(57)【要約】  本開示は、カプセル及び充填製剤を含む、ＰＤＥ５阻害剤の親油性塩のための組成物を提供する。充填製剤の実施態様は液体脂質ビヒクルを含有し、液体脂質ビヒクル中には活性成分が溶解されており、比較的高い量で存在する。
2021500372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル及び充填製剤を含む組成物であって、ここで充填製剤は：
ａ．  シルデナフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ウデナフィル、ミロデナフィル及びロデナフィルから選択される活性成分；
ｂ．  活性成分の親油性塩を形成することができるように活性成分の少なくとも９０ｍｏｌ％の量で存在する、活性成分に対する親油性対イオン；及び
ｃ．  ２５℃で液体であるか又は大部分液体である脂質ビヒクル；
を含み、
ここで活性成分は、脂質ビヒクル中に２５℃で充填製剤の少なくとも１．０質量％（遊離塩基当量として表される）の量で完全に溶解される、上記組成物。
【請求項２】
活性成分は組成物中に少なくとも２．５質量％（遊離塩基当量として表される）の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
脂質ビヒクルは：
ａ）  界面活性剤又は界面活性剤の混合物；
ｂ）  場合により補助界面活性剤；及び
ｃ）  場合によりオイル
を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
上記脂質ビヒクルは共溶媒を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
界面活性剤は：
ａ）  ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；
ｂ）  （ｉ）Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−及びジ−エステル、並びに（ｉｉ）Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステルの混合物；
ｃ）  ポリオキシエチレンヒマシ油及び誘導体；
ｄ）  ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
ｅ）  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びその誘導体；
ｆ）  ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、又は
ｇ）  それらのいずれかの組み合わせ
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
補助界面活性剤は：Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のプロピレングリコールモノ−及びジ−エステル；並びにソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
オイルはグリセロールのＣ８−Ｃ１８脂肪酸エステルを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
活性成分がシルデナフィルである場合、活性成分の親油性塩は、脂質ビヒクル中の活性成分のクエン酸塩形態の溶解度よりも少なくとも５倍大きい脂質ビヒクル中の溶解度を有し、そして活性成分がバルデナフィルである場合、活性成分の親油性塩は、脂質ビヒクル中の活性成分の塩酸塩形態の溶解度よりも少なくとも５倍大きい脂質ビヒクル中の溶解度を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
対イオンは、７未満のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸性基、そしてより好ましくは４未満のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸性基を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
対イオンは、塩における対イオン：活性成分モル質量比が好ましくは２．５未満であるような、そしてより好ましくは塩における対イオン：活性成分モル質量比が１．５未満であるような分子量を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
親油性対イオンがデシルサルフェート、ラウリルサルフェート、７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェート、ジオクチルスルホスクシネート（ドクサート）、オレエート、ステアレート、パルミテート、ラウレート（ドデカノエート）、カプレート（デカノエート）、カプリレート（オクタノエート）、又はブチルオクチルサルフェートである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
充填製剤中に存在する界面活性剤の量は１０〜９６質量％であるか、又は１５〜７５質量％であるか、又は２５〜６５質量％であり、充填製剤中に存在する補助界面活性剤の量は０〜６０質量％であるか、５〜５０質量％であるか、又は１０〜４０質量％であり、そして充填製剤中に存在するオイルの量は０〜６０質量％であるか、又は５〜５０質量％であるか、又は１０〜４５質量％である（ここで、充填製剤の量は、活性成分、親油性対イオン、脂質ビヒクル及びいずれかの他の任意の賦形剤の質量を含む）、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
脂質ビヒクルは、本質的に界面活性剤及び任意の補助界面活性剤からなり、充填製剤は、本質的に（遊離塩基当量で）２〜４０質量％の量の活性成分、２〜４０質量％の量の親油性対イオン、１０〜９６質量％の量の界面活性剤、及び０又は０．１〜６０質量％の量の補助界面活性剤からなる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
共溶媒を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
シルデナフィルドクサート、シルデナフィルラウリル硫酸塩、シルデナフィルデシル硫酸塩及びシルデナフィルドデカン酸塩から選択される活性成分を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願はＰＤＥ５阻害剤の液体充填製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤は、勃起不全（ＥＤ）、さらには成人及び児童における肺高血圧症のような他の臨床的適応の処置に使用される。シルデナフィルは、ＰＤＥ５阻害剤化合物の具体例であり、そして現在ＥＤの処置のための経口錠剤投薬形態、例えばＶｉａｇｒａ（Ｒ）として処方される。ＥＤ適応症のための他の販売されている製品としては、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（Ｒ））及びアバナフィル（Ｓｔｅｎｄｒａ（Ｒ））が錠剤投薬形態としても挙げられる。これらの活性物質は、少なくとも１つの約５より大きいｐＫａを有して塩基性であり、従って結晶性遊離塩基又は塩から開始して製剤化され得る。しかし、多数の偽造薬製品が入手可能であり、これらは患者の安全、収益損失、訴訟、ブランド侵食（ｂｒａｎｄ  ｅｒｏｓｉｏｎ）、有効性の疑問などに対して多くの課題を生じる。
【０００３】
錠剤製品に加えて、口内崩壊錠及び咀嚼ソフトカプセルシルデナフィル製品は米国以外の市場で販売されている。これらの製品は、経口錠剤と比較してより迅速な作用の開始を達成するように設計されるが、これらは味が悪い。
【０００４】
シルデナフィルはまた、米国及び他の国々において成人における肺高血圧症処置について認可されており（Ｒｅｖａｔｉｏ（Ｒ）錠剤）、そして現在では同じ適応症について小児において臨床試験が行われている。この小児適用において、口当たりの良い経口製剤の開発は患者コンプライアンスに対して極めて重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＰＤＥ５阻害剤の新しい革新的な経口製剤の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
ＰＤＥ５阻害剤の製剤が開示される。特定の実施態様において、開示される組成物は、カプセル及び充填製剤を含み、ここで充填製剤は、シルデナフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ウデナフィル、ミロデナフィル（ｍｉｒｏｄｅｎａｆｉｌ）、ロデナフィル（ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）又はそれらの組み合わせを含むか、これらからなるか又は本質的にこれらからなる活性成分、活性成分の親油性塩を形成することができるように活性成分の少なくとも９０ｍｏｌ％の量で存在する、活性成分に対する親油性対イオン、及び２５℃で液体であるか又は大部分液体である脂質ビヒクルを含み、ここで活性成分は、脂質ビヒクル中に２５℃で充填製剤の少なくとも１．０質量％（遊離塩基当量として表される）の量で完全に溶解されるか又は実質的に完全に溶解される。特定の実施態様において、活性成分はシルデナフィルである。
【０００７】
実施態様のいずれかにおいて、組成物は少なくとも２．５質量％（遊離塩基当量として表される）の量で組成物中に存在する活性成分を含み得る。実施態様のいずれにおいても、脂質ビヒクルは、界面活性剤又は界面活性剤の混合物、場合により補助界面活性剤、及び場合によりオイルを含んでいても、本質的にこれらからなるものであっても、これらからなるものであってもよい。界面活性剤を有するいずれの実施態様においても、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｉ）Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−及びジ−エステル並びに（ｉｉ）Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステルの混合物、ポリオキシエチレンヒマシ油及び誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ又はそれらの１つもしくはそれ以上の誘導体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、又はそれらの組み合わせであり得る。特定の実施態様において、界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、又はそれらのいずれかの組み合わせであり得る。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、（ｉ）Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−及びジ−エステル並びに（ｉｉ）カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド又はリノレオイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド及びマクロゴールステアレートからなる群より選択されるＣ８−Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステルの混合物である。他の実施態様において、界面活性剤はポリオキシエチレンヒマシ油である。特定の実施態様において、ポリオキシエチレンヒマシ油はポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油又はそれらのいずれかの組み合わせである。他の実施態様において、界面活性剤はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。いくつかの実施態様において、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルはポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０オレアート、ポリオキシル８ステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート又はそれらの組み合わせである。
【０００８】
特定の実施態様において、界面活性剤はビタミンＥ  ＴＰＧＳ及び／又はその誘導体である。他の実施態様において、界面活性剤はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えばポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７又はそれらのいずれかの組み合わせである。
【０００９】
開示された製剤のいくつかの実施態様は、Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のプロピレングリコールモノ−及びジ−エステル、ソルビタン脂肪酸エステル又はそれらの混合物を含むか、本質的にこれらからなるか又はこれらからなる補助界面活性剤を含む。他の実施態様において、補助界面活性剤は、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプロレート／ジカプレート、プロピレングリコールモノラウレート又はそれらのいずれかの組み合わせを含むか、本質的にこれらからなるか又はこれらからなるＣ８−Ｃ２２脂肪酸のプロピレングリコールモノ−又はジ−エステルである。更に他の実施態様において、補助界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノアレアート、ソルビタントリオレアート又はそれらのいずれかの組み合わせを含むソルビタン脂肪酸エステルである。
【００１０】
いずれの実施態様においても、オイルは、グリセロールのＣ８−Ｃ１８脂肪酸エステルを含んでいても、本質的にそれからなるものであっても、それからなるものであってもよい。あるいは、オイルはＣ８〜Ｃ１８トリグリセリドである。更に他の実施態様において、オイルは、Ｃ８〜Ｃ１８モノ−、ジ−及び／又はトリグリセリドの混合物である。いくつかの実施態様において、オイルは、アーモンドオイル、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリヂサオイル、菜種油、ヒマシ油、ココナツオイル、タラ肝油、コーン油、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、カラシ油、オリーブ油、パーム核油、ヤシ油、落花生油、菜種油、紅花油、ゴマ油、サメ肝油、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油、小麦胚種油、アボカド油、糠油、硬化ヒマシ油、硬化ココナツオイル、硬化綿実油、硬化ヤシ油、硬化大豆油、部分的硬化大豆油、硬化植物油、カプリル／カプリン酸グリセリド、分画トリグリセリド、グリセリルトリカプロアート、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル／カプリン酸グリセリル、トリカプリル／カプリン酸グリセリル、トリカプリル／カプリン／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル／カプリン／リノール酸グリセリル、トリカプリル／カプリン／ステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル又はそれらの混合物である。いずれかの実施態様において、オイルは、ラウリン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル又はそれらのいずれかの混合物を含んでいても、本質的にこれらからなるもであっても、又はこれらからなるものであってもよい。
【００１１】
実施態様のいずれかにおいて、脂質ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート及びポリオキシル３５ヒマシ油を含んでいても、本質的にこれらからなるものであっても、これらからなるものであってもよい。特定の実施態様において、脂質ビヒクルは、プロピレングリコールものかプリレート、ＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリド及びポリオキシル３５ヒマシ油を含む。
【００１２】
実施態様のいずれかにおいて、活性成分の親油性塩は、活性成分の市販の塩形態（例えば、シルデナフィルの場合はクエン酸塩、又はバルデナフィルの場合は塩酸塩）の脂質ビヒクル中の溶解度よりも少なくとも５倍大きい、脂質ビヒクル中の溶解度を有し得る。特定の実施態様において、活性成分はシルデナフィルであり、そして活性成分の親油性塩は、活性成分のクエン酸塩形態の脂質ビヒクル中の溶解度よりも少なくとも１０倍大きい脂質ビヒクル中の溶解度を有する。他の実施態様において、活性成分はシルデナフィルであり、そして活性成分の親油性塩は、活性成分のクエン酸塩形態の脂質ビヒクル中の溶解度よりも少なくとも２５倍大きい脂質ビヒクル中の溶解度を有する。いくつかの実施態様において、活性成分はシルデナフィルであり、そして活性成分の親油性塩は、活性成分のクエン酸塩形態の脂質ビヒクル中の溶解度よりも少なくとも５０倍大きい脂質ビヒクル中の溶解度を有する。
【００１３】
実施態様のいずれにおいても、対イオンは、炭素原子を含有する有機分子を含んでいても、本質的にそれからなるものであっても、それからなるものであってもよい。特定の実施態様において、対イオンは、７未満のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸性基を有し、そして４未満のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸性基を含み得る。
【００１４】
実施態様のいずれにおいても、対イオンは、０より大きい、そしてより好ましくは２より大きいＬｏｐＰ又はｃＬｏｇＰを有し得る。
【００１５】
実施態様のいずれにおいても、対イオンは、塩における対イオン：活性成分モル質量比が２．５未満であるような、又は塩における対イオン活性成分モル質量比が１．５未満であるような分子量を有し得る。特定の実施態様において、親油性対イオンは、カルボン酸（ＲＣ（Ｏ）Ｏ−）、ホスフェート（ＲＯＰ（Ｏ）Ｏ２−）、ホスホネート（ＲＰ（Ｏ）Ｏ２−）、スルホネート（ＲＳ（Ｏ）２Ｏ−）、サルフェート（ＲＯＳ（Ｏ）２Ｏ−）、テトラゾリル（Ｒ−テトラゾレート）及び／又はビス（スルホニル）イミド（ＲＳＯ２−Ｎ−ＳＯ２Ｒ）［ここでＲは、２と２４個との間の炭素原子を含有する場合により置換された炭化水素基のようないずれかの適切な基であり得、そしてこの炭化水素Ｒ基は、飽和直鎖もしくは分枝炭化水素又は飽和環式炭化水素又は不飽和環式炭化水素であり、そしてここでＲ基は非置換であるか、又は１、２、３、４、５、もしくは６個もしくはそれ以上の同じかもしくは異なる任意の置換基で置換されていてもよい］を含むか、本質的にこれらからなるか、又はこれらからなる。他の実施態様において、親油性対イオンは、デシルサルフェート、ラウリルサルフェート、７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェート、ジオクチルスルホスクシネート（ドクサート）、オレアート、ステアレート、パルミテート、ラウレート（ドデカノエート）、カプレート（デカノエート）、カプリレート（オクタノエート）ブチルオクチルサルフェート又はそれらのいずれかの組み合わせである。さらに他の実施態様において、親油性対イオンはラウリルサルフェート、ジオクチルスルホスクシネート（ドクサート）、デシルサルフェート又はそれらのいずれかの組み合わせである。
【００１６】
実施態様のいずれかにおいて、活性成分は、遊離塩基当量で表された場合、充填組成物の少なくとも２．５質量％の量で存在し得る。適切な場合実施態様のいずれにおいても、充填製剤中に存在する界面活性剤の量は、１０〜９６質量％であり得、１５〜７５質量％であり得、そして２５〜６５質量％であり得る（ここで、充填製剤の量は、活性成分、親油性対イオン、脂質ビヒクル及び他の任意の添加物の質量を含む）。実施態様のいずれにおいても、適切な場合、充填製剤中に存在する補助界面活性剤の量は、充填製剤の０又は０．１〜６０質量％であり得、５〜５０質量％であり得、そして１０〜４０質量％であり得る。適切な場合実施態様のいずれにおいても、充填製剤中のオイルの量は、０又は０．１〜６０質量％であり得、５〜５０質量％であり得、そして１０〜４５質量％であり得る。
【００１７】
実施態様のいずれにおいても、適切な場合、脂質ビヒクルは、界面活性剤及び任意の補助界面活性剤を含んでいても、これらからなるものであっても、本質的にこれらからなるものであってもよく、充填製剤は、本質的に、（遊離塩基当量で）２〜４０質量％の量の活性成分、２〜４０質量％の量の親油性対イオン、１０〜９６質量％の量の界面活性剤、及び０又は０．１〜６０質量％の量の補助界面活性剤からなる。適切な場合実施態様のいずれにおいても、充填製剤は、（遊離塩基当量で）４〜３０質量％の量の活性成分、４〜３０質量％の量の親油性対イオン、１５〜７５質量％の量の界面活性剤、及び５〜５０質量％の量の補助界面活性剤を含んでいても、これらからなるものであっても、又は本質的にこれらからなるものであってもよい。特定の実施態様において、充填製剤は、本質的に、（遊離塩基当量で）６〜２５質量％の量の活性成分、５〜２０質量％の量の親油性対イオン、２５〜６５質量％の量の界面活性剤、及び１０〜４０質量％の量の補助界面活性剤からなる。いくつかの実施態様において、活性成分はシルデナフィルであり、そして親油性対イオンはドクサートである。
【００１８】
いずれの実施態様においても、脂質ビヒクルは、界面活性剤、任意の補助界面活性剤及び任意のオイルを含んでいても、これらからなるものであっても、本質的にこれらからなるものであってもよく、充填製剤は、本質的に、（遊離塩基当量で）２〜４０質量％の量の活性成分、２〜４０質量％の量の親油性対イオン、１０〜６０質量％の量の界面活性剤、０又は０．１〜６０質量％の量の補助界面活性剤、及び０又は０．１〜６０質量％の量のオイルからなる。
【００１９】
いずれの実施態様においても、充填製剤は、（遊離塩基当量で）５〜３０質量％の量の活性成分、４〜３０質量％の量の親油性対イオン、１５〜５０質量％の量の界面活性剤、５〜５０質量％の量の補助界面活性剤、及び５〜５０質量％の量のオイルを含んでいても、これらからなるものであっても、本質的にこれらからなるものであってもよい。他の実施態様において、充填製剤は、（遊離塩基当量で）６〜２５質量％の量の活性成分、５〜２０質量％の量の親油性対イオン、２０〜４０質量％の量の界面活性剤、１５〜４０質量％の量の補助界面活性剤、及び１５〜４０質量％の量のオイルを含むか、本質的にこれらからなるか、又はこれらからなる。他の実施態様において、溶解媒体が９００ｍｌ  ０．０１  Ｎ  ＨＣｌであり３７℃でＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを１００ｒｐｍで使用してカプルシンカーを使用するインビトロ溶解試験において、活性成分の少なくとも６０質量％は３０分後に溶解される。特定の実施態様において、組成物は３時間未満のＴｍａｘを生じる。特定の実施態様において、組成物は２時間未満のＴｍａｘを生じる。他の実施態様において、組成物は１時間未満のＴｍａｘを生じる。
【００２０】
実施態様のいずれかにおいて、組成物は、活性物質を含有するが親油性対イオンを含有しない参照投薬形態により生じた曲線下面積の７５〜１２５％の間にある曲線下面積（ＡＵＣ）を生じ得る。特定の実施態様において、活性成分はシルデナフィルであり、そして親油性対イオンはドクサートである。他の実施態様において、活性成分はシルデナフィルであり、そして親油性対イオンはラウリルサルフェートである。特定の実施態様において、組成物はシルデナフィルドクサートを含む。他の実施態様において、組成物はシルデナフィルラウリル硫酸塩を含む。他の実施態様において、活性成分はバルデナフィルであり、そして親油性対イオンはドクサートである。他の実施態様において、組成物はラウリル硫酸バルデナフィルである。
【００２１】
それを必要とする患者に、開示される実施態様のいずれかの組成物を含む単一投薬形態を投与することを含む、使用方法も開示される。特定の実施態様において、投薬形態は勃起不全を処置するために使用される。
【００２２】
当然のことながら、前述の一般的な記載及び以下の詳細な記載は両方とも例示であり、説明のためのみのものであり、そして特許請求される主題を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、イオン化形態のシルデナフィル塩基の化学構造である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
定義
本明細書で使用される、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への言及は、文脈が明確に１つかつ１つのみの要素が存在することを必要としなければ、１つより多くの要素が存在する可能性を除外しない。従って、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常は「少なくとも１つ」を意味する。数値範囲の開示は、別の指示がなければ、端点を含めてその範囲内の各離散点に言及するものと理解されるべきである。数値範囲の開示において使用される用語「約」は、記述される値からの偏差が、偏差が測定変動性の結果であり、かつ／又は同じか若しくは同様の特性の結果を生じる程度まで許容されるということを示す。別の指示がなければ、明細書又は特許請求の範囲において使用される成分の量、温度のような特性、質量パーセントなどを表す全ての数は、用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。別の指示がなければ、非明示的又は明示的に、示される数値パラメーターは、求められる所望の特性、標準的試験条件／方法下での検出限界、処理方法の限界、及び／又はパラメーターもしくは特性の性質に依存し得る近似値である。考察される先行技術と実施態様を直接的かつ明確に区別する場合、語「約」が示されていなければ実施態様数は近似値ではない。
【００２５】
ＰＤＥ５阻害剤の経口製剤
一局面において、組成物は、カプセル及び充填製剤を含むか、カプセル及び充填製剤から本質的になるか又はカプセル及び充填製剤からなり、ここで充填製剤は、活性成分としてのＰＤＥ５阻害剤、活性成分の親油性塩を形成することができる活性成分に対する親油性対イオン、及び活性成分が溶解される脂質脂質ビヒクルを含む。カプセルは液体充填製剤を含有する。液体充填製剤は、活性成分、親油性対イオン、及び脂質ビヒクルを含むか、本質的にこれらからなるか、又はこれらからなる。組成物は、充填製剤中の活性成分の高い添加量を提供する。組成物は、いくつかの実施態様において、単一液体充填カプセルのみを使用して有効量の活性成分の投与を可能にすることができる。
【００２６】
カプセル
本発明における使用に適したカプセルとしては、脂質液体製剤を含有することができるいずれかの硬又は軟カプセルが挙げられる。本発明の組成物は、いずれかの市販のカプセル、例えばゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルラン、デンプン、及びペクチンのような他の材料から製造されたカプセル、並びに本開示を読んで恩恵を受けた当業者に公知の他の適切なカプセル中に充填され得る。硬カプセルは、漏出を防ぐために当該分野で公知のように閉じられるか又は密封され得る。
【００２７】
活性成分
活性成分はＰＤＥ５阻害剤である。特に、本発明者らは、ＰＤＥ５阻害剤の特定のサブセットが本発明の実施態様に特に適していることを発見した。従って、活性成分は、シルデナフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ウデナフィル、ミロデナフィル、又はロデナフィル（ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）であり得る。好ましい実施態様において、活性成分はシルデナフィルである。
【００２８】
親油性対イオン
親油性対イオンは、塩基性活性成分と塩を形成することができる有機酸から誘導される。「塩を形成することができる」により、塩基性活性成分及びアニオン性親油性対イオンが、本開示により恩恵を受ける当業者に公知の適切な条件下で反応して、（ｉ）有機酸と塩基性活性成分との間の直接的酸−塩基反応により、又は（ｉｉ）活性成分の塩形態（例えば、塩酸塩）と親油性対イオンの塩形態（例えば、ナトリウム塩）との間のメタセシス反応（すなわち、二重置換反応）のいずれかにより、活性成分と対応する塩形態を形成することを意味する。いくつかの実施態様において、活性成分の少なくとも８０質量％は、アニオン性親油性対イオンと反応して対応する塩形態を形成した。他の実施態様において、活性成分の少なくとも９０質量％は、アニオン性親油性対イオンと反応して対応する塩形態を形成した。さらに他の実施態様において、活性成分の少なくとも９５質量％は、アニオン性親油性対イオンと反応して対応する塩形態を形成した。なお他の実施態様において、活性成分は本質的に全てアニオン性親油性対イオンと反応して対応する塩形態を形成した。
【００２９】
特定の実施態様において、親油性対イオンは、脂質ビヒクル中の活性成分の溶解度を増加させるために選択される。以下の特性を使用して、塩基性ＰＤＥ５阻害剤に好ましい親油性対イオンを同定することができる：
Ａ．  対イオンは炭素原子を含有する有機分子である。
Ｂ．  対イオンは酸性ｐＫａ値を有する。対イオンは好ましくは、７未満のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸性基、そしてより好ましくは４未満のｐＫａ値を有する少なくとも１つの酸性基を有する。
Ｃ．  対イオンは親油性である。親油性の１つの尺度は化合物のＬｏｇ  Ｐ又はｃＬｏｇ  Ｐである。Ｌｏｇ  Ｐは、オクタノール−水における活性成分の分配係数の対数を指す（そしてｃＬｏｇ  Ｐは当該分野で公知のようにＬｏｇ  Ｐの計算値を指す）。好ましくは、Ｌｏｇ  Ｐ値は０より大きく、そしてより好ましくは２より大きく、そして３より大きくてもよい。
Ｄ．  対イオンは、塩における対イオン：活性成分（遊離塩基）モル質量比が好ましくは２．５未満、そしてより好ましくは塩における対イオン：活性成分（遊離塩基）モル質量比が１．５未満であるような分子量を有する。例としてシルデナフィルのジオクチルスルホスクシネート（ドクサート）塩を使用して、対イオン：活性成分モル質量比は４２２．６／４７４．６＝０．８９である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、親油性対イオンは、カルボン酸（ＲＣ（Ｏ）Ｏ−）、ホスフェート（ＲＯＰ（Ｏ）Ｏ２−）、ホスホネート（ＲＰ（Ｏ）Ｏ２−）、スルホネート（ＲＳ（Ｏ）２Ｏ−）、サルフェート（ＲＯＳ（Ｏ）２Ｏ−）、テトラゾリル（Ｒ−テトラゾレート）、ビス（スルホニル）イミド（ＲＳ０２−Ｎ−−ＳＯ２Ｒ）又はそれらのいずれかの組み合わせ［ここで、Ｒはいずれかの適切な基、例えば２と２４個との間の炭素原子を含有する場合により置換された炭化水素基であり得、そしてここでこの炭化水素Ｒ基は、飽和直鎖又は分枝炭化水素又は飽和環式炭化水素又は不飽和環式炭化水素であり、そしてＲ基は非置換であるか、又は１、２、３、４、５、もしくは６つもしくはそれ以上の同じかもしくは異なる任意の置換基で置換されていてもよい］を含むか、本質的にこれらからなるか、又はこれらからなる。
【００３１】
特定の実施態様において、親油性対イオンは、アルキルサルフェート、分枝アルキルサルフェート、分枝アルキルスルホネート又は脂肪酸である。
【００３２】
他の実施態様において、親油性対イオンは、デシルサルフェート、ラウリルサルフェート、７−エチル−２−メチル−４−ウンデシルサルフェート、ジオクチルスルホスクシネート（ドクサート）、オレアート、ステアレート、パルミテート、ラウレート（ドデカノエート）、カプレート（デカノエート）、カプリレート（オクタノエート）又はブチルオクチルサルフェートである。
【００３３】
特定の実施態様において、親油性対イオンは、ラウリルサルフェート又はジオクチルスルホスクシネート（ドクサート）である。
【００３４】
実施態様のいずれにおいても、組成物は、活性成分と塩形態を形成するために必要なアニオン性親油性対イオンの化学量論量の少なくとも８０％を含み得、又は他の実施態様では活性成分の塩形態を形成するために必要なアニオン性親油性対イオンの化学量論量の少なくとも９０％を含み得、又は他の実施態様では活性成分の塩形態を形成するために必要なアニオン性親油性対イオンの化学量論量の少なくとも１００％を含み得る。
【００３５】
脂質ビヒクル
脂質ビヒクルは、液体充填カプセルの形態において溶解された形態で活性物質の親油性塩を送達するように設計される。好ましい脂質ビヒクルは、２５℃で液体であるか又は２５℃で大部分液体である（ここで製剤はこの温度で自由流動性であるが、脂質ビヒクル中には添加物のいくらかの固体粒子が存在していてもよい）。大部分液体により、脂質ビヒクル（例えば、活性成分も親油性対イオンも含まない）中の固体の量が脂質ビヒクルの総質量の１０質量％未満であることを意味する。脂質ビヒクル中の固体の量は、脂質ビヒクルの総質量の５質量％未満であり得、又は脂質ビヒクルの総質量の２質量％未満であり得る。いくつかの実施態様において、脂質ビヒクルは、充填製剤をカプセルに充填するために使用される温度において完全に液体である（例えば、固体成分無し）。いくつかの実施態様において、脂質ビヒクルは３５℃で液体であり、又は４０℃で液体であり、又は５０℃で液体である。
【００３６】
活性物質の親油性塩は、周囲条件（例えば２５℃）よりも高い温度で脂質ビヒクル中に組み込まれ得、最適な製剤は、長期間にわたる２５℃での、例えば最短３か月貯蔵で製剤からの活性物質のいずれの相分離又は沈殿（すなわち、物理的不安定性の徴候）も示さないものである。
【００３７】
脂質ビヒクルは、界面活性剤、場合により補助界面活性剤；及び場合によりオイルを含む。別の実施態様において、脂質ビヒクルは共溶媒を含む。脂質ビヒクルの他の特性としては、カプセルからの破裂及び放出の際に水性流体（例えば、胃液）中に迅速に分散する能力が挙げられる。脂質ビヒクルが溶液中で、特に胃及び小腸において、例えばエマルション、ナノエマルション又はマイクロエマルションの形成により活性物質を維持することが特定の実施態様においてさらに好ましい。脂質ビヒクルがカプセルシェルの物理的特性、すなわち、胃腸管において迅速に溶解及び破裂するその能力又はその物理的完全性に負の影響を及ぼさないことが、特定の実施態様においてさらに有利である。
【００３８】
親油性対イオン及び脂質ビヒクルは、脂質ビヒクル中の活性成分の比較的高い溶解度を達成するように選択される。活性成分は、脂質ビヒクル中に実質的に完全に又は完全に溶解され、活性物質が分子レベルでビヒクル中に均一に分散されることを意味する（非晶質又は結晶性の活性物質粒子は存在しない）。脂質ビヒクル中への溶解は、適用可能な質量％で脂質ビヒクルに活性成分を加え、続いて３０℃（又は別の適切な温度）で、取り出したサンプルの偏光顕微鏡によりいずれの溶解していない活性成分が存在していないこと、すなわち活性物質の完全な組み込みが確認されるまで混合することにより評価され得る。
【００３９】
界面活性剤
界面活性剤（又は界面活性剤混合物）は、活性物質の親油性塩を溶解させ、そして水性流体中での分散の際に活性物質の親油性塩を可溶化するように選択される。製剤がオイルも含有する場合、界面活性剤は、乳化剤としても機能し、そして希釈されない場合及び胃腸液中で活性物質の親油性塩を溶解する際にオイルと相乗的に機能するように含められる。同様に、製剤が補助界面活性剤も含有する場合、界面活性剤及び補助界面活性剤はまた、希釈されない場合及び胃腸液中で活性物質の親油性塩を溶解する際に、及び存在する場合ビヒクルのオイル成分を乳化させる際に相乗的に作用する。
【００４０】
特定の実施態様において、界面活性剤は以下の特性を有する：非イオン性；８より大きい親水性−親油性バランス。界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油及び／又はその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｉ）Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−及びジ−エステル、並びに（ｉｉ）Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、及びトリ−エステルの混合物、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及び／又はその誘導体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー又はそれらのいずれかの組み合わせであり得る。
【００４１】
ポリオキシエチレンヒマシ油及び誘導体は、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、又はポリオキシル６０硬化ヒマシ油であり得、そしてＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）、ＥｔｏｃａｓＴＭ、ＣｒｏｄｕｒｅｔＴＭのような商標名で販売される。
【００４２】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、販売されるポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はポリソルベート８５であり得、そしてＴｗｅｅｎ（Ｒ）、及びＭｏｎｔａｎｏｘ（Ｒ）のような商標名で販売される。
【００４３】
Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−及びジ−エステル並びにＣ８−Ｃ２２脂肪酸のグリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとしては、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、オレイルマクロゴール−６グリセリド、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド及びマクロゴールステアレートが挙げられ、そしてＬａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（Ｒ）、Ａｃｃｏｎｏｎ（Ｒ）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（Ｒ）のような商標名で販売される。
【００４４】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、限定されないが、ＭｙｒｊＴＭ及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）ＨＳ−１５のような商標名で販売される、ポリオキシル  １５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル８ステアレート、ポリオキシル４０ステアレート及びポリオキシル４０オレアートが挙げられる。
【００４５】
ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマーとしては、限定されないが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）又はＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃＴＭのような商標名で販売される、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７が挙げられる。
【００４６】
充填製剤中に存在する界面活性剤の量は、１０〜９６質量％であり得、１５〜７５質量％であり得、そして２５〜６５質量％であり得る（ここで、充填製剤の量は、活性成分、親油性対イオン、脂質ビヒクル及び他の任意の添加物の質量を含む）。
【００４７】
補助界面活性剤
任意の補助界面活性剤は、活性物質の親油性塩を溶解させる際に界面活性剤と相乗的に作用するように、そして水性流体中の分散の際に活性物質の親油性塩を可溶化するように選択される。一般に、補助界面活性剤は以下の特性を有する：非イオンであり、１と８との間の親水性−親油性バランスである。例となる補助界面活性剤としては：Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸のプロピレングリコールモノ−及びジ−エステル、例えば、限定されないが、ＣａｐｒｙｏｌＴＭ  ９０、ＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌＴＭ９０、Ｌａｂｒａｆａｃ（Ｒ）ＰＧ、Ｃａｐｍｕｌ（Ｒ）のような商標名で販売される、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプロレート／ジカプレート、プロピレングリコールモノラウレート；並びにソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定されないが、Ｓｐａｎ（Ｒ）及びＭｏｎｔａｎｅ（Ｒ）のような商標名で販売されるソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタントリオレアートが挙げられる。
【００４８】
充填製剤中に存在する補助界面活性剤の量は、充填製剤の０〜６０質量％、又は０．５〜６０質量％であり得、又は５〜５０質量％であり得、又は１０〜４０質量％であり得る。
【００４９】
オイル
任意のオイルは、界面活性剤及び補助界面活性剤（存在する場合）と相乗的に作用して、活性物質の親油性塩を溶解するように、そして水性流体中の分散の際に活性物質の親油性塩を可溶化するように選択される。一般に、オイルは以下の特性を有する：非イオン性であり、水と大部分非混和性であり、可消化官能基を含有する。
【００５０】
例となるオイルとしては：Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド［これらとしては、限定されないが、アーモンドオイル、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリヂサオイル、菜種油（ｃａｎｏｌａ  ｏｉｌ）、ヒマシ油、ココナッツオイル、タラ肝油、コーンオイル、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、カラシ油、オリーブ油、パーム核油、ヤシ油、落花生油、菜種油（ｒａｐｅｓｅｅｄ  ｏｉｌ）、サフラワー油、ゴマ油、サメ肝油、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油、小麦胚種油、アボカド油、糠油、硬化ヒマシ油、硬化ココナツオイル、硬化綿実油、硬化ヤシ油、硬化大豆油、部分硬化大豆油、硬化植物油、カプリル／カプリン酸グリセリド、分画トリグリセリド、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、グリセリルトリラウレートが挙げられる］、並びにグリセロールのＣ８−Ｃ１８脂肪酸モノ−、ジ及び／又はトリ−エステル混合物［これらとしては、限定されないが、グリセリルリノレート、グリセリルオレアート、グリセリルステアレート、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート及びそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる］が挙げられる。後者の群のオイルは、ＰｅｃｅｏｌＴＭ  、ＭａｉｓｉｎｅＴＭ、Ｇｅｌｅｏｌ（Ｒ）、Ｃａｐｍｕｌ（Ｒ）及びＩｍｗｉｔｏｒ（Ｒ）のような様々な商標名で販売される。
【００５１】
充填製剤中に存在するオイルの量は、０〜６０質量％であり得、０．５〜６０質量％であり得、５〜５０質量％であり得、又は１０〜４５質量％であり得る。
【００５２】
共溶媒
別の実施態様において、脂質ビヒクルは共溶媒を含む。共溶媒は水溶性有機溶媒である。共溶媒はしばしば界面活性剤、補助界面活性剤及び界面活性剤オイル又は補助界面活性剤オイルブレンドと混和性であるので、これらを使用して、脂質ベースのビヒクル中の薬物溶解度を増加させることができ、そしてＧＩ管中の水性流体と接触した際の脂質ビヒクルの分散を促進することができる。共溶媒はまた、界面活性剤、補助界面活性剤又はオイルが存在しない場合に脂質ビヒクル自体として使用することもできる。例となる共溶媒としては、プロピレンカーボネート、トリアセチン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、例えばＰＥＧ  ４００、グリコフロール、エタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン、乳酸エチル、及びクエン酸トリエチルが挙げられる。
【００５３】
存在する共溶媒の量は、活性成分、親油性対イオン、及び充填製剤に存在する場合他の物質に依存して変わり得る。いくつかの実施態様において、充填製剤は、１０質量％未満又は１０質量％に等しい共溶媒、例えば７若しくは５若しくは２若しくは１％未満又は７若しくは５若しくは２若しくは１％に等しい共溶媒を含有する。なおさらなる実施態様において、脂質製剤又は脂質ビヒクルは共溶媒を含有しない。いくつかの実施態様において、共溶媒は少なくとも１０％の量で存在し、５０％の量で存在し得、そして９６％の量で存在し得る。一実施態様において、充填製剤は本質的に、活性成分、親油性対イオン、及び共溶媒からなる。いくつかの実施態様において、脂質ビヒクルは、１つ又はそれ以上のオイル又は脂質を含有し、さらなる界面活性剤も、補助界面活性剤も共乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）も共溶媒も含まず、すなわち、本質的に１つ又はそれ以上のオイル又は脂質からなる。いくつかのさらなる実施態様において、脂質ビヒクルは、１つ又はそれ以上の界面活性剤とともに、場合により１つ又はそれ以上の共溶媒とともに、１つ又はそれ以上のオイル又は脂質を含有する。いくつかのさらなる実施態様において、脂質ビヒクルは、１つ又はそれ以上の水溶性界面活性剤とともに、場合により１つ又はそれ以上の共溶媒とともに１つ又はそれ以上のオイル又は脂質を含有する。いくつかの実施態様において、脂質ビヒクルは、オイル／脂質、界面活性剤及び共溶媒の混合物を含有する。いくつかの実施態様において、脂質ビヒクルは、本質的に１つ又はそれ以上の界面活性剤／補助界面活性剤／共乳化剤、及び／又は溶媒／共溶媒からなる。
【００５４】
他の任意の添加物
脂質ビヒクルに加えられる他の任意の添加物としては、活性物質及び／又は脂質ビヒクルの化学的分解を最少にするための抗酸化剤が挙げられる。例の抗酸化剤としては、限定されないが、ビタミンＥ、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、ローズマリー抽出物、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、又はそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【００５５】
脂質ビヒクル中の抗酸化剤の量は、０〜５質量％又は０．１〜５質量％であり得る。
【００５６】
増粘剤又は色素のような他の添加物は、このような添加物が脂質ビヒクル中の活性成分の溶解度に不利な影響を及ぼさないかぎり、比較的少量で存在していてもよい。いくつかの実施態様において、このような添加物は、脂質ビヒクルの５質量％未満を構成し、そして脂質ビヒクルの２質量％未満の量で存在し得る。
【００５７】
例となる脂質ビヒクル
脂質ビヒクルが界面活性剤及び任意の補助界面活性剤を含むか、これらからなるか、又は本質的にこれらからなるいくつかの実施態様において、充填製剤は、（遊離塩基当量で）２〜４０質量％の量の活性成分、２〜４０質量％の量の親油性対イオン、１０〜９６質量％の量の界面活性剤、及び０〜６０質量％又は０．１〜６０質量％の量の補助界面活性剤を含むか又は本質的にこれらからなる。他の実施態様において、充填製剤は、（遊離塩基当量で）４〜３０質量％の量の活性成分、４〜３０質量％の量の親油性対イオン、１５〜７５質量％の量の界面活性剤、及び５〜５０質量％の量の補助界面活性剤を含むか、これらからなるか、又は本質的にこれらからなる。他の実施態様において、充填製剤は、（遊離塩基当量で）６〜２５質量％の量の活性成分、５〜２０質量％の量の親油性対イオン、２５〜６５質量％の量の界面活性剤、及び１０〜４０質量％の量の補助界面活性剤を含むか、これらからなるか、又は本質的にこれらからなる。特定の実施態様において、活性成分はシルデナフィルであり、そして親油性対イオンはドクサートである。
【００５８】
脂質ビヒクルが界面活性剤、任意の補助界面活性剤及び任意のオイルを含むいくつかの実施態様において、充填製剤は、（遊離塩基当量で）２〜４０質量％の量の活性成分、２〜４０質量％の量の親油性対イオン、１０〜６０質量％の量の界面活性剤、０〜６０質量％又は０．１〜６０質量％の量の補助界面活性剤、及び０〜６０質量％又は０．１〜６０質量％の量のオイルを含むか、これらからなるか、又は本質的にこれらからなる。他の実施態様において、充填製剤は、（遊離塩基当量で）５〜３０質量％の活性成分、４〜３０質量％の量の親油性対イオン、１５〜５０質量％の量の界面活性剤、５〜５０質量％の量の補助界面活性剤、及び５〜５０質量％の量のオイルを含むか、これらからなるか、又は本質的にこれらからなる。他の実施態様において、充填製剤は、本質的に、（遊離塩基当量で）６〜２５質量％の量の活性成分、５〜２０質量％の量の親油性対イオン、２０〜４０質量％の量の界面活性剤、１５〜４０質量％の量の補助界面活性剤、及び１５〜４０質量％の量のオイルからなる。開示される実施態様のいずれかにおいて、活性成分はシルデナフィルであり得、そして親油性対イオンはドクサートである。
【００５９】
充填製剤における活性物質負荷
組成物の実施態様は、充填製剤中の活性成分の高い負荷を達成することができる。親油性対イオン及び脂質ビヒクルは、脂質ビヒクルが実質的な量の活性成分を溶解することができるように選択される。様々な脂質ビヒクル成分の適合性は、界面活性剤、補助界面活性剤及びオイル中の活性物質の親油性塩の溶解度を評価することにより決定され得る。ついで脂質ビヒクルは、脂質中の活性物質の十分な溶解度をもたらすように選択され得る。例えば、様々な界面活性剤、補助界面活性剤、オイル及び今日溶媒中のシルデナフィルの親油性塩の溶解度を以下に示す：
【００６０】
【表１】
2021500372.tif 000003
【００６１】
上の溶解度結果から、脂質ビヒクルは、最初は１グラム以下の活性物質の目標用量を溶解する能力を有する、例えば目標溶解度１００ｍｇ／ｇの成分に基づいて設計され得る。より少量の脂質ビヒクルを用いて目標用量の送達を達成するために、より高い濃度で、例えば２００ｍｇ／ｇで目標用量を溶解する成分を選択することが有利である。このような濃度は、シルデナフィルの親油性塩形態を使用して可能であるが、遊離塩基形態を使用した場合は不可能である。
【００６２】
得られた組成物は、活性物質の親油性塩形態を使用した場合、充填製剤中の活性成分の比較的高い負荷を達成する。いくつかの実施態様において、組成物中に存在する活性成分の量（遊離塩基当量）は、充填製剤の少なくとも２．５質量％である。他の実施態様において、組成物中に存在する活性成分（遊離塩基）の量は、充填製剤の少なくとも５質量％であり、充填製剤の少なくとも７．５質量％であり得、そして充填製剤の少なくとも１０質量％であり得、そして製剤の少なくとも１５質量％であり得、そして製剤の少なくとも２０質量％であり得る。
【００６３】
他の実施態様において、充填製剤の質量は８００ｍｇ未満であり、そして組成物中の活性成分の量（遊離塩基当量）は、活性物質の親油性塩形態を使用した場合、少なくとも２５ｍｇであり、少なくとも５０ｍｇであり得、少なくとも７５ｍｇであり得、そして少なくとも１００ｍｇであり得る。
【００６４】
他の実施態様において、充填製剤の質量は６００ｍｇ未満であり、そして活性物質の親油性塩形態を使用した場合、組成物中の活性成分の量（遊離塩基当量）は少なくとも２５ｍｇであり、少なくとも５０ｍｇであり得、少なくとも７５ｍｇであり得、そして少なくとも１００ｍｇであり得る。
【００６５】
他の実施態様において、充填製剤の質量は４５０ｍｇ未満であり、そして活性物質の親油性塩形態を使用した場合、組成物中の活性成分の量（遊離塩基当量）は少なくとも２５ｍｇであり、少なくとも５０ｍｇであり得、少なくとも７５ｍｇであり得、そして少なくとも１００ｍｇであり得る。
【００６６】
主要な試験結果としては、（ｉ）単相ビヒクルを形成するための異なる成分の混和性、（ｉｉ）活性物質の目標用量を十分に溶解させる能力、及び／又は（ｉｉｉ）カプセルからの即時放出及び活性物質の継続可溶化のような性能指標が挙げられる。
【００６７】
性能
いくつかの実施態様において、組成物は、カプセルからの活性成分の即時放出及び継続した良好な可溶化を提供することができる。これらの特性は、溶解媒体が、例えば、９００ｍｌ  ０．０１Ｎ  ＨＣｌであり３７℃でＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを１００ｒｐｍで使用しカプセルシンカーを使用して行われるインビトロ溶解試験において評価され得る。脂質製剤試験において、少量（＜５％）のラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベート８０のような適切な界面活性剤を溶解媒体中にも含めることは任意である。いくつかの実施態様において、組成物がこのような溶解試験で評価される場合、活性成分の少なくとも６０質量％は３０分後に溶解されている。他の実施態様において、組成物がこのような溶解試験で評価される場合、活性成分の少なくとも８０質量％は３０分後に溶解されている。
【００６８】
いくつかの実施態様において、組成物はインビボでの比較的速い開始をもたらす。開始時間は、動物又はヒトの試験において評価され得、そして血液中の活性成分の最大濃度までの時間を測定する（例えば、Ｔｍａｘ）。いくつかの実施態様において、組成物は３時間未満のＴｍａｘを生じる。いくつかの実施態様において、組成物は２時間未満のＴｍａｘを生じる。他の実施態様において、組成物は１時間未満のＴｍａｘを生じる。
【００６９】
ヒト又は動物における性能の他のインビボマーカーとしては、薬物吸収の全体の程度が挙げられ、これはしばしば血液（血清又は血漿）対曲線下面積（ＡＵＣ）値により測定される。いくつかの実施態様において、組成物は参照投薬形態（市販の錠剤投薬形態、又は遊離形態若しくは市販の塩形態を含有する別の投薬形態であり得る）により生成されるＡＵＣ値の５０〜１５０％以内であるＡＵＣ値を生じる。いくつかの実施態様において、組成物は、参照投薬形態により生成されたＡＵＣ値の７５〜１２５％以内であるＡＵＣ値を生じる。
【００７０】
使用方法
本明細書において開示される組成物の実施態様は、ＰＤＥ５阻害剤の投与が示されるいずれかの適応症を処置するために使用され得る。方法の実施態様は、本明細書に開示される組成物を投与することにより勃起不全を処置するために提供される。他の実施態様において、本明細書に開示される組成物を含有する単一液体充填カプセルを投与することにより勃起不全を処置するための方法が提供される。他の実施態様において、本明細書に開示される組成物を投与することにより肺高血圧症を処置するための方法が提供される。他の実施態様において、本明細書に開示される組成物を含有する単一液体充填カプセルを投与することにより肺高血圧症を処置するための方法が提供される。
【００７１】
当然のことながら、本明細書に記載される実施態様は、それらに限定されない。本開示の他の実施態様は、明細書の考慮及び開示される実施態様の実施から当業者に明らかとなる。以下の実施例は例示のみとみなされるべきであり、本開示の真の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲により示される。
【実施例】
【００７２】
実施例１−塩製造
シルデナフィルのいくつかの塩を以下のように製造した。
【００７３】
シルデナフィルＨＣｌ製造：２５０ｍＬ無水ジエチルエーテル中シルデナフィル遊離塩基（５．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に５．３ｍＬジエチルエーテル中ＨＣｌ（２．０Ｍ溶液）を加え、得られた溶液を４時間撹拌し、濾過し、そしてジエチルエテールの冷却した一部で洗浄して所望の生成物を白色固体（５．３３ｇ、９９％）として得た。
【００７４】
シルデナフィルドクサート：シルデナフィルＨＣｌ（１．５３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びドクサートナトリウム（１．３３ｇ、３．０  ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に量り取り、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中に懸濁させて３時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、そして有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル２ｘ１００ｍＬで洗浄し、合わせた有機物を、硝酸銀沈殿試験で陰性になるまで蒸留水（５０ｍＬずつ）で洗浄し戻した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム＝Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空で濃縮して所望の生成物を白色固体（２．６１ｇ、収率＝９７％）として得、この生成物をジエチルエーテル中に溶解し、続いて石油スピリットを用いて沈殿させることにより結晶化することができた。得られたシルデナフィルドクサートの結晶性粉末は、融点７０．９℃を有していた（対照的に、シルデナフィル遊離塩基の融点は約１９５℃である）。対イオンｃＬｏｇ  Ｐ＝５．９６。
【００７５】
シルデナフィルラウリル硫酸塩：シルデナフィルＨＣｌ（１．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びラウリル硫酸ナトリウム（８６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に量り取り、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、そして４時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、そして有機層を分離し、水層をさらに２ｘ１００ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を硝酸銀沈殿試験が陰性になるまで蒸留水（５０ｍＬずつ）で洗浄し戻した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空で濃縮して所望の生成物を白色固体（２．１９ｇ、９８％）として得、この生成物を、酢酸エチルに溶解し、続いて石油スピリットを用いて沈殿させることにより結晶化することができた。シルデナフィルラウリル硫酸塩の得られた結晶性粉末は、１０３〜１１８℃の間の融点を有していた（対照的に、シルデナフィル遊離塩基の融点は約１９５℃である）。対イオンｃＬｏｇ  Ｐ＝５．３９
【００７６】
シルデナフィル  ７−エチル−２−メチルウンデカン−４−イル  サルフェート：シルデナフィルＨＣｌ（３４５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に量り取り、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）、０．７４ｍＬ  Ｎｉａｐｒｏｏｆ−４（Ｒ）溶液（水中約２７％）中に懸濁して３時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、そして有機層を分離し、水層をさらに２ｘ３０ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を、硝酸銀沈殿試験で陰性になるまで蒸留水（１０ｍＬずつ）で洗浄し戻した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空で濃縮して所望の生成物を白色固体（４９３ｍｇ、９５％）として得、これをさらにジエチルエーテルトリチュレーションにより精製した。対イオンｃＬｏｇ  Ｐ＝５．９。
【００７７】
実施例２
充填組成物を、最初に以下の成分を有するガラスバイアル中で脂質ビヒクルを準備し、ついで脂質ビヒクルに活性成分の親油性塩を加えることにより製造した。得られた充填製剤を、ついで３０〜４０℃で活性成分が完全に溶解するまで混合した。
【００７８】
活性成分の完全な溶解を、薬物結晶が存在しないことを確認するために偏光顕微鏡を使用して確認した。
【００７９】
【表２】
2021500372.tif 000004
【００８０】
この実施例において、プロピレングリコールモノカプリレートは補助界面活性剤であり、ＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリド及びポリオキシル３５ヒマシ油は両方とも界面活性剤である。
【００８１】
充填製剤を、２５℃／６５％  ＲＨで３ヶ月間の物理的安定性（密閉バイアル中）を評価し、そして物理的に安定であることがわかった。
【００８２】
実施例３
充填製剤を実施例２のように製造した。活性成分の完全な溶解を、薬物結晶が存在しないことを確認するために偏光顕微鏡を使用して確認した。
【００８３】
【表３】
2021500372.tif 000005
【００８４】
この実施例において、中鎖トリグリセリドはオイルであり、プロピレングリコールモノカプリレートは補助界面活性剤であり、そしてポリオキシル３５ヒマシ油は界面活性剤である。
【００８５】
充填製剤を、２５℃／６５％  ＲＨで３ヶ月間の物理的安定性（密閉バイアル中）について評価し、物理的に安定であることがわかった。
【００８６】
実施例４
【表４】
2021500372.tif 000006
【００８７】
製剤を、２５℃／６５％  ＲＨで３ヶ月間の物理的安定性（密閉バイアル中）について評価し、そして物理的に安定であることがわかった。
【００８８】
実施例５
組成物のインビボでの薬物動態を評価するために、絶食した雄性スプラーグドーリーラット（２５０〜３００ｇ）において実験を行った。試験の１日前に、ラットをイソフルランで麻酔し、そして右頸動脈を、ポリエチレン管を用いて外科的にカニューレ処置して血液収集を容易にした。動物を終夜回復させ、そして水を自由に与えながら、用量投与の１２時間前まで及び４時間後まで絶食させた。シルデナフィル親油性塩を、１ｍＬ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水に均一に分散させた脂質製剤（実施例２又は実施例３約２８０ｍｇ）としてラットに投与した。クエン酸シルデナフィル（対照）を、０．５％  （質量／体積）カルボキシメチルセルロース、０．４％  Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０、及び０．９％質量／体積塩化ナトリウム水溶液を含む水溶液／水性懸濁液として投与した。全ての処置を経口経管栄養により投与し、そして目標用量はシルデナフィル遊離塩基当量２５ｍｇ／ｋｇ（ラットあたり約６〜７ｍｇ）であった。
【００８９】
結果を以下の表に示す：
【００９０】
【表５】
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【００９１】
処置間のＡＵＣ値における統計的（対応がない場合の（ｎｏｎ−ｐａｉｒｅｄ）ＡＮＯＶＡ統計検定）差異は無く、クエン酸シルデナフィル水性懸濁液の懸濁液と比較して、シルデナフィル親油性塩の良好な吸収性を強調する。
【００９２】
実施例６
シルデナフィルドデカノエート（ラウレート）を以下のように製造した。シルデナフィルＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びドデカン酸ナトリウム（１０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに懸濁させ、そして終夜周囲温度で撹拌した。得られた懸濁液を真空で濃縮して残留物を得、これを１０ｍＬクロロホルムに懸濁させ、この濁った溶液を濾過し、そしてろ液を真空で濃縮して所望の生成物（３１３ｍｇ、収率＝９５％）を得た。シルデナフィルドデカノエートの得られた結晶性粉末は、約９０℃で溶融を開始し、そして１８０℃までに完全に溶融した（対照的に、シルデナフィル遊離塩基の融点は約１９５℃である）。対イオンｃＬｏｇ  Ｐ＝４．４８。
【００９３】
実施例７
シルデナフィルドクサート及び共溶媒を含有するカプセルのための充填組成物を以下のように製造した。共溶媒ＰＥＧ  ４００をガラスバイアルに加え、続いて得られた充填組成物が２４質量％シルデナフィルドクサート及び７６質量％ＰＥＧ  ４００であるような量のシルデナフィルドクサートを加えた。ついで、得られた充填製剤を、３０〜４０℃でシルデナフィルドクサートが完全に溶解するまで混合した。
【００９４】
実施例８
シルデナフィルドクサート、オイル及び界面活性剤を含有するカプセルのための充填組成物を以下のように製造した。グリセリルモノカプリレート（商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ（Ｒ）３０８で販売される）（脂質／オイル）及びポリソルベート８０（商標名Ｔｗｅｅｎ８０で販売される）（界面活性剤）をガラスバイアルに加え、続いて、得られる充填組成物が２４質量％シルデナフィルドクサート、３０．４質量％グリセリルモノカプリレート、及び４５．６質量％ポリソルベート８０であるような量のシルデナフィルドクサートを加えた。ついで得られた充填製剤を、シルデナフィルドクサートが完全に溶解するまで３０〜４０℃で混合した。
【００９５】
実施例９
バルデナフィルドクサートを以下のように製造した。バルデナフィルＨＣｌ（５２５  ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びドクサートナトリウム（４４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に量り取り、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶解し、そして４時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、そして有機層を分離し、水層をさらに２ｘ１０ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を、硝酸銀試験で陰性になるまで蒸留水（１０ｍＬずつ）で洗浄し戻した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム＝Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空で濃縮し、そして高真空下で乾燥して所望の生成物を非晶質固体として得た（８９３ｍｇ、収率＝９８％）。得られたバルデナフィルドクサートの非晶質粉末は、４５〜６５℃の間に固体−液体転移を有しており、そして測定されたガラス転移温度は約２０℃であった（対照的に、バルデナフィル塩基の融点は約１９２℃である）。
【００９６】
実施例１０
バルデナフィルラウリル硫酸塩を以下のように製造した。バルデナフィルＨＣｌ（５３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びラウリル硫酸ナトリウム（２９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に量り取り、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶解し、そして３時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗に移し、そして有機層を分離し、水層をさらに２ｘ１０ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を、硝酸銀試験で陰性になるまで蒸留水（１０ｍＬずつ）で洗浄し戻した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム＝Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空で濃縮して所望の生成物を白色固体として得た（７３１ｍｇ、収率＝９８％）。得られたバルデナフィルラウリル硫酸塩の非晶質粉末は、７０〜８５℃で固体−液体転移を有していた（対照的に、バルデナフィル塩基の融点は約１９２℃である）。この生成物は酢酸エチルから結晶化することができた。
【００９７】
実施例１１
バルデナフィルドデカン酸塩（ラウリン酸塩）を以下のように製造した。バルデナフィルＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びドデカン酸ナトリウム（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解し、そして周囲温度で終夜撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮して残留物を得、これを１０ｍＬクロロホルムに懸濁させ、濁った溶液を濾過し、そして濾液を真空で濃縮して所望の生成物（３１５ｍｇ、収率＝９６％）を得た。得られたバルデナフィルドデカン酸塩の結晶性粉末は、約９５℃の溶融開始、そして１７５℃までに完全な溶融を有していた（対照的に、バルデナフィル塩基の融点は約１９２℃である）。対イオンｃＬｏｇ  Ｐ＝４．４８。
【００９８】
実施例１２
バルデナフィルドデシルスルホン酸塩：バルデナフィルＨＣｌ（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びドデシルスルホン酸ナトリウム（２０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノールに溶解し、そして終夜周囲温度で撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮して残留物を得、これを１：１クロロホルム：メタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、濁った溶液を濾過し、そして濾液を真空で濃縮して所望の生成物（５０７ｍｇ、収率＝９０％）を得た。得られたバルデナフィルドデシルスルホン酸塩の結晶性粉末は、約１３０℃の溶融開始及び１６５℃までの完全な溶融を有していた（対照的に、バルデナフィル塩基の融点は約１９２℃である）。対イオンｃＬｏｇ  Ｐ＝４．０７。
【００９９】
実施例１３
充填組成物を、最初に以下の成分を有する脂質ビヒクルをガラスバイアル中で製造することにより製造した：プロピレングリコールモノカプリレート（商標名ＣａｐｒｙｏｌＴＭ９０で販売される）、ＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリド（商標名Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）で販売される）、そしてポリオキシル３５ヒマシ油（商標名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬで販売される）。ついでバルデナフィルドクサートを、充填組成物が２４．０質量％バルデナフィルドクサート、１５．２質量％プロピレングリコールモノカプリレート、３０．４質量％ＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリド、及び３０．４質量％ポリオキシル３５ヒマシ油となるような量で脂質ビヒクルに加えた。ついで得られた充填製剤を３０〜４０℃でバルデナフィルドクサートが完全に溶解するまで混合した。
【０１００】
実施例１４
充填組成物を、最初に以下の成分を有する脂質ビヒクルをガラスバイアル中で製造することにより製造した：プロピレングリコールモノカプリレート（商標名ＣａｐｒｙｏｌＴＭ９０で販売される）、ＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリド（商標名Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）で販売される）、及びポリオキシル３５ヒマシ油（商標名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬで販売される）。ついでバルデナフィルドデカン酸塩を、充填組成物が３．５質量％バルデナフィルドデカン酸塩、１９．３質量％プロピレングリコールモノカプリレート、３８．６質量％ＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリド、及び３８．６質量％ポリオキシル３５ヒマシ油であるような量で脂質ビヒクルに加えた。ついで得られた充填製剤を、３０〜４０℃でバルデナフィルドデカン酸塩が完全に溶解するまで混合した。
【０１０１】
開示される発明の原理が適用され得る多くの可能な実施態様を考慮すれば、示される実施態様は本発明の好ましい例のみのものであり、本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきではないということが認識されるはずである。むしろ、本発明の範囲は以下の特許請求により定義される。従って本発明者らは、これらの特許請求の範囲及び精神内の全てを本発明者らの発明として特許請求する。
【図１】
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【国際調査報告】
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