(57)【要約】  本発明は、式１の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）もしくはその誘導体の２つのエナンチオマー；式１のＳＥＧＲＡＭもしくはその誘導体の重水素化した形態；および（式１）のＳＥＧＲＡＭもしくはその誘導体の２つの重水素化したエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロフラッグに関する。また本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害の予防または処置に使用するための、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、重水素化した形態、塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグに関する。  【化１】2021509411.tif 000021
2021509411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象の炎症性障害の予防または処置における使用のための、式１：
【化１】
2021509411.tif 000017
の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＳＥＧＲＡＭが、重水素化した形態であり、好ましくはＳＥＧＲＡＭが、式２：
【化２】
2021509411.tif 000018
の化合物である、請求項１に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項３】
ＳＥＧＲＡＭが、ラセミ体であるか、またはその２つのエナンチオマーの形態のうちの１つである、請求項１または２に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項４】
式１のＳＥＧＲＡＭの誘導体が、式３：
【化３】
2021509411.tif 000019
の化合物であり、式中、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３から選択され、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣＯＮＨ２から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項５】
ＳＥＧＲＡＭが、グルココルチコイド受容体の直接的なトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も誘導しないかまたは実質的に誘導しない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項６】
ＳＥＧＲＡＭが、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項７】
ＳＡＩＤに関連する副作用が、皮膚萎縮症；骨粗鬆症；成長抑制；体重減少；体脂肪増加；除脂肪体重の減少；胸腺、脾臓、腎臓、および／または副腎のアポトーシス；コルチコステロン合成の阻害；副腎抑制；高血糖；インスリン抵抗性；高インスリン血症、ならびに脂肪肝を含む群から選択される、請求項６に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項８】
前記炎症性障害が、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３３、ＴＳＬＰ、ＴＧＦβ、ＣＣＬ４、ＴＮＦα、ＭＭＰ１３、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａを含む群から選択される、少なくとも１つの分泌されるサイトカインおよび／または抗体のレベルの増加を特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項９】
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎、巨細胞性動脈炎（ホートン病）、季節性鼻アレルギー、日光皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、虫さされによる皮膚の炎症、アナフィラキシー、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病、潰瘍性大腸炎および大腸炎を含む）、歯周炎、慢性炎症性疾患、エリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性硬化症、白斑、扁平苔癬、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高脂血症、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症、ならびに移植片対宿主病を含む群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項１０】
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項１１】
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択され；ＳＥＧＲＡＭが、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマーであり、前記エナンチオマーが、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のラセミ混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の第１の溶離ピーク［ＣｐｄＸ（ｅＡ）］に対応している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項１２】
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギー性結膜炎、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択され；ＳＥＧＲＡＭが、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマーであり、前記エナンチオマーが、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のラセミ混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の第２の溶離ピーク［ＣｐｄＸ（ｅＢ）］に対応している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項１３】
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択され；ＳＥＧＲＡＭが、式２のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマーであり、前記エナンチオマーが、式２のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のラセミ混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の第１の溶離ピーク［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］に対応している、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項１４】
前記炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギー性結膜炎、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択され；ＳＥＧＲＡＭが、式２のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマーであり、前記エナンチオマーが、式２のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のラセミ混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の第２の溶離ピーク［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］に対応している、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体。
【請求項１５】
好ましくはＣｐｄＸ（ｅＡ）またはＣｐｄＸ（ｅＢ）である、式１の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）またはその誘導体のエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
前記エナンチオマーが、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による式１の化合物またはその誘導体のラセミ混合物の分離により得られ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）が、第１の溶離ピークに対応し、ＣｐｄＸ（ｅＢ）が、第２の溶離ピークに対応している、請求項１５に記載の式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマー。
【請求項１７】
式１の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）またはその誘導体の重水素化した形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
前記重水素化した形態が、式２：
【化４】
2021509411.tif 000020
の化合物である、請求項１７に記載の式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体の重水素化した形態。
【請求項１９】
前記重水素化した形態がラセミ体である、請求項１７または１８に記載の式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体の重水素化した形態。
【請求項２０】
前記重水素化した形態が、式２の化合物の２つのエナンチオマーのうちのいずれか１つであり、好ましくは前記エナンチオマーが、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）である、請求項１７または１８に記載の式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体の重水素化した形態。
【請求項２１】
前記エナンチオマーが、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による式２の化合物またはその誘導体のラセミ混合物の分離により得られ、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）が、第１の溶離ピークに対応しており、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）が、第２の溶離ピークに対応している、請求項２０に記載の式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体の重水素化した形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害の予防または処置に使用するための選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ： SElective Glucocorticoid Receptor Agonistic Modulator）に関する。特に本発明のＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体の直接的なトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も誘導せず、合成グルココルチコイド（ＧＣ）の衰弱作用を提供しない。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド（ＧＣ）は、ホメオスタシスを維持するための多くの生理的プロセスを調節する、生きるために必要な主要なストレスホルモンであり、関連する受容体のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に結合する。
【０００３】
ＧＲは、ＮＲ３Ｃ１（核内受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー１）としても知られており、ほぼ全ての脊椎動物のほぼ全ての細胞に遍在している。これは、発生、代謝、および免疫応答などの様々な重要な生理プロセスを制御する遺伝子の発現を調節する。
【０００４】
構造的に、ＧＲは、以下のいくつかのドメイン：
Ｎ末端トランス活性化ドメイン（ＮＴＤまたは「Ａ／Ｂドメイン」）；
中央のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ、または「Ｃドメイン」）（このドメインは、核内受容体スーパーファミリーで最も保存されるドメインであり、グルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）と呼ばれる標的のＤＮＡ配列を認識および結合する２つのジンクフィンガーモチーフを含む）；
フレキシブルなヒンジ領域（または「Ｄドメイン」）；
Ｃ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤまたは「Ｅドメイン」）（このドメインは、ＧＣを結合させるための疎水性ポケットを形成する）；および
Ｃ末端ドメイン（ＣＴＤまたは「Ｆドメイン」）
から構成されている調節タンパク質である。
【０００５】
ＧＣがＧＲのＬＢＤに結合すると、ＧＲの立体構造が変化することにより、ＤＢＤ／ヒンジ領域のジャンクションおよびＬＢＤの中にそれぞれ位置する２つの核局在化シグナルの出現がもたらされる。次にＧＲは、核膜孔を介して核の中に迅速に移動させられる。ここでＧＲは、本明細書中の以下および図１に詳述される３つの転写の調節機能のうちの１つを発揮し得る。
【０００６】
その第１の機能は、「直接的なトランス活性化（direct transactivation）」と呼ばれており、ＧＣに結合したＧＲがシス作用性である正のＧＲＥ（（＋）ＧＲＥ）に直接結合する結果、標的遺伝子の発現を活性化することである。コンセンサスな（＋）ＧＲＥ配列のＧＧＡＡＣＡＮＮＮＴＧＴＴＣＴ（ここでＮは、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧのいずれかである）（配列番号１）は、３つの塩基対により分けられた２つの６塩基対の半分の部位を含む不完全なパリンドロームであり、ここでは「ＩＲＳ」（「逆方向反復３」）と呼ばれる。
【０００７】
第２の機能は、「連結した間接的なトランス抑制（indirect tethered transrepression）」であり、炎症誘発性転写因子ＡＰ−１およびＮＦ−κＢとＧＣに結合したＧＲの物理的な相互作用から生じる。ＡＰ−１のＪｕｎサブユニットおよびＮＦ−κＢのｐ６５サブユニットへの結合を介して、ＧＲは、それらの活性をアンタゴナイズし、これら２つのタンパク質の転写活性化の機能を妨げる（Ｎｉｓｓｅｎ  ａｎｄ  Ｙａｍａｍｏｔｏ，  ２０００．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １４（１８）：２３１４−２９；  Ｙａｎｇ−Ｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０．  Ｃｅｌｌ．  ６２（６）：１２０５−１５）。
【０００８】
第３の機能は、「直接的なトランス抑制（direct transrepression）」と呼ばれており、近年（２０１１）記載された負のＧＲＥ（ｎＧＲＥ）へとＧＣに結合したＧＲが直接結合した結果であり（Ｓｕｒｊｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１．  Ｃｅｌｌ．  １４５（２）：２２４−４１）、特異的な遺伝子の直接的な抑制を媒介する。コンセンサスなｎＧＲＥ配列のＣＴＣＣ（Ｎ）０−２ＧＧＡＧＡ（ここでＮは、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧのいずれかである）（配列番号２）もまたパリンドロームであるが、配列およびスペーサー長において従来の（＋）ＧＲＥと異なる（よって場合により、ＩＲ０、ＩＲ１、またはＩＲ２と称される）。
【０００９】
６０年よりも前に、天然のＧＣの抗炎症性の性質が例証された（Ｃａｒｒｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９５０．  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ．  ２１（４）：２８２−７）。それ以来、合成のＧＣ誘導体が、様々な疾患の急性および慢性的な炎症性障害およびアレルギー性障害の抑制または緩和を目的とした処置で幅広く使用されている。しかしながら、ＧＣによる処置は、２型糖尿病、脂質異常症、体重増加、認知障害、胃炎、脂肪肝、骨粗鬆症、高血圧、虚血性心疾患、皮膚粗鬆症、皮膚萎縮症、白内障、緑内障、散瞳、または細胞性免疫の抑制などの、様々な重篤な衰弱性の副作用と関連している（Ｏｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．  １５（４）：４５７−６５）。投与の用量および経路にかかわらず、異なる副作用が、６０日超の間ＧＣを摂取する患者のうち最大９０％で起こり得る。これら副作用の一部は、低い（≦７．５ｍｇ／日）用量を摂取した患者であっても起こり得る（Ｃｕｒｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ５５（３）：４２０−６；  Ｐｅｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０．  Ｃｌｉｎｉｃｓ  （Ｓａｏ  Ｐａｕｌｏ）．  ６５（１１）：１１９７−１２０５）。
【００１０】
２０１１年の直接的なトランス抑制経路の発見の前には、ＧＣの有益な抗炎症性作用は連結した間接的なトランス抑制経路に起因しており、ＧＣ処置から生じる望ましくない副作用の多くは、直接的なトランス活性化にのみ関連していると考えられていた（Ｃｌａｒｋ  ａｎｄ  Ｂｅｌｖｉｓｉ，  ２０１２．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．  １３４（１）：５４−６７）（図１）。
【００１１】
よって、部分的に、または最も理想的には完全にトランス活性化の性質を失っているが、トランス抑制プロファイルを保持する、「解離的（dissociated）」または「選択的」ＧＲアゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）と称される新規のＧＲリガンドを開発するために数十年にわたり徹底的な努力がなされていた（Ｓｃｈａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １０１（１）：２２７−３２）。
【００１２】
これに関して、多くの推定上のＳＥＧＲＡＭが開発されているが、ほとんどが臨床試験に進んでいない。このようなリガンドであるＲＵ２４８５８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、このような予測される解離的プロファイルを呈することが見出された（Ｖａｙｓｓｉｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７．  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １１（９）：１２４５−５５）。しかしながら、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与を行うと、病態生理学的な試験ではこの解離を確認することができなかった（Ｂｅｌｖｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６６（３）：１９７５−８２）。
【００１３】
後に、別の非ステロイド系合成リガンド、すなわちマプラコラト（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔ）（ＺＫ２４５１８６またはＢＯＬ−３０３２４２−Ｘとも称される）は、浸透圧ストレスでチャレンジした角膜上皮細胞においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで（Ｃａｖｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０．  Ｍｏｌ  Ｖｉｓ．  １６：１７９１−１８００）ならびにドライアイおよび手術後の炎症の実験モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで（Ｓｈａｆｉｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ５２（３）：１４２２−３０）、抗炎症性作用物質として作用することが示されており、この活性は、「従来の」合成ステロイドのデキサメタゾンと同等であるが、眼圧および体重の副作用を低減させた。またＭａｐｒａｃｏｒａｔは、２００９年６月〜２０１３年８月の間のいくつかの臨床試験の試験製品：アトピー性皮膚炎のための軟膏としての用量設定のフェーズＩＩの臨床試験の試験製品（臨床試験番号ＮＣＴ００９４４６３２、ＮＣＴ０１２２８５１３、ＮＣＴ０１３５９７８７、ＮＣＴ０１４０７５１０、ＮＣＴ０１４０８５１１、およびＮＣＴ０１７３６４６２）；ならびにアレルギー性結膜炎のための点眼用懸濁剤（臨床試験番号ＮＣＴ０１２８９４３１）および白内障手術後の炎症および疼痛のための点眼用懸濁剤（臨床試験番号ＮＣＴ００９０５４５０、ＮＣＴ０１２３０１２５、ＮＣＴ０１２９８７５２、ＮＣＴ０１５９１１６１、ＮＣＴ０１５９１６５５、およびＮＣＴ０１７３６４６２）としてのフェーズＩ、ＩＩ、およびＩＩの臨床試験の試験製品でもある。しかしながら、２０１８年１０月現在、これら試験の研究結果を入手することはできず、製造承認は認可されていないことから、Ｍａｐｒａｃｏｒａｔの効力および／または副作用の問題が明らかになり得たと示唆されている。
【００１４】
２０１１年に、ＧＣに結合したＧＲが媒介する直接的なトランス抑制機能もまた、望ましくない副作用に関与することが示された（Ｓｕｒｊｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１．  Ｃｅｌｌ．  １４５（２）：２２４−４１）ため、連結した間接的なトランス抑制経路のみを排他的に標的化することが、副作用の予防に有効であると思われた。
【００１５】
よって、ＧＲの直接的なトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も効率的に誘導し得ないが、連結した間接的なトランス抑制の活性および抗炎症性の性質をｉｎ  ｖｉｖｏで誘導する、真正のＳＥＧＡＭの開発が依然として必要とされている。
【００１６】
興味深いことに、１９９０年代後半に、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、現在のＢａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、新規の非ステロイド系化合物（たとえば米国特許第６，２４５，８０４号参照）を開発しており、それら代謝作用とは関係のない抗炎症性活性を主張していた（たとえば米国特許第６，３２３，１９９号を参照）。２０１６年までに、本出願人は、これら化合物の中でも特に、これらのうちの１つ、すなわち、５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（本明細書中以下で「ＣｐｄＸ」と称される）が、ＧＲのトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も誘導しないが、連結した間接的なトランス抑制活性を誘導することを発見した（Ｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １１３（５）：Ｅ６３５−４３）。
【００１７】
ここで本発明者らは、当該分野で以前に記載された推定上のＳＥＧＲＡＭ（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔなど）とは対照的に、ＣｐｄＸは、ＧＲの「連結した間接的なトランス抑制の活性」を誘導し、よって、ＧＲの間接的なトランス抑制機能を選択的に呈する真正のＳＥＧＲＡＭであること、対してＭａｐｒａｃｏｒａｔは、ＧＲの３つの機能全てを呈することを示している。最も重要なことに、本発明者らは、マウスへ長期間投与すると、ＣｐｄＸおよびその新規の誘導体が、合成のグルココルチコイドデキサメタゾン（Ｄｅｘ）と同程度治療的に有効であり、かつ合成のグルココルチコイドの確立されている衰弱する副作用を欠いていることを証明した。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害の予防または処置に使用するための、式１：
【化１】
2021509411.tif 000003
の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）（ＣｐｄＸ）またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグに関する。
【００１９】
一実施形態では、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体は、重水素化した形態であり、好ましくは、ＳＥＧＲＡＭは、式２：
【化２】
2021509411.tif 000004
の化合物（ＣｐｄＸ−Ｄ３）である。
【００２０】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭはラセミ体であるか、またはその２つのエナンチオマーの形態のうちの１つである。
【００２１】
一実施形態では、式１のＳＥＧＲＡＭの誘導体は、式３：
【化３】
2021509411.tif 000005
（式中、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３から選択され、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣＯＮＨ２から選択される）
の化合物である。
【００２２】
一実施形態では、式１のＳＥＧＲＡＭはまたはその誘導体は、グルココルチコイド受容体の直接的なトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【００２３】
一実施形態では、式１のＳＥＧＲＡＭはまたはその誘導体は、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【００２４】
一実施形態では、ＳＡＩＤに関連する副作用は、皮膚萎縮症；骨粗鬆症；成長抑制；体重減少；体脂肪増加；除脂肪体重の減少（ｌｅａｎ  ｍａｓｓ  ｌｏｓｓ）；胸腺、脾臓、腎臓、および／または副腎のアポトーシス；コルチコステロン合成の阻害；副腎抑制；高血糖；インスリン抵抗性；高インスリン血症；ならびに脂肪肝を含む群から選択される。
【００２５】
一実施形態では、炎症性障害は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３３、ＴＳＬＰ、ＴＧＦβ、ＣＣＬ４、ＴＮＦα、ＣＯＸ２、ＭＭＰ１３、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａを含む群から選択される少なくとも１つの分泌されるサイトカインおよび／または抗体のレベルの増加を特徴とする。
【００２６】
一実施形態では、炎症性障害は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎、巨細胞性動脈炎（ホートン病）、季節性鼻アレルギー、日光皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ  ｖｅｎｕｌｉｔｉｓ）、虫さされによる皮膚の炎症、アナフィラキシー、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病、潰瘍性大腸炎および大腸炎を含む）、歯周炎、慢性炎症性疾患、エリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性硬化症、白斑、扁平苔癬、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高脂血症、閉経後誘導性メタボリックシンドローム（ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および脂肪症、ならびに移植片対宿主病を含む群から選択される。
【００２７】
一実施形態では、炎症性障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択される。
【００２８】
一実施形態では、炎症性障害は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択され；ＳＥＧＲＡＭは、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマーであり、上記エナンチオマーは、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のラセミ混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の第１の溶離ピーク［ＣｐｄＸ（ｅＡ）］に対応している。
【００２９】
一実施形態では、炎症性障害は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギー性結膜炎、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択され；ＳＥＧＲＡＭは、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマーであり、上記エナンチオマーは、式１のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のラセミ混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の第２の溶離ピーク［ＣｐｄＸ（ｅＢ）］に対応している。
【００３０】
一実施形態では、炎症性障害は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択され；ＳＥＧＲＡＭは、式２のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマーであり、上記エナンチオマーは、式２のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のラセミ混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の第１の溶離ピーク［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］に対応している。
【００３１】
一実施形態では、炎症性障害は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギー性結膜炎、および潰瘍性大腸炎を含む群から選択され、；ＳＥＧＲＡＭは、式２のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のエナンチオマーであり、上記エナンチオマーは、式２のＳＥＧＲＡＭまたはその誘導体のラセミ混合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の第２の溶離ピーク［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］に対応している。
【００３２】
また本発明は、式１の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）のエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグに関し、好ましくは、上記エナンチオマーは、ＣｐｄＸ（ｅＡ）またはＣｐｄＸ（ｅＢ）である。
【００３３】
一実施形態では、エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による式１の化合物またはその誘導体のラセミ混合物の分離により得られ、ここでＣｐｄＸ（ｅＡ）は第１の溶離ピークに対応しており、ＣｐｄＸ（ｅＢ）は、第２の溶離ピークに対応している。
【００３４】
また本発明は、式１の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）の重水素化した形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグに関する。
【００３５】
一実施形態では、上記重水素化した形態は、式２：
【化４】
2021509411.tif 000006
の化合物である。
【００３６】
一実施形態では、上記重水素化した形態はラセミ体である。
【００３７】
一実施形態では、上記重水素化した形態は、式２の化合物の２つのエナンチオマーのうちのいずれか１つであり、好ましくは、上記エナンチオマーは、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）である。
【００３８】
一実施形態では、上記重水素化した形態は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による式２の化合物またはその誘導体のラセミ混合物の分離により得られ、ここでＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）は第１の溶離ピークに対応しており、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）は第２の溶離ピークに対応している。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
定義
「副腎抑制」または「副腎不全」は、本明細書中使用される場合、副腎が適切な量のコルチゾールを産生しない状態を表す。１週間を超えて高用量のステロイドを使用することは、外来のグルココルチコイドが視床下部のコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）および下垂体の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を抑制し、副腎のコルチコステロン合成酵素の合成を阻害するため、対象の副腎の抑制をもたらし始める。長期間抑制されると、副腎は萎縮し、外来のグルココルチコイドを中止した後に完全に機能を回復させるまで最大９カ月間かかる場合がある。この回復期間の間、対象は、副腎萎縮ならびにＣＲＨおよびＡＣＴＨの放出の抑制の両方により、疾病などのストレスのかかる時間の間副腎不全にかかりやすい。
【００４０】
「ＣｐｄＸ」は、本明細書中使用される場合、式１：
【化５】
2021509411.tif 000007
の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、重水素化した形態、塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを表す。「ＣｐｄＸ」は、５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンに対応する（実施例１、図２Ａ参照）。
【００４１】
「ＣｐｄＸ（ｅＡ）」は、本明細書中使用される場合、式１のＳＥＧＲＡＭの２つのエナンチオマーのうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。「ＣｐｄＸ（ｅＡ）」は、分取超臨界流体クロマトグラフィーにより分離される、５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの第１の溶離ピークに対応する（実施例１、図２Ｂ参照）。
【００４２】
「ＣｐｄＸ（ｅＢ）」は、本明細書中使用される場合、式１のＳＥＧＲＡＭの２つのエナンチオマーのうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。「ＣｐｄＸ（ｅＢ）」は、分取超臨界流体クロマトグラフィーにより分離される、５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの第２の溶離ピークに対応する（実施例１、図２Ｂ参照）。
【００４３】
「ＣｐｄＸ−Ｄ３」は、本明細書中使用される場合、式１のＳＥＧＲＡＭの重水素化したラセミ体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。「ＣｐｄＸ−Ｄ３」は、式２の５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンに対応する（実施例１、図２Ｃ参照）。
【化６】
2021509411.tif 000008
【００４４】
「ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）」は、本明細書中使用される場合、式２のＳＥＧＲＡＭの２つのエナンチオマーのうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。「ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）」は、分取超臨界流体クロマトグラフィーにより分離される、５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの第１の溶離ピークに対応する（実施例１、図２Ｄ参照）。
【００４５】
「ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）」は、本明細書中使用される場合、式２のＳＥＧＲＡＭの２つのエナンチオマーのうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。「ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）」は、分取超臨界流体クロマトグラフィーにより分離される、５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの第２の溶離ピークに対応する（実施例１、図２Ｄ参照）。
【００４６】
「グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の直接的なトランス活性化機能」は、そのプロモーター領域においてグルココルチコイド（ＧＣ）に結合したＧＲが結合する正のグルココルチコイド応答エレメント（（＋）ＧＲＥ）（配列番号１を含む）を含む遺伝子の転写活性化を表す。
【００４７】
「グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の直接的なトランス抑制機能」は、そのプロモーター領域においてグルココルチコイド（ＧＣ）に結合したＧＲが結合する負のグルココルチコイド応答エレメント（（−）ＧＲＥ）（配列番号２を含む）を含む遺伝子の転写抑制を表す。
【００４８】
「Ｔｈ２活性の亢進」は、疾患状態にある対象が、健常な対象と比較して高い（たとえば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、またはそれ以上の）Ｔｈ２活性を有することを意味する。Ｔｈ２活性の亢進は、当該分野で知られている方法により、分泌されるサイトカインおよび抗体（たとえばＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＳＬＰ、ＩｇＥ、およびＩｇＧ１）のレベルの増加により、測定され得る。
【００４９】
「Ｔｈ１７活性の亢進」は、疾患状態にある対象が、健常な対象と比較して高い（たとえば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、またはそれ以上の）Ｔｈ１７活性を有することを意味する。Ｔｈ１７活性の亢進は、当該分野で知られている方法により、分泌されるサイトカイン（たとえばＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、およびＴＧＦβ）のレベルの増加により、測定され得る。
【００５０】
「Ｔｈ１活性の亢進」は、疾患状態にある対象が、健常な対象と比較して高い（たとえば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍、またはそれ以上の）Ｔｈ１活性を有することを意味する。Ｔｈ１活性の亢進は、当該分野で知られている方法により、分泌されるサイトカインおよび抗体（たとえばＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、およびＩｇＧ２ａ）のレベルの増加により、測定され得る。
【００５１】
「脂肪肝（ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ）」は、「脂肪肝（ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）」とも呼ばれており、本明細書中使用される場合、トリグリセリド脂肪の大きな液胞が脂肪症のプロセスを介して肝臓細胞に蓄積する状態（すなわち細胞内の脂質の異常な保持）を表す。この脂肪の蓄積はまた、脂肪性肝炎と呼ばれる進行性の肝臓の炎症（肝炎）を併発し得る。
【００５２】
「成長抑制（ｇｒｏｗｔｈ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）」は、特に小児における、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）療法の重要かつ良好に認識されている有害な作用である。成長抑制の機構として、限定するものではないが、骨の代謝、窒素の保持、およびコラーゲン形成に及ぼす作用を含む、同化および成長の重要な構成要素に及ぼすＳＡＩＤの作用が挙げられる。ＳＡＩＤ療法はまた、成長ホルモンの放出およびインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）のバイオアベイラビリティの阻害をもたらす。一実施形態では、ＳＡＩＤ療法での成長抑制は全身に影響し、身体成長を鈍化させる。一実施形態では、ＳＡＩＤ療法での成長抑制は内部の臓器に影響し、限定するものではないが、胸腺、脾臓、腎臓、肝臓、および副腎を含む。
【００５３】
「高血糖」は、過剰な量のグルコース、たとえば血液１Ｌあたり１１．１ｍｍｏｌ超のグルコース（血液１ｄＬあたり２００ｍｇのグルコース）が血漿中に循環している状態である。米国糖尿病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のガイドラインは、わずかに高血糖（血液１Ｌあたり約５．６〜約７ｍｍｏｌ、すなわち血液１ｄＬあたり約１００〜約１２６ｍｇの範囲のグルコース濃度を有する）から、糖尿病（血液１Ｌあたり約７ｍｍｏｌ超、すなわち血液１ｄＬあたり約１２６ｍｇ超のグルコース値を有する）までのいくつかの下位群に、対象を分類している。グルコース代謝に及ぼすＳＡＩＤの作用は、用量依存的であり、真正糖尿病の持病を有さない患者において、空腹時血糖値の軽度の増加および食後の血糖において左記よりも大きな増加をもたらす。ＳＡＩＤにより誘導される高血糖は、本来多因子性であり、肝臓の糖新生の増強、脂肪組織におけるグルコースの取り込みの阻害、ならびに／またはＳＡＩＤにより誘導される受容体および受容体後の機能の変質により説明され得る。その必要がある対象へのＳＡＩＤ療法または本発明のＳＥＧＲＡＭの投与後の高血糖の発症を評価するための技術は、当業者によく知られており、限定するものではないが、生化学的解析を含む血液試験およびグルコース試験（空腹時血糖（ＦＢＳ）試験、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）試験、ブドウ糖負荷試験、食後グルコース（ＰＧ）試験、およびランダムグルコース試験を含む）が挙げられる。
【００５４】
「高インスリン血症」または「高インスリン症」は、本明細書中使用される場合、過剰な量のインスリンが血漿中に循環している状態を表す。高インスリン血症は、高血圧、肥満、脂質異常症、およびグルコース不耐性に関連している（全てが集合的に「メタボリックシンドローム」として知られている）。
【００５５】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の連結した間接的なトランス抑制機能」は、ＡＰ−１のＪｕｎサブユニットおよび／またはＮＦ−κＢのｐ６５サブユニットがそれぞれ結合し、グルココルチコイド（ＧＣ）が結合したＧＲに自身が結合し、そのプロモーター領域にＡＰ−１結合部位（核酸配列ＡＴＧＡＧＴＣＡＴを有する）およびＮＦ−κＢ結合部位（核酸配列の配列番号３−ＧＧＧＲＮＮＹＹＣＣ（ここでＲは、ＧまたはＡのいずれかであり、Ｙは、ＴまたはＣのいずれかであり、Ｎは、Ａ、Ｔ、Ｃ、またはＧのいずれかである））を含む遺伝子の転写抑制を表す。
【００５６】
「炎症性障害」は、炎症、たとえば白血球の流入および／または好中球の走化性により引き起こされる炎症をもたらす病態を表す。炎症は、病原性の生物およびウイルスへの感染、または、たとえば外来抗原に対する免疫応答、自己免疫応答、外傷、または心筋梗塞もしくは脳卒中の後の灌流などの非感染性の手段からもたらされ得る。Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７細胞は、いくつかの炎症性障害に関与することが知られているＴヘルパー細胞の３つのサブセットである。これらは、サイトカインの環境に応じて天然のＣＤ４Ｔ細胞（またはＴｈ０細胞）から分化し：ＩＦＮ−γは、Ｔｈ１細胞産生を駆動し、ＩＬ−１０およびＩＬ−４はＴｈ１細胞産生を阻害し；反対に、ＩＬ−４は、Ｔｈ２細胞産生を駆動し、ＩＦｎ−γは、Ｔｈ２細胞を阻害する。Ｔｈ１７細胞に関しては、その産生は、ＴＧＦ−β、ＩＬ−６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、およびＩＬ−３３により駆動される。
【００５７】
「骨粗鬆症」は、骨量の低下、骨組織の微小構造の変質、骨の脆弱性、および結果として生じる骨折リスクの増加を特徴とする進行性の疾患である。ＳＡＩＤなどの全身用の薬剤の使用の結果としての続発性の骨粗鬆症は、１９４０年から認識されている、グルココルチコイド療法の最も衰弱させる合併症の１つである。ＳＡＩＤの累積用量および曝露期間は、骨粗鬆症の発症にとって重要な決定因子である。骨芽細胞の機能の阻害は、骨代謝に及ぼすＳＡＩＤの主要な作用であり、骨形成を減少させる。骨の減少は、ＳＡＩＤ療法の開始の直後から始まり、主に、処置の最初の６カ月で起こる。骨の減少に加え、ＳＡＩＤ療法はまた、骨の構造の完全性をも変化させ得る。それを必要とする対象へのＳＡＩＤ療法または本発明のＳＥＧＲＡＭの投与後に骨粗鬆症の発症を評価するために技術は、当業者によく知られており、限定するものではないが、ベースラインで骨塩量を測定することと、ベースラインの結果を、処置の間および後のその後の測定値と比較することとを含む。また、骨粗鬆症を予防するための技術も当業者によく知られており、限定するものではないが、それを必要とする患者へ、カルシウムおよび／またはビタミンＤの補充を行うこと、ならびに適切な身体運動が挙げられる。
【００５８】
「プロドラッグ」は、本明細書中使用される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏでの生体内変換産物が有効な薬物である、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体の薬理学的に許容される誘導体、たとえばエステルを表す。プロドラッグは、高いバイオアベイラビリティを特徴とし、ｉｎ  ｖｉｖｏで有効な化合物へと容易に代謝される。本発明の目的に適したプロドラッグとして、カルボン酸エステル（特にアルキルエステル、アリールエステル、アシルオキシアルキルエステル、およびジオキソレンカルボン酸エステル）、ならびにアスコルビン酸エステルが挙げられる。
【００５９】
「Ｔｈ２活性の低下」は、疾患状態にある対象が、健常な対象と比較して低い（たとえば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍低い、またはそれより低い）Ｔｈ２応答を有することを意味する。Ｔｈ２活性の低下は、当該分野で知られている方法により、分泌されるサイトカインおよび抗体（たとえばＩＬ−１β、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＳＬＰ、ＩｇＥ、およびＩｇＧ１）のレベルの減少により、測定され得る。
【００６０】
「Ｔｈ１７活性の低下」は、疾患状態にある対象が、健常な対象と比較して低い（たとえば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍低い、またはそれより低い）Ｔｈ１７応答を有することを意味する。Ｔｈ２活性の低下は、当該分野で知られている方法により、分泌されるサイトカイン（たとえばＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、およびＴＧＦβ）のレベルの減少により、測定され得る。
【００６１】
「Ｔｈ１活性の低下」は、疾患状態にある対象が、健常な対象と比較して低い（たとえば少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、８倍、１０倍低い、またはそれより低い）Ｔｈ１応答を有することを意味する。Ｔｈ１活性の低下は、当該分野で知られている方法により、分泌されるサイトカインおよび抗体（たとえばＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、およびＩｇＧ２ａ）のレベルの減少により、測定され得る。
【００６２】
「皮膚萎縮症」は、「ステロイド性萎縮」または「コルチコステロイド誘導性真皮萎縮症」とも呼ばれており、表皮および／または真皮の厚さの減少、皮脂腺の退縮、皮下脂肪の喪失、および／または筋肉層の萎縮からなる。これは、線維芽細胞および／またはコラゲナーゼの有糸分裂の活性のＳＡＩＤにより駆動される阻害からもたらされ、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンの合成の減少、ならびに細線維の直径の減少をもたらす。それを必要とする対象へのＳＡＩＤ療法または本発明のＳＥＧＲＡＭの投与後に皮膚萎縮症の発症を評価するための技術は、当業者によく知られており、限定するものではないが、皮膚の菲薄化および血管の隆起の観察、ノギス（Ｈａｒｐｅｎｄｅｎ  ｓｋｉｎｆｏｌｄ  ｃａｌｉｐｅｒを含む）の使用、重量測定、超音波、軟組織のＸ線、組織計測（ｈｉｓｔｏｍｅｔｒｉｃ）、電気抵抗、およびＫｉｎｄｌｉｎ−１（Ｕｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８．  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．  ４（１２）：ｅ１０００２８９）およびＲＥＤＤ１（Ｂｒｉｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ３０７（１１）：Ｅ９８３−９３；  Ｂａｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５．  ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ７（１）：４２−５８）の遺伝子の転写解析が挙げられる。
【００６３】
「溶媒和物」は、本明細書中使用される場合、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体と、１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合物を表す。用語「水和物」は、上記溶媒が水の場合に使用される。
【００６４】
「ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用」は、本明細書中使用される場合、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）を用いる短期間、中期間、または長期間の処置を行った対象で一般に観察される副作用（「衰弱作用」とも称される）を表す。
【００６５】
「Ｔｈ２に関連する炎症性障害」は、Ｔｈ２細胞が疾患、障害、もしくは病態のプロセスを支援するか、引き起こすか、もしくは媒介するか、またはＴｈ２細胞が疾患、障害、もしくは病態の症状の治癒もしくは緩和に関与しているか、またはＴｈ２活性の亢進または低下により提示され得る、いずれかの疾患、障害、または病態を表す。
【００６６】
「Ｔｈ１７に関連する炎症性障害」は、Ｔｈ１７細胞が疾患、障害、もしくは病態のプロセスを支援するか、引き起こすか、もしくは媒介するか、またはＴｈ１７細胞が疾患、障害、もしくは病態の症状の治癒もしくは緩和に関与しているか、またはＴｈ１７活性の亢進または低下により提示され得る、いずれかの疾患、障害、または病態を表す。
【００６７】
「Ｔｈ１に関連する炎症性障害」は、Ｔｈ１細胞が疾患、障害、もしくは病態のプロセスを支援するか、引き起こすか、もしくは媒介するか、またはＴｈ１細胞が疾患、障害、もしくは病態の症状の治癒もしくは緩和に関与しているか、またはＴｈ１活性の亢進または低下により提示され得る、いずれかの疾患、障害、または病態を表す。
【００６８】
詳細な説明
本発明は、炎症性障害を予防および／または処置するための方法であって、選択的ＧＲアゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）の治療有効量を、それを必要とする対象へ投与するステップを含む、方法に関する。
【００６９】
一実施形態では、本発明の方法は、Ｔヘルパー２細胞（Ｔｈ２細胞）に関連する炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）に関連する炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、Ｔヘルパー１細胞（Ｔｈ１）に関連する炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。
【００７０】
一実施形態では、本発明の方法は、Ｔｈ２およびＴｈ１７に関連する炎症性障害（「混合性のＴｈ２／Ｔｈ１７炎症性障害」とも呼ばれる）を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、Ｔｈ１およびＴｈ１７に関連する炎症性障害（「混合性のＴｈ１／Ｔｈ１７炎症性障害」とも呼ばれる）を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、Ｔｈ１およびＴｈ２に関連する炎症性障害（「混合性のＴｈ１／Ｔｈ２炎症性障害」とも呼ばれる）を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７に関連する炎症性障害（「混合性のＴｈ１／Ｔｈ２／Ｔｈ１７炎症性障害」とも呼ばれる）を予防および／または処置するための方法である。
【００７１】
炎症性障害
炎症性障害の例として、限定するものではないが、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息を含む喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、巨細胞性動脈炎（ホートン病）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症、歯周炎、ページェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、膵β細胞の破壊、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎および他の関節炎の病態、痛風、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺性炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、鼻炎、アナフィラキシー、膵炎、筋変性、感染症、悪性腫瘍、または後天性免疫不全症候群に続発する悪液質を含む悪液質、ライター症候群、１型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、虚血再灌流障害、脳外傷、多発性硬化症、脳性マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、エンドトキシンショック、グラム陰性細菌による敗血症（ｇｒａｍ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｅｐｓｉｓ）、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋痛、ならびに胸やけが挙げられる。
【００７２】
Ｔｈ２に関連する炎症性障害
一実施形態では、本発明の方法は、Ｔｈ２に関連する炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、Ｔｈ２に関連する炎症性障害は、Ｔｈ２細胞が疾患、障害、もしくは病態のプロセスを支援するか、引き起こすか、もしくは媒介するいずれかの疾患、障害、または病態を含む。一実施形態では、Ｔｈ２に関連する炎症性障害は、Ｔｈ２細胞が、疾患、障害、もしくは病態の症状の治癒もしくは緩和に関与しているいずれかの疾患、障害、または病態を表す。
【００７３】
一実施形態では、Ｔｈ２に関連する炎症性障害は、Ｔｈ２活性の亢進により提示される。一実施形態では、Ｔｈ２に関連する炎症性障害は、Ｔｈ２活性の低下により提示される。
【００７４】
Ｔｈ２に関連する炎症性障害として、限定するものではないが、アレルギー性疾患および感染性疾患（特に細胞外感染症）が挙げられる。
【００７５】
本発明の中に包有されるＴｈ２に関連するアレルギー性疾患として、限定するものではないが、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎、季節性鼻アレルギー、日光皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、虫さされによる皮膚の炎症、およびアナフィラキシーが挙げられる。
【００７６】
一実施形態では、本発明の方法は、アトピー性皮膚炎を予防および／または処置するための方法である（実施例５参照）。
【００７７】
一実施形態では、本発明の方法は、アレルギー性喘息を予防および／または処置するための方法である（実施例６参照）。
【００７８】
一実施形態では、本発明の方法は、アレルギー性結膜炎を予防および／または処置するための方法である（実施例１０参照）。
【００７９】
Ｔｈ１７に関連する炎症性障害
一実施形態では、本発明の方法は、Ｔｈ１７に関連する炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、Ｔｈ１７に関連する炎症性障害は、Ｔｈ１７細胞が、疾患、障害、または病態のプロセスを支援するか、引き起こすか、もしくは媒介するいずれかの疾患、障害、または病態を含む。一実施形態では、Ｔｈ１７に関連する炎症性障害は、Ｔｈ１７細胞が、疾患、障害、または病態の症状の治癒または緩和に関与しているいずれかの疾患、障害、または病態を含む。
【００８０】
一実施形態では、Ｔｈ１７に関連する炎症性障害は、Ｔｈ１７の活性の亢進により提示される。一実施形態では、Ｔｈ１７に関連する炎症性障害は、Ｔｈ１７の活性の低下により提示される。
【００８１】
Ｔｈ１７に関連する炎症性障害として、限定するものではないが、自己免疫疾患および増殖性障害（たとえば癌）が挙げられる。
【００８２】
本発明の中に包有されるＴｈ１７に関連する自己免疫疾患として、限定するものではないが、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）、歯周炎、慢性炎症性疾患、エリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性硬化症、白斑、扁平苔癬、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高脂血症、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症、ならびに移植片対宿主病が挙げられる。
【００８３】
一実施形態では、本発明の方法は、接触性皮膚炎を予防および／または処置するための方法である（実施例３参照）。
【００８４】
一実施形態では、本発明の方法は、乾癬を予防および／または処置するための方法である（実施例７参照）。
【００８５】
一実施形態では、本発明の方法は、関節リウマチを予防および／または処置するための方法である（実施例８参照）。
【００８６】
一実施形態では、本発明の方法は、大腸炎を予防および／または処置するための方法である（実施例９参照）。
【００８７】
一実施形態では、本発明の方法は、歯周炎を予防および／または処置するための方法である。
【００８８】
Ｔｈ１に関連する炎症性障害
一実施形態では、本発明の方法は、Ｔｈ１に関連する炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、Ｔｈ１に関連する炎症性障害は、Ｔｈ１細胞が、疾患、障害、または病態のプロセスを支援するか、引き起こすか、もしくは媒介するいずれかの疾患、障害、または病態を含む。一実施形態では、Ｔｈ１に関連する炎症性障害は、Ｔｈ１細胞が、疾患、障害、または病態の症状の治癒または緩和に関与しているいずれかの疾患、障害、または病態を含む。
【００８９】
一実施形態では、Ｔｈ１に関連する炎症性障害は、Ｔｈ１活性の亢進により提示される。一実施形態では、Ｔｈ１に関連する炎症性障害は、Ｔｈ１活性の低下により提示される。
【００９０】
Ｔｈ１に関連する炎症性障害として、限定するものではないが、感染性疾患（特に細胞内感染症、たとえばウイルス性感染症など）、および増殖性障害（たとえば癌）が挙げられる。
【００９１】
サイトカイン／Ｉｇのレベルを測定するための方法
分泌されるサイトカインおよび抗体のレベルの増加または減少を測定するための方法は、当業者によく知られており、限定するものではないが、組織学的解析、ならびにサイトカインおよび／またはイムノグロブリンのプロファイルの解析が挙げられる。
【００９２】
サイトカインおよび／またはイムノグロブリンのプロファイルは、フローサイトメトリーアッセイ、ＥＬＩＳＡアッセイ、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイ、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイなどにおいて、抗サイトカイン（たとえば抗ＩＬ−１β、抗ＩＬ−２、抗ＩＬ−３、抗ＩＬ−４、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１３、抗ＩＬ−１７ａ、抗ＩＬ−１７ｃ、抗ＩＬ−１７ｆ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ−２１、抗ＩＬ−２２、抗ＩＬ−２３、抗ＩＬ−３３、抗ＩＦＮ−γ、抗ＴＮＦα、抗ＴＧＦβ、または抗ＴＳＬＰなど）、ならびに／または抗アイソタイプの抗体（たとえば抗ＩｇＡ、抗ＩｇＥ、抗ＩｇＧ１、抗ＩｇＧ２ａ、抗ＩｇＧ２ｂ、抗ＩｇＧ３、または抗ＩｇＭの抗体）を使用する従来の方法により測定され得る。サイトカインのプロファイルを測定するための他の方法として、限定するものではないが、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ）などを含む逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）が挙げられる。
【００９３】
本発明のＳＥＧＲＡＭの性質
ＧＲに及ぼす機能
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の直接的なトランス活性化機能を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【００９４】
「グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の直接的なトランス活性化機能を誘導しない」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、正のグルココルチコイド応答エレメント（（＋）ＧＲＥ）を含む遺伝子の転写レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の転写レベル以下であることを意味する。言い換えると、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、正のグルココルチコイド応答エレメント（（＋）ＧＲＥ）を含む遺伝子の転写は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前と比較して増加しない。
【００９５】
「グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の直接的なトランス活性化機能を実質的に誘導しない」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、正のグルココルチコイド応答エレメント（（＋）ＧＲＥ）を含む遺伝子の転写レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の転写レベルの３倍以下、２倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．３倍以下、１．２倍以下、１．１倍以下、またはそれより少ない倍数以下を意味する。言い換えると、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、正のグルココルチコイド応答エレメント（（＋）ＧＲＥ）を含む遺伝子の転写は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前と比較して３倍超、２倍超、１．８倍超、１．６倍超、１．５倍超、１．４倍超、１．３倍超、１．２倍超、１．１倍超、またはそれより少ない倍数で、増加しない。
【００９６】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、ＧＲの直接的なトランス抑制機能を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【００９７】
「ＧＲの直接的なトランス抑制機能を誘導しない」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、負のグルココルチコイド応答エレメント（（−）ＧＲＥ）を含む遺伝子の転写レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の転写レベルよりも少なくはないことを意味する。言い換えると、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、負のグルココルチコイド応答エレメント（（−）ＧＲＥ）を含む遺伝子の転写は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前と比較して減少していない。
【００９８】
「ＧＲの直接的なトランス抑制機能を実質的に誘導しない」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、負のグルココルチコイド応答エレメント（（−）ＧＲＥ）を含む遺伝子の転写レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の転写レベルの３倍以上、２倍以上、１．８倍以上、１．６倍以上、１．５倍以上、１．４倍以上、１．３倍以上、１．２倍以上、１．１倍以上、またはそれより少ない倍数以上であることを意味する。言い換えると、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、負のグルココルチコイド応答エレメント（（−）ＧＲＥ）を含む遺伝子の転写は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前と比較して３倍超、２倍超、１．８倍超、１．６倍超、１．５倍超、１．４倍超、１．３倍超、１．２倍超、１．１倍超、またはそれより少ない倍数で、減少しない。
【００９９】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、ＧＲの直接的なトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【０１００】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＭは、ＧＲの連結した間接的なトランス抑制機能を選択的に誘導する。
【０１０１】
Ｔｈ２細胞に及ぼす機能
Ｔｈ２細胞に及ぼす機能
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、Ｔｈ０細胞からのＴｈ２細胞の分化を阻害するかまたは実質的に阻害する。
【０１０２】
「Ｔｈ０細胞からのＴｈ２細胞の分化を阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、Ｔｈ２細胞の数が、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数以下であることを意味する。一実施形態では、Ｔｈ２細胞の数は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数よりも少ない。一実施形態では、Ｔｈ２細胞の数は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数よりも１．１倍、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、またはそれ以上少ない。
【０１０３】
「Ｔｈ０細胞からのＴｈ２細胞の分化を実質的に阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、Ｔｈ２細胞の数が、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数より１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．３倍以下、１．２倍以下、１．１倍以下、またはそれより少ない倍数以下であることを意味する。
【０１０４】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、およびＴＳＬＰを含むかまたはからなる群から選択されるサイトカインのうちいずれか１つ以上の産生を阻害するかまたは実質的に阻害する。一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、ＩｇＥおよびＩｇＧ１を含むかまたはからなる群から選択されるイムノグロブリンのうちいずれか１つ以上の産生を阻害するかまたは実質的に阻害する。
【０１０５】
「サイトカインのうちいずれか１つ以上の産生を阻害する」および「イムノグロブリンうちいずれか１つ以上の産生を阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、上記サイトカインまたはイムノグロブリンの発現レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベル以下であることを意味する。一実施形態では、上記サイトカインまたはイムノグロブリンの発現レベルは、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベル未満である。一実施形態では、上記サイトカインまたはイムノグロブリンの発現レベルは、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベルより１．１倍、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、またはそれ以上、少ない。
【０１０６】
「サイトカインのうちいずれか１つ以上の産生を実質的に阻害する」および「イムノグロブリンうちいずれか１つ以上の産生を実質的に阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、上記サイトカインまたはイムノグロブリンの発現レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベルの２倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．３倍以下、１．２倍以下、１．１倍以下、またはそれより少ない倍数以下であることを意味する。
【０１０７】
Ｔｈ１７細胞に及ぼす機能
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、Ｔｈ０細胞からのＴｈ１７細胞の分化を阻害するかまたは実質的に阻害する。
【０１０８】
「Ｔｈ０細胞からのＴｈ１７細胞の分化を阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、Ｔｈ１７細胞の数が、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数以下であることを意味する。一実施形態では、Ｔｈ１７細胞の数は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数未満である。一実施形態では、Ｔｈ１７細胞の数は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数よりも１．１倍、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、またはそれ以上少ない。
【０１０９】
「Ｔｈ０細胞からのＴｈ１７細胞の分化を実質的に阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、Ｔｈ１７細胞の数が、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数の２倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．３倍以下、１．２倍以下、１．１倍以下、またはそれより少ない倍数以下であることを意味する。
【０１１０】
一実施形態では、本発明の本発明のＳＥＧＲＡＭは、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、およびＴＧＦβを含むかまたはからなる群から選択されるサイトカインのうちのいずれか１つ以上の産生を阻害するかまたは実質的に阻害する。
【０１１１】
「サイトカインのうちのいずれか１つ以上の産生を阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、上記サイトカインの発現レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベル以下であることを意味する。一実施形態では、上記サイトカインの発現レベルは、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベル未満である。一実施形態では、上記サイトカインの発現レベルは、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベルより１．１倍、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、またはそれ以上低い。
【０１１２】
「サイトカインのうちのいずれか１つ以上の産生を実質的に阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、上記サイトカインの発現レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベルの２倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．３倍以下、１．２倍以下、１．１倍以下、またはより少ない倍数以下であることを意味する。
【０１１３】
Ｔｈ１細胞に及ぼす機能
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、Ｔｈ０細胞からのＴｈ１細胞の分化を阻害するかまたは実質的に阻害する。
【０１１４】
「Ｔｈ０細胞からのＴｈ１細胞の分化を阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、Ｔｈ１細胞の数が、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数以下であることを意味する。一実施形態では、Ｔｈ１細胞の数は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数未満である。一実施形態では、Ｔｈ１細胞の数は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数よりも１．１倍、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、またはそれ以上、少ない。
【０１１５】
「Ｔｈ０細胞からのＴｈ１細胞の分化を実質的に阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、Ｔｈ１細胞の数が、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の数の２倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．３倍以下、１．２倍以下、１．１倍以下またはそれより少ない倍数以下であることを意味する。
【０１１６】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦαを含むかまたはからなる群から選択されるサイトカインのうちのいずれか１つ以上の産生を阻害するかまたは実質的に阻害する。一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、ＩｇＧ２ａを含むかまたはからなる群から選択されるイムノグロブリンのうちのいずれか１つ以上の産生を阻害するかまたは実質的に阻害する。
【０１１７】
「サイトカインのうちのいずれか１つ以上の産生を阻害する」および「イムノグロブリンのうちのいずれか１つ以上の産生を阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、上記サイトカインまたはイムノグロブリンの発現レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベル以下であることを意味する。一実施形態では、上記サイトカインまたはイムノグロブリンの発現レベルは、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベル未満である。一実施形態では、上記サイトカインまたはイムノグロブリンの発現レベルは、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベルより１．１倍、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、またはそれ以上低い。
【０１１８】
「サイトカインのうちのいずれか１つ以上の産生を実質的に阻害する」および「イムノグロブリンのうちのいずれか１つ以上の産生を実質的に阻害する」は、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合すると、上記サイトカインまたはイムノグロブリンの発現レベルが、本発明のＳＥＧＲＡＭがＧＲに結合する前の発現レベルの２倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．３倍以下、１．２倍以下、１．１倍以下、またはそれより少ない倍数以下であることを意味する。
【０１１９】
副作用
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【０１２０】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【０１２１】
ＳＡＩＤの例として、限定するものではないが、天然のグルココルチコイドおよび合成のグルココルチコイドが挙げられる。天然のグルココルチコイドの例として、限定するものではないが、コルチゾン、コルトドキソン、デスオキシコルトン、ヒドロコルチゾン、プレベジオロンアセタート（ｐｒｅｂｅｄｉｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、およびプレグネノロンが挙げられる。合成のグルココルチコイドとして、限定するものではないが、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロロプレドニソン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、酢酸フルロゲストン（ｆｌｕｇｅｓｔｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびチキソコルトール、プレドニリデン、リメキソロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン、およびウロベタゾールが挙げられる。
【０１２２】
ＳＡＩＤに関連する副作用の例として、限定するものではないが、筋骨格の副作用、内分泌性および代謝性の副作用、胃腸管系の副作用、心血管系の副作用、皮膚科学的副作用、精神神経系の副作用、眼の副作用、ならびに免疫性の副作用が挙げられる。
【０１２３】
ＳＡＩＤに関連する筋骨格の副作用として、限定するものではないが、骨粗鬆症、無血管性骨壊死、およびミオパチーが挙げられる。
【０１２４】
ＳＡＩＤに関連する内分泌性および代謝性の副作用として、限定するものではないが、メタボリックシンドローム；成長抑制；体重減少；体脂肪増加；除脂肪体重の減少；胸腺、脾臓、腎臓、および／または副腎のアポトーシス；コルチコステロン合成の阻害；副腎抑制；高血糖；インスリン抵抗性；高インスリン血症；２型糖尿病；脂質異常症；脂肪肝；およびクッシング様の特徴が挙げられる。
【０１２５】
ＳＡＩＤに関連する胃腸管系の副作用として、限定するものではないが、胃炎、消化性潰瘍、消化管出血、内臓穿孔、および膵炎が挙げられる。
【０１２６】
ＳＡＩＤに関連する心血管系の副作用として、限定するものではないが、高血圧、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、および心不全が挙げられる。
【０１２７】
ＳＡＩＤに関連する皮膚科学的な副作用として、限定するものではないが、皮膚萎縮症、皮膚粗鬆症、出血斑、紫斑病、びらん、線条、創傷治癒の遅延、容易な皮下出血、にきび、多毛症、および脱毛症が挙げられる。
【０１２８】
ＳＡＩＤに関連する精神神経系の副作用として、限定するものではないが、気分変化、うつ状態、多幸症、気分の不安定性、易刺激性、アカシジア、不安、認知障害、精神病、認知症、およびせん妄が挙げられる。
【０１２９】
ＳＡＩＤに関連する眼の副作用として、限定するものではないが、白内障、緑内障、下垂、散瞳、日和見の眼感染症、および中心性漿液性網脈絡膜症が挙げられる。
【０１３０】
ＳＡＩＤに関連する免疫性の副作用として、限定するものではないが、細胞性免疫の抑制、感染症に対する素因、および潜伏感染の再活性化が挙げられる。
【０１３１】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、骨粗鬆症；無血管性骨壊死；ミオパチー；メタボリックシンドローム；成長抑制；体重減少；体脂肪増加；除脂肪体重の減少；胸腺、脾臓、腎臓、および／または副腎のアポトーシス；コルチコステロン合成の阻害；副腎抑制；高血糖；インスリン抵抗性；高インスリン血症；２型糖尿病；脂質異常症；脂肪肝；胃炎；消化性潰瘍；消化管出血；内臓穿孔；脂肪肝；膵炎；高血圧；冠動脈心疾患；虚血性心疾患；心不全；皮膚萎縮症；皮膚粗鬆症；出血斑；紫斑病；びらん；線条；創傷治癒の遅延；容易な皮下出血；にきび；多毛症；脱毛症；気分変化；うつ状態；多幸症；気分の不安定性；易刺激性；アカシジア；不安；認知障害；精神病；認知症；せん妄；白内障；緑内障;下垂；散瞳；日和見の眼感染症；中心性漿液性網脈絡膜症；細胞性免疫の抑制；感染症に対する素因および潜伏感染の再活性化を含むかまたはからなる群から選択されるＳＡＩＤに関連する副作用のうちのいずれか１つ以上を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【０１３２】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、皮膚萎縮症；骨粗鬆症；成長抑制；体重減少；体脂肪増加；除脂肪体重の減少；胸腺、脾臓、腎臓、および／または副腎のアポトーシス；コルチコステロン合成の阻害；副腎抑制；高血糖；インスリン抵抗性；高インスリン血症；ならびに脂肪肝を含むかまたはからなる群から選択されるＳＡＩＤに関連する副作用のうちのいずれか１つ以上を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【０１３３】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、皮膚萎縮症を誘導しない（実施例１１参照）。
【０１３４】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、骨粗鬆症を誘導しない（実施例１２参照）。
【０１３５】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、成長抑制を誘導しない（実施例１３参照）。
【０１３６】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、体重減少を誘導しない（実施例１３参照）。
【０１３７】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、体脂肪増加および／または除脂肪体重の減少を誘導しない（実施例１３参照）。
【０１３８】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、胸腺、脾臓、腎臓、および／または副腎のアポトーシスを誘導しない（実施例１４参照）。
【０１３９】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、コルチコステロンの合成の阻害を誘導しない（実施例１５参照）。
【０１４０】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、副腎抑制を誘導しない（実施例１５参照）。
【０１４１】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、高血糖を誘導しない（実施例１６参照）。
【０１４２】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、インスリン抵抗性を誘導しない（実施例１７参照）。
【０１４３】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、高インスリン血症を誘導しない（実施例１７参照）。
【０１４４】
一実施形態では、本発明のＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、脂肪肝を誘導しない（実施例１８参照）。
【０１４５】
構造
一実施形態では、本発明に係るＳＥＧＲＡＭは、式１：
【化７】
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の化合物またはその誘導体の２つのエナンチオマーのうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される重水素化した形態、塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグである。
【０１４６】
本明細書中使用される場合、式１の化合物は、５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンであり、「ＣｐｄＸ」と呼ばれる。
【０１４７】
一実施形態では、式１の化合物は、ラセミ体の（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンである。一実施形態では、式１の化合物の２つのエナンチオマーは、それぞれ、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による式１の化合物またはその誘導体のラセミ混合物の分離により得られ、上記２つのエナンチオマーは、それぞれ第１の溶離ピーク［ＣｐｄＸ（ｅＡ）］および第２の溶離ピーク［ＣｐｄＸ（ｅＢ）］に対応している。
【０１４８】
ＳＦＣは、当業者によく知られている技術である。一実施形態では、式１の化合物の各エナンチオマーは、アミロース  トリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）のカラムを使用するＳＦＣにより効率的に精製され得る。
【０１４９】
一実施形態では、式１の化合物は、重水素化されている。一実施形態では、式１の化合物の少なくとも１つの水素原子が、重水素化されている。一実施形態では、式１の化合物の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１の水素原子が、重水素化されている。
【０１５０】
一実施形態では、式１の化合物の３つの水素原子が、重水素化されている。よって一実施形態では、式１の重水素化した形態は、式２の化合物またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグであり、「ＣｐｄＸ−Ｄ３」と呼ばれる。
【化８】
2021509411.tif 000010
【０１５１】
一実施形態では、式２の化合物は、ラセミ体の（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロ−メチル）ペンチルアミノ｝−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンである。一実施形態では、式２の化合物の２つのエナンチオマーが、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による式２の化合物またはその誘導体のラセミ混合物の分離により得られ、上記２つのエナンチオマーは、それぞれ第１の溶離ピーク［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］および第２の溶離ピーク［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］に対応している。
【０１５２】
ＳＦＣは、当業者によく知られている技術である。一実施形態では、式２の化合物の各エナンチオマーは、アミロース  トリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）のカラムを使用するＳＦＣにより効率的に精製され得る。
【０１５３】
以下では、式１の化合物に対する全ての言及は、特段他が明記されない限り、本明細書中上記に定義される式２の化合物をも含む。
【０１５４】
一実施形態では、式１の化合物の誘導体は、米国特許第６，２４５，８０４号に開示される化合物を含む。
【０１５５】
一実施形態では、式１の化合物は、可能性のある式３から派生する化合物に含まれている。
【０１５６】
一実施形態では、式１の化合物の誘導体は、式３：
【化９】
2021509411.tif 000011
（式中、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３から選択され、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、およびＺ６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣＯＮＨ２から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、重水素化した形態、塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグである。
【０１５７】
一実施形態では、式３の化合物は、重水素化されている。一実施形態では、式３の化合物の少なくとも１つの水素原子が、重水素化されている。一実施形態では、式３の化合物の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の水素原子が重水素化されている。
【０１５８】
特定の実施形態では、式３の化合物が重水素化されている場合、Ｚ２は、Ｄ、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨ（ＣＤ３）２、Ｃ（ＣＤ３）３、ＣＯＣＤ３、またはＣＨ＝ＣＤ２から選択される。
【０１５９】
特定の好ましい実施形態では、式３の化合物が重水素化されている場合、Ｚ２はＯＣＤ３である。
【０１６０】
本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体の薬学的に許容される塩として、その酸付加塩および塩基の塩が挙げられる。
【０１６１】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例として、限定するものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル化物、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【０１６２】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩から形成される。例として、限定するものではないが、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルフォリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルフォリン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【０１６３】
酸および塩基のヘミ塩（Ｈｅｍｉｓａｌｔ）、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。
【０１６４】
好ましくは、薬学的に許容される塩として、限定するものではないが、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、硫酸水素塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。
【０１６５】
本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体の薬学的に許容される塩は、これら：
（ｉ）本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物もしくはその誘導体を、所望の酸と反応させることによるか；
（ｉｉ）本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物もしくはその誘導体を、所望の塩基と反応させることによるか；
（ｉｉｉ）本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物もしくはその誘導体の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、もしくは所望の酸を使用して、適切な環状の前駆体、たとえばラクトンまたはラクタムを開環することによるか；または
（ｉｖ）適切な酸との反応または適切なイオン交換カラムにより、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物もしくはその誘導体の１つの塩を別のものに変換することによる
方法のうちの１つ以上により調製され得る。
【０１６６】
これら全ての反応は、通常、溶液において行われる。この塩は、溶液から沈殿してもよく、ろ過により回収されてもよく、または溶媒の蒸発により回収され得る。塩におけるイオン化の度合は、完全にイオン化されている状態からほとんどイオン化されていない状態まで、変動し得る。
【０１６７】
本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体に対するすべての言及は、そのエナンチオマー、重水素化した形態、塩、溶媒和物、多成分の複合体、および液晶、ならびにこれらの組み合わせを含む。
【０１６８】
本発明の化合物は、本明細書中定義される場合、その多形および晶癖、そのプロドラッグおよびアイソマー（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびは同位体標識した化合物の全てを含む、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含む。
【０１６９】
さらに、全般的に、塩に関しては、薬学的に許容される塩が好ましいが、最も幅広い意味での本発明はまた、薬学的に許容されない塩、たとえば本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体の単離および精製に使用され得る薬学的に許容されない塩をも含んでいることに留意されたい。たとえば、光学的に活性の酸または塩基で形成された塩は、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体の光学活性異性体の分離を容易にし得るジアステレオマーの塩を形成するために使用され得る。
【０１７０】
また本発明は、全般的に、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体の全ての薬学的に許容されるプレドラッグおよびプロドラッグを包有する。
【０１７１】
エナンチオマー
また本発明は、式１：
【化１０】
2021509411.tif 000012
の化合物またはその誘導体のいずれか１つまたは２つのエナンチオマー、またはその薬学的に許容される重水素化した形態、塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグに関する。
【０１７２】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のエナンチオマーは、ｄｅ  ｎｏｖｏで合成される（実施例１、図２Ａ）。
【０１７３】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のエナンチオマーは、式１の化合物またはその誘導体に存在する２つのラセミ成分の分離により得られる。（実施例１、図２Ｂ）。
【０１７４】
一実施形態では、２つのラセミ成分の分離は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により行われる。ＳＦＣは、当業者によく知られている技術である。この実施形態では、式１の化合物またはその誘導体の各エナンチオマーは、アミロース  トリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）のカラムを使用するＳＦＣにより、効率的に分離され得る。
【０１７５】
式１の化合物またはその誘導体のラセミ混合物がＳＦＣにより分離される一実施形態では、第１の溶離ピークは「ＣｐｄＸ（ｅＡ）」と呼ばれ、第２の溶離ピークは、「ＣｐｄＸ（ｅＢ）」と呼ばれる
【０１７６】
重水素化したＳＥＧＲＡＭ
また本発明は、式１：
【化１１】
2021509411.tif 000013
の化合物またはその誘導体の重水素化した形態、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグに関する。
【０１７７】
一実施形態では、式１の化合物の重水素化した形態は、少なくとも１つの重水素化した水素原子を含む。一実施形態では、式１の化合物の重水素化した形態は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１の重水素化した水素原子を含む。
【０１７８】
一実施形態では、式１の化合物の重水素化した形態は、３つの重水素化した水素原子を含む。よって一実施形態では、式１の化合物の重水素化した形態は、式２の化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグであり、「ＣｐｄＸ−Ｄ３」と呼ばれる。
【化１２】
2021509411.tif 000014
【０１７９】
重水素化したエナンチオマー
また本発明は、式２：
【化１３】
2021509411.tif 000015
の化合物またはその誘導体の１つまたは２つのエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグに関する。
【０１８０】
一実施形態では、式２の化合物またはその誘導体のエナンチオマーは、ｄｅ  ｎｏｖｏで合成される（実施例１、図２Ｃ）。
【０１８１】
一実施形態では、式２の化合物またはその誘導体のエナンチオマーは、式２の化合物またはその誘導体に存在する２つのラセミ成分の分離により得られる（実施例１、図２Ｄ）。
【０１８２】
一部の実施形態では、２つのラセミ成分の分離は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により行われる。ＳＦＣは、当業者によく知られている技術である。一実施形態では、式２の化合物またはその誘導体の各エナンチオマーは、アミロース  トリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）のカラムを使用するＳＦＣにより、効率的に分離され得る。
【０１８３】
式２の化合物またはその誘導体のラセミ混合物がＳＦＣにより分離される一実施形態では、第１の溶離ピークは、「ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）」と呼ばれ、第２の溶離ピークは、「ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）」と呼ばれる。
【０１８４】
組成物
組成物
また本発明は、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含むか、からなるか、または本質的にからなる組成物に関する。
【０１８５】
また本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害を予防もしくは処置するため、または予防もしくは処置に使用するための組成物であって、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含むか、からなるか、または本質的にからなる組成物に関する。
【０１８６】
また本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害を予防もしくは処置するため、または予防もしくは処置に使用するための組成物であって、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含むか、からなるか、または本質的にからなる組成物に関する。
【０１８７】
医薬組成物
また本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含むか、からなるか、または本質的にからなる医薬組成物に関する。
【０１８８】
また本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害を予防もしくは処置するため、または予防もしくは処置に使用するための医薬組成物であって、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、からなるか、または本質的にからなる医薬組成物に関する。
【０１８９】
また本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害を予防もしくは処置するため、または予防もしくは処置に使用するための医薬組成物であって、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、からなるか、または本質的にからなる医薬組成物に関する。
【０１９０】
薬学的に許容される賦形剤として、限定するものではないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、ならびにエタノール、グルコース、スクロース、デキストラン、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、リン酸塩、酢酸塩、ゼラチン、コラーゲン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、植物油の溶液などが挙げられる。さらに適切な保存剤、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、緩衝剤、たとえばＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、アスコルビン酸、テトラサイクリンなどを含み得る。
【０１９１】
本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容される賦形剤の他の例として、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０１９２】
さらに、一部の薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤（たとえばヒドロキシプロピルセルロース）；適切な担体、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、および液体のポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、ならびにたとえばピーナッツ油およびゴマ油などの植物油を含む溶媒および分散媒体など；等張剤、たとえば糖または塩化ナトリウムなど；コーティング剤、たとえばレシチンなど；吸収遅延剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど；保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなど；バッファー、たとえばホウ酸、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ビスリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）など；等張化剤、たとえばデキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、塩化ナトリウム；抗酸化剤および安定剤、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｔｅ）、チオ尿素など；非イオン性の湿潤剤または清澄剤、たとえばポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロクサマー２８２、およびチロキサポールなど；粘度調整剤、たとえばデキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラツム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなど；などを含み得る。
【０１９３】
医薬
また本発明は、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含むか、からなるか、または本質的にからなる医薬に関する。
【０１９４】
また本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害を予防もしくは処置するため、または予防もしくは処置に使用するための医薬であって、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含むか、からなるか、または本質的にからなる、医薬に関する。
【０１９５】
また本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害を予防もしくは処置するため、または予防もしくは処置に使用するための医薬であって、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含むか、からなるか、または本質的にからなる、医薬に関する。
【０１９６】
薬用化粧品組成物（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）
また本発明は、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体を含むか、からなるか、または本質的にからなる薬用化粧品組成物に関する。
【０１９７】
また本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害を予防もしくは処置するため、または予防もしくは処置に使用するための薬用化粧品組成物であって、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物を含むか、からなるか、または本質的にからなる、薬用化粧品組成物に関する。
【０１９８】
投与形式
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、全身にまたは局所的に投与される。
【０１９９】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、経口投与、注射による投与、局所投与、経皮投与、皮下投与、経粘膜投与，経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与、経鼻投与（たとえば経鼻投与用のスプレーまたは滴下薬による投与）、バッカル投与、舌下投与、眼投与、眼内（ｉｎｔｒａａｕｒａｌｌｙ）投与、気管内投与、内視鏡による投与、関節内投与、動脈内投与、髄内（ｉｎｔｒａｍｅｄｕｌｌａｒｌｙ）投与、くも膜下腔内投与、脳室内投与、腹腔内投与、経腸投与、経直腸投与、または経膣投与により、投与される。
【０２００】
注射
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、注射され、好ましくは全身に注射される。全身注射に適した製剤の例として、限定するものではないが、液体の液剤または懸濁剤、注射前の液体への溶解または懸濁に適した固体の形態が挙げられる。全身注射の例として、限定するものではないが、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、真皮内注射、および腹腔内注射、ならびに灌流が挙げられる。別の実施形態では、注射される場合、本発明の組成物、医薬組成物、または医薬は無菌性である。無菌性の医薬組成物を得るための方法として、限定するものではないが、ＧＭＰによる合成（ＧＭＰは、「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（Ｇｏｏｄ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）を意味する」）が挙げられる。
【０２０１】
経口投与
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、経口投与される。
【０２０２】
経口投与に適した製剤の例として、限定するものではないが、固体の形態、液体の形態、およびゲルが挙げられる。
【０２０３】
経口投与に適した固体の形態の例として、限定するものではないが、丸剤、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、カプレット剤、圧縮錠、カシェー、ウェハ、糖衣丸剤、糖衣錠剤、または分散錠剤／または崩壊錠剤、散剤、経口投与の前の液体への溶解または懸濁に適した固体、および発泡錠剤が挙げられる。
【０２０４】
経口投与に適した液体の形態の例として、限定するものではないが、液剤、懸濁剤、飲用可能な液剤、エリキシル剤、密閉した薬ビン、ポーション、水薬（ｄｒｅｎｃｈ）、シロップ剤、およびアルコール飲料が挙げられる。
【０２０５】
局所投与
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、局所投与される。
【０２０６】
局所投与は、たとえば手、指、または幅広い様々なアプリケーター（ロールアップ、ロールオン、または他のスティック状の容器、チューブの容器、綿球、パウダーパフ、Ｑ−ｔｉｐ、ポンプ、ブラシ、マット、クロスなど）を使用する、局在化効果のために対象部位（全般に１つ以上の曝露される表面または外面、たとえば曝露されており視覚的に観察可能な表皮の最外部層など）に直接行われる、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の送達、投与、または塗布を特徴とする。この塗布は、たとえば皮膚の中または上になでつけるか、載置するか、こするか、掃くか、注ぐか、広げるか、かつ／もしくはマッサージすることにより、または他のいずれかの従来の方法もしくは適切な方法により、なされ得る。好ましくは、局所投与は、（全身への影響を回避するために）対象の血流の中への本組成物の成分の有意な吸収を全く伴うことなく、もたらされる。
【０２０７】
局所投与に適した製剤の例として、限定するものではないが、スティック、口紅、ワックス、クリーム、ローション、軟膏、バーム、ゲル、グロス、日焼け止め、化粧品、マスク、洗顔料（ｌｅａｖｅ−ｏｎ  ｗａｓｈｅｓまたはｃｌｅａｎｓｅｒｓ）、脱毛剤などが挙げられる。
【０２０８】
本発明の発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、白色で滑らかで均質な不透明なクリームまたはローションを形成するために、たとえば保存剤としてのベンジルアルコール（１（ｗ／ｗ）％または２（ｗ／ｗ）％）、乳化ろう、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水、およびソルビトールの溶液と混合され得る。さらに、本組成物は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ  ４００）を含み得る。これらは、軟膏を形成するために、たとえば保存剤としてのベンジルアルコール（２（ｗ／ｗ）％）、白色ペトロラタム、乳化ろう、およびｔｅｎｏｘ  ＩＩ（ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール）と混合され得る。包帯の材料である織られたパッドまたはロール、たとえばガーゼが、液剤、ローション、クリーム、軟膏に含侵されてもよく、または他のこのような形態もまた、局所的な塗布に使用され得る。
【０２０９】
一実施形態では、局所投与に適した製剤は、約０．００１（ｗ／ｗ）％、好ましくは約０．００５（ｗ／ｗ）％、０．０１（ｗ／ｗ）％、０．０２（ｗ／ｗ）％、０．０３（ｗ／ｗ）％、０．０４（ｗ／ｗ）％、０．０５（ｗ／ｗ）％、０．０６（ｗ／ｗ）％、０．０７（ｗ／ｗ）％、０．０８（ｗ／ｗ）％、０．０９（ｗ／ｗ）％、０．１（ｗ／ｗ）％、０．２（ｗ／ｗ）％、０．３（ｗ／ｗ）％、０．４（ｗ／ｗ）％、０．５（ｗ／ｗ）％、０．６（ｗ／ｗ）％、０．７（ｗ／ｗ）％、０．８（ｗ／ｗ）％、０．９（ｗ／ｗ）％、１．０（ｗ／ｗ）％、またはそれ以上の、式１の化合物またはその誘導体を含む。
【０２１０】
経皮投与
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物はまた、経皮システム、たとえば、本組成物を含侵し、不浸透性の裏張りに薄状化されている樹脂状の架橋剤を含むアクリルベースのポリマー接着剤のうちの１つなどを使用して、局所的に塗布され得る。
【０２１１】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、経皮パッチとして、より具体的には、徐放経皮パッチとして、投与され得る。経皮パッチは、
たとえば接着性マトリックス、ポリマーマトリックス、リザーバーパッチ、マトリックスまたは一体化したタイプのラミネート構造などのいずれかの従来の形態を含み得、全般的に、１つ以上の裏打ち層、接着剤、浸透促進剤、任意の速度制御膜、および塗布前に接着剤を露出するために除去される剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ  ｌｉｎｅｒ）から構成されている。ポリマーマトリックスパッチはまた、ポリマーマトリックスを形成する物質を含む。適切な経皮パッチは、たとえば、各開示の全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，２６２，１６５号、同第５，９４８，４３３号、同第６，０１０，７１５号、および同第６，０７１，５３１号により詳細に記載されている。
【０２１２】
経皮投与に適した製剤の例として、限定するものではないが、軟膏、ペースト、クリーム、フィルム、バーム、パッチ、たとえば経皮パッチ、ゲル、リポソームの形態などが挙げられる。
【０２１３】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、軟膏、ペースト、クリーム；フィルム、バーム、パッチ、たとえば経皮パッチ、ゲル、リポソームの形態などである。
【０２１４】
本発明の一実施形態では、軟膏は、油性の軟膏;乳化した軟膏、たとえば水中油型もしくは油中水型の軟膏；または水に可溶な軟膏であり、好ましくは油性の軟膏である。
【０２１５】
本発明の一実施形態では、油性の軟膏は、たとえば植物性油および動物性油；植物性脂肪および動物性脂肪；ワックス；ワセリン、たとえば白色ワセリンまたはワセリンオイル；およびパラフィン、たとえば液体パラフィンまたはパラフィンオイルなどの基剤を使用する。
【０２１６】
本発明の一実施形態では、経皮組成物は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。適切な薬学的に許容される賦形剤は、当業者によく知られている。適切な賦形剤の例として、限定するものではないが、担体、乳化剤、硬化剤、レオロジー調整剤または増粘剤、界面活性剤、エモリエント、保存剤、保水剤、緩衝剤、溶媒、保湿剤、および安定剤が挙げられる。
【０２１７】
眼投与
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物はまた、眼内に投与され得る。一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の投与は、たとえば点眼薬の投与、または本発明の阻害剤を含む眼用液剤に眼を浸すことによるものなどの、局所的な眼投与であり得る。
【０２１８】
眼用液剤は、眼球表面および／もしくは結膜への投与、または結膜嚢への挿入、または後眼部内への投与を意図した無菌性の液体、半固体、または固体の製剤を表す。本明細書中使用される場合、用語「後眼部」は、前部硝子体膜（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｈｙａｌｏｉｄｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）およびその後ろの構造（硝子体液、網膜、脈絡膜、視神経）を含む、眼の後ろ２／３を表す。特に、眼用組成物は、たとえば硝子体内注射により、硝子体内へ投与され得る。眼用組成物の例として、限定するものではないが、点眼薬、眼用ローション、点眼薬用の散剤、眼用ローション用の散剤、および結膜嚢または硝子体へ注射される組成物が挙げられる。
【０２１９】
担体の例として、限定するものではないが、水；緩衝された生理食塩水；黄色ワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｊｅｌｌｙ）（白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ  ｓｏｆｔ  ｐａｒａｆｆｉｎ））としても知られているワセリン（Ｖａｓｅｌｉｎｅ））；ペトロラツム；油、たとえば鉱物油、植物油、動物油、パラフィンオイル、ヒマシ油、またはワセリンオイル；有機性ワックスおよび無機性ワックス、たとえば微結晶性パラフィン、ミツロウ、およびオゾケライトワックス；天然のポリマー、たとえばキサンタン、ゼラチン、セルロース、コラーゲン、デンプン、またはアラビアガムなど；合成ポリマー；アルコール；ポリオール；などが挙げられる。本発明の一実施形態では、担体は、乳化剤、油相成分、および水相成分を含む基剤のクリームである。
【０２２０】
軟膏ベースまたはローションベースの賦形剤の例として、限定するものではないが、ワセリン、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（商標）（ポリエチレン（平均分子量約２１０００Ｄａ）および液体パラフィンで調製された基剤である）ならびにＥＳＭＡ−Ｐ（商標）（微結晶性ワックスから作製）が挙げられる。
【０２２１】
乳化剤の例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、カルボキシポリメチレン、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオキシエチレンおよびその誘導体、たとえば、単独またはセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールなどの脂肪アルコールと組み合わせた、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０など、ならびにソルビタンエステル、たとえばソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【０２２２】
油相成分の例として、限定するものではないが、たとえば白色ワセリン、黄色ワセリン、またはワセリンオイルなどのワセリン、たとえば液体パラフィンまたはパラフィンオイルなどのパラフィン、ジメチコン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２２３】
水相の成分の例として、限定するものではないが、水、グリセロール、およびプロピレングリコールが挙げられる。
【０２２４】
硬化剤の例として、限定するものではないが、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびセチルアルコールが挙げられる。
【０２２５】
レオロジー調整剤または増粘剤の例として、限定するものではないが、たとえばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）などのカルボマー、およびたとえばＥｔｈｏｍｅｅｎ（登録商標）などのポリオキシエチレン牛脂アミンが挙げられる。
【０２２６】
界面活性剤の例として、限定するものではないが、陰イオン性、陽イオン性、両性、および非イオン性の界面活性剤、たとえば硫酸ラウリルナトリウム、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、硫酸ラウリルマグネシウム、ワックス、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２２７】
エモリエントの例として、限定するものではないが、白色ペトロラタムまたは黄色ペトロラツム（白色ワセリンまたは黄色ワセリン）、液体のペトロラツム（液体のワセリン）、パラフィン、またはａｑｕａｐｈｏｒが挙げられる。
【０２２８】
保存剤の例として、限定するものではないが、抗菌系の保存剤、たとえばニパギン（メチルヒドロキシベンゾアート）、ｎｉｐａｓｏｌ（ヒドロキシベンゾアート）、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベンカリウム、プロピルパラベンナトリウム、パラヒドロキシベンゾアートエステル、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、パラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサール、安息香酸ナトリウム、およびベンジルアルコールが挙げられる。
【０２２９】
保水剤の例として、限定するものではないが、プロピレングリコールおよびアルギン酸プロピレングリコールが挙げられる。
【０２３０】
緩衝剤の例として、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、クエン酸、および水酸化カリウムが挙げられる。
【０２３１】
溶媒の例として、限定するものではないが、水、イソプロパノール、ベンジルアルコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。
【０２３２】
保湿剤の例として、限定するものではないが、グリセリン、鉱物油、ポリオキシエチレン  硬化したヒマシ油およびワセリン、プロピレングリコール、パラフィン、たとえばミツロウなどのワックス、ポリエチレングリコールまたはその混合物、たとえばマクロゴール（マクロゴールは、異なる分子量のポリエチレングリコールの混合物である）など、ステアリルアルコール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル（ｐａｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ  ｅｓｔｅｒｓ）（パラベン）、ゲル化炭化水素、クエン酸、スクアレン、ラノリン、グリセリン、ポリオキシエチレン、硬化したヒマシ油、ソルビタン脂肪エステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｆａｔｔｙ  ｅｓｔｅｒ）、グリセリン脂肪エステル、動物性脂肪および植物性脂肪、油、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２３３】
安定剤の例として、限定するものではないが、炭水化物、たとえばスクロース、ラクトース、およびトレハロースなど、糖アルコール、たとえばマンニトールおよびソルビトールなど、アミノ酸、たとえばヒスチジン、グリシン、フェニルアラニン、およびアルギニンなどが挙げられる。
【０２３４】
呼吸性投与
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、経鼻投与（たとえばスプレーによる経鼻投与など）およびバッカル投与を含む呼吸性投与により投与される。
【０２３５】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、吸入による治療用作用物質の投与に関して当該分野で知られている様々な吸入装置のいずれかにより送達され得る。これら装置として、定量吸入器、ネブライザー、乾燥散剤吸入器、噴霧器などが挙げられる。
【０２３６】
本発明の実務に適した市販の吸入装置の具体的な例の一部として、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（商標）（Ａｓｔｒａ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｓｐｉｒｏｓ（商標）吸入器（Ｄｕｒａ）、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが販売する装置、ＡＥＲｘ（商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、ｔｈｅ  Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）ネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、ｔｈｅ  Ａｃｏｒｎ  ＩＩ（登録商標）ネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ｔｈｅ  Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器（Ｇｌａｘｏ）、ｔｈｅ  Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）散剤吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ）、ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）ｓｏｆｔ  ｍｉｓｔ  ｉｎｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）などがある。
【０２３７】
当業者は、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の製剤化、送達される製剤の量、および単回投与の投与期間が、使用される吸入装置の種類に応じて変動することを認識している。
【０２３８】
ネブライザーなどの一部のエアロゾル送達システムでは、投与頻度および当該システムが駆動する時間の長さは、主に、エアロゾルにおける本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の濃度に応じて変化する。たとえば、短期間の投与は、ネブライザー液剤において高濃度の本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物で使用され得る。
【０２３９】
定量吸入器などの装置は、より高いエアロゾル濃度をもたらし得、望ましい量の本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物を送達するために、短期間作動され得る。
【０２４０】
散剤吸入器などの装置は、所定の量の有効な作用物質が装置から放出されるまで、有効な作用物質を送達する。この種類の吸入器では、所定の量の散剤における本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の量が、単回投与で送達される用量を決定する。
【０２４１】
一実施形態では、吸入により送達される本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の粒子は、約１０μｍ未満、より好ましくは約１μｍ〜約５μｍの範囲の粒径を有する。
【０２４２】
好適には、乾燥散剤としての投与では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、約１０μｍ未満、より好ましくは約１μｍ〜約５μｍの範囲の粒径を有する粒子状の形態に調製される。このような製剤は、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の噴霧乾燥、製粉、微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）、または臨界点での凝縮により達成され得る。
【０２４３】
乾燥散剤吸入器からの投与のための本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の製剤は、通常、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物を含む微細な乾燥散剤を含むが、この散剤はまた、増量剤、担体、賦形剤、別の添加剤なども含み得る。添加剤の例として、限定するものではないが、単糖、二糖、および多糖；糖アルコールおよび他のポリオール、たとえばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、イヌリン、またはそれらの組み合わせ；界面活性剤、たとえばソルビトール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、またはレシチン；などが挙げられる。
【０２４４】
本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物を含むスプレーは、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物を、ノズルを介して圧力下に置くことにより、もたらされ得る。ノズルの大きさおよび構成、使用される圧力、および液体の供給量が、所望の出力および粒径を達成するために選択され得る。エレクトロスプレーが、たとえば毛細管またはノズルの供給に関連する電気的な分野により、もたらされ得る。噴霧器を用いる使用に適切な本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の製剤は、通常、水溶液での本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物を含む。
【０２４５】
関節内投与
別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、関節内に投与される。
【０２４６】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、それを必要とする対象の関節の中に送達され得る。たとえば、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、背中の疼痛を伴う炎症性障害を有する対象へ、椎間板内（ｉｎｔｒａ−ｄｉｓｃ）または椎間板周辺（ｐｅｒｉ−ｄｉｓｃ）への投与により投与され得る。たとえば、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、は、膝の疼痛を伴う炎症性障害を有する対象へ、膝の中または膝周辺への注射により投与され得る。
【０２４７】
徐放性投与
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、除放形態で投与される。別の実施形態では、本組成物、医薬組成物、または医薬は、調節因子の放出を制御する送達システムを含む。
【０２４８】
対象
一実施形態では、対象は動物である。一実施形態では、対象は哺乳類である。
【０２４９】
哺乳類の例として、限定するものではないが、霊長類（ヒトおよび非ヒトを含む）、ウシ（畜牛を含む）、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０２５０】
好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【０２５１】
一実施形態では、対象は、成年（たとえば、ヒトでは１８歳超の対象、または生殖能力を獲得した後の対象）である。別の実施形態では、対象は、小児（たとえば、ヒトでは１８歳未満の対象、または生殖能力を獲得する前の対象）である。
【０２５２】
一実施形態では、対象は雄性である。一実施形態では、対象は雌性である。
【０２５３】
一実施形態では、対象は、現在／過去に、炎症性障害、好ましくはＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害と診断されている／されていた。一実施形態では、対象は、現在／過去に、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎、巨細胞性動脈炎（ホートン病）、季節性鼻アレルギー、日光皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、虫さされによる皮膚の炎症、アナフィラキシー、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）、歯周炎、慢性炎症性疾患、エリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性硬化症、白斑、扁平苔癬、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高脂血症、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症、ならびに移植片対宿主病を含むかまたはからなる群から選択されるＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害のいずれか１つと診断されている／されていた。
【０２５４】
一実施形態では、対象は、現在／過去に、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、関節リウマチ、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）を含むかまたはからなる群から選択されるＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害のいずれか１つと診断されている／されていた。
【０２５５】
一実施形態では、対象は、炎症性障害、好ましくはＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害を発症するリスクがある。一実施形態では、対象は、現在／過去に、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎、巨細胞性動脈炎（ホートン病）、季節性鼻アレルギー、日光皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、虫さされによる皮膚の炎症、アナフィラキシー、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）、歯周炎、慢性炎症性疾患、エリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性硬化症、白斑、扁平苔癬、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高脂血症、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症、ならびに移植片対宿主病を含むかまたはからなる群から選択されるＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害のいずれか１つを発症するリスクがある。
【０２５６】
一実施形態では、対象は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）を含むかまたはからなる群から選択されるＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害のいずれか１つを発症するリスクがある。
【０２５７】
レジメン
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、当業者が決定し、かつ各対象に個人的に適合させた用量で投与される。
【０２５８】
本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の一日総使用量は、健常な医療の判断の範囲内で担当医が決定することを理解されたい。いずれかの特定の対象に特有の治療有効量は、処置される疾患および疾患の重症度；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食事；投与時間、投与経路、処置期間；本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物と併用してかまたは同時に使用される薬剤；および医療の分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に応じて変化する。たとえば、所望の治療効果を達成するために必要とされる値よりも低い値で治療化合物の投与を開始すること、および所望の効果が達成されるまでこの用量を徐々に増加させることは、十分に当業者の範囲内にあるが；反対に、より迅速に定常状態の血漿中濃度に達するための負荷用量で開始し、次に、排出プロセスの効果を正確に補償するように計算された維持用量で引き続き投与を行うことも、同様に有用であり得る。
【０２５９】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量が、少なくとも１日に１回、少なくとも１日２回、少なくとも１日に３回、投与される。
【０２６０】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量が、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとに投与される。
【０２６１】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量が、１週間に２回、１週間ごと、２週間ごと、１カ月に１回、投与される。
【０２６２】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量が、１カ月ごと、２カ月ごと、３カ月ごと、４カ月ごと、５カ月ごと、６カ月ごと、１年に１回、投与される。
【０２６３】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量が、約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、１年、またはそれより長い期間、たとえば数年または対象の人生の残りの間、投与される。一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量は、炎症性障害、好ましくはＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害の処置または緩和まで、投与される。
【０２６４】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量は、長期間の処置のために投与される。別の実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量は、急性的な処置のために投与される。
【０２６５】
質量／体重／日のレジメン
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約０．５μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５μｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２５０μｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約３５０μｇ／ｋｇ〜約８００μｇ／ｋｇ、好ましくは約４００μｇ／ｋｇ〜約６００μｇ／ｋｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約５００μｇ／ｋｇである。
【０２６６】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約７５０μｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約８００μｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約９００μｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約１ｍｇ／ｋｇである。
【０２６７】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約５μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５０μｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５００μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１２．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約５ｍｇ／ｋｇである。
【０２６８】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約０．５μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、好ましくは約５μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、好ましくは約２５μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、好ましくは約３０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約４０μｇ／ｋｇである。
【０２６９】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、好ましくは約２０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約３０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、好ましくは約４０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約４５μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ、好ましくは約５０μｇ／ｋｇ〜約２５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約５５μｇ／ｋｇ〜約２００μｇ／ｋｇ、好ましくは約６０μｇ／ｋｇ〜約１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約６５μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇ、好ましくは約７０μｇ／ｋｇ〜約９０μｇ／ｋｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約８０μｇ／ｋｇである。
【０２７０】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２５μｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５０μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１００μｇ／ｋｇ〜約７５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約１５０μｇ／ｋｇ〜約６００μｇ／ｋｇ、好ましくは約２００μｇ／ｋｇ〜約６００μｇ／ｋｇ、好ましくは約２５０μｇ／ｋｇ〜約５５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約３００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、好ましくは約３５０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、好ましくは約３８０μｇ／ｋｇ〜約４２０μｇ／ｋｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約４００μｇ／ｋｇである。
【０２７１】
質量／日のレジメン
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約０．０５μｇ〜約２５０μｇ、約０．１μｇ〜約１５０μｇ、約０．２μｇ〜約１００μｇ、約０．３μｇ〜約５０μｇ、約０．４μｇ〜約３５μｇ、約０．５μｇ〜約２５μｇ、約２．５μｇ〜約２０μｇ、好ましくは約５μｇ〜約１５μｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約１０μｇである。
【０２７２】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約０．１μｇ〜約５００μｇ、約０．２μｇ〜約３００μｇ、約０．４μｇ〜約２００μｇ、約０．６μｇ〜約１００μｇ、約０．８μｇ〜約７５μｇ、約１μｇ〜約５０μｇ、約５μｇ〜約４０μｇ、好ましくは約１０μｇ〜約３０μｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約２０μｇである。
【０２７３】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約０．５μｇ〜約５００μｇ、好ましくは約１μｇ〜約２５０μｇ、好ましくは約１０μｇ〜約２００μｇ、好ましくは約２５μｇ〜約１８０μｇ、好ましくは約５０μｇ〜約１６０μｇ、好ましくは約６０μｇ〜約１４０μｇ、好ましくは約８０μｇ〜約１２０μｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日量は、約１００μｇである。
【０２７４】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約５０μｇ〜約２５ｍｇ、好ましくは約５０μｇ〜約１５ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１２．５ｍｇ、好ましくは約２００μｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約３００μｇ〜約７．５ｍｇ、好ましくは約４００μｇ〜約５ｍｇ、好ましくは約５００μｇ〜約４．５ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは約１．５ｍｇ〜約３．５ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約３ｍｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約２．５ｍｇである。
【０２７５】
一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約２５ｍｇ、好ましくは約０．４ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．６ｍｇ〜約１５ｍｇ、好ましくは約０．８ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約９ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約８ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ〜約７ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約６ｍｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約５ｍｇである。
【０２７６】
一実施形態では、式１の化合物のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．６ｍｇ〜約７５ｍｇ、好ましくは約０．８ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５５ｍｇ、好ましくは約２．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約４５ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは約２３ｍｇ〜約２７ｍｇの範囲にある。一実施形態では、式１の化合物またはその誘導体のそれを必要とする対象へ投与される１日のヒト等価量は、約２５ｍｇである。
【０２７７】
併用療法
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、併用療法の一部として投与され得る。よって、本発明のＳＥＧＲＡＭ、好ましくは式１の化合物またはその誘導体に加え、さらなる治療用作用物質および／または有効成分の共投与およびさらなる治療用作用物質および／または有効成分を含む組成物および医薬が、本発明の範囲内に含まれている。
【０２７８】
このような複数の薬剤のレジメンは、多くの場合併用療法と呼ばれており、炎症性障害の予防または処置、好ましくはＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害の予防または処置に使用され得る。
【０２７９】
本発明のＳＥＧＲＡＭに加えて有効な作用物質の使用を必要とし得る治療効力の必要条件に加え、補助療法、すなわち本発明のＳＥＧＲＡＭにより行われるが行う機能を補完および補足する補助療法を表す有効成分を含む医薬の併用した使用を行わせるかまたは著しく推奨するさらなる原理が存在し得る。
【０２８０】
補助処置のために使用される適切な補足的治療用作用物質として、直接的な炎症性障害の予防または処置、好ましくはＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害の予防または処置に代わり、基本的なまたは根底にある炎症性障害、好ましくはＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害から直接もたらされるかまたは間接的に当該障害を併発する疾患または病態を処置する薬剤が挙げられる。
【０２８１】
よって、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、単剤療法の形態で投与され得るだけでなく、本発明に係るＳＥＧＲＡＭが１つ以上の他の治療用作用物質と併用して共投与される複数の治療の形態でも使用され得る。
【０２８２】
本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物と併用して投与され得る他の有効な作用物質の例として、限定するものではないが、
（ｉ）以下を含むステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）：
ａ．天然のグルココルチコイド、たとえばコルチゾン、コルトドキソン、デスオキシコルトン、ヒドロコルチゾン、プレベジオロンアセタート（ｐｒｅｂｅｄｉｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、およびプレグネノロンなど；
ｂ．合成のグルココルチコイド、たとえばアルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロロプレドニソン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、酢酸フルロゲストン（ｆｌｕｇｅｓｔｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびチキソコルトール、プレドニリデン、リメキソロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン、およびウロベタゾールなど；
（ｉｉ）以下を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：
ａ．ＴＮＦα阻害剤、たとえばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドなど；
ｂ．サリチル酸塩、たとえばアモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、アスピリン、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ジフルニサル、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、メサラミン、およびサリチル酸メチルなど；
ｃ．気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔａｔｏｒ）、たとえば
ｉ．β２−アドレナリン作動薬、たとえばａｂｅｄｉｔｅｒｏｌ、アルフォルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、インダカートロール、オロダテロール、プロトキロール、ｓａｌｍｅｆａｍｏｌ、ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ、およびビランテロールなど；
ｉｉ．抗コリン薬、たとえばアトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、クロルフェニラミン、ジサイクロミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシラミン、グリコピロレート、イプラトロピウム、オルフェナドリン、オキシトロピウム、オキシブチニン、臭化プロパンテリン、トルテロジン、チオトロピウム、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、スコポラミン、ソリフェナシン、トロピカミド、ブプロピオン、デキストロメトルファン、ドキサクリウム、ヘキサメトニウム、メカミラミンアミン、およびツボクラリンなど；および
ｉｉｉ．ロイコトリエン修飾薬（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）
、たとえば２−ＴＥＤＣ、バイカレイン、ＢＷ−Ａ４Ｃ、ＢＷ−Ｂ７０Ｃ、コーヒー酸、シンナミル−３，４−ジヒドロキシ−α−シアノシナマート（ＣＤＣ）、ＣＪ−１３６１０、クルクミン、ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ、ハイパーフォリン、ヒペリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、メクロフェナム酸、ミノサイクリン、Ｎ−ステアロイルドーパミン、チメガジン、ジロートン、ＡＭ−１０３、ＡＭ−６７９、ＢＡＹｘ１００５、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、３−メトキシトロポロン、ルテオリン、ＰＤ−１４６１７６、ａｃｅｂｉｌｕｓｔａｔ、カプトプリル、ＤＧ−０５１、ホシノプリラート、ＪＮＪ−２６９９３１３５、ＳＡ−６５４１、ＳＣ−５７４６１Ａ、ウベニメクス、１７−オクタデシン酸、アゼラスチン、アシビシン、セリン−ホウ酸塩複合体、およびシラスタチンなど；
ｄ．アリールアルカン酸、たとえば２−アリールプロピオン酸、ジクロフェナク、インドメタシン、およびスリンダクなど；
ｅ．プロフェン、たとえばカプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、およびチアプロフェン酸など；
ｆ．Ｎ−アリールアントラニル酸、たとえばフェナム酸、メフェナム酸、およびメクロフェナム酸など；
ｇ．ピラゾリジン誘導体、たとえばフェニルブタゾンおよびオキシフェニルブタゾンなど；
ｈ．オキシカム、たとえばメロキシカムおよびピロキシカムなど；
ｉ．コキシブ、たとえばセレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど；
ｊ．スルホンアニリド、たとえばニメスリドなど；
ｋ．リポキシゲナーゼ阻害剤、たとえばバイカレイン、コーヒー酸、エイコサテトライン酸、エイコサトリイン酸、エスクレチン、フルルビプロフェン、ゴシポール、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）ラクトン、５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、およびノルジヒドログアヤレチン酸など；
ｌ．マクロライド誘導体、たとえば９−（Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシイン誘導体など；
ｍ．抗炎症性ペプチド（抗炎症性物質（ａｎｔｉｆｌａｍｉｎｓ）とも呼ばれる）、たとえば精嚢タンパク質由来のペプチド、セレクチン結合ペプチド、殺菌性／透過性増強タンパク質ＢＰＩに基づく陽イオン性ペプチド、およびＩＬ−２由来のペプチドなど；
ｎ．抗炎症性サイトカイン、たとえばＩＬ−１Ｒａ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、およびＩＬ−１３など；
ｏ．炎症誘発性サイトカイン阻害剤、たとえばＴＮＦα阻害剤およびＩＬ−１８阻害剤）など；
ｐ．ガレクチン、たとえばガレクチン−１など；
ｑ．炎症誘発性シグナリング分子／サイトカインを中和する抗体、たとえばＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−１８に対する抗体など；ならびに
ｒ．スタチン
が挙げられる。
【０２８３】
上記の組み合わせは、１つの他の有効な作用物質とだけではなく、２つ以上の有効な作用物質との、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の組み合わせを含む。
【０２８４】
一実施形態では、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物と他の治療用の有効な作用物質とが、
剤形の観点から別々であるかまたは互いに組み合わさって；および
投与時間の観点から連続してまたは同時に、
投与され得る。
【０２８５】
よって、本発明の組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の投与は、他の有効な作用物質の投与の前、または投与と同時、または投与の後であり得る。
【０２８６】
方法および使用
処置の方法
さらに本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害を予防および／または処置するための方法であって、選択的ＧＲアゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。さらに本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害を予防および／または処置するための方法であって、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０２８７】
さらに本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７の活性の亢進を予防および／または処置するための方法であって、治療有効量のＳＥＧＲＡＭを上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。さらに本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７の活性の亢進を予防および／または処置するための方法であって、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０２８８】
さらに本発明は、それを必要とする対象の分泌されるサイトカインおよび抗体のレベルの増加を予防および／または処置するための方法であって、治療有効量のＳＥＧＲＡＭを上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。さらに本発明は、それを必要とする対象の分泌されるサイトカインおよび抗体のレベルの増加を予防および／または処置するための方法であって、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量を上記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０２８９】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、式１の化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、重水素化した形態、塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグである。
【０２９０】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の直接的なトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も誘導しないかまたは実質的に誘導しない。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の連結した間接的なトランス抑制機能を誘導する。
【０２９１】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。一実施形態では、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量は、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【０２９２】
一実施形態では、本発明の方法は、Ｔｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎、巨細胞性動脈炎（ホートン病）、季節性鼻アレルギー、日光皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、虫さされによる皮膚の炎症、アナフィラキシー、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）、歯周炎、慢性炎症性疾患、エリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性硬化症、白斑、扁平苔癬、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高脂血症、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症、ならびに移植片対宿主病を含むかまたはからなる群から選択される炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）を含むかまたはからなる群から選択される炎症性障害を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、アトピー性皮膚炎を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、接触性皮膚炎を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、アレルギー性喘息を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、乾癬を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、関節リウマチを予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、潰瘍性大腸炎を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の使用は、アレルギー性結膜炎を予防および／または処置するための方法である。一実施形態では、本発明の方法は、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症を予防および／または処置するための方法である。
【０２９３】
一実施形態では、分泌されるサイトカインおよび抗体は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３３、ＴＳＬＰ、ＴＧＦβ、ＣＣＬ４、ＴＮＦα、ＣＯＸ２、ＭＭＰ１３、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａを含むかまたはからなる群から選択される。
【０２９４】
最小限の使用（ｂａｒｅ  ｕｓｅ）
さらに本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害を予防および／または処置するための選択的ＧＲアゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）の治療有効量の使用に関する。さらに本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害を予防および／または処置するための本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量の使用に関する。
【０２９５】
さらに本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７の活性の亢進を予防および／または処置するためのＳＥＧＲＡＭの治療有効量の使用に関する。さらに本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７の活性の亢進を予防および／または処置するための本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量の使用に関する。
【０２９６】
さらに本発明は、それを必要とする対象の分泌されるサイトカインおよび抗体のレベルの増加を予防および／または処置するためのＳＥＧＲＡＭの治療有効量の使用に関する。さらに本発明は、それを必要とする対象の分泌されるサイトカインおよび抗体のレベルの増加を予防および／または処置するための本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量の使用に関する。
【０２９７】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、式１の化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、重水素化した形態、塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグである。
【０２９８】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の直接的なトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も誘導しないかまたは実質的に誘導しない。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の連結した間接的なトランス抑制機能を誘導する。
【０２９９】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。一実施形態では、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量は、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【０３００】
一実施形態では、本発明の使用は、Ｔｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎、巨細胞性動脈炎（ホートン病）、季節性鼻アレルギー、日光皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、虫さされによる皮膚の炎症、アナフィラキシー、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）、歯周炎、慢性炎症性疾患、エリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性硬化症、白斑、扁平苔癬、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高脂血症、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症、ならびに移植片対宿主病を含むかまたはからなる群から選択される炎症性障害を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）を含むかまたはからなる群から選択される炎症性障害を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、アトピー性皮膚炎を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、接触性皮膚炎を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、アレルギー性喘息を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、乾癬を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、関節リウマチを予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、潰瘍性大腸炎を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は、アレルギー性結膜炎を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、本発明の使用は閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症を予防および／または処置するための使用である。
【０３０１】
一実施形態では、分泌されるサイトカインおよび抗体は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３３、ＴＳＬＰ、ＴＧＦβ、ＣＣＬ４、ＴＮＦα、ＣＯＸ２、ＭＭＰ１３、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａを含むかまたはからなる群から選択される。
【０３０２】
目的が限定される生成物
さらに本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害の予防および／または処置に使用するための選択的ＧＲアゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）に関する。さらに本発明は、それを必要とする対象の炎症性障害の予防および／または処置に使用するための本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物に関する。
【０３０３】
さらに本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７の活性の亢進の予防および／または処置に使用するためのＳＥＧＲＡＭに関する。さらに本発明は、それを必要とする対象のＴｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７の活性の亢進の予防および／または処置に使用するための本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物に関する。
【０３０４】
さらに本発明は、それを必要とする対象の分泌されるサイトカインおよび抗体のレベルの増加の予防および／または処置に使用するためのＳＥＧＲＡＭに関する。さらに本発明は、それを必要とする対象の分泌されるサイトカインおよび抗体のレベルの増加の予防および／または処置に使用するための本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物に関する。
【０３０５】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、式１の化合物またはその誘導体、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、重水素化した形態、塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグである。
【０３０６】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の直接的なトランス活性化機能も直接的なトランス抑制機能も誘導しないかまたは実質的に誘導しない。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の連結した間接的なトランス抑制機能を誘導する。
【０３０７】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭは、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。一実施形態では、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物の治療有効量は、それを必要とする対象へ投与された後に、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）に関連する副作用を誘導しないかまたは実質的に誘導しない。
【０３０８】
一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、Ｔｈ１、Ｔｈ２、および／またはＴｈ１７に関連する炎症性障害の予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、鼻結膜炎、巨細胞性動脈炎（ホートン病）、季節性鼻アレルギー、日光皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、虫さされによる皮膚の炎症、アナフィラキシー、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）、歯周炎、慢性炎症性疾患、エリテマトーデス、皮膚筋炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性硬化症、白斑、扁平苔癬、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高脂血症、閉経後誘導性メタボリックシンドロームおよび脂肪症、ならびに移植片対宿主病を含むかまたはからなる群から選択される炎症性障害の予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性喘息、乾癬、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（限定するものではないがクローン病、潰瘍性大腸炎、および大腸炎を含む）を含むかまたはからなる群から選択される炎症性障害の予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、アトピー性皮膚炎の予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、接触性皮膚炎の予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、アレルギー性喘息の予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、乾癬の予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、関節リウマチの予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、潰瘍性大腸炎の予防および／または処置に使用するためのものである。一実施形態では、本発明の使用は、アレルギー性結膜炎を予防および／または処置するための使用である。一実施形態では、ＳＥＧＲＡＭ、本発明に係る組成物、医薬組成物、医薬、または薬用化粧品組成物は、閉経後誘導性メタボリックシンドローム）および脂肪症の予防および／または処置に使用するためのものである。
【０３０９】
一実施形態では、選択されるサイトカインおよび抗体は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３３、ＴＳＬＰ、ＴＧＦβ、ＣＣＬ４、ＴＮＦα、ＣＯＸ２、ＭＭＰ１３、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａを含むかまたはからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【０３１０】
【図１】図１は、グルココルチコイド（ＧＣ）に結合した後のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の３つの転写調節機能を示す図である：左側の直接的なトランス活性化は、ＧＣに結合したＧＲがシス作用性である正のＧＲＥ（（＋）ＧＲＥ）に直接結合する結果、標的遺伝子の発現を活性化することである。中央の直接的なトランス抑制は、ＧＣに結合したＧＲがシス作用性である負のＧＲＥ（ｎＧＲＥ）に直接結合する結果、標的遺伝子の直接的な抑制を媒介することである。右側の連結した間接的なトランス抑制は、炎症誘発性転写因子ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢとＧＣに結合したＧＲの物理的な相互作用から生じ、それらの活性をアンタゴナイズする。
【図２−１】図２は、（Ａ）［（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン］［ＣｐｄＸ］、または（Ｃ）［（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン］［ＣｐｄＸ−Ｄ３］の合成に関する２つのスキーム；および超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）法による（Ｂ）［（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン］［ＣｐｄＸ］、または（Ｄ）［（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン］［ＣｐｄＸ−Ｄ３］のいずれかの２つのエナンチオマーの分離を示す２つのクロマトグラムを含む。
【図２−２】同上。
【図３】図３は、（Ａ）ｍＴＯＲ阻害剤をコードするＧＲ−トランス活性化ＲＥＤＤ１の遺伝子；（Ｂ）ＧＲの直接的にトランス抑制したケラチン５（Ｋ５）の遺伝子；（Ｃ）ＧＲの間接的にトランス抑制したインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の遺伝子；および（Ｄ）ＧＲの間接的にトランス抑制したインターロイキン−６（ＩＬ−６）の遺伝子から、ｑＲＴ−ＰＣＲ解析により測定した、（ＨＰＲＴハウスキーピング遺伝子と比較して）示されるＲＮＡ転写物の発現を示す４つのヒストグラムのセットである。ＲＮＡ転写物は、（ＡおよびＢ）エタノール［ビヒクル］、１ｎｍｏｌ／ｃｍ２のデキサメタゾン［Ｄｅｘ］、マプラコラト（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔ）、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかを用いた局所的な１８時間の処置；（ＣおよびＤ）（ＡおよびＢ）と同様ではあるが、さらに１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート［ＴＰＡ］での処置（１ｎｍｏｌ／ｃｍ２）を伴う処置の後に、マウスの耳から抽出した。データは、処置あたり少なくとも３匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図４】図４は、マクロファージ炎症性タンパク質−１βをコードする遺伝子［ＣＣＬ４］、シクロオキシゲナーゼ−２をコードする遺伝子［ＣＯＸ２］、コラゲナーゼ３をコードする遺伝子［ＭＭＰ１３］、インターロイキン−１βをコードする遺伝子［ＩＬ１β］、インターロイキン−６をコードする遺伝子［ＩＬ６］、腫瘍壊死因子αをコードする遺伝子［ＴＮＦα］、胸腺間質リンホポエチンをコードする遺伝子［ＴＳＬＰ］、インターロイキン−２２をコードする遺伝子［ＩＬ２２］、およびインターロイキン−２３をコードする遺伝子［ＩＬ２３］のＲＮＡ転写物のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により測定された相対的なＲＮＡ発現を示すヒストグラムである。Ｔｈ１に特異的な炎症誘発性インターロイキン、Ｔｈ２に特異的な炎症誘発性インターロイキン、およびＴｈ１７に特異的な炎症誘発性インターロイキンが強調されている。ＲＮＡ転写物は、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート単独［ＴＰＡ］、ＴＰＡおよびデキサメタゾン［ＴＰＡ＋Ｄｅｘ］、ＴＰＡおよび（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＴＰＡ＋ＣｐｄＸ］、またはＴＰＡおよび（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＴＰＡ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３］のいずれかを用いる処置（１ｎｍｏｌ／ｃｍ２）により、接触性皮膚炎様の炎症の誘導後のマウスの耳の皮膚のサンプルから抽出した。データは、処置あたり少なくとも３匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図５】図５は、インターロイキン−１βをコードする遺伝子［ＩＬ１β］、インターロイキン−６をコードする遺伝子［ＩＬ６］、シクロオキシゲナーゼ−２をコードする遺伝子［ＣＯＸ２］、および腫瘍壊死因子αをコードする遺伝子［ＴＮＦα］のＲＮＡ転写物のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により測定した相対的なＲＮＡ発現のヒストグラムである。ＲＮＡ転写物は、図４に記載のようにマウスの耳の皮膚のサンプルから抽出した。デキサメタゾン［Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、ならびに（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］を、エタノール（ＥｔＯＨ）（１ｎｍｏｌ／ｃｍ２）またはクリーム（Ｃｒｅａｍ）（０，０５％）のいずれかにおいて投与した。データは、処置あたり少なくとも３匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図６】図６は、図５で処置したマウスの皮膚の切片を示す８つの顕微鏡写真のセットである。マウスの耳の皮膚の切片は、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。スケールバーは、２０μｍを表す。
【図７】図７は、コラゲナーゼ３をコードする遺伝子［ＭＭＰ１３］、シクロオキシゲナーゼ−２をコードする遺伝子［ＣＯＸ２］、インターロイキン−１βをコードする遺伝子［ＩＬ１β］、インターロイキン−６をコードする遺伝子［ＩＬ６］、インターロイキン−１０をコードする遺伝子［ＩＬ１０］、インターロイキン−１３をコードする遺伝子［ＩＬ１３］、および胸腺間質リンホポエチンをコードする遺伝子［ＴＳＬＰ］のＲＮＡ転写物のｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより測定された相対的なＲＮＡ発現を示すヒストグラムである。Ｔｈ２に特異的な炎症誘発性インターロイキンが強調されている。ＲＮＡ転写物は、アトピー性皮膚炎様の炎症の誘導、ならびにカルシポトリオール単独［ＭＣ９０３］、カルシポトリオールおよびデキサメタゾン［ＭＣ９０３＋Ｄｅｘ］、カルシポトリオールおよび（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＭＣ９０３＋ＣｐｄＸ］、カルシポトリオールおよびＣｐｄＸ（ｅＡ）［ＭＣ９０３＋ＣｐｄＸ（ｅＡ）］、カルシポトリオールおよびＣｐｄＸ（ｅＢ）［ＭＣ９０３＋ＣｐｄＸ（ｅＢ）］、カルシポトリオールおよび（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＭＣ９０３＋ＣｐｄＸ−Ｄ３］、カルシポトリオールおよびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）［ＭＣ９０３＋ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］、またはカルシポトリオールおよびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）［ＭＣ９０３＋ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］での処置（１ｎｍｏｌ／ｃｍ２）の後に、マウスの耳の皮膚のサンプルから抽出した。データは、処置あたり少なくとも３匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図８】図８は、図７で処置したマウスの皮膚の切片を示す８つの顕微鏡写真のセットである。マウスの耳の皮膚の切片は、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。スケールバーは、２０μｍを表す。
【図９】図９は、（Ａ）気管支肺胞洗浄［ＢＡＬ］における細胞計数および（Ｂ）１８日間の卵白アルブミン（ＯＶＡ）での感作を含む喘息様の肺の炎症の２２日間の誘導、続いて単独でか［ＯＶＡ］または１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［ＯＶＡ＋Ｄｅｘ］または（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを伴う［ＯＶＡ＋ＣｐｄＸ］３日間のＯＶＡでのチャレンジの後のマウスの肺のサンプルから抽出したＲＮＡ転写物のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により測定した相対的なＲＮＡ発現を示す２つのヒストグラムのセットである。（Ａ）：総細胞、好酸球、好中球、マクロファージ、およびリンパ球の数（×１０５）が記録されている。（Ｂ）：インターロイキン−１βをコードする遺伝子［ＩＬ１β］、インターロイキン−６をコードする遺伝子［ＩＬ６］、インターロイキン−４をコードする遺伝子［ＩＬ４］、インターロイキン−５をコードする遺伝子［ＩＬ５］、インターロイキン−１０をコードする遺伝子［ＩＬ１０］、インターロイキン−１３をコードする遺伝子［ＩＬ１３］、エオタキシンをコードする遺伝子［Ｅｏｔａｘｉｎ］、マクロファージ炎症性タンパク質−１βをコードする遺伝子［ＣＣＬ４］、および腫瘍壊死因子αをコードする遺伝子［ＴＮＦα］の相対的なＲＮＡ発現が記録されている。Ｔｈ２に特異的な炎症誘発性インターロイキンおよびＴｈ１に特異的な炎症誘発性インターロイキンが強調されている。データは、処置あたり少なくとも６匹のマウスの平均値±ＳＥＭとして表されている。ＯＶＡ処置と比較した統計的有意性は、スチューデントｔ検定により計算した；（＊）ｐ＜０，０５；（＊＊）ｐ＜０，０１（＊＊＊）ｐ＜０，００１。
【図１０】図１０は、図９に記載の１８日間の卵白アルブミンでの感作、続いて３日間のチャレンジの後の、卵白アルブミンにより誘導される喘息様の肺の炎症を示す３つの顕微鏡写真のセットである。肺の切片は、ヘマトリキシンおよびエオシンで染色した。細気管支周囲の領域（Ｂ）および血管周囲の領域（Ｖ）が表されている。スケールバーは、４０μｍを表す。
【図１１−１】図１１は、（Ａ−Ｂ）気管支肺胞洗浄［ＢＡＬ］における細胞の計数および（Ｃ−Ｄ）２８日間のイエダニ（ＨＤＭ）での感作を用いた喘息様の肺の炎症の誘導、続いて単独でか［ＨＤＭ］、または１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［ＨＤＭ＋Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＨＤＭ＋ＣｐｄＸ］、ＣｐｄＸ（ｅＡ）［ＨＤＭ＋ＣｐｄＸ（ｅＡ）］、ＣｐｄＸ（ｅＢ）［ＨＤＭ＋ＣｐｄＸ（ｅＢ）］、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＨＤＭ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３］、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）［ＨＤＭ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）［ＨＤＭ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］を伴う３日間のＨＤＭチャレンジの後の、Ｄ３２でのマウスの肺のサンプルから抽出したＲＮＡ転写物のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により測定した相対的なＲＮＡ発現を示す４つのヒストグラムのセットである。（Ａ−Ｂ）：総細胞、好酸球、好中球、マクロファージ、およびリンパ球の数（×１０５）が記録されている。（Ｃ−Ｄ）：インターロイキン−１βをコードする遺伝子［ＩＬ１β］、インターロイキン−６をコードする遺伝子［ＩＬ６］、インターロイキン−４をコードする遺伝子［ＩＬ４］、インターロイキン−５をコードする遺伝子［ＩＬ５］、インターロイキン−１３をコードする遺伝子［ＩＬ１３］、エオタキシンをコードする遺伝子［Ｅｏｔａｘｉｎ］、およびマクロファージ炎症性タンパク質−１βをコードする遺伝子［ＣＣＬ４］の相対的なＲＮＡ発現が記録されている。Ｔｈ２に特異的な炎症誘発性インターロイキンが強調されている。データは、処置あたり少なくとも４匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。ＨＤＭ処置と比較した統計的有意性は、スチューデントｔ検定により計算した；（＊）ｐ＜０，０５；（＊＊）ｐ＜０，０１（＊＊＊）ｐ＜０，００１；（ｎｓ）有意性なし。
【図１１−２】同上。
【図１２】図１２は、図１１に記載の２８日間のＨＤＭでの感作、続いて３日間のチャレンジの後の、イエダニ（ＨＤＭ）誘導性の喘息様の肺の炎症を示す８つの顕微鏡写真のセットである。肺の切片は、ヘマトリキシンおよびエオシンで染色した。細気管支周囲の領域（Ｂ）および血管周囲の領域（Ｖ）が表されている。スケールバーは、４０μｍを表す。
【図１３】図１３は、図１１に記載のようにイエダニ（ＨＤＭ）誘導性の喘息様の肺の炎症が２８日間のＨＤＭでの感作により誘導され、続いて３日間のチャレンジを行ったマウスのメタコリン（ＭＣｈ、５０ｍｇ／ｍＬ）に対する気道過敏性を示す２つのヒストグラムのセットである。（Ａ）気道の抵抗、（Ｂ）気道の弾性率。データは、処置あたり少なくとも８匹のマウスを用いた平均値±ＳＥＭとして表されている。ＨＤＭ処置のみと比較した統計的有意性は、二元配置ＡＮＯＶＡ、次にＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較を行うことにより計算した；（＊＊）ｐ＜０，０１；（＊＊＊）ｐ＜０，００１；（＊＊＊＊）ｐ＜０，０００１；（ｎｓ）有意性なし。
【図１４】図１４は、インターロイキン−１７ａをコードする遺伝子［ＩＬ１７ａ］、インターロイキン−１７ｃをコードする遺伝子［ＩＬ１７ｃ］、インターロイキン−１７ｆをコードする遺伝子［ＩＬ１７ｆ］、およびインターロイキン−２２をコードする遺伝子［ＩＬ２２］のＲＮＡ転写物のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により測定した相対的なＲＮＡ発現を示すヒストグラムである。ＲＮＡ転写物は、エタノール［Ａｌｄａｒａ＋ビヒクル］、１ｎｍｏｌ／ｃｍ２のデキサメタゾン［Ａｌｄａｒａ＋Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［Ａｌｄａｒａ＋ＣｐｄＸ］、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［Ａｌｄａｒａ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３］のいずれかを用いた最後の５日間での局所的な処置を含む、Ａｌｄａｒａ（登録商標）により誘導される乾癬様の炎症の９日間の誘導の後に、マウスの耳の皮膚のサンプルから抽出した。Ｔｈ１７に特異的な炎症誘発性インターロイキンが強調されている。データは、処置あたり少なくとも３匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図１５】図１５は、図１４に記載のＡｌｄａｒａ（登録商標）によりもたらされる乾癬様の耳の皮膚の炎症、およびその後の５日間の局所的な処置を示す５つの顕微鏡写真のセットである。マウスの耳の皮膚のサンプルは、ヘマトリキシンおよびエオシンで染色した。スケールバーは、２０μｍを表す。
【図１６】図１６は、コラーゲン誘導性の関節炎様の炎症が誘導され（Ｔ０、左のパネル）、ＮａＣｌ（０．９％）［ビヒクル］、１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］のいずれかを用いた１０日間（Ｔ１０）の腹腔内投与で処置した（右のパネル）マウスの後肢を示す８つの顕微鏡写真のセットである。
【図１７】図１７は、関節炎様の炎症の誘導（Ｔ０）、ならびに（Ａ）ＮａＣｌ（０．９％）［ビヒクル］、１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、または（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］；および（Ｂ）［ＣｐｄＸ−（ｅＡ）］、［ＣｐｄＸ（ｅＢ）］、［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］または［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかを用いた１０日間（Ｔ１０）の腹腔内投与の後のマウスの後肢（足首の高さ）の厚さ（ｍｍ）を示す２つのグラフのセットである。データは、処置あたり少なくとも６匹のマウスでの平均値±ＳＥＭとして表されている。Ｄｅｘ処置と比較した統計的有意性は、スチューデントｔ検定により計算した。（＊）ｐ＜０，０５；（ｎｓ）は、Ｄｅｘで処置したマウス、ＣｐｄＸで処置したマウス、およびＣｐｄＸ−Ｄ３で処置したマウスの間で観察される差異が有意ではないことを表す。
【図１８】図１８は、インターロイキン−１β［ＩＬ１β］、インターロイキン−６［ＩＬ６］、インターロイキン−１７ａ［ＩＬ１７ａ］、インターロイキン−１７ｆ［ＩＬ１７ｆ］、および腫瘍壊死因子α［ＴＮＦα］のＲＮＡ転写物のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により測定した相対的なＲＮＡ発現を示すヒストグラムである。総ＲＮＡ転写物は、図１７に記載の１０日間の処置の前（Ｔ０）または後（Ｔ１０）のいずれかの、マウスの後肢全体から抽出した。Ｔｈ１７に特異的な炎症誘発性インターロイキンおよびＴｈ１に特異的な炎症誘発性インターロイキンが強調されている。データは、処置あたり少なくとも６匹のマウスでの平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図１９】図１９は、正常な結腸の切片［ＤＳＳ処置なし］およびＮａＣｌ（０．９％）［ＤＳＳ＋ビヒクル］、１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［ＤＳＳ＋Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＤＳＳ＋ＣｐｄＸ］、または（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＤＳＳ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３］のいずれかの腹腔内投与でＤ１１、Ｄ１２、およびＤ１３に処置したマウス由来の切片と比較した、１３日間のＤＳＳ（３％のデキストラン硫酸ナトリウム）での処置により誘導される潰瘍性大腸炎を示す（それぞれ５０μｍまたは２０μｍを表すスケールバーを伴う２つの倍率での）結腸の切片の１０の顕微鏡写真のセットである。最初に、結腸の切片は、ヘマトリキシンおよびエオシンで染色した。実線の矢印：粘膜の炎症性細胞の浸潤；破線の矢印：粘膜下の炎症性細胞の浸潤；矢じり：潰瘍
【図２０】図２０は、インターロイキン−１βをコードする遺伝子［ＩＬ１β］、インターロイキン−６をコードする遺伝子［ＩＬ６］、インターロイキン−１７ａをコードする遺伝子［ＩＬ１７ａ］、インターロイキン−１７ｆをコードする遺伝子［ＩＬ１７ｆ］、胸腺間質リンホポエチンをコードする遺伝子［ＴＳＬＰ］、およびコラゲナーゼ３をコードする遺伝子［ＭＭＰ１３］のＲＮＡ転写物の比較ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析を示すヒストグラムである。Ｔｈ１７に特異的な炎症誘発性インターロイキンおよびＴｈ２に特異的な炎症誘発性インターロイキンが強調されている。ＲＮＡ転写物は、ＮａＣｌ（０．９％）［ＤＳＳ＋ビヒクル］、１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［ＤＳＳ＋Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＤＳＳ＋ＣｐｄＸ］、ＣｐｄＸ（ｅＡ）［ＤＳＳ＋ＣｐｄＸ（ｅＡ）］、ＣｐｄＸ（ｅＢ）［ＤＳＳ＋ＣｐｄＸ（ｅＢ）］、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＤＳＳ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３］、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）［ＤＳＳ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）［ＤＳＳ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかの、Ｄ１１、Ｄ１２、およびＤ１３での腹腔内投与と共に、１３日間（飲料水中）３％のＤＳＳで経口的に処置された結腸サンプルから抽出した。データは、処置あたり少なくとも４匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図２１】図２１は、１４日間のＯＶＡの感作を含む卵白アルブミン（ＯＶＡ）により誘導されるアレルギー性結膜炎の誘導、続いて、ＮａＣｌ（０．９％）（ビヒクル）またはＯＶＡのいずれかでの１０日間のチャレンジの後の、２４日目の最後の処置から２０分後の、マウスの眼の臨床所見を示す９つの顕微鏡写真のセットである。２２日目、２３日目、および２４日目に、ＯＶＡでチャレンジしたマウスの眼は、ＮａＣｌ（０．９％）［ＯＶＡ］、０．１％のデキサメタゾン［ＯＶＡ＋Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＯＶＡ＋ＣｐｄＸ］、ＣｐｄＸ−（ｅＡ）［ＯＶＡ＋ＣｐｄＸ（ｅＡ）］、ＣｐｄＸ（ｅＢ）［ＯＶＡ＋ＣｐｄＸ（ｅＢ）］、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＯＶＡ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３］、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）［ＯＶＡ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）［ＯＶＡ＋ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかと共投与された；（Ｂ）（Ａ）の下で記載さるように処置されたマウスの眼の臨床スコア（結膜充血、眼瞼浮腫、および流涙）を示すグラフである。スコア付けが行われ、各パラメータは、０〜３（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、および３＝重篤な症状）の範囲の尺度で等級化されていた。よって各動物は、合計０〜９の範囲の臨床スコアを割り当てられ、このデータは、処置あたり少なくとも４匹のマウスでの平均値±ＳＥＭとして表した。
【図２２】図２２は、（Ａ）Ｋｉｎｄｌｉｎ−１の遺伝子（ｎＧＲＥ含有遺伝子）および（Ｂ）ＲＥＤＤ１の遺伝子（＋ＧＲＥ含有遺伝子）のＲＮＡ転写物の相対発現（ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により測定）を示す２つのヒストグラムのセットである。マウスの背中の皮膚の上を剪毛し、次に、エタノール［ビヒクル］、１ｎｍｏｌ／ｃｍ２のデキサメタゾン［Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、［ＣｐｄＸ（ｅＡ）］、［ＣｐｄＸ（ｅＢ）］、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］、［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］、［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかで８日間局所的に処置した。データは、処置あたり少なくとも３匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図２３】図２３は、背中の皮膚の上を剪毛し、次に図２２に記載のように８日間局所的に処置したマウスの表皮の厚さ（μｍ）の形態計測解析を示すヒストグラムである。データは、処置あたり少なくとも３匹のマウスを用いた少なくとも３つの独立した実験の平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図２４−１】図２４は、背中の皮膚の上を剪毛し、次に図２２に記載のように局所的に処置したマウスの皮膚萎縮症を示す１６の顕微鏡写真のセットである。左のパネル：皮膚のサンプルは、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。右のパネル：核はＤＡＰＩにより染色した。スケールバーは、２０μｍを表す。
【図２４−２】同上。
【図２５−１】図２５は、マイクロＣＴにより測定される５つの皮質骨パラメータ（Ａ）骨量／総量（％）；（Ｂ）皮質の厚さ（ｍｍ）；（Ｃ）総面積（ｍｍ２）；（Ｄ）骨面積（ｍｍ２）および（Ｅ）骨髄面積（ｍｍ２）に関する１０個のグラフのセットである。８週齢のマウスを、ＮａＣｌ（０．９％）［ビヒクル］、１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、［ＣｐｄＸ（ｅＡ）］、［ＣｐｄＸ（ｅＢ）］、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］、［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］、または［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかの皮下注射で３カ月間、毎日処置した。ＦＸ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ｍｉｃｒｏ−ＣＴ  ｓｃａｎｎｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、脛骨の中央骨幹部で測定を行った。このデータは、処置あたり少なくとも６匹のマウスの平均値（矢じりにより示されている）±ＳＥＭに対応する。ビヒクル処置と比較した統計的有意性は、一元配置ＡＮＯＶＡ、次いでダネットの多重比較検定を行うことにより計算した。（＊）ｐ＜０，０５；（＊＊）ｐ＜０，０１（＊＊＊）ｐ＜０，００１；（＊＊＊＊）ｐ＜０，０００１；（ｎｓ）：有意性なし。
【図２５−２】同上。
【図２６】図２６は、マウスの脛骨のＷｎｔ１６遺伝子のＲＮＡ転写物の相対発現（ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより測定）を示すヒストグラムである。８週齢のマウスを、図２５に示されるように処置した。データは、処置あたり少なくとも６匹のマウスでの平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図２７】図２７は、ＮａＣｌ（０．９％）［ビヒクル］、１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［Ｄｅｘ］、（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、または（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］のいずれかの毎日の皮下注射で、さらに３カ月間記載されるように処置した８週齢のマウスの（Ａ）体重、（Ｂ）脂肪のパーセンテージ、および（Ｃ）除脂肪のパーセンテージのベースライン（処置前）からの変化を示す３つのグラフのセットである。データは、処置あたり少なくとも９匹のマウスの平均値（矢じりにより示される）±ＳＥＭに対応する。統計的有意性は、クラスカル・ワーリス検定、次にＤｕｎｎの多重比較検定を行うことにより計算した；（＊）ｐ＜０，０５；（＊＊）ｐ＜０，０１（＊＊＊）ｐ＜０，００１。
【図２８】図２８は、ＮａＣｌ（０．９％）［ビヒクル］、１ｍｇ／ｋｇ体重のデキサメタゾン［Ｄｅｘ］または（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、［ＣｐｄＸ（ｅＡ）］、［ＣｐｄＸ−（ｅＢ）］、（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］、［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］、または［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］の毎日の皮下注射でさらに３カ月間処置した８週齢のマウスの（Ａ）胸腺、（Ｂ）脾臓、（Ｃ）副腎、および（Ｄ）腎臓の重量（グラム）を示す４つのヒストグラムのセットである。データは、処置あたり少なくとも９匹のマウスの平均値±ＳＥＭとして表されている。統計的有意性は、スチューデントｔ検定により計算した；（＊）ｐ＜０，０５。
【図２９】図２９は、図２７に記載のように処置した８週齢のマウスの副腎の切片を示す（それぞれ５０μｍまたは２５μｍを表すスケールバーを伴う２つの異なる倍率での）８つの顕微鏡写真のセットである。左のパネルでは副腎の皮質層が両矢印により示されており、右のパネルでは、皮質の束状層および球状層が、それぞれ長い太線の両矢印および小さな空の両矢印により示されている。
【図３０】図３０は、図２８に記載のように処置された８週齢のマウスにおけるコルチコステロンの合成を示す。（Ａ）：ステロイド  １１α−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１ａ）、ステロイド  １１β−ヒドロキシラーゼの遺伝子（Ｃｙｐ１１ｂ１）、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの遺伝子（ＨＳＤ３β）、およびアルドステロンシンターゼの遺伝子（Ｃｙｐ１１ｂ２）のＲＮＡ転写物（ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により決定）のマウスの副腎における相対発現；（Ｂ）：記載のように処置したマウスの午前１０時および午後６時での血漿中のコルチコステロンのレベル。データは、処置あたり少なくとも９匹のマウスの平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図３１】図３１は、図２８に記載のように処置した８週齢のマウスにおける血糖値（ｍｇ／ｄＬ）を示す２つのヒストグラムのセットである。（Ａ）：一晩の１４時間の絶食後の血漿中グルコース値；（Ｂ）：グルコースのｉ．ｐ．注射（２ｍｇ／ｋｇ体重）後の２時間の腹腔内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）。データは、処置あたり少なくとも６匹のマウスの平均値±ＳＥＭとして表されている。ビヒクルでの処置と比較した統計的有意性は、スチューデントｔ検定により計算した；（＊）ｐ＜０，０５；（＊＊）ｐ＜０，０１。
【図３２】（Ａ）は、図２８に記載されるように処置した８週齢のマウスにおける血中インスリン値（μｇ／Ｌ）を示すヒストグラムである。データは、処置あたり少なくとも９匹のマウスの平均値±ＳＥＭとして表されている。（Ｂ）０．７５Ｕ／ｋｇ体重のインスリンの腹腔内注射後の１時間の腹腔内インスリン負荷試験（ＩＰＩＴＴ）。データは、処置あたり少なくとも６匹のマウスでの平均値±ＳＥＭとして表されている。ビヒクルでの処置と比較した統計的有意性は、スチューデントｔ検定により計算した（＊ｐ＜０，０１）。（Ｃ）：セリン３１８でリン酸化したホスホ−インスリン受容体基質１のタンパク質（ｐ−ＩＲＳ１  Ｓ３１８）、ｐａｎ−インスリン受容体基質１のタンパク質（ＩＲＳ  総量）、セリン４７３でリン酸化したホスホ−タンパク質キナーゼＢのタンパク質（ｐ−ＡＫＴ  Ｓ４７３）、およびｐａｎ−タンパク質キナーゼＢのタンパク質（ＡＫＴ  総量）に関する、マウスの肝臓のウェスタンブロット解析。
【図３３−１】図３３は、図２８に記載されるように処置した８週齢のマウスの肝臓における選択的な脂質の蓄積を示す（２つの倍率での）１６の顕微鏡写真のセット（凍結した肝臓切片の５％のオイルレッド染色により明らかとなる）である。
【図３３−２】同上。
【図３４】図３４は、マウスの肝臓における脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ１）の転写物の相対的なＲＮＡ発現（ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析）を示す２つのヒストグラムのセットである。８週齢のマウスを、図２８に記載のように処置した。このデータは、処置あたり少なくとも９匹のマウスの平均値±ＳＥＭに対応している。統計的有意性は、スチューデントｔ検定により計算した；（＊＊）ｐ＜０，０１；（＊＊＊）ｐ＜０，００１。
【図３５】図３５は、図２８に記載されるように処置した８週齢のマウス由来の血液における総コレステロール値（ｍｍｏｌ／Ｌ）および胆汁酸の値（μｍｏｌ／Ｌ）を示す２つのヒストグラムのセットである。データは、処置あたり少なくとも９匹のマウスの平均値±ＳＥＭとして表されている。
【実施例】
【０３１１】
本発明を、さらに以下の実施例により例示する。
【０３１２】
実施例１：ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３の合成ならびにそれらのエナンチオマーの分離
「ラセミ体の」ＣｐｄＸの合成、ならびにそのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）およびＣｐｄＸ（ｅＢ）の分離
いわゆる化合物ＣｐｄＸのラセミ混合物｛（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン｝を、図２Ａにまとめられているように、９９．５％の純度まで合成し、その正体を、ＬＣＭＳ（ＭＳ＋１＝４４２．１）、ＨＰＬＣ、ＨＮＭＲ、およびＦＮＭＲにより確認した。
【０３１３】
次に、ＣｐｄＸのラセミ混合物３００ｍｇを、分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）ＡＤカラム（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ；Ｂ％：２０％−２０％、２．３分）に通した。
【０３１４】
次に、第１の溶離ピークに対応する回収したフラクション（ＣｐｄＸ  ピーク１、図２Ｂ）を、減圧下、３０℃で濃縮し、凍結乾燥し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  カラムクロマトグラフィー［１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ；Ｂ％：５０％−８０％、１０分］を介してさらに精製した。回収したフラクションを、減圧下、３０℃で濃縮し、白色の固体（９７．７７ｍｇ）として凍結乾燥し、その正体を、ＬＣＭＳ（ＭＳ＋１＝４４２．１）およびＳＦＣ（保持時間（ＲＴ）＝１．０８４分）により確認し、「ＣｐｄＸ（ｅＡ）」エナンチオマー（９７．６％の純度）と命名した（表１）。
【０３１５】
同様に、第２の溶離ピークに対応する回収したフラクション（ＣｐｄＸ  ピーク２、図２Ｂ）を、減圧下、３０℃で濃縮し、凍結乾燥し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  カラムクロマトグラフィー［１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ）；移動相：水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ；Ｂ％：５１％−８１％、１２分］によりさらに精製した。回収したフラクションを、減圧下、３０℃で濃縮し、白色の固体（１０１．２ｍｇ）として凍結乾燥し、その正体をＬＣＭＳ（ＭＳ＋１＝４４２．１）およびＳＦＣ（ＲＴ＝１．１４７分）により確認し、「ＣｐｄＸ（ｅＢ）」エナンチオマーと命名した（９８％の純度）（表１）。
【０３１６】
さらなる解析により、２つのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）およびＣｐｄＸ（ｅＢ）が、それぞれＲ型およびＳ型に対応すると決定される。
【表１】
2021509411.tif 000016
【０３１７】
「ラセミ体の」ＣｐｄＸ−Ｄ３の合成、ならびにそのエナンチオマーＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）の分離
【０３１８】
重水素化した化合物｛（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン｝に対応するいわゆる重水素化した化合物ＣｐｄＸ−Ｄ３のラセミ混合物を、純度９９．３％および重水素含有量９９．８３％で図２Ｃのように合成し、その正体を、ＬＣＭＳ（ＭＳ＋１＝４４５）、ＨＰＬＣ、ＨＮＭＲ、およびＦＮＭＲにより確認した。
【０３１９】
次に、８４．４ｍｇのＣｐｄＸ−Ｄ３を、分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ−ＭＥＯＨ；Ｂ％：２０％−２０％、２．３分）に通した。
【０３２０】
第１の溶離ピークに対応する回収したフラクション（ＣｐｄＸ−Ｄ３  ピーク１）を、減圧下、３０℃で回収し、白色の固体（３２．４１ｍｇ）として凍結乾燥し、その正体を、ＬＣＭＳ（ＭＳ＋１＝４４５）およびＳＦＣ（ＲＴ＝１．０８２分）により確認し、エナンチオマー「ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）」と命名した（９８．７％の純度）。
【０３２１】
第２の溶離ピークに対応する回収したフラクション（ＣｐｄＸ−Ｄ３  ピーク２）を、減圧下、３０℃で回収し、白色の固体（３１．０６ｍｇ）として凍結乾燥し、その正体をＬＣＭＳ（ＭＳ＋１＝４４５）およびＳＦＣ（ＲＴ＝１．１４９分）により確認し、「ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）」エナンチオマーと命名した（９９．１％の純度）（図２Ｄ）。
【０３２２】
さらなる解析により、２つのエナンチオマーＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）が、それぞれＲ型およびＳ型に対応することが決定される。
【０３２３】
実施例２：マプラコラト（Mapracorat）／ＺＫ２４５１８６とは異なり、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）は、真の非ステロイド系の選択的ＧＲアゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）である（図３参照）。
材料および方法
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの耳を、１ｎｍｏｌ／ｃｍ２の
エタノール［ビヒクル］、
デキサメタゾン［Ｄｅｘ］、
マプラコラト（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔ）、
（Ｒ／Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ］、
５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ［ＣｐｄＸ（ｅＡ）］、
５−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ］−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ［ＣｐｄＸ（ｅＢ）］、
（Ｒ／Ｓ）−５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［ＣｐｄＸ−Ｄ３］、
５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）］、または
５−｛４−［２−（メトキシ−Ｄ３）−５−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチルアミノ｝イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＢ［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］
のいずれかで、１８時間で一晩処置した。
【０３２４】
次に、ＲＮＡ転写物をマウスの耳から抽出し、４つの遺伝子：
（ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤  ＲＥＤＤ１のＧＲの直接的なトランス活性化される遺伝子、
（ｉｉ）ケラチン５（Ｋ５）のＧＲの直接的なトランス抑制される遺伝子、および
（ｉｉｉ）インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）のＧＲに間接的に「連結される」トランス抑制される遺伝子（両者は、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート（ＴＰＡ）の存在下で活性化される）
の転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。
【０３２５】
結果
Ｄｅｘまたはマプラコラト（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔ）での処置の後、ｉｎ  ｖｉｔｏでの転写解析により、マプラコラトは、Ｄｅｘと同様に、同様のＲＥＤＤ１遺伝子のトランス活性化（図３Ａ）、同様のＫ５遺伝子の直接的なトランス抑制（図３Ｂ）、ならびに同様のＩＬ−１βの遺伝子（図３Ｃ）およびＩＬ−６の遺伝子（図３Ｄ）の間接的なトランス抑制を含む３つ全てのＧＲ機能（図１にまとめられている直接的なトランス活性化、直接的なトランス抑制、および連結した間接的なトランス抑制）を誘導することが示された。
【０３２６】
対照的に、ＧＲは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＣｐｄＸの投与の後、連結した間接的なトランス抑制活性を呈したが、対照（ビヒクル）と比較して、ＲＥＤＤ１およびＫ５の遺伝子の相対的なＲＮＡ発現レベルは変化しなかった、また同様の結果が、ＣｐｄＸ（ｅＡ）またはＣｐｄＸ（ｅＢ）、またはそれらの重水素化した対応物ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかの投与でも得られた。
【０３２７】
結論
マプラコラトは、非ステロイド系の選択的ＧＲアゴニスティック調節因子（ＳＥＧＲＡＭ）ではなく、マプラコラトが、より少ない度合いである場合であっても、Ｄｅｘ処置で現在直面している副作用と同様の副作用を呈し得ることを表している。
【０３２８】
対照的に、ＣｐｄＸならびにその２つのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）およびＣｐｄＸ（ｅＢ）は、真のＳＥＧＲＡＭと予測されるように、選択的にＧＲの連結した間接的なトランス抑制活性を呈する。最も興味深いことに、重水素化したＣｐｄＸ（ＣｐｄＸ−Ｄ３）ならびにその２つのエナンチオマー［ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］は、それらのＣｐｄＸ対応物と同じ選択性および抗炎症性の性質を呈する。
【０３２９】
実施例３：ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３は、ＴＰＡ誘導性の刺激性接触性皮膚炎様のＴｈ１／Ｔｈ２／Ｔｈ１７炎症の減少で、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）と同程度効率的である（図４参照）。
材料および方法
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの耳を、ＴＰＡで処置して「刺激性接触性皮膚炎様の炎症」を誘導した。
【０３３０】
マウスをＴＰＡで４日間処置した後、さらに５日間（Ｄ９まで）、ビヒクル、ＴＰＡ単独、ＴＰＡおよびＤｅｘ、ＴＰＡおよびＣｐｄＸ、またはＴＰＡおよびＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかで処置した。
【０３３１】
Ｄ１０に、ＲＮＡ転写物を、マウスの耳の皮膚のサンプルから抽出し、ＣＣＬ４、ＣＯＸ２、ＭＭＰ１３、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２２、およびＩＬ−２３の転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。耳の皮膚を回収し、組織的解析（Ｈ＆Ｅ染色を伴う）および免疫組織化学的解析（抗ＴＳＬＰ抗体を伴う）を行った。
【０３３２】
結果
ＴＰＡ誘導性皮膚炎症は、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかを用いた処置によって有意に減少した。
【０３３３】
これらマウスからの耳の抽出物を使用した転写物により、ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３は、ＤｅＸと同程度効率的に、炎症誘発性遺伝子のＴＰＡ誘導性の転写を抑制したことが表された（図４）
【０３３４】
マウスの耳の皮膚の組織学的解析により、ＴＰＡ誘導性の耳の皮膚の炎症は、対照と比較してＤｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかでの処置により有意に減少したことが示された（データ不図示）。
【０３３５】
ＴＳＬＰに特異的な抗体を使用した免疫化学解析は、ＴＰＡで処置したマウスの表皮におけるＴＳＬＰの発現が、同様に、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかでの処置により強く減少したことを示した（データ不図示）。
【０３３６】
結論
まとめると、これら結果は、ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３が、Ｄｅｘと同程度効率的に誘導性の皮膚の炎症を抑制し、これらが両方とも、皮膚の炎症の処置、特にＴｈ１／Ｔｈ２／Ｔｈ１７に関連する炎症性障害、たとえば接触性皮膚炎の処置に使用できることを示している。
【０３３７】
実施例４：クリーム製剤またはエタノール（ＥｔＯＨ）におけるＤｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３ｂのいずれかの局所投与は、同様の抗炎症性活性をもたらす（図５および６参照）。
材料および方法
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの耳を、最初にＴＰＡで３日間局所的に処置し、次に、エタノール（１ｎｍｏｌ／ｃｍ２）、またはワセリン、液体パラフィン、Ｅｍｕｌｇａｄｅ（登録商標）１０００  ＮＩ（ＢＡＳＦ）、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、および精製水から構成されるクリーム（０，０５（ｗ／ｗ）％）におけるＤｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかを用いないかまたは用いる共投与を、３日間行った。
【０３３８】
ＲＮＡ転写物を、マウスの耳の皮膚のサンプルから抽出し、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＣＯＸ２、およびＴＮＦ−αの転写物をｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。耳の皮膚を回収し、組織学的解析（Ｈ＆Ｅ染色を伴う）を行った。
【０３３９】
結果
耳抽出物の転写物の解析から、エタノールまたはクリーム製剤のいずれかにおいて投与されたＤｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３によって、同様の炎症誘発性遺伝子の抑制が明らかとなった（図５）。マウスの耳の皮膚の組織学的解析により、同様の抗炎症作用が確認された（図６）。
【０３４０】
結論
エタノールまたはクリーム製剤のいずれかにおいて投与されたＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３は、皮膚炎症の処置において、同じ抗炎症性の効力を有する。
【０３４１】
実施例５：ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）は、カルシポトリオール（ＭＣ９０３）誘導性アトピー性皮膚炎様のＴｈ２炎症の減少において、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）と同程度効率的である。
【０３４２】
材料および方法
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＣｐｄＸの抗炎症活性を調査するために、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの耳をカルシポトリオール（ＭＣ９０３、ビタミンＤ３類縁体）で局所的に処置して、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）様の炎症を誘導した（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １０３（３１）：１１７３６−４１）。
【０３４３】
マウスを、ＭＣ９０３で１４日間処置した後、さらに８日間（Ｄ２２まで）、ＭＣ９０３単独（対照）、ＭＣ９０３およびＤｅｘ、ＭＣ９０３およびＣｐｄＸ、ＭＣ９０３およびＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＭＣ９０３およびＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＭＣ９０３およびＣｐｄＸ−Ｄ３、ＭＣ９０３およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、ならびにＭＣ９０３およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかで処置した。
【０３４４】
Ｄ２３に、ＲＮＡ転写物を、マウスの耳の皮膚のサンプルから抽出し、７つのサイトカイン（ＭＭＰ１３、ＣＯＸ２、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、 ＩＬ−１３、およびＴＳＬＰ）の転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。耳の皮膚を回収し、組織学的解析（Ｈ＆Ｅ染色を伴う）および免疫組織化学的解析（抗ＴＳＬＰ抗体を伴う）を行った。
【０３４５】
結果
ＭＣ９０３誘導性皮膚炎症は、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかでの処置により有意に減少した。
【０３４６】
これらマウス由来の耳抽出物のＲＮＡ転写物解析は、ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３が、Ｄｅｘと同程度効率的に、Ｔｈ２炎症のもの（ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、およびＴＳＬＰ）を含む様々な炎症誘発性遺伝子（ＭＭＰ１３、ＣＯＸ２、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、 ＩＬ−１３、およびＴＳＬＰ）のＭＣ９０３誘導性転写を抑制することを示した（図７）。
【０３４７】
マウスの耳の皮膚の組織学的解析により、ＭＣ９０３誘導性の耳の皮膚の炎症は、対照と比較して、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかでの処置により減少したことが示された（図８）。
【０３４８】
ＴＳＬＰに特異的な抗体を使用する免疫組織化学解析により、ＭＣ９０３で処置したマウスの表皮におけるＴＳＬＰリンホカインの発現は、同様に、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかによって強く減少したことが示された（データ不図示）。
【０３４９】
また同様の結果が、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかでの処置で観察された（図７および８）。
【０３５０】
結論
まとめると、これら結果は、ＣｐｄＸ、その重水素化した形態ＣｐｄＸ−Ｄ３、またはそれらのエナンチオマー［ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかの局所投与が、Ｄｅｘと同程度効率的に皮膚炎症を低減することを示しており、これら全てが、皮膚の炎症の処置、特にＴｈ２に関連する炎症性障害、たとえばアトピー性皮膚炎の処置に有用であることを表している。
【０３５１】
実施例６：ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）は、喘息様の肺のアレルギー性のＴｈ２炎症の減少で、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）と同程度効率的であったが、ＣｐｄＸ（ｅＢ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）ではこれにあてはまらなかった（図９〜１３参照）。
【０３５２】
材料および方法
グルココルチコイド（Ｐｅａｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７．  Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ７８（４）：３５６−６２）は、これまでもそして現在も喘息の治療に広く使用されている。可能性のあるＣｐｄＸの抗炎症活性をｉｎ  ｖｉｖｏで調査するために、マウスを、卵白アルブミン（ＯＶＡ）またはイエダニ（ＨＤＭ）のいずれかで感作およびチャレンジし、喘息様のアレルギー性の肺の炎症を誘導した。
【０３５３】
卵白アルブミンの感作およびチャレンジ
マウスを、ミョウバンとＯＶＡ５０μｇまたはミョウバン単独を用いて、Ｄ０、Ｄ７、およびＤ１４に腹腔内で感作させた。次にマウスを、３つのグループに細分し、Ｄ１９、Ｄ２０、およびＤ２１に、これらを、１０μｇのＯＶＡを鼻腔内（ｉ．ｎ．）でチャレンジした。第１および第２のグループに、０．５ｍｇ／ｋｇ体重のＤｅｘまたはＣｐｄＸをそれぞれ投与し、第３のグループを対照として扱った。
【０３５４】
Ｄ２２に、肺のアレルギー性炎症を、各マウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を試験することにより評価した。総ＢａＬ細胞、好酸球、好中球、マクロファージ、およびリンパ球を計測した。ＲＮＡ転写物を、肺のサンプルから抽出し、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、エオタキシン、ＣＣＬ４、およびＴＮＦαのＲＮＡ転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。また、肺組織の組織学的解析（Ｈ＆Ｅ染色を伴う）および免疫組織化学的解析（好酸球に特異的な抗体および好中球に特異的な抗体を伴う）を行った。
【０３５５】
イエダニ（ＨＤＭ）の感作およびチャレンジ
マウスを、Ｄ０からＤ４まで１μｇのＨＤＭで鼻腔内感作させ、さらに、Ｄ１４およびＤ２１に、１０μｇのＨＤＭで鼻腔内感作させた。次に、マウスを８つのグループに細分し、Ｄ２９、Ｄ３０、およびＤ３１に、各マウスを、再度１μｇのＨＤＭで鼻腔内にてチャレンジした。最初の７つのグループに、それぞれ、０．５ｍｇ／ｋｇ体重のＤｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）を投与し、８つ目のグループを、対照として扱った。
【０３５６】
Ｄ３２に、気道の応答性を、コンピュータ制御された小動物用の人工呼吸器（ＦｌｅｘＶｅｎｔ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ、ＳＣＩＲＥＱ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して決定した。マウスにキシラジン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、１５分後に、ペントバルビタールナトリウム（５４ｍｇ／ｋｇ）を、ｉ．ｐ．注射した。次に、１８ゲージの金属のニードルを気管に挿入し、各マウスをＦｌｅｘＶｅｎｔ（登録商標）人工呼吸器に接続し、１回換気量１０ｍＬ／ｋｇ、１５０呼吸／分の頻度、および２ｃｍのＨ２Ｏの呼気終末陽圧で、準正弦的に人工呼吸を行い、自発的な呼吸に近い平均肺気量をもたらした。ベースラインの測定を行った後、マウスを、生理食塩水のエアロゾルで１０秒間チャレンジし、４〜５分間の間隔で、５０ｍｇ／ｍＬのメタコリンでチャレンジした。気道の抵抗および弾性率は、それぞれｃｍＨ２０．ｓ／ｍＬおよびｃｍＨ２Ｏ／ｍＬとして表した。
【０３５７】
肺のアレルギー性炎症を、これらＨＤＭでチャレンジした各マウス由来の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液の試験により評価した。総ＢＡＬ細胞、好酸球、好中球、マクロファージ、およびリンパ球を計測した。ＲＮＡ転写物を、肺のサンプルから抽出した。ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、エオタキシン、ＣＣＬ４、ＩＬ−１０、およびＴＮＦαのＲＮＡ転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。肺の組織を回収し、組織学的解析（Ｈ＆Ｅ染色を伴う）および免疫組織化学的解析を同様に（好酸球に特異的な抗体および好中球に特異的な抗体を伴う）行った。
【０３５８】
結果
卵白アルブミンの感作およびチャレンジ
ＤｅｘまたはＣｐｄＸのいずれかでの処置の後、ＢＡＬ細胞の総数、好酸球、好中球、およびリンパ球は全て、対照のグループと比較して有意に減少した。マクロファージの数は変化しないままであった（図９Ａ）。
【０３５９】
これら結果と一致して、肺のサンプルの転写解析は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴｈ２炎症誘発性遺伝子  ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３の発現、ならびに好酸球走化性ケモカインのエオタキシン、ＣＣＬ４およびＴＮＦαの発現が、ＤｅｘまたはＣｐｄＸでの処置で同様に有意に減少したことを示した（図９Ｂ）。
【０３６０】
肺のパラフィン切片の組織学的解析により、細気管支周囲（Ｂ）および血管周囲（Ｖ）の炎症性細胞の浸潤が、ＤｅｘまたはＣｐｄＸのいずれかの処置により強く減少したことが示された（図１０）。
【０３６１】
好酸球に特異的な抗体および好中球に特異的な抗体を使用した免疫組織化学検査により、好酸球および好中球の両方が、同様にＤｅｘまたはＣｐｄＸのいずれかの処置により減少したことが確認された（データ不図示）。
【０３６２】
イエダニ（ＨＤＭ）の感作およびチャレンジ
Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかを用いた処置の後、ＢＡＬ細胞の総数、好酸球、およびリンパ球は、対照のグループと比較して有意に減少した。好中球およびマクロファージの数では、有意な変化は観察されなかった（図１１ＡおよびＢ）。
【０３６３】
肺のサンプルのＲＮＡ転写解析により、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴｈ２炎症誘発性遺伝子（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３）の発現、ならびに好酸球走化性ケモカインのエオタキシンおよびＣＣＬ４の発現が、同様に、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３により有意に減少し（図１１ＣおよびＤ）、ＩＬ−１０およびＴＮＦαの発現は、影響を受けなかった（データ不図示）ことが示された。
【０３６４】
肺のパラフィン切片の組織学的解析により、細気管支周囲および血管周囲の炎症性細胞の浸潤は、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかの処置により強く減少したことが示された（図１２）。
【０３６５】
好酸球に特異的な抗体を使用した免疫組織化学染色により、好酸球が、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかでの処置により減少したこと確認された（データ不図示）。しかしながら、好中球に特異的な抗体を使用した際に、有意な変化は観察されなかった（データ不図示）。
【０３６６】
肺機能試験（気道の抵抗および弾性率の観血的な測定により解析されるメタコリンに対する応答）により、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３の投与が、同様にＨＤＭ誘導性の気道過敏性（ＡＨＲ）を有意に低減したことが示された（図１３）。
【０３６７】
驚くべきことに、ＣｐｄＸ（ｅＡ）またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）での処置は、総ＢＡＬ細胞、好酸球、およびリンパ球の数（図１１ＡおよびＢ）ならびに炎症誘発性遺伝子の発現（図１１ＣおよびＤ）を効率的に減少させたが、ＣｐｄＸ（ｅＢ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）はこれにあてはまらなかった。肺のパラフィン切片の組織学的解析により、細気管支周囲および血管周囲の炎症性細胞の浸潤が、ＣｐｄＸ（ｅＡ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）での処置により減少したが、ＣｐｄＸ（ｅＢ）での処置およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）での処置では減少しなかったことが明らかになった（図１２）。よって、肺機能試験により、ＣｐｄＸ（ｅＡ）がＨＤＭ誘導性気道過敏性（ＡＨＲ）を低減し、ＣｐｄＸ（ｅＢ）はこれを低減しなかったことが示された（図１３）。
【０３６８】
結論
まとめると、これら結果は、ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３が、Ｄｅｘと同程度効率的に、アレルゲン誘導性の肺の炎症を抑制したことを示し、喘息などのＴｈ２に関連する炎症性障害の処置に有用な可能性があることを表している。興味深いことに、ＣｐｄＸ（ｅＡ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）が、ＨＤＭ誘導性の肺の炎症を効率的に抑制するが、ＣｐｄＸ（ｅＢ）でもＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）でも当該炎症は抑制されず、ＣｐｄＸ（ｅＡ）またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）のみが喘息の処置に有効なエナンチオマーであることを表している。
【０３６９】
実施例７：Ａｌｄａｒａ誘導性の乾癬様Ｔｈ１７炎症は、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかでの局所的処置により低減される（図１４および１５参照）。
材料および方法
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの耳をＡｌｄａｒａ（登録商標）で局所的に処置し、乾癬様の皮膚の炎症を誘導した（Ｖｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５．  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １７２（２）：３４５−５３）。マウスを、Ａｌｄａｒａ（登録商標）で９日間処置し、ここで最後の５日間に、エタノール（ビヒクル）、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄのいずれかで同時に局所処置した。
【０３７０】
Ｄ１０に、ＲＮＡ転写物を、マウスの耳から抽出し、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、およびＩＬ−２２の転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。また耳の皮膚のサンプルを、組織学的解析（Ｈ＆Ｅ染色を伴う）のため回収した。
【０３７１】
結果
Ａｌｄａｒａ（登録商標）誘導性の乾癬様の皮膚の炎症は、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかでの処置により有意に減少した。興味深いことに、耳抽出物のＲＮＡ転写物解析により、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｃ、ＩＬ−１７ｆ、およびＩＬ−２２の誘導された発現は、同様にＤｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３の処置により低減したが、ＩＬ−２３の発現は低減しなかった（図１４およびデータ不図示）。
【０３７２】
Ｈ＆Ｅ染色による組織学的解析により、これら結果を確認し、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかがＡｌｄａｒａ（登録商標）誘導性の乾癬様の皮膚の炎症を低減し得ることが示された（図１５）。
【０３７３】
結論
これら結果は、マウスにおいてＣｐｄＸまたはＣｐｄＸ−Ｄ３が、Ｄｅｘと同程度効率的にＡｌｄａｒａ誘導性の乾癬様の皮膚の炎症を抑制することを示しており、ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３の両方が、Ｔｈ１７に関連する炎症性皮膚障害の処置において、Ｄｅｘと同程度効率的であることを表している。
【０３７４】
実施例８：ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）は、コラーゲン誘導性の関節炎（ＣＩＡ）のＴｈ１７炎症の減少に、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）と同程度効率的であるが、ＣｐｄＸ（ｅＢ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）はこれにあてはまらなかった（図１６〜１８参照）。
材料および方法
Ｉｎｇｌｉｓら（２００７．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ．  ９（５）：Ｒ１１３）およびＧｅｂｏｅｓら（２００９．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ６０（２）：３９０−５）により記載されるように、マウスをコラーゲンで処置して、Ｔｈ１７関節リウマチ様の炎症を誘導した。
【０３７５】
Ｄ０に、雄性のマウス（ＤＢＡ−１系）に、マウスあたり１００μｇのコラーゲンを皮下注射した。定期的に、足首の高さの後肢の厚さをノギスで測定した。足首の厚さが約４ｍｍに達した（Ｔ０、すなわち、Ｄ０にコラーゲン注射してから３０〜５０日後）際に、１０日間（Ｔ０〜Ｔ１０）、ビヒクル（ＮａＣｌ（０．９％））、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）（１ｍｇ／ｋｇ体重  ０．９％のＮａＣｌに希釈）のいずれかをマウスに毎日腹腔内注射し、足首の高さの後肢の厚さを、毎日ノギスで測定した。後肢の写真を、Ｔ０およびＴ１０（ビヒクル、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかで処置する前および後）に撮影し、腫脹の過程を評価した。
【０３７６】
Ｔ０およびＴ１０に、コラーゲンで処置していないマウスおよびコラーゲンで処置したマウスの後肢全体からＲＮＡ転写物を抽出した。ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｆ、およびＴＮＦαの転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。
【０３７７】
結果
後肢の厚さがコラーゲン注射後に増加したが、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、およびＣｐｄＸ−Ｄ３での処置が、１０日以内にこの厚さを迅速に減少させたことが示された（図１６および１７Ａ）。同様に、ＣｐｄＸ（ｅＡ）またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）で処置したマウスにおいて後肢の厚さの減少が観察されたが、対照的に、ＣｐｄＸ（ｅＢ）またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）での処置ではこのような減少は観察されなかった（図１７Ｂおよびデータ不図示）。
【０３７８】
中でも特に、ＣＩＡを発症させ、マウスの後肢で発現される炎症誘発性遺伝子のＲＮＡ転写物もまた、デキサメタゾン、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）のいずれかでの処置により抑制されたが、ＣｐｄＸ（ｅＢ）での処置およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）での処置では抑制されなかった（図１８）。
【０３７９】
結論
これら結果は、ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３の両方、ならびにそれらのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）が、関節リウマチ様のＴｈ１７炎症の減少に、Ｄｅｘと同程度効率的であるが、ＣｐｄＸ（ｅＢ）およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のエナンチオマーは効率的ではなかったことを示している。
【０３８０】
実施例９：ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導性のＴｈ１７潰瘍性大腸炎の治癒に、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）と同程度効率的である（図１９および２０参照）。
材料および方法
Ｔｈ１７潰瘍性大腸炎に及ぼすＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３の抗炎症活性を調査するために、Ｂａｌｂ／Ｃマウスを、飲料類中３％のＤＳＳで１３日間処置し、Ｄ１１、Ｄ１２、およびＤ１３に、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）（１ｍｇ／ｋｇ体重）のいずれかの腹腔内投与を行うか、または行わなかった。
【０３８１】
Ｄ１４に、ＲＮＡ転写物を、マウスのクローンから抽出した。ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｆ、ＴＳＬＰ、およびＭＭＰ１３の転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。また結腸のサンプルを、組織学的解析（Ｈ＆Ｅ染色を伴う）のため回収した。
【０３８２】
結果
組織学的解析（Ｈ＆Ｅ染色したパラフィン切片）（図１９およびデータ不図示）により、対照のマウス（ＤＳＳ処置なし）と比較して顕著な、ＤＳＳで処置したマウスの結腸の損傷が示され；通常の結腸の絨毛／陰窩の構造は、ＤＳＳで処置したマウスでは著しく破壊されているかまたは存在しなかった。さらに、潰瘍（やじり）および結腸粘膜の層への細胞の浸潤（実線の矢印）および粘膜下の層への細胞の浸潤（破線の矢印）も観察された。中でも特に、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ−Ｄ３、またはそれらの２つのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかで３日間処置されたマウスでは、結腸の絨毛／陰窩の構造は、ほとんど再確立されており、粘膜および粘膜下の細胞浸潤は、両方とも有意に減少した。
【０３８３】
転写解析により、ＤＳＳ誘導性潰瘍性大腸炎で過剰発現した炎症誘発性遺伝子もまた、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかにより抑制されたことが示された（図２０）。
【０３８４】
結論
まとめると、本発明者らの結果は、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ならびにそれらのエナンチオマーのＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）は、潰瘍緒性大腸炎などのＴｈ１７に関連する炎症性障害の処置に関して、Ｄｅｘと同程度効率的であることを示している。
【０３８５】
実施例１０：ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）は、卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘導性アレルギー性結膜炎を、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）と同程度効率的に軽減する（実施例２１参照）。
材料および方法
アレルギー性結膜炎に及ぼすＣｐｄＸまたはＣｐｄＸ−Ｄ３の抗炎症作用を調査するために、Ｂａｌｂ／Ｃマウスを、Ｄ１およびＤ８に、ミョウバンと共に５０μｇのＯＶＡを用いて腹腔内で感作し、次に、Ｄ１５からＤ２１まで、５μＬの滅菌ビヒクル（０．９％のＮａＣｌ）における２５０μｇのＯＶＡでチャレンジし、結膜嚢に直接注入した。Ｄ２２から２４まで、マウスをいくつかのグループに分け、ＯＶＡ単独、または０．１％のＤｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかを含むＯＶＡを点眼した。
【０３８６】
マウスの眼の臨床所見を、Ｄ２４の最後の点眼から２０分後に評価した。臨床兆候（結膜充血、眼瞼浮腫および流涙）を、Ｇｉｍｅｎｅｓら（２０１５．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３４：２４−３２）により記載されるようにスコア付けし、結膜炎の発症および重症度を評価した。パラメータは、０〜３（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、および３＝重篤な症状）の範囲の尺度で等級化されており、各動物に、合計０〜９の範囲の臨床スコアを提供した。このデータは、処置あたり少なくとも４匹のマウスでの平均値±ＳＥＭとして表した。
【０３８７】
結果
最後のＯＶＡチャレンジから２０分後に、全てのＯＶＡで処置したマウス由来の眼は、対照のマウス（ビヒクル）と比較して、明らかなアレルギー性結膜炎の臨床兆候を呈した（図２１）。これら兆候は、Ｄｅｘによる処置、ならびにＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかの処置により、顕著に低減した（図２１）。
【０３８８】
結論
これら結果は、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ならびにそれらのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）が、卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘導性アレルギー性結膜炎を、Ｄｅｘと同程度効率的に低減することを示している。
【０３８９】
実施例１１：デキサメタゾン（Ｄｅｘ）とは対照的に、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかを用いた局所的処置は、皮膚表皮の萎縮症を誘導しない（図２２〜２４参照）。
材料および方法
皮膚萎縮症は、グルココルチコイドでの局所的処置に対する重篤な限定である（Ｓｃｈｏｅｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６．  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １５（６）：４０６−２０）。
【０３９０】
Ｄｅｘと同様に、ＣｐｄＸの局所投与が皮膚萎縮症をもたらし得るかどうかを調査するために、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの背中の皮膚を剪毛した。エタノール（ビヒクル）、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはその２つのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）もしくはＣｐｄＸ（ｅＢ）のいずれか１つ、ならびに重水素化した形態のＣｐｄＸ−Ｄ３またはその２つのエナンチオマーＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）もしくはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれか１つを、８日間、背中の皮膚に局所的に塗布した。
【０３９１】
処置が完了した後、ＲＮＡ転写物を、背中の皮膚のサンプルから抽出し、Ｋｉｎｄｌｉｎ−１およびＲＥＤＤ１の遺伝子の転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。同様に、背中の皮膚の組織学的解析および形態計測解析を行った。
【０３９２】
結果
Ｋｉｎｄｌｉｎ−１タンパク質の喪失は、表皮の皮膚萎縮症をもたらし（Ｕｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８．  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．  ４（１２）：ｅ１０００２８９）、対照的にＲｅｄｄ１タンパク質の喪失は、ＧＣ誘導性皮膚萎縮症を予防する（Ｂｒｉｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ３０７（１１）：Ｅ９８３−９３；  Ｂａｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５．  ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ７（１）：４２−５８）ことが報告されている。
【０３９３】
最も興味深いことに、背中の皮膚のサンプルからの転写解析は、Ｋｉｎｄｌｉｎ−１遺伝子（ｎＧＲＥを含む）の転写が、Ｄｅｘの局所的処置により大きく減少するが、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかの処置では減少しなかったことを表した（図２２Ａ）。逆に、ＲＥＤＤ１遺伝子（＋ＧＲＥを含む）の転写は、Ｄｅｘにより有意に増大するが、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかの処置では増大しない（図２２Ｂ）。
【０３９４】
ＲＮＡ転写物の解析と同じく、形態計測解析は、表皮の厚さが、８日間のＤｅｘでの処置後約６５％減少することを示した。対照的に、表皮の厚さは、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）での処置では有意に減少しない（図２３）。これらデータは、組織学的解析と完全に一致し、ＣｐｄＸ、またはその重水素化した形態ＣｐｄＸ−Ｄ３またはそれらのエナンチオマーのいずれかとは対照的に、Ｄｅｘの塗布が皮膚萎縮症を著しく誘導することを示している（図２４）。
【０３９５】
結論
本出願人らの結果は、Ｄｅｘの局所的処置とは対照的に、ＣｐｄＸまたはその重水素化した形態ＣｐｄＸ−Ｄ３またはそれらのエナンチオマー［ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかが、表皮の皮膚萎縮症をもたらさないことを示しており、ＣｐｄＸおよびＣｐｄＸ−Ｄ３は皮膚の処置において安全に使用され得ることを表している。
【０３９６】
実施例１２：ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかを用いた３カ月間の処置は、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）での処置とは対照的に、皮質骨および海綿骨の形成に影響しない（図２５および２６）。
材料および方法
雄性のＢ６マウス（８週齢）に、ビヒクル（（ＮａＣｌ（０．９％））、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）（１ｍｇ／ｋｇ、０．９％のＮａＣｌで希釈）のいずれかを、３カ月間、毎日皮下注射した。
【０３９７】
この実験に含まれる各動物から、１つの大腿骨および同側の脛骨を解体し、マイクロＣＴによるさらなる骨の微細構造解析のため、７０％のエタノールに保存した。ＦＸ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ｍｉｃｒｏ−ＣＴ  ｓｃａｎｎｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、大腿骨遠位部および脛骨骨幹部で測定を行った。全てのスキャンを、等方性のボクセルサイズ１０μｍ、１６０μＡの管電流および９０ｋＶの管電圧で行った。
【０３９８】
形態の３Ｄ測定を、ＣＴＡｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して行った。脛骨の骨幹部で測定した皮質骨のパラメータは、総量と比較した骨量のフラクション、皮質の厚さ、総面積、骨面積、および骨髄面積の測定を含んでいた。対象領域は、脛骨稜遠位部の下から選択し、脛骨の近位端の方向への２０の切片で連続していた。海綿骨のパラメータは、大腿骨の遠位骨幹端で測定され、骨量のフラクション、海綿骨の厚さ、海綿骨の数、および海綿骨の間隔（ｓｐａｃｉｎｇ）を含んでいた。対象領域は、骨端板（ｅｐｉｐｈｙｓｅａｌ  ｃａｐ）の構造が完全に失われている遠位成長板の下から選択され、大腿骨の近位端に向けて１００個の切片で連続していた。
【０３９９】
ビヒクルでの処置と比較した統計的有意性を、一元ＡＮＯＶＡ検定、続いてＤｕｎｎの多重比較検定を介して計算した（＊ｐ＜０，０５；＊＊ｐ＜０，０１；＊＊＊ｐ＜０，００１；＊＊＊＊ｐ＜０，０００１）。
【０４００】
結果
骨粗鬆症は、長期間のグルココルチコイドの臨床処置の望ましくない一般的な副作用である（Ｃａｎａｌｉｓ，  ２００３．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  １５（４）：４５４−７）。予測されるように、３カ月のＤｅｘでの処置の後、骨粗鬆症様の表現型が、マウスの脛骨の皮質骨で観察された：骨量は、総量と比較して有意に減少し（図２５）、皮質の厚さは顕著に減少し（図２５）、骨面積もまた減少したが、骨髄面積は減少しなかった（図２５ＤおよびＥ）．驚くべきことに、以前の報告（Ｇｒａｈｎｅｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５．  Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２２４（１）：９７−１０８）と一致しているが、Ｄｅｘでの処置は、海綿の数の増加および海綿の空間の減少により海綿骨量を増加させるが、ここで海綿の厚さは変化しなかった（データ不図示）。
【０４０１】
重要なことに、Ｄｅｘでの処置とは対照的に、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３、およびそれらのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかの３カ月間の投与は、皮質骨および海綿骨における骨の形成に影響しなかった（図２５およびデータ不図示）。
【０４０２】
ＷＮＴ１６遺伝子の発現は、骨塩量、皮質骨の厚さ、骨の強度、および骨粗鬆症性骨折のリスクに影響することが報告されている（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２．  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｊｕｌ；  ８（７）：  ｅ１００２７４５）。マウスの脛骨のサンプルからの転写解析により、ＷＮＴ１６遺伝子の転写は、Ｄｅｘでの処置では５０％減少したが、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかでの処置では減少しなかったことが示された（図２６）。
【０４０３】
結論
これら結果は、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ−Ｄ３、およびそれらのエナンチオマー［ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかは、Ｄｅｘとは異なり、炎症性疾患の臨床での処置に安全に使用でき、骨形成に影響しないことを示している。
【０４０４】
実施例１３：デキサメタゾン（Ｄｅｘ）とは対照的に、ＣｐｄＸまたはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかでの長期間の処置は、体重の減少も身体組成の変化も誘導しない（図２７参照）。
材料および方法
雄性のＢ６マウス（８週齢）に、ビヒクル（ＮａＣｌ（０．９％））、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（１ｍｇ／ｋｇ、ビヒクルで希釈）のいずれかを、３カ月間毎日皮下注射した。ｐＤＥＸＡ機器を使用して、除脂肪量および体脂肪量を決定した。統計的有意性を、クラスカル・ワーリス検定、続いてＤｕｎｎの多重比較検定を行うことにより決定した（＊ｐ＜０，０５；＊＊ｐ＜０，０１；＊＊＊ｐ＜０，００１）。
【０４０５】
結果
８週齢のマウスは、ビヒクル、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３のいずれかで３カ月間処置した際に、同様の体重の増加（図２７Ａ）ならびに同等の体脂肪量の増加（図２７Ｂ）と除脂肪量のパーセンテージ（図２７Ｃ）を呈した。対照的に、Ｄｅｘで処置したマウスは、不釣り合いな脂肪の増加（図２７Ｂ）および除脂肪量の減少（図２７Ｃ）と共に、総体重の純損失を呈した（図２７Ａ）。
【０４０６】
結論
これらの結果は、ＣｐｄＸまたはＣｐｄＸ−Ｄ３の長期間の投与が、Ｄｅｘの投与とは対照的に、体重の減少を引き起こすことも、体脂肪量の増加と除脂肪量の減少を引き起こすこともない、ということを表している。
【０４０７】
実施例１４：ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかで処置したマウスのｉｎ  ｖｉｖｏでの３カ月間の投与は、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）で処置したマウスで観察される望ましくない組織特異的な「毒性のある」副作用を呈さない（図２８参照）。
材料および方法
雄性のＢ６マウス（８週齢）に、ビヒクル（ＮａＣｌ（０．９％））、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）（１ｍｇ／ｋｇ、ビヒクルで希釈）のいずれかを、３ケ月間、毎日、皮下注射した。これら処置の後に、４つの臓器（胸腺、脾臓、副腎、および腎臓）を回収し、重量を測定した。
【０４０８】
結果
グルココルチコイドは、顕著な胸腺のアポトーシスを誘導することがよく知られている（Ｃｏｈｅｎ，  １９９２．  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４（６）：３６３−９）。よって、３カ月間の処置の後、胸腺は、Ｄｅｘで処置した１９匹のマウスのうち１６匹のマウスで見出されなかった。対照的に、ＣｐｄＸ、その重水素化した形態のＣｐｄＸ−Ｄ３、またはそれらのエナンチオマーのＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかを用いた処置は、有意な胸腺のアポトーシスを全くもたらさなかった（図２８Ａ）。
【０４０９】
脾臓の重量は、Ｄｅｘで処置したマウスの５０％超で減少し、対照的に、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）で処置したマウスでは減少しなかった（図２８Ｂ）。またＤｅｘで処置したマウスにおいて、弱いが有意な腎臓の重量の喪失が選択的に観察された（図２８Ｄ）。
【０４１０】
興味深いことに、コルチコステロンの合成が行われる副腎の重量が、Ｄｅｘでの処置により減少し、対照的に、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかでの処置によって増加した（図２８Ｃ）。
【０４１１】
結論
ｉｎ  ｖｉｖｏでの長期間の処置の後、合成グルココルチコイドのデキサメタゾンの投与とは対照的に、ＣｐｄＸ、またはその重水素化した形態のＣｐｄＸ−Ｄ３、またはそれらのエナンチオマー［ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかの投与は、中でも胸腺、脾臓、および副腎で特に、毒性がない。
【０４１２】
実施例１５：デキサメタゾン（Ｄｅｘ）を長期間毎日皮下注射することは、コルチコステロンの合成を阻害するが、対照的に、コルチコステロンの合成は、同様の、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかを用いる処置により、増加する（図２９および３０参照）。
材料および方法
雄性のＢ６マウス（８週齢）に、ビヒクル（ＮａＣｌ（０．９％））、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）（１ｍｇ／ｋｇ体重、ビヒクルで希釈）のいずれかを、３カ月間毎日皮下注射した。
【０４１３】
この長期間の処置の後、血液を、午前１０時および午後６時にリチウム−ヘパリンでコーティングされたバイアルに後眼窩の穿刺により回収し、コルチコステロンの血漿中の値を決定した。副腎を回収し、重量測定した。ＲＮＡ転写物を抽出し、Ｃｙｐ１１ａ、Ｃｙｐ１１ｂ１、Ｃｙｐ１１ｂ２、およびＨＳＤ３βの遺伝子の転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。副腎の組織学的解析を同様に行った。
【０４１４】
結果
コルチコステロンは、副腎の皮質層の束状層で合成される。Ｄｅｘを用いて３カ月間処置した後、副腎の皮質層（左のパネルの両矢印参照、）特に束状層（右のパネルの太線の両矢印参照）は顕著に減少したが（図２９）、対して、ＣｐｄＸ、またはその重水素化した形態のＣｐｄＸ−Ｄ３、またはそれらのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、もしくはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかの投与では、顕著に増加した（図２９およびデータ不図示）。
【０４１５】
マウスの副腎のサンプルからの転写解析により、コルチコステロン合成経路に関与する、Ｃｙｐ１１ａ、Ｃｙｐ１１ｂ１、およびＨＳＤ３βの遺伝子の転写物は、Ｄｅｘでの処置により阻害されるが、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）での処置では増加したことが示された（図３０Ａ）。
【０４１６】
対照のマウス（ビヒクル）と比較して、Ｄｅｘで処置したマウスは、午前１０時および午後６時にかなり低いコルチコステロン値を呈し、対照的に、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）で処置したマウスは、午前１０時にかなり高いコルチコステロン値を呈した（図３０Ｂ）。
【０４１７】
興味深いことに、マウスの副腎のサンプルからの転写解析もまた、アルドステロン合成経路に関与しているＣｙｐ１１ｂ２遺伝子の転写物が、Ｄｅｘでの処置により阻害されるが、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）での処置では阻害されないことを示した（図３０Ａ）。この結果と一致して、組織学的な解析により、アルドステロンを産生する球状層（皮質層の最も外側の領域、図２９の右側のパネルの小さな空の両矢印を参照）が、Ｄｅｘでの処置により顕著に減少したが、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかでの処置によっては減少しなかったことが明らかとなった（図２９およびデータ不図示）。
【０４１８】
結論
最も興味深いことに、これらデータは、炎症誘発性遺伝子の抑制を介して起こる、ＣｐｄＸおよびその重水素化した形態ＣｐｄＸ−Ｄ３［およびそれらのエナンチオマーＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、およびＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれか］の有益な抗炎症作用が、特に休止期間（ｒｅｓｔ  ｐｅｒｉｏｄ）の間に、（ｉ）連結した間接的なトランス抑制機能を活性化させる、ＧＲに対するＣｐｄＸまたはＣｐｄＸ−Ｄ３の直接的な結合、および（ｉｉ）ＣｐｄＸまたはＣｐｄＸ−Ｄ３により誘導される血中のコルチコステロン値の増加によるこの間接的なトランス抑制機能のさらなる活性化からもたらされることを示した。
【０４１９】
実施例１６：デキサメタゾン（Ｄｅｘ）の３カ月の投与とは対照的に、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかの３カ月間のｉｎ  ｖｉｖｏにおける投与は、高血糖を誘導しない（図３１参照）
材料および方法
長期間のグルココルチコイド投与における高血糖は、望ましくない一般的な副作用である（Ｃｌｏｒｅ  ＆  Ｔｈｕｒｂｙ−Ｈａｙ，  ２００９．  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．  １５（５）：４６９−７４）。
【０４２０】
雄性のＢ６マウス（８週齢）に、ビヒクル（ＮａＣｌ（０．９％））、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）（１ｍｇ／ｋｇ体重、ビヒクルで希釈）のいずれかを、３カ月間、毎日皮下注射した。マウスを、一晩絶食させた。マウスの血中グルコース濃度を、グルコースのｉ．ｐ．注射（２ｍｇ／ｋｇ体重）の前（Ｔ０）および当該注射から２時間の間（Ｔ１２０）、測定した。
【０４２１】
結果
３カ月間の処置の後、Ｄｅｘで処置したマウスの血糖値は、生理食塩水（ビヒクル）、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかで処置したマウスよりも有意に高かった（図３１Ａ）。
【０４２２】
腹腔内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）により、グルコース注射後、有意に高い血糖値が、Ｄｅｘで処置したマウスで２時間の期間の間観察されたが、対して、対照、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）で処置したマウスでは、これらの値の間に有意差はなかった（図３１Ｂ）。
【０４２３】
結論
これら上記の結果は、Ｄｅｘとは対照的に、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）での処置が、血糖値の制御に有意に影響しないことを示している。
【０４２４】
実施例１７：ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかのｉｎ  ｖｉｖｏでの３カ月間の投与は、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）とは異なり、インスリン抵抗性を誘導しない（図３１および３２参照）。
材料および方法
グルココルチコイド（ＧＣ）をヒトに慢性的に曝露させることは、全身にインスリン抵抗性をもたらすことがよく知られている（Ｇｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．  ４３（１）：７５−１０２）。
【０４２５】
雄性のＢ６マウス（８週齢）に、ビヒクル（ＮａＣｌ（０．９％））、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）（１ｍｇ／ｋｇ体重、ビヒクルで希釈）のいずれかを、３カ月間、毎日皮下注射した。３カ月後に、血液を、リチウム−ヘパリンでコーティングしたバイアルに後眼窩穿刺により午前１０時に回収し、インスリンの血漿中の値を決定した。
【０４２６】
腹腔内インスリン負荷試験（ＩＰＩＴＴ）では、試験前にマウスを６時間絶食させた。血中グルコース濃度を、インスリンのｉ．ｐ．注射（０，７５  Ｕ／ｋｇ体重）の前および当該投与後１時間の間、測定した。
【０４２７】
この３カ月間の処置の後、肝臓のサンプルを回収し、ＲＩＰＡバッファー（２０ｍｍのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、１５０ｍｍのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のＮＰ−４０、および２ｍＭのＥＤＴＡ）に溶解させた。Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ製の抗体を使用して、ウェスタンブロットにより、ｐ−ＩＲＳ１（Ｓ３１８）、ＩＲＳ−１、ｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３）、およびＡＫＴの相対的な値を評価した。
【０４２８】
結果
３カ月間の処置の後、血中インスリン値により、Ｄｅｘで処置したマウスでは高インスリン血症が明らかとなったが、生理食塩水（ビヒクル）、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかで処置したマウスでは、高インスリン血症はもたらされなかった（図３２Ａ）。Ｄｅｘで処置したマウスでは高血糖が観察され（図３１Ａ）、ＩＰＩＴＴ試験により、これらマウスにおいて有意な、インスリンに対する応答不全が明らかとなった（図３２）ため、これらは、インスリン抵抗性を呈している可能性がある。この示唆と一致して、肝臓抽出物からのウェスタンブロットの解析から、Ｄｅｘで処置したマウスにおいて、リン酸化したインスリン受容体基質１（ｐ−ＩＲＳ１  Ｓ３１８）の減少が示されたが、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３で処置したマウスでは示されなかった（図３２Ｃ）。予測されるように、インスリンで刺激されるタンパク質キナーゼＢ（ｐ−ＡＫＴ  Ｓ４７３）のリン酸化もまた、Ｄｅｘで処置したマウスで減少した（図３２Ｃ）。
【０４２９】
結論
これら結果は、デキサメタゾンとは対照的に、ＣｐｄＸ、その重水素化した形態のＣｐｄＸ−Ｄ３、またはそれらのエナンチオマーのいずれか［ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］での処置が、インスリン抵抗性を誘導しないことを表している。
【０４３０】
実施例１８
デキサメタゾン（Ｄｅｘ）とは対照的に、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）のいずれかの３カ月間のｉｎ  ｖｉｖｏでの投与は、脂肪肝を誘導しない（図３３〜３５参照）。
材料および方法
雄性のＢ６マウス（８週齢）に、ビヒクル（ＮａＣｌ（０．９％））、Ｄｅｘ、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）（１ｍｇ／ｋｇ、ビヒクルで希釈）のいずれかを３カ月間毎日皮下注射した。この処置の後、血液を、リチウム−ヘパリンでコーティングしたバイアルへ後眼窩穿刺により午前１０時に回収した。総コレステロールおよび胆汁酸の血漿中の値を決定した。
【０４３１】
肝臓のサンプルを回収した。肝臓における脂質の蓄積は、凍結した切片の５％のオイルレッド染色（Ｒｅｄ  ｏｉｌ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）により明らかにした。ＲＮＡ転写物を、肝臓のサンプルから抽出し、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）の遺伝子の転写物を、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲにより解析した。
【０４３２】
結果
３カ月処置した後、毎日Ｄｅｘを皮下投与したマウスの肝臓では、顕著に脂質が蓄積したが、対して、ＣｐｄＸ、またはＣｐｄＸ−Ｄ３、それらのエナンチオマー、またはビヒクルで処置したマウスでは、この蓄積は観察されなかった（図３３）。よって、肝臓の脂質生成に著しく関与している、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）の転写物の増加は、Ｄｅｘで処置されたマウスの肝臓で観察されたが、ビヒクル、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）で処置されたマウスでは観察されなかった（図３４）。
【０４３３】
高コレステロール血症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の主因である（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ９（６）：ｅ９７８４１）。コレステロールは、肝臓で、胆汁酸へと変換される。よって高レベルの胆汁酸もまた、脂肪肝疾患を呈する患者で観察された（Ａｒａｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２０（６）：５１９−２５）。予測されるように、Ｄｅｘで処置したマウスは、血中のコレステロールおよび胆汁酸の値が明らかに増加したが、ＣｐｄＸ、ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）で処置したマウスは増加しなかった（図３５）。
【０４３４】
結論
ＣｐｄＸ、またはその重水素化した形態のＣｐｄＸ−Ｄ３、またはそれらのエナンチオマー［ＣｐｄＸ（ｅＡ）、ＣｐｄＸ（ｅＢ）、ＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＡ）、またはＣｐｄＸ−Ｄ３（ｅＢ）］のいずれかを用いた３カ月間のｉｎ  ｖｉｖｏでの処置は、同様のＤｅｘを用いた処置とは対照的に、脂肪肝疾患を誘導しない。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４−１】
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【図２４−２】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３−１】
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【図３３−２】
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【図３４】
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【図３５】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年6月25日(2020.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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