(57)【要約】本発明は、芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用を公開する。本発明によって公開された芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は一般式（Ｉ）で表される。本発明の芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に非常に有効な小分子阻害剤で、効果的に癌などの関連疾患を緩和または治療することができる。2021508722.tif 000174
2021508722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【化１】
2021508722.tif 000117
（ただし、
【化２】
2021508722.tif 000118
は単結合または二重結合であり、
各Ｒ１は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基であるか、
あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１〜４個であり、
Ｒ２は置換または無置換のアルキル基あるいはハロゲンであり、
各Ｒ３は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルコキシ基、
【化３】
2021508722.tif 000119
で、ここで、Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１〜４個である。２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよく、
各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、ならびに各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【化４】
2021508722.tif 000120
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基である。ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【化５】
2021508722.tif 000121
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基またはＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
各Ｒ１または各Ｒ３では、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
ｍは１、２または３でありｍ
ｎは０、１、２または３である。
【化６】
2021508722.tif 000122
が二重結合で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位で、２つのＲ１は同様か異なり、
【化７】
2021508722.tif 000123
が二重結合で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
あるいは、前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体において、
【化８】
2021508722.tif 000124
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１〜４個である。前記の置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【化９】
2021508722.tif 000125
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ；置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基であり；ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【化１０】
2021508722.tif 000126
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基またはＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ；Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下の化合物：
【化１１】
2021508722.tif 000127
ではない。）
【請求項２】
各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記のヘテロ芳香環における置換基がハロゲンから選ばれる場合、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基、前記の置換のヘテロ芳香環および置換の５〜７員ヘテロ炭素環における置換基がＣ１−４アルキル基から選ばれる場合、前記のＣ１−４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１２】
2021508722.tif 000128
から選ばれ、ＲａまたはＲｂがハロゲンである場合、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１３】
2021508722.tif 000129
から選ばれ、ＲａまたはＲｂがＣ１−４アルキル基である場合、前記のＣ１−４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１４】
2021508722.tif 000130
から選ばれ、ＲａまたはＲｂは
【化１５】
2021508722.tif 000131
で、Ｒａ１またはＲｂ１がＣ１４アルキル基である場合、前記のＣ１−４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１６】
2021508722.tif 000132
から選ばれ、ＲａまたはＲｂがＣ１−４アルコキシ基である場合、前記のＣ１−４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１７】
2021508722.tif 000133
から選ばれ、ＲａまたはＲｂがＣ１−４カルボキシ基である場合、前記のＣ１−４カルボキシ基は
【化１８】
2021508722.tif 000134
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１９】
2021508722.tif 000135
から選ばれ、ＲａまたはＲｂがＣ１−Ｃ４エステル基である場合、前記のＣ１−Ｃ４エステル基は
【化２０】
2021508722.tif 000136
で、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化２１】
2021508722.tif 000137
から選ばれ、ＲａまたはＲｂがＣ１−Ｃ４アミド基である場合、前記のＣ１−Ｃ４アミド基は
【化２２】
2021508722.tif 000138
で、Ｒ１ｂは水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１−４アルコキシ基から選ばれる場合、前記のＣ１−４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１−４カルボキシ基から選ばれ、前記のＣ１−４カルボキシ基は
【化２３】
2021508722.tif 000139
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１−Ｃ４エステル基から選ばれる場合、前記のＣ１−Ｃ４エステル基は
【化２４】
2021508722.tif 000140
で、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１−Ｃ４アミド基から選ばれる場合、前記のＣ１−Ｃ４アミド基は
【化２５】
2021508722.tif 000141
で、Ｒ１ｂは水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項３】
各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３では、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルキル基は置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基で、前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ−プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ−ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ−ブチル基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ１および各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルコキシ基は置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で、前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基は置換または無置換のメトキシ基、置換または無置換のエトキシ基、置換または無置換のｎ−プロポキシ基、置換または無置換のイソプロポキシ基、置換または無置換のｎ−ブトキシ基、置換または無置換のイソブトキシ基、あるいは、置換または無置換のｔ−ブトキシ基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルキルチオ基は−Ｓ−Ｒｓで、ここで、Ｒｓは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基で、前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ−プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ−ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ−ブチル基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ３において、前記の
【化２６】
2021508722.tif 000142
では、Ｒ１ａはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成している場合、前記の５〜７員ヘテロ炭素環は、アゼチジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロール環、モルホリン環、チオモルホリン環、１，４−ジオキサン環、ピラン環、ジヒドロイミダゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサゾール環、ジヒドロピラジン環、ジヒドロピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピロール環、ジヒドロキノリン環、ジヒドロテトラゾール環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアゾール環、ジヒドロトリアゾール環、ジヒドロアゼチジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環またはトリアゾール環で、
ならびに／あるいは、
【化２７】
2021508722.tif 000143
が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられた場合、前記のヘテロ芳香環はＣ１−Ｃ１０ヘテロ芳香環で、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜３個でることが好ましく、前記のヘテロ芳香環はアクリジン環、カルバゾール環、シンノリン環、カルボリン環、キノキサリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、インドール環、ジヒドロインドール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラゾール環、キノリン環、イソインドール環、イソキノリン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ピラジン環、ピリドピリジン環、テトラゾロピリジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾピペラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ぺリミジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環、トリアゾール環、キナゾリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環またはジヒドロキノリン環がより好ましい
ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項４】
各Ｒ１は独立にハロゲン、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ならびに／あるいは、Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
ならびに／あるいは、各Ｒ３は独立にハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されててもよく、
ならびに／あるいは、ｎは０、１、２または３で、
ならびに／あるいは、ｍは２または３で、ｍは２が好ましく、
ならびに／あるいは、
【化２８】
2021508722.tif 000144
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよい
ことを特徴とする請求項１〜３の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項５】
Ｒ１が置換のアルキル基である場合、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
【化２９】
2021508722.tif 000145
のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
ならびに／あるいは、ｎが１である場合、Ｒ３はハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、
ならびに／あるいは、ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されててもよく、前記の５〜７員ヘテロ炭素環は２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環が好ましく、
ならびに／あるいは、ｎが３である場合、そのうちの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されててもよく、前記の５〜７員ヘテロ炭素環は２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環が好ましく、
ならびに／あるいは、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ１は同じ又は異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は
【化３０】
2021508722.tif 000146
で置換されたアルキル基で、
ならびに／あるいは、ｍが３である場合、そのうちの２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
【化３１】
2021508722.tif 000147
で置換されたアルキル基で、
ならびに／あるいは、
【化３２】
2021508722.tif 000148
が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１〜３個で、より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない
ことを特徴とする請求項４に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項６】
ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル基あるいは１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基、たとえばトリフルオロメチル基で、
ならびに／あるいは、前記の
【化３３】
2021508722.tif 000149
で置換されたアルキル基は
【化３４】
2021508722.tif 000150
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基で、前記の
【化３５】
2021508722.tif 000151
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基は好ましくは
【化３６】
2021508722.tif 000152
で、ここで、ＲａおよびＲｂの一方はＨで、もう一方はヒドロキシ基および／またはカルボキシ基で置換されたアルキル基で、前記の
【化３７】
2021508722.tif 000153
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基はより好ましくは
【化３８】
2021508722.tif 000154
で、ここで、＊で示された炭素はＳ配置の不斉炭素、Ｒ配置の不斉炭素または非不斉炭素で、ここで、
【化３９】
2021508722.tif 000155
である
ことを特徴とする請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項７】
各Ｒ１は独立にＨ、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
【化４０】
2021508722.tif 000156
のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２または３で、ｎが１である場合、Ｒ３はハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、ｎが３である場合、そのうちの１つのＲ３はハロゲンで、ほかの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されててもよく、
ｍは２または３で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は
【化４１】
2021508722.tif 000157
で置換されたアルキル基で、ｍが３である場合、２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ３は
【化４２】
2021508722.tif 000158
で置換されたアルキル基で、
ならびに、
【化４３】
2021508722.tif 000159
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよく、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１〜３個で、より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない
ことを特徴とする請求項１〜６の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項８】
【化４４】
2021508722.tif 000160
ならびに／あるいは、
【化４５】
2021508722.tif 000161
である
ことを特徴とする請求項１〜７の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項９】
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下のいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１〜８の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体：
【化４６】
2021508722.tif 000162
【化４７】
2021508722.tif 000163
【化４８】
2021508722.tif 000164
【請求項１０】
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体であることを特徴とする請求項１〜９の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【化４９】
2021508722.tif 000165
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項１の通りである。ｍ１は０、１または２である。）
【請求項１１】
請求項１０に記載の一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体の製造方法であって、化合物（Ｉ−ａ）に
【化５０】
2021508722.tif 000166
と以下のように示された還元アミン化反応をさせ、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程を含む。
【化５１】
2021508722.tif 000167
（上記一般式の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項１０の通りである。）
【請求項１２】
前記の化合物（Ｉ−ａ）の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、化合物（ＩＩ−ｂ）に
【化５２】
2021508722.tif 000168
と以下のように示されたカップリング反応をさせ、化合物（Ｉ−ａ）を製造する工程を含むことを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【化５３】
2021508722.tif 000169
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項１１の通りである。Ｘはハロゲンである。）
【請求項１３】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【化５４】
2021508722.tif 000170
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの定義はいずれも請求項１０の通りである。ｍ１は０、１または２である。
【化５５】
2021508722.tif 000171
ではない。）
【請求項１４】
以下のいずれかの化合物である、請求項１３に記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物：
【化５６】
2021508722.tif 000172
【化５７】
2021508722.tif 000173
【請求項１５】
ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の製造あるいは癌、感染、自己免疫性疾患またはその関連疾患を予防、緩和または治療する薬物の製造における請求項１〜１０の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体の使用であって、前記癌は肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの１種または複数種が好ましい使用。
【請求項１６】
治療および／または予防の有効量の請求項１〜１０の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は出願日が２０１７年１２月２９日の中国特許出願ＣＮ２０１７１１４８６８７２.３の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は、芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＤ−１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ  １）、すなわち、プログラム細胞死受容体１は、重要な免疫抑制分子であって、ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーで、最初はアポトーシスしたマウスＴ細胞ハイブリドーマ２Ｂ４．１１からクローニングされたものである。ＰＤ−１を標的とする免疫調節は抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫性疾患や器官移植の生存などのいずれにも重要な意義がある。その配位子であるＰＤ−Ｌ１も標的とすることが可能で、相応する抗体も同じ作用が果たせる。
【０００４】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は負の免疫調節作用を発揮する。細胞表面のＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１と結合すると、Ｔ細胞の細胞質領域の免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｓｗｉｔｃｈ  ｍｏｔｉｆ、ＩＴＳＭ）ドメインのＴｙｒのリン酸化を引き起こし、さらにリン酸化したＴｙｒはホスファターゼプロテインチロシナーゼ２とプロテインチロシナーゼ１を集め、細胞外シグナルのキナーゼに対する活性化を阻害するだけでなく、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）とセリン・スレオニンプロテインキナーゼ（Ａｋｔ）の活性化を遮断することができ、最終的にＴ細胞の増殖および関連サイトカインの分泌を抑制する。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナルはＴ細胞の活性化と増殖を抑制すると同時に、サイトカインのインターロイキン２（ＩＬ２）、インターフェロンγおよびＩＬ−１０の分泌も減少する（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００２，  ３２（  ３）  ，  ６３４−６４３．）。さらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１シグナルはＢ細胞の免疫機能に対してもＴ細胞に類似し、ＰＤ−１がＢ細胞の抗原受容体と結合すると、ＰＤ−１の細胞質領域がプロテインチロシナーゼ２結合部位を含有するチロシナーゼと作用し、最終的にＢ細胞の活性化を阻害する。免疫負調節分子であるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の腫瘍の免疫逃避における作用は注目されてきた。大量の研究では、腫瘍微小環境における腫瘍細胞の表面のＰＤ−Ｌ１が増加し、同時に活性化したＴ細胞におけるＰＤ−１と結合し、負の調節シグナルを伝達し、腫瘍の抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシスまたは免疫不応答につながることで、免疫反応を抑制し、さらに腫瘍細胞の逃避を促進することが実証された。
【０００５】
現在すでに市販のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体阻害剤はＢＭＳのＮｉｖｏｌｕｍａｂ（２０１４）、ＭｅｒｃｋのＬａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１４）およびロシュのＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１６）がある。研究中のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体はＣｕｒｅ  ＴｅｃｈのＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＧＳＫのＡＭＰ−２２４およびアストラゼネカのＭＥＤＩ−４７３６がある。以上のこれらはいずれも生物大分子で、小分子ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は現在まだ初期の研究・開発段階にあり、ＣｕｒｉｓのＰＤ−Ｌ１小分子阻害剤ＡＣ−１７０（ＷＯ２０１２１６８９４４、ＷＯ２０１５０３３２９９、ＷＯ２０１５０３３３０１、ＷＯ２０１５０３６９２７、ＷＯ２０１５０４４９００）は臨床Ｉ期に入ったばかりで、ＢＭＳの小分子ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤（ＷＯ２０１５０３４８２０、ＷＯ２０１５１６０６４１）はまだ臨床前の研究段階にある。生物大分子と比べ、小分子化合物は細胞膜を通過して細胞内における標的に作用することができるため、応用の範囲が広い。次に、小分子が化学修飾されると、優れた生物的利用能とコンプライアンスを有することが多く、消化管における酵素類の分解・失活を有効に防止する。最後に、生産プロセス、剤形の設計や投与形態などの多くの面においても、小分子の研究が成熟している。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、既存技術とまったく異なる、芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用を提供する。本発明の芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に非常に有効な小分子阻害剤で、効果的に癌などの関連疾患を緩和または治療することができる。
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体を提供する。
【０００８】
【化１】
2021508722.tif 000003
【０００９】
（ただし、
【００１０】
【化２】
2021508722.tif 000004
【００１１】
は単結合または二重結合である。
【００１２】
各Ｒ１は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基であるか、
あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１〜４個である。
【００１３】
Ｒ２は置換または無置換のアルキル基あるいはハロゲンである。
【００１４】
各Ｒ３は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルコキシ基、
【００１５】
【化３】
2021508722.tif 000005
【００１６】
で、ここで、Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１〜４個である。
【００１７】
各Ｒ１または各Ｒ３では、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基または前記の置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【００１８】
【化４】
2021508722.tif 000006
【００１９】
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基である。ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【００２０】
【化５】
2021508722.tif 000007
【００２１】
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基またはＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００２２】
各Ｒ１または各Ｒ３では、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。
ｍは１、２または３である。
ｎは０、１、２または３である。
【００２３】
【化６】
2021508722.tif 000008
【００２４】
が二重結合で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位で、たとえば
【００２５】
【化７】
2021508722.tif 000009
【００２６】
で、２つのＲ１は同様か異なる。
【００２７】
【化８】
2021508722.tif 000010
【００２８】
が二重結合で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成している。
【００２９】
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下の化合物：
【００３０】
【化９】
2021508722.tif 000011
【００３１】
ではない。）
【００３２】
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１は独立にハロゲン、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成している。
【００３３】
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ２はアルキル基またはハロゲンである。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ３は独立にハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成している。
【００３４】
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１では、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
【００３５】
【化１０】
2021508722.tif 000012
【００３６】
のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれる。
【００３７】
本発明の一つの好適な実施形態において、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよい
【００３８】
【化１１】
2021508722.tif 000013
【００３９】
本発明の一つの好適な実施形態において、
【００４０】
【化１２】
2021508722.tif 000014
【００４１】
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１〜４個で、前記の置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【００４２】
【化１３】
2021508722.tif 000015
【００４３】
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ、置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なり、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【００４４】
【化１４】
2021508722.tif 000016
【００４５】
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基またはＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ、Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基で、前記の置換のヘテロ芳香環における置換基はＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数から選ばれることが好ましい。
【００４６】
本発明の一つの好適な実施形態において、
【００４７】
【化１５】
2021508722.tif 000017
【００４８】
が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１〜３個である。より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個が好ましく、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない。
【００４９】
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎは、０、１、２または３である。ｎが１である場合、Ｒ３は好ましくはハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、たとえば
【００５０】
【化１６】
2021508722.tif 000018
【００５１】
である。ｎが２である場合、好ましくは、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、たとえば
【００５２】
【化１７】
2021508722.tif 000019
【００５３】
で、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
【００５４】
【化１８】
2021508722.tif 000020
【００５５】
で、ここで、環Ｍは５〜７員ヘテロ炭素環である。ｎが３である場合、好ましくは、そのうちの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
【００５６】
【化１９】
2021508722.tif 000021
【００５７】
で、ここで、環Ｍは５〜７員ヘテロ炭素環
【００５８】
【化２０】
2021508722.tif 000022
【００５９】
環ＭはさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよい
【００６０】
【化２１】
2021508722.tif 000023
【００６１】
本発明の一つの好適な実施形態において、ｍは、２または３である。ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれ好ましくはベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、たとえば
【００６２】
【化２２】
2021508722.tif 000024
【００６３】
で、２つのＲ１は同様か異なる。ｍが３である場合、好ましくは、そのうちの２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
【００６４】
【化２３】
2021508722.tif 000025
【００６５】
で、ここで、環Ｎは５〜７員ヘテロ炭素環、たとえば２，３−ジヒドロフラン環（
【００６６】
【化２４】
2021508722.tif 000026
【００６７】
）である。
【００６８】
本発明の一つの好適な実施形態において、ｍが２である場合、その一方のＲ１（好ましくはベンゼン環のオルト位に位置する）は好ましくはアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、もう一方のＲ１（好ましくはベンゼン環のメタ位に位置する）は好ましくは
【００６９】
【化２５】
2021508722.tif 000027
【００７０】
で置換されたアルキル基で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
【００７１】
【化２６】
2021508722.tif 000028
【００７２】
で置換されたアルキル基で、ここで、前記のアルキル基は好ましくはＣ１−４アルキル基である。前記のハロゲン置換のアルキル基は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基、たとえばトリフルオロメチル基が好ましい。前記の
【００７３】
【化２７】
2021508722.tif 000029
【００７４】
で置換されたアルキル基は、
【００７５】
【化２８】
2021508722.tif 000030
【００７６】
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
【００７７】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の
【００７８】
【化２９】
2021508722.tif 000031
【００７９】
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基は、
【００８０】
【化３０】
2021508722.tif 000032
【００８１】
が好ましいが、ここで、ＲａおよびＲｂの一方はＨで、もう一方はヒドロキシ基および／またはカルボキシ基で置換されたアルキル基である。
【００８２】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の
【００８３】
【化３１】
2021508722.tif 000033
【００８４】
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基は、
【００８５】
【化３２】
2021508722.tif 000034
【００８６】
が好ましいが、ここで、＊で示された炭素はＳ配置の不斉炭素、Ｒ配置の不斉炭素または非不斉炭素である。ここで、
【００８７】
【化３３】
2021508722.tif 000035
【００８８】
【化３４】
2021508722.tif 000036
【００８９】
【化３５】
2021508722.tif 000037
【００９０】
【化３６】
2021508722.tif 000038
【００９１】
本発明の一つの好適な実施形態において、
各Ｒ１は独立にハロゲン、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２または３で、
そしてｍは２である。
【００９２】
本発明の一つの好適な実施形態において、
各Ｒ１は独立にＨ、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
【００９３】
【化３７】
2021508722.tif 000039
【００９４】
のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２または３で、ｎが１である場合、Ｒ３は好ましくはハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、たとえば
【００９５】
【化３８】
2021508722.tif 000040
【００９６】
ｎが２である場合、好ましくは、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、たとえば
【００９７】
【化３９】
2021508722.tif 000041
【００９８】
で、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
【００９９】
【化４０】
2021508722.tif 000042
【０１００】
で、ここで、環Ｍは５〜７員ヘテロ炭素環で、ｎが３である場合、好ましくは、そのうちの１つのＲ３はハロゲンで、ほかの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
【０１０１】
【化４１】
2021508722.tif 000043
【０１０２】
で、ここで、環Ｍは５〜７員ヘテロ炭素環で、
【０１０３】
ならびにｍは２または３で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれ好ましくはベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、たとえば
【０１０４】
【化４２】
2021508722.tif 000044
【０１０５】
で、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１は好ましくはアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は好ましくは
【０１０６】
【化４３】
2021508722.tif 000045
【０１０７】
で置換されたアルキル基で、ｍが３である場合、そのうちの２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
【０１０８】
【化４４】
2021508722.tif 000046
【０１０９】
で置換されたアルキル基である。
【０１１０】
本発明の一つの好適な実施形態において、
【０１１１】
【化４５】
2021508722.tif 000047
【０１１２】
本発明の一つの好適な実施形態において、
【０１１３】
【化４６】
2021508722.tif 000048
【０１１４】
本発明の一つの好適な実施形態において、
【０１１５】
【化４７】
2021508722.tif 000049
【０１１６】
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎが１で、Ｒ３がハロゲンまたはアルコキシ基で、Ｒ３がベンゼン環のパラ位に位置する場合、ｍは２または３で、ｍが２である場合、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１は好ましくはハロゲン置換のアルキル基である。
【０１１７】
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎが１で、Ｒ３がハロゲンである場合、Ｒ３は好ましくはＦまたはＣｌである。Ｒ３がＦである場合、Ｒ３は好ましくはベンゼンのメタ位に位置する。
【０１１８】
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体では、
【０１１９】
【化４８】
2021508722.tif 000050
【０１２０】
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、ほかのアルファベットおよび基の定義はいずれも前記の通りである。
【０１２１】
本発明において、前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下のいずれかの化合物：
【０１２２】
【化４９】
2021508722.tif 000051
【０１２３】
【化５０】
2021508722.tif 000052
【０１２４】
【化５１】
2021508722.tif 000053
【０１２５】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体が好ましい。
【０１２６】
【化５２】
2021508722.tif 000054
【０１２７】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも前記の通りである。）
【０１２８】
また、本発明は、前記の一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体の製造方法であって、化合物（Ｉ−ａ）に
【０１２９】
【化５３】
2021508722.tif 000055
【０１３０】
と以下のように示された還元アミン化反応をさせ、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法を提供する。
【０１３１】
【化５４】
2021508722.tif 000056
【０１３２】
（上記一般式の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも前記の通りで、ｍ１は０、１または２である。）前記の還元アミン化反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
【０１３３】
前記還元アミン化反応にさらに酸を加えてもよい。前記酸は無機酸および／または有機酸が好ましい。前記の無機酸は塩酸および／または硫酸が好ましい。前記の有機酸は氷酢酸が好ましい。前記酸と化合物（Ｉ−ａ）のモル比は０．２：１〜５：１（たとえば２：１）が好ましい。
【０１３４】
前記溶媒は有機溶媒および／または水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、アルコール類溶媒、塩化炭化水素類溶媒、エーテル類溶媒およびアミド類溶媒のうちの１種または複数種が好ましい。前記のアルコール類溶媒はメタノールおよび／またはエタノールが好ましい。前記のハロゲン化炭化水素類溶媒はジクロロメタンが好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４−ジオキサンが好ましい。前記のアミド類溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。前記の溶媒はアルコール類溶媒と塩化炭化水素類溶媒の混合溶媒、たとえばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒が好ましい。前記アルコール類溶媒と塩化炭化水素類溶媒の混合溶媒において、前記のアルコール類溶媒と前記の塩化炭化水素類溶媒の体積比は１：０．１〜１：５（たとえば１：１）が好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよく、前記の溶媒と化合物（Ｉ−ａ）で表される化合物の体積質量比は１０  ｍＬ／ｇ〜２００  ｍＬ／ｇが好ましい。
【０１３５】
前記還元剤はこのような還元アミン化反応における通常の還元剤でもよいが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素リチウムのうちの１種または複数種が好ましく、シアノ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。前記還元剤と化合物（Ｉ−ａ）のモル比は０．３：１〜１０：１（たとえば５：１）が好ましい。
【０１３６】
前記還元アミン化反応において、化合物（Ｉ−ａ）と
【０１３７】
【化５５】
2021508722.tif 000057
【０１３８】
のモル比は１：１〜１：３（たとえば１：２）が好ましい。
【０１３９】
前記還元アミン化反応の温度は０℃〜１２０℃が好ましく、０℃〜５０℃がより好ましく、室温（１０℃〜３０℃）がさらに好ましい。
【０１４０】
前記還元アミン化反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングすることができるが、一般的に、化合物（Ｉ−ａ）がなくなる時点が反応の終点とされる。
【０１４１】
前記還元アミン化反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製（たとえばジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる精製および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）およびアセトニトリル、勾配：２５％〜５５％）のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
【０１４２】
前記の化合物（Ｉ−ａ）の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、化合物（ＩＩ−ｂ）に
【０１４３】
【化５６】
2021508722.tif 000058
【０１４４】
と以下のように示されたカップリング反応をさせ、化合物（Ｉ−ａ）を製造する工程を含むことが好ましい。
【０１４５】
【化５７】
2021508722.tif 000059
【０１４６】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも前記の通りで、Ｘはハロゲンで、ｍ１は０、１または２である。）
【０１４７】
前記のカップリング反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
【０１４８】
化合物（Ｉ−ａ）の製造方法において、前記カップリング反応はさらに塩基を加えてもよい。前記塩基はアルカリ金属の炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムがより好ましい。前記塩基と化合物（ＩＩ−ｂ）のモル比は１：１〜５：１が好ましい。
【０１４９】
化合物（Ｉ−ａ）の製造方法において、前記溶媒は有機溶媒および／または水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、エーテル類溶媒、芳香族炭化水素類溶媒およびアミド類溶媒のうちの１種または複数種が好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４−ジオキサンおよびエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。前記の芳香族炭化水素類溶媒はトルエンが好ましい。前記のアミド類溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。前記の溶媒は芳香族炭化水素類溶媒が好ましい。前記溶媒と前記化合物（ＩＩ−ｂ）の体積質量比は１０  ｍＬ／ｇ〜１１０  ｍＬ／ｇが好ましい。
【０１５０】
化合物（Ｉ−ａ）の製造方法において、前記パラジウム触媒はこのようなカップリング反応における通常のパラジウム触媒でもよいが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのうちの１種または複数種が好ましい。前記パラジウム触媒と前記化合物（ＩＩ−ｂ）のモル比は０．００５：１〜０．５：１が好ましく、０．０１：１〜０．１０：１がより好ましい。
【０１５１】
化合物（Ｉ−ａ）の製造方法において、前記カップリング反応は配位子の作用下で行われることが好ましく、前記の配位子は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルが好ましい。
【０１５２】
化合物（Ｉ−ａ）の製造方法において、前記カップリング反応の温度は５０℃〜１５０℃（たとえば８０〜９０℃）が好ましい。
【０１５３】
化合物（Ｉ−ａ）の製造方法において、前記カップリング反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングすることができるが、一般的に、化合物（ＩＩ−ｂ）がなくなる時点が反応の終点とされる。
【０１５４】
化合物（Ｉ−ａ）の製造方法において、前記カップリング反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製、シリカゲルクロマトグラフィーカラムによる精製（溶離剤＝石油エーテル：酢酸エチル）および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
【０１５５】
この分野の従業者には、本発明の化合物の構造を知った以上、多種のこの分野でよく知られる方法により公知の原料を用い、例えば、化学合成或いは植物から抽出する方法により、本発明の化合物を得ることができるが、これらの方法はすべて本発明に含まれることは理解されるはずである。別途に説明したり、製造方法を提供したりしない限り、本発明の化合物またはその中間体の製造に使用される原料はいずれも本分野で既知のものまたは購入できるものである。
【０１５６】
また、本発明は、化合物（Ｉ−ａ）を提供する。
【０１５７】
【化５８】
2021508722.tif 000060
【０１５８】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの定義はいずれも前記の通りで、ｍ１は０、１または２で、
【０１５９】
【化５９】
2021508722.tif 000061
【０１６０】
化合物（Ｉ−ａ）は、以下のいずれかの化合物が好ましい：
【０１６１】
【化６０】
2021508722.tif 000062
【０１６２】
【化６１】
2021508722.tif 000063
【０１６３】
【化６２】
2021508722.tif 000064
【０１６４】
また、本発明は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の製造における前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体の使用を提供する。
【０１６５】
また、本発明は、癌、感染、自己免疫性疾患またはその関連疾患を予防、緩和または治療する薬物の製造における前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体の使用を提供する。
【０１６６】
前記癌は、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの１種または複数種が好ましい。
【０１６７】
また、本発明は、治療および／または予防の有効量の前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物を提供する。
【０１６８】
本発明において、治療の目的によって、薬物組成物を様々な種類の投与単位剤形、たとえば錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）など、好ましくは液体、懸濁液、乳液、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）などにすることができる。
【０１６９】
錠剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤を使用することができる。たとえば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースやケイ酸のような担体、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
【０１７０】
丸剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえば乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリンやタルク粉のような担体、アラビアゴム粉、トラガカント粉、ゼラチンやエタノールのようなバインダー、寒天や昆布粉のような崩壊剤を使用することができる。
【０１７１】
坐剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえばポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンや半合成のグリセリンエステルなどを使用することができる。
【０１７２】
注射剤の形態の薬物組成物を調製するために、溶液または懸濁液を消毒した後（好適に適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖やグリセリンなどを入れ）、血液と等浸透圧の注射剤を調整することができる。注射剤を調製する場合、本分野で通常使用される任意の担体を使用することもできる。たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、通常の溶解剤、緩衝剤や鎮痛剤などを入れることもできる。
【０１７３】
前記薬物組成物において、前記希釈剤は本分野における通常の希釈剤でもよい。
【０１７４】
前記薬物組成物は経口投与の形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与または注射の組成物を製造することができる。
【０１７５】
ここで用いられる用語「治療有効量」とは被験者に投与する場合、有効に本明細書に記載の疾患または病症を治療するに十分な化合物の量をいう。「治療有効量」となる化合物の量は化合物、病症およびその重篤度、および治療しようとする被験者の年齢によるが、当業者は通常の手段で決めることができる。
【０１７６】
本明細書で用いられるように、具体的な塩、薬物組成物、組成物、補助剤などが「薬学的に許容される」とある場合、当該塩薬物組成物、組成物、補助剤などが一般的に無毒で、安全で、かつ被験者、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。
【０１７７】
ここで用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩やパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））などを含むが、これらに限定されない。
【０１７８】
本明細書で用いられるように、用語「薬物前駆体」とは生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件（体外または体内）において、生物反応官能基は化合物から分解するか、またはほかの形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、薬物前駆体は活性がないか、あるいは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解または酸化して前記化合物を提供することができる。たとえば、薬物前駆体は生物加水分解可能な基を含んでもよい。生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。
【０１７９】
本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含有してもよい（「立体異性体」）。ここで用いられるように、用語「立体異性体」とはシス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体およびジアステレオマーをいう。これらの立体異性体は非対称合成法またはキラル分割法（たとえば、分離、結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー）によって製造することができる。これらの立体異性体は鏡像異性体またはラセミ体の混合物が適切なキラル化合物と反応したジアステレオマーから誘導し、さらに結晶または任意のほかの適切な通常の方法によって得られる。
【０１８０】
本明細書で用いられるように、用語「被験者」とは本発明の実施例では、当該化合物または薬物組成物の投与を受ける直前か受けた任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本明細書で用いられるように、用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されず、ヒトが最も好ましい。
【０１８１】
一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善、予防または逆転をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは哺乳動物において前記疾患または病症が確認されていなくても、治療中の疾患または病症の少なくとも１つの測量可能な身体パラメーターの改善、予防または逆転をいう。しかし、もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症の進行の遅延、あるいは身体的に、たとえば識別可能な症状の安定化、または生理学的に、たとえば身体パラメーターの安定化、あるいはこの両者をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症の発作の遅延をいう。
【０１８２】
一部の実施例において、本発明の化合物は予防措置として投与される。本明細書で用いられるように、「予防」または「予防中」とは所定の疾患または病症のリスクを低下させることをいう。実施例の好適な形態において、所定の化合物を予防措置として被験者、たとえば癌または自己免疫性疾患の家族史または傾向がある被験者に投与する。
【０１８３】
本発明において、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが好ましい。
【０１８４】
本発明において、用語「置換または無置換のアルキル基」は、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ−プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ−ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ−ブチル基が好ましい。
【０１８５】
本発明において、用語「置換または無置換のアルコキシ基」は、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基は置換または無置換のメトキシ基、置換または無置換のエトキシ基、置換または無置換のｎ−プロポキシ基、置換または無置換のイソプロポキシ基、置換または無置換のｎ−ブトキシ基、置換または無置換のイソブトキシ基、あるいは、置換または無置換のｔ−ブトキシ基が好ましい。
【０１８６】
本発明において、用語「アルキルチオ基」は−Ｓ−Ｒｓが好ましいが、ＲｓはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【０１８７】
本発明において、用語「Ｃ１−４アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基が好ましい。
【０１８８】
本発明において、用語「Ｃ１−４アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基が好ましい。
【０１８９】
本発明において、用語「Ｃ１−４カルボキシ基」は、
【０１９０】
【化６３】
2021508722.tif 000065
【０１９１】
本発明において、用語「Ｃ１−４エステル基」は、
【０１９２】
【化６４】
2021508722.tif 000066
【０１９３】
が好ましいが、ここで、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【０１９４】
本発明において、用語「Ｃ１−４アミド基」は、
【０１９５】
【化６５】
2021508722.tif 000067
【０１９６】
が好ましいが、ここで、Ｒ１ｂは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【０１９７】
本発明において、用語「ヘテロ芳香環」は、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロ芳香環が好ましく、アクリジン環、カルバゾール環、シンノリン環、カルボリン環、キノキサリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、インドール環、ジヒドロインドール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラゾール環、キノリン環、イソインドール環、イソキノリン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ピラジン環、ピリドピリジン環、テトラゾロピリジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾピペラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ぺリミジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環、トリアゾール環、キナゾリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環またはジヒドロキノリン環がより好ましい。
【０１９８】
本発明において、用語「５〜７員ヘテロ炭素環」とは、ヘテロ原子が酸素および／または窒素から選ばれ、ヘテロ原子数が１〜４個の５〜７員ヘテロ炭素環である。前記の５〜７員ヘテロ炭素環における環原子は、５、６または７個である。本発明において、前記の５〜７員ヘテロ炭素環は、アゼチジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロール環、モルホリン環、チオモルホリン環、１，４−ジオキサン環、ピラン環、ジヒドロイミダゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサゾール環、ジヒドロピラジン環、ジヒドロピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピロール環、ジヒドロキノリン環、ジヒドロテトラゾール環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアゾール環、ジヒドロトリアゾール環、ジヒドロアゼチジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環およびトリアゾール環を含むが、これらに限定されない。前記の５〜７員ヘテロ炭素環は、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサン環
【０１９９】
【化６６】
2021508722.tif 000068
【０２００】
オキサゾール環
【０２０１】
【化６７】
2021508722.tif 000069
【０２０２】
イソオキサゾール環
【０２０３】
【化６８】
2021508722.tif 000070
【０２０４】
またはピラゾール環
【０２０５】
【化６９】
2021508722.tif 000071
【０２０６】
が好ましい。
【０２０７】
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
【０２０８】
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
【０２０９】
本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。
【０２１０】
本発明の芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に非常に有効な小分子阻害剤で、効果的に癌などの関連疾患を緩和または治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【０２１１】
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。
【０２１２】
下記実施例において、室温とは１０℃〜３０℃で、一晩とは８〜２４時間、好ましくは１２〜１８時間である。
【０２１３】
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）によって確認され、核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−５００装置によって得られ、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムや重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした。質量分析は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）計Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１１０によって得られ、ＥＳＩイオン源を使用した。
【０２１４】
マイクロ波反応は米国ＣＥＭ社製のＥｘｐｌｏｒｅｒ全自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚで、連続マイクロ波出力は３００Ｗであった。
【０２１５】
分取高速液体クロマトグラフィーに使用された装置はＧｉｌｓｏｎ  ２８１で、使用された分取カラムはＳｈｉｍａｄａｚｕ  Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ，ＰＲＣ−ＯＤＳ，２０×２５０  ｍｍ，１５  μｍであった。
【０２１６】
実施例１
（Ｅ）−２−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１）
合成経路：
【０２１７】
【化７０】
2021508722.tif 000072
【０２１８】
化合物１−ｃの合成
１，４−ジオキサン−６−フェニルボロン酸（３．６０  ｇ，２０  ｍｍｏｌ）および２，６−ジブロモトルエン（７．５０  ｇ，３０  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００  ｍＬ）および水（１５  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（８１７  ｍｇ，１  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．３８  ｇ，６０  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル）化合物１−ｃを得た（２．７０  ｇ，収率：４４％）。
【０２１９】
化合物１−ｂの合成
化合物１−ｃ（９１５  ｍｇ，３  ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（９２４  ｍｇ，６  ｍｍｏｌ）をトルエン（１０  ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１２０  ｍｇ，０．２４  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０  ｇ，２０  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１−ｂを得た（５４０  ｍｇ，収率：４８％）。
【０２２０】
化合物１−ａの合成
化合物１−ｂ（４７５  ｍｇ，１．２６  ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２６５．７  ｍｇ，１．０５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９０．８  ｍｇ，０．１０５  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７７．８  ｍｇ，２．６２  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０  ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１−ａを得た（３６６  ｍｇ，収率：８０．４％）。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４９  （ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２２２】
化合物１の合成
化合物１−ａ（２００  ｍｇ，０．４０  ｍｍｏｌ）およびセリン（９９  ｍｇ，０．９４  ｍｍｏｌ）をメタノール（１５  ｍＬ）およびジクロロメタン（１５  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０５  ｍＬ，０．９４  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１９  ｍｇ，１．８９  ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％〜６５％（初期移動相は１５％水〜８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水〜３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物１を得た（１２  ｍｇ，収率：５．８％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ：  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７３  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３−６．９１  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．０９−４．０６  （ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９３（ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），３．２０−３．１８（ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２２４】
実施例２
（Ｅ）−２−（３−（２−（４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２）
【０２２５】
合成経路：
【０２２６】
【化７１】
2021508722.tif 000073
【０２２７】
化合物２−ｃの合成
室温の条件において、２−ブロモ−６−クロロトルエン（１５．６７  ｇ，７６．２６  ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（１４．３０  ｇ，９１．５１  ｍｍｏｌ）のトルエン（３００  ｍＬ）溶液にビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２．７３  ｇ，５．３４  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１．７４  ｇ，６１０．０８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（１００  ｍＬ）、水（１００  ｍＬ）および飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物２−ｃを得た（１０．５  ｇ，収率：４９．４％）。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６５−７．６２  （ｄ，  Ｊ＝１８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０６−６．０２  （ｄ，  Ｊ＝１８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １２Ｈ）  ｐｐｍ
【０２２９】
化合物２−ｂの合成
室温の条件において、３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（５．０  ｇ，１７．９５  ｍｍｏｌ）および化合物２−ｃ（２．９８  ｇ，１４．９６  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．２９４  ｇ，１．４９６  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．９６３  ｇ，３７．３９  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０  ｍＬ）、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物２−ｂを得た（３．３１  ｇ，収率：８１．９％）。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ
【０２３１】
化合物２−ａの合成
室温の条件において、ｐ−メトキシフェニルボロン酸（２０２  ｍｇ，１．３２９  ｍｍｏｌ）および化合物２−ｂ（３００  ｍｇ，１．１０８  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６  ｍｇ，０．１１１  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１１．７  ｍｇ，０．４４４  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７０５．６  ｍｇ，３．３２４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物２−ａを得た（３３４  ｍｇ，収率：８７．９％）。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５８−７．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４２−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−６．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２３３】
化合物２の合成
室温の条件において、化合物２−ａ（３３０  ｍｇ，０．９６４  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（２２９．９  ｍｇ，１．９３  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１１５．９  ｍｇ，１．９３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０２．９  ｍｇ，４．８２  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２を得た（８５  ｍｇ，収率：１９．８％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４４．０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６５  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４０−７．３７  （ｄ，  Ｊ＝１６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１４−７．１３  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０１  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，２Ｈ），  ４．０１−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．６６  （ｄ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５８  （ｄ，  Ｊ＝１１．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２３５】
実施例３
（Ｅ）−２−（３−（２−（３’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３）
【０２３６】
合成経路：
【０２３７】
【化７２】
2021508722.tif 000074
【０２３８】
化合物３−ｂの合成
室温の条件において、３−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．１６  ｇ，１６．４５  ｍｍｏｌ）および化合物２−ｃ（５．５  ｇ，１９．７４  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）の混合溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．４２３  ｇ，１．６４５  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．３６  ｇ，４１．１３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３−ｂを得た（４．１６  ｇ，収率：７８％）。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２４０】
化合物３−ａの合成
化合物３−ｂ（３００  ｍｇ，０．９３  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液に３−フルオロフェニルボロン酸（１５６  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９０  ｍｇ，２．７８  ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６６  ｍｇ，０．１３２  ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０  ｍｇ，０．０３  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物３−ａを得た（２４０  ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４１】
化合物３の合成
化合物３−ａ（２４０  ｍｇ，０．６２５  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（１５０  ｍｇ，１．２５  ｍｍｏｌ）をメタノール（１５  ｍＬ）およびジクロロメタン（１５  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７  ｍＬ，１．２５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５７  ｍｇ，２．５  ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％〜６５％（初期移動相は１５％水〜８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水〜３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物３を得た（７５  ｍｇ，収率：２４．５％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０６（ｓ，  １Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３−７．４８（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３２（ｔ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１７（ｍ，  ５Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），３．５７−３．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ），  １．２７（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２４３】
実施例４
（Ｅ）−２−（３−（２−（４’−メチルチオ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物４）
【０２４４】
合成経路：
【０２４５】
【化７３】
2021508722.tif 000075
【０２４６】
化合物４−ａの合成
室温の条件において、ｐ−メチルチオフェニルボロン酸（２２３．３  ｍｇ，１．３２９  ｍｍｏｌ）および化合物２−ｂ（３００  ｍｇ，１．１０８  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６  ｍｇ，０．１１１  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１１．７  ｍｇ，０．４４４  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７０５．６  ｍｇ，３．３２４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物４−ａを得た（３２３  ｍｇ，収率：８１．２％）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６３−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５８  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），  ７．４３−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３−７．３２  （ｍ，２Ｈ），  ７．２１−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （，ｓ  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２４８】
化合物４の合成
室温の条件において、化合物４−ａ（３２３  ｍｇ，０．９０１  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（２１４．７  ｍｇ，１．８０２  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１０８．２  ｍｇ，１．８０２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５４．５  ｍｇ，４．５０５  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０  ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物４を得た（１１２  ｍｇ，収率：２６．９％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６０．０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３９−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．００−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６５  （ｄ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），  ３．５９−３．５７  （ｄ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２５０】
実施例５
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物５）
【０２５１】
合成経路：
【０２５２】
【化７４】
2021508722.tif 000076
【０２５３】
化合物５−ａの合成
室温の条件において、フェニルボロン酸（１３５．３  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）および化合物３−ｂ（３００  ｍｇ，０．９２４  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２  ｍｇ，０．０９２  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７５．４  ｍｇ，０．３６８  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４  ｍｇ，２．７７２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物５−ａを得た（２５４  ｍｇ，収率：７４．９％）。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．５９  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５３−７．５０  （ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２５５】
化合物５の合成
室温の条件において、化合物５−ａ（２５４  ｍｇ，０．６９３  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（１６５．１  ｍｇ，１．３８６  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（８３．２  ｍｇ，１．３８６  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５４．５  ｍｇ，４．５０５  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０  ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物５を得た（９５  ｍｇ，収率：２９．２％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６８．０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６８−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．００  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２５７】
実施例６
（Ｅ）−２−（３−（２−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物６）
【０２５８】
合成経路：
【０２５９】
【化７５】
2021508722.tif 000077
【０２６０】
化合物６−ａの合成
化合物３−ｂ（３００  ｍｇ，０．９３  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液に３−フルオロフェニルボロン酸（１５６  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９０  ｍｇ，２．７８  ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０  ｍｇ，０．１３２  ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０  ｍｇ，０．０３  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物６−ａを得た（２４０  ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
化合物６の合成
化合物６−ａ（２４０  ｍｇ，０．６２５  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（１５０  ｍｇ，１．２５  ｍｍｏｌ）をメタノール（１５  ｍＬ）およびジクロロメタン（１５  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７  ｍＬ，１．２５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５７  ｍｇ，２．５  ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％〜６５％（初期移動相は１５％水〜８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水〜３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物６を得た（６５  ｍｇ，収率：２１．３％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２０−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５４  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２６３】
実施例７
（Ｅ）−２−（３−（２−（４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物７）
【０２６４】
合成経路：
【０２６５】
【化７６】
2021508722.tif 000078
【０２６６】
化合物７−ａの合成
化合物２−ｂ（３００  ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液にｐ−フルオロフェニルボロン酸（１８７  ｍｇ，１．３３  ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０８  ｍｇ，３．３３  ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０  ｍｇ，０．１３２  ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０  ｍｇ，０．０３  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物７−ａを得た（３４０  ｍｇ，収率：９２％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
化合物７の合成
化合物７−ａ（３４０  ｍｇ，１．１５  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（２７４  ｍｇ，２．３  ｍｍｏｌ）をメタノール（１５  ｍＬ）およびジクロロメタン（１５  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７  ｍＬ，１．２５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９０  ｍｇ，４．６  ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％〜６５％（初期移動相は１５％水〜８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水〜３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物７を得た（３５  ｍｇ，収率：７％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１５−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６４  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５６  （ｄ，  Ｊ＝９．．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２６９】
実施例８
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物８）
【０２７０】
合成経路：
【０２７１】
【化７７】
2021508722.tif 000079
【０２７２】
化合物８−ａの合成
化合物２−ｂ（３００  ｍｇ，１．１０８  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（１６２．２  ｍｇ，１．３３  ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０５．６  ｍｇ，３．３２４  ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１１．７  ｍｇ，０．４４４  ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６  ｍｇ，０．１１１  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物８−ａを得た（３２３  ｍｇ，収率：９３．１％）。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５９  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２７４】
化合物８の合成
室温の条件において、化合物８−ａ（３２３  ｍｇ，１．０３４  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（２４６．３  ｍｇ，２．０６８  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１２４．２  ｍｇ，２．０６８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２４．９  ｍｇ，５．１７  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０  ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物８を得た（９５  ｍｇ，収率：２２．１％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１４．０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６３  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４８  （ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１６−７．１５  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−３．９８  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８１  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２７６】
実施例９
（Ｅ）−２−（３−（２−（３’−メチル−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物９）
【０２７７】
合成経路：
【０２７８】
【化７８】
2021508722.tif 000080
【０２７９】
化合物９−ａの合成
化合物２−ｂ（３００  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液に３−フルオロフェニルボロン酸（１８７  ｍｇ，１．３３  ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０８  ｍｇ，３．３３  ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０  ｍｇ，０．１３２  ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０  ｍｇ，０．０３  ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物９−ａを得た（３３０  ｍｇ，収率：９０％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
化合物９の合成
化合物９−ａ（３３０  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（２３８  ｍｇ，２．０  ｍｍｏｌ）をメタノール（１５  ｍＬ）およびジクロロメタン（１５  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．１  ｍＬ，２．３  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１  ｍｇ，４．０  ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％〜６５％（初期移動相は１５％水〜８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水〜３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物９を得た（８０  ｍｇ，収率：１８．４％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
１１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７１  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６（ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．１６（ｍ，  ５Ｈ），  ３．９９−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６５  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５７  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２８２】
実施例１０
（Ｅ）−２−（３−（２−（４’−クロロ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物１０）
【０２８３】
合成経路：
【０２８４】
【化７９】
2021508722.tif 000081
【０２８５】
化合物１０−ａの合成
室温の条件において、ｐ−クロロフェニルボロン酸（１７３．６  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）および化合物３−ｂ（３００  ｍｇ，０．９２４  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２  ｍｇ，０．０９２  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７５．４  ｍｇ，０．３６８  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４  ｍｇ，２．７７２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物１０−ａを得た（１４４  ｍｇ，収率：３８．９％）。
【０２８６】
化合物１０の合成
室温の条件において、化合物１０−ａ（１４４  ｍｇ，０．３５９  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（８５．５  ｍｇ，０．７１８  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（４３．１  ｍｇ，０．７１８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１２．８  ｍｇ，１．７９５  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０  ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１０を得た（２７  ｍｇ，収率：１４．９％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０２．０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６６−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−３．９９  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２８８】
実施例１１
（Ｅ）−２−（３−（２−（４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物１１）
【０２８９】
合成経路：
【０２９０】
【化８０】
2021508722.tif 000082
【０２９１】
化合物１１−ａの合成
室温の条件において、ｐ−メトキシフェニルボロン酸（１６８．７  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）および化合物３−ｂ（３００  ｍｇ，０．９２４  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２  ｍｇ，０．０９２  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７５．４  ｍｇ，０．３６８  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４  ｍｇ，２．７７２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。室温に冷却した後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物１１−ａを得た（３２５  ｍｇ，収率：７４．９％）。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．７３  （ｄ，  Ｊ＝１５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５３−７．５０  （ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０８  （ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９８−６．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２９３】
化合物１１の合成
室温の条件において、化合物１１−ａ（３２５  ｍｇ，０．８２  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（１９５．４  ｍｇ，１．６４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（９８．５  ｍｇ，１．６４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７１．８  ｍｇ，９．１  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０  ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１１を得た（７６  ｍｇ，収率：２４．６％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９８．０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６８−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−３．９９  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８５−３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０２９５】
実施例１２
（Ｅ）−２−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−フルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１２）
【０２９６】
合成経路：
【０２９７】
【化８１】
2021508722.tif 000083
【０２９８】
化合物１２−ａの合成
室温の条件において、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１６１  ｍｇ，０．７９  ｍｍｏｌ）および化合物１−ｂ（３００  ｍｇ，０．７９  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）の混合溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５７．８  ｍｇ，０．０７９  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１６．２  ｇ，２．４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物１２−ａを得た（１４０  ｍｇ，収率：４７％）。
【０２９９】
化合物１２の合成
室温の条件において、化合物１２−ａ（１４０ｍｇ，０．３７  ｍｍｏｌ）およびセリン（７７．７  ｍｇ，０．７４  ｍｍｏｌ）のメタノール（５  ｍＬ）およびジクロロメタン（５  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４  ｍＬ，０．６５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において６時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０  ｍｇ，１．１  ｍｍｏｌ）を入れて１８時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３０％〜６０％（初期の移動相は３０％水−７０％アセトニトリルで、終了時の移動相は６０％水−４０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１２を得た（１８  ｍｇ，収率：１１％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６４  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７５  （ｄｄ，  Ｊ１＝２．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．０４−３．９３  （ｑ，  ２Ｈ），３．６９−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３０１】
実施例１３
（Ｅ）−２−（３−（２−（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１３）
【０３０２】
合成経路：
【０３０３】
【化８２】
2021508722.tif 000084
【０３０４】
化合物１３−ａの合成
室温の条件において、２−フルオロフェニルボロン酸（２５９  ｍｇ，１．８５  ｍｍｏｌ）および化合物３−ｂ（５００ｍｇ，１．５４  ｍｍｏｌ）のトルエン（２０  ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０  ｍｇ，０．０５  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１００  ｍｇ，０．２１  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９８３  ｍｇ，４．６３  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物１３−ａを得た（２５０ｍｇ，収率：４２％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８５  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３０５】
化合物１３の合成
室温の条件において、化合物１３−ａ（１２５  ｍｇ，０．３３  ｍｍｏｌ）およびセリン（６８  ｍｇ，０．６５  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４  ｍＬ，０．６５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８２  ｍｇ，１．３  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１３を得た（１３  ｍｇ，収率：８．３％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７４  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３６−７．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．０６−３．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３０７】
実施例１４
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１４）
【０３０８】
合成経路：
【０３０９】
【化８３】
2021508722.tif 000085
【０３１０】
化合物１４−ｄの合成
３−フルオロカテコール（２  ｇ，１５．６３  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（６．５  ｇ，４６．８９  ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１４．７  ｇ，７８．１５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（１００  ｍＬ）に注ぎ、石油エーテル（１００  ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、浅褐色の油状物の固体１４−ｄ（２．３  ｇ、収率：９５．８％）を得た。この製品はさらに精製する必要がなかった。
【０３１１】
化合物１４−ｃの合成
化合物１４−ｄ（２．３  ｇ，１４．９３  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、１０回に分けてＮ−ブロモスクシンイミド（２．６４  ｇ，１４．９３  ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、氷水（２００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００  ｍＬ×２）で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）浅黄色固体の化合物１４−ｃを得た（２．５ｇ，収率：７３％）。
【０３１２】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：６．９６  （ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．２７−４．３２  （ｍ，４Ｈ）  ｐｐｍ
【０３１３】
化合物１４−ｂの合成
化合物１４−ｃ（２．３  ｇ，１０  ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）に溶解させ、−７０℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（６  ｍＬ，１５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（２．７  ｇ，１５  ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて１時間撹拌した。反応液を室温に昇温させ、２Ｎ塩酸（２０  ｍＬ）を入れた後、さらに３０分間撹拌した。酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物に石油エーテル（２０  ｍＬ）を入れて強く撹拌し、白色固体の化合物１４−ｂを得た（１．２  ｇ、収率：６１％）。
【０３１４】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．９７  （ｓ，２Ｈ），  ６．９９  （ｍ，１Ｈ），  ６．６５（ｍ，１Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ
【０３１５】
化合物１４−ａの合成
化合物１４−ｂ（７４  ｍｇ，０．３７  ｍｍｏｌ）をトルエン（５  ｍＬ）に溶解させ、化合物２−ｂ（１００  ｍｇ，０．３１  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７  ｍｇ，０．０４  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５９  ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）および無水リン酸カリウム（１９７  ｍｇ，０．９３  ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において１０５℃に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物１４−ａを得た（６０  ｍｇ，収率：４５％）。
【０３１６】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：１０．１２（ｓ，１Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３１７】
化合物１４の合成
化合物１４−ａ（６０  ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ）およびＬ−セリン（２９  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３  ｍＬ）、エタノール（３  ｍＬ）および水（３  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０  ｍｇ，０．５３  ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５  Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０  ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１４を得た（１０  ｍｇ，収率：１４％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７８  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３１８】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９−７．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．５７−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６４−３．８１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．１７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３１９】
実施例１５
（Ｅ）−２−（３−（２−（２’，３’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１５）
【０３２０】
合成経路：
【０３２１】
【化８４】
2021508722.tif 000086
【０３２２】
化合物１５−ａの合成
室温の条件において、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（６３２  ｍｇ，４．０  ｍｍｏｌ）および化合物３−ｂ（６４８  ｍｇ，２．０  ｍｍｏｌ）のトルエン（３０  ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３  ｍｇ，０．２  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２００  ｍｇ，０．４２  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１２０  ｍｇ，１０．０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１００℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（１００  ｍＬ）および飽和食塩水（１００  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）淡黄色固体の化合物１５−ａを得た（３００  ｍｇ，収率：３７％）。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１０．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３２４】
化合物１５の合成
室温の条件において、化合物１５−ａ（１２０ｍｇ，０．３  ｍｍｏｌ）およびセリン（６３  ｍｇ，０．６  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４  ｍＬ，０．６５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．７  ｍｇ，０．９  ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１５を得た（２６  ｍｇ，収率：１８％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９２  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３２６】
実施例１６
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１６）
【０３２７】
合成経路：
【０３２８】
【化８５】
2021508722.tif 000087
【０３２９】
化合物１６−ａの合成
化合物１４−ｂ（３００  ｍｇ，１．４８  ｍｍｏｌ）をトルエン（５  ｍＬ）に溶解させ、化合物３−ｂ（４００  ｍｇ，１．２４  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１００  ｍｇ，０．１１  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１００  ｍｇ，０．２１  ｍｍｏｌ）および無水リン酸カリウム（７９０  ｍｇ，３．７２  ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において１０５℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物１６−ａを得た（３６０  ｍｇ，収率：６６％）。
【０３３０】
化合物１６の合成
化合物１６−ａ（７２  ｍｇ，０．１６  ｍｍｏｌ）およびＬ−セリン（２６  ｍｇ，０．２６  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）、エタノール（２  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０  ｍｇ，０．５３  ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５  Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０  ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１６を得た（８  ｍｇ，収率：１０％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３２  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３３１】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６９  （ｍ，１Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ＝１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３３２】
実施例１７
（Ｅ）−２−（３−（２−（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物１７）
【０３３３】
合成経路：
【０３３４】
【化８６】
2021508722.tif 000088
【０３３５】
化合物１７の合成
室温の条件において、化合物１３−ａ（１００  ｍｇ，０．２６  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（６２  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３  ｍＬ，０．５２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５  ｍｇ，１．０４  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４２％〜７２％（初期の移動相は４２％水−５８％アセトニトリルで、終了時の移動相は７２％水−２８％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１７を得た（２４  ｍｇ，収率：１９％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８６  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．５１  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．６４−７．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２６  （ｍ，  ６Ｈ），３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３３７】
実施例１８
２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１８）
【０３３８】
合成経路：
【０３３９】
【化８７】
2021508722.tif 000089
【０３４０】
化合物１８−ｂの合成
化合物５−ａ（５００  ｍｇ，  １．３７  ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０  ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温で溶液に１０％パラジウム−炭素（１５０  ｍｇ）を入れ、反応系を水素ガスの雰囲気（１  ａｔｍ）において１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して白色固体の化合物１８−ｂ（６００  ｍｇ）を得たが、製品はさらに精製する必要がなく、そのまま次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３７１  ［Ｍ＋１］＋．
【０３４１】
化合物１８−ａの合成
化合物１８−ｂ（６００  ｍｇ，  １．６２  ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０  ｍＬ）に溶解させ、室温で活性二酸化マンガン（２．１  ｇ，  ２４．３  ｍｍｏｌ  ）を入れた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）、黄色固体の化合物１８−ａを得た（３００  ｍｇ，収率：５０％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
化合物１８の合成
室温の条件において、化合物１８−ａ（１００  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）およびセリン（５７  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３  ｍＬ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８  ｍｇ，１．０８  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１８を得た（１７  ｍｇ，収率：１３．８％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５６  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６８−７．６７  （ｍ，１Ｈ），  ７．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），４．００−３．９８  （ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８４  （ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３４４】
実施例１９
（Ｅ）−２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロピオン酸（化合物１９）
【０３４５】
合成経路：
【０３４６】
【化８８】
2021508722.tif 000090
【０３４７】
化合物１９−ａの合成
５００  ｍＬ反応瓶にセリン（２．９５  ｇ，  ２８  ｍｍｏｌ）、無水硫酸銅（０．９６  ｇ，  ６  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．９  ｇ，  １１２  ｍｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２０  ｍＬ）および４００  ｍＬの水を入れた。混合物を加熱して２時間還流させ、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物に適量の水を入れて溶解させ、４Ｍの塩酸でｐＨ＝３になるように調整した後、この水溶液をＤｏｗｅｘ−５０Ｘイオン交換カラム（６．０  ｃｍ×４０ｃｍ、２００〜４００メッシュ、水素型）にかけて精製した。まず、水で洗浄し、流出液のｐＨ値が酸性から中性になったら、さらに２５０  ｍＬの水で十分に洗浄した後、２Ｍのアンモニウム水で産物を溶離させ、そしてニンヒドリン発色剤で検出した。ニンヒドリンに対して発色した流出液を収集し、減圧で濃縮した。残留物を無水エタノール（１０  ｍＬ）に入れて強く撹拌し、ろ過し、ケーキを真空乾燥してα−（ヒドロキシメチル）セリンを得た（２．２  ｇ，収率：５８％）。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ３．９０  （ｄ，  Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ
【０３４９】
化合物１９の合成
α−（ヒドロキシメチル）セリン（１３５  ｍｇ，  １  ｍｍｏｌ）を水（３  ｍＬ）および１Ｍの水酸化ナトリウム（２  ｍＬ）の水溶液に溶解させ、化合物３−ｂ（１１０  ｍｇ，  ０．３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３  ｍＬ）およびエタノール（５  ｍＬ）の混合溶液に入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３８  ｍｇ，１  ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物に水（２０  ｍＬ）を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５になるように調整し、固体が析出し、ろ過し、ケーキを乾燥して粗製品を得たが、そして酢酸エチル（１０  ｍＬ）で再結晶させて白色固体の化合物１９を得た（２０  ｍｇ，収率：１４％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８６  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３５１】
実施例２０
（Ｅ）−２−（３−（３−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２０）
【０３５２】
合成経路：
【０３５３】
【化８９】
2021508722.tif 000091
【０３５４】
化合物２０の合成
化合物１６−ａ（８０  ｍｇ，０．１８  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（３３  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）、エタノール（２  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０  ｍｇ，０．５３  ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５  Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０  ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２０を得た（１２  ｍｇ，収率：１０％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４６  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３５５】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３３  （ｍ，１Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ１＝９Ｈｚ，  Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６９  （ｍ，１Ｈ），  ４．３８  （ｍ，２Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），１．６５  （ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３５６】
実施例２１
２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２１）
【０３５７】
合成経路：
【０３５８】
【化９０】
2021508722.tif 000092
【０３５９】
化合物２１の合成
室温の条件において、化合物１８−ａ（１００  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（６５  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３  ｍＬ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８  ｍｇ，１．０８  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２１を得た（２７  ｍｇ，収率：２１．３％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７０［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６９−７．６８  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），３．９４−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３６１】
実施例２２
２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物２２）
【０３６２】
合成経路：
【０３６３】
【化９１】
2021508722.tif 000093
【０３６４】
化合物２２の合成
室温の条件において、化合物１８−ａ（１００  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）およびアラニン（４４  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３  ｍＬ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８  ｍｇ，１．０８  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２１を得た（２５  ｍｇ，収率：２１％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６８−７．６７  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９（ｓ，  １Ｈ），７．４６−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，  １Ｈ），３．９８−３．９５（ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８３（ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．９２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），１．２５−１．２４（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３６６】
実施例２３
（Ｅ）−２−（３−（２−（２’，３’−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２３）
【０３６７】
合成経路：
【０３６８】
【化９２】
2021508722.tif 000094
【０３６９】
化合物２３の合成
室温の条件において、化合物１５−ａ（１２０ｍｇ，０．３  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（７１．４  ｍｇ，０．６  ｍｍｏｌ）のメタノール（５  ｍＬ）およびジクロロメタン（５  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４  ｍＬ，０．６５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．７  ｍｇ，０．９  ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４２％〜７２％（初期の移動相は４２％水−６８％アセトニトリルで、終了時の移動相は７２％水−２８％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２３を得た（２６  ｍｇ，収率：１７％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０６  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１２−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３７１】
実施例２４
（Ｅ）−２−（（７−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２４）
【０３７２】
合成経路：
【０３７３】
【化９３】
2021508722.tif 000095
【０３７４】
化合物２４−ｂの合成
ベンゾジヒドロフラン−５−カルボアルデヒド（２．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸ナトリウム（２．１ｇ，２４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１０℃に冷却し、液体臭素（６．３９ｇ，４０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温させて１６時間撹拌した。氷水（１００  ｍＬ）を混合物に入れ、炭酸カリウムでｐＨが９〜１０になるように調整した。酢酸エチル（１００  ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物２４−ｂを得た（３．８ｇ，収率：８５％）。
【０３７５】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：９．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｔ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ
【０３７６】
化合物２４−ａの合成
化合物２４−ｂ（１５８  ｍｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）をジオキサン（５  ｍＬ）および水（０．５  ｍＬ）に溶解させ、化合物１−ｂ（３７０  ｍｇ，０．９７  ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５９  ｍｇ，０．０７  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１９  ｍｇ，２．０７  ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタン（５０  ｍＬ）および水（２０  ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色固体の化合物１６−ａを得た（１８０  ｍｇ，収率：６５％）。
【０３７７】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８３（ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３１  （ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３７８】
化合物２４の合成
化合物２４−ａ（１８０  ｍｇ，０．４６  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（５４  ｍｇ，０．９２  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４  ｍＬ）、エタノール（４  ｍＬ）および水（４  ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（７５  ｍｇ，１．８４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（７０  ｍｇ，１．８４  ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５  Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０  ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２４を得た（１２  ｍｇ，収率：６％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０２  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３７９】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．７４（ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．４８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２１（ｍ，１Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  Ｊ＝１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８（ｍ，１Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９（ｓ，３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３８０】
実施例２５
（Ｅ）−２−（３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−フルオロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２５）
【０３８１】
合成経路：
【０３８２】
【化９４】
2021508722.tif 000096
【０３８３】
化合物２５の合成
室温の条件において、化合物１２−ａ（１８６  ｍｇ，０．５  ｍｍｏｌ）および２−メチルセリン（１１９  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４  ｍＬ，０．６５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において６時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４．５  ｍｇ，１．５  ｍｍｏｌ）を入れて１８時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３５％〜６５％（初期の移動相は３５％水−６５％アセトニトリルで、終了時の移動相は６５％水−３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２５を得た（２９  ｍｇ，収率：１２．１％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７８  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．２６−４．１８  （ｑ，  ２Ｈ），３．９９（ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｄ，  Ｊ＝１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３８５】
実施例２６
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２６）
【０３８６】
合成経路：
【０３８７】
【化９５】
2021508722.tif 000097
【０３８８】
化合物２６の合成
室温の条件において、化合物１４−ａ（１００  ｍｇ，０．２６  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルセリン（６８  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３  ｍＬ，０．５２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５  ｍｇ，１．０３  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２６を得た（２０  ｍｇ，収率：１５．６％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．０３  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．２２（ｍ，  １Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，  １Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，  １Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，  １Ｈ），４．３４（ｓ，  ４Ｈ），  ４．０１−３．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５７（ｍ，  １Ｈ），２．４１（ｓ，  ３Ｈ），２．１９（ｓ，  ３Ｈ），１．２９（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３９０】
実施例２７
（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２７）
【０３９１】
合成経路：
【０３９２】
【化９６】
2021508722.tif 000098
【０３９３】
化合物２７の合成
室温の条件において、化合物５−ａ（１００  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルセリン（６５  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．８  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５．８  ｍｇ，１．３６  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解させ、水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２７を得た（２４  ｍｇ，収率：１８．７％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６８  ［Ｍ−Ｈ］＋
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ：  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｄ，Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０−７．１９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６−４．２８  （ｑ，２Ｈ），  ４．０３−４．００  （ｄ，  Ｊ＝  １２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８４  （ｄ，  Ｊ＝  １２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，３Ｈ），  １．５７  （ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ
【０３９５】
実施例２８
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２８）
【０３９６】
合成経路：
【０３９７】
【化９７】
2021508722.tif 000099
【０３９８】
化合物２８の合成
室温の条件において、化合物８−ａ（１２０  ｍｇ，０．３８  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルセリン（９２  ｍｇ，０．７７  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３４  ｍＬ，０．７７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９７  ｍｇ，１．５３  ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２８を得た（５０  ｍｇ，収率：３１．７％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１４  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６８  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２２（ｍ，  ６Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９３（ｍ，  ２Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５８（ｍ，  １Ｈ），２．４１（ｓ，  ３Ｈ），２．２７（ｓ，  ３Ｈ），１．２９（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４００】
実施例２９
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物２９）
【０４０１】
合成経路：
【０４０２】
【化９８】
2021508722.tif 000100
【０４０３】
化合物２９の合成
室温の条件において、化合物５−ａ（１００  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルセリン（６５  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．８  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５．８  ｍｇ，１．３６  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解させ、水（２０  ｍＬ）および飽和食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２９を得た（４２  ｍｇ，収率：３２．８％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６８  ［Ｍ−Ｈ］＋
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ：  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４４  （ｄ，Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０８−７．０７  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．１５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８８  （ｄ，  Ｊ＝  １２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７１  （ｄ，  Ｊ＝  １２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４０５】
実施例３０
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３０）
【０４０６】
合成経路：
【０４０７】
【化９９】
2021508722.tif 000101
【０４０８】
化合物３０の合成
室温の条件において、化合物１４−ａ（１００  ｍｇ，０．２６  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルセリン（６９  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３  ｍＬ，０．５２  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５  ｍｇ，１．０３  ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物３０を得た（４０  ｍｇ，収率：３１．３％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７１  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．２１（ｍ，  １Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７９（ｍ，  １Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，  １Ｈ），４．３４（ｓ，  ４Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．５７（ｍ，  ２Ｈ），２．４１（ｓ，  ３Ｈ），２．１９（ｓ，  ３Ｈ），１．２９（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４１０】
実施例３１
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３１）
【０４１１】
合成経路：
【０４１２】
【化１００】
2021508722.tif 000102
【０４１３】
化合物３１の合成
室温の条件において、化合物８−ａ（１２０  ｍｇ，０．３８  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルセリン（９２  ｍｇ，０．７７  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４  ｍＬ，０．７７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９７  ｍｇ，１．５３  ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％〜７０％（初期の移動相は４０％水−６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水−３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物３１を得た（５０  ｍｇ，収率：３１．７％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１４  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６８  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２２（ｍ，  ６Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５８（ｍ，  １Ｈ），２．４１（ｓ，  ３Ｈ），２．２７（ｓ，  ３Ｈ），１．２９（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４１５】
実施例３２
（Ｅ）−２−（１−（３−（２−（２−メチルビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）酢酸（化合物３２）
【０４１６】
合成経路：
【０４１７】
【化１０１】
2021508722.tif 000103
【０４１８】
化合物３２−ｄの合成
化合物５−ａ（５００  ｍｇ，１．３７  ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルスルフィンアミド（２４８  ｍｇ，２．０５  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させ、テトライソプロピルチタネート（７７３  ｍｇ，２．７４  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６０℃に加熱して１時間撹拌した後、室温に冷却した。飽和塩化ナトリウム溶液（２０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）浅黄色固体の化合物３２−ｄを得た（６１０  ｍｇ，収率：９５％）。
【０４１９】
化合物３２−ｃの合成
化合物３２−ｄ（６１０  ｍｇ，１．３  ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのエチルエーテル溶液（３Ｍ，０．９  ｍＬ，２．７  ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０  ｍＬ）で反応をクエンチングし、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（５０  ｍＬ）で洗浄して白色固体の化合物３２−ｃを得た（４１０  ｍｇ、収率：６５％）。製品はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２０】
化合物３２−ｂの合成
化合物３２−ｃ（４１０  ｍｇ，０．８５  ｍｍｏｌ）をメタノール（５  ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（５  ｍＬ）を入れ、反応液を６０℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を石油エーテル（５０  ｍＬ）で洗浄して白色固体の化合物３２−ｂを得た（３２０  ｍｇ，収率：９１％）。製品はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２１】
化合物３２−ａの合成
化合物３２−ｂ（１８０  ｍｇ，０．４３  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５  ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１  ｍＬ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（９２  ｍｇ，０．４８  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱して３時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色固体の化合物３２−ａを得た（６０  ｍｇ，収率：２８％）。
【０４２２】
化合物３２の合成
化合物３２−ａ（６０  ｍｇ，  ０．１２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３  ｍＬ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、減圧で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨが５〜６になるように調整した。酢酸エチル（５０  ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）白色固体の化合物３２を得た（２５  ｍｇ，収率：４７％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２３】
１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝１５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ
【０４２４】
実施例３３
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（２−（２−フルオロビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３３）
【０４２５】
合成経路：
【０４２６】
【化１０２】
2021508722.tif 000104
【０４２７】
化合物３３−ｃの合成
室温の条件において、１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（５．０  ｇ，２３．８７  ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（４．４７  ｇ，２８．６５  ｍｍｏｌ）のトルエン（１００  ｍＬ）溶液にビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８５３．９  ｍｇ，１．６７  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．３２  ｇ，１９０．９  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０  ｍＬ）、水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物３３−ｃを得た（３．４５  ｇ，収率：５１．１％）。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５６−７．５２  （ｄ，  Ｊ＝１８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，１Ｈ），  ７．０７−７．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ６．２７−６．２３  （ｄ，  Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １２Ｈ）  ｐｐｍ
【０４２９】
化合物３３−ｂの合成
室温の条件において、３−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２．５７  ｇ，１０．１８  ｍｍｏｌ）および化合物３３−ｃ（３．４５  ｇ，１２．２１  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８８０  ｍｇ，１．６４  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６９  ｇ，２５．４４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０  ｍＬ）、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３３−ｂを得た（１．６２  ｇ，収率：４８．５％）。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｄ，  Ｊ＝１６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１２  （ｍ，  １Ｈ）  ｐｐｍ
【０４３１】
化合物３３−ａの合成
室温の条件において、フェニルボロン酸（７２１．８  ｍｇ，５．９２  ｍｍｏｌ）および化合物３３−ｂ（３００  ｍｇ，１．１０８  ｍｍｏｌ）のトルエン（５０  ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２６．２  ｍｇ，０．２４  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４７０  ｍｇ，０．９８  ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．１４  ｇ，１４．７９  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３３−ａを得た（１．５６ｇ，収率：８５．２％）。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４９−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  １Ｈ）  ｐｐｍ
【０４３３】
化合物３３の合成
室温の条件において、化合物３３−ａ（１００  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルセリン（６４．３  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．４  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８  ｍｇ，１．３５  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物３３を得た（３０  ｍｇ，収率：２３．６％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７２  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６７−７．５９  （ｍ，３Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２４  （ｍ，２Ｈ），  ４．０１−３．９８  （ｄ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８４−３．８１  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４３５】
実施例３４
（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（２−（２−フルオロビフェニル−３−イル）ビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３４）
【０４３６】
合成経路：
【０４３７】
【化１０３】
2021508722.tif 000105
【０４３８】
化合物３４の合成
室温の条件において、化合物３３−ａ（１００  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルセリン（６４．３  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０  ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．４  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８  ｍｇ，１．３５  ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０  ｍＬ）および飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物３４を得た（２４  ｍｇ，収率：１８．９％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７２  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６７−７．５９  （ｍ，３Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２４  （ｍ，２Ｈ），  ４．０１−３．９８  （ｄ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８４−３．８１  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４４０】
実施例３５
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３５）
【０４４１】
合成経路：
【０４４２】
【化１０４】
2021508722.tif 000106
【０４４３】
化合物３５−ｂの合成
１００  ｍＬ反応瓶に化合物３−ｂ  （３．２４  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５  ｇ，  １２  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５８  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５２  ｍｇ，２．０  ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．００    ｇ，  １１２  ｍｍｏｌ）および８０  ｍＬのトルエンを入れた。混合物を９０℃で窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで回転乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）化合物３５−ｂを得た（３．０６  ｇ，収率：８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３Ｃｌ）  δ：  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝１８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １２Ｈ）  ｐｐｍ
【０４４４】
化合物３５−ａの合成
６−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール（６００  ｍｇ，３．０  ｍｍｏｌ）および化合物３５−ｂ（１．００  ｇ，２．４  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）の混合物に水（３  ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１８０  ｍｇ，０．２４  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６３６  ｍｇ，６．０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）化合物３５−ａを得た（７００  ｍｇ，収率：７２％）。
【０４４５】
化合物３５の合成
５０  ｍＬ単口フラスコに（Ｓ）−２−メチルセリン（１１９  ｍｇ，  １  ｍｍｏｌ）を溶解させた３  ｍＬの水溶液および２  ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を入れた。添加終了後、この溶液に化合物３５−ａ（１９４  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）を３  ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を入れ、そして５  ｍＬのメタノールを入れて混合物を均一相にした。室温で１６時間撹拌した後、氷水浴で冷却しながら、水素化ホウ化ナトリウム（３８  ｍｇ，  １  ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、氷水浴で続いて１時間撹拌した。減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、残留物に水を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５〜６になるように調整した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、粗製品を得た。粗製品に１０  ｍＬの酢酸エチルを入れ、加熱して数分間還流させ、室温に冷却し、ろ過し、固体を収集し、乾燥し、白色固体の産物の化合物３５を得た（４４  ｍｇ，  １７％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝１８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．５７（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４４７】
実施例３６
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３６）
【０４４８】
合成経路：
【０４４９】
【化１０５】
2021508722.tif 000107
【０４５０】
化合物３６−ａの合成
室温の条件において、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１９７  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）および化合物３５−ｂ（４１６  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）溶液に、水（３  ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３  ｍｇ，０．１  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１８  ｍｇ，３．０  ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物３６−ａを得た（２８０  ｍｇ，収率：６９％）。
【０４５１】
化合物３６の合成
撹拌しながら、  （Ｓ）−２−メチルセリン（２３８  ｍｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）および化合物３６−ａ（２０３  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）の３０  ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（８０  ｍｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）を６  ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３８  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０  ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が７になるように調整した。１０  ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３６を得た  （６８  ｍｇ，  ２６％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３０−７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  １．５４（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４５３】
実施例３７
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３７）
【０４５４】
【化１０６】
2021508722.tif 000108
【０４５５】
化合物３７−ａの合成
室温の条件において、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１９８  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）および化合物３５−ｂ（４１６  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）溶液に水（３  ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３  ｍｇ，０．１  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７０  ｍｇ，２．５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）化合物３７−ａを得た（９５  ｍｇ，収率：２３％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５６】
化合物３７の合成
撹拌しながら、  （Ｓ）−２−メチルセリン（１１９  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）および化合物３７−ａ（８１  ｍｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）の２０  ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（４０  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）を５  ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１９  ｍｇ，０．５  ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０  ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が７になるように調整した。１０  ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３７を得た  （３３  ｍｇ，  収率：３２％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０    （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７１    （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４−７．４３    （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６（ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  １．５８（ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４５８】
実施例３８
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−メチルスチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物３８）
【０４５９】
【化１０７】
2021508722.tif 000109
【０４６０】
化合物３８−ａの合成
室温の条件において、６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１９８  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）および化合物３５−ｂ（４１６  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０  ｍＬ）溶液に水（３  ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３  ｍｇ，０．１  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７０  ｍｇ，２．５  ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）化合物３７−ａを得た（８６  ｍｇ，収率：２１％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６１】
化合物３８の合成
撹拌しながら、  （Ｓ）−２−メチルセリン（４８  ｍｇ，  ０．４ｍｍｏｌ）および化合物３８−ａ（８２  ｍｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）の２０  ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（２０  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）を４  ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２３  ｍｇ，０．６  ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０  ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５〜６になるように調整した。１０  ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３８を得た  （１２  ｍｇ，  収率：１２％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３１−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４（ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．５６（ｓ，  ３Ｈ）ｐｐｍ
【０４６３】
実施例３９
（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（３−（２−メチル−３−（ピリジン−２−イル）スチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物３９）
【０４６４】
【化１０８】
2021508722.tif 000110
【０４６５】
化合物３９−ａの合成
２−ブロモピリジン（１５８  ｍｇ，１．００  ｍｍｏｌ）および化合物３５−ｂ（５００．０  ｍｇ，１．２０  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンおよび水の混合液（２０  ｍＬ、１，４−ジオキサンと水の体積比２０：１）に溶解させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８６．５  ｍｇ，０．１０  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８１４．６  ｍｇ，２．５０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＰＥ／ＥＡ  ＝  ５：１）目的の化合物３９−ａを得た（９０  ｍｇ、収率：２４％）。
【０４６６】
化合物３９の合成
化合物３９−ａ（１０５  ｍｇ，０．２９  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルセリン（６８  ｍｇ，０．５７  ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタン（１０  ｍＬ、メタノールとジクロロメタンの体積比１：１）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３４  ｍｇ，０．５７  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を常温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０  ｍｇ，１．４３  ｍｍｏｌ）を入れて撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、回転乾燥で溶媒を除去して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ＝  １５：１）目的の化合物３９を得た（３４  ｍｇ、収率：２５％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．６４−８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
【０４６８】
実施例４０
（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（３−（２−メチル−３−（ピリジン−３−イル）スチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４０）
【０４６９】
【化１０９】
2021508722.tif 000111
【０４７０】
化合物４０−ａの合成
常温の条件において、３−ブロモピリジン（６３．２  ｍｇ，０．４０  ｍｍｏｌ）および化合物３５−ｂ（２００．０  ｍｇ，０．４８  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサンおよび水の混合溶液（２０  ｍＬ、１，４−ジオキサンと水の体積比２０：１）に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３４．６  ｍｇ，０．０４  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０６  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＰＥ／ＥＡ  ＝  １０：１〜５：１）目的の化合物４０−ａを得た（５７  ｍｇ、収率：３９％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７１】
化合物４０の合成
化合物４０−ａ（５７  ｍｇ，０．１５５  ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルセリン（３７  ｍｇ，０．３１  ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合溶液（１０  ｍＬ、メタノールとジクロロメタンの体積比１：１）に溶解させ、氷酢酸（１９  ｍｇ，０．３１  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を常温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９  ｍｇ，０．７８  ｍｍｏｌ）を入れて撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、回転乾燥で溶媒を除去して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ＝  １５：１）目的の化合物４０を得た（１９  ｍｇ、収率：２６％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７１．０  ［Ｍ−Ｈ］＋．
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ７．６９−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０４７３】
実施例４１
（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（３−（２−メチル−３−（ピラジン−２−イル）スチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４１）
【０４７４】
【化１１０】
2021508722.tif 000112
【０４７５】
化合物４１−ａの合成
２−クロロピラジン（１８０  ｍｇ，１．５７  ｍｍｏｌ）および化合物３５−ｂ（９８５  ｍｇ，２．３７  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に溶解させた溶液に水（２  ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（５００  ｍｇ，４．７１  ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８７  ｍｇ，０．１１  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、浅黄色固体の化合物４１−ａを得た（７５  ｍｇ，収率：１３％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
化合物４１の合成
化合物４１−ａ（７５  ｍｇ，０．２１  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５  ｍＬ）およびメタノール（５  ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、（Ｓ）−２−メチルセリン（４９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を入れた。室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０  ｍｇ，０．３２  ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）オフ白色固体の化合物４１を得た（４６  ｍｇ，収率：４０％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）    δ：  ８．７８  （ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０４７８】
実施例４２
（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（３−（２−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）スチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４２）
【０４７９】
【化１１１】
2021508722.tif 000113
【０４８０】
化合物４２−ａの合成
６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（２１０  ｍｇ，１．０  ｍｍｏｌ）および化合物３５−ｂ（５６０  ｍｇ，１．３５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に溶解させ、水（２  ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（１９１  ｍｇ，３．０  ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１００  ｍｇ，０．１  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、浅黄色固体の化合物４２−ａを得た（１５０  ｍｇ，収率：３６％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８１】
化合物４２の合成
化合物４２−ａ（１５０  ｍｇ，０．３６  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５  ｍＬ）およびメタノール（５  ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、（Ｓ）−２−メチルセリン（８５  ｍｇ，０．７２  ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を入れた。室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７  ｍｇ，１．０８  ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）オフ白色固体の化合物４２を得た（５６ｍｇ，収率：３０％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）    δ：  ８．２６  （ｓ，１Ｈ），８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．８１  （ｍ，５Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０４８３】
実施例４３
（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（３−（２−メチル−３−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）スチリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（化合物４３）
【０４８４】
【化１１２】
2021508722.tif 000114
【０４８５】
化合物４３−ｃの合成
６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００  ｍｇ，１．８９  ｍｍｏｌ）および化合物３−ｂ（１１０４  ｍｇ，２．６５  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５  ｍＬ）に溶解させた溶液に、水（３  ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（６００  ｍｇ，５．６６  ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１６４  ｍｇ，０．２１  ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、浅黄色固体の化合物４３−ｃを得た（５１０  ｍｇ，収率：６４％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８６】
化合物４３−ｂの合成
化合物４３−ｃ（５１０  ｍｇ，１．２１  ｍｍｏｌ）をエタノール（１０  ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９２  ｍｇ，２．４２  ｍｍｏｌ）を入れた。室温で２時間撹拌した後、濃縮・乾燥し、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）および水（５０  ｍＬ）で分液した。有機相を取り出した後、乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥後、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）に再溶解させた。ＤＭＦ（１滴）および塩化チオニル（３  ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。残留物を濃縮・乾燥した後、４３−ｂを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０４８７】
化合物４３−ａの合成
化合物４３−ｂ（３６０  ｍｇ，０．８２  ｍｍｏｌ）およびＬ−２−メチルセリンメチル塩酸塩（１２７  ｍｇ，０．８２  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０  ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３３９  ｍｇ，２．４６  ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２５  ｍｇ，０．８２  ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８５℃に加熱して８時間反応させ、濃縮・乾燥後、残留物を酢酸エチル（５０  ｍＬ）および水（５０  ｍＬ）で分液し、有機相を取り出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥してカラムにかけて（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）浅黄色の油状物の化合物４３−ａを得た（１５０  ｍｇ，収率：３４％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
化合物４３の合成
化合物４３−ａ（１５０  ｍｇ，０．２８  ｍｍｏｌ）をメタノール（２  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、水酸化リチウム（１８  ｍｇ，０．４２  ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、残留物を水で希釈し、酸型化後、ｐＨ＝３〜４になり、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して浅黄色固体の化合物４３を得た（６７  ｍｇ，収率：４６％）。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ：  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２５−７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０４９０】
効果実施例
均相ホモジニアス時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｅ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）結合試験によって本発明の化合物のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に対する結合能力を検出した。
【０４９１】
購入されたキット（ＣｉｓＢｉｏ、＃６４ＣＵＳ０００Ｃ−１）にＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ａｎｔｉ−ｔａｇ１−Ｅｕ、Ａｎｔｉ−ｔａｇ２−ＸＬ６６５、Ｄｉｌｕｔｅ  ＢｕｆｆｅｒおよびＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒなどの実験に必要な試薬が含まれる。
【０４９２】
実験手順
１．化合物を１００％ＤＭＳＯで濃度勾配が３倍の１０個の濃度に調製した。
２．化合物のＤＭＳＯ溶液を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、９６ウェルプレートに移した。
３．ＰＤ−Ｌ１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れた。
４．ＰＤ−１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れ、そして室温で３０分間培養した。
５．１つのａｎｔｉ−ｔａｇ１−Ｅｕおよび１つのＡｎｔｉ−ｔａｇ２−ＸＬ６６５を検出緩衝溶液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、上記９６ウェルプレートに移した。
６．当該９６ウェルプレートにおける混合液を室温で１〜２４時間培養した。
７．ＥｎｖｉｓｉｏｎによってＨＴＲＦ数値を読み取った。
【０４９３】
実験結果
本発明の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は以下の通りである（表１）。
【０４９４】
【表１】
2021508722.tif 000115
【０４９５】
マウスの薬物動態学実験
分析用内部標準のグリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ、分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ、分子量４４５．５  ｇ／ｍｏｌ、分析純度）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（米国）から購入された。メタノール、アセトニトリル、ギ酸（ＨＰＬＣ級）はいずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（米国）から購入され、純水は杭州娃哈哈集団有限公司（中国杭州）から購入された。ほかの化学試薬はいずれも分析純度であった。
【０４９６】
ＣＤ１雄マウスは各群に６匹ずつで、６〜７週齢で、２９〜３１  ｇで、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  ＬＴＤ社から購入された。試験前、動物は少なくとも３日飼育することによって環境に慣れさせた。試験全体において、動物は夜は禁食で、その間自由に水を飲ませ、生存動物は投与後４時間で食事を再開した。
【０４９７】
実験手順
１．化合物を１０％  ＤＭＳＯ  ＋  １０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５＋  ８０％  Ｓａｌｉｎｅで濃度０．４ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
２．上記で調製された溶液を尾静脉注射の手段で（化合物の使用量：２  ｍｇ／ｋｇ）３匹のマウスに投与し、同時に経口胃内投与の手段で（化合物の使用量：１０  ｍｇ／ｋｇ）別の３匹のマウスに投与した。
３．それぞれ投与後５、１５、３０分と１、２、４、８および２４時間の時点で上記６匹のマウスの血液を約３０  μＬずつ採取してＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝血管（湿潤氷の上において）に置き、そしてすぐにそのうちの２０  μＬの血液を６０  μＬの水で希釈した後、−７０℃冷蔵庫でサンプルの分析まで長期間保存した。
４．２０  μＬの上記溶液を９６ウェルディープウェルサンプル抽出プレートに置き、１５０μＬのグリピジド内部標準のアセトニトリル溶液（濃度：１００  ｎｇ／ｍｌ）を入れて１０  ｍｉｎボルテックスし、５８  ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心した。上清液を１  μＬ取ってＬＣＭＳＭＳ分析を行った。
５．薬物濃度−時間のデータから、ソフトＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．４（米国）によって非コンパートメントモデルで化合物の薬物動態学パラメーターを算出した。
【０４９８】
実験結果
本発明の化合物のマウスにおける薬物動態学の結果は以下の通りである（表２）。
【０４９９】
【表２】
2021508722.tif 000116
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月1日(2020.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【化１】
2021508722.tif 000175
（ただし、
【化２】
2021508722.tif 000176
は単結合または二重結合であり、
各Ｒ１は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基であるか、
あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１〜４個であり、
Ｒ２は置換または無置換のアルキル基あるいはハロゲンであり、
各Ｒ３は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルコキシ基、
【化３】
2021508722.tif 000177
で、ここで、Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１〜４個である。２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよく、
各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、ならびに各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【化４】
2021508722.tif 000178
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基である。ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【化５】
2021508722.tif 000179
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基またはＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
各Ｒ１または各Ｒ３では、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
ｍは１、２または３であり、
ｎは０、１、２または３である。
【化６】
2021508722.tif 000180
が二重結合で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位で、２つのＲ１は同様か異なり、
【化７】
2021508722.tif 000181
が二重結合で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
あるいは、前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体において、
【化８】
2021508722.tif 000182
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１〜４個である。前記の置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【化９】
2021508722.tif 000183
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基およびＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ；置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基であり；ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、
【化１０】
2021508722.tif 000184
Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４カルボキシ基、Ｃ１−４エステル基またはＣ１−４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ；Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下の化合物：
【化１１】
2021508722.tif 000185
ではない。）
【請求項２】
各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記のヘテロ芳香環における置換基がハロゲンから選ばれる場合、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基、前記の置換のヘテロ芳香環および置換の５〜７員ヘテロ炭素環における置換基がＣ１−４アルキル基から選ばれる場合、前記のＣ１−４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１２】
2021508722.tif 000186
から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がハロゲンである場合、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１３】
2021508722.tif 000187
から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１−４アルキル基である場合、前記のＣ１−４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１４】
2021508722.tif 000188
から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基が
【化１５】
2021508722.tif 000189
で、Ｒａ１またはＲｂ１がＣ１−４アルキル基である場合、前記のＣ１−４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１６】
2021508722.tif 000190
から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１−４アルコキシ基である場合、前記のＣ１−４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１７】
2021508722.tif 000191
から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１−４カルボキシ基である場合、前記のＣ１−４カルボキシ基は
【化１８】
2021508722.tif 000192
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化１９】
2021508722.tif 000193
から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１−Ｃ４エステル基である場合、前記のＣ１−Ｃ４エステル基は
【化２０】
2021508722.tif 000194
で、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
【化２１】
2021508722.tif 000195
から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１−Ｃ４アミド基である場合、前記のＣ１−Ｃ４アミド基は
【化２２】
2021508722.tif 000196
で、Ｒ１ｂは水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１−４アルコキシ基から選ばれる場合、前記のＣ１−４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１−４カルボキシ基から選ばれ、前記のＣ１−４カルボキシ基は
【化２３】
2021508722.tif 000197
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１−Ｃ４エステル基から選ばれる場合、前記のＣ１−Ｃ４エステル基は
【化２４】
2021508722.tif 000198
で、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１−Ｃ４アミド基から選ばれる場合、前記のＣ１−Ｃ４アミド基は
【化２５】
2021508722.tif 000199
で、Ｒ１ｂは水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項３】
各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３では、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルキル基は置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基で、前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ−プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ−ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ−ブチル基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ１および各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルコキシ基は置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で、前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基は置換または無置換のメトキシ基、置換または無置換のエトキシ基、置換または無置換のｎ−プロポキシ基、置換または無置換のイソプロポキシ基、置換または無置換のｎ−ブトキシ基、置換または無置換のイソブトキシ基、あるいは、置換または無置換のｔ−ブトキシ基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルキルチオ基は−Ｓ−Ｒｓで、ここで、Ｒｓは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基で、前記の置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ−プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ−ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ−ブチル基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ３において、前記の
【化２６】
2021508722.tif 000200
では、Ｒ１ａはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成している場合、前記の５〜７員ヘテロ炭素環は、アゼチジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロール環、モルホリン環、チオモルホリン環、１，４−ジオキサン環、ピラン環、ジヒドロイミダゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサゾール環、ジヒドロピラジン環、ジヒドロピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピロール環、ジヒドロキノリン環、ジヒドロテトラゾール環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアゾール環、ジヒドロトリアゾール環、ジヒドロアゼチジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環またはトリアゾール環で、
ならびに／あるいは、
【化２７】
2021508722.tif 000201
が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられた場合、前記のヘテロ芳香環はＣ１−Ｃ１０ヘテロ芳香環で、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が１〜３個であることが好ましく、前記のヘテロ芳香環はアクリジン環、カルバゾール環、シンノリン環、カルボリン環、キノキサリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、インドール環、ジヒドロインドール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラゾール環、キノリン環、イソインドール環、イソキノリン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ピラジン環、ピリドピリジン環、テトラゾロピリジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ぺリミジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環、トリアゾール環、キナゾリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環またはジヒドロキノリン環がより好ましい
ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項４】
各Ｒ１は独立にハロゲン、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ならびに／あるいは、Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
ならびに／あるいは、各Ｒ３は独立にハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、
ならびに／あるいは、ｎは０、１、２または３で、
ならびに／あるいは、ｍは２または３で、ｍは２が好ましく、
ならびに／あるいは、
【化２８】
2021508722.tif 000202
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよい
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項５】
Ｒ１が置換のアルキル基である場合、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
【化２９】
2021508722.tif 000203
のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
ならびに／あるいは、ｎが１である場合、Ｒ３はハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、
ならびに／あるいは、ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、前記の５〜７員ヘテロ炭素環は２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環が好ましく、
ならびに／あるいは、ｎが３である場合、そのうちの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、前記の５〜７員ヘテロ炭素環は２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環が好ましく、
ならびに／あるいは、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ１は同じ又は異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は
【化３０】
2021508722.tif 000204
で置換されたアルキル基で、
ならびに／あるいは、ｍが３である場合、そのうちの２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
【化３１】
2021508722.tif 000205
で置換されたアルキル基で、
ならびに／あるいは、
【化３２】
2021508722.tif 000206
が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１〜３個で、より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない
ことを特徴とする請求項４に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項６】
ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル基あるいは１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基、たとえばトリフルオロメチル基で、
ならびに／あるいは、前記の
【化３３】
2021508722.tif 000207
で置換されたアルキル基は
【化３４】
2021508722.tif 000208
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基で、前記の
【化３５】
2021508722.tif 000209
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基は好ましくは
【化３６】
2021508722.tif 000210
で、ここで、ＲａおよびＲｂの一方はＨで、もう一方はヒドロキシ基および／またはカルボキシ基で置換されたアルキル基で、前記の
【化３７】
2021508722.tif 000211
で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基はより好ましくは
【化３８】
2021508722.tif 000212
で、ここで、＊で示された炭素はＳ配置の不斉炭素、Ｒ配置の不斉炭素または非不斉炭素で、ここで、
【化３９】
2021508722.tif 000213
である
ことを特徴とする請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項７】
各Ｒ１は独立にＨ、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
【化４０】
2021508722.tif 000214
のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２または３で、ｎが１である場合、Ｒ３はハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、ｎが３である場合、そのうちの１つのＲ３はハロゲンで、ほかの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１−４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、
ｍは２または３で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は
【化４１】
2021508722.tif 000215
で置換されたアルキル基で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５〜７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
【化４２】
2021508722.tif 000216
で置換されたアルキル基で、
ならびに、
【化４３】
2021508722.tif 000217
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよく、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１〜３個で、より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない、
所望により、
一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体において、
【化４４】
2021508722.tif 000218
ならびに／あるいは、
【化４５】
2021508722.tif 000219
である
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【請求項８】
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下のいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体：
【化４６】
2021508722.tif 000220
【化４７】
2021508722.tif 000221
【化４８】
2021508722.tif 000222
【請求項９】
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
【化４９】
2021508722.tif 000223
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項１の通りである。ｍ１は０、１または２である。）
【請求項１０】
請求項９に記載の一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体の製造方法であって、化合物（Ｉ−ａ）に
【化５０】
2021508722.tif 000224
と以下のように示された還元アミン化反応をさせ、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程を含む。
【化５１】
2021508722.tif 000225
（上記一般式の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ１、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項９の通りである。）
【請求項１１】
前記の化合物（Ｉ−ａ）の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、化合物（ＩＩ−ｂ）に
【化５２】
2021508722.tif 000226
と以下のように示されたカップリング反応をさせ、化合物（Ｉ−ａ）を製造する工程を含むことを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【化５３】
2021508722.tif 000227
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ１、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項１０の通りである。Ｘはハロゲンである。）
【請求項１２】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物。
【化５４】
2021508722.tif 000228
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの定義はいずれも請求項９の通りである。ｍ１は０、１または２である。
【化５５】
2021508722.tif 000229
ではない。）
【請求項１３】
以下のいずれかの化合物である、請求項１２に記載の式（Ｉ−ａ）で表される化合物：
【化５６】
2021508722.tif 000230
【化５７】
2021508722.tif 000231
【請求項１４】
ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤として使用する、あるいは癌、感染、自己免疫性疾患またはその関連疾患を予防、緩和または治療に使用する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体であって、前記癌は肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの１種または複数種が好ましい。
【請求項１５】
治療および／または予防の有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物。
【国際調査報告】
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