(57)【要約】本発明は、ガラニン様ペプチド(ＧＡＬＰ)ＲＮＡのスプライシング変異体から由来してガラニンと類似なアミノ酸序列を有するアラリン(Alarin)の新しい用途としてアラリンの尿毒症治療剤としての用途に関するものであり、本発明の尿毒症治療剤はアラリン(Alarin)を主成分で含む。
2021500408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アラリン(Alarin)を主成分で含むことを特徴とする尿毒症治療剤。
【請求項２】
前記アラリン(Alarin)は下記アミノ酸序列を有する人間来由アラリントリフルオロアセテート塩(trifluoroacetate salt)であることを特徴とする請求項１に記載の尿毒症治療剤:
H-Ala-Pro-Ala-His-Arg-Ser-Ser-Thr-Phe-Pro-Lys-Trp-Val-Thr-Lys-Thr-Glu-Arg-Gly-Arg-Gln-Pro-Leu-Arg-Ser-OH-トリフルオロアセテート塩。
【請求項３】
前記アラリン(Alarin)は分子量２８９４．２９で、次の分子式を有するものであることを特徴とする請求項１に記載の尿毒症治療剤:
C１２７H２０６N４３O３８
【請求項４】
前記尿毒症治療剤はアラリン(Alarin)０．５mg乃至１０mgを大人６０kg基準に投与されるように剤形化されたものであることを特徴とする請求項１に記載の尿毒症治療剤。
【請求項５】
前記剤形は注射剤であることを特徴とする請求項４に記載の尿毒症治療剤。
【請求項６】
前記剤形は皮下筋肉注射によって投入されるものであることを特徴とする請求項４に記載の尿毒症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、アラリンを主成分とする尿毒症治療剤に関するものものであり、より詳しくは、ガラニン様ペプチド(ＧＡＬＰ)ＲＮＡのスプライシング変異体から由来してガラニンと類似なアミノ酸序列を有するアラリン(Alarin)の新しい用途としてアラリンの尿毒症治療剤としての用途に関するものである。
【０００２】
〔背景技術〕
医療技術の発達にもかかわらず複数の疾病に対してはいまだに効果的な治療方法が提供されることができないが、このような難治疾患としては尿毒症もその例になることができる。尿毒症とは、血液中に蓄積された小便の有害成分によって惹起される各種臓器、組織の機能発現異常から生じる多様な臨床症状を示す症侯群を指称するものであり、基礎疾患が何であっても腎臓機能の破綻によって小便を体外に排出することができなくなれば症状が発現される。尿毒症の臨床症状は例えば、食慾不振、悪心、嘔吐、口臭、口内炎、膓炎などの消化器系異常、無欲、無関心、記銘力低下、憂鬱状態、鏡面、コマなどの神経系異常、貧血、赤血球造血障害、高血圧、虚血性心疾患、心膜炎、心筋炎などの循環器系異常、色素沈着、掻癢感、皮下出血などの肌異常などさまざまがあり、尿毒症は血液中に蓄積される尿毒物質によって惹起される。尿毒物質は多様であるが、例えば、メチルグアニジン、インドール化合物、マロンジアルデヒド、クレアチニン、β-アミノイソ酪酸、トランスケトラーゼ抑制物質、ポリアミン、尿素、フェノール類など数十種類以上と思われている。しかし、これら尿毒物質のうちでどの物質が尿毒症状の発症に本質的に関与しているかはまだ不明であり、また、尿毒症が単独物質のみに生ずることであるか、またはこれら複数の物質による複合作用であるかも判明されていないが、後者である可能性が大きいと報告されている。これらの事実は、薬品による尿毒症治療の困ることを如実に示している。その発症が何であっても、適切な手段によって尿毒物質を体外に排出するか、または血中尿毒物質の濃度を下げない限り、尿毒症患者は死に至る致命的な状況を迎えることがある。現在までは、尿毒症治療で有効になる治療法は腎臓移植、透析療法及び活性炭製剤療法を有することができるが、後者二つに共通される治療法の利点は、物理的手段によって未知の物質も含んで複数の尿毒物質を非特異的に除去または希釈することができる点である。
【０００３】
しかし、活性炭製剤は内服で利用されるが、活性炭製剤の作用メカニズムは消火器内で生成される多種、多様な尿毒物質の吸着、体外排出による。よって、活性炭製剤療法は内服剤と称するが、透析療法と同じく物理的な治療手段でも見做すことができる。活性炭製剤は治療効果が限定されていること以外に、服用する難しさ、便秘を誘発する傾向が強いというなどの問題点があって、あまり満足することができる治療法ではない。
【０００４】
一方、透析は一番有効な尿毒症の治療法になっているし、実際で、透析療法で尿毒物質を体外に排出すれば、たとえ腎臓機能が廃絶されていても、尿毒物質による患者の死は避けることができるという利点があるが、透析療法による余病が新しい問題になっているが、例えば長期透析による余病として貧血、腎性骨異栄養症、腎臓癌、心外膜炎、アルミニウム骨症、アミロイドーシス症、結晶性関節炎、多発性嚢胞腎などができる。また、透析施設に頻繁に通う患者の社会生活面での質的低下及び高い治療費用の発生など医療経済上の問題点も発生しているという問題点がある。
【０００５】
物理的方法によらないで薬物的に非蛋白性窒素を腸管内に移行させる「体内透析」と呼ばれる方法も報告されている。これは腎不全モデルラットに１５-ケト-１６-ハロゲン-プロスタグランディンE２類を投与すれば、その「エンテロプルリング作用(消化管内に水分を貯蔵させる作用)」によって血中の血清クレアチニン(Cre)及び血液尿素窒素(BUN)が水分と共に腸管に移行される現象である。しかし、エンテロプルリング作用は消化管内に水分を貯蔵させる作用であることであるので、不可欠に下痢を伴って報告者もこの点に対して言及している。さらに、いくら血中の血清Cre値やBUN値を低下させても、下痢による体力消耗、脱水の危険性を伴う本治療法を長期に渡って実施することは慢性腎不全患者に非常に大きい負担を与えることであり、現実的に許容されることができる治療法として認められ難い。
【０００６】
したがって、前記問題点を有しない尿毒症治療方法や尿毒症治療剤の創出が要求されているが、このような要求に応じたものとして単に大韓民国特許公開公報第１９８９-０００１５３５号(特許文献１)で尿毒症の治療に有用な薬学組成物という名称で、“塩基性α-アミノ酸と分枝鎖必須アミノ酸のα-ケト類似体のいくつかの塩の混合物を含む薬学組成物において、胃難溶性または胃橋溶性被覆錠剤の形態で提供されることを特徴とする薬学組成物”程度を開示しているだけである。
【０００７】
しかし、前記した特許文献１に開示された発明は、相変らず満足な尿毒症治療効果を提供し難いという問題点があって、その他の副作用を引き起こさなくて長期間使用することができながらも、尿毒症治療効果が優秀な治療剤に対する要求は相変らずである。
【０００８】
一方、ガラニン様ペプチド(ＧＡＬＰ)ＲＮＡのスプライシング変異体(splicevariant)から来由されたアラリン(Alarin)が生体内で生合成されて存在し、そして、遺伝工学的に合成されたが、これはAPAHRSSTFPKWVTKTERGRQPLRSのアミノ酸序列を有するペプチドである。このようなアラリンはＧＡＬＰと５個のアミノ酸だけ共有するため、ＧＡＬＰ特異的な収容体を活性化させることはできなくて、神経ペプチドは人間神経母細胞腫瘍の神経節細胞で発現されるものとして報告されて潜在的な腫瘍マーカーであることができる。このようなアラリンに対するより詳しい内容は、その内容全体が本発明に参照になる、国際特許公開番号WO/２００６/０９４９７３号(特許文献２)を参考することができる。
【０００９】
前記特許文献２では単にアラリンの神経性角膜炎、レチノール疾患、急性及び慢性炎症性及び自己免疫疾患、肥満または成長欠乏治療、創傷治癒、子宮筋腫、子宮内膜症、食欲不振治療剤としての使用を提案しているだけである。
【００１０】
したがって、本発明者は前記した従来の問題点を認識してこれを解決するために研究した結果、簡単に提供されることができるペプチドであるアラリンがシスプラチン(Cisplatin)誘導された尿毒症で優秀な改善効果を発揮しながらも、人体に存在するペプチドとして胃腸管障害、ガン障害、腎障害 、下痢などのように患者に負担を与える従来治療剤の副作用を引き起こさなくて長期間使用することができる治療剤で利用されることができるという点に着眼して尿毒症治療剤として使用されることができる実験結果を得て本発明を完成するようになった。
【００１１】
〔発明の開示〕
〔技術的課題〕
本発明は、前記のような従来尿毒症治療剤における諸般の問題点に対する背景を基礎としてこれら従来技術の問題点を解決するためのものをその主要目的とすることであり、詳しくは、簡単に提供されることができる治療剤物質として満足な尿毒症治療効果を提供しながらも、貧血、腎性骨異栄養症、心外膜炎、アルミニウム骨症、アミロイドーシス症、結晶性関節炎、多発性嚢胞腎、下痢などの副作用が生じないで、また治療による患者の社会生活面で質的低下及び高い治療費用の発生を引き起こさなくて長期間使用することができる尿毒症治療剤を提供するためのものである。
【００１２】
本発明の他の目的は、前記した特性を有する尿毒症治療剤をより容易に提供することができる方法を提供するためのものである。
【００１３】
本発明は、また前記した明確な目的以外にこのような目的及び本明細書の全般的な技術から当業者によって容易に導出されることができる他の目的を達成することをその目的とすることができる。
【００１４】
〔技術的解決方法〕
本発明者は、前記した従来の尿毒症治療における問題点を認識し、これを解決するために研究した結果、ＧＡＬＰと５個のアミノ酸だけ共有することで、神経ペプチドであるアラリンがシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症で優秀な改善効果を示す実験データを得たし、今後アラリンを主成分とした尿毒症治療剤を提供することができることを明かし、本発明の目的を達成することができた。
【００１５】
前記目的を達成するための本発明の尿毒症治療剤は、アラリン(Alarin)を主成分で含むことを特徴とする。
【００１６】
本発明の他の構成によれば、前記アラリン(Alarin)は、下記アミノ酸序列を有する人間来由のアラリントリフルオロアセテート塩(trifluoroacetate salt)であることを特徴とする:
H-Ala-Pro-Ala-His-Arg-Ser-Ser-Thr-Phe-Pro-Lys-Trp-Val-Thr-Lys-Thr-Glu-Arg-Gly-Arg-Gln-Pro-Leu-Arg-Ser-OH-トリフルオロアセテート塩。
【００１７】
本発明のまた他の構成によれば、前記アラリン(Alarin)は分子量２８９４．２９であり、次の分子式を有するものであることを特徴とする:
C１２７H２０６N４３O３８
本発明のまた他の構成によれば、前記本発明の尿毒症治療剤はアラリン(Alarin)０．５mg乃至１０mgを大人６０kg基準に投与されるように剤形化されたものであることを特徴とする。
【００１８】
本発明のまた他の構成によれば、前記剤形は注射剤であることを特徴とする。
【００１９】
本発明のまた他の構成によれば、前記剤形は皮下筋肉注射によって投入されるものであることを特徴とする。
【００２０】
〔有利な効果〕
本発明のアラリンを主成分とする尿毒症治療剤は生体内に存在して簡単に合成されることができるペプチドの一種であるアラリンを主成分とするので、簡単に提供されることができながら優秀な尿毒症治療効果を示しながらも貧血、腎性骨異栄養症、心外膜炎、アルミニウム骨症、アミロイドーシス症、結晶性関節炎、多発性嚢胞腎、下痢などの副作用が生じないで、また治療による患者の社会生活面で質的低下及び高い治療費用の発生を引き起こさなく、長期間使用することができる優秀な尿毒症治療剤を提供し、前記した従来の尿毒症治療に伴う問題点を解決する優秀な作用効果を提供する。
【００２１】
〔図面の簡単な説明〕
図１はミュゥアラァィン(Murine)来由のガラニン様ペプチド(ＧＡＬＰ)らの遺伝子スプライシング変異型を示したものである。
【００２２】
図２はミュゥアラァィン、レット、短いしっぽ猿及び人間から本発明の望ましい実施形態によるアラリンを得てこれらのアミノ酸序列を比べた結果を示す図である。
【００２３】
図３は本発明の実施例によってシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで対照群と本発明の治療剤を投与した群で血中ウレア窒素(blood urea nitrogen；BUN)の濃度を示すグラフである。
【００２４】
図４は本発明の実施例によってシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで対照群と本発明の治療剤を投与した群でクレアチン(creatinine；CRE)の濃度を示すグラフである。
【００２５】
図５は本発明の実施例によってシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで対照群と本発明の治療剤を投与した群で組織病理学的検査結果を示すグラフであり、ここで１点は皮質と大脳皮質間接合部との間に２５％未満の冠状怪死が発生したことで、２点は２５％乃至５０％の冠状怪死が発生したことで、３点は５０％乃至７５％の冠状怪死が発生したことで、４点は７５％超過の冠状怪死が発生したものである。
【００２６】
図６は本発明の実施例によってシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで対照群と本発明の治療剤を投与した群で組織病理学的検査結果の顕微鏡写真である。
【００２７】
〔発明の実施のための最善の形態〕
以下、本発明を望ましい実施形態を参考してより詳しく説明する。
【００２８】
本発明の望ましい実施形態による尿毒症治療剤はアラリン(Alarin)を主成分で含む。
本発明の他の望ましい実施形態によれば、本発明の尿毒症治療剤で使用されるアラリン(Alarin)は下記アミノ酸序列を有する人間来由アラリンであることができる:
Ala-Pro-Ala-His-Arg-Ser-Ser-Thr-Phe-Pro-Lys-Trp-Val-Thr-Lys-Thr-Glu-Arg-Gly-Arg-Gln-Pro-Leu-Arg-Ser-OH
本発明の他の望ましい実施形態によれば、本発明の尿毒症治療剤で使用されるアラリン(Alarin)は前記アミノ酸序列を有する人間来由アラリンの薬学的に許容される塩であることができる。
【００２９】
前記薬学的に許容される塩は、特定化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効果を保有して生物学的に、または他に有害ではない塩を意味する。本発明の化合物は充分に酸性であるか、または充分に塩基性であるか、または両方全部である作用基を有することができるし、したがって、任意の多い無機または有機塩基、及び無機及び有機酸と応じて薬学的に許容される塩を生成することができる。例示的な薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物と無機または有機酸または無機塩基との反応によって製造された塩、例えば、次を含んだ塩らが含まれる:トリフルオロアセテート、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ホスフェート、モノ−ハイドロゲンホスフェート、ダイハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、アセテート、プロピオネート、デカノエイト、カプリレート、アクリレート、ポメイト、イソブチレ-ト、カプロン酸塩、ヘブタノ−エイト、プロピオネート、シュウ酸塩、マレイン酸、コハク酸、スベレート、セバケート、フマレート、マリエイト、ブチン-１、４-ダイオライト、ヘキサン-１、６-ダイオライト、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ダイニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタルレート、スルホネート、ザイレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸、ラックテイト、γ-ヒドロキシブチレート、グリコレート、タルトレット、メタン-スルホネート、プロペインスルホネート、ナフタリン-１-スルホネート、ナフタリン-２-スルホネート及びマンデル酸。
【００３０】
本発明の他の望ましい実施形態によれば、本発明の尿毒症治療剤で使用されるアラリン(Alarin)は、特に下記アミノ酸序列を有する人間来由アラリントリフルオロアセテート塩(trifluoroacetatesalt)であることがある:
H-Ala-Pro-Ala-His-Arg-Ser-Ser-Thr-Phe-Pro-Lys-Trp-Val-Thr-Lys-Thr-Glu-Arg-Gly-Arg-Gln-Pro-Leu-Arg-Ser-OH-トリフルオロアセテート塩
本発明の他の望ましい実施形態によれば、前記アラリン(Alarin)は分子量２８９４．２９で、次の分子式を有する:
C１２７H２０６N４３O３８
本発明の他の望ましい実施形態によれば、前記アラリン(Alarin)は望ましくは、-２０±５℃で安定に保管されることができる。
【００３１】
本発明の他の望ましい実施形態によれば、前記本発明の尿毒症治療剤は尿毒症治療効果を提供するために体重６０kgの大人を基準でアラリン(Alarin)０．５mg乃至１０mgを投与することができる。望ましくは、本発明の尿毒症治療剤は尿毒症治療効果を提供するために体重６０kgの大人を基準でアラリン１．０mg乃至５．０mgを投与することができる。より望ましくは、本発明の尿毒症治療剤は尿毒症治療効果を提供するために体重６０kgの大人を基準でアラリン２．０mg乃至５．０mgを投与することができる。さらに望ましくは、本発明の尿毒症治療剤は尿毒症治療効果を提供するために体重６０kgの大人を基準でアラリン３．０mg乃至５．０mgを投与することができる。より望ましくは、本発明の尿毒症治療剤は尿毒症治療効果を提供するために体重６０kgの大人を基準でアラリン４．０mg乃至５．０mgを投与することができる。
【００３２】
本発明のまた他の望ましい実施形態によれば、前記本発明の尿毒症治療剤は尿毒症治療効果を提供するために体重６０kgの大人を基準でアラリン(Alarin)０．５mg乃至１０mg、望ましくは、１．０mg乃至５．０mg、さらに望ましくは、２．０mg乃至５．０mg、より望ましくは、３．０mg乃至５．０mg、そして一番望ましくは、４．０mg乃至５．０mgが投与されるようになる剤形で剤形化されることができる。
【００３３】
本発明のまた他の望ましい実施形態によれば、前記剤形は、特に、これに限定するものではないが、望ましくは注射剤になることができる。
【００３４】
本発明のまた他の望ましい実施形態によれば、前記剤形は、特に、これに限定するものではないが、望ましくは皮下筋肉注射によって投入されるものであることができる。
【００３５】
本発明のまた他の望ましい実施形態によれば、前記本発明の治療剤の剤形が注射剤になる場合、担体成分として溶媒、可溶化剤または乳濁化剤が利用され、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１、３-ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルが利用されることができる。
【００３６】
以下、本発明を望ましい実施例によってより詳しく説明するが、本発明がこれら実施例に限定されるものではないことは勿論である。
【００３７】
（実施例）
シスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症は、Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで試験物質の投与が尿毒症改善に及ぶ影響を評価した。ここで、G１は賦形剤投与正常対照群であり、G２は賦形剤投与誘発対照群であり、G３は試験物質を１０μg/１mL/ヘッド投与群であり、G４は試験物質２０μg/１mL/ヘッド投与群である。ここで、試験物質は本発明のアラリントリフルオロアセテート塩(Alarin(human) trifluoroacetate salt)である。シスプラチンは腹腔投与(ＩＰ)をしたし、試験物質の場合は静脈投与(IV)をした。
【００３８】
また、試験物質(G３-G４)の場合はシスプラチン投与後８時間目(Day ０)に単回投与したし、シスプラチン(G２-G４)の場合、試験物質投与８時間前(Day ０)に５mg/１０mL/kgの容量で単回投与した。
【００３９】
前記静脈投与は動物を補正枠に入れて固定し、２６ゲージ注射針が装着された注射器を利用して尾靜脈を通じて１mL/min以内の速度でゆっくり注入した。前記腹腔投与は動物を頸背部肌固定法で固定し、２６ゲージ注射針が装着された注射器を使って腹腔投与した。
【００４０】
試験物質投与日、誘発日及び剖検日(Day ７)に体重を測定した。その結果、剖検日に測定したすべての試験物質投与群の体重水準は正常対照群と有意な差を見せなかった。
【００４１】
また、試験物質の投与前、シスプラチン投与前及び剖検日にすべての生存動物の頚静脈で採血を実施して凝固活性剤が入っているチューブに注入し、略１５分間室温に放置して凝固させた後３，０００rpmで１０分間遠心分離して得た血清で血液生化学分析機(７１８０Hitachi、Japan)を利用して血中ウレア窒素(BUN)及びクレアチン(CRE)を検査した。血液生化学的検査結果は試験物質高容量投与群の場合誘発対照群に比べて有意に低いBUN及びCRE水準を示す。
【００４２】
最後に、剖検日に動物をエーテルに吸入痲酔し、動物を安楽死させた後、腎臓を摘出して１０％中性緩衝ホルマリン溶液に固定し、固定された組織は削正、脱水、パラフィン包埋及びヘマトキシリン&エオシン染め付けなどの組織処理過程を経って組織病理学的検査のための検体を製作した後、光学顕微鏡(Olympus BX５３、Japan)を利用して検鏡を実施した。組織病理学的検査結果は試験物質高容量投与群の病変水準は誘発対照群に比べて有意に低かった。
【００４３】
したがって、本試験条件下でシスチンを投与して尿毒症が誘発されたＳ−Ｄレットモデルで試験物質を１０μg/１mL/ヘッド及び２０μg/１mL/ヘッドの容量で単回投与した時、試験物質投与群で賦形剤対照群対比血液生化学的数値が改善される傾向が観察されたし、特に、試験物質２０μg/１mL/ヘッド投与群のBUN及びCRE水準は賦形剤対照群対比有意な差を示した。また、組織病理学的検査結果で容量相関性ある変化傾向を示し、病変水準の有意な変化を示した。よって、本発明のアラニン(alarin)はシスプラチン誘導尿毒症モデルで尿毒症の改善に効力を有するものとして判断される。
【００４４】
〔産業上利用可能性〕
前記のように構成される本発明のアラリンを主成分とする尿毒症治療剤は生体内に存在して簡単に合成されることができるペプチドの一種であるアラリンを主成分とするので、簡単に提供されることができながら優秀な尿毒症治療効果を示しながらも貧血、腎性骨異栄養症、心外膜炎、アルミニウム骨症、アミロイドーシス症、結晶性関節炎、多発性嚢胞腎、下痢などの副作用が生じないで、また治療による患者の社会生活面で質的低下及び高い治療費用の発生を引き起こさなく、長期間使用することができる優秀な尿毒症治療剤を提供し、前記した従来の尿毒症治療に伴う問題点を解決する優秀な作用効果を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１はミュゥアラァィン(Murine)来由のガラニン様ペプチド(ＧＡＬＰ)らの遺伝子スプライシング変異型を示したものである。
【図２】図２はミュゥアラァィン、レット、短いしっぽ猿及び人間から本発明の望ましい実施形態によるアラリンを得てこれらのアミノ酸序列を比べた結果を示す図である。
【図３】図３は本発明の実施例によってシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで対照群と本発明の治療剤を投与した群で血中ウレア窒素(blood urea nitrogen；BUN)の濃度を示すグラフである。
【図４】図４は本発明の実施例によってシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで対照群と本発明の治療剤を投与した群でクレアチン(creatinine；CRE)の濃度を示すグラフである。
【図５】図５は本発明の実施例によってシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで対照群と本発明の治療剤を投与した群で組織病理学的検査結果を示すグラフであり、ここで１点は皮質と大脳皮質間接合部との間に２５％未満の冠状怪死が発生したことで、２点は２５％乃至５０％の冠状怪死が発生したことで、３点は５０％乃至７５％の冠状怪死が発生したことで、４点は７５％超過の冠状怪死が発生したものである。
【図６】図６は本発明の実施例によってシスプラチン(Cisplatin)誘導尿毒症Ｓ−Ｄレット(Sprague-Dawleyrat)モデルで対照群と本発明の治療剤を投与した群で組織病理学的検査結果の顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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