(57)【要約】  本発明は、（ｉ）スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、および（ｉｉ）化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量を含む、脆弱Ｘ症候群の治療のためのキットに関する。【選択図】図１
2021524837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脆弱Ｘ症候群の治療における同時使用、個別使用、または連続使用のための、
（ｉ）スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、および
（ｉｉ）化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、を含み、
化合物Ａは、以下のリスト：
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピリマート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、セルトラリン、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、スタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、またはビガバトリンから選択される、キット。
【請求項２】
前記化合物Ａは、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、ケルセチン、リチウム、セルトラリン、トピラマート、カンナビジオール、チデグルシブ、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、ガバペンチン、スチリペントール、フェノバム、またはドネペジルから選択される、請求項１に記載の使用のためのキット。
【請求項３】
前記化合物Ａは、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、リチウム、セルトラリン、トピラマート、カンナビジオール、ザルダベリン、イブジラスト、ファスジル、ミドスタウリン、フェノバム、メトプロロール、またはドネペジルから選択される、請求項１または２に記載の使用のためのキット。
【請求項４】
化合物Ａは、イブジラスト、セルトラリン、ケルセチン、カンナビジオール、ミノサイクリン、トピラマート、またはメトプロロールから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項５】
化合物Ａは、イブジラスト、セルトラリン、ケルセチン、カンナビジオール、ミノサイクリン、またはトピラマートから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項６】
患者は、多動、社会不安、記憶喪失、および／または破壊的行動の兆候を呈する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項７】
前記患者は、多動の兆候を呈する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項８】
前記患者は、社会不安の兆候を呈する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項９】
前記患者は、記憶喪失の兆候を呈する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項１０】
前記患者は、破壊的行動の兆候を呈する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項１１】
治療対象が、ヒトである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項１２】
投与が、１日１回の投与量により行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項１３】
前記１日１回の投与量が、２００ｍｇ〜４００ｍｇのスリンダクを含む、請求項１２に記載の使用のためのキット。
【請求項１４】
投与が、１日２回の投与量により行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項１５】
前記投与量が、１５０ｍｇ〜２００ｍｇのスリンダクを含む、請求項１４に記載の使用のためのキット。
【請求項１６】
経口投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項１７】
非経口投与、経皮投与、舌下投与、直腸投与、または吸入投与により投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのキット。
【請求項１８】
（ｉ）スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、および
（ｉｉ）化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、を含み、
化合物Ａは、以下のリスト：
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ガナキソロン、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピラマート、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、セルトラリン、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、もしくはスタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、またはビガバトリンから選択される、キット。
【請求項１９】
請求項２〜１７に記載の追加の特性のいずれかを有する、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
脆弱Ｘ症候群の治療における使用のための、
（ｉ）スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、および
（ｉｉ）化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、を含み、
化合物Ａは、以下のリスト：
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピラマート、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、セルトラリン、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、スタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、またはビガバトリンから選択される、組成物。
【請求項２１】
請求項２〜１７に記載の追加の特性のいずれかを有する、請求項２０に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
（ｉｉｉ）スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、および
（ｉｖ）化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、を含み、
化合物Ａは、以下のリスト：
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピラマート、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、セルトラリン、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、スタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、またはビガバトリンから選択される、組成物。
【請求項２３】
請求項２〜１７に記載の追加の特性のいずれかを有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
（ｉ）スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量、および
（ｉｉ）化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回投与量を用いて同時に、個別に、または連続して前記患者に投与することを含み、
化合物Ａは、以下のリスト：
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ガナキソロン、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピラマート、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、セルトラリン、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、スタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、またはビガバトリンから選択される、脆弱Ｘ症候群の治療方法。
【請求項２５】
請求項２〜１７に記載の追加の特性のいずれかを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
脆弱Ｘ症候群を有する患者の治療のための医薬品の製造のための、スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者は、以下のリスト：
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ガナキソロン、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピラマート、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、セルトラリン、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、スタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、またはビガバトリンから選択される化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩を投与された、使用。
【請求項２７】
脆弱Ｘ症候群を有する患者の治療のための医薬品の製造のための、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
前記患者は、スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩を投与されており、および化合物Ａは、以下のリスト：
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ガナキソロン、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピラマート、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、セルトラリン、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、スタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、またはビガバトリンから選択される、使用。
【請求項２８】
脆弱Ｘ症候群の治療のための医薬品の製造のための、スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
化合物Ａは、以下のリスト：
ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ガナキソロン、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピラマート、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、セルトラリン、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、スタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、またはビガバトリンから選択される、使用。
【請求項２９】
請求項２〜１７に記載の追加の特性のいずれかを有する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ：ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療における使用のためのスリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）を含むキット、組成物および併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脆弱Ｘ症候群はしばしば脆弱Ｘ（ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ）とも呼称され、知的障害の最も普遍的な遺伝性の原因であり、自閉症の最も普遍的な単一遺伝性の原因でもある。世界中で、男性はおよそ４０００人に１人、女性はおよそ６０００人に１人が罹患している。
【０００３】
脆弱Ｘと関連した様々な特性が存在しているが、多くの場合、女性よりも男性のほうがより影響を受ける。脆弱Ｘ症候群と関連した主要な特性のうちの１つは、知的障害であり、例えば認知能力、遂行能力および言語能力の困難性などがある。脆弱Ｘ症候群を有する個体は多くの場合、過度な内気、目を合わせることを避ける、そして友人関係の形成の困難性と関連した社会的、情緒的およびコミュニケーションの困難性を特徴とする社会不安を有している。脆弱Ｘ症候群は、例えば集中力の無さ、散漫性、衝動性、落ち着きのなさ、過活動および感覚の問題といった多動性で破壊的行動とも関連している。さらに脆弱Ｘ症候群を有する個体は、けいれんにも罹患していることが多い。
【０００４】
脆弱Ｘ症候群は、Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ  Ｇｅｎｅ  １  （ＦＭＲ１）と呼ばれる単一遺伝子中の変異から生じる。ＦＭＲ１の５’ＵＴＲは、ＣＧＧの三ヌクレオチドリピートを含有しており、このリピートは集団の中で多型である。このリピートが２００個を超えると、プロモーターのメチル化が誘発され、次いで遺伝子発現、およびそのコードタンパク質である脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ、Ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）の翻訳の欠落が生じる。ＦＭＲＰは、ｍＲＮＡ代謝の様々な工程に関与するＲＮＡ結合型タンパク質であり、例えば（細胞体および樹状突起棘における）翻訳制御、およびＲＮＡ輸送に関与している。
【０００５】
現在のところ、脆弱Ｘ症候群の有効な治療法はない。しかしこの疾患を治療するための薬理学的標的を特定するために多大な努力が為されている。特に脆弱Ｘ症候群はしばしば、開発中の薬剤の別用途での試み、ならびに再配置の標的となっている。多くの様々な標準的方法が、このタスクに適用されてきた。多くの場合において、別用途となる候補物質は主に臨床パターンの合致に基づき特定されている。一方で、他の基礎疾患のメカニズムは、治療標的を特定するために非常に集中的に研究されており、その後に前臨床での綿密な実証が為されている。
【０００６】
脆弱Ｘ症候群の治療の試みとして、特にリチウム、ミノサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、およびＥＧＣＧ（緑茶抽出物）に関する調査が挙げられる。全体として、脆弱Ｘ症候群の治療の試みはいくつかの画期的な可能性を導き出したが、多くの試みが為されたにも関わらず、決定的な成功には至っていない。このため、新たな治療法に対するニーズが際立っている。
【０００７】
スリンダクは、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。スリンダクは抗炎症作用、鎮痛作用および解熱作用を呈することから、急性および慢性の炎症状態、例えば関節炎、肩関節領域の滑液包炎、および腱炎などの治療に使用されている。他のＮＳＡＩＤｓと同様、スリンダクの作用機序は完全には解明されていない。しかし、プロスタグランジンシンテターゼの阻害に関連していると考えられている。
【０００８】
スリンダクは黄色結晶化合物であり、ｐＨ４．５未満では事実上、非水溶性の弱有機酸であるが、ナトリウム塩またはｐＨ６以上の緩衝液中では非常に可溶性である。吸収された後、スリンダクは以下の２つの主要な生体内変化を受ける。（ｉ）活性硫化代謝産物への可逆的な還元、および（ｉｉ）不活性なスルホン代謝産物への不可逆的な酸化。スリンダクの系統名は、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［ｐ−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸である。
【０００９】
スリンダクは、経口投与用の２００ｍｇの錠剤で、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）として販売されている。錠剤には、スリンダク、セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンが含有されている。ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）は、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性肩峰下滑液包炎／棘上筋腱炎、および急性通風性関節炎の治療に使用されている。典型的な用量は、１５０ｍｇ〜２００ｍｇを１日２回である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、インビボおよびインシリコのデータに基づいている。以下に列挙される化合物は、スリンダクと併用して使用されたときに脆弱Ｘ症候群の治療に有用であると特定された。これは、特許アルゴリズムを用いて取得されたインシリコデータと以下のインビボデータに基づいており、当該アルゴリズムによって、化合物Ａとして列挙される化合物が、スリンダクとともに、脆弱Ｘ症候群の治療において相乗的な併用作用をもたらすと示唆されている。
【００１１】
本発明の第一の態様において、請求項１に記載の使用のためのキットが提供される。
【００１２】
本発明の第二の態様において、請求項１８に記載のキットが提供される。
【００１３】
本発明の第三の態様において、請求項２０に記載の使用のための組成物が提供される。
【００１４】
本発明の第四の態様において、請求項２２に記載の組成物が提供される。
【００１５】
本発明の第五の態様において、請求項２４に記載の方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、インビボ試験におけるスリンダクの結果を示す。
【図２】図２は、インビボ試験におけるメトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）の結果を示す。
【図３】図３は、インビボ試験におけるスリンダクとイブジラスト（ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）の結果を示す。
【図４】図４は、インビボ試験におけるスリンダクとセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）の結果を示す。
【図５】図５は、インビボ試験におけるスリンダクとケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）の結果を示す。
【図６】図６は、インビボ試験におけるスリンダクとカンナビジオール（ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ）の結果を示す。
【図７】図７は、インビボ試験におけるスリンダクとミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）の結果を示す。
【図８】図８は、インビボ試験におけるスリンダクとトピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
脆弱Ｘは症候群であるため、患者には多くの様々な兆候と症状が存在する。そうした兆候および症状としては、例えば認知能力、遂行能力および言語能力、短期記憶、実行機能、視覚記憶ならびに視覚−空間の関連性の困難などの知的障害；自閉症；例えば目を合わせることを避ける、凝視嫌悪、社会的相互作用を開始するまでに長時間かかる、および友人関係の形成の困難などの社会不安（すなわち社会的相互作用における困難）；集中力が非常に乏しい、視覚刺激、聴覚刺激、触覚刺激および臭覚刺激に対する過感受性、散漫性、衝動性、落ち着きがない、ならびに過活動をはじめとする多動性で反復性の行動；気分の変動、興奮性、自傷および攻撃性をはじめとする破壊的な行動；強迫性障害（ＯＣＤ：ｏｂｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；例えば斜視などの眼科的な問題；けいれん；情報を一時的に保存しながら、同情報または他の情報を処理することを含む作業記憶の困難性；音韻記憶の困難性（または口頭の作業記憶の困難性）；ならびに脆弱Ｘが関連した原発性卵巣機能不全症（ＦＸＰＯＩ；ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｏｖａｒｉａｎ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）が挙げられる。
【００１８】
本発明において、スリンダクおよび化合物Ａを含むキットまたは組成物を使用して、上記の症状の１つまたは複数を治療する。したがって、当該キットまたは組成物は、脆弱Ｘ症候群の有効的な治療法である。好ましくは、本発明によるキットまたは組成物は、社会不安、多動、記憶喪失および／または破壊的行動を含む症候群の典型的な症状を患者が呈したときに脆弱Ｘ症候群の治療に使用される。より好ましくは、本発明によるキットまたは組成物は、脆弱Ｘ症候群の治療に使用され、この場合において患者は、多動、記憶喪失および／または破壊的行動を呈している。
【００１９】
「多動」という用語は、当分野におけるその通常の意味を有する。多動は、集中力が非常に乏しいこと、視覚刺激、聴覚刺激、触覚刺激および臭覚刺激に対する過感受性、散漫性、衝動性、落ち着きがない、および／または過活動を含む場合がある。
【００２０】
「社会不安」という用語は、当分野におけるその通常の意味を有する。社会不安は、社会的相互作用の困難性または社交性の低さと呼ばれる場合もある。社会不安には、目を合わせることを避ける、凝視嫌悪、社会的相互作用を開始するまでに長時間かかる、社会的回避または引きこもり、および友人関係の形成の困難を含む場合がある。
【００２１】
「記憶喪失」という用語は、当分野におけるその通常の意味を有する。短期間または長期間のいずれかで情報を保持することができないことを指す。記憶障害と呼ばれる場合もある。認知能力、遂行能力および言語能力、実行機能ならびに視覚記憶の困難性を含む場合がある。さらに、短期記憶とも呼ばれる作業記憶（すなわち、情報を一時的に保存しながら、同情報または他の情報を処理すること）の困難性、および音韻記憶（または口頭の作業記憶）の困難性を含む場合がある。
【００２２】
「破壊的行動」という用語は、当分野におけるその通常の意味を有する。反復的行動を含む場合もある。さらに気分の変動、興奮性、自傷および攻撃性を含む場合もある。
【００２３】
スリンダクは吸収された後、以下の２つの主要な生体内変化を受けることが知られている：（ｉ）硫化代謝産物への可逆的な還元、および（ｉｉ）スルホン代謝産物への不可逆的な酸化。しかしスリンダクが脆弱Ｘ症候群を治療するメカニズムはまだ判明していない。それゆえ誤解を避けるために、スリンダクに関する参照はすべて、その代謝産物（硫化代謝産物およびスルホン代謝産物の両方）も包含する。
【００２４】
本発明において、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、以下のリストから選択される：ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、セルトラリン、チデグルシブ（ｔｉｄｅｇｌｕｓｉｂ）、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント（ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、シルデナフィル、タダラフィル、ガバペンチン、スチリペントール、ドネペジル、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピリマート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、フシジン酸、ロラゼパム、フェノバルビタール、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤、クロルジアゼポキシド、スタウロスポリン、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、プロガビド、ツルラムパトル（ｔｕｌｒａｍｐａｔｏｒ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、デクスメチルフェニデート、オグレミラスト、レベチラセタム、ならびにビガバトリン。
【００２５】
好ましい実施形態では、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、以下のリストから選択される：ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、ケルセチン、リチウム、セルトラリン、トピラマート、カンナビジオール、チデグルシブ、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、ザルダベリン、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、カルバマゼピン、ミドスタウリン、ガバペンチン、スチリペントール、フェノバム、およびドネペジル。
【００２６】
より好ましくは、化合物Ａは、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、ケルセチン、リチウム、セルトラリン、トピラマート、カンナビジオール、ザルダベリン、イブジラスト、ファスジル、ミドスタウリン、フェノバム、メトプロロールおよびドネペジルから選択される。より好ましくは、化合物Ａは、イブジラスト、セルトラリン、ケルセチン、カンナビジオール、ミノサイクリン、トピラマートおよびメトプロロールから選択される。
【００２７】
最も好ましくは、化合物Ａは、イブジラスト、セルトラリン、ケルセチン、カンナビジオール、ミノサイクリン、およびトピラマートから選択される。
【００２８】
ミノサイクリンは、尋常性ざ瘡の治療に普遍的に使用されるテトラサイクリン系抗生物質である。
【００２９】
ドキシサイクリンは、抗菌活性を呈する合成の広域スペクトルテトラサイクリン系抗生物質である。細菌性肺炎および尋常性ざ瘡の治療に普遍的に使用されている。
【００３０】
ロバスタチンは、アスペルギルス・テレウス株から単離されたコレステロール降下薬である。
【００３１】
メトホルミンは、非インスリン依存性糖尿病の治療に使用されるビグアニド血糖降下薬である。
【００３２】
没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）は、エピガロカテキン−３−没食子酸塩としても知られており、エピガロカテキンと没食子酸のエステルであり、カテキンの一種である。緑茶中に高含量で存在する。
【００３３】
セルトラリンは、大鬱病性障害の治療に使用される選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。
【００３４】
リチウム薬品は、精神疾患の治療に普遍的に使用されている。
【００３５】
ケルセチンは、多くの果実、野菜および穀物中に存在する植物フラバノールである。栄養補助食品、飲料および食物に使用されている。抗酸化活性を有し、非特異的なタンパク質キナーゼ酵素阻害性能と、他の多面的な作用を有することも知られている。
【００３６】
トピラマートは、てんかんの治療に使用されるスルファミン酸塩改変フルクトースジアセトニド（ｄｉａｃｅｔｏｎｉｄｅ）である。
【００３７】
カンナビジオールは、植物性カンナビノイドである。
【００３８】
チデグルシブは、低分子非ＡＴＰ競合型グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）阻害剤である。現在、アルツハイマー病での用途の可能性について調査されている。
【００３９】
ラモトリジンは、抗けいれん薬品として使用される合成フェニルトリアジンである。てんかんと双極性障害の治療に普遍的に使用されている。
【００４０】
アカンプロセートは合成アミノ酸であり、アルコール依存症とアルコール中毒の管理に使用される神経伝達物質アナログである。
【００４１】
ガナキソロンは、アロプレグナノロンの３β−メチル化合成アナログであり、神経ステロイドと呼称される化合物類に属している。現在、てんかんの治療に関して調査されている。
【００４２】
バスイムグルラントは、ｍＧｌｕ５ネガティブアロステリック調節因子であり、鬱病および大鬱病性障害の治療に関して調査されている。
【００４３】
マボグルラントは、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである。
【００４４】
メチルフェニデートは、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激剤である。注意欠陥障害およびナルコレプシーの治療に普遍的に使用される。
【００４５】
Ｌ−カルニチンは、レボカルニチンとも呼ばれるアミノ酸誘導体である。カルニチン欠損症の治療に普遍的に使用される。Ｌ−アセチルカルニチンは、Ｌ−カルニチンのアセチル化型である。
【００４６】
ザルダベリンは、ホスホ−ジエステラーゼ４の阻害剤である。
【００４７】
イブジラストは、抗炎症剤および神経保護薬である。喘息および脳卒中の治療に普遍的に使用される。
【００４８】
メトプロロールは、選択的アドレナリン作動性β−１遮断薬であり、高血圧、狭心症および心筋梗塞の治療に普遍的に使用される。
【００４９】
ペンブトロールは、非選択的ベータ遮断薬であり、降圧薬および抗狭心症薬として使用される。
【００５０】
ファスジルは、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬および血管拡張剤である。脳血管けいれんの治療に使用される。
【００５１】
カルバマゼピンは、三環式化合物であり、抗けいれん薬である。けいれんの治療に普遍的に使用される。
【００５２】
ミドスタウリンは、合成インドロカルバゾール（ｉｎｄｏｌｏｃａｒｂａｚｏｌｅ）マルチキナーゼ阻害薬である。急性骨髄性白血病および全身性肥満細胞症の治療に使用される。
【００５３】
ガバペンチンは、抗けいれん薬であり、てんかんおよび神経因性疼痛の治療に使用される。
【００５４】
スチリペントールは、てんかんの治療に使用される抗けいれん薬である。
【００５５】
フェノバムは、イミダゾール誘導体である。
【００５６】
ドネペジルは、アルツハイマー病の治療に使用される経口アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【００５７】
好ましい実施形態では、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、以下のリストから選択される：ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチン、テトラサイクリン、カンナビジオール、クルクミン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アピゲニン、テルミサルタン、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、インジルビン、プレガバリン、バクロフェン、アルバクロフェン、メマンチン、エスクロルビノール、フェノバム、リルゾール、ガボキサドール、プロガビド、ツルラムパトル、ケタミン、デカン酸、ピラセタム、プラミラセタム、およびデクスメチルフェニデート。最も好ましくは、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、ロバスタチン、メトホルミン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ−緑茶抽出物）、リチウム、チデグルシブ、ラモトリジン、アカンプロセート、ガナキソロン、バスイムグルラント、マボグルラント、メチルフェニデート、Ｌ−カルニチン、Ｌ−アセチルカルニチンから選択される。上述の化合物は、脆弱Ｘ症候群の治療に関する承認適応症外使用または臨床試験から知られている。これらの薬剤は、特許アルゴリズムから作成されたインシリコデータに基づき、スリンダクと併用して使用されたときに脆弱Ｘ症候群の治療において相乗効果を示すと特定された。
【００５８】
好ましい実施形態では、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、以下のリストから選択される：ザルダベリン、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、ファスジル、クリサボロール、Ｓ−ロリプラム、アプレミラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、ジピリダモール、ドロタベリン、プロペントフィリン、カフェイン、パパベリン、トラピジル、フラボキサート、アンレキサノクス（ａｍｌｅｘａｎｏ  Ｘ）、ペントキシフィリン、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール、アセブタロール（ａｃｅｂｕｔａｌｏｌ）、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メチプラノロール、オクスプレナロール（ｏｘｐｒｅｎａｌｏｌ）、ピンドロール、テルタトロール、チモロール、トピリマート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）、チアネプチン、ケルセチン、ジスルフィラム、イマチニブ、ゲフィチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、オグレミラスト、およびフシジン酸。最も好ましくは、ザルダベリン、イブジラスト、メトプロロール、ペンブトロール、およびファスジルから選択される。これらの化合物は、インシリコデータに基づき、スリンダクと併用して使用されたときに脆弱Ｘ症候群の治療において相乗効果を示すと特定された。
【００５９】
好ましい実施形態では、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、以下のリストから選択される：カルバマゼピン、カルノソール、リルゾール、ルテオリン、カルノシン酸、レスベラトロール、メチルフェニデート、メナジオン、タウリン、ナイアシン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、
ジアゼパムおよび他の「アゼパム」類薬剤。最も好ましくは、カルバマゼピンである。これらの化合物は、インシリコデータに基づき、スリンダクと併用して使用されたときに脆弱Ｘ症候群の治療において相乗効果を示すと特定された。
【００６０】
好ましい実施形態では、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、ミドスタウリン、ルキソリチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ、およびカルフィルゾミブから選択される。最も好ましくは、ミドスタウリンである。これらの化合物は、脆弱Ｘ症候群の治療に関する臨床試験において特定されたが、いまだ承認されていない。これらも、インシリコデータに基づき、スリンダクと併用して使用されたときに脆弱Ｘ症候群の治療において相乗効果を示すと特定された。
【００６１】
好ましい実施形態では、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、およびアバナフィルから選択され、最も好ましくは、シルデナフィルおよびタダラフィルである。これらの化合物は、スリンダクと似たメカニズムを介して作用する。これらも、インシリコデータに基づき、スリンダクと併用して使用されたときに脆弱Ｘ症候群の治療において相乗効果を示すと特定された。
【００６２】
好ましい実施形態では、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、ガバペンチン、スチリペントール、ガナキソロン、カンナビジオール、ロラゼパム、フェノバルビタール、レベチラセタムおよびビガバトリンから選択される。最も好ましくは、ガバペンチン、スチリペントール、およびガナキソロンである。これらの薬剤は、抗てんかん作用を有することが知られている。これらも、インシリコデータに基づき、スリンダクと併用して使用されたときに脆弱Ｘ症候群の治療において相乗効果を示すと特定された。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明によるキットまたは組成物に関し、化合物Ａは、フェノバム、スタウロスポリン、ミドスタウリン、タウリン、ルテオリン、メマンチン、およびドネペジルから選択される。これらの薬剤は、記憶障害を治療することが知られている。これらも、インシリコデータに基づき、スリンダクと併用して使用されたときに脆弱Ｘ症候群の治療において相乗効果を示すと特定された。
【００６４】
本明細書において使用される場合、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸または塩基との塩である。薬学的に許容可能な酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸、および例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が挙げられる。薬学的に許容可能な塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）のヒドロキシド、および例えばアルキルアミン、アリールアミン、または複素環アミンなどの有機塩基が挙げられる。
【００６５】
本発明によるキットまたは組成物は、様々な剤型で投与され得る。１つの実施形態では、経口投与、直腸投与、非経口投与、鼻内投与または経皮投与などに適したフォーマットで、または吸入もしくは座薬による投与に適したフォーマットで製剤化され得る。
【００６６】
本発明によるキットまたは組成物は、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンディ、水性懸濁液または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒など、経口投与され得る。好ましくは、キットまたは組成物は、例えば錠剤およびカプセルなどの経口投与に適するように製剤化される。
【００６７】
本発明によるキットまたは組成物は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮、または点滴技術によるいずれであっても非経口投与され得る。座薬としても投与され得る。
【００６８】
本発明によるキットまたは組成物は、吸入でも投与され得る。吸入メカニズムによる利点は、経口経路で摂取される多くの医薬品と比較して、血液が豊富に供給される領域に直接送達されることである。肺胞が非常に大きな表面積を有し、血液が豊富に供給されており、さらに初回通過代謝がバイパスされるため、吸収が非常に素早い。
【００６９】
本発明はさらに、本発明によるキットまたは組成物を含む吸入用デバイスを提供する。典型的には、当該デバイスは、定量吸入器（ＭＤＩ：ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）であり、吸入器の外側に医薬品を押し出すための薬学的に許容可能な化学推進剤を含有する。
【００７０】
本発明によるキットまたは組成物は、鼻内投与でも投与され得る。鼻腔は高度に透過性の組織であり、医薬品に対し非常に受容的であり、素早く、そして効率的に医薬品を吸収する。鼻内薬剤送達は、痛みが少なく、注射よりも非侵襲的であるため、患者にとっても不安が少ない。この方法では吸収は非常に素早く、通常、初回通過代謝はバイパスされることから、患者間での変動が低下する。本発明はさらに、本発明によるキットまたは組成物を含む鼻内用デバイスを提供する。
【００７１】
本発明によるキットまたは組成物は、経皮投与でも投与され得る。局所送達に対して、経皮パッチおよび経粘膜パッチ、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液が採用され得る。したがって本発明は、本発明によるキットまたは組成物を含む経皮パッチも提供する。
【００７２】
本発明によるキットまたは組成物は、舌下投与でも投与され得る。したがって本発明は、本発明によるキットまたは組成物を含む舌下錠も提供する。
【００７３】
本発明によるキットまたは組成物は、患者の正常な代謝以外のプロセスによる物質の分解を低下させる剤とともに製剤化されてもよく、例えば抗菌剤、または患者内に存在し得るプロテアーゼ酵素の阻害剤、または患者上に、もしくは患者内で生存する共生寄生生物または寄生生物中に存在し得、化合物を分解する能力を有するプロテアーゼ酵素の阻害剤などの剤とともに製剤化されてもよい。
【００７４】
経口投与用の分散液は、シロップ、エマルションおよび懸濁液であってもよい。
【００７５】
懸濁液およびエマルションは、担体として、例えば天然ゴム、アガー、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールなどを含有し得る。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物とともに、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、例えばプロピレングリコールなどのグリコールなどの薬学的に許容可能な担体、およびもし所望の場合には適切な量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。
【００７６】
注射用溶液または点滴用溶液は、担体として、例えば滅菌水などを含有し得、または好ましくは、滅菌された等張性の生理食塩水溶液の形態であり得る。
【００７７】
本発明の実施形態において、本発明によるキットまたは組成物は、脆弱Ｘ症候群の治療に有効な量で投与される。有効量は当業者には明白であり、例えば年齢、性別、体重などの多くの因子に依存し、医師により決定することができる。
【００７８】
好ましい実施形態では、スリンダクの少なくとも１回の投与量は、５ｍｇ〜４００ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ〜３００ｍｇ、最も好ましくは、１５０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。スリンダクの少なくとも１回の投与量に対する下限値は、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまたは２００ｍｇである。投与量の上限は、好ましくは４００ｍｇ、３９０ｍｇ、３８０ｍｇ、３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、３５０ｍｇ、３４０ｍｇ、３３０，ｍｇ、３２０ｍｇ、３１０ｍｇ、３００ｍｇ、２９０ｍｇ、２８０ｍｇ、２７０ｍｇ、２６０ｍｇ、２５０ｍｇ、２４０ｍｇ、２３０ｍｇ、２２０ｍｇまたは２１０ｍｇである。上述の範囲の下限値または上限値のいずれも互いに組み合わせることができ、および本明細書に開示される。上述の投与量のいずれも、１日に１回、１日に２回、１日に３回、または１日に４回、投与され得る。
【００７９】
本発明によるキットまたは組成物において、上述のスリンダクの任意の単位投与量と、上述の化合物Ａの任意の単位投与量を組み合わせることができる。
【００８０】
本発明によるキットまたは組成物は、複数の薬剤の投与を提供し、それらは同時に、連続して、または個別に投与され得る。それらは必ずしも一緒にはパッケージされない（しかしこれは本発明の１つの実施形態である）。また、それらは必ずしも同時には投与されない。本明細書において使用される場合、「個別」の投与とは、同じ投薬レジメン全体（多くの日数を含み得る）の一部として薬剤が投与され、しかし同日に投与されることが好ましいことを意味する。本明細書において使用される場合、「同時に」とは、薬剤が、一緒に摂取される、または単一組成物として製剤化されることを意味する。本明細書において使用される場合、「連続して」とは、薬剤が、およそ同時に投与されること、好ましくは互いに約１時間以内に投与されることを意味する。好ましくは、キットは同時に投与される。すなわち、一緒に摂取される、または単一組成物として製剤化される。最も好ましくは、キットは、単一組成物として製剤化される。
【００８１】
本発明の実施形態において、キットは、少なくとも１日１回、投与される。好ましくは、キットは、１日１回の投与量として投与される。好ましくは、１日１回の投与量は、同時に投与される。すなわちスリンダクと化合物Ａは、一緒に摂取される、または単一組成物として製剤化される。この実施形態において、最も好ましくは、キットは、単一組成物として製剤化される。好ましくは、１日１回の投与量は、２００ｍｇ〜４００ｍｇのスリンダク、好ましくは、３００ｍｇ〜４００ｍｇのスリンダクを含有する。
【００８２】
好ましくは、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇまたは４００ｍｇのスリンダクを含む。また、連続して、すなわちおよそ同時に、好ましくは互いに約１時間以内に投与され得る。
【００８３】
本発明の実施形態において、キットは、１日２回、投与され得る。好ましくは、それぞれの１日投与量は、同時に投与される。すなわちスリンダクと化合物Ａは、一緒に摂取される、または単一組成物として製剤化される。この実施形態において、最も好ましくは、キットは、１日２回投与される単一組成物として製剤化される。好ましくは、各投与量は、１５０ｍｇ〜２００ｍｇのスリンダクを含有し、スリンダクの総計の１日用量は、３００ｍｇ〜４００ｍｇである。最も好ましくはそれぞれの１日投与量は、２００ｍｇのスリンダクを含有し、スリンダクの総計の１日用量は、４００ｍｇである。またそれぞれの１日投与量は連続して投与され得る。すなわちスリンダクと化合物Ａは、およそ同時に、好ましくは互いに約１時間以内に投与される。
【００８４】
本発明の実施形態において、キットは、１日３回、投与され得る。好ましくは、それぞれの１日投与量は、同時に投与される。すなわちスリンダクと化合物Ａは、一緒に摂取される、または単一組成物として製剤化される。この実施形態において、最も好ましくは、キットは、１日３回投与される単一組成物として製剤化される。好ましくは、各投与量は、１００ｍｇ〜１３０ｍｇのスリンダクを含む。またそれぞれの１日投与量は、連続して、すなわちおよそ同時に、好ましくは互いに約１時間以内に投与され得る。
【００８５】
本発明の実施形態において、キットは、１日４回、投与され得る。好ましくは、それぞれの１日投与量は、同時に投与される。すなわちスリンダクと化合物Ａは、一緒に摂取される、または単一組成物として製剤化される。この実施形態において、最も好ましくは、キットは、１日４回投与される単一組成物として製剤化される。好ましくは、各投与量は、７５ｍｇ〜１００ｍｇのスリンダクを含む。またそれぞれの１日投与量は、連続して、すなわちおよそ同時に、好ましくは互いに約１時間以内に投与され得る。
【００８６】
本発明の実施形態において、組成物は、少なくとも１日１回、投与される。好ましくは、キットは、１日１回の投与量として投与される。好ましくは、１日１回の投与量は、２００ｍｇ〜４００ｍｇのスリンダク、好ましくは、３００ｍｇ〜４００ｍｇのスリンダクを含有する。好ましくは、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇまたは４００ｍｇを含む。
【００８７】
あるいは組成物は、１日２回投与され得る。好ましくは、各投与量は、１５０ｍｇ〜２００ｍｇのスリンダクを含有し、スリンダクの総計の１日用量は、３００ｍｇ〜４００ｍｇである。好ましくは、１５０ｍｇまたは２００ｍｇを含む。最も好ましくはそれぞれの１日投与量は、２００ｍｇのスリンダクを含有し、スリンダクの総計の１日用量は、４００ｍｇである。
【００８８】
あるいは組成物は、１日３回投与され得る。好ましくは、各投与量は、１００ｍｇ〜１３０ｍｇのスリンダクを含む。
【００８９】
あるいは組成物は、１日４回投与され得る。好ましくは、各投与量は、７５ｍｇ〜１００ｍｇのスリンダクを含む。
【００９０】
好ましくは、投薬レジメンは、スリンダクの総１日投与量が、４００ｍｇを超えないような投薬レジメンである。好ましくは、化合物Ａの総１日投与量は、メーカーにより推奨される最大１日投与量を超えない。脆弱Ｘ症候群を治療するために、キットおよび／または組成物は、慢性的な投薬レジメン、すなわち慢性的で長期間の治療において使用される。
【００９１】
また本発明は、脆弱Ｘ症候群の治療における使用のための医薬品の製造のための本明細書に記載のキットまたは組成物にも関する。本発明のこの実施形態は、上述の好ましい特性のいずれかを有し得る。
【００９２】
また本発明は、本明細書に記載のキットまたは組成物を患者に投与することを含む、脆弱Ｘ症候群の治療方法にも関する。本発明のこの実施形態は、上述の好ましい特性のいずれかを有し得る。投与方法は、上述の経路のいずれかによるものであり得る。
【００９３】
また本発明は、脆弱Ｘ症候群を有する患者の治療のための医薬品の製造のためのスリンダク、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関するものであり、この場合において当該患者は、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩を投与されている。本発明のこの実施形態は、上述の好ましい特性のいずれかを有し得る。
【００９４】
また本発明は、脆弱Ｘ症候群を有する患者の治療のための医薬品の製造のための化合物Ａ、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関するものであり、この場合において当該患者は、スリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩を投与されている。本発明のこの実施形態は、上述の好ましい特性のいずれかを有し得る。
【００９５】
また本発明は、脆弱Ｘ症候群の治療のための医薬品の製造のためのスリンダクまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関するものである。本発明のこの実施形態は、上述の好ましい特性のいずれかを有し得る。
【００９６】
疑義を回避するために、本発明は、インビボで反応して本発明の化合物を生じさせるプロドラッグも包含する。
【００９７】
以下の実験は、本発明を解説するものである。
【００９８】
実験１
動物
Ｆｍｒ１ノックアウト２（Ｆｍｒ１  Ｋ０２）マウスは、Ｆｍｒ１（Ｍｉｅｎｔｊｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）のプロモーターと第一エクソンを欠失させることにより作製された。Ｆｍｒ１  Ｋ０２は、タンパク質とｍＲＮＡの両方ともがヌルである。本実験において、本発明者らは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊをバックグラウンドとして作製されたＦｍｒ１  Ｋ０２と野生型（ＷＴ）の同腹仔を使用して、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドへの戻し交配を繰り返し、８世代を超えて作製した。
【００９９】
動物の飼育
Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスは、温度（２１±１℃）、１２時間の明暗サイクル（午前７時〜午後７時まで点灯）の湿度調整された部屋において、同じ遺伝子型の群の１ケージ当たり４〜５匹で飼育された。食物と水は自由に摂取可能であった。市販のプラスチックケージでマウスは飼育され、実験は、ＵＫ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ，１９８６の要件に従って実施された。プロトコールは、チリ大学機関審査委員会のＩＥＢによりレビューされ、承認された。すべての実験は、遺伝子型と薬剤治療に関して盲検化されたＦＲＡＸＡ−ＤＶＩスタッフで実施された。別々の調査官が投与溶液を調製およびコード化し、実験治療群にマウスを割り当て、動物に投与し、行動データを収集した。
【０１００】
治療群
実験では化合物／化合物の組み合わせ当たり４つの治療群があり、１治療群当たり１０匹のオスマウスが使用された（すべて８週齢）：グループ１：Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスはビヒクルで処置された（Ｆｍｒ１  Ｋ０２−Ｖ）、グループ２：野生型同腹仔マウスはビヒクルで処置された（ＷＴ−Ｖ）、グループ３：Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスは、化合物で治療された（Ｆｍｒ１  ＫＯ−［薬剤名］）。グループ４：野生型同腹仔は、化合物で治療された（ＷＴ−［薬剤名］）。
【０１０１】
化合物情報
スリンダクは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。同義語  （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸。
メトプロロールは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。同義語  （±）−メトプロロール  （＋）−酒石酸塩、（±）  １  −（イソプロピルアミノ）−３−［ｐ−（β−メトキシエチル）フェノキシ］−２−プロパノール  （＋）−酒石酸塩、ロプレッサー（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）。
【０１０２】
投与
図１：
スリンダク：５ｍｇ／ｋｇを、皮下移植された浸透ミニポンプ（ＡＬＺＥＴ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｐｕｍｐｓ  Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ，  ＵＳＡ）により１５日間送達した。
図２：
メトプロロール：１０ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。
図３：
スリンダク：５ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。イブジラスト：３ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。ＫＯ＋Ｓｕｌ／Ｉｂｕ：スリンダクを５ｍｇ／ｋｇ、およびイブジラストを３ｍｇ／ｋｇで、皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。
図４：
スリンダク：５ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。セルトラリン：１ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。ＫＯ＋Ｓｕｌ／Ｓｅｒ：スリンダクを５ｍｇ／ｋｇ、およびセルトラリンを１ｍｇ／ｋｇで、皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。
図５：
スリンダク：５ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。ケルセチン：１ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。ＫＯ＋Ｓｕｌ／Ｑｕｅｒ：スリンダクを５ｍｇ／ｋｇ、およびケルセチンを１００ｍｇ／ｋｇで、皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。
図６：
スリンダク：５ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。カンナビジオール：５ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。ＫＯ＋Ｓｕｌ／ＣＢＤ：スリンダクを５ｍｇ／ｋｇ、およびカンナビジオールを５ｍｇ／ｋｇで、皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。
図７：
スリンダク：５ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。ミノサイクリン：３０ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。ＫＯ＋Ｓｕｌ／Ｍｉｎ：スリンダクを５ｍｇ／ｋｇ、およびミノサイクリンを３０ｍｇ／ｋｇで、皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。
図８：
スリンダク：５ｍｇ／ｋｇを皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。ＫＯ＋Ｓ＋Ｔ  スリンダクを５ｍｇ／ｋｇ、およびトピラマートを４７ｍｇ／ｋｇで、皮下移植された浸透ミニポンプにより１５日間。
【０１０３】
行動試験
実験について、すべてのマウスは同じ装置で１回試験された。試験の前にマウスは数分間装置に置かれ、その後に実験が行われた。装置は、湿ったティッシュと乾燥したティッシュで綺麗にされ、その後に各マウスを試験した。目的は、すべての実験対象に対し、わずかだが一定のバックグラウンドのマウス臭気を生成するためであった。試験官は、すべての試験およびデータ解析の間、遺伝子型と治療に関して盲検化された。本発明者らは、体重減少、脱毛、歩行、開眼、眼脂、および全体的な行動を評価した。すべての兆候が、全治療が、全時点で、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスおよびＷＴの同腹仔に忍容性良好であったことを示した。
【０１０４】
オープンフィールド
オープンフィールド装置を使用して、多動を試験した。装置は、１０ｘ１０ｃｍのグリッドに分けられた、５０ｘ９ｘ３０ｃｍの灰色のＰＶＣで囲まれたアリーナであった。マウスは、試験の５〜２０分前に実験室に持ち込まれた。マウスは、角のスクエア内に、角に向き合って置かれ、３分間観察された。全身が入ったスクエアの数（自発運動）が計数された。フィールド内のマウスの移動はビデオ追跡デバイス（バージョン  ＮＴ４．０、Ｖｉｅｗｐｏｉｎｔ社）を用いて３分間記録された。
【０１０５】
巣作り
試験は個々のケージで行われた。通常の寝床は、０．５ｃｍの深さまで床を覆った。各ケージに５ｃｍ平方の圧縮コットン中綿である「Ｎｅｓｔｌｅｔ」（Ａｎｃａｒｅ社）を供給した。マウスは１時間、巣作りケージに個々に置かれた。その後に暗フェーズとし、結果は翌朝に評価された。巣の建設は、５ポイントスケールでスコア化された。
【０１０６】
スコア１：Ｎｅｓｔｌｅｔの大部分が触れられなかった（＞９０％がそのまま）。
スコア２：Ｎｅｓｔｌｅｔは、部分的に引き裂かれた（５０〜９０％がそのまま）。
スコア３：Ｎｅｓｔｌｅｔは、ほとんどが断片となったが、多くの場合、識別可能な巣の場所はなかった：＜５０％のＮｅｓｔｌｅｔ。
スコア４：識別可能だが平らな巣＜９０％のＮｅｓｔｌｅｔが引き裂かれ、巣材は平らな巣に集められた。その周囲の５０％未満で、横になって丸まったマウスの高さよりも高い壁があった。
スコア５：（ほぼ）完璧な巣：＞９０％のＮｅｓｔｌｅｔが引き裂かれ、巣はクレーター状であった。その周囲の５０％超で、マウスの体高よりも高い壁があった。
【０１０７】
恐怖条件付け
状況的な恐怖条件付けに使用された依存的測定単位は、特定の状況での慣れない刺激（足へのショック）と慣れた刺激のペアの後のフリーズ反応とした。フリーズは、恐怖に対する種特異的な反応であり、「呼吸以外の動きの欠如」と規定されている。この反応は、嫌悪刺激の強さ、提示回数、および対象が獲得した学習度に応じて数秒から数分間、継続し得る。試験には、動物を新たな環境（暗い部屋）に置き、嫌悪刺激（足に、１秒の電気ショック、０．２ｍＡ）を与え、その後に取り出すこと、を含んだ。
【０１０８】
社会的相互作用
三部屋での社会性タスクでは、新たな社会的刺激（新たなマウス）への探索について、対象マウスを評価した。三部屋社会性アプローチタスクは、対象マウスに、新たなマウスか、または空のカップのいずれかとともに時間を過ごすという選択を対象マウスに提示したときの直接的な社会的アプローチ行動をモニタリングした。社会性は、対象マウスが、空の部屋よりも、マウスがいる部屋で長い時間過ごすことと規定される。社会的新規性に対する選好は、新たなマウスがいる部屋で長い時間過ごすことと規定される。装置は長方形の三部屋の箱であり、各部屋は、２０ｃｍ（長さ）ｘ４０．５ｃｍ（幅）ｘ２２ｃｍ（高さ）の大きさであった。分割壁は透明なｐｅｒｐｌｅｘで作製され、各部屋にアクセス可能となる小さな開口部（幅１０ｃｍｘ高さ５ｃｍ）が備わっていた。三部屋タスクは、下から照らされた（１０ルクス）。３回の１０分間トライアルにわたり、マウスに自由に三部屋装置を探索させた。トライアルの間、横の部屋のうちの１つに１個のワイヤーカップを逆さまにして置いた。新たなマウスは、他方の横の部屋で、別のワイヤーカップの下に置いた（新規マウス刺激）。真ん中の部屋は空のままとした。トライアル中の新規マウスの位置は、部屋の位置に対する選好を原因とした何らかの交絡の可能性を最小化するために釣り合いが取られた。新規マウスの探索に費やされた時間は、探索比としてスコア化された。
【０１０９】
常同行動
自発的な常同行動（頭部の動き）の比率を、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  （Ｃｏｌｕｍｂｕｓ社、ＯＨ）から得た改良自動化フォトセル検出装置を使用して評価した。試験プロトコールは、マウスを、ホームケージから取り出すこと、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓで作製された試験ケージ（２２ｘ２５ｘ２８ｃｍ）中にマウスを一匹で置くこと、を含んだ。馴化と、ハンドリングによるストレスから回復させるために２時間、マウスを平穏状態に置いてから、試験を開始した。食物と水が与えられた。各動物には、１時間当たりの平均常同行動頻度を表す常同行動スコアが与えられた。
【０１１０】
自己を毛づくろいする
各マウスを個々に、約４０ルクスで照らされた標準的なマウスケージ（長さ４６ｃｍ、幅２３．５ｃｍ、高さ２０ｃｍ）に置いた。試験ケージ中で５分間、馴化期間を置いたあと、全身領域を毛づくろいするために費やした累積時間に対する秒で各マウスをスコア化した。
【０１１１】
新規食物摂取抑制（Ｈｙｐｏｎｅｏｐｈａｇｉａ）
新しい場所で新しい食物を見せられたとき、マウスは警戒する。この警戒は食べるまでの待ち時間に反映される。動物に不安感が強ければ、待ち時間は長くなる。（群で飼育された動物と、一匹で飼育された動物の間での）試験の標準化を補助するために、新たな個々の一次的な保持ケージにマウスを入れ、その新しいケージ中で２０分間、試験部屋で過ごさせて適応させた。個別飼育も、食物嗜好の社会的伝達を妨げる。全乳性で砂糖が入ったコンデンスミルクを水で５０：５０に希釈し、新たな食べ物として使用する。マウスを一晩、食物制限する：すべての食物を前夜に取り除く（または汚食状態である場合には、綺麗な新しい寝床にマウスを入れる）。次いでマウス１匹当たり１ｇを与える。これは通常食べる量のおよそ３分の１である。集団飼育されている場合、食物片を充分に小さくして、すべてのマウスが等しく共有できるようにする。翌朝、試験を行い、試験が終了次第、食物を置き換える。装置は白いパースペクスベース（３０ｃｍ２）であり、そこに直径１．２ｃｍ、高さ０．９ｃｍのミルクで満たされた食物ウェルを接着剤で張り付けた。ベース上にマウスを留まらせ、ミルクの探索を促進するために、半透明のプラスチックの壺（およそ１．５ｌの容積、直径１５ｃｍで、注ぎ口がさらに２ｃｍ突き出ている）を逆さまに置き、食物ウェルの上に注ぎ口で小さなスペースを形成させた。これによってウェルとミルクにマウスの注意が集中するため、食物源の知覚または食物源への方向に影響を与え得る処置の効果を最小化させる。マウスはウェルから離れてウェル向きに置き、壺をそっと適所に下げ、尾をひっかけないように注意する。装置に置いてから、きちんと飲み始めるまでの待ち時間が計測される。ミルクで匂いをかぐ行為は計数されず、少なくとも２秒間、舐めなければならないとする。すべての糞便の数を数え、すべての排尿行為を記録する（これらの測定は、装置にいる時間に影響を受けることに注意されたい）。カットオフ時間は、２分である。この時間がおそらく、装置への馴化状態を維持しながら、不安レベルが低下する最適な時間である。試験パラメーターは、飲むまでの（累積の）待ち時間である。匂いが重要な役割を果たし得る他の試験と同様に、試験開始前に、非実験マウスを装置内に置かなければならない。
【０１１２】
行動データの統計解析
データは、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析され、次いで適切な場合にはテューキーの多重比較検定を使用して事後比較を行う。データは、平均、および平均標準誤差（ＳＥＭ）として表される。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０３で行われた。
【０１１３】
スリンダク
結果は図１に示す：
Ａ．スリンダクを用いた１５日間の慢性治療によって、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスにより呈された多動が正常化した。
Ｂ．スリンダクで治療されたＦｍｒ１  Ｋ０２マウスは、巣作り行動の正常化を示した。
Ｃ．状況記憶試験では、ＷＴ同腹仔のフリーズと比較して、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスのフリーズは減少した。スリンダクを用いた治療は、学習と記憶において、Ｆｍｒ１  ＫＯの欠損を改善した（ＫＯは、ＷＴと有意差はない、ｐ＝０．３９６８）。
Ｄ．Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスは、ＷＴマウスと比較して、社会性障害を示す、新規マウスの探索指標の有意な低下を示した（ｐ＜０．００５）。スリンダクは、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスにおいて、そうした障害を部分的に改善した。
【０１１４】
メトプロロール
結果は図２に示す：
Ａ．メトプロロールを用いた慢性治療によって、オープンフィールドで移動した総距離としてのＦｍｒ１  Ｋ０２マウスの多動性が正常化した（ｐ＜０．００５）。
Ｂ．巣作りは、メトプロロール治療の後、Ｆｍｒ１  Ｋ０２において部分的に回復した。
Ｃ．ＦＭＲＰタンパク質の欠如は、状況的な恐怖条件付けを損なう。メトプロロールを用いた慢性治療は、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスで観察された学習障害の改善に失敗した。
Ｄ．薬剤処置されたＷＴマウスと比較し、メトプロロールで処置されたＦｍｒ１  Ｋ０２マウスにおいて、社会性に有意差は見いだされなかった（ｐ＜０．０００１）。
【０１１５】
図１に示されるように、スリンダクを用いた慢性治療は、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスの表現型を有意に改善し、オープンフィールド行動および巣作り行動を完全に回復させた。一方で、状況的恐怖条件付けと社会性は部分的に回復させた。図２に示されるように、メトプロロールの慢性投与は、多動を正常化させ、巣作り行動と社会性を部分的に回復させることができた。これは、スリンダクとメトプロロールが、脆弱Ｘ症候群の治療に有用である証拠である。
【０１１６】
スリンダクとイブジラスト
図３に示されるように、スリンダクとイブジラストの併用は、他の行動試験に影響を与えることなく、社会性を回復させた。スリンダク単独、そしてイブジラスト単独でも社会性は回復されなかった使用用量で、相乗効果が認められた。オープンフィールド、恐怖条件付け、および巣作りは、スリンダクとイブジラストの併用で回復され、干渉は示さなかった。これは、スリンダクとイブジラストの併用がＦＸＳの治療に有用であり、相乗効果を示すことの証拠である。
【０１１７】
スリンダクとセルトラリン
図４に示されるように、スリンダクとセルトラリンの併用は、他の行動試験に影響を与えることなく、恐怖条件付けと社会性を回復させた。スリンダク単独、そしてセルトラリン単独でも社会性と恐怖条件付けが回復されなかった使用用量で、相乗効果が認められた。オープンフィールド、および巣作りは、スリンダクとセルトラリンの併用で回復され、干渉は示さなかった。これは、スリンダクとセルトラリンの併用がＦＸＳの治療に有用であり、相乗効果を示すことの証拠である。
【０１１８】
スリンダクとケルセチン
図５に示されるように、スリンダクとケルセチンの併用は、他の行動試験に影響を与えることなく、恐怖条件付けを回復させた。スリンダク単独、そしてケルセチン単独でも恐怖条件付けが完全には回復されなかった使用用量で、相乗効果が認められた。巣作りおよびオープンフィールドは、スリンダクとケルセチンの併用で回復され、干渉は示さなかった。スリンダクとケルセチンの併用は、社会性を回復させた。これは、スリンダクとケルセチンの併用がＦＸＳの治療に有用であり、相乗効果を示すことの証拠である。
【０１１９】
スリンダクとカンナビジオール
図６に示されるように、スリンダクとカンナビジオールの併用は、オープンフィールド、巣作り、および恐怖条件付けを完全に回復させた。スリンダクとカンナビジオールの併用で、社会性がわずかに改善された。２つの薬剤は互いに干渉しなかった。これは、スリンダクとカンナビジオールの併用がＦＸＳの治療に有用であることの証拠である。
【０１２０】
スリンダクとミノサイクリン
図７に示されるように、スリンダクとミノサイクリンの併用は、すべての行動試験を完全に活性化し、回復させた。２つの薬剤は互いに干渉しなかった。これは、スリンダクとミノサイクリンの併用がＦＸＳの治療に有用であることの証拠である。
【０１２１】
スリンダクとトピラマート
図８に示されるように、スリンダクとトピラマートの併用は、すべての行動試験を完全に活性化し、回復させた。２つの薬剤は互いに干渉しなかった。これは、スリンダクとトピラマートの併用がＦＸＳの治療に有用であることの証拠である。
【図１】
2021524837.tif 000003
【図２】
2021524837.tif 000004
【図３】
2021524837.tif 000005
【図４】
2021524837.tif 000006
【図５】
2021524837.tif 000007
【図６】
2021524837.tif 000008
【図７】
2021524837.tif 000009
【図８】
2021524837.tif 000010
【国際調査報告】
2021524837.tif 000011
2021524837.tif 000012
2021524837.tif 000013