(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規複素環化合物、又はその薬学的に許容し得る塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、明細書中に記載のとおりである）、該化合物を含む組成物、該化合物を製造するプロセス、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2021500322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物
【化１】
2021500322.tif 000141
（式中、
Ｘは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロアルキル、及びＮからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、及びＣ−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
ｉ．アリール、
ii．置換アリール、
iii．ヘテロアリール、
iv．置換ヘテロアリール、
ｖ．ヘテロシクリル、
vi．置換ヘテロシクリル、
vii．シクロアルキル、及び
viii．置換シクロアルキル
からなる群から選択され、
該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルのそれぞれは、独立して、アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール−アルケニル、ハロアリール−アルケニル、シアノ（ハロアリール）、ハロアリールスルホニル、アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルスルファニル、アルコキシヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロシクリル、アルコキシアルキルアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアリール、ヒドロキシアルコキシヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノヘテロアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルアリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ハロヘテロアリールアルコキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、（アリールアルコキシ）アリール、（アリールアルコキシ）ヘテロアリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキルハロアリール、ハロアルキルハロアリール、及びハロアリールアルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
該アミノアルキルは、窒素原子において、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、そして、
該アミノは、窒素原子において、独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして、
Ｒ２は、水素及びアルキルからなる群から選択される）、
又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｎである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｃ−Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１が、Ｃ−Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ及びＣ−ハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ−ハロゲンが、Ｃ−Ｆ又はＣ−Ｃｌである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２が、Ｃ−Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
ｉ．アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアリール−アルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、（アリールアルコキシ）アリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される１個以上の（１、２）置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、そして、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されている、アリール；
ii．アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、シアノ（ハロアリール）、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルコキシ、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される１個以上の（１、２）置換基で置換されているヘテロアリール；
iii．ヘテロアリール；
iv．アルキルヘテロアリールで１回置換されているシクロアルキル；並びに
ｖ．ハロアリールスルホニル又はハロアリールアルキルで１回置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
ｉ．アリール、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ（ハロアリール）、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
ｉ．１個以上のアルキルアリール置換基で置換されている単環式ヘテロアリール；
ii．アリール、ハロアリール、シアノ（ハロアリール)、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキル（ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール；並びに
iii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている単環式アリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、単環式アリール
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
ｉ．メチル、ＣＦ３、フェニル、クロロフェニル、シアノ−クロロフェニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−フルオロ−３−メチル−ピロリジニル、３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピロリジニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びＣＮ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；
ii．フェニル又はフルオロフェニルで１回置換されているインドリル；
iii．フルオロフェニルで１回置換されているインダゾリル；
iv．Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、ジエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、２，３−ジヒドロインドリル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、（クロロピリジル）メトキシ、（クロロフェノキシ）メチル、アゼパニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換フェニルが、独立してＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−２−イル、トリフルオロエチル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又は１−メチルシクロプロピルで１回置換されており；そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル；並びに
ｖ．tert−ブチルフェニルで１回置換されているピリジル
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
【化２】
2021500322.tif 000142
2021500322.tif 000143
（式中、波線は、式（Ｉ）の残部に対するＲ１の結合点を示す）
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
ｉ．アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリール
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
ｉ．アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール；並びに
ii．アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている単環式アリール
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
ｉ．フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びメチル（プロピル）アミノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；並びに
ii．置換オキサジアゾリル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６−アザスピロ［３．４］オクタン−イルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、２，２−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで１回置換されている、フェニル
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化３】
2021500322.tif 000144
（式中、波線は、式（Ｉ）の残部に対するＲ１の結合点を示す）
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ及びＣ−ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアリール−アルケニル、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、（アリールアルコキシ）アリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されている、アリール；
ii．アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、シアノ（ハロアリール）、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルコキシ、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；
iii．ヘテロアリール；
iv．アルキルヘテロアリールで１回置換されているシクロアルキル；並びに
ｖ．ハロアリールスルホニル又はハロアリールアルキルで１回置換されているヘテロシクリル；
からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ及びＣ−ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．アリール、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ（ハロアリール）、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル（ハロヘテロシクリル）、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｘが、Ｎであり；
Ｙ１及びＹ２が、それぞれＣ−Ｈであり；
Ｒ１が、
ｉ．アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリール
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．メチル、ＣＦ３、フェニル、クロロフェニル、シアノ−クロロフェニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタニル、３−フルオロ−３−メチル−ピロリジニル、３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピロリジニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びＣＮ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；並びに
ii．フェニル又はフルオロフェニルで１回置換されているインドリル；
iii．フルオロフェニルで１回置換されているインダゾリル；
iv．Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、ジエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、２，３−ジヒドロインドリル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、（クロロピリジル）メトキシ、（クロロフェノキシ）メチル、アゼパニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換フェニルが、独立してＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−２−イル、トリフルオロエチル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又は１−メチルシクロプロピルで１回置換されており；そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル；並びに
ｖ．tert−ブチルフェニルで１回置換されているピリジル
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｘが、Ｎであり；
Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣ−Ｈであり；
Ｒ１が、
ｉ．フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びメチル（プロピル）アミノ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；並びに
ii．置換オキサジアゾリル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６−アザスピロ［３．４］オクタン−イルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、２，２−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで１回置換されている、フェニル
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｎ−［２−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）エテニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（２−ヨードフェニル）メチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−フェニルメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−フェニルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］アセトアミド；
２−［４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−［４−［４−［２−フェニルシクロプロピル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Rac,trans）−２−［４−［４−［２−フェニルシクロプロピル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−プロパ−２−エノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−メチルプロピル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−メチル−１−フェニルベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］エチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−tert−ブチル−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（キノリン−７−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシメチル）フラン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（１，５−ジフェニルピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ピペリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）ベンズイミダゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−メチル−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−フェニルメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［tert−ブチル（メチル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（アゼチジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−メチルベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−５−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル；
２−［４−（４−シクロヘキシルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−シクロヘキシル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリル；
２−［４−（１−ブチル−２−メチルベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−プロパン−２−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ブロモ−５−プロパン−２−イルオキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ブロモ−５−エトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−フルオロ−３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［６−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−メチル−４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］ベンズアミド；
２−［４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）ピリジン−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−クロロフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−tert−ブチル−５−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−フェニルメトキシフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（２−メチル−６−フェニルメトキシフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（７−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（１−シクロプロピルベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（６−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−クロロ−３−エトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
４−［２−フルオロ−５−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−［４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（アゼパン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル；
２−［４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−フルオロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−フルオロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（５−ピロリジン−１−イルピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピリジン−２−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［３−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］フェニル］アセトニトリル；
２−［４−［３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−エトキシフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−クロロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］エチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
１−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］シクロペンタン−１−カルボニトリル；
２−［４−（４−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（７，７−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［メチル（プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［２−［４−［４−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［４−［２−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−［６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−（２−メチルスルファニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−フェニルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（オキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−クロロ−４−［６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−［４−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（３−クロロフェニル）スルホニル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（１−メチルピロール−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メチルキナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メチルキナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−［４−［４−［５−（２−メチル−１−フェニルメトキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジエチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）スルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−クロロフェニル）スルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
２−［４−［７−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Rac,trans）−２−［４−［４−［２−フェニルシクロプロピル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−メチル−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−メチルベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−シクロヘキシル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）ピリジン−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（アゼパン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル；
２−［４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−フルオロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−フルオロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−クロロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［２−［４−［４−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［４−［２−（３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−クロロ−４−［６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−［４−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジエチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
２−［４−［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
２−［４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（７，７−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［メチル（プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
２−［４−［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物を製造するプロセスであって、
ａ）アミン１（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、請求項１〜２６のいずれか一項記載のとおりである）
【化４】
2021500322.tif 000145
を酸２（式中、Ｒ１は、請求項１〜２６のいずれか一項記載のとおりである）
【化５】
2021500322.tif 000146
と反応させるか；又は
ｂ）アミン１（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、請求項１〜２６のいずれか一項記載のとおりである）
【化６】
2021500322.tif 000147
を酸塩化物２ａ（式中、Ｒ１は、請求項１〜２６のいずれか一項記載のとおりである）
【化７】
2021500322.tif 000148
と反応させるか；又は
ｃ）式３で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、請求項１〜２６のいずれか一項記載のとおりである）
【化８】
2021500322.tif 000149
をピペラジン誘導体４（式中、Ｒ１は、請求項１〜２６のいずれか一項記載のとおりである）
【化９】
2021500322.tif 000150
と反応させて、
前記式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む、プロセス。
【請求項２８】
請求項２７記載のプロセスに従って製造した場合の、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６及び２８のいずれか一項記載の化合物であって、
ａ）請求項１〜２６及び２８のいずれか一項記載の化合物のＤＭＳＯ中溶液を提供する工程と、
ｂ）モノアシルグリセロールリパーゼ（組み換え野生型）のアッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸）中溶液を提供する工程と、
ｃ）工程ａ）で示される化合物溶液 １μLを工程ｂ）のモノアシルグリセロールリパーゼ溶液 １９μLに添加する工程と、
ｄ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｅ）ＲＴで１５分間インキュベートする工程と、
ｆ）４−ニトロフェニル酢酸のアッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸、６％ ＥｔＯＨ）中溶液 ２０μLを添加する工程と；
ｇ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｈ）ＲＴで５分間インキュベートする工程と、
ｉ）４０５nmで該混合物の吸光度を測定する工程（１回目）と、
ｊ）ＲＴで更に８０分間インキュベートする工程と、
ｋ）４０５nmで該混合物の吸光度を測定する工程（２回目）と、
ｌ）ｋ）において測定された吸光度からｉ）において測定された吸光度を減じ、そして、吸光度の勾配を計算する工程と
を含むアッセイにおいて測定した場合に、モノアシルグリセロールリパーゼについてのＩＣ５０が１０μM未満であり、
ｉ）工程ｆ）後のアッセイにおける請求項１〜２６及び２８のいずれか一項記載の化合物の濃度が、２５μM〜１．７nMの範囲であり、
ii）工程ｆ）後のアッセイにおけるモノアシルグリセロールリパーゼの濃度が、１nMであり、
iii）工程ｆ）後のアッセイにおける４−ニトロフェニル酢酸の濃度が、３００μMであり、そして、
iv）工程ａ）〜ｌ）が少なくとも３回繰り返され、各回のアッセイにおける請求項１〜２６及び２８のいずれか一項記載の化合物の濃度が異なる、
化合物。
【請求項３０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３３】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３４】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３５】
哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法において使用するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３９】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項４０】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項４１】
哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項４３】
哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜２６、２８及び２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における処置又は予防に有用な有機化合物、特に、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、若しくはうつ病、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するためのモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ)であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって、それらの生物学的作用を発揮するシグナル伝達脂質である。エンドカンナビノイドは、神経炎症、神経変性、及び組織再生を含む複数の生理学的プロセスを調節する（非特許文献１）。脳において、主なエンドカンナビノイドである２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）は、ジアシルグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）によって生成され、そして、モノアシルグリセロールリパーゼＭＡＧＬによって加水分解される。ＭＡＧＬは、２−ＡＧの８５％を加水分解し；残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２によって加水分解される（非特許文献２）。ＭＡＧＬは、脳全体にわたって、そして、ニューロン、星状細胞、乏突起膠細胞、及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（非特許文献３、４）。２−ＡＧの加水分解の結果、プロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ)の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）が形成される。炎症組織ではＡＡの酸化的代謝が増加する。炎症プロセスに関与しているアラキドン酸の酸化には２つの主な酵素経路である、ＰＧを生成するシクロオキシゲナーゼ及びＬＴを生成する５−リポキシゲナーゼが存在する。炎症中に形成される様々なシクロオキシゲナーゼ生成物のうち、ＰＧＥ２が最も重要なものの１つである。これら生成物は、炎症部位、例えば、神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液で検出されており、そして、炎症応答及び疾患進行に寄与していると考えられる。ＭＡＧＬ欠損マウス（Ｍｇｌｌ−/−）は、神経系において劇的に低い２−ＡＧヒドロラーゼ活性及び高い２−ＡＧレベルを示すが、アナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイ−含有脂質（リン脂質、及び中性脂質種）、並びに他の遊離脂肪酸は変化しない。逆に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）、及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む、ＡＡ及びＡＡ由来のプロスタグランジン並びに他のエイコサノイドのレベルは大きく減少する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素がＡＡの主な供給源であるとみなされているが、ｃＰＬＡ２欠損マウスは、それらの脳におけるＡＡレベルが変化しておらず、このことは、ＡＡ生成及び脳炎症プロセスの制御のための脳内におけるＭＡＧＬの重要な役割を補強する。
【０００３】
神経炎症は、これらに限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、及び不安等の精神障害、並びに偏頭痛）を含む脳の疾患に特徴的な共通の病理学的変化である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの生成が、神経炎症プロセスを制御する。炎症促進剤であるリポ多糖類（ＬＰＳ）は、脳内エイコサノイドをロバストで時間依存的に増加させるが、これはＭｇｌｌ−/−マウスでは顕著に鈍くなる。また、ＬＰＳ処理は、インターロイキン−１−ａ（ＩＬ−１−ａ）、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６を含む炎症促進性サイトカイン、及び腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）の広範な増加も誘導するが、Ｍｇｌｌ−/−マウスでは妨げられる。
【０００４】
神経炎症は、中枢神経系の自然免疫細胞、ミクログリア及び星状細胞の活性化を特徴とする。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化、並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制することができると報告されている（非特許文献５）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性を遺伝的及び／又は薬理学的に破壊することによっても、ＬＰＳによって誘導される脳内ミクログリア細胞の活性化がブロックされる（非特許文献２）。
【０００５】
更に、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、これらに限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症を含む神経変性の幾つかの動物モデルにおいて保護的であることが示されている。例えば、不可逆的ＭＡＧＬ阻害剤が、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（非特許文献６）。このような阻害剤を全身注射すると、２−ＡＧレベルの増大、ＡＡレベル及び関連するエイコサノイドの生成の低下、並びにＬＰＳによって誘導される神経炎症後のサイトカイン生成及びミクログリア活性化の阻害を含むＭｇｌｌ−/−マウスの表現型が脳内で再現され（非特許文献２）、まとめると、ＭＡＧＬが新薬の開発につながる標的であることが確認される。
【０００６】
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続いて、脳内におけるＭＡＧＬの天然基質である２−ＡＧの内因性レベルが増大する。２−ＡＧは、例えばマウスにおいて抗侵害受容作用による疼痛に対して（非特許文献７）及び慢性ストレスモデルにおけるうつ病等の精神障害に対して（非特許文献８）有益な効果を示すことが報告されている。
【０００７】
更に、中枢神経系のミエリン形成細胞である乏突起膠細胞（ＯＬ)及びそれらの前駆体（ＯＰＣ）は、それらの膜上でカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２−ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体の内因性リガンドである。カンナビノイド及びＭＡＧＬの薬理学的阻害はいずれも、興奮毒性侵襲に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を減弱するため、神経保護的であり得る、と報告されている（非特許文献９）。更に、ＭＡＧＬの薬理学的阻害は、マウスの脳内のミエリン形成ＯＬの数を増加させ、このことは、ＭＡＧＬ阻害がインビボにおけるＯＰＣのミエリン形成ＯＬへの分化を促進し得ることを示唆する（非特許文献１０）。また、ＭＡＧＬの阻害は、進行性多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示されている（非特許文献１１）。
【０００８】
最後に、近年、ガン研究において代謝、特に脂質代謝が非常に重要であると言われている。研究者らは、デノボ脂質合成が腫瘍の発達において重要な役割を果たすと考えているが、多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導、及び抗転移の効果を含む抗腫瘍作用を有することを示しており、ＭＡＧＬは、脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方の重要な分解酵素として、更には、遺伝子発現特性の一部として、腫瘍化の様々な局面に寄与している（非特許文献１２〜１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107−28.
【非特許文献２】Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.
【非特許文献３】Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996.
【非特許文献４】Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.
【非特許文献５】Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.
【非特許文献６】Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.
【非特許文献７】Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.
【非特許文献８】Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.
【非特許文献９】Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.
【非特許文献１０】Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.
【非特許文献１１】Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.
【非特許文献１２】Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33
【非特許文献１３】Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61
【非特許文献１４】Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、及び精神障害を処置又は予防するための有望な新規治療ストラテジである。更に、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新規治療ストラテジである。したがって、新規ＭＡＧＬ阻害剤に対する高いアンメットメディカルニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物
【化１】
2021500322.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロアルキル、及びＮからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、及びＣ−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
ｉ．アリール、
ii．置換アリール、
iii．ヘテロアリール、
iv．置換ヘテロアリール、
ｖ．ヘテロシクリル、
vi．置換ヘテロシクリル、
vii．シクロアルキル、及び
viii．置換シクロアルキル
からなる群から選択され、
該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルのそれぞれは、独立して、アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール−アルケニル、ハロアリール−アルケニル、シアノ（ハロアリール）、ハロアリールスルホニル、アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルスルファニル、アルコキシヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロシクリル、アルコキシアルキルアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアリール、ヒドロキシアルコキシヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノヘテロアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルアリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ハロヘテロアリールアルコキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、（アリールアルコキシ）アリール、（アリールアルコキシ）ヘテロアリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキルハロアリール、ハロアルキルハロアリール、及びハロアリールアルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
該アミノアルキルは、窒素原子において、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、そして、
該アミノは、窒素原子において、独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして、
Ｒ２は、水素及びアルキルからなる群から選択される）、
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１２】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するプロセスであって、
ａ）アミン１（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）
【化２】
2021500322.tif 000004
を酸２（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化３】
2021500322.tif 000005
と反応させるか；又は
ｂ）アミン１（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４】
2021500322.tif 000006
を酸塩化物２ａ（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化５】
2021500322.tif 000007
と反応させるか；又は
ｃ）式３で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）
【化６】
2021500322.tif 000008
をピペラジン誘導体４（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化７】
2021500322.tif 000009
と反応させて、
該式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程を含む、プロセスを提供する。
【００１３】
更なる態様では、本発明は、記載されるプロセスのうちのいずれか１つに従って製造した場合の、本明細書中に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００１７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００１８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００１９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害する方法において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２１】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２２】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【００２５】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２８】
更なる態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩であって、本明細書中に記載のＭＡＧＬアッセイにおいて測定した場合、ＭＡＧＬ阻害についてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μMである、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
【００３０】
本発明の特定の態様、実施態様、又は実施例に関連して記載される特色、整数、特徴、化合物、化学部分、又は基は、不適合でない限り、本明細書中に記載の任意の他の態様、実施態様、又は実施例にも適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、及び図面を含む）に開示される特色の全て、及び／又はこのように開示される任意の方法若しくはプロセスの工程の全てを、このような特色及び／又は工程のうちの少なくとも幾つかが相互排他的である場合の組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせてよい。本発明は、任意の前述の実施態様の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、及び図面を含む）に開示される特色のうちの任意の新規のもの若しくは任意の新規の組み合わせ、又はこのように開示される任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規のもの若しくは任意の新規の組み合わせにも及ぶ。
【００３１】
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子（「Ｃ１−１２−アルキル」）の一価又は多価、例えば、一価、二価、又は三価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。幾つかの好ましい実施態様では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−６−アルキル」）、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する。他の実施態様では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−３−アルキル」）、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含有する。アルキル基の例は、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルを含む。特に好ましい実施態様では、アルキルは、メチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、又は２，２−ジメチルプロピルである。
【００３２】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素、sp2二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子（「Ｃ２−１２−アルケニル」）の直鎖又は分枝鎖の一価又は多価、例えば、一価、二価、又は三価の炭化水素基を指し、そして、「cis」及び「trans」の立体配置、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」の立体配置を有する基を含む。幾つかの実施態様では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−８−アルケニル」）を含有する。幾つかの好ましい実施態様では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−６−アルケニル」）を含有し、そして、更に他の実施態様では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−４−アルケニル」）を含有する。アルケニル基の例は、これらに限定されるものではないが、エチレニル、即ちビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含む。
【００３３】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、２〜１２個の炭素原子（「Ｃ２−１２−アルキニル」）の直鎖又は分枝鎖の一価又は多価、例えば、一価、二価、又は三価の炭化水素基を指す。幾つかの実施態様では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−８−アルキニル」）を含有する。幾つかの好ましい実施態様では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−６−アルキニル」）を含有し、そして、更に他の実施態様では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−４−アルキニル」）を含有する。アルキニル基の例は、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロパ−１−イニル、及び３−メチルブタ−１−イニルを含む。
【００３４】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合している、既に定義したとおりのアルキル基を指す。特に指定しない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子（「Ｃ１−１２−アルコキシ」）を含有する。幾つかの好ましい実施態様では、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−６−アルコキシ」）を含有する。他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−４−アルコキシ」）を含有する。更に他の実施態様では、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−３−アルコキシ」）を含有する。アルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。好ましい実施態様では、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシである。特に好ましい実施態様では、アルコキシは、メトキシである。
【００３５】
用語「アルケニルオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合している、既に定義したとおりのアルケニル基を指す。好ましい実施態様では、アルケニルオキシは、アリルオキシである。
【００３６】
用語「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、アルコキシアルキルは、２−メトキシエチルである。
【００３７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。
【００３８】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００３９】
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」とは、それぞれ、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシの基を指し、該アルキル又はアルコキシは、それぞれ、本明細書中に記載のとおり定義される。好ましい実施態様では、ハロアルキル又はハロアルコキシの基は、それぞれ、１、２、又は３個のハロゲン原子、最も好ましくは、１、２、又は３個のＦ原子を含有する。このような基の例は、これらに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ等を含む。
【００４０】
用語「シアノアルキル」とは、１個以上のシアノ（−ＣＮ）基で置換されているアルキル基を指し、該アルキルは、本明細書中に記載のとおり定義される。好ましい実施態様では、シアノアルキル基は、１、２、又は３個のシアノ基を含有する。特に好ましい実施態様では、シアノアルキル基は、シアノメチルである。
【００４１】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上のヒドロキシ（−ＯＨ）基で置換されているアルキル基を指し、該アルキル基は、本明細書中に記載のとおり定義される。好ましい実施態様では、ヒドロキシアルキル基は、１、２、又は３個のヒドロキシ基を含有する。特に好ましい実施態様では、ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチルである。
【００４２】
用語「ヒドロキシアルキニル」とは、１個以上のヒドロキシ（−ＯＨ）基で置換されているアルキニル基を指し、該アルキニル基は、本明細書中に記載のとおり定義される。好ましい実施態様では、ヒドロキシアルキニル基は、１、２、又は３個のヒドロキシ基、特に１個のヒドロキシ基を含有する。特に好ましい実施態様では、ヒドロキシアルキニル基は、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニルである。
【００４３】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−１０−シクロアルキル」）の単環式又は二環式の炭化水素基を指す。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子（「Ｃ３−８−シクロアルキル」）の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」は、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなるシクロアルキル部分を意味する。好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子（「Ｃ３−６−シクロアルキル」）、例えば、３、４、５、又は６個の炭素原子の単環式炭化水素基である。単環式シクロアルキル基の例は、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを含む。二環式シクロアルキル基の例は、これらに限定されるものではないが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含む。特に好ましい実施態様では、シクロアルキル基は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルの基である。「置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基が、本明細書中に記載の１個以上の置換基、好ましくは、本明細書中に記載の１、２、又は３個の置換基、最も好ましくは、本明細書中に記載の１又は２個の置換基で置換されていることを意味する。
【００４４】
用語「ヘテロシクリル」とは、３〜１２個の環原子（「Ｃ２−１１−ヘテロシクリル」）、好ましくは３〜１０個の環原子（「Ｃ１−９−ヘテロシクリル」）、より好ましくは３〜８個の環原子（「Ｃ１−７−ヘテロシクリル」）、最も好ましくは３〜６個の環原子（「Ｃ１−５−ヘテロシクリル」）の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系であって、該環原子のうちの１、２、又は３個が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、環系を指す。上に示した用語「ヘテロシクリル」に包含される「二環式ヘテロシクリル」とは、共通の２個の環原子を有する２個の環からなる複素環式部分（即ち、２個の環を分離している架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである）及びスピロ環式部分（即ち、２個の環が１個の共通の環原子を介して接続されている）を指す。好ましい実施態様では、ヘテロシクリル基は、３〜７個の環原子、例えば、３、４、５、６、又は７個の環原子（「Ｃ１−６−ヘテロシクリル」）の飽和の単環式又は二環式のヘテロシクリル基である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、これらに限定されるものではないが、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルを含む。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、これらに限定されるものではないが、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル、２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、１−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、及び７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルを含む。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、これらに限定されるものではないが、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジル、又はジヒドロピラニルを含む。好ましい実施態様では、ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、又は６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）である。「置換ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基が、本明細書中に記載の１個以上の置換基、好ましくは、本明細書中に記載の１、２、又は３個の置換基、最も好ましくは、本明細書中に記載の１又は２個の置換基で置換されていることを意味する。
【００４５】
用語「アリール」とは、合計６〜１４個の環員（「Ｃ６−１４−アリール」）、好ましくは６〜１２個の環員（「Ｃ６−１２−アリール」）、そして、より好ましくは６〜１０個の環員（「Ｃ６−１０−アリール」）を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環式の環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族である、環系を指す。アリール環の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、及びアントラセニルを含み得る。特に好ましい実施態様では、「アリール」とは、フェニルを指す。「置換アリール」は、アリール基が、本明細書中に記載の１個以上の置換基、好ましくは、本明細書中に記載の１〜３個の置換基、例えば、本明細書中に記載の１又は２個の置換基で置換されていることを意味する。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１２個の環員（「Ｃ１−１１−ヘテロアリール」）、好ましくは５〜１０個の環員（「Ｃ１−９−ヘテロアリール」）、そして、より好ましくは５〜６個の環員（「Ｃ１−５−ヘテロアリール」）を有する一価又は多価の単環式、二環式、又は三環式の環系であって、該系における少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、該系における少なくとも１個の環が、１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子、最も好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する、環系を指す。好ましい実施態様では、「ヘテロアリール」は、独立してＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子、好ましくは、独立してＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員のヘテロアリール（「Ｃ１−９−ヘテロアリール」）を意味する。ヘテロアリール環の幾つかの非限定的な例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、並びに、これらに限定されるものではないが、以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−５−イル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、又は２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリド−１−イル等を含む。一実施態様では、「ヘテロアリール」とは、１，３−ベンゾオキサゾリル、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−５−イル）、イソオキサゾリル、インダゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、又はピリジルを指す。好ましい実施態様では、「ヘテロアリール」とは、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−５−イル）、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はピリジルを指す。特に好ましい実施態様では、「ヘテロアリール」とは、ベンゾオキサゾリルを指す。Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、それぞれが独立してヘテロアリールで置換されている特定の場合、ヘテロアリールの置換基は、チアゾール−２−イル、インドリン−１−イル、ピリジル、及び２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルからなる群から選択される。Ｒ１の特定の場合、「置換ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基が、本明細書中に記載の１個以上の置換基、好ましくは、本明細書中に記載の１〜３個の置換基、例えば、本明細書中に記載の１又は２個の置換基で置換されていることを意味する。
【００４７】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００４８】
用語「アミノアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアミノ基によって置換されているアルキル基を指す。アミノアルキルの例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル、及びアミノプロピルを含む。
【００４９】
用語「ヒドロキシアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基（−ＯＨ）によって置換されているアルコキシ基を指す。
【００５０】
用語「アルコキシアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシ基によって置換されているアルコキシ基を指す。
【００５１】
用語「アルキルアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルキル基によって置換されているアリール基を指す。一実施態様では、「アルキルアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、アルキル基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、アルキルアリールは、４−tert−ブチルフェニルである。
【００５２】
用語「ハロアルキルアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルキル基によって置換されているアリール基を指す。一実施態様では、「ハロアルキルアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ハロアルキル基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、ハロアルキルアリールは、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、又はビス（トリフルオロメチル）フェニル（特に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）である。
【００５３】
用語「アルコキシアルキルアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシアルキル基によって置換されているアリール基を指す。一実施態様では、「アルコキシアルキルアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、アルコキシアルキル基によって置換されているアリール基を指す。
【００５４】
用語「アルコキシアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。一実施態様では、「アルコキシアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、アルコキシアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、アルコキシアルキルヘテロアリールは、５−（アルコキシアルキル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【００５５】
用語「アルコキシアルケニルヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。一実施態様では、「アルコキシアルキルヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、アルコキシアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。好ましい実施態様では、アルコキシアルキルヘテロシクリルは、３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イルである。
【００５６】
用語「ヒドロキシアルコキシアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシアルコキシ基によって置換されているアリール基を指す。一実施態様では、「ヒドロキシアルコキシアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ヒドロキシアルコキシ基によって置換されているアリール基を指す。
【００５７】
用語「ヒドロキシアルコキシヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシアルコキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。一実施態様では、「ヒドロキシアルコキシヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ヒドロキシアルコキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。
【００５８】
用語「ハロアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子によって置換されているアリール基を指す。一実施態様では、「ハロアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ハロゲン原子によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、ハロアリールは、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル、及び３−ブロモフェニルからなる群から選択される。
【００５９】
用語「シアノ（ハロアリール）」とは、ハロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がシアノ基によって置換されているハロアリール基を指す。一実施態様では、「シアノ（ハロアリール）」とは、ハロアリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子が、シアノ基によって置換されているハロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、シアノ（ハロアリール）は、３−クロロ−４−シアノ−フェニルである。
【００６０】
用語「ハロヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子によって置換されているヘテロアリール基を指す。一実施態様では、「ハロヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ハロゲン原子によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、ハロヘテロアリールは、フルオロチアゾール−２−イル、フルオロインドリン−１−イル、フルオロピリジル、及びフルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルからなる群から選択される。
【００６１】
用語「ハロヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子によって置換されているヘテロシクリル基を指す。一実施態様では、「ハロヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ハロゲン原子によって置換されているヘテロシクリル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロヘテロシクリル」は、７，７−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルである。
【００６２】
用語「ヒドロキシヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基（−ＯＨ）によって置換されているヘテロシクリル基を指す。一実施態様では、「ヒドロキシヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。
【００６３】
用語「アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基（−ＯＨ）によって置換されており、そして、少なくともヘテロシクリル基の更に１個の水素原子がアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。一実施態様では、「アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）」とは、１個のヒドロキシ基及び１個のアルキル基で置換されているヘテロシクリル基を指す。アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）の特定の、非限定的な例は、３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イルである。
【００６４】
用語「アルキル（ハロヘテロシクリル）」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子によって置換されており、そして、少なくともヘテロシクリル基の更に１個の水素原子がアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。一実施態様では、「アルキル（ハロヘテロシクリル）」とは、１個のハロゲン原子及び１個のアルキル基で置換されているヘテロシクリル基を指す。アルキル（ハロヘテロシクリル）の特定の、非限定的な例は、３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イルである。
【００６５】
用語「ハロシクロアルキル」とは、シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子によって置換されているシクロアルキル基を指す。一実施態様では、「ハロシクロアルキル」とは、シクロアルキル基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１又は２個の水素原子が、ハロゲン原子によって置換されているシクロアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロシクロアルキル」は、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、及びフルオロシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００６６】
用語「ハロアリール−アルケニル」とは、アルケニル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアリール基によって置換されているアルケニル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアリール−アルケニル」とは、アルケニル基の１個の水素原子がハロアリール基によって置換されているアルケニル基を指す。特に好ましい実施態様では、ハロアリール−アルケニルは、（Ｚ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニルである。
【００６７】
用語「ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル」とは、アルコキシアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルキルアリール基によって置換されているアルコキシアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル」とは、アルコキシアルキル基の１個の水素原子がハロアルキルアリール基によって置換されているアルコキシアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキルは、２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］エチルである。
【００６８】
用語「ハロアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がハロアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、ハロアルキルヘテロアリールは、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、及び３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルからなる群から選択される。
【００６９】
用語「ハロアルキルヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルキルヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の１個の水素原子がハロアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。
【００７０】
用語「アルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、アルキルヘテロアリールは、２−メチルチアゾール−４−イル、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチルピロール−３−イル、及び２，５−ジメチル−３Ｈ−ピロール−１−イルからなる群から選択される。
【００７１】
用語「アリールシクロアルキル」とは、シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリール基によって置換されているシクロアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「アリールシクロアルキル」とは、シクロアルキル基の１個の水素原子がアリール基によって置換されているシクロアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、アリールシクロアルキルは、２−フェニルシクロプロピルである。
【００７２】
用語「シクロアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「シクロアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がシクロアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、シクロアルキルヘテロアリールは、（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、及び（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）からなる群から選択される。
【００７３】
用語「アルキルシクロアルキルヘテロアリール」とは、該シクロアルキルヘテロアリール基によって含まれているシクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルキル基によって置換されているシクロアルキルヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アルキルシクロアルキルヘテロアリール」とは、該シクロアルキルヘテロアリール基によって含まれているシクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアルキル基によって置換されているシクロアルキルヘテロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、アルキルシクロアルキルヘテロアリールは、３−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【００７４】
用語「ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール」とは、該シクロアルキルヘテロアリール基によって含まれているシクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルキル基によって置換されているシクロアルキルヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール」とは、該シクロアルキルヘテロアリール基によって含まれているシクロアルキル基の水素原子のうちの１個がハロアルキル基によって置換されているシクロアルキルヘテロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリールは、［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］又は［５−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］である。
【００７５】
用語「シクロアルキルアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルキル基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「シクロアルキルアリール」とは、アリール基の１個の水素原子がシクロアルキル基によって置換されているアリール基を指す。
【００７６】
用語「シクロアルキルアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルキル基によって置換されているアルコキシ基を指す。好ましい実施態様では、「シクロアルキルアルコキシ」とは、アルコキシ基の１個の水素原子がシクロアルキル基によって置換されているアルコキシ基を指す。特に好ましい実施態様では、シクロアルキルアルコキシは、シクロペンチルメトキシである。
【００７７】
用語「シアノアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がシアノ基（−ＣＮ）によって置換されているアリール基を指す。一実施態様では、「シアノアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１個の水素原子が、シアノ基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、シアノアリールは、２−シアノフェニルである。
【００７８】
用語「シアノヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がシアノ基（−ＣＮ）によって置換されているヘテロアリール基を指す。一実施態様では、「シアノヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１個の水素原子が、シアノ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。
【００７９】
用語「シアノアルキルアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がシアノアルキル基によって置換されているアリール基を指す。一実施態様では、「シアノアルキルアリール」とは、アリール基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１個の水素原子が、シアノアルキル基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、シアノアルキルアリールは、３−（シアノメチル）フェニルである。
【００８０】
用語「シアノシクロアルキル」とは、シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がシアノ基（−ＣＮ）によって置換されているシクロアルキル基を指す。一実施態様では、「シアノシクロアルキル」とは、シクロアルキル基の１、２、又は３個の水素原子、好ましくは、１個の水素原子が、シアノ基によって置換されているシクロアルキル基を指す。好ましい実施態様では、シアノシクロアルキルは、１−シアノシクロペンチルである。
【００８１】
用語「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。好ましい実施態様では、「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の１個の水素原子がアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。特に好ましい実施態様では、アリールアルコキシは、ベンジルオキシである。
【００８２】
用語「アリールアルコキシアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリールアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「アリールアルコキシアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がアリールアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、アリールアルコキシアルキルは、２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチルである。
【００８３】
用語「アリールアルコキシアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリールアルコキシアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アリールアルコキシアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がアリールアルコキシアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、アリールアルコキシアルキルヘテロアリールは、５−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【００８４】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がヘテロアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。好ましい実施態様では、「ヘテロアリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の１個の水素原子がヘテロアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。
【００８５】
用語「ハロヘテロアリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロヘテロアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。好ましい実施態様では、「ハロヘテロアリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の１個の水素原子がハロヘテロアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。特に好ましい実施態様では、「ハロヘテロアリールアルコキシ」は、（２−クロロ−４−ピリジル）メトキシ又は（６−クロロ−２−ピリジル）メトキシである。
【００８６】
用語「ハロアリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアリールアルコキシ」とは、アルコキシ基の１個の水素原子がハロアリール基によって置換されているアルコキシ基を指す。特に好ましい実施態様では、ハロアリールアルコキシは、（３−クロロフェニル）メトキシ又は（２−クロロフェニル）メトキシである。
【００８７】
用語「アリールオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合している、既に定義したとおりのアリール基を指す。好ましい実施態様では、アリールオキシは、フェノキシである。
【００８８】
用語「ハロアリールオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合している、既に定義したとおりのハロアリール基を指す。好ましい実施態様では、ハロアリールオキシは、２−クロロフェノキシである。
【００８９】
用語「ハロアルキルアリールオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合している、既に定義したとおりのハロアルキルアリール基を指す。好ましい実施態様では、ハロアルキルアリールオキシは、３−（トリフルオロメチル）フェノキシである。
【００９０】
用語「アリールオキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリールオキシ基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「アリールオキシアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がアリールオキシ基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、アリールオキシアルキルは、インダン−５−イルオキシメチルである。
【００９１】
用語「ハロアリールオキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアリールオキシ基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアリールオキシアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がハロアリールオキシ基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、ハロアリールオキシアルキルは、（３−クロロフェノキシ）メチルである。
【００９２】
用語「アリールオキシアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリールオキシ基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アリールオキシアリール」とは、アリール基の１個の水素原子がアリールオキシ基によって置換されているアリール基を指す。
【００９３】
用語「アリールオキシヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリールオキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アリールオキシヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がアリールオキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。
【００９４】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヘテロシクリル基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がヘテロシクリル基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、「ヘテロシクリルアルキル」は、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、及び１−ピペリジルメチルからなる群から選択される。
【００９５】
用語「アリールヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリール基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。好ましい実施態様では、「アリールヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の１個の水素原子がアリール基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。特に好ましい実施態様では、「アリールヘテロシクリル」は、２−フェニルピロリジン−１−イルである。
【００９６】
用語「アルキルヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。好ましい実施態様では、「アルキルヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の１又は２個の水素原子がアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。特に好ましい実施態様では、「アルキルヘテロシクリル」は、４，４−ジメチル−１−ピペリジル又は４，４−ジエチル−１−ピペリジルである。
【００９７】
用語「アルコキシ−（ハロアルキル）アリール」とは、少なくともアリール基の第１の水素原子がアルコキシ基によって置換されており、そして、少なくともアリール基の第２の水素原子がハロアルキル基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アルコキシ−（ハロアルキル）アリール」とは、アリール基の第１の水素原子がアルコキシ基によって置換されており、そして、アリール基の第２の水素原子がハロアルキル基によって置換されているアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「アルコキシ−（ハロアルキル）アリール」は、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００９８】
用語「アリールアルコキシ−（アルキル）アリール」は、アルキルアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリールアルコキシ基によって置換されているアルキルアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アリールアルコキシ−（アルキル）アリール」とは、アルキルアリール基の１個の水素原子がアリールアルコキシ基によって置換されているアルキルアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「アリールアルコキシ−（アルキル）アリール」は、２−ベンジルオキシ−６−メチル−フェニルである。
【００９９】
用語「ヒドロキシアルキルアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシアルキル基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「ヒドロキシアルキルアリール」とは、アリール基の１個の水素原子がヒドロキシアルキル基によって置換されているアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「ヒドロキシアルキルアリール」は、４−（ヒドロキシメチル）フェニル又は２−（ヒドロキシメチル）フェニルである。
【０１００】
用語「ヒドロキシアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「ヒドロキシアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がヒドロキシアルキル基によって置換されているヘテロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「ヒドロキシアルキルヘテロアリール」は、５−（ヒドロキシアルキル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、例えば、５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【０１０１】
用語「ヒドロキシアルキルヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。好ましい実施態様では、「ヒドロキシアルキルヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリル基の１個の水素原子がヒドロキシアルキル基によって置換されているヘテロシクリル基を指す。特に好ましい実施態様では、「ヒドロキシアルキルヘテロシクリル」は、３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル又は３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピロリジン−１−イルである。
【０１０２】
用語「アルコキシアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシ基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アルコキシアリール」とは、アリール基の１個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「アルコキシアリール」は、３−エトキシフェニルである。
【０１０３】
用語「アルコキシヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アルコキシヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。
【０１０４】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、「ヘテロアリールアルキル」は、ベンズイミダゾール−１−イルメチルである。
【０１０５】
用語「アリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリール基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「アリールアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がアリール基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、「アリールアルキル」は、ベンジルである。
【０１０６】
用語「ハロアルキルアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルキルアリール基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルキルアリールアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がハロアルキルアリール基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、ハロアルキルアリールアルキルは、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルである。
【０１０７】
用語「（アリールアルコキシ）アリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリールアルコキシ基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「（アリールアルコキシ）アリール」とは、アリール基の１個の水素原子がアリールアルコキシ基によって置換されているアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「（アリールアルコキシ）アリール」は、３−ベンジルオキシフェニルである。
【０１０８】
用語「（アリールアルコキシ）ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアリールアルコキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「（アリールアルコキシ）ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がアリールアルコキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。
【０１０９】
用語「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される）を指す。好ましい実施態様では、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれアルキルである。特に好ましい実施態様では、Ｒ’及びＲ’’は、いずれもメチルである（即ち、「カルバモイル」は、ジメチルカルバモイルである）。
【０１１０】
用語「カルバモイルアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がカルバモイル基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「カルバモイルアリール」とは、アリール基の１個の水素原子がカルバモイル基によって置換されているアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「カルバモイルアリール」は、４−（ジメチルカルバモイル）フェニルである。
【０１１１】
用語「アルカノイル」とは、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１２】
用語「アルキル−（アルコキシ）アリール」とは、少なくともアリール基の第１の水素原子がアルコキシ基によって置換されており、そして、少なくともアリール基の第２の水素原子がアルキル基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アルキル−（アルコキシ）アリール」とは、アリール基の第１の水素原子がアルコキシ基によって置換されており、そして、アリール基の第２の水素原子がアルキル基によって置換されているアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「アルキル−（アルコキシ）アリール」は、２−メトキシ−５−メチル−フェニルである。
【０１１３】
用語「ハロアルコキシアリール」とは、アリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルコキシ基によって置換されているアリール基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルコキシアリール」とは、アリール基の１個の水素原子がハロアルコキシ基によって置換されているアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「ハロアルコキシアリール」は、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルからなる群から選択される。
【０１１４】
用語「ハロアルコキシヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルコキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルコキシヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の１個の水素原子がハロアルコキシ基によって置換されているヘテロアリール基を指す。
【０１１５】
用語「アルキルハロアリール」とは、ハロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルキル基によって置換されているハロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「アルキルハロアリール」とは、ハロアリール基の１個の水素原子がアルキル基によって置換されているハロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「アルキルハロアリール」は、３−tert−ブチル−５−クロロ−フェニルである。
【０１１６】
用語「ハロアルキルハロアリール」とは、ハロアリール基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルキル基によって置換されているハロアリール基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルキルハロアリール」とは、ハロアリール基の１個の水素原子がハロアルキル基によって置換されているハロアリール基を指す。特に好ましい実施態様では、「ハロアルキルハロアリール」は、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０１１７】
用語「ハロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアリールアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がハロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、「ハロアリールアルキル」は、（２−ヨードフェニル）メチル又は（３−クロロフェニル）メチルである。
【０１１８】
用語「ハロアルコキシアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルコキシアリール基によって置換されているアルキル基を指す。好ましい実施態様では、「ハロアルコキシアリールアルキル」とは、アルキル基の１個の水素原子がハロアルコキシアリール基によって置換されているアルキル基を指す。特に好ましい実施態様では、「ハロアルコキシアリールアルキル」は、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルである。
【０１１９】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基である。
【０１２０】
用語「ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル」は、「ペンタフルオロスルファニル」としても知られており、基−ＳＦ５を指す。
【０１２１】
用語「アルキルスルファニル」とは、硫黄原子を介して親分子に結合しているアルキル基、即ち、基アルキル−Ｓ−を指す。アルキルスルファニル基の非限定的な例は、メチルスルファニル、ＣＨ３Ｓ−である。
【０１２２】
用語「ハロアリールスルホニル」とは、スルホニル基を介して親分子に結合しているハロアリール基、即ち、基ハロアリール−ＳＯ２−を指す。ハロアリールスルホニルの好ましい、非限定的な例は、（３−クロロフェニル）スルホニル及び（４−クロロフェニル）スルホニルである。
【０１２３】
用語「１個以上の置換基」は、本明細書中で使用する場合、好ましくは、１〜６個の置換基、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の置換基を指す。より好ましくは、用語「１個以上の置換基」は、本明細書中で使用する場合、１〜３個の置換基を指す。最も好ましくは、用語「１個以上の置換基」は、本明細書中で使用する場合、１〜２個の置換基、特に、１個の置換基を指す。
【０１２４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、そして、生物学的に若しくは他の点で望ましくないものではない塩を指す。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等（特に、塩酸）、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と共に形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含む。有機塩基から誘導される塩は、これらに限定されるものではないが、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミンの樹脂等の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。
【０１２５】
用語「保護基」（ＰＧ）とは、合成化学において従来それに関係する意味で、別の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を実行することができるように、多官能性化合物における反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの適用は、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されている。
【０１２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有していてもよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【０１２７】
Cahn−Ingold−Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【０１２８】
略記「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」は、本明細書中では互換可能に使用される。
【０１２９】
用語「処置」は、本明細書中で使用する場合、以下を含む：（１）状態、障害、若しくは病態を阻害する（例えば、疾患の発現又は維持療法の場合はその再発を、その少なくとも１つの臨床症状若しくは潜在性症状で、抑止、低減、又は遅延する）；及び／又は（２）病態を軽減する（即ち、状態、障害、若しくは病態、又はその臨床症状若しくは潜在性症状のうちの少なくとも１つの後退を引き起こす）。処置される患者にとっての利益は、統計的に有意であるか、又は患者若しくは医師に少なくとも認知可能である。しかし、疾患を処置するために患者に医薬を投与する場合、転帰が常に有効な処置になる訳ではないことが理解される。
【０１３０】
用語「予防」とは、本明細書中で使用する場合、状態、障害、又は病態に罹患している可能性があるか又は罹患しやすい可能性があるが、該状態、障害、又は病態の臨床症状又は潜在性症状を未だに経験していないか又は示していない、哺乳類（特にヒト）において進行している該状態、障害、又は病態の臨床症状の出現を防止又は遅延することを含む。
【０１３１】
用語「神経炎症」は、本明細書中で使用する場合、神経系の２つの部分；中枢神経系（ＣＮＳ）の脳及び脊髄、並びに末梢神経系（ＰＮＳ）の分枝末梢神経の主な組織成分である神経組織の急性及び慢性の炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症等の神経変性疾患に関連している。急性神経炎症は、通常、中枢神経系の損傷直後に、例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として生じる。
【０１３２】
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても知られている）は、外部からの機械的力、例えば、急速な加速又は減速、衝撃、爆風、又は発射体による穿通の結果生じる脳の損傷に関する。
【０１３３】
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関する。神経変性疾患の例は、これらに限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症を含む。
【０１３４】
用語「精神障害」（精神病又は精神疾患とも呼ばれる）は、苦悩を生じさせ得る行動若しくは精神のパターン、又は生活機能における能力低下に関する。このような特徴は、遷延性、再発性、緩解性である場合もあり、単回エピソードとして生じる場合もある。精神障害の例は、これらに限定されるものではないが、不安及びうつ病を含む。
【０１３５】
用語「疼痛」は、急性又は潜在性の組織損傷に関連する不快な感覚及び感情の体験に関する。疼痛の例は、これらに限定されるものではないが、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、神経因性疼痛、幻痛、及び心因性疼痛を含む。疼痛の特定の例は、身体感情に関与する神経系（即ち、体性感覚系）の任意の部分を冒す損傷又は疾患によって引き起こされる神経因性疼痛である。一実施態様では、「疼痛」は、切断又は開胸の結果生じる神経因性疼痛である。
【０１３６】
用語「神経毒性」は、神経系における毒性に関する。神経毒性は、天然又は人工の毒性物質（神経毒）へ曝露した場合、神経組織に対する損傷を引き起こすように神経系の正常活性が変化した場合に生じる。神経毒性の例は、これらに限定されるものではないが、化学療法、放射線療法、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植で使用される物質への曝露に加えて、重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用の溶剤、化粧品、並びに幾つかの天然に存在する物質への曝露の結果生じる神経毒性を含む。
【０１３７】
用語「哺乳類」は、本明細書中で使用する場合、ヒト及び非ヒトの両方を含み、これらに限定されるものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ウシ、ウマ、及びブタを含む。特に好ましい実施態様では、用語「哺乳類」とは、ヒトを指す。
【０１３８】
本発明の化合物
【０１３９】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物
【化８】
2021500322.tif 000010
（式中、
Ｘは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロアルキル、及びＮからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、及びＣ−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
ｉ．アリール、
ii．置換アリール、
iii．ヘテロアリール、
iv．置換ヘテロアリール、
ｖ．ヘテロシクリル、
vi．置換ヘテロシクリル、
vii．シクロアルキル、及び
viii．置換シクロアルキル
からなる群から選択され、
該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルのそれぞれは、独立して、アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール−アルケニル、ハロアリール−アルケニル、シアノ（ハロアリール）、ハロアリールスルホニル、アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルスルファニル、アルコキシヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロシクリル、アルコキシアルキルアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアリール、ヒドロキシアルコキシヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノヘテロアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルアリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ハロヘテロアリールアルコキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、（アリールアルコキシ）アリール、（アリールアルコキシ）ヘテロアリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキルハロアリール、ハロアルキルハロアリール、及びハロアリールアルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
該アミノアルキルは、窒素原子において、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、そして、
該アミノは、窒素原子において、独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして、
Ｒ２は、水素及びアルキルからなる群から選択される）、
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４０】
一実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−アルキル、Ｃ−ハロアルキル、及びＮからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルキル、及びＣ−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．アリール、
ii．置換アリール、
iii．ヘテロアリール、
iv．置換ヘテロアリール、
ｖ．ヘテロシクリル、
vi．置換ヘテロシクリル、
vii．シクロアルキル、及び
viii．置換シクロアルキル
からなる群から選択され、
該置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリル、及び置換シクロアルキルのそれぞれが、独立して、アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリール、アリール−アルケニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルスルファニル、アルコキシヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルシクロアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロシクリル、アルコキシアルキルアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキルアリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアリール、ヒドロキシアルコキシヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノヘテロアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルアリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロスルファニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ハロヘテロアリールアルコキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、（アリールアルコキシ）アリール、（アリールアルコキシ）ヘテロアリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシヘテロアリール、アルキルヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキルハロアリール、ハロアルキルハロアリール、及びハロアリールアルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、そして、
該アミノが、窒素原子において、独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１４１】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、Ｒ３は、アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群から選択され、そして、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される）である。
【化９】
2021500322.tif 000011
【０１４２】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＢ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びシアノからなる群から選択され、そして、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される）である。
【化１０】
2021500322.tif 000012
【０１４３】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＣ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルからなる群から選択されるか；或いはＲ７及びＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、場合によりフッ素及びアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているか；又は場合によりヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている、単環式の５、６、又は７員の複素環を形成するか；或いはＲ７及びＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル、２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、１−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、及び７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルからなる群から選択される、場合により置換されているスピロ環系を形成し、該スピロ環系が置換されている場合、それは、１〜４個のフッ素置換基又は１〜２個のヒドロキシ置換基で置換されている）である。
【化１１】
2021500322.tif 000013
【０１４４】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＤ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｒ９は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、及びアルコキシアルコキシからなる群から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素原子と共に、複素環、好ましくは、単環式複素環、最も好ましくは、モルホリン、ピペラジン、及び１−メチル−ピペラジンからなる群から選択される複素環を形成する）である。好ましい実施態様では、Ｒ９は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、及びモルホリニルからなる群から選択される。
【化１２】
2021500322.tif 000014
【０１４５】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＥ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群から選択される）である。
【化１３】
2021500322.tif 000015
【０１４６】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＦ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、Ｒ１３は、水素、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択され、そして、Ｒ１４は、水素、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択されるか；或いはＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している窒素原子と共に、ハロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１個の置換基で又はアルキル及びハロゲン（特に、フッ素）からなる群から選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている単環式の４、５、６、又は７員の複素環を形成するか；或いはＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している窒素原子と共に、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、インドリニル、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群から選択される複素環を形成するか；或いはＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している窒素原子と共に、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル、２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、１−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルからなる群から選択されるスピロ環系を形成し、該スピロ環系は、場合により、１〜４個のハロゲン置換基（特に、フッ素）で又は１〜２個のヒドロキシ置換基で置換されている）である。
【化１４】
2021500322.tif 000016
【０１４７】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＧ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり；Ｙは、ＣＨ２であり、そして、Ｚは、Ｏであり；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの最大１つは、Ｎであり；Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、及びイミダゾール−２−イルからなる群から選択される）である。
【化１５】
2021500322.tif 000017
【０１４８】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＨ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり；Ｙは、Ｏであり、そして、Ｚは、ＣＨ２であり；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの最大１つは、Ｎであり；Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、及びイミダゾール−２−イルからなる群から選択される）である。
【化１６】
2021500322.tif 000018
【０１４９】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＪ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｂは、窒素原子を介して接続されている、場合により置換されている単環式、二環式、又はスピロ環式の複素環を表す）である。
【化１７】
2021500322.tif 000019
【０１５０】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＫ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｃは、窒素原子を介して接続されており、そして、基Ｒ１７ＳＯ２（式中、Ｒ１７は、本明細書中に定義されるＲ１に等しい）で置換されている第２の窒素を含有する、場合により置換されている単環式、二環式、又はスピロ環式の複素環を表す）である。
【化１８】
2021500322.tif 000020
【０１５１】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＬ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｃは、窒素原子を介して接続されており、そして、基Ｒ１７ＣＨ２（式中、Ｒ１７は、本明細書中に定義されるＲ１に等しい）で置換されている第２の窒素を含有する、場合により置換されている単環式、二環式、又はスピロ環式の複素環を表す）である。
【化１９】
2021500322.tif 000021
【０１５２】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｘが、Ｎである、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１５３】
一実施態様では、本発明は、Ｘが、Ｃ−Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１５４】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｙ１が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１５５】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｙ１が、Ｃ−Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１５６】
一実施態様では、本発明は、Ｙ２が、Ｃ−Ｈ及びＣ−ハロゲンからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１５７】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｙ２が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＣ−Ｃｌからなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１５８】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｙ２が、Ｃ−Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１５９】
更に特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｘが、Ｎであり、そして、Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣ−Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６０】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール−アルケニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロスルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、（アリールアルコキシ）アリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、アリール；
ii．アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
iii．ヘテロアリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６１】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．アリール、アルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−（ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって；
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６２】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．１個以上のアルキルアリール置換基で置換されている単環式ヘテロアリール；
ii．アリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール；並びに
iii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−置換ハロアルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている単環式アリールであって；
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、単環式アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６３】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．メチル、ＣＦ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びＣＮ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；
ii．フェニル又はフルオロフェニルで１回置換されているインドリル；
iii．フルオロフェニルで１回置換されているインダゾリル；
iv．Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、２，３−ジヒドロインドリル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、（クロロピリジル）メトキシ、（クロロフェノキシ）メチル、アゼパニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであって；
該置換フェニルが、独立してＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−２−イル、トリフルオロエチル、又はシクロプロピルで１回置換されており、そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル；並びに
ｖ．tert−ブチルフェニルで１回置換されているピリジル
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６４】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
【化２０】
2021500322.tif 000022
2021500322.tif 000023
（式中、波線は、式（Ｉ）の残部に対するＲ１の結合点を示す）
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６５】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６６】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール；並びに
ii．アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている単環式アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６７】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びメチル（プロピル）アミノ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；並びに
ii．置換オキサジアゾリル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６−アザスピロ［３．４］オクタン−イル
からなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、２，２−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで１回置換されている、フェニル
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６８】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
【化２１】
2021500322.tif 000024
（式中、波線は、式（Ｉ）の残部に対するＲ１の結合点を示す）
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１６９】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２が、Ｈである、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１７０】
一実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ及びＣ−ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、アリール−アルケニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル)アリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロスルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、（アリールアルコキシ）アリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、そして、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、アリール；
ｉ．アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール;並びに
ii．ヘテロアリール
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７１】
一実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ及びＣ−ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．アリール、アルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−（ハロアルキル)アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって；
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７２】
一実施態様では、本発明は、
Ｘ、Ｙ１、及びＹ２が、それぞれ、Ｃ−Ｈであり；
Ｒ１が、
ｉ．アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリール
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素である、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７３】
好ましい実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．メチル、ＣＦ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びＣＮ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；並びに
ii．フェニル又はフルオロフェニルで１回置換されているインドリル；
iii．フルオロフェニルで１回置換されているインダゾリル；
iv．Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、２，３−ジヒドロインドリル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、（クロロピリジル）メトキシ、（クロロフェノキシ）メチル、アゼパニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであって；
該置換フェニルが、独立してＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−２−イル、トリフルオロエチル、又はシクロプロピルで１回置換されており、そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル；並びに
ｖ．tert−ブチルフェニルで１回置換されているピリジル
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７４】
更に好ましい実施態様では、本発明は、
Ｘ、Ｙ１、及びＹ２が、それぞれ、Ｃ−Ｈであり；
Ｒ１が、
ｉ．フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びメチル（プロピル）アミノ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；並びに
ii．置換オキサジアゾリル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６−アザスピロ［３．４］オクタン−イル
からなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、２，２−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで１回置換されている、フェニル
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素である、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７５】
特に好ましい実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１が、
【化２２】
2021500322.tif 000025
2021500322.tif 000026
（式中、波線は、式（Ｉ）の残部に対するＲ１の結合点を示す）
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７６】
更に特に好ましい実施態様では、本発明は、
Ｘ、Ｙ１、及びＹ２が、それぞれ、Ｃ−Ｈであり；
Ｒ１が、
【化２３】
2021500322.tif 000027
（式中、波線は、式（Ｉ）の残部に対するＲ１の結合点を示す）
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素である、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１７７】
一実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアリール−アルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、（アリールアルコキシ）アリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されている、アリール；
ii．アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、シアノ（ハロアリール）、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルコキシ、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される１個以上の（１、２）置換基で置換されているヘテロアリール；
iii．ヘテロアリール；
iv．アルキルヘテロアリールで１回置換されているシクロアルキル；並びに
ｖ．ハロアリールスルホニル又はハロアリールアルキルで１回置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１７８】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．アリール、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ（ハロアリール）、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１７９】
更に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．１個以上のアルキルアリール置換基で置換されている単環式ヘテロアリール；
ii．アリール、ハロアリール、シアノ（ハロアリール)、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、アルキル（ハロヘテロシクリル)、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール
；並びに
iii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている単環式アリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、単環式アリール
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１８０】
特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
ｉ．メチル、ＣＦ３、フェニル、クロロフェニル、シアノ−クロロフェニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−フルオロ−３−メチル−ピロリジニル、３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピロリジニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びＣＮ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；
ii．フェニル又はフルオロフェニルで１回置換されているインドリル；
iii．フルオロフェニルで１回置換されているインダゾリル；
iv．Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、ジエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、２，３−ジヒドロインドリル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、（クロロピリジル）メトキシ、（クロロフェノキシ）メチル、アゼパニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換フェニルが、独立してＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−２−イル、トリフルオロエチル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又は１−メチルシクロプロピルで１回置換されており；そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル；並びに
ｖ．tert−ブチルフェニルで１回置換されているピリジル
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１８１】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
【化２４】
2021500322.tif 000028
2021500322.tif 000029
（式中、波線は、式（Ｉ）の残部に対するＲ１の結合点を示す）
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１８２】
更に別の特に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が、
【化２５】
2021500322.tif 000030
（式中、波線は、式（Ｉ）の残部に対するＲ１の結合点を示す）
からなる群から選択される、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１８３】
一実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ及びＣ−ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．アミノアルキル、アミノ、ハロアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアリール−アルケニル、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルアリール−アルコキシアルキル、ハロアルキルアリールオキシ、ハロアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アリールシクロアルキル、シクロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アリールアルコキシアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロシクリル、ハロアリールオキシアルキル、アルコキシアルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、シアノシクロアルキル、シアノアルキルアリール、アリールヘテロシクリル、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アリールアルコキシ−（アルキル）アリール、ハロアリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリール、アルケニルオキシ、ペンタフルオロ−ラムダ６−スルファニル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、（アリールアルコキシ）アリール、カルバモイルアリール、アルキル−（アルコキシ）アリール、ハロアルコキシアリール、アルキルヘテロシクリル、及びハロアリールアルコキシ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル、アリールアルキル、及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されており、
該アミノが、窒素原子において、独立してアルキル、ハロアリールアルキル、及びハロアルコキシアリールアルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されている、アリール；
ii．アルキルスルファニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアリール、シアノ（ハロアリール）、ヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル（ヒドロキシヘテロシクリル）、アルキル（ハロヘテロシクリル）、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアリール、ハロゲン、アリールアルコキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロヘテロシクリル、ハロアルキルハロアリール、アリールオキシアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルコキシ、及びハロアルキルアリール
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；
iii．ヘテロアリール；
iv．アルキルヘテロアリールで１回置換されているシクロアルキル；並びに
ｖ．ハロアリールスルホニル又はハロアリールアルキルで１回置換されているヘテロシクリル
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８４】
好ましい実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ及びＣ−ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．アリール、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ（ハロアリール）、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキル（ハロヘテロシクリル）、シクロアルキル、シアノ、アルキル、及びハロアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルヘテロシクリル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルコキシ、ハロアリールオキシアルキル、アリールヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、ハロアリールアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシ−（ハロアルキル）アリール、アルキルヘテロシクリル、シクロアルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキルヘテロアリール、及びアミノアルキル
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであって、
該アミノアルキルが、窒素原子において、独立してアルカノイル及びハロアルキルアリールアルキルからなる群から選択される２個の置換基で置換されている、アリール
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８５】
特に好ましい実施態様では、本発明は
Ｘが、Ｎであり；
Ｙ１及びＹ２が、それぞれＣ−Ｈであり；
Ｒ１が、
ｉ．アリール、ハロアリール、ハロアルキルアリール、ヘテロシクリル、ハロヘテロシクリル、及びジアルキルアミノ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリール；並びに
ii．アルキルヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているアリール、
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素である、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８６】
更に特に好ましい実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｙ１が、Ｃ−Ｈ及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、及びＣ−Ｆからなる群から選択され；
Ｒ１が、
ｉ．メチル、ＣＦ３、フェニル、クロロフェニル、シアノ−クロロフェニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタニル、３−フルオロ−３−メチル−ピロリジニル、３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピロリジニル、フルオロフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、メチルピロリジニル、及びＣＮ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；並びに
ii．フェニル又はフルオロフェニルで１回置換されているインドリル；
iii．フルオロフェニルで１回置換されているインダゾリル；
iv．Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３、ピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、ジエチルピロリジニル、イミダゾリル、ジメチルピペリジニル、トリフルオロメチルピリジル、置換フェニル、フェニルシクロプロピル、置換オキサジアゾリル、クロロフェニルメトキシ、２，３−ジヒドロインドリル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、（クロロピリジル）メトキシ、（クロロフェノキシ）メチル、アゼパニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、及びアミノエチル
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換フェニルが、独立してＣＦ３、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
該置換オキサジアゾリルが、プロパン−２−イル、トリフルオロエチル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又は１−メチルシクロプロピルで１回置換されており；そして、
該アミノエチルが、窒素原子において、アセチル及びトリフルオロメチルベンジルで置換されている、フェニル；並びに
ｖ．tert−ブチルフェニルで１回置換されているピリジル
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素及びアルキルからなる群から選択される、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８７】
より更に特に好ましい実施態様では、本発明は、
Ｘが、Ｎであり；
Ｙ１及びＹ２が、いずれもＣ−Ｈであり；
Ｒ１が、
ｉ．フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、モルホリニル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びメチル（プロピル）アミノ
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル；並びに
ii．置換オキサジアゾリル、２−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６−アザスピロ［３．４］オクタン−イル
からなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルであって、
該置換オキサジアゾリルが、２，２−ジメチルプロピル又はtert−ブチルで１回置換されている、フェニル
からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が、水素である、
本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１８８】
好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−［２−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）エテニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（２−ヨードフェニル）メチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−フェニルメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（シクロペンチルメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−フェニルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］アセトアミド；
２−［４−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Ｒａｃ，ｃｉｓ）−２−［４−［４−［２−フェニルシクロプロピル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Rac,trans）−２−［４−［４−［２−フェニルシクロプロピル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−プロパ−２−エノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−メチルプロピル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−メチル−１−フェニルベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］エチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−tert−ブチル−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（キノリン−７−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシメチル）フラン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（１，５−ジフェニルピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ピペリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）ベンズイミダゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−メチル−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−フェニルメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［tert−ブチル（メチル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（アゼチジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−メチルベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−５−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル；
２−［４−（４−シクロヘキシルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−シクロヘキシル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾニトリル；
２−［４−（１−ブチル−２−メチルベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−プロパン−２−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ブロモ−５−プロパン−２−イルオキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−クロロ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ブロモ−５−エトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−フルオロ−３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［６−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−メチル−４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］ベンズアミド；
２−［４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）ピリジン−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−クロロフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−tert−ブチル−５−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−フェニルメトキシフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（２−メチル−６−フェニルメトキシフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（７−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（１−シクロプロピルベンズイミダゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（６−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−クロロ−３−エトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
４−［２−フルオロ−５−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−［４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（アゼパン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル；
２−［４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−フルオロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−フルオロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ブロモ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（５−ピロリジン−１−イルピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピリジン−２−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［３−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］フェニル］アセトニトリル；
２−［４−［３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−エトキシフェニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−クロロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］エチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
１−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］シクロペンタン−１−カルボニトリル；
２−［４−（４−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（７，７−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［メチル（プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−［２−［４−［４−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［４−［２−（オキサン−４−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−［６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−（２−メチルスルファニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−フェニルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（オキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−クロロ−４−［６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−［４−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−（３−クロロフェニル）スルホニル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（１−メチルピロール−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メチルキナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３−メチルキナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２−メチル−１−フェニルメトキシプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジエチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）スルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−クロロフェニル）スルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
２−［４−［７−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１８９】
更に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Rac,trans）−２−［４−［４−［２−フェニルシクロプロピル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−メチル−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−メチルベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−シクロヘキシル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）ピリジン−４−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（アゼパン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル；
２−［４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−フルオロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−フルオロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−クロロ−２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
Ｎ−［２−［４−［４−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド；
２−［４−［２−（３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−クロロ−４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−クロロ−４−［６−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−［４−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３，３−ジエチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
２−［４−［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１９０】
特に好ましい実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、
２−［４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［３−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−モルホリン−４−イル−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−（７，７−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［２−［メチル（プロピル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−［４−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；及び
２−［４−［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
又はその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１９１】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩を提供する。更に特定の実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）に係る化合物を（即ち、それぞれ、遊離の塩基又は酸として）提供する。
【０１９２】
製造プロセス
【０１９３】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で実施し得る。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、本明細書中で与えられた意味を有する。
【０１９４】
出発物質、中間体、又は式（Ｉ）で示される化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.に記載されているとおりの）適切な保護基を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後続段階で除去することができる。
【０１９５】
出発物質又は中間体が立体中心を含有する場合、式（Ｉ）で示される化合物がジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得られる場合もあり、これは、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化等の当技術分野において周知の方法によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸を用いて結晶化させることによって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィ法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。
【０１９６】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物の合成において、特に望まない限り、「オルソゴナルな保護基ストラテジ（orthogonal protection group strategy）」が適用されて、それぞれが分子内の他の保護基に影響を与えることなく、幾つかの保護基を１つずつ切断可能であることを理解する。オルソゴナルな保護の原理は、当技術分野において周知であり、そして、文献（例えば、Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）にも記載されている。
【０１９７】
当業者は、中間体の反応性及び性質に応じて反応の順序を変更してもよいことを理解する。
【０１９８】
出発物質又は中間体が市販されていないか又はその合成について文献に記載されていない場合、それらは、似ているアナログについての既存の手順と同様に、又は実験の章に概説するとおり調製することができる。
【０１９９】
本明細書中では以下の略称を用いる：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカルアブストラクト登録番号、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィ、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２−プロパノール、ＩＳＰ＝イオンスプレーポジティブ（モード）、ISN＝イオンスプレーネガティブ（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝重炭酸カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝三塩基性リン酸カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化リチウムアンモニウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、min＝分、mL＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム担持活性炭、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリスフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、Ｓ−ＰＨＯＳ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン。
【０２００】
式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）は、スキーム１に概説する一般手順に従って合成してもよい。
【化２６】
2021500322.tif 000031
【０２０１】
中間体１（市販されているか、又は文献、例えば、V. J. Ram et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11 (11), 2439-2444；A. Caruso et al., J. Het. Chem. 2014, 51(S1), E282-E293に記載の方法によって調製）をタイプＲ１ＣＯＯＨのカルボン酸２と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を提供する（工程ａ）。この種のアミドカップリングは、文献に広く記載されており、そして、場合により塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、又はＤＭＡＰ）の存在下、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、又はジオキサン）中で、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、又は向山試薬（Mukaiyama T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707）等のカップリング試薬を用いることによって達成することができる。
【０２０２】
或いは、溶媒なしか又は場合によりＤＣＭ等の溶媒中において、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって、場合により保護されているカルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨ ２をそれらの酸塩化物に変換することができる。ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び塩基（例えばＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中において、０℃から該溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度で、該酸塩化物を中間体１と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を生成する（工程ａ）。
【０２０３】
或いは、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）は、スキーム２に概説するとおり合成することができる。
【化２７】
2021500322.tif 000032
【０２０４】
好適な溶媒及び塩基（例えば、ＥｔＯＨ中のＤＩＰＥＡ、又はＮＭＰ中のＫ２ＣＯ３等）を使用し、場合により該溶媒の沸点までの高温で又はマイクロ波加熱を適用しながら、中間体３（市販されているか、又は文献、例えば、V. J. Ram et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11 (11), 2439−2444；A. Caruso et al., J. Het. Chem. 2014, 51(S1), E282-E293に記載の方法によって調製）（式中、ＬＧは、塩素等の好適な脱離基を示す）をピペラジン誘導体４（市販されているか又は文献の方法によって調製）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を提供する（工程ａ）。
【０２０５】
中間体１（式中、Ｒ２、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｘは、窒素を示す）が市販されていないか又はそれらの合成が文献に記載されていない場合、例えば、スキーム３に概説するとおり調製することができる。
【化２８】
2021500322.tif 000033
【０２０６】
好ましくは高温で、中間体５（市販されているか又は当業者に公知の方法によって調製）を尿素と反応させて、中間体６を与える（工程ａ）。この種の反応は、文献（例えば、V. Prabhakar, et al., Het. Lett. 2016, 6(4), 775−793；F. Samrin et al., J. Het. Chem. 2012, 49(6), 1391−1397）にも記載されている。
【０２０７】
場合によりＮ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＤＩＰＥＡの存在下で、文献（例えば、V. Prabhakar, et al., Het. Lett. 2016, 6(4), 775−793）の手順と同様に、中間体６をＰＯＣｌ３で処理して、中間体７を生成する（工程ｂ）。
【０２０８】
例えば、ＮａＯＨ水溶液とＴＨＦ等の好適な溶媒とを反応させることによって、中間体７を中間体８に変換することができる（工程ｃ）。この種の反応は、文献（例えば、F. Samrin et al., J. Het. Chem. 2012, 49(6), 1391−1397）に広く記載されている。
【０２０９】
スキーム２、工程ａに記載の条件を適用して、中間体８（市販されているか、又は文献、例えば、V. J. Ram et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11 (11), 2439−2444；A. Caruso et al., J. Het. Chem. 2014, 51(S1), E282−E293に記載の方法によって調製）をピペラジン（９、Ａ＝Ｈ）又はピペラジン誘導体（９、Ａ＝ＰＧ）（式中、ＰＧは、保護基、例えばＢｏｃ保護基（市販されているか又は当該技術分野において周知の方法によって調製）を示す）と反応させて、それぞれ、中間体１（Ａ＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ）及び１０（Ａ＝ＰＧ、例えばＢｏｃ、Ｒ２＝Ｈ）を与える（工程ｄ）。
【０２１０】
当技術分野において公知の方法を適用して、中間体１０における保護基を（例えば、０℃と室温との間の温度でＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを使用し、そして、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.に記載のとおりＢｏｃ基を）除去して、中間体１（Ｒ２＝Ｈ）を提供する（工程ｅ）。
【０２１１】
中間体１（式中、Ｒ２は、アルキル基を示し、Ｘは、窒素を示し、そして、Ｙ１及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）（市販されていないか又はそれらの合成が文献に記載されていない）は、スキーム３に概説するとおり中間体１１から合成することもできる。
【０２１２】
例えば、ＣＤＩ並びに好適な塩基及び溶媒（例えばＤＢＵ及びＴＨＦ）を使用して、中間体１１（市販されているか又は文献の方法と同様に調製）を環化させて、中間体１２を与える（工程ｆ）。この種の環化反応は、文献（例えば、R. L. Jacobs, J. Het. Chem. 1970, 7(6), 1337−45；C. Couturier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26(21), 5290−5299）にも記載されている。
【０２１３】
場合によりＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下で、公開されている手順（例えば、C. Couturier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26(21), 5290-5299）と同様に、中間体１２を、例えばＰＯＣｌ３で処理して、中間体１３を提供する（工程ｇ）。
【０２１４】
次いで、スキーム３、工程ｄに前記したとおり、中間体１３をピペラジン（９、Ａ＝Ｈ）又はピペラジン誘導体（９、Ａ＝ＰＧ）と反応させて、それぞれ、中間体１（Ｒ２＝アルキル）及び１４（Ａ＝ＰＧ、例えばＢｏｃ）を与えることができる（工程ｈ）。
【０２１５】
スキーム３、工程ｅに記載の方法を適用して、中間体１４における保護基を除去して、中間体１（式中、Ｒ２は、アルキル基を示す）を提供する（工程ｅ）。
【０２１６】
中間体１（式中、Ｒ２、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｘは、Ｃ−Ｈを示す）が市販されていない場合、例えば、スキーム４に概説するとおり調製することができる。
【化２９】
2021500322.tif 000034
【０２１７】
スキーム２、工程ａに記載の条件を適用して、中間体１５（市販されているか又は文献の手順に従って合成）をピペラジン（９、Ａ＝Ｈ）又はピペラジン誘導体（９、Ａ＝ＰＧ)（式中、ＰＧは、保護基、例えばＢｏｃ保護基を示す）（市販されているか又は当該技術分野において周知の方法によって調製）と反応させて、それぞれ、中間体１（Ａ＝Ｈ）及び１６（Ａ＝ＰＧ、例えばＢｏｃ）を与える（工程ａ）。
【０２１８】
例えば、スキーム２、工程ｅに記載の方法を適用して、中間体１６における保護基を除去して、中間体１（Ｘ＝Ｃ−Ｈ；工程ｂ）を提供する。
【０２１９】
中間体１５（式中、Ｒ２は、アルキル基を示す）は、例えば、好ましくは溶媒の沸点までの高温でＰＯＣｌ３と反応させることによって、中間体１７から調製することができる。この種の反応は、文献、例えば、B. Li et al., Tetrahedron Lett. 2010, 51(29), 3748-3751に記載されている（工程ｃ）。
【０２２０】
或いは、中間体１５（式中、Ｒ２は、アルキル基を示す）は、適切な溶媒中の好適な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）を使用して、０℃と該溶媒の沸点との間の温度で、好適なアルキル化剤、例えば、Ｒ２ＬＧ（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））、又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））である）で処理することによって、中間体１８（市販されているか又は文献の手順（例えば、国際公開第２０１３／１３２２５３号；同第２０１６／０９４７３０号；R. Wang et al., Org. Biomol. Chem. 2011, 9(16), 5802−5808と同様に調製）から調製することもできる（工程ｄ）。
【０２２１】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、Ｒ３は、アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群から選択され、そして、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される）である。式（ＩＡ）で示される化合物は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、スキーム５に示すとおり調製することができる。
【化３０】
2021500322.tif 000035
【０２２２】
適切な溶媒及び塩基（例えばＥｔＯＨ中のＮａ２ＣＯ３）の存在下で、スキーム１又は２に記載の方法論に従って合成した中間体１９をヒドロキシルアミン２０と反応させて、アミドキシム中間体２１を与える（工程ａ）。
【０２２３】
好適な塩基及び溶媒（例えばＤＭＥ中のＤＩＰＥＡ）の存在下において、室温から該溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばそれらの酸塩化物の形態の好適に活性化された酸Ｒ４ＣＯＯＨ ２２（当技術分野において周知の方法によって調製）を２１と反応させて、化合物ＩＡを提供する（工程ｂ）。
【０２２４】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＢ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びシアノからなる群から選択され、そして、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、及びシアノからなる群から選択される）である。式（ＩＢ）で示される化合物は、例えば、根岸、Heck、Stille、鈴木、薗頭、又はBuchwald-Hartwigの反応等のクロスカップリング反応を適用することによって、中間体２３（スキーム１及び２に概説した方法に従って合成）から調製することができる（スキーム６）。
【化３１】
2021500322.tif 000036
【０２２５】
この種の反応は、文献に広く記載されており、そして、当業者に周知である。例えば、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３、又はＮＥｔ３）中において、室温と該溶媒又は溶媒の混合物の沸点との間の温度で、好適な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリフェニルホスフィンを有する酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、中間体２３（例えば、スキーム１及び２に記載の方法と同様に調製）（式中、ＦＧは、好適な官能基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））、又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））を示す）を、Ｒ６置換されたアリール又はヘテロアリールのボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、ピナコール又はトリメチレングリコールエステル、市販されているか、又は、例えば、"Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New Yorkに記載のとおり文献の手順を使用して調製）と反応させて、式（ＩＢ）で示される化合物を生成する（工程ａ）。この種の鈴木反応は、文献（例えば、A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457−2483；A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147−168；V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522）に広く記載されており、そして、当業者に周知である。或いは、溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水、又はこれらの混合物）中、室温と該溶媒又は溶媒の混合物の沸点との間の温度で、好適な塩基（例えば、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）の存在下において、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）を適用するクロスカップリング反応において、アリール−又はヘテロアリール−トリフルオロボラートを使用してもよい。
【０２２６】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＣ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルからなる群から選択されるか；或いはＲ７及びＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、場合によりハロゲン及びアルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているか；又は場合によりヒドロキシル及びアルコキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている、単環式の５、６、又は７員の複素環を形成するか；或いはＲ７及びＲ８は、これらが結合している窒素原子と共に、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル、２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、１−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、及び７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルからなる群から選択される、場合により置換されているスピロ環系を形成し、該スピロ環系が置換されている場合、それは、１〜４個のフッ素置換基又は１〜２個のヒドロキシ置換基で置換されている）である。式（ＩＣ）で示される化合物は、例えば、スキーム７に概説するとおり調製することができる。
【化３２】
2021500322.tif 000037
【０２２７】
ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中、中間体２４（市販されているか又は文献の方法と同様に調製）（式中、ＬＧは、脱離基、例えば、クロロ又はメチルチオの基を意味する（例えば、ＬＧ＝ＳＭｅ基：T. H. M. Jonckers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 4998-5002；国際公開第２００９／０７１６５０号））をタイプ（Ｒ７Ｒ８）ＮＨのアミンと反応させて、中間体２５を与える（工程ａ）。
【０２２８】
当業者に公知の方法（例えば、極性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、若しくはＴＨＦ、又は該溶媒の混合物）中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨを使用する塩基性条件下で、メチルエステル又はエチルエステル）を使用して、中間体２５におけるエステル基を切断して、中間体２６を提供する（工程ｂ）。
【０２２９】
スキーム１に記載のとおり、中間体１のアシル化のために中間体２６を使用して、式（ＩＣ）で示される化合物を与えることができる（工程ｃ）。
【０２３０】
例えば、ＤＭＦ等の好適な溶媒中において、市販されている中間体２７を塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理することによって、文献の手順（例えば、国際公開第２００７／０２５８９７号）と同様に、中間体２４（式中、ＬＧは、塩素を示す）を調製することができる（工程ｄ）。
【０２３１】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＤ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｒ９は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、及びアルコキシアルコキシからなる群から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択されるか；又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素原子と共に、複素環、好ましくは、単環式複素環、最も好ましくは、モルホリン、ピペラジン、及び１−メチル−ピペラジンからなる群から選択される複素環を形成する）である。好ましい実施態様では、Ｒ９は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、及びモルホリニルからなる群から選択される。式（ＩＤ）で示される化合物は、例えば、スキーム１に記載の方法を適用して、中間体１を中間体３９でアシル化することによって（工程ｉ）、スキーム８に従って合成することができる。
【化３３】
2021500322.tif 000038
【０２３２】
例えば、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、及び濃硫酸を使用して、当技術分野において周知の方法によって、市販されている３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸２８をエステル化して、中間体２９を与えることができる（工程ａ、それぞれ、Ｒａ＝Ｍｅ及びＥｔ）。
【０２３３】
例えば、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の好適な溶媒中のＴＢＤＭＳＣｌ及びイミダゾールを使用して、文献の手順を適用して、２９におけるヒドロキシ基を好適な保護基、例えばtert−ブチル−ジメチルシリル基で場合により保護して、中間体３０を生成する（工程ｂ）。
【０２３４】
例えば、水素化条件（例えば、水素雰囲気下、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ）を使用して、中間体３０のニトロ基を還元して、アニリン誘導体３１を与える（工程ｃ）。
【０２３５】
場合により、ＡＣＮ又はＴＨＦ（又はこれらの混合物）等の好適な溶媒中、硝酸銀又はトリフルオロメタンスルホン酸銀等の銀塩の存在下で、例えばヨウ素を使用して、中間体３１をヨウ素化して、中間体３２（Ｇ＝Ｉ；工程ｄ）を与える。或いは、ＤＣＭ等の好適な溶媒中（或いは、ＭｅＯＨ若しくはＡｃＯＨ、又はこれらの混合物中の臭素を使用して）、中間体３１を例えばＮＢＳで処理して、中間体３３（Ｇ＝Ｂｒ；工程ｄ）を与えることができる。
【０２３６】
文献の手順を使用して、それぞれ中間体３２及び３３におけるヒドロキシル保護基を（例えば、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを使用してＴＢＤＭＳ基を）除去することによって、それぞれ中間体３４（Ｇ＝Ｉ）及び３５（Ｇ＝Ｂｒ）を提供する（工程ｅ）。
【０２３７】
ジオキサン等の好適な溶媒中において、室温から該溶媒の沸点までの範囲の温度で、中間体３４及び３５を、それぞれ、例えば市販されている塩化ベンゾイルと反応させることによって、ベンゾオキサゾール中間体３６（Ｇ＝Ｉ）及び３７（Ｇ＝Ｂｒ）を与える（工程ｆ）。場合により、マイクロ波加熱を適用して、反応を加速させるか又は完了に至らせてもよい。
【０２３８】
中間体３８におけるＲ９がトリフルオロメチル（−ＣＦ３）基を示す場合、例えば、ＤＭＦ等の好適な溶媒中において、室温から該溶媒の沸点までの範囲の温度で、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下において、市販されている２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチルを３６と反応させることによって、Ｒ９を導入することができる。場合により、マイクロ波加熱を適用してもよい（工程ｇ）。
【０２３９】
中間体３８におけるＲ９がシアノ基を示す場合、例えば、場合により亜鉛の存在下で、そして、好適な触媒系（例えば、ＤＭＦ中 １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又はトリ−tert−ブチルホスフィンを備えるＰｄ２（ｄｂａ）３）を使用して、３６をシアン化亜鉛等のシアン化物源と反応させることによって、Ｒ９を導入することができる（工程ｇ）。
【０２４０】
中間体３８におけるＲ９が−Ｎ（Ｒ１０Ｒ１１）、例えばモルホリニルを示す場合、好適な触媒系（例えば、ＲｕＰｈｏｓを備える酢酸パラジウム（ＩＩ））、塩基（例えば、ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシド）、及び溶媒（例えば、トルエン）を使用して、室温から該溶媒の沸点までの範囲の温度で、場合によりマイクロ波加熱を適用しながら、中間体３７をタイプＨＮ（Ｒ１０Ｒ１１）の一級又は二級のアミンと反応させることによって、Ｒ９を導入することができる。
【０２４１】
中間体３８におけるＲ９がヒドロキシアルコキシ又はアルコキシアルコキシの基を示す場合、例えば、好適な触媒及び溶媒系（例えば、トルエン中の、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）の存在下、場合により適切な塩基の存在下で、中間体３６又は３７をヒドロキシアルキル−ＯＨ又はアルコキシアルキル−ＯＨのタイプのアルコールと反応させることによってＲ９を導入して、中間体３８を提供することができる（工程ｇ）。或いは、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等の好適な触媒の存在下で、ジオキサン又はＤＭＳＯ中のＫＯＡｃ等の適切な塩基及び溶媒を使用して、ビス（ピナコラト）ボロンとクロスカップリングさせることによって、まず３６又は３７におけるハロゲン基をボロン酸エステルに変換し、そして、好適な溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＡｃＯＨ及びＭｅＯＨ）中において該ボロン酸エステルを例えばＨ２Ｏ２で酸化して、３８（Ｒ９＝ＯＨ）を与えることによって、まず中間体３６又は３７を中間体３８（式中、Ｒ９は、ヒドロキシル基を示す）に変換することができる。次いで、スキーム４、工程ｄに記載の方法を適用して、中間体３８において生じたアルコール官能基を好適なアルキル化剤（例えば、アルキル−ＬＧ（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））、又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））である）でアルキル化して、中間体３８を提供することができる（工程ｇ）。この種の転換は、文献に広く記載されており、そして、当技術分野において周知である。
【０２４２】
スキーム６、工程ｂに記載のとおり、中間体３８におけるエステル基を切断して、中間体３９を与える（工程ｈ）。
【０２４３】
スキーム１に記載の方法を適用して、中間体１のアシル化のために中間体３９を使用して、式（ＩＤ）で示される化合物を提供することができる（工程ｉ）。
【０２４４】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＥ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群から選択される）である。式（ＩＥ）で示される化合物は、例えば、スキーム９に記載のとおり調製することができる。
【化３４】
2021500322.tif 000039
【０２４５】
例えば、スキーム１、工程ａに記載のアミドカップリング条件を適用して、市販されている中間体４０をピリジン−２−、３−、又は４−カルボン酸（Ｒａ＝Ｈ）でアミド化して、中間体４１を生成する（工程ａ）。
【０２４６】
文献の条件、例えば、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、好適な溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＳＯ、又はキシレン）中のｐＴｓＯＨを適用することによって、中間体４１をベンゾオキサゾール中間体４２に環化させることができる。マイクロ波加熱を適用して、反応を加速させてもよい（工程ｂ）。反応条件及びエステル基の種類に応じて、（例えば、メチルエステル又はエチルエステルについては、高温でＰＰＡを使用して）ベンゾオキサゾールへの環化及びエステルの切断を同時に行って、中間体４３を提供してもよい。
【０２４７】
当技術分野において周知の方法によって、そして、例えばスキーム６、工程ｂに記載したとおり、中間体４２におけるエステルを加水分解して、中間体４３を提供する（工程ｃ）。ピリジン−３−又は４−イル置換基を有する中間体４３については、文献、例えば、国際公開第２００５／１１３５２３号にも記載されている。
【０２４８】
例えば、スキーム１、工程ａに記載の条件を使用して、中間体４３を中間体１とアミドカップリングさせて、式（ＩＥ）で示される化合物を提供する（工程ｄ）。
【０２４９】
中間体４２におけるＲａが水素を示す場合、前記反応条件を適用して、中間体１のアシル化に直接使用することができる（工程ｅ）。
【０２５０】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＦ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、Ｒ１３は、水素、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択され、そして、Ｒ１４は、水素、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、並びにハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているベンジルからなる群から選択されるか；或いはＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している窒素原子と共に、ハロアルキル及びフェニルからなる群から選択される１個の置換基又はアルキル及びハロゲン（特に、フッ素）からなる群から選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている単環式の４、５、６、又は７員の複素環を形成するか；或いはＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している窒素原子と共に、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、インドリニル、及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群から選択される複素環を形成するか；或いはＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している窒素原子と共に、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、１−アザスピロ［３．４］オクタン−１−イル、２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、１−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルからなる群から選択されるスピロ環系を形成し、該スピロ環系は、場合により、１〜４個のハロゲン置換基（特に、フッ素）で又は１〜２個のヒドロキシ置換基で置換されている）である。好ましい実施態様では、置換基−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）は、それが結合するフェニル環の３位又は４位に存在する。式（ＩＦ）で示される化合物は、例えば、スキーム１０に記載のとおり調製することができる。
【化３５】
2021500322.tif 000040
【０２５１】
中間体４４（市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって合成）（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示し、そして、Ｒａは、水素、又はメチル基若しくはエチル基等のアルキル基を示す）をタイプＨＮＲ１３Ｒ１４の一級又は二級のアミンと反応させて、中間体４５を与えることができる（工程ａ）。この種の反応は、文献に広く記載されており、例えば、ジオキサン等の適切な溶媒中において、好適な塩基及び溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＣｓＣＯ３）を使用して、フルオロ置換安息香酸エステルをタイプＲ１３Ｒ１４ＮＨの一級又は二級のアミンと反応させるか、又はＫ３ＰＯ４等の塩基の存在下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びキサントホス等の好適な触媒系を使用して、ブロモ−若しくはヨード−置換安息香酸エステルを反応させる。反応は、室温から該溶媒の沸点までの範囲の温度で実施してよい。マイクロ波加熱を適用して、反応を加速させてもよい。
【０２５２】
中間体４５におけるＲａがメチル又はエチルの基を示す場合、当技術分野において周知の方法によって、そして、例えばスキーム６、工程ｂに記載のとおり、エステルを加水分解して、中間体４６を与えることができる（工程ｂ）。
【０２５３】
例えば、スキーム１、工程ａに記載の条件を適用して、中間体１を中間体４６でアミド化させて、式（ＩＦ）で示される化合物を提供する（工程ｃ）。
【０２５４】
中間体４５におけるＲａが水素を示す場合、スキーム１、工程ａに記載の反応条件を適用して、中間体１のアシル化のために直接使用して、式（ＩＦ）で示される化合物を提供することができる（工程ｄ）。
【０２５５】
また、タイプ４５及び４６の幾つかの中間体は、市販されているか又はそれらの合成が文献（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2008, 130(20), 6586；Chem. Biol. Drug Design 2015, 86(2), 223）に記載されている。
【０２５６】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、それぞれ、式（ＩＧ）又は（ＩＨ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり；Ｙは、ＣＨ２であり、そして、Ｚは、Ｏであるか；又は、Ｙは、Ｏであり、そして、Ｚは、ＣＨ２であり；Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの最大１つは、Ｎであり；Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、及びイミダゾール−２−イルからなる群から選択される）である。式（ＩＧ）で示される化合物は、例えば、スキーム１１に記載のとおり調製することができる。
【化３６】
2021500322.tif 000041
【０２５７】
適切な溶媒中の好適な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）を使用して、０℃と該溶媒の沸点との間の温度で、中間体４８を中間体４７で、そして、中間体５１を中間体５２で（全て、市販されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製）（式中、ＬＧは、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシラート（メタンスルホナート））、−ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート））、又は−ＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート））を示す）それぞれアルキル化して、それぞれ中間体４９及び５３を生成する（工程ａ）。
【０２５８】
当技術分野において周知の方法によって、そして、例えばスキーム６、工程ｂに記載したとおり、中間体４９及び５３におけるエステルを加水分解して、それぞれ、中間体５０及び５４を与える（工程ｂ）。また、タイプ５０及び５４の中間体のうちの幾つかは、市販されているか又は文献に記載されている方法と同様に調製することができる。
【０２５９】
スキーム１、工程ａに記載の反応条件を適用して、中間体１を中間体５０又は５４でアミド化させて、それぞれ、化合物ＩＧ又はＩＨを提供する（工程ｃ）。
【０２６０】
或いは、化合物ＩＧ及びＩＨは、スキーム１２に従って調製してもよい。
【化３７】
2021500322.tif 000042
【０２６１】
例えば、スキーム１１、工程ａに記載の方法に従って、当業者に公知の方法によって調製することができる化合物５５を化合物４７でアルキル化して、化合物ＩＧを与えることができる（工程ａ）。
【０２６２】
或いは、例えば、スキーム１１、工程ａに記載の条件を適用して、文献の方法によって調製することができる化合物５６を化合物４７と反応させて、化合物ＩＨを与えることができる（工程ａ）。
【０２６３】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＪ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｂは、窒素原子を介して接続されている、場合により置換されている単環式、二環式、又はスピロ環式の複素環を表す）である。式（ＩＪ）で示される化合物は、例えば、スキーム１３に記載のとおり調製することができる。
【化３８】
2021500322.tif 000043
【０２６４】
ビス（トリクロロメチル）カーボナート等の尿素形成剤の存在下で、ＤＣＭ中の重炭酸ナトリウム等の好適な塩基及び溶媒を使用して、化合物１を複素環５７と反応させて、式ＩＪで示される化合物を与える（工程ａ）。更に、尿素形成剤は、これらに限定されるものではないが、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルマート、（４−ニトロフェニル）カーボナート、１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）を含む。この種の反応及びこれら試薬の使用は、文献（例えば、G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140）に広く記載されている。当業者は、中間で形成されるカルバモイル中間体の反応性及び安定性に起因して、更に、非所望の対称型尿素副生成物の形成を避けるために、この種の反応では試薬の添加順序が重要であり得ることを理解する。
【０２６５】
一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＫ）又は（ＩＬ）で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、Ｃは、窒素原子を介して接続されており、そして、それぞれ基Ｒ１７ＳＯ２又はＲ１７ＣＨ２（式中、Ｒ１７は、本明細書中に定義されるＲ１に等しい）で置換されている第２の窒素を含有する、場合により置換されている単環式、二環式、又はスピロ環式の複素環を表す）である。式（ＩＫ）又は（ＩＬ）で示される化合物は、例えば、スキーム１４に記載のとおり調製することができる。
【化３９】
2021500322.tif 000044
【０２６６】
例えば、スキーム１３、工程ａに記載されている条件を適用して、場合により置換されており、そして、場合により一保護されている単環式、二環式、又はスピロ環式の複素環５８を化合物１と反応させて、中間体５９を与える（工程ａ）。
【０２６７】
例えば、スキーム３、工程ａに記載の方法を適用して、中間体５９における保護基を除去して、中間体６０を与える（工程ｂ）。
【０２６８】
ＤＣＭ中のＤＩＰＥＡ等の好適な塩基及び溶媒を使用して、例えばタイプＲ１７ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニル（市販されているか又は当技術分野において公知の方法によって調製）で中間体５９をアシル化して、化合物ＩＫを提供する（工程ｃ）。この種の反応は、文献（例えば、CHEMIK 2014, 68, 620）に広く記載されている。
【０２６９】
或いは、好適な還元剤及び溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、又はこれらの混合物中のＮａＢＨ３ＣＮ）を使用して、タイプＲ１７ＣＨＯのアルデヒドとの還元的アミノ化反応に中間体６０を供して、中間体ＩＬを与えることができる（工程ｄ）。
【０２７０】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するプロセスであって、
ａ）アミン１（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４０】
2021500322.tif 000045
を酸２（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４１】
2021500322.tif 000046
と反応させるか；又は
ｂ）アミン１（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４２】
2021500322.tif 000047
を酸塩化物２ａ（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４３】
2021500322.tif 000048
と反応させるか；又は
ｃ）式３で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４４】
2021500322.tif 000049
をピペラジン誘導体４（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４５】
2021500322.tif 000050
と反応させて、
該式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程を含む、プロセスを提供する。
【０２７１】
更なる態様では、本発明は、記載されるプロセスのうちのいずれか１つに従って製造した場合の、本明細書中に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【０２７２】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するプロセスであって、アミン１（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４６】
2021500322.tif 000051
を酸２（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４７】
2021500322.tif 000052
と反応させて、該式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む、プロセスが提供される。
【０２７３】
一実施態様では、カップリング試薬の存在下で、好ましくは、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、及び向山試薬からなる群から選択されるカップリング試薬の存在下で、該アミン１を該酸２と反応させる。
【０２７４】
一実施態様では、溶媒中、好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、及びジオキサンからなる群から選択される溶媒中で、該アミン１を該酸２と反応させる。
【０２７５】
一実施態様では、塩基の存在下で、好ましくは、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、及びＤＭＡＰからなる群から選択される塩基の存在下で、該アミン１を該酸２と反応させる。
【０２７６】
好ましい実施態様では、溶媒中、そして、カップリング試薬及び塩基の存在下で、好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、及びジオキサンからなる群から選択される溶媒中、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、及び向山試薬からなる群から選択されるカップリング試薬の存在下で、そして、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）、及びＤＭＡＰからなる群から選択される塩基の存在下で、該アミン１を該酸２と反応させる。
【０２７７】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するプロセスであって、アミン１（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４８】
2021500322.tif 000053
を酸塩化物２ａ（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化４９】
2021500322.tif 000054
と反応させて、
該式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む、プロセスが提供される。
【０２７８】
一実施態様では、本発明に係るプロセスは、アミン１を酸塩化物２ａと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含み、該酸塩化物２ａは、カルボン酸２を塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させることによって得られる。
【０２７９】
一実施態様では、溶媒中、好ましくは、ＤＣＭ及びＤＭＦ、又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、該アミン１を該酸塩化物２ａと反応させる。
【０２８０】
一実施態様では、塩基の存在下で、好ましくは、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される塩基の存在下で、該アミン１を該酸塩化物２ａと反応させる。
【０２８１】
好ましい実施態様では、溶媒中、そして、塩基の存在下で、好ましくは、ＤＣＭ及びＤＭＦ、又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、そして、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ、及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される塩基の存在下で、該アミン１を該酸塩化物２ａと反応させる。
【０２８２】
一実施態様では、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するプロセスであって、式３で示される化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、本明細書中に記載のとおりであり、そして、ＬＧは、塩素等の脱離基である）
【化５０】
2021500322.tif 000055
をピペラジン誘導体４（式中、Ｒ１は、本明細書中に記載のとおりである）
【化５１】
2021500322.tif 000056
と反応させて、
該式（Ｉ）で示される化合物を形成することを含む、プロセスが提供される。
【０２８３】
一実施態様では、溶媒中、好ましくは、ＮＭＰ及びＥｔＯＨからなる群から選択される溶媒中で、該式３で示される化合物を該ピペラジン誘導体４と反応させる。
【０２８４】
一実施態様では、塩基の存在下、好ましくは、ＤＩＰＥＡ及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される塩基の存在下で、該式３で示される化合物を該ピペラジン誘導体４と反応させる。
【０２８５】
好ましい実施態様では、溶媒中、そして、塩基の存在下で、好ましくは、ＮＭＰ及びＥｔＯＨからなる群から選択される溶媒中、そして、ＤＩＰＥＡ及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される塩基の存在下で、該式３で示される化合物を該ピペラジン誘導体４と反応させる。
【０２８６】
ＭＡＧＬ阻害活性
【０２８７】
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２８８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０２８９】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２９０】
更なる態様では、本発明は、哺乳類におけるＭＡＧＬを阻害する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０２９１】
４−ニトロフェニル酢酸から４０５〜４１２nmで吸光する４−ニトロフェノールが生じる加水分解に従って、ＭＡＧＬの酵素活性を測定することによって、化合物をＭＡＧＬ阻害活性についてプロファイリングした（G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704−2710）。
【０２９２】
このアッセイは、３８４ウェルアッセイプレート（黒色、透明底部、処理された非結合表面、Corning Ref.3655）において合計体積４０μLで実施した。ポリプロピレンプレートにおいて、３倍希釈段階で、化合物を１００％ ＤＭＳＯ（VWR Chemicals 23500.297）で希釈して、アッセイにおける最終濃度範囲 ２５μM〜１．７nMを与えた。化合物希釈物（１００％ ＤＭＳＯ） １μLを、アッセイバッファ（５０mM ＴＲＩＳ（GIBCO、15567−027）、１mM ＥＤＴＡ（Fluka、03690−100ml））中のＭＡＧＬ（組み換え野生型） １９μLに添加した。プレートを２０００rpmで１分間振盪し（Variomag Teleshake）、次いで、ＲＴで１５分間インキュベートした。反応を開始させるために、６％ ＥｔＯＨを含むアッセイバッファ中の４−ニトロフェニル酢酸（Sigma N−8130） ２０μLを添加した。アッセイにおける最終濃度は、１nM ＭＡＧＬ及び３００μM ４−ニトロフェニル酢酸であった。振盪（１分間、２０００rpm）及びＲＴで５分間のインキュベーション後、１回目の４０５nmにおける吸光度を測定した（Molecular Devices, SpectraMax Paradigm）。次いで、ＲＴで８０分間インキュベートした後、２回目の測定を実施した。１回目の測定値を２回目の測定値から減じることによって、２つの測定値から勾配を計算した。
【表１】
2021500322.tif 000057
2021500322.tif 000058
2021500322.tif 000059
2021500322.tif 000060
2021500322.tif 000061
【０２９３】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩であって、本明細書中に記載のＭＡＧＬアッセイにおいて測定した場合、ＭＡＧＬ阻害についてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μMである、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０２９４】
一実施態様では、本明細書中に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、０．０００００１μM〜２５μMのＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜１０μMのＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。
【０２９５】
一実施態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩であって、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩のＤＭＳＯ中溶液を提供する工程と、
ｂ）ＭＡＧＬ（組み換え野生型）のアッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸）中溶液を提供する工程と、
ｃ）工程ａ）で示される化合物溶液 １μLを工程ｂ）のＭＡＧＬ溶液 １９μLに添加する工程と、
ｄ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｅ）ＲＴで１５分間インキュベートする工程と、
ｆ）４−ニトロフェニル酢酸のアッセイバッファ（５０mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；１mM エチレンジアミン四酢酸、６％ ＥｔＯＨ）中溶液 ２０μLを添加する工程と；
ｇ）２０００rpmで１分間、混合物を振盪する工程と、
ｈ）ＲＴで５分間インキュベートする工程と、
ｉ）４０５nmで該混合物の吸光度を測定する工程（１回目）と、
ｊ）ＲＴで更に８０分間インキュベートする工程と、
ｋ）４０５nmで該混合物の吸光度を測定する工程（２回目）と、
ｌ）ｋ）において測定された吸光度からｉ）において測定された吸光度を減じ、そして、吸光度の勾配を計算する工程と
を含むアッセイにおいて測定した場合に、ＭＡＧＬについてのＩＣ５０が２５μM未満、好ましくは１０μM未満、より好ましくは５μM未満であり、
ｉ）工程ｆ）後のアッセイにおける式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の濃度が、２５μM〜１．７nMの範囲であり、
ii）工程ｆ）後のアッセイにおけるＭＡＧＬの濃度が、１nMであり、
iii）工程ｆ）後のアッセイにおける４−ニトロフェニル酢酸の濃度が、３００μMであり、そして、
iv）工程ａ）〜ｌ）が少なくとも３回繰り返され、各回の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の濃度が異なる、
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０２９６】
本発明の化合物の使用
【０２９７】
一態様では、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０２９８】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０２９９】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症若しくは神経変性疾患、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３００】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３０１】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３０２】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３０３】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、若しくはパーキンソン病、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３０４】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置又は予防するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３０５】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３０６】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症若しくは神経変性疾患、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３０７】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３０８】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３０９】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３１０】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、若しくはパーキンソン病、又はこれらの任意の組み合わせの処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３１１】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症の処置又は予防において使用するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３１２】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３１３】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症若しくは神経変性疾患、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３１４】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３１５】
一実施態様では、本発明は、哺乳類におけるガンを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３１６】
更なる態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、ガン、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３１７】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、若しくはパーキンソン病、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３１８】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３１９】
一態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、ガン、若しくは精神障害、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３２０】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経炎症若しくは神経変性疾患、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３２１】
一実施態様では、本発明は、哺乳類における神経変性疾患を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３２２】
一態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、アミロイド性側索硬化症、てんかん、不安、偏頭痛、うつ病、若しくは疼痛、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３２３】
好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症、アルツハイマー病、若しくはパーキンソン病、又はこれらの任意の組み合わせを処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３２４】
特に好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類における多発性硬化症を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０３２５】
医薬組成物及び投与
【０３２６】
一態様では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０３２７】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は経直腸（例えば、坐剤の形態）等、内用することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）等、非経口的に実施してもよい。
【０３２８】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルを生産するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の補助剤として用いることができる。
【０３２９】
軟質ゼラチンカプセル用の好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【０３３０】
液剤及びシロップ剤を生産するための好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０３３１】
注射液用の好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０３３２】
坐剤用の好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０３３３】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩類、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有していてもよい。また、該医薬製剤は治療的に有益な更に他の物質を含有していてもよい。
【０３３４】
用量は、広い限度範囲で変動してよく、そして、無論、特定の各症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってもよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切なはずである。しかし、適切であることが示されている場合、本明細書中で与えられる上限を超えてもよいことは明らかである。
【実施例】
【０３３５】
本発明は、下記の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定するものと解釈されるべきではない。
【０３３６】
エナンチオマーの混合物として調製例が得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書中に記載されている方法又は当業者に既知の方法により、例えば、キラルクロマトグラフィ又は結晶化により分離することができる。
【０３３７】
すべての反応例及び中間体は、特に指定のない限り、アルゴン雰囲気下で調製された。
【０３３８】
方法Ａ１
実施例３
２−［４−（４−フェノキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化５２】
2021500322.tif 000062
４−フェノキシ安息香酸（３６．９mg、１７２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ２２１５−７７−２）を、ＤＣＭ（１．２mL）に室温で溶解して、すぐにＨＡＴＵ（１３１mg、３４４μmol、ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１）及びＴＥＡ（８７．１mg、１２０μL、８６１μmol）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌するにまかせた後、２−ピペラジノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン一酢酸塩（５０mg、１７２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ２２５８７−２９−７）を添加した。次に、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、黄色の残留物をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨを含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）で精製して、本生成物を白色の固体（２５mg、３３％）として与えた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (br d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.6, 0.9 Hz, 2 H), 7.01 - 7.07 (m, 2 H), 3.68 (br s,8 H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
方法Ａ２
実施例１２３
２−［４−［４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化５３】
2021500322.tif 000063
４−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（３９．６mg、１７２μmol、ＣＡＳ ＲＮ １１６５９３１−６６−７）を、室温でＤＭＦ（１mL）に溶解して、すぐにＨＡＴＵ（７２mg、１８９μmol、ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１）及びＴＥＡ（８７．１mg、１２０μL、８６１μmol）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌するにまかせた後、２−ピペラジノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン一酢酸塩（５０mg、１７２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ２２５８７−２９−７）を加えた。反応溶液を室温で７２時間撹拌した。反応溶液を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨを含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）で精製して、本生成物を白色の固体（１７mg、２２％）として生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
方法Ａ３
実施例７１
２−［４−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化５４】
2021500322.tif 000064
ＤＭＦ（０．５mL）中の２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−安息香酸（３１．１mg、１３８μmol、ＣＡＳ ＲＮ １９２５１３−６０−３）、ＨＡＴＵ（５７．６mg、１５２μmol、ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１）及び２−ピペラジノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン一酢酸塩（４０mg、１３８μmol、ＣＡＳ ＲＮ ２２５８７−２９−７）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７１．２mg、９６．３μL、５５１μmol）を加えた。反応混合物を室温で６６時間撹拌した。淡褐色の溶液にＨ２Ｏ（１mL）を滴加した。次いで、形成された沈殿物を濾過により収集した。フィルターケーキを多量のＨ２Ｏで洗浄し、高減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（１１mg；１８％）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４１】
方法Ｂ
実施例９７
２−［４−［３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化５５】
2021500322.tif 000065
ＤＭＦ（１mL）中の２−ピペラジノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩（０．０６ｇ、０．２２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５９１２４４−８５−８）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２mL、１．１mmol）、Ｔ３Ｐ（０．１５ｇ、０．４８mmol、ＥｔＯＡｃ中 ５０％溶液）及び３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］安息香酸（０．０９ｇ、０．３３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６５２７６−０４−８）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体（３５mg、３１％）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
方法Ｃ
実施例６３
２−［４−（４−フェニルメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化５６】
2021500322.tif 000066
ＤＭＦ（５mL）中の２−ピペラジノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩（３００mg、１．１２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５９１２４４−８５−８）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６mL、３．４mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４３１．２mg、２．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２５９５２−５３−８）、ＨＯＢＴ（３０４mg、２．２５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２５９２−９５−２）を２５℃で加えた。３０分撹拌した後、４−ベンジルオキシ安息香酸（２５６mg、１．１２mmol、ＣＡＳ ＲＮ １４８６−５１−７）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０mL）を加え、沈殿物を濾過により収集し、そしてＨ２Ｏ（２×１０mL）、続いてＥｔＯＡｃ（１０mL）で洗浄した。フィルターケーキを高減圧下で乾燥して、白色の固体（３６２mg、７２．５％）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz 100℃で): δ ppm 3.61-3.70 (m, 8H), 5.17 (s, 2H), 6.94-7.17 (m, 3H), 7.29-7.47 (m, 8H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 11.17 (br s, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
方法Ｄ
実施例２１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］エチル］アセトアミド
【化５７】
2021500322.tif 000067
ＥｔＯＨ（６mL）中のＮ−ベンジル−Ｎ−［２−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］エチル］アセトアミド（３００mg、０．８２０mmol、ＢＢ８）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１mL、４．１mmol）及び２−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２２２mg、１．２３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６０７−６９−２）を加えた。反応混合物を密閉管中にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯで乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体（１６０mg、３６．５％）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.01 (s, 3H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.42-3.70 (m, 10H), 4.54 (s, 2H), 7.15 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.24-7.37 (m, 10H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 11.13 (br s, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
方法Ｅ
実施例１４７
２−［４−［４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化５８】
2021500322.tif 000068
ＤＣＭ（５mL）中の３，３，３−トリフルオロプロパン酸（７８３．２mg、６．１２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２５１６−９９−６）の溶液に、触媒量のＤＭＦ（０．０３０mmol）を０℃で加えた。塩化オキサリル（０．５６mL、６．７３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７９−３７−８）を滴加し（ガス形成）、反応混合物を１時間以内に２５℃までゆっくりと温めるにまかせた。その後、混合物を減圧中で濃縮した。残留物を、ＤＭＥ（１０mL）中のＤＩＰＥＡ（２．１１mL、１２．２３mmol）とＮ’−ヒドロキシ−４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンズアミジン（４００．０mg、１．０２mmol、ＢＢ４５）との撹拌した混合物に加えた。添加後、反応混合物を１５時間、８０℃まで加熱した。反応物をＨ２Ｏ（２０mL）でクエンチし、減圧下で濃縮してＤＭＥを除去した。残留スラリーをＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：：２）で精製して、淡黄色の粉末（１４．５mg、２．９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
方法Ｆ
実施例１５１
２−［４−［３−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化５９】
2021500322.tif 000069
２−［４−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３０mg、７０．２μmol、実施例１４２）、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１４．５mg、７０．２μmol、ＣＡＳ ＲＮ １７９１１３−９０−７）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．８mg、１４０μmol，）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５mg、２０．５μmol）を、ジオキサン（２mL）／Ｈ２Ｏ（０．５mL）の混合物に懸濁した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌し、次にシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体（１３mg、３６．４％）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
方法Ｇ
実施例１７５
２−［４−［３−クロロ−４−［（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６０】
2021500322.tif 000070
ＤＭＦ（５mL）中の２−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０８．３mg、０．５４０mmol、ＢＢ６２）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８７．１mg、１．３５mmol）及びメタンスルホン酸（４−クロロ−２−ピリジル）メチル（１００．０mg、０．４５０mmol、ＢＢ６３）を不活性ガス雰囲気下で加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々１０mL）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（各々１０mL）及びブライン（５ml）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を無色の固体（１０．４mg、４．３％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
方法Ｈ
実施例１８９
【化６１】
2021500322.tif 000071
ＤＣＭ（１０mL）中の２−［４−［２−メチル−４−［（１−トリチルピラゾール−４−イル）メトキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３００．０mg、０．４１０mmol、ＢＢ６６）の溶液に、ＴＦＡ（０．８１mL、１０．４６mmol）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相カラムにより精製して、所望の化合物を無色の固体（１３．３mg、５．７％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
方法Ｉ
実施例１９０
２−［４−［４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６２】
2021500322.tif 000072
乾燥ＤＭＦ（９４３μL）中の１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１０．４mg、１０４μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６９１４−７６−７）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．８mg、１０４μmol）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。次に、Ｎ’−ヒドロキシ−４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンズアミジン（５０mg、９４．３μmol、ＢＢ６７）を一度に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで達するにまかせた。粗製の残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を無色の固体（１５．１mg、３５．１％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
方法Ｊ
実施例１９５
２−［４−［３−（３−クロロフェニル）スルホニル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６３】
2021500322.tif 000073
ＤＣＭ（２mL）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（３４．１mg、１１５μmol）及び重炭酸ナトリウム（５５．２mg、６５７μmol）の氷冷懸濁液に、３−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（６０mg、１６４μmol、ＢＢ７１）を一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液をシリンジフィルターで濾過し、濾液をエバポレートした。残留物をＤＣＭ（２mL）に溶解し、ＤＣＭ（２mL）中の２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩（４９．８mg、１６４μmol、ＢＢ５３）及びＤＩＰＥＡ（８４．９mg、１１５μL、６５７μmol）の氷冷溶液に滴加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭに注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体（０．０５２ｇ；５４．１％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
方法Ｋ
実施例２１４
２−［４−［２−（４−クロロフェニル）スルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６４】
2021500322.tif 000074
０℃で、ＤＭＦ（３ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％、４４．７mg、１．１２mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（１mL）中の２−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１５０mg、１４９μmol、ＢＢ８４）の溶液を滴加した。室温で３０分間撹拌した後、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３１．５mg、１４９μmol、ＣＡＳ ＲＮ ９８−６０−２）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。次に、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで６回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体（４６mg、５５．４％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
方法Ｌ
実施例２１６
２−［４−［７−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化６５】
2021500322.tif 000075
ＤＣＭ（０．５mL）中の２−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２４mg、６２．８μmol、ＢＢ８４）及び４−クロロベンズアルデヒド（１７．６mg、１２６μmol、ＣＡＳ ＲＮ １０４−８８−１）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．５mg、３１４μmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜８０：２０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成物を、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＥＡを含有）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）で精製して、所望の化合物を無色の固体（１５mg、４７．１％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．６ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５２】
以下の実施例を、本明細書中に記載された反応方法と同様にして、好適な構造ブロックから合成した。
【表２】
2021500322.tif 000076
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【０３５３】
以下の実施例を、本明細書中に記載された方法を用いて、実施例１〜１６０と同様にして調製した。
【表３】
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【０３５４】
構造ブロックの合成
【０３５５】
ＢＢ１
４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］エチル］安息香酸
ＴＨＦ（６mL）、ＭｅＯＨ（２mL）、Ｈ２Ｏ（２mL）中の４−［２−［アセチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］エチル］安息香酸メチル（５５０．０mg、１．４５mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８２．５mg、４．３５mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、反応混合物を蒸発乾固した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、クエン酸溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡褐色のガム状物（５２０mg、１．４２mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (dd, J=21.3, 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 1.99 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J=17.1 Hz, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体
ａ）  ４−［２−［アセチル−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］エチル］安息香酸メチル
ＤＣＭ（１０mL）中の４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］エチル］安息香酸メチル（７００．０mg、２．０８mmol）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（０．８７mL、６．２３mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８）及び無水酢酸（０．２５mL、２．７mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０８−２４−７）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、それをＤＣＭ（２０mL）で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ４０〜４５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、淡褐色のガム状物（５５０mg、１．４５mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (dd, J=21.4, 7.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.50 (q, J=9.6, 8.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 1.97 (d, J=17.7 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ｂ）  ４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］エチル］ベンゾアート
ＤＣＭ（１０mL）中の４−（２−アミノエチル）安息香酸メチル（０．０４mL、２．９３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７７２６５−６７−９）の撹拌した溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４２５．０mg、２．４４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４５４−８９−７）を加え、溶液を２５℃で３０分間撹拌した。その後、１滴の酢酸を加え、撹拌を３０分間続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、６．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５６５５３−６０−７）を加え、反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応の完了後、それをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、淡褐色の半固体（７００mg、２．０８mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, J=17.9, 7.9 Hz, 2H), 7.66 - 7.45 (m, 4H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 0H), 3.79 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.89 (s, 0H), 2.83 - 2.70 (m, 4H), 1.87 (s, 6H), 1.26 - 1.13 (m, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
ＢＢ２
４−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］安息香酸エチル
ＴＨＦ（５mL）中の４−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］安息香酸エチル（８１６mg、３mmol）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．５mL、４．５mmol）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた沈殿物を濾別した。フィルターケーキをＨ２Ｏ及びヘプタンで洗浄して、白色の固体（０．５１５ｇ、２．１３mmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５９】
中間体：  ４−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］安息香酸エチル
ＤＭＦ（１０mL）中のＮａＨ、鉱油中 ５５％懸濁液（０．４０６ｇ）の氷冷懸濁液に、４−ジエトキシホスホリル安息香酸エチル（６．１６ｇ、２０．５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７１４４１−０８−２）を少量ずつ加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。−１０℃まで冷却した後、ＤＭＦ（５mL）中の３−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１２．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４５６−４８−４）の溶液を滴加した。撹拌を０℃で３０分間続け、次に一晩撹拌しながら室温まで放温した。反応混合物を氷水で処理し、得られた沈殿物を濾別して、オフホワイトの固体（３．１８ｇ、１１．７６mmol）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０３６０】
ＢＢ３
（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸）
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（３３０mg、１．２３mmol）をＴＨＦ（３．０６mL）に溶解して、すぐにＨ２Ｏ（３．０６mL）を加えた。この溶液にＬｉＯＨ（１１７mg、４．９mmol）を加え、反応混合物を１８時間、５５℃まで加熱した。この後、反応混合物をｐＨ約３に調整して、すぐに白色の固体の形成を示した。この白色のスラリーを濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、その後減圧中で乾燥して過剰なＨ２Ｏを除去して、白色の粉末（２９４．６mg、１．１５mmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br s, 1H), 8.33 (d, J=1.21 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.61, 8.86 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.43 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 6.85 (dd, J=0.60, 3.43 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
中間体：  １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル
１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．３２mL、１１．４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３５２−３４−１）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２７０μL、１．７１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６８７３７−６５−５）及びＣｕＩ（１０９mg、５７１μmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４）を、トルエン（８mL）中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（１ｇ、５．７１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０１１−６５−０）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を８５℃で２１時間加熱した。次に、反応物をＤＣＭで希釈し、４０μmのシリカパッドに通して濾過し、その後シリカを用いて減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０ｇ、１００〜２００メッシュ、溶離剤：Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ  ９：１、勾配１３分で、総実施時間２５分）により精製して、白色の固体（０．５２２ｇ、１．９４mmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=1.21 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.71, 8.76 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.22 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 6.86-6.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ＢＢ４
４−（（２−ヨードベンジル）アミノ）安息香酸
４−アミノ安息香酸（１１８mg、８６２μmol、ＣＡＳ ＲＮ １５０−１３−０）を、ＤＣＭ（６．９mL）に室温で懸濁して、すぐに２−ヨードベンズアルデヒド（２００mg、８６２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ２６２６０−０２−６）及びＡｃＯＨ（４９．３μl、８６２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６４−１９−７）を加えた。反応混合物を４時間撹拌するにまかせた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７４mg、１．２９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５６５５３−６０−７）を添加し、その後、反応混合物を更に１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）及びＨ２Ｏ（２５mL）を含有する１００mLの分液漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物（３５８mg）を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１２ｇ、１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９：１  勾配  ２５分で）により精製し、そして生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、微黄色の固体（２０４．５mg、５６７μmol）を生成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 2 H), 7.88 (dd,J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.66 (d,J=9.0 Hz, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 6.51 - 6.58 (m, 3 H), 5.86 (br s, 1 H), 4.26 (dJ,=5.7 Hz, 2 H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ＢＢ５
３−（ベンジルオキシ）安息香酸
３−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（１０１mg、４１７μmol）を、ＴＨＦ（２．７８mL）に室温で溶解して、すぐにＬｉＯＨ（１．０４mL、１．６７mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６５−２）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、ｐＨ約３に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（５０mL）を含有する１００mLの分液漏斗に注いだ。水層を（２×４０mL）で抽出し、溶液を減圧中で濃縮して、黄色の固体（８６．６mg、３７２μmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.57 (m, 2H), 7.23-7.49 (m, 7H), 5.15-5.18 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１ ［Ｍ−Ｈ］＋。
【０３６４】
中間体：  ３−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２２５mg、１．４８mmol、ＣＡＳ ＲＮ １９４３８−１０−９）を、ＡＣＮ（７．３９mL）に室温で溶解して、すぐにＮａＨ、鉱油中 ５５％ （７１mg、１．７７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７）をゆっくりと加えた。反応混合物を１５分間撹拌するにまかせた後、臭化ベンジル（２５３mg、１７６μl、１．４８mmol、１００−３９−０）を添加した。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、別のバッチの臭化ベンジル（５２．７μl、４４４μmol、ＣＡＳ ＲＮ １００−３９−０）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＥｔＯＡｃ（５０mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）を含有する１００mLの分液漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製の残留物を生成し、次にこれをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１２ｇ、１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１：１  勾配  ２５分で、総実施時間  ３０分）により精製して、白色の固体（２４８．７mg、１．０１mmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.58 (m, 2H), 7.28-7.49 (m, 7H), 5.16-5.19 (m, 2H), 3.84-3.86 (m, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ＢＢ６
４−（（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）安息香酸
所望の化合物を、ＢＢ４と同様にし、４−アミノ安息香酸（１１８mg、８６２μmol、ＣＡＳ ＲＮ １５０−１３−０）及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２００mg、８６２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ９４６５１−３３−９）を用いて、白色の固体（１９２．４mg，０．４０mmol）として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.31 - 7.47 (m, 4 H), 7.02 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.40 (d, J=5.8 Hz, 2 H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
ＢＢ７
３−（シクロペンチルメトキシ）安息香酸
所望の化合物をＢＢ５と同様に（けん化）、（３−（シクロペンチルメトキシ）安息香酸メチル（６０．４mg、２５８μmol）を用いて、白色の固体（５０．５mg、０．２２mmol）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77-13.17 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 4H), 1.27-1.40 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体：  ３−（シクロペンチルメトキシ）安息香酸メチル
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２９１．３mg、１．９１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １９４３８−１０−９）を、ＡＣＮ（７．６６mL）に室温で溶解して、すぐにＮａＨ、鉱油中 ５５％ （９１．９mg、２．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７）をゆっくりと加えた。反応混合物を１５分間撹拌するにまかせた後、（ヨードメチル）シクロペンタン（２８０μl、２．１１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２７９３５−８７−１）を添加した。反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）を含有する１００mLの分液漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製の残留物を生成し、次に、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、１２ｇ、溶離剤：ｎ−Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１：１の勾配 ２５分で、総実施時間 ３０分）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、無色の粘性油状物（７１．３mg、０．３１mmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59-7.63 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.30-1.43 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
ＢＢ８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］エチル］アセトアミド塩酸塩
乾燥ＤＣＭ（５mL）中の４−［４−［２−［アセチル（ベンジル）アミノ］エチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５００．０mg、１．０７mmol）の溶液に、ジオキサン中 ４Ｎ ＨＣｌ（５．０mL、１．０７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６４７−０１−０）を加え、反応混合物を密閉管中にて２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、淡緑色の固体（４２０mg、１．０４mmol）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
中間体
ａ）  ４−［４−［２−［アセチル（ベンジル）アミノ］エチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
乾燥ＤＭＦ（２０mL）中のＮａＨ（０．１３ｇ、５．３３mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（２mL）中の臭化ベンジル（０．４８mL、４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １００−３９−０）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に、４−［４−（２−アセトアミドエチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．０ｇ、２．６６mmol）を滴加し、そして反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡＣ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、淡褐色の固体（５７１mg、１．２３mmol）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.40 (s, 9H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 6H), 3.31-3.52 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 7.20-7.39 (m, 9H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
ｂ）  ４−［４−（２−アセトアミドエチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
乾燥ＤＭＦ（４０mL）中の４−（２−アセトアミドエチル）安息香酸（２．０ｇ、９．６５mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０４mL、２８．９５mmol）及びＨＢＴＵ（７．３２ｇ、１９．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９４７９０−３７−１）を２５℃で加え、３０分間撹拌した。その後、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．９８ｇ、１０．６２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５７２６０−７１−６）を一度に加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＨＣＯ３溶液及びＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ８０〜８５％ ＥｔＯＡｃを用いるカラム（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）クロマトグラフィにより精製して、淡褐色のガム状物（３．１ｇ、８．２６mmol）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (s, 9H), 2.68-2.91 (m, 8H), 3.12-3.62 (m, 7H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
ｃ）  ４−（２−アセトアミドエチル）安息香酸
ＴＨＦ（４０mL）、ＭｅＯＨ（１０mL）、Ｈ２Ｏ（４mL）中の４−（２−アセトアミドエチル）安息香酸メチル（３．９ｇ、１７．６３mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．２２ｇ、５２．８８mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによりモニタリングされたとおり）、揮発物を蒸発乾固し、Ｈ２Ｏで希釈し、クエン酸溶液で中和し、そして１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（２−アセトアミドエチル）安息香酸（３．２ｇ、１５．４４mmol）を淡褐色のガム状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.77 (s, 3H), 2.76 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 2H), 12.8 (s, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ｄ）  ４−（２−アセトアミドエチル）安息香酸メチル
ＤＣＭ（４０mL）中の４−（２−アミノエチル）安息香酸メチル（３．８ｇ、２１．２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７７２６５−６７−９）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４．４３mL、３１．８mmol）及び無水酢酸（２．０mL、２１．２mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０８−２４−７）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、それをＤＣＭ（５０mL）で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（２−アセトアミドエチル）安息香酸メチル（４．１ｇ、１８．５mmol、収率７７．８％）を淡褐色のガム状物として生成し、これを更に精製することなく次の工程でそのまま用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.76 (s, 2H), 2.77 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ＢＢ９
（Rac,cis）−４−（２−フェニルシクロプロピル）安息香酸
所望の化合物をＢＢ５と同様にし、４−（（rac,cis）−２−フェニルシクロプロピル）安息香酸メチル（４７．７mg、１８９μmol）を用いて、オフホワイトの固体（３２．７mg、１３１μmol）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.47-12.90 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 6.98-7.13 (m, 7H), 2.54-2.63 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
中間体：  （Rac,cis）−４−（２−フェニルシクロプロピル）ベンゾアート
４−ホルミル安息香酸メチル（４００mg、２．４４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １５７１−０８−０）を、乾燥ジオキサン（８mL）に室温で溶解して、すぐにＮ−トシルヒドラジン（４５４mg、２．４４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １５７６−３５−８）を加えた。反応物を、取り付けた冷却器で１時間、７０℃まで加熱し、この後、ヒドラゾン中間体の完全な形成を示した。この後、Ｋ２ＣＯ３（５０５mg、３．６６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７）及びスチレン（５６４μl、４．８７mmol、ＣＡＳ ＲＮ １００−４２−５）を、更なる乾燥ジオキサン（１６mL）とともに加えた。次に、反応混合物を１１０℃まで更に６時間加熱し、この後、反応混合物を室温まで放冷し、そして減圧中で濃縮した後、ＥｔＯＡｃに溶解し、セライトバッドで濾過し、減圧中で濃縮して、粗黄色の油状物（７４５．２mg）を生成した。粗製の残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、４０ｇ、溶離剤：ｎ−ヘプタン中 ０〜６６％ ＥｔＯＡｃ ２５分で）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、澄明な粘性油状物（３：１のジアステレオ異性体の比率）（１５３．９mg）を生成した。混合物をＳＦＣにより分離し、４−（rac,cis）−（２−フェニルシクロプロピル）安息香酸メチルを微黄色の油状物（ＩＬ）（５０．４mg、０．１９mmol）として生成した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.93 - 7.98 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.12- 7.16 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.22 - 2.26 (m, 1 H), 2.18 - 2.22 (m, 1 H), 1.53 - 1.56 (m, 3 H), 1.48 - 1.57 (m, 5 H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
ＢＢ１０
（Rac,trans）−４−（２−フェニルシクロプロピル）安息香酸
所望の化合物をＢＢ５と同様にし、４−（（rac,trans）−２−フェニルシクロプロピル）安息香酸メチル（３４．７mg、１３８μmol）を用いて、オフホワイトの固体（３７．５mg、１３４μmol）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.73-12.83 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体：  （Rac,trans）−４−（２−フェニルシクロプロピル）ベンゾアート
所望の化合物を中間体ＢＢ９と同様にして、微黄色の油状物（３６．０mg、０．１５mmol）として得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 - 7.76 (m, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 6.96 - 6.97 (m, 4 H), 6.94- 6.96 (m, 5 H), 6.94 - 6.97 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.47 - 2.53 (m, 1 H), 1.51 - 1.53 (m, 1 H), 1.45 (q, J=6.3 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ＢＢ１１
４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）エチル）安息香酸
所望の化合物をＢＢ５と同様に、４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］エチル］ベンゾアート（８６．５mg、２６８μmol）を用いて、白色の固体（７９．０mg、２４９．２μmol）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.47-13.21 (m, 1H), 12.87 (br s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．１ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７８】
中間体：  ４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］エチル］ベンゾアート
４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（２８４．８mg、１．５８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４６１９０−４５−８）を、アセトニトリル（６．３２mL）に室温で溶解して、すぐにＮａＨ、鉱油中 ６０％分散液（７５．９mg、１．９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７）をゆっくりと加えた。得られた溶液を３０分間撹拌するにまかせた後、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３７８mg、２４１μl、１．５８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４０２−２３−３）を添加し、この後、次に、反応混合物を４５℃で３日間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）及びＨ２Ｏ（２５mL）を含有する１００mLの分液漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の残留物（粘性の黄色油状物（４８３mg））をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０ｇ、１００〜２００メッシュ、溶離剤：Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜２：１  ２５分で）により精製し、生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、無色の粘性油状物（９４mg、０．２７mmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95-8.00 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ＢＢ１２
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（６mL）、ＭｅＯＨ（２mL）、Ｈ２Ｏ（２mL）中の１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−カルボン酸メチル（３５０．０mg、１．３mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６３mg、３．８９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、クエン酸溶液で中和して、次にＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡褐色のガム状物（３３０mg、１．２９mmol）を与えた。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８０】
中間体：  １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
トルエン（１０mL）中の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（１００．０mg、０．５７０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４７３４１６−１２−５）の懸濁液に、４−フルオロヨードベンゼン（１３８．６２mg、０．６２０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３５２−３４−１）、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４．２２mg、０．１７０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６７５７９−８１−１）、Ｋ３ＰＯ４（３６１．４７mg、１．７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７７７８−５３−２）及びＣｕＩ ９９％ （１０．８１mg、０．０６０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４）を連続して加えた。反応混合物を４時間、１１０℃まで加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）で希釈し、セライトのベッドに通して濾過し、濃縮して、粗製の残留物を得、これを溶離剤としてｎ−ヘキサン中 １０％ ＥｔＯＡｃを用いるcombiflash column（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製して、１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−カルボン酸メチル（６０mg、０．２２０mmol）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J=13.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.46 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ＢＢ１３
２−フェニル−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（９mL）、ＭｅＯＨ（３mL）、Ｈ２Ｏ（３mL）中の２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．９６mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、１１．８９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、クエン酸溶液で中和した。沈殿物を焼結漏斗に通して濾別し、固体をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（９００mg、３．７８mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 3H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 3H)。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８２】
中間体：  ２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１０mL）中のベンズアルデヒド（０．７３mL、７．２２mmol、ＣＡＳ ＲＮ １００−５２−７）及び３，４−ジアミノ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．０２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３６６９２−４９−６）の撹拌した溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム（１．９３mL、１５．０４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−５７−４）を加え、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水に注いだ。沈殿物を収集し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、淡褐色の固体（１．５ｇ、５．９５mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (dt, J=4.5, 1.6 Hz, 3H), 7.86 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 3.88 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ＢＢ１４
２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（６mL）、ＭｅＯＨ（２mL）、Ｈ２Ｏ（２mL）中の２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（４５０．０mg、１．６７mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１０．３７mg、５．０１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、クエン酸溶液で中和した。沈殿物を焼結漏斗に通して濾別し、固体をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、淡褐色の固体（３０５mg、１．１９mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 4.47-7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８４】
中間体：
ａ）  ２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル
トルエン（４０mL）中の４−アミノ−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］安息香酸メチル（１．３ｇ、４．８３mmol）の撹拌した溶液に、１８−クラウン−６（１．２８ｇ、４．８３mmol、ＣＡＳ ＲＮ １７４５５−１３−９）、カリウム tert ブトキシド（１．０８ｇ、９．６６mmol）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、褐色の半固体（４５０mg、１．６７mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.22 (t, J=14.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.16 (d, J=10.4 Hz, 2H), 3.5 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ｂ）  ４−アミノ−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチニル］安息香酸メチル
ＴＨＦ（５０mL）中の４−アミノ−３−ヨード安息香酸メチル（５．０ｇ、１８．０５mmol、ＣＡＳ ＲＮ １９７１８−４９−１）の撹拌した溶液に、３−フルオロフェニルアセチレン（６．５ｇ、５４．１４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２５６１−１７−３）、ＴＥＡ（１０．０６mL、７２．１９mmol）を加え、アルゴンを２０分間パージした。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６３３．３５mg、０．９００mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３９６５−０３−２）及びヨウ化銅（１７１．８５mg、０．９００mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４）を加え、更に１０分間脱気を続けた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ５〜１０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、淡褐色の固体（４．７ｇ、１７．４５mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (td, J=8.9, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ＢＢ１５
２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
ＤＣＭ（１０mL）中の４−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４５０．０mg、１．３６mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中 ４Ｎ ＨＣｌ（２．０mL、１．３６mmol）を０℃で加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、得られた固体をｎ−ペンタンで洗浄し、所望の化合物をＨＣｌ塩（３２６．１mg、１．２２mmol）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.17-3.21 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 8.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.68 (br s, 2H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
中間体：  ４−（４−オキソ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＥｔＯＨ（３mL）中の２−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２５０．０mg、１．３８mmol、ＣＡＳ ＲＮ １４３７４３５−１０−３）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７２mL、４．１３mmol）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３０７．７２mg、１．６５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５７２６０−７１−６）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘキサン中 ６０〜６５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体（４５０mg、１．３６mmol）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.42 (t, J=5.0 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
ＢＢ１６
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（９mL）、ＭｅＯＨ（３mL）、Ｈ２Ｏ（３mL）中の１−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（５８９．２２mg、２．１８mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７４．４４mg、６．５４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、クエン酸溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（５１０mg、１．９９mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.03 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 2H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=3.8 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
中間体：  １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
トルエン（１５mL）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（５００．０mg、２．８４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ８４９０６７−９６−５）の懸濁液に、４−フルオロヨードベンゼン（０．６９ｇ、３．１２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３５２−３４−１）、trans １，２ Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（１２１．１１mg、０．８５０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６７５７９−８１−１）、Ｋ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７７７８−５３−２）及びＣｕＩ（５４．０５mg、０．２８０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４）を連続して加えた。反応混合物を１１０℃まで加熱し、反応物を６時間撹拌した。粗反応混合物のＬＣ−ＭＳは、微量の未反応ＳＭとともに大部分の所望物の形成を示した。反応混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、セライトのベッドに通して濾過し、そして濃縮乾固した。このようにして得られた粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン中 １０％ ＥｔＯＡｃを用いるcombiflash columnにより精製して、オフホワイトの固体（５６０mg、２．０７mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
ＢＢ１７
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（５mL）中の３−アミノ−４−（４−フルオロアニリノ）安息香酸（４００．０mg、１．６２mmol）の撹拌した溶液に、オルトギ酸トリエチル（２．５mL、１．６２mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２２−５１−０）及びＰＴＳＡ（３０．９mg、０．１６０mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０４−１５−４）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＩＰＡ １：５ クロロホルムの混合物（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン及びＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中 １０％ ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、淡褐色の固体（１９０mg、０．７４０mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.7, 4.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J=8.5 Hz, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９１】
中間体：
ａ）  ３−アミノ−４−（４−フルオロアニリノ）安息香酸
ＭｅＯＨ（６mL）、ＴＨＦ（１５mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中の４−（４−フルオロアニリノ）−３−ニトロ−安息香酸（３００mg、１．０９mmol）の撹拌した溶液に、亜鉛粉末（５６８mg、８．６９mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（６９７．１４mg、１３．０３mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×１５mL）で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ（１５０mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体（１７５mg、０．７１０mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.04 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H)。
【０３９２】
ｂ）  ４−（４−フルオロアニリノ）−３−ニトロ−安息香酸
ＡＣＮ（６０mL）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４５３−７１−４）及び４−フルオロアニリン（０．７７mL、８．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３７１−４０−４）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．５１mL、１０．８mmol）を加えた。反応混合物を１６時間、１１０℃まで加熱した。反応物を２５℃まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０mL）に懸濁し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨを４に調整した。水相をＤＣＭ（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製の化合物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色の固体（９９０mg、３．５８mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９３】
ＢＢ１８
２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（２mL）及びジオキサン（２mL）中の２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（３６６mg、１．３５mmol）の懸濁液に、ＬｉＯＨ一水和物（７３．８mg、１．７６mmol）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ジオキサンをエバポレーションにより除去した。残留物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．７５mL、１．７５mmol）を滴加した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを多量のＨ２Ｏで洗浄して、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
中間体：  ２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）、３−フルオロベンゾイルクロリド（４１８mg、２．６４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １７１１−０７−５）及びジオキサン（３mL）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１５分にわたって２１０℃で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ上に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる２５ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体（３６６mg、１．３５mmol）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ＢＢ１９
２−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
所望の化合物をＢＢ１８と同様にして、２−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（４３９mg、１．５３mmol）から、無色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
中間体：  ２−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
所望の化合物をＢＢ１８の中間体と同様にして、４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）及び３−クロロベンゾイルクロリド（４６２mg、３３８μl、２．６４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１８−４６−２）から、無色の固体（４３９mg、１．５３mmol）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
ＢＢ２０
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
所望の化合物を中間体ＢＢ１８と同様にして、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（４８０mg、１．４９mmol）から得、所望の化合物を無色の固体として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
中間体：  ２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
所望の化合物をＢＢ１８の中間体と同様にして、４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（４０４mg、２８６μL、１．９３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２２５１−６５−２）から、無色の固体（４８０mg、１．４９mmol）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ＢＢ２１
３−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］安息香酸
ＴＨＦ（９mL）中の３−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］安息香酸メチル（８６８．０mg、２．７９mmol）の撹拌した溶液に、ＭｅＯＨ（３mL）、Ｈ２Ｏ（３mL）に続いてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５１．１５mg、８．３７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５mL）に溶解し、クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（７９０mg、２．６６mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。ＭＳ：（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４００】
中間体：  ３−クロロ−４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］安息香酸メチル
ＡＣＮ（１０mL）中の３−クロロベンジルブロミド（０．８５mL、６．４３mmol，ＣＡＳ ＲＮ ７６６−８０−３）及び３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、５．３６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３９６４−５７−６）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８５ｇ、１３．４mmol）を加え、溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解し、有機層をＨ２Ｏ（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し；合わせ；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し；濾過し、そして濃縮乾固した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ２０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮乾固して、無色の半固体（９２０mg、２．９６mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ＢＢ２２
４−（アゼチジン−１−イル）安息香酸
４−（アゼチジン−１−イル）安息香酸メチル（７０mg、３６６μmol）をＴＨＦ（１．８mL）及びＨ２Ｏ（１．８３mL）に室温で溶解して、すぐにＬｉＯＨ（５０mg、２．０９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬｉＯＨ（５０mg、２．０９mmol）を再び加え、溶液を３日間、４０℃まで徐々に温めた。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ５〜６に酸性化した。それをＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２５mL）を含有する分液漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、橙色の固体（５０．２mg、７６％）を生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
中間体：  ４−（アゼチジン−１−イル）安息香酸メチル
４−フルオロ安息香酸メチル（１００mg、６３６μmol、ＣＡＳ ＲＮ ４０３−３３−８）を乾燥ＤＭＦ（３mL）に室温で溶解して、すぐにアゼチジン（３６．３mg、６３６μmol、ＣＡＳ ＲＮ ５０３−２９−７）及びＣｓ２ＣＯ３（３１１mg、９５４μmol、ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８）を加えた。次に、反応混合物を、マイクロ波反応器中の密閉管中にて１４０℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した後、ＥｔＯＡｃ（５０mL）及びＨ２Ｏ（５mL）を含有する分液漏斗に注いだ。層がマージすることを認めたため、Ｈ２ＯをＮａ２ＳＯ４により除去し、反応混合物を蒸発乾固した後（高減圧ラインでＤＭＦを除去した）、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてより小さなフラスコ中で濃縮して、微黄色の固体を生成した。本化合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（２×３０mL）で洗浄し、減圧中で濃縮して、黄色の固体（７６mg、３８１．６μmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.36 (d, J=8.80 Hz, 2H), 3.98 (t, J=7.40 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (quin, J=7.40 Hz, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ＢＢ２３
４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
ＴＨＦ（９mL）、ＭｅＯＨ（３mL）及びＨ２Ｏ（３mL）中の４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．２ｇ、３．４８mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３８．２１mg、１０．４４mmol）を加え、溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ（１５mL）に溶解し、クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（９６０mg、２．９mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.20 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (dt, J=8.9, 6.1 Hz, 4H), 5.39 (s, 2H)。
【０４０４】
中間体：  ４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ＡＣＮ（１５mL）中の４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、４．５４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １１５９３３−５０−１）及び３−クロロベンジルクロリド（０．７２mL、５．４５mmol）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３６mmol）を加え、２５℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解し、有機層をＨ２Ｏ（２×２０mL）、次にブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮乾固した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ２０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮乾固して、オフホワイトの固体（１．２ｇ、３．４８mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)。
【０４０５】
ＢＢ２４
４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−メチル−安息香酸
ＴＨＦ（９mL）、ＭｅＯＨ（３mL）及びＨ２Ｏ（３mL）中の４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−メチル−安息香酸メチル（１．７ｇ、５．８５mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７３６．０４mg、１７．５４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＨ２Ｏ（１５mL）に溶解し、次に、クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧中で乾燥して、オフホワイトの固体（１．５ｇ、５．４２mmol）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (q, J=6.4, 5.6 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
中間体：  ４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−メチル−安息香酸メチル
ＡＣＮ（１５mL）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸メチル（１．０ｇ、６．０２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４２１１３−１３−３）及び３−クロロベンジルブロミド（０．９５mL、７．２２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６６−８０−３）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．０４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×２０mL）、続いてブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮乾固した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ２０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮乾固して、淡黄色の固体（１．７ｇ、５．８５mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
ＢＢ２５
４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸（５ｈ）
ＴＨＦ（６mL）、ＭｅＯＨ（２mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中の４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチル（４４０．０mg、１．２８mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６１．５８mg、３．８５mmol）を加え、溶液を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５mL）に溶解し、クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（４１０mg、１．２５mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.48 (s, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
中間体：
ａ）  ４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチル
ＡＣＮ（１５mL）中の４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチル（４６０．０mg、２．１１mmol）及び３−クロロベンジルブロミド（０．２８mL、２．１１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６６−８０−３）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２８．３７mg、５．２７mmol）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解し、そして有機層をＨ２Ｏ（２×２０mL）、次にブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ２０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮乾固して、淡黄色の固体（５４０mg、１．５８mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
ｂ）  ４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（９mL）中の３−ホルミル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（７５０．０mg、４．１６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２４５８９−９９−９）の撹拌した溶液に、グリオキサール（４０％水溶液；０．８６mL、１８．７３mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０７−２２−２）及びアンモニア（１．２６mL、５４．１２mmol）を加えた。混合物を３時間撹拌し、減圧中で濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０mL）でｐＨ ＜１に酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。有機抽出物を廃棄し、一方で水相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ７０〜７５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体（４８０mg、２．２mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 2H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
ＢＢ２６
４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−シアノ−安息香酸
ＴＨＦ（１０mL）中の４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−シアノ−安息香酸メチル（３００．０mg、０．９９０mmol）の撹拌した溶液に、Ｈ２Ｏ（２mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４７．４３mg、１．９９mmol）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。Ｈ２Ｏを加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。次に、水相をクエン酸溶液により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ３０％ ＥｔＯＡｃでトリチュレートて、オフホワイトの固体（２８５mg、０．９９０mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 4H), 5.39 (s, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１１】
中間体：  ４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−シアノ−安息香酸メチル
ＡＣＮ（１５mL）中の３−クロロベンジルブロミド（０．３mL、２．２６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６６−８０−３）及び３−シアノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（４００mg、２．２６mmol、ＣＡＳ ＲＮ １５６００１−６８−２）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（７８０．１mg、５．６４mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、そして有機層をＨ２Ｏ（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮乾固した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ２０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を濃縮乾固して、オフホワイトの固体（５５０mg、１．８２mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ＢＢ２７
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
所望の化合物をＢＢ１８と同様にして、２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルから、無色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
中間体：  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）、３，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（５５３mg、２．６４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３０２４−７２−４）及びジオキサン（３mL）の混合物を、マイクロ波オーブン中にて２１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ上に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、白色の固体（３７６mg、１．１７mmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ＢＢ２８
２−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
所望の化合物をＢＢ１８と同様にして、２−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルから、得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
中間体：  ２−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）、４−クロロベンゾイルクロリド（４６２mg、２．６４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２２−０１−０）及びジオキサン（３mL）の混合物を、マイクロ波オーブン中にて２１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ上に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
ＢＢ２９
４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸
４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸メチル（２７０mg、１．１mmol）をＴＨＦ（３．６mL）に溶解して、すぐにＨ２Ｏ（３．６mL）及びＬｉＯＨ（１５８mg、６．５８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、続いて５５℃まで加熱し、そして４８時間撹拌した。ＬｉＯＨの別の部分（１５８mg、６．５８mmol）を加えた。７日間撹拌した後、反応混合物をｐＨ７に中和し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）を含有する分液漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、白色の固体（２２０mg、９０％）を生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
中間体：  ４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）安息香酸メチル
４−フルオロ安息香酸メチル（７０６mg、５９３μl、４．４９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４０３−３３−８）を乾燥ＤＭＦ（１０mL）に室温で溶解して、すぐに２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（６００mg、４．４９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、８．９８mmol）を加えた。次に、反応混合物をマイクロ波反応器中の密閉管中にて１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した後（高減圧ラインでＤＭＦを除去した）、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨ２Ｏ（２×３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、褐色の固体（４３６．５mg）を生成した。これをシリカで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４ｇ、溶離剤；Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０  ２０分で）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、白色の固体（２７９mg、２５％）を生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
ＢＢ３０
４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）安息香酸
所望の化合物をＢＢ２９と同様にして、４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）安息香酸メチルから、白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
中間体：  ４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）安息香酸メチル
所望の中間体を、４−フルオロ安息香酸メチル（５７６mg、３．６６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４０３−３３−８）、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（４００mg、３．６６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６６５−０４−３）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３９ｇ、７．３３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８）を用いて、ＢＢ２９の中間体と同様にして得、白色の固体（１６７．６mg、０．７１mmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ＢＢ３１
２−フェニル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
所望の化合物をＢＢ１８と同様にして、２−フェニル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルから、得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.66-7.76 (m, 3H), 8.29 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 13.4-13.7 (br s, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
中間体：  ２−フェニル−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（２５mL）及びＭｅＯＨ（２５mL）中の６−ブロモ−２−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．６ｇ、５．８２mmol、ＣＡＳ ＲＮ １７４４６９−４１−１）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９．１７mg、０．１７０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３３７５−３１−３）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９５．９５mg、０．２３０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６７３７−４２−４）の混合物を、窒素で１０分間パージした。次に、ＴＥＡ（３．２３mL、２３．２６mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８）を一度に導入し、混合物をＣＯ雰囲気下（７０PSI）、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（３×３０mL）、次にブライン（３０mL）で洗浄した。次に、有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮乾固した。次に、粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ４０％ ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧中で濃縮して、淡黄色の固体（４５３mg、１．７８mmol）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.94 (s, 3H), 7.67-7.75 (m, 3H), 8.25-8.30 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
ＢＢ３２
４−シアノ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（２０mL）中の４−シアノ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチル（２１０．０mg、０．７２０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２mL）中のＬｉＯＨ（０．０１mL、０．８６０mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、Ｈ２Ｏを加えた。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次にクエン酸で酸性化した。水層をクロロホルム中 ２０％ ＩＰＡ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、オフホワイトの固体（２１０．０mg、０．７２０mmol）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.66-7.70 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.30 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 8.40 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 13.5-13.8 (br s, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
中間体：
ａ）  ４−シアノ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチル
乾燥ＤＭＦ（２５mL）中の４−ヨード−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチル（７００．０mg、１．７８mmol）の撹拌した溶液に、シアン化亜鉛（４１８．１mg、３．５６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５５７−２１−１）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９８．７mg、０．１８０mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２１５０−４６−８）及び亜鉛（２８．９３mg、０．４５０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−６６−６）を加え、アルゴンで１５分間パージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０７．５９mg、０．４５０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５１３６４−５１−３）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間再びパージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、それを２５℃まで冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固した。得られた粗製物を、シリカゲルカラム（溶離剤：１０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）により精製して、淡褐色の固体（４５０mg、１．５４mmol）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.29 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.43 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 1.1 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
ｂ）  ４−ヨード−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチル
１，４−ジオキサン（１２mL）中の塩化ベンゾイル（０．５mL、４．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９８−８８−４）と４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ヨード−安息香酸エチル（１．２ｇ、３．９１mmol）との混合物を、マイクロ波中、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡＣで希釈した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルカラムにより精製して、淡褐色の固体（１．１ｇ、２．８mmol）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.64-7.73 (m, 3H), 8.24 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 8.30 (dd, J= 1.1, 11.2 Hz, 2H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
ｃ）  ４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸エチル
乾燥ＴＨＦ（５mL）中の４−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−ヨード安息香酸エチル（１８０．０mg、０．４３０mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．８５mL、０．８５０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４２９−４１−４）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で希釈した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固した。粗製物を、シリカゲルカラムにより精製して、淡褐色の固体（７６mg、０．２５０mmol）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.26 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.20 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 10.0 (s, 1H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
ｄ）  ４−アミノ−３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−ヨード安息香酸エチル
ＡＣＮ（６０mL）及びＴＨＦ（４mL）中のヨウ素（４．０６ｇ、１５．９９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７５５３−５６−２）の溶液を、４−アミノ−３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−安息香酸エチル（４．５ｇ、１５．２３mmol）、硝酸銀（３．１ｇ、１８．２８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７７６１−８８−８）及びＡＣＮ（６０mL）の混合物に０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びチオ硫酸ナトリウム溶液（ＣＡＳ ＲＮ ７７７２−９８−７）を残留物に加え、有機層を分離した。得られた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、暗褐色の固体（３．７ｇ、８．７８mmol）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.24 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.24 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
ｅ）  ４−アミノ−３−［（tert−ブチルジメチル）シリル］オキシ−安息香酸エチル
乾燥ＭｅＯＨ（１５０mL）中の３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−ニトロ安息香酸エチル（１４．０ｇ、４３．０２mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（２．０ｇ、４３．０２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−０５−３）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で７時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濃縮乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中 ３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のガム状物を与え（８．５ｇ、２８．７７mmol）、これを次の工程にそのまま用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.21 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.69 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ｆ）  ３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−ニトロ安息香酸エチル
乾燥ＤＣＭ（２０mL）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸エチル（１．０ｇ、４．７４mmol）の溶液に、イミダゾール（０．４８ｇ、７．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ２８８−３２−４）を加え、この反応混合物に、ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０７ｇ、７．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １８１６２−４８−６）を０℃で滴加し、そして反応混合物を２５℃で１６時間撹拌するにまかせた。反応完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、３−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４−ニトロ−安息香酸エチル（１．１ｇ、３．３８mmol）を淡黄色の固体として与え、それを精製することなく次の工程で用いた。
【０４２９】
ｇ）  ３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸エチル
乾燥ＥｔＯＨ（６０mL）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、５４．６１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１９−１４−７）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５．０mL、５４．６１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６６４−９３−９）を加え、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固して、淡黄色の固体を得（１０ｇ、４７．３６mmol）、これを次の工程にそのまま用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.26-4.35 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 0.96, 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 11.45 (s, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．７ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３０】
ＢＢ３３
４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）安息香酸
所望の化合物をＢＢ２９と同様にして、４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）安息香酸メチルから、白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
中間体：  ４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）安息香酸メチル
所望の中間体をＢＢ２９と同様にし、４−フルオロ安息香酸メチル（４９５mg、３．１５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４０３−３３−８）、２−アザスピロ［３．４］オクタン（３５０mg、３．１５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６６５−４１−８）及びＣｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８）を用いて、白色の固体（４０１．８mg、１．６１mmol）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ＢＢ３４
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
１，４−ジオキサン（４mL）及びＨ２Ｏ（４mL）中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（３４５mg、１．１９mmol）の懸濁液に、ＬｉＯＨ一水和物（６２．６mg、１．４９mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液（１．４９mL、１．４９mmol）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。１，４−ジオキサン（４mL）を除去した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを多量のＨ２Ｏで洗浄した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
中間体：  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（４６６mg、３３２μl、２．６４mmol）及びジオキサン（３mL）の混合物を、マイクロ波中にて２１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。粗製の化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ＢＢ３５
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
１，４−ジオキサン（４mL）及びＨ２Ｏ（４mL）中の２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（２７４mg、８５３μmol）の懸濁液に、ＬｉＯＨ一水和物（４４．７mg、１．０７mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液（１．０７mL、１．０７mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒をエバポレートし、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを多量のＨ２Ｏで洗浄し、そして高減圧中で乾燥した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
中間体：  ２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２６７μl、１．７６mmol）及びジオキサン（３mL）の混合物を、マイクロ波中にて２１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
ＢＢ３６
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（４mL）及び１，４−ジオキサン（４mL）中の２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（４４５mg、１．３１mmol）の懸濁液に、ＬｉＯＨ一水和物（６８．８mg、１．６４mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液（１．６４mL、１．６４mmol）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。１，４−ジオキサン（４mL）を除去した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを多量のＨ２Ｏで洗浄した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
中間体：  ２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol）、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６２９mg、４２１μl、２．６４mmol）及びジオキサン（３mL）の混合物を、マイクロ波中にて２１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
ＢＢ３７
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
１，４−ジオキサン（４mL）及びＨ２Ｏ（４mL）中の２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（４０８mg、１．５mmol）の懸濁液に、ＬｉＯＨ一水和物（７８．９mg、１．８８mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌し。１Ｍ ＨＣｌ溶液（１．８８mL、１．８８mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１，４−ジオキサン（４mL）を除去した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを多量のＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、所望の化合物を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
中間体：  ２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３００mg、１．７６mmol）、４−フルオロベンゾイルクロリド（４２７mg、３２２μl、２．６４mmol）及びジオキサン（３mL）の混合物を、マイクロ波下、２１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７５：２５）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
ＢＢ３８
６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩
ＤＣＭ（２０mL）中の４−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．１ｇ、３．１６mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中 ４Ｍ ＨＣｌ（１０．０mL、３．１６mmol）を０℃で加え、２５℃で１６時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（８１０mg、２．８４mmol）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.19-3.23 (m, 4H), 3.94-3.98 (m, 4H), 7.60-7.71 (m, 3H), 9.60 (s, 2H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
中間体：
ａ）  ４−（６−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＥｔＯＨ（１０mL）中の２−クロロ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６４０．０mg、３．２２mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６８mL、９．６７mmol）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（７２０．３１mg、３．８７mmol）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（１．１ｇ、３．１６mmol）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (td, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.41 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 1.42 (s, 9H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
ｂ）  ２−クロロ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
１Ｎ ＮａＯＨ（９．０mL、３．２３mmol）、ＴＨＦ（９mL）、及び２，４−ジクロロ−６−フルオロ−キナゾリン（７００．０mg、３．２３mmol）の混合物を、Ｎ２下、室温で／２５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷やし、ＡｃＯＨでｐＨ５に調整した。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（６４０mg、３．２２mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４３】
ｃ）  ２，４−ジクロロ−６−フルオロ−キナゾリン
塩化ホスホリル（１０．０mL、５．５５mmol、ＣＡＳ ＲＮ １００２５−８７−３）中の６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．０ｇ、５．５５mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．７mL、５．５５mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２１−６９−７）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注いだ。形成された固体を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 １０〜１５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、淡黄色の固体（７５０mg、３．４６mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dtd, J=22.5, 8.9, 3.9 Hz, 3H)。
【０４４４】
ｄ）６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３２．２３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４４６−０８−２）及び尿素（１９．３６ｇ、３２２．３１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５７−１３−６）を、１６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を１００℃まで冷却し、Ｈ２Ｏを撹拌しながら加えた。沈殿物を形成し、これを濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄して、固体を生成し、それを０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液に懸濁し、そして５〜１０分間、沸騰まで加熱した。混合物を冷却し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調整した。固体を濾別し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（４．６ｇ、２５．５４mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.19 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H)。
【０４４５】
ＢＢ３９
７−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩
ＤＣＭ（１０mL）中の４−（７−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．２ｇ、３．４４mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中 ４Ｍ ＨＣｌ（２．０mL、３．４４mmol）を０℃で加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩（９０３mg、３．１７mmol）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.21-3.23 (m, 4H), 4.01-4.04 (m, 4H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 8.02 (t, J=7.4 Hz, 1H), 9.75 (s, 2H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
中間体：
ａ）  ４−（７−フルオロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＥｔＯＨ（５mL）中の２−クロロ−７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００．０mg、１．０１mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５３mL、３．０２mmol）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２２５．１mg、１．２１mmol）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（３２１mg、０．９２０mmol）を得た。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
ｂ）  ２−クロロ−７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１６．０mL、３．６９mmol）、ＴＨＦ（８mL）及び２，４−ジクロロ−７−フルオロ−キナゾリン（８００mg、３．６９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １７４５６６−１５−５）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。溶液を冷却し、ＡｃＯＨを加えることによりｐＨを５に調整し、次にそれをＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（７０５mg、３．５５mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 - 13.34 (bs, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
ＢＢ４０
２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（９mL）及びＨ２Ｏ（３mL）中の２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチル（２６０．０mg、０．７８０mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２．５４mg、０．７８０mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＨ２Ｏ（１５mL）に溶解し、そしてクエン酸で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（１０３．２mg、０．３４０mmol）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.65-7.73 (m, 3H), 8.23-8.28 (m, 3H), 8.58 (s, 1H), 13.6 (br s, 1H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
中間体：  ２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチル
無水ＤＭＦ（２．５mL）中の４−ヨード−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチル（１５０．０mg、０．３８０mmol、ＢＢ３２の中間体）の溶液に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１５０．０mg、０．３８０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６８０−１５−９）及びＣｕＩ（２１７．９７mg、１．１４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４）を２５℃で加えた。反応混合物をマイクロ波中で２時間、１１０℃まで加熱した。反応完了後、反応混合物をｎ−ヘキサン中 ２〜５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体（９０mg、０．２７０mmol）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 4.40 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.23 (m, 3H), 8.62 (s, 1H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
ＢＢ４１
２−モルホリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（５mL）中の２−モルホリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（３５０．０mg、１．３３mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５mL）中のＮａＯＨ（２１３．５３mg、５．３４mmol）の別の溶液を加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ溶液で反応物を酸性化した（ｐＨ５）。白色の沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥して、白色の固体（２２０mg、０．８９０mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.55 - 3.81 (m, 8 H) 7.35 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.22, 1.44 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 12.78 (br s, 1 H)。
【０４５１】
中間体：  ２−モルホリノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１０mL）中の２−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（６３０．０mg、２．９８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ８１９０７６−９１−０）及びモルホリン（１２９７mg、１４．８９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １１０−９１−８）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０mL）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濃縮して、オフホワイトの固体（６５０mg、２．４８mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 - 3.68 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.37 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.22, 1.57 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.38 Hz, 1 H)。
【０４５２】
ＢＢ４２
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）安息香酸
所望の化合物をＢＢ５と同様にし、５５℃の温度で、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）安息香酸メチル（１６２．７mg、６４０μmol）を用いて、白色の固体（１４０．８mg、５７６μmol）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.00 (d, J=9.05 Hz, 2H), 7.92 (d, J =9.05 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=1.51, 7.15 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=5.24, 7.25 Hz, 1H), 4.09 (t, J=8.56 Hz, 1H), 3.18 (t, J=8.56 Hz, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
中間体：
ａ）  ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）安息香酸メチル
４−ブロモ安息香酸メチル（４４７mg、２．０８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１９−４２−１）及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０mg、２．０８mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０５９２−２７−５）を乾燥ジオキサン（５mL）に室温で溶解して、すぐにキサントホス（３０１mg、５２０μmol、ＣＡＳ ＲＮ １６１２６５−０３−８）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７６mg、５２０μmol、ＣＡＳ ＲＮ ５１３６４−５１−３）及びＫ３ＰＯ４（８８３mg、４．１６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７７７８−５３−２）を連続して加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密閉した後、２０時間、１０１℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈した後、セライトバッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０mL）で洗浄した。有機相を、Ｈ２Ｏ（５０mL）を含有する分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４×４５mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製の暗褐色の残留物（１．５６ｇ）を生成した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５mL）に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０ｇ、１００〜２００メッシュ、溶離剤：Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１：１  ２５分で）により精製した。生成物を含有している画分を合わせ、減圧中で濃縮して、微黄色の固体（１７６．８mg、０．６９mmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06-8.10 (m, 1H), 8.04 (d, J=9.09 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9.09 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 6.71 (dd, J=5.24, 7.25 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
ＢＢ４３
４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）安息香酸
所望の化合物をＢＢ５と同様にし、５５℃の反応温度で、４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（１００mg、３５５μmol）を用いて、白色の固体（９０mg、３３０μmol）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 7.65 (d, J=8.86 Hz, 2H), 7.13-7.38 (m, 5H), 6.44 (d, J=8.87 Hz, 2H), 4.89 (br d, J=6.25 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.78-2.04 (m, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
中間体：  ４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）安息香酸メチル
所望の化合物をＢＢ２２の中間体と同様にし、４−フルオロ安息香酸メチル（２．１３ｇ、１３．６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４０３−３３−８）、２−フェニルピロリジン（２．０ｇ、１３．６mmol、ＣＡＳ ＲＮ １００６−６４−０）及びＣｓ２ＣＯ３（８．８３ｇ、２７．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８）を用いて、白色の固体として得たが、ＨＰＬＣによる更なる精製工程が必要であった。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=8.85 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 3H), 6.45 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 4.81-4.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 1H), 2.35-2.49 8 (m, 1H), 1.94-2.10 (m, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ＢＢ４４
２−（２−ピリジル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ポリリン酸（２．０mL、１．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ８０１７−１６−１）中の３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）安息香酸メチル（３００．０mg、１．１mmol）の混合物を、１８０℃で２時間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウム溶液（１０mL、ＣＡＳ ＲＮ １３３６−２１−６）に注ぎ、２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。２Ｍ ＨＣｌ溶液を加えて水層のｐＨを６に調整し、ＥｔＯＡｃ（５×２０mL）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体（８０mg、０．３３０mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (ddd, J=7.56, 4.80, 0.94 Hz, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 2 H) 8.32 - 8.43 (m, 2 H) 8.83 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 13.15 (br s, 1 H)。
【０４５７】
中間体：  ３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）安息香酸メチル
ＴＨＦ（２０mL）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、５．９８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（９６９．４３mg、５．９８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５３０−６２−１）との混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次に、２−ピリジンカルボン酸（７３６．４８mg、５．９８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９８−９８−６）を加え、混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）により精製して、淡黄色の固体（１．３ｇ、４．７７mmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
ＢＢ４５
Ｎ’−ヒドロキシ−４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンズアミジン
ＥｔＯＨ（４０mL）中の４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．７８mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．７７ｇ，１６．７mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１６ｇ，１６．７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５４７０−１１−１）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物を濾過し、減圧中で濃縮して、淡黄色の固体（８２０mg）を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４５９】
中間体：  ４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３０mL）中の４−シアノ安息香酸（１．０ｇ、６．８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１９−６５−８）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６３ｇ、２０．３９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５）及びＨＡＴＵ（２．８４ｇ、７．４８mmol、ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１）を０℃で加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（１９０４mg、７．１４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５９１２４４−８５−８）を加え、そして反応物を０．５時間以内に２５℃まで温めた。所望の生成物の形成後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×３０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮して、淡黄色の固体（１．８ｇ）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ＢＢ４６
４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）安息香酸
所望の化合物をＢＢ５と同様にし、５５℃の反応温度で、４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）安息香酸メチル（１４０．７mg、６０３μmol）を用いて、微黄色の固体（１２５．６mg、５６１μmol）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.13-12.24 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.87 Hz, 2H), 6.42 (d, J=8.87 Hz, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.08 (s, 4H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
中間体：  ４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）安息香酸メチル
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン ヘミシュウ酸塩（２５０mg、８６７μmol、ＣＡＳ ＲＮ １０４５７０９−３２−７）を乾燥トルエン（１．７３mL）に室温で懸濁して、すぐに４−ブロモ安息香酸メチル（２８０mg、１．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１９−４２−１）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１１mg、１２１μmol、ＣＡＳ ＲＮ ５１３６４−５１−３）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４０mg、２２５μmol、ＣＡＳ ＲＮ ９８３２７−８７−８）及びＣｓ２ＣＯ３（４２４mg、１．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉した後、８時間、１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、そしてセライトバッドで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５０mL）で洗浄した。収集した有機相を、Ｈ２Ｏ（５０mL）を含有する分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で洗浄した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の黄色の残留物（７４４mg）を生成した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０ｇ、１００〜２００メッシュ、溶離剤：Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１：１  ２５分で）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、微黄色の固体（１４４mg、６０７μmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=8.87 Hz, 2H), 6.38 (d, J=7.85 Hz, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.85 (s, 3H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
ＢＢ４７
２−［４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
４−ブロモ安息香酸（１９５mg、９６８μmol、ＣＡＳ ＲＮ ５８６−７６−５）、２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン アセタート（２８１mg、９６８μmol、ＣＡＳ ＲＮ ２２５８７−２９−７）及びＨＡＴＵ（７３６mg、１．９４mmol）を、ＤＭＦ（２mL）に溶解し、ＴＥＡ（４９０mg、６７５μl、４．８４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで処理した。得られた二層の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そして減圧中で濃縮した。粗製の化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分をプールし、減圧中で濃縮して、淡黄色の固体（９３．２mg、２２５μmol）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.40 - 3.86 (m, 8 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.60 (ddd, J=8.36, 6.95, 1.61 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=7.96, 1.31 Hz, 1 H) 11.44 (br s, 1 H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
ＢＢ４８
６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩
ＤＣＭ（２０mL）中の４−（６−クロロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．０ｇ、２．７４mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中 ４Ｍ ＨＣｌ溶液（５．０mL、２．７４mmol）を０℃で加え、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残留物をｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（８０９．３mg、２．６９mmol）を生成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.19-3.23 (m, 4H), 3.98-3.99 (m, 4H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.90 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 9.68 (br s, 2H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
中間体：
ａ）  ４−（６−クロロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＥｔＯＨ（２．５mL）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（６７５．５７mg、３．６３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５７２６０−７１−６）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５８mL、９．０７mmol）及び２，６−ジクロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６５０．０mg、３．０２mmol）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（１．１ｇ、３．０２mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.33 (s, 4H), 1.42 (s, 9H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
ｂ）  ２，６−ジクロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１２．０mL、４．２８mmol）、ＴＨＦ（１２mL）、及び２，４，６−トリクロロキナゾリン（１．０ｇ、４．２８mmol）の混合物を、室温／２５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ５に調整した。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（９１０mg、４．２３mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ｃ）  ２，４，６−トリクロロキナゾリン
ＰＯＣｌ３（７．０mL、２．５４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １００２５−８７−３）中の６−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５００．０mg、２．５４mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．３mL、２．５４mmol，ＣＡＳ ＲＮ １２１−６９−７）を０℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水混合物に注いだ。沈殿物を焼結漏斗に通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン中 ５〜１０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体（１８０mg、０．７７０mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ｄ）  ６−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５．０ｇ、２９．１４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３５−２１−２）及び尿素（１７．５ｇ、２９１．４１mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５７−１３−６）を、１６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を１００℃まで冷却し、５分間撹拌しながらＨ２Ｏを加えた。沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄して、固体ケーキを生成し、それを０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液に懸濁し、そして５〜１０分間、沸騰まで加熱した。混合物を冷却し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨを２に調整し；固体を濾別した。フィルターケーキを減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体（４．５ｇ、２２．９mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H)。ＭＳ （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
ＢＢ４９
４−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］エチル］安息香酸；塩酸塩
４−（２−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）安息香酸エチル スルファート（５５．３mg、１２３μmol、４−（２−アミノエチル）安息香酸エチル（ＣＡＳ ＲＮ ７７２６６−６９−４）を用いて、ＢＢ１と同様の方法（中間体、工程ｂ）で調製した）をＭｅＯＨ（４１０μL）に溶解し、次にＮａＯＨ １Ｍ（１８５μL、１８５μmol）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をＨ２Ｏ（５mL）で希釈した。水層のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に調整し、白色の沈殿物を濾別した。フィルターケーキを減圧中で乾燥して、白色の固体（２５．６mg、７１μmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ＢＢ５０
４−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸
４−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸メチル（２０８．６mg、９１０μmol）を、ＭｅＯＨ（３mL）及び１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．３６ml、１．３６mmol）に溶解した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応溶媒をエバポレートし、残留物をＨ２Ｏ（５mL）で希釈した。１Ｍ ＨＣｌ溶液で水層のｐＨを２〜３に調整した。沈殿物を濾別し、高減圧下で乾燥して、白色の固体（１５４．４mg、７１７μmol）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 1.98 (m, 4 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 13.06 (br s, 1 H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７０】
中間体：
ａ）  ４−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸メチル
４−（シアノメチル）安息香酸メチル（２００mg、１．１４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６４６９−８８−０）及び１，４−ジブロモブタン（１．２３ｇ、６７３μl、５．７１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １１０−５２−１）を、ＴＨＦ（５．７mL）中で合わせ、０℃まで冷却した。この溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中 １Ｍ溶液；２．２８ml、２．２８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４０９４９−９４−８）を１５分間かけて滴加し、次に室温まで放温した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、淡褐色の油状物（２１４mg、８９０μmol）を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 - 1.95 (m, 4 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H)。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ＢＢ５１
４−モルホリノ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（１０mL）中の４−モルホリノ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（２８７．０mg、０．８５０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０mL）中のＮａＯＨ（１３５．７１mg、３．３９mmol）を加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体（２４０．７mg、０．７４mmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
中間体：
ａ）  ４−モルホリノ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
トルエン（５０mL）中の４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．０１mmol）、モルホリン（０．３１ｇ、３．６１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １１０−９１−８）、カリウム tert−ブトキシド（０．５１ｇ、４．５２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ８６５−４７−４）及びＲｕＰｈｏｓ（０．０１ｇ、０．０２０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７８７６１８−２２−８）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２mg、０．０１０mmol）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜６：１）により精製して、黄色の固体（２８７mg、０．８５mmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
ｂ）  ４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
トルエン（４０mL）中の４−ベンズアミド−３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチル（２．１ｇ、６mmol）の溶液に、ＰＴＳＡ（２．０７ｇ、１１．９９mmol）を加えた。混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜５：１）により精製して、黄色の固体（１．５ｇ、４．５２mmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
ｃ）  ４−ベンズアミド−３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチル
ＴＨＦ（４０mL）中の４−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチル（２．１ｇ、８．５３mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２４６７５９−６５−８）及びＮａ２ＣＯ３（１．８１ｇ、１７．０７mmol）の溶液に、塩化ベンゾイル（１．０９mL、９．３９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９８−８８−４）を加えた。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜６：１）により精製して、黄色の固体（２．１７ｇ、６．２mmol）を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ＢＢ５２
２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ジオキサン（１mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（１２１mg、４２３μmol）の懸濁液に、ＬｉＯＨ一水和物（２６．６mg、６３４μmol）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌して、澄明な、無色の溶液を与えた。ジオキサンをエバポレートし、残留物をＨ２Ｏ（約２mL）で希釈した。溶液に１Ｍ ＨＣｌ溶液（６３４μL、６３４μmol）を滴加し、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＨ２Ｏで洗浄し、高減圧で乾燥して、所望の化合物を無色の固体（０．１０４ｇ；３８２μmol）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
中間体：  ２−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１．５mL）中の２−（メチルチオ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（１００mg、４４８μmol、ＣＡＳ ＲＮ １１６０４９０−１１−８）及び２−アザスピロ［３．４］オクタン（４９．８mg、４４８μmol、ＣＡＳ ＲＮ １４１４８８５−１５−６）の溶液を、７０℃で２１時間撹拌した。別のバッチの２−アザスピロ［３．４］オクタン（２４．９mg、２２４μmol、ＣＡＳ ＲＮ １４１４８８５−１５−６）を加え、撹拌を７０℃で合計４８時間続けた。混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで一回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして、所望の化合物を淡褐色の固体（０．１２１ｇ；９４．３％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
以下の構造ブロックを、還流下、密閉管中でＢＢ５２と同様にして合成した。アミン構造ブロックが塩であった場合には、ＤＩＰＥＡを化学量論的に加えた。中間体を、抽出したか、又はｎ−ヘプタン及びＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製したかのいずれかであった。
【表４】
2021500322.tif 000139
2021500322.tif 000140
【０４７８】
ＢＢ５３
２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；二塩酸塩
４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．６９ｇ、８．１４mmol）をＤＣＭ（２５mL）に懸濁し、ジオキサン中 ４Ｍ ＨＣｌ（１６．３mL、６５．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にエバポレートした。残留物をｎ−ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、高減圧中で乾燥して、所望の化合物を無色の固体（２．３６ｇ、９３．７％）として生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
中間体：  tert−ブチル ４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート−２−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（３ｇ、１３．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６０７−６９−２）をＥｔＯＨ（１６．９mL）に懸濁し、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．５３ｇ、１３．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５７２６０−７１−６）及びＤＩＰＥＡ（５．１５ｇ、７．０mL、３９．９mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉管中にて１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、シリカゲルを加え、そして懸濁液を減圧中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０ｇ  ＳｉＯ２カラム、溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０  ４０分で）により、本化合物をオフホワイトの固体（３．７５ｇ、８５．４％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
ＢＢ５３ａ
２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；塩酸塩
４Ｍ ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中（３００．０mL、１２００mmol））中の４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１４．５ｇ、４３．９mmol、ＢＢ５３  中間体）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。混合物をエバポレートして、所望の化合物を淡黄色の油状物（１１ｇ、９４．０％）として与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８１】
ＢＢ５４
２−テトラヒドロピラン−４−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ポリリン酸（１０．０mL）中の３−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニルアミノ）安息香酸メチル（７３０．０mg、２．６１mmol）の混合物を、１７５℃で３時間撹拌した。混合物を氷冷ＮＨ３水溶液（３０mL）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々５０mL）。水層を、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々５０mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を淡黄色の固体（２７０mg、４１．８％）として与え／生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８２】
中間体：  ３−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニルアミノ）安息香酸メチル
ＴＨＦ（１０mL）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３８９．３mg、２．９９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５３３７−０３−１）とＣＤＩ（４８４．７２mg、２．９９mmol）との混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。次に、４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５００．０mg、２．９９mmol、ＭＤＬ ＭＦＣＤ０００１７０９３）を加え、混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（３０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々５０mL）。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：３）により精製して、所望の化合物を淡黄色の固体（７５０mg、８９．８％）として生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８３】
ＢＢ５５
２−（４−ピリジル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
生成物をＢＢ５４と同様にし、３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）安息香酸メチル（５３０．０mg、１．９５mmol）から出発して、得た。淡黄色の固体（２２０mg、４７．１％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
中間体：  ３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）安息香酸メチル
生成物をＢＢ５４、中間体と同様にし、イソニコチン酸（３６８．２４mg、２．９９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５５−２２−１）から出発して、得た。淡黄色の固体（５５０mg、６７．５％）。本化合物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８５】
ＢＢ５６
２−（３−ピリジル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
生成物を、３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）安息香酸メチル（９００．０mg、３．３１mmol）から出発して、ＢＢ５４と同様にして得、所望の化合物を淡黄色の固体（３５０mg、４４．１％）として生成した。本化合物を更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８６】
中間体：  ３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）安息香酸メチル
生成物を、ニコチン酸（３６８．２mg、２．９９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ５４−８６−４）から出発して、ＢＢ５４、中間体と同様にして得、所望の化合物を淡黄色の固体（５５０mg、６７．６％）として生成した。本化合物を更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８７】
ＢＢ５７
２−（３−シアノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（５mL）中の２−（３−シアノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（２２０．０mg、０．７９０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５mL）中のＮａＯＨ（１２６．５mg、３．１６mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々１００mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望の化合物を無色の固体（１３０mg、５６．３％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
中間体
ａ）  ２−（３−シアノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
生成物を、４−［（３−シアノベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル（５００．０mg、１．７mmol）から出発して、ＢＢ５４と同様にして得、所望の化合物を淡黄色の固体（２３０mg、収率９０．６％）として生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
ｂ）  ４−［（３−シアノベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル
ＤＭＦ（２０mL）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．０ｇ、１１．９６mmol、ＭＤＬ ＭＦＣＤ０００１７０９３）、３−シアノ安息香酸（２．１１ｇ、１４．３６mmol、ＣＡＳ ＲＮ １８７７−７２−１）、ＥＤＣＩ（２．７９ｇ、１７．９５mmol）及びＨＯＢｔ（２．７５ｇ、１７．９５mmol）の溶液に、ＴＥＡ（５．０mL、３５．８９mmol）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出した（各々１００mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１）による精製が、所望の生成物を無色の固体（２．８１ｇ、７９．３％）として生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４９０】
ＢＢ５８
４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）安息香酸
生成物をＢＢ５２と同様にし、４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）安息香酸メチル（１２０mg、４８９μmol）から出発して、得た。橙色の固体（１０８mg、９４％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
中間体
４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）安息香酸メチル
室温で、乾燥トルエン（３．３９mL）中の６−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩（２５０mg、１．６９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７６５−６４−０）の懸濁液に、４−ブロモ安息香酸メチル（４０１mg、１．８６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１９−４２−１）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１７mg、２３７μmol、ＣＡＳ ＲＮ ５１３６４−５１−３）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ビナフチル）（２７４mg、４４０μmol）及びＣｓ２ＣＯ３（８２８mg、２．５４mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉した後、７２時間、１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、セライトバッドで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５０mL）で洗浄した。収集した有機相を、Ｈ２Ｏ（５０mL）を含有する分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回洗浄した後（各々３０mL）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０ｇ、溶離剤：ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１：１  ２５分で）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧中で濃縮して、所望の化合物を微黄色の固体（２４２．５mg、５７％）として生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ＢＢ５９
３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸
生成物をＢＢ５２と同様にし、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（３０mg、１２４μmol）から出発して、得た。無色の固体（２９mg、１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
中間体
ａ）  ４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸メチル
４−（３−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２５mg、１０８μmol）を、ＤＣＭ（４３３μL）に溶解し、氷浴中で冷却して、すぐにＴＨＦ中のデオキソフルオル（７１９mg、５９９μL、１．６２mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温まで放温し、４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）を含有する分液漏斗に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し（各々１５mL）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０mL）に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１２ｇ、溶離剤：ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１：１  ２５分で）により精製して、無色の固体（１８mg、６８％）を生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
ｂ）  ４−（３−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸メチル
４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）安息香酸メチル（２８６．３mg、１．０９mmol）をＤＣＭ（５．４３mL）に室温で懸濁して、すぐにデス・マーチンペルヨージナン（５７０mg、１．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ８７４１３−０９−０）を加えた。次に、反応混合物を室温で撹拌した。２番目のバッチのデス・マーチンペルヨージナン（１１５mg、２７２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ８７４１３−０９−０）を加えた。１時間後、別のバッチのデス・マーチンペルヨージナン（１１５mg、２７２μmol、ＣＡＳ ＲＮ ８７４１３−０９−０）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）を加え、混合物をＤＣＭ（３０mL）、ＮａＨＣＯ３（２５mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）を含有する１００mLの分液漏斗に注いだ。水層をＤＣＭで３回抽出した（各々２５mL）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてシリカを用いて減圧中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０ｇ、溶離剤：ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００：１〜１：１  ３０分で）により精製して、無色の固体（６３．５mg、２６％）を生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
ｃ）  ４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）安息香酸メチル
４−アミノ安息香酸メチル（１．７４ｇ、１１．５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１９−４５−４）を、小さなリアクターバイアル（small reactor vial）内に入れて、すぐに２−（２−ブロモエチル）オキシラン（１．５２ｇ、１mL、１０．１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １３２８７−４２−８）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉し、１２０℃で２時間加熱した。反応物を、ＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物（１／１  v/v）に溶解し、シリカを用いて減圧中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０ｇ、溶離剤：ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１：１  ３５分で）により精製して、無色の固体（７５９．６mg、３３％）を生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
ＢＢ６０
４−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］安息香酸
生成物をＢＢ５２と同様にし、４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸メチル（１００mg、３４８μmol、ＭＤＬ ＭＦＣＤ２９０８４１８８）から出発して、得た。無色の固体（８８．６mg、９１％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
ＢＢ６１
４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）安息香酸
生成物をＢＢ５２と同様にし、４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）安息香酸メチル（１０１mg、４３７μmol）から出発して、得た。黄色の固体（９８．６mg、９８．７％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
中間体
４−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）安息香酸メチル
生成物をＢＢ５８、中間体と同様にし、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩（１８０．６mg、１．３５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３６５９−２１−０）から出発して、得た。微黄色の固体（２５５．６mg、７９％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
ＢＢ６２
２−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
生成物を方法Ｃと同様にし、２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（１５４５．６mg、５．７９mmol、ＢＢ５３ａ）及び３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１０００mg、５．７９mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３９６４−５８−７）から出発して、得た。淡黄色の固体（８００mg、３５．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
ＢＢ６３
メタンスルホン酸（４−クロロ−２−ピリジル）メチル
ＤＣＭ（５mL）中の（４−クロロ−２−ピリジル）メタノール（２４０．０mg、１．６７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３０７１−１０−３）の溶液に、ＴＥＡ（０．４８mL、３．３４mmol）を加え、反応物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．２７mL、３．４９mmol）を滴加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（１０mL）で３回抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、赤色の油状物（２８０mg）を生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５０１】
ＢＢ６４
３−クロロ−４−［（２−クロロ−４−ピリジル）メトキシ］安息香酸
Ｈ２Ｏ（３２mL）及びＴＨＦ（８０mL）中のＮａＯＨ（７３８．４６mg、１８．４６mmol）の溶液に、３−クロロ−４−［（２−クロロ−４−ピリジル）メトキシ］安息香酸メチル（６００．０mg、１．９２mmol）を加え、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧中でエバポレートし、３Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを６に調整した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＨ２Ｏで３回洗浄し（各々４mL）、減圧中で乾燥して、所望の化合物を淡黄色の固体（３５０mg、６１．１％）として生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
中間体
３−クロロ−４−［（２−クロロ−４−ピリジル）メトキシ］安息香酸メチル
ＤＭＦ（２０mL）中の２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（５００．０mg、３．０９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０１９９０−７３−２）の溶液に、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６３５mg、３．４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３９６４−５７−６）及びＫ２ＣＯ３（６３９．０mg、４．６６mmol）を加え、混合物を１２時間、８０℃まで加熱した。反応物をＨ２Ｏ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々１０mL）。合わせた有機層を水（各々１０mL）及びブライン（１０mL）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧中で濃縮した。黄色の油状物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製して、所望の化合物を無色の固体（７００mg、５３．１％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
ＢＢ６５
メタンスルホン酸（６−クロロ−２−ピリジル）メチル
生成物をＢＢ６３と同様にして得、（６−クロロ−２−ピリジル）メタノール（２４０mg、１．７mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３３６７４−９７−４）から出発して、所望の生成物を無色の油状物として生成し、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５０４】
ＢＢ６６
２−［４−［２−メチル−４−［（１−トリチルピラゾール−４−イル）メトキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ＤＭＦ（１０mL）中の２−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩（１３４．５mg、０．５００mmol、ＢＢ５３ａ）及び２−メチル−４−［（１−トリチルピラゾール−４−イル）メトキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（２６０．０mg、０．５００mmol、ＢＢ６７）、ＥＤＣＩ（１１７．４mg、０．７６０mmol）、ＨＯＢｔ（１１５．８mg、０．７６０mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．２１mL、１．５１mmol）を加え、混合物を３０℃で１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々５０mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を黄色の油状物（３４４mg、収率９３．７％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
中間体
ａ）  ２−メチル−４−［（１−トリチルピラゾール−４−イル）メトキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（１０mL）中の２−メチル−４−［（１−トリチルピラゾール−４−イル）メトキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（５５０．０mg、１．０４mmol）の溶液に、水（１０mL）中のＮａＯＨ（１６６．２mg、４．１５mmol）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦをエバポレートし、残留水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々１００mL）。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々１００mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を無色の固体（２６６mg、収率３２．７％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０６】
ｂ）  ２−メチル−４−［（１−トリチルピラゾール−４−イル）メトキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（１０mL）中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（２００．０mg、０．９７０mmol）及び（１−トリチルピラゾール−４−イル）メタノール（３６１．５mg、１．０６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ８８５２９−６９−５）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３０３．８mg、１．１６mmol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２３mL、１．１６mmol）を加え、混合物を窒素雰囲気下、２０℃で１５時間撹拌した。ＴＨＦをエバポレートし、残留物をＨ２Ｏ（８０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々５０mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）による精製が、所望の化合物を黄色の固体（５６６mg、７８．７％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０７】
ｃ）  ４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
ＥｔＯＡｃ（３０mL）中の（６−メトキシカルボニル−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）ボロン酸（２．６６ｇ、４．１８mmol、ＢＢ７０）の溶液に、過酸化水素（１．７mL、１６．７mmol）及びＮａＯＨ（０．７ｇ、１７．６mmol）を５℃で加え、混合物を２０℃で３時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を褐色の固体（３６０mg、収率４１．６％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
ｄ）  （６−メトキシカルボニル−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）ボロン酸
１，４−ジオキサン（２０mL）中の４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（２．６ｇ、９．６mmol、ＢＢ７１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８９ｇ、１９．３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７３１８３−３４−３）及び酢酸カリウム（２．５ｇ、２５．５５mmol）の溶液に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３２．５mg、０．３２０mmol、ＣＡＳ ＲＮ ９５４６４−０５−４）を加え、混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して１，４−ジオキサンを除去し、残留水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々２００mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を褐色の油状物（２．６６ｇ、収率４３．４％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
ｅ）  ４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
４−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチル（４．０ｇ、１６．２６mmol、ＢＢ７２）及びオルト酢酸トリエチル（３．１６ｇ、１９．５mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７８−３９−７）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４６１．５mg、１．６３mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７７−４８−５）を加え、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。固体をＰＥで洗浄し、濾過して、所望の化合物を橙色の固体（２．６３ｇ、収率５２．３％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
ｆ）  ４−アミノ−３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチル
ＤＣＭ（２００mL）及びＤＭＦ（１０mL）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０．０ｇ、５９．８mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．７ｇ、６５．８mmol）に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、次に１Ｍ塩酸を加え、そして混合物をＤＣＭで３回抽出した（各々１００mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）による精製が、所望の化合物を橙色の固体（８ｇ、４５．４％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
ＢＢ６７
Ｎ’−ヒドロキシ−４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンズアミジン
４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル（１３６mg、３７８μmol）をＥｔＯＨ（２mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン溶液（Ｈ２Ｏ中 ５％、７５mg、６７μL、１．１４mmol）を加え、そして混合物を７０℃まで加熱した。１９時間後、ＥｔＯＨ（２mL）及び別のバッチのヒドロキシルアミン溶液（Ｈ２Ｏ中 ５０％、７５mg、６７μL、１．１４mmol）を加えた。得られた混合物を３．５日間、７０℃まで加熱した。３．５日後、ヒドロキシルアミン（０．１１mL）及びＥｔＯＨ（２mL）を加えた。４．５日後、反応混合物を室温に達するにまかせ、得られた白色の懸濁液を濃縮して、白色の固体を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．４ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１２】
中間体
４−［４−（４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル
生成物を、４−シアノ安息香酸（１２１mg、８２５μmol、ＣＡＳ ＲＮ ６１９−６５−８）及び２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩（２５０mg、８２５μmol、ＢＢ５３）から出発して、方法Ａ３と同様にして得、所望の生成物をオフホワイトの固体（１４５mg、４６．５％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
ＢＢ６８
２−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（５mL）中の２−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（１５０．０mg、０．４８０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５mL）中のＮａＯＨ（７６．７mg、１．９mmol）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、残留水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々１００mL）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を無色の固体（１００mg、５３．９％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
中間体
ａ）  ２−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
トルエン（１５mL）中のトリフェニルホスフィン（７１３．８mg、２．７２mmol）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６１７．７mg、２．７２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ８４−５８−２）の溶液を、２０℃で３分間撹拌した。次に、４−［（３−クロロ−４−シアノ−ベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル（３００．０mg、０．９１０mmol）を加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をＤＭＦで洗浄し、濾過して、所望の化合物を無色の固体（２１０mg、収率７３．２％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ｂ）  ４−［（３−クロロ−４−シアノ−ベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシ−安息香酸メチル
生成物を方法Ｃ（ＴＥＡを用いて）と同様にし、３−クロロ−４−シアノ安息香酸（４００．０mg、２．２mmol、ＣＡＳ ＲＮ １２６１６８５−２６−０）及び４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３６８．２mg、２．２mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）から出発して、得た。オフホワイトの固体（５００mg、６８．１％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
ＢＢ６９
（４−（３−（tert−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；塩酸塩
ジオキサン（４mL）中の４−（４−（３−（tert−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３４５mg、８３２μmol）の溶液に、ジオキサン中 ４Ｍ ＨＣｌ（１．０４mL、４．１６mmol）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去して、粗製の残留物（２８６mg）を生成し、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
中間体
ａ）  ４−（４−（３−（tert−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
乾燥ＤＭＦ（５mL）中の４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）安息香酸（３５０mg、１．０５mmol）の溶液に、ＣＤＩ（１８７mg、１．１５mmol）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いて（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピバルイミドアミド（１３４mg、１．１５mmol、ＭＤＬ ＭＦＣＤ０６２００９０２）を添加した。次に、反応物を１００℃で１４時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、粗製の残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタンとＥｔＯＡｃの混合物を用いる４０ｇのＳｉＯ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を無色の固体（３４７mg、８０．０％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．３ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０５１８】
ｂ）  ４−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）安息香酸
ＭｅＯＨ（１５mL）中の４−（４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９３０mg、２．６７mmol）の溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２mL、８．０mmol）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、そして粗製の残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液の間で分配した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして、所望の化合物（８５４mg、９５．７％）を生成し、これは、更に精製することなく次の工程のためには十分に純粋であった。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１９】
ｃ）  ４−（４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
生成物を方法Ａ１（ＤＩＰＥＡを用いて）と同様にし、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．５ｇ、２．７８mmol、ＭＤＬ ＭＦＣＤ０００７５２６５）及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５４３mg、２．９１mmol、ＣＡＳ ＲＮ）から出発して、得た。無色の固体（９３４mg、９６．６％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
ＢＢ７０
［３−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−ピペラジン−１−イル−メタノン；塩酸塩
生成物をＢＢ６９と同様にし、４−（３−（３−（tert−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３７０mg、９１５μmol）から出発して、得た。更に精製することなく用いた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
中間体
ａ）  ４−（３−（３−（tert−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
乾燥ＤＭＦ（５mL）中の３−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（３００mg、９２５μmol）の溶液に、ＣＤＩ（１６５mg、１．０mmol）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いて（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピバルイミドアミド（１１８mg、１．０２mmol、ＭＤＬ ＭＦＣＤ０６２００９０２）を添加した。次に、反応物を１００℃で１４時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、粗製の残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。粗製の物質を、溶離剤としてｎ−ヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を用いる４０ｇのＳｉＯ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を無色の油状物（５５３mg、純度７０％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４９．３ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
【０５２２】
ｂ）  ３−（４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１２mL）中の４−（３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８００mg、２．２７mmol）の溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．７mL、６．８mmol）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去し、粗製の残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液の間で分配した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、所望の化合物を無色の固体（０．７２３mg、９８．２％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．３ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２３】
ｃ）  ４−（３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
生成物を方法Ａ１（ＤＩＰＥＡを用いて）と同様にし、３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．５ｇ、２．７１mmol、ＣＡＳ ＲＮ １８２３３７３−９０−５）及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５４３mg、２．９１mmol、ＣＡＳ ＲＮ）から出発して、得た。無色の固体（８０５mg、８４．１％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
ＢＢ７１
３−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩
ジオキサン（０．５mL）中の９−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル（２０８mg、４８５μmol）の懸濁液に、ジオキサン中 ４Ｍ ＨＣｌ（７２７mg、６０６μL、２．４２mmol）を加えた。懸濁液を室温で６時間撹拌した。エーテル（２mL）を加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄して、所望の生成物を無色の固体（０．１８０ｇ；９９．６％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
中間体：  ９−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル
ＤＣＭ（２mL）中の３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸tert−ブチル（１３７mg、５３９μmol、ＣＡＳ ＲＮ １７３４０５−７８−２）及びＤＩＰＥＡ（１３９mg、１８８μL、１．０８mmol）の溶液に、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１１４mg、７５．８μL、５３９μmol、ＣＡＳ ＲＮ ２８８８−０６−４）を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いる４ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を淡褐色の固体（０．２１０ｇ；９０．９％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．２ ［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］−。
【０５２６】
ＢＢ７２
２−（１−メチルピロール−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（６mL）中の２−（１−メチルピロール−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル（１５０．０mg、０．５９０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６mL）中のＮａＯＨ（９３．７mg、２．３４mmol）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、残留水相をＥｔＯＡｃ（５０mL）で３回抽出した。１Ｍ ＨＣｌで水相のｐＨを３〜４に調整し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々５０mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を褐色の固体（１００mg、６５．４％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
中間体
ａ）  ２−（１−メチルピロール−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
五酸化リン（１０３５mg、７．２９mmol）及び３−ヒドロキシ−４−［（１−メチルピロール−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル（４００．０mg、１．４６mmol）の溶液を、１８０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を氷冷水酸化アンモニウム水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々１００mL）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして、所望の化合物を褐色の固体（２３０mg、０．９００mmol、収率５３．８％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
ｂ）  ３−ヒドロキシ−４−［（１−メチルピロール−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
生成物を方法Ｃ（ＤＩＰＥＡを用いて）と同様にし、１−メチルピロール−３−カルボン酸（５００．０mg、４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３６９２９−６１−０）及び４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４００．８mg、２．４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ６３４３５−１６−５）から出発して、得た。褐色の油状物（７０６mg、収率４４．３％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５２９】
ＢＢ７３
４−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸
生成物をＢＢ５２と同様にし、４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル（１２６mg、４５６μmol）から出発して、得た。無色の固体（０．０９９ｇ；８２．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
中間体
４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル
ＤＭＦ（５mL）中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１２５mg、１．０６mmol、ＣＡＳ ＲＮ ４８３５−９０−９）の溶液に、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１６２mg、１．０６mmol）及びＥＤＣ（４０６mg、２．１２mmol）を加え、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。これに、（Ｚ）−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸メチル（２０５mg、１．０６mmol、ＣＡＳ ＲＮ １８４７７８−３３−４）を加え、撹拌を室温で１５分間続け、続いて９０℃で３日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ上に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＨ２Ｏで一度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体（０．１２８ｇ；４３．８％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
ＢＢ８３
４−［５−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸
生成物をＢＢ５２と同様にし、４−（５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル（４８mg、１３１μmol）から出発して、得た。無色の固体（０．０３８ｇ；８２．３％）。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
中間体：  ４−（５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾアート
ＴＨＦ（２．５mL）中の（Ｚ）−４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸メチル（３０８mg、１．５９mmol、ＣＡＳ ＲＮ １８４７７８−３３−４）の懸濁液に、ＴＨＦ（５mL）中の３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３２７mg、１．４４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ３６８８１−１５−９）の懸濁液を滴加した。急速に形成した溶液は懸濁液に変化し、これを室温で１５分間撹拌した。懸濁液を密閉バイアル中で１．５時間還流した。次に、懸濁液を室温まで放冷し、濾過した。濾液をエバポレートした。残留物にトルエン（７．５mL）を加え、混合物を還流で２時間撹拌した。冷却した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の油状物（０．０４９ｇ；９．３％）として生成した。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
ＢＢ８４
２−［４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ＤＣＭ（１mL）中の７−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチル（１３０mg、２６９μmol）の溶液に、ＴＦＡ（３０７mg、２０８μL、２．６９mmol）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。溶液を完全にエバポレートした。固体残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして層を分離した。水層をエバポレートして、粗生成物をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含有する）（２０：８０〜９８：２）の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Gemini NX column）により精製して、所望の化合物を無色の固体（７５mg、７２．８％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．５ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３４】
中間体：  ７−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチル
ＤＣＭ（４mL）中の２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン二塩酸塩（２６８mg、８８４μmol、ＢＢ５３）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４５７mg、６１７μL、３．５３mmol）を加えた。形成された懸濁液に、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、８８４μmol、ＣＡＳ ＲＮ ２３６４０６−４９−８）、続いてビス（トリクロロメチル）カルボナート（９１．８mg、３０９μmol）を加え、撹拌を室温で４日間続けた。反応混合物をＨ２Ｏ及びＤＣＭ上に注ぎ、水層をＤＣＭで６回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで処理し、そしてエバポレートした。本化合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配で溶離するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）系を用いる１２ｇカラムのシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の固体（１３０mg、３０．５％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
ＢＢ８９
３−クロロ−４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸
ＴＨＦ（８mL）中の３−クロロ−４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル（７５０．０mg、２．４１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８mL）中のＮａＯＨ（３８５．６mg、９．６４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、残留水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々２００mL）。１Ｍ ＨＣｌで水相のｐＨを３〜４に調整し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々２００mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を無色の固体（４３０mg、収率５７．６％）として与えた。ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
中間体：  ３−クロロ−４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸メチル
ＡＣＮ（４０mL）中の４−（ブロモメチル）−３−クロロ−安息香酸メチル（８００．０mg、３．０４mmol、ＣＡＳ ＲＮ ７４７３３−３０−５）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３９．１mg、６．１mmol）及び３−クロロフェノール（４６８．３mg、３．６４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０８−４３−０）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各々１００mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１０：１）による精製が、所望の化合物を黄色の固体（７５０mg、収率７９．４％）として与えた。
【０５３７】
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                              ２００mg
微結晶性セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０５３８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                        １００．０mg
トウモロコシデンプン              ２０．０mg
乳糖                              ９５．０mg
タルク                              ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム            ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2021500322.tif 000151
2021500322.tif 000152
2021500322.tif 000153