(57)【要約】  本開示は一般に、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、かつ付随的な化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による治療を受ける対象における、有害事象を改善するための方法に関する。有害事象には、末梢神経障害および好中球減少症が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法による治療を開始した後に、グレード２以上の末梢神経障害を示している、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する対象を治療するための方法であって、０．９ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記投与が保留され、その後０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記グレード２またはグレード３の末梢神経障害がグレード１以下に改善した後、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記用量が、１．８ｍｇ／ｋｇに増加される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記併用療法が、３週間ごとに投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記併用療法が、２１日サイクルの１日目に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記併用療法が、６〜８サイクル以下にわたって投与される、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記併用療法が、８サイクルにわたって投与される、請求項４または５に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、単剤抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、追加で８〜１０サイクル、合計で１６サイクルにわたって受ける、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＥＴスキャンにより腫瘍または腫瘍の進行が存在しないと決定されるまで、前記併用療法が投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記併用療法が、知覚異常、知覚鈍麻、多発神経障害、筋力低下、および脱髄性多発神経障害を軽減する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経障害が、末梢運動神経障害または末梢感覚神経障害である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
末梢神経障害が現れた場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記用量が、１週間または２週間だけ遅延され、前記神経障害が解消されるか、またはグレード１以下であると決定された場合、前記併用療法が継続される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
対象における成熟Ｔ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法を投与することと、顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することと、を含み、前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の開始と共に投与される、方法。
【請求項１５】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の開始後、１日目〜７日目または２日目〜５日目に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の第２または後続の投与後、１日目〜７日目に投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の第２または後続の投与後、２日目〜５日目に投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記顆粒球形成刺激因子が、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けていない対象に投与される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、前記併用療法の投与後、治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、かつ本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法を受ける対象における、好中球減少症の発生率を軽減するための方法であって、顆粒球形成刺激因子を前記対象に投与することを含み、前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の開始と共に投与される、方法。
【請求項２２】
前記顆粒球形成刺激因子が、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＧＣＳＦが、長時間作用型ＧＣＳＦまたは非長時間作用型ＧＣＳＦである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＧＣＳＦが、長時間作用型ＧＣＳＦであり、前記併用療法の開始後、１日目または２日目に投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＧＣＳＦが、長時間作用型ではなく、前記併用療法の開始後、１、２、３、４、５、６、または７日目に投与される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記併用療法が、３週間ごとに投与される、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記併用療法が、２週間ごとに投与される、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記併用療法が、２１日サイクルの１日目に投与される、請求項１４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記併用療法が、６〜８サイクル以下にわたって投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記併用療法が、８サイクルにわたって投与される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が、単剤抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、追加で８〜１０サイクル、合計で１６サイクルにわたって受ける、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号４に示される重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に示される重鎖ＣＤＲ２、配列番号８に示される重鎖ＣＤＲ３、ならびに
ｉｉ）配列番号１２に示される軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４に示される軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号１６に示される軽鎖ＣＤＲ１３を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号２に示される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、および
ｉｉ）配列番号１０に示される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、モノクローナル抗ＣＤ３０抗体である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、キメラＡＣ１０抗体である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体薬物複合体が、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンであり、１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドが、７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンが、５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンが、１００ｍｇで２１日サイクルの１〜５日目に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記顆粒球形成刺激因子が、５〜１０ｍｃｇ／ｋｇ／日、または３００〜６００ｍｃｇ／日、または６ｍｇ／用量の用量範囲で投与される、請求項１４〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記顆粒球形成刺激因子が、静脈内または皮下投与される、請求項１４〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記顆粒球形成刺激因子が、単回用量または複数回用量で投与される、請求項１４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、典型的にはリンパ節転移として顕在化するＰＴＣＬ実体、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化型大細胞リンパ腫、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、および鼻型節外性Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、成熟Ｔ細胞リンパ腫に罹患している、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記成熟Ｔ細胞リンパ腫が、ＰＴＣＬである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＰＴＣＬが、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＰＴＣＬが、ｓＡＬＣＬである、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ｓＡＬＣＬが、未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ＡＬＫ＋）ｓＡＬＣＬおよび未分化リンパ腫キナーゼ陰性（ＡＬＫ−）ｓＡＬＣＬからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ｓＡＬＣＬが、ＡＬＫ＋ｓＡＬＣＬである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＰＴＣＬが、ｓＡＬＣＬではない、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＰＴＣＬが、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＴＣＬが、ＡＩＴＬではない、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＴＣＬが、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象が、２以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する、請求項４５〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象が、以前に血液がんの治療を受けていない、請求項４５〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、以前に血液がんの治療を受けており、前記がんが、再発しているか、または難治性である、請求項４５〜５４のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
前記ＰＴＣＬが、ステージＩＩＩまたはステージＩＶのＰＴＣＬである、請求項４５〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＰＴＣＬが、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬである、請求項４５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＰＴＣＬが、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬであり、前記ＣＤ３０発現が、１０％以上である、請求項４５〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記ＣＤ３０発現が、ＦＤＡ承認試験によって測定される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記成熟Ｔ細胞リンパ腫がＰＴＣＬである場合、かつ本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法による治療を開始した後に、前記対象がグレード２以上の末梢運動神経障害と診断された場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記用量が、１．２ｍｇ／ｋｇに軽減される、請求項４５〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記成熟Ｔ細胞リンパ腫がＰＴＣＬである場合、かつ本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法による治療を開始した後に、前記対象がグレード３以上の末梢感覚神経障害と診断された場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記用量が、１．２ｍｇ／ｋｇに軽減される、請求項４５〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、かつ本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法を受ける対象における、感染症の発生率を減少させるための方法であって、感染症を軽減するのに有効な量の顆粒球形成刺激因子を前記対象に投与することを含み、前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の開始と共に投与される、方法。
【請求項６４】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の開始後、１日目〜７日目または２日目〜５日目に投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の第２または後続の投与後、１日目〜７日目に投与される、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の前記第２または後続の投与後、２日目〜５日目に投与される、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記顆粒球形成刺激因子が、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けていない対象に投与される、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記対象が、前記併用療法の投与後、治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記顆粒球形成刺激因子が、顆粒球コロニー刺激因子ＧＣＳＦである、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＧＣＳＦが、長時間作用型ＧＣＳＦまたは非長時間作用型ＧＣＳＦである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＧＣＳＦが、長時間作用型であり、前記併用療法の開始後、１日目または２日目に投与される、請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＧＣＳＦが、長時間作用型ではなく、前記併用療法の開始後、１、２、３、４、または最大７日目に投与される、請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記併用療法が、３週間ごとに投与される、請求項６３〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記併用療法が、２週間ごとに投与される、請求項６３〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗体が、２１日サイクルの１日目に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記併用療法が、６〜８サイクル以下にわたって投与される、請求項７３または７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記併用療法が、８サイクルにわたって投与される、請求項７３または７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記対象が、単剤抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、追加で８〜１０サイクル、合計で１６サイクルにわたって受ける、請求項７６または７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号４に示される重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に示される重鎖ＣＤＲ２、配列番号８に示される重鎖ＣＤＲ３、ならびに
ｉｉ）配列番号１２に示される軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４に示される軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号１６に示される軽鎖ＣＤＲ１３を含む、請求項６３〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、
ｉ）配列番号２に示される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、および
ｉｉ）配列番号１０に示される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項６３〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、モノクローナル抗ＣＤ３０抗体である、請求項６３〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の前記抗ＣＤ３０抗体が、キメラＡＣ１０抗体である、請求項６３〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗体薬物複合体が、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む、請求項６３〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる、請求項８３または８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンである、請求項６３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が、ブレンツキシマブベドチンであり、１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドが、７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンが、５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンが、１００ｍｇで２１日サイクルの１〜５日目に投与される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記顆粒球形成刺激因子が、５〜１０ｍｃｇ／ｋｇ／日、または３００〜６００ｍｃｇ／日、または６ｍｇ／用量の用量範囲で投与される、請求項６３〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記顆粒球形成刺激因子が、静脈内または皮下投与される、請求項６３〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記顆粒球形成刺激因子が、単回用量または複数回用量で投与される、請求項６３〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記成熟Ｔ細胞リンパ腫が、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、典型的にはリンパ節転移として顕在化するＰＴＣＬ実体、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化型大細胞リンパ腫、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、および鼻型節外性Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項６３〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記成熟Ｔ細胞リンパ腫が、ＰＴＣＬである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＰＴＣＬが、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＰＴＣＬが、ｓＡＬＣＬである、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記ｓＡＬＣＬが、未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ＡＬＫ＋）ｓＡＬＣＬおよび未分化リンパ腫キナーゼ陰性（ＡＬＫ−）ｓＡＬＣＬからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記ｓＡＬＣＬが、ＡＬＫ＋ｓＡＬＣＬである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＰＴＣＬが、ｓＡＬＣＬではない、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＰＴＣＬが、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＰＴＣＬが、ＡＩＴＬではない、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＰＴＣＬが、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項１０１】
前記対象が、２以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する、請求項９２〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記対象が、以前に血液がんの治療を受けていない、請求項９２〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象が、以前に血液がんの治療を受けており、前記がんが、再発しているか、または難治性である、請求項９２〜１０２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０４】
前記ＰＴＣＬが、ステージＩＩＩまたはステージＩＶのＰＴＣＬである、請求項９２〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＰＴＣＬが、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬである、請求項９２〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＰＴＣＬが、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬであり、前記ＣＤ３０発現が、１０％以上である、請求項９２〜１０５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＣＤ３０発現が、ＦＤＡ承認試験によって測定される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記顆粒球形成刺激因子が、前記併用療法の開始後、１〜８日目に投与される、請求項９２〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月１日出願の米国特許仮出願第６２／５８０２６１号および２０１８年１０月１日出願の米国特許仮出願第６２／７３９６３５号の優先権の利益を主張し、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は一般に、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、任意選択でシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンの化学療法治療計画と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による治療を受ける対象における、好中球減少症および末梢神経障害などの有害作用を軽減する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔ細胞リンパ腫は、米国で新たに診断されるＮＨＬの全症例の約１０〜１５％を占める、侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のサブセットである。２００８年の世界保健機関（ＷＨＯ）分類スキーマによると、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物には、１８個のサブタイプが存在する（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ  ２００８）。Ｔ細胞およびＮＫ細胞リンパ腫の様々なサブタイプは、細胞表面マーカーＣＤ３０を発現することが知られており、最も注目すべきは、ＣＤ３０発現が診断の特徴であるｓＡＬＣＬである（Ｓａｖａｇｅ  ２００８）。
【０００４】
ｓＡＬＣＬ、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、および他のものを含む、ＣＤ３０陽性成熟Ｔ細胞リンパ腫は、進行期の症候性疾患を呈することが多い侵攻性リンパ系新生物である。これらの治療困難なリンパ腫は、それらの普遍的に悲惨な結果に基づいて、臨床試験への登録では共にグループ化されることが多い。１，３００人超の患者の国際末梢Ｔ細胞およびナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫研究における５年全生存期間（ＯＳ）は、不良であり、組織学的サブタイプに応じて１２〜４９％の範囲であった（Ｖｏｓｅ２００８）。初期診断から、進行、応答後の再発、または何らかの原因による死亡までの時間として定義される、５年治療成功生存率は、６〜３６％の範囲であった。他の研究では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）療法に対するＣＲ率は、４０〜５０％であると報告されている（Ｍｅｒｃａｄａｌ２００８、Ｓｉｍｏｎ２０１０）。これらのデータは、２つの明確な満たされていない必要性を確認している。１つ目は、高率の初期完全寛解（ＣＲ）率を誘導できないことであり、２つ目は、併用化学療法に応答する患者が許容できないほど高率で疾患進行を経験することである。ＣＲを達成および維持する患者の割合の増加は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）およびＯＳの臨床的に意味のある改善をもたらす可能性がある。
【０００５】
成熟Ｔ細胞およびＮＫ細胞新生物の最前線治療は、疾患のサブタイプに依存し、好ましい治療選択肢として臨床試験を含むことが多い（ＮＣＣＮ２０１３）。ほとんどのサブタイプでは、ＣＨＯＰなどのアントラサイクリンベースの多剤化学療法計画が一般的に利用されている。注目すべき例外は、鼻型および非鼻型の節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫であり、これには、同時化学放射線療法治療計画が採用されている。
【０００６】
ＣＤ３０陽性成熟Ｔ細胞新生物を有する患者におけるＣＨＯＰの使用を確立するための無作為化研究は、行われていないが、それは、これらの患者の最前線治療で最も一般的に使用されている治療計画である。国際末梢Ｔ細胞およびナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫研究の結果は、患者の８５％超が、アントラサイクリンベースの多剤化学療法治療計画で治療されたことを示している（Ｖｏｓｅ  ２００８）。新たな治療アプローチを確立された標準治療と比較した公開研究では、３週間ごとに投与されるＣＨＯＰ（ＣＨＯＰ−２１）が、対照群として使用されている（Ｓｉｍｏｎ  ２０１０）。加えて、公開ガイドラインでは、「非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫」と診断された患者に対する適切な最前線治療選択肢として、臨床試験への登録またはＣＨＯＰを推奨している（ＮＣＣＮ  ２０１３）。ガイドラインは、ステージＩ〜ＩＩの疾患および０〜２の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する患者に対する６サイクルのＣＨＯＰ療法の投与、ならびに３〜５のＩＰＩスコアを有するステージＩ〜ＩＩの患者およびすべてのステージＩＩＩ〜ＩＶの患者に対する６〜８サイクルのＣＨＯＰ療法の投与を支持している（Ｓｃｈｍｉｔｚ  ２０１０、ＮＣＣＮ  ２０１３）。非無作為化臨床試験の比較は、６または８サイクルのＣＨＯＰの活性の差は支持しておらず、６〜８サイクルは、診療において一般的に採用されている（Ｃｏｉｆｆｉｅｒ  ２００２、Ｓｃｈｍｉｔｚ  ２０１０）。上述のように、ＣＨＯＰ化学療法に対する応答は最適以下であり、ＣＲ率は約４０〜５０％の範囲、および全応答率は約７５％である（Ｍｅｒｃａｄａｌ  ２００８、Ｓｉｍｏｎ  ２０１０、Ｄｅａｒｄｅｎ  ２０１１）。アントラサイクリンベースの多剤化学療法の中堅にも関わらず、成熟Ｔ細胞リンパ腫集団における長期転帰の推定値は、最適以下であり、ＥＦＳまたはＰＦＳの中央値は、１２〜１８ヶ月であり、ＯＳの中央値は、（組織学的サブタイプおよびＩＰＩスコアに応じて）４年未満である。
【０００７】
最前線療法に応答する患者における高率の後続の疾患進行のため、一部の研究者は、長期転帰を改善する手段として自家幹細胞移植（ＳＣＴ）を採用しているが、無作為化研究は、行われていない。国内および国際ガイドラインは、最前線療法後にＣＲを達成した患者に対する許容可能な選択肢として、観察、臨床試験、または自家ＳＣＴの使用を支持している（Ｄｅａｒｄｅｎ  ２０１１、ＮＣＣＮ  ２０１３）。
【０００８】
３週間ごとに投与されるブレンツキシマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇの臨床的安全性および活性は、再発性または難治性ｓＡＬＣＬを有する患者の重要な第２相研究において評価された（ＳＧ０３５−０００４研究）。この研究では、すべての患者が、以前に治療を意図した多剤全身化学療法の少なくとも１つの事前治療計画を受けていた。最近の療法と比較して、患者の過半数がＡＬＫ陰性疾患と診断され（７２％）、患者の５０％が難治性であった。加えて、患者の約６０％が、最前線療法により完全寛解（ＣＲ）を達成できないこと、または最前線療法を完了してから３ヶ月以内の進行と定義される、原発性難治性疾患を有しており、２２％の患者は、いかなる以前の療法によっても応答を達成しなかった。高度に難治性の患者に関するこの研究では、客観的応答（ＣＲ＋ＰＲ）率は、８６％であり、患者の５７％が、ＣＲを達成した（Ｐｒｏ  ２０１２）。応答期間の中央値は、１２．６ヶ月であり、ＣＲを達成した患者のサブセットでは、応答期間の中央値は、１３．２ヶ月であった。ブレンツキシマブベドチンは一般に、耐容性が良く、管理可能な副作用を有した。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体を投与するための改善された方法、および成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、かつ抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受ける対象における、有害事象を軽減するための改善された方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体は、化学療法治療計画と併用して投与される。治療計画は、がん治療の分野で既知の化学療法剤を含み得ることが企図される。例示的な化学療法剤は、発明を実施するための形態においてより詳細に開示されている。様々な実施形態では、本明細書の方法は、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法を含む治療を含む。いくつかの実施形態では、末梢神経障害などの副作用は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の量および／またはタイミングを調節することによって軽減される。他の実施形態では、好中球減少症、発熱性好中球減少症、または感染症を含む副作用は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を顆粒球形成刺激因子と同時投与することによって軽減される。
【００１０】
一態様では、本開示は、抗ＣＤ３０薬物複合体、例えば、ブレンツキシマブベドチンを、例えば、３週間ごとに投与される１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する対象に投与する方法を提供する。成熟Ｔ細胞リンパ腫は、より具体的には、例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、典型的にはリンパ節転移として顕在化するＰＴＣＬ実体、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化型大細胞リンパ腫、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、および鼻型節外性Ｔ細胞リンパ腫として診断され得る。
【００１１】
様々な実施形態では、本開示は、３週間ごとの、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法による治療を開始した後に、グレード２以上の末梢神経障害を示している、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する対象を治療するための方法であって、０．９ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することを含む、方法を提供する。様々な実施形態では、対象は、グレード２またはグレード３の末梢神経障害を示す。
【００１２】
様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与が保留され、その後０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与される。様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与が任意選択で０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇに軽減され、その後０．９ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与または維持される。
【００１３】
様々な実施形態では、対象は、本質的にシクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、およびプレドニゾン（Ｐ）療法からなる化学療法と併用して、１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を開始した後に、グレード２または３の神経障害を示し、好ましくは抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、３週間ごとに投与されるブレンツキシマブベドチンである。
【００１４】
様々な実施形態では、グレード２またはグレード３の末梢神経障害がグレード１以下に改善した後、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、０．９ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇから１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇに増加される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与が１．２ｍｇ／ｋｇである場合、投与は、２週間ごとであり得る（２週間ごとに最大１２０ｍｇまで）。
【００１５】
様々な実施形態では、本開示は、１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む療法による治療を開始した後に、グレード２以上の末梢神経障害を示している、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する対象を治療するための方法であって、０．９ｍｇ／ｍｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することを含む、方法を提供する。様々な実施形態では、対象は、グレード２またはグレード３の末梢神経障害を示す。
【００１６】
様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与が保留され、その後０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与される。様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与が任意選択で０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇに軽減され、その後０．９ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与される。
【００１７】
様々な実施形態では、グレード２またはグレード３の末梢神経障害がグレード１以下に改善した後、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇから１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇに増加され、用量が１．８ｍｇ／ｋｇに増加される場合、投与は、任意選択で本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン療法からなる化学療法と併用され、好ましくは抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、３週間ごとに投与されるブレンツキシマブベドチンである。
【００１８】
様々な実施形態では、成熟Ｔ細胞リンパ腫は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。様々な実施形態では、成熟Ｔ細胞リンパ腫がＰＴＣＬである場合、かつ本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法による治療を開始した後に、対象がグレード２以上の末梢運動神経障害と診断された場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、１．２ｍｇ／ｋｇに軽減される。
【００１９】
様々な実施形態では、成熟Ｔ細胞リンパ腫が、末梢Ｔ細胞リンパ腫である場合、かつ本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬を含む併用療法による治療を開始した後に、対象がグレード３以上の末梢感覚神経障害と診断された場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、１．２ｍｇ／ｋｇに軽減される。
【００２０】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００２１】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ｓＡＬＣＬである。様々な実施形態では、ｓＡＬＣＬは、未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ＡＬＫ＋）ｓＡＬＣＬおよび未分化リンパ腫キナーゼ陰性（ＡＬＫ−）ｓＡＬＣＬからなる群から選択される。様々な実施形態では、ｓＡＬＣＬは、ＡＬＫ＋ｓＡＬＣＬである。様々な実施形態では、ｓＡＬＣＬは、ＡＬＫ−ｓＡＬＣＬである。
【００２２】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ｓＡＬＣＬではない。様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ＰＴＣＬは、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００２３】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ＡＩＴＬではない。様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００２４】
様々な実施形態では、対象は、０または１の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。様々な実施形態では、対象は、２以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。様々な実施形態では、対象は、２または３の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。様々な実施形態では、対象は、４以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。様々な実施形態では、対象は、４または５の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。
【００２５】
様々な実施形態では、対象は、０または１のベースラインＥＣＯＧステータスを有する。様々な実施形態では、対象は、２のベースラインＥＣＯＧステータスを有する。
【００２６】
様々な実施形態では、対象は、ＰＴＣＬと新たに診断されており、かつ／または以前に血液がんの治療を受けていない。様々な実施形態では、対象は、以前に血液がんの治療を受けている。様々な実施形態では、がんは、再発しているか、または難治性である。
【００２７】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ステージＩＩＩまたはステージＩＶのＰＴＣＬである。
【００２８】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬ腫瘍である。様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬであり、ＣＤ３０発現は、リンパ腫細胞の１０％以上である。
【００２９】
様々な実施形態では、ＣＤ３０発現は、ＦＤＡ承認試験によって測定される。例示的な試験には、ＣＤ３０認定研究所での局所病理評価が含まれ、ＣＤ３０陽性は、免疫組織化学を使用した診断生検で確認される。ＣＤ３０陽性の決定には、以下の３つの基準が使用される。
１）腫瘍細胞の１０％以上で検出されるＣＤ３０（腫瘍細胞の数え上げが不可能であった場合、全リンパ球が使用された可能性がある）。
２）バックグラウンド超の任意の強度でのＣＤ３０染色、ならびに
３）ＣＤ３０抗原の発現の膜、細胞質、および／またはゴルジパターン。
【００３０】
様々な実施形態では、神経障害は、当該技術分野で既知の標準的なアッセイを使用して定期的に測定される。
【００３１】
様々な実施形態では、患者が腎障害または肝障害を経験した場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、軽減され得る。様々な実施形態では、対象が軽度の肝障害（チャイルド・ピューＡ）を経験した場合、用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇに軽減され、２週間ごとに投与される（２週間ごとに投与される（患者の体重に応じて）最大１２０ｍｇまで）。
【００３２】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体（ＡＤＣ）がＣＨＰ併用療法と共に１．８ｍｇ／ｋｇで投与される場合、併用療法は、３週間ごとに投与される。様々な実施形態では、併用療法は、２１日サイクルの１日目に投与される。様々な実施形態では、ＡＤＣ＋ＣＨＰ併用療法は、８サイクル以下にわたって投与される。様々な実施形態では、ＡＤＣ＋ＣＨＰ併用療法は、６〜８サイクルにわたって投与される。様々な実施形態では、Ａ＋ＣＨＰ療法は、４、５、６、７、または８サイクルにわたって投与される。任意選択で、対象は、単剤抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば、ブレントキシマブベドチンを、追加で８〜１０サイクル、合計で１６サイクルにわたって受ける。
【００３３】
様々な実施形態では、ＰＥＴスキャンにより腫瘍または腫瘍の進行が存在しないと決定されるまで、ＡＤＣまたは併用療法が投与される。
【００３４】
様々な実施形態では、神経障害は、末梢運動神経障害または末梢感覚神経障害である。様々な実施形態では、ＡＤＣまたは併用療法は、知覚異常、知覚鈍麻、多発神経障害、筋力低下、および脱髄性多発神経障害からなる群から選択される末梢神経障害の１つ以上の症状を軽減する。
【００３５】
様々な実施形態では、末梢神経障害が出現した場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、１週間または２週間遅延され、神経障害が解消されるか、またはグレード２以下もしくはグレード１以下であると決定された場合に、ＡＤＣまたは併用療法が継続される。
【００３６】
第２の態様では、本開示は、対象における成熟Ｔ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、例えば、一次予防として、抗体薬物複合体療法の開始時または第１の投与時に、任意選択で化学療法と共に、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を顆粒球形成刺激因子と同時投与することを含む、方法を提供する。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、例えば、最前線療法として、任意の標準的または修正された化学療法治療計画と併用して使用することもできる。例えば、（例えば、一次予防としての）療法開始時の治療は、顆粒球形成刺激因子が、療法、例えば、ＡＤＣまたは併用療法の開始後または第１の投与後、１日以内〜７日以内に投与される場合を含む。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、療法、例えば、ＡＤＣまたは併用療法の開始後または第１の投与後、２日以内〜５日以内に投与される。いくつかの実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、ＡＤＣまたは併用療法と同日に投与される。
【００３７】
様々な実施形態では、本明細書では、対象における成熟Ｔ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法を投与することと、顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することとを含み、顆粒球形成刺激因子が、併用療法の開始と共に投与される、方法が提供される。
【００３８】
この第２の態様の様々な実施形態では、本方法は、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、かつ任意選択で化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む療法を受ける対象における、好中球減少症または発熱性好中球減少症の発生率を軽減するためのものである。様々な実施形態では、本開示は、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、かつ本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法を受ける対象における、好中球減少症の発生率を軽減するための方法であって、顆粒球形成刺激因子を対象に投与することを含み、顆粒球形成刺激因子が、併用療法の開始と共に投与される、方法を提供する。
【００３９】
この第２の態様の様々な実施形態では、本方法は、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、かつ任意選択で化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む療法を受ける対象における、感染症の発生率を減少させるためのもの、または他の有害事象の発生率を減少させるためのものである。様々な実施形態では、本開示は、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有し、かつ本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法を受ける対象における、感染症の発生率を減少させるための方法であって、感染症を軽減するのに有効な量の顆粒球形成刺激因子を対象に投与することを含み、顆粒球形成刺激因子が、併用療法の開始と共に投与される、方法を提供する。
【００４０】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ブレンツキシマブベドチンであることが企図される。
【００４１】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、療法の第２または後続の投与後、１日目〜７日目、または１日目〜５日目、または２日目〜５日目に投与される。いくつかの実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、ＡＤＣまたは併用療法の第２または後続の投与と同日に投与される。
【００４２】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けていない対象に投与されるか、または対象が治療下で発現した好中球減少症を経験する前に対象に投与される。様々な実施形態では、対象は、ＡＤＣまたは併用療法の投与後、治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない。
【００４３】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）である。様々な実施形態では、ＧＣＳＦは、長時間作用型ＧＣＳＦであるか、または長時間作用型ＧＣＳＦではない。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である。様々な実施形態では、ＧＣＳＦは、長時間作用型であり、ＡＤＣまたは併用療法の開始後、１、２、または３日目に単回用量で投与される。様々な実施形態では、刺激因子は、ＧＭＣＳＦであるか、またはＧＣＳＦは、長時間作用型ではなく、かつ療法の開始後、１、２、３、４、５、６、または７日目に開始し、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２日、またはそれ以上の期間にわたって、複数回用量（例えば、複数回の１日用量）で投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、ペグフィルグラスチムまたはフィルグラスチムである。
【００４４】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、任意選択でシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）から本質的になる化学療法と併用して、３週間ごとに投与される。
【００４５】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、２１日サイクルの１日目に投与される。様々な実施形態では、本方法は、併用療法として、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法を抗ＣＤ３０抗体薬物複合体と同日に投与することをさらに含み、好ましくは抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ブレンツキシマブベドチンである。
【００４６】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、ｉ）配列番号４に示される重鎖ＣＤＲ１、配列番号６に示される重鎖ＣＤＲ２、配列番号８に示される重鎖ＣＤＲ３、ならびにｉｉ）配列番号１２に示される軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１４に示される軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号１６に示される軽鎖ＣＤＲ１３を含む。
【００４７】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体はまた、ｉ）配列番号２に示される重鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列、およびｉｉ）配列番号１０に示される軽鎖可変領域と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む。アミノ酸可変領域配列は、配列番号２または配列番号１０のいずれかと９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であり得ることが企図される。
【００４８】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、モノクローナル抗ＣＤ３０抗体である。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の抗ＣＤ３０抗体は、キメラＡＣ１０抗体である。
【００４９】
様々な実施形態では、抗体薬物複合体は、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む。様々な実施形態では、プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドである、それらを含む。様々な実施形態では、プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる。
【００５０】
様々な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１抗体である。
【００５１】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ブレンツキシマブベドチンである。
【００５２】
様々な実施形態では、対象はまた、併用療法として、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法を含む治療も受けている。様々な実施形態では、シクロホスファミドは、７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンは、５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンは、１００ｍｇで２１日サイクルの１〜５日目に投与される。
【００５３】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ブレンツキシマブベドチンであり、１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドは、７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンは、５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンは、１００ｍｇで２１日サイクルの１〜５日目に投与される。
【００５４】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子、例えば、Ｇ−ＣＳＦは、５〜１０ｍｃｇ／ｋｇ／日、または３００〜６００ｍｃｇ／日の用量範囲内で投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、６ｍｇ／用量の用量で投与される。
【００５５】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、静脈内または皮下投与される。様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、単回用量または複数回用量で投与され、例えば、長時間作用型ＧＣＳＦは、同日に単回用量または複数回用量で投与されてもよく、非長時間型ＧＣＳＦは、複数日にわたって複数回用量で投与されてもよい。
【００５６】
本明細書に開示される態様のいずれでも、対象は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、典型的にはリンパ節転移として顕在化するＰＴＣＬ実体、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化型大細胞リンパ腫、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、および鼻型節外性Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される、成熟Ｔ細胞リンパ腫（ＭＴＣＬ）に罹患している。
【００５７】
様々な実施形態では、成熟Ｔ細胞リンパ腫は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）である。様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００５８】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ｓＡＬＣＬである。様々な実施形態では、ｓＡＬＣＬは、未分化リンパ腫キナーゼ陽性（ＡＬＫ＋）ｓＡＬＣＬおよび未分化リンパ腫キナーゼ陰性（ＡＬＫ−）ｓＡＬＣＬからなる群から選択される。様々な実施形態では、ｓＡＬＣＬは、ＡＬＫ＋ｓＡＬＣＬである。様々な実施形態では、ｓＡＬＣＬは、ＡＬＫ−ｓＡＬＣＬである。
【００５９】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ｓＡＬＣＬではない。様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ＰＴＣＬは、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００６０】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ＡＩＴＬではない。様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００６１】
様々な実施形態では、対象は、０または１の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。様々な実施形態では、対象は、２以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。様々な実施形態では、対象は、２または３の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。様々な実施形態では、対象は、４以上の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。様々な実施形態では、対象は、４または５の国際予後指標（ＩＰＩ）スコアを有する。
【００６２】
様々な実施形態では、対象は、０または１のベースラインＥＣＯＧステータスを有する。様々な実施形態では、対象は、２のベースラインＥＣＯＧステータスを有する。
【００６３】
様々な実施形態では、対象は、ＰＴＣＬと新たに診断されており、かつ／または以前に血液がんの治療を受けていない。様々な実施形態では、対象は、以前に血液がんの治療を受けている。様々な実施形態では、がんは、再発しているか、または難治性である。
【００６４】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ステージＩＩＩまたはステージＩＶのＰＴＣＬである。
【００６５】
様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬ腫瘍である。様々な実施形態では、ＰＴＣＬは、ＣＤ３０発現ＰＴＣＬであり、ＣＤ３０発現は、リンパ腫細胞の１０％以上である。
【００６６】
様々な実施形態では、ＣＤ３０発現は、ＦＤＡ承認試験によって測定される。例示的な試験には、ＣＤ３０認定研究所での局所病理評価が含まれ、ＣＤ３０陽性は、免疫組織化学を使用した診断生検で確認される。ＣＤ３０陽性の決定には、以下の３つの基準が使用される。
１）腫瘍細胞の１０％以上で検出されるＣＤ３０（腫瘍細胞の数え上げが不可能であった場合、全リンパ球が使用された可能性がある）。
２）バックグラウンド超の任意の強度でのＣＤ３０染色、ならびに
３）ＣＤ３０抗原の発現の膜、細胞質、および／またはゴルジパターン。
【００６７】
様々な実施形態では、リンパ腫が末梢Ｔ細胞リンパ腫である場合、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与後、１〜８日目に投与され得る。
【００６８】
第３の態様では、本開示は、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法であって、最前線治療として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、ブレツキシマブベドチン（Ａ）を含む組成物の有効量を投与することを含み、ブレンツキシマブベドチンが、２週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドが、２１日サイクルの１日目に７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンが、２１日サイクルの１日目に５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンが、最大８サイクルまで２１日サイクルの１〜５日目に１００ｍｇで投与され、ブレンツキシマブベドチンが、ＣＨＰ療法の投与後、約１時間以内に投与され、任意選択で、対象が、以下、（１）２以上のＩＰＩスコアを有するＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ、ＡＬＫ陰性ｓＡＬＣＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＩＴＬ、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ、急性型およびリンパ腫型のみ、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１に対して陽性でなければならない）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、（２）ＰＥＴによるフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）集積型疾患、およびＣＴによる少なくとも１．５ｃｍの測定可能な疾患、または（３）治療前に２以下である米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標の１つ以上を特徴とする、方法を提供する。本明細書の方法は、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が１年超にわたって維持されることをさらに提供する。様々な実施形態では、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、約２年間にわたって維持される。特定の実施形態では、６〜８サイクルのＡ＋ＣＨＰ療法後、対象は、３以下または２以下のドーヴィルスコアを有する。
【００６９】
別の態様では、本開示は、３週間ごとの、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法による治療を開始した後に、グレード２以上の末梢神経障害を示している対象の治療で使用するための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体であって、該対象に、０．９ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与される、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を提供する。
【００７０】
さらなる態様では、本明細書で企図されるのは、対象における成熟Ｔ細胞リンパ腫の治療で使用するための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体であり、これは、３週間ごとの、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法を投与することと、顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することとを含み、刺激因子は、併用療法の開始と共に、例えば、併用療法の開始後、１日目〜７日目に投与される。
【００７１】
関連する態様では、対象における、好中球減少症、感染症、または他の有害事象の発生率の軽減に使用するための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体もまた企図され、これは、３週間ごとの、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法と併用して、１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法を投与することと、顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することとを含み、刺激因子は、併用療法の開始と共に、例えば、併用療法の開始後、１日目〜７日目に投与される。様々な実施形態では、成熟Ｔ細胞リンパ腫がＰＴＣＬである場合、顆粒球形成刺激因子は、併用療法の開始後、１〜８日目に投与される。
【００７２】
本明細書では、治療方法を伴う上記の開示のすべての態様が、上記の適応症のいずれかで使用するための抗ＣＤ３０抗体薬物複合体に適用可能であることが具体的に提供される。
【００７３】
本明細書に記載の各特徴もしくは実施形態、または組み合わせは、本発明の態様のいずれかの非限定的で例示的な例であり、したがって本明細書に記載の任意の他の特徴もしくは実施形態、または組み合わせと組み合わせ可能であることが意図されることが理解される。例えば、特徴が、「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「特定の実施形態」、「さらなる実施形態」、「特定の例示的な実施形態」、および／または「別の実施形態」などの表現を用いて記載される場合、これらの実施形態の種類の各々は、すべての可能性のある組み合わせを列挙せずに、本明細書に記載の任意の他の特徴または特徴の組み合わせと組み合わされることが意図される特徴の非限定的な例である。そのような特徴または特徴の組み合わせは、本発明の態様のいずれにも適用される。範囲内にある値の例が開示される場合、これらの例はいずれも、ある範囲の可能性のある終点として企図され、そのような終点の間のあらゆる数値が企図され、上限および下限の終点のあらゆる組み合わせが想定される。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本開示は、任意選択で化学療法治療計画と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体によって成熟Ｔ細胞リンパ腫の治療に関連する有害事象を改善するための方法を提供する。本明細書に記載される治療計画は、治療を受けた患者の末梢神経障害を軽減し、好中球減少症、および／または発熱性好中球減少症、および／または療法に関連する感染症を改善するのに効果的である。
【００７５】
定義
【００７６】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される用語の多くについての一般的な定義を当業者に提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（２ｄ  ｅｄ．１９９４）、ＴＨＥ  ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）、ＴＨＥ  ＧＬＯＳＳＡＲＹ  ＯＦ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ，５ＴＨ  ＥＤ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、およびＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ  ＨＡＲＰＥＲ  ＣＯＬＬＩＮＳ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）。
【００７７】
本明細書に引用される各刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示と矛盾しない範囲で、その全体が参照により組み込まれる。
【００７８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「誘導体」への言及は、複数のそのような誘導体を含み、「対象」への言及は、１人以上の対象への言及を含むなどである。
【００７９】
様々な実施形態の説明が「を含む」という用語を使用する場合、当業者は、いくつかの特定の例では、実施形態が「本質的に〜からなる」または「からなる」という表現を使用して代替的に説明され得ることを理解することを、さらに理解されたい。
【００８０】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を、開示される方法および組成物の実施において使用することができるが、例示的な方法、デバイス、および材料が、本明細書に記載される。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、健康に対して意図される有益な効果を生み出すのに有効な薬剤の量を指す。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「療法」は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による単剤療法、または化学療法治療計画と併用して抗ＣＤ３０薬物複合体を含む併用療法のいずれかを指す。好ましい実施形態は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンからなる化学療法（ＣＨＰ療法）と共に投与することを含む、併用療法を含む。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「抗体＋ＣＨＰ療法」または「Ａ＋ＣＨＰ療法」は、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン療法からなる化学療法（ＣＨＰ療法）と併用した、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による対象の治療を指す。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「リンパ腫」は、通常リンパ系起源の過剰増殖細胞から発生する血液学的悪性腫瘍である。リンパ腫は、２つの主要な種類、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に分類されることがある。リンパ腫はまた、表現型マーカー、分子マーカー、または細胞形成マーカーに従って、がん細胞に最も類似する正常な細胞型に従って分類することもできる。その分類に基づくリンパ腫のサブタイプには、成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫、ならびに免疫不全関連リンパ増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫のサブタイプには、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球が骨髄内で産生されるため、リンパ芽球性白血病と呼ばれることもある）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与のため、白血病と呼ばれることもある）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびそのより侵攻性の変異型セザリー病、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症、ならびに混合細胞型サブタイプホジキンリンパ腫が含まれる。
【００８５】
「末梢Ｔ細胞リンパ腫」は、異種性の侵攻性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のサブセットを指す。本明細書で使用される場合、「末梢」は、四肢を指すものではないが、リンパ節、脾臓、胃腸管、および皮膚（例えば、皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫）などの骨髄外のリンパ組織に生じるがんとして、ＰＴＣＬを特定する。（リンパ腫研究財団ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｌｙｍｐｈｏｍａ．ｏｒｇ／ａｂｏｕｔｌｙｍｐｈｏｍａ／ｎｈｌ／ｐｔｃｌ／から引用）ＰＴＣＬは、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の関与を含み得る。ＰＴＣＬは、皮膚に起源を持つ皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）とは異なる。末梢Ｔ細胞リンパ腫には、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫が含まれる。
【表１】
2021501800.tif 000002
【００８６】
本明細書で使用される場合、「白血病」という用語は、通常骨髄起源の過剰増殖細胞から発生する血液悪性腫瘍であり、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）が含まれるが、これらに限定されない。他の白血病には、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、および成人Ｔ細胞白血病が含まれる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「予防的」または「一次予防」は、対象における好中球減少症または好中球減少症の症状の発症前の、コロニー刺激因子または顆粒球形成刺激因子などの薬剤の投与を指す。予防は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法、または１つ以上の化学療法剤を含む併用療法の開始時または第１の投与時の、顆粒球成長刺激因子の投与を含むことが企図される。併用療法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、ならびに本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（ＣＨＰ）からなる化学療法を投与することを含むことが企図される。「開始」および「第１の投与」という用語は、顆粒球形成刺激因子による治療に関して本明細書では互換的に使用される。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「顆粒球形成刺激因子」は、好中球および他の顆粒球の産生を誘導することができるサイトカインまたは他の成長因子などの薬剤を指す。例示的な顆粒球形成刺激因子には、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）およびその誘導体（フィルグラスチムおよび長時間作用型ＧＣＳＦ  ＰＥＧ−フィルグラスチムなど）、または顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「好中球減少症」は、血中の異常に低い好中球濃度を指す。「対象における好中球減少症の発生率の軽減」は、治療を受ける対象における好中球減少症の発生率の減少および／または対象における好中球減少症の発生の重症度の軽減を指す。「好中球減少症の予防」は、例えば、顆粒球形成刺激因子による予防的治療の結果としての、好中球減少症の発症の予防または阻害を指す。成人における絶対好中球数（ＡＮＣ）の正常な参照範囲は、１マイクロリットル（μｌ）の血液あたり１５００〜８０００個の細胞である。好中球減少症は、以下、軽度の好中球減少症（１０００≦ＡＮＣ＜１５００）、中程度の好中球減少症（５００≦ＡＮＣ＜１０００）、重度の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００）のように分類することができる。Ｈｓｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４６：４８６−９２，２００７。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のない、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適なこれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。「薬学的に適合性のある成分」という用語は、抗体−薬物複合体と共に投与される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。
【００９１】
「特異的結合」および「特異的に結合する」という用語は、抗ＣＤ３０抗体が、非常に選択的な様式で、その対応する標的であるＣＤ３０と反応し、他の多数の抗原とは反応しないことを意味する。
【００９２】
「モノクローナル抗体」という用語は、任意の真核生物または原核生物の細胞クローン、またはファージクローンを含む、単細胞クローンに由来する抗体を指し、それが産生される方法を指すものではない。したがって、本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術によって産生される抗体に限定されない。
【００９３】
「同一」または「同一性パーセント」という用語は、２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈において、最大の一致のために比較および整列したときに、同じであるか、または同じであるヌクレオチドもしくはアミノ酸残基の特定のパーセンテージを有する、２つ以上の配列または下位配列を指す。同一性パーセントを決定するために、配列は、最適な比較目的のために整列される（例えば、第２のアミノ酸または核酸配列との最適な整列のために、第１のアミノ酸または核酸配列の配列にギャップが導入され得る）。その後、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められている場合、その位置の分子は、同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、配列によって共有される同一の位置の数の関数（すなわち、同一性％＝同一の位置の数／位置の総数（例えば、重複する位置）×１００）である。特定の実施形態では、２つの配列は、同じ長さである。
【００９４】
「実質的に同一」という用語は、２つの核酸またはポリペプチドの文脈において、少なくとも７０％または少なくとも７５％の同一性、より典型的には、少なくとも８０％または少なくとも８５％の同一性、さらにより典型的には、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の同一性（例えば、以下に明記される方法のうちの１つを使用して決定される）を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。
【００９５】
２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して実行することができる。２つの配列の比較に使用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２２６４−２２６８のアルゴリズムであり、これは、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：５８７３−５８７７のように修正されている。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行して、目的のタンパク質をコードする核酸に相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行して、目的のタンパク質に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップのある整列を得るためには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２に記載のように、ギャップのあるＢＬＡＳＴを利用することができる。あるいは、ＰＳＩ−Ｂｌａｓｔを使用して、分子間の遠い関係を検出する反復検索を実行することができる（Ｉｄ）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Ｍｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列整列ソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。配列分析のための追加のアルゴリズムは、当該技術分野で既知であり、Ｔｏｒｅｌｌｉｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｏｔｔｉ，１９９４，Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：３−５に記載のＡＤＶＡＮＣＥおよびＡＤＡＭ、ならびにＰｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４−８に記載のＦＡＳＴＡが含まれる。あるいは、タンパク質配列整列は、Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：３８３−４０２に記載のＣＬＵＳＴＡＬ  Ｗアルゴリズムを使用して実行することができる。
【００９６】
「ＭＭＡＥ」という略語は、モノメチルオーリスタチンＥを指す。
【００９７】
「ｖｃ」および「ｖａｌ−ｃｉｔ」という略語は、ジペプチドのバリン−シトルリンを指す。
【００９８】
「ＰＡＢ」という略語は、自己犠牲スペーサーを指す。
【化１】
2021501800.tif 000003
【００９９】
「ＭＣ」という略語は、ストレッチャーのマレイミドカプロイルを指す。
【化２】
2021501800.tif 000004
【０１００】
ｃＡＣ１０−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥは、ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢリンカーを介して薬物ＭＭＡＥに結合したキメラＡＣ１０抗体を指す。
【０１０１】
抗ＣＤ３０  ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ抗体−薬物複合体は、米国特許第９，２１１，３１９号の式（Ｉ）に示されるように、ジペプチドのバリンシトルリンおよび自己犠牲スペーサーＰＡＢを含むリンカーを介して薬物ＭＭＡＥに複合化した抗ＣＤ３０抗体を指す。
【０１０２】
抗体
当該技術分野で既知のマウス抗ＣＤ３０  ｍＡｂは、ホジキン病（ＨＤ）細胞株または精製されたＣＤ３０抗原を有するマウスの免疫化によって生成されてきた。元々はＣ１０と称されていたＡＣ１０（Ｂｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：５８９６  ５９０６）は、ヒトＮＫ様細胞株ＹＴに対して調製されたこの抗ＣＤ３０  ｍＡｂという点で異なる（Ｂｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：５８９６  ５９０６）。初期には、このｍＡｂのシグナル伝達活性は、ＣＤ２８およびＣＤ４５分子の細胞表面発現の下方制御、細胞表面ＣＤ２５発現の上方制御、ならびにＣ１０のＹＴ細胞への結合後の同型接着の誘導によって証明された。ＡＣ１０抗体の配列は、配列番号１〜１６および以下の表Ａに示されている。キメラＡＣ１０抗体を開示する、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０９０，８４３号も参照されたい。
【０１０３】
一般に、本開示の抗体は、ＣＤ３０に免疫特異的に結合し、ホジキン病および成熟Ｔ細胞リンパ腫の悪性細胞に対して細胞分裂阻害効果および細胞毒性効果を発揮する。本開示の抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異性、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成された断片、および上記のいずれかのＣＤ３０結合断片であり得る。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、ＣＤ３０に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を指す。本開示の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
【０１０４】
本開示の特定の実施形態では、抗体は、本開示のヒト抗原結合抗体断片であり、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、ならびにＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片が含まれるが、これらに限定されない。一本鎖抗体を含む抗原結合抗体断片は、可変領域（複数可）を、単独で、または以下、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＬドメインの全体もしくは一部分と組み合わせて含むことができる。可変領域（複数可）とヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＬドメインとの任意の組み合わせも含む抗原結合断片もまた本開示に含まれる。好ましくは、抗体は、ヒト、マウス（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリである。本明細書で使用される場合、「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、以下、および例えば、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉらによる米国特許第５，９３９，５９８号に記載のように、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、ヒトＢ細胞から、または１つ以上のヒト免疫グロブリンについてトランスジェニックな動物から単離された抗体を含む。
【０１０５】
本開示の抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、またはより高い多重特異性のものであり得る。多重特異性抗体は、ＣＤ３０の異なるエピトープに特異的であり得るか、またはＣＤ３０および異種タンパク質の両方に特異的であり得る。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９３／１７７１５号号、同第ＷＯ９２／０８８０２号、同第ＷＯ９１／００３６０号、同第ＷＯ９２／０５７９３号、Ｔｕｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０  ６９、米国特許第４，４７４，８９３号、同第４，７１４，６８１号、同第４，９２５，６４８号、同第５，５７３，９２０号、同第５，６０１，８１９号、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７  １５５３を参照されたい。
【０１０６】
本開示の抗体は、それらが含む特定のＣＤＲに関して説明または特定され得る。特定の実施形態では、本開示の抗体は、ＡＣ１０の１つ以上のＣＤＲを含む。本開示は、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含し、該可変ドメインは、（ａ）３つのＣＤＲのセットであって、モノクローナル抗体ＡＣ１０に由来する、ＣＤＲのセット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、該フレームワーク領域のセットが、モノクローナル抗体ＡＣ１０のフレームワーク領域のセットとは異なり、該抗体またはその誘導体が、ＣＤ３０に免疫特異的に結合するフレームワーク領域を含む、フレームワーク領域のセットを含む。
【０１０７】
特定の実施形態では、本開示は、重鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含し、該可変ドメインは、（ａ）３つのＣＤＲのセットであって、配列番号４、６、または８を含む、ＣＤＲのセット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、該フレームワーク領域が、モノクローナル抗体ＡＣ１０のフレームワーク領域のセットとは異なり、該抗体またはその誘導体が、ＣＤ３０に免疫特異的に結合するフレームワーク領域を含む。
【０１０８】
特定の実施形態では、本開示は、重鎖可変ドメインを含む抗体またはその誘導体を包含し、該可変ドメインは、（ａ）および（ｂ）を含む：（ａ）３つのＣＤＲのセットであり、それらが配列番号１２、１４、または１６を含む、ＣＤＲのセット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであり、それらがモノクローナル抗体ＡＣ１０のフレームワーク領域のセットとは異なり、該抗体またはその誘導体がＣＤ３０に免疫特異的に結合するフレームワーク領域を含む、フレームワーク領域のセットを含む。
【０１０９】
加えて、本開示の抗体はまた、それらの一次構造に関して説明または特定され得る。ＡＣ１０の可変領域と少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および最も好ましくは少なくとも９８％の同一性（当該技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載の方法を使用して計算される）を有する抗体もまた本発明に含まれ、好ましくはＡＣ１０のＣＤＲを含む。本開示の抗体はまた、ＣＤ３０に対するそれらの結合親和性に関して説明または特定され得る。好ましい結合親和性は、５×１０２Ｍ、１０−２Ｍ、５×１０−３Ｍ、１０−３Ｍ、５×１０−４Ｍ、１０−４Ｍ、５×１０−５Ｍ、１０−５Ｍ、５×１０−６Ｍ、１０−６Ｍ、５×１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、５×１０−８Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、１０−１０Ｍ、５×１０−１１Ｍ、１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、１０−１２Ｍ、５×１０−１３Ｍ、１０−１３Ｍ、５×１０−１４Ｍ、１０−１４Ｍ、５×１０−１５Ｍ、または１０−１５Ｍ未満の解離定数またはＫｄを有するものを含む。
【０１１０】
抗体はまた、修飾された（すなわち、共有結合が、抗体のＣＤ３０への結合、またはホジキン病細胞に対する細胞分裂阻害効果もしくは細胞毒性効果の発揮を妨げないような、任意の種類の分子の抗体への共有結合による）誘導体も含む。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合によって修飾されている抗体が含まれる。特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない、多数の化学修飾のいずれが、既知の技術によって実行されてもよい。加えて、誘導体は、１つ以上の非古典的なアミノ酸を含有してもよい。
【０１１１】
本開示の抗体は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって生成することができる。
【０１１２】
本開示は、本発明のタンパク質およびその断片を含むがこれらに限定されない、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸をさらに提供する。本開示の核酸は、好ましくはＣＤ３０に結合し、ＨＤ細胞に対して細胞毒性効果または細胞分裂阻害効果を発揮する抗体の、１つ以上のＣＤＲをコードする。本開示の例示的な核酸は、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号１１、配列番号１３、または配列番号１５を含む。本開示の可変領域核酸は、配列番号１または配列番号９を含む。（表Ａを参照されたい）。
【表２】
2021501800.tif 000005
【０１１３】
様々な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体、好ましくはＩｇＧ１抗体である。
【０１１４】
抗体薬物複合体
ｖｃ−ＰＡＢリンカーを介してＭＭＡＥに共有結合した抗ＣＤ３０抗体を含む抗体薬物複合体の使用が、本明細書で企図される。抗体薬物複合体は、医薬組成物として対象に送達される。ＣＤ３０抗体薬物複合体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，２１１，３１９号に記載されている。
【０１１５】
様々な実施形態では、本開示の抗体−薬物複合体は、以下の式、
【化３】
2021501800.tif 000006
【０１１６】
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｍＡｂは、抗ＣＤ３０抗体であり、Ｓは、抗体の硫黄原子であり、Ａ−は、ストレッチャー単位であり、ｐは、約３〜約５である。
【０１１７】
薬物負荷は、医薬組成物中の抗体あたりの薬物分子の平均数であるｐによって表される。例えば、ｐが約４である場合、医薬組成物中に存在するすべての抗体を考慮した平均薬物負荷は、約４である。Ｐは、約３〜約５、より好ましくは約３．６〜約４．４、さらにより好ましくは約３．８〜約４．２の範囲である。Ｐは、約３、約４、または約５であってもよい。複合体反応物の調製における抗体あたりの薬物の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの従来の手段によって特性評価することができる。ｐに関する抗体−薬物複合体の定量的分布もまた決定することができる。いくつかの例では、ｐが他の薬物負荷を有する抗体−薬物−複合体からの特定の値である、均一な抗体−薬物−複合体の分離、精製、および特性評価は、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって達成することができる。
【０１１８】
ストレッチャー単位（Ａ）は、抗体のスルフヒドリル基を介して、抗体単位をバリン−シトルリンアミノ酸単位に結合することができる。スルフヒドリル基は、例えば、抗ＣＤ３０抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元によって生成することができる。例えば、ストレッチャー単位は、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元から生成された硫黄原子を介して抗体に結合することができる。いくつかの実施形態では、ストレッチャー単位は、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元から生成された硫黄原子を介してのみ抗体に結合する。いくつかの実施形態では、スルフヒドリル基は、抗ＣＤ３０抗体のリジン部分のアミノ基と２−イミノチオラン（トラウト試薬）または他のスルフヒドリル生成試薬との反応によって生成することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、組換え抗体であり、１つ以上のリジンを運ぶように操作される。特定の他の実施形態では、組換え抗ＣＤ３０抗体は、追加のスルフヒドリル基、例えば、追加のシステインを運ぶように操作される。
【０１１９】
ＭＭＡＥの合成および構造は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，８８４，８６９号に記載されている。例示的なストレッチャー単位の合成および構造ならびに抗体薬物複合体を作製するための方法は、例えば、米国特許公開第２００６／００７４００８号および同第２００９／００１０９４５号に記載されており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
代表的なストレッチャー単位は、米国特許第９，２１１，３１９号の式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの角括弧内に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
様々な実施形態では、抗体薬物複合体は、モノメチルオーリスタチンＥおよびプロテアーゼ切断可能リンカーを含む。プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性スペーサーおよびジペプチドである、それら含むことが企図される。様々な実施形態では、プロテアーゼ切断可能リンカーは、チオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリン−シトルリンジペプチド、およびｐ−アミノ−ベンジルオキシカルボニルスペーサーからなる。
【０１２２】
好ましい実施形態では、抗体薬物複合体は、以下の構造を有する抗体薬物複合体であるブレンツキシマブベドチンである。
【化４】
2021501800.tif 000007
【０１２３】
ブレンツキシマブベドチンは、ＣＤ３０に指向された抗体−薬物複合体であり、３つの構成要素、（ｉ）ヒトＣＤ３０に特異的なキメラＩｇＧ１抗体ｃＡＣ１０、（ｉｉ）微小管破壊剤ＭＭＡＥ、および（ｉｉｉ）ＭＭＡＥをｃＡＣ１０に共有結合させるプロテアーゼ切断可能リンカーからなる。薬物対抗体比または薬物負荷は、ブレンツキシマブベドチンの構造では「ｐ」で表され、１〜８の整数値の範囲である。医薬組成物中のブレンツキシマブベドチンの平均薬物負荷は、約４である。
【０１２４】
使用方法
本明細書では、成熟Ｔ細胞リンパ腫に罹患している対象に抗ＣＤ３０抗体−薬物複合体を投与するための改善された方法が提供される。本明細書には、任意選択で化学療法治療計画と併用した、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与中に、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する対象における有害事象を軽減するための方法が開示される。様々な実施形態では、化学療法治療計画は、好ましくはＡ＋ＣＨＰ療法として、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、および／またはプレドニゾンからなる。
【０１２５】
追加の化学療法剤は、以下の表に開示され、単独で、または１つ以上の追加の化学療法剤と併用して使用することができ、それらは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体と併用して投与することもできる。
【表３−１】
2021501800.tif 000008
【表３−２】
2021501800.tif 000009
【０１２６】
成熟Ｔ細胞リンパ腫（ＭＴＣＬ）は、ＣＤ３０抗原を発現する血液がんを指す。ＣＤ３０抗原は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、典型的にはリンパ節転移として顕在化するＰＴＣＬ実体、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化型大細胞リンパ腫、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、２以上のＩＰＩスコアを有するＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ、ＡＬＫ陰性ｓＡＬＣＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＩＴＬ、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ、急性型およびリンパ腫型のみ、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１に対して陽性でなければならない）、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、ならびに鼻型節外性Ｔ細胞リンパ腫を含む、特定のリンパ腫および白血病の腫瘍細胞上に多数発現される。
【０１２７】
本明細書の態様または実施形態のいずれでも、本明細書の方法は、新たに診断され、かつ以前に成熟Ｔ細胞リンパ腫の治療を受けていない対象、または再発している対象の治療を提供する。
【０１２８】
本明細書の様々な実施形態では、本明細書の方法は、新たに診断され、かつ／もしくは以前に末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療を受けていない対象、または以前に末梢Ｔ細胞リンパ腫の治療を受けているが、再発しているか、もしくはＰＴＣＬが難治性である対象の治療を提供する。様々な実施形態では、末梢Ｔ細胞リンパ腫は、全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１２９】
様々な実施形態では、本開示は、新たに診断された成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法であって、本質的にシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンからなる化学療法（ＣＨＰ療法）と併用して、有効量のブレンツキシマブベドチンを含む併用療法を投与することを含み、ブレンツキシマブベドチンが、１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、シクロホスファミドが、７５０ｍｇ／ｍ２で投与され、ドキソルビシンが、５０ｍｇ／ｍ２で投与され、プレドニゾンが、２１日サイクルの１〜５日目に１００ｍｇで投与される、方法を提供する。本明細書の方法は、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が６ヶ月超または１年超にわたって維持されることを提供することが企図される。様々な実施形態では、療法後の対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、約２年間にわたって維持される。特定の実施形態では、６〜８サイクルのＡ＋ＣＨＰ療法後、対象は、３以下または２以下のドーヴィルスコアを有する。
【０１３０】
末梢神経障害
【０１３１】
末梢神経障害は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による治療中に末梢神経系が損傷した結果として発症する。症状には、しびれまたはうずき、刺すような感覚（知覚異常）、および筋力低下が含まれる。運動神経の損傷は、最も一般的に筋力低下と関連している。
【０１３２】
本明細書では、１．８ｍｇ／ｋｇ以上の用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば、ブレンツキシマブベドチンの投与を含む療法の投与を開始した後に、グレード２以上の末梢神経障害を示している、成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する対象を治療するための方法であって、０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を投与することを含む、方法が提供される。様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば、ブレンツキシマブベドチンの投与が保留され、その後０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与される。様々な実施形態では、療法は、併用療法として、本質的にシクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、およびプレドニゾン（Ｐ）からなる化学療法をさらに含む。
【０１３３】
様々な実施形態では、対象がグレード３の神経障害を示す場合、末梢神経障害がグレード２以下に減少するまで、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与が任意選択で０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇに軽減され、その後０．９ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が投与または維持される。いくつかの実施形態では、０．９〜１．２ｍｇ／ｋｇの軽減された用量は、２週間または３週間ごとに９０〜１２０ｍｇの最大用量まで投与される。
【０１３４】
特定の実施形態では、対象は、任意選択で、併用療法として、本質的にシクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、およびプレドニゾン（Ｐ）からなる化学療法と併用して、１．８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与を開始した後に、グレード２または３の神経障害を示した。
【０１３５】
特定の実施形態では、グレード２またはグレード３の末梢神経障害がグレード１以下に改善した後、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は、１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇに増加され、投与は、任意選択で、併用療法として、本質的にシクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、およびプレドニゾン（Ｐ）からなる化学療法と併用して行われる。様々な実施形態では、末梢神経障害がグレード２以下またはグレード１以下である場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による治療は、２週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇで再開される（２週間ごとに最大１２０ｍｇまで）。
【０１３６】
神経障害を測定するための方法は、当該技術分野で既知であり、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受ける対象における神経障害を監視および診断するために治療医によって利用されている。例えば、米国国立がん情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ）共通毒性基準（ＮＣＩＣ−ＣＣＴ）は、グレード１のＰＮを、軽度の知覚異常および／または深部腱屈曲の喪失を特徴とするものとして説明しており、グレード２のＰＮは、マイルまたは中程度の客観的感覚喪失および／または中程度の知覚異常を特徴とし、グレード３のＰＮは、機能を妨げる感覚喪失および／または知覚異常を特徴とする。グレード４のＰＮは、麻痺を特徴とする。
【０１３７】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体がＣＨＰ併用療法と共に１．８ｍｇ／ｋｇで投与される場合、併用療法は、３週間ごとに投与される。例えば、併用療法は、２１日サイクルの１日目に投与される。
【０１３８】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体＋ＣＨＰ併用療法は、８サイクル以下、例えば、４〜８サイクル、または４、５、６、７、もしくは８サイクルにわたって投与される。任意選択で、単剤療法は、併用療法の完了後、８〜１０サイクル、または必要に応じて追加のサイクルにわたって、合計で１６サイクルにわたって投与され得る。
【０１３９】
併用療法はまた、ビンクリスチン（例えば、Ｏｎｃｏｖｉｎ）の投与も含み得ることが企図される。
【０１４０】
ＰＥＴスキャンにより腫瘍または腫瘍の進行が存在しないと決定されるまで、療法、例えば、ＡＤＣまたは併用療法が投与されることが企図される。治療（例えば、６〜８サイクル）の終了後、依然としてＰＥＴスキャンがいくらかの腫瘍を示す場合、治療医は、ＰＥＴスキャンが陰性になるか、または腫瘍の進行の遅延もしくは不在を示すまで、必要に応じて一連の治療を繰り返してもよい。サイクルの繰り返しは、中断なしで開始しても、または療法による初期治療の１、２、３、４、５、６週間後、もしくはそれ以上後に開始してもよい。
【０１４１】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば、ブレンツキシマブベドチンは、３０分間にわたる静脈内注入によって投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、ＣＨＰ療法と併用して、１．８ｍｇ／ｋｇ〜最大１８０ｍｇで投与される。
【０１４２】
治療は、末梢運動神経障害または末梢感覚神経障害の治療に有用である。治療は、知覚異常、知覚鈍麻、多発神経障害、筋力低下、および脱髄性多発神経障害を含むがこれらに限定されない、末梢神経障害の１つ以上の症状を軽減する。
【０１４３】
様々な実施形態では、末梢神経障害が出現した場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の用量は１週間または２週間遅延され、神経障害が解消されるか、またはグレード２以下もしくはグレード１以下であると決定された場合に療法が継続される。
【０１４４】
好中球減少症
【０１４５】
好中球減少症は、化学療法治療計画の一般的な副作用であり、化学療法を受ける患者の血中の好中球の枯渇から生じる。好中球減少症はまた、ブレンツキシマブベドチンによる治療でも観察される。好中球減少症は、一般的に血中の好中球のレベルに基づいて診断される。例えば、グレード３の好中球減少症は、好中球絶対数［ＡＮＣ］＜１．０×１０９／ｌ）を指し、グレード４の好中球減少症は、好中球絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０９／ｌ）を指し、発熱性好中球減少症は、発熱を伴う好中球減少症を指し、対象は、グレード３／４の好中球減少症と共に、３８．３℃以上の単回の口腔内温度、または１時間超の３８．０℃以上の温度を有する。
【０１４６】
本明細書では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば、ブレンツキシマブベドチン、または抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を、ＣＨＰ併用療法などの化学療法と併用して受ける対象が、療法、例えば、ＡＤＣまたは併用療法の開始時または第１の投与時に、予防的に、例えば、一次予防として、顆粒球形成刺激因子を受けることが企図される。例示的な顆粒球形成刺激因子には、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、ＧＣＳＦの誘導体、または顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）が含まれる。本明細書での使用が企図される市販のＧＣＳＦは、フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標））およびペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））である。市販のＧＭＣＳＦは、サルグラモスチム（ＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標））として入手可能である。
【０１４７】
本明細書では、対象における成熟Ｔ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、任意選択で、併用療法として、本質的にシクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、およびプレドニゾン（Ｐ）からなる化学療法と併用して、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む療法を投与することと、顆粒球形成刺激因子を予防的に投与することとを含み、顆粒球形成刺激因子が、療法、例えば、ＡＤＣまたは併用療法の開始後、１日以内〜７日以内に投与される、方法が提供される。さらなる実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、療法、例えば、抗体薬物複合体または併用療法の開始後、１日以内〜５日以内に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与に関連する有害事象、例えば、好中球減少症、発熱性好中球減少症、感染症の発生、発熱、胃腸障害（便秘、嘔吐、下痢、口内炎、腹痛など）、神経系障害（末梢感覚神経障害、末梢運動神経障害など）、筋骨格障害（骨痛、腰痛など）、呼吸器障害（呼吸困難など）、ならびに他の有害事象（体重減少、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、食欲低下、および／または不眠症など）を減少させるための方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与に関連する好中球減少症および／または発熱性好中球減少症および／または感染症の発生率を減少させるための方法である。
【０１４８】
抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む治療を受ける対象における、感染症の発生率を減少させるための方法であって、任意選択で本質的にシクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、およびプレドニゾン（Ｐ）からなる化学療法をさらに含み、感染症を軽減するのに有効な量の顆粒球形成刺激因子を対象に投与することを含み、顆粒球形成刺激因子が、療法の開始後、１日目〜７日目に投与される、方法もまた提供される。顆粒球形成刺激因子はまた、療法の開始後、１日目〜５日目に投与されてもよい。
【０１４９】
任意選択で本質的にシクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、およびプレドニゾン（Ｐ）からなる化学療法と共に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む併用療法と共に、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を含む治療を受ける対象における、好中球減少症および／または発熱性好中球減少症の発生率を軽減するための方法であって、顆粒球形成刺激因子を対象に投与することを含み、顆粒球形成刺激因子が、療法の開始後、１日目〜７日目に、任意選択で療法の開始後、１日目〜５日目に投与される、方法もまた企図される。
【０１５０】
顆粒球形成刺激因子が、療法、例えば、ＡＤＣまたは併用療法の第２または後続の投与後、１日目〜７日目に投与される、方法がさらに企図される。特定の実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、療法の第２または後続の投与後、１日目または２日目〜５日目に投与される。
【０１５１】
様々な実施形態では、対象は、以前に抗ＣＤ３０抗体薬物複合体療法を受けていない。様々な実施形態では、対象は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与後、治療下で発現したグレード３〜４の好中球減少症を経験していない。
【０１５２】
顆粒球形成刺激因子は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）であることが企図される。ＧＣＳＦは、長時間作用型ＧＣＳＦであるか、または長時間作用型ＧＣＳＦではないことが企図される。
【０１５３】
様々な実施形態では、刺激因子が長時間作用型ＧＣＳＦ、例えば、フィルグラスチムではない場合、それは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体、例えば、１日用量の療法の開始後、１〜７日目、１〜５日目、または１〜３日目に開始して投与することができる。特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、抗体薬物複合体または併用療法の開始後、２、３、４、５、６、および／または７日目に投与される。様々な実施形態では、フィルグラスチムは、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間の期間にわたって、５ｕｇ／ｋｇ／日〜１０ｕｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０１５４】
ペグフィルグラスチムは、インビボでより長い半減期を有する、フィルグラスチムの持続性のあるペグ化形態である。様々な実施形態では、ペグフィルグラスチムは、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体治療後、または任意選択でＡ＋ＣＨＰ療法後、１日目〜５日目に、６ｍｇ／用量で投与される。特定の実施形態では、ＧＣＳＦは、療法の開始後、同日、１日目、２日目、３日目、４日目、または５日目に、単回用量または複数回用量で投与される。
【０１５５】
様々な実施形態では、リンパ腫が末梢Ｔ細胞リンパ腫である場合、顆粒球形成刺激因子は、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体の投与後、１〜８日目に投与され得る。
【０１５６】
様々な実施形態では、顆粒球形成刺激因子は、静脈内または皮下で投与される。顆粒球形成刺激因子は、単回用量または複数回用量、例えば、複数回の１日用量で投与されることが企図される。
【０１５７】
顆粒球形成刺激因子および抗ＣＤ３０抗体薬物複合体を受ける対象に、抗生物質を投与して、発熱性好中球減少症および／または感染症の問題に対処することもできることが企図される。企図される例示的な抗生物質には、セファロスポリン、スルファメトキサゾール−トリメトプリム、ＡＣＹＣＯＬＯＶＩＲ（登録商標）、ＦＬＵＣＡＮＯＺＯＬＥ（登録商標）、またはＩＮＴＲＡＣＯＮＡＺＯＬＥ（登録商標）などの当該技術分野で既知のものが含まれる。
【０１５８】
様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体または併用療法は、３週間ごとに、例えば、２１日サイクルの１日目に投与される。様々な実施形態では、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体が３週間ごとに投与される場合、治療計画は、抗ＣＤ３０抗体療法と同日に、併用療法として、本質的にシクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、およびプレドニゾン（Ｐ）からなる化学療法を投与することをさらに含む。
【０１５９】
様々な実施形態では、有害事象のために用量投与が軽減されている場合、抗ＣＤ３０抗体薬物複合体は、２週間ごとに投与される。
【０１６０】
様々な実施形態では、成熟Ｔ細胞リンパ腫は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、典型的にはリンパ節転移として顕在化するＰＴＣＬ実体、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化型大細胞リンパ腫、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマデルタＴ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、および鼻型節外性Ｔ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【０１６１】
任意選択で化学療法治療計画と併用した、本明細書に記載の抗ＣＤ３０抗体薬物複合体による療法の完了時に、対象は、治療終了時に残っているがん、または本明細書の療法に対して抵抗性であり得るがんの１つ以上の症状に対処するための追加の治療を受ける場合があることがさらに企図される。そのような治療には、手術、放射線療法、陽子線療法、幹細胞移植、および／または追加の化学療法治療計画が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
製剤
【０１６３】
抗体−薬物複合体を投与するために、様々な送達システムを使用することができる。本開示の特定の好ましい実施形態では、抗体−薬物複合体化合物の投与は、静脈内注入による。いくつかの実施形態では、投与は、３０分間、１時間、または２時間の静脈内注入による。
【０１６４】
抗体−薬物複合体化合物は、１つ以上の薬学的に適合性のある成分を含む医薬組成物として投与することができる。例えば、医薬組成物は、典型的には、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、水ベースの担体（例えば、無菌液体）を含む。医薬組成物が静脈内投与される場合、水は、より典型的な担体である。
【０１６５】
組成物は、必要に応じて、例えば、生理食塩、緩衝液、塩、非イオン性界面活性剤、および／または糖も含有することができる。好適な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。製剤は、投与方法に対応している。
【０１６６】
本開示は、例えば、治療有効量の抗体−薬物複合体、緩衝剤、任意選択で凍結保護剤、任意選択で増量剤、任意選択で塩、および任意選択で界面活性剤を含む、医薬組成物を提供する。追加の薬剤が、組成物に添加されてもよい。単一の薬剤が、複数の機能を果たすことができる。例えば、トレハロースなどの糖は、抗凍結剤および増量剤の両方として作用することができる。本開示に従って、任意の好適な薬学的に許容される緩衝剤、界面活性剤、抗凍結剤、および増量剤を使用することができる。
【０１６７】
ＣＤ３０発現がんを治療するための方法を提供することに加えて、本開示は、凍結乾燥または他のタンパク質保存方法を受けた薬物複合体製剤を含む抗体薬物複合体製剤、および凍結乾燥を受けていない抗体薬物製剤を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、（ｉ）約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、約３〜約１０ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、または約５ｍｇ／ｍｌ（例えば、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の抗体−薬物複合体）、（ｉｉ）クエン酸塩、リン酸塩、もしくはヒスチジン緩衝液、またはそれらの組み合わせ、好ましくはクエン酸ナトリウム、カリウムリン酸、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン、またはそれらの組み合わせから選択される、約５〜５０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約１０％のスクロースもしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせ、（ｉｖ）任意選択で約０．０５〜２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０、またはそれらの組み合わせから選択される界面活性剤、および（ｖ）水を含み、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、約３〜約１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせから選択される、約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約７％のトレハロースもしくはスクロース、またはそれらの組み合わせ、任意選択で（ｉｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される、約０．０５〜約１ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含み、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体製剤は、約５ｍｇ／ｍｌの抗体薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせから選択される、約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約７％のトレハロース、任意選択で（ｉｖ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される、約０．０５〜約１ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含み、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【０１７１】
上記の製剤のいずれも、液体または凍結形態で保存することができ、任意選択で保存プロセスに供することができる。いくつかの実施形態では、上記の製剤は凍結乾燥される、すなわち、それらは凍結乾燥に供される。いくつかの実施形態では、上記の製剤は、保存プロセス、例えば、凍結乾燥に供され、その後、適切な液体、例えば、水で再構成される。凍結乾燥とは、組成物が真空下で凍結乾燥されていることを意味する。凍結乾燥は、典型的には、溶質が溶媒（複数可）から分離されるように特定の製剤を凍結することにより達成される。その後、溶媒は昇華（すなわち、一次乾燥）によって除去され、次に脱着（すなわち、二次乾燥）によって除去される。
【０１７２】
本発明の製剤は、本明細書に記載の方法または疾患を治療するための他の方法と共に使用することができる。抗体薬物複合体製剤は、対象への投与前にさらに希釈され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、生理食塩水で希釈され、対象への投与前に、ＩＶバッグまたはシリンジに保持される。したがって、いくつかの実施形態では、対象における成熟Ｔ細胞リンパ腫を治療するための方法は、成熟Ｔ細胞リンパ腫の治療を必要とする対象に、式Ｉを有する抗体−薬物複合体を含む医薬組成物の毎週用量を投与することを含み、抗体−薬物複合体の投与される用量は、対象の体重の約１．８ｍｇ／ｋｇまたは１．２ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の０．９ｍｇ／ｋｇであり、医薬組成物は、少なくとも３週間にわたって投与され、抗体薬物複合体は、対象への投与前に、（ｉ）約１〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約３〜約１０ｍｇ／ｍｌの抗体−薬物複合体、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせから選択される、約５〜５０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ〜約２５ｍＭの緩衝液、（ｉｉｉ）約３％〜約１０％のスクロースもしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせ、（ｉｖ）任意選択でポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０、またはそれらの組み合わせから選択される、約０．０５〜２ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および（ｖ）水を含む製剤中に存在し、組成物のｐＨは、約５．３〜約７、好ましくは約６．６である。
【０１７３】
シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンを含む、本明細書での使用が企図される化学療法剤の製剤は、がんの治療で典型的に使用されるように提供される。例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンは、市販されており、複数の種類のがんを有する患者の治療での使用に関して、米国ＦＤＡおよび他の規制機関によって承認されている。ビンクリスチンは、市販されており、複数の種類のがんを有する患者における使用に関して、米国ＦＤＡおよび他の規制機関によって承認されている。
【０１７４】
研究治療の投与は、施設基準に従って行われるべきである。投薬は、患者のベースライン（投薬前、サイクル１の１日目）の身長および体重に基づいて、またはその施設の施設基準により行う必要がある。ビンクリスチンは、典型的にはＩＶプッシュとして投与され、各２１日サイクルの１日目に投与される。投薬は、患者のベースライン（投薬前、サイクル１の１日目）の身長および体重に基づいて、またはその施設の施設基準により行う必要がある。
【０１７５】
本開示はまた、成熟Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのキットも提供する。キットは、（ａ）抗体−薬物複合体を含有する容器、および任意選択で、シクロホスファミド、ドキソルビシン、および／またはプレドニゾンの１つ以上を含む容器を含むことができる。そのようなキットは、必要に応じて、当業者に容易に明らかとなるように、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などの、１つ以上の様々な従来の医薬キット構成要素をさらに含むことができる。挿入物またはラベルとして、投与される構成要素の量、投与のガイドライン、および／または構成要素の混合のガイドラインを示す印刷された説明書もまたキットに含めることができる。
【実施例】
【０１７６】
多剤化学療法と逐次および同時に投与されるブレンツキシマブベドチンの臨床的安全性および活性は、ｓＡＬＣＬを含む、新たに診断されたＣＤ３０陽性成熟Ｔ細胞およびＮＫ細胞新生物を有する患者における第１相研究で以前に評価された（ＳＧＮ３５−０１１研究）。この第１相研究は、ブレンツキシマブベドチンとＣＨＯＰまたはＣＨＰ化学療法との逐次および併用最前線治療アプローチの安全性および活性を決定するために実施された。ブレンツキシマブベドチンの最大耐容用量は、ＣＨＰと同時投与される１．８ｍｇ／ｋｇであった。この研究の中間分析（２０１２年のＴ細胞リンパ腫フォーラムで発表されたデータ）では、この研究の２０人の患者が、ＣＨＰと同時投与される１．２または１．８ｍｇ／ｋｇのブレンツキシマブベドチンで６サイクルにわたって治療され、その後応答する患者には、３週間ごとに、最大追加１０サイクルまで、ブレンツキシマブベドチンが継続された。最も一般的な有害事象は、悪心、疲労、および末梢感覚神経障害であった。６サイクルのブレンツキシマブベドチン＋ＣＨＰの後に応答評価を有した患者のうち、５人中５人の患者が、ＣＲを達成した。
【０１７７】
再発性および難治性の状況におけるブレンツキシマブベドチンによる治療の結果、ならびに第Ｉ相研究におけるＣＨＰとの併用時の安全性の実証を考慮すると、成人における、多剤最前線導入療法の一部としてブレンツキシマブベドチンを組み込む治療アプローチは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）の利益をもたらし得ることが仮定される。以前に観察された活性のため、ビンクリスチンのブレンツキシマブベドチンでの置き換えを評価することもまた合理的である。非標的微小管破壊剤の、強力な微小管破壊剤を送達するＣＤ３０に指向されたＡＤＣでの置き換えによって、同じ治療計画での両方の薬剤の送達に固有である末梢神経障害の潜在的な重複毒性が回避される。
【０１７８】
最前線療法としての、新たに診断されたＣＤ３０陽性成熟Ｔ細胞リンパ腫の治療において、ブレンツキシマブベドチンを含めることの有効性および安全性を評価するために設計した、無作為化、二重盲検プラセボ対照多施設第３相臨床試験を後述する。
【０１７９】
この研究の主要エンドポイントであるＰＦＳは、抗がん薬の承認のために、ＦＤＡ（ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ”）およびＥＭＡ（“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  Ｍａｎ”，ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２０５／９５／Ｒｅｖ．３／Ｃｏｒｒ．２）によって推奨されるエンドポイントのうちの１つである。無作為化から客観的な腫瘍の進行または死亡までの時間として定義されるＰＦＳは、腫瘍成長を直接反映したものであり、生存利益を決定する前に評価することができる。さらに、ＰＦＳは、あらゆる原因による死亡を含むため、それは、この研究の副次エンドポイントである全生存期間と相関するものであり得る。ＰＦＳの追加の利点は、その決定が後続の療法によって交絡されないことである。この研究では、治療後の放射線療法、末梢血幹細胞を動員する目的の治療後の化学療法、または強化の自己または同種ＳＣＴは、進行性疾患の治療のために投与されるものではないため、それらは、後続の新たな抗がん治療とは見なされない。
【０１８０】
進行の評価には、標準化基準を採用する（Ｃｈｅｓｏｎ  ２００７）。これらの基準の一貫した不偏の適用を確実にするために、病状の確認および研究中の進行の評価のために実行されるすべての画像研究は、盲検審査のために独立した第三者の画像コア研究所に提出し、すべての患者に対して、同じスケジュールで進行の評価を実行する。
材料および方法
【０１８１】
試験設計：この研究では、約４５０人の患者（治療群あたり約２２５人の患者）を無作為化する。この患者集団の標準治療は、６〜８サイクルのＣＨＯＰ化学療法からなる。患者を１：１の様式で無作為化して、以下の２つの治療群、標準治療群：６〜８サイクルのＣＨＯＰ、または実験群：６〜８サイクルのブレンツキシマブベドチン＋ＣＨＰ（Ａ＋ＣＨＰ）のうちの１つで、２１日サイクルの治療を受けるようにする。研究者の判断により、疾患の病期およびＩＰＩリスクスコアを含む患者固有の特徴に基づいて、目標で８サイクルの試験治療を投与する。
【０１８２】
患者：局所評価によって、改訂版欧米リンパ腫の２００８年のＷＨＯ分類による新たに診断されたＣＤ３０陽性成熟Ｔ細胞リンパ腫を有する患者を、この研究に含める。適格な組織型は、以下、２以上のＩＰＩスコアを有するＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ、ＡＬＫ陰性ｓＡＬＣＬ、ＰＴＣＬ−ＮＯＳ、ＡＩＴＬ、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ、急性型およびリンパ腫型のみ、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１に対して陽性でなければならない）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ＰＥＴによるフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）集積型疾患、および部位放射線科医によって評価されるＣＴによる少なくとも１．５ｃｍの測定可能な疾患、かつ１８歳以上の年齢に限定される。患者は、２以下の米国東海岸がん臨床試験グループ活動指標、ならびに良好な好中球絶対数および血小板数、ヘモグロビン濃度、ならびに肝機能および腎機能のマーカーレベルを有することが必要とされた。
【０１８３】
除外基準には、少なくとも３年間にわたって寛解していない別の原発性浸潤がん、血液学的悪性腫瘍、または骨髄異形成症候群の病歴が含まれる。患者は、以下、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患およびリンパ腫のいずれの診断も現在受けているべきではない。局所領域リンパ節を超えて広がる皮膚外腫瘍を伴う皮膚ＡＬＣＬは、適格であり（皮膚および局所領域疾患に対処するための以前の単剤治療は許可される）、菌状息肉症（ＭＦ）（形質転換ＭＦを含む）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴、基礎悪性腫瘍に関連する脳／髄膜疾患、ブレンツキシマブベドチンによる以前の治療、（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３による）グレード２以上のベースライン末梢神経障害、または脱髄性形態のシャルコー・マリー・トゥース症候群を有する患者は適格である。
【０１８４】
任意選択で、患者が好中球減少症を経験した場合、顆粒球形成刺激因子を予防的に投与する。顆粒球形成刺激因子は、当該技術分野で既知の標準的な治療計画を使用して投与する。治療の開始時の顆粒球形成刺激因子の投与は、好中球減少症および／または感染症の発生率を軽減することが企図される。
【０１８５】
エンドポイント：主要エンドポイントは、独立審査機関（ＩＲＦ）による最前線療法の完了後の、進行、死亡、または非ＣＲの証拠までの時間として定義される、修正された無増悪生存期間（ＰＦＳ）である。修正された事象のタイミングは、３以上のドーヴィルスコアとして定義される、ＣＲの不在を実証する最前線療法の完了後の、第１のＰＥＴスキャンの日付である。疾患進行が不在である場合、無作為化治療計画による治療の完了前の、任意の理由での代替的な最前線療法への切り替えは、事象とは見なさなかった。
【０１８６】
副次エンドポイントには、ｓＡＬＣＬを有する患者のＩＲＦによるＰＦＳ、研究治療の完了後のＩＲＦによる完全寛解（ＣＲ）率、無作為化から任意の原因による死亡までの時間として定義される全生存期間（ＯＳ）、研究治療の完了後のＩＲＦによる客観的応答率（ＯＲＲ）、有害事象の種類、発生率、重症度、重篤度、および関連性が含まれる。完全寛解（ＣＲ）率は、改訂版悪性リンパ腫の応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ２００７）に従って、ＩＲＦによる治療の終了時にＣＲを有する患者の割合として定義される。疾患応答を評価することができない患者は、ＣＲ率の計算には非応答者としてスコア化する。
【０１８７】
全生存期間（ＯＳ）は、無作為化から任意の原因による死亡までの時間として定義される。具体的には、ＯＳ＝死亡日−無作為化日＋１である。研究経過観察の終了時までに死亡したことが既知ではない患者の場合、ＯＳの観察は、患者が最後に生存していたことが既知である日付（すなわち、最終接触の日付）で打ち切る。無作為化日を超えたデータが不足している患者は、生存期間を無作為化日に打ち切る（すなわち、１日のＯＳ期間）。ＩＲＦによるＯＲＲは、改訂版悪性リンパ腫の応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ  ２００７）に従って、（ＥＯＴでの）研究治療の完了後にＩＲＦによるＣＲまたは部分寛解（ＰＲ）を有する患者の割合として定義される。
【０１８８】
追加のエンドポイントには、（研究中の任意の時点でＡＴＡを発症する患者の割合として定義される）ブレンツキシマブベドチンに対する抗治療抗体（ＡＴＡ）の発生率、医療遭遇の数に基づく医療資源利用、欧州がん研究治療機関（ＥＯＲＴＣ）のコア生活の質質問表（ＱＬＱ−Ｃ３０）および５次元の欧州生活の質（ＥＱ−５Ｄ）によって測定される生活の質が含まれる。
【０１８９】
評価：応答および進行は、上記に示されるように評価する。コンピュータ断層撮影スキャンは、スクリーニング時、サイクル４の後、最前線療法の最終投与後、ならびに経過観察期間中、最初の２年間は３ヶ月ごと、およびその後は６ヶ月ごとに実行する。ＰＥＴスキャンは、サイクル４の終了時および治療の終了時に行う。
【０１９０】
安全性は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ、ｖ１９．０）および米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ｖ４．０３）を使用する有害事象の発生率によって、ならびに生命徴候の変化および臨床研究所の結果によって評価する。
【０１９１】
患者が報告する転帰質問表は、治療全体を通して、例えば、各サイクル中に定期的に実行する。欧州生活の質（ＥｕｒｏＱＯＬ）ＥＱ−５Ｄは、０（想像できる最悪の健康状態）から１００（想像できる最高の健康状態）までの範囲の「温度計」視覚的アナログ尺度を有する、５項目の質問表である。
【０１９２】
ＦＡＣＴ／ＧＯＧ−ＮＴＸは、生活の質の変化ならびに治療誘導性神経症状（感覚、聴覚、運動、および機能障害）の評価を評価するための自己記入質問表である。患者は、所与の陳述（０は「まったくそうではない」であり、最大４の「非常にそうである」）に連想する頻度を選択することによって、自らの幸福をスコア化する。神経毒性サブスケールは、１１個の質問からなる。
【０１９３】
ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０は、がん患者の生活の質を評価するために開発された質問表である。ＱＬＱ−Ｃ３０には、９つの多項目スケール、つまり５つの機能スケール（身体的、役割的、認知的、感情的、および社会的）、３つの症状スケール（疲労、疼痛、ならびに悪心および嘔吐）、ならびに国際保健および生活の質のスケール（Ａａｒｏｎｓｏｎ１９９３）が組み込まれている。
【０１９４】
別途特定されない限り、すべての有効性評価は、治療企図解析対象集団を使用して行う。安全性は、少なくとも１用量の試験薬を受けた患者（安全性集団）において分析する。
【０１９５】
対象においてグレード２以上の神経障害が出現した後にブレンツキシマブベドチンの用量を軽減した場合、Ａ＋ＣＨＰ療法による治療が、末梢神経障害および肝障害または腎障害などの有害作用を軽減することが提供される。用量は、１．２ｍｇ／ｋｇもしくは０．９ｍｇ／ｋｇ、またはその範囲内の用量に軽減することができる。
【０１９６】
さらに、Ａ＋ＣＨＰ療法による治療の開始時の、ＧＣＳＦなどの顆粒球形成刺激因子の予防的投与は、対象における好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む）の発生率を軽減する。感染率もまた、顆粒球形成刺激因子の予防的投与によって減少する可能性がある。
【０１９７】
結果および考察
【０１９８】
研究では、合計で４５２人の対象を（２２６人をＡ＋ＣＨＰ群に、および２２６人をＣＨＯＰ群に）無作為化した。合計で３７０人の対象（８２％）（Ａ＋ＣＨＰ群では１９２人の対象（８５％）、およびＣＨＯＰ群では１７８人の対象（７９％））が、治療を完了した。２０１８年８月１５日のデータ締め切り時点で、２９６人の対象（６５％）（Ａ＋ＣＨＰ群では１５７人の対象（６９％）、およびＣＨＯＰ群では１３９人の対象（６２％））が、長期経過観察に残った。年齢の全中央値は、５８歳（範囲、１８〜８５）であった。ほとんどの対象は、男性（６３％）および白人（６２％）であった。この集団におけるＰＦＳの副次エンドポイントを支持するために、プロトコルは、対象の７５％±５％がｓＡＬＣＬの診断を有することを必要としたため、４５２人の登録済みの対象のうち３１６人（７０％）が、局所評価によるｓＡＬＣＬの診断を有した。ｓＡＬＣＬを有する３１６人の対象のうち、２１８人（６９％）が、ＡＬＫ陰性であった（無作為化対象の総集団の４８％）。初期疾患診断から研究治療の第１の投薬までの時間の中央値は、０．９ヶ月（範囲、０〜１９ヶ月）であった。全体として、対象の５３％が、初期診断時にステージＩＶの疾患を有した。治療群間で、人口統計およびベースライン特徴における有意差は存在しなかった。
【０１９９】
Ａ＋ＣＨＰまたはＣＨＯＰのいずれかの２１日サイクルを６または８サイクルにわたって受けるように（サイクル数は、着手時に研究者の裁量に基づいて決定した）、対象を、１：１の比で無作為に割り当てた。追加の神経毒性の潜在性を排除するために、ビンクリスチンは、ブレンツキシマブベドチンとの併用治療から除外した。すべての対象に、ＣＨＯＰ治療計画のＣＨＰ構成要素（各サイクルの１日目に静脈内投与される、シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２およびドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２、各サイクルの１〜５日目に１日１回経口投与されるプレドニゾン１００ｍｇ）を投与した。ブレンツキシマブベドチン（Ａ＋ＣＨＰ群、各サイクルの１日目に静脈内投与される１．８ｍｇ／ｋｇ）またはビンクリスチン（ＣＨＯＰ群、各サイクルの１日目に静脈内投与される１．４ｍｇ／ｍ２［最大２．０ｍｇ］）を、二重盲検、実対照様式（対象は、ブレンツキシマブベドチンおよびビンクリスチンプラセボ、またはビンクリスチンおよびブレンツキシマブベドチンプラセボのいずれかを受けた）で、ＣＨＰ後に患者に対して調剤した。少なくとも６サイクルの研究治療を投与した後、研究者の裁量で、治療後の強化ＳＣＴまたは放射線療法を許可した（意図は事前に特定済み）。
【０２００】
無作為化は、局所病理学評価による組織学的サブタイプ（ＡＬＫ陽性ｓＡＬＣＬ対他のすべての組織型）およびベースラインの国際予後指標（ＩＰＩ）スコア１６（０〜１対２〜３対４〜５）によって層別化した。
【０２０１】
この研究の主要エンドポイントおよびすべての重要な副次エンドポイントは満たされ、統計的に有意であった。この研究の主要エンドポイントである、独立審査機関（ＩＲＦ）による無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、無作為化日から、進行性疾患（ＰＤ）の最初の記録の日付、任意の原因による死亡、または疾患の残存もしくは進行性疾患を治療するための後続の抗がん化学療法の受容のいずれかが最初に生じるまでの時間として定義された。治療後の強化放射線療法、末梢幹細胞を動員する目的での治療後の化学療法、または強化自家もしくは同種ＳＣＴの受容は、疾患進行または新たな抗がん療法の開始としては見なさなかった。
【０２０２】
研究結果は、ＩＲＦによるＰＦＳが、ＣＨＯＰ群と比較して、Ａ＋ＣＨＰ群で有意に改善されたことを示している（層別化ＨＲ０．７１［９５％ＣＩ：０．５４、０．９３］、Ｐ＝０．０１１）。この差は、ＣＨＯＰに対して、Ａ＋ＣＨＰでの、ＰＦＳ事象（疾患進行、死亡、または新たな療法の受容）のリスクの２９％の軽減に相当する。
【０２０３】
副次エンドポイント分析
【０２０４】
一次分析の結果と一貫して、Ａ＋ＣＨＰ群のｓＡＬＣＬを有する対象のサブセットでは、ＣＨＯＰ群と比較して、ＩＲＦによるＰＦＳ事象のリスクの４１％の軽減が存在した（ＨＲ０．５９［９５％ＣＩ：０．４２、０．８４］、Ｐ＝０．００３１）。
【０２０５】
ＩＲＦ評価による治療の終了時（ＥＯＴ）の完全応答（ＣＲ）率は、ＣＨＯＰ群の５６％（９５％ＣＩ：４９．０、６２．３）と比較して、Ａ＋ＣＨＰ群の対象では６８％（９５％ＣＩ：６１．２、７３．７）であった。群間のＣＲ率の差は、層別化コクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）検定によって統計的に有意であった（Ｐ＝０．００６６）。全生存率（ＯＳ）は、ＣＨＯＰに対して、Ａ＋ＣＨＰで有意に改善された（Ｐ＝０．０２４）。層別化ＨＲは、０．６６（９５％ＣＩ：０．４６、０．９５）であり、これは、ＣＨＯＰに対して、Ａ＋ＣＨＰで治療した対象での、死亡リスクの３４％の軽減に相当する。一次分析の時点で、１２４人の対象（２７％）（ＣＨＯＰ群での７３人の対象（３２％）に対して、Ａ＋ＣＨＰ群での５１人の対象（２３％））が死亡していた。
【０２０６】
ＩＲＦ評価によるＥＯＴでの全応答率（ＯＲＲ）は、ＣＨＯＰ群の対象では７２％（９５％ＣＩ：６５．８、７７．９）であったのと比較して、Ａ＋ＣＨＰ群の対象では８３％（９５％ＣＩ：７７．７、８７．８）であった。応答率の差は、層別化ＣＭＨ検定によって統計的に有意であった（Ｐ＝０．００３２）。
【０２０７】
以下の表１〜６は、様々なサブグループのＩＲＦによるＰＦＳおよびＯＳの詳細な分析を示している。
【表４−１】
2021501800.tif 000010
【表４−２】
2021501800.tif 000011
【表４−３】
2021501800.tif 000012
【表４−４】
2021501800.tif 000013
【表４−５】
2021501800.tif 000014
【表４−６】
2021501800.tif 000015
【０２０８】
安全性
【０２０９】
治療期間は、２つの治療群で類似しており、対象あたりの治療の週数の中央値は、Ａ＋ＣＨＰ群では１８．１（範囲、３、３４）であり、ＣＨＯＰ群では１８．０（範囲、３〜３１）であった。受けたサイクル数の中央値は、両方の治療群で６（範囲、１〜８）であった。ブレンツキシマブベドチンの相対用量強度の中央値は、９９．２％（範囲、４９％〜１０４％）であった。ビンクリスチンの相対用量強度の中央値は、９９．１％（範囲、４２％〜１１６％）であった。
【０２１０】
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、グレード３以上のＴＥＡＥ、および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の総発生率は、治療群にわたって類似していた（表２を参照されたい）。Ａ＋ＣＨＰ群では、グレード５のＴＥＡＥがより少なかった。ＡＥのために治療を中断した対象の発生率は、治療群にわたって類似していた（Ａ＋ＣＨＰおよびＣＨＯＰでそれぞれ６％および７％）。Ａ＋ＣＨＰ群の２人以上の対象の治療中断をもたらした唯一のＴＥＡＥは、末梢感覚神経障害（２人の対象、１％）であった。
【０２１１】
両群で類似した発生率で生じた末梢神経障害（ＰＮ）は、管理可能であり、時間の経過と共に解決した。治療下で発現したＰＮは、Ａ＋ＣＨＰ群では１１７人の対象（５２％）、およびＣＨＯＰ群では１２４人の対象（５５％）に報告された。両方の治療群で、治療下で発現したＰＮの過半数は、グレード１であった。グレード３のＰＮが、Ａ＋ＣＨＰ群では８人の対象（４％）、およびＣＨＯＰ群では１０人の対象（４％）に生じた。グレード４のＰＮは、Ａ＋ＣＨＰ群の１人の対象（ＣＨＯＰ群では０人の対象）に生じた。
【０２１２】
最終経過観察では、ＣＨＯＰ群の１１１／１２４人の対象（９０％）と比較して、Ａ＋ＣＨＰ群の１０２／１１７人の対象（８７％）が、完全な解消またはグレード１の治療下で発現したＰＮ事象の残存を有した。Ａ＋ＣＨＰ群では、１１７人中１５人（１３％）がグレード２のＰＮの残存を有し、２人（２％）がグレード３のＰＮの残存を有し、ＣＨＯＰ群では、１２／１２４人の対象（１０％）がグレード２のＰＮの残存を有し、１人の対象（１％）がグレード３のＰＮの残存を有した。
【０２１３】
Ａ＋ＣＨＰ群でのＰＮ事象の解消までの時間の中央値は、１７週間（範囲、０〜１９５）であり、これに対してＣＨＯＰ群では１１．４週間（範囲、０〜２２０）であった。
【０２１４】
治療下で発現した発熱性好中球減少症の全発生率は、両治療群で類似していた（Ａ＋ＣＨＰ対ＣＨＯＰでそれぞれ１８％対１５％）（表７）。一次予防的なＧ−ＣＳＦの添加は、両方の群で、発生率および重症度を類似した程度まで軽減した。
【表４−７】
2021501800.tif 000016
【０２１５】
この試験の結果は、独立審査機関（ＩＲＦ、ハザード比＝０．７１、ｐ値＝０．０１１０）によって評価されるとおり、ＡＤＣＥＴＲＩＳ＋ＣＨＰによる併用治療が、ＰＦＳについて対照群よりも優れていることを実証した。ＡＤＣＥＴＲＩＳ＋ＣＨＰ群はまた、ＣＨＯＰと比較して、重要な副次エンドポイントである、より優れた全生存率も実証した（ハザード比＝０．６６、ｐ値＝０．０２４４）。全身性未分化大細胞リンパ腫（ｓＡＬＣＬ）患者におけるＰＦＳ、完全寛解率、および客観的応答率を含む、すべての他の重要な副次エンドポイントは、ＡＤＣＥＴＲＩＳ＋ＣＨＰ群を支持する形で統計的に有意であった。この臨床試験におけるＡＤＣＥＴＲＩＳ＋ＣＨＰの安全性プロファイルは、ＣＨＯＰに匹敵し、化学療法と併用したＡＤＣＥＴＲＩＳの確立した安全性プロファイルと一致した。
【０２１６】
上記の例示的な実施例に明記される本発明の多数の修正および変形が、当業者に想起されることが予想される。したがって、添付の特許請求の範囲に見られる限定のみが本発明に課せられるべきである。
【０２１７】
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【配列表】
2021501800000001.app
【国際調査報告】
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