(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2021501219.tif 000153で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここですべての可変基は本明細書にて定義されるとおりである。これらの化合物はファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性をモジュレートし、例えば、アゴニストとして作用する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物および医薬組成物を用いることによる、病的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、および炎症性障害などのＦＸＲ調節異常に付随する疾患、障害または症状を治療する方法に関する。
2021501219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021501219.tif 000143
［式中：
Ｘ１およびＸ４は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ５、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＣＲ７、またはＮであり：
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２の整数であり；
ｈおよびｇは、各々独立して、１または２の整数であり；
ｄおよびｆは、各々独立して、０、１、２、または３の整数であり；
Ｚは、６−ないし１０員のアリール、５−ないし１０員のヘテロアリール、３−ないし１０員のカルボシクリル、または４−ないし１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ８で独立して置換され；
Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１７−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、アリール、または５−または６−員の、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロアリールであり；ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０〜３個のＲ１１で置換され；
Ｌ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；
ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり；
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−ＣＨ２−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；
ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
【化２】
2021501219.tif 000144
であり；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
ＲＹ１およびＲＹ２は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた２個のＲＹ１が、それらの基が結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する；ただし、ＹがＮであり、ＲＹ１がＹに隣接する炭素原子と結合する場合、その場合にはＲＹ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ４−６ヘテロシクリルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、６−ないし１０員のアリール、５−ないし１０員のヘテロアリール、３−ないし１０員のカルボシクリル、または４−ないし１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか、あるいはまた、２個のＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、または−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１６は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、またはグリコシルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；および
Ｒ１５は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか；あるいはまた、２個のＲ１５が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成する］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化３】
2021501219.tif 000145
で示される部分が
【化４】
2021501219.tif 000146
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
2021501219.tif 000147
で示される部分が：
【化６】
2021501219.tif 000148
である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚがフェニルまたは５−ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは０〜５個のＲ８で独立して置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が共有結合であり；および
−Ｚ−Ｒｘが：
【化７】
2021501219.tif 000149
より選択され、ここで該Ｚ部分は０〜３個のＲ８でさらに置換される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ２が共有結合であり；および
Ｒ２がフェニルまたは６員のヘテロアリールであり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換される、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化８】
2021501219.tif 000150
［式中：
Ｘ１はＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｚはフェニルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリールであり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；
ＲＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
ＲＹは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
ｆは０、１、または２の整数であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２はフェニルまたは６員のヘテロアリールであり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ１０で置換される］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＣであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＯであり；
Ｘ４がＣであり；
【化９】
2021501219.tif 000151
で示される部分が
【化１０】
2021501219.tif 000152
であり；
Ｌ１が共有結合または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｚがフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、またはナフチリジニルであって、各々が０〜２個のＲ８で置換され；
ＲＸが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｌ２が共有結合であり；
Ｒ２がフェニルまたはピリジニルであり、各々が、１または２個のＲ１０で置換され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、メチルピペラジニル、−Ｏ（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（フルオロシクロブチル）、−Ｏ（オキセタニル）、または−Ｏ（テトラヒドロフラニル）であり；および
Ｒ１０が、各々独立して、Ｃｌまたは−ＣＦ３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
明細書中に記載される、いずれか1つの実施例より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体、および請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
病的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
病的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症、または膵臓線維症である、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２０１７年１１月１日付け出願の米国仮特許出願番号６２／５８０,０７３の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書に組み入れる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）モジュレーターとして有用な化合物に、かかる化合物を含む医薬組成物に、ならびにそれらの療法における使用、特に疾患、障害および症状の治療または予防においてそのためにＦＸＲモジュレーターが示唆される使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＸＲまたはＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）は、特定の標的遺伝子の発現を、リガンド依存的に活性化しうる核内受容体である。ＦＸＲは、ヒトにおいて、肝臓、胃腸管の至るところ、結腸、卵巣、副腎、腎臓にて、ならびに胆嚢および胆道系にて発現される。ＦＸＲはレチノイドＸ受容体（Retinoid X Receptor）（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子中の特定の応答因子と結合し、遺伝子転写を調節する（B. M. Formanら、Cell 1995；81：687；W. Seolら、Mol. Endocrinol. 1995；9：72）。ＦＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、典型的には、単一ヌクレオチドによって分離されるコンセンサスヘキサヌクレオチド配列（ＡＧＧＴＣＡ）の逆方向反復配列、すなわち、ＩＲ−１配列と結合する。ＦＸＲの関連する生理的リガンドは、ケノデオキシコール酸およびそのタウリン−コンジュゲートを含む、胆汁酸である（D. J. Parksら、Science 1999；284：1365；M. Makishimaら、Science 1999；284：1362）。ＦＸＲの活性化は、肝臓および腸から由来の胆汁の合成、流入および流出に関与する酵素および輸送体をコードする複数の遺伝子の発現を調整し、負のフィードバック・ループにて内因性胆汁酸全体の純減をもたらす。ＦＸＲは、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（齧歯類）または１９（霊長類）の発現をアップレギュレートすることにより、傍分泌および内分泌信号と関連付けられ、また、胆汁酸濃度の調節にも寄与し得る（Holtら、Genes Dev. 2003；17：1581；Inagakiら、Cell Metab 2005；2：217）。従って、ＦＸＲは胆汁酸恒常性のマスター調節物質であると考えられる。
【０００４】
ＦＸＲアゴニストの使用の一つが、線維症、肝硬変、胆管がん、肝細胞がん、肝不全および死亡に至り得る、胆汁鬱滞性疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎）を含む、胆汁酸が調節不全となる疾患を治療することである。肝臓での高い胆汁酸濃度は有害な作用がある一方で、胆汁酸はまた、小腸にいるミクロフローラおよびその一体性に影響を及ぼす。ヒトまたは齧歯類での胆汁流出障害は腸内細菌の増殖および粘膜の傷害を引き起こし、それは粘膜関門を通過するバクテリアルトランスロケーションおよび全身感染に至り得る（Berg、Trends Microbiol. 1995；3：149-154）。ＦＸＲを欠くマウスは、回腸での細菌レベル、および上皮バリアの易感染性を増大させ、その一方で、腸ＦＸＲの活性化は細菌の過剰増殖を防止し、腸上皮の一体性を維持するのに重要な役割を果たす（Inagakiら、Proc Natl Acad Sci 2006；103：3920-3925）。時間の経過と共に、ＦＸＲヌルマウスは肝細胞がんを自発的に発症させ、これは腸にてＦＸＲを選択的に再活性化することによってアブロゲートされ得る（Degirolamoら、Hepatology 61：161-170）。ＦＸＲの小分子アゴニストでの薬理学的活性化または腸でのＦＸＲのトランスジェニック発現は、胆汁鬱滞の齧歯動物実験にて、胆汁酸濃度を標準化させ、肝胆管における細胞増殖を減少させ、そして炎症性細胞浸潤、壊死部分、および肝線維症を減らし得る（Liuら、J. Clin. Invest. 2003；112：1678-1687；Modicaら、Gastroenterology. 2012；142：355-365）。胆汁鬱滞の前臨床実験にて観察されるこれらの有益な作用のいくつかはヒト患者に変換可能であり、ＦＸＲアゴニスト、オベチコール酸（ＯＣＡまたはＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標））が原発性胆汁性肝硬変の治療用に承認された（https：//www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm）。
【０００５】
ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸恒常性の制御に加えて、他にも経路があるが、コレステロールおよび脂質の代謝および輸送、グルコース恒常性、炎症、走化性およびアポトーシスと関連付けられるタンパク質をコードする数百の遺伝子の肝発現を調節する（Zhanら、PLoS One 2014；9：e105930；Ijssennaggerら、J Hepatol 2016；64：1158-1166）。ＦＸＲアゴニストを、これらの遺伝子発現に対する広範な作用と同様にして、線維症、がん、炎症性疾患、および代謝性障害（脂質異常症、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および代謝症候群を含む）の前臨床試験でも調べた（Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010；20：1047-1057）。
【０００６】
ＦＸＲアゴニストはまた、ＮＡＦＬＤ、脂肪肝疾患のさらに進行した形態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および関連合併症の治療のためのヒト臨床試験でも調べられている。ＮＡＦＬＤは、現在の世界において、慢性肝疾患の最も一般的な原因の一つである（Vernonら、Aliment Pharmacol Ther 2011；34：274-285）。ＮＡＦＬＤを発症するリスク要因として、肥満、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、インスリン抵抗、高血圧、および脂質異常症が挙げられる。ＮＡＦＬＤのあるＴ２ＤＭ患者での６週間の臨床試験において、ＦＸＲアゴニストのＯＣＡは、統計学的に有意に、インスリン感受性を改善し、体重を減少させ、これらのいくつかのリスク要因に対して有益な効果を示した（Mudaliarら、Gastroenterology 2013；145：574-582）。ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの最も重度で進行した形態であり、脂肪肝、炎症、および膨化変性の組織学的知見を可変量の細胞周囲線維化と一緒に含む（Sanyalら、Hepatology 2015；61：1392-1405）。ＮＡＳＨの患者での７２週間の臨床試験において、ＯＣＡは、統計学的に有意に、肝生検の組織学的解析により評価されるように、脂肪肝、小葉炎症、肝細胞膨化、および線維化を改善した（Neuschwander-Tetriら、Lancet 2015；385：956-965）。これらのデータはまた、ＮＡＳＨが合衆国における肝細胞がん（ＨＣＣ）および肝移植の第２の主な原因であるとする臨床結果で、ＦＸＲアゴニストが利益を示す可能性のあることを示唆する（Wongら、Hepatology 2014；59：2188-2195）。
【０００７】
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）活性に付随する疾患、障害または症状の治療であって、その必要とする患者において用いるための新規な化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
１の態様において、本発明は、ＦＸＲモジュレーターとして有用である、式（Ｉ）および（ＩＩ）の、ならびにその下位群および種の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００９】
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法において使用されてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害、または症状の治療において、かかる治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することによって使用されてもよい。該疾患、障害または症状は、病理学的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、本発明の１または複数の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、例えば、１ないし２個の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【００１２】
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）および原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）より選択される疾患、障害または症状の治療において、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかにて使用されてもよい。本発明の化合物は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療において、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかにて使用されてもよい。
【００１３】
本発明の化合物は、疾患、障害または症状の治療を必要とする患者にて、該疾患、障害または症状の治療用の医薬を製造するのに使用され得る。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本願は、式（Ｉ）に係る化合物、あるいはその全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、ならびに医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を提供する。本願はまた、式（Ｉ）に係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および所望により少なくとも１つのさらなる治療薬を含有する医薬組成物を提供する。加えて、本願は、例えば、胆管線維症、肝線維症、腎線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および膵臓線維症などのＦＸＲモジュレートの疾患または障害を患っている患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、所望により少なくとも１つのさらなる治療薬を組み合わせて投与することによる、方法を提供する。
【００１５】
Ｉ．  本発明の化合物
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021501219.tif 000003
［式中：
Ｘ１およびＸ４は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ５、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＣＲ７、またはＮであり：
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２の整数であり；
ｈおよびｇは、各々独立して、１または２の整数であり；
ｄおよびｆは、各々独立して、０、１、２、または３の整数であり；
Ｚは、６−ないし１０−員のアリール、５−ないし１０−員のヘテロアリール、３−ないし１０−員のカルボシクリル、または４−ないし１０−員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ８で独立して置換され；
Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１７−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、アリール、または５−または６−員の、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロアリールであり；ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０〜３個のＲ１１で置換され；
Ｌ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；
ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり；
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−ＣＨ２−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；
ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
【化２】
2021501219.tif 000004
であり；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
ＲＹ１およびＲＹ２は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた２個のＲＹ１が、それらの基が結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する；ただし、ＹがＮであり、ＲＹ１がＹに隣接する炭素原子と結合する場合、その場合にはＲＹ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ４−６ヘテロシクリルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、６−ないし１０員のアリール、５−ないし１０員のヘテロアリール、３−ないし１０員のカルボシクリル、または４−ないし１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか、あるいはまた、２個のＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、または−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１６は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、またはグリコシルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；および
Ｒ１５は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか；あるいはまた、２個のＲ１５が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成する］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
当業者であれば、式（Ｉ）における円形の破線がＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および炭素原子により形成される芳香族環を意味し；波状または曲がりくねった線が幾何異性体を含むこと、例えば、Ｒ３およびＲ４がシスまたはトランス位置のいずれでもあり得ることを示唆するものと理解するべきである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｘ２はＮまたはＮＲ６である。
【００１７】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、２個のＲＹ１が一緒になって、Ｃ１−３アルキレンの架橋部分を形成する。（ＲＹ１）ｆは、いずれか適切な環構成員の原子上の１または複数の任意の置換基を意味し、ＲＹ１は、各々、独立しており、同一または異なるものとすることができる。
【００１８】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化３】
2021501219.tif 000005
で示される部分は
【化４】
2021501219.tif 000006
である。
【００１９】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ１−３アルキレン、−（Ｃ１−３アルキレン）ａ−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）ｂ−、−（Ｃ１−３アルキレン）ａ−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）ｂ−、または−（Ｃ１−３アルキレン）ａ−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）ｂ−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１１で置換され；Ｌ２は共有結合である。
【００２０】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化５】
2021501219.tif 000007
で示される部分は
【化６】
2021501219.tif 000008
である。
【００２１】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｚはフェニルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜５個のＲ８で独立して置換され、該Ｒ８は上記にて定義されるとおりである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ１は共有結合である。
【００２２】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、−Ｚ−Ｒｘは、
【化７】
2021501219.tif 000009
より選択され、ここで該Ｚ部分は０〜３個のＲ８でさらに置換され、Ｒ８は上記にて定義されるとおりである。
【００２３】
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＹはＮである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＹはＣＨであり；Ｌ１は共有結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２はフェニルまたは６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは０〜５個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ２は共有結合である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２４】
式（Ｉ）の１の実施態様において、本化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2021501219.tif 000010
［式中
Ｘ１はＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、フェニルまたは５−ないし１０員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；
ＲＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
各ＲＹは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
ｆは０、１、または２の整数であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは０〜３個のＲ１０で置換され；および
ｈ、ｇ、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３は、請求項１にて定義されるとおりである］
で示される。
【００２５】
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
【化９】
2021501219.tif 000011
で示される部分は
【化１０】
2021501219.tif 000012
である。
【００２６】
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、それらは、各々独立して、０〜３個のＲ１０で置換される。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ｍおよびｎは共に１である。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ｆは０である。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｚは、５−または６員の単環式ヘテロアリールまたは８−ないし１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換される。
【００２７】
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＲＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり、Ｘ４はＣである。
【００２８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり、Ｘ２およびＸ３の他方はＯである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＮであって；Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり、Ｘ２およびＸ３の他方はＯであって；Ｘ４はＣである。
【００２９】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＯであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＯであり；Ｘ３はＮであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＮであって；Ｘ３はＮである。
【００３０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、
【化１１】
2021501219.tif 000013
で示される部分は
【化１２】
2021501219.tif 000014
である。
【００３１】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、アリール、または５−または６−員の、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロアリールであり；ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、０〜３個のＲ１１で各々独立して置換される。
【００３２】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、またはＣ２−４アルキニレンであり；ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、０〜３個のＲ１１で各々独立して置換される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ−、または−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１１で置換される。
【００３３】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、Ｃ１−２アルキレン、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１１で置換される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は共有結合または−ＣＨ２Ｏ−である。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、フェニルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換される。
【００３４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、または１０員のヘテロアリールであり、ここで該５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、および１０員のヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換される。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、またはナフチリジニルであり、各々、０〜２個のＲ８で置換される。
【００３５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜４個のＲｄで置換される。
【００３６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または５−ないし６員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜４個のＲｄで置換される。
【００３７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、メチルピペラジニル、−Ｏ（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（フルオロシクロブチル）、−Ｏ（オキセタニル）、または−Ｏ（テトラヒドロフラニル）である。
【００３８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり、ここでＬ３は共有結合またはＣ１−２アルキレンであり、ここで該Ｃ１−２アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
【化１３】
2021501219.tif 000015
である。
【００３９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり、ここでＬ３は共有結合またはＣ１−２アルキレンであり、ここで該Ｃ１−２アルキレンは０〜２個のＲ１５で置換され；ＲＺは−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、ＲＸは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４０】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素または−ＣＨ３である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ４は水素または−ＣＨ３である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３およびＲ４、各々独立して、水素または−ＣＨ３である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。
【００４１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ４−６ヘテロシクリルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは０〜３個のＲ９で置換される。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１はＣ１−３アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは０〜３個のＲ９で置換される。
【００４２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ３−４シクロアルキルである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００４３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は、共有結合、Ｏ、ＮＲ１８、Ｃ１−２アルキレン、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は、共有結合、Ｃ１−２アルキレン、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−である。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は、共有結合または−ＣＨ２−である。
【００４４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２は、フェニル、５−ないし６員のヘテロアリール、３−ないし６員のカルボシクリル、または４−ないし６−員のヘテロシクリルであり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２は、フェニルまたは５−ないし６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜４個のＲ１０で置換される。
【００４５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜４個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、各々、１または２個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１０は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルである。
【００４６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１０は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１０は、各々独立して、Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
【００４７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２は、フェニル、５−ないし６員のヘテロアリール、３−ないし６員のカルボシクリル、または４−ないし６員のヘテロシクリルであり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換され；Ｒ１０は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルで置換される。
【００４８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２は、フェニル、５−ないし６員のヘテロアリール、３−ないし６員のカルボシクリル、または４−ないし６員のヘテロシクリルであり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換され；Ｒ１０は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【００４９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって；式中：
Ｘ１がＣであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＯであり；
Ｘ４がＣであり；
【化１４】
2021501219.tif 000016
で示される部分が
【化１５】
2021501219.tif 000017
であり；
Ｌ１が、共有結合、Ｃ１−２アルキレン、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素または−ＣＨ３であり；
Ｚが、フェニルまたは５−ないし１０員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールが、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；
Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および５−ないし６員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルが、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜４個のＲｄで置換され；
ＲＸが−Ｌ３−ＲＺであり；
Ｌ３が、共有結合またはＣ１−２アルキレンであり、ここで該Ｃ１−２アルキレンが０〜２個のＲ１５で置換され；
ＲＺが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂであり；
Ｒ１３が水素およびＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが、各々独立して、水素、Ｃ１−２アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｌ２が、共有結合、Ｃ１−２アルキレン、−ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ２が、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールが０〜３個のＲ１０で置換され；
Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルが、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜４個のＲｄで置換され；
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルであり；および
Ｒ１０が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルである、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって；式中：
Ｘ１がＣであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＯであり；
Ｘ４がＣであり；
【化１６】
2021501219.tif 000018
で示される部分が
【化１７】
2021501219.tif 000019
であり；
Ｌ１が共有結合または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｚが、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、またはナフチリジニルであり、各々、０〜２個のＲ８で置換され；
ＲＸが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｌ２が共有結合であり；
Ｒ２が、フェニルまたはピリジニルであり、各々、１または２個のＲ１０で置換され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、メチルピペラジニル、−Ｏ（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（フルオロシクロブチル）、−Ｏ（オキセタニル）、または−Ｏ（テトラヒドロフラニル）であり；および
Ｒ１０が、各々独立して、Ｃｌまたは−ＣＦ３である、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、明細書に記載されるいずれか１つの実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５２】
ＩＩ．  医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
【００５３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００５４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００５５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００５６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療薬をさらに含む、上記されるような医薬組成物を提供する。
【００５７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、胆汁酸の調節不全に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、かかる疾患、障害または症状を治療する方法を提供し、該方法は治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む。
【００５８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、かかる疾患、障害または症状を治療する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害または症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または所望により、もう一つ別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）をアゴナイズする作用を患者において惹起する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００６１】
いくつかの実施態様において、ＦＸＲの機能不全に付随する疾患、障害または症状として、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害が挙げられる。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵臓線維症を含む線維症に付随する。
【００６２】
他の実施態様において、該疾患、障害または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは、充実性腫瘍増殖または新生組織形成を包含する。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、膵臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、胸部、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、尿生殖路、頭部、咽頭、肺、筋肉組織、首部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、精巣、または甲状腺のがんである。他の実施態様において、がんは、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。
【００６３】
本発明に従って予防、制御または治療され得る、ＦＸＲの活性に付随する疾患、障害または症状の例として、限定されないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、肝線維症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物によって予防または治療されるのに適する線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害として、限定されないが、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門脈圧亢進症、再発不全、肝機能低下、肝血流障害、腎症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌、良性前立腺肥大、神経因性膀胱疾患、糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植誘発性腎症、自己免疫腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線照射誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡の緑内障濾過手術による瘢痕化（cicatricial pemphigoid glaucoma filtration surgery scarring）、クローン病または全身性紅斑性狼瘡；異常創傷治癒よりもたらされるケロイド形成；臓器移植後に生じる線維症、骨髄線維症、および筋腫が挙げられる。１の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または、所望により、もう一つ別の本発明の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００６６】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造において用いるための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療薬を投与し、ここで該第１の治療薬が本発明の化合物である、ことを含む、方法を提供する。
【００６８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々にまたは連続して用いるために、本発明の化合物および付加的な治療薬を組み合わせた調製物を提供する。
【００６９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において同時に、別々にまたは連続して用いるために、本発明の化合物および付加的な治療薬を組み合わせた調製物を提供する。
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療薬などの付加的な治療薬と組み合わせて利用されてもよい。
【００７０】
１の実施態様において、組み合わせた医薬組成物、組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的な治療剤は、以下の治療剤：ＴＧＦβ受容体阻害剤（例えば、ガルニセルチブ）、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板誘発性成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗αＶβ６インテグリンモノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン−２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ−１、−２、および−３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ−Ｊｕｎアミノ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４−［［９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−８−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−トランス−シクロヘキサノール、３−ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有のテトラ置換のポルフィリン、エオタキシン−２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ−４）とインターロイキン１３（ＩＬ−１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１−サブスタンスＰ）、シントレデキンベスドトクス（Cintredekin Besudotox）、結合増殖因子に拮抗するヒト組換えＤＮＡ誘発のＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体およびＣＣ−ケモカインリガンド２に対して選択的な完全なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患を治療するための薬剤（例えば、チオトロピウム、臭化イパトロピウム）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、および肝臓、胆管および腎臓の線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および全身性硬化症などの線維化状態の治療に有用な治療薬のうち、１または複数の、好ましくは１〜３個の治療剤より選択される。かかる線維性症状を治療するのに有用な治療薬は、限定されないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば ＯＣＡ、ＧＳ−９６７４、およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸ  Ｌ２阻害剤（例えば シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ−９８６０２０およびＳＡＲ−１００８４２）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、エラフィブラノル（elafibrinor）、ピオグリタゾン、およびサログリタザル、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤（例えば、ＰＸＳ−４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ−１阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７またはセロンセルチブ）、���ＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ−６４０１８６およびＮＤＩ−０１０９７６またはＧＳ−０９７６）、ＦＧＦ２１模倣体（例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ−９８６０３６）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ−９６３２７２）、αＶインテグリン阻害剤（例えば、アビツズマブ）および胆汁酸／脂肪酸のコンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストはまた、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロック）、ガレクチン−３阻害剤（例えば、ＴＤ−１３９、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、タイペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２２５６０９８）、ＣＢ１インバースアゴニスト（例えば、ＪＤ−５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３７１およびＪＢＴ−１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ−ＲＮＡシンセターゼ阻害剤（例えば、ハロフジノン（halofugenone））、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ−９９４）、およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの１または複数の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。もう一つ別の実施態様において、組み合わせた医薬組成物、組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的な治療剤は、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブなどの、１または複数の、好ましくは１ないし３個のがん免疫治療剤より選択される。
【００７１】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤などで経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射、あるいは注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどで非経口的に；鼻粘膜への投与を含む、吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで局所的に；あるいは坐剤の形態などで経直腸的に、いずれか適切な手段により本明細書に記載のいずれかの使用のために投与され得る。それらは単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【００７２】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルをいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【００７３】
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることで、有益な結果または望ましい結果（臨床結果を含む）を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床結果は、限定されないが、１または複数の次の結果：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重度および／または頻度を減らすこと；疾患、障害または症状の程度を下げるか、またはその退行を惹起すること；疾患、障害または症状を安定させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止するか、遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅くすること；疾患、障害または症状の状態を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の他の医薬の用量を減少させること；および／または生活の質を上げることを包含する。
【００７４】
本発明の化合物のための投与計画は、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。
【００７５】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果について用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.０１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は１日に付き単回投与でもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【００７６】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関連して、一般的な製剤学的基準に一致する適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物で投与される。
【００７７】
投与に適する剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約０.１ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物中には、活性成分が、通常、組成物の総重量に基づいて、約０.１−９５重量％の量で配合されるであろう。
【００７８】
典型的な経口投与用カプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１のセラチンカプセルに詰める。
【００７９】
典型的な注射製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌で凍結乾燥させて密封することで製造される。使用の際に、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
【００８０】
本発明は、その範囲内に、活性成分として治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独でまたは医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせるか、あるいは１または複数の、好ましくは１〜３個の他の治療薬、例えば、ＡＳＫ−１阻害剤、ＣＣＲ２／５アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストまたは他の医薬的に活性な材料と組み合わせることができる。
【００８１】
上記した他の治療薬が本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、該治療薬は、上記した特許にあるように、例えば、Physicians' Desk Referenceにおいて示されるそれらの量にて使用されてもよく、さもなければ当業者によって決定されてもよい。
【００８２】
特に、単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間で化学反応が発生する可能性がある。このために、本発明の化合物と、第２の治療薬とを単一の投与単位にて組み合わせる場合、活性成分は単一の投与単位において組み合わされるが、該活性成分の間の物理的接触が最少（すなわち、減少）するように、それらは処方される。例えば、１の活性成分を腸溶性コーティングしてもよい。活性成分の１つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わせた活性成分の接触を最少とすることが可能であるだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されるのではなく、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の１つの消化管での放出を調節することも可能である。活性成分の１つが、消化管全体を通してその持続放出に影響を及ぼす材料で被覆されてもよく、組み合わされた活性成分の間の物理的接触を最少にするように供することもできる。さらには、持続放出成分は、この成分の放出が腸でだけ生じるように付加的に腸溶性コーティングされ得る。さらにもう一つ別の解決方法は、活性成分をさらに分離するために、１の成分を持続性および／または腸溶性放出ポリマーで被覆し、他の成分も低密度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野にて既知の他の適切な材料で被覆する、併用生成物を処方することを含むであろう。ポリマーコーティング剤は他の成分との相互作用に対してさらなるバリアーを形成するのに供する。
【００８３】
単一剤形にて投与するか、あるいは同時で同じ方式によるものあるが、別々の形態にて投与されるかのいずれかである、本発明の併用生成物の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法および他の方法は、本開示を一度でも読めば、当業者であれば容易に理解するであろう。
【００８４】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数の、好ましくは１〜３個のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と、１または複数の、好ましくは１〜３個のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に一緒に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を得るために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、ＦＸＲアゴニストに関連する試験またはアッセイにて、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＦＸＲアゴニスト活性に関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が不明な化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【００８６】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が線維症およびその後遺症の治療のための第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
【００８７】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【００８８】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望によりパッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に置かれてもよい。あるいはまた、パッケージ挿入物は第２の容器の外に置かれてもよい。第２の容器の外に置く場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態とすることができる。
【００８９】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は該医薬組成物が認可された旨を具体的に記載する。パッケージ挿入物は、ある人がそこにまたはその上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
【００９０】
ＩＩＩ．  定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態は別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。本明細書にて使用される場合、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のいずれか１つの式によって包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「アルキル」は一価の飽和脂肪族基（エチルなど）を示す一方で、「アルキレン」は二価の飽和脂肪族基（エチレンなど）を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味し；「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１−６アルキレン」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキレンを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
【００９２】
特記されない限り、本明細書で単独で使用される、またはもう一つ別の基の部分としての「低級アルキル」なる語は、１〜８個の炭素を含有する直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、本明細書で単独で使用される、またはもう一つ別の基の部分としての「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、直鎖において、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する、直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等を包含する。
【００９３】
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子と結合していないアルキル基の末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００９４】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。「アルケニル」は一価の基を示す一方で、「アルケニレン」は二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロぺニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００９５】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。「アルキニル」は一価の基を示す一方で、「アルキニレン」は二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ.  アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルと個々に置き換えられている、非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子と、０〜５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有してもよい。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、記号「Ｂｎ」で表すこともできる。
【００９８】
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様にして、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル、アリール、またはアラルキル基、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−をいう。
【００９９】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−で表すことができる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を含むものとする。
【０１００】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、その一方でスルホンアミドは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【０１０１】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「カルバメート」なる語は、アミド基と結合した酸素をいう。例えば、カルバメートは−Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表されてよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【０１０２】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アミド」なる語は、カルボニル基と結合したアミノをいう。例えば、アミドは−Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【０１０３】
「アミノ」なる語は、−ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここでＲｃ１およびＲｃ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、３−ないし８員のヘテロ環式環を形成し、それは所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルより選択される１または複数の基で置換されてもよい。Ｒｃ１またはＲｃ２（あるいはその両方）がＣ１−６アルキルである場合、該アミノ基はアルキルアミノと称することもできる。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【０１０４】
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の１つがアミノ基と置換されているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは−Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）−アルキレン−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６」または「Ｃ１−６」アミノアルキル」（またはアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むものとする。
【０１０５】
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
【０１０６】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書で使用される、「ポリハロアルキル」なる語は、２〜９個の、好ましくは２〜５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む上記のような「アルキル」基を、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２をいう。
【０１０７】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、表示される数の炭素原子が酸素架橋を介して結合している、上記されるようなハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。ハロアルコキシの他の例はまた、表示される数の炭素原子が酸素架橋を介して結合している、上記されるようなフルオロアルキル基を表す、「フルオロアルコキシ」を包含する。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、表示される数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合している、上記されるようなハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。本明細書にて使用されるような「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌなどの、好ましくはＦのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などの、上記した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
【０１０８】
「ヒドロキシアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシアルキル基を包含するものとする。
【０１０９】
「シクロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【０１１０】
「シクロヘテロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３−７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むものとする。シクロヘテロアルキル基の例として、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。アザシクリル基の例として、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１１３】
さらには、本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」なる語は、飽和または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）、１〜３個の環を含有する、合計で３〜２０個の環を形成する炭素、好ましくは３〜１０個の、または３〜６個の環を形成する炭素を含有する、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む、環状炭化水素基を包含し、それらはアリールについて上記されるように１または２個の芳香族環と縮合してもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１８】
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を包含し、それらの基はいずれも、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基で、および／またはアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アリール」なる語は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（1997）において記載される。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環部分にて６〜１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチルを含む）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくても、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３より選択される、１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基で置換されてもよい。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和または部分的に不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし、上記したいずれかのヘテロ環式環が炭素環式環またはアリール環（例えば、ベンゼン環）と縮合している、いずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクリルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【０１１８】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。
ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【０１１９】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、定義するとすれば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨであるか、または他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１２１】
ヘテロアリールの例として、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【０１２２】
５ないし１０員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【０１２３】
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した１または３個のさらなる環、例えば、
【化１９】
2021501219.tif 000021
を包含し、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルより選択される１、２または３個の基で、および／または本明細書中に示されるいずれかのアルキル置換基で、利用可能な炭素原子を介して所望により置換されてもよい。
【０１２４】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのいずれかの用語が、もう一つ別の基の一部として使用される場合、炭素原子の数および環構成員は、それ自体がその用語において定義されるとおりである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオ等は、各々独立して、１〜４個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子等などの、「アルキル」なる語について定義されるのと同じ数の炭素原子を含有する。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ等は、各々独立して、３〜６員、４〜７員、６〜１０員、５〜１０員、５または６員等などの、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」なる語について定義されるとの同じ環構成員を含有する。
【０１２５】
当該分野において使用される慣習によれば、本明細書中の構造式にて使用される
【化２０】
2021501219.tif 000022
などの太線との結合は、部分または置換基が、コアまたはバックボーン構造と付着する点での結合を意味する。
【０１２６】
当該分野において使用される慣習によれば、
【化２１】
2021501219.tif 000023
などの構造式中の波形または曲がりくねった結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が結合する炭素の立体中心を示すのに使用され、一つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波形の結合などを用いる構造式は、
【化２２】
2021501219.tif 000024
などの各エナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を表すものとする。波形または曲がりくねった結合が二重結合（Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ）の部分と結合する場合、それはシス−またはトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体またはその混合物を包含する。
【０１２７】
炭素環またはヘテロ環の部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合するか、さもなければ該基質に付着する場合、その時には炭素原子を介してであっても、または例えば３価の窒素原子を介するものであっても可能性のあるすべての点を意図することが本明細書にて理解される。例えば、「ピリジニル」および「ピリジル」なる語は２−、３−または４−ピリジニルを意味し、「チエニル」なる語は２−または３−チエニル等を意味する。
【０１２８】
置換基との結合が環にある２個の原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合、かかる置換基は環のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する際の原子を示すことなく、記載されている時には、その場合、かかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２９】
当業者であれば、本発明の化合物の置換基および他の部分が、許容できる程度に安定した医薬組成物に処方され得る医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を供給するために、選択されるべきであることを認識するであろう。かかる安定性を有する本発明の化合物は本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【０１３０】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンを、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオンを、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
【０１３１】
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも１個の水素原子（炭素原子またはヘテロ原子と結合している）が水素以外の基と置き換えられている：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合には該原子にある２個の水素が置き換えられている。オキソ置換基は芳香族の部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているように見える場合、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルに関して「置換される」なる語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルが、各々、その中の、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合している１または複数の水素原子が、各々独立して、１または複数の水素以外の置換基と置き換えられている、ことを意味する。
【０１３２】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミンである場合）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１３３】
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されるものとした場合、その場合、該基が０個のＲ基で置換されている時は、それは置換されておらず、あるいは３個までのＲ基で置換されており、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１３４】
また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」なる語は、一緒に平衡状態で存在する、２またはそれ以上の異性体の各化合物をいい、分子内で原子または基を移動させることによって容易に交換される。例えば、当業者であれば、１,２,３−トリアゾールが下記のように２つの互変異性形態にて存在することが分かるであろう：
【化２３】
2021501219.tif 000025
【０１３６】
かくして、構造が可能性のあるあらゆる異性体の１つだけを示すものであっても、本開示はそのあらゆる可能性のある互変異性体にまで及ぶものとする。
【０１３７】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【０１３８】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にある、塩として存在し得る。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその両者の混合液中で反応させることにより製造することができ；一般に、エーテルなどの非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示内容が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）にて見られる。
【０１３９】
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、該化合物は酸付加塩を形成し得る。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸などの無機強酸で、炭素数１〜４のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていないか、または例えば、クロロ酢酸としてハロゲンで置換されている酢酸など、飽和または不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸あるいはリシンまたはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸で、あるいは置換されていないか、または例えば、ハロゲンで置換されている、例えば、メチル−またはｐ−トルエン−スルホン酸である、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸で形成される。必要とあれば、さらなる塩基性中心が存在する、対応する酸付加塩も形成され得る。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。製薬学的使用には適さないが、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩も包含される。
【０１４０】
塩基性基を含有する、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩を包含する。
酸基を含有する、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンを包含する。
【０１４１】
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて生体活性な薬物を提供するように変換されるであろういずれの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。「プロドラッグ」なる語は、本明細書にて使用される場合、カルボン酸残基を基礎とするプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分を基礎とするプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。
【０１４２】
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで本発明の化合物それ自体を提供する、プロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る、カルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて公知の慣用的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと、当該分野にて公知の操作を利用して反応させることにより形成され得る。さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については：
Bundgaard, H.編、Design of Ｐrodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
を参照のこと。
【０１４３】
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King、F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa、B.ら、Hydrolysis in Drug and Ｐrodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）；Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587（2018）において記載される。
【０１４４】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（記号Ｄまたは２Ｈ）および三重水素（記号Ｔまたは３Ｈ）を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬用化合物と標的とするタンパク質または受容体との結合能の測定における標体および試剤としての用途、あるいはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための用途がある。
【０１４５】
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度に単離し、効果的な治療剤に処方して活性を示すのに十分にロバストである、化合物を示唆するものとする。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【０１４６】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１４７】
「グリコシル」なる語は、ヘミアセタールヒドロキシル基を単糖類の環形から除去し、低級オリゴ糖を拡張することによって得られる一価の遊離基または置換基部分を意味する。１の実施態様において、グリコシル基は次の構造式：
【化２４】
2021501219.tif 000026
で示される。
【０１４８】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１４９】
略語
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１５０】
さらには、以下の略語がスキーム、実施例および本明細書の至る所で利用されている。
【表１】
2021501219.tif 000027
【表２】
2021501219.tif 000028
【表３】
2021501219.tif 000029
【表４】
2021501219.tif 000030
【０１５１】
ＩＶ．  製造方法
本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変形を加えて用い、有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて製造され得る。本明細書中に引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされる。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存する官能基が提案されている変形と調和しなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択するとの、一の判断を求めることとなるであろう。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、それならば別法を用いなければならない。この分野にていくつかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別に主として考慮することは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を賢く選別することであることも理解されよう。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York（1989）において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
【０１５２】
本発明の化合物は、このセクションにて記載される反応および技法を用いて製造され得る。該反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒中で行われる。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件はその反応に標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に認識するはずと理解べきである。有機合成の分野における当業者は、指示される分子の種々の部分に存在する官能性は提案されている試薬および反応と適合するものでなければならないことを理解する。所定のクラスに分類される式（Ｉ）の化合物のすべてがすべて、記載されるいくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件と適合するものではない。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、別法を用いなければならない。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York（1989）において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
【０１５３】
一般的スキーム
式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される本発明の化合物、あるいはそのいずれかの下位群または種の化合物は、以下のスキーム１〜５にて示される一般的経路に従って製造され得る。
【０１５４】
スキーム１
【化２５】
2021501219.tif 000031
【０１５５】
スキーム１は、式Ｉの下位群の式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃの化合物の製造方法を記載する。中間体１のエステルの還元は、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＬｉＢＨ４を含む、多くの試薬により達成され、中間体２の第１アルコールを得ることができる。得られた中間体２のヒドロキシルは、限定されないが、ＤＣＭなどの溶媒中でアッペル（Appel）反応（ＰＰｈ３、ＣＸ４）に従うか、または２を、限定されないが、ＤＣＥなどの溶媒中、水性ＨＢｒまたはＨＣｌと一緒に加熱することにより、ハロゲン化中間体３に変換され得る。中間体３は、ハライド３を、限定されないが、ＰＰｈ３などの試薬と、トルエンなどの還流溶媒中にて反応させることにより対応するホスホニウム４に変換することができる。ホスホニウム４と、ケトンまたはアルデヒド５（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）との間でウィッチヒ（Wittig）オレフィン化に供し、ホスホニウム４を、限定されないが、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、またはｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、つづいて５をＴＨＦなどの適切な溶媒中にて添加することを含む条件下で、アルケン６のＥ−Ｚ混合物を得ることができる。オレフィン異性体は、典型的には、ＳｉＯ２またはＳＦＣクロマトグラフィーによって分離され得る。あるいはまた、ニートな３を、限定されないが、トリエトキシホスファイトなどのトリアルコキシホスファイト中にて加熱し、対応するホスホネート４を生成することができる。ウィッチヒ・オレフィン化反応について記載される条件と同様の条件下で、ホーナー−ワズワース−エモンス（ＨＷＥ）オレフィン化反応を利用して４と５とをカップリングさせることができる。ＨＷＥオレフィン化条件下で得られるアルケン６は、典型的には、Ｅ異性体を形成するのに都合がよく、Ｅ−Ｚ異性体の混合物が得られるならば、それらはＳｉＯ２またはＳＦＣクロマトグラフィーによって分離され得る。保護基Ｐ＊の除去は、Ｐ＊の特性に、および６において存在する他の官能基との適合性に応じて変化するであろう種々の条件によって達成され得る。大抵の例で、Ｐ＊＝Ｂｏｃであり、適切な酸性条件（すなわち、ＴＦＡ、ＨＣｌ）を用いて保護基の除去を促進し、中間体７を得ることができる。しかしながら、官能基の適合性のために別の保護基が必要とされるならば、その場合、該基は当業者に既知の方法により除去され得る。保護基を除去するためのさらなる方法が、Greene, T.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York, NY, 2006およびその中の引用文献にて見つかるかもしれない。中間体７は、当業者に周知である条件下で、Ｘ６−Ｌ１−Ｚ−Ｒｘ（Ｘ６はハライド、トリフレートまたはその均等物であり、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）とのカップリングを介して生成物Ｉ−ａに変換され得る。生成物Ｉ−ａは、中間体７と、適切なアリールハライド、トリフレートまたは均等物との間の種々のＣ−Ｎ結合形成反応を介して、得ることができる。いくつかの例は、限定されないが、Ｐｄ触媒のBuchwald-Hartwig反応、Ｃｕ媒介のUllmannカップリング、Ｎｉ媒���のアミノ化、または求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）を包含する。別法として、仮にＸ６が商業的に入手可能であるか、または対応するアリールハライドのホウ素化によって得られる、ボロン酸またはエステルを表すならば、Ｃｕ触媒のChan-Evans-Lamカップリングが利用され得る。各ケースにおいて、触媒、リガンド、溶媒、塩基、添加剤および温度などのカップリング反応についての可変要素を最適化する必要があるかもしれない。Ｉ−ａがエステルまたはニトリルを含有するならば、それは、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水からなる溶媒中、加水分解を行いのに適する温度で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用いて処理するなど、の条件下で対応するカルボン酸Ｉ−ｂに加水分解され得る。いくつかのケースでは、Ｉ−ｂを得るのに、tert−ブチルエステルなどの特定のエステルを酸媒介の加水分解に付すことが要求されるかもしれない。実施例Ｉ−ｃは、Ｉ−ｂをＲ７−Ｎ−Ｒ８（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法によって容易に製造される）と、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰなどの添加剤と共にまたは無しで、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、またはピリジンの存在下、限定されないが、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどのカップリング試薬を利用してカップリングさせることで得ることができる。各ケースにて、温度および濃度を含む、Ｉ−ｃを得るのに利用される特定の条件は、最適化を必要とするかもしれない。
【０１５６】
スキーム２
【化２６】
2021501219.tif 000032
【０１５７】
スキーム２は、中間体１の下位群の中間体１ａの製造方法を記載する。アルデヒド８（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）は、限定されないが、両方の反応物をピリジン中にて室温で撹拌するか、または反応物を、エタノールなどの適切な溶媒中、水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような塩基の存在下で緩やかに加熱することを含む、種々の条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合され得る。得られたオキシムは、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＮＣＳまたはＮＢＳなどの試薬によるハロゲン化を介して対応するヒドロキシモイルハライド９に変換され得る。ヒドロキシモイルハライド９は、限定されないが、ＤＣＭなどの溶媒中、トリエチルアミンまたは他の適切な塩基の存在下でβ−ケトエステル（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により容易に製造される）と反応し、３,４,５−置換のイソキサゾールエステル中間体１ａを得ることができる。
【０１５８】
スキーム３
【化２７】
2021501219.tif 000033
【０１５９】
スキーム３は、中間体２の下位群の中間体２ｂの製造方法を記載する。合成は、アミン１０ａ（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）を、限定されないが、酸性媒体（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）中にて亜硝酸ナトリウムで処理し、つづいて水などの適切な溶媒中のアジ化ナトリウムを適温で添加する、などの条件下で、アジド化して開始され、アジド１１を得ることができる。別法として、アジド１１は、ハライド１０ｂ（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）をアジ化ナトリウムなどのアジド塩と、ＤＭＳＯ／水の混合液中、適温で加熱することにより得ることができる。得られたアジド１１は、反応物をトルエンなどの溶媒中で加熱することにより、アルキン１２と環化して２ｂを得ることができる。アルキン１２は商業的に入手可能であるか、または限定されないが、対応する末端アルキンを脱保護し、得られたアニオンをホルムアルデヒドもしくはホルムアルデヒドの均等物でトラップすることを含む、種々の方法により得ることができる。
【０１６０】
スキーム４
【化２８】
2021501219.tif 000034
【０１６１】
スキーム４は、中間体１の下位群の中間体１ｃを製造する方法を記載する。α−ケトエステル１３（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１４と、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で加熱することにより縮合させ、中間体１５を得ることができる。ヒドラジン１６は、２つの反応体をＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で加熱することにより、中間体１５で環化され、中間体１ｃを得ることができる。ヒドラジン１６は商業的に入手可能であるか、あるいは酸性媒体中にて、対応するアミンを、限定されないが、亜硝酸ナトリウムなどの試薬で処理することにより、または対応するアリールハライドをヒドラジンとカップリングさせることにより製造され得る。
【０１６２】
スキーム５
【化２９】
2021501219.tif 000035
【０１６３】
スキーム５は、中間体２の下位群の中間体２ａの製造方法を記載する。適宜置換されたボロン酸またはエステル１７（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）および適宜反応性に富むハロゲンまたは均等物Ｘを有するピラゾール１８（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）は、Ｐｄ触媒のスズキ反応を介してカップリングされ、中間体１９を得ることができる。スズキカップリングを行うための典型的な条件は、限定されないが、反応体１７および１８を、適切な温度で脱酸素化溶媒または混合溶媒中にてパラジウム触媒、リガンドおよび塩基と一緒に加熱することを包含する。具体的な条件として、限定されないが、ＴＨＦ／水中、１２０℃でのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｎａ２ＣＯ３が挙げられる。各ケースにおいて、化学量論量、パラジウム源、リガンド、塩基、溶媒、温度および濃度を含め、１９を得るのに利用される特定の条件は、独立した最適化を必要とするかもしれない。中間体１９は、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒中、限定されないが、ｎ−ＢｕＬｉまたはＬＤＡなどの十分に強い塩基によって、ピラゾールの５位で脱プロトン化され得る。１９の脱プロトン化によって得られるアニオンは、系内にてＤＭＦなどのホルミル均等物でトラップされ、アルデヒド中間体２０を得ることができる。アルデヒド２０の還元は、限定されないが、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、またはＬｉＢＨ４を含む、多くの試薬により達成され、中間体２ａを得ることができる。
【実施例】
【０１６４】
以下の実施例は、例示として、本発明の部分的範囲および個々の実施態様として提供されるものであり、発明の範囲を制限することを意図としない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて製造され、単離され、かつ特徴付けられるか、またはその同じスキームまたは方法を用いて製造されてもよい。
【０１６５】
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）の環境下で行われた。無水反応の場合、EMからのDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応では、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手可能な試薬はすべて入手したそのままで使用された。
【０１６６】
実施例の特徴付けまたは精製に利用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析性ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、BrukerまたはJEOL製４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置にて、指示される溶媒を用いて得られた。すべての化学シフトは、内部標体として溶媒共鳴したテトラメチルシランからのｐｐｍの単位で報告される。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒｓ＝ブロードな一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝明らかな）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分比を用いて報告される。
ＨＰＬＣなる語は、以下の１つの方法を用いる、島津製高性能液体クロマトグラフィー装置をいう。
【０１６７】
実施例１および２
（Ｅ）−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸（１）および
（Ｅ）−６−（６−（２−（３−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸（２）
【化３０】
2021501219.tif 000036
工程１．  ３,５−ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム
【化３１】
2021501219.tif 000037
３,５−ジクロロイソニコチンアルデヒド（８.０ｇ、４５.５ミリモル）の室温でのピリジン（２２.７３ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３.４７ｇ、５０.０ミリモル）を３分間にわたって少しずつ添加した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで真空下で濃縮乾固させ、粗３,５−ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム（１２.６ｇ）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０.９（Ｍ＋Ｈ）＋；粗生成物をさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１６８】
工程２．  ３,５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド
【化３２】
2021501219.tif 000038
３,５−ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム（１２.６ｇ、＜４５.５ミリモル）の室温でのＤＭＦ（９１ｍＬ）中懸濁液に、ＮＣＳ（６.３８ｇ、４７.８ミリモル）を５分間にわたって少しずつ添加した。該混合物を室温で８０分間撹拌し、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。油性残渣をシリカゲルフラッシュカラムに供し、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出し、３,５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（９.７６ｇ、４３.３ミリモル、２工程で収率９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６.８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）（主たる異性体）δ  ９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，２Ｈ）
【０１６９】
工程３．  メチル  ５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−カルボキシレート
【化３３】
2021501219.tif 000039
メチル  ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（６.１５ｇ、４３.３ミリモル）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（１２.０７ｍＬ、８７ミリモル）を添加した。得られた透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、次に氷水浴で冷却し、つづいて３,５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（９.７６ｇ、４３.３ミリモル）のＥｔＯＨ（１９.６８ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加した。得られた懸濁液を室温で９０分間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣を固形カートリッジを介してシリカゲルフラッシュカラム上にローディングさせ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３０％）で溶出し、メチル  ５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（１２.３６ｇ、３９.６ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６２（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｔｔ，Ｊ＝５.０６、８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｄｄ，Ｊ＝２.７５、４.９５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０−１.３５（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】
工程４．  ５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸
【化３４】
2021501219.tif 000040
メチル  ５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（２.１８ｇ、６.９６ミリモル）およびＬｉＯＨ（一水和物）（１.０２２ｇ、２４.３７ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）および水（３.５ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。酢酸（１.５９４ｍＬ、２７.８ミリモル）を２分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を固形カートリッジを介してシリカゲルフラッシュカラム上にローディングさせ、ＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨで溶出し、５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸（２.０１ｇ、６.７２ミリモル、収率９７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８３（ｓ，２Ｈ）、２.８５−２.９８（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｔｄ，Ｊ＝２.８９、８.３１Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｄｄ，Ｊ＝２.６４、５.０６Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７１】
工程５．  （５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化３５】
2021501219.tif 000041
５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸（４.４３ｇ、１４.８１ミリモル）の室温でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ）（９８ｍＬ、９８ミリモル）を３０分間にわたってゆっくりと加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。さらにボラン・テトラヒドロフラン複合体（２０.７４ｍＬ、２０.７４ミリモル）を添加し、該混合物を室温で３日間撹拌した。該反応物を氷−水浴で冷却し、泡立ちが止むまで、ＭｅＯＨを滴下して加え、反応物をクエンチさせた。氷浴を取り外し、該混合物を３０分間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムに付し、０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（１.７２ｇ、６.０３ミリモル、収率４０.７％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６０−８.６５（ｍ，２Ｈ）、４.４６（ｓ，２Ｈ）、２.１８（ｔｔ，Ｊ＝５.１４、８.３９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、５.７２Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｄｄ，Ｊ＝２.４２、８.３６Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７２】
工程６．  ４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール
【化３６】
2021501219.tif 000042
（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（３.６ｇ、１２.６３ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（４.９７ｇ、１８.９４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却し、つづいてＣＢｒ４（６.２８ｇ、１８.９４ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ついで真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムに供し、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出し、４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（４.３６ｇ、１２.５３ミリモル、収率９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６５（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，２Ｈ）、２.１０−２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.２５（ｍ，２Ｈ）
【０１７３】
工程７．  ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート
【化３７】
2021501219.tif 000043
４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（１９８ｍｇ、０.５６９ミリモル）および亜リン酸トリエチル（１９５μＬ、１.１３８ミリモル）の混合物を１１０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、該混合物をシリカゲルフラッシュカラム上にローディングさせ、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（２２３ｍｇ、０.５５０ミリモル、収率９７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６５（ｓ，２Ｈ）、３.９１−４.０７（ｍ，４Ｈ）、２.８０−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，１０Ｈ）
【０１７４】
工程８．  tert−ブチル  （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化３８】
2021501219.tif 000044
ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（０.６８ｇ、１.６７８ミリモル）およびtert−ブチル  ６−ホルミル−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０.４１６ｇ、１.８４６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１１.１９ｍＬ）中溶液に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３.６９ｍＬ、３.６９ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温までの加温に供し、３時間撹拌した。該反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮させて粗油状物を得た。該粗油状物をシリカゲルフラッシュカラムに付し、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、シス−およびトランス−異性体の混合物を得た。該異性体の混合物をＳＦＣクロマトグラフ（ベルガーＭＧ  ＩＩ、カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２、流速条件：４５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃）に供し、tert−ブチル  （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３１５ｍｇ、０.６６１ミリモル、収率３９.４％）をワックス状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６２（ｓ，２Ｈ）、５.９１（ｄｄ，Ｊ＝１.１０、１６.０７Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.０４、１６.０７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，２Ｈ）、２.６８−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２.５３、７.９８、１０.１８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝３.３０、５.１２、８.３１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝９.９０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.１９−１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.０８−１.１８（ｍ，２Ｈ）
【０１７５】
工程９．  （Ｅ）−４−（２−（２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール
【化３９】
2021501219.tif 000045
tert−ブチル  （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５１ｍｇ、０.３１７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（０.３０ｍＬ）に、０℃にてＴＦＡ（０.２９３ｍＬ、３.８０ミリモル）を添加した。該反応物を３０分間撹拌し、ついで真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液で中和した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて（Ｅ）−４−（２−（２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（１１５ｍｇ、０.３０６ミリモル、収率９６％）をワックス状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６２（ｓ，２Ｈ）、５.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.０７Ｈｚ，２Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.８２、１６.０７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.４４（ｍ，２Ｈ）、２.０５−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.１９（ｍ，２Ｈ）
【０１７６】
工程１０．  （Ｅ）−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸、および
（Ｅ）−６−（６−（２−（３−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸
（Ｅ）−４−（２−（２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（２２ｍｇ、０.０５８ミリモル）、メチル  ６−ブロモ−４−メトキシキノリン−２−カルボキシレート（２０.７８ｍｇ、０.０７０ミリモル）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’ビフェニル）［２−（２’アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２.２７１ｍｇ、２.９２マイクロモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５７.１ｍｇ、０.１７５ミリモル）のジオキサン（０.８ｍＬ）中混合物を脱気処理に付し、ついで１００℃で４時間加熱した。室温に冷却して、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液）（０.１４６ｍＬ、０.２９２ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ精製（カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分）に付して（Ｅ）−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸（６.１ｍｇ、７.４９マイクロモル、収率１２.８％）を、および（Ｅ）−６−（６−（２−（３−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−４−メトキシキノリン−２−カルボン酸をそれらのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８７（ｓ，２Ｈ）、７.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.０７Ｈｚ，１Ｈ）、５.６０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.０７、１６.０７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６９−３.８８（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４３（ｍ，３Ｈ）、１.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.０６−１.１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；実施例１および２についてのＥＣ５０値は、各々、１５５ｎＭおよび５０１ｎＭである；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  区別可能な化学シフト  δ  ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.８８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.８８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.０３−６.１９（ｍ，１Ｈ）、５.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、２.８１−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１３��１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７７】
実施例３
（Ｅ）−４−シクロブトキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）キノリン−２−カルボン酸
【化４０】
2021501219.tif 000046
【０１７８】
工程１．  ２−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドオキシム
【化４１】
2021501219.tif 000047
２−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１.９６ｇ、１１.１９ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０.８５６ｇ、１２.３１ミリモル）のピリジン（６ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、所望の生成物（２.１２ｇ、１００％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９１.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
工程２．  ２−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エテン−１−オール
【化４２】
2021501219.tif 000048
２−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドオキシム（２.１２ｇ、１１.１５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、１−クロロピロリジン−２,５−ジオン（２.０ｇ、１４.９８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。た。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１５：８５）に付して精製し、２.２１ｇ（収率８８％）の所望の生成物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（主生成の異性体）δ  １２.８２（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２４.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
工程３．  メチル  ５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシレート
【化４３】
2021501219.tif 000049
メチル  ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１.６１６ｇ、１１.３７ミリモル）およびトリエチルアミン（２.７６ｍＬ、１９.７７ミリモル）の混合物を室温で２５分間撹拌し、ついで０℃に冷却した。２−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エテン−１−オール（２.２１ｇ、９.８８ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加した。該混合物を 室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜６０：４０）に付して精製し、１.８５ｇ（収率５９.９％）の所望の生成物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.０１−２.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.２２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１３.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
工程４．  （５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
【化４４】
2021501219.tif 000050
ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（２３.７ｍＬ、２３.７０ミリモル、トルエン中１Ｍ）を、メチル  ５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（１.８５ｇ、５.９２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下して加えた。添加した後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで４５分間にわたって室温までの加温に供した。酢酸エチル（２１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩（Rochelles’ salt）飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチさせた。得られた混合物を室温で０.５時間撹拌した。有機層を分離し、水性残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜２０：８０）に付して精製し、１.２９ｇ（収率７７％）の所望の生成物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.９６−８.７４（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７.９、１.６、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.０４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８５.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
工程５．  ４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール
【化４５】
2021501219.tif 000051
（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（１.２９ｇ、４.５４ミリモル）のＤＣＭ（１６.５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２.１４ｇ、８.１７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却し、その後でＣＢｒ４（２.７１ｇ、８.１７ミリモル）のＤＣＭ（１６.５ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加した。得られた混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜６０：４０）に付して精製し、１.４ｇ（収率８９％）の所望の生成物を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４８.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
工程６．  ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート
【化４６】
2021501219.tif 000052
４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール（中間体６、１.４ｇ、４.０３ミリモル）および亜リン酸トリエチル（１.３８３ｍＬ、８.０７ミリモル）のジオキサン（２.９ ｍＬ）中溶液を１２０℃で密封したバイアル中にて３時間加熱した。揮発物を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、１.６１ｇ（収率９９％）の所望の生成物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−３.９０（ｍ，４Ｈ）、２.８０（ｄ，Ｊ＝２０.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.２０（ｍ，８Ｈ）、１.１７−１.０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
工程７．  tert−ブチル  （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化４７】
2021501219.tif 000053
ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（３３２ｍｇ、０.８２１ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（４.８ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１.８０６ｍＬ、１.８０６ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。次にtert−ブチル  ６−ホルミル−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.８８８ミリモル）のＴＨＦ（１.９ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、６.５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１ｍＬ）でクエンチさせた。該混合物を真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜２０：８０）に付して精製し、２６０ｍｇ（収率６７％）のＥおよびＺの混合物を無色の油状物として得た。：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
ＺおよびＥ異性体をＳＦＣ方法（装置：ベルガー（Berger）ＭＧ  ＩＩ（ＣＴＲ−Ｌ４０９−ＰＳＦＣ１）；カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相  ３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２；流速：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）によって分離し、tert−ブチル  （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ）黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、２.７８（ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９−２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.３４−１.０７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
工程８．  （Ｅ）−４−（２−（２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール
【化４８】
2021501219.tif 000054
tert−ブチル  （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.３１５ミリモル）のＤＣＭ（０.２９２ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（０.２９２ｍＬ、３.７９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を粘性の油状物として得た。粗生成物をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて１１８ｍｇ（収率１００％）の所望の生成物を明褐色の泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７６.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
工程９．  メチル  （Ｅ）−４−シクロブトキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート
【化４９】
2021501219.tif 000055
（Ｅ）−４−（２−（２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール（２９ｍｇ、０.０７０ミリモル）、メチル  ６−ブロモ−４−シクロブトキシキノリン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０.０８９ミリモル）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’ビフェニル）［２−（２’アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８.２０ｍｇ、１０.５６マイクロモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０.２６８ミリモル）のジオキサン（１.１ ｍＬ）中混合物を脱気処理に付し、ついで密封したバイアル中にて１０５℃で１.５時間加熱した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得、それをさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、３４ｍｇ（収率７５％）の所望の生成物を黄色の泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.９１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｐ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.９４−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.９０−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.１３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６３１.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
工程１０．  （Ｅ）−４−シクロブトキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）キノリン−２−カルボン酸
（メチル  （Ｅ）−４−シクロブトキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）キノリン−２−カルボキシレート（３４ｍｇ、０.０５４ミリモル）および水酸化ナトリウム（０.１５ｍＬ、０.１５０ミリモル、１Ｍ水性）のメタノール（０.９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.３ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、２５.５ｍｇ（収率６２％）の所望の生成物（ＴＦＡ塩）を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６１７.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＣ５０＝８６ｎＭ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.９９（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、２.９２−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.４２−２.３２（ｍ，３Ｈ）、２.３１−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.８４−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.０２（ｍ，４Ｈ）
【０１８９】
中間体１
メチル  （Ｒ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化５０】
2021501219.tif 000056
【０１９０】
工程１．  （Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル・４−メチルベンゼンスルホネート
【化５１】
2021501219.tif 000057
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１ｇ、１１.３５ミリモル）およびピリジン（１.８３６ｍＬ、２２.７０ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３.３ｇ、１７.３１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で、ついで１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付して精製し、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１.９ｇ、収率６９％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｔｔ，Ｊ＝４.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９−３.７５（ｍ，４Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
工程２．  メチル  （Ｒ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（２０８ｍｇ、０.７３７ミリモル）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−メチルベンゼンスルホネート（３５７ｍｇ、１.４７５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、２.２１２ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、密封したバイアル中にて１１０℃で４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。該濾液を濃縮し、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、メチル  （Ｒ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレート（１９０ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３４−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１４−３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.５６−２.１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５２.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
中間体２
メチル  （Ｓ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化５２】
2021501219.tif 000058
メチル  （Ｓ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレートが、中間体１と同様の操作により、市販の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを用いて得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３２−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１３−３.９３（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.５２−２.２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５２.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
中間体３
メチル  ６−ブロモ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）キノリン−２−カルボキシレート
【化５３】
2021501219.tif 000059
メチル  ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（４３９ｍｇ、１.５６ミリモル）、３−ヨードオキセタン（５２６ｍｇ、２.８６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６４５ｍｇ、４.６７ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、密封したバイアル中にて８５℃で６時間加熱した。さらなる量の３−ヨードオキセタン（２００ｍｇ、１.０８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０.７２ミリモル）を添加した。該反応混合物を密封したバイアル中にて８５℃で別途１６時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。該濾液を濃縮し、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜２０：８０）に付して精製し、メチル  ６−ブロモ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）キノリン−２−カルボキシレート（２８７ｍｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｔｔ，Ｊ＝６.０、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝７.２、６.０、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、５.０、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
中間体４
メチル  ７−クロロ−１−メチルイソキノリン−３−カルボキシレート
【化５４】
2021501219.tif 000060
【０１９５】
工程１．  メチル  （Ｒ）−７−クロロ−１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
【化５５】
2021501219.tif 000061
メチル  （Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート（０.６０６ｇ、２.３７０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１５.８０ｍＬ）中溶液に、オキサリルジクロリド（１.４２２ｍＬ、２.８４ミリモル）を３分間にわたって滴下して加えた。該混合物を０℃で1時間撹拌し、ついで室温で別途１時間撹拌した。該反応物を冷却して０℃に戻し、塩化鉄（ＩＩＩ）（０.４６１ｇ、２.８４ミリモル）を添加した。該混合物を室温までの加温に供し、室温で１.５時間撹拌し、ＳｉＯ２ゲルのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮させた。その油性残渣をシリカゲルフラッシュカラムに付し、ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル  （Ｒ）−７−クロロ−１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（０.６１６ｇ、１.９９６ミリモル、収率８４％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
工程２．  メチル  ７−クロロ−１−メチルイソキノリン−３−カルボキシレート
メチル  （Ｒ）−７−クロロ−１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（０.６０ｇ、１.９４４ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０.６２１ｇ、０.５８３ミリモル）のＤＣＥ（４.８６ｍＬ）中混合物を密封した試験管中にて１１０℃で４時間加熱した。該反応混合物を固形カートリッジを介してシリカゲルフラッシュカラム上にローディングさせ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、メチル  ７−クロロ−１−メチルイソキノリン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０.４６７ミリモル、収率２４.０１％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.１６−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝１.９８、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）
【０１９７】
中間体５
エチル  ７−ブロモ−１−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート
【化５６】
2021501219.tif 000062
【０１９８】
工程１．  ７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）イソキノリン・２−オキシド
【化５７】
2021501219.tif 000063
エチル  ７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシレート（４５６ｍｇ、１.６２８ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、３−クロロベンゾペルオキソイック酸（５４７ｍｇ、２.４４２ミリモル）を一度に添加した。得られた溶液を室温で２２時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、固形ローディング、６０−９５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）イソキノリン ２−オキシド（３４０ｍｇ、１.１４８ミリモル、収率７０.５％）を白色の固体として得た。
【０１９９】
工程２．  エチル  ７−ブロモ−１−クロロイソキノリン−３−カルボキシレート
【化５８】
2021501219.tif 000064
７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）イソキノリン  ２−オキシド（１９０ｍｇ、０.６４２ミリモル）および三塩化ホスホリル（４ｍＬ、４２.９ミリモル）を１００℃で３時間加熱し、ついで真空下で濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナ・アキシア  ５μ  Ｃ１８  ２１.２ｘ１００；溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ−１０％ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３２、開始％Ｂ＝１００）に付して精製した。的確なフラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、真空下で濃縮させ、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発させてエチル  ７−ブロモ−４−クロロイソキノリン−３−カルボキシレート（６１ｍｇ、０.１９４ミリモル、収率３０.２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２００】
工程３．  エチル  ７−ブロモ−１−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート
エチル  ７−ブロモ−１−クロロイソキノリン−３−カルボキシレート（１３４ｍｇ、０.４２６ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＯＨ中ナトリウムメチラート（０.３１６ｍＬ、１.７０４ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。さらなるＭｅＯＨ中ナトリウムメチラート（０.３１６ｍＬ、１.７０４ミリモル）を添加し、該混合物を室温で別に２時間撹拌した。該反応物を０℃でＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせ、得られた混合物をジクロロメタン（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、固形ローディング、８−２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、メチル  ７−ブロモ−１−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０.２７０ミリモル、収率６３.４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
中間体６
メチル  ２−ブロモ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化５９】
2021501219.tif 000065
【０２０２】
工程１．  ５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化６０】
2021501219.tif 000066
２,６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（０.５００ｇ、２.８２ミリモル）およびチオシアン酸カリウム（０.８２３ｇ、８.４７ミリモル）の室温でのエタノール（７.５ｍＬ）中混合物に、濃塩酸（１０.０４ｍＬ、３３０ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を１００℃で４４時間加熱した。さらなるチオシアン酸カリウム（０.８２３ｇ、８.４７ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃でさらに３１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。残渣に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、つづいてＫ２ＣＯ３固体を、該混合物を塩基性（ｐＨ＝９−１０）になるまで添加した。該混合物をジクロロメタン（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、固形ローディング、０−６％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０.３３１ｇ、１.６５８ミリモル、収率５８.７％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９０（ｓ，２Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）
【０２０３】
工程２．  tert−ブチル  （５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート
【化６１】
2021501219.tif 000067
５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０.３２９ｇ、１.６４８ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（８ｍＬ）中懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（０.５３９ｇ、２.４７２ミリモル）／ジクロロメタン（２ｍＬ）を、つづいてＤＭＡＰ（０.０３０ｇ、０.２４７ミリモル）を添加した。その異種混合物を室温で１時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、固形ローディング、５−３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル  （５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０.４０４ｇ、１.３４８ミリモル、収率８２％）をベージュ色の固体として得た。
【０２０４】
工程３．  メチル  ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化６２】
2021501219.tif 000068
tert−ブチル  （５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０.４０４ｇ、１.３４８ミリモル）、メタノール（１５ｍＬ、１.３４８ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン（０.０６７ｇ、０.１６２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０３６ｇ、０.１６２ミリモル）、および炭酸カリウム（０.２９８ｇ、２.１５６ミリモル）の混合物を、圧力ボトル中にて、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、９０℃で１６時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。該濾液を真空下で濃縮乾固させた。該残渣に水（１５ｍＬ）を加えた。不溶性材料を吸引濾過によりベージュ色の固体として集めた。濾過ケーキをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、固形ローディング、１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付してさらに精製し、メチル  ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.２７８ｇ、０.８６０ミリモル、収率６３.８％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
工程４．  メチル  ２−アミノ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化６３】
2021501219.tif 000069
メチル  ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.２７８ｇ、０.８６０ミリモル）の０でのジクロロメタン（６ｍＬ）中懸濁液に、２,２,２−トリフルオロアセトアルデヒド（６ｍＬ、０.８６０ミリモル）を２分間にわたって添加した。得られた溶液を室温で１.５時間撹拌し、ついでえ真空下で濃縮乾固させた。該残渣にＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、沈殿生成物、メチル  ２−アミノ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.１６３ｇ、０.７３０ミリモル、収率８５％）をベージュ色の固体として集めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３.９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２２（ｓ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）
【０２０６】
工程５．  メチル  ２−ブロモ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
臭化銅（ＩＩ）（０.２００ｇ、０.８９６ミリモル）の０℃でのアセトニトリル（７ｍＬ）中に、亜硝酸tert−ブチル（０.１５４ｍＬ、１.２９０ミリモル）を、つづいてメチル  ２−アミノ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０.７１７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、固形ローディング、２０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、メチル  ２−ブロモ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（７４ｍｇ、０.２５８ミリモル、収率３６.０％）を黄褐色の固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６.８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
中間体７
メチル  ６−ブロモ−４−（メトキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート
【化６４】
2021501219.tif 000070
【０２０８】
工程１．  メチル  ６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート
【化６５】
2021501219.tif 000071
メチル  ６−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（０.５２ｇ、１.９５４ミリモル）、硫酸鉄（ＩＩ）７水和物（０.１６３ｇ、０.５８６ミリモル）および鉄（０.１０９ｇ、１.９５４ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（０.１０４ｍＬ、１.９５４ミリモル）を、つづいて５０％Ｈ２Ｏ２溶液（０.４０５ｍＬ、１１.７３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４時間、ついで６０℃で１時間撹拌した。次にそれを水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、メチル  ６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート（２８６ｍｇ、０.９６６ミリモル、収率４９.４％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３０−８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝３.１９、５.３９Ｈｚ，２Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.０９、９.１３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）
【０２０９】
工程２．  メチル  ６−ブロモ−４−（メトキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート
メチル  ６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート（０.２８６ｇ、０.９６６ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（６.４４ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０.０７７ｇ、１.９３２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、その後でヨードメタン（０.１８０ｍＬ、２.９０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムに付し、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、メチル  ６−ブロモ−４−（メトキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート（７１ｍｇ、０.２２９ミリモル、収率２３.７０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.２５−８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.１７−８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝０.８８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】
中間体８
エチル  ６−クロロ−４−メトキシ−１,５−ナフチリジン−２−カルボキシレート
【化６６】
2021501219.tif 000072
【０２１１】
工程１．  ジエチル  ２−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）マレエート
【化６７】
2021501219.tif 000073
６−クロロピリジン−３−アミン（６.４３ｇ、５０ミリモル）の室温でのＡｃＯＨ（１８ｍＬ）中に、ナトリウム（Ｚ）−１,４−ジエトキシ−１,４−ジオキソブタ−２−エン−２−オレエート（１１.５６ｇ、５５.０ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２.５日間撹拌した。ＡｃＯＨを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液（注意すること）およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムに付し、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、ジエチル  ２−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）マレエート（３.３６ｇ、１１.２５ミリモル、収率２２.５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９.６３（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.８６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.２６（ｍ，２Ｈ）、５.６１（ｓ，１Ｈ）、４.１９−４.２７（ｍ，４Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１２】
工程２．  エチル  ６−クロロ−４−ヒドロキシ−１,５−ナフチリジン−２−カルボキシレート
【化６８】
2021501219.tif 000074
ジエチル  ２−（（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ）マレエート（１.５０ｇ、５.０２ミリモル）を、激しく撹拌した沸騰ジフェニルエーテル（２５ｍＬ）に１５分間にわたって少しずつ添加した。該混合物を還流温度で２０分間維持した。該反応混合物を室温にまで冷却させた。ヘキサン（２５ｍＬ）を加えた。不溶性の粗生成物を濾過により集めた。次にそれをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、０−１００％〜１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、０.３７ ｇ（収率２９％）のエチル  ６−クロロ−４−ヒドロキシ−１,５−ナフチリジン−２−カルボキシレートを桃色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｓ，１Ｈ）、４.５３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
工程３．  エチル  ６−クロロ−４−メトキシ−１,５−ナフチリジン−２−カルボキシレート
エチル  ６−クロロ−４−ヒドロキシ−１,５−ナフチリジン−２−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０.８９２ミリモル）、ヨードメタン（３２０ｍｇ、２.２５ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、２.３６ミリモル）のＤＭＦ（９ｍＬ）中混合物を、密封したバイアル中にて６５℃で４５分間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、１６７ｍｇ（収率７１％）のエチル  ６−クロロ−４−メトキシ−１,５−ナフチリジン−２−カルボキシレートを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６７.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
表１の実施例４〜２８は、上記した実施例１〜３について記載される操作に従って合成された。
【０２１５】
表１
【表５】
2021501219.tif 000075
【表６】
2021501219.tif 000076
【表７】
2021501219.tif 000077
【表８】
2021501219.tif 000078
【表９】
2021501219.tif 000079
【表１０】
2021501219.tif 000080
【表１１】
2021501219.tif 000081
【表１２】
2021501219.tif 000082
【表１３】
2021501219.tif 000083
【表１４】
2021501219.tif 000084
【表１５】
2021501219.tif 000085
【表１６】
2021501219.tif 000086
【表１７】
2021501219.tif 000087
【表１８】
2021501219.tif 000088
【表１９】
2021501219.tif 000089
【表２０】
2021501219.tif 000090
【表２１】
2021501219.tif 000091
【０２１６】
実施例２９
（Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３,３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリン酸
【化６９】
2021501219.tif 000092
【０２１７】
工程２９Ａ．  スピロ［３,３］ヘプタン−２,６−ジメタノール
【化７０】
2021501219.tif 000093
ジエチル  スピロ［３.３］ヘプタン−２,６−ジカルボキシレート（５ｇ、２０.８１ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（６０ｍＬ）中の冷却した溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬＡＨ（４１.６ｍＬ、４１.６ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。添加した後、冷却浴を取り外し、得られた溶液を室温まで加温させ、室温を３０分間保持した。該反応物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を、つづいて１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加してクエンチさせた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、スピロ［３.３］ヘプタン−２,６−ジイルジメタノール（２８７０ｍｇ、１８.３７ミリモル、収率８８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３.２（２Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ３.５６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，４Ｈ）、２.３７（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１４.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝３.３、８.０、１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１（ｄｄｄ，Ｊ＝３.３、８.０、１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０２１８】
工程２９Ｂ．  （６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メタノール
【化７１】
2021501219.tif 000094
スピロ［３.３］ヘプタン−２,６−ジイルジメタノール（３０９０ｍｇ、１９.７８ミリモル）およびイミダゾール（１６１６ｍｇ、２３.７３ミリモル）の室温でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、tert−ブチルクロロジフェニルシラン（５１６５ｍｇ、１８.７９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮した。その残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、（６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メタノール（３７００ｍｇ、９.３８ミリモル、収率４７.４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７.２（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.７２−７.５９（ｍ，４Ｈ）、７.４７−７.３４（ｍ，６Ｈ）、３.６６−３.４９（ｍ，４Ｈ）、２.４８−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３.３、８.２、１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６８−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０５（ｓ，９Ｈ）
【０２１９】
工程２９Ｃ．  ６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−カルバルデヒド
【化７２】
2021501219.tif 000095
（６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メタノール（１５００ｍｇ、３.８０ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（１６１２ｍｇ、３.８０ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を室温で２０分間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−カルバルデヒド（１１７８ｍｇ、収率７９％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.５９（ｍ，４Ｈ）、７.５０−７.３３（ｍ，６Ｈ）、３.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.１７（ｍ，３Ｈ）、２.１６−２.００（ｍ，３Ｈ）、１.９８−１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.１１−１.０２（ｍ，９Ｈ）
【０２２０】
工程２９Ｄ．  （Ｅ）−４−（２−（６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール
【化７３】
2021501219.tif 000096
ジエチル  （（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（２２５ｍｇ、０.５５５ミリモル）および６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−カルバルデヒド（２１８ｍｇ、０.５５５ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（３.７ｍＬ）中の激しく撹拌した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１２２２μＬ、１.２２２ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。次に反応物を室温までの加温に供し、１時間撹拌した。２ｍＬのＭｅＯＨを添加し、１０分間撹拌し、該反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、（Ｅ）−４−（２−（６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（１７５ｍｇ、０.２７２ミリモル、収率４９.０％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）、７.４９−７.３５（ｍ，４Ｈ）、５.９０（ｄｄ，Ｊ＝１.１、１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.２６−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.９２−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.５８（ｍ，３Ｈ）、１.３２−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.０５（ｍ，９Ｈ）
【０２２１】
工程２９Ｅ．  （Ｅ）−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メタノール
【化７４】
2021501219.tif 000097
（Ｅ）−４−（２−（６−（（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（１７０ｍｇ、０.２６４ミリモル）のＴＨＦ（１.３ｍＬ）中溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、４.２ｍＬ、４.２ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｅ）−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メタノール（９６ｍｇ、０.２３７ミリモル、収率９０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６３（ｓ，２Ｈ）、５.８９（ｄｄ，Ｊ＝１.０、１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.０１（ｍ，４Ｈ）、１.９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３.３、８.１、１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０−１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.２８−１.２２（ｍ，３Ｈ）、１.１８−１.０９（ｍ，２Ｈ）
【０２２２】
工程２９Ｆ．  メチル  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリネート
【化７５】
2021501219.tif 000098
（Ｅ）−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メタノール（２４ｍｇ、０.０５９ミリモル）、メチル  ５−ヒドロキシ−３−メチルピコリネート（９.９０ｍｇ、０.０５９ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（２０.１９ｍｇ、０.０７７ミリモル）およびジイソプロピル  （Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（１５.１６μＬ、０.０７７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２９６μＬ）に溶かし、密封したバイアル中にて９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃ）に付して直接精製し、メチル  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリネート（３２ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率５８.５％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
工程２９Ｇ．  実施例２９．  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３,３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリン酸
メチル  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリネート（３２ｍｇ、０.０５８ミリモル）に、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）および水（０.４ｍＬ）を添加した。該反応物に、水酸化リチウム水和物（９.６９ｍｇ、０.２３１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮してＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。該残渣に水（２ｍＬ）を加え、酢酸（０.０３３ｍＬ、０.５７７ミリモル）でｐＨを約４の酸性にした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせて濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２９％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２９−６９％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、１２.９ｍｇ（収率４１％）の表記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.４２（ｍ，４Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.０３（ｍ，３Ｈ）、１.９６−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.２３−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.０３（ｍ，２Ｈ）
【０２２４】
実施例３０および３１
（Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリン酸（エナンチオマー１）、および
（Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリン酸（エナンチオマー２）
【化７６】
2021501219.tif 000099
【０２２５】
工程３０Ａ．  メチル  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリネート
【化７７】
2021501219.tif 000100
表記化合物は、実施例Ｉ（工程１Ｆ）の合成について記載される方法に従って、（Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３,３］ヘプタン−２−イル）メタノールおよびメチル  ５−ヒドロキシ−３−メチルピコリネートより出発して製造され、ラセミ混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
工程３０Ｂ．  メチル  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリネート（エナンチオマー１＆エナンチオマー２）
【化７８】
2021501219.tif 000101
メチル  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリネート（１００ｍｇ）はＳＦＣ（装置：PIC Solution SFC prep-200；カラム：キラルパック  ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相２０％ＡＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／８０％ＣＯ２；流速：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）によって分離され、第１の溶出液（３６ｍｇ）をエナンチオマー１として、第２の溶出液（３５ｍｇ）をエナンチオマー２として得た。エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.２０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.２、１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−３.８８（ｍ，５Ｈ）、２.８６−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.５５（ｍ，４Ｈ）、２.２６−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.１３−２.０４（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.６２（ｍ，３Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１５−１.０５（ｍ，２Ｈ）；エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.２０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−３.９１（ｍ，５Ｈ）、２.８２−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５６（ｍ，４Ｈ）、２.２６−２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.１３−２.０４（ｍ，２Ｈ）、２.０２−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.２４−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１５−１.０８（ｍ，２Ｈ）
【０２２７】
工程３０Ｃ．  実施例３０．  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリン酸（エナンチオマー１）
表記化合物は、実施例Ｉ（工程１Ｇ）の合成について記載される方法に従って、メチル  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリネート（エナンチオマー１）より出発して製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.０６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４−２.７０（ｍ，４Ｈ）、２.６７−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.１２−１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０−１.６６（ｍ，３Ｈ）、１.２５−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.０８（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
工程３０Ｄ．  実施例３１．  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリン酸（エナンチオマー２）
表記化合物は、実施例Ｉ（固定１Ｇ）の合成について記載される方法に従って、メチル  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−メチルピコリネート（エナンチオマー２）より出発して製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＣ５０＝１３９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ＝８.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３−２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.６７−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.１３−１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.９０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.７、１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.２５−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１５−１.０８（ｍ，２Ｈ）
【０２２９】
実施例３２
（Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３,３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−イソプロポキシピコリン酸
【化７９】
2021501219.tif 000102
【０２３０】
工程３２Ａ．  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３,３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−イソプロポキシピコリノニトリル
【化８０】
2021501219.tif 000103
表記化合物は、実施例Ｉ（工程１Ｆ）の合成について記載される方法に従って、（Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３,３］ヘプタン−２−イル）メタノールおよび５−ヒドロキシ−３−イソプロポキシピコリノニトリルより出発して製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
工程３２Ｂ．  実施例３２．  （Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３,３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−イソプロポキシピコリン酸
（Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−イソプロポキシピコリノニトリル（２６ｍｇ、０.０３２ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（０.０６５ｍＬ、０.３２３ミリモル）を添加し、該反応物を１００℃で１時間加熱した。該反応物を濃縮し、２ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ついで酢酸でｐＨを約４の酸性にした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配： ２９％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２９−６９％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（７.１ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９４−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｔｄ，Ｊ＝６.０、１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.５７−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０２（ｍ，３Ｈ）、１.９５−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.１９−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０７−１.００（ｍ，２Ｈ）
【０２３２】
実施例３３
（Ｅ）−５−（（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）スピロ［３,３］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−イソプロポキシピコリンアミド
【化８１】
2021501219.tif 000104
表記化合物（１.１ｍｇ、収率６％）は、実施例３２（工程３２Ｂ）を合成する間の副生成物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９７−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、５.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.５、１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８−４.６３（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１９−１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.９３−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.１７−１.１０（ｍ，２Ｈ）、１.０７−１.００（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
中間体
実施例５４用の中間体の製造    エチル  ７−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキシレート
【化８２】
2021501219.tif 000105
【０２３４】
工程５４Ａ．  エチル  ７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シンノリン−３−カルボキシレート
【化８３】
2021501219.tif 000106
エチル  ７−クロロシンノリン−３−カルボキシレート（６１６ｍｇ、２.６０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（８５９ｍｇ、３.３８ミリモル）および酢酸カリウム（７６６ｍｇ、７.８１ミリモル）のジオキサン（１３ｍＬ）中混合物を、撹拌しながら、窒素で２分間スパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８１ｍｇ、０.５２１ミリモル）を添加し、該反応物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製し、エチル  ７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シンノリン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０.７９２ミリモル、収率３０.４％）を褐色がかった油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
工程５４Ｂ．  エチル  ７−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキシレート
ＮａＯＨ（１.５８５ｍＬ、１.５８５ミリモル）を、つづいてＨ２Ｏ２（０.２４３ｍＬ、２.３７７ミリモル）を、エチル  ７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シンノリン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０.７９２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を０℃で維持した。１５分後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチさせ、水、ブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、表記化合物（４５ｍｇ、０.２０６ミリモル、収率２６.０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  .７３（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.４５（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３６】
実施例３２用の中間体の製造    ５−ヒドロキシ−３−イソプロポキシピコリノニトリル
【化８４】
2021501219.tif 000107
【０２３７】
工程Ａ．  中間体３２Ａ．  ５−フルオロ−３−イソプロポキシピコリノニトリル
【化８５】
2021501219.tif 000108
ナトリウムイソプロポキシド（８２ｍｇ、１.０ミリモル）の２−プロパノール（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、３,５−ジフルオロピコリノニトリル（１４０ｍｇ、１.０ミリモル）／２−プロパノール（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。さらなる量のナトリウムイソプロポキシド（３０ｍｇ）を加え、反応が２０分後に完了した。該反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ〜１００％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して真空下で乾燥させ、表記化合物（６０ｍｇ、０.３３ミリモル、収率３３％）を透明な液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.１５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄｔ，Ｊ＝１２.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２３８】
工程Ｂ．  中間体３２Ｂ．  ５−（tert−ブトキシ）−３−イソプロポキシピコリノニトリル
【化８６】
2021501219.tif 000109
中間体２Ａ（６２ｍｇ、０.３４ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（０.３８ｍＬ、０.３８ミリモル）（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。該混合物を室温までの加温に供し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；１５分間の勾配；０％Ｂ〜１００％Ｂ；流速＝１２ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して真空下で乾燥させ、表記化合物（７０ｍｇ、０.３０ミリモル、収率８７％）を透明な液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２３９】
工程Ｃ．  中間体３２Ｃ．  ５−ヒドロキシ−３−イソプロポキシピコリノニトリル
中間体２Ｂ（７０ｍｇ、０.３０ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０.２３ｍＬ、３.０ミリモル）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し. 有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；１５分間の勾配；０％Ｂ〜１００％Ｂ；流速＝１２ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して真空下で乾燥させ、表記化合物（４０ｍｇ、０.２２ミリモル、収率７５％）を透明な液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１７９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｓｐｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２４０】
実施例６２用の中間体の製造    ３−シクロブトキシ−５−ヒドロキシピコリノニトリル
【化８７】
2021501219.tif 000110
【０２４１】
工程Ａ．  中間体６２Ａ．  ５−ブロモ−３−シクロブトキシピコリノニトリル
【化８８】
2021501219.tif 000111
５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１５０ｍｇ、０.６５８ミリモル）のシクロブタノール（４７４ｍｇ、６.５８ミリモル）中の撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（３９５μＬ、１.９７４ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃までの加温に２０分間供した。室温に冷却した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２４ｇ）カラムに加え、ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃで溶出し、表記化合物（８５ｍｇ、０.３３６ミリモル、収率５１.０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２５３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９−４.６９（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.３９−２.２４（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.６９（ｍ，１Ｈ）
【０２４２】
工程Ｂ．  中間体６２Ｂ．  ３−シクロブトキシ−５−ヒドロキシピコリノニトリル
中間体３Ａ（８５ｍｇ、０.３３６ミリモル）のＤＭＳＯ（６７２μＬ）中の撹拌した溶液に、アセトヒドロキサム酸（７６ｍｇ、１.００８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１.６７９ミリモル）を加えた。該反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮してＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；１５分間の勾配；０％Ｂ〜７０％Ｂ；流速＝２４ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して真空下で乾燥させ、表記化合物（６３ｍｇ、０.３３１ミリモル、収率９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋； １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ＝７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８−４.６７（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.６５（ｍ，１Ｈ）
【０２４３】
実施例５９用の中間体の製造    エチル  ３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化８９】
2021501219.tif 000112
【０２４４】
工程Ａ．  中間体５９Ａ．  エチル  ４−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化９０】
2021501219.tif 000113
表記化合物は、Organic Letters, 16（23）, 6120-6123；2014にて記載される方法に従って、製造された。
【０２４５】
工程Ｂ．  中間体５９Ｂ．  エチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化９１】
2021501219.tif 000114
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１３２９ｍｇ、８.８１ミリモル）およびイミダゾール（６４０ｍｇ、９.４０ミリモル）を５Ａ（１０００ｍｇ、５.８８ミリモル）のアセトニトリル（１４ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に添加した。該反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。所望の生成物のフラクションを集め、エチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１.３４ｇ、４.７１ミリモル、収率８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４.３７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２７（ｓ，６Ｈ）
【０２４６】
工程Ｃ．  中間体５９Ｃ．  エチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化９２】
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メチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０.４４４ミリモル）、プロパン−２−オール（５３.３ｍｇ、０.８８８ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（２１０ｍｇ、０.７９９ミリモル）およびジイソプロピル  （Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（１５７μＬ、０.７９９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２２１９μＬ）に溶かし、密封したバイアル中にて、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して直接精製し、エチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０.４４４ミリモル、収率１００％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ５.４２−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.３０−１.２４（ｍ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.２５（ｓ，６Ｈ）
【０２４７】
工程Ｄ．  中間体５９．  エチル  ３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
エチル  ３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０.４４４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０.６６６ｍＬ、０.６６６ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。該反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジ、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、表記化合物（７３ｍｇ、０.３４４ミリモル、収率７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３６−５.１０（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.４０−１.１０（ｍ，９Ｈ）
【０２４８】
実施例６０用の中間体の製造    エチル  １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化９３】
2021501219.tif 000116
シクロプロピルヒドラジン・ジ塩酸塩（０.５１５ｇ、３.５５ミリモル）のＴＨＦ（３.５５ｍＬ）中懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１.０８９ｍＬ、７.８１ミリモル）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ジエチル  ブタ−２−インジオエート（０.５７０ｍＬ、３.５５ミリモル）を添加し、該反応物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、塩を濾去し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、表記化合物（１５０ｍｇ、０.７６５ミリモル、収率２１.５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １１.０１（ｓ，１Ｈ）、６.１６（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０−３.８０（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.１３−０.９７（ｍ，４Ｈ）
【０２４９】
実施例６６用の中間体の製造    メチル  ６−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート
【化９４】
2021501219.tif 000117
【０２５０】
工程Ａ．  中間体６６Ａ．  メチル  ６−（ベンジルオキシ）−４−クロロキノリン−２−カルボキシレート
【化９５】
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メチル  ６−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、１.２９３ミリモル）およびホスホリルトリクロリド（１２１６μＬ、１２.９３ミリモル）を１００℃に加熱した。１時間後、該反応混合物を濃縮し、水性リン酸カリウム／水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、メチル  ６−（ベンジルオキシ）−４−クロロキノリン−２−カルボキシレート（３７０ｍｇ、１.１２９ミリモル、収率８７％）を黄色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
工程Ｂ．  中間体６６Ｂ．  メチル  ６−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート
【化９６】
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メチル  ６−（ベンジルオキシ）−４−クロロキノリン−２−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０.６９０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペラジン（０.２３０ｍＬ、２.０６９ミリモル）を、つづいてヒューニッヒ塩基（０.３６１ｍＬ、２.０６９ミリモル）を添加した。反応物を１２０℃で２時間マイクロ波で処理した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｘ）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジ、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製し、メチル  ６−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ、０.１１５ミリモル、収率１６.６７％）を淡ベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３９２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
工程Ｃ．  中間体６６．  メチル  ６−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート
メチル  ６−（ベンジルオキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート（６５ｍｇ、０.１６６ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０.０３８ミリモル）を添加した。該反応混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、メチル  ６−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート（４１ｍｇ、０.１３６ミリモル、収率８２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０３−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.３、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.５８−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.３８（ｍ，４Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）
【０２５３】
以下の実施例は、本明細書のいずれかの箇所に記載の方法に従って、適切な出発材料、試薬および条件を用いて、製造された。
【表２２】
2021501219.tif 000120
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
2021501219.tif 000125
【表２８】
2021501219.tif 000126
【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
2021501219.tif 000129
【表３２】
2021501219.tif 000130
【表３３】
2021501219.tif 000131
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【０２５４】
生物学的評価
本発明の代表例としての化合物を一時的なヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４−ルシフェラーゼ受容体アッセイにおいて試験し、アッセイ結果を他の分析データと一緒に表１および実施例１〜３にて報告した。
【０２５５】
Ｇａｌ４−ｈＦＸＲ融合構築受容体系を一次アッセイとして用い、化合物の活性を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼ受容体ｃＤＮＡの上流のＧａｌ４プロモーター応答因子の５コピーを含む構築物がＨＥＫ２９３細胞において安定して発現された。この受容体細胞系は、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）溶液、５００μｇ／ｍＬのゼオシン、および１０％チャコール／デキストラン処理のウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＢＳ）を補足した、ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco）中にて３７℃で、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で維持された。もう一つ別のプラスミドであって、ヒトサイトメガロウイルスプロモーターが、ｐｃＤＮＡ３.１ベクターにおいて、Ｇａｌ４転写因子からのＤＮＡ結合ドメインをヒトＦＸＲからのリガンド結合ドメインと融合させてなる、融合タンパク質をコードするｃＤＮＡの発現を指示するところのプラスミドが構築された。
【０２５６】
トランスフェクションを行う前日に、レポーター細胞を培養中にてトリプシンを用いてプレートから切り離し、翌朝には約９０％のコンフルエンスを達成するのに十分な密度でＴ７５フラスコにてプレート培養させる。２５μｇのｐｃＤＮＡ３.１−Ｇａｌ４−ＦＸＲプラスミドを１.８７ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Thermo-Fisher）中に、４０μＬのリポフェクタミン２０００（Thermo-Fisher）を１.８７ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ中に別々に希釈することでトランスフェクション試薬を製造し、ついでその希釈したＤＮＡ溶液を上記の希釈したリポフェクタミン２０００溶液中に加え、室温で１５−２０分間インキュベートする。該混合物を、細胞に移す直前に、ＤＭＥＭ、１０％ｃｓ−ＦＢＳ、および１％Ｐ／Ｓからなる１０ｍＬの溶液でさらに希釈する。維持培地を細胞から吸引し、最終のトランスフェクション混合物を添加し、その後で該細胞を３７℃の加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で一夜インキュベートする。このプロトコルはスケールアップすることができ、一時的にトランスフェクトされた細胞はアッセイレディフォーマットにて冷凍保存され得る。
【０２５７】
化合物の試験には、１００ｎＬの化合物（ＤＭＳＯでの連続希釈）を、Echoアコースティックディスペンサー（Labcyte）で、Corning／Costar製の底部が透明の３８４ウェルの白色プレートのウェルに分配させる。トランスフェクトした細胞を採取し、計数し、希釈して、２５μＬ中に１０−２５,０００個の細胞が３８４ウェルの化合物アッセイプレートの各ウェルに配置されるようにする。化合物で処理した細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。翌朝、２５μＬのSteady-Glo（登録商標）（Promega）をプレートの各ウェルに加え、該混合物を振盪しながら１５分間インキュベートし、エンビジョン（Envision）（Perkin Elmer）プレートリーダーで発光を測定する。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞からのバックグラウンド計数を修正前のすべての計数から減算し、その修正した値を８μＭ  ＧＷ−４０６４で得られる対照応答のパーセンテージに変換する。これらのデータを４係数ロジスティックアゴニスト応答の式に適合させ、ＥＣ５０値を算定する。
【０２５８】
インビボでの試験例：急性マウスＰＫ／ＰＤ
雄のＣ５７ＢＬ６／ＮＴａｃマウス（体重：２５−２８ｇ）をTaconic Labs（Hudson, NY）より購入し、Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １８％  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ（Harlan Laboratories）を続ける。１週間にわたって順応させてから、体重でマウスを分類する。１回経口用量のビヒクルまたは実験用化合物をマウスに投与する。投与から１時間経過した後に、および研究の終わり（６時間後）に、顎下腺静脈を介して収集した血液から由来の血漿中での化合物の全身暴露を評価する。研究の終わりに、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の中葉を分割し、半分を均質化して化合物の暴露について分析し、残りの半分をＲＮＡlater（Thermo-Fisher Scientific）中に確保する。回腸も切断し、ＲＮＡlater中に保存する。ＲＮＡlaterにて組織サンプルをＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓビーズで均質化する。ＭａｇＭａｘ−９６  Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Thermo-Fisher Scientific）を用い、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＡを抽出する。ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ−Ｄｒｏｐ  ８０００  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo Fisher）で測定する。InvitrogenのＳｕｐｅｒ  Ｓｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｋｉｔを用い、製造業者のプロトコルに従って逆転写を行う。Applied BiosystemsのＴａｑｍａｎ  ＰＣＲマスターミックス（master mixture）を用い、製造業者のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲを行う。プライマーはすべてThermo-Fisher Scientificより購入する。解析したマウス遺伝子は、Ｎｒ０ｂ２（小型ヘテロ二量体パートナー、ＳＨＰ（small heterodimer partner）をコードする）、Ａｂｃｂ１１（胆汁酸塩排出ポンプ、ＢＳＥＰをコードする）、Ｃｙｐ７ａ１、およびＣｙｐ８ｂ１を肝臓にて、ならびにＦｇｆ１５、Ｆａｂｐ６（回腸部胆汁酸結合タンパク質、Ｉ−ＢＡＢＰをコードする）、Ｓｌｃ５１ａ（有機溶質輸送体アルファサブユニット、ＯＳＴＡをコードする）、およびＳｌｃ５１ｂ（有機溶質輸送体ベータサブユニット、ＯＳＴＢをコードする）を回腸において含む。ＦＧＦ１５遺伝子発現における統計的有意性の変化が倍増で表され、ＣＹＰ７Ａ１発現がビヒクル対照に対する％減少として表される。
【０２５９】
本発明の別の特徴が、発明を説明するために記載され、それを限定しないものとする、例示としての実施態様の上記した記載を読む過程で明らかとなるであろう。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれの実施態様とも一緒になってさらなる実施態様を記載し得ることが理解される。実施態様の各々個々の構成要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。その上、実施態様のいずれの構成要素もいずれかの実施態様からのありとあらゆる他の構成要素と合わさってさらなる実施態様を記載するものとする。
【国際調査報告】
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