(57)【要約】  いくつかの実施形態では、スマートフローサイトメーターは、スマートフローサイトメーターの様々な動作パラメーターを監視して、構成要素の事前の故障と保守に対する事前の必要性とを検出する監視システムを備える。他の実施形態では、スマートフローサイトメーターは、品質管理ビーズの槽を備え、フローサイトメーターの、複数の光検出器から出力される品質データを生成する能力を判断するために、品質管理ビーズを用いて検証試験を周期的に実行する品質管理システムを備える。いくつかの実施形態では、複数のスマートフローサイトメーターがコンピューター通信ネットワークと通信するように結合され、中央修理サーバーシステムが、コンピューター通信ネットワーク及び複数のスマートフローサイトメーターと通信するように結合され、複数のスマートフローサイトメーターのそれぞれは、あり得る故障に対してスマートフローサイトメーターの様々な動作パラメーターを監視するように結合された監視システムを備える。
2021534380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スマートフローサイトメーターであって、
サンプルゾーンを有するフローチューブを備えた流体システムと、
前記流体システムの前記サンプルゾーンにおいてマーキングされた細胞を励起するように１つ以上のレーザービームを発生させる１つ以上のレーザーを含むレーザーシステムであって、前記励起されたマーキングされた細胞は、１つ以上の異なる波長で蛍光を発生させ、前記１つ以上のレーザービームの一部は散乱光として前記マーキングされた細胞から散乱する、レーザーシステムと、
前記蛍光を受光及び検出する１つ以上のアレイの複数の検出器と、前記散乱光を受光するとともに前記マーキングされた細胞に関連するデータを生成する１つ以上の検出器とを備える受光器システムと、
前記流体システム、前記レーザーシステム及び前記受光器システムと通信するように結合された監視システムであって、該スマートフローサイトメーターの様々な動作パラメーターを監視して、構成要素の事前の故障と保守に対する事前の必要性とを検出する監視システムと、
を備える、スマートフローサイトメーター。
【請求項２】
前記流体システムと通信するように結合された品質管理システムであって、品質管理ビーズのビーズ槽を備え、前記フローサイトメーターの、前記複数の検出器から出力される品質データを生成する能力を判断するように、前記品質管理ビーズを用いて検証試験を周期的に実行する品質管理システム、
を更に備える、請求項１に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項３】
前記品質管理システムは、前記ビーズ槽に結合されたサンプルコントローラーを更に備え、前記品質管理システムは、複数の品質管理ビーズを含む試験管を準備して、ビーズサンプル試験管を形成し、前記ビーズサンプル試験管をサンプル取入口の下の前記流体システム内に移動させて、前記レーザーシステムによって励起されるとともに前記受光器システムによって検出されるように、前記フローチューブ及び前記サンプルゾーンを通して前記品質管理ビーズのサンプルを流す、請求項２に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項４】
前記監視システムは、監視されている前記スマートフローサイトメーターの前記様々な動作パラメーターに対する値を受信するように、前記レーザーシステム、前記流体システム及び前記受光器システムと通信するように結合された、マイクロコントローラーを備え、前記監視システムは、故障を診断するために前記スマートフローサイトメーターの前記様々な動作パラメーターの状態を維持するように前記様々な動作パラメーターの前記値を周期的に記憶することができる不揮発性記憶デバイスを更に備える、請求項１に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項５】
前記マイクロコントローラーは、前記様々な動作パラメーターの前記値を複数の様々な警告限界値と比較して、前記スマートフローサイトメーターにおけるシステム又は構成要素のあり得る故障を先立って検出するようにいずれかの警告限界値を超えているか否かを判断する論理回路を備える、請求項４に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項６】
前記マイクロコントローラーは、前記様々な動作パラメーターの前記値を複数の様々な警報限界値と比較して、前記スマートフローサイトメーターにおけるシステム又は構成要素の故障を検出するようにいずれかの警報限界値を超えているか否かを判断する論理回路を備える、請求項５に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項７】
前記マイクロコントローラーは、各動作パラメーターに関連する複数の警告フラグビットを更に含み、
前記マイクロコントローラーは、前記警告限界値を超える値を有する動作パラメーターのタイプを示すように、前記複数の警告フラグビットのうちの１つの前記警告フラグビットを設定することができる、請求項５に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項８】
前記マイクロコントローラーは、各動作パラメーターに関連する複数の警報フラグビットを更に含み、
前記マイクロコントローラーは、前記警報限界値を超える値を有する動作パラメーターのタイプを示すように、前記複数の警報フラグビットのうちの１つの前記警報フラグビットを設定することができる、請求項７に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項９】
前記監視システムは、前記マイクロコントローラーと通信するように結合されたネットワークインターフェースコントローラーを更に備え、該ネットワークインターフェースコントローラーは、メッセージの送信と前記スマートフローサイトメーターへのリモートログインとを容易にし、
前記マイクロコントローラーは、前記フローサイトメーターのユーザー、サービス提供者及び／又は製造業者に、前記ネットワークインターフェースコントローラーと通信するように結合された通信ネットワークを介して、警告フラグビット又は警報フラグビットが設定されたこと、前記スマートフローサイトメーターの識別情報、その場所、及び、前記スマートフローサイトメーターに対して設定されている前記警告フラグ又は警報フラグを診断するために前記フローサイトメーターにリモートログインするためのネットワークアドレスを示すようにメッセージを送信することができる、請求項８に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項１０】
前記流体システムは、１つ以上のフローチューブにおけるあり得る詰まりを、該１つ以上のフローチューブが詰まる前に先立って判断するように監視される流量センサーを備える、請求項１に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項１１】
前記レーザーシステムの前記１つ以上のレーザーと通信するように結合された１つ以上のアナログデジタル変換器であって、前記１つ以上のレーザーのそれぞれに対して、レーザー出力パワー、レーザー入力電流、レーザーバイアス電圧及びレーザー温度のうちの１つ以上に関して１つ以上のアナログ信号を取り込むとともにデジタル化して、レーザーが故障する前に先立ってあり得るレーザー故障を判断する１つ以上のアナログデジタル変換器、
を更に備える、請求項１に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項１２】
前記受光器システムの前記１つ以上の検出器と通信するように結合された１つ以上のアナログデジタル変換器であって、前記１つ以上の検出器のそれぞれに対して受光器暗電流及び受光器バイアス電圧のうちの１つ以上に関して１つ以上のアナログ信号を取り込むとともにデジタル化して、検出器が故障する前に先立ってあり得る検出器故障を判断する１つ以上のアナログデジタル変換器、
を更に備える、請求項１に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項１３】
前記受光器システムの前記１つ以上の検出器と通信するように結合された１つ以上のアナログデジタル変換器であって、１つ以上の品質管理ビーズから受光される蛍光に基づいて前記１つ以上の検出器のそれぞれに対して１つ以上のアナログ出力信号を取り込むとともにデジタル化して、生蛍光出力データを生成する１つ以上のアナログデジタル変換器、
を更に備える、請求項２に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項１４】
前記１つ以上のアナログデジタル変換器と通信するように結合され、前記１つ以上のレーザー、前記１つ以上の検出器、前記レーザーシステムの１つ以上の光学素子、又は前記受光器システムの１つ以上の光学素子のあり得る光軸ずれを判断することと、前記スマートフローサイトメーターの動作機能性を検証することとのうちの１つ以上を含む、品質管理パラメーターの後続する分析のために、前記生蛍光出力データを受信するとともに記憶する記憶デバイス、
を更に備える、請求項１３に記載のスマートフローサイトメーター。
【請求項１５】
フローサイトメーターの複数の動作パラメーターに対して複数の所定の警報限界値及び所定の警告限界値を設定することと、
前記フローサイトメーターの前記複数の動作パラメーターを監視することと、
前記複数の動作パラメーターの値を前記所定の警告限界値と比較することと、
第１の期間において前記複数の所定の警告限界値を超えたか否かを判断して、故障が発生する可能性が高いか否かを先立って検出することと、
前記監視、前記比較及び前記判断を繰り返して、第２の期間において前記複数の所定の警告限界値のうちの１つを超えたか否かを判断して、故障が発生する可能性が高いか否かを先立って検出することと、
を含む、フローサイトメーターのための方法。
【請求項１６】
前記第１の期間又は前記第２の期間のいずれかにおいて前記複数の所定の警告限界値のうちの１つを超えたか否かが判断され、前記方法は、
超えた前記１つの所定の警告限界値に関連する警告フラグを設定することと、
前記フローサイトメーターの前記動作状態を更に診断するために、前記警告が発生している前記フローサイトメーターを通知するように、前記フローサイトメーターからサーバー、ユーザー、製造業者及び／又は修理技術者に警告メッセージを送信することと、
を更に含む、請求項１５に記載のフローサイトメーターのための方法。
【請求項１７】
前記警告メッセージは、前記フローサイトメーターのモデル、実験室名、場所、インターネットプロトコル（ＩＰ）アドレスと、前記警告を発生させたパラメーターのタイプとを含む、請求項１６に記載のフローサイトメーターのための方法。
【請求項１８】
前記警告メッセージが前記フローサイトメーターから送信されるようにグローバル警告フラグを設定すること、
を更に含む、請求項１６に記載のフローサイトメーターのための方法。
【請求項１９】
前記複数の動作パラメーターの値を前記所定の警報限界値と比較することと、
前記第１の期間において前記複数の所定の警報限界値のうちの１つを超えたか否かを判断して、前記スマートフローサイトメーターにおけるシステム又は構成要素の差し迫った故障を検出することと、
前記監視、前記比較及び前記判断を繰り返して、前記第２の期間において前記複数の所定の警報限界値のうちの１つを超えたか否かを判断して、前記スマートフローサイトメーターにおけるシステム又は構成要素の差し迫った故障を検出することと、
を更に含む、請求項１５に記載のフローサイトメーターのための方法。
【請求項２０】
前記第１の期間又は前記第２の期間のいずれかにおいて前記複数の所定の警報限界値のうちの１つを超えたか否かが判断され、前記方法は、
超えた前記１つの所定の警報限界値に関連する警報フラグを設定することと、
前記フローサイトメーターの前記動作状態を更に診断するために、前記警報が発生している前記フローサイトメーターを通知するように、前記フローサイトメーターからサーバー、ユーザー、製造業者及び／又は修理技術者に警報メッセージを送信することと、
を更に含む、請求項１９に記載のフローサイトメーターのための方法。
【請求項２１】
前記警報メッセージは、前記フローサイトメーターのモデル、実験室名、場所、ネットワークアドレスと、前記警報を発生させたパラメーターのタイプとを含む、請求項２０に記載のフローサイトメーターのための方法。
【請求項２２】
前記警報メッセージが前記フローサイトメーターから送信されるようにグローバル警告フラグを設定すること、
を更に含む、請求項２１に記載のフローサイトメーターのための方法。
【請求項２３】
コンピューター通信ネットワークと、
生物学的流体を分析する１つ以上の生物学実験室における複数のスマートフローサイトメーターであって、前記コンピューター通信ネットワークと通信するように結合された複数のスマートフローサイトメーターと、
前記コンピューター通信ネットワーク及び前記複数のスマートフローサイトメーターと通信するように結合された第１の中央修理サーバーシステムと、
を備え、
前記複数のスマートフローサイトメーターのそれぞれは、該スマートフローサイトメーターの様々な動作パラメーターを監視し、監視されている該動作パラメーターに基づいて構成要素の事前の故障と、監視されている該動作パラメーターに基づいて修理及び保守に対する事前の必要性とを検出する監視システムを備える、フローサイトメーター通信システム。
【請求項２４】
故障しているスマートフローサイトメーターにおいて構成要素の事前の故障が検出され、該故障しているスマートフローサイトメーターは、該故障しているスマートフローサイトメーターから前記第１の中央修理サーバーシステムにメッセージを送出し、
前記第１の中央修理サーバーシステムは、前記故障している構成要素に関連するパラメーター履歴をダウンロードし、前記スマートフローサイトメーターのシステム及び構成要素を診断する複数の診断ルーチンのうちの少なくとも１つを用いて前記故障を診断し、
前記第１の中央修理サーバーシステムは、前記故障しているスマートフローサイトメーターと前記故障している構成要素の初期診断とに関する情報を提供するように、ユーザー、製造業者及び／又は修理技術者に通知するとともに、前記故障しているスマートフローサイトメーターに対する修理サービスをスケジューリングする、請求項２３に記載のフローサイトメーター通信システム。
【請求項２５】
前記コンピューター通信ネットワーク及び前記複数のスマートフローサイトメーターのうちの少なくとも１つと通信するように結合された、サービス提供者におけるリモートホストコンピューター、
を更に備え、
前記第１の中央修理サーバーシステムは、前記少なくとも１つのスマートフローサイトメーターから警告メッセージを受信し、前記サービス提供者の前記リモートホストコンピューターに前記警告メッセージを通信し、前記少なくとも１つのスマートフローサイトメーターが故障する前に、該少なくとも１つのスマートフローサイトメーターを更に診断するとともに、該少なくとも１つのスマートフローサイトメーターに対する修理サービスをスケジューリングするように、前記サービス提供者の修理技術者に通知する、請求項２３に記載のフローサイトメーター通信システム。
【請求項２６】
前記コンピューター通信ネットワーク及び前記複数のスマートフローサイトメーターのうちの少なくとも１つと通信するように結合された、サービス提供者におけるリモートホストコンピューター、
を更に備え、
前記第１の中央修理サーバーシステムは、前記少なくとも１つのスマートフローサイトメーターから警報メッセージを受信し、前記サービス提供者の前記リモートホストコンピューターに前記警報メッセージを通信し、前記少なくとも１つのスマートフローサイトメーターが故障したために、該少なくとも１つのスマートフローサイトメーターを更に診断するとともに該少なくとも１つのフローサイトメーターに対して修理サービスを即時に提供するように、前記サービス提供者の修理技術者に通知する、請求項２３に記載のフローサイトメーター通信システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施の形態は、包括的には、フローサイトメーターに関する。
【背景技術】
【０００２】
フローサイトメーターは、サンプル流体がフローサイトメーターのレーザーによって生成されたレーザー光を通過する際に、当該サンプル流体のフロー内の粒子の物理特性及び化学特性を分析するのに用いられる機械である。サンプル流体内の細胞成分は、蛍光標識することができ、次いで、変動する波長において発光するようにレーザーによって励起することができる。
【０００３】
蛍光発光を測定して、単一の粒子の様々な性質を求めることができる。単一の粒子は、通常は生体細胞（例えば、血球）である。液体ストリーム内の粒子がレーザーの傍を通過する際に、毎秒数千個までの粒子を分析することができる。測定される性質の例には、粒子の相対的な粒度、サイズ及び蛍光発光強度、並びに粒子の内部の複雑度が含まれる。フローサイトメーターの光対電子結合システムが、粒子が蛍光発光し、レーザーからの入射ビームを散乱させる方法を記録するのに用いられる。
【０００４】
フローサイトメーターの光システムは、サンプル流体のストリーム内に存在する粒子を照射するレーザーを備える。粒子がレーザーからの入射レーザー光を通過する際、レーザー光は散乱する。さらに、レーザー光によって励起されると、粒子上に存在する何らかの蛍光分子が蛍光発光する。この蛍光は、慎重に位置決めされたレンズ及び検出器によって検出することができる。フローサイトメーターが、各粒子又は各事象についてのデータを収集する。それらの事象又は粒子の特性は、それらの蛍光特性及び光散乱特性に基づいて求められる。
【０００５】
フローサイトメーターの電子機器システムは、反射された光信号及び／又は散乱された光信号を１つ以上の検出器を用いて受信し、それらの光信号を、コンピューターが処理することができる経時的なデータを表す電子パルスに変換するのに用いられる。その後、このデータを、コンピューターを用いて分析し、短期間で多数の生体細胞についての情報を確認することができる。
【０００６】
フローサイトメーターは、細胞のサンプルを正確に分析するために全てのシステム及び要素が適切に機能していることが必要である、複雑化したシステムを備えた複雑な実験室機器である。フローサイトメーターにおける光学素子（例えば、レンズ）が軸ずれした場合、不十分な信号対雑音比等から、収集データが正確ではない可能性がある。レーザーデバイスが故障するか又は検出器デバイスが故障した場合、収集されるデータの量が限られるか又はデータが全く収集されない可能性がある。フローサイトメーターのこうした故障をユーザーに事前に警告することはあり得ず、フローサイトメーターは、修理されるとともに１つ以上の部品が交換されるまで、適切に機能することができないことになる。
【０００７】
ユーザーは、流体タンクを充填するとともに廃棄物タンクを空にすること等、フローサイトメーターの基本的な保守知識は有している可能性がある。しかしながら、フローサイトメーターを修理すること（例えば、レーザー又は検出器を交換すること）は、通常、一般のユーザーが実施することができるものではない。修理は、通常、ユーザーではなく、製造業者の従業員又はサービス提供者の十分に訓練を受けた技術者によって実施される。通常、修理をスケジューリングし、あるとすれば交換部品を注文するように、製造業者に連絡がとられる。必要な場合、交換部品は、取得するのに幾分かの時間がかかる可能性がある。フローサイトメーターは、完全機能状態に戻る前に何日間も作動しない可能性がある。いくつかの故障を回避するために定期的な保守を実施することができるが、スケジューリングされた保守期間の合間に故障が発生しない保証はない。より適切な修理及び保守サービスを促進するとともにダウンタイムを回避するようにフローサイトメーターを改善することが望ましい。
【０００８】
本発明の実施の形態は、添付の特許請求の範囲によって要約される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】フローサイトメトリーシステムの背景図である。
【図１Ｂ】フローサイトメーターの背景機能ブロック図である。
【図２】スマート又はインテリジェントフローサイトメーターの機能ブロック図である。
【図３】監視するとともにメモリに記憶すべきスマートフローサイトメーターの例示的なパラメーターを示すマイクロコントローラーのブロック図である。
【図４】メモリマップを有するメモリのブロック図であり、メモリマップは、日時でマーキングされた限界値、フラグ及びパラメーターデータが記憶されているメモリへのポインターを記憶する。
【図５Ａ】スマートフローサイトメーターの周期的動作（日時）に対する例示的なパラメーター（レーザーパワー）のパラメーター履歴の図である。
【図５Ｂ】スマートフローサイトメーターの動作に対する図５Ａのパラメーター履歴と最大の構成要素パラメーターに基づく例示的な警報（alarm）限界値及び警告（warning）限界値とをプロットしている、例示的なパラメーター（レーザーパワー）対周期的動作（日時）のチャートである。
【図５Ｃ】スマートフローサイトメーターの動作に対する図５Ａのパラメーター履歴と目標動作パラメーター状態に基づく例示的な高／低警報限界値及び高／低警告限界値とをプロットしている、例示的なパラメーター（レーザーパワー）対周期的動作（日時）のチャートである。
【図６】複数のスマートフローサイトメーターと通信するフローサイトメーター修理サーバーを含むフローサイトメーター通信ネットワークのブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の実施形態の以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、非常に多くの具体的な詳細が説明される。しかしながら、本発明の実施形態は、これらの具体的な詳細がなくても実施することができることが当業者には明らかであろう。その他の場合には、よく知られた方法、手順、構成要素、及び回路は、本発明の実施形態の態様を不必要に不明瞭にしないように詳細に説明されていない。
【００１１】
本明細書に開示する実施形態は、スマート又はインテリジェントフローサイトメーターの方法、装置及びシステムを含む。
【００１２】
序論
フローサイトメーターは、生きている生体細胞の分析を実施するために用いることができる。図１Ａは、１つ以上のレーザービーム１１２Ａ及び１１２Ｂを用いる例示的なフローサイトメトリーシステム１００の一部の概略図である。フローサイトメトリーシステム１００は、他のデバイスもあるがとりわけ、中空円筒状フローチューブ１０１と、レーザーデバイス１０６と、光学素子１０７と、１つ以上の検出器デバイス１０８とを備える、粒子分析器である。レーザーデバイス１０６は、光学素子１０７に結合されている光源である。レーザーデバイス１０６からの単一のレーザービームを用いて、光学素子１０７は、フローチューブ１０１に向けられる１つ以上のレーザービーム１１２Ａ及び１１２Ｂを形成することができる。代替的に、複数のレーザーデバイス１０６を用いて、複数のレーザービーム１１２Ａ及び１１２Ｂを形成することができる。複数のレーザーデバイスは、異なる波長の蛍光色素を励起するように異なる周波数で動作することができる。１つ以上の検出器デバイス１０８は、様々な角度の反射光又は散乱光１１３を検出する光学機器類及びセンサーを含む。
【００１３】
フローチューブ１０１の中央にあるサンプル流体フロー１０２は、背景流体フロー（シース流体）１０３によって取り囲まれている。サンプル流体フロー１０２及び背景流体フロー１０３は、フローチューブ１０１を通ってフロー方向１１０にともに流れる。サンプル流体１０２は、例えば、分析されることが望まれる水溶液（例えば、血漿）に粒子１０４（例えば、血球、血球片等）を含むことができる。サンプル流体フロー１０２を取り囲む背景流体フロー１０３は、水及び／又は他の或る不活性流体とすることができる。場合によっては、望ましくない汚染物質粒子１０５が、背景流体フロー１０３内に見つかる場合がある。
【００１４】
１つ以上のレーザービーム１１２Ａ及び１１２Ｂは合焦されて、サンプル流体フロー１０２内の粒子１０４がフローチューブ１０１内において傍を流れる際に、それらに粒子を照射する。１つ以上のレーザービーム１１２Ａ及び１１２Ｂは、インターロゲーションスポット（interrogation spot）１１６を含むサンプル領域１１４（例えば、レーザービームスポット）においてサンプル流体１０２を照射する。設計では、照射サンプル領域１１４は、インターロゲーションスポット１１６から１つ以上の検出器デバイス１０８に向けて反射光及び／又は散乱光１１３を放出する。反射光及び／又は散乱光１１３を用いて、検出器デバイス１０８は、粒子を有するサンプル流体１０２がサンプル領域１１４を通過する際に粒子１０４の物理特性及び／又は化学特性を求めるように分析することができる信号を生成する。検出器がサンプル流体１０２において粒子１０４以外のものを検出したことから信号を生成するときに、雑音が生成される。例えば、背景流体フロー１０３内に見られる望ましくない汚染物質粒子１０５が照射及び検出された場合、検出器は、信号内に雑音を生成する。
【００１５】
したがって、背景流体フロー１０３における他の領域を照射することなく、サンプル領域１１４においてサンプル流体フロー１０２を照射することが望ましい。さらに、照射領域を通る軌道が僅かに異なることによって引き起こされる粒子間の信号変動を最小にするために、サンプルフロー方向１１０に垂直な方向に均一にサンプル領域１１４を照射することが望ましい。したがって、デュアルレーザービーム１１２Ａ及び１１２Ｂとフロー方向１１０とは、互いに実質的に垂直（例えば、９０度±５度）である。光の一部を反射させることができ、及び／又は、散乱光をデュアルレーザービーム１１２Ａに実質的に垂直（９０度±５度）に反射若しくは散乱させることができる。例えば、システム１００が３次元（ｘｙｚ）直交座標系に位置していると仮定する。１つ以上のレーザービーム１１２Ａ及び１１２Ｂをｘ軸に沿って誘導することができ、反射光又は散乱光１１３をｙ軸に沿って誘導することができ、フロー方向１１０をｚ軸に沿ったものとすることができる。光を他の角度に反射又は散乱させて、反射光又は散乱光の角度の光軸に沿って位置決めされた１つ以上の検出器によって検出することもできる。
【００１６】
ここで図１Ｂを参照すると、フローサイトメーター１５０の機能ブロック図が示されている。フローサイトメーター又はその一部の更なる詳細は、David Vrane他によって２０１７年４月２６日に出願された「COMPACT MULTI-COLOR FLOW CYTOMETER」と題する米国特許出願第１５／４９８，３９７号と、David Vrane他によって２０１７年１１月１９日に出願された「FLOW CYTOMETRY SYSTEM WITH FLUIDICS CONTROL SYSTEM」と題する同第１５／８１７，２３７号と、Ming Yan他によって２０１７年７月２５日に出願された「COMPACT DETECTION MODULE FOR FLOW CYTOMETERS」と題する同第１５／６５９，６１０号と、Zhenyu Zhangによって２０１８年５月２１日に出願された「FAST RECOMPENSATION OF FLOW CYTOMETERY DATA FOR SPILLOVER READJUSTMENTS」と題する同第６２／６７４，２７３号とに記載されており、それらの出願の全てが、全ての意図及び目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【００１７】
フローサイトメーター１５０は、励起レーザーシステム１５２と、流体システム１５８と、受光器システム１６４と、電子システム１７０とを備える。レーザーシステム１５２は、蛍光を発生させるように生体細胞を標識するために用いられる色素を励起するために用いることができる異なる周波数（３５５ナノメートル（ｎｍ）、３７５ｎｍ、４０５ｎｍ、４８８ｎｍ、６３８ｎｍ又は他の任意の波長等）の１つ以上のレーザー１５４を含むことができる。異なる生体細胞をマーキングする色素は、異なる波長で励起され、異なる波長で蛍光を発することができる。異なる波長の蛍光は、生体サンプルにおいて異なる生体細胞を同定するために取り込むことができる。異なるタイプの粒子を含む他のタイプのサンプルは、異なる波長の異なる色素で同様にマーキングして、例えば化学物質等、異なる粒子のそれらの構成を分析することができる。
【００１８】
光学機器類１５６は、流体システム１０８上に合焦するようにレーザー１５４を成形及びコリメートするために用いられ、そこでは、色素標識された生体細胞は、直線状に並べられ、付着した色素が励起レーザーパワーを吸収して蛍光を放出するように１つずつレーザービームを通過する。蛍光は、受光器システム１６４の集光器１６６によって収集され、収集された蛍光を検出器１６８に向ける。集光器１６６は、レンズ、ファイバー、又はレンズ及びファイバーの組み合わせとすることができる。検出器１６８は、複数の光電子増倍管（ＰＭＴ）若しくはＰＭＴアレイ、又は複数のアバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）若しくはＡＰＤアレイとすることができる。
【００１９】
色素標識された生体細胞は、光学機器類１５６によって合焦される入射レーザービーム１５４を通過するとき、正しい波長で励起された場合は蛍光を発することができるが、また、入射レーザービームを、前方散乱光として前方に、側方散乱光として側方に、又は後方散乱光として後方に散乱させる。生体細胞のサイズ及び細胞の物理構造の詳細を調査するために、前方散乱光、側方散乱光及び／又は後方散乱光を収集するように、フォトダイオード又は検出器１６８、及び複数のフォトダイオード又は検出器１６８の１つ以上のアレイを異なる位置に配置することができる。複数のフォトダイオード又は検出器１６８のアレイは、細胞及び粒子をマーキングする様々な色素の活性化から予期される様々な異なる波長の蛍光を取り込むことが望ましい。
【００２０】
フローサイトメーター１５０における電子工学システム１７０は、流体システム１５８、レーザー１５４、検出器１６８及びデータ電子回路１７２を動作させる制御電子回路１７４を備える。電子工学システム１７０の制御下で、データ電子回路は、検出器１６８によって受信されるルミネセンスデータと散乱光検出器１６８によって受信される散乱光データとを増幅する。受信されたアナログルミネセンス及び光データは、アナログデジタル変換器（ＡＤＣ）（例えば、図２のＡＤＣ２１９を参照）によってデジタル形式にデジタル化される。デジタルデータは、データ電子回路１７２によって、浮動小数点ゲートアレイ（ＦＰＧＡ）におけるアルゴリズムに従って、雑音を除去するように処理され、ホストコンピューターシステムに出力される。処理されたデータは、最終的に、外部ホストコンピューターシステムによって取得されて、更なる取得後分析がなされる。典型的なフローサイトメーター１５０は、フローサイトメーターの動作に関連するデータ結果を記憶しないことに留意されたい。データ結果は、フローサイトメーターに結合されているホストコンピューターによって外部に記憶される。
【００２１】
細胞の試験における通常動作の前に、ユーザーは、フローサイトメーター１５０の電源を入れ、フローサイトメーター１５０のシステムがウォームアップするの待つ（それは、およそ２０分間〜６０分間であり得る）。生体細胞の任意の実際のサンプルがフローサイトメーター１５０を通して流される前に、ユーザーにより、適格性確認（qualification）／検証（validation）ビーズを用いてフローサイトメーター１５０の適格性確認／較正（calibration）試験を手動で行うことができる。適格性確認／較正試験により、フローサイトメーター及びそのシステムを用いて通常の試験の実行を開始する前に、全体的なシステムステータスが判断される。適格性確認試験により、フローサイトメーターシステムの動作状態の指標が提供されるが、フローサイトメーター１５０においてシステム又はシステムの構成要素が故障する可能性がある場合に、適格性確認／較正試験によっていかなる情報も提供されない。
【００２２】
生体細胞の寿命は限られているため、フローサイトメーターの故障は問題となる可能性がある。例えば、フローサイトメーター１５０を通して重要な血液サンプル試験が実行を開始しており、システムは、その実行の半ばで誤動作し始めると想定する。血液サンプルは寿命が限られている可能性がある。さらに、患者からの細胞のサンプルは１つしかない可能性があり、数時間以内に診断を得るために時間が最も重要である。サービスエンジニアが修理サービスのために呼ばれ、現れ、故障しているフローサイトメーターを診断及び修理するために、２４時間以上かかる可能性がある。部品の交換が必要である場合、適切な部品を注文してそれを設置するために更なる時間がかかる可能性がある。
【００２３】
したがって、サンプルが流されていない間であっても、現場で故障がないかフローサイトメーターを常時監視することができる場合、有用である。さらに、リモート監視及び診断を提供することが有用である。ユーザーが故障を知る前に、サービス技術者が、フローサイトメーターにリモートログインし、動作問題をリモートで診断することができる。サービス技術者に対して（通常のスケジューリングされた保守とは対照的に）修理サービスについて自動的に通知し、フローサイトメーターを修理するためにサービス技術者を現場に送ることができ、それにより、機器のダウンタイムが低減する。故障に先立って早期に修理サービスが実施されることにより、あり得る機器誤動作に起因して血液サンプルが破壊される可能性が低減する。場合によっては、血液サンプルの破壊は、即時の診断がなされないために患者に対して生命に関わる可能性がある。
【００２４】
スマートフローサイトメーター
ここで図２を参照すると、スマート又はインテリジェントフローサイトメーター２００の機能ブロック図が示されている。スマートフローサイトメーター２００は、レーザーシステム２０２と、流体システム２０８と、受光器システム２１４と、電子工学システム２２０とを備える。電子工学システム２２０は、これらのシステムのそれぞれと通信するように結合されて、それらの動作を制御する。これらのシステムのそれぞれは、図１Ｂに示すフローサイトメーター１５０を参照して記載したシステムと同様に機能する。したがって、フローサイトメーター１５０におけるレーザーシステム１５２、流体システム１５８、受光器システム１６４及び電子工学システム１７０の同様のシステムに関する記載は、引用することによりここに組み込まれ、スマートフローサイトメーター２００のレーザーシステム２０２、流体システム２０８、受光器システム２１４及び電子工学システム２２０にそれぞれ適用可能である。
【００２５】
しかしながら、スマートフローサイトメーター２００は、フローサイトメーター１５０等のフローサイトメーターにおいて見られる典型的なシステムと比較して、監視システム２６０及び品質管理システム２７０を更に備える。電子工学システム２２０は、監視システム２６０及び品質管理システム２７０の両方に結合されて、それらの動作を制御する。監視システム２６０は、スマートフローサイトメーターのシステムの全てと通信するように結合されて、それらの動作を監視し、リモート診断を実施する必要がある場合はそれらをリモートで制御する。スマートフローサイトメーターにおけるシステムの構成要素は、監視システム２６０をサポートする。例えば、レーザーシステム２０２における１つ以上のレーザー２０４は、例えば、ＣＯＨＥＲＥＮＴ  ＯＢＩＳ  ４０５ＬＸ、４８８ＬＸ、６４０ＬＸ又は他の等価なレーザーモジュールとすることができる。
【００２６】
スマートフローサイトメーター２００の品質管理システム２７０は、スマートフローサイトメーターを通して細胞のサンプルを流す前に、品質管理ビーズによる起動時検証を容易にする。監視システム２６０により、品質管理システム２７０によって容易にされるデータ出力の検証を監視して、性能監視の基準も提供することができる。
【００２７】
概して、監視システム２６０は、故障しているレーザー及び／又は故障している検出器等、故障している構成要素に対して修理サービスが必要であるときを先立って判断するように、周期的な常時監視プロセスを提供する、内部メモリ、外部メモリ又は他の記憶デバイスを有するマイクロコントローラー２４０を備える。マイクロコントローラー２４０は、１つ以上のレーザー２０４、１つ以上の光検出器２１６、及び流体システム２０８における１つ以上のセンサー２１０〜２１３（例えば、流量センサー２１０）と通信するように結合されて、スマートフローサイトメーターの故障している構成要素を決定する。他のセンサーを用いて、監視プロセスから先立って保守問題を判断することができ、それにより、保守を実施し、スマートフローサイトメーターを動作状態に戻すことができる。
【００２８】
スマートフローサイトメーター２００の品質管理（ＱＣ）システム２７０は、品質管理ビーズ槽２３０及び品質コントローラーサンプラーコントローラー２３５を備える。品質管理ビーズ槽２３０は、複数の較正又は品質管理ビーズを含む。これらは、スマートフローサイトメーター２００からの出力データの品質を較正するために用いられる。Zhenyu Zhangによる２０１８年５月２１日に出願された「FAST RECOMPENSATION OF FLOW CYTOMETERY DATA FOR SPILLOVER READJUSTMENTS」と題する米国特許第６２／６７４，２７３号が、包括的に、フローサイトメーターの較正プロセスについて記載しており、引用することにより本明細書の一部をなす。品質管理サンプラーコントローラー２３５は、ビーズ槽２３０に結合されて、複数のビーズを受け取り、スマートフローサイトメーター２００の動作状態を試験するためのサンプルを自動的に形成する。サンプル試験管内のサンプルは、ビーズ槽２３０から、流体システム２０８のフローセルに結合されたフローチューブのサンプル取入口まで移動する。このように、ビーズ槽２３０からのＱＣビーズを、通常の細胞のサンプルのようにフローサイトメーターを通って流すことができる。ビーズ槽２３０から流体システムのフローセルまでの移動は、ロボットアーム（図示せず）によって実施することができる。ＱＣシステム２７０は、監視システム２６０によって、警告又は警報状態のときにスマートフローサイトメーター２００を診断するようにリモート制御することができる。
【００２９】
スマートフローサイトメーター２００の監視システム２６０は、マイクロコントローラー（ＭＣ）２４０と、任意選択的に、パラレルデジタルインターフェース２４７又はＩ２Ｃシリアルインターフェース２５０を介してマイクロコントローラー２４０と通信するように結合されたネットワークインターフェース／ウェブブラウザー２４１とを備える。ネットワークインターフェース／ウェブブラウザー２４１は、ファイアウォールと、サービス提供者へのアクセスを許可するためにログインＩＤ及びパスワードを用いる暗号化されたウェブページとを有することができる。ローカルエリアネットワーク又は広域ネットワークに接続する有線ケーブルを収容するために、ケーブルコネクタ（例えば、ＲＪ４５  Ｅｔｈｅｒｎｅｔコネクタ）がネットワークインターフェース／ウェブブラウザー２４１と通信するように結合することができる。代替的に、ＮＩＣは、ネットワークと無線接続する無線送受信機を備えることができる。
【００３０】
マイクロコントローラー２４０は、例えば、ＳＩＬＩＣＯＮ  ＬＡＢＳ  Ｃ８０５１Ｆ３１１マイクロコントローラー又はＡＴＭＥＬ  ＭＥＧＡ８Ｌマイクロコントローラーとすることができる。マイクロコントローラー２４０は、１つ以上のセンサー、又はレーザー若しくは検出器等の１つ以上の構成要素から、スマートフローサイトメーター２００の動作状態を周期的に取り込むモニターデータを記憶する内部ＥＥＰＲＯＭ２４０（又は代替的に、メモリ２２２等、外部不揮発性メモリ又は記憶デバイス）を備えることができる。
【００３１】
ＱＣビーズによる起動時検証又は適格性確認プロセス中、１つ以上の検出器２１８からの信号は、１つ以上のＡ／Ｄ変換器２１９によってデジタルデータに変換され、データの実質的に全てが記憶メモリ又は記憶デバイス２２２内にモニターデータとして記憶される。サンプル細胞を流すフローサイトメーターの動作中、受光器システムにおける１つ以上のＡ／Ｄ変換器２１９からのデジタルデータは、周期的にサンプリングされ、記憶メモリ又は記憶デバイス２２２内にモニターデータとして記憶される。このように、検出器は、実質的な量のデータを記憶する必要なしに周期的な様式で常時監視することができる。サンプル細胞を流すフローサイトメーターの動作中、受光器システムにおける１つ以上のＡ／Ｄ変換器２１９によって出力されるデジタルデータ結果の全てが、通常の方法で分析されるためにローカルホストコンピューターに結合される。記憶デバイス２２２に記憶されたモニターデータは、デジタルインターフェース２４７並びにマイクロコントローラー２４０と記憶デバイスとの間のアドレス、データ及び制御信号ラインとを通じて、マイクロコントローラー２４０内に読み込むことができる。スマートフローサイトメーターの様々な動作パラメーターに対するパラメーター履歴を表すモニターデータは、不揮発的に内部メモリ２４２に記憶し、その後、本明細書で説明するように中央修理サーバーのデータベース内にアップロードすることができる。
【００３２】
プロセッサ及びメモリに加えて、マイクロコントローラー２４０は、複数のインターフェースを備える。マイクロコントローラー２４０は、レーザー２０４及び／又は検出器２１８及び／又はセンサー（例えば、流量センサー２１０又は圧力センサー２１１）と通信する外部アナログデジタル変換器２４５、及び／又はブラウザー２４１等、電子工学システム２２０におけるデータメモリ２２２等、フローサイトメーターの要素に結合する、アイ・スクエアド・シー（Ｉ２Ｃ）シリアルデジタル信号インターフェース２５０及び／又はパラレルデジタル信号インターフェース２４７等、デジタル信号インターフェースを備えることができる。マイクロコントローラー２４０は、任意選択的に、入力アナログ信号を内部デジタル信号に変換する、アナログ入力信号インターフェースを有する１つ以上の内部アナログデジタル変換器２４５’を備えることができる。この場合、レーザー２０４、検出器２１８又はセンサーからのアナログ信号ラインは、マイクロコントローラー２４０に直接結合することができる。
【００３３】
ネットワークインターフェースコントローラー／ウェブブラウザー２４１は、リモート操作、診断及び保守のためにスマートフローサイトメーター２００へのリモートインターネット又はクラウドベースアクセスを可能にする。スマートフローサイトメーターをインターネットに接続するために、ネットワークインターフェースコントローラー／ウェブブラウザー２４１の有線コネクタにＥｔｈｅｒｎｅｔケーブルを結合することができる。別の場合では、ネットワークインターフェースコントローラー／ウェブブラウザー２４１は、スマートフローサイトメーター２００をインターネットに無線接続するために無線送信機−受信機（送受信機）を備えることができる。
【００３４】
監視システム２６０の一部として、マイクロコントローラー（ＭＣ）２４０は、フローサイトメーターが細胞のサンプルを分析するために使用されていないときであっても、常時周期的にスマートフローサイトメーター２００の動作における様々なパラメーターを監視する。レーザー故障がフローサイトメーターにおけるもっとも一般的な故障のうちの１つであると考える。通常、レーザーは、急に故障するのではなく、何日間及び時間の期間にわたって徐々に故障する。マイクロコントローラー（ＭＣ）２４０は、周期的に、レーザーパワー、レーザードライバー電流及びレーザーバイアス電圧等、１つ以上のレーザー２０４の様々なパラメーターを常時監視する。レーザー故障は、修理／交換にかなりの時間がかかるとともに費用がかかる可能性があり、費用のかかる部分であり得る。
【００３５】
フローサイトメーターは、様々な波長の光を取り込むために複数の検出器を用いることができる。検出器の量は、フローサイトメーター故障の確率を上昇させる可能性がある。システムは、フローサイトメーターにおける故障している構成要素にアクセスするために分解が必要であることが多い。故障が発生すると、複数の検出器の全てを交換すべきであるか否かを知ることが望ましい。したがって、周期的に、マイクロコントローラー２４０は、常時、漏れ電流等、１つ以上の検出器２１８の様々なパラメーターを監視し、それを所定の限界値と比較して１つ以上の検出器２１８の全ての状態を判断する。
【００３６】
フローサイトメーターは、レーザーシステム及び受光器システムの一部である複数の光学部品を有する。これらの素子では、フローサイトメーターの振動又は物理的衝撃に起因して軸ずれが生じる可能性がある。そうした場合、レーザーシステム及び／又は受光器システムによって取り込まれるデータの有効性及び品質が低下する可能性がある。多くの場合、素子の軸合わせは、定期的な保守において補正することができる。しかしながら、素子が、取り込まれたデータが役に立たないほど大きくずれているか否かを判断することが、有用である可能性がある。したがって、周期的に、マイクロコントローラー２４０は、フローサイトメーターの検証／較正を周期的にもたらすとともに、常時、１つ以上の検出器２１８の取り込まれたデータが劣化していないか監視し、データを所定限界値と比較して、レーザーシステム及び受光器システムのレーザー、光学素子及び検出器の状態を判断することができる。
【００３７】
スマートフローサイトメーター２００の流体システム２０８は、通常、いくつかの要素に対してユーザーが実施する何らかの基本的な日常の保守を受ける。スマートフローサイトメーターは、ユーザーに対して、日常の保守の必要性、又は、例えば流体レベル等、早期の保守要件を通知することができる。周期的に、マイクロコントローラー２４０は、レベルセンサーにより、流体システムのタンク内の流体レベルを常時監視して、タンクが完全に空になる前に流体を補充すべきときを検出するか、又は、廃棄流体で完全に充填される前にタンクを空にするときを検出することができる。また、弁等、流体システムにおけるいくつかの構成要素は、故障し始めて、ユーザーには知られない可能性がある。他の場合では、ユーザーの知らない間に、詰まりが徐々に発生する可能性がある。チューブは徐々に詰まる可能性があり、それにより、完全に閉塞する前に、流体の流量は低速になり、詰まりよりも前の圧力が上昇する可能性があるとともに詰まりよりも後の圧力が低下する可能性がある。周期的に、マイクロコントローラー２４０は、常時、１つ以上の流量センサーによって測定される流量等、流体システムの様々なパラメーターを監視して、あり得る弁の故障を早期に検出するか、又は、完全な閉塞が発生する前に、開始している詰まりを検出する。
【００３８】
レーザー、検出器又は他のセンサーからの複数の値は、データ記憶に向いていないアナログ値であり得る。例えば、レーザーパワー、レーザードライバー電流、レーザーバイアス電圧及び漏れ電流は、通常、１つ以上のレーザーからのアナログ値である。フローサイトメーターの動作中にこれらのパラメーターの値を周期的に記憶するために、フローサイトメーターの動作パラメーターのアナログ値は、アナログデジタル変換器（ＡＤＣ）、例えば外部アナログデジタル変換器２４５、２１９又は内部アナログデジタル変換器２４５’によってデジタル化される。１つ以上のレーザーのパラメーターの値をデジタル化した後、マイクロコントローラー（ＭＣ）２４０は、デジタル値を不揮発的に、その内部メモリ２４２及び／又は外部メモリ２２２又は電子システム２２０の他の記憶デバイスに記憶することができる。マイクロコントローラー（ＭＣ）２４０はまた、その内部メモリ２４２及び／又は電子システム２２０の外部メモリ２２２を用いて、設定／クリアすることができるフラグビットを表すデータ、又はパラメーターの値を記憶することができる限界値を表すデータを記憶することもできる。内部メモリ２４２の既知の場所に記憶されたメモリマップを用いて、データ、ビットフラグ及び限界値が記憶される場所を論理的にマッピングすることができる。代替的に、マイクロコントローラー（ＭＣ）２４０はまた、設定及びクリアされるフラグを表すビットを記憶することができるフリップフロップ記憶場所のレジスターも含むことができる。代替的に、マイクロコントローラー（ＭＣ）２４０はまた、限界値を表すデータを記憶するために用いることができる複数の記憶場所のレジスターも含むことができる。
【００３９】
マイクロコントローラー２４０は、２つの数字を比較していずれが大きいかを判断することを含む、様々な数学関数を実施することができる論理回路（例えば、算術論理演算ユニット）を備える。したがって、マイクロコントローラー２４０の論理回路は、フローサイトメーターの動作パラメーターのデジタル化された値をその値の事前決定された限界値と比較することができる。事前決定された限界値は、マイクロコントローラーの内部メモリ２４２及び／又は電子システム２２０のメモリ２２２に不揮発的に記憶することができる。事前決定された限界値は、動作最大値又は最小値を超えたために故障が発生したか又は故障が発生しそうであることを示す警報フラグを生成する、警報限界値であり得る。事前決定された限界値は、動作最大値又は最小値に達する前の警告限界値セットであり、警報フラグが生成される前に警告フラグを生成し得る。警告フラグは、監視システムが、故障に先立って保守をスケジューリングするために用いることができる。実際の故障又は差し迫った故障を示す警報警告フラグは、監視システムが、スマートフローサイトメーター２００の即時の修理を要求するために用いることができる。例えば、レーザー２０４に対する警告フラグは、故障する前にレーザーを交換するように近い将来の保守をスケジューリングすることができる。レーザー２０４に対する警報フラグは、スマートフローサイトメーターが再度機能することができるためにレーザー２０４を即時に交換しなければならないような故障を示すことができる。
【００４０】
検出器２１８及びレーザー２０４の監視を容易にするために、スマートフローサイトメーター２００は、２つの動作モード、すなわち、通常動作モード及びパワーダウンモードを有する。パワーダウンモードでは、レーザー及びフォトダイオードは、フローサイトメーターの状態を検査するために一定のスケジュールで周期的に電力が供給される。レーザー及び検出器が、流体システムを通して細胞又はＱＣビーズのサンプルを流すように電力が供給される、通常動作では、レーザー及びフォトダイオードの動作状態は、連続的に提供され、パラメーターとして周期的にサンプリングすることができる。サンプリングされたパラメーターは、レーザー２０４の場合はマイクロコントローラー２４０のＥＥＰＲＯＭメモリ２４２に直接記録し、又は検出器及び他のセンサーの場合は最初に記憶デバイス２２２に記憶し、その後、ＥＥＰＲＯＭメモリ２４２に読み込むことができる。パラメーターデータは、取り込まれたとき、時刻及び日付がスタンプされて、スマートフローサイトメーターの様々な動作パラメーターの履歴を提供する。
【００４１】
フローサイトメーターの動作の品質保証を容易にするために、スマートフローサイトメーターは、較正／適格性確認／検証モードを同様に有する。ユーザーによるスケジューリングされた動作時刻の前に、スマートフローサイトメーター２００を予めウォームアップしその動作を事前設定するために、スマートフローサイトメーター２００は、品質管理システム２７０を利用する。ユーザーのスケジューリングされた動作時刻を知ることにより、マイクロコントローラー２４０は、ユーザーのスケジューリングされた時刻の前に較正／適格性確認動作を自動的に開始することができる。
【００４２】
スマートフローサイトメーター２００の品質管理システム２７０は、サンプル試験管を形成するために複数の試験管内に配置することができる適格性確認、検証又は較正ビーズ（ＱＣビーズ）を保管するＱＣビーズ槽２３０を有する。較正ビーズは、ＣＹＴＥＫのＱＢＳＵＲＥ品質管理ソフトウェアと適切に機能するＣＹＴＥＫ  ＱＢＳＵＲＥビーズであり得る。ＱＣサンプラー２３５は、ロボットアームが、ＱＣビーズを含むサンプル試験管（ＱＣ試験サンプル）を槽２３０から流体システム２０８の所望の場所まで移送して、適格性確認／較正／検証／品質管理試験を実行することができることを含む。ＱＣサンプルを流している間に検出器によって取り込まれる適格性確認データは、マイクロコントローラー２４０の内部メモリ２４２及び／又は電子システム２２０のメモリ２２２に不揮発的に記憶される。適格性確認データを用いて、フローサイトメーターの動作及び精度を診断し、より正確な結果を得るために結果として生じるデータに対して調整を行うことができる。適格性確認データに対する所定の限界値を設定し、マイクロコントローラー２４０の内部メモリ２４２及び／又は電子システム２２０のメモリ２２２に記憶することができる。記憶された測定適格性確認データは、マイクロコントローラーによって所定の警報ＱＣ限界値及び警告ＱＣ限界値と比較されて、測定ＱＣデータが最大限界値を超えるか又は最小限界値未満である場合に、それぞれＱＣ警報フラグ及びＱＣ警告フラグを生成することができる。
【００４３】
マイクロコントローラー２４０は、シリアルデータ／アドレスラインＳＤＡ２５２及びシリアル制御ラインＳＣＬ２５４を通じてＩＥＥＥ  Ｉ２Ｃインターフェース２５０等、シリアル２線式インターフェースを通じて外部ホストと通信するように、スレーブモードに設定される。これにより、フローサイトメーター製造業者は、インターネットを通じて中央監視サービスを提供するとともに、リアルタイム及び事前保守サービスプログラムを提供して、機器ダウンタイムを低減するのに役立ち、フローサイトメーターの有用性を完全に認識することができる。
【００４４】
ここで図２及び図３を参照すると、マイクロコントローラー２４０は電子システム２２０とともに、フローサイトメーターにおけるその様々なシステムからの様々なパラメーターを監視する。レーザーシステム２０２に対して、レーザー関連パラメーター３０１が監視される。受光器システム２１４に対して、検出器関連パラメーター３０２が監視される。流体システム２０８に対して、流体関連パラメーター３０３が監視される。品質管理／適格性確認システム２７０に対して、品質管理関連パラメーター３０４が監視される。これらの監視されたパラメーターには、日付及び時刻がスタンプされる。次いで、スタンプされた監視されたパラメーターは、マイクロコントローラー２４０によって内部記憶デバイス２４２に、及び／又は書き込み可能な不揮発性メモリ等、外部記憶デバイス２２２に記憶することができる。内部記憶デバイス２４２及び／又は外部記憶デバイス２２２における記憶空間を節約するために、パラメーターデータを圧縮することができる（例えば、可逆圧縮）。さらに、パラメーターの履歴的傾向を見るために、記憶空間に応じて日及び時間の窓（例えば、３か月間の使用、１年間の使用）を維持することができる。空間を節約するとともに、動作の履歴を維持して傾向線を見るために、各日、週、月及び／又は年に対する代表的な値を記憶することができる一方、重複した値は廃棄される（例えば、非可逆圧縮）。
【００４５】
フローサイトメーター２００のレーザーシステム２０２における１つ以上のレーザー２０４に対して、マイクロコントローラー２４０は、各レーザーに対して、日及び時間（日時）にわたり、入力レーザー電流、出力レーザーパワー、入力レーザーバイアス電圧及びレーザー温度を監視する。レーザー２０４のこれらの動作状態のうちの１つ以上は、マイクロコントローラー２４０のメモリ２４２によって記憶されるために、ＡＤＣ２４５、２４５’によるデジタルパラメーターへの変換を必要とするアナログパラメーターである。日時にわたる記憶されたパラメーター履歴を用いて、レーザー２０４の故障を予測し、警告／警報フラグを設定し、警告／警報メッセージを送出することができる。
【００４６】
レーザーへの入力レーザー電流が日時にわたって増大している場合、それは、あり得る故障の指標を提供することができる。レーザーへのゼロ入力レーザー電流がある場合、それは、開回路及びレーザーの故障の指標を提供することができる。レーザーの出力レーザーパワーが日時にわたって増大している場合、それは、レーザー入力電流の増大と同様のあり得る故障の指標を幾分か提供することができる。レーザーからのゼロレーザーパワー出力がある場合、それは、開回路及びレーザーの故障の指標を提供することができる。レーザー端子の両端のレーザーバイアス電圧が略ゼロまで低下する場合、それは、レーザーがショートしており、完全にショートすると故障するという指標を提供することができる。代替的に、それは、バイアス電圧を提供するためのレーザーへの電源が故障しているという指標であり得る。レーザーのレーザー温度は、動作範囲内で維持することが望ましい。レーザー温度が日時にわたって上昇している場合、それは、レーザー入力電流の増大と同様のあり得る故障の指標を提供することができる。レーザー温度が下限値未満になる場合、それは、或る動作状態にバイアスするレーザーにおける故障、又はレーザーをバイアスした状態で維持するシステムにおける故障を示すことができる。
【００４７】
受光器システム２１４における１つ以上の検出器２１８（例えば、フォトダイオード又は光電子増倍管）に対して、マイクロコントローラー２４０は、日時にわたって、受光器の暗電流（光が受光されいないときの雑音出力電流）と、フォトダイオード端子の両端の受光器バイアス電圧とを監視する。光検出器２１８からのデータ出力のように、監視されるこのパラメーター情報は、周期的にＡＤＣ２１９のうちの１つによってサンプリングし、外部記憶デバイス２２２によって記憶し、又は、マイクロコントローラー２４０のメモリ２４２に直接記憶することができる。日時にわたる記憶されたパラメーター履歴を用いて、検出器２１８の故障を予測し、警告／警報フラグを設定し、警告／警報メッセージを送出することができる。
【００４８】
フォトダイオードの暗電流が日時にわたって増大すると、それは、検出器のあり得る故障の指標を提供することができる。フォトダイオード端子の両端の受光器バイアス電圧が略ゼロまで低下する場合、それは、フォトダイオードがショートして故障している指標を提供することができる。代替的に、それは、バイアス電圧を提供するフォトダイオードに対する電源が故障しているという指標であり得る。
【００４９】
フローサイトメーター２００の流体システム２０８は、１つ以上の流量センサー２１０と、弁位置センサー２１２を含む１つ以上の流量弁と、１つ以上のレベルセンサー２１３と、１つ以上の圧力／真空センサー２１１とを備えることができる。１つ以上の流量センサー２１０に対して、マイクロコントローラー２４０は、日時にわたって流量データを取り込むように流量データを監視する。１つ以上の流れ圧力／真空センサー２１１に対して、マイクロコントローラー２４０は、日時にわたって圧力データを監視する。１つ以上の流量弁２１２に対して、マイクロコントローラー２４０は、日時にわたって弁位置データを監視する。１つ以上のレベルセンサー２１３に対して、マイクロコントローラー２４０は、日時にわたってレベルデータを監視する。フローサイトメーター２００の品質管理システムに対して、品質管理サンプル２３５の各適格性確認試験からの、変動係数（ＣＶ）データを含む品質管理／適格性確認／較正データ／情報は、マイクロコントローラー２４０によって日時にわたって監視される。監視することが望ましいこれらの値の全ては、電子システム２２０におけるメモリ２２２によってモニターデータとして最初に取り込み、又はマイクロコントローラー２４０におけるメモリ２４２によって直接取り込むことができる。メモリ２２２に記憶されたモニターデータのうちの幾分か又は全てを、マイクロコントローラー２４０のメモリ２４２におけるメモリ場所に周期的に転送することができる。
【００５０】
１つ以上の流量センサーによって測定される流量が低減すると、それは、システムの詰まり、流体流を維持するために開放する弁の故障、又は流体が流れることができるように流体圧を維持するポンプの故障を示すことができる。圧力センサーによって測定される日時にわたって測定される陽圧の低下は、流体流を維持するように開放する弁の故障、又は流体が流れることができるように流体圧を維持するポンプの故障を示すことができる。真空度を測定する圧力センサーによって日時にわたって測定される圧力（真空度）の上昇は、開放して真空を維持する弁の故障、又は略ゼロ圧を維持する真空ポンプの故障を示すことができる。
【００５１】
フローサイトメーターの検証又は適格性確認に対して、ＱＣサンプルにおけるＱＣビーズは、フローサイトメーターを通って流され、データ結果は、品質管理のためにフローサイトメーターによって監視される。検証又は適格性確認実行中に検出器によって検出されるデータの全てが、フローサイトメーターのメモリ又はマイクロコントローラーのメモリに実質的に記憶され、それにより分析することができる。サンプルの流れが完了した後、検出器からのデータ出力結果は、概して、強度（ピークチャネルの分散平均の中心、中央値）及び点の分布の広がり（チャネルの標準偏差又は変動係数）に対して統計的に分析される。ＱＢＳＵＲＥビーズと称するＣＹＴＥＫ  ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥのＱＣビーズは、所与のフローサイトメーター構成（例えば、検出器の数、レーザーの数及びそれらの波長）に対してＱＣサンプルにおけるＱＣビーズにマーキングされた各色素パラメーターに対して弱陽性集団を検出するために、検出器又は集光効率Ｑ、光又は背景雑音ｂ及び分解能限界Ｒの値を生成するそれら自体のプログラムを有する。
【００５２】
集光効率Ｑは、検出器によって取り込まれた光電子の数を計数してＱＣサンプルにおける蛍光分子（ビーズ）の数によって割ることによって、測定することができる。それは、光電子／蛍光分子（ＭＥＦＬ）の単位を有する。変動係数（ＣＶ）が測定される場合、集光効率Ｑは、以下の式によって計算することができる。
Ｑ＝１／ＭＥＦＬ×ＣＶ２
【００５３】
背景雑音ｂパラメーターは、レーザー光なしにＱＣビーズを流しているときに蛍光分子（ＭＥＦＬ）の数を計数することによって測定することができる。それは、以下の式によって、変調レーザー光ありの標準偏差（ＳＤＭｏｄｂｒｉｇｈｔ）に対するレーザー光なしの標準偏差（ＳＤｂｌａｎｋ）の比率の二乗に、レーザー光ありでＱＣビーズを流しているときの蛍光分子（ＭＥＦＬ）を掛けた式によって計算することができる。
ｂ＝（ＳＤｂｌａｎｋ／ＳＤＭｏｄｂｒｉｇｈｔ）２×ＭＥＦＬ
【００５４】
分解能限界Ｒは、サイトメーターが背景雑音ｂから対象とする粒子を分解することができる最低値である。それは、蛍光分子（ＭＥＦＬ）の単位を有する。それは、Ｑ及びｂ両方が既知であるときに変数ｆに対する等式を解くことによって計算することができる。等式は以下の通りである。
２×√Ｑｂ＝Ｑｆ−２√（Ｑ×ｆ）＋ｂ
【００５５】
ＱＣサンプルに対する検出器からのデータ出力結果もまた、各検出チャネルに対して変動係数（ＣＶ）又は分布の広がりに対して分析される。変動係数（ＣＶ）は、レーザー軸合わせの基準を提供する。ＱＣサンプルにおける既知のＱＣビーズを用いて、警告限界及び警報限界に対して、目標動作状態の周囲のＱ、ｂ、Ｒ及びＣＶに対する値の予測される範囲を設定することができる。所望の範囲外である所与の色素／検出器のＱ、ｂ、Ｒ及び／又はＣＶの値のうちの任意のものに対する不合格である結果は、スマートフローサイトメーターのレーザーの故障、検出器の故障、又は１つ以上の光学素子、レーザー若しくは検出器の光軸ずれを示すことができる。レーザーは、フローチューブのサンプル領域と軸ずれする可能性がある。検出器は、光学素子（例えば、レンズ、フィルター又はミラー）と軸ずれする可能性がある。レーザー、検出器又は光学素子の軸ずれにより、目標値の周囲の限界値の範囲を超えるほど大きく、光の取込み並びにＱ、ｂ、Ｒ及びＣＶ値の生成の質が低下する可能性がある。値が、設定されている高／低警告限界値及び／又は高／低警報限界値外になると、フラグを設定することができ、メッセージを送信することができ、故障しているフローサイトメーターに対して、再軸合わせを実施する保守又は修理をスケジューリングすることができる。
【００５６】
分解能限界Ｒパラメーターは、背景雑音ｂから弱陽性集団を分解するために必要な色素分子の数を定量化する。Ｒ値が低いほど、スマートフローサイトメーターによる良好な性能を示す。したがって、検出チャネルにおける検出器に対する記憶されたＱＣ履歴におけるＲ値の傾向が上昇している場合、それは、フローサイトメーターに対して修理又は保守が必要であるという指標を提供することができる。光学的背景雑音ｂが低いほど、通常、良好である。検出チャネルにおける検出器に対する記憶されたＱＣ履歴における光学的背景雑音ｂパラメーターの傾向が上昇している場合、それは、フローサイトメーターに対して修理又は保守が必要であるという指標を提供することができる。概して、所与の検出器に対する検出器又は集光効率Ｑパラメーターの値が高いほど、スマートフローサイトメーターによるより良好な性能を示す。検出チャネルにおける検出器に対する記憶されたＱＣ履歴における集光効率Ｑパラメーターの傾向が低下している場合、それは、フローサイトメーターに対して修理又は保守が必要であるという指標を提供することができる。概して、変動係数（ＣＶ）の値が低いほど、良好なレーザー軸合わせを示す。検出チャネルにおける検出器に対する記憶されたＱＣ履歴における変動係数（ＣＶ）パラメーターの傾向が上昇しており、軸ずれ状態を示す場合、それは、フローサイトメーターに対して修理又は保守が必要であるという指標を提供することができる。集光効率Ｑ、背景雑音ｂ、分解能限界Ｒ及び変動係数ＣＶは、全て、監視システムによって監視され、これらの品質管理ＱＣパラメーターの履歴を維持することができるように、日時でスタンプすることができる。
【００５７】
一方、履歴がない場合、検証プロセスは、マイクロコントローラーによって、ＱＣ槽からのビーズを用いて、スケジューリングされた時点で（例えば、ユーザーが実験室に到着する前の毎朝６時に）１日１回又は２回自動的に実行することができる。品質管理ＱＣパラメーター（集光効率Ｑ、背景雑音ｂ、分解能限界Ｒ及び変動係数ＣＶ）に対する毎朝の値を、範囲を確立するそれぞれの高／低警告限界値及びそれぞれの高／低警報限界値と比較して、警告範囲及び／又は警報範囲外にあるときに所与のスマートフローサイトメーターの保守又は修理を準備することができる。フラグビットを設定し、故障しているスマートフローサイトメーターの保守／修理を要求するメッセージをサーバーに送信することができる。サンプル細胞を各流れの前に同様に検証プロセスを実行することができる。
【００５８】
１つ以上のレーザー２０４は、監視パラメーターの値をアナログ形式で提供することができ、それは、デジタル化され、その後、メモリ又は他の記憶デバイスに記憶され、それにより、マイクロコントローラー２４０によって、パラメーターを所定の限界値と比較することができる。同様に、１つ以上の検出器及び１つ以上のセンサーは、監視パラメーターの値をアナログ形式で提供することができ、それは、デジタル化され、その後、メモリ又は他の記憶デバイスに記憶され、それにより、マイクロコントローラー２４０によって、パラメーターを所定の限界値と比較することができる。場合によっては、レーザー、検出器又は他のセンサーは、アナログデジタル変換器によるデジタル化が不要であるように、１つ以上のパラメーターを直接デジタル形式で提供する能力を有することができる。
【００５９】
ここで図４を参照すると、マイクロコントローラーの電気的に消去可能なプログラム可能なリードオンリーメモリ（ＥＥＰＲＯＭ）２４２のブロック図が示されている。ＥＥＰＲＯＭ２４２は、フローサイトメーターの動作の動作限界値及びリアルタイム測定値に関して、不揮発性メモリ（例えば、内部レジスター、内部メモリ（例えば、ＥＥＰＲＯＭ２４２）、外部メモリ又は他の記憶デバイス）のメモリ場所に対する事前定義されたメモリマップである、１つ以上のテーブル４６０Ｌ、４６０Ｄ、４６０ＱＣ、４６０Ｆ（まとめて、テーブル４６０と称する）を記憶する。記憶されたデータがメモリマップによってメモリ／記憶場所に指示されることにより、フローサイトメーターのリモートリアルタイム診断が可能になる。記憶されたデータは、サービス提供者とスマートフローサイトメーターのユーザーとの間の有効なインタラクションを可能にすることができる。テーブル４６０は、ローカルホストコンピューターによってローカルに、又は、ウェブインターフェースを介してリモートクライアントコンピューターによってリモートにアクセスして、スマートフローサイトメーターの動作状態を監視するとともに、動作状態に基づいて保守サービスを提供するために、メモリマップによって指示される値を読み出すことができる。
【００６０】
フローサイトメーター２００における１つ以上のレーザー２０４に対して、レーザーテーブル４６０Ｌは、１つ以上のメモリ又は他の記憶デバイスに記憶された警告限界値４６２Ｌに対するポインター（例えば、メモリへのアドレス）と、警報限界値４６４Ｌに対するポインターと、リアルタイム監視値４６６Ｌに対するポインターと、警告フラグ４６８Ｌに対するポインターと、警報フラグ４７０Ｌに対するポインターとを記憶する。リアルタイム監視値４６６Ｌは、日付及び時刻でスタンプされているフローサイトメーターの動作に関連する動作パラメーターの常時周期的サンプルである。リアルタイム監視値４６６Ｌは、スマートフローサイトメーターに対するパラメーター履歴を形成し、このパラメーター履歴を分析して、故障モードの傾向を見て、製造業者又はユーザーが設定することができるそれぞれの所定の警告限界値及び警報限界値と比較したときに警告及び／又は警報を発生させることができる。監視及び警報／警告限界値の目標は、次のユーザーがスマートフローサイトメーターを使用するようにスケジューリングされる日付及び時刻の前に、スマートフローサイトメーターにおける故障しているか又は脆弱な構成要素を修理することである。警告限界値の目標は、スマートフローサイトメーターの動作／使用を依然として可能にしながら、あり得る構成要素故障の前に先立って何日か（事前警告日）を提供することである。典型的には警告限界値を超えた（exceeded or surpassed）後に超える警報限界値の目標は、スマートフローサイトメーターの使用が継続された場合、構成要素がいつ何時でも故障する可能性が高いこと、及び、構成要素を即時に交換する必要があるか、又はシステムが適切に機能するために即時の保守が必要であるという通知を提供することである。
【００６１】
フローサイトメーター動作パラメーターは、目標動作状態の周囲の動作範囲を設定する、低警報／警告限界値及び高警報／警告限界値を有することができる。したがって、目標動作状態から外れる高／低警告限界値及び高／低警報限界値セットがあり得る。例えば、目標動作状態がＸである場合、警告限界値は、目標動作状態Ｘの±５％外れて設定することができ、警報限界値は、目標動作状態Ｘの±１０％外れて設定することができる。警報限界値は警告限界値を超えて設定されるため、パラメーターは、目標動作状態Ｘから更に離れる。例えば、摂氏３０度（℃）で動作電流により３００ミリアンペア（ｍＡ）で、１００ミリワット（ｍＷ）で動作するように工場で設定されたレーザーパワーを有するレーザーに対する目標状態を考える。動作パワー高／低警告パワーは、１０５／９５ｍＷに設定することができる。高／低警報パワーは、１０５／９５ｍＷの範囲から更に外れる１１０ｍＷ／９０ｍＷに設定することができる。高／低警告電流は、３１５／２８５ｍＡに設定することができる。高／低警報電流は、３１５／２８５ｍＡの範囲から更に外れる３３０／２７０ｍＡに設定することができる。高／低警告温度は、３１．５／２８．５℃に設定することができる。高／低警報温度は、３１．５／２８．５℃の範囲から更に外れる３３／２７℃に設定することができる。
【００６２】
図５Ｃは、レーザーパワーのプロット曲線例５００Ｃを示し、レーザーパワーに対する目標動作状態５２０が約１２５ｍＷである、ユーザーインターフェース５１０Ｃを示す。高警告限界値５２２Ｈと低警告限界値５２２Ｌとが、目標動作状態５２０の周囲の範囲の境界を定める。高警報限界値５２１Ｈと低警報限界値５２１Ｌとが、警告限界値によって設定された範囲の外側である、目標動作状態５２０の周囲のより広い範囲の境界を定める。パラメーター値が、警告限界値によって設定される範囲を超えたばかりであるが、依然として、警報限界値によって設定される警報範囲内にある場合、警告フラグが設定され、警告限界値を超えていることに関して、製造業者、サービス提供者及びユーザーに通知するように、フローサイトメーターから警告メッセージが送出される。曲線５００Ｃの点５０１Ａ〜５０１Ｂは、低警告限界値５２２Ｌを超えるが低警報限界値５２１Ｌは超えないことに対する警告を送信することができる、パラメーター値に対する状態を示す。曲線５００Ｃの点５０１Ｅは、高警告限界値５２２Ｈを超えるが高警報限界値５２１Ｈは超えないことに対する警告メッセージを送信することができる、パラメーター値に対する状態を示す。パラメーター値が、警告限界値によって設定される範囲と警報限界値によって設定される範囲との両方を超える場合、警報フラグが設定され、警報限界値を超えていることに関して、製造業者、サービス提供者及びユーザーに通知するように、フローサイトメーターから警報メッセージを送出することができる。曲線５００Ｃの点５０１Ｆは、高警報限界値５２１Ｈを超えていることに対して警報メッセージを送信することができる、パラメーター値の状態を示す。
【００６３】
フローサイトメーター、システム及び／又は構成要素の動作要件に応じて、警告／警報のフラグに対して他の限界値を設定することができる。例えば、高警告限界値及び高警報限界値を設定するために、構成要素の指定された最大限界値を用いることができる。高警告限界値は、１０％等、最大限界値のＸ％以内に設定することができる。高警報限界値は、最大限界値の５％以内等、Ｘ％未満である、最大限界値のＹ％以内に設定することができる。同様に、あるとすれば、低警告限界値及び低警報限界値を設定するために、構成要素の指定された最小限界値を用いることができる。低警告限界値は、１０％等、最小限界値のＸ％以内に設定することができる。低警報限界値は、最小限界値の５％以内等、Ｘ％未満である、最小限界値のＹ％以内に設定することができる。図５Ａ及び図５Ｂ及びそれらの説明は、構成要素の最大限界値に基づいて高警報限界値及び高警告限界値を設定する一例を提供する。
【００６４】
１つ以上のレーザーに対するレーザーパワー、レーザー電流及びレーザー温度のリアルタイム監視値は、フローサイトメーターの動作状態のうちのいくつかを表す。リアルタイム監視値は、所定のレーザー警告限界値４６２Ｌ及び所定のレーザー警報限界値４６４Ｌと比較される。警報限界値の何らかの侵害が発生した場合、メモリマップにレーザー警告フラグ４６８Ｌが設定される。警報限界値の何らかの侵害が発生した場合、メモリマップにレーザー警報フラグ４７０Ｌが設定される。
【００６５】
システムの検出器２１８に対して、限界値及びフラグの同様のセットを同様に監視することができる。１つ以上の検出器に対する暗電流及び受光器バイアス電圧のリアルタイム監視値は、フローサイトメーターの更なる動作状態を表す。フローサイトメーター２００における１つ以上の検出器２１８に対して、検出器テーブル４６０Ｄは、警告限界値４６２Ｄに対するポインター（例えば、メモリへのアドレス）と、警報限界値４６４Ｄに対するポインターと、リアルタイム監視値４６６Ｄに対するポインターと、警告フラグ４６８Ｄに対するポインターと、警報フラグ４７０Ｄに対するポインターとを記憶する。警告限界値は、検出器の目標動作状態の±５％に設定することができ、警報限界値は、検出器の目標動作状態の±１０％に設定することができる。代替的に、検出器に対する最大値を用いて限界値を設定することができる。例えば、０．５ナノアンペア〜５ナノアンペアの暗電流の動作範囲を有する検出器としてアバランシェフォトダイオードを考える。高警告限界値は４ナノアンペアに設定することができる。高警報限界値は、その範囲の最大値、すなわち５ナノアンペアに設定することができる。
【００６６】
リアルタイム監視値は、所定の検出器警告限界値４６２Ｄ及び所定の検出器警報限界値４６４Ｄと比較される。警告限界値の何らかの侵害が発生した場合、メモリマップに検出器警告フラグ４６８Ｄが設定される。警報限界値の何らかの侵害が発生した場合、メモリマップに検出器警報フラグ４７０Ｄが設定される。機器動作要件に応じて、フラグ及び警報に対して他の限界値を設定することができる。
【００６７】
動作時、スマートフローサイトメーター２００は、検出器によって取り込まれる光（例えば、蛍光及び／又は散乱光）に基づいて、サンプルにおけるビーズ、粒子又は細胞に関連する生出力データを生成することができる。通常は蛍光が取り込まれ、ビーズ、粒子又は細胞を分析するために使用されるため、生出力データは、生蛍光出力データとも称することができる。
【００６８】
例えば、ＱＢＳＵＲＥ品質管理ビーズ等、較正又は品質管理ビーズを用いるフローサイトメーターの較正／適格性確認動作中、品質管理（ＱＣ）挙動に対して限界値及びフラグの同様のセットを同様に監視することができる。受光器システムによって生成されるフローサイトメーター２００からの生出力データの全体的な品質管理に対して、流体システム、レーザーシステム及び電子制御システムを用いて、品質管理（ＱＣ）テーブル４６０ＱＣは、警告限界値４６２ＱＣに対するポインター（例えば、メモリへのアドレス）と、警報限界値４６４ＱＣに対するポインターと、リアルタイム監視値４６６ＱＣに対するポインターと、警告フラグ４６８ＱＣに対するポインターと、警報フラグ４７０ＱＣに対するポインターとを記憶する。異なるＱＣビーズへのいくつかの色素に対する品質管理パラメーターの目標値（目標動作品質管理状態）のテーブル例は以下の通りである。
【００６９】
【表１】
2021534380.tif 000003
【００７０】
ＱＣパラメーターに対する警告限界値は、フローサイトメーターのこれらの目標動作品質管理状態の±５％に設定することができ、警報限界値は、フローサイトメーターの目標動作品質管理状態の±１０％に設定することができる。リアルタイム監視品質管理値４６６ＱＣは、所定の品質管理警告限界値４６２ＱＣ及び所定の品質管理警報限界値４６４ＱＣと比較される。警告限界値の何らかの侵害が発生した場合、メモリマップに品質管理警告フラグ４６８ＱＣが設定される。警報限界値の何らかの侵害が発生した場合、メモリマップに品質管理警報フラグ４７０ＱＣが設定される。
【００７１】
ＥＥＰＲＯＭは、スマートフローサイトメーターの機器動作要件に応じて、フラグ及び警報に対して（例えば、流量センサー）他の限界値を事前決定及び設定することができるように、柔軟である。フローサイトメーターの動作中、流体システムの流量挙動に対して、限界値及びフラグの同様のセットを同様に監視することができる。スマートフローサイトメーター２００の流体システムにおける１つ以上の流量センサー２１０、１つ以上の圧力センサー２１１及び／又は１つ以上の流量弁２１２に対して、流体センサーテーブル４６０Ｆは、警告限界値４６２Ｆに対するポインター（例えば、メモリへのアドレス）と、警報限界値４６４Ｆに対するポインターと、リアルタイム監視値４６６Ｆに対するポインターと、警告フラグ４６８Ｆに対するポインターと、警報フラグ４７０Ｆに対するポインターとを記憶する。
【００７２】
１つ以上の流量センサー２１０の流量を、記憶し、例えば、それを、ＥＥＰＲＯＭ２４２に記憶されている所定の警告限界値４６２Ｆ及び警報限界値４６４Ｆと比較することにより、監視することができる。流量の所定の警告限界値又は警報限界値を超えた場合、警告フラグ４６８Ｆ又は警報フラグ４７０Ｆを設定することができる。流量に対する目標値又は目標値の範囲に基づいて、所定の高／低警告限界値及び所定の高／低警報限界値を設定することができる。例えば、細胞／ビーズを含むサンプル流体に対する流量の典型的な目標範囲は、１０マイクロリットル（μｌ）／分〜６６μｌ／分である。警告及び警報に対する高限界値は、その範囲の上限値に基づくことができる。警告及び警報に対する低限界値は、その範囲の下限値に基づくことができる。サンプル流体の周りのシース流体に対する流量の目標値が１１ミリリットル（ｍｌ）／分である別の例を考える。この場合、所定の高／低警告限界値及び所定の高／低警報限界値は、上記目標値に基づいて設定することができる。
【００７３】
流体システムにおける１つ以上の圧力センサー２１１における圧力／真空度を記憶し、監視して、その或る特定の点にある圧力又は真空度を判断することができる。測定圧力データが、圧力の所定の警告限界値４６２Ｆ又は警報限界値４６４Ｆを望ましくない変化の方向において超えた（例えば、最小限界値未満であるか又は最大限界値を超えた）場合、警告フラグ４６８Ｆ又は警報フラグ４７０Ｆを設定することができる。
【００７４】
流体システムにおける１つ以上の流量弁の弁位置をコード化し、１つ以上の流量弁センサー２１２によって取り込んで、流量弁の開放位置又は閉鎖位置の測定基準を得ることができる。スマートフローサイトメーターの流体システムにおける１つ以上の流量弁センサー２１２の日及び時間（日時）にわたるコード化された弁位置を、監視及び記憶することができる。流量弁の流量弁センサーによって判断されるコード化された弁位置の所定の開放限界値又は閉鎖限界値を、警告、次いで警報を発生させるように設定することができる。マイクロコントローラーは、実際の弁位置を所定の限界値と周期的に比較して、所定の限界値を超えているか否かを判断することができる。弁位置の所定の警告限界値４６２Ｆ又は警報限界値４６４Ｆを超えた場合、警告フラグ４６８Ｆ又は警報フラグ４７０Ｆを設定することができる。
【００７５】
流体システムにおける１つ以上のタンクの流体レベルを、日及び時間（日時）にわたって、レベルセンサー２１３によって検知して、監視し、記憶することができる。レベルセンサーによって判断されるレベル位置の所定の上限値及び下限値を、警告、次いで警報を発生させるように設定することができる。例えば、廃棄物タンクは、警告上限値及び警報上限値を有することができ、それらは、検知されると、空にする必要があることを警告し、その後、それ以上流体を収容することができない場合に警報を発する。別の例として、シース流体のシースタンクは、警告レベル限界値及び警報レベル限界値を有することができ、それらは、検知されたレベルと比較され、シースタンクが更なるシース流体を必要とする場合は警告し、そうでない場合、シース流体レベルがスマートフローサイトメーター２００を使用するには低すぎる場合は警報を発する。マイクロコントローラーは、レベルセンサーによって測定される実際のレベルを周期的に所定の限界値と比較して、所定の限界値を超えているか否かを判断することができる。流体レベルの所定の警告限界値４６２Ｆ又は警報限界値４６４Ｆを超えた（例えば、所定の最小限界値未満であるか又は所定の最大限界値を超えた）場合、警告フラグ４６８Ｆ又は警報フラグ４７０Ｆを設定することができる。
【００７６】
機器動作要件に応じて、フラグ及び警報に対して他の限界値を設定することができる。マイクロコントローラーは、フローサイトメーターからの実際の弁を所定の限界値と周期的に比較して、所定の限界値を超えているか否かを判断することができる。スマートフローサイトメーターにおける任意のパラメーターが任意の所定の限界値を超えた場合、マイクロコントローラーは、警告／警報フラグを設定し、警告メッセージ又は警報メッセージ等のメッセージ（例えば、ＳＭＳテキスト、インスタントメッセージ、電子メール、電話）がユーザー、製造業者及び／又は保守員に送出されるようにすることができる。
【００７７】
任意の警報フラグ４６２、４６４又は警告フラグ４６８、４７０が設定された場合、グローバル警告フラグ４６１又はグローバル警報フラグ４７１をトリガーすることができる。グローバル警告フラグ４６１及びグローバル警報フラグ４７１は、リモートホストに対して診断を実施するように通知する。警報フラグ及び／又は警告フラグが設定されたというメッセージを、製造業者、保守員及び／又はユーザーに送信することができる。メッセージに、フローサイトメーター識別情報（例えば、モデル番号、通し番号、ファームウェアバージョン、ハードウェア／ソフトウェアバージョン及びインターネットプロトコルアドレス）、場所、及び警告／警報のタイプを含めることができる。ローカル及び／又はリモートホストコンピューターを、リモートログイン又は物理的接続等により、警告／警報を発しているフローサイトメーターと通信するように接続することができる。ホストが診断ルーチンを開始して、フローサイトメーターシステムの動作状態を検査し、あり得る又は実際の切迫した故障を検証し、故障に先立って又は故障時にサービス／保守のために製造業者に自動的に連絡することができる。警報フラグ及び警告フラグの使用に加えて、日時にわたるパラメーターの記憶された履歴データを用いて、スマートフローサイトメーターの動作状態を判断することができる。
【００７８】
メモリ２４２の代わりに、各パラメーターに対する警告フラグ及び警報フラグを、フリップフロップ記憶デバイス又は複数のフリップフロップ記憶デバイスのレジスターに関連付けることができる。グローバル警告フラグ４６１及びグローバル警報フラグ４７１が設定され、メッセージが送信されると、リモートホストは、マイクロコントローラーをポーリングして、リモート診断を開始するように設定された警告フラグ及び／又は警報フラグの詳細を判断することができる。いかなる警報又は警告もなしに、パラメーターのリアルタイム値４６６を、経時的に更新又はリフレッシュすることができる。警告限界値又は警報限界値を超える値の警告又は警報時、フローサイトメーターにおいて、複数の日時にわたるパラメーターの値を固定／保存して、診断中に読み出して分析することができるように、故障しているシステム及び故障の保存された状態を提供することができる。リモートホストコンピューター又はサーバーにおいて日付がポーリングされ保存されると、診断中、パラメーターのリアルタイム値をリフレッシュすることができる。マイクロコントローラー及びフローサイトメーターのメモリは、限られた日時にわたってパラメーターに対するリアルタイム値の窓を記録するように制限することができる。より多くのパラメーター履歴を記憶するために、早期の履歴等、所与のスマートフローサイトメーターのパラメーターの履歴をサーバーにプッシュアウトすることができる。
【００７９】
ここで図６を参照すると、フローサイトメーター通信ネットワーク６００が示されている。フローサイトメーター通信ネットワーク６００は、中央修理−保守サーバー６１２と、インターネット等、広域ネットワーク（ＷＡＮ）６０６によって互いに通信するように結合された、複数の実験室ＬＡＢ１  ６０４Ａ〜ＬＡＢＮ  ６０４Ｎにおける複数のスマートフローサイトメーターＦＣ１  ６１４Ａ〜ＦＣＮ  ６１４Ｎとを含む。図２では、スマートフローサイトメーター２００の１つのインスタンスによって、複数のスマートフローサイトメーターＦＣ１  ６１４Ａ〜ＦＣＮ  ６１４Ｎの機能ブロック図が示されている。中央修理−保守サーバー６１２は、スマートフローサイトメーターの製造業者６０２によって配置及び保守することができる。代替的に、中央修理−保守サーバー６１２は、世界中の１つ以上のデータセンサーに配置することができる。代替的に、中央修理−保守サーバー６１２は、大量のスマートフローサイトメーターの所有者の現場において所有者によって配置及び保守することができる。
【００８０】
スマートフローサイトメーター６１４Ａ〜６１４Ｎの製造業者６０２は、製造業者６０２自体の従業員によりフローサイトメーターを保守及び修理することができる。他の場合では、スマートフローサイトメーター６１４Ａ〜６１４Ｎの製造業者６０２は、１つ以上のサービス提供者６０３における１人以上の修理技術者に修理及び保守サービスを外注するように選択ができる。他の場合では、実験室は、スマートフローサイトメーター６１４Ａ〜６１４Ｎをまとめて所有することができ、中央サーバーをホストすることができ、サービス提供者６０３であるようにそれら自体の修理技術者を雇うことができる。
【００８１】
１つ以上のサービス提供者６０３のホストコンピューター６２３は、例えば、スマートフローサイトメーターＦＣ１  ６１４、ＦＣ２  ６１４Ｂのうちの１つ以上及び中央修理−保守サーバー６１２と通信するように選択的に配置することができる。サービス技術者のリモートホストコンピューター６２３が、サーバーにリモートログインして、故障しているフローサイトメーターに関する履歴パラメーターデータを見ることができる。サービス提供者におけるサービス技術者のリモートホストコンピューター６２３もまた、故障しているフローサイトメーターにリモートログインして、修理／保守問題を診断することができる。サービス技術者は、故障しているスマートフローサイトメーターをリモート制御して、診断を実施するとともに、場合によっては、可能な場合、フローサイトメーターの修理／保守を準備しながら修理／保守問題を緩和するように、ソフトウェアのリモート修復を提供することができる。
【００８２】
中央修理−保守サーバー６１２は、実験室６０４Ａ〜６０４Ｎからリモートの製造業者現場６０２において物理的に集中的に配置することができる。代替的に、中央修理−保守サーバー６０２は、冗長性及び負荷分散のために世界中の異なるデータセンターに物理的に配置された異なるサーバー６１２Ａ’及び６１２Ｂ’に分散させて配置することができる。典型的には、初期通信接続のために、実験室６０４Ａ〜６０４Ｎの物理的に最も近くに配置されたサーバー６１２Ａ’及び６１２Ｂ’を選択することができる。サーバー６１２Ａ’がダウンした場合、実験室のフローサイトメーターと通信接続するために、別のサーバー６１２Ｂ’を選択することができる。
【００８３】
各フローサイトメーターのマイクロコントローラーは、中央修理−保守サーバー６１２、６１２Ａ’及び６１２Ｂ’（まとめてサーバー６１２と称する）と通信して、そのフローサイトメーターのパラメーター履歴をデータベースにアップロードし、１つ以上の警告限界値又は警報限界値を超えていることにより、フラグが設定されたときに警告メッセージ及び警報メッセージを送信することができる。中央修理−保守６１２は、複数の実験室ＬＡＢ１  ６０４Ａ〜ＬＡＢＮ〜６０４Ｎにおける複数のフローサイトメーターＦＣ１  ６１４Ａ〜ＦＣＮ  ６１４Ｎのそれぞれを、それぞれに対するパラメーター履歴を分析して故障が発生する可能性があるときを先立って予測することにより監視し、前もって修理及び／又は保守をスケジューリングすることができる。パラメーター履歴は、フローサイトメーターによって中央サーバー６１２にプッシュアウトすることができる。代替的に、中央サーバー６１２は、パラメーター履歴及びパラメーターに対する任意の更新のために複数のフローサイトメーターＦＣ１  ６１４Ａ〜ＦＣＮ  ６１４Ｎのそれぞれをポーリングすることができる。
【００８４】
中央修理−保守サーバー６１２によって、故障しているフローサイトメーターから警報メッセージが受信されると、中央修理−保守サーバー６１２は、故障しているサーバーをポーリングして、何の警報／警告フラグが設定されているかを判断する。設定されている特定の警報／警告フラグに基づいて、サーバーは、故障しているフローサイトメーターに対する複数の診断ルーチンのうちの１つ以上の診断ルーチンを自動的に実行して、何が故障しようとしているか又は何がすでに故障しているかをより適切に判断することができる。サーバーによって判断される診断は、自動的に修理サービス／技術者をスケジューリングし、修理サービス／技術者に部品注文及び／又は保守サービスを通知するための基礎である。時には、警報フラグが設定される前に措置を講じるための時間が提供されるように、警告のみが与えられる場合がある。技術者は、ログインし、ソフトウェア／ファームウェアに対する調整により警告状態を一時的にリモートで緩和することができる場合がある。他の場合では、修理及び保守を行うように、実験室に修理技術者を送ることができる。
【００８５】
スマートフローサイトメーター２００は、小型でモジュール式であり、容易に移動させることができる。したがって、スマートフローサイトメーターが実験室において非常に重要である場合、修理技術者は、実験室のフローサイトメーターが修理されている間のダウンタイムを更に最小限にするために、一時的に交換するために故障しているか又は故障したスマートフローサイトメーターを有する実験室に貸与スマートフローサイトメーターを持って行くことができる。したがって、中央修理−保守サーバー６１２とのフローサイトメーター通信ネットワーク６００により、それと通信しているスマートフローサイトメーターは、それらを動作状態に維持するために必要な修理及び保守の間に実質的な稼働時間を享受するとともに著しいダウンタイムを回避することができる。
【００８６】
修理又は保守が行われた後、１つ以上のパラメーターに対して新たな履歴を開始することが望ましい可能性がある。したがって、そのように望まれる場合、修理又は保守の後、１つ以上のパラメーターに対するパラメーター履歴をリセットすることができる。
【００８７】
ここで図５Ａを参照すると、スマートフローサイトメーターの周期的動作（日時）に対する例示的なパラメーター（レーザーパワー）に対するパラメーター履歴が示されている。例えば、図５Ａでは、２０１８年１月１日の５０ミリワット（ｍｗ）、２０１８年１月５日の５５ｍｗ、２０１８年１月１０日の６０ｍｗ、２０１８年１月２０日の１００ｍｗ、２０１８年１月２２日の２００ｍｗ及び２０１８年１月２８日の３３０ｍｗ等、１か月間のレーザーパワー履歴を示すことができる。
【００８８】
図５Ａにレーザーパワー履歴を示すが、フローサイトメーターの動作を診断するために、本明細書において考察する他のパラメーターに対する履歴を、スマートフローサイトメーターからローカル又はリモートホストコンピューターにダウンロードすることができる。
【００８９】
ここで図５Ｂを参照すると、チャートが、スマートフローサイトメーター２００の動作におけるパラメーター履歴を示すように、Ｘ軸における周期的動作（日時）にわたって、Ｙ軸に例示的なパラメーター（レーザーパワー）の値をプロットしている。チャートは、スマートフローサイトメーター２００と通信するホストコンピューター／クライアントによって、ディスプレイモニターデバイス上のユーザーインターフェースウィンドウ５１０に表示することができる。例えば、０．５２マイクロメートル（μｍ）〜０．５５μｍの波長範囲で動作する５３２ナノメートル（ｎｍ）クラスレーザーのレーザーパワーは、３５０ミリワット（ｍｗ）の最大レーザーパワーを有することができる。したがって、レーザーパワーに対する警報限界値５０６は、最大値の５％下である３３２．５ｍｗに設定することができ、レーザーパワーに対する警告限界値５０８は、最大値の１０％下である３１５ｍｗ又はそれよりも低いレベルに設定することができる。パラメーターのいくつかの場合では、警報限界値は完全に最大値に設定することができる。
【００９０】
スマートフローサイトメーターにおけるレーザー動作が、フローサイトメーター診断ユーザーインターフェースウィンドウ５１０において曲線５００に沿って点５０１Ａ〜５０１Ｆとしてプロットされている、２０１８年の１月の月に対して図５Ａに示すパラメーター履歴を有すると想定する。曲線５００に沿って、レーザーは、点５０１Ａ〜５０１Ｄの間では、通常の方法で動作するように見える。しかしながら、点５０１Ｄ〜５０１Ｆの間では、レーザーは、動作するために徐々により大きいパワーを必要とするように見える。曲線５００の点５０１Ｆにおいて、警告限界値５０８を超えるように大きいパワーが必要とされ、それにより、フローサイトメーターにおけるマイクロコントローラーは警告フラグを設定し、警告メッセージがユーザー、製造業者、保守者に送出される。警告フラグ／メッセージは、レーザーが、最大限界値を超えて故障が発生する前に交換を必要とするほど並外れて動作していることを、保守、ユーザー及び製造業者に通知することができる。ユーザーインターフェースウィンドウ５１０に示すこの曲線５００及び他のパラメーターに対する他の曲線は、技術者又は保守員がスマートフローサイトメーターの問題を診断するのに役立つことができる。
【００９１】
図５Ｂ及び図５Ｃでは、フローサイトメーター診断ユーザーインターフェースウィンドウ５１０Ｂ及び５１０Ｃにおいてレーザーパワーがプロットされているが、フローサイトメーターの動作を診断するために、本明細書で考察した他のパラメーターの履歴に対するプロットを、ユーザーインターフェースウィンドウ５１０Ｂ及び５１０Ｃにおいてスマートフローサイトメーターに対してプロットし、ローカル又はリモートホストコンピューターに結合されたローカル又はリモートディスプレイデバイスに表示することができる。
【００９２】
結論
本発明の実施形態を上記のように説明している。本発明の実施形態について特に説明したが、それらは、こうした実施形態によって限定されるものとして解釈されるべきではなく、添付の特許請求の範囲に従って解釈されるべきである。いくつかの特定の例示的な実施形態が説明され、添付図面に示されているが、そのような実施形態は、広い本発明の例示にすぎず、広い本発明を限定するものでないこと、並びに、本発明の実施形態が、図示及び説明された特定の構造及び構成に限定されるものでないことが理解されよう。なぜならば、当業者は、他の様々な変更を想起することができるからである。
【００９３】
本発明の実施形態の要素は、ソフトウェアで実装される場合、本質的に、必要なタスクを実行するコードセグメントである。プログラム又はコードセグメントは、プロセッサ可読記憶デバイスに記憶するか、又は、１つの記憶デバイスからプロセッサ可読記憶デバイスにダウンロードすることができる。プロセッサ可読記憶デバイスの例としては、電子回路、半導体メモリデバイス、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリ、消去可能なプログラム可能なリードオンリーメモリ（ＥＰＲＯＭ）、フロッピーディスケット、ＣＤ−ＲＯＭ、光ディスク、ハードディスク、光ファイバー媒体、無線周波数（ＲＦ）リンク等が挙げられる。コードセグメントは、インターネット、イントラネット等のコンピューターネットワークを介してダウンロードすることができる。例えば、スマートフローサイトメーターの警告及び警報を診断することができるスマートフローサイトメーター診断ソフトウェアを、スマートフローサイトメーターのメモリ又は別の記憶デバイスにダウンロードして、マイクロコントローラーによって実行して構成要素若しくはシステムの故障又は先立ってそれらのあり得る故障を判断することができる。検証プロセスの動作を制御するためにマイクロコントローラーによって実行されるように、スマートフローサイトメーター動作ソフトウェアをスマートフローサイトメーターのメモリ又は別の記憶デバイスにダウンロードすることができる。
【００９４】
本明細書は、多くの具体的内容を含むが、これらは、本開示の範囲に対する限定としても、請求項に記載され得るものの範囲に対する限定としても解釈されるべきではなく、逆に、本開示の特定の実施態様に特有の特徴の説明として解釈されるべきである。個別の実施態様として本明細書に説明されたいくつかの特定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて実施することもできる。逆に、単一の実施態様として説明された様々な特徴は、複数の実施態様において別々に又は一部を組み合わせて実施することもできる。さらに、特徴は、上記において、いくつかの特定の組み合わせで動作するものとして説明することができ、さらには、そのようなものとして最初に特許請求することもできるが、特許請求される組み合わせからの１つ以上の特徴は、いくつかの場合には、その組み合わせから削除される場合があり、特許請求される組み合わせは、部分的な組み合わせ又は部分的な組み合わせの変形形態を対象とする場合がある。したがって、特許請求される発明は、添付の特許請求の範囲のみによって限定される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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