(57)【要約】  式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグおよび組成物が本明細書で提供される。それを必要とする対象の増殖性疾患、がん、癌腫肺がん、乳がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、結腸直腸がん、白血病、肉腫および／または心血管疾患を処置および／または予防するための、本明細書に開示される化合物または組成物を含む方法およびキットも提供される。一定の実施形態では、肉腫がユーイング肉腫である。対象および／または細胞、組織もしくは生物学的試料のヒストンデメチラーゼを阻害する方法が提供される。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。【化１】2021534084.tif 000219【選択図】図８
2021534084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021534084.tif 000193
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１Ｂは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたカルボシクリル、または窒素保護基であり；
Ｒ２の各例は独立に、場合により置換されたアルキルまたは窒素保護基であり；
Ｒ３の各例は独立に、ハロゲン、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡであり；
ＲＡの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基であり；
ＲＢの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または窒素保護基である；あるいは、場合により、ＲＢの２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｎは０、１、２または３であり；
ｚは０または１であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１Ａ）−または−Ｏ−であり；
Ｌは−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｒ６の各例は独立に、水素、ハロゲン、または場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１Ａは、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたカルボシクリル、または窒素保護基であり；
環
【化２】
2021534084.tif 000194
は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたカルボシクリル、または場合により置換されたアリールであり；
但し、Ｘが−Ｎ（Ｒ１Ａ）−であり、ｚが０である場合、部分
【化３】
2021534084.tif 000195
は−（ヘテロシクリル）でも−（ヘテロアリール）でもなく；
但し、化合物は式：
【化４】
2021534084.tif 000196
の化合物でも
【化５】
2021534084.tif 000197
の化合物でもない）。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化６】
2021534084.tif 000198
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡである、あるいは、場合により、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換炭素環式環、置換もしくは非置換アリール環、置換もしくは非置換複素環式環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｘは０、１、２、３、４または５である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物：
【化７】
2021534084.tif 000199
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
各Ｒ４は独立に、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡである、あるいは、場合により、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｘは０、１、２、３、４または５である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環
【化８】
2021534084.tif 000200
が式：
【化９】
2021534084.tif 000201
（式中、
Ｒｘは、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２である）
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ４の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルケニルである、請求項２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯＲＡであり、ＲＡが水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または場合により置換されたアリールである、請求項２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｘであり、Ｒｘが場合により置換されたＣ１〜６アルキルまたは場合により置換されたアルケニルである、請求項２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ｘが０である、請求項２、３または５から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
ｘが１である、請求項２、３または５から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
ｘが２である、請求項２、３または５から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
環
【化１０】
2021534084.tif 000202
が式：
【化１１】
2021534084.tif 000203
のものである、請求項１または４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
環
【化１２】
2021534084.tif 000204
が式：
【化１３】
2021534084.tif 000205
のものであり；
Ｒｘが、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２であり、
ｙが、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
環
【化１４】
2021534084.tif 000206
が式：
【化１５】
2021534084.tif 000207
のものである、請求項１または１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
前記部分
【化１６】
2021534084.tif 000208
が−ＣＨ２（場合により置換された５員ヘテロシクリル）または−ＣＨ２（場合により置換された５員ヘテロアリール）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記部分
【化１７】
2021534084.tif 000209
が−ＣＨ２（場合により置換された１，３−ジオキソール−２−オン）である、請求項１または１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
前記部分
【化１８】
2021534084.tif 000210
が式：
【化１９】
2021534084.tif 000211
のものである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ１が水素である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ１Ｂが場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ１Ｂが非置換メチルまたは非置換エチルである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ１Ｂが場合により置換されたカルボシクリルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ１Ｂが非置換シクロプロピルである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ２の少なくとも１つの例が場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ２の少なくとも１つの例が非置換メチルである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ２の両例が非置換メチルである、請求項２２または２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
ｎが０である、請求項１または４から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１または４から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１または４から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
式：
【化２０】
2021534084.tif 000212
【化２１】
2021534084.tif 000213
【化２２】
2021534084.tif 000214
【化２３】
2021534084.tif 000215
のものである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２４】
2021534084.tif 000216
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は水素、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１Ｂは水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたカルボシクリル、または窒素保護基であり；
Ｒ２の各例は独立に、場合により置換されたアルキルまたは窒素保護基であり；
Ｒ３の各例は独立に、ハロゲン、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡであり；
ＲＡの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基であり；
ＲＢの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または窒素保護基である；あるいは、場合により、ＲＢの２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ７は水素または場合により置換されたアルキルであり；
但し、化合物は式：
【化２５】
2021534084.tif 000217
のものではない）。
【請求項３０】
式：
【化２６】
2021534084.tif 000218
のものである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグと、場合により薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
それを必要とする対象の増殖性疾患を処置するための、治療上有効量の前記化合物を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
それを必要とする対象の増殖性疾患を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項３１または３２に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
前記増殖性疾患が、がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんが癌腫である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんが肺がんである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記がんが乳がんである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんが肝臓がんである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記がんが膵臓がんである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記がんが胃がんである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが卵巣がんである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが結腸がんである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが白血病である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが肉腫である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４６】
前記肉腫がユーイング肉腫である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４８】
それを必要とする対象のヒストンデメチラーゼを阻害する方法であって、
治療上有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項３１または３２に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップ
を含む方法。
【請求項４９】
生物学的試料のヒストンデメチラーゼを阻害する方法であって、
前記生物学的試料を有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項３１または３２に記載の医薬組成物と接触させるステップ
を含む方法。
【請求項５０】
前記ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ５である、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、または前記医薬組成物と組み合わせた治療上有効量の追加の医薬品を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項３３から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記生物学的試料を、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、または前記医薬組成物と組み合わせた追加の医薬品と接触させるステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記生物学的試料が細胞または組織である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記追加の医薬品が抗増殖剤である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５５】
それを必要とする対象の疾患を処置するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項３１または３２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５６】
それを必要とする対象の疾患の処置に使用するための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項３１または３２に記載の医薬組成物と；
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または前記医薬組成物を対象に投与する、あるいは細胞、組織または生物学的試料をこれと接触させるための説明書と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願：２０１８年８月６日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／７１５，１２２号、２０１８年８月７日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／７１５，６８７号および２０１９年２月８日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／８０３，３３２号に基づく米国特許法第１１９条（ｅ）の下での優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
一定のヒストンリジンデメチラーゼ（ＫＤＭ）（例えば、ＪｍｊＣ  ＫＤＭ２〜７サブファミリーのＫＤＭ）の過剰発現は、がんに関連づけられている。ＫＤＭは細胞周期制御にも関連づけられている。
【０００３】
ＫＤＭ５Ａ（リジンデメチラーゼ５Ａ；ＪＡＲＩＤ１Ａ／ＲＢＰ２としても知られている）は、転写遺伝子活性化のエピジェネティックな標識であるヒストンＨ３リジン４ジメチル化およびトリメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ２およびＨ３Ｋ４ｍｅ３）を認識および除去する、Ｊｕｍｏｎｊｉ  Ｃドメイン含有デメチラーゼの１つである。ＫＤＭ５Ａは、発生および分化に関与するだけでなく、その触媒機能に依存して、またはこれと独立して、さまざまながんの腫瘍形成、転移および薬剤耐性にも関与している。ＫＤＭ５Ａは、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株および初代ＭＭ試料で高度に発現されており、高いＫＤＭ５Ａ発現は予後不良と関連している。
【０００４】
したがって、細胞周期制御およびさまざまな疾患（例えば、がん）におけるヒストンデメチラーゼＫＤＭ（例えば、ヒストンデメチラーゼのファミリーであるＫＤＭ５）の重要な役割を考慮して、研究ツールならびにがんなどの増殖性疾患および／または心血管疾患を含むさまざまな疾患の処置における治療薬として使用するための、ＫＤＭの選択的モジュレーター（例えば、選択的阻害剤）を含む、これらのヒストンデメチラーゼの活性のモジュレーターを開発することが重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが本明細書に記載される。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグおよび組成物は、生物学的試料または対象のヒストンデメチラーゼの活性を阻害し得る。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物が、他のヒストンデメチラーゼと比較して、ＫＤＭ５に対して選択的である。ヒストンデメチラーゼの阻害を研究するため、あるいはヒストンデメチラーゼの過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置のための治療薬として、本明細書で開示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグおよび組成物を使用する方法も本明細書に記載される。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、異常な活性が増加した活性である。一定の実施形態では、異常な活性が不要な活性である。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、対象の疾患または状態を処置および／または予防するのに有用であり得る。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、対象の疾患を処置および／または予防するのに有用である。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が、がんである。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。本明細書に記載される化合物を含む使用、医薬組成物、およびキットも提供される。
【０００６】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021534084.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグ（式中、Ｒ１、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｚ、Ｌ、Ｘおよび環
【化２】
2021534084.tif 000004
は本明細書で定義される通りである）を提供する。
【０００７】
式（Ｉ）の例示的な化合物には、それだけに限らないが：
【化３】
2021534084.tif 000005
【化４】
2021534084.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが含まれる。
【０００８】
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2021534084.tif 000007
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグ（式中、Ｒ１、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＲ７は本明細書で定義される通りである）を提供する。
【０００９】
式（ＩＩ）の例示的な化合物には、それだけに限らないが：
【化６】
2021534084.tif 000008
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが含まれる。
【００１０】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物と、場合により薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物が、治療上または予防上有効量の本明細書に記載される化合物を含む。医薬組成物は、それを必要とする対象の疾患を処置および／または予防する、あるいは対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を阻害するのに有用であり得る。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が、がんである。いくつかの実施形態では、がんが、肺がん、乳がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、結腸がんまたは結腸直腸がんである。一定の実施形態では、がんが癌腫である。一定の実施形態では、がんが多発性骨髄腫である。一定の実施形態では、心血管疾患が心疾患である。いくつかの実施形態では、心疾患が冠動脈心疾患である。
【００１１】
別の態様では、それを必要とする対象の増殖性疾患を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。処置され得る例示的な増殖性疾患には、ヒストンデメチラーゼの過剰発現または増加した活性に関連する疾患、例えば、がんが含まれる。一定の実施形態では、がんが癌腫である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、がんが、肺がん、乳がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、結腸がんおよび結腸直腸がんからなる群から選択される。一定の実施形態では、がんが多発性骨髄腫である。一定の実施形態では、がんが特定の遺伝子変異を有する。
【００１２】
別の態様では、それを必要とする対象の増殖性疾患を予防する方法であって、予防上有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。処置され得る例示的な増殖性疾患には、ヒストンデメチラーゼの過剰発現または増加した活性に関連する疾患、例えば、がんが含まれる。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、がんが癌腫である。一定の実施形態では、がんが、肺がん、乳がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、結腸がんおよび結腸直腸がんからなる群から選択される。一定の実施形態では、がんが特定の遺伝子変異を有する。
【００１３】
別の態様では、それを必要とする対象の心血管疾患を予防する方法であって、予防上有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。
【００１４】
別の態様では、それを必要とする対象の心血管疾患を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。
【００１５】
別の態様では、それを必要とする対象のヒストンデメチラーゼを阻害する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ５である。いくつかの実施形態では、生物学的試料において本明細書に記載される化合物を使用する方法。いくつかの実施形態では、生物学的試料が細胞である。いくつかの実施形態では、生物学的試料が組織である。
【００１６】
別の態様では、生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法であって、生物学的試料を、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法が本明細書に記載される。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ５である。
【００１７】
有効量の本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する方法が本明細書に記載される。細胞を有効量の本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物と接触させる方法も記載される。一定の実施形態では、本明細書に記載される方法が、追加の医薬品を対象に投与するステップをさらに含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される方法が、細胞を追加の医薬品と接触させるステップをさらに含む。一定の実施形態では、追加の医薬品が抗増殖剤である。
【００１８】
別の態様では、それを必要とする対象の疾患を処置するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の使用が本明細書に記載される。
【００１９】
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする対象の疾患の処置に使用するための、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、疾患が増殖性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患が心血管疾患である。
【００２０】
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物と、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を対象に投与する、あるいは細胞、組織または生物学的試料をこれと接触させるための説明書とを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物が、容器で提供される。いくつかの実施形態では、キットが、化合物または医薬組成物の単回用量または複数回用量を含む。キットは、本開示の方法で有用であり得る。一定の実施形態では、キットが、化合物または医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載されるキットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局が要求する情報も含み得る。一定の実施形態では、情報が処方情報である。
【００２１】
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細が、本明細書に示される。本開示の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、実施例、図面および特許請求の範囲から明らかになるだろう。
定義
【００２２】
特定の官能基および化学用語の定義を、以下でより詳細に記載する。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，ｉｎｓｉｄｅ  ｃｏｖｅｒに従って特定され、特定の官能基はそこに記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。本開示は、本明細書に記載される置換基の例示的なリストによっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。
【００２３】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがってさまざまな異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であることができる、またはラセミ混合物および１つもしくは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることができる。異性体は、キラル高圧／高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができる；または異性体は不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての本明細書に記載される化合物、あるいはさまざまな異性体の混合物としての化合物を包含する。
【００２４】
値の範囲が列挙されている場合、これは範囲内の各値および部分範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１〜６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５およびＣ５〜６を包含することを意図している。
【００２５】
「炭化水素鎖」は、置換または非置換二価アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、その各節（「炭素単位」）が、炭化水素鎖の２つの基の間に少なくとも１個の炭素原子を含む、少なくとも１つの鎖を含む。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、ただ１つの炭素単位ＣＡを含む。「Ｃｘ炭化水素鎖」（式中、ｘは正の整数である）という用語は、炭化水素鎖の２つの基の間にｘ個の炭素単位を含む炭化水素鎖を指す。ｘの可能な値が２つ以上ある場合、炭化水素鎖の定義にｘの可能な最小値が使用される。非限定的な例として、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−はＣ１炭化水素鎖であり、
【化７】
2021534084.tif 000009
はＣ３炭化水素鎖である。値の範囲、例えば、Ｃ１〜６炭化水素鎖が使用される場合、範囲の意味は、本明細書に記載される通りである。炭化水素鎖は飽和していてもよい（例えば、−（ＣＨ２）４−）。炭化水素鎖はまた不飽和であってもよく、炭化水素鎖のどこかに１つまたは複数のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を含んでもよい。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は全て、非置換および不飽和炭化水素鎖の非限定的な例である。一定の実施形態では、炭化水素鎖が非置換である（例えば、−（ＣＨ２）４−）。一定の実施形態では、炭化水素鎖が置換されている（例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上の任意の２つの置換基が結合して、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、
【化８】
2021534084.tif 000010
は全て、炭化水素鎖の非限定的な例である。対照的に、一定の実施形態では、
【化９】
2021534084.tif 000011
が、本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内にない。
【００２６】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基の基（「Ｃ１〜２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、それだけに限らないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、ｔｅｒｔ−アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の非限定的な例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキル基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルキル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。一定の実施形態では、アルキル基が非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。一定の実施形態では、アルキル基が置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２７】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖または分岐炭化水素基の基を指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）または末端（１−ブテニルなど）であることができる。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前記Ｃ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルケニル基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルケニル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。一定の実施形態では、アルケニル基が非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。一定の実施形態では、アルケニル基が置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２８】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合、および場合により１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基の基を指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）または末端（１−ブチニルなど）であることができる。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前記Ｃ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキニル基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルキニル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。一定の実施形態では、アルキニル基が非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。一定の実施形態では、アルキニル基が置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２９】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３〜１０個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基には、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが含まれる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基には、限定されないが、前記Ｃ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが含まれる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基には、限定されないが、前記Ｃ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが含まれる。前記例が示すように、一定の実施形態では、カルボシクリル基が、単環式（「単環式カルボシクリル」）である、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系を含み、飽和であることができる、または部分的不飽和であることができる。「カルボシクリル」はまた、上に定義される炭素環式環が、結合点が炭素環式環上にある１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と融合している環系を含み、このような場合、炭素数が、炭素環式環系の炭素数を示し続ける。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換カルボシクリル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。一定の実施形態では、カルボシクリル基が非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。一定の実施形態では、カルボシクリル基が置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」が、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の非限定的な例としては、前記Ｃ５〜６シクロプロピル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の非限定的な例としては、前記Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各例は独立に、非置換である（「非置換シクロアルキル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。一定の実施形態では、シクロアルキル基が非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。一定の実施形態では、シクロアルキル基が置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００３１】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素からなる群から独立に選択される（すなわち、「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１個または複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点が、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系であることができ、飽和であることができる、または部分的不飽和であることができる。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上に定義される複素環式環が、結合点がカルボシクリルもしくは複素環式環のいずれか上にある１つもしくは複数のカルボシクリル基と縮合している環系、または上に定義される複素環式環が、結合点が複素環式環上にある１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、このような場合、環員数が、複素環式環系の環員数を示し続ける。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一定の実施形態では、ヘテロシクリル基が非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。一定の実施形態では、ヘテロシクリル基が置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素からなる群から独立に選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、ホウ素、ケイ素、リンおよび硫黄からなる群から独立に選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、ホウ素、ケイ素、リンおよび硫黄からなる群から独立に選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルが、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルが、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルが、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３３】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが含まれる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアジナニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが含まれる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環式複素環式環とも呼ばれる）には、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環式複素環式環とも呼ばれる）には、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。
【００３４】
「アリール」は、芳香環系で提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基を指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基が、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基が、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基が、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上に定義されるアリール環が、結合基または点がアリール環上にある１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、このような場合、炭素原子数が、アリール環系の炭素原子数を示し続ける。特に明記しない限り、アリール基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アリール」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。一定の実施形態では、アリール基が非置換Ｃ６〜１４アリールである。一定の実施形態では、アリール基が置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３５】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールのサブセットであり、場合により置換されたアリール基によって場合により置換されたアルキル基を指す。一定の実施形態では、アラルキルが、場合により置換されたベンジルである。一定の実施形態では、アラルキルがベンジルである。一定の実施形態では、アラルキルが場合により置換されたフェネチルである。一定の実施形態では、アラルキルがフェネチルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、芳香環系で提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有される６個または１０個のπ電子を有する）の基を指し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個または複数の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点が、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が、結合点がヘテロアリール環上にある１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、このような場合、環員数が、ヘテロアリール環系の環員数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上に定義されるヘテロアリール環が、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある１つまたは複数のアリール基と縮合している環系を含み、このような場合、環員数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点がいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上にあることができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、芳香環系で提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、芳香環系で提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、芳香環系で提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。一定の実施形態では、ヘテロアリール基が非置換５〜１４員ヘテロアリールである。一定の実施形態では、ヘテロアリール基が置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３８】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリジニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、限定されないが、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが含まれる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基には、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが含まれる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基には、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。
【００３９】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、場合により置換されたヘテロアリール基によって場合により置換されたアルキル基を指す。
【００４０】
「部分的不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的不飽和」環系は、複数の不飽和部位を有する環を包含することをさらに意図しているが、本明細書で定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことを意図していない。同様に、「飽和」は、二重結合も三重結合も含まない、すなわち、全て単結合を含む基を指す。
【００４１】
二価架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、場合により、接尾語−エンを使用して、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンとさらに呼ばれる。
【００４２】
「場合により置換された」という用語は、１つもしくは複数の任意の置換基で置換されている、または非置換であることを指す。
【００４３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、場合により置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「場合により」という用語が前に付くかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換すると、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じであるまたは異なる。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を含むことを企図している。本開示は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図している。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される水素置換基および／または任意の適切な置換基を有し得る。
【００４４】
例示的な炭素原子置換基には、それだけに限らないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが含まれ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；Ｘ−は対イオンである；
あるいは炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａの各例は独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択される、あるいは２つのＲａａ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し；各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各例は独立に、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択される、あるいは２つのＲｂｂ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｃｃの各例は独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択される、あるいは２つのＲｃｃ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各例は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されている、あるいは２つのジェミナルＲｄｄ置換基は結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｅｅの各例は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各例は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される、あるいは２つのＲｆｆ基は結合して、３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｇｇの各例は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；あるいは２つのジェミナルＲｇｇ置換基は結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｘ−は対イオンである。
【００４５】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために正に帯電した基と会合した負に帯電した基である。アニオン性対イオンは一価であり得る（すなわち、１の形式負電荷を含む）。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であり得る（すなわち、２以上の形式負電荷を含む）。例示的な対イオンには、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネートなど）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が含まれる。多価であり得る例示的な対イオンには、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシレートアニオン（例えば、タルトレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバケート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど）、およびカルボランが含まれる。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４７】
「アシル」という用語は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２（式中、ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換もしくは非置換ヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；置換もしくは非置換アシル、環状もしくは非環状、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐脂肪族；環状もしくは非環状、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐ヘテロ脂肪族；環状もしくは非環状、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐アルキル；環状もしくは非環状、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐アルケニル；置換もしくは非置換アルキニル；置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノ、またはモノ−もしくはジ−ヘテロアリールアミノである；あるいは２つのＲＸ１基は一緒になって、５〜６員複素環を形成する）を有する基を指す。例示的なアシル基には、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カルボネート、カルバメートおよび尿素が含まれる。アシル置換基には、それだけに限らないが、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される置換基（例えば、その各々がさらに置換されていても、されていなくてもよい、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど）のいずれかが含まれる。
【００４８】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式：−Ｏ−アルキルの基を指す。
【００４９】
窒素原子は、原子価が許す限り置換されていても非置換であってもよく、一級、二級、三級および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、それだけに限らないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが含まれる、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基が結合して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは上に定義される通りである）。
【００５０】
一定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基が、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基には、それだけに限らないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルアルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリール基（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書で定義される通りである）が含まれる。窒素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００５１】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基には、それだけに限らないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが含まれる。
【００５２】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基には、それだけに限らないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート（９−（２，７−ｄｉｂｒｏｍｏ）ｆｌｕｏｒｏｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ））、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート���３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンルカルバメート（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメートおよび２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが含まれる。
【００５３】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基には、それだけに限らないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドが含まれる。
【００５４】
他の窒素保護基には、それだけに限らないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン（Ｎ−（１−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−ｎｉｔｒｏ−２−ｏｘｏ−３−ｐｙｒｏｏｌｉｎ−３−ｙｌ）ａｍｉｎｅ）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれる。
【００５５】
一定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基が、酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基には、それだけに限らないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２（式中、Ｘ−、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義される通りである）が含まれる。酸素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００５６】
例示的な酸素保護基には、それだけに限らないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキ���ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカルボネート、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボネート、アルキルビニルカルボネート、アルキルアリルカルボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボネート、アルキルベンジルカルボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２  ４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）が含まれる。
【００５７】
一定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基が、硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基には、それだけに限らないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２（式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義される通りである）が含まれる。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「脱離基」（ＬＧ）は、ヘテロリシス結合開裂において電子対と共に離れる分子断片を指す当技術分野で理解される用語であり、分子断片はアニオン性または中性分子である。本明細書で使用される場合、脱離基は、求核試薬によって置換され得る原子または基であり得る。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（５０１−５０２）を参照されたい。例示的な脱離基には、それだけに限らないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義される通りである））が含まれる。適切な脱離基の例としては、それだけに限らないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシルおよびハロホルメートが挙げられる。場合によっては、脱離基が、トルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢ）またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。場合によっては、脱離基が、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。場合によっては、脱離基が、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシレートである。いくつかの実施形態では、脱離基がスルホネート含有基である。いくつかの実施形態では、脱離基がトシレート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応中に形成される）またはエポキシドもしくは環状サルフェートなどの内部脱離基であり得る。脱離基の他の非限定的な例は、水、アミン、アンモニア、アルコール、エーテル部分、硫黄含有部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩および銅部分である。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適しており、合理的な利益／リスク比に釣り合った塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９で薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成される、またはイオン交換などの当技術分野で知られている他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００６０】
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれ得る。慣用的な溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。適切な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方がさらに含まれる。一定の例では、溶媒和物を、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離することができるだろう。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラートおよびメタノラートが含まれる。
【００６１】
「水和物」という用語は、水と会合している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数が、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ  Ｈ２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である）によって表され得る。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘが１である）、より低い水和物（ｘが０より大きく１より小さい数である、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））および多水和物（ｘが１より大きい数である、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）））を含む、２つ以上のタイプの水和物を形成し得る。
【００６２】
「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子および電子の転置において異なる化合物を指す。したがって、２つの構造がπ電子および原子（通常はＨ）の移動を通して平衡状態にあり得る。例えば、エノールとケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって急速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に酸または塩基での処理によって形成されるフェニルニトロメタンのアシ型（ａｃｉ−ｆｏｒｍ）およびニトロ型である。
【００６３】
互変異性型は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成に関連している可能性がある。
【００６４】
分子式は同じであるが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間内での原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれることも理解されたい。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００６５】
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ配列則によって、または分子が偏光面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）指定される方法によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６６】
「多形」という用語は、特定の結晶充填配置における化合物（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、およびその他の因子により、１つの結晶形態が優勢になる場合がある。化合物のさまざまな多形を、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【００６７】
「共結晶」という用語は、成分の各々が独立に、原子、イオンまたは分子である、少なくとも２つの異なる成分（例えば、式（Ｉ）の化合物および酸）を含む結晶構造を指す。一定の実施形態では、成分のいずれも溶媒ではない。一定の実施形態では、成分の少なくとも１つが溶媒である。式（Ｉ）の化合物と酸の共結晶は、式（Ｉ）の化合物と酸から形成される塩とは異なる。塩では、式（Ｉ）の化合物が、酸から式（Ｉ）の化合物へのプロトン移動（例えば、完全なプロトン移動）が室温で容易に起こるように、酸と錯体を形成している。しかしながら、共結晶では、式（Ｉ）の化合物が、酸から化合物式（Ｉ）へのプロトン移動が室温で容易に起こらないように、酸と錯体を形成している。一定の実施形態では、共結晶で、酸から式（Ｉ）の化合物へのプロトン移動がない。一定の実施形態では、共結晶で、酸から式（Ｉ）の化合物への部分的なプロトン移動がある。共結晶は、式（Ｉ）の化合物の特性（例えば、溶解度、安定性、および製剤化の容易さ）を改善するのに有用であり得る。
【００６８】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換、１９Ｆの１８Ｆによる置換、または１２Ｃの１３Ｃもしくは１４Ｃによる置換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような同位体標識誘導体は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００６９】
「プロドラッグ」という用語は、切断可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物になる、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の誘導体を含む化合物を指す。このような例としては、それだけに限らないが、エステル誘導体などが挙げられる。本開示の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、通常、哺乳動物生物における溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグには、例えば、親酸と適切なアルコールの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物などの当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本開示の化合物に吊り下がっている酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物が、特定のプロドラッグである。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。いくつかの実施形態では、化合物が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、またはＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルプロドラッグである。一定の実施形態では、プロドラッグがＣ１〜Ｃ８アルキルエステルである。一定の実施形態では、プロドラッグがＣ２〜Ｃ８アルケニルエステルである。一定の実施形態では、プロドラッグがＣ２〜Ｃ８アルキニルエステルである。一定の実施形態では、プロドラッグがアリールエステルである。一定の実施形態では、プロドラッグがＣ７〜Ｃ１２置換アリールエステルである。一定の実施形態では、プロドラッグがＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
【００７０】
投与が企図される「対象」には、それだけに限らないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、児童、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢者））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物）および鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／または七面鳥などの商業的に関連する鳥類）が含まれる。一定の実施形態では、動物が哺乳動物である。動物は雄でも雌でもよく、どの発達段階でもよい。ヒト以外の動物はトランスジェニック動物であり得る。
【００７１】
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本開示による化合物またはその医薬組成物を移植、吸収、摂取、注射、吸入または他の方法で導入することを指す。
【００７２】
「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される「病的状態」（例えば、疾患、障害もしくは状態、またはその１つもしくは複数の徴候もしくは症状）を逆転させる、緩和する、その発症を遅延させる、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、処置が、１つまたは複数の徴候または症状が発生した、または観察された後に投与され得る。他の実施形態では、処置が、疾患または状態の徴候も症状も存在しない状態で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性個体に投与され得る。症状が解消した後、例えば再発を遅延させるまたは予防するために、処置を継続することもできる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」が、病的状態の進行を逆転させることを指す。いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」が、病的状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転させることを指す。
【００７４】
いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」が、病的状態を緩和することを指す。いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」が、病的状態の１つまたは複数の症状を緩和することを指す。
【００７５】
いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」が、病的状態の発症を遅延させることを指す。いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」が、病的状態の１つまたは複数の症状の発症を遅延させることを指す。
【００７６】
いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」が、病的状態の進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、「処置」、「処置する」および「処置すること」が、病的状態の１つまたは複数の症状の進行を阻害することを指す。
【００７７】
「状態」、「疾患」および「障害」という用語は互換的に使用される。
【００７８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答、すなわち、状態の処置を誘発するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与様式、ならびに対象の年齢および健康などの因子に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。例えば、がんの処置では、有効量の本明細書に開示される化合物が、腫瘍量を減少させる、または腫瘍の成長もしくは拡大を停止し得る。
【００７９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の「治療上有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供する、または状態に関連する１つもしくは複数の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療上有効量は、単独で、または他の治療と組み合わせて、状態の処置で治療上の利益を提供する治療剤の量を意味する。「治療上有効量」という用語は、全体的な治療を改善する、症状もしくは状態の原因を減少させるもしくは回避する、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含することができる。
【００８０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の「予防上有効量」は、状態、または状態に関連する１つもしくは複数の症状を予防する、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効量は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、状態の予防で予防上の利益を提供する治療剤の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、全体的な予防を改善する、または別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含することができる。いくつかの実施形態では、予防上有効量が全体的な予防を改善する。いくつかの実施形態では、予防の期間が対象の寿命である。いくつかの実施形態では、予防の期間が５０年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が４０年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が３０年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が２０年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が１０年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が５年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が４年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が３年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が２年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が１年以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が１１ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が１０ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が９ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が８ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が７ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が６ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が５ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が４ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が３ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が２ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、予防の期間が１ヶ月以上である。
【００８１】
「増殖性疾患」は、細胞の増殖による正常でない成長または拡大によって生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は以下に関連し得る：１）正常には静止している細胞の病理学的増殖；２）正常な位置からの細胞の病理学的移動（例えば、新生物細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移のような病理学的血管新生。例示的な増殖性疾患には、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患が含まれる。
【００８２】
「新生物」および「腫瘍」という用語は互換的に使用され、塊の成長が正常組織の成長を上回り、これと調和していない、組織の正常でない塊を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴に応じて「良性」または「悪性」となり得る：細胞分化の程度（形態および機能を含む）、成長速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般に十分に分化しており、悪性新生物よりも成長が遅いという特徴があり、起源部位に局在したままである。さらに、良性新生物は、遠位部位に浸潤、侵入または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物には、それだけに限らないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子および脂腺増殖症が含まれる。場合によっては、一定の「良性」腫瘍が後に悪性新生物を生じることがあり、これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における追加の遺伝的変化に起因する可能性があり、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と呼ばれる。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は一般的に低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、および周囲組織の破壊を伴う急速な成長を特徴とする。さらに、悪性新生物は一般に、遠位部位に転移する能力を有する。
【００８３】
「転移」、「転移性」または「転移する」という用語は、原発腫瘍または元の腫瘍から別の器官または組織への癌性細胞の拡散または移動を指し、典型的には、原発性腫瘍または元の腫瘍の組織型のものであって、続発性（転移性）腫瘍が位置する器官のものでも組織のものでもない「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在によって特定できる。例えば、骨に移動した前立腺がんは、転移した前立腺がんであると言われ、骨組織で成長する癌性前立腺がん細胞を含む。
【００８４】
「がん」という用語は、悪性新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ  ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ  ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。例示的ながんには、それだけに限らないが、聴神経腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳腺癌、乳房乳頭癌、乳がん、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増多症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、中咽頭がん））；造血器がん（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病））；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）などのＢ細胞ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのリンパ腫；上記の１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合型；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス���腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）；肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；および外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれる。
【００８５】
「血管新生」という用語は、新たな血管の形成および成長を指す。正常な血管新生は、創傷を治癒し、損傷後の組織への血流を回復するために、対象の健康な身体で起こる。健康な身体は、いくつかの手段、例えば、血管新生刺激成長因子および血管新生阻害剤を通して血管新生を制御する。がん、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、関節リウマチおよび乾癬などの多くの病状は、正常でない（すなわち、増加したまたは過剰な）血管新生を特徴とする。正常でないまたは病的な血管新生は、正常な身体よりも大きい血管新生、特に正常な血管新生（例えば、月経または創傷治癒）に関連しない成人における血管新生を指す。正常でない血管新生は、疾患組織に栄養を与える、および／または正常組織を破壊する新たな血管を提供するおそれがあり、がんの場合、新たな血管が、腫瘍細胞を循環に逃がし、他の器官にとどまらせることができる（腫瘍転移）。一定の実施形態では、血管新生が病理学的血管新生である。
【００８６】
「心血管疾患」または「心疾患」という用語は、心臓および／または血管に関連する疾患を指す。例示的な心血管疾患には、それだけに限らないが、冠動脈心疾患、脳卒中または脳血管疾患、先天性心臓欠陥、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症に関連する心疾患、虚血性心疾患、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心不整脈、心不全、先天性心疾患、炎症性心疾患、心筋症、心膜疾患、および心臓弁膜症が含まれる。
【００８７】
「生物学的試料」という用語は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的塗抹標本（Ｐａｐもしくは血液塗抹標本など）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、断片もしくは細胞小器官（細胞を溶解し、遠心分離またはその他の方法でその成分を分離することによって得られるものなど）を含む任意の試料を指す。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引物、乳汁、膣液、唾液、スワブ（頬スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含む任意の材料が挙げられる。生物学的試料には、トランスジェニック卵母細胞、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞もしくは細胞核などのトランスジェニックである生物学的試料、または生物学的試料に由来する細胞もしくは細胞株も含まれる。
【００８８】
「デメチラーゼ」という用語は、基質（例えば、核酸、タンパク質（例えば、ヒストン）、代謝産物、天然産物およびその中間体、ならびに他の化合物）からのメチル基の除去を触媒する任意の酵素を指す。「ヒストンデメチラーゼ」は、ヒストンタンパク質からのメチル基の除去を触媒する。例えば、「ヒストンＬｙｓデメチラーゼ」または「ＫＤＭ」は、ヒストンタンパク質のＮ−メチルリジン残基からのメチル基の除去を触媒する。ＫＤＭは、フラビン依存性ＫＤＭ１サブファミリーと２−オキソグルタル酸（２ＯＧ）依存性ＪｍｊＣサブファミリー（ＫＤＭ２−７サブファミリー）の２つのサブファミリーに分類される。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定のＫＤＭ（例えば、ＪｍｊＣ  ＫＤＭ２−７サブファミリーのＫＤＭ）の過剰発現は、がんに関連づけられている。ＪｍｊＣ  ＫＤＭの過剰発現は、複数の種類のがん細胞で観察されている。ＫＤＭの例としては、それだけに限らないが、ＫＤＭ２／７、ＫＤＭ３、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５およびＫＤＭ６が挙げられる。ＫＤＭ５の例としては、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５ＢおよびＫＤＭ５Ｃが挙げられる。ＫＤＭ５Ａ（ヒト（ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ））の場合、ＧｅｎＢａｎｋからの例示的な配列は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｅｎｂａｎｋ  ＩＤ  ５９２７のものである。ＫＤＭ５Ｂ（ヒト（ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ））の場合、ＧｅｎＢａｎｋからの例示的な配列は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｅｎｂａｎｋ  ＩＤ  １０７６５のものである。ＫＤＭ５Ｃ（ヒト（ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ））の場合、ＧｅｎＢａｎｋからの例示的な配列は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｅｎｂａｎｋ  ＩＤ  ８２４２のものである。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、ＪｍｊＣ  ＫＤＭファミリーを示す図である。ＪｍｊＣ  ＫＤＭ阻害剤の陽性対照化合物は、Ｎ−オキサリグリシン（Ｎ−ｏｘａｌｙｇｌｙｃｉｎｅ）（「ＮＯＧ」）および２，４ピリジンジカルボン酸である。２−オキソグルタル酸の代わりにＮ−オキサリグリシンを使用することができる。
【図２】図２は、２−ＯＧ／（Ｆｅ（ＩＩ））結合部位のタンパク質構造を示す図である。
【図３】図３Ａ〜図３Ｂは、ＫＤＭ５Ｂ＿ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ活性アッセイにおけるＫＤＭ５選択的阻害剤ＰＣＫ６２および他の例示的なＫＤＭ５阻害剤のデータを示す図である。図３Ａ〜図３Ｂはまた、例示的なＫＤＭ５阻害剤ＰＣＫ６２（ＪＡＤＡ６２）を示す。図３Ａ〜図３Ｂは、さまざまなＫＤＭ（ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ３ＡおよびＫＤＭ３Ｂ）に対するＰＣＫ６２のデータを示す。ＰＣＫ６２は、他の例示的なＫＤＭ５阻害剤と比較して、ＫＤＭ５の合理的な阻害活性を示す。
【図４】図４は、２９３Ｔ細胞株でＰＣＫ６２および他の例示的なＫＤＭ５阻害剤を使用して２４時間処理した場合の、ＫＤＭ５Ａ、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（メチル化されたＫＤＭ５標的）、アクチン（陽性対照）、およびＨ３（陽性対照）に対する、示された濃度（１０μＭ、１μＭおよび０．１μＭ）のこれらの例示的なＫＤＭ５阻害剤の細胞活性を示すウエスタンブロットを示す図である。ブロットは、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（メチル化されるＫＤＭ５標的）に対する例示的なＫＤＭ５阻害剤（ＰＣＫ６２を含む）によるＫＤＭ活性の阻害の増加（メチル化レベルの変化の増加）を示している。
【図５】図５は、細胞内のＫＤＭ５に対する例示的なＫＤＭ５阻害剤ＰＣＫ６２の選択性を示すウエスタンブロットを示す図である。ＫＤＭ３、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５およびＫＤＭ６のさまざまなＫＤＭ標的（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３、Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３）、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ３（陽性対照）、およびＨ３（陽性対照）に対するＰＣＫ６２のＫＤＭ阻害活性を、ＭＭ．１Ｓ（ヒト多発性骨髄腫）およびＭＯＬＰ８（ヒト多発性骨髄腫）細胞株においてＰＣＫ６２（１μＭおよび３μＭ）で処理した後にアッセイした。Ｈ３Ｋ４ｍｅ３はＫＤＭ５標的であり、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３はＫＤＭ３標的であり、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３はＫＤＭ６標的であり、Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３はＫＤＭ４標的である。ブロットは、他のＫＤＭ標的と対照的に、ＫＤＭ５標的Ｈ３Ｋ４ｍｅ３に対するＫＤＭ５活性の阻害の増加を考慮して、このＫＤＭ５標的に対するＰＣＫ６２の選択性の増加を示している。
【図６】図６は、ドッキング研究におけるＫＤＭ５ＢおよびＰＣＫ６２（ＪＡＤＡ−６２）とのその相互作用のインシリコモデルを示す図である。
【図７】図７は、例示的なＫＤＭ５阻害剤を示す図である。
【図８】図８は、例示的なＫＤＭ５阻害剤を示す図である。
【図９】図９Ａ〜図９Ｂは、例示的なＫＤＭ５阻害剤ＰＣＫ６２（ＪＡＤＡ−６２）、ＪＡＤＡ１７２、ＪＡＤＡ１７３、ＪＡＤＡ１７４、ＪＡＤＡ１７５、Ｍｏｒｇａｎ１、Ｍｏｒｇａｎ２、Ｍｏｒｇａｎ３、およびＭｏｒｇａｎ４、ＫＤＭ５Ｂ＿ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ活性アッセイにおける化合物についてのアッセイデータを示す図である。図９Ａ〜図９Ｂはまた、例示的なＫＤＭ５阻害剤ＰＣＫ６２（ＪＡＤＡ−６２）、ＪＡＤＡ１７２、ＪＡＤＡ１７３、ＪＡＤＡ１７４、ＪＡＤＡ１７５、Ｍｏｒｇａｎ１、Ｍｏｒｇａｎ２、Ｍｏｒｇａｎ３、およびＭｏｒｇａｎ４の構造を示している。
【図１０】図１０は、２４時間のインキュベーション後の、抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ウサギ抗体（ＫＤＭ５標的）および抗Ｈ３ウサギ抗体（「Ｈ３」；陽性対照）に対する例示的なＫＤＭ５阻害剤ＥＰＴ１０３６５６、ＪＡＤＡ１７２、ＪＡＤＡ１７３、ＪＡＤＡ１７４、ＪＡＤＡ１７５、Ｍｏｒｇａｎ１、Ｍｏｒｇａｎ２、Ｍｏｒｇａｎ３、およびＭｏｒｇａｎ４（それぞれ１μＭ濃度）についてのウエスタンブロットアッセイデータを示す図である。抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ウサギＡｂ濃度は１：２０００であり、抗Ｈ３ウサギＡｂ濃度は１：８０００である。
【図１１】図１１は、ＭＭ．１Ｓ（ヒト多発性骨髄腫）細胞株を示される濃度の例示的なＫＤＭ５阻害剤ＪＡＤＡ−６２（ＰＣＫ６２）およびＪＡＤＡ８２（ＰＣＫ８２；構造：
【化１０】
2021534084.tif 000012
）で処理した場合の５日間増殖阻害ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率（ＣＴＧ）アッセイを示す図である。
【図１２】ルシフェラーゼ導入（ｌｕｃｉｆｅｒｉｚｅｄ）ｍｏｌｐ８細胞を注射されたマウスの生物発光イメージングからの１７日間にわたる正規化された全流束を示す図である。ＰＣＫ８２で処置されたマウスと対照の生存割合も示される。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本開示は、ヒストンデメチラーゼの阻害剤を提供する。一定の実施形態では、阻害剤が選択的阻害剤である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、本明細書に開示される化合物が、ＫＤＭの活性を阻害する。一定の実施形態では、本明細書に開示される化合物が、ＫＤＭ５の活性を阻害する。一定の実施形態では、本明細書に開示される化合物が、ＫＤＭ５の活性を特異的に阻害する。一定の実施形態では、本明細書に開示される化合物が、ＫＤＭ５の活性を阻害する。一定の実施形態では、本明細書に開示される化合物が、ＫＤＭ５の活性を選択的に阻害する。本開示はさらに、本明細書に記載される化合物を使用する方法を提供する。一定の実施形態では、使用が、ヒストンデメチラーゼの活性の阻害を研究するための生物学的プローブとしてである。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、使用が治療としてである。一定の実施形態では、治療的使用が、ヒストンデメチラーゼの過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の処置および／または予防である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、化合物が、ＫＤＭを共有結合的に阻害する。一定の実施形態では、処置および／または予防される疾患が、それだけに限らないが、増殖性疾患および／または心血管疾患を含む。増殖性疾患は、それだけに限らないが、がんを含む。一定の実施形態では、がんが肺がんである。一定の実施形態では、がんが乳がんである。一定の実施形態では、がんが肝臓がんである。一定の実施形態では、がんが膵臓がんである。一定の実施形態では、がんが胃がんである。一定の実施形態では、がんが卵巣がんである。一定の実施形態では、がんが結腸がんである。一定の実施形態では、がんが結腸直腸がんである。一定の実施形態では、がんが癌腫である。一定の実施形態では、がんが多発性骨髄腫である。一定の実施形態では、がんがユーイング肉腫である。一定の実施形態では、がんが、内臓を裏打ちするまたは覆っている皮膚または組織で始まるがん（「癌腫」）である。一定の実施形態では、癌腫が、乳房、肝臓、肺、膵臓、胃、結腸または前立腺の癌腫である。一定の実施形態では、がんが、ヒストンデメチラーゼの過剰発現および／または異常な活性に関連する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。本明細書に記載される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の医薬組成物、キット、方法および使用も本開示によって提供される。一定の実施形態では、化合物が、ヒストンデメチラーゼを選択的に阻害する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、化合物が、ＫＤＭ５を選択的に阻害する。一定の実施形態では、化合物が、ＫＤＭ５Ｂを選択的に阻害する。心血管疾患は、それだけに限らないが、心疾患を含む。一定の実施形態では、心疾患が冠動脈心疾患である。一定の実施形態では、心疾患が脳卒中である。一定の実施形態では、心疾患が脳血管疾患である。一定の実施形態では、心疾患が先天性心臓欠陥である。一定の実施形態では、心疾患が末梢動脈疾患である。
化合物
【００９１】
本開示の一定の態様は、本明細書に記載される化合物に関する。本明細書に記載される化合物は、疾患を処置および／または予防する、あるいは対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を阻害するのに有用であり得る。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が、がんである。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。一定の実施形態では、疾患が、対象のヒストンデメチラーゼの活性に関連する疾患である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2021534084.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１Ｂは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたカルボシクリル、または窒素保護基であり；
Ｒ２の各例は独立に、場合により置換されたアルキルまたは窒素保護基であり；
Ｒ３の各例は独立に、ハロゲン、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡであり；
ＲＡの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基であり；
ＲＢの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または窒素保護基である；あるいは、場合により、ＲＢの２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｎは０、１、２または３であり；
ｚは０または１であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１Ａ）−または−Ｏ−であり；
Ｌは−Ｃ（Ｒ６）２−であり；
Ｒ６の各例は独立に、水素、ハロゲン、または場合により置換されたアルキルであり；
Ｒ１Ａの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたカルボシクリル、または窒素保護基であり；
環
【化１２】
2021534084.tif 000014
は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたカルボシクリル、または場合により置換されたアリールであり；
但し、Ｘが−Ｎ（Ｒ１Ａ）−であり、ｚが０である場合、部分
【化１３】
2021534084.tif 000015
は−（ヘテロシクリル）でも−（ヘテロアリール）でもなく；
但し、化合物は式：
【化１４】
2021534084.tif 000016
のものでも
【化１５】
2021534084.tif 000017
のものでもない）
が本明細書に記載される。
【００９３】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化１６】
2021534084.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ４の各例は独立に、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡである、あるいは、場合により、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換炭素環式環、置換もしくは非置換アリール環、置換もしくは非置換複素環式環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｘは０、１、２、３、４または５であり；他の置換基Ｒ１、Ｒ１ＢおよびＲ２は本明細書で定義される通りである）
である。
【００９４】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ｂ）の化合物：
【化１７】
2021534084.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ４の各例は独立に、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡである、あるいは、場合により、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換炭素環式環、置換もしくは非置換アリール環、置換もしくは非置換複素環式環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｘは０、１、２、３、４または５であり；他の置換基Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ２は本明細書で定義される通りである）
である。
【００９５】
一定の実施形態では、化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化１８】
2021534084.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は独立に、水素、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ１Ｂは独立に、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたカルボシクリル、または窒素保護基であり；
Ｒ２の各例は独立に、場合により置換されたアルキルまたは窒素保護基であり；
Ｒ３の各例は独立に、ハロゲン、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡであり；
ＲＡの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基であり；
ＲＢの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または窒素保護基である；あるいは、場合により、ＲＢの２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ７は水素または場合により置換されたアルキルである）
である。
【００９６】
一定の実施形態では、Ｒ１が水素である。
【００９７】
一定の実施形態では、Ｒ１が場合により置換されたアシルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ｔ−Ｂｕではない。
【００９８】
一定の実施形態では、Ｒ１が場合により置換されたアルキルである。
【００９９】
一定の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ１が非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ１が置換または非置換プロピルである。
【０１００】
一定の実施形態では、Ｒ１が窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｒ１がベンジル（「Ｂｎ」）である。一定の実施形態では、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（「ＢＯＣ」または「Ｂｏｃ」）である。一定の実施形態では、Ｒ１がベンジルカルバメート（「Ｃｂｚ」）である。一定の実施形態では、Ｒ１が９−フルオレニルメチルカルボネート（「Ｆｍｏｃ」）である。一定の実施形態では、Ｒ１がトリフルオロアセチルである。一定の実施形態では、Ｒ１がトリフェニルメチルである。一定の実施形態では、Ｒ１がアセチルである。一定の実施形態では、Ｒ１がｐ−トルエンスルホンアミド（「Ｔｓ」）である。
【０１０１】
一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが水素である。
【０１０２】
一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが場合により置換されたアルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが非置換エチルではない。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが非置換メチルまたは非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂがエチルではない。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換プロピルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが非置換イソプロピルである。
【０１０３】
一定の実施形態では、式（ＩＩ）中、Ｒ１Ｂがエチルではない。
【０１０４】
一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換カルボシクリルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが、炭素環式環系中に０、１つ、または２つの二重結合を含む、置換または非置換３〜７員単環式カルボシクリルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが場合により置換されたカルボシクリルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが場合により置換されたシクロプロピルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが非置換シクロプロピルである。
【０１０５】
一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換アリールである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂがベンジルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換フェニルである。
【０１０６】
一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが置換または非置換ヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜６員単環式ヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１０７】
一定の実施形態では、Ｒ１Ｂが窒素保護基である。一定の実施形態では、窒素保護基が、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである。
【０１０８】
一定の実施形態では、Ｒ２の両例が同じである。一定の実施形態では、Ｒ２の各例が異なる。
【０１０９】
一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ２の両例が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ２の両例が非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が置換エチルでも非置換エチルでもない。一定の実施形態では、Ｒ２の両例がエチルではない。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が置換または非置換プロピルである。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が非置換ｎ−プロピルである。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が非置換メチルまたはイソプロピルである。
【０１１０】
一定の実施形態では、各Ｒ２が独立に、場合により置換されたアルキルまたは窒素保護基である。一定の実施形態では、各Ｒ２が独立に、場合により置換されたアルキルまたは窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｒ２が、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである。一定の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの例が窒素保護基である。いくつかの実施形態では、窒素保護基が、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである。
【０１１１】
一定の実施形態では、化合物が、置換基Ｒ３の例を含まない。一定の実施形態では、化合物が、置換基Ｒ３の１つまたは複数の例を含む。
【０１１２】
一定の実施形態では、ｎが０である。一定の実施形態では、ｎが１である。一定の実施形態では、ｎが２である。一定の実施形態では、ｎが３である。
【０１１３】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例がハロゲンである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例がＦである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例がＣｌである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例がＢｒである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例がＩである。
【０１１４】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が場合により置換されたアシルである。一定の実施形態では、アシルが−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【０１１５】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルキルである。一定の実施形態では、アルキルが置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が置換または非置換プロピルである。
【０１１６】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルケニルである。一定の実施形態では、アルケニルが置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【０１１７】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルキニルである。一定の実施形態では、アルキニルが置換または非置換Ｃ２〜６アルキニルである。
【０１１８】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が場合により置換されたカルボシクリルである。一定の実施形態では、カルボシクリルが、炭素環式環系中に０、１つ、または２つの二重結合を含む、置換または非置換３〜７員単環式カルボシクリルである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が場合により置換されたヘテロシクリルである。一定の実施形態では、ヘテロシクリルが、複素環式環の１個または２個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜１０員単環式または二環式複素環式環である。
【０１１９】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が場合により置換されたアリールである。一定の実施形態では、アリールが置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例がベンジルである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が置換または非置換フェニルである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が場合により置換されたヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個もしくは４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である、置換もしくは非置換５〜６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系の１個、２個、３個もしくは４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である、置換もしくは非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１２０】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−ＯＲＡである。一定の実施形態では、ＲＡが−ＯＨである。一定の実施形態では、ＲＡが−ＯＭｅである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−Ｎ（ＲＢ）２である。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−ＮＭｅ２である。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−ＳＲＡである。一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−ＳＭｅである。
【０１２１】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−ＣＮである。
【０１２２】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−ＳＣＮである。
【０１２３】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−ＮＯ２である。
【０１２４】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が−Ｎ３である。
【０１２５】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が、−ＯＲＡ（式中、ＲＡの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基である）である。
【０１２６】
一定の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの例が、Ｎ（ＲＢ）２（式中、ＲＢの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または窒素保護基である；あるいは、場合により、ＲＢの２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する）である。
【０１２７】
一定の実施形態では、ＲＡが水素である。
【０１２８】
一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換アシルである。一定の実施形態では、ＲＡが−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。
【０１２９】
一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換アルキルである。一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換プロピルである。
【０１３０】
一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【０１３１】
一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換アルキニルである。一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換Ｃ２〜６アルキニルである。
【０１３２】
一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換カルボシクリルである。一定の実施形態では、ＲＡが、炭素環式環系中に０、１つ、または２つの二重結合を含む、置換または非置換３〜７員単環式カルボシクリルである。
【０１３３】
一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換ヘテロシクリルである。一定の実施形態では、ＲＡが、複素環式環の１個または２個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜１０員単環式または二環式複素環式環である。
【０１３４】
一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換アリールである。一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、ＲＡがベンジルである。一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換フェニルである。
【０１３５】
一定の実施形態では、ＲＡが置換または非置換ヘテロアリールである。一定の実施形態では、ＲＡが、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個もしくは４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である、置換もしくは非置換５〜６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系の１個、２個、３個もしくは４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である、置換もしくは非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１３６】
一定の実施形態では、ＲＡが、酸素原子に結合している場合の酸素保護基である。
【０１３７】
一定の実施形態では、ＲＡが、硫黄原子に結合している場合の硫黄保護基である。
【０１３８】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が水素である。
【０１３９】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換アシルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。
【０１４０】
一定の実施形態では、少なくとも１つのＲＢが置換または非置換アルキルである。一定の実施形態では、少なくとも１つのＲＢが置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換プロピルである。
【０１４１】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【０１４２】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換アルキニルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ２〜６アルキニルである。
【０１４３】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換カルボシクリルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換３〜７員である。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が、炭素環式環系中に０、１つ、または２つの二重結合を含む、単環式カルボシクリルである。
【０１４４】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換ヘテロシクリルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が、複素環式環の１個または２個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜１０員単環式または二環式複素環式環である。
【０１４５】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換アリールである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がベンジルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換フェニルである。
【０１４６】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換ヘテロアリールである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換５〜６員である。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、単環式ヘテロアリールである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１４７】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が窒素保護基である。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がＢｎである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がＢＯＣである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がＣｂｚである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がＦｍｏｃである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がトリフルオロアセチルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がトリフェニルメチルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がアセチルである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例がＴｓである。一定の実施形態では、ＲＢの２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する。一定の実施形態では、ＲＢの２つの例が、複素環式環の１個または２個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜１０員単環式または二環式複素環式環である。
【０１４８】
一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換ヘテロアリール環である。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が置換または非置換５〜６員である。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、単環式ヘテロアリールである。一定の実施形態では、ＲＢの少なくとも１つの例が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１４９】
一定の実施形態では、置換基Ｘが−Ｎ（Ｒ１Ａ）−（式中、Ｒ１Ａの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、または窒素保護基である）である。
【０１５０】
一定の実施形態では、置換基Ｘが−ＮＨ−である。
【０１５１】
一定の実施形態では、置換基Ｘが−Ｏ−である。
【０１５２】
一定の実施形態では、Ｒ１Ａが水素である。
【０１５３】
一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換アシルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【０１５４】
一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換プロピルである。
【０１５５】
一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換アルケニルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。
【０１５６】
一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換アルキニルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換Ｃ２〜６アルキニルである。
【０１５７】
一定の実施形態では、Ｒ１Ａが置換または非置換カルボシクリルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａが、炭素環式環系中に０、１つ、または２つの二重結合を含む、置換または非置換３〜７員単環式カルボシクリルである。
【０１５８】
一定の実施形態では、Ｒ１Ａが窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｒ１ＡがＢｎである。一定の実施形態では、Ｒ１ＡがＢＯＣである。一定の実施形態では、Ｒ１ＡがＣｂｚである。一定の実施形態では、Ｒ１ＡがＦｍｏｃである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａがトリフルオロアセチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａがトリフェニルメチルである。一定の実施形態では、Ｒ１Ａがアセチルである。一定の実施形態では、Ｒ１ＡがＴｓである。
【０１５９】
一定の実施形態では、式（Ｉ）が、リンカーＬの０個の例を含む。一定の実施形態では、式（Ｉ）が、リンカーＬの１つの例を含む。
【０１６０】
一定の実施形態では、リンカーＬが−Ｃ（Ｒ６）２−（式中、Ｒ６の各例は独立に、水素、ハロゲン、または場合により置換されたアルキルである）である。
【０１６１】
一定の実施形態では、リンカーＬが−（ＣＨ２）−である。
【０１６２】
一定の実施形態では、ｚが０である。一定の実施形態では、ｚが１である。
【０１６３】
一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例が水素である。一定の実施形態では、Ｒ６の両例が水素である。
【０１６４】
一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例がハロゲンである。一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例がＦである。一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例がＣｌである。一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例がＢｒである。一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例がＩである。
【０１６５】
一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルキルである。一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例が置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つの例が置換または非置換プロピルである。
【０１６６】
一定の実施形態では、部分
【化１９】
2021534084.tif 000021
が−Ｃ（Ｒ６）２（場合により置換されたヘテロアリール）（式中、Ｒ６の各例は独立に、水素、ハロゲン、または場合により置換されたアルキルである）である。
【０１６７】
一定の実施形態では、部分
【化２０】
2021534084.tif 000022
が−Ｃ（Ｒ６）２（場合により置換されたアリール）（式中、Ｒ６は本明細書で定義される通りである）である。
【０１６８】
一定の実施形態では、部分
【化２１】
2021534084.tif 000023
が−ＣＨ２（場合により置換されたヘテロシクリル）である。
【０１６９】
一定の実施形態では、部分
【化２２】
2021534084.tif 000024
が、−ＣＨ２（複素環式環の１個または２個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜１０員単環式または二環式複素環式環）である。
【０１７０】
一定の実施形態では、部分
【化２３】
2021534084.tif 000025
が−ＣＨ２（場合により置換されたヘテロアリール）である。
【０１７１】
一定の実施形態では、部分
【化２４】
2021534084.tif 000026
が、−ＣＨ２（ヘテロアリール環系の１個、２個、３個もしくは４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である、置換もしくは非置換５〜６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系の１個、２個、３個もしくは４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である、置換もしくは非置換９〜１０員二環式ヘテロアリール）である。
【０１７２】
一定の実施形態では、部分
【化２５】
2021534084.tif 000027
が−ＣＨ２（場合により置換された５員ヘテロシクリル）である。
【０１７３】
一定の実施形態では、部分
【化２６】
2021534084.tif 000028
が−ＣＨ２（場合により置換された５員ヘテロアリール）である。
【０１７４】
一定の実施形態では、部分
【化２７】
2021534084.tif 000029
が−ＣＨ２（場合により置換された５員ヘテロシクリル）または−ＣＨ２（場合により置換された５員ヘテロアリール）である。
【０１７５】
一定の実施形態では、部分
【化２８】
2021534084.tif 000030
が−ＣＨ２（場合により置換された１，３−ジオキソール−２−オン）である。
【０１７６】
一定の実施形態では、部分
【化２９】
2021534084.tif 000031
が、−ＣＨ２（場合により置換された１，３−ジオキソール−２−オン）（式中、１，３−ジオキソール−２−オンは、場合によりＲｘで置換されており、Ｒｘは、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２である）である。
【０１７７】
一定の実施形態では、部分
【化３０】
2021534084.tif 000032
が式：
【化３１】
2021534084.tif 000033
（式中、Ｒｘは、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２であり、ａは０または１である）のものである。
【０１７８】
一定の実施形態では、部分
【化３２】
2021534084.tif 000034
が式：
【化３３】
2021534084.tif 000035
のものである。一定の実施形態では、部分
【化３４】
2021534084.tif 000036
が−ＣＨ２（場合により置換されたジオキソラン）である。
【０１７９】
一定の実施形態では、部分
【化３５】
2021534084.tif 000037
が−ＣＨ２（場合により置換されたオキサゾリジン−２−オン）である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、部分
【化３６】
2021534084.tif 000038
が−ＣＨ２（５〜６員ヘテロシクリル）（式中、ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、部分
【化３７】
2021534084.tif 000039
が−ＣＨ２（５〜６員ヘテロシクリル）（式中、ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する）である。
【０１８１】
一定の実施形態では、環
【化３８】
2021534084.tif 000040
が場合により置換されたカルボシクリルである。一定の実施形態では、環
【化３９】
2021534084.tif 000041
が、炭素環式環系中に０、１つ、または２つの二重結合を含む、置換または非置換３〜７員単環式カルボシクリルである。
【０１８２】
一定の実施形態では、環
【化４０】
2021534084.tif 000042
が場合により置換されたアリールである。
【０１８３】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化４１】
2021534084.tif 000043
が場合により置換されたフェニルである。
【０１８４】
一定の実施形態では、環
【化４２】
2021534084.tif 000044
が場合により置換されたフェニルである。
【０１８５】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化４３】
2021534084.tif 000045
が式：
【化４４】
2021534084.tif 000046
（式中、ｘは２であり、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する）のものである。
【０１８６】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化４５】
2021534084.tif 000047
が式：
【化４６】
2021534084.tif 000048
（式中、ｘは２であり、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する）のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化４７】
2021534084.tif 000049
が式：
【化４８】
2021534084.tif 000050
（式中、ｘは２であり、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、複素環式環の１個または２個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜１０員単環式または二環式複素環式環を形成する）のものである。
【０１８７】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化４９】
2021534084.tif 000051
が式：
【化５０】
2021534084.tif 000052
（式中、ｘは２であり、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロアリール環を形成する）のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化５１】
2021534084.tif 000053
が式：
【化５２】
2021534084.tif 000054
（式中、ｘは２であり、Ｒ４の２つの例は、これらの介在原子と一緒になって、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個もしくは４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である、置換もしくは非置換５〜６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系の１個、２個、３個もしくは４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である、置換もしくは非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールを形成する）のものである。
【０１８８】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化５３】
2021534084.tif 000055
が式：
【化５４】
2021534084.tif 000056
のものであり；Ｒｘが、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２であり；ｙが、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化５５】
2021534084.tif 000057
が式：
【化５６】
2021534084.tif 000058
のものである。
【０１８９】
一定の実施形態では、ｚが０であり、環
【化５７】
2021534084.tif 000059
が式：
【化５８】
2021534084.tif 000060
のものである。
【０１９０】
一定の実施形態では、ｚが０であり、環
【化５９】
2021534084.tif 000061
が式：
【化６０】
2021534084.tif 000062
のものである。
【０１９１】
一定の実施形態では、式（Ｉ）中の環
【化６１】
2021534084.tif 000063
が、置換基Ｒ４の例を含まない。
【０１９２】
一定の実施形態では、式（Ｉ）中の環
【化６２】
2021534084.tif 000064
が、置換基Ｒ４の１つまたは複数の例を含む。一定の実施形態では、Ｒ４の全ての例が同じである。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が同じである。一定の実施形態では、Ｒ４の各例が異なる。
【０１９３】
一定の実施形態では、ｘが０である。一定の実施形態では、ｘが１である。一定の実施形態では、ｘが２である。一定の実施形態では、ｘが３である。一定の実施形態では、ｘが４である。一定の実施形態では、ｘが５である。
【０１９４】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例がハロゲンである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例がＦである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例がＣｌである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例がＢｒである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例がＩである。
【０１９５】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルキルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換プロピルである。一定の実施形態では、Ｒ４が置換ｔｅｒｔ−ブチルでも非置換ｔｅｒｔ−ブチルでもない。
【０１９６】
一定の実施形態では、Ｒ４が置換アシルでも非置換アシルでもない。一定の実施形態では、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔではない。
【０１９７】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルケニルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が式：
【化６３】
2021534084.tif 000065
（式中、Ｒｘは、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２である）のものである。
【０１９８】
一定の実施形態では、Ｒｘが−ＣＯ２Ｈである。
【０１９９】
一定の実施形態では、Ｒｘが−ＣＯ２（場合により置換されたＣ１〜６アルキル）である。一定の実施形態では、Ｒｘが−ＮＯ２である。
【０２００】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が式：
【化６４】
2021534084.tif 000066
のものである。
【０２０１】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が式：
【化６５】
2021534084.tif 000067
のものである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が式：
【化６６】
2021534084.tif 000068
のものである。
【０２０２】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が式：
【化６７】
2021534084.tif 000069
のものである。
【０２０３】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が場合により置換されたアルキニルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ２〜６アルキニルである。
【０２０４】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が場合により置換されたカルボシクリルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が、炭素環式環系中に０、１つ、または２つの二重結合を含む、置換または非置換３〜７員単環式カルボシクリルである。
【０２０５】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が場合により置換されたヘテロシクリルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が、複素環式環の１個または２個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜１０員単環式または二環式複素環式環である。
【０２０６】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が場合により置換されたアリールである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例がベンジルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が置換または非置換フェニルである。
【０２０７】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が場合により置換されたヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素もしくは硫黄である；または置換されている、置換または非置換５〜６員単環式ヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールである。
【０２０８】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯＲＡである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯＨである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯＭｅである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯｉＰｒである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯＲＡであり、ＲＡが水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、または場合により置換されたアリールである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯＨである。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−ＯＨである。
【０２０９】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（場合により置換されたＣ１〜６アルキル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯＭｅである。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−ＯＭｅである。一定の実施形態では、Ｒ４が−ＯＭｅではない。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＯＥｔである。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−ＯＥｔである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（ｎ−プロピル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−Ｏ（ｎ−プロピル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（イソプロピル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−Ｏ（イソプロピル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（ｎ−ブチル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−Ｏ（ｎ−ブチル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（ｔ−ブチル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（ｎ−ペンチル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−Ｏ（ｎ−ペンチル）である。
【０２１０】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（場合により置換されたアリール）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（場合により置換されたフェニル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｏ（非置換フェニル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−Ｏ（場合により置換されたフェニル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が−Ｏ（非置換フェニル）である。
【０２１１】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｎ（ＲＢ）２である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＭｅ２である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＨ（場合により置換されたアルキル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＨ（場合により置換されたアシル）である。
【０２１２】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｘであり、Ｒｘが場合により置換されたＣ１〜６アルキルまたは場合により置換されたアルケニルである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＨＣ（＝Ｏ）（場合により置換されたＣ１〜６アルキル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（場合によりハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２Ｃｌ）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＨＣ（＝Ｏ）（場合により置換されたＣ２〜６アルケニル）である。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＣＨ２）である。
【０２１３】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＳＲＡである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＳＭｅである。
【０２１４】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＣＮである。
【０２１５】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＳＣＮである。一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−ＮＯ２である。
【０２１６】
一定の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの例が−Ｎ３である。
【０２１７】
一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、置換または非置換カルボシクリルを形成する。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、炭素環式環系中に０、１つ、または２つの二重結合を含む、置換または非置換３〜７員単環式カルボシクリルを形成する。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、置換または非置換アリールを形成する。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、置換または非置換６〜１０員アリールを形成する。
【０２１８】
一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、置換または非置換複素環式環を形成する。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、複素環式環の１個または２個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜１０員単環式または二環式複素環式環を形成する。
【０２１９】
一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜６員単環式ヘテロアリールを形成する。一定の実施形態では、Ｒ４の２つの例が、これらの介在原子と一緒になって、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールを形成する。
【０２２０】
一定の実施形態では、環
【化６８】
2021534084.tif 000070
上に、置換基Ｒｘの例がない。一定の実施形態では、置換基Ｒｘの１つまたは複数の例が存在する。一定の実施形態では、原子価が許す限り、置換基Ｒｘのｙ個の例が存在する。
【０２２１】
一定の実施形態では、環
【化６９】
2021534084.tif 000071
上で、置換基Ｒｘが置換基Ｒ４と同じである。
【０２２２】
一定の実施形態では、ｙが０である。一定の実施形態では、ｙが１である。一定の実施形態では、ｙが２である。一定の実施形態では、ｙが３である。一定の実施形態では、ｙが４である。一定の実施形態では、ｙが５である。一定の実施形態では、ｙが６である。一定の実施形態では、ｙが７である。一定の実施形態では、ｙが８である。一定の実施形態では、ｙが９である。
【０２２３】
一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が場合により置換されたアシルである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【０２２４】
一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が場合により置換されたアルキルである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が置換または非置換プロピルである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が非置換ｎ−プロピルである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が非置換メチルまたはイソプロピルである。
【０２２５】
一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−Ｏ（場合により置換されたアルキル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−Ｏ（場合により置換されたＣ１〜６アルキル）である。
一定の実施形態では、環
【化７０】
2021534084.tif 000072
上で、Ｒｘの少なくとも１つの例が−ＯＭｅである。一定の実施形態では、Ｒｘの２つの例が−ＯＭｅである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−ＯＥｔである。一定の実施形態では、Ｒｘの２つの例が−ＯＥｔである。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−Ｏ（ｎ−プロピル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの２つの例が−Ｏ（ｎ−プロピル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−Ｏ（イソプロピル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの２つの例が−Ｏ（イソプロピル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−Ｏ（ｎ−ブチル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの２つの例が−Ｏ（ｎ−ブチル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの２つの例が−Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−Ｏ（ｎ−ペンチル）である。一定の実施形態では、Ｒｘの２つの例が−Ｏ（ｎ−ペンチル）である。
【０２２６】
一定の実施形態では、Ｒｘの少なくとも１つの例が−ＮＯ２である。
【０２２７】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化７１】
2021534084.tif 000073
が式：
【化７２】
2021534084.tif 000074
（式中、Ｒｘは、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２であり、ｙは、原子価が許す限り、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である）のものである。
【０２２８】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化７３】
2021534084.tif 000075
が式：
【化７４】
2021534084.tif 000076
のものである。
【０２２９】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化７５】
2021534084.tif 000077
が式：
【化７６】
2021534084.tif 000078
のものである。
【０２３０】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化７７】
2021534084.tif 000079
が以下の式のものである：
【０２３１】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化７８】
2021534084.tif 000080
が式：
【化７９】
2021534084.tif 000081
のものである。
【０２３２】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化８０】
2021534084.tif 000082
が式：
【化８１】
2021534084.tif 000083
のものである。
【０２３３】
一定の実施形態では、環
【化８２】
2021534084.tif 000084
が場合により置換されたアリールである。一定の実施形態では、環
【化８３】
2021534084.tif 000085
が置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化８４】
2021534084.tif 000086
が場合により置換されたアリールである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化８５】
2021534084.tif 000087
が置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化８６】
2021534084.tif 000088
がベンジルである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化８７】
2021534084.tif 000089
が置換または非置換フェニルである。一定の実施形態では、ｚは０であり；環
【化８８】
2021534084.tif 000090
が式：
【化８９】
2021534084.tif 000091
（式中、Ｒｘは、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２である）のものである。一定の実施形態では、ｚは０であり；環
【化９０】
2021534084.tif 000092
が式：
【化９１】
2021534084.tif 000093
（式中、Ｒｘは、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、−Ｏ（場合により置換されたアルキル）、または−ＮＯ２である）のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化９２】
2021534084.tif 000094
が式：
【化９３】
2021534084.tif 000095
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化９４】
2021534084.tif 000096
が式：
【化９５】
2021534084.tif 000097
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化９６】
2021534084.tif 000098
が式：
【化９７】
2021534084.tif 000099
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化９８】
2021534084.tif 000100
が式：
【化９９】
2021534084.tif 000101
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１００】
2021534084.tif 000102
が式：
【化１０１】
2021534084.tif 000103
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１０２】
2021534084.tif 000104
が式：
【化１０３】
2021534084.tif 000105
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１０４】
2021534084.tif 000106
が式：
【化１０５】
2021534084.tif 000107
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１０６】
2021534084.tif 000108
が式：
【化１０７】
2021534084.tif 000109
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１０８】
2021534084.tif 000110
が式：
【化１０９】
2021534084.tif 000111
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１１０】
2021534084.tif 000112
が式：
【化１１１】
2021534084.tif 000113
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１１２】
2021534084.tif 000114
が式：
【化１１３】
2021534084.tif 000115
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１１４】
2021534084.tif 000116
が式：
【化１１５】
2021534084.tif 000117
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１１６】
2021534084.tif 000118
が式：
【化１１７】
2021534084.tif 000119
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１１８】
2021534084.tif 000120
が式：
【化１１９】
2021534084.tif 000121
のものである。置換基Ｒｘは上に定義される。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１２０】
2021534084.tif 000122
が式：
【化１２１】
2021534084.tif 000123
【化１２２】
2021534084.tif 000124
のものである。
【０２３４】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１２３】
2021534084.tif 000125
が式：
【化１２４】
2021534084.tif 000126
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１２５】
2021534084.tif 000127
が式：
【化１２６】
2021534084.tif 000128
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１２７】
2021534084.tif 000129
が式：
【化１２８】
2021534084.tif 000130
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１２９】
2021534084.tif 000131
が式：
【化１３０】
2021534084.tif 000132
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１３１】
2021534084.tif 000133
が式：
【化１３２】
2021534084.tif 000134
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１３３】
2021534084.tif 000135
が式：
【化１３４】
2021534084.tif 000136
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１３５】
2021534084.tif 000137
が式：
【化１３６】
2021534084.tif 000138
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１３７】
2021534084.tif 000139
が式：
【化１３８】
2021534084.tif 000140
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１３９】
2021534084.tif 000141
が式：
【化１４０】
2021534084.tif 000142
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１４１】
2021534084.tif 000143
が式：
【化１４２】
2021534084.tif 000144
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１４３】
2021534084.tif 000145
が式：
【化１４４】
2021534084.tif 000146
のものである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１４５】
2021534084.tif 000147
が式：
【化１４６】
2021534084.tif 000148
のものである。
【０２３５】
一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１４７】
2021534084.tif 000149
が場合により置換されたヘテロアリールである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１４８】
2021534084.tif 000150
が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換５〜６員単環式ヘテロアリールである。一定の実施形態では、ｚが０であり；環
【化１４９】
2021534084.tif 000151
が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換９〜１０員二環式ヘテロアリールである。
【０２３６】
一定の実施形態では、置換基ＸがＯであり、ｚが０であり、環
【化１５０】
2021534084.tif 000152
が場合により置換されたアリールである。一定の実施形態では、置換基ＸがＯであり、ｚが０であり、環
【化１５１】
2021534084.tif 000153
が置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、置換基ＸがＯであり、ｚが０であり、環
【化１５２】
2021534084.tif 000154
が場合により置換されたフェニルである。一定の実施形態では、置換基Ｘが−Ｎ（Ｒ１Ａ）−（式中、Ｒ１Ａの各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、または窒素保護基である）であり；ｚが０であり；環
【化１５３】
2021534084.tif 000155
が場合により置換されたアリールである。一定の実施形態では、環
【化１５４】
2021534084.tif 000156
が置換または非置換６〜１０員アリールである。
【０２３７】
一定の実施形態では、置換基Ｘが−ＮＨ−であり、ｚが０であり、環
【化１５５】
2021534084.tif 000157
が場合により置換されたアリールである。一定の実施形態では、置換基Ｘが−ＮＨ−であり、ｚが０であり、環
【化１５６】
2021534084.tif 000158
が置換または非置換６〜１０員アリールである。一定の実施形態では、置換基Ｘが−ＮＨ−であり、ｚが０であり、環
【化１５７】
2021534084.tif 000159
が場合により置換されたフェニルである。
【０２３８】
一定の実施形態では、置換基Ｘが−ＮＨ−であり、ｚが０である場合、環
【化１５８】
2021534084.tif 000160
が場合により置換されたヘテロシクリルではない。一定の実施形態では、置換基Ｘが−ＮＨ−であり、ｚが０である場合、環
【化１５９】
2021534084.tif 000161
が場合により置換されたヘテロアリールではない。
【０２３９】
一定の実施形態では、置換基Ｘが−ＮＨ−であり、ｚが０である場合、環
【化１６０】
2021534084.tif 000162
が、ヘテロアリール環系の１個、２個、３個または４個の原子が独立に、窒素、酸素または硫黄である、置換５〜６員単環式ヘテロアリールでも非置換５〜６員単環式ヘテロアリールでもない。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｘが−Ｎ（Ｒ１Ａ）−であり、ｚが０である場合、部分
【化１６１】
2021534084.tif 000163
が−（ヘテロシクリル）でも−（ヘテロアリール）でもない。
【０２４１】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：
【化１６２】
2021534084.tif 000164
【化１６３】
2021534084.tif 000165
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２４２】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：
【化１６４】
2021534084.tif 000166
【化１６５】
2021534084.tif 000167
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２４３】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：
【化１６６】
2021534084.tif 000168
【化１６７】
2021534084.tif 000169
【化１６８】
2021534084.tif 000170
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２４４】
一定の実施形態では、Ｒ７が水素である。
【０２４５】
一定の実施形態では、Ｒ７が場合により置換されたアルキルである。一定の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ７が非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ７が置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ７が非置換エチルである。一定の実施形態では、Ｒ７が置換または非置換プロピルである。
【０２４６】
一定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が、式：
【化１６９】
2021534084.tif 000171
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２４７】
一定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が式：
【化１７０】
2021534084.tif 000172
ではない。
【０２４８】
一定の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が、以下の実施例のいずれか１つで提供される化合物である。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２４９】
本明細書に記載される一定の化合物は、ヒストンデメチラーゼに結合し、これを共有結合的に修飾する、および／またはこれを阻害する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ＫＤＭヒストンデメチラーゼを不可逆的に阻害する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ＫＤＭヒストンデメチラーゼを可逆的に阻害する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭ３である。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ヒストンデメチラーゼに共有結合的に結合する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ヒストンデメチラーゼに可逆的に結合する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ヒストンデメチラーゼに不可逆的に結合する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ヒストンデメチラーゼの活性を調節する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ヒストンデメチラーゼの活性を阻害する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ヒストンデメチラーゼの活性を特異的に阻害する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、別のヒストンデメチラーゼ、例えば、それだけに限らないが、ＫＤＭ２／７、ＫＤＭ３、ＫＤＭ４またはＫＤＭ６に対してヒストンデメチラーゼの活性を選択的に阻害する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、ＫＤＭが別のＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ２／７である。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ３である。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ４である。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ６である。
【０２５０】
本明細書に記載される化合物のヒストンデメチラーゼに対する結合親和性は、当技術分野で知られている方法を使用して、化合物とヒストンデメチラーゼの付加物の解離定数（Ｋｄ）値によって測定することができる。一定の実施形態では、結合親和性が、等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）で追跡される。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、付加物のＫｄ値が、約１００μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約１ｎＭ以下である。
【０２５１】
一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼの活性が、本明細書に記載される化合物によって阻害される。本明細書に記載される化合物によるヒストンデメチラーゼの活性の阻害は、化合物またはその医薬組成物をヒストンデメチラーゼと接触した場合の化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を決定することによって測定することができる。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。ＩＣ５０値は、当技術分野で知られている方法を使用して得ることができる。一定の実施形態では、ＩＣ５０値が、競合結合アッセイを使用して得られる。一定の実施形態では、ＩＣ５０値が、ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ活性アッセイを使用して得られる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物のＩＣ５０値が、約１ｍＭ以下、約１００μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約１ｎＭ以下である。
【０２５２】
本明細書に記載される化合物は、ヒストンデメチラーゼの活性を選択的に調節し得る。一定の実施形態では、化合物が、ヒストンデメチラーゼの活性を選択的に阻害する。一定の実施形態では、化合物が、２つ以上のヒストンデメチラーゼの活性を同程度に阻害する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。
【０２５３】
第２のヒストンデメチラーゼに対する第１のヒストンデメチラーゼの活性の阻害における本明細書に記載される化合物の選択性は、第１のヒストンデメチラーゼの活性の阻害における化合物のＩＣ５０値に対する第２のヒストンデメチラーゼの活性の阻害における化合物のＩＣ５０値の商によって測定され得る。第２のヒストンデメチラーゼに対する第１のヒストンデメチラーゼの活性の調節における本明細書に記載される化合物の選択性もまた、化合物と第１のヒストンデメチラーゼの付加物のＫｄ値に対する化合物と第２のヒストンデメチラーゼの付加物のＫｄ値の商によって測定され得る。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、選択性が、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約３，０００倍、少なくとも約５，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約３０，０００倍、少なくとも約５０，０００倍、または少なくとも約１００，０００倍である。
【０２５４】
本明細書に記載される化合物は、ヒストンデメチラーゼの異常な活性に関連する疾患を処置および／または予防するのに有用であり得ると予想される。一定の実施形態では、異常な活性が増加した活性である。一定の実施形態では、異常な活性が望まれない活性である。一定の実施形態では、異常な活性が正常でない活性である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。ヒストンデメチラーゼは、増殖性疾患などの広範囲の疾患および状態に関係していることが当技術分野で知られている。したがって、本明細書に記載される化合物は、疾患を処置および／または予防するのに有用であると予想される。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。
医薬組成物、キットおよび投与
【０２５５】
本開示はまた、本明細書に記載される化合物と、場合により薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤である。
【０２５６】
一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、医薬組成物中に有効量で提供される。一定の実施形態では、有効量が治療上有効量である。一定の実施形態では、有効量が予防上有効量である。一定の実施形態では、治療上有効量が、ヒストンデメチラーゼの異常な活性を阻害するのに有効な量である。一定の実施形態では、治療上有効量が、ＫＤＭ５の異常な活性を阻害し、疾患を処置するのに有効な量である。一定の実施形態では、予防上有効量が、ヒストンデメチラーゼの異常な活性を阻害するのに有効な量である。一定の実施形態では、予防上有効量が、疾患の寛解においてそれを必要とする対象を予防または維持するのに有効な量である。一定の実施形態では、予防上有効量が、ＫＤＭ５の異常な活性を阻害し、疾患の寛解においてそれを必要とする対象を予防または維持するのに有効な量である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、治療上有効量が、疾患を処置するのに有効な量である。一定の実施形態では、疾患がＫＤＭ５の異常な活性に関連する疾患である。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。
【０２５７】
一定の実施形態では、有効量が、ヒストンデメチラーゼの活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％阻害するのに有効な量である。一定の実施形態では、有効量が、ヒストンデメチラーゼの活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下阻害するのに有効な量である。一定の実施形態では、有効量が、ＫＤＭの活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下阻害するのに有効な量である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。
【０２５８】
一定の実施形態では、対象が動物である。動物はいずれの性別でもよく、どの発達段階でもよい。一定の実施形態では、本明細書に記載される対象がヒトである。一定の実施形態では、対象が非ヒト動物である。一定の実施形態では、対象が哺乳動物である。一定の実施形態では、対象が非ヒト哺乳動物である。一定の実施形態では、対象が、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの飼育動物である。一定の実施形態では、対象が、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。一定の実施形態では、対象が、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。一定の実施形態では、対象が動物園の動物である。別の実施形態では、対象が、げっ歯類、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。一定の実施形態では、げっ歯類がマウスである。一定の実施形態では、げっ歯類がラットである。一定の実施形態では、動物が遺伝子改変動物である。一定の実施形態では、動物がトランスジェニック動物である。一定の実施形態では、トランスジェニック動物がトランスジェニックマウスである。一定の実施形態では、トランスジェニック動物がトランスジェニックブタである。一定の実施形態では、対象が魚類または爬虫類である。
【０２５９】
一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物と接触させられる細胞が、インビトロである。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物と接触させられる細胞が、インビボである。
【０２６０】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって調製することができる。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される化合物（すなわち、「有効成分」）を担体もしくは賦形剤、および／または１つもしくは複数の他の副成分と会合させ、次いで、必要および／または望ましい場合、成形する、および／または製品を所望の単回もしくは複数回投与単位に包装することを含む。
【０２６１】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売することができる。「単位用量」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の離散的な量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与される有効成分の投与量、および／またはこのような投与量の２分の１もしくは３分の１などのこのような投与量の好都合な部分に等しい。
【０２６２】
本明細書に記載される医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の素性、サイズおよび／または状態に応じて、さらには組成物が投与される経路に応じて変化する。組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【０２６３】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が含まれる。カカオ脂および坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの賦形剤も、組成物中に存在し得る。
【０２６４】
例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびこれらの混合物が含まれる。
【０２６５】
例示的な造粒剤および／または分散剤には、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物が含まれる。
【０２６６】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤には、天然乳化剤、コロイド粘土、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール、カルボマー、カラゲナン、セルロース誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、ポロキサマーＰ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはこれらの混合物が含まれる。一定の実施形態では、天然乳化剤がアカシアである。一定の実施形態では、天然乳化剤が寒天である。一定の実施形態では、天然乳化剤がアルギン酸である。一定の実施形態では、天然乳化剤がアルギン酸ナトリウムである。一定の実施形態では、天然乳化剤がトラガントである。一定の実施形態では、天然乳化剤がコンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）である。一定の実施形態では、天然乳化剤がコレステロールである。一定の実施形態では、天然乳化剤がキサンタンである。一定の実施形態では、天然乳化剤がペクチンである。一定の実施形態では、天然乳化剤がゼラチンである。一定の実施形態では、天然乳化剤が卵黄である。一定の実施形態では、天然乳化剤がカゼインである。一定の実施形態では、天然乳化剤が羊毛脂である。一定の実施形態では、天然乳化剤がコレステロールである。一定の実施形態では、天然乳化剤がワックスである。一定の実施形態では、天然乳化剤がレシチンである。一定の実施形態では、コロイド粘土がベントナイト（すなわち、ケイ酸アルミニウム）である。一定の実施形態では、コロイド粘土がＶｅｅｇｕｍ（すなわち、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）である。一定の実施形態では、高分子量アルコールがステアリルアルコールである。一定の実施形態では、高分子量アルコールがセチルアルコールである。一定の実施形態では、高分子量アルコールがオレイルアルコールである。一定の実施形態では、高分子量アルコールがトリアセチンモノステアレートである。一定の実施形態では、高分子量アルコールがエチレングリコールジステアレートである。一定の実施形態では、高分子量アルコールがモノステアリン酸グリセリンである。一定の実施形態では、高分子量アルコールがプロピレングリコールモノステアレートである。一定の実施形態では、高分子量アルコールがポリビニルアルコールである。一定の実施形態では、カルボマーがカルボキシポリメチレンである。一定の実施形態では、カルボマーがポリアクリル酸である。一定の実施形態では、カルボマーがアクリル酸ポリマーである。一定の実施形態では、カルボマーがカルボキシビニルポリマーである。一定の実施形態では、セルロース誘導体がカルボキシメチルセルロースナトリウムである。一定の実施形態では、セルロース誘導体が粉末セルロースである。一定の実施形態では、セルロース誘導体がヒドロキシメチルセルロースである。一定の実施形態では、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである。一定の実施形態では、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一定の実施形態では、セルロース誘導体がメチルセルロースである。一定の実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）である。一定の実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）である。一定の実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）である。一定の実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルがソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）である。一定の実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルがソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）である。一定の実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルがソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）である。一定の実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸グリセリルである。一定の実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルがソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）である。一定の実施形態では、ポリオキシエチレンエステルがポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）である。一定の実施形態では、ポリオキシエチレンエステルがポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。一定の実施形態では、ポリオキシエチレンエステルがポリエトキシ化ヒマシ油である。一定の実施形態では、ポリオキシエチレンエステルがポリオキシメチレンステアレートである。一定の実施形態では、ポリオキシエチレンエステルがＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）である。一定の実施形態では、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルがＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）である。一定の実施形態では、ポリオキシエチレンエーテルがポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０）である。
【０２６７】
例示的な結合剤には、デンプン、ゼラチン、糖、天然および合成ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））、およびカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、ならびに／あるいはこれらの混合物が含まれる。一定の実施形態では、デンプンがコーンスターチである。一定の実施形態では、デンプンがデンプンのりである。一定の実施形態では、糖がスクロースである。一定の実施形態では、糖がグルコースである。一定の実施形態では、糖がデキストロースである。一定の実施形態では、糖がデキストリンである。一定の実施形態では、糖が糖蜜である。一定の実施形態では、糖がラクトースである。一定の実施形態では、糖がラクチトールである。一定の実施形態では、糖がマンニトールである。一定の実施形態では、合成ガムがアカシアである。一定の実施形態では、合成ガムがアルギン酸ナトリウムである。一定の実施形態では、合成ガムがアイリッシュモスの抽出物である。一定の実施形態では、合成ガムがパンワールガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）である。一定の実施形態では、合成ガムがガティガムである。一定の実施形態では、合成ガムがイサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液である。一定の実施形態では、合成ガムがカルボキシメチルセルロースである。一定の実施形態では、合成ガムがメチルセルロースである。一定の実施形態では、合成ガムがエチルセルロースである。一定の実施形態では、合成ガムがヒドロキシエチルセルロースである。一定の実施形態では、合成ガムがヒドロキシプロピルセルロースである。一定の実施形態では、合成ガムがヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一定の実施形態では、合成ガムが微結晶性セルロースである。一定の実施形態では、合成ガムが酢酸セルロースである。一定の実施形態では、合成ガムがポリ（ビニルピロリドン）である。
【０２６８】
例示的な保存剤には、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存剤、抗真菌保存剤、抗原生動物保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が含まれる。一定の実施形態では、保存剤が抗酸化剤である。他の実施形態では、保存剤がキレート剤である。
【０２６９】
例示的な抗酸化剤には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２７０】
例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とその塩および水和物、クエン酸とその塩および水和物、フマル酸とその塩および水和物、リンゴ酸とその塩および水和物、リン酸とその塩および水和物、ならびに酒石酸とその塩および水和物が含まれる。例示的な抗微生物保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが含まれる。一定の実施形態では、ＥＤＴＡ塩がエデト酸ナトリウムである。一定の実施形態では、ＥＤＴＡ塩がエデト酸二ナトリウムである。一定の実施形態では、ＥＤＴＡ塩がエデト酸三ナトリウムである。一定の実施形態では、ＥＤＴＡ塩がエデト酸カルシウム二ナトリウムである。一定の実施形態では、ＥＤＴＡ塩がエデト酸二カリウムである。
【０２７１】
例示的な抗真菌保存剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が含まれる。一定の実施形態では、クエン酸がクエン酸一水和物である。
【０２７２】
例示的なアルコール保存剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールが含まれる。
【０２７３】
例示的な酸性保存剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が含まれる。
【０２７４】
他の保存剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ（登録商標）１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ（登録商標）ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｋａｔｈｏｎ（登録商標）、およびＥｕｘｙｌ（登録商標）が含まれる。
【０２７５】
例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、カルシウムヒドロキシドホスフェート、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カルシウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、およびこれらの混合物が含まれる。
【０２７６】
例示的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベハネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｎａｔｅ）、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。
【０２７７】
例示的な天然油には、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカレント（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ）種子油、ルリヂサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバ油、ヒマシ油、ケイヒ油、カカオ脂油、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、コーン油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカデミアナッツ油、マロ―油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチカーネル油、ピーナッツ油、ポピーシード油、パンプキンシード油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サザンカ油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が含まれる。例示的な合成油には、それだけに限らないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物が含まれる。
【０２７８】
経口および非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むことができる。非経口投与の一定の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲートが、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。一定の実施形態では、油が綿実油である。一定の実施形態では、油が落花生油である。一定の実施形態では、油がコーン油である。一定の実施形態では、油が胚芽油である。一定の実施形態では、油がオリーブ油である。一定の実施形態では、油がヒマシ油である。一定の実施形態では、油がゴマ油である。
【０２７９】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であることができる。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、米国薬局方および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、あらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０２８０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０２８１】
薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成され得る。
【０２８２】
直腸または膣内投与のための組成物は、典型的には本明細書に記載されるコンジュゲートを、周囲温度で固体であるが体温で液体であるので、直腸または膣腔内で融解して、有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することのできる坐剤である。
【０２８３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、有効成分が、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム、（ｃ）保水剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤を含み得る。
【０２８４】
ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルに充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは場合により不透明化剤を含んでもよく、有効成分のみを、または腸管の一定の部分で、場合により遅延様式で放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルに充填剤として使用することができる。
【０２８５】
有効成分は、上記の１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬業界で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、有効成分を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混和することができる。このような剤形は、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質を含んでもよい。一定の実施形態では、製剤が打錠用潤滑剤を含む。一定の実施形態では、製剤が他の打錠補助剤を含む。一定の実施形態では、製剤がステアリン酸マグネシウムを含む。一定の実施形態では、製剤が微結晶セルロースを含む。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤を含み得る。これらは場合により不透明化剤を含んでもよく、有効成分のみを、または腸管の一定の部分で、場合により遅延様式で放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２８６】
本明細書に記載される化合物の局所および／または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／またはパッチが含まれ得る。一般に、有効成分が、滅菌条件下で薬学的に許容される担体または賦形剤ならびに／あるいは必要に応じて任意の必要な保存剤および／または緩衝剤と混和される。さらに、本開示は、身体への有効成分の制御送達を提供するというさらなる利点を通常有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、例えば、有効成分を適切な培体に溶解および／または分配することによって調製することができる。代わりにまたは加えて、速度制御膜を設けることによって、ならびに／あるいは有効成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させることによって、速度を制御することができる。
【０２８７】
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達する際に使用するのに適した装置には、短針装置が含まれる。皮内組成物は、皮膚への針の有効貫通長を制限する装置によって投与することができる。代わりにまたは加えて、従来の注射器を、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。液体ジェット注射器および／または角質層を貫通して真皮に到達するジェットを生成する針を介して液体製剤を真皮に送達するジェット注射装置が適切である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外層を通って真皮まで加速する弾道粉末／粒子送達装置が適切である。
【０２８８】
局所投与に適した製剤には、それだけに限らないが、リニメント剤、ローション、水中油型および／または油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏および／またはペースト、ならびに／あるいは液剤および／または懸濁剤が含まれる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、有効成分の濃度は、溶媒中の有効成分の溶解限度と同じくらい高いことができる。局所投与用の製剤は、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０２８９】
本明細書に記載される医薬組成物は、頬側口腔を介した肺投与に適した製剤で調製、包装および／または販売することができる。このような製剤は、有効成分を含み、約０．５〜約７ナノメートル、または約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好都合には、噴霧剤の流れを粉末を分散させるように向けることができる乾燥粉末リザーバーを含む装置を使用した、ならびに／あるいは密封容器中、低沸点噴霧剤に溶解および／または懸濁した有効成分を含む装置などの自己噴霧溶媒／粉末分配容器を使用した投与のための乾燥粉末の形態である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で好都合に提供される。
【０２９０】
低沸点噴霧剤には、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴霧剤が含まれる。一般に、噴霧剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、有効成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴霧剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤ならびに／あるいは固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などの追加の成分をさらに含み得る。
【０２９１】
肺送達用に製剤化された本明細書に記載される医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で有効成分を提供し得る。このような製剤は、有効成分を含む、場合により無菌の、水性および／または希アルコール性の溶液および／または懸濁液として、調製、包装および／または販売することができ、好都合には任意の噴霧および／または霧化装置を使用して投与され得る。このような製剤は、それだけに限らないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含む１つまたは複数の追加の成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０２９２】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載される医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、有効成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から鼻通路を通して急速に吸入することによって投与される。
【０２９３】
経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得、本明細書に記載される１つまたは複数の追加の成分を含み得る。本明細書に記載される医薬組成物は、頬側投与用の製剤で調製、包装および／または販売することができる。このような製剤は、例えば、従来の方法を使用して製造された錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含有し得、残りは、口中溶解性および／または分解性組成物、ならびに場合により、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは複数を含む。あるいは、頬側投与用の製剤は、有効成分を含む粉末ならびに／あるいはエアロゾル化および／または霧化された溶液および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されると、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴径を有し得、本明細書に記載される追加の有効成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０２９４】
本明細書に記載される医薬組成物は、眼投与用の製剤で調製、包装および／または販売することができる。このような製剤は、例えば、有効成分の水性または油性の液体担体または賦形剤中０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む点眼薬の形態であり得る。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される追加の成分の１つもしくは複数をさらに含み得る。有用な他の眼投与可能な製剤には、微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に有効成分を含むものが含まれる。点耳薬および／または点眼薬もまた、本開示の範囲内にあると考えられる。
【０２９５】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられているが、このような組成物が一般にあらゆる種類の動物への投与にも適していることが当業者によって理解されるだろう。さまざまな動物への投与に適した組成物を与えるためのヒトへの投与に適した医薬組成物の修正は十分に理解されており、当業者の獣医薬理学者は、通常の実験でこのような修正を設計および／または実施することができる。
【０２９６】
本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。しかしながら、本明細書に記載される組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが理解されるだろう。任意の特定の対象または生物のための具体的な治療上有効用量は、医学分野で周知の、処置される疾患および障害の重症度；使用される具体的な有効成分の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、健康全般、性別および食餌；投与の時間、投与経路、および使用される具体的な有効成分の排出速度；処置の持続期間；使用される具体的な有効成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物などの因子を含む、さまざまな因子に依存する。
【０２９７】
本明細書で提供される化合物および組成物は、経腸、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、クリームおよび／または液滴によるものなど）、粘膜、経鼻、頬側、舌下を含む任意の経路により；気管内注入、気管支注入および／または吸入により；ならびに／あるいは経口スプレー、鼻スプレーおよび／またはエアロゾルとして投与することができる。一定の実施形態では、経腸投与が経口投与である。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与、血液および／またはリンパ供給を介した局部投与、ならびに／あるいは患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、それだけに限らないが、胃腸管の環境における安定性を含む薬剤の性質、および／またはそれだけに限らないが、対象が経口投与に耐えられるかどうかを含む対象の状態を含むさまざまな因子に依存する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物が、対象の眼への局所投与に適している。一定の実施形態では、静脈内投与が全身静脈内注射である。
【０２９８】
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の素性、投与様式などに応じて、対象ごとに異なるだろう。有効量は、単回用量または複数回用量に含まれ得る。一定の実施形態では、複数回用量が対象に投与される、または生物学的試料に施用される場合、複数回用量の任意の２つの用量が、異なるまたは実質的に同じ量の本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、複数回用量が対象に投与される、または生物学的試料に施用される場合、複数回用量を対象に投与する、または複数回用量を生物学的試料に施用する頻度が、１日３回投与、１日２回投与、１日１回投与、２日に１回投与、３日に１回投与、毎週１回投与、２週間に１回投与、３週間に１回投与、または４週間に１回投与である。一定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する、または複数回用量を生物学的試料に施用する頻度が１日１回投与である。一定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する、または複数回用量を生物学的試料に施用する頻度が１日２回投与である。一定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する、または複数回用量を生物学的試料に施用する頻度が１日３回投与である。一定の実施形態では、複数回用量が対象に投与される、または生物学的試料に施用される場合、複数回用量の最初の投与と最後の投与との間の期間が、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、またはその対象、組織もしくは細胞の寿命である。一定の実施形態では、複数回用量の最初の投与と最後の投与との間の期間が、３ヶ月、６ヶ月または１年である。一定の実施形態では、複数回用量の最初の投与と最後の投与との間の期間が、対象、組織または細胞の寿命である。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、０．１μｇ〜１μｇ、０．００１ｍｇ〜０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜３ｍｇ、３ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または１ｇ〜１０ｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、１ｍｇ〜３ｍｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、３ｍｇ〜１０ｍｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、１０ｍｇ〜３０ｍｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、３０ｍｇ〜１００ｍｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。一定の実施形態では、用量が単回用量である。一定の実施形態では、用量が単回経口用量である。一定の実施形態では、用量が複数回用量である。
【０２９９】
本明細書に記載される用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供する。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与される量よりも少ないまたは同じであることができる。
【０３００】
本明細書に記載される化合物または組成物は、１つまたは複数の追加の医薬品と組み合わせて投与することができる。一定の実施形態では、追加の医薬品が治療的に活性な薬剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が予防的に活性な薬剤である。化合物または組成物は、それを必要とする対象の疾患の処置、それを必要とする対象の疾患の予防、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性の阻害においてその活性を改善する、生物学的利用能を改善する、安全性を改善する、薬剤耐性を減少させる、代謝を減少させるおよび／または修正する、排出を阻害する、ならびに／あるいは対象、生物学的試料における分布を修正する追加の医薬品と組み合わせて投与することができる。一定の実施形態では、活性が有効性である。一定の実施形態では、活性が効力である。使用される治療が同じ障害に対して所望の効果を達成し得る、および／またはこれが異なる効果を達成し得ることもまた理解されるだろう。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および追加の医薬品を含む本明細書に記載される医薬組成物が、化合物および追加の医薬品の一方を含むが、両方を含まない医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。
【０３０１】
化合物または組成物は、として有用であり得る、１つまたは複数の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一定の実施形態では、化合物または組成物を併用療法で投与することができる。医薬品は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬品はまた、予防的に活性な薬剤を含む。医薬品には、薬物化合物、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞などの小さな有機分子が含まれる。一定の実施形態では、追加の医薬品が、疾患を処置および／または予防するのに有用な医薬品である。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。各追加の医薬品は、その医薬品について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与され得る。一定の実施形態では、薬物化合物が、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定されるように、米国食品医薬品局によってヒト使用または獣医使用が承認された化合物である。追加の医薬品はまた、単回投与で互いに一緒におよび／または本明細書に記載される化合物もしくは組成物と共に、あるいは異なる投与で別々に投与され得る。レジメンで使用するための特定の組み合わせは、本明細書に記載される化合物と追加の医薬品との適合性、ならびに／あるいは達成されるべき所望の治療効果および／または予防効果を考慮するだろう。一般に、組み合わせの追加の医薬品が、これらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルが、個別に利用されるレベルよりも低いだろう。
【０３０２】
追加の医薬品には、それだけに限らないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、疼痛緩和剤、およびこれらの組み合わせが含まれる。一定の実施形態では、追加の医薬品が抗増殖剤である。一定の実施形態では、抗増殖剤が抗がん剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が抗白血病剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＤＥ、アドリアマイシンＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、アンボクロリン（クロラムブシル）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、ＡＲＺＥＲＲＡ（オファツムマブ）、ＢＯＳＵＬＩＦ（ボスチニブ）、ＢＵＳＵＬＦＥＸ（ブスルファン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツズマブ）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＬＯＦＡＲＥＸ（クロファラビン）、ＣＬＯＬＡＲ（クロファラビン）、ＣＶＰ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＥＲＷＩＮＡＺＥ（アスパラギナーゼエルウィニア・クリサンセミー（Ｅｒｗｉｎｉａ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ））、ＦＬＵＤＡＲＡ（フルダラビンリン酸エステル）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＧＡＺＹＶＡ（オビヌツズマブ）、ＧＬＥＥＶＥＣ（メシル酸イマチニブ）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ、ＩＣＬＵＳＩＧ（ポナチニブ塩酸塩）、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ＭＡＲＱＩＢＯ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＭＹＬＥＲＡＮ（ブスルファン）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＮＣＡＳＰＡＲ（ペグアスパラガーゼ）、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（メルカプトプリン）、ＰＵＲＩＸＡＮ（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＹＮＲＩＢＯ（オマセタキシンメペスクシナート）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化ヒ素）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ＺＹＤＥＬＩＧ（イデラリシブ）、またはこれらの組み合わせである。一定の実施形態では、追加の医薬品が抗リンパ腫剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ＢＥＣＥＮＵＭ（カルムスチン）、ＢＥＬＥＯＤＡＱ（ベリノスタット）���ＢＥＸＸＡＲ（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ  １３１トシツモマブ）、ＢＩＣＮＵ（カルムスチン）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（ブレオマイシン）、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ（カルムスチン）、ＣＨＯＰ、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、ＣＶＰ、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＤＥＰＯＣＹＴ（リポソームシタラビン）、ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（ダカルバジン）、ＥＰＯＣＨ、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＯＴＹＮ（プララトレキサート）、ＨＹＰＥＲ−ＣＶＡＤ、ＩＣＥ、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（イブルチニブ）、ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＩＳＴＯＤＡＸ（ロミデプシン）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ロムスチン、ＭＡＴＵＬＡＮＥ（プロカルバジン塩酸塩）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ＭＯＰＰ、ＭＯＺＯＢＩＬ（プレリキサフォル）、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＥＰＡ、ＯＮＴＡＫ（デニロイキンジフチトクス）、ＯＰＰＡ、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドマイド）、ＲＩＴＵＸＡＮ（リツキシマブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ  Ｖ、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）、ＶＡＭＰ  ＶＥＬＢＡＮ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）、ＶＥＬＳＡＲ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ＺＥＶＡＬＩＮ（イブリツモマブチウキセタン）、ＺＯＬＩＮＺＡ（ボリノスタット）、ＺＹＤＥＬＩＧ（イデラリシブ）、またはこれらの組み合わせである。一定の実施形態では、追加の医薬品が、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドマイド）、ＤＡＣＯＧＥＮ（デシタビン）、ＶＩＤＡＺＡ（アザシチジン）、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＩＤＡＭＹＣＩＮ（イダルビシン）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン）、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＦＬＵＤＡＲＡ（フルダラビン）、ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（クラドリビン）、またはこれらの組み合わせである。一定の実施形態では、追加の医薬品が、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤）、ＡＣ、ＡＣ−Ｔ、ＡＤＥ、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＤＲＵＣＩＬ（フルオロウラシル）、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（エベロリムス）、ＡＦＩＮＩＴＯＲ  ＤＩＳＰＥＲＺ（エベロリムス）、ＡＬＤＡＲＡ（イミキモド）、ＡＬＩＭＴＡ（ペメトレキセド二ナトリウム）、ＡＲＥＤＩＡ（パミドロン酸二ナトリウム）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（エキセメスタン）、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＢＥＣＥＮＵＭ（カルムスチン）、ＢＥＰ、ＢＩＣＮＵ（カルムスチン）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（ブレオマイシン）、ＣＡＦ、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（イリノテカン塩酸塩）、ＣＡＰＯＸ、ＣＡＰＲＥＬＳＡ（バンデタニブ）、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩ���−ＴＡＸＯＬ、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ（カルムスチン）、ＣＡＳＯＤＥＸ（ビカルタミド）、ＣＥＥＮＵ（ロムスチン）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＭＦ、ＣＯＭＥＴＲＩＱ（カボザンチニブｓ−リンゴ酸塩）、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（ダクチノマイシン）、ＣＹＦＯＳ（イホスファミド）、ＣＹＲＡＭＺＡ（ラムシルマブ）、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＤＡＣＯＧＥＮ（デシタビン）、ＤＥＧＡＲＥＬＩＸ、ＤＯＸＩＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＯＸ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（ダカルバジン）、ＥＦＵＤＥＸ（フルオロウラシル）、ＥＬＬＥＮＣＥ（エピルビシン塩酸塩）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（オキサリプラチン）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、ＥＲＩＶＥＤＧＥ（ビスモデギブ）、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（エトポシドリン酸塩）、ＥＶＡＣＥＴ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（フルベストラント）、ＦＥＣ、ＦＥＭＡＲＡ（レトロゾール）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（フルオロウラシル）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ−ベバシズマブ、ＦＯＬＦＩＲＩ−セツキシマブ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＵ−ＬＶ、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムシタビン−オキサリプラチン、ＧＥＭＺＡＲ（ゲムシタビン塩酸塩）、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（アファチニブ二マレイン酸塩）、ＧＬＥＥＶＥＣ（イマチニブメシル酸塩）、ＧＬＩＡＤＥＬ（カルムスチン脳内留置用剤）、ＧＬＩＡＤＥＬ  ＷＡＦＥＲ（カルムスチン脳内留置用剤）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（トラスツズマブ）、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（トポテカン塩酸塩），ＩＦＥＸ（イホスファミド）、ＩＦＯＳＦＡＭＩＤＵＭ（イホスファミド）、ＩＮＬＹＴＡ（アキシチニブ）、ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＩＲＥＳＳＡ（ゲフィチニブ）、ＩＸＥＭＰＲＡ（イキサベピロン）、ＪＡＫＡＦＩ（ルキソリチニブリン酸塩）、ＪＥＶＴＡＮＡ（カバジタキセル），ＫＡＤＣＹＬＡ（ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ），ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ），ＫＹＰＲＯＬＩＳ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＬＩＰＯＤＯＸ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＬＵＰＲＯＮ（リュープロリド酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（リュープロリド酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−３  ＭＯＮＴＨ（リュープロリド酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−４  ＭＯＮＴＨ（リュープロリド酢酸塩）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ−ＰＥＤ（リュープロリド酢酸塩）、ＭＥＧＡＣＥ（メゲストロール酢酸エステル）、ＭＥＫＩＮＩＳＴ（トラメチニブ）、ＭＥＴＨＡＺＯＬＡＳＴＯＮＥ（テモゾロミド）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、ＭＩＴＯＺＹＴＲＥＸ（マイトマイシンｃ）、ＭＯＺＯＢＩＬ（プレリキサフォル）、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン塩酸塩）、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（マイトマイシンｃ）、ＭＹＬＯＳＡＲ（アザシチジン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（ビノレルビン酒石酸塩）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＮＥＸＡＶＡＲ（ソラフェニブトシル酸塩）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（タモキシフェンクエン酸塩）、ＮＯＶＡＬＤＥＸ（タモキシフェンクエン酸塩）、ＯＦＦ、ＰＡＤ、ＰＡＲＡＰＬＡＴ（カルボプラチン）、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（カルボプラチン）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ペメトレキセド二ナトリウム、ＰＥＲＪＥＴＡ（ペルツズマブ）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（シスプラチン）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱ（シスプラチン）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（ポマリドマイド）、プレドニゾン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン）、ＰＲＯＬＩＡ（デノスマブ）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（シプロイセル−ｔ），ＲＥＶＬＩＭＩＤ（レナリドマイド）、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（レゴラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（スニチニブリンゴ酸塩）、ＳＹＬＡＴＲＯＮ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＳＹＬＶＡＮＴ（シルツキシマブ）、ＳＹＮＯＶＩＲ（サリドマイド）、ＴＡＣ、ＴＡＦＩＮＬＡＲ（ダブラフェニブ）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＲＣＥＶＡ（エルロチニブ塩酸塩）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（ドセタキセル）、ＴＥＭＯＤＡＲ（テモゾロミド）、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（サリドマイド）、ＴＯＰＯＳＡＲ（エトポシド）、ＴＯＲＩＳＥＬ（テムシロリムス）、ＴＰＦ、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化ヒ素）、ＴＹＫＥＲＢ（ラパチニブ二トシル酸塩）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（パニツムマブ）、ＶＥＩＰ、ＶＥＬＢＡＮ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）、ＶＥＬＳＡＲ（ビンブラスチン硫酸塩）、ＶＥＰＥＳＩＤ（エトポシド）、ＶＩＡＤＵＲ（リュープロリド酢酸塩）、ＶＩＤＡＺＡ（アザシチジン）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ＶＯＴＲＩＥＮＴ（パゾパニブ塩酸塩）、ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ（ロイコボリンカルシウム）、ＸＡＬＫＯＲＩ（ク
リゾチニブ）、ＸＥＬＯＤＡ（カペシタビン）、ＸＥＬＯＸ、ＸＧＥＶＡ（デノスマブ）、ＸＯＦＩＧＯ（二塩化ラジウム２２３）、ＸＴＡＮＤＩ（エンザルタミド）、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）、ＺＡＬＴＲＡＰ（ｚｉｖ−アフリベルセプト）、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（ベムラフェニブ）、ＺＯＬＡＤＥＸ（ゴセレリン酢酸塩）、ＺＯＭＥＴＡ（ゾレドロン酸）、ＺＹＫＡＤＩＡ（セリチニブ）、ＺＹＴＩＧＡ（アビラテロン酢酸エステル）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ  ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７および／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カムパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリンおよびヘキサメチルメラミン、またはこれらの組み合わせである。一定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がラパマイシンである。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がテムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムス（ＲＡＤ−００１）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がリダフォロリムスである。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）である。一定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤がＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ）である。一定の実施形態では、追加の医薬品がイブルチニブである。一定の実施形態では、追加の医薬品がプロテインキナーゼ阻害剤である。一定の実施形態では、追加のプロテインキナーゼ阻害剤がチロシンプロテインキナーゼ阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品がヒストンデメチラーゼの結合剤または阻害剤である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、追加の医薬品がＫＤＭの結合剤または阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品がＫＤＭ５の結合剤または阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品がブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の結合剤または阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、エピジェネティックまたは転写モジュレーター、有糸分裂阻害剤、ホルモン受容体モジュレーター、Ｈｓｐ９０阻害剤、糖質コルチコイド、全トランス型レチノイン酸、および分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物が、それだけに限らないが、外科手術、放射線療法、移植、免疫療法および化学療法を含む抗がん治療と組み合わせて投与され得る。一定の実施形態では、移植が幹細胞移植である。一定の実施形態では、移植が骨髄移植である。一定の実施形態では、転写モジュレーターがＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。一定の実施形態では、転写モジュレーターがヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）である。一定の実施形態では、転写モジュレーターがリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。一定の実施形態では、有糸分裂阻害剤がタキサンである。一定の実施形態では、有糸分裂阻害剤がビンカアルカロイドである。一定の実施形態では、ホルモン受容体モジュレーターがエストロゲン受容体モジュレーターである。一定の実施形態では、ホルモン受容体モジュレーターがアンドロゲン受容体モジュレーターである。一定の実施形態では、細胞シグナル伝達経路阻害剤がチロシンプロテインキナーゼ阻害剤である。一定の実施形態では、タンパク質安定性のモジュレーターがプロテアソーム阻害剤である。
【０３０３】
キットも本開示に包含される。一定の実施形態では、キットが医薬パックである。提供されるキットは、本明細書に記載される医薬組成物または化合物と、容器とを含み得る。一定の実施形態では、容器がバイアルである。一定の実施形態では、容器がアンプルである。一定の実施形態では、容器がボトルである。一定の実施形態では、容器が注射器である。一定の実施形態では、容器がディスペンサーパッケージである。一定の実施形態では、容器が別の適切な容器である。いくつかの実施形態では、提供されるキットが、場合により、本明細書に記載される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第１の容器および第２の容器で提供される本明細書に記載される医薬組成物または化合物が組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。
【０３０４】
したがって、一態様では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。一定の実施形態では、キットが、それを必要とする対象の疾患を処置するのに有用である。一定の実施形態では、キットが、それを必要とする対象の疾患を予防するのに有用である。一定の実施形態では、キットが、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を阻害するのに有用である。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、活性が異常な活性である。一定の実施形態では、活性が増加した活性である。
【０３０５】
一定の実施形態では、本明細書に記載されるキットが、キットに含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載されるキットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局が要求する情報も含み得る。一定の実施形態では、キットに含まれる情報が処方情報である。一定の実施形態では、キットおよび説明書が、それを必要とする対象の疾患の処置を提供する。一定の実施形態では、キットおよび説明書が、それを必要とする対象の疾患の予防を提供する。一定の実施形態では、キットおよび説明書が、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性の調節を提供する。本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される１つまたは複数の追加の医薬品を別個の組成物として含み得る。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、活性が異常な活性である。一定の実施形態では、活性が増加した活性である。
処置および使用の方法
【０３０６】
本開示は、ヒストンデメチラーゼの活性を調節する方法を提供する。本開示は、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を調節する方法を提供する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼの活性が増加する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼの活性が減少する。一定の実施形態では、異常な活性が増加した活性である。一定の実施形態では、異常な活動が減少した活性である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。本開示はまた、それを必要とする対象の広範囲の疾患を処置する方法を提供する。一定の実施形態では、疾患が、ヒストンデメチラーゼの異常な活性に関連する疾患である。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。本開示は、増殖性疾患を処置および／または予防する方法を提供する。一定の実施形態では、増殖性疾患が、がんである。一定の実施形態では、がんが、一定の実施形態では、がんが癌腫である。一定の実施形態では、がんが肺がんである。一定の実施形態では、がんが乳がんである。一定の実施形態では、がんが肝臓がんである。一定の実施形態では、がんが膵臓がんである。一定の実施形態では、がんが胃がんである。一定の実施形態では、がんが卵巣がんである。一定の実施形態では、がんが結腸がんである。一定の実施形態では、がんが結腸直腸がんである。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。
【０３０７】
本開示はまた、それを必要とする対象の増殖性疾患および／または心血管疾患などの疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、またはその組成物を提供する。本開示は、それを必要とする対象の増殖性疾患および／または心血管疾患などの疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその組成物を提供する。
【０３０８】
本開示はまた、それを必要とする対象の増殖性疾患および／または心血管疾患などの疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、またはその組成物の使用を提供する。本開示は、それを必要とする対象の増殖性疾患および／または心血管疾患などの疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３０９】
別の態様では、本開示は、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を調節する方法を提供する。別の態様では、本開示は、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を調節する方法を提供する。一定の実施形態では、対象のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法が提供される。一定の実施形態では、対象のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法が提供される。一定の実施形態では、細胞のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法が提供される。本明細書に記載される化合物は、ヒストンデメチラーゼ阻害活性；ＫＤＭを阻害する能力；別のＫＤＭを阻害することなく、ＫＤＭ５を阻害する能力；がんの処置における治療効果および／または予防効果；増殖性疾患および／または心血管疾患の処置における治療効果および／または予防効果；ならびに／あるいは既存の化学療法剤または他の疾患を処置するための薬剤よりも優れた治療プロファイルを示し得る。一定の実施形態では、治療プロファイルが優れた最適な安全性を有する。一定の実施形態では、治療プロファイルが優れた治癒効果を有する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。
【０３１０】
一定の実施形態では、本明細書に記載される方法によって、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少させる方法が提供される。一定の実施形態では、本明細書に記載される方法によって、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少させる方法が提供される。一定の実施形態では、対象または細胞のヒストンデメチラーゼの活性が、本明細書に記載される方法によって、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少する。いくつかの実施形態では、対象または細胞のヒストンデメチラーゼの活性が、この方法によって選択的に阻害される。いくつかの実施形態では、対象または細胞のヒストンデメチラーゼの活性が、この方法によって選択的に減少する。いくつかの実施形態では、対象または細胞のＫＤＭ５の活性が、この方法によって、別のＫＤＭと比較して、選択的に減少する。いくつかの実施形態では、対象または細胞のあるＫＤＭの活性が、この方法によって、別のＫＤＭと比較して、選択的に減少する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。
【０３１１】
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載される化合物は、阻害されるヒストンデメチラーゼに結合することができる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ヒストンデメチラーゼに結合することができる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ＫＤＭに共有結合的に結合することができる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ＫＤＭ５に共有結合的に結合することができる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ヒストンデメチラーゼを共有結合的に修飾する。
【０３１２】
別の態様では、本開示は、対象のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法であって、生物学的試料を有効量の本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、組織または細胞のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法であって、組織または細胞を有効量の本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。
【０３１３】
別の態様では、本開示は、細胞のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。
【０３１４】
一定の実施形態では、処置される対象が哺乳動物である。一定の実施形態では、対象がヒトである。一定の実施形態では、対象が、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの飼育動物である。一定の実施形態では、対象が、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。一定の実施形態では、対象が、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。一定の実施形態では、対象が動物園の動物である。別の実施形態では、対象が、げっ歯類、イヌ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。一定の実施形態では、対象が、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
【０３１５】
一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される生物学的試料が、乳房組織、骨髄、リンパ節、リンパ組織、脾臓、または血液である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される生物学的試料が、腫瘍または癌性組織である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される生物学的試料が、血清、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織、乳頭吸引物、乳汁、膣液、唾液、スワブ（頬スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含む任意の材料である。一定の実施形態では、生検組織が外科的生検によって得られる。一定の実施形態では、生検組織が針生検によって得られる。
【０３１６】
一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞または組織が、インビトロで存在する。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞または組織が、インビボで存在する。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞または組織が、エキソビボで存在する。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞または組織が悪性細胞である。一定の実施形態では、悪性細胞が悪性血液細胞である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞が悪性造血幹細胞である。一定の実施形態では、悪性造血幹細胞が悪性骨髄性細胞である。一定の実施形態では、悪性造血幹細胞が悪性リンパ系細胞である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞が悪性リンパ球である。一定の実施形態では、悪性リンパ球が悪性Ｔ細胞である。一定の実施形態では、悪性リンパ球が悪性Ｂ細胞である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞が悪性白血球である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞が悪性好中球、悪性マクロファージ、または悪性形質細胞である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞が癌腫細胞である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞が乳癌細胞である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞が肉腫細胞である。一定の実施形態では、化合物または組成物と接触される細胞が乳房組織の肉腫細胞である。
【０３１７】
本明細書に記載される化合物を使用して処置または予防される疾患は、ＫＤＭなどのヒストンデメチラーゼの増加した活性に関連し得る。本明細書に記載される化合物を使用して処置または予防される疾患は、ＫＤＭなどのヒストンデメチラーゼの過剰発現に関連し得る。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。
【０３１８】
一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を使用して処置または予防される疾患が、ＫＤＭなどのヒストンデメチラーゼの過剰発現に関連し得る。疾患は、ＫＤＭなどのヒストンデメチラーゼの異常な活性に関連し得る。ＫＤＭなどのヒストンデメチラーゼの異常な活性は、ヒストンデメチラーゼの上昇したおよび／または不適切なまたは望まれない活性であり得る。本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ヒストンデメチラーゼの活性を阻害し、疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ＣＤＫの活性を阻害し、疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ヒストンデメチラーゼの活性を阻害し、疾患を処置および／または予防するのに有用であり得る。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。
【０３１９】
本明細書に記載される、または当技術分野で知られている全ての種類の生物学的試料が、本開示の範囲内にあると考えられる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を使用して処置または予防される疾患が、がんである。本明細書で開示される、または当技術分野で知られている全ての種類のがんが、本開示の範囲内にあると考えられる。一定の実施形態では、疾患が増殖性疾患である。一定の実施形態では、疾患が心血管疾患である。
【０３２０】
一定の実施形態では、増殖性疾患が血液学的悪性腫瘍である。一定の実施形態では、増殖性疾患が血液がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患が白血病である。一定の実施形態では、増殖性疾患が癌腫である。一定の実施形態では、増殖性疾患がリンパ腫である。一定の実施形態では、増殖性疾患がＴ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患がバーキットリンパ腫である。一定の実施形態では、増殖性疾患がホジキンリンパ腫である。一定の実施形態では、増殖性疾患が非ホジキンリンパ腫である。一定の実施形態では、増殖性疾患が多発性骨髄腫である。一定の実施形態では、増殖性疾患が黒色腫である。一定の実施形態では、増殖性疾患が結腸直腸がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患が結腸がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患が乳がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患が再発乳がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患が突然変異乳がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患がＨＥＲ２＋乳がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患がＨＥＲ２−乳がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患がトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。一定の実施形態では、増殖性疾患が骨がんである。一定の実施形態では、増殖性疾患が骨肉腫である。一定の実施形態では、増殖性疾患がユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が脳がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が肺がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が肝臓がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が膵臓がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が胃がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が膀胱がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が前立腺がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が卵巣がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が卵巣がんである。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が良性新生物である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が、肺がん、乳がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、結腸直腸がん、膀胱がん、または前立腺がんである。
【０３２１】
本明細書で開示される、または当技術分野で知られている全ての種類の良性新生物が、本開示の範囲内にあると考えられる。いくつかの実施形態では、増殖性疾患が血管新生に関連している。本明細書で開示される、または当技術分野で知られている全ての種類の血管新生が、本開示の範囲内にあると考えられる。
【０３２２】
一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を使用して処置または予防される疾患が心血管疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が心疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が冠動脈心疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が脳卒中または脳血管疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が先天性心臓欠陥である。一定の実施形態では、心血管疾患が末梢動脈疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患がアテローム性動脈硬化症に関連する心疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が虚血性心疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が高血圧性心疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が心不整脈である。一定の実施形態では、心血管疾患が心不全、先天性心疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が炎症性心疾患である。一定の実施形態では、心血管疾患が心筋症である。
【０３２３】
本開示の別の態様は、生物学的試料または対象のヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法に関する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５Ａである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５Ｂである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ３である。一定の実施形態では、阻害されるヒストンデメチラーゼの活性が、ヒストンデメチラーゼの異常な活性である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼの活性が、ヒストンデメチラーゼの増加した活性である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼの活性の阻害が不可逆的である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼの活性を阻害する方法が、本明細書に記載される化合物をヒストンデメチラーゼに結合させることを含む。一定の実施形態では、方法が、ヒストンデメチラーゼを共有結合的に阻害することを含む。本開示は、生物学的試料または対象の細胞増殖を阻害する方法を提供する。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。
【０３２４】
一定の実施形態では、本明細書に記載される方法が、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を対象に投与するまたは生物学的試料をこれと接触させるステップを含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される方法が、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与するまたは生物学的試料をこれと接触させるステップを含む。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞または組織である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。一定の実施形態では、化合物が生物学的試料と接触させられる。一定の実施形態では、化合物が対象に投与される。一定の実施形態では、化合物が、本明細書に記載される１つまたは複数の追加の医薬品と組み合わせて投与される。追加の医薬品は抗増殖剤であり得る。一定の実施形態では、追加の医薬品が抗がん剤である。追加の医薬品はまた、キナーゼ阻害剤であり得る。一定の実施形態では、追加の医薬品がヒストンデメチラーゼの阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品がＫＤＭの阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、抗がん剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、放射線療法、または他の薬剤を含む。一定の実施形態では、追加の医薬品が抗増殖剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品がヒストンデメチラーゼの非選択的阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が免疫療法剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が免疫チェックポイント阻害剤である。一定の実施形態では、抗がん剤が化学療法剤である。一定の実施形態では、免疫療法剤がＰＤ１阻害剤である。一定の実施形態では、免疫療法剤がＰＤＬ１阻害剤である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、追加の医薬品が、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＢＣＬ−ｘＬ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＣＡ１阻害剤、ＢＲＣＡ２阻害剤、ＨＥＲ１阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、Ｊｕｍｏｎｊｉヒストンデメチラーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷誘発剤である。いくつかの実施形態では、追加の医薬品が、エトポシド、オバトクラックス、ナビトクラックス、ＪＱ１、４−（（（５’−クロロ−２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、ＪＩＢ０４、またはシスプラチンである。例示的な化学療法剤には、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロスオウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｏｕｒｅａ）、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；葉酸類似体、ピリミジン類似体、特にフルオロウラシルおよびシトシンアラビノシド、ならびにプリン類似体などの代謝拮抗剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、および生物学的応答調節物質などの天然産物；ならびに白金配位錯体、アントラセンジオン、ヒドロキシウレアなどの置換ウレア、メチルヒドラジン誘導体、およびアドレノコルチコイド抑制剤などの雑多な産物が含まれる。例示的な化学療法剤には、アントラサイクリン抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、グラミシジンＤ、パクリタキセル、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、マイタンシン、アムサクリン、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、アルトレタミン、シクロホスファミド、ロムスチン、およびカルムスチンも含まれる。一定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物が、本明細書に記載される追加の医薬品の組み合わせをさらに含む。
【０３２６】
本明細書で開示される化合物または組成物は、生物学的試料または対象で追加の医薬品によって誘導されるヒストンデメチラーゼの阻害を相乗的に増強し得る。したがって、本明細書で開示される化合物または組成物と追加の医薬品の組み合わせは、化合物または組成物なしで追加の医薬品を使用する処置に耐性の増殖性疾患および／または心血管疾患を処置するのに有用であり得る。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、ヒストンデメチラーゼの活性が、本明細書に記載される化合物または医薬組成物によって非選択的に阻害される。いくつかの実施形態では、阻害されるヒストンデメチラーゼの活性が、異なるタンパク質の活性と比較して、本明細書に記載される化合物または医薬組成物によって選択的に阻害される。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼの活性が、異なるタンパク質の活性と比較して、本明細書に記載される化合物または医薬組成物によって選択的に阻害される。一定の実施形態では、ＫＤＭ５の活性が、別のＫＤＭの活性と比較して、本明細書に記載される化合物または医薬組成物によって選択的に阻害される。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ２／７である。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ３である。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ４である。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ６である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。
【０３２８】
異なるヒストンデメチラーゼに対するヒストンデメチラーゼの活性の阻害における本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、ヒストンデメチラーゼの活性の阻害における化合物または医薬組成物のＩＣ５０値に対する異なるヒストンデメチラーゼの活性の阻害における化合物または医薬組成物のＩＣ５０値の商によって測定され得る。異なるヒストンデメチラーゼに対するヒストンデメチラーゼについての本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性もまた、化合物または医薬組成物とヒストンデメチラーゼの付加物のＫｄ値に対する化合物または医薬組成物と異なるタンパク質の付加物のＫｄ値の商によって測定され得る。一定の実施形態では、選択性が、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも３００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１，０００倍、少なくとも３，０００倍、少なくとも５，０００倍、少なくとも１０，０００倍、少なくとも３０，０００倍、少なくとも５０，０００倍、または少なくとも１００，０００倍である。一定の実施形態では、選択性が、１００，０００倍以下、１０，０００倍以下、１，０００倍以下、１００倍以下、１０倍以下、または２倍以下である。上記の範囲の組み合わせもまた、本開示の範囲内にある。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。
【０３２９】
一定の実施形態では、本明細書に記載されるキットが、本明細書に記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載されるキットが、それを必要とする対象の増殖性疾患、がんおよび／または心血管疾患などの疾患を処置および／または予防する、あるいは対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性を阻害するのに有用である。一定の実施形態では、本明細書に記載されるキットが、それを必要とする対象の増殖性疾患および／または心血管疾患などの疾患を処置および／または予防するのに有用である。一定の実施形態では、増殖性疾患が、がんである。一定の実施形態では、がんが癌腫である。一定の実施形態では、がんが肺がんである。一定の実施形態では、がんが乳がんである。一定の実施形態では、がんが肝臓がんである。一定の実施形態では、がんが膵臓がんである。一定の実施形態では、がんが胃がんである。一定の実施形態では、がんが卵巣がんである。一定の実施形態では、がんが結腸がんである。一定の実施形態では、がんが結腸直腸がんである。一定の実施形態では、がんが多発性骨髄腫である。一定の実施形態では、がんが肉腫である。一定の実施形態では、肉腫がユーイング肉腫である。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。
【０３３０】
一定の実施形態では、本明細書に記載されるキットが、キットに含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載されるキットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局が要求する情報も含み得る。一定の実施形態では、キットに含まれる情報が処方情報である。一定の実施形態では、キットおよび説明書が、それを必要とする対象の増殖性疾患および／または心血管疾患などの、それを必要とする対象の疾患の処置、疾患の予防、対象または生物学的試料のヒストンデメチラーゼの活性の阻害を提供する。本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される１つまたは複数の追加の医薬品を別個の組成物として含み得る。一定の実施形態では、ヒストンデメチラーゼがＫＤＭである。一定の実施形態では、ＫＤＭがＫＤＭ５である。一定の実施形態では、生物学的試料が細胞である。一定の実施形態では、生物学的試料が組織である。
実施例
【０３３１】
本開示がより完全に理解され得るために、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成実施例および生物学的実施例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、および方法を説明するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
実施例１．例示的な化合物のＩＣ５０．
【０３３２】
ＫＤＭ５Ｂに対するＫＤＭ５選択的阻害剤ＰＣＫ６２および他の例示的なＫＤＭ５阻害剤のＩＣ５０阻害活性を、ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ活性アッセイで決定した（図３；表１）。例示的なＫＤＭ５阻害剤ＰＣＫ６２（ＪＡＤＡ６２）を、異なるＫＤＭ（ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ；ＫＤＭ３Ａ、およびＫＤＭ３Ｂ）に対してもスクリーニングした（図３；表２）。ＰＣＫ６２は、他の例示的なＫＤＭ５阻害剤と比較して、ＫＤＭ５の合理的な阻害活性を示す。ＫＤＭ５Ｂに対する例示的なＫＤＭ５阻害剤ＰＣＫ６２（ＪＡＤＡ−６２）、ＪＡＤＡ１７２、ＪＡＤＡ１７３、ＪＡＤＡ１７４、ＪＡＤＡ１７５、Ｍｏｒｇａｎ１、Ｍｏｒｇａｎ２、Ｍｏｒｇａｎ３、およびＭｏｒｇａｎ４の阻害活性を、ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ活性アッセイで決定した（図９Ａおよび図９Ｂ；表３）。
表１．ＫＤＭ５Ｂ  ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ活性アッセイにおける例示的なＫＤＭ５阻害剤のＩＣ５０データ．
【表１】
2021534084.tif 000173
表２．異なるＫＤＭに対するＰＣＫ６２のＩＣ５０データ．
【表２】
2021534084.tif 000174
表３．ＫＤＭ５Ｂに対する例示的なＫＤＭ５Ｂ阻害剤のＩＣ５０データ．
【表３】
2021534084.tif 000175
実施例２．Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎアッセイ．
【０３３３】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを、白色ＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）を使用して３８４ウェルプレートフォーマットで実施し、事前に希釈した化合物（１００ｎｌ）の移動はＪａｎｕｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）を使用して実施した。後の全てのステップは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、０．１％（重量／体積）ＢＳＡおよび０．０１％（体積／体積）Ｔｗｅｅｎ−２０）中で行った。手短に言えば、デメチラーゼ酵素（２ｎＭ最終）を含有する１０μｌのアッセイ緩衝液を、化合物の希釈物と共に１５分間プレインキュベートした。Ｌ−アスコルビン酸（１００μＭ最終）、２−ＯＧ（５ｕＭ最終）、ＦＡＳ（１０ｕＭ最終）およびヒストンＨ３（１−２１）Ｋ４Ｍｅ３−ＧＧＫビオチン（１００ｎＭ最終）からなる基質（５μｌ）の添加によって酵素反応を開始した。酵素反応を３０分間進行させ、ＥＤＴＡ（４０ｍＭ）およびＮａＣｌ（１２００ｍＭ）を含有する５μｌアッセイ緩衝液を添加することによって停止させた。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。ストレプトアビジンドナービーズ（０．０８ｍｇ／ｍｌ）およびプロテインＡ結合アクセプタービーズ（０．０８ｍｇ／ｍｌ）を、メチルマークに対する抗体（３００ｎｇ／ｍｌ最終）と共に１時間プレインキュベートし、ヒストンＨ３産物メチルマークの存在を、プレインキュベートしたＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ（５μｌ）を使用して検出した。検出を室温で２時間進行させ、アッセイプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーで読み取った。データを（酵素なし）対照に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７を使用した非線形回帰曲線当てはめによってＩＣ５０値を決定した。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎアッセイの結果を、図３Ａ〜図３Ｂおよび図９Ａ〜図９Ｂに示す。
【表４】
2021534084.tif 000176
【表５】
2021534084.tif 000177
実施例３．例示的な化合物のＣＴＧアッセイ．
【０３３４】
ＭＭ．１Ｓ細胞を示される濃度の化合物で処理することによってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏアッセイを実施した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して化合物の抗増殖効果を評価した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ非線形回帰曲線当てはめを使用してＩＣ５０値を決定した。
【０３３５】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づいて、培養物中の生細胞数を決定する均質法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイはマルチウェルフォーマットで使用するように設計されているため、自動化ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖および細胞傷害性アッセイに理想的となる。均質アッセイ手順は、血清添加培地で培養した細胞に単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去、および複数のピペッティングステップは必要とされない。システムは、試薬を添加し、混合した後、１０分で３８４ウェルフォーマットでわずか１５個の細胞／ウェルを検出する。
【０３３６】
均質「添加−混合−測定」フォーマットにより、細胞が溶解し、存在するＡＴＰの量に比例した発光シグナルが生成される。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数に正比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、使用する細胞型および培地に応じて、半減期が一般的に５時間を超える「グロータイプ（ｇｌｏｗ−ｔｙｐｅ）」の発光シグナルを生成する。長い半減期のため、試薬インジェクターを使用する必要がなく、複数のプレートの連続モードまたはバッチモードでの処理に柔軟性がもたらされる。独自の均質フォーマットにより、複数のステップを必要とする他のＡＴＰ測定方法によって導入される可能性のあるエラーが回避される。
実施例４．ｓｈＲＮＡ媒介ノックダウンによる多発性骨髄腫におけるＫＤＭ５Ａの生物学的機能
【０３３７】
ＫＤＭ５Ａのノックダウンまたは薬理学的阻害は、Ｇ０／Ｇ１細胞周期の停止を誘導し、ＭＭ細胞株の増殖を損なった。対照的に、ＪＡＤＡ６２は正常な末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）の増殖に影響を及ぼさなかった。ＫＤＭ５Ａ阻害剤は、細胞周期停止後にＭＭ細胞株でアポトーシスを控えめに誘導し、これは、ＫＤＭ５ＡがＭＭ細胞の生存ではなく増殖に主に必要であることを示している。
【０３３８】
ＭＹＣの調節解除は、ＭＭの病因に関係しており、最近の研究では、ＭＹＣが、がん特異的に、ＷＤＲ５およびＭＩＺ１などの他の因子と協力してその標的遺伝子を選択的に活性化または抑制することが示されている。したがって、がん特異的ＭＹＣプログラムを媒介する因子は、ＭＹＣによって駆動されるがんの理想的な治療標的となる可能性がある。
【０３３９】
ＫＤＭ５ＡがＭＭ細胞増殖を媒介する分子機構を明らかにするために、ＭＭ．１Ｓ細胞でｐｃｋ８２で処理した後のＲＮＡ−ｓｅｑを使用した遺伝子発現プロファイルを調べた。遺伝子セット濃縮分析は、ｐｃｋ８２がＭＹＣ標的遺伝子の発現を減少させることを示した。ＣｈＩＰ−ｓｅｑ分析により、ＫＤＭ５Ａが、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３マークと共局在するだけでなく、ゲノム全体でＭＹＣとも共局在することが明らかになった。ｐｃｋ８２による処理は、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３マークを全体的に増加させたが、ＭＹＣの遺伝子座、およびｐｃｋ８２処理後に発現が下方制御されるその標的ではこのマークを増加させず、ＫＤＭ５ＡがＭＹＣ標的を酵素的に独立した方法で活性化し、ｐｃｋ８２が、ＫＤＭ５Ａに結合し、ＫＤＭ５Ａ関連転写複合体に干渉することによってこの転写活性化を抑止し得ることを示唆している。
レンチウイルスｓｈＲＮＡ感染
【０３４０】
ｓｈＲＮＡ用のｐＬＫＯ．１ベースのプラスミドは、ＲＮＡｉ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（Ｂｒｏａｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）から入手した。各ベクターのＲＮＡｉ  ＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍクローンＩＤおよび標的配列を以下の表４に示す。ヒトＫＤＭ５ＡおよびＫＤＭ５Ｃ  ｃＤＮＡをＰＣＲを使用して増幅し、ｐＭＳＣＶレトロウイルス発現ベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＨｐａＩおよびＸｈｏＩ部位にライゲーションした。組換えレンチウイルスは、標準的なプロトコルに従って２９３Ｔ細胞を一過性にトランスフェクトすることによって生成した。４８時間後、ＭＭ細胞を、粗ウイルスを含む２９３Ｔ細胞の培養上清と６時間インキュベートし、培地で洗浄した。感染の２４時間後、ｓｈＲＮＡを発現する細胞を１〜２μｇ／ｍｌのピューロマイシン二塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で４８時間選択し、次いで、増殖について調べた、および／または免疫ブロット分析に供した。
細胞周期アッセイ
【０３４１】
細胞を収穫し、７０％エタノールで２０分間、氷上で固定した。ＰＢＳで２回洗浄した後、細胞をＰＢＳ中５μｇ  ｍｌ−１ＲＮａｓｅ（Ｒｏｃｈｅ）と室温で２０分間インキュベートし、次いで、１０μｇ  ｍｌ−１ヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するＰＢＳに再懸濁した。染色した細胞をフローサイトメトリー（ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｎｔｏ  ＩＩ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、Ｇ１、ＳおよびＧ２／Ｍ期の細胞の割合を、ＭｏｄＦｉｔ  ＬＴソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｈｏｕｓｅ）を使用して決定した。
表４．各ベクターのＲＮＡｉ  ＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍクローンＩＤおよび標的配列．
【表６】
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実施例５．ＫＤＭ５阻害剤の例示的な合成
【０３４２】
本明細書で提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順または当技術分野で知られている方法を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、このような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。
【０３４３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下に詳細に記載される合成スキームおよび手順を使用して調製され得る。例示的な合成では、例示的なＫＤＭ５阻害剤、ＰＣＫ６２（ＪＡＤＡ６２）を、スキーム１に示されるステップを使用して合成した。
スキーム１．ＰＣＫ６２の例示的な合成（ＪＡＤＡ６２）
【０３４４】
【化１７１】
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【化１７２】
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スキーム１．ＰＣＫ８２（ＪＡＤＡ８２）の例示的な合成
【化１７３】
2021534084.tif 000181
【０３４５】
Ｓ．Ｍ．−１（５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、４ｍｌ）を滴加し、混合物を７０℃で１４時間撹拌し続けた。その後、反応物を室温まで冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌに０℃でゆっくり注ぎ入れた。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を１０％ＮａＨＣＯ３（６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（２０ｍｌ／１２０ｍｌ）で０℃で４時間粉砕した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを冷ヘキサンによって洗浄し、固体を回収し、乾燥させて、１（白色固体として６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３８−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
【化１７４】
2021534084.tif 000182
【０３４６】
１（３ｇ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６ｍｌ、１．２当量）を−７８℃で滴加し、反応物を７８℃で３時間撹拌し続け、次いで、反応物を水（１０ｍｌ）中氷冷ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）にゆっくり注ぎ入れ、ｒ．ｔ．でさらに１時間撹拌した。混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ＝８に処理し、酢酸エチル（８０ｍｌ×２）で抽出し、１０％ＮａＨＣＯ３（６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をヘキサン（５０ｍｌ）でｒ．ｔ．で２時間粉砕した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを冷ヘキサンによって洗浄し、固体を回収し、乾燥させて、２  １．６ｇを黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ＝１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
【化１７５】
2021534084.tif 000183
【０３４７】
ＳＭ−２（４．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２１．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に、２−ブロモプロパンを滴加し、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物をｒｔに冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）を使用して精製して、黄色油３（２．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ＝１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【化１７６】
2021534084.tif 000184
【０３４８】
３（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（ＭＭＰＰ）（３．５ｇ）を添加し、ｒｔで一晩撹拌し続けた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）を使用して精製して、黄色油４（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝６．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【化１７７】
2021534084.tif 000185
【０３４９】
ＳＭ−３（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２  ｘ  ３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０〜８０／２０）で精製して、油５（１５０ｍｇ）を得た。
【化１７８】
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【０３５０】
５（１５０ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０〜８０／２０）によって精製して、油６（１２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝５．０６（ｂｓ，４Ｈ）、３．５２−３．２０（ｍ，６Ｈ）、２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ，６Ｈ）。
【化１７９】
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【０３５１】
エチル２−ホルミルソニコチネート（２）（０．２６ｇ）および２−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−エチルアセトアミド（６）（０．２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１８ｍＬ）中溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４００ｍｇ）を一度に添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍｌを添加し、層を分離し、有機相を洗浄した。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０〜８０／２０）によって精製して、油７（１２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【化１８０】
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【０３５２】
７（１２０ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を添加し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（３００ｍｇ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）によって精製して油８（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．５０−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【化１８１】
2021534084.tif 000189
【０３５３】
８（６０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１：１混合物（３ｍＬ）中溶液をＫＯＨ（１４２ｍｇ）で処理した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ  ｘ  ２）で抽出し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）によって精製して、純生成物９（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．５６−８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ，６Ｈ）、１．４１−１．１９（ｍ，９Ｈ）、１．１８−０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【化１８２】
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【０３５４】
９（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４を添加し、反応物を５０℃で１６時間撹拌し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）によって精製して、純生成物１０（１８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ  １Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ  １Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．２８（ｍ，６Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【化１８３】
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【０３５５】
１０（１８ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝９に調整し、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）によって精製して、油ＰＣＫ−８２（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ  １Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ  １Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．３８（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６．インビボマウス試験
【０３５６】
マウスにルシフェラーゼ導入ｍｏｌｐ８細胞を静脈内注射した。マウス１匹当たり５０万個の細胞。１週間後、生物発光イメージング（ＢＬＩ）を使用して腫瘍を観察した。正規化された全流束を１７日間にわたって測定した（図１２；表５）。マウスを対照と処置に無作為化した。処置を２１日間続けた。１５％の体重減少を有する動物は終了した。
表５．ＢＬＩイメージングからの正規化された全流束
【表７】
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等価物および範囲
【０３５７】
請求項において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。群の１つまたは複数のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、群メンバーの１つ、複数、または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在する、使用される、または関連している場合に満たされると見なされる。本開示は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在する、使用される、または関連している実施形態を含む。本開示は、群メンバーの複数または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在する、使用される、または関連する実施形態を含む。
【０３５８】
さらに、本開示は、列挙される請求項の１つまたは複数からの１つまたは複数の制限、要素、条項、および説明用語が別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する請求項を、同じ基本請求項に従属する他の請求項に見られる１つまたは複数の制限を含むように修正することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示されており、いずれの要素も群から排除できる。一般に、本明細書に記載される開示または態様が特定の要素および／または特徴を含むと言及されている場合、本明細書に記載される一定の実施形態または本明細書に記載される態様は、このような要素および／または特徴からなる、あるいはから本質的になることが理解されるべきである。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書にこれらの言葉で（ｉｎ  ｈａｅｃ  ｖｅｒｂａ）具体的に示されていない。「含む」および「含有する」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素またはステップを含めることを許すことにも留意されたい。範囲が示される場合、終点が含まれる。さらに、別段の指示がない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本明細書に記載される異なる実施形態の言及される範囲内の具体的な値または部分範囲を想定することができる。
【０３５９】
本出願は、その全てが参照により本明細書に組み込まれる、さまざまな発行された特許、公開された特許出願、雑誌論文および他の刊行物を参照する。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術に入る本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つまたは複数から明示的に除外され得る。このような実施形態は当業者に知られていると見なされるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、これらは除外され得る。本明細書に記載される特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、任意の理由で、請求項から除外することができる。
【０３６０】
当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載される具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識する、または確認することができるだろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の明細書に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に示される通りである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲で定義されるように、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に対するさまざまな変更および修正を行うことができることを理解するだろう。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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