(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2021534166.tif 000285の化合物又はその薬学的に許容される塩、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を製造する方法及びその治療上の使用を提供する。
2021534166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021534166.tif 000266
（式中、
Ｄは、（ＣＲ１Ｒ２）ｒであり、
ｒは、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、各出現において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合３〜６員シクロアルキル環を形成するか、又は
Ｒ４及びＲ５は、組み合わされて、スピロ環式の３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、組み合わされて、スピロ環式の３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（ＲＢ）−、−［Ｃ（ＲＡ）２］ｑＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）［Ｃ（ＲＡ）２］ｑ−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）［Ｃ（ＲＡ）２］ｑ−、−［Ｃ（ＲＡ）２］ｑＮ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（ＲＡ）２Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−又は−ＳＣ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−から選択される結合又は二価リンカーであり、ここで、Ｌは、右端の原子によってアザノルボルナンに結合され、
ｐは、各出現において、０、１又は２から選択され、
ｑは、１、２又は３であり、
ＲＡは、独立して、各出現において、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル及びハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ（ＲＡ）２であり、組み合わされて−Ｃ（Ｏ）−又は１，１−シクロプロパンジイルを形成し、
ＲＢは、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲＣは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−Ｃ（ＲＡ）２−Ａ−Ｂであり、
Ａは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される０〜４個の置換基で任意選択的に置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、フェニレン、ナフチレン、１個の環Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子及び０若しくは１個の追加の環窒素原子を含む５〜１３員ヘテロアリーレン又は１個の環Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子及び０、１若しくは２個の追加の環窒素原子を含む飽和若しくは部分不飽和の４〜１３員の単環式、二環式若しくは三環式炭素環若しくはヘテロ環から選択される二価部分であり、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、５、６、９若しくは１０員ヘテロアリール又は４〜８員の単環式若しくは二環式ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、前記フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９並びにＳ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換され、各ヘテロ環は、任意選択的にオキソで置換され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は１，１−シクロプロパンジイルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換され、及び
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換される）
に従う化合物又はその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2021534166.tif 000267
（式中、
Ｄは、（ＣＲ１Ｒ２）ｒであり、
ｒは、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、各出現において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合３〜６員シクロアルキル環を形成するか、又は
Ｒ４及びＲ５は、組み合わされて、スピロ環式の３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、組み合わされて、スピロ環式の３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（ＲＢ）−、−［Ｃ（ＲＡ）２］ｑＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）［Ｃ（ＲＡ）２］ｑ−、Ｃ（ＲＡ）２Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−又は−ＳＣ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−から選択される結合又は二価リンカーであり、ここで、Ｌは、右端の原子によってアザノルボルナンに結合され、
ｐは、各出現において、０、１又は２から選択され、
ｑは、１、２又は３であり、
ＲＡは、独立して、各出現において、水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ（ＲＡ）２であり、組み合わされて−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
ＲＢは、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲＣは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−Ｃ（ＲＡ）２−Ａ−Ｂであり、
Ａは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される０〜４個の置換基で任意選択的に置換される、フェニレン、ナフチレン、１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を含む５、６、９若しくは１０員ヘテロアリーレン又は１若しくは２個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を含む飽和若しくは部分不飽和の５〜１１員の単環式若しくは二環式炭素環若しくはヘテロ環から選択される二価部分であり、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、フェニル、５、６、９若しくは１０員ヘテロアリール又は４〜７員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、フェニル又は１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル又はヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換され、及び
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換される）
に従う化合物又はその塩。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化３】
2021534166.tif 000268
によって表される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−であり、及びＲＢは、水素、メチル又はエチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化４】
2021534166.tif 000269
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記アザノルボルナンは、エンド配向にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂ：
【化５】
2021534166.tif 000270
によって表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
−Ａ−Ｂは、
【化６】
2021534166.tif 000271
（式中、＊は、Ｌに対する結合点を表し、
Ｑの各出現は、ＣＲ１３又はＮから独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２又は３つである）
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化７】
2021534166.tif 000272
（式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０、１、２又は３つであり、
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ又はＯであり、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１Ｃ４アルキル若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜Ｃ６シクロアルキルフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、及び
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）
によって表される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩ−ａ又は式ＩＩＩ−ｂ：
【化８】
2021534166.tif 000273
によって表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化９】
2021534166.tif 000274
（式中、Ｒ１３は、各出現において、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される）
によって表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩ−ｄ又は式ＩＩＩ−ｅ：
【化１０】
2021534166.tif 000275
によって表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂは、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノＣ１〜Ｃ４アルキル又はシアノＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される０、１又は２つで任意選択的に置換される、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニルであるか、又は
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＶ：
【化１１】
2021534166.tif 000276
（式中、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合シクロプロピル環を形成し、
ＲＢは、水素又はメチルであり、
Ｚは、各出現において、ＣＨ又はＮから独立して選択され、
Ｗは、ＣＲ１４又はＮであり、ここで、Ｗ及びＺの０、１又は２つの出現は、Ｎであり、及び残りは、Ｃであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、各出現において、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、
Ｘ及びＹは、それぞれＣＨ２であるか、又は
Ｘ及びＹは、Ｘ及びＹの少なくとも１つがＣＨであるように、それぞれＣＨ又はＮから選択される）
によって表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３又はＲ１４のいずれかの少なくとも１つの出現は、水素ではない、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アザノルボルナンは、エンド配座にある、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＶ−ａ又は式ＩＶ−ｂ：
【化１２】
2021534166.tif 000277
によって表される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｖ：
【化１３】
2021534166.tif 000278
（式中、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合シクロプロピル環を形成し、
Ｒ８は、水素又はメチルであり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ及びＹは、それぞれＣＨ２であるか、又は
Ｘ及びＹは、Ｘ及びＹの少なくとも１つがＣＨであるように、それぞれＣＨ又はＮから選択される）
によって表される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記アザノルボルナンは、エンド配座にある、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｖ−ａ又は式Ｖ−ｂ：
【化１４】
2021534166.tif 000279
によって表される、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、式（ＶＩ）
【化１５】
2021534166.tif 000280
（式中、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＣ）、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）又は＊−（ＣＨ２）Ｎ（ＲＣ）であり、ここで、前記＊は、Ｂ−Ａ−に対する結合を表し、
ＲＣは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２−Ａ−Ｂであり、
Ａは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される０〜４個の置換基で任意選択的に置換される、フェニル、ナフチレン、１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ又はＳから選択される０又は１個の追加の環ヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールであり、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換される）
に従う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又は＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）であり、ここで、前記＊は、Ｂ−Ａ−に対する結合を表し、
Ａは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される０、１、２、３又は４個の基で任意選択的に置換される、フェニル、ナフチル又は５若しくは６員ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＶＩＩ：
【化１６】
2021534166.tif 000281
（式中、ＲＢは、水素又はメチルであり、
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合シクロプロピル環を形成し、
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｈ）であり、
Ｒ１６は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシである）
の化合物である、請求項２１又は２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記アザノルボルナンは、エンド配座にある、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＶＩＩ−ａ又は式ＶＩＩ−ｂ：
【化１７】
2021534166.tif 000282
によって表される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｇは、＊ＣＨ２Ｎ（ＲＣ）であり、ここで、前記＊は、Ｂ−Ａ−に対する結合を表し、
ＲＣは、ＣＨ２−Ａ−Ｂであり、
Ａは、各出現において、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される０、１、２、３又は４個の基で任意選択的に置換される、フェニル、ナフチル又は５若しくは６員ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｂは、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアキル及びＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａは、各出現において、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換される、フェニル、ピリジル又はピリミジニルから独立して選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2021534166.tif 000283
（式中、ＲＢは、水素又はメチルであり、
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合シクロプロピル環を形成し、
Ａは、各出現において、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換される、フェニル、ピリジル又はピリミジニルから独立して選択される）
の化合物である、請求項２１、２６又は２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記アザノルボルナンは、エンド配座にある、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＶＩＩＩ−ａ又は式ＶＩＩＩ−ｂ：
【化１９】
2021534166.tif 000284
によって表される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
表Ａに記載される化合物。
【請求項３２】
表Ｂに記載される化合物。
【請求項３３】
薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
薬学的に許容される賦形剤、担体又はアジュバント及び請求項１〜３２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
哺乳動物において、ＵＳＰ３０によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的な塩若しくはその医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３６】
哺乳動物において、ミトコンドリア調節不全によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的な塩若しくはその医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記ＵＳＰ３０によって媒介される疾患又は障害は、ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＵＳＰ３０によって媒介される疾患又は障害は、パーキンソン病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳動物においてＵＳＰ３０活性を調節する方法であって、前記哺乳動物においてＵＳＰ３０活性を調節するための量の、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的な塩若しくはその医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４１】
薬剤として使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下を治療するための薬剤の製造に使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病から選択される神経変性疾患を治療するための薬剤の製造に使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
パーキンソン病を治療するための薬剤の製造に使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、脱ユビキチン化酵素の阻害剤としての活性を有する置換Ｎ−シアノ−７−アザノルボルナンのクラスに関し、具体的には、ユビキチンＣ末端ヒドロラーゼ３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）、その使用、その調製のためのプロセス及び前記阻害剤を含む組成物に関する。これらの阻害剤は、癌、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び神経変性疾患を含む様々な治療領域において実用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
ユビキチンは、細胞中のタンパク質機能の調節に重要である、７６種のアミノ酸からなる低分子タンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが標的タンパク質に共有結合されるか、又は脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質から切断される酵素媒介プロセスであり、ＤＵＢの約９５種のＤＵＢは、ヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分けられる。ＵＳＰファミリーは、そのＤＵＢ活性にとって不可欠なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含有する共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスを特徴とする。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害及び発癌を含む多くの病状の発病機序に関与している。
【０００３】
ユビキチンは、ミトコンドリア動態の主要制御因子である。ミトコンドリアは、動的な細胞小器官であり、その生合成、融合及び分裂事象は、マイトフュージンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介した翻訳後調節によって調節されている。パーキンなどのユビキチンリガーゼが多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することは、既知であるが、最近まで脱ユビキチン化酵素についてよく理解されていなかった。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリア外膜に見出される５１７個のアミノ酸タンパク質である（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ（２００８）１９：１９０３−１１）。これは、ミトコンドリア局在化シグナルを有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多くのミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ＵＳＰ３０がパーキン媒介性のマイトファジーを妨害すること及びＵＳＰ３０活性の低下によりマイトファジーにおけるパーキン媒介性の異常が救済され得ることが実証されている。
【０００４】
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含量（マイトファジー又はミトコンドリア生合成）の減少として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少としてのみならず、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成の調節としても定義され得る。そのため、ミトコンドリア機能不全は、神経変性疾患、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患及び変形性関節症が挙げられるが、これらに限定されない非常に多くの老化プロセス及び病状において役割があるとされる。
【０００５】
ミトコンドリア機能不全は、パーキンソン病の病因に関連があるとされてきた。ミトコンドリア機能不全のヒト遺伝学的証拠は、パーキンユビキチンリガーゼ並びにホスファターゼ及びテンシンホモログ誘導推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）タンパク質キナーゼをコードする常染色体劣性遺伝子ＰＡＲＫ２及びＰＩＮＫ１を同定した、パーキンソン病の家族型の研究からもたらされている（Ｈａｕｓｅｒ，Ｄ．Ｎ．，ａｎｄ  Ｈａｓｔｉｎｇｓ，Ｔ．Ｇ．（２０１３）．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ５１，３５−４２）。これらの遺伝子は、マイトファジーと称されるプロセスによるミトコンドリア品質管理の調節に関連してきた（Ｍｉｓｇｅｌｄ，Ｔ．５  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｔ．Ｌ．（２０１７）Ｎｅｕｒｏｎ  ９６，６５１−６６、Ｐｉｃｋｒｅｌｌ  ａｎｄ  Ｙｏｕｌｅ，（２０１５）Ｎｅｕｒｏｎ  ８５，２５７−２７３及びＴｒｉｎｈ  ａｎｄ  Ｆａｒｒｅｒ，（２０１３）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  ９，４４５−４５４）。健康なミトコンドリア中にＰＩＮＫ１が移入され、ミトコンドリアプロテアーゼにより分解される。しかしながら、ミトコンドリアが損傷した場合、ＰＩＮＫ１は、ミトコンドリア外膜表面に蓄積し、ここで、それは、パーキンを補充する。再配置されたパーキンは、続いて、いくつかのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化し、損傷したミトコンドリアをマイトファジーによって除去するためのシグナルを生成する。ＰＩＮＫ１又はＰＡＲＫ２におけるパーキンソン病関連突然変異は、パーキン補充、ミトコンドリアのユビキチン化及びマイトファジーを損なう（Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．Ｌ．（２０１３）．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６９，２２３６−２２５１）。ＰＩＮＫ１−パーキン経路を介したマイトファジーの強化を、パーキンソン病における病態修飾のための治療標的とすることが提案されている。最近、ミトコンドリア抗原提示及びＴ細胞媒介免疫応答を抑制する上でのＰＩＮＫ１−パーキン経路の追加の役割が発見され、これは、パーキンソン病の病理でも役割を果たしている可能性がある（Ｍａｔｈｅｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｃｅｌｌ  １６６，３１４−３２７）。
【０００６】
１００個の脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）のライブラリから、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは、パーキンを過剰発現したＨＥＫ２９３細胞にプロトノフォアカルボニルシアニド３−クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）を投与した後、ミトコンドリアの損失を顕著に防止する２つのＤＵＢの１つとしてＵＳＰ３０を同定した（Ｂｉｎｇｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  ５１０，３７０−３７５）。ＵＳＰ３０は、唯一のミトコンドリアアンカー型ＤＵＢであり、これは、ショウジョウバエにおけるパーキン媒介性マイトファジーにおける拮抗的役割を果たすものとして更に認められている（Ｂｉｎｇｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４））。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリアタンパク質上でのユビキチン鎖の蓄積を妨げ、それにより健康体中の不適切なマイトファジーを防ぐ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，（２０１５）Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７，１６０−１６９）。ミトコンドリアが損傷すると、パーキンが膜に補充されて高度に活性化され、ＵＳＰ３０を圧倒し、平衡状態からユビキチン鎖の蓄積に移行して、このユビキチン鎖がマイトファジー経路を活性化する。病原性のＰＡＲＫ２の突然変異又は他の方法でパーキン活性が損なわれた場合、リガーゼは、ＵＳＰ３０媒介脱ユビキチン化を克服することができず、したがってマイトファジーを適切に活性化することができない。したがって、ＵＳＰ３０の阻害は、ＰＩＮＫ１−パーキンマイトファジー経路の機能が低下したパーキンソン病患者の治療的処理となり得る。
【０００７】
国際公開第２０１６／０４６５３０号パンフレット、国際公開第２０１６／１５６８１６号パンフレット、国際公開第２０１７／００９６５０号パンフレット、国際公開第２０１７／０９３７１８号パンフレット、国際公開第２０１７／１０３６１４号パンフレット及び国際公開第２０１８／０６０７４２号パンフレットには、脱ユビキチン化酵素阻害剤として一連のシアノ置換ヘテロ環が開示されている。ＵＳＰ３０に対して、他のＤＵＢ及び／又はカテプシンなどの他のシステインプロテアーゼを上回る選択性を提供する、追加の脱ユビキチン化酵素阻害剤を提供することが依然として望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０４６５３０号
【特許文献２】国際公開第２０１６／１５６８１６号
【特許文献３】国際公開第２０１７／００９６５０号
【特許文献４】国際公開第２０１７／０９３７１８号
【特許文献５】国際公開第２０１７／１０３６１４号
【特許文献６】国際公開第２０１８／０６０７４２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ（２００８）１９：１９０３−１１
【非特許文献２】Ｈａｕｓｅｒ，Ｄ．Ｎ．，ａｎｄ  Ｈａｓｔｉｎｇｓ，Ｔ．Ｇ．（２０１３）．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ５１，３５−４２
【非特許文献３】Ｍｉｓｇｅｌｄ，Ｔ．５  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｔ．Ｌ．（２０１７）Ｎｅｕｒｏｎ  ９６，６５１−６６
【非特許文献４】Ｐｉｃｋｒｅｌｌ  ａｎｄ  Ｙｏｕｌｅ，（２０１５）Ｎｅｕｒｏｎ  ８５，２５７−２７３
【非特許文献５】Ｔｒｉｎｈ  ａｎｄ  Ｆａｒｒｅｒ，（２０１３）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  ９，４４５−４５４
【非特許文献６】Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．Ｌ．（２０１３）．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６９，２２３６−２２５１
【非特許文献７】Ｍａｔｈｅｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）Ｃｅｌｌ  １６６，３１４−３２７
【非特許文献８】Ｂｉｎｇｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  ５１０，３７０−３７５
【非特許文献９】Ｂｉｎｇｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）
【非特許文献１０】Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，（２０１５）Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １７，１６０−１６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、ミトコンドリア機能不全及び神経変性疾患の予防及び／又は治療における、ＵＳＰ３０活性を調節するための新規なアプローチが必要とされる。異なる作用機序を利用し、且つ短期及び長期の両方において症状の緩和、安全性及び患者死亡率の点でより良好な結果を有し得る薬剤が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質を調節する化合物、より具体的にはＵＳＰ３０を阻害する化合物を提供する。本発明は、一態様では、ＵＳＰ３０活性を阻害する置換Ｎ−シアノ−７−アザノルボルナン化合物を提供する。本明細書で提供される特定の化合物は、カテプシンＫ若しくはＳ及び／又は他のＤＵＢ酵素の阻害と比べてＵＳＰ３０活性の選択的阻害を提供する。本明細書により提供される特定の化合物は、ＩＣ５０により測定して、カテプシンＫ若しくはＳ及び／又は他のＤＵＢ酵素と比べて少なくとも１０倍高いＵＳＰ３０阻害を提供する。特定の態様では、本発明の化合物は、カテプシンＫ若しくはＳ又は他のＤＵＢ酵素と比べて少なくとも２０倍又は５０倍選択的なＵＳＰ３０の阻害剤である。ＵＳＰ３０活性の阻害は、ミトコンドリア機能不全及び神経変性疾患を含む様々な疾患の治療又は予防に特に望ましい場合がある。
【００１２】
本発明は、一態様では、ＵＳＰ３０酵素活性を調節する置換Ｎ−シアノ−７−アザノルボルナン化合物を提供する。好ましくは、本発明の置換Ｎ−シアノ−７−アザノルボルナン化合物は、ＵＳＰ３０阻害剤である。
【００１３】
本発明の置換ベンズイミダゾール化合物は、式（Ｉ）に従う化合物及び塩である。
【化１】
2021534166.tif 000003
【００１４】
また、薬学的に許容される賦形剤、担体又はアジュバント及び式（Ｉ）又はその部分式の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明によって提供される医薬組成物は、ＵＳＰ３０活性によって媒介される疾患の治療における使用に好適である。特定の態様では、本発明の医薬組成物は、ミトコンドリア調節不全に関連する疾患の治療における使用に好適であり、例えば、ＵＳＰ３０によって媒介される疾患又は障害の治療は、ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症（ｍｙｏｎｅｕｒｏｇａｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３‐ヒドロキシアシル‐ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下からなる群から選択される。
【００１５】
また、薬学的に許容される賦形剤、担体又はアジュバント及び式（Ｉ）又はその部分式の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物並びにＵＳＰ３０活性によって媒介される疾患に罹患している患者を治療するために組成物を使用するための指示書を含む、パッケージ化された医薬組成物が提供される。特定の場合、患者は、ミトコンドリア調節不全に罹患しており、例えば、ＵＳＰ３０によって媒介される疾患又は障害の治療は、ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３‐ヒドロキシアシル‐ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下からなる群から選択される。
【００１６】
また、哺乳動物において疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の少なくとも１つの化合物又は薬学的に許容される賦形剤、担体若しくはアジュバント及び式（Ｉ）若しくはその部分式の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００１７】
また、哺乳動物においてＵＳＰ３０活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の少なくとも１つの化合物又は薬学的に許容される賦形剤、担体若しくはアジュバント及び式（Ｉ）若しくはその部分式の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。本発明の別の態様は、ミトコンドリア調節不全によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、療法を必要とする患者に本発明のＵＳＰ３０阻害剤を投与することを含む方法に関する。特定の実施形態では、ミトコンドリア調節不全によって媒介される疾患又は障害は、ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３‐ヒドロキシアシル‐ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択される。
【００１８】
また、ＵＳＰ３０活性によって媒介される疾患を治療又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉ又はその部分式の少なくとも１つの化合物の使用も提供される。
【００１９】
また、式Ｉ又はその部分式の化合物を調製する方法も提供される。
【００２０】
他の態様及び実施形態は、以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、広義には、ＵＳＰ３０のタンパク質活性を調節し、より具体的にはＵＳＰ３０のタンパク質活性を阻害する式Ｉの化合物並びにその塩及び互変異性体に関する。具体的には、本発明は、ＵＳＰ３０のタンパク質活性を選択的に阻害する化合物に関する。本明細書で提供される特定の化合物は、ＤＵＢタンパク質（ＵＳＰ４５を含む）及び／又はカテプシンＫ若しくはＳなどの他のシステインプロテアーゼに対する活性と比較して、ＵＳＰ３０を選択的に阻害する。本明細書で提供される特定の化合物は、他のシステインプロテアーゼと比較して、ＵＳＰ３０阻害に対して少なくとも１０倍の選択性を提供する。本明細書で提供される他の化合物は、他のシステインプロテアーゼと比較して、ＵＳＰ３０阻害に対して少なくとも２０倍、５０倍又は１００倍の選択性を提供する。理論に束縛されるものではないが、ＵＳＰ３０活性の選択的阻害は、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患又は障害の治療に特に望ましい場合があると考えられる。
【００２２】
第１の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
【化２】
2021534166.tif 000004
（式中、
Ｄは、（ＣＲ１Ｒ２）ｒであり、
ｒは、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、各出現において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合３〜６員シクロアルキル環を形成するか、又は
Ｒ４及びＲ５は、組み合わされて、スピロ環式の３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、組み合わされて、スピロ環式の３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（ＲＢ）−、−［Ｃ（ＲＡ）２］ｑＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）［Ｃ（ＲＡ）２］ｑ−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）［Ｃ（ＲＡ）２］ｑ−、−［Ｃ（ＲＡ）２］ｑＮ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（ＲＡ）２Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−又は−ＳＣ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−から選択される結合又は二価リンカーであり、ここで、Ｌは、右端の原子によってアザノルボルナンに結合され、
ｐは、各出現において、０、１又は２から選択され、
ｑは、１、２又は３であり、
ＲＡは、独立して、各出現において、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル及びハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ（ＲＡ）２であり、組み合わされて−Ｃ（Ｏ）−又は１，１−シクロプロパンジイルを形成し、
ＲＢは、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲＣは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−Ｃ（ＲＡ）２−Ａ−Ｂであり、
Ａは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される０〜４個の置換基で任意選択的に置換される、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、フェニレン、ナフチレン、１個の環Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子及び０若しくは１個の追加の環窒素原子を含む５〜１３員ヘテロアリーレン又は１個の環Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子及び０、１若しくは２個の追加の環窒素原子を含む飽和若しくは部分不飽和の４〜１３員の単環式、二環式若しくは三環式炭素環若しくはヘテロ環から選択される二価部分であり、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、５、６、９若しくは１０員ヘテロアリール又は４〜８員の単環式若しくは二環式ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９並びにＳ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換され、ここで、各ヘテロ環は、任意選択的に、オキソで置換され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アラルキルであり、アラルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は１，１−シクロプロパンジイルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換され、及び
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換される）
に従う化合物又はその塩を提供する。
【００２３】
第１の実施形態の特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）：
【化３】
2021534166.tif 000005
（式中、
Ｄは、（ＣＲ１Ｒ２）ｒであり、
ｒは、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、各出現において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合３〜６員シクロアルキル環を形成するか、又は
Ｒ４及びＲ５は、組み合わされて、スピロ環式の３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、組み合わされて、スピロ環式の３〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（ＲＢ）−、−［Ｃ（ＲＡ）２］ｑＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）［Ｃ（ＲＡ）２］ｑ−、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−［Ｃ（ＲＡ）２］ｑ−、−Ｃ（ＲＡ）２Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）Ｃ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−ＯＣ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−又は−ＳＣ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−から選択される結合又は二価リンカーであり、ここで、Ｌは、右端の原子によってアザノルボルナンに結合され、
ｐは、各出現において、０、１又は２から選択され、
ｑは、１、２又は３であり、
ＲＡは、独立して、各出現において、水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ（ＲＡ）２であり、組み合わされて−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
ＲＢは、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＲＣは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−Ｃ（ＲＡ）２−Ａ−Ｂであり、
Ａは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される０〜４個の置換基で任意選択的に置換される、フェニレン、ナフチレン、１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を含む５、６、９若しくは１０員ヘテロアリーレン又は１若しくは２個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を含む飽和若しくは部分不飽和の５〜１１員の単環式若しくは二環式炭素環若しくはヘテロ環から選択される二価部分であり、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、フェニル、５、６、９若しくは１０員ヘテロアリール又は４〜７員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ若しくはＳ原子及び０、１若しくは２個の追加の環窒素原子を有し、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、フェニル又は１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールであり、フェニル又はヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換され、及び
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０若しくは１個の追加の環ヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３個の基で任意選択的に置換される）
に従う化合物又はその塩を提供する。
【００２４】
第２の実施形態では、本開示は、式Ｉａ：
【化４】
2021534166.tif 000006
によって表される、第１の実施形態の化合物を提供する。
【００２５】
第３の実施形態では、本開示は、第１又は第２の実施形態の化合物を提供し、ここで、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−であり、及びＲＢは、水素、メチル又はエチルである。
【００２６】
第４の実施形態では、本開示は、式ＩＩ：
【化５】
2021534166.tif 000007
によって表される、第３の実施形態の化合物を提供する。
【００２７】
第５の実施形態では、本開示は、第１〜４の実施形態のいずれか１つの化合物を提供し、ここで、アザノルボルナは、エンド配向にある。
【００２８】
第６の実施形態では、本開示は、式ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂ：
【化６】
2021534166.tif 000008
によって表される、第１〜５の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００２９】
第７の実施形態では、本開示は、第１〜６の実施形態のいずれか１つの化合物を提供し、ここで、−Ａ−Ｂは、
【化７】
2021534166.tif 000009
（式中、＊は、Ｌに対する結合点を表し、
Ｑの各出現は、ＣＲ１３又はＮから独立して選択され、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２又は３つである）
からなる群から選択される。
【００３０】
第８の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩ：
【化８】
2021534166.tif 000010
（式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される０、１、２又は３つであり、
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ又はＯであり、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１Ｃ４アルキル若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜Ｃ６シクロアルキルフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、及び
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）
によって表される化合物である、第７の実施形態の化合物を提供する。
【００３１】
第８の実施形態の特定の態様では、Ｂは、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノＣ１〜Ｃ４アルキル、シアノＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９及びＳ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換される。
【００３２】
第８の実施形態の特定の他の態様では、Ｂは、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノＣ１〜Ｃ４アルキル及びシアノＣ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から独立して選択される０〜３個の基で任意選択的に置換される。
【００３３】
第８の実施形態の特定の他の態様では、Ｂは、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９及びＳ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換される。
【００３４】
第９の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩ−ａ又は式ＩＩＩ−ｂ：
【化９】
2021534166.tif 000011
によって表される化合物である、第８の実施形態の化合物を提供する。
【００３５】
第１０の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化１０】
2021534166.tif 000012
（式中、Ｒ１３は、各出現において、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される）
によって表される化合物である、第８の実施形態の化合物を提供する。
【００３６】
第１１の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩ−ｄ又は式ＩＩＩ−ｅ：
【化１１】
2021534166.tif 000013
によって表される化合物である、第８の実施形態の化合物を提供する。
【００３７】
第１２の実施形態では、本開示は、第６〜１１の実施形態のいずれか１つの化合物を提供し、ここで、化合物Ｂは、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される０、１又は２つで任意選択的に置換される、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニルであるか、又は
Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００３８】
第１３の実施形態では、本開示は、式ＩＶ：
【化１２】
2021534166.tif 000014
（式中、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合シクロプロピル環を形成し、
ＲＢは、水素又はメチルであり、
Ｚは、各出現において、ＣＨ又はＮから独立して選択され、
Ｗは、ＣＲ１４又はＮであり、ここで、Ｗ及びＺの０、１又は２つの出現は、Ｎであり、及び残りは、Ｃであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、各出現において、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノＣ１〜Ｃ４アルキル及びシアノＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、
Ｘ及びＹは、それぞれＣＨ２であるか、又は
Ｘ及びＹは、Ｘ及びＹの少なくとも１つがＣＨであるように、それぞれＣＨ又はＮから選択される）
によって表される、第６の実施形態の化合物を提供する。
【００３９】
第１４の実施形態では、本開示は、第１３の実施形態の化合物を提供し、ここで、Ｒ１３又はＲ１４のいずれかの少なくとも１つの出現は、水素ではない。
【００４０】
第１４の実施形態の特定の態様では、Ｒ１４の１つの出現は、水素であり、及びＲ１４の１つの出現は、シアノＣ１〜Ｃ４アルキル又はシアノＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。
【００４１】
第１４の実施形態の特定の他の態様では、Ｒ１４は、各出現において、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される。
【００４２】
第１５の実施形態では、本開示は、第１３又は第１４の実施形態の化合物を提供し、ここで、アザノルボルナンは、エンド配座にある。
【００４３】
第１６の実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ａ又は式ＩＶ−ｂ：
【化１３】
2021534166.tif 000015
によって表される、第１３〜第１５の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００４４】
第１７の実施形態では、本開示は、式Ｖ：
【化１４】
2021534166.tif 000016
（式中、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合シクロプロピル環を形成し、
Ｒ８は、水素又はメチルであり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ及びＹは、それぞれＣＨ２であるか、又は
Ｘ及びＹは、Ｘ及びＹの少なくとも１つがＣＨであるように、それぞれＣＨ又はＮから選択される）
によって表される、第５〜第８の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００４５】
第１８の実施形態では、本開示は、第１７の実施形態の化合物を提供し、ここで、アザノルボルナンは、エンド配座にある。
【００４６】
第１９の実施形態では、本開示は、式Ｖ−ａ又は式Ｖ−ｂ：
【化１５】
2021534166.tif 000017
によって表される、第１７又は第１８の実施形態の化合物を提供する。
【００４７】
第２０の実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）：
【化１６】
2021534166.tif 000018
（式中、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＣ）、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）又は＊−（ＣＨ２）Ｎ（ＲＣ）であり、ここで、＊は、Ｂ−Ａ−に対する結合を表し、
ＲＣは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２−Ａ−Ｂであり、
Ａは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される０〜４個の置換基で任意選択的に置換される、フェニル、ナフチレン、１個の環窒素原子及びＮ、Ｏ又はＳから選択される０又は１個の追加の環ヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールであり、
Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員ヘテロ環であり、ここで、各ヘテロアリール又はヘテロ環は、１個の環Ｎ、Ｏ又はＳ原子及び０、１又は２個の追加の環窒素原子を有し、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９からなる群から独立して選択される０〜４個の基で任意選択的に置換される）
に従う、第１又は第２の実施形態の化合物を提供する。
【００４８】
第２１の実施形態では、本開示は、第２０の実施形態の化合物を提供し、ここで、Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又は＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）であり、ここで、＊は、Ｂ−Ａ−に対する結合を表し、
Ａは、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される０、１、２、３又は４個の基で任意選択的に置換される、フェニル、ナフチル又は５若しくは６員ヘテロアリールである。
【００４９】
第２２の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩ：
【化１７】
2021534166.tif 000019
（式中、ＲＢは、水素又はメチルであり、
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ４及びＲ６は、組み合わされて、縮合シクロプロピル環を形成し、
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｈ）であり、
Ｒ１６は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルコキシである）
によって表される、第２０又は第２１の実施形態の化合物を提供する。
【００５０】
第２３の実施形態では、本発明は、第１又は第２の実施形態の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、下記の表Ａに記載される。
【００５１】
表Ａ
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
ラセミエンド２−メチル−２−プロパニル７−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；
ラセミエンド２−メチル−２−プロパニル６−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）アミノ）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）アミノ）−２，３−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−２−プロパニル（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）カルバメート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
４−ベンズアミド−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（フェニルエチニル）ベンズアミド；
６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ベンズアミド；
２−メチル−２−プロパニル（３−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メチル−４−（３−メチルブタンアミド）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（４−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
ラセミエンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
ラセミエンド６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
ラセミエンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３−メチルアニリノ）−５−ピリミジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シアノ−６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
２つのジアステレオマーの混合物：（Ｓ）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−メトキシ−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−チオフェニルメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（２−メチルフェニル）スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（３−メチルブトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（２−シアノフェニル）スルファニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２つのジアステレオマーの混合物：（２Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド及び（２Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
２つのジアステレオマーの混合物：（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド及び（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
２つのジアステレオマーの混合物：（３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド及び（３Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
２つのジアステレオマーの混合物：（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド及び（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミドエナンチオマー１；
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミドエナンチオマー２；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドエナンチオマー１；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミドエナンチオマー２；
ラセミ，エンド２−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド；
ラセミ，エンド３−ブロモ−Ｎ−（１−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド；
ラセミ，エンド３−ブロモ−Ｎ−（１−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（エンド）−７−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（エンド）−７−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（エキソ）−７−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（エキソ）−７−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（エンド）−２−（（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル；
（エンド）−２−（（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル；
（エキソ）−２−（（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル；
（エキソ）−２−（（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−シクロプロピルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピル−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−（２−メチル−２−プロパニル）−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−（２−プロパニル）−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−エチル−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シアノ−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シアノ−６−メチル−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（ピーク２由来）；
ラセミ，エンドＮ〜５〜−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ〜１〜−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキサミド；
ラセミ，エンド１−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−エトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−プロパニルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
ラセミ，エンド２−（（３−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド；
ラセミ，エンド２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ〜２〜−ベンジル−Ｎ〜２〜−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）グリシンアミド；
Ｎ〜２〜−ベンジル−Ｎ〜２〜−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）グリシンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ〜２〜−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ〜２〜−（２−メチルプロピル）グリシンアミド；
Ｎ〜２〜−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ〜２〜−（４−メトキシベンジル）グリシンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（５，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）アセトアミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロ−５−エチル−３−メチルフェノキシ）アセトアミド；
ラセミ，エンド２−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）チオ）−Ｎ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド；
ラセミ，エンド２−（４−（（４−クロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボキサミド；
２−（（４−クロロ−１−ナフタレニル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド；
２−（（４−クロロ−１−ナフタレニル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド（ピーク２由来）；
ラセミ，エンド２−メチル−２−プロパニル５−（（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−エチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−フルオロ−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（メチル（４−メチル−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
ラセミ，エンドＮ−（７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−ピリミジニルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；並びに
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド。
【００５２】
第２４の実施形態では、本発明は、第１の実施形態の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、下記の表Ｂに記載される。
【００５３】
表Ｂ
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾキセピン−４−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２−メチルプロピル）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（１，７−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（シアノメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（１，８−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３−チオフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
７−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−１−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−フェニル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（３−（２−プロパニル）フェニル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フランカルボキサミド；
（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）ベンズアミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピラジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−フルオロ−３−ピロリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−（シアノメチル）フェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
３’−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）［ビフェニル］−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−３’−シクロプロピル−５’−フルオロ［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（１−シアノシクロプロピル）［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−エチニルシクロプロピル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｒ）−３−シアノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｓ）−３−シアノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（２−メチル−２−プロパニル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
（１Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（２−シアノ−２−プロパニル）−２−ピラジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｓ）−３−シアノ−１−ピペリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピペリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｓ）−３−シアノ−１−ピペリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｒ）−３−シアノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−シアノシクロブチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−１−ピロリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−１−ピロリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−シアノ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−２−シクロプロピルベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）オキシ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−１−ピロリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）オキシ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３’−（１−シアノシクロプロピル）［ビフェニル］−３−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−１−ピペリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｒ）−３−（シアノメチル）−１−ピペリジニル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−３’−（１−シアノシクロプロピル）−５’−フルオロ［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−１−ピペリジニル）ベンズアミド；
（３Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ，９−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチル−１−（２，３，５−トリクロロフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチル−１−（２，３，５−トリクロロフェニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フランカルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２−キノリニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−フェニル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（ジフルオロメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
１−（［２，２’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−アゼパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３−シクロプロピルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−（４−メチル−２−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピル−２−ピリミジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シアノ−４−メチル−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピラジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−ピリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３−シクロプロピルフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−モルホリンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２−オキソ−１−（２−プロパニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−（ジフルオロメチル）−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アゼパンカルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド；
１−（６−アセトアミド−２−ピリジニル）−６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（６−シクロプロピル−２−ピリジニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
６−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（（２Ｒ）−２−メチル−２−フェニル−４−モルホリニル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
６−（（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−モルホリニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
６−（（（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−ピリミジンカルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−８−シアノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−ピロリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−１−アゼチジンカルボキサミド；
１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−プロパニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（１Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）エチル）ウレア；
（２Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−２−ブテンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）ブタンアミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２，５−ジクロロベンジル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（（（１Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ウレア；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（４−シアノフェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−カルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−プロペンアミド；
２−（３−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−３−ブテンアミド；
（３Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−ブテンアミド；
２’５’−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）［ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（３Ｅ）−４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ブテンアミド；
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−２−プロペンアミド；
（３Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−３−ブテンアミド；
１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−（２，５−ジクロロフェニル）エチル）−１，３−ジメチルウレア；
（３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド；
１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−（２，５−ジクロロフェニル）エチル）ウレア；
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−２−プロペンアミド；
３’−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）［ビフェニル］−３−カルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−２−プロペンアミド；
１−（２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エチル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，３−ジメチルウレア；
Ｎ’−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１−イルメチル）エタンジアミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキサミド；
２’，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３’−（シアノメチル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３，３’−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５’−（シアノメチル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
２’，３−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５’−（シアノメチル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３，４’−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３’−（シアノメチル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３’−（２−シアノ−２−プロパニル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−３’−（シアノメチル）−５’−フルオロ［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−３’−（シアノメチル）−４’−フルオロ［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−３’−（シアノメチル）−２’−フルオロ［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−５’−（シアノメチル）−２’−フルオロ［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（２−シアノ−２−プロパニル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−５’−（シアノメチル）−２’−メチル［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−３’−（シアノメチル）−４’−メチル［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル））−３’−（シアノメチル）−５’−メチル［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３’−（シアノメチル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３’−（１−シアノシクロブチル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（メトキシメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４’−（シアノメチル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−（１−シアノシクロプロピル）−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（６−（アセチル（メチル）アミノ）−２−ピリジニル）−２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−（シアノメチル）−３−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−（シアノメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−２−メチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３’−（１−シアノシクロプロピル）［ビフェニル］−４−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−（シアノメチル）−３−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フルオロ−４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−シアノ−２−ピリミジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−シアノ−２−ピリミジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−メチル−２−ピラジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−メチル−２−ピラジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−シアノ−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−メチル−４−ピリミジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−メチル−３−ピリダジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（ジフルオロメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（シアノメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−シクロプロピル−２−ピラジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−シアノ−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（１−シアノシクロプロピル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−シアノ−２−ピリジニル）−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（５−メチル−２−ピラジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−（シアノメチル）−２−ピリジニル）−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（６−シアノ−２−ピリジニル）−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（６−メチル−３−ピリダジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（２−メチル−４−ピリミジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（２Ｒ）−２−メチルブトキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２，４−ｂｉｓ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（２−メチルプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−ブトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（シクロブチルメトキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−メチルプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−シアノ−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド；及び
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シアノ−２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド。
【００５４】
別の実施形態では、合成中間体が提供され、この中間体は、式（Ｉ）及びその部分式の化合物の調製に有用である。本明細書で提供される好ましい合成中間体としては、
【化１８】
2021534166.tif 000020
から選択される化合物のラセミ体及び鏡像異性的に濃縮された形態並びにその塩が挙げられる。上記の化合物のそれぞれは、単一の立体異性体中でラセミ体であるか、ジアステレオマーの混合物であるか、又は鏡像異性的に濃縮され得る。提供される合成中間体は、エンド又はエキソ相対配向のいずれかで調製され得る。特定の態様では、本開示により提供される化合物の調製にはエンド形状が好ましい。合成中間体は、遊離塩基／酸形態において又は酸若しくは塩基付加塩として調製され得る。特定の実施形態では、第一級アミン合成中間体のために塩酸塩が提供される。
【００５５】
本開示により提供される特定の好ましい合成中間体としては、
【化１９】
2021534166.tif 000021
から選択されるエンドアザノルボルナン（ｅｎｄｏ  ａｚａｎｏｒｂｏｒｎａｎｅ）コアが挙げられ、そのそれぞれが遊離塩基又は酸付加塩（塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）であり得る。
【００５６】
本開示により提供される特定の好ましい合成中間体としては、
【化２０】
2021534166.tif 000022
から選択されるエンドアザノルボルナンコアが挙げられる。
【００５７】
別の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される担体及び治療有効量の式Ｉ又はその部分式のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの態様では、組成物は、注射用液体、噴霧剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、クリーム剤、ゲル剤及び経皮パッチからなる群から選択される形態で製剤化される。
【００５８】
別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ又はその部分式のいずれか１つの化合物を含む組合せ、特に医薬組合せが提供される。
【００５９】
別の実施形態では、対象においてＵＳＰ３０タンパク質活性を調節する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ又はその部分式を対象に投与することを含む。実施形態の好ましい態様では、対象においてＵＳＰ３０活性を阻害する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ又はその部分式の化合物を対象に投与することを含む。実施形態の特定の態様では、対象においてＵＳＰ３０活性を阻害する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ又はその部分式の化合物を対象に投与することを含む。
【００６０】
更に他の実施形態では、対象において、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される障害又は疾患を治療する方法が提供され、具体的には、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は障害を治療する方法が提供される。方法は、治療有効量の式Ｉ又はその部分式の化合物を対象に投与することを含む。
【００６１】
別の実施形態では、疾患又は障害を治療又は予防する方法が提供され、ここで、疾患又は障害は、ミトコンドリア機能不全によって媒介される。実施形態の特定の態様では、疾患又は障害は、神経変性疾患、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患及び変形性関節症から選択される。実施形態の特定の具体的な態様では、疾患又は障害は、ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３‐ヒドロキシアシル‐ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下からなる群から選択され、方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉ又はその部分式の化合物又は塩を投与する工程を含む。この実施形態の特定の態様では、方法は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病から選択される疾患又は障害を治療することを含む。特定の例では、治療方法及び／又は予防方法は、パーキンソン病の治療及び予防に好適である。
【００６２】
別の態様では、本発明は、薬剤の調製における使用のための、又はＵＳＰ３０活性によって媒介される対象における障害若しくは疾患の治療のための薬剤の製造における使用のための、式Ｉ又はその部分式の化合物の使用を提供する。特定の他の態様では、本発明は、ミトコンドリア機能不全によって媒介される疾患又は障害の治療における、式Ｉ又はその部分式による化合物の使用を提供する。実施形態の特定の使用では、疾患又は障害は、神経変性疾患、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患及び変形性関節症から選択される。より具体的には、ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３‐ヒドロキシアシル‐ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択される疾患又は障害の治療のための、薬剤の調製における又は薬剤の製造における使用における、式Ｉの化合物の使用である。特定の例では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病から選択される対象における疾患又は障害を治療するための、薬剤の調製において使用するための又は薬剤の製造において使用するための、式Ｉ又はその部分式の化合物の使用を提供する。特定の例では、本発明は、薬剤の調製において使用するための、又は薬剤の製造若しくはパーキンソン病の治療において使用するための式Ｉ又はその部分式の化合物の使用を提供する。
【００６３】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用されることになり、適宜、単数形で使用される用語は、複数形も含むことになり、逆の場合も同様である。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、最大２０個の炭素原子を有する完全に飽和された分岐状又は非分岐状の炭化水素部分を指す。別段の記載がない限り、アルキルは、１〜２０個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子を有する本明細書において上で定義された二価アルキル基を指す。別段の記載がない限り、アルキレンは、１〜２０個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義される通りの１つ以上のハロ基で置換された本明細書で定義される通りのアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル又はパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有することができる。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大で１２個、又は１０個、又は８個、又は６個、又は４個、又は３個、又は２個のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを指す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された本明細書で定義される通りのアルキルを指す。用語「ヒドロキシシクロアルキル−アルキル」は、本明細書で定義される通り、シクロアルキル基で置換され、且つ更にヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシ基は、アルキル基、シクロアルキル基又はアルキル基及びシクロアルキル基のそれぞれにあり得る。
【００６８】
用語「アリール」は、環部分において６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式アリールである。更に、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環又は共に縮合された複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、その各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル及びヘテロシクリルなどの１〜４個の置換基で任意選択的に置換され得る。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−−を指し、アルキルは、本明細書において上で定義される。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられるが、これらに限定されない。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、飽和若しくは不飽和非芳香環又は環系を指し、例えば、それは、４、５、６若しくは７員単環式、７、８、９、１０、１１若しくは１２員二環式又は１０、１１、１２、１３、１４若しくは１５員三環式環系であり、且つＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、Ｎ及びＳは、様々な酸化状態にも任意選択的に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環並びにスピロ環式環を含み得る。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、アゼチジン、チアゾリジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の飽和若しくは部分不飽和単環式、二環式又は三環式炭化水素基を指す。誤解を避けるために、シクロアルキルは、ナフチレン又はフェニルなどの芳香族基を含むことを意図されない。別段の記載がない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子又は３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を指し、その各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−−、（アルキル）２Ｎ−−、チオール、アルキル−Ｓ−−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−−Ｃ（Ｏ）−−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個、若しくは２個、若しくは３個又はそれを超える置換基で任意選択的に置換され得る。例示的な単環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式炭化水素基としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。例示的な三環式炭化水素基としては、アダマンチルなどが挙げられる。用語「ヒドロキシシクロアルキル」は、特に、１個以上のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル基を指す。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式又は二環式又は三環式芳香環系を指す。特定の好ましい態様では、ヘテロアリールは、５〜１０員環系（例えば、５〜７員単環式又は８〜１０員二環式）又は５〜７員環系である。例示的な単環式ヘテロアリール基としては、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−、又は５−イミダゾリル、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、４−、又は５−チアゾリル、３−、４−、又は５−イソチアゾリル、２−、４−、又は５−オキサゾリル、３−、４−、又は５−イソオキサゾリル、３−若しくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−若しくは５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−若しくは４−ピリジル、３−若しくは４−ピリダジニル、３−、４−若しくは５−ピラジニル、２−ピラジニル並びに２−、４−及び５−ピリミジニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロアリール基としては、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−又は８−ベンゾイミダゾリル及び１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−インドリルが挙げられる。
【００７３】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環に縮合され、結合の基又は点がヘテロ芳香環上にある基も指す。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「任意選択的に置換される」は、別段の指定がない限り、置換されていないか又は１個以上、通常、１、２、３若しくは４個の好適な非水素置換基で置換されている基を指す。「任意選択的な置換基」の同一性が、任意選択的に置換される基に関連して明確に定義されていない場合、それぞれの任意選択的な置換基は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクロアルキルオキシ（酸素橋を介して結合した複素環式基を意味する）、−ＣＯ２アルキル、メルカプト、ニトロ、シアノ、スルファモイル、スルホンアミド、アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、アリール−Ｓ−、アリールオキシ；アルキルチオ、ホルミル（すなわちＨＣ（Ｏ）−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アラルキル（アリールで置換されたアルキル）、アリール及びアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−−ＮＨ−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はハロゲンで置換されたアリールからなる群から選択される。基が任意選択的に置換されることになると示される場合、本開示は、その基が置換されない実施形態及びその基が置換される実施形態を含むことが理解される。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び立体配置が異なる種々の化合物を指す。また、本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在する可能性があり、且つ幾何異性体を含む様々な立体異性体配置のいずれかを指す。置換基が炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない、互いの鏡像となっている立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。本用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ｒｅｌ」の使用は、ジアステレオマーの配向が知られているが、絶対立体化学が不明であることを示す。絶対立体化学が決定されていない場合、旋光性及び／又はキラルクロマトグラフィー条件は、いずれの異性体が存在するかを示す。
【００７７】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回又は左旋回）又はキラルクロマトグラフィー分離における保持時間に応じて（＋）又は（−）と示され得る。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー及び絶対立体化学に関して（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−又は（＋）若しくは（−）符号として定義され得る他の立体異性体形態を生じる場合がある。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含むそのような全ての可能な異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。本開示で提供される特定の化合物は、融合二環式系、例えば２−置換−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリルとしても知られる２−置換−Ｎ−シアノ−７−アザノルボルナンを含む。融合二環式系は、エンド又はエキソ配置で存在し得る。特定の態様では、本開示は、エンド−Ｎ−シアノ−７−アザノルボルナン部分を含む化合物を提供する。
【００７８】
式（Ｉ）の任意の化合物、又はその任意の実施形態、又は表Ａの任意の化合物、又は前述の任意の塩を含む本明細書で提供される任意の化合物に関して、化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体又は１つ以上のエナンチオマーとジアステレオマーと互変異性体との任意の比率での混合物など、任意の立体化学形態で存在し得ることが理解される。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語１つ又は複数の「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又は他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在により、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
【００８０】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と共に形成され得る。
【００８１】
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【００８２】
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００８３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と共に形成され得る。
【００８４】
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のカラムＩ〜ＸＩＩの金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導される。特定の他の実施形態では、塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選択される。
【００８５】
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
【００８６】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の塩形態における、本明細書で開示される通りの化合物を提供する。更に別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はモノ−、ジ−若しくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸付加塩形態における、本明細書で開示される通りの化合物を提供する。
【００８７】
また、本明細書に示すいかなる式も、その化合物の非標識形態及び同位体標識付き形態を表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっている以外、本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義される通りの種々の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術又は患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物及びその塩は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることにより、以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製において開示される手順を行うことによって調製され得る。
【００８８】
更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少、又は治療指数の改善から得られるある種の治療上の利点をもたらし得る。これに関連して、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する場合、用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素を意味する場合、そのような化合物は、それぞれの指定された重水素原子で少なくとも５０％の重水素の取り込み、６０％の重水素の取り込み、少なくとも７５％の重水素の取り込み、少なくとも９０％の重水素の取り込み、少なくとも９５％の重水素の取り込み、少なくとも９９％の重水素の取り込み又は少なくとも９９．５％の重水素の取り込みを有する。
【００８９】
本発明の化合物は、本質的に又は設計により、溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和と非溶媒和との両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その塩を含む）の１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、薬学分野において一般的に使用されるものであり、これらは、レシピエントに無害であることが知られており、例えば水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物の用語「治療有効量」は、対象の生物学的若しくは医学的応答、例えば酵素又はタンパク質活性の低減若又は阻害を誘発するか、或いは症状を寛解させるか、状態を緩和するか、疾患の進行を遅くするか若しくは遅延させるか又は疾患を予防などする、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されると、（１）（ｉ）ＵＳＰ３０活性によって媒介されるか、又は（ｉｉ）ＵＳＰ３０活性に関連する状態、若しくは障害、若しくは疾患又は生物学的プロセスを少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、且つ／又は寛解させるか；或いは（２）ＵＳＰ３０の活性を阻害することに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生物材料、又は培地に投与されると、ＵＳＰ３０活性を少なくとも部分的に阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリなども指す。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。更に他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑制又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性における有意な減少を指す。
【００９３】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態では、疾患又は障害を寛解させること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅くするか、又は阻止するか、又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和するか又は回復させることを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。
【００９４】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、一実施形態では、疾患又は障害の発症を遅延させるか又はその回避（すなわち疾患又は障害を発症しやすい患者における疾患又は障害の発症を遅くするか又は予防すること）を指す。
【００９５】
本明細書で使用する場合、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を被る場合、治療「を必要とする」。
【００９６】
本明細書で使用する場合、本発明に関連して（とりわけ特許請求の範囲に関連して）使用される用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」並びに「その」及び類似の用語は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【００９７】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体に又は鏡像異性的に濃縮されて、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−又はｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在し得る。
【００９８】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物の１つの形態であり得る。
【００９９】
異性体の得られる任意の混合物を、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶法により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１００】
最終生成物又は中間体の得られる任意のラセミ体を、既知の方法により、例えば光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶により、本発明の化合物をそれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分割することもできる。
【０１０１】
本発明に従って入手可能な異性体の混合物は、当業者に知られる方法で個々の異性体に分離することができ；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶及び／又は例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離若しくは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬を用いて塩を形成し、このようにして入手可能なジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶の手段又は光学的に活性なカラム材料でのクロマトグラフィーによって分離することによって分離することができる。
【０１０２】
本文の範囲内では、文脈によって別段指定されない限り、本発明の化合物の特に所望される最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを「保護基」と称する。こうした保護基による官能基の保護、保護基自体及びこれらの切断反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考文献で説明されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解又は生理学的条件下での代替方法（例えば、酵素的切断によって）によって容易に除去することができる（すなわち望ましくない二次反応が発生しない）ことである。
【０１０３】
中間体及び最終生成物は、標準的な方法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法及び（再）結晶化などを使用して、後処理及び／又は精製することができる。
【０１０４】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明を更に明らかにすることが意図され、別段の主張がない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１０５】
本明細書で開示されるいずれのプロセス工程も、具体的に挙げられたものを含む当業者に知られる反応条件下、例えば使用される試薬に対して不活性であり、且つこれらを溶解する溶媒若しくは希釈剤を含む溶媒若しくは希釈剤の非存在下若しくは慣例的には存在下、触媒、縮合剤若しくは中和剤、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体などの例えばイオン交換体の非存在下若しくは存在下において、反応及び／若しくは反応物の性質に依存して低温、通常温度若しくは高温、例えば約−８０℃〜約２５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃若しくは還流温度を含む約−１００℃〜約２５０℃の温度範囲で大気圧下若しくは密閉容器中、必要に応じて加圧下並びに／又は不活性雰囲気中、例えばアルゴン若しくは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１０６】
任意の特定の反応に好適な溶媒が選択され得る溶媒としては、プロセスの説明において別段の指示がない限り、具体的に言及されるもの又は例えば水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール又は１−若しくは２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、塩基、例えば複素環式窒素塩基、例えばピリジン又はＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状又は分岐状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン若しくはイソペンタン、メチルシクロヘキサン又はそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物は、後処理において、例えばクロマトグラフィー又は分配によっても用いられ得る。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。本発明のために、別段の指定がない限り、溶媒和物及び水和物は、通常、検討された組成物である。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むが、これらに限定されない）又は液体形態（液剤、懸濁剤又は乳剤を含むが、これらに限定されない）において調合され得る。医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤又は緩衝剤並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などのアジュバントを含有することができる。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に既知であるように、全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びこれらの組合せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分に適合しない場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物における使用が考慮される。
【０１０９】
通常、医薬組成物は、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤の場合には更にｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性混合物；並びにｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤の１つ以上と共に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。錠剤は、当技術分野で知られる方法に従い、フィルムコート又は腸溶コートのいずれかがなされ得る。経口投与に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で知られる任意の方法に従って調製され、また、そのような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であり、また、坐剤は、脂肪性エマルション又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌処理され得、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などのアジュバントを含有し得る。加えて、それらは、他の治療上価値のある物質も含有し得る。前記組成物は、それぞれ従来の混合法、造粒法又はコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％又は約１〜５０％の活性成分を含有する。経皮適用に好適な組成物は、好適な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚の通過を促進する、薬理学的に許容される吸収可能な溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的に担体と共に化合物を含有するリザーバー、制御された所定の速度で長時間かけて宿主の皮膚の化合物を送達するための任意選択による速度制御バリア及び皮膚にデバイスを固定するための手段を含む帯具の形態である。例えば、皮膚及び眼への局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又は例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が挙げられる。このような局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚癌の治療、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適するであろう。したがって、それらは、特に、当技術分野でよく知られる化粧用製剤を含む局所使用に好適である。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び保存剤を含有し得る。本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド若しくは例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれかとして）の形態において、又は好適な噴射剤を使用するか若しくは使用せずに加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーからエアゾールスプレー提供物の形態において送達され得る。
【０１１０】
本発明は、水が特定の化合物の分解を促進する可能性があるため、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物及び剤形を更に提供する。
【０１１１】
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水成分又は低水分含有成分及び低水分条件又は低湿度条件を用いて調製され得る。無水の医薬組成物が調製され、その無水の性質が維持されるように保存され得る。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防することが知られる物質を使用して、組成物が好適な処方集のキットに含まれ得るようにパッケージ化される。好適な包装の例としては、密封金属箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解することになる速度を低下させる、１種以上の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を更に提供する。このような薬剤としては、本明細書では「安定剤」と称される、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液又は塩緩衝液などの酸化防止剤が挙げられる。
【０１１３】
予防的及び治療的使用
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本明細書で開示される化合物は、有用な薬理学的特性、例えばＵＳＰ３０タンパク質調節特性及びより具体的には例えば次の節で提供されるインビトロ及びインビボ試験で示され、したがって療法に関して示されるＵＳＰ３０タンパク質活性の阻害を呈する。
【０１１４】
本発明は、有効量の本明細書で開示される化合物を、それを必要とする対象に投与することにより、ＵＳＰ３０タンパク質活性と関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。特定の態様では、ミトコンドリア調節不全に関連する疾患又は障害は、本発明の化合物を投与することによる療法に適している。特定の態様では、本発明の化合物を投与することによる療法に適している疾患又は障害としては、神経変性疾患、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患及び変形性関節症が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、患者は、ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３‐ヒドロキシアシル‐ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下を患っている。特定の実施形態では、本発明の化合物を投与することによる療法に適している疾患又は障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病が挙げられる。特定の態様では、本発明の化合物を患者に投与することにより、パーキンソン病を治療する方法が提供される。
【０１１５】
特定の実施形態では、本発明は、有効量の、本明細書で開示される化合物を、それを必要とする対象に投与することにより、神経変性疾患を治療又は予防する方法を提供する。特定の実施形態では、現在、無症状であるが、神経変性疾患を発症するリスクを有する患者は、本発明の化合物による投与に適している。神経変性疾患を治療又は予防する方法としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病を治療又は予防する方法が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、提供される神経変性疾患を治療又は予防する方法としては、パーキンソン病を治療する方法が挙げられる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に関して約１〜１０００ｍｇの活性成分又は約１〜５００ｍｇ、若しくは約１〜２５０ｍｇ、若しくは約１〜１５０ｍｇ、若しくは０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害若しくは疾患又はそれらの重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防するか、治療するか又は阻害するのに必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１１７】
上記に引用された投与量特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又はそれらの単離された臓器、組織及び調製物を使用して、インビトロ及びインビボ試験によって実証可能である。本発明の化合物は、インビトロにおいて溶液、例えば水溶液の形態により、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には静脈内に、例えば懸濁剤として又は水溶液により適用され得る。インビトロにおける投与量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１１８】
本発明による化合物の活性は、下の実施例において記載されるものなどのインビトロ及びインビボの方法によって評価され得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後のいずれかで投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路によって又は他の薬剤と同じ医薬組成物中において合わせて投与され得る。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、療法における同時の、別々の又は連続的な使用のための組合せ製剤としての本明細書で開示される化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態の治療である。好ましい態様では、療法は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない神経変性疾患の治療である。
【０１２１】
組合せ製剤として提供される製品としては、同じ医薬組成物中で合わせた、本明細書で開示される化合物及び他の治療剤又は別々の形態、例えばキット形態の本明細書で開示される化合物及び他の治療剤を含む組成物が挙げられる。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、本明細書で開示される化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択的に、医薬組成物は、上記の通りの薬学的に許容される担体を含み得る。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別々の医薬組成物を含み、その少なくとも１つが、本明細書で開示される化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常用いられるようなブリスターパックである。
【０１２４】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口及び非経口で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用され得る。服薬遵守を促進するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
【０１２５】
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。更に、本発明の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）組合せ製品の医師への引き渡し前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与中に併用療法に合わせて取り入れられ得る。
【０１２６】
したがって、本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための、本明細書で開示される化合物の使用を提供し、薬剤は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、薬剤は、本明細書で開示される化合物と共に投与される。別の態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病から選択される神経変性疾患又は障害を治療するための、本明細書で開示される化合物の使用を提供し、薬剤は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病から選択される疾患又は障害を治療するための別の治療剤の使用も提供し、薬剤は、本明細書で開示される化合物と共に投与される。
【０１２７】
本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態を治療する方法において使用するための本明細書で開示される化合物も提供し、化合物は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態を治療する方法において使用するための別の治療剤も提供し、他の治療剤は、本明細書で開示される化合物と共に投与するために調製される。本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態を治療する方法において使用するための本明細書で開示される化合物も提供し、化合物は、別の治療剤と共に投与される。本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態を治療する方法において使用するための別の治療剤も提供し、他の治療剤は、本明細書で開示される化合物と共に投与される。
【０１２８】
本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための本明細書で開示される化合物の使用も提供し、患者は、予め（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で治療されている。本発明は、ＵＳＰ３０タンパク質活性によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、患者は、予め（例えば、２４時間以内に）本明細書で開示される化合物で治療されている。
【０１２９】
医薬組成物は、単独で又はＵＳＰ３０媒介疾患の治療において若しくはより具体的にはミトコンドリア機能不全及び／若しくは神経変性疾患に関連する疾患の治療において有益な効果を有すると知られている他の分子との組み合わせで投与され得る。特定の態様では、提供される医薬組成物は、単独で又はＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病若しくは症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択される疾患若しくは障害の治療に有益な効果を有すると知られている他の分子との組み合わせで投与され得る。特定の態様では、医薬組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病から選択される神経変性疾患の治療に有益な効果を有する。併用療法レジメンは、相加的である場合があるか、又はそれは、相乗的な結果（例えば、２つの薬剤の組み合わせ使用に対する予想を超えたミトコンドリア機能の改善）をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、本発明は、ＵＳＰ３０媒介疾患又はより具体的にはパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病を、本発明の化合物及び第２の治療剤を用いて予防及び／又は治療するための併用療法を提供する。いくつかの態様では、第２の��療剤は、ドーパミン作動薬（レボドパなど）、ドーパミン受容体作動薬（プラミペキソールなど）、Ｍａｏ−Ｂ阻害剤（ラサギリンなど）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（エンタカポンなど）、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤（Ｇｅｎｚｙｍｅ−ＧＺ／ＳＡＲ４０２６７１など）及びグルコシルセレブロシダーゼシャペロン（Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−ＬＴＩ２９１など）から選択される。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、対象においてＵＳＰ３０の活性を阻害する方法を提供し、方法は、治療有効量の、式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与することを含む。本発明は、本明細書で開示される化合物を投与することにより、対象においてＵＳＰ３０タンパク質の活性を阻害する方法を更に提供し、方法は、治療有効量の、本明細書で開示される化合物を対象に投与することを含む。
【０１３１】
一実施形態では、本発明は、薬剤としての使用のための、本明細書で開示される化合物を提供する。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、ＵＳＰ３０の活性を特徴とする対象における障害又は疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物の使用を提供する。具体的には、本発明は、ＵＳＰ３０の活性によって媒介される障害又は疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病などのミトコンドリア機能不全によって媒介される障害又は疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物の使用を提供する。特定の好ましい態様では、本発明は、パーキンソン病の治療のための、本明細書で開示される化合物の使用を提供する。
【０１３３】
一実施形態では、本発明は、ＵＳＰ３０の活性を特徴とする対象における障害又は疾患の治療のための薬剤の製造における、本明細書で開示される化合物の使用を提供する。より具体的には、ＵＳＰ３０の活性を特徴とする対象における疾患又は障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病などのミトコンドリア機能不全によって媒介される障害又は疾患の治療のための薬剤の製造におけるものである。特定の好ましい態様では、本発明は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における、本明細書で開示される化合物の使用を提供する。
【０１３４】
一実施形態では、本発明は、ＵＳＰ３０の活性を特徴とする対象における障害又は疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物の使用を提供する。より具体的には、本発明は、ＵＳＰ３０の活性を特徴とする疾患又は障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病などのミトコンドリア機能不全によって媒介される障害又は疾患の治療における、本明細書で提供される化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物の使用は、パーキンソン病の治療を目的とする。
【０１３５】
特定の実施形態では、本発明は、ＣＮＳ障害、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア性ミオパシー、脳疾患、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、レーベル遺伝性視神経症、癌、神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群、ダノン病、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝障害、心不全、心筋梗塞に至る虚血性心疾患、精神疾患、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ＧＭＩ−ガングリオシドーシス、ニューロンセロイドリポフスチン症、アルパーズ病、バース症候群、β酸化異常症、カルチニン−アシル−カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Ｑ１０欠乏症、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、複合体ＩＶ欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、ＣＯＸ欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、ＣＰＴ  Ｉ欠乏症、ＣＰＴ  ＩＩ欠乏症、グルタル酸尿症２型、カーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、リー病又は症候群、致死性小児心筋症、ルフト病、グルタル酸尿症２型、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群、筋神経胃腸障害及び脳症、全身硬直症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、ＰＯＬＧ突然変異、中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシル‐ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠乏症並びに認知機能及び筋力の年齢依存性の低下を治療又は予防するための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、現在、無症状であるが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病などのミトコンドリア機能不全によって媒介される障害又は疾患を発症するリスクを有する患者は、本発明の化合物の投与に適している。パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、卒中、レーヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病並びにα−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病などのミトコンドリア機能不全によって媒介される障害又は疾患の治療又は予防における使用としては、ミトコンドリア機能不全によって媒介される障害又は疾患の１つ以上の症状又は態様の治療又は予防における使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明は、本プロセスの任意の変形形態を更に含み、ここで、その任意の段階で入手可能な中間体生成物が出発物質として使用されて残りの工程が実施されるか、出発物質が反応条件下においてインサイチュで形成されるか、又は反応の構成要素がそれらの塩若しくは光学的に純粋な物質の形態で使用される。
【０１３７】
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、それに対して限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度（℃）で示される。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下において、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば微量分析又は分光的特性、例えばＭＳ、ＩＲ又はＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当技術分野で慣例的なものである。
【０１３８】
本発明は、プロセスの任意の段階で中間体として入手可能な化合物が出発物質として使用されて残りのプロセス工程が実施されるか、又は出発物質が反応条件下で形成されるか、若しくは誘導体の形態、例えば保護形態若しくは塩形態で使用されるか、又は本発明によるプロセスによって入手可能な化合物がプロセス条件下で生成されてインサイチュで更に加工される、プロセスの形態にも関する。
【実施例】
【０１３９】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得る。
【０１４０】
別段の断りがない限り、全ての物質は、市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。別段の指示がない限り、全ての部は、重量基準であり、温度は、摂氏温度単位である。全てのマイクロ波補助反応は、ＢｉｏｔａｇｅからのＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて実施した。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術により測定した。特に明記しない限り、反応は、室温で実行した。
【０１４１】
市販の材料は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ−Ｓｉｇｍａ、ＨＤＨ  Ｐｈａｒｍａ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｅｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ及び他の記載される供給者から購入した。
【０１４２】
本願に記載される化合物の化合物名、すなわちＩＵＰＡＣ名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ化合物命名ソフトウェアを用いて生成した。
【０１４３】
次の略語を使用する。
ＡＣＮ  −  アセトニトリル
ＣＤＩ  −  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −  エチルアルコール
ＨＡＴＵ  −  １−［Ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート，Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ヒューニッヒ塩基又はＤＩＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬｉＯＨ  −  水酸化リチウム
Ｍｓ  −  メシラート
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  −  メチルアルコール
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ｐｐｔ  −  沈殿物
Ｒｂｆ  −  丸底フラスコ
ｒｔ  −  室温
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１  −  クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物
ＳＦＣ  −  超臨界流体クロマトグラフィー
ｓｍ  −  出発物質
Ｔ３Ｐ  −  プロピルホスホン酸無水物溶液
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ｔｍｐ  −  ２，２，６，６  −  テトラメチルピペリジン
ｈ  −  時間
ｍｉｎ  −  分
ｒｔ  −  室温（２２〜２５℃）
ｍＬ  −  ミリリットル
μＬ  −  マイクロリットル
ｇ  −  グラム
μｇ  −  マイクログラム
ｍｇ  −  ミリグラム
μｍｏＬ  −  マイクロモル
μＷ  −  マイクロ波（加熱）
【０１４４】
一般的調製方法
本明細書に記載される化合物は、一般法１〜３のみならず、他の方法に示される反応順序を介して、当業者に既知の技術を用いて調製される。更に、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが言及される下記のスキームでは、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが用いられ得、これらは、本発明の範囲に含まれることが理解されるであろう。
【０１４５】
化合物は、一般法１を用いて調製され得、ここで、トリエチルアミン及びピリジンなどのアミン塩基の存在下において、アミノ−シアナミド誘導体がカルボン酸及びＴ３Ｐなどのカップリング試薬で処理された。代わりに、化合物は、一般法２で示されるように、アミノ−シアナミドをトリエチルアミンなどの塩基及び酸塩化物で処理することによって調製され得る。
【化２１】
2021534166.tif 000023
【０１４６】
一般法３は、一般法１に記載されるカップリング条件下で保護されたジアミン誘導体を用いる代替的調製法を示す。炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下において、得られたアミドを脱保護し、続いて臭化シアンによりシアン化することにより、シアナミドが提供される。
【化２２】
2021534166.tif 000024
【０１４７】
類似のアミドは、ピリジンの存在下において、保護されたアミノ酸誘導体をアミン及びＴ３Ｐなどのカップリング試薬で処理することにより、一般法４に示される方法を介して調製され得る。得られた被保護誘導体は、続いて、一般法３の通りに脱保護し、臭化シアン及び塩基で処理することができる。
【化２３】
2021534166.tif 000025
【０１４８】
別の一般法では、一般法５に示されるように、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下でブロモ−アセトアミド中間体Ｂをヘテロ原子置換部分（Ｒ−ＡＨ）と反応させ得る。
【化２４】
2021534166.tif 000026
【０１４９】
化合物は、一般法６を介しても合成され得、ここで、マイクロ波反応器中の高温下において、アリール又はヘテロアリールアミンを含有するシアナミドは、極性溶媒中において、ＲｕＰｈｏｓなどの支持リガンド及び炭酸セシウムなどの塩基と複合した、ヘテロアリール−ハロゲン化物及びパラジウムなどの遷移金属触媒とのＣ−Ｎカップリング反応に関与する。
【化２５】
2021534166.tif 000027
【０１５０】
合成中間体
中間体Ａ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル塩酸塩
【化２６】
2021534166.tif 000028
工程１：赤色キャップバイアルにジクロロメタン（５．６３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルラセミ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバメートヒドロクロリド（０．７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０９８５８９−０６−９）及び４−メトキシベンズアルデヒド（０．６２１ｍｌ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０７４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。これをｒｔで３．５時間攪拌した。更に１．５時間後、ＬＣＭＳは、部分的変換を示した。続いて、別の０．２ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への＞９０％の変換を示した。続いて、水及び１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、反応をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として粗材料を得た。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、２５ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中ＥｔＯＨ中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ（３／１、添加剤として０．５％のＥｔ３Ｎを含む）の勾配で溶出して精製し、透明油としてｔｅｒｔ−ブチルラセミ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート（０．８ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ｍ／ｚ：３３３．３［Ｍ＋１］。試料を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２×２５ｃｍ、５ミクロンカラム、８０ｍＬ／分の流量を用いた１５％メタノール及び０．２％ジエチルアミンの移動相を用いたＳＦＣによって精製して、ピーク１（ｅｅが＞９９％）及びピーク２（ｅｅが＞９７％）を生成した。ＳＦＣにより測定されたピーク同定：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１５％メタノール及び０．２％ジエチルアミン。ピーク１中間体の絶対立体化学をＸ線結晶構造解析によって確立し、ピーク１由来材料が（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）立体化学を有することが判明した。
【０１５１】
【化２７】
2021534166.tif 000029
工程２：２５ｍＬの丸底フラスコに１，４−ジオキサン（１．４７７ｍＬ）中のピーク１由来ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート（０．１０８ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１０３ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトニトリル中５．０ｍの臭化シアン溶液（０．１３０ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで終夜攪拌してから、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水に希釈し、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物を次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ：２６０．２［Ｍ＋２３］
【０１５２】
【化２８】
2021534166.tif 000030
工程３：５０ｍＬの丸底フラスコに０℃で１，４−ジオキサン（４．３６ｍｌ）中の粗製ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート（０．４１４ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４．０ｍの塩化水素溶液（６．５４ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。これをｒｔに昇温させて１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、不完全な変換を示した。続いて、更に２ｍＬのジオキサンの４．０Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応を更に２５分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、白色固体として、ピーク１由来（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル塩酸塩（０．４ｇ、２．３０４ｍｍｏｌ、収率１３２％）を得た。ｍ／ｚ：１３８．２［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．２５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５３】
上記の工程２及び３の同一の手順を用いてラセミエンド−ｔｅｒｔ−ブチル（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート（ＣＡＳ  ２０９８５８９−０６−９）由来のラセミ材料を得て、ラセミ中間体Ａを提供した。
【０１５４】
中間体Ｂ：２−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド
【化２９】
2021534166.tif 000031
中間体Ａ（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ；５２重量％）をジクロロメタン（１４．９７ｍｌ）に溶解した。水（１４．９７ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８２８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌しながら２−ブロモアセチルブロミド（０．３３９ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後に完全な変換が観察され、ａｑ．を分離し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粘性油として２−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド（０．９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率１１６％）を提供し、これをそのまま使用した。ｍ／ｚ：２５８．０，２６１．０［Ｍ＋１］
【０１５５】
中間体Ｃ：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩
【化３０】
2021534166.tif 000032
工程１：
ガラス反応バイアルに０℃でジクロロメタン（１７．５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−インドリンカルボン酸（２．３ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１．０ｍｌ、１１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３滴のＤＭＦを添加した。これをｒｔで０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ＭｅＯＨでクエンチされることによる所望の生成物の形成を証明した。これを濃縮し、高真空で乾燥させて、茶色固体としてｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロカルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（２．４６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。これを次の工程にそのまま使用した。
【０１５６】
工程２：
ガラスバイアルに０℃でＤＣＭ（９．５ｍＬ）中の中間体Ａ（０．６４１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロカルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応をｒｔで０．５時間攪拌すると、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、粗材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇのｒｅｄｉ−ｓｅｐ  ｕｌｔｒａを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル５−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）インドリン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．４３８ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を提供した。ｍ／ｚ：３８３．２［Ｍ＋１］
【０１５７】
工程３：
丸底フラスコにジオキサン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロカルボニル）インドリン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４．０ｍの塩化水素溶液（１０．７ｍｌ、４２．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物をｒｔで３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、全てのｓｍが消費されたことを示し、白色ｐｐｔを濾過によって回収して、白色固体としてＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩（０．５９ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を得た。ｍ／ｚ：２８３．２［Ｍ＋１］
【０１５８】
下記の表中の中間体は、同一の手順で製造された。
【０１５９】
【表１】
2021534166.tif 000033
【０１６０】
中間体Ｄ：１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボン酸
【化３１】
2021534166.tif 000034
工程１：
ガラスマイクロ波反応槽にテトラヒドロフラン（１．７ｍｌ）中のメチルインドリン−５−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．０５４ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（７．６０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２２１ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をＮ２でパージし、１１０℃のマイクロ波反応器中で１０分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次の工程にそのまま使用した。ｍ／ｚ：２７０．２［Ｍ＋１］
【０１６１】
工程２：
工程１からの粗生成物を含有するガラス反応バイアルにＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．５ｍｌ／０．５ｍｌ、１：１）中のＬｉＯＨ（１Ｍ）（１．３５ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間加熱した。これを濃縮し、ｐＨ約２まで２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．）で酸性化した。白色ｐｐｔを濾過によって回収して、白色固体として１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボン酸（０．０８ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得、これを高真空で乾燥させ、次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ：２５６．２［Ｍ＋１］
【０１６２】
中間体Ｅ：１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【化３２】
2021534166.tif 000035
工程１：
ガラス反応バイアルにジオキサン（２．３ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．０９５ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、メチルインダゾール−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ｉｉ）（０．０５８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をＮ２ガスでパージし、９０℃の加熱ブロック内で加熱した。２０分後、ＬＣＭＳは、主生成物としての所望の生成物へのほぼ完全な変換を示した。橙黄色の反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮して橙黄色固体として粗材料を得、これを次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋１］
【０１６３】
工程２：
工程１からの粗生成物を含有するガラス反応バイアルにＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１Ｍ）（２．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１．５時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物へのほぼ完全な変換を示した。これをｒｔに冷却して有機溶媒を減少させた。赤色の残滓を、ｐＨが約２になるまで水（約１ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．で徐々に処理した。赤色のｐｐｔを濾過によって回収し、高真空で乾燥させ、そのまま使用した。ｍ／ｚ：２５５．２［Ｍ＋１］
【０１６４】
下記の表中の中間体を同じ手順によって製造した。
【０１６５】
【表２】
2021534166.tif 000036
【０１６６】
【表３】
2021534166.tif 000037
【０１６７】
中間体Ｆ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモベンジル）グリシン
【化３３】
2021534166.tif 000038
Ｎ−ベンジル−１−（３−ブロモフェニル）メタンアミン（ＨＣｌ塩、４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（ａｑ  ２Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）と、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）との混合物を室温で６時間攪拌した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）に供して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモベンジル）グリシン酸塩（６０ｍｇ、定量的）を得た。前の反応で得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモベンジル）グリシン酸塩と、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）との混合物を室温で５時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、続いて再び濃縮して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモベンジル）グリシンを得た。［Ｍ＋Ｈ］３３４．１。
【０１６８】
中間体Ｇ：Ｎ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化３４】
2021534166.tif 000039
ガラスバイアルにジクロロメタン（１．３ｍｌ）中のラセミ中間体Ｃ（０．０８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（０．２１８ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（０．０７０ｍｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応をｒｔで１．５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、＞９０％の変換を示した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過し、濃縮し、次の工程にそのまま使用した。ｍ／ｚ：２８１．２［Ｍ＋１］
【０１６９】
中間体Ｈ：２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸
【化３５】
2021534166.tif 000040
０．５〜２ｍＬのマイクロ波バイアルに水（２．２ｍｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウムのペレット（０．４６７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。これをｒｔで５分間攪拌し、続いてブロモ酢酸（０．９０１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃のマイクロ波反応器内で１０分間加熱した。反応を、ｐＨが約２になるまで２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化させた。白色ｐｐｔを濾過によって回収し、終夜高真空で乾燥させ、白色固体として２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸（０．５ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【０１７０】
中間体Ｉ：ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
【化３６】
2021534166.tif 000041
ラセミ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸カルボキシレート（ＨＣｌ塩、８．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅから購入）と、ＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と、メタノール（０．５ｍＬ）との攪拌溶液に室温でジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の臭化シアン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間攪拌した後、混合物を濃縮してラセミ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）は、１６７．１（ＭＨ＋）と判明した。
【０１７１】
中間体Ｊ：６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド
【化３７】
2021534166.tif 000042
工程１：
赤色キャップバイアルにジオキサン（３．０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバメート（０．５ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）（中間体Ａ工程１より）及びジオキサン（４Ｍ）中ＨＣｌ（３．０１ｍｌ、１２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーをｒｔで４時間攪拌すると、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物へのほぼ完全な変換を示した。反応を濃縮し、ＭＴＢＥを添加した。混合物を、白色ｐｐｔが形成されるまでｒｔで攪拌した。白色ｐｐｔを急速濾過によって回収し、終夜高真空で乾燥させ、白色固体として所望のＨＣｌ塩（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン塩酸塩（０．４０ｇ、１．４８８ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ：２３３．２［Ｍ＋１］
【０１７２】
工程２：
６−クロロ−５−インドリンカルボン酸（０．１５ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにＤＭＦ（２．９ｍｌ）中のＨＡＴＵ（０．４０４ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．３９８ｍｌ、２．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン塩酸塩（０．２６５ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を添加した。橙黄色反応混合物をｒｔで５分間攪拌すると、ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ．）で処理し、ＤＣＭで抽出し、粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ  ２８ｇカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）の勾配で溶出して精製し、灰白色発泡体として６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を得た。ｍ／ｚ：４１２．２［Ｍ＋１］
【０１７３】
工程３：
ガラスマイクロ波反応槽に６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．０２８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１メチルｔ−ブチルエーテル付加物（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１１９ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を投入した。反応バイアルをＮ２でパージし、ｔＢｕＯＨ（０．７３ｍｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃のマイクロ波反応器内で１０分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）の勾配で溶出して精製し、黄色発泡体として６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド（０．０４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を得た。ｍ／ｚ：５０４．２［Ｍ＋１］
【０１７４】
下記の表中の中間体を同じ手順によって製造した。
【０１７５】
【表４】
2021534166.tif 000043
【０１７６】
【表５】
2021534166.tif 000044
【０１７７】
【表６】
2021534166.tif 000045
【０１７８】
【表７】
2021534166.tif 000046
【０１７９】
中間体Ｋ：３−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化３８】
2021534166.tif 000047
工程１：ガラスマイクロ波反応槽に酢酸カリウム（０．０９８ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）中の、メチル３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、１，３，２−ジオキサボロラン（０．２２５ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（０．０７２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を攪拌し、１２０℃のマイクロ波反応器内で２０分間加熱した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮して暗褐色油として粗材料を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１８０】
工程２：ガラスマイクロ波反応槽にＴＨＦ（２．９５ｍｌ）中のメチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（工程１からの粗生成物）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．０９１ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］ｐｄ（ｉｉ）ｍｅ−ｔ−ブチルエーテル（０．０８７ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を投入し、続いてＫ３ＰＯ４（１Ｎ）（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をＮ２でパージし、攪拌し、１２０℃のマイクロ波反応器中で６分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を示した。有機抽出物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、橙黄色油として粗材料を得た。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）の勾配で溶出して精製し、橙黄色発泡体としてメチル３−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率３８％）。ｍ／ｚ：２６８．２［Ｍ＋１］
【０１８１】
工程３：３−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を得るには、中間体Ｅ工程２を参照されたい。ｍ／ｚ：２５４．２［Ｍ＋１］
【０１８２】
下記の表中の中間体を同じ手順によって製造した。
【０１８３】
【表８】
2021534166.tif 000048
【０１８４】
中間体Ｌ：
【化３９】
2021534166.tif 000049
工程１：
ガラスマイクロ波反応槽にＴＨＦ（０．７４ｍｌ）中の６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ）（１．１９ｍｌ、０．５９５ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−１−メチル−１ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］ｐｄ（ｉｉ）Ｍｅ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．０４１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を攪拌し、１００℃のマイクロ波反応器内で５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。これを濃縮し、次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ：２８２．２［Ｍ＋１］
【０１８５】
工程２：
灰白色固体として１−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．１２ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、収率１２１％）を得るには、中間体Ｅ工程２を参照されたい。ｍ／ｚ：２６８．２［Ｍ＋１］
【０１８６】
下記の表中の中間体を同じ手順によって製造した。
【０１８７】
【表９】
2021534166.tif 000050
【０１８８】
中間体Ｍ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−プロポキシベンズアミド
【化４０】
2021534166.tif 000051
工程１：
反応バイアルに１−ブロモプロパン（０．１４９ｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（０．２００ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１６４ｍｌ）を添加した。バイアルをキャップし、５０℃で１時間加熱した。反応は、ＬＣＭＳによって判定されるように完了した。反応をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を減圧下で除去し、残る粗材料を次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ：２７４．８［Ｍ＋１］
【０１８９】
工程２：
工程１からの粗材料をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。これにＮａＯＨ（１Ｍ）（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残る粗材料を５ｍＬの水に溶解させた。１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．を用いて溶液を約ｐＨ２まで徐々に酸性化させた。得られた白色固体を濾過して減圧下で乾燥させ、４−ブロモ−３−プロポキシ安息香酸（０．１８６ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ：２５６．０［Ｍ−１］
【０１９０】
工程３：
ＤＣＭ（２．８８ｍＬ）中４−ブロモ−３−プロポキシ安息香酸（０．１４９ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．１０１ｍｌ、１．１５２ｍｍｏｌ）を含有する赤色キャップバイアルに３滴のＤＭＦを添加した。反応３０分間攪拌し、続いて減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させた。粗材料を次の工程でそのまま使用した。
【０１９１】
工程４：
赤色キャップバイアルにＤＣＭ（２．８８ｍＬ）中４−ブロモ−３−プロポキシベンゾイルクロリド及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル塩酸塩（中間体Ａ、ピーク１由来）（０．１００ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、続いて０℃でトリエチルアミン（０．４０１ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。これをｒｔで１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応完了を確認する。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。これを濃縮し、粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、灰白色固体として４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−プロポキシベンズアミド（０．１５６ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を得た。ｍ／ｚ：３７９．８［Ｍ＋１］
【０１９２】
下記の表中の中間体を同じ手順によって製造した。
【０１９３】
【表１０】
2021534166.tif 000052
【０１９４】
中間体Ｎ：４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−イソプロポキシベンズアミド
【化４１】
2021534166.tif 000053
工程１：
反応バイアルにメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（０．２００ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３８６ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オール（０．０７３ｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．１６４ｍｌ）を添加した。反応バイアルを０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２９０ｍｌ、１．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応を室温まで昇温させた。３時間後、反応は、ＬＣＭＳによって判定されるように完了した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去し、粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出して精製し、メチル４−ブロモ−３−イソプロポキシ安息香酸（０．１８９ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ：２７４．０［Ｍ＋１］
【０１９５】
工程２、工程３及び工程４：
４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−イソプロポキシベンズアミド（ピーク１アザノルボルナン由来）（０．１２３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得るには、中間体Ｍ工程２、工程３及び工程４を参照されたい。ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋１］
【０１９６】
中間体Ｏ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
【化４２】
2021534166.tif 000054
テトラヒドロフラン（１．７９６ｍｌ）中の中間体Ｌ−２（０．１２ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を含有する赤色キャップバイアルにＮａＨ（６０％）（０．０３２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。これをｒｔで５分間攪拌し、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０８５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３時間攪拌すると、ＬＣ／ＭＳは、変換を示さなかった。更に３０ｍｇのＮａＨを添加し、続いて３当量の（ブロモメチル）シクロプロパンを添加し、反応を７０℃で１時間加熱して、所望の生成物を得た。水でクエンチした後に沈殿物が形成され、これを濾過して酸を得、これをアミド化のために粗製のまま使用した。ｍ／ｚ：３０８．２［Ｍ＋１］。代わりに、他の求電子剤を用いたより良好な変換を提供するために、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用い得る。
【０１９７】
下記の表中の中間体を同じ手順によって製造した。
【０１９８】
【表１１】
2021534166.tif 000055
【０１９９】
中間体Ｐ：３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
【化４３】
2021534166.tif 000056
工程１：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシレートヒドロクロリド（０．２５０ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（０．３９８ｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９９０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０７０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間加熱してから、これをｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、石油エーテル中１０％〜１２％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としてエチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ｐｐｍ  ６．７５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程２：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０８０ｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和させた。沈殿した固体を濾過し、水（１ｍＬ）で洗浄して、３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸（０．０７５ｇ、収率４１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．１２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８．２（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２０１】
下記の表中の中間体を同様の手順に従って製造した。
【０２０２】
【表１２】
2021534166.tif 000057
【０２０３】
中間体Ｑ：６−（３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）ニコチン酸
【化４４】
2021534166.tif 000058
工程１：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６−ブロモニコチン酸メチル（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、（３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）ボロン酸（１．９４８ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．０４４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５０８ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌してから、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中０％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてメチル６−（３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）ニコチン酸塩（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．１２−９．２２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０４】
工程２：テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル６−（３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）ニコチン酸塩（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．５１６ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和させた。沈殿した固体を濾過し、水（１ｍＬ）で洗浄して、６−（３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）ニコチン酸（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
下記の表中の中間体を同様の手順に従って製造した。
【０２０６】
【表１３】
2021534166.tif 000059
【０２０７】
【表１４】
2021534166.tif 000060
【０２０８】
【表１５】
2021534166.tif 000061
【０２０９】
中間体Ｒ：１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化４５】
2021534166.tif 000062
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及びブロモシクロペンタン（０．９３１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌してから、これを氷水で希釈し（２×１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中０％〜１５％酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡褐色油としてメチル１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（０．７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
工程２：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（０．７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２７４ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿した固体を濾過し、水（１ｍＬ）で洗浄して、白色固体として１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．９７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１１】
下記の表中の中間体を同様の手順に従って製造した。
【０２１２】
【表１６】
2021534166.tif 000063
【０２１３】
中間体Ｓ：２−クロロ−４−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）安息香酸
【化４６】
2021534166.tif 000064
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−ヒドロキシベンゾエート（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル−１−カルボニトリル（０．５９６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８１ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＩＡＤ（２．０８４ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を雰囲気温度で１６時間攪拌し、その後、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中０％〜３０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色粘液としてメチル２−クロロ−３−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）ベンゾエート（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率１０５％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１４】
工程２：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）ベンゾエート（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．８１１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿した固体を濾過し、水（１ｍＬ）で洗浄して、淡黄色油として２−クロロ−４−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）安息香酸（０．９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１５】
下記の表中の中間体を同様の手順に従って製造した。
【０２１６】
【表１７】
2021534166.tif 000065
【０２１７】
中間体Ｔ：２−クロロ−４−（３−シアノピペリジン−１−イル）安息香酸
【化４７】
2021534166.tif 000066
工程１：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びピペリジン−３−カルボニトリル（０．５８４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（０．７３３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を角氷でクエンチし、５分間攪拌して固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥させて、メチル２−クロロ−４−（３−シアノピペリジン−１−イル）ベンゾエート（０．８５ｇ、収率５７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１８】
工程２：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と、メタノール（２ｍＬ）と、水（２ｍＬ）と、の混合物中のメチル２−クロロ−４−（３−シアノピペリジン−１−イル）ベンゾエート（０．８５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで水酸化リチウム一水和物（０．３８４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、これを１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、１．５Ｎ  ＨＣｌで中和して固体を得、これを水で洗浄し、吸引乾燥させて、２−クロロ−４−（３−シアノピペリジン−１−イル）安息香酸（０．６０ｇ、収率７４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１９】
下記の表中の中間体を同様の手順に従って製造した。
【０２２０】
【表１８】
2021534166.tif 000067
【０２２１】
【表１９】
2021534166.tif 000068
【０２２２】
【表２０】
2021534166.tif 000069
【０２２３】
【表２１】
2021534166.tif 000070
【０２２４】
中間体Ｕ：１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
【化４８】
2021534166.tif 000071
工程１：ジクロロメタン（９ｍＬ）中のメチル４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（０．５９９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及び（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（０．７６３ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸銅（ＩＩ）（０．６００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔの開放空気下で１６時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅの床で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、緑色油として粗材料を得た。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０％〜５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製して、灰色固体としてメチル１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（０．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０２２５】
工程２：テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のメチル１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（０．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔでＬｉＯＨ（０．１７６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌した。残留溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した。これを酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、灰白色固体として生成物１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．６ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １３．７４，（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
【０２２６】
中間体Ｖ：１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼパン−４−カルボキサミド
【化４９】
2021534166.tif 000072
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン（０．９００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−４−カルボン酸（０．９４３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５３ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．２０９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として粗材料を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配４０％〜４５％）により精製し、淡黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ、収率２８．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
工程２：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔでジオキサン中ＨＣｌ（１ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴下して４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物としてＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼパン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．５００ｇ、収率１１６％）を得、これを精製することなしに次の工程にそのまま使用した。
【０２２８】
工程３：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼパン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．５００ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２．５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてｒｔで３０分間攪拌した。これに１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（０．３４６ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、続いてＲｕｐｈｏｓ（０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で５分間脱気した。７０℃で１６時間加熱した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として粗材料を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配６５％〜７０％、３０分間）によって精製して、淡黄色固体として１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼパン−４−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率１２．９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．７３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝３８．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｐ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．１，５０４．１（Ｍ＋１）＋．
【０２２９】
下記の表中の中間体を同様の手順に従って製造した。
【０２３０】
【表２２】
2021534166.tif 000073
【０２３１】
中間体Ｖ：３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸
【化５０】
2021534166.tif 000074
工程１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のフラン−２（５Ｈ）−オン（３．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１０．３４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、滴下のＴＦＡ（０．５９１ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）で処理した。これをｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として粗材料を得た。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中３０％〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、淡黄色油として５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（３．２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ７．１２−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
工程２：メタノール（１００ｍＬ）中の５−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（５．０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（８．０１ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２分間パージし、続いてこれにｒｔでＰｄ−Ｃ（１．２２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を水素ガスの５０ｐｓｉの圧力下において６５℃で１６時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、石油エーテル中２５％〜３０％酢酸エチルで溶出して精製し、淡黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレート（５．０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ｐｐｍ  ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０２３３】
工程３：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレート（５．０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔでジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ溶液、２７．５ｍＬ、１１０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製のヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン塩酸塩（２．５ｇ、６９％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ）：δ  ｐｐｍ  ４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
工程４：トルエン（２０ｍＬ）中ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン塩酸塩（２．０ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（４．２９ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）の混合物にｒｔでＣｓＣＯ３（１０．２５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４５ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて窒素で２分間脱気した。これを１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中３０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、淡黄色固体として５−（３，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（０２．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ６．７９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．２，２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
工程５：メタノール（２０ｍＬ）中５−（３，５−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（１．７０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＭＳ−Ｂｒ（８．１１ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を滴下して５分間攪拌した。臭化亜鉛（０．４２２ｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物をｒｔで４８時間攪拌した。反応を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中１０％〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、淡黄色固体としてメチル４−（ブロモメチル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ６．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ）．
【０２３６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９２ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配２０％〜２５％、６０分間）によって精製して、灰白色固体として３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ６．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．１（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２３７】
中間体Ｗ：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）アゼパン−３−カルボキサミド
【化５１】
2021534166.tif 000075
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−３−カルボン酸（０．５ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でピリジン（０．４９９ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．９８１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。続いて、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン塩酸塩（０．４２８ｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。この材料を、石油エーテル中８０％酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色粘液としてｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ、１．３５２ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．００−８．２６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．３２−１．４７（ｍ，９Ｈ），１．１３−１．２７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１．３（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２３８】
工程２：２５ｍＬの丸底フラスコに１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルバモイル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加し、雰囲気温度で滴下のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５９４ｍＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）により処理し、４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をヘキサンで２回洗浄して、黄褐色固体としてＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼパン−３−カルボキサミド（０．２ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【０２３９】
工程４：テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼパン−３−カルボキサミド（０．１１６ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の窒素雰囲気下でＬｉＨＭＤＳ（０．１８４ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで５分間攪拌した。別のフラスコにテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（０．１ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、続いてＲｕｐｈｏｓプレ触媒（５．３４ｍｇ、７．３３μｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（３．４２ｍｇ、７．３３μｍｏｌ）を投入し、Ｎ２ガスで５分間脱気した。この得られた反応混合物を最初のものに添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、灰白色固体として１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼパン−３−カルボキサミド（０．０２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１３．４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．８７（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝１９．７，５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝１３．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４０】
中間体Ｘ：３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボン酸
【化５２】
2021534166.tif 000076
メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキシレート（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼン（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及びアセトニトリル（５．０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気及びフラッシュした。８５℃で３時間攪拌した後、得られた混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、油としてメチル３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボキシレート（４３２ｍｇ、８０％）を得た。
【０２４１】
メチル３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．０ｍＬ）を室温において１ａｔｍの水素圧下（バルーン）で２時間攪拌した。得られた混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のメチル−３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレートを得た。
【０２４２】
メチル３−（２，５−ジクロロフェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（前の反応からの粗製物、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（ａｑ  １Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。得られた水層を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（３１ｍｇ、７５％）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）は、２５７．０［Ｍ−１］であると判明した。
【０２４３】
中間体Ｙ：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化５３】
2021534166.tif 000077
反応バイアルに酢酸カリウム（０．７４７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．２０７ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ｂｉｓ（ピナコラート）ジボロン（０．９６７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド（０．９００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１２．６９ｍｌ）を添加した。バイアルを窒素でパージし、密閉した。バイアルを３時間８０℃に加熱した。反応混合物をＩＳＣＯ充填カートリッジに直接注ぎ、クロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、灰白色固体として２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．６５９ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を得た。ｍ／ｚ：３２０．０［Ｍ＋１］
【０２４４】
下記の中間体は、同一の手順によって製造された
【０２４５】
【表２３】
2021534166.tif 000078
【０２４６】
中間体Ｚ：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−イソブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化５４】
2021534166.tif 000079
中間体Ｚを中間体Ｍと同一の方法、続いて中間体Ｙに関して説明されたホウ素化で調製した。灰白色固体としてＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−イソブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．０２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率７０．１％）が得られた。ｍ／ｚ：４４０．０［Ｍ＋１］
【０２４７】
中間体ＡＡ：２−クロロ−３−イソブトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化５５】
2021534166.tif 000080
工程１：エタノール（６．５７ｍｌ）中メチル−３−ヒドロキシベンゾエート（２．００ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ素（１．３３５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を還流まで加熱し、その後、ヨウ素酸（０．４６２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間還流させ、その後、これを室温に冷却した。生成物を濾過によって回収し、水で洗浄して、白色固体としてメチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート（２．７８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、収率７６％）を得（ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ＋１］）、これを次の工程にそのまま使用した。
【０２４８】
工程２：トルエン（５０．０ｍｌ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート（１．３９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７．０６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。続いて、トルエン（５０ｍｌ）に溶解した塩化スルフリル（０．６７５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１００℃で１時間攪拌した。完了したら、反応を室温に冷却し、生成物を濾過によって回収し、トルエンで洗浄して、白色固体としてメチル２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート（１．３０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ：３１３．２［Ｍ＋１］
【０２４９】
工程３：中間体Ｍ、工程１、メチル２−クロロ−４−ヨード−３−イソブトキシベンゾエート（０．４２３ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ、収率７１．７％）の通りに実施した。ｍ／ｚ：３６９．２［Ｍ＋１］
【０２５０】
工程４：方法１９の通りに実施して、メチル２−クロロ−３−イソブトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．０４６ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を得た。ｍ／ｚ：３２３．２［Ｍ＋１］
【０２５１】
工程５：中間体Ｍの工程２にある通りに実施した。２−クロロ−３−イソブトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（０．０４２ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率５０％）。ｍ／ｚ：３０９．０［Ｍ＋１］
【０２５２】
下記の中間体は、同一の手順によって製造された
【０２５３】
【表２４】
2021534166.tif 000081
【０２５４】
中間体ＡＢ：２−クロロ−３−イソブトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化５６】
2021534166.tif 000082
中間体Ｑの手順を用いて、メチル２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエートを２−クロロ−３−イソブトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（０．０５５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、収率６５．７％）に変換した。ｍ／ｚ：３０９．０［Ｍ＋１］
【０２５５】
合成の実施例
以下の実施例は、分類システムを使用して標識され、ここで、第１の数字は、化合物の合成に使用する方法を指し、第２の数字は、識別番号であり、第３の数字は、存在する場合、クロマトグラフ分離プロセスにおける化合物の溶出順序を指し、立体化学は、示される場合、任意に定義される。第３の数が存在しない場合、化合物は、単一の化合物であるか、又は異性体の混合物である。フォーマットを考慮するため、実施例の連続番号付けは、中断し、特定の実施例の番号は、意図的に省略されている。
【０２５６】
方法１：
実施例１−１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【化５７】
2021534166.tif 000083
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（０．２ｍｍｏｌ）を含有する４ｍｌのバイアルをＤＭＦ中の中間体Ａの溶液（０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ中のＴ３Ｐの溶液（０．２５５ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。ピリジン及びトリエチルアミンの溶液が続いた。バイアルを封止し、振とう器プレート上で１８時間かき混ぜた。反応を１ｍｌの湿潤ＤＭＦ中１０％１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した（精製は、移動相としてＨ２Ｏ（Ａ）及びＡＣＮ（Ｂ）中０．１％ＮＨ４ＯＨ、ＸＳｅｌｅｃｔカラム（１９×１００ｍｍ、１０μｍ）、ＭＳモード：ＥＳＩ＋で実施した）。生成物を含有する画分を濃縮して表題の化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ。
【０２５７】
方法２：
実施例２−１−１及び２−１−２：２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミドエンドエナンチオマー１及び２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミドエンドエナンチオマー２
【化５８】
2021534166.tif 000084
赤色キャップバイアルにＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸（０．１２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３５８ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒューニッヒ塩基（０．４１ｍｌ、２．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。これらをｒｔで５分間攪拌し、ラセミ中間体Ａ（０．１３１ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加した。これらをｒｔで１０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示した。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇ×２のｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出して精製し、黄色固体としてラセミ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率２８．４％）生成物を得た。ｍ／ｚ：３７４．０［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．０５，８．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．１５，１２．８５Ｈｚ，１Ｈ）。試料を、１１０ｍＬ／分の流速を用いたＷｈｅｌｋ−０１−Ｓ，Ｓ、２１×２５０ｍｍ、５マイクロメートルカラム、移動相：３０％イソプロパノールを用いたＳＦＣによって精製し、１１ｍｇの２−１−１（ｅｅ＞９９％）及び８ｍｇの２−１−２（ｅｅ＞９６％）を生成した。
【０２５８】
方法３：
実施例３−１−１及び３−１−２：３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド及び３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
【化５９】
2021534166.tif 000085
工程１：ジクロロメタン（５．８９ｍｌ）中３−（３−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸（０．６１９ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）及びラセミエンド−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（０．２６３ｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）の混合物に無水トリエチルアミン（０．８０９ｍｌ、５．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中Ｔ３Ｐ（２．４２７ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳはアミドへの完全な変換を示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を５分間攪拌した。混合物を相分離器内で分離させた。有機層を回収して濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ  ＧＯＬＤ予備充填シリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、白色固体としてｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（０．４０１ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【０２５９】
工程２：ジクロロメタン（０．８５０ｍｌ）中ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート（０．０７１ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４８４ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、完全なＢｏｃ脱保護を示した。ＭｅＯＨを用いて、混合物を５ｇのＳＣＸ−２カラムにパスさせた。塩基性成分をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出させ、濃縮して、ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドを得た。
【０２６０】
工程３：工程２で得られた固体をテトラヒドロフラン（０．８５０ｍｌ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化シアン（ｃｙａｎｉｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）のアセトニトリル中５Ｍ溶液（０．０３７ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。混合物を水とＤＣＭとに分離させた。有機層を回収して濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｌｔｒａ１０ｇ予備充填シリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、白色固体を得た。キラル精製を、分取ＳＦＣを介して実施し、３−１−１（＞９９％ｅｅ、＞９９％化学純度）及び３−１−２（９５．２２％ｅｅ、９６．４９％化学純度）を得、これらは、任意に割り当てられた立体化学であった。ｍ／ｚ：３４３．１６［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３０（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１５Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，１２．８５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６１】
方法４：
実施例４−１−１、４−１−２、４−１−３及び４−１−４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド
【化６０】
2021534166.tif 000086
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（０．５ｇ、１．０５当量）及び４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン（１．０当量）を８ｍｌのバイアルに量り入れた。１−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中５０重量％溶液（２．５１ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピリジンを添加し、反応をｒｔで３時間攪拌すると、酸の完全消費が観察された。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、反応をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた橙黄色発泡体を約０．５ｍｌのＤＣＭに取り込み、約１ｍｌのＴＦＡで処理して終夜放置した。濃縮した後、粗製油を１回ヘプタンと共沸させ、テトラヒドロフラン（９．８７ｍｌ）に取り込み、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、４当量）で数分間処理し、その後、臭化シアン（５Ｍアセトニトリル、０．４３４ｍｌ、２．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を分離させ、濃縮し、ＳＦＣによって精製し（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３×１５ｃｍ、５マイクロメートルカラム、８０ｍＬ／分の流量を用いた２０％メタノールの移動相）、１３７ｍｇの４−１−１（＞９９％のｅｅ）、１３５ｍｇの４−１−２（＞９８％のｅｅ、ｍ／ｚ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ），１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｔ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ））、１１８ｍｇの４−１−３（＞９６％のｅｅ）及び１２４ｍｇの４−１−４（＞９８％のｅｅ、ｍ／ｚ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，９．０２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，１Ｈ））を生成した。ＳＦＣにより測定されたピーク同定：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１５％メタノール。
【０２６２】
方法５：
実施例５−１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド
【化６１】
2021534166.tif 000087
ガラスマイクロ波反応槽に２−クロロ−４，６−ジメチル−１，３−ジアジン（０．０２３ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩（０．０４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ  ｐｄ  Ｇ１メチルｔ−ブチルエーテル付加物（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１４３ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を投入した。反応バイアルをＮ２でパージし、ｔＢｕＯＨ（０．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃のマイクロ波反応器中で１０分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）の勾配で溶出して精製し、灰白色固体としてＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミドを得た。ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１２．８５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６３】
方法６：
実施例６−１：Ｎ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化６２】
2021534166.tif 000088
ガラスマイクロ波反応槽に１，４−ジオキサン（０．７ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（０．７ｍｌ）の混合物中のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（０．０４ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．０２４ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（９．６１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２７ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をＮ２でパージし、攪拌し、１２０℃のＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で６分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物へのほぼ完全な変換を示した。続いて、橙黄色の反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、橙黄色固体として粗材料を得た。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出して精製し、淡黄色固体としてＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（０．０１３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２４％）のラセミ混合物を得た。ｍ／ｚ：３７３．２［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．７２，１１．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７２，１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６４】
方法７：
実施例７−１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルインドリン−５−カルボキサミド
【化６３】
2021534166.tif 000089
ガラス反応バイアルにテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の中間体Ａ、ピーク１由来Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド（０．０３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＨ（鉱油中６０％）（５．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。これをｒｔで５分間攪拌し、続いてＭｅＩ（０．０１２ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として粗材料を得た。ｍ／ｚ：４１５．３［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１４（ｍ，４Ｈ）
【０２６５】
方法８：
実施例８−１：Ｎ５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ１−シクロプロピルインドリン−１，５−ジカルボキサミド
【化６４】
2021534166.tif 000090
ガラスバイアルにジクロロメタン（０．６２７ｍｌ）中の中間体Ａ、ピーク１由来Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルイソシアネート（０．０１３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（０．０５７ｍｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。これをｒｔで６時間攪拌し、ＬＣＭＳは、所望の生成物へのほぼ完全な変換を示した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物を濃縮し、移動相としてのＡＣＮ及び水中の０．１％ＮＨ４ＯＨによるＨＰＬＣを用いて精製を行った。ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔｄｄ，Ｊ＝３．５６，６．９９，１０．４１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，１２．６９Ｈｚ，１Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０２６６】
方法９：
実施例９−１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６５】
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ガラスマイクロ波反応槽にＫ３ＰＯ４（１Ｍ，ａｑ．）中の中間体Ａ、ピーク１由来４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド（０．０８３ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０７７ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］ｐｄ（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．０３７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．３ｍｌ）を投入した。反応混合物を攪拌し、１２０℃のマイクロ波反応器内で１２分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、濃縮して、橙黄色油として粗材料を得た。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）の勾配で溶出して精製し、灰白色固体としてＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（０．０６７ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６２，７．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６７】
方法１０：
実施例１０−１：２−（（３−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド
【化６６】
2021534166.tif 000092
２−ブロモ−Ｎ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド３（４．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製し、凍結乾燥後に白色固体として生成物（ラセミ、ＡｃＯＨ塩、６．３ｍｇ、８２％）を得た。Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ４ＯのＭＳ（ＥＩ）は、３７７．０（Ｍ＋１）であると判明した。
【０２６８】
方法１１：
実施例１１−１：２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ）−Ｎ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド
【化６７】
2021534166.tif 000093
２−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アセトアミド（ラセミ体、５．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノール（４．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ）によって精製し、凍結乾燥後に白色固体として生成物（ラセミ、４．７ｍｇ、８２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）は、３８８．０（Ｍ＋１）であると判明した。
【０２６９】
方法１２：
実施例１２−１：ラセミ−（エンド）−２−（４−（（４−クロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル（ラセミ）
【化６８】
2021534166.tif 000094
粗製ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（中間体Ｉ）４−（（４−クロロフェニル）チオ）ピペリジン（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の攪拌溶液に室温でＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間の攪拌後、混合物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ）によって精製し、凍結乾燥後に白色固体としてラセミ−（エンド）−２−（４−（（４−クロロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル（５．０ｍｇ、２７％、２段階）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳのＭＳ（ＥＩ）は、４５３．１（Ｍ＋１）であると判明した。
【０２７０】
方法１３：
実施例１３−１：Ｎ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド
【化６９】
2021534166.tif 000095
工程１：１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボン酸（０．０８７ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を含有するガラス反応バイアルにｒｔでジクロロメタン（０．６１９ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．０４９ｍｌ、０．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２滴のＤＭＦを添加した。反応をｒｔで０．５ｈ攪拌すると、ＬＣ／ＭＳは出発物質が消費されたことを示した。反応を濃縮し、次の工程にそのまま使用した。
【０２７１】
工程２：工程１の粗生成物を含有するガラス反応バイアルにジクロロメタン（０．６１９ｍｌ）中のラセミ中間体Ａ（０．０６４ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１６ｍｌ、１．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌し、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラムを通したクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０％〜５５％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）の勾配で溶出して精製し、白色固体としてＮ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド（３８．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
【０２７２】
方法１４：
実施例１４−１：Ｎ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド（ラセミ）
【化７０】
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工程１：ガラス反応バイアルにｒｔ下でジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の４−（ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２３７μｌ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２滴のＤＭＦを添加した。これをｒｔで０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ＭｅＯＨでクエンチされたＬＣＭＳ試料により所望の生成物の形成を証明した。これを濃縮し、高真空で乾燥させて、灰白色固体として４−（ピリミジン−２−イルアミノ）塩化ベンゾイル（０．１２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、収率１１１％）を得た。
【０２７３】
工程２：方法１３、工程２にある通りに実施して、２９ｍｇのラセミＮ−（ラセミ−（エンド）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドを得た。ｍ／ｚ：３３５．２［Ｍ＋１］。
【０２７４】
方法１５：
実施例１５−１：６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド
【化７１】
2021534166.tif 000097
赤色キャップバイアルに１，４−ジオキサン（０．３６ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−５−カルボキサミド（０．０４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトニトリル中５．０ｍの臭化シアン溶液（０．０３２ｍｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。この不均質混合物をｒｔで１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を濃縮し、移動相としてＡＣＮ及び水中の０．１％ＮＨ４ＯＨを用いた逆相カラム下で精製して、２０ｍｇの所望の生成物を得た。ｍ／ｚ：４０９．０［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１７，８．９９，１２．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．０１，１２．８１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７５】
方法１６：
実施例１６−１：５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化７２】
2021534166.tif 000098
工程１
方法１の通りに実施し、５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミドを収率７４％で得た。
【０２７６】
工程２
８ｍＬのバイアルに５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１５．０５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（４．７０ｍｇ、６．４２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２．７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、１，４−ジオキサン（１６０μｌ）及び水（５３．５μｌ）を添加し、溶液をＡｒで１分間パージし、その後、封止して８０℃に加熱した。１時間におけるＬＣ−ＭＳは、所望の生成物への反応の完了を示した。水（１ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭで抽出した（５ｍＬ×３）。有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。黄色の残滓をシリカカラムクロマトグラフィーに適用し（４ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム、ヘプタン中０％〜８０％ＥＡの勾配で溶出）、灰白色固体として５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（１６．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ：３５９．０［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝１．１７，１．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．９８，５．１６，１１．１３，１３．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，１Ｈ）．
【０２７７】
方法１７：
実施例１７−１：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド
【化７３】
2021534166.tif 000099
トリホスゲン（０．１４５ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＣＭに溶解させ、３滴のＤＭＦで処理した。７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．１５ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、エナミン）を添加し、反応をｒｔで２時間攪拌してから濃縮した。粗製クロロ−ホルムアミドをＤＣＭに溶解させ、中間体Ａ（０．１４２ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミンを添加した。１時間後に完全な変換が観察され、反応を水で希釈してＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、質量指向性逆相精製法によって精製し、白色固体として１７−１を得た（０．１０３ｇ、収率３６％）。ｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７８】
方法１８：
実施例１８−１：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボキサミド
【化７４】
2021534166.tif 000100
中間体Ａ（０．２ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ｒｔでフェニルクロロホルメート（０．１８０ｇ、０．１４４ｍｌ、１．１５２ｍｍｏｌ）によって２時間処理し、続いて水でクエンチした。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をアセトニトリルに溶解し、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（０．２１０ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ、ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）を添加し、続いてピリジンを添加し、反応を１２時間攪拌すると、ベンゾジアゼピン出発物質及び生成物と共に両方のアミンのフェノール−カルバメートの混合物が観察された。反応を６５℃に４時間加熱し、濃縮し、質量指向性逆相精製法によって精製して、低い収率で１８−１を得た（０．００４ｇ、収率１％）。ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７９】
方法１９：
実施例１９−１：１−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）−６−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化７５】
2021534166.tif 000101
ガラスマイクロ波反応槽に１，４−ジオキサン（０．９５０ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−３−ブロモピリジン（０．０８２ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）、中間体Ｃ−２（０．０６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びｔｒａｎｓ−ｎ，ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０．８１ｍｇ、０．０１２ｍｌ、０．０７６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を投入した。反応混合物を攪拌し、１３０℃の設定温度のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で５分間照射すると、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物へのほぼ完全な変換を示した。粗材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、１０ｇのｂｉｏｔａｇｅカラムｕｌｔｒａを介したクロマトグラフィーによって精製して（１０％〜２５％〜４０％［３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］／ヘプタン及び０．５％Ｅｔ３Ｎ）、２０ｍｇの不純材料を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（分取ＬＣ／ＭＳ−２システムカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １９×１００ｍｍ  １０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＮＨ４ＯＨ、流速：４０ｍｌ／分、勾配：１０分  ２０〜５０％）によって更に精製して、１９−１を得た。ｍ／ｚ：４５０．０［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６８−１０．７４（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８２−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８０】
方法２０：
実施例２０−１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化７６】
2021534166.tif 000102
中間体Ｃ−３（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｋの合成に用いたホウ素化及びスズキ反応条件で処理し、ＲＰ−ＨＰＬＣを介して精製して（分取ＬＣ／ＭＳ−２システムカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １９×１００ｍｍ  １０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＮＨ４ＯＨ、流速：４０ｍｌ／分、勾配：１０分  ２０〜５０％）、白色固体として２０−１を得た（０．００６ｇ、収率５％）。ｍ／ｚ：３７３．０［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８１】
方法２１：
実施例２１−１−１＿２１−１−４：
【化７７】
2021534166.tif 000103
中間体Ｅ−１０（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、方法１で説明したアミド化条件で処理した。試料を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２×１５ｃｍ、５μｍカラム、８０ｍＬ／分の流量を用いた５０％メタノールの移動相を用いたＳＦＣによって精製し、１２ｍｇのピーク１及び２、並びに２３ｍｇのピーク３（ｅｅが＞９９％）、並びに１９ｍｇのピーク４（ｅｅが＞９９％）を生成した。ピーク１及び２を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２×２５ｃｍ、５μｍカラム、８０ｍＬ／分の流量を用いた３０％メタノールの移動相を用いたＳＦＣによって精製し、３ｍｇのピーク１（ｅｅが＞９９％）及び１ｍｇのピーク２（ｅｅが＞９８％）を生成した。ＳＦＣにより測定されたピーク同定：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０％及び５０％メタノール、立体化学は、任意で割り当てた。ｍ／ｚ：３７７．０［Ｍ＋１］  １Ｈ  ＮＭＲ：分析データの表を参照されたい。
【０２８２】
方法２２：
実施例２２−１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド
【化７８】
2021534166.tif 000104
メチル７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ）を、方法１９で説明された条件で処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラム、１０％〜６０％［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）］：ヘプタン）後にメチル１−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（０．１ｇ、収率９１％）を得た。この材料を、方法１３で説明した条件で処理して最終化合物を得た。ｍ／ｚ：４４１．０［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８３】
方法２３：
実施例２３−１：１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２，５−ジクロロフェネチル）ウレア
【化７９】
2021534166.tif 000105
中間体Ａ（８．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。室温で２−（（２，５−ジクロロフェニル））エタン−１−アミン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１６時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ）によって精製し、凍結乾燥後に白色固体として所望の生成物（１５ｍｇ、９０％）を得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＩ）は、３５３．３（Ｍ＋１）であると判明した。
【０２８４】
方法２４：
実施例２４−１：Ｎ１−（（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−Ｎ２−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ１−（２−ヒドロキシエチル）オキサルアミド
【化８０】
2021534166.tif 000106
中間体Ａ（９．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジフェニル（１５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）の攪拌溶液に室温でＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、得られた混合物を濃縮してＤＭＦ（０．５ｍＬ）に取り込んだ。室温で２−（（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）アミノ）エタン−１−オール（ＨＣｌ塩、２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を３時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ）によって精製し、凍結乾燥後に白色固体として所望の生成物（１３ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４０１．３［Ｍ＋１］。
【０２８５】
方法２５：
実施例２５−１：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化８１】
2021534166.tif 000107
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド（．１００ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、方法１９で説明した条件で処理して、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａカラム、１０％〜５０％［ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］）後、２−クロロ−４−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミドを得た。この材料を方法１５の条件で処理して最終化合物を得た。ｍ／ｚ：４１０．０［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，４Ｈ）１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９８，４．４１Ｈｚ，５Ｈ）１．２５−１．３４（ｍ，９Ｈ）１．６０−１．６６（ｍ，５Ｈ）１．９６−２．１５（ｍ，１５Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ，５Ｈ）４．１１−４．１４（ｍ，５Ｈ）４．４９−４．５２（ｍ，４Ｈ）４．５３−４．５９（ｍ，５Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，９Ｈ）６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，４Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，４Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，５Ｈ）７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，５Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，４Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１７，１．６９Ｈｚ，４Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２８６】
方法２６：
【化８２】
2021534166.tif 000108
合成を方法１の通りに実施し、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを収率７０％で得た。
【０２８７】
キラル分離は、以下の通り実施した：試料をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２×１５ｃｍ  ５ｍｉｃカラム、８０ｍＬ／分の流量を用いた４０％メタノールの移動相）により精製し、１９．７１ｍｇのエナンチオマー１ピーク１（ｅｅが＞９９％）及び１７．５２ｍｇのピーク２のエナンチオマー２（ｅｅが＞９９％）を生成した。ＳＦＣにより測定されたピーク同定：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ分析カラム、４０％メタノール、立体化学は、任意で割り当てた。
【０２８８】
方法２７
【化８３】
2021534166.tif 000109
合成は、方法１３で実施した。Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミドを収率５４％で得た（４５ｍｇ）。
【０２８９】
キラル分離は、以下の通り実施した。試料を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２×２５ｃｍ、５μｍカラム、８０ｍＬ／分の流量を用いた３５％メタノールの移動相を用いたＳＦＣによって精製して、６．９ｍｇのピーク１（ｅｅが＞９９％）及び７．８９ｍｇのピーク２（ｅｅが＞９９％）を生成した。ＳＦＣにより測定されたピーク同定：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ分析カラム、３５％メタノール、立体化学は、任意で割り当てた。
【０２９０】
方法２８：
【化８４】
2021534166.tif 000110
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５００μｌ）中の（Ｓ）−１−ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）及びｈａｔｕ（４１８ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）の溶液に室温でｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液は、黄色になった。１時間でのＬＳ−ＭＳは、反応の完了を示した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ込み（大量の白色沈殿物）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機抽出物を合わせ、水（２０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物にジオキサン中ＨＣｌ（２．５ｍＬ、４Ｎ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、材料をＭｅＯＨに取り込み、ＭｅＯＨ（３ＣＶ）で洗浄しながらＳＣＸ−２カラム（５ｇ）にパスした。カラムをＭｅＯＨ中アンモニアで洗浄し、純粋なアミン生成物を溶出させ、これをＣ−Ｎカップリング工程でそのまま使用した。
【０２９１】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（６１．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１２５３７４−７−２）を含有する２ドラムバイアルにＲｕｐｈｏｓ、９５％（２．１７８ｍｇ、４．６７μｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（３．４０ｍｇ、４．６７μｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気してＮ２を充填し、その後、ＴＨＦ（１Ｍ）中１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（５６０μｌ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，３，５−トリクロロベンゼン（１０２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を超音波処理し、７０℃で加熱した。１時間後のＬＣ−ＭＳは、生成物への完全な変換を示した。粗混合物を次の工程でそのまま使用した。
【０２９２】
工程３：水（８．４１ｍｇ、８．４１μｌ、０．４６７ｍｍｏｌ、研究室用）を滴下して反応をクエンチした。続いて、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加し、次にアセトニトリル中臭化シアン溶液、５．０ｍ（７４．７μｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、混合物を室温で終夜攪拌した。反応後、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、カラム（ヘプタン中０％〜８０％ＥＡ）に適用し、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドを収率１１％で得た。
【０２９３】
方法２９：
【化８５】
2021534166.tif 000111
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．２ｍｍｏｌ）を含有する２ドラムバイアルに６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（６２．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６６７μｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃で２時間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳは、良好な変換を示した（８０％）。反応を、移動相としてＡＣＮ及び水中０．１％ＮＨ４ＯＨを用いたＲＰ−ＨＰＬＣを介して精製して、（Ｓ）−１−（６−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミドを収率４１％で得た。
【０２９４】
方法３０：
【化８６】
2021534166.tif 000112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６７μｌ）中の（Ｓ）−１−（ｍ−トリル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．１９ｍｍｏｌ）及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、１３３μｌ、０．７５９ｍｍｏｌ）の混合物にＣＯＭＵ（８９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル塩酸塩（６５．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応が完了した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ込み、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×２）、ＥＡ層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残滓をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜７５％ＥＡ）によって精製し、収率２９％で（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（ｍ−トリル）ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０２９５】
方法３１：
【化８７】
2021534166.tif 000113
工程１：１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）を含有する８ｍＬバイアルにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２００ｍｌ）中のｈａｔｕ（０．１２５ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニトリル塩酸塩（０．１０４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｇ、０．２１０ｍｌ、１．２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で攪拌した。２時間後、化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（５％〜５０％水中ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）によって精製して生成物を得、これをＣｕ触媒Ｃ−Ｎカップリング工程でそのまま使用した。
【０２９６】
工程２：２ドラムバイアルにＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロヨードベンゼン（０．４５ｍｍｏｌ）、（１ｒ，２ｒ）−（−）−ｎ，ｎ’’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８．５３ｍｇ、９．４６μｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６００μｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間攪拌し、移動相としてＡＣＮ及び水中０．１％ＮＨ４ＯＨを用いたＲＰ−ＨＰＬＣを介してそのまま精製し、収率４％でＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。
【０２９７】
方法３２：
【化８８】
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工程１：２ドラムバイアルに３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１３ｍｍｏｌ）及び２，２’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィニイル）−１，１’−ビナフタレン（０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気し、Ｎ２を２回充填した。続いて、ＴＨＦ中の（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（５００μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。暗赤色溶液を７０℃で２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、生成物への良好な変換を示した。
【０２９８】
工程２：アセトニトリル中５．０Ｍ臭化シアン溶液（１５０μｌ、０．７５０ｍｍｏｌ）を反応混合物にそのまま添加した。混合物を更に３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、シアナミドへの完全な変換を示した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５ｍＬ×３）。合わせたＤＣＭ層を濃縮し、残滓をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥＡ）によって精製して、収率３０％で生成物（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−シアノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０２９９】
方法３３：
【化８９】
2021534166.tif 000115
合成は、ＳＦＣ精製法により方法２３の手順に従った。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  ２１．２×１００ｍｍ、移動相：溶媒Ａ＝１００％水中０．１％ギ酸。溶媒Ｂ＝アセトニトリル、勾配：開始％Ｂ＝４７．３、最終％Ｂ＝６７．３勾配。時間＝７分、続いて９８％Ｂで２分間保持。波長＝２１５及び２５４ｎｍ。ＥＳＩ＋範囲：１５０〜１５００ダルトン。試料を２５％Ｂで投入した。流量：４０．０ｍＬ／分、試料：５００ｍｇの試料を４ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。注射（Ｉｎｊ）：０．５ｍＬ、ピーク１、８．２ｍｇ、ピーク２、１９．２ｍｇ、工程２：ピーク２の主ジアステレオマーを２つのエナンチオマーに更に分離した：試料を、９０ｍＬ／分の流量を用いて、７５％液体ＣＯ２及び７５％ＭｅＯＨの移動相を備えたＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＣ（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）を用いた分取ＳＦＣを介して精製し、７ｍｇのピーク１（ｅｅが＞９９％）及び４ｍｇのピーク２（ｅｅが＞９９％）を生成した。２５％ＭｅＯＨを備えるＩＣカラムを備えたＳＦＣによりピーク同定を判定し、立体化学は、任意で割り当てた。
【０３００】
実施例及び分析データの表
以下の化合物は、上記の方法を用いて合成され、また合成実施例の項で詳述される番号付けの慣例を用いて分類される。
【０３０１】
【表２５】
2021534166.tif 000116
【０３０２】
【表２６】
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【０３０３】
【表２７】
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【０３０４】
【表２８】
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【０３０５】
【表２９】
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【０３０６】
【表３０】
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【０３０７】
【表３１】
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【０３０８】
【表３２】
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【０３０９】
【表３３】
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【０３１０】
【表３４】
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【０３１１】
【表３５】
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【０３１２】
【表３６】
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【０３１３】
【表３７】
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【０３１４】
【表３８】
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【０３１５】
【表３９】
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【０３１６】
【表４０】
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【０３１７】
【表４１】
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【０３１８】
【表４２】
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【０３１９】
【表４３】
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【０３２０】
【表４４】
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【０３２１】
【表４５】
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【０３２２】
【表４６】
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【０３２３】
【表４７】
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【０３２４】
【表４８】
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【０３２５】
【表４９】
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【０３２６】
【表５０】
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【０３２７】
【表５１】
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【０３２８】
【表５２】
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【０３２９】
【表５３】
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【０３３０】
【表５４】
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【０３３１】
【表５５】
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【０３３２】
【表５６】
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【０３３３】
【表５７】
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【０３３４】
【表５８】
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【０３３５】
【表５９】
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【０３３６】
【表６０】
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【０３３７】
【表６１】
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【０３３８】
【表６２】
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【０３３９】
【表６３】
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【０３４０】
【表６４】
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【０３４１】
【表６５】
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【０３４２】
【表６６】
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【０３４３】
【表６７】
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【０３４４】
【表６８】
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【０３４５】
【表６９】
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【０３４６】
【表７０】
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【０３４７】
【表７１】
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【０３４８】
【表７２】
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【０３４９】
【表７３】
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【０３５０】
【表７４】
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【０３５１】
【表７５】
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【０３５２】
【表７６】
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【０３５３】
【表７７】
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【０３５４】
【表７８】
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【０３５５】
【表７９】
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【０３５６】
【表８０】
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【０３５７】
【表８１】
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【０３５８】
【表８２】
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【０３５９】
【表８３】
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【０３６０】
【表８４】
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【０３６１】
【表８５】
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【０３６２】
【表８６】
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【０３６３】
【表８７】
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【０３６４】
【表８８】
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【０３６５】
【表８９】
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【０３６６】
【表９０】
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【０３６７】
【表９１】
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【０３６８】
【表９２】
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【０３６９】
【表９３】
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【０３７０】
【表９４】
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【０３７１】
【表９５】
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【０３７２】
【表９６】
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【０３７３】
【表９７】
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【０３７４】
【表９８】
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【０３７５】
【表９９】
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【０３７６】
【表１００】
2021534166.tif 000191
【０３７７】
【表１０１】
2021534166.tif 000192
【０３７８】
【表１０２】
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【０３７９】
【表１０３】
2021534166.tif 000194
【０３８０】
【表１０４】
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【０３８１】
【表１０５】
2021534166.tif 000196
【０３８２】
【表１０６】
2021534166.tif 000197
【０３８３】
実験実施例の分析データ：
【０３８４】
【表１０７】
2021534166.tif 000198
【０３８５】
【表１０８】
2021534166.tif 000199
【０３８６】
【表１０９】
2021534166.tif 000200
【０３８７】
【表１１０】
2021534166.tif 000201
【０３８８】
【表１１１】
2021534166.tif 000202
【０３８９】
【表１１２】
2021534166.tif 000203
【０３９０】
【表１１３】
2021534166.tif 000204
【０３９１】
【表１１４】
2021534166.tif 000205
【０３９２】
【表１１５】
2021534166.tif 000206
【０３９３】
【表１１６】
2021534166.tif 000207
【０３９４】
【表１１７】
2021534166.tif 000208
【０３９５】
【表１１８】
2021534166.tif 000209
【０３９６】
【表１１９】
2021534166.tif 000210
【０３９７】
【表１２０】
2021534166.tif 000211
【０３９８】
【表１２１】
2021534166.tif 000212
【０３９９】
【表１２２】
2021534166.tif 000213
【０４００】
【表１２３】
2021534166.tif 000214
【０４０１】
【表１２４】
2021534166.tif 000215
【０４０２】
【表１２５】
2021534166.tif 000216
【０４０３】
【表１２６】
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【０４０４】
【表１２７】
2021534166.tif 000218
【０４０５】
【表１２８】
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【０４０６】
【表１２９】
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【０４０７】
【表１３０】
2021534166.tif 000221
【０４０８】
【表１３１】
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【０４０９】
【表１３２】
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【０４１０】
【表１３３】
2021534166.tif 000224
【０４１１】
【表１３４】
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【０４１２】
【表１３５】
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【０４１３】
【表１３６】
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【０４１４】
【表１３７】
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【０４１５】
【表１３８】
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【０４１６】
【表１３９】
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【０４１７】
【表１４０】
2021534166.tif 000231
【０４１８】
【表１４１】
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【０４１９】
【表１４２】
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【０４２０】
【表１４３】
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【０４２１】
【表１４４】
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【０４２２】
【表１４５】
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【０４２３】
【表１４６】
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【０４２４】
【表１４７】
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【０４２５】
【表１４８】
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【０４２６】
【表１４９】
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【０４２７】
【表１５０】
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【０４２８】
【表１５１】
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【０４２９】
【表１５２】
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【０４３０】
【表１５３】
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【０４３１】
【表１５４】
2021534166.tif 000245
【０４３２】
【表１５５】
2021534166.tif 000246
【０４３３】
【表１５６】
2021534166.tif 000247
【０４３４】
【表１５７】
2021534166.tif 000248
【０４３５】
【表１５８】
2021534166.tif 000249
【０４３６】
【表１５９】
2021534166.tif 000250
【０４３７】
【表１６０】
2021534166.tif 000251
【０４３８】
【表１６１】
2021534166.tif 000252
【０４３９】
【表１６２】
2021534166.tif 000253
【０４４０】
【表１６３】
2021534166.tif 000254
【０４４１】
【表１６４】
2021534166.tif 000255
【０４４２】
【表１６５】
2021534166.tif 000256
【０４４３】
【表１６６】
2021534166.tif 000257
【０４４４】
【表１６７】
2021534166.tif 000258
【０４４５】
以下の例は、所与の方法によってキラルクロマトグラフィーを介して精製された。
【０４４６】
【表１６８】
2021534166.tif 000259
【０４４７】
【表１６９】
2021534166.tif 000260
【０４４８】
【表１７０】
2021534166.tif 000261
【０４４９】
ＵＳＰ３０酵素アッセイ（ＦＰアッセイ）
ＵＳＰ３０（ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０）阻害剤の効力を触媒生化学アッセイ中のそのヒトＵＳＰ３０の阻害によって測定した。精製したヒト６ＸＨＩＳ−ＵＳＰ３０（ａａ５７−５１７）をＫ１１結合型ジユビキチンペプチド基質（ＵｂｉＱ−０４４；ＵｂｉＱ）でインキュベートした。基質のＮ末端上には、蛍光タグである５−カルボキシテトラメチルローダミンがあり、これにより、蛍光偏光法によって基質の切断を測定することが可能となる。ＵＳＰ３０活性を室温のブラック３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ４５１４；Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、１５μＬの全反応容量で判定した。ＤＭＳＯ中の化合物を２２ポイントの１：２用量反応曲線で３８４ウェルプレート全体にわたりプレーティングした。ウェル２３及び２４は、陽性（酵素及び基質のみ）及び陰性（基質のみ）反応対照用に確保した。化合物、酵素及び基質をアッセイ緩衝液：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ＝８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ−２０及び解凍したての１ｍＭ  ＤＴＴ中に希釈した。全ての試薬を３倍の使用濃度で調製した。５μＬの化合物、続いて５μＬの酵素溶液及び最後に５μＬの基質溶液をアッセイプレートに添加した。反応が室温で７５分間進行する間、プレートを暗く加湿された環境に貯蔵した。反応を停止するため、５μＬの８０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ＝５．０）をアッセイプレートに添加した。蛍光偏光データをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で取得した。
【０４５０】
試料を５３１ｎｍの励起波長並びに５９５Ｐｎｍ及び５９５Ｓｎｍの放射波長で測定した。蛍光偏光値（単位：ｍｉｌｌｉＰ）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）オペレーティング・ソフトウェアにより、以下の式に従って計算した：ｍＰ値＝１０００＊（Ｓ−Ｇ＊Ｐ）／（Ｓ＋Ｇ＊Ｐ）、ここで、Ｓ＝＜検出器２又はＦＰ  ＴＡＭＲＡ  Ｄｕａｌ（１）チャネル２＞であり、Ｐ＝＜検出器１又はＦＰ  ＴＡＭＲＡ  Ｄｕａｌ（１）チャネル１＞であり、Ｇ＝Ｇ係数である。続いて、データをＳｃｒｅｅｎｅｒソフトウェア（ＧｅｎｅＤａｔａ  ＡＧ）にアップロードした。化合物の存在下で生成されたシグナルの量対ＤＭＳＯビヒクルのみの存在下で生成されたシグナルの量（高対照（Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ））を、次の式を用いて計算した：％対照（ＰＯＣ）＝（化合物−平均最低）／（平均最高−平均最低）＊１００。ＩＣ５０を判定するために、Ｓｃｒｅｅｎｅｒを用いて、一般４パラメータ方程式に基づいてデータをフィッティングした（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ）））、ここで、Ａは、最小ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｂは、最大ｙ（ＰＯＣ）であり、Ｃは、変曲点におけるｘ（化合物濃度）であり、Ｄは、勾配係数である）。
【０４５１】
ＵＳＰ３０酵素アッセイ（ローダミンアッセイ）
ＵＳＰ３０阻害を、１５３６ウェルフォーマット中において、蛍光基質Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ１１０（ＵＢＰＢｉｏ）を用いて、組換えヒトＵＳＰ３０（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）で試験した。ＤＭＳＯ中の化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５０（５０ｎｌ／ウェル）を用いて分配した。２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）１００ｍＭ  ＮａＣｌ  ０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  １ｍＭ  ＤＴＴ中の２μＬの４ｎＭ  ＵＳＰ３０を各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。続いて、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）１００ｍＭ  ＮａＣｌ  ０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ４ｍＭ  ＤＴＴ  ０．０２％  ＢＳＡ中の６μｌの５３ｎＭ  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  １１０を各ウェルに添加し、室温で更に２時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０５（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて蛍光測定値を得た（λｅｘ＝４８５ｎｍ及びλｅｍ＝５３５ｎｍ）。ＤＭＳＯを含むＵＳＰ３０及びＤＭＳＯを含む緩衝液のみをそれぞれ１００％活性及び０％活性の正規化に用いた。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて見かけＩＣ５０値を得た。
【０４５２】
【表１７１】
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【０４５３】
【表１７２】
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【０４５４】
【表１７３】
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【０４５５】
【表１７４】
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【０４５６】
上記は、本発明の例示に過ぎず、本発明を、開示される化合物に限定することを意図するものではない。当業者に明白である変形形態及び変更形態は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内及び趣旨内であることが意図される。
【０４５７】
以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の種々の変更形態及び修正形態をなし、本発明を各種の用途及び条件に適合させることができる。
【国際調査報告】
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