25℃で4時間撹拌した。LCMSにより出発物質の完全な消費が示され、所望の生成物の質量が検出された。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、黄色の油としてtert-ブチル(3-((3-(アミノメチル)-5-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート（460 mg、収率：90.9%）を得た。LCMS: [M+H]+=328.1
【０２２１】
ジクロロメタン（5.0 mL）中のtert-ブチル(3-((3-(アミノメチル)-5-クロロフェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート（240 mg、0.73 mmol、1.0当量）の溶液にトリエチルアミン（221 mg、2.2 mmol、3.0当量）及びビス(トリクロロメチル)カルボネート（65.0 mg、0.22 mmol、0.3当量）を0℃で添加した。30分後に、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（178 mg、0.73 mmol、1.0当量）を反応混合物に添加した。その後、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。LCMSにより出発物質の完全な消費が示され、所望の生成物の質量が検出された。反応物を水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（30 mL×3）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。その後、残留物を分取HPLC（移動相：0.1%HCOOH/CH3CN/H2O）によって精製し、白色の固体としてtert-ブチル(3-((3-クロロ-5-((6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート（130 mg、収率：31.7%）を得た。LCMS: [M+H-100]+=460.1
【０２２２】
ジクロロメタン（5.0 mL）中のtert-ブチル(3-((3-クロロ-5-((6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミド)メチル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメート（60 mg、0.10 mmol、1.0当量）の溶液にHCl／ジオキサン（1.0 mL、4.0 M）を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC（移動相：0.1%HCOOH/CH3CN/H2O）によって精製し、薄黄色の固体としてN-(3-(3-アミノプロパンアミド)-5-クロロベンジル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミド（13.30 mg、収率：27.0%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 8.41 (s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.46-7.25 (m, 4 H), 7.01 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.22 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 2.74-2.61 (m, 4 H). LCMS: [M+H]+=460.1.
【０２２３】
N-(3-(3-アミノプロパンアミド)-4-クロロベンジル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミドホルメート：
【化１３３】
2021534246.tif 000155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.72-2.57 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=460.1, 462.1.
【０２２４】
N-(3-(2-アミノアセトアミド)-4-クロロベンジル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミドホルメート：
【化１３４】
2021534246.tif 000156
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.07 (s, 1H), 8.13 (d, J=27.5 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 0H), 4.57 (s, 2H), 4.24 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.68 (t, J=5.4 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=446.1, 448.1.
【０２２５】
1-(アミノメチル)-6-クロロ-N-(3-クロロフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミドホルメート：
【化１３５】
2021534246.tif 000157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.36 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.69 (d, J=17.5 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=389.0, 391.0.
【０２２６】
N-(3-(3-アミノプロパンアミド)-5-クロロベンジル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミドホルメート：
【化１３６】
2021534246.tif 000158
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 8.41 (s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.46-7.25 (m, 4 H), 7.01 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.22 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 2.74-2.61 (m, 4 H). LCMS: [M+H]+=460.1, 462.1.
【０２２７】
1-(アミノメチル)-6-クロロ-N-(3-クロロベンジル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミドホルメート：
【化１３７】
2021534246.tif 000159
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.19 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.17 (dd, J=38.4, 22.4 Hz, 4H), 2.75-2.54 (m, 4 H). LCMS: [M+H]+=403.1, 405.1.
【０２２８】
6-クロロ-N-(2-クロロフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド：
【化１３８】
2021534246.tif 000160
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48-7.00 (m, 7H), 5.98 (brs, 1H), 5.25 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H). LCMS: [M-H]-=388.1.
【０２２９】
基本スキーム13
【化１３９】
2021534246.tif 000161
6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシミドアミド塩酸塩の代表的な合成：
【化１４０】
2021534246.tif 000162
N-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシミドアミド：THF（8 mL）中の4-クロロアニリン（500 mg、3.92 mmol）の溶液にジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンイミン（757 mg、4.7 mmol）を室温で添加し、16時間撹拌した。反応懸濁液を濃縮し、EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてN-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシミドアミド（300 mg、収率：35%）を得た。
【０２３０】
6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシミドアミド塩酸塩：DMF（4 mL）中のN-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシミドアミド（100 mg、0.45 mmol）の溶液に、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（94 mg、0.45 mmol）及びNaHCO3（190 mg、2.26 mmol）を添加した。反応混合物をAr下、65℃で4時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取HPLC（移動相0.1%TFA/CH3CN/H2O)によって精製し、白色の固体として6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシミドアミド（HCl塩、28.15 mg、収率：17%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 10.22〜10.17 (m, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.52〜7.48 (m, 3H), 7.36〜7.31 (m, 3H), 7.07 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.90〜3.87 (m, 2H), 2.89 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=359.1.
【０２３１】
6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシミドアミド塩酸塩：
【化１４１】
2021534246.tif 000163
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45〜7.40 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.6, 10.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.53 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.85〜3.82 (m, 2H), 2.83 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=373.2.
【０２３２】
6-クロロ-N-(3,4-ジクロロベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシミドアミド塩酸塩：
【化１４２】
2021534246.tif 000164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38〜7.33 (m, 2H), 7.08〜7.05 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.51〜4.49 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.82 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=407.0.
【０２３３】
基本スキーム14
【化１４３】
2021534246.tif 000165
0℃の無水DCM中のアリールアミンの溶液に、クロロスルホン酸をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、1時間室温に温めた。沈殿物を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させた。この固体をトルエンに懸濁し、五塩化リンを添加した。混合物を100℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、濾過した。固体残留物をトルエンで3回洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗スルファモイル（sulfamoyl）クロリドを精製せずに次の工程で使用した。DCM中のトリプトリン（1.0当量）及びDIPEA（3.0当量）の混合物にスルファモイルクロリド（上記で調製した、1.2当量）を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（収率15%〜70%）を得た。
【０２３４】
6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-スルホンアミドの代表的な合成（国際公開第2002050041号、2002年6月27日）：
【化１４４】
2021534246.tif 000166
0℃の無水DCM（10 ml）中の(4-クロロフェニル)メタンアミン（1.374 g、12 mmol）の溶液に、クロロスルホン酸（0.266 ml、4 mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、1時間室温に温めた。沈殿物を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させた。この固体をトルエン（6 ml）に懸濁し、五塩化リン（833 mg、4 mmol）を添加した。混合物を100℃で2時間撹拌した後、室温に冷却し、濾過した。固体残留物をトルエン（3×5 ml）で洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗スルファモイルクロリド（0.864 g、3.6 mmol、90%）を精製せずに次の工程で使用した。DCM（2 ml）中のトリプトリン（48.6 mg、0.2 mmol）及びDIPEA（0.104 ml、0.6 mmol）の混合物にスルファモイルクロリド（上記で調製した、58 mg、0.24 mmol）を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-スルホンアミド（5.4 mg、収率13%）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.62 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.82 (td, J=5.8, 4.9, 2.8 Hz, 2H).
【０２３５】
基本スキーム15
【化１４５】
2021534246.tif 000167
化合物6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド（標的A4-1）の合成の代表例：
【化１４６】
2021534246.tif 000168
6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸：H2O（16 mL）中の2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸（979 mg、4.1 mmol、1.0当量）、H2SO4（410 mg、4.18 mmol、1.02当量）の混合物に30%ホルムアルデヒド（1.6 mL）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応をLC-MSによってモニタリングした。pHをNH3・H2Oで6〜7に調整した後、固体を回収し、H2Oで洗浄し、オフホワイト色の固体として6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸（1.08 g、収率：100%）を得た。LCMS: [M+H]+=250.1.
【０２３６】
2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸：THF/i-PrOH（80 mL/80 mL）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸（1.08 g、4.32 mmol、1.0当量）、Boc2O（1.4 g、6.48 mmol、1.5当量）、1 NのNaOH水溶液（10 mL）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応をLC-MSによってモニタリングした。溶液を減圧下で濃縮し、1 NのHCl水溶液でpHを7に調整し、EtOAc（3×50 mL）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、水（2×50 mL）、その後ブライン（2×50 mL）で洗浄した後、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル：EtOAc（100:1）で洗浄し、オフホワイト色の固体として2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸（2.05 g、100%）を得た。LCMS: [M+H]+=360.1.
【０２３７】
tert-ブチル6-クロロ-3-((4-クロロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート：DMF（3 mL）中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸（350 mg、1 mmol、1.0当量）、4-クロロアニリン（153 mg、1.2 mmol、1.2当量）、HATU（570 mg、1.5 mmol、1.5当量）及びDIEA（387 mg、3 mmol、3.0当量）の混合物を室温で16時間撹拌した。反応をLC-MSによってモニタリングし、H2Oでクエンチし、EtOAc（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×20 mL）及びブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc＝3:1）によって精製し、淡黄色の固体としてtert-ブチル6-クロロ-3-((4-クロロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート（22 mg、収率：5%）を得た。
【０２３８】
6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド：4 NのHCl／ジオキサン（4 mL）中のtert-ブチル6-クロロ-3-((4-クロロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート（22 mg、0.048 mmol、1.0当量）の溶液を室温で1時間撹拌した。反応をLC-MSによってモニタリングした。溶液を濃縮し、分取HPLC（移動相：0.1%NH4OH/MeCN/H2O）によって精製し、白色の固体として6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド（4.37 mg、収率：25%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.66-7.62 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=360.1.
【０２３９】
6-クロロ-N-(3-クロロフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド：
【化１４７】
2021534246.tif 000169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.95 (br, 1H), 10.13 (br, 1H), 7.92 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.85 (br, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H). LCMS：[M+H]+=360.1.
【０２４０】
6-クロロ-N-(4-クロロベンジル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド：
【化１４８】
2021534246.tif 000170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.91 (br, 1H), 8.48 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 7.01-6.98 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=374.1.
【０２４１】
6-クロロ-N-(3-クロロベンジル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキサミド：
【化１４９】
2021534246.tif 000171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (br, 1H), 8.52 (br, 1H), 7.41-7.23 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.53 (br, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=374.1.
【０２４２】
基本スキーム16
【化１５０】
2021534246.tif 000172
化合物3,4-ジクロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)アニリンの代表的な合成：
【化１５１】
2021534246.tif 000173
3-(3,4-ジクロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン：MeCN（10 mL）中の3,4-ジクロロアニリン（800 mg、4.94 mmol）及びK2CO3（1.7 g、12.35 mmol）の懸濁液に2-クロロエチルカルボノクロリデート（883 mg、6.18 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間、その後80℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、得られた沈殿物を回収し、H2Oで洗浄し、真空で乾燥させ、白色の固体として3-(3,4-ジクロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン（600 mg、収率：52%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55〜7.53 (m, 1H), 4.43 (t, J=16 Hz, 2H), 4.04 (t, J=15.6 Hz, 2H).
【０２４３】
3,4-ジクロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)アニリン：DMSO（1 mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン（50 mg、0.22 mmol）及び6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールの混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC（移動相：0.1%NH4HCO3/CH3CN/H2O）によって精製し、黄色の固体として3,4-ジクロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)アニリン（18.8 mg、収率：22%）を得た（：give）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.29〜7.21 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.65 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.80〜2.66 (m, 6H). LCMS: [M+H]+=394.0.
【０２４４】
N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)アニリン：
【化１５２】
2021534246.tif 000174
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 7.26〜7.38 (m, 4H), 6.98〜7.00 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.68〜2.84 (m, 6H). LCMS: [M+H]+=394.0
【０２４５】
基本スキーム17
【化１５３】
2021534246.tif 000175
0℃の無水DCM中の2-ブロモアセチルクロリド（1.0当量）及びDMAP（0.1当量）の溶液に、アリールアミン（1.0当量）をゆっくりと添加し、0℃で3時間撹拌した。その後、混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、白色の固体として2-ブロモアセトアミドが得られ、これを更なる精製を行わずに直接次の工程に移した（収率80%）。無水THF中のトリプトリン（1.0当量）及びDIPEA（3.0当量）の溶液に2-ブロモアセトアミド（1.2当量）を添加し、2時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応（reaction）混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の（desired）生成物（収率35%〜80%）を得た。
【０２４６】
2-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(5), 1985-1988; 2012）：
【化１５４】
2021534246.tif 000176
0℃の無水DCM（5 ml）中の4-クロロアニリン（256 mg、2 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（25 mg、0.2 mmol）の溶液に、2-ブロモアセチルクロリド（0.166 ml、2 mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した後、DCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、白色の固体として2-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)アセトアミドが得られ、これを更なる精製を行わずに直接次の工程に移した（400 mg、1.6 mmol、80%）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 2H), 4.04 (s, 2H).
【０２４７】
2-(6-クロロ-8-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド（国際公開第2008025694号、2008年3月6日）：
【化１５５】
2021534246.tif 000177
無水THF（2 ml）中の6-クロロ-8-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（39 mg、0.15 mmol）及びDIPEA（0.08 ml、0.45 mmol）の溶液に2-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド（45 mg、0.18 mmol）を添加し、2時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-(6-クロロ-8-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド（20 mg、0.0525 mmol、35%）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58-7.48 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 3H), 6.98-6.83 (m, 1H), 3.85 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J=1.1 Hz, 4H), 3.02 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.88-2.75 (m, 1H).
【０２４８】
基本スキーム18
【化１５６】
2021534246.tif 000178
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-6-メチルピリジン-2-アミンの代表的な合成：
【化１５７】
2021534246.tif 000179
2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド：
N2下のCH2Cl2（10 mL）中の5-クロロ-6-メチルピリジン-2-アミン（500 mg、3.51 mmol）及びEt3N（1.2 g、11.57 mmol）の0℃の溶液に2-塩化クロロアセチル（436 mg、3.86 mmol）を滴加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その後、反応溶液をブライン（2×10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル：EtOAc＝5:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（500 mg、収率：65%）を得た。LCMS：[M+H]+=219.0.
【０２４９】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド：DMF（3 mL）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（150 mg、0.62 mmol）、2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（149 mg、0.68 mmol）、DIEA（399 mg、3.08 mmol）及びNaI（115 mg、0.62 mmol）の混合物を50℃で16時間撹拌した。その後、反応溶液を水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を回収し、白色の固体として2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（210 mg、収率：87%）を得た。LCMS: [M+H]+=389.0.
【０２５０】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-6-メチルピリジン-2-アミン：無水THF（10 mL）中の2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（170 mg、0.44 mmol）の溶液にBH3/THF（1 M、1.75 mL、1.75 mmol）を滴加した。反応物を50℃で16時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチした。EtOAc（20 mL）を添加し、得られた混合物をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLC（移動相：0.1%NH4HCO3/H2O/MeCN）によって精製し、白色の固体として2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（35.04 mg、収率：21%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 7.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.45〜3.40 (m, 2H), 2.81 (t, J=5. 6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=375.1.
【０２５１】
5-クロロ-N2-(2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン塩酸塩
【化１５８】
2021534246.tif 000180
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (brs, 1H), 11.17 (brs, 1H), 7.57-7.37 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.00-5.98 (m, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 3.93〜3.02 (m, 8H), 1.72 (d, J=5.6 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=390.2
【０２５２】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-エトキシピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化１５９】
2021534246.tif 000181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.84 (brs, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.00 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.35-3.13 (m, 2H), 3.14-2.43 (m, 6H), 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=435.2
【０２５３】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化１６０】
2021534246.tif 000182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.84 (brs, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.00 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 6.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75〜4.72 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.91-2.70 (m, 4H), 2.50-2,40 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=421.2
【０２５４】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール塩酸塩
【化１６１】
2021534246.tif 000183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.84 (brs, 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 5.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 6H), 2.50-2.43 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=420.2
【０２５５】
(3-クロロ-6-((2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)メタノール
【化１６２】
2021534246.tif 000184
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (brs, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (br, 1H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.44 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=405.2
【０２５６】
2-(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)エタン-1-オール
【化１６３】
2021534246.tif 000185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (brs, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.54-6-50 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.76 (br, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 4H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.92〜1.85 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=419.2
【０２５７】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンホルメート
【化１６４】
2021534246.tif 000186
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.6 Hz , 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.67 (brs, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H). 
19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6): δ -64.71 LCMS: [M+H]+=429.1
【０２５８】
(6-クロロ-2-(2-((3,5-ジクロロピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１６５】
2021534246.tif 000187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (brs, 1H), 8.21 (brs, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H) , 3.78〜3.60 (m, 3H), 3.56〜3.44 (m, 2H), 3.18〜3.12 (m, 1H), 2.90〜2.86 (m, 1H), 2.81〜2.67 (m, 3H), 2.47〜2.43 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=427.0
【０２５９】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化１６６】
2021534246.tif 000188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.87 (brs, 1H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.47 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 3H), 3.92-2.85 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.28 (s, 3H). LCMS: (M+H)+=405.1
【０２６０】
(6-クロロ-2-(2-((3,5-ジクロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１６７】
2021534246.tif 000189
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.81〜3.77 (m, 1H), 3.74〜3.70 (m, 1H), 3.67〜3.61 (m, 1H), 3.56〜3.46 (m, 2H), 3.18〜3.09 (m, 1H), 2.91〜2.88 (m, 1H), 2.80〜2.70 (m, 3H), 2.50〜2.44 (m, 1H), 2.36 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=441.3
【０２６１】
(6-クロロ-2-(2-((3,5-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.50 (s, 1H), 10.85-10.51 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81-5.67 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.27-3.53 (m, 8H), 3.02 (br, 2H). LCMS: [M+H]+=495.1
【０２６２】
(6-クロロ-2-(2-((6-エチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化１６８】
2021534246.tif 000190
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 3H), 3.47 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.81-2.64 (m, 5H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).  LCMS: [M+H]+=453.2
【０２６３】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-4-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-エチルピリジン-2-アミンホルメート
【化１６９】
2021534246.tif 000191
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61-8.39 (m, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=403.2
【０２６４】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-((ジメチルアミノ)メチル)-4-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化１７０】
2021534246.tif 000192
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.44 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.93-2.68 (m, 4H), 2.51 (br, 1H), 2.45-2.35 (m, 6H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=500.1
【０２６５】
(6-クロロ-2-(2-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１７１】
2021534246.tif 000193
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (brs, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.83 (dd, J=9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (brs, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.39 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=458.1.
【０２６６】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-メチルピリジン-2-アミンホルメート
【化１７２】
2021534246.tif 000194
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.28 (brs, 1H), 7.40 (dd, J=16.0 Hz, 5.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H) 3.67-3.58 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.12-2.93 (m, 3H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=445.2
【０２６７】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-4-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１７３】
2021534246.tif 000195
1H NMR (400 MHz, MeOD) :δ 8.25 (brs, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.29 (dd, J=12.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 4.32-4.14 (m, 1H), 4.05-3.84 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.30-2.76 (m, 3H), 1.43-1.35 (m, 3H).  LCMS: [M+H]+=475.0
【０２６８】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-エチルピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-4-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１７４】
2021534246.tif 000196
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.35 (brs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 2H), 3.79-3.70-3.35 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.90 (br, 1H), 2.71-2.64 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 3H), 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=433.1
【０２６９】
6-((2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)アミノ)-N,N,2-トリメチルニコチンアミドホルメート
【化１７５】
2021534246.tif 000197
1H NMR (400 MHz, MeOD) :δ 8.40 (brs, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.8 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 3H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.05-3.29 (m, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=426.3
【０２７０】
N-(2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-メチル-5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-アミンジホルメート
【化１７６】
2021534246.tif 000198
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.34 (brs, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.37 (br, 3H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=454.2
【０２７１】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化１７７】
2021534246.tif 000199
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 5H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=473.1
【０２７２】
(6-((2-(6-クロロ-1-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール
【化１７８】
2021534246.tif 000200
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.96 (br, 1H), 3.57-3.38 (m, 2H), 3.02-2.60 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=373.2
【０２７３】
2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-3-((5-クロロ-6-エチルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン-1-オールホルメート
【化１７９】
2021534246.tif 000201
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (br, 1H), 6.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=419.1
【０２７４】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１８０】
2021534246.tif 000202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.30-2.24 (m 1H), 0.95-0.89 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=431.2
【０２７５】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-プロピルピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１８１】
2021534246.tif 000203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=12.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, J=8.0 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=433.2
【０２７６】
(6-クロロ-2-(2-((6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１８２】
2021534246.tif 000204
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.25 (br, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 3.76-3.60 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.98-2.67(m, 4H), 2.19 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=406.1
【０２７７】
(6-クロロ-2-(2-((6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールホルメート
【化１８３】
2021534246.tif 000205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.75 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=455.1
【０２７８】
(6-クロロ-2-(2-((5-エチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化１８４】
2021534246.tif 000206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=453.1
【０２７９】
(6-((2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)アミノ)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド
【化１８５】
2021534246.tif 000207
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.04 (brs, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H), 4.43-3.44 (m, 6H), 3.20-2.70 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=501.2
【０２８０】
2-(6-クロロ-4-エチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-((5-クロロ-6-エチルピリジン-2-イル)メチル)エタン-1-アミン
【化１８６】
2021534246.tif 000208
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 8H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H).  LCMS:[M+H]+=431.2
【０２８１】
N-(2-(1-(((アゼチジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミントリホルメート
【化１８７】
2021534246.tif 000209
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (brs, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.13-2.87 (m, 10H), 2.58-2.53 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=527.1
【０２８２】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(ピロリジン-2-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-メチルピリジン-2-アミン
【化１８８】
2021534246.tif 000210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (brs, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.99-2.70 (m, 4H), 2.43-2.05 (m, 5H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=444.2
【０２８３】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-メチルピリジン-2-アミン
【化１８９】
2021534246.tif 000211
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (brs, 1H), 8.27 (brs, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.97 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.82 (brs, 1H),  3.53-3.20 (m, 3H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18-1.97 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=458.2
【０２８４】
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シクロプロピル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化１９０】
2021534246.tif 000212
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.75 (brs, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.21 (brs, 1H), 7.00 (brs, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.90-3.46 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.90-2.60 (m, 5H), 2.44 (br, 1H), 0.94 (brs, 2H), 0.67 (brs, 2H). LCMS:[M+H]+= 499.2
【０２８５】
2-(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール
【化１９１】
2021534246.tif 000213
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (br, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.74-3.52 (m, 5H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.13-2.87 (m, 3H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.21 (br, 1H).  LCMS: [M+H]+ : 503.2
【０２８６】
N-(2-(1-(2-アミノエチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンジホルメート
【化１９２】
2021534246.tif 000214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.14 (brs, 1H), 8.38 (brs, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86〜3.83 (m, 1H), 3.48〜3.41 (m, 2H), 3.11〜3.09 (m, 1H), 2.90〜2.71 (m, 6H), 2.47〜2.43 (m, 3H), 2.05〜1.99 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.68. LCMS: [M+H]+=472.2
【０２８７】
(6-クロロ-2-(2-((6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化１９３】
2021534246.tif 000215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.00 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.75〜4.73 (m, 1H), 3.77〜3.62 (m, 3H), 3.48〜3.45 (m, 2H), 3.15〜3.12 (m, 1H), 2.92〜2.89 (m, 1H), 2.78〜2.73 (m, 3H), 2.45〜2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -57.60. LCMS: [M+H]+=439.2
【０２８８】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1,1-ジメチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-メチルピリジン-2-アミンの代表的な合成：2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン（1.386 g、6 mmol）、アセトン（0.384 ml、5.2 mmol）及びTi(O-iPr)4の混合物をアルゴン下で80℃に3時間加熱した。混合物にCF3COOH及び(CF3CO)2Oの混合物を0℃で添加した後、混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物をMeOH（100 mL）で希釈し、短いシリカゲルカラムに通してTiO2を除去した。溶離液を真空下で約50 mLの容量まで濃縮し、残留物をCHCl3で抽出した。減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（366 mg、30%）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LCMS: [M+H]+=235.1.
【０２８９】
無水CH3CN中の6-クロロ-1,1-ジメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール（75 mg、0.3 mmol）、2-ブロモ-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（79 mg、0.36 mmol）及びKI（50 mg、0.3 mmol）の混合物にDIPEA（0.156 mL、0.9 mmol）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／EA＝5:1→3:1）によって精製し、表題化合物（61 mg、48%）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.82 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.02 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). LCMS: [M+H]+=417.0.
【０２９０】
1 mLの無水THF中の2-(6-クロロ-1,1-ジメチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（10 mg、0.024 mmol）の混合物に10 MのBH3のTHF溶液を10 μL添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝20:1）によって精製し、表題化合物（6.4 mg、66%）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 6H). LCMs: [M+H]+=403.1.
【０２９１】
基本スキーム19
【化１９４】
2021534246.tif 000216
6-クロロ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールの代表的な合成：
【化１９５】
2021534246.tif 000217
エチル2-(4-クロロフェノキシ)アセテート：
DMF（10 mL）中の4-ジクロロフェノール（1.0 g、7.81 mmol）及びK2CO3（2.2 g、15.62 mmol）の懸濁液にエチル2-ブロモアセテート（1.9 g、11.72 mmol）を0℃で添加した。反応物を室温で16時間撹拌した後、H2O（15 mL）に注ぎ入れ、得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、黄色の油としてエチル2-(4-クロロフェノキシ)アセテート（1.2 g、収率：71.8%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35〜7.31 (m, 2H), 7.00〜6.94 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.20〜4.12 (m, 2 H), 1.23-1.18 (m, 3H).
【０２９２】
2-(4-クロロフェノキシ)エタノール：無水THF（10 mL）中のエチル2-(4-クロロフェノキシ)アセテート（1.86 g、8.7 mmol）の溶液にLiBH4（THF中2 M、8.7 mL、17.4 mmol）を0℃で滴加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、飽和NH4Clでクエンチし、得られた混合物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、黄色の油として生成物2-(4-クロロフェノキシ)エタノール（1.28 g、収率：85.6%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 2H), 4.87 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.72〜3.68 (m, 2H).
【０２９３】
2-(4-クロロフェノキシ)エチルメタンスルホネート：CH2Cl2（10 mL）中の2-(4-クロロフェノキシ)エタノール（500 mg、2.906 mmol）及びEt3N（882 g、8.718 mmol）の溶液にMsCl（663 mg、5.813 mmol）を0℃で滴加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、H2O（10 mL）でクエンチし、CH2Cl2（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、黄色の油として生成物2-(4-クロロフェノキシ)エチルメタンスルホネート（324 mg、収率：61.8%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=5.6, 3.6 Hz, 2H), 4.53 (dd, J=4.4, 2.8 Hz, 2H), 4.26 (dd, J=4.4, 2.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H).
【０２９４】
6-クロロ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール：DMF（10 mL）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（100 mg、0.413 mmol）、NaI（124 mg、0.826 mmol）及びK2CO3（685 mg、4.956 mmol）の溶液に2-(3,4-ジクロロフェノキシ)エチルメタンスルホネート（234 mg、0.826 mmol）を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌した後、H2O（10 mL）でクエンチし（quenched）、EtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLC（移動相：0.1%NH3/H2O/CH3CN/H2O）によって精製し、黄色の油として6-クロロ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール（35.38 mg、収率：11.9%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 7.39〜7.27 (m, 4H), 7.02〜6.98 (m, 2H), 4.17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.97〜2.85 (m, 4H), 2.67 (t, J=5.2 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=361.1
【０２９５】
6-クロロ-2-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールホルメート：
【化１９６】
2021534246.tif 000218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33〜7.27 (m, 2H), 7.07 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.01〜6.94 (m, 2H), 4.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.96 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 2.87 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 2.67 (t, J=5.6 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=361.0.
【０２９６】
6-クロロ-2-(2-(3,4-ジクロロフェノキシ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール：
【化１９７】
2021534246.tif 000219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 7.53〜7.27 (m, 4H), 7.01〜6.99 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.95〜2.85 (m, 4H), 2.67 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=395.0.
【０２９７】
基本スキーム20
【化１９８】
2021534246.tif 000220
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)エタノンホルメートの代表的な合成：
【化１９９】
2021534246.tif 000221
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)エタノン：
DMF（10 ml）中の2-ブロモ-1-(3,5-ジクロロフェニル)エタン-1-オン（500 mg、1.9 mmol）及び6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（310 mg、1.9 mmol）の溶液にDIEA（0.7 mL）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、EtOAc（3×20 mL）で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をCH2Cl2:MeOH＝200:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油として2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)エタン-1-オン（128 mg、収率：26%）を得た。LCMS: [M+H]+=393.0, 395.0
【０２９８】
2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)エタノン：EtOH（10 mL）中の2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)エタン-1-オン（120 mg、0.31 mmol）の溶液にNaBH4（23 mg、0.61 mmol）を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLC（移動相：0.1%HCOOH/CH3CN/H2O）によって精製し、白色の固体として2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)エタン-1-オール（33.56 mg、収率：28%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.46〜7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.86 (t, J=5.6 Hz 1H), 3.77〜3.68 (m, 2H) , 2.89〜2.67 (m, 5H), 2.65〜2.62 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=395.2
【０２９９】
2-(6-クロロ-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノールホルメート：
【化２００】
2021534246.tif 000222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66〜7.63 (m, 1H), 7.58〜7.54 (m, 1H), 7.43〜7.36 (m, 2H), 7.31〜7.28 (m, 1H), 7.02 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.79〜4.73 (m, 1H), 3.85〜3.77 (m, 2H) , 3.68 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.63〜3.55 (m, 2 Hz), 3.18〜3.05 (m, 1H), 2.90〜2.85 (m, 1H), 2.82〜2.75 (m, 1H), 2.73〜2.62 (m, 2H), 2.46〜2.41 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=427.0
【０３００】
基本スキーム21
【化２０１】
2021534246.tif 000223
3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオールの代表的な合成：
【化２０２】
2021534246.tif 000224
無水THF（5 mL）中の1-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパン-1-オン（150 mg、0.37 mmol）の溶液にBH3/THF（1 M、1.11 mL、1.11 mmol）を滴加した。反応物を室温で16時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチした。EtOAc（20 mL）を添加し、得られた混合物をブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を（移動相：0.1%NH4HCO3/H2O/MeCN）によって精製し、白色の固体として3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール（29.92 mg、収率：21%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 7.38〜7.26 (m, 6H), 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.81〜3.62 (m, 3H), 2.77〜2.59 (m, 5H), 2.41〜2.36 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=391.3.
【０３０１】
3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-1-(3-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール：
【化２０３】
2021534246.tif 000225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 7.42〜7.26 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.46〜5.42 (m, 1H), 4.63 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.82〜3.63 (m, 3H), 2.79〜2.50 (m, 5H), 2.44〜2.39 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=391.3.
【０３０２】
基本スキーム22
【化２０４】
2021534246.tif 000226
3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの代表的な合成：
CH2Cl2（10 mL）及びDMSO（2 mL）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（400 mg、1.66 mmol）の溶液に、3-ブロモジヒドロフラン-2(3H)-オン（274 mg、1.66 mmol）及びDIEA（1 g、8.3 mmol）を添加した。反応混合物（mixture）を室温で16時間撹拌した後、濾過し、3-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン（320 mg、収率：66%）を得た。LCMS: [M+H]+=391.0.
【０３０３】
3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン：無水THF（5 mL）中の3-クロロアニリン（88 mg、0.7 mmol）の溶液に2 MのLDA（0.9 mL、1.8 mmol）を-78℃で添加した。反応物を-78℃で30分間撹拌した後、室温に温めた。THF（2 mL）中の3-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン（200 mg、0.7 mmol）を反応物に添加し、室温で2時間撹拌した。その後、反応物を飽和塩化アンモニウム（10 mL）で処理し、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ（dried）、濃縮した。残留物を分取HPLC（移動相：0.1%NH3/CH3CN/H2O）によって精製し、2-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)-4-ヒドロキシブタンアミド（20.34 mg、収率：7%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51〜7.49 (m, 1H), 7.37〜7.26 (m, 3H), 7.11〜7.09 (m, 1H), 7.00〜6.79 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.66〜3.41 (m, 3H), 2.93〜2.65 (m, 4H), 1.98〜1.87 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=418.1.
【０３０４】
基本スキーム23
【化２０５】
2021534246.tif 000227
3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)プロパン酸：
DMF（5 mL）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（300 mg、1.23 mmol）の溶液にオキセタン-2-オン（89 mg、1.23 mmol）、DIEA（476 mg、3.69 mmol）を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した後、水に注ぎ入れた。得られた混合物を3 MのHCl水溶液でpHを約6に調整し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)プロパン酸（100 mg、収率：29%）を得た。
【０３０５】
3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)プロパン酸：DMF（4 mL）中の3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)プロパン酸（80 mg、0.287 mmol）の溶液に3-クロロアニリン（73 mg、0.574 mmol）、HATU（218 mg、0.574 mmol）及びDIEA（111 mg、0.861 mmol）を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLC（0.1%HCOOH/CH3CN/H2O）によって精製し、白色の固体として3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)-N-(3-クロロフェニル)プロパンアミド（100 mg、収率：90%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 10.29〜10.27 (m, 1H), 8.16 (d, J=6.0 Hz, 0.6H), 7.83 (s, 1H), 7.43〜7.38 (m, 2H), 7.31〜7.27 (m, 2H), 7.08 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.94〜2.90 (m, 2H), 2.84〜2.82 (m, 2H), 2.68〜2.67 (m, 2H), 2.63〜2.59 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=388.2.
【０３０６】
基本スキーム24
【化２０６】
2021534246.tif 000228
6-クロロ-N-(3-クロロ-5-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド：
THF（8 mL）中の(3-クロロ-5-メトキシフェニル)メタンアミン（255 mg、1.491 mmol）及びEt3N（905 mg、8.946 mmol）の溶液にCDI（265 mg、1.640 mmol）を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（361 mg、1.491 mmmol）を添加し、混合物を0℃で1時間及び65℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC（移動相：0.1%NH4HCO3/CH3CN/H2O）によって精製し、無色の油として6-クロロ-N-(3-クロロ-5-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド（330 mg、収率：55%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H), 7.44〜7.30 (m, 3H), 7.03 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88〜6.79 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.72〜3.68 (m, 5H), 2.68 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=404.2.
【０３０７】
6-クロロ-N-(3-クロロ-5-ヒドロキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド：無水CH2Cl2（5 mL）中の6-クロロ-N-(3-クロロ-5-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド（100 mg、0.249 mmol）の溶液に、BBr3（2.5 mL）を0℃で滴加した。反応物を室温（room temperature）で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3でクエンチした。得られた溶液を飽和NaHCO3によってpHを8〜9に調整し、EtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLC（移動相：0.1%NH3・H2O/CH3CN/H2O）によって精製し、白色の固体として6-クロロ-N-(3-クロロ-5-ヒドロキシベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド（19.95 mg、収率：10.3%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32〜7.30 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.18 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H). LCMS: [M+H]+=390.1.
【０３０８】
基本スキーム25
【化２０７】
2021534246.tif 000229
4-ニトロフェニル(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート：
CH2Cl2（20 mL）中の6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン（500 mg、3.08 mmol）の溶液に4-ニトロフェニルカルボノクロリデート（620 mg、3.08 mmol）、ピリジン（244 mg、3.08 mmol）を室温で添加し、2時間撹拌した。その後、混合物を水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル：EtOAc＝4:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-ニトロフェニル(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート（350 mg、収率：35%）を得た。
【０３０９】
6-クロロ-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド：CH2Cl2（2 mL）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩（100 mg、0.306 mmol）の溶液に4-ニトロフェニル(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート（63 mg、0.306 mmol）、Et3N（218 mg、0.574 mmol）を室温で添加し、2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取HPLC（移動相  0.1%NH4HCO3/CH3CN/H2O）によって精製し、白色の固体として6-クロロ-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド（35.18 mg、収率：29%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=395.1.
【０３１０】
基本スキーム26
【化２０８】
2021534246.tif 000230
6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミドの代表的な合成：
【化２０９】
2021534246.tif 000231
2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボン酸：
H2O（40 mL）及びCH2Cl2（10 mL）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボン酸（2.0 g、8.0 mmol）及びNaOH（960 mg、24.0 mmol）の混合物にBoc2O（2.6 g、12.0 mmol）を添加した。混合物を40℃で4時間撹拌した。その後、反応物を10℃に冷却し、pHを約6に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、真空で乾燥させ、白色の固体として2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボン酸（2.1 g、収率：75%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.41 (br, 1H), 11.16 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.56〜5.47 (m, 1H), 4.34〜4.22 (m, 1H), 3.30〜3.12 (m, 2H), 2.78〜2.60 (m, 2H), 1.45〜1.42 (m 9H).
【０３１１】
tert-ブチル6-クロロ-1-((4-クロロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート：DMF（10 mL）中の2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボン酸（200 mg、0.57 mmol、1.0当量）、3（109 mg、0.86 mmol、1.5当量）及びHATU（433 mg、1.14 mmol、2.0当量）の混合物にDIEA（221 mg、1.71 mmol、3.0当量）を0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、水（30 mL）に注ぎ入れ、EtOAc（3×60 mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル：EtOAc＝2:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてtert-ブチル6-クロロ-1-((4-クロロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート（140 mg、収率：53%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.17〜11.02 (m, 1H), 10.71〜10.62 (m, 1H), 7.72〜7.68 (m, 2H), 7.50 (br, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.76〜5.63 (m, 1H), 4.26〜4.22 (m, 1H), 3.63〜3.51 (m, 1H), 2.85〜2.76 (m, 1H), 2.71〜2.62 (m, 1H), 1.45〜1.36 (m, 9H).
【０３１２】
6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミド：CH2Cl2（9 mL）中のtert-ブチル6-クロロ-1-((4-クロロフェニル)カルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート（120 mg、0.26 mmol）の混合物にTFA（3 mL）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を分取HPLC（移動相：0.1%NH3・H2O/CH3CN/H2O）によって精製し、白色の固体として6-クロロ-N-(4-クロロフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミド（65 mg、収率：69%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.94 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H). LCMS: [M+H]+=360.1.
【０３１３】
6-クロロ-N-(3-クロロフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミド塩酸塩：
【化２１０】
2021534246.tif 000232
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.75 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 10.31 (br, 1H), 9.60 (br, 1H), 7.90〜7.88 (m, 1H), 7.71(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.46〜7.41 (m, 2H), 7.25〜7.14 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.81〜3.75 (m, 1H), 3.60〜3.54 (m, 1H), 3.08〜3.02 (m, 1H), 2.97〜2.90 (m, 1H).  LCMS: [M+H]+=360.1.
【０３１４】
基本スキーム27
【化２１１】
2021534246.tif 000233
tert-ブチル(2-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート
【化２１２】
2021534246.tif 000234
DMF（5 mL）中のN-(2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（200 mg、0.44 mmol）の溶液にDIPEA（171 mg、1.32 mmol）、(tert-ブトキシカルボニル)グリシン（100 mg、0.57 mmol）及びHATU（251 mg、0.66 mmol）を添加した。得られた混合物を16℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、水（50 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色の油として粗tert-ブチル(2-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート（300 mg、粗）を得た。LCMS: [M+H]+ 615.0
【０３１５】
2-アミノ-N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド
【化２１３】
2021534246.tif 000235
DCM（80 mL）中のtert-ブチル(2-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート（230 mg、0.37 mmol）の溶液にTFA（1 mL）を添加した。混合物を16℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、白色の固体として2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（30.52 mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.64 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.92 (dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.89 (brs, 2H). LCMS: [M+H] +: 515.1
【０３１６】
(2S)-2,6-ジアミノ-N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ヘキサンアミド
【化２１４】
2021534246.tif 000236
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 3H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 3H), 1.50-1.12 (m, 7H). LCMS: [M+H]+=586.3
【０３１７】
(2S)-2,4-ジアミノ-N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ブタンアミド
【化２１５】
2021534246.tif 000237
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11-11.08 (m, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 3H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 5H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=558.3
【０３１８】
N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド
【化２１６】
2021534246.tif 000238
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.30-2.85 (m, 5H), 2.56-2.52 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). LCMS: [M+H]+=500.2
【０３１９】
(2S)-2-アミノ-N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-3-ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩
【化２１７】
2021534246.tif 000239
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.63〜11.47 (m, 1H), 11.15〜10.74 (m, 1H), 9.08〜8.94 (d, J=58 Hz, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.73〜7.68 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.42〜7.40 (m, 1H), 7.15〜7.13 (m, 1H), 6.88〜6.83 (m, 1H), 5.60 (br, 1H), 4.95〜4.84 (m, 1H), 4.16〜3.49 (m, 10H), 3.22〜3.05 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.57. LCMS: [M+H]+=545.3
【０３２０】
(2S)-2-アミノ-N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-5-グアニジノペンタンアミドホルメート
【化２１８】
2021534246.tif 000240
1H NMR (400 MHz, MeOD-d6): δ 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.46〜7.24 (m, 2H), 7.14〜7.00 (m, 1H), 6.77〜6.72 (m, 1H), 5.67〜5.64 (m, 1H), 4.08〜3.37 (m, 7H), 3.18〜2.56 (m, 7H), 1.62〜1.29 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=644.2
【０３２１】
2-アミノ-N-((6-クロロ-2-(2-((5,6-ジクロロピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド二塩酸塩
【化２１９】
2021534246.tif 000241
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63〜11.59 (m, 1H), 11.32〜10.95 (m, 1H), 8.96〜8.80 (m, 1H), 8.20〜8.13 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.20〜4.09 (m, 2H), 3.99〜3.83 (m, 3H), 3.67〜3.61 (m, 4H), 3.43〜3.33 (m, 1H), 3.24〜3.21 (m, 1H), 3.06 (br, 4H). LCMS: [M+H]+=497.1
【０３２２】
基本スキーム28
【化２２０】
2021534246.tif 000242
化合物1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)尿素の合成の代表例
【化２２１】
2021534246.tif 000243
【０３２３】
2-イソシアナト-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
【化２２２】
2021534246.tif 000244
トルエン（5 mL）中のCDI（1.84 g、11.34 mmol）の溶液に、トルエン（2 mL）中のN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（1 g、11.34 mmol）の溶液を5℃〜10℃で添加した。反応溶液を5℃〜10℃で3時間撹拌した後、20℃〜25℃で更に3時間撹拌し、無色透明の溶液を得た。得られた溶液を直接次の工程で使用した。
【０３２４】
1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)尿素
【化２２３】
2021534246.tif 000245
THF（5 mL）中のN-(2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（250 mg、0.23 mmol）及びEt3N（234.1 mg、1.16 mmol）の溶液に、上記で調製したトルエン中の2-イソシアナト-N,N-ジメチルエタン-1-アミン（53 mg、0.23 mmol）の溶液（0.14 mL）を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLC（移動相：0.1%HCOOH/CH3CN/H2O）によって精製し、白色の固体として1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)尿素（53.31 mg、収率：20%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.12 (t, J=5.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=6.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.75〜3.72 (m, 1H), 3.63〜3.58 (m, 1H), 3.46〜3.35 (m, 4H), 3.24〜3.09 (m, 4H), 2.87〜2.83 (m, 1H), 2.76〜2.71 (m, 2H), 2.43〜2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.66. LCMS: [M+H]+=572.3
【０３２５】
1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)尿素
【化２２４】
2021534246.tif 000246
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.02 (brs, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.92 (brs, 1H), 5.55 (brs, 2H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 3H). LCMS: [M+H]+: 501.2
【０３２６】
基本スキーム29
【化２２５】
2021534246.tif 000247
化合物N-(2-(1-(アミノスルホンアミノメチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの合成の代表例
【化２２６】
2021534246.tif 000248
tert-ブチル(クロロスルホニル)カルバメート
【化２２７】
2021534246.tif 000249
DCM（10 mL）中のサルファーイソシアナチド酸（sulfurisocyanatidic）クロリド（160 mg、1.09 mmol）の溶液に、DCM（5 mL）中のt-BuOH（80 mg、1.09 mmol）の溶液を0℃で滴加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。得られた溶液を直接次の工程で使用した。
【０３２７】
tert-ブチル(N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)スルファモイル)カルバメート
【化２２８】
2021534246.tif 000250
DCM（15 ml）中のN-(2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（500 mg、1.09 mmol）及びEt3N（1.1 g、10.9 mmol）の溶液に、tert-ブチル(クロロスルホニル)カルバメート（先の工程で調製した）の溶液を0℃で滴加した。室温で4時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてtert-ブチル(N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)スルファモイル)カルバメート（600 mg、収率：86%）を得た。LCMS: [M+H]+=637.3
【０３２８】
N-(2-(1-(アミノスルホンアミノメチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２２９】
2021534246.tif 000251
DCM（15 mL）中のtert-ブチル(N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)スルファモイル)カルバメート（400 mg、0.627 mmol）の溶液にTFA（1 mL）を室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機溶液を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製し、白色の固体としてN-(2-(1-(アミノスルホンアミノメチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（46 mg、収率：14%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.15〜6.11 (m, 1H), 3.90〜3.86 (m, 1H), 3.45〜3.40 (m, 2H), 3.31〜3.25 (m, 1H), 3.22〜3.15 (m, 1H), 3.12〜3.06 (m, 1H), 2.97〜2.89 (m, 1H), 2.82〜2.68 (m, 3H), 2.47〜2.43 (m, 1H).  19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.65. LCMS: [M+H]+=537.1
【０３２９】
基本スキーム30
【化２３０】
2021534246.tif 000252
3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムの代表的な合成：
(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール（300 mg、0.65 mmol、1.0当量）をTHF（20 mL）に溶解した後、SOCl2（155 g、1.30 mmol、2当量）を添加した。反応物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、褐色の固体として粗5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(クロロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（300 mg、収率73.47%）が得られ、それを更なる精製を行わずに使用した。LCMS: [M+H]+=477.1
【０３３０】
3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム
【化２３１】
2021534246.tif 000253
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(クロロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（150 mg、0.31 mmol、1.0当量）を1-メチル-1H-イミダゾール（10 mL）に溶解し、溶液を25℃で18時間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（HCOOH）によって直接精製し、褐色の固体として3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム（20.19 mg、収率12.26%）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD):δ 8.68 (brs, 0.5H), 8.55 (brs, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.45 (brs, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.77 (brs, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.11 (br, 2H), 2.90-2.83 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=523.2
【０３３１】
1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-4-(ジメチルアミノ)ピリジン-1-イウム
【化２３２】
2021534246.tif 000254
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (br, 1H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.65 (brs, 1H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.20 (s, 6H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=577.3
【０３３２】
3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム
【化２３３】
2021534246.tif 000255
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.62 (brs, 1H), 8.51 (brs, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 4H), 2.87-2.77 (m, 3H). LCMS: [M+H]+=537.2
【０３３３】
5-アミノ-2-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-2-イウムクロリド
【化２３４】
2021534246.tif 000256
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 5H), 3.00-2.87 (m, 5H). LCMS: [M+H]+=552.2
【０３３４】
3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド三塩酸塩
【化２３５】
2021534246.tif 000257
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.76 (s, 0.5H), 11.85〜11.72 (m, 1.5H), 9.49〜8.94 (m, 1.5H), 7.95〜7.84 (m, 2.5H), 7.75〜7.66 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.56 (br, 1H), 4.26〜4.06 (m, 4.5H), 3.72 (br, 6H), 3.49〜3.38 (m, 4.5 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.65. LCMS: [M+]+=553.3
【０３３５】
1-(2-アミノエチル)-3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド二塩酸塩
【化２３６】
2021534246.tif 000258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76〜11.45 (m, 2H), 9.01 (br, 0.6H), 8.58〜8.44 (m, 3H), 8.00〜7.71 (m, 5H), 7.39 (br, 1H), 7.18 (br, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.50 (br, 0.4H), 4.49 (br, 3H), 4.14 (br, 1H), 3.85〜3.75 (m, 2H), 3.43〜3.36 (m, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.64. LCMS: [M+]+=552.2
【０３３６】
3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド三塩酸塩
【化２３７】
2021534246.tif 000259
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80〜11.61 (m, 2H), 11.00〜10.60 (m, 1H), 9.68〜9.20 (m, 1H), 8.01〜7.72 (m, 5H), 7.40〜7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.58 (br, 1H), 4.69〜4.48 (m, 3H), 4.15〜4.12 (m, 1H), 3.84〜3.75 (m, 6H), 3.51〜3.39 (m, 5H), 2.82 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.64. LCMS: [M+]+=580.2
【０３３７】
3-(2-(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド二塩酸塩
【化２３８】
2021534246.tif 000260
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.72〜11.69 (m, 1H), 11.22 (br, 0.5H), 10.81 (br, 0.5H), 9.52 (s, 0.5H), 9.26 (s, 0.5H), 7.92〜7.66 (m, 5H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17〜7.12 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 0.5H), 6.18 (dd, J=11.2 Hz, 3.2 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J=13.6 Hz, 3H), 3.68〜3.13 (m, 11 H), 2.89〜2.79 (m, 1.5 H), 2.54〜2.50 (m, 0.5H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.68. LCMS: [M+]+=537.1
【０３３８】
1-(アゼチジン-3-イル)-3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド塩酸塩
【化２３９】
2021534246.tif 000261
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.15-8.14 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.75-7.69 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.45-6.38 (m, 1 H), 5.59 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.66-4.55 (m, 5 H), 4.26-4.06 (m, 3 H), 3.96-3.91 (m, 1 H), 3.63-3.56 (m, 4 H), 3.49-3.38 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H). LCMS: [M]+=578.0
【０３３９】
1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド塩酸塩
【化２４０】
2021534246.tif 000262
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.91 (brs, 1 H), 7.80〜7.39 (m, 4 H), 7.39〜7.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.23〜7.21 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.98〜6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.52 (brs, 1 H), 4.32 (s, 3 H), 4.28〜3.89 (m, 9 H), 3.61〜3.34 (m, 6 H), 3.19 (s, 3 H). LCMS: [M]+=592.1
【０３４０】
3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(スルホ)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド
【化２４１】
2021534246.tif 000263
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.84〜8.77 (m, 1 H), 7.86 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.76(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.60〜7.51 (m, 3 H), 7.28〜7.25 (m, 1 H),7.14〜7.11 (m, 1 H), 5.82〜5.76 (m, 1 H), 4.28〜4.20 (m, 2 H), 4.0〜3.94 (m, 2 H), 3.82〜3.78 (m, 2 H), 3.58〜3.35 (m, 3 H), 3.10〜2.82 (m, 5 H). 19F NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ -67.14 LCMS: [M]+=552.9
【０３４１】
1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド
【化２４２】
2021534246.tif 000264
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.60-7.52 (m, 2 H), 7.29-7.11(m, 2 H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.39 (brs, 1 H), 4.96-4.89 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.19-4.08 (m, 3 H), 4.0-3.95 (m, 2 H), 3.85-3.80 (m, 3 H), 3.64-3.43 (m, 5 H), 3.38-3.31 (m, 2 H). LCMS: [M]+=578.1
【０３４２】
基本スキーム31
【化２４３】
2021534246.tif 000265
(1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノールの代表的な合成
【化２４４】
2021534246.tif 000266
アセトニトリル（10 mL）中の5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(クロロメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（100 mg、0.209 mmol）及びK2CO3（57 mg、0.418 mmol）の混合物に、ピロリジン-2-イルメタノール（422 mg、4.18 mmol）を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、2つの異性体を得た。ジアステレオマー1：18.72 mg、収率17%、白色の固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (br, 1H), 6.98 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.07-2.74 (m, 11H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.75-1.53 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=542.1. ジアステレオマー2：11.3 mg、収率11%、白色の固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.27-3.03 (m, 6H), 2.90-2.66 (m, 5H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.44-2.24 (m, 1H), 1.61-1.46 (m, 4H). LCMS: [M+H]+ : 542.1
【０３４３】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-((シクロプロピルアミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２４５】
2021534246.tif 000267
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 5H), 2.57-2.50 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 0.43-0.27 (m, 4H). LCMS: [M+H] +: 498.1.
【０３４４】
1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ピペリジン-4-オールホルメート
【化２４６】
2021534246.tif 000268
1H NMR (400 MHz, MeOD) :δ 8.45 (brs, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.78 (br, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.27-3.01 (m, 7H), 2.89-2.82 (m, 3H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H). LCMS: [M+H] +: 542.2.
【０３４５】
N-(2-(1-((アゼチジン-3-イルアミノ)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミントリホルメート
【化２４７】
2021534246.tif 000269
1H NMR (400 MHz, MeOD) :δ 8.51 (brs, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.41-7.24 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.72 (brs, 2H), 4.44 (d, 13.2 Hz, 2H), 4.29 (d, 10.0 Hz, 2H), 4.10-3.91 (m, 3H), 3.89-3.53 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 3H). LCMS: [M+H] +: 513.2.
【０３４６】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２４８】
2021534246.tif 000270
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.45 (brs, 0.5H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.14 (brs, 1H), 3.90-3.39 (m, 8H), 3.30-2.90 (m, 7H), 2.69 (br, 1H), 2.48 (br, 1H), 1.30-1.17 (m, 3H). LCMS: [M+H] +: 541.1.
【０３４７】
((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)プロリン
【化２４９】
2021534246.tif 000271
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (s, 1H), 7.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.63 (br, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 6H), 3.40-3.32 (m,, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H). LCMS: [M+H]+: 556.2.
【０３４８】
2-(4-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
【化２５０】
2021534246.tif 000272
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (brs, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.24 (br, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.14-2.92 (m, 4H), 2.83-2.60 (m, 7H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 6H). LCMS: [M+H]+: 571.3.
【０３４９】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２５１】
2021534246.tif 000273
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 5H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H). LCMS: [M+H] +: 554.2.
【０３５０】
2,2'-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アザンジイル)ビス(エタン-1-オール)
【化２５２】
2021534246.tif 000274
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (brs, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 10H). LCMS: [M+1]+: 546.1.
【０３５１】
1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
【化２５３】
2021534246.tif 000275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (br, 1H), 4.15 (br, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.92-2.52 (m, 9H), 2.45-2.39 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H).  LCMS: [M+H] +: 528.2.
【０３５２】
N-(2-(1-((3-アミノピロリジン-1-イル)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミントリホルメート
【化２５４】
2021534246.tif 000276
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br, 1H),8.05-7.75 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.06-3.93 (m 1H), 3.88-3.50 (m, 8H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.85-2.50 (m, 2H), 2.48-2.10 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H).  LCMS: [M+1]+: 527.1.
【０３５３】
N-(2-(1-(アゼチジン-1-イルメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンホルメート
【化２５５】
2021534246.tif 000277
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (brs, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.97 (brs, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 5H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H).  LCMS: [M+1]+: 498.2.
【０３５４】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２５６】
2021534246.tif 000278
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.93-2.88 (m, 5H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 4H). LCMS: [M+1]+: 562.3.
【０３５５】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-((ピロリジン-3-イルアミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンジホルメート
【化２５７】
2021534246.tif 000279
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (br, 2H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.93 (br, 1H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.13-3.12 (m, 1H), 3.09-2.82 (m, 8H), 2.10-2.05 (m, 1H), 3.05-1.95 (m, 1H).  LCMS: [M+1]+: 527.2.
【０３５６】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-((ピロリジン-3-イルアミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンジホルメート
【化２５８】
2021534246.tif 000280
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (br, 2H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.93 (br, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 3H), 3.27-2.76 (m, 9H), 1.98-1.73 (m, 2H). LCMS: [M+1]+: 527.2.
【０３５７】
1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アゼチジン-3-オール
【化２５９】
2021534246.tif 000281
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (brs, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.84-2.74 (m, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H). LCMS: [M+H] +: 514.10.
【０３５８】
N-(2-(1-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２６０】
2021534246.tif 000282
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (brs, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 3H), 2.97-2.89 (m, 3H), 2.85-2.72 (m, 7H), 2.67-2.50 (m, 1H).  19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6) δ -64.72 LCMS: [M+H] +: 513.20. 
【０３５９】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-((オキセタン-3-イルアミノ)メチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２６１】
2021534246.tif 000283
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.91 (brs, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.98 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.26 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 2H). LCMS: [M+H]+: 514.2.
【０３６０】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンホルメート
【化２６２】
2021534246.tif 000284
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30〜7.24 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.78〜3.74 (m, 1H), 3.44〜3.39 (m, 2H), 3.14〜3.08 (m, 1H), 2.90〜2.85 (m, 1H), 2.75〜2.69 (m, 3H), 2.58〜2.53 (m, 1H), 2.47〜2.41 (m, 1H), 2.34〜2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.93〜1.77 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.72. LCMS: [M+H]+: 500.2
【０３６１】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンジホルメート
【化２６３】
2021534246.tif 000285
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.79〜11.69 (m, 1H), 11.53〜11.43 (m, 1H), 9.22 (br, 2H), 7.83 (br, 1H), 7.73〜7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44〜7.39 (m, 1H), 7.15 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.88〜6.83 (m, 1H), 5.14〜5.03 (m, 1H), 3.89〜3.66 (m, 4H), 3.40〜3.21 (m, 4H), 3.04〜3.00 (m, 2H), 2.77〜2.70 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 3H), 2.44〜2.33 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.57.  LCMS: [M+H]+ : 486.2.
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.89〜11.76 (m, 1H), 10.70〜10.55 (m, 1H), 10.31〜10.30 (m, 1H), 10.06〜9.73 (m, 1H), 7.74〜7.70 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19〜7.15 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.38 (br, 0.6H), 4.67 (br, 0.4H), 3.67〜3.03 (m, 9.5H), 2.89〜2.74 (m, 2H), 2.65〜2.55 (m, 3H), 2.25〜2.19 (m, 0.5H).  19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.68. LCMS: [M+H]+: 486.1.
【０３６２】
N1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミンジホルメート
【化２６４】
2021534246.tif 000286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (brs, 1H), 8.31 (brs, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (br, 1H), 6.97 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.79 (br, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.38-2.17 (m, 1H), 2.09 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -64.71. LCMS: [M+H] +: 529.3.
【０３６３】
N-(2-(1-(((アゼチジン-2-イルメチル)アミノ)メチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２６５】
2021534246.tif 000287
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.60〜7.53 (m, 2 H), 7.40〜7.38 ( m, 1 H), 7.20〜7.17 (m, 1 H), 6.84〜6.81 (m, 1 H), 5.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.02〜5.00 (m, 1 H), 4.13〜3.79 (m, 9 H), 3.71〜3.62 (m, 3 H), 3.22〜3.17 (m, 2 H), 2.73〜2.61 (m, 2 H). 19F NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ -67.23 LCMS: [M+1]+=527.1
【０３６４】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２６６】
2021534246.tif 000288
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.52 (dd, J=12.8 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.49 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.21-4.15 (m, 2 H), 3.97-3.87 (m, 5 H), 3.76-3.61 (m, 4 H), 3.49-3.43 (m, 2 H), 3.21-3.16 (m, 2 H), 2.43-2.41 (m, 1 H), 2.17-1.98 (m, 3 H). LCMS: [M+1]+=541.5
【０３６５】
1-カルバムイミドイル-N-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド
【化２６７】
2021534246.tif 000289
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.60-7.50 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.96-4.89 (m, 1 H), 4.20-3.72 (m, 10 H), 3.59-3.55 (m, 1 H), 3.45-3.42 (m, 1 H), 3.30-3.31 (m, 1 H), 3.17-3.00 (m, 2 H). LCMS: [M+1]+=583.2.
【０３６６】
3-((((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシミドアミド
【化２６８】
2021534246.tif 000290
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.22-5.21 (m, 1 H), 4.36-4.31 (m, 2 H), 4.12-4.07 (m, 2 H), 3.97-3.69 (m, 6 H), 3.59-3.47 (m, 4 H), 3.34-3.30 (m, 1 H), 3.22-3.13 (m, 1 H), 3.07-3.02 (m, 1 H). LCMS: [M+1]+=569.2
【０３６７】
N-(2-アミノエチル)-3-((((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【化２６９】
2021534246.tif 000291
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.56-7.54 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82-6.73 (m, 1 H), 4.20-4.07 (m, 1 H), 3.85-3.80 (m, 1 H), 3.73-3.69 (m, 4 H), 3.66-3.61 (m, 3 H), 3.56-3.38 (m, 4 H),  3.31-3.02 (m, 7 H), 2.94-2.69 (m, 1 H), 2.68 (brs, 1 H). LCMS: [M+1]+=615.2
【０３６８】
N-(2-(1-(((アゼチジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２７０】
2021534246.tif 000292
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.62〜7.60 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8 .8, 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.05 (br, 1 H), 4.32〜4.27 (m, 1 H), 4.20〜3.93 (m, 8 H), 3.71〜3.55 (m, 4 H), 3.48〜3.31 (m, 3 H), 3.30〜3.20 (m, 1 H).  19F NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ -67.25 LCMS: [M+1]+=527.0
【０３６９】
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-((((S)-ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化２７１】
2021534246.tif 000293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1.5 H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.33-7.30 (m, 2 H), 6.98 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 1 H), 3.43 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.20-3.13 (m, 5 H), 3.12-3.04 (m, 6 H), 2.81-2.54 (m, 1.5 H), 2.51-2.33 (m, 2.6 H), 1.92-1.90 (m 1 H), 1.52-1.49 (m, 1 H). LCMS: [M-1]-=539.2
【０３７０】
3-(2-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)エチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド塩酸塩
【化２７２】
2021534246.tif 000294
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.56 (s, 1 H), 7.53〜7.49 (m, 2 H), 7.40〜7.38 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.26〜7.24 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.04〜7.02 (m, 1 H), 6.71〜6.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.22〜4.21 (m, 2 H), 3.94〜3.86 (m, 1 H), 3.62〜3.47 (m, 5 H), 3.12〜2.57 (m, 10 H). LCMS: [M]+=566.1
【０３７１】
基本スキーム32
ジ-tert-ブチル((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ホスフェートの代表的な合成
【化２７３】
2021534246.tif 000295
THF（20 ml）中の(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール（1 g、2.1 mmol）の混合物に、NaH（210 mg、5.25 mmol）を0℃で添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。THF（4 ml）中のジ-tert-ブチルホスホロクロリデート（505 mg、2.94 mmol）を混合物に0℃で滴加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水によってクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（PE:EA＝1:1）によって精製し、黄色の固体としてジ-tert-ブチル((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ホスフェート（600 mg、収率44%）を得た。固体を更なる精製を行わずに直接次の工程で使用した。
【０３７２】
【化２７４】
2021534246.tif 000296
TFA（1 mL）及びDCM（20 mL）中のジ-tert-ブチル((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ホスフェート（600 mg、0.923 mmol）の溶液を0℃〜室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、黄色の固体として(6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル二水素ホスフェート（67.77 mg、収率13%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (br, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.04-3.83 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.84-2.67 (m, 4H). LCMS: [M+H]+: 539.1.
【０３７３】
基本スキーム33
【化２７５】
2021534246.tif 000297
化合物3-アミノ-1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチルピロリジン-1-イウムクロリド塩酸塩の合成の代表例：
5-クロロ-N-(2-(6-クロロ-1-(クロロメチル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（100 mg、0.21 mmol）をMeCN（1 mL）中のtert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート（240 mg、1.26 mmol）の溶液に70℃で添加した。その後、反応物を70℃で一晩撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、tert-ブチル(1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート（60 mg、収率：45.64%）を得た。LCMS: [M+H]+=627.3
【０３７４】
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチルピロリジン-1-イウムヨージド
【化２７６】
2021534246.tif 000298
アセトン（0.5 mL）中のtert-ブチル(1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート（60 mg、0.096 mmol）及びMeI（2 mL）の溶液を封管内で一晩、40℃で撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチルピロリジン-1-イウムヨージド（2 mg、2.71%）を得た。LCMS: [M]+=641.2
【０３７５】
アミノ-1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチルピロリジン-1-イウムクロリド塩酸塩
【化２７７】
2021534246.tif 000299
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチルピロリジン-1-イウムヨージド（2 mg、0.003 mmol）をHCl／酢酸エチル（10 mL）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、白色の固体として3-アミノ-1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチルピロリジン-1-イウムクロリド塩酸塩（1.21 mg、収率：42%）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d6): δ 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13〜7.08 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.06〜3.78 (m, 9H), 3.54 (s, 3H), 3.34〜3.30 (m, 2H), 3.12〜2.58 (m, 4H), 2.39 (br, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H). LCMS: [M]+=541.2
【０３７６】
1-((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-3-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-1-イウムクロリド塩酸塩
【化２７８】
2021534246.tif 000300
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 11.13〜11.11(m, 1 H), 7.75〜7.72 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.37〜7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.08〜7.05 (m, 1 H), 6.90〜6.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.93〜4.87 (m, 1 H), 4.67〜4.65 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 3.99〜3.64 (m, 8 H), 3.44〜3.43(m, 4 H), 3.22〜3.17(m, 2 H), 2.93〜2.90(m, 1 H), 2.70〜2.38(m, 2 H), 2.32〜1.71 (m, 2 H). LCMS: [M]+=542.2
【０３７７】
基本スキーム34
【化２７９】
2021534246.tif 000301
化合物(6-クロロ-2-((1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノールの合成の代表例：
DMSO（40 mL）中の2-クロロ-6-フルオロピリジン（3.0 g、22.81 mmol、1.0当量）及びメチルプロリネート塩酸塩（5.7 g、34.21 mmol、1.5当量）の溶液にDIPEA（14.7 g、114.03 mmol、5.0当量）を添加した。混合物を120℃で16時間撹拌した。その後、水（20 mL）を添加し、混合物をEtOAc（4×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（5×50 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル：EtOAc＝10:1→5:1）によって精製し、淡黄色の油としてメチル(6-クロロピリジン-2-イル)プロリネート（3.3 g、収率60%）を得た。
【０３７８】
CH3CN（20 mL）中のメチル(6-クロロピリジン-2-イル)プロリネート（2.8 g、11.61 mmol、1.0当量）の溶液にNCS（1.6 g、12.19 mmol、1.05当量）を少量ずつ添加した。反応物を50℃で5時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル：EtOAc＝10:1）によって精製し、淡黄色の油としてメチル(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)プロリネート（2.5 g、収率78%）を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.53-3.38 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=275.0
【０３７９】
(1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール
【化２８０】
2021534246.tif 000302
THF（20 mL）中のメチル(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)プロリネート（1.9 g、6.98 mmol、1.0当量）の溶液に、LiAlH4（800 mg、20.95 mmol、3.0当量）を0℃で添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物をNaOH（15%水溶液、800 μL）及びH2O（2.5 mL）でクエンチした。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル：EtOAc＝5:1）によって精製し、無色の油として(1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール（1.5 g、収率88%）を得た。LCMS: [M+H]+=247.0.
【０３８０】
1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルバルデヒド
【化２８１】
2021534246.tif 000303
DMSO（10 mL）中の(1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール（700 mg、2.833 mmol、1.0当量）の溶液に、Et3N（2.87 g、28.33 mmol、10.0当量）及びPCC（1.35 g、8.498 mmol、3.0当量）を添加した。混合物を35℃で3時間撹拌した。混合物をH2O（10 mL）で洗浄し、水層をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（4×30 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、PE：EtOAc＝10:1）で精製し、淡褐色の油として1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルバルデヒド（161 mg、収率23%）を得た。LCMS: [M+H]+=245.0.
【０３８１】
(6-クロロ-2-((1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール
【化２８２】
2021534246.tif 000304
THF（5 mL）中の1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルバルデヒド（113 mg、0.46 mmol、1.0当量）及び(6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール（120 mg、0.51 mmol、1.1当量）の溶液に3滴のCH3COOHを添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。NaBH3CN（157 mg、1.38 mmol、3.0当量）を室温で少量ずつ添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（20 mL）で希釈し、ブライン（10 mL）で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、白色の固体として(6-クロロ-2-((1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール（37.33 mg、収率：17%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2，0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 4H). LCMS: [M+H]+=467.2
【０３８２】
3-((6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド塩酸塩
【化２８３】
2021534246.tif 000305
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.92 (d, J=38.1 Hz, 1 H), 7.97-7.44 (m, 5 H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 3.95 (s, 6 H), 3.51 (d, J=27.7 Hz, 4 H), 2.08 (t, J=50.5 Hz, 5 H), 1.29 (s, 2 H). LCMS: [M+1]+=563.2
【０３８３】
1-(アゼチジン-3-イル)-N-((6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)メタンアミン
【化２８４】
2021534246.tif 000306
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.96 (s, 4 H), 4.22-3.95 (m, 7 H), 3.61 (m, 8 H), 2.41-2.13 (m, 5 H). LCMS: [M+1]+=567.2
【０３８４】
3-((6-クロロ-2-(((2S,4R)-1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム
【化２８５】
2021534246.tif 000307
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1 H), 7.63-7.52 (m, 3 H), 7.40-7.41 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 6.59-6.54 (m, 1 H), 4.60-4.27 (m, 4 H), 3.99 (s, 3 H), 3.65-3.47 (m, 3 H), 3.16-3.08 (m, 3 H), 3.01-2.79 (m, 1 H), 2.52-2.33 (m, 2 H), 2.10-2.05 (m, 1 H), 1.70-1.63 (m, 1 H). LCMS: [M]+=579.0
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 3 H), 7.59-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.27 (m, 1 H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 6.64 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.55-4.40 (m, 3 H), 4.03-3.94 (m, 4 H), 3.57-3.35 (m, 6 H), 3.13-3.02 (m, 1 H), 2.50-2.46 (m, 1 H), 2.19-2.18 (m, 1 H), 1.91-1.89 (m, 1 H), 1.69-1.66 (m, 1 H). LCMS: [M]+=579.0
【０３８５】
(3R,5S)-5-((1-(((アゼチジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
【化２８６】
2021534246.tif 000308
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.40-7.38 (m, 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 6.85-6.83 (m, 1 H), 4.70-4.62 (m, 3 H), 4.23-3.94 (m, 6 H), 3.79-3.72 (m, 6 H), 3.20-3.11 (m, 3 H), 2.39-2.37 (m, 2 H). LCMS: [M+1]+=583.2
【０３８６】
(6-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール塩酸塩
【化２８７】
2021534246.tif 000309
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.38〜11.35 (m, 1H), 10.95 (brs, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.89 (brs, 1H), 4.75〜4.70 (m, 1H), 4.19〜4.05 (m, 4H), 3.82〜3.71 (m, 4H), 3.03 (brs, 2H), 2.60〜2.54 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -64.73 LCMS: [M+H]+=485.1
【０３８７】
(6-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール塩酸塩
【化２８８】
2021534246.tif 000310
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15〜11.21 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.89〜5.69 (m, 1H), 4.86〜4.29 (m, 6H), 4.06 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.79〜3.42 (m, 3H), 3.05〜2.89 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -64.73 LCMS: [M+H]+=471.1
【０３８８】
(6-クロロ-2-((1-(5,6-ジクロロピリジン-2-イル)アゼチジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタノール塩酸塩
【化２８９】
2021534246.tif 000311
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52〜11.50 (m, 1H), 10.43〜9.85 (m, 1H), 7.86〜7.83 (m, 1H), 7.59〜7.56 (m, 1H), 7.41 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62〜6.53 (m, 1H), 5.87〜5.75 (m, 1H), 4.93〜4.77 (m, 2H), 4.19〜3.66 (m, 8H), 3.12〜3.07 (m, 2H), 2.54〜2.50 (m, 1H), 2.37〜2.31(m, 1H). LCMS: [M+H]+=451.0
【０３８９】
6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩
【化２９０】
2021534246.tif 000312
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (d, J=19.5 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=49.1 Hz, 1H), 4.89-4.63 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.91 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=484.1
【０３９０】
6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール
【化２９１】
2021534246.tif 000313
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.17 (qd, J=8.2, 3.3 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H), 3.00 (dt, J=11.7, 5.8 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.67 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.53 (dd, J=12.3, 4.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (ddd, J=23.8, 11.9, 3.8 Hz, 2H). LCMS: [M+H]+=498.1
【０３９１】
6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-エチルピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール
【化２９２】
2021534246.tif 000314
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.94 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.17 (td, J=12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H), 2.98 (ddt, J=20.7, 14.6, 7.7 Hz, 3H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.51 (dd, J=12.2, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=12.2, 4.0 Hz, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.13 (td, J=11.8, 3.7 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+=512.1
【０３９２】
2-(3-((6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
【化２９３】
2021534246.tif 000315
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J=11.3, 7.4, 3.9 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J=11.2, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (dt, J=11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.19 (td, J=12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.69 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.65 (td, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J=12.6, 5.5, 4.0 Hz, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.34 (td, J=11.7, 3.7 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=11.4, 3.7 Hz, 1H). LCMS; [M+H]+=528.2.
【０３９３】
2-((l2-クロラニル)アミノ)-1-(3-((6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
【化２９４】
2021534246.tif 000316
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.50 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=29.4, 15.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=31.5, 10.4 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.65 (q, J=5.3, 4.9 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.7 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=512.1.
【０３９４】
N-(2-(3-((6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-l2-クロランアミン
【化２９５】
2021534246.tif 000317
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=28.0 Hz, 2H), 4.37-4.19 (m, 2H), 3.94 (d, J=34.6 Hz, 1H), 3.84-3.53 (m, 10H), 3.44 (dd, J=8.7, 7.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H). 
【０３９５】
1-((6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)グアニジンの代表的な合成
【化２９６】
2021534246.tif 000318
DMF（10 mL）中のtert-ブチル4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-3-ホルミルピペラジン-1-カルボキシレート（1.0 g、2.5 mmol、1.0当量）の溶液に1-(アジドメチル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール（670.0 mg、2.5 mmol、1.0当量）を添加した。反応物を40℃で14時間撹拌した。その後、NaBH3CN（488.0 mg、7.5 mmol、3.0当量）を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体としてtert-ブチル3-((1-(アジドメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート（1.1 g、収率：68.0%）を得た。LCMS: [M+1]+=639.2
【０３９６】
【化２９７】
2021534246.tif 000319
THF/H2O（10 mL）中のtert-ブチル3-((1-(アジドメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート（1.1 g、1.7 mmol、1.0当量）の溶液にトリフェニルホスフィン（670.0 mg、2.6 mmol、1.5当量）を添加した。混合物を70℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体としてtert-ブチル3-((1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド-[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート（1.0 g、収率70.0%）を得た。LCMS: [M+1]+=613.3
【化２９８】
2021534246.tif 000320
【０３９７】
DCM（10 mL）中のtert-ブチル3-((1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート（500.0 mg、0.8 mmol、1.0当量）の溶液に、DIEA（210.0 mg、1.6 mmol、2.0当量）及びtert-ブチル(E)-(((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル)カルバメート（301.0 mg、1.0 mmol、1.2当量）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮し、白色の固体としてtert-ブチル(E)-3-((1-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート（700.0 mg、粗、収率：99%超）を得た。LCMS: [M+1]+=855.2
【化２９９】
2021534246.tif 000321
【０３９８】
DCM（15 mL）中のtert-ブチル(E)-3-((1-((2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)メチル)-4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート（1.6 g、1.8 mmol、1.0当量）の溶液にTFA（5 mL）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、分取HPLCによって精製し、黄色の固体として2つのジアステレオマー：ジアステレオマー1（450.0 mg、収率：43%）及びジアステレオマー2（400.0 mg、収率：38.0%）を得た。各ジアステレオマーをキラルSFC分離により2つの鏡像異性体に更に分離することができた。
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 4.28-4.12 (m, 2 H), 3.87 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.62-3.47 (m, 3 H), 3.40-3.30 (m, 4 H), 3.23-3.15 (m, 2 H), 3.03-3.09 (m, 1 H), 2.73-2.89 (m, 2 H), 2.53-2.50 (m, 1 H). LCMS: [M+1]+=555.2
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.09-6.99 (m, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 4.21 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.05-3.95 (m, 1 H), 3.82 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.63-3.50 (m, 4 H), 3.31-3.10 (m, 4 H), 2.96-2.86 (m, 3 H), 2.52-2.48 (m, 1 H). LCMS: [M+1]+=555.2
【０３９９】
3-((6-クロロ-2-((4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド塩酸塩
【化３００】
2021534246.tif 000322
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09-9.02 (m, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.64-7.56 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.15-7.08 (m, 2 H), 4.88-4.70 (m, 2 H), 4.44-4.38 (m, 3 H), 3.94 (s, 1 H), 3.55-3.52 (m, 2 H), 3.45-3.39 (m, 3 H), 3.31-3.22 (m, 3 H), 3.18-2.90 (m, 4 H), 2.60-2.56 (m, 1 H). LCMS: [M]+=578.0
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22-9.12 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.82-7.79 (m, 1 H), 7.72-7.65 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.17-7.08 (m, 2 H), 4.76-4.67 (m, 2 H), 4.41-4.33 (m, 2 H), 3.95 (s, 1 H), 4.53-3.36 (m, 4 H), 3.32-3.12 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.97-2.94 (m, 2 H), 2.87 (s, 2 H), 2.70-2.60 (m, 1 H). LCMS: [M]+=578.0
【０４００】
3-((6-クロロ-2-((4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン-3-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド
【化３０１】
2021534246.tif 000323
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90 (s, 1 H), 7.59-7.52 (m, 2 H), 7.51-7.34 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.01-6.97 (m, 1 H), 6.88-6.84 (m, 1 H), 4.81 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 3.91-3.86 (m, 4 H), 3.76-3.57 (m, 4 H), 3.36 (s, 3 H), 2.88-2.60 (m, 3 H). LCMS: [M]+=579.0
【０４０１】
1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-((6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド
【化３０２】
2021534246.tif 000324
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.14 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.64-7.67 m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.07-7.10 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 4.79-4.55 (m, 4 H), 4.18 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.42-3.48 (m, 5 H), 3.09-3.25 (m, 4 H), 3.00-2.90 (m, 1 H), 2.02-2.67 (m, 1 H). LCMS: [M]+=621.9
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (s, 1 H), 9.48 (s, 2 H), 9.21 (s, 1 H), 7.90 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 5.19-5.08 (m, 2 H), 4.73-4.64 (m, 2 H), 4.56-4.44 (m, 2 H), 4.08 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.27-3.07 (m, 3 H), 3.00-2.92 (m, 2 H), 2.85-2.77 (m, 2 H), 2.76-2.71 (m, 2 H), 2.67-2.39 (m, 2 H). LCMS: [M]+=621.9
【０４０２】
1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-((6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド塩酸塩
【化３０３】
2021534246.tif 000325
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 7.77-7.72 (m, 3 H), 7.32-7.30 (m, 2 H), 7.06-7.02 (m, 2 H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 4.60-4.49 (m, 3 H), 4.33-4.28 (m, 3 H), 4.17-4.08 (m, 4 H), 3.67-3.65 (m, 1 H), 3.48-3.31 (m, 5 H), 3.20-3.13 (m, 4 H), 3.10-2.85 (m, 2 H), 2.49-2.54 (m, 1 H). LCMS: [M]+=633.1
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1 H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70-7.65 (m, 2 H), 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.18-78.15 (m, 1 H), 5.16-4.89 (m, 4 H), 4.62 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.29-4.19 (m, 6 H), 4.09-3.53 (m, 8 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 3.17-3.07 (m, 3 H). LCMS: [M]+=633.1
【０４０３】
3-((6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド塩酸塩
【化３０４】
2021534246.tif 000326
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.06 (s, 1 H), 7.81-7.78 (d, J=12 Hz, 1 H), 7.59-7.48 (m, 3 H), 7.34-7.32 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.19-7.11 (m, 2 H), 4.85-4.91 (m, 5 H), 4.24-4.20 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.68-3.41 (m, 6 H), 3.20-3.07 (m, 3 H), 2.80 (s, 1 H). LCMS: [M]+=578.1
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.00 (s, 1 H), 7.76-7.74 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.34-7.26 (m, 2 H), 7.06-7.03 (m, 2 H), 5.10-5.08 (m, 2 H), 4.61-4.52 (m, 3 H), 4.14-4.11 (d, J=12 Hz, 1 H), 3.47-3.38 (m, 6 H), 3.17-3.29(m, 4 H), 2.93-2.88 (m, 2 H), 2.54-2.49 (m, 1 H). LCMS: [M]+=578.1
【０４０４】
N-((6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アゼチジン-3-アミン塩酸塩
【化３０５】
2021534246.tif 000327
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.32-7.28 (m, 2 H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 5.34 (brs, 1 H), 4.56-4.53 (m, 1 H), 4.46-4.45 (m, 1 H), 4.40-4.32 (m, 4 H), 4.04-4.0 (m, 1 H), 3.57-3.36 (m, 9 H), 3.25-3.21 (m, 2 H), 3.07-3.00 (m, 1 H), 2.78-2.74 (m, 1 H). LCMS: [M+1]+=568.1
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.4, Hz, 1 H), 7.09-7.04 (m, 2 H), 5.29 (brs, 1 H), 4.65-4.17 (m, 8 H), 3.53-3.39 (m, 5 H), 3.27-3.17 (m, 4 H), 3.02-2.94 (m, 2 H), 2.57-2.53 (m, 1 H). LCMS: [M+1]+=568.1
【０４０５】
(6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メタンアミン
【化３０６】
2021534246.tif 000328
ジアステレオマー1：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76 (d, J=8.8 Hz,, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz ,1 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.04-4.93 (m, 2 H), 4.28-4.24 (m, 2 H), 3.88-3.83 (m, 1 H), 3.63-3.13 (m, 8 H), 3.03-2.86 (m, 3 H). LCMS: [M+1]+=513.0
ジアステレオマー2：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.07-7.02 (m, 2 H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.43-4.12 (m, 1 H), 4.17-4.02 (m, 2 H), 3.53 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.45-3.35 (m, 3 H), 3.26-3.13 (m, 5 H), 2.94-2.83 (m, 2 H), 2.51 (d, J=15.2 Hz, 1 H). LCMS: [M+1]+=513.0
【０４０６】
N-(2-アミノエチル)-6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミド二塩酸塩
【化３０７】
2021534246.tif 000329
ジアステレオマー1：1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.27 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.77-3.59 (m, 2H), 3.58-3.34 (m, 5H), 3.26 (dd, J=14.0, 5.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.07-2.61 (m, 4H). LCMS: [M+H+]=570.2
ジアステレオマー2：1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.27 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.81-3.56 (m, 4H), 3.56-3.37 (m, 3H), 3.32-3.12 (m, 6H), 3.05 (d, J=21.4 Hz, 2H). LCMS: [M+H+]=570.0
【０４０７】
6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-N-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミド塩酸塩
【化３０８】
2021534246.tif 000330
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (dd, J=9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.6, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.30 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.74-3.35 (m, 5H), 3.32-3.11 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.87 (d, J=3.7 Hz, 3H). LCMS: [M+H+]=541.1
【０４０８】
6-クロロ-2-((1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-カルボキサミド塩酸塩(10)
【化３０９】
2021534246.tif 000331
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.30 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.55-3.36 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.55 (d, J=15.6 Hz, 1H). LCMS: [M+H+]=527.1
【０４０９】
(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メタノン二塩酸塩
【化３１０】
2021534246.tif 000332
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.9, 3.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.04-5.90 (m, 1H), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.29 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 1H), 3.61 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.53 (td, J=12.7, 11.8, 3.7 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.80 (dd, J=15.6, 3.7 Hz, 1H). LCMS; [M+H]+=527.1
【０４１０】
1-((6-クロロ-2-(1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-カルボニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)グアニジン二塩酸塩
【化３１１】
2021534246.tif 000333
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=10.2, 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=14.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.86 (ddd, J=15.4, 12.7, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.37 (dd, J=13.3, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (td, J=12.7, 3.8 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=569.2
【０４１１】
(1-((アゼチジン-3-イルアミノ)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)(1-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メタノン三塩酸塩
【化３１２】
2021534246.tif 000334
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 5H), 4.08 (t, J=14.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.35 (td, J=3.2, 1.6 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=15.6, 3.8 Hz, 1H). LCMS: [M+H]+=582.1
【０４１２】
基本スキーム35
【化３１３】
2021534246.tif 000335
化合物2-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)アセトアミドトリホルメートの合成の代表例
【化３１４】
2021534246.tif 000336
MeCN（2 mL）／H2O（0.5 mL）中のN-(2-(1-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（300 mg、0.66 mmol）、2-クロロアセトアミド（60 mg、0.66 mmol）、K2CO3（230 mg、1.65 mmol）及びNaI（100 mg、0.66 mmol）の混合物を30℃で3日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCによって精製し、白色の固体として2-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)アセトアミド（17.00 mg、収率：5%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.98 (s, 1H), 8.37 (brs, 3H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39〜7.27 (m, 4H), 7.08 (brs, 1H), 6.99 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.78〜3.50 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.89〜2.70 (m, 6H), 2.45〜2.41 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=515.2
【０４１３】
重要中間体3-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの代表的な合成：2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン（1.82 g、10 mmol）及び2-アミノエタン-1-オール（3 ml、50 mmol）の混合物を120℃に8時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（60 ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（30 ml）及びブライン（20 ml）で洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色の油として2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エタン-1-オールが得られ（1.85 g、収率90%）、それを更なる精製を行わずに次の工程に移した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55-7.41 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.52 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.49 (td, J=5.6, 4.2 Hz, 2H).
【０４１４】
20 mLのアセトニトリル中の2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エタン-1-オール（2.06 g、10 mmol）及びNCS（1.40 g、10.05 mmol）の混合物を65℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（v:v＝3:1）でトリチュレートし（triturated）、固体を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エタン-1-オールを得た（2.0 g、85%）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.47 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.51-3.32 (m, 2H).
【０４１５】
0℃の無水DCM（6 ml）中の塩化チオニル（2.5 mmol、181 μl）の溶液に、4 mlの無水DCM中の2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エタン-1-オール（481 mg、2 mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、ピリジン（0.483 ml、6 mmol）を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、DCMで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド（415 mg、72%）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J=10.5, 8.9, 6.4 Hz, 1H), 4.88 (ddd, J=9.1, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J=8.9, 6.4, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J=10.5, 9.1, 7.2 Hz, 1H).
【０４１６】
3-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド
0℃のCH3CN（2 ml）及び水（2 ml）中の3-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド（52 mg、0.18 mmol）の溶液に、塩化ルテニウム（1.86 mg、0.009 mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（58 mg、0.27 mmol）を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、酢酸エチル（10 ml）及び水（10 ml）で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.84 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J=6.5 Hz, 2H).
【０４１７】
重要中間体6-クロロ-1-(クロロメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩の代表的な合成：2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン塩酸塩（925 mg、4 mmol）及び2-クロロアセトアルデヒドの50 wt%溶液（0.56 ml、4.4 mmol）の混合物に4 NのHCl（4 mmol）溶液を添加した。反応混合物を100℃に12時間加熱した。室温に冷却し、褐色の固体を濾別した後、濾液を水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空ポンプで乾燥させ、褐色の固体として6-クロロ-1-(クロロメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩を得た（905 mg、収率77%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=6.8, 3.0 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.34 (ddd, J=12.3, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.60 (dt, J=12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.12-2.76 (m, 2H).
【０４１８】
6-クロロ-1-(クロロメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール：6-クロロ-1-(クロロメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩を2 NのNaOH溶液で塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると淡褐色の固体が得られたが、これは更なる反応に十分に純粋であった。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (td, J=6.3, 3.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.30 (dt, J=12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J=12.5, 6.9, 5.3 Hz, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H).
【０４１９】
重要中間体1-(アジドメチル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールの代表的な合成
2-アジド-1,1-ジエトキシエタン
【化３１５】
2021534246.tif 000337
NaN3（2.5 g、0.038 mol、1.5当量）、KI（0.5 g、0.0030 mol、0.1当量）及び2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（5.0 g、0.026 mol、1.0当量）の混合物を90℃で48時間撹拌した。その後、反応物をH2O（100 mL）に注ぎ入れ、EtOAc（50 mL×3）で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、無色の油として2-アジド-1,1-ジエトキシエタン（2.4 g、収率：58.1%）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.60 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 3.77-3.55 (m, 4 H), 3.25-3.24 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 1.24 (t, 6 H).
【０４２０】
1-(アジドメチル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール
【化３１６】
2021534246.tif 000338
ブタノール（40 mL）／H2O（3 mL）中の2-アジド-1,1-ジエトキシエタン（1.9 g、0.012 mol、1.5当量）、2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-アミン塩酸塩（1.8 g、0.008 mol、1.0当量）及びTFA（1.8 g、0.016 mol、2.0当量）の混合物を封管内で16時間、100℃で撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、逆相HPLCによって精製し、1-(アジドメチル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール（1.3 g）を得た。更なるキラルSFC分離により、2つのそれぞれの鏡像異性体：P1（437.5 mg、収率：14.1%）及びP2（446.7 mg、収率：14.3%）が褐色の固体として得られた。
P1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 3.66-3.54 (m, 2 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 2.94-2.90 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 3 H). LCMS: [M+1]+=262.0
P2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 3.66-3.53 (m, 2 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 2.93-2.90 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 3 H). LCMS: [M+1]+=262.0
【０４２１】
重要中間体1-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールの代表的な合成
【化３１７】
2021534246.tif 000339
DMF（4 mL）中のイミダゾール（0.68 g、10 mmol）の溶液を撹拌、冷却したDMF懸濁液（3 mL）中のNaH（60%の鉱油懸濁液）に10分かけて滴加した。水素の激しい発生が治まった時点で、混合物を水浴上、50℃で20分間撹拌して塩形成を完了させた。混合物を氷H2O浴内で再び冷却し、DMF（1 mL）中の2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（1.5 mL、10 mmol）の溶液を10分かけて滴加した。その後、撹拌を135℃で75分間続けた。混合物を冷却し、濾過してNaBrを除去した。DMFをロータリーエバポレーターで除去することで、1-(2,2-ジエトキシエチル)-1H-イミダゾール（1.81 g、98%）が得られ、それを更なる精製を行わずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J=1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.74 (dq, J=9.4, 7.0 Hz, 2H), 3.50 (dq, J=9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 6H).
【０４２２】
1-(2,2-ジエトキシエチル)-1H-イミダゾール（1.06 g、5.7 mmol）及び5-クロロトリプタミン塩酸塩（1.2 g、5.2 mmol）の混合物に、2 NのHCl（3.9 mL、7.8 mmol）及びH2O（1.3 mL）を添加した。混合物を還流で16時間撹拌した。その後、混合物を0℃に2時間冷却し、濾過し、白色の固体として所望の生成物1-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールを得た（1.02 g、収率55%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.60 (m, 2H), 9.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48-5.15 (m, 2H), 5.02 (dd, J=14.7, 9.5 Hz, 1H), 3.28 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.98 (q, J=6.4, 5.3 Hz, 2H).
【０４２３】
重要中間体tert-ブチル4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-ホルミルピペラジン-1-カルボキシレートの代表的な合成
【化３１８】
2021534246.tif 000340
NMP（10 mL）中のtert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート（6.0 g、27.8 mmol、1.2当量）の溶液に、3,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（5.0 g、23.2 mmol、1.0当量）及びDIPEA（8.9 g、69.5 mmol、3.0当量）を添加した。混合物を140℃で2日間撹拌した。混合物を逆相HPLCによって直接精製し、淡黄色の固体としてtert-ブチル4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート（2.2 g、収率：25.1%）を得た。LCMS：[M+1]+=395.9
【０４２４】
DCM（30 mL）中の化合物tert-ブチル4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート（2.4 g、6.1 mmol、1.0当量）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（3.9 g、9.1 mmol、1.5当量）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE:EA＝10:1）によって直接精製し、白色の固体としてtert-ブチル4-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-ホルミルピペラジン-1-カルボキシレート（1.6 g、収率：65.1%）を得た。LCMS: [M+1]+=394.0
【０４２５】
基本スキーム36
【化３１９】
2021534246.tif 000341
2,6-ジメチルピリジン、  
1 NのHCl水溶液
N-(2-(1-((アゼチジン-3-イルアミノ)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンの代表的な合成：
0.5 mLのアセトニトリル中の6-クロロ-1-(クロロメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール（0.1 mmol）及び2,6-ジメチルピリジン（0.12 mmol）の溶液に、新たに調製した3-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド（0.15 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を80℃のアセトニトリル（0.1 ml）中のtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート（2 mmol）の溶液に添加し、80℃で1時間撹拌した。LCMSにより出発物質が消失したことが示された後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を1 NのHCl溶液1 mLに再溶解し、100℃に30分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を2 Nの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を作製したTCL(TLC)プレート（DCM/MeOH  9:1、Rf=0.6）によって精製し、tert-ブチル3-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート（14.2 mg、収率23%）を得た。
【０４２６】
1 mLのジオキサン中のtert-ブチル3-(((6-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)エチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-イル)メチル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート（14 mg）の溶液に、ジオキサン（34 μL、5当量）中の4 NのHClを添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、オフホワイト色の固体としてN-(2-(1-((アゼチジン-3-イルアミノ)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン（8.2 mg）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.65-7.54 (m, 1 H), 7.50-7.37 (m, 1 H), 7.31-7.22 (m, 1 H), 7.12-7.00 (m, 1 H), 6.83-6.71 (m, 1 H), 4.67-4.41 (m, 1 H), 4.28-4.04 (m, 2 H), 3.75-3.53 (m, 5 H), 3.37-3.31 (m, 2 H), 3.30-3.08 (m, 2 H), 2.91-2.80 (m, 3 H), 2.71-2.52 (m, 1 H). LCMS: [M+1]+=512.9 
【０４２７】
(2-(1-(((アゼチジン-3-イルメチル)アミノ)メチル)-6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル)(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルファミン酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61-7.59 (m, 2 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.16 (brs, 1 H), 4.37-4.33 (m, 1 H), 4.20-3.94 (m, 8 H), 3.74-3.64 (m, 4 H), 3.56-3.37 (m, 4 H), 3.30-3.10 (m, 1 H). LCMS: [M+1]+=527.0
【０４２８】
基本スキーム37
【化３２０】
2021534246.tif 000342
1-ベンゾイルアゼパン-4-オン：アゼパン4-オン塩酸塩（4.35 g、29.1 mmol）及び塩化ベンゾイル（4.1 mL、35.6 mmol）の混合物にEt3N（9.9 mL、71.2 mmol）を添加した。混合物を16時間撹拌した後、DCM（50 mL）を添加した。混合物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-ベンゾイルアゼパン-4-オン（4.81 g、76%）を得た。
【０４２９】
(9-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロアゼピノ[4,5-b]インドール-3(6H)-イル)(フェニル)メタノン：EtOH（50 mL）中の1-ベンゾイルアゼパン-4-オン（4.81 g、22 mmol）、4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（3.96 g、22 mmol）及びCH3CO2H（0.5 mL）の撹拌溶液を30分間還流させた後、溶媒を減圧下で除去した。HCO2H（40 mL）を添加し、混合物を還流温度に30分間加熱した。混合物を濃縮し、NaOH水溶液（2N）で洗浄した。得られた溶液をDCMで3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。混合物をシリカゲル上のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(9-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロアゼピノ[4,5-b]インドール-3(6H)-イル)(フェニル)メタノン（1.05 g、15%）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.10 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 14H), 7.17-7.01 (m, 2H), 3.99 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.15-2.75 (m, 4H).
【０４３０】
9-クロロ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロアゼピノ[4,5-b]インドール：(9-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロアゼピノ[4,5-b]インドール-3(6H)-イル)(フェニル)メタノン（0.2 g、0.6 mmol）、KOH（1.4 g、25.0 mmol）及びMeOH（10 mL）の混合物を還流温度に加熱した。出発物質の消失後に反応物を室温に冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を更なる精製を行わずに直接次の工程で使用することができた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.17-3.02 (m, 5H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H).
【０４３１】
2-(9-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロアゼピノ[4,5-b]インドール-3(6H)-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノール
【化３２１】
2021534246.tif 000343
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.25-7.01 (m, 3H), 4.72 (dd, J=10.5, 3.3 Hz, 1H), 3.17-2.76 (m, 10H), 2.49 (dd, J=12.6, 10.5 Hz, 1H). LCMS [M+H+] 409.0
【０４３２】
2-(9-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロアゼピノ[4,5-b]インドール-3(6H)-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
【化３２２】
2021534246.tif 000344
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.14-2.96 (m, 6H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.52 (s, 3H). LCMS [M+H+] 403.1
【０４３３】
5-クロロ-N-(2-(9-クロロ-1,2,4,5-テトラヒドロアゼピノ[4,5-b]インドール-3(6H)-イル)エチル)-6-メチルピリジン-2-アミン
【化３２３】
2021534246.tif 000345
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.10-2.84 (m, 10H), 2.45 (s, 3H). LCMS [M+H+] 389.1
【０４３４】
基本スキーム38
【化３２４】
2021534246.tif 000346
1.0当量、一晩、還流、ポリリン酸
6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1-オン：
4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（5.37 g、30 mmol）をEtOH（30 mL）中のシクロヘキサン-1,2-ジオン（3.36 g、30 mmol）の撹拌溶液に室温で少量ずつ添加した。反応混合物は、5分間以内に明るい橙色に変わった。反応物を室温で16時間撹拌し、その直後に不均一な反応混合物を濾過し、固体を回収した。濾液を濃縮し、固体と合わせた。その後、濃HCl（3 mL）及びCH3CO2H（12 mL）を添加し、反応混合物を120℃で20分間加熱した。混合物をわずかに冷却し、氷を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後、再結晶化（CH2Cl2／ヘキサン）によって更に精製し、純粋な6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1-オン（1.60 g、7.3 mmol、収率24%）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 2.97 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H). LCMS [M+H+] 220.1
【０４３５】
7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール-1(10H)-オン：ポリリン酸（15 g）中の6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1-オン（0.66 g、3 mmol）の撹拌混合物を60℃に温め、NaN3（0.25 g、3.9 mmol）で20分かけて処理した。同じ温度で一晩加熱した後、混合物を氷水に注ぎ入れた。生成物をCH2Cl2で抽出し、抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール-1(10H)-オンを直接次の工程に使用することができた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 2H). LCMS [M+H+] 235.1
【０４３６】
7-クロロ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール：7-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール-1(10H)-オン（47 mg、0.2 mmol）及びBH3・THF（0.6 mL、0.6 mmol）の撹拌混合物を24時間加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。その後、MeOHを添加し、混合物を再び濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な7-クロロ-1,2,3,4,5,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール（14.8 mg、0.067 mmol、収率34%）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.97-2.76 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H). LCMS [M+H+] 221.1
【０４３７】
2-(7-クロロ-4,5-ジヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール-2(1H,3H,10H)-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノール
【化３２５】
2021534246.tif 000347
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.45 (t, J=2.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.1, 2.1 Hz 1H), 7.08 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J=10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H). LCMS: [M+H+] 409.0
【０４３８】
2-(7-クロロ-4,5-ジヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール-2(1H,3H,10H)-イル)-N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
【化３２６】
2021534246.tif 000348
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.92-1.76 (m, 2H).
【０４３９】
5-クロロ-N-(2-(7-クロロ-4,5-ジヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール-2(1H,3H,10H)-イル)エチル)-6-メチルピリジン-2-アミン
【化３２７】
2021534246.tif 000349
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83-3.59 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 4H), 2.92-2.63 (m, 4H), 2.44 (s, 3H). LCMS: [M+H+] 389.1
【０４４０】
基本スキーム39
【化３２８】
2021534246.tif 000350
1.0当量、還流、1.1当量、2.0当量、過酸化ベンゾイル
5-クロロ-2,3-ジメチル-1H-インドール：
4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（1.79 g、10 mmol）及びエチルメチルケトン（0.89 mL、10 mmol）を酢酸（8 mL）に添加し、反応混合物を還流温度に加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れた。粗生成物を水で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色の固体として生成物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製し、5-クロロ-2,3-ジメチル-1H-インドール（0.77 g、4.3 mmol、収率43%）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【０４４１】
tert-ブチル5-クロロ-2,3-ジメチル-1H-インドール-1-カルボキシレート：5-クロロ-2,3-ジメチル-1H-インドール（0.77 g、4.3 mmol）をTHFに溶解し、続いてDMAP（52.5 mg、0.43 mmol）及び(Boc)2Oを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、ヘキサン／EtOAc＝9:1を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル5-クロロ-2,3-ジメチル-1H-インドール-1-カルボキシレート（1.16 g、4.1 mmol、収率97%）を得た。
【０４４２】
tert-ブチル2,3-ビス(ブロモメチル)-5-クロロ-1H-インドール-1-カルボキシレート：乾燥CCl4中のtert-ブチル5-クロロ-2,3-ジメチル-1H-インドール-1-カルボキシレート（0.56 g、2 mmol）、NBS（0.71 g、4 mmol）及び過酸化ベンゾイル（10 mg）の溶液を2時間還流させた。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル2,3-ビス(ブロモメチル)-5-クロロ-1H-インドール-1-カルボキシレート（0.53 g、1.2 mmol、収率60%）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.33 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 1.73 (s, 9H) ppm.
【０４４３】
tert-ブチル7-クロロ-2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロピロロ[3,4-b]インドール-4(1H)-カルボキシレート：THF中のtert-ブチル2,3-ビス(ブロモメチル)-5-クロロ-1H-インドール-1-カルボキシレート（85.5 mg、0.2 mmol）、2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタン-1-オール（41.2 mg、0.2 mmol）及びK2CO3（0.11 g、0.8 mmol）の混合物を10時間加熱還流した。その後、混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル7-クロロ-2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロピロロ[3,4-b]インドール-4(1H)-カルボキシレート（33.7 mg、0.07 mmol、収率35%）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.22-4.88 (m, 1H), 4.72 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 1H), 1.62 (s, 9H) ppm. LCMS: [M+H+] 481.1.
【０４４４】
2-(7-クロロピロロ[3,4-b]インドール-2(1H,3H,4H)-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノール：tert-ブチル7-クロロ-2-(2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジヒドロピロロ[3,4-b]インドール-4(1H)-カルボキシレート（52.5 mg、0.12 mmol）、TFA（1 mL）及びCH2Cl2（1 mL）の混合物を出発物質が消失するまで室温で撹拌した。その後、混合物を濃縮し、NaOH水溶液（2N）で処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(7-クロロピロロ[3,4-b]インドール-2(1H,3H,4H)-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノール（1.2 mg、収率16%）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 4.34-3.83 (m, 5H), 3.11 (dd, J=12.3, 3.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=12.3, 9.9 Hz, 1H) ppm. LCMS: [M+H+] 381.0.
【０４４５】
tert-ブチル7-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロピロロ[3,4-b]インドール-4(1H)-カルボキシレート
【化３２９】
2021534246.tif 000351
1.0当量、還流
THF中のtert-ブチル2,3-ビス(ブロモメチル)-5-クロロ-1H-インドール-1-カルボキシレート（52.5 mg、0.12 mmol）、2-アミノ-N-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（30.9 mg、0.12 mmol）及びK2CO3（66.2 mg、0.48 mmol）の混合物を10時間加熱還流した。その後、混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル7-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロピロロ[3,4-b]インドール-4(1H)-カルボキシレート（3.3 mg、0.006 mmol、収率5%）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J=3.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J=3.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.64 (s, 9H). LCMS: [M+H+] 529.1
【０４４６】
N-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-(7-クロロピロロ[3,4-b]インドール-2(1H,3H,4H)-イル)アセトアミド：tert-ブチル7-クロロ-2-(2-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロピロロ[3,4-b]インドール-4(1H)-カルボキシレート（3.3 mg、0.006 mmol）、TFA（2 mL）及びCH2Cl2（2 mL）の混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、NaOH水溶液（2N）で中和し、CH2Cl2で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、N-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-(7-クロロピロロ[3,4-b]インドール-2(1H,3H,4H)-イル)アセトアミド（1.4 mg、0.003 mmol、収率54%）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J=4.6 Hz, 4H), 3.75 (s, 2H). LCMS: [M+H+] 429.0
【０４４７】
基本スキーム40
【化３３０】
2021534246.tif 000352
ジメチルアミン（1.5当量）、ホルムアルデヒド（1.7当量）、0℃〜室温、還流、HCHO（1.0当量）、ジオキサン中の4M HCl
1-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン：
5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル（3.05 g、20 mmol）、40%ジメチルアミン水溶液（3.8 mL、30 mmol）及びCH3CO2Hの混合物を0℃で撹拌した後、36%ホルムアルデヒド水溶液を滴加する。混合物を室温に温める。一晩撹拌した後、TLCにより出発物質が存在しないことが示される。10%NaOH水溶液（60 mL）を添加し、混合物を室温で更に2時間撹拌する。その後、これをDCMで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（1.22 g、収率36%）を得る。
【０４４８】
5-クロロ-3-(2-ニトロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン：1-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（1.45 g、6.9 mmol）をメタノール（10 mL）及びニトロメタン（10 mL）の混合溶媒に溶解した。溶液を0℃に冷却した。Me2SO4（0.78 mL、8.3 mmol）を添加し、続いてナトリウムメトキシド（0.53 g、9.8 mmol）を15分かけてゆっくりと添加した。氷浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc（20 mL）及び飽和NH4Cl水溶液（20 mL）で希釈する。水層を酢酸エチル（2×20 mL）で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物5-クロロ-3-(2-ニトロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを更なる精製を行わずに直接次の工程で使用した。
【０４４９】
2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エタンアミン：5-クロロ-3-(2-ニトロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをメタノール（100 mL）及びHCl水溶液（2 M、100 mL）に溶解した。亜鉛粉末（5.885 g、90 mmol）を15分かけて少量ずつ添加した。その後、懸濁液を還流温度で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、固体ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。NaOHの冷却水溶液（15%(w/w)、20 mL）を添加した後、得られた水溶液をDCMで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると粗生成物2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エタンアミンが得られ、それを直接次の工程で使用した。LCMS: [M+H+] 196.1
【０４５０】
3-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b:5,4-c']ジピリジン：2-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エタンアミン（44.3 mg、0.23 mmol）をEtOH（0.3 mL）に溶解した。HCl（58 μL、ジオキサン中4 M）、続いてHCHO溶液（37%）を添加した。反応物を150℃で2日間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、3-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b:5,4-c']ジピリジン（22.3 mg、収率47%）を得た。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=1.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.78-2.55 (m, 2H). LCMS: [M+H+] 208.1
【０４５１】
2-(3-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b:5,4-c']ジピリジン-7(6H,8H,9H)-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エタノール
【化３３１】
2021534246.tif 000353
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.24-8.12 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 1H), 4.87-4.68 (m, 1H), 4.08-3.68 (m, 3H), 3.21-2.89 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H) ppm. LCMS: [M+H+] 396.0
【０４５２】
2-(3-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b:5,4-c']ジピリジン-7(6H,8H,9H)-イル)-N-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【化３３２】
2021534246.tif 000354
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.48 (dd, J=8.9, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98-7.84 (m, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.07 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H). LCMS: [M+H+] 444.0
【０４５３】
5-クロロ-N-(2-(3-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b:5,4-c']ジピリジン-7(6H,8H,9H)-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化３３３】
2021534246.tif 000355
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 
6.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.53 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.90 (dt, J=14.5, 5.8 Hz, 4H), 2.77 (t, J=5.7 Hz, 2H). LCMS: [M+H+] 430.0
【０４５４】
基本スキーム41
【化３３４】
2021534246.tif 000356
KOH（4.2当量）、その後、濃HCl、濃HCl（4.0当量）、NaNO2（1.1当量）、-10℃〜-5℃、
0.5時間、一晩、0℃〜室温、加圧パイプ反応器を用いる、BH3×THF（3.0当量）、還流
【０４５５】
(Z)-3-(2-(5-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)ピペリジン-2-オン
工程1：丸底フラスコに18 mLの水、エチル2-オキソピペリジン-3-カルボキシレート（1.37 g、8 mmol）及び固体KOH（1.88 g、33.6 mmol）を投入した。混合物を室温で30分間撹拌し、濃HCl（3.2 mL、38.4 mmol）の滴加によってクエンチした。その後、NaCl（5.8 g）を溶液に添加し、得られた飽和混合物をCHCl3/i-PrOHの85:15溶液（5×20 mL）で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、2-オキソピペリジン-3-カルボン酸を得た。
【０４５６】
工程2：5-クロロ-6-メチルピリジン-3-アミン（0.285 g、2 mmol）を濃HCl（0.67 mL、8 mmol）に溶解し、混合物を-10℃に冷却し、その直後に水（5 mL）中のNaNO2（0.151 g、2.2 mmol）の溶液を滴加し、ジアゾニウム塩5-クロロ-6-メチルピリジン-3-ジアゾニウムクロリドを形成した。
【０４５７】
工程3：2-オキソピペリジン-3-カルボン酸（0.342 g、2 mmol）を水に溶解し、氷浴内で冷却した。その後、冷却溶液を工程2で調製したジアゾニウム塩5-クロロ-6-メチルピリジン-3-ジアゾニウムクロリドの反応混合物に直接添加した。反応混合物を0℃で一晩撹拌し、ヒドラゾンを形成した。反応物を2 NのNaOH水溶液で中和し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、(Z)-3-(2-(5-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)ピペリジン-2-オン（0.284 g、収率57%）を得た。
【０４５８】
3-クロロ-2-メチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-b:5,4-c']ジピリジン-6(7H)-オン：(Z)-3-(2-(5-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)ピペリジン-2-オン（0.284 g、1.13 mmol）及びHCO2H（4 mL）を加圧パイプ反応器に添加し、反応物を145℃で8時間（又は出発物質のシグナルが消失するまで）加熱した。その後、反応物を濃縮し、NaOH水溶液（2 N）で中和した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な3-クロロ-2-メチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-b:5,4-c']ジピリジン-6(7H)-オン（87 mg、収率33%）を得た。
【０４５９】
3-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-b:5,4-c']ジピリジン：2 mLのTHF中の3-クロロ-2-メチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-b:5,4-c']ジピリジン-6(7H)-オン（44.7 mg、0.19 mmol）及びBH3・THF（0.57 mL、0.57 mmol）の撹拌混合物を加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。その後、MeOHを添加し、混合物を再び濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、3-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-b:5,4-c']ジピリジン（13.7 mg、収率33%）を得た。
【０４６０】
5-クロロ-N-(2-(3-クロロ-2-メチル-8,9-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-b:5,4-c']ジピリジン-7(6H)-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【化３３５】
2021534246.tif 000357
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.91 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H). LCMS: [M+H+] 444.2
【０４６１】
生物学的アッセイプロトコル
臨床的に懸念される病原性種、いわゆるESKAPE病原体を代表する細菌株を、化合物A及びBを用いるMIC研究に選択した。結果を表Aに示す。これらの種は、エンテロコッカス、ブドウ球菌、クレブシエラ、アシネトバクター、シュードモナス及び腸内細菌の科又は属のものである。具体的には、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）HM-204及びHM-460、黄色ブドウ球菌株NRS384及びCOL、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）株NR-48976及びNR-48977、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）株NR-17783及びNR-19299、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）株NR-48982、並びにサルモネラ・エンテリカ（Salmonella enterica）株NR-22067及びNR-22068をBEI resourcesから購入した。大腸菌（Escherichia coli）株ATCC 25922、並びに黄色ブドウ球菌（S. aureus）株ATCC 25923（MSSA）及びATCC BAA-44（MRSA）をAmerican Type Culture Collection（ATCC）から購入した。
【０４６２】
最小阻止濃度（MIC）決定の基本手順。抗菌性化合物A、B及びCの最小阻止濃度（MIC）をClinical and Laboratory Standards Instituteハンドブックに詳述される微量液体希釈法（broth microdilution method）によって決定した（Cockerill and Clinical and Laboratory Standards Institute, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically）。抗菌性化合物は全てSigma-Aldrichから購入した。エンテロコッカス・フェシウムに対するものを除く、いずれのMIC実験に使用した増殖培地もVWR（カタログ番号95039-356）によりHIMEDIAから購入したMueller Hinton Broth（MHB）とした。エンテロコッカス・フェシウムを用いる実験については、増殖培地及び感受性培地を、VWR（カタログ番号90003-040）から購入したBD Bacto（商標）ブレインハートインフュージョン（BHI）ブロスとした。USA ScientificのCytoOne 96ウェル透明組織培養アッセイプレート（カタログ番号CC7682-7596）を全てのMIC実験及びMRC実験に使用した。MICアッセイプレートは、アッセイプレートに試験する抗生物質を2倍系列で希釈することによって作製した。合計8つの濃度の各化合物を三連で試験した。化合物は、MHB又はBHI及び2%DMSO中で対象の最終濃度の2倍で180 μLに調製した。
【０４６３】
細菌接種物を寒天プレートから5つ〜7つのコロニーを選択することによって調製し、アッセイする細菌種のBHI中で1日培養物（day culture）を作製した。これを37℃で2時間〜4時間増殖させた。対数増殖期中期（OD600 0.15〜0.4）に達した後、1日培養物を適切なアッセイ培地（MHB又はBHI）中でOD600 0.002に希釈した。100 μLのこの接種物を96ウェルアッセイプレートの各実験ウェルに添加し、細菌培養物の付加的な2倍希釈及びアッセイプレート内の初期OD600 0.001、200 μLの最終容量及び1%DMSO中での対象の化合物濃度を得た。その後、MICアッセイプレートを振盪しながら37℃で18時間インキュベートした。
【０４６４】
MICをClinical and Laboratory Standards Instituteハンドブックに規定されるように決定した。一晩の増殖後にプレートを目で読み取り、600 nmの吸光度をBioTek Epoch2マイクロプレート分光光度計（BioTek）を用いて読み取った。MICは、細菌の生育を目で認識することができない抗生物質の濃度、又は600 nmの吸光度が0.1（ブランク対照のおおよその吸光度）を超えない濃度と判断した。
【化３３６】
2021534246.tif 000358
化合物A            化合物B
【０４６５】
表A．病原性細菌株のパネルに対する化合物A及びBの最小阻止濃度（MIC）
【表１】
2021534246.tif 000359
種（株）
化合物AのMIC
化合物BのMIC
エンテロコッカス・フェシウム
エンテロコッカス
緑膿菌
クレブシエラ・ニューモニエ
アシネトバクター・バウマンニ
黄色ブドウ球菌
大腸菌
サルモネラ・エンテリカ
【０４６６】
MRSA及びMSSAに対する化合物Cの存在下での抗生物質MICの決定。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）株ATCC BAA-44及びメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）株ATCC 25923を、5 μg/mLの化合物Cの存在下における様々な抗菌性化合物のMIC値を決定するために使用した。セットアップ及び接種に先立ってアッセイ培地（MHB）に初めに10 μg/mLの化合物Cを補足したことを除き、先に記載したCLSI MICの決定と同様に実験を行った。その後、試験抗生物質を先に記載したようにアッセイプレートに希釈した。BAA-44を接種した後の化合物Cの最終濃度は5 μg/mLであった。MIC値を上記の方法によって決定した。
【０４６７】
最小再感作濃度（MRC）の決定。黄色ブドウ球菌の感受性が強いとされる抗生物質のMICブレークポイント値をCLSIハンドブックの付録から決定した。CLSI感受性MIC値より2倍高い濃度の抗生物質をMHBに補足した。96ウェルマイクロプレートにおいて化合物Cの2倍段階希釈溶液を抗生物質補足培地中に用意した。これらを、OD600 0.002に希釈したMRSAに接種し、振盪しながら37℃で18時間インキュベートした後、結果を判断した。観察可能な生育がなかった抗生物質補足培地中のOf1の濃度を最小再感作濃度（MRC）とした。
【化３３７】
2021534246.tif 000360
化合物C
【０４６８】
表B．MRSA株BAA-44及びNRS-384のそれぞれに対する5 mg/Lの化合物Cの非存在下及び存在下での抗生物質の最小阻止濃度（MIC）
【表２】
2021534246.tif 000361
抗生物質
(＋5 mg/Lの化合物C)
メチシリン
バンコマイシン
メロペネム
クリンダマイシン
リネゾリド
リファンピシン
ストレプトマイシン
テトラサイクリン
オキサシリン
セファゾリン
アモキシシリン／クラブラン酸
化合物C
【０４６９】
表C．様々なMRSA株における化合物Cの最小阻止濃度（MIC）及び最小再感作濃度（MRC）
MRSA株
【表３】
2021534246.tif 000362
セファゾリンに対するMRC
アモキシシリン／クラブラン酸に対するMRC
【０４７０】
本発明の上述の考察は、例示及び説明の目的で提示されている。上記は、本明細書に開示されている単数又は複数の形態に本発明を限定する意図はない。本発明の記載は、1つ以上の実施形態並びに幾つかの変形形態及び変更形態の記載を含むが、他の変形形態及び変更形態も本発明の範囲内にある、例えば、本開示を理解した後に当業者の技能及び知識内にある場合がある。許容される範囲まで代替的な実施形態を含む権利を得ることが意図され、これには、特許請求されるものに対して代替の、互換可能な、及び／又は均等の構造、機能、範囲、又は工程が、そのような代替の、互換可能な、及び／又は均等の構造、機能、範囲、又は工程が本明細書に開示されているかにかかわらず、またいずれの特許請求可能な主題にも公然と供する意図はなく含まれる。本明細書に引用される全ての参考文献は、引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。
【国際調査報告】
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