(57)【要約】ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体分子が開示される。抗体分子は、多発性骨髄腫などの障害を処置、予防および／または診断するために使用され得る。本発明は例えば、抗ＣＤ１３８抗体分子であって、（ｉ）ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域においてＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合し；および（ｉｉ）ＣＤ１３８を発現する細胞に対して抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を引き起こす、抗ＣＤ１３８抗体分子を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ１３８抗体分子であって、
（ｉ）ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域においてＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合し；および
（ｉｉ）ＣＤ１３８を発現する細胞に対して抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を引き起こす、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【請求項２】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項３】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＮ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、請求項１または２に記載の抗体分子。
【請求項４】
前記細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する、請求項１〜３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２１０〜２５０または２２０〜２４５を含むかまたはそれらからなる、請求項１〜４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６】
免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球または好酸球）の表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａまたはＦｃγＲＩＩＩｂの１つまたはそれよりも多く）に結合する、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７】
ＣＤ１３８を発現する前記細胞が癌細胞または前癌細胞である、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８】
前記癌細胞または前癌細胞が骨髄腫細胞である、請求項７に記載の抗体分子。
【請求項９】
前記膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合しないか、または低い親和性で結合する、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０】
前記膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合しない、請求項１〜９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１】
前記膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合する、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１２】
前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている、請求項９〜１１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３】
前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含む、請求項９〜１２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１４】
ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域または両方に結合しないか、または低い親和性で結合する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１５】
ＣＤ１３８のＩＢＤ、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域または両方に結合する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１６】
約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ１３８に結合する、請求項１〜１５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１７】
膜結合ＣＤ１３８への前記抗体分子の結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、１００、２００または５００倍高い、請求項１〜１６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１８】
約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭのＫＤで、膜結合ＣＤ１３８に結合する、請求項１〜１７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１９】
約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満もしくは約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭのＫＤで、または約１００、２００、３００、４００もしくは５００ｎＭを超えるＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する、請求項１〜１８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２０】
可溶性ＣＤ１３８よりも優先的に膜結合ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍高いか；または同様の親和性で膜結合ＣＤ１３８および可溶性ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％未満高い、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２１】
Ｃ１ｑに結合し、ＣＤ１３８を発現する細胞に対して補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を引き起こす、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２２】
インビトロ、エクスビボまたはインビボで、ＣＤ１３８を発現する細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、請求項１〜２１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２３】
１つまたはそれを超えるＣＤ１３８発現細胞の同型接着を媒介する、請求項１〜２２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２４】
膜結合ＣＤ１３８に対するプロテアーゼの作用を阻害して、例えばＣＤ１３８の脱落を減少させる、請求項１〜２３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２５】
ＣＤ１３８を発現する癌細胞または前癌細胞の増殖を減少させる（例えば、阻害する）、請求項１〜２４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２６】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２７】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１〜２６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２８】
Ｆｃ領域を含む、請求項１〜２７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２９】
抗ＣＤ１３８抗体分子であって、ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合する、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【請求項３０】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、請求項２９に記載の抗体分子。
【請求項３１】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＮ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、請求項２９または３０に記載の抗体分子。
【請求項３２】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１７６〜２５０を含むかまたはそれらからなる、請求項２９〜３１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３３】
前記膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合しないか、または低い親和性で結合する、請求項２９〜３２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３４】
前記エピトープが、前記膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含まない、請求項２９〜３３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３５】
前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている、請求項３３または３４に記載の抗体分子。
【請求項３６】
前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含む、請求項３３〜３５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３７】
ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域または両方に結合しないか、または低い親和性で結合する、請求項３３〜３６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３８】
ＣＤ１３８のＩＢＤ、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域または両方に結合する、請求項３３〜３６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３９】
抗ＣＤ１３８抗体分子であって、ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合し、前記エピトープが、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸残基１０７〜１１１からならない、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【請求項４０】
前記エピトープが、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１０７〜１１１を含まない、請求項３９に記載の抗体分子。
【請求項４１】
前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている、請求項３９または４０に記載の抗体分子。
【請求項４２】
前記膜貫通ドメインに遠位の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸８８〜１２１を含むかまたはそれからなる、請求項３９〜４１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４３】
抗ＣＤ１３８抗体分子であって、ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基；およびＣＤ１３８の膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合する、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【請求項４４】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、請求項４３に記載の抗体分子。
【請求項４５】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＮ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、請求項４３または４４に記載の抗体分子。
【請求項４６】
前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１７６〜２５０またはアミノ酸２１０〜２５０を含むかまたはそれらからなる、請求項４３〜４５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４７】
前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている、請求項４３〜４６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４８】
前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含むかまたはそれからなる、請求項４３〜４７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４９】
前記膜貫通ドメインに遠位の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸８８〜１２１を含むかまたはそれからなる、請求項４３〜４８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５０】
ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に結合しないか、または低い親和性で結合する、請求項４３〜４９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５１】
ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域に結合しないか、または低い親和性で結合する、請求項４３〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５２】
前記エピトープが、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１０７〜１１１を含まない、請求項５１に記載の抗体分子。
【請求項５３】
ＣＤ１３８のＩＢＤに結合する、請求項４３〜４９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５４】
ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域に結合する、請求項４３〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５５】
前記エピトープが、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１０７〜１１１を含む、請求項５４に記載の抗体分子。
【請求項５６】
免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球または好酸球）の表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａまたはＦｃγＲＩＩＩｂの１つまたはそれよりも多く）に結合する、請求項２９〜５５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５７】
ＣＤ１３８を発現する細胞に対してＡＤＣＣ活性を引き起こすことができる、請求項２９〜５６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５８】
ＣＤ１３８を発現する前記細胞が癌細胞または前癌細胞である、請求項５７に記載の抗体分子。
【請求項５９】
前記癌細胞または前癌細胞が骨髄腫細胞である、請求項５８に記載の抗体分子。
【請求項６０】
約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ１３８に結合する、請求項２９〜５９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６１】
膜結合ＣＤ１３８への前記抗体分子の結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、１００、２００もしくは５００倍高いか；または同様の親和性で膜結合ＣＤ１３８および可溶性ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％未満高い、請求項２９〜６０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６２】
約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭのＫＤで、膜結合ＣＤ１３８に結合する、請求項２９〜６１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６３】
約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭ、または約１００、２００、３００、４００、もしくは５００ｎＭを超えるＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する、請求項２９〜６２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６４】
可溶性ＣＤ１３８よりも優先的に膜結合ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い、請求項２９〜６３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６５】
Ｃ１ｑに結合し、ＣＤ１３８を発現する細胞に対して補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を引き起こす、請求項２９〜６３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６６】
インビトロ、エクスビボまたはインビボで、ＣＤ１３８を発現する細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、請求項２９〜６５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６７】
１つまたはそれを超えるＣＤ１３８発現細胞の同型接着を媒介する、請求項２９〜６６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６８】
膜結合ＣＤ１３８に対するプロテアーゼの作用を阻害して、例えばＣＤ１３８の脱落を減少させる、請求項２９〜６７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６９】
ＣＤ１３８を発現する癌細胞または前癌細胞の増殖を減少させる（例えば、阻害する）、請求項２９〜６８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７０】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲを含む、請求項２９〜６９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７１】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項２９〜７０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７２】
Ｆｃ領域を含む、請求項２９〜７１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７３】
抗ＣＤ１３８抗体分子であって、
（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、以下：
（ｉ）本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３
の１つ、２つまたはすべてを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；または
（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、以下：
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
の一方または両方を含む、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【請求項７４】
前記ＶＨが、
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３
を含む、請求項７３に記載の抗体分子。
【請求項７５】
前記ＶＨが、（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、請求項７３または７４に記載の抗体分子。
【請求項７６】
前記ＶＬが、
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む、請求項７３〜７５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７７】
前記ＶＬが、（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項７３〜７６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７８】
（ａ）
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３
を含むＶＨ、ならびに
（ｂ）
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含むＶＬ
を含む、請求項７３〜７７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７９】
（ａ）（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに
（ｂ）（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む、請求項７３〜７８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８０】
前記ＶＨが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７３〜７９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８１】
前記ＶＨが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列を含む、請求項７３〜８０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８２】
前記ＶＬが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７３〜８１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８３】
前記ＶＬが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む、請求項７３〜８２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８４】
（ａ）前記ＶＨが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含み；および
（ｂ）前記ＶＬが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７３〜８３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８５】
前記ＶＨが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む、請求項７３〜８４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８６】
Ｆｃ領域を含む、請求項７３〜８５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８７】
抗ＣＤ１３８抗体分子であって、
（Ｉ）（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｇ−Ｙ−Ｎ／Ｓ／Ｔ−Ｆ−Ｓ−Ｓ−Ｙ（配列番号４３８）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｈ−Ｐ−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｔ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｆ−Ｖ−Ｙのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｋ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｙ−Ｋ−Ｄ−Ｇ−Ｋ−Ｔ−Ｙ−Ｌ−Ｎ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｖ−Ｖ−Ｓ−Ｔ−Ｒ−Ａ−Ｓ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｙ−Ｐ−Ｙ−Ｔ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
（ＩＩ）（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｓ−Ｙ−Ｙ−Ｍ−Ｈ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｔ−Ｉ−Ｈ−Ｐ−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｔ−Ｔ−Ｎ−Ｃ／Ｙ−Ｎ−Ｑ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｇ（配列番号４３９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｆ−Ｖ−Ｙのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｋ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｙ−Ｋ−Ｄ−Ｇ−Ｋ−Ｔ−Ｙ−Ｌ−Ｎ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｖ−Ｖ−Ｓ−Ｔ−Ｒ−Ａ−Ｓ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｙ−Ｐ−Ｙ−Ｔ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【請求項８８】
２つのＶＨおよび２つのＶＬを含む、請求項１〜８７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８９】
合成抗体分子または単離された抗体分子である、請求項１〜８８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９０】
一価抗体分子、多価（例えば、二価、三価または四価）抗体分子、単一特異性分子または多重特異性（例えば、二重特異性、三重特異性または四重特異性）抗体分子である、請求項１〜８９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９１】
ヒト化抗体分子である、請求項１〜９０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９２】
ヒトフレームワーク生殖系列配列に由来する１つまたはそれを超えるフレームワーク領域を含む、請求項１〜９１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９３】
ＩｇＧ抗体である、請求項１〜９２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９４】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択されるＩｇＧの重鎖定常領域を含む、請求項１〜９３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９５】
カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む、請求項１〜９４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９６】
新生児受容体ＦｃＲｎへの結合親和性および／または抗体分子の半減期を増加させるための１つまたはそれを超える突然変異を含むＦｃ領域を含む、請求項１〜９５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９７】
例えば、半減期、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたはＡＤＣＰの１つまたはそれよりも多くを増加させるための１つまたはそれを超える本明細書に記載される突然変異を含むＦｃ領域を含む、請求項１〜９６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９８】
抗体分子であって、ＣＤ１３８への結合について、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）と競合する、抗体分子。
【請求項９９】
抗体分子であって、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のエピトープと完全にまたは部分的に重複するエピトープに結合するかまたは実質的に結合する、抗体分子。
【請求項１００】
請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子を含み、細胞傷害剤を必要に応じて含み、リンカーをさらに必要に応じて含む、抗体分子薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
【請求項１０１】
請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子または請求項１００に記載のＡＤＣを含む組成物であって、必要に応じて医薬組成物である、組成物。
【請求項１０２】
薬学的に許容され得る担体をさらに含む、請求項１０１に記載の組成物。
【請求項１０３】
請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子の重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）または両方をコードする、核酸分子。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項１０５】
請求項１０３に記載の核酸分子または請求項１０４に記載のベクターを含む細胞であって、必要に応じて、単離された細胞である、細胞。
【請求項１０６】
請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、請求項１００に記載のＡＤＣまたは請求項１０１もしくは１０２に記載の組成物と、前記抗体分子または組成物の使用説明書とを含む、キット。
【請求項１０７】
請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、請求項１００に記載のＡＤＣまたは請求項１０１もしくは１０２に記載の組成物を含む、容器。
【請求項１０８】
抗ＣＤ１３８抗体分子を生産する方法であって、抗体分子の生産を可能にする条件下で、請求項１０５に記載の細胞を培養し、それにより、前記抗体分子を生産することを含む、方法。
【請求項１０９】
前記抗体分子を単離または精製することをさらに含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
被験体における癌を処置する方法において使用するための、請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、請求項１００に記載のＡＤＣまたは請求項１０１もしくは１０２に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記癌が血液癌である、請求項１１０に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１１２】
前記癌が多発性骨髄腫である、請求項１１０もしくは１１１に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１１３】
前記癌が固形腫瘍、例えば本明細書に記載される固形腫瘍である、請求項１１０に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１１４】
前記被験体に静脈内投与される、請求項１１０〜１１３のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１１５】
０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与される、請求項１１０〜１１４のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１１６】
１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇまたは１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの固定用量で前記被験体に投与される、請求項１１０〜１１５のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１１７】
１週間に１回、１週間に２回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回または４週間ごとに１回投与される、請求項１１０〜１１６のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１１８】
前記被験体由来のサンプル中のＣＤ１３８のレベルを決定することをさらに含む、請求項１１０〜１１７のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１１９】
第２の癌治療を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項１１０〜１１８のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１２０】
前癌症状を処置するかまたは癌を予防する方法において使用するための、請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、請求項１００に記載のＡＤＣまたは請求項１０１もしくは１０２に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記前癌症状が、くすぶり型骨髄腫または意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）である、請求項１２０に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１２２】
前記癌が多発性骨髄腫である、請求項１２０に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【請求項１２３】
ＡＤＣＣ活性を引き起こす方法であって、細胞または被験体を請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、請求項１００に記載のＡＤＣまたは請求項１０１もしくは１０２に記載の組成物と接触させ、それにより、前記ＡＤＣＣ活性を引き起こすことを含む、方法。
【請求項１２４】
癌を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、請求項１００に記載のＡＤＣまたは請求項１０１もしくは１０２に記載の組成物を投与し、それにより、前記癌を処置することを含む、方法。
【請求項１２５】
前癌症状を処置するかまたは癌を予防する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、請求項１００に記載のＡＤＣまたは請求項１０１もしくは１０２に記載の組成物を投与し、それにより、前記前癌症状を処置するかまたは前記癌を予防することを含む、方法。
【請求項１２６】
抗ＣＤ１３８分子を検出する方法であって、細胞または被験体を請求項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子と接触させ、それにより、前記ＣＤ１３８分子を検出することを含む、方法。
【請求項１２７】
前記抗体分子が検出可能標識にカップリングされている、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＣＤ１３８分子をインビトロ、エクスビボまたはインビボで検出する、請求項１２６または１２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年１０月２日に出願された米国仮出願第６２／５６６，９３６号および２０１８年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／７２５，８８０号の利益を主張する。上記出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０１８年９月２６日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ２０２９−７０１７ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、１７１，３０４バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
背景
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、悪性形質細胞により形成される癌である。一般に、これらの腫瘍は骨において発生するが、他の組織において見られることもある。単一の形質細胞腫瘍を伴う疾患は、孤発性（または孤立性）形質細胞腫として公知である。１つを超える形質細胞腫が存在する場合、それは多発性骨髄腫として公知である。米国では、２０１７年の新たな推定症例は約３０，０００件であり、１０，０００件を超える死亡が起こると予想される。多発性骨髄腫治療の処置の進歩にもかかわらず、多発性骨髄腫は依然として、ほとんどの患者において不治の病である。
【０００４】
多発性骨髄腫および類似の疾患機構を共有する他の障害を処置、予防および診断するための新たなアプローチを開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本開示は少なくとも部分的には、ＣＤ１３８、例えばヒトＣＤ１３８に結合する抗体分子であって、本明細書に開示される１つまたはそれを超える機能的および構造的特性を含む抗体分子を提供する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８を発現する細胞に対してエフェクター機能（例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性）を引き起こすことができる。一実施形態では、抗体分子は、可溶性ＣＤ１３８と対比して膜結合ＣＤ１３８に優先的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接するＣＤ１３８の細胞外領域におけるエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に結合しない。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のＩＢＤに専ら結合しない。理論に縛られるものではないが、一実施形態では、改善されたまたは最適な細胞傷害性は、細胞膜に隣接する膜結合ＣＤ１３８上の特定の細胞外領域をターゲティングすることにより達成され得ると考えられる。
【０００６】
一実施形態では、抗体分子は表１から選択されるか、またはＣＤ１３８への結合について、表１から選択される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体と競合する。一実施形態では、抗体分子は、表１から選択される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体により認識されるエピトープと同じまたは重複するエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている１つもしくはそれを超える重鎖可変領域および／または１つもしくはそれを超える軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている１つもしくはそれを超える重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える軽鎖ＣＤＲを含む。
【０００７】
一実施形態では、抗体分子−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、容器、および抗体分子を作製するための方法も提供される。本明細書に開示される抗体分子は、（単独で、または他の薬剤または治療モダリティと組み合わせて）、ＣＤ１３８に関連する障害、例えば癌または前癌症状（例えば、多発性骨髄腫またはくすぶり型骨髄腫）を処置、予防および／または診断するために使用され得る。
【０００８】
したがって、特定の態様では、本開示は、抗体分子、例えば本明細書に記載される抗体分子であって、以下の特性ａ）〜ｄｄ）：
ａ）高い親和性で、例えば約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には約１０〜０．００１ｎＭ、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭまたはそれよりも強い、例えば約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ１３８（例えばヒトＣＤ１３８）に結合する、
ｂ）高い親和性で、例えば約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には約１０〜０．００１ｎＭ、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭまたはそれよりも強い、例えば約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）で、膜結合ＣＤ１３８に結合する、
ｃ）ｉ）高い親和性で、例えば約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には約１０〜０．００１ｎＭ、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭまたはそれよりも強い、例えば約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）で；またはｉｉ）低い親和性で、例えば約１００ｎＭを超える、例えば約２００、３００、４００または５００ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で、可溶性ＣＤ１３８に結合する、
ｄ）ｉ）可溶性ＣＤ１３８よりも優先的に（例えば、膜結合ＣＤ１３８またはＣＤ１３８のインタクトな外部ドメインへの結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い）；またはｉｉ）可溶性ＣＤ１３８への結合親和性と同様の結合親和性で（例えば、膜結合ＣＤ１３８またはＣＤ１３８のインタクトな外部ドメインへの結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％未満高い）、膜結合ＣＤ１３８またはＣＤ１３８のインタクトな外部ドメインに結合する、
ｅ）ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する、例えば膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内の細胞外領域におけるＣＤ１３８の１個またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）アミノ酸残基に結合する、
ｆ）ｉ）膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域、例えば膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸の領域のＣ末端に結合するか；またはｉｉ）膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域、例えば膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸の領域のＣ末端に結合しないか、もしくは低い親和性で結合する、
ｇ）ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）もしくはＩＤＢに対してＮ末端側の領域に結合するか；またはｉｉ）ＣＤ１３８のＩＢＤもしくはＩＤＢに対してＮ末端側の領域に結合しないか、もしくは低い親和性で結合する、
ｈ）膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域、例えば配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１７６〜２５０（例えば、１７６〜２１４または２１０〜２５０）を含む領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合し、必要に応じて、エピトープは、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域、例えば配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１、８８〜１０２または１１１〜１５０を含む領域に４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基をさらに含む、
ｉ）ＣＤ１３８における２つまたはそれを超える異なる領域に結合する（例えば、同じ２つもしくはそれを超える領域にそれぞれ結合する２セットの同一もしくは実質的に同一のＶＨ−ＶＬペアを含むか、または異なる領域にそれぞれ独立して結合する異なるセットのＶＨ−ＶＬペアを含む多価（例えば、二価、三価または四価）抗体分子）、
ｊ）膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域、例えば配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１、８８〜１０１または１１１〜１５０を含む領域に４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合しない、
ｋ）高い親和性で、ＣＤ１３８を発現する癌細胞または前癌細胞（例えば、骨髄腫細胞）に結合する、
ｌ）免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球または好酸球）の表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａまたはＦｃγＲＩＩＩｂの１つまたはそれよりも多く）に結合する、
ｍ）ＣＤ１３８を発現する標的細胞に対してエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ活性）を引き起こす、
ｎ）Ｃ１ｑに結合し、ＣＤ１３８を発現する標的細胞に対して補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を引き起こす、
ｏ）１つまたはそれを超えるＣＤ１３８発現細胞の同型接着を媒介する、
ｐ）膜結合ＣＤ１３８に対するプロテアーゼの作用を阻害して、例えばＣＤ１３８の脱落を減少させる、
ｑ）インビトロ、エクスビボまたはインビボで、ＣＤ１３８を発現する細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させる（例えば、阻害する）、
ｒ）インビトロ、エクスビボまたはインビボで、ＣＤ１３８の１つまたはそれを超える機能（例えば、リガンドへのＣＤ１３８の結合）を減少させる（例えば、阻害する）、
ｓ）ＣＤ１３８を発現する癌細胞または前癌細胞の増殖を減少させる（例えば、阻害する）、
ｔ）本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体により認識されるエピトープと同じ、類似のまたは重複するＣＤ１３８上のエピトープに結合する、
ｕ）本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体と同じまたは類似の結合親和性または特異性または両方を示す、
ｖ）本明細書に記載される重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体のいずれかの重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性または両方を示す、
ｗ）本明細書に記載される１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲ、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体のいずれかの１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲを含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性または両方を示す、
ｘ）本明細書に記載されるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性または両方を示す、
ｙ）本明細書に記載されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合親和性または特異性または両方を示す、
ｚ）ＣＤ１３８への第２の抗体分子の結合を阻害し、例えば競合的に阻害し、第２の抗体分子は、本明細書に記載される抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体のいずれかである、
ａａ）ＣＤ１３８への結合について第２の抗体分子と競合し、第２の抗体分子は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体である、
ｂｂ）本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つまたはそれを超える生物学的特性を有する、
ｃｃ）本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つまたはそれを超える構造的特性を有する、または
ｄｄ）本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つまたはそれを超える薬物動態特性を有する、
の１つまたはそれよりも多く（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９個またはすべて）を有する抗体分子、例えば本明細書に記載される抗体分子を提供する。
【０００９】
一態様では、本開示は、抗ＣＤ１３８抗体分子であって、（ｉ）ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域においてＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合し；（ｉｉ）ＣＤ１３８を発現する細胞に対して抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を引き起こす抗体分子を特徴とする。
【００１０】
一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である。一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域のＮ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である。
【００１１】
一実施形態では、抗体分子は、細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。
【００１２】
一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域は、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２１０〜２５０または２２０〜２４５を含むかまたはそれらからなる。
【００１３】
一実施形態では、抗体分子は、免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球または好酸球）の表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａまたはＦｃγＲＩＩＩｂの１つまたはそれよりも多く）に結合する。
【００１４】
一実施形態では、ＣＤ１３８を発現する細胞は癌細胞または前癌細胞である。一実施形態では、癌細胞または前癌細胞は骨髄腫細胞である。
【００１５】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域にさらに結合するか、またはより高い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域は、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域は、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸８８〜１２１または１０１〜１２１を含む。
【００１６】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）にさらに結合するか、またはより高い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域にさらに結合するか、または高い親和性で結合する。
【００１７】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合しないか、または低い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合しない。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域は、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含む。
【００１８】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に結合しないか、または低い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域に結合しないか、または低い親和性で結合する。
【００１９】
一実施形態では、抗体分子は、約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ１３８に結合する。
【００２０】
一実施形態では、膜結合ＣＤ１３８への抗体分子の結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、１００、２００または５００倍高い。一実施形態では、抗体分子は、約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭのＫＤで、膜結合ＣＤ１３８に結合する。
【００２１】
一実施形態では、膜結合ＣＤ１３８への抗体分子の結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８へのその結合親和性と同様であり、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性の約±１０％、±２０％、±３０％、±４０％、±５０％、±６０％、±７０％、±８０％、±９０％、±１００％以内であり、例えばそれよりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％未満高い。一実施形態では、抗体分子は、約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には約１０〜０．００１ｎＭ、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭまたはそれよりも強い、例えば約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１ｎＭ未満のＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する。一実施形態では、抗体分子は、約１００、２００、３００、４００または５００ｎＭを超えるＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する。
【００２２】
一実施形態では、抗体分子は、可溶性ＣＤ１３８よりも優先的に膜結合ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い。一実施形態では、抗体分子は、膜結合ＣＤ１３８よりも優先的に可溶性ＣＤ１３８に結合し、例えば、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性は、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い。一実施形態では、抗体分子は、可溶性ＣＤ１３８および膜結合ＣＤ１３８の両方に結合する。
【００２３】
一実施形態では、抗体分子はＣ１ｑに結合し、ＣＤ１３８を発現する細胞に対して補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を引き起こす。一実施形態では、抗体分子は、インビトロ、エクスビボまたはインビボで、ＣＤ１３８を発現する細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させる（例えば、阻害、遮断または中和する）。一実施形態では、抗体分子は、１つまたはそれを超えるＣＤ１３８発現細胞の同型接着を媒介する。一実施形態では、抗体分子は、膜結合ＣＤ１３８に対するプロテアーゼの作用を阻害して、例えばＣＤ１３８の脱落を減少させる。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８を発現する癌細胞または前癌細胞の増殖を減少させる（例えば、阻害する）。
【００２４】
一実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲを含む。一実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗体分子はＦｃ領域を含む。
【００２５】
一態様では、本開示は、抗ＣＤ１３８抗体分子であって、ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合する抗ＣＤ１３８抗体分子を特徴とする。
【００２６】
一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である。一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域のＮ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である。一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域は、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１７６〜２５０を含むかまたはそれらからなる。
【００２７】
一実施形態では、抗体分子は、免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球または好酸球）の表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａまたはＦｃγＲＩＩＩｂの１つまたはそれよりも多く）に結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８を発現する細胞に対してＡＤＣＣ活性を引き起こすことができる（例えば、促進または誘導することができる）。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８を発現する細胞に対して抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）活性を引き起こすことができる（例えば、促進または誘導することができる）。一実施形態では、ＣＤ１３８を発現する細胞は癌細胞または前癌細胞である。一実施形態では、癌細胞または前癌細胞は骨髄腫細胞である。
【００２８】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域にさらに結合するか、またはより高い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域は、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含む。
【００２９】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）にさらに結合するか、またはより高い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域にさらに結合するか、または高い親和性で結合する。
【００３０】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合しないか、または低い親和性で結合する。
【００３１】
一実施形態では、エピトープは、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含まない。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域は、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含む。
【００３２】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に結合しないか、または低い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域に結合しないか、または低い親和性で結合する。
【００３３】
一実施形態では、抗体分子は、約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ１３８に結合する。
【００３４】
一実施形態では、膜結合ＣＤ１３８への抗体分子の結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、１００、２００もしくは５００倍高い。一実施形態では、抗体分子は、約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭのＫＤで、膜結合ＣＤ１３８に結合する。一実施形態では、抗体分子は、約１００、２００、３００、４００または５００ｎＭを超えるＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する。
【００３５】
一実施形態では、膜結合ＣＤ１３８への抗体分子の結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８へのその結合親和性と同様であり、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性の約±１０％、±２０％、±３０％、±４０％、±５０％、±６０％、±７０％、±８０％、±９０％、±１００％以内であり、例えばそれよりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％未満高い。一実施形態では、抗体分子は、約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には約１０〜０．００１ｎＭ、約１０〜０．０１ｎＭ、約５〜０．０１ｎＭ、約３〜０．０５ｎＭ、約１〜０．１ｎＭまたはそれよりも強い、例えば約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１ｎＭ未満のＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する。一実施形態では、抗体分子は、約１００、２００、３００、４００または５００ｎＭを超えるＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する。
【００３６】
一実施形態では、抗体分子は、可溶性ＣＤ１３８よりも優先的に膜結合ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性は、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い。一実施形態では、抗体分子は、膜結合ＣＤ１３８よりも優先的に可溶性ＣＤ１３８に結合し、例えば、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性は、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い。一実施形態では、抗体分子は、可溶性ＣＤ１３８および膜結合ＣＤ１３８の両方に結合する。
【００３７】
一実施形態では、抗体分子はＣ１ｑに結合し、ＣＤ１３８を発現する細胞に対して補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を引き起こす。一実施形態では、抗体分子は、インビトロ、エクスビボまたはインビボで、ＣＤ１３８を発現する細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させる（例えば、阻害、遮断または中和する）。一実施形態では、抗体分子は、１つまたはそれを超えるＣＤ１３８発現細胞の同型接着を媒介する。一実施形態では、抗体分子は、膜結合ＣＤ１３８に対するプロテアーゼの作用を阻害して、例えばＣＤ１３８の脱落を減少させる。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８を発現する癌細胞または前癌細胞の増殖を減少させる（例えば、阻害する）。
【００３８】
一実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲを含む。一実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗体分子はＦｃ領域を含む。
【００３９】
一態様では、本開示は、抗ＣＤ１３８抗体分子であって、
（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、以下：（ｉ）本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；または
（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、以下：（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
の一方または両方を含む抗ＣＤ１３８抗体分子を特徴とする。
【００４０】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む。
【００４１】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む。
【００４２】
一実施形態では、ＶＬは、（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００４３】
一実施形態では、ＶＬは、（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【００４４】
一実施形態では、抗体分子は、
（ａ）（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに
（ｂ）（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む。
【００４５】
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｂ）（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【００４６】
一実施形態では、ＶＨは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＨの抗体分子は、抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列を含む。
【００４７】
一実施形態では、ＶＬは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＬは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む。
【００４８】
一実施形態では、（ａ）ＶＨは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含み；および（ｂ）ＶＬは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。
【００４９】
一実施形態では、ＶＨは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列を含み、ＶＬは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む。
【００５０】
一実施形態では、抗体分子はＦｃ領域を含む。
【００５１】
一態様では、本開示は、抗体分子であって、ＣＤ１３８への結合について、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）と競合する抗体分子を特徴とする。
【００５２】
一態様では、本開示は、抗体分子であって、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のエピトープと完全にまたは部分的に重複するエピトープに結合するかまたは実質的に結合する抗体分子を特徴とする。
【００５３】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体分子を含み、細胞傷害剤を必要に応じて含み、リンカーをさらに必要に応じて含む抗体分子薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を特徴とする。
【００５４】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体分子または本明細書に記載されるＡＤＣを含む組成物であって、必要に応じて医薬組成物である組成物を特徴とする。
【００５５】
一実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体をさらに含む。
【００５６】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体分子の重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）または両方をコードする核酸分子を特徴とする。
【００５７】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される核酸分子を含むベクターを特徴とする。
【００５８】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される核酸分子または本明細書に記載されるベクターを含む細胞であって、必要に応じて、単離された細胞である細胞を特徴とする。
【００５９】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体分子、本明細書に記載されるＡＤＣまたは本明細書に記載される組成物と、前記抗体分子または組成物の使用説明書とを含むキットを特徴とする。
【００６０】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体分子、本明細書に記載されるＡＤＣまたは本明細書に記載される組成物を含む容器を特徴とする。
【００６１】
一態様では、本開示は、抗ＣＤ１３８抗体分子を生産する方法であって、抗体分子の生産を可能にする条件下で、本明細書に記載される細胞を培養し、それにより、前記抗体分子を生産することを含む方法を特徴とする。
【００６２】
一実施形態では、前記方法は、抗体分子を単離または精製することをさらに含む。
【００６３】
一態様では、本開示は、被験体における癌を処置する方法において使用するための、本明細書に記載される抗体分子、本明細書に記載されるＡＤＣまたは本明細書に記載される組成物を特徴とする。
【００６４】
一実施形態では、癌は血液癌である。一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。一実施形態では、癌は、固形腫瘍、例えば本明細書に記載される固形腫瘍である。
【００６５】
一実施形態では、抗体分子、ＡＤＣまたは組成物は、被験体に静脈内投与される。
【００６６】
一実施形態では、抗体分子、ＡＤＣまたは組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与される。
【００６７】
一実施形態では、抗体分子、ＡＤＣまたは組成物は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇまたは１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの固定用量で被験体に投与される。
【００６８】
一実施形態では、抗体分子、ＡＤＣまたは組成物は、１週間に１回、１週間に２回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回または４週間ごとに１回投与される。
【００６９】
一実施形態では、使用は、被験体由来のサンプル中のＣＤ１３８のレベルを決定することをさらに含む。一実施形態では、使用は、第２の癌治療を被験体に投与することをさらに含む。
【００７０】
一態様では、本開示は、前癌症状を処置するかまたは癌を予防する方法において使用するための、本明細書に記載される抗体分子、本明細書に記載されるＡＤＣまたは本明細書に記載される組成物を特徴とする。
【００７１】
一実施形態では、前癌症状は、くすぶり型骨髄腫または意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）である。一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。
【００７２】
一態様では、本開示は、ＡＤＣＣ活性を引き起こす方法であって、細胞または被験体を本明細書に記載される抗体分子、本明細書に記載されるＡＤＣまたは本明細書に記載される組成物と接触させ、それにより、前記ＡＤＣＣ活性を引き起こすことを含む方法を特徴とする。
【００７３】
一態様では、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載される抗体分子、本明細書に記載されるＡＤＣまたは本明細書に記載される組成物を投与し、それにより、前記癌を処置することを含む方法を特徴とする。
【００７４】
一態様では、本開示は、前癌症状を処置するかまたは癌を予防する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載される抗体分子、本明細書に記載されるＡＤＣまたは本明細書に記載される組成物を投与し、それにより、前記前癌症状を処置するかまたは前記癌を予防することを含む方法を特徴とする。
【００７５】
一態様では、本開示は、抗ＣＤ１３８分子を検出する方法であって、細胞または被験体を本明細書に記載される抗体分子と接触させ、それにより、前記ＣＤ１３８分子を検出することを含む方法を特徴とする。
【００７６】
一実施形態では、抗体分子は検出可能標識にカップリングされている。一実施形態では、ＣＤ１３８分子は、インビトロ、エクスビボまたはインビボで検出される。
【００７７】
本開示は、上述の態様および／または実施形態のいずれか１つまたはそれよりも多くのすべての組み合わせ、ならびに詳細な説明および実施例に記載されている実施形態の任意の１つまたはそれよりも多くとの組み合わせを企図する。
【００７８】
本明細書の組成物および方法の他の特徴、目的および利点は、この説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【００７９】
特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面を伴う本特許または特許出願公報のコピーは、請求および必要な料金の支払いに応じて、特許庁により提供される。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、ヒトＣＤ１３８の例示的なアミノ酸配列（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１８８２７）を示す。シグナルペプチドは（斜体で示されている）残基１〜２２を含み；細胞外ドメインは残基２３〜２５４を含み；膜貫通ドメインは残基２５５〜２７５を含み；細胞質ドメインは残基２７６〜３１０を含む。インテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）は残基８８〜１２２を含む。公知のＯ結合型ヘパリン硫酸鎖は、（下線が付されている）残基３７、４５および４７に位置し；公知のＯ結合型コンドロイチン硫酸鎖は、（下線が付されている）残基２０６および２１６に位置する。可能なＮ結合型グリカンは残基４３に位置する。推定Ｂ−Ｂ４抗体ホットスポットエピトープ残基は、（太字で示されている）Ｌｅｕ１０７、Ｐｒｏ１０８、Ｇｌｕ１０９およびＶａｌ１１０である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子によりターゲティングされ得る例示的なペプチド領域は、（太字斜体で示されている）残基Ｇｌｙ２１７〜Ｇｌｕ２５１を含む。図１は、配列番号４５０を開示する。
【００８１】
【図２】図２は、所望のエピトープに結合する抗ＣＤ１３８抗体を同定するために使用したペプチドを示す。
【００８２】
【図３】図３は、ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ  ８２２６細胞における補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）に関する抗ＣＤ１３８抗体Ｂ−Ｂ４の特性評価を示す。
【００８３】
【図４】図４は、ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ  ８２２６細胞における抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に関する抗ＣＤ１３８抗体Ｂ−Ｂ４の特性評価を示す。
【００８４】
【図５】図５は、ヒト多発性骨髄腫Ｕ２６６細胞においてＡＤＣＣを誘導するウサギポリクローナル抗ＣＤ１３８抗体の能力を示す。
【００８５】
【図６−１】図６Ａは、異なる位置においてＢ−Ｂ４エピトープの転位を含む構築物を示す。
【００８６】
【図６−２】図６Ｂは、クローン１〜３における突然変異ＣＤ１３８のアミノ酸配列を示す。図６Ｂは、出現順にそれぞれ配列番号４５１〜４５３を開示する。
【００８７】
【図６−３】図６Ｃは、クローン４および５における突然変異ＣＤ１３８のアミノ酸配列を示す。図６Ｃは、出現順にそれぞれ配列番号４５４〜４５５を開示する。
【００８８】
【図７−１】図７Ａは、エピトープを細胞膜に隣接して移動させた場合の、ＡＤＣＣ活性を誘導するＢ−Ｂ４の能力を示す折れ線グラフである。
【００８９】
【図７−２】図７Ｂは、エピトープを細胞膜に隣接して移動させた場合の、ＡＤＣＣ活性を誘導するＢ−Ｂ４の能力を棒グラフである。ＢＢ４−Ｍｉｄ：外部ドメインの中間にＢＢ−４エピトープを有するｈＣＤ１３８；ＢＢ４−ＭＰ：膜近位領域にＢＢ−４エピトープを有するｈＣＤ１３８；ＣＤ１３８：ヒトＣＤ１３８野生型；Ｒ−ＰＡｂ：ウサギポリクローナル抗ＣＤ１３８抗体。
【００９０】
【図７−３】図７Ｃは、Ｆｃ操作によるＡＤＣＣ能力のさらなる増強を示す。
【００９１】
【図８】図８は、ＥＬＩＳＡにより測定した場合の、可溶型ＣＤ１３８細胞外ドメイン（アミノ酸２３〜２５０、配列番号１）への様々な抗ＣＤ１３８抗体の結合を示すグラフである。
【００９２】
【図９−１】図９Ａ〜９Ｃは、ＥＬＩＳＡにより測定した場合の、ＣＤ１３８のペプチド断片への様々な抗ＣＤ１３８抗体の結合を示す一連のグラフである：（Ａ）ペプチド２ａ、（Ｂ）ペプチド５、（Ｃ）ペプチド６。
【００９３】
【図９−２】図９Ｄは、ＣＤ１３８ポリペプチドの構造を示す。ペプチド２ａ、５および６の位置が示されている。
【００９４】
【図１０】図１０は、抗体−抗原結合のより高いストリンジェンシー条件下でＥＬＩＳＡにより測定した場合の、ＣＤ１３８のペプチド２ａおよび６への抗ＣＤ１３８抗体１６１０、６２４およびＢ−Ｂ４（本明細書ではＢＢ４とも称される）の結合を示すグラフである。
【００９５】
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、Ｕ２６６多発性骨髄腫細胞上で発現される細胞表面ＣＤ１３８（Ａ）へのまたは可溶性ＣＤ１３８細胞外ドメイン（Ｂ）への抗体１６１０の結合を示す一連のダイアグラムである。（Ｃ）可溶性または膜結合（細胞表面）ＣＤ１３８に結合する抗体１６１０のＥＣ５０値。
【００９６】
【図１２】図１２は、バイオレイヤー干渉法により測定した場合の、組換えＣＤ１３８細胞外ドメインへの抗ＣＤ１３８抗体１６１０、６２４およびＢ−Ｂ４の結合動態を示す一連のグラフである。
【００９７】
【図１３】図１３は、ビオチン化ペプチドを使用してバイオレイヤー干渉法により測定した場合の、ＣＤ１３８ペプチド断片（上パネル：ペプチド２Ａ（配列番号１０）、２Ｃ（配列番号４４９）；下パネル：ペプチド６Ｂ（配列番号４４０）、６Ｅ（配列番号４４４））への抗ＣＤ１３８抗体１６１０の結合動態を示す一連のグラフである。
【００９８】
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｂは、バイオレイヤー干渉法により測定した場合の、ＣＤ１３８ペプチド断片（ペプチド２Ａおよび６Ｂ）への抗ＣＤ１３８抗体１６１０（Ａ）およびＢ−Ｂ４（Ｂ）の比較結合動態を示す一連のダイアグラムである。異なる動態でペプチド２Ａおよび６Ｂの両方に結合するｍＡｂ  １６１０（Ｂ−Ｂ４ではない）の能力に注目する。
【００９９】
【図１５】図１５Ａ〜１５Ｃは、ビオチン化試験抗体（抗ＣＤ１３８抗体１６１０、６２４およびＢ−Ｂ４）と、様々な濃度の対応する非標識抗体との間の、細胞表面ＣＤ１３８への結合についての競合を示す一連のグラフである。エピトープビニングによる分化プロファイルが示されている。
【０１００】
【図１６】図１６は、Ｕ２６６細胞におけるアフコシル化抗ＣＤ１３８抗体１６１０、６２４およびＢ−Ｂ４によるＡＤＣＣ活性の誘導を示すグラフである。
【０１０１】
【図１７】図１７は、親抗体１６１０と比べた、抗ＣＤ１３８抗体変異体２５１０、２６１０、２７１０、２８１０および２９１０において作製した突然変異を示す表である。一過性トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞からこれらの各抗体について産生されたタンパク質力価も示されている。
【０１０２】
【図１８】図１８Ａ〜１８Ｄは、ＥＬＩＳＡにより測定した場合の、組換えＣＤ１３８細胞外ドメイン（Ａ）、ペプチド２ａ（Ｂ）およびペプチド６（Ｃ）のそれぞれへの抗体１６１０ならびにその変異体２５１０、２６１０および２８１０の結合を示す一連のダイアグラムである。各抗体変異体のＥＣ５０値は、図１７Ｄに示されている。（ペプチド６により表される）膜近位領域への（親抗体１６１０と比べた）ｍＡｂ  １６１０変異体の結合の改善に注目する。
【０１０３】
【図１９−１】図１９Ａは、抗体１６１０のアフコシル化バージョンおよびその変異体が、Ｕ２６６細胞により発現される細胞表面ＣＤ１３８に結合したことを示すグラフである。
【０１０４】
【図１９−２】図１９Ｂは、図１８Ａに要約されている細胞結合アッセイの代表的なフローサイトメトリー結果を示す一連のグラフである。
【０１０５】
【図２０】図２０は、抗体１６１０のアフコシル化バージョンおよびその変異体が、ＣＤ１３８＋Ｕ２６６細胞においてＡＤＣＣ活性を誘導することを示すグラフである。アッセイ対照としてウサギポリクローナル（ＰＡｂ）抗ＣＤ１３８抗体を使用した。
【０１０６】
【図２１】図２１は、ＢＢ４と比較した、抗体２８１０によるＣＤ１３８ペプチド断片（ペプチド２Ａおよびペプチド６Ｂ）の結合を示すグラフである。抗体をＥＬＩＳＡプレート上に直接捕捉し、ＣＤ１３８ペプチドの結合を様々な濃度で測定する改良形式のＥＬＩＳＡにより、結合を測定した。
【０１０７】
【図２２−１】図２２Ａ〜２２Ｃは、抗体変異体２８１０（Ａ）が、抗体Ｂ−Ｂ４（Ｂ）と比較して、ＣＤ１３８の異なる部分に結合することを示す一連のダイアグラムである。ペプチド配列はＣに記載されている。図２２Ｃは、それぞれ出現順に配列番号４５６、１０、４４９、４４５、４５７、４４０、４４４、４４３、４４３および４４９を開示する。
【図２２−２】図２２Ａ〜２２Ｃは、抗体変異体２８１０（Ａ）が、抗体Ｂ−Ｂ４（Ｂ）と比較して、ＣＤ１３８の異なる部分に結合することを示す一連のダイアグラムである。ペプチド配列はＣに記載されている。図２２Ｃは、それぞれ出現順に配列番号４５６、１０、４４９、４４５、４５７、４４０、４４４、４４３、４４３および４４９を開示する。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
詳細な説明
ＣＤ１３８、例えばヒトＣＤ１３８に結合する抗体分子が本明細書に開示される。有利には、本明細書に記載される抗体分子の少なくともいくつかは、例えばエフェクター機能を誘発することにより、ＣＤ１３８を発現する細胞を阻害する改善された能力を有する。理論に縛られるものではないが、一実施形態では、本明細書に記載される所望のエピトープに結合する抗ＣＤ１３８抗体は、増加したエフェクター機能を有し、膜結合型ＣＤ１３８に優先的に結合すると考えられる。ＣＤ１３８の有効なターゲティングは、骨髄腫および他の癌にわたる幅広い活性および好ましい治療指標をもたらし得る。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、および抗体分子を作製するための方法も提供される。本明細書に開示される抗体分子および医薬組成物は、（単独で、または他の薬剤または治療モダリティと組み合わせて）、障害および症状、例えばＣＤ１３８に関連する障害および症状、例えば癌または前癌症状を処置、予防および／または診断するために使用され得る。
定義
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、冠詞の１つまたは１つを超える（例えば、少なくとも１つの）文法的目的語を指す。
【０１１０】
文脈上特に明確な指示がない限り、「または」という用語は、「および／または」という用語を意味するために本明細書で使用され、それと互換的に使用される。
【０１１１】
「約」および「およそ」は、一般に、測定値の性質または精度を考慮して、測定される量に関する誤差の許容され得る程度を意味するものとする。誤差の例示的な程度は、所定の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。一連の数字または範囲の前に「約」または「およそ」が存在する場合、「約」または「およそ」は、一連のまたは範囲内の各数字を修飾し得ると理解される。同様に、一連の数字または範囲の前に「少なくとも」、「超える」、「以下」、「未満」、「以上」または「以内」が存在する場合、「少なくとも」、「超える」、「以下」、「未満」、「以上」または「以内」は、一連のまたは範囲内の各数字を修飾し得ると理解される。本明細書で使用される場合、範囲は、上限および下限の両方を含む。
【０１１２】
本明細書に開示される組成物および方法は、指定された配列またはそれらと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％またはそれを超えて同一の配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。
【０１１３】
アミノ酸配列の文脈では、「実質的に同一」という用語は、第１および第２のアミノ酸配列が、共通の構造ドメインおよび／または共通の機能的活性を有し得るように、第２のアミノ酸配列におけるアラインメントされるアミノ酸残基とｉ）同一であるか、またはｉｉ）その保存的置換である十分な数または最小数のアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸を指すために本明細書で使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書で提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列。
【０１１４】
ヌクレオチド配列の文脈では、「実質的に同一」という用語は、第１および第２のヌクレオチド配列が、共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするか、または共通の構造的ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように、第２の核酸配列におけるアラインメントされるヌクレオチドと同一の十分な数または最小数のヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すために本明細書で使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書で提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するヌクレオチド配列。
【０１１５】
「機能的変異体」という用語は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の１つもしくはそれを超える活性を有することができるポリペプチドを指す。
【０１１６】
配列間の相同性または配列同一性（この用語は、本明細書では互換的に使用される）の計算は、以下のとおりに実施される。
【０１１７】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、最適な比較を目的として、配列をアラインメントする（例えば、最適なアラインメントでは、第１および第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入し得、比較目的では、非相同配列を無視し得る）。典型的な実施形態では、比較目的でアラインメントされる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、例えば少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有される場合、分子は、この位置において同一である。
【０１１８】
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮して、配列が共有する同一の位置の数の関数である。
【０１１９】
２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかと、１６、１４、１２、１０、８、６もしくは４のギャップウェイトと、１、２、３、４、５もしくは６のレングスウェイトとを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）によるアルゴリズムを使用して決定される。特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスと、４０、５０、６０、７０または８０のギャップウェイトと、１、２、３、４、５または６のレングスウェイトとを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用して決定される。１つの適切なパラメータセット（特に指定がない限り使用すべきもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップエクステンドペナルティおよび５のフレームシフトギャップペナルティのＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスである。
【０１２０】
２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０ウェイト残基表、１２のギャップレングスペナルティおよび４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）によるアルゴリズムを使用して決定され得る。
【０１２１】
本明細書に記載される核酸配列およびタンパク質配列は、公開データベースに対して検索を実施して、例えば他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するための「クエリ配列」として使用され得る。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０によるＮＢＬＡＳＴプログラムおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施され得る。本明細書に記載される核酸と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワードレングス＝１２で実施され得る。本明細書に記載されるタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得るために、ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワードレングス＝３で実施され得る。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２に記載されているｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴが利用され得る。ＢＬＡＳＴプログラムおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータが使用され得る。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「低ストリンジェンシー条件、中ストリンジェンシー条件、高ストリンジェンシー条件または超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件を説明する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１−６．３．６（これは、参照により組み込まれる）に見られ得る。水性方法および非水性方法がこの参考文献に記載されており、いずれかが使用され得る。本明細書で言及される特定のハイブリダイゼーション条件は、以下のとおりである：１）６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中約４５℃、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、少なくとも５０℃で２回洗浄する低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件（低ストリンジェンシー条件では、洗浄温度を５５℃に増加させ得る）；２）６×ＳＳＣ中約４５℃、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、６０℃で１回それを超えて洗浄する中ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件；３）６×ＳＳＣ中約４５℃、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、６５℃で１回それを超えて洗浄する高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件；および好ましくは４）超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６５℃で０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、続いて０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ中、６５℃で１回それを超えて洗浄する。超高ストリンジェンシー条件４）は適切な条件であり、特に指定がない限り、使用すべきものである。
【０１２３】
本明細書に記載される分子は、それらの機能に対する実質的な影響を及ぼさないさらなる保存的アミノ酸置換または非必須アミノ酸置換を有し得ると理解される。
【０１２４】
「アミノ酸」という用語は、天然または合成にかかわらず、アミノ官能基および酸官能基の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含められることができるすべての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸としては、天然に存在するアミノ酸；その類似体、誘導体および同族体；変異体側鎖を有するアミノ酸類似体；ならびに上述のいずれかのすべての立体異性体が挙げられる。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、Ｄ−またはＬ−光学異性体およびペプチド模倣物の両方を含む。
【０１２５】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものである。当技術分野では、類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ−分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。
【０１２６】
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（単鎖の場合）という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために本明細書では互換的に使用される。ポリマーは線状または分枝状であり得、それは改変アミノ酸を含み得、それは非アミノ酸により中断され得る。この用語はまた、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作、例えば標識要素とのコンジュゲーションなどの改変されたアミノ酸ポリマーを包含する。ポリペプチドは、天然供給源から単離され得るか、組換え技術により真核宿主もしくは原核宿主から生産され得るか、または合成手順の生成物であり得る。
【０１２７】
「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」という用語は互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはそれらの類似体のいずれかである任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは一本鎖または二本鎖のいずれかであり得、一本鎖である場合には、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、改変ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、標識成分とのコンジュゲーションにより、重合後にさらに改変され得る。核酸は、組換えポリヌクレオチドであり得るか、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドであり得、これらは天然に存在しないか、または非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結される。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、その元の環境またはネイティブ環境（例えば、それが天然に存在する場合には天然環境）から取り出された材料を指す。例えば、生きている動物中に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、人的介入により、天然系における共存材料の一部または全部から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部であり得、および／またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは組成物の一部であり得るが、このようなベクターまたは組成物が、それが天然に見られる環境の一部ではないという点で依然として単離されている。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、障害、例えば骨髄腫「を処置する」という用語は、障害、例えば骨髄腫を有し、および／または障害、例えば骨髄腫の症候を経験する被験体（例えば、ヒト）が、一実施形態では、抗体分子が投与された場合に、抗体分子が投与されなかった場合よりもあまり重度の症候を患わず、および／または早く回復することを意味する。一実施形態では、骨髄腫が処置される場合、骨髄腫の有効な処置後に、骨髄生検は、より少ないクローン形質細胞を示すであろう。例えば、診断アッセイは、骨髄腫の有効な処置のための本明細書に記載される抗体分子の投与後に、被験体の生物学的サンプル中でより少ないクローン形質細胞を検出するであろう。他のアッセイ、尿検査または血液検査もまた、患者における処置をモニタリングするために、または被験体における骨髄腫の処置後に骨髄腫の症候の存在、例えば存在の減少（または非存在）を検出するために使用され得る。一実施形態では、骨髄腫が処置される場合、骨髄腫の有効な処置後に、血清または尿中のβ２ミクログロブリン（β２Ｍ）のレベルは減少するであろう。処置は、例えば、障害、例えば骨髄腫の効果もしくは症候、特徴および／または原因の１つまたはそれを超える顕現を部分的または完全に緩和し得、改善し得、軽減し得、阻害し得、もしくはその重症度を減少させ得、および／またはその発生率を減少させ得、必要に応じて、その発症を遅延させ得る。一実施形態では、処置は、障害、例えば骨髄腫の特定の兆候を示さない被験体、ならびに／または障害、例えば腎症の早期兆候のみを示す被験体のものである。一実施形態では、処置は、障害、例えば骨髄腫の１つまたはそれを超える確立された兆候を示す被験体のものである。一実施形態では、処置は、障害、例えば骨髄腫を患っていると診断された被験体のものである。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、障害、例えば骨髄腫「を予防する」という用語は、被験体が抗体分子を投与された場合に、被験体（例えば、ヒト）が障害、例えば骨髄腫を有する可能性が低いことを意味する。
【０１３１】
本明細書の組成物および方法の多様な態様は、以下でさらに詳細に記載される。さらなる定義は、本明細書を通して記載される。
ＣＤ１３８
【０１３２】
ＣＤ１３８は、ヒトではＳＤＣ１遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＣＤ１３８はまた、シンデカン１、シンデカンプロテオグリカン１、ＣＤ１３８抗原、ＳＹＮＤ１、ＳＤＣ、シンデカン−１またはシンデカンとしても公知である。
【０１３３】
ＣＤ１３８は膜貫通（Ｉ型）ヘパラン硫酸プロテオグリカンであり、シンデカンプロテオグリカンファミリーのメンバーである。シンデカンは、細胞結合、細胞シグナル伝達および細胞骨格組織化を媒介し、シンデカン受容体は、ＨＩＶ−１  ｔａｔタンパク質の内在化に必要である。ＣＤ１３８は内在性膜タンパク質として機能し、細胞外マトリックスタンパク質のその受容体を介して、細胞増殖、細胞遊走および細胞−マトリックス相互作用に関与する。いくつかの異なる腫瘍タイプでは、ＣＤ１３８発現の変化が検出されている。
【０１３４】
ＣＤ１３８のコアは、３つの主要なドメインを含む：１）短い細胞質ドメイン；２）原形質膜貫通疎水性ドメイン；および３）長い細胞外ドメイン。ＣＤ１３８ドメインの機能は、例えば、Ｓｔｅｐｐら、Ａｄｖ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ（Ｎｅｗ  Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）．２０１５；４（４）：２３５−２４９）に記載されている。細胞質ドメインはシグナルを伝達し、ＰＤＺファミリーメンバーを含むアンカー分子にも結合し得る。ＣＤ１３８のヘパラン硫酸鎖もまた、重要な生物学的機能を果たす。哺乳動物では、ＣＤ１３８は、上皮細胞上の主要なヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）であり、発現レベルが高い（Ｆｕｋｉら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７；１００（６）：１６１１−１６２２）。理論に縛られるものではないが、ＣＤ１３８のＨＳＰＧは、多くのＥＣＭタンパク質、成長因子、サイトカインおよび他のタンパク質上に存在するヘパリン結合部位にプロテオグリカンが結合することを可能にすると考えられる（Ｓｔｅｐｐら、Ａｄｖ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ（Ｎｅｗ  Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）．２０１５；４（４）：２３５−２４９）。
【０１３５】
例えば、シグナルペプチドは残基１〜２２を含み；細胞外ドメインは残基２３〜２５４を含み；膜貫通ドメインは残基２５５〜２７５を含み；細胞質ドメインは残基２７６〜３１０を含み；またはインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）は、ヒトＣＤ１３８タンパク質の残基８８〜１２２、例えば配列番号１〜３または４５０のいずれかを含む。
【０１３６】
一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、ＣＤ１３８の細胞外ドメインと相互作用する（例えば、直接的にまたは間接的に結合する）１つまたはそれを超えるタンパク質へのＣＤ１３８の結合をモジュレートし得る（例えば、阻害し得る）。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、ＣＤ１３８の細胞外ドメインと相互作用する（例えば、直接的にまたは間接的に結合する）タンパク質に関連する機能をモジュレートし得る（例えば、阻害し得る）。一実施形態では、ＣＤ１３８相互作用タンパク質は、ＣＤ１３８の細胞外ドメインに直接的に結合する。一実施形態では、ＣＤ１３８相互作用タンパク質は、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）鎖を介してＣＤ１３８の細胞外ドメインに結合する。
【０１３７】
ＣＤ１３８相互作用タンパク質およびそれらの機能の例は、例えば、Ｓｔｅｐｐら、Ａｄｖ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ（Ｎｅｗ  Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）．２０１５；４（４）：２３５−２４９（この内容は、その全体が参照により組み込まれる）に記載されている。
【０１３８】
例えば、ＣＤ１３８の細胞外ドメインと直接的にまたは間接的に相互作用することができるタンパク質としては、限定されないが、マトリックスタンパク質（例えば、ラミニン、フィブロネクチン、トロンボスポンジン、コラーゲン、フィブリン、ＨＢ−ＧＡＭ、テネイシン、ビトロネクチン、フィブリリンまたはトロポエラスチン）、プロテアーゼ（例えば、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、ＡＤＡＭＴＳ４、ＭＴ１−ＰＰＴ、好中球エラスターゼ、カテプシンＧまたはカルボキシペプチダーゼ）、受容体（例えば、インテグリン、αｖβ３、αｖβ５、α６β４、α２β１、α３β１またはαＭβ２）、サイトカインまたは成長因子（例えば、モルフォゲン（例えば、アクチビン、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、コーディン、ソニック・ヘッジホッグ、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質、Ｓｐｒｏｕｔｙペプチド、Ｗｎｔ１〜Ｗｎｔ１３のいずれか、抗血管新生因子（例えば、アンギスタチンまたはエンドスタチン）、成長因子（例えば、アンフィレグリン、バタセルリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ニューレグリン、ＦＧＦ１〜ＦＧＦ２３のいずれか、ＰＤＧＦ、ＧＤＮＦ、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＰＡまたはＰＡＩ−１）またはサイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＣＣケモカインまたはＣＸＣケモカイン）、エネルギーバランスに関連するタンパク質（例えば、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＥまたはリポプロテインリパーゼ）、補体または凝固タンパク質（例えば、アンチトロンビンＩＩ、組織因子（ＴＦ）、経路インヒビター、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子または第ＸＩＩ因子）またはウイルスもしくは寄生虫コートタンパク質（例えば、ＨＩＶ−１−ｔａｔ、ＨＩＶ−１  ｇｐ４１、ＨＩＶ−１  ｇｐ１２０、ＨＳＶ  ｇＢ、ＨＳＶ  ｇＣ、ＨＳＶ  ｇＤ、ＨＨＶ−６もしくはＨＨＶ−８のコートタンパク質またはＲＳＶのＧタンパク質）が挙げられる。
【０１３９】
細胞表面上で発現されるＣＤ１３８は特定のプロテアーゼにより切断され、脱落ＣＤ１３８は、パラクリンおよびオートクリン機能の媒介に関与する。血液およびマトリックスでは、脱落ＣＤ１３８は可溶性および分泌型外部ドメイン（ＥＣＤ）である。脱落ＣＤ１３８は、多発性骨髄腫患者では予後不良の指標であり、骨髄腫マウスモデルでは腫瘍進行の増強の指標である。典型的には、脱落ＣＤ１３８は、疾患徴候の主な原因であるとは考えられない。細胞核へのＣＤ１３８の移行は、特定の腫瘍細胞の分化および増殖と相関し得る。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、可溶性ＣＤ１３８よりも膜結合ＣＤ１３８を優先的にターゲティングする。
【０１４０】
一般に、ＣＤ１３８はＢリンパ球上に存在せず、それは形質細胞分化の開始後に発現される。ＣＤ１３８は、悪性形質細胞（骨髄腫）上で高発現され、疾患進行において因果的役割を有する。ＣＤ１３８は、様々な生物学的機能に関与する。例えば、それは、細胞外タンパク質、成長因子およびケモカインに結合し得；クラスタ化されるとαＶβ３およびαＶβ５インテグリンに係合して活性化し得；エキソソームの生合成を調節し得；骨髄腫の成長および転移を支援する骨髄微小環境を調節し得る。ＣＤ１３８をターゲティングすることにより、複数のシグナルが減衰され得る。
【０１４１】
多発性骨髄腫では、ＣＤ１３８がアップレギュレートされている（Ｔａｓｓｏｎｅら、Ｂｌｏｏｄ．１０４（１２）：３６８８−３６９６）。それは、悪性形質細胞上で過剰発現されている。多発性骨髄腫細胞は、典型的には、５０〜２００倍高いレベルのＣＤ１３８を発現する。可溶性ＣＤ１３８（ｓＣＤ１３８）レベルは、一般に、正常血清中の６０ｎｇ／ｍＬ未満から多発性骨髄腫患者の血清中の２００〜１５００ｎｇ／ｍＬである。約８０％の多発性骨髄腫患者では、ＣＤ１３８が過剰発現されている。
【０１４２】
ＣＤ１３８は、多発性骨髄腫の一次診断マーカーとして使用され得る。血清中の脱落ＣＤ１３８のレベルの増加は、腫瘍量の増加および転帰不良と相関していた。ＣＤ１３８＋骨髄腫細胞はより高い増殖を示し、ＣＤ１３８＋骨髄腫患者はより低い全生存率を有する。ＣＤ１３８＋骨髄腫細胞は、血管新生因子、例えばＨＧＦ、ＩＬ−１５、ＡＮＧ、ＡＰＲＩＬ、ＣＴＧＦまたはＴＧＦＡを異常に発現する（Ｈｏｓｅら、Ｂｌｏｏｄ．２００９；１１４（１）：１２８−１４３）。ＣＤ１３８の発現レベルおよびその放出された細胞外ドメインは、固形腫瘍および血液腫瘍の両方について、腫瘍悪性度、表現型および転移能と相関する。ＣＤ１３８発現は癌タイプにより変動し、上皮区画および間質区画における正常細胞と癌細胞との間の差次的発現シグネチャは、腫瘍の侵襲性ならびに患者の臨床転帰および生存に直接関連する。
【０１４３】
ヒトＣＤ１３８の例示的なアミノ酸およびヌクレオチド配列は、例えば、Ｍａｌｉら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９０；２６５（１２）：６８８４−６８８９；Ｌｏｒｉｅｓら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９２；２６７（２）：１１１６−１１２２；および図１に記載されている。
【０１４４】
例示的なヒトＣＤ１３８前駆体のアミノ酸配列（配列番号１）は、以下のように提供される。
【化１】
2021501566.tif 000002
【化２】
2021501566.tif 000003
【０１４５】
例示的なヒトＣＤ１３８前駆体変異体（Ｑ１３６Ｌ）のアミノ酸配列（配列番号２）は、以下のように提供される。
【化３】
2021501566.tif 000004
【０１４６】
例示的なヒトＣＤ１３８前駆体変異体（Ｔ７６Ｍ）のアミノ酸配列（配列番号３）は、以下のように提供される。
【化４】
2021501566.tif 000005
【０１４７】
シグナルペプチドは、配列番号１〜３のいずれかのアミノ酸１〜２２を含む。成熟ペプチドは、配列番号１〜３のいずれかのアミノ酸２３〜３１０を含む。細胞外ドメインは、配列番号１〜３のいずれかのアミノ酸２３〜２５４を含む。膜貫通ドメインは、配列番号１〜３のいずれかのアミノ酸２５５〜２７５を含む。細胞質ドメインは、配列番号１〜３のいずれかのアミノ酸２７６〜３１０を含む。
【０１４８】
ヒトＣＤ１３８の例示的なコードヌクレオチド配列（配列番号４）は、以下のように提供される。このヌクレオチド配列は、配列番号１のアミノ酸配列をコードする。
【化５】
2021501566.tif 000006
【０１４９】
ヒトＣＤ１３８の別の例示的なコードヌクレオチド配列（配列番号５）は、以下のように提供される。このヌクレオチド配列もまた、配列番号１のアミノ酸配列をコードする。
【化６】
2021501566.tif 000007
【０１５０】
本明細書で使用される場合、抗ＣＤ１３８抗体分子がヒトＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合するならば、それは、ヒトＣＤ１３８の１つまたはそれを超えるアイソフォームに結合するかまたは実質的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するか、または本明細書に記載されるヌクレオチド配列によりコードされるヒトＣＤ１３８に結合するかもしくは実質的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１〜３のいずれかのアミノ酸２３〜２５４を含むヒトＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合する。
【０１５１】
マウスＣＤ１３８の例示的なアミノ酸およびヌクレオチド配列は、例えば、Ｓａｕｎｄｅｒｓら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８９；１０８（４）：１５４７−１５５６；およびＶｉｈｉｎｅｎら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９３；２６８（２３）：１７２６１−１７２６９に記載されている。
【０１５２】
例示的なマウスＣＤ１３８前駆体のアミノ酸配列（配列番号６）は、以下のように提供される。
【化７】
2021501566.tif 000008
【０１５３】
シグナルペプチドは、配列番号６のアミノ酸１〜２２を含む。成熟ペプチドは、配列番号６のアミノ酸２３〜３１１を含む。細胞外ドメインは、配列番号６のアミノ酸２３〜２５５を含む。膜貫通ドメインは、配列番号４のアミノ酸２５６〜２７６を含む。細胞質ドメインは、配列番号６のアミノ酸２７７〜３１１を含む。
【０１５４】
マウスＣＤ１３８の例示的なコードヌクレオチド配列（配列番号７）は、以下のように提供される。
【化８】
2021501566.tif 000009
【化９】
2021501566.tif 000010
【０１５５】
本明細書で使用される場合、抗ＣＤ１３８抗体分子がマウスＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合するならば、それは、マウスＣＤ１３８の１つまたはそれを超えるアイソフォームに結合するかまたは実質的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するか、または本明細書に記載されるヌクレオチド配列によりコードされるヒトＣＤ１３８に結合するかもしくは実質的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６のアミノ酸２３〜２５５を含むマウスＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合する。
エピトープ
【０１５６】
本明細書に記載される抗体分子は、ＣＤ１３８（例えば、ヒトＣＤ１３８）上のエピトープに結合し得る。例えば、本明細書に記載される抗体分子により結合されるエピトープは、１つまたはそれを超える本明細書に記載されるエピトープ接触点を含み得る。
【０１５７】
理論に縛られるものではないが、一実施形態では、ＣＤ１３８のＩＢＤ（例えば、配列番号１〜３または４５０のいずれかの残基８８〜１２２）または膜から遠隔の任意の領域に結合した抗体は、ＮＫ細胞活性化のシグナル伝達において有効であり得ず、ならびに／または細胞傷害性のために分子、例えばパーフォリンおよび／もしくはグランザイムを効率的に送達し得ないと考えられる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、以下の特性の１つ、２つまたはすべてを有する：細胞膜からのエピトープの最適距離（例えば、ＩＤＢのＮ末端上ではない）；ＣＤ１６係合のためのＦｃ領域の適切な方向；または（例えば、ＮＫ細胞のアクセスを制限し得るＣＤ１３８分子上の大量のグリコシル化の効果を克服するために）ＮＫ細胞上のＣＤ１６クラスタ化を可能にする適切なＣＤ１３８係合。
【０１５９】
理論に縛られるものではないが、一実施形態では、抗体エピトープの位置の変化は、係合する特定のエフェクターの機構を変更し得ると考えられる。例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）は、膜遠位エピトープよりも膜近位エピトープを好み得る（Ｃｌｅａｒｙら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７；１９８（１０）：３９９９−４０１１）。一実施形態では、特定のエフェクター機構を介して標的細胞を削除するように設計された抗体は、抗体エピトープの位置（例えば、膜からのエピトープの距離）を変化させることにより選択され得る。
【０１６０】
一実施形態では、係合様式は、エフェクター機能を媒介する抗体の能力に影響を及ぼし得る。例えば、膜表面に関して細胞外ループに結合する抗体の角度は、同じペプチドエピトープに結合する抗体間で異なり得る（例えば、膜表面に対して平行または垂直）。
【０１６１】
一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、以下の特性の１つ、２つまたはすべてを有するエピトープに結合する：細胞膜に近位である；グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）鎖により制限もしくは遮蔽されない；または膜関連ＣＤ１３８上に優先的に存在する。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、所望のエピトープ領域に結合し、膜に対して最適な姿勢で係合し得る。一実施形態では、エピトープは線状エピトープである。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通領域から遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合する。一実施形態では、エピトープは、非連続または立体構造エピトープである。
【０１６２】
図２は、抗ＣＤ１３８抗体の所望のエピトープの同定のためのペプチドを示す。理論に縛られるものではないが、一実施形態では、例えば図１に示されているように、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、ヒトＣＤ１３８の残基Ｇｌｙ２１７〜Ｇｌｕ２５１のペプチド領域をターゲティングすると考えられる。この領域は、線状ランダムコイル立体構造を有すると予想される。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、前記領域における少なくとも１つの線状テトラペプチドに結合する。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、前記領域における線状テトラペプチド（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれを超える隣接テトラペプチド）の組み合わせに結合する。
【０１６３】
前記ペプチドのアミノ酸配列は、表３に示されている。
【表３】
2021501566.tif 000011
【０１６４】
表３では、ペプチド間の重複アミノ酸は太字で示されている；ＢＢ４エピトープ残基は斜体で示されている；セリン残基を有するグリコサミノグリカン（ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸）鎖は下線が付されている。「ペプチド」および「Ｐｅｐ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。ペプチド表記について、小文字および大文字は、同じ意味を有することが意図される。例えば、「ペプチド１Ａ」、「ペプチド１ａ」、「Ｐｅｐ１Ａ」および「Ｐｅｐ１ａ」という用語は、同じペプチドを指すために使用され得る。
【０１６５】
抗ＣＤ１３８抗体の所望のエピトープの同定に使用される他の例示的なペプチドは、本明細書、例えば図１３および２２Ｃに記載されている。
【０１６６】
一実施形態では、抗体分子は、表３、図１３または２２Ｃに記載されている１つまたはそれを超えるペプチドに対応するＣＤ１３８における領域と接触する（例えば、結合するかまたは実質的に結合する）。一実施形態では、ペプチドはＰｅｐ６である。一実施形態では、ペプチドはＰｅｐ６ａである。一実施形態では、ペプチドはＰｅｐ５である。一実施形態では、ペプチドはＰｅｐ４である。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ６またはＰｅｐ６ａと接触し、Ｐｅｐ４と接触しない。一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ１ａ、Ｐｅｐ１ｂ、Ｐｅｐ２ａ、Ｐｅｐ２ｂ、Ｐｅｐ３、Ｐｅｐ４またはＰｅｐ５のいずれとも接触しない。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ２ａと接触しない。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ２ａと接触するが、ＢＢ４と同じエピトープに結合しない。
【０１６７】
一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ２ａおよびＰｅｐ６と接触する。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ２ａおよびＰｅｐ２ｃと接触する。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ６ｂと接触する。一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ２ａ、Ｐｅｐ２ｃおよびＰｅｐ６ｂと接触する。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ６ｅと接触しない。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ６ｂと接触し、Ｐｅｐ６ｅと接触しない。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ２ａおよびＰｅｐ２ｃと接触し、Ｐｅｐ６ｅと接触しない。一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ２ａ、Ｐｅｐ２ｃおよびＰｅｐ６ｂと接触し、Ｐｅｐ６ｅと接触しない。
【０１６８】
一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ２ａおよびＰｅｐ２ｄと接触する。一実施形態では、抗体分子はＰｅｐ６ｂおよびＰｅｐ６ｆと接触する。一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ２ａ、Ｐｅｐ２ｄ、Ｐｅｐ６ｂおよびＰｅｐ６ｆと接触する。
【０１６９】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域においてＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合する。一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である。一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域のＮ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である。
【０１７０】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。
【０１７１】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における５個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における６個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における７個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における８個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における９個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における１０個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における１１個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における１２個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。
【０１７２】
一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域は、Ｐｅｐ６に対応する（例えば、それを含むかまたはそれからなる）。一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域は、Ｐｅｐ６ａ、６ｂ、６ｅおよび／または６ｆに対応する（例えば、それを含むかまたはそれからなる）。一実施形態では、膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域は、Ｐｅｐ５に対応する（例えば、それを含むかまたはそれからなる）。
【０１７３】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ６における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１個の）連続アミノ酸残基と接触する。一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ６ａにおける４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１７４】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ６ａ由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７または３８個）と接触する：ＤＦＴＦ（配列番号１８）；ＦＴＦＥ（配列番号１９）；ＴＦＥＴ（配列番号２０）；ＦＥＴＳ（配列番号２１）；ＥＴＳＧ（配列番号２２）；ＴＳＧＥ（配列番号２３）；ＳＧＥＮ（配列番号２４）；ＧＥＮＴ（配列番号２５）；ＥＮＴＡ（配列番号２６）；ＮＴＡＶ（配列番号２７）；ＴＡＶＶ（配列番号２８）；ＡＶＶＡ（配列番号２９）；ＶＶＡＶ（配列番号３０）；ＶＡＶＥ（配列番号３１）；ＡＶＥＰ（配列番号３２）；ＶＥＰＤ（配列番号３３）；ＥＰＤＲ（配列番号３４）；ＰＤＲＲ（配列番号３５）；ＤＲＲＮ（配列番号３６）；ＲＲＮＱ（配列番号３７）；ＲＮＱＳ（配列番号３８）；ＮＱＳＰ（配列番号３９）；ＱＳＰＶ（配列番号４０）；ＳＰＶＤ（配列番号４１）；ＰＶＤＱ（配列番号４２）；ＶＤＱＧ（配列番号４３）；ＤＱＧＡ（配列番号４４）；ＱＧＡＴ（配列番号４５）；ＧＡＴＧ（配列番号４６）；ＡＴＧＡ（配列番号４７）；ＴＧＡＳ（配列番号４８）；ＧＡＳＱ（配列番号４９）；ＡＳＱＧ（配列番号５０）；ＳＱＧＬ（配列番号５１）；ＱＧＬＬ（配列番号５２）；ＧＬＬＤ（配列番号５３）；ＬＬＤＲ（配列番号５４）；またはＬＤＲＫ（配列番号５５）。
【０１７５】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ６ａにおける５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１７６】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ６ａ由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６または３７個）と接触する：ＤＦＴＦＥ（配列番号５６）；ＦＴＦＥＴ（配列番号５７）；ＴＦＥＴＳ（配列番号５８）；ＦＥＴＳＧ（配列番号５９）；ＥＴＳＧＥ（配列番号６０）；ＴＳＧＥＮ（配列番号６１）；ＳＧＥＮＴ（配列番号６２）；ＧＥＮＴＡ（配列番号６３）；ＥＮＴＡＶ（配列番号６４）；ＮＴＡＶＶ（配列番号６５）；ＴＡＶＶＡ（配列番号６６）；ＡＶＶＡＶ（配列番号６７）；ＶＶＡＶＥ（配列番号６８）；ＶＡＶＥＰ（配列番号６９）；ＡＶＥＰＤ（配列番号７０）；ＶＥＰＤＲ（配列番号７１）；ＥＰＤＲＲ（配列番号７２）；ＰＤＲＲＮ（配列番号７３）；ＤＲＲＮＱ（配列番号７４）；ＲＲＮＱＳ（配列番号７５）；ＲＮＱＳＰ（配列番号７６）；ＮＱＳＰＶ（配列番号７７）；ＱＳＰＶＤ（配列番号７８）；ＳＰＶＤＱ（配列番号７９）；ＰＶＤＱＧ（配列番号８０）；ＶＤＱＧＡ（配列番号８１）；ＤＱＧＡＴ（配列番号８２）；ＱＧＡＴＧ（配列番号８３）；ＧＡＴＧＡ（配列番号８４）；ＡＴＧＡＳ（配列番号８５）；ＴＧＡＳＱ（配列番号８６）；ＧＡＳＱＧ（配列番号８７）；ＡＳＱＧＬ（配列番号８８）；ＳＱＧＬＬ（配列番号８９）；ＱＧＬＬＤ（配列番号９０）；ＧＬＬＤＲ（配列番号９１）；またはＬＬＤＲＫ（配列番号９２）。
【０１７７】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ６ａにおける６個またはそれを超える（例えば、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１７８】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ６ａ由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６個）と接触する：ＤＦＴＦＥＴ（配列番号９３）；ＦＴＦＥＴＳ（配列番号９４）；ＴＦＥＴＳＧ（配列番号９５）；ＦＥＴＳＧＥ（配列番号９６）；ＥＴＳＧＥＮ（配列番号９７）；ＴＳＧＥＮＴ（配列番号９８）；ＳＧＥＮＴＡ（配列番号９９）；ＧＥＮＴＡＶ（配列番号１００）；ＥＮＴＡＶＶ（配列番号１０１）；ＮＴＡＶＶＡ（配列番号１０２）；ＴＡＶＶＡＶ（配列番号１０３）；ＡＶＶＡＶＥ（配列番号１０４）；ＶＶＡＶＥＰ（配列番号１０５）；ＶＡＶＥＰＤ（配列番号１０６）；ＡＶＥＰＤＲ（配列番号１０７）；ＶＥＰＤＲＲ（配列番号１０８）；ＥＰＤＲＲＮ（配列番号１０９）；ＰＤＲＲＮＱ（配列番号１１０）；ＤＲＲＮＱＳ（配列番号１１１）；ＲＲＮＱＳＰ（配列番号１１２）；ＲＮＱＳＰＶ（配列番号１１３）；ＮＱＳＰＶＤ（配列番号１１４）；ＱＳＰＶＤＱ（配列番号１１５）；ＳＰＶＤＱＧ（配列番号１１６）；ＰＶＤＱＧＡ（配列番号１１７）；ＶＤＱＧＡＴ（配列番号１１８）；ＤＱＧＡＴＧ（配列番号１１９）；ＱＧＡＴＧＡ（配列番号１２０）；ＧＡＴＧＡＳ（配列番号１２１）；ＡＴＧＡＳＱ（配列番号１２２）；ＴＧＡＳＱＧ（配列番号１２３）；ＧＡＳＱＧＬ（配列番号１２４）；ＡＳＱＧＬＬ（配列番号１２５）；ＳＱＧＬＬＤ（配列番号１２６）；ＱＧＬＬＤＲ（配列番号１２７）；またはＧＬＬＤＲＫ（配列番号１２８）。
【０１７９】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ５における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１８０】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ５由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６個）と接触する：ＨＴＰＨ（配列番号１２９）、ＴＰＨＴ（配列番号１３０）、ＰＨＴＥ（配列番号１３１）、ＨＴＥＤ（配列番号１３２）、ＴＥＤＧ（配列番号１３３）、ＥＤＧＧ（配列番号１３４）、ＤＧＧＰ（配列番号１３５）、ＧＧＰＳ（配列番号１３６）、ＧＰＳＡ（配列番号１３７）、ＰＳＡＴ（配列番号１３８）、ＳＡＴＥ（配列番号１３９）、ＡＴＥＲ（配列番号１４０）、ＴＥＲＡ（配列番号１４１）、ＥＲＡＡ（配列番号１４２）、ＲＡＡＥ（配列番号１４３）、ＡＡＥＤ（配列番号１４４）、ＡＥＤＧ（配列番号１４５）、ＥＤＧＡ（配列番号１４６）、ＤＧＡＳ（配列番号１４７）、ＧＡＳＳ（配列番号１４８）、ＡＳＳＱ（配列番号１４９）、ＳＳＱＬ（配列番号１５０）、ＳＱＬＰ（配列番号１５１）、ＱＬＰＡ（配列番号１５２）、ＬＰＡＡ（配列番号１５３）、ＰＡＡＥ（配列番号１５４）、ＡＡＥＧ（配列番号１５５）、ＡＥＧＳ（配列番号１５６）、ＥＧＳＧ（配列番号１５７）、ＧＳＧＥ（配列番号１５８）、ＳＧＥＱ（配列番号１５９）、ＧＥＱＤ（配列番号１６０）、ＥＱＤＦ（配列番号１６１）、ＱＤＦＴ（配列番号１６２）、ＤＦＴＦ（配列番号１８）またはＦＴＦＥ（配列番号１９）。
【０１８１】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ５における５個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１８２】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ５由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５個）と接触する：ＨＴＰＨＴ（配列番号１６３）、ＴＰＨＴＥ（配列番号１６４）、ＰＨＴＥＤ（配列番号１６５）、ＨＴＥＤＧ（配列番号１６６）、ＴＥＤＧＧ（配列番号１６７）、ＥＤＧＧＰ（配列番号１６８）、ＤＧＧＰＳ（配列番号１６９）、ＧＧＰＳＡ（配列番号１７０）、ＧＰＳＡＴ（配列番号１７１）、ＰＳＡＴＥ（配列番号１７２）、ＳＡＴＥＲ（配列番号１７３）、ＡＴＥＲＡ（配列番号１７４）、ＴＥＲＡＡ（配列番号１７５）、ＥＲＡＡＥ（配列番号１７６）、ＲＡＡＥＤ（配列番号１７７）、ＡＡＥＤＧ（配列番号１７８）、ＡＥＤＧＡ（配列番号１７９）、ＥＤＧＡＳ（配列番号１８０）、ＤＧＡＳＳ（配列番号１８１）、ＧＡＳＳＱ（配列番号１８２）、ＡＳＳＱＬ（配列番号１８３）、ＳＳＱＬＰ（配列番号１８４）、ＳＱＬＰＡ（配列番号１８５）、ＱＬＰＡＡ（配列番号１８６）、ＬＰＡＡＥ（配列番号１８７）、ＰＡＡＥＧ（配列番号１８８）、ＡＡＥＧＳ（配列番号１８９）、ＡＥＧＳＧ（配列番号１９０）、ＥＧＳＧＥ（配列番号１９１）、ＧＳＧＥＱ（配列番号１９２）、ＳＧＥＱＤ（配列番号１９３）、ＧＥＱＤＦ（配列番号１９４）、ＥＱＤＦＴ（配列番号１９５）、ＱＤＦＴＦ（配列番号１９６）またはＤＦＴＦＥ（配列番号５６）。
【０１８３】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ５における６個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１８４】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ５由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４個）と接触する：ＨＴＰＨＴＥ（配列番号１９７）、ＴＰＨＴＥＤ（配列番号１９８）、ＰＨＴＥＤＧ（配列番号１９９）、ＨＴＥＤＧＧ（配列番号２００）、ＴＥＤＧＧＰ（配列番号２０１）、ＥＤＧＧＰＳ（配列番号２０２）、ＤＧＧＰＳＡ（配列番号２０３）、ＧＧＰＳＡＴ（配列番号２０４）、ＧＰＳＡＴＥ（配列番号２０５）、ＰＳＡＴＥＲ（配列番号２０６）、ＳＡＴＥＲＡ（配列番号２０７）、ＡＴＥＲＡＡ（配列番号２０８）、ＴＥＲＡＡＥ（配列番号２０９）、ＥＲＡＡＥＤ（配列番号２１０）、ＲＡＡＥＤＧ（配列番号２１１）、ＡＡＥＤＧＡ（配列番号２１２）、ＡＥＤＧＡＳ（配列番号２１３）、ＥＤＧＡＳＳ（配列番号２１４）、ＤＧＡＳＳＱ（配列番号２１５）、ＧＡＳＳＱＬ（配列番号２１６）、ＡＳＳＱＬＰ（配列番号２１７）、ＳＳＱＬＰＡ（配列番号２１８）、ＳＱＬＰＡＡ（配列番号２１９）、ＱＬＰＡＡＥ（配列番号２２０）、ＬＰＡＡＥＧ（配列番号２２１）、ＰＡＡＥＧＳ（配列番号２２２）、ＡＡＥＧＳＧ（配列番号２２３）、ＡＥＧＳＧＥ（配列番号２２４）、ＥＧＳＧＥＱ（配列番号２２５）、ＧＳＧＥＱＤ（配列番号２２６）、ＳＧＥＱＤＦ（配列番号２２７）、ＧＥＱＤＦＴ（配列番号２２８）、ＥＱＤＦＴＦ（配列番号２２９）またはＱＤＦＴＦＥ（配列番号２３０）。
【０１８５】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合しないか、または低い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合しない。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域は、Ｐｅｐ１ａ、Ｐｅｐ１ｂ、Ｐｅｐ２ａ、Ｐｅｐ２ｂ、Ｐｅｐ２ｃ、Ｐｅｐ２ｄ、Ｐｅｐ３、Ｐｅｐ４またはそれらの組み合わせに対応する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に結合しないか、または低い親和性で結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域に結合しないか、または低い親和性で結合する。
【０１８６】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合するかまたは実質的に結合する。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域のＣ末端は、膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている。一実施形態では、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域は、Ｐｅｐ１ａ、Ｐｅｐ１ｂ、Ｐｅｐ２ａ、Ｐｅｐ２ｂ、Ｐｅｐ２ｃ、Ｐｅｐ２ｄ、Ｐｅｐ３、Ｐｅｐ４またはそれらの組み合わせに対応する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に結合するかまたは実質的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域に結合するかまたは実質的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＢＢ４のエピトープに結合しないか、または低い親和性で結合する。
【０１８７】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。
【０１８８】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における５個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における６個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における７個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における８個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における９個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における１０個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における１１個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における１２個またはそれを超える連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する。
【０１８９】
一実施形態では、膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域は、Ｐｅｐ２ａに対応する（例えば、それを含むかまたはそれからなる）。
【０１９０】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ２ａにおける４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１９１】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ２ａ由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１個）と接触する：ＡＳＴＳ（配列番号２３１）、ＳＴＳＴ（配列番号２３２）、ＴＳＴＬ（配列番号２３３）、ＳＴＬＰ（配列番号２３４）、ＴＬＰＡ（配列番号２３５）、ＬＰＡＧ（配列番号２３６）、ＰＡＧＥ（配列番号２３７）、ＡＧＥＧ（配列番号２３８）、ＧＥＧＰ（配列番号２３９）、ＥＧＰＫ（配列番号２４０）、ＧＰＫＥ（配列番号２４１）、ＰＫＥＧ（配列番号２４２）、ＫＥＧＥ（配列番号２４３）、ＥＧＥＡ（配列番号２４４）、ＧＥＡＶ（配列番号２４５）、ＥＡＶＶ（配列番号２４６）、ＡＶＶＬ（配列番号２４７）、ＶＶＬＰ（配列番号２４８）、ＶＬＰＥ（配列番号２４９）、ＬＰＥＶ（配列番号２５０）、ＰＥＶＥ（配列番号２５１）、ＥＶＥＰ（配列番号２５２）、ＶＥＰＧ（配列番号２５３）、ＥＰＧＬ（配列番号２５４）、ＰＧＬＴ（配列番号２５５）、ＧＬＴＡ（配列番号２５６）、ＬＴＡＲ（配列番号２５７）、ＴＡＲＥ（配列番号２５８）、ＡＲＥＱ（配列番号２５９）、ＲＥＱＥ（配列番号２６０）またはＥＱＥＡ（配列番号２６１）。一実施形態では、抗体分子はＬＰＥＶ（配列番号２５０）と接触しない。
【０１９２】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ２ａにおける５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１９３】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ２ａ由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３個）と接触する：ＡＳＴＳ（配列番号２３１）、ＳＴＳＴ（配列番号２３２）、ＴＳＴＬ（配列番号２３３）、ＳＴＬＰ（配列番号２３４）、ＴＬＰＡ（配列番号２３５）、ＬＰＡＧ（配列番号２３６）、ＰＡＧＥ（配列番号２３７）、ＡＧＥＧ（配列番号２３８）、ＧＥＧＰ（配列番号２３９）、ＥＧＰＫ（配列番号２４０）、ＧＰＫＥ（配列番号２４１）、ＰＫＥＧ（配列番号２４２）、ＫＥＧＥ（配列番号２４３）、ＥＧＥＡ（配列番号２４４）、ＧＥＡＶ（配列番号２４５）、ＥＡＶＶ（配列番号２４６）、ＡＶＶＬ（配列番号２４７）、ＶＶＬＰ（配列番号２４８）、ＶＬＰＥ（配列番号２４９）、ＬＰＥＶ（配列番号２５０）、ＰＥＶＥ（配列番号２５１）、ＥＶＥＰ（配列番号２５２）、ＶＥＰＧ（配列番号２５３）、ＥＰＧＬ（配列番号２５４）、ＰＧＬＴ（配列番号２５５）、ＧＬＴＡ（配列番号２５６）、ＬＴＡＲ（配列番号２５７）、ＴＡＲＥ（配列番号２５８）、ＡＲＥＱ（配列番号２５９）、ＲＥＱＥ（配列番号２６０）またはＥＱＥＡ（配列番号２６１）。一実施形態では、抗体分子は、ＬＰＥＶ（配列番号２５０）を含むペプチドと接触しない。
【０１９４】
一実施形態では、抗体分子は、Ｐｅｐ２ａにおける６個またはそれを超える（例えば、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９個の）連続アミノ酸残基と接触する。
【０１９５】
一実施形態では、抗体分子は、以下の（例えば、Ｐｅｐ２ａ由来の）ペプチドの１個またはそれよりも多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２個）と接触する：ＡＳＴＳ（配列番号２３１）、ＳＴＳＴ（配列番号２３２）、ＴＳＴＬ（配列番号２３３）、ＳＴＬＰ（配列番号２３４）、ＴＬＰＡ（配列番号２３５）、ＬＰＡＧ（配列番号２３６）、ＰＡＧＥ（配列番号２３７）、ＡＧＥＧ（配列番号２３８）、ＧＥＧＰ（配列番号２３９）、ＥＧＰＫ（配列番号２４０）、ＧＰＫＥ（配列番号２４１）、ＰＫＥＧ（配列番号２４２）、ＫＥＧＥ（配列番号２４３）、ＥＧＥＡ（配列番号２４４）、ＧＥＡＶ（配列番号２４５）、ＥＡＶＶ（配列番号２４６）、ＡＶＶＬ（配列番号２４７）、ＶＶＬＰ（配列番号２４８）、ＶＬＰＥ（配列番号２４９）、ＬＰＥＶ（配列番号２５０）、ＰＥＶＥ（配列番号２５１）、ＥＶＥＰ（配列番号２５２）、ＶＥＰＧ（配列番号２５３）、ＥＰＧＬ（配列番号２５４）、ＰＧＬＴ（配列番号２５５）、ＧＬＴＡ（配列番号２５６）、ＬＴＡＲ（配列番号２５７）、ＴＡＲＥ（配列番号２５８）、ＡＲＥＱ（配列番号２５９）、ＲＥＱＥ（配列番号２６０）、ＥＱＥＡ（配列番号２６１）。一実施形態では、抗体分子は、ＬＰＥＶ（配列番号２５０）を含むペプチドと接触しない。
【０１９６】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接するＣＤ１３８の細胞外領域（例えば、本明細書に記載される細胞外領域）と、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域（例えば、本明細書に記載される細胞外領域）とに結合するかまたは実質的に結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域への結合親和性よりも高い（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００または５００倍高い）結合親和性で、膜貫通ドメインに隣接するＣＤ１３８の細胞外領域に結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接するＣＤ１３８の細胞外領域への結合親和性よりも高い（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００、４００または５００倍高い）結合親和性で、膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合する。
抗体分子
【０１９７】
ＣＤ１３８、例えば本明細書に記載されるＣＤ１３８分子に結合する抗体分子が本明細書に開示される。
【０１９８】
本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、タンパク質、例えば免疫グロブリン鎖、または少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むその断片を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、全長成熟抗体および抗体の抗原結合断片を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＨと略記される）と、軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＬと略記される）とを含み得る。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列と、２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列とを含み、それにより、２つの抗原結合部位、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二重特異性）およびキメラ（例えば、ヒト化）抗体（これらは、全抗体または組換えＤＮＡ技術を使用してデノボ合成されたものの改変により生産され得る）を形成する。これらの機能的抗体断片は、それらの各抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、限定されないが、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥを含む任意のクラスの抗体ならびに任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）の抗体に由来し得る。抗体分子は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体分子はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト抗体またはインビトロ生成抗体であり得る。抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体分子はまた、例えば、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖から選択される軽鎖を有し得る。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書の「抗体」という用語と互換的に使用される。
【０１９９】
抗原結合断片の例としては、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメインおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物またはラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３）を参照のこと）；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知のいくつかの従来技術を含む任意の適切な方法を使用して得ることができ、断片は、インタクトな抗体と同じ方法で、有用性についてスクリーニングされ得る。
【０２００】
「抗体」という用語は、インタクトな分子およびその機能的断片を含む。抗体の定常領域は、抗体の特性を改変するように（例えば、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能または補体機能の１つまたはそれよりも多くを増加または減少させるように）変化、例えば突然変異され得る。
【０２０１】
抗体分子は単鎖抗体であり得る。単鎖抗体（ｓｃＦＶ）は操作され得る（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒら、（１９９９）Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８８０：２６３−２８０；およびＲｅｉｔｅｒ＆Ｐａｓｔａｎ（１９９６）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：２４５−２５２を参照のこと）。単鎖抗体を二量体化または多量体化させて、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を生成し得る。
【０２０２】
本明細書に開示される抗体分子はまた、単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの部分である抗体を含み得る。例としては、限定されないが、生来的に軽鎖を欠く抗体である重鎖抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体、および抗体に由来するもの以外の単一ドメイン足場が挙げられる。単一ドメイン抗体は、当技術分野のいずれかのものであり得るか、または任意の将来の単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、限定されないが、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含む任意の種に由来し得る。いくつかの態様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知の天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、国際公開第９４／０４６７８号に開示されている。明確性の理由により、生来的に軽鎖を欠く重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨとそれを区別するためにＶＨＨまたはナノボディとして本明細書で公知である。このようなＶＨＨ分子は、Ｃａｍｅｌｉｄａｅ種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて惹起される抗体に由来し得る。Ｃａｍｅｌｉｄａｅ以外の他の種は、生来的に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生し得る；このようなＶＨＨも企図される。
【０２０３】
ＶＨ領域およびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と称されるより保存的な領域に散在する「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に細分され得る。本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、抗体可変領域内のアミノ酸配列であって、抗原特異性および結合親和性を付与するアミノ酸配列を指す。本明細書で使用される場合、「フレームワーク」、「ＦＷ」および「ＦＲ」という用語は互換的に使用される。
【０２０４】
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法により正確に規定されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａら、（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃら、（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；およびＯｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用されるＡｂＭ定義を参照のこと）。一般に、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照のこと。一実施形態では、以下の定義が使用される：重鎖可変ドメインのＣＤＲ１のＡｂＭ定義、および他のＣＤＲに関するＫａｂａｔ定義。一実施形態では、すべてのＣＤＲについて、Ｋａｂａｔ定義が使用される。加えて、ＫａｂａｔにまたはＡｂＭ  ＣＤＲに関して記載される実施形態はまた、Ｃｈｏｔｈｉａ超可変ループを使用して実行され得る。各ＶＨおよび各ＶＬは、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成し得るアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含み得る。例えば、配列は、１つ、２つまたはそれを超えるＮまたはＣ末端アミノ酸を含んでもよくもしくは含まなくてもよく、またはタンパク質構造の形成と適合性の他の変化を含み得る。
【０２０６】
「抗原結合領域」という用語は、抗原、例えばＣＤ１３８またはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣物）に関して、抗原結合領域は、典型的には、抗原、例えばＣＤ１３８に結合する界面を形成する（例えば、少なくとも４アミノ酸またはアミノ酸模倣物の）１つまたはそれを超えるループを含む。典型的には、抗体分子の抗原結合領域は、少なくとも１つもしくは２つのＣＤＲおよび／または超可変性ループ、またはより典型的には少なくとも３つ、４つ、５つもしくは６つのＣＤＲおよび／または超可変性ループを含む。
【０２０７】
「競合する」または「交差競合する」という用語は、標的、例えばＣＤ１３８への抗ＣＤ１３８抗体分子、例えば本明細書で提供される抗ＣＤ１３８抗体分子の結合に干渉する抗体分子の能力を指すために本明細書では互換的に使用される。結合への干渉は、直接的または間接的であり得る（例えば、抗体分子または標的のアロステリックモジュレーションを介して）。抗体分子が、標的への別の抗体分子の結合に干渉することができる程度と、したがって、競合すると言うことができるかとは、競合結合アッセイ、例えばＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡまたはＢＩＡＣＯＲＥアッセイを使用して決定され得る。一実施形態では、競合結合アッセイは定量的競合アッセイである。一実施形態では、標的への第１の抗体分子の結合が、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される競合アッセイ）において１０％またはそれを超えて、例えば２０％またはそれを超えて、３０％またはそれを超えて、４０％またはそれを超えて、５０％またはそれを超えて、５５％またはそれを超えて、６０％またはそれを超えて、６５％またはそれを超えて、７０％またはそれを超えて、７５％またはそれを超えて、８０％またはそれを超えて、８５％またはそれを超えて、９０％またはそれを超えて、９５％またはそれを超えて、９８％またはそれを超えて、９９％またはそれを超えて減少した場合、第１の抗ＣＤ１３８抗体分子は、標的への結合について、第２の抗ＣＤ１３８抗体分子と競合すると言われる。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術により、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）により作製され得る。
【０２０９】
「事実上のヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えばヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、慢性または再発性疾患症状の処置において抗体分子が反復投与される場合に問題であり得る。血清からの抗体のクリアランスの増加のために（例えば、Ｓａｌｅｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３２：１８０−１９０（１９９０）を参照のこと）、およびさらには潜在的なアレルギー反応のために（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，５：５１１７−５１２３（１９８６）を参照のこと）、ＨＡＭＡ応答は反復抗体投与を潜在的に非有効にし得る。
【０２１０】
抗体分子は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、組換え生産され得る（例えば、任意の適切なファージディスプレイまたはコンビナトリアル法により生産され得る）。
【０２１１】
抗体を生成するための様々なファージディスプレイおよびコンビナトリアル法が当技術分野で公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、国際公開第９２／１８６１９号；Ｄｏｗｅｒら、国際公開第９１／１７２７１号；Ｗｉｎｔｅｒら、国際公開第９２／２０７９１号；Ｍａｒｋｌａｎｄら、国際公開第９２／１５６７９号；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、国際公開第９３／０１２８８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開第９２／０１０４７号；Ｇａｒｒａｒｄら、国際公開第９２／０９６９０号；Ｌａｄｎｅｒら、国際公開第９０／０２８０９号；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら、（１９９２）Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら、（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓら、（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら、（１９９２）ＰＮＡＳ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１）Ｎｕｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ  １９：４１３３−４１３７；およびＢａｒｂａｓら、（１９９１）ＰＮＡＳ  ８８：７９７８−７９８２に記載されている（これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる））。
【０２１２】
一実施形態では、抗体分子は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作られた抗体）または非ヒト抗体、例えば齧歯類（マウスまたはラット）抗体、ヤギ抗体、霊長類（例えば、サル）抗体、ラクダ抗体である。一実施形態では、非ヒト抗体は、齧歯類のもの（マウスまたはラット抗体）である。齧歯類抗体を生産する方法は当技術分野で公知である。
【０２１３】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスを使用して生成され得る。目的の抗原で免疫化されたこれらのトランスジェニックマウスに由来する脾細胞は、ヒトタンパク質に由来するエピトープに対する特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを生産するために使用される（例えば、Ｗｏｏｄら、国際公開第９１／００９０６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら、国際公開第９１／１０７４１号；Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際公開第９２／０３９１８号；Ｋａｙら、国際公開第９２／０３９１７号；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎら、１９９４  Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｌら、１９９４  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．７：１３−２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌら、１９９４  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９３  Ｙｅａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７：３３−４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３  ＰＮＡＳ  ９０：３７２０−３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９１  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２１：１３２３−１３２６を参照のこと）。
【０２１４】
抗体は、可変領域またはその部分、例えばＣＤＲが非ヒト生物、例えばラットまたはマウスにおいて生成されたものであり得る。キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体およびヒト化抗体は本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えばラットまたはマウスにおいて生成され、次いで、ヒトにおける抗原性を減少させるように、例えば可変フレームワークまたは定常領域において改変された抗体は本発明の範囲内である。
【０２１５】
キメラ抗体は、任意の適切な組換えＤＮＡ技術により生産され得る。いくつかは当技術分野で公知である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際公開第１９８７／００２６７１号；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願公開第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願公開第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願公開第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、国際公開第８６／０１５３３号；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願公開第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら、（１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３）；Ｌｉｕら、（１９８７）ＰＮＡＳ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら、１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら、（１９８７）ＰＮＡＳ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら、（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；およびＳｈａｗら、１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９を参照のこと）。
【０２１６】
ヒト化抗体またはＣＤＲグラフト抗体は、ドナーＣＤＲで置き換えられた少なくとも１つまたは２つのしかし一般には３つすべての（免疫グロブリン重鎖およびまたは軽鎖の）レシピエントＣＤＲを有するであろう。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部で置き換え得るか、またはＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲで置き換え得る。リポ多糖へのヒト化抗体の結合に必要な数のＣＤＲを置き換えることだけが必要である。一実施形態では、ドナーは、齧歯類抗体、例えばラット抗体またはマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークであろう。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と称され、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と称される。いくつかの実施形態では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）のものである。アクセプターフレームワークは、典型的には、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれと約８５％もしくはそれを超えて、例えば９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の配列である。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、「コンセンサス配列」という用語は、関連配列のファミリーにおいて最も頻繁に存在するアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９８７を参照のこと）。タンパク質のファミリーでは、コンセンサス配列における各位置は、ファミリーのその位置において最も頻繁に存在するアミノ酸により占有される。２つのアミノ酸が等しい頻度で存在する場合、いずれかがコンセンサス配列に含められ得る。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を指す。
【０２１８】
抗体は、任意の適切な方法によりヒト化され得、いくつかのこのような方法は当技術分野で公知である（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７，ｂｙ  Ｏｉら、１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４，ならびにＱｕｅｅｎらによる米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号および米国特許第５，６９３，７６２号（これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。
【０２１９】
ヒト化抗体またはＣＤＲグラフト抗体は、免疫グロブリン鎖の１つ、２つまたはすべてのＣＤＲを置き換え得るＣＤＲグラフティングまたはＣＤＲ置換により生産され得る。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６  Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒら、１９８８  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号（これらのすべての内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる）を参照のこと。Ｗｉｎｔｅｒには、ヒト化抗体を調製するために使用され得るＣＤＲグラフティング法が記載されている（１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願公開第２１８８６３８号；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号（この内容は、参照により明示的に組み込まれる）。
【０２２０】
特定のアミノ酸を置換させ、欠失させまたは付加したヒト化抗体も提供される。ドナーに由来するアミノ酸を選択するための基準は、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号、例えば米国特許第５，５８５，０８９号のカラム１２〜１６（これらはの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。抗体をヒト化するための他の技術は、１９９２年１２月２３日に公開されたＰａｄｌａｎら、ＥＰ５１９５９６号に記載されている。
【０２２１】
一実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択され；特に例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体分子の特性を改変するように（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能および／または補体機能の１つまたはそれよりも多くを増加または減少させるように）変化、例えば突然変異され得る。一実施形態では、抗体分子はエフェクター機能を有し、補体に結合し得る。別の実施形態では、抗体分子はエフェクター細胞を動員せず、補体に結合しない。特定の実施形態では、抗体分子は、減少したＦｃ受容体結合能力を有するか、またはＦｃ受容体結合能力を有しない。例えば、それは、Ｆｃ受容体への結合を支援しないアイソタイプもしくはサブタイプ、断片または他の変異体であり得、例えば、それは、突然変異誘発または欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。
【０２２２】
一実施形態では、抗体分子の定常領域は変化される。抗体定常領域を変化させるための方法は当技術分野で公知である。変化した機能、例えばエフェクターリガンド、例えば細胞上のＦｃＲまたは補体のＣ１成分に対する変化した親和性を有する抗体分子は、抗体の定常部分における少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置き換えることにより生産され得る（例えば、欧州特許出願公開第３８８，１５１号、米国特許第５，６２４，８２１号および米国特許第５，６４８，２６０号（これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。ヒトＩｇＧ４における抗体構造を安定化するアミノ酸突然変異、例えばＳ２２８Ｐ（ＥＵ命名法。Ｋａｂａｔ命名法ではＳ２４１Ｐ）も企図される。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用される場合、これらの機能を減少させるかまたは排除するであろう同様のタイプの変化が記載され得る。
【０２２３】
一実施形態では、Ｆｃ領域は、半減期を延長するために変化される。例えば、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８３（Ｔ２５６Ｄ−Ｑ３１１Ｖ−Ａ３７８Ｖ）、ＦｃＭｕｔ１９７（Ｈ２８５Ｎ−Ｔ３０７Ｑ−Ｎ３１５Ｄ）、ＦｃＭｕｔ２１３（Ｈ２８５Ｄ−Ｔ３０７Ｑ−Ａ３７８Ｖ）、ＦｃＭｕｔ２１５（Ｔ３０７Ｑ−Ｑ３１１Ｖ−Ａ３７８Ｖ）またはＦｃＭｕｔ２２８（Ｔ２５６Ｄ−Ｎ２８６Ｄ−Ｔ３０７Ｒ−Ｑ３１１Ｖ−Ａ３７８Ｖ）の１つまたはそれよりも多くを含有し得る。
【０２２４】
一実施形態では、Ｆｃ領域は、ＡＤＣＣを増強するために変化される。例えば、Ｆｃ領域は、Ａ３３０Ｌ−Ｉ３３２Ｅ−Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ−Ｒ２９２Ｐ−Ｙ３００Ｌ−Ｖ３０５Ｉ−Ｐ３９６ＬまたはＳ２９８Ａ−Ｅ３３３Ａ−Ｋ３３４Ａの１つまたはそれよりも多くを含有し得る。一実施形態では、アフコシル化は、フコシルトランスフェラーゼ（ＦｕｃＴ８）がノックアウトされた細胞株、例えばＣＨＯにおける発現により達成され得る。
【０２２５】
一実施形態では、Ｆｃ領域は、ＣＤＣを増強するために変化される。例えば、Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅ−Ｈ２６８Ｆ−Ｓ３２４Ｔを含有する。
【０２２６】
一実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）を増強するために変化される。例えば、Ｆｃ領域は、Ｓ２３９Ｄ−Ｉ３３２Ｅ−Ａ３３０Ｌを含有する
【０２２７】
一実施形態では、抗体分子におけるアミノ酸のみが基準アミノ酸である。一実施形態では、抗体分子は、天然に存在するアミノ酸；それらの類似体、誘導体および同族体；変異体側鎖を有するアミノ酸類似体；ならびに／または上述のいずれかのすべての立体異性体を含む。抗体分子は、アミノ酸のＤ−またはＬ−光学異性体およびペプチド模倣物を含み得る。
【０２２８】
本明細書に記載される抗体分子のポリペプチドは線状または分枝状であり得、それは改変アミノ酸を含み得、それは非アミノ酸により中断され得る。抗体分子はまた、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作、例えば標識要素とのコンジュゲーションにより改変され得る。ポリペプチドは、天然供給源から単離され得るか、組換え技術により真核宿主もしくは原核宿主から生産され得るか、または合成手順の生成物であり得る。
【０２２９】
本明細書に記載される抗体分子は、非コンジュゲート形態で単独で使用され得るか、または物質、例えば毒素もしくは部分（例えば、治療薬；放射線を放出する化合物；植物起源、真菌起源もしくは細菌起源の分子；または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素）もしくは生物学的粒子（例えば、ウイルスコートタンパク質を介した組換えウイルス粒子）に結合され得る。例えば、抗ＣＤ１３８抗体は、放射性同位体、例えばα−、β−もしくはγ−放射体またはβ−およびγ−放射体にカップリングされ得る。
【０２３０】
抗体分子は誘導体化され得るか、または別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に連結され得る。本明細書で使用される場合、「誘導体化」抗体分子は、改変されているものである。誘導体化方法としては、限定されないが、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素またはアフィニティーリガンド、例えばビオチンの付加が挙げられる。したがって、抗体分子は、免疫接着分子を含む本明細書に記載される抗体の誘導体化形態および他の方法で改変された形態を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、１つまたはそれを超える他の分子実体、例えば別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ）、検出可能薬剤、毒素、医薬、および／または抗体または抗体部分と別の分子（例えば、ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ）との会合を媒介し得るタンパク質もしくはペプチドに（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合または他の方法により）機能的に連結され得る。
【０２３１】
誘導体化抗体分子のいくつかのタイプは、（同じタイプの、または例えば二重特異性抗体を作るためには異なるタイプの）２つまたはそれを超える抗体を架橋することにより生産される。適切な架橋リンカーとしては、適切なスペーサーにより分離された２つの異なる反応性基を有するヘテロ二官能性（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）またはホモ二官能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）のものが挙げられる。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌから入手可能である。
【０２３２】
抗ＣＤ１３８抗体分子を誘導体化し得る（または標識し得る）有用な検出可能薬剤としては、蛍光化合物、多様な酵素、補欠分子族、発光物質、生物発光物質、蛍光放出性金属原子、例えばユーロピウム（Ｅｕ）および他のランタニド（ａｎｔｈａｎｉｄｅｓ）ならびに放射性物質（下記）が挙げられる。例示的な蛍光性検出可能薬剤としては、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどが挙げられる。抗体はまた、検出可能酵素、例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどにより誘導体化され得る。抗体が検出可能酵素で誘導体化される場合、それは、検出可能反応生成物を生じさせるために酵素が使用するさらなる試薬を添加することにより検出され得る。例えば、検出可能薬剤西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能な有色の反応生成物をもたらす。抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）により誘導体化され得る。例えば、抗体はビオチンで誘導体化され、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接測定を介して検出され得る。適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられる；発光物質の例としてはルミノールが挙げられる；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられる。
【０２３３】
標識抗体分子は、多数の状況において、例えば（ｉ）標準的な技術、例えばアフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降により所定の抗原を単離するために；（ｉｉ）タンパク質の存在量およびその発現パターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清中の）所定の抗原を検出するために；（ｉｉｉ）臨床試験手順の一部として組織中のタンパク質レベルをモニタリングして、例えば所定の処置レジメンの有効性を決定するために、例えば診断的またはおよび／または実験的に使用され得る。
【０２３４】
抗体分子は、別の分子実体、典型的には標識または治療（例えば、抗微生物（例えば、抗菌または殺菌）、免疫調節、免疫刺激、細胞傷害または細胞増殖抑制）のための薬剤または部分）にコンジュゲートされ得る。放射性同位体は、診断的または治療的な適用において使用され得る。抗体分子にカップリングされ得る放射性同位体としては、限定されないが、α−、β−もしくはγ−放射体またはβ−およびγ−放射体が挙げられる。このような放射性同位体としては、限定されないが、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、クロム（５１Ｃｒ）、塩素（３６Ｃｌ）、コバルト（５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、セレン（７５Ｓｅ）またはガリウム（６７Ｇａ）が挙げられる。治療剤として有用な放射性同位体としては、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）およびロジウム（１８８Ｒｈ）が挙げられる。例えば、診断において使用するための標識として有用な放射性同位体としては、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、炭素（１４Ｃ）およびトリチウム（３Ｈ）または上記で列挙されている治療用同位元素の１つもしくはそれよりも多くが挙げられる。
【０２３５】
本開示は、放射性標識抗体分子、および抗体分子を標識する方法を提供する。一実施形態では、抗体分子を標識する方法が開示される。前記方法は、抗体分子をキレート剤と接触させて、それによりコンジュゲート抗体を生産することを含む。コンジュゲート抗体を放射性同位体、例えば１１１インジウム、９０イットリウムおよび１７７ルテチウムで放射性標識して、それにより標識抗体分子を生産する。
【０２３６】
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される抗体分子を作製する方法を提供する。前記方法は、抗原、例えばＣＤ１３８またはその断片を提供すること；抗原に特異的に結合する抗体分子を得ること；抗原および／または抗原、例えばＣＤ１３８を発現する生物の活性のモジュレートにおける抗体分子の有効性を評価することを含む。前記方法は、その誘導体（例えば、ヒト化抗体分子）を含む抗体分子を被験体、例えばヒトに投与することをさらに含み得る。
【０２３７】
本開示は、上記抗体分子をコードする単離された核酸分子、ベクターおよびその宿主細胞を提供する。核酸分子としては、限定されないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡが挙げられる。
【０２３８】
例示的な抗体分子のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、それぞれ表１および２に記載されている。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表４】
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【表５】
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【０２３９】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して本明細書、例えば表１に記載されている抗体分子のＶＨ領域の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して本明細書、例えば表１に記載されている抗体分子のＶＬ領域の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して本明細書、例えば表１に記載されている抗体分子のＶＨ領域の１つまたはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）ＣＤＲおよびＶＬ領域の１つまたはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）ＣＤＲを含む。
【０２４０】
一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている１つ、２つまたは３つのＨＣＤＲを含む。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている１つ、２つまたは３つのＬＣＤＲを含む。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている１つまたはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）ＨＣＤＲおよび１つまたはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）ＬＣＤＲを含む。
【０２４１】
一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている抗体分子のＶＨ領域の１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている抗体分子のＶＬ領域の１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている抗体分子のＶＨ領域の１つまたはそれを超える（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークおよびＶＬ領域の１つまたはそれを超える（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークを含む。
【０２４２】
一実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば表１に記載されている抗体分子のＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば表１に記載されている抗体分子のＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば表１に記載されている抗体分子のＶＨおよびＶＬを含む。
【０２４３】
一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されているアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の（例えば、それと１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５もしくは９９％同一の）アミノ酸配列を有するＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されているアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の（例えば、それと１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５もしくは９９％同一の）アミノ酸配列を有するＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されているアミノ酸配列（またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列）を有するＶＨと、表１に記載されているアミノ酸配列（またはそれと実質的に同一のアミノ酸配列）を有するＶＬとを含む。
【０２４４】
一実施形態では、抗体分子は、表２に記載されているヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一の（例えば、それと３、６、１５、３０もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なるか、またはそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％もしくは９９％同一の）ヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、表２に記載されているヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一の（例えば、それと３、６、１５、３０もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なるか、またはそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％もしくは９９％同一の）ヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、表２に記載されているヌクレオチド配列（またはそれと実質的に同一のヌクレオチド配列）によりコードされるＶＨと、表２に記載されているヌクレオチド配列（またはそれと実質的に同一のヌクレオチド配列）によりコードされるＶＬとを含む。
【０２４５】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＮＦＳＳＹ（配列番号３５０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＮＦＳＳＹ（配列番号３５０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２４６】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＣＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＣＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２４７】
一実施形態では、ＶＨは配列番号２９１のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＨは配列番号２９１のアミノ酸配列を含み、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。
【０２４８】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＮＦＳＳＹ（配列番号３５０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＮＦＳＳＹ（配列番号３５０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２４９】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２５０】
一実施形態では、ＶＨは配列番号２９３のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＨは配列番号２９３のアミノ酸配列を含み、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。
【０２５１】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＳＦＳＳＹ（配列番号３５５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＳＦＳＳＹ（配列番号３５５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２５２】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＣＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＣＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２５３】
一実施形態では、ＶＨは配列番号２９４のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＨは配列番号２９４のアミノ酸配列を含み、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。
【０２５４】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＴＦＳＳＹ（配列番号３５６）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＴＦＳＳＹ（配列番号３５６）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２５５】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＣＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＣＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２５６】
一実施形態では、ＶＨは配列番号２９５のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＨは配列番号２９５のアミノ酸配列を含み、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。
【０２５７】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＳＦＳＳＹ（配列番号３５５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＳＦＳＳＹ（配列番号３５５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２５８】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２５９】
一実施形態では、ＶＨは配列番号２９６のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＨは配列番号２９６のアミノ酸配列を含み、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。
【０２６０】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＴＦＳＳＹ（配列番号３５６）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＹＴＦＳＳＹ（配列番号３５６）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＨＰＳＤＳＴ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２６１】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＳＹＹＭＨ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＴＩＨＰＳＤＳＴＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３８２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＦＶＹのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＲＳＳＫＳＬＬＹＫＤＧＫＴＹＬＮ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＶＶＳＴＲＡＳ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＱＱＬＶＥＹＰＹＴ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２６２】
一実施形態では、ＶＨは配列番号２９７のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＨは配列番号２９７のアミノ酸配列を含み、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。
【０２６３】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号３５７）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＲＳＫＳＳＮＹＡ（配列番号３５８）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＥＬＲＬＲＹＡＭＤＹ（配列番号３５９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＫＳＳＱＳＬＬＹＴＮＧＫＴＹＬＮ（配列番号３６０）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号３０４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＬＱＳＴＨＦＰＬＴ（配列番号３６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＧＦＴＦＮＴＹ（配列番号３５７）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＲＳＫＳＳＮＹＡ（配列番号３５８）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＥＬＲＬＲＹＡＭＤＹ（配列番号３５９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＫＳＳＱＳＬＬＹＴＮＧＫＴＹＬＮ（配列番号３６０）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号３０４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＬＱＳＴＨＦＰＬＴ（配列番号３６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２６４】
一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＴＹＡＭＨ（配列番号３８３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＳＳＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号３８４）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＥＬＲＬＲＹＡＭＤＹ（配列番号３５９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含み；ＶＬは、（ｉ）ＫＳＳＱＳＬＬＹＴＮＧＫＴＹＬＮ（配列番号３６０）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号３０４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）ＬＱＳＴＨＦＰＬＴ（配列番号３６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む。一実施形態では、ＶＨは、（ｉ）ＴＹＡＭＨ（配列番号３８３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）ＲＩＲＳＫＳＳＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号３８４）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＥＬＲＬＲＹＡＭＤＹ（配列番号３５９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み；ＶＬは、（ｉ）ＫＳＳＱＳＬＬＹＴＮＧＫＴＹＬＮ（配列番号３６０）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）ＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号３０４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）ＬＱＳＴＨＦＰＬＴ（配列番号３６１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
【０２６５】
一実施形態では、ＶＨは配列番号２９１のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＬは配列番号２９８のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＶＨは配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、ＶＬは配列番号２９２のアミノ酸配列を含む。
【０２６６】
一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、
（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｇ−Ｆ／Ｙ−Ｓ／Ｔ−Ｆ−Ｔ／Ｉ−Ａ／Ｔ／Ｓ／Ｒ／Ｔ／Ｄ−Ｈ／Ｙ／Ｆのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｄ／Ｈ／Ｙ／Ｎ−Ｐ−Ｎ／Ｓ／Ｙ−Ｔ／Ｄ／Ｓ／Ｙ−Ｇ／Ｓ−Ｓ／Ａ／Ｖのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｎ／Ｓ／Ｅ−Ｗ／Ｙ／Ｇ−Ｈ／Ｘ−Ｄ／Ｘ−Ｙ／Ｘ−Ｔ／Ｙ／Ｘ−Ｄ／Ｅ／Ａ／Ｘ−Ｇ／Ｆ／Ｍ／Ｘ−Ｐ／Ａ／Ｌ／Ｄ−Ｙ／Ｈ（Ｘ＝非存在）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および
（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｋ−Ｓ−Ｓ−Ｑ／Ｈ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｄ／Ｈ／Ｙ−Ｇ／Ｓ／Ｔ−Ｄ／Ｎ−Ｇ−Ｋ／Ｅ−Ｔ−Ｙ−Ｌ−Ｎ（配列番号４３５）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｌ−Ｖ−Ｓ−Ｋ／Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ｓ（配列番号４３６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｗ／Ｌ−Ｑ−Ｇ／Ｓ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｒ／Ｑ−Ｔ（配列番号４３７）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０２６７】
一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、
（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ａ／Ｔ／Ｓ／Ｒ／Ｄ／Ｎ−Ｈ／Ｙ／Ｆ−Ｈ／Ｗ／Ｎ／Ｇ−Ｍ−Ｈ／Ｎ／Ｓのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｅ／Ｒ／Ｎ／Ｗ−Ｉ−Ｄ／Ｈ／Ｙ／Ｎ−Ｐ／Ｔ−Ｎ／Ｓ／Ｙ−Ｔ／Ｄ／Ｓ／Ｙ−Ｇ／Ｓ−Ｓ／Ａ／Ｖ／Ｄ／Ｙ−Ｔ／Ｓ／Ｐ−Ｔ／Ｑ／Ｎ／Ｇ−Ｙ−Ｎ／Ｄ／Ｔ／Ａ−Ｑ／Ｅ／Ｄ−Ｋ／Ｒ／Ｎ／Ｄ−Ｆ−Ｒ／Ｋ／Ｅ−Ａ／Ｔ／Ｎ／Ｓ／Ｇのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｎ／Ｓ／Ｅ−Ｗ／Ｙ／Ｇ−Ｈ／Ｘ−Ｄ／Ｘ−Ｙ／Ｘ−Ｔ／Ｙ／Ｘ−Ｄ／Ｅ／Ａ／Ｘ−Ｇ／Ｆ／Ｍ／Ｘ−Ｐ／Ａ／Ｌ／Ｄ−Ｙ／Ｈ（Ｘ＝非存在）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および
（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｋ−Ｓ−Ｓ−Ｑ／Ｈ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｄ／Ｈ／Ｙ−Ｇ／Ｓ／Ｔ−Ｄ／Ｎ−Ｇ−Ｋ／Ｅ−Ｔ−Ｙ−Ｌ−Ｎ（配列番号４３５）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｌ−Ｖ−Ｓ−Ｋ／Ｎ−Ｌ−Ｄ−Ｓ（配列番号４３６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｗ／Ｌ−Ｑ−Ｇ／Ｓ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｒ／Ｑ−Ｔ（配列番号４３７）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０２６８】
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）（ｉ）本明細書に記載される、例えば抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９または６２３から選択される抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｂ）（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０２６９】
一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、
（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｇ−Ｙ−Ｎ／Ｓ／Ｔ−Ｆ−Ｓ−Ｓ−Ｙ（配列番号４３８）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｈ−Ｐ−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｔ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｆ−Ｖ−Ｙのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および
（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｋ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｙ−Ｋ−Ｄ−Ｇ−Ｋ−Ｔ−Ｙ−Ｌ−Ｎ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｖ−Ｖ−Ｓ−Ｔ−Ｒ−Ａ−Ｓ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｙ−Ｐ−Ｙ−Ｔ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０２７０】
一実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号３５０、３５５または３５６のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号３５１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３はＦ−Ｖ−Ｙのアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＬＣＤＲ１は配列番号３５２のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号３５３のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号３５４のアミノ酸配列を含む。
【０２７１】
一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、
（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｓ−Ｙ−Ｙ−Ｍ−Ｈ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｔ−Ｉ−Ｈ−Ｐ−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｔ−Ｔ−Ｎ−Ｃ／Ｙ−Ｎ−Ｑ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｇ（配列番号４３９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｆ−Ｖ−Ｙのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および
（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｋ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｙ−Ｋ−Ｄ−Ｇ−Ｋ−Ｔ−Ｙ−Ｌ−Ｎ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｖ−Ｖ−Ｓ−Ｔ−Ｒ−Ａ−Ｓ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｙ−Ｐ−Ｙ−Ｔ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【０２７２】
一実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号３８０のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号３８１または３８２のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３はＦ−Ｖ−Ｙのアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＬＣＤＲ１は配列番号３５２のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号３５３のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は配列番号３５４のアミノ酸配列を含む。
【０２７３】
一実施形態では、抗体分子は、（ａ）（ｉ）本明細書に記載される、例えば抗体１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９から選択される抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｂ）（ｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【０２７４】
一実施形態では、ＶＨは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列を含み、ＶＬは、抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む。
【０２７５】
一実施形態では、抗体分子は、２つのＶＨおよび２つのＶＬを含む。
【０２７６】
一実施形態では、抗体分子は合成抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、単離された抗体分子である。一実施形態では、抗体分子はヒト化抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、ヒトフレームワーク生殖系列配列に由来する１つまたはそれを超えるフレームワーク領域を含む。
【０２７７】
一実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９）と比べて、１つまたはそれを超える突然変異を含むＶＨ領域を含む。一実施形態では、突然変異は、抗体１６１０のＶＨ配列と比べて１つまたはそれを超える置換を含む。一実施形態では、置換はＣ６０Ｙである。一実施形態では、置換はＮ２８Ｓである。一実施形態では、置換はＮ２８Ｔである。一実施形態では、置換はＮ２８ＳおよびＣ６０Ｙである。一実施形態では、置換はＮ２８ＴおよびＣ６０Ｙである。一実施形態では、突然変異抗体分子は、抗体１６１０に等しいかまたはそれを超えるレベルで、一過性トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞において発現される。
【０２７８】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８の細胞外ドメインに結合する。一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに隣接するＣＤ１３８の細胞外領域に結合する。一実施形態では、抗体分子は、以下のペプチドの１つまたはそれよりも多く（例えば、２つ、３つまたはすべて）に結合することができる：ＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱＧＬＬＤＲＫＥＶＬＧ（配列番号４４０）のアミノ酸配列を含むペプチド、ＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱ（配列番号４４１）のアミノ酸配列を含むペプチド、ＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧ（配列番号４４２）のアミノ酸配列を含むペプチド、またはＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱ（配列番号４４３）のアミノ酸配列を含むペプチド。一実施形態では、抗体分子は、以下のペプチドの１つまたはそれよりも多く（例えば、２つまたはすべて）に結合することができる：ＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱＧＬＬＤＲＫＥＶＬＧ（配列番号４４０）のアミノ酸配列を含むペプチド、ＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱＧＬＬＤＲＫＥＶＬＧ（配列番号４４４）のアミノ酸配列を含むペプチド、またはＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱ（配列番号４４３）のアミノ酸配列を含むペプチド。
【０２７９】
一実施形態では、抗体分子は、膜貫通ドメインに遠位のＣＤ１３８の細胞外領域、例えば、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に対応するかまたはそれに隣接する領域にさらに結合する。一実施形態では、抗体分子は、以下のペプチドの一方または両方に結合することができる：ＡＳＴＳＴＬＰＡＧＥＧＰＫＥＧＥＡＶＶＬＰＥＶＥＰＧＬＴＡＲＥＱＥＡ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むペプチド、またはＧＥＡＶＶＬＰＥＶＥＰＧＬＴＡ（配列番号４４５）のアミノ酸配列を含むペプチド。
【０２８０】
一実施形態では、抗体分子は合成抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、単離された抗体分子である。一実施形態では、抗体分子はヒト化抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、ヒトフレームワーク生殖系列配列に由来する１つまたはそれを超えるフレームワーク領域を含む。
【０２８１】
一実施形態では、抗体分子はＩｇＧ抗体である。一実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択されるＩｇＧの重鎖定常領域を含む。一実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
【０２８２】
一実施形態では、抗体分子は、新生児受容体ＦｃＲｎへの結合親和性および／または抗体分子の半減期を増加させるための１つまたはそれを超える突然変異を含むＦｃ領域を含む。一実施形態では、抗体分子は、例えば、半減期、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたはＡＤＣＰの１つまたはそれよりも多くを増加させるための１つまたはそれを超える本明細書に記載される突然変異を含むＦｃ領域を含む。
【０２８３】
一実施形態では、抗体分子はＩｇＧ抗体である。一実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択されるＩｇＧの重鎖定常領域を含む。一実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
【０２８４】
一実施形態では、抗体分子は、新生児受容体ＦｃＲｎへの結合親和性および／または抗体分子の半減期を増加させるための１つまたはそれを超える突然変異を含むＦｃ領域を含む。一実施形態では、抗体分子は、例えば、半減期、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたはＡＤＣＰの１つまたはそれよりも多くを増加させるための１つまたはそれを超える本明細書に記載される突然変異を含むＦｃ領域を含む。
【０２８５】
一実施形態では、抗体分子は重鎖定常領域をさらに含む。一実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１定常領域またはその機能的部分である。別の実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ２定常領域またはその機能的部分である。一実施形態では、抗体分子は軽鎖定常領域をさらに含む。一実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域および軽鎖定常領域をさらに含む。一実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている抗体分子の重鎖定常領域、軽鎖定常領域、ならびに重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗体分子は、表１に記載されている抗体分子の重鎖定常領域、軽鎖定常領域、ならびに１、２、３、４、５または６つのＣＤＲを含む可変領域を含む。
【０２８６】
例示的な重鎖定常領域は、以下に記載されている。
ＩｇＧ１  ＨＣ定常領域：
【化１０】
2021501566.tif 000026
ＩｇＧ２  ＨＣ定常領域：
【化１１】
2021501566.tif 000027
【０２８７】
一実施形態では、抗体分子は、多価（例えば、二価、三価または四価）抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８における２つまたはそれを超える（例えば、３つまたは４つの）異なる領域に結合する。例えば、抗体分子は、２セットまたはそれを超える同一または実質的に同一のＶＨ−ＶＬペアを含み得、各ＶＨ−ＶＬペアは、ＣＤ１３８における２つまたはそれを超える異なる領域に結合する。別の例として、抗体分子は、２セットまたはそれを超える異なるＶＨ−ＶＬペアを含み得、各ＶＨ−ＶＬペアは、ＣＤ１３８における異なる領域に結合する。
【０２８８】
一実施形態では、抗体分子は、多重特異性（例えば、二重特異性、三重特異性または四特異性）抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８への第１の結合特異性と、ＣＤ１３８以外の第２の結合特異性とを有する。例えば、抗体分子は、２セットまたはそれを超える同一または実質的に同一のＶＨ−ＶＬペアを含み得、各ＶＨ−ＶＬペアは、第１の結合特異性および第２の結合特異性の両方を有する。別の例として、抗体分子は、２セットまたはそれを超える異なるＶＨ−ＶＬペアを含み得、各ＶＨ−ＶＬペアは、異なる結合特異性を有する。
抗体分子−薬物コンジュゲート
【０２８９】
本明細書で使用される場合、「抗体分子−薬物コンジュゲート」またはＡＤＣという用語は、非抗体部分、例えば治療剤または標識、例えば細胞傷害性剤にカップリングされた抗体分子を指す。抗体分子は、直接的にまたは間接的に、例えばリンカーを介して非抗体部分にカップリングされ得る。
【０２９０】
一実施形態では、抗体分子は、共有結合により非抗体部分にカップリングされる。一実施形態では、抗体分子は、ペプチド結合により非抗体部分にカップリングされる。一実施形態では、抗体分子は、非ペプチド結合により非抗体部分にカップリングされる。一実施形態では、抗体分子は、非ペプチド結合により非抗体部分にカップリングされない。一実施形態では、非抗体部分は「ペイロード」とも称される。
【０２９１】
一実施形態では、非抗体部分は抗体分子の骨格にカップリングされる。別の実施形態では、非抗体部分は抗体分子の側鎖にカップリングされる。一実施形態では、２つまたはそれを超える（例えば、３、４、５、６、７、８つまたはそれを超える）非抗体部分は抗体分子にカップリングされる。
【０２９２】
一実施形態では、ＡＤＣは、ＣＤ１３８に結合する抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子を含む。
【０２９３】
一実施形態では、ＡＤＣは、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＶＨ領域の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。一実施形態では、ＡＤＣは、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＶＬ領域の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。一実施形態では、ＡＤＣは、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＶＨ領域の１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）ＣＤＲおよび／またはＶＬ領域の１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）ＣＤＲを含む。
【０２９４】
一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている１つ、２つまたは３つのＶＨ  ＣＤＲを含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている１つ、２つまたは３つのＶＬ  ＣＤＲを含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）ＶＨ  ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）ＶＬ  ＣＤＲを含む。
【０２９５】
一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＶＨ領域の１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＶＬ領域の１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＶＨ領域の１つもしくはそれを超える（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークおよび／またはＶＬ領域の１つもしくはそれを超える（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークを含む。
【０２９６】
一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）の重鎖可変領域を含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）の軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている抗体分子（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【０２９７】
一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表２に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表１に記載されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
【０２９８】
一実施形態では、抗体分子は、表２に記載されているヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域を含む。一実施形態では、抗体分子は、表２に記載されているヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、抗体分子は、表２に記載されているヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域と、表２に記載されているヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域とを含む。
【０２９９】
一実施形態では、ＡＤＣは重鎖定常領域を含む。一実施形態では、ＡＤＣは軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、ＡＤＣは、重鎖定常領域および軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている抗体分子の重鎖定常領域、軽鎖定常領域、ならびに重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、ＡＤＣは、表１に記載されている抗体分子の重鎖定常領域、軽鎖定常領域、ならびに１、２、３、４、５または６つのＣＤＲを含む可変領域を含む。
【０３００】
一実施形態では、非抗体分子は、細胞傷害剤（例えば、癌に対して活性な任意の細胞傷害剤）を含む。一実施形態では、細胞傷害剤は、チューブリンポリメラーゼ阻害剤（例えば、オーリスタチン）、チューブリン脱重合に関連する薬剤（例えば、メイタンシン）、ＤＮＡ切断に関連する薬剤（例えば、カリケアマイシン）、ＤＮＡ副溝アルキル化剤（例えば、デュオカリマイシン（ｄｕｏｃａｒｙｍｙｃｉｎ））、ＤＮＡ副溝架橋剤（例えば、ＰＢＤ二量体）またはＲＮＡポリメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、α−アマニチン）から選択される。
【０３０１】
一実施形態では、細胞傷害剤はα−アマニチンである。α−アマニチンは、アマトキシンとして公知の原形質キノコ毒の大きなグループに属する二環式オクタペプチドである。α−アマニチンはＲＮＡポリメラーゼＩＩの架橋ヘリックスに結合し、次の合成ラウンドのための部位を空けるために必要なＲＮＡおよびＤＮＡの転座を阻害し、それにより、転写速度を減少させる。α−アマニチンおよびＡＤＣにおけるその使用は、例えば、Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒら、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２０１２；１０４（８）：６２２−６３４に記載されている。α−アマニチンの構造は以下のとおりである：
【化１２】
2021501566.tif 000028
【０３０２】
一実施形態では、細胞傷害剤はクリプトフィシン類似体である。クリプトフィシンは、多剤耐性（ＭＤＲ）癌細胞に対する顕著な生物学的活性を有するシアノバクテリアデプシペプチドのグループである。クリプトフィシンは、チューブリンとの相互作用により微小管を枯渇させ、それにより、細胞分裂を防止する。それらは、おそらくは微小管阻害により媒介される機構に加えて他の機構により、アポトーシスを誘導することができる。クリプトフィシン、類似体およびＡＤＣにおけるそれらの使用は、例えば、Ｓｈｉｈ＆Ｔｅｉｃｈｅｒ．Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２００１；７（１３）：１２５９−１２７６；Ｅｇｇｅｎ＆Ｇｅｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００２；２２（２）：８５−１０１に記載されている。クリプトフィシン類似体の構造は以下のとおりである：
【化１３】
2021501566.tif 000029
【０３０３】
一実施形態では、細胞傷害剤はカリケアマイシン（ＬＬ−Ｅ３３２８８としても公知である）である。カリケアマイシンはＤＮＡと接触し、バーグマン環化を引き起し、これが、ＤＮＡの切断をもたらして細胞を破壊する。カリケアマイシンおよびＡＤＣにおけるその使用は、例えば、Ｍａｉｅｓｅら、Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）．１９８９；４２（４）：５５８−５６３；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００２；９（２）：２４５−２５１；Ｒｉｃａｒｔ＆Ｔｏｌｃｈｅｒ．Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００７；４：２４５−２５５に記載されている。カリケアマイシンの構造は以下のとおりである：
【化１４】
2021501566.tif 000030
【０３０４】
一実施形態では、細胞傷害剤はセンタナマイシンである。センタナマイシンは、ＭＬ−９７０、ＡＳ−Ｉ−１４５、ＮＳＣ  ７１６９７０またはＮ−［４−アミノ−１−（２−クロロエチル）−２−ナフチル］−５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）としても公知である。センタナマイシンは、Ａ−ＴリッチなＤＮＡ副溝に結合し、ＤＮＡをアルキル化する。センタナマイシンおよびＡＤＣにおけるその使用は、例えば、Ｒａｙｂｕｒｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２；６９（６）：１４２３−３１に記載されている。
【０３０５】
一実施形態では、細胞傷害剤はドラスタチンである。一実施形態では、ドラスタチンは、ドラスタチン１０またはドラスタチン１５である。ドラスタチンは、ビンカ／ペプチド領域におけるチューブリンへのビンクリスチンの結合を非競合的に阻害する）。ドラスタチンの類似体としては、例えば、シンプロスタチン１、シンプロスタチン３およびオーリスタチンが挙げられる。ドラスタチン、類似体およびそれらの使用は、例えば、Ａｍａｄｏｒら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００３；１４：１６０７−１６１５；Ｋｉｊｊｏａ＆Ｓａｗａｎｇｗｏｎｇ．Ｍａｒ  Ｄｒｕｇｓ．２００４；２（２）：７３−８２；Ｌｕｅｓｃｈら、Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．２００１；６４（７）：９０７−９１０；Ｌｕｅｓｃｈら、Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．２００２；６５（１）：１６−２０に記載されている。ドラスタチン１０の構造は以下のとおりである：
【化１５】
2021501566.tif 000031
【０３０６】
ドラスタチン１５の構造は以下のとおりである：
【化１６】
2021501566.tif 000032
【０３０７】
一実施形態では、細胞傷害剤はデュオカルマイシン類似体である。デュオカルマイシン類似体は、ＤＮＡ副溝、ＡＴ配列選択的およびアデニンＮ３アルキル化剤である。デュオカルマイシン、類似体およびＡＤＣにおけるそれらの使用は、例えば、Ｔｉｅｔｚｅ＆Ｋｒｅｗｅｒ．Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．２００９；７４（３）：２０５−２１１；Ｃａｃｃｉａｒｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ．２０００；１０（１２）：１８５３−１８７１；Ｔｅｒｃｅｌら、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２０１３；５２（２１）：５４４２−５４４６に記載されている。例示的なデュオカルマイシンおよび類似体としては、例えば、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡおよびＣＣ−１０６５が挙げられる。デュオカリマイシン（ｄｕｏｃａｒｙｍｙｃｉｎ）Ａの構造は以下のとおりである：
【化１７】
2021501566.tif 000033
【０３０８】
一実施形態では、細胞傷害剤はメイタンシンである。ベンゾアンサマクロライドであるメイタンシンは非常に強力な微小管標的化合物であり、有糸分裂停止を誘導し、ナノモル以下濃度で腫瘍細胞を死滅させる。メイタンシンおよびその類似体（メイタンシノイドＤＭ１およびＤＭ４）は強力な微小管標的化合物であり、有糸分裂において細胞の増殖を阻害する。メイタンシンは、例えば、Ｌｏｐｕｓら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０；９（１０）：２６８９−２６９９；Ｗｉｄｄｉｓｏｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；４９（１４）：４３９２−４４０８；Ｌｉｕら、Ｊ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００５；４０（３）：３８９−３９９；Ｔａｓｓｏｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４；６４（１３）：４６２９−４６３６；Ｓａｗａｄａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．１９９３；４（４）：２８４−２８９に記載されている。メイタンシンの構造は以下のとおりである：
【化１８】
2021501566.tif 000034
【０３０９】
一実施形態では、細胞傷害剤はモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）である。ＭＭＡＥは非常に強力な有糸分裂阻害剤であり、、チューブリンの重合を遮断することにより細胞分裂を阻害する。ＭＭＡＥおよびＡＤＣにおけるその使用は、例えば、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏら、Ｂｌｏｏｄ．２００３；１０２（４）：１４５８−１４６５；Ｊｕｎｕｔｕｌａら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８；２６（８）：９２５−９３２；Ａｓｕｎｄｉら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１；１７（５）：９６５−９７５；Ｙｏｕｎｅｓら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０（１８）：２１８３−２１８９；Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１９９５；１０（７）：５２９−５４４；Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００３；２１（７）：７７８−７８４に記載されている。ＭＭＡＥの構造は以下のとおりである：
【化１９】
2021501566.tif 000035
【０３１０】
一実施形態では、細胞傷害剤はモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。ＭＭＡＦは抗チューブリン剤であり、チューブリンの重合を遮断することにより細胞分裂を阻害する。それは、その非荷電カウンターパートであるモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）と比較してその細胞傷害活性を減衰させる荷電Ｃ末端フェニルアラニンを有するオーリスタチン誘導体である。ＭＭＡＦは、プロテアーゼ切断可能リンカーを介して、内在化腫瘍特異的細胞表面抗原をターゲティングするモノクローナル抗体にコンジュゲートされると、強力な抗腫瘍効果を誘導し得る。例えば、細胞外液中では、モノクローナル抗体へのリンカーは安定であるが、コンジュゲートが腫瘍細胞に入るとカテプシンにより切断され得、それにより、抗有糸分裂機構が活性化される。ＭＭＡＦおよびＡＤＣにおけるその使用は、例えば、Ｓｍｉｔｈら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００６  ５；１４７４−１４８２；Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．２００６；１７（１）：１１４−２４；Ｏｆｌａｚｏｇｌｕら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；１４（１９）：６１７１−６１８０；Ｎｉｌｓｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ．２０１０；１１６（４  Ｓｕｐｐｌ）：１０３３−１０４２に記載されている。ＭＭＡＦの構造は以下のとおりである：
【化２０】
2021501566.tif 000036
【０３１１】
一実施形態では、細胞傷害剤はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である。ＰＢＤは、配列選択的ＤＮＡ副溝結合架橋剤のクラスである。ＰＢＤの作用機構は、副溝において付加物を形成してＤＮＡプロセシングを妨害するそれらの能力に関連する。ピロロベンゾジアゼピン抗生物質グループに属する例示的な薬剤としては、限定されないが、アントラマイシン、アビーマイシン（ａｂｂｅｙｍｙｃｉｎ）、チカマイシン、ＤＣ−８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロスラマイシン、プロトラサルシン、シバノマイシン（ＤＣ−１０２）、シビロマイシンおよびトママイシンが挙げられる。ＰＢＤおよびＡＤＣにおけるそれらの使用は、例えば、Ａｎｔｏｎｏｗ＆Ｔｈｕｒｓｔｏｎ  ＤＥ．Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．２０１１；１１１：２８１５−２８６４；Ｃｉｐｏｌｌａら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００９；９：１−３１；Ｇｅｒｒａｔａｎａ．Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２０１２；３２：２５４−２９３；Ｌｉら、Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００９；７５（９）：２８６９−２８７８；Ｒａｈｍａｎら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１；９：１６３２−１６４１；Ｓａｕｎｄｅｒｓら、Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１５；７（３０２）：３０２ｒａ１３６；Ｈｕら、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００７；１４（６）：６９１−７０１に記載されている。ＰＢＤの構造は以下のとおりである：
【化２１】
2021501566.tif 000037
【０３１２】
一実施形態では、ＡＤＣは、リンカー、例えば抗体分子を非抗体部分にカップリングするリンカーをさらに含む。一実施形態では、リンカーは、ヒドラゾン、ジスルフィド結合、ペプチドまたはチオエーテル結合を含む。
【０３１３】
一実施形態では、リンカーは切断不能リンカーである。例示的な切断不能リンカーとしては、例えば、切断不能チオエーテルリンカー（例えば、Ｎ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ））または切断不能マレイミドカプロイルリンカーが挙げられる。
【０３１４】
一実施形態では、リンカー（ｌｉｎｅｒ）は切断可能リンカーである。一実施形態では、切断可能リンカーは、化学的に不安定なリンカー、例えば酸切断可能リンカー（例えば、酸切断可能ヒドラゾン）または還元可能リンカー（例えば、ジスルフィドリンカー）である。一実施形態では、切断可能リンカーは、酵素切断可能リンカー、例えばペプチド系リンカー（例えば、ジペプチドリンカー（例えば、バリン−シトルリン（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）リンカーまたはフェニルアラニン−リジン（Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）ジペプチドリンカー））またはβ−グルクロニドリンカー）である。他のリンカーおよびＡＤＣにおけるそれらの使用は、例えば、Ｌｕら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ．２０１６；１７（４）：５６１（この内容は、その全体が参照により組み込まれる）に記載されている。
【０３１５】
一実施形態では、リンカーはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）リンカーである。
動物モデル
【０３１６】
本明細書に記載される抗体分子は、例えば、様々な動物モデルを使用してインビボで評価され得る。例えば、動物モデルは、ＣＤ１３８の阻害および／または本明細書に記載される障害、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）の処置もしくは予防における本明細書に記載される抗体分子の有効性を試験するために使用され得る。動物モデルはまた、例えば、副作用について調査し、インサイチューで抗体分子の濃度を測定し、ＣＤ１３８機能と、本明細書に記載される障害、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）との相関を実証するために使用され得る。本明細書に記載される抗体分子を評価するために使用され得る動物の例示的なタイプとしては、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびサルが挙げられる。
【０３１７】
本明細書に記載される抗体分子を評価するために使用され得る例示的な骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）動物モデルとしては、限定されないが、免疫適格マウスモデル、例えば５ＴＭＭ（５Ｔ  Ｒａｄｌ）、５Ｔ２、５Ｔ３３および５ＴＧＭＡモデル（Ｒａｄｌら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１９８８；１３２：５９３−５９７）；免疫不全マウスモデル、例えばＲＡＧ−２モデル（Ｆｏｗｌｅｒら、Ｄｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ．２００９；２：６０４−６１１）、異種移植マウス骨髄腫モデル、例えばＳＣＩＤおよびＮＯＤ／ＳＣＩＤモデル（Ｈｕａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３；５３：１３９２−１３９６；Ｔｓｕｎｅｎａｒｉら、Ｂｌｏｏｄ．１９９７；９０：２４３７−２４４４；Ｔｏｒｃｉａら、Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９６；２４：８６８−８７４；Ｈｊｏｒｔｈ−Ｈａｎｓｅｎら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９；１４：２５６−２６３）；ＳＣＩＤ−ＨｕおよびＳＣＩＤ−Ｒａｂモデル（Ｕｒａｓｈｉｍａら、Ｂｌｏｏｄ．１９９７；９０：７５４−７６５；Ｙａｃｃｏｂｙら、Ｂｌｏｏｄ．１９９８；９２：２９０８−２９１３；Ｙａｔａ＆Ｙａｃｃｏｂｙ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００４；１８：１８９１−１８９７）；遺伝子操作モデル、例えばＩＬ−６−およびＭＹＣ駆動モデル（Ｋｏｖａｌｃｈｕｋら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００２；９９：１５０９−１５１４；Ａｄａｍｓら、Ｎａｔｕｒｅ．１９８５；３１８：５３３−５３８；Ｃｈｅｓｉら、Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０：３７６−３８５）；Ｅμ−ｘｂｐ−１ｓモデル（Ｃａｒｒａｓｃｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２００７；１１（４）：３４９−３６０）；Ｌ−ＧＰ１３０モデル（Ｄｅｃｈｏｗら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４；１２４（１２）：５２６３−５２７４）が挙げられる。
【０３１８】
前臨床インビボモデルでは、様々なマウスおよびヒト骨髄腫細胞株ならびに原発性ヒト骨髄腫細胞が使用され得る。生着に使用され得る例示的なマウスおよびヒト骨髄腫細胞株としては、限定されないが、５Ｔ骨髄腫細胞（Ｒａｄｌら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１９８８；１３２：５９３−５９７）、ヒトリンパ芽球ＡＲＨ−７７細胞（Ｈｕａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３；５３（６）：１３９２−１３９６）、ヒトＪＪＮ３骨髄腫細胞株（Ｈｊｏｒｔｈ−Ｈａｎｓｅｎら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９；１４（２）：２５６−２６３）およびＩＬ−６依存性骨髄腫細胞株（Ｔｓｕｎｅｎａｒｉら、Ｂｌｏｏｄ．１９９７；９０（６）：２４３７−２４４４）が挙げられる。所望の細胞株は、例えば、腫瘍生着のペース、特定の腫瘍タイプの特徴（例えば、溶解性骨病変を発症する傾向）、または産生されるモノクローナルタンパク質のタイプに基づいて選択され得る。
【０３１９】
他の骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）動物モデルは、例えば、Ｌｗｉｎら、Ｂｏｎｅｋｅｙ  Ｒｅｐ．２０１６；５：７７２；Ｌｉｂｏｕｂａｎら、Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｅ．２０１５；９９（３２５）：６３−７２；Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；Ｃｈａｐｔｅｒ  １４：Ｕｎｉｔ  １４．９に記載されている。
医薬組成物およびキット
【０３２０】
いくつかの態様では、本開示は、薬学的に許容され得る担体と一緒に製剤化された本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子（例えば、本明細書に記載されるヒト化抗体分子）を含む組成物、例えば薬学的に許容され得る組成物を提供する。
【０３２１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」は、生理学的に適合性である任意かつすべての溶媒、分散媒、等張剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、（例えば、注射または注入による）静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、直腸投与、脊髄投与または表皮投与に適切であり得る。特定の実施形態では、医薬組成物における抗体分子の約５％未満、例えば約４％、３％、２％または１％未満は凝集物として存在する。他の実施形態では、医薬組成物における抗体分子の少なくとも約９５％、例えば少なくとも約９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％またはそれよりも多くは単量体として存在する。いくつかの実施形態では、凝集物または単量体のレベルは、クロマトグラフィー、例えば高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）により決定される。
【０３２２】
本明細書に記載される組成物は、様々な形態であり得る。これらとしては、例えば、液体、半固体および固体剤形、例えば液体溶液（例えば、注射用溶液および注入用溶液）、分散液または懸濁液、リポソームおよび坐薬が挙げられる。適切な形態は、意図される投与様式および治療適用に依存する。典型的な適切な組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態である。１つの適切な投与様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。いくつかの実施形態では、抗体分子は、静脈内注入または注射により投与される。特定の実施形態では、抗体は、筋肉内または皮下注射により投与される。
【０３２３】
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口投与された」という語句は、通常、注射による腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入が挙げられる。
【０３２４】
治療用組成物は、典型的には滅菌されており、製造および保管の条件下で安定であるべきである。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高い抗体濃度に適切な他の秩序構造として製剤化され得る。滅菌注射用溶液は、必要な場合には上記に列挙されている成分の１つまたは組み合わせと共に、必要な量の活性化合物（すなわち、抗体または抗体部分）を適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することにより調製され得る。一般に、分散液は、基本分散媒と、上記に列挙されているものの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、予め滅菌濾過されたその溶液から有効成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含めることによりもたらされ得る。
【０３２５】
本明細書に記載される抗体分子は、様々な方法により投与され得る。いくつかの方法が当技術分野で公知であり、多くの治療的、予防的または診断的適用について、適切な投与経路／様式は、静脈内注射または静脈内注入である。例えば、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、抗体分子は、１０ｍｇ／分未満；好ましくは５ｍｇ／分未満またはそれに等しい速度で静脈内注入により投与され得る。当業者により認識されるように、投与経路および／または様式は、所望の結果に応じて変動するであろう。特定の実施形態では、活性化合物は、急速な放出から化合物を保護する担体、例えばインプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を用いて調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製するための多くの方法は特許されているか、または一般に当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照のこと。
【０３２６】
特定の実施形態では、抗体分子は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な可食性担体と共に経口投与され得る。抗体分子（および所望により他の成分）はまた、硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または被験体の食事に直接組み込まれ得る。治療的経口投与では、抗体分子は賦形剤と共に組み込まれ得、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハーなどの形態で使用され得る。非経口投与以外により抗体分子を投与するために、その不活化を防止するための材料で化合物をコーティングするか、またはそれと共に化合物を同時投与することが必要であり得る。治療用組成物、予防用組成物または診断用組成物はまた、医療デバイスを用いて投与され得、いくつかは当技術分野で公知である。
【０３２７】
投与レジメンは、所望の応答（例えば、治療的応答、予防的応答または診断的応答）を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスが投与され得るか、複数の分割用量が経時的に投与され得るか、または用量は、治療状況の事態により示されるように比例的に減少もしくは増加され得る。投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、処置すべき被験体のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指す；各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。単位剤形の仕様は、（ａ）抗体分子のユニークな特徴、および達成すべき特定の治療効果、予防効果または診断効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のために、このような抗体分子を混ぜ合わせる分野における固有の限界により決定され、それらに直接依存する。
【０３２８】
抗体分子の治療有効量、予防有効量または診断有効量の例示的で非限定的な範囲は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．１〜５０ｍｇ、例えば約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１〜３０、１〜１５、１〜１０、１〜５、５〜１０または１〜３ｍｇ／ｋｇ、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０または５０ｍｇ／ｋｇである。約１〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２、例えば約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、抗体分子は、１０ｍｇ／分未満、例えば５ｍｇ／分未満またはそれに等しい速度で静脈内注入により投与され得る。投与量の値は、緩和すべき症状のタイプおよび重症度により変動し得ることに留意すべきである。任意の特定の被験体のために、具体的な投与レジメンは、個別の必要性、および組成物の投与者または投与監督者の専門的判断にしたがって経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載されている投与量範囲は単なる例示であり、特許請求されている組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことをさらに理解すべきである。
【０３２９】
本明細書の医薬組成物は、「治療有効量」、「予防有効量」または「診断有効量」の本明細書に記載される抗体分子を含み得る。
【０３３０】
「治療有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。抗体分子の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体または抗体部分の能力などの要因にしたがって変動し得る。治療有効量はまた、治療的に有益な効果が抗体分子の任意の毒性または有害効果を上回るものである。「治療有効投与量」は、典型的には、未処置被験体と比べて、測定可能パラメータを少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％阻害する。測定可能パラメータは、例えば、血尿、有色の尿、泡沫状尿、疼痛、手および足の腫脹（浮腫）または高血圧であり得る。測定可能パラメータを阻害する抗体分子の能力は、骨髄腫の処置または予防における有効性を予測する動物モデル系において評価され得る。あるいは、組成物のこの特性は、例えば、インビトロアッセイにより、ＣＤ１３８を阻害する抗体分子の能力を調べることにより評価され得る。
【０３３１】
「予防有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の前のまたは疾患の初期段階の被験体において使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満であろう。
【０３３２】
「診断有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の診断結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、診断有効量は、障害、例えば本明細書に記載される障害、例えば骨髄腫がインビトロ、エクスビボまたはインビボで診断され得るものである。
【０３３３】
本明細書に記載される抗体分子を含むキットも本開示の範囲内である。キットは、使用説明書；他の試薬、例えば標識、治療剤、または抗体分子をキレート化するかもしくは抗体分子を標識もしくは治療剤もしくは放射線防護用組成物（ｒａｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）に他の方法でカップリングするために有用な薬剤；投与のために抗体分子を調製するためのデバイスまたは他の材料；薬学的に許容され得る担体；および被験体への投与のためのデバイスまたは他の材料を含む１つまたはそれを超える他の要素を含み得る。
核酸
【０３３４】
本開示はまた、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子（例えば、抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を特徴とする。
【０３３５】
例えば、本開示は、本明細書に開示される抗体分子の１つまたはそれよりも多くから選択される抗体分子、例えば表２の抗体分子のそれぞれ重鎖可変領域および軽鎖可変領域、または抗体分子の部分、例えば表２の可変領域をコードする第１および第２の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表のアミノ酸配列のいずれか１つをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一であるか、または本明細書の表に示されている配列と３、６、１５、３０または４５個以下のヌクレオチドが異なる配列）を含み得る。
【０３３６】
特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つもしくは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１つもしくはそれを超える置換、例えば保存的置換を有する配列）を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つもしくは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１つもしくはそれを超える置換、例えば保存的置換を有する配列）を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸は、本明細書の表に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１つもしくはそれを超える置換、例えば保存的置換を有する配列）を含み得る。
【０３３７】
特定の実施形態では、核酸は、表２に記載されているヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つもしくは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列それと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸は、表２に記載されているヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つもしくは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。特定の実施形態では、核酸は、表２に記載されているヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含み得る。
【０３３８】
特定の実施形態では、核酸は、表２に記載されているヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、表２に記載されているヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）の部分を含む。部分は、例えば、可変領域（例えば、ＶＨまたはＶＬ）；１つ、２つもしくは３つもしくはそれを超えるＣＤＲ；または１つ、２つ、３つもしくは４つもしくはそれを超えるフレームワーク領域をコードし得る。
【０３３９】
本明細書に開示される核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはそれらの類似体を含む。ポリヌクレオチドは一本鎖または二本鎖のいずれかであり得、一本鎖である場合には、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、改変ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、標識成分とのコンジュゲーションにより、重合後にさらに改変され得る。核酸は、組換えポリヌクレオチドであり得るか、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドであり得、これらは天然に存在しないか、または非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結される。
【０３４０】
いくつかの態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含有する宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、以下でより詳細に記載されるように、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞中に存在する単一のベクターまたは別個のベクター中で存在し得る。
ベクター
【０３４１】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが本明細書でさらに提供される。
【０３４２】
一実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される、例えば表１に記載されている抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。別の実施形態では、ベクターは、本明細書、例えば表２に記載されているヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定されないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。
【０３４３】
多数のベクター系が用いられ得る。例えば、ベクターの１つのクラスは、動物ウイルス、例えばウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ）またはＳＶ４０ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。ベクターの別のクラスは、ＲＮＡウイルス、例えばセムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルスに由来するＲＮＡエレメントを利用する。
【０３４４】
加えて、染色体に安定的に組み込まれたＤＮＡを有する細胞は、トランスフェクト宿主細胞の選択を可能とする１つまたはそれを超えるマーカーを導入することにより選択され得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）または銅などの重金属に対する耐性などを提供し得る。選択性マーカー遺伝子は、発現させるべきＤＮＡ配列に直接連結され得るか、または共形質転換により同じ細胞に導入され得る。さらなるエレメントもまた、ｍＲＮＡの最適な合成に必要であり得る。これらのエレメントは、スプライスシグナルならびに転写プロモーター、エンハンサーおよび終結シグナルを含み得る。
【０３４５】
発現のために、発現ベクターまたはＤＮＡ配列を含有する構築物を調製したら、発現ベクターを適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入し得る。これを達成するために、例えば、プロトブラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔、レトロウイルスによる形質導入、ウイルスによるトランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の従来の技術などの様々な技術が用いられ得る。プロトブラスト融合の場合、細胞を培地中で成長させ、適切な活性についてスクリーニングする。
【０３４６】
得られるトランスフェクト細胞を培養するための、および産生された抗体分子を回収するための方法および条件は当業者に公知であり、本説明に基づいて用いられる特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変動し得るかまたは最適化され得る。
細胞
【０３４７】
本開示はまた、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子をコードする核酸を含む細胞（例えば、宿主細胞）を提供する。例えば、宿主細胞は、表２に記載されているヌクレオチド配列、それと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）、または前記核酸の１つの部分を有する核酸分子を含み得る。加えて、宿主細胞は、表１のアミノ酸配列、それと実質的に相同の配列（例えば、それと少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一の配列）、または前記配列の１つの部分をコードする核酸分子を含み得る。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載される抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
【０３４９】
特定の実施形態では、宿主細胞は、発現カセットを使用することにより遺伝子操作される。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子の発現に影響を及ぼすことができるヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを有するまたは有しないオープンリーディングフレームおよび終結シグナルを含み得る。例えば、発現の達成に必要または有用なさらなる因子、例えば誘導的プロモーターも使用され得る。
【０３５０】
本開示はまた、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞を提供する。
【０３５１】
細胞は、限定されないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞であり得る。適切な真核細胞としては、限定されないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられる。適切な昆虫細胞としては、限定されないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。一実施形態では、細胞（例えば、宿主細胞）は、単離された細胞である。
抗体分子の使用
【０３５２】
本明細書に開示される抗ＣＤ１３８抗体分子および本明細書に開示される医薬組成物は、インビトロ、エクスビボおよびインビボにおける治療的、予防的および／または診断的有用性を有する。
【０３５３】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８を発現する細胞に対してエフェクター機能を引き起こす（例えば、誘導するかまたは増加させる）。例えば、抗体分子を被験体、例えばヒト被験体に投与して、それが結合する疾患細胞（例えば、癌細胞または前癌細胞）に対して抗体依存性細胞傷害活性を引き起こし得る。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８を発現する細胞に対して補体依存性細胞傷害活性を引き起こす。一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８を発現する細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させる（例えば、阻害、遮断または中和する）。一実施形態では、抗体分子は、膜結合ＣＤ１３８に対するプロテアーゼの作用を阻害して、例えばＣＤ１３８の脱落を減少させる。例えば、これらの抗体分子を培養物中の細胞に、インビトロもしくはエクスビボで投与するか、または被験体、例えばヒト被験体に例えばインビボで投与して、細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させ得る（例えば、阻害、遮断または中和する）。
【０３５４】
したがって、一態様では、本開示は、被験体における障害、例えば本明細書に記載される障害（例えば、多発性骨髄腫）を処置、予防または診断する方法であって、前記障害が処置、予防または診断されるように、前記被験体に、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子を投与することを含む方法を提供する。例えば、本開示は、本明細書に記載される抗体分子を細胞と培養で、例えばインビトロもしくはエクスビボで接触させるか、または本明細書に記載される抗体分子を被験体に例えばインビボで投与して、障害、例えばＣＤ１３８に関連する障害（例えば、多発性骨髄腫）を処置、予防または診断することを含む方法を提供する。
【０３５５】
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。いくつかの実施形態では、被験体は、ヒト被験体、例えば、本明細書に記載される障害（例えば、多発性骨髄腫）を有するか、または本明細書に記載される障害（例えば、多発性骨髄腫）を発症するリスクがあるヒト患者である。「非ヒト動物」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長動物を含む。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される障害（例えば、多発性骨髄腫）のヒト患者を処置するために適切である。本明細書に記載される障害を有する患者としては、例えば、本明細書に記載される障害を発症しているが（少なくとも一時的に）無症候性であるもの、本明細書に記載される障害の症候を示している患者、および本明細書に記載される障害に関係または関連する障害を有する患者が挙げられる。
障害を処置または予防する方法
【０３５６】
本明細書に記載される抗体分子は、ＣＤ１３８に関連する障害またはその症候を処置または予防するために使用され得る。
【０３５７】
ＣＤ１３８に関連し得る例示的な障害または症状としては、限定されないが、癌（例えば、血液癌（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫）または固形腫瘍および前癌症状（例えば、くすぶり型骨髄腫または意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）が挙げられる。一実施形態では、障害は、ＣＤ１３８の異常発現に関連する。一実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載される障害を有するか、または本明細書に記載される障害を発症するリスクがある被験体を処置するために使用される。一実施形態では、抗体分子は、障害の進行を軽減するために、例えば、癌への前癌症状の進行を軽減するために使用される。
【０３５８】
本明細書に記載される抗体分子は、典型的には、患者が回復するまで、患者の身体において治療有効レベルの抗体分子を維持する頻度で投与される。例えば、抗体分子は、少なくとも約１、２、５、１０、２０、３０または４０個の抗体分子が各ＣＤ１３８分子に結合するために十分な血清濃度を達成する頻度で投与され得る。一実施形態では、抗体分子は、１、２、３、４、５、６または７日ごとに、１、２、３、４、５または６週間ごとに、または１、２、３、４、５または６カ月ごとに投与される。
【０３５９】
様々な抗体分子を投与する方法は当技術分野で公知であり、以下に記載されている。使用される抗体分子の適切な投与量は、被験体の年齢および体重、ならびに使用される特定の薬物に依存するであろう。
【０３６０】
一実施形態では、抗体分子は、被験体（例えば、ヒト被験体）に静脈内投与される。一実施形態では、抗体分子は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与される。一実施形態では、抗体分子は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜５００ｍｇ、１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇまたは１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの固定用量で被験体に投与される。一実施形態では、抗体分子は、１週間に１回、１週間に２回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、８週間ごとに１回、１カ月に１回、２カ月ごとに１回または３カ月ごとに１回投与される。一実施形態では、抗体分子は、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ〜１５０ｍｇで、１週間に１回、１週間に２回、２週間ごとに１回または４週間ごとに１回投与される。
【０３６１】
抗体分子はそれ自体で使用され得るか、または第２の薬剤、例えば細菌剤、毒素もしくはタンパク質、例えば第２の抗ＣＤ１３８抗体分子にコンジュゲートされ得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、抗体分子を単独でまたは第２の薬剤とコンジュゲートさせて投与することを含む。抗体分子は、様々な治療剤、例えば毒素またはそれらの混合物を送達するために使用され得る。
癌
【０３６２】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、癌または前癌症状を処置または予防するために使用され得る。
【０３６３】
多くの癌、例えば前立腺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌および骨髄腫において、ＣＤ１３８発現は調節不全である（Ｋｉｖｉｎｉｅｍｉら、ＡＰＭＩＳ．２００４；１１２（２）：８９−９７；Ｌｅｎｄｏｒｆら、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．２０１１；５９（６）：６１５−６２９；Ｊｕｕｔｉら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００５；６８（２−３）：９７−１０６；Ｋｕｓｕｍｏｔｏら、Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１０；２３（４）：９１７−２５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ．２００８；８：１８５；Ｊｏｅｎｓｕｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；６２（１８）：５２１０−５２１７；Ｓｅｉｄｅｌら、Ｂｌｏｏｄ．２０００；９５（２）：３８８−３９２）。ＣＤ１３８は、腫瘍形成のいくつかの重要なプロセス、例えば癌細胞増殖、アポトーシスおよび血管新生をモジュレートし得る（Ｔｅｎｇら、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．２０１２；３１（１）：３−１６）。固形癌および血液癌におけるＣＤ１３８の分子的および臨床的プロファイルは、例えば、Ａｋｌら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５；６（３０）：２８６９３−２８７１５に記載されている。
【０３６４】
ＣＤ１３８は、腫瘍細胞生存および増殖のメディエーター（例えば、癌遺伝子または成長因子）を調節することにより、腫瘍形成に影響を及ぼし得る。例えば、Ｓｄｃ１−／−マウスは、Ｗｎｔ−１誘導性乳腺腫瘍形成から保護された（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２０００；２５（３）：３２９−３２）。肝細胞成長因子（ＨＧＦ）は、骨髄腫細胞上のＣＤ１３８に結合する（Ｄｅｒｋｓｅｎら、Ｂｌｏｏｄ．２００２；９９（４）：１４０５−１４１０）。ＨＧＦとＣＤ１３８との相互作用は、多くの癌の成長、生存および拡散に関与するＭｅｔシグナル伝達を増強した（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００３；４（１２）：９１５−９２５；Ｄｅｒｋｓｅｎら、Ｂｌｏｏｄ．２００２；９９（４）：１４０５−１４１０）。乳癌腫組織の反応性間質では、ＣＤ１３８発現が上昇している（Ｓｔａｎｌｅｙら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９９；１１２（３）：３７７−３８３）。ＣＤ１３８を発現するＭＥＦは、共培養で乳癌細胞株の成長を促進し、インビボで乳癌腫進行を促進した（Ｍａｅｄａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４；６４（２）：６１２−６２１）。
【０３６５】
ＣＤ１３８は、腫瘍細胞アポトーシスを調節し得る。骨髄腫細胞におけるＣＤ１３８のノックダウンは、成長停止およびアポトーシスを誘導した（Ｋｈｏｔｓｋａｙａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００９；２８４（３８）：２６０８５−２６０９５）。組換えＣＤ１３８外部ドメインは、ＭＣＦ−７乳癌細胞および培養ヒト前立腺癌細胞においてアポトーシスを誘導した（Ｓｕｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；６８（８）：２９１２−２９１９；Ｈｕら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１０；１２（１０）：８２６−８３６）。
【０３６６】
ＣＤ１３８は血管新生促進因子（例えば、ＦＧＦ−２およびＶＥＧＦ）に結合し、これらの因子を内皮細胞上のそれらの各受容体に提示して、内皮浸潤および出芽を開始させ得る（Ｔｅｎｇら、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．２０１２；３１（１）：３−１６）。いくつかの癌腫、例えば乳房、胃および甲状腺のものでは、間質性線維芽細胞におけるＣＤ１３８発現の増加が観察された（Ｓｔａｎｌｅｙら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９９；１１２（３）：３７７−３８３；Ｗｉｋｓｔｅｎら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００１；９５（１）：１−６；Ｂａｒｂａｒｅｓｃｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ．２００３；９８（３）：４７４−４８３）。ヒト乳癌腫細胞およびＣＤ１３８トランスフェクト線維芽細胞をマウスに移植した異種移植モデルでは、間質ＣＤ１３８発現は、微小血管密度の有意な上昇およびより大きな血管面積に関連していた（Ｍａｅｄａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００６；２５（９）：１４０８−１４１２）。
【０３６７】
本明細書に記載される抗体分子により処置または予防され得る例示的な癌としては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌腫、カポジ肉腫、エイズ関連リンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌（例えば、ユーイング肉腫または骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系生殖細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫または上衣腫）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、心（心臓）腫瘍、胚芽腫、生殖細胞腫瘍、リンパ腫、子宮頸癌、胆管癌腫、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌癌腫（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼癌（例えば、眼球内黒色腫または網膜芽細胞腫）、ファロピウス管癌、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍（例えば、中枢神経系腫瘍、頭蓋外腫瘍、性腺外腫瘍、卵巣癌または精巣癌）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌（例えば、腎細胞癌またはウィルムス腫瘍）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、喉頭癌、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはヘアリーセル白血病）、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌）、リンパ腫（例えば、エイズ関連、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫（例えば、眼球内（眼）黒色腫）、メルケル細胞癌腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌腫、正中管癌腫、口癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌および口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮卵巣癌または生殖細胞卵巣腫瘍）、膵癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫または子宮肉腫）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌腫または非黒色腫皮膚癌）、小腸癌、扁平上皮癌腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮内膜子宮癌、腟癌、外陰部癌またはそれらの転移性病変が挙げられる。
【０３６８】
一実施形態では、癌は、血液癌、例えば骨髄腫、リンパ腫または白血病である。一実施形態では、癌は骨髄腫である。一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。
【０３６９】
別の実施形態では、癌は固形腫瘍である。一実施形態では、癌は、子宮頸癌（例えば、子宮頸部扁平上皮癌腫または子宮頸部内腺癌）、子宮癌（例えば、子宮体部類内膜癌腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｏｒｐｕｓ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、脳癌（例えば、膠芽腫）、肺癌（例えば、肺扁平上皮癌腫）または乳癌（例えば、乳房浸潤癌腫）である。
【０３７０】
一実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、中皮腫、上咽頭癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌または甲状腺癌から選択される。
【０３７１】
一実施形態では、癌は膀胱癌である。ＣＤ１３８は、膀胱癌において発現される（Ｋｉｍ＆Ｐａｒｋ．Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１４；４５：１８３０−１８３８）。一実施形態では、膀胱癌は、尿路上皮癌腫、扁平上皮癌腫または腺癌である。一実施形態では、膀胱癌は、非侵襲性、非筋肉侵襲性または筋肉侵襲性である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、膀胱癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術（例えば、経尿道的膀胱腫瘍切除（ＴＵＲＢＴ）または膀胱切除）、膀胱内療法（例えば、膀胱内免疫療法（例えば、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）療法）または膀胱内化学療法（例えば、マイトマイシン、バルルビシン、ドセタキセル、チオテパまたはゲムシタビン））、化学療法（例えば、膀胱内化学療法または全身化学療法（例えば、シスプラチン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、マイトマイシン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イホスファミドまたはペメトレキセド）、放射線療法または免疫療法（例えば、膀胱内ＢＣＧ、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブ）またはＰＤ−１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ）と組み合わせて使用される。
【０３７２】
一実施形態では、癌は乳癌である。ＣＤ１３８は、乳癌において発現される（Ａｋｌら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５；６（３０）：２８６９３−２８７１５；Ｂａｒｂａｒｅｓｃｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ．２００３；９８：４７４−４８３；Ｌｉｍら、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ  Ｍｅｄ  Ｊ．２０１４；５５：４６８−４７２；Ｎｇｕｙｅｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１３；１４０：４６８−４７４；Ｌｅｎｄｏｒｆら、Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．２０１１；５９：６１５−６２９；Ｇｏｔｔｅら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；９（１）：Ｒ８；Ｔｓａｎｏｕら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４；２３（４）：６４１−６５０）。一実施形態では、乳癌は、乳管癌腫（例えば、非浸潤性乳管癌癌腫（ＤＣＩＳ）または浸潤性乳管癌腫（ＩＤＣ）（例えば、管状癌腫、髄様癌腫、粘液癌腫、乳頭癌腫または篩状癌腫）、小葉癌腫（例えば、上皮内小葉癌腫（ＬＣＩＳ）または浸潤性小葉癌腫（ＩＬＣ））または炎症性乳癌である。一実施形態では、乳癌は、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、ＨＥＲ２陽性またはトリプルネガティブ（ＥＲ−、ＰＲ−およびＨＥＲ２−）である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、膀胱癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術（例えば、乳房温存手術または乳腺切除術）、放射線療法、化学療法（例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、エピルビシン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル（例えば、ナブパクリタキセル）またはドセタキセル）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド、白金剤（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン）、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、ミトキサントロン、イクサベピロンまたはエリブリン）、ホルモン療法（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタン）、卵巣切除（例えば、卵巣摘出術、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体または化学療法薬））、標的療法（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、ラパチニブ、ネラチニブ、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブまたはリボシクリブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３７３】
一実施形態では、癌は子宮頸癌である。ＣＤ１３８は、子宮頸癌において発現される（Ａｋｌら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５；６（３０）：２８６９３−２８７１５）。一実施形態では、子宮頸癌は、微小浸潤性子宮頸癌または浸潤性子宮頸癌である。一実施形態では、子宮頸癌は、扁平上皮癌腫または腺癌である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、子宮頸癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術（例えば、凍結手術、レーザー手術、円錐切除術、単純子宮摘出術、広汎性子宮摘出術、子宮頸部切除術または骨盤内臓器摘出術）、放射線療法、化学療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、トポテカン、ゲムシタビン、ドセタキセル、イホスファミド、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカンまたはマイトマイシン）、標的療法（例えば、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ））またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３７４】
一実施形態では、癌は子宮内膜癌である。ＣＤ１３８は、子宮内膜癌において発現される（Ｈａｓｅｎｇａｏｗａら、Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５；１６：１１０９−１１１５）。一実施形態では、子宮内膜癌は、類内膜癌腫、漿液性癌腫、明細胞癌腫、粘液癌腫、混合癌腫または未分化癌腫、扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫または子宮内膜間質肉腫である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、子宮内膜癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、ホルモン療法（例えば、プロゲスチン（例えば、メドロキシプロゲステロンアセテート）またはメゲストロールアセテート）、タモキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリンまたはリュープロリド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタン）、化学療法（例えば、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンまたはシスプラチン）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３７５】
一実施形態では、癌は胆嚢癌である。ＣＤ１３８は、胆嚢癌において過剰発現される（Ｒｏｈら、Ｅｕｒ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．２００８；４１（２）：２４５−２５０）。一実施形態では、胆嚢癌は、腺癌または乳頭腺癌である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、胆嚢癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、化学療法（例えば、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビンまたはオキサリプラチン）または緩和療法（例えば、胆管ステント、胆管カテーテル、胆管バイパス、アルコール注射、鎮痛薬またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３７６】
一実施形態では、癌は胃癌である。強い間質ＣＤ１３８発現は胃癌に関連する（Ｗｉｋｓｔｅｎら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００１；９５（１）：１−６）。一実施形態では、胃癌は腺癌（ＡＣＡ）である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、胃癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、化学療法（例えば、５−ＦＵ（フルオロウラシル）、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、イリノテカン、オキサリプラチンまたはパクリタキセル）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３７７】
一実施形態では、癌は脳癌（例えば、神経膠腫）である。ＣＤ１３８は、神経膠腫において発現される（Ｘｕら、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐ．２０１２；３９（９）：８９７９−８９８５）。一実施形態では、神経膠腫は、星状細胞腫、上衣細胞腫または乏突起膠腫である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、神経膠腫を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、化学療法（例えば、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、イリノテカン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メトトレキサート、プロカルバジン、テモゾロミドまたはビンクリスチン）、標的療法（例えば、ベバシズマブまたはエベロリムス）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、抗てんかん薬またはホルモンまたはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３７８】
一実施形態では、癌は喉頭癌である。喉頭癌では、ＣＤ１３８発現がある（Ｋｌａｔｋａら、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｐｏｌ．２００４；５８：９３３−９４０）。一実施形態では、喉頭癌は、扁平上皮癌腫または腺癌である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、喉頭癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、化学療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシン、メトトレキサートまたはイホスファミド）、標的療法（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ））、またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。一実施形態では、癌は肝臓癌である。一実施形態では、肝臓癌は、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、胆管癌、血管肉腫または続発性肝臓癌である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、肝臓癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、腫瘍切除、腫瘍塞栓術、放射線療法、標的療法（例えば、ソラフェニブまたはレゴラフェニブ）、化学療法（例えば、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはシスプラチン）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３７９】
一実施形態では、癌は肺癌である。ＣＤ１３８は、肺癌において発現される（Ａｎｔｔｏｎｅｎら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．２００１；３２：２９７−３０５）。一実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、腺癌、扁平上皮癌腫、大細胞癌腫または大細胞神経内分泌腫瘍）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、肺癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、例えば、小細胞肺癌を処置するために、手術、高周波アブレーション（ＲＦＡ）、放射線療法、化学療法（シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル（ナブパクリタキセル）、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチンまたはペメトレキセド）、標的療法（血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブまたはラムシルマブ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブまたはネシツムマブ）、ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブまたはブリガチニブ）、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブまたはトラメチニブ）、免疫療法（例えば、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ）またはＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、例えば、小細胞肺癌を処置するために、手術、放射線療法、化学療法（シスプラチン、エトポシド、カルボプラチンまたはイリノテカン）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８０】
一実施形態では、癌は中皮腫である。ＣＤ１３８は、中皮腫において発現される（Ｋｕｍａｒ−ｓｉｎｇｈら、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９８；１８６：３００−３０５）。一実施形態では、中皮腫は、類上皮中皮腫、肉腫様中皮腫または二相性中皮腫（ａｂｉｐｈａｓｉｃ  ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）である。一実施形態では、中皮腫は、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫または心膜中皮腫である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、中皮腫を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、化学療法（例えば、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビノレルビン、マイトマイシンまたはドキソルビシン）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８１】
一実施形態では、癌は鼻咽頭癌である。ＣＤ１３８は、鼻咽頭癌において発現される（Ｋｉｍら、Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ．２０１１；３３：１４５８−１４６６）。一実施形態では、鼻咽頭癌は、角質化扁平上皮癌腫、非角化分化癌腫または未分化癌腫である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、鼻咽頭癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、化学療法（例えば、カルボプラチン、ドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ブレオマイシンまたはメトトレキサート）、標的療法（例えば、セツキシマブ）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８２】
一実施形態では、癌は鼻咽頭癌である。ＣＤ１３８は、口腔癌において発現される（Ａｌ−Ｏｔａｉｂｉら、Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｍｅｄ．２０１３；４２：１８６−１９３）。一実施形態では、口腔癌は、扁平上皮癌腫、疣贅性癌腫または小唾液腺癌腫である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、口腔癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、化学療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、イホスファミドまたはブレオマイシン）、標的療法（例えば、セツキシマブ）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８３】
一実施形態では、癌は卵巣癌である。ＣＤ１３８は、卵巣癌において発現される（Ｋｕｓｕｍｏｔｏら、Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１０；２３：９１７−９２５；Ｄａｖｉｅｓら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４；１０：５１７８−５１８６）。一実施形態では、卵巣癌は、上皮癌、胚細胞癌腫、間質癌腫または小細胞癌腫である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、卵巣癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、化学療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル（ナブパクリタキセル）、ドセタキセル、アルトレタミン、カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ペメトレキセド、トポテカンまたはビノレルビン）、ホルモン療法（例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリンまたはリュープロリド）、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタン）、標的療法（例えば、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブまたはニラパリブ）、放射線療法またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８４】
一実施形態では、癌は膵臓癌である。ＣＤ１３８は、膵臓癌において発現される（Ｊｕｕｔｉら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００５；６８：９７−１０６）。一実施形態では、膵臓癌は、外分泌腫瘍または内分泌腫瘍である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、膵臓癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、アブレーション、塞栓術、放射線療法または化学療法（セムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン、オキサリプラチン、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセルまたはイリノテカンリポソームと組み合わせて使用される。
【０３８５】
一実施形態では、癌は前立腺癌である。ＣＤ１３８は、前立腺癌において発現される（Ｌｅｄｅｚｍａら、Ａｓｉａｎ  Ｊ  Ａｎｄｒｏｌ．２０１１；１３：４７６−４８０；Ｓｈａｒｉａｔら、ＢＪＵ  Ｉｎｔ．２００８；１０１：２３２−２３７；Ｋｉｖｉｎｉｅｍｉら、Ａｐｍｉｓ．２００４；１１２：８９−９７；Ｚｅｌｌｗｅｇｅｒら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２００３；５５：２０−２９）。一実施形態では、前立腺癌は、腺癌、移行細胞（または尿路上皮）癌、扁平上皮癌または小細胞前立腺癌である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、前立腺癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法（例えば、精巣摘除術、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリンまたはヒストレリン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリックス）、ＣＹＰ１７阻害剤（例えば、アビラテロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドまたはエンザルタミド）、エストロゲンまたはケトコナゾール）、化学療法（例えば、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロンまたはエストラムスチン）、ワクチン処置（例えば、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）または骨特異的処置（例えば、ビスホスホネート（例えば、ゾレドロン酸）、デノスマブ、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）、外部放射線療法、放射性医薬品（例えば、ストロンチウム−８９、サマリウム−１５３またはラジウム−２２３）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８６】
一実施形態では、癌は頭頸部癌である。ＣＤ１３８は、頭頸部癌において発現される（Ａｎｔｔｏｎｅｎら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．１９９９；７９：５５８−５６４；Ｉｎｋｉら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．１９９４；７０：３１９−３２３）。一実施形態では、頭頸部癌は扁平上皮癌腫である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、頭頸部癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射線療法、化学療法（例えば、メトトレキサート、ブレオマイシンまたはドセタキセル）、標的療法（例えば、セツキシマブ）、免疫療法（例えば、ＰＤ−１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ））またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８７】
一実施形態では、癌は甲状腺癌である。ＣＤ１３８は、甲状腺癌において発現される（Ｏｈ＆Ｐａｒｋ．Ｊ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．２００６；２１：３９７−４０５）。一実施形態では、甲状腺癌は、乳頭癌腫、濾胞癌腫、ハースル細胞癌腫、甲状腺髄様癌腫または退形成癌腫である。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、甲状腺癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、手術、放射性ヨウ素処置、甲状腺ホルモン療法、放射線療法、化学療法、標的療法（例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブまたはレンバチニブ）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８８】
一実施形態では、癌は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。ＣＤ１３８は、慢性リンパ性白血病癌において発現される（Ｊｉｌａｎｉら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｌａｂ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００９；３１：９７−１０５）。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、甲状腺癌を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、化学療法（例えば、プリン類似体（例えば、フルダラビン、ペントスタチンまたはクラドリビン）、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミドまたはベンダムスチン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）、ドキソルビシン、メトトレキサート、オキサリプラチン、ビンクリスチン、エトポシドおよびシタラビン）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、オビヌツズマブまたはオファツムマブ）、抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）、標的療法（例えば、イブルチニブ、イデラリシブまたはベネトクラックス）、幹細胞移植（ＳＣＴ）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３８９】
一実施形態では、癌はリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））である。ＣＤ１３８は、ＤＬＢＣＬにおいて発現される（Ｏｈ＆Ｐａｒｋ．Ｊ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．２００６；２１：３９７−４０５；Ｂｏｄｏｏｒら、Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．２０１２；１３：３０３７−３０４６）。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、ＤＬＢＣＬを処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、化学療法（例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、ベンダムスチンまたはイホスファミド）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）、白金薬（シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン、ペントスタチンまたはクラドリビン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、ゲムシタビン、メトトレキサートまたはプララトレキサート）、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エトポシドまたはブレオマイシン）、免疫療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、オビヌツズマブまたはオファツムマブ）、抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブ）、抗ＣＤ３０抗体（例えば、ブレンツキシマブベドチン）、インターフェロン、免疫調節薬（例えば、サリドマイドまたはレナリドマイド）、標的療法（例えば、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、ロミデプシンまたはベリノスタット）またはキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブまたはイデラリシブ））、放射線療法、幹細胞移植（ＳＣＴ）またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３９０】
一実施形態では、癌はホジキンリンパ腫である。ＣＤ１３８は、ホジキンリンパ腫において発現される（Ｇｈａｒｂａｒａｎら、Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２０１３；６：６２；Ｖａｓｓｉｌａｋｏｐｏｕｌｏｓら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；２５：４７４３−４７４６）。本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、ホジキンリンパ腫を処置するために単独で、または第２の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて使用され得る。一実施形態では、抗ＣＤ１３８抗体分子は、化学療法（例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、エトポシド、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン、メクロレタミン、ビンクリスチンまたはビンブラスチン）、放射線療法、免疫療法（例えば、抗ＣＤ３０抗体（例えば、ブレンツキシマブベドチン）））、幹細胞移植またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３９１】
一実施形態では、抗体分子は、前癌症状を処置または予防するために使用される。前悪性症状、潜在的前癌症状または潜在的前悪性症状としても公知の前癌症状は、癌のリスクの増加に関連する細胞の無秩序形態の状態を指す。未処置のまま放置した場合、前癌症状は癌につながり得る。一実施形態では、前悪性病変は、顕微鏡検査では異常に見える形態学的非定型組織であって、見掛け上正常なそのカウンターパートよりも癌が発生する可能性が高い形態学的非定型組織である。一実施形態では、前癌症状は、くすぶり型骨髄腫または無症候性骨髄腫である。一実施形態では、前癌症状は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）である。前癌症状の他の例としては、限定されないが、光線性角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、非浸潤性乳管癌腫、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾力線維症、子宮頸部異形成、白斑症および紅板症が挙げられる。
多発性骨髄腫
【０３９２】
本明細書に記載される抗体分子は、多発性骨髄腫を処置または予防するために使用され得る。
【０３９３】
形質細胞骨髄腫としても公知の多発性骨髄腫は、抗体の産生に通常は関与する形質細胞の癌である（Ｒａａｂら、Ｌａｎｃｅｔ．２００９；３７４（９６８６）：３２４−３９）。
【０３９４】
多発性骨髄腫の兆候または症候としては、例えば、骨痛、貧血（例えば、正球性貧血および／または正色素性貧血）、腎不全（例えば、急性腎不全または慢性腎不全）、感染（例えば、肺炎または腎盂腎炎）、神経学的症候（例えば、虚弱、混乱、疲労、頭痛、視覚変化、網膜症、神経根痛、腸制御もしくは膀胱制御の喪失、手根管症候群または対麻痺）が挙げられる。
【０３９５】
多発性骨髄腫のリスク因子としては、例えば、くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫としても公知である）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、肥満または家族性素因が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、多発性骨髄腫へのくすぶり型骨髄腫またはＭＧＵＳの進行を減少させる（例えば、予防する）ために使用され得る。
【０３９６】
症候性骨髄腫、無症候性骨髄腫およびＭＧＵＳの診断基準は、例えば、Ｋｙｌｅ＆Ｒａｊｋｕｍａｒ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００９；２３（１）：３−９に記載されている。
【０３９７】
症候性骨髄腫の診断基準（３つの基準すべてを満たさなければならない）としては、例えば、骨髄生検または（任意の量で）他の組織由来の生検（形質細胞腫）における＞１０％のクローン形質細胞、血清または尿のいずれかにおけるモノクローナルタンパク質（骨髄腫タンパク質）（真の非分泌性骨髄腫の場合を除く）、および形質細胞障害（「ＣＲＡＢ」という頭字語により一般的に称される関連臓器または組織障害）に関して感じられる末端臓器損傷の証拠：高カルシウム血症（修正カルシウム＞２．７５ｍｍｏｌ／ｌ、＞１１ｍｇ／ｄＬ）、骨髄腫に起因する腎不全、貧血（ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄｌ）、骨病変（溶解性病変または圧迫骨折を伴う骨粗鬆症）が挙げられる。無症候性／くすぶり型骨髄腫の診断基準としては、例えば、血清Ｍタンパク質＞３０ｇ／ｌ（３ｇ／ｄＬ）ならびに／または骨髄生検における＞１０％のクローン形質細胞および骨髄腫関連臓器または組織障害なし）が挙げられる。意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）の診断基準としては、例えば、血清パラプロテイン＜３０ｇ／ｌ（３ｇ／ｄＬ）ならびに骨髄生検における＜１０％のクローン形質細胞および骨髄腫関連臓器もしくは組織障害または関連Ｂ細胞リンパ増殖性障害なしが挙げられる。
【０３９８】
関連症状としては、例えば、孤立性形質細胞腫、形質細胞異常症（例えば、ＡＬアミロイドーシス）および末梢神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、モノクローナル形質細胞障害および皮膚変化が挙げられる。
【０３９９】
骨髄腫の国際病期分類システム（ＩＳＳ）は、例えば、Ｇｒｅｉｐｐら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００５；２３（１５）：３４１２−２０に記載されている。例えば、ＩＳＳは以下を含む：ステージＩ：β２ミクログロブリン（β２Ｍ）＜３．５ｍｇ／Ｌ、アルブミン≧３．５ｇ／ｄＬ；ステージＩＩ：β２Ｍ＜３．５ｍｇ／Ｌおよびアルブミン＜３．５ｇ／ｄＬ；または血清アルブミンにかかわらずβ２Ｍ  ３．５〜５．５ｍｇ／Ｌ；ステージＩＩＩ：β２Ｍ≧５．５ｍｇ／Ｌ。
【０４００】
ＩＳＳは、Ｄｕｒｉｅ−Ｓａｌｍｏｎ分類システムと一緒に使用され得る。Ｄｕｒｉｅ−Ｓａｌｍｏｎ分類システムは、例えば、Ｄｕｒｉｅ＆Ｓａｌｍｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ．１９７５；３６（３）：８４２−５４に記載されている。例えば、Ｄｕｒｉｅ−Ｓａｌｍｏｎ分類システムは以下を含む：ステージＩ（Ｈｂ＞１０ｇ／ｄＬ、正常カルシウム、骨格調査：通常または単一の形質細胞腫または骨粗鬆症、血清パラタンパク質レベル＜５ｇ／ｄＬ（ＩｇＧの場合）、＜３ｇ／ｄＬ（ＩｇＡの場合）、尿中軽鎖排泄＜４ｇ／２４時間のすべて）；ステージＩＩ（ＩおよびＩＩＩの基準を満たさない）；ステージＩＩＩ（Ｈｂ＜８．５ｇ／ｄＬ、高カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、骨格調査：３つまたはそれを超える溶解性骨病変、血清パラタンパク質＞７ｇ／ｄＬ（ＩｇＧの場合）、＞５ｇ／ｄＬ（ＩｇＡの場合）、尿中軽鎖排泄＞１２ｇ／２４時間の１つまたはそれよりも多く）。Ｄｕｒｉｅ−Ｓａｌｍｏｎ分類システムのステージＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、血清クレアチニンに応じてＡまたはＢに分けられ得る：Ａ：血清クレアチニン＜２ｍｇ／ｄＬ（＜１７７μｍｏｌ／Ｌ）；Ｂ：血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄＬ（＞１７７μｍｏｌ／Ｌ）。
【０４０１】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子と組み合わせて使用され得る多発性骨髄腫の他の処置としては、例えば、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、カーフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標））またはイキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）））、免疫調節剤（例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））またはポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）））、化学療法（例えば、メルファラン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、リポソームドキソルビシン（ＤＯＸＩＬ（登録商標））またはベンダムスチン（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標））、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）））、抗ＳＬＡＭＦ７抗体（例えば、エロツズマブ（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（登録商標）））、インターフェロンまたは骨髄移植（例えば、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）または同種幹細胞移植）、ビスホスホネート（例えば、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））およびゾレドロン酸（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、放射線療法、手術、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、低血球数のための処置（例えば、エリスロポエチン（ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標））またはダルベポエチン（ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標））、血漿交換またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０４０２】
多発性骨髄腫を処置するために本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子と組み合わせて使用され得る例示的な併用療法としては、限定されないが、サリドマイドまたはボルテゾミブの有無にかかわらずメルファランおよびプレドニゾン（ＭＰ）；ビンクリスチン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））およびデキサメタゾン（ＶＡＤ）；サリドマイド（またはレナリドマイド）およびデキサメタゾン；ボルテゾミブ、ドキソルビシンおよびデキサメタゾン；ボルテゾミブ、デキサメタゾンおよびサリドマイド（またはレナリドマイド）；リポソームドキソルビシン、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン；カーフィルゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾン；デキサメタゾン、シクロホスファミド、エトポシドおよびシスプラチン（ＤＣＥＰ）；ボルテゾミブの有無にかかわらず、デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびエトポシド（ＤＴ−ＰＡＣＥ）；パノビノスタット、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン；イキサゾミブ、レナリドマイド；ならびにデキサメタゾンおよびエロツズマブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾンが挙げられる。
併用療法
【０４０３】
本明細書に記載される抗体分子は、他の治療と組み合わせて使用され得る。例えば、併用療法は、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤、例えば１つまたはそれを超える本明細書に記載されるさらなる治療剤と共に共製剤化され、および／または同時投与される抗体分子を含み得る。他の実施形態では、抗体分子は、他の治療処置モダリティ、例えば本明細書に記載される他の治療処置モダリティと組み合わせて投与される。有利には、このような併用療法は、より低い投与量の投与治療剤を利用して、様々な単剤療法に関連する考えられる毒性または合併症を回避し得る。
【０４０４】
本明細書で使用される場合、「組み合わせで」投与されるは、被験体が障害に罹患する前にまたはその過程中に、２つの（またはそれを超える）異なる処置が被験体に送達されることを意味する。一実施形態では、２つまたはそれを超える処置は、例えば、被験体が障害を有するかまたは障害と診断される前に予防的に送達される。別の実施形態では、２つまたはそれを超える処置は、被験体が障害を発症したかまたは障害と診断された後に送達される。いくつかの実施形態では、重複が存在するように、第１の処置の送達は、第２の処置の送達が開始する際に依然として行われている。これは、本明細書では「同時」または「並行送達」と称されることがある。他の実施形態では、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が開始する前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態では、投与の組み合わせにより、処置はより有効である。例えば、第１の処置の非存在下で第２の処置が投与される場合に見られるよりも、第２の処置はより有効であるか（例えば、より少ない第２の処置で同等の効果が見られるか）、もしくは第２の処置は症候をより大きく減少させるか、または第１の処置で同様の状況が見られる。いくつかの実施形態では、送達は、障害に関連する症候または他のパラメータの減少が、他方の非存在下で送達される一方の処置で観察されるものを超えるようなものである。２つの処置の効果は、部分的に相加的であり得るか、完全に相加的であり得るか、または相加性を超えるものであり得る。送達は、送達される第１の処置の効果が、第２のものが送達される場合に依然として検出可能であるようなものであり得る。
【０４０５】
特定の実施形態では、さらなる薬剤は、第２の抗体分子、例えば第１の抗体分子とは異なる抗体分子である。組み合わせて使用され得る例示的な抗体分子としては、限定されないが、表１に列挙されている抗体分子の任意の組み合わせが挙げられる。
【０４０６】
一実施形態では、抗体分子は、骨髄腫、例えば多発性骨髄腫を処置または予防するために第２の治療と組み合わせて投与される。
【０４０７】
一実施形態では、抗体分子は、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。例示的なプロテアーゼ阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、カーフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標））およびイキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標））が挙げられる。
【０４０８】
一実施形態では、抗体分子は、免疫調節剤と組み合わせて投与される。例示的な免疫調節剤としては、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））、レナリドマイド（（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））およびポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標））が挙げられる。
【０４０９】
一実施形態では、抗体分子は、化学療法剤と組み合わせて投与される。例示的な化学療法剤としては、例えば、メルファラン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、リポソームドキソルビシン（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびベンダムスチン（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））が挙げられる。
【０４１０】
一実施形態では、抗体分子は、コルチコステロイド、例えばプレドニゾンおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４１１】
一実施形態では、抗体分子は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えばパノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【０４１２】
一実施形態では、抗体分子は、抗ＣＤ３８抗体、例えばダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【０４１３】
一実施形態では、抗体分子は、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、例えばエロツズマブ（ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【０４１４】
一実施形態では、抗体分子は、インターフェロンと組み合わせて投与される。
【０４１５】
一実施形態では、抗体分子は、骨髄移植（例えば、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）または同種幹細胞移植）と組み合わせて投与される。
【０４１６】
一実施形態では、抗体分子は、ビスホスホネート、例えばパミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））またはゾレドロン酸（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【０４１７】
一実施形態では、抗体分子は、放射線療法と組み合わせて投与される。
【０４１８】
一実施形態では、抗体分子は、手術と組み合わせて投与される。
【０４１９】
一実施形態では、抗体分子は、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）と組み合わせて投与される。
【０４２０】
一実施形態では、抗体分子は、低血球数のための処置、例えばエリスロポエチン（ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標））またはダルベポエチン（ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【０４２１】
一実施形態では、抗体分子は、血漿交換と組み合わせて投与される。
【０４２２】
一実施形態では、抗体分子は、サリドマイドまたはボルテゾミブの有無にかかわらず、メルファランおよびプレドニゾン（ＭＰ）と組み合わせて投与される。
【０４２３】
一実施形態では、抗体分子は、ビンクリスチン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））およびデキサメタゾン（ＶＡＤ）と組み合わせて投与される。
【０４２４】
一実施形態では、抗体分子は、サリドマイド（またはレナリドマイド）およびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４２５】
一実施形態では、抗体分子は、ボルテゾミブ、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４２６】
一実施形態では、抗体分子は、ボルテゾミブ、デキサメタゾンおよびサリドマイド（またはレナリドマイド）と組み合わせて投与される。
【０４２７】
一実施形態では、抗体分子は、リポソームドキソルビシン、ビンクリスチンおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４２８】
一実施形態では、抗体分子は、カーフィルゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４２９】
一実施形態では、抗体分子は、デキサメタゾン、シクロホスファミド、エトポシドおよびシスプラチン（ＤＣＥＰ）と組み合わせて投与される。
【０４３０】
一実施形態では、抗体分子は、ボルテゾミブの有無にかかわらず、デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびエトポシド（ＤＴ−ＰＡＣＥ）と組み合わせて投与される。
【０４３１】
一実施形態では、抗体分子は、パノビノスタット、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４３２】
一実施形態では、抗体分子は、イキサゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４３３】
一実施形態では、抗体分子は、エロツズマブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４３４】
一実施形態では、抗体分子は、ＣＤ１３８経路をターゲティングする第２の薬剤と組み合わせて投与される。ＣＤ１３８経路をターゲティングする例示的な薬剤としては、例えば、ＣＤ１３８の細胞外ドメインをターゲティングする薬剤（例えば、シンスタチン、ＢＴ−０６２−ＤＭ４（インダツキシマブラブタンシン）、１３１ＩにコンジュゲートされたＢ−Ｂ４、ＯＣ−４６Ｆ２またはＧＬＶＧＬＩＦＡＶ（配列番号４４８））、脱落ＣＤ１３８をターゲティングする薬剤（例えば、ＮＳＣ  ４０５０２０、ＢＢ−９４、ＰＩ−８８、ＰＧ５４５、Ｍ４０２、ＳＳＴ００００１またはペントラキシン−３）、およびＣＤ１３８の遺伝子発現をターゲティングする薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸、ニメスリド、ゾレドロン酸またはイマチニブ）が挙げられる。ＣＤ１３８経路をターゲティングする他の薬剤は、例えば、Ａｋｌら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５；６（３０）：２８６９３−２８７１５（この内容は、その全体が参照により組み込まれる）に記載されている。
【０４３５】
一実施形態では、抗体分子は、例えば多発性骨髄腫（例えば、再発性多発性骨髄腫）を処置するために、レナリドマイドおよび／またはデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０４３６】
一実施形態では、抗体分子は、固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍）を処置するために、ＦＧＦＲ２アンタゴニスト（例えば、抗ＦＧＦＲ２抗体、例えばＦＰＡ１４４）と組み合わせて投与される。
【０４３７】
一実施形態では、抗体分子は、例えばホジキンリンパ腫（例えば、再発性または難治性ホジキンリンパ腫）を処置するために、αｖβ３阻害剤（例えば、インテグリンαｖβ３に対するＡＤＣ、例えばブレンツキシマブベドチン）と組み合わせて投与される。
【０４３８】
一実施形態では、抗体分子は、例えば多発性骨髄腫（例えば、進行性多発性骨髄腫）を処置するために、ヘパリンまたはヘパラナーゼ阻害剤（例えば、ロンパルスタット（ＳＳＴ０００１））と組み合わせて投与される。
【０４３９】
一実施形態では、抗体分子は、例えば癌（例えば、進行性癌）を処置するために、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ベバシズマブまたはセジラニブ）と組み合わせて投与される。
【０４４０】
一実施形態では、抗体分子は、例えば固形腫瘍を処置するために、Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害剤（例えば、イパフリセプト（ＯＭＰ−５４Ｆ２８））と組み合わせて投与される。
【０４４１】
一実施形態では、抗体分子は、例えば固形腫瘍、例えば肺癌（例えば、ＫＲＡＳ突然変異を有する非小細胞肺癌）を処置するために、ＦＡＫ阻害剤（例えば、デファチニブ（ＶＳ−６０６３）またはＧＳＫ２２５６０９８）と組み合わせて投与される。
【０４４２】
一実施形態では、抗体分子は、例えば膵臓癌（例えば、転移性膵臓癌）を処置するために、グリソアミノグリカンまたはヘパラナーゼ阻害剤（例えば、ネクパラニブ（ｎｅｃｕｐａｒａｎｉｂ）（Ｍ４０２））と組み合わせて、必要に応じて、化学療法剤（例えば、ナブパクリタキセルまたはゲムシタビン）とさらに組み合わせて投与される。
【０４４３】
一実施形態では、抗体分子は、例えば癌（例えば、黒色腫）を処置するために、マンノースオリゴ糖またはＦＧＦ、ヘパラナーゼおよび／またはＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ムパルフォスタット（ＰＩ−８８））と組み合わせて投与される。
【０４４４】
一実施形態では、抗体分子は、例えば固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍）を処置するために、化学改変硫酸ヘパリン／ヘパラナーゼ阻害剤（例えば、ＰＧ５４５）と組み合わせて投与される。
【０４４５】
一実施形態では、抗体分子は、例えば悪性胸水を処置するために、アミノ酸またはマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（例えば、胸膜内バチマスタット（ＢＢ−９４））と組み合わせて投与される。
【０４４６】
一実施形態では、抗体分子は、例えば多発性骨髄腫（例えば、再発性および／または難治性多発性骨髄腫）を処置するために、キメラ抗ＣＤ１３８抗原受容体改変Ｔ細胞と組み合わせて投与される。他の障害を処置または予防するために本明細書に記載される抗体分子または組成物と組み合わせて使用され得る例示的な治療もまた、本明細書の「障害を処置または予防する方法」のセクションに記載されている。
診断方法
【０４４７】
いくつかの態様では、本開示は、インビトロ（例えば、生物学的サンプル、例えば生検または血液サンプル中）またはインビボ（例えば、被験体におけるインビボイメージング）でＣＤ１３８の存在を検出するための診断方法を提供する。前記方法は、（ｉ）サンプルを、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子と接触させるか、または抗体分子を被験体に投与すること；（必要に応じて）（ｉｉ）参照サンプル、例えば対照サンプル（例えば、対照生物学的サンプル、例えば生検または血液サンプル）または対照被験体を、本明細書に記載される抗体分子と接触させること；（ｉｉｉ）抗体分子と、サンプルもしくは被験体または対照サンプルもしくは対照被験体中のＣＤ１３８との間の複合体の形成を検出することを含み、対照サンプルまたは対照被験体と比べた、サンプルまたは被験体における複合体の形成の変化、例えば統計的に有意な変化は、サンプル中のＣＤ１３８の存在を指し示す。結合抗体分子または未結合抗体分子の検出を容易にするために、抗体分子は、検出可能物質で直接的または間接的に標識され得る。適切な検出可能物質としては、上記に記載され以下により詳細に記載される様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が挙げられる。
【０４４８】
ポリペプチド（例えば、ＣＤ１３８）またはポリペプチドをコードする核酸を検出するために使用されるサンプルを指す場合、「サンプル」という用語は、限定されないが、細胞、細胞溶解物、細胞のタンパク質もしくは膜抽出物、体液、例えば血液または組織サンプル、例えば生検を含む。
【０４４９】
抗体分子とＣＤ１３８との間の複合体形成は、ＣＤ１３８に結合した抗体分子または未結合抗体分子のいずれかを測定または可視化することにより検出され得る。任意の適切な検出アッセイが使用され得、従来の検出アッセイとしては、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または免疫組織化学が挙げられる。抗体分子の標識に代えて、ＣＤ１３８の存在は、検出可能物質で標識された標準および非標識抗体分子を使用して競合イムノアッセイによりサンプル中でアッセイされ得る。このアッセイでは、生物学的サンプル、標識標準および抗体分子を組み合わせ、非標識結合分子に結合した標識標準の量を決定する。サンプル中のＣＤ１３８の量は、抗体分子に結合した標識標準の量に反比例する。
【０４５０】
本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子は、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子により処置または予防され得る障害を診断するために使用され得る。本明細書に記載される検出または診断方法は、本明細書に記載される障害を処置または予防するために、本明細書に記載される他の方法と組み合わせて使用され得る。
【０４５１】
本開示はまた、以下の番号の項のいずれかを含む：
１．抗ＣＤ１３８抗体分子であって、
（ｉ）ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域においてＣＤ１３８に結合するかまたは実質的に結合し；および
（ｉｉ）ＣＤ１３８を発現する細胞に対して抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を引き起こす、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【０４５２】
２．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、項１に記載の抗体分子。
【０４５３】
３．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＮ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、項１または２に記載の抗体分子。
【０４５４】
４．前記細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合する、項１〜３のいずれかに記載の抗体分子。
【０４５５】
５．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２１０〜２５０または２２０〜２４５を含むかまたはそれらからなる、項１〜４のいずれかに記載の抗体分子。
【０４５６】
６．免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球または好酸球）の表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａまたはＦｃγＲＩＩＩｂの１つまたはそれよりも多く）に結合する、項１〜５のいずれかに記載の抗体分子。
【０４５７】
７．ＣＤ１３８を発現する前記細胞が癌細胞または前癌細胞である、項１〜５のいずれかに記載の抗体分子。
【０４５８】
８．前記癌細胞または前癌細胞が骨髄腫細胞である、項７に記載の抗体分子。
【０４５９】
９．前記膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合しないか、または低い親和性で結合する、項１〜８のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６０】
１０．前記膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合しない、項１〜９のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６１】
１１．前記膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合する、項１〜８のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６２】
１２．前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている、項９〜１１のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６３】
１３．前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含む、項９〜１２のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６４】
１４．ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域または両方に結合しないか、または低い親和性で結合する、項１〜１３のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６５】
１５．ＣＤ１３８のＩＢＤ、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域または両方に結合する、項１〜１３のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６６】
１６．約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ１３８に結合する、項１〜１５のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６７】
１７．膜結合ＣＤ１３８への前記抗体分子の結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、１００、２００または５００倍高い、項１〜１６のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６８】
１８．約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭのＫＤで、膜結合ＣＤ１３８に結合する、項１〜１７のいずれかに記載の抗体分子。
【０４６９】
１９．約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満もしくは約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭのＫＤで、または約１００、２００、３００、４００もしくは５００ｎＭを超えるＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する、項１〜１８のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７０】
２０．可溶性ＣＤ１３８よりも優先的に膜結合ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍高いか；または同様の親和性で膜結合ＣＤ１３８および可溶性ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％未満高い、項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７１】
２１．Ｃ１ｑに結合し、ＣＤ１３８を発現する細胞に対して補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を引き起こす、項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７２】
２２．インビトロ、エクスビボまたはインビボで、ＣＤ１３８を発現する細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、項１〜２１のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７３】
２３．１つまたはそれを超えるＣＤ１３８発現細胞の同型接着を媒介する、項１〜２２のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７４】
２４．膜結合ＣＤ１３８に対するプロテアーゼの作用を阻害して、例えばＣＤ１３８の脱落を減少させる、項１〜２３のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７５】
２５．ＣＤ１３８を発現する癌細胞または前癌細胞の増殖を減少させる（例えば、阻害する）、項１〜２４のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７６】
２６．本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲを含む、項１〜２５のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７７】
２７．本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、項１〜２６のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７８】
２８．Ｆｃ領域を含む、項１〜２７のいずれかに記載の抗体分子。
【０４７９】
２９．抗ＣＤ１３８抗体分子であって、ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合する、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【０４８０】
３０．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、項２９に記載の抗体分子。
【０４８１】
３１．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＮ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、項２９または３０に記載の抗体分子。
【０４８２】
３２．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１７６〜２５０を含むかまたはそれらからなる、項２９〜３１のいずれかに記載の抗体分子。
【０４８３】
３３．前記膜貫通ドメインから遠隔のＣＤ１３８の細胞外領域に結合しないか、または低い親和性で結合する、項２９〜３２のいずれかに記載の抗体分子。
【０４８４】
３４．前記エピトープが、前記膜貫通ドメインから遠隔の細胞外領域における５個またはそれを超える（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含まない、項２９〜３３のいずれかに記載の抗体分子。
【０４８５】
３５．前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている、項３３または３４に記載の抗体分子。
【０４８６】
３６．前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含む、項３３〜３５のいずれかに記載の抗体分子。
【０４８７】
３７．ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域または両方に結合しないか、または低い親和性で結合する、項３３〜３６のいずれかに記載の抗体分子。
【０４８８】
３８．ＣＤ１３８のＩＢＤ、ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域または両方に結合する、項３３〜３６のいずれかに記載の抗体分子。
【０４８９】
３９．抗ＣＤ１３８抗体分子であって、ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合し、前記エピトープが、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸残基１０７〜１１１からならない、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【０４９０】
４０．前記エピトープが、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１０７〜１１１を含まない、項３９に記載の抗体分子。
【０４９１】
４１．前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている、項３９または４０に記載の抗体分子。
【０４９２】
４２．前記膜貫通ドメインに遠位の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸８８〜１２１を含むかまたはそれからなる、項３９〜４１のいずれかに記載の抗体分子。
【０４９３】
４３．抗ＣＤ１３８抗体分子であって、ＣＤ１３８の膜貫通ドメインに隣接する細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基；およびＣＤ１３８の膜貫通ドメインに遠位の細胞外領域における４個またはそれを超える（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５個またはそれを超える）連続アミノ酸残基を含むＣＤ１３８上のエピトープに結合するかまたは実質的に結合する、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【０４９４】
４４．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、項４３に記載の抗体分子。
【０４９５】
４５．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域のＮ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０または５アミノ酸以内である、項４３または４４に記載の抗体分子。
【０４９６】
４６．前記膜貫通ドメインに隣接する前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１７６〜２５０またはアミノ酸２１０〜２５０を含むかまたはそれらからなる、項４３〜４５のいずれかに記載の抗体分子。
【０４９７】
４７．前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域のＣ末端が、前記膜貫通ドメインのＮ末端から少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００アミノ酸離れている、項４３〜４６のいずれかに記載の抗体分子。
【０４９８】
４８．前記膜貫通ドメインから遠隔の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸２３〜５０、５１〜９５、８８〜１２１または１１１〜１５０を含むかまたはそれからなる、項４３〜４７のいずれかに記載の抗体分子。
【０４９９】
４９．前記膜貫通ドメインに遠位の前記細胞外領域が、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸８８〜１２１を含むかまたはそれからなる、項４３〜４８のいずれかに記載の抗体分子。
【０５００】
５０．ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に結合しないか、または低い親和性で結合する、項４３〜４９のいずれかに記載の抗体分子。
【０５０１】
５１．ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域に結合しないか、または低い親和性で結合する、項４３〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【０５０２】
５２．前記エピトープが、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１０７〜１１１を含まない、項５１に記載の抗体分子。
【０５０３】
５３．ＣＤ１３８のＩＢＤに結合する、項４３〜４９のいずれかに記載の抗体分子。
【０５０４】
５４．ＣＤ１３８のＩＢＤに対してＮ末端側の領域に結合する、項４３〜５０のいずれかに記載の抗体分子。
【０５０５】
５５．前記エピトープが、配列番号１〜３または４５０のいずれかのアミノ酸１０７〜１１１を含む、項５４に記載の抗体分子。
【０５０６】
５６．免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球または好酸球）の表面上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａまたはＦｃγＲＩＩＩｂの１つまたはそれよりも多く）に結合する、項２９〜５５のいずれかに記載の抗体分子。
【０５０７】
５７．ＣＤ１３８を発現する細胞に対してＡＤＣＣ活性を引き起こすことができる、項２９〜５６のいずれかに記載の抗体分子。
【０５０８】
５８．ＣＤ１３８を発現する前記細胞が癌細胞または前癌細胞である、項５７に記載の抗体分子。
【０５０９】
５９．前記癌細胞または前癌細胞が骨髄腫細胞である、項５８に記載の抗体分子。
【０５１０】
６０．約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）で、ＣＤ１３８に結合する、項２９〜５９のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１１】
６１．膜結合ＣＤ１３８への前記抗体分子の結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、１００、２００もしくは５００倍高いか；または同様の親和性で膜結合ＣＤ１３８および可溶性ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％未満高い、項２９〜６０のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１２】
６２．約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭのＫＤで、膜結合ＣＤ１３８に結合する、項２９〜６１のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１３】
６３．約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５もしくは０．００１ｎＭ未満または約１０〜０．００１、１０〜０．０１、５〜０．０１、３〜０．０５もしくは１〜０．１ｎＭ、または約１００、２００、３００、４００、もしくは５００ｎＭを超えるＫＤで、可溶性ＣＤ１３８に結合する、項２９〜６２のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１４】
６４．可溶性ＣＤ１３８よりも優先的に膜結合ＣＤ１３８に結合し、例えば、膜結合ＣＤ１３８への結合親和性が、可溶性ＣＤ１３８への結合親和性よりも少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い、項２９〜６３のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１５】
６５．Ｃ１ｑに結合し、ＣＤ１３８を発現する細胞に対して補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を引き起こす、項２９〜６３のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１６】
６６．インビトロ、エクスビボまたはインビボで、ＣＤ１３８を発現する細胞の１つまたはそれを超える生物学的活性を減少させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、項２９〜６５のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１７】
６７．１つまたはそれを超えるＣＤ１３８発現細胞の同型接着を媒介する、項２９〜６６のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１８】
６８．膜結合ＣＤ１３８に対するプロテアーゼの作用を阻害して、例えばＣＤ１３８の脱落を減少させる、項２９〜６７のいずれかに記載の抗体分子。
【０５１９】
６９．ＣＤ１３８を発現する癌細胞または前癌細胞の増殖を減少させる（例えば、阻害する）、項２９〜６８のいずれかに記載の抗体分子。
【０５２０】
７０．本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくはそれを超える（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲを含む、項２９〜６９のいずれかに記載の抗体分子。
【０５２１】
７１．本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、項２９〜７０のいずれかに記載の抗体分子。
【０５２２】
７２．Ｆｃ領域を含む、項２９〜７１のいずれかに記載の抗体分子。
【０５２３】
７３．抗ＣＤ１３８抗体分子であって、
（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、以下：
（ｉ）本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３
の１つ、２つまたはすべてを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；または
（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、以下：
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
の一方または両方を含む抗ＣＤ１３８抗体分子。
【０５２４】
７４．前記ＶＨが、
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３
を含む、項７３に記載の抗体分子。
【０５２５】
７５．前記ＶＨが、（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、項７３または７４に記載の抗体分子。
【０５２６】
７６．前記ＶＬが、
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む、項７３〜７５のいずれかに記載の抗体分子。
【０５２７】
７７．前記ＶＬが、（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、項７３〜７６のいずれかに記載の抗体分子。
【０５２８】
７８．（ａ）
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３
を含むＶＨ、ならびに
（ｂ）
（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および
（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列と１、２もしくは３個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含むＶＬ
を含む、項７３〜７７のいずれかに記載の抗体分子。
【０５２９】
７９．（ａ）（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに
（ｂ）（ｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および（ｉｉｉ）前記抗ＣＤ１３８抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む、項７３〜７８のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３０】
８０．前記ＶＨが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、項７３〜７９のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３１】
８１．前記ＶＨが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列を含む、項７３〜８０のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３２】
８２．前記ＶＬが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、項７３〜８１のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３３】
８３．前記ＶＬが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む、項７３〜８２のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３４】
８４．（ａ）前記ＶＨが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含み；および
（ｂ）前記ＶＬが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なるか、またはそれと少なくとも８５、９０、９５、９９もしくは１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、項７３〜８３のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３５】
８５．前記ＶＨが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＨのアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、前記抗ＣＤ１３８抗体のＶＬのアミノ酸配列を含む、項７３〜８４のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３６】
８６．Ｆｃ領域を含む、項７３〜８５のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３７】
８７．抗ＣＤ１３８抗体分子であって、
（Ｉ）（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｇ−Ｙ−Ｎ／Ｓ／Ｔ−Ｆ−Ｓ−Ｓ−Ｙ（配列番号４３８）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｈ−Ｐ−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｔ（配列番号３５１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｆ−Ｖ−Ｙのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｋ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｙ−Ｋ−Ｄ−Ｇ−Ｋ−Ｔ−Ｙ−Ｌ−Ｎ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｖ−Ｖ−Ｓ−Ｔ−Ｒ−Ａ−Ｓ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｙ−Ｐ−Ｙ−Ｔ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または
（ＩＩ）（ａ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｓ−Ｙ−Ｙ−Ｍ−Ｈ（配列番号３８０）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｔ−Ｉ−Ｈ−Ｐ−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｔ−Ｔ−Ｎ−Ｃ／Ｙ−Ｎ−Ｑ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｇ（配列番号４３９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｆ−Ｖ−Ｙのアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および（ｂ）３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、（ｉ）Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｋ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｙ−Ｋ−Ｄ−Ｇ−Ｋ−Ｔ−Ｙ−Ｌ−Ｎ（配列番号３５２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）Ｖ−Ｖ−Ｓ−Ｔ−Ｒ−Ａ−Ｓ（配列番号３５３）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）Ｑ−Ｑ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｙ−Ｐ−Ｙ−Ｔ（配列番号３５４）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３の１つ、２つまたはすべてを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む、抗ＣＤ１３８抗体分子。
【０５３８】
８８．２つのＶＨおよび２つのＶＬを含む、項１〜８７のいずれかに記載の抗体分子。
【０５３９】
８９．合成抗体分子または単離された抗体分子である、項１〜８８のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４０】
９０．一価抗体分子、多価（例えば、二価、三価または四価）抗体分子、単一特異性分子または多重特異性（例えば、二重特異性、三重特異性または四重特異性）抗体分子である、項１〜８９のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４１】
９１．ヒト化抗体分子である、項１〜９０のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４２】
９２．ヒトフレームワーク生殖系列配列に由来する１つまたはそれを超えるフレームワーク領域を含む、項１〜９１のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４３】
９３．ＩｇＧ抗体である、項１〜９２のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４４】
９４．ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択されるＩｇＧの重鎖定常領域を含む、項１〜９３のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４５】
９５．カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む、項１〜９４のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４６】
９６．新生児受容体ＦｃＲｎへの結合親和性および／または抗体分子の半減期を増加させるための１つまたはそれを超える突然変異を含むＦｃ領域を含む、項１〜９５のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４７】
９７．例えば、半減期、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたはＡＤＣＰの１つまたはそれよりも多くを増加させるための１つまたはそれを超える本明細書に記載される突然変異を含むＦｃ領域を含む、項１〜９６のいずれかに記載の抗体分子。
【０５４８】
９８．抗体分子であって、ＣＤ１３８への結合について、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）と競合する、抗体分子。
【０５４９】
９９．抗体分子であって、本明細書に記載される抗ＣＤ１３８抗体分子、例えば本明細書に記載される抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体（例えば、抗体ＣＤ００１、ＣＤ００２、ＣＤ００３、ＣＤ００４、ＣＤ００５、ＣＤ００６、６０２、６０３、６０４、６０７、６１３、６１４、６１７、６２４、６３２、６１６、６１９、６２３、１６１０、２５１０、２６１０、２７１０、２８１０、２９１０または１４０９のいずれか）のエピトープと完全にまたは部分的に重複するエピトープに結合するかまたは実質的に結合する、抗体分子。
【０５５０】
１００．項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子を含み、細胞傷害剤を必要に応じて含み、リンカーをさらに必要に応じて含む、抗体分子薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）。
【０５５１】
１０１．項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子または項１００に記載のＡＤＣを含む組成物であって、必要に応じて医薬組成物である、組成物。
【０５５２】
１０２．薬学的に許容され得る担体をさらに含む、項１０１に記載の組成物。
【０５５３】
１０３．項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子の重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）または両方をコードする、核酸分子。
【０５５４】
１０４．項１０３に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【０５５５】
１０５．項１０３に記載の核酸分子または項１０４に記載のベクターを含む細胞であって、必要に応じて、単離された細胞である、細胞。
【０５５６】
１０６．項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、項１００に記載のＡＤＣまたは項１０１もしくは１０２に記載の組成物と、前記抗体分子または組成物の使用説明書とを含む、キット。
【０５５７】
１０７．項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、項１００に記載のＡＤＣまたは項１０１もしくは１０２に記載の組成物を含む、容器。
【０５５８】
１０８．抗ＣＤ１３８抗体分子を生産する方法であって、抗体分子の生産を可能にする条件下で、項１０５に記載の細胞を培養し、それにより、前記抗体分子を生産することを含む、方法。
【０５５９】
１０９．前記抗体分子を単離または精製することをさらに含む、項１０８に記載の方法。
【０５６０】
１１０．被験体における癌を処置する方法において使用するための、項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、項１００に記載のＡＤＣまたは項１０１もしくは１０２に記載の組成物。
【０５６１】
１１１．前記癌が血液癌である、項１１０に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５６２】
１１２．前記癌が多発性骨髄腫である、項１１０もしくは１１１に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５６３】
１１３．前記癌が固形腫瘍、例えば本明細書に記載される固形腫瘍である、項１１０に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５６４】
１１４．前記被験体に静脈内投与される、項１１０〜１１３のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５６５】
１１５．０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量で前記被験体に投与される、項１１０〜１１４のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５６６】
１１６．１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１００ｍｇ〜５００ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２００ｍｇまたは１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの固定用量で前記被験体に投与される、項１１０〜１１５のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５６７】
１１７．１週間に１回、１週間に２回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回または４週間ごとに１回投与される、項１１０〜１１６のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５６８】
１１８．前記被験体由来のサンプル中のＣＤ１３８のレベルを決定することをさらに含む、項１１０〜１１７のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５６９】
１１９．第２の癌治療を前記被験体に投与することをさらに含む、項１１０〜１１８のいずれかに記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５７０】
１２０．前癌症状を処置するかまたは癌を予防する方法において使用するための、項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、項１００に記載のＡＤＣまたは項１０１もしくは１０２に記載の組成物。
【０５７１】
１２１．前記前癌症状が、くすぶり型骨髄腫または意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）である、項１２０に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５７２】
１２２．前記癌が多発性骨髄腫である、項１２０に記載の使用のための抗体分子、ＡＤＣまたは組成物。
【０５７３】
１２３．ＡＤＣＣ活性を引き起こす方法であって、細胞または被験体を項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、項１００に記載のＡＤＣまたは項１０１もしくは１０２に記載の組成物と接触させ、それにより、前記ＡＤＣＣ活性を引き起こすことを含む、方法。
【０５７４】
１２４．癌を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、項１００に記載のＡＤＣまたは項１０１もしくは１０２に記載の組成物を投与し、それにより、前記癌を処置することを含む、方法。
【０５７５】
１２５．前癌症状を処置するかまたは癌を予防する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子、項１００に記載のＡＤＣまたは項１０１もしくは１０２に記載の組成物を投与し、それにより、前記前癌症状を処置するかまたは前記癌を予防することを含む、方法。
【０５７６】
１２６．抗ＣＤ１３８分子を検出する方法であって、細胞または被験体を項１〜９９のいずれかに記載の抗体分子と接触させ、それにより、前記ＣＤ１３８分子を検出することを含む、方法。
【０５７７】
１２７．前記抗体分子が検出可能標識にカップリングされている、項１２６に記載の方法。
【０５７８】
１２８．前記ＣＤ１３８分子をインビトロ、エクスビボまたはインビボで検出する、項１２６または１２７に記載の方法。
【実施例】
【０５７９】
実施例１：マウスの免疫化
０日目、１４日目および２８日目に、５〜６週齢の雌（体重２０〜２５ｇ）ＣＤ−１  ＩＧＳ（非近交系統）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、ヒトＣＤ１３８（ｐＣＤＮＡ３．１−ｈＣＤ１３８）ベクターをコードする５０μｇのプラスミドで静脈内（ｉ．ｖ．）免疫化した。０日目に、第２のマウス群を、ｒＣＤ１３８（Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）＋Ｓｉｇｍａアジュバント（１：１）またはペプチド６＋Ｓｉｇｍａアジュバント（１：１）で腹腔内免疫化し、１４日目および３０日目に、同じもので追加免疫化した。３ラウンドのＤＮＡまたはタンパク質／ペプチド免疫化の後、組換えＣＤ１３８（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して間接ＥＬＩＳＡにより、抗ＣＤ１３８抗体の血清力価を検出した。ペプチド−６を使用してＥＬＩＳＡにより、ペプチド−６結合抗体の力価も評価した。簡潔に言えば、ＰＢＳ中２００ｎｇのｒＣＤ１３８またはペプチド６をＭａｘｉｓｏｒｐ  ９６ウェル平底プレート（ＮＵＮＣ＃４３９４５４）上に４℃で一晩コーティングした。コーティングプレートを、ＰＢＳ中５％ＢＬＯＴＴＯ（商標）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳＴ）を含有する１×ブロッキングバッファーで室温で１時間ブロッキングした。その後のインキュベーション工程はすべて、ＰＢＳＴによる３×洗浄工程を介在させて行った。最初に１：５０から開始して（ＰＢＳで）マウス血清の希釈倍率、続いて、１：５０００〜１：１００００  ＨＲＰコンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と共に室温で１時間のインキュベートにより、抗ＣＤ１３８（または抗ペプチド−６）抗体力価を決定した。１００μｌ／ウェルの新たに調製したＴＭＢ基質（ＫＰＬ）を使用して、抗ＣＤ１３８（または抗ペプチド−６）免疫グロブリン反応性を可視化した。比色現像を室温で最大１０分間行ってから、１００μｌの１Ｎ硫酸の添加により酵素反応をクエンチし、４５０ｎｍの吸光度により定量した。一次免疫原（ヒトＣＤ１３８）に対する強い血清陽性力価を有するマウスを、屠殺の３日前に、尾静脈注射により５〜１０μｇのｒＣＤ１３８またはペプチド−６で追加免疫化し、脾臓を摘出し、脾細胞融合物を単離した。選択したマウスは、ペプチド−６の尾静脈追加免疫化の前に、Ｓｉｇｍａアジュバントと混合したペプチド−６による２回のさらなる腹腔内（ｉ．ｐ．）免疫化を受けた。血清プロファイリングから好ましい種交差反応性を有するマウスが認められた。
実施例２：ハイブリドーマの開発
【０５８０】
本明細書ではＰ３Ｘ細胞と称されるＰ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３形質細胞腫（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５８０）を、融合パートナー骨髄腫の供給源として使用した。公開されている方法を改変して使用して、脾臓由来Ｂ細胞クローンを不死化した。簡潔に言えば、使用の少なくとも１週間前にＰ３Ｘ細胞を培養し、対数期で維持して、その後の脾臓融合の実施前日に、細胞６×１０５〜１．２×１０６個／ｍＬの標的細胞密度および９５％の生存率を達成した。安楽死および心臓穿刺後に免疫化群当たり２〜３匹のマウスから脾臓細胞を単離し、ＤＭＥＭ＋１％抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン）中に収集し、続いて、穏やかに洗浄し、遠心分離（２×）して、組織残屑をペレット化し、浮遊脾細胞を清澄化した。次いで、４００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離することにより脾細胞をペレット化し、細胞ペレットを１×赤血球溶解バッファーに穏やかに再懸濁した後、赤血球を室温で５分間溶解させた。氷冷ＤＭＥＭで希釈した後、遠心分離（２×）により脾細胞を収集した。融合前に、Ｐ３Ｘ細胞もＤＭＥＭで３回洗浄した。
【０５８１】
確立されている方法にしたがって、マウス脾細胞を融合培地（５０％ＰＥＧ  １４５０，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中、３：１の比でＰ３Ｘ細胞と融合させた。簡潔に言えば、予め温めたＰＥＧを、脾細胞とＰ３Ｘ細胞とのペレット化混合物に徐々に添加し（３７℃、穏やかに再懸濁）、続いて、予め温めたＤＭＥＭを徐々に添加した。低速遠心分離により融合細胞を収集し、ハイブリドーマ選択培地（ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）に再懸濁し、続いて、３７℃で３０分間インキュベートした。融合細胞を、脾臓細胞約２．０×１０６個／プレート（細胞２０，０００個／ウェル）の密度で９６ウェルプレートにプレーティングした。記載されているように、融合後１０〜１４日目に、ＥＬＩＳＡにより、ＣＤ１３８結合についてハイブリドーマ上清をスクリーニングした。簡潔に言えば、ＡＭＣ抗マウスＩｇＧ定量キット（Ｐａｌｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してバイオインフェロメトリー（ｂｉｏｉｎｆｅｒｏｍｅｔｒｙ）により、総ＩｇＧについて馴化培地からの上清を定量した。可能な場合には、ハイブリドーマ馴化培地からの上清を１０μｇ／ｍＬに対して正規化し、ＥＬＩＳＡにより、ＣＤ１３８またはペプチド−６への結合についてアッセイした。記載されているさらなる培養スケールアップ、抗体精製および特性評価のために、陽性ハイブリドーマを選択した。
【０５８２】
ＥＬＩＳＡにより、受容体遮断活性について、ＣＤ１３８およびペプチド−６陽性ハイブリドーマをスクリーニングした。簡潔に言えば、１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中組換えＣＤ１３８（１０ｕｇ／ｍｌ）またはペプチド−６（２０ｕｇ／ｍｌ）をＭａｘｉｓｏｒｐ  ９６ウェル平底プレート上に４℃で一晩コーティングした。プレートをＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）で洗浄し、５％ＢＬＯＴＴＯ（商標）でブロッキングした。マウス血清または抗ＣＤ１３８抗体をＰＢＳＴで希釈し、室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＰＢＳＴで３回洗浄することにより、未結合抗体／血清を洗い流した。１：５０００希釈で使用したＨＲＰコンジュゲートヤギ抗マウスＨＲＰ二次抗体（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、ＣＤ１３８またはペプチド−６抗体の検出を実施し、続いて、新たに調製した１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（ＫＰＬ）を使用した比色現像を室温で最大３０分間行ってから、１Ｎ硫酸の添加により酵素反応をクエンチした。４５０ｎｍの吸光度により、ＥＬＩＳＡシグナルを定量した。非線形回帰により、ＥＬＩＳＡデータを分析した。抗体滴定曲線の４パラメータフィッティングに基づいて、ＩＣ５０値を計算した。
実施例３：抗ＣＤ１３８免疫グロブリン配列の決定および分子クローニング
【０５８３】
最初に、様々な縮重のマウスＩｇ配列特異的プライマーの所定のプールセットを使用して、Ｂ細胞ＲＮＡの逆転写ＰＣＲにより、ハイブリドーマスクリーニング由来のマウス抗体のＶＨおよびＶＬ遺伝子配列を決定した。ＶＨ配列決定のための５’プライマー設計は、可変リーダー配列への対応するアライメントによるマウス免疫グロブリンデータベースの包括的分析に基づいていた。この分析から、ＶＨリーダー配列をクラスタ化した（または、生殖系列「ファミリー」の配列関連性および表示に基づいてビニングした）；それぞれがこれらのビニングＶＨ配列ファミリーにより特異的にアニーリングすると予測されるユニークなプライマーセットを設計し、ＲＴ−ＰＣＲ反応のカクテルとして使用した。３’プライマーは、重鎖の定常領域においてアニーリングするように設計し、４つの公知のマウスＩｇＧ定常領域（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ３）を規定するＣＨ１におけるユニークな配列に対応していた。ＩｇＭアイソタイプ３’プライマーに置き換えた以外は上記のように、ＩｇＭ関連ＶＨ配列を増幅した。同様に、いわゆる「プールプライマー」ＲＴ−ＰＣＲアプローチを使用して、マウスハイブリドーマＲＮＡから対応するＶＬ配列を増幅した。すべての公知のマウスＶＬリーダー配列の体系的なクエリも同様に実施した。カッパおよびラムダ軽鎖は定常領域および可変領域配列を共有しないので、個別のプライマーセット（カッパ対ラムダ特異的）を設計した。重鎖配列について上記に記載されているものと同様の方法で、アイソタイプ特異的軽鎖定常領域配列（カッパ対ラムダ）に基づいて、３’プライマーを設計した。
【０５８４】
他の様式で確立されている方法を使用して、Ｂ細胞ＲＮＡからのハイブリドーマ遺伝子配列のＲＴ−ＰＣＲ増幅を行った。簡潔に言えば、製造業者の指示にしたがってＲＮｅａｓｙキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、０．５〜２×１０６個の細胞からＲＮＡを抽出した。ＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒまたは初期核酸抽出のための関連方法を使用して、細胞溶解を促進した。ＵＶ吸光度により、精製ＲＮＡを定量した。Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ  Ｏｎｅ  Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、（上記Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｔａｑポリメラーゼおよびプライマー混合物を使用した）ｃＤＮＡ合成およびその後のＰＣＲ増幅を並行して行った。ＱＩＡｑｕｉｃｋ  ＰＣＲクリーンアップキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してＰＣＲアンプリコンを精製し、Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計を使用して２６０および２８０ｎｍのＵＶ吸光度により定量した。アガロースゲル電気泳動によりＰＣＲ産物も分析して、予測サイズを確認し、必要な場合にはゲルを精製した。ネステッドプライマーを使用してＰＣＲ産物の直接配列決定により、ＶＨおよびＶＬ遺伝子配列を決定した。プロトコールを改変し、より小さなプールプライマーセットのサブセットを使用した以外は上記のように、ＲＴ  ＰＣＲによる細胞ＲＮＡの再増幅により、不明瞭な配列データを追跡した；必要な場合には、ＴＡクローニングによりＰＣＲ産物を中間ベクター）にクローニングし、製造業者のプロトコールにしたがってｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  ＴＯＰ１０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＤＨ５α（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）に形質転換した。
【０５８５】
公的に利用可能なデータベース（例えば、国際免疫遺伝情報システム（ＩＭＧＴ）、ＶＢａｓｅ、ＮＣＢＩ  Ｉｇ−Ｂｌａｓｔ）を使用してＤＮＡ配列データを分析して、生殖系列使用頻度を評価し、ＣＤＲ配列を同定し、可能な場合には推定アイソタイプを割り当てた。同定したＶＨおよびＶＬ配列に基づくｇブロックを注文し（ＩＤＴ  ＤＮＡ）、オステオネクチンリーダー配列およびヒトＩｇＧ１ｋ重鎖または軽鎖定常領域を含有するｐｃＤＮＡ３．１ベクターにサブクローニングした。
実施例４：抗ＣＤ１３８抗体の精製
【０５８６】
９６ウェルプレートから２４ウェルプレート、続いてＴ１５０フラスコ（２０ｍＬの培養容量）へと順次に高いスケールで、ＣＤ１３８陽性ハイブリドーマクローンを培養した。精製前に、細胞をＨＡＴ選択培地から所定の低Ｉｇ培地に移した。培地移行の３〜５日後に上清を回収し、遠心分離により清澄化し、続いて、０．２２μｍ  ＰＥＳ膜（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通して滅菌濾過した。記載されているように、バイオインフェロメトリーによりＩｇＧ力価を確認した。上清を２×プロテインＧ結合バッファー（１Ｍグリシン、２Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ９．０）で１：１希釈した。製造業者の推奨にしたがって、１ｍｌ／分の流速で１ｍＬプロテインＧ  ＨｉＴｒａｐカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ）を使用してプロテインＧアフィニティークロマトグラフィーにより、抗体を精製した。０．１Ｍグリシンバッファー、ｐＨ２．８を使用してｐＨを低下させ、続いて、２Ｍトリス、ｐＨ８．５を使用して直ぐに中和することにより、プロテインＧカラムからＩｇＧを溶出させた。１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４で透析し、続いて、Ｕｌｔｒａ−３０  ＡＭＩＣＯＮ  ３０ｋＤ  ＭＷＣＯ濾過ユニットを使用した限外濾過により濃縮することにより、精製抗体を再製剤化した。マウス抗体（ＩｇＧ１）の一般的な吸光係数を使用してＮａｎｏＤｒｏｐにより、最終抗体濃度を分光測光法で決定した。還元条件および非還元条件の両方でＳＤＳ−ＰＡＧＥにより、抗体の純度および完全性を確認した。
実施例５：抗体の組換え発現および精製
【０５８７】
製造業者のプロトコールにしたがってＥｘｐｉ２９３トランスフェクションキット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ＃  Ａ１４５２４）を使用して、Ｅｘｐｉ２９３細胞における一過性トランスフェクションにより、重鎖および軽鎖ベクターの共発現を実施した。重鎖および軽鎖ベクターを１：２の比でコトランスフェクトした。トランスフェクションの５〜７日後、プロテインＡ精製のために、上清を回収した。プロテインＡ固定化バイオセンサー（Ｐａｌｌ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）を使用してバイオインフェロメトリーにより、抗体力価を定量した。低速遠心分離および０．２２μｍ  ＰＥＳ膜による滅菌濾過により、清澄化後に培養上清から組換え抗体を精製した。ＡＫＴＡ  ｐｕｒｉｆｉｅｒ  １０  ＦＰＬＣシステムを使用して、ｍＡｂ  ｓｅｌｅｃｔ  ｓｕｒｅプロテインＡ樹脂（ＧＥ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ＃  １７５４３８０１）を充填した１ｍＬカラムを使用して、細胞培養上清から抗体を精製した。簡潔に言えば、滅菌濾過細胞培養上清を２ｍＬ／分の流速でカラムにロードした。カラムを１０カラム容量のＰＢＳＮ（０．０５％アジ化ナトリウムを含む１×ＰＢＳ）で洗浄した。抗体を１０カラム容量の溶出バッファー（１００ｍＭグリシンｐＨ２．５）で溶出させ、１７．５％ｖ／ｖの中和バッファー（１Ｍトリス、１Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ８．０）の添加により中和し、１ｍＬの画分で照合した。２８０ｎｍの吸光度のクロマトグラムを使用して、抗体を含有する溶出画分を同定した。次いで、１０，０００ダルトン分子量カットオフカセット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ＃  ６６３８０）を使用して、すべての抗体を１×ＰＢＳに透析した。
実施例６：抗ＣＤ１３８抗体の特性評価
【０５８８】
フローサイトメトリー結合アッセイにより、ＣＤ１３８への抗ＣＤ１３８抗体の結合を試験した。１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０中で、多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ  ８２２６（ＡＴＣＣ）およびＵ２６６（ＡＴＣＣ）を成長させた。実験の日に、０．２５×１０６個の細胞をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡ）で洗浄し、希釈系列の抗ＣＤ１３８抗体（１０ｕｇ／ｍｌから開始）またはハイブリドーマ上清（未希釈上清から開始）と共に４℃で３０分間インキュベートし、続いて、ヤギ抗ヒト／マウスコンジュゲートＡＰＣ抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）と共に４℃で３０分間インキュベートした。フローサイトメーターを使用して、蛍光を検出した。
【０５８９】
製造業者のプロトコールにしたがってＰｒｏｍｅｇａのＡＤＣＣレポーターバイオアッセイ（ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ＃  Ｇ７０１４）を使用して、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）アッセイを実施した。低ＩｇＧ成長培地中で、Ｕ２６６骨髄腫細胞に対するＡＤＣＣ活性について、精製抗ＣＤ１３８抗体またはハイブリドーマ上清を評価した。簡潔に言えば、９６ウェルホワイトボトムプレート中で、抗ＣＤ１３８抗体を様々な濃度のＵ２６６細胞と混合し、続いて、ジャーカットＴ細胞を１０：１の比のエフェクター対標的比で添加し、３７℃で１６時間インキュベートした。アッセイにおいて使用したジャーカットＴ細胞は、ヒト／マウスＣＤ１６を発現する（Ｐｒｏｍｅｇａエフェクター細胞）。Ｂｉｏ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ製のルシフェリン）をすべてのウェルに添加し、分光光度計により発光を分析した。４パラメータロジスティック回帰（４ＰＬ）曲線に対して、抗体濃度の値（ｘ軸）および発光レポーター遺伝子の誘導倍率（ｙ軸）をフィッティングした。次いで、カーブフィットを使用して、各Ｆｃ変異体のＥＣ５０（４ＰＬの中点）および最大誘導を決定した。
【０５９０】
ＷＳＴアッセイを使用して、成長阻害特性について抗ＣＤ１３８抗体を試験した。Ｕ２６６およびＲＰＭＩ  ８２２６細胞を９６ウェル組織培養プレートに細胞５０００個／ウェルの密度で播種した。精製抗ＣＤ１３８抗体を様々な濃度の低血清培地で希釈し、３７℃でインキュベートした。３〜５日後、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１を１：１０の最終容量で添加し、３７℃で最大４時間インキュベートした。分光光度計を使用して、吸光度を４４０ｎｍで読み取った。
実施例７：所望のエピトープに結合する抗ＣＤ１３８抗体の同定
【０５９１】
所望のエピトープに結合する複数の抗体を同定した。抗体を同定するために使用したペプチドは、図２に記載されている。代表例は、以下の表６に示されている。
【表６】
2021501566.tif 000038
【０５９２】
実施例８：エフェクター機能に対するエピトープ係合の効果
Ｂ−Ｂ４は、ＣＤ１３８のインテグリン結合ドメイン（ＩＢＤ）に結合する抗ＣＤ１３８抗体である。補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を誘導するＢ−Ｂ４の能力を調べた。図３に示されているように、Ｂ−Ｂ４−ＩｇＧ１およびアフコシル化Ｂ−Ｂ４−ＩｇＧ１は両方とも、ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ  ８２２６細胞においてＣＤＣを誘導しなかった。Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０をターゲティングする抗体であるリツキシマブは、ＰＲＭＩ  ８２２６細胞においてＣＤＣを誘導しなかった。リツキシマブは、バーキットリンパ腫由来のＢ細胞特徴を有するリンパ芽球様細胞であるＲａｊｉ細胞においてＣＤＣを誘導した。
【０５９３】
抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導するＢ−Ｂ４の能力を調べた。図４に示されているように、Ｂ−Ｂ４−ＩｇＧ１およびアフコシル化Ｂ−Ｂ４−ＩｇＧ１は両方とも、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞においてＡＤＣＣを誘導しなかった。リツキシマブは、ＰＲＭＩ  ８２２６細胞においてＡＤＣＣを誘導しなかった。リツキシマブは、ヒトＢリンパ球であるＷＩＬ２細胞においてＣＤＣを誘導した。
【０５９４】
ＡＤＣＣを誘導するウサギ抗ＣＤ１３８ポリクローナル抗体の能力を調べた。図５に示されているように、ウサギ抗ＣＤ１３８ポリクローナル抗体は、ヒト多発性骨髄腫Ｕ２６６細胞においてＡＤＣＣを誘導した。Ｂ−Ｂ４  ＩｇＧ１と比較して、ＡＤＣＣの誘導は最大５倍増加した。
実施例９：ＡＤＣＣ活性に対するエピトープ距離の役割
【０５９５】
ＣＤ１３８のＮ末端方向への線状ペプチドに対して、Ｂ−Ｂ４のエピトープをマッピングした（図１）。図６Ａ〜６Ｃに示されているように、ネイティブＢ−Ｂ４エピトープを突然変異させ、Ｂ−Ｂ４エピトープを外部ドメインの中間または膜に隣接して導入したＣＤ１３８構築物を設計した。
【０５９６】
クローン１、２および３では、推定Ｂ−Ｂ４エピトープ（残基１０７〜１１０）の周囲の２０アミノ酸ペプチド（残基１０１〜１２０）がＣＤ１３８外部ドメインの所定の位置に挿入されている一方で、そのホットスポット残基Ｌｅｕ１０７、Ｐｒｏ１０８およびＧｌｕ１０９をＡｌａに突然変異させることにより、元のＢ−Ｂ４結合部位が除去されている。クローン１、２および３では、２０アミノ酸Ｂ−Ｂ４結合ペプチドが、それぞれ残基１７２と１７３との間、残基２３６と２３７との間および残基２０３と２０４との間に挿入されている。
【０５９７】
クローン１、２および３における２０アミノ酸Ｂ−Ｂ４結合ペプチドの挿入とは異なり、クローン４および５では、元のＣＤ１３８残基を突然変異させることにより、５アミノ酸Ｂ−Ｂ４結合エピトープのみが作られており、これらの突然変異に加えて、元のＢ−Ｂ４ホットスポット残基Ｌｅｕ１０７、Ｐｒｏ１０８およびＧｌｕ１０９がＡｌａに突然変異している。クローン４では、突然変異はＥ２２６Ｌ、Ｄ２２８Ｅ、Ｒ２２９ＶおよびＲ２３０Ｅであり、クローン５では、突然変異はＳ２３３Ｌ、Ｖ２３５Ｅ、Ｄ２３６ＶおよびＱ２３７Ｅである。
【０５９８】
野生型ＣＤ１３８と、ＣＤ１３８の異なる部位に導入したＢ−Ｂ４エピトープを有する変異体とを、Ｅｘｐｉ２９３細胞の表面上で組換え発現させた。Ｂ−Ｂ４およびポリクローナル抗ＣＤ１３８抗体で染色することにより、発現を確認した。上記ＡＤＣＣレポーターアッセイを使用して、ＡＤＣＣ活性を評価した。図７Ａ〜７Ｂに示されているように、免疫優性ＩＢＤを含む部分最適エピトープをターゲティングするＢ−Ｂ４様抗体はＡＤＣＣを誘発せず、エピトープを細胞膜に隣接して移動させると、Ｂ−Ｂ４はＡＤＣＣ活性を誘導することができる。図７Ｃに示されているように、Ｆｃ操作はＡＤＣＣをさらに増強する。
実施例１０：可溶性ヒトＣＤ１３８細胞外ドメインへのさらなる抗ＣＤ１３８モノクローナル抗体の結合
【０５９９】
免疫化マウスのスクリーニングから、さらなるモノクローナル抗ＣＤ１３８抗体１６１０および１４０９を同定した。簡潔に言えば、ＣＤ１３８／ペプチド６免疫化マウスの脾細胞由来の全ＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（商標）ＩＶ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ合成システムを使用してｃＤＮＡを合成した。マウスＶＨおよびＶＬ特異的プライマーを使用して、可変領域、すなわちＶＨおよびＶＬを増幅した。一連のＰＣＲ反応の後、適切なオーバーハング配列を有するＶＨおよびＶＬ  ＤＮＡが増幅され、酵母表面提示のために単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）として、相同組換えにより、ＶＨおよびＶＬ配列を酵母発現ベクターｐＹＤｖ６にクローニングした。表面ｓｃＦｖ発現のためにエレクトロポレーションにより、ＶＨおよびＶＬ  ＤＮＡを線状化ｐＹＤｖ６ベクターと一緒にＥＢＹ１００酵母細胞に形質転換した。形質転換酵母をＳＤＣＡＡ培地中、３０℃で成長させ、ＳＧＣＡＡ培地中、２０℃で誘導し、ビオチン化ＣＤ１３８およびＭｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ製の抗ビオチン磁気ビーズを使用して、ｒＣＤ１３８バインダー磁気ビーズ捕捉について強化した。次いで、少なくとも２〜３ラウンドにわたって蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）により、組換えＣＤ１３８（細胞外ドメイン）への結合について酵母を強化し、＞９５％のＣＤ１３８陽性バインダーを達成した。同時に、抗ＭＹＣ抗体を使用して表面ｓｃＦｖ発現およびｒＣＤ１３８への結合について、酵母を分析した。同様にフローサイトメトリーによる検出のためにビオチン化したＣＤ１３８由来ペプチドへの結合について、ＣＤ１３８陽性バインダーの誘導体酵母ディスプレイライブラリーもさらに分析した。ＦＡＣＳによる３ラウンドの強化後、ＣＤ１３８バインダーをＳＤＣＡＡプレートにプレーティングし、サンガー法による直接ＤＮＡ配列決定により、個々のクローンのＶＨおよびＶＬ遺伝子配列を遺伝子分析した。ＩＭＧＴ／Ｖ−ｑｕｅｓｔを使用して、抗体配列をさらに分析した。続いて、この複合的な表現型および遺伝子型分析に基づいて、選択したＶＨおよびＶＬ配列をクローニングし、マウス可変領域（Ｆａｂ）およびヒトＩｇＧ１アイソタイプＩｇＧ１を有するキメラモノクローナル抗体として、ＨＥＫ２９３細胞において一過性発現させた。プロテインＡを使用してアフィニティーキャプチャークロマトグラフィーにより、組換え抗体を精製し、本明細書に記載される方法により、ＣＤ１３８、ＣＤ１３８ペプチドおよび骨髄腫細胞株への結合について特性評価した。文献に一般に記載されているＣｒｉｓｐｅｒ−Ｃａｓベースの遺伝子編集技術を使用してフコシルトランスフェラーゼ８（ＦＵＴ８）遺伝子を除去した操作ＣＨＯ  Ｍ細胞株において、これらの抗体のＦｃアフコシル化変異体も生産した。
【０６００】
上記抗体ＣＤ００２および６２４と並行して、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて可溶性ＣＤ１３８細胞外ドメインに結合する能力について、これらの抗体を評価した。参照として抗体Ｂ−Ｂ４を含めた。簡潔に言えば、１μｇ／ｍＬから開始して４倍系列希釈で、ヒトＣＤ１３８のアミノ酸２３〜２５４からなる組換えＣＤ１３８細胞外ドメインへの結合について、モノクローナル抗体を試験した。ＨＲＰコンジュゲート抗ヒトＩｇＧ−Ｆｃ抗体（１：５０００希釈）を検出に使用した。図８に示されているように、抗体１６１０および１４０９は両方とも、ＣＤ１３８細胞外ドメインに結合することができた。抗体１６１０は、抗体ＣＤ００２および参照抗体Ｂ−Ｂ４と同程度の結合を示した。
【０６０１】
次いで、ペプチド結合ＥＬＩＳＡを使用して、ＣＤ１３８の異なる領域に結合する能力について、モノクローナル抗ＣＤ１３８抗体１６１０、１４０９、ＣＤ００２および６２４を試験した。上記のように、１μｇ／ｍＬから開始して４倍系列希釈で、一連のＣＤ１３８ペプチドへの結合について、モノクローナル抗体を試験した。３セットのＣＤ１３８ペプチドを試験した：ペプチド２ａ（ヒトＣＤ１３８のアミノ酸８８〜１２１）、ペプチド５（ヒトＣＤ１３８のアミノ酸１７６〜２１４）およびペプチド６（ヒトＣＤ１３８のアミノ酸２１０〜２５０）（図９Ｄ）。ＨＲＰコンジュゲート抗ヒトＩｇＧ−Ｆｃ抗体（１：５０００希釈）を検出に使用した。参照として抗体Ｂ−Ｂ４も試験した。図９Ａ〜９Ｃに示されているように、抗体１６１０および１４０９はペプチド２ａおよびペプチド６に結合したが、抗体１４０９はまた、より低い程度でペプチド５に結合した。抗体ＣＤ００２はペプチド５に選択的に結合し、抗体６２４はペプチド６に選択的に結合した。参照抗体Ｂ−Ｂ４はペプチド２ａにのみ結合した。
【０６０２】
上記ペプチド結合ＥＬＩＳＡ法を使用して、ペプチド２ａまたはペプチド６への優先的結合について、モノクローナル抗体１６１０および６２４をさらに評価した。図１０に示されているように、抗体１６１０はペプチド２ａおよびペプチド６の両方に結合し、ペプチド６よりもペプチド２ａに対して大きな親和性を示した。抗体６２４は、膜近位ペプチド６に優先的に結合した。参照抗体Ｂ−Ｂ４は、ペプチド２ａに優先的に結合した。
【０６０３】
加えて、上記ＥＬＩＳＡ法および実施例６に記載されている細胞結合アッセイを使用して、可溶性型および細胞表面型のＣＤ１３８への結合について、モノクローナル抗体１６１０を試験した。図１１Ａ〜１１Ｃに示されているように、抗体１６１０は、１．９ｎｇ／ｍＬの結合ＥＣ５０で、用量依存的にＵ２６６細胞の表面上のＣＤ１３８に結合することができた。抗体１６１０はまた、３９４ｎｇ／ｍＬの結合ＥＣ５０で、用量依存的に可溶性ＣＤ１３８に結合することができた。
実施例１１：抗体１６１０と参照抗体Ｂ−Ｂ４との間のＣＤ１３８結合の比較
【０６０４】
ＣＤ１３８への抗体１６１０の結合動態を試験し、参照抗体Ｂ−Ｂ４のものと比較した。簡潔に言えば、バイオレイヤー干渉法（Ｏｃｔｅｔ）により、組換えＣＤ１３８細胞外ドメインへの結合を評価した。ビオチン化ＣＤ１３８（１５０ｎＭ）をストレプトアビジンバイオセンサー上に固定化し、次いで、０〜３００ｎＭにおける結合について、モノクローナル抗体１６１０およびＢ−Ｂ４をそれぞれ試験した。図１２に示されているように、抗体１６１０は、参照抗体Ｂ−Ｂ４と比較して実質的に高い結合会合で、ＣＤ１３８に結合することが見出された。抗体１６１０のより速い解離速度が観察されたが、これは、第２のより低い親和性の結合部位に起因する可能性がある。これらのデータは、ＣＤ１３８への抗体１６１０の結合化学量論が２：１である可能性を示唆している。
【０６０５】
各アミノ末端をビオチンで改変したペプチドを使用した以外は上記方法論にしたがってバイオレイヤー干渉法により、ＣＤ１３８の２つの異なる領域に相当するいくつかのＣＤ１３８ペプチドに対する抗体１６１０の結合動態も試験した。図１３に示されているように、試験したペプチドは、以下のアミノ酸配列を有していた：
【化２２】
2021501566.tif 000039
【０６０６】
図１３は、抗体１６１０が、同様の結合会合でペプチド２Ａおよび２Ｃに結合したが、ペプチド６変異体では、ペプチド６Ｂにのみ結合し、ペプチド６Ｅに結合しなかったことを示す。バイオレイヤー干渉法により、ＣＤ１３８ペプチド断片に対する抗体１６１０およびＢ−Ｂ４の比較結合動態も測定した。図１４Ａに示されているように、抗体１６１０は、ペプチド２Ａおよび６Ｂの両方に結合することができた。対照的に、抗体Ｂ−Ｂ４はペプチド２Ａにのみ結合し、ペプチド６Ｂに結合しなかった（図１４Ｂ）。
実施例１２：細胞表面ＣＤ１３８への結合の競合
【０６０７】
「エピトープビニング」と一般に称されるアプローチにおいて、ヒト骨髄腫細胞株Ｕ２６６上で発現される膜ＣＤ１３８への競合抗体結合を評価した。この実施例では、細胞表面抗原（ここではＣＤ１３８）への結合についての抗体競合を、固定濃度のビオチン化試験抗体と様々な濃度の非標識競合抗体との間で設定した。製造業者の指示にしたがってＥＺ−Ｌｉｎｋ（商標）Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン化キット（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ｃａｔａｌｏｇ  ｎｕｍｂｅｒ  ２１４３５）を使用して、抗体１６１０、Ｂ−Ｂ４および６２４を化学的にビオチン化した。簡潔に言えば、５倍モル過剰のビオチン試薬の存在下で、組換えモノクローナル抗体（１００マイクログラム）を４℃で一晩インキュベートした。Ａｍｉｃｏｎ超遠心フィルタ（３０ｋＤａ  ＭＷＣＯ）を使用してＰＢＳバッファー、ｐＨ７．４へのバッファー交換により、過剰な未コンジュゲートビオチンを除去した。競合分析では、系列希釈非標識競合抗体を固定レベルのビオチン化試験抗体と予混合した。各混合物は、０．５μｇ／ｍＬのビオチン化抗体および様々な量（０〜４０μｇ／ｍＬ）の競合抗体を含有していた。Ｕ２６６細胞を細胞２〜５Ｅ＋４個／ウェルで９６ウェルマイクロタイタープレートに入れ、１×ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、１００μｌの抗体プレミックスに再懸濁した。同じ抗体の非標識バージョンとビオチン化バージョンとの間の競合を陽性アッセイ対照として使用した（「自己競合」）。抗体の存在下で細胞を４℃で３０分間インキュベートし、洗浄し、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ４８８タグ付きストレプトアビジンに４℃でさらに３０分間曝露した。細胞を再び洗浄してから、実施例６に記載されているフローサイトメトリーにより、ビオチン−抗体結合について評価した。ＭＡｂ  １６１０は、Ｂ−Ｂ４による部分的な（約５０％の）阻害を示し、６２４による阻害を示さず、１６１０それ自体により完全に遮断された（図１５Ａ）。ＭＡｂ  ６２４はＢ−Ｂ４による阻害を示さず、１６１０により完全に遮断された（図１５Ｂ）。ＭＡｂ  Ｂ−Ｂ４は６２４による阻害を示さなかったが、１６１０またはＢ−Ｂ４それ自体のいずれかにより完全に遮断された（図１５Ｃ）。
実施例１３：抗体１６１０は、レポーターベースの細胞アッセイにおいて強力なＡＤＣＣ活性を示す
【０６０８】
そのアフコシル化型でＡＤＣＣを誘導する抗体１６１０の能力を試験し、抗体６２４および参照抗体Ｂ−Ｂ４のものと比較した。簡潔に言えば、各抗ＣＤ１３８抗体は、ＣＨＯ系Ｆｕｔ８−／−細胞株において産生されて、Ｆｃフコシル化を減少させた。高親和性ヒトＦｃγＲＩＩＩａ（Ｖ／Ｖ１５８）変異体と、ホタルルシフェラーゼの発現を駆動するＮＦＡＴ応答エレメントとを安定発現するように設計されたジャーカットＴ細胞をエフェクター細胞として利用するＡＤＣＣレポーターバイオアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、各抗体により誘導されたＡＤＣＣ活性を測定した。ＣＤ１３８陽性多発性骨髄腫細胞株（Ｕ２６６）を標的細胞とした。図１６に示されているように、抗体１６１０のアフコシル化は強力なＡＤＣＣ活性をもたらしたが、これは、膜近位領域に優先的に結合した抗体６２４では、または膜近位領域に遠位の領域に結合した参照抗体Ｂ−Ｂ４では観察されなかった。これらのデータは、アフコシル化されると強力なＡＤＣＣ活性を付与する様式で、抗体１６１０がＣＤ１３８に差次的に結合することを示している。
実施例１４：抗体１６１０の変異体の生成および特性評価
【０６０９】
モノクローナル抗体１６１０を改変して、一連の変異体を生産した（図１７）。一例では、Ｎ２８をＳまたはＴのいずれかに突然変異させることにより、抗体１６１０の重鎖可変領域のＨＣＤＲ１におけるＮ結合型グリコシル化部位を除去して、それぞれ抗体２６１０および２７１０を生産した。以下に示されているように、抗体２６１０および２７１０は、親抗体１６１０のＣＤ１３８結合活性およびＡＤＣＣ誘導活性を保持していたが、一過性トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞では、突然変異は発現レベルの低下をもたらした。Ｃ６０をＹに突然変異させた抗体２６１０および２７１０のさらなる突然変異体（それぞれ抗体２８１０および２９１０）は、抗体１６１０のものと同程度のレベルまで発現を回復した。理論に縛られるものではないが、Ｃ６０Ｙ突然変異もまた、重鎖および軽鎖ペア形成を改善し得ると企図される。
【０６１０】
上記アッセイを使用して、ＣＤ１３８に対する抗体１６１０変異体の結合特性を試験した。特に、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて試験したところ、表３に示されているように、抗体２５１０、２６１０および２８１０はそれぞれ、ＣＤ１３８の細胞外ドメイン（図１８Ａ）、ＣＤ１３８のペプチド２ａ（図１８Ｂ）およびＣＤ１３８のペプチド６（図１８Ｃ）への同様の用量依存的結合を示した。ＣＤ１３８細胞外ドメイン、ペプチド２ａおよびペプチド６に対する各抗体変異体について計算したＥＣ５０値は、図１８Ｄに示されている。
【０６１１】
上記のように、抗体１６１０変異体２５１０、２６１０、２７１０、２８１０および２９１０のアフコシル化バージョンを生成し、次いで、細胞表面上でＣＤ１３８を発現するＵ２６６細胞への結合について試験した。図１９Ａに示されているように、抗体１６１０およびその変異体はすべて、参照抗体Ｂ−Ｂ４よりも強い細胞表面ＣＤ１３８への結合を示した。様々な抗体濃度の各アフコシル化抗体の代表的なフローサイトメトリープロットは、図１９Ｂに示されている。次いで、上記のように、ＡＤＣＣを誘導する能力について、アフコシル化抗体変異体を試験した。図２０に示されているように、抗体１６１０およびその変異体はすべて、ＣＤ１３８＋Ｕ２６６細胞においてＡＤＣＣを用量依存的に誘導することができたのに対して、抗体Ｂ−Ｂ４は、これらの細胞においてＡＤＣＣを実質的に誘導しなかった。
【０６１２】
ＥＬＩＳＡを使用して、ＣＤ１３８ペプチド断片に結合する抗体１６１０変異体、抗体２８１０の能力も決定した。簡潔に言えば、抗体２８１０またはＢ−Ｂ４をＥＬＩＳＡプレート上に捕捉し、ＣＤ１３８ペプチドの結合を様々な濃度で測定した。図２１に示されているように、抗体２８１０は、抗体Ｂ−Ｂ４よりも強いペプチド６Ｂへの結合を示したのに対して、抗体Ｂ−Ｂ４は、抗体２８１０よりも強くペプチド２Ａに結合した（しかし、抗体２８１０はペプチド２Ａへの結合を示した）。抗体１６１０変異体２８１０の結合動態を参照抗体Ｂ−Ｂ４のものと比較した。簡潔に言えば、ビオチン化ペプチド（ペプチド２Ａ、２Ｄ、６Ｂおよび６Ｆ；図２２Ｃに示されている配列）を５０ｎＭで使用し、ストレプトアビジン捕捉バイオセンサー上に捕捉した。次いで、２５ｎＭ〜６．２５ｎＭの濃度で、抗体を捕捉ペプチド上でランさせた。図２２Ａ〜２２Ｂは、１２．５ｎＭにおけるそれぞれ抗体２８１０およびＢ−Ｂ４の結合を示す。これらのデータは、それぞれペプチド２Ａおよび２Ｄ（中間領域）ならびにペプチド６Ｂおよび６Ｆ（膜近位領域）により表されるように、抗体２８１０が、親抗体１６１０と同様にＣＤ１３８の２つの異なる領域に結合したことを裏付けている。先に示されているように、抗体Ｂ−Ｂ４は膜近位領域に結合しなかった。
参照による組み込み
【０６１３】
本明細書で言及される刊行物、特許およびアクセッション番号はすべて、個々の各刊行物または特許が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
【０６１４】
本発明の特定の実施形態を議論したが、上記明細書は例示であり限定ではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより、本発明の多くの変形物が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、このような変形物と共に、均等物の全範囲を加えた特許請求の範囲および本明細書を参照することにより決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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