(57)【要約】本明細書では、例えば重水素などの同位体が濃縮された、化合物Ａの同位体置換体が提供される。上記同位体濃縮化合物を含む医薬組成物、及びかかる化合物の使用方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2021509414.tif 000059
を有する化合物の同位体置換体、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形である化合物。
【請求項２】
前記同位体置換体が以下の構造：
【化２】
2021509414.tif 000060
を有する化合物の同位体置換体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記同位体置換体が重水素濃縮されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記同位体置換体が炭素１４（１４Ｃ）で放射標識されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記同位体置換体が式Ａ１：
【化３】
2021509414.tif 000061
を有する化合物であって、
式中、
ＲはＣまたは１４Ｃであり、
ＲがＣである場合は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８のその他が非濃縮水素原子であり、
Ｒが１４Ｃである場合は、任意選択で、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８のその他が非濃縮水素原子である
前記化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記同位体置換体が式Ａ２：
【化４】
2021509414.tif 000062
を有する化合物であって、
式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８のその他が非濃縮水素原子である
前記化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記同位体置換体が式Ａ３：
【化５】
2021509414.tif 000063
を有する化合物であって、
式中、
任意選択で、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８のその他が非濃縮水素原子である
前記化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の１個が重水素で同位体濃縮され、その他が非濃縮水素である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の２個が重水素で同位体濃縮され、その他が非濃縮水素である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
【表１】
2021509414.tif 000064
2021509414.tif 000065
2021509414.tif 000066
2021509414.tif 000067
2021509414.tif 000068
2021509414.tif 000069
2021509414.tif 000070
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2021509414.tif 000072
2021509414.tif 000073
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2021509414.tif 000075
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2021509414.tif 000077
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2021509414.tif 000079
2021509414.tif 000080
2021509414.tif 000081
2021509414.tif 000082
2021509414.tif 000083
2021509414.tif 000084
2021509414.tif 000085
2021509414.tif 000086
2021509414.tif 000087
2021509414.tif 000088
2021509414.tif 000089
2021509414.tif 000090
2021509414.tif 000091
2021509414.tif 000092
2021509414.tif 000093
2021509414.tif 000094
2021509414.tif 000095
2021509414.tif 000096
2021509414.tif 000097
2021509414.tif 000098
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
【化６】
2021509414.tif 000099
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形と、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
がんを有する哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含むがんの治療方法。
【請求項１４】
前記がんが白血病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記白血病が急性骨髄性白血病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記白血病が、再発性、難治性、または従来の治療に抵抗性である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
がんを有する哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む骨髄増殖性腫瘍の治療方法。
【請求項１９】
治療有効量の第２の活性薬剤または支持療法剤を投与することを更に含む、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、またはその薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、及びトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
がんの治療方法での使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記方法が、がんを有する哺乳動物に、治療有効量の前記化合物もしくは医薬組成物を投与することを含む、前記化合物または医薬組成物。
【請求項２３】
前記がんが白血病である、請求項２２に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項２４】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、もしくは急性骨髄性白血病である、請求項２３に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項２５】
前記白血病が急性骨髄性白血病である、請求項２４に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項２６】
前記白血病が、再発性、難治性、もしくは従来の治療に抵抗性である、請求項２４または２５に記載の使用のための化合物あるいは医薬組成物。
【請求項２７】
骨髄増殖性腫瘍の治療方法での使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記治療方法が、がんを有する哺乳動物に、治療有効量の前記化合物または医薬組成物を投与することを含む、前記化合物または医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の使用のための化合物または医薬組成物であって、前記方法が治療有効量の第２の活性薬剤または支持療法剤を投与することを更に含む、前記化合物または医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の使用のための化合物または医薬組成物であって、前記第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、またはその薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体である、前記化合物または医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２８に記載の使用のための化合物または医薬組成物であって、前記第２の薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、及びトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、前記化合物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１  関連出願
本出願は、２０１８年１月２日出願の米国仮出願第６２／６１２，９２６の優先権を主張し、該出願の開示はその全体が参照により援用される。
【０００２】
２  技術分野
本明細書では、特定の化合物の同位体置換体、上記同位体置換体を含む組成物、上記同位体置換体の製造方法、ならびにがんを含む疾患及び疾病の治療または予防のためのそれらの使用方法が提供される。本明細書では、かかる治療または予防方法で使用するためのかかる同位体置換体も提供される。
【背景技術】
【０００３】
３  背景
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドは抗がん作用を有することが明らかになっている。上記化合物、上記化合物の固体形態、上記化合物の例示的な製剤、及びそれらの使用方法が、米国特許第９，４９９，５１４号及び第９，８０８，４５１号ならびに米国特許出願公開第２０１７／１０９７９３４号；第２０１７／０１９６８４７号；及び２０１７年１月６日出願の米国出願第１５／６１４，４３４号に開示され、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００４】
代謝上より安定である、治療上より効果的である、またはより効率的な且つ規模拡大が可能なプロセスによって製造することができる、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの同位体置換体の開発に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００５】
４  概要
本明細書で提供される実施形態は、化合物１：
【化１】
2021509414.tif 000002
の同位体置換体及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形（本明細書では「化合物Ａ」と総称する）を包含する。一実施形態において、化合物Ａは２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドである。
【０００６】
特定の実施形態は、化合物Ａの同位体置換体の混合物を包含する。特定の実施形態は、化合物Ａの同位体置換体の合成方法、単離方法、またはキャラクタリゼーション方法を包含する。濃縮、またはそれらの組み合わせ。特定の実施形態において、上記化合物Ａの同位体置換体は、重水素濃縮、炭素１３濃縮、窒素１５濃縮、もしくは酸素１８濃縮されているか、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、上記化合物Ａの同位体置換体は重水素濃縮されている。特定の実施形態において、上記化合物Ａの同位体置換体は炭素１４放射標識されている。
【０００７】
本明細書では、上記化合物Ａの同位体置換体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供される。本明細書では、化合物Ａの同位体置換体を投与することによる、固形腫瘍及び血液がんを含むがん、またはそれらのがんの１種以上の症状もしくは原因の治療、予防、管理、及び／または改善方法が更に提供される。
【０００８】
本明細書に記載の主題のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
５  発明の詳細な説明
以下に示す用語の説明は、別段の明示がない限り、本明細書でここで用いられる用語に適用される。
【００１０】
本明細書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」とは同義で用いることができる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載された特徴または言及された構成要素の存在を特定するものとして解釈されるべきものであるが、１種以上の特徴、もしくは構成要素、またはそれらの群の存在あるいは追加を排除するものではない。更に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「からなる」に包含される例を含むことを意図する。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に代えて用語「からなる」を用い、本発明のより具体的な実施形態を示してもよい。
【００１１】
用語「からなる」とは、主題が、該主題を構成する記載された特徴または構成要素の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％を有することを意味する。別の実施形態において、用語「からなる」は、達成されるべき技術的効果にとって必須でないもの以外は、いずれのその他の機能または構成要素も後続の列挙の範囲から除外する。
【００１２】
本明細書では、用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する非排他的な「または」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、Ｂ、またはＣ」は、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ、及びＣ」のいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または動作の組み合わせが何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ発生することとなる。
【００１３】
用語「同位体濃縮された」とは、原子であって、該原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する上記原子をいう。「同位体濃縮された」はまた、少なくとも１個の原子であって、該原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する上記原子を含有する化合物をいう場合もある。本明細書では、「同位体置換体」は同位体濃縮された化合物である。
【００１４】
用語「同位体濃縮率」とは、分子中の所与の原子において、該原子の天然の同位体組成に代えてある量の特定の同位体が導入された割合をいう。例えば、所与の位置における１％の重水素濃縮率とは、所与の試料中の分子の１％が、当該の特定の位置に重水素を含有することを意味する。重水素の天然に存在する分布は約０．０１５６％であることから、非濃縮の出発物質を使用して合成された試料中の分子の約０．０１５６％が所与の位置に重水素を有する。
【００１５】
用語「同位体濃縮係数」とは、特定の同位体の、当該の同位体組成と天然の同位体組成との間の比をいう。本明細書で提供される化合物の同位体濃縮率及び同位体濃縮係数は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来の分析方法を使用して測定することができる。
【００１６】
また、化合物Ａの同位体置換体は、１個以上の原子において非天然の比率の原子同位体を含有していてもよいことにも留意されたい。例えば、化合物Ａの同位体置換体は、１ヶ所以上において、例えばトリチウム（３Ｈ）及び／もしくは炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されていてもよく、または１ヶ所以上において、重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、酸素１８（１８Ｏ）、及び／または窒素１５（１５Ｎ）などが同位体濃縮されていてもよい。特定の実施形態において、化合物Ａは、１ヶ所以上において、例えばトリチウム（３Ｈ）及び／または炭素ｌ４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されていると同時に、１ヶ所以上において、重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、酸素１８（１８Ｏ）、及び／または窒素１５（１５Ｎ）などの同位体濃縮もなされていてよい。
【００１７】
用語「同位体組成」とは、所与の原子に関して存在する各同位体の量をいい、「天然同位体組成」とは、所与の原子に関して天然に存在する同位体組成または存在量をいう。それらの天然同位体組成を含有する原子を、本明細書では「非濃縮」原子と呼ぶ場合もある。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意図する。例えば、別段の明記がない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、上記位置は、その天然の同位体組成の水素を有すると理解すべきものである。放射標識及び同位体濃縮された化合物は、治療薬、例えば、がん及び炎症の治療薬、研究用試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、イン・ビトロ造影剤として有用である。化合物Ａの全ての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書で提供される実施形態の範囲内に包含されることを意図する。いくつかの実施形態において、化合物Ａの同位体置換体が提供され、例えば、上記同位体置換体は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮された化合物Ａである。
【００１８】
本明細書で提供される化合物に関して、特定の原子の位置が重水素または「Ｄ」を有すると指定される場合、当該の位置における重水素の存在量は、約０．０１５６％である重水素の天然存在量よりも実質的に多いと理解されるべきものである。重水素を有すると指定される位置の最小の同位体濃縮係数は一般的に、特定の実施形態において、それぞれの指定された重水素原子において、少なくとも１００（１．５６％の重水素の導入）、少なくとも５００（７．８％の重水素の導入）、少なくとも１０００（１５．６％の重水素の導入）、少なくとも２０００（３１．２％の重水素の導入）、少なくとも３０００（４６．８％の重水素の導入）、少なくとも３５００（５４．６％の重水素の導入）、少なくとも４０００（６２．４％の重水素の導入）、少なくとも４５００（７０．２％の重水素の導入）、少なくとも５０００（７８％の重水素の導入）、少なくとも５５００（８５．８％の重水素の導入）、少なくとも６０００（９３．６％の重水素の導入）、少なくとも６０８９．７（９５％の重水素の導入）、少なくとも６２１７．９（９７％の重水素の導入）、少なくとも６３４６．２（９９％の重水素の導入）、または少なくとも６３７８．２（９９．５％の重水素の導入）である。
【００１９】
本明細書では、別段の明示がない限り、用語「薬学的に許容される塩」は、化合物１の酸性または塩基性部分の塩及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、または多形を包含する。塩基性部分は、種々の無機酸及び有機酸と広範な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩、例えば、薬学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成する酸である。好適な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ酸（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）が挙げられるが、これらに限定はされない。好適な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸が挙げられるが、これらに限定はされない。アミン部分を含む化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。酸性の化学的部分は、薬理学的に許容される種々のカチオンと塩基塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特には、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、または鉄塩がある。当技術分野で周知の他は塩について、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９９５）を参照されたい。
【００２０】
本明細書では、別段の指示がない限り、用語「立体異性体」または「立体的に純粋な」とは、ある化合物の１種の立体異性体であって、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない上記異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まないこととなる。２つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないこととなる。一般的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える当該化合物の１種の立体異性体及び約２０重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超える当該化合物の１種の立体異性体及び約１０重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超える当該化合物の１種の立体異性体及び約５重量％未満の該化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超える当該化合物の１種の立体異性体及び約３重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。化合物はキラル中心を有していてもよく、ラセミ化合物、個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、及びそれらの混合物として存在してもよい。全てのかかる異性体の形態は、それらの混合物を含めて本明細書に開示の実施形態内に包含される。かかる化合物の立体的に純粋な形態の使用、ならびにそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示の実施形態に包含される。例えば、特定の化合物の等量のまたは非等量の鏡像異性体を含む混合物は、本明細書に開示の方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成するか、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準的な技法を使用して分割することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  Ｌ．，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；及びＷｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．，  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ，  １９７２）を参照されたい。
【００２１】
上記化合物は、Ｅ及びＺ異性体、またはそれらの混合物、ならびにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、またはそれらの混合物を含んでいてもよいことにも留意されたい。特定の実施形態において、化合物は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体のいずれかとして単離されている。他の実施形態において、化合物はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物である。
【００２２】
本明細書、ならびに本明細書及び添付の特許請求の範囲では、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明確な指示がない限り、単一のみならず複数の指示対象を包含する。
【００２３】
本明細書では、別段の明示がない限り、用語「約」及び「およそ」とは、組成物もしくは剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関連して使用される場合、明示された用量、量、または重量パーセントから得られる薬理学的効果と同等の薬理学的効果を与えると当業者が認識する用量、量、または重量パーセントを意味する。特定の実施形態において、用語「約」及び「およそ」とは、この文脈で使用される場合、明示された用量、量、または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内の用量、量、または重量パーセントを企図する。
【００２４】
別段の明示がない限り、本明細書では、用語「溶媒和物」及び「溶媒和された」とは、溶媒を含有する固体形態の物質をいう。用語「水和物」及び「水和された」とは、上記溶媒が水である溶媒和物をいう。「溶媒和物の多形」とは、特定の溶媒和物組成物に対して複数の固体形態が存在することをいう。同様に、「水和物の多形」とは、特定の水和物組成物に対して複数の固体形態が存在することをいう。本明細書では、用語「脱溶媒和された溶媒和物」とは、溶媒和物から溶媒を除去することによって製造することができる固体形態の物質をいう。本明細書では、用語「溶媒和物」及び「溶媒和された」は、塩、共結晶、または分子複合体の溶媒和物を指す場合もある。本明細書では、用語「水和物」及び「水和された」とは、塩、共結晶、または分子複合体の水和物を指す場合もある。
【００２５】
「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体をいう。上記異性体の濃度は、当該化合物が存在する環境に依存することとなり、例えば、該化合物が固体であるかまたは有機溶液中もしくは水溶液中であるかに応じて異なる場合がある。当業者であれば容易に理解するように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す場合があり、化合物Ａの同位体置換体の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００２６】
当業者であれば容易に理解するように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す場合があり、化合物Ａの同位体置換体の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００２７】
別段の明示がない限り、本明細書では、用語「組成物」は、明示された成分(複数可)（表示される場合は明示された量の）を含む製品、ならびに上記明示された量の明示された成分(複数可)の結合により直接的にまたは間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。「薬学的に許容される」とは、製剤中の希釈剤、賦形剤、または担体が、該製剤の他の成分（複数可）と適合性でなくてはならず、且つ該製剤の被投与者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００２８】
本明細書では、「投与する」または「投与」とは、体外に存在する物質を対象の体内に物理的に送達する行為をいう。投与は、局所送達、経粘膜送達、注射、皮内送達、静脈内送達、筋肉内送達、または本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の他の物理的送達方法（例えば、ミニ浸透圧ポンプなどの徐放装置の対照への移植、リポソーム製剤、頬側送達、舌下送達、口蓋送達、歯肉送達、経鼻腔送達、経膣送達、経直腸送達、細動脈内送達、腹腔内送達、心室内送達、頭蓋内送達、または経皮送達）を含む、但しこれらに限定されない、治療薬の送達に関して当技術分野で公知の全ての形態を包含する。
【００２９】
「抗がん剤」とは、代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロ尿素などのニトロソ尿素、及びヒドロキシ尿素）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、もしくはサトラプラチン、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、抗血管新生剤（例えば、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、スニチニブリンゴ酸塩、及びベバシズマブ）、あるいはその他の任意の細胞毒性剤（エストラムスチンリン酸塩、プレドニムスチン）、ホルモンもしくはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、または部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、ならびに放射線治療をいう。
【００３０】
「有効量」は、それを投与する目的である効果（例えば、疾患の治療、または疾患もしくは疾病の１種以上の症状の軽減）を達成するのに十分な量である。したがって、ある「量」の本明細書に記載の化合物の対象への投与とは、所望の治療結果を達成するために「有効な量」の投与をいう。したがって、本明細書の目的のための、本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、当技術分野で公知であるもののような考慮事項によって決定される。用語本明細書に記載の組成物の「治療有効量」とは、投与されたときに、本明細書に記載の疾患（例えば、がん、例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＭＤＳ、ＭＰＮ、または固形腫瘍）の１種以上の症状を治療するのに十分な当該組成物の量をいう。本明細書に記載の化合物の投与は、例えば、当該の個体の病状、年齢、性別、及び体重などの因子に応じて決定することができる。治療有効量はまた、化合物Ａの同位体置換体のいずれの毒性効果または有害効果よりも、治療上の有益な効果の方が上回っていることをいう。
【００３１】
本明細書では、別段の明示がない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患もしくは障害の治療または管理において治療効果を与えるか、あるいは上記疾患もしくは障害に伴う１種以上の症状を遅延させるまたは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独でまたは他の治療との併用で、上記疾患もしくは障害の治療または管理において治療効果を与える治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体としての治療を改善する、疾患もしくは障害の症状または原因を軽減または回避する、あるいは別の治療薬の治療上の有効性を高める量を包含してもよい。
【００３２】
本明細書では、別段の明示がない限り、化合物の「予防的有効量」とは、疾患または障害を予防する、または疾患または障害の再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独でまたは他の薬剤との併用で、当該疾患の予防において予防効果を与える治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善するか、または別の予防薬の予防上の有効性を高める量を包含してもよい。
【００３３】
本明細書では、別段の明示がない限り、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患もしくは障害、または上記疾患もしくは障害に伴う１種以上の症状の根絶あるいは改善をいう。特定の実施形態において、上記用語は、上記疾患もしくは障害の患者に対する１種以上の予防薬または治療薬の投与に起因して、かかる疾患または障害の拡大あるいは悪化を最小限にすることをいう。いくつかの実施形態において、上記用語は、特定の疾患の症状の発症後に、他の追加の活性薬剤との併用の有無にかかわらず、本明細書で提供される化合物を投与することをいう。一実施形態において、上記疾患は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含む、但しこれらに限定されない白血病である。一実施形態において、上記白血病は、再発性、難治性、または少なくとも１種の抗がん療法剤に抵抗性であってもよい。一実施形態において、上記疾患は、本明細書で議論されるＡＭＬのサブタイプを含むＡＭＬである。一実施形態において、上記疾患は、本明細書で議論されるＭＤＳのサブタイプを含むＭＤＳである。
【００３４】
本明細書では、別段の明示がない限り、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、疾患もしくは障害、またはその１種以上の症状の発症、再発、あるいは拡大の予防をいう。特定の実施形態において、上記用語は、特に本明細書で示される疾患または障害の危険性がある患者に対して、症状の発症前に、他の追加の活性薬剤との併用の有無にかかわらず、本明細書で提供される化合物を用いて治療することまたは上記化合物を投与することをいう。上記用語は、特定の疾患の症状の抑制または軽減を包含する。特に疾患の家族歴がある患者は、特定の実施形態における予防レジメンの候補者である。また、症状の再発の履歴がある患者も上記予防の潜在的な候補者である。この点に関して、用語「予防」は、用語「予防的治療」と同義で用いてもよい。一実施形態において、上記疾患は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含む、但しこれらに限定されない白血病である。一実施形態において、上記白血病は、再発性、難治性、または少なくとも１種の抗がん療法剤に抵抗性であってもよい。一実施形態において、上記疾患は、本明細書で議論されるＡＭＬのサブタイプを含むＡＭＬである。一実施形態において、上記疾患は、本明細書で議論されるＭＤＳのサブタイプを含むＭＤＳである。
【００３５】
本明細書では、別段の明示がない限り、用語「管理する（ｍａｎａｇｅ）」、「管理する（ｍａｎａｇｉｎｇ）」、及び「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」とは、疾患もしくは障害、またはその１種以上の症状の進行、拡大、または悪化を防止するあるいは遅延させることをいう。多くの場合、患者が予防薬及び／または治療薬から得る有益な効果は、当該疾患または障害の治癒にはつながらない。この点に関して、用語「管理する（ｍａｎａｇｉｎｇ）」とは、特定の疾患に罹患した患者を、当該疾患の再発を防止するもしくは最小化する目的で治療すること、または上記患者が寛解の状態を維持している期間を延長することを包含する。一実施形態において、上記疾患は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含む、但しこれらに限定されない白血病である。一実施形態において、上記白血病は、再発性、難治性、または少なくとも１種の抗がん療法剤に抵抗性であってもよい。一実施形態において、上記疾患は、本明細書で議論されるＡＭＬのサブタイプを含むＡＭＬである。一実施形態において、上記疾患は、本明細書で議論されるＭＤＳのサブタイプを含むＭＤＳである。
【００３６】
本明細書では、用語「対象」、「患者」、「それを必要とする対象」、及び「それを必要とする患者」は同義で用いられ、本明細書に記載の組成物の投与により治療することができる、本明細書に記載の１種以上の疾患（例えば、ＡＭＬ）に罹患している生存生物をいう。生物の非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。実施形態において、対象はヒトである。ヒトの対象は約１歳〜約１００歳である。実施形態において、本明細書における対象は、治療を受ける疾患によって特徴付けることができる（例えば、「ＡＭＬの対象」、「がんの対象」、または「白血病の対象」）。
【００３７】
本明細書では、用語「腫瘍」とは、悪性または良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞増殖（ｇｒｏｗｔｈ）及び増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織をいう。本明細書では、「新生物」とは、悪性または良性にかかわらず、異常な組織増殖につながる、あらゆる形態の調節不全または無秩序な細胞増殖をいう。したがって、「新生物細胞」は、調節不全または無秩序な細胞増殖を有する悪性及び良性細胞を包含する。
【００３８】
本明細書では、「血液悪性腫瘍」とは、体の造血及び免疫系−骨髄及びリンパ組織のがんをいう。かかるがんとしては、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫が挙げられる。一実施形態において、上記骨髄腫は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、上記白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害もしくは骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−ｌ）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態において、上記リンパ腫は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−ｌ）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、上記血液がんは、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫を含む、緩徐進行性リンパ腫である。一実施形態において、上記血液がんはＡＭＬである。別の実施形態において、上記血液がんはＭＤＳである。
【００３９】
用語「白血病」とは造血組織の悪性新生物をいう。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定はされない。上記白血病は、再発性、難治性、または少なくとも１種の抗がん療法剤に抵抗性であってもよい。
【００４０】
一実施形態において、本対象は、例えば、以下のＡＭＬのサブタイプを含む、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）または骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病（ＡＭＬ）を有する。用語「急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）または骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病」は、骨髄における主に未分化または最小限分化した骨髄細胞の増殖及び蓄積を特徴とする血液学的疾病をいい、ＦＡＢ（フランス、アメリカ、イギリス）またはＷＨＯ分類システムのいずれかによって分類されるサブタイプを含む。本明細書で説明するように、ＡＭＬには、ＦＡＢ分類に基づく以下のサブタイプ、すなわち、Ｍ０（分化が最小のＡＭＬ）；Ｍ１（成熟が最小のＡＭＬ）；Ｍ２（成熟したＡＭＬ）；Ｍ３（急性前骨髄球性白血病）；Ｍ４（急性骨髄単球性白血病）；Ｍ４（好酸球増加症を伴うｅｏｓ急性骨髄単球性白血病）；Ｍ５（急性単球性白血病）；Ｍ６（急性赤血球性白血病）；及びＭ７（急性巨核芽球性白血病）が含まれる。本明細書で説明するように、ＡＭＬにはＷＨＯ分類に基づく以下のサブタイプ、すなわち、再発性遺伝子異常を伴うＡＭＬ（８番染色体と２１番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ；１６番染色体の転座または逆位を伴うＡＭＬ；９番染色体と１１番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ；１５番染色体と１７番染色体との間の転座を伴うＡＰＬ（Ｍ３）；６番染色体と９番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ；３番染色体の転座または逆位を伴うＡＭＬ）；１番染色体と２２番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ（巨核芽球性）；骨髄異形成関連の変化を伴うＡＭＬ；以前の化学療法または放射線に関連したＡＭＬ（アルキル化剤関連ＡＭＬ；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬ）；分類不能のＡＭＬ（上記のカテゴリ、すなわち、分化が最小のＡＭＬ（Ｍ０）；成熟が最小のＡＭＬ（Ｍ１）；成熟したＡＭＬ（Ｍ２）；急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）；急性単球性白血病（Ｍ５）；急性赤血球性白血病（Ｍ６）；急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）；急性好塩基球性白血病；線維症を伴う急性汎骨髄症に分類されないＡＭＬ）；骨髄肉腫（顆粒球肉腫、クロロマ、または髄外骨髄芽腫としても知られる）；ならびに未分化及び二重表現型急性白血病（混合表現型急性白血病としても知られる）が含まれる。（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ａｃｕｔｅ−ｍｙｅｌｏｉｄ−ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ−ｄｉａｇｎｏｓｉｓ−ｓｔａｇｉｎｇ／ｈｏｗ−ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ．ｈｔｍｌ、最終アクセス日：２０１７年５月２５日を参照のこと）。
【００４１】
一実施形態において、本対象は、例えば、以下のＭＤＳのサブタイプを含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する。用語「骨髄異形成症候群」とは、血液の１種以上の細胞成分（赤血球、白血球（リンパ球以外））、及び血小板（またはその前駆細胞、巨核球）の産生の異常を特徴とする血液学的疾病をいい、以下の疾患、すなわち、不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球（ＲＡＲＳ）を伴うＲＡ；芽球増加を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多血球系異形成（ＲＣＭＤ）を伴う不応性血球減少症、単一血球系統異形成（ＲＣＵＤ）を伴う不応性血球減少症；分類不能の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、孤立したｄｅｌ（５ｑ）染色体異常に関連する骨髄異形成症候群、治療関連の骨髄性新生物、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）が含まれる。本明細書で用いられるＭＤＳには、非常に低リスク、低リスク、中程度のリスク、高リスク、及び非常に高リスクのＭＤＳも含まれる。いくつかの実施形態において、上記ＭＤＳは原発性すなわちデノボＭＤＳである。他の実施形態において、上記ＭＤＳは二次性である。
【００４２】
本明細書では、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」とは、骨髄系細胞において成熟血液細胞が欠乏し、前骨髄球と呼ばれる未成熟細胞が増加する骨髄の悪性腫瘍をいう。これは通常、１５番染色体と１７番染色体との領域の交換によって明らかになる。
【００４３】
本明細書では、「急性リンパ芽球性白血病」としても知られる「急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）」とは、初期の非顆粒白血球またはリンパ球の異常な増殖及び発生によって生じる悪性疾患をいう。
【００４４】
本明細書では、「Ｔ細胞白血病」とは、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれるリンパ系の特定の細胞が悪性である疾患をいう。Ｔ細胞は、通常はウイルス感染細胞、外来細胞、及びがん細胞を攻撃して、免疫反応を調節する物質を産生することができる白血球である。
【００４５】
用語「再発した」とは、治療後に白血病が寛解した患者の骨髄中に白血病細胞が再び生じ、正常な血液細胞が減少した状況をいう。
【００４６】
用語「難治性のまたは抵抗性の」とは、集中的な治療後であっても、患者の骨髄中に白血病細胞が残存している状況をいう。
【００４７】
用語「薬物抵抗性」とは、疾患が特定の薬物または複数種の薬物の治療に応答しない状態をいう。薬剤抵抗性は、当該の疾患が、特定の薬物もしくは複数の薬物に対してこれまで応答したことがないことを意味する内在性、または当該の疾患が、以前は応答していた特定の薬物もしくは複数の薬物に対して応答しなくなることを意味する獲得性のいずれであってもよい。特定の実施形態において、薬物抵抗性は内在性である。特定の実施形態において、薬物抵抗性は獲得性である。
【００４８】
本明細書では、いずれの保護基、アミノ酸、及びその他の化合物に関する略語も、別段の明示がない限り、それらの一般的な使用法、認知された略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９７２，  １１：９４２−９４４を参照のこと）。
【００４９】
５．１  化合物
本明細書では、同位体濃縮された化合物Ａ及びその合成中間体を含む、同位体濃縮された化合物が提供される。
【００５０】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬物動力学（「ＰＤ」）、及び毒性プロファイルを向上させるための医薬の同位体濃縮（例えば、重水素）がいくつかの種類の薬物について過去に実証されている。（例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  Ｖｏｌ．  ２０，  ｐ．  ３９３  （１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  Ｖｏｌ．  ６９，  ｐ．  １１２７  （１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  Ｖｏｌ．  ３０８，  ｐ．  ３３  （１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．，  Ｖｏｌ．  １５，  ｐ．  ５８９  （１９８７）；Ｚｅｌｌｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  Ｖｏｌ．  ４３，  ｐ．  ４８７  （１９９４）；Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，  Ｖｏｌ．  ２７，  ｐ．  ３８８  （１９８６）；Ｗａｄｅ  Ｄ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，  Ｖｏｌ．  １１７，  ｐ．  １９１  （１９９９）；及びＤｙｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  ４６，  Ｎｏ．  ２，  ｐ．  ３９９  （１９８６）を参照のこと）。
【００５１】
特定の理論に限定されるものではないが、薬物の同位体濃縮を用いて、例えば、（１）不要な代謝産物を低減もしくは排除する、（２）親薬物の半減期を延長する、（３）所望の効果を達成するために必要な投与回数を低減する、（４）所望の効果を達成するために必要な１回の投与量を低減する、（５）いずれかの活性な代謝産物が生成する場合は、それらの生成を増加させる、及び／または（６）特定の組織において有害な代謝産物の産生を低減する、及び／または併用療法のためのより効果的な薬物及び／またはより安全な薬物を創生する（上記併用療法は意図的であるか否かにかかわらない）ことができる。
【００５２】
１個の原子を該原子の同位体で置換することにより、多くの場合において、化学反応または酵素触媒反応の反応速度が変化することがある。この現象は速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られている。例えば、ある化学反応の律速段階（すなわち、遷移状態エネルギーが最も高い段階）においてＣ−Ｈ結合が切断された場合、その水素を重水素で置換することにより反応速度が低下する場合があり、上記プロセスが減速することがある。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として知られている。（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，  ｖｏｌ．  １４，  ｐｐ．  １−３６  （１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ｖｏｌ．  ７７，  ｐｐ．  ７９−８８  （１９９９）を参照のこと）。
【００５３】
上記ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が切断される所与の反応と、水素が重水素で置換された場合の同様の反応との間の反応速度の比として表すことができる。上記ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から５０以上（水素が重水素で置換された場合、反応が５０分の１以下に遅くなる場合があることを意味する）などの非常に大きい数までの範囲であってよい。特定の理論に限定されるものではないが、高いＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネリングとして知られる現象に一部起因する可能性がある。トンネリングは水素原子の質量が小さいことに起因し、プロトンが関与する遷移状態が活性化エネルギーを必要としないで形成される場合があるために起こる。重水素は水素よりも質量が大きいために、統計的にこの現象を起こす確率がはるかに低くなる。
【００５４】
トリチウム（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生器、及び放射性医薬品で使用される水素の放射性同位体である。トリチウムは、原子核中に２個の中性子を有し、原子量が３に近い水素原子である。トリチウムは自然環境中に非常に低濃度で天然に存在し、最も一般的にはＴ２Ｏとして存在する。トリチウムはゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、人間の皮膚の外層を貫通することができない低エネルギーのベータ粒子を放出する。この同位体に伴う主な危険は内部被ばくはであるが、大量に摂取しない限り重大な健康上の危険性を与えることはない。トリチウムは、重水素と比較して、危険なレベルに達する前の、より少ない量を使用する必要がある。水素をトリチウム（「Ｔ」）で置換すると、重水素よりも更に強い結合が生じ、数値的により大きな同位体効果が得られる。同様に、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素の１５Ｎ、及び酸素の１７Ｏまたは１８Ｏを含む、但しこれらに限定されない他の元素の同位体の置換により、同様の速度論的同位体効果を生じる場合がある。
【００５５】
動物の体は、その循環系から治療薬などの異物を排除する目的で、様々な酵素を発現する。かかる酵素の例としては、これらの異物と反応して、腎排泄のためにより極性の高い中間体または代謝酸物へと転化させる、チトクロームＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼが挙げられる。薬学的化合物の最も一般的な代謝反応には、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）パイ結合への酸化が含まれる。生成する代謝産物は生理学的条件下で安定または不安定である場合があり、親化合物と比較して実質的に異なる薬物動態プロファイル、薬力学プロファイル、ならびに急性及び長期毒性プロファイルを有する可能性がある。多くの薬物に関して、かかる酸化は迅速である。したがって、これらの薬物は多くの場合、毎日複数回または高用量の投与を必要とする。
【００５６】
したがって、本明細書で提供される化合物の特定の位置における同位体濃縮によって、天然の同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書で提供される化合物の薬物動態プロファイル、薬理学プロファイル、及び／または毒物学的プロファイルに影響を及ぼす検出可能なＫＩＥを生み出すことができる。一実施形態において、上記重水素濃縮は、代謝におけるＣ−Ｈ結合切断部位で行われる。
【００５７】
特定の実施形態において、本明細書では、化合物Ａの１ヶ所以上の原子の位置が重水素で同位体濃縮された化合物Ａの重水素化類似体が提供される。
【００５８】
特定の実施形態において、本明細書では、化合物Ａ中の１個以上の炭素原子が放射標識された炭素１４（１４Ｃ）である化合物Ａの放射標識類似体が提供される。
【００５９】
本明細書の特定の実施形態は、式：
【化２】
2021509414.tif 000003
を有する化合物であって、
式中、
ＲはＣまたは１４Ｃであり、
ＲがＣである場合は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８のその他が非濃縮水素原子であり、
Ｒが１４Ｃである場合は、任意選択で、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８のその他が非濃縮水素原子である
上記化合物、及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形を提供する。特定の実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、ＲがＣであり、Ｙ原子（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８）の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素（複数可）であり、残余のＹ原子（複数可）のいずれもが非濃縮水素原子（複数可）である上記化合物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、Ｒが１４Ｃであり、全てのＹ原子が非濃縮水素原子である上記化合物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、または１８個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子（複数可）のいずれもが非濃縮水素（複数可）である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の２個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の３個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の４個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の５個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の６個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の７個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の８個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の９個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１０個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１１個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１２個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１３個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１４個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１５個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１６個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１７個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の全てが重水素で同位体濃縮された上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ１を有する化合物であって、式中、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８が重水素で同位体濃縮された上記化合物が提供される。
【００６０】
本明細書の特定の実施形態は、式Ａ２：
【化３】
2021509414.tif 000004
を有する化合物であって、
式中、
Ｙ原子（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８）の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素（複数可）であり、残余のＹ原子（複数可）のいずれもが非濃縮水素原子（複数可）である
上記化合物、及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形を提供する。特定の実施形態において、示されたＹ原子の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、または１８個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子（複数可）のいずれもが非濃縮水素（複数可）である上記化合物が提供される。一実施形態において、示されたＹ原子の１個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の２個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の３個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の４個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の５個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の６個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の７個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の８個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の９個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の１０個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の１１個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の１２個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の１３個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の１４個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の１５個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の１６個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、示されたＹ原子の１７個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子が非濃縮水素である。一実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８の全てが重水素で同位体濃縮されている。一実施形態において、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８が重水素で同位体濃縮されている。
【００６１】
本明細書の特定の実施形態は、式Ａ３：
【化４】
2021509414.tif 000005
を有する化合物であって、
式中、
Ｙ原子（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、及びＹ１８）の１個以上が重水素で同位体濃縮された水素（複数可）であり、残余のＹ原子（複数可）のいずれもが非濃縮水素（複数可）である
上記化合物、及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形を提供する。特定の実施形態において、本明細書では、式Ａ３を有する化合物であって、式中、示されたＹ原子の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、または１８個が重水素で同位体濃縮され、残余のＹ原子（複数可）のいずれもが非濃縮水素（複数可）である上記化合物が提供される。一実施形態において、本明細書では、式Ａ３を有する化合物であって、式中、全てのＹ原子が非濃縮水素である上記化合物が提供される。
【００６２】
特定の実施形態において、式Ａ１、Ａ２、またはＡ３の任意の環上の１個以上のＹ原子が重水素濃縮されている。例えば、本明細書で提供される特定の化合物は以下の列挙された化合物を含み、但し、標識「Ｄ」は重水素濃縮された原子の位置を示す、すなわち、所与の化合物を含む試料は、重水素の天然の存在量を超える、示された位置（複数可）における重水素濃縮率を有する。
【００６３】
特定の実施形態において、式Ａ１、Ａ２、またはＡ３のジオキソピペリジニル部分上の１個以上のＹ原子は重水素濃縮されている。例えば、本明細書で提供される特定の化合物としては、表１に列挙される化合物、及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形（但し、標識「Ｄ」は重水素濃縮された原子の位置を示す、すなわち、所与の化合物を含む試料は、重水素の天然の存在量を超える、示された位置（複数可）における重水素濃縮率を有する）が挙げられるが、これらに限定はされない。
表１
【表１】
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【００６４】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、１個以上の炭素原子が放射標識された炭素１４（１４Ｃ）である上記化合物である。
【００６５】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環及び／またはフェニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮されている上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環及び／もしくはフェニル環上の１個、２個、３個、４個、またはそれを超える水素原子が重水素で同位体濃縮されている上記化合物である。
【００６６】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮された水素である上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の１個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の２個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の３個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の４個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の５個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。
【００６７】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、フェニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、フェニル環上の１個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、フェニル環上の２個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、フェニル環上の３個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表１に列挙される化合物であって、フェニル環上の４個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。
【００６８】
特定の実施形態において、式Ａ１、Ａ２、またはＡ３のオキソイソインドリニル部分上の１個以上のＹ原子は重水素濃縮されている。例えば、本明細書で提供される特定の化合物としては、表２に列挙される化合物、及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形（但し、標識「Ｄ」は重水素濃縮された原子の位置を示す、すなわち、所与の化合物を含む試料は、重水素の天然の存在量を超える、示された位置（複数可）における重水素濃縮率を有する）が挙げられるが、これらに限定はされない。
表２
【表２】
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【００６９】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、１個以上の炭素原子が放射標識された炭素１４（１４Ｃ）である上記化合物である。
【００７０】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環及び／またはフェニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮されている上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環及び／もしくはフェニル環上の１個、２個、３個、４個、またはそれを超える水素原子が重水素で同位体濃縮されている上記化合物である。
【００７１】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮された水素である上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の１個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の２個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の３個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の４個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の５個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の６個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。
【００７２】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、フェニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、フェニル環上の１個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、フェニル環上の２個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、フェニル環上の３個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表２に列挙される化合物であって、フェニル環上の４個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。
【００７３】
特定の実施形態において、式Ａ１、Ａ２、またはＡ３のフェニル部分上の１個以上のＹ原子は重水素濃縮されている。例えば、本明細書で提供される特定の化合物としては、表３に列挙される化合物、及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形（但し、標識「Ｄ」は重水素濃縮された原子の位置を示す、すなわち、所与の化合物を含む試料は、重水素の天然の存在量を超える、示された位置（複数可）における重水素濃縮率を有する）が挙げられるが、これらに限定はされない。
表３
【表３】
2021509414.tif 000035
2021509414.tif 000036
2021509414.tif 000037
2021509414.tif 000038
2021509414.tif 000039
【００７４】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、１個以上の炭素原子が放射標識された炭素１４（１４Ｃ）である上記化合物である。
【００７５】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環及び／またはジオキソピペリジニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮されている上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環及び／またはジオキソピペリジニル環上の１個、２個、３個、４個、５個、またはそれを超える水素原子が重水素で同位体濃縮されている上記化合物である。
【００７６】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮された水素である上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の１個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の２個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の３個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の４個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の５個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、オキソイソインドリニル環上の６個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。
【００７７】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の１個以上の水素原子が重水素で同位体濃縮された水素である上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の１個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の２個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の３個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の４個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の５個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表３に列挙される化合物であって、ジオキソピペリジニル環上の６個の水素原子が重水素で同位体濃縮された上記化合物である。
【００７８】
特定の実施形態において、式Ａ１、Ａ２、またはＡ３のアセトアミド部分上の１個以上のＹ原子は重水素濃縮されている。例えば、本明細書で提供される特定の化合物としては、表４に列挙される化合物、及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形（但し、標識「Ｄ」は重水素濃縮された原子の位置を示す、すなわち、所与の化合物を含む試料は、重水素の天然の存在量を超える、示された位置（複数可）における重水素濃縮率を有する）が挙げられるが、これらに限定はされない。
表４
【表４】
2021509414.tif 000040
【００７９】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表４に列挙される化合物であって、１個以上の炭素原子が放射標識された炭素１４（１４Ｃ）である上記化合物である。
【００８０】
特定の実施形態において、式Ａ１、Ａ２、もしくはＡ３のジオキソピペリジニル部分、オキソイソインドリニル部分、またはフェニル部分上の１個以上のＹ原子は重水素濃縮されている。例えば、本明細書で提供される特定の化合物としては、表５に列挙される化合物、及びその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、またはそれらの多形（但し、標識「Ｄ」は重水素濃縮された原子の位置を示す、すなわち、所与の化合物を含む試料は、重水素の天然の存在量を超える、示された位置（複数可）における重水素濃縮率を有する）が挙げられるが、これらに限定はされない。
表５
【表５】
2021509414.tif 000041
2021509414.tif 000042
2021509414.tif 000043
【００８１】
１個以上の重水素が生理学的条件下で水素と置き換わる場合がある。
【００８２】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、表５に列挙される化合物であって、１個以上の炭素原子が放射標識された炭素１４（１４Ｃ）である上記化合物である。
【００８３】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、
【化５】
2021509414.tif 000044
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形である。
【００８４】
５．２  合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の方法を使用して合成することができる。例えば、本明細書に記載の特定の化合物は、当業者に公知の標準的な合成有機化学の技法を使用して合成される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の化合物の合成のための公知の手順が使用され、該手順では、１種以上の反応剤、出発物質、前駆体、または中間体が、１種以上の重水素が濃縮された反応剤、出発物質、前駆体、または中間体を含む、但しこれらに限定されない１種以上の同位体が濃縮された反応剤または中間体によって置換される。Ａ１、Ａ２、またはＡ３の化合物及びそれらの互変異性体の合成のためのかかる公知の手順としては、米国特許第９，４９９，５１４号に記載の手順が挙げられるが、これに限定はされず、上記特許はその全体が参照により本明細書に援用される。同位体が濃縮された反応剤、出発物質、前駆体、及び中間体は、市販されているか、または当業者に公知の慣用の化学反応によって製造することができる。
【００８６】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の化合物の同位体置換体の製造のための例示的なスキームを以下に示す。
【００８７】
スキーム１
【化６】
2021509414.tif 000045
スキーム中、Ｌ１及びＬ２は脱離基である。例示的な脱離基としては、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、及び−ＯＰＯ３Ｒが挙げられ、但し、それぞれのＲは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、５〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、それぞれのＲ基は任意選択で、独立に１個、２個、３個、４個、またはそれを超えるハロゲンで置換されている。一実施形態において、上記ヘテロアリール基は１〜３個の、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有する。一実施形態において、Ｌ１はＯ−メチルであり、Ｌ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｏ−メシラート、またはＯ−トシラートである。
スキーム２：
【化７】
2021509414.tif 000046
スキーム中、１個以上のＹ原子（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、及びＹ１８）は、重水素で同位体濃縮された水素（複数可）であり、残余のＹ原子（複数可）は非濃縮水素原子（複数可）であり、Ｌ１及びＬ２は脱離基であり、Ｚ１及びＺ２は以下、すなわち、ａ）Ｚ１はＮＨＺ３であり、Ｚ２はＯＲである；ｂ）Ｚ１はＯＲであり、Ｚ２はＮＨＺ３である；またはｃ）Ｚ１及びＺ２は共にＯＨであるように選択され、Ｚ３は水素であるか、または適当なアミノ保護基であり；それぞれのＲは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、５〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、それぞれのＲ基は任意選択で、独立に１個、２個、３個、４個、またはそれを超えるハロゲンで置換されている。例示的なアミノ保護基としては、Ｂｏｃ（カルバミン酸ｔ−ブチルオキシ）、Ｆｍｏｃ（カルバミン酸９−フルオレニルメチル）、Ａｌｌｏｃ（カルバミン酸アリル）、Ｔｒｏｃ（カルバミン酸トリクロエチル）、及びＣｂｚ（カルバミン酸ベンジルカルボキシ）が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な脱離基としては、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、及びＯＰＯ３Ｒ（但し、それぞれのＲは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、５〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、それぞれのＲ基は任意選択で、独立に１個、２個、３個、４個、またはそれを超えるハロゲンで置換されている）が挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、上記ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、Ｌ１はＯ−メチルであり、Ｌ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−メシラート、またはＯ−トシラートである。
＊重水素濃縮（２，３，３，４，４−ｄ５）Ｌ−グルタミンはＡｌｄｒｉｃｈから入手可能である。他の部分的に重水素濃縮されたＬ−グルタミンは市販されているか、または文献の手順を使用して製造することができる。
【００８８】
スキーム３：
【化８】
2021509414.tif 000047
＊Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００７，  １２９  （１８），  ｐｐ  ５８１６−５８１７
スキーム中、Ｌ１及びＬ２は脱離基である。例示的な脱離基としては、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、及び−ＯＰＯ３Ｒが挙げられ、但し、それぞれのＲは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、５〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、それぞれのＲ基は任意選択で、独立に１個、２個、３個、４個、またはそれを超えるハロゲンで置換されている。一実施形態において、上記ヘテロアリール基は１〜３個の、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有する。一実施形態において、Ｌ１はＯ−メチルであり、Ｌ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｏ−メシラート、またはＯ−トシラートである。
【００８９】
スキーム４：
【化９】
2021509414.tif 000048
スキーム中、Ｒはアルキルである。
【００９０】
スキーム５：
【化１０】
2021509414.tif 000049
スキーム中、上記交換可能な重水素源は、Ｄ２Ｏ、Ｃ１〜１４アルキル−ＯＤ、Ｃ１〜１４アルキル−ＣＯＯＤ、アリール−ＯＤ、ヘテロアリール−ＯＤ、アリール−ＳＯ３Ｄ、塩化重水素、臭化重水素、ヨウ化重水素、硫酸−ｄ２、硝酸−ｄ１から選択される。
【００９１】
スキーム６：
【化１１】
2021509414.tif 000050
【００９２】
特定の実施形態において、スキーム１〜６に記載の方法が用いられる。特定の実施形態において、スキーム１〜６の方法が用いられ、該方法においては、上記と同様に、重水素濃縮反応剤が用いられる。
【００９３】
５．３．使用方法
一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与することによる、固形腫瘍及び血液がんを含むがん、またはそれらの１種以上の症状もしくは原因の治療、予防、管理、ならびに／あるいは改善方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与することによる、かかるがんまたはそれらの１種以上の症状もしくは原因の治療方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与することによる、かかるがんまたはそれらの１種以上の症状もしくは原因の予防方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与することによる、かかるがんまたはそれらの１種以上の症状もしくは原因の管理方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与することによる、かかるがんまたはそれらの１種以上の症状もしくは原因の改善方法が提供される。
【００９４】
本明細書では、過去にがんの治療を受けたことがあるが、がん治療に非応答性である患者、ならびに過去に治療を受けたことがない患者の治療方法も提供される。患者の年齢を問わない患者の治療方法も包含される。但し一部の疾患または障害は特定の年齢層においてより一般的である。更に、問題の疾患または疾病を治療するために手術を受けた患者、ならびに治療を受けていない患者の治療方法も包含される。がん患者の臨床症状は一様ではなく、臨床成績も様々であるため、患者に行われる治療は患者の予後に応じて異なる場合がある。熟達した臨床医は、過度の実験を行うことなく、個々のがん患者を治療するために効果的に使用することができる、特定の第２の薬剤、手術の形式、及び薬物以外に基づく標準治療の形式を容易に決定することができよう。
【００９５】
特定の実施形態において、上記がんは固形腫瘍または血液がんである。
【００９６】
特定の実施形態において、上記がんは固形腫瘍である。特定の実施形態において、上記固形腫瘍は転移性である。特定の実施形態において、上記固形腫瘍は薬物抵抗性である。
【００９７】
特定の実施形態において、がんとは、皮膚組織、臓器、血液、及び血管の疾患をいう。特定の実施形態において、上記がんは、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、喉、及び子宮の癌を含む、但しこれらに限定されない固形腫瘍である。具体的な癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周皮腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性膠腫、退形成星状細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、３期及び４期を含む大腸癌、切除不能な大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン性難治性前立腺癌、切除された高リスク軟部肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、緩徐進行性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、及び甲状腺髄様癌を含む癌腫、ならびに平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９８】
特定の実施形態において、上記固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、または神経膠芽腫である。
【００９９】
特定の実施形態において、上記固形腫瘍は、乳癌、腎臓癌、膵臓癌、胃腸癌、肺癌、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、または腎細胞癌（ＲＣＣ）である。
【０１００】
特定の実施形態において、上記がんは血液がんである。特定の実施形態において、上記血液がんは転移性である。特定の実施形態において、上記血液がんは少なくとも１種の抗がん治療薬に対して薬物抵抗性である。特定の実施形態において、上記血液がんは少なくとも１種の抗がん治療薬に対して再発性または難治性である。
【０１０１】
一実施形態において、上記血液がんは多発性骨髄腫（ＭＭ）である。一実施形態において、上記血液がんは再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫である。一実施形態において、上記Ｒ／Ｒ多発性骨髄腫の患者には腎機能障害がある。
【０１０２】
一実施形態において、上記血液癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態において、上記血液がんは急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）である。一実施形態において、上記血液がんは成人Ｔ細胞白血病である。一実施形態において、上記血液がんは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。一実施形態において、上記血液がんは有毛細胞白血病である。一実施形態において、上記血液がんは骨髄異形成である。一実施形態において、上記血液がんは骨髄増殖性障害または骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）である。一実施形態において、上記血液がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一実施形態において、上記血液がんは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。一実施形態において、上記血液がんはヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病である。一実施形態において、上記血液がんは肥満細胞症である。一実施形態において、上記血液がんは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。一実施形態において、上記血液がんはＣＬＬである。
【０１０３】
一実施形態において、本明細書では、対象の、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非開裂細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−ｌ）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換リンパ腫、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、リヒター形質転換、節性辺縁帯リンパ腫、及びＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択されるがんの治療、予防、管理、及び／または改善方法であって、上記対象に、上記がんを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与するステップを含む上記方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記対象に、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を、上記がんを治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の第２の活性薬剤との併用で投与するステップを含む。一実施形態において、上記血液がんはＨＬである。一実施形態において、上記血液がんはＮＨＬである。一実施形態において、上記血液がんは、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、及び辺縁帯リンパ腫を含む緩徐進行性リンパ腫である。
【０１０４】
一実施形態において、本明細書では、対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによる、白血病の治療、予防、管理、及び／または改善方法が提供される。一実施形態において、上記白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態において、上記ＡＭＬは再発性または難治性ＡＭＬである。一実施形態において、上記ＡＭＬは新たに診断されたＡＭＬである。別の実施形態において、上記ＡＭＬはＦＡＢ分類Ｍ０／１である。別の実施形態において、上記ＡＭＬはＦＡＢ分類Ｍ２である。別の実施形態において、上記ＡＭＬはＦＡＢ分類Ｍ３である。別の実施形態において、上記ＡＭＬはＦＡＢ分類Ｍ４である。別の実施形態において、上記ＡＭＬはＦＡＢ分類Ｍ５である。一実施形態において、上記ＡＭＬは、少なくとも１つの再発性遺伝子異常を伴うＡＭＬ（例えば、８番染色体と２１番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ；１６番染色体における転座または逆位を伴うＡＭＬ；９番染色体と１１番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ；１５番染色体と１７番染色体の間の転座を伴うＡＰＬ（Ｍ３）；６番染色体と９番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ；３番染色体における転座または逆位を伴うＡＭＬ）；１番染色体と２２番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ（巨核芽球性）；骨髄異形成関連の変化を伴うＡＭＬ；過去の化学療法または放射線に関連したＡＭＬ（例えば、アルキル化剤関連ＡＭＬ、またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬ）；分類不能のＡＭＬ（例えば、上記のカテゴリ、すなわち、分化が最小のＡＭＬ（Ｍ０）；成熟が最小のＡＭＬ（Ｍ１）；成熟したＡＭＬ（Ｍ２）；急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）；急性単球性白血病（Ｍ５）；急性赤血球性白血病（Ｍ６）；急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）；急性好塩基球性白血病；または線維症を伴う急性汎骨髄症に分類されないＡＭＬ）；骨髄肉腫（顆粒球肉腫、クロロマ、または髄外骨髄芽腫としても知られる）；または未分化及び二重表現型急性白血病（混合表現型急性白血病としても知られる）である。特定の実施形態において、上記対象の急性骨髄性白血病の治療、予防、及び／または管理方法は、上記対象に、急性骨髄性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記対象に、急性骨髄性白血病を治療、予防、改善、及び／または管理するのに有効な量の第２の活性薬剤との併用で、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与するステップを含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、対象の急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）を治療、予防、改善、及び／または管理することを包含する。いくつかの実施形態において、上記急性リンパ球性白血病としては、骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）、胸腺の芽細胞（Ｔ細胞）、及びリンパ節の芽細胞に起因する白血病が挙げられる。上記急性リンパ球性白血病は、フランス−アメリカ−イギリス（ＦＡＢ）形態学的分類体系に従って、Ｌ１−成熟リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２−未成熟且つ多形性（様々な形状）のリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、及びＬ３−リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）に分類することができる。一実施形態において、上記急性リンパ球性白血病は骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）に起因する。一実施形態において、上記急性リンパ球性白血病は胸腺（Ｔ細胞）に起因する。一実施形態において、上記急性リンパ球性白血病はリンパ節に起因する。一実施形態において、上記急性リンパ球性白血病は成熟リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ１型である。一実施形態において、上記急性リンパ球性白血病は未成熟且つ多形性（様々な形状）のリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ２型である。一実施形態において、上記急性リンパ球性白血病はリンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。特定の実施態様において、上記急性リンパ球性白血病はＴ細胞白血病である。一実施形態において、上記Ｔ細胞白血病は末梢Ｔ細胞白血病である。別の実施形態において、上記Ｔ細胞白血病はＴ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態において、上記Ｔ細胞白血病は皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態において、上記Ｔ細胞白血病は成人Ｔ細胞白血病である。特定の実施形態において、上記対象の急性リンパ球性白血病の治療、予防、及び／または管理方法は、上記対象に、急性リンパ球性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、上記対象に、急性リンパ球性白血病を治療、予防、改善、及び／または管理するのに有効な量の第２の活性薬剤との併用で、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与するステップを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、対象の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療、予防、改善、及び／または管理することを包含する。本方法は、上記対象に、慢性骨髄性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与するステップを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、対象の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療、予防、改善、及び／または管理することを包含する。本方法は、上記対象に、慢性リンパ球性白血病を治療、予防、改善、及び／または管理するのに有効な量の化合物Ａの同位体置換体を対象に投与するステップを含む。
【０１０８】
一実施形態において、本明細書では、対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによる、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療、予防、管理、及び／または改善方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ＭＤＳの治療方法が提供される。一実施形態において、上記ＭＤＳは、再発性、抵抗性、または難治性ＭＤＳである。一実施形態において、ＭＤＳは、不応性貧血（ＲＡ）；環状鉄芽球（ＲＡＲＳ）を伴うＲＡ；芽球増加を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）；多血球系異形成（ＲＣＭＤ）を伴う不応性血球減少症、単一血球系統異形成（ＲＣＵＤ）を伴う不応性血球減少症；分類不能の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、孤立したｄｅｌ（５ｑ）染色体異常に関連する骨髄異形成症候群、治療関連の骨髄性新生物、または慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。いくつかの実施形態において、上記ＭＤＳは、非常に低リスク、低リスク、中程度のリスク、高リスク、または非常に高リスクのＭＤＳである。いくつかの実施形態において、上記ＭＤＳは非常に低リスクである。別の実施形態において、上記ＭＤＳは低リスクである。別の実施形態において、上記ＭＤＳは中程度のリスクである。別の実施形態において上記ＭＤＳは高リスクである。別の実施形態において、上記ＭＤＳは非常に高リスクである。いくつかの実施形態において、上記ＭＤＳは原発性すなわちデノボＭＤＳである。他の実施形態において、上記ＭＤＳは二次性ＭＤＳである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、骨髄増殖性新生物を治療、予防、改善、及び／または管理することを包含する。一実施形態において上記、上記骨髄増殖性新生物は、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、または好酸球増加症候群である。特定の実施形態において、上記対象の骨髄増殖性新生物の治療、予防、及び／または管理方法は、上記対象に、骨髄増殖性新生物を治療、予防、改善、及び／または管理するのに有効な量の化合物Ａの同位体置換体を投与するステップを含む。
【０１１０】
一実施形態において、本明細書で提供されるがんの治療、予防、改善、及び／または管理方法は、化合物Ａの同位体置換体の静脈内投与を含む。
【０１１１】
特定の実施形態において、本明細書では、腎機能障害のある患者のがんの治療、予防、改善、及び／または管理方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、疾患、加齢、または他の患者要因に起因する、但しこれらに限定されない腎機能障害のある患者に対する、適切な用量の調整方法が提供される。
【０１１２】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体の治療有効量または予防有効量は、１日当り約０．００５〜約２０ｍｇ、１日当り約０．０５〜２０ｍｇ、１日当り約０．０１〜約１０ｍｇ、１日当り約０．０１〜約約７ｍｇ、１日当り約０．０１〜約５ｍｇ、１日当り約０．０１〜約３ｍｇ、１日当り約０．０５〜約１０ｍｇ、１日当り約０．０５〜約７ｍｇ、１日当り約０．０５〜１日当り約５ｍｇ、１日当り約０．０５〜約３ｍｇ、１日当り約０．１〜約１５ｍｇ、１日当り約０．１〜約１０ｍｇ、１日当り約０．１〜約７ｍｇ、１日当り約０．１〜約５ｍｇ、１日当り約０．１〜約３ｍｇ、１日当り約０．５〜約１０ｍｇ、１日当り約０．０５〜約５ｍｇ、１日当り約０．５〜約３ｍｇ、１日当り約０．５〜約２ｍｇ、１日当り約０．３〜約１０ｍｇ、１日当り約０．３〜約８．５ｍｇ、１日当り約０．３〜約８．１ｍｇ、１日当り約０．６〜約１０ｍｇ、または１日当り約０．６〜約５ｍｇである。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体の治療有効量または予防有効量は、１日当り約０．１〜約１０ｍｇである。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体の治療有効量または予防有効量は、１日当り約０．５〜約１０ｍｇである。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体の治療有効量または予防有効量は、１日当り約０．５〜約５ｍｇである。
【０１１３】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体の治療有効量または予防有効量は、１日当り約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｇである。かかるいくつかの実施形態において、上記治療有効量または予防有効量は、１日当り約０．５、約０．６、約０．７５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｇである。かかるいくつかの実施形態において、上記治療有効量または予防有効量は、１日当り約０．６、約１．２、約１．８、約２．４、または約３．６ｍｇである。
【０１１４】
一実施形態において、本明細書に記載の疾病に対する化合物Ａの同位体置換体の推奨される日用量範囲は、一実施形態において、単回の１日１回の投与、または１日を通じて分割した投与で、１日当り約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内にある。いくつかの実施形態において、上記投薬量は、１日当り約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。他の実施形態において、上記投薬量は、１日当り約０．５〜約５ｍｇの範囲である。１日当りの具体的な投薬量としては、１日当り０．１、０．２、０．５、０．６、１、１．２、１．５、１．８、２、２．４、２、５、３、３．５、３．６、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｇが挙げられる。
【０１１５】
特定の実施形態において、推奨される初期投薬量は、１日当り０．１、０．５、０．６、０．７、１、１．２、１．５、１．８、２、２．４、２．５、３、３．５、３．６、４、４．５、５、５．５、６、６．５、または７ｍｇであってもよい。別の実施形態において、推奨される初期投薬量は、１日当り０．１、０．５、０．６、１、１．２、１．８、２、２．４、３、３．６、４、または５ｍｇであってもよい。上記用量は、７、８、９、または１０ｍｇ／日まで段階的に増加させてもよい。
【０１１６】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＡＭＬを含む白血病の患者に約０．１ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＡＭＬを含む白血病の患者に約１ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＡＭＬを含む白血病の患者に約３ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＡＭＬを含む白血病の患者に約４ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、ＡＭＬを含む白血病の患者に約５ｍｇ／日の量で投与してもよい。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＡＭＬを含む白血病の患者に約６ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＡＭＬを含む白血病の患者に約７ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＡＭＬを含む白血病の患者に約１０ｍｇ／日の量で投与される。
【０１１７】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＤＳの患者に約０．１ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＤＳの患者に約１ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＤＳの患者に約３ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＤＳの患者に約４ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＤＳの患者に約５ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＤＳの患者に約６ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＤＳの患者に約７ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＤＳの患者に約１０ｍｇ／日の量で投与される。
【０１１８】
特定の実施形態において、上記治療有効量または予防有効量は、約０．００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１９】
上記投与される用量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口投与の用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表すことができる。当業者は、与えられた対象の身長もしくは体重のいずれかまたは両方に対して、用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法を容易に理解しよう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照のこと）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は３８ｍｇ／ｍ２／日にほぼ等しい。
【０１２０】
特定の実施形態において、投与される化合物Ａの同位体置換体の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭの範囲の、定常状態での化合物の血漿濃度を提供するのに十分である。約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲の、定常状態における本化合物の血漿濃度を与えるのに十分である。
【０１２１】
本明細書では、用語「定常状態における血漿濃度」とは、本明細書で提供される製剤の投与期間後に到達する濃度である。定常状態に達すると、固形物の血漿濃度の時間依存曲線に小さなピーク及び谷が見られる。
【０１２２】
特定の実施形態において、投与される化合物Ａの同位体置換体の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲の本化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を与えるのに十分である。
【０１２３】
特定の実施形態において、投与される化合物Ａの同位体置換体の量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または約５，０００〜約１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の、本化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を与えるのに十分である。
【０１２４】
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法の１つによる治療を受ける患者は、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与の前に抗がん療法剤による治療を受けていない。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法の１つによる治療を受ける患者は、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与の前に抗がん療法剤による治療を受けている。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法の１つによる治療を受ける患者には、抗がん療法剤に対する薬剤抵抗性が生じている。
【０１２５】
本明細書で提供される方法は、患者の年齢を問わず患者を治療することを包含する。但し、一部の疾患または障害は特定の年齢層においてより一般的である。
【０１２６】
本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、例えば、単回ボーラス注射などの単回投与として、または例えば、経時的な連続注入もしくは経時的な分割ボーラス投与のように経時的に送達されてもよい。化合物Ａの同位体置換体は、必要に応じて、例えば、患者に疾患の安定もしくは退縮が生じるまで、または患者に疾患の進行もしくは許容できない毒性が生じるまで、反復して投与することができる。例えば、固形腫瘍に関する疾患の安定とは、一般に、測定可能な病変の垂直径が直近の測定から２５％以上増加していないことを意味する。Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ  （ＲＥＣＩＳＴ）  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：  ２０５  ２１６  （２０００）。疾患の安定またはその欠如は、患者の症状の評価；身体所見検査；Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の視覚化；及び他の一般的に受け入れられた評価様式などの当技術分野で公知の方法によって判定される。
【０１２７】
本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、１日１回（ＱＤ）投与されてもよく、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）など、１日に複数回の投与に分割されてもよい。更に、上記投与は、連続的（すなわち、連続した複数の日の間毎日（ｄａｉｌｙ）すなわち毎日（ｅｖｅｒｙ  ｄａｙ））、断続的、例えば、周期的（すなわち、数日、数週間、または数ヶ月の薬物なしの休薬を含む）であってもよい。本明細書では、用語「毎日（ｄａｉｌｙ）」とは、治療用の化合物が、例えば、ある期間、それぞれの日に１回以上投与されることを意味することを意図する。用語「連続的」とは、治療用の化合物が、少なくとも１０日〜５２週間の中断のない期間、毎日投与されることを意味することを意図する。本明細書では、用語「断続的」または「断続的に」とは、規則的または不規則的な間隔で停止及び開始することを意味することを意図する。例えば、化合物Ａの同位体置換体の断続的投与は、週当り１〜６日間の投与、周期的な投与（例えば、２８日周期の連続した１〜１０日間の毎日の投与、次いで上記２８日周期の残りの期間の投与なしの休薬期間、もしくは連続した２〜８週間の毎日の投与、次いで最大１週間の投与なしの休薬期間）、または隔日投与である。化合物Ａの同位体置換体を用いた周期的な治療は本明細書の他所で議論される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、投与の頻度は、ほぼ毎日の投与〜ほぼ月に1回の投与の範囲である。特定の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または四週間に１回である。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は１日１回投与される。別の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は１日２回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は１日３回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は１日４回投与される。
【０１２９】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、１日〜６ヶ月間、１週間〜３ヶ月間、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間、１日１回投与される。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、１週間、２週間、３週間、または４週間、１日１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、１日の間、１日１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、２日間、１日１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、３日間、１日１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、４日間、１日１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、５日間、１日１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、６日間、１日１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、１週間、１日１回投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、最大１０日間、１日１回投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、２週間、１日１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、３週間、１日１回投与される。更に別の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、４週間、１日１回投与される。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、本明細書で提供される方法のいずれかで使用するための、本明細書で提供される同位体置換体を対象とする。
【０１３１】
併用療法
一実施形態において、本明細書では、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種以上の第２の薬剤との併用で、且つ任意選択で、放射線療法、輸血、もしくは手術との併用で、化合物Ａの同位体置換体を患者に投与することを含む、がんの治療、予防、改善、及び／または管理方法が提供される。第２の活性薬剤の例は本明細書に開示される。
【０１３２】
本明細書では、用語「併用で」は、複数の治療薬（例えば、２種以上の予防薬及び／または治療薬）の使用を含む。但し、用語「併用で」の使用は、治療薬（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）（例えば、予防薬及び／または治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）が疾患または障害のある患者に投与される順序を制限しない。第１の治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）（例えば、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体などの予防薬または治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ））は、第２の治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）（予防薬または治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ））の当該患者への投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与されてもよい。本明細書では三剤併用も企図される。
【０１３３】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体、及び１種以上の第２の活性薬剤の患者への投与は、同一のもしくは異なる投与経路によって、同時にまたは逐次的に行ってもよい。特定の活性薬剤に用いられる特定の投与経路の適合性は、当該活性薬剤自体（例えば、該活性薬剤が血流中に入る前に分解することなく経口投与することが可能であるか）及び治療を受けるがんに依存することとなる。
【０１３４】
本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与経路は、第２の治療薬の投与経路とは独立である。したがって、一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は静脈内投与され、第２の治療薬は、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経頬側投与、鼻腔内投与、リポソームにより投与、吸入により投与、膣投与、眼内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、または徐放性剤形で投与されてもよい。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体及び第２の治療薬は、ＩＶによる同一の投与様式によって投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は１つの投与様式、例えばＩＶによって投与される一方、第２の薬剤（抗がん剤）は別の投与様式、例えば経口投与によって投与される。
【０１３５】
一実施形態において、第２の活性薬剤は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、もしくは約５０〜約２００ｍｇの量で、１日１回もしくは２回、静脈内投与または皮下投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される特定の薬剤、治療及び／または管理を受ける疾患の種類、疾患の重篤度及び病期、ならびに化合物Ａの同位体置換体及び任意選択の、当該患者に同時に投与される任意の更なる活性薬剤の量に依存することとなる。
【０１３６】
本明細書で提供される方法及び組成物において、１種以上の第２の活性成分または活性薬剤を化合物Ａの同位体置換体と共に使用してもよい。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成した無機分子、有機金属分子、または有機分子）であってよい。
【０１３７】
大分子活性薬剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、特にがん抗原に対する治療用抗体が挙げられるが、これらに限定はされない。一般的な大分子活性薬剤は、天然に存在するまたは合成もしくは組換えのタンパク質などの生体分子である。本明細書で提供される方法及び組成物において特に有用なタンパク質としては、イン・ビトロまたはイン・ビボで造血前駆細胞及び免疫学的に活性な形成細胞（ｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ）の生存及び／または増殖を刺激するタンパク質が挙げられる。他の有用なタンパク質は、イン・ビトロまたはイン・ビボで細胞中の赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質としては、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロン、例えばインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、及びインターフェロンγ−Ｉｂ；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３８】
特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、またはＥＰＯは、４週間または６週間周期の約５日間に、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で皮下投与される。特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で２時間かけて静脈内投与されるか、または約５〜１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量で皮下投与されてもよい。特定の実施形態において、Ｇ−ＣＳＦは、初期に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与されてもよく、総顆粒球数の上昇に応じて調整されてもよい。維持用量のＧ−ＣＳＦは、約３００（より小さな患者の場合）または４８０ｍｃｇの量で皮下投与されてもよい。特定の実施形態において、ＥＰＯは、週当り３回、１０，０００単位の量で皮下投与されてもよい。
【０１３９】
これらの方法及び組成物に使用することができる特定のタンパク質としては、米国ではＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，  Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，  ＣＡ）の商品名で販売されているフィルグラスチム；米国ではＬｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，  Ｓｅａｔｔｌｅ，  ＷＡ）の商品名で販売されているサルグラモスチムｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ；及び米国ではＥｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，  Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，  ＣＡ）の商品名で販売されている組換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４０】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え型及び変異型は、米国特許第５，３９１，４８５号、第５，３９３，８７０号、及び第５，２２９，４９６号（これらの全てが参照により本明細書に援用される）に記載されるようにして製造することができる。Ｇ−ＣＳＦの組換え型及び変異型は、米国特許第４，８１０，６４３号、第４，９９９，２９１号、第５，５２８，８２３号、及び第５，５８０，７５５号（これらの全体が参照により本明細書に援用される）に記載されるようにして製造することができる。
【０１４１】
また、天然の、天然に存在する、及び組換えのタンパク質も、化合物Ａの同位体置換体との併用に提供される。更に、天然に存在するタンパク質の変異体及び誘導体（例えば、改変された形態）であって、イン・ビボで、上記変異体及び誘導体のベースである上記タンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部を示す上記変異体及び誘導体も包含される。変異体の例としては、タンパク質であって、該タンパク質の天然に存在する形態の対応する残基と異なる１つ以上のアミノ酸残基を有する上記タンパク質が挙げられるが、これらに限定はされない。用語「変異体」という用語には、タンパク質であって、該タンパク質の天然に存在する形態（例えば、非グリコシル化形態）において通常存在する炭水化物部分が欠落する上記タンパク質も含まれる。誘導体の例としては、ペグ化誘導体及びＩｇＧ１もしくはＩｇＧ３を目的のタンパク質または目的のタンパク質の活性部分に融合することにより形成されるタンパク質などの融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，  Ｍ．Ｌ．  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｓ．Ｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１−１０１  （２００１）を参照されたい。
【０１４２】
本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体と併用することができる抗体としては、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられる。抗体の例としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、（ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定はされない。化合物Ａの同位体置換体はまた、例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）もしくはパニツムマブなどの抗ＴＮＦ−α抗体、及び／または抗ＥＧＦＲ抗体と組み合わせる、あるいは併用することもできる。
【０１４３】
大分子の活性薬剤を抗がんワクチンの形態で投与してもよい。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、またはそれらの分泌を引き起こすワクチンを、提供される方法及び医薬組成物に使用することができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ，  Ｌ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ３（１）：７７−８４  （２００１）を参照されたい。
【０１４４】
小分子である第２の活性薬剤はまた、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与に伴う有害作用を緩和するために使用することもできる。但し、一部の大分子と同様に、小分子である第２の活性薬剤の多くは、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体と共（例えば、その前、後、またはそれと同時に）に投与された場合、相乗効果を与えることができると考えられている。小分子の第２の活性薬剤の例としては、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４５】
特定の実施形態において、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態において、上記ｍＴＯＲ阻害剤はｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０１４６】
本明細書に記載の方法または組成物において使用される抗がん剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン酢酸塩、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィド二メシル酸塩、ビゼレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリスナトールメシル酸塩、シクロホスファミド、Ａｒａ−Ｃ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシル酸塩、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、ドロモスタロンプロピオン酸塩、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンリン酸エステル、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、ホストリシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レトロゾール、ロイプロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オマセタキシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、ソラフェニブ、スパルフォサートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテール、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンクエン酸塩、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロン酸塩、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビグリシナート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４７】
本明細書の方法に含まれる他の抗がん剤としては、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；ａｍｉｄｏｘ；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側形成タンパク質１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン剤、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシン塩；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；ベタクラマイシンＢ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ  Ｂ）；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ  Ａ）；ビゼレシン；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；ｃｈｌｏｒｌｎｓ；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；Ａｒａ−Ｃオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ディドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラム���チン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；フォルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イミキモド；免疫刺激剤ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ三塩酸塩；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；アービタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリアの細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテルリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣物；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプチン酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフモシン；過活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４８】
特定の実施形態において、第２の薬剤は、１種以上のチェックポイント阻害剤から選択される。一実施形態において、１種のチェックポイント阻害剤が、本明細書で提供される方法において化合物Ａの同位体置換体と併用される。別の実施形態において、２種のチェックポイント阻害剤が、本明細書で提供される方法に関連して化合物Ａの同位体置換体と併用される。更に別の実施形態において、３種以上のチェックポイント阻害剤が、本明細書で提供される方法に関連して化合物Ａの同位体置換体と併用される。
【０１４９】
本明細書では、用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」とは、１種以上のチェックポイントタンパク質を完全にもしくは部分的に低減する、阻害する、妨げる、または調節する分子をいう。特定の理論に制限されるものではないが、チェックポイントタンパク質はＴ細胞の活性化または機能を調節する。ＣＴＬＡ−４及びそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６、ならびにＰＤ−１及びそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２などの多数のチェックポイントタンパク質が公知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１２，  １２，  ２５２−２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性のまたは抑制性の相互作用の原因であると思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己免疫寛容ならびに生理学的免疫応答の持続時間及び大きさを調節ならびに維持すると思われる。免疫チェックポイント阻害剤は抗体を含むか、または抗体に由来する。
【０１５０】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態において、上記ＣＴＬＡ−４阻害剤は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例としては、米国特許第５，８１１，０９７号、第５，８１１，０９７号、第５，８５５，８８７号、第６，０５１，２２７号、第６，２０７，１５７号、第６，６８２，７３６号、第６，９８４，７２０号、及び第７，６０５，２３８号（それらの全ては、それらの全体が本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。一実施形態において、上記抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態において、上記抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブ（ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１としても知られる）である。イピリムマブはＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒト型モノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブはＹｅｒｖｏｙ（商標）の商品名で販売されている。
【０１５１】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例としては、米国特許第７，４８８，８０２号、第７，９４３，７４３号、第８，００８，４４９号、第８，１６８，７５７号、第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、第ＷＯ２００８１５６７１２号、第ＷＯ２０１００８９４１１号、第ＷＯ２０１００３６９５９号、第ＷＯ２０１１０６６３４２号、第ＷＯ２０１１１５９８７７号、第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び第ＷＯ２０１１１６１６９９号（これらの全ては、それらの全体が本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１５２】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＰＤ−１阻害剤である。一実施形態において、上記ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態において、上記抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、もしくはＭＤＸ１１０６としても知られる）またはペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ９００４７５、もしくはラムブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態において、上記抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブはヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）の商品名で販売されている。別の実施形態において、上記抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブはヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）の商品名で販売されている。更に別の実施形態において、上記抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化抗体であるＣＴ−０１１である。単独で投与されたＣＴ−０１１は、再発した急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療において応答を示さなかった。更に別の実施形態において、上記抗ＰＤ−１抗体は融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。
【０１５３】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態において、上記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態において、上記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態において、上記抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５−０１としても知られる）である。更に別の実施形態において、上記ＰＤ−Ｌ１阻害剤はアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても知られる）である。
【０１５４】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一実施形態において、上記ＰＤ−Ｌ２阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一実施形態において、上記抗ＰＤ−Ｌ２抗体はｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
【０１５５】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤である。一実施形態において、上記ＬＡＧ−３阻害剤は可溶性Ｉｇ融合タンパク質であるＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００７，  １７９，  ４２０２−４２１１）。別の実施形態において、上記ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
【０１５６】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＢ７阻害剤である。一実施形態において、上記Ｂ７阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤またはＢ７−Ｈ４阻害剤である。一実施形態において、上記Ｂ７−Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体であるＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２０１２，  ３８３４）。
【０１５７】
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  ２０１０，  ２０７，  ２１７５−８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  ２０１０，  ２０７，  ２１８７−９４）である。
【０１５８】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤は抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態において、上記抗ＯＸ４０抗体は抗ＯＸ−４０である。別の実施形態において、上記抗ＯＸ４０抗体はＭＥＤＩ６４６９である。
【０１５９】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤は抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態において、上記抗ＧＩＴＲ抗体はＴＲＸ５１８である。
【０１６０】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤は抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態において、上記抗ＣＤ１３７抗体はウレルマブである。別の実施形態において、上記抗ＣＤ１３７抗体はＰＦ−０５０８２５６６である。
【０１６１】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＣＤ４０アゴニストである。一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤は抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態において、上記抗ＣＤ４０抗体はＣＦ−８７０，８９３である。
【０１６２】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤は組換えヒトインターロイキン−１５（ｒｈＩＬ−１５）である。
【０１６３】
一実施形態において、上記チェックポイント阻害剤はＩＤＯ阻害剤である。一実施形態において、上記ＩＤＯ阻害剤はＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態において、上記ＩＤＯ阻害剤はインドキシモドである。
【０１６４】
特定の実施形態において、本明細書で提供される併用療法剤は、２種以上の本明細書に記載のチェックポイント阻害剤（同一のまたは異なる分類のチェックポイント阻害剤を含む）を含む。更に、本明細書に記載の併用療法剤は、本明細書に記載の疾患の治療に好適であり、且つ当技術分野で認識されている場合には、本明細書に記載の第２の活性薬剤と併用してもよい。
【０１６５】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、１種以上の免疫細胞であって、該細胞の表面上に１種以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する上記免疫細胞（例えば、改変免疫細胞）と併用してもよい。一般に、ＣＡＲは、第１のタンパク質（例えば、抗原結合タンパク質）由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態において、上記細胞外ドメインが腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結合すると、細胞内シグナル伝達ドメインを介して免疫細胞を活性化するシグナルが発生し、例えば、上記標的タンパク質を発現する細胞を標的とし、これを死滅させる。
【０１６６】
細胞外ドメイン：上記ＣＡＲの細胞外ドメインは目的の抗原に結合する。特定の実施形態において、上記ＣＡＲの細胞外ドメインは、上記抗原に結合する受容体または受容体の一部を含む。特定の実施形態において、上記細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むか、または抗体もしくはその抗原結合部分である。特定の実施形態において、上記細胞外ドメインは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、またはｓｃＦｖドメインである。上記単鎖Ｆｖドメインは、例えば、柔軟なリンカーによってＶＨに連結したＶＬを含んでいてもよく、上記ＶＬ及びＶＨは上記抗原に結合する抗体に由来する。
【０１６７】
特定の実施形態において、本明細書に記載のポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特定の実施形態において、上記腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、がん抗原−１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子変異体ＩＩＩ）、メソセリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、ｐｒｏｓｔｅｉｎ、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体γ選択的リーディングフレームタンパク質（Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ  ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ））、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６種の膜貫通上皮抗原１（ｓｉｘ−ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  １））、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、ｇｒｏｓｓ  ｃｙｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｌｕｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、タンパク質ｍｅｌａｎ−Ａ（Ｔリンパ球により認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｍｙｏ−Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、神経フィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリ性ホスファターゼ、シナプトフィジン、チログロブリン、甲状腺転写因子１、ピルビン酸キナーゼイソ酵素Ｍ２型の二量体（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質であるが、これらに限定はされない。特定の他の実施形態において、上記ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ−Ｂである。
【０１６８】
特定の実施形態において、上記ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、癌／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＮＹ−ＳＡＲ−３５、ＯＹ−ＴＥＳ−ｌ、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
【０１６９】
特定の他の実施形態において、上記ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ−ＧＭＩ、ＧＭ２（がん胎児性抗原−免疫原性１；ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
【０１７０】
特定の他の実施形態において、上記ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、α−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−１、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、β−カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ−ｌ、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタイン・バールウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａｌｌ、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２、及び３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンＩ型、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ  ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐｌ８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−Ｃ０−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
【０１７１】
様々な特定の実施形態において、上記腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ａｎｇｕｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  （２０１２），  ２６，  ２１８６−２１９６に記載されるＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
【０１７２】
他の腫瘍関連抗原及び腫瘍特異的抗原は当業者に公知である。
【０１７３】
キメラ抗原受容体の構築に有用な、ＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド配列と共に、当技術分野で公知である。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原は、一般にＴＳＡまたはＴＡＡであるとは考えられない抗原であるが、それにもかかわらず、腫瘍細胞または腫瘍によって生じた損傷に関連する抗原である。特定の実施形態において、例えば、上記抗原は、例えば、成長因子、サイトカイン、またはインターロイキン、例えば、血管新生もしくは脈管形成に関連する成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。かかる成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンは、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）を含んでいてもよい。腫瘍はまた、当該腫瘍に対して局所的な低酸素環境を生み出す場合もある。したがって、他の特定の実施形態において、上記抗原は、低酸素関連因子、例えば、ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β、ＨＩＦ−２α、ＨＩＦ−２β、ＨＩＦ−３α、またはＦＨＦ−３βである。腫瘍はまた、正常な組織に局所的な損傷を引き起こし、損傷関連分子パターンの分子として知られる分子（ＤＡＭＰ；アラーミンとしても知られる）の放出をもたらす。したがって、ある他の特定の実施形態において、上記抗原はＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質のｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ  ｂｏｘ  １（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であり、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であってもよい。
【０１７５】
膜貫通ドメイン：特定の実施形態において、上記ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサー、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８由来の配列またはＣＴＬＡ４由来の配列によって、当該ポリペプチドの膜貫通ドメインに結合される。上記膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得るまたは誘導することができ、かかる膜貫通ドメインの全てまたは一部を含んでいてもよい。特定の実施形態において、上記膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、もしくは成長因子受容体などから得るまたは誘導することができる。
【０１７６】
細胞内シグナル伝達ドメイン：特定の実施形態において、上記ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面上で発現され、該Ｔ細胞の活性化及び／もしくは増殖を誘因するタンパク質の細胞内ドメインまたはモチーフであるか、あるいはそれを含む。かかるドメインまたはモチーフは、上記ＣＡＲの細胞外部分への上記抗原の結合に応答してＴリンパ球を活性化するのに必要な一次抗原結合シグナルを伝達することができる。一般的に、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドは、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ））またはそのＩＴＡＭ含有部分を含む。特定の実施形態において、上記細胞内ドメインはＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態において、上記細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩＬ−２受容体サブユニットに由来する。特定の実施形態において、上記ＣＡＲは、例えば、上記ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として、１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフを更に含む。上記１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフは、１つ以上の共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激性４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、もしくは共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインもしくはモチーフ、またはそれらの任意の組み合わせであってよい、あるいはそれを含んでいてもよい。
【０１７７】
上記ＣＡＲはまた、Ｔ細胞生存モチーフを含んでいてもよい。上記Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後に当該Ｔリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであってよい。特定の実施形態において、上記Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ−７受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＬ−７Ｒ）、ＩＬ−１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、もしくはトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれに由来する。
【０１７８】
上記ＣＡＲを発現する改変免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であってよい。本明細書で提供される組成物及び方法で使用されるＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ制限Ｔリンパ球であってもよい。特定の実施形態において、上記Ｔリンパ球は腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態において、上記Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されているか、または腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から拡大されている。特定の他の実施形態において、上記Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、またはリンパ液から単離されているか、またはそれから単離されたＴリンパ球から拡大されている。ＣＡＲを発現する改変免疫細胞を生成させるために使用される免疫細胞は、当技術分野で認知されている慣用の方法、例えば、血液採取、その後のアフェレーシス、及び任意選択で抗体が媒介する細胞単離または選別を使用して単離することができる。
【０１７９】
上記改変免疫細胞は、好ましくは、該改変免疫細胞が投与されることとなる個体に関して自家性である。特定の他の実施形態において、上記改変免疫細胞は、該改変免疫細胞が投与されることとなる個体に関して同種である。同種のＴリンパ球またはＮＫ細胞を使用して改変Ｔリンパ球を調製する場合、当該の個体における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減するＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、特定の実施形態において、改変Ｔリンパ球の調製のためにウイルス特異的Ｔリンパ球が選択され、かかるリンパ球は、任意の被投与者の抗原に結合し、それによって活性化される、元々の能力が大幅に低下すると予想される。特定の実施形態において、同種のＴリンパ球の被投与者媒介性拒絶は、１種以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどの被投与者への同時投与によって低減することができる。
【０１８０】
Ｔリンパ球、例えば、未改変Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現する、もしくはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する抗体、例えばビーズに結合させた抗体を使用して拡大させることができる。例えば、米国特許第５，９４８，８９３号、第６，５３４，０５５号、第６，３５２，６９４号、第６，６９２，９６４号、第６，８８７，４６６号、及び第６，９０５，６８１号を参照されたい。
【０１８１】
上記改変免疫細胞、例えば改変Ｔリンパ球は、所望の場合には、任意選択で、実質的に全ての改変免疫細胞を死滅させることが可能な「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を含んでいてよい。例えば、特定の実施形態において、上記改変Ｔリンパ球は、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ−ＴＫ）を含んでいてもよく、このＨＳＶ−ＴＫはガンシクロビルとの接触で上記改変Ｔリンパ球を死滅させる。別の実施形態において、上記改変Ｔリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパーゼ９とヒトＦＫ５０６結合タンパク質との間の融合タンパク質を含み、特定の小分子医薬を使用した二量体化を可能にする。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １０５（１１  ）：４２４７−４２５４  （２００５）を参照されたい。
【０１８２】
本方法または組成物において有用な特定の第２の活性薬剤としては、リツキシマブ、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、アリサ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム型ダウノルビシン、Ａｒａ−Ｃ、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、Ｂｉａｘｉｎ、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホナート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１８３】
本明細書で提供される方法の特定の実施形態において、第２の活性薬剤の本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体との併用は、当業者によって適当と考えられるように、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与中もしくは投与直後に変更または遅延されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を単独で、または他の治療薬との併用で投与される対象は、それが適当である場合には、制吐剤、骨髄増殖因子、及び血小板の輸血を含む支持療法を受けてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を投与されている対象に、当業者の判断に従って、第２の活性薬剤として成長因子を投与してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の、エリスロポエチンまたはダルベポエチン（Ａｒａｎｅｓｐ）との併用での投与が提供される。
【０１８４】
一態様において、本明細書では、化合物Ａの同位体置換体を、ゲムシタビン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、ドセタキセル、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、及び／もしくはニボルマブと共に投与することを含む、局所進行性または転移性移行上皮膀胱癌の治療、予防、管理、ならびに／あるいは改善方法が提供される。
【０１８５】
一態様において、本明細書で提供されるがんの治療、予防、管理、及び／または改善方法は、化合物Ａの同位体置換体を、以下の第２の活性成分、すなわち、再発性もしくは進行性脳腫瘍または再発性神経芽細胞腫の小児患者に対するテモゾロミド；再発性または進行性ＣＮＳ癌に対するセレコキシブ、エトポシド、クロホスファミド；再発性もしくは進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新たに診断された多形性神経膠芽腫の患者に対するテモダール；再発膠芽腫の患者に対するイリノテカン；脳幹神経膠腫の小児患者に対するカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫の小児患者に対するプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、新たに診断されたまたは再発性多形性神経膠芽腫の患者に対するシクロホスファミド；高悪性度の再発悪性神経膠腫に対するＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）；退形成星状細胞腫に対するテモゾロミド及びタモキシフェン；あるいは神経膠腫、神経膠芽腫、退形成星状細胞腫、または退形成乏突起神経膠腫に対するトポテカンとの併用で投与することを含む。
【０１８６】
一態様において、本明細書で提供される転移性乳癌の治療、予防、管理、及び／または改善方法は、化合物Ａの同位体置換体を、メトトレキサート、シクロホスファミド、カペシタビン、５−フルオロウラシル、タキサン、テムシロリムス、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（注射用懸濁液剤用のパクリタキセルをタンパク質に結合させた粒子（アルブミンに結合））、ラパチニブ、ハーセプチン、パミドロン酸二ナトリウム、メシル酸エリブリン、エベロリムス、ゲムシタビン、パルボシクリブ、イクサベピロン、カドキュラ、ペルツズマブ、チオテパ、アナストロゾール、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、トレミフェン、フルベストラント、ゴセレリン酢酸塩、リボシクリブ酢酸塩、酢酸メゲストロール、ビンブラスチン、レトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤、エキセメスタン、選択的エストロゲンモジュレーター、エストロゲン受容体アンタゴニスト、アントラサイクリン、エムタンシン、及び／またはペキシダルチニブと共に、転移性乳がんの患者に投与することを含む。
【０１８７】
一態様において、本明細書で提供される神経内分泌腫瘍の治療、予防、管理、及び／または改善方法は、化合物Ａの同位体置換体を、エベロリムス、アベルマブ、スニチニブ、ネクサバール、ロイコボリン、オキサリプラチン、テモゾロミド、カペシタビン、ベバシズマブ、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ、５−フルオロウラシル）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）、ダカルバジン、サンドスタチン、ランレオチド、及び／またはパシレオチドの少なくとも１種と共に、神経内分泌腫瘍の患者に投与することを含む。
【０１８８】
一態様において、本明細書で提供される転移性乳癌の治療、予防、管理、及び／または改善方法は、化合物Ａの同位体置換体を、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドセタキセル、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、ペンブロリズマブ、及び／またはニボルマブと共に、再発性または転移性の頭頸部癌の患者に投与することを含む。
【０１８９】
一態様において、本明細書で提供される膵臓癌の治療、予防、管理、及び／または改善方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ゲムシタビン、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、５−フルオロウラシル、Ａｆｉｎｉｔｏｒ、イリノテカン、マイトマイシンＣ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、及び／またはタルセバと共に、膵臓癌の患者に投与することを含む。
【０１９０】
一態様において、本明細書で提供される結腸または直腸癌の治療、予防、管理、及び／または改善方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ロイコボリンカルシウム、ロンサーフ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、タキソール、及び／またはタキソテールと共に投与することを含む。
【０１９１】
一態様において、本明細書で提供される難治性大腸癌の治療、予防、管理、及び／または改善方法は、化合物Ａの同位体置換体を、カペシタビン及び／またはベムラフェニブと共に、難治性大腸癌の患者、または結腸腺癌もしくは直腸腺癌の第一選択の治療法が不調に終わるまたは治療成績が不良である患者に投与することを含む。
【０１９２】
一態様において、本明細書で提供される大腸癌の治療、予防、管理、及び／または改善方法は、化合物Ａの同位体置換体を、フルオロウラシル、ロイコボリン、及び／またはイリノテカンと共に、３期及び４期を含む大腸癌の患者、または過去に転移性大腸癌の治療を受けたことがある患者に投与することを含む。
【０１９３】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、カペシタビン、ゼローダ、及び／またはイリノテカンとの併用で、難治性大腸癌の患者に投与される。
【０１９４】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、カペシタビン及びイリノテカンと共に、難治性大腸癌の患者または切除不能もしくは転移性大腸癌の患者に投与される。
【０１９５】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、インターフェロンαもしくはカペシタビンと共に、切除不能または転移性肝細胞癌の患者に、あるいはシスプラチン及びチオテパ、またはソラフェニブトシル酸塩と共に、原発性もしくは転移性肝臓癌の患者に投与することを含む。
【０１９６】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ドキソルビシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ペグ化インターフェロンα、及び／または組換えインターフェロンα−２ｂと共に、カポジ肉腫の患者に投与することを含む。
【０１９７】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、エナシデニブ、三酸化ヒ素、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン塩酸塩、チオグアニン、ビンクリチン、ミドスタウリン、及び／またはトポテカンの少なくとも１種と共に、難治性または再発性または高リスクの急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病の患者に投与することを含む。
【０１９８】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、エナシデニブ、リポソーム化ダウノルビシン、トポテカン、及び／またはシタラビンの少なくとも１種と共に、予後不良核型急性骨髄芽球性白血病の患者に投与することを含む。
【０１９９】
一態様において、本明細書で提供される方法は、非小細胞肺癌患者に、化合物Ａの同位体置換体を、メトトレキサート、メクロレタミン塩酸塩、アファチニブ二マレイン酸塩、ペメトレキセド、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ラムシルマブ、ペンブロリズマブ、ドセタキセル、ビノレルビン酒石酸塩、ゲムシタビン、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、エルロチニブ、ゲフチニブ、イリノテカン、エベロリムス、アレクチニブ、ブリガチニブ、ニボルマブ、オシメルチニブ、アテゾリズマブ、及び／またはネシツムマブと共に投与することを含む。
【０２００】
一態様において、本明細書で提供される方法は、非小細胞肺癌の患者に、化合物Ａの同位体置換体を、カルボプラチン及びイリノテカンと共に投与することを含む。
【０２０１】
一態様において、本明細書で提供される方法は、過去にカルボ／エトポシド及び放射線療法による治療を受けたことがある非小細胞肺癌の患者に、化合物Ａの同位体置換体をドキセタキソールと共に投与することを含む。
【０２０２】
一態様において、本明細書で提供される方法は、非小細胞肺癌の患者に、化合物Ａの同位体置換体を、カルボプラチン及び／もしくはタキソテールと共に、またはカルボプラチン、パクリタキセル、及び／または胸部放射線療法との併用で投与することを含む。
【０２０３】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をタキソテールと共に、ＩＩＩＢ期またはＩＶ期の非小細胞肺癌の患者に投与することを含む。      
【０２０４】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メトトレキサート、メクロレタミン塩酸塩、エトポシド、トポテカン、及び／またはドキソルビシンと共に、小細胞肺癌の患者に投与することを含む。
【０２０５】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）と共に、リンパ腫及び他の血液がんの患者に投与することを含む。
【０２０６】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ビンブラスチンまたはフルダラビンアドセトリス、アンボクロリン、ベセナム、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチネムクロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ロムスクロチン、マツラン（ｍａｔｕｌａｎｅ）、メクロレタミン塩酸塩、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、ビンクリスチン、メトトレキサート、ネララビン、ベリノスタット、ベンダムスチンＨＣｌ、トシツモマブ及びヨウ素１３１トシツモマブ、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、プララトレキサート、プレリキサホル、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イブリチニブ、イデラリシブ、イントロンＡ、ロミデプシン、レナリドミド、リツキシマブ、及び／またはボリノスタットなどの第２の活性成分と共に、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または再発性もしくは難治性の低悪性度濾胞性リンパ腫を含む、但しこれらに限定されない、様々な種類のリンパ腫の患者に投与することを含む。
【０２０７】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、タキソテール、ダブラフェニブ、Ｉｍｌｙｇｉｃ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、タリモジンラヘルパレプベク、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、及び／またはダカルバジン、アルデスロイキン、コビメチニブ、イントロンＡ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ｂ、及び／またはトラメチニブと共に、様々な種類または病期の黒色腫の患者に投与することを含む。
【０２０８】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ビノレルビンまたはペメトレキセド二ナトリウムと共に、悪性中皮腫または胸膜インプラントもしくは悪性胸水中皮腫症候群を伴うＩＩＩＢ期非小細胞肺癌の患者に投与することを含む。
【０２０９】
一態様において、本明細書で提供される様々な種類または病期の多発性骨髄腫の患者の治療方法は、化合物Ａの同位体置換体を、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ＧＭ−ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、プレドニゾン、ビスホスホナート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、ベセナム、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、パノビノスタット、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、モゾビル、カルムスチン、ダラツムマブ、エロツムマブ、イキサゾミブクエン酸エステル、プレリキサホル、またはそれらの組み合わせ共に投与することを含む。
【０２１０】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞との併用で、様々な種類または病期の多発性骨髄腫の患者に投与される。
【０２１１】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン、及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））との併用で、再発性または難治性多発性骨髄腫の患者に投与される。
【０２１２】
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、アバスチン、シクロホスファミド、トポテカン、オラパリブ、チオテパ、メルファラン、ニラパリブトシル酸塩一水和物、ルブラカ、またはそれらの組み合わせとの併用で、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、難治性卵巣癌、または再発性卵巣癌などの様々な種類または病期の卵巣癌の患者に投与することを含む。
【０２１３】
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、エムサイト、デンデロン、ザイティガ、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレリクス、エンザルタミド、ゾラデックス、ロイプロリド、ミトキサントロン塩酸塩、プレドニゾン、シプロイセル−Ｔ、二塩化ラジウム２２３、またはそれらの組み合わせとの併用で、様々な種類または病期の前立腺癌の患者に投与することを含む。
【０２１４】
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、フルタミド、ゴセレリン酢酸塩、ニルタミド、またはそれらの組み合わせとの併用で、様々な種類または病期の腎細胞癌の患者に投与することを含む。
【０２１５】
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ＩＦＮ、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、イマチニブメシル酸塩、パゾパニブ塩酸塩、トラベクテジン、エリブリンメシル酸塩、オララツマブ、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤、及び／またはスリンダクとの併用で、様々な種類もしくは病期の婦人科癌、子宮癌、または軟部組織肉腫の患者に投与することを含む。
【０２１６】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、セレコキシブ、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせとの併用で、様々な種類または病期の固形腫瘍の患者に投与することを含む。
【０２１７】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組み合わせとの併用で、強皮症または皮膚血管炎の患者に投与することを含む。
【０２１８】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、アザシチジン、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、イダルビシン、レナリドミド、エナシデニブ、またはそれらの組み合わせとの併用で、ＭＤＳの患者に投与することを含む。
【０２１９】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種以上の第２の薬剤との併用で、血液がんの患者に投与することを含む。
【０２２０】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライセオソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種以上の第２の薬剤との併用で、白血病の患者に投与することを含む。
【０２２１】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ＪＡＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、スプライソソーム阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＳＭＧ１阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＢＨ３模倣物、トポイソメラーゼ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤から選択される１種以上の第２の薬剤との併用で、ＡＭＬの患者に投与することを含む。
【０２２２】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ｍＴＯＲ阻害剤との併用で白血病の患者に投与することを含む。特定の実施形態において、上記ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ−０１２８、及びＡＺＤ８０５５から選択される。他の態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤との併用で白血病の患者に投与することを含む。特定の実施形態において、上記ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）及び１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）から選択される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）との併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）との併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＭＬＮ−０１２８との併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＡＺＤ８０５５との併用で白血病の患者に投与される。
【０２２３】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をｍＴＯＲ阻害剤との併用でＡＭＬの患者に投与することを含む。特定の実施形態において、上記ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ−０１２８、及びＡＺＤ８０５５から選択される。他の態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をｍＴＯＲキナーゼ阻害剤との併用でＡＭＬの患者に投与することを含む。特定の実施形態において、上記ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）及び１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）から選択される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はＭＬＮ−０１２８との併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はＡＺＤ８０５５との併用でＡＭＬの患者に投与される。
【０２２４】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をＪＡＫ阻害剤との併用でＭＰＮの患者に投与することを含む。一態様において、上記ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、及びＪＡＫ３阻害剤から選択される。特定の実施形態において、上記ＪＡＫ阻害剤は、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バルシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はモメロチニブとの併用でＭＰＮの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はフィルゴチニブとの併用でＭＰＮの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はデセルノチニブとの併用でＭＰＮの患者に投与される。特定の実施態様において、化合物Ａの同位体置換体はバルシチニブとの併用でＭＰＮの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はルキソリチニブとの併用でＭＰＮの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はフェドラチニブとの併用でＭＰＮの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はＮＳ−０１８との併用でＭＰＮの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はパクリチニブとの併用でＭＰＮの患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する。
【０２２５】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をＪＡＫ阻害剤との併用で白血病の患者に投与することを含む。一態様において、上記ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、及びＪＡＫ３阻害剤から選択される。特定の実施形態において、上記ＪＡＫ阻害剤は、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、バルシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はモメロチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、フィルゴチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はデセモチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はバルシチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はルキソリチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はフェドラチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はＮＳ−０１８との併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はパクリチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する。
【０２２６】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をＪＡＫ阻害剤との併用でＡＭＬの患者に投与することを含む。一態様において、上記ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、及びＪＡＫ３阻害剤から選択される。特定の実施形態において、上記ＪＡＫ阻害剤は、モメロチニブ、フィルゴチニブ、デセモチニブ、バルシチニブ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＮＳ−０１８、及びパクリチニブから選択される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はモメロチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はフィルゴチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はデセモチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はバルシチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はルキソリチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はフェデラチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はＮＳ−０１８との併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はパクリチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する。
【０２２７】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をＦＬＴ３キナーゼ阻害剤との併用で白血病の患者に投与することを含む。特定の実施形態において、上記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は、キザルチニブ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ミドスタウリン、ペキシダルチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、及びクレノラニブから選択される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はキザルチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はスニチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はミドスタウリンとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はペキシダルチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はレスタウルチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はタンデュチニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はクレノラニブとの併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有している。
【０２２８】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をＦＬＴ３キナーゼ阻害剤との併用でＡＭＬの患者に投与することを含む。特定の実施形態において、上記ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は、キザルチニブ、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ミドスタウリン、ペキシダルチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、キザルチニブ、及びクレノラニブから選択される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はキザルチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はスニチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はミドスタウリンとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はペキシダルチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はレスタウルチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はタンデュチニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はクレノラニブとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、上記患者はＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有する。
【０２２９】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はスプライセオソーム阻害剤との併用で白血病の患者に投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はスプライセオソーム阻害剤との併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、上記スプライセオソーム阻害剤はプラジエノライドＢである。
【０２３０】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をＳＭＧ１キナーゼ阻害剤との併用で白血病の患者に投与することを含む。一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をＳＭＧ１キナーゼ阻害剤との併用でＡＭＬの患者に投与することを含む。特定の実施態様において、上記ＳＭＧ１阻害剤は、１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（（４−（２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、またはＧｏｐａｌｓａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  ２０１２，  ２２：６６３６−６６４１２に記載の化合物（例えば、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（（４−（２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドである。
【０２３１】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をＢＣＬ２阻害剤との併用で白血病の患者に投与することを含む。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、ＢＣＬ２阻害剤、例えば、ベネトクラックスまたはナビトクラックスとの併用でＡＭＬの患者に投与される。特定の実施形態において、上記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラックスである。
【０２３２】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をトポイソメラーゼ阻害剤との併用で白血病の患者に投与することを含む。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、トポイソメラーゼ阻害剤との併用でＡＭＬの患者に投与される。一実施形態において、上記トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、オーリントリカルボン酸、またはＨＵ−３３１である。特定の実施形態において、上記トポイソメラーゼ阻害剤はトポテカンである。
【０２３３】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、トリプトリド、レタスピマイシン、アルベスピマイシン、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）、１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）、ラパマイシン、ＭＬＮ−０１２８、エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、プラジエノライドＢ、トポテカン、チオグアニン、ミトキサントロン、エトポシド、デシタビン、ダウノルビシン、クロファラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（（４−（２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、フェドラチニブ、スニチニブ、ペキシダルチニブ、ミドスタウリン、レスタルチニブ、モメロチニブ、キザルチニブ、及びクレノラニブから選択される１種以上の薬剤との併用で、白血病の患者に投与することを含む。
【０２３４】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体を、トリプトリド、レタスピマイシン、アルベスピマイシン、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）、１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）、ラパマイシン、ＭＬＮ−０１２８、エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、プラジエノライドＢ、トポテカン、チオグアニン、ミトキサントロン、エトポシド、デシタビン、ダウノルビシン、クロファラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（（４−（２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｉｉ）、フェドラチニブ、スニチニブ、ペキシダルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、モメロチニブ、キザルチニブ、及びクレノラニブから選択される１種以上の薬剤との併用で、ＡＭＬの患者に投与することを含む。
【０２３５】
一態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をｍＴＯＲ阻害剤との併用でがん患者に投与することを含む。特定の実施形態において、上記ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ＭＬＮ−０１２８、及びＡＺＤ８０５５から選択される。他の態様において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体をｍＴＯＲキナーゼ阻害剤との併用でがん患者に投与することを含む。特定の実施形態において、上記ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）及び１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）から選択される。特定の実施形態において、上記がんは、乳癌、腎臓癌、膵臓癌、胃腸癌、肺癌、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、及び腎細胞癌から選択される。一実施形態において、上記ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−２２３）である。一実施形態において、上記ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＣ−１１５）である。一実施形態において、上記ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスである。一実施形態において、上記ｍＴＯＲ阻害剤はテムシロリムスである。一実施形態において、上記ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤はＭＬＮ−０１２８である。一実施形態において、上記ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤はＡＺＤ８０５５である。
【０２３６】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用で乳癌患者に投与される。
【０２３７】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用で腎臓癌患者に投与される。
【０２３８】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用で膵臓癌患者に投与される。
【０２３９】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用で胃腸癌者に投与される。
【０２４０】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用で肺癌の患者に投与される。
【０２４１】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用で神経内分泌腫瘍患者に投与される。
【０２４２】
特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体はエベロリムスとの併用で腎細胞癌患者に投与される。
【０２４３】
一実施形態において、本明細書では、化合物Ａの同位体置換体を抗がん剤（または抗がん剤との併用で患者（例えば、ヒト）に投与することを含む方法であって、本明細書における患者に安全かつ効果的に投与することができる抗がん剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ）または抗がん剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）の用量を増加させることを含む上記方法が提供される。この方法によって恩恵を受けることができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、大腸、またはそれらの組み合わせの特定のがんを治療するための抗がん剤に伴う有害作用を生じる可能性が高い患者である。本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与により、該投与を行わない場合は抗がん剤の量を制限することとなるような重篤な有害作用が軽減または低減される。
【０２４４】
一実施形態において、本明細書では、化合物Ａの同位体置換体を抗がん剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ）または抗がん剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）との併用で患者（例えば、ヒト）に投与することを含む方法であって、本明細書における患者に安全かつ効果的に投与することができる抗がん剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ）または抗がん剤（ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）の用量を低下させることを含む上記方法が提供される。この方法によって恩恵を受けることができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、大腸、またはそれらの組み合わせの特定の癌を治療するための抗がん剤に伴う有害作用を生じる可能性が高い患者である。本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与により、上記抗がん剤の活性が増強され、それによって有効性を維持しながら上記抗がん剤の用量を低減することが可能になり、延いては、抗がん剤の量が制限されるような重篤な有害作用を軽減または低減することができる。
【０２４５】
一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、患者への抗がん剤の投与に伴う有害作用が発生する前、発生中、もしくは発生後に、約０．１〜約２０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、または約１〜約１５ｍｇの範囲の量で毎日投与される。特定の実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、好中球減少症または血小板減少症などの、但しこれらに限定されない、抗がん剤に伴う有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤との併用で投与される。
【０２４６】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、抗がん剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、ステロイドを含む、但しこれらに限定されない更なる活性成分との併用で、望ましくない血管新生を伴うかまたはそれを特徴とする疾患及び障害の患者に投与される。
【０２４７】
別の実施形態において、本明細書には、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を、手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、またはがんを治療、予防、改善、及び／または管理するために現在使用されている他の非薬物ベースの療法を含む、但しこれらに限定されない、少なくとも１種の抗がん療法との併用で（例えば、その前、最中、または後に）投与することを含む、がんの治療、予防、改善、及び／または管理方法が包含される。本明細書で提供される化合物と他の抗がん療法の上記併用は、特定の患者において予想外に効果的である独特の治療レジメンを提供することができる。理論に制限されるものではないが、化合物Ａの同位体置換体は、少なくとも１種の抗がん療法と同時に与えられると、相加効果または相乗効果を奏す場合があると考えられる。
【０２４８】
本明細書の他所で論じられるように、本明細書には、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法を含む、但しこれらに限定されない、他の抗がん療法に伴う有害なもしくは望ましくない作用の低減、治療、及び／または予防方法が包含される。本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体、及び他の活性成分は、他の抗がん療法に伴う有害作用が発生する前、発生中、または発生後に患者に投与してもよい。
【０２４９】
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体と共に、カルシウム補給、カルシトリオール補給、及びビタミンＤ補給の１種以上を行うことを含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体による治療の前に、カルシウム補給、カルシトリオール補給、及びビタミンＤ補給を行うことを含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、各周期における化合物Ａの同位体置換体の最初の投与の前に、カルシウム補給、カルシトリオール補給、及びビタミンＤ補給を行うことを含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物Ａの同位体置換体による治療の少なくとも３日前まで、カルシウム補給、カルシトリオール補給、及びビタミンＤ補給を行うことを含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、各周期における化合物Ａの同位体置換体の最初の投与の前に、カルシウム補給、カルシトリオール補給、及びビタミンＤ補給を行うことを含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、各周期における化合物Ａの同位体置換体の最初の投与の少なくとも３日前まで、カルシウム補給、カルシトリオール補給、及びビタミンＤ補給を行うことを含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、各周期における化合物Ａの同位体置換体の最初の投与の前に、カルシウム補給、カルシトリオール補給、及びビタミンＤ補給を行うことを含み、各周期における化合物Ａの同位体置換体の最後の投与の後に継続する。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、各周期における化合物Ａの同位体置換体の最初の投与の少なくとも３日前まで、カルシウム補給、カルシトリオール補給、及びビタミンＤ補給を行うことを含み、各周期における化合物Ａの同位体置換体の最後の投与の後の３日まで（例えば、化合物Ａの同位体置換体が１〜５日目に投与される場合、少なくとも８日目まで）継続する。
【０２５０】
特定の実施形態において、カルシウム補給は、分割投与で投与された１日当り少なくとも１２００ｍｇの元素としてのカルシウムを送達するように行われる。特定の実施形態において、カルシウム補給は、１日３回経口（ＰＯ）投与される５００ｍｇの用量の炭酸カルシウムとして行われる。
【０２５１】
特定の実施形態において、カルシトリオール補給は、０．２５μｇのカルシトリオール（ＰＯ）を１日１回送達するように行われる。
【０２５２】
特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、１日１回約５００ＩＵ〜約５０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、１日１回約１０００ＩＵのビタミンＤを送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、毎週約５０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、１日１回約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、１日１回約５００ＩＵのビタミンＤを送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、毎週約５０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、毎週約２０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、１日１回約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、毎週約５０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するように行われる。特定の実施形態において、ビタミンＤ補給は、毎週約２０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するように行われる。
【０２５３】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体及びドキセタキソールが、過去にカルボ／ＶＰ１６及び放射線療法による治療を受けたことがある非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２５４】
移植療法との併用
本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の危険性を低減するために使用することができる。したがって、本明細書には、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を移植療法との併用で投与することを含む、がんの治療、予防、及び／または管理方法が含まれる。
【０２５５】
当業者であれば認識するように、がんの治療は、当該の疾患の病期及び機序に基づくことが多い。例えば、白血病の形質転換がその特定の病期において不可避的に発生することから、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤、または骨髄の移植が必要になる場合がある。本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体と移植療法との併用により、独特且つ予想外の相乗作用を生じる。特に、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、がん患者に移植療法と同時に投与された場合に相加効果または相乗効果を生じる可能性のある免疫調節活性を示す。
【０２５６】
本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、移植の侵襲的手順に伴う合併症及びＧＶＨＤの危険性を低減する移植療法との併用において機能することができる。本明細書には、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤、または骨髄の移植の前、最中、または後に、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を患者（例えば、ヒト）に投与することを含む、がんの治療、予防、及び／または管理方法が包含される。本明細書で提供される方法での使用に好適な幹細胞のいくつかの例が、米国特許第７，４９８，１７１号に開示され、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０２５７】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、移植の前、最中、または後に急性骨髄性白血病の患者に投与される。
【０２５８】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、自家性末梢血前駆細胞の移植の前、最中、または後に多発性骨髄腫の患者に投与される。
【０２５９】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、自家性末梢血前駆細胞の移植の前、最中、または後にＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）の患者に投与される。
【０２６０】
周期的療法
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、治療を受けるがんを問わず、患者に周期的に投与される。周期的療法は、一定期間活性薬剤を投与すること、その後一定期間休薬すること、及びこの逐次的投与の反復を含む。周期的療法は、１種以上の療法に対する抵抗性の発生を低減し、１種以上の療法の副作用を回避もしくは低減し、且つ／または当該治療の有効性を向上させる場合がある。
【０２６１】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、約１週間または２週間の休薬期間を伴う４〜６週間の周期で、単回投与または分割投与にて毎日投与される。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期の連続した１〜１０日間に単回投与または分割投与で毎日投与され、次いで上記２８日周期の残りの期間、投与なしの休薬期間。上記周期的方法は更に、投薬周期の頻度、数、及び長さを増加させることが可能である。したがって、特定の実施形態において、本明細書には、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与であって、該同位体置換体が単独で投与される場合に一般的である周期よりも多くの周期の間の上記投与が包含される。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、第２の活性成分の投与もなされていない患者において一般的に用量制限毒性が生じることとなるより多くの数の周期の間投与される。
【０２６２】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、約０．１〜約２０ｍｇ／日の用量の化合物Ａの同位体置換体を投与するように、３週間または４週間毎日連続して投与され、その後１週間または２週間の休薬が続く。
【０２６３】
別の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体が静脈内投与され、第２の有効成分が経口投与され、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与が、４〜６週間の周期中に第２の活性成分の３０〜６０分前に行われる。特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体と第２の活性成分との組み合わせが、周期毎に約９０分にわたる静脈内注入によって投与される。特定の実施形態において、１つの周期は、３〜４週間の約０．１〜約１５０ｍｇ／日の本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分の毎日の投与、次いで１週間または２週間の休薬を含む。特定の実施形態において、併用治療が患者に行われる周期の数は、約１〜約２４周期、約２〜約１６周期、または約４〜約３周期の範囲である。
【０２６４】
一実施形態において、本明細書で提供される周期的療法は、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を、最大５日の投与期間とそれに続く休薬期間とを含む治療周期で投与することを含む。一実施形態において、上記治療周期は５日の投与期間とそれに続く休薬期間とを含む。一実施形態において、上記治療周期は最大１０日の投与期間とそれに続く休薬期間とを含む。一実施形態において、上記休薬期間は約１０日から最大で約４０日である。一実施形態において、上記治療周期は最大１０日の投与期間と、それに続く約１０日から最大で約４０日の休薬期間とを含む。一実施形態において、上記治療周期は最大１０日の投与期間と、それに続く約２３日から最大約３７日の休薬期間とを含む。一実施形態において、上記休薬期間は約２３日から最大約３７日である。一実施形態において、上記休薬期間は２３日である。一実施形態において、上記治療周期は最大１０日の投与期間と、それに続く約２３日の休薬期間とを含む。一実施形態において、上記休薬期間は３７日である。一実施形態において、上記治療周期は最大１０日の投与期間と、それに続く３７日の休薬期間とを含む。
【０２６５】
一実施形態において、上記治療周期は、２８日周期の１日目〜５日目における本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与を含む。別の実施形態において、上記治療周期は、２８日周期の１日目〜１０日目における本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与を含む。一実施形態において、上記治療周期は４２日周期の１日目〜５日目における投与を含む。別の実施形態において、上記治療周期は４２日周期の１日目〜１０日目における投与を含む。別の実施形態において、上記治療周期は２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目における投与を含む。
【０２６６】
一実施形態において、上記治療周期は、２８日周期の１日目〜２１日目における本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の投与を含む。別の実施形態において、上記治療周期は７日周期の１日目〜５日目における投与を含む。別の実施形態において、上記治療周期は７日周期の１日目〜７日目における投与を含む。
【０２６７】
本明細書に記載のいずれの治療周期も、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、またはそれを超える周期の間繰り返してもよい。特定の例において、本明細書に記載の治療周期は、１〜約２４周期、約２〜約１６周期、または約２〜約４周期を含む。特定の例において、本明細書に記載の治療周期は１〜約４周期を含む。特定の実施形態において、周期１〜４は全て２８日周期である。特定の実施形態において、周期１は４２日周期であり、周期２〜４は２８日周期である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、１〜１３回の２８日の周期（例えば約１年）の間投与される。特定の例において、上記周期的療法は上記周期の数に限定されず、疾患が進行するまでこの療法が継続される。特定の例において、周期は、本明細書に記載の投与期間及び／または休薬期間の長さを変化させることを含んでいてもよい。
【０２６８】
一実施形態において、上記治療周期は、１日１回の投与での約０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、１０．８ｍｇ／日、または１２．２ｍｇ／日の投薬量で、化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む。一実施形態において、上記治療周期は、１日１回の投与での約０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、１０．０ｍｇ／日、１０．８ｍｇ／日、１２．２ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日の投薬量で、化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む。一実施形態において、上記治療周期は、１日１回の投与での約０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、または３．６ｍｇ／日の投薬量で、化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む。いくつかのかかる実施形態において、上記治療周期は、２８日周期の１日目〜３日目に、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、または３．６ｍｇの投薬量で、化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む。他の実施形態において、上記治療周期は、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、または３．６ｍｇの投薬量で、化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む。他の実施形態において、上記治療周期は、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、約０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、１．８ｍｇ、２．４ｍｇ、３．６ｍｇ、５．４ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、または１０．０ｍｇ／日の投薬量で、化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む。
【０２６９】
本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、治療周期の全ての投与期間において同一の量で投与されてもよい。あるいは、一実施形態において、上記化合物は、投与期間中に異なる用量で投与される。
【０２７０】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期中の少なくとも５日間上記化合物を投与することを含む周期で対象に投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期の１日目〜５日目に上記化合物を投与することを含む周期で対象に投与される。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期の１日目〜５日目に約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期の１日目〜５日目に約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、２８日周期の１日目〜５日目に約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される化合物Ａの同位体置換体。一実施形態において、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に上記化合物を投与することを含む周期で対象に投与される。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物Ａの同位体置換体は、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。
【０２７１】
一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＡＭＬの治療方法であって、上記周期が、２８日周期中の少なくとも５日間に、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＡＭＬの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目に、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＡＭＬの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目に、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＡＭＬの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目に、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＡＭＬの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＡＭＬの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＡＭＬの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。
【０２７２】
一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＭＤＳの治療方法であって、上記周期が、２８日周期中の少なくとも５日間に、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＭＤＳの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目に、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＭＤＳの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目に、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＭＤＳの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目に、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＭＤＳの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＭＤＳの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。一実施形態において、本明細書では、ある周期で対象に化合物Ａの同位体置換体を投与することによるＭＤＳの治療方法であって、上記周期が、２８日周期の１日目〜５日目及び１５日目〜１９日目に、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの用量で上記化合物Ａの同位体置換体を投与することを含む、上記方法が提供される。
【０２７３】
患者集団
本明細書で提供される方法の特定の実施形態において、上記対象は動物、一実施形態において哺乳動物、より好ましくは非ヒト霊長動物である。特定の実施形態において、上記対象はヒトである。上記対象は男性または女性の対象であってもよい。
【０２７４】
本明細書で提供される方法に特に有用な対象としては、ヒトのがん患者、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病を含む、白血病と診断されているがん患者が挙げられる。特定の実施形態において、上記対象は急性前骨髄球性白血病と診断されていない。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、上記対象の芽球集団は正常な芽球集団よりも高い。いくつかの実施形態において、上記対象の芽球集団は少なくとも１０％である。いくつかの実施形態において、上記対象の芽球集団は１０〜１５％である。いくつかの実施形態において、上記対象の芽球集団は少なくとも１５％である。いくつかの実施形態において、上記対象の芽球集団は１５〜２０％である。いくつかの実施形態において、上記対象の芽球集団は少なくとも２０％の芽球集団である。いくつかの実施形態において、上記対象の芽球集団は、約１０〜１５％、約１５〜２０％、または約２０〜２５％である。他の実施形態において、上記対象の芽球集団は１０％未満である。本明細書に記載の方法の文脈において、芽球集団が１０％未満の有用な対象としては、当業者の判断による何らかの理由で、本明細書で提供される化合物を単独でまたは第２の活性薬剤との併用で用いる治療が必要な対象が挙げられる。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、上記対象は、白血病に関する該対象の米国東海岸がん臨床試験グループ（ｔｈｅ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータススコアに基づいて治療を受ける。ＥＣＯＧのパフォーマンスステータスは０〜５のスケールでスコア付けすることができ、０は無症候性；１は症候性であるが完全に歩行可能である；２は症候性であり、日中寝ている時間が＜５０％である；３は症候性であり、寝ている時間が＞５０％であるが常時寝てはいない；４は常時寝ている；５は死亡を示す。いくつかの実施形態において、上記対象のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアは０または１である。いくつかの実施形態において、上記対象のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアは０である。いくつかの実施形態において、上記対象のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアは１である。他の実施形態において、上記対象のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアは２である。
【０２７７】
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、過去に白血病の治療を受けたことがない対象の治療を包含する。いくつかの実施形態において、上記対象は同種骨髄移植を受けたことがない。いくつかの実施形態において、上記対象は幹細胞移植を受けたことがない。いくつかの実施形態において、上記対象はヒドロキシ尿素による治療を受けたことがない。いくつかの実施形態において、上記対象はいずれの白血病の治験薬による治療も受けたことがない。いくつかの実施形態において、上記対象は全身性グルココルチコイドによる治療も受けたことがない。
【０２７８】
他の実施形態において、本方法は、過去に白血病の治療を受けたことがある、または現在治療を受けている対象を治療することを包含する。例えば、上記対象は、標準的な治療レジメンによる白血病の治療を過去に受けたことがあってもよく、または現在その治療を受けている。上記対象は、当業者に公知の任意の標準的な白血病治療レジメンによる治療を受けたことがあってもよい。特定の実施形態において、上記対象は、少なくとも１種の導入／再導入または地固めＡＭＬレジメンによる治療を受けたことがある。いくつかの実施形態において、上記対象は、地固めレジメンの一部として自家性骨髄移植または幹細胞移植を受けたことがある。いくつかの実施形態において、上記骨髄または幹細胞移植は、本明細書で提供される方法による治療の少なくとも３カ月前に行われている。いくつかの実施形態において、上記対象はヒドロキシ尿素による治療を受けたことがある。いくつかの実施形態において、上記ヒドロキシ尿素による治療は、本明細書で提供される方法による治療の２４時間以前に行われている。いくつかの実施形態において、上記対象は、過去にシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）による導入療法または地固め療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、上記対象は、全身性グルココルチコステロイドによる治療を受けたことがある。いくつかの実施形態において、上記グルココルチコステロイドによる治療は、本明細書に記載の方法による治療の２４時間以前に行われている。他の実施形態において、本方法は、過去にがんの治療を受けたことがあるが、標準的な治療には非応答性である対象を治療することを包含する。
【０２７９】
再発性または難治性白血病の対象の治療方法も包含される。いくつかの実施形態において、上記対象は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって定義される、再発性または難治性ＡＭＬサブタイプとの診断を受けている。再発性または難治性疾患は、デノボＡＭＬまたは二次性ＡＭＬ、例えば治療関連ＡＭＬ（ｔ−ＡＭＬ）であってもよい。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの薬物抵抗性白血病を治療するために使用される。したがって、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体による治療は、他の治療方法に応答しない患者に代替法を提供することができる場合がある。いくつかの実施形態において、かかる他の治療方法は、Ｇｒｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）による治療を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書では、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、Ｇｒｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）抵抗性フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療方法が提供される。
【０２８１】
本明細書で提供される方法は、患者の年齢を問わない患者の治療方法も包含する。但し、一部の疾患または障害は特定の年齢層においてより一般的である。いくつかの実施形態において、上記対象は少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態において、上記対象は、１８歳、２５歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、または７０歳を超えている。他の実施形態において、上記対象は６５歳未満である。いくつかの実施形態において、上記対象は１８歳未満である。いくつかの実施形態において、上記対象は、１８歳、１５歳、１２歳、１０歳、９歳、８歳、または７歳未満である。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本方法は少なくとも５０歳の対象において有用性がある可能性がある。但し、より若い対象も同様に本方法の恩恵を受ける場合もある。他の実施形態において、上記対象は、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、及び少なくとも７０歳である。別の実施形態において、上記対象には有害な細胞遺伝学的事象がある。「有害な細胞遺伝学的事象」とは、何らかの非二倍体（ｎｏｎｄｉｐｌｏｉｄ）核型、または３種以上の染色体異常として定義される。別の実施形態において、上記対象は少なくとも６０歳であり、有害な細胞遺伝学的事象がある。別の実施形態において、上記対象は６０〜６５歳であり、有害な細胞遺伝学的事象がある。別の実施形態において、上記対象は６５〜７０歳であり、有害な細胞遺伝学的事象がある。
【０２８３】
特定の実施形態において、治療を受ける対象は、本明細書で提供される方法による治療の３ヶ月以内に心筋梗塞の病歴をもたない。いくつかの実施形態において、上記対象は、本明細書で提供される方法による治療の３ヶ月以内に脳血管障害または一過性虚血発作の病歴をもたない。いくつかの実施形態において、上記対象は、本明細書で提供される方法による治療の２８日以内に、深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む血栓塞栓性事象に罹患していない。他の実施形態において、上記対象は、制御されていない播種性血管内凝固を経験したことがない、または現在これに罹患していない。
【０２８４】
がんの対象は臨床症状が異なり、且つ臨床転帰が異なるため、患者に施される治療は予後に応じて異なる。熟練した臨床医であれば、過度の実験なしに、個々のがんの対象を治療するために効果的に使用することができる特定の第２の薬剤、手術の種類、及び非薬物ベースの標準治療の種類を容易に決定できよう。
【０２８５】
本明細書では、本明細書で提供される化合物と１種以上の上述の化合物、及び任意選択で１種以上の更なる薬理学的に活性な物質とのあらゆる好適な組み合わせが企図されることが理解されよう。
【０２８６】
５．４  医薬組成物の製剤化
本明細書で提供される医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される１種以上の化合物ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤を含有する。
【０２８７】
本化合物は、経口投与に好適な、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤、もしくはエリキシル剤などの医薬製剤あるいは眼科用もしくは非経口投与用の無菌溶液剤または懸濁液剤、ならびに経皮貼付製剤及び乾燥粉末吸入製剤に製剤化されてもよい。一般的には、上記化合物は、本技術分野で周知の技法及び手順を使用して医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９を参照のこと）。
【０２８８】
上記組成物において、有効濃度の１種以上の化合物または薬学的に許容される塩が、適宜の医薬担体またはビヒクルと混合される。特定の実施形態において、本組成物中の本化合物の濃度は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの１種以上の症状及び／もしくは進行を治療、予防、または改善する量の送達に有効である。
【０２８９】
一般的には、本組成物は単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するためには、上記重量分率の化合物Ａの同位体置換体が選択されたビヒクル中に、治療を受ける疾病が緩和または改善されるような有効濃度で、溶解される、懸濁される、分散される、または他の方法で混合される。本明細書で提供される化合物の投与に好適な医薬担体またはビヒクルとしては、特定の投与様式に好適であることが当業者に公知である任意のかかる担体が挙げられる。
【０２９０】
更に、化合物Ａの同位体置換体は、本組成物中の唯一の薬学的に活性な成分として製剤化されてもよく、または他の活性成分と組み合わされてもよい。腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを始めとするリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適な場合がある。これらは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。例えば、リポソーム製剤は本技術分野で公知のようにして製造することができる。簡単に説明すると、多層膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内壁上で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥させることによって形成することができる。本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の、２価カチオンを含まないリン酸緩衝生理学的食塩水（ＰＢＳ）溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られたベシクルを洗浄して未封入の化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳ中に再懸濁する。
【０２９１】
化合物Ａの同位体置換体は、治療を受ける患者に対する望ましくない副作用を生じずに治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。上記治療上有効な濃度は、本明細書に記載のイン・ビトロ及びイン・ビボ系において当該化合物を試験することによって実験的に決定することができ、次いで、その結果からヒトに対する投薬量を外挿することができる。
【０２９２】
上記医薬組成物中の化合物Ａの同位体置換体の濃度は、当該活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、及び排泄速度、ならびに当該化合物の物理化学的特性、投与計画、及び投与量、ならびに当業者に公知のその他の因子に依存する。例えば、送達される量は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含む、がんの１種以上の症状を改善するのに十分である。
【０２９３】
特定の実施形態において、治療上有効な投薬量によって、約０．１ｎｇ／ｍＬから約５０〜１００μｇ／ｍＬの活性成分の血清濃度を生じさせる必要がある。一実施形態において、上記医薬組成物により、１日当り体重キログラム当り約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物Ａの同位体置換体の投薬量が与えられる。医薬単位剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍｓ）は、単位剤形当り約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特定の実施形態においては約１０〜約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせを与えるように調製される。
【０２９４】
本活性成分は一度に投与してもよく、または多くのより少ない用量に分割し、時間間隔を置いて投与してもよい。正確な投薬量及び治療期間は治療を受ける疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを使用して実験的に、またはイン・ビボもしくはイン・ビトロでの試験データから外挿することによって決定することができることを理解されたい。濃度及び投薬量の値は、緩和させようとする疾病の重篤度によっても変化する場合があることに留意する必要がある。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整する必要があること、及び本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示であり、権利請求する組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことを更に理解されたい。
【０２９５】
したがって、有効濃度または有効量の本明細書に記載の１種以上の化合物またはその薬学的に許容される塩が、適宜の全身投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）もしくは局所（ｌｏｃａｌ）投与用の医薬担体またはビヒクルと混合されて、医薬組成物を形成する。化合物は、疾患もしくは疾病の１種以上の症状を改善するのに、あるいは該疾患もしくは疾病を治療する、その進行を遅延させる、またはそれを予防するために有効な量で含まれる。本組成物中の化合物Ａの同位体置換体の濃度は、当該活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、排泄速度、投与計画、投与量、特定の製剤、ならびに当業者に公知のその他の因子に依存することとなる。
【０２９６】
本組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、及び局所（ｌｏｃａｌ）投与を含む、但しこれらに限定されない適宜の経路によって投与されることが意図される。経口投与用にはカプセル剤及び錠剤を製剤化してもよい。本組成物は、液体形態、半液体形態、または固体形態であり、各投与経路に適した形態で製剤化される。
【０２９７】
非経口適用、皮内適用、皮下適用、または局所適用に使用される溶液剤または懸濁液剤は、以下の成分、すなわち、注射用水、生理学的食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、またはその他の合成溶剤などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝剤；ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整剤のいずれを含んでいてもよい。非経口製剤は、アンプル、ペン、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチック、もしくはその他の適宜の材料製の単回または複数回用量のバイアル中に封入することができる。
【０２９８】
本化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物の可溶化方法を使用してもよい。かかる方法は当業者に公知であり、該方法としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性薬剤の使用、または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０２９９】
本化合物（複数可）の混合または添加に当たり、得られる混合物は、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤などであってよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択される担体またはビヒクル中における上記化合物Ａの同位体置換体の溶解度を含む多くの因子に依存する。上記有効濃度は、治療を受ける疾患、障害、または疾病の症状を改善するのに十分であり、実験的に決定することができる。
【０３００】
上記医薬組成物は、適切な量の本化合物もしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液剤または懸濁液剤、及び経口溶液剤または懸濁液剤、ならびに油水乳液剤などの単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）での、ヒト及び動物への投与用に提供される。薬学的に治療上活性な本化合物及びそれらの塩は、単位剤形または複数回用剤形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）で製剤化され、投与される。本明細書では、単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍｓ）とは、本技術分野で理解されるとおり、ヒト及び動物の対象に適し、個別に包装された物理的に別個の単位をいう。各単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）は、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の化合物Ａの同位体置換体を、必要な医薬担体、ビヒクル、または希釈剤と共に含有する。単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍｓ）の例としては、アンプル剤及びシリンジ剤、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍｓ）は、その一部に分けてまたは複数の単位剤形で投与してもよい。複数回用剤形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）は、個々の単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）に分けて投与するための、単一の容器中に包装された複数の同一の単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）である。複数回用剤形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍｓ）の例としては、バイアル、瓶入りの錠剤もしくはカプセル剤、またはパイントまたはガロンの瓶が挙げられる。したがって、複数回用剤形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）は、包装で分けられていない複数の単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅｓ）である。
【０３０１】
徐放性製剤を製造することもできる。徐放性製剤の好適な例としては、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、上記マトリクスは、成形物（例えばフィルム）、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例としては、イオン泳動貼付剤、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸エチルの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体及びロイプロリド酢酸塩から構成される注射用ミクロスフェア剤）などの分解性乳酸−グリコール酸共重合体、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸などのポリマーは１００日以上の間分子を放出することが可能である一方、特定のヒドロゲルはタンパク質をより短時間で放出する。カプセル化された化合物が体内に長期間留まると、該化合物は３７℃の水分に曝露される結果変性または凝集して、生物学的活性が失われ、該化合物の構造が変化する可能性がある。関与する作用機序に応じて、安定化のための合理的な戦略を考案することができる。例えば、凝集機序がチオ−ジスルフィド交換による分子間Ｓ−−Ｓ結合形成であることが判明した場合には、スルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、含水量の制御、適当な添加剤の使用、及び特定のポリマーマトリクス組成物の開発によって安定化が実現する場合がある。
【０３０２】
０．００５％〜１００％の範囲の活性成分を含有し、残部が非毒性担体からなる剤形または組成物が製造されてもよい。経口投与用には、薬学的に許容される非毒性組成物が、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、またはサッカリンナトリウムなどの通常使用される賦形剤のいずれかを導入することによって形成される。かかる組成物としては、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤、散剤、及びインプラント及びマイクロカプセル化送達システムなどの徐放性製剤、ならびにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、及びその他などの生分解性、生体適合性ポリマーが挙げられる。これらの組成物の製造方法は当業者に公知である。企図される組成物は、約０．００１％  １００％の活性成分、特定の実施形態において、約０．１  ８５％または約７５〜９５％を含んでいてもよい。
【０３０３】
本活性化合物または薬学的に許容される塩は、徐放性製剤またはコーティングなどの、身体からの急速な排泄に対して本化合物を保護する担体と共に調製されてもよい。
【０３０４】
本組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために他の活性化合物を含んでいてもよい。本明細書で提供される化合物、または本明細書に記載されるそれらの薬学的に許容される塩はまた、酸化ストレスに関連する疾患などの、本明細書の上記で言及した疾患または疾病の１種以上の治療において価値があることが一般的な技術分野で公知である別の薬理学的薬剤と共に、治療または予防目的で有利に投与することができる。かかる併用療法は、本明細書で提供される組成物及び治療方法の更なる態様を構成することを理解されたい。
【０３０５】
本明細書で提供されるラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり、且つ例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に記載の賦形剤を含有していてもよい。一般に、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、薬学的に適合し、且つ薬学的に許容される量で含有する。例示的なラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０３０６】
本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体を含有する無水の医薬組成物及び剤形が更に包含される。例えば、経時的な製剤の有効期間及び経時安定性などの特性を判定するために長期保存を模擬する手段として、水の添加（例えば、５％）が製薬分野で広く認知されている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：    Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  ２ｄ．  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ，  ＮＹ，  １９９５，  ｐｐ．  ３７９−８０を参照されたい。実際には、水及び熱が一部の化合物の分解を加速する。したがって、一般的に、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用の間には水分及び／または湿気に接することから、製剤に対する水の影響は非常に重要となり得る。
【０３０７】
本明細書で提供される無水の医薬組成物及び剤形は、無水もしくは低水分含有原料及び低水分もしくは低湿度条件を使用して製造してもよい。製造、包装、及び／または貯蔵の間に水分及び／または湿気との実質的な接触が予想される場合には、ラクトース及び第一級または第二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物及び剤形は無水である。
【０３０８】
無水の医薬組成物は、その無水である特徴が維持されるように製造及び貯蔵される必要がある。したがって、無水の組成物は、該組成物が適当な製剤キット中に内包されるような、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適当な包装の例としては、密封された箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、及びストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される治療、予防、改善、及び／または管理方法のいずれにも使用することができる。
【０３１０】
ｉ．経口剤系
経口医薬剤形は、固体、ゲル、または液体のいずれかである。上記固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末である。経口錠剤の種類としては、腸溶性コーティング、糖衣、またはフィルムコーティングされていてもよい打錠成形され、チュアブルのロゼンジ剤及び錠剤が挙げられる。カプセル剤は硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であってよく、一方、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分との組み合わせで、非発泡性または発泡性の形態で提供されてもよい。
【０３１１】
特定の実施形態において、上記製剤はカプセル剤または錠剤などの固体剤形である。上記錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、すなわち、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味料、及び香味料、または類似の性質の化合物のいずれかを含有していてもよい。
【０３１２】
結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、食塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動化剤としてはコロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定はされない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可され認定された水溶性ＦＤ色素及びＣ色素のいずれか、それらの混合物、アルミナ水和物上に懸濁した水不溶性ＦＤ色素及びＣ色素が挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及びサッカリンなどの人工甘味料、ならびに任意の数の噴霧乾燥した香味料が挙げられる。香味剤としては、果実などの植物から抽出された天然香味料、及びペパーミント及びサリチル酸メチルなどの、但しこれらに限定されない心地よい感覚を生み出す合成の化合物の配合物が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０３１３】
経口投与が望ましい場合、上記化合物Ａの同位体置換体は、胃の酸性環境から該同位体置換体を保護する組成物で提供されてもよい。例えば、上記組成物は、胃においてはその完全性を維持し、腸において上記化合物Ａの同位体置換体を放出する腸溶性コーティングに製剤化されてもよい。上記組成物はまた、制酸剤または他のかかる成分と組み合わせて製剤化されてもよい。
【０３１４】
上記単位剤形がカプセル剤である場合、該カプセル剤は、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有していてもよい。更に、単位剤形は該単位剤形の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖衣及び他の腸溶性物質を含有していてもよい。本化合物は、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウエハース剤、スプリンクル剤、チューインガム剤などの成分として投与することもできる。シロップ剤は、本活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース、ならびに特定の防腐剤、色素及び着色料、ならびに香味料を含有していてもよい。
【０３１５】
本活性物質はまた、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤などの所望の作用を補充する物質と混合されてもよい。本活性成分は本明細書に記載の化合物Ａの同位体置換体である。より高い濃度（最大約９８重量％）の本有効成分が含まれていてもよい。
【０３１６】
錠剤中に含まれる薬学的に許容される担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味料、及び湿潤剤である。腸溶性コーティングされた錠剤は、該腸溶性コーティングのため、胃酸の作用に抵抗し、中性もしくはアルカリ性の腸において溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物質の異なる層が塗布された打錠成形錠剤である。フィルムコーティング錠は、ポリマーまたは他の適宜のコーティングで被覆された打錠成形錠剤である。多重打錠成形錠剤は、上述の薬学的に許容される物質を利用した複数の打錠成形周期によって製造された打錠成形錠剤である。上記剤形には着色剤も使用してよい。打錠成形錠、糖衣錠、多重打錠成形錠、及びチュアブル錠には香味料及び甘味料が使用されている。香味料及び甘味料は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。
【０３１７】
液体の経口剤形としては、水溶液剤、乳液剤、懸濁液剤、非発泡性顆粒から再構成された溶液剤及び／または懸濁液剤、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が挙げられる。水溶液剤としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳液剤は水中油型または油中水型のいずれであってもよい。
【０３１８】
エリキシル剤は透明で甘味のある水性アルコール製剤である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容される担体としては溶媒が挙げられる。シロップ剤は糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有していてもよい。乳液剤は２相系であって、一方の液体がもう一方の液体全体の中に小さな小球の形態で分散した上記２相系である。乳液剤に使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁液剤は薬学的に許容される懸濁剤及び防腐剤を使用する。非発泡性顆粒に使用され、液体経口剤形に再構成される薬学的に許容される物質としては、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が挙げられる。発泡性顆粒に使用され、液体経口剤形に再構成される薬学的に許容される物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び香味料は上記の剤形の全てにおいて使用される。
【０３１９】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが挙げられる。乳液剤に利用される非水性液体の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、及びアラビアゴム挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味料としては、スクロース、シロップ、グリセリン、及びサッカリンなどの人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としてはクエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可され認定された水溶性ＦＤ色素及びＣ色素のいずれか、及びそれらの混合物が挙げられる。香味料としては、果実などの植物から抽出された天然香味料、及び心地よい味覚を生み出す合成の化合物の配合物が挙げられる。
【０３２０】
固体剤形に関しては、例えば、プロピレンカーボナート、植物油、またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液がゼラチンカプセル中に封入される。かかる溶液、ならびにそれらの調製及びカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、及び第４，４１０，５４５号に開示される。液体剤形に関しては、例えば、ポリエチレングリコール中の上記溶液は、投与のために容易に計量できるように、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈することができる。
【０３２１】
あるいは、液体または半固体の経口製剤は、上記化合物Ａの同位体置換体を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボナート）、及び他のかかる担体に溶解しまたは分散させ、これらの溶液もしくは懸濁液を硬質または軟質カプセルシェル中に封入することにより調製することができる。他の有用な製剤としては、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体、１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含む、但しこれらに限定されないジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール（但し、３５０、５５０、７５０は当該ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す）、ならびにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、及びジチオカルバマートなどの１種以上の抗酸化剤を含有するものが挙げられる。
【０３２２】
他の製剤としては、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定はされない。これらの製剤に使用されるアルコールは、プロピレングリコール及びエタノールを含む、但しこれらに限定されない、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０３２３】
全ての実施形態において、錠剤及びカプセル製剤は、本活性成分の溶解を改変するまたは持続させるために、当業者に公知の方法でコーティングされていてもよい。したがって、例えば、上記製剤は、サリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。
【０３２４】
ｉｉ．注射剤、溶液剤、及び乳液剤
本明細書において、一般的には皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかでの注射を特徴とする非経口投与も企図される。注射剤は、液体の溶液剤もしくは懸濁液剤、注射前の液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤に適した固体形態、または乳液剤のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理学的食塩水、デキストロース、グリセリン、またはエタノールである。更に、所望の場合には、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、及びその他のかかる薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、及びシクロデキストリンなどの少量の無毒な補助物質も含有していてよい。本明細書では、一定レベルの投薬量が維持されるような徐放システムまたは持続性放出システムの移植も企図される。簡単に説明すると、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体が、体液に不溶性の、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルの酢酸ビニルとの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンとプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体などの外側の高分子膜によって囲まれた、ポリメタクリル酸メチル；ポリメタクリル酸ブチル；可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル；可塑化ナイロン；可塑化ポリエチレンテレフタラート；天然ゴム；ポリイソプレン；ポリイソブチレン；ポリブタジエン；ポリエチレン；エチレン−酢酸ビニル共重合体；シリコーンゴム；ポリジメチルシロキサン；シリコーン−カーボナート共重合体；アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋された部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマーなどの固体の内部マトリクス中に分散されている。本化合物は放出の律速段階において、上記外側の高分子膜を通って拡散する。かかる非経口組成物に含まれる化合物Ａの同位体置換体の割合は、該同位体置換体の特定の性質、ならびに当該化合物Ａの同位体置換体の活性及び当該の対象のニーズに大きく依存する。
【０３２５】
本組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤としては、そのまま注射可能な滅菌溶液剤、皮下用錠剤を含む、使用の直前に溶媒と混合するだけでよい、凍結乾燥粉末などの滅菌、乾燥した可溶性の製品、そのまま注射可能な滅菌懸濁液剤、使用の直前にビヒクルと混合するだけでよい滅菌、乾燥した不溶性の製品、及び滅菌乳液剤が挙げられる。上記溶液剤は水性または非水性のいずれであってもよい。
【０３２６】
静脈内投与される場合には、好適な担体としては、生理学的食塩水またはリン酸緩衝生理学的食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、及びそれらの混合物などの増粘剤及び可溶化剤を含有する溶液が挙げられる。
【０３２７】
非経口製剤に使用される薬学的に許容される担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびにその他の薬学的に許容される物質が挙げられる。
【０３２８】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射溶液、リンゲル注射溶液、等張性デキストロース注射溶液、滅菌注射用水、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射溶液が挙げられる。非水性非経口用ビヒクルとしては、植物起源の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及び落花生油が挙げられる。複数回用量用の容器に包装された非経口製剤には、静菌または静真菌濃度の抗菌剤を添加する必要があり、上記抗菌剤としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張化剤としては塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝液としてはリン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としてはプロカイン塩酸塩が挙げられる。懸濁剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としてはポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤としてはＥＤＴＡが挙げられる。医薬担体としては、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も挙げられる。
【０３２９】
上記化合物Ａの同位体置換体の濃度は、注射によって所望の薬理学的効果が生じるのに有効な量を与えるように調整される。正確な用量は、当技術分野で公知のとおり、当該の患者または動物の年齢、体重、及び疾病に依存する。
【０３３０】
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル、または針の付いた注射器中に包装される。非経口投与用の全ての製剤は、当技術分野で公知の且つ実施されているとおり、無菌である必要がある。
【０３３１】
実例として、化合物Ａの同位体置換体を含有する滅菌水溶液剤の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の実施形態としては、所望の薬理学的効果を生じるように、必要に応じて注射される活性物質を含有する無菌の水性もしくは油性の溶液または懸濁液がある。
【０３３２】
注射剤は局所及び全身投与用に設計されている。一般的には、治療有効投薬量は、治療を受ける組織（複数可）に対して少なくとも約０．１％  ｗ／ｗ〜最大約９０％  ｗ／ｗ以上、例えば１％  ｗ／ｗを超える濃度の化合物Ａの同位体置換体を含有するように処方される。本有効成分は一度に投与してもよく、または多くのより少ない用量に分割し、時間間隔を置いて投与してもよい。正確な投薬量及び治療期間は治療を受ける疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを使用して実験的に、またはイン・ビボもしくはイン・ビトロでの試験データから外挿することによって決定することができることを理解されたい。濃度及び投薬量の値は、治療を受ける固体の年齢によっても変化する場合があることに留意する必要がある。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンは、個々の必要性及び当該製剤の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整する必要があること、及び本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示であり、権利請求する製剤の範囲または実施を限定することを意図しないことを更に理解されたい。
【０３３３】
化合物Ａの同位体置換体は、微粒子化形態もしくは他の適宜の形態で懸濁させてもよく、またはより可溶性の高い活性生成物を生成するように誘導体化してもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択される担体またはビヒクル中における上記化合物Ａの同位体置換体の溶解度を含む多くの因子に依存する。上記有効濃度は、当該の疾病の症状を改善するのに十分であり、実験的に決定することができる。
【０３３４】
ｉｉｉ．凍結乾燥粉末
本明細書では凍結乾燥粉末も対象であり、該凍結乾燥粉末は再構成して、溶液剤、乳液剤、及び他の混合物として投与することができる。上記凍結乾燥粉末は固体またはゲルとして再構成し、製剤化することもできる。
【０３３５】
無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体またはその薬学的に許容される塩を適宜の溶媒に溶解することによって製造される。上記溶媒は、上記粉末もしくは該粉末から調製された再構成溶液の安定性またはその他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有していてもよい。使用してもよい賦形剤としては、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適宜の薬剤が挙げられるが、これらに限定はされない。上記溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムなどの緩衝剤、または当業者に公知のその他のかかる緩衝剤（一実施形態において、ほぼ中性のｐＨの）も含有していてよい。その後の当該溶液の無菌ろ過、それに続く当業者に公知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。一般的には、得られる溶液は凍結乾燥のためにバイアルに分配されることとなる。各バイアルには、当該化合物の単回投薬量（１０〜１０００ｍｇもしくは１００〜５００ｍｇが挙げられるが、これらに限定はされない）または複数回投薬量が入っている。本凍結乾燥粉末は、約４℃〜室温などの適宜の条件下で保存することができる。
【０３３６】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための製剤が得られる。再構成するためには、滅菌水または他の適宜の担体１ｍＬ当り約１〜５０ｍｇ、約５〜３５ｍｇ、または約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末を添加する。正確な量は選択された化合物に依存する。かかる量は実験的に決定することができる。
【０３３７】
ｉｖ．局所投与
局所混合物は、局所及び全身投与に関して記載したものと同様にして調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、または乳液などであってよく、これが、クリーム剤、ゲル剤、軟膏、乳液剤、溶液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、かん注剤、噴霧剤、座剤、包帯剤、皮膚貼付剤、または局所投与に適したその他の製剤として製剤化される。
【０３３８】
本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、吸入によるなどの局所適用用のエアロゾルとして製剤化されてもよい（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアロゾルを記載する米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号、及び第４，３６４，９２３号を参照のこと）。気道への投与用のこれらの製剤は、単独でのもしくはラクトースなどの不活性担体との組み合わせでの、噴霧器用のエアロゾルまたは溶液、あるいは吹送用の微細粉末としての形態であってよい。かかる場合には、上記製剤の粒子の径は、５０ミクロン未満または１０ミクロン未満となる。
【０３３９】
本化合物は、皮膚及び目の中などの粘膜への局所適用などの局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）適用用に、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態に、ならびに目への適用用または槽内もしくは脊髄内への適用用に製剤化されてもよい。局所投与は、経皮送達に関して及び目もしくは粘膜への投与に関して、または吸入療法に関して企図される。上記化合物Ａの同位体置換体の単独または他の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせでの鼻腔投与用溶液剤も投与することができる。
【０３４０】
これらの溶液剤、特に眼科的使用を意図するものは、適宜の塩を用いて、０．０１％〜１０％の等張溶液、ｐＨ約５〜７として製剤化されてもよい。
【０３４１】
ｖ．他の投与経路用の組成物
局所適用、経皮貼付剤、及び直腸投与などの他の投与経路も本明細書において企図される。
【０３４２】
例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身的効果のための直腸坐剤、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書では、直腸坐剤は、直腸に挿入するための固体の物体であって体温で融解または軟化して、１種以上の薬理学的にまたは治療上活性な成分を放出する上記物体を意味する。直腸坐剤において利用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビヒクル及び融点を上昇させる薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（テオブロマ油）、グリセリンゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、及び脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの適宜の混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせを使用してもよい。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮成形法または成型のいずれかによって調製することができる。直腸坐剤の例示的な重量は、約２〜３グラムである。
【０３４３】
直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用製剤に関するものと同一の薬学的に許容される物質を使用して、且つ同一の方法によって製造される。
【０３４４】
ｖｉ．徐放性組成物
本明細書で提供される活性成分は、制御放出手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって投与されてもよい。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；ならびに第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、第６，６９９，５００号及び第６，７４０，６３４号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。（これらのそれぞれは参照により本明細書に援用される）。例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、もしくは所望の放出プロファイルを与えるためのそれらの様々な比率での組み合わせを用いたかかる剤形を使用して、１種以上の活性成分の徐放または制御放出を提供することができる。本明細書で提供される活性成分を用いて使用するための、本明細書に記載のものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、容易に選択することができる。
【０３４５】
全ての制御放出医薬品には、薬物による治療を、当該の制御放出医薬品に対応する非制御放出医薬品によって達成される薬物による治療よりも向上させるという共通の目標がある。一実施形態において、治療において最適に設計された制御放出製剤の使用は、最短時間で疾病を治癒させるまたは制御するために使用する薬物物質が最少の量になることを特徴とする。特定の実施形態において、制御放出製剤の利点としては、当該薬物の活性の持続時間の延長、投与頻度の削減、及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。更に、制御放出製剤は、作用の開始時間または当該薬物の血中レベルなどの他の特徴に影響を与えるために使用することができ、したがって、副（例えば、有害な）作用の発生に影響を与える場合がある。
【０３４６】
ほとんどの制御放出製剤は、初期に所望の治療効果を迅速に生じさせる量の薬物（活性成分）を放出し、且つ異なる量の薬物を徐々に且つ継続的に放出して、このレベルの治療または予防効果を長期間にわたって維持するように設計されている。体内にこの一定レベルの薬物を維持するためには、当該薬物は、代謝されて身体から排泄される量の薬物と入れ替わることとなる速度で当該の剤形から放出される必要がある。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物を含む、但しこれらに限定されない様々な条件によって刺激される場合がある。
【０３４７】
特定の実施形態において、上記薬剤は、静脈内注入、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮貼付剤、リポソーム剤、またはその他の投与方法を使用して投与することができる。一実施形態において、ポンプを使用してもよい（Ｓｅｆｔｏｎ，  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４：２０１  （１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７  （１９８０）；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：５７４  （１９８９）を参照のこと）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用してもよい。更に別の実施形態において、制御放出システムを治療標的の近傍に配置することもできる。すなわち、必要量を全身的用量の一部のみとすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．  １１５−１３８  （１９８４）を参照のこと）。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、制御放出デバイスは、対象の不適当な免疫活性化の部位または腫瘍の近傍に導入される。他の制御放出システムについてはＬａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３  （１９９０））に論じられている。本活性成分は、体液に不溶性の、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルの酢酸ビニルとの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンとプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体などの外側の高分子膜によって囲まれた、ポリメタクリル酸メチル；ポリメタクリル酸ブチル；可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル；可塑化ナイロン；可塑化ポリエチレンテレフタラート；天然ゴム；ポリイソプレン；ポリイソブチレン；ポリブタジエン；ポリエチレン；エチレン−酢酸ビニル共重合体；シリコーンゴム；ポリジメチルシロキサン；シリコーン−カーボナート共重合体；アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋された部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマーなどの固体の内部マトリクス中に分散されていてもよい。すると、本化合物は放出の律速段階において、上記外側の高分子膜を通って拡散する。かかる非経口組成物に含まれる活性成分の割合は、該活性成分の特定の性質、ならびに当該の対象のニーズに大きく依存する。
【０３４９】
ｖｉｉ．標的化製剤
明細書で提供される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、治療を受ける対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化されてもよい。多くのかかる標的化方法は当業者に周知である。本明細書では、全てのかかる標的化方法を本組成物に使用することが企図される。標的化方法の非限定的な例に関しては、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、及び第５，７０９，８７４号を参照されたい。
【０３５０】
一実施形態において、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適である場合がある。これらのリポソーム懸濁液は当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるようにして製造することができる。簡単に説明すると、多層膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内壁上で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥させることによって形成することができる。本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体の、２価カチオンを含まないリン酸緩衝生理学的食塩水（ＰＢＳ）溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られたベシクルを洗浄して未封入の化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳ中に再懸濁する。
【０３５１】
ｖｉｉｉ．製造物
上記化合物Ａの同位体置換体は、包装材料と；固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの１種以上の症状もしくは進行の治療、予防、または改善に使用される、本明細書で提供される化合物Ａの同位体置換体と；上記化合物Ａの同位体置換体が、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの１種以上の症状もしくは進行の治療、予防、または改善に使用されることを示すラベルとを含む製造物として包装されてもよい。
【０３５２】
本明細書で提供される製造物は包装材料を含む。医薬品の包装に使用するための包装材料は当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、及び第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬品の包装材料の例としては、ブリスター包装、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、注射器、ペン、瓶、ならびに選択された製剤及び意図する投与及び治療の様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書で提供される化合物及び組成物の広範な製剤が企図される。
【０３５３】
５．５  活性の評価
所望の活性を有する化合物を特定するための本化合物の試験には、標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手順が利用かのうである。
【０３５４】
かかるアッセイとしては、例えば、実施例の節及び米国特許第９，４９９，５１４号に記載のアッセイを含む細胞ベースのアッセイが挙げられる。
【０３５５】
本明細書で提供される実施形態は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。これらの実施例は、本明細書で提供される医薬組成物及び剤形の例示であることを意図し、何ら限定をするものではない。
【実施例】
【０３５６】
６．実施例
概括的事項：本明細書で提供される上記化合物の同位体濃縮類似体は、概括的には、化合物Ａの合成のための公知の手順であって、使用する１種以上の反応剤、出発物質、前駆体、または中間体が１種以上の同位体濃縮された反応剤、出発物質、前駆体、または中間体で置き換えられた、上記手順に従って調製することができる。同位体濃縮された反応剤、出発物質、前駆体、または中間体は市販されているか、または当業者に公知の慣用的な手順によって製造することができる。例示的な同位体濃縮化合物の製造のスキームを以下に例示する。
【０３５７】
略語：
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ：ガスクロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【０３５８】
実施例１
２−（４−クロロ−５−ジュウテロ−フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド：
合成スキーム：
【化１２】
2021509414.tif 000051
Ａ．１−クロロ−４−ヨードベンゼン−２−ｄ：２−クロロ−５−ヨード安息香酸（２．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸銀（１９５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び重水（７．０８ｇ、３５４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ込み、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発性有機物を減圧下で除去して、１−クロロ−４−ヨードベンゼン−２−ｄ（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３９．０ ［Ｍ］＋。
【０３５９】
Ｂ．２−（４−クロロフェニル−３−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル：撹拌下の１−クロロ−４−ヨードベンゼン−２−ｄ（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６．５ｍＬ）溶液に、室温で銅（４１５ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６０８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で６時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、２−（４−クロロフェニル−３−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５．０ ［Ｍ］＋。
【０３６０】
Ｃ．２−（４−クロロフェニル−３−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸：２−（４−クロロフェニル−３−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．９１）のテトラヒドロフラン：メタノール：水混合物（３０ｍＬ、１：１：１）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を飽和硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、２−（４−クロロフェニル−３−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０６．２３ ［Ｍ−１］−。
【０３６１】
Ｄ．２−（４−クロロフェニル−３−ｄ）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド：冷却した（０℃）２−（４−クロロフェニル−３−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、塩化ホスホリル（４４１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣を、ギ酸水溶液（０．１％）中４２〜４５％のアセトニトリルを用いたＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−クロロフェニル−３−ｄ）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６３．０８ ［Ｍ＋１］＋。
【０３６２】
実施例２
２−（４−クロロ−２−ジュウテロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１３】
2021509414.tif 000052
合成スキーム：
【化１４】
2021509414.tif 000053
Ａ．１−クロロ−４−ニトロベンゼン−３−ｄ：５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸銀（２７４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び重水（９．９５ｇ、４９７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ込み、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、１−クロロ−４−ニトロベンゼン−３−ｄ（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １５８．１ ［Ｍ］＋。
【０３６３】
Ｂ．撹拌下の４−クロロベンゼン−２−ｄ−アミン：１−クロロ−４−ニトロベンゼン−３−ｄ（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、室温で亜鉛粉末（２．４８ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（５．１ｇ、９４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、４時間加熱還流した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、４−クロロベンゼン−２−ｄ−アミン（１．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １２８．１ ［Ｍ］＋。
【０３６４】
Ｃ．１−クロロ−４−ヨードベンゼン−３−ｄ：冷却した（０℃）４−クロロベンゼン−２−ｄ−アミン（１．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の５０％塩酸水溶液（８ｍＬ）に亜硝酸ナトリウム（１．３５ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、同温度で３０分間撹拌した。次いでヨウ化カリウムの溶液（３．２４ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣を石油エーテル中０〜２％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−４−ヨードベンゼン−３−ｄ（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３８．９ ［Ｍ］＋。
【０３６５】
Ｄ．２−（４−クロロフェニル−２−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル：撹拌下の１−クロロ−４−ヨードベンゼン−３−ｄ（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）溶液に、室温で銅（８２９ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．５２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で６時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、２−（４−クロロフェニル−２−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５．０ ［Ｍ］＋。
【０３６６】
Ｅ．２−（４−クロロフェニル−２−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸：撹拌下の２−（４−クロロフェニル−２−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水混合物の混合物（３０ｍＬ、１：１：１）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４８２ｍｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を飽和硫酸水素カリウム読水溶液（２５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、２−（４−クロロフェニル−２−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸（６００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０６．２ ［Ｍ−１］−。
Ｆ．２−（４−クロロフェニル−２−ｄ）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド：撹拌下の２−（４−クロロフェニル−２−ｄ）−２，２−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）、続いて３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣を、ギ酸水溶液（０．１％）中６０〜６５％のアセトニトリルを用いたＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−クロロフェニル−２−ｄ）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６％）白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．９５ ［Ｍ＋１］＋。
【０３６７】
実施例３
２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１５】
2021509414.tif 000054
合成スキーム：
【化１６】
2021509414.tif 000055
Ａ．１−クロロ−４−ヨードベンゼン−２，３，５，６−ｄ４：４−ブロモクロロベンゼン−ｄ４（７．６７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１１．７６ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７４７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６９２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）が入ったバイアルに仕込んだ。この反応混合物を１１０℃で２２時間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルと水酸化アンモニウム水溶液との間で分配させた。有機層を水（１×）及び飽和食塩水（１×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、揮発性有機物を減圧下で除去して、１−クロロ−４−ヨードベンゼン−２，３，５，６−ｄ４（９．０６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。
【０３６８】
Ｂ．２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル：１−クロロ−４−ヨードベンゼン−２，３，５，６−ｄ４（９．０５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７．５８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）、及び銅粉末（４５ミクロン）（６．４０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに仕込んだ。この反応混合物に蓋をし、９０℃で１８時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。フィルターケーキを更に酢酸エチルで洗浄した。ろ液を回収し、１０％リン酸二水素カリウムと共に３０分間激しく撹拌した。有機層を回収し、酢酸エチル（１×）及び飽和食塩水（１×）で抽出した。有機層を回収し、揮発性有機物を減圧下で除去して、橙色油状物を得た。この油状物をジメチルスルホキシド中にすくい入れ、逆相半分取ＨＰＬＣ（水中５０〜１００％のアセトニトリル＋１０ｍＭ炭酸アンモニウム、３０分間かけて）を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を１つにまとめ、水の大部分が残り、橙色油状物が溶液から沈降し始めるまで揮発性有機物を除去した。この混合物をジクロロメタンと飽和食塩水との間で分配させた。有機層を取り出し、水層をジクロロメタンで再度抽出した。１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、揮発性有機物を減圧下で除去して、２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３．７５ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を橙色油状物として得た。
【０３６９】
Ｃ．２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２，２−ジフルオロ酢酸：２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３．７５ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（２５．００ｍＬ）が入ったフラスコに仕込んだ。このフラスコを０℃に冷却し、水酸化リチウム（１．１２９ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０分間撹拌した。この反応混合物を分液ロートに移し、ジクロロメタンと共に更に水を加えた。有機層を取り出し、水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。この水層をジクロロメタンで２回抽出した。１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、揮発性有機物を減圧下で除去して、２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２，２−ジフルオロ酢酸（２．６３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色結晶性固体として得た。
【０３７０】
Ｄ．２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド：３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、メシル酸（４．６１ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５４ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）、及び２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２，２−ジフルオロ酢酸（２．６３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに仕込んだ。このフラスコに１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（５．７０ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を取り出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。最後に、有機層を飽和食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を除去し、有機層を回収し、揮発性有機物を減圧下で除去して、黄色固体を得た。固体を水中で３０分間スラリー化し、真空ろ過により収取した。この固体をジメチルスルホキシド中にすくい入れ、逆相半分取ＨＰＬＣ（４５〜６５〜１００％のアセトニトリル＋０．１％ギ酸水溶液＋０．１％ギ酸、３０分間かけて）を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を１つにまとめ、揮発性有機物を減圧下で除去して、２−（４−クロロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（２．１８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収率３７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７１， １７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．２４， １２．５３ Ｈｚ， １Ｈ）。元素分析 Ｃ２２Ｈ１４Ｄ４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４に対する計算値： Ｃ， ５６．６７；Ｈ， ３．８６；Ｎ， ９．０２。実測値： Ｃ， ５６．５４；Ｈ， ４．０９；Ｎ ９．０１。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６６．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０３７１】
実施例４：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−ｌ２−メチル−１４Ｃ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１７】
2021509414.tif 000056
合成スキーム
【化１８】
2021509414.tif 000057
Ａ．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル：Ｎ２雰囲気下で、３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、１４Ｃ標識シアン化亜鉛、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の亜鉛の混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体を添加した。この反応混合物を１１０℃で３時間加熱し、次いでこの反応混合物を１０℃に冷却し、水を加えた。得られた沈殿をろ取して、粗生成物を得た。この粗生成物をアンモニア水及びジクロロメタンで洗浄して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリルを得た。
【０３７２】
Ｂ．３−（５−（アミノメチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン：化合物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリルを、水、ｎ−プロパノール、及びメタンスルホン酸中、水素圧下で撹拌した。次いでこの混合物をろ過した。ろ液にイソプロパノールを仕込んだ。得られた懸濁液をろ過し、固体を乾燥して、３−（５−（アミノメチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを得た。
【０３７３】
Ｃ．２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−ｌ２−メチル−１４Ｃ）−２，２−ジフルオロアセトアミド：化合物３−（５−（アミノメチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンをＤＭＦ及びｎ−ｅｍｔｙｌ  ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ中で撹拌した。水素圧下でＴ３Ｐをゆっくりと仕込んだ。次いでこの混合物を１２時間撹拌した。この混合物を水に加え、得られた懸濁液をろ過した。固体を乾燥して、所望の生成物２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−ｌ２−メチル−１４Ｃ）−２，２−ジフルオロアセトアミドを得た。
【０３７４】
実施例５：ＫＧ−１及びＫＧ−ｌａ細胞増殖に対する被検化合物の効果
被検化合物の抗増殖活性を、ＫＧ−１及びＫＧ−１ａ細胞株に対して、処理後７２時間で、米国特許第９，４９９，５１４号に記載されるようにして、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して評価した。例示的な化合物のＩＣ５０値を表６に示す。
表６
【表６】
2021509414.tif 000058
【０３７５】
実施例６：同位体濃縮率の測定
同位体濃縮率を、質量分析及び／または、例えば、プロトン−ＮＭＲ、炭素１３ＮＭＲ；または窒素１５ＮＭＲを含むＮＭＲによって確認及び定量化することができる。
【０３７６】
同位体濃縮率は、単結晶中性子回折によっても確認することができる。例えば、重水素化化合物Ａにおける特定の水素／重水素の位置における同位体比を、単結晶中性子回折を使用して測定することができる。中性子は原子の核によって散乱され、したがって、核中の中性子の数が異なる水素と重水素などの同位体間の区別が可能になるため、中性子回折は有利である。
【０３７７】
重水素化化合物Ａを含む適当な大きさ及び品質の単結晶は、結晶成長の標準的な方法を使用すると成長する。単結晶中性子回折実験に関しては、適当なデータの収集には一般に数立方ミリメートルの結晶が必要である。単結晶の最小の大きさは通常、約１立方ミリメートルである。適当な単結晶は、重水素化化合物Ａをかなりの溶解性をもつ溶媒に溶解し、次いでその溶液をゆっくりと蒸発させるかまたは冷却して適当な大きさ及び品質の結晶を生成させることによって得られる。あるいは、適当な単結晶は、重水素化化合物Ａをかなりの溶解性をもつ溶媒に溶解し、次いで逆溶媒（すなわち、重水素化化合物Ａがあまり溶解しない溶媒）の溶液にゆっくりと拡散させて、適当な大きさ及び品質の結晶を生成させることによって得られる。これら及び他の好適な結晶成長の方法は当技術分野で公知であり、例えば、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｈ．  Ｓｔｏｕｔ  ＆  Ｌｙｌｅ  Ｈ．  Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：    Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ７４−９２  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ２ｎｄ  ｅｄ．  １９８９）（その全体が本明細書に援用される）に記載される。
【０３７８】
重水素化化合物Ａを含む適当な単結晶を単離した後、この結晶を中性子ビーム中にマウントし、中性子回折データを収集して、結晶構造を解明及び精細化する。定常状態線源及びパルス核破砕線源などの種々の中性子源を使用することができる。定常状態線源の例としては、Ｇｒｅｎｏｂｌｅ  ＩＬＬ  Ｈｉｇｈ  Ｆｌｕｘ  Ｒｅａｃｔｏｒ  （Ｇｒｅｎｏｂｌｅ，  Ｆｒａｎｃｅ）及びＯａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｈｉｇｈ  Ｆｌｕｘ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｒｅａｃｔｏｒ  （Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ，  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）が挙げられる。パルス核破砕線源の例としては、ＩＳＩＳ、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ  Ａｐｐｌｅｔｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  （Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）の核破砕中性子源；Ａｒｇｏｎｎｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  （Ａｒｇｏｎｎｅ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）のｔｈｅ  Ｉｎｔｅｎｓｅ  Ｐｕｌｓｅｄ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ  （ＩＰＮＳ）、Ｌｏｓ  Ａｌａｍｏｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  （Ｌｏｓ  Ａｌａｍｏｓ，  Ｎｅｗ  Ｍｅｘｉｃｏ）のｔｈｅ  Ｌｏｓ  Ａｌａｍｏｓ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  （ＬＡＮＳＣＥ）、及びＫＥＫ  （Ｔｓｕｋｕｂａ，  Ｉｂａｒａｋｉ，  Ｊａｐａｎ）のｔｈｅ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  （ＫＥＮＳ）が挙げられる。
【０３７９】
定常状態中性子線源の場合、単色ビームと単一の検出器で４軸回折計技法（ｆｏｕｒ−ｃｉｒｃｌｅ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を使用し、結晶及び検出器を回転させて各反射を順次測定する。強度抽出のための回折計制御ソフトウェア及びステップスキャン法が、慣用的な４軸Ｘ線回折法から採用することができる。あるいは、エリア検出器アレイを含む１つ以上のエリア検出器を使用して、単一の測定でアクセスする相互空間の領域を増やすことができる。エリア検出器で使用される広帯域（白色）ビームにより、固定結晶及び検出器を用いてラウエまたは準ラウエ回折が可能になる。
【０３８０】
白色中性子ビームを備えたパルス源の場合、飛行時間型ラウエ回折技術が使用され、これにより検出された各中性子の速度、エネルギー、及び波長を測定することが可能になる。この手法により波長ソーティングと大面積の位置検出型検出器を組み合わされ、固定された散乱ジオメトリ（すなわち、固定結晶及び検出器）が可能になる。この様式で収集されたパルス源データにより、データセットの迅速な収集ならびに標準的な構造の精細化における良好な正確性及び精度が可能になる。定常状態線源及びパルス線源中性子回折実験に関する更なる詳細は当技術分野において周知である。例えば、Ｃｈｉｃｋ  Ｃ．  Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，  ２２０  Ｚ．  Ｋｒｉｓｔａｌｌｏｇｒ．  ３８５−９８  （２００５）（その全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【０３８１】
特定の同位体比を含む結晶構造データは、ルーチンの構造解法と精細化過程に続く中性子回折データから取得される。構造解法は、直接法とパターソン法を含むいくつかの方法の１つを使用して実行される。便宜上、過去の単結晶Ｘ線回折実験の原子座標を、中性子回折データを使用した構造精細化の開始点として使用することができる。この手法により、水素及び重水素の位置を含む原子位置の更なる精細化が可能になる。精細化は、観測された回折強度と構造モデルから計算された回折強度との間の最適な一致を得るために、フルマトリクス最小二乗法を使用して実施される。理想的には、対象となるＨ／Ｄ原子位置を含む全ての原子に対して完全な異方性精細化が実行される。Ｘ線及び中性子回折データの両方についてのデータ収集、構造解法、及び構造精細化法は、当技術分野で周知である。例えば、Ｃｈｉｃｋ  Ｃ．  Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  （Ｗｏｒｌｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  ２０００）；Ｇｅｏｒｇｅ  Ｈ．  Ｓｔｏｕｔ  ＆  Ｌｙｌｅ  Ｈ．  Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ２ｎｄ  ｅｄ．  １９８９）(それらの両者の全体が本明細書に援用される)を参照されたい。
【０３８２】
重水素化化合物Ａの特定の位置の同位体比は、対象のＨ／Ｄ原子位置の中性子散乱断面積を調べることによって計算される。上記散乱断面積は、上述の精細化過程の一部として得られる。部分的に重水素化された化合物の同位体比の測定の例が、Ｇ．Ａ．  Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ  β−Ｄ−Ａｒａｂｉｎｏｐｙｒａｎｏｓｅ  ａｎｄ  α−Ｌ−Ｘｙｌｏｐｙｒａｎｏｓｅ  ａｔ  １２３  Ｋ，  Ｂ３６  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  ３７３−７７  （１９８０）（その全体が参照により本明細書に援用される）によって示されている。Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．は単結晶中性子回折を用いて、対象の２種の糖化合物上のヒドロキシル基の重水素置換率を測定した。Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．によって論じられている方法を用いて、同様に、重水素化化合物Ａ上の特定のＨ／Ｄ位置の同位体比を確認することができる。
【０３８３】
引用された参考文献の全ては、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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