(57)【要約】  本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための：（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト；（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で；（ｃ）１種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む、組合せ医薬に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、組合せ医薬。
【請求項２】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ｐ３８−アルファおよび／またはｐ３８−ベータを阻害する、請求項１に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項３】
前記ｐ３８阻害剤が式ＩまたはＩＩ
2021524493.tif 000038
［式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素またはアルキルである）、ＳまたはＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはアルキルである）またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ７であり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−Ｒ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２は、アルキルまたはアルコキシである）であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１およびＹ２は、独立して、存在しないまたはアルキレン基のどちらかであり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである）またはアシルであり、
Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８ｌ（式中、Ｒ８１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール（アルキル）アミノである）であるか、またはＲ８とＲ９は一緒になって、＝ＣＲ８２Ｒ８３（式中、Ｒ８２およびＲ８３は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである）を形成する］
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で１種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体である、請求項１に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項４】
前記ｐ３８阻害剤が式Ｉ
2021524493.tif 000039
［式中、Ａｒ１、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は、請求項３に定義されている通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項３に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項５】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、パマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、ＢＭＳ５８２９４９、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項６】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、パマピモド（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、式ＩＩＩ）、
2021524493.tif 000040
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項７】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲアルファを活性化する、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項８】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲガンマを活性化する、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項９】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブレート、ベザフィブレートおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項１０】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項１１】
前記組合せ物が、対象に経口投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項１２】
前記線維性疾患または障害が、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、眼線維症または皮膚線維症からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項１３】
前記線維性疾患または障害が、肺線維症である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項１４】
前記肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性間質性肺線維症、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、原因不明の器質化肺炎（ＣＯＰ）、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および石綿症からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項１５】
対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するためのキットであって、
以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬と、
キットを使用するための指示書と
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維性障害は、特定の器官機能の喪失および乏しいクオリティオブライフをもたらす、深刻な疾患となることが多い。米国では、線維増殖性疾患の有病率は、個体群の加齢、ならびに肥満および代謝異常の増加のために向上している。米国における死亡の約４５％は、１つまたは複数の線維増殖性障害の存在に関連している。
【０００３】
線維症は、細胞外マトリックス（主にコラーゲンからなる）の蓄積過剰を伴い、通常、正常組織が無細胞性瘢痕組織と置き換えられると機能が喪失する。線維性疾患は、多くの場合、特定の臓器に罹患する。肝臓の線維性疾患は、肝硬変を含み、これは、慢性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の感染症、糖尿病、肥満、自己免疫損傷、およびアルコールを含む毒素への慢性的な曝露に起因し得る。腎臓の線維性疾患は、腎臓損傷の結果であり、腎不全の一因となり得る。腎臓における尿細管間質性線維症および糸球体線維症の存在は、慢性の進行性腎疾患に影響し、末期腎疾患をもたらす主要な機構と考えられる。腎線維症の発症には、Ｉ型およびＩＩ糖尿病の存在が一般に根底にある。慢性腎不全は、多くの場合、腎線維症の兆候であり、化学品および腎毒性薬への曝露によって引き起こされる恐れがある。さらに、遺伝的原因および感染が、腎線維症を引き起こし得る。例えば、心臓組織の線維症およびその機能喪失は、血流および組織の酸化を低下させる、低酸素事象および虚血事象によって引き起こされる。心筋細胞は死に至ることがあり、線維性組織により置き換えられ得る。
【０００４】
例えば、肺の線維性疾患は、肺炎および線維症を特徴とする、間質性肺疾患を含む。肺のこのような疾患は、根底にある血管疾患、サルコイドーシス、ケイ肺症または全身性強皮症を含む特定の原因を有することがある。しかし、大部分の場合、この原因は未知である。特発性肺線維症は希であるが、原因が不明の深刻な障害である。ＩＰＦは、明記されているものなどの他の原因が除外される様々な診断によって検出される。間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、線維症のため、肺の機能異常を伴う。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、欧州では約１７０，０００名の人々に、および米国では１３０，０００名の人々に罹患するＩＬＤのタイプである。ＩＰＦは、診断から３〜５年の生存期間中央値を有する致命的な疾患である。５年間を超える生存は３０％未満しかない。最近まで、肺移植以外の有効な処置選択肢のどれも有効性が示されなかった。死亡の最も一般的な原因は、肺機能の進行性喪失による呼吸不全である。
【０００５】
最近、受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるニンテダニブが、ＩＰＦを処置するため、ＦＤＡによって承認された。しかし、ニンタデニブは、ＧＩ有害反応、肝臓酵素向上、食欲減退、頭痛、体重減少および高血圧症を含めた、深刻な全身性有害事象を伴う。ＩＰＦを処置するために、ピルフェニドンも２０１４年にＦＤＡによって承認された。ＩＰＦの処置におけるピルフェニドンの作用機序は、確立されていない。ピルフェニドンは、毎日３回、食事と共に高用量（８０１ｍｇ）で投与されなければならない。ピルフェニドンもやはり、吐き気、発疹、腹痛、上気道感染症、下痢、倦怠感、頭痛、消化不良、目まい、嘔吐、食欲不振、胃食道逆流症および副鼻腔炎を含めた重大な副作用を有する。より重要なことには、ニンテダニブとピルフェニドンのどちらも部分的にしか有効ではなく、肺機能の低下率を約５０％しか低下させない。どちらの薬物も、ＩＰＦを有する患者の全死因死亡率に影響を及ぼさず、クオリティオブライフも改善しない。
【０００６】
したがって、線維性疾患を処置するための、特にＩＰＦを含めた肺線維性疾患の処置の有効性および忍容性を改善する、有効な抗線維性手法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
ピオグリタゾンなどのＰＰＡＲアゴニスト、およびｐ３８阻害剤、例えばパマピモドなどの本明細書の以下に定義されている式ＩまたはＩＩの化合物を含む組合せ医薬が、線維性疾患もしくは障害、特にＩＰＦなどの肺線維性疾患を予防または処置するのに有用であることが、いまや予想外なことに見いだされた。ＩＰＦの研究において確立された標準モデルでは、本発明の組合せ医薬による処置は、肺の線維症の軽減に単独のＰＰＡＲアゴニストまたはｐ３８阻害剤による処置よりも高い有効性を実現すること、および経口送達すると有効性および忍容性の改善を実現することが驚くべきことに見いだされた。さらに、本組合せ医薬は、インターロイキン／インターロイキン受容体、ＴＮＦ／ＴＮＦ受容体、ならびにＣ−ＣおよびＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン遺伝子ファミリーの複数の炎症性遺伝子の発現を相乗的に調節し、どちらか一方の単独の薬剤によって示されない、潜在的に強力な抗炎症性作用を示すことが予想外なことに見いだされた。
【０００８】
したがって、第１の態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、組合せ医薬を提供する。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するためのキットであって、
以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬と、
キットを使用するための指示書と
を含む、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】個々の動物の体重に対して正規化した肺重量を示すグラフである。ブレオマイシンの点滴により、ブレオマイシンを点滴しないシャムコントロールと比べると、正規化後の肺重量の有意な向上がもたらされた。２５ｍｇ／ｋｇのピオグリタゾンまたは１００ｍｇ／ｋｇのパマピモドのどちらか一方を単独でまたは組み合わせて処置した群では、実質的により小さい正規化後の肺重量が観察された（群３、４および５対群２、Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。留意すべきことに、この組合せ物は、ポジティブコントロールであるピルフェニドンよりも大きな程度にまで正規化後の肺重量を低下させた。
【図２】各処置群における線維症スコアに対する影響を示すグラフである。１．５Ｕ／ｋｇのブレオマイシン、続いて２００μＬのビヒクルで毎日誘導すると（群２）、かなり高い線維症および最高の群平均線維指標（４．８）をもたらした。より低い平均線維指標の群により示される通り、２５ｍｇ／ｋｇのピオグリタゾンまたは１００ｍｇ／ｋｇのパマピモドのどちらか一方を単独でまたは組み合わせて処置した群では、実質的により低い線維症が存在した（群３、４および５対群２、Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。最低の平均線維性指数の群は、群５に存在し、ピオグリタゾンおよびパマピモドの組合せ物は、どちらか一方の薬剤単独よりも線維症スコアの低下に一層有効であることを示している。留意すべきことに、この組合せ物は、ポジティブコントロールであるピルフェニドンよりも大きな程度にまで正規化後の線維症スコアを低下させた。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書を解釈するため、以下の定義が適用され、適切な場合は常に、単数で使用される用語は複数も含み、その反対でもある。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的に過ぎず、制限することを意図するものでないことが理解されるべきである。
【００１２】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例と関連して記載されている特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、それらと不適合しない限り、本明細書に記載されている任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能なものとして理解されるべきである。本明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面のいずれも含む）において開示されている特徴のすべて、および／またはそのように開示されている任意の方法または過程の工程のすべてが、このような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的となる組合せを除いて、任意の組合せで組み合わされてもよい。本発明は、任意の実施形態の詳述に限定されない。本発明は、本明細書に開示されている特徴の、任意の新規な１つまたは任意の新規な組合せ（添付の特許請求の範囲、要約および図面のいずれも含む）、またはそのように開示されている任意の方法または過程の工程の任意の新規な１つ、または任意の新規な組合せに展開する。
【００１３】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」とは、特に明記しない限り、オープンエンドターム（すなわち「を含むが、これらに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。
【００１４】
用語「薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体」とは、本明細書で使用する場合、過度の有害な副作用（毒性、刺激およびアレルギー反応など）なしにヒトおよび／または動物と共に使用するのに好適な希釈剤、添加物または担体であって、妥当な利益／リスク比に見合う、希釈剤、添加物または担体を指す。「希釈剤」は、固形組成物を構成する活性剤のバルク体積に添加される作用剤である。その結果、固形組成物のサイズが増大し、これにより、取り扱いが一層容易になる。希釈剤は、固形組成物あたりの薬物の用量が少なく、固形組成物が、そうでない場合、あまりにも小さ過ぎる場合に便利である。「添加物」は、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング用添加剤またはそれらの組合せとすることができる。したがって、添加物は、複数の目的に役立つことが意図されている。「担体」は、対象に本化合物を送達するための、溶媒、懸濁化剤またはビヒクルとすることができる。
【００１５】
用語「線維性疾患または障害」は、機能の障害により過剰な線維性結合組織を発症した臓器により引き起こされる疾患または障害に関連した、当分野で公知の身体の医療状態を指すことが意図されている。したがって、用語「線維性疾患または障害」とは、以下に限定されないが、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、眼線維症または皮膚線維症からなる群から選択される疾患または障害を含むことが意図されている。
【００１６】
用語「肺線維症」とは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性間質性肺線維症、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、原因不明の器質化肺炎（ＣＯＰ）、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および石綿症などの肺に罹患する線維性疾患または障害のグループを指す。「肺に罹患する線維性疾患または障害」または「線維性肺疾患または障害」は、本明細書において互換的に使用される用語であり、肺組織、主にコラーゲンにおいて、肺機能の進行性喪失に至らしめる過剰な線維性結合組織の蓄積により瘢痕が形成される、呼吸器疾患を指す。過剰な線維性結合組織の蓄積は、肺胞壁の肥厚化をもたらし、肺機能の低下に至る。結果として、患者は、息切れを患い、物理的に呼吸自体ができなくなり、肺炎または他の深刻な肺感染症のリスクにある。一部の患者では、疾患の特定の原因が診断され得るが、他の患者では、特発性肺線維症（ＩＰＦ）と呼ばれる状態である、問題となる原因が判明し得ない。線維症を反転させる、または肺機能のさらなる喪失を予防する処置はない。最近、受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるニンテダニブが、ＩＰＦを処置するため、ＦＤＡによって承認された。しかし、ニンタデニブは、ＧＩ有害反応、肝臓酵素向上、食欲減退、頭痛、体重減少および高血圧症を含めた、深刻な全身性有害事象を伴う。ＩＰＦを処置するために、ピルフェニドンも２０１４年にＦＤＡによって承認された。ピルフェニドンもやはり、吐き気、発疹、腹痛、上気道感染症、下痢、倦怠感、頭痛、消化不良、目まい、嘔吐、食欲不振、胃食道逆流症および副鼻腔炎を含めた重大な副作用を有する。より重要なことには、ニンテダニブとピルフェニドンのどちらも部分的にしか有効ではなく、肺機能の低下率を約５０％しか低下させない。どちらの薬物も、ＩＰＦを有する患者の全死因死亡率に影響を及ぼさず、クオリティオブライフも改善しない。
【００１７】
用語「特発性肺線維症（ＩＰＦ）」とは、中年または高齢の成人（診断時のメジアン年齢は６６歳であり、５５〜７５歳の範囲である）に起こる肺の疾患を指す。ＩＰＦは、肺に限定され、通常の間質性肺炎に典型的な組織病理学的または放射線パターンを伴う。ＩＰＦの原因は不明であるが、喫煙歴、遺伝的因子および環境的損傷が、肺組織の線維化リモデリングに至る病理的変化の引き金になると考えられている。肺損傷後、上皮細胞は、抗線維素溶解性凝固カスケードを開始する炎症メディエータを放出し、これにより、血小板の活性化および血栓形成が誘発される。この後に、白血球（例えば、好中球、マクロファージおよびＴ細胞）の進入が続く。動員された白血球は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−βなどの線維症進行性サイトカインを分泌する。その後の期では、線維芽細胞および筋線維芽細胞は、上皮間葉転換を受けた上皮細胞、ならびに骨髄に由来する線維細胞、および増殖して筋線維芽細胞に分化する常在線維芽細胞に由来する。これらの細胞は、コラーゲンおよび他の線維性構成要素を放出する。ＩＰＦは、慢性、進行性の不可逆で、かつ最終的に致死性となる肺疾患である。診断後の余命は、３〜５年の範囲である。
【００１８】
用語「家族性間質性肺線維症」とは、２名以上の血縁個体に罹患する、ＩＰＦに類似した疾患である。家族性間質性肺線維症は、テロメアの長さまたは遺伝子変異の変化を伴うと示唆されている。
【００１９】
用語「非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）」とは、ある特定の投薬、ＨＩＶ、および他の状態への反応により引き起こされる疾患を指す。この疾患は、間質の細胞の炎症を主に特徴とする。線維化形態は、肺組織の肥厚化および瘢痕化によって定義される。
【００２０】
用語「原因不明の器質化肺炎（ＣＯＰ）」とは、標準的な肺炎に類似した肺胞炎症変化を有し、細気管支の関与をやはり含む疾患を指す。組織学的に、ＣＯＰは、線維症を伴わない軽度の斑状の間質性炎症、ならびに単核細胞からなる顆粒組織の芽状突起、泡沫状マクロファージ、および遠位気腔における線維組織（マッソン体）の存在を特徴とする。
【００２１】
用語「サルコイドーシス」とは、肉芽腫と呼ばれる塊への炎症細胞の異常な集まりを伴う疾患を指す。サルコイドーシスが肺に罹患した場合、喘鳴、咳、息切れまたは胸部疼痛があることがある。
【００２２】
用語である慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺からの気流閉塞を引き起こす、慢性炎症性肺疾患を指す。症状としては、呼吸困難、咳、粘液（痰）産生および喘鳴が挙げられる。
【００２３】
用語「石綿症」は、アスベスト曝露による肺の長期炎症および瘢痕化を特徴とする疾患を指す。
【００２４】
化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される塩であること、およびこの塩は、親化合物の所望の薬理的活性を有することを意味する。このような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位する場合のどちらかで形成される塩が含まれる。好ましい塩は、塩酸と形成される酸付加塩を含む。
【００２５】
用語「対象」および「患者」は、本明細書において互換的に使用され、哺乳動物、特にヒトを指す。
【００２６】
用語「約」とは、本明細書で使用する場合、所与の測定値の＋／−１０％を指す。
【００２７】
第１の態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【００２８】
ＰＰＡＲアゴニスト
用語「ＰＰＡＲアゴニスト」とは、本明細書で使用する場合、ＰＰＡＲガンマ受容体、ＰＰＡＲアルファ受容体、ＰＰＡＲデルタ受容体またはそれらの組合せなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を活性化する薬物を指し、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾンなど）、ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート（フェノフィブル酸）、クロフィブレートまたはゲムフィブロジルなどのフィブレートなど）、ＰＰＡＲデュアルアゴニスト（ＰＰＡＲアルファ／ガンマまたはＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト）（例えば、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５またはナベグリタザルなど）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、ＧＷ５０１５１６など）、ＰＰＡＲパンアゴニスト（ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト）または選択的ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、ＩＮＴ１３１など）、および薬学的に許容されるこれらの化合物の塩を含む。通常、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲモジュレーター、ＰＰＡＲアルファアゴニストおよび／またはＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストが、本発明の組合せ医薬に使用され、特にＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニストおよび／またはＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、より詳細には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブレート、ベザフィブレートおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストおよび／またはＰＰＡＲアルファアゴニスト、さらにより詳細には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニスト、好ましくはピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩が、本発明の組合せ医薬に使用される。本発明の組合せ医薬に使用されるＰＰＡＲアルファアゴニストは、ベザフィブレート、フェノフィブレート（フェノフィブル酸）、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよび薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはベザフィブレート、フェノフィブレート（フェノフィブル酸）または薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくはベザフィブレートまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。本発明の組合せ医薬に使用されるＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストは、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５、ナベグリタザルおよび薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはムラグリタザル、テサグリタザルまたは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニストおよび／またはＰＰＡＲアルファアゴニストが、本発明の組合せ医薬に使用され、より好ましくは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ＩＮＴ１３１および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストまたはモジュレーターおよび／またはＰＰＡＲアルファアゴニスト、さらにより好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストが使用される。さらにより好ましくは、ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩、特にピオグリタゾン塩酸塩が、本発明の組合せ医薬に使用される。
【００２９】
一実施形態では、チアゾリジンジオンＰＰＡＲアゴニストが、本発明の組合せ医薬に使用される。好適なチアゾリジンジオンＰＰＡＲアゴニストは、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である。特に好適なチアゾリジノンＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩、特にピオグリタゾン塩酸塩である。
【００３０】
ピオグリタゾンは、例えば、米国特許第４，６８７，７７７号、またはＤｏｒｍａｎｄｙ  ＪＡ、Ｃｈａｒｂｏｎｎｅｌ  Ｂ、Ｅｃｋｌａｎｄ  ＤＪ、Ｅｒｄｍａｎｎ  Ｅ、Ｍａｓｓｉ−Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ  Ｍ、Ｍｏｕｌｅｓ  ＩＫ、Ｓｋｅｎｅ  ＡＭ、Ｔａｎ  ＭＨ、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  ＰＪ、Ｍｕｒｒａｙ  ＧＤ、Ｓｔａｎｄｌ  Ｅ、Ｗｉｌｃｏｘ  ＲＧ、Ｗｉｌｈｅｌｍｓｅｎ  Ｌ、Ｂｅｔｔｅｒｉｄｇｅ  Ｊ、Ｂｉｒｋｅｌａｎｄ  Ｋ、Ｇｏｌａｙ  Ａ、Ｈｅｉｎｅ  ＲＪ、Ｋｏｒａｎｙｉ  Ｌ、Ｌａａｋｓｏ  Ｍ、Ｍｏｋａｎ  Ｍ、Ｎｏｒｋｕｓ  Ａ、Ｐｉｒａｇｓ  Ｖ、Ｐｏｄａｒ  Ｔ、Ｓｃｈｅｅｎ  Ａ、Ｓｃｈｅｒｂａｕｍ  Ｗ、Ｓｃｈｅｒｎｔｈａｎｅｒ  Ｇ、Ｓｃｈｍｉｔｚ  Ｏ、Ｓｋｒｈａ  Ｊ、Ｓｍｉｔｈ  Ｕ、Ｔａｔｏｎ  Ｊ；プロアクティブ研究者（ＰＲＯａｃｔｉｖｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）、Ｌａｎｃｅｔ．  ２００５年１０月８日；３６６巻（９４９３号）：１２７９〜８９頁において記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000002
によって表される。
【００３１】
トログリタゾは、例えば、Ｆｌｏｒｅｚ  ＪＣ、Ｊａｂｌｏｎｓｋｉ  ＫＡ、Ｓｕｎ  ＭＷ、Ｂａｙｌｅｙ  Ｎ、Ｋａｈｎ  ＳＥ、Ｓｈａｍｏｏｎ  Ｈ、Ｈａｍｍａｎ  ＲＦ、Ｋｎｏｗｌｅｒ  ＷＣ、Ｎａｔｈａｎ  ＤＭ、Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ  Ｄ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００７年４月；９２巻（４号）：１５０２〜９頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000003
によって表される。
【００３２】
ロシグリタゾンは、例えばＮｉｓｓｅｎ  ＳＥ、Ｗｏｌｓｋｉ  Ｋ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００７年６月１４日；３５６巻（２４号）：２４５７〜７１頁（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００７年７月５日；３５７巻（１号）：１００頁の誤植）に記載されている。フェノフィブレートは、例えば、Ｂｏｎｄｓ  ＤＥ、Ｃｒａｖｅｎ  ＴＥ、Ｂｕｓｅ  Ｊ、Ｃｒｏｕｓｅ  ＪＲ、Ｃｕｄｄｉｈｙ  Ｒ、Ｅｌａｍ  Ｍ、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  ＨＮ、Ｋｉｒｃｈｎｅｒ  Ｋ、Ｍａｒｃｏｖｉｎａ  Ｓ、Ｍｙｃｈａｌｅｃｋｙｊ  ＪＣ、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ＰＪ、Ｓｐｅｒｌ−Ｈｉｌｌｅｎ  ＪＡ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２０１２年６月；５５巻（６号）：１６４１〜５０頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000004
によって表される。
【００３３】
ベザフィブレートは、例えば、Ｉ．Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．Ｂｅｎｄｅｒｌｙ、Ｕ．Ｇｏｌｄｂｏｕｒｔ、Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．２００８年、４巻（１号）：１３１〜１４１頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000005
によって表される。
【００３４】
クロフィブレートは、例えば、Ｒａｂｋｉｎ  ＳＷ、Ｈａｙｄｅｎ  Ｍ、Ｆｒｏｈｌｉｃｈ  Ｊ．  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９８８年１０月；７３巻（２−３号）：２３３〜４０頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000006
によって表される。
【００３５】
フェノフィブレート（フェノフィブル酸）は、例えば、Ｓｃｈｉｍａ  ＳＭ、Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ  ＳＲ、Ｈｉｌｌｅｍａｎ  ＤＥ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＭＡ、Ｍｏｈｉｕｄｄｉｎ  ＳＭ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１０年４月；１１巻（５号）：７３１〜８頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000007
によって表される。
【００３６】
ゲムフィブロジルは、例えば、Ａｄａｂａｇ  ＡＳ、Ｍｉｔｈａｎｉ  Ｓ、Ａｌ  Ａｌｏｕｌ  Ｂ、Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄ、Ｂｅｒｔｏｇ  Ｓ、Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ  ＨＥ；Ｖｅｔｅｒａｎｓ  Ａｆｆａｉｒｓ  Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００９年５月；１５７巻（５号）：９１３〜８頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000008
によって表される。
【００３７】
アレグリタザルは、例えば、Ｌｉｎｃｏｆｆ  ＡＭ、Ｔａｒｄｉｆ  ＪＣ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＧＧ、Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ＳＪ、Ｒｙｄｅｎ  Ｌ、Ｎｅａｌ  Ｂ、Ｍａｌｍｂｅｒｇ  Ｋ、Ｗｅｄｅｌ  Ｈ、Ｂｕｓｅ  ＪＢ、Ｈｅｎｒｙ  ＲＲ、Ｗｅｉｃｈｅｒｔ  Ａ、Ｃａｎｎａｔａ  Ｒ、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ａ、Ｖｏｌｚ  Ｄ、Ｇｒｏｂｂｅｅ  ＤＥ；ＡｌｅＣａｒｄｉｏ研究者．ＪＡＭＡ．２０１４年４月１６日；３１１巻（１５号）：１５１５〜２５頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000009
によって表される。
【００３８】
ムラグリタザルは、例えば、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｍ、Ｇａｓｔａｌｄｅｌｌｉ  Ａ、Ｔｒｉｐｌｉｔｔ  Ｃ、Ｈａｒｄｉｅｓ  Ｊ、Ｃａｓｏｌａｒｏ  Ａ、Ｐｅｔｚ  Ｒ、Ｔａｎｔｉｗｏｎｇ  Ｐ、Ｍｕｓｉ  Ｎ、Ｃｅｒｓｏｓｉｍｏ  Ｅ、Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ  Ｅ、ＤｅＦｒｏｎｚｏ  ＲＡ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２０１１年１０月；１３巻（１０号）：８９３〜９０２頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000010
によって表される。
【００３９】
テサグリタザルは、例えば、Ｂａｙｓ  Ｈ、ＭｃＥｌｈａｔｔａｎ  Ｊ、Ｂｒｙｚｉｎｓｋｉ  ＢＳ；ＧＡＬＬＡＮＴ６研究グループ．Ｄｉａｂ  Ｖａｓｃ  Ｄｉｓ  Ｒｅｓ．  ２００７年９月；４巻（３号）：１８１〜９３頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000011
によって表される。
【００４０】
ラガグリタザルは、例えば、Ｓａａｄ  ＭＦ、Ｇｒｅｃｏ  Ｓ、Ｏｓｅｉ  Ｋ、Ｌｅｗｉｎ  ＡＪ、Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｃ、Ｎｕｎｅｚ  Ｍ、Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  ＲＲ；Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ  Ｄｏｓｅ−Ｒａｎｇｉｎｇ研究グループ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．２００４年６月；２７巻（６号）：１３２４〜９頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000012
によって表される。
【００４１】
サログリタザルは、例えば、Ａｇｒａｗａｌ  Ｒ．Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４年２月；１５巻（２号）：１５１〜５頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000013
によって表される。
【００４２】
ナベグリタザルは、例えば、Ａｈｌａｗａｔ  Ｐ、Ｓｒｉｎｉｖａｓ  ＮＲ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００８年７月−９月；３３巻（３号）：１８７〜９０頁に記載されている。ＧＷ５０１５１６は、例えば、Ｗａｎｇ  Ｘ、Ｓｎｇ  ＭＫ、Ｆｏｏ  Ｓ、Ｃｈｏｎｇ  ＨＣ、Ｌｅｅ  ＷＬ、Ｔａｎｇ  ＭＢ、Ｎｇ  ＫＷ、Ｌｕｏ  Ｂ、Ｃｈｏｏｎｇ  Ｃ、Ｗｏｎｇ  ＭＴ、Ｔｏｎｇ  ＢＭ、Ｃｈｉｂａ  Ｓ、Ｌｏｏ  ＳＣ、Ｚｈｕ  Ｐ、Ｔａｎ  ＮＳ．  Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１５年１月１０日；１９７巻：１３８〜４７頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000014
によって表される。
【００４３】
ＧＦＴ５０５は、例えば、Ｃａｒｉｏｕ  Ｂ、Ｓｔａｅｌｓ  Ｂ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．  ２０１４年１０月；２３巻（１０号）：１４４１〜８頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000015
によって表される。
【００４４】
ＩＮＴ１３１は、例えば、Ｔａｙｇｅｒｌｙ  ＪＰ、ＭｃＧｅｅ  ＬＲ、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ＳＭ、Ｈｏｕｚｅ  ＪＢ、Ｃｕｓｈｉｎｇ  ＴＤ、Ｌｉ  Ｙ、Ｍｏｔａｎｉ  Ａ、Ｃｈｅｎ  ＪＬ、Ｆｒａｎｋｍｏｅｌｌｅ  Ｗ、Ｙｅ  Ｇ、Ｌｅａｒｎｅｄ  ＭＲ、Ｊａｅｎ  Ｊ、Ｍｉａｏ  Ｓ、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ  ＰＢ、Ｔｈｏｏｌｅｎ  Ｍ、Ｋｅａｒｎｅｙ  Ｐ、Ｆｌｙｇａｒｅ  Ｊ、Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｈ、Ｗｅｉｓｚｍａｎｎ  Ｊ、Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ  Ｍ、Ｗａｌｋｅｒ  Ｎ、Ｌｉｕ  Ｊ、Ｂｉｅｒｍａｎｎ  Ｄ、Ｗａｎｇ  Ｚ、Ｈａｇｉｗａｒａ  Ａ、Ｉｉｄａ  Ｔ、Ａｒａｍａｋｉ  Ｈ、Ｋｉｔａｏ  Ｙ、Ｓｈｉｎｋａｉ  Ｈ、Ｆｕｒｕｋａｗａ  Ｎ、Ｎｉｓｈｉｕ  Ｊ、Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１３年２月１５日；２１巻（４号）：９７９〜９２頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000016
によって表される。
【００４５】
ＰＰＡＲアゴニストによるＰＰＡＲ活性化は、低いナノモル濃度から低いマイクロモル濃度の範囲、例えば、０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲で、通常、強力である。一部の実施形態では、ＰＰＡＲ活性化は、弱いまたは部分的であり、すなわち、ＰＰＡＲアゴニストは、本発明の方法に使用され、１０％〜１００％のリポータアッセイシステムにおいて、最大ＰＰＡＲ活性化を引き起こすことが知られている参照ＰＰＡＲアゴニストと比べて、ＰＰＡＲ受容体の最大活性化をもたらす。
【００４６】
ｐ３８キナーゼ阻害剤
本明細書においてどちらも互換的に使用されている用語「ｐ３８キナーゼ阻害剤」または「ｐ３８阻害剤」とは、ｐ３８−アルファ（ＭＡＰＫ１４）、ｐ３８−ベータ（ＭＡＰＫ１１）、ｐ３８−ガンマ（ＭＡＰＫ１２／ＥＲＫ６）および／またはｐ３８−デルタ（ＭＡＰＫ１３／ＳＡＰＫ４）などのｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼを阻害する薬物を指す。ｐ３８阻害剤の例には、本明細書で定義されている、式ＩおよびＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。ｐ３８阻害剤のさらなる例には、パマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、ＢＭＳ５８２９４９、および薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【００４７】
一実施形態では、本発明による組合せ医薬は、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含み、
前記ｐ３８阻害剤は、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−ガンマもしくはｐ３８−デルタ、またはそれらの組合せを阻害する、好ましくはｐ３８−アルファおよび／またはｐ３８−ベータを阻害する、より好ましくはｐ３８−アルファを阻害する。
【００４８】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、式ＩまたはＩＩ
2021524493.tif 000017
［式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素またはアルキルである）、ＳまたはＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはアルキルである）またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ７であり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−Ｒ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２は、アルキルまたはアルコキシである）であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１およびＹ２は、独立して、存在しないまたはアルキレン基のどちらかであり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである）またはアシルであり、
Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８ｌ（式中、Ｒ８１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアリール（アルキル）アミノである）であるか、またはＲ８とＲ９は一緒になって、＝ＣＲ８２Ｒ８３（式中、Ｒ８２およびＲ８３は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである）を形成する］
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で１種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体である。
【００４９】
好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、式Ｉ
2021524493.tif 000018
［式中、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素またはアルキルである）、ＳまたはＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素またはアルキルである）またはＣ＝Ｏであり、
Ｘ２は、ＯまたはＮＲ７であり、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、または−Ｒ２１−Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２は、アルキルまたはアルコキシである）であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１およびＹ２は、独立して、存在しないまたはアルキレン基のどちらかであり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、水素またはアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである）またはアシルであり、
Ｒ７は、水素またはアルキルである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩および任意選択で、１種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体である。
【００５０】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４であり、Ｘ２がＮＲ７であるか、またはＸ１およびＸ２がそれぞれＯであり、Ｒ４およびＲ７が、上で定義されている通りである、式Ｉの化合物である。
【００５１】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４またはＯであり、Ｘ２がＮＲ７またはＯであり、Ｒ４およびＲ７が、上で定義されている通りである、式Ｉの化合物である。
【００５２】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、ＷがＮＲ２であり、Ｒ２が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル、好ましくは水素またはアルキル、より好ましくは水素である、式Ｉの化合物である。
【００５３】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５４】
好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がヘテロアルキルであるか、またはその反対である、式Ｉの化合物である。
【００５５】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルまたはシアノアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５７】
好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、水素およびヒドロキシアルキルから、好ましくは水素、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルおよび２−ヒドロキシ−１−メチルエチルから、より好ましくは水素、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）２−ヒドロキシエチルから、最も好ましくは水素、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルおよび２−ヒドロキシ−１−メチルエチルから独立して選択される、式Ｉの化合物である。
【００５８】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルである、式Ｉの化合物である。
【００５９】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６０】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルまたはシアノアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６１】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６２】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１およびＸ２がどちらもＯである、式Ｉの化合物である。
【００６３】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、アルキルまたはヘテロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、ヘテロアルキル、好ましくは３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルまたは２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである、式Ｉの化合物である。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、アルキルまたはヘテロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６６】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ５アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルである、式Ｉの化合物である。特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、エチルまたはメチル、好ましくはメチルである。
【００６７】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、ヘテロアルキル、好ましくは２−ヒドロキシ−プロピルである、式Ｉの化合物である。
【００６８】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、ＷがＮＨである、式Ｉの化合物である。
【００６９】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、ＺがＮである、式Ｉの化合物である。
【００７０】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ａｒ１が、アリール、好ましくは１つ、２つまたは３つのハロ置換基により置換されていてもよいフェニル、最も好ましくは、オルト位およびパラ位に２つのハロ置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。特に好ましい（ｐｒｅｆｅｒｒｒｅｄ）実施形態では、Ａｒ１は、２，４−ジフルオロフェニルである。
【００７１】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４であり、Ｘ２がＮＲ７であるか、またはＸ１およびＸ２がそれぞれＯであり、Ｒ４およびＲ７が、上で定義されている通りであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルであり、
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり、
Ｗが、ＮＲ２であり、Ｒ２は、水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルであり、
Ａｒ１が、アリールであり、
Ｚが、Ｎである、
式Ｉの化合物である。
【００７２】
好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ、Ｏであり、ＺがＮであり、ＷがＮＨであり、Ａｒ１が、１つ、２つまたは３つのハロ置換基により置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１が、ヘテロアルキルであり、Ｒ３が、アルキルまたはヘテロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００７３】
さらなる実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、式ＩＩ
2021524493.tif 000019
［式中、Ａｒ１、Ｗ、Ｘ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ８およびＲ９は、上の実施形態のいずれかにおいて定義されている通りである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００７４】
別途指定のない限り、以下の用語は、以下に示されている意味を有する：
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルは、本明細書で定義されている通りである。代表例には、以下に限定されないが、ホルミル、アセチル、シルコヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが含まれる。
【００７５】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルは、本明細書で定義されている通りである。代表例には、以下に限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シルコヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが含まれる。
【００７６】
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義されているアルキルである、−ＯＲラジカルを意味する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。
【００７７】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが本明細書で定義されているアルキルである、Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ラジカルを意味する。
【００７８】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子からなる一価の線状飽和炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子からなる一価の分岐状飽和炭化水素ラジカルを意味する。例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、特にエチルおよびメチルが好ましい。
【００７９】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが本明細書で定義されているアルキルである、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ラジカルを意味する。
【００８０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子からなる二価の線状飽和炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子からなる二価の分岐状飽和炭化水素ラジカルを意味する。例は、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００８１】
「アリール」は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｙは、存在しないまたはアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルからなる群から好ましくは選択される、１つまたは複数の置換基、好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基により独立して置換されていてもよい一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。上記の置換されていてもよい単環式アリール基が好ましい。より詳細には、アリールという用語には、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｙは、存在しないまたはアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から好ましくは選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により独立して置換されていてもよいフェニルが含まれるが、これに限定されない。特に、好ましいアリール基は、クロロフェニル、メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から選択される置換フェニル基である。
【００８２】
「アリールスルホニル」は、Ｒが本明細書で定義されているアリールである、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ラジカルを意味する。
【００８３】
「アラルキル」は、アルキレン基を介して直接結合した、本明細書で定義されているアリール基、例えばベンジルを指す。
【００８４】
「アリールオキシ」は、Ｒが本明細書で定義されているアリールである、−ＯＲラジカル、例えばフェノキシを意味する。
【００８５】
「アリールオキシカルボニル」は、ＲがアリールオキシであるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ラジカル、例えばフェノキシカルボニルを意味する。
【００８６】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素からなる一価の飽和環式炭化水素ラジカル、より詳細には、含まれている表に列挙されている、または実施例に記載されている具体的な化合物の一価の飽和環式炭化水素ラジカルを指す。これらのラジカルは、このようなラジカルしか包含していない基のなかでやはり群分けされ得るが、第１もしくは第２の優先順位を適用した、または両方の優先順位を適用した群のなかで群分けすることができ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシルなどであることが理解される。
【００８７】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂが、本明細書で定義されているシクロアルキル基である−ＲａＲｂラジカル、例えばシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００８８】
「置換シクロアルキル」は、シアノまたは−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｙは、存在しないまたはアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは置換されていてもよいフェニルである）により独立して置き換えられている、１個、２個または３個（好ましくは１個）の環水素原子を有する、本明細書で定義されているシクロアルキルラジカル、またはより詳細には、含まれている表に列挙されている、または実施例に記載されている具体的な化合物のシクロアルキルラジカルを意味する。
【００８９】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００９０】
「ハロアルキル」は、１個もしくは複数の同一または異なるハロゲン原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００９１】
「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義されているアルキルラジカルを意味し、ヘテロアルキルラジカルの結合点は炭素原子を介するものであるという理解の下で、１個、２個または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｏ）ｎＲｂＲｃ（式中、ｎは、ＲｂおよびＲｃの両方が、独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである場合、０または１であり、そうでない場合、０である）および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基により置き換えられており、Ｒａは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルまたはジアルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニルまたはアルコキシアルキルスルホニルであり、ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは置換されていてもよいフェニルであり、ｎが１または２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。好ましいヘテロアルキル基には、ヒドロキシアルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基が含まれる。代表例には、以下に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが含まれる。特に好ましいヘテロアルキル基は、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルまたは２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【００９２】
「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは複数の、好ましくは１つ、２つまたは３つのヒドロキシ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルラジカルを意味し、ただし、同じ炭素原子が、１つより多いヒドロキシ基を有することはないことを条件とする。代表例には、以下に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルおよび２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）２−ヒドロキシエチル、より好ましくは２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルおよび２−ヒドロキシ−１−メチルエチルが含まれる。したがって、本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００９３】
「ヘテロアルキルカルボニル」は、Ｒａがヘテロアルキル基である、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。代表例には、アセチルオキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、４−アセチルオキシ−２，２−ジメチル−ブタン−２−オイル、２−アミノ−４−メチル−ペンタン−２−オイルなどが含まれる。
【００９４】
「ヘテロアルキルオキシ」は、Ｒａがヘテロアルキル基である、Ｒａ−Ｏ−基を意味する。代表例には、Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−などが含まれる。
【００９５】
「ヘテロアルキルオキシカルボニル」は、Ｒａがヘテロアルキルオキシである、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。代表例には、１−アセチルオキシ−メトキシカルボニル（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）などが含まれる。
【００９６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点は、芳香族環上に存在するという理解の下で、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する、少なくとも１つの芳香族環を有する、５〜１２個の環原子からなる一価の単環式または二環式ラジカルを意味し、残りの環原子はＣである。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロまたはシアノからなる群から選択される、１つまたは複数の置換基、好ましくは１つまたは２つの置換基により独立して置換されていてもよい。より詳細には、用語ヘテロアリールには、以下に限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルおよびそれらの誘導体が含まれる。
【００９７】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂがヘテロアリール基である−ＲａＲｂラジカル、例えばピリジン−３−イルメチル、イミダゾリルエチル、ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどを意味する。
【００９８】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、ヘテロアルキルラジカルは、炭素−炭素結合を介してシクロアルキルラジカルに結合しているという理解の下で、本明細書で定義されているシクロアルキルラジカルを意味し、シクロアルキルラジカル中の１個、２個または３個の水素原子は、ヘテロアルキル基で置き換えられている。代表例には、以下に限定されないが、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどが含まれる。
【００９９】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、本明細書で定義されているシクロアルキルラジカルを意味し、シクロアルキルラジカル中の１個、２個または３個の水素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ’ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｘは、ＯまたはＮＲ’であり、Ｙは、アルキレンであるか、または存在せず、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルである）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは、０〜２の整数であり、こうして、ｎが０である場合、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはチエニルであり、ｎが１または２である場合、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、チエニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）からなる群から独立して選択される置換基により置き換えられている。代表例には、以下に限定されないが、２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−または４−アミノシクロヘキシル、２−、３−または４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルなど、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシルまたは４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルが含まれる。
【０１００】
「ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル」は、Ｒａが、ヘテロ置換シクロアルキルラジカルであり、Ｒｂが、アルキレンラジカルである、ＲａＲｂ−を意味する。
【０１０１】
「ヘテロシクロアミノ」は、４〜８個の環原子からなる一価の飽和環式基を意味し、環原子の１個はＮであり、残りの環原子はＣである。代表例には、ピペリジンおよびピロリジンが含まれる。
【０１０２】
「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子からなる飽和または不飽和な非芳香族環式ラジカルを意味し、１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個または２個のＣ原子は、カルボニル基により任意選択的に置き換えられていてもよい。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｘは、ＯまたはＮＲ’であり、ｎは、０または１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０である場合）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキル、ＯＲまたはＮＲ’Ｒ”であり、Ｒは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素またはアルキルである）または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは、０〜２の整数であり、こうして、ｎが０である場合、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヘテロアルキルである）からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基により独立して置換されていてもよい。より詳細には、用語ヘテロシクリルには、以下に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルおよびそれらの誘導体が含まれる。
【０１０３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂが、上で定義されているヘテロシクリル基である−ＲａＲｂラジカル、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−または３−ピペリジニルメチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルなどを意味する。
【０１０４】
「（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル」は、２個の水素原子が、ヘテロシクリル基およびシクロアルキル基により置き換えられている、アルキルラジカルを意味する。
【０１０５】
「（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキル」は、２個の水素原子が、ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基およびヘテロアリール基により置き換えられている、アルキルラジカルを意味する。
【０１０６】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを意味する。
【０１０７】
「モノアルキルアミノ」は、Ｒが、上で定義されているアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である−ＮＨＲラジカル、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどを意味する。
【０１０８】
「ジアルキルアミノ」は、ＲおよびＲ’が、独立して、本明細書で定義されているアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す、−ＮＲＲ’ラジカルを意味する。代表例には、以下に限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシメチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどが含まれる。
【０１０９】
「置換されていてもよいフェニル」は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびアシル、好ましくはハロ、最も好ましくはフルオロからなる群から選択される、１つまたは複数の置換基、好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基、より好ましくは２つの置換基により独立して置換されていてもよいフェニル環を意味する。
【０１１０】
したがって、好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤は、パマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９およびＢＭＳ５８２９４９、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。より好ましいものは、パマピモド、ロスマピモド、ＬＹ２２２８８２０、ＢＭＳ５８２９４９または薬学的に許容されるそれらの塩および混合物からなる群から選択されるか、あるいはパマピモド、ロスマピモド、ＬＹ２２２８８２０、ＢＭＳ５８２９４９または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるか、あるいはパマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、Ｒ９１１１、ＬＹ２２２８８２０、ＢＭＳ５８２９４９または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるか、あるいはパマピモド、ロスマピモド、ディルマピモドおよびＲ９１１１または薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくはパマピモド、ロスマピモドもしくはディルマピモドまたは薬学的に許容されるそれらの塩、さらにより好ましくはパマピモドもしくはディルマピモドまたは薬学的に許容されるそれらの塩、特にパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、本発明による組合せ医薬に使用するためのｐ３８阻害剤である。
【０１１１】
特に好ましい実施形態では、ｐ３８阻害剤は、化学名６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび化学式ＩＩＩ
2021524493.tif 000020
を有するパマピモド、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１１２】
パマピモドおよびその合成は、例えば、ＷＯ２００８／１５１９９２、およびＷＯ２００２／０６４５９４、および例えばＨｉｌｌ  ＲＪ、Ｄａｂｂａｇｈ  Ｋ、Ｐｈｉｐｐａｒｄ  Ｄ、Ｌｉ  Ｃ、Ｓｕｔｔｍａｎｎ  ＲＴ、Ｗｅｌｃｈ  Ｍ、Ｐａｐｐ  Ｅ、Ｓｏｎｇ  ＫＷ、Ｃｈａｎｇ  ＫＣ、Ｌｅａｆｆｅｒ  Ｄ、Ｋｉｍ  Ｙ−Ｎ、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＲＴ、Ｚａｂｋａ  ＴＳ、Ａｕｄ  Ｄ、Ｄａｌ  Ｐｏｒｔｏ  Ｊ、Ｍａｎｎｉｎｇ  ＡＭ、Ｐｅｎｇ  ＳＬ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＤＭ，ａｎｄ  Ｗｏｎｇ  ＢＲ；Ｐａｍａｐｉｍｏｄ、ａ  Ｎｏｖｅｌ  ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２００８年１２月、３２７巻：６１０〜６１９頁に記載されている。
【０１１３】
さらに、特に好ましいｐ３８阻害剤は、化学名６−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ピリジンカルボキサミドおよび化学式ＩＶ
2021524493.tif 000021
を有するロスマピモド、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１１４】
ロスマピモドは、例えば、Ｃｈｅｒｉｙａｎ  Ｊ、Ｗｅｂｂ  ＡＪ、Ｓａｒｏｖ−Ｂｌａｔ  Ｌ、Ｅｌｋｈａｗａｄ  Ｍ、Ｗａｌｌａｃｅ  ＳＭ、Ｍａｋｉ−Ｐｅｔａｊａ  ＫＭ、Ｃｏｌｌｉｅｒ  ＤＪ、Ｍｏｒｇａｎ  Ｊ、Ｆａｎｇ  Ｚ、Ｗｉｌｌｅｔｔｅ  ＲＮ、Ｌｅｐｏｒｅ  ＪＪ、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ＪＲ、Ｓｐｒｅｃｈｅｒ  ＤＬ、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ＩＢ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２０１１年２月８日；１２３巻（５号）：５１５〜２３頁に記載されている。
【０１１５】
さらに、さらに特に好ましいｐ３８阻害剤は、化学名３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンおよび化学式Ｖ
2021524493.tif 000022
を有するＬＹ２２２８８２０、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１１６】
ＬＹ２２２８８２０は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＲＭ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＢＤ、Ｂｒｏｏｋｓ  ＮＡ、Ｂｒｏｏｋｓ  ＨＢ、Ｃｈａｎ  ＥＭ、Ｄｅ  Ｄｉｏｓ  Ａ、Ｇｉｌｍｏｕｒ  Ｒ、Ｇｒａｆｆ  ＪＲ、Ｊａｍｂｒｉｎａ  Ｅ、Ｍａｄｅｒ  Ｍ、ＭｃＣａｎｎ  Ｄ、Ｎａ  Ｓ、Ｐａｒｓｏｎｓ  ＳＨ、Ｐｒａｔｔ  ＳＥ、Ｓｈｉｈ  Ｃ、Ｓｔａｎｃａｔｏ  ＬＦ、Ｓｔａｒｌｉｎｇ  ＪＪ、Ｔａｔｅ  Ｃ、Ｖｅｌａｓｃｏ  ＪＡ、Ｗａｎｇ  Ｙ、Ｙｅ  ＸＳ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＹ２２２８８２０  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ、ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐ３８  ＭＡＰＫ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１４年２月；１３巻（２号）：３６４〜７４頁に記載されている。
【０１１７】
さらに、さらに特に好ましいｐ３８阻害剤は、化学名４−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニルアミノ）−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドおよび化学式ＶＩ
2021524493.tif 000023
を有するＢＭＳ５８２９４９、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１１８】
ＢＭＳ５８２９４９は、例えば、Ｌｉｕ  Ｃ、Ｌｉｎ  Ｊ、Ｗｒｏｂｌｅｓｋｉ  ＳＴ、Ｌｉｎ  Ｓ、Ｈｙｎｅｓ  Ｊ、Ｗｕ  Ｈ、Ｄｙｃｋｍａｎ  ＡＪ、Ｌｉ  Ｔ、Ｗｉｔｙａｋ  Ｊ、Ｇｉｌｌｏｏｌｙ  ＫＭ、Ｐｉｔｔ  Ｓ、Ｓｈｅｎ  ＤＲ、Ｚｈａｎｇ  ＲＦ、ＭｃＩｎｔｙｒｅ  ＫＷ、Ｓａｌｔｅｒ−Ｃｉｄ  Ｌ、Ｓｈｕｓｔｅｒ  ＤＪ、Ｚｈａｎｇ  Ｈ、Ｍａｒａｔｈｅ  ＰＨ、Ｄｏｗｅｙｋｏ  ＡＭ、Ｓａｃｋ  ＪＳ、Ｋｉｅｆｅｒ  ＳＥ、Ｋｉｓｈ  ＫＦ、Ｎｅｗｉｔｔ  ＪＡ、ＭｃＫｉｎｎｏｎ  Ｍ、Ｄｏｄｄ  ＪＨ、Ｂａｒｒｉｓｈ  ＪＣ、Ｓｃｈｉｅｖｅｎ  ＧＬ、Ｌｅｆｔｈｅｒｉｓ  Ｋ．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ４−（５−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｆ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＢＭＳ−５８２９４９）、ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐ３８−ａｌｐｈａ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２０１０年９月２３日；５３巻（１８号）：６６２９〜３９頁に記載されている。
【０１１９】
アクマピモドは、化学名３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを有し、例えば、Ｄｅ  Ｂｕｃｋ  Ｓ、Ｈｕｅｂｅｒ  Ｗ、Ｖｉｔａｌｉｔｉ  Ａ、Ｓｔｒａｕｂｅ  Ｆ、Ｅｍｏｔｔｅ  Ｃ、Ｂｒｕｉｎ  Ｇ、Ｗｏｅｓｓｎｅｒ  Ｒ．  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ＰＫ−ＰＤ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐ３８  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＢＣＴ１９７．  ＣＰＴ  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１５年１２月；４巻（１２号）：６９１〜７００頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000024
によって表される。
【０１２０】
ディルマピモドは、例えばＣｈｒｉｓｔｉｅ  ＪＤ、Ｖａｓｌｅｆ  Ｓ、Ｃｈａｎｇ  ＰＫ、May  ＡＫ、Ｇｕｎｎ  ＳＲ、Ｙａｎｇ  Ｓ、Ｈａｒｄｅｓ  Ｋ、Ｋａｈｌ  Ｌ、Ｐｏｗｌｅｙ  ＷＭ、Ｌｉｐｓｏｎ  ＤＡ、Ｂａｙｌｉｆｆｅ  ＡＩ、Ｌａｚａａｒ  ＡＬ．  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｄｏｓｅ−Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｄｉｌｍａｐｉｍｏｄ  ｉｎ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｔｒａｕｍａ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ａｔ  Ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１５年９月；４３巻（９号）：１８５９〜６９頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000025
によって表される。
【０１２１】
セマピモドは、例えば、Ｂｉａｎｃｈｉ、Ｍ．；Ｕｌｒｉｃｈ、Ｐ．；Ｂｌｏｏｍ、Ｏ．；Ｍｅｉｓｔｒｅｌｌ  ｍ、Ｍ．、Ｉ．Ｉ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｇ．Ａ．；Ｓｃｈｍｉｄｔｍａｙｅｒｏｖａ、Ｈ．；Ｂｕｋｒｉｎｓｋｙ、Ｍ．；Ｄｏｎｎｅｌｌｅｙ、Ｔ．；Ｂｕｃａｌａ、Ｒ．；Ｓｈｅｒｒｙ、Ｂ．；Ｍａｎｏｇｕｅ、Ｋ．Ｒ．；Ｔｏｒｔｏｌａｎｉ、Ａ．Ｊ．；Ｃｅｒａｍｉ、Ａ．；Ｔｒａｃｅｙ、Ｋ．Ｊ．（１９９５年３月）．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）．１巻（３号）：２５４〜２６６頁、または例えばＷａｎｇ  Ｊ、Ｇｒｉｓｈｉｎ  ＡＶ、Ｆｏｒｄ  ＨＲ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｓｅｍａｐｉｍｏｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＴＬＲ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＴＬＲ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｇｐ９６．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６年６月１５日；１９６巻（１２号）：５１３０〜７頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000026
によって表される。
【０１２２】
ＡＺＤ７６２４は、例えば、Ｐａｔｅｌ  Ｎ、Ｃｕｎｏｏｓａｍｙ  Ｄ、Ｈｅｇｅｌｕｎｄ−Ｍｙｒｂａｃｋ  Ｔ、Ｐｅｈｒｓｏｎ  Ｒ、Ｔａｉｂ  Ｚ、Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｐ、Ｌｕｎｄｉｎ  Ｓ、Ｇｒｅｅｎａｗａｙ  Ｓ、Ｃｌａｒｋｅ  Ｇ、Ｓｉｅｗ  Ｌ．  ＡＺＤ７６２４、ａｎ  ｉｎｈａｌｅｄ  ｐ３８  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ＣＯＰＤ、ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ＬＰＳ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ．ＤＯＩ：１０．１１８３／１３９９３００３．１  ２０１５年９月に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000027
によって表される。
【０１２３】
ＡＲＲＹ−３７１７９７は、例えば、Ｍｕｃｈｉｒ  Ａ、Ｗｕ  Ｗ、Ｃｈｏｉ  ＪＣ、Ｉｗａｔａ  Ｓ、Ｍｏｒｒｏｗ  Ｊ、Ｈｏｍｍａ  Ｓ、Ｗｏｒｍａｎ  ＨＪ．  Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｐ３８−ａｌｐｈａ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｌａｍｉｎ  Ａ／Ｃ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ．  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１２年１０月１日；２１巻（１９号）：４３２５〜３３頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000028
によって表される。
【０１２４】
Ｒ９１１１およびその合成は、ＷＯ２００５／０４７２８４、および例えばＨｉｌｌ  ＲＪ、Ｄａｂｂａｇｈ  Ｋ、Ｐｈｉｐｐａｒｄ  Ｄ、Ｌｉ  Ｃ、Ｓｕｔｔｍａｎｎ  ＲＴ、Ｗｅｌｃｈ  Ｍ、Ｐａｐｐ  Ｅ、Ｓｏｎｇ  ＫＷ、Ｃｈａｎｇ  ＫＣ、Ｌｅａｆｆｅｒ  Ｄ、Ｋｉｍ  Ｙ−Ｎ、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＲＴ、Ｚａｂｋａ  ＴＳ、Ａｕｄ  Ｄ、Ｄａｌ  Ｐｏｒｔｏ  Ｊ、Ｍａｎｎｉｎｇ  ＡＭ、Ｐｅｎｇ  ＳＬ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＤＭ、ａｎｄ  Ｗｏｎｇ  ＢＲ；Ｐａｍａｐｉｍｏｄ、ａ  Ｎｏｖｅｌ  ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２００８年１２月  ３２７巻：６１０〜６１９頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000029
によって表される。
【０１２５】
ＰＨ−７９７８０４は、例えば、Ｘｉｎｇ  Ｌ、Ｄｅｖａｄａｓ  Ｂ、Ｄｅｖｒａｊ  ＲＶ、Ｓｅｌｎｅｓｓ  ＳＲ、Ｓｈｉｅｈ  Ｈ、Ｗａｌｋｅｒ  ＪＫ、Ｍａｏ  Ｍ、Ｍｅｓｓｉｎｇ  Ｄ、Ｓａｍａｓ  Ｂ、Ｙａｎｇ  ＪＺ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＧＤ、Ｗｅｂｂ  ＥＧ、Ｍｏｎａｈａｎ  ＪＢ．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ  ＰＨ−７９７８０４、ａ  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ａｓ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ．  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．  ２０１２年２月６日；７巻（２号）：２７３〜８０頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000030
によって表される。
【０１２６】
ＢＩＲＢ７９６は、例えば、Ｄｉｅｔｒｉｃｈ  Ｊ、Ｈｕｌｍｅ  Ｃ、Ｈｕｒｌｅｙ  ＬＨ．  Ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ８  ｈｙｂｒｉｄ  ＤＦＧ−ｏｕｔ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇｌｅｅｖｅｃ，Ｎｅｘａｖａｒ，ａｎｄ  ＢＩＲＢ−７９６．  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２０１０年８月１日；１８巻（１５号）：５７３８〜４８頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000031
によって表される。
【０１２７】
ＶＸ−７０２は、例えば、Ｄａｍｊａｎｏｖ  Ｎ、Ｋａｕｆｆｍａｎ  ＲＳ、Ｓｐｅｎｃｅｒ−Ｇｒｅｅｎ  ＧＴ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ、ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ、ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ＶＸ−７０２、ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐ３８  ＭＡＰＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  two  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ、ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２００９年５月；６０巻（５号）：１２３２〜４１頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000032
によって表される。
【０１２８】
ＶＸ−７４５は、例えば、Ｄｕｆｆｙ  ＪＰ、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＥＭ、Ｓａｌｉｔｕｒｏ  ＦＧ、Ｃｏｃｈｒａｎ  ＪＥ、Ｇｒｅｅｎ  Ｊ、Ｇａｏ  Ｈ、Ｂｅｍｉｓ  ＧＷ、Ｅｖｉｎｄａｒ  Ｇ、Ｇａｌｕｌｌｏ  ＶＰ、Ｆｏｒｄ  ＰＪ、Ｇｅｒｍａｎｎ  ＵＡ、Ｗｉｌｓｏｎ  ＫＰ、Ｂｅｌｌｏｎ  ＳＦ、Ｃｈｅｎ  Ｇ、Ｔａｓｌｉｍｉ  Ｐ、Ｊｏｎｅｓ  Ｐ、Ｈｕａｎｇ  Ｃ、Ｐａｚｈａｎｉｓａｍｙ  Ｓ、Ｗａｎｇ  ＹＭ、Ｍｕｒｃｋｏ  ＭＡ、Ｓｕ  ＭＳ．  Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＶＸ−７４５：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐ３８−ａｌｐｈａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１１年７月２８日；２巻（１０号）：７５８〜６３頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000033
によって表される。
【０１２９】
ＳＢ２３９０６３は、例えば、Ｓｔｒａｓｓｂｕｒｇｅｒ  Ｍ、Ｂｒａｕｎ  Ｈ、Ｒｅｙｍａｎｎ  ＫＧ．  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＢ２３９０６３  ｉｓ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ、ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ａｎｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｏｘｙｇｅｎ−ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｒｉｖｅｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｓｌｉｃｅ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００８年９月１１日；５９２巻（１−３号）：５５〜６１頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000034
によって表される。
【０１３０】
ＳＢ２０２１９０は、例えば、Ｈｉｒｏｓａｗａ  Ｍ、Ｎａｋａｈａｒａ  Ｍ、Ｏｔｏｓａｋａ  Ｒ、Ｉｍｏｔｏ  Ａ、Ｏｋａｚａｋｉ  Ｔ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｓ．  Ｔｈｅ  ｐ３８  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＢ２０２１９０  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＭＥＫ／ＭＡＰＫ  ｔｏ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．  ２００９年５月；３３巻（５号）：６９３〜９頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000035
によって表される。
【０１３１】
ＳＣＩＯ４６９は、例えば、Ｓｏｋｏｌ  Ｌ、Ｃｒｉｐｅ  Ｌ、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  Ｈ、Ｓｅｋｅｒｅｓ  ＭＡ、Ｐａｒｍａｒ  Ｓ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｐ、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＳＬ、Ｂｈｕｓｈａｎ  Ｖ、Ｓｈａｍｍｏ  Ｊ、Ｈｏｈｌ  Ｒ、Ｖｅｒｍａ  Ａ、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｎｅｒｏ  Ｇ、Ｌｉ  ＹＰ、Ｌｏｗｅ  Ａ、Ｚｈｕ  Ｊ、Ｌｉｓｔ  ＡＦ．  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ、ｄｏｓｅ−ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ３８−ａｌｐｈａ  ＭＡＰＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＣＩＯ−４６９  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．  ２０１３年４月；２７巻（４号）：９７７〜８０頁に記載されており、以下に示されている構造式：
2021524493.tif 000036
によって表される。
【０１３２】
組合せ医薬
上で概説した通り、第１の態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、組合せ医薬を提供する。
【０１３３】
有用なＰＰＡＲアゴニストは、上で定義されている通りである。一実施形態では、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲアルファを活性化する。好ましい実施形態では、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブレート、ベザフィブレートおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲガンマアゴニストであり、好ましくは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンまたは薬学的に許容されるそれらの塩、特にピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるＰＰＡＲガンマアゴニストである。特に好ましい実施形態では、前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン塩酸塩である。
【０１３４】
有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、上で定義されている通りである。好ましい実施形態では、前記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−ガンマもしくはｐ３８−デルタ、またはそれらの組合せを阻害する、好ましくはｐ３８−アルファおよび／またはｐ３８−ベータを阻害する、より好ましくはｐ３８−アルファを阻害する。さらに有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、上で定義されている式ＩまたはＩＩの化合物（ｃｏｍｐｕｎｄ）、または薬学的に許容されるそれらの塩である。さらに有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、ＢＭＳ５８２９４９および薬学的に許容されるそれらの塩、特に、パマピモド、ロスマピモド、ＬＹ２２２８８２０、ＢＭＳ５８２９４９または薬学的に許容されるそれらの塩および混合物からなる群から選択される、またはパマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９、ＢＭＳ５８２９４９および薬学的に許容されるそれらの塩、特に、パマピモド、ロスマピモド、ＬＹ２２２８８２０、ＢＭＳ５８２９４９または薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはパマピモド、ロスマピモド、ディルマピモドもしくはＲ９１１１、または薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくはパマピモドもしくはディルマピモド、または薬学的に許容されるそれらの塩、より詳細にはパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤である。
【０１３５】
本発明による組合せ医薬は、例えば、同時使用、個別使用または逐次使用するための、調製物組合せまたは薬学的組成物である。
【０１３６】
用語「調製物組合せ」は、本明細書で使用する場合、前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が、個別の形態で、例えば個別の錠剤として、または活性成分の区別された量を含む様々な一定の組合せ物の使用によってのどちらかで独立して投与され得るという意味で、とりわけ「キットオブパーツ」と定義する。調製物組合せで投与されることになるＰＰＡＲアゴニストの量とｐ３８阻害剤の量との比は、例えば、処置される患者部分集団の必要性、または単一患者の必要性に対処するため様々となり得、これらの必要性は、患者の年齢、性別、体重などにより異なり得る。調製物組合せ（キットオブパーツ）の個々のパーツは、キットオブパーツの任意の部分に関して、同時にまたは逐次に投与され得る、すなわち時系列的に、例えば様々な時間点で、かつ等しいまたは異なる時間間隔でずらすことができる。
【０１３７】
用語「薬学的組成物」とは、個々の投与量の所定の組合せを有する単一剤形で組み合わされたＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤を含む、一定用量組合せ物（ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ：ＦＤＣ）を指す。
【０１３８】
本組合せ医薬はさらに、アドオン治療法として使用されてもよい。本明細書で使用する場合、「アドオン」または「アドオン治療法」とは、治療に使用するための試薬の組合せ剤（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を意味し、治療を受ける対象は、第１の治療レジメンに加えて、１つまたは複数の異なる試薬からなる第２の治療レジメンを開始する前に、１つまたは複数の試薬からなる第１の治療レジメンを開始し、その結果、この治療に使用される試薬のすべてが、同時に開始されるわけではない。例えば、ＰＰＡＲアゴニスト治療法を既に受けている患者に、ｐ３８阻害剤による治療を追加すること、およびその反対。
【０１３９】
好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、調製物組合せである。
【０１４０】
さらに好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１４１】
投与されるＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤の量は、例えば、投与される特定のＰＰＡＲアゴニスト、投与経路、処置される状態、処置される標的領域、および処置される対象または宿主を含めた、症例を取り巻く特定の状況に従い、特定の化合物、疾患状態およびその重症度などの因子に応じて、様々になるであろう。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤を含む組合せ医薬であって、前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が治療的有効量で存在している、組合せ医薬を提供する。
【０１４３】
好ましい実施形態では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤を含む組合せ医薬であって、前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が、相加的治療作用を生じる、すなわち前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が、相加的治療作用を生じる量で存在する、組合せ医薬を提供する。
【０１４４】
本明細書で使用する場合、用語「相加的」は、本発明の組合せ医薬を用いて実現される作用が、これらの薬剤、すなわちＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤を単剤療法として使用することから生じる作用をほぼ合計したものであることを意味する。有利には、相加作用は、同じ用量で一層高い有効性を実現し、治療に応答する期間を一層長くすることがある。
【０１４５】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤を含む組合せ医薬であって、前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が、相乗的治療作用を生じる、すなわち前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が、相乗的治療作用を生じる量で存在する、組合せ医薬を提供する。
【０１４６】
さらにより好ましい実施形態では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤を含む組合せ医薬であって、前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が、インターロイキン／インターロイキン受容体および／またはＴＮＦ／ＴＮＦ受容体遺伝子、ならびに／またはＣ−ＣおよびＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン遺伝子ファミリーの発現の調節に関して相乗的治療作用を生じる、より特には、前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が、インターロイキン６、インターロイキン１１、インターロイキン１２Ｂおよびインターロイキン１８受容体１からなる群から選択される１つまたは複数のインターロイキン／インターロイキン受容体遺伝子の発現の調節に関して、および／またはＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１１ｂ、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー９、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１０ｂおよびＴＮＦスーパーファミリーメンバー１８からなる群から選択されるＴＮＦ／ＴＮＦ受容体遺伝子の発現の調節に関して、および／またはＣ−Ｃモチーフケモカインリガンド７、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド４、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド３、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド１２、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド２、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド８、Ｃ−Ｃモチーフケモカインリガンド２４、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド１０、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド５、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド３からなる群から選択されるＣ−ＣおよびＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン遺伝子の発現の調節に関して相乗的治療作用を生じる、さらにより特には、前記ＰＰＡＲアゴニストおよび前記ｐ３８阻害剤が、インターロイキン６、インターロイキン１１、インターロイキン１２Ｂおよびインターロイキン１８受容体１からなる群から選択される１つまたは複数のインターロイキン／インターロイキン受容体遺伝子の発現の調節に関して、および／またはＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１１ｂ、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー９、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１０ｂおよびＴＮＦスーパーファミリーメンバー１８からなる群から選択されるＴＮＦ／ＴＮＦ受容体遺伝子の発現の調節に関して相乗的治療作用を生じる、組合せ医薬を提供する。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、用語「相乗性」は、本発明の組合せ医薬を用いて実現される作用が、これらの薬剤、すなわちＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤を単剤療法として使用することから生じる作用の合計よりも大きいことを意味する。有利には、このような相乗作用は、同じ用量で一層高い有効性を実現し、治療に応答する期間を一層長くすることができる。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤およびＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、該組合せ物中の前記ＰＰＡＲアゴニストの量が、約０．１〜約４５ｍｇ、約０．１〜約３０ｍｇまたは約０．１〜約１５ｍｇである、組合せ医薬を提供する。前記ＰＰＡＲアゴニストが、薬学的に許容される塩の形態にある場合、本明細書において提供されるＰＰＡＲアゴニストの量は、個々の遊離塩基に基づいて算出される。
【０１４９】
好ましい実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤およびピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組合せ医薬であって、該組合せ物中のピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩の量が、ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩を用いて糖尿病の処置に通常、必要な用量よりも少ない、組合せ医薬を提供する。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤およびＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、該組合せ物中の前記ｐ３８阻害剤の量が、約１〜約５００ｍｇ、または約１〜約４５０ｍｇ、または約１〜約４００ｍｇ、または約１〜約３５０ｍｇ、または約１〜約３００ｍｇ、または約１〜約２５０ｍｇ、または約１〜約２００ｍｇ、または約１〜約１５０ｍｇ、または約１〜約１２５ｍｇ、または約１〜約１００ｍｇ、または約１０〜約１２５ｍｇ、または約１０〜約１００ｍｇ、または約２０〜約１００ｍｇ、または約３０〜約１００ｍｇ、または約４０〜約１００ｍｇ、または約５０〜約１００ｍｇである、組合せ医薬を提供する。
【０１５１】
好ましい実施形態では、本発明の組合せ医薬は、薬学的組成物（すなわち、上に概説されている一定用量組合せ物）である。一実施形態では、本発明の組合せ医薬は、薬学的組成物であり、他の医療用作用剤または医薬用作用剤、例えば、１種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む。
【０１５２】
投与様式および処置
用語「処置」／「処置すること」は、本明細書で使用する場合、（１）状況、障害または状態に罹患している恐れがある、あるいはこれらにかかりやすい恐れがあるが、この状況、障害もしくは状態をまだ経験していないか、あるいはこれらの臨床症状または亜臨床症状を示していない動物、特に哺乳動物、とりわけヒトにおいて発症した状況、障害または状態の臨床症状の出現を遅延させること；（２）状況、障害または状態を阻害すること（例えば、維持処置の場合、疾患の進行またはその再発、少なくとも１つの臨床症状またはその亜臨床症状の進行またはその再発を抑止する、低減するまたは遅延させること）；および／または（３）状態を緩和すること（すなわち、状況、障害もしくは状態、またはその臨床症状もしくは亜臨床症状の少なくとも１つの後退を引き起こすこと）を含む。処置される患者への利益は、統計学的に有意であるか、または患者もしくは医師に少なくとも認知されるかのどちらか一方である。しかし、医薬が、疾患を処置するため患者に投与される場合、転帰は、必ずしも、有効な処置ではないことがあることが認識されよう。
【０１５３】
予防的処置は、予防処置を含む。予防的施用では、本発明の組合せ医薬は、線維性疾患または障害を有することが疑われる、またはそれらの発症のリスクにある対象に投与される。治療用途では、本発明の組合せ医薬は、疾患の症状を治癒する、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、線維性疾患または障害に既に罹患している患者などの対象に投与される。この使用に有効な量は、疾患の重症度および経過、以前の治療、対象の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療医師の判断に依存するであろう。対象の状態が改善していない場合には、対象の疾患または状態の症状を改善するため、またはそうでない場合、制御もしくは制限するために、本発明の組合せ医薬が長期に、すなわち、対象の生涯の期間全体を含めて、長期間、投与されてもよい。
【０１５４】
対象の状況が改善していない場合には、本発明の組合せ医薬は、連続的に投与されてもよい。代替として、投与される薬物の用量を一時的に減らすか、またはある期間一時的に停止（すなわち、「休薬期間」）してもよい。
【０１５５】
本発明による組合せ医薬は、好ましくは、経口、局所、注射、眼、眼の局所（例えば、結膜下、硝子体内、眼球後または前房内）、全身性（すなわち、経腸または非経口）投与に好適であるか、または吸入による投与に好適である、すなわち、本組合せ物が、肺に局部的に投与される。より好ましくは、本発明による組合せ医薬は、経口、局所、注射投与および／または吸入による投与に好適であり、最も好ましくは、対象への経口投与に好適であり、治療的有効量の活性成分、および任意選択で１種または複数の好適な薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体を含む。
【０１５６】
本発明による組合せ医薬は、特に示されていない場合、それ自体公知の方法で、例えば、慣用的な混合法、造粒法、コーティング法、溶解法または凍結乾燥法により調製される。経口剤形向けの組合せ物の調製には、通常の医薬品用媒体、すなわち担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれが使用されてもよい。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位形態となり、この場合、固形医薬用担体が使用されるのは明白である。
【０１５７】
好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、経口投与向けの組合せ物である。上で示されている通り、経口投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１５８】
一実施形態では、本発明による組合せ医薬は、局所投与向けの組合せ物である。上で示されている通り、局所投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、注射投与向けの組合せ物である。上で示されている通り、注射投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１６０】
一実施形態では、本発明による組合せ医薬は、眼の局所投与向けの組合せ物である。上で示されている通り、眼の局所投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、全身性、すなわち経腸または非経口投与向けの組合せ物である。上で示されている通り、全身投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、例えば、鼻内噴霧剤または乾燥散剤またはエアロゾル用吸入物（ｉｎｈａｌｅｒ）として、吸入による投与向けの組合せ物である。吸入による送達の場合、活性化合物は、好ましくは、微小粒子の形態にある。それらは、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粒子化を含めた様々な技法により調製することができる。エアロゾルの発生は、例えば、圧力推進式ジェットアトマイザまたは超音波アトマイザを使用して、好ましくは噴射剤推進式計量エアロゾル、または例えば、吸入カプセルもしくは他の「乾燥散剤」送達系からの微粉化活性化合物の噴射剤不含投与を使用して行うことができる。吸入による送達向けの微小粒子は、送達および放出を補助する添加物と共に製剤化され得る。例えば、乾燥粉末製剤では、微小粒子は、ＤＰＩから肺への流れを補助する大きな担体粒子を用いて製剤化されてもよい。好適な担体粒子が公知であり、ラクトース粒子を含む。ラクトース粒子は、９０μｍよりも大きな空気動力学的中央粒子径を有することができる。
【０１６３】
活性化合物は、使用される吸入器システムに応じて説明されている通り投与されてもよい。投与形態は、活性化合物に加え、例えば、噴射剤（例えば、計量エアロゾルの場合、Ｆｒｉｇｅｎ）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、着香剤、充填剤（例えば、粉末吸入物の場合、ラクトース）、または適切な場合、さらなる活性化合物などの添加物をさらに含有してもよい。
【０１６４】
吸入のため、患者にとって適切な吸入技法を使用して、最適な粒子サイズのエアロゾルが発生されて投与され得る多数のシステムが利用可能である。アダプター（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、および計量式エアロゾル（特に粉末吸入器の場合）用の吹付噴霧放出自動装置（ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ａ  ｐｕｆｆｅｒ  ｓｐｒａｙ）（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用に加え、いくつかの技術的解決法が利用可能である（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、または例えばＥＰ−Ａ−０５０５３２１に記載されている吸入器）。さらに、本発明の組合せ物は、多チャンバ装置で送達されてもよく、こうして、本発明によるＰＰＡＲアゴニストおよびｐ３８阻害剤の個別の保管および投与が可能となる。
【０１６５】
より好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、経口的に、局所に、注射によって、または吸入によって、さらにより好ましくは経口的に対象に投与される。
【０１６６】
好ましい実施形態では、線維性疾患または障害は、肺線維症であり、本発明による組合せ医薬は、経口投与向けの組合せ物であり、すなわち経口投与される。上で示されている通り、経口投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１６７】
さらに好ましい実施形態では、線維性疾患または障害は、肺線維症であり、本発明による組合せ医薬は、吸入による投与向けの組合せ物であり、すなわち肺に投与される。上で示されている通り、吸入による投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１６８】
一実施形態では、線維性疾患または障害は、肝線維症であり、本発明による組合せ医薬は、経口投与向けの組合せ物であり、すなわち経口投与される。上で示されている通り、経口投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１６９】
一実施形態では、線維性疾患または障害は、腎線維症であり、本発明による組合せ医薬は、経口投与向けの組合せ物であり、すなわち経口投与される。上で示されている通り、経口投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１７０】
一実施形態では、線維性疾患または障害は、眼線維症であり、本発明による組合せ医薬は、経口、注射または局所投与向けの組合せ物であり、すなわち経口的に、注射によりまたは局所的に投与される。上で示されている通り、経口、注射または局所投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１７１】
一実施形態では、線維性疾患または障害は、皮膚線維症であり、本発明による組合せ医薬は、経口または局所投与向けの組合せ物であり、すなわち経口または局所投与される。上で示されている通り、経口または局所投与向けの前記組合せ医薬は、好ましくは薬学的組成物、すなわち一定用量組合せ物である。
【０１７２】
経口または全身的、すなわち経腸または非経口投与向けの組合せ医薬は、例えば、錠剤、カプセル剤または坐剤などの単位投与形態である。
【０１７３】
一実施形態では、本発明は、ピオグリタゾンなどのＰＰＡＲアゴニスト、およびパマピモドなどのｐ３８阻害剤、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、眼投与向けの溶液剤または懸濁液剤（すなわち、点眼剤）、または眼用軟膏である、薬学的組成物を提供する。
【０１７４】
一実施形態では、本発明は、ピオグリタゾンなどのＰＰＡＲアゴニスト、およびパマピモドなどのｐ３８阻害剤、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、錠剤またはカプセル剤、好ましくは錠剤である、薬学的組成物を提供する。
【０１７５】
個々の用量における活性成分の単位含有量は、複数の投与単位の投与によって到達され得るので、このような量は、それ自体で、治療的有効量を構成する必要はない。本発明による組成物は、例えば、約１０％〜約１００％となる治療的有効量の活性成分を含有することができる。
【０１７６】
本発明による組合せ医薬が、調製物組合せである場合、前記ＰＰＡＲアゴニストは、前記ｐ３８阻害剤と同じ形態で投与される必要はない。一例として、ＰＰＡＲアゴニストは、吸入によって粉末として投与されてもよい一方、ｐ３８阻害剤は、錠剤として経口投与されてもよく、その反対であってもよい。
【０１７７】
一部の実施形態では、本発明の組合せ医薬は、ＰＰＡＲアゴニストを使用して糖尿病を処置するために必要な用量未満となる前記ＰＰＡＲアゴニストの用量を含む用量で対象に投与される。一部の実施形態では、本発明の組合せ医薬は、糖尿病の処置のために評価および試験された上限用量よりも３分の１〜９分の１少ない、特に、ヒトにおいて、糖尿病の処置のために評価および試験された上限用量よりも３分の１〜９分の１少ないＰＰＡＲアゴニストの用量を含む用量で、対象に投与される。ヒトにおける糖尿病の処置のために評価および試験された上限用量は、例えば、ピオグリタゾン塩酸塩などのＰＰＡＲガンマアゴニストの場合、通常、約１５〜４５ｍｇ／日の範囲となる。一部の実施形態では、使用されるＰＰＡＲアゴニスト用量では、前記ＰＰＡＲアゴニストを使用した糖尿病の処置に観察される副作用は低減されるか、または現れない。
【０１７８】
一部の実施形態では、本発明の組合せ医薬は、ＰＰＡＲアゴニストの治療に関連する抗糖尿作用または抗脂質異常作用のための活性用量未満、特にヒトにおいて、ＰＰＡＲアゴニストの抗糖尿作用または抗脂質異常作用のための活性用量未満となるＰＰＡＲアゴニストの用量を含む用量で、対象に投与される。
【０１７９】
糖尿病の処置におけるピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩の典型的な投与レジメンは、１日１回、１５〜４５ｍｇのピオグリタゾンを含む。
【０１８０】
一部の実施形態では、本発明の組合せ医薬は、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェオノフィブレート（ｆｅｏｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブレートおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるある用量のＰＰＡＲアゴニスト、通常、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニストおよび／またはＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニストおよび／またはＰＰＡＲアルファアゴニスト、より好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニストおよび／またはＰＰＡＲアルファアゴニスト、さらにより好ましくはＰＰＡＲガンマアゴニスト、さらにより好ましくはピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩、最も好ましくは０．１〜４５ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／日、より好ましくは約５ｍｇ／日のピオグリタゾン塩酸塩；およびある用量のｐ３８阻害剤、例えば式ＩまたはＩＩの化合物、特に式Ｉの化合物、好ましくはパマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９およびＢＭＳ５８２９４９または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択されるｐ３８阻害剤、より好ましくは１〜５００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２５０ｍｇ／日、より好ましくは２５〜１５０ｍｇ／日、最も好ましくは約７５ｍｇ／日のパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む用量で、ヒトに経口投与される。
【０１８１】
投与レジメン
例示的処置レジメは、１日１回、１日２回または１日おきに１日３回、好ましくは１日１回および／または１日２回の投与を必要とする。本発明の組合せ物は、複数の機会で通常、投与される。単回投与間の間隔は、例えば、１日、毎日または１日おき未満とすることができる。本発明の組合せ物は、連続的な非中断的処置として投与されてもよい。本発明の組合せ物はまた、対象が休薬期間または非処置期間により中断期間を設けた処置サイクルを受けるレジメで投与されてもよい。したがって、本発明の組合せ物は、１週間またはその一部、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間の連続期間で、上記の選択した間隔に従い投与され、次に、１週間またはその一部、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間、停止されてもよい。処置（ｔｒｅａｍｅｎｔ）間隔および非処置間隔の組合せをサイクルと呼ぶ。このサイクルは、１回または複数回、繰り返してもよい。処置を１回または複数回、繰り返す、２回以上の異なるサイクルを組み合わせて使用してもよい。間隔はまた、不規則とすることができ、症状の出現または寛解によって示される患者の状態の悪化もしくは改善、または疾患の出現もしくは寛解の客観的な証拠によってのどちらかで指針が示され得る。このような場合、治療が開始されて、必要に応じて中断され、症状または客観的な尺度が疾患の再来を示す場合だけ再開されてもよい。好ましい実施形態では、本発明による組合せ医薬は、１日１回、投与される。
【０１８２】
キット／製造品
一態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するためのキットであって、本明細書において開示されている組合せ医薬と、キットを使用するための指示書とを含む、キットも提供する。前記組合せ医薬により構成される好ましいＰＰＡＲアゴニストおよび好ましいｐ３８キナーゼ阻害剤は、上記の通りである。
【０１８３】
一部の実施形態では、キットは、バイアル、チューブなどの１つまたは複数の容器を収容するよう区分分けされている、キャリア、パッケージまたは容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載されている方法に使用される個別の要素の１つを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。他の実施形態では、容器は、ガラス製またはプラスチック製などの様々な材料から形成される。
【０１８４】
本明細書において提供される製造品は、一般に、本明細書において開示されている１つまたは複数の組合せ医薬、および包装材料を含むであろう。医薬品用包装材料の例には、以下に限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ならびに選択された組成物および所期の投与様式および処置に好適な任意の包装材料が含まれる。
【０１８５】
線維性疾患もしくは障害の予防または処置
一態様では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、本明細書に記載されている組合せ医薬であって、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む、組合せ医薬を提供する。
【０１８６】
同様に、対象における線維性疾患もしくは障害を予防または処置する医薬を製造するための本明細書に記載されている組合せ医薬の使用が提供される。
【０１８７】
同様に、対象における線維性疾患もしくは障害を予防または処置するための、本明細書に記載されている組合せ医薬の使用が提供される。
【０１８８】
同様に、対象における線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の本明細書に記載されている組合せ医薬を投与することを含む、方法が提供される。
【０１８９】
好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための本明細書に記載されている組合せ医薬であって、前記線維性疾患または障害が、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、眼線維症または皮膚線維症からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
【０１９０】
より好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症を予防または処置する方法に使用するための本明細書に記載されている組合せ医薬を提供する。
【０１９１】
さらにより好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症を予防または処置する方法に使用するための本明細書に記載されている組合せ医薬であって、肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性間質性肺線維症、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、原因不明の器質化肺炎（ＣＯＰ）、サルコイドーシスおよび石綿症からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
【０１９２】
さらにより好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症を予防または処置する方法に使用するための本明細書に記載されている組合せ医薬であって、肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性間質性肺線維症、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、原因不明の器質化肺炎（ＣＯＰ）、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および石綿症からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
【０１９３】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症を予防または処置する方法に使用するための本明細書に記載されている組合せ医薬であって、肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性間質性肺線維症および石綿症からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
【０１９４】
さらに特定の好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症を予防または処置する方法に使用するための本明細書に記載されている組合せ医薬であって、肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、家族性間質性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および石綿症からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
【０１９５】
より特定の好ましい実施形態では、本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を予防または処置する方法に使用するための本明細書に記載されている組合せ医薬を提供する。
【０１９６】
一実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ｐ３８−ガンマもしくはｐ３８−デルタ、またはそれらの組合せを好ましくは阻害する、より好ましくは、ｐ３８−アルファおよび／またはｐ３８−ベータを阻害する、組合せ医薬を提供する。
【０１９７】
一実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、パマピモド、アクマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ４６９およびＢＭＳ５８２９４９、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
【０１９８】
さらなる実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む本発明による組合せ医薬を提供する。
【０１９９】
さらなる実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  本明細書で定義されている式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２００】
好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  パマピモド、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２０１】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
【０２０２】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ｄ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｅ）  パマピモド、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｆ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、組合せ医薬を提供する。
【０２０３】
さらなる実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニスト
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２０４】
さらなる実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニスト
（ｂ）  本明細書で定義されている式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２０５】
好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニスト
（ｂ）  本明細書で定義されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびＩＮＴ１３１、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され、
前記式Ｉの化合物におけるＸ１およびＸ２が、それぞれＯであり、
前記式Ｉの化合物におけるＺがＮであり、
前記式Ｉの化合物におけるＷがＮＨであり、
前記式Ｉの化合物におけるＡｒ１がアリールであり、
前記式Ｉの化合物におけるＲ１がヘテロアルキルであり、
前記式Ｉの化合物におけるＲ３がアルキルである、
組合せ医薬を提供する。
【０２０６】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニスト
（ｂ）  パマピモド、Ｒ９１１１、セマピモド、または薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ベザフィブレートおよび薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
【０２０７】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲガンマアゴニスト
（ｂ）  パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモドもしくはＲ９１１１、または薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはパマピモドもしくはディルマピモドまたは薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくはパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２０８】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ｄ）  ＰＰＡＲガンマアゴニスト
（ｅ）  パマピモド、ロスマピモド、ディルマピモドもしくはＲ９１１１、または薬学的に許容されるそれらの塩、好ましくはパマピモドもしくはディルマピモドまたは薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくはパマピモドまたは薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｆ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
【０２０９】
一実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマもしくはＰＰＡＲデルタ、またはそれらの組合せを活性化する、
組合せ医薬を提供する。
【０２１０】
一実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５、ナベグリタザル、ＧＷ５０１５１６およびＩＮＴ１３１、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
【０２１１】
一実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ベザフィブレート、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
【０２１２】
好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩である、
組合せ医薬を提供する。
【０２１３】
好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ＰＰＡＲアゴニスト
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、
組合せ医薬を提供する。
【０２１４】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩である、ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２１５】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ピオグリタゾン塩酸塩である、ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｂ）  ｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２１６】
特に好ましい実施形態では、本発明は、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、以下：
（ａ）  ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩である、ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｂ）  パマピモド、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２１７】
さらに特に好ましい実施形態では、対象において線維性疾患もしくは障害を予防または処置する方法に使用するための、本発明は、以下：
（ａ）  ピオグリタゾンまたは薬学的に許容されるその塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩である、ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｂ）  パマピモド、または薬学的に許容されるその塩であるｐ３８キナーゼ阻害剤、および任意選択で、
（ｃ）  １種または複数の薬学的に許容される希釈剤、添加物または担体
を含む組合せ医薬であって、
前記線維性疾患または障害が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、
組合せ医薬を提供する。
【実施例】
【０２１８】
本実施例は、本発明を限定することなく、本発明を例示することが意図されている。
【０２１９】
実施例１
パマピモドおよびピオグリタゾンによる併用治療は、ブレオマイシンで誘導される肺線維症から防御する
１．要約
ブレオマイシンは、潜在的な治療法を研究するため、マウスにおいて肺線維症を誘導するために幅広く使用されている。承認薬であるピルフェニドンと比較した、個別におよび組み合わせて投与されたピオグリタゾンおよびパマピモドの有効性を、マウスにおいてブレオマイシンにより誘導された肺線維症の２１日モデルで試験した。個別におよび組み合わせて投与された１日１回のピオグリタゾンと１日１回のパマピモドは、ビヒクル処置コントロールに比べて、正規化後の肺重量および線維症スコアを有意に低下させた。パマピモド／ピオグリタゾン群の組合せ物は、これらの疾患パラメータ（ｐａｒａｍｅｎｔｅｒ）を、単剤を服用した群よりも大きく低下させることを示した。処置群はすべて、１日２回のピルフェニドンを服用したポジティブコントロール群よりも高い有効性を示した。これらの結果は、ピオグリタゾンおよびパマピモドの組合せ物は、ブレオマイシンにより誘導される肺線維症の軽減に有効であること、および肺線維症の処置に対する候補治療レジメンとなることを示している。
【０２２０】
２．物質および方法：
２．１．研究動物
雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（６〜７週齢）をこの研究に使用した。動物は、研究開始の１日前に体重を測定し、６０匹の動物を、異なる群に対して平均体重が類似するよう６つの群（Ｎ＝１０／群）に無作為化した。食物および水は、１２時間の明／暗サイクルで自由摂取させた。
【０２２１】
２．２．研究計画
群２〜６における処置は、ブレオマイシン投与の１日前に開始し、２１日目の研究の終了まで継続した。−１日目に、動物に、ビヒクルコントロール（０．５％メチルセルロース；群１および群２）、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のピオグリタゾン（群３）、１００ｍｇ／ｋｇ／用量のパマピモド（群４）、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のピオグリタゾンと１００ｍｇ／ｋｇ／用量のパマピモド（群５）、１００ｍｇ／ｋｇ／用量のピルフェニドン（群６）を強制経口投与により投与し、２１日間、継続した。ピオグリタゾンおよびパマピモドは、１日１回（ＱＤ）投与し、ピルフェニドンは、１日２回（ＢＩＤ）投与した。０日目に、群２〜６のマウスすべてがブレオマイシンの単回注入を受けて、肺線維症を誘発した。群１の動物（−１〜２１日目までビヒクルを投与）には、ブレオマイシンを注入しなかったが、代わりに、単回用量の食塩水を投与し、シャムネガティブコントロールマウスとみなした。最終薬物処置は、２１日目の研究終了の２〜４時間前に行った。
【０２２２】
ブレオマイシンの注入後の２１日目に、体重、絶対肺重量、体重に対して正規化した肺重量をすべてのマウスに関して測定し、ブレオマイシン注入ビヒクル処置コントロールマウスと比較した。右肺からの下大静脈の小葉を採集して、迅速に凍結した。残りの肺を１０％  ＮＢＦ中で固定し、組織病理学的分析を行い、修正Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアを使用して、線維症の重症度（ｅｓｅｖｅｒｉｔｙ）について評価した。
【０２２３】
２．３．化合物およびビヒクル製剤
ビヒクル（０．５％メチルセルロース）および化合物を毎週、調製し、暗所中、室温で保管した。１日目に開始して２１日目の研究終了まで、強制経口投与により２００μｌの容量のビヒクルもしくは試験化合物をＱＤで、または強制経口投与により１００μｌのピルフェニドンをＢＩＤで、すべてのマウスに投与した。ピルフェニドンと試験化合物の両方の投与を受けた群に関しては、ピルフェニドンは、１００μｌをＢＩＤで投与し、試験化合物は、全量１００μｌをＱＤで送達した。
【０２２４】
２．４．採取手順
この研究は最終化合物またはビヒクルコントロール処置の約２〜４時間後に、すべての群に対して２１日目に終了した。マウスはすべて、イソフルラン吸入麻酔により麻酔にかけて、頸椎脱臼により屠殺した。
【０２２５】
各動物から肺を採り、秤量した。右肺からの下大静脈の小葉を縫合糸で結ぶことによって分離し、肺の残りの部分から漏れがないようにした。下大静脈の小葉を秤量し、さらなる分析のために迅速に凍結した。各動物からの残りの肺は、１０％の中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）で膨らませて、次に、組織学的検査のために１０％ＮＢＦ中で固定した。
【０２２６】
２．５．線維症スコアリング
肺試料を処理し、各マウスに由来するすべての小葉を１つのパラフィンブロック中に埋包した。４つの主な小葉からの冠状切片をマッソントリクローム染色で染色した。各動物については、連続する肺領域を、２０Ｘの対物レンズおよび１０Ｘの接眼レンズ（２００Ｘ）を使用するラスタパターンで試験した。各領域に対して、修正後Ａｓｈｃｒｏｆｔスコア（Ｈｕｂｎｅｒら、２００８年）を記録した。線維指数は、修正後のＡｓｈｃｒｏｆｔ領域スコアの合計を試験した領域数により除算したものとして算出した。組織病理学の顕微鏡評価の結果をＥｘｃｅｌ２０１６のスプレッドシートに直接、入力した。
【０２２７】
２１日目のエンドポイントデータは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）と共に、実験群あたりの平均Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアとして示されている。群間の統計学的差異（ｐ＜０．０５として定義する）は、Ｐｒｉｓｍバージョン７．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）でのｔ検定を使用して解析した。試験化合物で処置した群をブレオマイシン注入したビヒクルコントロール処置マウスと比較した。
【０２２８】
３．結果
３．１．絶対肺重量および正規化後の肺重量
図１によって示されている通り、ブレオマイシンの点滴により、ブレオマイシンを点滴しないシャムコントロールと比べると、正規化後の肺重量の有意な向上がもたらされた。２５ｍｇ／ｋｇのピオグリタゾンまたは１００ｍｇ／ｋｇのパマピモドのどちらか一方を単独でまたは組み合わせて処置した群では、実質的により小さい正規化後の肺重量が観察された（群３、４および５対群２、Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。留意すべきことに、この組合せ物は、ポジティブコントロールであるピルフェニドンよりも大きな程度にまで正規化後の肺重量を低下させた（群６）。
【０２２９】
３．２．線維症スコア
図２によって示されている通り、１．５Ｕ／ｋｇのブレオマイシン、続いて２００μＬのビヒクルで毎日、誘導すると（群２）、かなり高い線維症および最高の群平均線維指標（４．８）をもたらした。より低い平均線維指標の群により示される通り、２５ｍｇ／ｋｇのピオグリタゾンまたは１００ｍｇ／ｋｇのパマピモドのどちらか一方を単独でまたは組み合わせて処置した群では、実質的により低い線維症が存在した（群３、４および５対群２、Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。最低の平均線維性指数の群は、群５に存在し、ピオグリタゾンおよびパマピモドの組合せ物は、どちらか一方の薬剤単独よりも線維症スコアの低下に一層有効であることを示している。留意すべきことに、この組合せ物は、ポジティブコントロールであるピルフェニドンよりも大きな程度にまで正規化後の線維症スコアを低下させた（群６）。
【０２３０】
実施例２
パマピモドおよびピオグリタゾンによる併用治療は、マウスの肺組織において、インターロイキンに対する相乗作用、およびＴＮＦ経路の遺伝子発現の変化を示す
１．要約
線維症は、間葉細胞および細胞外マトリックスによる正常組織の置き換えを特徴とする病理的過程である。肺の線維症に至る事象の順序は、正常組織構造の炎症および破壊を含む。いくつかのサイトカインは、局所損傷および炎症に関与する。これらには、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−６、および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）および関連分子が含まれる。本発明者らは、実施例１において提示したブレオマイシンによる線維症研究に由来する肺組織に関する全ゲノム発現解析を行った。予想外なことに、これらの結果より、ピオグリタゾンおよびパマピモドは、複数のインターロイキン／インターロイキン受容体およびＴＮＦ／ＴＮＦ受容体遺伝子の発現を有意に調節する相乗効果を有することが明らかになった。これらのデータは、２種の薬物の組合せ物が、肺線維症の処置に、どちらか一方の薬物単独よりも優れた治療的効力を実現することができることを示唆している。
【０２３１】
２．材料および方法：
全遺伝子発現の変化は、実施例１に記載されている動物研究に由来する肺試料におけるＩｌｌｕｍｉｎａ次世代ＲＮＡ配列決定によって決定した。本研究の終わりに迅速に凍結した下大静脈の小葉からＲＮＡを抽出した。この分析の場合、処置群１〜６の各々から８つの試料（合計で４８の試料）を分析した。手短に述べると、標準的な方法を使用して次世代配列決定を行うために全ＲＮＡを抽出し、次にポリ（Ａ）濃縮を含むＩｌｌｕｍｉｎａ  ＴｒｕＳｅｑ  ＲＮＡライブラリを作製した。配列決定は、３０Ｍｉｏパッケージを用い、ＮｅｘｔＳｅｑ  ５００、ｖ２、ｈｉｇｈ  ｏｕｔｐｕｔで、１×７５ｂｐのリード数で行った。Ｉｌｌｕｍｉｎａアダプター残基のデマルチプレキシングおよびトリミングを生データに対して行った。データ読取り値のマッピングは、参照マウスゲノムｍｍ１０を使用して作製した。
【０２３２】
生物情報科学分析に関しては、処置群あたり８連で各遺伝子に対して平均発現レベルおよび標準偏差を決定した。次に、群同士間の一対比較を行い、分化発現遺伝子を特定した。絶対ｐ値、および試験の多重度に関して補正するための調整後のｐ値を、各ペア毎の解析を行うために計算した。データの出力値は、上位１０００の分化発現遺伝子からなった。遺伝子は、群間比較における差異が調整後のｐ値＜０．１０をもたらした場合、有意に上方調節された、または下方調節されたとみなした。
【０２３３】
３．結果
表１は、３つの処置群の場合、ブレオマイシン単独での疾患群と比べて有意に調節された遺伝子（調整後のｐ値＜０．１０）であることを示している。ピオグリタゾンまたはパマピモドの単一処置のどちらも、インターロイキン／インターロイキン受容体、ＴＮＦ／ＴＮＦ受容体またはＣ−ＣおよびＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインファミリーのメンバーの発現を有意に調節しなかった。予想外なことに、ピオグリタゾン／パマピモドによる併用治療は、これら４つのファミリーに属する大多数の炎症性サイトカインを有意に抑制した。これらの多数は、ＩＰＦの病因に関与している。これらのデータは、組合せ物に相乗作用があることを強力に支持しており、この組合せ物は、どちらか一方の薬剤単独によって示されない、潜在的に強力な抗炎症作用を有することを示している。
2021524493.tif 000037
【図１】
2021524493.tif 000041
【図２】
2021524493.tif 000042
【国際調査報告】
2021524493.tif 000043