(57)【要約】  本文書は、高血圧の治療を改善するための方法および材料を記載する。例えば、この文献は、高血圧を治療するための腎臓領域における神経のエレクトロポレーションのための方法およびデバイスを記載する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気穿孔を提供するためのシステムであって、前記システムは、
患者の腎臓領域に配置されるように構成された第１電極および第２電極；
センサ；
前記第１電極、前記第２電極、および前記センサに結合されたパルス発生器；
を備え、
前記パルス発生器は、
コンピュータ実行可能命令を記憶することができるメモリ；
前記メモリに記憶された実行可能命令を実行にするように構成されたプロセッサ；
を備え、
前記命令は、前記プロセッサに、
前記パルス発生器を介して、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を引き起こす刺激電流を発生させるステップ；
前記センサを介して、前記刺激電流に対する生理学的応答を検出するステップ；
前記生理学的応答が検出されると、電気穿孔電流を生成して、前記第１電極と前記第２電極との間に電気穿孔を生じさせるステップ；
を実施させる、
システム。
【請求項２】
前記生理学的応答は、心拍数、血圧、経皮インピーダンス、または末梢神経における神経トラフィックのうちの少なくとも１つの変化である、
請求項１記載のシステム。
【請求項３】
前記腎臓領域は、腎静脈、腎動脈、または腎盂のうちの少なくとも１つを含む、
請求項1または２記載のシステム。
【請求項４】
前記命令は、前記生理学的応答が検出されないとき、前記プロセッサに電極構成を変更するステップを実施させる、
請求項１から３のいずれか１項記載のシステム。
【請求項５】
前記電極構成を変更するステップは、
前記第１電極の位置または前記第２電極の位置のうちの少なくとも１つを変更するステップ、
前記第１電極の極性または前記第２電極の極性を変更するステップ、
前記刺激電流のパラメータを変更するステップ、
を有する、
請求項４記載のシステム。
【請求項６】
前記命令は、前記プロセッサにさらに、
前記パルス発生器を介して、第２刺激電流を生成するステップ；
前記センサを介して、前記第２刺激電流に対する第２生理学的応答を検出するステップ；
を実施させる、
請求項１から５のいずれか１項記載のシステム。
【請求項７】
前記腎臓領域の外側に配置されるように構成された第３電極をさらに備える、
請求項１から６のいずれか１項記載のシステム。
【請求項８】
前記命令は、前記プロセッサにさらに、
前記第１電極と前記第２電極の両方をアノードまたはカソードに変えるステップ；
第３電極をアノードまたはカソードの他方に変えるステップ；
前記パルス発生器を介して、第３刺激電流を生成するステップ；
前記センサを介して、前記第３刺激電流に対する第３生理学的応答を検出するステップ；
を実施させる、
請求項７記載のシステム。
【請求項９】
前記命令は、前記第３生理学的応答が検出されたとき、前記プロセッサに、第２電気穿孔電流を生成するステップを実施させる、
請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
電気穿孔提供する方法であって、前記方法は、
第１電極および第２電極を患者の腎臓領域に配置するステップ；
電気穿孔電流を生成して、前記第１電極と前記第２電極との間に電気穿孔を生じさせるステップ；
を有する方法。
【請求項１１】
前記腎臓領域は、腎静脈、腎動脈、または腎盂のうちの少なくとも１つを含む、
請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記方法はさらに、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を引き起こす刺激電流を生成するステップを有する、
請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
前記方法はさらに、前記刺激電流に対する生理学的応答を検出するステップを有する、
請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記生理学的応答は、心拍数、血圧、経皮インピーダンス、または末梢神経における神経トラフィックのうちの少なくとも１つの変化である、
請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記生理学的応答は、複数の生理学的入力を組み込んだ、教師ありまたは教師なし人工知能ネットワークの出力によって評価され、
前記人工知能ネットワークは、特徴抽出モデル、隠れマルコフモデル、サポートベクトルマシン、畳み込みニューラルネットワーク、または反復ニューラルネットワークのうちの少なくとも１つである、
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記方法はさらに、前記生理学的応答が検出されたとき、電極構成を変更するステップを有する、
請求項１３から１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記電極構成を変更するステップは、
前記第１電極の位置または前記第２電極の位置のうちの少なくとも１つを変更するステップ、
前記第１電極の極性または前記第２電極の極性を変更するステップ、
前記刺激のパラメータを変更するステップ、
を有する、
請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記方法はさらに、
前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を引き起こすための第２刺激電流を生成するステップ、
前記第２刺激電流に対する第２生理学的応答を検出するステップ、
を有する、
請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
前記方法はさらに、前記腎臓領域の外側に第３電極を配置するステップを有する、
請求項１０から１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記方法はさらに、
前記第１電極と前記第２電極の両方をアノードまたはカソードに変えるステップ；
第３電極をアノードまたはカソードの他方に変えるステップ；
第３刺激電流を生成するステップ；
前記第３刺激電流に対する第３生理学的応答を検出するステップ；
を有する、
請求項１９記載の方法:。
【請求項２１】
前記方法はさらに、前記第３生理学的応答が検出されると、第２電気穿孔電流を生成するステップを有する、
請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
電気穿孔を提供するためのシステムであって、
コンピュータ実行可能命令を記憶することができるメモリ、
前記メモリに記憶された実行可能命令を実行するように構成されたプロセッサ、
を備え、
前記命令は、前記プロセッサに、
患者の腎臓領域に配置されるように構成された第１電極と第２電極との間にエレクトロポレーションを引き起こすための電気穿孔電流を生成するステップを実施させる、
システム。
【請求項２３】
前記腎臓領域は、腎静脈、腎動脈、または腎盂のうちの少なくとも１つを含む、
請求項２２記載のシステム。
【請求項２４】
前記命令は、前記プロセッサに、
刺激電流を生成して、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を生じさせるステップを実施させる、
請求項２２または２３記載のシステム。
【請求項２５】
前記命令は、前記プロセッサに、
前記刺激電流に対する生理学的応答を検出するステップを実施させる、
請求項２４記載のシステム。
【請求項２６】
前記生理学的応答は、心拍数、血圧、経皮インピーダンス、または末梢神経における神経トラフィックのうちの少なくとも１つの変化である、
請求項２５記載のシステム。
【請求項２７】
前記命令は、前記生理学的応答が検出されたときに、前記プロセッサに、電極構成を変更するステップを実施させる、
請求項２５または２６記載のシステム。
【請求項２８】
前記電極構成を変更するステップは、
前記第１電極の位置または前記第２電極の位置のうちの少なくとも１つを変更するステップ、
前記第１電極の極性または前記第２電極の極性を変更するステップ、
前記刺激のパラメータを変更するステップ、
を有する、
請求項２７記載のシステム。
【請求項２９】
前記命令は、前記プロセッサにさらに、
第２刺激電流を生成して、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を生じさせるステップ、
前記第２刺激電流に対する第２生理学的応答を検出するステップ、
を実施させる、
請求項２７または２８記載のシステム：
【請求項３０】
前記命令は、前記プロセッサにさらに、
前記第１電極と前記第２電極の両方をアノードまたはカソードに変えるステップ；
前記腎臓領域の外側に位置するように構成された第３電極を、アノードまたはカソードの他方に変えるステップ；
第３刺激電流を生成するステップ；
前記第３刺激電流に対する第３生理学的応答を検出するステップ；
を実施させる、
特許請求２２から２９のいずれか１項記載のシステム：
【請求項３１】
前記命令は、前記第３生理学的応答が検出されたとき、前記プロセッサに、第２電気穿孔電流を生成するステップを実施させる、
請求項３０記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１７年１０月２３日に出願された米国特許出願第６２／５７５，６５７号の優先権を主張する。同願の開示は、本出願の開示の一部とみなされ、その全体が本出願に組み込まれる。
【０００２】
この文献は、高血圧の治療を改善するための方法および材料に関する。例えば、この文書は、腎領域における高血圧症を治療するための神経電気穿孔の方法と装置に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
高血圧は一般に、血圧が高いこととして知られている。高血圧は、血圧が持続的に上昇する長期的な状態であり、世界中の人口の１６〜３７％に影響を及ぼしうる。長期にわたる高血圧は、冠動脈疾患、脳卒中、心不全、末梢血管疾患、視力、慢性腎臓病の主要な危険因子となることがある。生活習慣の変更や薬物療法は、血圧を下げ、健康上の合併症のリスクを低下させる可能性がある。生活様式の変化としては、体重減少、塩分摂取の減少、身体運動、および健康的な食事が含まれる。生活様式の変化が十分でない場合、血圧薬を使用することができる。
【０００４】
失神は、一般に意識を失うこととして知られている。失神は、急速な発症、短期間、および自然回復を特徴とする意識および筋力の喪失であり、救急部門患者の約３％を占め、毎年１０００人中約３人から６人に影響を及ぼす。失神は、脳への血流量が減少することによって起こり、通常は低血圧によって起こる。治療としては、患者を地面に寝かせて血液を脳に戻し、脚をわずかに挙上または前傾させ、頭部を膝の間に置く。慢性的な失神発作に問題がある患者の場合は、原因を認識し、失神を防ぐための技術を習得することに焦点を当てて治療する。ふらつき、吐き気、肌が冷たく湿っている、などの危険徴候が出現すると、対圧動作を用いて失神を回避することができる。対圧動作としては、指を握る、腕に力を入れる、脚を交差する、大腿に力を入れる、などが挙げられる。
【０００５】
自律神経系は、人体の不随意反射活動の大部分を制御している。この系は、神経伝達物質であるアセチルコリンやノルエピネフリンの放出や取り込みを介して、体内の腺や多くの筋肉を調節するために絶えず働いている。自律神経失調症は、血管、心臓、および、胸部、腹部、骨盤、脳のすべての臓器の間で神経信号を伝達する自律神経系の部分の機能不全が関与している。したがって、自律神経調節不全は高血圧および失神の発生において主要な役割を果たしている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本文書は、高血圧の治療を改善するための方法および材料を記載する。例えば、本文書は、高血圧を治療するための腎臓領域における神経の電気穿孔のための方法および装置を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１態様において、本開示は、電気穿孔を提供するためのシステムを対象とする。同システムは、患者の腎臓領域に配置されるように構成された第１電極および第２電極と、センサと、前記第１電極、前記第２電極、および前記センサに結合されたパルス発生器とを含むことができる。場合によっては、前記パルス発生器は、コンピュータ実行可能命令を記憶することができるメモリと、前記メモリに記憶された実行可能命令を実行するように構成されたプロセッサとを含むことができる。命令は、プロセッサに、前記パルス発生器を介して、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を引き起こす刺激電流を生成させ、前記センサを介して、前記刺激電流に対する生理学的応答を検出させ、前記生理学的応答が検出されると、前記第１電極と前記第２電極との間に電気穿孔を引き起こす電気穿孔電流を生成させることができる。場合によっては、前記生理的反応は、心拍数、血圧、経皮インピーダンス、および末梢神経における神経トラフィックのうち少なくとも１つの変化である。場合によっては、腎臓領域としては、腎静脈、腎動脈、腎盂のうち少なくとも１つを含む。場合によっては、前記命令は、生理学的応答が検出されないとき、プロセッサに電極構成を変更させることができる。場合によっては、電極構成を変更することは、前記第１電極または前記第２電極の位置のうちの少なくとも１つを変更することと、前記第１電極または前記第２電極の極性を変更することと、刺激電流のパラメータを変更することとを含むことができる。場合によっては、前記命令はさらに、前記プロセッサに、前記パルス発生器を介して第２刺激電流を生成させ、前記センサを介して、前記第２刺激電流に対する第２生理学的応答を検出させることができる。場合によっては、前記システムは、前記腎臓域の外側に配置されるように構成された第３電極を有する。場合によっては、前記命令は、前記プロセッサに、前記第１電極および前記第２電極の両方をアノードまたはカソードに変更させ、前記第３電極をアノードまたはカソードの他方に変更させ、前記パルス発生器を介して、第３刺激電流を生成させ、前記センサを介して、前記第３刺激電流に対する第３生理学的応答を検出させることができる。場合によっては、前記命令は、前記第３生理学的応答が検出されたときに、前記プロセッサに第２電気穿孔電流を生成させることができる。
【０００８】
別の態様において、本開示は、電気穿孔を提供する方法を対象とする。前記方法は、患者の腎臓領域に第１電極および第２電極を配置するステップと、前記第１電極と前記第２電極との間に電気穿孔を引き起こすための電気穿孔電流を生成するステップとを含むことができる。場合によっては、前記腎臓領域としては、腎静脈、腎動脈、腎盂のうち少なくとも１つを含む。場合によっては、前記方法は、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を引き起こす刺激電流を生成するステップを含むことができる。場合によっては、前記方法は、前記刺激電流に対する生理学的応答を検出するステップを含むことができる。場合によっては、前記生理的反応は、心拍数、血圧、経皮インピーダンス、および末梢神経における神経トラフィックのうち少なくとも１つの変化である。場合によっては、前記生理学的応答は、複数の生理学的入力を組み込んだ、教師ありまたは教師なし人工知能ネットワークの出力によって評価することができる。場合によっては、前記人工知能ネットワークは、特徴抽出モデル、隠れマルコフモデル、サポートベクトルマシン、畳み込みニューラルネットワーク、または反復ニューラルネットワークのうちの少なくとも１つとすることができる。場合によっては、前記方法は、前記生理学的応答が検出されたときに電極構成を変更するステップを含むことができる。場合によっては、電極構成を変更するステップは、前記第１電極または前記第２電極の位置のうちの少なくとも１つを変更するステップと、前記第１電極または前記第２電極の極性を変更するステップと、前記刺激のためのパラメータを変更するステップとを含むことができる。場合によっては、前記方法は、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を引き起こすために第２刺激電流を生成するステップと、前記第２刺激電流に対する第２生理学的応答を検出するステップとを含むことができる。場合によっては、前記方法は、前記腎臓領域の外側に第３電極を配置するステップを含むことができる。場合によっては、前記方法は、前記第１電極および前記第２電極の両方をアノードまたはカソードに変更するステップと、前記第３電極をアノードまたはカソードの他方に変更するステップと、第３刺激電流を生成するステップと、前記第３刺激電流に対する第３生理学的応答を検出するステップとを含むことができる。場合によっては、前記方法は、前記第３生理学的応答が検出されたときに第２電気穿孔電流を生成するステップを含むことができる。
【０００９】
別の態様において、本開示は、電気穿孔を提供するためのシステムを対象とする。前記システムは、コンピュータ実行可能命令を記憶することができるメモリと、前記メモリに記憶された実行可能命令を実行するように構成されたプロセッサとを含むことができる。前記命令は、患者の腎臓領域に配置されるように構成された第１電極と第２電極との間にエレクトロポレーションを引き起こすために、前記プロセッサに電気穿孔電流を生成させることができる。場合によっては、前記腎臓領域としては、腎静脈、腎動脈、腎盂のうち少なくとも１つを含む。場合によっては、前記命令は、前記プロセッサに刺激電流を生成させて、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を生じさせることができる。場合によっては、前記命令は、前記プロセッサに、前記刺激電流に対する生理学的応答を検出させることができる。場合によっては、前記生理的反応は、心拍数、血圧、経皮インピーダンス、および末梢神経における神経トラフィックのうち少なくとも１つの変化である。場合によっては、前記命令は、前記生理学的応答が検出されたときに、前記プロセッサに電極構成を変更させることができる。場合によっては、前記方法において、電極構成を変更するステップは、前記第１電極または前記第２電極の位置のうちの少なくとも１つを変更するステップと、前記第１電極または前記第２電極の極性を変更するステップと、前記刺激のためのパラメータを変更するステップと、を含むことができる。場合によっては、前記命令は、前記プロセッサに、前記第１電極と前記第２電極との間に刺激を引き起こすための第２刺激電流を生成させ、前記第２刺激電流に対する第２生理学的応答を検出させることができる。場合によっては、前記命令は、前記プロセッサに、前記第１電極および前記第２電極の両方をアノードまたはカソードに変更させ、前記腎臓領域の外側に位置するように構成された第３電極をアノードまたはカソードの他方に変更させ、第３刺激電流を生成させ、前記第３刺激電流に対する第３生理学的応答を検出させることができる。場合によっては、前記命令は、前記第３生理学的応答が検出されたときに、前記プロセッサに第２電気穿孔電流を生成させることができる。
【００１０】
本文書に記載されている主題の具体例は、以下の利点のうちの１つ以上を実現するために実施することができる。バイポーラエレクトロポレーションは、電気穿孔される構造と接触することなく、効果を発揮するのに十分なエネルギーを提供することができる。エネルギー送達電極を取り囲む組織の構造は変更されず、合併症を最小限にする。さらに、血管は熱損傷されない（熱損傷は、血管への損傷および／または凝血塊などの有害な副作用を有する）。さらに、少量のＤＣエネルギーは、凝血塊形成の危険性を最小限にすることができる。凝血塊形成の危険性を最小限に抑えることによって、電極を長期間血管内に配置することができ、電気穿孔を長時間実施できる。
【００１１】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料を使用して本発明を実施することができるが、適切な方法および材料が本明細書に記載されている。すべての出版物、特許出願、特許、並びにここで言及されている他の参考文献は、その全てが参考文献として取り入れられている。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は、例示にすぎず、限定を意図するものではない。
【００１２】
添付図面と以下の説明において、本発明の１以上の実施形態の詳細を説明する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明、図面、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本明細書で提供されるいくつかの実施形態による、人および腎臓領域の概略図である。
【図２】本明細書で提供されるいくつかの実施形態による、図1の腎臓領域の概略図である。
【図３】本明細書で提供されるいくつかの実施形態による、図１の腎臓領域のエレクトロポレーションの方法である。
【図４】本明細書で提供されるいくつかの実施形態による、図１の腎臓領域のエレクトロポレーションのための特定の領域を標的化する方法である。
【図５】本明細書で提供されるいくつかの実施形態による、エレクトロポレーションが有効であることを確認する方法である。
【００１４】
同様の参照番号は、全体を通して対応する部分を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本文書は、高血圧の治療を改善するための方法および材料を記載する。例えば、本文書は、高血圧を治療するための腎臓領域における神経のエレクトロポレーションのための方法およびデバイスを記載する。
【００１６】
自律神経失調症は、血管、心臓、および、胸部、腹部、骨盤、脳のすべての臓器の間で神経信号を伝達する自律神経系の部分の機能不全が関与している。したがって、自律神経調節不全は高血圧および失神の発生において主要な役割を果たし得る。
【００１７】
バイポーラエレクトロポレーションは、電気穿孔される構造と接触することなく、効果を発揮するのに十分なエネルギーを提供することができる。さらに、血管は熱損傷されない（熱損傷は、血管への損傷および／または凝血塊などの有害な副作用を有し得る）。さらに、少量のＤＣエネルギーは、凝血塊形成の危険性を最小限にすることができる。凝血塊形成の危険性を最小限に抑えることによって、電極を長期間血管内に配置することができ、電気穿孔を長時間実施できる。
【００１８】
図１および図２を参照する。人１００は腎臓領域１０２を有する。腎臓領域１０２は、右腎臓１０４ａおよび左腎臓１０４ｂを含む。各腎臓１０４ａおよび１０４ｂは、尿管１０６ａおよび１０６ｂに接続しており、これは、膀胱１０８に導通している。
【００１９】
腎臓１０４ａおよび１０４ｂは、血液を濾過し、水を放出および／または保持し、老廃物を除去し、ヒト１００の血液の濃度を制御することができる。濾過された物質は尿であってもよく、これは尿管１０６ａおよび１０６ｂを通って膀胱１０８に移動することができる。尿管１０６ａおよび１０６ｂはそれぞれ、腎盂（図示せず）を含むことができる。腎盂は、尿管１０６ａおよび１０６ｂの拡張部分であり、これは、腎臓１０４ａおよび１０４ｂに接続し、排泄物を収集するための器を生成し、そして排泄物を尿管１０６ａおよび１０６ｂに集約することを補助できる。
【００２０】
腎臓１０４ａおよび１０４ｂはそれぞれ、副腎１１０ａおよび１１０ｂを含む。副腎１１０ａおよび１１０ｂは、ホルモンを産生および分泌することができる。具体的には、副腎１１０ａおよび１１０ｂは、アルドステロンを産生し、これは、ミネラルバランスおよび血液容量の調節を補助できる。アルドステロンは、腎臓１０４ａおよび１０４ｂに作用して、ナトリウム、カリウム、および水素イオンの再吸収および／または排泄の変化を引き起こすことができる。体内に存在するナトリウムの量は、細胞外容積に対して影響を及ぼすことができ、これは、血圧に影響を及ぼす。したがって、ナトリウム貯留におけるアルドステロンの作用は、血圧の調節において重要である。したがって、腎臓１０４ａおよび１０４ｂは、ヒト１００の血圧を調節することができる。
【００２１】
腎臓１０４ａおよび１０４ｂは、下行大動脈１１４を介して腎動脈１１８から血液を受け取ることができる。腎臓１０４ａおよび１０４ｂは、腎動脈１１８から受け取った血液を濾過することができ、濾過された血液を、全身に分布するために腎静脈１１６を介して下大静脈１１２に送ることができ、それによって血圧の調節を助けることができる。
【００２２】
図３を参照すると、図１の腎臓領域１０２のエレクトロポレーションの方法３００は、ステップ３０２において腎臓領域１０２に電極を配置し、ステップ３０４においてエレクトロポレーションを送達する。
【００２３】
ステップ３０２において腎臓領域１０２に電極を配置するステップは、腎臓領域１０２に１つ以上の電極を配置することを含むことができる。場合によっては、電極を腎静脈１１６、腎動脈１１８、腎盂、腎周囲腔、パラメトリック腎腔、またはそれらの組み合せに配置することができる。腎静脈および腎動脈に加えて、関心自律神経上の電場分布を可能にする好適な位置に解剖学的に位置し得る周囲の構造を利用できることを、理解されたい。これは、下大静脈、下行大動脈、ならびに逆行性または順行性カニューレ挿入を介した尿管自体を含む。場合によっては、複数の電極を腎臓領域１０２に配置することができる。場合によっては、１つ以上の電極は、人１００の皮膚上にあってもよい。場合によっては、電極は、腎臓領域１０２の内側およびヒト１００の皮膚上に配置され得る。場合によっては、逆行性尿管造影を使用して、１つまたは複数の電極を配置することができる。場合によっては、腹腔鏡検査を使用して、１つ以上の電極を配置することができる。場合によっては、インプラント技術の組み合わせを使用することができる。場合によっては、電極は、リードを介して配置され得る。場合によっては、リードは、複数の電極を含むことができる。場合によっては、電極は、腎臓領域１０２に配置されたバルーン上に配置され得る。場合によっては、電極アレイを有するデバイスを、腎臓部１０２に配置できる。場合によっては、直線電極を腎臓領域１０２に配置することができる。場合によっては、電極カフを腎臓領域１０２に配置することができる。場合によっては、電極は、全極性（例えば、変化する単極性、双極性、三極性など）電極であってもよい。場合によっては、電極は、他の血管構造に配置され得る。場合によっては、電極は、他の非血管構造に配置され得る。場合によっては、電極は、血管構造と非血管構造との組み合わせにおいて配置され得る。
【００２４】
ステップ３０４におけるエレクトロポレーションの送達は、電極を介して送達可能な電気パルスを生成することを含み得る。場合によっては、エレクトロポレーションエネルギーは、高周波数で送達され得る。場合によっては、エレクトロポレーションエネルギーは、高電圧（例えば、１０ｍＶ〜１００Ｖ以上）で送達され得る。場合によっては、エレクトロポレーションエネルギーは、ナノ秒のパルス幅を有するパルスとして送達され得る。場合によっては、エレクトロポレーションは、可逆的なエレクトロポレーションを引き起こす頻度および／または振幅で送達され得る。場合によっては、エレクトロポレーションは、不可逆的なエレクトロポレーションを引き起こす頻度および／または振幅で送達され得る。場合によっては、腎臓領域１０２内の複数の電極によってエレクトロポレーションを送達することができる。場合によっては、エレクトロポレーションは、腎領域１０２内の１つ以上の電極および腎領域１０２の外側の１つ以上の電極によって送達され得る。場合によっては、エレクトロポレーションは、異なる電極構成（例えば、電極の位置の変化、電極の数の変化、電極の極性の変化、エレクトロポレーションの強度の変化など）で送達され得る。場合によっては、エレクトロポレーションは、同じデバイス（例えば、バルーン、リード、ステント、カテーテルなど）上の電極間に送達され得る。場合によっては、エレクトロポレーションは、異なるデバイス上の電極間に送達することができる。場合によっては、エレクトロポレーションは、電極極間で最大強度に達することができる。場合によっては、エレクトロポレーションエネルギーは、エネルギー送達がＱＲＳ群に同期するように調節される。これは、心臓不整脈を回避し、エネルギー送達中にほぼ同一の流体体積を保証し、各エネルギーパルスとの電極位置の類似性を最適化し得る。他の実施形態では、エネルギー脈動は、独立して、または追加的に、呼吸活動に同期される。
【００２５】
図４を参照すると、図１の腎臓領域のエレクトロポレーションを送達するための特定の領域を標的化する方法４００は、ステップ４０２において腎臓領域１０２に電極を配置すること、ステップ４０４において刺激を提供すること、およびステップ４０６において応答を監視することを含み得る。
【００２６】
ステップ４０２において腎領域１０２に電極を配置することは、方法３００のステップ３０２において電極を配置することと実質的に同様である。
【００２７】
ステップ４０４において刺激を提供することは、電極間に電気パルスを生成することを含むことができる。場合によっては、腎臓領域１０２に配置された電極は、刺激およびエレクトロポレーションを提供することができる。場合によっては、刺激を提供することは、複数の所定の電極構成で刺激を提供することを含むことができる。例えば、刺激を提供することは、刺激を提供しながら、一連の電極構成を複数回反復することを含むことができる。場合によっては、刺激を提供することは、電極間に高周波電気パルスを提供することを含むことができる。
【００２８】
ステップ４０６において応答を監視することは、ステップ４０４で提供される刺激に対する１つまたは複数の生理学的応答を検知することを含むことができる。場合によっては、応答を監視することは、エレクトロポレーション（例えば、３０４、４１０などでのエレクトロポレーション）に対する１つ以上の生理学的応答を感知することを含み得る。場合によっては、応答を監視することは、血管（例えば、頸動脈血管、上腕血管）の中または周囲にセンサプローブを配置することを含み得る。場合によっては、応答を監視することは、ドップラー効果を使用することを含むことができる。場合によっては、応答を監視することは、血管変化を監視することを含み得る。場合によっては、応答を監視することは、神経効果のモニタリングを含めることができる。場合によっては、応答を監視することは、患者１００に外部センサデバイスを配置することを含むことができる。場合によっては、応答を監視することは、生理学的パラメータにおける変化（例えば、増加、減少、全体的な変化、閾値を超えること、閾値を超える変化の量など）を監視することを含むことができる。場合によっては、生理学的パラメータは、心拍数、血圧、経皮インピーダンス、末梢神経における神経トラフィックなどのうち１つまたは複数を含むことができる。場合によっては、応答を監視することは、複数の電極構成に基づいて複数の応答を監視することと、対応する応答に基づいて、エレクトロポレーションを実施したときどの構成が効果的な治療につながるかを決定することとを含むことができる。場合によっては、応答は、治療の応答を決定するために複数の生理学的入力を組み込んだ、教師ありまたは教師なし人工知能ネットワークの出力である。そのようなネットワークは、隠れマルコフモデル、サポートベクトルマシン、または畳み込みまたは反復ニューラルネットワークを含むことができる。
【００２９】
ステップ４０６において応答が検出されない場合、方法４００は、ステップ４０８において電極構成を変更することを含むことができる。ステップ４０８において電極構成を変更することは、生成されるエレクトロポレーションまたは刺激の強度（例えば、パルス幅、周波数、電圧など）を変更することを含むことができる。場合によっては、電極構成を変更することは、電極の位置が変更されるように、電極を保持するデバイスを移動させることを含むことができる。場合によっては、電極構成を変更することは、１つまたは複数の電極の極性を変更することを含むことができる。場合によっては、電極構成を変更することは、エレクトロポレーションおよび／または刺激を送達するように選択された電極の組み合わせを変更することを含むことができる。場合によっては、電極構成、強度、または他の刺激パラメータを修正することができ、複数の構成の後に応答が検出されない場合、電極の位置を変更するために電極を物理的に移動させることができる。
【００３０】
ステップ４０６において応答が検出される場合、方法４００は、ステップ４１０においてエレクトロポレーションを送達すること、ステップ４１２において刺激を提供すること、およびステップ４１４において応答を監視することを含むことができる。
【００３１】
ステップ４１０におけるエレクトロポレーションの送達は、方法３００のステップ３０４におけるエレクトロポレーションの送達と実質的に同様であり得る。
【００３２】
ステップ４１２において刺激を提供することは、ステップ４０４において刺激を提供することと実質的に同様であり得る。
【００３３】
ステップ４１４における応答の監視は、ステップ４０６における応答の監視と実質的に同じであってもよい。ステップ４１４において応答が検出された場合、方法４００は、ステップ４０８において電極構成を変更することができる。場合によっては、ステップ４１４において応答が検出されない場合、方法４００は完了したと見なすことができる。場合によっては、ステップ４１４において応答が検出されない場合、ステップ４０８において電極構成を変更することができ、ステップ４１４において複数の電極構成について応答が検出されなくなるまで方法４００を繰り返すことができる。
【００３４】
図５を参照すると、エレクトロポレーションが有効であることを確認する方法５００は、ステップ５０２において、すべての電極をアノードまたはカソードのいずれかに変更するステップと、ステップ５０４において刺激を提供するステップと、ステップ５０６において応答を監視するステップとを含むことができる。
【００３５】
ステップ５０２において、すべての電極をアノードまたはカソードのいずれかに変更することは、すべての内部活性電極をアノードまたはカソードのいずれかに変更することを含むことができる。場合によっては、すべての電極をアノードまたはカソードのいずれかに変更することは、表面電極をカソードまたはアノードの他方に変更することを含むことができる。場合によっては、表面電極は、患者の皮膚上など、患者の外部にあってもよい。場合によっては、すべての電極をアノードまたはカソードのいずれかに変更することは、腎臓領域内のすべての活性電極をアノードまたはカソードのいずれかに変更すること、および腎臓領域外の１つまたは複数の電極をアノードまたはカソードの他方に変更することを含むことができる。
【００３６】
ステップ５０４において刺激を提供することは、方法４００のステップ４０４において刺激を提供することと実質的に同様であり得る。
【００３７】
ステップ５０６における応答の監視は、方法４００のステップ４０６における応答の監視と実質的に同様であり得る。
【００３８】
場合によっては、方法５００は、ステップ５０８において電極構成を変更することを含むことができ、方法４００のステップ４０８において電極構成を変更することと実質的に同様であってもよい。場合によっては、電極構成を変更することは、電極の位置を変更することを含むことができる。場合によっては、位置を修正することは、選択された電極を変更することを含むことができる。場合によっては、位置を修正することは、電極が配置されるデバイスを移動させることを含むことができる。
【００３９】
場合によっては、電極構成を修正し、応答を監視するときに応答を検出することを複数回繰り返した後、全ての内部電極をカソードまたはアノードのいずれかとして設定し、表面電極をカソードまたは電極の他方として設定した状態で、エレクトロポレーションを実行することができる。
【００４０】
場合によっては、人１００は、本明細書に記載の方法の一部または全部の間、鎮静させることができる。場合によっては、エレクトロポレーションのためにインプラントされたデバイスは、1回のみ使用することができ、その結果、デバイスは、方法３００、４００、および／または５００のうちのいずれか１つ以上が完了したとき除去される。場合によっては、エレクトロポレーションは、永久的な、または実質的に永久的な効果を引き起こす。
【００４１】
場合によっては、エレクトロポレーションのために移植されたデバイスは、長期間の使用のために移植され得る。場合によっては、長期デバイスは、高血圧および／または低血圧の影響および／または発生を防止および／または低減するために血圧を管理することができる。場合によっては、移植されたデバイスは、皮下発生器を含み得る。場合によっては、埋め込まれたデバイスは、生理学的信号（例えば、血圧、心拍数）を測定するためのセンサを含むことができる。場合によっては、生理学的信号が閾値を超えると、埋め込まれたデバイスは、選択された位置で刺激を提供することができる。場合によっては、デバイスは、腎静脈においてのみ永久的に移植され得る。
【００４２】
場合によっては、バルーンに取り付けられた電極を使用することができる。場合によっては、バルーンは潅注を提供することができる。場合によっては、バルーンは、埋め込まれた要素（例えば、電極、および注入ポート）を含むことができる。場合によっては、バルーンは、カルシウム溶液、自律性化学薬品、電界強度増強剤、ボツリン毒素、生理食塩水、または他の溶液を注入することができる。場合によっては、バルーンは、バルーンが延長部分を含むように、ウニまたはヤマアラシのような形状にすることができる。場合によっては、延長部分は、エレクトロポレーションの焦点を増大させることができる電極および／または潅注ポートを含むことができる。
【００４３】
場合によっては、エレクトロポレーションは可逆的であり得る。場合によっては、エレクトロポレーションは不可逆的であり得る。場合によっては、可逆的エレクトロポレーションは、刺激の位置（すなわち神経）を確認するために送達され、次いで、不可逆的エレクトロポレーションが送達される。
【００４４】
場合によっては、上記のデバイスおよび方法は、血管周囲および／または自律神経組織の他の部位の近くで使用され得る。例えば、心臓空間、頸動脈血管、腹腔神経節、肝神経節、その他部位などの神経節近傍である。場合によっては、装置および方法は、頸動脈領域、頸静脈の内側および外側、肺動脈内、大動脈内、心外膜腔内、肝静脈または動脈内、門脈内、上大静脈内、または他の静脈および／または動脈内に位置することができる。場合によっては、電極の位置、すなわちエレクトロポレーションの位置を変更することによって、肥満、糖尿病などの様々な障害の治療を提供することができる。
【００４５】
本明細書は、多くの具体的な実施の詳細を含むが、これらは、発明の範囲または請求範囲の限定として解釈されるべきではなく、むしろ、特定の発明の特定の実施形態に特有である特徴の説明として解釈されるべきである。別個の実施形態の文脈で本明細書に記載される特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて実施することもできる。逆に、単一の実施形態の文脈で説明される様々な特徴は、複数の実施形態で別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで実施することもできる。さらに、特徴は、本明細書では、特定の組合せで動作するものとして説明している場合があり、そのようなものとして最初に特許請求する場合もあるが、特許請求される組み合わせからの１つまたは複数の特徴は、場合によっては、その組み合わせから削除されてもよく、特許請求される組み合わせは、サブコンビネーションまたはサブコンビネーションの変形であってもよい。
【００４６】
同様に、動作は、特定の順序で図面に示されているが、これは、望ましい結果を達成するために、そのような動作が、示された特定の順序で、または連続的な順序で実行されること、または示されたすべての動作が実行されることを必要とするものとして理解されるべきではない。特定の状況では、マルチタスキングおよび並列処理が有利であり得る。さらに、本明細書で説明される実施形態における様々なシステムモジュールおよび構成要素が分離されていることは、すべての実施形態においてそのような分離を必要とするものとして理解されるべきではなく、説明されるプログラム構成要素およびシステムは、一般に、単一の製品に一緒に統合してもよいし、または複数の製品にパッケージングしてもよいことを理解されたい。
【００４７】
発明構成要素の特定の実施形態を説明した。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。例えば、特許請求の範囲に記載された動作は、異なる順序で実行することができ、その場合であっても望ましい結果を達成することができる。一例として、添付の図面に示されるプロセスは、所望の結果を達成するために、示される特定の順序、または連続する順序を必ずしも必要としない。いくつかの実装形態では、マルチタスキングおよび並列処理が有利である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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