(57)【要約】アセタールおよび環状アセタール化合物、組成物、それらの製剤、ならびにそれらの使用を本明細書に開示する。いくつかの態様は、肝臓標的化化合物としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩:
2021509907.tif 000055
式中、
R1は、置換されていてもよいC1-8アルキル、-COOR5、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキル、および置換されていてもよい3〜12員ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、またはその代わりに
(i) R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクリルを形成するか、もしくは
(ii) R1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい6〜10員ヘテロシクリルを形成し;
R2は、H、-C(O)R6、および置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルからなる群より選択されるか、またはその代わりに
(i) R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクリルを形成するか、もしくは
(ii) R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい6〜10員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、H、-C(O)R8、および置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルからなる群より選択されるか、またはその代わりに
(i) R1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい6〜10員ヘテロシクリルを形成するか、もしくは
(ii) R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい6〜10員ヘテロシクリルを形成し、
R4は治療剤のフラグメントであり;
R5、R6、およびR8の各々は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され; および
各R7は、置換されていてもよいC1-8アルキル、オキソ、置換されていてもよいC6-18アリール、および置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
式中のR2およびR3の少なくとも1つはHでなく、またはR1は-COOHでなく、および
式中のR1およびR3が、それらが結合している原子と一緒になって6員ヘテロシクリルを形成する場合、R2はHでない。
【請求項２】
式IaまたはIb:
2021509907.tif 000056
に示される確定した1,3-シス立体化学を有する、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ic:
2021509907.tif 000057
の構造を有し、式中、Xが、置換されていてもよいC1-7アルキレンリンカーである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Xが、1つまたは複数のR11で置換されていてもよいC1-7アルキレンリンカーであり、R11が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6-18アリール、C6-18アリールC1-6アルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1-6アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C2-10アルコキシアルキル、C6-18アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-18アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R11が、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C1-6アルコキシ、C6-18アリール、およびハロからなる群より選択される、請求項3または4記載の化合物。
【請求項６】
R11が、C1-6アルキルおよびC6-18アリールからなる群より選択される、請求項3〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
XがC2アルキレンリンカーである、請求項3〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Xが-CH2CH2-である、請求項3〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
XがC3アルキレンリンカーである、請求項3〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Xが-CH2CH2CH2-である、請求項3〜6または9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Xが-CH2(CH2CH3)CH2-である、請求項3〜6または9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Xが-CH2(CH3)CH2CH2(CH3)-である、請求項3〜6または9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
式Id:
2021509907.tif 000058
の構造を有し、式中、R9およびR10の各々が、独立して、置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
R9およびR10の各々が、独立して、1つまたは複数のR12で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、R12が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7カルボシクリル、C3-7カルボシクリルC1-6アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、3〜10員ヘテロシクリルC1-6アルキル、C6-18アリール、C6-18アリールC1-6アルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1-6アルキル、およびハロC1-6アルキルからなる群より選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R12が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-18アリール、C6-18アリールC1-6アルキル、およびハロC1-6アルキルからなる群より選択される、請求項13または14記載の化合物。
【請求項１６】
R9がC1-6アルキルである、請求項13〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R9がエチルである、請求項13〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
R10がC1-6アルキルである、請求項13〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R10がエチルである、請求項13〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
式Ie:
2021509907.tif 000059
の構造を有する、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式If:
2021509907.tif 000060
の構造を有し、式中、Yが1つまたは複数のR7で置換されていてもよいC1-5アルキレンリンカーである、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
R7が、置換されていてもよいC6-18アリールおよび置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
YがC1アルキレンリンカーである、請求項21または22記載の化合物。
【請求項２４】
式Ig:
2021509907.tif 000061
の構造を有する、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
R1が、置換されていてもよいC1-8アルキルである、請求項1〜2または21〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
R1が1つまたは複数のR13で置換されていてもよいC1-8アルキルであり、R13がハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項1〜2、21〜23、または25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
R13がハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、およびC6-10アリールオキシからなる群より選択される、請求項1〜2、21〜23、または25〜26のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
R1が-CH2OHである、請求項1〜2、21〜23、または25〜27のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
R1が-COOR5である、請求項1〜2または21〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R5がHである、請求項1〜2、21〜23、または29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
R5がメチルである、請求項1〜2、21〜23、または29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
R1が、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである、請求項1〜2、または21〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
R1が、1つまたは複数のR14で置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルであり、R14がハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項1〜2、21〜23、または32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
R14がハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、およびC6-10アリールオキシからなる群より選択される、請求項1〜2、21〜23、または32〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
R1が-CH2OCH2OCH2CH3である、請求項1〜2、21〜23、または32〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R1が-CH(OCH2CH3)2である、請求項1〜2、21〜23、または32〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
R1が、置換されていてもよい3〜12員ヘテロシクリルである、請求項1〜2、または21〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
R1が、1つまたは複数のR15で置換されていてもよい3〜12員ヘテロシクリルであり、R15が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6-18アリール、C6-18アリールC1-6アルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1-6アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C2-10アルコキシアルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-18アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項1〜2、21〜23、または37のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R15が、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C1-6アルコキシ、C6-18アリール、およびハロからなる群より選択される、請求項1〜2、21〜23、または37〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R1が5員ヘテロシクリルである、請求項1〜2、21〜23、または37〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R1が、
2021509907.tif 000062
である、請求項1〜2、21〜23、または37〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
R1が6員ヘテロシクリルである、請求項1〜2、21〜23、または37〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R1が、
2021509907.tif 000063
である、請求項1〜2、21〜23、37〜39、または42のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
R2がHである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
R2が-C(O)R6である、請求項1〜20、または24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
R6が、置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項1〜20、24、または45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
R6が1つまたは複数のR16で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、R16が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項1〜20、24、または45〜46のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
R16が、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、およびC6-10アリールオキシからなる群より選択される、請求項1〜20、24、または45〜47のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
R6が-CH(CH3)2である、請求項1〜20、24、または45〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
R2が、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである、請求項1〜20、または24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
R2が1つまたは複数のR17で置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルであり、R17が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項1〜20、24、または50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
R17が、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、およびC6-10アリールオキシからなる群より選択される、請求項1〜20、24、または50〜51のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
R2が-CH2OCH2CH3である、請求項1〜20、24、または50〜52のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
R3がHである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
R3が-C(O)R8である、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
R8が、置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項1〜20または55のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
R8が1つまたは複数のR18で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、R18が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項1〜20または55〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
R18が、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、およびC6-10アリールオキシからなる群より選択される、請求項1〜20または55〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
R8が-CH(CH3)2である、請求項1〜20または55〜58のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
R3が、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
R3が1つまたは複数のR19で置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルであり、R19が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項1〜20または60のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
R19が、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、およびC6-10アリールオキシからなる群より選択される、請求項1〜20または60〜61のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
R3が-CH2OCH2CH3である、請求項1〜20または60〜62のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
R7が、置換されていてもよいC1-8アルキルである、請求項1〜23または25〜43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
R7が1つまたは複数のR20で置換されていてもよいC1-8アルキルであり、R20が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される、請求項1〜23、25〜43、または64のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
R20が、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、およびC6-10アリールオキシからなる群より選択される、請求項1〜23、25〜43、または64〜65のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
R7がメチルである、請求項1〜23、25〜43、または64〜66のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６８】
R7が-CH2CH2CH2OHである、請求項1〜23、25〜43、または64〜66のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
R7がオキソである、請求項1〜23または25〜43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
R7が、置換されていてもよいC6-18アリールである、請求項1〜23または25〜43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
R7が1つまたは複数のR21で置換されていてもよいC6-18アリールである、請求項1〜23、25〜43、または70のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７２】
R21がC1-6アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ニトロ、-C(=O)NR22R23、-N(R24)C(=O)R25、-C(=O)OR26、-OC(=O)R27、および-C(=O)R28からなる群より選択され、R22、R23、R24、R25、R26、R27、およびR28の各々が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜10員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される、請求項1〜23、25〜43、または70〜71のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７３】
R22、R23、R24、R25、R26、R27、およびR28の各々が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC6-10アリールからなる群より独立して選択される、請求項1〜23、25〜43、または70〜72のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７４】
R7がフェニルである、請求項1〜23、25〜43、または70〜73のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
R7が
2021509907.tif 000064
である、請求項1〜23、25〜43、または70〜74のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
R7が、置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリールである、請求項1〜23または25〜43のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７７】
R7が1つまたは複数のR29で置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリールである、請求項1〜23、25〜43、または76のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７８】
R29が、C1-6アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ニトロ、-C(=O)NR30R31、-N(R32)C(=O)R33、-C(=O)OR34、-OC(=O)R35、および-C(=O)R36からなる群より選択され、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36の各々が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜10員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される、請求項1〜23、25〜43、または76〜77のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７９】
R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36の各々が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC6-10アリールからなる群より独立して選択される、請求項1〜23、25〜43、または76〜78のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８０】
R7が6員ヘテロアリールである、請求項1〜23、25〜43、または76〜79のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８１】
R7が
2021509907.tif 000065
である、請求項1〜23、25〜43、または76〜80のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８２】
R4が、肝臓標的化治療剤のフラグメントまたは肝臓活性化治療剤のフラグメントである、請求項1〜81のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８３】
R4が、脂質低下治療剤のフラグメント、またはコレステロール生合成阻害治療剤のフラグメントである、請求項1〜82のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８４】
R4が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤のフラグメントである、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８５】
R4が、スタチンのフラグメントである、請求項1〜84のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８６】
R4が、
2021509907.tif 000066
2021509907.tif 000067
からなる群より選択される、請求項1〜85のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８７】
R4が、
2021509907.tif 000068
である、請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８８】
下記式IIの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩:
2021509907.tif 000069
式中、
ZはO、S、またはNR40であり;
R37は、H、治療剤のフラグメント、置換されていてもよいC1-8アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-18アリール、5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルからなる群より選択され;
R38およびR39の各々は、治療剤のフラグメント、置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-18アリール、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキル、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでR37、R38、およびR39の少なくとも1つは、治療剤のフラグメントであり、
治療剤のフラグメントは、
2021509907.tif 000070
C1-6アルキル、ハロ、およびC6-18アリールからなる群より選択される1つまたは複数の部分でさらに置換されていてもよく;
各Aは、少なくとも1つのAがOであることを条件として、O、S、およびNR43より独立して選択され;
R40は、置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-18アリール、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキル、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より独立して選択され; および
R41、R42、およびR43の各々は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-18アリール、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキル、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【請求項８９】
ZがOである、請求項88記載の化合物。
【請求項９０】
R37がHである、請求項88または89記載の化合物。
【請求項９１】
R38が、置換されていてもよい治療剤のフラグメントである、請求項88〜90のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９２】
治療剤のフラグメントが
2021509907.tif 000071
である、請求項88〜91のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９３】
R39がエチルである、請求項88〜92のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９４】
R38が以下の構造
2021509907.tif 000072
を有するように、治療剤のフラグメントがメチルで置換されている、請求項91〜93のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９５】
治療剤のフラグメントが、
2021509907.tif 000073
であり、R38が以下の構造
2021509907.tif 000074
を有するように、該フラグメントが
2021509907.tif 000075
で置換されている、請求項88〜91のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９６】
AがOである、請求項95記載の化合物。
【請求項９７】
R41がHである、請求項95または96記載の化合物。
【請求項９８】
R42がエチルである、請求項95〜97のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９９】
2021509907.tif 000076
2021509907.tif 000077
2021509907.tif 000078
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１００】
請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物の治療有効量、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０１】
追加の薬剤をさらに含む、請求項100記載の薬学的組成物。
【請求項１０２】
追加の薬剤が、コレステロール吸収阻害剤、高血圧薬、ナイアシン、およびアスピリンからなる群より選択される、請求項101記載の薬学的組成物。
【請求項１０３】
コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、請求項101または102記載の薬学的組成物。
【請求項１０４】
高血圧薬が、利尿薬、ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ2受容体アゴニスト、アルファおよびベータ遮断薬の組み合わせ、中枢アゴニスト、末梢アドレナリン阻害剤、および血管拡張剤からなる群より選択される、請求項101または102記載の薬学的組成物。
【請求項１０５】
高血圧薬が、アセブトロール、アルファメチルドパ、塩酸アミロライド、ベシル酸アムロジピン、アテノロール、塩酸ベナゼプリル、ベタキソロール、ベプリジル、フマル酸ビソプロロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、クロルタリドン、クロロチアジド、塩酸クロニジン、塩酸ジルチアゼム、メシル酸ドキサゾシン、マレイン酸エナラプリル、メシル酸エプロサルタン、フェロジピン、フォシノプリルナトリウム、フロセミド、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、酢酸グアナベンズ、グアナドレル、グアネチジンモノ硫酸塩、塩酸グアンファシン、インダパミド、イルベサルテン、イスラジピン、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム、メチルドパ、メトラゾン、メトプロロールコハク酸塩、メトプロロール酒石酸塩、ミノキシジル、モエキシプリル、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、硫酸ペンブトロール、ペリンドプリル、ピンドロール、塩酸プラゾシン、塩酸プロプラノロール、塩酸キナプリル、ラミプリル、レセルピン、テルミサルタン、塩酸テラゾシン、トランドラプリル、トリアムテレン、塩酸ソロトール、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、バルサルタン、および塩酸ベラパミルからなる群より選択される、請求項101、102、または104記載の薬学的組成物。
【請求項１０６】
それを必要とする対象に、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物を投与する段階、または請求項100〜105のいずれか一項記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、肝臓の疾患、障害、または状態を処置する方法。
【請求項１０７】
肝臓の疾患、障害、または状態が、コレステロール、脂肪酸、胆汁、トリグリセリド、血漿タンパク質、担体タンパク質、リポタンパク質、急性期タンパク質、アポリポタンパク質、炭水化物、止血因子、線溶因子、トロンボポエチン、インスリン様成長因子1、ヘプシジン、アンジオテンシノーゲン、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンB12、ビタミンK、鉄、銅、またはカタラーゼの代謝、貯蔵、または恒常性調節を伴う、請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
肝臓の疾患、障害、または状態が、肝線維症、肝硬変、肝炎、アルコール性肝疾患、脂肪肝、肝癌、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、原発性硬化性胆管炎、アルファ1アンチトリプシン欠乏症、高血糖、低血糖、および糖尿病からなる群より選択される、請求項106または107記載の方法。
【請求項１０９】
それを必要とする対象に、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物を投与する段階、または請求項100〜105のいずれか一項記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、心血管疾患、障害、または状態を処置する方法。
【請求項１１０】
心血管疾患、障害、または状態が、脂質異常症またはアテローム性動脈硬化症である、請求項109記載の方法。
【請求項１１１】
心血管疾患、障害、または状態が、高脂血症である、請求項109または110記載の方法。
【請求項１１２】
それを必要とする対象に、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物を投与する段階、または請求項100〜105のいずれか一項記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、血中脂質濃度を変化させる方法。
【請求項１１３】
それを必要とする対象に、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物を投与する段階、または請求項100〜105のいずれか一項記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、HMG-CoAレダクターゼを阻害する方法。
【請求項１１４】
対象が哺乳動物である、請求項106〜114のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１５】
対象がヒトである、請求項106〜114のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、その全体が参照により組み入れられる、2018年1月9日に出願された「ACETAL COMPOUNDS AND THERAPEUTICUS USES THEREOF」なる名称の米国仮出願第62/615,357号の恩典を主張するものである。
【０００２】
分野
本開示は、化学および医学分野に関する。より具体的には、本開示は、アセタールおよび環状アセタール化合物、組成物、それらの調製、および治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
スタチンは、コレステロール生合成経路の肝酵素の1つである、HMG-CoAレダクターゼを阻害する肝臓標的化化合物のクラスである。スタチンは、冠状動脈性心疾患の予防的および治療的処置のための脂質低下薬として使用されている。その普及にも関わらず、スタチンは他の肝臓標的化薬と同様に、経口バイオアベイラビリティが低く、肝臓への分布が不十分である。事実、肝臓外でのスタチンの生物活性による副作用のために、患者の多くがスタチンを摂取できない。
【０００４】
したがって、肝臓標的化薬のバイオアベイラビリティを増加させるための、肝臓への薬物分布を増加させるための、および肝臓外での薬物の生物活性を低下させるための、改善された肝臓標的化化合物および戦略が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本明細書に記載されるいくつかの態様は、下記式I：
2021509907.tif 000002
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、R1、R2、R3、およびR4は、本明細書に記載される値のいずれかを有する。
【０００６】
いくつかの態様において、R1は、置換されていてもよいC1-8アルキル、-COOR5、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキル、および置換されていてもよい3〜12員ヘテロシクリルからなる群より選択される。あるいは、いくつかの態様において、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクリルを形成するか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい6〜10員ヘテロシクリルを形成する。
【０００７】
いくつかの態様において、R2は、H、-C(O)R6、および置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルからなる群より選択される。あるいは、いくつかの態様において、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜10員ヘテロシクリルを形成するか、またはR2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい6〜10員ヘテロシクリルを形成する。
【０００８】
いくつかの態様において、R3は、H、-C(O)R8、および置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルからなる群より選択される。あるいは、いくつかの態様において、R1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい6〜10員ヘテロシクリルを形成するか、またはR2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のR7で置換されていてもよい6〜10員ヘテロシクリルを形成する。
【０００９】
いくつかの態様において、R4は治療剤のフラグメントである。
【００１０】
いくつかの態様において、R5、R6、およびR8の各々は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
【００１１】
いくつかの態様において、各R7は、置換されていてもよいC1-8アルキル、オキソ、置換されていてもよいC6-18アリール、および置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【００１２】
いくつかの態様において、R2およびR3の少なくとも1つはHでなく、またはR1は-COOHでない。さらには、いくつかの態様において、R1およびR3が、それらが結合している原子と一緒になって6員ヘテロシクリルを形成する場合、R2はHでない。
【００１３】
本明細書に記載されるいくつかの態様は、下記式II：
2021509907.tif 000003
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、R37、R38、R39、およびZは、本明細書に記載される値のいずれかを有する。
【００１４】
いくつかの態様において、ZはO、S、またはNR40である。
【００１５】
いくつかの態様において、R37は、H、治療剤のフラグメント、置換されていてもよいC1-8アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-18アリール、5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルからなる群より選択される。
【００１６】
いくつかの態様において、R38およびR39の各々は、治療剤のフラグメント、置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-18アリール、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキル、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【００１７】
いくつかの態様において、R37、R38、およびR39の少なくとも1つは、治療剤のフラグメントである。
【００１８】
いくつかの態様において、治療剤のフラグメントは、
2021509907.tif 000004
C1-6アルキル、ハロ、およびC6-18アリールからなる群より選択される1つまたは複数の部分によってさらに置換されていてもよい。いくつかの態様において、少なくとも1つのAがOであるとの条件で、各Aは、O、S、およびNR43より独立して選択される。いくつかのそのような態様において、R41、R42、およびR43の各々は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-18アリール、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキル、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【００１９】
いくつかの態様において、R40は、置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-18アリール、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキル、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
式Iおよび式IIの化合物
いくつかの態様において、それらの活性薬物対応物と比較してバイオアベイラビリティを増加させ、それらの活性薬物対応物と比較して肝臓への薬物分布を増加させ、および/または肝臓外の生物活性を低下させる、アセタール部分を含む肝臓標的化化合物が提供される。
【００２１】
これらの化合物の様々な態様は、上記の式Iまたは式IIの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの態様において、式Iの化合物は、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、またはIg:
2021509907.tif 000005
の構造、またはその薬学的に許容される塩によっても表され、式中の、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、X、およびYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する。
【００２２】
式Icの化合物のいくつかの態様において、Xは、置換されていてもよいC1-7アルキレンリンカーである。いくつかのそのような態様において、Xは、1つまたは複数のR11で置換されていてもよいC1-7アルキレンリンカーである。いくつかのそのような態様において、R11は、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6-18アリール、C6-18アリールC1-6アルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1-6アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C2-10アルコキシアルキル、C6-18アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-18アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかのそのような態様において、R11は、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C1-6アルコキシ、C6-18アリール、またはハロからなる群より選択される。いくつかのさらなる態様において、XはC2アルキレンリンカーである。いくつかの特定の態様において、Xは-CH2CH2-である。いくつかのさらなる態様において、XはC3アルキレンリンカーである。いくつかの特定の態様において、Xは-CH2CH2CH2-である。いくつかの特定の態様において、Xは-CH2(CH2CH3)CH2-である。他の特定の態様において、Xは-CH2(CH3)CH2CH2(CH3)-である。
【００２３】
式Idの化合物のいくつかの態様において、R9およびR10の各々は、独立して、置換されていてもよいC1-6アルキルである。いくつかのそのような態様において、R9およびR10の各々は独立して、1つまたは複数のR12で置換されていてもよいC1-6アルキルである。いくつかのそのような態様において、R12は、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7カルボシクリル、C3-7カルボシクリルC1-6アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、3〜10員ヘテロシクリルC1-6アルキル、C6-18アリール、C6-18アリールC1-6アルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1-6アルキル、およびハロC1-6アルキルからなる群より選択される。いくつかのさらなる態様において、R9はC1-6アルキルである。いくつかの特定の態様において、R9はエチルである。いくつかのさらなる態様において、R10はC1-6アルキルである。いくつかの特定の態様において、R10はエチルである。
【００２４】
化合物Ifのいくつかの態様において、Yは1つまたは複数のR7で置換されていてもよい、C1-5アルキレンリンカーである。いくつかのそのような態様において、R7は、置換されていてもよいC1-8アルキル、オキソ、置換されていてもよいC6-18アリール、および置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかのさらなる態様において、YはC1アルキレンリンカーである。
【００２５】
式I、Ia、Ib、またはIfの化合物のいくつかの態様において、R1は置換されていてもよいC1-8アルキルである。いくつかのそのような態様において、R1は1つまたは複数のR13で置換されていてもよいC1-8アルキルである。いくつかのそのような態様において、R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかの特定の態様において、R1は-CH2OHである。
【００２６】
式I、Ia、Ib、またはIfの化合物のいくつかの態様において、R1はCOOR5である。いくつかのそのような態様において、R5はHである。他のそのような態様においてR5はメチルである。
【００２７】
式I、Ia、Ib、またはIfの化合物のいくつかの態様において、R1は、置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである。いくつかのそのような態様において、R1は、1つまたは複数のR14で置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである。いくつかのそのような態様において、R14は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかの特定の態様において、R1は、-CH2OCH2OCH2CH3である。いくつかの特定の態様において、R1は、-CH(OCH2CH3)2である。
【００２８】
式I、Ia、Ib、またはIfの化合物のいくつかの態様において、R1は置換されていてもよい3〜12員ヘテロシクリルである。いくつかのそのような態様において、R1は1つまたは複数のR15で置換されていてもよい3〜12員ヘテロシクリルである。いくつかのそのような態様において、R15は、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6-18アリール、C6-18アリールC1-6アルキル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1-6アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C2-10アルコキシアルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-18アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかのさらなる態様において、R1は5員ヘテロシクリルである。いくつかの特定の態様において、R1は
2021509907.tif 000006
である。いくつかのさらなる態様において、R1は6員ヘテロシクリルである。いくつかの特定の態様において、R1は、
2021509907.tif 000007
である。
【００２９】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、またはIeの化合物のいくつかの態様において、R2はHである。
【００３０】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、またはIgの化合物のいくつかの態様において、R2は-C(O)R6である。いくつかのそのような態様において、R6は置換されていてもよいC1-6アルキルである。いくつかのそのような態様において、R6は1つまたは複数のR16で置換されていてもよいC1-6アルキルである。いくつかのそのような態様において、R16は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかの特定の態様において、R6は-CH(CH3)2である。
【００３１】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、またはIgの化合物のいくつかの態様において、R2は置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである。いくつかのそのような態様において、R2は1つまたは複数のR17で置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである。いくつかのそのような態様において、R17は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかの特定の態様において、R2は-CH2OCH2CH3である。
【００３２】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、またはIeの化合物のいくつかの態様において、R3はHである。
【００３３】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、またはIeの化合物のいくつかの態様において、R3は-C(O)R8である。いくつかのそのような態様において、R8は置換されていてもよいC1-6アルキルである。いくつかのそのような態様において、R8は、1つまたは複数のR18で置換されていてもよいC1-6アルキルである。いくつかのそのような態様において、R18は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかの特定の態様において、R8は-CH(CH3)2である。
【００３４】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、またはIeの化合物のいくつかの態様において、R3は置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである。いくつかのそのような態様において、R3は、1つまたは複数のR19で置換されていてもよいC2-10アルコキシアルキルである。いくつかのそのような態様において、R19は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかの特定の態様において、R3は-CH2OCH2CH3である。
【００３５】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、またはIfの化合物のいくつかの態様において、R7は置換されていてもよいC1-8アルキルである。いくつかのそのような態様において、R7は、1つまたは複数のR20で置換されていてもよいC1-8アルキルである。いくつかのそのような態様において、R20は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、スルフヒドリル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C6-10アリールチオ、およびニトロからなる群より選択される。いくつかの特定の態様において、R7はメチルである。いくつかの他の特定の態様において、R7は、-CH2CH2CH2OHである。
【００３６】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、またはIfの化合物のいくつかの態様において、R7はオキソである。
【００３７】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、またはIfの化合物のいくつかの態様において、R7は置換されていてもよいC6-18アリールである。いくつかのそのような態様において、R7は1つまたは複数のR21で置換されていてもよいC6-18アリールである。いくつかのそのような態様において、R21は、C1-6アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ニトロ、-C(=O)NR22R23、-N(R24)C(=O)R25、-C(=O)OR26、-OC(=O)R27、および-C(=O)R28からなる群より選択される。いくつかのそのような態様において、R22、R23、R24、R25、R26、R27、およびR28の各々は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜10員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。いくつかのさらなる態様において、R7はフェニルである。いくつかの特定の態様において、R7は
2021509907.tif 000008
である。
【００３８】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、またはIfの化合物のいくつかの態様において、R7は置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリールである。いくつかのそのような態様において、R7は1つまたは複数のR29で置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリールである。いくつかのそのような態様において、R29は、C1-6アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ニトロ、-C(=O)NR30R31、-N(R32)C(=O)R33、-C(=O)OR34、-OC(=O)R35、および-C(=O)R36からなる群より選択される。いくつかのそのような態様において、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36の各々は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜10員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。いくつかのさらなる態様において、R7は6員ヘテロアリールである。いくつかの特定の態様において、R7は
2021509907.tif 000009
である。
【００３９】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、またはIgの化合物のいくつかの態様において、R4は、肝臓標的化治療剤のフラグメントまたは肝臓活性化治療剤のフラグメントである。いくつかのそのような態様において、R4は、脂質低下治療剤のフラグメント、またはコレステロール生合成阻害治療剤のフラグメントである。いくつかのそのような態様において、R4はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤のフラグメントである。いくつかのそのような態様において、R4はスタチンのフラグメントである。いくつかのさらなる態様において、R4は、
2021509907.tif 000010
2021509907.tif 000011
からなる群より選択される。いくつかの特定の態様において、R4は
2021509907.tif 000012
である。
【００４０】
式IIの化合物のいくつかの態様において、ZはOである。
【００４１】
いくつかの態様において、R37はHである。
【００４２】
いくつかの態様において、R39はエチルである。
【００４３】
いくつかの態様において、R38は、置換されていてもよい治療剤のフラグメントである。いくつかのそのような態様において、治療剤のフラグメントは、1つまたは複数の部分 C1-6アルキル、ハロ、およびC6-18アリールで置換されていてもよい
2021509907.tif 000013
である。いくつかのそのような態様において、R38が以下の構造
2021509907.tif 000014
を有するように、置換基はメチルである。いくつかの態様において、治療剤のフラグメントは、
2021509907.tif 000015
C1-6アルキル、ハロ、およびC6-18アリールで置換されていてもよい、
2021509907.tif 000016
である。いくつかのそのような態様において、R38が以下の構造
2021509907.tif 000017
を有するように、置換基は
2021509907.tif 000018
である。
【００４４】
いくつかの態様において、AはOである。
【００４５】
いくつかの態様において、R41はHである。
【００４６】
いくつかの態様において、R42はエチルである。
【００４７】
いくつかの態様において、本明細書に記載される式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、またはIIの化合物は、
2021509907.tif 000019
2021509907.tif 000020
2021509907.tif 000021
2021509907.tif 000022
からなる群より選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
いくつかの態様において、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩から選択される。いくつかの態様において、薬学的に許容される塩は、二ナトリウム塩を含む、ナトリウム塩である。
【００４９】
本明細書に開示される化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むそのような異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の様々な方法を適用することによって達成される。特に明記しない限り、そのような異性体およびその混合物はすべて、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物は、1つまたは複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在し得る。特に明記しない限り、多形形態を含め、そのような形態はすべて、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物のいくつかは、水 (すなわち、水和物)または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。特に明記しない限り、そのような溶媒和物は、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。
【００５０】
当業者は、本明細書に記載されるいくつかの構造は、速度論的な場合であっても、他の化学構造によって平等に表され得る化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを認識するであろう。当業者は、そのような構造がそのような化合物のあるサンプルの非常に小さな部分しか表さない場合があることを認識している。そのような共鳴形態または互変異性体が本明細書中に表されないとしても、そのような化合物は、示された構造の範囲内とみなされる。
【００５１】
記載されている化合物には同位元素が存在し得る。化合物構造に表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において水素原子は、化合物中に存在することが明示的に開示または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置で、水素原子は、水素-1 (プロチウム)および水素-2 (重水素)を含むがこれらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈が明らかに他に指示しない限り、あらゆる可能性ある同位体形態を包含する。
【００５２】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願、およびその他の出版物は、特に明記しない限り、それらの全体が参照により組み入れられる。本明細書において用語の定義が複数ある場合、特に明記しない限り、この項での定義が優先される。本明細書および添付の請求項で使用される、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに反しない限り、複数の指示対象を含む。特に明記しない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。「または」または「および」の使用は、特に明記しない限り「および/または」を意味する。さらに、「含む (including)」という用語、ならびに「含む (include)」、「含む (includes)」、および「含まれる (included)」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用される場合、請求項の移行句または本体部のいずれにおいても、「含む (comprise(s))」および「含む (comprising)」という用語は、非限定（open-ended）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」または「少なくとも含む」という句と同義に解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、「含む」という用語は、該方法が少なくとも記載された段階を含むが、追加の段階を含み得ることを意味する。化合物、組成物、または装置の文脈で使用される場合、「含む」という用語は、化合物、組成物、または装置が少なくとも記載された特徴または構成要素を含むが、追加の特徴または構成要素をも含み得ることを意味する。
【００５３】
本明細書で使用される項目の見出しは、組織化を目的としたものであり、説明される主題を限定するものとして解釈されるべきでない。
【００５４】
本明細書で使用される場合、一般的な有機の略語は以下のとおりに定義される:
Ac  アセチル
aq.  水性
Bn  ベンジル
Bz  ベンゾイル
BOCまたはBoc  tert-ブトキシカルボニル
℃  摂氏温度
DCM  ジクロロメタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
EA  酢酸エチル
Et  エチル
g  グラム
hまたはhr  時間
HATU  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
iPr  イソプロピル
mまたはmin  分
MECN  アセトニトリル
mL  ミリリットル
NMR  核磁気共鳴
PE  石油エーテル
PG  保護基
Ph  フェニル
rt  室温
TBDMSCl  tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TBS  tert-ブチルジメチルシリル
TEA  トリエチルアミン
Tert, t  ターシャリーの
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TIPDS  テトライソプロピルジシロキサニリデン
TIPDSCl  テトライソプロピルジシロキサニリデンクロリド
TLC  薄層クロマトグラフィー
TosOH  p-トルエンスルホン酸
μL  マイクロリットル
【００５５】
本明細書で使用される場合、「Ca〜Cb」または「Ca-b」（「a」および「b」は整数である）は、特定された基の炭素原子の数を意味する。すなわち、その基には、「a」〜「b」個（「a」と「b」を含む）の炭素原子を含めることができる。したがって、例えば、「C1〜C4アルキル」または「C1-4アルキル」基は、1〜4個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわちCH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)- および (CH3)3C-を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、元素周期表の第7列の放射性安定原子のいずれか1つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和している (すなわち、二重結合または三重結合を含まない)直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキル基は1〜20個の炭素原子を有することができる (本明細書に出現する場合は常に、「1〜20」などの数値範囲は与えられた範囲の各整数を意味する; 例えば、「1〜20個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、20個までのおよび20個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する。)。アルキル基はまた、1〜9個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであり得る。アルキル基はまた、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。該アルキル基は、「C1-4アルキル」または同様の名称で示されることがある。単なる例として、「C1-4アルキル」は、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子があることを示し、すなわち、該アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルからなる群より選択される。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ (イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、およびtert-ブトキシを含むがこれらに限定されない、「C1-9アルコキシ」などの、式-ORを意味し、式中のRは、上で定義されたとおりのアルキルである。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、メチルメルカプト、エチルメルカプト、n-プロピルメルカプト、1-メチルエチルメルカプト (イソプロピルメルカプト)、n-ブチルメルカプト、イソブチルメルカプト、sec-ブチルメルカプト、tert-ブチルメルカプトなどを含むがこれらに限定されない、「C1-9アルキルチオ」などの、式-SRを意味し、式中のRは、上で定義されたとおりのアルキルである。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、1つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は2〜20個の炭素原子を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も包含する。アルケニル基はまた、2〜9個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニルであり得る。アルケニル基はまた、2〜4個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。該アルケニル基は、「C2-4アルケニル」または同様の名称で示されることがある。単なる例として、「C2-4アルケニル」は、アルケニル鎖中に2〜4個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、プロペン-3-イル、ブテン-1-イル、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル、ブテン-4-イル、1-メチル-プロペン- 1-イル、2-メチル-プロペン-1-イル、1-エチル-エテン-1-イル、2-メチル-プロペン-3-イル、ブト-1,3-ジエニル、ブト-1,2-ジエニル、およびブト-1,2-ジエン-4-イルからなる群より選択される。典型的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、1つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキニル基は2〜20個の炭素原子を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現も包含する。アルキニル基はまた、2〜9個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキニルであり得る。アルキニル基はまた、2〜4個の炭素原子を有する低級アルキニルであり得る。該アルキニル基は、「C2-4アルキニル」または同様の名称で示されることがある。単なる例として、「C2-4アルキニル」は、アルキニル鎖中に2〜4個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、ブチン-1-イル、ブチン-3-イル、ブチン-4-イル、および2-ブチニルからなる群より選択される。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖骨格中に1つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素を含む、直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。ヘテロアルキル基は、1〜20個の炭素原子を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の出現も包含する。ヘテロアルキル基はまた、1〜9個の炭素原子を有する中程度の大きさのヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基はまた、1〜4個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであり得る。該ヘテロアルキル基は、「C1- ヘテロアルキル」または同様の名称で示されることがある。ヘテロアルキル基は、1つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。単なる例として、「C1-4ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖に1〜4個の炭素原子があり、さらに鎖骨格中に1つまたは複数のヘテロ原子があることを示す。種々の態様において、ヘテロアルキルは、1〜10個のヘテロ原子、例えば1〜5個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含み得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、2つの結合点を介して分子の残部に結合する炭素および水素のみを含む分岐または直鎖の完全飽和ジラジカル化学基 (すなわち、アルカンジイル)を意味する。アルキレン基は、1〜20個の炭素原子を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていない「アルキレン」という用語の出現も包含する。アルキレン基はまた、1〜9個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキレンであり得る。アルキレン基はまた、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキレンであり得る。該アルキレン基は、「C1-4アルキレン」または同様の名称で示されることがある。単なる例として、「C1-4アルキレン」は、アルキレン鎖に1〜4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン-1,1-ジイル、プロピレン、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、1-メチル-エチレン、ブチレン、ブタン-1,1-ジイル、ブタン-2,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,1-ジイル、1-メチル-プロピレン、2-メチル-プロピレン、1,1-ジメチル-エチレン、1,2-ジメチル-エチレン、および1-エチル-エチレンからなる群より選択される。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素および水素のみを含み、2つの結合点を介して分子の残部に結合する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖ジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、2〜20個の炭素原子を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていないアルケニレンという用語の出現も包含する。アルケニレン基は、2〜9個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニレンであり得る。アルケニレン基はまた、2〜4個の炭素原子を有する低級アルケニレンであり得る。該アルケニレン基は、「C2-4アルケニレン」または同様の名称で示されることがある。単なる例として、「C2-4アルケニレン」は、アルケニレン鎖に2〜4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキレン鎖は、エテニレン、エテン-1,1-ジイル、プロペニレン、プロペン-1,1-ジイル、プロプ-2-エン-1,1-ジイル、1-メチル-エテニレン、ブト-1-エニレン、ブト-2-エニレン、 ブト-1,3-ジエニレン、ブテン-1,1-ジイル、ブト-1,3-ジエン-1,1-ジイル、ブト-2-エン-1,1-ジイル、ブト-3-エン-1,1-ジイル、1-メチル-プロプ-2-エン-1,1-ジイル、2-メチル-プロプ-2-エン-1,1-ジイル、1-エチル-エテニレン、1,2-ジメチル-エテニレン、1-メチル-プロペニレン、2-メチル-プロペニレン、3-メチル-プロペニレン、2-メチル-プロペン-1,1-ジイル、および2,2-ジメチル-エテン-1,1-ジイルからなる群より選択される。
【００６５】
「芳香族」という用語は、共役π電子系を有する環または環系を意味し、炭素環式芳香族基 (例えば、フェニル) および複素環式芳香族基 (例えば、ピリジン)の両方を含む。この用語は、環系全体が芳香族性であるという条件で、単環式または縮合環多環式 (すなわち、隣接する原子対を共有する環) 基を含む。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを含有する芳香環または芳香環系 (すなわち、2つの隣接する炭素原子を共有する2つ以上の縮合環)を意味する。アリールが環系である場合、系のすべての環が芳香族性である。アリール基は6〜18個の炭素原子を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていない「アリール」という用語の出現も包含する。いくつかの態様において、アリール基は6〜10個の炭素原子を有する。該アリール基は、「C6-10アリール」、「C6またはC10アリール」、または同様の名称で示されることがある。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、「C6-10アリールオキシ」または「C6-10アリールチオ」などのRO-およびRS-を意味し、式中のRは、上で定義されたアリールであり、フェニルオキシを含むがこれに限定されない。
【００６８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、「C7-14アラルキル」など、置換基として、アルキレン基を介して結合したアリール基であり、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、およびナフチルアルキルを含むがこれらに限定されない。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基 (すなわち、C1-4アルキレン基)である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に1つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、および硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素を含む、芳香環または芳香環系 (すなわち、2つの隣接原子を共有する2つ以上の縮合環)を意味する。ヘテロアリールが環系である場合、系のすべての環が芳香族性である。ヘテロアリール基は、5〜18個の環員 (すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数)を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語の出現も包含する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、5〜10個の環員または5〜7個の環員を有する。該ヘテロアリール基は、「5〜7員ヘテロアリール」、「5〜10員ヘテロアリール」、または同様の名称で示されることがある。いくつかの態様において、環員のうち、1〜5個がヘテロ原子であり、例えば、ヘテロアリールは1〜4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキニリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合したヘテロアリール基である。例には、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基 (すなわち、C1-4アルキレン基)である。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含む非芳香族環式環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、2つ以上の環は、縮合、架橋、またはスピロ接続の様式で一緒に結合され得る。カルボシクリルは、環系の少なくとも1つの環が芳香族でないという条件で、任意の飽和度を有することができる。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基は、3〜20個の炭素原子を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の出現も包含する。カルボシクリル基はまた、3〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基はまた、3〜6個の炭素原子を有するカルボシクリルであり得る。該カルボシクリル基は、「C3-6カルボシクリル」または同様の名称で示されることがある。カルボシクリル環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロ-インデン、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、アダマンチル、およびスピロ[4.4]ノナニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
「(カルボシクリル)アルキル」は、「C4-10 (カルボシクリル)アルキル」などの、置換基として、アルキレン基を介して結合したカルボシクリル基であり、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの場合において、該アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和したカルボシクリル環または環系を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味し、環系のどの環も芳香族ではない。一例はシクロヘキセニルである。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格に少なくとも1つのヘテロ原子を含む非芳香族環式環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ接続の様式で一緒に結合することができる。ヘテロシクリルは、環系の少なくとも1つの環が芳香族ではないという条件で、任意の飽和度を有することができる。ヘテロ原子は、環系の非芳香環または芳香環のいずれかに存在し得る。ヘテロシクリル基は、3〜20個の環員 (すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数)を有することができるが、本定義は数値範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語の出現も包含する。ヘテロシクリル基はまた、3〜10個の環員を有する中程度の大きさのヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基はまた、3〜6個の環員を有するヘテロシクリルであり得る。該ヘテロシクリル基は、「3〜6員ヘテロシクリル」または同様の名称で示されることがある。いくつかの態様において、環員のうち、1〜5個がヘテロ原子であり、例えば、ヘテロシクリルは、1〜4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を含み得る。好ましい6員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、O、NまたはSの1〜3個から選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択される1個または2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例には、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリノイル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
「(ヘテロシクリル)アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合したヘテロシクリル基である。例には、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、-C(=O)Rを意味し、式中のRは、本明細書で定義される、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから選択される。非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが含まれる。
【００７８】
「O-カルボキシ」基は、「-OC(=O)R」基を意味し、式中のRは、本明細書で定義される、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから選択される。
【００７９】
「C-カルボキシ」基は、「-C(=O)OR」基を意味し、式中のRは、本明細書で定義される、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから選択される。非限定的な例には、カルボキシル (すなわち、-C(=O)OH)が含まれる。
【００８０】
「シアノ」基は「-CN」基を意味する。
【００８１】
「シアネート」基は「-OCN」基を意味する。
【００８２】
「イソシアネート」基は「-NCO」基を意味する。
【００８３】
「チオシアネート」基は「-SCN」基を意味する。
【００８４】
「イソチオシアネート」基は「-NCS」基を意味する。
【００８５】
「スルフィニル」基は、「-S(=O)R」基を意味し、式中のRは、本明細書で定義される、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから選択される。
【００８６】
「スルホニル」基は、「-SO2R」基を意味し、式中のRは、本明細書で定義される、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから選択される。
【００８７】
「S-スルホンアミド」基は、「-SO2NRARB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００８８】
「N-スルホンアミド」基は、「-N(RA)SO2RB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００８９】
「C-アミド」基は、「-C(=O)NRARB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００９０】
「N-アミド」基は、「-N(RA)C(=O)RB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００９１】
「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)NRARB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および5〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００９２】
「N-カルバミル」基は、「-N(RA)OC(=O)RB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および5〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００９３】
「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)NRARB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および5〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００９４】
「N-チオカルバミル」基は、「-N(RA)OC(=S)RB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および5〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００９５】
「アミノ」基は、「-NRARB」基を意味し、式中のRAおよびRBは各々、本明細書で定義される、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよいC6-10アリール、置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。非限定的な例には、遊離のアミノ (すなわち、-NH2)が含まれる。
【００９６】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合したアミノ基を意味する。
【００９７】
「アルコキシアルキル」基は、「C2-8アルコキシアルキル」などの、アルキレン基を介して結合したアルコキシ基を指す。
【００９８】
本明細書で使用される場合、置換基は、1つまたは複数の水素原子が別の原子または基に交換されている非置換親基に由来する。特に明記しない限り、ある基が「置換されている」とみなされる場合、その基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C7カルボシクリル (ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C3-C7-カルボシクリル-C1-C6-アルキル (ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、3〜10員ヘテロシクリル (ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、3〜10員ヘテロシクリル-C1-C6-アルキル (ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール (ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(C1-C6)アルキル (ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5〜10員ヘテロアリール (ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5〜10員ヘテロアリール(C1-C6)アルキル (ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシ(C1-C6)アルキル (すなわち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル (メルカプト)、ハロ(C1-C6)アルキル (例えば、-CF3)、ハロ(C1-C6)アルコキシ (例えば、-OCF3)、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、スルフィニル、スルホニル、およびオキソ (=O)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。ある基が「置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その基は上の置換基で置換することができる。
【００９９】
特定の基の命名規則は、文脈に応じて、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることが理解される。例えば、ある置換基が分子の残部への2つの結合点を必要とする場合、その置換基はジラジカルであると理解される。例えば、2つの結合点を必要とするアルキルとして同定される置換基には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-などのジラジカルが含まれる。他の基の命名規則は、該基が「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示している。
【０１００】
2つのR基が「それらが結合している原子と一緒になって」環 (例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環)を形成すると言う場合、該原子と2つのRの集合単位が記載された環となる。環は、個別に選ばれる場合の各R基の定義によって限定されない。例えば、以下の部分構造：
2021509907.tif 000023
が存在し、R1およびR2が、水素およびアルキルからなる群より選択されるとして定義されるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する場合、これは、R1およびR2が水素またはアルキルから選択できること、あるいは、部分構造が以下の構造:
2021509907.tif 000024
を有することを意味し、ここで環Aは示されている窒素を含むヘテロシクリル環である。
【０１０１】
同様に、2つの「隣接する」R基が「それらが結合している原子と一緒になって」環を形成すると言う場合、該原子、介在する結合、および2つのR基の集合単位が、記載された環となることを意味する。例えば、以下の部分構造：
2021509907.tif 000025
が存在し、R1およびR2が、水素およびアルキルからなる群より選択されるとして定義されるか、またはR1およびR2がそれらが結合している原子と一緒になってアリールまたはカルボシクリルを形成する場合、これは、R1およびR2が水素またはアルキルから選択できること、あるいは、部分構造が以下の構造:
2021509907.tif 000026
を有することを意味し、ここで環Aは示されている二重結合を含むアリール環またはカルボシクリルである。
【０１０２】
置換基がジラジカルとして示されている場合 (すなわち、分子の残部への2つの結合点を有する場合)、他に示されない限り、該置換基は任意の方向の配置で結合され得ることが理解される。したがって、例えば、-AE-または
2021509907.tif 000027
として示される置換基は、Aが分子の左端の結合点に結合するように配向された置換基と、Aが分子の右端の結合点に結合する場合とが含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用される「対象」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥、例えば、鶏、ならびにその他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【０１０４】
「哺乳動物」という用語は、通常の生物学的意味で使用される。したがって、これにはサル (simian) (チンパンジー、類人猿、サル (monkey)) およびヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどを含む霊長類が具体的に含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、本技術分野において周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。さらに、本技術分野で一般に使用されているような様々なアジュバントを含めることができる。薬学的組成物に様々な成分を含めるための留意事項は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Pressに記載されている。
【０１０６】
治療効果は、疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度緩和し、疾患または状態の治癒を含む。「治癒する」とは、疾患または状態の症状が解消されることを意味する; しかしながら、治癒が得られた後でも、(広範な組織損傷など) 特定の長期的または永続的な影響が存続する可能性がある。
【０１０７】
本明細書で使用される「処置する (treat)」、「処置 (treatment)」、または「処置すること (treating)」は、予防および/または治療目的で化合物または薬学的組成物を対象に投与することを意味する。「予防的処置」という用語は、疾患または状態の症状をまだ示していないが、特定の疾患または状態にかかりやすいか、そうでなければそのリスクがある対象を処置し、それにより該処置が、患者がその病気または状態を発症する可能性を低減することを意味する。「治療的処置」という用語は、疾患または状態に既に罹患している対象に処置を施すことを意味する。
【０１０８】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物を生物学的環境に導入した際に生成する活性種を含む。
【０１０９】
「溶媒和物」とは、溶媒と本明細書に記載の化合物との相互作用によって形成される化合物、その代謝産物、または塩を意味する。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
【０１１０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味し、生物学的または他の点で医薬品における使用に望ましくないものではない。多くの場合、本明細書の化合物は、アミノ基および/またはカルボキシル基またはそれに類似した基の存在により、酸および/または塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ; 特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれ、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが含まれる。1987年9月11日に公開されたWO87/05297 Johnston et al (その全体が参照により本明細書に組み入れられる)に記載されているように、多くのそのような塩は本技術分野で既知である。
【０１１１】
調製方法
本明細書に開示される化合物は、以下に記載される方法によって、またはこれらの方法の改変によって合成され得る。方法を改変する仕方は、当業者に既知であり、とりわけ、温度、溶媒、試薬などが含まれる。一般に、本明細書に開示される化合物のいずれかの調製過程中に、関係する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および/または望ましい場合がある。これは、その両者の全体が参照により本明細書に組み入れられる、Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); およびP.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。保護基は、本技術分野で既知の方法を使用して、都合よくその後の段階で除去することができる。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換は、本技術分野で既知であり、例えば、その両者の全体が参照により本明細書に組み入れられる、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, または L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995に記載されているものが含まれる。本明細書に示され記載される経路は、単なる例示であり、いかなる方法でも請求項の範囲を限定することを意図しておらず、そのように解釈されるべきでない。当業者は、開示された合成の改変を認識し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考え出すことができるであろう。そのようなすべての改変および代替経路は、請求項の範囲内にある。
【０１１２】
スキームIは読者の指針のために提供され、本明細書に記載される化合物を製造するための一般的な戦略の例を表す。本明細書に記載される化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者には直ちに明らかであろう。
【０１１３】
構造4の化合物は、ジオールの保護、対応するアルデヒド (構造3)へのカルボキシルの還元、アセタール化、それに次ぐ脱保護によって、構造1の前駆体から調製できる。構造5の化合物は、構造4の化合物のアシル化またはさらなるアセタール化によって得ることができる。
【０１１４】
構造6の化合物は、エステル化とそれに続くアセタール化によって構造1の前駆体から調製できる。構造7の化合物は、構造1の前駆体の直接アセタール化によって調製できる。構造8の化合物は、ラクトン化とそれに続くアセタール化によって構造1の前駆体から得られる。
【０１１５】
構造9の化合物は、構造1の前駆体を直接還元することによって得ることができる。構造10および11の化合物は、ホルムアルデヒドでの処理により構造9の化合物から調製することができる。
スキームI
2021509907.tif 000028
【０１１６】
投与および薬学的組成物
化合物は、治療上有効な用量で投与される。本明細書に記載される化合物についてヒトの投与量レベルはまだ最適化されていないが、一般に、1日用量は、約0.25 mg/kg〜約120 mg/kg体重以上、約0.5 mg/kg以下〜約70 mg/kg、約1.0 mg/kg〜約50 mg/kg体重、または約1.5 mg/kg〜約10 mg/kg体重である。したがって、70 kgの人への投与の場合、用量範囲は、1日あたり約17 mg〜1日あたり約8000 mg、1日あたり約35 mg以下〜1日あたり約7000 mg以上、1日あたり約70 mg〜約6000 mg、1日あたり約100 mg〜1日あたり約5000 mg、または1日あたり約200 mg〜約3000 mgとなるであろう。投与される活性化合物の量は、もちろん、処置される対象および病状、苦痛の重篤度、投与方法およびスケジュール、ならびに処方する医師の判断に依存するであろう。
【０１１７】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、または眼内を含むがこれらに限定されず、同様の有用性を示す薬剤について許容される任意の投与方法によることができる。経口投与および非経口投与は、好ましい態様の主題である適応症を処置する際に一般的である。
【０１１８】
上記の化合物は、これらの状態の処置に使用するための薬学的組成物に製剤化することができる。その全体が参照により組み入れられるRemington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)に開示されているような標準的な薬学的製剤技術が使用される。したがって、いくつかの態様は、以下を含む薬学的組成物を含む： (a)本明細書に記載の化合物 (そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、および溶媒和物を含む)、またはその薬学的に許容される塩の安全かつ治療有効量、および (b)薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせ。
【０１１９】
上記の化合物に加えて、いくつかの態様は、薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤並びに吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、本技術分野で周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。さらに、本技術分野で一般に使用されているような様々なアジュバントを含めることができる。薬学的組成物に様々な成分を含めることについての留意事項は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられるGilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Pressに記載されている。
【０１２０】
薬学的に許容される担体またはその成分として役立ち得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖; コーンスターチやポテトスターチなどのデンプン; ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体; 粉末トラガカント; 麦芽; ゼラチン; タルク; ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤; 硫酸カルシウム; 落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、テオブロマ油などの植物油; プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類; アルギン酸; TWEENなどの乳化剤; ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤; 着色剤; 矯味矯臭剤; 錠剤化剤、安定剤; 抗酸化剤; 防腐剤; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; およびリン酸緩衝液である。
【０１２１】
主題化合物と組み合わせて使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に化合物が投与される方法によって決定される。
【０１２２】
本明細書に記載される組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、正当な医療行為に従って、単回用量で動物、好ましくは哺乳動物対象に投与するのに適した量の化合物を含む組成物である。しかしながら、単一または単位剤形の製剤は、剤形が1日1回または治療コースごとに1回投与されることを意味しない。そのような剤形は、1日1回、2回、3回またはそれ以上投与されることが企図され、一定期間 (例えば、約30分〜約2〜6時間)の点滴として投与されるか、または持続注入として投与されることがあり、治療コース中に複数回投与されてもよいが、単回投与は特に除外されない。製剤は治療の全コースを具体的に企図するものではなく、そのような決定は製剤というよりむしろ当業者の処置に委ねられることを当業者は認識するであろう。
【０１２３】
上記の組成物は、例えば、経口、経鼻、直腸、局所（経皮を含む）、眼、大脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口投与経路などの様々な投与経路に適した様々な形態のいずれかであり得る。当業者は、経口および経鼻組成物が、吸入により投与され、利用可能な方法論を用いて製造される組成物を含むことを理解するであろう。所望の特定の投与経路に応じて、本技術分野で周知の様々な薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体には、例えば、固体または液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロープ剤、界面活性剤、および封入物質が含まれる。化合物の阻害活性を実質的に妨げない、任意の薬学的活性物質が含まれていてもよい。化合物と共に使用される担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための実用的な量の物質を提供するのに十分である。本明細書に記載される方法に有用な剤形を製造するための技術および組成物は、その全体が本明細書に参照により組み入れられる以下の参考文献に記載されている: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); および Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)。
【０１２４】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤および原末などの固体形態を含む、様々な経口剤形を使用することができる。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、流動誘導剤、および溶融剤を含み、圧縮錠、湿製錠 (tablet triturate)、腸溶コーティング錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、または多重圧縮錠であり得る。液体経口剤形には、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および矯味矯臭剤を含む、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡顆粒から再構成された溶液および/または懸濁液、ならびに発泡顆粒から再構成された発泡製剤が含まれる。
【０１２５】
経口投与用の単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、本技術分野で周知である。錠剤は典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースなどの不活性な希釈剤として慣用の薬学的に適合性のアジュバント; デンプン、ゼラチン、およびスクロースなどの結合剤; デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロースなどの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの潤滑剤を含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。FD＆C色素などの着色剤を外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなどの甘味剤や矯味矯臭剤は、チュアブル錠の有用なアジュバントである。カプセルは、典型的には、上に開示された1つまたは複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、および貯蔵安定性などの二次的な考慮事項に依存し、これらは決定的なものではなく、当業者によって容易に行うことができる。
【０１２６】
経口組成物には、液体溶液、乳濁液、懸濁液なども含まれる。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、本技術分野に周知である。シロップ、エリキシル剤、乳濁液および懸濁液のための担体の典型的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ; 典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート80が含まれ; 典型的な防腐剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物はまた、上に開示された甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤などの1つまたは複数の成分を含み得る。
【０１２７】
そのような組成物はまた、主題の化合物が所望の局所適用の近辺の胃腸管で放出されるか、または所望の作用を延長するために様々な時間に放出され得るように、典型的なpHまたは時間依存性コーティングを用いた慣用の方法でコーティングすることができる。そのような剤形には、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット (Eudragit)コーティング、ワックスおよびシェラックの1つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書に記載される組成物は、任意で他の薬物活性物質を含み得る。
【０１２９】
主題化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、口腔および経鼻剤形が含まれる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの溶解性充填剤; アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の1つまたは複数を含む。上に開示された流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および矯味矯臭剤も含まれ得る。
【０１３０】
局所眼科使用のために製剤化される液体組成物は、眼に局所的に投与できるように製剤化される。快適さは可能な限り最大化する必要があるが、製剤の考慮事項 (薬物の安定性など)が、最適な快適さよりも必要な場合がある。快適さを最大化できない場合、液体は、局所眼科使用のために患者が耐えられるように製剤化されるべきである。さらに、眼科的に許容される液体は、単回使用用に包装するか、複数回使用による汚染を防ぐために防腐剤を含む必要がある。
【０１３１】
眼科適用のために、溶液または薬剤は、主要なビヒクルとして生理食塩水を使用して調製されることが多い。点眼剤は、適切な緩衝液系で快適なpHに維持することが好ましい。製剤はまた慣用の薬学的に許容される保存剤、安定剤および界面活性剤を含み得る。
【０１３２】
本明細書に開示される薬学的組成物に使用され得る保存剤には、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸塩およびフェニル水銀硝酸塩が含まれるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、様々な有用なビヒクルが、本明細書に開示される眼科用製剤において使用され得る。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
必要に応じてまた都合により、等張剤を添加することができる。それらには、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の適切な眼科的に許容される等張剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
得られる製剤が眼科的に許容される限り、様々な緩衝液およびpHを調節するための手段を使用することができる。多くの組成物について、pHは4〜9である。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。酸または塩基を使用して、必要に応じてこれらの製剤のpHを調節することができる。
【０１３５】
同様に、眼科的に許容される抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
眼科用製剤に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤も適所でまたはそれと共に使用することができる。
【０１３７】
局所使用のために、本明細書に開示される化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが使用される。局所製剤は、一般に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系、および皮膚軟化剤から構成され得る。
【０１３８】
静脈内投与の場合、本明細書に記載の化合物および組成物は、生理食塩水またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈剤に溶解または分散させることができる。所望のpHを達成するために、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、およびクエン酸を含むがこれらに限定されない、適切な賦形剤が含まれ得る。様々な態様において、最終組成物のpHは2〜8、または好ましくは4〜7の範囲である。抗酸化賦形剤には、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素、およびEDTAが含まれ得る。最終的な静脈内組成物に見られる適切な賦形剤の他の非限定的な例には、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物が含まれ得る。さらに許容される賦形剤は、その両者の全体が参照により本明細書に組み入れられるPowell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 および Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332に記載されている。静菌性または静真菌性溶液を達成するために、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールを含み得るがこれらに限定されない抗菌剤も含まれ得る。
【０１３９】
静脈内投与用の組成物は、投与直前に滅菌水、生理食塩水、または水中のデキストロースなどの適切な希釈剤で再構成される1つまたは複数の固体の形態で介護者に提供されてもよい。他の態様において、組成物は、非経口投与の準備ができている溶液で提供される。 さらに他の態様において、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書に記載される化合物と別の薬剤との組み合わせを投与することを含む態様において、組み合わせは介護者に混合物として提供されるか、介護者が投与前に2つの薬剤を混合するか、または2つの薬剤は別々に投与され得る。
【０１４０】
本明細書に記載される活性化合物の実際の用量は、具体的化合物、および処置される状態に依存する; 適切な用量の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。
【０１４１】
処置方法
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、肝臓の疾患、障害、または状態を処置する方法を含む。いくつかの態様において、肝臓の疾患、障害、または状態は、コレステロール、脂肪酸、胆汁、トリグリセリド、血漿タンパク質、担体タンパク質、リポタンパク質、急性期タンパク質、アポリポタンパク質、炭水化物、止血因子、線溶因子、トロンボポエチン、インスリン様成長因子1、ヘプシジン、アンジオテンシノーゲン、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンB12、ビタミンK、鉄、銅、またはカタラーゼなどの生化学的最終産物の代謝、貯蔵、または恒常性調節を伴う。いくつかの特定の態様において、処置される肝臓の疾患、障害、または状態は、肝線維症、肝硬変、肝炎、アルコール性肝疾患、脂肪肝、肝癌、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、原発性硬化性胆管炎、アルファ1アンチトリプシン欠乏症、高血糖、低血糖、または糖尿病である。
【０１４２】
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、心血管疾患、障害、または状態を処置する方法を含む。いくつかの特定の態様において、心血管疾患、障害、または状態は、脂質異常症またはアテローム性動脈硬化症である。他の特定の態様において、心血管疾患、障害、または状態は高脂血症である。
【０１４３】
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、血中脂質濃度を変化させる方法を含む。
【０１４４】
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、HMG-CoAレダクターゼを阻害する方法を含む。
【０１４５】
本発明のいくつかの態様は、それらの対応する活性薬物化合物ではなく、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、肝臓標的化または肝臓活性化薬物の副作用を低減する方法を含む。いくつかのそのような態様において、該対応する活性薬物化合物はスタチンである。軽減できる副作用の例には、頭痛、睡眠困難、皮膚の紅潮、筋肉痛、筋圧痛、筋力低下、眠気、めまい、吐き気、嘔吐、腹痛、鼓脹、ガス、下痢、便秘、または発疹などが含まれる。
【０１４６】
本発明のいくつかの態様は、肝臓標的化または肝臓活性化治療剤の治療指数を増加させる方法を含む。
【０１４７】
いくつかの態様において、対象は哺乳動物である
【０１４８】
いくつかの態様において、対象はヒトである。
【０１４９】
さらなる態様は、化合物の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む。組み合わせは、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物と追加の薬剤とを含み得る。
【０１５０】
いくつかの態様は、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物を、追加の薬剤と同時投与することを含む。実際にいつどのように投与されるかにかかわらず、「同時投与」とは、2つ以上の薬剤が、患者の血流中に同時に見出され得ることを意味する。ある態様において、薬剤は同時に投与される。そのような態様において、併用投与は、薬剤を単一剤形中に組み合わせることによって達成される。別の態様において、薬剤は連続投与される。ある態様において、薬剤は、経口などの同じ経路を介して投与される。別の態様において、薬剤は、一方が経口投与され、もう一方が静脈内投与されるといった、異なる経路を介して投与される。
【０１５１】
いくつかの態様において、追加の薬物は、コレステロール吸収阻害剤、高血圧薬、ナイアシン、またはアスピリンである。 いくつかのそのような態様において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。いくつかのそのような態様において、高血圧薬は、利尿薬、ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ遮断薬、アルファ2受容体アゴニスト、アルファおよびベータ遮断薬の組み合わせ、中枢アゴニスト、末梢アドレナリン阻害剤、または血管拡張剤である。追加の薬剤として使用され得る高血圧薬の例には、アセブトロール、アルファメチルドパ、塩酸アミロライド、ベシル酸アムロジピン、アテノロール、塩酸ベナゼプリル、ベタキソロール、ベプリジル、フマル酸ビソプロロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、クロルタリドン、クロロチアジド、塩酸クロニジン、塩酸ジルチアゼム、メシル酸ドキサゾシン、マレイン酸エナラプリル、メシル酸エプロサルタン、フェロジピン、フォシノプリルナトリウム、フロセミド、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、酢酸グアナベンズ、グアナドレル、グアネチジンモノ硫酸塩、塩酸グアンファシン、インダパミド、イルベサルテン、イスラジピン、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム、メチルドパ、メトラゾン、メトプロロールコハク酸塩、メトプロロール酒石酸塩、ミノキシジル、モエキシプリル、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、硫酸ペンブトロール、ペリンドプリル、ピンドロール、塩酸プラゾシン、塩酸プロプラノロール、塩酸キナプリル、ラミプリル、レセルピン、テルミサルタン、塩酸テラゾシン、トランドラプリル、トリアムテレン、塩酸ソロトール、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、バルサルタン、および塩酸ベラパミルが含まれる。
【０１５２】
本発明をさらに説明するために、以下の実施例が含まれる。実施例はもちろん本発明を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれらの実施例のバリエーションは、当業者の視野の範囲内にあり、本明細書に記載され請求項に記載される本発明の範囲内とみなされる。本開示、および本技術分野の技術を備えた当業者は網羅的な実施例がなくとも本発明を調製および使用することができることを読者は認識するであろう。以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであり、例示の目的でのみ使用され、限定するものとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１５３】
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、およびIIのいくつかの化合物は、以下に記載されるとおりに調製され得る。
【０１５４】
実施例1
N-(5-((3S,5R,E)-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3,5-ジヒドロキシヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物101)
2021509907.tif 000029
【０１５５】
ロスバスタチン (10.0 g, 20.8 mmol)のDMF (75.0 mL)溶液に、3-ブロモプロプ-1-エン (4.20 g, 34.7 mmol, 1.67当量)を加えた。溶液を25℃で攪拌し、TLCでモニタリングした。16時間後に反応混合物を減圧下濃縮し、H2Oで希釈し、DCMで抽出した。Na2SO4で乾燥した後、合わせた有機層を減圧下濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー (PE/EA = 1:1)により精製して、ロスバスタチンアリルエステル (6.41 g, 12.3 mmol, 収率59％)を淡黄色の油状物として得た。
【０１５６】
イミダゾール (5.56 g, 81.7 mmol, 6.00 当量)をアリルエステル (6.91 g, 13.6 mmol)のDMF (50 mL)溶液に加え、次にTIPDSCl (6.33 g, 27.22 mmol, 2.00 当量)のDMF (25 mL)溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌し、TLCでモニタリングした。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、H2Oで希釈し、DCMで抽出した。 合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗混合物を得た。カラムクロマトグラフィー (PE/EA = 5:1)による精製により、TIPDS保護ロスバスタチンアリルエステル(10.0 g, 13.1 mmol, 収率96%)を淡黄色の油状物として得た。
【０１５７】
TIPDS保護ロスバスタチンアリルエステル (12.9 g, 16.8 mmol)のEtOH(200mL)溶液に、NaBH4 (1.27 g, 33.7 mmol, 2.00 当量)を添加した。得られた混合物を40℃で撹拌し、TLCでモニタリングした。16時間後、反応混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー (PE: EA = 5:1)による精製により、第一級アルコール (6.56 g, 9.24 mmol, 収率55％)を淡黄色の油状物として得た。
【０１５８】
第一級アルコール (6.38 g, 8.99 mmol)のDCM (120 mL)溶液に、デス-マーチンペルヨージナン (4.58 g, 10.79 mmol, 1.20 当量)を添加した。TLCでモニタリングしながら、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、DCMで希釈し、次いで水で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、合わせた有機層を減圧下濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー (PE/EA = 10:1)により精製して、アルデヒド (4.17 g, 5.89 mmol, 収率65%)を得た。
【０１５９】
アルデヒド (500mg、0.706mmol)のDCM (50 mL)溶液に、エチレングリコール(87.7 mg, 1.41 mmol, 2.00 当量)、TosOH (60.8 mg, 0.353 mmol, 0.50 当量)およびMgSO4 (10 g, 83 mmol)を添加した。HPLC (ET12043-33-P1B)が30％のアルデヒドが消費されたことを示すまで、得られた混合物を60℃で48時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をDCMで洗浄した。 その後、合わせた有機物を濃縮し、DCMで希釈し、水で洗浄した。 合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー (PE/EA = 25:1)により精製して、アセタール (177 mg, 0.235 mmol, 収率33%)を淡黄色の油状物として得た。
【０１６０】
アセタール (602 mg, 0.80 mmol)のTHF (50.0 mL)溶液にTEA-3HF (774 mg, 4.80 mmol, 6.00 当量)を加えた。得られた混合物をTLCがアセタールのほとんどが消費されたことを示すまで30℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (PE/EA = 25/1 〜 3/1)により精製して、化合物101 (328 mg, 0.64 mmol, 収率80%)を淡黄色の油状物として得た。
2021509907.tif 000030
C24H32FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 510.21; 実測値: 510.2。
【０１６１】
実施例2
N-(5-((3S,5R,E)-6-(1,3-ジオキサン-2-イル)-3,5-ジヒドロキシヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物102)
2021509907.tif 000031
【０１６２】
スキームIに従って、ロスバスタチンおよび1,3-ジヒドロキシプロパンから、化合物101と同様の方法で化合物102を調製した。C25H34FN3O6S [M+H]+: 524.23。実測値: 524.3。
【０１６３】
実施例3
N-(5-((E)-2-((4S,6R)-6-((1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,3-ジオキサン-4-イル)ビニル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物103)
2021509907.tif 000032
【０１６４】
カルボニルジイミダゾールによる化合物101の処理から化合物103を調製した。C25H30FN3O7Sに対して計算された[M+H]+: 536.19。実測値: 536.1。
【０１６５】
実施例4
(2R,4S,E)-1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)-4-ヒドロキシヘキサ-5-エン-2-イルイソブチレート (化合物104) および (3S,5R,E)-6-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘキサ-1-エン-3-イルイソブチレート (化合物105)
2021509907.tif 000033
【０１６６】
ピリジンの存在下、塩化イソブチリルによる化合物102の処理から化合物104および105を混合物として調製した。C29H40FN3O7Sに対して計算された[M+H]+: 594.27。実測値: 594.3。
【０１６７】
実施例5
(2R,4S,E)-1-(1,3-ジオキサン-2-イル)-6-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジイル ビス(2-メチルプロパノエート) (化合物106)
2021509907.tif 000034
【０１６８】
ピリジンの存在下、塩化イソブチリルによる化合物102の処理から化合物106を調製した。C33H46FN3O8Sに対して計算された[M+H]+: 664.31。実測値: 664.3。
【０１６９】
実施例6
N-(5-((3S,5R,E)-6-(4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-3,5-ジヒドロキシヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物107)
2021509907.tif 000035
【０１７０】
スキームIに従い、ロスバスタチンおよび(±)-1,2-ジヒドロキシブタンから、化合物101と同様の方法で化合物107を調製した。C26H36FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 538.24。実測値: 538.2。
【０１７１】
実施例7
N-(5-((3S,5R,E)-6-((4S,6S)-4,6-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-3,5-ジヒドロキシヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物108) およびN-(5-((3S,5R,E)-6-((4R,6R)-4,6-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-3,5-ジヒドロキシヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物109)
2021509907.tif 000036
【０１７２】
スキームIに従い、ロスバスタチンおよび(±)-2,4-ジヒドロキシペンタンから、化合物101と同様の方法で化合物108および109を混合物として調製した。C27H38FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 552.26。実測値: 552.2。
【０１７３】
実施例8
N-(5-((3S,5R,E)-6-((2S,4S,6R)-4,6-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-3,5-ジヒドロキシヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物110) および N-(5-((3S,5R,E)-6-((2R,4R,6R)-4,6-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-3,5-ジヒドロキシヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物111)
2021509907.tif 000037
【０１７４】
化合物101と同様の方法でロスバスタチンおよび(±)-2,4-ジヒドロキシペンタンからスキームIに従って操作された実施例7の反応からの混合物として化合物110および111を単離した。C27H38FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 552.26。実測値: 552.2。
【０１７５】
実施例9
N-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-((3S,5S,E)-3,5,7-トリヒドロキシヘプト-1-エン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物112)
2021509907.tif 000038
【０１７６】
ロスバスタチンを水素化ホウ素ナトリウムで直接還元することにより化合物112を調製した。C22H30FN3O5Sに対して計算された[M+H]+: 468.20。実測値: 468.2。
【０１７７】
実施例10
N-(5-((S,E)-4-((S)-1,3-ジオキサン-4-イル)-3-ヒドロキシブト-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物113)
2021509907.tif 000039
【０１７８】
化合物112およびホルムアルデヒドから標準的なアセチル手順に従って化合物113を調製した。C23H30FN3O5Sに対して計算された[M+H]+: 480.20。実測値: 480.2。
【０１７９】
実施例11
N-(4-(4-フルオロフェニル)-5-((E)-2-((4S,6S)-6-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)ビニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物114)
2021509907.tif 000040
【０１８０】
化合物112およびホルムアルデヒドからの標準的なアセチル手順に従った化合物113を調製するための実施例10の反応から化合物114を単離した。C23H30FN3O5Sに対して計算された[M+H]+: 480.20。実測値: 480.2。
【０１８１】
実施例12
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-1,3-ジオキサン-4-イル)酢酸 (化合物115)
2021509907.tif 000041
【０１８２】
スキームIに従い、ロスバスタチンおよびホルムアルデヒドから化合物115を調製した。C23H28FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 494.18。実測値: 494.3。
【０１８３】
実施例13
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)酢酸 (化合物116)
2021509907.tif 000042
【０１８４】
スキームIに従い、ロスバスタチンおよびアセトアルデヒドから化合物116を調製した。C24H30FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 508.19。実測値: 508.1。
【０１８５】
実施例14
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジオキサン-4-イル)酢酸 (化合物117)
2021509907.tif 000043
【０１８６】
スキームIに従い、ロスバスタチンおよびニコチンアルデヒドから化合物117を調製した。C28H31FN4O6Sに対して計算された[M+H]+: 571.20。実測値: 571.1。
【０１８７】
実施例15
2-((4R,6S)-2-(2-アセトキシフェニル)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-1,3-ジオキサン-4-イル)酢酸 (化合物118)
2021509907.tif 000044
【０１８８】
スキームIに従い、ロスバスタチンおよびニコチンアルデヒドから化合物118を調製した。C31H34FN3O8Sに対して計算された[M+H]+: 628.22。実測値: 628.1。
【０１８９】
実施例16
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3-ジオキサン-4-イル)酢酸 (化合物119)
2021509907.tif 000045
【０１９０】
スキームIに従い、ロスバスタチンおよび4-ヒドロキシブタナールから化合物119を調製した。C26H34FN3O7Sに対して計算された[M+H]+: 552.22。実測値: 552.5。
【０１９１】
実施例17
N-(5-((3S,5R,E)-7,7-ジエトキシ-3,5-ジヒドロキシヘプト-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物120)
2021509907.tif 000046
【０１９２】
スキームIに従い、ロスバスタチンおよびエタノールから、化合物101と同様の方法で化合物120を調製した。C26H38FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 540.26。実測値: 540.2。
【０１９３】
実施例18
(3R,5S,E)-3-(エトキシメトキシ)-7-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘプト-6-エン酸 (化合物121)
2021509907.tif 000047
【０１９４】
ロスバスタチンおよびクロロメチルエチルエーテルから標準的な手順に従って化合物121を調製した。C25H34FN3O7Sに対して計算された[M+H]+: 540.22。実測値: 540.2。
【０１９５】
実施例19
メチル (3R,5S,E)-3-(エトキシメトキシ)-7-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシヘプト-6-エノエート (化合物122)
2021509907.tif 000048
【０１９６】
ロスバスタチンおよびクロロメチルエチルエーテルから標準的な手順に従って化合物122を調製した。C26H36FN3O7Sに対して計算された[M+H]+: 554.24。実測値: 554.2。
【０１９７】
実施例20
(3R,5S,E)-5-(エトキシメトキシ)-7-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)-3-ヒドロキシヘプト-6-エン酸 (化合物123)
2021509907.tif 000049
【０１９８】
ロスバスタチンおよびクロロメチルエチルエーテルから標準的な手順に従って化合物123を調製した。C25H34FN3O7Sに対して計算された[M+H]+: 540.22。実測値: 540.2。
【０１９９】
実施例21
メチル (3R,5S,E)-5-(エトキシメトキシ)-7-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)-3-ヒドロキシヘプト-6-エノエート (化合物124)
2021509907.tif 000050
【０２００】
ロスバスタチンおよびクロロメチルエチルエーテルから標準的な手順に従って化合物124を調製した。C26H36FN3O7Sに対して計算された[M+H]+: 554.24。実測値: 554.2。
【０２０１】
実施例22
(3R,5S,E)-3,5-ビス(エトキシメトキシ)-7-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ヘプト-6-エン酸 (化合物125)
2021509907.tif 000051
【０２０２】
ロスバスタチンおよびクロロメチルエチルエーテルから標準的な手順に従って化合物125を調製することができる。C28H40FN3O8Sに対して計算された[M+H]+: 598.26。
【０２０３】
実施例23
N-(5-((E)-2-((2S,4S)-4-(エトキシメトキシ)-6-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ビニル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物126)
2021509907.tif 000052
【０２０４】
ロスバスタチンおよびクロロメチルエチルエーテルから標準的な手順に従って化合物126を調製した。C25H32FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 522.21。実測値: 522.2。
【０２０５】
実施例24
N-(5-((3S,5S,E)-7-(エトキシメトキシ)-3,5-ジヒドロキシヘプト-1-エン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (化合物127)
2021509907.tif 000053
【０２０６】
ロスバスタチンおよびクロロメチルエチルエーテルから標準的な手順に従って化合物127を調製することができる。C25H36FN3O6Sに対して計算された[M+H]+: 526.24。
【０２０７】
実施例25
経口投与後の組織分布
開示された化合物の肝臓特異性を決定し、それらの対応する活性薬物化合物と比較した。開示された化合物および参照活性薬物化合物を、5〜20 mg/kgで絶食ラットに強制経口投与により投与した。循環中および肝門静脈中の活性物質、代謝産物、およびプロドラッグ化合物の血漿濃度を標準的なHPLC-UV法により測定した。肝臓、小腸、および他の臓器中のこれらの濃度を標準的なLC-MS法により測定した。
【０２０８】
表1は結果をまとめたものであり、開示された化合物はそれらの活性薬物対応物に対して肝臓分布の改善を示している。
【０２０９】
（表１）ラットにおける5 mg/kg投与後1時間および5時間の総ロスバスタチンレベル
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* 総ロスバスタチンレベル= 1時間でのロスバスタチンレベル+ 5時間でのロスバスタチンレベル
【国際調査報告】
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