(57)【要約】本発明は、２つ以上の異なる活性薬剤を含むコア−シェル構造を含む固形剤形に関するものであり、コア−シェル構造は、（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、コアと、（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルとを含み、第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比は約１：１０〜約４：１である。あるいくつかの実施形態において、本発明の固形剤形は、それに含まれる少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも一部分の持続放出をもたらす、経口用固形持続放出剤形である。【選択図】図１
2021500316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）を含むコア−シェル構造を含む、固形経口用持続放出剤形であって、前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、
前記第１のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１である、
前記固形経口用持続放出剤形。
【請求項２】
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が、約１：１０〜約３：１、好ましくは約１：８〜約３：１である、請求項１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３】
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が、約１：７〜約３：１、好ましくは約１：６〜約３：１、より好ましくは約１：５〜約３：１である、請求項１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４】
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が、約１：５〜約２：１、好ましくは約１：５〜約１：１、より好ましくは約１：５〜約９：１０、最も好ましくは約１：４〜約９：１０または約１：４〜約５：６である、請求項１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５】
前記剤形が、活性薬剤（Ａ）の総量及び活性薬剤（Ｂ）の総量を含み、活性薬剤（Ａ）の前記総量の少なくとも９０重量％及び活性薬剤（Ｂ）の前記総量の少なくとも９０重量％が、前記第１のマトリックス製剤及び／または前記第２のマトリックス製剤に含まれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６】
前記第１のマトリックス製剤が、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７】
前記第１のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００を有するポリエチレンオキシド、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有するポリエチレンオキシド、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、天然及び合成ワックス、脂肪酸、ならびに脂肪アルコールから選択されるワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８】
前記第１のマトリックス製剤が、（前記第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約２０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料、好ましくは約４０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料、より好ましくは約５０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料、最も好ましくは約６０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料を含む、請求項６または７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９】
前記第１のマトリックス製剤が、（前記第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約２０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つの材料、好ましくは約４０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つの材料、より好ましくは約５０重量％〜約９５重量％の前記少なくとも１つの材料、最も好ましくは約６０重量％〜約９５重量％の前記少なくとも１つの材料を含む、請求項６または７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０】
前記第２のマトリックス製剤が、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１】
前記第２のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００を有するポリエチレンオキシド、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有するポリエチレンオキシド、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、天然及び合成ワックス、脂肪酸、ならびに脂肪アルコールから選択されるワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２】
前記第２のマトリックス製剤が、（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約２０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つの材料、好ましくは約４０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つの材料、より好ましくは約５０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つの材料、最も好ましくは約６０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つの材料または約８０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つの材料を含む、請求項１０または１１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１３】
前記第２のマトリックス製剤が、（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約２０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料、好ましくは約４０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料、より好ましくは約５０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料、最も好ましくは約６０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料または約８０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つの材料を含む、請求項１０または１１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１４】
前記第２のマトリックス製剤が、（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約４０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つの材料、好ましくは約５０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つの材料、より好ましくは約６０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つの材料、最も好ましくは約８０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つの材料または約８０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つの材料を含む、請求項１０または１１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１５】
前記第１のマトリックス製剤が滑沢剤をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１６】
前記第１のマトリックス製剤が、約０．５重量％〜約５重量％の滑沢剤、好ましくは約０．５重量〜約２重量％の滑沢剤を含む、請求項１５に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１７】
前記第２のマトリックス製剤が滑沢剤をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１８】
前記第２のマトリックス製剤が、約０．５重量％〜約５重量％の滑沢剤、好ましくは約０．５重量〜約２重量％の滑沢剤を含む、請求項１７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１９】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２０】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２１】
前記第１のマトリックス製剤が少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２２】
前記第１のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００、好ましくは１００，０００〜６００，０００、より好ましくは１００，０００〜３００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２３】
前記第１のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００、好ましくは２，０００，０００〜８，０００，０００、より好ましくは４，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２４】
前記第１のマトリックス製剤が、（前記第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約２０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、好ましくは約４０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、より好ましくは約５０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、最も好ましくは約６０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２５】
前記第１のマトリックス製剤が、（前記第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約２０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、好ましくは約４０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、より好ましくは約５０重量％〜約９５重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、最も好ましくは約６０重量％〜約９５重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２６】
前記第１のマトリックス製剤において、前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、前記任意選択の活性薬剤（Ａ）、前記任意選択の活性薬剤（Ｂ）、及び任意選択の滑沢剤が、合計で、前記第１のマトリックス製剤の約９５重量％〜約１００重量％、好ましくは前記第１のマトリックス製剤の約９８重量％〜約１００重量％、より好ましくは前記第１のマトリックス製剤の約９９重量％〜約１００重量％を構成する、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２７】
前記第２のマトリックス製剤が少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２８】
前記第２のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００、好ましくは１００，０００〜６００，０００、より好ましくは１００，０００〜３００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項２９】
前記第２のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００、好ましくは２，０００，０００〜８，０００，０００、より好ましくは４，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３０】
前記第２のマトリックス製剤が、（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約２０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、好ましくは約４０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、より好ましくは約５０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、最も好ましくは約６０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドまたは約８０重量％〜約１００重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３１】
前記第２のマトリックス製剤が、（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約２０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、好ましくは約４０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、より好ましくは約５０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、最も好ましくは約６０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、または約８０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３２】
前記第２のマトリックス製剤が、（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約４０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、好ましくは約５０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、より好ましくは約６０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、最も好ましくは約８０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドまたは約８５重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３３】
前記第２のマトリックス製剤において、前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、前記任意選択の活性薬剤（Ａ）、前記任意選択の活性薬剤（Ｂ）、及び任意選択の滑沢剤が、合計で、前記第２のマトリックス製剤の約９５重量％〜約１００重量％、好ましくは前記第２のマトリックス製剤の約９８重量％〜約１００重量％、より好ましくは前記第２のマトリックス製剤の約９９重量％〜約１００重量％を構成する、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３４】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３５】
前記第１のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜６００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、前記第２のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項３４に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３６】
前記第１のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、前記第２のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜６００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項３４に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３７】
前記第１のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、前記第２のマトリックス製剤が、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、請求項３４に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３８】
前記第１のマトリックス製剤が、（前記第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約５０重量％〜約９５重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、好ましくは約６０重量％〜約９５重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、
前記第２のマトリックス製剤が、（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約６０重量％〜約９９重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシド、好ましくは約８０重量％〜約９８重量％の前記少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、
請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項３９】
前記第１のマトリックス製剤が、（前記第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約５０重量％〜約９５重量％、好ましくは約６０重量％〜約９５重量％の、レオロジー測定に基づくおよその分子量２，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、
前記第２のマトリックス製剤が、（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約６０重量％〜約９９重量％、好ましくは約８５重量％〜約９８重量％の、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜３００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む、
請求項３４に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４０】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が滑沢剤をさらに含む、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４１】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が約０．５重量％〜約２重量％の滑沢剤を含む、請求項４０に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４２】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項４０または４１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４３】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤が、異なるパーセンテージ（重量％）のポリエチレンオキシド、異なるパーセンテージ（重量％）の活性薬剤（Ａ）、及び／または異なるパーセンテージ（重量％）の活性薬剤（Ｂ）を含む、請求項３４〜４２のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４４】
前記第１のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、好ましくは約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間、好ましくは約５分〜約１２時間、最も好ましくは約１５分〜約５時間の期間供することにより、前記第１のマトリックス製剤が硬化される、請求項２１〜２６及び３４〜４３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４５】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、好ましくは約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間、好ましくは約５分〜約１２時間、最も好ましくは約１５分〜約５時間の期間供することにより、前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤が硬化される、請求項３４〜４３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４６】
以下のステップを含むプロセスにより得ることができる、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形：
ａ）少なくとも、
少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第１の組成物を形成すること、
ｂ）少なくとも、
少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される、任意選択の少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第２の組成物を形成すること、
ｃ）ステップ（ａ）の前記第１の組成物を成形して、前記第１のマトリックス製剤を形成すること、
ｄ）任意選択で、前記第１のマトリックス製剤を硬化させることであって、前記第１のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、または約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間の期間供することを含む、前記硬化させること、
ｅ）ステップ（ｂ）の前記第２のマトリックス製剤をステップ（ｃ）または（ｄ）の前記第１のマトリックス製剤の周りに適用して、前記第１のマトリックス製剤を包む前記第２のマトリックス製剤を形成すること、
ｆ）前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤を硬化させることであって、前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、または約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間の期間供することを含む、前記硬化させること。
【請求項４７】
ステップ（ｃ）において、前記第１の組成物が、前記第１の組成物の直接圧縮により成形される、請求項４６に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４８】
ステップ（ｅ）において、前記第２の組成物が、前記第２の組成物を圧縮コーティングすることにより適用される、請求項４６または４７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項４９】
前記剤形が、錠剤またはカプセルの形態、好ましくは錠剤の形態をとる、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５０】
前記剤形が複数の粒子を含み、各粒子が前記コア−シェル構造を含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５１】
前記剤形が、少なくとも２つのミニタブレットを含み、前記ミニタブレットの各々が前記コア−シェル構造を含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５２】
前記コア−シェル構造が単回単位用量錠剤の形態をとる、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５３】
前記コアが圧縮錠剤であり、前記シェルが圧縮コーティングである、請求項１〜４９、５１、及び５２のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５４】
前記コアが、（前記コアの重量に基づいて）約９０重量％〜約１００重量％の前記第１のマトリックス製剤、好ましくは約９５重量％〜約１００重量％の前記第１のマトリックス製剤、より好ましくは約９８重量％〜約１００重量％の前記第１のマトリックス製剤を含む、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５５】
前記コアが前記第１のマトリックス製剤からなる、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５６】
前記コア及び前記シェルが視覚的に区別不可能である、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５７】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤が、互いに１０％以内のＣＩＥ  Ｌ＊Ａ＊Ｂ＊値を有する、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５８】
前記剤形に含まれる前記活性薬剤（Ａ）と前記剤形に含まれる前記活性薬剤（Ｂ）とのモル比が、約１：１００〜約１００：１、好ましくは約１：５０〜約５０：１、より好ましくは約約１：３０〜約３０：１、最も好ましくは約１：１〜約３０：１または約１：１〜約２０：１である、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項５９】
前記活性薬剤（Ａ）がオピオイドアゴニストであり、
前記活性薬剤（Ｂ）が、抗ヒスタミン、非ステロイド性抗炎症剤、制吐薬、抗てんかん薬、血管拡張薬、鎮咳剤及び去痰薬、抗喘息薬、制酸薬、鎮痙薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、気管支拡張薬、ステロイド、抗生物質、抗痔核薬、催眠薬、向精神薬、止痢薬、粘液溶解薬、鎮静薬、うっ血除去薬、緩下薬、ビタミン、刺激薬、食欲抑制薬、ならびにカンナビノイドからなる群より選択される、
請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６０】
前記活性薬剤（Ａ）がオピオイドアゴニストであり、
前記活性薬剤（Ｂ）が非オピオイド鎮痛剤である、
請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６１】
前記非オピオイド鎮痛剤が、非ステロイド性抗炎症剤からなる群より選択される、請求項６０に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６２】
前記非オピオイド鎮痛剤がアセトアミノフェンである、請求項６０に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６３】
前記活性薬剤（Ａ）がオピオイドアゴニストであり、
前記活性薬剤（Ｂ）がオピオイドアンタゴニストである、
請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６４】
前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、及びナルメフェンからなる群より選択される、請求項６３に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６５】
前記活性薬剤（Ａ）がオピオイドアゴニストであり、
前記活性薬剤（Ｂ）が異なるオピオイドアゴニストである、
請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６６】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、及びトラマドールからなる群より選択される、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６７】
前記オピオイドアゴニストが、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、及びトラマドールからなる群より選択される、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６８】
前記活性薬剤（Ａ）が、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、及びトラマドールからなる群より選択され、
前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンである、
請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項６９】
前記剤形が、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モル、好ましくは約２ｍｇ〜約２０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モル、より好ましくは約２ｍｇ〜約１６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モルであるブプレノルフィンの総量を含む、請求項６８に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７０】
前記活性薬剤（Ｂ）が塩酸ブプレノルフィンであり、前記剤形が、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モル、好ましくは約２ｍｇ〜約２０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モル、より好ましくは約２ｍｇ〜約１６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モルである塩酸ブプレノルフィンの総量を含む、請求項６８に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７１】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンである、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７２】
前記剤形が、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モル、好ましくは約５ｍｇ〜約１６０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モル、より好ましくは約５ｍｇ〜約１２０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モル、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルであるオキシコドンの総量を含む、請求項７１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７３】
前記活性薬剤（Ａ）が塩酸オキシコドンであり、前記剤形が、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モル、好ましくは約５ｍｇ〜約１６０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モル、より好ましくは約５ｍｇ〜約１２０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モル、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルである塩酸オキシコドンの総量を含む、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７４】
前記剤形が、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルである塩酸オキシコドンの総量を含む、請求項７３に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７５】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、前記剤形が、
約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルであるオキシコドンの総量と、
約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モルであるブプレノルフィンの総量と
を含む、請求項１〜５８及び６８〜７４のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７６】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、前記剤形が、
オキシコドンの総量と、
ブプレノルフィンの総量と
を含み、
塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の等モル量（ｍｇ）として表現される前記剤形中のオキシコドンの前記総量とブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）の等モル量（ｍｇ）として表現される前記剤形中のブプレノルフィンの前記総量とを用いて計算された、前記剤形中のオキシコドンの前記総量と前記剤形中のブプレノルフィンの前記総量との重量比が約３：１〜約２０：１である、
請求項１〜５８及び６８〜７５のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７７】
オキシコドンの前記総量とブプレノルフィンの前記総量との重量比が、約４：１〜約２０：１、好ましくは約４：１〜約１０：１、より好ましくは約５：１〜約１０：１である、請求項７６に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７８】
オキシコドンが塩酸オキシコドンであり、ブプレノルフィンが塩酸ブプレノルフィンである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項７９】
前記第２のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、請求項１〜７８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８０】
（ｉ）前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含み、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、または
（ｉｉ）前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含み、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、
請求項１〜７９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８１】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、前記シェルと
を含む、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８２】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、前記シェルと
を含む、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８３】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、前記シェルと
を含む、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８４】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）を含み活性薬剤（Ａ）を含まない、前記シェルと
を含む、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８５】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）を含み活性薬剤（Ｂ）を含まない、前記シェルと
を含む、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８６】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）を含み活性薬剤（Ｂ）を含まない、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、前記シェルと
を含む、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８７】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）を含み活性薬剤（Ａ）を含まない、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、前記シェルと
を含む、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８８】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が前記活性薬剤（Ａ）を含み、
前記第１のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ａ）と前記第２のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ａ）との重量比が、約１：５０〜約５０：１、好ましくは約１：２０〜約２０：１、より好ましくは約１：１０〜約１０：１である、
請求項１〜８３、８５、及び８６に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項８９】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が前記活性薬剤（Ａ）を含み、
前記第１のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ａ）と前記第２のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ａ）との重量比が、約１：２〜約５０：１、好ましくは約１：２〜約２０：１、より好ましくは約１：２〜約１０：１である、
請求項１〜８３、８５、及び８６に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９０】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が前記活性薬剤（Ａ）を含み、
前記第１のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ａ）と前記第２のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ａ）との重量比が、約１：１〜約２０：１、好ましくは約１：１〜約１０：１、より好ましくは約１：１〜約９：１、最も好ましくは約１：１〜約５：１または約２：１〜約５：１である、
請求項１〜８３、８５、及び８６に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９１】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が前記活性薬剤（Ｂ）を含み、前記第１のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ｂ）と前記第２のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ｂ）との重量比が、約１：５０〜約５０：１、好ましくは約１：２０〜約２０：１、より好ましくは約１：１０〜約１０：１である、請求項１〜８３、８４、８７、及び８８〜９０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９２】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が前記活性薬剤（Ｂ）を含み、前記第１のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ｂ）と前記第２のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ｂ）との重量比が、約１：５０〜約２：１、好ましくは約１：２０〜約２：１、より好ましくは約１：１０〜約２：１である、請求項１〜８３、８４、８７、及び８８〜９０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９３】
前記第１のマトリックス製剤及び前記第２のマトリックス製剤の両方が前記活性薬剤（Ｂ）を含み、前記第１のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ｂ）と前記第２のマトリックス製剤中の前記活性薬剤（Ｂ）との重量比が、約１：２０〜約１：１、好ましくは約１：１０〜約１：１、より好ましくは約１：９〜約１：１、最も好ましくは約１：５〜約１：１または約１：５〜約１：２である、請求項１〜８３、８４、８７、及び８８〜９０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９４】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）を含み活性薬剤（Ｂ）を含まない、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）を含み活性薬剤（Ａ）を含まない、前記シェルと
を含む、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９５】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）を含み活性薬剤（Ａ）を含まない、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）を含み活性薬剤（Ｂ）を含まない、前記シェルと
を含む、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９６】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）及び活性薬剤（Ａ）の両方を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）も活性薬剤（Ｂ）も含まない、前記シェルと
を含む、請求項１〜７８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９７】
前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、前記第１のマトリックス製剤が、
（前記第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約６０重量％〜約９５重量％の、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシド、
活性薬剤（Ａ）の第１の量、及び
活性薬剤（Ｂ）の第１の量を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、前記第２のマトリックス製剤が、
（前記第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約８０重量％〜約９８重量％の、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜６００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシド、
活性薬剤（Ａ）の第２の量、及び
活性薬剤（Ｂ）の第２の量を含む、前記シェルと
を含み、
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が約１：５〜約２：１である、
請求項１〜８３及び８８〜９３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９８】
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が、約１：５〜約１：１、好ましくは約１：５〜約９：１０、より好ましくは約１：４〜約９：１０または約１：３〜約９：１０である、請求項９７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項９９】
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が、約１：４〜約５：６、好ましくは約１：３〜約５：６、より好ましくは約１：２〜約５：６または約１：２〜約３：４である、請求項９７または９８に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１００】
活性薬剤（Ａ）の前記第１の量と活性薬剤（Ａ）の前記第２の量との重量比が約１：２〜約１０：１であり、
活性薬剤（Ｂ）の前記第１の量と活性薬剤（Ｂ）の前記第２の量との重量比が約１：１０〜約２：１である、
請求項９７〜９９のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０１】
活性薬剤（Ａ）の前記第１の量と活性薬剤（Ａ）の前記第２の量との重量比が約１：１〜約１０：１であり、
活性薬剤（Ｂ）の前記第１の量と活性薬剤（Ｂ）の前記第２の量との重量比が約１：１０〜約１：１である、
請求項９７〜１００のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０２】
活性薬剤（Ａ）の前記第１の量と活性薬剤（Ａ）の前記第２の量との重量比が約１：１〜約９：１であり、
活性薬剤（Ｂ）の前記第１の量と活性薬剤（Ｂ）の前記第２の量との重量比が約１：９〜約１：１である、
請求項９７〜１０１のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０３】
活性薬剤（Ａ）の前記第１の量と活性薬剤（Ａ）の前記第２の量との重量比が約１：１〜約５：１であり、
活性薬剤（Ｂ）の前記第１の量と活性薬剤（Ｂ）の前記第２の量との重量比が約１：５〜約１：１である、
請求項９７〜１０２のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０４】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンである、請求項９７〜１０３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０５】
塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の等モル量（ｍｇ）として表現される前記剤形中のオキシコドンの前記総量とブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）の等モル量（ｍｇ）として表現される前記剤形中のブプレノルフィンの前記総量とを用いて計算された、前記剤形中のオキシコドンの前記総量と前記剤形中のブプレノルフィンの前記総量との重量比が約４：１〜約２０：１である、請求項１０４に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０６】
オキシコドンが塩酸オキシコドンであり、ブプレノルフィンが塩酸ブプレノルフィンである、請求項１０４または１０５に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０７】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、１時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量が約３重量％〜約４５重量％である、請求項１〜１０６のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０８】
１時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量が約５重量％〜約３５重量％である、請求項１０７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１０９】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、２時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量が約１０重量％〜約６５重量％である、請求項１〜１０８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１０】
２時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量が約２０重量％〜約５５重量％である、請求項１０９に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１１】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量が約４０重量％〜約８０重量％である、請求項１〜１１０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１２】
４時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量が約４５重量％〜約７５重量％である、請求項１１１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１３】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、８時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量が約７０重量％〜約９８重量％である、請求項１〜１１２のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１４】
８時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量が約７５重量％〜約９５重量％である、請求項１１３に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１５】
前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、１時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量が約２０重量％〜約７５重量％である、請求項１〜５８及び６８〜１１４のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１６】
１時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量が約３０重量％〜約７０重量％である、請求項１１５に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１７】
前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、２時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量が約４０重量％〜約１００重量％である、請求項１〜５８及び６８〜１１６のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１８】
２時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量が約５０重量％〜約９０重量％である、請求項１１７に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１１９】
前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量が約４５重量％〜約１００重量％である、請求項１〜５８及び６８〜１１８のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２０】
４時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量が約５５重量％〜約９５重量％である、請求項１１９に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２１】
前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、８時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量が約５０重量％〜約１００重量％である、請求項１〜５８及び６８〜１２０のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２２】
８時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量が約６０重量％〜約９８重量％である、請求項１２１に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２３】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、１時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量（重量％）が、１時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量（重量％）を少なくとも１．１倍上回る、請求項１〜５８及び６８〜１２２のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２４】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、２時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量（重量％）が、２時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量（重量％）を少なくとも１．１倍上回る、請求項１〜５８及び６８〜１２３のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２５】
前記活性薬剤（Ａ）がオキシコドンであり、前記活性薬剤（Ｂ）がブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４時間時に前記剤形から放出されるブプレノルフィンの量（重量％）が、４時間時に前記剤形から放出されるオキシコドンの量（重量％）を少なくとも１．１倍上回る、請求項１〜５８及び６８〜１２４のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２６】
前記倍数が少なくとも１．２である、請求項１２３〜１２５のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２７】
前記倍数が少なくとも１．５である、請求項１２３〜１２５のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１２８】
疼痛を処置または防止する方法であって、前記処置または防止を必要とすると同定された患者に、請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形を投与することを含み、活性薬剤（Ａ）がオピオイド鎮痛剤である、前記方法。
【請求項１２９】
活性薬剤（Ａ）がオピオイド鎮痛剤である、疼痛を処置または防止する方法における使用のための、請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形。
【請求項１３０】
活性薬剤（Ａ）がオピオイド鎮痛剤である、疼痛を処置または防止するための医薬の製造のための、請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形の使用。
【請求項１３１】
活性薬剤（Ａ）のある量及び活性薬剤（Ｂ）のある量を含むコア−シェル構造の使用であって、前記コア−シェル構造が、固形経口用持続放出剤形において、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、
前記第１のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、前記コアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１であり、
前記使用が、前記剤形からの前記活性薬剤（Ａ）及び前記活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを独立的に調整するためのものである、前記使用。
【請求項１３２】
前記剤形からの前記活性薬剤（Ａ）及び前記活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが、活性薬剤（Ａ）の前記ある量を前記第１及び前記第２のマトリックス製剤間で配分し、活性薬剤（Ｂ）の前記ある量を前記第１及び前記第２のマトリックス製剤間で配分することにより、独立的に調整される、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１３３】
請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形における、請求項１３１または１３２に記載の使用。
【請求項１３４】
固形経口用持続放出剤形からの活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを独立的に調整する方法であって、
活性薬剤（Ａ）のある量及び活性薬剤（Ｂ）のある量を含むコア−シェル構造を調製することであって、前記コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアと、
（２）前記コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
前記第１のマトリックス製剤と前記第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１であり、
前記第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含むように、活性薬剤（Ａ）の前記ある量が前記第１及び前記第２のマトリックス製剤間で配分され、活性薬剤（Ｂ）の前記ある量が前記第１及び前記第２のマトリックス製剤間で配分される、
前記調製することと、
前記コア−シェル構造を有する前記剤形を提供することと
を含む、前記方法。
【請求項１３５】
請求項１〜１２７のいずれか１項に記載の固形経口用持続放出剤形からの活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを独立的に調整するための、請求項１３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも２つの活性薬剤を含む固形経口用剤形であって、いずれの活性薬剤も制御された方式で放出される、固形経口用剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬剤形は、２つ以上の活性薬剤を含む場合がある。２つ以上の活性薬剤の薬物動態プロファイルを必要に応じて調整するために各活性薬剤に対し特定の持続放出プロファイルを適合させる必要がある場合、このような剤形の開発は困難なものとなり得る。
【０００３】
例えば、第１の活性薬剤が幾分ゆっくり（例えば、１２時間の期間にわたり）放出され、同じ剤形中に存在する第２の活性薬剤も制御された方式ではあるが、ただしより迅速に（例えば、放出が４時間の期間内に完了するように）放出されることが望ましい場合がある。（よりゆっくり放出されるべき）第１の活性薬剤が、第２の活性薬剤よりも顕著に高い水溶性を有するためにより迅速に放出される傾向を有する場合には、このような放出特性の達成はとりわけ過酷なものであり得る。同様に、顕著に異なる水溶性を有する２つの活性薬剤が実質的に重なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示すように２つの活性薬剤を調製すること、または同じ水溶性を有する２つの活性薬剤が大いに異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示すように２つの活性薬剤を調製することが望ましい場合もある。これら及び類似のタスクは、剤形からの２つの活性薬剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを「独立的に調整する」ものとして包括することができる。
【０００４】
製剤科学者にとってのもう１つの課題は、オピオイド鎮痛剤などの活性薬剤を含む医薬剤形は時に乱用されやすいことである。これはとりわけ、比較的低用量の活性薬剤を含む即時放出製品よりも、比較的高用量の活性薬剤を含む持続放出剤形の場合に該当する。
【０００５】
オピオイド製品は、複数の方法で乱用される可能性がある。例えば、オピオイド製品は、丸ごと飲み込むこと、粉砕し飲み込むこと、粉砕し鼻から吸うこと、粉砕し煙を吸うこと、または粉砕及び溶解し注射することが考えられる。オピオイド製品は、異なる投与経路による乱用を目的に、または持続放出特性を無効化するように操作される頻度が高いため、これまでに開発された乱用抑止技術は、操作をより困難にしたり、操作した製品の魅力や価値を小さくしたりするように意図されている。
【０００６】
２つ以上の活性薬剤の持続放出をもたらす医薬剤形であって、２つの活性薬剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが独立的に調整される、医薬剤形が引き続き必要とされている。特定的には、製造が容易であり、及び／または追加的に乱用抑止特性（例えば、剤形の粉砕または微粉砕を妨害する一定の最小限の硬度）を示す剤形が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２つ以上の活性薬剤の持続放出をもたらす固形経口用剤形を対象とする。
【０００８】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、２つの活性薬剤の持続放出をもたらす固形経口用剤形であって、２つの活性薬剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが独立的に調整される、固形経口用剤形を対象とする。
【０００９】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、単一の固形経口用持続放出剤形から放出される、少なくとも２つの活性薬剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを調整する方法を対象とする。
【００１０】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも２つの活性薬剤を含む固形経口用持続放出剤形であって、乱用抑止特性を有する、固形経口用持続放出剤形を対象とする。
【００１１】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも２つの活性薬剤を含む固形経口用持続放出剤形であって、剤形の粉砕または微粉砕を妨害する特徴を示す、固形経口用持続放出剤形を対象とする。
【００１２】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）を含むコア−シェル構造を含む、固形経口用持続放出剤形であって、コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、
第１のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１である、
固形経口用持続放出剤形を対象とする。
【００１３】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止する方法における使用のための、本明細書で開示される固形経口用持続放出剤形であって、活性薬剤のうちの少なくとも１つ（例えば、活性薬剤（Ａ））がオピオイド鎮痛剤である、固形経口用持続放出剤形を対象とする。
【００１４】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止するための医薬の製造のための、本明細書で開示される固形経口用持続放出剤形の使用であって、活性薬剤のうちの少なくとも１つ（例えば、活性薬剤（Ａ））がオピオイド鎮痛剤である、使用を対象とする。
【００１５】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止する方法であって、処置または防止を必要とすると同定された患者に、本明細書で開示される固形経口用持続放出剤形を投与することを含み、活性薬剤のうちの少なくとも１つ（例えば、活性薬剤（Ａ））がオピオイド鎮痛剤である、方法を対象とする。
【００１６】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、活性薬剤（Ａ）のある量及び活性薬剤（Ｂ）の別個のある量を含むコア−シェル構造の使用であって、当該コア−シェル構造が、固形経口用持続放出剤形において、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、
第１のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１であり、
当該使用が、当該剤形からの活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを独立的に調整するためのものである、使用を対象とする。
【００１７】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、固形経口用持続放出剤形からの活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを独立的に調整する方法であって、
活性薬剤（Ａ）のある量及び活性薬剤（Ｂ）の別個のある量を含むコア−シェル構造を調製することであって、コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤を含むシェルと
を含み、
第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１であり、
第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含むように、活性薬剤（Ａ）のある量が第１及び第２のマトリックス製剤間で配分され、活性薬剤（Ｂ）のある量が第１及び第２のマトリックス製剤間で配分される、
調製することと、
当該コア−シェル構造を含有する当該剤形を提供することと
を含む、方法を対象とする。
【００１８】
あるいくつかの特定の実施形態において、本明細書で使用される本発明の剤形は、有益な特性（例えば、スタンドアロン単剤療法に付随する有害な薬物力学的応答の低減を含む）をもたらす。あるいくつかの実施形態において、本発明の剤形は、疼痛の処置または防止に有用である。オピオイド鎮痛剤が本発明に従う活性薬剤のうちの一方または両方として使用される場合のあるいくつかの実施形態において、本発明の剤形及びその処置の方法は、単一のオピオイドアゴニストが投与される単剤療法に比べて、特徴が改善された（例えば、乱用可能性が低減された、または有害な薬物力学的応答が低減された）有効な疼痛緩和をもたらす。
【００１９】
本発明を説明するに当たり、以下の用語が下記のように使用される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、文脈による別段の明確な指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。
【００２１】
本発明において、「乱用」という用語は、望ましい心理的または生理的効果を達成するための、薬品または物質の意図的な非治療的使用（１回であっても該当）として定義される。
【００２２】
本発明において、「乱用抑止特性」という用語は、（乱用を完全に防止しないとしても）乱用を有意義に抑止することが示されている特性として定義される。
【００２３】
本発明において、「剤形」という用語は医薬剤形を指すものとして定義される。
【００２４】
本発明において、「持続放出」という用語は、活性薬剤（または薬物）を摂取後長期間にわたって利用可能にし、従来的な剤形として（例えば、溶液または即時放出剤形として）提示される薬物に比べて投薬頻度が低減されるように製剤化されている、生成物（または剤形）からの薬物（または活性薬剤）の放出を指すものとして定義される。
【００２５】
本発明において、「制御放出」という用語は、制御された速度での生成物（または剤形）からの薬物（または活性薬剤）の放出を指すものとして定義され、これには、例えば遅延放出が含まれる。あるいくつかの状況において、「制御放出」とは、上記で定義されるような「持続放出」を意味する。
【００２６】
本発明において、「即時放出」という用語は、活性薬剤（または薬物）が薬物の溶解または吸収の遅延または延期の意図なしで胃腸内容物に溶解するように製剤化されている生成物（または剤形）からの薬物（または活性薬剤）の放出を指すものとして定義される。あるいくつかの実施形態において、「即時放出」剤形という用語は、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０±０．５℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４５分以内に、活性薬剤（複数可）の少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％を放出する剤形を指す。
【００２７】
本発明のあるいくつかの実施形態において、「持続放出剤形」という用語は、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０±０．５℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４５分以内に、それに含まれる活性薬剤（複数可）の各々の約８０％未満、または約７５％未満を放出する剤形を指す。あるいくつかの実施形態において、「持続放出剤形」という用語は、３７．０±０．５℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌにおける１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４５分以内に、それに含まれる活性薬剤（複数可）の各々の約８０％未満、または約７５％未満を放出する剤形を指す。
【００２８】
「固形経口用持続放出剤形」という用語は、活性薬剤の（すなわち、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の）単位用量を含む医薬剤形であって、少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも一部分が、摂取後に持続的方式で放出される、医薬剤形を指す。活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の単位用量が、本明細書に記載のコア−シェル構造内に部分的に含まれ、または完全にすら含まれる。当該剤形は、１つのコア−シェル構造（例えば、コア−シェル構造が錠剤形態をとる場合）または２つ以上のコア−シェル構造（例えば、コア−シェル構造がビーズ、球体、ペレット、ミニタブレット、もしくはマルチ粒子の形態をとる場合）を含むことができる。当該剤形は、任意選択でさらに、当技術分野において従来的なその他の賦形剤、アジュバント、及び添加物、または医薬剤形で使用され得る他の任意の追加的な特徴もしくは構成成分、例えば、保護（もしくは化粧）コーティングを含むことができる。持続放出医薬剤形は、例えば、コア−シェル構造（複数可）を含む錠剤、またはビーズもしくはマルチ粒子の形態のコア−シェル構造を含むカプセルであり得る。
【００２９】
本発明の「固形経口用持続放出剤形」は、活性薬剤のうちの少なくとも１つの一部分を持続放出形態で、及び、当該活性薬剤の別の一部分を即時放出形態で、例えば、剤形を包囲する活性薬剤（複数可）の即時放出層として、または剤形内に含まれる即時放出構成成分として（例えば、コア−シェル構造のシェルを包むさらなる「即時放出」層として）、含むことができる。代替的に、本発明の「固形経口用持続放出剤形」は、活性薬剤のうちの１つを持続放出形態で、他方の活性薬剤（複数可）を即時放出形態で含むことができる。他の実施形態において、本発明の「固形経口用持続放出剤形」は、活性薬剤の各々の一部分を持続放出形態で、活性薬剤の各々の別の一部分を即時放出形態で含むことができる。また別の実施形態において、活性薬剤は全て、本発明の「固形経口用持続放出剤形」の持続放出形態で存在する。さらなる別個の実施形態において、本発明の「固形経口用持続放出剤形」は、１つの活性薬剤の一部分を持続放出形態で、当該活性薬剤の残りの部分を（他方の活性薬剤の全ての量と合わせて）即時放出形態で含むことができる。あるいくつかの実施形態において、本発明に従う「固形経口用持続放出剤形」は、投薬レジメンにおいて１日１回または１日２回もたらされ得る。
【００３０】
本発明において、「固形経口用持続放出医薬剤形」という用語は、ＯＲＯＳ（登録商標）（Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（浸透圧制御放出経口送達システム））技術を用いた剤形を包含しない。そのため「固形経口用持続放出剤形」は、好ましくは、半透性コーティングを含む剤形を除外する。しかし、「固形経口用持続放出医薬剤形」は、例えば、剤形のコア−シェル構造（複数可）にコーティングされた、例えば、化粧フィルムコーティングを含んでもよい。
【００３１】
本発明において、「第１のマトリックス製剤」という用語は、少なくとも１つの活性薬剤（すなわち、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤）と、少なくとも１つの持続放出特徴、例えば、持続放出マトリックス材料（例えば、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、特定的にはポリエチレンオキシド）とを含む、成形された固形形態の組成物として定義される。当該組成物は、任意選択で、さらなる化合物、すなわち、さらなる活性薬剤ならびに追加的な遅延剤及び／またはその他の材料（以下に限定されないが、当技術分野において従来的なアジュバント及び添加物（例えば、滑沢剤）を含む）を含むことができる。
【００３２】
本発明において、「第１のマトリックス製剤」という用語は、コアを包むシェルが不在の場合でも、それに含まれる活性薬剤（複数可）（すなわち、活性薬剤（Ａ）及び／または活性薬剤（Ｂ））の持続放出をもたらす、持続放出マトリックス製剤を指す。したがって、本発明のあるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０±０．５℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４５分以内に、それに含まれる各活性薬剤の約８０％未満、または約７５％未満を放出する。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、３７．０±０．５℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌにおける１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、１時間以内に、それに含まれる各活性薬剤の約８０％未満、または約７５％未満を放出する。
【００３３】
本発明において、「第２のマトリックス製剤」という用語は２つの意味（すなわち、選択肢（ｉ）及び選択肢（ｉｉ））を有し得る。
【００３４】
選択肢（ｉ）に従えば、「第２のマトリックス製剤」という用語は、少なくとも１つの活性薬剤（すなわち、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤）と、当該少なくとも１つの活性薬剤が分散または包埋される少なくとも１つのマトリックス材料（複数可）（例えば、即時放出マトリックス材料または持続放出マトリックス材料）とを含む、組成物として定義される。あるいくつかの実施形態において、少なくとも１つのマトリックス材料（複数可）は、持続放出マトリックス材料（例えば、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレートを含む）である。ある１つの実施形態において、マトリックス材料（複数可）はポリエチレンオキシドを含む。当該組成物は、任意選択で、さらなる化合物、すなわち、さらなる活性薬剤ならびに追加的な遅延剤及び／またはその他の材料（以下に限定されないが、当技術分野において従来的なアジュバント及び添加物（例えば、滑沢剤）を含む）を含むことができる。この選択肢に従えば、「第２のマトリックス製剤」という用語は、それに含まれる活性薬剤（複数可）（すなわち、活性薬剤（Ａ）及び／または活性薬剤（Ｂ））の持続放出をもたらす、持続放出マトリックス製剤を指す。したがって、本発明のあるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０±０．５℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４５分以内に、それに含まれる各活性薬剤の約８０％未満、または約７５％未満を放出する。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、３７．０±０．５℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌにおける１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、１時間以内に、それに含まれる各活性薬剤の約８０％未満、または約７５％未満を放出する。
【００３５】
選択肢（ｉｉ）に従えば、「第２のマトリックス製剤」という用語は、少なくとも１つのマトリックス材料（例えば、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレート）を含む組成物として定義される。１つの実施形態において、第２のマトリックス製剤は持続放出材料（例えば、ポリエチレンオキシド）を含む。当該組成物は、任意選択で、さらなる化合物、すなわち、追加的な遅延剤及び／またはその他の材料（以下に限定されないが、当技術分野において従来的なアジュバント及び添加物（例えば、滑沢剤）を含む）を含むことができ、ただし活性薬剤を含まない（すなわち、活性薬剤（Ａ）も活性薬剤（Ｂ）も含まれない）。この選択肢に従えば、第２のマトリックス製剤は、第１のマトリックス製剤に含まれる活性薬剤の放出を制御するように働く。
【００３６】
所与のコア−シェル構造における第１のマトリックス製剤及び／または第２のマトリックス製剤が、それに含まれる活性薬剤（複数可）の所望の放出プロファイルをもたらすかどうかを決定するために、以下の手順が適用され得る。
・第１のマトリックス製剤の放出プロファイルを決定するために、所与のコア−シェル構造のコアに対応する試験コア（すなわち、とりわけコア及びシェルの組成、重量、及び寸法が同じである）を調製し、このような試験コア（シェルなし）をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験に供する。
・第２のマトリックス製剤の放出プロファイルを決定するために、試験コア−シェル構造を調製し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験に供する。試験コア−シェル構造は、コア内で活性薬剤が省かれ、同じ量のマトリックス材料で置き換えられていること（「ダミーコア」）を除き、所与のコア−シェル構造に対応する（すなわち、とりわけコア及びシェルの組成、重量、及び寸法が同じである）。
【００３７】
本発明において、「活性薬剤を含むマトリックス製剤」という表現は、それぞれの活性薬剤がマトリックス製剤中に包埋されていること、例えば、マトリックス製剤中で活性薬剤の固溶体、分散体、または分子分散体の形態での包埋を意味する。
【００３８】
本発明において、「コアを包むシェル」という表現は、コアの表面の少なくとも９５％、少なくとも９７％、または１００％がシェルによって包囲されていることを意味し、このとき、コアの第１のマトリックス製剤及びシェルの第２のマトリックス製剤は、直接接触している場合もあれば、中間層またはコーティングによって分離されている場合もある。あるいくつかの実施形態において、コアの第１のマトリックス製剤及びシェルの第２のマトリックス製剤は直接接触している。
【００３９】
本発明において、第２のマトリックス製剤からなる「シェル」は、必ずしも「コア−シェル構造」の最外層に相当するとは限らない。したがって、あるいくつかの実施形態において、コア−シェル構造は、コア及びコアを包むシェルに加えて、シェルを包む１つ以上の追加的な層を含む。例えば、追加的な層は第３のマトリックス製剤からなることができ、このとき「第３のマトリックス製剤」という用語は、「第２のマトリックス製剤」という用語に関し本明細書に記載の意味と類似の意味を有し得る。また、追加的な層は、活性薬剤（Ａ）のある量及び／または活性薬剤（Ｂ）のある量を含む製剤であって、（全体の剤形が依然として活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の持続放出をもたらす限りは）それに含まれる活性薬剤の即時放出をもたらす、製剤であってもよい。また、追加的な層は、保護または化粧コーティングであっても、食味マスキングコーティングであってもよい。
【００４０】
本明細書で使用される「模擬胃腸液」または「ＳＧＦ」という用語は、胃の条件を模倣するために溶解試験で利用される水性溶液、例えば、０．１ＮのＨＣｌを指す。
【００４１】
「ＵＳＰ装置１（バスケット）」という用語は、米国薬局方３９（２０１６）に記載の装置１（バスケット装置）を指す（特定的には、Ｓｅｃｔｉｏｎ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎを参照）。「ＵＳＰ装置１（バスケット）におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験」という用語は、米国薬局方３９（２０１６）に記載の装置１（バスケット）を用いたそれぞれの方法を指す（特定的には、Ｓｅｃｔｉｏｎ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎを参照）。
【００４２】
本発明において、「ＵＳＰ装置１（バスケット）におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験」は、溶解媒体にひとたび水和したときにポリエチレンオキシド含有錠剤がバスケット頂部の裏面またはシャフトの底部に粘着する傾向を低減するため、ＵＳＰ装置１バスケットに対し、保持スプリングをバスケット上部（錠剤の上方）に配置して装備することにより、わずかに変更された形態で使用される。例えば、不動態化（ｐａｓｓｉｖｉｚｅｄ）ステンレス鋼３１６スプリング（外径１．５ｃｍ及び長さ２ｃｍ）を使用することができる。
【００４３】
本発明において、「ポリエチレンオキシド」（「ＰＥＯ」）という用語は、当技術分野で従来的である測定で、好ましくは下記でさらに説明されるレオロジー測定に基づく測定で、およその分子量が少なくとも２５，０００、好ましくはおよその分子量が少なくとも１００，０００であるものとして定義される。およその分子量がこれより低い組成物は、通常ポリエチレングリコールと呼ばれる。
【００４４】
本発明において、ポリエチレンオキシドのおよその分子量はレオロジー測定に基づき決定される。ポリエチレンオキシドは多分散ポリマーであるため、ポリエチレンオキシドの（レオロジー測定に基づき決定される）およその分子量は、平均分子量に対応する。
【００４５】
本発明において、（レオロジー測定に基づき決定される）ある一定のおよその分子量を有するポリエチレンオキシドは、単一グレードの（市販の）ポリエチレンオキシドである場合もあれば、２つ以上のグレードの混合物またはブレンドである場合もある。
【００４６】
ポリエチレンオキシド（単一グレードまたは混合グレード）のおよその分子量は、以下のように、レオロジー測定に基づき決定される。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの５％（重量による）水性溶液が、２５℃、５０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅ ｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＴ、スピンドルＮｏ．１を用いて３０〜５０ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量１００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの５％（重量による）水性溶液が、２５℃、５０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＴ、スピンドルＮｏ．１を用いて５５〜９０ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量２００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの５％（重量による）水性溶液が、２５℃、１０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．１を用いて６００〜１，２００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量３００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの５％（重量による）水性溶液が、２５℃、２ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いて４，５００〜８，８００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量６００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの５％（重量による）水性溶液が、２５℃、２ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いて８，８００〜１７，６００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量９００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの２％（重量による）水性溶液が、２５℃、１０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．１を用いて４００〜８００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量１，０００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの２％（重量による）水性溶液が、２５℃、１０ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．３を用いて２，０００〜４，０００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量２，０００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの１％（重量による）水性溶液が、２５℃、２ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いて１，６５０〜５，５００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量４，０００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの１％（重量による）水性溶液が、２５℃、２ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いて５，５００〜７，５００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量５，０００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの１％（重量による）水性溶液が、２５℃、２ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いて７，５００〜１０，０００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量７，０００，０００を有するとみなされる。
・ポリエチレンオキシドは、当該ポリエチレンオキシドの１％（重量による）水性溶液が、２５℃、２ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いて１０，０００〜１５，０００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およその分子量８，０００，０００を有するとみなされる。
【００４７】
あるいくつかの実施形態において、マトリックス製剤が２つ以上のグレードのポリエチレンオキシドを含む場合、それに含まれるポリエチレンオキシドグレードの混合物全体、またはその下位群（単一のポリエチレンオキシドグレードのみを含む）は、レオロジー測定に基づき決定される、所与のおよその分子量（またはおよその分子量範囲）の定義を満たす。
【００４８】
本発明において、上記のレオロジー試験の２つ以上の基準を満たすポリエチレンオキシド（単一グレードまたはグレード混合物）は、それぞれのより高い方のおよその分子量に割り当てられる。例えば、ポリエチレンオキシドの１％（重量による）水性溶液において、２５℃、２ｒｐｍにおけるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２を用いて、およその分子量４，０００，０００と５，０００，０００との間の閾値である５，５００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度を示すポリエチレンオキシドは、およその分子量５，０００，０００に割り当てられる。同様に、（上記で指定されたそれぞれの試験条件下で）およその分子量９００，０００及び１，０００，０００の両方のレオロジー試験基準を満たすポリエチレンオキシド（単一グレードまたはグレードの混合物）は、より高い方のおよその分子量１，０００，０００に割り当てられる。
【００４９】
同様に、上記のレオロジー試験条件を用いてポリエチレンオキシド（単一グレードまたはグレードのブレンド）に対し測定された粘度が、本明細書で「定義されない」粘度範囲（本明細書で特定のおよその分子量に割り当てられない粘度範囲）内に収まる状況が生じ得る。例えば、ポリエチレンオキシドは、（上記で指定されたそれぞれの試験条件下で）本明細書においておよその分子量１，０００，０００に割り当てられた粘度範囲を上回る粘度を示す場合もあれば、他方では、（上記で指定されたそれぞれの試験条件下で）本明細書においておよその分子量２，０００，０００に割り当てられた粘度範囲を下回る粘度を示す場合もある。本発明において、このようなポリエチレンオキシドは、測定された粘度に最も近い粘度範囲と関連づけられたおよその分子量に割り当てられる。
【００５０】
本発明において、「直接圧縮」という用語は、錠剤または他の任意の圧縮成形された固形形態（例えば、本明細書に記載のコア−シェル構造のコア及び／またはシェル）が、例えば、拡散ブレンド及び／または対流混合プロセス（例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＳＵＰＡＣ−ＩＲ／ＭＲ：Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ａｄｄｅｎｄｕｍ）を用いることにより化合物をドライブレンドするステップと、成形された固形形態を取得するためにドライブレンドを圧縮するステップとを含むプロセスによって作製される、打錠プロセスを指すものとして定義される。
【００５１】
本発明において、「活性薬剤」という用語は医薬的活性物質として定義される。あるいくつかの実施形態において、本明細書で使用され得る活性薬剤には、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、及び／またはオピオイド鎮痛剤が含まれる。別個の実施形態において、本明細書で使用され得る活性薬剤としては、以下に限定されないが、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、Ｃｏｘ−２阻害剤）及びアセトアミノフェン、抗がん剤（例えば、タモキシフェン、ゲフィチニブ、レトロゾール、アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、イマチニブ、テモゾロミド、エトポシド、パクリタキセルなど）、抗うつ薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリンなど）、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メタ−５−イルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニロイン、メプロバメート、及びニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、ニカルジピン）、鎮咳剤及び去痰薬（例えば、リン酸コデイン）；抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えばアルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔核薬、催眠薬、向精神薬、止痢薬、粘液溶解薬、鎮静薬、うっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、刺激薬（中枢神経刺激薬（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、及びマジンドール）を含む）、非オピオイド鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）、食欲抑制薬（例えば、フェニルプロパノールアミン）、ならびにカンナビノイドが挙げられる。
【００５２】
活性薬物は、遊離塩基形態（もしくは遊離酸形態）または医薬的に許容される塩形態で使用され得ることを理解されたい。活性薬剤の遊離塩基（または遊離酸）及び活性薬剤の医薬的に許容される塩は、無溶媒形態で（例えば無水形態で）、溶媒和形態で（例えば水和形態で）、及び錯体として、ならびに前述のものの混合物として存在することができる。さらに、活性薬剤は同位体的に標識（例えば、放射能標識）されてもよい。本発明に従って使用され得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、これらのそれぞれについて２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ、好ましくは３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃが挙げられる。
【００５３】
本発明において、活性薬剤（Ａ）は活性薬剤（Ｂ）と異なる。このことは、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）が活性薬剤分子の構造において異なることを意味する。同じ活性薬剤分子の２つの塩形態（例えば、塩酸モルヒネ及び硫酸モルヒネ）は異なるとはみなされない。
【００５４】
本発明において、「オピオイドアゴニスト（複数可）」という用語は、純粋なオピオイドアゴニスト、混合型オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、部分オピオイドアゴニスト、及びこれらの混合物からなる群より選択される、１つ以上の化合物を意味する。「オピオイドアゴニスト」という用語は、オピオイドアゴニストの遊離塩基形態及びその医薬的に許容される塩を包含する。オピオイドアゴニストの遊離塩基及び医薬的に許容される塩は、無溶媒形態で（例えば無水形態で）、溶媒和形態で（例えば水和形態で）、及び錯体として、ならびに前述のものの混合物として存在することができる。
【００５５】
本発明において、「オピオイド鎮痛剤」という用語は、鎮痛効果を有する１つ以上の化合物を意味し、このような化合物は、純粋なオピオイドアゴニスト、混合型オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、部分オピオイドアゴニスト、及びこれらの混合物からなる群より選択される。「オピオイド鎮痛剤」という用語は、オピオイド鎮痛剤の遊離塩基形態及びその医薬的に許容される塩を包含する。オピオイド鎮痛剤の遊離塩基及び医薬的に許容される塩は、無溶媒形態で（例えば無水形態で）、溶媒和形態で（例えば水和形態で）、及び錯体として、ならびに前述のものの混合物として存在することができる。
【００５６】
本発明において、「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、オピオイドアンタゴニストの遊離塩基形態及びその医薬的に許容される塩を包含する。オピオイドアンタゴニストの遊離塩基及び医薬的に許容される塩は、無溶媒形態で（例えば無水形態で）、溶媒和形態で（例えば水和形態で）、及び錯体として、ならびに前述のものの混合物として存在することができる。
【００５７】
「オピオイド誘導性の有害な薬物力学的応答」という用語は、意図された治療効果のためにオピオイド療法を受けている患者が経験する意図されない副作用を意味する。典型的には、意図された効果とは鎮痛であり、オピオイドとはオピオイド鎮痛剤である。オピオイド療法に伴う意図されない副作用としては、多幸感、高揚感、腸管機能不全、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、致死、頭痛、口渇、鎮静、発汗、無力症、低血圧、身体違和感、せん妄、縮瞳、そう痒、蕁麻疹、尿閉、痛覚過敏、アロディニア、身体的依存及び耐性、特定的には、多幸感、高揚感、腸管機能不全、呼吸抑制、及び致死性が挙げられる。
【００５８】
本発明において、「塩」という用語は、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；及び有機酸塩、例えば、ミリスチン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；及びアミノ酸、例えばアルギニン塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン塩（ａｓｐａｒａｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩などを含む。塩は、無溶媒形態で（例えば無水形態で）、溶媒和形態で（例えば水和形態で）、及び錯体として、ならびに前述のものの混合物として存在することができる。特定的には、塩は、無溶媒形態で（例えば無水形態で）、及び溶媒和形態で（例えば水和形態で）、存在することができる。
【００５９】
本明細書において、「オキシコドン」という用語は、具体的な指示がない限り、オキシコドン塩基もしくはその医薬的に許容される塩、またはこれらの混合物を意味する。オキシコドン塩基及びその医薬的に許容される塩は、無溶媒形態で（例えば無水形態で）、溶媒和形態で（例えば水和形態で）、及び錯体として、ならびに前述のものの混合物として存在することができる。これと同じ意味が、必要な変更を加えて、具体的に言及されるその他の活性薬剤、例えば、「ブプレノルフィン」、「コデイン」、「ヒドロコドン」、「ヒドロモルホン」、「メサドン」、「モルヒネ」、「オキシモルホン」、「トラマドール」、「ナロキソン」、「ナルトレキソン」、「メチルナルトレキソン」、及び「ナルメフェン」などにも適用される。
【００６０】
あるいくつかの実施形態において、「ブプレノルフィン」という用語は、ブプレノルフィンプロドラッグも包含する。
【００６１】
本発明において、「活性薬剤（複数可）の医薬的に許容される塩」（例えば、「塩酸オキシコドン」及び「塩酸ブプレノルフィン」）という用語は、無溶媒形態（例えば無水形態）、溶媒和形態（例えば水和形態）、及び錯体、ならびに前述のものの混合物を包含する。特定的には、この引用された用語は、無溶媒（無水）塩及び／または水和塩を包含する。
【００６２】
本発明において、分子量が丸括弧内に追加されているときは常に、このような分子量を有する活性薬剤の特定の形態が言及されている。例えば、塩酸オキシコドンの後に（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）が追加されている場合、これは溶媒または錯化剤を含まない塩酸オキシコドンを指す。同様に、ブプレノルフィンの後の丸括弧内にＭｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌという分子量が追加されている場合、これは溶媒または錯化剤を含まない遊離塩基形態のブプレノルフィンを指す。
【００６３】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１号は、塩酸オキシコドン中に不純物として存在する１４−ヒドロキシコデイノンの量を１００ｐｐｍ未満に低下させるためのプロセスについて説明している。特定的には、１００ｐｐｍを超える１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する塩酸オキシコドンが水素化され、よって約２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを達成するプロセスが説明されている。また、当該出願では、例えば、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する塩酸オキシコドンも説明されている。塩酸オキシコドン中の１４−ヒドロキシコデイノン含量に関連して当該出願で使用されている「ｐｐｍ」という用語は、当該出願で、特定的にはその実施例６で定義されている。このＰＣＴ出願の開示内容は、その全体が、特定的には、当該プロセスと、塩酸オキシコドンと、「ｐｐｍ」の定義とに関して、参照により本明細書に援用される。
【００６４】
ＵＳ９，０７３，９３３は、少なくとも９５％の塩酸オキシコドンと、８α，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンと、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンと、１つの実施形態ではさらに５ｐｐｍ未満のコデイノンとを含む、塩酸オキシコドン組成物を特許請求している。ＵＳ７，６８３，０７２は、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドン活性医薬成分であって、１４−ヒドロキシコデイノンの少なくとも一部分が８α，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンに由来する、塩酸オキシコドン活性医薬成分を特許請求している。ＵＳ９，５２２，９１９は、塩酸オキシコドンと８α，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンとを含む塩酸オキシコドン組成物であって、８α，１４−ジヒドロキシ−７，８−ジヒドロコデイノンのオキシコドンＨＣｌに対する比率がＨＰＬＣによる測定で０．０４％以下である、塩酸オキシコドン組成物を特許請求している。そして１つの実施形態において、当該塩酸オキシコドン組成物はさらに、１００ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを含む。塩酸オキシコドン中の１４−ヒドロキシコデイノン含量に関連して当該特許で使用されている「ｐｐｍ」という用語は、当該特許で、特定的にはその実施例６で定義されている。これらの特許の各々の開示内容は、その全体が、特定的には、塩酸オキシコドン組成物と、「ｐｐｍ」の定義とに関して、参照により本明細書に援用される。
【００６５】
活性薬剤が塩酸オキシコドンである場合の本発明のあるいくつかの実施形態において、約１００ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する塩酸オキシコドンが使用され得る（「ｐｐｍ」は、ＷＯ２００５／０９７８０１に、特定的にはその実施例６に記載のように定義される）。あるいくつかの実施形態において、約２５ｐｐｍ未満または約１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する塩酸オキシコドンが使用される。あるいくつかの実施形態において、当該塩酸オキシコドンは、ＷＯ２００５／０９７８０１に記載のような、不純物として存在する１４−ヒドロキシコデイノンの量を低下させるためのプロセスを用いて調製される。
【００６６】
「疼痛」という用語は、悪性由来及び非悪性由来の中等度〜重度、及び／または慢性の疼痛、特定的には悪性由来及び非悪性由来の重度〜最重度及び慢性の疼痛を意味し、以下に限定されないが、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、及び内臓痛が含まれる。例としては、以下に限定されないが、がん、リウマチ、及び関節炎などの疾患から生じる重度の疼痛が挙げられる。さらなる例は、術後痛、群発頭痛、歯痛、外科的疼痛、重度熱傷から生じる疼痛、第３度熱傷、背部痛、腰痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢痛、骨損傷痛、及び分娩中の疼痛である。
【００６７】
「患者」という用語は、処置の必要性を示唆する特定の症状（１つもしくは複数）の臨床的徴候を提示しているか、ある状態について防止的もしくは予防的に処置されているか、または処置されるべき状態と診断されている、対象、例えば哺乳類、とりわけヒトを意味する。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を包含し、かつ、あらゆる点でまたは特定の状態に関して完全に正常である個体を除外しない。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】実施例１に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図２】実施例２に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図３】実施例３に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図４】実施例４に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図５】実施例５に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図６】実施例６に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図７】実施例７に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図８】実施例８に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図９】実施例９に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１０】実施例１０に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１１】実施例１１に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１２】実施例１２に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１３】実施例１３に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１４】実施例１４に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１５】実施例１５に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１６】実施例１６に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１７】実施例１７に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示すグラフである。
【図１８】保持スプリングをバスケットの上部（錠剤の上方）に配置して装備しているＵＳＰバスケットの概略図である。
【図１９】実施例＃１〜＃８のコア−シェル構造を図示する概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）を含むコア−シェル構造を含む、固形経口用持続放出剤形であって、コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、
第１のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１である、
固形経口用持続放出剤形を対象とする。
【００７０】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比は、約１：１０〜約３：１、または約１：８〜約３：１である。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比は、約１：７〜約３：１、約１：６〜約３：１、または約１：５〜約３：１である。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比は、約１：５〜約２：１、約１：５〜約１：１、約１：５〜約９：１０、約１：４〜約９：１０、または約１：４〜約５：６である。
【００７１】
あるいくつかの実施形態において、剤形は、活性薬剤（Ａ）の総量及び活性薬剤（Ｂ）の総量を含み、活性薬剤（Ａ）の総量の少なくとも９０重量％及び活性薬剤（Ｂ）の総量の少なくとも９０重量％は、コア−シェル構造の第１のマトリックス製剤及び／または第２のマトリックス製剤に含まれる。あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）の総量の少なくとも９５重量％及び活性薬剤（Ｂ）の総量の少なくとも９５重量％は、コア−シェル構造の第１のマトリックス製剤及び／または第２のマトリックス製剤に含まれる。あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）の総量及び活性薬剤（Ｂ）の総量は、コア−シェル構造の第１のマトリックス製剤及び／または第２のマトリックス製剤に含まれる。理解されたいのは、固形経口用持続放出剤形に含まれる活性薬剤（Ａ）の総量及び活性薬剤（Ｂ）の総量が、それぞれ治療有効量に相当するということである。
【００７２】
あるいくつかの実施形態において、コアは、約９０重量％〜約１００重量％、または約９５重量％〜約１００重量％、または約９８重量％〜約１００重量％の第１のマトリックス製剤を含む。示されている重量パーセンテージ値は、コアの重量に基づく。あるいくつかの実施形態において、コアは第１のマトリックス製剤からなる。
【００７３】
マトリックス製剤
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、ポリエチレンオキシド、アクリルポリマー、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、コポリマー、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む。
【００７４】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００を有するポリエチレンオキシド、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有するポリエチレンオキシド、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、天然及び合成ワックス、脂肪酸、ならびに脂肪アルコールから選択されるワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む。
【００７５】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、約２０重量％〜約９９重量％、または約４０重量％〜約９９重量％、または約５０重量％〜約９９重量％、または約６０重量％〜約９９重量％の当該少なくとも１つの材料を含む。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、約２０重量％〜約９８重量％、または約４０重量％〜約９８重量％、または約５０重量％〜約９５重量％、または約６０重量％〜約９５重量％の当該少なくとも１つの材料を含む。示されている重量パーセンテージ値は、第１のマトリックス製剤の重量に基づく。
【００７６】
あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００を有するポリエチレンオキシド、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有するポリエチレンオキシド、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、天然及び合成ワックス、脂肪酸、ならびに脂肪アルコールから選択されるワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む。
【００７７】
あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、約２０重量％〜約１００重量％、または約４０重量％〜約１００重量％、または約５０重量％〜約１００重量％、または約６０重量％〜約１００重量％、または約８０重量％〜約１００重量％の当該少なくとも１つの材料を含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、約２０重量％〜約９９重量％、または約４０重量％〜約９９重量％、または約５０重量％〜約９９重量％、または約６０重量％〜約９９重量％、または約８０重量％〜約９９重量％の当該少なくとも１つの材料を含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、約４０重量％〜約９８重量％、または約５０重量％〜約９８重量％、または約６０重量％〜約９８重量％、または約８０重量％〜約９８重量％、または約８０重量％〜約９８重量％の当該少なくとも１つの材料を含む。示されている重量パーセンテージ値は、第２のマトリックス製剤の重量に基づく。
【００７８】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤はさらに滑沢剤を含む。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、約０．５重量％〜約５重量％、または約０．５重量％〜約２重量％の滑沢剤を含む。示されている重量パーセンテージ値は、第１のマトリックス製剤の重量に基づく。
【００７９】
あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤はさらに滑沢剤を含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、約０．５重量％〜約５重量％、または約０．５重量％〜約２重量％の滑沢剤を含む。示されている重量パーセンテージ値は、第２のマトリックス製剤の重量に基づく。
【００８０】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤の両方は滑沢剤を含む。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤の両方は約０．５重量％〜約２重量％の滑沢剤を含む。
【００８１】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤及び／または第２のマトリックス製剤に含まれる滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤及び／または第２のマトリックス製剤に含まれる滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００８２】
ポリエチレンオキシドを含むマトリックス製剤
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００８３】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００、または１００，０００〜６００，０００、または１００，０００〜３００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００、２００，０００、３００，０００、６００，０００、または９００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００８４】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００、または２，０００，０００〜８，０００，０００、または４，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量４，０００，０００、５，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量４，０００，０００、または５，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量４，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００８５】
例えば、以下のポリエチレンオキシドグレードは、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｒｅｓｉｎ  ＮＦという商品名でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｎｙから市販されており、本発明の実施形態で使用することができる。
【表１】
2021500316.tif 000003
【００８６】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、約２０重量％〜約９９重量％、または約４０重量％〜約９９重量％、または約５０重量％〜約９９重量％、または約６０重量％〜約９９重量％の当該少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、約２０重量％〜約９８重量％、または約４０重量％〜約９８重量％、または約５０重量％〜約９５重量％、または約６０重量％〜約９５重量％の当該少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。示されている重量パーセンテージ値は、第１のマトリックス製剤の重量に基づく。
【００８７】
あるいくつかの実施形態において、少なくとも１つのポリエチレンオキシド、任意選択の活性薬剤（Ａ）、任意選択の活性薬剤（Ｂ）、及び任意選択の滑沢剤は、合計で、第１のマトリックス製剤の約９５重量％〜約１００重量％、または第１のマトリックス製剤の約９８重量％〜約１００重量％、または第１のマトリックス製剤の約９９重量％〜約１００重量％を構成する。示されている重量パーセンテージ値は、第１のマトリックス製剤の重量に基づく。
【００８８】
あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００８９】
あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００、または１００，０００〜６００，０００、または１００，０００〜３００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００、２００，０００、３００，０００、６００，０００、または９００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００、２００，０００、または３００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００９０】
あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００、または２，０００，０００〜８，０００，０００、または４，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量４，０００，０００、５，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００９１】
あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、約２０重量％〜約１００重量％、または約４０重量％〜約１００重量％、または約５０重量％〜約１００重量％、または約６０重量％〜約１００重量％、または約８０重量％〜約１００重量％の当該少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、約２０重量％〜約９９重量％、または約４０重量％〜約９９重量％、または約５０重量％〜約９９重量％、または約６０重量％〜約９９重量％、または約８０重量％〜約９９重量％の当該少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤は、約４０重量％〜約９８重量％、または約５０重量％〜約９８重量％、または約６０重量％〜約９８重量％、または約８０重量％〜約９８重量％、または約８５重量％〜約９８重量％の当該少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。示されている重量パーセンテージ値は、第２のマトリックス製剤の重量に基づく。
【００９２】
あるいくつかの実施形態において、第２のマトリックス製剤において、少なくとも１つのポリエチレンオキシド、任意選択の活性薬剤（Ａ）、任意選択の活性薬剤（Ｂ）、及び任意選択の滑沢剤は、合計で、第２のマトリックス製剤の約９５重量％〜約１００重量％、または第２のマトリックス製剤の約９８重量％〜約１００重量％、または第２のマトリックス製剤の約９９重量％〜約１００重量％を構成する。
【００９３】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤の両方は少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００９４】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜６００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００９５】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜６００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００９６】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、第２のマトリックス製剤は、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００９７】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、（第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約５０重量％〜約９５重量％、または約６０重量％〜約９５重量％の当該少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、第２のマトリックス製剤は、（第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約６０重量％〜約９９重量％、または約８０重量％〜約９８重量％の当該少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００９８】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、（第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約５０重量％〜約９５重量％、または約６０重量％〜約９５重量％の、レオロジー測定に基づくおよその分子量２，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含み、第２のマトリックス製剤は、（第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約６０重量％〜約９９重量％、または約８５重量％〜約９８重量％の、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜３００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００９９】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤は、異なるパーセンテージ（重量％）のポリエチレンオキシド、異なるパーセンテージ（重量％）の活性薬剤（Ａ）、及び／または異なるパーセンテージ（重量％）の活性薬剤（Ｂ）を含む。
【０１００】
第１のマトリックス製剤が少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む場合のあるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は、第１のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、または約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間、または約５分〜約１２時間、または約１５分〜約５時間の期間供することにより、硬化され得る。あるいくつかの実施形態において、硬化させるステップは大気圧にて行われる。
【０１０１】
第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤が少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む場合のあるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤は、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、または約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間、または約５分〜約１２時間、または約１５分〜約５時間の期間供することにより、硬化され得る。あるいくつかの実施形態において、硬化させるステップは大気圧にて行われる。
【０１０２】
あるいくつかの実施形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は、以下のステップを含むプロセスにより取得可能である：
ａ）少なくとも、
少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第１の組成物を形成すること、
ｂ）少なくとも、
少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される、任意選択の少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第２の組成物を形成すること、
ｃ）ステップ（ａ）の第１の組成物を成形して、第１のマトリックス製剤を形成すること、
ｄ）任意選択で、第１のマトリックス製剤を硬化させることであって、第１のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、または約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間の期間供することを含む、硬化させること、
ｅ）ステップ（ｂ）の第２のマトリックス製剤をステップ（ｃ）または（ｄ）の第１のマトリックス製剤の周りに適用して、第１のマトリックス製剤を包む第２のマトリックス製剤を形成すること、
ｆ）任意選択で、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤を硬化させることであって、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、または約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間の期間供することを含む、硬化させること。
【０１０３】
あるいくつかの実施形態において、第１の組成物は、当該第１の組成物の直接圧縮により、ステップ（ｃ）で成形される。あるいくつかの実施形態において、第２の組成物は、当該第２の組成物の圧縮コーティングにより、ステップ（ｅ）で適用される。あるいくつかの実施形態において、任意選択の硬化させるステップ（ｄ）及び／または（ｆ）は大気圧にて行われる。
【０１０４】
硬化させるステップは、マトリックス製剤（複数可）に、剤形の粉砕または微粉砕を妨害し得る一定の硬度をもたらすことができる。
【０１０５】
固形経口用持続放出剤形
あるいくつかの実施形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は、錠剤またはカプセルの形態をとる。あるいくつかの実施形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は、錠剤の形態をとる。あるいくつかの実施形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は、カプセルの形態をとる。
【０１０６】
他の実施形態において、本発明の固形経口用持続放出剤形は、当技術分野で知られているその他の持続放出製剤を含む。例えば、本発明のコア−シェル構造は、コーティングビーズ、コーティングペレット、コーティング錠剤、またはイオン交換樹脂の形態で存在することができる。
【０１０７】
あるいくつかの実施形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は複数の粒子を含み、当該粒子の各々は当該コア−シェル構造を含む。
【０１０８】
あるいくつかの実施形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は少なくとも２つのミニタブレットを含み、当該ミニタブレットの各々は当該コア−シェル構造を含む。
【０１０９】
あるいくつかの実施形態において、剤形に含まれるコア−シェル構造は、単一単位用量錠剤の形態をとる。あるいくつかの実施形態において、コアは圧縮錠剤であり、シェルは圧縮コーティングである。
【０１１０】
あるいくつかの実施形態において、コア及びシェルは視覚的に区別不可能である。あるいくつかの実施形態において、（コアの）第１のマトリックス製剤及び（シェルの）第２のマトリックス製剤は、互いに１０％以内のＣＩＥ  Ｌ＊Ａ＊Ｂ＊値を有する。
【０１１１】
活性薬剤
あるいくつかの実施形態において、剤形に含まれる活性薬剤（Ａ）と剤形に含まれる活性薬剤（Ｂ）とのモル比は、約１：１００〜約１００：１、または約１：５０〜約５０：１、または約１：３０〜約３０：１、または約１：１〜約３０：１、または約１：１〜約２０：１である。
【０１１２】
本発明に従って使用され得る活性薬剤は、遊離塩基形態または医薬的に許容される塩形態の任意の医薬的活性物質であり得る。あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）は、同じクラスの化合物（例えば、オピオイド鎮痛剤）に属する。他の実施形態において、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）は、異なるクラスの化合物に属し、例えば、一方の活性薬剤は抗てんかん薬であり、他方の活性薬剤は非オピオイド鎮痛剤である。
【０１１３】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオピオイドアゴニストであり、活性薬剤（Ｂ）は、抗ヒスタミン、非ステロイド性抗炎症剤、制吐薬、抗がん剤、抗うつ剤、抗てんかん薬、血管拡張薬、鎮咳剤及び去痰薬、抗喘息薬、制酸薬、鎮痙薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、気管支拡張薬、ステロイド、抗生物質、抗痔核薬、催眠薬、向精神薬、止痢薬、粘液溶解薬、鎮静薬、うっ血除去薬、緩下薬、ビタミン、刺激薬、食欲抑制薬、非オピオイド鎮痛剤、ならびにカンナビノイドからなる群より選択される。
【０１１４】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオピオイドアゴニストであり、活性薬剤（Ｂ）は非オピオイド鎮痛剤である。あるいくつかの実施形態において、非オピオイド鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症剤からなる群より選択される。あるいくつかの実施形態において、非オピオイド鎮痛剤はアセトアミノフェンである。
【０１１５】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオピオイドアゴニストであり、活性薬剤（Ｂ）はオピオイドアンタゴニストである。あるいくつかの実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、及びナルメフェンからなる群より選択される。
【０１１６】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオピオイドアゴニストであり、活性薬剤（Ｂ）は異なるオピオイドアゴニストである。
【０１１７】
あるいくつかの実施形態において、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、及びトラマドールからなる群より選択される。あるいくつかの実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、及びトラマドールからなる群より選択される。
【０１１８】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）は、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、及びトラマドールからなる群より選択され、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンである。あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオキシコドンであり、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンである。
【０１１９】
活性薬剤（Ｂ）としてブプレノルフィンを含むあるいくつかの実施形態において、剤形は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約１６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モルであるブプレノルフィンの総量を含むことができる。あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ｂ）は塩酸ブプレノルフィンであり、剤形は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約１６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モルである塩酸ブプレノルフィンの総量を含む。
【０１２０】
活性薬剤（Ａ）としてオキシコドンを含むあるいくつかの実施形態において、剤形は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルであるオキシコドンの総量を含むことができる。あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）は塩酸オキシコドンであり、剤形は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルである塩酸オキシコドンの総量を含む。あるいくつかの実施形態において、剤形は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルである塩酸オキシコドンの総量を含む。
【０１２１】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオキシコドンであり、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンであり、剤形は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルであるオキシコドンの総量と、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）と等モルであるブプレノルフィンの総量とを含む。あるいくつかの実施形態において、オキシコドンは塩酸オキシコドンであり、ブプレノルフィンは塩酸ブプレノルフィンである。
【０１２２】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオキシコドンであり、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンであり、剤形は、
オキシコドンの総量と、
ブプレノルフィンの総量と
を含み、
塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の等モル量（ｍｇ）として表現される剤形中のオキシコドンの総量とブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）の等モル量（ｍｇ）として表現される剤形中のブプレノルフィンの総量とを用いて計算された、剤形中のオキシコドンの総量と剤形中のブプレノルフィンの総量との重量比は約３：１〜約２０：１である。あるいくつかの実施形態において、剤形中のオキシコドンの総量と剤形中のブプレノルフィンの総量との重量比は、約４：１〜約２０：１、または約４：１〜約１０：１、または約５：１〜約１０：１である。あるいくつかの実施形態において、オキシコドンは塩酸オキシコドンであり、ブプレノルフィンは塩酸ブプレノルフィンである。
【０１２３】
第１及び第２のマトリックス製剤間における活性薬剤（Ａ）及び（Ｂ）の配分
あるいくつかの実施形態において、本発明は、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）を含むコア−シェル構造を含む、固形経口用持続放出剤形であって、コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、
第１のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
第２のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含み、
第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１である、
固形経口用持続放出剤形を対象とする。
【０１２４】
あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤は活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含み、第２のマトリックス製剤は活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む。他の実施形態において、第１のマトリックス製剤は活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含み、第２のマトリックス製剤は活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む。
【０１２５】
したがって、あるいくつかの実施形態において、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、シェルと
を含む。
【０１２６】
他の実施形態において、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、シェルと
を含む。
【０１２７】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃１と呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、シェルと
を含む。
【０１２８】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃２と呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）を含み活性薬剤（Ａ）を含まない、シェルと
を含む。
【０１２９】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃３と呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）を含み活性薬剤（Ｂ）を含まない、シェルと
を含む。
【０１３０】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃４と呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）を含み活性薬剤（Ｂ）を含まない、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、シェルと
を含む。
【０１３１】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃５と呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）を含み活性薬剤（Ａ）を含まない、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、シェルと
を含む。
【０１３２】
第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤の両方が活性薬剤（Ａ）を含む場合のあるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤中の活性薬剤（Ａ）と第２のマトリックス製剤中の活性薬剤（Ａ）との重量比は、約１：５０〜約５０：１、または約１：２０〜約２０：１、または約１：１０〜約１０：１、または約１：２〜約５０：１、または約１：２〜約２０：１、または約１：２〜約１０：１、または約１：１〜約２０：１、または約１：１〜約１０：１、または約１：１〜約９：１、または約１：１〜約５：１、または約２：１〜約５：１であり得る。
【０１３３】
第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤の両方が活性薬剤（Ｂ）を含む場合のあるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤中の活性薬剤（Ｂ）と第２のマトリックス製剤中の活性薬剤（Ｂ）との重量比は、約１：５０〜約５０：１、または約１：２０〜約２０：１、または約１：１０〜約１０：１、または約１：５０〜約２：１、または約１：２０〜約２：１、または約１：１０〜約２：１、または約１：２０〜約１：１、または約１：１０〜約１：１、または約１：９〜約１：１、または約１：５〜約１：１、または約１：５〜約１：２であり得る。
【０１３４】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃６と呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）を含み活性薬剤（Ｂ）を含まない、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）を含み活性薬剤（Ａ）を含まない、シェルと
を含む。
【０１３５】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃７と呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ｂ）を含み活性薬剤（Ａ）を含まない、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）を含み活性薬剤（Ｂ）を含まない、シェルと
を含む。
【０１３６】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃８と呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の両方を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）も活性薬剤（Ｂ）も含まない、シェルと
を含む。
【０１３７】
あるいくつかの実施形態において（本明細書では「実施形態＃１Ａと呼ばれる」）、コア−シェル構造は、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、第１のマトリックス製剤が、
（第１のマトリックス製剤の重量に基づいて）約６０重量％〜約９５重量％の、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシド、
活性薬剤（Ａ）の第１の量、及び
活性薬剤（Ｂ）の第１の量を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルであって、第２のマトリックス製剤が、
（第２のマトリックス製剤の重量に基づいて）約８０重量％〜約９８重量％の、レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜６００，０００を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシド、
活性薬剤（Ａ）の第２の量、及び
活性薬剤（Ｂ）の第２の量を含む、シェルと
を含み、
第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比が約１：５〜約２：１である。あるいくつかの実施形態において、第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比は、約１：５〜約１：１、または約１：５〜約９：１０、または約１：４〜約９：１０、または約１：３〜約９：１０、または約１：４〜約５：６、または約１：３〜約５：６、または約１：２〜約５：６、または約１：２〜約３：４である。
【０１３８】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）の第１の量と活性薬剤（Ａ）の第２の量との重量比は約１：２〜約１０：１であり、活性薬剤（Ｂ）の第１の量と活性薬剤（Ｂ）の第２の量との重量比は約１：１０〜約２：１である。
【０１３９】
他の実施形態において、活性薬剤（Ａ）の第１の量と活性薬剤（Ａ）の第２の量との重量比は約１：１〜約１０：１であり、活性薬剤（Ｂ）の第１の量と活性薬剤（Ｂ）の第２の量との重量比は約１：１０〜約１：１である。
【０１４０】
別個の実施形態において、活性薬剤（Ａ）の第１の量と活性薬剤（Ａ）の第２の量との重量比は約１：１〜約９：１であり、活性薬剤（Ｂ）の第１の量と活性薬剤（Ｂ）の第２の量との重量比は約１：９〜約１：１である。
【０１４１】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）の第１の量と活性薬剤（Ａ）の第２の量との重量比は約１：１〜約５：１であり、活性薬剤（Ｂ）の第１の量と活性薬剤（Ｂ）の第２の量との重量比は約１：５〜約１：１である。
【０１４２】
実施例＃１Ａの一例において、活性薬剤（Ａ）は、オキシコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、モルヒネ、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択され、活性薬剤（Ｂ）は、ブプレノルフィン遊離塩基またはその医薬的に許容される塩（総称的には「ブプレノルフィン」）である。１つの実施形態において、活性薬剤（Ａ）は、オキシコドン遊離塩基またはその医薬的に許容される塩（総称的には「オキシコドン」）である。あるいくつかの実施形態において、剤形中のオピオイド鎮痛剤（例えば、オキシコドン）の総量と剤形中のブプレノルフィンの総量との重量比は、約４：１〜約２０：１、または約４：１〜約１０：１である。あるいくつかの実施形態において、剤形中の活性薬剤（Ａ）は塩酸オキシコドンであり、剤形中の活性薬剤（Ｂ）は塩酸ブプレノルフィンである。
【０１４３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオキシコドンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、剤形から放出されるオキシコドンの量は、以下の基準（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１つを満たす。
ａ）１時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量は、約３重量％〜約４５重量％である；及び／または
ｂ）２時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量は、約１０重量％〜約６５重量％である；及び／または
ｃ）４時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量は、約４０重量％〜約８０重量％である；及び／または
ｄ）８時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量は、約７０重量％〜約９８重量％である。
【０１４４】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオキシコドンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、剤形から放出されるオキシコドンの量は、以下の基準（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１つを満たす。
ａ）１時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量は、約５重量％〜約３５重量％である；及び／または
ｂ）２時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量は、約２０重量％〜約５５重量％である；及び／または
ｃ）４時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量は、約４５重量％〜約７５重量％である；及び／または
ｄ）８時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量は、約７５重量％〜約９５重量％である。
【０１４５】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、以下の基準（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１つを満たす。
ａ）１時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、約２０重量％〜約７５重量％である；及び／または
ｂ）２時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、約４０重量％〜約１００重量％である；及び／または
ｃ）４時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、約４５重量％〜約１００重量％である；及び／または
ｄ）８時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、約５０重量％〜約１００重量％である。
【０１４６】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、以下の基準（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１つを満たす。
ａ）１時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、約３０重量％〜約７０重量％である；及び／または
ｂ）２時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、約５０重量％〜約９０重量％である；及び／または
ｃ）４時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、約５５重量％〜約９５重量％である；及び／または
ｄ）８時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量は、約６０重量％〜約９８重量％である。
【０１４７】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオキシコドンであり、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、１時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量（１００％のブプレノルフィンに基づく重量％）は、１時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量（１００％のオキシコドンに基づく重量％）を少なくとも１．１倍上回る。あるいくつかの実施形態において、当該倍数は少なくとも１．２、または少なくとも１．５である。
【０１４８】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオキシコドンであり、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、２時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量（１００％のブプレノルフィンに基づく重量％）は、２時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量（１００％のオキシコドンに基づく重量％）を少なくとも１．１倍上回る。あるいくつかの実施形態において、当該倍数は少なくとも１．２、または少なくとも１．５である。
【０１４９】
あるいくつかの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオキシコドンであり、活性薬剤（Ｂ）はブプレノルフィンであり、ＵＳＰ装置１（バスケット）における３７．０℃の酵素なしの模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中１００ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解による測定で、４時間時に剤形から放出されるブプレノルフィンの量（１００％のブプレノルフィンに基づく重量％）は、４時間時に剤形から放出されるオキシコドンの量（１００％のオキシコドンに基づく重量％）を少なくとも１．１倍上回る。あるいくつかの実施形態において、当該倍数は少なくとも１．２、または少なくとも１．５である。
【０１５０】
固形剤形の製造
あるいくつかの形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は、以下のステップを含むプロセスにより製造される：
（ｉ）少なくとも、
ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料と、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第１の組成物を形成すること、
（ｉｉ）少なくとも、
ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、セルロースエーテル、ワックス、セラック、ゴム、アクリル樹脂、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料と、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される、任意選択の少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第２の組成物を形成すること、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）の第１の組成物を成形して、第１のマトリックス製剤を形成すること、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉ）の第２のマトリックス製剤を第１のマトリックス製剤の周りに適用して、第１のマトリックス製剤を包む第２のマトリックス製剤を形成すること。
【０１５１】
あるいくつかの形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は、以下のステップを含むプロセスにより製造される：
（ｉ）少なくとも、
レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００を有するポリエチレンオキシド、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有するポリエチレンオキシド、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、天然及び合成ワックス、脂肪酸、ならびに脂肪アルコールから選択されるワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料と、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第１の組成物を形成すること、
（ｉｉ）少なくとも、
レオロジー測定に基づくおよその分子量１００，０００〜９００，０００を有するポリエチレンオキシド、レオロジー測定に基づくおよその分子量１，０００，０００〜８，０００，０００を有するポリエチレンオキシド、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、天然及び合成ワックス、脂肪酸、ならびに脂肪アルコールから選択されるワックス、水素化ヒマシ油、水素化植物油、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの材料と、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される、任意選択の少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第２の組成物を形成すること、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）の第１の組成物を成形して、第１のマトリックス製剤を形成すること、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉ）の第２のマトリックス製剤を第１のマトリックス製剤の周りに適用して、第１のマトリックス製剤を包む第２のマトリックス製剤を形成すること。
【０１５２】
成形するステップ（ｉｉｉ）は、例えば、第１の組成物の直接圧縮、押出、または型による成形により実施して、第１のマトリックス製剤を形成することができる。ただし、錠剤または錠剤コアを製造するための当技術分野で知られている他の任意のプロセス（例えば、錠剤を形成するための湿式造粒及びその後の顆粒圧縮）も使用することができる。
【０１５３】
あるいくつかの実施形態において、第１の組成物は、当該第１の組成物の直接圧縮により、ステップ（ｉｉｉ）で成形される。直接圧縮は、湿式造粒のようなプロセスステップを回避することにより錠剤を成形するための効率的で簡便なプロセスである。直接圧縮を使用して、例えば、コアが圧縮錠剤でありシェルが圧縮コーティングである錠剤またはミニタブレットの形態のコア−シェル構造を調製することができる。
【０１５４】
ステップ（ｉｖ）は、例えば、第２の組成物の圧縮コーティング、型による成形、もしくはスプレーにより、または第２の組成物に浸漬することにより、実施することができる。あるいくつかの実施形態において、第２の組成物は、当該第２の組成物の圧縮コーティングにより、ステップ（ｉｖ）で適用される。
【０１５５】
あるいくつかの実施形態において、第１の組成物は、ステップ（ｉｉｉ）で当該第１の組成物の直接圧縮により成形され、第２の組成物は、ステップ（ｉｖ）で当該第２の組成物の圧縮コーティングにより適用される。
【０１５６】
あるいくつかの実施形態において、上記のようなプロセスは、コア−シェル構造をコーティングする（例えば、第２のマトリックス製剤のコーティングによる）さらなるステップ（ｖ）を含む。あるいくつかの実施形態において、コーティングはフィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングなどの化粧フィルムコーティング）である。
【０１５７】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、記載の製造プロセスにより得ることができる、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形も対象とする。
【０１５８】
あるいくつかの形態において、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形は、以下のステップを含むプロセスにより製造される：
ａ）少なくとも、
少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第１の組成物を形成すること、
ｂ）少なくとも、
少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される、任意選択の少なくとも１つの活性薬剤と、
任意選択の滑沢剤と
を合わせて、第２の組成物を形成すること、
ｃ）ステップ（ａ）の第１の組成物を成形して、第１のマトリックス製剤を形成すること、
ｄ）任意選択で、第１のマトリックス製剤を硬化させることであって、第１のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、または約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間の期間供することを含む、硬化させること、
ｅ）ステップ（ｂ）の第２のマトリックス製剤をステップ（ｃ）または（ｄ）の第１のマトリックス製剤の周りに適用して、第１のマトリックス製剤を包む第２のマトリックス製剤を形成すること、
ｆ）任意選択で、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤を硬化させることであって、第１のマトリックス製剤及び第２のマトリックス製剤を、約６０℃〜約９０℃、または約６２℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間の期間供することを含む、硬化させること。
【０１５９】
成形するステップ（ｃ）は、例えば、第１の組成物の直接圧縮、押出、または型による成形により実施して、第１のマトリックス製剤を形成することができる（押出または型による成形の間に適用される温度上昇により、この後の硬化させるステップは不要である可能性がある）。ただし、錠剤または錠剤コアを製造するための当技術分野で知られている他の任意のプロセス（例えば、錠剤を形成するための湿式造粒及びその後の顆粒圧縮）も使用することができる。
【０１６０】
あるいくつかの実施形態において、第１の組成物は、当該第１の組成物の直接圧縮により、ステップ（ｃ）で成形される。直接圧縮を使用して、例えば、コアが圧縮錠剤でありシェルが圧縮コーティングである錠剤またはミニタブレットの形態のコア−シェル構造を調製することができる。
【０１６１】
第２の組成物を適用するステップ（ｅ）は、例えば、第２の組成物の圧縮コーティング、型による成形、もしくはスプレーにより、または第２の組成物に浸漬することにより、実施することができる。あるいくつかの実施形態において、第２の組成物は、当該第２の組成物の圧縮コーティングにより、ステップ（ｅ）で適用される。
【０１６２】
あるいくつかの実施形態において、第１の組成物は、ステップ（ｃ）で当該第１の組成物の直接圧縮により成形され、第２の組成物は、ステップ（ｅ）で当該第２の組成物の圧縮コーティングにより適用される。あるいくつかのこのような実施形態において、コアは圧縮錠剤であり、シェルは圧縮コーティングである。
【０１６３】
製造のプロセス、特定的には、成形するステップ（ｃ）ならびに任意選択の硬化させるステップ（ｄ）及び／または（ｆ）（硬化温度、硬化の起点及び終点を伴う硬化時間、硬化させるステップに使用されるデバイスを含む）は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０２３２６１号の教示内容、特定的にはその段落［００４６］、［００１２６］〜［００１４６］、［００１５９］〜［００１６１］の教示内容と同様に行われ得る（当該文書の内容は参照により本明細書に援用される）。また、成形するステップ（ｃ）及び第２の組成物を適用するステップ（ｅ）（技法及びそれぞれのデバイスを含む）、ならびに任意選択の硬化させるステップ（ｄ）及び／または（ｆ）（硬化温度、硬化の起点及び終点を伴う硬化時間、硬化させるステップに使用されるデバイスを含む）も、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２／０８５６５６号の教示内容、特定的にはその段落［００１１３］〜［００１１６］、［００１２６］〜［００１３２］、［００１６５］〜［００１８７］の教示内容と同様に行われ得る（当該文書の内容は参照により本明細書に援用される）。
【０１６４】
あるいくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）及び／または（ｆ）の硬化させることは大気圧にて行われる。
【０１６５】
あるいくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）及び／または（ｆ）の硬化させることは、持続放出マトリックス製剤を約６０℃〜約９０℃の温度に約１分〜約２４時間の期間供することにより、行われる。
【０１６６】
あるいくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）及び／または（ｆ）の硬化させることは、持続放出マトリックス製剤を約６２℃〜約８５℃の温度に約５分〜約５時間の期間供することにより、行われる。
【０１６７】
あるいくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）及び／または（ｆ）の硬化させることは、持続放出マトリックス製剤を約６５℃〜約８５℃の温度に約１５分〜約２時間の期間供することにより、行われる。
【０１６８】
あるいくつかの実施形態において、ステップ（ｄ）及び／または（ｆ）の硬化させることは、ポリエチレンオキシドの少なくとも約２０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約７５％、または約１００％が融解するように行われる。
【０１６９】
あるいくつかの実施形態において、製造のプロセスは、硬化させるステップ（ｆ）を含み、硬化させるステップ（ｄ）を含まない。
【０１７０】
あるいくつかの実施形態において、上記のようなプロセスは、任意選択で硬化されたコア−シェル構造をコーティングする（例えば、第２のマトリックス製剤のコーティングによる）さらなるステップ（ｇ）を含む。このようなあるいくつかの実施形態において、コーティングはフィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングなどの化粧フィルムコーティング）である。
【０１７１】
あるいくつかの実施形態において、硬化させるステップ（ｄ）及び／または（ｆ）を実施する前に、最初のフィルムコーティングまたはフィルムコーティングの一部が適用される。このフィルムコーティングは、マトリックス製剤に、粘着防止剤として機能する（すなわち、マトリックス製剤がくっつき合うのを防止する）「オーバーコート」をもたらす。あるいくつかのこのような実施形態において、硬化させるステップの前に適用されるフィルムコーティングはＯｐａｄｒｙ（登録商標）フィルムコーティングである。硬化させるステップ（ｆ）の後、さらなるフィルムコーティングステップが実施されてもよい。
【０１７２】
また、本発明は、本明細書に記載のプロセスにより取得される固形経口用持続放出剤形も対象とする。
【０１７３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの調整
あるいくつかの実施形態において、本発明は、活性薬剤（Ａ）のある量及び活性薬剤（Ｂ）のある量を含むコア−シェル構造の使用であって、当該コア−シェル構造が、固形経口用持続放出剤形において、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアであって、
第１のマトリックス製剤が、活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含む、コアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１であり、
当該使用が、当該剤形からの活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを独立的に調整するためのものである、使用を対象とする。
【０１７４】
当該剤形からの活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、（例えば、実施形態＃１〜＃８のうちの１つに属するコア−シェル構造が実現されるように、及び／または第１のマトリックス製剤中の活性薬剤（Ａ）と第２のマトリックス製剤中の活性薬剤（Ａ）との上記重量比のうちの１つを実現することにより、及び／または第１のマトリックス製剤中の活性薬剤（Ｂ）と第２のマトリックス製剤中の活性薬剤（Ｂ）との上記重量比のうちの１つを実現することにより）第１及び第２のマトリックス製剤間で活性薬剤（Ａ）の量を配分し、第１及び第２のマトリックス製剤間で活性薬剤（Ｂ）の量を配分することにより、独立的に調整することができる。活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）の所与の総量を有する剤形において、当該剤形からの活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、例えば、第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比を変更することにより（例えば、上記のように重量比の１つを実現することにより）、第１及び第２のマトリックス製剤に使用される材料ならびにそのそれぞれの重量％の量などを変更することにより、追加的に調整することができる。
【０１７５】
あるいくつかの実施形態において、コア−シェル構造の使用は、本明細書に記載の特徴を有する固形経口用持続放出剤形で行われる。
【０１７６】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、固形経口用持続放出剤形からの活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを独立的に調整する方法であって、
活性薬剤（Ａ）のある量及び活性薬剤（Ｂ）のある量を含むコア−シェル構造を調製することであって、コア−シェル構造が、
（１）第１のマトリックス製剤を含むコアと、
（２）コアを包み、第２のマトリックス製剤からなるシェルと
を含み、
第１のマトリックス製剤と第２のマトリックス製剤との重量比が約１：１０〜約４：１であり、
第１のマトリックス製剤が活性薬剤（Ａ）及び活性薬剤（Ｂ）から選択される少なくとも１つの活性薬剤を含むように、活性薬剤（Ａ）のある量が第１及び第２のマトリックス製剤間で配分され、活性薬剤（Ｂ）のある量が第１及び第２のマトリックス製剤間で配分される、
調製することと、
当該コア−シェル構造を有する当該剤形を提供することと
を含む、方法を対象とする。
【０１７７】
あるいくつかの実施形態において、固形経口用持続放出剤形は、本明細書に記載の特徴を有する固形経口用持続放出剤形である。
【０１７８】
治療方法
本発明の固形剤形は、組み込まれる活性薬剤の性質（及び効力）に応じて、様々な状態または疾患の処置または防止に使用することができる。例えば、固形剤形が１つ以上の抗がん剤を含む場合、固形剤形は、その抗がん剤が効果的であることが判明しているがんの処置もしくは防止（または新生物の成熟及び増殖の防止もしくは阻害）に有用である。同様に、固形剤形が１つ以上のＣＮＳ刺激薬（例えば、アンフェタミン及びメチルフェニデート）を含む場合、固形剤形は、患者における脳活性を増強し、それにより、例えば、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及びナルコレプシーを含めた状態を処置するのに有用である。
【０１７９】
あるいくつかの実施形態において、本発明の固形剤形は少なくとも１つの鎮痛剤（例えば、オピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤）を含む。したがって、本発明のあるいくつかの態様は、疼痛を処置または防止する方法であって、処置または防止を必要とすると同定された患者に、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形を投与することを含み、活性薬剤のうちの少なくとも１つが鎮痛剤である、方法を提供する。１つの実施形態において、活性薬剤（Ａ）はオピオイド鎮痛剤である。
【０１８０】
あるいくつかの実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止する方法における使用のための、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形を対象とする。
【０１８１】
１つの実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止するための医薬の製造のための、本明細書に記載の固形経口用持続放出剤形の使用を対象とする。
【０１８２】
別個の実施形態において、本発明の固形剤形は、活性薬剤としてオピオイド鎮痛剤及びブプレノルフィンを含む。あるいくつかの実施形態において、このような固形剤形は、低減されたオピオイド誘導性の有害な薬物力学的応答を伴って患者における疼痛を処置または防止するのに有用である。他の実施形態において、本発明の剤形は、患者における１つ以上の低減されたオピオイド誘導性の有害な薬物力学的応答を処置または防止するのに有用である。
【０１８３】
オピオイド誘導性の有害な薬物力学的応答は、腸管機能不全、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口渇、鎮静、発汗、無力症、低血圧、身体違和感、せん妄、縮瞳、そう痒、蕁麻疹、尿閉、アロディニア、身体的依存及び耐性からなる群より選択される。あるいくつかの実施形態において、ブプレノルフィンは治療有効量で含まれる。一部の実施形態において、固形剤形に含まれるブプレノルフィンは、鎮痛未満量である。
【０１８４】
本発明のあるいくつかの剤形と関連する利益及び／または使用に関する開示は、米国特許公開第２０１６／０１０６７３５Ａ１号及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３１５６８５０Ａ１号で見いだすことができ、これらは共に、全体が本明細書に援用される。
【実施例】
【０１８５】
ここで付随する実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明する。ただし、以下の説明は例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明を制約するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
【０１８６】
材料及び全般的情報
下記の実施例１〜１７に従う錠剤の製造については、以下の材料を使用した。
【表２】
2021500316.tif 000004
１試験成績書によれば、下記の実施例１〜１７で使用されるオキシコドンＨＣｌ材料は含水率５．２％＋残留溶媒０．０８％＋総不純物０．２％を有し、これを合わせると合計５．４８（重量）％となる。従って、調整係数は以下のように計算することができる：１００％−５．４８％＝９４．５２％＝０．９４５２；２非ウシ
【０１８７】
後に示される、実施例１〜１７に従う錠剤の組成を指定する表において、それぞれの「目標ｍｇ／単位」という欄は
・純粋な塩酸オキシコドンの量（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）を指し、そして
・塩酸ブプレノルフィンの量をブプレノルフィン塩基の相当量として表現している（１ｍｇのブプレノルフィンＨＣｌは０．９３ｍｇのブプレノルフィン塩基に対応する）。
【０１８８】
これに対し、それぞれの「製剤（ｍｇ／単位）」という欄は、実際の製剤を示し、
・純粋な塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の目標ｍｇ／単位に到達するために実際に使用される塩酸オキシコドン材料の量（ｍｇ／単位）（上記の調整係数０．９４５２を適用することにより計算される）を指し、そして
・実際に使用される塩酸ブプレノルフィンの量（ｍｇ／単位）を示す。
【０１８９】
下記の表で「オキシコドン総量／ブプレノルフィン総量の重量比」が言及される場合は常に、塩酸オキシコドン（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の等モル量（ｍｇ）として表現される錠剤中のオキシコドンの総量とブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）の等モル量（ｍｇ）として表現される錠剤中のブプレノルフィンの総量とを用いて計算された、錠剤中のオキシコドンの総量の錠剤中のブプレノルフィンの総量に対する重量比であることを意味する。
【０１９０】
下記の実施例１〜１７に従う錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験は、以下のように実施した。錠剤（硬化していないもの、または指示通りの期間硬化したもの）は、ＵＳＰ装置１（バスケット）を用いて、３７．０℃±０．５℃の酵素なしの模擬胃液９００ｍｌ中１００ｒｐｍにてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験を行った。溶解媒体にひとたび水和したときにポリエチレンオキシド含有錠剤がバスケット頂部の裏面またはシャフトの底部に粘着する傾向を低減するため、保持スプリング（不動態化（ｐａｓｓｉｖｉｚｅｄ）ステンレス鋼３１６スプリング（外径１．５ｃｍ及び長さ２ｃｍ））をバスケットの上部（錠剤の上方）に配置した。試料採取の時点には、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１２．０、及び１８．０時間（または指示通り）が含まれた。試料は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、６０℃に維持したＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ｐｈｅｎｙｌ、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍカラム上で、アセトニトリル及びリン酸一カリウム及びヘキサフルオロリン酸アンモニウム緩衝液からなる移動相による勾配法を用いて、２８５ｎｍ及び２１２ｎｍにおけるＵＶ検出により解析した。
【０１９１】
実施例１
実施例１では、コア中に塩酸オキシコドンを含みシェル中に塩酸ブプレノルフィンを含み、表１．１及び１．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表１．１
【表３】
2021500316.tif 000005
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表１．２
【表４】
2021500316.tif 000006
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０１９２】
実施例１の錠剤を製造するプロセシングステップは、以下の通りであった。
コアブレンドの調製：
１．ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ−３０１）を秤量し、２０ｍＬの使い捨てシンチレーションバイアルに移した。各調製物向けに個別のバイアルを使用した。
２．活性物質（複数可）及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、ステップ１のシンチレーションバイアルに移した。
３．シンチレーションバイアル内の材料を１５秒間ボルテックスして、コアブレンドを得た。
シェルブレンドの調製：
４．ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−１０）を秤量し、２０ｍＬの使い捨てシンチレーションバイアルに移した。各調製物向けに個別のバイアルを使用した。
５．活性物質（複数可）及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、ステップ４のシンチレーションバイアルに移した。
６．シンチレーションバイアル内の材料を１５秒間ボルテックスして、シェルブレンドを得た。
コア錠剤の調製：
７．コアブレンドを秤量紙上に取り出した（シンチレーションバイアルをスパチュラで叩いて、可能な限り多くのコアブレンドを分配した）。
８．Ｃａｒｖｅｒプレスを９／３２インチの無印の円形凹面金型と共にセットアップした。
９．コアブレンドをダイに移し、１５００〜１７００ｌｂ１の圧縮強さを適用することにより圧縮して、コア錠剤を得た。
（１ｌｂ．＝１ポンド＝０．４５３５９２３７ｋｇ）
コア−シェル錠剤（複数可）の調製
１０．シェルブレンドを秤量紙上に取り出した（シンチレーションバイアルをスパチュラで叩いて、可能な限り多くのコアブレンドを分配した）。
１１．Ｃａｒｖｅｒプレスを３／８インチの円形凹面金型と共にセットアップした。
１２．シェルブレンドのうちのおよそ半量をダイに移した。
１３．ステップ９のコア錠剤を、シェルブレンドのうちの半量を含むダイの中央に置いた。
１４．残りの量のシェルブレンドを、コア錠剤の側面及び頂部を覆うようにダイに移した。
１５．次に、１０００〜１２００ｌｂの圧縮強さを適用することによりシェルブレンドを圧縮して、コア−シェル錠剤を得た。
１６．ステップ１〜１５を繰り返していくつかのコア−シェル錠剤を得た。
硬化
１７．硬化については、コア−シェル錠剤をメッシュスクリーン上に置き、予熱した重力流対流オーブン内で７０℃の温度にて３０分間硬化させた。
【０１９３】
実施例１の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表１．３及び図１に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表１．３：実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表５】
2021500316.tif 000007
【０１９４】
実施例２
実施例２では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表２．１及び２．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表２．１
【表６】
2021500316.tif 000008
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表２．２
【表７】
2021500316.tif 000009
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０１９５】
実施例２の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例１に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１７）に対応する。
【０１９６】
実施例２の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表２．３及び図２に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表２．３：実施例２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表８】
2021500316.tif 000010
【０１９７】
実施例３
実施例３では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表３．１及び３．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表３．１
【表９】
2021500316.tif 000011
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表３．２
【表１０】
2021500316.tif 000012
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０１９８】
実施例３の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、以下の事項と共に、実施例１に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１７）に対応する。
・ステップ８では、１１／３２インチの円形凹面金型を使用した。
・ステップ１１では、１５／３２インチの円形凹面金型を使用した。
【０１９９】
実施例３の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表３．３及び図３に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表３．３：実施例３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表１１】
2021500316.tif 000013
【０２００】
実施例４
実施例４では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表４．１及び４．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表４．１
【表１２】
2021500316.tif 000014
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表４．２
【表１３】
2021500316.tif 000015
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２０１】
実施例４の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例３に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１７）に対応する。
【０２０２】
実施例４の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表４．３及び図４に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表４．３：実施例４のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表１４】
2021500316.tif 000016
【０２０３】
実施例５
実施例５では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表５．１及び５．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表５．１
【表１５】
2021500316.tif 000017
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表５．２
【表１６】
2021500316.tif 000018
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２０４】
実施例５の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、以下の事項と共に、実施例１に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１７）に対応する。
・ステップ９では、１０００〜１２００ｌｂの圧縮強さを適用した。
・ステップ１５では、１８００〜２０００ｌｂの圧縮強さを適用した。
【０２０５】
実施例５の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表５．３及び図５に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表５．３：実施例５のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表１７】
2021500316.tif 000019
【０２０６】
実施例６
実施例６では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表６．１及び６．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表６．１
【表１８】
2021500316.tif 000020
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表６．２
【表１９】
2021500316.tif 000021
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２０７】
実施例６の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例５に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１７）に対応する。
【０２０８】
実施例６の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表６．３及び図６に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表６．３：実施例６のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表２０】
2021500316.tif 000022
【０２０９】
実施例７
実施例７では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表７．１及び７．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表７．１
【表２１】
2021500316.tif 000023
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表７．２
【表２２】
2021500316.tif 000024
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２１０】
実施例７の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例５に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１７）に対応する。
【０２１１】
実施例７の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表７．３及び図７に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表７．３：実施例７のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表２３】
2021500316.tif 000025
【０２１２】
実施例８
実施例８では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表８．１及び８．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表８．１
【表２４】
2021500316.tif 000026
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表８．２
【表２５】
2021500316.tif 000027
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２１３】
実施例８の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例５に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１７）に対応する。
【０２１４】
実施例８の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表８．３及び図８に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表８．３：実施例８のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表２６】
2021500316.tif 000028
【０２１５】
実施例９
実施例９では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表９．１及び９．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表９．１
【表２７】
2021500316.tif 000029
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表９．２
【表２８】
2021500316.tif 000030
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２１６】
実施例９の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例５に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１７）に対応する。
【０２１７】
実施例９の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表９．３及び図９に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表９．３：実施例９のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表２９】
2021500316.tif 000031
【０２１８】
実施例１０
実施例１０では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表１０．１及び１０．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表１０．１
【表３０】
2021500316.tif 000032
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表１０．２：
【表３１】
2021500316.tif 000033
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２１９】
実施例１０の錠剤を製造するプロセシングステップは、以下の通りであった。
コアブレンドの調製：
１．ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ−３０１）を秤量し、１３ｍｍ×１００ｍｍのガラス試験管に移した。各調製物向けに個別の試験管を使用した。
２．活性物質を秤量し、ステップ１の試験管に移した。
３．試験管内の材料を１０秒間高速でボルテックスして、コアブレンドを得た。
シェルブレンドの調製：
４．ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−１０）を秤量し、１３ｍｍ×１００ｍｍのガラス試験管に移した。各調製物向けに個別の試験管を使用した。
５．活性物質を秤量し、ステップ４の試験管に移した。
６．試験管内の材料を１０秒間高速でボルテックスして、シェルブレンドを得た。
コア錠剤の調製：
７．コアブレンドを秤量紙上に取り出した（試験管をスパチュラで叩いて、可能な限り多くのコアブレンドを分配した）。
８．Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３錠剤プレスを５／１６インチの円形平型金型と共にセットアップした。
９．コアブレンドをダイに移し、２４に設定した上部のパンチ貫通ダイアルで圧縮して、コア錠剤を得た。
コア−シェル錠剤（複数可）の調製
１０．Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３錠剤プレスを１２ｍｍの円形、傾斜エッジ、浅い凹面の金型と共にセットアップした。
１１．２５０ｍｇ±５ｍｇの量のシェルブレンドを秤量紙上に取り出し、ダイに移した。
１２．ステップ９のコア錠剤を、指示量のシェルブレンドを含むダイの中央に置いた。
１３．残りの量のシェルブレンドを同じ秤量紙上に取り出し（試験管をスパチュラで叩いて、可能な限り多くのコアブレンドを分配した）、コア錠剤の側面及び頂部を覆うようにダイに移した。
１４．次に、３０±１にセットした上部のパンチ貫通ダイアルでシェルブレンドを圧縮して、コア−シェル錠剤を得た。
１５．ステップ１〜１４を繰り返していくつかのコア−シェル錠剤を得た。
硬化
１６．硬化については、コア−シェル錠剤をメッシュスクリーン上に置き、予熱した重力流対流オーブン内で７０℃の温度にて３０分間硬化させた。
【０２２０】
実施例１０の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表１０．３及び図１０に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表１０．３：実施例１０のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表３２】
2021500316.tif 000034
【０２２１】
実施例１１
実施例１１では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表１１．１及び１１．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表１１．１
【表３３】
2021500316.tif 000035
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表１１．２：
【表３４】
2021500316.tif 000036
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２２２】
実施例１１の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、以下の事項と共に、実施例１０に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１６）に対応する。
【０２２３】
ステップ９では上部のパンチ貫通ダイアルを２６にセットし、ステップ１４では上部のパンチ貫通ダイアルを２８／２９にセットした。
【０２２４】
実施例１１の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表１１．３及び図１１に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表１１．３：実施例１１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表３５】
2021500316.tif 000037
ＮＴ＝試験せず
【０２２５】
実施例１２
実施例１２では、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドン及び塩酸ブプレノルフィンを含み、表１２．１及び１２．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表１２．１
【表３６】
2021500316.tif 000038
１ハンドリング中の材料損失を補うため、個別の錠剤の製造に対し＋７％の過剰量を使用した。
２ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表１２．２
【表３７】
2021500316.tif 000039
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２２６】
実施例１２の錠剤を製造するプロセシングステップは、以下の通りであった。
コアブレンドの調製：
１．ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ−３０１）を秤量し、１３ｍｍ×１００ｍｍのガラス試験管に移した。各調製物向けに個別の試験管を使用した。
２．活性物質（複数可）を秤量し、ステップ１の試験管に移した。
３．試験管内の材料を１０秒間高速でボルテックスして、コアブレンドを得た。
シェルブレンドの調製：
４．ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−１０）を秤量し、１３ｍｍ×１００ｍｍのガラス試験管に移した。各調製物向けに個別の試験管を使用した。
５．活性物質（複数可）を秤量し、ステップ４の試験管に移した。
６．試験管内の材料を１０秒間高速でボルテックスして、シェルブレンドを得た。
コア錠剤の調製：
７．コアブレンドを秤量紙上に取り出した（試験管をスパチュラで叩いて、可能な限り多くのコアブレンドを分配した）。
８．Ｃａｒｖｅｒ錠剤プレスを９／３２の円形凹面金型と共にセットアップした。
９．コアブレンドをダイに移し、１０００〜１２００ｌｂの圧縮強さを適用することにより圧縮して、コア錠剤を得た。
コア−シェル錠剤（複数可）の調製
１０．Ｃａｒｖｅｒ錠剤プレスを３／８の円形凹面金型と共にセットアップした。
１１．１１５ｍｇ±５ｍｇの量のシェルブレンドを秤量紙上に取り出し、ダイに移した。
１２．ステップ９のコア錠剤を、指示量のシェルブレンドを含むダイの中央に置いた。
１３．残りの量のシェルブレンドを同じ秤量紙上に取り出し（試験管をスパチュラで叩いて、可能な限り多くのコアブレンドを分配した）、コア錠剤の側面及び頂部を覆うようにダイに移した。
１４．次に、１８００〜２０００ｌｂの圧縮強さを適用することによりシェルブレンドを圧縮して、コア−シェル錠剤を得た。
１５．ステップ１〜１４を繰り返していくつかのコア−シェル錠剤を得た。
【０２２７】
実施例１２の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表１２．３及び図１２に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表１２．３：実施例１２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表３８】
2021500316.tif 000040
【０２２８】
実施例１３
実施例１３では、コア中に塩酸オキシコドンを含み、シェル中に塩酸ブプレノルフィンを含んで、表１３．１及び１３．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表１３．１
【表３９】
2021500316.tif 000041
１ハンドリング中の材料損失を補うため、個別の錠剤の製造に対し＋７％の過剰量を使用した。
２ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表１３．２
【表４０】
2021500316.tif 000042
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
実施例１３の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例１２に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１５）に対応する。
実施例１３の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表１３．３及び図１３に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表１３．３：実施例１３のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表４１】
2021500316.tif 000043
【０２２９】
実施例１４
実施例１４では、コア中に塩酸ブプレノルフィンを含み、コア中及びシェル中の両方に塩酸オキシコドンを含み、表１４．１及び１４．２に示される組成を有する、錠剤を調製した。
表１４．１
【表４２】
2021500316.tif 000044
１ハンドリング中の材料損失を補うため、個別の錠剤の製造に対し＋７％の過剰量を使用した。
２ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表１４．２
【表４３】
2021500316.tif 000045
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２３０】
実施例１４の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例１２に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１５）に対応する。
【０２３１】
実施例１４の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表１４．３及び図１４に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表１４．３：実施例１４のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表４４】
2021500316.tif 000046
【０２３２】
実施例１５
実施例１５では、塩酸ブプレノルフィン及び塩酸オキシコドンを含むコア錠剤を調製し、活性物質を含まないポリエチレンオキシドシェルでコーティングした。得られたコア−シェル錠剤は、表１５．１及び１５．２に示される組成を有する。
表１５．１
【表４５】
2021500316.tif 000047
１ハンドリング中の材料損失を補うため、個別の錠剤の製造に対し＋７％の過剰量を使用した。
２ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表１５．２
【表４６】
2021500316.tif 000048
２ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２３３】
実施例１５の錠剤を製造するためのプロセシングステップは、実施例１２に記載のような製造のプロセス（ステップ１〜１５）に対応し、ただしステップ５が省かれたことを例外とする（すなわち、ポリエチレンオキシドに活性物質（複数可）が添加されなかった）。
【０２３４】
実施例１５の錠剤におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を表１５．３及び図１５に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表１５．３：実施例１５のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表４７】
2021500316.tif 000049
【０２３５】
実施例１６〜１７
実施例１６及び１７では、塩酸ブプレノルフィン及び塩酸オキシコドンを含むコア錠剤を調製し、活性物質を含まないポリエチレンオキシドシェルでコーティングした。錠剤は、表１６．１（実施例１６向け）及び表１７．１（実施例１７向け）に示される組成を有する。
表１６．１：
【表４８】
2021500316.tif 000050
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
表１７．１
【表４９】
2021500316.tif 000051
１ブプレノルフィン塩基の相当量として表現
【０２３６】
実施例１６及び１７の錠剤を製造するプロセシングステップは、以下の通りであった。
コア錠剤の調製
以下のように、実施例１６及び１７のコア錠剤を５１００ｍｇバッチで製造した。
１．ＰＥＯのおよそ半量を１６ｑｔのＶ型ブレンダーに加える。
２．オキシコドンＨＣｌの容器にＰＥＯの一部分を混合し、およそ１分間手動で混合する。
３．ステップ２からの材料を３０メッシュのスクリーンでスクリーニングしながらブレンダーに装填する。
４．ブプレノルフィンＨＣｌの容器にＰＥＯの一部分を混合し、およそ１分間手動で混合する。
５．ステップ４からの材料を３０メッシュのスクリーンでスクリーニングしながらブレンダーに装填する。
６．残りのＰＥＯを加え、Ｉ−バーをＯＮにして５分間混合する。
７．ステアリン酸マグネシウム（３０メッシュのスクリーンでスクリーニングしたもの）を加え、１分間（Ｉ−バーなしで）混合する。
８．ブレンドを取り出す。
９．Ｋｉｌｉａｎ錠剤プレス（１６ステーション）を９／３２インチの円形の標準的な凹面の金型と共にセットアップする。
１０．いくらかのブレンドをホッパーに加え、錠剤パラメーターを調整する。
１１．対象のブレンドを圧縮し、錠剤を収集する。
【０２３７】
コア−シェル錠剤（複数可）の調製
１．Ｃａｒｖｅｒプレスを円形凹面金型（実施例１６における３／８インチサイズの円形凹面及び実施例１７における１２ｍｍサイズの円形で傾斜エッジを伴う浅い凹面）と共にセットアップした。
２．ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−１０）を秤量した。
３．ステップ２のポリエチレンオキシドのうちのおよそ４６％の量をダイに移した。
４．コア錠剤を、指示された部分量のポリエチレンオキシドを含むダイの中央に置いた。
５．残りの量のポリエチレンオキシドを、コア錠剤の側面及び頂部を覆うようにダイに移した。
６．次に、２０００ｌｂの圧縮強さを適用することによりポリエチレンオキシドを圧縮して、コア−シェル錠剤を得た。
７．ステップ１〜６を繰り返していくつかのコア−シェル錠剤を得た。
【０２３８】
（１）コア錠剤、（２）実施例１６の錠剤、及び（３）実施例１７の錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果をそれぞれ表１６．２、１６．３、及び１７．２に示す。示されている値は、３つの測定値の平均である。
表１６．２：実施例１６／１７のコア錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表５０】
2021500316.tif 000052
表１６．３：実施例１６のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表５１】
2021500316.tif 000053
表１７．２：実施例１７のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果
【表５２】
2021500316.tif 000054
【０２３９】
本開示を詳細に説明したが、当業者は、本開示の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、広範かつ同等な条件、製剤及び他のパラメーターの範囲内で同じことが実施され得ることを理解するであろう。
【０２４０】
本開示の他の実施形態は、本明細書で開示される発明の仕様及び実施を検討すれば、当業者には明らかであろう。仕様及び実施例は、例示的なものに過ぎないとみなされるように意図されており、本発明の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲により示される。
【０２４１】
本明細書に引用する全ての特許及び刊行物は、参照によりその全体が本明細書に完全に援用される。
【図１】
2021500316.tif 000055
【図２】
2021500316.tif 000056
【図３】
2021500316.tif 000057
【図４】
2021500316.tif 000058
【図５】
2021500316.tif 000059
【図６】
2021500316.tif 000060
【図７】
2021500316.tif 000061
【図８】
2021500316.tif 000062
【図９】
2021500316.tif 000063
【図１０】
2021500316.tif 000064
【図１１】
2021500316.tif 000065
【図１２】
2021500316.tif 000066
【図１３】
2021500316.tif 000067
【図１４】
2021500316.tif 000068
【図１５】
2021500316.tif 000069
【図１６】
2021500316.tif 000070
【図１７】
2021500316.tif 000071
【図１８】
2021500316.tif 000072
【図１９】
2021500316.tif 000073
【国際調査報告】
2021500316.tif 000074
2021500316.tif 000075