(57)【要約】  本発明は、エストロゲン関連の医学的障害を治療するための、ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物である。本発明はまた、本明細書でより詳細に記載されるように、エストロゲン受容体によって媒介される障害を治療するための、ＣＤＫ４／６阻害剤を含むＣＤＫ阻害剤等の別の活性剤とのそれらの組合せを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2021534177.tif 000265
（式中、
Ａは、
【化２】
2021534177.tif 000266
であり、
Ｙは、
【化３】
2021534177.tif 000267
であり、
Ｚは、
【化４】
2021534177.tif 000268
2021534177.tif 000269
であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｏは０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｑは独立して−ＣＨＲ５−及び−ＣＨ２−から選択され、
Ｚ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚ２は結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚ３は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
各Ｒ１は独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、４員〜１０員の単環式複素環及び６員〜１２員の二環式複素環から選択され、ここで、各複素環は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換されており、
ｎ１は２、３、４、５又は６であり、
各Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）アルキル及び−ＣＯＮ（アルキル）２から選択され、
又は、同じ炭素原子上の２つのＲ４置換基は、それらが結合している炭素と一緒に任意に組み合わされて、
【化５】
2021534177.tif 000270
基を形成し、ここで、ｎ３は、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及びＣ２〜Ｃ１２ハロアルキルから選択され、
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルから選択され、
Ｒ１１は４員〜１０員の単環式複素環又は６員〜１２員の二環式複素環であり、ここで、各複素環は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１２は４員〜１０員の単環式又は６員〜１２員の二環式複素環であり、ここで、各複素環は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換され、該複素環は炭素原子を介して結合しており、
Ｒ１３はヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである）から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
同じ炭素原子上の２つのＲ４置換基が、それらが結合している炭素と一緒に組み合わされて、
【化６】
2021534177.tif 000271
基を形成し、ここでｎ３は１、２、３、４又は５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４置換基が、それらが結合している炭素と一緒に組み合わされない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式：
【化７】
2021534177.tif 000272
のものである、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化８】
2021534177.tif 000273
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化９】
2021534177.tif 000274
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化１０】
2021534177.tif 000275
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が式：
【化１１】
2021534177.tif 000276
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、
【化１２】
2021534177.tif 000277
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、
【化１３】
2021534177.tif 000278
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式：
【化１４】
2021534177.tif 000279
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、
【化１５】
2021534177.tif 000280
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが、
【化１６】
2021534177.tif 000281
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが、
【化１７】
2021534177.tif 000282
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、
【化１８】
2021534177.tif 000283
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、
【化１９】
2021534177.tif 000284
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１３がヒドロキシルである、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１３が−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２である、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の少なくとも１つが−Ｏ−である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が−Ｏ−である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが０である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが１である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが２である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが３である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが４である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが０である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ｍが１である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｍが２である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｍが３である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが４である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
【化２０】
2021534177.tif 000285
2021534177.tif 000286
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
前記化合物が、
【化２１】
2021534177.tif 000287
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、
【化２２】
2021534177.tif 000288
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、
【化２３】
2021534177.tif 000289
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、
【化２４】
2021534177.tif 000290
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、
【化２５】
2021534177.tif 000291
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、
【化２６】
2021534177.tif 000292
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、
【化２７】
2021534177.tif 000293
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、
【化２８】
2021534177.tif 000294
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、
【化２９】
2021534177.tif 000295
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、
【化３０】
2021534177.tif 000296
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、
【化３１】
2021534177.tif 000297
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、
【化３２】
2021534177.tif 000298
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４９】
下記構造：
【化３３】
2021534177.tif 000299
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
式ＶＩ：
【化３４】
2021534177.tif 000300
（式中、
Ｚは、
【化３５】
2021534177.tif 000301
であり、
Ｚ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚ２は結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚ３は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｑは独立して−ＣＨＲ５−及び−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ１は独立してＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、４員〜１０員の単環式複素環及び６員〜１２員の二環式複素環から選択され、ここで、各複素環はＲ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換されており、
Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）アルキル及び−ＣＯＮ（アルキル）２から選択され、
又は同じ炭素原子上の２つのＲ４置換基は、それらが結合している炭素と一緒に任意に組み合わされて、
【化３６】
2021534177.tif 000302
基を形成し、ここで、ｎ３は、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及びＣ２〜Ｃ１２ハロアルキルから選択され、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ１１は４員〜１０員の単環式複素環又は６員〜１２員の二環式複素環であり、ここで、各複素環はＲ４から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１２は４員〜１０員の単環式又は６員〜１２員の二環式複素環であり、ここで、各複素環はＲ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され、該複素環は炭素原子を介して結合しており、
Ｒ１７は、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択され、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｏは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎ１は２、３、４、５又は６である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
Ｚが、
【化３７】
2021534177.tif 000303
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１２が４員〜１０員の単環式複素環である、請求項５０又は５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１７が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ９が−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７が水素である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、
【化３８】
2021534177.tif 000304
の構造のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
治療有効量の請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５７】
エストロゲン関連の障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
前記エストロゲン関連の障害が癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記癌が乳癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌が子宮癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌が卵巣癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記癌が子宮内膜癌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
付加的な治療剤が投与される、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記付加的な治療剤が、
【化３９】
2021534177.tif 000305
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記付加的な治療剤が、
【化４０】
2021534177.tif 000306
又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
２つの治療剤が同じ剤形で共に投与される、請求項６４又は６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記剤形が固体の剤形である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
２つの治療剤が別個の剤形で投与される、請求項６４又は６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記被験体がヒトである、請求項５７〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年８月１６日付けで出願された米国特許出願第６２／７６４，７５７号の優先権の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、エストロゲン関連の障害を治療するためのベンゾチオフェン化合物及びそれらの組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲンは、ヒトの様々な代謝過程、特に生殖、心臓血管の健康、骨の完全性、認識力及び行動を調節する。エストロゲンはまた、様々なタイプの癌（例えば、乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、腎臓癌及び子宮内膜癌）、骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症及び肥満を含む広範なヒト疾患において中心的役割を果たす。これらの障害の多くで、エストロゲンは、エストロゲン受容体を介して疾患を媒介する（非特許文献１）。
【０００４】
エストロゲン受容体は、エストロゲンに応答して転写機能及び非ゲノム機能の両方を調整する。これらの多面的かつ組織特異的な作用は、異なるサブタイプのエストロゲン受容体（ＥＲα及びＥＲβ）及びそれらの共調節因子の差次的発現のために生じると考えられる（非特許文献２）。ＥＲ媒介転写の動態には精緻な複雑性がある（同上）。加えて、エストロゲン受容体は、或る状況下では細胞質シグナル伝達に対する直接的作用も有するようである（同上）。
【０００５】
幅広い薬学研究が、場合によっては受容体の有益な効果を維持することを試みた上で、エストロゲン受容体を遮断し、受容体の望ましくない作用を停止させる化合物を同定するために行われている。他の試みが、或る特定の有益な効果を維持することよりも全ての活性を遮断することが重要である、生命に関わる恐れのある疾患を治療するために、全てのエストロゲン受容体活性を完全に停止させることを目的に行われている。
【０００６】
数年前、Eli Lilly and Companyは、不妊治療薬として使用される或る特定のベンゾチオフェン化合物及びそれらの医薬組成物を特許文献１において開示した。閉経後症候群及び癌を含む関連するエストロゲンによって媒介される疾患の治療に関しては、特許文献２も参照されたい。Eli Lilly and Companyによる追加の開示としては、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献３、特許文献６及び特許文献７が挙げられる。
【０００７】
２０１１年６月、Aragon Pharmaceuticalsは、タモキシフェン耐性乳癌の治療のためのベンゾピラン誘導体及び塩基性側鎖を持つアコルビフェン類縁体を開示した（特許文献８、特許文献９及び特許文献１０を参照されたい）。Aragonは２０１３年にSeragonになり、ＳＥＲＤの分野において特許文献１１、特許文献１２及び特許文献１３を含む幾つかの特許を出願した。Seragonは２０１４年にGenentechによって買収された。
【０００８】
Genentechは、基本的ＳＥＲＤの研究を継続しており、特許文献１４及び特許文献１５において、エストロゲン受容体調節活性を有する一連のテトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル化合物を開示している。Genentechは、現在、エストロゲン受容体陽性乳癌の治療に対してＧＤＣ−９５４５を開発している。Genentech, Inc.は、特許文献１６において、ＥＲ関連疾患の治療のためのＳＥＲＭＦ（選択的エストロゲン受容体モジュレーターフラグメント）と称される部分を有する一連の化合物も開示している。
【０００９】
特許文献１７において、Genentechは、乳癌、子宮癌及び子宮内膜癌を含むが、これらに限定されないエストロゲンによって媒介される疾患の治療のためのクロメン系、チオクロメン系、ジヒドロキノリン系及びナフタレン系の化合物、並びにそれらの医薬組成物を開示している。Genentechは、特許文献１８からの優先権を主張する特許文献１９及び特許文献２０において、アゼチジン官能基を有するクロメン系化合物を記載している。アゼチジン環上にフッ素置換基を有するこれらの化合物は、乳癌、卵巣癌及び子宮癌の細胞株において活性を有していた。Genentechは、特許文献２１及び特許文献２２において、クロメン環上にフッ素置換されたアゼチジン部分を有する更なる化合物を開示している。Genentechは、特許文献２３において、アゼチジン官能基を有するテトラヒドロイソキノリン系化合物について記載している。
【００１０】
Novartis International AGも、特許文献２４において、エストロゲン機能障害によって示される疾患の治療のためのＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤（degraders））としてベンゾチオフェン誘導体を開示している。
【００１１】
アゴニスト活性を有しない完全エストロゲン受容体アンタゴニストであるフルベストラントは、特許文献２５においてImperial Chemical Industries（ICI）によって開示され、Ｆａｓｌｏｄｅｘの名称のもとAstra Zenecaによって販売されている。フルベストラントは、抗エストロゲン療法後の疾患進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療に対して指定されている。フルベストラントは水溶解度が制限され、毎月、筋肉内（ＩＭ）注射が必要である。フルベストラントの水不溶性により、効果的な血清濃度を達成し、それを維持するという課題が生じる。
【００１２】
アンタゴニスト又はアゴニストとして遺伝子特異的及び組織特異的に作用する選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）の一例は、AstraZenecaによって初めてＮｏｌｖａｄｅｘという名称で販売されたタモキシフェンである。タモキシフェンは、ICIによっても特許文献２５に開示されている（特許文献２６及び特許文献２７も参照されたい）。AstraZenecaは現在、エストロゲン受容体陽性乳癌を有する患者における新規の経口選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターであるＡＺＤ９４９６を開発している（特許文献２８）。
【００１３】
エストロゲンの産生を遮断し、したがってＥＲ依存性成長を遮断するアロマターゼ阻害剤として、レトロゾール、アナストロゾール及びエキセメスタンが挙げられる。
【００１４】
多くのＳＥＲＤ、ＳＥＲＭ、及びアロマターゼ阻害薬が開示されている。１９８１年、Eli Lillyにより、乳癌の予防、及び骨粗鬆症の治療に対して、ＳＥＲＭであるラロキシフェンが開示された（特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、及び特許文献３２）。
【００１５】
ＳＥＲＤ及びＳＥＲＭの化合物の他の例としては、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６及び特許文献３７に開示されているものが挙げられ、これらはそれぞれThatcher et al.によって開発された技術を開示し、イリノイ大学に譲渡されている。G1 Therapeutics Inc.及びイリノイ大学が共同所有する特許文献３８は、様々なＳＥＲＤとＣＤＫ４／６阻害剤との組合せを開示している。
【００１６】
更なるエストロゲン受容体阻害剤が、非特許文献３においてXiong, et. al.により公開されている。かかる選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター及びそれらの生物活性の例が、非特許文献４において、２０１６年４月１６日の米国癌学会（ＡＡＲＣ）で提示された。一連のＳＥＲＤの更なる例が、非特許文献５において説明された。Yunlong Luは、２０１８年のＡＡＣＲ学会で、非特許文献６を発表した。
【００１７】
特許文献３９においてSanofiは、塩基性側鎖を有するジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン化合物を開示した。特許文献４０は、塩基性側鎖を有するアシル化インダニルアミンを開示している。
【００１８】
更なる抗エストロゲン化合物は、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６、特許文献４７、特許文献４８、特許文献４９、特許文献５０、特許文献５１、特許文献５２、特許文献５３、特許文献５４、特許文献５５、特許文献５６、特許文献５７、特許文献５８、特許文献５９、特許文献６０、特許文献６１、特許文献６２、特許文献６３、特許文献６４、特許文献６５、特許文献６６、特許文献６７、特許文献６８、特許文献６９、特許文献７０、及び特許文献７１に開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第４，０７５，２２７号
【特許文献２】米国特許第６，４０３，６１４号
【特許文献３】米国特許第４，４００，５４３号
【特許文献４】米国特許第４，２３０，８６２号
【特許文献５】米国特許第４，０７５，２２３号
【特許文献６】米国特許第４，１３３，８１４号
【特許文献７】米国特許第４，３２３，７０７号
【特許文献８】国際公開第２０１１／１５６５１８号
【特許文献９】米国特許第８，４５５，５３４号
【特許文献１０】米国特許第８，２９９，１１２号
【特許文献１１】米国特許第９，０７８，８７１号
【特許文献１２】米国特許第８，８５３，４２３号
【特許文献１３】米国特許第８，７０３，８１０号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号
【特許文献１６】米国特許出願公開第２０１６／０３０４４５０号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２０１６／０３４７７４２号
【特許文献１８】国際公開第２０１４／２０５１３６号
【特許文献１９】米国特許出願公開第２０１６／００９０３７７号
【特許文献２０】米国特許出願公開第２０１６／０３６７５２６号
【特許文献２１】米国特許出願公開第２０１６／００９０３７８号
【特許文献２２】米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８４号
【特許文献２３】米国特許出願公開第２０１７／０３２０８７１号
【特許文献２４】国際公開第２０１４／１３０３１０号
【特許文献２５】米国特許第４，６５９，５１６号
【特許文献２６】米国特許第６，７７４，１２２号
【特許文献２７】米国特許第７，４５６，１６０号
【特許文献２８】国際公開第２０１４／１９１７２６号
【特許文献２９】米国特許第４，４１８，０６８号
【特許文献３０】米国特許第５，４７８，８４７号
【特許文献３１】米国特許第５，３９３，７６３号
【特許文献３２】米国特許第５，４５７，１１７号
【特許文献３３】国際公開第２０１４／０６６６９２号
【特許文献３４】国際公開第２０１４／０６６６９５号
【特許文献３５】米国特許出願公開第２０１７／０１６６５５１号
【特許文献３６】米国特許出願公開第２０１７／０１６６５５０号
【特許文献３７】国際公開第２０１８／０８１１６８号
【特許文献３８】国際公開第２０１８／１２９３８７号
【特許文献３９】米国特許第９，７１４，２２１号
【特許文献４０】米国特許第７，７１３，９６３号
【特許文献４１】国際公開第２０１２／０８４７１１号
【特許文献４２】国際公開第２００２／０１３８０２号
【特許文献４３】国際公開第２００２／００４４１８号
【特許文献４４】国際公開第２００２／００３９９２号
【特許文献４５】国際公開第２００２／００３９９１号
【特許文献４６】国際公開第２００２／００３９９０号
【特許文献４７】国際公開第２００２／００３９８９号
【特許文献４８】国際公開第２００２／００３９８８号
【特許文献４９】国際公開第２００２／００３９８６号
【特許文献５０】国際公開第２００２／００３９７７号
【特許文献５１】国際公開第２００２／００３９７６号
【特許文献５２】国際公開第２００２／００３９７５号
【特許文献５３】国際公開第２００６／０７８８３４号
【特許文献５４】米国特許第６８２１９８９号
【特許文献５５】米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号
【特許文献５６】米国特許第６７７７４２４号
【特許文献５７】米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号
【特許文献５８】米国特許第６３２６３９２号
【特許文献５９】米国特許第６７５６４０１号
【特許文献６０】米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号
【特許文献６１】米国特許第６５１２００２号
【特許文献６２】米国特許第６６３２８３４号
【特許文献６３】米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号
【特許文献６４】米国特許第６５８３１７０号
【特許文献６５】米国特許第６４７９５３５号
【特許文献６６】国際公開第１９９９／０２４０２７号
【特許文献６７】米国特許第６００５１０２号
【特許文献６８】欧州特許第０８０２１８４号
【特許文献６９】米国特許第５９９８４０２号
【特許文献７０】米国特許第５７８０４９７号
【特許文献７１】米国特許第５８８０１３７号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Deroo, et al., Estrogen Receptors and Human Disease, J. Clin. Invest. 2006 March 1, 116(3):561-570
【非特許文献２】Moggs, et al., Estrogen receptors: Orchestrators of pleiotropic cellular responses, EMBO Report, 2001 Sept 15; 2(9): 775-781
【非特許文献３】"Novel Selective Estrogen Receptor Downregulators (SERDs) Developed Against Treatment-Resistant Breast Cancer"（J. Med. Chem、２０１７年１月２４日ウェブに公開）
【非特許文献４】"Estrogen receptor ligands and their responses in de novo and tamoxifen resistant cell models"と題するLauren M. Gutgesell et. al.によるポスター発表
【非特許文献５】２０１６年８月２１日のペンシルベニア州フィラデルフィアにおける第２５２回アメリカ化学会全国会議（ACS National Meeting）にてThatcher博士によって行われた口頭発表及びパワーポイント
【非特許文献６】"Design and Synthesis of Basic Amino Selective Estrogen Receptor Degraders (BA-SERDs) for Treatment Resistant Breast Cancer"と題するポスター
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
この進歩にもかかわらず、エストロゲンは乳房の腫瘍及び乳癌を含む様々な重篤な疾患で強力な役割を果たすため、エストロゲン受容体によって媒介される障害の治療に有用な新たな活性剤を特定することが今も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、任意に薬学的に許容可能な担体中で、宿主、通例ヒトを治療するのに有効な量投与した場合にエストロゲン関連の障害の治療に有用であることが発見された。
【００２３】
そのため、本発明の一態様では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ：
【化１】
2021534177.tif 000002
（式中、Ａは、
【化２】
2021534177.tif 000003
であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｏは０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｑは独立して−ＣＨＲ５−及び−ＣＨ２−から選択され、
Ｚ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚ２は結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
各Ｒ１は独立してＣ１〜Ｃ５アルキル（限定されるものではないが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルを含む）、ハロゲン（限定されるものではないが、Ｆを含む）及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、４員〜１０員の単環式複素環及び６員〜１２員の二環式複素環（限定されるものではないが、例えば、４員、５員、６員若しくは７員の単環式複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員の二環式複素環を含む）から選択され、ここで、各複素環は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換されており、
ｎ１は２、３、４、５又は６であり、
各Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）アルキル及び−ＣＯＮ（アルキル）２から選択され、
又は、同じ炭素原子上の２つのＲ４置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に任意に組み合わされて、
【化３】
2021534177.tif 000004
基を形成し、ここで、ｎ３は、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及びＣ２〜Ｃ１２ハロアルキルから選択され、
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを含む）から選択され、
一実施の形態では、１つのＲ１０は水素であり、
Ｒ１１は４員〜１０員の単環式複素環又は６員〜１２員の二環式複素環（限定されるものではないが、例えば、４員、５員、６員若しくは７員の単環式複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員の二環式複素環を含む）であり、ここで、各複素環は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換されている））の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００２４】
本発明の別の態様では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＩ：
【化４】
2021534177.tif 000005
（式中、
Ｙは、
【化５】
2021534177.tif 000006
であり、
Ｚ３は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１２は４員〜１０員の単環式又は６員〜１２員の二環式の複素環（限定されるものではないが、例えば、４員、５員、６員若しくは７員の単環式複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員の二環式複素環を含む）であり、ここで、各複素環はＲ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され、該複素環は炭素原子を介して結合しており、
Ｒ１３はヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択されるか、
又はＲ１３はヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され、
残りの変項は上記で定義したとおりである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００２５】
一実施形態では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＩの化合物は、
【化６】
2021534177.tif 000007
、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである。
【００２６】
一実施形態では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＩの化合物は、
【化７】
2021534177.tif 000008
、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである。
【００２７】
本発明の別の態様では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＩＩ：
【化８】
2021534177.tif 000009
（式中、Ｚは、
【化９】
2021534177.tif 000010
であり、
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
残りの変項は上記で定義したとおりである）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００２８】
別の態様では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＶの化合物は、
【化１０】
2021534177.tif 000011
（式中、
Ｘは、
【化１１】
2021534177.tif 000012
であり、
残りの変項は上記で定義したとおりである）、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである。
【００２９】
一実施形態では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＶの化合物は、
【化１２】
2021534177.tif 000013
から選択され、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである。
【００３０】
代替的な実施形態では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＶの化合物は、
【化１３】
2021534177.tif 000014
2021534177.tif 000015
から選択され、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグである。
【００３１】
本発明の別の態様では、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、式ＶＩ：
【化１４】
2021534177.tif 000016
（式中、
Ｒ１７は−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択され、
残りの変項は上記で定義したとおりである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
【００３２】
或る特定の実施形態では、エストロゲン関連障害（例えば、腫瘍又は癌）は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、尿路上皮癌、膀胱癌、尿生殖器癌、卵管癌及び腹腔癌から選択される。別の実施形態では、障害は、転移性内分泌療法抵抗性乳癌である。幾つかの実施形態では、上記化合物は、再発を回避するために化学療法若しくは放射線治療の後に、又は一次治療として化学療法若しくは放射線の代わりに使用される。
【００３３】
一態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを使用して、エストロゲン受容体（ＥＲ＋）陽性乳癌を治療することができる。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＨＥＲ２陽性である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ−である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ＋及びＨＥＲ２−である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ＋及びＨＥＲ２＋である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ−及びＨＥＲ２−である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ−及びＨＥＲ２＋である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌は網膜芽細胞腫タンパク質陽性（Ｒｂ＋）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＫＩ６７陽性（ＫＩ６７＋）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＫＩ６７陰性（ＫＩ６７−）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋後期転移性乳癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋ルミナールＡ（luminal A）乳癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋ルミナールＢ（luminal B）乳癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋男性乳癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋の乳房の小葉癌（lobular breast cancer）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋乳管癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌は浸潤性乳癌腫瘍である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋難治性進行乳癌（refractory advanced breast cancer）である。
【００３４】
一態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを、脳、骨、又は他の器官に転移したホルモン関連の癌又は腫瘍を治療するために使用することができる。この態様の一実施形態では、ホルモン関連の癌は、エストロゲンによって媒介される。別の実施形態では、エストロゲンによって媒介される癌は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌から選択される。他の実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを、エストロゲンによって媒介されるホルモン関連の癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、又は子宮内膜癌を含むホルモン関連の癌又は腫瘍が脳、骨又は他の器官に転移するのを予防するために使用することができる。
【００３５】
別の態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物と組み合わせて投与される。式Ｖの化合物は、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、
【化１５】
2021534177.tif 000017
（式中、
各Ｑ’は独立してＣＨ又はＮであり、
各Ｒ２１は独立してアリール、アルキル又はシクロアルキルであり、ここで隣接した環原子又は同じ環原子上の２つのＲ２１基が、それらが結合する環原子（複数の場合もある）と共に３員〜８員の環（cycle）を任意に形成し、
ｙ１は０、１、２又は３であり、
Ｒ２２は−（アルキレン）ｍ１−複素環、−（アルキレン）ｍ１−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ１−ＮＲ２３Ｒ２４、−（アルキレン）ｍ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２３Ｒ２４、−（アルキレン）ｍ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ１−Ｏ−Ｒ２５、−（アルキレン）ｍ１−Ｓ（Ｏ）ｎ２−Ｒ２５又は−（アルキレン）ｍ１−Ｓ（Ｏ）ｎ２−ＮＲ２３Ｒ２４であり、いずれも独立して原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に置換されてもよく、
ｍ１は０又は１であり、
ｎ２は０、１又は２であり、
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アルキル−複素環、アルキル−アリール及びアルキル−ヘテロアリールから選択されるか、又は、
Ｒ２３及びＲ２４が、それらが結合する窒素原子と共に化合して複素環（heterocycle ring）を形成してもよく、
Ｒ２５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アルキル−複素環、アルキル−アリール若しくはアルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒｘは、独立してハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル及びアルキル−複素環から選択される）又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【００３６】
一実施の形態では、式Ｖの化合物は、
【化１６】
2021534177.tif 000018
から選択される。
【００３７】
上記の化合物及び他の式Ｖの化合物が米国特許第８，５９８，１９７号、米国特許第８，５９８，１８６号、米国特許第８，６９１，８３０号、米国特許第８，８２９，０１２号、米国特許第８，８２２，６８３号、米国特許第９，１０２，６８２号、米国特許第９，４９９，５６４号、米国特許第９，５２７，８５７号及び米国特許第９，４８１，６９１号に開示されている。
【００３８】
したがって、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む。
（ａ）本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ、
（ｂ）腫瘍又は癌を含むがこれらに限定されない、エストロゲン関連障害を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体、例えばヒトに投与することを含む、方法、
（ｃ）乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体、例えばヒトに投与することを含む、方法、
（ｄ）ホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体、例えばヒトに投与することを含む、方法、
（ｅ）骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体、例えばヒトに投与することを含む、方法、
（ｆ）有効治療量又は有効予防量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグを、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬製剤、
（ｇ）ラセミ体を含む、鏡像異性体又はジアステレオマー（適切な場合）の混合物としての本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグ、
（ｈ）単離された鏡像異性体又はジアステレオマーを含む鏡像異性体として又はジアステレオマーとして（適切な場合）濃縮された形態（すなわち、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％超純粋）の本明細書に記載される本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式ＶＩの化合物、
（ｉ）少なくとも１つの重水素原子を含む、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式ＶＩの化合物、
（ｊ）本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式ＶＩの化合物の同位体誘導体、
（ｋ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグと、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物、
（ｌ）腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されないエストロゲン関連の障害を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグ、及び治療有効量の式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とするヒトを含む被験体に投与することを含む、方法、
（ｍ）乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグ、及び治療有効量の式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とするヒトを含む被験体に投与することを含む、方法、
（ｎ）ホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグ、及び治療有効量の式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とするヒトを含む被験体に投与することを含む、方法、
（ｏ）ＥＲ＋乳癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグ、及び治療有効量の式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とするヒトを含む被験体に投与することを含む、方法、並びに、
（ｐ）骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグ、及び治療有効量の式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはそのプロドラッグを、それを必要とするヒトを含む被験体に投与することを含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
定義
化合物は標準命名法を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４０】
本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩの化合物は、特に描画されないか又は指定が本明細書の文脈から明らかでない限り、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ−オキシド、回転異性体等の異性体の形態で、各々が具体的に記載されるかのように提供され得る。
【００４１】
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルを、各々が独立して列挙されたかのように指す。
【００４３】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」という用語は、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ブチル、ペンチル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、３−ペンチル及び活性ペンチルを、各々が独立して列挙されたかのように指す。
【００４４】
「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、任意の水素が独立してフッ素、塩素又は臭素で置き換えられ得るＣ１〜Ｃ３アルキルである。「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨＦＣＨＦ２、及び−ＣＨＦＣＨＦＣＨ２Ｆを、各々が独立して列挙されるかのように含む。当業者に明らかなように、多数のこれらの実施形態は、キラル炭素を有するため、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在し得る。本開示は、混合物としての又は鏡像異性体として濃縮された形態（例えば、他の異性体を少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９８％含まない）の考え得る全ての立体異性体を包含する。
【００４５】
「アルキル」という用語は、分岐又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態では、アルキル基は、１個〜約１２個の炭素原子、より一般的には１個〜約６個の炭素原子、又は１個〜約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態では、アルキルは１個〜約８個の炭素原子を含む。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ５、又はＣ１〜Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ６アルキルという用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ１〜Ｃ４アルキルという用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態では、アルキル基は任意に置換される。
【００４６】
「アルキル」という用語は、シクロアルキル基も包含する。例えば、「アルキ（alk）」を含む用語が使用される場合には、文脈により明らかに除外されない限り、「シクロアルキル」又は「炭素環式（の）」がその定義の一部とされ得る。例えば、限定されずに、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル等の用語は、文脈により明らかに除外されない限り、いずれもアルキルの環状形態を含むとされ得る。
【００４７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｆ（典型的にはＦ）を意味する。特定の実施形態では、「ハロ」又は「ハロゲン」は独立して−Ｃｌ又は−Ｆを指し得る。
【００４８】
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上のハロ原子（典型的にはＦ）で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。或る特定の実施形態において、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ５又はＣ１〜Ｃ６である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香族環系において提供される６個〜１４個の環炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配列で共有されている）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル）。「アリール」はまた、上記で定義されるようなアリール環が、１つ以上のシクロアルキル基又は複素環基と縮合している環系を含み、ここで、ラジカル又は結合点はアリール環上にあり、かかる場合、炭素原子の数は続けてアリール環系の炭素原子数を示す。１つ以上の縮合したシクロアルキル基又は複素環基は、４員〜７員の飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル基又は複素環基であり得る。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に第四級化された安定な芳香環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）等の１個〜４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２−チエニル、３−チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「ヘテロアリール」基は、８員、９員又は１０員の二環式の環系である。８員、９員又は１０員の二環式のヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル及びベンゾトリアゾリルが挙げられる。
【００５１】
「複素環」という用語は、飽和及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを指し、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択され得る。「複素環」という用語は、単環式の３員〜１２員環、並びに二環式の５員〜１６員環系（縮合、架橋又はスピロ、二環式環系を含み得る）を含む。−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の部分を含有する環は含まれない。飽和複素環基の例としては、１個〜４個の窒素原子を含む飽和４員〜７員の単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、アゼチジニル、ピペラジニル及びピラゾリジニル）；１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含む飽和４員〜６員の単環式基（例えば、モルホリニル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含む飽和３員〜６員のヘテロ単環式基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した複素環基及び飽和した複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「二環式複素環」は、結合点が複素環である、複素環式ラジカルがアリールラジカルと縮合している基を含む。「二環式複素環」はまた、炭素環ラジカルと縮合している複素環式ラジカルも含む。例えば、１個〜５個の窒素原子を含む部分的に不飽和の縮合複素環基（condensed heterocyclic group）、例えば、インドリン、イソインドリン、１個又は２個の酸素原子及び１個〜３個の窒素原子を含む部分的に不飽和の縮合複素環基、１個又は２個の硫黄原子及び１個〜３個の窒素原子を含む部分的に不飽和の縮合複素環基、並びに１個若しくは２個の酸素又は硫黄原子を含む飽和縮合複素環式基。
【００５２】
二環式複素環の非限定的な例としては、
【化１７】
2021534177.tif 000019
が挙げられる。
【００５３】
特に描画されないか又は文脈から明らかでない限り、「二環式複素環」という用語は、シス及びトランスのジアステレオマーを含む。キラル二環式複素環の非限定的な例としては、
【化１８】
2021534177.tif 000020
が挙げられる。
【００５４】
「アルキルアリール」は、アルキル基を介して結合した、本明細書で定義されるアリール基である。アルキルアリール基の非限定的な例としては、
【化１９】
2021534177.tif 000021
が挙げられる。
【００５５】
「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基を介して結合した、本明細書で定義されるヘテロアリール基である。アルキルヘテロアリール基の非限定的な例としては、
【化２０】
2021534177.tif 000022
が挙げられる。
【００５６】
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書に記載の本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ生成の条件を変調する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。
【００５７】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量の、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、及び式ＶＩの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
【００５８】
本発明は、同位体の天然存在度を超える量の、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｖの化合物を含む併用治療及び医薬組成物も含む。
【００５９】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及びのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【００６０】
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。
【００６１】
同位体置換、例えば重水素置換は、部分的であってもよく、又は完全であってもよい。部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は、目的の任意の位置に同位体が９０％、９５％又は９９％以上濃縮される。非限定的な一実施形態では、重水素は所望の位置に９０％、９５％、又は９９％濃縮される。
【００６２】
非限定的な一実施形態では、重水素原子に対する水素原子の置換は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物において提供され得る。非限定的な一実施形態では、重水素原子に対する水素原子の置換は、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲｘのいずれかから選択される基内で生じる。例えば、これらの基のいずれかが、例えば置換によって、メチル、エチル、又はメトキシであるか、それらを含む場合、アルキル残基は重水素化され得る（非限定的な実施形態では、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ、又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態では、２つの置換基が組み合わされて環を形成する場合、非置換の炭素が重水素化され得る。
【００６３】
化合物
本発明は、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、
【化２１】
2021534177.tif 000023
（式中、
Ａは、
【化２２】
2021534177.tif 000024
であり、
Ｘは、
【化２３】
2021534177.tif 000025
であり、
Ｙは、
【化２４】
2021534177.tif 000026
であり、
Ｚは、
【化２５】
2021534177.tif 000027
であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｏは０、１、２、３、４又は５であり、
各Ｑは独立して−ＣＨＲ５−及び−ＣＨ２−から選択され、
Ｚ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚ２は結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
Ｚ３は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−又は−Ｓ−であり、
各Ｒ１は独立してＣ１〜Ｃ５アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ）及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、
Ｒ２はヒドロキシル、アルコキシ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、４員〜１０員の単環式複素環及び６員〜１２員の二環式複素環から選択され（限定されるものではないが、例えば、４員、５員、６員若しくは７員の単環式複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員の二環式複素環を含む）、ここで、各複素環は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換されており、
ｎ１は２、３、４、５又は６であり、
各Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、
各Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロゲン（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）アルキル及び−ＣＯＮ（アルキル）２から選択され、
又は、同じ炭素原子上の２つのＲ４基が、それらが結合している炭素と任意に組み合わされて、
【化２６】
2021534177.tif 000028
基を形成し、ここで、ｎ３は、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及びＣ２〜Ｃ１２ハロアルキルから選択され、
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
各Ｒ１０は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを含む）から選択され、
一実施形態では、１つのＲ１０は水素であり、
Ｒ１１は、４員〜１０員の単環式複素環又は６員〜１２員の二環式複素環（限定されるものではないが、例えば、４員、５員、６員若しくは７員の単環式複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員の二環式複素環を含む）であり、ここで、各複素環は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ１２は４員〜１０員の単環式又は６員〜１２員の二環式複素環（限定されるものではないが、例えば、４員、５員、６員若しくは７員の単環式複素環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員の二環式複素環を含む）であり、それぞれがＲ４から独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され、ここで、複素環は炭素原子を介して結合しており、
Ｒ１３はヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択されるか、
又はＲ１３はヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから選択され、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである）から選択される化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグを提供する。
【００６４】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式ＶＩの実施形態
ａ．一実施形態では、本発明の化合物は式Ｉから選択される。
ｂ．一実施形態では、化合物は実施形態ａの化合物であり、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
ｃ．一実施形態では、化合物は実施形態ａの化合物であり、Ｒ８は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である。
ｄ．一実施形態では、化合物は実施形態ｂ又はｃの化合物であり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
ｅ．一実施形態では、化合物は実施形態ｂ又はｃの化合物であり、Ｒ９はＯＲ６である。
ｆ．一実施形態では、化合物は実施形態ａの化合物であり、Ｒ８は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２である。
ｇ．一実施形態では、化合物は実施形態ａの化合物であり、Ｒ８は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２である。
ｈ．一実施形態では、化合物は実施形態ｆ又はｇの化合物であり、少なくとも１つのＲ１０は水素である。
ｉ．一実施形態では、化合物は実施形態ｆ又はｇの化合物であり、Ｒ１０基は両方とも水素である。
ｊ．一実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶから選択される。
ｋ．一実施形態では、化合物は実施形態ｊの化合物であり、Ｒ１３はヒドロキシルである。
ｌ．一実施形態では、化合物は実施形態ｊの化合物であり、Ｒ１３は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２である。
ｍ．一実施形態では、化合物は実施形態ｊの化合物であり、Ｒ１３は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２である。
ｎ．一実施形態では、化合物は実施形態ｊの化合物であり、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
ｏ．一実施形態では、化合物は実施形態ｊの化合物であり、Ｒ１３は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９である。
ｐ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｏのいずれか１つの化合物であり、Ｚ２はＯである。
ｑ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｏのいずれか１つの化合物であり、Ｚ２は結合である。
ｒ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｑのいずれか１つの化合物であり、ｍは１である。
ｓ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｑのいずれか１つの化合物であり、ｍは２である。
ｔ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｑのいずれか１つの化合物であり、ｍは３である。
ｕ．一実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩから選択される。
ｖ．一実施形態では、化合物は実施形態ｕの化合物であり、Ｒ１２は、
【化２７】
2021534177.tif 000029
である。
ｗ．一実施形態では、化合物は実施形態ｕの化合物であり、Ｒ１２は、
【化２８】
2021534177.tif 000030
から選択される。
ｘ．一実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩから選択される。
ｙ．一実施形態では、化合物は実施形態ｘの化合物であり、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。
ｚ．一実施形態では、化合物は実施形態ｘの化合物であり、Ｒ１４はハロゲンである。
ａａ．一実施形態では、化合物は実施形態ｘの化合物であり、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。
ｂｂ．一実施形態では、化合物は実施形態ｘ〜ａａのいずれか１つの化合物であり、ｍは１である。
ｃｃ．一実施形態では、化合物は実施形態ｘ〜ａａのいずれか１つの化合物であり、ｍは２である。
ｄｄ．一実施形態では、化合物は実施形態ｘ〜ａａのいずれか１つの化合物であり、ｍは３である。
ｅｅ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｄｄのいずれか１つの化合物であり、ｎは１である。
ｆｆ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｄｄのいずれか１つの化合物であり、ｎは２である。
ｇｇ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｄｄのいずれか１つの化合物であり、ｎは３である。
ｈｈ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｄｄのいずれか１つの化合物であり、ｎは４である。
ｉｉ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｈｈのいずれか１つの化合物であり、ｏは１である。
ｊｊ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｈｈのいずれか１つの化合物であり、ｏは２である。
ｋｋ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｈｈのいずれか１つの化合物であり、ｏは３である。
ｌｌ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｈｈのいずれか１つの化合物であり、ｏは４である。
ｍｍ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｈｈのいずれか１つの化合物であり、ｏは５である。
ｎｎ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｍｍのいずれか１つの化合物であり、Ｚ１は−Ｏ−である。
ｏｏ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｎｎのいずれか１つの化合物であり、少なくとも１つのＲ１はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
ｐｐ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｎｎのいずれか１つの化合物であり、少なくとも１つのＲ１はハロゲンである。
ｑｑ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｎｎのいずれか１つの化合物であり、少なくとも１つのＲ１はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。
ｒｒ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｎｎのいずれか１つの化合物であり、ｎは０である。
ｓｓ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｎｎのいずれか１つの化合物であり、ｏは０である。
ｔｔ．一実施形態では、化合物は実施形態ｒｒ又はｓｓの化合物であり、少なくとも１つのＲ１はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
ｕｕ．一実施形態では、化合物は実施形態ｒｒ又はｓｓの化合物であり、少なくとも１つのＲ１はハロゲンである。
ｖｖ．一実施形態では、化合物は実施形態ｒｒ又はｓｓの化合物であり、少なくとも１つのＲ１はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。
ｗｗ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｖｖのいずれか１つの化合物であり、少なくとも１つのＲ４はＦである。
ｘｘ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｗｗのいずれか１つの化合物であり、Ｒ６は水素である。
ｙｙ．一実施形態では、化合物は実施形態ａ〜ｘｘのいずれか１つの化合物であり、Ｒ７は水素である。
【００６５】
本発明の追加の実施形態
一実施形態では、ｎ１は２である。
【００６６】
一実施形態では、ｎ１は３である。
【００６７】
一実施形態では、ｎ１は４である。
【００６８】
一実施形態では、ｎ１は５である。
【００６９】
一実施形態では、ｎ１は６である。
【００７０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化２９】
2021534177.tif 000031
である。
【００７１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３０】
2021534177.tif 000032
である。
【００７２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３１】
2021534177.tif 000033
である。
【００７３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３２】
2021534177.tif 000034
である。
【００７４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３３】
2021534177.tif 000035
である。
【００７５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３４】
2021534177.tif 000036
である。
【００７６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３５】
2021534177.tif 000037
である。
【００７７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３６】
2021534177.tif 000038
である。
【００７８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３７】
2021534177.tif 000039
である。
【００７９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化３８】
2021534177.tif 000040
である。
【００８０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化３９】
2021534177.tif 000041
である。
【００８１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４０】
2021534177.tif 000042
である。
【００８２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４１】
2021534177.tif 000043
である。
【００８３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４２】
2021534177.tif 000044
である。
【００８４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４３】
2021534177.tif 000045
である。
【００８５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４４】
2021534177.tif 000046
である。
【００８６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４５】
2021534177.tif 000047
である。
【００８７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４６】
2021534177.tif 000048
である。
【００８８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４７】
2021534177.tif 000049
である。
【００８９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４８】
2021534177.tif 000050
である。
【００９０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化４９】
2021534177.tif 000051
である。
【００９１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５０】
2021534177.tif 000052
である。
【００９２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５１】
2021534177.tif 000053
である。
【００９３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５２】
2021534177.tif 000054
である。
【００９４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５３】
2021534177.tif 000055
である。
【００９５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５４】
2021534177.tif 000056
である。
【００９６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５５】
2021534177.tif 000057
である。
【００９７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５６】
2021534177.tif 000058
である。
【００９８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５７】
2021534177.tif 000059
である。
【００９９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５８】
2021534177.tif 000060
である。
【０１００】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化５９】
2021534177.tif 000061
である。
【０１０１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６０】
2021534177.tif 000062
である。
【０１０２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６１】
2021534177.tif 000063
である。
【０１０３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６２】
2021534177.tif 000064
である。
【０１０４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６３】
2021534177.tif 000065
である。
【０１０５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６４】
2021534177.tif 000066
である。
【０１０６】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６５】
2021534177.tif 000067
である。
【０１０７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６６】
2021534177.tif 000068
である。
【０１０８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６７】
2021534177.tif 000069
である。
【０１０９】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６８】
2021534177.tif 000070
である。
【０１１０】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化６９】
2021534177.tif 000071
である。
【０１１１】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化７０】
2021534177.tif 000072
である。
【０１１２】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化７１】
2021534177.tif 000073
である。
【０１１３】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化７２】
2021534177.tif 000074
である。
【０１１４】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化７３】
2021534177.tif 000075
である。
【０１１５】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化７４】
2021534177.tif 000076
である。
【０１１６】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化７５】
2021534177.tif 000077
である。
【０１１７】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化７６】
2021534177.tif 000078
である。
【０１１８】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化７７】
2021534177.tif 000079
である。
【０１１９】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化７８】
2021534177.tif 000080
である。
【０１２０】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化７９】
2021534177.tif 000081
である。
【０１２１】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化８０】
2021534177.tif 000082
である。
【０１２２】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化８１】
2021534177.tif 000083
である。
【０１２３】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化８２】
2021534177.tif 000084
である。
【０１２４】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化８３】
2021534177.tif 000085
である。
【０１２５】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化８４】
2021534177.tif 000086
である。
【０１２６】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化８５】
2021534177.tif 000087
である。
【０１２７】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化８６】
2021534177.tif 000088
である。
【０１２８】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化８７】
2021534177.tif 000089
である。
【０１２９】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、
【化８８】
2021534177.tif 000090
である。
【０１３０】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、
【化８９】
2021534177.tif 000091
である。
【０１３１】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、
【化９０】
2021534177.tif 000092
である。
【０１３２】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、
【化９１】
2021534177.tif 000093
である。
【０１３３】
一実施形態では、式ＩＶの化合物は、
【化９２】
2021534177.tif 000094
である。
【０１３４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化９３】
2021534177.tif 000095
である。
【０１３５】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化９４】
2021534177.tif 000096
2021534177.tif 000097
である。
【０１３６】
一実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の、
【化９５】
2021534177.tif 000098
（式中、変項は上記で定義したとおりである）又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【化９６】
2021534177.tif 000099
2021534177.tif 000100
から選択される。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【化９７】
2021534177.tif 000101
である。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【化９８】
2021534177.tif 000102
である。
【０１４０】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化９９】
2021534177.tif 000103
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１４１】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化１００】
2021534177.tif 000104
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１４２】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化１０１】
2021534177.tif 000105
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１４３】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化１０２】
2021534177.tif 000106
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１４４】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化１０３】
2021534177.tif 000107
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１４５】
一実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化１０４】
2021534177.tif 000108
又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１４６】
Ｒ１の実施形態
一実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
【０１４７】
一実施形態では、Ｒ１はクロロである。
【０１４８】
一実施形態では、Ｒ１はブロモである。
【０１４９】
一実施形態では、Ｒ１はトリフルオロメタンである。
【０１５０】
一実施形態では、Ｒ１はジフルオロメタンである。
【０１５１】
一実施形態では、Ｒ１はモノフルオロメタンである。
【０１５２】
一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【０１５３】
一実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【０１５４】
一実施形態では、Ｒ１はプロピルである。
【０１５５】
一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【０１５６】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がフルオロである。
【０１５７】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がクロロである。
【０１５８】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がブロモである。
【０１５９】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がトリフルオロメタンである。
【０１６０】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がメチルである。
【０１６１】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がエチルである。
【０１６２】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がプロピルである。
【０１６３】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がシクロプロピルである。
【０１６４】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がジフルオロメタンである。
【０１６５】
様々な独立した実施形態において、２つ、３つ、４つ又は５つのＲ１が存在し、少なくとも１つのＲ１がモノフルオロメタンである。
【０１６６】
或る特定の実施形態では、Ｚ３は−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【０１６７】
「アルキル」の実施形態
一実施形態では、「アルキル」はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１若しくはＣ２アルキルである。
【０１６８】
一実施形態では、「アルキル」は、１個の炭素を含む。
【０１６９】
一実施形態では、「アルキル」は、２個の炭素を含む。
【０１７０】
一実施形態では、「アルキル」は、３個の炭素を含む。
【０１７１】
一実施形態では、「アルキル」は、４個の炭素を含む。
【０１７２】
一実施形態では、「アルキル」は、５個の炭素を含む。
【０１７３】
一実施形態では、「アルキル」は、６個の炭素を含む。
【０１７４】
「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【０１７５】
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。
【０１７６】
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル及びｓｅｃ−ヘキシルが挙げられる。
【０１７７】
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル及びｔｅｒｔ−ヘキシルが挙げられる。
【０１７８】
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３−ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。
【０１７９】
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態では、「ハロアルキル」はＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びＣ１若しくはＣ２ハロアルキルである。
【０１８０】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
【０１８１】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲン、例えば−ＣＨ２Ｆを有する。
【０１８２】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個の独立したハロゲン、例えば−ＣＨＦ２を有する。
【０１８３】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個の独立したハロゲン、例えば−ＣＨＦ３を有する。
【０１８４】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
【０１８５】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
【０１８６】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
【０１８７】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
【０１８８】
一実施形態では、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
【０１８９】
「ハロアルキル」の非限定的な例としては、
【化１０５】
2021534177.tif 000109
が挙げられる。
【０１９０】
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
【化１０６】
2021534177.tif 000110
が挙げられる。
【０１９１】
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
【化１０７】
2021534177.tif 000111
が挙げられる。
【０１９２】
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
【化１０８】
2021534177.tif 000112
が挙げられる。
【０１９３】
「アリール」の実施形態
一実施形態では、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
【０１９４】
一実施形態では、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
【０１９５】
一実施形態では、「アリール」は、結合点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。
【０１９６】
例えば、
【化１０９】
2021534177.tif 000113
は、「アリール」基である。
【０１９７】
しかしながら、
【化１１０】
2021534177.tif 000114
は、「複素環」基である。
【０１９８】
一実施形態では、「アリール」は、結合点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。
【０１９９】
例えば、
【化１１１】
2021534177.tif 000115
は、「アリール」基である。
【０２００】
しかしながら、
【化１１２】
2021534177.tif 000116
は、「シクロアルキル」基である。
【０２０１】
「ヘテロアリール」の実施形態
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。
【０２０２】
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。
【０２０３】
５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化１１３】
2021534177.tif 000117
が挙げられる。
【０２０４】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。
【０２０５】
１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、
【化１１４】
2021534177.tif 000118
が挙げられる。
【０２０６】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。
【０２０７】
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。
【０２０８】
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化１１５】
2021534177.tif 000119
が挙げられる。
【０２０９】
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化１１６】
2021534177.tif 000120
が挙げられる。
【０２１０】
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化１１７】
2021534177.tif 000121
が挙げられる。
【０２１１】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する１０員の二環式の芳香族基である。
【０２１２】
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。
【０２１３】
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
【化１１８】
2021534177.tif 000122
が挙げられる。
【０２１４】
「シクロアルキル」の実施形態
一実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３若しくはＣ４シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ６〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０２１５】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。
【０２１６】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。
【０２１７】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。
【０２１８】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。
【０２１９】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。
【０２２０】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。
【０２２１】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。
【０２２２】
一実施形態では、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
【０２２３】
「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが挙げられる。
【０２２４】
「シクロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点はシクロアルキル環上にある。
【０２２５】
例えば、
【化１１９】
2021534177.tif 000123
は、「シクロアルキル」基である。
【０２２６】
しかしながら、
【化１２０】
2021534177.tif 000124
は、「アリール」基である。
【０２２７】
「複素環」の実施形態
一実施形態では、「複素環」は、１個の窒素と３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環（cyclic ring）を指す。
【０２２８】
一実施形態では、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
【０２２９】
一実施形態では、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
【０２３０】
一実施形態では、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
【０２３１】
一実施形態では、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
【０２３２】
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３−ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
【０２３３】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３−ピロリン、２−ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。
【０２３４】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２−オキサチオラン及び１，３−オキサチオランが挙げられる。
【０２３５】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、チアン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
【０２３６】
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は複素環上にある。
【０２３７】
例えば、
【化１２１】
2021534177.tif 000125
は、「複素環」基である。
【０２３８】
しかしながら、
【化１２２】
2021534177.tif 000126
は、「アリール」基である。
【０２３９】
「アルキル−アリール」の実施形態
一実施形態では、「アルキル−アリール」は、アリール基で置換された１炭素のアルキル基を指す。
【０２４０】
「アルキル−アリール」の非限定的な例としては、
【化１２３】
2021534177.tif 000127
が挙げられる。
【０２４１】
一実施形態では、「アルキル−アリール」は、
【化１２４】
2021534177.tif 000128
である。
【０２４２】
一実施形態では、「アルキル−アリール」は、アリール基で置換された２炭素のアルキル基を指す。
【０２４３】
「アルキル−アリール」の非限定的な例としては、
【化１２５】
2021534177.tif 000129
が挙げられる。
【０２４４】
一実施形態では、「アルキル−アリール」は、アリール基で置換された３炭素のアルキル基を指す。
【０２４５】
Ｒ２の実施形態
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ４から選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換された４員〜６員の複素環である。
【０２４６】
一実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【０２４７】
一実施形態では、Ｒ２は−ＮＨアルキルである。
【０２４８】
一実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＣＨ３である。
【０２４９】
一実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【０２５０】
一実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（アルキル）２である。
【０２５１】
一実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２５２】
一実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０２５３】
一実施形態では、Ｒ２は−ＯＨである。
【０２５４】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１２６】
2021534177.tif 000130
である。
【０２５５】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１２７】
2021534177.tif 000131
である。
【０２５６】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１２８】
2021534177.tif 000132
である。
【０２５７】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１２９】
2021534177.tif 000133
である。
【０２５８】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１３０】
2021534177.tif 000134
である。
【０２５９】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１３１】
2021534177.tif 000135
である。
【０２６０】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１３２】
2021534177.tif 000136
である。
【０２６１】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１３３】
2021534177.tif 000137
である。
【０２６２】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１３４】
2021534177.tif 000138
である。
【０２６３】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１３５】
2021534177.tif 000139
である。
【０２６４】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１３６】
2021534177.tif 000140
である。
【０２６５】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１３７】
2021534177.tif 000141
である。
【０２６６】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１３８】
2021534177.tif 000142
である。
【０２６７】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１３９】
2021534177.tif 000143
である。
【０２６８】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４０】
2021534177.tif 000144
である。
【０２６９】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４１】
2021534177.tif 000145
である。
【０２７０】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４２】
2021534177.tif 000146
である。
【０２７１】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４３】
2021534177.tif 000147
である。
【０２７２】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４４】
2021534177.tif 000148
である。
【０２７３】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４５】
2021534177.tif 000149
である。
【０２７４】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４６】
2021534177.tif 000150
である。
【０２７５】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４７】
2021534177.tif 000151
である。
【０２７６】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４８】
2021534177.tif 000152
である。
【０２７７】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１４９】
2021534177.tif 000153
である。
【０２７８】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５０】
2021534177.tif 000154
である。
【０２７９】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５１】
2021534177.tif 000155
である。
【０２８０】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５２】
2021534177.tif 000156
である。
【０２８１】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５３】
2021534177.tif 000157
である。
【０２８２】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５４】
2021534177.tif 000158
である。
【０２８３】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５５】
2021534177.tif 000159
である。
【０２８４】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５６】
2021534177.tif 000160
である。
【０２８５】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５７】
2021534177.tif 000161
である。
【０２８６】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５８】
2021534177.tif 000162
である。
【０２８７】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１５９】
2021534177.tif 000163
である。
【０２８８】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６０】
2021534177.tif 000164
である。
【０２８９】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６１】
2021534177.tif 000165
である。
【０２９０】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６２】
2021534177.tif 000166
である。
【０２９１】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６３】
2021534177.tif 000167
である。
【０２９２】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６４】
2021534177.tif 000168
である。
【０２９３】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６５】
2021534177.tif 000169
である。
【０２９４】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６６】
2021534177.tif 000170
である。
【０２９５】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６７】
2021534177.tif 000171
である。
【０２９６】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６８】
2021534177.tif 000172
である。
【０２９７】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１６９】
2021534177.tif 000173
である。
【０２９８】
様々な独立した実施形態において、Ｒ２は、
【化１７０】
2021534177.tif 000174
である。
【０２９９】
Ｒ１２の実施形態
様々な独立した実施形態において、Ｒ１２は、
【化１７１】
2021534177.tif 000175
である。
【０３００】
様々な独立した実施形態において、Ｒ１２は、
【化１７２】
2021534177.tif 000176
である。
【０３０１】
様々な独立した実施形態において、Ｒ１２は、
【化１７３】
2021534177.tif 000177
である。
【０３０２】
Ｒ２２の実施形態
一実施形態では、Ｒ２２は、
【化１７４】
2021534177.tif 000178
から選択される。
【０３０３】
一実施形態では、Ｒ２２は、
【化１７５】
2021534177.tif 000179
である。
【０３０４】
一実施形態では、Ｒ２２は、
【化１７６】
2021534177.tif 000180
である。
【０３０５】
一実施形態では、Ｒ２２は、
【化１７７】
2021534177.tif 000181
である。
【０３０６】
一実施形態では、Ｒ２２は、
【化１７８】
2021534177.tif 000182
である。
【０３０７】
Ｚの実施形態
或る特定の実施形態では、Ｚは、
【化１７９】
2021534177.tif 000183
である。
【０３０８】
或る特定の実施形態では、Ｚは、
【化１８０】
2021534177.tif 000184
である。
【０３０９】
或る特定の実施形態では、Ｚは、
【化１８１】
2021534177.tif 000185
である。
【０３１０】
或る特定の実施形態では、Ｚは、
【化１８２】
2021534177.tif 000186
である。
【０３１１】
或る特定の実施形態では、Ｚは、
【化１８３】
2021534177.tif 000187
である。
【０３１２】
医薬組成物及び剤形
幾つかの態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式ＶＩの化合物と、希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤、ゲル又は固化材（solidification material）等の１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物である。かかる賦形剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等のような液体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、例えば、治療の目的により、必要に応じて、固体、液体、噴霧乾燥材、マイクロ粒子、ナノ粒子、制御放出システム等の形態で提供され得る。
【０３１３】
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。「有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、無毒であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤量を指す。その結果は、エストロゲン受容体によって媒介される標的障害の徴候、症状又は原因の軽減及び／又は緩和であり得る。任意の個体、例えばヒトの場合の適切な「有効」量は、患者のニーズに基づいて医療提供者が決定することができる。治療的使用に対する「薬学的に許容可能な担体」は、薬学の技術分野においてよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)に記載される。例えば、生理学的ｐＨの無菌生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。防腐剤、安定化剤、染料、及び更には香味料を医薬組成物において提供してもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加してもよい（同上、１４４９頁）。さらに、抗酸化剤及び懸濁化剤を使用してもよい（同上）。
【０３１４】
非液体製剤に適した賦形剤もまた、当業者に知られている。薬学的に許容可能な賦形剤及び塩の十分な検討は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)において利用可能である。
【０３１５】
さらに、湿潤剤又は乳化剤等の補助物質、生物学的緩衝物質（buffering substances）、界面活性剤等が、かかるビヒクル中に存在してもよい。生物学的バッファーは、薬理学的に許容可能で、製剤に所望のｐＨ、すなわち、生理学的に許容可能な範囲のｐＨを与える任意の溶液であってもよい。バッファー溶液の例として、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、Ｔｒｉｓ緩衝食塩水、ハンクス緩衝食塩水等が挙げられる。
【０３１６】
意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉体、液体、懸濁物、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤等の固体、半固体、又は液体の剤形の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。組成物は、有効量の選択された薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、さらに、他の薬学的薬剤、アジュバント、希釈剤、バッファー等を含んでもよい。
【０３１７】
一般に、本開示の組成物は、許容される投与様式のいずれかによって、治療的有効量で投与される。好適な投与量範囲は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び関連する健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が指示される適応症、並びに関与する医療従事者の選択及び経験等の多数の要因に依存する。かかる疾患を治療する当業者は、過度の実験をすることなく、直接の認識及び本出願の開示を頼りに、所与の疾患に対する本開示の組成物の治療的有効量を確認することができる。
【０３１８】
このため、本開示の組成物は経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局部、経皮、経肺、膣内若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬製剤として、又は吸入若しくは送気による投与に好適な形態で投与することができる。典型的な投与方法は、苦痛の程度によって調整することができる簡便な毎日投与レジメンを用いた経口投与、局部投与又は静脈内投与である。
【０３１９】
固体組成物に対し、従来の無毒な固体担体として、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の薬学的アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の賦形剤に溶解、分散等することによって溶液又は懸濁物を形成して、作製することができる。また、所望に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等の少量の無毒な補助物質を含んでもよい。かかる剤形の実際の作製方法は知られているか、又は例えば上に参照されるRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照して当業者に明らかとなるであろう。
【０３２０】
更に別の実施形態では、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ−Ｌ−アルギニン、及びアミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ−カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）、及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、及びキトサン−グルタチオン複合体）等のポリマーを含む透過促進賦形剤の使用が提供される。
【０３２１】
経口投与に対し、上記組成物は、一般に、錠剤、カプセル剤、ソフトゲルカプセル剤の形態をとるか、又は水性若しくは非水性の溶液、懸濁物、若しくはシロップ剤であってもよい。錠剤及びカプセル剤は、典型的な経口投与形態である。経口用途に対する錠剤及びカプセル剤は、ラクトース及びコーンスターチ等の１以上の通常使用される担体を含んでもよい。また、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤も典型的に添加される。典型的には、本開示の組成物を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の経口用で無毒の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。またさらに、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアガム、トラガカントガム等の天然及び合成のガム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【０３２２】
液体懸濁物を使用する場合、活性剤を、エタノール、グリセロール、水等の任意の経口用で無毒の薬学的に許容可能な不活性担体、並びに乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせてもよい。同様に、所望に応じて、香味料、着色剤及び／又は甘味料を添加してもよい。本明細書の経口製剤への組み込みに対する他の任意成分として、限定されないが、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤等が挙げられる。
【０３２３】
非経口製剤は、液体溶液若しくは懸濁物、注射に先立つ液体中での可溶化若しくは懸濁に適した固体形態、又はエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で作製され得る。典型的には、無菌注射用懸濁物は、好適な担体、分散剤、又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化される。また、無菌注射用製剤は、許容可能に無毒な非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用の溶液又は懸濁物であってもよい。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油、脂肪酸エステル、又は多価アルコールが、溶媒又は懸濁媒質として従来通り使用される。さらに、非経口投与は、一定レベルの投与量が維持されるように、遅延放出又は徐放のシステムの使用を含んでもよい。
【０３２４】
非経口投与として、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、及び皮下の経路が挙げられ、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性で等張の無菌注射溶液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁物が挙げられる。或る特定の非経口経路による投与は、無菌シリンジ若しくは持続注入システム等の幾つかの他の機械デバイスによって送り込まれ、針又はカテーテルを通って患者の体内へと本開示の製剤を導入することを含んでもよい。本開示によって提供される製剤は、シリンジ、インジェクター、ポンプ、又は非経口投与に対して当該技術分野で認識される他のデバイスを使用して投与され得る。
【０３２５】
非経口投与に対する本開示による調製物として、無菌の水性又は非水性の溶液、懸濁物、又はエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。また、かかる剤形は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントを含んでもよい。かかる剤形は、例えば細菌を留置するフィルターを通す濾過によって、組成物に滅菌剤を組み込むことによって、組成物に放射線照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌され得る。また、かかる剤形を、使用の直前に、滅菌水又は幾つかの他の無菌注射用媒質を使用して製造してもよい。
【０３２６】
無菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に必要な量の開示される１以上の化合物を組み込んだ後、濾過滅菌することにより作製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒と、上に列挙されるものからの必要な他の成分とを含有する、無菌のビヒクルに様々な滅菌された活性成分を組み込むことにより作製される。無菌注射用溶液の作製に対する無菌粉体の場合、典型的な作製方法は、予め滅菌濾過した、活性成分と任意の更なる所望の成分との溶液からそれらの粉体を生じる、真空乾燥、及び凍結乾燥の技術である。したがって、例えば、注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール及び水中に１．５重量％の活性成分を撹拌することによって作製される。溶液は、塩化ナトリウムによって等張とされ、滅菌される。
【０３２７】
代替的には、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温で固体であるが、直腸温で液体であるため、直腸で溶解して薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより作製され得る。かかる材料として、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３２８】
また、本開示の医薬組成物は、経鼻のエアロゾル又は吸入によって投与され得る。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている技術に従って作製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン若しくは窒素等の噴霧剤、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として作製され得る。
【０３２９】
局所の薬物送達に典型的な製剤は、軟膏剤及びクリーム剤である。軟膏剤は、典型的にはワセリン又は他の石油派生物（petroleum derivatives）に基づく半固体調製物である。当該技術分野で知られているように、選択された活性剤を含むクリーム剤は、水中油型又は油中水型のいずれかの粘稠液又は半固体エマルジョンである。クリーム基剤は水洗い可能で、油相と、乳化剤と、水相とを含む。「内」相と称されることもある油相は、一般に、ワセリン、及びセチルアルコール又はステアリルアルコール等の脂肪族アルコールで構成される。水相は、通常、体積で油相を上回るが、必ずしもそうではなく、一般に保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤である。当業者によって十分に理解されるように、使用される特定の軟膏又はクリームの基剤は、最適の薬物送達を提供するものである。他の担体又はビヒクルのように、軟膏基剤は不活性で安定であり、非刺激性で非感作性でなくてはならない。
【０３３０】
バッカル投与用の製剤として、錠剤、ロゼンジ剤、ゲル剤等が挙げられる。代替的には、バッカル投与は、当業者に知られているように、粘膜送達システムを使用してなされ得る。また、本開示の化合物は、従来の経皮薬物送達システム、すなわち、典型的には、体表面に貼付けられる薬物送達デバイスとしてはたらく積層構造内に薬物が含有される、経皮「パッチ」を使用して、皮膚又は粘膜組織を通して送達され得る。かかる構造では、薬物組成物は、典型的には上部裏材層の下にある層、すなわち「リザーバー」に含有される。積層デバイスは、単一のリザーバーを備えてもよく、又は複数のリザーバーを備えてもよい。一実施形態では、リザーバーは、薬物送達の間、皮膚に上記システムを貼付ける役割を果たす、薬学的に許容可能なコンタクト型接着剤物質の重合体マトリクスを含む。好適な皮膚コンタクト型接着剤物質の例として、限定されないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられる。代替的には、薬物含有リザーバーと皮膚コンタクト型接着剤とは、接着剤がリザーバーの下にある、別々の異なる層として存在し、この場合、リザーバーは、上に記載される重合体マトリクス、又は液体若しくはゲルのリザーバーのいずれかでもよく、又は何らかの他の形態をとってもよい。デバイスの上部表面としての役割を果たす、これらの積層物における裏材層は、積層構造の主要な構造エレメントとして機能し、デバイスにその柔軟性の多くを提供する。裏材層に選択される材料は、活性剤、及び存在する任意の他の材料を実質的に透過しないものとする。
【０３３１】
本開示の組成物は、特に、鼻腔内投与を含む呼吸器系に対するエアロゾル投与に対して製剤化されてもよい。化合物は、例えば一般に、小さい粒子径、例えば約５ミクロン以下の粒子径を有してもよい。かかる粒子径を、例えば微粒子化によって、当該技術分野で知られている手段によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適な気体等の好適な噴霧剤で加圧されたパックで提供される。また、エアロゾルは、好都合にはレシチン等の界面活性剤を含んでもよい。薬物の用量を、計量（metered）バルブによって制御することができる。代替的には、活性成分は、乾燥粉体の形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の好適な粉体基剤中の化合物の粉体ミックスの形態で提供され得る。粉体の担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉体組成物は、例えば、例えばそこから粉体が吸入器によって投与され得る、ゼラチン又はブリスターのパックのカプセル又はカートリッジにおいて、単位用量の形態で提示され得る。
【０３３２】
組成物の薬学的に又は治療的に有効な量が被験体に送達される。正確な有効量は、被験体によって変動し、種、年齢、被験体の大きさ及び健康、治療されている状態の性質及び程度、治療にあたっている医師の推奨、並びに投与に選択された治療剤又は治療剤の組合せに依存する。所与の状況に対する有効量は、通例の実験によって決定され得る。本開示の目的に対し、治療的な量は、例えば、少なくとも１回の投与量において、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であってもよく、より典型的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。被験体は、対象の障害の徴候、症状、若しくは原因を軽減及び／又は緩和するため、又は生体系の任意の他の所望の変更を引き起こすために必要な回数の投薬で投与され得る。所望に応じて、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出の投与に適合された腸溶コーティングにより作製され得る。
【０３３３】
本明細書に記載される任意の活性化合物の治療上有効な投与量は、医療関係者により患者の状態、大きさ及び年齢、並びに送達経路に応じて決定される。非限定的な一実施形態では、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効力を有し、塩を用いる場合を含む全ての重量が活性化合物の重量に基づいて算出される。
【０３３４】
或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形中に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの追加の活性剤とを含む剤形である。例としては、単独で又はその塩の形態にて計算して、少なくとも５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ若しくは１０００ｍｇの活性化合物を剤形である。また、医薬組成物は、所望の結果を達成する比率のモル比の活性化合物と追加活性剤とを含んでもよい。
【０３３５】
医薬調製物は、単位剤形であるのが好ましい。かかる形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと更に分割される。単位剤形は、包装された調製物、包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉体等の個別の量の調製物を含むパッケージであってもよい。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤（cachet）、若しくはロゼンジ剤自体であってもよく、又は適切な数の包装された形態のこれらのいずれかであってもよい。
【０３３６】
治療方法
本発明の化合物及び組成物は、エストロゲン関連の医的障害、例えば癌の治療又は予防に対する方法において使用され得る。例えば、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、尿路上皮癌、膀胱癌、尿生殖器癌、卵管癌及び腹腔癌であり得る。別の実施形態では、障害は、転移性内分泌療法抵抗性乳癌である。幾つかの実施形態では、上記化合物は、再発を回避するために化学療法若しくは放射線治療の後に、又は一次治療として化学療法若しくは放射線の代わりに使用される。
【０３３７】
一実施形態では、「癌」は、制御不能に増殖する、幾つかの場合には、転移（拡散）する傾向がある細胞の異常増殖を指す。癌の種類として、限定されないが、転移を伴う又はそれを伴わない疾患の任意のステージの固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌器（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫又は基底細胞癌）の腫瘍等）、又は血液腫瘍（白血病及びリンパ腫等）が挙げられる。
【０３３８】
一実施形態では、癌又は腫瘍はエストロゲンによって媒介される。代替的な実施形態では、癌又は腫瘍はエストロゲンによって媒介されない。変動的な実施形態では、癌又は腫瘍はホルモン媒介ではない。癌の非限定的な例として、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（gastric (stomach) cancer）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵臓内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、髄芽細胞腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上（supratentorial）原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、肉腫、カポジ（kaposi）、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌（stomach (gastric) cancer）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０３３９】
上記治療方法は、癌を予防し得る、又は癌のリスクを軽減し得る。上記治療方法は、被験体の癌の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。
【０３４０】
上記治療方法は、タモキシフェン耐性の癌又は腫瘍の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。上記治療方法は、トリプルネガティブ乳癌の部分的又は完全な退縮をもたらし得る。
【０３４１】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ヒト等の哺乳動物における癌又は腫瘍を治療又は予防するために使用される。幾つかの実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌である。幾つかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌である。幾つかの実施形態では、癌は乳癌である。幾つかの実施形態では、癌はホルモン依存性癌である。幾つかの実施形態では、癌はエストロゲン受容体依存性癌である。幾つかの実施形態では、癌はエストロゲン感受性癌である。幾つかの実施形態では、癌は抗ホルモン治療に対して耐性である。幾つかの実施形態では、癌は、抗ホルモン治療に耐性のエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。幾つかの実施形態では、癌は、抗ホルモン治療に対して耐性のホルモン感受性癌又はホルモン受容体依存性癌である。幾つかの実施形態では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤による治療を含む。
【０３４２】
一態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを使用して、エストロゲン受容体（ＥＲ＋）陽性乳癌を治療することができる。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＨＥＲ２陽性である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ−である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ＋及びＨＥＲ２−である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ＋及びＨＥＲ２＋である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ−及びＨＥＲ２−である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＰＲ−及びＨＥＲ２＋である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌は網膜芽細胞腫タンパク質陽性（Ｒｂ＋）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＫＩ６７陽性（ＫＩ６７＋）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＫＩ６７陰性（ＫＩ６７−）である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋後期転移性乳癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋ルミナールＡ乳癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋ルミナールＢ乳癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋男性乳癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋の乳房の小葉癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋乳管癌である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌は浸潤性乳癌腫瘍である。一実施形態では、ＥＲ＋乳癌はＥＲ＋難治性進行乳癌である。
【０３４３】
一態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを使用して、食道癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、尿生殖器癌、卵管癌、原発性腹腔癌及び非小細胞肺癌から選択されるエストロゲン受容体（ＥＲ＋）陽性癌を治療することができる。
【０３４４】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、抗エストロゲン療法の後に疾患の進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療に対して使用される。
【０３４５】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物の乳房又は生殖器系のホルモン依存性の良性又は悪性の疾患の治療に対して使用される。幾つかの実施形態では、良性又は悪性の疾患は乳癌である。
【０３４６】
一実施形態では、本発明の化合物は、ホルモン療法に使用される。
【０３４７】
上記は、実例解説の目的で提示され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない、以下の実施例を参照することによってより良く理解され得る。
【０３４８】
一態様では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを、脳、骨、又は他の器官に転移したホルモン関連の癌又は腫瘍を治療するために使用することができる。この態様の一実施形態では、ホルモン関連の癌は、エストロゲンによって媒介される。別の実施形態では、エストロゲンによって媒介される癌は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌から選択される。他の実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを、エストロゲンによって媒介されるホルモン関連の癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、又は子宮内膜癌を含むホルモン関連の癌又は腫瘍が脳、骨又は他の器官に転移するのを予防するために使用することができる。
【０３４９】
併用療法
一態様では、本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式ＶＩの化合物は、許容されない毒性がない限り、選択的阻害剤であるか、又は２つ以上のこれらのキナーゼにわたって阻害活性を有する可能性がある、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６又はＣＤＫ８の阻害剤を含むがこれらに限定されない選択されたＣＤＫ阻害剤と組み合わせて投与される。ＣＤＫ４／６阻害剤の例は、パルボシクリブ、アベマシクリブ及びリボシクリブである。一態様では、本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式ＶＩの選択された化合物は、式ＶのＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。
【０３５０】
１つの主要な態様では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式ＶＩの選択された化合物は、
【化１８４】
2021534177.tif 000188
の構造の式Ｖの化合物と組み合わせて提供される。
【０３５１】
例えば、組み合わせて使用される選択された薬物は、単一の固定剤形で１日１回、２回又は３回提供され得て、これには治療コンプライアンスの利点があり得る。別の実施形態では、薬物は、医療提供者によって処方されるように、同時に又は１日のうちに、例えば１日１回、２回若しくは３回服用される２つ以上の剤形に配合される。更に別の実施形態では、薬物は、別個の剤型で提供され、患者、例えばヒトに対して複合的な効果を有する限り、ほぼ同時に又は１日のうち様々な時点で投与される。薬物が別個の剤形で提供される場合、一実施形態では、薬物は、両方の薬物の有効量（Ｃトラフ）が体内に同時に存在するように投与される。
【０３５２】
一態様では、有効量の本明細書に記載される１以上の活性化合物の組合せを、別の活性化合物と組み合わせて、又は別の活性化合物と交互に投与することを含む、ヒト等の宿主における異常な細胞増殖の障害の治療方法が提供される。
【０３５３】
本実施形態の一態様では、追加の活性化合物は、限定されないが、チェックポイント阻害剤を含む、免疫調節物質である。本明細書に記載される方法に使用されるチェックポイント阻害剤としては、限定されないが、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＴ細胞活性化のＶ−ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、又はそれらの組合せが挙げられる。
【０３５４】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することで、免疫抑制を阻害する、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）から選択されるＰＤ−１チェックポイント阻害剤である。
【０３５５】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することで、免疫抑制を阻害する、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤として、限定されないが、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、及びＢＭＳ−９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。
【０３５６】
この実施形態の一態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に結合して免疫抑制を阻害する、ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤として、限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４、及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられる。
【０３５７】
別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤の例として、限定されないが、ＢＭＳ−９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにデュアルＰＤ−１及びＬＡＧ−３阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられる。この実施形態の更に別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３チェックポイント阻害剤である。具体的なＴＩＭ−３阻害剤として、限定されないが、ＴＳＲ−０２２（Tesaro）が挙げられる。
【０３５８】
更に別の実施形態では、本明細書に記載される活性化合物のうちの１つは、限定されないが、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター）、完全エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニストを含む有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて、又はそれと交互に、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、子宮内膜癌、又は子宮癌等の女性生殖器系の異常な組織の治療に対して有効量で投与される。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分抗エストロゲン剤は、子宮の成長のエストロゲン様刺激を含む、幾つかのエストロゲン様作用を保持し、また幾つかの場合では、腫瘍増殖を刺激する乳癌進行中のエストロゲン様作用を保持する。対照的に、完全抗エストロゲン剤であるフルベストラントは、子宮に対してエストロゲン様の作用を持たず、タモキシフェン耐性腫瘍に有効である。抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、AstraZenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号に提示される。抗エストロゲン化合物の更なる非限定的な例として、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストリオール（broparestriol）、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラント等のＳＥＲＭＳ、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン、及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤、並びにリュープロレリン、セトロレリックス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピン剤が挙げられる。
【０３５９】
別の実施形態では、本明細書に記載される活性化合物の１つを、限定されないが、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体ダウンレギュレーター、及び／又は分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分的若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含む、有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて、又はそれと交互に前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常な組織の治療に対して有効量で投与される。一実施形態では、前立腺癌又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、特許文献８、特許文献９、及び特許文献１０に提示される。抗アンドロゲン化合物の更なる非限定的な例として、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（topilutamide）、アビラテロン酢酸エステル、及びシメチジンが挙げられる。
【０３６０】
一態様では、少なくとも１つの追加の化学療法剤と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む、治療レジメンが提供される。本明細書に開示される組合せを、異常な細胞増殖障害の治療における有益な、相加的な、又は相乗的な効果のために投与することができる。
【０３６１】
特定の実施形態では、治療レジメンは、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。一実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、又は脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
【０３６２】
本発明で使用され得るＰＩ３ｋ阻害剤はよく知られている。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例として、限定されないが、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６、ドゥベリシブ、ＧＳ−９８２０、ＧＤＣ−００３２（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−（１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−���ペラジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られている））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］ウレア）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）、及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られている））が挙げられる。
【０３６３】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＩｋ３阻害剤と共に単一の剤形で組み合わせられる。
【０３６４】
本発明において使用されるＢＴＫ阻害剤は、よく知られている。ＢＴＫ阻害剤の例として、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号を参照されたい）等のジアニリノピリミジン系阻害剤、ダサチニブ（［Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド］）、ＬＦＭ−Ａ１３（アルファ−シアノ−ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル−Ｎ−（２，５−イブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（［Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド］）、ＣＧＩ−５６０（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドヒドロクロリド）、ＱＬ−４７（１−（１−アクロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）、及びＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、並びにＢＴＫ活性を抑制することができる他の分子、例えば、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59に開示されるそれらのＢＴＫ阻害剤が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、ＢＴＫ阻害剤と共に単一の剤形で組み合わせられる。
【０３６５】
本発明において使用されるＳｙｋ阻害剤はよく知られており、例えば、セルデュラチニブ（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、ホスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、ホスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドヒドロクロリド）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、化合物Ｄ（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ルテオリン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、アピゲニン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ケルセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、フィセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ミリセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、モリン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｓｙｋ阻害剤と共に単一の剤形で組み合わせられる。
【０３６６】
一実施形態では、少なくとも１つの追加の化学療法剤はＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）タンパク質阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤は当該技術分野において知られており、例えば、ＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（オバトクラックスメシル酸塩、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン（pogosin）、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（Apogossypolone）（ＡｐｏＧ２）、又はＧ３１３９（オブリメルセン（Oblimersen））が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つのＢＣＬ−２阻害剤と共に単一の剤形で組み合わせられる。
【０３６７】
本発明の化合物又はその薬学的に活性な塩を、免疫療法と組み合わせてもよい。以下により詳細に検討されるように、本発明の化合物を、抗体、放射性薬剤、又は病的な若しくは異常に増殖する細胞に対して化合物を向ける他の標的化剤と複合化してもよい。
【０３６８】
一実施形態では、追加の治療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。幾つかのＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を賦活する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体に似て、これらのＭＡｂは、癌細胞の表面を「被覆して」、免疫系による癌細胞の破壊を誘発する働きがあり得る。例えば、ベバシズマブは、腫瘍細胞及び腫瘍の微小環境における他の細胞によって分泌された、腫瘍血管の発達を促進するタンパク質である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ベバシズマブに結合されると、ＶＥＧＦはその細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達を阻止する。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的とする。細胞表面増殖因子受容体に結合するＭＡｂは、標的とされた受容体がそれらの正常な増殖促進シグナルを送ることを阻止する。また、ＭＡｂは、アポトーシスを誘発し、免疫系を活性化して腫瘍細胞を破壊し得る。
【０３６９】
幾つかの実施形態では、上記組合せを、他の化学療法剤との更なる組合せで被験体に投与することができる。都合が良ければ、本明細書に記載される組合せを、治療レジメンを単純化するため、別の化学療法剤と同時に投与することができる。幾つかの実施形態では、組合せ及び他の化学療法薬を単一の製剤で提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物の使用を、他の薬剤を含む治療レジメンにおいて組み合わせる。かかる薬剤として、限定されないが、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、デュアルｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えばＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの組合せ）、ＢＣＬ−２阻害剤、アポトーシス化合物、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２、及びミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、ニボルマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ９３６５５８及びＡＭＰ−５１４を含むが、これらに限定されないＰＤ−１阻害剤、又はＰ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンデュチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６及びＫＷ−２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ−３阻害剤、又はそれらの組合せが挙げられる。ｍＴＯＲ阻害剤の例として、限定されないが、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（アフィニトール）、テムシロリムス、リダフォロリムス（デフォロリムス）、及びシロリムスが挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、トラメチニブ／ＧＳＫｌ１２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡｌ１９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２−イル）メチル）ベンズアミド）、又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤の例として、限定されないが、レオライシン（Reolysin）、及びｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲが挙げられる。ＡＬＫ阻害剤の例として、限定されないが、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、及びＬＤＫ３７８が挙げられる。ＨＳＰ阻害剤として、限定されないが、ゲルダナマイシンすなわち１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラジシコールが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、レトロゾール及び／又はタモキシフェンと組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用することができる他の化学療法剤として、限定されないが、抗新生物作用に細胞周期活性を必要としない化学療法剤が挙げられる。
【０３７０】
一実施形態では、本明細書に記載される本発明の化合物を、限定されないが、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カーフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））、及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択される化学療法薬と組み合わせてもよい。
【０３７１】
或る特定の態様では、追加の治療剤は、抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療薬、追加の治療剤、又は免疫抑制剤である。
【０３７２】
好適な化学療法剤として、限定されないが、放射性分子、細胞の生存能力に対して有害な任意の薬剤を含む、細胞毒素又は細胞傷害性薬剤とも称される毒素、薬剤、及び化学療法の化合物を含有するリポソーム又は他の小胞が挙げられる。一般的な抗癌剤として、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ、又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメタゾン（デカドロン）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。追加の好適な化学療法剤の例として、限定されないが、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルキル化薬、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ））、抗有糸分裂剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗剤、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（live）（膀胱内）、リン酸ベタメタゾンナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリチアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、ダウノルビシンクエン酸塩、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラセンジオン、ドセタキセル、ドラセトロンメシル酸塩、ドキソルビシンＨＣｌ、ドロナビノール、Ｅ．コリ（E. coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニア属Ｌ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドシトロボルム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリニン酸、ゲムシタビンＨＣｌ、グルココルチコイド、酢酸���セレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣｌ、ヒドロキシ尿素、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸リュープロリド、レバミソールＨＣｌ、リドカイン、ロムスチン、マイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣｌ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣｌ、プリカマイシン、カルムスチン留置用剤を含むポリフェプロザン２０、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣｌ、プロプラノロール、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テニポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオテパ、クロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、及び酒石酸ビノレルビンが挙げられる。
【０３７３】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる追加の治療剤として、２−メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート、バタラニブ、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、ルカツムマブ、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、ドゥラネルミン、プリチデプシン、タルマピモド、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、シンバスタチン、及びセレコキシブが挙げられる。
【０３７４】
本発明の一態様では、本明細書に記載される化合物を、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせてもよい。一実施形態では、免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（Ｎｅｏｒａｌ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、又はその誘導体、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はそのアナログ、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩、又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））、ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ  Ａｒａｖａ（商標）、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（商標））、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ、アバタセプト、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmuneXciteによってＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、及びイブプロフェンからなる群から選択される。
【０３７５】
更に別の実施形態では、本発明の選択された化合物は、ＣＡＲ−Ｔ療法又は操作されていないＴ細胞療法と組み合わせて使用され得る。
【０３７６】
或る特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、別の化学療法剤による治療に先立って、別の化学療法剤による治療の間、別の化学療法剤を投与した後、又はそれらの組合せにおいて、被験体に投与される。
【０３７７】
合成方法
本明細書に記載された化合物を、当業者に知られている方法によって作製することができる。一つの非限定的な例では、スキームを使用して、開示される化合物を作製することができる。
【０３７８】
本明細書に記載される化合物のうちの幾つかは、キラル中心を有する場合があり、化合物は異性体又はジアステレオマーの形態で存在してもよい。複数のキラル変数（chiral variables）が本発明の式に存在する場合、別段の指定がない限り又は本文から明らかでない限り、式はあらゆるジアステレオマー、例えば、２つのキラル中心を有する分子に対して（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、及び（Ｒ，Ｓ）を更に包含する。当業者は、当該技術分野において知られている方法によって、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス／トランス異性体を作製することができることを認識する。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。
【０３７９】
ｉ）結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。
【０３８０】
ｉｉ）同時結晶化−個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、ラセミ化合物が固体状態のコングロメレートである場合のみ可能である。
【０３８１】
ｉｉｉ）酵素分解−エナンチオマーの酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。
【０３８２】
ｉｖ）酵素不斉合成−少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、エナンチオマーとして純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された所望のエナンチオマーの合成前駆物質を得る合成技術。
【０３８３】
ｖ）化学不斉合成−キラル触媒又はキラル補助剤を使用して達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
【０３８４】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換する、エナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後の、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により得られたジアステレオマーを分離した後にキラル補助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る。
【０３８５】
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換−ラセミ体に由来するジアステレオマーを平衡化して、所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから解放する。
【０３８６】
ｖｉｉｉ）速度論的光学分割−この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒とのエナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。
【０３８７】
ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（Enantiospecific）合成−合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から得る合成技術。
【０３８８】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体のエナンチオマーを液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。
【０３８９】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によってエナンチオマーを分離する技術。
【０３９０】
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−特定のキラル溶媒中への１つのエナンチオマーの選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。
【０３９１】
ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送−ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つのエナンチオマーのみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
【０３９２】
ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを一実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。
【０３９３】
一般合成経路：
【化１８５】
2021534177.tif 000189
【０３９４】
スキーム１
市販の３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（化合物１）の溶液にワインレブアミン及び塩基を添加し、ワインレブアミド２を得る。次いで、ワインレブアミド２を適切なグリニャール試薬に供し、化合物３を得る。化合物３が中間体４の求核攻撃を受け、化合物５が得られる。次いで、化合物５を脱メチル化し、化合物６を得る。化合物６は、適切な求電子試薬の求核攻撃によって更に官能化され、化合物７又は化合物８が生成され得る。
【０３９５】
【化１８６】
2021534177.tif 000190
【０３９６】
スキーム２
市販のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−６−メトキシ−、メチルエステル（化合物９）の溶液に、ブチルリチウム及び任意に置換されたフェニルブロミドを添加して、化合物１０を得る。次いで、化合物１０を脱メチル化に供し、続いて臭化ベンジルを求核付加して、化合物１１を得る。化合物１１は中間体４の求核攻撃を受けて化合物１２を生成する。次いで、化合物１２を脱保護して、化合物６を得る。化合物６は、適切な求電子試薬の求核攻撃によって更に官能化されて、化合物７又は化合物８が生成され得る。
【０３９７】
【化１８７】
2021534177.tif 000191
【０３９８】
スキーム３
市販の３−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（化合物１）の溶液にワインレブアミン及び塩基を添加し、ワインレブアミド２を得る。次いで、ワインレブアミド２を適切なグリニャール試薬に供し、化合物３を得る。化合物３が中間体１６の求核攻撃を受け、化合物１７が得られる。次いで、化合物１７を脱メチル化し、化合物１８を得る。
【０３９９】
【化１８８】
2021534177.tif 000192
【０４００】
スキーム４
工程１では、市販の化合物２２の第一級アルコールを当該技術分野で既知の方法によって化合物２３へと変換する。工程２では、化合物２３をＲ２基による求核攻撃に供し、中間体４を得て、これをスキーム１に使用する。
【０４０１】
【化１８９】
2021534177.tif 000193
【０４０２】
スキーム５
スキーム８は、スキーム４に記載の方法の非限定的な例である。工程１では、市販の４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールの第一級アルコール２４をマイクロ波中で濃塩酸に供し、化合物２５を得る。工程２では、化合物２５を求核条件でアゼチジンと混合することで化合物２６が得られ、これをスキーム１に使用することができる。
【０４０３】
【化１９０】
2021534177.tif 000194
【０４０４】
スキーム６
工程１では、市販の化合物２７のクロロ基をＲ２基による求核攻撃に供し、中間体２８を得る。工程２では、化合物２８を当該技術分野で既知のグリニャール試薬へと変換し、中間体１６を得て、これをスキーム３に使用する。
【０４０５】
【化１９１】
2021534177.tif 000195
【０４０６】
スキーム７
スキーム７は、スキーム６に記載の方法の非限定的な例である。工程１では、市販の１−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）ベンゼン２９のクロロ基を求核条件下でジエチルアミンに供し、化合物３０を得る。工程２では、化合物３０をマグネシウムと混合することで化合物３１が得られ、これをスキーム４に使用することができる。
【実施例】
【０４０７】
実施例１  代表的な本発明の化合物
表１に、上記手順に従って又は実施例２において作製することができる本発明の化合物の非限定的な例を提示する。当業者は、本明細書に記載の化合物を調製するために、これらの手順又はその日常的な修正形態を用いることが可能である。
【０４０８】
【表１】
2021534177.tif 000196
2021534177.tif 000197
2021534177.tif 000198
2021534177.tif 000199
【０４０９】
【表１Ｂ】
2021534177.tif 000200
【０４１０】
式Ｉの化合物の代表的な例を表２に提示する。
【０４１１】
【表２】
2021534177.tif 000201
2021534177.tif 000202
2021534177.tif 000203
【０４１２】
式ＩＩの化合物の代表的な例を表３に提示する。
【０４１３】
【表３】
2021534177.tif 000204
2021534177.tif 000205
2021534177.tif 000206
【０４１４】
式ＩＩＩの化合物の代表的な例を表４に提示する。
【０４１５】
【表４】
2021534177.tif 000207
2021534177.tif 000208
2021534177.tif 000209
2021534177.tif 000210
2021534177.tif 000211
2021534177.tif 000212
2021534177.tif 000213
2021534177.tif 000214
2021534177.tif 000215
2021534177.tif 000216
2021534177.tif 000217
2021534177.tif 000218
2021534177.tif 000219
2021534177.tif 000220
2021534177.tif 000221
【０４１６】
式ＩＶの化合物の代表的な例を下記表５に提示する。
【０４１７】
【表５】
2021534177.tif 000222
【０４１８】
【表６】
2021534177.tif 000223
2021534177.tif 000224
2021534177.tif 000225
2021534177.tif 000226
【０４１９】
式Ｉの代表的な化合物は、表６に提示される、Ａ、Ｒ８、及び、
【化１９２】
2021534177.tif 000227
の任意の組合せから選択され得る。
【０４２０】
【表７】
2021534177.tif 000228
2021534177.tif 000229
2021534177.tif 000230
【０４２１】
式ＩＩの代表的な化合物は、表７に提示される、Ｙ、Ｒ１３、及び、
【化１９３】
2021534177.tif 000231
の任意の組合せから選択され得る。
【０４２２】
【表８】
2021534177.tif 000232
2021534177.tif 000233
2021534177.tif 000234
2021534177.tif 000235
2021534177.tif 000236
2021534177.tif 000237
【０４２３】
式ＩＩＩの代表的な化合物は、上記の表８に提示される、Ｚ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、
【化１９４】
2021534177.tif 000238
の任意の組合せから選択され得るが、但し、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は水素ではない。
【０４２４】
【表９】
2021534177.tif 000239
2021534177.tif 000240
【０４２５】
式ＩＶの代表的な化合物は、上記の表９に提示される、Ｘ、Ｒ１３、及び、
【化１９５】
2021534177.tif 000241
の任意の組合せから選択され得る。
【０４２６】
【表１０】
2021534177.tif 000242
2021534177.tif 000243
2021534177.tif 000244
【０４２７】
式ＩＶｅの代表的な化合物は、表１０によるＲ１、Ｒ２、Ｑ、ｍ及びｏの任意の組合せから選択され得る。
【０４２８】
式ＩＶｆの代表的な化合物は、表１０によるＲ１、Ｒ２、Ｑ及びｏの任意の組合せから選択され得る。
【０４２９】
式ＩＶｇの代表的な化合物は、表１０によるＲ１、Ｒ２、Ｑ及びｏの任意の組合せから選択され得る。
【０４３０】
式ＩＶｈの代表的な化合物は、表１０によるＲ１、Ｒ２及びｏの任意の組合せから選択され得る。
【０４３１】
式ＩＶｉの代表的な化合物は、表１０によるＲ１、Ｒ４及びｏの任意の組合せから選択され得る。
【０４３２】
式ＩＶｊの代表的な化合物は、表１０によるＲ１及びｏの任意の組合せから選択され得る。
【０４３３】
本発明の追加の化合物には、以下が含まれる：
【化１９６】
2021534177.tif 000245
2021534177.tif 000246
【０４３４】
本発明の追加の化合物にはまた、以下が含まれる：
【化１９７】
2021534177.tif 000247
2021534177.tif 000248
【０４３５】
実施例２．代表的な合成手順
化合物１００：（（Ｓ）−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）（３−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン）の合成
【化１９８】
2021534177.tif 000249
【０４３６】
スキーム８
工程１では、１００ｇの化合物３２を塩化チオニル及びピリジンに溶解した。メタノールを溶液に加えて、化合物３３を得た。化合物３３を再結晶化して、５０ｇの純粋な生成物を得た。Ｈ−ＮＭＲはきれいであった。工程２では、２５ｇの化合物３３を、１．３当量のｎ−ブチルリチウム及び化合物３４に供した。カラム精製後、９．８ｇの純粋な化合物３５を単離した。Ｈ−ＮＭＲはきれいであった。工程３では、５０ｇの化合物３５をＢＢｒ３と反応させて、後処理及び精製後に４８ｇの化合物３６を得た。Ｈ−ＮＭＲはきれいであった。工程４では、４３．８ｇの化合物３６を水素化ナトリウム及び臭化ベンジルと反応させて、６１．６ｇの化合物３７を得た。次いで、工程５では、化合物３７を、ＤＭＳＯ中で化合物３８及び炭酸セシウムと混合して、化合物３９を得た。工程６では、化合物３９のベンジル保護基を水素化によって除去して、化合物１００を得た。
【０４３７】
化合物１０４：（Ｓ）−ジエチル（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）−３−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）ホスフェートの合成
【化１９９】
2021534177.tif 000250
【０４３８】
スキーム９
工程１では、２８０ｍｇの化合物１００を、ＤＣＭ中でトリエチルアミン及びジエチルホスホロクロリデートと１２時間混合して、９０ｍｇの化合物１０４を得た。
【０４３９】
化合物１０５：（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）−３−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル二水素ホスフェートの合成
【化２００】
2021534177.tif 000251
【０４４０】
スキーム１０
工程１では、４５ｍｇの化合物１０４をＤＣＭ中でブロモトリメチルシランと１２時間混合して、化合物１０５を生成した。精製後、２４．４ｍｇの化合物１０５を得た。
【０４４１】
化合物３８：（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェノールの合成
【化２０１】
2021534177.tif 000252
【０４４２】
スキーム１１
工程１では、１ｇの化合物４０を、３当量の４−（ベンジルオキシ）フェノール及びＤＥＡＤ／ＰＰｈ３と混合した。後処理及びカラム精製の後、４ｇの純粋ではない化合物１を得た。ＬＣＭＳ分析は、４０％の所望の化合物４１及び６０％の過剰量の４−（ベンジルオキシ）フェノールを示した。フェノール及び化合物４１の極性は非常に似ており、カラムクロマトグラフィーでは分離することはできなかった。工程２では、前の工程からの４ｇの粗化合物４０をトリフルオロ酢酸による脱保護に供した。後処理及びカラム精製後、１．３６ｇの純粋な化合物４２を得た。工程３では、１．３６ｇの化合物４２をＤＭＦ中の炭酸カリウムと混合した。後処理及びカラム精製後、０．８ｇの化合物４３を得た。Ｈ−ＮＭＲはきれいであった。次いで、工程４では、化合物４３を水素化して、化合物３８を得た。
【０４４３】
化合物１０６：３−（４−（２−（エチルアミノ）エチル）ベンジル）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸の合成
【化２０２】
2021534177.tif 000253
【０４４４】
スキーム１２
工程１では、化合物４４（１．０ｇ）をＴＨＦに溶解し、ＴＥＡの存在下で（Ｂｏｃ）２と反応させた。反応物を室温で１時間撹拌し、精製して、化合物４５（１．２ｇ）を得た。工程２では、６００ｍｇの化合物４５を０℃で１．５時間ＴＥＡ／ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏと反応させた。精製後、化合物４６（４２０ｍｇ）を得た。工程３では、化合物４６（３６０ｍｇ）を、ＤＭＦ中でＺｎ（ＣＮ）２（１．５当量）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０．３当量）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１当量）と混合した。反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。化合物４７をＬＣ−ＭＳにより観察し、精製後、化合物４７（２５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ及び１ＨＮＭＲは、生成物を示した。工程４では、化合物４７（２０ｍｇ）を８０℃で３時間、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中のＮａＯＨ水溶液（１０％／２ｍＬ）に曝露した。化合物４８をＬＣ−ＭＳにより観察した。工程５では、化合物４８（３５ｍｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＨＣｌに供した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に精製して、化合物１０６をＨＣｌ塩（２１ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ、ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳは生成物を示した。
【０４４５】
化合物１０７：３−（４−（２−（エチルアミノ）エチル）フェノキシ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル二水素ホスフェートの合成
【化２０３】
2021534177.tif 000254
【０４４６】
スキーム１３
工程１では、化合物４９（５００ｍｇ）を５℃で１時間、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中でＢｏｃ２Ｏ及びＮａ２ＣＯ３と反応させた。精製により、４８０ｍｇの化合物５０を得た。工程２では、化合物５０（２００ｍｇ）を、２０℃で１２時間、ＴＨＦ中で化合物５１及びトリメチルアミンと混合した。ＬＣ−ＭＳは生成物を示した。精製後、化合物５２（１８０ｍｇ）を得た。工程３では、化合物５２（１８０ｍｇ）をＤＣＭ中のブロモトリメチルシランと２０℃で混合した。１２時間撹拌した後、化合物１０７をＬＣ−ＭＳにより観察した。精製により、２２．０ｍｇの化合物１０７を得た。ＨＰＬＣ、１ＨＮＭＲ、及びＬＣ−ＭＳは、化合物１０７を示した。
【０４４７】
化合物１０８：（Ｓ）−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）（３−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノンの合成
【化２０４】
2021534177.tif 000255
2021534177.tif 000256
【０４４８】
スキーム１４
工程１では、化合物５４（１ｇ）を、ＴＨＦ中のＰＰｈ３及びＤＥＡＤを使用して化合物５５と反応させた。反応物を０℃に冷却し、一晩撹拌しながら室温まで温めた。精製後、化合物５６（１．７６ｇ）を得た。工程２では、化合物５６（１．７ｇ）を、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して脱保護条件に供した。反応物を室温で２時間撹拌し、精製して、化合物５７（１．２５ｇ）を得た。工程３では、化合物５７（２００ｍｇ、１当量）をＤＭＦに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３当量）の存在下で１−フルオロ−３−ヨードプロパン（１．２当量）と反応させた。反応物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。精製により化合物５８（７０ｍｇ）を得た。次いで、化合物５８（７０ｍｇ、１当量）を、ジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＫ２ＣＯ３を使用して化合物５９にカップリングさせた。反応物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。精製後、９５ｍｇの化合物６０を得た。１ＨＮＭＲは、生成物を示した。工程５では、化合物６０を水素化分解に供した。化合物６０（９０ｍｇ）をＣＨ３ＣＯＯＨ及びＭｅＯＨに溶解し、Ｐｈ（ＯＨ）２を添加した。６０℃で２時間水素化分解し、精製した後、化合物１０８（１４．８ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは化合物１０８を示した。
【０４４９】
化合物１０９：（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）（６−ヒドロキシ−３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノンの合成
【化２０５】
2021534177.tif 000257
【０４５０】
スキーム１５
工程１では、化合物６１（２．１ｇ）を、ＰＰｈ３及びＤＥＡＤの存在下で化合物５４と反応させた。反応物を０℃に冷却し、２時間かけて室温まで温めた。精製により、１．３ｇの化合物６２を得た。工程２では、ジオキサンに溶解したＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＫ２ＣＯ３を使用して、化合物６２（２００ｍｇ）を化合物５９にカップリングさせた。反応物を一晩１１０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは生成物を示した。精製により化合物６３（３００ｍｇ）を得た。工程３では、化合物６３を水素化分解に供した。化合物６３（８５ｍｇ）をＣＨ３ＣＯＯＨ及びＭｅＯＨに溶解し、Ｐｈ（ＯＨ）２を添加した。６０℃で２時間水素化分解し、精製した後、化合物１０９（２３ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは化合物１０９を示した。
【０４５１】
化合物１１０：（Ｒ）−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）（３−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノンの合成
【化２０６】
2021534177.tif 000258
2021534177.tif 000259
【０４５２】
スキーム１６
工程１では、化合物５４（５０ｍｇ）を、ＴＨＦ中、ＰＰｈ３及びＤＥＡＤの存在下で化合物６４と反応させた。反応物を６５℃に加熱し、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは、生成物を示した。工程２では、化合物６５（２ｇ）をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、精製して、化合物６６（１．２４ｇ）を得た。工程３では、化合物６６（２００ｍｇ、１当量）を、Ｋ２ＣＯ３（３当量）の存在下で１−フルオロ−３−ヨードプロパン（１．２当量）と反応させた。試薬をＤＭＦに溶解し、一晩撹拌しながら反応物を１１０℃まで加熱した。精製により化合物６７（５０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲは、生成物を示した。工程４では、ジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＫ２ＣＯ３を使用して、化合物６７（５０ｍｇ）を化合物５９にカップリングさせた。反応物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。精製後、化合物６８（５０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲは、生成物を示した。工程５では、化合物６８を水素化分解に供した。化合物６８（５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＯＯＨ及びＭｅＯＨに溶解し、Ｐｈ（ＯＨ）２を添加した。６０℃で２時間水素化分解し、精製した後、化合物１１０（２０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、化合物１１０を示した。
【０４５３】
化合物１１２：（Ｓ）−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）（７−フルオロ−３−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェノキシ）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノンの合成
【化２０７】
2021534177.tif 000260
【０４５４】
スキーム１７
工程２では、１００℃でピペリジン／ピリジン中のメチル２−メルカプトアセテートを使用して化合物７８（１０ｇ）を化合物７９に変換した。反応物を４時間撹拌した後、精製して化合物７９（１１．７ｇ）を得た。工程３では、キシレン／ピリジン中のＳＯＣｌ２を使用して、化合物７９（２ｇ）をベンゾチオフェン化合物７２に変換した。反応物を１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。工程４では、化合物７２をｎ−ブチルリチウム及び２−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンに供して、化合物７３を得る。工程５では、化合物７３を、ＢＢｒ３を使用して脱メチル化し、化合物７４を得る。工程６では、化合物７４を水素化ナトリウム及び臭化ベンジルと反応させて、化合物７５を得る。工程７では、化合物７５をＤＭＳＯ中で化合物３８及び炭酸セシウムと混合して、化合物７６を得る。工程８では、化合物７６のベンジル保護基を水素化によって除去し、化合物１１２を得る。
【０４５５】
実施例３．  ヒトＥＲαレポーターアッセイ
本アッセイに使用した全ての試薬は、Indigo BiosciencesによるヒトＥＲαレポーターアッセイ（＃ＩＢ００４０１）において提供された。選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）をスクリーニングするために、Indigo Biosciencesによって提供されるヒトＥＲαレポーターアッセイを用いて、ヒトエストロゲン受容体に対するアンタゴニスト機能活性を定量化した。レポーター細胞を３７℃で融解し、３７℃に予め温めた細胞回復培地（cell recovery medium；ＣＲＭ）に添加した。ストック濃度の１７β−エストラジオールをＣＲＭ中で段階希釈した。希釈した１７β−エストラジオールを、レポーター細胞を含有するＣＲＭに添加し、１．６ｎＭ（２倍）の作用濃度とした。細胞＋１７β−エストラジオールをキットに付属する白壁９６ウェルプレートに分注した。試験化合物の濃縮ストックを細胞スクリーニング培地（cell screening medium；ＣＳＭ）中で２倍作用濃度に希釈した。２倍濃度の化合物を、プレーティングした細胞に用量依存的に添加し、１×１０−１１Ｍ〜１×１０−５Ｍの最終濃度範囲及び８×１０−１０Ｍの最終１７β−エストラジオール濃度とした。アッセイプレートを３７℃の加湿インキュベーター内で２４時間インキュベートした。アッセイプレートを逆さにして培養培地を取り出した。検出基質及びバッファーを室温まで温め、十分に混合し、即座にアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを室温で１５分間、遮光してインキュベートした。発光をＳｙｎｅｒｇｙ  ＨＴＸ発光プレートリーダーにおいて測定した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を用い、各化合物濃度で測定された相対発光量をグラフ化することによって処理する。
【０４５６】
実施例４．  エストロゲン受容体（ＥＲ）分解アッセイ
スクリーニング戦略を、Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイを用いて、エストロゲン受容体をｉｎ  ｖｉｔｒｏで分解するそれらの能力を測定することで実行した。エストロゲン受容体陽性であるＭＣＦ７細胞を、３．５×１０−５細胞／ｍＬの細胞密度で黒壁透明底９６ウェルプレートにプレーティングした。細胞を３７℃の加湿インキュベーター内で２４時間、８％活性炭処理済み（charcoal-stripped）ウシ胎児血清を添加したフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中でインキュベートした。濃縮ストック化合物を完全培地中で１０倍に希釈した。プレーティングした細胞に化合物を１×１０−１２Ｍ〜１×１０−５Ｍの範囲で用量依存的に添加し、３７℃で更に２４時間インキュベートした。培養プレートを静かに逆さにして培養培地を取り出した。細胞を室温で１５分間、１倍カルシウム、マグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＣＭＦ）中の４％パラホルムアルデヒドにて固定し、１倍ＰＢＳ−ＣＭＦ中で各々５分間にわたって３回洗浄した。細胞を、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００を含有する免疫蛍光（ＩＦ）ブロッキングバッファー（Cell Signaling  ＃１２４１１）中で透過処理した。細胞を１倍ＰＢＳ−ＣＭＦ中で各々５分間にわたって３回洗浄し、ＩＦ抗体希釈バッファー（Cell Signaling  ＃１２３７８）中で３００倍希釈したエストロゲン受容体α（Ｄ６Ｒ２Ｗ）ウサギ一次抗体（Cell Signaling  ＃１３２５８）中でインキュベートした。細胞を１倍ＰＢＳ−ＣＭＦ中で各々５分間にわたって３回洗浄し、ＩＦ抗体希釈バッファー中で２０００倍希釈したヤギ抗ウサギ（Biotium  ＃ＣＦ７７０）二次抗体及び５００倍希釈した正規化染色剤（normalizing stain）であるＣｅｌｌＴａｇ  ７００（Licor  ＃９２６−４１０９０）で染色した。ＥＲタンパク質発現を、Ｉｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏ  ｖ５．２を用いたＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘイメージングシステムによって評定した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を用い、ビヒクルに由来するバックグラウンドを減算し、ビヒクルを１００％ＥＲ活性に設定し、続いて処理サンプルとビヒクルとを比較することによって処理する。
【０４５７】
実施例５．  ヒトＥＲαレポーターアッセイ及びエストロゲン受容体（ＥＲ）分解アッセイのデータ
実施例３及び実施例４の手順を用い、下記表３に提示されるデータを得た。エストロゲン受容体分解アッセイ及びヒトＥＲαレポーターアッセイについての下記表において、
＊＊＊は、１μＭ未満のＩＣ５０を表し、
＊＊は、５０μＭ未満のＩＣ５０を表し、
＊は、５１μＭ超のＩＣ５０を表す。
【０４５８】
残存エストロゲン受容体（％）のについての下記表において、
＊＊＊＊は、０％〜４０％の残存エストロゲン受容体を表し、
＊＊＊は、４１％〜７０％の残存エストロゲン受容体を表し、
＊＊は、７１％〜９０％の残存エストロゲン受容体を表し、
＊は、９１％〜１００％の残存エストロゲン受容体を表す。
【０４５９】
【表１１】
2021534177.tif 000261
2021534177.tif 000262
2021534177.tif 000263
2021534177.tif 000264
【０４６０】
添付の特許請求の範囲の材料及び方法は、特許請求の範囲の幾つかの態様の説明を意図する本明細書に記載の具体的な材料及び方法によって範囲が限定されず、機能的に同等の任意の材料及び方法が本開示の範囲に含まれる。本明細書に示され、記載されるものに加え、材料及び方法の様々な変更形態が添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。さらに、或る特定の代表的な材料、方法、並びにこれらの材料及び方法の態様のみが具体的に記載されるが、他の材料及び方法、並びに材料及び方法の様々な特徴の組合せが、具体的に列挙されていなくても添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。このため、工程、要素、成分又は構成要素の組合せが本明細書中に明示的に言及され得るが、明示的に述べられていなくても工程、要素、成分及び構成要素の他の全ての組合せが含まれる。
【国際調査報告】
2021534177.tif 000307
2021534177.tif 000308
2021534177.tif 000309