(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2021534148.tif 000238の化合物に関し、式中、ＱはＯまたはＳから選択され、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に水素または任意に置換されてよいヒドロカルビル基であるか、またはＲ１およびＲ３は、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜１２員の任意に置換されてよい環式基を形成してよく、Ｒ２は、α位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてよい。  本発明はさらに、このような化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグに、このような化合物を含む医薬組成物に、および医学的障害および疾患の、特にＮＬＲＰ３阻害による、治療および予防におけるこのような化合物の使用に、関する。【選択図】なし
2021534148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021534148.tif 000231
の化合物であって、式中、
Ｑは、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、水素または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、または環式基であるもしくは環式基を含んでよく、前記ヒドロカルビル基は任意に、置換されてよく、かつ前記ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを任意に含んでよく、
任意にＲ１およびＲ３は、それらが結合される窒素原子と一緒に３〜１２員環式基を形成してよく、前記環式基は任意に、置換されてよく、および
Ｒ２は、α位で置換された環式基であり、Ｒ２は任意に、さらに置換されてよい、
化合物。
【請求項２】
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、α’位で置換され、かつＲ２は任意に、さらに置換されてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位で置換され、かつＲ２は任意に、さらに置換されてよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがって前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがりアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、α位で一価複素環式基または一価芳香族基で置換された環式基であり、前記複素環式基または芳香族基の環原子は、前記環式基のα−環原子に直接結合され、前記複素環式基または芳香族基は任意に、置換されてよく、かつ前記環式基は任意に、さらに置換されてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は任意に、さらに置換されてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑは、Ｏである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
下記からなる群から選択される化合物：
【化２】
2021534148.tif 000232
2021534148.tif 000233
2021534148.tif 000234
2021534148.tif 000235
2021534148.tif 000236
2021534148.tif 000237
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬物での使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患、障害または状態の治療または予防での使用のための、請求項１１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物であって、前記疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３の阻害に応答する、化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物。
【請求項１３】
疾患、障害または状態の治療または予防での使用のための、請求項１１または１２に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物であって、前記疾患、障害または状態は、下記から選択される、化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）癌；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝臓疾患；
（ｘ）腎臓疾患；
（ｘｉ）眼科疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ状態；
（ｘｉｖ）精神障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；および
（ｘｖｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると決定されている任意の疾患。
【請求項１４】
疾患、障害または状態の治療または予防での使用のための、請求項１１または１２に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物であって、前記疾患、障害または状態は、下記から選択される、化合物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物：
（ｉ）クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）；
（ｉｉ）マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）；
（ｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）；
（ｉｖ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；
（ｖ）家族性地中海熱（ＦＭＦ）；
（ｖｉ）化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）；
（ｖｉｉ）高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）；
（ｖｉｉｉ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；
（ｉｘ）全身型若年性特発性関節炎；
（ｘ）成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）；
（ｘｉ）再発性多発性軟骨炎；
（ｘｉｉ）シュニッツラー症候群；
（ｘｉｉｉ）スウィート症候群；
（ｘｉｖ）ベーチェット病；
（ｘｖ）抗合成酵素症候群；
（ｘｖｉ）インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）；および
（ｘｖｉｉ）Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）。
【請求項１５】
ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するために、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９に記載の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニルウレアまたはスルフォニルチオウレア基のイオウ原子に結合したＮ結合型置換基およびウレアまたはチオウレア基に結合したα−置換環式基を含むスルホニルウレアおよびスルフォニルチオウレア、ならびに関連塩、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬組成物に関する。本発明はさらに、医療的障害および疾患の、特にＮＬＲＰ３阻害による、治療および予防におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、炎症過程の成分であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝的障害、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病およびアテローム性動脈硬化症などの遺伝性疾患において病原性である。
【０００３】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原由来因子、環境因子および宿主由来因子を検知する細胞内シグナル伝達分子である。ＮＬＲＰ３は、活性化の際に、カスパーゼ活性化および動員ドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合ＡＳＣは、システインプロテアーゼカスパーゼ−１と次々に相互作用して、インフラマソームと称される複合体を形成する。これがカスパーゼ−１の活性化を生じ、それは炎症促進性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の前駆体型（それぞれプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８と称される）を切断し、それによりこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシスとして知られる炎症性細胞死の一種を媒介する。ＡＳＣスペックはまた、カスパーゼ−８を動員し活性化でき、これはプロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をプロセシングしアポトーシス細胞死を誘発し得る。
【０００４】
カスパーゼ−１は、プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８をそれらの活性型へと切断し、これらは細胞から分泌される。活性カスパーゼ−１はまた、ガスダーミン−Ｄを切断して、パイロトーシスを誘発する。カスパーゼ−１はまた、パイロトーシス細胞死経路の制御により、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断し、それらの分解をもたらしＩＬ−１αの放出を可能にする。ヒト細胞では、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分などの多数の他のカスパーゼ−１基質が、カスパーゼ−１依存性炎症に寄与し得る。
【０００５】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、そこでそれらは、カスパーゼ−１を活性化しカスパーゼ−１基質のプロセシングを誘導し、炎症を拡大し得る。
【０００６】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な促進要因であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染および傷害に対する免疫応答を具現化する。例えばＩＬ−１βシグナル伝達は、炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＩＬ−２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４  Ｔｈ１７細胞により、およびＴ細胞受容体の関与の非存在下でγδＴ細胞により、ＩＬ−１７産生を誘導する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ産生を誘導し、Ｔｈ１応答を推進する。
【０００７】
遺伝性ＣＡＰＳ病であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３における機能獲得型変異により誘発され、これによりＮＬＲＰ３は炎症過程の不可欠成分として特定される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満および痛風などの代謝障害を含む多数の複合疾患の病原性に関連づけられてきた。
【０００８】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が新たに出現しつつあり、肺疾患がＮＬＲＰ３により影響を受けることも示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および加齢の発生において役割を有する。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３−／−マウスを用いて明確にされたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についても洞察されている。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓での膵島アミロイドポリペプチドの沈着が、ＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症を起こす。
【０００９】
いくつかの小分子が、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１ではなくＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ−１β産生を阻害する。過去に特徴づけられた他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノライド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらの薬剤は、効力が限られ、非特異的である。
【００１０】
ＮＬＲＰ３関連疾患の現行の治療薬としては、ＩＬ−１を標的とする生物学的製剤が挙げられる。これらは、組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ、中和ＩＬ−１β抗体のカナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ−１受容体のリロナセプトである。これらの手法は、ＣＡＰＳの治療でうまくいくことが立証されており、これらの生物学的製剤は、他のＩＬ−１β関連疾患への臨床試験で用いられている。
【００１１】
いくつかのジアリールスルホニルウレア含有化合物が、サイトカイン放出阻害薬（ＣＲＩＤ）として特定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１８７−１９７，２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物の一種である。ＩＬ−１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ−１の活性化および細胞死を伴う。ＣＲＩＤは、カスパーゼ−１は不活性のままであり細胞膜潜在が維持されるように活性化単球を停止させる。
【００１２】
特定のスルホニルウレア含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５９（５）、１６９１−１７１０、２０１６；ならびに国際公開第２０１６／１３１０９８Ａ１号、同第２０１７／１２９８９７Ａ１号、同第２０１７／１４０７７８Ａ１号、同第２０１７／１８４６２３Ａ１号、同第２０１７／１８４６２４Ａ１号、同第２０１８／０１５４４５Ａ１号、同第２０１８／１３６８９０Ａ１号、同第２０１８／２１５８１８Ａ１号、同第２０１９／００８０２５Ａ１号、同第２０１９／００８０２９Ａ１号、同第２０１９／０３４６８６Ａ１号、同第２０１９／０３４６８８Ａ１号、同第２０１９／０３４６９０Ａ１号、同第２０１９／０３４６９２Ａ１号、同第２０１９／０３４６９３Ａ１号、同第２０１９／０３４６９６Ａ１号、同第２０１９／０３４６９７Ａ１号、同第２０１９／０４３６１０Ａ１号、同第２０１９／０９２１７０Ａ１号、同第２０１９／０９２１７１Ａ１号、および同第２０１９／０９２１７２Ａ１号参照）。さらに、国際公開第２０１７／１８４６０４Ａ１号および同第２０１９／０７９１１９Ａ１号は、ＮＬＲＰ３の阻害剤として、多数のスルホニルアミド含有化合物を開示している。特定のスルホキシイミン含有化合物もまた、ＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（国際公開第２０１８／２２５０１８Ａ１号、同第２０１９／０２３１４５Ａ１号、同第２０１９／０２３１４７Ａ１号、および同第２０１９／０６８７７２Ａ１号）。
【００１３】
改善された薬理学的および／または生理学的および／または生理化学的特性を有する化合物、および／または既知の化合物の有用な代替物をもたらす特性を有する化合物を提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2021534148.tif 000003
の化合物を提供し、式中、
Ｑは、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に、水素または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環式基であっても、もしくは環式基を含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを任意に含んでもよく、
Ｒ１およびＲ３は、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜１２員環式基を任意に形成してもよく、環式基は、任意に置換されてもよく、および
Ｒ２は、α位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。
【００１５】
本明細書の場合、「ヒドロカルビル」置換基または置換基中のヒドロカルビル部分は、炭素および水素原子のみを含むが、特に断りのない限り、炭素骨格内にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環式基であっても、もしくは環式基を含んでいてもよく、環式基は、特に断りのない限り、炭素骨格中にＮ、ＯまたはＳなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分の全ての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１−Ｃ１５ヒドロカルビル基である。より典型的にはヒドロカルビル基は、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、同様に二価ヒドロカルビル基と定義される。
【００１６】
「アルキル」置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖状（即ち、直鎖）または分枝状であってもよい。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチル基／部分が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルキル」は、「シクロアルキル」を包含しない。典型的にはアルキル基は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基である。より典型的にはアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、同様に二価アルキル基と定義される。
【００１７】
「アルケニル」置換基または置換基中のアルケニル部分は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニルおよび１，４−ヘキサジエニル基／部分が挙げられる。特に断りのない限り、用語「アルケニル」は、「シクロアルケニル」を包含しない。典型的には、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル基である。より典型的には、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、同様に二価アルケニル基と定義される。
【００１８】
「アルキニル」置換基または置換基中のアルキニル部分は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ−１−イニルおよびブタ−２−イニル基／部分が挙げられる。典型的にはアルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル基である。より典型的にはアルキニル基は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、同様に二価アルキニル基と定義される。
【００１９】
「環式」置換基または置換基中の環状部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であってもよく、炭素骨格中に１個または複数のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含んでもよい。環式基の例としては、以下で考察されるシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。環式基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）または多環式であってよい。典型的には、環式基は、３〜１２員環式基であり、それは、３〜１２個の環原子を含むことを意味する。より典型的には環式基は、３〜７員単環式基であり、それは、３〜７個の環原子を含むことを意味する。
【００２０】
「複素環式」置換基または置換基中の複素環部分は、環構造中に１個または複数の炭素原子および１個または複数（１、２、３または４個など）のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを含む環式基または部分を指す。複素環式基の例としては、以下に考察されるヘテロアリール基および非芳香族複素環式基、例えばアゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル」置換基または置換基中のシクロアルキル部分は、例えば３〜７個の炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルキル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
【００２２】
「シクロアルケニル」置換基または置換基中のシクロアルケニル部分は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有し、例えば３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。特に断りのない限り、シクロアルケニル置換基または部分としては、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を挙げることができる。
【００２３】
「アリール」置換基または置換基中のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。用語「アリール」は、単環式芳香族炭化水素および多環式縮合環芳香族炭化水素を包含し、縮合環系の全て（任意の置換基の一部である、またはそれにより形成される環系を除外する）が、芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。特に断りのない限り、用語「アリール」は、「ヘテロアリール」を包含しない。
【００２４】
「ヘテロアリール」置換基または置換基中のヘテロアリール部分は、芳香族複素環式基または部分を指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環および多環式縮合環芳香族複素環を包含し、縮合環系の全て（任意選択による置換基の一部である、またはそれにより形成される環系を除外する）が、芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例としては、以下のものが挙げられる：
【化２】
2021534148.tif 000004
式中、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨである。
【００２５】
本明細書においては、部分の組み合わせが、１個の基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に挙げられる部分は、それによりその基が分子の残りに結合される原子を含有する。アリールアルキル基の例は、ベンジルである。
【００２６】
本明細書の目的では、任意に置換されてもよい基または部分において、
（ｉ）各水素原子は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；または−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；から独立に選択される基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉ）同じ炭素原子または窒素原子に結合した任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉｉ）任意のイオウ原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択される１個または２個のπ結合置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｖ）同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分内の、同じまたは異なる原子に結合した任意の２個の水素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒβ）−、Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−から独立に選択される架橋置換基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個もしくは３個の−Ｒβは、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７環式基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
【００２７】
典型的には本発明の化合物は、−Ｎ＋（Ｒβ）３または−Ｎ＋（Ｒβ）２−などの最大１個の第四級アンモニウム基を含む。
Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ基を参照する際、意図されるものは、下記である：
【化３】
2021534148.tif 000005
【００２８】
典型的には、任意に置換されてもよい基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβもしくは−Ｒα−ＯＣＯＲβから独立に選択される基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合した任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉｉ）同じ任意に置換されてもよい基または部分内の、同じまたは異なる原子に結合した任意の２個の水素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−から独立に選択される架橋した置換基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の単一の−ＣＨ２−基は、−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個もしくは３個の−Ｒβは、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７環式基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
【００２９】
典型的には、任意に置換されてもよい基または部分において：
（ｉ）各水素原子は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβまたは−Ｒα−ＯＣＯＲβから独立に選択される基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合した任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝ＮＲβから独立に選択されるπ結合した置換基で任意に置換されてもよく、および／または
（ｉｉｉ）同じ任意に置換されてもよい基もしくは部分内の、同じもしくは異なる原子に結合した任意の２個の水素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、もしくは−Ｒα−から独立に選択される架橋した置換基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されていてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個の−Ｒβは、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ６環式基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
典型的には、置換された基は、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基、より典型的には１個または２個の置換基、より典型的には１個の置換基を含む。
特に断りのない限り、任意に置換されてもよい基または部分（例えば、Ｒ１）の任意の二価架橋置換基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒβ）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−、−Ｎ＋（Ｒβ）２−または−Ｒα−）は、指定された基または部分だけに結合されていなければならず、第二の基または部分（例えば、Ｒ２）そのものが任意に置換され得るとしても、第二の基または部分に結合されていなくてもよい。
【００３０】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
特に断りのない限り、基に、ハロアルキルまたはハロメチル基などの、用語「ハロ」が前に付く場合、該当する基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが理解されなければならない。典型的にはハロ置換基の最大数は、ハロの接頭辞を含まない対応する基での置換に利用可能な水素原子の数によってのみ限定される。例えばハロメチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでもよい。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでもよい。同様に、特に断りのない限り、基に特定のハロ基が前に付く場合、該当する基は特定のハロ基の１個または複数で置換されていることが理解されなければならない。例えば用語「フルオロメチル」は、１、２、または３個のフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
同様に、特に断りのない限り、基が「ハロ置換」と言われる場合、該当する基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立に選択される１個または複数のハロ基で置換されていることが理解されなければならない。典型的には、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されたと言われる基での置換に利用可能な水素原子の数によってのみ限定される。例えばハロ置換メチル基は、１、２または３個のハロ置換基を含んでもよい。ハロ置換エチルまたはハロ置換フェニル基は、１、２、３、４または５個のハロ置換基を含んでもよい。
特に断りのない限り、元素への任意の参照は、その元素の全ての同位体への参照を考慮しなければならない。従って、例えば、特に断りのない限り、水素への任意の参照は、ジュウテリウムおよびトリチウムを含む全ての水素同位体を包含すると見なされる。
【００３１】
特に断りのない限り、化合物または基への任意の参照は、その化合物または基の全ての互変異性体への参照を考慮しなければならない。
炭素骨格中に１個もしくは複数のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含むヒドロカルビルもしくは他の基を参照する場合、またはＮ、ＯもしくはＳ原子により置き換えられているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子を参照する場合、意図されるのは、
【化４】
2021534148.tif 000006
が、
【化５】
2021534148.tif 000007
により置換されること、
−ＣＨ２−が、−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−により置換されること、
−ＣＨ３が、−ＮＨ２、−ＯＨもしくは−ＳＨにより置換されること、
−ＣＨ＝が、−Ｎ＝により置換されること、
ＣＨ２＝が、ＮＨ＝、Ｏ＝もしくはＳ＝により置換されること、または
ＣＨ≡が、Ｎ≡により置換されること、
であるが、但し、得られる基が少なくとも１個の炭素原子を含むことを条件とする。例えばメトキシ、ジメチルアミノおよびアミノエチル基は、それらの炭素骨格中に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含むヒドロカルビルであると見なされる。
【００３２】
−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基によって置換されたヒドロカルビルまたは他の基の骨格中の−ＣＨ２−基を参照する場合、意図されるのは、
−ＣＨ２−が、
【化６】
2021534148.tif 000008
により置換されること、または
−ＣＨ２−が、
【化７】
2021534148.tif 000009
により置換されることである。
【００３３】
本明細書の場合、別に定める場合を除き、Ｃｘ−Ｃｙ基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する基と定義される。例えばＣ１−Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と定義される。任意の置換基および部分は、任意の置換基で置換された、および／または任意の部分を含有する親基中の炭素原子の総数を計算する際に、考慮されない。誤解を避けるために記すと、置換ヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳは、Ｃｘ−Ｃｙ基の中の炭素原子の数を計算する際に炭素原子として計数されなければならない。例えば、モルホリニル基は、Ｃ６複素環式基と見なされるべきで、Ｃ４複素環式基と見なされてはならない。
【００３４】
本明細書の目的では、第一の原子または基が第二の原子または基に「直接結合される」と述べられる場合、第一の原子または基は、介在する原子または基が存在せずに第二の原子に共有結合されると理解されなければならない。そのため、例えば、基−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、各メチル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合され、カルボニル基の炭素原子は、窒素原子に直接結合されるが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接結合されない。
【００３５】
誤解を避けるために記すと、Ｒ１またはＲ２などの化合物または基が、ｘ〜ｙ個の水素以外の原子を含むと述べられる場合、化合物または基は、全ての任意の置換基を含む全体として、ｘ〜ｙ個の水素以外の原子を含むことが理解されなければならない。このような化合物または基は、任意の数の水素原子を含んでよい。
【００３６】
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に、水素または飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環式基であっても、もしくは環式基を含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビル基は、炭素骨格内に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを任意に含んでもよく、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜１２員環式基を任意に形成してもよく、環式基は、任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、両方が水素でない。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立に、水素または飽和もしくは不飽和Ｃ１−Ｃ２０（またはＣ１−Ｃ１８またはＣ１−Ｃ１６またはＣ１−Ｃ１４またはＣ１−Ｃ１２またはＣ１−Ｃ１０）ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝鎖であっても、または環式基であっても、もしくは環式基を含んでもよく、ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよく、ヒドロカルビル基は、その炭素骨格中に１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを任意に含んでもよい。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜１２員（または３〜１０員、または３〜８員、または３〜７員）環式基を形成し、環式基は、任意に置換されてもよい。環式基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）または多環式であってよい。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜８員（または４〜７員）環式基を形成し、環式基は、任意に置換されてもよい。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合される窒素原子と一緒に、４〜１２員（または６〜１１員、または７〜１０員）環式基を形成し、環式基は、任意に置換されてもよい。二環式基は、架橋、縮合またはスピロ環式基であってよい。
【００４１】
上記実施形態では、Ｒ１は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｓｉ（Ｒβ）３；−Ｒα−Ｏ−Ｓｉ（Ｒβ）３；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβ；−Ｒα−ＯＣＯＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＲβ）Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒβ；−Ｒα−Ｃ（Ｎ２）Ｒβ；−ＮＨ−ＣＨＯ；−ＮＲβ−ＣＨＯ；−ＮＨ−ＣＯＲβ；−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＲβ；−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＨＯ；−Ｒα−ＮＨ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＮＲβ−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＮＨ２；−Ｒα−ＣＯＮＨＲβ；−Ｒα−ＣＯＮ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−ＯＨ；−Ｏ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｏ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｏ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｏ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＨ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＨ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＨ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＨ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＨ；−ＮＲβ−Ｒα−ＯＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨ２；−ＮＲβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−ＮＲβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２；−Ｎ（Ｏ）Ｒβ−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＨ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＯＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨ２；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；または−Ｎ＋（Ｒβ）２−Ｒα−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）２から独立に選択される１個または複数の基で置換されてもよく、
各−Ｒα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の−ＣＨ２−基は、１個または複数の−Ｎ（Ｏ）（Ｒβ）−または−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個もしくは３個の−Ｒβは、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７環式基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
【００４２】
あるいは、Ｒ１は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｎ＋（Ｒβ）３；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−Ｎ＋（Ｒβ）３；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβまたは−Ｒα−ＯＣＯＲβから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されてもよく、
各−Ｒα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の単一の−ＣＨ２−基は、−Ｎ＋（Ｒβ）２−基で任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個もしくは３個の−Ｒβは、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ７環式基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、オキソ（＝Ｏ）、または４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
【００４３】
あるいは、Ｒ１は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｒβ；−ＯＨ；−ＯＲβ；−Ｒα−ハロ；−Ｒα−ＣＮ；−Ｒα−ＮＯ２；−Ｒα−Ｎ３；−Ｒα−Ｒβ；−Ｒα−ＯＨ；−Ｒα−ＯＲβ；−ＳＨ；−ＳＲβ；−ＳＯＲβ；−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２Ｒβ；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＳＯ２ＮＨＲβ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＳＨ；−Ｒα−ＳＲβ；−Ｒα−ＳＯＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｈ；−Ｒα−ＳＯ２Ｒβ；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨ２；−Ｒα−ＳＯ２ＮＨＲβ；−Ｒα−ＳＯ２Ｎ（Ｒβ）２；−ＮＨ２；−ＮＨＲβ；−Ｎ（Ｒβ）２；−Ｒα−ＮＨ２；−Ｒα−ＮＨＲβ；−Ｒα−Ｎ（Ｒβ）２；−ＣＨＯ；−ＣＯＲβ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＲβ；−ＯＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＨＯ；−Ｒα−ＣＯＲβ；−Ｒα−ＣＯＯＨ；−Ｒα−ＣＯＯＲβまたは−Ｒα−ＯＣＯＲβから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されてもよく、
各−Ｒα−は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立に選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、骨格に１〜６個の原子を含有し、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、１個または複数のハロおよび／または−Ｒβ基で任意に置換されていてもよく；
各−Ｒβは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個の−Ｒβは、それらが結合される窒素原子と一緒に、Ｃ２−Ｃ６環式基を形成しており、任意の−Ｒβは、１個または複数のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、−ＯＨ、または４〜６員複素環式基で任意に置換されてもよい。
【００４４】
上記実施形態のいずれかの一態様では、Ｒ１は、水素以外の１〜２０個の原子を含む。より典型的には、Ｒ１は、水素以外の１〜１５個の原子を含む。より典型的には、Ｒ１は、水素以外の１〜１２個の原子を含む。より典型的には、Ｒ１は、水素以外の１〜１０個の原子を含む。
【００４５】
上記実施形態のいずれかの一態様では、Ｒ３は、水素以外の１〜２０個の原子を含む。より典型的には、Ｒ３は、水素以外の１〜１５個の原子を含む。より典型的には、Ｒ３は、水素以外の１〜１２個の原子を含む。より典型的には、Ｒ３は、水素以外の１〜１０個の原子を含む。
【００４６】
本発明の第一の態様の一実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）：
【化８】
2021534148.tif 000010
の化合物を提供し、式中、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、１、２または３であり、
各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ１１、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）２、または１個もしくは２個の環窒素原子を含む４〜６員飽和複素環式基から独立に選択され、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよく、または
２個のＲ１０は、それらが結合される原子と一緒に、１個または２個の環窒素原子を含む３〜６員飽和複素環式基を形成し、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルから独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合される２個のＲ１１は、一緒にＣ２−Ｃ５アルキレンを形成してもよく、
ｐは、０、１、または２であり；および
Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。
誤解を避けるために記すと、Ｒ１０は、Ｒ１０が結合されるアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基の環炭素原子のいずれかに直接結合し得ることに留意されたい。
【００４７】
一実施形態では、ｎは１であり、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ１）：
【化９】
2021534148.tif 000011
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ１０およびｍは、式（ＩＡ）に基づき定義される。
【００４８】
一実施形態では、ｎは２であり、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ２）：
【化１０】
2021534148.tif 000012
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ１０およびｍは、式（ＩＡ）に基づき定義される。
【００４９】
一実施形態では、ｎは３であり、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ３）：
【化１１】
2021534148.tif 000013
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ１０およびｍは、式（ＩＡ）に基づき定義される。
【００５０】
一実施形態では、各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ１１、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）２、または４〜６員飽和複素環式基から独立に選択され、複素環式基の環原子は、３、４または５個の環炭素原子および１個または２個の環窒素原子からなり、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、全て１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基から選択される。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、全て、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、非置換アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される。一実施形態では、ｐは０または１である。一実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ１１は、メチルまたはエチルから独立に選択される。
一実施形態では、ｍは、１または２である。一実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは２である。
【００５１】
一実施形態では、各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ１１、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）２、または全て１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基から選択される４〜６員飽和複素環式基から独立に選択され、ｐは０、１または２であり、各Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。一実施形態では、ｍは、１または２である。一実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは２である。
【００５２】
一実施形態では、各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＲ１１、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）２、または全て、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される４〜６員飽和複素環式基から独立に選択され、ｐは０、１であり、各Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。一実施形態では、ｍは、１または２である。一実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。
【００５３】
一実施形態では、各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）２、またはアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される４〜６員飽和複素環式基から独立に選択され、ｐは０、１であり、各Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。一実施形態では、ｍは、１または２である。一実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。
【００５４】
２個のＲ１０は、それらが結合される原子と一緒に、３〜６員飽和複素環式基を形成する場合、３〜６員飽和複素環式基およびそれに結合されるアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基は一緒に、架橋、縮合またはスピロであり得る二環構造を形成する。一実施形態では、二環構造は、縮合またはスピロである。
【００５５】
一実施形態では、２個のＲ１０は、それらが結合される原子と一緒に３〜６員飽和複素環式基を形成する場合、複素環式基の環原子は、２、３、４または５個の環炭素原子および１個または２個の環窒素原子からなり、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、２個のＲ１０は、それらが結合される原子と一緒に４〜６員飽和複素環式基を形成し、複素環式基の環原子は、３、４または４個の環炭素原子および１個または２個の環窒素原子からなり、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよい。
【００５６】
一実施形態では、２個のＲ１０は一緒に、−Ｎ（Ｒ１６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１６）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１６）−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される二価の置換基を形成し、式中、Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。一実施形態では、各Ｒ１６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される。一実施形態では、各Ｒ１６は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される。通常、このような実施形態では、２個のＲ１０の二価の置換基およびそれが結合されるアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基は一緒に、架橋、縮合またはスピロであり得る二環構造を形成する。一実施形態では、二環構造は、縮合またはスピロである。
【００５７】
本発明の第一の態様の別の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）：
【化１２】
2021534148.tif 000014
の化合物を提供し、式中、
Ｖは、ＣＲ４４Ｒ４６、ＮＲ４４またはＮＲ４８であり、
Ｒ４０およびＲ４２、またはＲ４０およびＲ４３、またはＲ４１およびＲ４２、またはＲ４１およびＲ４４の１個は一緒に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、またはＮＲ４５−ＣＨ２−を形成し、残りのＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、および存在する場合には、Ｒ４４、は水素であり、
Ｒ４５は、水素、メチルまたはエチルから選択され、
Ｒ４６は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＲ４７、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４７）２、または１個もしくは２個の環窒素原子を含む４〜６員飽和複素環式基から選択され、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ４７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルから独立に選択されるか、または２個のＲ４７は、一緒にＣ２−Ｃ５アルキレンを形成してもよく、
ｑは０、１、または２であり、
Ｒ４８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルから選択され、および
Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。
誤解を避けるために記すと、ＶがＮＲ４４であり、Ｒ４１およびＲ４４が一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−またはＮＲ４５−ＣＨ２−を形成する場合、ＮＲ４４の窒素原子は、−Ｏ−ＣＨ２−の酸素原子またはＮＲ４５−ＣＨ２−の窒素原子に直接結合しないことに留意されたい。
一実施形態では、Ｖは、ＣＨＲ４６またはＮＲ４８である。
一実施形態では、Ｖは、ＮＲ４８である。一実施形態では、Ｒ４８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ４８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される。
【００５８】
一実施形態では、Ｖは、ＣＨＲ４６である。一実施形態では、Ｒ４６は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＲ４７、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４７）２、または４〜６員飽和複素環式基から選択され、複素環式基の環原子は、３、４または５個の環炭素原子および１個または２個の環窒素原子からなり、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、全て１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基から選択される。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、全て、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、非置換アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される。一実施形態では、ｑは０または１である。一実施形態では、ｑは０である。一実施形態では、各Ｒ４７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ４７は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ４７は、メチルまたはエチルから独立に選択される。
【００５９】
一実施形態では、ＶはＣＨＲ４６であり、Ｒ４６は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＲ４７、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４７）２、または全て１個もしくは２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基から選択される４〜６員飽和複素環式基から選択され、ｑは０、１または２であり、各Ｒ４７は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。
【００６０】
一実施形態では、ＶはＣＨＲ４６であり、Ｒ４６は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＲ４７、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４７）２、または全て１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される４〜６員飽和複素環式基から選択され、ｑは０または１であり、各Ｒ４７は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。
【００６１】
一実施形態では、ＶはＣＨＲ４６であり、Ｒ４６は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４７）２、または非置換アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される４〜６員飽和複素環式基から選択され、ｑは０または１であり、各Ｒ４７は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。
一実施形態では、Ｖは、ＣＨＲ４６であり、Ｒ４６は、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２またはピロリジニルから選択される。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ４０およびＲ４２、またはＲ４０およびＲ４３、またはＲ４１およびＲ４２、またはＲ４１およびＲ４４の１個は一緒に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、残りのＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、および存在する場合には、Ｒ４４、は水素である。
【００６３】
一実施形態では、式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＢ１）、（ＩＢ２）、（ＩＢ３）または（ＩＢ４）：
【化１３】
2021534148.tif 000015
の化合物であり、式中、
Ｒ４９は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｖ１は、ＣＨＲ４６、ＮＨまたはＮＲ４８であり、
Ｖ２はＣＲ４６またはＮであり、および
Ｒ４６、Ｒ４８およびＲ２は、式（ＩＢ）に基づき定義される。
【００６４】
本発明の第一の態様の別の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）：
【化１４】
2021534148.tif 000016
の化合物を提供し、式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、２個の環窒素原子が相互に直接結合していないという条件下で、それぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｒ１８）２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−から選択され、
各Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルから独立に選択されるか、または２個のＲ１８は、一緒にＣ２−Ｃ６アルキレンを形成してもよく、および
Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。
一実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの３個は−ＣＨ２−であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の１個は−Ｎ（Ｒ１８）−である。
【００６５】
一実施形態では、各Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルから独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ１８は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ１８は、メチルまたはエチルから独立に選択される。一実施形態では、各Ｒ１８は、メチルである。
【００６６】
本発明の第一の態様の別の実施形態では、本発明は、式（ＩＤ）：
【化１５】
2021534148.tif 000017
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２０は、結合またはＣ１−Ｃ５アルキレンから選択され、
Ｒ２１は、Ｎ（Ｒ２２）２または１個または２個の環窒素原子を含む４〜６員飽和複素環式基であり、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキルから独立に選択されるか、または２個のＲ２２は、一緒にＣ２−Ｃ５アルキレンを形成してもよく、
Ｒ２３は、水素およびＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され；
ｔは、０、１、２、３または４であり、および
Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよく、
ただし、Ｒ２１がＮ（Ｒ２２）２である場合、Ｒ２０がＣ１−Ｃ５アルキレンから選択される場合である。
【００６７】
誤解を避けるために記すと、Ｒ２０が結合であり、Ｒ２１が４〜６員飽和複素環式基である場合、それは、化合物の残部の窒素原子に直接結合されるＲ２１の４〜６員飽和複素環式基の環炭素原子であることに留意されたい。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ２０は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンから選択される。一実施形態では、Ｒ２０は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−、−ＣＨＭｅ−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＭｅ２−、−ＣＨＭｅ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＭｅ−、−ＣＨＭｅ−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−、−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＭｅ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＭｅ２−から選択される。一実施形態では、Ｒ２０は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＭｅ２−から選択される。
【００６９】
一実施形態では、Ｒ２１はＮ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２０は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＭｅ２−から選択される。
一実施形態では、Ｒ２１は、４〜６員飽和複素環式基であり、Ｒ２０は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ２１はＮ（Ｒ２２）２であり、各Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ２１はＮ（Ｒ２２）２であり、各Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ２１はＮ（Ｒ２２）２であり、各Ｒ２２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルから独立に選択されるが、ただし、Ｒ２２が両方とも水素ではない場合である。一実施形態では、Ｒ２１はＮ（Ｒ２２）２であり、各Ｒ２２は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルから独立に選択されるが、ただし、Ｒ２２が両方とも水素ではない場合である。一実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、またはＮＥｔ２である。一実施形態では、Ｒ２１は、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、またはＮＥｔ２である。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ２１は、１個または２個の環窒素原子を含む４〜６員飽和複素環式基であり、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基の環原子は、３、４または５個の環炭素原子および１個または２個の環窒素原子からなり、複素環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、全て１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基から選択される。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、全て、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよい、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される。一実施形態では、４〜６員飽和複素環式基は、全て、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される１個のＣ１−Ｃ３アルキル基により、環窒素原子上で任意に置換されてもよい、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基から選択される。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ２１の４〜６員飽和複素環式基は、１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。一実施形態では、Ｒ２１の４〜６員飽和複素環式基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。一実施形態では、Ｒ２１の４〜６員飽和複素環式基の置換基は、環窒素原子上にある。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、０、１、２、３または４である。一実施形態では、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、１、２または３である。一実施形態では、Ｒ２３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、１、２または３である。一実施形態では、Ｒ２３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、１、２または３である。一実施形態では、Ｒ２３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、２または３である。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ２１がＮ（Ｒ２２）２である場合、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、０、１、２、３または４である。一実施形態では、Ｒ２１がＮ（Ｒ２２）２である場合、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、１、２または３である。一実施形態では、Ｒ２１がＮ（Ｒ２２）２である場合、Ｒ２３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、１、２または３である。一実施形態では、Ｒ２１がＮ（Ｒ２２）２である場合、Ｒ２３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、１、２または３である。一実施形態では、Ｒ２１がＮ（Ｒ２２）２である場合、Ｒ２３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｐｈから選択され、ｔは、２または３である。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ２１が４〜６員飽和複素環式基である場合、Ｒ２３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ２１が４〜６員飽和複素環式基である場合、Ｒ２３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルから選択される。一実施形態では、Ｒ２１が４〜６員飽和複素環式基である場合、Ｒ２３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ２１が４〜６員飽和複素環式基である場合、Ｒ２３は、水素、メチルまたはエチルから選択される。一実施形態では、Ｒ２１が４〜６員飽和複素環式基である場合、Ｒ２３は、水素またはメチルから選択される。
【００７６】
一実施形態では、ｔは０、１、２または３である。一実施形態では、ｔは１、２または３である。
【００７７】
本発明の第一の態様の別の実施形態では、本発明は、式（ＩＥ）：
【化１６】
2021534148.tif 000018
の化合物を提供し、式中、
Ｒ３０は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンから選択され、
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルから選択され、
Ｒ３２およびＲ３４、またはＲ３２およびＲ３５、またはＲ３３およびＲ３５、またはＲ３３およびＲ３６、またはＲ３３およびＲ３７、またはＲ３４およびＲ３６の１個は一緒に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＮＲ３８−ＣＨ２−を形成し、残りのＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７は水素であり、Ｒ３２は、残っている場合には、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルから選択され、
Ｒ３８は、水素、メチルまたはエチルから選択され、および
Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。
誤解を避けるために記すと、Ｒ３２およびＲ３４、またはＲ３２およびＲ３５が一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−またはＮＲ３８−ＣＨ２−を形成する場合、−ＮＲ３２の窒素原子は、−Ｏ−ＣＨ２−の酸素原子または−ＮＲ３８−ＣＨ２−の窒素原子に直接結合されないことに留意されたい。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ３０は、結合またはＣ１−Ｃ２アルキレンから選択される。一実施形態では、Ｒ３０は、結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。一実施形態では、Ｒ３０は、結合または−ＣＨ２−から選択される。一実施形態では、Ｒ３０は結合である。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ３１は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ３１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ３１は、水素、メチルまたはエチルから選択される。一実施形態では、Ｒ３１は、水素またはメチルから選択される。一実施形態では、Ｒ３１は水素である。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ３２は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ３２は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ３２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ３２は、メチル、エチルまたはイソプロピルから選択される。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ３２およびＲ３４、またはＲ３２およびＲ３５、またはＲ３３およびＲ３５、またはＲ３３およびＲ３６、またはＲ３３およびＲ３７、またはＲ３４およびＲ３６の１個は一緒に、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、残りのＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７は水素であり、Ｒ３２は、残っている場合には、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ３２およびＲ３４、またはＲ３２およびＲ３５、またはＲ３３およびＲ３５、またはＲ３３およびＲ３６、またはＲ３３およびＲ３７、またはＲ３４およびＲ３６の１個は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、残りのＲ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は水素であり、Ｒ３２は、残っている場合には、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される。
【００８２】
一実施形態では、式（ＩＥ）の化合物は、式（ＩＥ１）、（ＩＥ２）、（ＩＥ３）、（ＩＥ４）、（ＩＥ５）または（ＩＥ６）：
【化１７】
2021534148.tif 000019
の化合物であり、Ｒ３９は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、Ｒ２、Ｒ３１およびＲ３２は、式（ＩＥ）に基づき定義される。一実施形態では、Ｒ３９は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００８３】
本発明の第一の態様の別の実施形態では、本発明は、式（ＩＦ）：
【化１８】
2021534148.tif 000020
の化合物を提供し、式中、
Ｒ２７は、１、２または３個の環窒素原子を含む５員複素芳香環式基であり、複素芳香環は、１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２８は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルから選択され、および
Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。
誤解を避けるために記すと、それは、化合物の残部の窒素原子に直接結合されるＲ２７の５員飽和複素芳香環式基の環炭素原子であることに留意されたい。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ２７は、５員複素芳香環式基であり、複素芳香環式基の環原子は、２、３または４個の環炭素原子および１、２または３個の環窒素原子からなり、複素芳香環式基は、１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されてもよい。一実施形態では、５員複素芳香環式基は、全て１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル基から選択される。一実施形態では、５員複素芳香環式基は、全て１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル基から選択される。一実施形態では、５員複素芳香環式基は、全て１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいピラゾリルまたはイミダゾリル基から選択される。一実施形態では、５員複素芳香環式基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから独立に選択される１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換されてもよいピラゾリル基である。一実施形態では、５員複素芳香環式基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で、環窒素原子上で任意に置換されてもよいピラゾリル基である。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ２７の５員飽和複素芳香環式基は、１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。一実施形態では、Ｒ２７の５員複素芳香環式基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。一実施形態では、Ｒ２７の５員複素芳香環式基は、メチル、エチル、またはイソプロピルから選択される１個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換される。一実施形態では、５員複素芳香環式基の置換基は、環窒素原子上にある。
【００８６】
一実施形態では、Ｒ２８は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ２８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ２８は、水素、メチルまたはエチルから選択される。一実施形態では、Ｒ２８は、水素またはメチルから選択される。一実施形態では、Ｒ２８は水素である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２は、α位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。式（ＩＡ）、（ＩＡ１）、（ＩＡ２）、（ＩＡ３）、（ＩＢ）、（ＩＢ１）、（ＩＢ２）、（ＩＢ３）、（ＩＢ４）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＥ１）、（ＩＥ２）、（ＩＥ３）、（ＩＥ４）、（ＩＥ５）、（ＩＥ６）および（ＩＦ）の化合物では、Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。誤解を避けるために記すと、それは、ウレアまたはチオウレア基の窒素原子に直接結合されるＲ２の環式基の環原子であり、任意の置換基でないことに留意されたい。
【００８８】
本発明の第一の態様の一実施形態では、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基は、α位で置換されており、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたはヘテロアリール基は、α位で置換されており、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。典型的にはＲ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位で置換されており、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。典型的にはＲ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたはヘテロアリール基は、αおよびα’位で置換されており、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。例えばＲ２は、２および６位で置換されたフェニル基、または２、４および６位で置換されたフェニル基であってよい。
【００８９】
一実施形態では、Ｒ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択されてよい。典型的には、Ｒ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択されてよい。典型的には、Ｒ２の親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルから選択されてよい。
【００９０】
本明細書で使用される場合、命名法のα、β、α’、β’は、分子の残部への環式基の結合点に対する、−Ｒ２などの環式基の原子の位置を指す。例えば、−Ｒ２が、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル部分である場合、α、β、α’およびβ’位は、以下の通りである：
【化１９】
2021534148.tif 000021
誤解を避けるために記すと、アリールまたはヘテロアリール基などの環式基がαおよび／またはα’位で置換されると述べられた場合、それぞれαおよび／またはα’位の１個または複数の水素原子が、上記で定義のいずれかの任意選択による置換基などの置換基の１個または複数により置換される、と理解されなければならない。特に断りのない限り、用語「置換された」は、１個または複数の環ヘテロ原子による１個または複数の炭素原子の置換を包含しない。
別の実施形態では、Ｒ２は、αおよびα’位で置換された環式基であり、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。例えば、Ｒ２は、αおよびα’位で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたは非芳香族複素環式基であってもよい。
【００９１】
上記実施形態のいずれかでは、Ｒ２の親環式基のαおよび／またはα’位での典型的な置換基は、炭素原子を含む。例えば、αおよび／またはα’位での典型的な置換基は、−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４基から独立に選択されてよく、各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択され；各Ｒ４は、１個または複数のハロ基でさらに任意に置換される。より典型的には、αおよび／またはα’位の置換基は、Ｃ３−Ｃ６分枝アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル基などのアルキルおよびシクロアルキル基、例えばイソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から独立に選択され、アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基でさらに任意に置換される。
【００９２】
上記実施形態のいずれかの一態様では、αおよび／またはα’位の少なくとも１個の置換基は、炭素原子を含む。典型的には、αおよび／またはα’位の各置換基は、炭素原子を含む。典型的には、Ｒ２は、αおよびα’位で置換され、αおよびα’位の両置換基は、炭素原子を含む。
【００９３】
上記実施形態のさらなる態様では、αおよび／またはα’位の少なくとも１個の置換基は、ｓｐ２またはｓｐ３混成炭素原子を含む。典型的には、αおよび／またはα’位の各置換基は、ｓｐ２またはｓｐ３混成炭素原子を含む。典型的には、Ｒ２は、αおよびα’位で置換され、αおよびα’位の両置換基は、ｓｐ２またはｓｐ３混成炭素原子を含む。
【００９４】
典型的には、αおよび／またはα’位の少なくとも１個の置換基は、ｓｐ３混成炭素原子を含む。
Ｒ２の親環式基のαおよび／またはα’位の他の典型的な置換基としては、それぞれ、α，βおよび／またはα’，β’位にまたがって親環式基に縮合されているシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環を挙げることができる。このような縮合環式基は、以下でさらに詳細に記載される。
【００９５】
一実施形態では、Ｒ２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。典型的には、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合される。典型的には、アリールまたはヘテロアリール基はまた、例えば−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基によりα’位で置換され、各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択され、各Ｒ４は、１個または複数のハロ基でさらに任意に置換される。典型的には、このような実施形態では、Ｒ２は、二環式または三環式である。
【００９６】
より典型的には、Ｒ２は、縮合フェニル、または縮合５もしくは６員ヘテロアリール基であり、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基は、１個または複数のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環に縮合され、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。典型的には、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、それにより、４〜６員縮合環構造を形成する。典型的には、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基はまた、例えば−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基によりα’位で置換され、各Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６環式基から独立に選択され、各Ｒ４は、１個または複数のハロ基でさらに任意に置換される。典型的には、このような実施形態では、Ｒ２は、二環式または三環式である。
【００９７】
別の実施形態では、Ｒ２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、アリールまたはヘテロアリール基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環から独立に選択される２個以上に縮合され、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。典型的には、２個以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、それぞれがアリールまたはヘテロアリール基にオルト縮合されており、すなわち、各縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、アリールまたはヘテロアリール基と共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的には、このような実施形態では、Ｒ２は、三環式である。
【００９８】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってアリールまたはヘテロアリール基に縮合され、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。典型的には、このような実施形態では、Ｒ２は、三環式である。
【００９９】
より典型的には、Ｒ２は、縮合フェニル、または縮合５もしくは６員ヘテロアリール基であり、第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α，β位にまたがってフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されて、第一の４〜６員縮合環構造を形成しており、第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがってフェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合されて、第二の４〜６員縮合環構造を形成しており、Ｒ２は、さらに任意に置換されてもよい。典型的には、このような実施形態では、Ｒ２は、三環式である。
【０１００】
一実施形態では、−Ｒ２は：
【化２０】
2021534148.tif 000022
から選択される式を有し、式中、
Ａ１およびＡ２は、任意に置換されてもよいアルキレンまたはアルケニレン基からそれぞれ独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、
各Ｒａは、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから独立に選択され、
各Ｒｂは、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａａ、−ＯＲａａまたは−ＣＯＲａａから独立に選択されるが、
但し、環窒素原子に直接結合される任意のＲａまたはＲｂがハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲａａでないことを条件とし、
各Ｒｃは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃ、−ＯＲｃｃ、−ＣＯＲｃｃ、−ＣＯＯＲｃｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｃｃまたは−ＣＯＮ（Ｒｃｃ）２から独立に選択され；
各Ｒａａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３〜７員環式基から独立に選択され、各Ｒａａは、任意に置換されており；および
各Ｒｃｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくは３〜７員環式基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合した任意の２個のＲｃｃは、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜７員複素環式基を形成していてもよく、各Ｒｃｃは、任意に置換されている。
【０１０１】
典型的には、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環である。典型的には、Ａ１およびＡ２は、任意に置換されてもよい直鎖アルキレン基または任意に置換されてもよい直鎖アルケニレン基からそれぞれ独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、窒素および酸素から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよい。より典型的には、Ａ１およびＡ２は、任意に置換されてもよい直鎖アルキレン基からそれぞれ独立に選択され、アルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい。典型的には、Ａ１またはＡ２中のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接結合されない。典型的には、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の置換基で独立に置換されている。より典型的には、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／またはクロロ基で置換されている。Ｒ２が、Ａ１およびＡ２基の両方を含有する場合、Ａ１およびＡ２は、同じであるまたは異なっていてもよい。典型的には、Ａ１およびＡ２は、同じである。
【０１０２】
Ｒａａが、置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基である場合、典型的にはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または複数の（例えば、１個または２個の）置換基で置換されている。
【０１０３】
Ｒａａが、置換された３〜７員環式基である場合、典型的には、３〜７員環式基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ１、−ＯＢ１、−ＮＨＢ１、−Ｎ（Ｂ１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ１、−ＣＯＮ（Ｂ１）２、−ＮＨＣＯＢ１、−ＮＢ１ＣＯＢ１、または−Ｂ１１−から独立に選択される１個または複数の（例えば、１個または２個）の置換基で置換されており；
各Ｂ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基から独立に選択されるか、あるいは２個のＢ１が、それらが結合される窒素原子と一緒に、１個または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基を形成していてもよく、任意のＢ１は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく；
各Ｂ１１は、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたはＣ２−Ｃ８アルケニレン基から独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ１２、−ＮＨＢ１２もしくは−Ｎ（Ｂ１２）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されてもよく；
各Ｂ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択される。典型的には、任意の二価基−Ｂ１１−は、４〜６員縮合環を形成する。
【０１０４】
典型的には、各Ｒａは、−Ｒａａである。より典型的には各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル（詳細にはＣ３−Ｃ６分枝状アルキル）またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から独立に選択され、各Ｒａは、１個または複数のハロ基でさらに任意に置換されている。より典型的には、各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキル基から独立に選択される。基Ｒａが、αおよびα’位の両方に存在する場合、各Ｒａは、同じであるまたは異なっていてもよい。典型的には、各Ｒａは、同じである。
【０１０５】
典型的には、各Ｒｂは、水素またはハロから独立に選択される。より典型的には、各Ｒｂは、水素である。
【０１０６】
典型的には、各Ｒｃは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｃｃまたは−ＯＲｃｃから独立に選択される。より典型的には、各Ｒｃは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはハロシクロプロピルから独立に選択される。最も典型的には、各Ｒｃは、水素またはハロから独立に選択される。
【０１０７】
典型的には、各Ｒｃｃは、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合される任意の２個の各Ｒｃｃは、それらが結合される窒素原子と一緒に、３〜６員飽和複素環式基を形成してもよく、各Ｒｃｃは、任意に置換される。Ｒｃｃが置換される場合、典型的にはＲｃｃは、１個または複数のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）基で置換される。より典型的には、各Ｒｃｃは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキル基から独立に選択される。
【０１０８】
一実施形態では、−Ｒ２は：
【化２１】
2021534148.tif 000023
から選択される式を有し、
式中、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキルから独立に選択され、Ｒｄは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｄｄ、−ＯＲｄｄ、−ＣＯＲｄｄ、−ＣＯＯＲｄｄ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｄｄまたは−ＣＯＮ（Ｒｄｄ）２であり、各−Ｒｄｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキルから独立に選択される。典型的には、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、Ｒｄは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的には、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、Ｒｄは、水素またはハロである。
【０１０９】
典型的には、−Ｒ２は：
【化２２】
2021534148.tif 000024
から選択される式を有する。
【０１１０】
一実施形態では、−Ｒ２は：
【化２３】
2021534148.tif 000025
から選択される式を有し、式中、Ａ１およびＡ２は、任意に置換されてもよいアルキレンまたはアルケニレン基からそれぞれ独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または複数の炭素原子は、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意に置換されてもよく、Ｒｅは、水素またはいずれかの任意の置換基であり、Ａ１またはＡ２に結合したＲｅおよびいずれかの任意の置換基は、それらが結合される原子と一緒に、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それ自体が、任意に置換されてもよい。同様に、Ａ１に結合したいずれかの任意の置換基およびＡ２に結合したいずれかの任意の置換基はまた、それらが結合される原子と一緒に、さらに縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、それ自体が、任意に置換されてもよい。
【０１１１】
一実施形態では、Ｒｅは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｅｅ、−ＯＲｅｅ、−ＣＯＲｅｅ、−ＣＯＯＲｅｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｅｅもしくは−ＣＯＮ（Ｒｅｅ）２であり、各−Ｒｅｅは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキニルまたはＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキルから独立に選択される。典型的には、Ｒｅは、水素、またはハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒｅｅもしくは−ＯＲｅｅ基であり、Ｒｅｅは、任意にハロ置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である。より典型的には、Ｒｅは、水素またはハロである。
【０１１２】
典型的には、Ａ１またはＡ２を含有する任意の環は、５または６員環である。
典型的には、Ａ１およびＡ２は、任意に置換されてもよい直鎖アルキレン基または任意に置換されてもよい直鎖アルケニレン基からそれぞれ独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、窒素および酸素から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよい。より典型的には、Ａ１およびＡ２は、任意に置換されてもよい直鎖アルキレン基からそれぞれ独立に選択され、アルキレン基の骨格中の１個の炭素原子は、酸素原子で任意に置換されてもよい。典型的には、Ａ１またはＡ２中のヘテロ原子は、別の環ヘテロ原子に直接結合されない。典型的には、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個または複数のハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ３もしくは−ＯＢ３基で置換されており、Ｂ３は、任意にハロ置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である。より典型的には、Ａ１およびＡ２は、非置換であるか、または１個もしくは複数のフルオロおよび／またはクロロ基で置換されている。Ｒ２が、Ａ１およびＡ２基の両方を含有する場合、Ａ１およびＡ２は、同じであるまたは異なっていてもよい。典型的には、Ａ１およびＡ２は、同じである。
【０１１３】
さらなる実施形態では、−Ｒ２は：
【化２４】
2021534148.tif 000026
から選択され、式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキルであり、Ｒｆは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｆｆ、−ＯＲｆｆ、−ＣＯＲｆｆ、−ＣＯＯＲｆｆ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｆｆまたは−ＣＯＮ（Ｒｆｆ）２であり、各−Ｒｆｆは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキルから独立に選択される。典型的には、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。典型的には、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、水素またはハロである。
【０１１４】
典型的には、−Ｒ２は、式：
【化２５】
2021534148.tif 000027
を有する。
【０１１５】
より典型的には、−Ｒ２は、式：
【化２６】
2021534148.tif 000028
を有する。
【０１１６】
Ｒ２の親環式基のα位のさらに他の典型的な置換基としては、一価複素環式基および一価芳香族基を挙げることができ、複素環または芳香族基の環原子は、単結合を介して親環式基のα環原子に直接結合されており、複素環または芳香族基は、任意に置換されてもよく、親環式基は、さらに任意に置換されてもよい。このようなＲ２基は、以下でさらに詳細に記載される。
【０１１７】
一実施形態では、Ｒ２のα−置換親環式基は、５または６員環式基であり、環式基は、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２のα−置換親環式基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、それらの全てが、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２のα−置換親環式基は、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基であり、それらの全てが、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２のα−置換親環式基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル基であり、それらの全てが、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｒ２のα−置換親環式基は、フェニルまたはピラゾリル基であり、それらの両者は、さらに任意に置換されてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ２のα−置換親環式基は、フェニル基であり、さらに任意に置換されてもよい。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒ２のα−置換親環式基は、αおよびα’位で置換されており、さらに任意に置換されてもよい。例えばＲ２のα−置換親環式基は、２および６位で置換されたフェニル基、または２、４および６位を置換されたフェニル基であってもよい。
【０１１９】
一実施形態では、Ｒ２は、α位で一価複素環式基または一価芳香族基により置換された親環式基であり、複素環式基または芳香族基は、任意に置換されてもよく、親環式基は、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基または芳香族基は、フェニルまたは５もしくは６員複素環式基であり、それらの全てが、任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基であり、それらの全てが、任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基であり、それらの全てが、任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピラニル基であり、それらの全てが、任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基または芳香族基は、非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基である。一実施形態では、α位の一価複素環式基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、任意に置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基は、非置換のピリジン−３−イル基または任意に置換されてもよいピリジン−４−イル基である。
【０１２０】
直前の段落で挙げられたα位でのこれらの一価複素環または芳香族基のいずれかにおいて、一価複素環または芳香族基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４、−Ｎ（Ｂ４）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ４、−ＣＯＮ（Ｂ４）２、−ＮＨＣＯＢ４、−ＮＢ４ＣＯＢ４、または−Ｂ４４−から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基から独立に選択されるか、あるいは２個のＢ４が、それらが結合される窒素原子と一緒に、１個または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基を形成していてもよく、任意のＢ４は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ４４は、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたはＣ２−Ｃ８アルケニレン基から独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ４５、−ＮＨＢ４５もしくは−Ｎ（Ｂ４５）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ４５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択される。
典型的には、任意の二価基−Ｂ４４−は、４〜６員縮合環を形成する。
【０１２１】
一実施形態では、α位の一価複素環または芳香族基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラゾリル基であり、それらの全てが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４または−Ｎ（Ｂ４）２から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、各Ｂ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基から独立に選択され、それらの全てが、任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル基であり、それらの全てが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２−、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４または−Ｎ（Ｂ４）２から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、各Ｂ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基から独立に選択され、それらの全てが、任意にハロ置換されてもよい。一実施形態では、α位の一価複素環式基は、非置換のピリジン−３−イル基、またはハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２−、−Ｂ４、−ＯＢ４、−ＮＨＢ４もしくは−Ｎ（Ｂ４）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されているピリジン−４−イル基であり、各Ｂ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基から独立に選択され、それらの全てが、任意にハロ置換されてもよい。
【０１２２】
一実施形態では、Ｒ２は、α位で一価複素環式基または一価芳香族基で置換された親環式基であり、複素環式基または芳香族基は、任意に置換されてもよく、親環式基は、さらに任意に置換されてもよい。一実施形態では、このようなさらなる置換基は、Ｒ２のα−置換親環式基のα’位にある。このようなさらなる置換基は、ハロ、−Ｒδ、−ＯＲδまたは−ＣＯＲδ基から独立に選択されてもよく、各Ｒδは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６環式基から選択され、各Ｒδは、１個または複数のハロ基でさらに任意に置換されている。典型的には、Ｒ２のα−置換親環式基のこのようなさらなる置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（特にＣ３−Ｃ６分枝アルキル）またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、例えば、フルオロ、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはｔ−ブチル基から独立に選択され、アルキルおよびシクロアルキル基は、１個または複数のフルオロおよび／またはクロロ基でさらに任意に置換されている。
【０１２３】
一実施形態では、−Ｒ２は：
【化２７】
2021534148.tif 000029
から選択される式を有し、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキニルまたはＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキルであり、Ｒ８は、５または６員の任意に置換されてもよい複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｇｇ、−ＯＲｇｇ、−ＣＯＲｇｇ、−ＣＯＯＲｇｇ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｇｇまたは−ＣＯＮ（Ｒｇｇ）２であり、各−Ｒｇｇは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキルから独立に選択される。一実施形態では、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５、−Ｎ（Ｂ５）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ５、−ＣＯＮ（Ｂ５）２、−ＮＨＣＯＢ５、−ＮＢ５ＣＯＢ５、または−Ｂ５５−から独立に選択され、
各Ｂ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基から独立に選択されるか、あるいは２個のＢ５が、それらが結合される窒素原子と一緒に、１個または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基を形成していてもよく、任意のＢ５は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ５５は、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたはＣ２−Ｃ８アルケニレン基から独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ５６、−ＮＨＢ５６もしくは−Ｎ（Ｂ５６）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ５６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択される。
【０１２４】
典型的には、任意の二価基−Ｂ５５−は、４〜６員縮合環を形成する。典型的にはＲ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ８は、５または６員の任意に置換されてもよい複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的には、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ８は、５または６員の任意に置換されてもよい複素環または芳香族基であり、Ｒｇは、水素またはハロである。一実施形態では、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ５、−ＯＢ５、−ＮＨＢ５または−Ｎ（Ｂ５）２から独立に選択され、各Ｂ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基から独立に選択され、それらの全ては、任意にハロ置換されてもよい。
【０１２５】
典型的には、−Ｒ２は：
【化２８】
2021534148.tif 000030
から選択される式を有し、
Ｒ８は、５または６員の任意に置換されてもよい複素環または芳香族基である。一実施形態では、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６、−Ｎ（Ｂ６）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ６、−ＣＯＮ（Ｂ６）２、−ＮＨＣＯＢ６、−ＮＢ６ＣＯＢ６、または−Ｂ６６−から独立に選択され、
各Ｂ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基から独立に選択されるか、あるいは２個のＢ６が、それらが結合される窒素原子と一緒に、１個または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基を形成していてもよく、任意のＢ６は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ６６は、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたはＣ２−Ｃ８アルケニレン基から独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ６７、−ＮＨＢ６７もしくは−Ｎ（Ｂ６７）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ６７は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択される。
【０１２６】
典型的には、任意の二価基−Ｂ６６−は、４〜６員縮合環を形成する。典型的には、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ６、−ＯＢ６、−ＮＨＢ６または−Ｎ（Ｂ６）２から独立に選択され、各Ｂ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基から独立に選択され、それらの全ては、任意にハロ置換されてもよい。
【０１２７】
一実施形態では、Ｒ２は、α位で一価複素環式基または一価芳香族基で置換された親環式基であり、複素環式基または芳香族基は、任意に置換されてもよく、親環式基は、さらに任意に置換されてもよい。Ｒ２のα−置換親環式基上のさらなる置換基としては、Ｒ２のα−置換親環式基に縮合された、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環も挙げられる。典型的には、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換親環式基にオルト縮合され、すなわち、各縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２のα−置換親環式基に共通する２個の原子および１つの結合のみを有する。典型的にはシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環は、α’，β’位にまたがるＲ２のα−置換親環式基にオルト縮合される。
【０１２８】
一実施形態では、−Ｒ２は：
【化２９】
2021534148.tif 000031
から選択される式を有し、式中、Ｒ８は、５または６員の任意に置換されてもよい複素環または芳香族基であり、Ｒｈは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｈｈ、−ＯＲｈｈ、−ＣＯＲｈｈ、−ＣＯＯＲｈｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｈｈまたは−ＣＯＮ（Ｒｈｈ）２であり、各−Ｒｈｈは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキルから独立に選択される。一実施形態では、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７、−Ｎ（Ｂ７）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ７、−ＣＯＮ（Ｂ７）２、−ＮＨＣＯＢ７、−ＮＢ７ＣＯＢ７、または−Ｂ７７−から独立に選択され；
各Ｂ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基から独立に選択されるか、あるいは２個のＢ７が、それらが結合される窒素原子と一緒に、１個または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基を形成していてもよく、任意のＢ７は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ７７は、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたはＣ２−Ｃ８アルケニレン基から独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ７８、−ＮＨＢ７８もしくは−Ｎ（Ｂ７８）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ７８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択される。
【０１２９】
典型的には、任意の二価基−Ｂ７７−は、４〜６員縮合環を形成する。典型的には、Ｒｈは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的には、Ｒｈは、水素またはハロである。典型的には、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２−、−Ｂ７、−ＯＢ７、−ＮＨＢ７または−Ｎ（Ｂ７）２から独立に選択され、各Ｂ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基から独立に選択され、それらの全ては、任意にハロ置換されてもよい。
【０１３０】
一実施形態では、−Ｒ２は：
【化３０】
2021534148.tif 000032
から選択される式を有し、Ｒ８は、５または６員の任意に置換されてもよい複素環または芳香族基である。一実施形態では、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８、−Ｎ（Ｂ８）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ８、−ＣＯＮ（Ｂ８）２、−ＮＨＣＯＢ８、−ＮＢ８ＣＯＢ８、または−Ｂ８８−から独立に選択され；
各Ｂ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基から独立に選択されるか、あるいは２個のＢ８が、それらが結合される窒素原子と一緒に、１個または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基を形成していてもよく、任意のＢ８は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ８８は、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたはＣ２−Ｃ８アルケニレン基から独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ８９、−ＮＨＢ８９もしくは−Ｎ（Ｂ８９）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ８９は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択される。
【０１３１】
典型的には、任意の二価基−Ｂ８８−は、４〜６員縮合環を形成する。典型的には、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２−、−Ｂ８、−ＯＢ８、−ＮＨＢ８または−Ｎ（Ｂ８）２から独立に選択され、各Ｂ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基から独立に選択され、それらの全ては、任意にハロ置換されてもよい。
【０１３２】
典型的には、−Ｒ２は：
【化３１】
2021534148.tif 000033
から選択される式を有し、式中、Ｒ８は、５または６員の任意に置換されてもよい複素環または芳香族基であり、Ｒｉは、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒｉｉ、−ＯＲｉｉ、−ＣＯＲｉｉ、−ＣＯＯＲｉｉ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲｉｉまたは−ＣＯＮ（Ｒｉｉ）２であり、各−Ｒｉｉは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキニルおよびＣ３−Ｃ４ハロシクロアルキルから独立に選択される。一実施形態では、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９、−Ｎ（Ｂ９）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＢ９、−ＣＯＮ（Ｂ９）２、−ＮＨＣＯＢ９、−ＮＢ９ＣＯＢ９、または−Ｂ９９−から独立に選択され；
各Ｂ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニル基、または１個もしくは２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基から独立に選択されるか、あるいは２個のＢ９が、それらが結合される窒素原子と一緒に、１個または２個の環ヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有する４〜６員複素環式基を形成していてもよく、任意のＢ９は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ９９は、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたはＣ２−Ｃ８アルケニレン基から独立に選択され、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１個または２個の炭素原子は、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯで任意に置換されてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は、任意にハロ置換されてもよく、および／または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＢ９８、−ＮＨＢ９８もしくは−Ｎ（Ｂ９８）２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｂ９８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択される。
【０１３３】
典型的には、任意の二価基−Ｂ９９−は、４〜６員縮合環を形成する。典型的には、Ｒｉは、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピルまたはハロシクロプロピルである。より典型的には、Ｒｉは、水素またはハロである。典型的には、複素環または芳香族基の任意の置換基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２−、−Ｂ９、−ＯＢ９、−ＮＨＢ９または−Ｎ（Ｂ９）２から独立に選択され、各Ｂ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニル基から独立に選択され、それらの全ては、任意にハロ置換されてもよい。
【０１３４】
一実施形態では、Ｒ２は、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基（フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルなど）であり、
（ｉ）フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位で、−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基で置換されており、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６環式基から選択され、Ｒ４は、１個または複数のハロ基で任意に置換されており、および
任意選択により、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位で、−Ｒ１４、−ＯＲ１４および−ＣＯＲ１４から選択される置換基で置換されており、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６環式基から選択され、Ｒ１４は、１個または複数のハロ基で任意に置換されており、および
任意選択により、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換され、各−Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から独立に選択される）、または
（ｉｉ）フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており、および
任意選択により、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位で、−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６環式基から選択され、Ｒ４は、１個または複数のハロ基で任意に置換されており、および
任意選択により、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から独立に選択される１個または２個の置換基により置換され、各−Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から独立に選択される）、または
（ｉｉｉ）フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α，β位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよい第一のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており、および
フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよい第二のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環で置換されており、および
任意選択により、フェニル基は、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から選択される置換基により置換され、各−Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から独立に選択される）、または
（ｉｖ）フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位で、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環式基または一価芳香族基で置換されており、一価複素環または芳香族基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ１２−ＯＲ１３、−Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｒ１２−ＣＮまたは−Ｒ１２−Ｃ≡ＣＲ１３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接結合され；Ｒ１２は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレン基から独立に選択され、Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択され、および
任意選択により、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’位で、−Ｒ４、−ＯＲ４および−ＣＯＲ４から選択される置換基でさらに置換されており、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ２−Ｃ６環式基から選択され、Ｒ４は、１個または複数のハロ基で任意に置換されており、および
任意選択により、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換されており（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換され、各−Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から独立に選択される）、または
（ｖ）フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α位で、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルから選択される一価複素環式基または一価芳香族基で置換されており、一価複素環または芳香族基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−Ｒ１２−ＯＲ１３、−Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｒ１２−ＣＮまたは−Ｒ１２−Ｃ≡ＣＲ１３から独立に選択される１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく、一価複素環または芳香族基の環原子は、親フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール基のα環原子に直接結合され；Ｒ１２は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレン基から独立に選択され、Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から独立に選択され、および
任意選択により、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、α’，β’位にまたがって親フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基に縮合され、１個または複数のハロ基で任意に置換されてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール環でさらに置換されており；
任意選択により、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール基は、さらに置換される（典型的には、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１５、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１５または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２から独立に選択される１個または２個の置換基により置換され、各−Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から独立に選択される）。
【０１３５】
直前の実施形態では、基または部分が、１個または複数のハロ基で任意に置換される場合、それは、例えば１、２、３、４、５、または６個のハロ基で置換されてもよい。
【０１３６】
上記実施形態のいずれかの一態様では、Ｒ２は、１０〜５０個の水素以外の原子を含む。より典型的には、Ｒ２は、１０〜４０個の水素以外の原子を含む。より典型的には、Ｒ２は、水素以外の１０〜３５個の原子を含む。最も典型的には、Ｒ２は、水素以外の１２〜３０個の原子を含む。
【０１３７】
Ｑは、ＯまたはＳから選択される。本発明の第一の態様の一実施形態では、Ｑは、Ｏである。
【０１３８】
上記実施形態のいずれかの一態様では、式（Ｉ）の化合物は、２５０〜２０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）の化合物は、２８０〜９００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）の化合物は、３１０〜５５０Ｄａの分子量を有する。
【０１３９】
本発明の第二の態様は、下記からなる群より選択される化合物を提供する：
【化３２】
2021534148.tif 000034
2021534148.tif 000035
2021534148.tif 000036
2021534148.tif 000037
2021534148.tif 000038
2021534148.tif 000039
【０１４０】
本発明の第三の態様は、本発明の第一または第二の態様のいずれかの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０１４１】
本発明の化合物は、それらの遊離塩基型および酸付加塩型の両方で用いることができる。本発明においては、本発明の化合物の「塩」は、酸付加塩を包含する。酸付加塩は、好ましくは、限定されないがハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸またはカンファースルホン酸）もしくはアミノ酸（例えば、オルニチン酸（ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などの有機酸を含む、好適な酸との薬学的に許容可能な非毒性付加塩である。酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸または有機酸付加塩である。好ましい塩は、塩酸付加塩である。
【０１４２】
本発明の化合物が、第四級アンモニウム基を含む場合、典型的には、化合物は、塩型で使用される。第四級アンモニウム基の対イオンは、任意の薬学的に許容可能な非毒性の対イオンであってもよい。好適な対イオンの例としては、酸付加塩に関連して上述したプロトン酸の共役塩基が挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、その遊離酸型および塩型の両方で使用することができる。本発明においては、本発明の化合物の「塩」は、本発明の化合物のプロトン酸性官能基（カルボン酸基など）と好適なカチオンとの間で形成されたものを包含する。適切なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。塩は、一塩、二塩、三塩、または多塩であってもよい。好ましくは塩は、一または二−リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。より好ましくは塩は、一もしくは二ナトリウム塩、または一もしくは二カリウム塩である。
【０１４４】
好ましくは任意の塩は、薬学的に許容可能な非毒性塩である。しかし、医薬的に許容できる塩に加えて、他の塩が、本発明に包含される。なぜならそれらは、例えば医薬的に許容できる塩の精製もしくは調製において中間体として機能する潜在能力を有するため、または遊離酸もしくは塩基の同定、特性評価もしくは精製に有用であるためである。
【０１４５】
本発明の化合物および／または塩は、無水であっても、または水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物）もしくは他の溶媒和物の形態であってもよい。このような他の溶媒和物は、限定されないが、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含む一般有機溶媒で形成されてもよい。
【０１４６】
本発明のいくつかの実施形態では、治療的に不活性のプロドラッグが、提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体が、または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態では、プロドラッグは、インビボで活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮し得る、薬理学的に不活性な化学的誘導体である。本明細書に記載された化合物のいずれも、プロドラッグとして投与されて、化合物の活性、生物学的利用度もしくは安定性を上昇させることができ、または他の方法で化合物の特性を変えることができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分上の生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上述のようなプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する。
【０１４７】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも１つのキラル中心を含有し得る。従って、化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、少なくとも２種の異性体型で存在し得る。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性体について濃縮された異性体および実質的に鏡像異性体として純粋な異性体を包含する。本発明においては、化合物の「実質的に鏡像異性体として純粋な」異性体は、５重量％未満の、より典型的には２％重量未満の、最も典型的には０．５％重量未満の同化合物の他の異性体を含む。
【０１４８】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、限定されないが、１２Ｃ、１３Ｃ、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１９Ｆおよび１２７Ｉを含む任意の安定同位体、ならび限定されないが、１１Ｃ、１４Ｃ、３Ｈ（Ｔ）、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む任意の放射性同位元素を含み得る。
【０１４９】
本発明の化合物、塩、溶媒和物およびプロドラッグは、任意の多形または非晶質形態であり得る。
【０１５０】
本発明の第四の態様は、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
適切な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｍ．Ｇ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，４ｔｈ  Ｅｄ．，２０１３に記載されている。
【０１５２】
本発明の医薬的組成物中で用いられ得るアジュバント、希釈剤または担体を含む薬学的に許容可能な賦形剤は、医薬配合物の分野で従来から用いられているものであり、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセリロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
一実施形態では、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、追加で１種または複数のさらなる活性薬剤を含む。
【０１５４】
さらなる実施形態において、本発明の第四の態様の医薬的組成物は、キットオブパーツの一部として提供されてもよく、部分品のキットは、本発明の第四の態様の医薬的組成物と、１種または複数のさらなる医薬組成物とを含み、１種または複数のさらなる医薬組成物のそれぞれは、薬学的に許容可能な賦形剤と、１種または複数のさらなる活性薬剤とを含む。
【０１５５】
本発明の第五の態様は、薬品中での使用のための、および／または疾患、障害もしくは状態の治療もしくは予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、使用は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。
【０１５６】
本明細書で用いられる用語「治療」は、根治療法、および改善または緩和療法と同等の処置を意味する。この用語は、有益な、または所望の生理学的結果を得ることを包含し、それは臨床的に確証されていても、または確証されていなくてもよい。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能であるか、または検出可能でないかに関わらず、症状の改善、症状の予防、疾患の程度の軽減、状態の安定化（即ち増悪しないこと）、状態／症状の進行／増悪の遅延または緩徐化、状態／症状の改善または緩和、および寛解（部分または全体に関わらず）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる用語「緩和」およびその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を投与しなかった場合に比較して、生理学的条件または症状の程度および／もしくは望まない症状発現が低減されること、ならびに／または進行の時間経過が緩徐化もしくは延長されること、を意味する。疾患、障害または状態に関連して本明細書で用いられる用語「予防」は、防護的または予防的治療、および疾患、障害または状態を発症するリスクを低減するための治療に関する。用語「予防」は、疾患、障害または状態の出現の回避と、疾患、障害または状態の開始の遅延の両方を包含する。比較臨床試験により測定される統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）発生回避、開始遅延またはリスク低減は、疾患、障害または状態の予防と見なされ得る。予防を適用できる対象としては、遺伝的または生化学的マーカーにより特定される疾患、障害または状態のリスクの高い対象が挙げられる。典型的には遺伝的または生化学的マーカーは、考慮されている疾患、障害または状態に適し、例えば炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）などの炎症バイオマーカー；ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの場合の総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性およびＣペプチド；ならびにより一般的にはＮＬＲＰ３阻害に応答性の疾患、障害または状態の場合のＩＬ−１βおよびＩＬ−１８を含み得る。
【０１５７】
本発明の第六の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防のための薬物の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には、治療または予防は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、治療または予防は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。
【０１５８】
本発明の第七の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防の方法であって、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それにより疾患、障害または状態を治療または予防するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされる。
【０１５９】
本発明の第八の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体における疾患、障害または状態の治療または予防における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。変異は、例えば機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の変異であってよい。典型的には、使用は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、使用は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。使用はまた、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の診断を含んでもよく、この場合、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、変異の陽性診断に基づいて個体に投与される。典型的には、個体におけるＮＬＲＰ３の変異の特定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によってでよい。
【０１６０】
本発明の第九の態様は、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の疾患、障害または状態の治療または予防のための薬物の製造における、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。変異は、例えば、機能獲得型、または結果としてＮＬＲＰ３活性を上昇させる他の変異であってよい。典型的には、治療または予防は、個体への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、治療または予防は、１種または複数のさらなる活性薬剤の共投与を含む。治療または予防はまた、ＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体の診断を含んでもよく、この場合、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物は、変異の陽性診断に基づいて個体に投与される。典型的には、個体におけるＮＬＲＰ３の変異の特定は、任意の適切な遺伝的または生化学的手段によってでよい。
【０１６１】
本発明の第十の態様は、疾患、障害または状態の治療または予防の方法であって、ＮＬＲＰ３における生殖系または体細胞系非サイレント変異を有する個体を診断するステップと、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を、陽性と診断された個体へ投与し、それにより疾患、障害または状態を治療または予防するステップとを含む、方法を提供する。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされる。
【０１６２】
一般的実施形態において、疾患、障害または状態は、免疫系、心血管系、内分泌系、消化器系、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害もしくは状態であってもよく、癌もしくは他の悪性疾患であってもよく、および／または病原体により誘発されても、もしくは病原体に関連してもよい。
【０１６３】
疾患、障害および状態の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、理解されよう。これに関連して、任意の特別な疾患、障害または状態が、２つ以上の上記一般的実施形態に従って分類されてもよい。非限定的例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
【０１６４】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態では、疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で用いられる用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部分的な低下を意味し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害を含む。
【０１６５】
多数の異なる障害に関連して、またはその結果として生じる炎症反応におけるＮＬＲＰ３誘導ＩＬ−１およびＩＬ−１８の役割についてエビデンスがある（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１−１５，２０１１；Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，２０１２）。
【０１６６】
ＮＬＲＰ３の役割が示唆されている遺伝性疾患としては、鎌状赤血球症（Ｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３０（Ｓｕｐｐｌ  １）：２２３４，２０１７）、およびバロシン含有タンパク質疾患（Ｎａｌｂａｎｄｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４０（１）：２１−４１，２０１７）が挙げられる。
【０１６７】
ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ（ＰＡＰＡ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、および尋常性ざ瘡を含む複数の自己炎症性疾患に関連づけられている（Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，４０：５９５−６５３，２０１０）。特にＮＬＲＰ３変異は、ＣＡＰＳとして知られる一連の希少な自己炎症性疾患に関与することが明らかになっている（Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８：１５−２７，２０１５；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１４０：８２１−８３２，２０１０；ａｎｄ  Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１−１５，２０１１）。ＣＡＰＳは、回帰熱および炎症を特徴とする遺伝性疾患であり、臨床連続体を形成する３種の自己炎症性障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、および慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患、ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全ては、ＩＬ−１βの分泌増加をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型変異に起因することが示されている。
【０１６８】
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４７（３）：２２３−２２８，２０１３；Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，３：１−１０，２００４；Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３９：１１−１８，２０１３；Ｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２１（３）：２４８−５５，２０１５；Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４（１）：８８−９３，２０１６；ａｎｄ  Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９４（２）：２３１−２４３，２０１８）、ループス腎炎（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，６５（１２）：３１７６−３１８５，２０１３）を含む全身性エリテマトーデス（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８（３）：１１１９−２９，２０１７）、多発性硬化症（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，１２０（４）：５１６０−５１６８，２０１９）および全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，６３（１１）：３５６３−７４，２０１１）を含む多数の自己免疫疾患は、ＮＬＲＰ３に関連することが示されている。
【０１６９】
ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド耐性喘息および好酸球性喘息を含む）、石綿症および珪肺を含む多数の肺疾患にも関与することが示されている（Ｄｅ  Ｎａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１８４：４２−５４，２０１４；Ｌｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２９３（４８）：１８４５４，２０１８；ａｎｄ  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１９６（３）：２８３−９７，２０１７）。
【０１７０】
ＮＬＲＰ３はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４−９７，２０１４、およびＤｅｍｐｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ  Ｉｍｍｕｎ，６１：３０６−３１６，２０１７）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｔｒｏｋｅ  ＆  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓ，２４（５）：９７２−９７９，２０１５）、脳内出血（ＩＣＨ）（Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，４９（１）：１８４−１９２，２０１８）、脳虚血再灌流傷害（Ｆａｕｚｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，９：１０３４，２０１８）、敗血症関連脳症（ＳＡＥ）（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４２（１）：３０６−３１８，２０１９）、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１２：４２６，２０１８）、早期脳損傷（くも膜下出血ＳＡＨ）（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，１４６：３２０−３２６，２０１９）、および外傷性脳傷害（Ｉｓｍａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，３５（１１）：１２９４−１３０３，２０１８）を含む多数の中枢神経系の状態にも関与することが示唆されている。
【０１７１】
ＮＬＲＰ３はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３：３５２−３５７，２０１２；Ｄｕｅｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６４：１３５７−１３６１，２０１０；Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，２０１２）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｍｒｉｄｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，６６（５）：１０３７−４６，２０１７）を含む様々な代謝疾患に関与することが示されている。
【０１７２】
ＩＬ−１βを介するＮＬＲＰ３の役割は、アテローム性硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ  Ｈｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，３８（１１）：８２８−３６，２０１７）、心臓血管疾患（Ｊａｎｏｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３７（２５）：１９５９−１９６７，２０１６）、心肥大および線維症（（Ｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１８６４（１）：１−１０，２０１８）、心不全（Ｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，７１（８）：８７５−６６，２０１８）、大動脈瘤および解離（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，３７（４）：６９４−７０６，２０１７）、代謝機能不全により誘発される心外傷（Ｐａｖｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（５９）：９９７４０−９９７５６，２０１７）、心房細動（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１３８（２０）：２２２７−２２４２，２０１８）、高血圧（Ｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１８６４（１）：１−１０，２０１８）、ならびに他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０５６／  ＮＥＪＭｏａ１７０７９１４，２０１７）においても示唆されている。
【０１７３】
ＮＬＲＰ３が関与することが示された他の疾患としては、下記が挙げられる：
・湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８：７９１−７９８，２０１２；およびＴａｒａｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１４９（４）：８４７−５９，２０１２）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１７；９５（８）：８０３−８０８）、および視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．６：２０９９８，２０１６  Ｆｅｂ  １９）などの眼科疾患、
・非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｉｊａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８２：１７９−１８５，２０１２）、肝臓の虚血再灌流障害（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１０３（２）：３５３−３６２，２０１９）、劇症肝炎（Ｐｏｕｒｃｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１５４（５）：１４４９−１４６４，ｅ２０，２０１８）、肝線維症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｒａｓｉｔ  Ｖｅｃｔｏｒｓ，１２（１）：２９，２０１９）、肝不全（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌ  Ｒｅｓ，４８（３）：Ｅ１９４−Ｅ２０２，２０１８）を含む肝臓疾患；
・腎石灰化症（Ａｎｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ，９３（３）：６５６−６６９，２０１８）、慢性結晶腎症を含む腎線維症（Ｌｕｄｗｉｇ−Ｐｏｒｔｕｇａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ，９０（３）：５２５−３９，２０１６）、および腎性高血圧（Ｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１７３（４）：７５２−６５，２０１６）を含む腎疾患、
・糖尿病性脳症（Ｚｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３（３）：５２２，２０１８）、糖尿病性網膜症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ，８（７）：ｅ２９４１，２０１７）、および糖尿病性低アディポネクチン血症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ（ＢＢＡ）−  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１８６３（６）：１５５６−１５６７，２０１７）を含む糖尿病関連状態、
・肺虚血再灌流障害（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，５０３（４）：３０３１−３０３７，２０１８）、上皮間葉転換（ＥＭＴ）（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６２（２）：４８９−４９７，２０１８）、接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ，８３（２）：１１６−２３，２０１６））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ，６９（８）：１０５８−６７，２０１４）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，６０（４）：５３９−６１，２００９）、尋常性ざ瘡（Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３４（２）：３８１−８８，２０１４）、およびサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、１９１：Ａ５８１６、２０１５）を含む肺および皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７（６）：２４２１−３３）、
・関節内の炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，３：１−１０，２００４）および変形性関節症（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０８（３６）：１４８６７−１４８７２，２０１１）、
・筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４１（１）：９３−１０３，２０１８）、
・嚢胞性線維症（Ｉａｎｎｉｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ，７：１０７９１，２０１６）、
・脳卒中（Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４−９７，２０１４）、
・慢性腎臓疾患（Ｇｒａｎａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，１０（３）：ｅ０１２２２７２，２０１５）、
・シェーグレン症候群（Ｖａｋｒａｋｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，９１：２３−３３，２０１８）、
・鎌状赤血球症（Ｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３０（Ｓｕｐｐｌ  １）：２２３４，２０１７）、および
・潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｂｒａｄｄｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，３：１−１０，２００４；Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２１４（６）：１７３７−５２，２０１７；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ，２０１８：３０４８５３２，２０１８；およびＬａｚａｒｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，６２（９）：２３４８−５６，２０１７）、ならびに敗血症（腸上皮破壊）（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，６３（１）：８１−９１，２０１８）を含む大腸炎および炎症性腸疾患。
【０１７４】
ＮＬＲＰ３の遺伝子破壊は、ＨＳＤ（高糖質食）、ＨＦＤ（高脂肪食）およびＨＳＦＤ誘導肥満症から保護することが示された（Ｐａｖｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，８（５９）：９９７４０−９９７５６，２０１７）。
【０１７５】
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレス、日焼け（Ｈａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４７７（３）：３２９−３３５，２０１６）、およびＵＶＢ照射（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２７：２９６−３００，２０１０）に応答して活性化されることが見出されている。
【０１７６】
ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏（Ｄｏｌｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，４０：３６６−３８６，２０１７）、創傷治癒（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２７（１）：８０−８６，２０１８）、多発性硬化症関連神経障害性疼痛を含む疼痛（Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２６（１）：７７−８６，２０１８）、および羊水腔内炎症／早産に関連する感染症（Ｆａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ，１００（５）：１２９０−１３０５，２０１９；およびＧｏｍｅｚ−Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ，１００（５）：１３０６−１３１８，２０１９）に関与することも示されている。
【０１７７】
インフラマソームおよび特にＮＬＲＰ３は、黄色ブドウ球菌（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２２（９）：２４３１−２４４１，２０１８）、セレウス菌（Ｍａｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，４：３６２−３７４，２０１９）、ネズミチフス菌（Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｒｅｐ，７（１）：６８６１，２０１７）、およびグループＡ連鎖球菌（ＬａＲｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１（２）：ｅａａｈ３５３９，２０１６）などの細菌性病原菌；ＤＮＡウィルス（Ａｍｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｖｉｒｏｌ，８（４）：３５７−３７０，２０１３）、インフルエンザＡウィルス（Ｃｏａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，８：７８２，２０１７）、チクングンヤ熱、ロスリバーウィルス、およびアルファウィルス（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２（１０）：１４３５−１４４５，２０１７）などのウィルス；カンジダ・アルビカンス（Ｔｕｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｍＳｐｈｅｒｅ，１（３），ｐｉｉ：ｅ０００７４−１６，２０１６）などの真菌病原体；およびトキソプラズマ原虫（Ｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９（８）：２８５５−２８６４，２０１７）、蠕虫（Ａｌｈａｌｌａｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２３（４）：１０８５−１０９８，２０１８）、リーシュマニア（Ｎｏｖａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，１３（２）：ｅ１００６１９６，２０１７）およびマラリア原虫（Ｓｔｒａｎｇｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１１５（２８）：７４０４−７４０９，２０１８）などの他の病原体を含む種々の病原体による調節のための標的として提案されている。ＮＬＲＰ３は、ウィルス、細菌、真菌、および蠕虫病原体感染の効率的制御に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８−２８６，２０１２）。
【０１７８】
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病因に関連づけられている（Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１−１５，２０１１；およびＭａｓｔｅｒｓ，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４７（３）：２２３−２２８，２０１３）。例えば、複数の以前の試験は、癌の浸潤、成長および転移におけるＩＬ−１βの役割を示唆しており、カナキヌマブによるＩＬ−１βの阻害が、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験において肺癌発症率および全癌死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，Ｓ０１４０−６７３６（１７）３２２４７−Ｘ，２０１７）。ＮＬＲＰ３インフラマソームまたはＩＬ−１βの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖および遊走を抑制することが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，３５（４）：２０５３−６４，２０１６）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割は、骨髄異形成症候群（Ｂａｓｉｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２８（２５）：２９６０−２９７５，２０１６）において、および神経膠腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５（１）：４４２−４４９，２０１５）、結腸癌（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２０７（５）：１０４５−５６，２０１０）、黒色腫（Ｄｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ，３１４（１）：２４−３３，２０１２）、乳癌（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６：３６１０７，２０１６）炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２０７（５）：１０４５−５６，２０１０、およびＨｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０７（５０）：２１６３５−４０，２０１０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２１（３）：１４４−５１，２０１６）、および頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，３６（１）：１１６，２０１７）を含む様々な他の癌の発癌においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、５−フルオロウラシルへの腫瘍細胞の化学療法抵抗性を媒介することが示されており（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，３６（１）：８１，２０１７）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導神経因性疼痛の一因である（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ，１３：１−１１，２０１７）。
【０１７９】
従って、ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、かつ本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により治療または予防される可能性がある疾患、障害または状態の例としては、下記が挙げられる：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じる炎症、例えば、自己炎症性疾患、非炎症性障害の症状として生じる炎症、感染の結果として生じる炎症、または外傷、傷害もしくは自己免疫に続発する炎症を含む炎症、
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および一次性進行型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性胆管炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎またはスチル病、難治性難治性痛風関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患、
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、骨髄異形成症候群、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞および扁平上皮癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、胆嚢癌、消化管悪性腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、肝臓癌、肺悪性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔および口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、脳下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍を含む癌；
（ｉｖ）ウィルス感染症（例えば、インフルエンザウィルス、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、アルファウィルス（チクングニアおよびロスリバーウィルスなど）、フラビウィルス（デングウィルスおよびジカウィルスなど）、ヘルペスウィルス（エプスタイン・バー・ウィルス、サイトメガロウィルス、膵島帯状疱疹ウィルス、およびＫＳＨＶなど）、ポックスウィルス（ワクシニアウィルス（改変ワクシニアウィルスアンカラ）およびミクソーマウィルスなど）、アデノウィルス（アデノウィルス５など）、またはパピローマウィルス由来）、細菌感染症（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘリコバクター・ピロリ、バシラス・アントラシス、ボルダテラ・ペルツシス、ブルクホルデリア・シュードマレイ、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、リステリア・モノサイトゲネス、ヘモフィリス・インフルエンザ、パステウレラ・ムルトシダ、シゲラ・ディセンテリエ、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコプラズマ・ニューモニエ、マイコプラズマ・ホミニス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレア、リケッチア・リケッチイ、レジオネラ・ニューモフィラ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・アエルギノサ、プロピオニバクテリウム・アクネス、トレポネーマ・パリダム、クラミジア・トラコマティス、ビブリオ・コレラ、サルモネラ・タイフィムリウム、サルモネラ・タイフィ、ボレリア・ブルグドルフェリまたはエルシニア・ペスティス由来）、真菌感染症（例えば、カンジダまたはアスペルギルス種由来）、原生動物感染症（例えば、プラスモジウム、バベシア、ギアルジア、エンタモエバ、リーシュマニア症またはトリパノソーム由来）、蠕虫感染症（例えば、住血吸虫、回虫、条虫または吸虫）およびプリオン感染症を含む感染症；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳傷害、頭蓋内動脈瘤、脳内出血、敗血症関連脳症、術後認知機能障害、早期脳損傷、外傷性脳傷害、および筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患、
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性硬化症、肥満、痛風および偽痛風などの代謝疾患、
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、ＭＩ後虚血性再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血発作を含む発作、一過性虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、充血性心不全および駆出率が保持される心不全を含む心不全、心肥大および線維症、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、およびドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患、
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性、好酸球性喘息、およびステロイド耐性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺症、ナノ粒子誘導炎症、嚢胞性線維症および特発性肺線維症を含む呼吸器疾患、
（ｉｘ）進行性線維症ステージＦ３およびＦ４を含む非アルコール性脂肪肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、肝臓の虚血再灌流障害、劇症肝炎、肝線維症、ならびに肝不全を含む肝臓疾患、
（ｘ）慢性腎臓疾患、シュウ酸塩腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性結晶腎症を含む腎線維症、および腎性高血圧を含む腎臓疾患、
（ｘｉ）目の上皮の疾患、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）（乾燥型および湿潤型）、ブドウ膜炎、角膜感染、糖尿病性腎症、視神経損傷、ドライアイ、および緑内障を含む眼科疾患、
（ｘｉｉ）接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞誘発性皮膚疾患、および集簇性ざ瘡を含む皮膚疾患、
（ｘｉｉｉ）リンパ管炎およびキャッスルマン病などのリンパ病、
（ｘｉｖ）うつ病および精神的ストレスなどの精神障害、
（ｘｖ）移植片対宿主病、
（ｘｖｉ）機械的アロディニアを含むアロディニア、
（ｘｖｉｉ）糖尿病性脳症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性低アディポネクチン血症、および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３の生殖系または体細胞系非サイレント変異を有すると決定された任意の疾患。
【０１８０】
一実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染症、
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患、
（ｉｖ）心血管疾患、
（ｖ）肝臓疾患、
（ｖｉ）眼疾患、または
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
【０１８１】
より典型的には、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）癌、
（ｉｉ）感染症、
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患、または
（ｉｖ）心血管疾患。
【０１８２】
一実施形態では、疾患、障害または状態は、下記から選択される：
（ｉ）集簇性ざ瘡、
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎、
（ｉｉｉ）アルツハイマー病、
（ｉｖ）筋萎縮性側索硬化症、
（ｖ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、
（ｖｉ）組織非形成性甲状腺癌、
（ｖｉｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、
（ｖｉｉｉ）接触皮膚炎、
（ｉｘ）嚢胞性線維症、
（ｘ）うっ血性心不全、
（ｘｉ）慢性腎臓疾患、
（ｘｉｉ）クローン病、
（ｘｉｉｉ）家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、
（ｘｉｖ）ハンチントン病、
（ｘｖ）心不全、
（ｘｖｉ）駆出率が保持される心不全、
（ｘｖｉｉ）虚血性再灌流傷害、
（ｘｖｉｉｉ）若年性特発性関節炎、
（ｘｉｘ）心筋梗塞、
（ｘｘ）マクロファージ活性化症候群、
（ｘｘｉ）骨髄異形成症候群、
（ｘｘｉｉ）多発性骨髄腫、
（ｘｘｉｉｉ）運動ニューロン病、
（ｘｘｉｖ）多発性硬化症、
（ｘｘｖ）マックル・ウェルズ症候群、
（ｘｘｖｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
（ｘｘｖｉｉ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、
（ｘｘｖｉｉｉ）パーキンソン病、
（ｘｘｉｘ）鎌状赤血球症、
（ｘｘｘ）全身型若年性特発性関節炎、
（ｘｘｘｉ）全身性エリテマトーデス、
（ｘｘｘｉｉ）外傷性脳損傷、
（ｘｘｘｉｉｉ）一過性虚血発作、
（ｘｘｘｉｖ）潰瘍性大腸炎、または
（ｘｘｘｖ）バロシン含有タンパク質疾患。
【０１８３】
本発明のさらなる典型的実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症である。本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様に従って治療または予防され得る炎症の例としては、下記に関連して、またはその結果として発生する炎症反応が挙げられる：
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、紅斑、または脱毛などの皮膚病、
（ｉｉ）骨関節炎、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）などの関節病、
（ｉｉｉ）多発性菌炎または重症筋無力症などの筋肉病、
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、マストサイトーシス、抗リン脂質症候群、または腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）などの消化管病；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または常習的な喘息、例えば遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、枯れ草熱、および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系病、
（ｖｉ）アテローム性硬化症、ベーチェット病、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管病、
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫病、
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季カタルなどの眼疾患、
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経病、
（ｘ）後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染、急性もしくは慢性寄生虫感染、急性もしくは慢性ウィルス感染、急性もしくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型、または他のウィルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・チュベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウィルス感染症、ウィルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染または感染関連病、
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧などの腎臓病、
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ病、
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の状態または免疫系に関与する状態、
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全などの肝臓病、
（ｘｖ）上記癌を含む癌、
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または脳卒中、
（ｘｖｉｉ）放射線曝露、
（ｘｖｉｉｉ）肥満症、および／または
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏などの疼痛。
【０１８４】
本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様の一実施形態では、疾患、障害または状態は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、マアジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患である。
【０１８５】
ＮＬＲＰ３阻害に応答する可能性があり、かつ本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様により治療または予防される可能性がある疾患、障害または状態の例を上に列挙する。これらの疾患、障害または状態のいくつかは、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性、ならびにＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１８により実質的に、または完全に媒介される。その結果、このような疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様による治療または予防に特に適する可能性がある。このような疾患、障害または状態の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）、高免疫グロブリンＤおよび周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身若年性特発性関節炎、成人発症スチル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発性軟骨炎、シュニッツラー症候群、スウィート症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（ＤＩＲＡ）、およびＡ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）が挙げられる。
【０１８６】
さらに、上述された疾患、障害または状態のいくつかは、ＮＬＲＰ３における変異、特にＮＬＲＰ３活性上昇をもたらす変異により生じる。その結果、このような疾患、障害または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に特に応答する可能性があり、本発明の第五、第六、第七、第八、第九または第十の態様による治療または予防に特に適する可能性がある。このような疾患、障害または状態の例としては、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）が挙げられる。
【０１８７】
本発明の第十一の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害方法を提供し、方法は、ＮＬＲＰ３を阻害するための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
【０１８８】
本発明の第十一の態様の一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤と組み合わせた、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物の使用を含む。
【０１８９】
本発明の第十一の態様の一実施形態では、方法は、例えば、細胞に対するＮＬＲＰ３阻害の効果を分析するために、エクスビボまたはインビトロで実施される。
【０１９０】
本発明の第十一の態様の別の実施形態では、方法は、インビボで実施される。例えば、方法は、第一もしくは第二の態様の化合物、または第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または第四の態様の医薬組成物の有効量を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害するステップを含み得る。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。典型的には、投与は、それを必要とする対象になされる。
【０１９１】
あるいは本発明の第十一の態様の方法は、非ヒト動物対象においてＮＬＲＰ３を阻害する方法であり、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物を非ヒト動物対象に投与するステップ、および任意に続いて非ヒト動物対象を切断または屠殺するステップ、を含む方法であり得る。典型的にはこのような方法は、任意選択により切断または屠殺された非ヒト動物対象由来の１種または複数の組織または流体試料を分析するステップをさらに含む。一実施形態では、方法は、１種または複数のさらなる活性薬剤の有効量を共投与するステップをさらに含む。
【０１９２】
本発明の十二の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害における使用のための、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。典型的には使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む。一実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性薬剤と共投与される。
【０１９３】
本発明の第十三の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害のための医薬の製造における、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には阻害は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物の投与を含む。一実施形態では、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは薬物は、１種または複数のさらなる活性薬剤と共投与される。
【０１９４】
１種または複数のさらなる活性薬剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの実施形態では、１種または複数のさらなる活性薬剤は、例えば１、２または３種の異なるさらなる活性薬剤を含んでもよい。
【０１９５】
１種または複数のさらなる活性薬剤は、相互に対し、および／または本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第四の態様の医薬組成物に対し、それらの前に、同時に、順次に、または続けて、使用または投与されてよい。１種または複数のさらなる活性薬剤が、本発明の第一もしくは第二の態様の化合物、または本発明の第三の態様の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時に投与される場合、１種または複数のさらなる活性薬剤を追加的に含む本発明の第四の態様の医薬組成物が、投与されてもよい。
【０１９６】
１種または複数のさらなる活性薬剤の使用または共投与を含む本発明の第五〜第十三の態様のいずれかの一実施形態では、１種または複数のさらなる活性薬剤は、下記から選択される：
（ｉ）化学療法剤、
（ｉｉ）抗体、
（ｉｉｉ）アルキル化剤、
（ｉｖ）代謝拮抗薬、
（ｖ）抗血管新生薬、
（ｖｉ）植物アルカロイドおよび／もしくはテルペノイド、
（ｖｉｉ）トポイソメラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤、
（ｉｘ）スチルベノイド、
（ｘ）ＳＴＩＮＧアゴニスト、
（ｘｉ）癌ワクチン、
（ｘｉｉ）免疫調節剤、
（ｘｉｉｉ）抗生物質、
（ｘｉｖ）抗真菌剤、
（ｘｖ）抗寄生虫剤、および／または
（ｘｖｉ）その他の活性薬剤。
【０１９７】
活性薬剤の大まかな分類に従って定義されたこれらの一般的実施形態が互いに排他的でないことは、理解されよう。これに関連して、任意の特別な活性薬剤が、２つ以上の上記一般的実施形態に従って分類されてもよい。非限定的例は、癌の治療のための免疫調節剤である抗体のウレルマブである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、１種または複数の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アムサクリン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、アザチオプリン、アドリアマイシンン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、シスプラチン、カルボプラチン、カルボプラチンシクロホスファミド、クロラムブシル、カケクチン、セマドチン、シクロホスファミド、カルムスチン、クリプトフィシン、キタラビン、ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアタキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ラロタキセル（ＲＰＲ１０９８８１）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、メルファラン、ミボブリン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ニルタミド、オキサリプラチン、オナプリストン、プレドニムスチン、プロカルバジン、パクリタキセル、白金含有抗癌剤、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、プレドニムスチン、プロカルバジン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、リン酸ストラムスチン、トレチノイン、タソネルミン、タキソール、トポテカン、タモキシフェン、テニポシド、タキサン、テガフル／ウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、および／またはビンフルニンから選択される。
【０１９９】
代わりに、または追加で、１種または複数の化学療法剤は、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−β（ＣＸＣＬ２）、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒトコリン作動性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第四因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トリンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリンフラグメント）、および／またはサイトカイン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはＩＬ−１０などのインターロイキンを含む）から選択されてもよい。
【０２００】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗体は、１種または複数のモノクローナル抗体を含んでよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の抗体は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレツキシマブ・ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セエルトリズマブ・ペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、および／またはトラスツズマブから選択される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、１種または複数のアルキル化剤は、例えば、癌細胞を含む細胞中に存在する条件下で、求核官能基をアルキル化できる薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のアルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンから選択される。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子中のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、および／またはリン酸基と共有結合を形成して細胞機能を障害することにより機能してもよい。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、細胞のＤＮＡを修飾することにより機能してもよい。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、１種または複数の代謝抑制剤は、ＲＮＡまたはＤＮＡ合成に影響を及ぼす、またはそれを妨げることができる薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の代謝抑制剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンから選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、１種または複数の血管新生阻害剤は、エンドスタチン、アンギオゲニン阻害剤、アンギオスタチン、アンギオアレスチン、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、基底膜コラーゲン由来血管新生阻害因子（ツムスタチン、カンスタチン、またはアレスタチン）、血管新生抑制アンチトロンビンＩＩＩ、および／または軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）から選択される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、微小管機能を妨げてもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のビンカアルカロイドは、マダガスカルニチニチソウ、ニチニチソウ（以前は、ニチニチカとして知られた）に由来してよく、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンから選択されてよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のタキサンは、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、および／またはオルタタキセルから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドから選択される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、１種または複数のトポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤および／またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤から選択され、ＤＮＡスーパーコイリングを妨害することによりＤＮＡの転写および／または複製を妨害してもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）および／またはＳＴ１４８１から選択され得るカンプトテシンを含んでよい。いくつかの実施形態では、１種または複数のＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドから選択され得るエピポドフィロトキシンを含んでよい。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、１種または複数のｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット；ラパマイシン機構的標的としても知られる）阻害剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよび／またはデフォロリムスから選択される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、１種または複数のスチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アムペロプシンＡ、アムペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよび／またはジプトインドネシンＡから選択される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、１種または複数のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質。膜貫通タンパク質（ＴＭＥＭ）１７３としても知られる）アゴニストは、以下の修飾機能の１つまたは複数を含み得るｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、およびｃＧＡＭＰなどの環式ジヌクレオチド、ならびに／または修飾環式ジヌクレオチドを含んでもよい：２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオアート結合、アデニンおよび／またはグアニン類似体、および／または２’−ＯＨ修飾（例えば、メチル基での２’−ＯＨ保護、または−Ｆもしくは−Ｎ３による２’−ＯＨの置換）。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、１種または複数の癌ワクチンは、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、オンコファージおよび／またはプロベンジから選択される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、１種または複数の免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤を含んでもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン9、ホスファチジルセリン、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳＬ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２、ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（ＢＴＮＬ２を含む）、シグレックファミリーメンバー、ＴＩＧＩＴ、ＰＶＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、ＩＬＴ、白血球免疫グロブリン様受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＣＤ２８、ＣＤ８６、ＳＩＲＰＡ、ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ３０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４、および／またはＣＸＣＬ１２を含む、免疫チェックポイント受容体、または受容体の組み合わせを標的にしてもよい。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（以前は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤ−Ｌ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、および／またはＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロティン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン・フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リノコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、カルブラナート、アンピシリン、スバクタム（ｓｕｂｂａｃｔａｍ）、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラナート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ，シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファナミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（ｏｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン（ｄａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）、チアンフェニコール、チゲシサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、および／またはテイキソバクチンから選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗生物質は、１種または複数の細胞傷害性抗生物質を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数の細胞傷害性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコース、および／またはクロファジミンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）および／またはポリミキシンＢから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンから選択される。いくつかの実施形態では、１種または複数のアントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシ（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンから選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗真菌剤は、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール（ｅｐｏｚｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｓｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、トルナフタート（ｔｏｌｎａｆｌａｔｅ）、ウンデシレン酸、および／またはペルーバルサムから選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、１種または複数の抗蠕虫剤は、ベンゾイミダゾール（アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、およびフルベンダゾールを含む）、アバメクチン、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、スラミン、パモ酸ピランテル、レバミゾール、サリチルアニリド（ニクロサミドおよびオキシクロザニドを含む）、および／またはニタゾキサニドから選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、他の活性薬剤は、成長阻害剤、抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）、抗乾癬剤（アントラリンおよびその誘導体を含む）、ビタミンおよびビタミン誘導体（レチノイドおよびＶＤＲ受容体リガンドを含む）、コルチコステロイド、イオンチャネルブロッカー（カリウムチャネルブロッカーを含む）、免疫系調節剤（シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびグルココルチコイドを含む）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、および／またはニルタミドなど）、および／またはホルモン（エストロゲンを含む）から選択される。
【０２１７】
特に断りのない限り、本発明の第五〜第十三の態様のいずれかにおいて、対象は、任意のヒトまたは他の動物であってよい。典型的には、対象は、哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、子羊、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスなどである。最も典型的には、対象は、ヒトである。
【０２１８】
本発明で用いられる医薬のいずれも、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、および硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、眼または局所投与（経皮、口腔、粘膜、舌下および局所眼投与を含む）により投与され得る。
【０２１９】
典型的には、選択される投与方法は、治療または予防される障害、疾患または状態に最も適するも。１種または複数のさらなる活性薬剤が投与される場合、投与方法は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の投与方法と同じであっても、または異なっていてもよい。
【０２２０】
経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは一般に、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供されるであろう。
【０２２１】
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの薬学的に許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含んでもよい。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが挙げられる。コーンスターチおよびアルギン酸は、適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。存在する場合、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。必要に応じ、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆され得る。錠剤はまた、発泡性であっても、および／または溶解錠であってもよい。
【０２２２】
経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、および有効成分が水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルが挙げられる。
【０２２３】
経口使用のための粉末または顆粒は、サシェまたはタブ中で提供されてもよい。水溶液、懸濁液または分散液は、粉末、顆粒または錠剤への水の添加により調製されてもよい。
【０２２４】
経口投与に適した任意の形態は、糖などの甘味剤、香味剤、着色剤および／または防腐剤を任意に含んでもよい。
【０２２５】
直腸内投与の配合剤は、例えば、カカオ脂またはサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として供与されてよい。
【０２２６】
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適することが知られた担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧配合物として供与されてもよい。
【０２２７】
非経口使用の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水性溶液または懸濁液中で提供されるであろう。適切な水性ビークルとしては、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。本発明の化合物はまた、リポソーム製剤として供与されてもよい。
【０２２８】
眼投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは一般に、局所投与に適した形態、例えば点眼薬として提供されるであろう。適切な形態としては、眼科用液剤、ゲル形成溶液、再構成用の滅菌粉末、眼科用懸濁液、眼科用軟膏、眼科用エマルジョン、眼科用ゲルおよび眼球挿入物を挙げることができる。あるいは本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他のタイプの眼投与に適した形態、例えば眼内調製物（灌流溶液として、眼内、硝子体内もしくは強膜近傍注射配合物として、または硝子体内埋入物として、など）として、パックもしくは角膜シールドとして、前房内、結膜下もしくは球後注射配合物として、またはイオン導入配合物として提供されてもよい。
【０２２９】
経皮および他の局所投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグは一般に、軟膏、ハップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、プラスターまたはパッチの形態で提供されるであろう。
【０２３０】
適切な懸濁液および溶液は、気道（エアロゾル）投与のための吸入器で用いることができる。
【０２３１】
本発明の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの用量は、もちろん、治療または予防される疾患、障害または状態に応じて変動するであろう。一般に適切な用量は、０．０１〜５００ｍｇ／（レシピエント体重ｋｇ・日）の範囲であろう。所望の用量は、１日おきに１回、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回など、適切な間隔をあけて投与されてよい。所望の用量は、例えば投与剤形あたり１ｍｇ〜５０ｇの有効成分を含有する、単位剤形で投与されてもよい。
【０２３２】
誤解を避けるために記すと、実行可能な限りにおいて、本発明の所与の態様の任意の実施形態が、本発明の同じ態様のいずれか他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。加えて、実行可能な限りにおいて、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態はまた、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択による実施形態と見なされるべきである。
【０２３３】
実施例−化合物の合成
特に断りのない限り、全ての溶媒、試薬および化合物は購入したものであり、さらに精製せずに使用した。
略語
２−ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ：水性
Ｂ２Ｐｉｎ２：ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ：幅広線
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＣＤＩ：１，１−カルボニル−ジイミダゾール
ｃｏｎｃ：濃縮された
ｄ：二重線
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン（二塩化エチレンとも呼ばれる）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる）
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンとも呼ばれる）
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑまたはｅｑｕｉｖ：当量
（ＥＳ＋）：エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ｍ：多重線
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
（Ｍ＋Ｈ）＋：プロトン化分子イオン
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分（複数可）
ＭＳ：質量分析
Ｍｓ：メシル（メタンスルホニルとも呼ばれる）
ＭｓＣｌ：メシルクロリド（メタン塩化スルホニルとも呼ばれる）
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとも呼ばれる）
ｍ／ｚ：質量電荷比
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＢＳ：１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（Ｎ−ブロモスクシンイミドとも呼ばれる）
ＮＣＳ：１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（Ｎ−クロロスクシンイミドとも呼ばれる）
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ：核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル（４−メトキシベンジルとも呼ばれる）
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ−ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ｑ：四重線
ＲＰ：逆相
ＲＴ：室温
ｓ：一重線
ｓａｔ：飽和
ＳＣＸ：固体支持型陽イオン交換（樹脂）
Ｓｅｐｔ：七重線
ｔ：三重線
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとも呼ばれる）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｗｔ％：重量パーセントまたは重量％
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０２３４】
実験方法
核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルは、３００、４００または５００ＭＨｚで記録した。スペクトルは、特に断りのない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴に対して比較した。化学シフトは、パート・パー・ミリオンで報告される。スペクトルは、以下の装置の１種を用いて記録した：
・５ｍｍＢＢＯ液体プローブを備えた４００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計、
・ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いるＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計、
・Ｂｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＳｍａｒｔＰｒｏｂ（商標）を備えた５００ＭＨｚでのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ分光計、
・Ｏｘｆｏｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの７．０５テスラ磁石、間接検出プローブおよびＰＦＧモジュールを含む直結駆動コンソールを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＶＮＭＲＳ  ３００測定器、または
・Ｏｘｆｏｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの７．０５テスラ磁石、４核種自動切り替え可能プローブおよびＭｅｒｃｕｒｙ  ｐｌｕｓコンソールを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＶＮＭＲＳ  ３００測定器。
【０２３５】
ＬＣ−ＭＳ
ＬＣ−ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ  ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０  ＭＳＤを使用。移動相：Ａ：水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８  ２．１ｘ３０ｍｍ、５μｍ。
【０２３６】
ＬＣＭＳ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件
方法１ａおよび１ｂ：４０℃でのＷａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＸＰカラム（４．６ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ）；流速２．５〜４．５ｍＬ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出を用い４分間にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１ａ）または水中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（方法１ｂ）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する。勾配の情報：０−３．００分、９５％水−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルまでの勾配形成；３．００−３．０１分、５％水−９５％アセトニトリルで保持、流速を４．５ｍＬ／分に上昇させ；３．０１−３．５０分、５％水−９５％アセトニトリルで保持；３．５０−３．６０分、９５％水−５％アセトニトリルに戻し、流速を３．５０ｍＬ／分に低減し；３．６０−３．９０分、９５％水−５％アセトニトリルで保持；３．９０−４．００分、９５％水−５％アセトニトリルで保持、流速を２．５ｍＬ／分に低減する。
方法１ｃ：３５℃でＷａｔｅｒｓ  ＸＢｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＸＰカラム（２．１ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ）を用いるＵＶ検出器およびＨＰ６１３０  ＭＳＤ質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０シリーズ；流速０．６ｍＬ／分；移動相Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（９００：６０：４０）；移動相Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）；水／ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１００：５４０：３６０）；２１５および２３８ｎｍでＵＶ検出を用い４分間にわたる。勾配の情報：０−０．５分、８０％Ａ−２０％Ｂで保持；０．５−２．０分、８０％Ａ−２０％Ｂから１００％Ｂまでの勾配を形成。
【０２３７】
ＵＰＬＣ分析法のための逆相ＨＰＬＣ条件
方法２ａおよび２ｂ：４０℃でのＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ３０ｍｍ、１．７μｍ）；流速０．７７ｍＬ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出を用い３分間にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸（方法２ａ）または水中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（方法２ｂ）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する。勾配の情報：０−０．１１分、９５％水−５％アセトニトリルで保持、流速０．７７ｍＬ／分；０．１１−２．１５分、９５％−５％アセトニトリルから５％水−９５％アセトニトリルまでの勾配形成；２．１５−２．４９分、５％水−９５％アセトニトリルで保持、流速０．７７ｍＬ／分；２．４９−２．５６分、９５％水−５％アセトニトリルに戻す；２．５６−３．００分、９５％水−５％アセトニトリルで保持、流速を０．７７ｍＬ／分に低減。
【０２３８】
分取逆相ＨＰＬＣの一般的方法
方法１（酸性調製）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ（１９ｘ５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、２５４ｎｍのＵＶ検出を用い０．１％ｖ／ｖギ酸含有Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり溶出する。勾配の情報：０．０−０．２分、２０％ＭｅＣＮ；０．２−５．５分、２０％ＭｅＣＮから４０％ＭｅＣＮまでの勾配形成；５．５−５．６分、４０％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮまでの勾配を形成；５．６−６．５分、９５％ＭｅＣＮで保持。
方法２（塩基性調製）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐカラムＣ１８、５μｍ（１９ｘ５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、２５４ｎｍのＵＶ検出を用い１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３−ＭｅＣＮ勾配で６．５分間にわたり溶出する。勾配の情報：０．０−０．２分、１０％ＭｅＣＮ；０．２−５．５分、１０％ＭｅＣＮから４０％ＭｅＣＮまでの勾配形成；５．５−５．６分、４０％ＭｅＣＮから９５％ＭｅＣＮまでの勾配を形成；５．６−６．５分、９５％ＭｅＣＮで保持。
方法３：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０μｍ（１５０ｘ２５ｍｍ）、流速２５ｍＬ／分、２２０および２５４ｎｍのＵＶ検出を使用し９分間にわたりｐＨ１０で０．０４％ＮＨ３を含有する水−アセトニトリル勾配で溶出する。勾配の情報：０−９分、８％アセトニトリルから３５％アセトニトリルまでの勾配形成；９−９．２分、３５％アセトニトリルから１００％アセトニトリルまでの勾配形成；９．２−１５．２分、１００％アセトニトリルで保持。
方法４：Ｒｅｖｅｌｉｓ  Ｃ１８逆相１２ｇカートリッジ［炭素含有量１８％；表面積５６８ｍ２／ｇ；孔径６５オングストローム；ｐＨ（５％スラリー）５．１；平均粒度４０μｍ］、流速＝３０ｍＬ／分、２１５、２３５、２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出を使用し３５分間にわたり水−メタノール勾配で溶出する。勾配の情報：０−５分、０％メタノールで保持；５−３０分、０％メタノールから７０％メタノールまで勾配形成；３０−３０．１分、７０％から１００％メタノールまで勾配形成；３０．１−３５分、１００％メタノールで保持。
【０２３９】
中間体の合成
中間体Ａ１：７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド
【化３３】
2021534148.tif 000040
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド（２．５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジンフッ化水素酸塩（９ｍｌ、６９．９ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼン（７．５ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に１０分間かけてゆっくり添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、一晩攪拌した。それをその後、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．５８ｍｍｏｌ）でクエンチし、全混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．６３５ｇ、２２％）を黄色結晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；２３４．２（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０２４０】
ステップＢ：７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化３４】
2021534148.tif 000041
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド（０．６３２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（９５％水溶液）（５ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと水（５ｍＬ）に加え、次に、この混合物を反応混合物に加えた。スラリーを、週末にわたり１００℃（浴温）に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液で塩基化した。混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を洗浄し、疎水性フリットを通過させることにより乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（３５０ｍｇ、８２％）を静置により淡いピンク色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４１】
ステップＣ：５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン−４−アミン
【化３５】
2021534148.tif 000042
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３４５ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（４５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、室温で１度に添加した。混合物は直ちに暗褐色に変わり、それを室温で１５分間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）水溶液との間で分配し，１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、疎水性フリットを通過させることにより乾燥した。溶媒を減圧下で除去して暗褐色を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（３２３ｍｇ、５５％）を暗紫色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、ＮＨ２は観察されなかった。
【０２４２】
ステップＤ：７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化３６】
2021534148.tif 000043
５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（３２０ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液および固体（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃（浴温）に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を、疎水性フリットを通過させることにより乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．１８５ｇ、４９％）を静置により結晶化した薄茶色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、ＮＨ２は観察されなかった。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４３】
中間体Ａ２：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド
【化３７】
2021534148.tif 000044
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．４５ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（０．９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、空気下で１６時間撹拌した。暗緑色混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および減圧下で濃縮して、暗緑色非晶質固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１．６６２ｇ、１００％）を、少量の反応副産物が混入した無色結晶質固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４４】
ステップＢ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化３８】
2021534148.tif 000045
Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピバルアミド（０．６３２ｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（９５％水溶液）（５ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと水（５ｍＬ）に加え、次に、この混合物を反応混合物に加えた。スラリーを１００℃（浴温）に加熱し、この時点で混合物は均一になり、これを、週末にわたりこの温度で撹拌した。混合物を室温に冷却した後、２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基化した。混合物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、疎水性フリットを通過させることにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．１３８ｇ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４５】
ステップＣ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化３９】
2021534148.tif 000046
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（２８０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を加え得た。混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃（浴温）に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を、疎水性フリットを通過させることにより乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（０．２８９ｇ、８７％）を淡黄色結晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｐ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ）、ＮＨ２は観察されなかった。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２４６】
中間体Ａ３：４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン
【化４０】
2021534148.tif 000047
ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中ホスゲン（４．４５ｍＬ、トルエン中の２０重量％、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（５８９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で滴加した。次に、得られた反応混合物を３時間過熱還流し、冷却し濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を褐色油（７５６ｍｇ、１００％）として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｍ，８Ｈ）および２．０９（ｍ，４Ｈ）．
【０２４７】
中間体Ａ４：（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド
【化４１】
2021534148.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）中クロロスルホニルイソシアネート（０．５３ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−２０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）中１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと１０分間かけて添加した。反応物を−２０℃で１時間撹拌した後、一晩かけて室温に到達させた。その後、大部分の溶媒を減圧下除去し、この物質を一晩乾燥して、粗製標記化合物（１．５ｇ、８２％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔ，４Ｈ），２．１  １（ｍ，４Ｈ）．
【０２４８】
中間体Ａ５：１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン
ステップＡ：４−ニトロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン
【化４２】
2021534148.tif 000049
無水トルエン（２ｍＬ）中４−ニトロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−１−オール（１７４ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モレキュラーシーブ３Åおよびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（９２ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０２４９】
ステップＢ：１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン
【化４３】
2021534148.tif 000050
１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの１／０．６／０．４混合物（１１．９ｍＬ）中４−ニトロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン（８５ｍｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１４４．５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１０．５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流下攪拌した後、セライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２９ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，４Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ）．
【０２５０】
中間体Ａ６：６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−（６−ブロモ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
【化４４】
2021534148.tif 000051
硝酸（１５０ｍＬ、２３５０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した硫酸（１５０ｍＬ）にゆっくり加え、その間、温度を２０℃未満に保持した。混合物を１０分間撹拌した後、ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（５８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）および硫酸（１５０ｍＬ）の攪拌混合物に滴加し、同時に、温度を３０℃未満に保持した。混合物を室温で４時間攪拌した後、氷／水（４．５Ｌ合計体積、２．５ｋｇの氷）上に注ぎ込み、室温で１８時間静置した。固体を濾過し、水（２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥して標記化合物（５５ｇ、８０％）を黄土色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０／３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５１】
ステップＢ：Ｎ−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
【化４５】
2021534148.tif 000052
ジオキサン（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）中Ｎ−（６−ブロモ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１４．０２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４．７ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１５分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（４．１０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間加熱し、ブライン（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１混合物、４００ｍＬ）でトリチュレートし、得られた固体を濾過し、ヘキサンで濯ぎ、減圧下で乾燥して、標記化合物（１５．３３ｇ、５６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５２】
ステップＣ：６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン
【化４６】
2021534148.tif 000053
Ｎ−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（１５．３３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２６ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（１２６ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。混合物を一晩加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物を２ＭのＮａＯＨ水溶液（約５００ｍＬ）を何度かに分けて添加することにより、塩基化した。水層をＤＣＭ（５ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後減圧下で濃縮して標記化合物（１５．１８ｇ、８４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５３】
ステップＤ：５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【化４７】
2021534148.tif 000054
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（４．９ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（３ｍＬ、２２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃に加熱し、そこに、ＣｕＢｒ２（４，５６ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却させ、１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（３．２ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５４】
ステップＥ：４−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン
【化４８】
2021534148.tif 000055
１−メチルピペリジン−４−オール（０．７５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＫＯｔＢｕ（０．９６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、０℃に冷却した後、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、２２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１．４３ｇ、７６％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−４．８６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．０／２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５５】
ステップＦ：４−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン
【化４９】
2021534148.tif 000056
ジオキサン（４２ｍＬ）中４−ブロモ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン（ステップＥ）（２．４８５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（２．５６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、続いてＫＯＡｃ（３．６０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．３７４ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、温度を１００℃に上げ、２時間保持した。５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（ステップＤ）（２．４２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３（５．０７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。この溶液を１００℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、セライト（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０〜１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１．８８ｇ、５１％）を褐色ガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．０７−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０３（ｍ，９Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５６】
ステップＧ：６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化５０】
2021534148.tif 000057
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中４−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン（１．８８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ−Ｃ（８７Ｌ型、５８．５％水分）（０．４７８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１バールで２２時間水素添加した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ（２ｘ３０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１．７０ｇ、９４％）を粘着性褐色タールとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｔｔ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５７】
中間体Ａ７：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
ステップＡ：２−メトキシ−４−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン
【化５１】
2021534148.tif 000058
５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（中間体Ａ６、ステップＤ）（９１０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（６５２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（１４７３ｍｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２９０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（８８８ｍｇ、８３％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５８】
ステップＢ：５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン
【化５２】
2021534148.tif 000059
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中２−メトキシ−４−（６−メチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピリジン（１８６ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ−Ｃ（８７Ｌ型、５８．５％水分）（５５ｍｇ、１０．７２μｍｏｌ）の混合物を、１バールで６時間水素添加した。その後、混合物をセライトに通して濾過し、留去して、標記化合物（１２０ｍｇ、７７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２５９】
中間体Ａ８：４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
ステップＡ：２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５３】
2021534148.tif 000060
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中ＮａＨ（９．７４ｇ、２４３．５９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０重量％、１当量）の溶液に、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０ｇ、２４３．５９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で少しずつ分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４８．７３ｇ、２９２．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｘ３００ｍＬ）およびブライン（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜１：１）で精製して、標記化合物（４０ｇ、７６％収率、ＬＣＭＳで９８％純度）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，２Ｈ）および０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６０】
ステップＢ：４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５４】
2021534148.tif 000061
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（２０ｇ、９４．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１６．７６ｇ、９４．１８ｍｍｏｌ、１当量）を−２０℃で加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜５：１）で精製して、標記化合物（１３．５ｇ、４１％収率、ＬＣＭＳで８４％純度）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ）および０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６１】
ステップＣ：２−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５５】
2021534148.tif 000062
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３３ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３（６．１１ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜１：１）で精製して、標記化合物（７ｇ、９６％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，２Ｈ）および０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６２】
ステップＤ：４−イソプロピル−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５６】
2021534148.tif 000063
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中２−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（７．１８ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、活性炭上に１０重量％担持）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧中で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過紙、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（８ｇ、９９％収率、ＬＣＭＳで９０％純度）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ）および０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６３】
ステップＥ：４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化５７】
2021534148.tif 000064
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中４−イソプロピル−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（８ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２３．２０ｇ、１．０８ｍｏｌ、３４．３７当量）を２５℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール、１：０〜２０：１）で精製して、標記化合物（３．７ｇ、９５％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７１（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）および１．２７（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６４】
ステップＦ：４−（４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン
【化５８】
2021534148.tif 000065
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．４ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、１当量）および４−ヨードピリジン（１．８５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液に、Ｃｕ２Ｏ（８１ｍｇ、５６３．６８μｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７．３５ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜０：１）で精製して、標記化合物（６００ｍｇ、２６％収率、ＬＣＭＳで９７％純度）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）および１．２９（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６５】
ステップＧ：４−（４−イソプロピル−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン
【化５９】
2021534148.tif 000066
Ｈ２ＳＯ４（７１．３３ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ、溶液で９８％純度、３７当量）中４−（４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＮＯ３（５．７８ｍｍｏｌ、４００μＬ、水溶液で６５％純度，３当量）を０℃で加えた。次に、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを８〜９に調節した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。黄色固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、２：１〜１：１）で精製して、標記化合物（４００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）および１．３６（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６６】
ステップＨ：４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
【化６０】
2021534148.tif 000067
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中４−（４−イソプロピル−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、活性炭上に１０重量％の担持）の混合物を、Ｈ２下（１５ｐｓｉ）、２０℃１時間水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＨＣｌ／ジオキサンによりｐＨを３〜４に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（４００ｍｇ、９７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）および１．２７（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６７】
中間体Ｐ１：Ｎ１、Ｎ１、Ｎ２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン
【化６１】
2021534148.tif 000068
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（１５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を一晩かけて室温に到達させた。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製油をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。反応物を一晩還流し、その後、室温に冷却し、水で注意深くクエンチした。懸濁液を濾過し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、乾固近くまで蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させて、標記化合物（１４０ｍｇ、８６％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １１７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０２６８】
中間体Ｐ２：（１−イソプロピルアゼチジン−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−イソプロピルアゼチジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化６２】
2021534148.tif 000069
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−２−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびアセトン（８４μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＡｇｉｌｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度、不活性珪藻土吸着剤）上にコートし、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア（３．５Ｍ）の混合物を溶出液として使用する順相フラッシュクロマトグラフィーに供し、標記化合物（２２２ｍｇ、９０％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｑ，１Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄｄ，６Ｈ）．
【０２６９】
ステップＢ：（１−イソプロピルアゼチジン−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩
【化６３】
2021534148.tif 000070
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（１−イソプロピルアゼチジン−２−イル）メチル）カルバメート（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。６時間の撹拌後、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．９ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を週末にわたり撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮し、標記化合物（７２ｍｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．８３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，６Ｈ）．
【０２７０】
中間体Ｐ３：３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化６４】
2021534148.tif 000071
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、メタノールで安定化；３２μＬ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）を加えた。一晩撹拌後、追加の当量のホルムアルデヒド（水中３７％、メタノールで安定化；３２μＬ、４２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）を加えた。３時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＡｇｉｌｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度、不活性珪藻土吸着剤）上にコートし、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア（３．５Ｍ）の混合物を溶出液として使用する順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、標記化合物（８６ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｂｓ，２Ｈ），２．６７（ｄ，２Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２７１】
ステップＢ：３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
【化６５】
2021534148.tif 000072
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。週末にわたり撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物（７０ｍｇ、９２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，４Ｈ）．
【０２７２】
中間体Ｐ４：３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化６６】
2021534148.tif 000073
ホルムアルデヒドではなくアセトアルデヒドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体Ｐ３、ステップＡ）に対する記載のように調製して、標記化合物（１６５ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，２Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）．
【０２７３】
ステップＢ：３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
【化６７】
2021534148.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートから、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ３、ステップＢ）に対する記載のように調製して、標記化合物（１４０ｍｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．３６（ｄ，２Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）．
【０２７４】
中間体Ｐ５：３−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化６８】
2021534148.tif 000075
ホルムアルデヒドではなくアセトンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体Ｐ３、ステップＡ）に対する記載のように調製して、標記化合物（９５ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｄ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，３Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，９Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ）．
【０２７５】
ステップＢ：３−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
【化６９】
2021534148.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートから、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ３、ステップＢ）に対する記載のように調製して、標記化合物（７２ｍｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．３５（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２７６】
中間体Ｐ６：８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
【化７０】
2021534148.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートおよびアセトアルデヒドから、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体Ｐ３、ステップＡ）に対する記載のように調製した。中間体Ｂｏｃ保護化合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した後、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。週末にわたり撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（１４４ｍｇ、２つのステップの通算で８４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）．
【０２７７】
中間体Ｐ７：８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【化７１】
2021534148.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートおよびアセトンから、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体Ｐ３、ステップＡ）に対する記載のように調製した。標記化合物（１７３ｍｇ、８５％）をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８１−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄｄ，２Ｈ），２．８０（ｑ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）．
【０２７８】
ステップＢ：８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
【化７２】
2021534148.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートから、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ３、ステップＢ）に対する記載のように調製して、標記化合物（１４３ｍｇ、９１％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ）．
【０２７９】
中間体Ｐ８：８−シクロプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【化７３】
2021534148.tif 000080
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ’、５Ｓ’）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、４７１μｍｏｌ）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１８９μＬ、９４２μｍｏｌ）の溶液に、酢酸（６２．２ｍｇ，５９．３μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｍｇ、７０７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で撹拌した。一晩撹拌後、さらに、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１８９μＬ、９４２μｍｏｌ）、酢酸（６２．２ｍｇ，５９．３μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｍｇ、７０７μｍｏｌ）を加えた。５０℃で３日間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＡｇｉｌｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度、不活性珪藻土吸着剤）上にコートし、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア（３．５Ｍ）の混合物を溶出液として使用する順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、標記化合物（１１８ｍｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８７（ｔｄ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，２Ｈ），０．５４（ｄ，２Ｈ）．
【０２８０】
ステップＢ：８−シクロプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩
【化７４】
2021534148.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−シクロプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートから、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ３、ステップＢ）に対する記載のように調製して、標記化合物（１０６ｍｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．３８（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄ，２Ｈ）．
【０２８１】
中間体Ｐ９：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化７５】
2021534148.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（０．１６ｍｌ、４．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で留去した。シリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．１１ｇ、５２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０２８２】
ステップＢ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
【化７６】
2021534148.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に室温で溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（７４ｍｇ、９９％）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，３Ｈ）．
【０２８３】
中間体Ｐ１０：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化７７】
2021534148.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。シリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．１１ｇ、９２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３４（ｍ，１５Ｈ）．
【０２８４】
ステップＢ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
【化７８】
2021534148.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に室温で溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（８４ｍｇ、定量的収率）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，６Ｈ）．
【０２８５】
中間体Ｐ１１：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化７９】
2021534148.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（０．１２ｇ、０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製混合物をシリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＤＣＭ中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．２２ｇ、８４％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０７−０．９１（ｍ，６Ｈ）．
【０２８６】
ステップＢ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
【化８０】
2021534148.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（０．１７ｇ、９９％）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，６Ｈ）．
【０２８７】
中間体Ｐ１２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化８１】
2021534148.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（８０ｍｇ、９８μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製混合物をシリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．２３ｇ、９２％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３８−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０２８８】
中間体Ｐ１３：１−イソプロピルイミダゾリジン
【化８２】
2021534148.tif 000089
Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン（０．５０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１６ｍＬ）中パラホルムアルデヒド（０．１５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（２．３ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を一晩攪拌した。固形物を濾別し、溶媒を留去して、標記化合物（０．５１ｇ、９１％）を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４７（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，６Ｈ）．
【０２８９】
中間体Ｐ１４：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化８３】
2021534148.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解した。その後、ヨウ化カリウム（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（０．１９ｇ、０．１０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去した。シリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．１４５ｇ、５８％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２３−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２９０】
ステップＢ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン・塩酸塩
【化８４】
2021534148.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（１１２ｍｇ、定量的収率）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．２２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３７−１．９２（ｍ，１１Ｈ）．
【０２９１】
中間体Ｐ１５：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化８５】
2021534148.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、アセトアルデヒド（０．１６ｇ、０．２０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製混合物をシリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．１７ｇ、７１％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２４−４．００（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．８５（ｍ，６Ｈ）．
【０２９２】
ステップＢ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
【化８６】
2021534148.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（０．１３ｇ、９９％）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．２５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．１７（ｍ，６Ｈ），２．８８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，６Ｈ）．
【０２９３】
中間体Ｐ１６：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化８７】
2021534148.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、アセトアルデヒド（０．１１ｇ、０．１３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製混合物をシリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．１５ｇ、６８％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２８−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２９４】
ステップＢ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
【化８８】
2021534148.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（９７ｍｇ、定量的収率）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．２４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．８３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，４Ｈ）．
【０２９５】
中間体Ｐ１７：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化８９】
2021534148.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をアセトン（１２ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製混合物をシリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．１９ｇ、７９％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．２１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，１５Ｈ）．
【０２９６】
ステップＢ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
【化９０】
2021534148.tif 000097
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（０．１９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（０．１４ｇ、９６％）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．５１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８−１．９１（ｍ，１０Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，６Ｈ）．
【０２９７】
中間体Ｐ１８：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化９１】
2021534148.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、アセトアルデヒド（０．１２ｇ、０．１５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製混合物をシリカベースカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３；９：１）で精製して、標記化合物（０．１８ｇ、８２％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，９Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，３Ｈ）．
【０２９８】
ステップＢ：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩
【化９２】
2021534148.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（７９ｍｇ、９７％）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．２３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
【０２９９】
中間体Ｐ１９：６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化９３】
2021534148.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体Ｐ３、ステップＡ）に対する記載のように調製して、標記化合物（６８ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０３００】
ステップＢ：６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・二塩酸塩
【化９４】
2021534148.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレートから、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ３、ステップＢ）に対する記載のように調製して、標記化合物（５９ｍｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．
【０３０１】
中間体Ｐ２０：６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化９５】
2021534148.tif 000102
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（４０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌後、懸濁液を濾過した。残留物をメタノールで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物をＡｇｉｌｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度、不活性珪藻土吸着剤）上にコートし、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア（３．５Ｍ）の混合物を溶出液として使用する順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、標記化合物（６８ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
【０３０２】
ステップＢ：６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・二塩酸塩
【化９６】
2021534148.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレートから、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ３、ステップＢ）に対する記載のように調製して、標記化合物（５９ｍｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．０７（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．
【０３０３】
中間体Ｐ２１：６−イソプロピル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］へプタン・二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−イソプロピル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化９７】
2021534148.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレートおよびアセトンから、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体Ｐ３、ステップＡ）に対する記載のように調製して、標記化合物（７９ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｓ，２Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｓ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄｄ，６Ｈ）．
【０３０４】
ステップＢ：６−イソプロピル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］へプタン・二塩酸塩
【化９８】
2021534148.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−イソプロピル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシレートから、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ３、ステップＢ）に対する記載のように調製して、標記化合物（７０ｍｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．２２（ｔ，１Ｈ），４．４２−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．４２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３０５】
中間体Ｐ２２：６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン・塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化９９】
2021534148.tif 000106
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、１当量、５０４μｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３１μＬ、２．２当量、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、１当量、５０４μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール中に懸濁させ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（高純度、不活性珪藻土吸着剤）上にコートした後、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア（３．５Ｍ）の混合物を溶出液として使用する順相フラッシュクロマトグラフィーに供して、標記化合物（８３ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄｄ，２Ｈ），２．７１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，３Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，９Ｈ）．
【０３０６】
ステップＢ：６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン・塩酸塩
【化１００】
2021534148.tif 000107
ジクロロメタン（８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、４０当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間の撹拌後、数滴のメタノールを加えた。一晩撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（７２ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０３０７】
中間体Ｐ２３：（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン
ステップＡ：メチル  メチル−Ｄ−プロリネート
【化１０１】
2021534148.tif 000108
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１．１ｇ、０．０１２当量、１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中Ｄ−プロリン（１０．０ｇ、１当量、８６．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％）（７．５ｍＬ，１当量、８６．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２バール水素下で、一晩撹拌した。その後、混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を塩化チオニル（１１．４ｇ、６．９７ｍＬ、１．１当量、９５．５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩環流させた。反応混合物を蒸発乾固させ、低温の１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させて、標記化合物（１２．４ｇ、１００％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｔ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｑ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １４４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３０８】
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０２】
2021534148.tif 000109
メチル  メチル−Ｄ−プロリネート（５．５ｇ、１当量、３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３３重量％）中のメチルアミン（２００ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。回転蒸発により揮発物を除去して、標記化合物（５．５ｇ、１００％）を、静置時に結晶化する透明油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｂｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３０９】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン
【化１０３】
2021534148.tif 000110
（Ｒ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド（５．５０ｇ、１当量、３８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２．２０ｇ、１．５当量、５８．０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を一晩還流した。混合物を０℃に冷却し、水（４．１８ｇ、４．１８ｍＬ，６当量、２３２ｍｍｏｌ）を滴加し、３３％のＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温に到達させ、１時間撹拌し、濾過した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させて、標記化合物（５．０ｇ、１００％）を透明液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｂｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３１０】
中間体Ｐ２４：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミド
【化１０４】
2021534148.tif 000111
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中ジメチルアミノスルホンアミド（９９３ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．９５４ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。その後、炭酸ジフェニル（１．８８５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５日間攪拌した。沈殿物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄した。得られた固体を減圧下（５０℃）で乾燥して、粗製の標記化合物（１．４５ｇ、６７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１１】
中間体Ｐ２５：（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン
【化１０５】
2021534148.tif 000112
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（中間体Ｐ２３）に対して記載されたように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ）および１．７６−１．６０（ｍ，３Ｈ）．１ｘＮＨが欠落している。
【０３１２】
中間体Ｐ２６：１−メチル−３−［メチル（スルファモイル）アミノ］ピロリジン
【化１０６】
2021534148.tif 000113
１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）中Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（４ｇ、３５．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸ジアミド（４．０４ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。反応混合物を９０℃に加熱しＮ２下で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、２０：１〜５：１）で精製して、標記化合物（３．５ｇ、４３％収率、ＬＣＭＳで８３％純度）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６５（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ）および１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３１３】
調製実施例
実施例１：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア
【化１０７】
2021534148.tif 000114
ＤＣＭ（５ｍＬ）中クロロスルホニルイソシアネート（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ２；１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分かけて室温に到達させた。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９ｍｇ；５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ  ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ）および１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５８（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３１４】
実施例２：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア
【化１０８】
2021534148.tif 000115
クロロスルホニルイソシアネート（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ２；１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（ラセミ中間体Ｐ２３；１０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア（実施例１）に対する記載のように調製して、標記化合物（２ｍｇ；１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）および１．６０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３１５】
実施例３：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア
【化１０９】
2021534148.tif 000116
クロロスルホニルイソシアネート（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ１；１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア（実施例１）に対する記載のように調製して、標記化合物（１２ｍｇ；１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，８Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ）および１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３１６】
実施例４：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア
【化１１０】
2021534148.tif 000117
クロロスルホニルイソシアネート（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ１；１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（ラセミ中間体Ｐ２３；１３９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア（実施例１）に対する記載のように調製して、標記化合物（２３ｍｇ；１２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，７Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）および１．６２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４９０（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３１７】
実施例５：（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミド
【化１１１】
2021534148.tif 000118
（１Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・二臭化水素酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％）（１５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１時間還流した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ＤＡＢＣＯ（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。
一方、ＤＣＭ（５ｍＬ）中クロロスルホニルイソシアネート（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ１；６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌した。
両方のＤＣＭ混合物を合わせ、１時間後に室温に到達させた。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４ｍｇ；５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），および１．６４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４７４（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３１８】
実施例６：３−メチル−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１１２】
2021534148.tif 000119
ＴＨＦ（３ｍＬ）中［（２−ジメチルアミノ）エチル］（メチル）スルファモイルアミン（５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−ｓ−インダセン（中間体Ａ３）（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、精製綿を通して濾過し、続いて、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に供して（「実験方法」を参照）、標記化合物（８４ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，１１Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３１９】
実施例７：３−メチル−（（２−メトキシエチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１１３】
2021534148.tif 000120
［（２−メトキシエチル）（メチル）スルファモイル］アミン（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−イソシアナト−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（中間体Ａ３）（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使って、３−メチル−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例６）に対して記載のように調製して、標記化合物（８０ｍｇ；７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３６６（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２０】
実施例８：３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア
【化１１４】
2021534148.tif 000121
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温に暖めている間、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を、精製綿を通して濾過し、続いて、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に供して（「実験方法」を参照）、標記化合物（１２ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３６５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２１】
実施例９：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−スルホンアミド、カリウム塩
【化１１５】
2021534148.tif 000122
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｑ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｐ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２２】
実施例１０：３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１１６】
2021534148.tif 000123
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１−ベンジル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１０ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２３】
実施例１１：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１１７】
2021534148.tif 000124
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１１ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２４】
実施例１２：３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−イソブチルスルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１１８】
2021534148.tif 000125
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１−イソブチル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（７ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１４Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４２１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２５】
実施例１３：３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−フェネチルスルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１１９】
2021534148.tif 000126
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−フェネチルエタン−１，２−ジアミン（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２４ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ）２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２６】
実施例１４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−スルホンアミド、カリウム塩
【化１２０】
2021534148.tif 000127
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（０．８ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２７】
実施例１５：３−（Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１２１】
2021534148.tif 000128
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１８ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２８】
実施例１６：３−（Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１２２】
2021534148.tif 000129
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（６ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ）２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３２９】
実施例１７：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−スルホンアミド、カリウム塩
【化１２３】
2021534148.tif 000130
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（１７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１６ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３０】
実施例１８：３−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−エチルスルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１２４】
2021534148.tif 000131
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリエチルエタン−１，２−ジアミン（１４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４２１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３１】
実施例１９：３−（Ｎ−（１−エチルピペラジン−３−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１２５】
2021534148.tif 000132
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−エチルピペリジン−３−アミン（１２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（４ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３２】
実施例２０：３−（Ｎ−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１２６】
2021534148.tif 000133
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミン（１２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（８ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１４Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３３】
実施例２１：４−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ピペラジン−１−スルホンアミド
【化１２７】
2021534148.tif 000134
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中１−エチルピペラジン（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、完全に変換した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（４０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．３７（ｍ，９Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．００（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３４】
実施例２２：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１２８】
2021534148.tif 000135
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１８ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３５】
実施例２３：３−（Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１２９】
2021534148.tif 000136
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン・二臭化水素酸塩（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（８ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３６】
実施例２４：３−（Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１３０】
2021534148.tif 000137
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および５−アミノインドリン−２−オン（１４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（３１ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，４Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４２５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３７】
実施例２５：３−（Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１３１】
2021534148.tif 000138
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（１１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（４ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３８】
実施例２６：３−（（Ｎ−（２−イソプロピル））エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア
【化１３２】
2021534148.tif 000139
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中１−イソプロピルイミダゾリジン（中間体Ｐ１３）（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、完全に変換した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（２ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．７１（ｍ，８Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３３９】
実施例２７：３−（Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１３３】
2021534148.tif 000140
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（Ｎ１、Ｎ１、Ｎ２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（中間体Ｐ１）（１４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１７Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４０】
実施例２８：３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）エチル））スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１３４】
2021534148.tif 000141
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジイソプロピルエタン−１，２−ジアミン（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｄ，１２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４２１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４１】
実施例２９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−スルホンアミド、カリウム塩
【化１３５】
2021534148.tif 000142
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ７）（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（５ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ，８Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４３１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４２】
実施例３０：３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１３６】
2021534148.tif 000143
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ２，Ｎ２−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１４ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，９Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４３】
実施例３１：３−（Ｎ−（（１−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１３７】
2021534148.tif 000144
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（１−メチルアゼチジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（８ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，９Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４４】
実施例３２：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル））スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１３８】
2021534148.tif 000145
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１、Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１２ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．００（ｔ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３６５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４５】
実施例３３：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルホンアミド）
【化１３９】
2021534148.tif 000146
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩（中間体Ｐ１０）（８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、続けて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（５ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７１（ｍ，８Ｈ），２．６９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４−１．９３（ｍ，１０Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４４５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４６】
実施例３４：３−（Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１４０】
2021534148.tif 000147
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−メチルアゼチジン−３−アミン（８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１６ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３６３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４７】
実施例３５：３−（Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１４１】
2021534148.tif 000148
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（アゼチジン−１−イル）エタン−１−アミン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１９ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，９Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４８】
実施例３６：３−（Ｎ−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１４２】
2021534148.tif 000149
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３４９】
実施例３７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホンアミド、カリウム塩
【化１４３】
2021534148.tif 000150
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ３）（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１ｍｇ、０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｂｓ，２Ｈ），２．９２−２．６２（ｍ，１０Ｈ），２．４０（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５０】
実施例３８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホンアミド、カリウム塩
【化１４４】
2021534148.tif 000151
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ５）（７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（４ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．５６（ｍ，１３Ｈ），２．０５（ｐ，６Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４３１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５１】
実施例３９：３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−エチルスルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１４５】
2021534148.tif 000152
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１−エチル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５２】
実施例４０：３−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１４６】
2021534148.tif 000153
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１０ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５３】
実施例４１：Ｎ−（２−（（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、カリウム塩
【化１４７】
2021534148.tif 000154
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（７ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｍ，７Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５４】
実施例４２：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−スルホンアミド、カリウム塩
【化１４８】
2021534148.tif 000155
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−２−イル）メタンアミン（１４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１１ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｔ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５５】
実施例４３：（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミド、カリウム塩
【化１４９】
2021534148.tif 000156
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（１Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・二臭化水素酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（４０％）（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間環流した。室温に冷却後、ＤＡＢＣＯ（１００ｍｇ、８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｇ、０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を、精製綿を通して濾過し、続いて、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に供して（「実験方法」を参照）、標記化合物（２１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５６】
実施例４４：３−（Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル））スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１５０】
2021534148.tif 000157
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（３８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５７】
実施例４５：３−（Ｎ−（２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エチル））スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１５１】
2021534148.tif 000158
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（３−（ブタ−３−イン−１−イル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）エタン−１−アミン（１１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ，１Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１４（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５８】
実施例４６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−スルホンアミド、カリウム塩
【化１５２】
2021534148.tif 000159
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１，３’−ビアゼチジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＡＢＣＯ（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（９ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１６Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３５９】
実施例４７：３−（Ｎ−（（１−エチルアゼチジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１５３】
2021534148.tif 000160
溶媒の除去の前にカリウムｔ−ブトキシド（１．０当量）添加したことを除いて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１２７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、純度８０％）および（１−エチルアゼチジン−２−イル）メタンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅから市販；３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使い、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製した。これにより、標記化合物を白色固体のカリウム塩（９ｍｇ、７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，８Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），２．０２（ｐ，４Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６０】
実施例４８：３−（Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１５４】
2021534148.tif 000161
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６１】
実施例４９：３−（３−（（ジエチルアミノ）ピロリジン）−１−スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１５５】
2021534148.tif 000162
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチピロリジン−３−アミン（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２１ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｑ，４Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｔ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６２】
実施例５０：３−（Ｎ−（（１−イソプロピルアゼチジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１５６】
2021534148.tif 000163
トリエチルアミン（３．０当量）を反応混合物に添加したことを除き、および溶媒の除去の前にカリウムｔ−ブトキシド（３．０当量）添加したことを除き、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および（１−イソプロピルアゼチジン−２−イル）メタンアミン・二塩酸塩（中間体Ｐ２）（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使い、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製した。これにより、標記化合物を白色固体のカリウム塩（３４ｍｇ、２１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｑ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，８Ｈ），２．４３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｐ，４Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６３】
実施例５１：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−（ジエチルアミノ）エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１５７】
2021534148.tif 000164
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１４ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），３．１０（ｔ，４Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７１（ｓ，１２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４３６（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６４】
実施例５２：３−（Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１５８】
2021534148.tif 000165
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−３−アミン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１６ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６５】
実施例５３：３−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１５９】
2021534148.tif 000166
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（３ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），３．１９（ｑ，４Ｈ），２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６６】
実施例５４：３−（（Ｎ−（４−ヒドロキシブチル））スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１６０】
2021534148.tif 000167
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−アミノブタン−１−オール（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１５ｇ、０．２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（３３ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｔ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１０Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３６６（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６７】
実施例５５：３−（（Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル））スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１６１】
2021534148.tif 000168
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｇ、０．２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１９ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７４（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３６８】
実施例５６：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−スルホンアミド）
【化１６２】
2021534148.tif 000169
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩（中間体Ｐ９）（７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ）を加え、続いて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（１４ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９９（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，９Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８８（ｍ，１１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３６９】
実施例５７：３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１６３】
2021534148.tif 000170
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｎ２，Ｎ２，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を、精製綿を通して濾過し、続いて、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に供し（「実験方法」を参照）、標記化合物（１１ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７０】
実施例５８：３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１６４】
2021534148.tif 000171
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（３−フェニルプロピル）エタン−１，２−ジアミン（２０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１６ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１４Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４８３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７１】
実施例５９：３−（Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１６５】
2021534148.tif 000172
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（１１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１４ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７２】
実施例６０：３−（Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１６６】
2021534148.tif 000173
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＡＢＣＯ（１０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（６ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７３】
実施例６１：８−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−スルホンアミド、カリウム塩
【化１６７】
2021534148.tif 000174
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ６）（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（０．９ｍｇ、０．５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７４】
実施例６２：３−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホンアミド、カリウム塩
【化１６８】
2021534148.tif 000175
０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ４）（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、懸濁液を５０℃に加熱した。１．５時間の加熱後、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間加熱後、反応混合物を０℃に冷却した後、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、カリウムｔ−ブトキシド（１８９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を、精製綿を通して濾過し、続いて、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製に供して（「実験方法」を参照）、標記化合物（０．５ｍｇ、０．４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７５】
実施例６３：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルホンアミド）
【化１６９】
2021534148.tif 000176
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩（中間体Ｐ１７）（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２１ｇ、０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．２２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（３ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．８１（ｍ，１１Ｈ），１．４９−１．２１（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４４６（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７６】
実施例６４：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホンアミド
【化１７０】
2021534148.tif 000177
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩（中間体Ｐ１５）（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１８ｇ、０．２５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（７ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，５Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，９Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３７７】
実施例６５：３−（Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１７１】
2021534148.tif 000178
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１ｇ、０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１６ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０２（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７８】
実施例６６：３−（（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１７２】
2021534148.tif 000179
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍｇ、１００ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（３６ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３７９】
実施例６７：（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミド、カリウム塩
【化１７３】
2021534148.tif 000180
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（１１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍｇ、１００ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３８０】
実施例６８：３−（Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１７４】
2021534148.tif 000181
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イル）メタンアミン・二塩酸塩（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２７ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１０Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３８１】
実施例６９：３−（Ｎ−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１７５】
2021534148.tif 000182
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１２ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３８２】
実施例７０：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−（ピロリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホンアミド
【化１７６】
2021534148.tif 000183
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン・塩酸塩（中間体Ｐ１４）（１１２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５７ｍｇ、０．２１６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１６３ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（１３ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９２（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，９Ｈ），２．６０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３８３】
実施例７１：３−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１７７】
2021534148.tif 000184
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）エタン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１６ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３８４】
実施例７２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−［１，３’−ビピロリジン］−１’−スルホンアミド、カリウム塩
【化１７８】
2021534148.tif 000185
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１，３−ビピロリジン（１４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（３９ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３８５】
実施例７３：３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−スルホンアミド、カリウム塩
【化１７９】
2021534148.tif 000186
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−（アゼチジン−１−イル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（０．９ｍｇ、０．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３８６】
実施例７４：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルホンアミド）
【化１８０】
2021534148.tif 000187
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩（中間体Ｐ１８）（７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｇ、０．２０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、続けて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（２ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．７４（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，７Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３８７】
実施例７５：８−シクロプロピル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−スルホンアミド、カリウム塩
【化１８１】
2021534148.tif 000188
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（２２２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および８−シクロプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン・二塩酸塩（中間体Ｐ８）（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２．１ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，８Ｈ），２．１４−１．９５（ｍ，７Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），０．５５−０．３７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３８８】
実施例７６：３−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１８２】
2021534148.tif 000189
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・二臭化水素酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使って、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミド、カリウム塩（実施例４３）に対する記載のように調製して、標記化合物（１２ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３８９】
実施例７７：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホンアミド
【化１８３】
2021534148.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体Ｐ１２）（０．２３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｎ塩酸溶液に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗製混合物（０．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２７ｇ、０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．２８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（２４ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，７Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０３９０】
実施例７８：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホンアミド
【化１８４】
2021534148.tif 000191
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩（中間体Ｐ１１）（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３２ｇ、０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（１７ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．６７（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１２（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４５９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９１】
実施例７９：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホンアミド
【化１８５】
2021534148.tif 000192
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン・塩酸塩（中間体Ｐ１６）（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１５ｇ、０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。逆相カラムクロマトグラフィーによる精製により（「実験方法」を参照）、標記化合物（１７ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７６（ｍ，１１Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，７Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４３１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９２】
実施例８０：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１８６】
2021534148.tif 000193
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（ラセミ中間体Ｐ２３）（１２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（９ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１５Ｈ），２．０３（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９３】
実施例８１：３−（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル−−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１８７】
2021534148.tif 000194
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２６ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１０Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｔ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９４】
実施例８２：２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−スルホンアミド、カリウム塩
【化１８８】
2021534148.tif 000195
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イル）メタンアミン（１２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２６ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１４Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，９Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９５】
実施例８３：３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−イソプロピルスルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩。
【化１８９】
2021534148.tif 000196
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１−イソプロピル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（９ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１４Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９６】
実施例８４：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１９０】
2021534148.tif 000197
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）メタンアミン（１１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９７】
実施例８５：６−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−スルホンアミド
【化１９１】
2021534148.tif 000198
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・二塩酸塩（中間体Ｐ２０）（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（０．９ｍｇ、０．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１０Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９８】
実施例８６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−スルホンアミド
【化１９２】
2021534148.tif 000199
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・二塩酸塩（中間体Ｐ１９）（５９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（３ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０３９９】
実施例８７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−６−イソプロピル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−スルホンアミド、カリウム塩
【化１９３】
2021534148.tif 000200
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、６−イソプロピル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・二塩酸塩（中間体Ｐ２１）（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）（１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使って、（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミド、カリウム塩（実施例４３）に対する記載のように調製して、標記化合物（１ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４００】
実施例８８：３−（（Ｓ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１９４】
2021534148.tif 000201
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（４ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４０１】
実施例８９：３−（（Ｒ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化１９５】
2021534148.tif 000202
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１１ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４０２】
実施例９０：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−スルホンアミド、カリウム塩
【化１９６】
2021534148.tif 000203
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，４−ジアゼパン（１１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１３ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３９１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４０３】
実施例９１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−６−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−スルホンアミド、カリウム塩
【化１９７】
2021534148.tif 000204
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および６−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（４ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４０４】
実施例９２：（１Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−スルホンアミド、カリウム塩。
【化１９８】
2021534148.tif 000205
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，５Ｓ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＡＢＣＯ（１２４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（２２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ０，２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４０５】
実施例９３：（１Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−スルホンアミド、カリウム塩
【化１９９】
2021534148.tif 000206
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＡＢＣＯ（１２４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４０６】
実施例９４：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホンアミド、カリウム塩
【化２００】
2021534148.tif 000207
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１．３ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４０７】
実施例９５：３−（（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化２０１】
2021534148.tif 000208
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（中間体Ｐ２３）（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（６ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４０８】
実施例９６：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−スルホンアミド、カリウム塩、
【化２０２】
2021534148.tif 000209
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と共に使って、３−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、カリウム塩（実施例５７）に対する記載のように調製して、標記化合物（１４ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１０Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４０９】
実施例９７：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化２０３】
2021534148.tif 000210
クロロスルホニルイソシアネート（８１．７ｍｇ、１当量、０．５８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１００ｍｇ、１当量、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、１．２４当量、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、１当量、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけて室温に到達させた。懸濁液を乾固近くまで留去し、逆相カラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物（３２ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１０Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４１０】
実施例９８：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化２０４】
2021534148.tif 000211
クロロスルホニルイソシアネート（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と共に使って、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド（実施例９７）に対する記載のように調製して、標記化合物（８ｍｇ；６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１０Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４１７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４１１】
実施例９９：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルホンアミド
【化２０５】
2021534148.tif 000212
クロロスルホニルイソシアネート（８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（１４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と共に使って、Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド（実施例９７）に対する記載のように調製して、標記化合物（４ｍｇ、２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４１２】
実施例１００：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−スルホンアミド
【化２０６】
2021534148.tif 000213
クロロスルホニルイソシアネート（８１．７ｍｇ、１当量、０．５８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（１００ｍｇ、１当量、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１２９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で前処理された６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン・塩酸塩（中間体Ｐ２２）（１００ｍｇ、１．１５当量、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけて室温に到達させた。懸濁液を乾固近くまで留去し、逆相カラムクロマトグラフィーに供して、標記化合物（２ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１５Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４１３】
実施例１０１〜１０８の化合物は、上におよび下に概要を示したものに類似の方法で合成された。
【表１】
2021534148.tif 000214
2021534148.tif 000215
2021534148.tif 000216
【０４１４】
実施例１０９：１−（５−イソプロピル−２−メチル−３−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル）−３−（メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）ウレア
ステップＡ：（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）アミド
【化２０７】
2021534148.tif 000217
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、２当量）および１−メチル−３−［メチル（スルファモイル）アミノ］ピロリジン（中間体Ｐ２６）（０．２９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２０℃で３０分間撹拌した。次に、炭酸ジフェニル（３５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物（理論量：０．５３ｇ、粗製）を次のステップに直接使用した。
【０４１５】
ステップＢ：１−（５−イソプロピル−２−メチル−３−（４−ピリジル）イミダゾール−４−イル）−３−（メチル−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）ウレア
【化２０８】
2021534148.tif 000218
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中４−イソプロピル−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（中間体Ａ８）（０．２ｇ、７９１．３２μｍｏｌ、１当量、ＨＣＬ塩）の混合物に、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）アミド（ステップＡの反応混合物）の溶液を加えた。得られた混合物を７０℃に加熱し、Ｎ２下で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）で精製後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１％−１５％、１０分）でさらに精製して、標記化合物（２５．１３ｍｇ、２つのステップの通算で７％の収率、ＬＣＭＳによる１００％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−２．９２（ｍ，５Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．２ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４１６】
実施例１１０：（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化２０９】
2021534148.tif 000219
ＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミンおよびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加したこと、および１時間かけて反応物を室温に到達させたことを除き、クロロスルホニルイソシアネート（１０９μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ２）（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．１９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア（実施例１）に対する記載のように調製した。その後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をテトラヒドロフランに懸濁させた後、カリウムｔ−ブトキシド（２８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１５分間超音波処理した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｐ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｔ，５Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄｑ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４１７】
実施例１１１：（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア、カリウム塩
【化２１０】
2021534148.tif 000220
ＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミンおよびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加したこと、および１時間かけて反応物を室温に到達させたことを除き、クロロスルホニルイソシアネート（１０９μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ２）（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．１９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を使って、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）−１−（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ウレア（実施例１）に対する記載のように調製した。その後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をテトラヒドロフランに懸濁させた後、カリウムｔ−ブトキシド（２８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５５ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｐ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．７９（ｍ，８Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｐ，３Ｈ），１．９１（ｄｑ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４１８】
実施例１１２：（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）（（１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）アミド、カリウム塩
【化２１１】
2021534148.tif 000221
１，２，３，５−テトラヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（中間体Ａ５；５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に溶解した。混合物をブライン含有氷浴中で冷却した。次に、クロロスルホニルイソシアネート（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。氷上で１０分撹拌後、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（中間体Ｐ２３；１６９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を滴加した。さらなる１５分の氷上での撹拌後、カリウムｔ−ブトキシド（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗製生成物をメタノールに溶解し、アセトニトリルおよび水を溶出液として用いて逆相精製に供した。生成物を含む画分を合わせて、凍結乾燥した。得られた黄色がかった固体を分取ＬＣ−ＭＳ精製に供した。生成物画分を凍結乾燥して、標記化合物（３３ｍｇ、２６％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８１（ｍ，１０Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４１９】
実施例１１３：Ｎ−（（６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化２１２】
2021534148.tif 000222
６−メチル−５−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ６；５８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミド（中間体Ｐ２４；４７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を６０℃で１時間攪拌した後、室温に冷却し、７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩基性分取ＨＰＬＣ（水中の１０−４０％ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物（１７ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，７Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）．１個の交換可能なプロトンが観察されなかった。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４８６．３（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）．
【０４２０】
実施例１１４：Ｎ−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）カルバモイル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミド
【化２１３】
2021534148.tif 000223
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−アミン（中間体Ａ７；３８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−カルボニル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミド（中間体Ｐ２４；４１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗製物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、濾過し、塩基性分取ＨＰＬＣ（水中の２０−５０％ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物（１７ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，５Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４２１】
実施例１１５：３−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、ナトリウム塩
ステップＡ：３−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア
【化２１４】
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ＴＨＦ（４ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（中間体Ｐ２５）（１．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロリド（中間体Ａ４）（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１５０ｍｍｘ２５ｍｍｘ５μｍ；移動相［Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ］；Ｂ％：１９％−４９％、１０分）で精製し、標記化合物（３３ｍｇ、５％収率、ＨＰＬＣによる９８．８％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ  ２．１３−１．９４（ｍ，７Ｈ）．２ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４２２】
ステップＢ：３−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア、ナトリウム塩
【化２１５】
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）スルファモイル）−１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）ウレア（３０ｍｇ、７３．７９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（７ｍｇ、７３．７９μｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。反応混合物を５℃で３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物（２０．９２ｍｇ、６５％収率、ＨＰＬＣで９８．１％純度）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８７（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，１１Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，５Ｈ）ａｎｄ  １．７７−１．６７（ｍ，３Ｈ）．１ｘＮＨが欠落している。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．４（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【０４２３】
実施例−生物学的試験
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞のパイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の顕在化において重要な部分を担うことは、十分に確立されている（Ｙａｎ−ｇａｎｇ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｗｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８−９１０；Ａｌｅｘ  Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（５），１６９１−１７１０；Ｅｍａ  Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５−２７；Ｚｈｅｎ  Ｘｉｅ  ＆  Ｇａｎｇ  Ｚｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０−６５；Ｍａｔｔｉａ  Ｃｏｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（２４），１０３６６−１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ６４４）。そのため、ＮＬＲＰ３の阻害剤が、パイロトーシス、ならびに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）放出を阻止することが予測される。
【０４２４】
ＴＨＰ−１細胞：培養および調製
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＴＩＢ−２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｆ０８０４）中の１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ４３３３）を補充したＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１８３５）で生育させた。細胞を規定通りに継代し、培養飽和密度（約１０６細胞／ｍｌ）まで生育させた。実験当日に、ＴＨＰ−１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）に再懸濁した。その後、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ８１５４）によりチェックした。適切な希釈を行なって、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。４０μｌの最終調製物を、９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このように調製したプレートを、化合物スクリーニングに用いた。
【０４２５】
ＴＨＰ−１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングのために、以下の段階的アッセイ法に従った。
１．ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ不含）４０μｌ中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ−１細胞を、ｐｏｌｙ−Ｄ−リシンをコーティングした９６ウェルの黒色壁・透明底の細胞培養プレート（ＶＷＲ  ＃７３４−０３１７）に播種する（２５，０００細胞／ウェル）
２．５μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビークル（ＤＭＳＯ  ０．１％ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３．３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．５μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ７１４３）（ＦＡＣ  ５μＭ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００ｘｇで３分間遠心分離し、上清を除去する
７．その後、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｒ７０１７）（ＦＢＳ不含のＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ  １００μＭレサズリン）を添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でさらに１〜２時間インキュベートする
８．プレートをＥｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍのＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで読み取る
９．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤ｖｓ反応−可変傾斜４パラメーター）
【表２】
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実施したパイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ  ＩＣ５０として下の表２にまとめる。
【０４２６】
ヒト全血ＩＬ−１β放出アッセイ
全身送達では、化合物が血流内に存在する際にＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。この理由のため、ヒト全血中のいくつかの化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を、以下のプロトコルに従って調査した。
Ｌｉ−ヘパリンチューブ中のヒト全血を、志願者ドナーパネルの健康なドナーから取得した。
１．１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する全血８０μｌを９６ウェルの透明底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３５８５）に播種する
２．１０μｌの化合物（１０μＭを最高用量とする８点ハーフログ希釈）またはビークル（ＤＭＳＯ  ０．１％ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３．３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする
４．１０μｌのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ７１４３）（１０μＭ  ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する
５．３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする
６．インキュベーション期間の終了時に、プレートを３００ｘｇで５分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清２０μｌを取り出し、ＩＬ−１β分析用の９６ウェルｖ底プレートに添加する（注：上清を含有するこれらのプレートは、−８０℃で貯蔵して後日、分析できる）
７．ＩＬ−１βを、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＡｌｐｈａＬｉｓａ  ＩＬ−１  Ｋｉｔ  ＡＬ２２０Ｆ−５０００）に従って測定した
８．ＩＣ５０データを非線形回帰式にあてはめる（ｌｏｇ阻害剤ｖｓ反応−可変傾斜４パラメーター）
ヒト全血アッセイの結果を、ＨＷＢ  ＩＣ５０として下表２にまとめる。
【表３】
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【０４２７】
ＰＫプロトコル
薬物動態パラメーターを、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，ＵＫ、２５０〜３５０ｇ；またはＶｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ，７〜９週齢）で測定した。動物を、試験中は個別に収容し、１２時間の明暗周期の下で維持した。
静脈内投与では、化合物を２ｍＬ／ｋｇ投与量での水またはＤＭＳＯ：ＰＢＳ［１０：９０］中の溶液として処方し、尾静脈または頸静脈を介して投与した。経口投与では、化合物を５ｍＬ／ｋｇ投与量での水中の０．５％ｗ／ｖメチルセルロース中溶液として処方し、経口投与した。
一連の血液試料（約１２０〜３００μＬ）を、各動物から投与後の８つの時点（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間）のそれぞれ、または投与後の１２の時点（０．０３、０．１、０．１７、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間）のそれぞれ、または投与前および投与後の９つの時点（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間）のそれぞれで採取した。試料を、血漿生成のために最長３０分間氷上に保持した後、遠心分離（１０，０００ｒｐｍ（８，３８５ｇ）で３分間；または５，６９６ｒｐｍ（３，０００ｇ）で１５分間）した。血漿を、生体分析の前にドライアイス上で凍結させた。ＰＫパラメーターを、ＤｏｔｍａｔｉｃｓまたはＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウエアを用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータから作成した。
【表４】
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【表５】
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【０４２８】
表２に表された結果から明らかなように、本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術の化合物に対する構造的差異にも関わらず、パイロトーシスアッセイおよびヒト全血アッセイにおいて高レベルのＮＬＲＰ３阻害活性を示す。
表３および４に示された結果から明らかなように、本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して、有利な薬物動態性、例えば半減期Ｔ１／２、曲線下面積ＡＵＣ、クリアランスＣｌおよび／または生物学的利用度を示す。
本発明が例示の目的のみで上に記されているに過ぎないことは、理解されよう。実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲のみにより定められる本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な修正および実施形態を実施することが可能である。
【国際調査報告】
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