(57)【要約】  本開示は、作用および生物学的利用能の持続時間の増加を含む特性の改善がなされる、界面活性物質部分に共有結合されるペプチドを含む、ペプチド生成物を提供する。該ペプチド生成物は、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、および循環器疾患、および、ＮＡＳＨやＰＣＯＳなどのそれらに関連する疾病の処置に有用である。【選択図】図１８Ａ
2021509892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多嚢胞性卵巣症候群、腎障害、または肝臓障害の処置に使用するためのペプチド生成物またはその薬学的に許容可能な塩であって、該ペプチド生成物は式１−Ａを有し、かつ、ペプチドに共有結合される界面活性物質Ｘを含み、前記ペプチドはリンカーアミノ酸Ｕおよび少なくとも１つの他のアミノ酸を含み：
【化１】
2021509892.tif 000032
式中、界面活性物質Ｘは式Ｉの部分であり：
【化２】
2021509892.tif 000033
式中、
Ｒ１ａは、各発生時に独立して、単結合、Ｈ、保護基、サッカライド、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、非置換または置換のアラルキル（−アルキルアリール）基、非置換または置換のアルキルオキシアリール基、またはステロイド核含有基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、各発生時に独立して、単結合、Ｈ、保護基、サッカライド、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、非置換または置換のアラルキル基、非置換または置換のアルキルオキシアリール基、またはステロイド核含有基であり；
Ｒ２は、各発生時に独立して、単結合、Ｕへの単結合、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、非置換または置換のアラルキル基、非置換または置換のアルキルオキシアリール基、ステロイド核含有基、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＮＨ−、スペーサー、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド−であり；
Ｗ１は、各発生時に独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−であり；
Ｗ２は、各発生時に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、またはＲ２のうち少なくとも１つの発生は、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル、アラルキル、アルキルオキシアリール、またはステロイド核含有基であり；
ｍは、１〜１０の整数であり；および
ｎは、１、２、または３であり、および
ペプチドは、式ＩＩを有し：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−ａａ３１−ａａ３２−ａａ３３−ａａ３４−ａａ３５−ａａ３６−ａａ３７−Ｚ
式ＩＩ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０８）
式中、
Ｚは−ＯＨ、−ＮＨＲ３、または−Ｎ（Ｒ４）Ｈｉｓであり、ここで、
Ｒ３は、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、または１０Ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ１０アシル、または−Ｃ（＝Ｏ）−アリールであり；
ａａ１は、Ｈｉｓ、Ｎ（Ｒ３）Ｈｉｓ、Ｎ（Ｒ４）Ｈｉｓ、またはｐＧｌｕ−Ｈｉｓであり；
ａａ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり；
ａａ３は、ＧｌｎまたはＣｉｔであり；
ａａ４は、ＧｌｙまたはＤ−Ａｌａであり；
ａａ５は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり；
ａａ７は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；
ａａ８は、ＳｅｒまたはＡｓｐであり；
ａａ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵであり；
ａａ１１は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、またはＵであり；
ａａ１２は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵであり；
ａａ１３は、存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵであり；
ａａ１４は、存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵであり；
ａａ１５は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＵであり；
ａａ１６は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＵであり；
ａａ１７は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、またはＵであり；
ａａ１８は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ１９は、存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２０は、存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２１は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２２は、存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２３は、存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２４は、存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵであり；
ａａ２５は、存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、またはＵであり；
ａａ２６は、存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵであり；
ａａ２７は、存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵであり；
ａａ２８は、存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵであり；
ａａ２９は、存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３０は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｒｇ、またはＵであり；
ａａ３１は、存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３２は、存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３３は、存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３４は、存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３５は、存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３６は、存在しないか、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３７は、存在しないか、またはＵであり、
Ｕは、界面活性物質Ｘへの共有結合に使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり；
ａａ１−ａａ３７のいずれか２つは、その側鎖を介して随意に環化されることでラクタム結合を形成することができ；
ただし、ａａ１０−ａａ３７のうち１つ、または少なくとも１つが、界面活性物質Ｘに共有結合したリンカーアミノ酸Ｕであることを前提とする、ペプチド生成物。
【請求項２】
界面活性物質Ｘは、適切に官能化されたグルコース、ガラクトース、またはマンノースなどの単糖類（例えば、グルクロン酸、ガラクツロン酸、またはマンヌロン酸）、または、適切に官能化されたメリビオース、マルトース、イソマルトース、ケンチオビオース、またはラクトースなどの二糖類（例えば、メリビオウロン酸、マルトウロン酸、イソマルトウロン酸、ゲンチオビオウロン酸、またはラクトウロン酸）を含む、請求項１に記載のペプチド生成物。
【請求項３】
界面活性物質Ｘは、以下の構造を有し：
【化３】
2021509892.tif 000034
式中、
Ｒ１ａは、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはＨであり；
Ｒ２は、Ｕへの単結合であり；
Ｗ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、および
Ｗ２は、−Ｏ−である、請求項１または２に記載のペプチド生成物。
【請求項４】
ａ）Ｒ１ａの少なくとも１つの発生は、非置換または置換のＣ８−Ｃ２０アルキル基であり；または
ｂ）界面活性物質Ｘは、１−アルキルグリコシド、例えば１−エイコサイルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−デシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−エイコサイルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−デシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−エイコサイルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−デシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−エイコサイルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−デシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−エイコサイルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−デシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、または１−オクチルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、または官能化１−エイコサイルβ−Ｄ−グルコース、１−オクタデシルβ−Ｄ−グルコース、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−グルコース、１−テトラデシルβ−Ｄ−グルコース、１−ドデシルβ−Ｄ−グルコース、１−デシルβ−Ｄ−グルコース、１−オクチルβ−Ｄ−グルコース、１−エイコサイルβ−Ｄ−マルトシド、１−オクタデシルβ−Ｄ−マルトシド、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド、１−テトラデシルβ−Ｄ−マルトシド、１−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド、１−デシルβ−Ｄ−マルトシド、１−オクチルβ−Ｄ−マルトシド、１−エイコサイルβ−Ｄ−メリビオシド、１−オクタデシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−テトラデシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−ドデシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−デシルβ−Ｄ−メリビオシド、または１−オクチルβ−Ｄ−メリビオシド、または６−カルボキシル基または６，６’−ジカルボキシル基を持つ対応する１−アルキルグリコシド、または対応する１−アルキルαアノマーである、請求項１から３のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項５】
ペプチドは、アミノ酸残基ａａ１−ａａ２７、ａａ１−ａａ２８、ａａ１−ａａ２９、またはａａ１−ａａ３０を含む、請求項１から４のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項６】
以下ａまたはｂの構造を有する、請求項１から５のいずれか１つに記載のペプチド生成物：
ａ）ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ  式ＩＩＩ−Ａ  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０９）
ここで、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ１は、Ｈｉｓ、Ｎ（Ｒ３）Ｈｉｓ、Ｎ（Ａｃ）Ｈｉｓ、またはｐＧｌｕ−Ｈｉｓであり；
ａａ２は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり；
ａａ３は、ＧｌｎまたはＣｉｔであり；
ａａ４は、Ｇｌｙ、またはＤ−Ａｌａであり；
ａａ５は、Ｔｈｒ、またはＳｅｒであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり；
ａａ７は、Ｔｈｒ、またはＳｅｒであり；
ａａ８は、Ｓｅｒ、またはＡｓｐであり；
ａａ９は、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり；
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１１は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１２は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１３は、存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１４は、存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１５は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１６は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１７は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１８は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１９は、存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２０は、存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２１は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２２は、存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２３は、存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２４は、存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２５は、存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２６は、存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２７は、存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２８は、存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２９は、存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ここで、ａａ１−ａａ２９のいずれか２つは、その側鎖を介して随意に環化されることでラクタム結合を形成することができ；
但し、ａａ１０−ａａ１２およびａａ１６−ａａ２９のうち１つ、または少なくとも１つは、界面活性物質Ｘに共有結合される天然または非天然のアミノ酸Ｕであることを前提とし；または
ｂ）Ｈｉｓ１−ａａ２−ａａ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−ａａ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−Ｚ式ＩＩＩ−Ｂ  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１１）
ここで、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ２は、Ｇｌｙ、ＭｅＰｒｏ、またはＡｉｂであり；
ａａ３は、ＧｌｎまたはＣｉｔであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり；
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１１は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１２は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１３は、存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１４は、存在しないか、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１５は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１６は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１７は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１８は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１９は、存在しないか、Ａｌａ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２０は、存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２１は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２２は、存在しないか、Ｐｈｅ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２３は、存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２４は、存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２５は、存在しないか、Ｔｒｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２６は、存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２７は、存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２８は、存在しないか、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２９は、存在しないか、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ３０は、存在しないか、Ａｒｇ、またはＵ（Ｘ）であり；
ここで、ａａ１−ａａ２３のいずれか２つは、その側鎖を介して随意に環化されることでラクタム結合を形成することができ；
但し、ａａ１０−ａａ１２、ａａ１６−ａａ２４、およびａａ２８のうち１つ、または少なくとも１つは、界面活性物質Ｘに共有結合される天然または非天然のアミノ酸Ｕであることを前提とする。
【請求項７】
ａａ２は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、またはＡｃ４ｃであり；または
ａａ１２は、リジンであり；または
ａａ１４は、ロイシンであり；または
ａａ１７は、グリシンまたはホモアルギニン（ｈＡｒｇ）であり；または
ａａ１７、ａａ１８、ａａ２０、ａａ２４、またはａａ２８、またはそれらの任意の組み合わせは、界面活性物質Ｘに結合したリジンであり；または
ａａ１６とａａ２０は、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；または
ペプチドは、ａａ２にてＡｉｂなどの１つ以上のＡｉｂ残基を含み；または
界面活性物質Ｘは、非置換または置換のドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルアルキル基を含み；または
上記の任意の組み合わせまたはすべてである、請求項１から６のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項８】
以下：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ドデシルβ−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０１）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルβ−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０２）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルβ−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０３）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−オクタデシルβ−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０４）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−オクチルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３０）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ドデシルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３１）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３２）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３３）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−オクタデシルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３４）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８０５）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８１９）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２０）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−オクタデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２１）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ドデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ドデシルβ−Ｄ−グルコウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１４）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルβ−Ｄ−グルコウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１５）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルβ−Ｄ−グルコウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１６）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１７）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１８）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１９）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２０）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２１）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２２）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）β−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２３）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）β−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２４）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）β−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２５）；および
その薬学的に許容可能な塩から選択され、ここで、Ｇｌｕ１６＊およびＬｙｓ２０＊は、その側鎖を介して環化されることでラクタムを形成する残基を表す、請求項１から７のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項９】
腎障害は、慢性腎臓病である、請求項１から８のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項１０】
肝臓障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの脂肪肝疾患である、請求項１から８のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項１１】
ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１０に記載のペプチド生成物。
【請求項１２】
処置は、ペプチド生成物の非経口投与（例えば、皮下、静脈内、または筋肉内）を含む、請求項１から１１のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項１３】
処置は、経口吸入、経鼻吸入、または吹込によるペプチド生成物の投与を含む、請求項１から１２のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項１４】
処置は、約１週間の期間にわたり、約０．１ｍｇから約１、５、または１０ｍｇ、約０．１−１ｍｇ、または１−１０ｍｇの投与量での、ペプチド生成物の非経口投与（例えば、皮下［ｓｃ］、静脈内［ｉｖ］、または筋肉内［ｉｍ］）を含む、請求項１から１３のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項１５】
処置は、約１週間の期間にわたり、約０．１−１ｍｇ、約０．１−０．５ｍｇ、または０．５−１ｍｇの投与量での、ペプチド生成物の非経口投与（例えば、ｓｃ、ｉｖ  またはｉｍ）を含む、請求項１４に記載のペプチド生成物。
【請求項１６】
処置は、週に１回、ペプチド生成物の非経口投与（例えば、ｓｃ、ｉｖ、またはｉｍ）を含む、請求項１から１５のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項１７】
処置はさらに、１つ以上の追加の治療薬の投与を含む、請求項１から１６のいずれか１つに記載のペプチド生成物。
【請求項１８】
１つ以上の追加の治療薬は、糖尿病薬、抗肥満剤、抗炎症薬、抗繊維症薬、抗酸化剤、抗昇圧薬、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１７に記載のペプチド生成物。
【請求項１９】
肝臓障害はＮＡＦＬＤ（例えばＮＡＳＨ）であり、１つ以上の追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（例えば、エラフィブラノルなどのＰＰＡＲ−δアゴニスト、または／およびピオグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（例えば、ロスバスタチンなどのスタチン）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、または抗酸化剤（例えばビタミンＥ）、またはそれらの任意の組み合わせである、またはそれらを含む、請求項１７または１８に記載のペプチド生成物。
【請求項２０】
キットであって、該キットは、
請求項１から８のいずれか１つに記載のペプチド生成物またはその薬学的に許容可能な塩、または、前記ペプチド生成物を含む医薬組成物；および
多嚢胞性卵巣症候群、腎障害、または肝臓障害を処置するためにペプチド生成物または医薬組成物を投与または使用するための指示書
を含む、キット。
【請求項２１】
肝臓障害は、ＮＡＦＬＤ（例えばＮＡＳＨ）などの脂肪肝疾患である、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
ペプチド生成物または医薬組成物は、皮下、静脈内、筋肉内といった非経口投与、または、経口吸入、経鼻吸入、または吹込による非経口投与のために製剤される、請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２３】
注入用のペンまたは吸入器などの、ペプチド生成物または医薬組成物を投与するためのデバイスをさらに含む、請求項２０から２２のいずれか１つに記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年１月３日出願の米国仮特許出願第６２／６１３，３９６号の利益を主張するものであり、この出願は、その全体において引用により本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
開示の分野
真性糖尿病の有病率の増加は、大流行の恐れのある世界的な健康危機であり、これは患者の病的状態と死亡率の主たる原因であるとともに大きな経済的負担となっている。肥満は２型糖尿病の重要な危険因子であり、２型糖尿病患者のおよそ９０％は太り過ぎか、肥満である。肥満症は世界中で急速に拡大しつつある問題であり、米国では成人の６５％より多くが太り過ぎである。本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）などの肥満症または／および糖尿病に関連する障害の処置のための、改善されたペプチド薬剤を提供する。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、２型糖尿病、メタボリック症候群、循環器疾患（アテローム動脈硬化症および心筋梗塞などの冠動脈疾患を含む）、高血圧症、ＮＡＳＨ、およびＰＣＯＳなどの、インスリン抵抗性または／および肥満症に関連付けられる病気の処置、およびそのような障害に関連付けられる疾病の処置における、ペプチド生成物およびその使用が記載されている。ペプチド生成物は、親水性糖基および疎水基を含有する界面活性物質部分に共有結合されるペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ペプチドは、ＧＬＰ−１、グルカゴン、オキシントモジュリン、またはエキセンジン（例えばエキセンジン−４）などの代謝ホルモン、またはそのアナログまたは変異体である。ペプチド生成物には、作用持続時間および生物学的利用能の向上を含む、改善された特性がある。
【０００４】
引用による組み込み
本明細書で言及される出願公開、特許、および特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、または特許出願がそれぞれ引用により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのごとく同じ程度にまで、引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】特異的なペプチド生成物を示し、そのすべては本開示に組み込まれる。
【図２】特異的なペプチド生成物を示し、そのすべては本開示に組み込まれる。
【図３】特異的なペプチド生成物を示し、そのすべては本開示に組み込まれる。
【図４】特異的なペプチド生成物を示し、そのすべては本開示に組み込まれる。
【図５】ＧＬＰ−１受容体のＮ末端領域／細胞外ドメインの結合部位のＸ線結晶構造を例示し、重要な疎水性リガンド結合領域を示す（リガンドエキセンジン−４のＶａｌ１９＊、Ｐｈｅ２２＊、Ｔｒｐ２５＊、およびＬｅｕ２６＊、およびＧｌｕ１５を超えるエキセンジン−４の配列は、両親媒性ヘリックスとしてこの領域と相互作用する）。
【図６】３つの代表的なペプチド生成物、ＥＵ−Ａ９９２、ＥＵ−Ａ１０２２、およびＥＵ−Ａ１１６９の構造を例示し、そこでは、ペプチドの位置２４でのリシン残基のイプシロン（側鎖）アミノ基は、それぞれ１−Ｏ−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−Ｏ−オクチルβＤ−メリビオウロン酸、または１−Ｏ−オクチルα−Ｄ−メリビオウロン酸とのアミド結合を形成する。
【図７】ＥＵ−Ａ９９２の構造のより詳細な例示である。
【図８】３７℃でのヒト血漿中のインキュベーションの間の、経時的なペプチド生成物ＥＵ−Ａ９９３およびＥＵ−Ａ１０２３、およびネイティブホルモンＧＬＰ−１（７−３６）の濃度を示す。
【図９】ｔ＝０および７時間での、ＥＵ−Ａ９９２、ＥＵ−Ａ１１６７、およびＥＵ−Ａ１１６８（各々２５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の皮下注射後の、ｄｂ／ｄｂマウスの血糖反応を示す。
【図１０】１（Ｔ＝０および７時間）、３、６、９、１２、１５、１８、２１、および２４日目の異なる２つの投与量における、ペプチド生成物ＥＵ−Ａ１０２４の皮下注射後の食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスの体重減少を示す。
【図１１】１日目（投与前）と２６日目でのＮＭＲにより測定されるような、処置されたＤＩＯマウスにおける全身の脂肪組織量および除脂肪組織量の変化を示す。
【図１２】ＮＡＳＨの食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスモデルの体重に対する試験化合物の効果を示す。
【図１３】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの全身の脂肪組織量に対する試験化合物の効果を示す。
【図１４】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの血漿トリグリセリド（ＴＧ）および総コレステロール（ＴＣ）レベルに対する試験化合物の効果を示す。
【図１５】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルに対する試験化合物の効果を示す。
【図１６】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの肝臓重量に対する試験化合物の効果を示す。
【図１７】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの、ヘマトキシリン−エオシン染色法を使用した脂肪肝に対する試験化合物の効果を示す（図１７Ｃの大きな楕円構造は静脈である）。
【図１８Ａ】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける組織学定量的測定により判定されるような影響を受けた領域％および全肝臓脂質含有量の観点での、生検後の脂肪肝に対する試験化合物の効果を示す。
【図１８Ｂ】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける組織学定量的測定により判定されるような影響を受けた領域％および全肝臓脂質含有量の観点での、生検後の脂肪肝に対する試験化合物の効果を示す。
【図１９】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの肝臓トリグリセリド（ＴＧ）および総コレステロール（ＴＣ）レベルに対する試験化合物の効果を示す。
【図２０】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける免疫組織化学的に測定されるような全肝臓コラーゲン１型α１（ｃｏｌ１ａ１）含有量に対する試験化合物の効果を示す。
【図２１】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける免疫組織化学的に測定されるような全肝臓ガレクチン−３含有量に対する試験化合物の効果を示す。
【図２２】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの脂肪肝スコアに対する試験化合物の効果を示す。
【図２３】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの肝臓炎スコアに対する試験化合物の効果を示す。
【図２４】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの肝細胞風船様スコアに対する試験化合物の効果を示す。
【図２５】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスのＮＡＳ（非アルコール性脂肪性肝疾患活性スコア）スコアに対する試験化合物の効果を示す。
【図２６】ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスの肝臓繊維症スコアに対する試験化合物の効果を示し、肝臓繊維症はピクロシリウスレッド染色により評価された。
【図２７】繊維症、炎症、および単球の動員と分化に関与するｍＲＮＡの肝臓発現に対する、ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける試験化合物の効果を示す。
【図２８】単球の動員と分化に関与するｍＲＮＡの肝臓発現に対する、ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける試験化合物の効果を示す。
【図２９】繊維症の繊維質形成に関与するｍＲＮＡの肝臓発現に対する、ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける試験化合物の効果を示す。
【図３０】肝臓星状細胞活性化および筋繊維芽細胞増殖に関与するｍＲＮＡの肝臓発現に対する、ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける試験化合物の効果を示す。
【図３１】パイロトーシスに関与するｍＲＮＡの肝臓発現に対する、ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスにおける試験化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
他に定義されない限り、または本明細書中での使用により明確に示されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語と科学用語は、本出願が属する分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。
【０００７】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、用語「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味する。本明細書で使用されるように、用語「別の」は、２つ以上を意味する。
【０００８】
頭字語「ａｋａ」は、「〜としても知られる」を意味する。
【０００９】
用語「典型的な（ｅｘｅｍｐｌａｒｙ）」は、本明細書に使用されるように、「実施例、例、または例示として役立つ」ことを意味する。「典型的」として本明細書に特徴づけられる実施形態または特徴は、必ずしも他の実施形態または特徴よりも好ましい、または都合が良いものとして解釈されない。
【００１０】
いくつかの実施形態において、用語「約」または「およそ」は、特定の値の±１０％または５％以内にあることを意味する。用語「約」または「およそ」が、一連の２つ以上の数値、または一連の２つ以上の数値の範囲において最初の数値に先行するときは常に、用語「約」または「およそ」は、一連の数値または一連の数値の範囲における数値の１つずつに付与される。
【００１１】
「ペプチド」は、通常はペプチド結合を介して結合される２つ以上の天然または／および非天然アミノ酸残基を含む。そのようなアミノ酸は、自然発生の構造変異種、自然発生の非タンパク質構成アミノ酸、または／およびの天然アミノ酸の合成の非自然発生アナログを含む場合がある。用語「ペプチド」および「ポリペプチド」は、同義語として用いられる。ペプチドは、短いペプチド（約２−２０のアミノ酸）、中間長さのペプチド（約２１−５０のアミノ酸）、および長いペプチド（約５０のアミノ酸より多く、「タンパク質」とも呼ばれる場合がある）を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、約５０、４０、または３０以下のアミノ酸のペプチドに共有結合される、界面活性物質部分を含む。合成ペプチドは、例えば、自動ペプチド合成機を使用して合成できる。ペプチドはまた、ペプチドをコードする核酸配列を表す細胞において組み換えにより生成することができる。従来の記法は、本明細書ではペプチド配列を描くために使用される。ペプチド配列の左手端部はアミノ（Ｎ）−末端であり、ペプチド配列の右手端部はカルボキシル（Ｃ）−末端である。
【００１２】
一般的なアミノ酸に対する標準の１文字および３文字の略語が、本明細書に使用される。Ｄ−またはＤＬ−として他に指定されない限り、本明細書に開示されるアミノ酸配列に使用される略語はＬ−アミノ酸を表すか、またはアミノ酸はアキラルであるが、相当物であるＤ異性体は一般的に、（例えば、タンパク質分解に耐性をもつように）任意の位置にて使用できる。本明細書に使用される他のアミノ酸の略語として、以下が挙げられる：Ａｃ３ｃ＝１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸；Ａｃ４ｃ＝１−アミノシクロブタン−１−カルボン酸；Ａｃ５ｃ＝１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸：Ａｃ６ｃ＝１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸；Ａｉｂ＝α−アミノイソ酪酸（または２−メチルアラニンまたはＣα−メチルアラニン）；Ｂｉｐ＝３−（ビフェニル−４−イル）アラニン；Ｂｉｐ２Ｅｔ＝３−（２’−エチルビフェニル−４−イル）アラニン）；Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ＝３−（２’−エチル−４’−メトキシビフェニル−４−イル）アラニン；Ｃｉｔ＝シトルリン；Ｄｅｇ＝２，２−ジエチルグリシン；Ｄｍｔ＝（２，６−ジメチル）チロシン；２ＦＰｈｅ＝（２−フルオロフェニル）アラニン；２ＦＭｅＰｈｅまたは２Ｆα  ＭｅＰｈｅ＝Ｃα−メチル−（２−フルオロフェニル）アラニン；ｈＡｒｇ＝ホモアルギニン；ＭｅＬｙｓまたはαＭｅＬｙｓ＝Ｃα−メチルリシン；ＭｅＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅ＝Ｃα−メチルフェニルアラニン；ＭｅＰｒｏまたはαＭｅＰｒｏ＝Ｃα−メチルプロリン；Ｎａｌ１またはＮａｌ（１）＝３−（１−ナフチル）アラニン；Ｎａｌ２またはＮａｌ（２）＝３−（２−ナフチル）アラニン；Ｎｌｅ＝ノルロイシン；Ｏｒｎ＝オルニチン；およびＴｍｐ＝（２，４，６−トリメチルフェニル）アラニン。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、および残基間のアミド結合が減少したＴｉｃ−Ｐｈｅジペプチド部分（Ｔｉｃ−Ψ［ＣＨ２−ＮＨ］−Ψ−Ｐｈｅとして指定される）は、以下の構造を有する：
【００１３】
【化１】
2021509892.tif 000003
【００１４】
具体的に明記されない限り、または文脈が明確に指示していない限り、本開示は、ペプチドが合成により（例えばペプチド合成器を使用）または細胞により（例えば組み換え生成により）生成されるかにかかわらず、生成され得るペプチドの形態のいずれかおよびすべてを包含する。ペプチドのそのような形態は、１つ以上の修飾が意図的か否かにかかわらず、１つ以上の翻訳後修飾など、ペプチドの合成生成または細胞生成の期間中に行われる場合がある１つ以上の修飾を含む場合がある。ペプチドは、２つ以上の異なる場所で同じ種類の修飾を有し、または／および、２つ以上の異なる種類の修飾を有することが可能である。化学修飾および翻訳後修飾を含む、ペプチドの合成生成または細胞生成の期間中に行われ得る修飾として、限定されないが、グリコシル化（例えば、Ｎ結合グリコシル化およびＯ結合グリコシル化）、脂質修飾、リン酸化、硫酸化、アセチル化（例えば、Ｎ末端のアセチル化）、アミド化（例えば、Ｃ末端のアミド化）、ヒドロキシル化、メチル化、分子内または分子間のジスルフィド結合の形成、２つの側鎖間のラクタムの形成、ピログルタメートの形成、およびユビキチン化が挙げられる。ペプチドは、１つ以上の修飾を、Ｎ末端、Ｃ末端、１つ以上のアミノ酸側鎖、またはペプチドバックボーン、またはそれらの任意の組み合わせなどのあらゆる場所に有することができる。いくつかの実施形態において、ペプチドは、Ｎ末端でアセチル化され、または／およびＣ末端でカルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）基を有しており、これにより、ペプチドの安定性を増大させることができる。
【００１５】
ペプチドの起こり得る修飾はまた、１つ以上のアミノ酸の欠失、１つ以上の天然または／および非天然アミノ酸の追加／挿入、または１つ以上の天然または／および非天然アミノ酸での置換、またはそれらの任意またはすべての組み合わせを含む。置換は、保存的または非保存的な場合がある。そのような修飾は、部位特異的変異誘発を介して、またはペプチドの化学合成においてなど、意図的な場合があり、または、ペプチドを生成する宿主細胞において発生する突然変異、またはＰＣＲ増幅によるエラーなどを介して偶発的な場合がある。非天然アミノ酸は、相当物である天然アミノ酸と同じ化学構造を持つ場合があるが、Ｄ立体化学配置を有しており、または、異なる化学構造、およびＤまたはＬの立体化学配置を有する場合がある。非天然アミノ酸は、例えば、α−ヘリックス形成を促進し、または／および（例えばタンパク質分解に耐性をもつように）ペプチドの安定性を増大させるために、利用可能である。
【００１６】
基準ペプチドに対して１つ以上の修飾を持つペプチドは、基準ペプチドの「アナログ」または「変異体」と、必要に応じて呼ばれる場合がある。「アナログ」は通常、基準ペプチドの１つ以上の必須特性（例えば、受容体結合、受容体または酵素の活性化、受容体または酵素の阻害、または他の生物活性）を保持する。「変異体」は、基準ペプチドの生物活性を保持する、または保持しない場合があり、または／および、異なる生物活性を有する場合がある。いくつかの実施形態において、基準ペプチドのアナログまたは変異体は、基準ペプチドとは異なるアミノ酸配列を持つ。
【００１７】
用語「保存的置換」は、機能的、構造的、または化学的に同様の天然または非天然のアミノ酸でのペプチド中のアミノ酸の置換を指す。ある実施形態において、以下の基はそれぞれ、互いに対する保存的置換である天然アミノ酸を含む：
１）グリシン（Ｇｌｙ／ｇ）、アラニン（Ａｌａ／Ａ）；
２）イソロイシン（Ｉｌｅ／Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ／Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ／Ｍ）、バリン（Ｖａｌ／Ｖ）；
３）フェニルアラニン（Ｐｈｅ／Ｆ）、チロシン（Ｔｙｒ／Ｙ）、トリプトファン（Ｔｒｐ／Ｗ）；
４）セリン（Ｓｅｒ／Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ／Ｔ）、システイン（Ｃｙｓ／Ｃ）；
５）アスパラギン（Ａｓｎ／Ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ／Ｑ）；
６）アスパラギン酸（Ａｓｐ／Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ／Ｅ）；および
７）アルギニン（Ａｒｇ／Ｒ）、リジン（Ｌｙｓ／Ｋ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ／Ｈ）。
【００１８】
さらなる実施形態において、以下の基はそれぞれ、互いに対する保存的置換である天然アミノ酸を含む：
１）非極性：Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ（プロリン／Ｐ）、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ；
２）疎水性：Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ；
３）脂肪族：Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
４）芳香族：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ；
５）非荷電極性（ｕｎｃｈａｒｇｅｄ  ｐｏｌａｒ）または親水性：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ；
６）脂肪族ヒドロキシルまたはスルフヒドリル含有：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ；
７）アミド含有：Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
８）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
９）塩基性：Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ；および
１０）小型：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ。
【００１９】
他の実施形態において、アミノ酸は、後述のように分類することができる：
１）疎水性：Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ；
２）芳香族：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ；
３）中性親水性：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
４）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
５）塩基性：Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ；および
６）バックボーン配向に影響を及ぼす残基：Ｐｒｏ。
【００２０】
非天然または非タンパク質構成アミノ酸の例として、限定されないが、アラニンアナログ（例えばα−エチルＧｌｙ［α−アミノ酪酸またはＡｂｕ］、α−ｎ−プロピルＧｌｙ［ノルバリンまたはＮｖａ］、α−ｔｅｒｔ−ブチルＧｌｙ［Ｔｂｇ］、α−ビニルＧｌｙ［ＶｇまたはＶｌｇ］、α−アリルＧｌｙ［Ａｌｇ］、α−プロパルギルＧｌｙ［Ｐｒｇ］、３−シクロプロピルＡｌａ［Ｃｐａ］、およびＡｉｂ）、ロイシンアナログ（例えばＮｌｅ）、プロリンアナログ（例えばα−ＭｅＰｒｏ）、フェニルアラニンアナログ｛例えば、Ｐｈｅ（２−Ｆ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｔｍｐ、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ（２’−Ｅｔ−４’−ＯＭｅ）、Ｎａｌ１、Ｎａｌ２、Ｔｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、α−ＭｅＰｈｅ（２−Ｆ）、およびα−ＭｅＰｈｅ（２−Ｍｅ）｝、チロシンアナログ（例えばＤｍｔおよびα−ＭｅＴｙｒ）、セリンアナログ（例えばホモセリン［イソトレオニンまたはｈＳｅｒ］）、グルタミンアナログ（例えばＣｉｔ）、アルギニンアナログ（例えばｈＡｒｇ）、リジンアナログ（例えばホモリジン［ｈＬｙｓ］、Ｏｒｎ、およびα−ＭｅＬｙｓ）、α，α−二置換アミノ酸（例えば、Ａｉｂ、α，α−ジエチルＧｌｙ［Ｄｅｇ］、α−シクロヘキシルＡｌａ［２−Ｃｈａ］、Ａｃ３ｃ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、およびＡｃ６ｃ）、および、Ａ．  Ｓａｎｔｏｐｒｅｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｓｃｉ．，  １７：２７０−２８０  （２０１１）に開示される他の非天然アミノ酸が挙げられる。α，α−二置換アミノ酸は、立体配座の制約または／およびα−ヘリックス安定化をもたらすことができる。（例えば、Ｔｉｃ−Ψ［ＣＨ２−ＮＨ］−Ψ−Ｐｈｅなどにおける）２つの残基間のアミド結合の減少により、プロテアーゼ抵抗性が増大し、また、例えば受容体結合が改質される場合がある。
【００２１】
本開示は、正の総電荷を持つもの、負の総電荷を持つもの、および総電荷がないものを含む、ペプチドの全ての薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２２】
糖として、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖類（例えば三糖類、四糖類など）が挙げられる。還元糖は、環状体および開鎖形態において平衡に存在し、これは通常、輪状体を好む。界面活性物質部分の官能化糖には、ペプチドのアミノ酸との共有結合を形成するのに適した官能基を有する。
【００２３】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基は、飽和または不飽和の場合があり、および、直鎖（線形）、分枝鎖、または環状の場合がある。いくつかの実施形態において、アルキル基は環状ではない。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１−３０、６−３０、６−２０、または８−２０の炭素原子を含有する。「置換」アルキル基は、１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態において、１つ以上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコイル、カルボキシル、カルボキシレート、エステル、アミド、カーボネート、カルバマート、尿素、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アラルキル、アシル基を含有するアルキル鎖、ヘテロアルキル、ヘテロ脂環式、アリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、疎水性の天然化合物（例えばステロイド）などから選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、置換基としてのアルキル基は、「低級アルキル」と呼ばれる、線形または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである。低級アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔブチルなどの全ての異性型を含む）、ペンチル（ｎ−ペンチルなどの全ての異性型を含む）、およびヘキシル（ｎ−ヘキシルなどの全ての異性型を含む）が挙げられる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、アルキル基は、ペプチドの残基（例えば、ＴｙｒまたはＤｍｔ）のＮα−原子に結合される。ある実施形態において、Ｎ−アルキル基は、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル、または、ベンジルやフェニルエチルなどのアリール置換アルキルである。１または２つのアルキル基は、Ｎ末端のＮα−原子に結合される場合がある。
【００２６】
いくつかの実施形態において、アルキル基は、グリコシド結合（例えばＯ−、Ｓ−、Ｎ−、またはＣ−グリコシド結合）を介して糖（例えばグルコース）のＣ−１位置に結合される、１−アルキル基である。いくつかの実施形態において、そのような１−アルキル基は、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０、Ｃ６−Ｃ３０、Ｃ６−Ｃ２０、またはＣ８−Ｃ２０アルキル基である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、アルキル基（例えば１−アルキル基）は、アリール、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＨ、−ＳＲ１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、カルボキシル（ＣＯ２Ｈ）、カルボキシレート（ＣＯ２−）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、および−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２から独立して選択される１つ以上（例えば２または３つ）の基で置換され、ここで、
Ｒ１は、各発生時に独立して、水素、アルキル、またはアリールであり、Ｒ１と、それらが結合される窒素原子との両方の発生は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒ２は、各発生時に独立して、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、各発生時に独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、各発生時に独立して、水素またはアルキルであり；および
Ｒ５は、各発生時に独立して、アルキルまたはアリールである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、アルキル基（例えば１−アルキル基）は、内部または／および末端にて、カルボキシル／カルボキシレート基、アリール基、または−Ｏ−アリール基で置換される。ある実施形態において、アルキル基（例えば１−アルキル基）は、アルキル基の遠位端にてカルボキシルまたはカルボキシレート基で置換される。さらなる実施形態において、アルキル基（例えば１−アルキル基）は、アルキル基の遠位端にてアリール基で置換される。他の実施形態において、アルキル基（例えば１−アルキル基）は、アルキル基の遠位端にて−Ｏ−アリール基で置換される。
【００２９】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、および「ハロ」は、フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物を指す。
【００３０】
用語「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは飽和または不飽和の場合があり、および、線形、分枝、または環状の場合がある。ある実施形態において、Ｒは、１−２０、１−１０、または１−６の炭素原子を含有する。アシル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アシル、カルボキシル、エステル、アミド、疎水性天然化合物（例えばステロイド）などの１つ以上の基で随意に置換される場合がある。
【００３１】
用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」は、少なくとも１つの非芳香族環を含む単環式の非芳香族基または多環式基を指し、ここで、少なくとも１つの非芳香族環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。１つ以上のヘテロ原子を含む非芳香族環は、１つ以上の飽和、部分不飽和、または芳香族の環に結合、または縮合される場合がある。ある実施形態において、ヘテロシクリルまたは複素環基は、３−１５、３−１２、３−１０、３−８、または３−６の環原子を持つ。ヘテロシクリルまたは複素環式基として、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゾカニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル（オキソラニル）、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、およびオキソカニルが挙げられる。
【００３２】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む、単環式の芳香族炭化水素基または多環式基を指す。ある実施形態において、アリール基は、６−１５、６−１２、または６−１０の環原子を持つ。アリール基として、限定されないが、フェニル、ナフタレニル（ナフチル）、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられる。アリール基の芳香族炭化水素環は、１つ以上の飽和、部分不飽和、または芳香族の環、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリニル）に結合または縮合される場合がある。アリール基は、ハロゲン（−Ｆおよび−Ｃｌを含む）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル（トリフルオロメチルなどのフルオロアルキルを含む）、アシル、カルボキシル、エステル、アミドなどから独立して選択される、１つ以上（例えば２または３つ）の置換基で随意に置換される場合がある。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環を含む、単環式芳香族基または多環式基を指し、少なくとも１つの芳香環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロ芳香族環は、炭素原子のみを含む場合がある、または１つ以上のヘテロ原子を含む場合がある、１つ以上の飽和、部分不飽和、または芳香族の環に結合または縮合される場合がある。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、５−１５、５−１２、または５−１０の環原子を持つ。単環式ヘテロアリール基として、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル（チオフェニル）、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリダジノニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の非限定的な例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００３４】
用語「ステロイド核」は、以下に示されるような、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤと指定される、４つの縮合環の配置を含むステロイドのコアを指す：
【００３５】
【化２】
2021509892.tif 000004
ステロイド核は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、アシル、カルボキシル、エステル、アミドなどの１つ以上の基を持つことができる。ステロイド核含有部分として、限定されないが、コレステロールなどが挙げられる。
【００３６】
用語「薬学的に許容可能な」は、過度の刺激、アレルギー反応、免疫原性、および毒性を生じさせることなく被験体の組織および器官に接触させて使用するのに適切であり、合理的なベネフィット・リスク比に相応し、かつ、その意図した使用に効果的である物質（例えば有効成分または賦形剤）を指す。医薬組成物の「薬学的に許容可能な」賦形剤または担体はまた、組成物の他の成分に適合可能である。
【００３７】
用語「治療上有効な量」は、被験体に投与したときに、化合物を摂取する被験体の少なくとも一部において、処置される医学的疾病を予防し、その進行リスクを低減し、その発症を遅らせ、その進行を遅くし、またはその退行を引き起こし、あるいは、医学的疾病またはその１つ以上の症状または合併症をある程度緩和するのに十分な、化合物の量を指す。用語「治療上有効な量」はまた、医師や臨床医により求められる、細胞、組織、器官、またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な化合物の量を指す。
【００３８】
用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」として、医学的疾病、またはそれに関連する１つ以上の症状または合併症を緩和し、改善し、その進行を阻害し、逆転し、または抑制すること、および、医学的疾病の１つ以上の原因を緩和し、改善し、または根絶することが挙げられる。医学的疾病の「処置」への言及は、その予防を含む。用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」として、医学的疾病、またはそれに関連する１つ以上の症状または合併症を排除し、その進行のリスクを低減し、かつその発症を遅らせることが挙げられる。
【００３９】
用語「医学的疾病」（または簡潔さのために「疾病」）は、疾患および障害を含む。用語「疾患」および「障害」は、本明細書で同義語として用いられる。
【００４０】
肥満症およびインスリン抵抗性
肥満症はインスリン抵抗性を引き起こし、これは、インスリン受容体の数の減少、および重要な細胞内シグナル伝達系に対するインスリン受容体の結合の減少を介した、インスリン刺激に反応する身体中の細胞の能力の低下である。肥満症状態はまた、メタボリック症候群を引き起こし、これは、インスリン抵抗性、高血圧症、アテローム動脈硬化症などの障害の集合である。インスリン抵抗性は多くの場合、２型糖尿病をもたらす。長期的な高血糖症は、微小および巨大血管性合併症、感覚性ニューロパチー、心筋梗塞、脳卒中、巨大血管性の死亡、および全ての死亡原因のリスクを増大させる。２型糖尿病、メタボリック症候群、および、他の肥満症およびインスリン抵抗性に関連する疾患は、世界的に金銭およびヘルスケアの面で大きな負担となる。
【００４１】
代謝ホルモン
インクレチンは、血糖レベルの減少を誘導する代謝ホルモンである。インクレチンは、食後に放出され、血糖依存性機構によりランゲルハンス島の膵臓β細胞からのインスリン生成と分泌を刺激する。インクレチンはまた、胃内容排出を遅くすることにより栄養素の血流への吸収速度を遅くし、これにより、満腹感が誘発され、食欲が抑えられる。さらに、インクレチンは、ランゲルハンス島のα細胞からのグルカゴン放出を阻害する。２つの主なインクレチンは、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドとしても知られる）であり、これらは、腸のＬ細胞により分泌され、かつ、グルカゴンペプチドスーパーファミリーの員である。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）により急速に下げられる。２型糖尿病を抱えていると、ＧＬＰ−１に応じて膵臓β細胞からのインスリン分泌が損なわれる。
【００４２】
ＧＬＰ−１には、他の有益な効果がある。例えば、ＧＬＰ−１は、膵臓のβ細胞増殖を刺激し、末梢性インスリン感性、肝臓グルコース取り込み、およびグリコゲン産生を増大し、かつ心臓機能（例えば左室機能）を改善する。
【００４３】
ＧＬＰ−１のように、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）は、プレプログルカゴンに由来するものであり、食事に応じて腸のＬ細胞から分泌される。ＯＸＭは本質的に、８つのアミノ酸残基のＣ末端伸長部を含むグルカゴンである。ＯＸＭは、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）およびＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）の両方を活性化するが、効力はグルカゴンおよびＧＬＰ−１よりも１０〜１００倍低い。ＯＸＭは満腹感を誘発し、体脂肪（例えば白色脂肪組織）を減らす。ＯＸＭは、食物摂取量および体脂肪を減らすことにより、体重減少を引き起こす。
【００４４】
グルカゴンは、ランゲルハンス島の膵臓α細胞におけるプレプログルカゴンから生成される。グルカゴンは満腹感を誘発し、脂肪組織に脂肪分解を誘発させ、エネルギー消費を増大させる。グルカゴンは、食物摂取量を減らし、脂肪燃焼を刺激することにより、体重を減らす。
【００４５】
ヒトＧＬＰ−１、グルカゴン、およびオキシントモジュリンの生物学的に活性な形態のアミノ酸配列は、下記のように示される：
ＧＬＰ−１（グルカゴンのナンバリングを使用）：
Ｈｉｓ１−Ａｌａ２−Ｇｌｕ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｖａｌ１０−Ｓｅｒ１１−Ｓｅｒ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ｇｌｕ１５−Ｇｌｙ１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ａｌａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｖａｌ２７−Ｌｙｓ２８−Ｇｌｙ２９−Ａｒｇ３０  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１）
グルカゴン：
Ｈｉｓ１−Ｓｅｒ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｓｅｒ１６−Ａｒｇ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−Ｇｌｎ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−Ｖａｌ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｍｅｔ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．２）
オキシントモジュリン：
Ｈｉｓ１−Ｓｅｒ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｓｅｒ１６−Ａｒｇ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−Ｇｌｎ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−Ｖａｌ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｍｅｔ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−Ｌｙｓ３０−Ａｒｇ３１−Ａｓｎ３２−Ａｒｇ３３−Ａｓｎ３４−Ａｓｎ３５−Ｉｌｅ３６−Ａｌａ３７  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．３）
【００４６】
ＧＬＰ−１およびグルカゴンの配列の全体にわたるアミノ酸残基は、生物活性を保持しながら置換される場合がある。例えば、Ａｌａによる置換は、特に位置２、３、５、８、１１、および１２にて、ＧＬＰ−１のＮ末端基領域で広く受け入れられている（Ａｄｅｌｈｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６９：６２７５−６２７８  ［１９９４］）。さらに、ＧＬＰ−１の短いＮ末端アナログは、ＧＬＰ１Ｒに強力に結合し、それを活性化することができる（Ｍａｐｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２：７７８８−７７９９  ［２００９］；  ａｎｄ  Ｈａｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ３１：９５０−９５５  ａｎｄ  １３５３−１３６０  ［２０１０］）。ＧＬＰ１ＲとＧＣＧＲの両方に結合可能なキメラアナログは、グルカゴンのＮ末端上へとＧＬＰ−１のＣ末端残基を移植することにより作成できる（Ｈｊｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６９：３０１２１−３０１２４  ［１９９４］）。
【００４７】
本開示は、ペプチド消化管ホルモン（例えばＧＬＰ−１、ＧＩＰ、グルカゴン、オキシントモジュリン、またはエキセンジン［例えば、エキセンジン−４］）を含むペプチド生成物、あるいはそのアナログまたは変異体を含むペプチド生成物を提供し、これは、界面活性物質部分に共有結合される。ペプチド生成物は、基礎的なペプチドの受容体の強力なアゴニストであり、代謝の恒常性を促進し、かつ、作用が長期間であり、生物学的利用能が増強されている。いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）のアゴニストである。ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、血糖依存性インスリン分泌を刺激し、低血糖症のリスクの減少によりインスリン感性を増大させ、および満腹感を誘発させることで、食物摂取量を減らし、これにより体重増加を減らし、または体重減少を引き起こす。さらなる実施形態において、ペプチド生成物は、ＧＬＰ１Ｒおよびグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）の二重アゴニストであり、これにより、脂肪燃焼の刺激、体脂肪量の損失、および低血糖症の予防を含む、ＧＣＧＲ活性化の利益が追加される。
【００４８】
ペプチド生成物
ペプチドおよびタンパク質は多くの場合、製剤の不安定性、凝集、短期間の作用、および乏しい生物学的利用能を含む、薬剤としての使用における欠陥を備えている。本明細書には、安定性、半減期、作用持続時間、および生物学的利用能の増大、そして免疫原性の減少を含む、医薬としての特性が改善されたペプチド生成物が開示される。ペプチド生成物は、親水性糖基および疎水基を含有する界面活性物質部分に共有結合されるペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ペプチドは糖基に結合され、これは続いて疎水基に結合される。いくつかの実施形態において、ペプチドは、ＧＬＰ−１、グルカゴン、オキシントモジュリン、またはエキセンジン（例えばエキセンジン−４）などの代謝ホルモン、またはそのアナログまたは変異体である。該ペプチド生成物は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、および循環器疾患、および、ＮＡＳＨやＰＣＯＳなどのそれらに関連する疾病の処置に有用である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、界面活性物質部分（例えば１−アルキルグリコシドなどのアルキルグリコシド）に共有結合される、ＧＬＰ−１、あるいはそのアナログまたは変異体を含む。ＧＬＰ−１ペプチドは、ネイティブまたは非ネイティブアミノ酸の配列または構造を持つ場合がある。アルキル基は、置換されない、または置換される場合がある（例えば、カルボキシル／カルボキシレート、アリール、またはオキシアリール基により）。ある実施形態において、アルキルグリコシドは、１−Ｏ−アルキルβ−Ｄ−グルクロン酸である。
【００５０】
さらなる実施形態において、ペプチド生成物は、界面活性物質部分（例えば１−アルキルグリコシドなどのアルキルグリコシド）に共有結合される、グルカゴン、あるいはそのアナログまたは変異体を含む。グルカゴンペプチドは、ネイティブまたは非ネイティブアミノ酸の配列または構造を持つ場合がある。アルキル基は、置換されない、または置換される場合がある（例えば、カルボキシル／カルボキシレート、アリール、またはオキシアリール基により）。ある実施形態において、アルキルグリコシドは、１−Ｏ−アルキルβ−Ｄ−グルクロン酸である。
【００５１】
追加の実施形態において、ペプチド生成物は、界面活性物質部分（例えば１−アルキルグリコシドなどのアルキルグリコシド）に共有結合される、オキシントモジュリン、あるいはそのアナログまたは変異体を含む。オキシントモジュリンペプチドは、ネイティブまたは非ネイティブアミノ酸の配列または構造を持つ場合がある。アルキル基は、置換されない、または置換される場合がある（例えば、カルボキシル／カルボキシレート、アリール、またはオキシアリール基により）。ある実施形態において、アルキルグリコシドは、１−Ｏ−アルキルβ−Ｄ−グルクロン酸である。
【００５２】
他の実施形態において、ペプチド生成物は、界面活性物質部分（例えば１−アルキルグリコシドなどのアルキルグリコシド）に共有結合される、エキセンジン（例えばエキセンジン−４）、あるいはそのアナログまたは変異体を含む。エキセンジンペプチドは、ネイティブまたは非ネイティブアミノ酸の配列または構造を持つ場合がある。アルキル基は、置換されない、または置換される場合がある（例えば、カルボキシル／カルボキシレート、アリール、またはオキシアリール基により）。ある実施形態において、アルキルグリコシドは、１−Ｏ−アルキルβ−Ｄ−グルクロン酸である。
【００５３】
いくつかの実施形態は、ペプチドに共有結合される、界面活性物質Ｘを含む式Ｉ−Ａのペプチド生成物に関連し、該ペプチドは、リンカーアミノ酸Ｕおよび少なくとも１つの他のアミノ酸を含み：
【００５４】
【化３】
2021509892.tif 000005
式中、界面活性物質Ｘは式Ｉの部分であり：
【００５５】
【化４】
2021509892.tif 000006
式中、
Ｒ１ａは、各発生時に独立して、単結合、Ｈ、保護基、糖、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、非置換または置換のアラルキル（−アルキルアリール）基、非置換または置換のアルキルオキシアリール基、またはステロイド核含有基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、各発生時に独立して、単結合、Ｈ、保護基、糖、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、非置換または置換のアラルキル基、非置換または置換のアルキルオキシアリール基、またはステロイド核含有基であり；
Ｒ２は、各発生時に独立して、単結合、Ｕへの単結合、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、非置換または置換のアラルキル基、非置換または置換のアルキルオキシアリール基、ステロイド核含有基、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＮＨ−、スペーサー、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド−であり；
Ｗ１は、各発生時に独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−であり；
Ｗ２は、各発生時に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、またはＲ２のうち少なくとも１つの発生は、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル、アラルキル、アルキルオキシアリール、またはステロイド核含有基であり；
ｍは、１〜１０の整数であり；および
ｎは、１、２、または３であり；および
ペプチドは、式ＩＩを有し：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−ａａ３１−ａａ３２−ａａ３３−ａａ３４−ａａ３５−ａａ３６−ａａ３７−Ｚ  式ＩＩ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０８）
式中、
Ｚは−ＯＨ、−ＮＨＲ３、または−Ｎ（Ｒ４）Ｈｉｓであり、ここで、
Ｒ３は、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、または１０Ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ１０アシル（例えばアセチル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（例えばベンゾイル）であり；
ａａ１は、Ｈｉｓ、Ｎ（Ｒ３）Ｈｉｓ、Ｎ（Ｒ４）Ｈｉｓ、またはｐＧｌｕ−Ｈｉｓであり；
ａａ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり；
ａａ３は、ＧｌｎまたはＣｉｔであり；
ａａ４は、Ｇｌｙ、またはＤ−Ａｌａであり；
ａａ５は、Ｔｈｒ、またはＳｅｒであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり；
ａａ７は、Ｔｈｒ、またはＳｅｒであり；
ａａ８は、Ｓｅｒ、またはＡｓｐであり；
ａａ９は、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり；
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵであり；
ａａ１１は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、またはＵであり；
ａａ１２は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵであり；
ａａ１３は、存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵであり；
ａａ１４は、存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵであり；
ａａ１５は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＵであり；
ａａ１６は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＵであり；
ａａ１７は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、またはＵであり；
ａａ１８は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ１９は、存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２０は、存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２１は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２２は、存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２３は、存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ２４は、存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵであり；
ａａ２５は、存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、またはＵであり；
ａａ２６は、存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵであり；
ａａ２７は、存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵであり；
ａａ２８は、存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵであり；
ａａ２９は、存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３０は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、Ａｒｇ、またはＵであり；
ａａ３１は、存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３２は、存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３３は、存在しないか、Ａｒｇ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３４は、存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３５は、存在しないか、Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３６は、存在しないか、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵであり；
ａａ３７は、存在しないか、またはＵであり；
Ｕは、界面活性物質Ｘへの共有結合に使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり；
ａａ１−ａａ３７のいずれか２つは、その側鎖を介して随意に環化されることでラクタム結合を形成することができ；
ただし、ａａ１０−ａａ３７のうち１つ、または少なくとも１つが、界面活性物質Ｘに共有結合したリンカーアミノ酸Ｕであることを前提とする。
【００５６】
界面活性物質部分はまた、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、またはＲ１ｄを介してペプチドのリンカーアミノ酸Ｕに結合することができる。例えば、Ｗ２は−Ｏ−であり、Ｒ１ａの１つの発生は、水酸基含有の天然または非天然アミノ酸（例えばセリン、ホモセリン、またはトレオニン）への単結合の場合があり、または、Ｗ２は−Ｓ−であり、Ｒ１ａの１つの発生は、チオール／スルフヒドリル含有の天然または非天然アミノ酸（例えばシステインまたはホモシステイン）の場合があり、または、Ｗ２は−ＮＨ−であり、Ｒ１ａの１つの発生は、アミノ含有の天然または非天然アミノ酸（例えばリジンまたはオルニチン）の場合がある。ある実施形態において、Ｒ１ａを介して界面活性物質部分に結合されるＵは、非天然アミノ酸である。Ｒ１ａを介して界面活性物質部分に結合されるリンカーアミノ酸Ｕは、Ｌ異性体またはＤ異性体の場合がある。ある実施形態において、ＵはＤ異性体である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２であり、第１のグリコシドは、第１のグリコシドのＷ２と、第２のグリコシドの−ＯＲ１ｂ、−ＯＲ１ｃ、または−ＯＲ１ｄとの間の単結合を介して第２のグリコシドに結合される。また他の実施形態において、ｎは３であり、第１のグリコシドは、第１のグリコシドのＷ２と、第２のグリコシドの−ＯＲ１ｂ、−ＯＲ１ｃ、または−ＯＲ１ｄとの間の単結合を介して第２のグリコシドに結合され、第２のグリコシドは、第２のグリコシドのＷ２と、第３のグリコシドの−ＯＲ１ｂ、−ＯＲ１ｃ、または−ＯＲ１ｄとの間の単結合を介して第３のグリコシドに結合される。
【００５８】
式Ｉ−Ａのペプチド生成物のいくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは次のとおりであり：
【００５９】
【化５】
2021509892.tif 000007
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、保護基、糖、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、またはステロイド核含有基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは独立して、Ｈ、保護基、糖、あるいは非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｕへの単結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、−トリアゾロ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド−であり、
Ｗ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、または−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｍは１−１０であり；および
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄの少なくとも１つは、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、またはステロイド核含有基である。
【００６０】
ある実施形態において、界面活性物質Ｘは、Ｒ２がＵへの結合である下記構造を持つ。
【００６１】
【化６】
2021509892.tif 000008
ある実施形態において、Ｗ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２は、Ｗ１とペプチドのアミノ酸残基Ｕ（例えばリシン残基の側鎖アミノ基）との単結合である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは
【００６３】
【化７】
2021509892.tif 000009
である。ある実施形態において、Ｗ１は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ２は、ペプチドのアミノ酸残基Ｕの適切な官能基との結合を形成する−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド基である（例えば、システイン残基のチオール基は、マレイミド基とのチオエテール結合を形成する）。
【００６４】
さらなる実施形態において、界面活性物質Ｘは、以下の構造を有し：
【００６５】
【化８】
2021509892.tif 000010
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、保護基、糖、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、またはステロイド核含有基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは独立して、Ｈ、保護基、あるいは非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｕへの単結合であり；
Ｗ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｗ２は、−Ｏ−であり；および
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄの少なくとも１つは、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、またはステロイド核含有基である。
【００６６】
ある実施形態において、界面活性物質Ｘは、以下の構造を有し：
【００６７】
【化９】
2021509892.tif 000011
式中、
Ｒ１ａは、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはＨであり；
Ｒ２は、Ｕへの単結合であり；
Ｗ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−であり；および
Ｗ２は、−Ｏ−である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは、１−Ｏ−アルキルβ−Ｄ−グルクロニル部分であり：
【００６９】
【化１０】
2021509892.tif 000012
式中、Ｒ１ａは、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０、Ｃ１−Ｃ２０、またはＣ６−Ｃ２０のアルキル基であり、Ｒ’は、Ｎ末端αアミノ基、あるいは天然または非天然アミノ酸（例えばリジンまたはオルニチン）の側鎖アミノ酸を介して界面活性物質部分に結合されるペプチドである。ある実施形態において、Ｒ１ａは、非置換または置換の「Ｃ８−Ｃ２０、Ｃ１２−Ｃ２０、またはＣ１２−Ｃ１６のアルキル基である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、糖に結合されるアルキル基は、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０、Ｃ１−Ｃ２０、Ｃ６−Ｃ３０、またはＣ６−Ｃ２０のアルキル基である。ある実施形態において、糖に結合されるアルキル基は、非置換または置換のＣ８−Ｃ２０、Ｃ６−Ｃ１８、またはＣ１２−Ｃ１８のアルキル基である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、またはＲ２の少なくとも１つの発生は、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基である。ある実施形態において、アルキル基は、エーテル結合（−Ｏ−アルキル）を介してＲ１ｂ、Ｒ１ｃ、またはＲ１ｄの少なくとも１つの発生に結合される。さらなる実施形態において、アルキル基は、エーテル結合（−Ｏ−アルキル）またはアミド結合［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］を介してＲ２の少なくとも１つの発生に結合される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａの少なくとも１つの発生、または単独の発生は、非置換または置換のＣ１−Ｃ３０、Ｃ６−Ｃ３０、Ｃ６−Ｃ２０、またはＣ８−Ｃ２０のアルキル基である。ある実施形態において、Ｒ１ａの少なくとも１つの発生、または単独の発生は、非置換または置換のＣ１２−Ｃ２０アルキル基である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、アルキル基（例えば１−アルキル基）は、内部または／および末端にて、カルボキシルまたはカルボキシレート基により置換される。ある実施形態において、アルキル基（例えば１−アルキル基）は、アルキル基の遠位端にてカルボキシルまたはカルボキシレート基で置換される。
【００７４】
さらなる実施形態において、Ｒ１ａの少なくとも１つの発生、または単独の発生は、糖である。ある実施形態において、糖はガラクトースである。ガラクトースは、αまたはβ結合される場合がある。いくつかの実施形態において、ガラクトースは、α結合したガラクトピラノース、β結合したガラクトピラノース、α結合したガラクトフラノース、またはβ結合したガラクトフラノースである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、界面活性物質部分の糖基は、単糖類である。ある実施形態において、単糖類は、グルクロン酸、ガラクツロン酸、またはマンノウロン（ｍａｎｎｏｕｒｏｎｉｃ）酸などの、適切に官能化されたグルコース、ガラクトース、またはマンノースである。他の実施形態において、糖は二糖類である。いくつかの実施形態において、二糖類は、２つのグルコース分子、または１つのグルコース分子および１つのガラクトース分子を含む。ある実施形態において、二糖類は、ジグルクロン酸または適切に官能化されたメリビオース、マルトース、イソマルトース、メリビオウロン酸、マルトウロン酸、イソマルトウロン酸、ゲンチオビオウロン酸、またはラクトウロン酸などのケンチオビオースまたはラクトースである。用語「〜ウロン酸」および「−ウロニル」は、界面活性物質部分の糖基に関して本明細書で交換可能に使用される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは１−アルキルグリコシドであり、非置換または置換のアルキル基は、グリコシド結合を介して糖のＣ−１位置に結合される。グリコシド結合は、Ｏ−、Ｓ−、Ｎ−、またはＣ−グリコシド結合の場合がある。ある実施形態において、グリコシド結合はＯグリコシド結合である。１−アルキル基は、β−アノマーまたはα−アノマーの場合がある。ある実施形態において、１−アルキル基は、β−アノマーである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは、１−エイコサイルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−デシルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸、１−エイコシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−デシルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−エイコサイルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−デシルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−イソマルトウロン酸、１−エイコサイルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−デシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロン酸、１−エイコサイルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−オクタデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−テトラデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−ドデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−デシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、１−オクチルβ−Ｄ−メリビオウロン酸、官能化１−エイコサイルβ−Ｄ−グルコース、１−オクタデシルβ−Ｄ−グルコース、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−グルコース、１−テトラデシルβ−Ｄ−グルコース、１−ドデシルβ−Ｄ−グルコース、１−デシルβ−Ｄ−グルコース、１−オクチルβ−Ｄ−グルコース、１−エイコサイルβ−Ｄ−マルトシド、１−オクタデシルβ−Ｄ−マルトシド、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド、１−テトラデシルβ−Ｄ−マルトシド、１−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド、１−デシルβ−Ｄ−マルトシド、１−オクチルβ−Ｄ−マルトシド、１−エイコサイルβ−Ｄ−メリビオシド、１−オクタデシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−ヘキサデシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−テトラデシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−ドデシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−デシルβ−Ｄ−メリビオシド、１−オクチルβ−Ｄ−メリビオシド、６−カルボキシル基または６，６’−ジカルボキシル基を持つ対応する１−アルキルグリコシド、対応する１−アルキルα−アノマーなどから選択される。特定の実施形態において、界面活性物質Ｘは、１−アルキルβ−Ｄ−グルクロン酸である。
【００７８】
以下に示される例示的な実施例は、１−Ｏオクチルβ−Ｄ−メリビオウロニル部分（左上）、１−Ｏ−ヘキサデシルβ−Ｄ−ゲンチオビオウロニル部分（右上）、１−Ｏ−ドデシルβ−Ｄ−マルトウロニル部分（左下、カルボキシル基のいずれかまたは両方をペプチドに結合できる）、およびペプチドのアミノ基（例えばリシン残基の側鎖アミノ基）に結合される１−Ｏ−テトラデシルβ−Ｄ−イソマルトウロニル部分（右下）である。
【００７９】
【化１１】
2021509892.tif 000013
【００８０】
いくつかの実施形態において、界面活性物質部分は、アミド結合を介してペプチドのリンカーアミノ酸Ｕに結合される。
【００８１】
ペプチド生成物のペプチドは、１つ以上の界面活性物質部分に共有結合できる。ある実施形態において、ペプチド生成物には、１つの界面活性物質部分がある。さらなる実施形態において、ペプチド生成物には２つの界面活性物質部分があり、これらは同じまたは異なる場合がある。他の実施形態において、ペプチド生成物には３つの界面活性物質部分があり、これらは同じまたは異なる場合がある。
【００８２】
リンカーアミノ酸Ｕは、界面活性物質部分への共有結合に適切な官能基を有する、任意の天然または非天然アミノ酸の場合がある。いくつかの実施形態において、Ｕは、二塩基性の天然または非天然アミノ酸（例えば、リジンまたはオルニチンなどの側鎖アミノ基を持つもの）、二酸性の天然または非天然アミノ酸（例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸などの側鎖カルボキシル基を持つもの）、チオール／メルカプト基を持つ天然または非天然アミノ酸（例えばシステイン）、ヒドロキシル基を持つ天然または非天然アミノ酸（例えば、セリンまたはトレオニン）、または、−Ｎ３基、アセチレン基、ハロアセチル基を持つ非天然アミノ酸（例えば、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ）または−（ＣＨ２）ｍ−マレイミド基）であり、ここで、ｍは１−１０である。リンカーアミノ酸のハロアセチル基またはマレイミド基は、例えば界面活性物質部分の糖基のチオール基と結合でき、またはその逆も同様である。リンカーアミノ酸のアジド基またはアルキン基は、たとえばトリアゾールを形成するために、銅触媒を使用して界面活性物質部分の糖基の、アルキン基またはアジド基それぞれとの１，３−二極性付加環化を行うことができる。ある実施形態において、Ｕは、リジン、オルニチン（Ｏｒｎ）、システイン、またはグルタミン酸の残基である。ペプチドの任意のアミノ酸残基のように、Ｕは、Ｌ−またはＤ−アミノ酸の場合がある。
【００８３】
リンカーアミノ酸Ｕは、ペプチドの内部または／および末端のアミノ酸残基の場合がある。界面活性物質部分との共有結合を形成するＵの官能基は、内部または末端アミノ酸残基の側鎖官能基、または、Ｎ末端アミノ酸残基のαアミノ基、またはＣ未端アミノ酸残基のαカルボキシル基の場合がある。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ペプチドの、リシン残基およびグルタミン酸残基などの、２つのアミノ酸残基（アスタリスクで注記）の側鎖官能基は、ラクタムなどの環状構造を形成するために結合される。リシン残基およびグルタミン酸残基の側鎖官能基間に形成されるラクタムは、ペプチドのα−らせん構造を安定化させることができる。環状構造はまた、２つのシステイン残基のチオール基間のジスルフィド結合により形成することができ、これにより、立体配座が制限され、α−ヘリックス形成が促進される場合がある。２つの非天然アミノ酸残基の側鎖アジドとアルキン基との間の「クリック反応」はまた、立体配座を制限し、かつα−ヘリックスを安定させる、複素環式構造（トリアゾール）を形成できる（Ｌｅ  Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．，  １５：４５１−４５４  ［２００９］）。さらに、２つの非天然アミノ酸残基の側鎖アルケン基は、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するためにオレフィン転換によって環化でき、これは後に、Ｃ−Ｃ単結合へと還元される場合がある（Ｖｅｒｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｈｉｌｉｎｓｋｉ，  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，  ５０３：３−３３  ［２０１１］）。
【００８５】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は、少なくともＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０８のアミノ酸残基ａａ１−ａａ１７、ａａ１−ａａ１８、ａａ１−ａａ１９、またはａａ１−ａａ２０を含む。さらなる実施形態において、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は、少なくともＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０８のアミノ酸残基ａａ１−ａａ２７、ａａ１−ａａ２８、ａａ１−ａａ２９、またはａａ１−ａａ３０を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は、式ＩＩＩ−Ａを有し、
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ  式ＩＩＩ−Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１０９）
式中、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ１は、Ｈｉｓ、Ｎ（Ｒ３）Ｈｉｓ、Ｎ（Ａｃ）Ｈｉｓ、またはｐＧｌｕ−Ｈｉｓであり；
ａａ２は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＭｅＰｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、またはＡｃ５ｃであり；
ａａ３は、ＧｌｎまたはＣｉｔであり；
ａａ４は、Ｇｌｙ、またはＤ−Ａｌａであり；
ａａ５は、Ｔｈｒ、またはＳｅｒであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり；
ａａ７は、Ｔｈｒ、またはＳｅｒであり；
ａａ８は、Ｓｅｒ、またはＡｓｐであり；
ａａ９は、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり；
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１１は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１２は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１３は、存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１４は、存在しないか、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１５は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１６は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１７は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１８は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１９は、存在しないか、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２０は、存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２１は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２２は、存在しないか、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２３は、存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２４は、存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２５は、存在しないか、Ｔｒｐ、Ｎａｌ２、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２６は、存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２７は、存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２８は、存在しないか、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２９は、存在しないか、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ここで、ａａ１−ａａ２９のいずれか２つは、その側鎖を介して随意に環化されることでラクタム結合を形成することができ；
但し、ａａ１０−ａａ１２およびａａ１６−ａａ２９のうち１つ、または少なくとも１つは、界面活性物質Ｘに共有結合される天然または非天然のアミノ酸Ｕであることを前提とする。
【００８７】
ある実施形態において、式ＩＩＩ−Ａのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
ａａ１−ａａ２−ａａ３−ａａ４−ａａ５−ａａ６−ａａ７−ａａ８−ａａ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−Ｚ  式ＩＩＩ−Ａ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１０）
式中、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ１は、Ｈｉｓであり；
ａａ２は、Ａｉｂであり；
ａａ３は、Ｇｌｎであり；
ａａ４は、Ｇｌｙであり；
ａａ５は、Ｔｈｒであり；
ａａ６は、Ｐｈｅであり；
ａａ７は、Ｔｈｒであり；
ａａ８は、Ｓｅｒであり；
ａａ９は、Ａｓｐであり；
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１１は、Ｓｅｒであり；
ａａ１２は、Ｌｙｓ、またはＧｌｕであり；
ａａ１３は、Ｔｙｒであり；
ａａ１４は、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
ａａ１５は、Ａｓｐであり；
ａａ１６は、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
ａａ１７は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１８は、Ａｌａであり；
ａａ１９は、Ａｌａであり；
ａａ２０は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２１は、Ｇｌｕであり；
ａａ２２は、Ｐｈｅであり；
ａａ２３は、Ｉｌｅであり；
ａａ２４は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２５は、Ｔｒｐであり；
ａａ２６は、Ｌｅｕであり；
ａａ２７は、Ｌｅｕであり；
ａａ２８は、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；
ａａ２９は、Ｔｈｒであり；
ａａ１０とａａ１４、ａａ１２とａａ１６、またはａａ１６とａａ２０は、その側鎖を介して随意に環化されることでラクタムを形成することができ；
ただし、ａａ１０、ａａ１７、ａａ２０、およびａａ２４の１つまたは少なくとも１つが、界面活性物質Ｘに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Ｕであると仮定する。
【００８８】
さらなる実施形態において、式Ｉ−Ａのペプチド生成物は、式ＩＩＩ−Ｂを有し、
Ｈｉｓ１−ａａ２−ａａ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−ａａ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−ａａ１１−ａａ１２−ａａ１３−ａａ１４−ａａ１５−ａａ１６−ａａ１７−ａａ１８−ａａ１９−ａａ２０−ａａ２１−ａａ２２−ａａ２３−ａａ２４−ａａ２５−ａａ２６−ａａ２７−ａａ２８−ａａ２９−ａａ３０−Ｚ  式ＩＩＩ−Ｂ（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１１）
式中、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、非置換または置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ２は、Ｇｌｙ、ＭｅＰｒｏ、またはＡｉｂであり；
ａａ３は、ＧｌｎまたはＣｉｔであり；
ａａ６は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、２ＦＭｅＰｈｅ、またはＮａｌ２であり；
ａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１１は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｂｉｐ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１２は、存在しないか、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１３は、存在しないか、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１４は、存在しないか、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１５は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ１６は、存在しないか、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１７は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１８は、存在しないか、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ１９は、存在しないか、Ａｌａ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２０は、存在しないか、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２１は、存在しないか、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２２は、存在しないか、Ｐｈｅ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２３は、存在しないか、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２４は、存在しないか、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２５は、存在しないか、Ｔｒｐ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２６は、存在しないか、Ｌｅｕ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２７は、存在しないか、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２８は、存在しないか、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２９は、存在しないか、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ３０は、存在しないか、ＡｒｇまたはＵ（Ｘ）であり；
ここで、ａａ１−ａａ２３のいずれか２つは、その側鎖を介して随意に環化されることでラクタム結合を形成することができ；
但し、ａａ１０−ａａ１２、ａａ１６−ａａ２４、およびａａ２８のうち１つ、または少なくとも１つは、界面活性物質Ｘに共有結合される天然または非天然のアミノ酸Ｕであることを前提とする。
【００８９】
式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物のいくつかの実施形態において、
ａａ２は、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、またはＡｃ４ｃであり；または
ａａ１２は、リジンであり；または
ａａ１４は、ロイシンであり；または
ａａ１７は、グリシンまたはホモアルギニン（ｈＡｒｇ）であり；または
ａａ１７、ａａ１８、ａａ２０、ａａ２４、またはａａ２８、またはそれらの任意の組み合わせは、界面活性物質Ｘに結合したリジンであり；または
ａａ１６とａａ２０は、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；または
界面活性物質Ｘは、非置換または置換のドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルアルキル基を含み；または
上記の任意の組み合わせまたはすべてである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物のペプチドは、Ｎ末端またはその付近に、Ｃ末端またはその付近に、内部に、またはそれらの任意のまたはすべての組み合わせにおいて、１つ以上のＡｉｂ残基を含む。Ａｉｂ残基は、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）などのプロテアーゼにより、ペプチドを分解から保護することができる。ある実施形態において、ａａ２はＡｉｂである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２６）
式中、
ａａ２は、ＧｌｙまたはＡｉｂであり；
ａａ１６は、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり；
ａａ１７は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２０は、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり；
ａａ２３は、Ｉｌｅ、またはＶａｌであり；
ａａ２４は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２７は、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、またはＬｅｕであり；および
ａａ２８は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＵ（Ｘ）である。
【００９２】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２７）
式中、
ａａ２は、ＧｌｙまたはＡｉｂであり；
ａａ１６は、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
ａａ１７は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり；
ａａ２０は、Ｕ（Ｘ）［例えば、Ｌｙｓ（Ｘ）］であり；
ａａ２３は、Ｉｌｅ、またはＶａｌであり；
ａａ２４は、Ｇｌｎ、またはＡｌａであり；
ａａ２７は、Ｌｅｕ、またはＶａｌであり；および
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
【００９３】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７４）
式中、
ａａ２は、ＧｌｙまたはＡｉｂであり；
ａａ１６は、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり；
ａａ１７は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２０は、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり；
ａａ２３は、Ｉｌｅ、またはＶａｌであり；
ａａ２４は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２７はＭｅｔ、Ｖａｌ、またはＬｅｕであり、および
ａａ２８は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＵ（Ｘ）である。
【００９４】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７５）
式中、
ａａ２は、ＧｌｙまたはＡｉｂであり；
ａａ１６は、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
ａａ１７は、Ｕ（Ｘ）［例えば、Ｌｙｓ（Ｘ）］であり；および
ａａ２７は、ＬｅｕまたはＶａｌである。
【００９５】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７６）
式中、
ａａ２は、ＧｌｙまたはＡｉｂであり；
ａａ１６は、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
ａａ１７は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり；
ａａ２０は、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２３は、Ｉｌｅ、またはＶａｌであり；
ａａ２４は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２７は、Ｌｅｕ、またはＶａｌであり；および
ａａ２８は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＵ（Ｘ）である。
【００９６】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７７）
式中、
ａａ２は、ＧｌｙまたはＡｉｂであり；
ａａ１６は、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
ａａ１７は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり；
ａａ２０は、Ｌｙｓ、または、Ｕ（Ｘ）であり；
ａａ２３は、Ｉｌｅ、またはＶａｌであり；
ａａ２４は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＵ（Ｘ）であり；
ａａ２７は、Ｌｅｕ、またはＶａｌであり；および
ａａ２８は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＵ（Ｘ）である。
【００９７】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６＊−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７８）
式中、
ａａ２はＡｉｂまたはＧｌｙであり、
ａａ１６＊とａａ２０＊は独立して、ＬｙｓまたはＧｌｕであり、かつ、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；
ａａ１７は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、またはＧｌｎであり；
ａａ２７は、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＮｌｅであり；および
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
いくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは、１’−アルキルβ−Ｄ−グルクロニルである。ある実施形態において、アルキル基は、線形Ｃ８−Ｃ２０アルキルである。
【００９８】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ａｌａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ａｓｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７７９）
式中、
ａａ２はＡｉｂまたはＧｌｙであり、
ａａ１６は、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
ａａ１７は、Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）である。
いくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは、１’−アルキルβ−Ｄ−グルクロニルである。ある実施形態において、アルキル基は、線形Ｃ８−Ｃ２０アルキルである。
【００９９】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６−ａａ１７−Ａｒｇ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０−Ａｓｐ２１−Ｐｈｅ２２−ａａ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−ａａ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８０）
式中、
ａａ２は、ＧｌｙまたはＡｉｂであり；
ａａ１６は、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＡｉｂであり；
ａａ１７は、ＡｒｇまたはｈＡｒｇであり；
ａａ２０は、Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）であり；
ａａ２３は、Ｉｌｅ、またはＶａｌであり；
ａａ２４は、Ｇｌｎ、またはＡｌａであり；
ａａ２７は、Ｌｅｕ、またはＶａｌであり；および
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
いくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは、１’−アルキルβ−Ｄ−グルクロニルである。ある実施形態において、アルキル基は、線形Ｃ８−Ｃ２０アルキルである。
【０１００】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−ａａ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０−ａａ１１−Ｚ  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７８１）
式中、
ａａ２はＧｌｙ、Ａｉｂ、またはＭｅＰｒｏであり、
ａａ６はＰｈｅ、２ＦＰｈｅ、ＭｅＰｈｅ、または２ＦＭｅＰｈｅであり、
ａａ１０はＴｙｒ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、Ｂｉｐ２Ｅｔ、またはＢｉｐ２ＥｔＭｅＯであり、および
ａａ１１は、Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）である。
いくつかの実施形態において、界面活性物質Ｘは、１’−アルキルβ−Ｄ−グルクロニルである。ある実施形態において、アルキル基は、線形Ｃ８−Ｃ２０アルキルである。
【０１０１】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−ａａ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６−Ｕ（Ｘ）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９５）
式中、
ａａ２は、ＧｌｙまたはＡｉｂであり；および
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
【０１０２】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９６）
式中、
ａａ１６＊とａａ２０＊は独立して、ＬｙｓまたはＧｌｕであり、かつ、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎであり；および
界面活性物質Ｘは、１−アルキルβ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルβ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルβ−Ｄ−メリビオシドなど、または対応するα−アノマーを含み、ここで、アルキルは線形Ｃ８−Ｃ２０アルキルである。
【０１０３】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．７９７）
式中、
Ｇｌｕ１６＊およびＬｙｓ２０＊は、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；および
界面活性物質Ｘは、１−アルキルβ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルβ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルβ−Ｄ−メリビオシドなど、または対応するα−アノマーを含み、ここで、アルキルは線形Ｃ８−Ｃ２０アルキルである。
【０１０４】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｕ（Ｘ）１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６＊−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２５）
式中、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ１６＊とａａ２０＊は独立して、ＬｙｓまたはＧｌｕであり、かつ、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；
ａａ１７は、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；
ａａ２４は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎであり；および
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
【０１０５】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６＊−Ｕ（Ｘ）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２６）
式中、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ１６＊とａａ２０＊は独立して、ＬｙｓまたはＧｌｕであり、かつ、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；
ａａ２４は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎであり；および
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
【０１０６】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−ａａ１０＊−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−ａａ１４＊−Ａｓｐ１５−Ｓｅｒ１６−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｕ（Ｘ）２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２７）
式中、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ１０＊とａａ１４＊は独立して、ＬｙｓまたはＧｌｕであり、かつ、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；
ａａ１７は、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；
ａａ２４は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎであり；および
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
【０１０７】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−ａａ１２＊−Ｔｙｒ１３−Ｇｌｎ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６＊−ａａ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｕ（Ｘ）２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−ａａ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２８）
式中、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ１２＊とａａ１６＊は独立して、ＬｙｓまたはＧｌｕであり、かつ、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；
ａａ１７は、ＧｌｕまたはＧｌｎであり；
ａａ２４は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、またはＧｌｎであり；および
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
【０１０８】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−ａａ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−ａａ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｕ（Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−ａａ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１０２９）
式中、
Ｚは−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈ、または１０ｄａ未満のＰＥＧ含有基であり；
ａａ１６＊とａａ２０＊は独立して、ＬｙｓまたはＧｌｕであり、かつ、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；
ａａ２８は、ＡｓｎまたはＧｌｎであり；および
界面活性物質Ｘは、１−アルキルβ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルβ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルβ−Ｄ−メリビオシドなど、または対応するα−アノマーを含み、ここで、アルキルは線形Ｃ８−Ｃ２０アルキルである。
【０１０９】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、またはＩＩＩ−Ｂのペプチド生成物は、以下の構造を有し：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ−Ｘ）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−Ｚ
（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１３）
ここで、
Ｚは、−ＯＨまたは−ＮＨＲ３であり、
Ｇｌｕ１６＊およびＬｙｓ２０＊は、その側鎖を介して環化されることでラクタム結合を形成し；および
界面活性物質Ｘは、１−アルキルβ−Ｄ−グルコシド、１−アルキルβ−Ｄ−マルトシド、１−アルキルβ−Ｄ−メリビオシドなど、または対応するα−アノマーを含み、ここで、アルキルは線形Ｃ８−Ｃ２０アルキルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、以下の構造：
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ドデシルβ−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０１）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルβ−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０２）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルβ−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０３）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ１６＊−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ２０＊−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−オクタデシルβ−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０４）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−オクチルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３０）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ドデシルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３１）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３２）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３３）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−オクタデシルβ−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６３４）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８０５）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８１９）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２０）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−オクタデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．８２１）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ドデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ドデシルβ−Ｄ−グルコウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１４）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−テトラデシルβ−Ｄ−グルコウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１５）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルα−Ｄ−メリビオウロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−ヘキサデシルβ−Ｄ−グルコウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１６）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１７）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１８）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｇｌｎ２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１１９）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２０）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２１）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）β−Ｄ−グルクロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２２）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１３−カルボキシル−トリデシルオキシ）β−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２３）；
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１５−カルボキシル−ペンタデシルオキシ）β−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２  （ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２４）；または
Ｈｉｓ１−Ａｉｂ２−Ｇｌｎ３−Ｇｌｙ４−Ｔｈｒ５−Ｐｈｅ６−Ｔｈｒ７−Ｓｅｒ８−Ａｓｐ９−Ｔｙｒ１０−Ｓｅｒ１１−Ｌｙｓ１２−Ｔｙｒ１３−Ｌｅｕ１４−Ａｓｐ１５−Ｇｌｕ＊１６−Ｇｌｎ１７−Ａｌａ１８−Ａｌａ１９−Ｌｙｓ＊２０−Ｇｌｕ２１−Ｐｈｅ２２−Ｉｌｅ２３−Ｌｙｓ（Ｎ−オメガ［１−（１７−カルボキシル−ヘプタデシルオキシ）β−Ｄ−メリビオウロニル］）２４−Ｔｒｐ２５−Ｌｅｕ２６−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｎ２８−Ｔｈｒ２９−ＮＨ２（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１１２５）；または
その薬学的に可能な塩を有し、ここで、Ｇｌｕ１６＊およびＬｙｓ２０＊は、その側鎖を介して環化されることでラクタムを形成する残基を表す。
【０１１１】
追加のペプチド生成物は、図１の表１、図２の表２、図３の表３、および図４の表４に記載される。
【０１１２】
図５は、ＧＬＰ−１受容体のＮ末端領域／細胞外ドメインの結合部位のＸ線結晶構造を例示し、重要な疎水性リガンド結合領域を示す（リガンドエキセンジン−４のＶａｌ１９＊、Ｐｈｅ２２＊、Ｔｒｐ２５＊、およびＬｅｕ２６＊、およびＧｌｕ１５を超えるエキセンジン−４の配列は、両親媒性ヘリックスとしてこの領域と相互作用する）。ペプチド生成物の界面活性物質部分の１−アルキル基は、ＧＬＰ−１受容体との疎水的相互作用に関係する場合がある。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、界面活性物質部分は、スペーサーを介してペプチドのリンカーアミノ酸Ｕに接続される。スペーサーは、ペプチド生成物の水溶解度を増大し、かつペプチド界面活性物質の結合点の適応性を増大させることができる。ある実施形態において、スペーサーは、１つ以上のアミノ酸を含有するアミノ酸スペーサーである。いくつかの実施形態において、界面活性物質ＸのＲ２の１つの発生は、ペプチドへの結合に使用されるアミノ酸スペーサーである。ある実施形態において、アミノ酸スペーサーは、Ｇｌｙｍ、Ｇｌｕｍ、またはＬｙｓｍであり、ここでｍは、１〜１０の整数である。例えば、Ｗ１は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ２は、ペプチドのリシン残基の側鎖アミノ基に、またはペプチドのＮ末端に、末端グリシン残基のカルボキシル基を介して結合されるＧｌｙｍスペーサー、末端グルタミン酸残基のαまたはγカルボキシル基を介して結合されるＧｌｕｍスペーサーであり、またはＲ２は、ペプチドのリシン残基の側鎖アミノ基に、またはＮ末端に対する、末端リシン残基のカルボキシル基を介して結合されるＬｙｓｍスペーサーである場合がある。
【０１１４】
他の実施形態において、スペーサーは、アミノ酸残基を含まない親水性スペーサーである。例えば、このようなスペーサーは
【０１１５】
【化１２】
2021509892.tif 000014
であり、ここで、ｎは１、２、または３である。このようなスペーサーのアミノ基は、例えば、界面活性物質部分の糖のＣ−６位置にあるカルボキシル基に結合され、および、このようなスペーサーのカルボキシル基は、例えば、アミノ酸（例えばリジン）残基の側鎖アミノ基またはペプチドのＮ末端に結合される場合がある。
【０１１６】
スペーサーを介したペプチドの界面活性物質部分への結合の３つの例が、下記に示される。ペプチドは上部にあり、スペーサーは中間にあり、Ｃ１２アルキル基（「Ｃ１２」として表される）を含む界面活性物質は下部にある。左側の例において、スペーサーは１つのオルニチン残基であり、カルボキシル基は、ペプチドのリシン残基の側鎖アミノ基とのアミド結合を形成する。中間の例において、スペーサーは１つのグルタミン酸残基であり、そのγカルボキシル基は、ペプチドのリシン残基の側鎖アミノ基とのアミド結合を形成する。右側の例において、スペーサーは、１つのグルタミン酸残基を含む。
【０１１７】
【化１３】
2021509892.tif 000015
【０１１８】
ペプチド生成物は随意に、１つ以上の追加の修飾を持つことができる。このような修飾として、限定されないが、Ｎ末端でのアシル化（例えばアセチル化）、天然または合成ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］などの親水性合成ポリマーであり、これは、ペプチド生成物の水溶解度を増大できる）の結合、または／および、Ｎ末端、Ｃ末端、または／および１つ以上の側鎖での脂質修飾（例えば、Ｃ８−Ｃ２０飽和または不飽和脂肪酸／二酸でのアシル化、またはコレステロールなどのステロイド核含有基への結合）が挙げられる。
【０１１９】
本開示は、本明細書に記載されるペプチド生成物のアナログと変異体を含む。このようなアナログおよび変異体として、限定されないが、本明細書に開示される特定のペプチド生成物のアミノ酸配列の１つ以上の位置に保存的置換を持つものが挙げられる。本明細書に記載されるペプチド生成物への言及は、そのすべての薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１２０】
ペプチドへの界面活性物質部分の共有結合は、ペプチド生成物に対し有益な特性の固有の組み合わせを付与する。界面活性物質部分の疎水性性質により、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの疎水性担体タンパク質へのペプチド界面活性物質抱合体の結合が促進され、これにより、プロテアーゼ、および他のタイプの加水分解酵素への耐性の増加、担体タンパク質からのペプチド生成物の腎クリアランスの減少、およびその放出速度の緩慢といった、多数の機構を介してペプチド生成物の半減期および作用持続時間が増大する。ＨＳＡ（約６７ｋＤａのＭＷ）などの担体タンパク質の疎水性ポケットへのペプチド生成物の界面活性物質部分の疎水基の、強力であるが可逆的な非共有結合により、プロテアーゼ（例えばＤＰＰ−４）、および血液を循環するとともに細胞の表面上に発現される他のタイプの分解酵素からペプチド生成物が保護され、ペプチド生成物をあまり免疫原性でなくし、および、約６０−７０ｋＤａの濾過閾値より上にペプチド生成物の分子量を増大させ、その結果、ペプチド生成物は、糸球体濾過を介して尿への腎クリアランスを回避する。さらに、ＨＳＡへのペプチド生成物の結合により、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）により媒介されるｐＨ依存性ＨＳＡリサイクリングを介してそれらの半減期が増大する。いくつかの実施形態において、ペプチド生成物には、少なくとも約３日間、１週間、１０日間、または２週間（例えば少なくとも約１週間）の半減期（例えば、循環半減期または／および排出半減期）がある。
【０１２１】
加えて、親水性糖基および疎水基を含有する界面活性物質部分の両親媒性の性質により、ペプチド生成物の生物学的利用能、およびその作用持続時間が増大する。界面活性物質部分は、粘膜細胞膜中の細胞間の密着結合を分裂させ、これにより粘膜関門をわたるペプチド生成物の浸透を促進することができる。界面活性物質部分はミセルも形成でき、これは膜を通るペプチド生成物の浸透を促進できる。さらに、ミセルの分解プロセスは、ペプチド生成物の作用持続時間を延ばすことができる。界面活性物質は、濃度が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より大きいときにミセルを形成し、同じ糖基を持つアルキルグリコシドは、アルキル鎖が長いほど低くなるＣＭＣを持つ傾向がある。
【０１２２】
界面活性物質部分に結合しないペレットに比べて、血漿および排出半減期が大幅に増大したことで、ペプチド生成物はそれ自体で薬物となる。言い換えれば、安定した界面活性物質部分は、インビボでペプチドに結合したままとなり、無傷のペプチド界面活性物質抱合体は、基礎的な分類のペプチドの受容体に結合することで生物活性を及ぼすことができる。例えば、本明細書に開示されるペプチド生成物は、ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）または／およびグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）に結合し、かつそれらを活性化することにより、生物活性を及ぼすことができる。いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、二重ＧＬＰ１Ｒ／ＧＣＧＲアゴニストである。受容体の結合または活性化の効力または／および選択性は、面活性剤成分または／およびペプチド成分を変えることにより微調整できる。
【０１２３】
医薬組成物
本開示はまた、本明細書に記載されるペプチド生成物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、治療上有効な量のペプチド生成物またはその適切な画分を含んでいる。組成物は随意に、追加の治療剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、ペプチド生成物の純度は、少なくとも約９０％、９５％、または９８％である。
【０１２４】
薬学的に許容可能な賦形剤および担体は、薬学的に許容可能な物質、材料、およびビヒクルを含む。賦形剤のタイプの非限定的な例として、液体および固体の充填剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、界面活性物質、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、増粘剤、溶剤、等張剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、吸収遅延剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、抗微生物薬、抗菌物質、抗真菌薬、キレート化剤、アジュバント、甘味料、香料、着色料、封入材料、およびコーティング材料が挙げられる。医薬製剤中のそのような賦形剤の使用は、当技術分野で既知である。例えば、従来のビヒクルおよび担体として、限定されないが、油（例えば、オリーブ油やゴマ油などの植物油）、水性溶媒｛例えば、生理食塩水、緩衝生理食塩水（例えばリン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］）、等張液（例えばリンゲル液）｝、および有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、およびアルコール［例えばエタノール、グリセロール、およびプロピレングリコール］）が挙げられる。任意の従来の賦形剤または担体がペプチド生成物に適合しないことを除き、本開示は、ペプチド生成物を含む製剤中の従来の賦形剤および担体の使用を含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）  （２００５）；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （２００５）；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ，  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  （２００７）；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ，  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  （Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌｏｒｉｄａ）  （２００４）を参照。
【０１２５】
適切な製剤は、選択される投与経路などの様々な要因に依存する場合がある。ペプチド生成物を含む医薬組成物の起こり得る投与経路として、限定されないが、経口、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、腔内、および局所を含む）、および局所（経皮、口腔粘膜内、鼻腔内［例えば、鼻内噴霧または滴剤による］、眼［例えば、点眼薬による］、肺［例えば、経口または経鼻吸入による］、頬側、舌下、直腸［例えば、坐薬による］、および膣［例えば、坐薬による］が挙げられる。ある実施形態において、ペプチド生成物は、非経口（例えば、皮下、静脈内、または筋肉内）で投与される。他の実施形態において、ペプチド生成物は、経口吸入または経鼻吸入、または吹込によって投与される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、担体は、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内）製剤などの中の水性基剤担体である。他の実施形態において、担体は、非水性基剤担体である。ある実施形態において、非水性基剤担体は、経口吸入または経鼻吸入、または吹込による投与のための製剤などにおいて、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または、サブミクロンの無水α−ラクトースまたは／および他の賦形剤を含む場合があるＨＦＡ様溶媒である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、注射により非経口（例えば、皮下、静脈内、または筋肉内）で投与される。非経口投与は、胃、胃腸（ＧＩ）吸収、および初回通過代謝の強力な酸性環境を避ける。非経口製剤を調製するために使用可能な賦形剤および担体として、限定されないが、溶媒（例えば、水、生理食塩水、生理的塩類溶液、緩衝生理食塩水［例えば、ＰＢＳ］、平衡塩類溶液［例えば、リンゲルＢＳＳ］、およびデキストロース水溶液などの水性溶媒）、等張／等浸透物質（例えば、塩［例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、およびＣａＣｌ２］、および糖［例えばスクロース］）、緩衝剤、およびｐＨ調整剤（例えば、リン酸２水素ナトリウム［一塩基性リン酸ナトリウム］／リン酸水素２ナトリウム［第二リン酸ナトリウム］、クエン酸／クエン酸ナトリウム、およびＬ−ヒスチジン／Ｌ−ヒスチジンＨＣｌ）、および乳化剤（例えば、ポリソルベート［例えば、ポリソルベート２０および８０］およびポロキサマー［例えば、ポロキサマー１８８］などの非イオン界面活性物質）が挙げられる。ペプチド製剤および送達システムは、例えばＡ．  Ｊ．  Ｂａｎｇａ，  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  （Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌｏｒｉｄａ）  （２０１５）にて議論されている。
【０１２８】
賦形剤は随意に、ペプチド安定性を増大させ、ペプチド溶解度を増大させ、ペプチド凝集を阻害し、溶液粘度を減らし、またはそれらの任意またはすべての組み合わせを行う、１つ以上の物質を含む場合がある。このような物質として、限定されないが、親水性アミノ酸（例えばアルギニンおよびヒスチジン）、ポリオール（例えばミオ−イノシトール、マンニトール、およびソルビトール）、糖｛例えば、グルコース（Ｄ−グルコース［デキストロース］を含む）、ラクトース、スクロース、およびトレハロース｝、オスモライト（例えば、トレハロース、タウリン、アミノ酸［例えばグリシン、サルコシン、アラニン、プロリン、セリン、β−アラニン、およびγ−アミノ酪酸］、およびベタイン［例えば、トリメチルグリシンおよびトリメチルアミンＮ−オキシド］）、および非イオン界面活性物質｛例えば、アルキルポリグリコシド、ＰｒｏＴｅｋ（登録商標）アルキルサッカライド（例えば、長鎖脂肪酸または対応する長鎖アルコールに結合される、単糖類［例えば、グルコース］または二糖類［例えば、マルトースまたはスクロース］）、およびポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコール・ブロック・コポリマー（例えば、ポロキサマー［例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８］、およびＧｅｎａｐｏｌ（登録商標）ＰＦ−１０、およびそれらの変異体）｝が挙げられる。このような物質は、ペプチド溶解度を増大するので、製剤中のペプチド濃度を高くするために使用できる。製剤中のより高いペプチド濃度は、特に皮下投与に効果的であり、これは、ボーラス投与の体積が制限されている（例えば、約１．５ｍＬ以上）。加えて、そのような物質は、凍結乾燥ペプチドの調製、保管、および再構築中に、ペプチドを安定させるために使用できる。
【０１２９】
水性製剤の賦形剤の例として、非経口（例えば、皮下または静脈内）投与のためにペプチド治療薬により事前に製造されたか、または凍結乾燥や粉末形態でのペプチド治療薬の再構築後に調製されるかにかかわらず、限定されないが、表５に示されるものが挙げられる。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）が明確に列挙されていない表５の任意の製剤は、随意にＮａＣｌを含む場合がある。典型的な非経口製剤は、ペプチド生成物、マンニトール、メチオニン、チオグリコール酸トナトリウム、ポリソルベート２０、ｐＨ調整剤（例えばＮａＯＨまたは／およびＨＣｌ）、および脱イオン化水を含む。
【０１３０】
【表１−１】
2021509892.tif 000016
【０１３１】
【表１−２】
2021509892.tif 000017
【０１３２】
非経口（例えば、皮下、静脈内、または筋肉内）投与のために、１つ以上の賦形剤を含有する水性溶媒中のペプチド生成物の無菌液または懸濁液は、前もって調製でき、および、例えば、使い捨てのペンのプレフィルドシリンジ、または投与量計数器を持つペンにおいて提供される場合がある。代替的に、ペプチド生成物は、凍結乾燥（フリーズドライ）前に１つ以上の賦形剤を随意に含む場合がある、水性溶媒中で溶解または懸濁される場合がある。非経口投与の直前、適切な容器（例えばバイアル）に保存した凍結乾燥ペプチド生成物は、例えば随意に１つ以上の賦形剤を含む場合がある滅菌水により構築することができる。
【０１３３】
他の実施形態において、ペプチド生成物は鼻内に投与される。鼻粘膜は、大きな表面積、細孔の多い内皮、高度の血管上皮層、および高吸収速度を提供し、したがって、高度の生物学的利用能が可能となる。鼻腔内製剤は、溶解促進剤（例えばプロピレングリコール）、保水剤（例えばマンニトールまたはソルビトール）、緩衝液および水、および随意に防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム）、粘膜付着剤（例えばヒドロキシエチルセルロース）、または／および浸透促進剤などの賦形剤を伴う、ペプチド生成物を含む場合がある。鼻腔内溶液または懸濁液の製剤は、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いる、ドロッパ、ピペット、またはスプレーを含むがこれらに限定されない、任意の適切な手段によって鼻腔に投与できる。表６は、鼻内噴霧製剤の典型的な賦形剤を示す。
【０１３４】
【表２】
2021509892.tif 000018
【０１３５】
さらなる実施形態において、ペプチド生成物は、経口吸入または経鼻吸入などにより、経肺投与される。経肺投与された薬物は、肺が体循環への門戸として機能するため、肺病または／および全身性障害を処置することができる。経肺薬物送達の利点は、例えば以下が挙げられる：１）初回通過代謝の回避；２）迅速な薬物作用；３）吸収、肺の高透過率（薄い空気−血液関門）、および気道の十分な脈管構造のための肺胞領域の表面積が広い；および４）大きな肺胞表面積により、ＧＩ管と比較して細胞外酵素レベルが低い。経鼻吸入を上回る経口投与の利点として、肺への薬物の深い浸透／堆積が挙げられるが、経鼻吸入は、鼻腔や肺の中で薬物を体循環へと口腔粘膜送達することができる。
【０１３６】
経口吸入または経鼻吸入は、例えば、計量式吸入器（ＭＤＩ）、ネブライザー、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））により達成できる。例えば、ペプチド生成物は、経口吸入または経鼻吸入による呼吸器系へのエアロゾル投与のために製剤される場合がある。薬物は、ミクロン化により入手可能な小さな粒子径（例えば約０．５ミクロン〜約５ミクロン）で送達されることで、例えば、肺への薬物堆積、および薬物懸濁液の安定性を改善できる。薬物は、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン［ＨＦＡ−１３４ａ］）、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン）、または適切なガス（例えば、酸素、圧縮空気、または二酸化炭素）などの適切な推進薬で加圧されたパックの中で提供される場合がある。エアロゾル製剤中の薬物は、肺への送達のための推進薬の中で溶解され、または多くの場合に懸濁される。エアロゾルは、界面活性物質（肺胞内の空気−水界面での高表面張力を少なくすることにより肺への浸透を増強し、薬物を乳化、可溶化、または／および安定化させることができ、かつ、例えばレシチンなどのリン脂質の場合がある）、または／および安定化剤などの賦形剤を含むが、ペプチド生成物の界面活性物質部分は、界面活性物質の機能を果たすことができる。例えば、ＭＤＩ製剤は、ペプチド生成物、推進薬（例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのＨＦＡ）、および共溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール）、および随意に、界面活性物質（例えばオレイン酸などの脂肪酸）を含む場合がある。ＭＤＩ製剤は随意に、溶存ガス（例えばＣＯ２）を含む場合がある。デバイスの作動後、放たれたエアロゾル小滴内のＣＯ２気泡の破裂により、小滴はさらに小さな小滴へと分解し、それにより、薬物の呼吸に適した画分が増大する。別の例として、ネブライザー製剤は、ペプチド生成物、キレート剤または防腐剤（例えばエデト酸２ナトリウム）、等張剤（例えばＮａＣｌ）、ｐＨ緩衝剤（例えばクエン酸／クエン酸ナトリウム）および水、および随意に、界面活性物質（例えばポリソルベート８０などのＴｗｅｅｎ（登録商標））を含む場合がある。薬物は、例えばネブライザーや、スペーサーを備えたまたは備えていないＭＤＩにより送達でき、送達される薬物投与量は、計量チャンバー（ネブライザー）または計量バルブ（ＭＤＩ）により制御できる。表６は、典型的なＭＤＩ、ネブライザー、およびＤＰＩ製剤を示す。
【０１３７】
計量式吸入器（加圧式定量噴霧吸入器［ｐＭＤＩ］とも呼ばれる）は、最も広く使用されている吸入デバイスである。測定バルブは、デバイスの作動毎に正確な量のエアロゾル（例えば約２０−１００μＬ）を送達する。ＭＤＩは通常、ユーザーが吸入できるよりも速くエアロゾルを生成し、これにより、口および咽喉における多くのエアロゾルの堆積をもたらすことができる。デバイスの作動と吸入との間の協働性が乏しいという問題は、呼吸作動式（ｂｒｅａｔｈ−ａｃｔｕａｔｅｄ）ＭＤＩまたは連携デバイスの使用により対処可能である。呼吸作動式ＭＤＩ（例えば、Ｅａｓｉｂｒｅａｔｈｅ（登録商標））は、デバイスがユーザーの吸息を感知すると作動し、これに応じて薬物投与量を吐出する。吸入流量はアクチュエーターを介して調整され、ユーザーには吸入中にデバイスを確実に作動させる時間がある。連携デバイスにおいて、スペーサー（またはバルブ付き保持チャンバー）は、吸入器のマウスピース端部に付けられたチューブであり、吸入器により噴霧される薬物を保持するリザーバーまたはチャンバーとして機能し、かつエアロゾルが口に入る速度を低下させることにより、より大きな小滴からの推進薬の蒸発の可能とする。スペーサーは吸入器の使用を単純化し、上気道の代わりに肺に堆積される薬物の量を増大させる。スペーサーは、スペーサーの内壁へと放たれた薬物粒子の静電気付着を最小限にするために、帯電防止ポリマーで製造される場合がある。
【０１３８】
ネブライザーは、約１−５ミクロンのエアロゾル小滴を生成する。ネブライザーは、デバイスの作動と吸入との間のユーザー調整を必要とせず、このことで、肺に堆積される薬物の量に大きな影響を及ぼすことがある。ＭＤＩおよびＤＰＩと比較して、ネブライザーは、より長い投与時間にもかかわらず、より多量の薬物を送達できる。ネブライザーの例として、限定されないが、人力式ネブライザー、ジェットネブライザー（例えば、ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ  ＢＡＮ［呼吸作動式］、ＣｏｍｐＡＩＲ（商標）ＮＥ−Ｃ８０１［ｖｉｒｔｕａｌ  ｖａｌｖｅ］、ＰＡＲＩ  ＬＣ（登録商標）Ｐｌｕｓ［呼吸増強］、およびＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ  Ｐｌｕｓ［呼吸増強］）、超音波ネブライザー、および振動メッシュネブライザー（例えば、Ａｋｉｔａ２（登録商標）Ａｐｉｘｎｅｂ、計量チャンバーを備えたＩ−ｎｅｂ  ＡＡＤ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）ＮＥ−Ｕ２２、Ｏｍｒｏｎ  Ｕ２２、およびＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）ｒａｐｉｄ）が挙げられる。例として、パルス超音波ネブライザーは、パルスごとに固定量の薬物をアエロゾル化することができ、かつ、ユーザーによる各パルスへの各呼吸の同期を可能にする、光音響トリガーを含む場合がある。
【０１３９】
粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用した経口または経鼻吸入のために、ペプチド生成物は、微粉化乾燥粉末の形態で提供することができ、そこで薬物粒子は、例えば分散粉末の空気力学的特性、および肺への薬物堆積を改善するために、ある小さなサイズ（例えば約０．５ミクロン〜約５ミクロン）である。約０．５ミクロン〜約５ミクロンの粒子は、終末細気管支および肺胞の領域での沈降によって堆積する。対照的に、より大きな粒子（＞５ミクロン）の大半は、気道の多くの分岐部への空気流に従わず、咽喉の中咽頭領域を含む上気道における埋伏により堆積される。ＤＰＩ製剤は、薬物粒子を単独で含有し、または、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、またはポリビニルピロリジンなどのより大きな適切な塩基／担体の粉末と混合することができる。担体粒子は、流れを増強し、凝集を減らし、投与量の均一性を改善し、かつ薬物粒子の分散を補助する。ＤＰＩ製剤は随意に、粒子間結合（抗付着作用による）を妨げることにより製剤のパフォーマンスを改善する、ステアリン酸マグネシウムまたは／およびロイシンなどの賦形剤を含む場合がある。粉末製剤は、吸入器へと手動で充填または事前に充填可能な、ブリスターパック中のカプセル（例えばゼラチンカプセル）またはカートリッジなどの単位投与形態で提供することができる。薬物粒子は、吸入器のマウスピースまたはノーズピースを口または鼻に配し、激しくて深い吸入を行うことで乱気流をもたらし、および一定期間（例えば約５−１０秒）にわたり呼吸を維持することによって、肺へと引き寄せられ、これによって、薬物粒子が細気管支および肺胞の領域に沈下するのを可能にすることができる。ユーザーがＤＰＩを作動させて吸入すると、デバイスを通る気流は、剪断および乱流をもたらし、吸気は粉末ベッドへと導入され、静電粉末混合物が流体状になり、ユーザーの気道に入る。そこでは、薬物粒子は、乱流により担体粒子から分離され、肺へと深く運ばれるが、より大きな担体粒子が、中咽頭の表面に影響を及ぼし、取り除かれる。故に、ユーザーの吸気流は、粉末の解凝集と空気イオン化を達成し、肺への薬物堆積を決定する。（受動式ＤＰＩは、急速な吸気が薬物粒子を解凝集することを必要とするが、ＭＤＩまたはネブライザーでは急速な吸気は推奨されていない。それによって、上気道への衝撃により薬物堆積を増やす乱気流と高速度がもたらされるからである）ＭＤＩと比較して、ＤＰＩ（呼吸作動式ＤＰＩを含む）は、より多くの投与量の薬物、およびより大きなサイズの薬物（例えば高分子）を肺に送達することができる。
【０１４０】
ラクトース（例えばαラクトース一水和物）は、ＤＰＩ製剤において最も一般的に使用される担体である。ＤＰＩ製剤用のラクトース一水和物のグレード／タイプの例として、限定されないが、ＤＣＬ  １１、Ｆｌｏｗｌａｃ（登録商標）１００、Ｉｎｈａｌａｃ（登録商標）２３０、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）３００、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（登録商標）ＳＤ  ２５０（噴霧乾燥ラクトース）、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３、およびＳｏｒｂｏｌａｃ（登録商標）４００が挙げられる。ＤＰＩ製剤は、単一のラクトースグレード、または、異なるラクトースグレードの組み合わせを含む場合がある。例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）３００またはＳｏｒｂｏｌａｃ（登録商標）４００のような細かいラクトースグレードは、適切なＤＰＩ担体でない場合があり、かつ、ＤＣＬ  １１、Ｆｌｏｗｌａｃ（登録商標）１００、Ｉｎｈａｌａｃ（登録商標）２３０、またはＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３のような粗いラクトースと混合して流れを改善する必要がある（例えば、細かいラクトースと粗いラクトースが約１：９の比率）。表７と８は、ＤＰＩ製剤に使用可能なラクトースのグレード／タイプの非限定的な例を示す。担体粒子径の分布は、薬物の微粒子画分／投与量（ＦＰＦまたはＦＰＤ）に影響を及ぼし、高度のＦＰＦが肺への薬物輸送に望ましい。ＦＰＦ／ＦＰＤは、吸気における≦５ミクロン空気力学的粒子径を有する、ＤＰＩデバイスからの呼吸に適した画分／投与量の塊である。高度のＦＰＦ、したがって良好なＤＰＩパフォーマンスは、例えば、細かいラクトース（例えばＬａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）３００）と粗いラクトース（例えばＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３）を約１：９の比率で備え、かつ約２０％ｗ／ｗ過多量を備える、ＤＰＩ製剤から得られ、これによりカプセルシェルまたはＤＰＩデバイス中の薬物の堆積を回避する、かつ、ほぼすべての薬物を気道に送達することができる。
【０１４１】
【表３】
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【０１４２】
【表４】
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【０１４３】
ＤＰＩ製剤用の他の担体として、限定されないが、グルコース、マンニトール（例えば結晶化マンニトール［Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １１０Ｃ］および噴霧乾燥マンニトール［Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １００  ＳＤ］）、マルチトール（例えば結晶化マルチトール［Ｍａｌｔｉｓｏｒｂ  Ｐ９０］）、ソルビトール、およびキシリトールが挙げられる。
【０１４４】
大半のＤＰＩは、エアロゾル生成のためにユーザーの吸入に依存して、呼吸により作動される（「受動式」）。受動式ＤＰＩの例として、限定されないが、Ａｉｒｍａｘ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、およびＯｔｓｕｋａ  ＤＰＩ（コンパクトケーキ）が挙げられる。空気分級機技術（ＡＣＴ）は、ＤＰＩに利用される効率的な受動式粉末分散機構である。ＡＣＴにおいて、多数の供給チャネルが接線方向気流を生成し、これにより、吸入中にデバイス内にサイクロンがもたらされる。また、例えば粒子の解凝集を補助するためにエネルギーを使用する、動力補助式（「能動式」）ＤＰＩ（例えば、気力学、衝撃力、または振動に基づく）も、存在する。例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）吸入器の能動式機構は、ばね、または圧縮空気チャンバーに保存される力学的エネルギーを利用する。能動式ＤＰＩの例として、限定されないが、Ａｃｔｉｓｐｉｒｅ（登録商標）（単回ユニット投与量）、Ａｓｐｉｒａｉｒ（登録商標）（複数回投与量）、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）（単回ユニット投与量）、ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ（登録商標）（複数回ユニット投与量、および電子活性化）、Ｏｍｎｉｈａｌｅｒ（登録商標）（単回ユニット投与量）、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ＤＰＩ（単回ユニット投与量）およびＳｐｉｒｏｓ（登録商標）（複数回ユニット投与量）が挙げられる。
【０１４５】
ペプチド生成物はまた、経口などの他の経路によって投与することができる。経口製剤は、ペプチド生成物、当該技術分野で既知の従来の賦形剤、および随意に、ナトリウムＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリレート］（ＳＮＡＣ）などの吸収促進剤を含む場合がある。ＳＮＡＣは、局所的な緩衝作用を介して酵素分解から保護し、ＧＩ吸収を増強する。経口剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、または丸剤）は随意に、胃の強い酸およびタンパク分解酵素からその内容物を保護するために、腸溶コーティングを施すことが可能である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、徐放組成物から送達される。本明細書に使用されるように、用語「徐放組成物」は、徐放性、長期放出性、拡張放出性、遅延放出性、緩慢放出性（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）、および制御放出性の組成物、システム、およびデバイスを含む。いくつかの実施形態において、徐放組成物は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、またはそれ以上の期間にわたり、ペプチド生成物を送達する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、徐放組成物は、生分解性ポリマーで構成されるとともにペプチド生成物を組み込んだ、ナノ粒子または微粒子として製剤される。ある実施形態において、生分解性ポリマーは、乳酸または／およびグリコール酸を含む［例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）またはポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシオクタン酸）などの、Ｌ−乳酸ベースのコポリマー］。
【０１４８】
さらなる実施形態において、徐放生成物は、ペプチド生成物とポリマーの混合物が、被験体へと筋肉内または皮下注入されると生成される、デポーの形態である。ある実施形態において、ポリマーは、ＰＥＧ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、またはそれらのコポリマー（例えばＰＬＧＡまたはＰＬＡ−ＰＥＧ）である、またはそれらを含む。
【０１４９】
医薬組成物は、単回投与量としてのユニット剤形で提供することができ、ここで、有効成分および非有効成分は全て、適切なシステム中で組み合わされ、構成成分は、投与される組成物を形成するべく混合される必要はない。ユニット剤形は一般的に、治療上有効な投与量の薬物を含むが、複数回ユニット剤形を呈することで治療上有効な投与量を達成できるように、その適切な画分を含むことができる。ユニット剤形の例として、経口摂取用の錠剤、カプセル剤、または丸剤；非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）注入用の、使い捨てペン、または投与量計数器を備えたペンの、事前充填シリンジ中の溶液；および吸入器に事前充填され、または手動で充填される、カプセル剤、カートリッジ、またはブリスターが挙げられる。
【０１５０】
代替的に、医薬組成物はキットとして提供することができ、その中で、有効成分、賦形剤、および担体（例えば溶媒）は、２つ以上の別個の容器（例えばアンプル、バイアル、チューブ、ボトル、またはシリンジ）中で提供され、かつ、投与される組成物を形成するべく組み合わされる必要がある。キットは、組成物（例えば、非経口注入される溶液）を保管、調製、および投与するための指示書を含む場合がある。
【０１５１】
キットは、ユニット剤形の有効成分および非有効成分すべて、または、２つ以上の別個の容器中に有効成分および非有効成分を含むことができ、かつ、本明細書に開示される医学的疾病を処置するための医薬組成物の投与または使用のための指示書を含むことができる。キットはさらに、注入ペンまたは吸入器など、組成物を送達するためのデバイスを含む場合がある。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、キットは、ペプチド生成物またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらを含む医薬組成物、および、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、または循環器疾患、またはそれらに関連する疾病（例えばＮＡＳＨまたはＰＣＯＳ）などの、本明細書に開示される医学的疾病を処置するためのペプチド生成物または組成物の投与または使用のための指示書を含む。ある実施形態において、キットはさらに、注入ペンまたは吸入器などの、ペプチド生成物または組成物を送達するためのデバイスを含む。
【０１５３】
ペプチド生成物の治療用途
本開示はさらに、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群、および循環器疾患、および、ＮＡＳＨやＰＣＯＳなどのそれらに関連する疾病を処置するための、本明細書に記載されるペプチド生成物の使用を提供する。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、高血糖症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病前症、糖尿病（１型および２型、胎児性および若年型糖尿病を含む）、糖尿病合併症、糖尿病性神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸の血液レベル上昇、肥満症、メタボリック症候群、Ｘ症候群、循環器疾患（冠動脈疾患を含む）、アテローム動脈硬化症、急性心血管症候群、虚血（心菌虚血および脳虚血／脳卒中を含む）、虚血性再灌流傷害（心筋および大脳のＩＲＩを含む）、梗塞（心筋梗塞および脳梗塞を含む）、狭心症、心不全（例えばうっ血性心不全）、末梢血管疾患、血栓症（例えば深部静脈血栓症）、塞栓症（例えば肺塞栓症）、全身性炎症（例えばＣ反応性タンパク質の血液レベルの上昇を特徴とするもの）、および高血圧症を処置するために使用される。ペプチド生成物は、血糖依存性インスリン分泌の刺激、インスリン感度の増大、脂肪燃焼の刺激、および体重の減少を含む、様々な機構を介した治療効果を達成できる。ペプチド生成物はまた、例えば膵臓β細胞保護、心保護、および創傷治癒を促進することができる。
【０１５５】
本明細書に記載されるペプチド生成物は、インスリン抵抗性または／および肥満症に関連付けられる他の疾病を処置するために使用することができる。インスリン抵抗性または／および肥満症に関連付けられる他の疾病として、限定されないが、関節炎（例えば骨関節炎）、腰痛、呼吸障害（例えば喘息、肥満低換気症候群［ピックウィッキアン症候群］、および閉塞性睡眠無呼吸）、皮膚科学障害（例えば糖尿病潰瘍、黒色表皮腫、蜂巣炎、多毛症、間擦疹、およびリンパ浮腫）、消化器病学障害（例えば胆石症［胆石］、胃食道逆流疾患［ＧＥＲＤ］、および胃不全麻痺）、痛風、高コルチゾール症（例えばクッシング症候群）、腎障害（例えば慢性腎臓病）、肝臓障害（例えばアルコール性および非アルコール性ＦＬＤを含む脂肪肝疾患［ＦＬＤ］）、神経異常（例えば手根管症候群、痴呆症［例えば、アルツハイマー病および血管性痴呆］、知覚異常性神経痛、片頭痛、および多発性硬化症）、尿路障害（例えば勃起障害、性機能低下症、および尿失禁）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、生理不順、気分障害（例えばうつ病）、および癌（例えば子宮内膜癌、食道癌、大腸（ｃｏｌｏｒｅｃｔｕｍ）癌、胆嚢癌、腎臓癌、肝臓癌［例えば、肝細胞癌］、膵臓癌、および皮膚癌［例えば、黒色腫］、および白血病）が挙げられる。
【０１５６】
ある実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を処置するために使用される。他の実施形態において、ペプチド生成物は、慢性腎臓／腎不全（ＣＫＦ／ＣＲＦ）としても知られる慢性腎臓病（ＣＫＤ）を処置するために使用される。ＣＫＤの最も一般的な原因は、糖尿病、および長期の制御不良の高血圧症である。
【０１５７】
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、脂肪肝疾患（ＦＬＤ）を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、ＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。ある実施形態において、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。脂肪肝としても知られるＦＬＤは、肝臓における過剰な脂肪蓄積を特徴とする。ＦＬＤとして、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）およびＮＡＦＬＤが挙げられる。慢性アルコール中毒症は、肝臓でのアルコール代謝中にアルデヒドなどの毒性代謝産物が産生されることで、脂肪肝を引き起こす。ＮＡＦＬＤは後述される。ＦＬＤは、糖尿病、肥満症、およびメタボリック症候群に関連付けられる。脂肪肝は、肝硬変または肝臓癌（例えば肝細胞癌［ＨＣＣ］）へと進行する場合がある。硬変症のＡＦＬＤを抱える人の約１０％未満がＨＣＣを進行させるが、肝硬変を伴わないＮＡＳＨを抱える人の最大約４５％がＨＣＣを進行させる場合がある。ＨＣＣは、成人で最も一般的なタイプの原発性肝癌であり、慢性肝臓炎の状態に生じる。
【０１５８】
ＮＡＦＬＤは、脂肪、特に遊離脂肪酸およびトリグリセリドが、栄養素過負荷、高熱量摂取、および代謝機能障害（例えば脂質異常症、およびグルコース制御欠損）などの、過度のアルコール消費以外の原因により肝細胞（脂肪肝）に蓄積すると生じる、脂肪肝を特徴とする。肝臓は、肝機能を妨害することなく脂肪を蓄えたままの場合があるが、脂肪肝は、ＮＡＳＨ、脂肪過多症に炎症が付随する疾病、肝細胞風船状拡張、および、肝臓の繊維症を伴うまたは伴わない細胞障害へと進行する場合がある。繊維症は、ＮＡＳＨによる死亡の最も強力な予測因子である。ＮＡＦＬＤは、脂肪過多症単独；小葉状または門静脈炎症を伴うが、風船状拡張を伴わない脂肪過多症；風船状拡張を伴うが、炎症を伴わない脂肪過多症；または炎症および風船状拡張を伴う脂肪過多症を特徴とする。
【０１５９】
ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態である。ＮＡＳＨは進行性疾患であり、患者の約２０％が肝硬変を進行させ、約１０％が、肝硬変または肝臓癌（例えばＨＣＣ）などの肝疾患により死亡する。ＮＡＦＬＤは、先進国において最も一般的な肝臓障害であり、ＮＡＳＨは、２０２０年までに米国における肝臓移植の主な原因としてＣ型肝炎に取って代わると予想されている。米国の人々の約１２−２５％がＮＡＦＬＤを抱えており、ＮＡＳＨは米国で人々の約２−５％に影響を及ぼしている。
【０１６０】
ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性、肥満症、およびメタボリック症候群に関連付けられる。例えば、インスリン抵抗性は、脂肪肝が、肝臓炎症および繊維症、そしてゆえにＮＡＳＨへと進行する一因となる。さらに、肥満症はＮＡＳＨを誘導かつ悪化させ、体重減少によりＮＡＳＨを緩和することができる。それゆえ、ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）アゴニスト、および二重ＧＬＰ１Ｒ／ＧＣＧＲアゴニストを含む、本明細書に記載されるペプチド生成物は、ＮＡＳＨを含むＮＡＦＬＤを処置するために使用することができる。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤ（例えばＮＡＳＨ）またはＰＣＯＳなどの、本明細書に開示されるインスリン抵抗性または／および肥満症に関連付けられる疾病を処置するために使用されるペプチド生成物は、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．６０１、６０２、６０３、６０４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、８０５、８１９、８２０、８２１、１１１４、１１１５、１１１６、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５のペプチド生成物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
【０１６２】
ペプチド生成物は、本明細書に開示される疾病の処置の適した任意の経路により投与することができる。ペプチド生成物の起こり得る投与経路として、限定されないが、経口、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、腔内、および局所を含む）、および局所（経皮、口腔粘膜内、鼻腔内［例えば、鼻内噴霧または滴剤による］、眼［例えば、点眼薬による］、肺［例えば、経口または経鼻吸入による］、頬側、舌下、直腸［例えば、坐薬による］、および膣［例えば、坐薬による］が挙げられる。いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、皮下、静脈内、または筋肉内など、非経口投与される。他の実施形態において、ペプチド生成物は、経口吸入または経鼻吸入、または吹込によって投与される。
【０１６３】
本明細書に開示される疾病を処置するための、ペプチド生成物の治療上有効な量、投与の頻度、およびそれを用いる処置の長さは、疾病の性質と重症度、化合物の効力、投与経路、被験体の年齢、体重、健康状態、性別、および食事、および処置に対する被験体の反応を含む様々な要因に依存する場合があり、処置を行う医師によって決定できる。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、本明細書に開示される疾病（例えば、ＮＡＳＨまたはＰＣＯＳなど、インスリン抵抗性または／および肥満症に関連付けられるもの）の処置のために約１週間の期間にわたり、約０．１ｍｇ〜約１、５、１０ｍｇ、または、約０．１−１ｍｇまたは１−１０ｍｇの投与量で、非経口（例えば、皮下［ｓｃ］、静脈内［ｉｖ］または筋肉内［ｉｍ］）投与される。さらなる実施形態において、ペプチド生成物は、約１週間の期間にわたり約０．１−０．５ｍｇ、０．５−１ｍｇ、１−５ｍｇ、または５−１０ｍｇの投与量で非経口（例えばｓｃ、ｉｖ、またはｉｍ）投与される。ある実施形態において、ペプチド生成物は、約１週間の期間にわたり約０．１−１ｍｇ、０．１−０．５ｍｇ、または０．５−１ｍｇの投与量で非経口（例えばｓｃ、ｉｖ、ｉｍ）投与される。
【０１６５】
ペプチド生成物は、本明細書に開示される疾病（例えば、ＮＡＳＨまたはＰＣＯＳなど、インスリン抵抗性または／および肥満症に関連付けられるもの）の処置に適した頻度で投与することができる。いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、週に２回、週に１回、または２週間に１回、例えばｓｃまたはｉｖ投与される。ある実施形態において、ペプチド生成物は、週に１回、例えばｓｃまたはｉｖ投与される。
【０１６６】
ペプチド生成物は、患者に都合の良い任意の日時に投与することができる。ペプチド生成物は、実質的に食物と共に（例えば、食事と共に、または、食事の前または後の約１時間または３０分以内）、または実質的に食物を伴わずに（例えば、食事の前または後少なくとも約１時間または２時間）摂取することができる。
【０１６７】
ペプチド生成物による医学的疾病の処置の長さは、例えば、疾病の性質と重症度、および処置に対する被験体の反応に基づき、処置を行う医師により決定できる。いくつかの実施形態において、ペプチド生成物は、少なくとも約２か月、３か月、６か月、１年、１．５年、２年、３年、５年、１０年、またはそれ以上など、長期的に本明細書に開示される疾病を処置するために投与される。ペプチド生成物はまた、疾病の臨床症状が消失する、または、血液グルコースレベル、血圧、脂質の血液レベル、体重または肥満度指数、ウエスト・ヒップ比率、体脂肪率、またはそれらの任意の組み合わせなどの臨床標的が達成されるまで、臨機応変に（必要に応じて）摂取することができる。疾病の臨床症状が再び現れ、または臨床標的が維持されない場合、ペプチド生成物の投与を再開できる。
【０１６８】
本開示は、本明細書に開示される医学的疾病を処置する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の、本明細書に記載されるペプチド生成物またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。本開示はさらに、薬剤として使用するための、本明細書に記載されるペプチド生成物またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物を提供する。加えて、本開示は、薬剤の調製における、本明細書に記載されるペプチド生成物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。ペプチド生成物を含む薬剤は、本明細書に記載される任意の医学的疾病を処置するために使用することができる。ペプチド生成物は随意に、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。
【０１６９】
併用療法
本明細書に記載されるペプチド生成物は随意に、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群または循環器疾患、または、それらに関連する任意の疾病、ＮＡＳＨまたはＰＣＯＳなどの、本明細書に開示される任意の障害を処置するために、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、糖尿病薬、抗肥満剤（脂質低下剤および満腹感促進剤（ｐｒｏ−ｓａｔｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含む）、抗アテローム性動脈硬化剤、抗炎症薬、抗酸化剤、抗繊維症薬剤、抗昇圧薬、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１７０】
糖尿病薬として、限定されないが、以下が挙げられる：
ビグアニド（例えばブホルミンおよびメトホルミン）を含む、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アゴニスト；
チアゾリジンジオン（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダラグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）およびサログリタザル（二重ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト）を含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト；
エキセンジン−４、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、タスポグルチド、ＣＮＴＯ７３６、ＣＮＴＯ３６４９、ＨＭ１１２６０Ｃ（ＬＡＰＳ−Ｅｘｅｎｄｉｎ）、ＮＮ９９２６（ＯＧ９Ｓ７ＧＴ）、ＴＴ４０１、およびＺＹ０Ｇ１を含む、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト；
アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、エボグリプチン、ゲミグリプチン、ゴソグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、セプタグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチンを含む、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤；
カナグリフロジン（ＳＧＬＴ１も阻害する）、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン  エタボネート、ソタグリフロジン（ＳＧＬＴ１も阻害）、およびトホグリフロジンを含む、ナトリウム−グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；
メグリチニド（例えば、ミチグリニド、ナテグリニド、およびレパグリニド）、およびスルホニル尿素｛第一世代（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシルクアミド［トルヘキサミド］、メタヘキサミド、トラザミド、およびトルブタミド）、および第二世代（例えば、グリベンクラミド［グリブライド］、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、およびグリクロピラミド）を含む｝を含む、膵臓β細胞上のＡＴＰ依存性Ｋ＋（ＫＡＴＰ）チャネルの遮断薬；
即効性インスリン（例えば、インスリンアスパルト、インスリングルリシン、およびインスリンスリプロ）、中等度作用性インスリン（例えばＮＰＨインスリン）、および長時間作用性インスリン（例えば、インスリンデグルデク、インスリンデテミル、およびインスリングラルギン）を含む、インスリンおよびそのアナログ；および
それらのアナログ、誘導体、および塩。
【０１７１】
ある実施形態において、糖尿病薬は、ビグアニド（例えばメトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）、またはＳＧＬＴ２阻害剤（例えばエンパグリフロジンまたはトホグリフロジン）、またはそれらの任意の組み合わせである、またはそれらを含む。
【０１７２】
高肥満症薬として、限定されないが、以下が挙げられる：
アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アンフェプラモン、クロベンゾレックス、マチンドール、フェンテルミン（トピラメートを含む、または含まない）、およびロルカセリンを含む、食欲抑制薬（食欲減退剤）；
アミリン、カルシトニン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、レプチン、オキシントモジュリン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、および神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）の毛様体神経栄養因子（例えばアキソキン）およびより長時間作用性アナログを含む、満腹感促進剤；
カウレルピニン、セチリスタット、エベラクトンＡとＢ、エステラスチン、リプスタチン、オルリスタット、ペルシキニン、パンクリシンＡ−Ｅ、バリラクトン、およびビブララクトンを含む、リパーゼ阻害剤；
抗高脂血症薬剤；および
それらのアナログ、誘導体、および塩。
【０１７３】
抗高脂血症薬剤として、限定されないが、以下が挙げられる：
スタチン｛（例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、モナコリン（例えばモナコリンＫ［ロバスタチン］）、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン｝、およびフラバノン（例えばナリンゲニン）を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；
ラパキスタット、ザラゴジン酸、およびＲＰＲ−１０７３９３を含む、スクアレンシンターゼ阻害剤；
アントシアニン、アベナシオリド、クロロアセチル化ビオチン、シクロジウム、ジクロホプ、ハロキシホプ、ソラフェン（例えばソラフェンＡ１α）、５−（テトラデシルオキシ）−２−フランカルボン酸（ＴＯＦＡ）、ＣＰ−６４０１８６、ＧＳ−０９７６、ＮＤＩ−０１０９７６；７−（４−プロピルオキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］−カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）尿素；５−（３−アセトアミドブト−１−イニル）−２−（４−プロピルオキシフェノキシ）チアゾール；および１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］−カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）−３−エチル尿素を含む、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤；
フィブレート（例えば、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブリン酸、クロフィブレート、アルミニウムクロフィブレート［アルフィブレート］、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブリン酸、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ロニフィブレート、およびシンフィブレート）、イソフラボン（例えば、ダイゼインおよびゲニステイン）、およびペルフルオロアルカノン酸（例えば、ペルフルオロオクタノン酸およびペルフルオロノナン酸）を含む、ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
エラフィブラノル（二重ＰＰＡＲ−α／δアゴニスト）、ＧＦＴ５０５（二重ＰＰＡＲ−α／δアゴニスト）、ＧＷ０７４２、ＧＷ５０１５１６（二重ＰＰＡＲ−β／δアゴニスト）、ソデルグリタザル（ＧＷ６７７９５４）、ＭＢＸ−８０２５、およびイソフラボン（例えばダイゼインおよびゲニステイン）を含む、ＰＰＡＲ−δアゴニスト；
チアゾリジンジオン（上記）、サログリタザル（二重ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト）、４−オキソ−２−チオキソチアゾリン（例えばローダニン）、ベルベリン、ホノキオール、ペルフルオロノナン酸、シクロペンテンオンプロスタグランジン（例えばシクロペンテンオン１５−デオキシ−Δ−プロスタグランジンＪ２［１５ｄ−ＰＧＪ２］）、およびイソフラボン（例えばダイゼインおよびゲニステイン）を含む、ＰＰＡＲ−γアゴニスト；
内在性リガンド（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、２７−ヒドロキシコレステロール、およびコレステノン酸などのオキシステロール）、および合成アゴニスト（例えば、アセチルポドカルピン酸二量体、ヒポコラミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３β−ヒドロキシ−コレナミド［ＤＭＨＣＡ］、ＧＷ３９６５、およびＴ０９０１３１７）を含む、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト；
内在性リガンド（例えば９−シス−レチン酸）および合成アゴニスト（例えば、ベキサロテン、ＡＧＮ１９１６５９、ＡＧＮ１９１７０１、ＡＧＮ１９２８４９、ＢＭＳ６４９、ＬＧ１００２６８、ＬＧ１００７５４、およびＬＧＤ３４６）を含む、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト；
アバシミド、パクチミブ、ペリトリン、テルペンドールＣ、およびフラバノン（例えばナリンゲニン）を含む、アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ、ａｋａステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ［ＳＯＡＴ］、ＡＣＡＴ１［ＳＯＡＴ１］およびＡＣＡＴ２［ＳＯＡＴ２］を含む）の阻害剤；
アラムコール、ＣＡＹ−１０５６６、ＣＶＴ−１１１２７、ＳＡＲ−２２４、ＳＡＲ−７０７、ＸＥＮ−１０３；３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−２−イル］ベンズアミドおよび４−エチルアミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；１’−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］；５−フルオロ−１’−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］；６−［５−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド；６−［４−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミド；４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；共役リノール酸、ＷＯ２００９／１２９６２５Ａ１に開示の置換ヘテロ芳香化合物、ＳＣＤ−１に対してｍＲＮＡを標的とするアンチセンスポリヌクレオチドおよびペプチド核酸（ＰＮＡ）、およびＳＣＤ−１−標的ｓｉＲＮＡの、シス−９、トランス−１１の異性体、およびトランス−１０、シス−１２の異性体を含む、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１、ａｋａステアロイル−ＣｏＡδ−９デサチュラーゼ）活性または発現の阻害剤；
アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、トルセトラピブ、およびＡＭＧ  ８９９（ＴＡ−８９９５）を含む、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；
イムプリタピド、ロミタピド、ジルロタピド、ミトラタピド、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＳＬｘ−４０９０、ＭＴＴＰに対してｍＲＮＡを標的とするアンチセンスポリヌクレオチドおよびＰＮＡ、ＭＴＴＰ標的マイクロＲＮＡ（例えばｍｉＲＮＡ−３０ｃ）、およびＭＴＴＰ標的ｓｉＲＮＡを含む、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）活性または発現の阻害剤；
ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（上記）；
ＢＭＳ−９８６０３６（ペグ化ＦＧＦ２１）を含む、繊維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、およびそのアナログと誘導体；
ベルベリン（ＰＣＳＫ９レベルを低下）、アネキシンＡ２（ＰＣＳＫ９活性を阻害）、抗ＰＣＳＫ９抗体（例えば、アリロクマブ、ボコシズマブ、エボロクマブ、ＬＧＴ−２０９、ＬＹ３０１５０１４、およびＲＧ７６５２）、ＰＣＳＫ９に結合するＬＤＬ受容体の上皮成長因子−Ａ（ＥＧＦ−Ａ）ドメインを模倣するペプチド、ＰＣＳＫ９結合アドネクチン（例えば、ＢＭＳ−９６２４７６）、ＰＣＳＫ９に対してｍＲＮＡを標的とするアンチセンスポリヌクレオチドおよびＰＮＡ、ＰＣＳＫ９標的ｓｉＲＮＡ（例えば、インクリシラン［ＡＬＮ−ＰＣＳ］およびＡＬＮ−ＰＣＳ０２）を含む、プロタンパク質コンベルターゼサブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）活性または発現の阻害剤；
ａｐｏＡ−Ｉ模倣剤（例えば２Ｆ、３Ｆ、３Ｆ−１、３Ｆ−２、３Ｆ−１４、４Ｆ、４Ｆ−Ｐ−４Ｆ、４Ｆ−ＩＨＳ−４Ｆ、４Ｆ２、５Ｆ、６Ｆ、７Ｆ、１８Ｆ、５Ａ、５Ａ−Ｃ１、５Ａ−ＣＨ１、５Ａ−ＣＨ２、５Ａ−Ｈ１、１８Ａ、３７ｐＡ［１８ＡＰ−１８Ａ］、ＥＬＫ［名称］、ＥＬＫ−１Ａ、ＥＬＫ−１Ｆ、ＥＬＫ−１Ｋ１Ａ１Ｅ、ＥＬＫ−１Ｌ１Ｋ、ＥＬＫ−１Ｗ、ＥＬＫ−２Ａ、ＥＬＫ−２Ａ２Ｋ２Ｅ、ＥＬＫ−２Ｅ２Ｋ、ＥＬＫ−２Ｆ、ＥＬＫ−３Ｅ３ＥＫ、ＥＬＫ−３Ｅ３Ｋ３Ａ、ＥＬＫ−３Ｅ３ＬＫ、ＥＬＫ−ＰＡ、ＥＬＫ−Ｐ２Ａ、ＥＬＫＡ［名称］、ＥＬＫＡ−ＣＨ２、ＡＴＩ−５２６１、ＣＳ−６２５３、ＥＴＣ−６４２、ＦＡＭＰ［名称］、ＦＲＥＬ［名称］、およびＫＲＥＳ［名称］）、およびａｐｏＥ模倣剤（例えば、Ａｃ−ｈＥ１８Ａ−ＮＨ２［ＡＥＭ−２８］、Ａｃ−［Ｒ］ｈＥ１８Ａ−ＮＨ２、ＡＥＭ−２８−１４、ＥｐＫ、ｈＥｐ、ｍＲ１８Ｌ、ＣＯＧ−１１２、ＣＯＧ−１３３、およびＣＯＧ−１４１０）を含む、アポリポタンパク質模倣剤ペプチド；
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、魚油（例えばＤＨＡおよびＥＰＡを含む）、およびそれらのエステル（例えばグリセリルおよびエチルエステル）を含む、オメガ−３脂肪酸；および
それらのアナログ、誘導体、および塩。
【０１７４】
ある実施形態において、抗肥満剤は、リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）または／および抗高脂血症薬剤（例えば、アトルバスタチンなどのスタチン、または／および、フェノフィブレートなどのフィブレート）である、またはそれらを含む。
【０１７５】
抗高血圧薬として、限定されないが、以下が挙げられる：
レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体１型（ＡＴ１）アンタゴニスト（例えばアジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタン）、およびアルドステロン受容体アンタゴニスト（例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン）を含む、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）のアンタゴニスト；
ループ利尿薬（例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、およびトルセミド）、チアジド系利尿薬（例えばベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、エピチジド、メチクロチアジド、およびポリチアジド）、チアジド様利尿薬（例えばクロルサリドン、インダパミド、およびメトラゾン）、シクレタニン（初期（ｅａｒｌｙ）遠位尿細管利尿薬）、カリウム保持性利尿薬（例えばアミロライド、エプレレノン、スピロノラクトン、およびトリアムテレン）、およびテオブロミンを含む、利尿薬；
ジヒドロピリジン（例えばアムロジピン、レバムロジピン、シルニジピン、クレビジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、およびニトレンジピン）、および非ジヒドロピリジン（例えばジルチアゼムおよびベラパミル）を含む、カルシウムチャネル遮断薬；
クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパ、およびモクソニジンを含む、α２−アドレナリン受容体アゴニスト；
ドキサゾシン、インドラミン、ニセルゴリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、プラゾシン、テラゾシン、およびトラゾリンを含む、α１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（α遮断薬）；
アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびチモロールを含む、β−アドレナリン受容体（β１または／およびβ２）アンタゴニスト（β遮断薬）；
ブシンドロール、カルベジロール、およびラベタロールを含む、混合α／β遮断薬；
選択的ＥＴＡ受容体アンタゴニスト（例えばアンブリセンタン、アトラセンタン、エドネンタン、シタキセンタン、ジボテンタン、およびＢＱ−１２３）、および二重ＥＴＡ／ＥＴＢアンタゴニスト（例えばボセンタン、マシテンタン、およびテゾセンタン）を含む、エンドセリン受容体アンタゴニスト；
ヒドララジン、ミノキシジル、テオブロミン、ニトロプルシドナトリウム、有機ニトレート（例えば一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、およびニトログリセリン、これらは身体で一酸化窒素に変換される）、内皮性一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）刺激物（例えばシクレタニン）、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤（例えばシナシグアトおよびリオシグアト）、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤（例えばアバナフィル、ベンズアミドナフィル、ダサンタフィル、ダイナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィル、ジピリダモール、パパベリン、プロペントフィリン、ザプリナスト、およびＴ−１０３２）、プロスタグランジンＥ１（アルプロスタジル）およびそのアナログ（例えばリマプロストおよびミソプロストール）、プロスタサイクリンおよびそのアナログ（例えばアタプロスト、ベラプロスト［例えば、エスベラプロスト］、５，６，７−トリノール−４，８−インター−ｍ−フェニレン−９−フルオロ−ＰＧＩ２、カルバサイクリン、イソカルバサイクリン、クリンプロスト、シプロステン、エプタロプロスト、シカプロスト、イロプロスト、ピミルプロスト、ＳＭ−１０９０６（デス−メチルピミルプロスト）、ナキサプロステン、タプロステン、トレプロスチニル、ＣＳ−５７０、ＯＰ−２５０７、およびＴＹ−１１２２３）、および非プロスタノイドプロスタサイクリン受容体アゴニスト（例えば１−フタラジノール、ラリネパグ、セレキシパグ、ＡＣＴ−３３３６７９［ＭＲＥ−２６９、セレキシパグの活性代謝物］およびＴＲＡ−４１８）、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、およびプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えばＢＩＭ−１、ＢＩＭ−２、ＢＩＭ−３、ＢＩＭ−８、ケレリトリン、シクレタニン、ゴシポール、ミヤベノールＣ、ミリシトリン、ルバキシスタウリン、およびベルバスコシドを含む、他の血管拡張剤；
マグネシウムおよび硫酸マグネシウムを含む、鉱物；および
それらのアナログ、誘導体、および塩。
【０１７６】
ある実施形態において、血圧降下薬は、チアジドまたはチアジド様利尿薬（例えばヒドロクロロチアジドまたはクロルサリドン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えばアムロジピンまたはニフェジピン）、ＡＣＥ阻害薬剤（例えばベナゼプリル、カプトプリル、またはペリンドプリル）、またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタン）、またはそれらの任意の組み合わせである、またはそれらを含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、ＮＡＳＨなどのＮＡＦＬＤを処置するために、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、糖尿病薬、抗肥満剤、抗炎症薬、抗繊維症薬剤、抗酸化剤、抗昇圧薬、およびそれらの組み合わせから選択される。
【０１７８】
ＮＡＦＬＤ（例えばＮＡＳＨ）を処置するために使用可能な治療薬として、限定されないが、以下が挙げられる：
ＰＰＡＲ−δアゴニスト（例えばＭＢＸ−８０２５、エラフィブラノル［二重ＰＰＡＲ−α／δアゴニスト］、およびＧＷ５０１５１６［二重ＰＰＡＲ−β／δアゴニスト］）、および、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、ピオグリタゾンおよびサログリタザル［二重ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト］などのチアゾリジンジオン）を含む、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲ−δおよび−γアゴニズムはインスリン感度を増大させ、ＰＰＡＲ−αアゴニズムは脂肪肝を減らし、ＰＰＡＲ−δアゴニズムはマクロファージおよびクップファー細胞の活性化を阻害する）；
オベチコール酸およびＧＳ−９６７４などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（ＦＸＲアゴニストは、肝臓糖新生、脂質生成、脂肪過多症、および繊維症を減らす）；
ＮＧＭ−２８２などの繊維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ１９）、そのアナログおよび誘導体（ＦＧＦ１９アナログは、肝臓糖新生および脂肪過多症を減らす）；
ＢＭＳ−９８６０３６（ペグ化ＦＧＦ２１）などの繊維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）、そのアナログおよび誘導体（ＦＧＦ２１は、脂肪肝、細胞障害、および繊維症を減らす）；
スタチン（例えばロスバスタチン）を含むＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチンは、脂肪性肝炎および繊維症を減らす）；
ＮＤＩ−０１０９７６（肝臓標的）およびＧＳ−０９７６などのＡＣＣ阻害剤（ＡＣＣ阻害剤は、デノボ脂質生成、および脂肪肝を減らす）；
アラムコールなどのＳＣＤ−１阻害剤（ＳＣＤ−１阻害剤は、脂肪肝を減らし、インスリン感度を増大させる）；
カナグリフロジン、イプラグリフロジン、およびルセオグリフロジンなどのＳＧＬＴ２阻害剤（ＳＧＬＴ２阻害剤は、体重、肝臓ＡＬＴレベル、および繊維症を減らす）；
セニクリビロクなどの、ＣＣＲ２または／およびＣＣＲ５のアンタゴニスト（ＣＣＲ２（ＣＣＬ２［ＭＣＰ１］に結合）およびＣＣＲ５（ＣＣＬ５［ＲＡＮＴＥＳ］に結合）は、肝臓への炎症細胞（例えばマクロファージ）の活性化および移動を阻害し、肝臓繊維症を軽減する）；
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤（例えばセロンセルチブ）およびカスパーゼ阻害剤（例えばエムリカサン［ｐａｎ−カスパーゼ阻害剤］）を含む、アポトーシス阻害剤（アポトーシス阻害剤は、脂肪肝および繊維症を減らす）；
シムツズマブなどのリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤（ＬＯＸＬ２は、コラーゲン形成における重要なマトリクス酵素であり、肝臓において高度に発現される）；
ＧＲ−ＭＤ−０２およびＴＤ１３９などのガレクチン−３阻害剤（ガレクチン−３阻害剤は、肝臓繊維症の進行に重要である）；
ビタミンＥ（例えばα−トコフェロール）、および、活性酸素種（ＲＯＳ）および遊離基（例えばシステアミン、グルタチオン、メラトニン、およびペントキシフィリン［また、ＴＮＦ−αおよびホスホジエステラーゼの阻害を介して抗炎症性］）のスカベンジャーを含む、抗酸化剤（ビタミンＥは脂肪肝、肝細胞風船状拡張、および小葉状炎症を減らす）；および
それらのアナログ、誘導体、および塩。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、ＮＡＦＬＤ（例えばＮＡＳＨ）を処置するために、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、エラフィブラノルなどのＰＰＡＲ−δアゴニスト、または／およびピオグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（例えばロスバスタチンなどのスタチン）、ＦＸＲアゴニスト（例えばオベチコール酸）、または抗酸化剤（例えばビタミンＥ）、またはそれらの任意の組み合わせと合わせて使用される。ある実施形態において、ＮＡＦＬＤ（例えばＮＡＳＨ）の処置のための１つ以上の追加の治療薬は、ビタミンＥまたは／およびピオグリタゾンである、またはそれを含む。
【０１８０】
ペプチド生成物の調製
ＷＯ２０１５／１８４１７７Ａ１は、ペプチド生成物の合成を記載している。下記の実施例は、代表的なペプチド生成物の合成も記載している。
【実施例】
【０１８１】
以下の実施例は、本開示を例示することのみを意図している。他のプロセス、アッセイ、試験、プロトコル、手順、方法、試薬、および条件が代替的に、必要に応じて使用されてもよい。
【０１８２】
実施例１．Ｎ−α−Ｆｍｏｃ，Ｎ−ε−（１−オクチルβ−Ｄ−グルクロニド−６−イル）Ｌ−リジンなどの試薬
オーブンで乾燥した２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに、１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸（３．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ  Ｌｔｄ．）、５０ｍＬの無水ＤＭＦ、および無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を入れる。５０ｍＬのＤＭＦ中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の冷却（４℃）溶液を、撹拌しながら加え、反応を５分間進める。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素の大量の白色沈殿物を、フリットガラス漏斗上で濾過し、濾液を、２５ｍｌの無水ＤＭＦ中のＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−リジン（３．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温まで温めながら２５分間、またはニンヒドリンの色がかなり薄くなるまで、反応を進める。反応混合物を濾過し、取り除いて乾燥させ、ＭｅＯＨ中の溶解およびＥｔ２Ｏによる曇点までのゆっくりとした希釈によってＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させた後、冷凍する。さらなる精製は、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨまでの溶媒勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【０１８３】
Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンを使用した同様の反応によって、Ｎ−α−Ｂｏｃ，Ｎ−ε−（１−オクチルβ−Ｄ−グルクロニド−６−イル）−Ｌ−リジンを得た。これは、遊離Ｎ末端に対するＮ末端の組み込みおよび開裂に適している。Ｎ−α−Ａｃ−Ｌ−リジンを使用した同様の反応により、Ｎ−α−Ａｃ，Ｎ−ε−（１−オクチルβ−Ｄ−グルクロニド−６−イル）−Ｌ−リジンを得た。これは、遮断されたＮ末端によるペプチドのＮ末端での取り込みに適している。適切な量のＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−オルニチンを使用した同様の反応により、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ，Ｎ−δ−（１−オクチルβ−Ｄ−グルクロニド−６−イル）−Ｌ−オルニチンを得た。他のＮ−モノ−保護ジアミノ酸を使用した同様の反応により、対応する試薬を得た。代替的に、結合中の、および１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸の事前活性化なしの、一時的なＭｅ３Ｓｉエステル保護基の使用は、試薬の形成に容易な経路を提供する。一時的なＭｅ３Ｓｉエステルは、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中の等モル量のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドとのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨの反応によって生成される。有機質層は、上記のように１−アルキルグルクロニドとの結合の準備ができた、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液としての所望の試薬を含有している。濾過した反応混合物を、ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄して、Ｍｅ３Ｓｉエステルを加水分解し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、溶媒を除去する。
【０１８４】
同様ではあるが、過アセチルまたは過ベンゾイル１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸を使用すると、試薬のＡｃ−またはＢｚ−保護形態（例えば、Ａｃ２Ｏでの処置により形成される、２，３，４−トリスアセチル１−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸など）が得られる。そのような試薬は、レジンからの酸性開裂中に安定性を増大させ、脱保護中の不安定性の検出時に使用される。そのような生成物の最終的な脱保護は、上述のように、ＭｅＯＨ／ＮＨ３、ＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅ、またはＭｅＯＨ／ＮＨ２ＮＨ２の使用により、開裂後に塩基で触媒されたエステル転移反応によって実行される。
【０１８５】
実施例２．合成ペプチド
一般に、ペプチド合成方法は、増殖するペプチド鎖への保護アミノ酸の連続的な付加を必要とする。通常、アミノ、または第１のアミノ酸のカルボキシル基、および任意の反応性側鎖基のいずれかが、保護される。次いで、この保護されたアミノ酸は、不活性の固体担体に結合され、または溶液中で利用され、および、同様に適切に保護された、配列中の次のアミノ酸は、アミド結合の形成に適用可能な条件下で加えられる。所望のアミノ酸すべてが適切な配列中で結合された後、保護基および任意の固形担体を除去することで、粗製ペプチドを得る。ペプチドを脱塩し、クロマトグラフィーによって精製する。
【０１８６】
約５０より少ないアミノ酸を持つペプチドを調製する１つの方法は、固相ペプチド合成を必要とする。この方法において、α−アミノ（Ｎα）基、および任意の反応性側鎖官能基は、酸感受性または塩基感受性の基によって保護される。保護基は、ペプチド結合形成の状態に対して安定し、一方で残存するペプチド鎖に影響を及ぼすことなく容易に除去可能でなければならない。適切なα−アミノ保護基として、限定されないが、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｍｏｃ）、イソボルニルオキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など、好ましくはＢｏｃ、またはＦｍｏｃが挙げられる。適切な側鎖保護基として、限定されないが、アセチル、ベンジル（ＢｚｌまたはＢｎ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、Ｂｏｃ、ｔ−ブチル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、２−クロロベンジル（Ｃｌ−ｚ）、２，６−ジクロロベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、ピバロイル（ｐｉｖａｌｙｌ）、テトラヒドロピラン−２−イル、トシル（Ｔｏｓ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）、トリメチルシリル、およびトリチルが挙げられる。化合物の合成に好ましいＮα−保護基は、Ｆｍｏｃである。好ましい側鎖保護基として、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、およびＳｅｒに対する−Ｏ−ｔ−ブチル基；ＬｙｓおよびＴｒｐの側鎖に対するＢｏｃ；Ａｒｇに対するＰｂｆ；およびＡｓｎ、Ｇｌｎ、およびＨｉｓに対するＴｒｔが挙げられる。Ｌｙｓ残基の選択的修飾のために、Ｆｍｏｃまたはｔ−ブチルベースの保護基を開裂する試薬によって除去されない保護基による、直交的な保護が好ましい。Ｌｙｓ側鎖の修飾に好ましい例として、限定されないが、ピペリジンではなくヒドラジンにより除去されるもの、例えば、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、およびアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）が挙げられる。
【０１８７】
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）またはＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）保護基のスキームは、側鎖ラクタム形成が望まれる場合に好ましい。なぜなら、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏアリル）およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）は、一時的な保護を提供するために組み込まれ、かつ使用することができ、次いで、ラクタム形成を脱保護できる一方で、Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）保護基は、官能化界面活性物質による後の除去および反応のためにとどまるからである。酸性残基と塩基性残基（例えばＧｌｕとＬｙｓ）の間の側鎖ラクタムは、当該技術分野の標準プロトコルを使用して、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）／Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いた、カルボキシル側鎖機能の活性化によるアリルベースの保護基の除去後に、実行される。
【０１８８】
固相合成において、Ｃ末端アミノ酸は、適切な樹脂担体に最初に結合される。適切な樹脂担体は、段階的な濃縮および脱保護反応の試薬・反応条件に対し不活性であり、使用される培地において不溶性である、物質である。市販の樹脂の例として、反応性基により修飾されたスチレン／ジビニルベンゼン樹脂、例えば、クロロメチル化ｃｏ−ポリ−（スチレン−ジビニルベンゼン）、ヒドロキシメチル化ｃｏ−ポリ−（スチレン−ジビニルベンゼン）などが挙げられる。ベンジル化され、ヒドロキシメチル化された、フェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂、およびヒドロキシメチルフェノキシアセチルアミドメチル（ＨＭＰＡ）は、ペプチドＣ末端酸の調製に好ましい。化合物のＣ末端がアミドであると、好ましい樹脂は、ｐ−メチルベンズヒドリルアミノ−ｃｏ−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）樹脂、および２，４−ジメトキシベンズヒドリルアミノベースの樹脂（「Ｒｉｎｋアミド」）などである。より大きなペプチドの合成に好ましい担体は、Ｒｉｎｋアミド−ＰＥＧおよびＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、およびＦｍｏｃプロトコルを使用してペプチドアミド合成のために設計された同様の樹脂などの、他のポリマーマトリクス上にグラフト化された（ｇｒａｆｔｅｄ）ＰＥＧ配列を含む、市販の樹脂である。ゆえに、ある場合に、ＰＥＧ鎖に対するアミド結合を有していることが望ましい場合もある。そのような場合、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ＰＥＧ−カルボン酸をアミド形成樹脂（例えば、Ｒｉｎｋアミド樹脂など）に結合するのが、好適である。鎖の第１のアミノ酸は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ酸としてＰＥＧ鎖のアミノ官能基に結合することができる。最終的な脱保護により、所望のペプチド−ＮＨ−ＰＥＧ−ＣＯ−ＮＨ２生成物を得る。
【０１８９】
ＰＡＭまたはＨＭＰＡ樹脂への結合は、約１２〜７２時間、好ましくは約４８時間、例えば約４０〜６０℃、好ましくは約５０℃の高温で、Ｎα−保護アミノ酸、例えば、そのアンモニウム、セシウム、トリエチルアンモニウム、１，５−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−５−エン、テトラメチルアンモニウム、またはエタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの中の同様の塩、好ましくはＤＭＦのセシウム塩などの、Ｂｏｃアミノ酸と、樹脂との反応によって達成することができる。これは最終的に、酸分解後にペプチド酸の生成物、またはアミノリシス後にアミドをもたらす。
【０１９０】
Ｎα−Ｂｏｃ−アミノ酸は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦ、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒において、約１０〜５０℃、好ましくは２５℃の温度で、約２〜２４時間、好ましくは約２時間、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ媒介性の結合によって、ベンズヒドリルアミン樹脂に結合することができる。
【０１９１】
Ｂｏｃベースのプロトコルのために、保護アミノ酸の連続結合は、当該技術分野で既知の方法により、通常は自動化ペプチド合成器において実行することができる。トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、コリジン、または同様の塩基による中和後に、保護アミノ酸はそれぞれ、約１．５〜２．５倍のモル過剰量で導入され、および、周囲温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、またはそれらの混合物、好ましくはジクロロメタンなどの、不活性、非水性、極性の溶媒において、結合が実行される。Ｆｍｏｃベースのプロトコルに関して、脱保護に酸は使用されないが、塩基、好ましくはＤＩＥＡまたはＮＭＭが通常、結合混合物へと組み込まれる。結合は通常、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、または混合溶媒、好ましくはＤＭＦにおいて行われる。代表的な結合剤は、単独で、または、ＨＯＢｔ、Ｏ−アシル尿素、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、他のＮ−ヒドロキシイミド、またはオキシムの存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）、および他のカルボジイミドである。代替的に、保護されたアミノ酸活性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニルなど）または対称的な無水物が使用されてもよい。好ましい結合剤は、ＨＢＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）などの、アミニウム／ウロニウムの分類である。
【０１９２】
Ｆｍｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂への結合の好ましい方法は、５分、７５℃の最大結合サイクルで、マイクロ波補助ペプチド合成器において、ＤＭＦ中のＨＢＴＵ：ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１：２）を使用して、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−アミノ酸の約５倍のモル過剰量で、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンによる樹脂リンカーの脱保護、その後のＮ−α−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の反応によって達成することができる。
【０１９３】
本開示のペプチドは、Ｃ末端にてＰＥＧ基（ｄＰＥＧ）を含む場合がある。そのようなＰＥＧ基は、アミノ末端およびカルボキシル末端を持つポリエチレングリコールの短鎖の場合がある。ゆえに、これらは実質的に非天然のアミノ酸であり、合成のために他のアミノ酸と同様に処置される。例えば、Ｆｍｏｃ−アミドオキシ−ｄＰＥＧ４−酸は、Ｑｕａｎｔａ  Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ（＃１０２１３）から市販で入手可能であり、かつ、上述のＮ−ＦｍｏｃまたはＮ−Ｂｏｃアミノ酸に使用されるのと同様の様式で合成の第１工程においてＲｉｎｋまたはＨＭＰＡ樹脂に結合される。標準の強力な酸性条件での脱保護により、対応する短いｄＰＥＧ  Ｃ−末端修飾ペプチドに、対応する酸またはアミドＣ末端をもたらす。
【０１９４】
マイクロ波補助ペプチド合成器中のＦｍｏｃベースのプロトコルのために、Ｎ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸保護基は、７５℃に設定した最大温度で、３０秒間、次いで３分間、二重脱保護プロトコルにおいて、０．１Ｍの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含有するＤＭＦ中の２０％のピペリジンにより、除去する。ＨＯＢｔを脱保護溶液に加えて、アスパルトイミド形成を減らす。次いで、次のアミノ酸の結合は、５分間、７５℃の最大の二重結合サイクルで、ＨＢＴＵ：ＤＩＥＡ（１：２）を使用して５倍のモル過剰量を利用する。
【０１９５】
固相合成の最後に、完全に保護されたペプチドを、樹脂から除去する。樹脂担体への結合がベンジルエステル型であると、開裂は、約１２〜２４時間、好ましくは約１８時間、約−１０〜５０℃、好ましくは約２５℃の温度で、アルキルアミドＣ末端を有するペプチドに対するアルキルアミンまたはフルオロアルキルアミンとのアミノリシスによって、または、例えば非置換アミドＣ末端を持つペプチドに対するアンモニア／メタノールまたはアンモニア／エタノールを用いたアンモノリシスによって、達成することができる。ヒドロキシＣ末端を持つペプチドは、ＨＦ、または他の強く酸性の脱保護レジメンによって、または鹸化によって開裂することができる。代替的に、ペプチドは、例えばメタノールを用いたエステル転移反応、その後のアミノリシスまたは鹸化によって、樹脂から除去することができる。保護されたペプチドを、シリカゲルまたは逆相ＨＰＬＣによって精製することができる。
【０１９６】
側鎖保護基は、約１５分〜２時間、好ましくは約１．５時間、約−１０〜１０℃、好ましくは約０℃の温度で、アニソールまたは他のカルボニウムイオンスカベンジャーの存在下でアミノリシス生成物を、例えば無水液体ＨＦにより処理することによって、ＨＦ／ピリジン複合体による処置によって、トリス（トリフルオロアセチル）ホウ素およびトリフルオロ酢酸による処置によって、炭素またはポリビニルピロリドン上の水素およびパラジウムによる還元によって、または、液体アンモニア中のナトリウム、好ましくは液体ＦＨおよびアニソールによる還元によって、ペプチドから除去することができる。
【０１９７】
ベンズヒドリルアミン型樹脂上のペプチドに対して、樹脂の開裂および脱保護の工程は、上述のような液体ＦＨおよびアニソールを利用して、または好ましくは、より軽度の開裂カクテルの使用を介して、単一工程で組み合わせることができる。例えば、ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂では、好ましい方法は、毎回３８℃で１８分間、ＴＦＡ／水／トリ−イソ−プロピルシラン／３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ＤＯＤＴ）（９２．５／２．５／２．５／２．５）などの、当該技術分野で既知の軽度の開裂カクテルのうち１つを使用する、マイクロ波補助ペピチド合成器における二重脱保護プロトコルの使用である。アルキルグリコリド含有物質の開裂は、９／１〜１９／１の範囲にあるＴＦＡ／水の比率のプロトコルを使用して、アルキルグルコシド結合の生存を示した。一般的なカクテルは、９４％のＴＦＡ：２％のＥＤＴ；２％のＨ２Ｏ；２％のＴＩＳである。一般的に、完全に脱保護された生成物を沈殿させ、冷たい（−７０〜４℃）Ｅｔ２Ｏで洗浄し、脱イオン水に溶解させ、凍結乾燥させる。
【０１９８】
ペプチド溶液は脱塩され（例えば、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ−３（登録商標）の陰イオン交換樹脂により）、ペプチドは、以下のタイプのいずれかまたはすべてを利用する一連のクロマトグラフィー工程によって精製することができる：アセテート形態の弱塩基性樹脂上のイオン交換；Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤなどの非誘導体化ｃｏ−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）上での疎水性吸着クロマトグラフィー；シリカゲル吸着クロマトグラフィー；カルボキシメチルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフィー；例えばＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５上での分配クロマトグラフィー；向流分配；超臨界流体クロマトグラフィー；およびＨＰＬＣ、特にオクチル−またはオクダデシルシリルシリカ（ＯＤＳ）結合した相カラム充填上での逆相ＨＰＬＣ。
【０１９９】
本明細書には、本明細書に記載される共有結合修飾ペプチドおよびその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、共有結合修飾されたペプチドを得るために、適切な樹脂担体上で保護アミノ酸を連続凝結する工程、保護基と樹脂担体を除去する工程、および生成物を精製する工程を含む。前記プロセスは、マイクロ波補助の固相合成などの、当該技術分野で既知のペプチド合成のための任意のプロトコルを利用することができる。いくつかの実施形態において、ペプチドはアルキルグリコシドに結合される。
【０２００】
実施例３．ウロン酸を作成するための酸化方法
２０ｍＬのアセトニトリルおよび２０ｍＬの脱イオン化（ＤＩ）水の中の、１−ドデシルβ−Ｄグルコピラノシド（２．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）の溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（４．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）およびＴＥＭＰＯ（０．１８０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、質量分析法（例えば、ＬＣＱ  ＥＳＩ）にかけ、完了後に、反応混合物を水で希釈し、凍結乾固して、白色粉体として１．５２ｇ（７３％の粗収率）の粗製生成物、１−ドデシルβ−Ｄ−グルクロン酸を得て、それをさらに精製することなく固相合成に直接使用した。より長いアルキル基では、１，４−ジオキサンをアセトニトリルの代わりに使用し、温度を３０℃にまで上昇させた。同様の方法において、本明細書に記載される生成物および試薬を作るために使用される所望のアルキル糖ウロン酸を調製する。
【０２０１】
同様の方法ではあるが、例えば、対応する１−オクチル、１−デシル、１−ウンデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、および１−オクタデシルグリコシド（Ａｎａｔｒａｃｅ，  Ｍａｕｍｅｅ，  Ｏｈｉｏ）を使用して、本明細書に記載される生成物および試薬を作るために使用される所望の１−アルキル糖ウロン酸を調製した。同様の方法ではあるが、例えば、対応する１−オクチル、１−デシル、１−ウンデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、および１−オクタデシルβ−Ｄ−メリビオシドまたはβ−Ｄ−マルトシド（Ａｎａｔｒａｃｅ）を使用して、本明細書に記載される生成物および試薬を作るために使用される所望の１−アルキル二糖ウロン酸を調製した。
【０２０２】
実施例４．Ｃ末端アミドを持つペプチド生成物（ＥＵ−Ａ３８７）の調製
Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−Ｒｉｎｋのアミド樹脂のサンプル（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７８２）を、実施例１に記載されるようなＮα−Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸を連続して加えることにより調製し、および、暗所の中室温で一晩、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）の中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）およびＤＭＢＡ（２０当量）によるインキュベーションによってＬｙｓ−Ｎ−ε位置にて脱保護した。ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２による洗浄後、Ｌｙｓ側鎖を、ＤＩＣ／ＨＯＢｔを用いてＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１’−ドデシルβ−Ｄ−グルクロン酸によってアシル化した。結合の完了をニンヒドリンによって確認し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で広範囲に洗浄した。
【０２０３】
生成物樹脂を、室温で２４０分間、最終的な脱保護、および、開裂カクテル（９４％のＴＦＡ：２％のＥＤＴ；２％のＨ２Ｏ；２％のＴＩＳ）での処置による樹脂からの開裂にさらした。混合物をＥｔ２Ｏで処置し、生成物を沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで広範囲に洗浄して、真空内での乾燥後に粗製の表題ペプチド生成物を得た。
【０２０４】
精製を、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによって２つのバッチの中で実行した。粗製ペプチドを、１５ｍＬ／分の流量で４．１×２５ｃｍのＨＰＬＣカラム上に充填し（１５％の有機修飾剤、酢酸緩衝液）、５０℃で６０分間、１５−４５％の緩衝液Ｂからの勾配によって溶出した。生成物画分を凍結乾燥して、分析ＨＰＬＣ（１８．６分；０．１％のＴＦＡ中に３０−６０％のＣＨ３ＣＮ）／質量分析法（Ｍ＋１ピーク＝２３８２．１４）により９８％の純度を持つ表題ペプチド生成物を得た。同様の方法で、本開示の他のペプチド生成物を調製し、その特徴は以下に示される。
【０２０５】
表題化合物の対応する１−メチルおよび１−オクチルのアナログを、同様の方法ではあるが、試薬１’−メチルβ−Ｄ−グルクロン酸および１’−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）を使用して調製する。対応する１−デシル、１−ドデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、１−オクタデシル、１−アイコシル、およびより高度のアナログを、上述のように調製された単糖および二糖のウロン酸を使用して調製する。代替的に、１−アルキルグルクロニル、または他のウロン酸アシル化アナログを、脱保護または部分的に脱保護されたペプチドの最初の精製、次いで所望のウロン酸によるアシル化によって調製することができる。
【０２０６】
実施例５．Ｃ末端酸を持つペプチド生成物の調製
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ａｉｂ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（Ｏ−Ａｌｌｙｌ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＨＭＰＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ７８３）樹脂（Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＨＭＰＡから出発）樹脂、置換０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）のサンプルを、実施例１に記載されるようなＮα−Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸により調製した。Ｇｌｕ残基とＬｙｓ残基のアリル保護側鎖を、暗所の中室温で一晩、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）およびＤＭＢＡ（２０当量）によるインキュベーションによって脱保護した。樹脂をＤＭＦ中の０．５％ＤＩＥＡによって（２回）、ＤＭＦ中の０．５％のナトリウムジエチルジチオカルバメート（２回）、およびＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄すると、淡黄色の樹脂を得た。ＤＭＦにおいてＧｌｕ残基とＬｙｓ残基をＤＩＣ／ＨＯＢＴ（５当量）に結合することによって、側鎖ラクタム結合を形成した。ニンヒドリンによる完全性のために反応を確認し、必要に応じて再結合した。ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２での洗浄後、Ｌｙｓ側鎖を、それぞれ１５分間、ＤＭＦ（１０当量）中で５％のヒドラジン水和物でのインキュベーションによって２回脱保護した。ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２での洗浄後、脱保護されたＬｙｓ残基の側鎖アミノ基を、ＤＩＣ／ＨＯＢｔを用いてＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１’−テトラデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸と反応させた。結合の完了をニンヒドリンによって確認し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で広範囲に洗浄した。ニンヒドリンにより完了しなかった任意の結合を、再実行した。一般に、１０−１２ｇのペプチド生成物樹脂が、２ｍｍｏｌｅの合成から得られた。
【０２０７】
生成物樹脂を、室温で２４０分間、最終的な脱保護、および、開裂カクテル（９４％のＴＦＡ：２％のＥＤＴ；２％のＨ２Ｏ；２％のＴＩＳ）での処置による樹脂からの開裂にさらした。混合物をＥｔ２Ｏで処置し、生成物を沈殿させ、Ｅｔ２Ｏで広範囲に洗浄して、真空内での乾燥後に粗製の表題ペプチド生成物を得た。一般に、５−８ｇの粗製ペプチド生成物を得た。
【０２０８】
精製を、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによって２つのバッチの中で実行した。粗製ペプチド（１−１．５ｇ）を、１５ｍＬ／分の流量で４．１×２５ｃｍのＨＰＬＣカラム上で充填し（１５％の有機修飾剤、０．１％のＴＦＡ緩衝液）、室温で７０分間、３５−５５％の緩衝液Ｂからの勾配によって溶出した。より純度の低い画分の再精製を、＞７０％の純度を持つ画分に対して行った。生成物の画分を凍結乾燥し、分析ＨＰＬＣ（１０．３分、０．１％のＴＦＡ中に４５−７５％のＣＨ３ＣＮ）／質量分析法（１３１７．６７、＋３荷電（ｃｈａｒｇｅｄ）；１９７６．１３、＋２荷電；分子量３９５０．４４）により９８．７％の純度を持つＥＵ−Ａ１０７７を得た。同様の方法において、本開示の他のペプチド生成物を調製し、その特徴は以下に示される。
【０２０９】
表題化合物の対応する１−メチルおよび１−オクチルのアナログを、同様の方法ではあるが、試薬１’−メチルβ−Ｄ−グルクロン酸および１’−オクチルβ−Ｄ−グルクロン酸（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）を使用して調製する。同様の方法ではあるが、対応する１−オクチル、１−デシル、１−ウンデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、および１−オクタデシルβ−Ｄ−グルクロン酸（上述のように調製）を使用して、本開示のペプチド生成物を調製した。同様の方法ではあるが、対応する１−オクチル、１−デシル、１−ウンデシル、１−テトラデシル、１−ヘキサデシル、および１−オクタデシルβ−Ｄ−メリビオウロン酸またはβ−Ｄ−マルトウロン酸（上述のように調製）を使用して、本開示のペプチド生成物を調製した。代替的に、１−アルキルグルクロニル、または他のウロン酸アシル化アナログは、脱保護または部分的に脱保護されたペプチドの最初の精製、次いで所望のウロン酸試薬によるアシル化によって、調製することができる。代替的に、ＨＭＰＡ樹脂に結合した中間体のアンモノリシスにより、対応するＣ末端アミドを得た。
【０２１０】
分析および特徴化を、以下の表に提供される溶出勾配を使用して、陽イオン様式でＨＰＬＣ／質量分析法により実行した。
【０２１１】
【表５−１】
2021509892.tif 000021
【０２１２】
【表５−２】
2021509892.tif 000022
０．１％のＴＦＡ中のＨＰＬＣ勾配：
［ａ］３０分にわたり３５％〜６５％のＣＨ３ＣＮ
［ｂ］２０分にわたり３０％〜６０％のＣＨ３ＣＮ
［ｃ］２０分にわたり３５％〜６５％のＣＨ３ＣＮ
［ｄ］２０分にわたり２５％〜５５％のＣＨ３ＣＮ
［ｅ］２０分にわたり４０％〜７０％のＣＨ３ＣＮ
［ｆ］２０分にわたり４５％〜７５％のＣＨ３ＣＮ
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ５ミクロン  ２５０×４．６ｍｍの分析カラム上で、ＨＰＬＣを実行した。
【０２１３】
以下の表は、上述のように合成かつ分析した他の化合物を列挙する：
【０２１４】
【表６−１】
2021509892.tif 000023
【０２１５】
【表６−２】
2021509892.tif 000024
【０２１６】
【表６−３】
2021509892.tif 000025
０．１％のＴＦＡ中のＨＰＬＣ勾配：
［ａ］３０分にわたり３５％〜６５％のＣＨ３ＣＮ
［ｂ］２０分にわたり３０％〜６０％のＣＨ３ＣＮ
［ｃ］２０分にわたり３５％〜６５％のＣＨ３ＣＮ
［ｄ］２０分にわたり２５％〜５５％のＣＨ３ＣＮ
［ｅ］２０分にわたり４０％〜７０％のＣＨ３ＣＮ
［ｆ］２０分にわたり４５％〜７５％のＣＨ３ＣＮ
［ｇ］２０分にわたり５０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ
［ｈ］２０分にわたり１０％〜４０％のＣＨ３ＣＮ
［ｉ］２０分にわたり３０％〜９０％のＣＨ３ＣＮ
［ｊ］２０分にわたり１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮ
［ｋ］２０分にわたり３０％〜９５％のＣＨ３ＣＮ
［ｌ］３０分にわたり３０％〜６０％のＣＨ３ＣＮ
［ｍ］２０分にわたり２０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ
［ｎ］２０分にわたり２０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ
［ｏ］２０分にわたり３０％〜５０％のＣＨ３ＣＮ
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ５ミクロン  ２５０×４．６ｍｍの分析カラム上で、ＨＰＬＣを実行した。
【０２１７】
実施例６．ヒト血漿中のペプチド生成物のインビトロ安定性
１ｍｇ／ｍＬの貯蔵液を、ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）において調製した。５０％のＣＨ３ＣＮ中の標準希釈標準溶液を、貯蔵液と共に調製した。希釈標準溶液の濃度は、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１００００、および２００００ｎｇ／ｍＬであった。１０μＬの希釈標準溶液を９０μＬのブランク血漿へと添加し（ｓｐｉｋｅｄ）、混合物を撹拌した。３００μＬの内標準溶液（ベラパミル、１００％のＣＨ３ＣＮ中で２０ｎｇ／ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、遠心分離した。上清を、ＨＰＬＣ注入プレートに移して、ＨＰＬＣカラム上へと充填した。標準サンプルは、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、および２０００ｎｇ／ｍＬであった。ＱＣサンプルは、５（ＬＱＣ）、５０（ＭＱＣ）、および５００（ＨＱＣ）ｎｇ／ｍＬであった。血漿安定性研究では、ＥＵ−Ａ９９３、ＥＵ−Ａ１０２３、およびヒトＧＬＰ−１（７−３６）（Ｂａｃｈｅｍ）のサンプルを、ヒト血漿（定量の限界より上の、約６−２０ｎｇ／ｍＬまたは同様の濃度）において調製し、３０℃でのインキュベーション中に時点ｔ＝０、０．５、１、２、４、および８時間にてサンプリングした。サンプルを、上述のように内標準溶液（１００％のＣＨ３ＣＮ）で処置して、ペプチドを沈殿させ、上清を注入プレートに充填することで、質量分析法による定量化のためにＨＰＬＣカラムへと充填させた。
【０２１８】
使用される器機は、ＡＰＩ−４０００質量分析計、ＥＳＩ陽性、ＭＲＭスキャン；および、ＡＣＥ  Ｃ８カラム（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）、移動相Ａを伴う、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ／ＣＴＣオートサンプラー：水、移動相Ｂにおける０．１％のギ酸および５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％のギ酸であり、１０μＬのサンプルを注入した。
【０２１９】
化合物シグナル（量）対時間のプロットは、４時間でＧＬＰ−１（７−３６）のほぼ完全な開裂を示すが、少なくとも８時間の期間にわたり、ヒト血漿中の無傷のペプチド生成物の量には変化が検出されなかった（図８）。両方のペプチド生成物は、インビトロアッセイにおいてタンパク質分解からの保護、および長期血漿内半減期を示した。
【０２２０】
実施例７．ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体でのペプチド生成物の活性の細胞アッセイ
化合物を、約１ｍｇの量で正確に計量し、標準的な細胞アッセイ（Ｃｅｒｅｐ  ＳＡ）においてアッセイした。読み出し（ｒｅａｄｏｕｔ）は、アゴニストまたはアンタゴニストの様式のいずれかで、試験化合物によって処置された細胞中に生成されたｃＡＭＰの量であった。使用されるアッセイは、グルカゴン（ヒト、ＣＨＯ細胞へとクローン化）およびＧＬＰ−１（ネズミの細胞株）の細胞アッセイ中のｃＡＭＰレベルの刺激であった。アッセイは、Ｃｈｉｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７２：７７６５−７７６９  （１９９７）およびＲｕｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １３８：７８７−７９４  （２００３）に記載されている。
【０２２１】
ＥＵ−Ａ３９１では、ＧＣＧＲ細胞反応は変化せず、ＧＬＰ１Ｒ細胞反応は、４２０ｎＭのＥＣ５０により急激に上昇した。
【０２２２】
【表７】
2021509892.tif 000026
【０２２３】
さらなる一連の細胞アッセイを、ｃＡＭＰ刺激またはアレスチン活性化の読み出しを使用する標準的な細胞アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，ＬｅａｄＨｕｎｔｅｒアッセイ）により実行した。化合物を、約１ｍｇの量で正確に計量し、希釈およびアッセイのためにＤｉｓｃｏｖｅＲｘに輸送した。細胞アッセイは、ＣＨＯ細胞へとクローン化されるヒトグルカゴン受容体、およびＣＨＯ細胞へとクローン化されるヒトＧＬＰ−１受容体を使用した。
【０２２４】
【表８−１】
2021509892.tif 000027
【０２２５】
【表８−２】
2021509892.tif 000028
【０２２６】
【表８−３】
2021509892.tif 000029
【０２２７】
実施例８．ｄｂ／ｄｂマウスにおけるペプチド生成物のグルコース低下活性
この研究用の６０匹のメスのｄｂ／ｄｂ  Ｂ６ＢＫＳ（Ｄ）Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊ（株０００６９７）マウスは、到着時に約８−９週齢であった（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｍａｉｎｅ）。マウスを体重ごとに無作為化し、８匹のメスのマウスの２つの処置群にそれぞれ、１００または３００ｎｍｏｌｅｓ／ｋｇの投与量レベルで、試験化合物ＥＵ−Ａ９９４、ＥＵ−Ａ９９５、またはＥＵ−Ａ１０２６を投与した。８匹のメスのマウスのうち１つの群は、ビヒクル対照としての役割を果たし、ｐＨ７．４の生理食塩水中のビヒクルとして０．２％のＢＳＡを受けた。８匹のメスのマウスの他の群は、５０ｎｍｏｌｅｓ／ｋｇの投与量レベルで、陽性対照化合物としてリラグルチドを受けた。試験化合物、ビヒクル、および陽性対照化合物を、１日目に約０、７、および２４時間で、６ｍＬ／ｋｇの投与量体積で皮下注射した。
【０２２８】
臨床観察を、無作為化前の受理日、および１日目〜５日目まで毎日行った。受理日（ａｔ  ｒｅｃｅｉｐｔ）、無作為化前、および１日目〜５日目まで毎日、体重を測定かつ記録した。摂食量を、１日目〜５日目まで毎日、測定かつ記録した。グルコース分析用の血液サンプルを、研究前（−３日目）、および１日目の最初の投薬の後０、１、２、４、８、１０、２４、４８、７２、および９６時間で収集した。研究の終了時に、動物をすべて屠殺し、さらに評価を行うことなく死骸を廃棄した。
【０２２９】
ビヒクルに対する著しい体重の変化は、２日目と３日目にリラグルチド、高用量のＥＵ−Ａ９９４、および高用量のＥＵ−Ａ１０２６にて顕著であり、３日目と４日目では低用量のＥＵ−Ａ１０２６にて顕著であった。摂食量に関して、リラグルチドで処置した動物は、１日目と２日目のビヒクル、および１日目の高用量ＥＵ−Ａ９９４とは大きく異なり、かつ、１日目と２日目の低用量ＥＵ−Ａ９９５、１日目の高用量のＥＵ−Ａ９９４、２日目の低用量および高用量のＥＵ−Ａ１０２６は、リラグルチドと大きく異なっていた。１０時間でのリラグルチド、そして１０時間と２４時間での高用量ＥＵ−Ａ９９４に対する、グルコースレベルは、ビヒクルと大きく異なっていた。同様の方法において、他のペプチド生成物を、血液グルコース、体重、および摂食量に対する効果に関して検査した。
【０２３０】
【表９】
2021509892.tif 000030
【０２３１】
図９は、Ｔ＝０および７時間で皮下注射されたＥＵ−Ａ９９２（２５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、ＥＵ−Ａ１１６７（２５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、およびＥＵ−Ａ１１６８（２５０ｎｍｏｌ／ｋｇ）によって、糖尿病のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおいて約７２時間にわたり、マウスの上昇した血糖値が正常範囲へと減少したことを示している。
【０２３２】
実施例９．ＤＩＯマウスにおけるペプチド生成物の活性
５０匹の食餌誘発性肥満症（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのオスのマウス（ＪＡＸ  Ｌａｂｓ）は、６週齢で受けられた。識別のためにマウスの耳に刻み目をつけ、１つのケージにつき５匹のマウスの密度でＨＥＰＡ濾過空気を含む、陽圧換気したポリカーボネートのケージに個別に収容した。動物室は、制御された１２時間の明／暗のサイクルにより、人工蛍光照明により全体を照らされた。動物室の標準温度および相対湿度範囲は、それぞれ２２±４℃および５０±１５％であった。２．８−３．１のｐＨに酸性化された濾過水道水、および高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２、６０ｋｃａｌ％）を、自由に提供した。
【０２３３】
２週間の環境順応後、５０匹のマウスを各群（ｎ＝１０）に無作為化した：群１：ビヒクルで処置；群２：低用量ＥＵ−Ａ９９４；群３：高用量ＥＵ−Ａ５９４；群４：低用量ＥＵ−Ａ１０２４；および群５：高用量ＥＵ−Ａ１０２４。１（０および７時間）、３、６、９、１２、１５、１８、２１、および２４日目に、マウスに皮下投与した。体重およびケージ側観察を、毎日記録した。食物および水分の摂取量を毎週記録した。マウスは、１日目（投与前）および２６日目に全体脂肪および除脂肪組成（ｌｅａｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を判定するために、ＮＭＲ測定を受けた。２６日目に、マウスを一晩絶食させて、経口グルコース負荷検査を行った。翌日、第１の血液サンプルを、テールニック（ｔａｉｌ  ｎｉｃｋ）（ｔ＝０）を介して収集した。次いで、マウスに１．０ｇ／ｋｇのグルコースの塊を投与した。グルコース投与の０、１５、３０、６０、９０、および１２０分後にテールニックを介して血液サンプルを得て、血糖計を使用して血漿グルコースを直ちに判定した。
【０２３４】
２８日目にマウスを屠殺した。終末血液を血清／血漿へと処理し、アリコートを送り、グルコース、インスリン、および脂質のプロファイルを分析した。体組成をＮＭＲによって判定した。ＥＵ−Ａ１０２４は、経口ブドウ糖負荷検査（ＯＧＴＴ）におけるグルコース偏位を減らし、基礎のインスリン分泌を減らしたが、グルコース依存性インスリン分泌を増大させ、体重増加を減らし（図１０）、および体脂肪量を減らし、除脂肪質量に対する効果がほとんどなかった（図１１）。
【０２３５】
実施例１０：ＮＡＳＨのマウスモデルにおけるＳＰ−１３７３の効果
生検により確定診断されたＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスモデル、ＳＰ−１３７３において、ペプチドと界面活性物質の抱合体、および二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニストは、セマグルチド（ＧＬＰ−１アゴニスト）およびエラフィブラノル（ＰＰＡＲ−α／δアゴニスト）と比較して、肝臓の組織病理学的パラメータおよび代謝パラメータにおいて優れた評価項目を実証した。研究開始前に３２週間、および研究期間中に、４０％の脂肪（１８％のトランス脂肪）、２％のコレステロール、および４０％の炭水化物（２０％のフルクトース）を含有するＡＭＬＮ食餌を与えることによって、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）をオスのＣ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウス（約２０ｇ、到達時に５週齢、研究開始時に３７週齢）を誘発した。
【０２３６】
試験に参入するマウスをすべては、−３週目に生検前の肝臓に基づいて階層化した。≧１の線維症スコアと≧２の脂肪過多症スコアを付けたマウスが、この研究に含まれた。階層化されたマウスを、−３週目での肝臓コラーゲン１型α１（ｃｏｌ１α１）の定量化に基づいて処置群へと無作為化した。ＮＡＳＨ研究の群は、次のとおりであった：１）１２週間で１日１回（ＱＤ）、皮下（ＳＣ）投与されるビヒクル（０．０５％のＴｗｅｅｎ８０、５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ８）（ｎ＝１２）；２）１２週間、ＳＣ  ＱＤ投与される低投与量（５ｎｍｏｌｅ／ｋｇ）のＳＰ−１３７３（ｎ＝１１）；３）１２週間、ＳＣ  ＱＤ投与される高投与量（１０ｎｍｏｌｅ／ｋｇ）のＳＰ−１３７３（ｎ＝１１）；４）１２週間、ＱＤで経口（ＰＯ）投与される７８μｍｏｌｅ／ｋｇのエラフィブラノル（ｎ＝１２）；および５）２週間、ＳＣ  ＱＤ投与される１０ｎｍｏｌｅ／ｋｇのセマグルチド（ｎ＝１２）。
【０２３７】
体重を、研究期間全体にわたり毎日測定した。食物摂取量を最初の１４日間毎日測定し、その後、研究終了まで毎週測定した。ＥｃｈｏＭＲＩ全身のスキャンを１１週目に行った。研究の終了時、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、トリグリセリド（ＴＧ）および総コレステロール（ＴＣ）の血漿レベル、ＴＧ、ＴＣ、ｃｏｌ１α１、およびガレクチン−３の肝臓レベル、肝臓における種々様々なｍＲＮＡの発現レベル、および肝臓の重量を測定し、肝生検／検死を実行して、肝臓の脂肪過多症、炎症、風船状拡張、繊維症を評価した。
【０２３８】
血液および血漿のアッセイに関して、血液サンプルをヘパリンチューブに集め、血漿を分離し、分析まで−８０℃で保管した。ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＴＧ、およびＴＣのレベルを、製造業者の指示に従い市販のキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＣｏｂａｓ（商標）Ｃ−５０１自動分析器を使用して測定した。
【０２３９】
肝臓組織アッセイのために、肝臓中のトリグリセリドとコレステロールの含有量を、トリグリセリド試薬とレステロール試薬（それぞれ、Ｃａｔ．Ｎｏ．２２−０４５−７９５およびＣａｔ．Ｎｏ．２２−０４５−７８０、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＣｏｂａｓ（商標）Ｃ−５０１自動分析器を使用して測定した。均質化した肝臓組織を８０−１００℃に２回加熱し、微小遠心器（ｍｉｃｒｏｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）の中で遠心分離し、結果として生じた上清の中のトリグリセリドとコレステロールの含有量を測定した。
【０２４０】
マウスの身体組成を、ＥｃｈｏＭＲＩ３−１身体組成解析器（ＥｃｈｏＭＲＩ，Ｕ．Ｓ．）により評価した。無麻酔のマウスを、約８０秒間、ＭＲＩスキャナーの内部のプラスチックチューブに入れた。身体組成を、脂肪組織量、無脂肪組織量（除脂肪組織量）、および水として表した。
【０２４１】
肝生検のために、マウスにイソフルラン（２−３％）の吸入により麻酔をかけた。小さな腹部切開を正中線に作り、肝臓の外側左葉を露出させた。肝臓組織（約５０ｍｇ）の円錐形のくさび（ｗｅｄｇｅ）を、外側左葉の遠位部から切除し、組織構造に対して１０％の中性緩衝ホルマリン（４％のホルムアルデヒド）の中で固定した。肝臓の切断面を直ちに、双極性の凝結（ＥＲＢＥ  ＶＩＯ  １００の電気メス）を使用して電気凝結した。前生検の後、肝臓を腹腔に戻し、腹壁を縫合し、皮膚をステープルで閉じた。術後の回復のために、手術当日、および術後１日目と２日目に、マウスにカルプロフェン（５ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。
【０２４２】
組織学的染色のために、簡潔に、パラフィン包埋切片をキシレンの中で脱パラフィン化し、次いで、一連の等級を付けたエタノールの中で再水和した。ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色のために、スライドをＭａｙｅｒ’ｓ  Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ（Ｄａｋｏ）の中でインキュベートし、水道水で洗浄し、Ｅｏｓｉｎ  Ｙ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で染色し、水和し、Ｐｅｒｔｅｘに載せて、走査の前に乾燥させた。ピクロシリウスレッド（ＰＳＲ）染色のために、スライドをＷｅｉｇｅｒｔ’ｓ鉄ヘマトキシリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の中でインキュベートし、水道水で洗浄し、ピクロシリウスレッド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で染色し、次いで酸性化した水の中で２回洗浄した。過剰な水をスライドの振盪によって取り除き、スライドは３セット（ｔｈｒｅｅ  ｃｈａｎｇｅｓ）の９９％エタノールにおいて脱水し、キシレンで取り除き、Ｐｅｒｔｅｘに載せ、次いで、走査の前に乾燥させた。
【０２４３】
コラーゲン１型α１（ｃｏｌ１α１）およびガレクチン−３（ＧＡＬ３）の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色のために、抗原の回収、および内因性ペルオキシダーゼ活性の阻害の後に、スライドを一次抗体（ｃｏｌ１α１ではＳｏｕｔｈｅｒｎ  ＢｉｏｔｅｃｈのＣａｔ．Ｎｏ．１３１０−０１、またはガレクチン−３ではＢｉｏｌｅｇｅｎｄのＣａｔ．Ｎｏ．１２５４０２）によりインキュベートした。抗ｃｏｌ１α１一次抗体を、高分子ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−リンカー抗体の抱合体を使用して検出し、抗ＧＡＬ３一次抗体を、リンカー二次抗体を使用し、次いで、高分子ＨＲＰリンカー抗体の抱合体を用いた増幅により検出した。次に、一次抗体を、クロモゲンとして３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）で視覚化した。最後に、切片をヘマトキシリンの中で対比染色し、カバーガラスをかけた（ｃｏｖｅｒ−ｓｌｉｐｐｅｄ）。
【０２４４】
肝臓の脂肪過多症、炎症、風船状拡張、および繊維症を評価するために、肝臓サンプルをホルマリンに固定し、かつパラフィンに包埋して、切片をヘマトキシリン−エオジンまたはピクロシリウスレッドで染色した。表９に要約したように、脂肪過多症、炎症、風船状拡張、および繊維症についてサンプルをスコア付けした。
【０２４５】
ＳＰ−１３７３（高投与量）により肥満症マウスの体重は低い正常範囲へと大幅に減少し、一方でセマグルチドおよびエラフィブラノルでは、体重の減少はあまり生じなかった（図１２Ａおよび１２Ｂ［高投与量ＳＰ−１３７３を、６２日目にビヒクル群へ不注意に投与してしまった］）。ＳＰ−１３７３では、全身脂肪組織量が著しく減少し（図１３Ａおよび１３Ｂ）、全身の除脂肪組織量に対する効果は最小であった。総コレステロール（ＴＣ、図１４Ｂ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ、図１５Ａ）、およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ、図１５Ｂ）の血漿レベルも、ＳＰ−１３７３で処置した動物では著しく下がった。血漿ＡＬＴおよびＡＳＴレベル、およびＡＳＴ／ＡＬＴの比率は、肝臓の健康に関する臨床的バイオマーカーである。ＳＰ−１３７３の有益な効果は、二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体のアゴニズムの利点を実証する。ＧＬＰ−１受容体のアゴニズムは、インスリン産生および血糖依存性インスリン分泌を刺激し、血糖レベルを低下させ、食欲を抑え、かつ体重減少を引き起こす。グルカゴン受容体のアゴニズムには抗高脂血症効果と満腹効果があり、脂肪燃焼およびエネルギー消費を刺激し、体重を減少させる。
【０２４６】
ＳＰ−１３７３は、セマグルチドよりも肝臓重量を大きく減少させたが、エラフィブラノルは事実上、肝臓重量を増大させてしまった（図１６）。ヘマトキシリン−エオシン染色を使用した肝臓の組織構造により、セマグルチドで処置した動物（図１７Ｅ）とは対照的に、高投与量のＳＰ−１３７３で処置した動物には脂肪肝はほぼ完全に存在しなかった（図１７Ｃ［大きな白い楕円形構造は静脈である］）ことを明らかにし、このことは、脂肪肝の中程度の減少を示した。図１８Ａと１８Ｂは、組織学の量的評価により判定されるような、異なる群の動物における、影響を受けた％領域、および総肝臓脂質含有量の観点で、生検後の脂肪肝を示すものであり、高投与量のＳＰ−１３７３で処置した動物において脂肪肝がほぼ完全に無くなったことが確認できる。ＳＰ−１３７３は、セマグルチドよりも大幅に肝臓トリグリセリド（ＴＧ）および総コレステロール（ＴＣ）レベルを減らしたが、エラフィブラノルには、肝臓ＴＧおよびＴＣレベルに対する効果がほとんど、または全くなかった（図１９Ａおよび１９Ｂ）。ＳＰ−１３７３はまた、セマグルチドよりも大幅に、抗ｃｏｌ１α１抗体（肝臓繊維症の基準）により総肝臓コラーゲン１型α１を減らしたが、エラフィブラノルの効果は適度ものであった（図２０）。同様に、ＳＰ−１３７３は、セマグルチドよりも大幅に、抗ＧＡＬ３の抗体（肝臓炎および繊維症のバイオマーカー）により総肝臓ガレクチン−３を減らしたが、エラフィブラノルには実質的に効果がなかった（図２１）。
【０２４７】
高投与量のＳＰ−１３７３は、処置した動物すべてにおいて脂肪肝を大幅に減少し、または排除した（図２２Ｃ）。図２２Ａ−２２Ｅにおいて、各動物に関しては、研究前から研究後までの生検の変化を線で示し、脂肪肝を、脂肪過多症を抱える表面積の観点から０−３でスコア付けした。処置した動物の大半は、肝臓炎があまりないことを示した（図２３Ａ−２３Ｅ）。図２２Ａ−２３Ｅにおいて、各動物に関しては、研究前から研究後までの生検の変化を線で示し、肝臓炎を、重症度に関して０−３でスコア付けした。最初に肝細胞の風船状拡張を示した動物のほぼすべてが、ＳＰ−１３７３、エラフィブラノル、またはセマグルチドでの処置後に風船状拡張を示さなかった（図２４Ａ−２４Ｅ）。図２２Ａ−２４Ｅにおいて、各動物に関しては、研究前から研究後までの生検の変化を線で示し、肝細胞の風船状拡張を、重症度に関して０−２でスコア付した。脂肪肝、炎症、および風船状拡張のスコアを、表９で説明する。
【０２４８】
ＮＡＳ（非アルコール性脂肪性肝疾患［ＮＡＦＬＤ］活性スコア）スコア、ＮＡＳＨ活性の臨床的測定値は、処置した動物の大半で改善され、高投与量のＳＰ−１３７３によって最大範囲の減少を達成した（図２５Ａ−２５Ｅ）。図２５Ａ−２５Ｅにおいて、各動物に関しては、研究前から研究後までの生検の変化を線で示した。ＮＡＳスコアは、脂肪肝（０−３）、炎症（０−３）、および風船状拡張（０−２）のスコアの合計であり、最大スコアは８である。５以上のＮＡＳスコアを付けたヒトは、ＮＡＳＨを抱えていると診断され、一方で３以下のＮＡＳスコアを付けたヒトは、ＮＡＳＨを抱えていないと診断される。ＮＡＳＨのマウスモデルへと転換された場合、高投与量のＳＰ−１３７３は、処置した動物すべてにおいてＮＡＳＨを逆転させた（図２５Ｃ）。
【０２４９】
ＳＰ−１３７３とエラフィブラノルは、動物の大半において肝臓線維症を減らした（図２６Ｂ−２６Ｄ）。肝臓繊維症をピクロシリウスレッドで評価し、これにより１型と３型のコラーゲンを染色した。図２６Ａ−２６Ｅにおいて、各動物に関しては、研究前から研究後までの生検の変化を線で示し、肝臓線維症を、表９に説明されるように０−４でスコア付けした。
【０２５０】
【表１０】
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【０２５１】
ＳＰ−１３７３は、線維症｛例えば、コラーゲン１型α１（ｃｏｌ１α１）、形質転換増殖因子−β１（ＴＧＦβ１）、およびガレクチン−３（ＧＡＬ３、ａｋａ  ＭＡＣ２）｝、炎症｛例えば、インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、ＩＬ−１β、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ＧＡＬ３、ＣＤ１４、ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ１１およびＮＦ−κＢ｝、単球補充｛例えば、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５、ａｋａ  ＲＡＮＴＥＳ）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ１、ａｋａ  ＣＣＬ２）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体１（ＣＣＲ１）、およびＣＣＲ２｝、および単球分化、へと、例えばマクロファージ｛例えば、ＧＡＬ３、ＥＧＦ様モジュール含有のムチン様ホルモン受容体様１（ＥＧＦ−ｌｉｋｅ  ｍｏｄｕｌｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  １）（ＥＭＲ１、ａｋａ  Ｆ４／８０）、ＣＤ１４、ＣＤ６８、およびＣＤ８６｝に関与するタンパク質をコードするｍＲＮＡを含む、肝臓におけるＮＡＳＨ関連のｍＲＮＡの発現を減少させた（図２７Ａ−２７Ｆおよび図２８Ａ−２８Ｆ）。より具体的に、繊維症に関して、ＳＰ−１３７３は、繊維症の繊維質形成に関与するタンパク質をコードするｍＲＮＡの肝臓発現（図２９Ａ−２９Ｉ）、および、肝臓星細胞（肝臓繊維症に関与する主要な細胞型）および筋線維芽細胞増殖の活性化（図３０Ａ−３０Ｆ）を減少した。さらに、ＳＰ−１３７３は、パイロトーシス、すなわち、プログラム細胞死の高度に炎症性の形態に関与するタンパク質をコードするｍＲＮＡの肝臓発現を減少した（図３１Ａ−３１Ｆ）。この段落で言及される図に関して、特定のｍＲＮＡの発現レベルは平均＋ＳＥＭであり、および遺伝子に基づく（ｇｅｎｅ−ｗｉｓｅ）複数回検査の較正後のビヒクルと比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊＊＊Ｐ＜０．００１である。ＳＰ−１３７３は、脂質合成に関与するタンパク質（例えば、脂肪酸シンターゼ［ＦＡＳ］、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１［ＳＣＤ１］、および３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡシンターゼ１［ＨＭＧＣＳ１］）および脂質摂取に関与するタンパク質（例えばＣＤ３６）をコードする、ｍＲＮＡの肝臓発現も減らした。さらに、ＳＰ−１３７３は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）ｍＲＮＡの肝臓発現を増大させた。加えて、ＳＰ−１３７３は、例えばインスリンシグナル伝達およびグルコース恒常性に関与するタンパク質をコードする、遺伝子の発現を調節した。
【０２５２】
要約すると、ＳＰ−１３７３は、ＮＡＳＨの十分に認識された転換マウスモデルにおいて、脂肪肝を逆転させ、肝臓炎および繊維症を減らし、かつＮＡＳスコアを著しく改善させた一方、代謝および糖制御性の欠損にも対処した。ＳＰ−１３７３は、ＧＬＰ−１およびグルカゴン受容体では、強力で、平衡を保った、完全なアゴニストであり、抗糖尿病および抗肥満症の効果がある。ＧＬＰ−１アゴニストであるセマグルチドと比較して、ＳＰ−１３７３には、より強力な抗高血糖効果があり、体重、脂肪組織量、および食物摂取量を最大範囲に減らし、作用の持続期間が長い。ＤＩＯ−ＮＡＳＨマウスモデルにおいて、セマグルチドまたはエラフィブラノル（二重ＰＰＡＲ−α／δアゴニスト）での処置と比較して、ＳＰ−１３７３での処置の結果、体重、血漿総コレステロール（ＴＣ）、およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベル、ＮＡＳスコア、脂肪肝、肝臓トリグリセリド（ＴＧ）およびＴＣレベル、肝臓重量、肝臓コラーゲンＩ型α１の含有量（肝臓繊維症の測定値）、および肝臓ガレクチン−３含有量（肝臓炎および繊維症の測定値）が、大きく減少した。それゆえ、ＳＰ−１３７３は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病（１型および２型を含む）、高脂血症、肥満症、メタボリック症候群、循環器疾患、およびそれらに関連する疾病、ＮＡＦＬＤ（ＮＡＳＨを含む）などの処置に有用である。
【０２５３】
本開示の様々な実施形態が本明細書に記載されているが、そのような実施形態は、単なる例示と一例として提供される。これらに対する多くの変形と改変は、当業者に明白なものであり、本開示により包含されている。本開示の実施形態の様々な代案が、本開示を実施する際に利用される場合があり、かつ本開示により包含されることを、理解されたい。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【図３−１３】
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【図３−１４】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図４−６】
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【図４−７】
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【図４−８】
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【図４−９】
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【図４−１０】
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【図４−１１】
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【図４−１２】
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【図４−１３】
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【図４−１４】
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【図４−１５】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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