(57)【要約】  本発明は、油性物質の製剤化のための新規な方法、並びにそれから得ることができる粉末及び固体剤形に関する。この方法は、オクテニルコハク酸デンプンとマルトデキストリンとを含む水中油型エマルジョンの噴霧乾燥のステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中油型エマルジョンの静電噴霧乾燥による粉末の調製のための方法であって、前記水中油型エマルジョンは、オクテニルコハク酸デンプン及びマルトデキストリンを含む、方法。
【請求項２】
前記マルトデキストリンが、デンプンの総乾重量に対する乾重量として表して、少なくとも２０％のアミロース、好ましくは、２５〜５０％のアミロース、さらに好ましくは、２５〜４５％のアミロース、さらに好ましくは、３０〜４５％のアミロース、さらに好ましくは、３５〜４５％のアミロースを有する前記デンプンに由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マルトデキストリンが、マメ科植物のデンプンに由来する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記オクテニルコハク酸デンプンが、デンプンの総乾重量に対する乾重量として表して、５０％超のアミロペクチン、好ましくは、少なくとも６０％のアミロペクチン、さらに好ましくは、少なくとも８０％のアミロペクチン、さらに好ましくは、少なくとも９０％のアミロペクチン、さらに好ましくは、少なくとも９５％のアミロペクチンを有する前記デンプンに由来する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記オクテニルコハク酸デンプンが、オクテニルコハク酸デンプンナトリウムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記オクテニルコハク酸デンプンが、８〜１６の範囲内で選択される、好ましくは、少なくとも１０の、さらに好ましくは、１２〜１６の範囲内で選択される、さらに好ましくは、１４〜１６の範囲内で選択される、例えば、１５と等しい親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記水中油型エマルジョンが、１：１〜１：１００、さらに好ましくは、１：２〜１：５０、さらに好ましくは、１：５〜１：４０、さらに好ましくは、１：１０〜１：３０、さらに好ましくは、１：１５〜１：２５の範囲内で選択される、オクテニルコハク酸デンプンとマルトデキストリンとの重量比を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記水中油型エマルジョンが、２０〜８０％、さらに好ましくは、３０〜７０％、さらに好ましくは、４０〜６０％、さらに好ましくは、５０〜５５％の範囲内で選択される固体含量を有し、この百分率が、前記水中油型エマルジョンの総重量に対する固体の重量に対応する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記水中油型エマルジョンの油性相が、前記水中油型エマルジョンの総固体含量の１〜５０重量％、さらに好ましくは、５〜４０％、さらに好ましくは、１０〜３０％を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記水中油型エマルジョンのデンプン質材料が、前記水中油型エマルジョンの総固体含量の少なくとも４０重量％、さらに好ましくは、少なくとも５０％、さらに好ましくは、少なくとも６０％、例えば、７０〜９０％、好ましくは、７０〜８５％を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる粉末。
【請求項１２】
少なくとも０．３０ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、０．３０〜０．７０ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲内で選択されるかさ密度を有する、請求項１１に記載の粉末。
【請求項１３】
少なくとも０．３０ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、０．３０〜０．７０ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲内で選択されるタップ密度を有する、請求項１１又は１２に記載の粉末。
【請求項１４】
１５％未満、好ましくは、５〜１５％の範囲内で選択される、さらに好ましくは、１２％未満、さらに好ましくは、１０％未満のＣａｒｒ指数を有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の粉末を含む固体剤形。
【請求項１６】
粉末状組成物、錠剤、又は硬質カプセル剤から選択される、請求項１５に記載の固体剤形。
【請求項１７】
９０秒未満、さらに好ましくは、８０秒未満、さらに好ましくは、７０秒未満、さらに好ましくは、６０秒未満、例えば、１０〜６０秒の崩壊時間を示す、請求項１５又は１６に記載の固体剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油性物質の製剤化のための新規な方法、並びにそれから得ることができる粉末及び固体剤形に関する。特に、この方法は、特定のデンプン質材料を含む水中油型エマルジョンの静電噴霧乾燥を使用する。得られる粉末は、固体剤形、例えば、錠剤、特に、口内分散性錠剤の調製に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
油溶性物質は一般に、軟質カプセル中に封入された油性組成物の形態で送達される。しかし、この技術は、高価で労働集約的であるという弱点を有し、満足な製剤及び満足なプロセスの両方を得るために、特化された設備を必要とする。さらに、これらの製剤の保存寿命は短い。
【０００３】
これに反して、乾燥粉末ミックスは、それらのより高い化学的及び物理的安定性によって油と比較して保存寿命はより長い。したがって、優れた選択肢は、油性物質を粉末（固体分散物）組成物の形態へと製剤化することができることである。さらに、粉末は、疎水性薬物の溶解速度、したがって、バイオアベイラビリティーを改善させるために効率的な手段である。
【０００４】
この目的のために、油性物質を粉末へと製剤化するために、静電噴霧乾燥技術を使用することが最近提案されてきた。古典的な噴霧乾燥と比較して、この技術は、低温で行われ、したがって、感熱性物質の分解が回避されるという利点を有する。さらに、静電噴霧乾燥は不活性ガス下で行われ、したがって、製剤を酸化から保護する。
【０００５】
これは、油性物質を静電噴霧乾燥によって製剤化するプロセスについて記載している特許出願国際公開第２０１６／１２３２２４号パンフレットの主題である。国際公開第２０１６／１２３２２４号パンフレットは、コア材料を壁材料の溶液又は懸濁液と共に乳化するステップであって、エマルジョンは、１５〜５０重量％の固体含量を有するステップと、次いで、このエマルジョンを静電噴霧乾燥によって微粒化するステップとを含むプロセスを提供している。コア材料は、例えば、炭水化物、タンパク質、ガム、脂質、ワックス、食品グレードのポリマー及びセルロース系材料から選択し得る。
【０００６】
しかし、国際公開第２０１６／１２３２２４号パンフレットのエマルジョンは、満足な特性を有する粉末を得るためにさらに改善する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、油性物質の改善された製剤を提供することは本発明の１つの目的であった。さらに具体的には、固体剤形、例えば、錠剤、特に、口内分散性錠剤において使用するのに適した油性物質の粉末を提供することは本発明の１つの目的であった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、静電噴霧乾燥によって油溶性活性物質を加工するのに特に適した、新規なエマルジョン処方を開発することによって従前の製剤を改善することにおいて成功した。製剤は、オクテニルコハク酸デンプン及びマルトデキストリン、特に、アミロースに富んだデンプンに由来するマルトデキストリンである、２つの異なるデンプン質材料を含む。
【０００９】
それから得られる粉末は、直接的に圧縮可能であり、したがって、錠剤の製造のために有利に使用することができる。さらに、それから得られる粉末は、優れた化学的及び物理的安定性（酸化、光安定性、温度など）を示す。
【００１０】
特許出願国際公開第２０１６／１２３２２４号パンフレットは、壁材料として使用することができる有望な材料のリストを示しており、その中で様々なデンプン質材料が引用されているが、国際公開第２０１６／１２３２２４号パンフレットは、これらを合わせることについて、開示もしていなければ、示唆もしていない。さらに具体的には、国際公開第２０１６／１２３２２４号パンフレットは、オクテニルコハク酸デンプンとマルトデキストリン、特に、アミロースに富んだマルトデキストリンとを合わせることを開示してもいなければ、示唆もしていない。
【００１１】
任意の理論に限定されるものではないが、本発明者らは、本発明によって使用される２つのデンプン質材料が、水中油型エマルジョン中で同じように作用しないと考える。水相及び油性相の間の界面において出現し得る（表面活性剤として作用する）オクテニルコハク酸デンプンに反して、マルトデキストリンは、水相の部分である。
【００１２】
これは特に、錠剤化における使用のために、さらに具体的には、口内分散性錠剤のために、得られた粉末へと有利な特性を提供する。
【００１３】
このように、本発明は、第１に、水中油型エマルジョンの静電噴霧乾燥による粉末の調製のための方法に関し、ここで、前記水中油型エマルジョンは、オクテニルコハク酸デンプン及びマルトデキストリンを含む。本発明はさらに、本発明の方法から得ることができる粉末に関する。本発明はさらに、本発明の粉末を含む固体剤形に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第１の目的は、水中油型エマルジョンの静電噴霧乾燥による粉末の調製のための方法であり、ここで、水中油型エマルジョンは、オクテニルコハク酸デンプン及びマルトデキストリンを含む。
【００１５】
両方とも本発明において有用なオクテニルコハク酸デンプン及びマルトデキストリンは、デンプン質材料である。表現「デンプン質材料」は古典的には、デンプンから得られる物質を指す。表現「デンプン」は古典的には、当業者には周知の任意の技術によって任意の適切な植物源から単離されたデンプンを指すことが指摘される。単離されたデンプンは典型的には、３％以下の不純物を含有し、前記百分率は、単離されたデンプンの総乾重量に対する不純物の乾重量で表される。これらの不純物は典型的には、タンパク質、コロイド状物質及び繊維状残渣を含む。適切な植物源は、例えば、マメ科植物、穀類、及び塊茎を含む。
【００１６】
本発明にとって有用な第１のデンプン質材料は、オクテニルコハク酸デンプンである。
【００１７】
このようなオクテニルコハク酸デンプンは、当業者には周知である。これらは、特に及び有利に、食品グレードのオクテニルコハク酸デンプンである。このようなオクテニルコハク酸デンプンは典型的には、例えば、デンプン質材料とオクテニルコハク酸無水物の反応から、エステル化によって得ることができる。
【００１８】
好ましくは、本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、冷水可溶性である。特に、生デンプンにおいて観察される典型的な不溶性顆粒構造は、オクテニルコハク酸デンプンにおいて失われることをこれは意味する。これは、例えば、デンプン質材料をいわゆる調理のステップに供することによって行うことができる。これは、例えば、エステ
ル化のステップの前に生デンプン上で行うことができる。
【００１９】
好ましくは、本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、さらに部分的に加水分解される。
【００２０】
好ましくは、本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、デンプンの総乾重量に対する乾重量として表して、５０％超のアミロペクチンを含む前記デンプンに由来する。このアミロペクチン含量は古典的には、複合体を形成するアミロースによって吸収されるヨウ素の電位差測定分析を介して当業者が決定することができる。好ましくは、本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、少なくとも６０％、さらに好ましくは、少なくとも８０％、さらに好ましくは、少なくとも９０％、さらに好ましくは、少なくとも９５％のアミロペクチン含量を示すデンプンに由来する。
【００２１】
好ましくは、本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、モチデンプン、さらにより好ましくは、モチトウモロコシデンプンに由来する。
【００２２】
好ましくは、本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、オクテニルコハク酸デンプンナトリウムである。
【００２３】
好ましくは、本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、８〜１６の範囲内で選択される、グリフィン法によって決定するような親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。これは、好ましくは、少なくとも１０、さらに好ましくは、１２〜１６の範囲内で選択され、さらに好ましくは、１４〜１６の範囲内で選択され、例えば、１５と等しい。
【００２４】
好ましくは、本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、５０〜３００ｃｐｓの範囲内で選択されるブルックフィールド粘度を有する。前記粘度は、ＳＣ４−１８スピンドルを使用して６０ｒｐｍにて２０分後に、２０℃での溶液の総重量に対して２４％乾重量の前記オクテニルコハク酸デンプンを含む溶液上で決定する。さらに好ましくは、この粘度は、９０〜１５０ｃｐｓの範囲内で選択される。
【００２５】
本発明にとって有用なオクテニルコハク酸デンプンは、特に、最終粉末の安全性及び効率に関してこれが所望特性を妨げない限り、従前に曝露された好ましいもの以外の化学的及び／又は物理的修飾を受け得る。しかし、それは本発明において必要とされないようであるため、本発明のオクテニルコハク酸デンプンは、好ましくは、さらに修飾されない。
【００２６】
市販の適切なオクテニルコハク酸デンプンの例として、名称ＣＬＥＡＲＧＵＭ（登録商標）ＣＯ０１又はＣＬＥＡＲＧＵＭ（登録商標）ＣＯ０３（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）として市販されているものに言及し得る。
【００２７】
本発明にとって有用な第２のデンプン質材料は、マルトデキストリンである。規制状況を参照すると、マルトデキストリンは、１〜２０のデキストロース当量（ＤＥ）を有する。好ましくは、本発明にとって有用なマルトデキストリンは、５〜２０、好ましくは、１０〜２０、好ましくは、１５〜２０の範囲内で選択される、例えば、１７と等しいＤＥを有する。
【００２８】
マルトデキストリンは古典的には、冷水可溶性である。これらは古典的には、デンプンペーストの酵素加水分解によって得られる。マルトデキストリンは、ピロデキストリン（また、「デキストリン」と一般に単純に称される）と異なり、後者は、デンプン粉末上への熱及び化学薬剤の作用によってむしろ得られるという事実に注意を払うべきである。結
果として、特に、グルコシド結合プロファイルに関してデンプン質材料の分子構造は異なる。
【００２９】
好ましくは、本発明にとって有用なマルトデキストリンは、デンプンの総乾重量に対する乾重量として表して、少なくとも２０％のアミロースを含む前記デンプンに由来する。このアミロース含量は古典的には、複合体を形成するアミロースによって吸収されるヨウ素の電位差測定分析を介して当業者が決定することができる。好ましくは、本発明に有用なマルトデキストリンは、２５〜５０％、好ましくは、２５〜４５％、さらに好ましくは、３０〜４５％、さらに好ましくは、３５〜４５％の範囲内で選択されるアミロース含量を示すデンプンに由来する。
【００３０】
好ましくは、本発明にとって有用なマルトデキストリンは、マメ科植物のデンプン、さらに好ましくは、エンドウマメデンプン、さらに好ましくは、滑らかなエンドウマメのデンプンに由来する。
【００３１】
好ましくは、本発明にとって有用なマルトデキストリンは、５０００〜１５０００ダルトン（Ｄａ）、好ましくは、１００００〜１５０００Ｄａ、さらに好ましくは、１００００〜１４０００Ｄａの範囲内で選択される、例えば、１２０００Ｄａと等しい重量平均分子量を有する。この重量平均分子量は特に、好ましくは、プルラン標準品を使用することによる示差屈折計による検出を伴う液体クロマトグラフィーによって当業者が決定することができる。
【００３２】
本発明にとって有用なマルトデキストリンは、特に、最終粉末の安全性及び効率に関してこれが所望特性を妨げない限り、従前に曝露された好ましいもの以外の化学的及び／又は物理的修飾を受け得る。しかし、それは本発明において必要とされないようであるため、本発明にとって有用なマルトデキストリンは、好ましくは、さらに修飾されない。
【００３３】
市販の適切なマルトデキストリンの例として、名称ＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標）Ｌｉｎｅｃａｐｓ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）として市販されているものに言及し得る。
【００３４】
好ましくは、本発明の水中油型エマルジョンのオクテニルコハク酸デンプンとマルトデキストリンとの重量比は、１：１〜１：１００、さらに好ましくは、１：２〜１：５０、さらに好ましくは、１：５〜１：４０、さらに好ましくは、１：１０〜１：３０、さらに好ましくは、１：１５〜１：２５の範囲内で選択される。
【００３５】
本発明の水中油型エマルジョンの油性相は、その中に油溶性物質をさらに可溶化し得る油からなる。
【００３６】
本発明にとって有用な油の例は、動物油又は植物性油、例えば、ヒマシ油、ダイズ油、パーム油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、キャノーラ油、サフラワー油、ゴマ油、パーム核油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、及びこれらの組合せである。好ましくは、本発明にとって有用な油は、トウモロコシ油を含む（又はトウモロコシ油である）。
【００３７】
表現「油溶性物質」は古典的には、室温（２０℃）にて油に非常に可溶性である物質からやや可溶性でない物質を包含する。これは典型的には、１ｇの前記物質を溶解するために１〜１００ｍｌの油が必要とされることを意味する（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２０１７，  「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｎｏｔｉｃｅｓ」，  「Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ」）。好ましくは、本発明の油溶性物質は、油に非常に可溶性、容易に可溶性又は可溶性である。すなわち、１ｇの前記物質を溶解するために１〜３０ｍｌの油
が必要とされる。
【００３８】
好ましくは、油性相は、活性物質を含む。活性物質は、油自体、及び／又は油自体中に含有される油溶性物質でよい。表現「活性物質」は古典的には、食物、医薬、獣医学、栄養価のある医薬、又は化粧品の目的を有する物質を指す。活性物質の他の例は、化学的又は農芸化学的目的の物質である。好ましくは、本発明にとって有用な活性物質は、特に、経口投与を意図する、医薬、獣医学、栄養価のある医薬、食物又は化粧品の活性物質である。適切な活性物質は、例えば、フェノール化合物、植物、動物若しくは微生物からの抽出物、例えば、精油、抗新生物剤、ベンジルフェニル尿素化合物、ステロイド化合物、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗結核剤、及び抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、着色剤、例えば、カロテノイド、ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、及びビタミンＫ、又はこれらの混合物から選択することができる。好ましくは、本発明の活性物質は、油溶性ビタミン、さらに好ましくは、ビタミンＤ、さらに好ましくは、ビタミンＤ３を含む（又は油溶性ビタミン、さらに好ましくは、ビタミンＤ、さらに好ましくは、ビタミンＤ３である）。
【００３９】
好ましくは、噴霧乾燥される水中油型エマルジョンの粘度は、１０〜５００ｃｐｓ、さらに好ましくは、５０〜２００ｃｐｓ、さらに好ましくは、９０〜１５０ｃｐｓの範囲内で選択される。前記粘度は、室温（２０〜２５℃）にて測定される。
【００４０】
好ましくは、本発明にとって有用な水中油型エマルジョンの固体含量は、２０〜８０％、さらに好ましくは、３０〜７０％、さらに好ましくは、４０〜６０％、さらに好ましくは、５０〜５５％の範囲内で選択される。この百分率は、前記水中油型エマルジョン総重量に対する固体の重量に対応する。表現「固体」は、水性溶媒以外、特に、水以外の、水中油型エマルジョンの物質を指す。固体は特に、デンプン質材料及び油性相を含むことが理解される。
【００４１】
好ましくは、本発明にとって有用な水中油型エマルジョンの油性相は、前記水中油型エマルジョンの総固体含量の１〜５０重量％、さらに好ましくは、５〜４０％、さらに好ましくは、１０〜３０％を表す。
【００４２】
好ましくは、本発明にとって有用な水中油型エマルジョンのデンプン質材料は、前記水中油型エマルジョンの総固体含量の少なくとも４０重量％、さらに好ましくは、少なくとも５０％、さらに好ましくは、少なくとも６０％、例えば、７０〜９０％、好ましくは、７０〜８５％を表す。
【００４３】
静電噴霧乾燥を行うために、当業者は、このようなプロセスを実行するための適切な条件について記載する、従前に記述した特許出願国際公開第２０１６／１２３２２４号パンフレットを参照することができる。
【００４４】
本発明はさらに、本発明による方法から得ることができる粉末に関する。
【００４５】
好ましくは、本発明による粉末は、１０．０％未満、さらに好ましくは、７．０％未満、さらに好ましくは、５．０％未満の重量による水分含有量を示す。
【００４６】
好ましくは、本発明による粉末は、少なくとも０．３０ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、０．３０〜０．７０ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲内で選択される、かさ密度を有する。好ましくは、本発明による粉末は、少なくとも０．３０ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、０．３０〜０．７０ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは、０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲内で選択される、タップ密度を有する。これらのかさ密度
及びタップ密度は典型的には、２０１７年１０月１日に施行されたＵＳＰ  ＩＩ方法によって、例えば、実施例に記載されている方法によって当業者が決定することができる。
【００４７】
好ましくは、本発明による粉末は、１５％未満、特に、５〜１５％の範囲内で選択される、好ましくは、１２％未満、さらに好ましくは、１０％未満のＣａｒｒ指数を有する。言い換えると、本発明による粉末は、優れた流動性を有する。Ｃａｒｒ指数（Ｃ）は、粉末の特性決定の分野において周知のパラメーターであり、これは下記
【数１】
2021501204.tif 000002
のように計算されることが指摘され、式中、
・ＶＢは、自由に沈殿させる場合、所与の質量の粉末が占有する容量であり、
・ＶＴは、「タッピング」の後の同じ質量の粉末が占有する容量である。
【００４８】
これはまた、
【数２】
2021501204.tif 000003
として表すことができ、式中、
・ＰＢは、粉末のかさ密度であり、
・ＰＴは、粉末のタップ密度である。
【００４９】
好ましくは、本発明による粉末は、１．０〜２．０ｇ／ｃｍ３、さらに好ましくは、１．３〜１．８ｇ／ｃｍ３、さらに好ましくは、１．４〜１．７ｇ／ｃｍ３、さらに好ましくは、１．５〜１．６ｇ／ｃｍ３の範囲内で選択される真密度を有する。この真密度は典型的には、例えば、実施例に記載されている方法によって、２５±２℃でのヘリウムピクノメーターを介して当業者が決定することができる。
【００５０】
本発明のエマルジョン及び粉末は、特に安全性及び性能に関してこれが得られた粉末の所望の特性を妨げない限り、上記で考察したもの以外の成分を含み得る。このような成分の例は、充填剤、例えば、マンニトール、デキストロース、マルチトール、キシリトール、滑沢剤、界面活性剤、香味剤、甘味料、及び染料である。
【００５１】
本発明はさらに、好ましくは、経口投与を意図する本発明の粉末を含む固体剤形に関する。好ましくは、固体剤形は、粉末状組成物、錠剤、又は硬質カプセル剤から選択される。
【００５２】
粉末状組成物の場合、後者は、任意の適切なパッケージング、例えば、サシェ又はストロー（例えば、ＬｉｆｅＴｏｐ（商標）Ｓｔｒａｗ）中にパックすることができる。硬質カプセルの場合、粉末は典型的には、硬質カプセルの充填材料中に含まれる。錠剤における使用のために、粉末は典型的には圧縮される。
【００５３】
好ましくは、固体剤形は、高速溶解固体剤形、特に、口内分散性固体剤形である。さらに具体的には、本発明の固体剤形、特に、本発明の錠剤は、９０秒未満、さらに好ましくは、８０秒未満、さらに好ましくは、７０秒未満、さらに好ましくは、６０秒未満、例えば、１０〜６０秒の崩壊時間を好ましくは示す。この崩壊は、２０１７年１０月１日に施行された米国薬局方「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏ
ｎ  ＜７０１＞」によって当業者が決定し得る。
【００５４】
好ましくは、本発明の錠剤は、０．８０未満、さらに好ましくは、０．７０未満、さらに好ましくは、０．６０未満、さらに好ましくは、０．５０未満の破砕性を有する。この破砕性は、２０１７年１０月１日に施行された米国薬局方「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ；  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ＜１２１６＞」によって当業者が決定し得る。
【００５５】
本発明の固体剤形は、特に、固体剤形の安全性及び有利な特性に関してこれが所望特性を妨げない限り、本発明の粉末以外の化合物を含み得る。このような他の可能な化合物は当業者には周知であり、典型的には、考慮する固体剤形によって選択される。このような他の化合物の例は、滑沢剤、流動促進剤、（超）崩壊剤、結合剤、香味剤、甘味料、及び染料である。
【００５６】
例えば、錠剤、特に、高速溶解錠剤の場合、後者は典型的には、滑沢剤、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００５７】
好ましい実施形態では、本発明の固体剤形、特に、本発明の錠剤、特に、本発明の高速溶解錠剤は、好ましくは、結合剤及び／又は（超）崩壊剤から選択される充填剤を含む。結合剤は典型的には、錠剤へと硬度を提供することを意図し、一方、（超）崩壊剤は典型的には、高速溶解特性を提供する。さらに好ましくは、本発明の充填剤は、二機能性充填剤、すなわち、崩壊及び結合特性を有する充填剤を含む（又は二機能性充填剤、すなわち、崩壊及び結合特性を有する充填剤である）。本発明にとって特に有用な二機能性充填剤の例は、同時加工されたマンニトール及びデンプンの化合物、例えば、名称ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）として市販されているもの、又は同時加工されたラクトース及びデンプン化合物、例えば、名称ＳＴＡＲＬＡＣ（登録商標）（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）として市販されているものである。
【実施例】
【００５８】
１．本発明による粉末の調製
この試験において、本発明者らは、静電噴霧乾燥を使用して、ビタミンＤ３の油性組成物を粉末へと製剤化した。
【００５９】
トウモロコシ油に可溶化した、２２℃にて１００万ＩＵ／ｇ及び５０ｃｐｓの粘度のビタミンＤ３（Ｐｅｒｔｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによるＲａｐｉｄ  Ｖｉｓｃｏ分析器）を、ＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標）Ｌｉｎｅｃａｐｓ及びＣＬＥＡＲＧＵＭ（登録商標）ＣＯ０１を使用して水中油型エマルジョン中に組み込んだ。ビタミンＤ３／ＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標）Ｌｉｎｅｃａｐｓ／ＣＬＥＡＲＧＵＭ（登録商標）ＣＯ０１の安定な水中油型エマルジョンを、高速均質化（ＩＫＡミキサーを使用した）、それに続く、概ね４５００ｒｐｍでの高圧均質化（Ｄａｎｆｕｓｓ）によって調製した。
【００６０】
エマルジョンの配合及び特徴は、下記の通りであった。
【００６１】
【表１】
2021501204.tif 000004
【００６２】
このように得られたエマルジョンを、乾燥チャンバー中に２５ｐｓｉの微粒化ガス圧力によって静電噴霧ノズルを通して微粒化した。静電ノズルを、２０キロボルト（ｋＶ）の電荷を伴ってデンプン水和へと適用した。乾燥チャンバー内で、乾燥ガス（９０℃）を２５ｓｃｆｍで送達し、水の蒸発を助けた。この技術において適用される乾燥ガスは、酸化を最小化するために酸素レベルを５％未満に制御する空気及び窒素ガスの混合物である。２１２，０００ＩＵ／ｇのビタミンＤ３の粉末を得た。
【００６３】
２．本発明の粉末の特性決定
セクション１によって得られた粉末の２つの異なるバッチを、水分含有量、かさ密度、タップ密度、圧縮性及び流動性について評価した。一次粒子径分布（凝集の前）をまた評価した。
【００６４】
さらに具体的には、一次粒子の一次粒子径分布、並びに平均粒子直径Ｄ３，２及びＤ４，３を、ゼータ電位による粒子径測定器（Ｍａｌｖｅｒｎ）によって測定した。真密度は、２５±２℃にてヘリウムピクノメーター（ＡｃｃｕＰｙｃ１３３０、ＭｉｃｒｏＭｅｒｉｔｉｃｓ、ＵＳ）によって３連で決定した。最終粉末のかさ密度は、正確に秤量した（約４ｇ）粉末を２５ｍＬの目盛り付きメスシリンダーに加えることによって３連で決定した。対応する容量を測定して、かさ密度を得た。最終粉末のタップ密度は、自動式タップ機を使用してＵＳＰ  ＩＩ方法によって決定した（Ｓｔａｖ  ２００３，  Ｓｔａｍｐｆｖｏｌｕｍｅｔｅｒ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。最終粉末の流動性は、Ｃａｒｒ指数を計算することによって決定した。
【００６５】
得られた結果を、表１において提示する。
【００６６】
【表２】
2021501204.tif 000005
【００６７】
３．本発明による粉末の錠剤化
次いで、本発明の粉末を、これらの錠剤化特性について評価した。この目的のために、粉末を、単一のパンチ機器（Ｋｏｒｓｈ  ＸＰ１）を介して、１，０００ＩＵのビタミンＤ３での（本発明による錠剤「ＩＮ−１，０００ＩＵ」）、又は１０，０００ＩＵのビタミンＤ３での（本発明による錠剤「ＩＮ−１０，０００ＩＵ」）４００ｍｇの錠剤へと形成し、硬度、破砕性及び崩壊について評価した。
【００６８】
錠剤の配合は、下記であった。
【００６９】
【表３】
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【００７０】
破砕性は、２０１７年１０月１日に施行された米国薬局方「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ；  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ＜１２１６＞」によって測定した。崩壊は、２０１７年１０月１日に施行された米国薬局方「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ＜７０１＞」によって測定した。
【００７１】
比較として、１，０００ＩＵのビタミンＤ３でのビタミンＤ３の市販の錠剤をまた評価した（比較上の「ＣＰ−市販用１，０００ＩＵ」）。
【００７２】
圧縮設定及び得られた結果を、表２において提示する。
【００７３】
【表４】
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【００７４】
本発明による粉末は、良好な硬度の錠剤を形成するその能力によって示されるように、良好な錠剤化能力を示す。さらに、それから得られる錠剤は、短期間、６０秒未満で崩壊し、これによって、高速溶解固体剤形における使用、特に、口内分散性錠剤に適したものとなる。
【国際調査報告】
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