(57)【要約】  式：化合物Ｉを有し、化合物Ｉが実質的にアモルファスである、化合物Ｉの固体分散体、斯かる固体分散体を製造する方法、および当該固体分散体を使用する方法が提供される。2021501142.tif 000025化合物Ｉ
2021501142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物Ｉを含み、
【化１】
2021501142.tif 000024
化合物Ｉ
化合物Ｉが実質的にアモルファスである、固体分散体。
【請求項２】
化合物Ｉが、固体状態にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＭＰＣＡＳ）によって形成されるポリマーマトリックス内に分子的に分散されている、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記ＨＭＰＣＡＳがＨＭＰＣＡＳ−ＬＦ、ＨＭＰＣＡＳ−ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ−ＨＦ、ＨＭＰＣＡＳ−ＬＧ、ＨＭＰＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＭＰＣＡＳ−ＨＧである、請求項２に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記ＨＭＰＣＡＳがＨＭＰＣＡＳ−ＨＧである、請求項２または３に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＭＰＣＡＳの重量比が、約１：１から約１：４の範囲にある、請求項２から４のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項６】
前記固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＭＰＣＡＳの重量比が、約１：２．５から約１：３．５の範囲にある、請求項２から５のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項７】
前記固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＭＰＣＡＳの重量比が、約１：２．６から約１：２．９の範囲にある、請求項２から６のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項８】
１つ以上の界面活性剤をさらに含む、請求項２から７のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項９】
前記１つ以上の界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項８に記載の固体分散体。
【請求項１０】
化合物Ｉが約１５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＭＰＣＡＳが約５０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の界面活性剤が約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの範囲にある、請求項８または９に記載の固体分散体。
【請求項１１】
化合物Ｉが約２０％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＭＰＣＡＳが約６０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の界面活性剤が約３％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗの範囲にある、請求項８から１０のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項１２】
化合物Ｉが約２２％ｗ／ｗから約２８％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＭＰＣＡＳが約６５％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の界面活性剤が約４％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗの範囲にある、請求項８から１１のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項１３】
化合物Ｉが約２５％ｗ／ｗであり、ＨＭＰＣＡＳが約７０％ｗ／ｗであり、前記１つ以上の界面活性剤が約５％ｗ／ｗである、請求項８から１２のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項１４】
１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤／結合剤、および１つ以上の滑沢剤をさらに含む、請求項８から１３のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項１５】
前記１つ以上の流動促進剤が約０．５％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の崩壊剤が約３％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の充填剤／結合剤が約２０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の滑沢剤が約０．２５％ｗ／ｗから約１．２５％ｗ／ｗの範囲にあり、化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせが約４５．７５％ｗ／ｗから約７６．２５％ｗ／ｗの範囲にある、請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項１６】
前記１つ以上の流動促進剤が約１．０％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の崩壊剤が約４％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の充填剤／結合剤が約２５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の滑沢剤が約０．５％ｗ／ｗから約１．０％ｗ／ｗの範囲にあり、前記化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせが約５３％ｗ／ｗから約６９．５％ｗ／ｗの範囲にある、請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項１７】
前記１つ以上の流動促進剤が約１．５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の崩壊剤が約５％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の充填剤／結合剤が約２９％ｗ／ｗから約３３％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の滑沢剤が約０．７％ｗ／ｗから約０．８％ｗ／ｗの範囲にあり、前記化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせが約５６．７％ｗ／ｗから約６３．８％ｗ／ｗの範囲にある、請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項１８】
前記１つ以上の流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、微粉二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコールおよびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、前記１つ以上の崩壊剤が、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択され、前記１つ以上の充填剤／結合剤が、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、部分アルファ化デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムからなる群から選択され、前記１つ以上の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項１９】
前記１つ以上の流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、前記１つ以上の崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記１つ以上の充填剤／結合剤がマンニトールおよび微結晶性セルロースであり、前記１つ以上の滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項２０】
マンニトール対微結晶性セルロースの重量比が約２：３から約３：２の範囲にある、請求項１９に記載の固体分散体。
【請求項２１】
マンニトール対微結晶性セルロースの重量比が約１．１：１．０から約１．０：１．１の範囲にある、請求項１９に記載の固体分散体。
【請求項２２】
前記微結晶性セルロースが、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１１２およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項２３】
前記微結晶性セルロースが、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の組み合わせである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項２４】
粒内微結晶性セルロースがＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５であり、粒外微結晶性セルロースがＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１である、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項２５】
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５対Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の比が、約１：１から約１：３である、請求項２４に記載の固体分散体。
【請求項２６】
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５対Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の比が、約１：１．８から約１：２．２である、請求項２５に記載の固体分散体。
【請求項２７】
１つ以上の可溶化剤をさらに含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項２８】
前記１つ以上の可溶化剤が、タウロコール酸ナトリウム、ラブラゾール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、コポビドン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、プロピレングリコール、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ＨＣＯ−６０、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ  ８０、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項２７に記載の固体分散体。
【請求項２９】
前記１つ以上の可溶化剤が、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンからなる群から選択される、請求項２８に記載の固体分散体。
【請求項３０】
１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤／結合剤、１つ以上の滑沢剤、１つ以上の１つ以上の界面活性剤、および１つ以上のオスモゲンをさらに含む、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項３１】
化合物Ｉが約５％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の可溶化剤が約３５％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の流動促進剤が約０．５％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の充填剤／結合剤が約８％ｗ／ｗから約２２％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の界面活性剤が約０．５％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の崩壊剤が約１２％ｗ／ｗから約２４％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の滑沢剤が約０．２５％ｗ／ｗから約３．０％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上のオスモゲンが約２％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗの範囲にある、請求項３０に記載の固体分散体。
【請求項３２】
化合物Ｉが約７％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の可溶化剤が約４５％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の流動促進剤が約０．７５％ｗ／ｗから約１．５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の充填剤／結合剤が約１２％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の界面活性剤が約１．０％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の崩壊剤が約１６％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の滑沢剤が約０．５０％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上のオスモゲンが約３％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗの範囲にある、請求項３０に記載の固体分散体。
【請求項３３】
化合物Ｉが約７．５％ｗ／ｗから約８．５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の可溶化剤が約４８％ｗ／ｗから約５２％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の流動促進剤が約０．９％ｗ／ｗから約１．１％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の充填剤／結合剤が約１１４％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の界面活性剤が約１．５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の崩壊剤が約１７％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の滑沢剤が約０．７５％ｗ／ｗから約１．２５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上のオスモゲンが約３．５％ｗ／ｗから約４．５５％ｗ／ｗの範囲にある、請求項３０に記載の固体分散体。
【請求項３４】
前記１つ以上の界面活性剤が、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンからなる群から選択され、前記１つ以上の流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、微粉二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコールおよびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、前記１つ以上の崩壊剤が、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択され、前記１つ以上の充填剤／結合剤が、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、部分アルファ化デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムからなる群から選択され、前記１つ以上の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択され、前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記オスモゲンが塩化ナトリウムである、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項３５】
前記１つ以上の界面活性剤が、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンであり、前記１つ以上の流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、前記１つ以上の崩壊剤が、重炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンであり、前記１つ以上の充填剤／結合剤が微結晶性セルロースおよびマンニトールであり、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記オスモゲンが塩化ナトリウムである、請求項３４に記載の固体分散体。
【請求項３６】
組成物が経口投与に適した錠剤形態である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項３７】
前記錠剤が、水または水含有溶媒に懸濁されている、請求項３６に記載の固体分散体。
【請求項３８】
ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態が、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、乳頭状頭蓋咽頭腫、甲状腺未分化がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、胃がん、胆管がん、バレット食道がん、頭頸部がん、肝細胞がん、乳がん、ランゲルハンス細胞組織球症、胃腸間質細胞腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、小児星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、母斑、エルドハイム・チェスター病、悪性末梢神経鞘腫、悪性末梢神経鞘腫疾患、腱滑膜巨細胞腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、腱鞘の巨細胞腫、骨の巨細胞腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、胚細胞腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、筋膜細胞腫、後腎腺腫、膵臓腫瘍、神経内分泌腫瘍、内分泌腫瘍、副腎腫瘍、副腎髄質腫瘍、耳下腺嚢胞腺がん、多形性膠芽腫、胆管腺腫を含む胆管がん、胆管がん、Ｂ細胞慢性リンパ増殖性疾患、樹状細胞肉腫、組織球性肉腫、またはリンパ腫であり、必要とする対象に前記請求項に記載の固体分散体の治療有効量を投与することを特徴とする、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態を治療する方法。
【請求項３９】
前記ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態が、肝細胞がん、ランゲルハン細胞組織球症、エルドハイム・チェスター病、胃腸間質細胞腫瘍、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺未分化がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、多形性膠芽腫、前立腺がん、胃がん、胆管がん、またはバレット食道がんである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象にＣＹＰ阻害剤を併用することをさらに含む、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＣＹＰ阻害剤がＣＹＰ３Ａ阻害剤である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＣＹＰ３Ａ阻害剤が、ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビルおよびリトナビル、エルビテグラビルおよびリトナビル、グレープフルーツジュース、インジナビルおよびリトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビルおよびリトナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビルおよびリトナビル、テラプレビル、チプラナビルおよびリトナビル、トロレアンドマイシン、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、イデラリシブ、ネファゾドン、ネルフィナビル、またはパリタプレビルおよびリトナビル、ならびにオンビタビルおよび／またはダサブビルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤がコビシスタットである、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２０１７年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６２／５７８，３３４号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
疾患を治療するのに有用な生物学的に活性な化合物の新たな組成物、およびそれら組成物の製造方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドは、変異型のＢＲＡＦの強力な阻害剤であり、転移性黒色腫、甲状腺がん、および結腸直腸がんなどのＢＲＡＦ媒介疾患の治療に有用であり得る。化合物およびその合成は、ＷＯ２０１２／１０９０７５およびＷＯ２０１６／１９１３０３に記載されている。このおよび他の関連する生物学的に活性な化合物のための、効果的でありかつ安全な製剤を開発することに関心が残っている。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、次式を有する化合物Ｉを含む固体分散体に関し、
【化１】
2021501142.tif 000003
化合物Ｉ
化合物Ｉは実質的にアモルファスである。
【０００５】
別の実施形態では、本開示の固体分散体は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。
【０００６】
別の実施形態では、本開示の固体分散体は、１つ以上の可溶化剤をさらに含む。
【０００７】
本開示の固体分散体の別の実施形態では、化合物Ｉは、固体状態のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＭＰＣＡＳ）によって形成されるポリマーマトリックス内に分子的に分散される。
【０００８】
本開示はまた、本開示の固体分散体を製造する方法に関する。
【０００９】
本開示はまた、本開示の方法によって製造される固体分散体に関する。
【００１０】
本開示はまた、本開示の固体分散体の治療有効量を対象に投与することを含む、変異ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを含む）によって媒介される疾患または状態を有する対象を治療する方法に関する。
【００１１】
本開示はまた、１つ以上のＣＹＰ阻害剤（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む）と組み合わせて本開示の固体分散体のいずれかを対象に投与することを含む、変異ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを含む）によって媒介される疾患または状態の対象を治療する方法にも関する。
【００１２】
追加の態様および実施形態は、以下の発明を実施するための形態および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ホットメルト押出によりアモルファス化合物Ｉの固体分散体を製造するプロセスフロー図である。
【００１４】
【図２】噴霧乾燥分散によりアモルファス化合物Ｉの固体分散体を製造するプロセスフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用される場合、別段明確に示されない限り、以下の定義が適用される。
【００１６】
提供される構造内、またはその構造に関連する変数の定義内のいずれかに関わらず、本明細書に記載の式中で指定されるすべての原子は、反対であることが明確に示されない限り、その任意の同位体を含むことが意図される。任意の所与の原子について、同位体は、本質的にそれらの天然の存在に応じた比率で存在し得るか、または当業者に既知の合成方法を使用して１つ以上の特定の原子が１つ以上の同位体に対して増強されている場合があることが理解される。したがって、水素には例えば、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈが含まれ、炭素には例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃが含まれ、酸素には例えば、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏが含まれ、窒素には例えば、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎが含まれ、硫黄には例えば、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓが含まれ、フッ素には例えば、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆが含まれ、塩素には例えば、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌが含まれるなどである。
【００１７】
「ＢＲＡＦ」は、ＢＲＡＦと呼ばれるプロテインキナーゼをコードするヒト遺伝子である。ＢＲＡＦ変異関連疾患は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異および非Ｖ６００変異であり得る。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異は、ＢＲＡＦのポジション６００（バリン）でのアミノ酸置換をもたらす。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「療法（単数）」、「療法（複数）」という用語、および同様の用語は、物質、例えば、有効量の本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を投与して、ある疾患もしくは状態の１つ以上の症状、すなわち、適応症を予防、緩和、もしくは軽減すること、および／または治療されている対象の生存を延長することを指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「カプセル製剤」という用語は、本開示における固体分散体のいずれかのカプセルを指す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「錠剤製剤」という用語は、本開示の固体分散体のいずれかの錠剤を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトなどの任意の哺乳動物、他の霊長類、競技用動物、ウシなどの商業的価値のある動物、ウマなどの家畜、またはイヌおよびネコなどのペットを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の化合物で治療される生物を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、定量的測定の文脈において使用される「約」という用語は、示される量±１０％を意味する。例えば、「約２：８」は１．８から２．２：７．２から８．８を意味するであろう。
【００２３】
「アモルファス」という用語は、物質が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を発現し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は明確なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈する一方で、よりはっきりと液体として説明される。加熱すると、固体の特性から液体の特性への変化が起こり、これは状態の変化、典型的には二次（ガラス転移）を特徴とする。
【００２４】
本明細書で使用される「実質的にアモルファス」という用語は、本明細書で使用される場合、組成物中に存在する６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超、または９９％超の化合物がアモルファス形態であることを意味するように意図されている。「実質的にアモルファス」はまた、約２０％以下の結晶化度、または約１０％以下の結晶化度、または約５％以下の結晶化度、または約２％以下の結晶化度、または約１％以下の結晶化度を有する物質を指し得る。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を有する任意の固体組成物を指す。特定の実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、好ましくは、少なくとも１つの他の成分、例えば、ＨＭＰＣＡＳなどのポリマー中に分散された、有効成分（例えば、化合物Ｉ）を含む。特定の実施形態では、本明細書で開示される固体分散体は、少なくとも１つの薬学的または生物学的に有効成分（例えば、化合物Ｉ）を含む薬学的分散体である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ポリマーで分子的に分散された化合物Ｉを含む。好ましくは、固体分散体は一相系として存在する。
【００２６】
本明細書で使用される「結晶性」という用語は、本明細書で使用される場合、物質が分子レベルで規則的に秩序化された内部構造を有し、規定されたピークを有する特徴的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されるときに液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、通常は１次（融点）によって特徴付けられる。
【００２７】
本明細書で使用される「結合剤」という用語は、本明細書で使用される場合、活性成分および担体の不活性成分を一緒に結合して凝集部分および個別部分を維持するために使用できる任意の薬学的に許容できるフィルムを指す。結合剤の非限定的な例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、エチルセルロースおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される「崩壊剤」という用語は、本明細書で使用される場合、固形製剤に添加すると、投与後の分解または崩壊を促進し、有効成分の放出を可能な限り効率的に可能にして、急速溶解を可能にする物質を指す。崩壊剤の非限定的な例には、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン変性トウモロコシデンプンおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される「滑沢剤」という用語は、本明細書で使用される場合、圧縮された粉末塊が錠剤化またはカプセル化プロセス中に機器に付着するのを防ぐために粉末ブレンドに添加される賦形剤を指す。それは、臼からの錠剤の排出を助け、粉末の流れを改善することができる。滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、鉱油およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される「流動促進剤」という用語は、本明細書で使用される場合、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、固結防止効果を生成するために錠剤およびカプセル製剤で使用される薬剤を指す。流動促進剤の非限定的な例には、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース、酸化マグネシウムおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される「％ｗ／ｗ」という用語は、本明細書で使用される場合、成分を含む組成物の総重量に基づく成分の重量を指す。例えば、成分Ａが１００ｍｇの組成物中に５０％ｗ／ｗの量で存在する場合、成分Ａは５０ｍｇの量で存在する。
【００３２】
本明細書で使用される「界面活性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、液体と固体との間の表面張力を低下させ、活性剤の湿潤を改善し得るか、または活性剤の溶解性を改善し得る物質を指す。界面活性剤の非限定的な例には、ポロキサマー４０７およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される「可溶化剤」という用語は、本明細書で使用される場合、活性薬剤の溶解度を増加させることができる物質を指す。可溶化剤の非限定的な例には、ポリエチレングリコールおよびコポビドンが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「オスモゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、コアに含まれる有効成分が放出されるようにコア全体に水を分配する目的で優先的に水を錠剤コアに引き込む水溶性成分を指す。オスモゲンの非限定的な例には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「分子的に分散された」という用語は、化合物（例えば、ポリマーと化合物Ｉ）のランダムな分布を指す。特定の実施形態では、化合物は、細分化の最終状態でポリマー中に存在する。例えば、Ｍ．Ｇ．Ｖａｃｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  １４：２８１−３０１（１９９７）およびＶａｎｄｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，１０：５５−６５（１９９３）を参照されたい。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、化合物Ｉ）は、化合物がそのアモルファス形態で固定されるように、その固体状態のポリマーによって形成されるマトリックス内に分散され得る。化合物がポリマーに分子的に分散しているかは、例えば、単一のガラス転移温度を有する得られた固体分子複合体によって、様々な方法で証明され得る。
【００３６】
モジュレーターであるか、またはモジュレーターであり得る化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、「接触すること」という用語は、化合物（複数可）が、その化合物と他の特定の物質との間の潜在的な結合相互作用および／または化学反応が起こり得る特定の分子、複合体、細胞、組織、生物、または他の特定の物質に十分に近接するようになっていることを意味する。
【００３７】
「薬学的に許容される」という用語は、示される物質が、治療される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に慎重な開業医に患者への物質の投与を回避させるような特性を有しないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば注射剤のために、本質的に無菌であることが一般的に必要とされる。
【００３８】
本文脈において、「治療的に有効な」または「有効量」という用語は、物質または物質の量が、疾患もしくは医学的状態の１つ以上の症状を予防、緩和、もしくは軽減するのに、かつ／または治療されている対象の生存を延長するのに有効であることを示す。特定の実施形態では、化合物Ｉの「治療有効量」は、ＢＲＡＦキナーゼ、例えばＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを阻害するのに必要な期間の投薬量および／または投与を指す。さらに、治療有効量は、全体的な治療的に有益な効果が毒性または望ましくない副作用を上回るような量であり得る。治療有効量の化合物Ｉは、治療される対象の病状、年齢、および体重に応じて変動し得る。したがって、投薬計画は、典型的には、特定の各症例において個々の要件に合わせて調整され、かつ当業者の範囲内である。特定の実施形態では、化合物Ｉの成人への投与のための適切な１日用量は、約５０ｍｇから約３２００ｍｇ、または約７５ｍｇから約２０００ｍｇであってもよいが、指示される場合には上限および下限を超えてもよい。化合物Ｉの１日投薬量は、単回用量として、分割用量で投与されても、または非経口投与の場合、それは皮下注射として投与されてもよい。
【００３９】
本文脈において、「相乗的に有効な」または「相乗効果」という用語は、治療的に有効な２つ以上の化合物が、併用して使用した場合に、単独で使用される各化合物の効果に基づいて期待される相加効果よりも大きい、改善された治療効果を提供することを示す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「調節すること」または「調節する」という用語は、生物学的活性、特にタンパク質キナーゼなどの特定の生体分子に関連する生物学的活性を改変する効果を指す。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、酵素などの生体分子の活性を増加させること（例えば、アゴニスト、活性化剤）、または減少させること（例えば、アンタゴニスト、阻害剤）のいずれかによって、その生体分子、例えば、酵素の活性を調節する。そのような活性は、典型的には、例えば、酵素に対する、阻害剤または活性化剤の、化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または刺激濃度（ＥＣ５０）の観点でそれぞれ示される。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「混合する」または「ブレンドする」という用語は、互換的であり、２つまたは物質を組み合わせることを意味する。
【００４２】
本開示の組成物は、対象への経口投与に使用して、ＢＲＡＦによって調節される疾患および状態、ならびにＢＲＡＦ媒介疾患の変異形態を治療することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物は、改善されたバイオアベイラビリティを有する。
固体分散体
【００４３】
実施形態１は、実質的にアモルファスである、次式を有する化合物Ｉを含む固体分散体に関する。
【化２】
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化合物Ｉ
【００４４】
化合物Ｉは、米国特許出願公開第２０１４／０１２８３７３号に記載されている。化合物Ｉは、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを含む、非常に強力な変異ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（本明細書では変異ＢＲＡＦとも呼ばれる）であり、特に強力なパラドックスブレーカーでもある。化合物Ｉは、第１世代のＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異阻害剤に典型的であるＭＡＲＫ経路を活性化しない。したがって、化合物Ｉはこの点でかなり有利であり、試験の結果、米国特許出願公開第２０１６／０３３９０２５Ａ１号に記載される様々な適応症に潜在的に有用であることが証明されている。
【００４５】
実施形態２は、実施形態１による固体分散体に関し、化合物Ｉは、固体状態にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＭＰＣＡＳ）によって形成されるポリマーマトリックス内に分子的に分散される。
【００４６】
実施形態３は、実施形態２による固体分散体に関し、ＨＭＰＣＡＳは、ＨＭＰＣＡＳ−ＬＦ、ＨＭＰＣＡＳ−ＭＦ、ＨＭＰＣＡＳ−ＨＦ、ＨＭＰＣＡＳ−ＬＧ、ＨＭＰＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＭＰＣＡＳ−ＨＧである。
【００４７】
実施形態４は、実施形態３による固体分散体に関し、ＨＭＰＣＡＳはＨＭＰＣＡＳ−ＨＧである。
【００４８】
実施形態５は、実施形態２から４のいずれか１つによる固体分散体に関し、固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＭＰＣＡＳの重量比は、約１：１から約１：４の範囲にある。
【００４９】
実施形態６は、実施形態２から５のいずれか１つによる固体分散体に関し、固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＭＰＣＡＳの重量比は、約１：２．５から約１：３．５の範囲にある。
【００５０】
実施形態７は、実施形態２から６のいずれか１つによる固体分散体に関し、固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＭＰＣＡＳの重量比は、約１：２．６から約１：２．９の範囲にある。
【００５１】
実施形態８は、実施形態２から７のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の界面活性剤をさらに含む。
【００５２】
実施形態９は、実施形態８による固体分散体に関し、１つ以上の界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。
【００５３】
実施形態１０は、実施形態８または９のいずれか１つによる固体分散体に関し、化合物Ｉは約１５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＭＰＣＡＳは約５０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５４】
実施形態１１は、実施形態８から１０のいずれか１つによる固体分散体に関し、化合物Ｉは約２０％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＭＰＣＡＳは約６０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約３％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５５】
実施形態１２は、実施形態８から１１のいずれか１つによる固体分散体に関し、化合物Ｉは約２２％ｗ／ｗから約２８％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＭＰＣＡＳは約６５％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約４％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５６】
実施形態１３は、実施形態８から１２のいずれか１つによる固体分散体に関し、化合物Ｉは約２５％ｗ／ｗであり、ＨＭＰＣＡＳは約７０％ｗ／ｗであり、１つ以上の界面活性剤は約５％ｗ／ｗである。
【００５７】
実施形態１４は、実施形態８から１３のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤／結合剤、および１つ以上の滑沢剤をさらに含む。
【００５８】
実施形態１５は、実施形態１４による固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤は約０．５％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約３％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約２０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．２５％ｗ／ｗから約１．２５％ｗ／ｗの範囲にあり、化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせは約４５．７５％ｗ／ｗから約７６．２５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５９】
実施形態１６は、実施形態１４による固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤は約１．０％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約４％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約２５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．５％ｗ／ｗから約１．０％ｗ／ｗの範囲にあり、化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせは約５３％ｗ／ｗから約６９．５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００６０】
実施形態１７は、実施形態１４による固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤は約１．５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約５％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約２９％ｗ／ｗから約３３％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．７％ｗ／ｗから約０．８％ｗ／ｗの範囲にあり、化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせは約５６．７％ｗ／ｗから約６３．８％ｗ／ｗの範囲にある。
【００６１】
実施形態１８は、実施形態１４から１７のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、微粉二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコールおよびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、１つ以上の崩壊剤は、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択され、１つ以上の充填剤／結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、部分アルファ化デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムからなる群から選択され、１つ以上の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される。
【００６２】
実施形態１９は、実施形態１４から１８のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、１つ以上の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、１つ以上の充填剤／結合剤はマンニトールおよび微結晶性セルロースであり、１つ以上の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００６３】
実施形態２０は、実施形態１９による固体分散体に関し、マンニトール対微結晶性セルロースの重量比は約２：３から約３：２の範囲にある。
【００６４】
実施形態２１は、実施形態１９による固体分散体に関し、マンニトール対微結晶性セルロースの重量比は約１．１：１．０から約１．０：１．１の範囲にある。
【００６５】
実施形態２２は、実施形態１９から２１のいずれか１つによる固体分散体に関し、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１１２およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６６】
実施形態２３は、実施形態１９から２２のいずれか１つによる固体分散体に関し、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の組み合わせである。
【００６７】
実施形態２４は、実施形態１９から２３のいずれか１つによる固体分散体に関し、粒内微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５であり、粒外微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１である。
【００６８】
実施形態２５は、実施形態２４による固体分散体に関し、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５対Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の比は約１：１から約１：３である。
【００６９】
実施形態２６は、実施形態２５による固体分散体に関し、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５対Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の比は約１：１．８から約１：２．２である。
【００７０】
実施形態２７は、実施形態１による固体分散体に関し、１つ以上の可溶化剤をさらに含む。
【００７１】
実施形態２８は、実施形態２７による固体分散体に関し、１つ以上の可溶化剤は、タウロコール酸ナトリウム、ラブラゾール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、コポビドン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、プロピレングリコール、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ＨＣＯ−６０、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ  ８０、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される。
【００７２】
実施形態２９は、実施形態２８による固体分散体に関し、１つ以上の可溶化剤は、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンである。
【００７３】
実施形態３０は、実施形態２７から２９のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤／結合剤、１つ以上の滑沢剤、１つ以上の１つ以上の界面活性剤、および１つ以上のオスモゲンをさらに含む。
【００７４】
実施形態３１は、実施形態３０の組成物に関し、化合物Ｉは約５％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の可溶化剤は約３５％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の流動促進剤は約０．５％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約８％ｗ／ｗから約２２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約０．５％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約１２％ｗ／ｗから約２４％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．２５％ｗ／ｗから約３．０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上のオスモゲンは約２％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗの範囲にある。
【００７５】
実施形態３２は、実施形態３０の組成物に関し、化合物Ｉは約７％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の可溶化剤は約４５％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の流動促進剤は約０．７５％ｗ／ｗから約１．５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約１２％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約１％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約１６％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．５０％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上のオスモゲンは約３％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００７６】
実施形態３３は、実施形態３０の組成物に関し、化合物Ｉは約７．５％ｗ／ｗから約８．５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の可溶化剤は約４８％ｗ／ｗから約５２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の流動促進剤は約０．９％ｗ／ｗから約１．１％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約１４％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約１．５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約１７％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．７５％ｗ／ｗから約１．２５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上のオスモゲンは約３．５％ｗ／ｗから約４．５５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００７７】
実施形態３４は、実施形態３０から３３のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の界面活性剤は、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンであり、１つ以上の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、微粉二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコールおよびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、１つ以上の崩壊剤は、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択され、１つ以上の充填剤／結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、部分アルファ化デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムからなる群から選択され、１つ以上の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択され、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、オスモゲンは塩化ナトリウムである。
【００７８】
実施形態３５は、実施形態３４の固体分散体に関し、１つ以上の界面活性剤は、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンであり、１つ以上の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、１つ以上の崩壊剤は、重炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンであり、１つ以上の充填剤／結合剤は微結晶性セルロースおよびマンニトールであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、オスモゲンは塩化ナトリウムである。
【００７９】
実施形態３６は、実施形態１から３５のいずれか１つによる固体分散体に関し、組成物は経口投与に適した錠剤形態である。
【００８０】
実施形態３６（ａ）は、実施形態３２に関し、錠剤は５０から５００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８１】
実施形態３６（ｂ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から３００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８２】
実施形態３６（ｃ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から２００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８３】
実施形態３６（ｄ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から１５０ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８４】
実施形態３６（ｅ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から１５０ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８５】
実施形態３６（ｆ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から１５０ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８６】
実施形態３７は、実施形態３２による固体分散体に関し、錠剤は水または水含有溶媒中に懸濁されている。
【００８７】
実施形態３７（ａ）は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる固体分散体に関し、固体分散体は経口投与に適した小袋形態である。
【００８８】
実施形態３７（ｂ）は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる固体分散体を含む錠剤に関し、錠剤は１５０ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８９】
実施形態３７（ｃ）は、実施形態３７（ｂ）に関し、固体分散体は噴霧乾燥分散体である。
【００９０】
実施形態３７（ｄ）は、実施形態３７（ｂ）または３７（ｃ）に関し、錠剤は、矯味剤を任意に含有する水溶液に懸濁されている。
【００９１】
実施形態３７（ｅ）は、実施形態３７（ｄ）に関し、錠剤は、芳香剤を任意に含有する水に懸濁されている。この実施形態における矯味剤の非限定的な例には、結晶光（ｃｒｙｓｔａｌ  ｌｉｇｈｔ）が含まれる。
【００９２】
本開示の固体分散体で使用できる流動促進剤の非限定的な例には、コロイド状二酸化ケイ素、微粉二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコールおよびクロスカルメロースナトリウムなど、またはそれらの混合物が含まれる。一態様では、本開示の固体分散体は、滑沢剤としてコロイド状二酸化ケイ素を含む。上記の滑沢剤はすべて市販されている。
【００９３】
本開示の固体分散体中で使用することができる充填剤／結合剤の非限定的な例には、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、部分アルファ化デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムなど、またはそれらの混合物が含まれる。特定の実施形態では、本開示の固体分散体は、充填剤／結合剤として微結晶性セルロースおよびマンニトールの両方を含有する。上記の賦形剤はすべて市販されている。
【００９４】
本開示の固体分散体中で使用することができる崩壊剤の非限定的な例には、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンなど、またはそれらの混合物が含まれる。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、崩壊剤として、重炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンが含まれる。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムが含有される。上記の崩壊剤はすべて市販されている。
【００９５】
本開示の固体分散体中で使用することができる滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、およびステアリルフマル酸ナトリウムなど、またはそれらの混合物が含まれる。一態様では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムである。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、滑沢剤としてステアリルフマル酸ナトリウムが含まれる。上記の滑沢剤はすべて市販されている。
【００９６】
本開示の固体分散体で使用することできる非限定的な例または可溶化剤には、タウロコール酸ナトリウム、ラブラゾール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、コポビドン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、プロピレングリコール、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ＨＣＯ−６０、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ  、Ｔｗｅｅｎ  ８０、２ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよびジメチルスルホキシドが含まれる。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、可溶化剤として、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、コポビドンが含まれる。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、可溶化剤として、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンが含まれる。上記の可溶化剤はすべて市販されている。
【００９７】
別の実施形態では、本開示の固体分散体で使用される可溶化剤はポロキサマーを含む。ポロキサマーは、様々なグレードで入手可能である。入手可能なグレードの例には、ポロキサマー（６８、８８、９８、１０８、１２４、１８８、２３７、３３８、および４０７）が含まれる。別の実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー４０７である。上記のポロキサマーはすべて市販されている。
【００９８】
本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約２：３から約３：２の範囲にある。本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約３：４から約４：３の範囲にある。本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約４：５から約５：４の範囲にある。本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約９：１０から約１０：９の範囲にある。本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約１：１である。
【００９９】
本開示の他の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかにおけるクロスポビドンは、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ−１０、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ、またはＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０である。本開示の他の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかにおけるクロスポビドンは、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＵｌｔｒａまたはＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ−１０である。
【０１００】
本開示の他の実施形態では、化合物Ｉの固体分散体は、アモルファス製剤アプローチを使用して製造することができる。本開示の他の実施形態は、本開示に記載されているアモルファス製剤アプローチのいずれかによって製造される固体分散体に関する。特定の実施形態では、ホットメルト押出（ＨＭＥ）プロセスを使用して、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤を製剤化することができる。他の実施形態では、噴霧乾燥分散プロセスを使用して、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤を製剤化することができる。他の実施形態では、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤はカプセル化または錠剤化することができる。他の実施形態では、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤をカプセル化することができる。他の実施形態では、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤を錠剤化することができる。
化合物Ｉの固体分散体の製造方法
ホットメルト押出により製造されるアモルファス化合物Ｉの固体分散体
【０１０１】
アモルファス化合物Ｉの固体分散体は、ホットメルト押出、粉砕、ブレンド、および任意に錠剤化を含むホットメルト押出プロセス（本明細書では製剤、ＨＭＥ固体分散体製剤、またはＨＭＥ製剤と呼ぶ）を使用して製剤化できる。複数のホットメルト押出および粉砕バッチを組み合わせて、ブレンドおよび錠剤化を行ってより大きなバッチサイズにすることができる。
【０１０２】
固体分散体を作製するために使用される材料の量は、本開示に記載の実施形態のいずれかにおける重量百分率または比率の範囲内にある。
ホットメルト押出および粉砕
【０１０３】
適切な量の化合物Ｉおよび非限定的な例としてのコポビドンなどの１つ以上の可溶化剤をブレンダーに加えて、約５分間ブレンドする。使用できるブレンド／混合装置の非限定的な例には、拡散ミキサー（例えば、Ｖブレンダーまたはビンブレンダー）または対流ミキサー（例えば、垂直高強度ミキサー）が含まれる。別の実施形態では、Ｖブレンダーがブレンド／混合に使用される。次に、内容物をふるいにかけ、ブレンダーに戻して、約１０分間ブレンドする。
【０１０４】
適切な量の１つ以上の可溶化剤（ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）など）を適切な容器に秤量する。押出機を設定するために追加の約２０ｇのＰＥＧ  ４００を使用するが、この追加の約２０ｇのＰＥＧ  ４００は固体分散体の一部ではなかった。適切な設定点を使用して押出機を設定し、約２０ｇのＰＥＧ４００を使用して流量を調整する。
【０１０５】
ブレンド物が供給ホッパーに追加され、押出プロセスが開始される。押出パラメータを、必要に応じて、調整および監視する。得られたペレット化押出物を収集し、秤量して適切な容器に入れることができる。
ブレンド
【０１０６】
粉砕した押出物に、本開示に記載されている量で以下の材料を加える。賦形剤、すなわち、非限定的な例としてコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、および重炭酸ナトリウムなどの１つ以上の崩壊剤、非限定的な例としてのマンニトールおよび微結晶性セルロースなどの１つ以上の充填剤／結合剤、非限定的な例としてのポロキサマー４０７などの１つ以上の可溶化剤、非限定的な例としての塩化ナトリウムなどの１つ以上のオスモゲン、ならびに非限定的な例としてのラウリル硫酸ナトリウムなどの１つ以上の界面活性剤を、粉砕した押出物に加える前に、先ず秤量し、ふるいにかける／粉砕する。粉砕した押出物およびふるいにかけた賦形剤を、例えば、ビンブレンダーなどのブレンダーに加えて、ブレンドする。
【０１０７】
次に、ブレンダーに、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加え、次に、それをブレンドする。滑沢剤を、ブレンダーに加える前に秤量して、ふるいにかけることができる。
【０１０８】
次に、錠剤化するために回転式錠剤プレスホッパにブレンドを移すことにより、ブレンドを錠剤化することができる。錠剤プレスを、目標のタブレットの重量、硬度、および破砕性を得るように設定することができる。錠剤化したブレンドを、錠剤の重量および硬度について監視することができる。
噴霧乾燥分散により製造されるアモルファス化合物Ｉの固体分散体
【０１０９】
固体分散体を作製するために使用する材料の量は、本開示に記載の実施形態のいずれかにおける重量百分率または比率の範囲内にある。
【０１１０】
非限定的な例としてのアセトンおよび水などの噴霧溶液溶媒、ＨＭＰＣＡＳ、１つ以上の界面活性剤および化合物Ｉを秤量して、適切な容器に入れる。界面活性剤を混合しながらステップ１の噴霧溶液にゆっくりと加え、続いて、化合物Ｉを加えて、混合を続ける。混合中、ＨＭＰＣＡＳをゆっくり加えて、混合を続ける。得られた溶液を、ＭＳ−１５０などの標準的な医薬品グレードの噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥する。噴霧乾燥の完了後、残留アセトンがＩＣＨガイドラインの５０００ｐｐｍ未満になるまで、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）をオーブンで乾燥させる。次に、乾燥したＳＤＤを、乾燥剤を備えた適切な容器内に移して、湿気から保護する。このＳＤＤは、開示されている範囲のイヌで示されている薬理活性を有することがテストされています。このＳＤＤは、以下に説明するように乾式造粒およびブレンドによってさらに製剤化できる。
粒内賦形剤および粒外賦形剤との噴霧乾燥分散体の乾式造粒およびブレンド
【０１１１】
乾燥したＳＤＤおよび粒内賦形剤を、適切な容器に分配することができる。使用される粒内賦形剤は、１つ以上の滑沢剤（非限定的な例としてのステアリルフマル酸ナトリウムなど）、１つ以上の流動促進剤（非限定的な例としてのコロイド状二酸化ケイ素）、１つ以上の崩壊剤（非限定的な例としてのクロスカルメロースナトリウムなど）、および１つ以上の充填剤／結合剤（非限定的な例としてのマンニトールおよび微結晶性セルロースなど）である。ＳＤＤおよび粒内賦形剤は、適切な大きさのブレンダーに加えられて、ブレンドされる。ブレンドをふるい（コミルなど）に通して、ブレンドの均一性を高め、大きい粒子を除去する。このブレンドをさらにブレンドして、次に、適切な容器に排出する。
【０１１２】
次に、ブレンドを乾式造粒して、ＴＦＣ−２２０ローラーコンパクターなどの適切なローラーコンパクターを使用し、かつ選択したプロセスパラメータ（ロールタイプ、ＲＰＭおよびロール圧縮力）を使用することによって、リボンを得る。得られたリボンは粉砕されて（例えば、コミルを使用して行うことができる）、自由流動性造粒が得られる。
【０１１３】
次に、適切な量の粒外賦形剤を加える。粒外賦形剤には、錠剤圧縮用のブレンドを得るために造粒およびブレンドに対して、１つ以上の滑沢剤（非限定的な例としてのステアリルフマル酸ナトリウムなど）、１つ以上の流動促進剤（非限定的な例としてのコロイド状二酸化ケイ素およびクロスカルメロースナトリウムなど）が含まれる。
【０１１４】
次に、以下に記載するように、造粒したＳＤＤを錠剤化し、パッケージングすることができる。
錠剤化
【０１１５】
造粒したＳＤＤを、回転式錠剤プレスで錠剤化することができる。目標の錠剤の重量、硬度、および破砕性を得るように回転式錠剤プレスを設定する。初期始動時におよび約１５分間隔で重量および硬度を監視できる。金属チェックおよび重量選別を錠剤について行うことができる。
【０１１６】
一実施形態では、本開示の組成物を調製する方法は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、および可溶化剤を混合することを含む。本開示の組成物を調製する上で使用することができる混合機器の非限定的な例には、拡散ミキサー（例えば、Ｖブレンダーもしくはビンブレンダー）または対流ミキサー（例えば、垂直高強度ミキサー）が含まれる。本開示の別の実施形態は、この方法によって調製される組成物に関する。
【０１１７】
他の実施形態では、本開示の組成物は、化合物Ｉの固体分散体および担体を含む。本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、リポソームおよびナノ粒子（天然に備わっているナノ粒子、例えば、エキソソーム）などを含むことを意味する。エキソソームは、高度に効果的な薬物担体であり得ることが知られており、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１５  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １０；２１９：３９６−４０５に記載される技法を含む、薬物をエキソソーム中に装填することができる様々な方法が存在する。
治療方法
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の固体分散体のいずれかの治療有効量を対象に投与することによって、それを必要とする対象における疾患または状態を治療する方法を提供する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物Ｉの固体分散体を投与することを含む、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態を有する対象を治療する方法を提供する。他の実施形態では、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態はＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態である。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異の非限定的な例には、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｍ、およびＶ６００Ｒが含まれる。他の実施形態では、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態はＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異関連疾患または状態である。
【０１２０】
ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異は、すべての黒色腫（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  ２００２）の約半分、および他の追加のがん、ならびに他の種類の疾患または状態で発生する。本明細書に記載の化合物Ｉの方法および使用について、以下のＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異関連疾患または状態が考えられる。
【０１２１】
ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態の非限定的な例には、黒色腫（転移性黒色腫、３Ａ期黒色腫、３Ｂ期黒色腫、３Ｃ期黒色腫、および皮膚色素沈着黒色腫を含む）、結腸直腸がん（結腸直腸腺がんを含む）（Ｃｏｈｅｎ  ２００３）、甲状腺乳頭がん（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  ２００３、Ｋｉｍｕｒａ  ２００３、Ｘｕ  ２００３）、甲状腺未分化がん（Ｘｕ  ２００３）、漿液性卵巣がん（Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖａ  ２００３）、非小細胞肺がん（Ｓｉｎｇｅｒ  ２００３）、胃がん（Ｂｒｏｓｅ  ２００２）、胆管がん（Ｌｅｅ  ２００３）、バレット食道がん（Ｔａｎｎａｐｆｅｌ  ２００３）、頭頸部がん（Ｓｏｍｍｅｒｅｒ  ２００４、Ｗｅｂｅｒ  ２００３）が含まれる。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連がんの他の非限定的な例には、肝細胞がん（Ｃｏｌｏｍｂｉｎｏ  ２０１２）、ランゲルハンス細胞組織球症（Ｂａｄａｌｉａｎ−Ｖｅｒｙ  ２０１０）、消化管間質細胞腫瘍（Ａｇａｒａｍ  ２００８）、多発性骨髄腫（Ｃｈａｐｍａｎ  ２０１１）、小児星細胞腫（主にＢＲＡＦの重複）（Ｊｏｎｅｓ  ２００８、Ｐｆｉｓｔｅｒ  ２００８、Ｓｉｅｖｅｒｔ  ２００９）、多形性黄色星状細胞腫（Ｄｉａｓ−Ｓａｎｔａｇａｔａ  ２０１１、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ２０１１）、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、二重表現型骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病（Ｔｉａｃｃｉ  ２０１１）が含まれる。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連がんの他の非限定的な例には、良性および悪性の末梢神経鞘腫瘍などの末梢神経鞘腫瘍が含まれる（Ｓｅｒｒａｎｏ  ２０１３）。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異は、母斑でも非常に頻繁に起こり（Ｐｏｌｌｏｃｋ  ２００３）、メラノサイトに由来する一般的な異形成病変であり、休止状態にあり、したがって良性である。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異は、エルドハイム・チェスター病でも発生する。
【０１２２】
他のＢＲＡＦ  ６００Ｖ関連の状態または障害には、炎症性および自己免疫疾患（関節リウマチなど）（Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３  Ｏｃｔ；５５（３−４）：２４７−５２）、腱滑膜巨細胞腫瘍、色素性絨毛結節性滑膜炎、腱鞘の巨細胞腫瘍、骨の巨細胞腫瘍、子宮頸がん（Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００７  Ｊｕｎｅ；１０５（３）：６６２−６．）、子宮内膜がん（Ｆａｍ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４  Ｍａｒ；１３（１）：１−１２、胚細胞腫瘍（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００９  Ｍａｙ  １；２７（１３）：２１２９−３６）、前立腺がん（Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１２  Ｎｏｖ；５１（１１）：１０１４−２３）、膀胱がん（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５  Ｍａｒ  １２．  ｐｉｉ：ｍｏｌｃａｎｒｅｓ．０６８９．２０１４）、筋膜腫（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２０１４  Ｊｕｌ  ２５；１０６（８））、後腎腺腫（Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１５  Ａｐｒ；３９（４）：５４９−５７、膵臓新生物（Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１４  Ｍａｒ；２３２（４）：４２８−３５）、神経内分泌腫瘍（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２００５  Ｆｅｂ；１２３（２）：２５６−６０）、内分泌腫瘍（Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ．２００４  Ｄｅｃ；１１（４）：８５５−６０）、副腎腫瘍（Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ．２００９  Ｊｕｎ；１６（２）：５６５−７２）、副腎髄質腫瘍、耳下腺嚢胞腺がん（Ｓｐｒｉｎｇｅｒｐｌｕｓ．２０１３  Ｄｅｃ  １８；２：６７９．ｄｏｉ：１０．１１８６／２１９３−１８０１−２−６７９）、多形性膠芽腫（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ．２０１５  Ｍａｒ  １１；１３：１００）、胆管腺腫を含む胆管がん（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１５  Ｊａｎ；６１（１）：４０３−５、胆管がん、Ｂ細胞慢性リンパ増殖性疾患（Ｂｌｏｏｄ．２０１２  Ｊａｎ  ５；１１９（１）：１８８−９１）、樹状細胞肉腫（Ａｎｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１５  Ｊｕｎ；１９（３）：１１３−６）、組織球性肉腫、およびリンパ腫（例えば、リヒター症候群、非ホジキンリンパ腫）（Ｃｅｌｌ．２０１５  Ａｐｒ  ９；１６１（２）：３１９−３２）が含まれる。
【０１２３】
本開示の実施形態３８は、本明細書に記載されているその任意のサブ実施形態を含む、任意の実施形態１から３７による固体分散体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態を治療する方法に関し、ここで、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、乳頭頭蓋咽頭腫、甲状腺未分化がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、胃がん、胆管がん、バレット食道がん、頭頸部であるがん、肝細胞がん、乳がん、ランゲルハン細胞組織球症、胃腸間質細胞腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、小児星細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、両側表現型Ｂ骨髄単球性白血病、白血病母斑、エルドハイム・チェスター病、悪性末梢神経鞘腫瘍、炎症性および自己免疫疾患、腱滑膜巨細胞腫瘍、色素性絨毛結節性滑膜炎、腱鞘の巨細胞腫瘍、骨巨細胞腫瘍、子宮頸がん、子宮内膜がん、胚細胞腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、筋膜細胞腫、後腎腺腫、膵臓腫瘍、神経内分泌腫瘍、内分泌腫瘍、副腎腫瘍、副腎髄質腫瘍、耳下腺の嚢胞腺がん、多形性膠芽腫、胆管腺腫を含む胆管がん、Ｂ細胞慢性リンパ増殖性疾患、樹状細胞肉腫、組織球性肉腫、またはリンパ腫である。
【０１２４】
本開示の実施形態３８（ａ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ突然変異関連疾患または状態はエルドハイム・チェスター病である。
【０１２５】
本開示の実施形態３８（ｂ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は黒色腫である。
【０１２６】
本開示の実施形態３８（ｃ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、転移性黒色腫である。
【０１２７】
本開示の実施形態３８（ｄ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、結腸直腸がんである。
【０１２８】
本開示の実施形態３８（ｅ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ突然変異関連疾患または状態は、乳頭状甲状腺がんである。
【０１２９】
本開示の実施形態３８（ｆ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、乳頭状頭蓋咽頭腫である。
【０１３０】
本開示の実施形態３８（ｇ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、卵巣がんである。
【０１３１】
本開示の実施形態３８（ｈ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、未分化甲状腺がんである。
【０１３２】
本開示の実施形態３８（ｉ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、非小細胞肺がんである。
【０１３３】
本開示の実施形態３８（ｊ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、胃がんである。
【０１３４】
本開示の実施形態３８（ｋ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、ランゲルハンス細胞組織球症である。
【０１３５】
この開示の実施形態３８（ｌ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、小児星細胞腫である。
【０１３６】
本開示の実施形態３８（ｍ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、神経膠芽腫である。
【０１３７】
本開示の実施形態３８（ｎ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ突然変異関連疾患または状態は、多発性骨髄腫である。
【０１３８】
本開示の実施形態３８（ｏ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、前立腺がんである。
【０１３９】
本開示の実施形態３８（ｐ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、膀胱がんである。
【０１４０】
本開示の実施形態３８（ｑ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、ＧＩＳＴ、胃がんまたはバレット食道がんである。
【０１４１】
本開示の実施形態３８（ｒ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ突然変異関連疾患または状態は、頭頸部がんである。
【０１４２】
本開示の実施形態３９は、実施形態３８に記載の方法に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、肝細胞がん、ランゲルハンス細胞組織球症、エルドハイム・チェスター病、消化管間質細胞腫瘍、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺未分化がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、多形性膠芽腫、前立腺がん、胃がん、胆管がん、またはバレット食道がんである。
併用療法
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする動物対象において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療する方法を提供し、斯かる方法は、疾患または状態に対する１つ以上の他の治療法と組み合わせて、本開示の化合物Ｉの固体分散体の有効量を対象に投与することを含む。
Ａ．別の薬剤と組み合わせた化合物Ｉ
【０１４４】
別の態様では、本開示は、有効量の本開示の化合物Ｉの固体分散体を１つ以上の適切な化学療法剤と共に対象に投与することにより、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。一実施形態では、１つ以上の適切な化学療法剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムジン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスティンク、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、およびウラムスチンなどを含むが、これらに限定されないアルキル化剤、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、およびゾルビシンを含むが、これらに限定されない抗生物質、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフールウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキセト、およびビダラビンを含むが、これらに限定されない代謝拮抗剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤を含み、ＰＤ−１阻害剤（ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブなど）またはＰＤ−Ｌ１（ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃなど）などの免疫チェックポイント阻害剤、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブ、および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含むが、これらに限定されない免疫療法、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゼストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンを含むが、これらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、およびテセタキセルを含むが、これらに限定されないタキサン、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインを含むが、これらに限定されないレチノイド、デメコルシン、ホモハリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンを含むが、これらに限定されないアルカロイド、ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイドを含むが、これらに限定されない抗血管新生剤、アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（同様に活性代謝産物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン））、ルカントン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、および９−アミノカンプトテシンを含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシステアロスポリン）、およびバタラニブを含むが、これらに限定されないキナーゼ阻害剤、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンを含むが、これらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤、イミキモド、インターフェロン−α、およびインターロイキン−２を含むが、これらに限定されない生物学的応答調節剤、インドキシモドを含むが、これらに限定されないＩＤＯ阻害剤、ならびに３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモル、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリムセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＩＮＫ２８、ＡＺＤ８０５５、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）およびアロマターゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない他の化学療法剤から選択される。本明細書に記載の方法および使用の別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブと組み合わせて投与される、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン２、またはエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤はＭｅ��阻害剤である。例示的なＭｅｋ阻害剤には、トラメチニブ、コビメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３およびＵ０１２６−ＥｔＯＨが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤には、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−１４７８（チルホスチンＡＧ−１４７８）、ＡＧ−４９０、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、ＡＶ−４１２、ＡＶ−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＦ１１２０（バーガテフ）、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＭＳ７９４８３３、ＢＭＳ−５９９６２６、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＣＹＣ１１６、ドビチニブジ乳酸（ＴＫＩ２５８ジ乳酸）、Ｅ７０８０、塩酸エルロチニブ（タルセバ、ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、ＮＳＣ−７１８７８１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、ゲフィチニブ（ＺＤ−１８３９またはイレッサ）、イマチニブ（グリーベック）、メシル酸イマチニブ、Ｋｉ８７５１、ＫＲＮ６３３、ラパチニブ（タイケルブ）、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、マシチニブ（マシベット、ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ−２６５、モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）、ＭＰ−４７０、ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＯＳＩ−４２０（デスメチルエルロチニブ、ＣＰ−４７３４２０）、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブＨＣｌ、ＰＤ−１５３０３５ＨＣｌ、ＰＤ１７３０７４、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ＰＦ２９９８０４、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＰ１２１、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、Ｒａｆ２６５誘導体、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、トシル酸ソラフェニブ（ネクサバール）、リンゴ酸スニチニブ（スーテント）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８）、バンデタニブ（ザクティマ）、二塩酸バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、カボザンチニブ、ＸＬ６４７、ＥＧＦＲ  ｓｉＲＮＡ、ＦＬＴ４  ｓｉＲＮＡ、ＫＤＲ  ｓｉＲＮＡ、メトホルミンなどの抗糖尿病剤、ＰＰＡＲアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インデグリタザール）、およびＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン）を含むが、これらに限定されない。別の実施形態では、化学療法剤はＢＥＴ阻害剤（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴなど）である。別の実施形態では、化学療法剤はＥＧＦＲ阻害剤である。例示的な��ＧＦＲ阻害剤には、ＡＥＥ−７８８、ＡＰ−２６１１３、ＢＩＢＷ−２９９２（Ｔｏｖｏｋ）、ＣＩ−１０３３、ＧＷ−５７２０１６、イレッサ、ＬＹ２８７４４５５、ＲＯ−５３２３４４１、タルセバ（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、ＣＵＤＣ−１０１、セツキシマブおよびＷＺ４００２が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本開示は、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカンなど）およびＥＧＦＲ阻害剤（セツキシマブなど）と共に有効量の本明細書に記載の固体分散体を対象に投与することにより、それを必要とする対象のがんを治療する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、Ｇタンパク質共役エストロゲン受容体（ＧＰＥＲ）アゴニストと共に本明細書に記載の有効量の固体分散体を対象に投与することにより、それを必要とする対象のがんを治療する方法を提供する。
【０１４５】
他の実施形態では、本開示のＢＲＡＦ変異関連疾患または状態を治療する方法は、ＣＹＰ阻害剤と同時投与して、治療されている対象における化合物Ｉの曝露および有効性を改善することをさらに含む。
【０１４６】
本開示の実施形態４０は、ＣＹＰ阻害剤を前記対象に同時投与することをさらに含む、実施形態３８、３８（ａ）から３４（ｒ）および３９のいずれか１つによる方法に関する。
【０１４７】
本開示の実施形態４０（ａ）は、実施形態３６に関し、固体分散体およびＣＹＰ阻害剤は連続して投与される。
【０１４８】
本開示の実施形態４１は、実施形態３６による方法に関し、ＣＹＰ阻害剤はＣＹＰ３Ａ阻害剤である。
【０１４９】
本開示の実施形態４２は、実施形態４１に記載の方法に関し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビル、リトナビル、エルビテグラビル、リトナビル、グレープフルーツジュース、インジナビル、リトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、リトナビル、パリナビル、パリナビル、リトナビルである、リトナビル、オンビタビル、ダサブビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、リトナビル、テラプレビル、チプラナビル、リトナビル、トロレアンドマイシン、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、イデラリシブ、ネファゾドン、ネルフィナビル、またはそれらの組み合わせである。
【０１５０】
本開示の実施形態４２（ａ）は、実施形態４１による方法に関し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビルおよびリトナビル、エルビテグラビルおよびリトナビル、グレープフルーツジュース、インジナビルおよびリトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビルおよびリトナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビルおよびリトナビル、テラプレビル、チプラナビルとリトナビル、トロレアンドマイシン、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、イデラリシブ、ネファゾドン、ネルフィナビル、またはパリタプレビルおよびリトナビルとオンビタビルおよび／またはダサブビルである。
【０１５１】
本開示の実施形態４３は、実施形態４２に記載の方法に関し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤はコビシスタットである。
Ｂ．別の治療法と組み合わせた化合物Ｉの固体分散体
【０１５２】
別の実施形態では、本開示は、がんを治療する上で有効な１つ以上の他の療法または医学的手技と組み合わせて、有効量の化合物Ｉの固体分散体を対象に投与することによって、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。他の療法または医学的手技には、好適な抗がん療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学療法）、または医学的手技（例えば、外科手術、放射線治療、温熱療法、骨髄もしくは幹細胞移植）が含まれる。一実施形態では、１つ以上の好適な抗がん療法または医学的手技は、化学療法剤（例えば化学療法薬物）を用いる治療、放射線治療（例えば、ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、もしくはα粒子線）、温熱療法（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞がんワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種ＧＭ−ＣＳＦ−分泌乳がんワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学的療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、腫瘍溶解性ウイルスもしくはバクテリア療法、外科手術、または骨髄および幹細胞移植から選択される。特定の実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの固体分散体の成分を対象に投与することと、別々にまたは同時に本明細書に記載の放射線治療を適用することとによって、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの固体分散体を対象に投与することによって、それに続いて放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、もしくはα粒子線）することによって、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、もしくはα粒子線）を対象に適用することによって、それに続いて有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの固体分散体を対象に投与することによって、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法を提供する。さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物Ｉの固体分散体および放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、もしくはα粒子線）を同時に対象に投与することによって、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法を提供する。
キナーゼ活性アッセイ
【０１５３】
キナーゼ活性についての複数の異なるアッセイを、活性モジュレーターをアッセイし、および／またはその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第ＵＳ２０１６／０３３９０２５Ａ１号に記載のものなどの特定のキナーゼまたはキナーゼの群に対するモジュレーターの特異性を決定するために、利用することができる。当業者であれば、利用することができる他のアッセイを容易に特定することができ、特定の用途のためにアッセイを修正することができる。例えば、キナーゼに関する多数の論文が、使用することができるアッセイを記載している。
【０１５４】
追加の代替的なアッセイは、結合判定を用い得る。例えば、この種類のアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）形式であるか、またはストレプトアビジンもしくはホスホ特異的抗体に結合するドナー試薬および受容体試薬を変化させることによるＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅発光近接均一性アッセイ）形式を使用する。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、略語は、以下のそれぞれの意味を有する。
【表１】
2021501142.tif 000005
参考文献
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Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２，６４５５−６４５７（２００３）．
Ｈａｔｚｉｖａｓｓｉｌｉｏｕ  Ｇ，Ｓｏｎｇ  Ｋ，Ｙｅｎ  Ｉ，Ｂｒａｎｄｈｕｂｅｒ  ＢＪ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＤＪ，Ａｌｖａｒａｄｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｒｉｍｅ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ＲＡＦ  ｔｏ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｔｈｅ  ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｇｒｏｗｔｈ．  Ｎａｔｕｒｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；２０１０  Ｍａｒ  １８；４６４（７２８７）：４３１−４３５．
Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ  Ａ，Ｇｒｏｂ  Ｊ−Ｊ，Ｄｅｍｉｄｏｖ  ＬＶ，Ｊｏｕａｒｙ  Ｔ，Ｇｕｔｚｍｅｒ  Ｒ，Ｍｉｌｌｗａｒｄ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ  ｉｎ  ＢＲＡＦ−ｍｕｔａｔｅｄ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ  ３  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｌｔｄ；２０１２  Ｊｕｌ  ２８；３８０（９８３９）：３５８−３６５．
Ｈｅｉｄｏｒｎ  ＳＪ，Ｍｉｌａｇｒｅ  Ｃ，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  Ｓ，Ｎｏｕｒｒｙ  Ａ，Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ−Ｄｕｖａｓ  Ｉ，Ｄｈｏｍｅｎ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＲＡＳ  ｃｏｏｐｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｄｒｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＣＲＡＦ．  Ｃｅｌｌ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｌｔｄ；２０１０  Ｊａｎ  ２２；１４０（２）：２０９−２２１．
Ｈｕａｎｇ  Ｖ，Ｈｅｐｐｅｒ  Ｄ，Ａｎａｄｋａｔ  Ｍ，Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ  Ｌ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＲＡＦ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２  Ｍａｙ；１４８（５）：６２８−６３３．
Ｊｏｎｅｓ，  Ｄ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＢＲＡＦ  ｆｕｓｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒｉｔｙ  ｏｆ  ｐｉｌｏｃｙｔｉｃ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８，８６７３−８６７７（２００８）．
Ｋｉｍｕｒａ，Ｅ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｉｇｈ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＥＴ／ＰＴＣ−ＲＡＳ−ＢＲＡＦ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３，１４５４−１４５７（２００３）．
Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ  ＭＥ，Ｄｅｓａｉ  ａ，Ｓｏｌｔａｎｉ  Ｋ，Ｐｅｔｒｏｎｉｃ−Ｒｏｓｉｃ  Ｖ，Ｌａｕｍａｎｎ  ａ  Ｅ，Ｒａｔａｉｎ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｎｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，ａ  ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００６  Ｎｏｖ；３１（６）：７８３−７８５．
Ｌｅｅ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＫＲＡＳ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２，６９４２−６９４５（２００３）．
Ｎａｚａｒｉａｎ  Ｒ，Ｓｈｉ  Ｈ，Ｗａｎｇ  Ｑ，Ｋｏｎｇ  Ｘ，Ｋｏｙａ  ＲＣ，Ｌｅｅ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｌａｎｏｍａｓ  ａｃｑｕｉｒｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｂ−ＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ＲＴＫ  ｏｒ  Ｎ−ＲＡＳ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ，２０１０  Ｄｅｃ  １６；４６８（７３２６）：９７３−９７７．
Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖａ，Ｍ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｒｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｔｏ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｏｒ  ｐｏｏｒｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｒｉｓｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８，５３９９−５４０４（２００３）．
Ｏｂｅｒｈｏｌｚｅｒ  Ｐ  ａ，Ｋｅｅ  Ｄ，Ｄｚｉｕｎｙｃｚ  Ｐ，Ｓｕｃｋｅｒ  Ａ，Ｋａｍｓｕｋｏｍ  Ｎ，Ｊｏｎｅｓ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ＲＡＳ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ    ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２  Ｊａｎ  ２０；３０（３）：３１６−３２１．
Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１８，１７３９−１７４９（２００８）．
Ｐｏｌｌｏｃｋ，Ｐ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｅｖｉ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．３３，１９−２０（２００３）．
Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ  ＰＩ，Ｐｅｒｓａｕｄ  Ｙ，Ｊａｎａｋｉｒａｍａｎ  Ｍ，Ｋｏｎｇ  Ｘ，Ｎｇ  Ｃ，Ｍｏｒｉｃｅａｕ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ  ｓｐｌｉｃｅｄ  ＢＲＡＦ’Ｖ６００Ｅ）．  Ｎａｔｕｒｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；２０１１  Ｄｅｃ  １５；４８０（７３７７）：３８７−３９０．
Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ  ＰＩ，Ｚｈａｎｇ  Ｃ，Ｂｏｌｌａｇ  Ｇ，Ｓｈｏｋａｔ  ＫＭ，Ｒｏｓｅｎ  Ｎ．ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｅ  ＲＡＦ  ｄｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  ＥＲＫ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ＢＲＡＦ．  Ｎａｔｕｒｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；２０１０  Ｍａｒ  １８；４６４（７２８７）：４２７−４３０．
Ｐｒａｈａｌｌａｄ  Ａ，Ｓｕｎ  Ｃ，Ｈｕａｎｇ  Ｓ，Ｄｉ  Ｎｉｃｏｌａｎｔｏｎｉｏ  Ｆ，Ｓａｌａｚａｒ  Ｒ，Ｚｅｃｃｈｉｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｏ  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＧＦＲ．  Ｎａｔｕｒｅ．２０１２  Ｍａｒ  １；４８３（７３８７）：１００−１０３．
Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ：ＲＡＦ／ＲＡＳ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｍｉｓｍａｔｃｈ−ｒｅｐａｉｒ  ｓｔａｔｕｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４１８，９３４（２００２）．
Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃ，Ａｒｎａｕｌｔ  Ｊ−Ｐ，Ｍａｔｅｕｓ  Ｃ．ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１  Ｍａｒ；２３（２）：１７７−１８２．
Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  １，３２０  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｕｍｏｒｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｈｉｇｈ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｘａｎｔｈｏａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ，ｇａｎｇｌｉｏｇｌｉｏｍａ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ−ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｉｌｏｃｙｔｉｃ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ．  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２１，３９７−４０５（２０１１）．
Ｓｅｒｒａｎｏ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ａｎｄ  ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｓｈｅａｔｈ  ｔｕｍｏｕｒｓ．  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１３  Ｆｅｂ；６２（３）：４９９−５０４．
Ｓｉｅｖｅｒｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ７ｑ３４  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｓｉｎｇｌｅ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ−ｂａｓｅｄ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ａｒｒａｙｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＢＲＡＦ  ｆｕｓｉｏｎ  ｇｅｎｅ．  Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９，４４９−４５８（２００９）．
Ｓｉｎｇｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＫＲＡＳ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９５，４８４−４８６（２００３）．
Ｓｏｍｍｅｒｅｒ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＫＲＡＳ２  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３，５５４−５５８（２００４）．
Ｓｏｓｍａｎ  ＪＡ，Ｋｉｍ  ＫＢ，Ｓｃｈｕｃｈｔｅｒ  Ｌ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｒ，Ｐａｖｌｉｃｋ  ＡＣ，Ｗｅｂｅｒ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００−ｍｕｔａｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ．  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２  Ｆｅｂ  ２３；３６６（８）：７０７−７１４．
Ｓｔｅｌｌｗａｇｅｎ  ＪＣ，Ａｄｊａｂｅｎｇ  ＧＭ，Ａｒｎｏｎｅ  ＭＲ，Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ  ＳＨ，Ｈａｎ  Ｃ，Ｈｏｒｎｂｅｒｇｅｒ  ＫＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｎ  ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ｈｅａｄｇｒｏｕｐ．  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｌｔｄ；２０１１  Ａｕｇ  １；２１（１５）：４４３６−４４４０．
Ｓｔｒａｕｓｓｍａｎ  Ｒ，Ｍｏｒｉｋａｗａ  Ｔ，Ｓｈｅｅ  Ｋ，Ｂａｒｚｉｌｙ−Ｒｏｋｎｉ  Ｍ，Ｑｉａｎ  ＺＲ，Ｄｕ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｕｍｏｕｒ  ｍｉｃｒｏ−ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ｉｎｎａｔｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＨＧＦ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ．２０１２  ４８７：５００−５０４．
Ｓｕ，Ｆ．，Ｖｉｒｏｓ，Ａ．，Ｍｉｌａｇｒｅ，Ｃ．，Ｔｒｕｎｚｅｒ，Ｋ．，Ｂｏｌｌａｇ，Ｇ．，Ｓｐｌｅｉｓｓ，Ｏ．，Ｒｅｉｓ−Ｆｉｌｈｏ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．ＲＡＳ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｑｕａｍｏｕｓ−ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＢＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６６（３），２０７−１５．
Ｔａｎｎａｐｆｅｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｇｕｔ  ５２，７０６−７１２（２００３）．
Ｔｉａｃｃｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６４，２３０５−２３１５（２０１１）．
Ｔｓａｉ，Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｔ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，Ｃｈｏ，Ｈ．，Ｍａｍｏ，Ｓ．，Ｂｒｅｍｅｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｍｅｌａｎｏｍａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１０５（８），３０４１−６．
Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ  Ｊ，Ｖｕｌｔｕｒ  Ａ，Ｌｅｅ  ＪＴ，Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ  Ｒ，Ｆｕｋｕｎａｇａ−Ｋａｌａｂｉｓ  Ｍ，Ｃｉｐｏｌｌａ  ＡＫ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＢＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ＲＡＦ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃａｎ  ｂｅ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｃｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＥＫ  ａｎｄ  ＩＧＦ−１Ｒ／ＰＩ３Ｋ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｉｎｃ．；２０１０  Ｄｅｃ  １４；１８（６）：６８３−６９５．
Ｗｅｂｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２，４７５７−４７５９（２００３）．
Ｘｕ，Ｘ．，Ｑｕｉｒｏｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｇａｔｔｕｓｏ，Ｐ．，Ａｉｎ，Ｋ．Ｂ．＆  Ｐｒｉｎｚ，Ｒ．Ａ．Ｈｉｇｈ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３，４５６１−４５６７（２００３）．
Ｚｉｍｍｅｒ  Ｌ，Ｈｉｌｌｅｎ  Ｕ，Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｅ，Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ  ＭＥ，Ｂｕｓａｍ  Ｋ，Ｃａｒｖａｊａｌ  ＲＤ，ｅｔ  ａｌ．Ａｔｙｐｉｃａｌ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｅｌａｎｏｍａｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２  ３０：２３７５−２３８３．
【実施例】
【０１５６】
本開示に関連する実施例を、以下に記載する。ほとんどの場合、代替的な技術を使用してもよい。実施例は、例示的であり、本開示の範囲の限定も、それへの拘束もされないことが意図される。
実施例１：化合物Ｉの合成
【０１５７】
当業者はまた、有機化学における標準的なワークアップ手順中に、酸および塩基が頻繁に使用されることを認識するであろう。親化合物の塩は、それらが必要な固有の酸性または塩基性を有する場合、本開示の中で記載している実験手順中に生成されることがある。さらに、化合物を、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法などの標準的な方法を使用して特徴づけた。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を、３００ＭＨｚで動作する分光計を使用して行った。
ステップ１  （５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）メタノン（３）の調製
【化３】
2021501142.tif 000006
【０１５８】
５０リットルのフラスコに１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２０Ｌ）を、続いて５−ブロモアザインドール（１）（２ｋｇ、１０．１５２ｍｏｌ）を添加して、オレンジ色のスラリーが得られた。塩化アルミニウム（５．４２１ｋｇ、４０．６０８ｍｏｌ）をフラスコにゆっくりと加えた。添加の最初の１．５ｋｇは発熱性であり、その結果として暗色の液体が得られた。残りのＡｌＣｌ３を加えて、反応混合物が得られた。反応混合物に、２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリド２（２．２５ｋｇ、１０．１２５ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１．５時間掛けて加えた。添加の間、反応温度を４５℃以下に維持した。添加後、反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温（約２２℃）まで冷却し、２つの別々の２０Ｌフラスコに移した。水（２５Ｌ）とアセトニトリル（１２Ｌ）を５０リットルのフラスコに加えて、０℃まで冷却した。反応混合物を、温度を４０℃以下に保ちながら、水／アセトニトリル溶液を加えることによりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液をアセトニトリル：水（１：１、２ｘ４Ｌ）、水（４Ｌ）、アセトニトリル（４Ｌ）で洗浄し、真空乾燥した。化合物３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３８３．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：７．５５（１Ｈ，ｍ）、８．４７（２Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１３．２５（１Ｈ，ｓ）。
ステップ２  （３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（４）の調製
【化４】
2021501142.tif 000007
【０１５９】
５０リットルのフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（２−メチル−ＴＨＦ）（３６Ｌ）、化合物３（２．８５ｋｇ、７．４５５ｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）（５．０３ｋｇ、２２．３６５ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで加熱した。反応終了後、反応を炭酸カリウム水溶液（２０％）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを用いて濾過し、固体残留物を２−メチル−ＴＨＦおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄した。濾液をＮａＣｌ水溶液（１５Ｌ、１０％）で洗浄し、有機層を分離した。有機層をＮａＣｌ水溶液（１５Ｌ、２０％）でさらに洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、化合物４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３５３および３５４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：５．２２（２Ｈ，ｓ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｄＪ＝２．３Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｄＪ−１．６Ｈｚ）、１３．２（１Ｈ，ｓ）。
ステップ３：  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（５）
【化５】
2021501142.tif 000008
【０１６０】
ステップ２で得られた化合物４（２．５ｋｇ、７．１１４ｍｏｌ）を５０リットルのフラスコに加えて、９．３℃まで冷却した。５０リットルフラスコ中の化合物４に、トリエチルアミン（０．８６４ｋｇ、８．５３７ｍｏｌ）を加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０８７ｋｇ、０．７１１４ｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．３４ｋｇ、６．４０ｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２５Ｌ）溶液を、２時間掛けて加えた。反応物を、メタノール（０．３０Ｌ）を用いて室温でクエンチし、ＮａＣｌ水溶液（１２．５Ｌ、１５％）およびセライト（０．５ｋｇ）を加えた。混合物を撹拌し、セライトを用いて濾過した。濾液を濃縮し、５倍容量のヘプタンを加えた。得られた溶液を約１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥させ、濾過した。真空中で溶媒留去することにより、化合物５を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝５２４、５２５．８、５２７．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：５．３６（２Ｈ，ｓ）、７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．６８（３Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄＪ＝２．３Ｈｚ）。
ステップ４：  （３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【化６】
2021501142.tif 000009
【０１６１】
２メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１，７２０ｍＬ）中の化合物５（４０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）および２−シクロプロピルプリミジン−５−イル−５−ボロン酸（化合物Ａ）（２３ｇ、０．１４１ｍｏｌ）に、８％重炭酸ナトリウム（窒素でスパージング）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、化合物６を得、これを単離し、洗浄し、乾燥させた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：９．０５（ｓ，２Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ５：  （Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド
【化７】
2021501142.tif 000010
【０１６２】
化合物６（１５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、１，４ジオキサン（１５０ｍＬ）、ピリジン（１５ｍＬ、４９．６ｍｏｌ）、および化合物Ｂ（３−Ｒ−フルピロリジンスルホニルクロライド、１１．８１ｇ、０．０６３ｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応物を室温で撹拌し、次に５０℃に加熱し、一晩反応させた。次に、反応フラスコに酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、洗浄し、活性炭（Ｄａｒｃｏ  ＫＧ−Ｂ、２．２５ｇ）で処理し、セライトパッドを用いて濾過し、化合物７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：９．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．８１（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．２４〜５．３７（２ｓ，１Ｈ）、３．３１〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０５〜２．２９（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０１６３】
（Ｒ）−３−フルオロピロリジンスルホニルクロリド（化合物Ｂ）は、ジクロロメタン（２９３ｋｇ）およびトリメチルアミン（３２ｋｇ）の溶液中、市販の３−Ｒ−フルオロピロリジンＨＣｌ塩（２０ｋｇ、１５９．３ｍｏｌ）および市販の塩化スルフリル（２１ｋｇ、１５５．６ｍｏｌ）を加える事により組み合わせることによって得られた。
ステップ６：  （Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドの調製
【化８】
2021501142.tif 000011
【０１６４】
化合物７（２６．９ｋｇ）をテトラヒドロフラン（９５．８ｋｇ）に溶解させ、メタノール中の７Ｎアンモニア（５０．２ｋｇ）を反応混合物に加えた。ＨＰＬＣにより反応が完了したとみなされた後、化合物８は、ジクロロメタンとの溶媒交換により単離された。化合物８をテトラヒドロフランに溶解させ、濾過した後、濃縮し、分離した物質を精製、単離し、ＷＦＩ（注射用水）中で粉砕した（１７．８ｋｇ、収率８７％）。
実施例２：ホットメルト押出法（ＨＭＥ）を使用したアモルファス化合物Ｉの固体分散体の製造プロセス
【０１６５】
化合物Ｉの代表的なバッチ組成は、以下の表１に示すようなものである。
表１：化合物Ｉの固体分散体組成
【表２】
2021501142.tif 000012
ａ非ウシ由来を入手。
ｂ量は、押出物粉砕プロセス中で、得られた化合物Ｉ／コポビドンブレンドに基づいて調整してもよい。
【０１６６】
アモルファスの化合物Ｉの固体分散体を製造する工程フロー図を、図１に示す。
ホットメルト押出成形（ＨＭＥ）の製造工程および工程管理についての説明
ホットメルト押出製剤
【０１６７】
アモルファスの化合物Ｉの固体分散体は、ホットメルト押出、粉砕、ブレンド、および任意で錠剤化を含むホットメルト押出プロセス（本明細書では、製剤、ＨＭＥ固体分散体製剤、またはＨＭＥ製剤と呼ばれる）を使用して製剤化できる。複数のホットメルト押出および粉砕バッチを組み合わせて、ブレンドおよび錠剤化を行って、より大きなバッチサイズにすることができる。
ホットメルト押出および粉砕
【０１６８】
ステップ１．  適切な量の化合物Ｉ（固体分散体製剤の約７．９５ｗ／ｗ％）およびコポビドン（固体分散体製剤の約３７．１ｗ／ｗ％）を、Ｖブレンダーに加えた。
【０１６９】
ステップ２．  １の内容物を約５分間ブレンドし、次に内容物を篩過した。
【０１７０】
ステップ３．  ステップ２の内容物をＶブレンダーに戻し、約１０分間ブレンドした。
【０１７１】
ステップ４．  適切な量のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（約７．９５ｗ／ｗ％の固体分散体製剤）を、適切な容器で秤量した。追加の約２０ｇのＰＥＧ  ４００を押出機のセットアップに使用した。この追加の約２０ｇのＰＥＧ  ４００は、製剤の一部ではなかった。
【０１７２】
ステップ５．  適切な設定点を使用し、ステップ４からの約２０ｇのＰＥＧ４００を使用して流量を調整して、押出機を設定した。
【０１７３】
ステップ６．  ステップ３による化合物Ｉのブレンドを、フィードホッパに加え、押出プロセスを開始した。押出パラメータを、必要に応じて、調整および監視した。
【０１７４】
ステップ７．  得られたペレット化された押出物を収集し、秤量した。
【０１７５】
ステップ８．  ペレット化した押出物を適切な容器に入れた。
ブレンド
【０１７６】
ステップ９．  以下の材料を秤量し、ふるい分け／粉砕した：コロイド状二酸化ケイ素（固体分散体製剤の約１．０ｗ／ｗ％）、クロスカルメロースナトリウム（固体分散体製剤の約３．０ｗ／ｗ％）、クロスポビドン（固体分散体製剤の約７．０ｗ／ｗ％）、マンニトール（固体分散体製剤の約７．０ｗ／ｗ％）、微結晶性セルロース（固体分散体製剤の約８．０ｗ／ｗ％）、ポロキサマー４０７（固体分散体製剤の約６．０ｗ／ｗ％）、重炭酸ナトリウム（固体分散体製剤の約８．０ｗ／ｗ％）、塩化ナトリウム（固体分散体製剤の約４．０ｗ／ｗ％）、およびラウリル硫酸ナトリウム（固体分散体製剤の約２．０ｗ／ｗ％）。
【０１７７】
ステップ１０．  ステップ８による粉砕された押出物およびステップ９によるふるい分けされた賦形剤を、ビンブレンダーに加え、約３０分間ブレンドした。
【０１７８】
ステップ１１．  ステアリン酸マグネシウム（固体分散体製剤の約１．０ｗ／ｗ％）を秤量し、篩過した。
【０１７９】
ステップ１２．  ステアリン酸マグネシウムを、ステップ１０のビンブレンダーの内容物に加え、約５分間ブレンドした。
【０１８０】
ステップ１３．  ステップ１２によるブレンドを、適切なラベル付けした容器に入れた。
錠剤化
【０１８１】
ステップ１４．  ステップ１３によるブレンドを、回転式錠剤機ホッパに移した。
【０１８２】
ステップ１５．  錠剤機は、目標のタブレットの重量、硬度、および破砕性が得られるように設定された。
【０１８３】
ステップ１６．  ブレンドを錠剤化し、錠剤の重量および硬度を、約１５分毎に監視した。
【０１８４】
ステップ１７．  ステップ１６による錠剤に関して、金属チェックおよび重量選別を行った。
【０１８５】
ステップ１８．  ステップ１７により得られた錠剤は、必要に応じて、パッケージ化できる。
実施例３：  噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）を使用するアモルファスの化合物Ｉの、固体分散体の製造プロセス
表２：化合物Ｉの噴霧乾燥分散体製剤
【表３】
2021501142.tif 000013
ａ処理中に除去された。
ｂ概算の錠剤収率：最終ブレンド均一性サンプリングのアッセイに基づいて、錠剤１錠当たりのブレンドの重量を調整して、完成製剤のラベル表記１００％を目標にしてもよい。
【０１８６】
噴霧乾燥分散による、アモルファスの化合物Ｉの固体分散体を製造するためのプロセスフロー図およびその表を図２に示す。
製造プロセスおよびプロセス制御についての説明
【０１８７】
化合物ＩのＳＤＤ製剤は、噴霧乾燥分散を使用して初期噴霧乾燥分散体を形成し、それに続いて、ＳＤＤを乾式造粒し、ブレンドすることにより噴霧乾燥分散体最終ブレンドを製造することを含む、噴霧乾燥分散アプローチを用いて製造することができる。ＳＤＤ最終ブレンドは、錠剤化して、対象に投与する前に包装することができる。
噴霧乾燥分散体（初期ブレンド）−最終ブレンドの６０％ｗ／ｗ
【０１８８】
ステップ１．  噴霧溶液溶媒（アセトンおよび水）、ＨＭＰＣＡＳ−ＨＧ（噴霧乾燥分散体の７０％ｗ／ｗ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（噴霧乾燥分散体の５％ｗ／ｗ）、および化合物Ｉ（噴霧乾燥分散体の２５％ｗ／ｗ）を計量し、適切な容器に入れた。
【０１８９】
ステップ２．  ＳＬＳを混合しながらステップ１の噴霧溶液にゆっくりと加え、続いて化合物Ｉを加え、目に見える粒子が観察されなくなるまで混合を続けた。
【０１９０】
ステップ３．  混合中、ＨＭＰＣＡＳ−ＨＧをゆっくり加え、固体粒子が観察されなくなるまで混合を続けた。
【０１９１】
ステップ４．  得られた溶液を、ＭＳ−１５０などの標準的な医薬品グレードの噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。
【０１９２】
ステップ５．  噴霧乾燥の完了後、噴霧乾燥分散体（初期ブレンド）を、オーブン内で約８時間、残留アセトンがＩＣＨガイドラインの５０００ｐｐｍ未満になるまで乾燥した。
【０１９３】
ステップ６．  ステップ５による乾燥されたＳＤＤを、湿気から保護するために乾燥剤を備えた適切な容器に移した。
乾式造粒およびブレンド
【０１９４】
ステップ７．  ＳＤＤ（最終ブレンドの６０％ｗ／ｗ）および粒内賦形剤を適切な容器に分注した。使用した粒内賦形剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム（最終ブレンドの０．５０％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素（最終ブレンドの２％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム（最終ブレンドの３％ｗ／ｗ）、マンニトール（最終ブレンドの１６％ｗ／ｗ）、および微結晶性セルロース（最終ブレンドの１０．２５％ｗ／ｗ）であった。
【０１９５】
ステップ８．  ＳＤＤおよび粒内賦形剤を適切な大きさのブレンダーに加えて、１２±５分間ブレンドした。
【０１９６】
ステップ９．  ブレンドをコミルに通過させて、ブレンドの均一性を改善し、大きな粒子を除去した。
【０１９７】
ステップ１０．  ステップ９によるブレンドをさらにブレンドし、次に適切なコンテナに排出した。
【０１９８】
ステップ１１．  ステップ１０によるブレンドを、ＴＦＣ−２２０ローラーコンパクターなどの適切なローラーコンパクターを用いて、特定のプロセスパラメータ（ロールタイプ、ＲＰＭ、ロール圧縮圧）で乾式造粒し、リボンを作成した。
【０１９９】
ステップ１２．  ステップ１１により得られたリボンを、コミルを使用して粉砕し、自由流動性造粒した。
【０２００】
ステップ１３．  適切な量の粒外賦形剤（ステアリルフマル酸ナトリウム、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウム）を造粒物に加え、ブレンドし、錠剤圧縮用ブレンドを得た。
錠剤化および包装
【０２０１】
回転式錠剤機を、目標の錠剤の重量、硬度、および破砕性が得られるように設定した。
【０２０２】
最終ブレンドを錠剤化し、錠剤の重量および硬度を、初期の起動時および約１５分間隔で監視した。
【０２０３】
錠剤について金属チェックおよび重量選別を行った。
表３：プロセス制御−噴霧乾燥分散
【表４】
2021501142.tif 000014
ｐＸＲＤ＝粉末Ｘ線回折
実施例４：  結晶性化合物Ｉおよびアモルファス化合物Ｉの固体分散体の比較研究
【０２０４】
次の表４は、３つの製剤、すなわち、結晶性化合物Ｉ製剤、アモルファス化合物Ｉの固体（噴霧乾燥）分散体、および化合物Ｉの固体（ホットメルト押出）分散体の組成ならびにそれらの比較を示している。
表４：３つの製剤の組成
【表５】
2021501142.tif 000015
【表６】
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ＵＳＰ＝米国薬局方協会。ＮＦ＝国民医薬品集
ａ非ウシ由来を入手。
ｂマンニトールの量は、化合物Ｉの量に基づいて調整される。
ｃ品質基準はＵＳＰ−ＮＦである。
化合物Ｉの結晶製剤
【０２０５】
化合物Ｉの製剤（表４に記載）は、結晶性製剤アプローチを使用して開発された。可溶化剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸）およびポロキサマー４０７を加えて、溶解度とバイオアベイラビリティを向上させた。追加の公定医薬賦形剤が、標準的な機能を実行するために含まれた。
【０２０６】
結晶性製剤は、即時放出１５０ｍｇカプセル製剤として製造され、ヒトの臨床試験で使用された。この試験において達成された最大暴露ＡＵＣＴ＝２５００ｎｇ・時間／ｍＬ（表２）は、期待目標有効暴露（７４０００ｎｇ・時間／ｍＬ）よりかなり低かった。この結晶性製剤を使用するヒトにおけるこの臨床研究の開始につながったかなり良好な前臨床試験データが存在している場合に、この結果は予期しないものである。このヒトにおける臨床試験は、この予期しない結果に基づいて中止され、１５０ｍｇの結晶性カプセルはもはや使用されなくなった。
表５：化合物Ｉの結晶性製剤の薬物動態パラメータ
【表７】
2021501142.tif 000017
Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目。Ｃ１Ｄ１５＝サイクル１、１５日目。
アモルファスの化合物Ｉの固体分散体製剤（７５ｍｇ錠剤）
【０２０７】
化合物Ｉのアモルファス固体分散体を使用する製剤は、ヒトで観察された結晶性カプセル製剤の予想外の低曝露を克服するために開発された。固体分散体製剤を、ホットメルト押出し（ＨＭＥ）プロセスを使用して開発した。
【０２０８】
７５ｍｇの錠剤製剤（表４に記載している）は、本開示に記載しているホットメルト押出（ＨＭＥ）プロセスを使用して作製された。この７５ｍｇの錠剤は、ヒト臨床試験（健常人ボランティアにおける単回投与試験）および（がん患者における反復投与試験）で使用された。２つの治験の薬物動態（ＰＫ）パラメータを、表６および表７にまとめた。７５ｍｇＨＭＥ錠剤として投与された化合物Ｉの単回投与後に、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方で表される、用量に比例した曝露の増加が観察された（表６）。反復投与に続いて、評価最高用量（９００ｍｇのＢＩＤ）での定常状態曝露ＡＵＣＴ＝６８７００ｎｇ・時間／ｍＬが目標の有効な暴露に近づいた（表７）。
表６：ヒトにおける化合物Ｉの単回投与薬物動態パラメータ
【表８】
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ａ中央値（最小−最大）。
表７：ヒトにおける化合物Ｉの反復投与薬物動態パラメータ
【表９】
2021501142.tif 000019
＊Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目。Ｃ１Ｄ１５＝サイクル１、１５日目。
【０２０９】
７５ｍｇＨＭＥ錠剤の１つの制限は、所望の用量（９００ｍｇＢＩＤ）での高い錠剤負荷であった。
アモルファスの化合物Ｉの固体分散体製剤（１５０ｍｇ錠剤）
【０２１０】
噴霧乾燥分散技術を使用した第２のアモルファス製剤は、ＨＭＥにより調製された７５ｍｇ錠剤よりも錠剤の負担を低減し、錠剤の物理的特性を改善する、１５０ｍｇ錠剤として開発された。複数のＳＤＤベースの錠剤製剤が、前臨床試験においてスクリーニングされた。表４に記載されているアモルファスの化合物Ｉの固体分散体（１５０ｍｇ錠剤）が、動物における加工性、錠剤の物理化学的特性、およびバイオアベイラビリティに基づいて選択された。イヌにおける単回投与ＰＫ試験で、２つの固体分散体アモルファス製剤（ＨＭＥおよびＳＤＤ）が、同様の暴露を示した（表８）。
表８：２つの異なる固体分散体アモルファス製剤を用いた、犬における４５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉの薬物動態
【表１０】
2021501142.tif 000020
【０２１１】
ＳＤＤ錠剤製剤は、単位投与用量を７５ｍｇから１５０ｍｇに増やすことにより、患者の錠剤負荷を、１日当たり２４錠から１２錠に減らし、錠剤の物理的特性も改善した。
実施例５：  ＣＹＰ阻害剤の有無による、化合物Ｉ（ＨＭＥ）の薬物動態プロファイル
【０２１２】
ＣＹＰ反応表現型分類分析により、化合物Ｉの代謝に関与している主要なチトクロームＰ４５０酵素としてＣＹＰ３Ａ４が特定された。フェーズＩの臨床試験では、幅広いスペクトラムのＣＹＰ阻害剤であるＡＢＴまたは選択的ＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるコビシスタットの添加が、化合物Ｉの代謝を妨げることが観察された。
【０２１３】
フェーズ１のオープンラベル２パート試験を、（ｉ）化合物Ｉの単回上昇投与の薬物動態（ＰＫ）および安全性を評価し、（ｉｉ）健常人における化合物ＩのＰＫへのＣＹＰ３Ａ４阻害剤コビシスタットの効果の評価するために行った。平均年齢３７歳の合計４０人の成人を登録した。パートＡでは、１５０〜９００ｍｇの範囲の化合物Ｉの、４つの単回投与コホートに対象を登録し、ＰＫデータを評価して、パートＢで使用する最も適切な当量レベル（９００ｍｇ）を選択した。パートＢでは、パートＡでの９００ｍｇコホートの進行中の対象が、７日間のウォッシュアウトを完了し、１日目から６日目に１５０ｍｇのコビシスタットを１回、さらに３日目に９００ｍｇの化合物Ｉを１回経口投与を受け、このコホートに追加された新しい対象は、１３日目に２回目の化合物Ｉの単独投与を受けた。追加のコホートは、１日目に３００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与、５〜１０日目にコビシスタットの１５０ｍｇの単回経口投与、７日目にコビシスタットと併用した化合物Ｉの３００ｍｇの単回経口投与を受けた。各薬物のすべての投与は、空腹時に行われた。この試験では、ホットメルト押出（ＨＭＥ）プロセスで製造された化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤を使用した。ＰＫパラメータを、表９Ａおよび９Ｂにまとめた。
表９Ａ：化合物Ｉの薬物動態プロファイル
【表１１】
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ａ中央値（最小−最大）として提示されたＴｍａｘデータ。
表９Ｂ：化合物Ｉの薬物動態プロファイル
【表１２】
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【０２１４】
パートＡでは、化合物Ｉは、絶食条件下で単回漸増用量として投与した場合、線形ＰＫを示した。１５０から９００ｍｇの試験用量範囲に亘って、暴露は用量に比例して増加した。パートＢは、２シーケンスクロスオーバー設計に従って、絶食状態の化合物Ｉの単回経口投与のＰＫに対するコビシスタット（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤）の効果を評価した。コビシスタットの併用投与は、化合物Ｉの暴露を増加させた。化合物Ｉの単独投与と比較して、平均ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０∞は２．６倍（３００ｍｇレベル）および３．８倍（９００ｍｇレベル）増加し、平均Ｃｍａｘは１．８倍（３００ｍｇレベル）および２．７倍（９００ｍｇレベル）増加した。
実施例６：  ＣＹＰ阻害剤を用いた化合物Ｉ（ＨＭＥ）および（ＳＤＤ）の薬物動態プロファイル
【０２１５】
噴霧乾燥分散技術を使用した化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤は、錠剤の負担を克服し、物理的特性を改善し、薬物を経口懸濁液として投与できるようにするために開発された。
【０２１６】
１５０ｍｇの錠剤製剤（表４に記載）は、本開示に記載されている噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）プロセスを使用して作製された。この１５０ｍｇの錠剤は、ヒトの臨床試験（がん患者の反復投与試験）で使用された。結果として得られる、化合物Ｉ［ＳＤＤ］１３５０ｍｇＢＩＤ＋コビシスタットの１日目のＡＵＣ０〜１２（１６１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、Ｎ＝４）は、目標の推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）の曝露（ＡＵＣ０〜１２＝１４９，０００ｎｇ・時間／ｍＬ）の、８０から１２５％の標準的な生物学的同等性の制限内にある。化合物Ｉ［ＳＤＤ］１３５０ｍｇＢＩＤ＋コビシスタットの定常状態（１５日目）ＡＵＣ０〜２４（６３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、Ｎ＝３）は、化合物Ｉ［ＨＭＥ］ＲＰ２Ｄ定常状態曝露より約１．８倍高い（ＡＵＣ０〜２４＝用量漸増の場合は３１８，０００／Ｎ＝６、ＲＰ２Ｄ延長の場合は３２４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ／Ｎ＝２２）。治験の薬物動態（ＰＫ）パラメータを、表１０にまとめた。９００ｍｇから２７００ｍｇへの曝露の用量比例的増加は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方で示されるように、１５０ｍｇのＳＤＤ錠剤として投与された化合物Ｉの単回投与後に観察された（表１０）。次の反復投与、評価最高用量（１３５０ｍｇＢＩＤ）での定常状態曝露ＡＵＣＴ＝３１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬは、目標有効露光に近づいた（表１０）。
表１０：ヒトにおける化合物Ｉの反復投与薬物動態パラメータ
【表１３】
2021501142.tif 000023
＊Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目。Ｃ１Ｄ１５＝サイクル１、１５日目。
【図１】
2021501142.tif 000026
【図２】
2021501142.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月25日(2020.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３０】
１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤／結合剤、１つ以上の滑沢剤、１つ以上の界面活性剤、および１つ以上のオスモゲンをさらに含む、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の固体分散体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３３】
化合物Ｉが約７．５％ｗ／ｗから約８．５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の可溶化剤が約４８％ｗ／ｗから約５２％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の流動促進剤が約０．９％ｗ／ｗから約１．１％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の充填剤／結合剤が約１４％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の界面活性剤が約１．５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の崩壊剤が約１７％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上の滑沢剤が約０．７５％ｗ／ｗから約１．２５％ｗ／ｗの範囲にあり、前記１つ以上のオスモゲンが約３．５％ｗ／ｗから約４．５５％ｗ／ｗの範囲にある、請求項３０に記載の固体分散体。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２０１７年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６２／５７８，３３４号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
疾患を治療するのに有用な生物学的に活性な化合物の新たな組成物、およびそれら組成物の製造方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドは、変異型のＢＲＡＦの強力な阻害剤であり、転移性黒色腫、甲状腺がん、および結腸直腸がんなどのＢＲＡＦ媒介疾患の治療に有用であり得る。化合物およびその合成は、ＷＯ２０１２／１０９０７５およびＷＯ２０１６／１９１３０３に記載されている。このおよび他の関連する生物学的に活性な化合物のための、効果的でありかつ安全な製剤を開発することに関心が残っている。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、次式を有する化合物Ｉを含む固体分散体に関し、
【化１】
2021501142.tif 000028
化合物Ｉ
化合物Ｉは実質的にアモルファスである。
【０００５】
別の実施形態では、本開示の固体分散体は、１つ以上の賦形剤をさらに含む。
【０００６】
別の実施形態では、本開示の固体分散体は、１つ以上の可溶化剤をさらに含む。
【０００７】
本開示の固体分散体の別の実施形態では、化合物Ｉは、固体状態のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）によって形成されるポリマーマトリックス内に分子的に分散される。
【０００８】
本開示はまた、本開示の固体分散体を製造する方法に関する。
【０００９】
本開示はまた、本開示の方法によって製造される固体分散体に関する。
【００１０】
本開示はまた、本開示の固体分散体の治療有効量を対象に投与することを含む、変異ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを含む）によって媒介される疾患または状態を有する対象を治療する方法に関する。
【００１１】
本開示はまた、１つ以上のＣＹＰ阻害剤（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む）と組み合わせて本開示の固体分散体のいずれかを対象に投与することを含む、変異ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを含む）によって媒介される疾患または状態の対象を治療する方法にも関する。
【００１２】
追加の態様および実施形態は、以下の発明を実施するための形態および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ホットメルト押出によりアモルファス化合物Ｉの固体分散体を製造するプロセスフロー図である。
【００１４】
【図２】噴霧乾燥分散によりアモルファス化合物Ｉの固体分散体を製造するプロセスフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用される場合、別段明確に示されない限り、以下の定義が適用される。
【００１６】
提供される構造内、またはその構造に関連する変数の定義内のいずれかに関わらず、本明細書に記載の式中で指定されるすべての原子は、反対であることが明確に示されない限り、その任意の同位体を含むことが意図される。任意の所与の原子について、同位体は、本質的にそれらの天然の存在に応じた比率で存在し得るか、または当業者に既知の合成方法を使用して１つ以上の特定の原子が１つ以上の同位体に対して増強されている場合があることが理解される。したがって、水素には例えば、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈが含まれ、炭素には例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃが含まれ、酸素には例えば、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏが含まれ、窒素には例えば、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎが含まれ、硫黄には例えば、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓが含まれ、フッ素には例えば、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆが含まれ、塩素には例えば、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌが含まれるなどである。
【００１７】
「ＢＲＡＦ」は、ＢＲＡＦと呼ばれるプロテインキナーゼをコードするヒト遺伝子である。ＢＲＡＦ変異関連疾患は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異および非Ｖ６００変異であり得る。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異は、ＢＲＡＦのポジション６００（バリン）でのアミノ酸置換をもたらす。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「療法（単数）」、「療法（複数）」という用語、および同様の用語は、物質、例えば、有効量の本明細書に記載の任意の１つ以上の化合物を投与して、ある疾患もしくは状態の１つ以上の症状、すなわち、適応症を予防、緩和、もしくは軽減すること、および／または治療されている対象の生存を延長することを指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「カプセル製剤」という用語は、本開示における固体分散体のいずれかのカプセルを指す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「錠剤製剤」という用語は、本開示の固体分散体のいずれかの錠剤を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトなどの任意の哺乳動物、他の霊長類、競技用動物、ウシなどの商業的価値のある動物、ウマなどの家畜、またはイヌおよびネコなどのペットを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の化合物で治療される生物を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、定量的測定の文脈において使用される「約」という用語は、示される量±１０％を意味する。例えば、「約２：８」は１．８から２．２：７．２から８．８を意味するであろう。
【００２３】
「アモルファス」という用語は、物質が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を発現し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は明確なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈する一方で、よりはっきりと液体として説明される。加熱すると、固体の特性から液体の特性への変化が起こり、これは状態の変化、典型的には二次（ガラス転移）を特徴とする。
【００２４】
本明細書で使用される「実質的にアモルファス」という用語は、本明細書で使用される場合、組成物中に存在する６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超、または９９％超の化合物がアモルファス形態であることを意味するように意図されている。「実質的にアモルファス」はまた、約２０％以下の結晶化度、または約１０％以下の結晶化度、または約５％以下の結晶化度、または約２％以下の結晶化度、または約１％以下の結晶化度を有する物質を指し得る。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を有する任意の固体組成物を指す。特定の実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、好ましくは、少なくとも１つの他の成分、例えば、ＨＰＭＣＡＳなどのポリマー中に分散された、有効成分（例えば、化合物Ｉ）を含む。特定の実施形態では、本明細書で開示される固体分散体は、少なくとも１つの薬学的または生物学的に有効成分（例えば、化合物Ｉ）を含む薬学的分散体である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ポリマーで分子的に分散された化合物Ｉを含む。好ましくは、固体分散体は一相系として存在する。
【００２６】
本明細書で使用される「結晶性」という用語は、本明細書で使用される場合、物質が分子レベルで規則的に秩序化された内部構造を有し、規定されたピークを有する特徴的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されるときに液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、通常は１次（融点）によって特徴付けられる。
【００２７】
本明細書で使用される「結合剤」という用語は、本明細書で使用される場合、活性成分および担体の不活性成分を一緒に結合して凝集部分および個別部分を維持するために使用できる任意の薬学的に許容できるフィルムを指す。結合剤の非限定的な例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、エチルセルロースおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される「崩壊剤」という用語は、本明細書で使用される場合、固形製剤に添加すると、投与後の分解または崩壊を促進し、有効成分の放出を可能な限り効率的に可能にして、急速溶解を可能にする物質を指す。崩壊剤の非限定的な例には、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン変性トウモロコシデンプンおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される「滑沢剤」という用語は、本明細書で使用される場合、圧縮された粉末塊が錠剤化またはカプセル化プロセス中に機器に付着するのを防ぐために粉末ブレンドに添加される賦形剤を指す。それは、臼からの錠剤の排出を助け、粉末の流れを改善することができる。滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、鉱油およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される「流動促進剤」という用語は、本明細書で使用される場合、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、固結防止効果を生成するために錠剤およびカプセル製剤で使用される薬剤を指す。流動促進剤の非限定的な例には、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース、酸化マグネシウムおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される「％ｗ／ｗ」という用語は、本明細書で使用される場合、成分を含む組成物の総重量に基づく成分の重量を指す。例えば、成分Ａが１００ｍｇの組成物中に５０％ｗ／ｗの量で存在する場合、成分Ａは５０ｍｇの量で存在する。
【００３２】
本明細書で使用される「界面活性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、液体と固体との間の表面張力を低下させ、活性剤の湿潤を改善し得るか、または活性剤の溶解性を改善し得る物質を指す。界面活性剤の非限定的な例には、ポロキサマー４０７およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される「可溶化剤」という用語は、本明細書で使用される場合、活性薬剤の溶解度を増加させることができる物質を指す。可溶化剤の非限定的な例には、ポリエチレングリコールおよびコポビドンが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される「オスモゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、コアに含まれる有効成分が放出されるようにコア全体に水を分配する目的で優先的に水を錠剤コアに引き込む水溶性成分を指す。オスモゲンの非限定的な例には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「分子的に分散された」という用語は、化合物（例えば、ポリマーと化合物Ｉ）のランダムな分布を指す。特定の実施形態では、化合物は、細分化の最終状態でポリマー中に存在する。例えば、Ｍ．Ｇ．Ｖａｃｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  １４：２８１−３０１（１９９７）およびＶａｎｄｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，１０：５５−６５（１９９３）を参照されたい。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、化合物Ｉ）は、化合物がそのアモルファス形態で固定されるように、その固体状態のポリマーによって形成されるマトリックス内に分散され得る。化合物がポリマーに分子的に分散しているかは、例えば、単一のガラス転移温度を有する得られた固体分子複合体によって、様々な方法で証明され得る。
【００３６】
モジュレーターであるか、またはモジュレーターであり得る化合物の使用、試験、またはスクリーニングの文脈において、「接触すること」という用語は、化合物（複数可）が、その化合物と他の特定の物質との間の潜在的な結合相互作用および／または化学反応が起こり得る特定の分子、複合体、細胞、組織、生物、または他の特定の物質に十分に近接するようになっていることを意味する。
【００３７】
「薬学的に許容される」という用語は、示される物質が、治療される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に慎重な開業医に患者への物質の投与を回避させるような特性を有しないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば注射剤のために、本質的に無菌であることが一般的に必要とされる。
【００３８】
本文脈において、「治療的に有効な」または「有効量」という用語は、物質または物質の量が、疾患もしくは医学的状態の１つ以上の症状を予防、緩和、もしくは軽減するのに、かつ／または治療されている対象の生存を延長するのに有効であることを示す。特定の実施形態では、化合物Ｉの「治療有効量」は、ＢＲＡＦキナーゼ、例えばＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを阻害するのに必要な期間の投薬量および／または投与を指す。さらに、治療有効量は、全体的な治療的に有益な効果が毒性または望ましくない副作用を上回るような量であり得る。治療有効量の化合物Ｉは、治療される対象の病状、年齢、および体重に応じて変動し得る。したがって、投薬計画は、典型的には、特定の各症例において個々の要件に合わせて調整され、かつ当業者の範囲内である。特定の実施形態では、化合物Ｉの成人への投与のための適切な１日用量は、約５０ｍｇから約３２００ｍｇ、または約７５ｍｇから約２０００ｍｇであってもよいが、指示される場合には上限および下限を超えてもよい。化合物Ｉの１日投薬量は、単回用量として、分割用量で投与されても、または非経口投与の場合、それは皮下注射として投与されてもよい。
【００３９】
本文脈において、「相乗的に有効な」または「相乗効果」という用語は、治療的に有効な２つ以上の化合物が、併用して使用した場合に、単独で使用される各化合物の効果に基づいて期待される相加効果よりも大きい、改善された治療効果を提供することを示す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「調節すること」または「調節する」という用語は、生物学的活性、特にタンパク質キナーゼなどの特定の生体分子に関連する生物学的活性を改変する効果を指す。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、酵素などの生体分子の活性を増加させること（例えば、アゴニスト、活性化剤）、または減少させること（例えば、アンタゴニスト、阻害剤）のいずれかによって、その生体分子、例えば、酵素の活性を調節する。そのような活性は、典型的には、例えば、酵素に対する、阻害剤または活性化剤の、化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または刺激濃度（ＥＣ５０）の観点でそれぞれ示される。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「混合する」または「ブレンドする」という用語は、互換的であり、２つまたは物質を組み合わせることを意味する。
【００４２】
本開示の組成物は、対象への経口投与に使用して、ＢＲＡＦによって調節される疾患および状態、ならびにＢＲＡＦ媒介疾患の変異形態を治療することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物は、改善されたバイオアベイラビリティを有する。
固体分散体
【００４３】
実施形態１は、実質的にアモルファスである、次式を有する化合物Ｉを含む固体分散体に関する。
【化２】
2021501142.tif 000029
化合物Ｉ
【００４４】
化合物Ｉは、米国特許出願公開第２０１４／０１２８３７３号に記載されている。化合物Ｉは、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを含む、非常に強力な変異ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（本明細書では変異ＢＲＡＦとも呼ばれる）であり、特に強力なパラドックスブレーカーでもある。化合物Ｉは、第１世代のＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異阻害剤に典型的であるＭＡＲＫ経路を活性化しない。したがって、化合物Ｉはこの点でかなり有利であり、試験の結果、米国特許出願公開第２０１６／０３３９０２５Ａ１号に記載される様々な適応症に潜在的に有用であることが証明されている。
【００４５】
実施形態２は、実施形態１による固体分散体に関し、化合物Ｉは、固体状態にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）によって形成されるポリマーマトリックス内に分子的に分散される。
【００４６】
実施形態３は、実施形態２による固体分散体に関し、ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、またはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧである。
【００４７】
実施形態４は、実施形態３による固体分散体に関し、ＨＰＭＣＡＳはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧである。
【００４８】
実施形態５は、実施形態２から４のいずれか１つによる固体分散体に関し、固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＰＭＣＡＳの重量比は、約１：１から約１：４の範囲にある。
【００４９】
実施形態６は、実施形態２から５のいずれか１つによる固体分散体に関し、固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＰＭＣＡＳの重量比は、約１：２．５から約１：３．５の範囲にある。
【００５０】
実施形態７は、実施形態２から６のいずれか１つによる固体分散体に関し、固体分散体内の化合物Ｉ対ＨＰＭＣＡＳの重量比は、約１：２．６から約１：２．９の範囲にある。
【００５１】
実施形態８は、実施形態２から７のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の界面活性剤をさらに含む。
【００５２】
実施形態９は、実施形態８による固体分散体に関し、１つ以上の界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。
【００５３】
実施形態１０は、実施形態８または９のいずれか１つによる固体分散体に関し、化合物Ｉは約１５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＰＭＣＡＳは約５０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５４】
実施形態１１は、実施形態８から１０のいずれか１つによる固体分散体に関し、化合物Ｉは約２０％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＰＭＣＡＳは約６０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約３％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５５】
実施形態１２は、実施形態８から１１のいずれか１つによる固体分散体に関し、化合物Ｉは約２２％ｗ／ｗから約２８％ｗ／ｗの範囲にあり、ＨＰＭＣＡＳは約６５％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約４％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５６】
実施形態１３は、実施形態８から１２のいずれか１つによる固体分散体に関し、化合物Ｉは約２５％ｗ／ｗであり、ＨＰＭＣＡＳは約７０％ｗ／ｗであり、１つ以上の界面活性剤は約５％ｗ／ｗである。
【００５７】
実施形態１４は、実施形態８から１３のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤／結合剤、および１つ以上の滑沢剤をさらに含む。
【００５８】
実施形態１５は、実施形態１４による固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤は約０．５％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約３％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約２０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．２５％ｗ／ｗから約１．２５％ｗ／ｗの範囲にあり、化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせは約４５．７５％ｗ／ｗから約７６．２５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００５９】
実施形態１６は、実施形態１４による固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤は約１．０％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約４％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約２５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．５％ｗ／ｗから約１．０％ｗ／ｗの範囲にあり、化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせは約５３％ｗ／ｗから約６９．５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００６０】
実施形態１７は、実施形態１４による固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤は約１．５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約５％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約２９％ｗ／ｗから約３３％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．７％ｗ／ｗから約０．８％ｗ／ｗの範囲にあり、化合物Ｉ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の組み合わせは約５６．７％ｗ／ｗから約６３．８％ｗ／ｗの範囲にある。
【００６１】
実施形態１８は、実施形態１４から１７のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、微粉二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコールおよびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、１つ以上の崩壊剤は、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択され、１つ以上の充填剤／結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、部分アルファ化デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムからなる群から選択され、１つ以上の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される。
【００６２】
実施形態１９は、実施形態１４から１８のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、１つ以上の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、１つ以上の充填剤／結合剤はマンニトールおよび微結晶性セルロースであり、１つ以上の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００６３】
実施形態２０は、実施形態１９による固体分散体に関し、マンニトール対微結晶性セルロースの重量比は約２：３から約３：２の範囲にある。
【００６４】
実施形態２１は、実施形態１９による固体分散体に関し、マンニトール対微結晶性セルロースの重量比は約１．１：１．０から約１．０：１．１の範囲にある。
【００６５】
実施形態２２は、実施形態１９から２１のいずれか１つによる固体分散体に関し、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１１２およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６６】
実施形態２３は、実施形態１９から２２のいずれか１つによる固体分散体に関し、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の組み合わせである。
【００６７】
実施形態２４は、実施形態１９から２３のいずれか１つによる固体分散体に関し、粒内微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５であり、粒外微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１である。
【００６８】
実施形態２５は、実施形態２４による固体分散体に関し、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５対Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の比は約１：１から約１：３である。
【００６９】
実施形態２６は、実施形態２５による固体分散体に関し、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０５対Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１の比は約１：１．８から約１：２．２である。
【００７０】
実施形態２７は、実施形態１による固体分散体に関し、１つ以上の可溶化剤をさらに含む。
【００７１】
実施形態２８は、実施形態２７による固体分散体に関し、１つ以上の可溶化剤は、タウロコール酸ナトリウム、ラブラゾール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、コポビドン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、プロピレングリコール、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ＨＣＯ−６０、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ  ８０、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される。
【００７２】
実施形態２９は、実施形態２８による固体分散体に関し、１つ以上の可溶化剤は、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンである。
【００７３】
実施形態３０は、実施形態２７から２９のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の流動促進剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の充填剤／結合剤、１つ以上の滑沢剤、１つ以上の１つ以上の界面活性剤、および１つ以上のオスモゲンをさらに含む。
【００７４】
実施形態３１は、実施形態３０の組成物に関し、化合物Ｉは約５％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の可溶化剤は約３５％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の流動促進剤は約０．５％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約８％ｗ／ｗから約２２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約０．５％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約１２％ｗ／ｗから約２４％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．２５％ｗ／ｗから約３．０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上のオスモゲンは約２％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗの範囲にある。
【００７５】
実施形態３２は、実施形態３０の組成物に関し、化合物Ｉは約７％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の可溶化剤は約４５％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の流動促進剤は約０．７５％ｗ／ｗから約１．５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約１２％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約１％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約１６％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．５０％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上のオスモゲンは約３％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００７６】
実施形態３３は、実施形態３０の組成物に関し、化合物Ｉは約７．５％ｗ／ｗから約８．５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の可溶化剤は約４８％ｗ／ｗから約５２％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の流動促進剤は約０．９％ｗ／ｗから約１．１％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の充填剤／結合剤は約１４％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の界面活性剤は約１．５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の崩壊剤は約１７％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上の滑沢剤は約０．７５％ｗ／ｗから約１．２５％ｗ／ｗの範囲にあり、１つ以上のオスモゲンは約３．５％ｗ／ｗから約４．５５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００７７】
実施形態３４は、実施形態３０から３３のいずれか１つによる固体分散体に関し、１つ以上の界面活性剤は、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンであり、１つ以上の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、微粉二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコールおよびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、１つ以上の崩壊剤は、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択され、１つ以上の充填剤／結合剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、部分アルファ化デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムからなる群から選択され、１つ以上の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択され、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、オスモゲンは塩化ナトリウムである。
【００７８】
実施形態３５は、実施形態３４の固体分散体に関し、１つ以上の界面活性剤は、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンであり、１つ以上の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、１つ以上の崩壊剤は、重炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンであり、１つ以上の充填剤／結合剤は微結晶性セルロースおよびマンニトールであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、オスモゲンは塩化ナトリウムである。
【００７９】
実施形態３６は、実施形態１から３５のいずれか１つによる固体分散体に関し、組成物は経口投与に適した錠剤形態である。
【００８０】
実施形態３６（ａ）は、実施形態３２に関し、錠剤は５０から５００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８１】
実施形態３６（ｂ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から３００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８２】
実施形態３６（ｃ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から２００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８３】
実施形態３６（ｄ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から１５０ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８４】
実施形態３６（ｅ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から１５０ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８５】
実施形態３６（ｆ）は、実施形態３２に関し、錠剤は７５から１５０ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８６】
実施形態３７は、実施形態３２による固体分散体に関し、錠剤は水または水含有溶媒中に懸濁されている。
【００８７】
実施形態３７（ａ）は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる固体分散体に関し、固体分散体は経口投与に適した小袋形態である。
【００８８】
実施形態３７（ｂ）は、本明細書に記載の実施形態のいずれかによる固体分散体を含む錠剤に関し、錠剤は１５０ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００８９】
実施形態３７（ｃ）は、実施形態３７（ｂ）に関し、固体分散体は噴霧乾燥分散体である。
【００９０】
実施形態３７（ｄ）は、実施形態３７（ｂ）または３７（ｃ）に関し、錠剤は、矯味剤を任意に含有する水溶液に懸濁されている。
【００９１】
実施形態３７（ｅ）は、実施形態３７（ｄ）に関し、錠剤は、芳香剤を任意に含有する水に懸濁されている。この実施形態における矯味剤の非限定的な例には、結晶光（ｃｒｙｓｔａｌ  ｌｉｇｈｔ）が含まれる。
【００９２】
本開示の固体分散体で使用できる流動促進剤の非限定的な例には、コロイド状二酸化ケイ素、微粉二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコールおよびクロスカルメロースナトリウムなど、またはそれらの混合物が含まれる。一態様では、本開示の固体分散体は、滑沢剤としてコロイド状二酸化ケイ素を含む。上記の滑沢剤はすべて市販されている。
【００９３】
本開示の固体分散体中で使用することができる充填剤／結合剤の非限定的な例には、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、マルトース、デキストリン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、部分アルファ化デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムなど、またはそれらの混合物が含まれる。特定の実施形態では、本開示の固体分散体は、充填剤／結合剤として微結晶性セルロースおよびマンニトールの両方を含有する。上記の賦形剤はすべて市販されている。
【００９４】
本開示の固体分散体中で使用することができる崩壊剤の非限定的な例には、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンなど、またはそれらの混合物が含まれる。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、崩壊剤として、重炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンが含まれる。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムが含有される。上記の崩壊剤はすべて市販されている。
【００９５】
本開示の固体分散体中で使用することができる滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、およびステアリルフマル酸ナトリウムなど、またはそれらの混合物が含まれる。一態様では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムである。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、滑沢剤としてステアリルフマル酸ナトリウムが含まれる。上記の滑沢剤はすべて市販されている。
【００９６】
本開示の固体分散体で使用することできる非限定的な例または可溶化剤には、タウロコール酸ナトリウム、ラブラゾール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、コポビドン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ、プロピレングリコール、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ＨＣＯ−６０、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ  、Ｔｗｅｅｎ  ８０、２ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよびジメチルスルホキシドが含まれる。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、可溶化剤として、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、コポビドンが含まれる。他の実施形態では、本開示の固体分散体には、可溶化剤として、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール４００、およびコポビドンが含まれる。上記の可溶化剤はすべて市販されている。
【００９７】
別の実施形態では、本開示の固体分散体で使用される可溶化剤はポロキサマーを含む。ポロキサマーは、様々なグレードで入手可能である。入手可能なグレードの例には、ポロキサマー（６８、８８、９８、１０８、１２４、１８８、２３７、３３８、および４０７）が含まれる。別の実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー４０７である。上記のポロキサマーはすべて市販されている。
【００９８】
本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約２：３から約３：２の範囲にある。本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約３：４から約４：３の範囲にある。本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約４：５から約５：４の範囲にある。本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約９：１０から約１０：９の範囲にある。本開示の他の実施形態では、化合物Ｉ対ポロキサマーの重量比は約１：１である。
【００９９】
本開示の他の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかにおけるクロスポビドンは、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ−１０、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ、またはＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０である。本開示の他の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかにおけるクロスポビドンは、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＵｌｔｒａまたはＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ−１０である。
【０１００】
本開示の他の実施形態では、化合物Ｉの固体分散体は、アモルファス製剤アプローチを使用して製造することができる。本開示の他の実施形態は、本開示に記載されているアモルファス製剤アプローチのいずれかによって製造される固体分散体に関する。特定の実施形態では、ホットメルト押出（ＨＭＥ）プロセスを使用して、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤を製剤化することができる。他の実施形態では、噴霧乾燥分散プロセスを使用して、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤を製剤化することができる。他の実施形態では、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤はカプセル化または錠剤化することができる。他の実施形態では、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤をカプセル化することができる。他の実施形態では、化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤を錠剤化することができる。
化合物Ｉの固体分散体の製造方法
ホットメルト押出により製造されるアモルファス化合物Ｉの固体分散体
【０１０１】
アモルファス化合物Ｉの固体分散体は、ホットメルト押出、粉砕、ブレンド、および任意に錠剤化を含むホットメルト押出プロセス（本明細書では製剤、ＨＭＥ固体分散体製剤、またはＨＭＥ製剤と呼ぶ）を使用して製剤化できる。複数のホットメルト押出および粉砕バッチを組み合わせて、ブレンドおよび錠剤化を行ってより大きなバッチサイズにすることができる。
【０１０２】
固体分散体を作製するために使用される材料の量は、本開示に記載の実施形態のいずれかにおける重量百分率または比率の範囲内にある。
ホットメルト押出および粉砕
【０１０３】
適切な量の化合物Ｉおよび非限定的な例としてのコポビドンなどの１つ以上の可溶化剤をブレンダーに加えて、約５分間ブレンドする。使用できるブレンド／混合装置の非限定的な例には、拡散ミキサー（例えば、Ｖブレンダーまたはビンブレンダー）または対流ミキサー（例えば、垂直高強度ミキサー）が含まれる。別の実施形態では、Ｖブレンダーがブレンド／混合に使用される。次に、内容物をふるいにかけ、ブレンダーに戻して、約１０分間ブレンドする。
【０１０４】
適切な量の１つ以上の可溶化剤（ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）など）を適切な容器に秤量する。押出機を設定するために追加の約２０ｇのＰＥＧ  ４００を使用するが、この追加の約２０ｇのＰＥＧ  ４００は固体分散体の一部ではなかった。適切な設定点を使用して押出機を設定し、約２０ｇのＰＥＧ４００を使用して流量を調整する。
【０１０５】
ブレンド物が供給ホッパーに追加され、押出プロセスが開始される。押出パラメータを、必要に応じて、調整および監視する。得られたペレット化押出物を収集し、秤量して適切な容器に入れることができる。
ブレンド
【０１０６】
粉砕した押出物に、本開示に記載されている量で以下の材料を加える。賦形剤、すなわち、非限定的な例としてコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、および重炭酸ナトリウムなどの１つ以上の崩壊剤、非限定的な例としてのマンニトールおよび微結晶性セルロースなどの１つ以上の充填剤／結合剤、非限定的な例としてのポロキサマー４０７などの１つ以上の可溶化剤、非限定的な例としての塩化ナトリウムなどの１つ以上のオスモゲン、ならびに非限定的な例としてのラウリル硫酸ナトリウムなどの１つ以上の界面活性剤を、粉砕した押出物に加える前に、先ず秤量し、ふるいにかける／粉砕する。粉砕した押出物およびふるいにかけた賦形剤を、例えば、ビンブレンダーなどのブレンダーに加えて、ブレンドする。
【０１０７】
次に、ブレンダーに、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加え、次に、それをブレンドする。滑沢剤を、ブレンダーに加える前に秤量して、ふるいにかけることができる。
【０１０８】
次に、錠剤化するために回転式錠剤プレスホッパにブレンドを移すことにより、ブレンドを錠剤化することができる。錠剤プレスを、目標のタブレットの重量、硬度、および破砕性を得るように設定することができる。錠剤化したブレンドを、錠剤の重量および硬度について監視することができる。
噴霧乾燥分散により製造されるアモルファス化合物Ｉの固体分散体
【０１０９】
固体分散体を作製するために使用する材料の量は、本開示に記載の実施形態のいずれかにおける重量百分率または比率の範囲内にある。
【０１１０】
非限定的な例としてのアセトンおよび水などの噴霧溶液溶媒、ＨＰＭＣＡＳ、１つ以上の界面活性剤および化合物Ｉを秤量して、適切な容器に入れる。界面活性剤を混合しながらステップ１の噴霧溶液にゆっくりと加え、続いて、化合物Ｉを加えて、混合を続ける。混合中、ＨＰＭＣＡＳをゆっくり加えて、混合を続ける。得られた溶液を、ＭＳ−１５０などの標準的な医薬品グレードの噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥する。噴霧乾燥の完了後、残留アセトンがＩＣＨガイドラインの５０００ｐｐｍ未満になるまで、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）をオーブンで乾燥させる。次に、乾燥したＳＤＤを、乾燥剤を備えた適切な容器内に移して、湿気から保護する。このＳＤＤは、開示されている範囲のイヌで示されている薬理活性を有することがテストされています。このＳＤＤは、以下に説明するように乾式造粒およびブレンドによってさらに製剤化できる。
粒内賦形剤および粒外賦形剤との噴霧乾燥分散体の乾式造粒およびブレンド
【０１１１】
乾燥したＳＤＤおよび粒内賦形剤を、適切な容器に分配することができる。使用される粒内賦形剤は、１つ以上の滑沢剤（非限定的な例としてのステアリルフマル酸ナトリウムなど）、１つ以上の流動促進剤（非限定的な例としてのコロイド状二酸化ケイ素）、１つ以上の崩壊剤（非限定的な例としてのクロスカルメロースナトリウムなど）、および１つ以上の充填剤／結合剤（非限定的な例としてのマンニトールおよび微結晶性セルロースなど）である。ＳＤＤおよび粒内賦形剤は、適切な大きさのブレンダーに加えられて、ブレンドされる。ブレンドをふるい（コミルなど）に通して、ブレンドの均一性を高め、大きい粒子を除去する。このブレンドをさらにブレンドして、次に、適切な容器に排出する。
【０１１２】
次に、ブレンドを乾式造粒して、ＴＦＣ−２２０ローラーコンパクターなどの適切なローラーコンパクターを使用し、かつ選択したプロセスパラメータ（ロールタイプ、ＲＰＭおよびロール圧縮力）を使用することによって、リボンを得る。得られたリボンは粉砕されて（例えば、コミルを使用して行うことができる）、自由流動性造粒が得られる。
【０１１３】
次に、適切な量の粒外賦形剤を加える。粒外賦形剤には、錠剤圧縮用のブレンドを得るために造粒およびブレンドに対して、１つ以上の滑沢剤（非限定的な例としてのステアリルフマル酸ナトリウムなど）、１つ以上の流動促進剤（非限定的な例としてのコロイド状二酸化ケイ素およびクロスカルメロースナトリウムなど）が含まれる。
【０１１４】
次に、以下に記載するように、造粒したＳＤＤを錠剤化し、パッケージングすることができる。
錠剤化
【０１１５】
造粒したＳＤＤを、回転式錠剤プレスで錠剤化することができる。目標の錠剤の重量、硬度、および破砕性を得るように回転式錠剤プレスを設定する。初期始動時におよび約１５分間隔で重量および硬度を監視できる。金属チェックおよび重量選別を錠剤について行うことができる。
【０１１６】
一実施形態では、本開示の組成物を調製する方法は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、および可溶化剤を混合することを含む。本開示の組成物を調製する上で使用することができる混合機器の非限定的な例には、拡散ミキサー（例えば、Ｖブレンダーもしくはビンブレンダー）または対流ミキサー（例えば、垂直高強度ミキサー）が含まれる。本開示の別の実施形態は、この方法によって調製される組成物に関する。
【０１１７】
他の実施形態では、本開示の組成物は、化合物Ｉの固体分散体および担体を含む。本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、リポソームおよびナノ粒子（天然に備わっているナノ粒子、例えば、エキソソーム）などを含むことを意味する。エキソソームは、高度に効果的な薬物担体であり得ることが知られており、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１５  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １０；２１９：３９６−４０５に記載される技法を含む、薬物をエキソソーム中に装填することができる様々な方法が存在する。
治療方法
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の固体分散体のいずれかの治療有効量を対象に投与することによって、それを必要とする対象における疾患または状態を治療する方法を提供する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物Ｉの固体分散体を投与することを含む、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態を有する対象を治療する方法を提供する。他の実施形態では、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態はＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態である。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異の非限定的な例には、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｍ、およびＶ６００Ｒが含まれる。他の実施形態では、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態はＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異関連疾患または状態である。
【０１２０】
ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異は、すべての黒色腫（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  ２００２）の約半分、および他の追加のがん、ならびに他の種類の疾患または状態で発生する。本明細書に記載の化合物Ｉの方法および使用について、以下のＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異関連疾患または状態が考えられる。
【０１２１】
ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態の非限定的な例には、黒色腫（転移性黒色腫、３Ａ期黒色腫、３Ｂ期黒色腫、３Ｃ期黒色腫、および皮膚色素沈着黒色腫を含む）、結腸直腸がん（結腸直腸腺がんを含む）（Ｃｏｈｅｎ  ２００３）、甲状腺乳頭がん（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  ２００３、Ｋｉｍｕｒａ  ２００３、Ｘｕ  ２００３）、甲状腺未分化がん（Ｘｕ  ２００３）、漿液性卵巣がん（Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖａ  ２００３）、非小細胞肺がん（Ｓｉｎｇｅｒ  ２００３）、胃がん（Ｂｒｏｓｅ  ２００２）、胆管がん（Ｌｅｅ  ２００３）、バレット食道がん（Ｔａｎｎａｐｆｅｌ  ２００３）、頭頸部がん（Ｓｏｍｍｅｒｅｒ  ２００４、Ｗｅｂｅｒ  ２００３）が含まれる。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連がんの他の非限定的な例には、肝細胞がん（Ｃｏｌｏｍｂｉｎｏ  ２０１２）、ランゲルハンス細胞組織球症（Ｂａｄａｌｉａｎ−Ｖｅｒｙ  ２０１０）、消化管間質細胞腫瘍（Ａｇａｒａｍ  ２００８）、多発性骨髄腫（Ｃｈａｐｍａｎ  ２０１１）、小児星細胞腫（主にＢＲＡＦの重複）（Ｊｏｎｅｓ  ２００８、Ｐｆｉｓｔｅｒ  ２００８、Ｓｉｅｖｅｒｔ  ２００９）、多形性黄色星状細胞腫（Ｄｉａｓ−Ｓａｎｔａｇａｔａ  ２０１１、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ２０１１）、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、二重表現型骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病（Ｔｉａｃｃｉ  ２０１１）が含まれる。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連がんの他の非限定的な例には、良性および悪性の末梢神経鞘腫瘍などの末梢神経鞘腫瘍が含まれる（Ｓｅｒｒａｎｏ  ２０１３）。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異は、母斑でも非常に頻繁に起こり（Ｐｏｌｌｏｃｋ  ２００３）、メラノサイトに由来する一般的な異形成病変であり、休止状態にあり、したがって良性である。ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異は、エルドハイム・チェスター病でも発生する。
【０１２２】
他のＢＲＡＦ  ６００Ｖ関連の状態または障害には、炎症性および自己免疫疾患（関節リウマチなど）（Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３  Ｏｃｔ；５５（３−４）：２４７−５２）、腱滑膜巨細胞腫瘍、色素性絨毛結節性滑膜炎、腱鞘の巨細胞腫瘍、骨の巨細胞腫瘍、子宮頸がん（Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２００７  Ｊｕｎｅ；１０５（３）：６６２−６．）、子宮内膜がん（Ｆａｍ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４  Ｍａｒ；１３（１）：１−１２、胚細胞腫瘍（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００９  Ｍａｙ  １；２７（１３）：２１２９−３６）、前立腺がん（Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１２  Ｎｏｖ；５１（１１）：１０１４−２３）、膀胱がん（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５  Ｍａｒ  １２．  ｐｉｉ：ｍｏｌｃａｎｒｅｓ．０６８９．２０１４）、筋膜腫（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２０１４  Ｊｕｌ  ２５；１０６（８））、後腎腺腫（Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１５  Ａｐｒ；３９（４）：５４９−５７、膵臓新生物（Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１４  Ｍａｒ；２３２（４）：４２８−３５）、神経内分泌腫瘍（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２００５  Ｆｅｂ；１２３（２）：２５６−６０）、内分泌腫瘍（Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ．２００４  Ｄｅｃ；１１（４）：８５５−６０）、副腎腫瘍（Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ．２００９  Ｊｕｎ；１６（２）：５６５−７２）、副腎髄質腫瘍、耳下腺嚢胞腺がん（Ｓｐｒｉｎｇｅｒｐｌｕｓ．２０１３  Ｄｅｃ  １８；２：６７９．ｄｏｉ：１０．１１８６／２１９３−１８０１−２−６７９）、多形性膠芽腫（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ．２０１５  Ｍａｒ  １１；１３：１００）、胆管腺腫を含む胆管がん（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１５  Ｊａｎ；６１（１）：４０３−５、胆管がん、Ｂ細胞慢性リンパ増殖性疾患（Ｂｌｏｏｄ．２０１２  Ｊａｎ  ５；１１９（１）：１８８−９１）、樹状細胞肉腫（Ａｎｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１５  Ｊｕｎ；１９（３）：１１３−６）、組織球性肉腫、およびリンパ腫（例えば、リヒター症候群、非ホジキンリンパ腫）（Ｃｅｌｌ．２０１５  Ａｐｒ  ９；１６１（２）：３１９−３２）が含まれる。
【０１２３】
本開示の実施形態３８は、本明細書に記載されているその任意のサブ実施形態を含む、任意の実施形態１から３７による固体分散体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態を治療する方法に関し、ここで、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、乳頭頭蓋咽頭腫、甲状腺未分化がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、胃がん、胆管がん、バレット食道がん、頭頸部であるがん、肝細胞がん、乳がん、ランゲルハン細胞組織球症、胃腸間質細胞腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、小児星細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、両側表現型Ｂ骨髄単球性白血病、白血病母斑、エルドハイム・チェスター病、悪性末梢神経鞘腫瘍、炎症性および自己免疫疾患、腱滑膜巨細胞腫瘍、色素性絨毛結節性滑膜炎、腱鞘の巨細胞腫瘍、骨巨細胞腫瘍、子宮頸がん、子宮内膜がん、胚細胞腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、筋膜細胞腫、後腎腺腫、膵臓腫瘍、神経内分泌腫瘍、内分泌腫瘍、副腎腫瘍、副腎髄質腫瘍、耳下腺の嚢胞腺がん、多形性膠芽腫、胆管腺腫を含む胆管がん、Ｂ細胞慢性リンパ増殖性疾患、樹状細胞肉腫、組織球性肉腫、またはリンパ腫である。
【０１２４】
本開示の実施形態３８（ａ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ突然変異関連疾患または状態はエルドハイム・チェスター病である。
【０１２５】
本開示の実施形態３８（ｂ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は黒色腫である。
【０１２６】
本開示の実施形態３８（ｃ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、転移性黒色腫である。
【０１２７】
本開示の実施形態３８（ｄ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、結腸直腸がんである。
【０１２８】
本開示の実施形態３８（ｅ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ突然変異関連疾患または状態は、乳頭状甲状腺がんである。
【０１２９】
本開示の実施形態３８（ｆ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、乳頭状頭蓋咽頭腫である。
【０１３０】
本開示の実施形態３８（ｇ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、卵巣がんである。
【０１３１】
本開示の実施形態３８（ｈ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、未分化甲状腺がんである。
【０１３２】
本開示の実施形態３８（ｉ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、非小細胞肺がんである。
【０１３３】
本開示の実施形態３８（ｊ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、胃がんである。
【０１３４】
本開示の実施形態３８（ｋ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、ランゲルハンス細胞組織球症である。
【０１３５】
この開示の実施形態３８（ｌ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、小児星細胞腫である。
【０１３６】
本開示の実施形態３８（ｍ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、神経膠芽腫である。
【０１３７】
本開示の実施形態３８（ｎ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ突然変異関連疾患または状態は、多発性骨髄腫である。
【０１３８】
本開示の実施形態３８（ｏ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、前立腺がんである。
【０１３９】
本開示の実施形態３８（ｐ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、膀胱がんである。
【０１４０】
本開示の実施形態３８（ｑ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、ＧＩＳＴ、胃がんまたはバレット食道がんである。
【０１４１】
本開示の実施形態３８（ｒ）は、実施形態３８に関し、ＢＲＡＦ突然変異関連疾患または状態は、頭頸部がんである。
【０１４２】
本開示の実施形態３９は、実施形態３８に記載の方法に関し、ＢＲＡＦ変異関連疾患または状態は、肝細胞がん、ランゲルハンス細胞組織球症、エルドハイム・チェスター病、消化管間質細胞腫瘍、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺未分化がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、多形性膠芽腫、前立腺がん、胃がん、胆管がん、またはバレット食道がんである。
併用療法
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする動物対象において本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療する方法を提供し、斯かる方法は、疾患または状態に対する１つ以上の他の治療法と組み合わせて、本開示の化合物Ｉの固体分散体の有効量を対象に投与することを含む。
Ａ．別の薬剤と組み合わせた化合物Ｉ
【０１４４】
別の態様では、本開示は、有効量の本開示の化合物Ｉの固体分散体を１つ以上の適切な化学療法剤と共に対象に投与することにより、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。一実施形態では、１つ以上の適切な化学療法剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムジン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスティンク、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、およびウラムスチンなどを含むが、これらに限定されないアルキル化剤、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、およびゾルビシンを含むが、これらに限定されない抗生物質、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフールウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキセト、およびビダラビンを含むが、これらに限定されない代謝拮抗剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤を含み、ＰＤ−１阻害剤（ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブなど）またはＰＤ−Ｌ１（ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃなど）などの免疫チェックポイント阻害剤、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブ、および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含むが、これらに限定されない免疫療法、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゼストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンを含むが、これらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、およびテセタキセルを含むが、これらに限定されないタキサン、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインを含むが、これらに限定されないレチノイド、デメコルシン、ホモハリングトニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンを含むが、これらに限定されないアルカロイド、ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイドを含むが、これらに限定されない抗血管新生剤、アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、エキサテカン、イリノテカン（同様に活性代謝産物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン））、ルカントン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、および９−アミノカンプトテシンを含むが、これらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシステアロスポリン）、およびバタラニブを含むが、これらに限定されないキナーゼ阻害剤、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンを含むが、これらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤、イミキモド、インターフェロン−α、およびインターロイキン−２を含むが、これらに限定されない生物学的応答調節剤、インドキシモドを含むが、これらに限定されないＩＤＯ阻害剤、ならびに３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモル、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリムセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＩＮＫ２８、ＡＺＤ８０５５、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）およびアロマターゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない他の化学療法剤から選択される。本明細書に記載の方法および使用の別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブと組み合わせて投与される、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン２、またはエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤はＭｅ��阻害剤である。例示的なＭｅｋ阻害剤には、トラメチニブ、コビメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３およびＵ０１２６−ＥｔＯＨが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤には、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−１４７８（チルホスチンＡＧ−１４７８）、ＡＧ−４９０、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、ＡＶ−４１２、ＡＶ−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＦ１１２０（バーガテフ）、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＭＳ７９４８３３、ＢＭＳ−５９９６２６、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＣＹＣ１１６、ドビチニブジ乳酸（ＴＫＩ２５８ジ乳酸）、Ｅ７０８０、塩酸エルロチニブ（タルセバ、ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、ＮＳＣ−７１８７８１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、ゲフィチニブ（ＺＤ−１８３９またはイレッサ）、イマチニブ（グリーベック）、メシル酸イマチニブ、Ｋｉ８７５１、ＫＲＮ６３３、ラパチニブ（タイケルブ）、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、マシチニブ（マシベット、ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ−２６５、モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）、ＭＰ−４７０、ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＯＳＩ−４２０（デスメチルエルロチニブ、ＣＰ−４７３４２０）、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブＨＣｌ、ＰＤ−１５３０３５ＨＣｌ、ＰＤ１７３０７４、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ＰＦ２９９８０４、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＰ１２１、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、Ｒａｆ２６５誘導体、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、トシル酸ソラフェニブ（ネクサバール）、リンゴ酸スニチニブ（スーテント）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８）、バンデタニブ（ザクティマ）、二塩酸バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、カボザンチニブ、ＸＬ６４７、ＥＧＦＲ  ｓｉＲＮＡ、ＦＬＴ４  ｓｉＲＮＡ、ＫＤＲ  ｓｉＲＮＡ、メトホルミンなどの抗糖尿病剤、ＰＰＡＲアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インデグリタザール）、およびＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン）を含むが、これらに限定されない。別の実施形態では、化学療法剤はＢＥＴ阻害剤（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴなど）である。別の実施形態では、化学療法剤はＥＧＦＲ阻害剤である。例示的な��ＧＦＲ阻害剤には、ＡＥＥ−７８８、ＡＰ−２６１１３、ＢＩＢＷ−２９９２（Ｔｏｖｏｋ）、ＣＩ−１０３３、ＧＷ−５７２０１６、イレッサ、ＬＹ２８７４４５５、ＲＯ−５３２３４４１、タルセバ（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、ＣＵＤＣ−１０１、セツキシマブおよびＷＺ４００２が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本開示は、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカンなど）およびＥＧＦＲ阻害剤（セツキシマブなど）と共に有効量の本明細書に記載の固体分散体を対象に投与することにより、それを必要とする対象のがんを治療する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、Ｇタンパク質共役エストロゲン受容体（ＧＰＥＲ）アゴニストと共に本明細書に記載の有効量の固体分散体を対象に投与することにより、それを必要とする対象のがんを治療する方法を提供する。
【０１４５】
他の実施形態では、本開示のＢＲＡＦ変異関連疾患または状態を治療する方法は、ＣＹＰ阻害剤と同時投与して、治療されている対象における化合物Ｉの曝露および有効性を改善することをさらに含む。
【０１４６】
本開示の実施形態４０は、ＣＹＰ阻害剤を前記対象に同時投与することをさらに含む、実施形態３８、３８（ａ）から３４（ｒ）および３９のいずれか１つによる方法に関する。
【０１４７】
本開示の実施形態４０（ａ）は、実施形態３６に関し、固体分散体およびＣＹＰ阻害剤は連続して投与される。
【０１４８】
本開示の実施形態４１は、実施形態３６による方法に関し、ＣＹＰ阻害剤はＣＹＰ３Ａ阻害剤である。
【０１４９】
本開示の実施形態４２は、実施形態４１に記載の方法に関し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビル、リトナビル、エルビテグラビル、リトナビル、グレープフルーツジュース、インジナビル、リトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、リトナビル、パリナビル、パリナビル、リトナビルである、リトナビル、オンビタビル、ダサブビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、リトナビル、テラプレビル、チプラナビル、リトナビル、トロレアンドマイシン、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、イデラリシブ、ネファゾドン、ネルフィナビル、またはそれらの組み合わせである。
【０１５０】
本開示の実施形態４２（ａ）は、実施形態４１による方法に関し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ボセプレビル、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビルおよびリトナビル、エルビテグラビルおよびリトナビル、グレープフルーツジュース、インジナビルおよびリトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビルおよびリトナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビルおよびリトナビル、テラプレビル、チプラナビルとリトナビル、トロレアンドマイシン、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、イデラリシブ、ネファゾドン、ネルフィナビル、またはパリタプレビルおよびリトナビルとオンビタビルおよび／またはダサブビルである。
【０１５１】
本開示の実施形態４３は、実施形態４２に記載の方法に関し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤はコビシスタットである。
Ｂ．別の治療法と組み合わせた化合物Ｉの固体分散体
【０１５２】
別の実施形態では、本開示は、がんを治療する上で有効な１つ以上の他の療法または医学的手技と組み合わせて、有効量の化合物Ｉの固体分散体を対象に投与することによって、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。他の療法または医学的手技には、好適な抗がん療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学療法）、または医学的手技（例えば、外科手術、放射線治療、温熱療法、骨髄もしくは幹細胞移植）が含まれる。一実施形態では、１つ以上の好適な抗がん療法または医学的手技は、化学療法剤（例えば化学療法薬物）を用いる治療、放射線治療（例えば、ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、もしくはα粒子線）、温熱療法（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞がんワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種ＧＭ−ＣＳＦ−分泌乳がんワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学的療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、腫瘍溶解性ウイルスもしくはバクテリア療法、外科手術、または骨髄および幹細胞移植から選択される。特定の実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの固体分散体の成分を対象に投与することと、別々にまたは同時に本明細書に記載の放射線治療を適用することとによって、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの固体分散体を対象に投与することによって、それに続いて放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、もしくはα粒子線）することによって、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、もしくはα粒子線）を対象に適用することによって、それに続いて有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの固体分散体を対象に投与することによって、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法を提供する。さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物Ｉの固体分散体および放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子、もしくはα粒子線）を同時に対象に投与することによって、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法を提供する。
キナーゼ活性アッセイ
【０１５３】
キナーゼ活性についての複数の異なるアッセイを、活性モジュレーターをアッセイし、および／またはその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第ＵＳ２０１６／０３３９０２５Ａ１号に記載のものなどの特定のキナーゼまたはキナーゼの群に対するモジュレーターの特異性を決定するために、利用することができる。当業者であれば、利用することができる他のアッセイを容易に特定することができ、特定の用途のためにアッセイを修正することができる。例えば、キナーゼに関する多数の論文が、使用することができるアッセイを記載している。
【０１５４】
追加の代替的なアッセイは、結合判定を用い得る。例えば、この種類のアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）形式であるか、またはストレプトアビジンもしくはホスホ特異的抗体に結合するドナー試薬および受容体試薬を変化させることによるＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅発光近接均一性アッセイ）形式を使用する。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、略語は、以下のそれぞれの意味を有する。
【表１】
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参考文献
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Ｃｏｌｏｍｂｉｎｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｓｏｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｍｏｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｓｏｕｔｈ  Ｉｔａｌｙ．  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．３，ｅ２５９（２０１２）．
Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ＲＢ，Ｅｂｉ  Ｈ，Ｔｕｒｋｅ  ＡＢ，Ｃｏｆｆｅｅ  ＥＭ，Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ，Ｃｏｇｄｉｌｌ  ＡＰ，ｅｔ  ａｌ．ＥＧＦＲ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＰＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｎｔ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｔｏ  ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２  Ｍａｒ；２（３）：２２７−２３５．
Ｄａｖｉｅｓ  Ｈ，Ｂｉｇｎｅｌｌ  ＧＲ，Ｃｏｘ  Ｃ，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｐ，Ｅｄｋｉｎｓ  Ｓ，Ｃｌｅｇｇ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔｕｒｅ．２００２  Ｊｕｎ  ２７；４１７（６８９２）：９４９−９５４．
Ｄｉａｓ−Ｓａｎｔａｇａｔａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｉｎ  ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｘａｎｔｈｏａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ６，ｅ１７９４８（２０１１）．
Ｆｌａｈｅｒｔｙ  ＫＴ，Ｐｕｚａｎｏｖ  Ｉ，Ｋｉｍ  ＫＢ，Ｒｉｂａｓ  Ａ，ＭｃＡｒｔｈｕｒ  ＧＡ，Ｓｏｓｍａｎ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｅｄ，ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＢＲＡＦ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１０  Ａｕｇ  ２６；３６３（９）：８０９−８１９．
Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｙｒｏｉｄ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２，６４５５−６４５７（２００３）．
Ｈａｔｚｉｖａｓｓｉｌｉｏｕ  Ｇ，Ｓｏｎｇ  Ｋ，Ｙｅｎ  Ｉ，Ｂｒａｎｄｈｕｂｅｒ  ＢＪ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＤＪ，Ａｌｖａｒａｄｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｒｉｍｅ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ＲＡＦ  ｔｏ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｔｈｅ  ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｇｒｏｗｔｈ．  Ｎａｔｕｒｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；２０１０  Ｍａｒ  １８；４６４（７２８７）：４３１−４３５．
Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ  Ａ，Ｇｒｏｂ  Ｊ−Ｊ，Ｄｅｍｉｄｏｖ  ＬＶ，Ｊｏｕａｒｙ  Ｔ，Ｇｕｔｚｍｅｒ  Ｒ，Ｍｉｌｌｗａｒｄ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ  ｉｎ  ＢＲＡＦ−ｍｕｔａｔｅｄ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ  ３  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｌｔｄ；２０１２  Ｊｕｌ  ２８；３８０（９８３９）：３５８−３６５．
Ｈｅｉｄｏｒｎ  ＳＪ，Ｍｉｌａｇｒｅ  Ｃ，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  Ｓ，Ｎｏｕｒｒｙ  Ａ，Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ−Ｄｕｖａｓ  Ｉ，Ｄｈｏｍｅｎ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＲＡＳ  ｃｏｏｐｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｄｒｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＣＲＡＦ．  Ｃｅｌｌ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｌｔｄ；２０１０  Ｊａｎ  ２２；１４０（２）：２０９−２２１．
Ｈｕａｎｇ  Ｖ，Ｈｅｐｐｅｒ  Ｄ，Ａｎａｄｋａｔ  Ｍ，Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ  Ｌ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＲＡＦ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２  Ｍａｙ；１４８（５）：６２８−６３３．
Ｊｏｎｅｓ，  Ｄ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＢＲＡＦ  ｆｕｓｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒｉｔｙ  ｏｆ  ｐｉｌｏｃｙｔｉｃ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８，８６７３−８６７７（２００８）．
Ｋｉｍｕｒａ，Ｅ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｉｇｈ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＥＴ／ＰＴＣ−ＲＡＳ−ＢＲＡＦ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３，１４５４−１４５７（２００３）．
Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ  ＭＥ，Ｄｅｓａｉ  ａ，Ｓｏｌｔａｎｉ  Ｋ，Ｐｅｔｒｏｎｉｃ−Ｒｏｓｉｃ  Ｖ，Ｌａｕｍａｎｎ  ａ  Ｅ，Ｒａｔａｉｎ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｎｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，ａ  ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００６  Ｎｏｖ；３１（６）：７８３−７８５．
Ｌｅｅ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＫＲＡＳ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２，６９４２−６９４５（２００３）．
Ｎａｚａｒｉａｎ  Ｒ，Ｓｈｉ  Ｈ，Ｗａｎｇ  Ｑ，Ｋｏｎｇ  Ｘ，Ｋｏｙａ  ＲＣ，Ｌｅｅ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｌａｎｏｍａｓ  ａｃｑｕｉｒｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｂ−ＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ＲＴＫ  ｏｒ  Ｎ−ＲＡＳ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ，２０１０  Ｄｅｃ  １６；４６８（７３２６）：９７３−９７７．
Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖａ，Ｍ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｒｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  ｔｏ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｏｒ  ｐｏｏｒｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｒｉｓｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８，５３９９−５４０４（２００３）．
Ｏｂｅｒｈｏｌｚｅｒ  Ｐ  ａ，Ｋｅｅ  Ｄ，Ｄｚｉｕｎｙｃｚ  Ｐ，Ｓｕｃｋｅｒ  Ａ，Ｋａｍｓｕｋｏｍ  Ｎ，Ｊｏｎｅｓ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ＲＡＳ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ    ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２  Ｊａｎ  ２０；３０（３）：３１６−３２１．
Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１８，１７３９−１７４９（２００８）．
Ｐｏｌｌｏｃｋ，Ｐ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｅｖｉ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．３３，１９−２０（２００３）．
Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ  ＰＩ，Ｐｅｒｓａｕｄ  Ｙ，Ｊａｎａｋｉｒａｍａｎ  Ｍ，Ｋｏｎｇ  Ｘ，Ｎｇ  Ｃ，Ｍｏｒｉｃｅａｕ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ  ｓｐｌｉｃｅｄ  ＢＲＡＦ’Ｖ６００Ｅ）．  Ｎａｔｕｒｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；２０１１  Ｄｅｃ  １５；４８０（７３７７）：３８７−３９０．
Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ  ＰＩ，Ｚｈａｎｇ  Ｃ，Ｂｏｌｌａｇ  Ｇ，Ｓｈｏｋａｔ  ＫＭ，Ｒｏｓｅｎ  Ｎ．ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｅ  ＲＡＦ  ｄｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  ＥＲＫ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ＢＲＡＦ．  Ｎａｔｕｒｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；２０１０  Ｍａｒ  １８；４６４（７２８７）：４２７−４３０．
Ｐｒａｈａｌｌａｄ  Ａ，Ｓｕｎ  Ｃ，Ｈｕａｎｇ  Ｓ，Ｄｉ  Ｎｉｃｏｌａｎｔｏｎｉｏ  Ｆ，Ｓａｌａｚａｒ  Ｒ，Ｚｅｃｃｈｉｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｏ  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＧＦＲ．  Ｎａｔｕｒｅ．２０１２  Ｍａｒ  １；４８３（７３８７）：１００−１０３．
Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ：ＲＡＦ／ＲＡＳ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｍｉｓｍａｔｃｈ−ｒｅｐａｉｒ  ｓｔａｔｕｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４１８，９３４（２００２）．
Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃ，Ａｒｎａｕｌｔ  Ｊ−Ｐ，Ｍａｔｅｕｓ  Ｃ．ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１  Ｍａｒ；２３（２）：１７７−１８２．
Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  １，３２０  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｕｍｏｒｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｈｉｇｈ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｘａｎｔｈｏａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ，ｇａｎｇｌｉｏｇｌｉｏｍａ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ−ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｉｌｏｃｙｔｉｃ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ．  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．１２１，３９７−４０５（２０１１）．
Ｓｅｒｒａｎｏ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ａｎｄ  ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｓｈｅａｔｈ  ｔｕｍｏｕｒｓ．  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１３  Ｆｅｂ；６２（３）：４９９−５０４．
Ｓｉｅｖｅｒｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ７ｑ３４  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｓｉｎｇｌｅ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ−ｂａｓｅｄ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ａｒｒａｙｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＢＲＡＦ  ｆｕｓｉｏｎ  ｇｅｎｅ．  Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９，４４９−４５８（２００９）．
Ｓｉｎｇｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＫＲＡＳ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９５，４８４−４８６（２００３）．
Ｓｏｍｍｅｒｅｒ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＫＲＡＳ２  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３，５５４−５５８（２００４）．
Ｓｏｓｍａｎ  ＪＡ，Ｋｉｍ  ＫＢ，Ｓｃｈｕｃｈｔｅｒ  Ｌ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｒ，Ｐａｖｌｉｃｋ  ＡＣ，Ｗｅｂｅｒ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００−ｍｕｔａｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ．  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２  Ｆｅｂ  ２３；３６６（８）：７０７−７１４．
Ｓｔｅｌｌｗａｇｅｎ  ＪＣ，Ａｄｊａｂｅｎｇ  ＧＭ，Ａｒｎｏｎｅ  ＭＲ，Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ  ＳＨ，Ｈａｎ  Ｃ，Ｈｏｒｎｂｅｒｇｅｒ  ＫＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｎ  ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ｈｅａｄｇｒｏｕｐ．  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｌｔｄ；２０１１  Ａｕｇ  １；２１（１５）：４４３６−４４４０．
Ｓｔｒａｕｓｓｍａｎ  Ｒ，Ｍｏｒｉｋａｗａ  Ｔ，Ｓｈｅｅ  Ｋ，Ｂａｒｚｉｌｙ−Ｒｏｋｎｉ  Ｍ，Ｑｉａｎ  ＺＲ，Ｄｕ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｕｍｏｕｒ  ｍｉｃｒｏ−ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ｉｎｎａｔｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＨＧＦ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ．２０１２  ４８７：５００−５０４．
Ｓｕ，Ｆ．，Ｖｉｒｏｓ，Ａ．，Ｍｉｌａｇｒｅ，Ｃ．，Ｔｒｕｎｚｅｒ，Ｋ．，Ｂｏｌｌａｇ，Ｇ．，Ｓｐｌｅｉｓｓ，Ｏ．，Ｒｅｉｓ−Ｆｉｌｈｏ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．ＲＡＳ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｑｕａｍｏｕｓ−ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＢＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６６（３），２０７−１５．
Ｔａｎｎａｐｆｅｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｇｕｔ  ５２，７０６−７１２（２００３）．
Ｔｉａｃｃｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．ＢＲＡＦ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６４，２３０５−２３１５（２０１１）．
Ｔｓａｉ，Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｔ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，Ｃｈｏ，Ｈ．，Ｍａｍｏ，Ｓ．，Ｂｒｅｍｅｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｍｅｌａｎｏｍａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１０５（８），３０４１−６．
Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ  Ｊ，Ｖｕｌｔｕｒ  Ａ，Ｌｅｅ  ＪＴ，Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ  Ｒ，Ｆｕｋｕｎａｇａ−Ｋａｌａｂｉｓ  Ｍ，Ｃｉｐｏｌｌａ  ＡＫ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＢＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ＲＡＦ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃａｎ  ｂｅ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｃｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＭＥＫ  ａｎｄ  ＩＧＦ−１Ｒ／ＰＩ３Ｋ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｉｎｃ．；２０１０  Ｄｅｃ  １４；１８（６）：６８３−６９５．
Ｗｅｂｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２，４７５７−４７５９（２００３）．
Ｘｕ，Ｘ．，Ｑｕｉｒｏｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｇａｔｔｕｓｏ，Ｐ．，Ａｉｎ，Ｋ．Ｂ．＆  Ｐｒｉｎｚ，Ｒ．Ａ．Ｈｉｇｈ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ＢＲＡＦ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３，４５６１−４５６７（２００３）．
Ｚｉｍｍｅｒ  Ｌ，Ｈｉｌｌｅｎ  Ｕ，Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｅ，Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ  ＭＥ，Ｂｕｓａｍ  Ｋ，Ｃａｒｖａｊａｌ  ＲＤ，ｅｔ  ａｌ．Ａｔｙｐｉｃａｌ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｅｌａｎｏｍａｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＲＡＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２  ３０：２３７５−２３８３．
【実施例】
【０１５６】
本開示に関連する実施例を、以下に記載する。ほとんどの場合、代替的な技術を使用してもよい。実施例は、例示的であり、本開示の範囲の限定も、それへの拘束もされないことが意図される。
実施例１：化合物Ｉの合成
【０１５７】
当業者はまた、有機化学における標準的なワークアップ手順中に、酸および塩基が頻繁に使用されることを認識するであろう。親化合物の塩は、それらが必要な固有の酸性または塩基性を有する場合、本開示の中で記載している実験手順中に生成されることがある。さらに、化合物を、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法などの標準的な方法を使用して特徴づけた。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を、３００ＭＨｚで動作する分光計を使用して行った。
ステップ１  （５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）メタノン（３）の調製
【化３】
2021501142.tif 000031
【０１５８】
５０リットルのフラスコに１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２０Ｌ）を、続いて５−ブロモアザインドール（１）（２ｋｇ、１０．１５２ｍｏｌ）を添加して、オレンジ色のスラリーが得られた。塩化アルミニウム（５．４２１ｋｇ、４０．６０８ｍｏｌ）をフラスコにゆっくりと加えた。添加の最初の１．５ｋｇは発熱性であり、その結果として暗色の液体が得られた。残りのＡｌＣｌ３を加えて、反応混合物が得られた。反応混合物に、２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリド２（２．２５ｋｇ、１０．１２５ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１．５時間掛けて加えた。添加の間、反応温度を４５℃以下に維持した。添加後、反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温（約２２℃）まで冷却し、２つの別々の２０Ｌフラスコに移した。水（２５Ｌ）とアセトニトリル（１２Ｌ）を５０リットルのフラスコに加えて、０℃まで冷却した。反応混合物を、温度を４０℃以下に保ちながら、水／アセトニトリル溶液を加えることによりクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液をアセトニトリル：水（１：１、２ｘ４Ｌ）、水（４Ｌ）、アセトニトリル（４Ｌ）で洗浄し、真空乾燥した。化合物３が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３８３．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：７．５５（１Ｈ，ｍ）、８．４７（２Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１３．２５（１Ｈ，ｓ）。
ステップ２  （３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（４）の調製
【化４】
2021501142.tif 000032
【０１５９】
５０リットルのフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（２−メチル−ＴＨＦ）（３６Ｌ）、化合物３（２．８５ｋｇ、７．４５５ｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）（５．０３ｋｇ、２２．３６５ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで加熱した。反応終了後、反応を炭酸カリウム水溶液（２０％）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを用いて濾過し、固体残留物を２−メチル−ＴＨＦおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄した。濾液をＮａＣｌ水溶液（１５Ｌ、１０％）で洗浄し、有機層を分離した。有機層をＮａＣｌ水溶液（１５Ｌ、２０％）でさらに洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、化合物４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３５３および３５４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：５．２２（２Ｈ，ｓ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｄＪ＝２．３Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｄＪ−１．６Ｈｚ）、１３．２（１Ｈ，ｓ）。
ステップ３：  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（５）
【化５】
2021501142.tif 000033
【０１６０】
ステップ２で得られた化合物４（２．５ｋｇ、７．１１４ｍｏｌ）を５０リットルのフラスコに加えて、９．３℃まで冷却した。５０リットルフラスコ中の化合物４に、トリエチルアミン（０．８６４ｋｇ、８．５３７ｍｏｌ）を加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０８７ｋｇ、０．７１１４ｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．３４ｋｇ、６．４０ｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２５Ｌ）溶液を、２時間掛けて加えた。反応物を、メタノール（０．３０Ｌ）を用いて室温でクエンチし、ＮａＣｌ水溶液（１２．５Ｌ、１５％）およびセライト（０．５ｋｇ）を加えた。混合物を撹拌し、セライトを用いて濾過した。濾液を濃縮し、５倍容量のヘプタンを加えた。得られた溶液を約１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥させ、濾過した。真空中で溶媒留去することにより、化合物５を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝５２４、５２５．８、５２７．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：５．３６（２Ｈ，ｓ）、７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．６８（３Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．７２（１Ｈ，ｄＪ＝２．３Ｈｚ）。
ステップ４：  （３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾイル）−５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【化６】
2021501142.tif 000034
【０１６１】
２メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１，７２０ｍＬ）中の化合物５（４０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）および２−シクロプロピルプリミジン−５−イル−５−ボロン酸（化合物Ａ）（２３ｇ、０．１４１ｍｏｌ）に、８％重炭酸ナトリウム（窒素でスパージング）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、化合物６を得、これを単離し、洗浄し、乾燥させた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：９．０５（ｓ，２Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ５：  （Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミド
【化７】
2021501142.tif 000035
【０１６２】
化合物６（１５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、１，４ジオキサン（１５０ｍＬ）、ピリジン（１５ｍＬ、４９．６ｍｏｌ）、および化合物Ｂ（３−Ｒ−フルピロリジンスルホニルクロライド、１１．８１ｇ、０．０６３ｍｏｌ）をフラスコに入れた。反応物を室温で撹拌し、次に５０℃に加熱し、一晩反応させた。次に、反応フラスコに酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、洗浄し、活性炭（Ｄａｒｃｏ  ＫＧ−Ｂ、２．２５ｇ）で処理し、セライトパッドを用いて濾過し、化合物７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：９．７０（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．８１（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．２４〜５．３７（２ｓ，１Ｈ）、３．３１〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０５〜２．２９（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０１６３】
（Ｒ）−３−フルオロピロリジンスルホニルクロリド（化合物Ｂ）は、ジクロロメタン（２９３ｋｇ）およびトリメチルアミン（３２ｋｇ）の溶液中、市販の３−Ｒ−フルオロピロリジンＨＣｌ塩（２０ｋｇ、１５９．３ｍｏｌ）および市販の塩化スルフリル（２１ｋｇ、１５５．６ｍｏｌ）を加える事により組み合わせることによって得られた。
ステップ６：  （Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロピロリジン−１−スルホンアミドの調製
【化８】
2021501142.tif 000036
【０１６４】
化合物７（２６．９ｋｇ）をテトラヒドロフラン（９５．８ｋｇ）に溶解させ、メタノール中の７Ｎアンモニア（５０．２ｋｇ）を反応混合物に加えた。ＨＰＬＣにより反応が完了したとみなされた後、化合物８は、ジクロロメタンとの溶媒交換により単離された。化合物８をテトラヒドロフランに溶解させ、濾過した後、濃縮し、分離した物質を精製、単離し、ＷＦＩ（注射用水）中で粉砕した（１７．８ｋｇ、収率８７％）。
実施例２：ホットメルト押出法（ＨＭＥ）を使用したアモルファス化合物Ｉの固体分散体の製造プロセス
【０１６５】
化合物Ｉの代表的なバッチ組成は、以下の表１に示すようなものである。
表１：化合物Ｉの固体分散体組成
【表２】
2021501142.tif 000037
ａ非ウシ由来を入手。
ｂ量は、押出物粉砕プロセス中で、得られた化合物Ｉ／コポビドンブレンドに基づいて調整してもよい。
【０１６６】
アモルファスの化合物Ｉの固体分散体を製造する工程フロー図を、図１に示す。
ホットメルト押出成形（ＨＭＥ）の製造工程および工程管理についての説明
ホットメルト押出製剤
【０１６７】
アモルファスの化合物Ｉの固体分散体は、ホットメルト押出、粉砕、ブレンド、および任意で錠剤化を含むホットメルト押出プロセス（本明細書では、製剤、ＨＭＥ固体分散体製剤、またはＨＭＥ製剤と呼ばれる）を使用して製剤化できる。複数のホットメルト押出および粉砕バッチを組み合わせて、ブレンドおよび錠剤化を行って、より大きなバッチサイズにすることができる。
ホットメルト押出および粉砕
【０１６８】
ステップ１．  適切な量の化合物Ｉ（固体分散体製剤の約７．９５ｗ／ｗ％）およびコポビドン（固体分散体製剤の約３７．１ｗ／ｗ％）を、Ｖブレンダーに加えた。
【０１６９】
ステップ２．  １の内容物を約５分間ブレンドし、次に内容物を篩過した。
【０１７０】
ステップ３．  ステップ２の内容物をＶブレンダーに戻し、約１０分間ブレンドした。
【０１７１】
ステップ４．  適切な量のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（約７．９５ｗ／ｗ％の固体分散体製剤）を、適切な容器で秤量した。追加の約２０ｇのＰＥＧ  ４００を押出機のセットアップに使用した。この追加の約２０ｇのＰＥＧ  ４００は、製剤の一部ではなかった。
【０１７２】
ステップ５．  適切な設定点を使用し、ステップ４からの約２０ｇのＰＥＧ４００を使用して流量を調整して、押出機を設定した。
【０１７３】
ステップ６．  ステップ３による化合物Ｉのブレンドを、フィードホッパに加え、押出プロセスを開始した。押出パラメータを、必要に応じて、調整および監視した。
【０１７４】
ステップ７．  得られたペレット化された押出物を収集し、秤量した。
【０１７５】
ステップ８．  ペレット化した押出物を適切な容器に入れた。
ブレンド
【０１７６】
ステップ９．  以下の材料を秤量し、ふるい分け／粉砕した：コロイド状二酸化ケイ素（固体分散体製剤の約１．０ｗ／ｗ％）、クロスカルメロースナトリウム（固体分散体製剤の約３．０ｗ／ｗ％）、クロスポビドン（固体分散体製剤の約７．０ｗ／ｗ％）、マンニトール（固体分散体製剤の約７．０ｗ／ｗ％）、微結晶性セルロース（固体分散体製剤の約８．０ｗ／ｗ％）、ポロキサマー４０７（固体分散体製剤の約６．０ｗ／ｗ％）、重炭酸ナトリウム（固体分散体製剤の約８．０ｗ／ｗ％）、塩化ナトリウム（固体分散体製剤の約４．０ｗ／ｗ％）、およびラウリル硫酸ナトリウム（固体分散体製剤の約２．０ｗ／ｗ％）。
【０１７７】
ステップ１０．  ステップ８による粉砕された押出物およびステップ９によるふるい分けされた賦形剤を、ビンブレンダーに加え、約３０分間ブレンドした。
【０１７８】
ステップ１１．  ステアリン酸マグネシウム（固体分散体製剤の約１．０ｗ／ｗ％）を秤量し、篩過した。
【０１７９】
ステップ１２．  ステアリン酸マグネシウムを、ステップ１０のビンブレンダーの内容物に加え、約５分間ブレンドした。
【０１８０】
ステップ１３．  ステップ１２によるブレンドを、適切なラベル付けした容器に入れた。
錠剤化
【０１８１】
ステップ１４．  ステップ１３によるブレンドを、回転式錠剤機ホッパに移した。
【０１８２】
ステップ１５．  錠剤機は、目標のタブレットの重量、硬度、および破砕性が得られるように設定された。
【０１８３】
ステップ１６．  ブレンドを錠剤化し、錠剤の重量および硬度を、約１５分毎に監視した。
【０１８４】
ステップ１７．  ステップ１６による錠剤に関して、金属チェックおよび重量選別を行った。
【０１８５】
ステップ１８．  ステップ１７により得られた錠剤は、必要に応じて、パッケージ化できる。
実施例３：  噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）を使用するアモルファスの化合物Ｉの、固体分散体の製造プロセス
表２：化合物Ｉの噴霧乾燥分散体製剤
【表３】
2021501142.tif 000038
ａ処理中に除去された。
ｂ概算の錠剤収率：最終ブレンド均一性サンプリングのアッセイに基づいて、錠剤１錠当たりのブレンドの重量を調整して、完成製剤のラベル表記１００％を目標にしてもよい。
【０１８６】
噴霧乾燥分散による、アモルファスの化合物Ｉの固体分散体を製造するためのプロセスフロー図およびその表を図２に示す。
製造プロセスおよびプロセス制御についての説明
【０１８７】
化合物ＩのＳＤＤ製剤は、噴霧乾燥分散を使用して初期噴霧乾燥分散体を形成し、それに続いて、ＳＤＤを乾式造粒し、ブレンドすることにより噴霧乾燥分散体最終ブレンドを製造することを含む、噴霧乾燥分散アプローチを用いて製造することができる。ＳＤＤ最終ブレンドは、錠剤化して、対象に投与する前に包装することができる。
噴霧乾燥分散体（初期ブレンド）−最終ブレンドの６０％ｗ／ｗ
【０１８８】
ステップ１．  噴霧溶液溶媒（アセトンおよび水）、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（噴霧乾燥分散体の７０％ｗ／ｗ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（噴霧乾燥分散体の５％ｗ／ｗ）、および化合物Ｉ（噴霧乾燥分散体の２５％ｗ／ｗ）を計量し、適切な容器に入れた。
【０１８９】
ステップ２．  ＳＬＳを混合しながらステップ１の噴霧溶液にゆっくりと加え、続いて化合物Ｉを加え、目に見える粒子が観察されなくなるまで混合を続けた。
【０１９０】
ステップ３．  混合中、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧをゆっくり加え、固体粒子が観察されなくなるまで混合を続けた。
【０１９１】
ステップ４．  得られた溶液を、ＭＳ−１５０などの標準的な医薬品グレードの噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。
【０１９２】
ステップ５．  噴霧乾燥の完了後、噴霧乾燥分散体（初期ブレンド）を、オーブン内で約８時間、残留アセトンがＩＣＨガイドラインの５０００ｐｐｍ未満になるまで乾燥した。
【０１９３】
ステップ６．  ステップ５による乾燥されたＳＤＤを、湿気から保護するために乾燥剤を備えた適切な容器に移した。
乾式造粒およびブレンド
【０１９４】
ステップ７．  ＳＤＤ（最終ブレンドの６０％ｗ／ｗ）および粒内賦形剤を適切な容器に分注した。使用した粒内賦形剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム（最終ブレンドの０．５０％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素（最終ブレンドの２％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム（最終ブレンドの３％ｗ／ｗ）、マンニトール（最終ブレンドの１６％ｗ／ｗ）、および微結晶性セルロース（最終ブレンドの１０．２５％ｗ／ｗ）であった。
【０１９５】
ステップ８．  ＳＤＤおよび粒内賦形剤を適切な大きさのブレンダーに加えて、１２±５分間ブレンドした。
【０１９６】
ステップ９．  ブレンドをコミルに通過させて、ブレンドの均一性を改善し、大きな粒子を除去した。
【０１９７】
ステップ１０．  ステップ９によるブレンドをさらにブレンドし、次に適切なコンテナに排出した。
【０１９８】
ステップ１１．  ステップ１０によるブレンドを、ＴＦＣ−２２０ローラーコンパクターなどの適切なローラーコンパクターを用いて、特定のプロセスパラメータ（ロールタイプ、ＲＰＭ、ロール圧縮圧）で乾式造粒し、リボンを作成した。
【０１９９】
ステップ１２．  ステップ１１により得られたリボンを、コミルを使用して粉砕し、自由流動性造粒した。
【０２００】
ステップ１３．  適切な量の粒外賦形剤（ステアリルフマル酸ナトリウム、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウム）を造粒物に加え、ブレンドし、錠剤圧縮用ブレンドを得た。
錠剤化および包装
【０２０１】
回転式錠剤機を、目標の錠剤の重量、硬度、および破砕性が得られるように設定した。
【０２０２】
最終ブレンドを錠剤化し、錠剤の重量および硬度を、初期の起動時および約１５分間隔で監視した。
【０２０３】
錠剤について金属チェックおよび重量選別を行った。
表３：プロセス制御−噴霧乾燥分散
【表４】
2021501142.tif 000039
ｐＸＲＤ＝粉末Ｘ線回折
実施例４：  結晶性化合物Ｉおよびアモルファス化合物Ｉの固体分散体の比較研究
【０２０４】
次の表４は、３つの製剤、すなわち、結晶性化合物Ｉ製剤、アモルファス化合物Ｉの固体（噴霧乾燥）分散体、および化合物Ｉの固体（ホットメルト押出）分散体の組成ならびにそれらの比較を示している。
表４：３つの製剤の組成
【表５】
2021501142.tif 000040
【表６】
2021501142.tif 000041
ＵＳＰ＝米国薬局方協会。ＮＦ＝国民医薬品集
ａ非ウシ由来を入手。
ｂマンニトールの量は、化合物Ｉの量に基づいて調整される。
ｃ品質基準はＵＳＰ−ＮＦである。
化合物Ｉの結晶製剤
【０２０５】
化合物Ｉの製剤（表４に記載）は、結晶性製剤アプローチを使用して開発された。可溶化剤ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸）およびポロキサマー４０７を加えて、溶解度とバイオアベイラビリティを向上させた。追加の公定医薬賦形剤が、標準的な機能を実行するために含まれた。
【０２０６】
結晶性製剤は、即時放出１５０ｍｇカプセル製剤として製造され、ヒトの臨床試験で使用された。この試験において達成された最大暴露ＡＵＣＴ＝２５００ｎｇ・時間／ｍＬ（表５）は、期待目標有効暴露（７４０００ｎｇ・時間／ｍＬ）よりかなり低かった。この結晶性製剤を使用するヒトにおけるこの臨床研究の開始につながったかなり良好な前臨床試験データが存在している場合に、この結果は予期しないものである。このヒトにおける臨床試験は、この予期しない結果に基づいて中止され、１５０ｍｇの結晶性カプセルはもはや使用されなくなった。
表５：化合物Ｉの結晶性製剤の薬物動態パラメータ
【表７】
2021501142.tif 000042
Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目。Ｃ１Ｄ１５＝サイクル１、１５日目。
アモルファスの化合物Ｉの固体分散体製剤（７５ｍｇ錠剤）
【０２０７】
化合物Ｉのアモルファス固体分散体を使用する製剤は、ヒトで観察された結晶性カプセル製剤の予想外の低曝露を克服するために開発された。固体分散体製剤を、ホットメルト押出し（ＨＭＥ）プロセスを使用して開発した。
【０２０８】
７５ｍｇの錠剤製剤（表４に記載している）は、本開示に記載しているホットメルト押出（ＨＭＥ）プロセスを使用して作製された。この７５ｍｇの錠剤は、ヒト臨床試験（健常人ボランティアにおける単回投与試験）および（がん患者における反復投与試験）で使用された。２つの治験の薬物動態（ＰＫ）パラメータを、表６および表７にまとめた。７５ｍｇＨＭＥ錠剤として投与された化合物Ｉの単回投与後に、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方で表される、用量に比例した曝露の増加が観察された（表６）。反復投与に続いて、評価最高用量（９００ｍｇのＢＩＤ）での定常状態曝露ＡＵＣＴ＝６８７００ｎｇ・時間／ｍＬが目標の有効な暴露に近づいた（表７）。
表６：ヒトにおける化合物Ｉの単回投与薬物動態パラメータ
【表８】
2021501142.tif 000043
ａ中央値（最小−最大）。
表７：ヒトにおける化合物Ｉの反復投与薬物動態パラメータ
【表９】
2021501142.tif 000044
＊Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目。Ｃ１Ｄ１５＝サイクル１、１５日目。
【０２０９】
７５ｍｇＨＭＥ錠剤の１つの制限は、所望の用量（９００ｍｇＢＩＤ）での高い錠剤負荷であった。
アモルファスの化合物Ｉの固体分散体製剤（１５０ｍｇ錠剤）
【０２１０】
噴霧乾燥分散技術を使用した第２のアモルファス製剤は、ＨＭＥにより調製された７５ｍｇ錠剤よりも錠剤の負担を低減し、錠剤の物理的特性を改善する、１５０ｍｇ錠剤として開発された。複数のＳＤＤベースの錠剤製剤が、前臨床試験においてスクリーニングされた。表４に記載されているアモルファスの化合物Ｉの固体分散体（１５０ｍｇ錠剤）が、動物における加工性、錠剤の物理化学的特性、およびバイオアベイラビリティに基づいて選択された。イヌにおける単回投与ＰＫ試験で、２つの固体分散体アモルファス製剤（ＨＭＥおよびＳＤＤ）が、同様の暴露を示した（表８）。
表８：２つの異なる固体分散体アモルファス製剤を用いた、犬における４５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉの薬物動態
【表１０】
2021501142.tif 000045
【０２１１】
ＳＤＤ錠剤製剤は、単位投与用量を７５ｍｇから１５０ｍｇに増やすことにより、患者の錠剤負荷を、１日当たり２４錠から１２錠に減らし、錠剤の物理的特性も改善した。
実施例５：  ＣＹＰ阻害剤の有無による、化合物Ｉ（ＨＭＥ）の薬物動態プロファイル
【０２１２】
ＣＹＰ反応表現型分類分析により、化合物Ｉの代謝に関与している主要なチトクロームＰ４５０酵素としてＣＹＰ３Ａ４が特定された。フェーズＩの臨床試験では、幅広いスペクトラムのＣＹＰ阻害剤であるＡＢＴまたは選択的ＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるコビシスタットの添加が、化合物Ｉの代謝を妨げることが観察された。
【０２１３】
フェーズ１のオープンラベル２パート試験を、（ｉ）化合物Ｉの単回上昇投与の薬物動態（ＰＫ）および安全性を評価し、（ｉｉ）健常人における化合物ＩのＰＫへのＣＹＰ３Ａ４阻害剤コビシスタットの効果の評価するために行った。平均年齢３７歳の合計４０人の成人を登録した。パートＡでは、１５０〜９００ｍｇの範囲の化合物Ｉの、４つの単回投与コホートに対象を登録し、ＰＫデータを評価して、パートＢで使用する最も適切な当量レベル（９００ｍｇ）を選択した。パートＢでは、パートＡでの９００ｍｇコホートの進行中の対象が、７日間のウォッシュアウトを完了し、１日目から６日目に１５０ｍｇのコビシスタットを１回、さらに３日目に９００ｍｇの化合物Ｉを１回経口投与を受け、このコホートに追加された新しい対象は、１３日目に２回目の化合物Ｉの単独投与を受けた。追加のコホートは、１日目に３００ｍｇの化合物Ｉの単回経口投与、５〜１０日目にコビシスタットの１５０ｍｇの単回経口投与、７日目にコビシスタットと併用した化合物Ｉの３００ｍｇの単回経口投与を受けた。各薬物のすべての投与は、空腹時に行われた。この試験では、ホットメルト押出（ＨＭＥ）プロセスで製造された化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤を使用した。ＰＫパラメータを、表９Ａおよび９Ｂにまとめた。
表９Ａ：化合物Ｉの薬物動態プロファイル
【表１１】
2021501142.tif 000046
ａ中央値（最小−最大）として提示されたＴｍａｘデータ。
表９Ｂ：化合物Ｉの薬物動態プロファイル
【表１２】
2021501142.tif 000047
【０２１４】
パートＡでは、化合物Ｉは、絶食条件下で単回漸増用量として投与した場合、線形ＰＫを示した。１５０から９００ｍｇの試験用量範囲に亘って、暴露は用量に比例して増加した。パートＢは、２シーケンスクロスオーバー設計に従って、絶食状態の化合物Ｉの単回経口投与のＰＫに対するコビシスタット（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤）の効果を評価した。コビシスタットの併用投与は、化合物Ｉの暴露を増加させた。化合物Ｉの単独投与と比較して、平均ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０∞は２．６倍（３００ｍｇレベル）および３．８倍（９００ｍｇレベル）増加し、平均Ｃｍａｘは１．８倍（３００ｍｇレベル）および２．７倍（９００ｍｇレベル）増加した。
実施例６：  ＣＹＰ阻害剤を用いた化合物Ｉ（ＨＭＥ）および（ＳＤＤ）の薬物動態プロファイル
【０２１５】
噴霧乾燥分散技術を使用した化合物Ｉのアモルファス固体分散体製剤は、錠剤の負担を克服し、物理的特性を改善し、薬物を経口懸濁液として投与できるようにするために開発された。
【０２１６】
１５０ｍｇの錠剤製剤（表４に記載）は、本開示に記載されている噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）プロセスを使用して作製された。この１５０ｍｇの錠剤は、ヒトの臨床試験（がん患者の反復投与試験）で使用された。結果として得られる、化合物Ｉ［ＳＤＤ］１３５０ｍｇＢＩＤ＋コビシスタットの１日目のＡＵＣ０〜１２（１６１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、Ｎ＝４）は、目標の推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）の曝露（ＡＵＣ０〜１２＝１４９，０００ｎｇ・時間／ｍＬ）の、８０から１２５％の標準的な生物学的同等性の制限内にある。化合物Ｉ［ＳＤＤ］１３５０ｍｇＢＩＤ＋コビシスタットの定常状態（１５日目）ＡＵＣ０〜２４（６３０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ、Ｎ＝３）は、化合物Ｉ［ＨＭＥ］ＲＰ２Ｄ定常状態曝露より約１．８倍高い（ＡＵＣ０〜２４＝用量漸増の場合は３１８，０００／Ｎ＝６、ＲＰ２Ｄ延長の場合は３２４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ／Ｎ＝２２）。治験の薬物動態（ＰＫ）パラメータを、表１０にまとめた。９００ｍｇから２７００ｍｇへの曝露の用量比例的増加は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方で示されるように、１５０ｍｇのＳＤＤ錠剤として投与された化合物Ｉの単回投与後に観察された（表１０）。次の反復投与、評価最高用量（１３５０ｍｇＢＩＤ）での定常状態曝露ＡＵＣＴ＝３１５，０００ｎｇ・時間／ｍＬは、目標有効露光に近づいた（表１０）。
表１０：ヒトにおける化合物Ｉの反復投与薬物動態パラメータ
【表１３】
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＊Ｃ１Ｄ１＝サイクル１、１日目。Ｃ１Ｄ１５＝サイクル１、１５日目。
【国際調査報告】
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