(57)【要約】生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測するためのシステム、デバイス、および方法が開示される。予測は、標的リガンド−生体分子複合体構造を予測するために、テンプレートリガンド−生体分子複合体構造を利用する。システムおよびデバイスは、標的リガンド−生体分子複合体構造の予測を可能にするモジュールを含む。準備モジュールは、標的リガンドと、テンプレートリガンド−生体分子構造とを識別する情報を受信することができる。ファーマコフォアマッチャーモジュールは、テンプレートリガンドと標的リガンドとの間の共通のファーマコフォアを同定することができる。ドッキングモジュールは、テンプレートリガンドが生体分子の結合部位にある状態で、標的リガンドおよびテンプレートリガンドのファーマコフォアモデルをオーバーラップさせることにより、標的リガンドのドッキングしたリガンド位置を予測することができる。生体分子修正モジュールは、生体分子を修正して、ドッキングした標的リガンドと生体分子との間の衝突を減少させる。
2021500661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測する方法であって、
テンプレートリガンド−生体分子構造を受信するステップと、前記テンプレートリガンド−生体分子構造は、前記生体分子の結合部位にドッキングされたテンプレートリガンドを含んでおり、
前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを標的リガンドのファーマコフォアモデルと比較するステップと、
前記テンプレートリガンドが前記生体分子の結合部位にある状態で、前記標的リガンドのファーマコフォアモデルを前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップさせるステップと、
前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップしたときの、前記標的リガンドのファーマコフォアモデルの位置に基づいて、前記生体分子の結合部位における前記標的リガンドのドッキングした位置を予測するステップとを含む方法。
【請求項２】
複数のリガンド候補から標的リガンドを選択するステップをさらに含み、前記複数のリガンド候補の各々はテンプレートリガンドとは異なり、前記標的リガンドを選択するステップは、前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを前記複数のリガンド候補の個々の１つのファーマコフォアモデルと比較することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
複数のテンプレートリガンド−生体分子構造を受信するステップと、各テンプレートリガンド−生体分子構造は、前記生体分子の結合部位にドッキングした異なるテンプレートリガンドを有しており、前記複数のテンプレートリガンド−生体分子構造からの前記テンプレートリガンドの各々からの情報を組み合わせることによって前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを生成するステップとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記標的リガンドがその非結合状態で２つ以上の構造立体配座を有しており、一組の潜在的な標的リガンドの立体配座を列挙すること、および前記テンプレートリガンドが前記生体分子の結合部位にある状態で、前記潜在的な標的リガンドの立体配座の各々について、前記標的リガンドの個々のファーマコフォアモデルを前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップさせることによって、前記生体分子の結合部位における前記標的リガンドのドッキングした位置が予測される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記生体分子の結合部位における前記標的リガンドのドッキングした位置を予測するステップが、前記標的リガンドの立体配座の原子座標と前記生体分子の原子座標との間の少なくとも１つの衝突を無視することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
各標的リガンドの立体配座に対して、前記生体分子の原子座標を修正して、ドッキングした標的リガンドの立体配座の原子座標と前記生体分子の原子座標との間の衝突を減少させて、ドッキングした標的リガンドと変更された生体分子とを含む変更されたリガンド−生体分子構造を作成することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記変更された生体分子の結合部位における各標的リガンドの立体配座を予測することによって、各標的リガンドの立体配座の再ドッキングした位置を予測するステップと、
各標的リガンドの立体配座に対して、前記変更された生体分子の原子座標を修正して、前記標的リガンドの立体配座の再ドッキングした位置の原子座標と前記変更された生体分子の原子座標との間の衝突を減少させて、再ドッキングした標的リガンドと再変更された生体分子とを含む再変更されたリガンド−生体分子構造を作成するステップとをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
スコアリング関数を使用して、変更および再変更された各リガンド−生体分子構造をランク付けするステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
経験的活性の閾値を有する標的リガンドに対応する一部の上位の標的リガンドを同定するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
コンピュータシステムであって、
少なくとも１つのプロセッサと、
メモリに格納され、かつ前記少なくとも１つのプロセッサに結合された準備モジュールと、ここで、前記準備モジュールは、標的リガンドと、テンプレートリガンドおよび生体分子を含むテンプレートリガンド−生体分子構造とを同定する情報を受信するようにプログラムされており、
前記メモリに格納され、かつ前記少なくとも１つのプロセッサに結合されたファーマコフォアマッチャーモジュールと、ここで、前記ファーマコフォアマッチャーモジュールは、前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを前記標的リガンドのファーマコフォアモデルと比較することによって、前記テンプレートリガンドと前記標的リガンドとの間のファーマコフォアマッチを識別するようにプログラムされており、
前記メモリに格納され、かつ前記少なくとも１つのプロセッサに結合されたドッキングモジュールとを備え、ここで、前記ドッキングモジュールは、前記テンプレートリガンドが前記生体分子の結合部位にある状態で、前記標的リガンドのファーマコフォアモデルを前記テンプレートリガンドのファーマコフォアとオーバーラップさせることにより、前記テンプレートリガンド−生体分子構造における前記標的リガンドのドッキングしたリガンド位置を予測するようにプログラムされている、コンピュータシステム。
【請求項１１】
前記標的リガンドが、標的リガンドデータベース内の複数のリガンド候補から選択され、前記複数のリガンド候補の各々は、前記テンプレートリガンドとは異なり、前記標的リガンドを選択することは、前記ファーマコフォアマッチャーモジュールを使用して、前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを前記複数のリガンド候補の各個々の１つのファーマコフォアモデルと比較することを含む、請求項１０に記載のコンピュータシステム。
【請求項１２】
前記ドッキングモジュールは、前記ドッキングしたリガンドの位置を予測するときに、前記標的リガンドの原子座標と前記生体分子の原子座標との間の少なくとも１つの衝突を無視する、請求項１０に記載のコンピュータシステム。
【請求項１３】
前記メモリに格納され、かつ少なくとも１つのプロセッサに結合された生体分子修正モジュールをさらに備え、前記生体分子修正モジュールは、前記生体分子の原子座標を修正して、前記ドッキングした標的リガンド位置の原子座標と前記生体分子の原子座標との間の衝突を減少させて、変更された生体分子およびドッキングした標的リガンドを有する変更されたリガンド−生体分子構造を作成するようにプログラムされる、請求項１０に記載のコンピュータシステム。
【請求項１４】
前記標的リガンドが２つ以上の構造立体配座を有し、前記準備モジュールが複数の潜在的な標的リガンドの構造立体配座を列挙するようにプログラムされ、前記複数の潜在的な標的リガンドの構造立体配座の各々が前記ドッキングモジュールおよび前記生体分子修正モジュールによって処理される、請求項１３記載のコンピュータシステム。
【請求項１５】
前記メモリに格納され、かつ前記少なくとも１つのプロセッサに結合されたランク付けモジュールをさらに備え、前記ランク付けモジュールは、スコアリング関数を使用して、変更された各リガンド−生体分子構造をランク付けするようにプログラムされる、請求項１４に記載のコンピュータシステム。
【請求項１６】
コンピュータ可読プログラムを含む非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、前記コンピュータ可読プログラムは、コンピュータ上で実行されるときに、前記コンピュータに、
メモリに格納され、かつ少なくとも１つのプロセッサに結合された準備モジュールを使用して、標的リガンドと、テンプレートリガンド−生体分子構造とを同定する情報を受信するステップと、前記テンプレートリガンド−生体分子構造は、生体分子の結合部位にドッキングされたテンプレートリガンドを含んでおり、
前記メモリに格納され、かつ前記少なくとも１つのプロセッサに結合されたファーマコフォアマッチャーモジュールを使用して、前記テンプレートリガンドと前記標的リガンドとの間のファーマコフォアマッチを識別するステップと、前記ファーマコフォアマッチの識別は、前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルと前記標的リガンドのファーマコフォアモデルとを比較することを含んでおり、
前記メモリに格納され、かつ前記少なくとも１つのプロセッサに結合されたドッキングモジュールを使用して、前記標的リガンドのドッキングしたリガンド位置を予測するステップとを実行することにより、前記生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測させ、ここで、前記ドッキングモジュールは、前記テンプレートリガンドが前記生体分子の結合部位にある状態で、前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップさせるときの、前記標的リガンドのファーマコフォアモデルの位置に基づいて前記生体分子の結合部位における前記標的リガンドのドッキングした位置を予測する、コンピュータ可読記憶媒体。
【請求項１７】
前記標的リガンドが、標的リガンドデータベース内の複数のリガンド候補から選択され、前記複数のリガンド候補の各々は、前記テンプレートリガンドとは異なり、前記標的リガンドを選択することは、前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを前記複数のリガンド候補の各個々の１つのファーマコフォアモデルと比較することを含む、請求項１６に記載のコンピュータ可読記憶媒体。
【請求項１８】
初期のドッキングした位置を予測するステップは、前記標的リガンドの原子座標と前記生体分子の原子座標との間の少なくとも１つの衝突を無視することを含む、請求項１６に記載のコンピュータ可読記憶媒体。
【請求項１９】
前記コンピュータが、前記メモリに格納され、かつ前記少なくとも１つのプロセッサに結合された生体分子修正モジュールを使用して、前記生体分子の原子座標を修正するさらなるステップを実行し、修正が、
ドッキングしたリガンド位置の原子座標と前記生体分子の原子座標との間の衝突を特定するステップと、
衝突を減少させるために前記生体分子の原子座標を変更して、ドッキングした標的リガンドと変更された生体分子を含む変更されたリガンド−生体分子構造を作成するステップとを含む、請求項１６に記載のコンピュータ可読記憶媒体。
【請求項２０】
前記標的リガンドが２つ以上の構造立体配座を有しており、一組の潜在的な標的リガンドの立体配座を列挙すること、および前記テンプレートリガンドが前記生体分子の結合部位にある状態で、前記潜在的な標的リガンドの立体配座の各々について、前記標的リガンドの個々のファーマコフォアモデルを前記テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップさせることによって、前記生体分子の結合部位における前記標的リガンドのドッキングした位置が予測される、請求項１６に記載のコンピュータ可読記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、概して、コンピュータを使用して生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置の予測を支援することに関し、より具体的には、コンピュータを使用して誘導適合を受けることが可能な生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置の予測を支援することに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体分子は特定の機能を果たすことが多く、生体分子の機能を調節する能力は、疾患の治療および産業用生体分子用途の工学に有用である。生体分子の機能性は、１つまたは複数のリガンドが生体分子に結合しているかどうか、またどのように結合しているかによって調整されることがある。生体分子は、しばしば、１つまたは複数のリガンドが生体分子に結合し、それによって生体分子の機能を調節することができる領域（例えば、「活性部位」）を有する。例えば、競合的アンタゴニストは、生体分子の活性部位に結合し、それによって天然リガンドの結合を阻害することができる化合物である。生物学的機能は活性部位に結合する天然リガンドを必要とするため、競合的アンタゴニストは、生体分子がその生物学的機能を実行することを防ぐ。同様に、非競合的アンタゴニスもまたは、生体分子がその生物学的機能を実行するのを防ぐが、生体分子がもはやその生物学的機能を実行することができなくなるように（例えば、天然リガンドの結合をもはや収容することができなくなるように生体分子の立体配座を変化させる）、生体分子に結合して、何らかの方法で生体分子を変化させることによって（その三次元立体配座アンサンブルを変化させるなどによって）、そのようにする。アンタゴニストとは対照的に、アゴニストは生体分子に結合し、（機能を阻害するのではなく）生体分子の特定の機能を活性化することができる。
【０００３】
リガンドが生体分子に結合するとき、リガンド−生体分子複合体の三次元構造（リガンドが生体分子に結合しているときのリガンドと生体分子の両方の構造）を知ることは有用である。三次元構造は、リガンドと生体分子の間のどの相互作用が結合に重要であるかについての情報を提供し、それによって合理的な薬剤設計のための情報を提供することができる。三次元構造は、結合の自由エネルギーを計算するためにも使用することができる。残念ながら、リガンド−生体分子複合体の三次元構造を予測することは、特に、生体分子が誘導適合効果を受ける場合には、困難な場合がある。
【発明の概要】
【０００４】
一態様は、生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測するための方法を特徴とする。方法は、生体分子の結合部位にドッキングしたテンプレートリガンドを有するテンプレートリガンド−生体分子構造を受信し、テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを標的リガンドのファーマコフォアモデルと比較することを含む。テンプレートリガンドが生体分子の結合部位にある状態で、標的リガンドのファーマコフォアモデルが、テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップされる。テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップしたときの、標的リガンドのファーマコフォアモデルの位置に基づいて、標的リガンドに関して、生体分子の結合部位におけるドッキングした位置が予測される。
【０００５】
別の態様は、少なくとも１つのプロセッサ、準備モジュール、ファーマコフォアマッチャーモジュール、およびドッキングモジュールを有するコンピュータシステムを特徴とする。準備モジュールは、メモリに格納され、かつ少なくとも１つのプロセッサに結合されており、標的リガンドと、テンプレートリガンドおよび生体分子を含むテンプレートリガンド−生体分子構造とを同定する情報を受信するようにプログラムされている。ファーマコフォアマッチャーモジュールは、メモリに格納され、かつ少なくとも１つのプロセッサに結合されており、テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを標的リガンドのファーマコフォアモデルと比較することによって、テンプレートリガンドと標的リガンドとの間のファーマコフォアマッチを識別するようにプログラムされている。ドッキングモジュールは、メモリに格納され、かつ少なくとも１つのプロセッサに結合されており、テンプレートリガンドが生体分子の結合部位にある状態で、標的リガンドのファーマコフォアモデルをテンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップさせることによって、テンプレートリガンド−生体分子構造における標的リガンドのドッキングしたリガンド位置を予測するようにプログラムされている。
【０００６】
別の態様は、コンピュータ上で実行されるときに、コンピュータに生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測させるコンピュータ可読プログラムを有する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体を特徴とする。生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置に関する予測を行うことは、種々のステップを実行することを含む。１つのステップは、メモリに格納され、かつ少なくとも１つのプロセッサに接続された準備モジュールを使用して、標的リガンドと、テンプレートリガンド−生体分子構造とを同定する情報を受信することを含む。テンプレートリガンド−生体分子構造は、生体分子の結合部位にドッキングされたテンプレートリガンドを有する。別のステップは、メモリに格納され、かつ少なくとも１つのプロセッサに結合されたファーマコフォアマッチャーモジュールを使用して、テンプレートリガンドと標的リガンドとの間のファーマコフォアマッチを識別することを含む。ファーマコフォアマッチを識別するプロセスは、テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを標的リガンドのファーマコフォアモデルと比較することを含む。別のステップは、メモリに格納され、かつ少なくとも１つのプロセッサに結合されたドッキングモジュールを使用して、標的リガンドのドッキングしたリガンド位置を予測することを含む。ドッキングモジュールは、テンプレートリガンドが生体分子の結合部位にある状態で、テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップしたときの、標的リガンドのファーマコフォアモデルの位置に基づいて、生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、標的リガンドは、複数のリガンド候補から選択され、複数のリガンド候補の各々は、テンプレートリガンドとは異なる。標的リガンドを選択することは、テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルを、複数のリガンド候補の個々の１つのファーマコフォアモデルと比較することを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、複数のテンプレートリガンド−生体分子構造が受信され、各テンプレートリガンド−生体分子構造は、生体分子の結合部位にドッキングされた異なるテンプレートリガンドを有する。テンプレートリガンドのファーマコフォアモデルは、複数のテンプレートリガンド−生体分子構造からのテンプレートリガンドの各々からの情報を組み合わせることによって生成される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、標的リガンドがその非結合状態で２つ以上の構造立体配座を有しており、一組の潜在的な標的リガンドの立体配座を列挙すること、およびテンプレートリガンドが生体分子の結合部位にある状態で、潜在的な標的リガンドの立体配座の各々について、標的リガンドのファーマコフォアモデルをテンプレートリガンドのファーマコフォアモデルとオーバーラップさせることによって、生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置が予測される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測することは、標的リガンドの立体配座の原子座標と生体分子の原子座標との間の少なくとも１つの衝突を無視することを含む。これらの実施形態のいくつかの例では、各標的リガンド配座に対して、生体分子の原子座標が修正されて、ドッキングした標的リガンドの立体配座の原子座標と生体分子の原子座標との間の衝突を減少させて、ドッキングした標的リガンドと変更された生体分子とを含む変更されたリガンド−生体分子構造が作成される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、変更された生体分子の結合部位における各標的リガンドの立体配座の位置を予測することによって、各標的リガンドの立体配座の再ドッキングした位置が予測される。各標的リガンドの立体配座について、変更された生体分子の原子座標が修正されて、標的リガンドの立体配座の再ドッキングした位置の原子座標と変更された生体分子の原子座標との間の衝突が減少して、再ドッキングした標的リガンドおよび再変更された生体分子を含む再変更されたリガンド−生体分子構造が作成される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、変更および再変更された各リガンド−生体分子構造は、スコアリング関数を使用してランク付けされる。これらの実施形態のいくつかの例では、経験的活性に関する閾値を有する標的リガンドに対応する一部の上位ランクの標的リガンドが同定される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測する方法を示すブロック／フロー図である。
【図２】生体分子の結合部位における標的リガンドのドッキングした位置を予測するための予測システムを示すブロック図である。
【図３】図２に示される予測システムの１つのコンポーネント（ファーマコフォアマッチャーモジュール）を示すブロック／フロー図である。
【図４】図２に示される予測システムの１つのコンポーネント（準備モジュール）を示すブロック図である。
【図５】図２に示される予測システムの１つのコンポーネント（生体分子修正モジュール）を示すブロック図である。
【図６】図２に示される予測システムの１つのコンポーネント（ドッキングモジュール）を示すブロック図である。
【図７Ａ】生体分子に結合するリガンドのプロセスを示すイラスト図である。
【図７Ｂ】テンプレートリガンドおよび標的リガンドの両方に対する誘導適合結合のプロセスを示すイラスト図である。
【図８Ａ】テンプレートリガンドおよび標的リガンドのファーマコフォアモデルを示す図である。
【図８Ｂ】テンプレートリガンドおよび標的リガンドのファーマコフォアモデル間のオーバーラップを示す図である。
【図９】単一のリガンドに対して複数のファーマコフォアモデルを作成する方法の例を示す図である。
【図１０】テンプレートリガンドが生体分子の活性部位にある状態で、図９Ｂに示されるテンプレートリガンドと標的リガンドとの間のオーバーラップを示す図である。
【図１１】誘導適合ドッキング計算を含む例示的な薬剤設計方法におけるステップを示すフローチャートである。
【図１２】コンピュータシステムの図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
多くの場合、科学者および技術者は、生体分子７００に結合するテンプレートリガンド７０４の構造（即ち、テンプレートリガンド−生体分子複合体２２４の構造）を認識しているが、別の標的リガンド７０６も同じ生体分子７００（図７Ｂ参照）に結合することを認識しているか、または疑義を抱いている。一般に、科学者および技術者は、標的リガンド７０６に関心を持ち得るのは、標的リガンド７０６が、（ｉ）テンプレートリガンド７０４よりも高い結合親和性を有し、（ｉｉ）テンプレートリガンド７０４よりも商業的に実行可能であり、（ｉｉｉ）テンプレートリガンド７０４よりも安全な方法で代謝され、（ｉｖ）テンプレートリガンド７０４と同じ知的所有権によってカバーされていない、などの理由による。このような状況では、三次元構造が標的リガンド７０６と生体分子７００の間のどの相互作用が結合に関して重要であるかについての情報を提供する（それにより、合理的な薬剤設計のための情報を提供する）ことができるため、科学者および技術者は、生体分子７００に結合したときの標的リガンド７０６の三次元構造を知りたいと思う。さらに、三次元構造を使用して、標的リガンド７０６の結合の自由エネルギーを計算することもできる。コンピュータは、三次元構造の取得に伴うコストおよび時間の削減に役立つ。経験的な技術（例えば、Ｘ線結晶構造解析法およびＮＭＲ）は、特に、生体分子がフレキシブル／フロッピー領域（ｆｌｅｘｉｂｌｅ／ｆｌｏｐｐｙ  ｒｅｇｉｏｎｓ）を有している場合、三次元構造の決定において失敗することがあるため、コンピュータが唯一の実行可能な選択肢である。
【００１５】
本明細書に記載されるように、生体分子７００に結合されたテンプレートリガンド７０４の三次元構造は、同じ（または類似の）生体分子７００に結合された標的リガンド７０６の三次元構造を予測するために使用され得る。残念なことに、リガンドが特定の生体分子に結合するとき、その生体分子は、常に元の三次元立体配座を維持するとは限らない。図７Ａに示されるように、リガンド結合には全般に２つの異なるモード、（ｉ）「ロックおよびキー」モード７１２、および（ｉｉ）「誘導適合」モード７１６がある。リガンドの形状および特性が生体分子の形状および物理特性を補完する場合、結合が「ロックアンドキー」モード７１２を介して発生する可能性があり、生体分子は大きな立体配座変化を受ける必要がない。しかしながら、リガンドの形状および特性が生体分子の形状または物理的特性を補完しない場合、結合は「誘導適合」モード７１６を介して発生し、生体分子７００は、衝突（例えば、衝突７１０）を回避するためにその立体配座を変更された生体分子７０１に変化させる。その結果、テンプレートリガンド７０４に結合したときの生体分子７００の立体配座は、誘導適合効果に関連する立体配座変更のために、標的リガンド７０６に結合したときの生体分子７００の立体配座を正確に表し得ない。
【００１６】
他の利点の中でも、本明細書に開示された予測システムおよび方法は、誘導適合効果の結果として生じる立体配座変化を予測する方法を説明する。特に、システムおよび方法は、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４（テンプレートリガンド７０４および生体分子７００を含む）が与えられた場合に、標的リガンド−生体分子複合体２３０の三次元構造（生体分子７０１に結合した標的リガンド７０６を含み、立体配座変化を受けた生体分子７００が生体分子７００である）を予測するための計算方法の使用方法について説明する。いくつかの実施形態では、２つ以上の標的リガンド７０６が分析され、各標的リガンド７０６がスコアリング関数に基づいてランク付けされる。上位ランクの標的リガンド７０６は、実証的試験のために化学的に合成することができる。別の利点は、いくつかの実施形態では、予測リガンド−生体分子複合体２３０における生体分子の構造を、リジッド−受容体ドッキングおよび他の創薬技術において修正された生体分子として使用することができることである。
【００１７】
図１は、生体分子７００の結合部位における標的リガンド７０６のドッキングした位置を予測するための方法の一実施形態を例示的に示すブロック／フロー図を示し、ブロック１００から１１０（太線の外形）は方法のステップを表す。図２に示される予測システム２００は、図１に示される方法のステップを実施することができる。
【００１８】
図１に示される方法の最初のステップ１００を実行する前に、予測システム２００（図２を参照）は、入力２２２をユーザから受信するか、または自動化された方法で受信する（例えば、入力２２２をサーバから自動的にダウンロードする）。図２を参照すると、入力２２２は、テンプレートリガンド−生体分子複合体２２４の少なくとも１つの三次元原子構造を含むとともに、少なくとも１つの標的リガンド７０６を識別する情報をも含む。テンプレートリガンド−生体分子複合体２２４は、生体分子７００と、生体分子７００に結合されるテンプレートリガンド７０４とを含む。テンプレートリガンド７０４は、生体分子７００の結合部位７０２（例えば、活性部位またはアロステリック部位）に結合することができる。少なくとも１つのテンプレートリガンド−生体分子構造２２４は、経験的に（例えば、ＮＭＲまたはＸ線結晶構造解析法を使用して）または計算的に（例えば、ＣＨＡＲＭＭ、ＡＭＢＥＲ、またはＧＲＯＭＡＣＳなどの生体分子構造予測システムを使用して）得ることができる。テンプレートリガンド−生体分子複合体２２４は、不完全な構造とすることができ、例えば、いくつかの経験的手法では、生体分子のフロッピー／フレキシブル領域によって取り入れられる無数の三次元構造を解明すること（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）ができない。これらの状況では、不完全なテンプレートリガンド−生体分子複合体２２４の未解明の領域は、予測システム２００の分子動力学モジュール５０４を使用して、または任意の他の生体分子構造予測モジュールまたはシステムを使用して解明することができる。リガンド−生体分子複合体２２４は、他の理由、例えば、計算資源を節約するために複合化に有意に関与しない遠方の原子が無視されてもよい場合や、テンプレートリガンドの領域が生体分子と接触し、そのような接触が標的リガンドによって共有される可能性が低い場合のように、隣接する一組の原子座標が望ましくないか、または必要とされないという理由で、不完全なものであり得る。予測システム２００は、物理的条件２２６（例えば、ｐＨ、温度、および塩濃度）に関する情報などの他の入力を受信することもできる。
【００１９】
標的リガンド７０６は、ユーザによって入力２２２として提供される場合がある。例えば、ユーザは、特定のリガンド（テンプレートリガンド７０４とは異なる）がテンプレートリガンド７０４よりも強く生体分子７００に結合するか、またはテンプレートリガンド７０４よりも優れたＡＤＭＥ特性を有することを認識し得る。そのような場合、既知のリガンドは、生体分子７００に結合したときの標的リガンド７０６の三次元構造を知りたいと考えるユーザが入力２２２として提供する標的リガンド７０６とすることができる。あるいは、標的リガンド７０６は、標的リガンドデータベース２１４に格納された複数のリガンド候補から選択することができる。
【００２０】
図１〜図２を参照すると、図１に示される方法の最初のステップ１００は、テンプレートリガンド７０４の少なくとも１つのファーマコフォアモデルを、標的リガンド７０６の少なくとも１つのファーマコフォアモデルと比較することを含む。ファーマコフォアジェネレータ３００は、異なるタイプ（例えば、芳香族タイプ、疎水性タイプなど）のファーマコフォアを同定するために使用され得る。ファーマコフォアモデルは、１つまたは複数のファーマコフォアを含み、かつファーマコフォアの相対的な位置およびファーマコフォアの方向性（該当する場合）に関する情報を含むことができる。
【００２１】
ステップ１００で使用されるファーマコフォアモデルは、予測システム２００によって（例えば、ファーマコフォアジェネレータ３００を使用して）生成されるか、または予測システム２００への入力２２２として提供される。ステップ１００で使用されるファーマコフォアモデルは、同じソースから生成される必要はない（例えば、標的リガンド７０６のファーマコフォアモデルは、入力２２２として提供され、一方、テンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデルは、予測システム２００によって生成される）。
【００２２】
図８は、特定のテンプレートリガンド７０４および特定の標的リガンド７０６に関する例示的なファーマコフォアモデルを示す。図８Ａに示すように、テンプレートリガンド７０４は、オレンジ色のリングで表される芳香族基８０４、赤色の球で表される水素結合アクセプタ８０２、および緑色の球で表される疎水性基８００の３つのタイプからなる９つの異なるファーマコフォアを有する。全ての９つのファーマコフォアまたはその一部は、共にテンプレートリガンド７０４に関するファーマコフォアモデル８０６を構成することができる。同様に、標的リガンド７０６もまた、同じ３つのタイプからなる９つの異なるファーマコフォアを有する。全ての９つのファーマコフォアまたはその一部は、標的リガンド７０６のファーマコフォアモデル８０８を構成することができる。テンプレートリガンド７０４および標的リガンド７０６は、同じ数のファーマコフォアを有していてもよいが、同じ数のファーマコフォアを有している必要はない。ファーマコフォアジェネレータ３００（図３参照）を使用して、図８にあるようなファーマコフォアを生成することができる。例えば、ファーマコフォアジェネレータ３００は、芳香族基８０４を検出する芳香族検出器３１０、疎水性基８００を検出する疎水性検出器３１２、および水素結合アクセプタ８０２を検出する水素結合アクセプタ検出器３１８を有することができる。ファーマコフォアモデルは、ファーマコフォアタイプの２つ以上のインスタンスを含むことができ、例えば、ファーマコフォアタイプ８００（図８Ａ−９で緑色の球で表される疎水性基）は、標的リガンド７０６内に３つのファーマコフォアインスタンス８１０を有し、それらのすべてが標的リガンド７０６のファーマコフォアモデルの一部を形成する。
【００２３】
入力２２２として提供されない場合、図８に示されるようなファーマコフォアモデルは、多くの異なる技術を使用してファーマコフォアジェネレータ３００によって生成され得る。ファーマコフォアモデル内の各ファーマコフォアタイプ（例えば、芳香族基８０４、水素結合アクセプタ８０２、および疎水性基８００）は、所定の基準を用いて同定することができる。例えば、水素結合アクセプタタイプ８０２のインスタンスは、１つまたは複数の供与可能な孤立電子対を有する任意の表面アクセス可能な原子を検索することによって同定される。同様に、（水素結合ドナー検出器３２０によって検出された）水素結合ドナータイプのインスタンスは、供与可能な水素原子を検索することによって同定される。別の例として、疎水性基タイプ８００のインスタンスは、環、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、種々のハロゲン化部分、および４個までの炭素の鎖（疎水性基インスタンスの同定にこのスキームを使用すると、４個を超える炭素は、２個から４個の炭素を有する小さなフラグメントに分割することができる）を検索することによって同定することができる。
【００２４】
分子内でファーマコフォアタイプのすべてのインスタンス（例えば、疎水性基タイプ８００のインスタンス８１０）が同定されると、ファーマコフォアジェネレータ３００を使用して、分子内のそれらの位置およびそれらの方向性（該当する場合）に基づいて各ファーマコフォアインスタンスを特徴付けることによって、より詳細なファーマコフォアモデルを作成することができる。ファーマコフォアタイプの特定のインスタンスの位置を識別するための種々の方法がある。一例として、疎水性基タイプ８００のインスタンスの位置は、同定されたインスタンスにおける非水素原子の位置の加重平均として定義することができる。別の例として、負および正のイオン化可能部位の位置（それぞれ負のイオン化検出器３１６および正のイオン化検出器３１４を使用して識別される）は、形式的に荷電された原子上に位置する単一点、またはイオン電荷が共有される原子群の重心に位置する単一点として定義することができる。さらに別の例として、芳香族タイプ８０４のインスタンスの位置は、芳香環の重心として定義することができる。
【００２５】
ファーマコフォアタイプの特定のインスタンスの方向性を識別するための種々の方法も存在する。ファーマコフォアのタイプが方向性を有するかどうかは、ファーマコフォアジェネレータ３００の所定の設定とすることができる。例えば、疎水性基タイプ８００は、疎水性相互作用が無方向性であることが多いため、方向性成分がないと見なすことができるが、水素結合ドナー／アクセプタタイプ（例えば、水素結合アクセプタ８０２）は、このタイプと生体分子７００との間の相互作用が、水素結合軸に沿った方向性極性相互作用を頻繁に必要とするため、方向性を有するものと見なすことができる。タイプの方向性は、図８Ｂの水素結合アクセプタタイプ８０２に関連する矢印８１２によって象徴されるように、ベクトルとして表すことができる。特定のファーマコフォアタイプに方向性を関連付ける方法の別の例として、芳香族基タイプ８０４の方向性は、（リングスタッキング相互作用を正しく記述するために）芳香環の平面に垂直な双頭ベクトルとして定義することができる。
【００２６】
図９を参照すると、特定の分子に対して２つ以上のファーマコフォアモデルを生成することができる。例えば、図９に示す２つのスナップショット（スナップショット９００およびスナップショット９０２）は、同じ融合環分子を示しているが、ファーマコフォアモデルが異なる。スナップショット９００に示すファーマコフォアモデルとスナップショット９０２に示すファーマコフォアモデルとの違いは、スナップショット９００では５員環が芳香族ファーマコフォアタイプ８０４として表され、スナップショット９０２では５員環が水素結合アクセプタファーマコフォアタイプ８０２を有するものとして表されるということである。両方のファーマコフォアモデル（スナップショット９００のモデル９０４、およびスナップショット９０２のモデル９０６）は、許容可能なモデルである。任意の特定の分子に対して２つ以上のファーマコフォアモデルを生成できる別の状況は、分子が複数の異なる三次元立体配座で存在する場合、例えば、標的リガンド７０６が、椅子型立体配座またはボート型立体配座のいずれかに存在することができるシクロヘキサン環構造を有する場合である。標的リガンド７０６がその非結合状態において２つ以上の構造立体配座を有する場合、ファーマコフォアモデル８０８は、標的リガンド７０６の各立体配座に対して作成され、図１に示される方法が、標的リガンド７０６の各立体配座に対して実行される。
【００２７】
ファーマコフォアモデルは、１つの分子だけでなく、複数の分子で認識されるファーマコフォアに基づくことができる。例えば、２つ以上のテンプレートリガンド−生体分子構造２２４が入力２２２として受信される。２つ以上のテンプレートリガンド−生体分子構造２２４が受信される場合、構造２２４の各々は、生体分子７００の結合部位７０２にドッキングされる異なるテンプレートリガンド７０４を有することができる。そのような場合、ステップ１００は、複数のテンプレートリガンド−生体分子構造２２４からの個々のテンプレートリガンド７０４の各々からの情報を組み合わせることにより、複数のテンプレートリガンド７０４の１つのファーマコフォアモデル８０６を生成することを含み得る。個々のテンプレートリガンド７０４の各々に共通の複数のファーマコフォアを使用して、１つの組み合わされたファーマコフォアモデルを作成することができる。さらに、２つ以上のテンプレートリガンド７０４から２つ以上のファーマコフォアモデル８０６を生成することができる。そのような場合、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４が、関連するテンプレートリガンド７０４の既知の結合親和性を有する場合、結合親和性は、入力２２２として提供され、テンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデルは、それらが、より高い結合親和性を有するテンプレートリガンド７０４に属する場合、ファーマコフォアモデルにおいてより大きな重みを与えることができる。
【００２８】
テンプレートリガンド７０４の少なくとも１つのファーマコフォアモデル８０６および標的リガンド７０６の少なくとも１つのファーマコフォアモデル８０８が、ファーマコフォアジェネレータ３００によって生成されると（または、入力２２２として受信されると）、図１のステップ１００は、次に、テンプレートリガンド７０４の少なくとも１つのファーマコフォアモデル８０６を、標的リガンド７０６の少なくとも１つのファーマコフォアモデル８０８と比較することを含む。比較の目的は、テンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデル８０６と標的リガンド７０６のファーマコフォアモデル８０８との両方に共通するファーマコフォアタイプを識別することである。ファーマコフォアマッチ検出器３０６は、テンプレートリガンド７０４と標的リガンド７０６との間の共通のファーマコフォアを同定するために使用することができる（例えば、図８Ｂは、テンプレートリガンド７０４と標的リガンド７０６との両方に芳香族基タイプ８０４が発見されるファーマコフォアマッチ８１６を示す）。
【００２９】
ファーマコフォアモデルの比較には種々の手法を使用することができるが、その基本的な目標は、比較される両方の分子に共通（例えば、テンプレートリガンド７０４と標的リガンド７０６との両方に共通）のファーマコフォアの識別、特に、類似したトポロジー配置および方向性を有するファーマコフォアの識別である。一般に、テンプレートリガンド７０４と標的リガンド７０６との両方に共通のファーマコフォアタイプを重ね合わせることができる。２つ以上の重ね合わせオプションが可能であり得（例えば、特定のファーマコフォアタイプの複数のインスタンス８１０が、テンプレートリガンド７０４または標的リガンド７０６またはその両方に存在する場合）、この場合、種々の手法を使用して、重ね合わせオプションをランク付けすることができる。例えば、重ね合わされた共通のファーマコフォア間のＲＭＳＤを計算することができ、ＲＭＳＤが低い重ね合わせオプションをより高くランク付けし、最高ランクの重ね合わせオプション（例えば、図８Ｂに示されている重ね合わせオプション８１４）を図１におけるステップ１０２〜１１０の実施のために最初に選択することができる。ステップ１００の出力は、標的リガンド７０６のファーマコフォアモデルとテンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデルとの少なくとも１つの重ね合わせ（例えば、重ね合わせ８１４）とすることができる。
【００３０】
標的リガンド７０６および／またはテンプレートリガンド７０４が２つ以上の潜在的なファーマコフォアモデルを有する場合、テンプレート標的リガンド７０４の各ファーマコフォアモデルは、標的リガンド７０６の各ファーマコフォアモデルと比較される（ステップ１００）。そのような比較は、ファーマコフォアマッチ検出器３０６を使用して、連続して、または並行して行うことができる。
【００３１】
図１に示される次のステップはステップ１０２であり、これは、標的リガンド７０６を生体分子７００の結合部位に（例えば、生体分子７００の活性部位７０２に）ドッキングすることを含む。ステップ１０２は、ドッキングモジュール２０８を使用して達成することができる。標的リガンド７０６を活性部位７０２にドッキングすることは、テンプレートリガンド７０４が生体分子７００の結合部位７０２にある間に、標的リガンド７０６のファーマコフォアモデル８０８をテンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデル８０６にオーバーラップさせることを含む。そのようなオーバーラップは、ステップ１００での比較の結果として生じる最高ランクの重ね合わせオプション（例えば、重ね合わせオプション８１４）を選択することによって達成することができる。次に、図１０に示すように、最高ランクの重ね合わせオプション（例えば、重ね合わせオプション８１４）が、生体分子７００の活性部位７０２にオーバーラップされる／重ね合わされる。他の下位の重ね合わせオプションも、最高ランクのオプションと直列または並列にドッキングすることができる。
【００３２】
ステップ１０２は、標的リガンド７０６内の原子と生体分子７００との間のエネルギー的に好ましくない相互作用（「衝突」）が生じ得る。衝突（例えば、図７Ａに示される衝突７１０）は、生体分子７００のどの部分が誘導適合効果を受ける可能性が高いかを示す。重要なことに、ここに開示された方法では、そのような衝突の一部またはすべては、ステップ１０２の間、無視することができる。いくつかの実施形態ではすべての衝突を無視することは許容されるが、他の実施形態では、一部の衝突は無視できないほど重大であると見なされ得る。衝突が無視できないほど重大であると見なされるかどうかは、事前設定された基準（例えば、ドッキングモジュール２０８のデフォルト基準、またはユーザ入力２２２として提供される基準）を分析することによって決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、標的リガンド７０６の原子と生体分子７００の主鎖原子との間の衝突は（生体分子７００の側鎖原子とは対照的に）、無視できないほど重大であると見なされ得る。衝突が事前設定された基準で無視できないほど重大であると見なされる場合、図１に示す方法は、分析される特定の重ね合わせオプションについてステップ１０２で終了するか、または、予測システム２００は、分析される特定の重ね合わせオプションが、生体分子７００の大幅な修正を必要とする非常に好ましくない相互作用をもたらす可能性があることを示すメッセージをユーザに出力することができる。
【００３３】
図１に示す次のステップはステップ１０４であり、これは、標的リガンド７０６の存在に応答して（例えば、標的リガンド７０６と生体分子７００との間の衝突に応答して）生体分子７００を修正することを含む。ステップ１０４は、「誘導適合」効果をモデル化する。生体分子修正モジュール２０６を使用して、ステップ１０４を達成することができる。ステップ１０４を実行する場合、テンプレートリガンド７０４の原子は、削除されるか、または無視することができる（即ち、「ダミー」原子として扱われる）。標的リガンド７０６の存在に応答して、生体分子７００が立体配座修正（即ち、生体分子７００の原子座標の移動）を受けることができる多くの技術がある。例えば、（例えば、調和拘束（ｈａｒｍｏｎｉｃ  ｒｅｓｔｒａｉｎｔ）を使用して）標的リガンド７０６の原子を抑制しながら、生体分子７００内の衝突原子の分子力学最小化を実行する最小化器４０４を使用して、衝突７１０を解消することができる。立体配座空間のより良いサンプリングのために、分子力学最小化の後に、分子動力学モジュール５０４を使用した分子動力学シミュレーションを行うことができる。別の例として、衝突７１０は、配座エクスプローラー５０２を使用して、生体分子７００の側鎖の非衝突位置を探索するためのモンテカルロ配座探索（例えば、回転異性体最適化（ｒｏｔａｍｅｒ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ））によって解消することができる。
【００３４】
立体配座修正以外の修正も可能である。例えば、生体分子７００がタンパク質である場合、標的リガンド７０６と生体分子７００の特定の側鎖との間にある衝突７１０は、衝突する側鎖を計算的に変異させることによって、例えば、生体分子７００の衝突する側鎖をアラニン（アラニンは標的リガンドと立体的に衝突する可能性が低い比較的小さなアミノ酸７０６である）に切断することによって、解消することができる。生体分子７００の衝突する側鎖は、アラニンよりも大きいが生体分子７００の衝突する残基よりも小さい残基に計算的に変異させることもできる。例えば、ロイシンをバリンに変異させたり、チロシンまたはトリプトファンをフェニルアラニンに変異させたり、グルタミンをアスパラギンに変異させたり、グルタミン酸をアスパラギン酸に変異させるなどを行うことができる。
【００３５】
上述の技術の１つまたはすべてを使用して、衝突７１０を解消し、最終的に誘導適合効果を達成することができる。生体分子７００を修正することにより、生体分子７００とは異なる三次元構造（および、化学組成が異なる可能性もある）を有する変更された生体分子７０１が作成される。ステップ１０４の出力は、標的リガンド７０６および変更された生体分子７０１を含む、標的リガンド−生体分子複合体２３０の予測構造である。
【００３６】
図１に示される次のステップはステップ１０６であり、これは、ステップ１０４から出力された標的リガンド−生体分子複合体２３０をランク付けすることを含む。ステップ１０４からの各複合体２３０の出力は、標的リガンド７０６および変更された生体分子７０１を含む。複合体２３０は、標的リガンド７０６と変更された生体分子７０１との間の親和性を計算するために使用することができる任意の数のスコアリング関数に従ってランク付けすることができる。スコアリング関数は、全般に、力場ベース（古典的な分子力学エネルギー関数を使用）、知識ベース（既知のリガンド生体分子複合体における原子間距離の統計的確率分布から作成されたポテンシャルを使用）、および／または経験ベース（即ち、既知の生体分子−リガンド複合体のトレーニングセットからの実験的結合親和性に基づく構造部分の重み付け）とすることができる。
【００３７】
いくつかの予測標的リガンド生体分子複合体２３０が、ミューテーター（ｍｕｔａｔｏｒ）５０６を使用した変異修正（ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）によって解明されるが、その他は立体配座修正のみによって解明される場合（例えば、最小化器４０４のみを使用）、すべての複合体２３０は、標的リガンド７０６と変更された生体分子７０１との間の相互作用の関数であるスコアリング関数を使用して一緒にランク付けされる。このような変異した側鎖は、図１に示すプロセスの修正ステップ１０４の後に、（ミューテーター５０６を使用して、その後、最小化および／またはサンプリングのための準備モジュール２１０を使用して）元の側鎖に復元することができる。変異した残基は、ランク付けステップ１０６の前または後のいずれかに、元の側鎖に復元することができる。相互作用しない残基（即ち、生体分子７００と有意な接触を形成しない残基）の変異は、スコアリングに影響しないが、相互作用する残基（例えば、生体分子７００と塩橋を形成する残基、生体分子７００とのパイスタッキング（ｐｉ−ｓｔａｃｋｉｎｇ）に関与する残基など）の変異は、これらの相互作用する残基がおそらく結合の鍵であるので、スコアリングにマイナスの影響を与えるという仮定のもとに、ランク付けステップ１０６において全ての複合体を一緒にスコアリングすることができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、図１のステップ１０８にリストされた一部の上位ランクの複合体を、経験的構造分析（例えば、Ｘ線結晶構造解析法またはＮＭＲなどを使用）または経験的活性（ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）分析（例えば、熱量測定、電気泳動、ＥＬＩＳＡ、蛍光変化などを使用）のために合成することができる。ステップ１０８においてリストされた一部の上位ランクの複合体は、所定のカットオフ（例えば、上位１０％）を使用して選択することができ、これは、最終的にランク付けされた複合体２３２のリストとして提供することができる。所定のカットオフは、経験的活性に対する閾値を表すこともでき、その場合、閾値は、ユーザ入力２２２（例えば、ナノモル範囲内の活性またはそれ以上の活性）として指定することができる。所定のカットオフとして経験的活性の閾値を使用する場合、各標的リガンド７０６に対する解離定数Ｋｄ（活性を表す）を正確に導出するために、ステップ１０６は、標的リガンド７０６の結合自由エネルギーΔＧを厳密に近似することができるスコアリング関数を使用することが重要である。標的リガンド７０６の結合に関連する解離定数は、以下の式ΔＧ＝−ｋＴｌｎＫｄを使用して計算することができ、ここで、ΔＧは結合自由エネルギー、ｋはボルツマン定数、Ｔは温度、およびＫｄは解離定数である。計算された解離定数Ｋｄに基づいて、ステップ１０８においてリストされた一部の上位ランクの複合体（例えば、ナノモル範囲内の予測活性またはそれ以上の予測活性を有する一部）が作成され、かつランク付けされた複合体のリスト２３２として提供される。
【００３９】
図１に示される方法の出力２２８は、各標的リガンド−生体分子複合体２３０（標的リガンド−生体分子複合体２３０は、標的リガンド７０６および変更された生体分子７０１を含む）の構造を含み、これは、ランク付けされた複合体２３２のリストを作成する（ステップ１０８）ために使用することができ、かつ／またはランク付けされた複合体の視覚化（ステップ１１０）のために使用することができる。ランク付けされた複合体２３２のリスト（ステップ１０８）またはそれらの視覚化（ステップ１１０）のいずれか（または両方）が生成されるかどうかにかかわらず、出力は、標的リガンド−生体分子複合体２３０の三次元構造の各々の原子座標に関する情報を含むことができる。出力２２８は、１つまたは複数のグラフィカルユーザインタフェース２２０に結合された１つまたは複数のディスプレイ２１８上で視覚化され得る。例えば、ランク付けされた複合体の三次元構造は、ディスプレイ２１８上に示すことができ、三次元構造は、グラフィカルユーザインタフェース２２０を介してユーザによって操作および修正され得る。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ステップ１０２〜１１０を繰り返すことができる。例えば、変更された生体分子７０１の結合部位７０２における各標的リガンド７０６の位置を予測することによって、各標的リガンド７０６の再ドッキングした位置（各標的リガンド７０６の全ての三次元立体配座を含む）を予測するために、ステップ１０２が、ランク付けされた複合体１０８のリストに対して実行される。代替的に、ステップ１０２は、修正ステップ１０４から出力された予測複合体２３０に対して（これらの複合体２３０をランク付けすることなく）実行することができる。ファーマコフォアオーバーラッパー６０２を使用して変更された生体分子７０１における標的リガンド７０６の再ドッキングした位置を予測する代わりに、ドッキングモジュール２０８の相互作用オプティマイザ６０４を使用して、標的リガンド７０６と生体分子７０１の活性部位７０２との間の相互作用を最適化することによって（例えば、水素結合相互作用、塩橋、疎水性相互作用などを最適化することによって）、再ドッキングを行うことができる。再ドッキングした位置が与えられると、ステップ１０４〜１１０は、再ドッキングされた標的リガンド７０６および変更された生体分子７０１に対して実行され得る（変更された生体分子７０１の再変更バージョンに結合された標的リガンド７０６の構造をもたらす）。ステップ１０４の間に衝突する残基が変異した場合、ステップ１０４を繰り返す前に、ミューテーター５０６を使用して元の残基を復元することができる。いくつかの実施形態では、この再ドッキング手順は、標的リガンド−生体分子複合体２３０のより正確な構造予測をもたらすことができる。ステップ１０２〜１１０が繰り返される場合、ステップ１０６（各標的リガンド−生体分子複合体２３０の予測構造をランク付けすることを含む）は、スコアリング関数を使用して、変更された生体分子７０１を有するものおよび再変更された生体分子構造（ここで、再変更された生体分子構造は、図１のステップ１０２〜１０４を繰り返した結果である）を有するものを含む、全ての標的リガンド−生体分子複合体２３０をランク付けすることを含むことができる。
【００４１】
特許請求される方法のいくつかの実施形態を説明した。それにもかかわらず、技術思想および特許請求の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることが理解されよう。例えば、図１に示すよりも多くの、または少ないステップを実行することができ、図１のステップは必ずしも特定の順序で実行される必要はない。例えば、ステップ１００で生成されたファーマコフォアモデルは、ファーマコフォアマッチャー２０４を使用して実際に比較される前に、ディスプレイ２１８およびグラフィカルユーザインタフェース２２０を使用して最初に視覚化され得る。別の例として、１つのみのテンプレートリガンド−生体分子構造２２４および１つのみのかなり柔軟性のない標的リガンド７０６の場合、複合体２３０をランク付けするステップ（ステップ１０６）は実行されなくてもよい。
【００４２】
図２を参照すると、コンピュータ予測システム２００は、入力として１つまたは複数のテンプレートリガンド−生体分子複合構造２２４および１つまたは複数の標的リガンド７０６を受信した後、標的リガンド−生体分子構造２３０を予測するために使用することができる。予測システム２００は、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または任意の他のプログラム可能なデータ処理装置からコンピュータプログラム命令を受信することができる１つまたは複数のプロセッサ２１６を含むことができる。１つまたは複数のプロセッサ２１６は、受信したコンピュータプログラム命令、例えば、メモリ２０２に格納されたモジュールによって提供される命令を実行する役割を果たす。出力２２８は、１つまたは複数のグラフィカルユーザインタフェース２２０に結合された１つまたは複数のディスプレイ２１８上に視覚化され得る。例えば、予測標的リガンド−生体分子複合体２３０の三次元構造は、ディスプレイ２１８上に示され、かつグラフィカルユーザインタフェース２２０を介してユーザによって操作および修正される。
【００４３】
予測システム２００は、情報および／または命令を格納するメモリ２０２を有することができる。メモリ２０２は、少なくとも１つのプロセッサ２１６に結合された準備モジュール２１０を格納することができる。準備モジュール２２０は、物理的パラメータ、例えば、ｐＨ、温度、および塩濃度を受信するようにプログラムすることができる。このようなパラメータは、準備モジュール２１０によって使用することができ、最終的には、分子動力学モジュール５０２などの他のモジュールによっても使用することができる。物理的パラメータは、予測システム２００への入力２２２としてユーザによって提供することができる。物理的パラメータは、例えば、以下に記載される水素コンプリーター４００を使用して、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４および／または標的リガンド７０６に予備的な修正を行う時期を通知することができる。
【００４４】
図４を参照すると、準備モジュール２１０は、水素コンプリーター４００を含むようにプログラムすることができる。水素コンプリーター４１０は、例えば、ユーザ入力２２２として提供されるｐＨに応じて、水素原子をテンプレートリガンド−生体分子構造２２４または標的リガンド７０６の適切な位置に共有結合的に付加することができる。実験的手法（例えば、ＮＭＲやＸ線結晶構造解析法）では、テンプレートのリガンド−生体分子構造２２４の全ての水素原子を解明できないことがあるため、水素原子の追加も行われることがある。
【００４５】
準備モジュール２１０は、欠落座標コンプリーター４０２をも含むことができ、欠落座標コンプリーター４０２は、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４が不完全な構造である場合、または以前に変異した残基を（例えば、修正ステップ１０４の後、ランク付けステップ１０６を実行する前に）それらの元の残差に復元する場合に、特定の原子の未知の座標を予測するために使用することができる。いくつかの経験的技術が生体分子のフロッピー／フレキシブル領域によって取り入れられる無数の構造を解明することができず、従って、テンプレートリガンド−生体分子複合体２２４の入力２２２は、特定の残基に関する原子座標を欠いている可能性があるため、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４は、不完全であり得る。これらの状況において、不完全構造の未解明領域は、他のモジュール（例えば、予測システム２００の分子動力学モジュール５０４）と通信して未知の原子座標を予測することができる欠落座標コンプリーター４０２を使用して解明することができる。
【００４６】
準備モジュール２１０は、古典的な分子力学力場を使用してエネルギー最小化を実行することが可能な最小化器４０４をも含むことができる。例えば、水素コンプリーター４１０および欠落座標コンプリーター４０２を使用した後、最小化器４０４を使用して、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４をエネルギー的に緩和することができる。最小化器４０４は、図１に示される方法のステップ１０４を実行するときにも有用であり得、最小化器４０４は、衝突７１０を部分的または完全に軽減するために使用され得る。
【００４７】
準備モジュール２１０は、立体配座サンプリングモジュール４０６をも含むことができる。立体配座サンプリングモジュール４０６は、入力２２２として提供される立体配座以外に、テンプレートリガンド−生体分子複合体２２４の他の実行可能な三次元立体配座をサンプリングするために使用することができる。立体配座サンプリングモジュール４０６は、分子動力学モジュール５０４、立体配座エクスプローラー５０２、および／またはテンプレート−リガンド生体分子複合体２２４の代替の三次元立体配座を特定することが可能な任意の他のモジュールを含むか、またはそれらに結合することができる。このようなサンプリングは、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４がフロッピー／フレキシブルであることが分かっているかまたは疑義があるが、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４を生成するために使用される実験手法は、無数の潜在的構造の１つまたはいくつかを解明することのみが可能であった場合に、特に有用である。
【００４８】
メモリ２０２はまた、少なくとも１つのプロセッサ２１６に結合されたファーマコフォアマッチャーモジュール２０４を格納することができる。ファーマコフォアマッチャーモジュール２０４は、ファーマコフォアジェネレータ３００を使用して、テンプレートリガンド７０４および標的リガンド７０６に関するファーマコフォアを生成するようにプログラムされる。ファーマコフォアジェネレータ３００は、分子中のファーマコフォアを同定することが可能な様々な検出器を含むことができ、検出器は、予測システム２００内に事前設定されたデフォルトの検出器であるか、またはユーザによって入力２２２として供給される。芳香族検出器３１０は、芳香族基タイプ８０４のファーマコフォアを検出することができる。疎水性検出器３１２は、疎水性基タイプ８００のファーマコフォアを検出することができる。正のイオン化検出器３１４は、正にイオン化され得るファーマコフォア基を検出することができ、同様に、負のイオン化検出器３１６は、負に帯電し得るファーマコフォア基を検出することができる。水素結合アクセプタ検出器３１８は、水素結合アクセプタファーマコフォア８０２を検出することができ、同様に、水素結合ドナー検出器３２０は、水素結合ドナーファーマコフォアを検出することができる。図３に示すファーマコフォア検出器は、ファーマコフォア検出器のほんの一部の例である。図３に示すもの以外の他のタイプのファーマコフォア検出器も使用することができ、例えば、ユーザは入力２２２としてファーマコフォアを定義することができる。
【００４９】
ファーマコフォアマッチャーモジュール２０４は、ファーマコフォアマッチ検出器３０６を使用して、テンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデル８０６と標的リガンド７０６のファーマコフォアモデル８０８との間の１つまたは複数のファーマコフォアマッチ８１６を識別するようにプログラムされる。ファーマコフォアマッチ検出器３０６は、任意の数のアルゴリズムを使用して、共通のファーマコフォアを検出することができる。テンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデル８０６と標的リガンド７０６のファーマコフォアモデル８０８との間のマッチ（共通のファーマコフォアおよび／または重ね合わせ）は、ドッキングモジュール２０８のファーマコフォアオーバーラッパー６０２に伝達することができる。
【００５０】
ファーマコフォアマッチャーモジュール２０４によって分析される標的リガンド７０６は、標的リガンドデータベース２１４に記憶された複数のリガンド候補から選択することができ、ここで、標的リガンドデータベースは、メモリ２０２に記憶され、かつ少なくとも１つのプロセッサ２１６に結合される。標的リガンドデータベース２１４からの標的リガンド７０６の選択は、テンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデル８０６を標的リガンドデータベース２１４内の複数のリガンド候補の各個々の１つのファーマコフォアモデルと比較すること、リガンド候補およびテンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデルの重ね合わせのＲＭＳＤ（ＲＭＳＤが低いほど、より良好なリガンド候補を示す）に基づいてリガンド候補を選択することを含み得る。ファーマコフォアマッチャーモジュール２０４を使用して、標的リガンドデータベース２１４内の各リガンド候補に関するファーマコフォアモデルを作成することができ、ファーマコフォアマッチ検出器３０６を使用して、共通のファーマコフォアを認識し、かつ重ね合わせオプションを作成することができる。
【００５１】
メモリ２０２はまた、少なくとも１つのプロセッサ２１６に結合されたドッキングモジュール２０８を格納することができる。ドッキングモジュール２０８は、ファーマコフォアオーバーラッパー６０２を使用して、テンプレートリガンド７０４が生体分子７００の結合部位７０２にある状態で、標的リガンド７０６のファーマコフォアモデル８０８をテンプレートリガンド７０４のファーマコフォアモデル８０６とオーバーラップさせることによって（図１のステップ１０２）、テンプレートリガンド−生体分子構造２２４内の標的リガンド７０６のドッキングしたリガンド位置を予測するようにプログラムされる。
【００５２】
ドッキングモジュール２０８はまた、相互作用オプティマイザ６０４を使用して、（例えば、誘導適合立体配座の変化を反映する変更された生体分子７０１を生じさせるための図１の方法のステップ１０４が実行された後）変更された生体分子７０１における標的リガンド７０６の再ドッキングしたリガンド位置を予測するようにプログラムされる。ドッキングに関してファーマコフォアオーバーラップを使用する代わりに、相互作用オプティマイザ６０４は、標的リガンド７０６と変更された生体分子７０１の活性部位７０２との間の相互作用を最適化することによって（例えば、水素結合相互作用、塩橋、疎水性相互作用などを最適化することによって）、標的リガンド７０６の再ドッキングした位置を予測することができる。相互作用オプティマイザ６０４は、非ファーマコフォアベースのドッキングを達成することができる方法の一例であり、相互作用オプティマイザ６０４に加えて他のモジュールもドッキングモジュール２０８に組み込むことができ、各モジュールは異なるドッキング技術を有することが理解されよう。
【００５３】
メモリ２０２はまた、少なくとも１つのプロセッサ２１６に結合された生体分子修正モジュール２０６を格納することができる。生体分子修正モジュール２０６は、ドッキングされた標的リガンド７０６と生体分子７００との間の衝突７１０を減少させるために生体分子７００の原子座標を修正することによって誘導適合効果を達成して、それによって、変更された生体分子７０１およびドッキングした標的リガンド７０６を有する変更されたリガンド−生体分子構造２３０を作成するようにプログラムされる。生体分子修正モジュール２０６は、生体分子７００と標的リガンド７０６との間のエネルギー的に好ましくない相互作用を特定することができる衝突識別子５００を含むことができ、エネルギー的に好ましくない相互作用（例えば、衝突７１０）を有する生体分子７００の領域は、誘導適合効果により立体配座変化を受ける可能性が最も高い生体分子７００の領域である。
【００５４】
生体分子修正モジュール２０６はまた、エネルギー的に好ましくない相互作用（例えば、衝突７１０）を解消することが可能な様々なモジュールを含むことができる。例えば、最小化器４０４は、古典的な分子力学力場を使用してエネルギー最小化を実行して、標的リガンド７０６と衝突する生体分子７００内の特定の原子を移動させる（それにより、変更された生体分子７０１を作成する）ことによって衝突７１０を軽減することができる。別の例として、生体分子修正モジュール２０６は、モンテカルロ立体配座検索（例えば、回転異性体最適化）を使用して生体分子７００の側鎖の非衝突位置を探索することができる立体配座エクスプローラー５０２を含むことができる。さらに別の例として、生体分子修正モジュール２０６は、最小化器４０４が使用された後に典型的に使用することができる分子動力学モジュール５０４を含むことができる。分子動力学モジュール５０４は、典型的な分子力学力場を使用して、結合部位７０２にドッキングされた標的リガンド７０６を有する生体分子７００をシミュレートし、それによって、標的リガンド７０６がその活性部位７０２にドッキングされるときの生体分子７００の立体配座空間を探索することができる。分子動力学モジュール７０６は、単純なシミュレーション以外に、様々なサンプリング技術（例えば、レプリカ交換技術）を含むことができる。さらに別の例として、生体分子７００がタンパク質（または側鎖を有する別の生体分子）である場合、生体分子修正モジュール２０６は、衝突する側鎖を計算的に変異させることによって、例えば、生体分子７００の衝突する側鎖をアラニン（アラニンは標的リガンド７０６と立体的に衝突する可能性が低いより小さいアミノ酸である）に切断し、それによって、変更された生体分子７０１を生じさせることによって、標的リガンド７０６と生体分子７００の特定の側鎖との間の衝突７１０を解消することができるミューテーター５０６を含むことができる。
【００５５】
図５に示されるモジュールは、生体分子修正モジュール２０６を使用して誘導適合効果を達成するための選択肢の一部にすぎない。図５に示されていない他のモジュールも生体分子修正モジュール２０６に含まれ得る。上述のモジュールの１つまたはすべてを使用して、衝突７１０を解消し、最終的に誘導適合効果を達成することができる。例えば、ミューテーター５０６を最初に使用し、次に最小化器４０４を使用し、最後に分子動力学モジュール５０４を使用することができる。別の例として、立体配座エクスプローラー５０２を最初に使用し、次に最小化器４０４を使用し、最後に分子動力学モジュール５０４を使用することができる。ミューテーター５０６は、プロセスの種々のステップで使用することができる。例えば、ミューテーター５０６を使用して、修正ステップ１０４中に衝突する残基をより小さな残基（例えば、アラニン）に変異させることができ、ミューテーター５０６を使用して修正ステップ１０４を実行した後、ランク付けステップ１０６を実行する前、またはステップ１０４を繰り返す前に、変異した残基（例えば、アラニン）を元の残基に復元することができる（このような復元後、準備モジュール２１０を使用して、複合体２３０を最小化および／またはサンプリングすることができる）。最終的に、生体分子修正モジュール２０６の出力は、標的リガンド−生体分子複合体２３０に関する１つまたは複数の予測構造であり得、ここで、標的リガンド−生体分子複合体２３０は、標的リガンド７０６および変更された生体分子７０１を含む。
【００５６】
メモリ２０２はまた、少なくとも１つのプロセッサ２１６に結合されたランク付けモジュール２１２を格納することができる。ランク付けモジュール２１２は、生体分子修正モジュール２０６から各標的リガンド−生体分子複合体２３０の構造を受信し、スコアリング関数を使用して各標的リガンド−生体分子構造２３０（変更された生体分子７０１および標的リガンド７０６を含む）をランク付けするようにプログラムされる。ランク付けモジュール２１２は、（ｉ）標的リガンド７０６が２つ以上の構造立体配座を有し、図１に示される方法が各構造立体配座に対して実行され、かつ／または（ｉｉ）標的リガンド７０６またはテンプレートリガンド７０４に対して２つ以上のファーマコフォアモデルが作成される場合などに有用であり得る。
【００５７】
予測システム２００は、本開示の範囲内のコンピュータ予測システムの１つの実施形態のみを表す。他の実施形態は、予測システムのソフトウェアおよびハードウェア内に、より多くのまたはより少ない入力２２２、より多くのまたはより少ない出力２２８、およびより多くのまたはより少ないモジュールおよびコンポーネントを含み得る。さらに、図２は個々の別個のモジュールを示しているが、示されたモジュールのいずれも実際には他の示されたモジュールのいずれかのサブモジュールであり得ることが理解されよう。例えば、以前に説明したように、分子動力学モジュール５０４は、準備モジュール２１０の一部であるか、または準備モジュール２１０に結合され得る。同様に、最小化器４０４は、分子動力学モジュール５０４の一部であるか、または分子動力学モジュール５０４に結合され得る。別の例として、準備モジュール２１０は、生体分子修正モジュール２０６のサブモジュールであり得、その逆もあり得る。
【００５８】
いくつかの実施形態では、誘導適合ドッキング計算を使用して、創薬における化合物を評価することができる。例えば、上記の計算アプローチは、新規な医薬品用途の候補としてのそれらの適合性に関して化合物をスクリーニングするための仮想フィルターとして使用することができる。図１１を参照すると、これらの計算手法を組み込んだ例示的な薬剤設計プロトコル１１０１がフローチャートとして示されている。ここで、プロセスは、生体分子標的７００に結合するための１つまたは複数の標的リガンド７０６を同定することによって開始する（ステップ９１０）。典型的には、生体分子標的７００は、特定の疾患状態または病理学に関連する、もしくは微生物病原体の感染性または生存に関連する特定の代謝またはシグナル伝達経路に関与するタンパク質、核酸、または他のいくつかの生体高分子である。場合によっては、標的リガンド７０６は、標的の結合部位に相補的な選択された小分子である。標的リガンド７０６の例は、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、またはモジュレーターとして、酵素活性剤または阻害剤として、またはイオンチャネルオープナーまたはブロッカーとして機能することが期待される分子であり得る。いくつかの研究では、多数（例えば、数百または数千）の標的リガンド７０６が同定されている。
【００５９】
標的リガンド７０６が同定されると、予測システム２００を使用して、全般に、上記の技法を使用して（例えば、とりわけ、ファーマコフォアマッチャー２０４およびドッキングモジュール２０８を使用して）、標的リガンド−生体分子複合構造２３０を予測することができる（ステップ９２０）。全般に、上記で算出された予測は、コンピュータネットワークを介して実行されてもよい。例えば、計算は、研究者がインターネットなどのネットワークを介してアクセスする１つまたは複数のサーバを使用して実行され得る。
【００６０】
次に、化学分析の候補を特定するために、例えば、ランク付けモジュール２１２を使用して、予測標的リガンド−生体分子複合構造２３０がスクリーニングされて、ランク付けされたリスト２３２を提供し（ステップ９３０）、これは、最初に標的リガンド７０６を合成し（ステップ９４０）、次に、合成された標的リガンド７０６をアッセイする（ａｓｓａｙ）（ステップ９５０および９６０）ことを伴う。分子のスクリーニングは、例えば、ステップ１０８で上述したように、例えば、スコアリング関数を使用することによって実行することができる。
【００６１】
合成は、典型的には、化合物を製造するための反応経路を選択すること、適切な装置を使用して１つまたは複数の反応を実行すること、反応混合物から反応生成物を分離すること、および反応生成物を精製することを含むいくつかのステップを含む。化学組成および純度がチェックされて、正しい化合物がアッセイされていることを確認することができる。
【００６２】
全般に、複数の異なるアッセイを各標的リガンド７０６に対して行うことができる。例えば、ステップ９５０において、一次アッセイを、全ての合成された標的リガンド７０６から実行することができる（ステップ９６０）。一次アッセイは、計算スクリーニングステップから選択された全ての標的リガンド７０６に対して全ての必要なアッセイを実行するのではなく、標的リガンド７０６に対して更なるスクリーニングを提供するハイスループットアッセイとすることができる。二次アッセイ（ステップ９６０）は、一次アッセイから良好な結果が得られた分子に対して実行される。二次アッセイは、例えば、選択性および／または易罹病性を評価するためのインビトロまたはインビボの両方のアッセイを含み得る。一次および二次アッセイの両方が、さらなる計算スクリーニングに関する追加の標的リガンド７０６を同定するために有用な情報を提供することができる。
【００６３】
二次アッセイの良好な結果を有する標的リガンド７０６は、さらなる前臨床評価（ステップ９７０）のための適切な候補として同定することができる。
本明細書に記載される主題および機能的動作の実施形態は、デジタル電子回路、有形に具現化されたコンピュータソフトウェアまたはファームウェア、本明細書に開示される構造またはそれらの構造的等価物を含むコンピュータハードウェア、またはそれらの１つまたは複数の組み合わせにて実施することができる。本明細書に記載される主題の実施形態は、１つまたは複数のコンピュータプログラム、即ち、データ処理装置による実行のためにあるいはその動作を制御するために有形の非一時的プログラムキャリアに符号化されたコンピュータプログラム命令の１つまたは複数のモジュールとして実施することができる。代替的、または追加的に、プログラム命令は、データ処理装置による実行のために適切な受信機装置へ送信するための情報を符号化するべく生成される例えば、機械生成電気信号、光信号、または電磁信号などの人工的に生成された伝播信号上に符号化することができる。コンピュータ記憶媒体は、機械可読ストレージデバイス、機械可読ストレージ基板、ランダムまたはシリアルアクセスメモリデバイス、またはそれらの１つまたは複数の組み合わせとすることができる。
【００６４】
「データ処理装置」という用語は、データ処理ハードウェアを指し、例として、プログラマブルプロセッサ、コンピュータ、もしくはマルチプロセッサまたはコンピュータなどの、データを処理するためのあらゆる種類の装置、デバイス、および機械を包含する。また、装置は、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）などの特殊用途向けの論理回路であり得るか、またはそれらをさらに含み得る。装置は、ハードウェアに加えて、コンピュータプログラムの実行環境を作成するコード、例えば、プロセッサファームウェア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステム、またはそれらの１つまたは複数の組み合わせを構築するコードを任意選択的に含むことができる。
【００６５】
プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、モジュール、ソフトウェアモジュール、スクリプト、またはコードとも呼ばれるか、または記述されるコンピュータプログラムは、コンパイルされた言語または解釈された言語もしくは宣言型言語または手続き型言語を含む任意の形式のプログラミング言語で記述することができる。また、コンピュータプログラムは、スタンドアロンプログラムとして、またはコンピューティング環境での使用に適したモジュール、コンポーネント、サブルーチン、または他のユニットとして、任意の形式で展開することができる。コンピュータプログラムは、ファイルシステム内のファイルに対応していてもよいが、必ずしも対応している必要はない。プログラムは、他のプログラムまたはデータを保持するファイルの一部、例えばマークアップ言語ドキュメントに記憶されている１つまたは複数のスクリプト、問題のプログラム専用の単一ファイル、または複数の調整ファイル、例えば、１つまたは複数のモジュール、サブプログラム、またはコードの一部を保存するファイルなどに保存することができる。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータで実行されるように展開することもでき、また１つのサイトに配置されるか、複数のサイトに分散されて、通信ネットワークによって相互接続される複数のコンピュータで実行されるように展開することもできる。
【００６６】
本明細書に記載されるプロセスおよび論理フローは、入力データを操作して出力を生成することによって機能を実行するべく、１つまたは複数のコンピュータプログラムを実行する１つまたは複数のプログラマブルコンピュータによって実行することができる。プロセスおよび論理フローはまた、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）などの専用用途向け論理回路として実施することもできる装置によって実施することもできる。
【００６７】
コンピュータプログラムの実行に適したコンピュータは、例として、汎用または専用マイクロプロセッサまたはその両方、または他の種類の中央処理装置を含む。全般に、中央処理装置は、読み取り専用メモリまたはランダムアクセスメモリ、もしくはその両方から命令およびデータを受信する。コンピュータの重要な要素は、命令を実行または実行するための中央処理装置、および命令およびデータを記憶するための１つまたは複数のメモリデバイスである。全般に、コンピュータはまた、データを記憶するための１つまたは複数の大容量ストレージデバイス、例えば、磁気ディスク、光磁気ディスク、または光ディスクを含むか、またはそれらにもしくはそれらからデータを転送もしくは受信するように動作可能に結合される。しかしながら、コンピュータはそのようなデバイスを必須とするものではない。さらに、コンピュータを別のデバイス、例えば、携帯電話、携帯情報端末（ＰＤＡ）、モバイルオーディオまたはビデオプレーヤー、ゲームコンソール、全地球測位システム（ＧＰＳ）受信機、またはポータブルストレージデバイス（例えば、単に一例を挙げると、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブなど）に内蔵することができる。
【００６８】
コンピュータプログラム命令およびデータを保存するのに適したコンピュータ可読媒体は、あらゆる形態の不揮発性メモリ、媒体、およびメモリデバイスを含み、これらには、例えば、半導体メモリデバイス（例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュメモリデバイス）、磁気ディスク（例えば、内蔵ハードディスクまたはリムーバブルディスク）、光磁気ディスク、ＣＤ−ＲＯＭディスクおよびＤＶＤ−ＲＯＭディスクなどが含まれる。プロセッサおよびメモリは、専用用途向けロジック回路によって補完されるか、またはそれに組み込むことができる。
【００６９】
ユーザとの対話を提供するために、本明細書に記載される主題の実施形態はコンピュータ上で実施可能であり、コンピュータは、ユーザに対して情報を表示するための例えば、ＣＲＴ（陰極線管）モニタ、ＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタ、またはＬＥＤ（発光ダイオード）モニタなどのディスプレイデバイスと、コンピュータに対してユーザが入力を提供することができるキーボードおよびポインティングデバイス（例えば、マウスまたはトラックボール）とを有する。他の種類のデバイスを使用して、ユーザとの対話を提供することもでき、例えば、ユーザに提供されるフィードバックは、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、または触覚フィードバックなどの任意の形態の感覚フィードバックとすることができ、ユーザからの入力は、音響、音声、または触覚の入力を含む任意の形式で受信することができる。さらに、コンピュータは、ユーザが使用するデバイスとの間でドキュメントを送受信することにより、ユーザと対話することができ、例えば、ウェブブラウザから受信した要求に応じて、ユーザのデバイス上のウェブブラウザにウェブページを送信することができる。
【００７０】
本明細書に記載される主題の実施形態は、例えば、データサーバとしてのバックエンドコンポーネントを含むコンピューティングシステム、アプリケーションサーバなどのミドルウェアコンポーネントを含むコンピューティングシステム、グラフィカルユーザインタフェースまたはウェブブラウザを有しユーザが本明細書に記載された主題を実装した機能と対話可能なクライアントコンピュータなどのフロントエンドコンポーネントを含むコンピューティングシステム、または、１つ以上のこのようなバックエンドコンポーネント、ミドルウェアコンポーネント、フロントエンドコンポーネントの任意の組み合わせにおいて実装することができる。システムのコンポーネントは、任意の形態または媒体によるデジタルデータ通信、例えば通信ネットワークによって相互接続することができる。通信ネットワークの例としては、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）およびワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、例えばインターネットが挙げられる。
【００７１】
コンピューティングシステムには、クライアントおよびサーバを含むことができる。一般に、クライアントおよびサーバは、互いにリモートにあり、通常、通信ネットワークを介して対話する。クライアントとサーバとの関係は、それぞれのコンピュータ上で実行されて相互にクライアントとサーバとの関係を持つコンピュータプログラムによって生じる。いくつかの実施形態では、サーバは、例えば、クライアントとして機能するユーザデバイスと対話するユーザに対してデータを表示したり、ユーザからユーザ入力を受信したりする目的で、ユーザデバイスにデータ、例えば、ＨＴＭＬページを送信する。ユーザデバイスで生成されたデータ、例えば、ユーザ対話の結果は、サーバにおいてユーザデバイスから受信することができる。
【００７２】
そのようなタイプのコンピュータの例を図１２に示す。図１２は、一般的なコンピュータシステム１２００の概略図を示している。システム１２００は、一実施形態により、前述の任意のコンピュータが実行する方法に関連して説明された動作に関して使用することができる。システム１２００は、プロセッサ１２１０と、メモリ１１２０と、ストレージデバイス１２３０と、および入出力デバイス１２４０とを含む。部品１２１０、１１２０、１２３０、１２４０の各々は、システムバス１２５０を使用して相互に接続されている。プロセッサ１２１０は、システム１２００内で実行するための命令を処理することができる。一実施形態では、プロセッサ１２１０は、シングルスレッドプロセッサである。別の実施形態では、プロセッサ１２１０はマルチスレッドプロセッサである。プロセッサ１２１０は、メモリ１１２０またはストレージデバイス１２３０に記憶された命令を処理して、入出力デバイス１２４０上にユーザインターフェイス用のグラフィック情報を表示することができる。
【００７３】
メモリ１１２０は、システム１２００内の情報を記憶する。一実施形態では、メモリ１１２０は、コンピュータ可読媒体である。一実施形態では、メモリ１１２０は、揮発性メモリユニットである。別の実施形態では、メモリ１１２０は、不揮発性メモリユニットである。
【００７４】
ストレージデバイス１２３０は、システム１２００に対して大容量ストレージを提供することができる。一実施形態では、ストレージデバイス１２３０は、コンピュータ可読媒体である。種々の異なる実施形態では、ストレージデバイス１２３０は、フロッピーディスク（登録商標）デバイス、ハードディスクデバイス、光ディスクデバイス、またはテープデバイスである。
【００７５】
入出力デバイス１２４０は、システム１２００に関する入出力操作を提供する。一実施形態では、入出力デバイス１２４０は、キーボードおよび／またはポインティングデバイスを含む。別の実施形態では、入出力デバイス１２４０は、グラフィカルユーザインタフェースを表示するための表示ユニットを含む。
【００７６】
本明細書は多くの特定の実施形態の詳細を含むが、これらは、特許請求の範囲を制限するものではなく、特定の実施形態に固有であり得る機能の説明として解釈されるべきである。別個の実施形態の状況で本明細書に記載されている特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて実施することもできる。逆に、単一の実施形態の状況で記載されている様々な特徴は、複数の実施形態で別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで実施することもできる。さらに、特定の組み合わせにおいて機能するものとして特徴を上記で説明し、最初に特許請求の範囲に記載しているが、特許請求の範囲に記載された組み合わせに基づく１つ以上の特徴をその組み合わせから削除することもでき、特許請求の範囲に記載された組み合わせはサブコンビネーションまたはサブコンビネーションの変形も対象とし得る。
【００７７】
同様に、図面において処理を説明し、その処理が特定の順序で列挙されているが、これは、所望の結果を達成するために、そのような処理が図示された特定の順序または連続した順番で実行されること、または図示されたすべての処理が実行されることを要求するものとして理解されるべきではない。特定の状況では、マルチタスクと並列処理が有利な場合もあり得る。さらに、上記の実施形態における様々なシステムモジュールおよびコンポーネントの分離は、すべての実施形態においてそのような分離を必要とするものとして理解されるべきではなく、記載されたプログラムコンポーネントおよびシステムは一般に単一のソフトウェア製品または複数のソフトウェア製品にパッケージ化することができる。
【図１】
2021500661.tif 000003
【図２】
2021500661.tif 000004
【図３】
2021500661.tif 000005
【図４】
2021500661.tif 000006
【図５】
2021500661.tif 000007
【図６】
2021500661.tif 000008
【図７Ａ】
2021500661.tif 000009
【図７Ｂ】
2021500661.tif 000010
【図８Ａ】
2021500661.tif 000011
【図８Ｂ】
2021500661.tif 000012
【図９】
2021500661.tif 000013
【図１０】
2021500661.tif 000014
【図１１】
2021500661.tif 000015
【図１２】
2021500661.tif 000016
【国際調査報告】
2021500661.tif 000017