(57)【要約】種々の細胞型で発現する受容体である血清安定性およびインテグリンαｖβ６親和性を有する式Ｉの合成αｖβ６インテグリンリガンドを記載する。記載のリガンドは、インテグリンαｖβ６を発現する細胞にカーゴ分子（ＲＮＡｉ剤または他のオリゴヌクレオチド系化合物など）を送達させ、それにより、これらの細胞内へのカーゴ分子の取り込みを容易にするのに有用である。αｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物および使用方法も記載する。
2021501754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
αｖβ６インテグリンリガンドであって、以下の構造物：
【化３６２】
2021501754.tif 000427
（式中、
ｎは０〜７の整数であり；
ＪはＣ−ＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、またはＳＲ１３であり；
Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ６であるか、Ｒ１は、カーゴ分子を含み、ここで、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、各々独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン、または必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであるか、Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、カーゴ分子を含んでよく；
Ｒ１０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１１およびＲ１は、これらに付着している原子と共に、必要に応じて置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１３は、カーゴ分子を含み；
Ｒ１４は必要に応じて置換されたアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、ＲＰ１、およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、カーゴ分子を含む）を含むαｖβ６インテグリンリガンドまたはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
αｖβ６インテグリンリガンドであって、以下の構造物：
【化３６３】
2021501754.tif 000428
（式中、
ｎは、０〜７の整数であり（すなわち、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７である）；
ＪはＣ−ＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ（Ｒ３）（Ｒ４）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＯＲ６であるか、Ｒ１は、カーゴ分子を含み、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであるか、Ｒ２はカーゴ分子を含み、
Ｒ１０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１１およびＲ１は、これらに付着している原子と共に、必要に応じて置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１４は必要に応じて置換されたアルキルであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つはカーゴ分子を含む）を含むαｖβ６インテグリンリガンドまたはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
以下の構造物：
【化３６４】
2021501754.tif 000429
（式中、
ｎは、１〜７の整数であり（すなわち、ｎは、１、２、３、４、５、６、または７である）；
Ｒ７は、１またはそれを超えるカーゴ分子を含み；
Ｒ８は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有する１またはそれを超える必要に応じて置換された２価の環状部分（シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）、シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチアゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、キノリニル、イソキノリニル、またはキノキサリニル）、またはヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジン、ジオキサン、またはジオキソラン）など）である）を含む、請求項１に記載のαｖβ６インテグリンリガンドまたはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
以下の構造物：
【化３６５】
2021501754.tif 000430
（式中、
ｎは、１〜７の整数であり（すなわち、ｎは、１、２、３、４、５、６、または７である）；
Ｒ８は、１またはそれを超えるカーゴ分子を含む）を含む、請求項１に記載のαｖβ６インテグリンリガンドまたはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
ｎが３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のαｖβ６インテグリンリガンド。
【請求項６】
ｎが４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のαｖβ６インテグリンリガンド。
【請求項７】
以下：
【化３６６】
2021501754.tif 000431
【化３６７】
2021501754.tif 000432
【化３６８】
2021501754.tif 000433
【化３６９】
2021501754.tif 000434
【化３７０】
2021501754.tif 000435
【化３７１】
2021501754.tif 000436
【化３７２】
2021501754.tif 000437
【化３７３】
2021501754.tif 000438
（式中、Ｘはカーゴ分子を含む）からなる群から選択されるαｖβ６インテグリンリガンドまたはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
以下：
【化３７４】
2021501754.tif 000439
【化３７５】
2021501754.tif 000440
【化３７６】
2021501754.tif 000441
【化３７７】
2021501754.tif 000442
【化３７８】
2021501754.tif 000443
【化３７９】
2021501754.tif 000444
【化３８０】
2021501754.tif 000445
【化３８１】
2021501754.tif 000446
【化３８２】
2021501754.tif 000447
【化３８３】
2021501754.tif 000448
【化３８４】
2021501754.tif 000449
（式中、
【化３８５】
2021501754.tif 000450
は、カーゴ分子を含む部分への接続点を示す）からなる群から選択されるαｖβ６インテグリンリガンドまたはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
前記カーゴ分子が、医薬品有効成分またはプロドラッグである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のαｖβ６インテグリンリガンド。
【請求項１０】
前記カーゴ分子が、小分子、抗体、抗体断片、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、標識もしくはマーカー、脂質、天然もしくは修飾された核酸、天然もしくは修飾された核酸オリゴヌクレオチド、天然もしくは修飾された核酸ポリヌクレオチド、ペプチド、アプタマー、ポリマー、ポリアミン、タンパク質、毒素、ビタミン、ポリエチレングリコール、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、放射性の原子もしくは分子、またはフルオロフォアを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のαｖβ６インテグリンリガンド。
【請求項１１】
前記カーゴ分子がＲＮＡｉ剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のαｖβ６インテグリンリガンド。
【請求項１２】
２〜２０エチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコールリンカーをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のαｖβ６インテグリンリガンド。
【請求項１３】
前記カーゴ分子に結合している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のαｖβ６インテグリンリガンド、連結基、および足場を含む構造物。
【請求項１４】
単座形態の前記αｖβ６インテグリンリガンドを含む、請求項１３に記載の構造物。
【請求項１５】
二座形態の前記αｖβ６インテグリンリガンドを含む、請求項１３に記載の構造物。
【請求項１６】
三座形態の前記αｖβ６インテグリンリガンドを含む、請求項１３に記載の構造物。
【請求項１７】
四座形態の前記αｖβ６インテグリンリガンドを含む、請求項１３に記載の構造物。
【請求項１８】
前記足場が、以下の式：
【化３８６】
2021501754.tif 000451
（式中、
【化３８７】
2021501754.tif 000452
はＲＮＡｉ剤を表し、「ａｖｂ６リガンド」は、各リガンド構造物および架橋剤を表す）の足場である、請求項１３に記載の構造物。
【請求項１９】
以下の構造物：
【化３８８】
2021501754.tif 000453
（式中、
ｎは０〜７の整数であり；
ＪはＣ−ＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、またはＳＲ１３であり；
Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ６であるか、Ｒ１は、反応基に結合した連結基を含み、ここで、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン、または必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであるか、Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、反応基に結合した連結基を含んでよく；
Ｒ１０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１１およびＲ１は、これらに付着している原子と共に、必要に応じて置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１３は、反応基に結合した連結基を含み；
Ｒ１４は必要に応じて置換されたアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、ＲＰ１、およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、反応基に結合した連結基を含む）を含むαｖβ６インテグリンリガンド前駆体またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
前記連結基がＰＥＧリンカーである、請求項１９に記載のαｖβ６インテグリンリガンド前駆体。
【請求項２１】
前記ＰＥＧリンカーが２〜２０ＰＥＧ単位を含む、請求項１９に記載のαｖβ６インテグリンリガンド前駆体。
【請求項２２】
前記反応基がアジドである、請求項１９に記載のαｖβ６インテグリンリガンド前駆体。
【請求項２３】
前記反応基に結合した連結基が、以下の構造物：
【化３８９】
2021501754.tif 000454
（式中、ｎは、２〜２０の整数であり、
【化３９０】
2021501754.tif 000455
は、式Ｉｂの構造物への接続点を示す）の連結基である、請求項１９に記載のαｖβ６インテグリンリガンド前駆体。
【請求項２４】
以下：
【化３９１】
2021501754.tif 000456
【化３９２】
2021501754.tif 000457
【化３９３】
2021501754.tif 000458
【化３９４】
2021501754.tif 000459
【化３９５】
2021501754.tif 000460
【化３９６】
2021501754.tif 000461
【化３９７】
2021501754.tif 000462
【化３９８】
2021501754.tif 000463
【化３９９】
2021501754.tif 000464
【化４００】
2021501754.tif 000465
からなる群から選択されるαｖβ６インテグリンリガンド前駆体またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
請求項１〜１２のいずれかに記載のαｖβ６インテグリンリガンドまたは請求項１３〜１８のいずれかに記載の構造物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
【請求項２６】
前記αｖβ６インテグリンリガンドが、上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害することができるオリゴヌクレオチド系化合物に結合している、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記αｖβ６インテグリンリガンドが、上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害することができるＲＮＡｉ剤に結合している、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記αｖβ６インテグリンリガンドが、細気管支上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害することができるＲＮＡｉ剤に結合している、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
１またはそれを超えるカーゴ分子を細胞に送達させる方法であって、請求項１〜１２のいずれかに記載のαｖβ６インテグリンリガンドまたは請求項１３〜１８のいずれかに記載の構造物を前記細胞に投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
１またはそれを超えるカーゴ分子を被験体の細胞または組織にｉｎ  ｖｉｖｏで送達させる方法であって、請求項１〜１２のいずれかに記載のαｖβ６インテグリンリガンド、請求項１３〜１８のいずれかに記載の構造物、または請求項１９〜２２のいずれかに記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記細胞が、以下：Ｉ型およびＩＩ型の肺胞上皮細胞、杯細胞、分泌上皮細胞、線毛上皮細胞、角膜および結膜の上皮細胞、真皮上皮細胞、胆管細胞、腸細胞、管上皮細胞、腺上皮細胞、および上皮性腫瘍（癌腫）からなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記１またはそれを超えるカーゴ分子が、オリゴヌクレオチド系化合物を含む、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記オリゴヌクレオチド系化合物がＲＮＡｉ剤である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ｉｎ  ｖｉｖｏで細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、有効量の、請求項１〜１２のいずれかに記載のαｖβ６インテグリンリガンドに結合したオリゴヌクレオチド系化合物を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
前記細胞が、以下：Ｉ型およびＩＩ型の肺胞上皮細胞、杯細胞、分泌上皮細胞、線毛上皮細胞、角膜および結膜の上皮細胞、真皮上皮細胞、胆管細胞、腸細胞、管上皮細胞、腺上皮細胞、および上皮性腫瘍（癌腫）からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記オリゴヌクレオチド系化合物がＲＮＡｉ剤である、請求項３４または３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月１日に出願された米国特許仮出願第６２／５８０，３９８号、２０１８年３月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／６４６，７３９号、および２０１８年６月１日に出願された米国特許仮出願第６２／６７９，５４９号（各々の内容全体が、本明細書中で参考として援用される）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
上皮細胞が含まれる種々の細胞型で発現されるインテグリンアルファ−ｖベータ−６（αｖβ６）は、ＴＧＦ−βの潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）ならびに細胞外基質（ＥＣＭ）タンパク質であるフィブロネクチン、ビトロネクチン、およびテネイシンの受容体である。αｖβ６インテグリンは、健常成人の上皮で辛うじて検出可能であるが、創傷治癒中および様々な癌（例えば、結腸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、および胃癌癌）で上方制御され、しばしば、癌の予後不良に関連する。αｖβ６インテグリンは、転移における細胞浸潤および細胞遊走を促進し、アポトーシスを阻害することができることが示されている。αｖβ６インテグリンはまた、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の発現を制御し、ＴＧＦ−β１を活性化することができる。αｖβ６インテグリンが癌腫の進行を促進する可能性があることを示唆する、主にｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究に由来する証拠が増加しつつある。したがって、インテグリンαｖβ６は、とりわけ、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の発現およびＴＧＦ−β１の活性化におけるその役割の観点から、腫瘍バイオマーカーおよび潜在的な治療標的として魅力的である。
【０００３】
薬物化合物などの治療有効化合物の所望の細胞および／または組織へのｉｎ  ｖｉｖｏ送達は、製剤開発における一般的な課題であり続けている。細胞または組織を選択的に標的にすることができ、カーゴ分子（例えば、治療上活性な化合物または成分）の特定の細胞または組織への標的化送達を容易にするために使用することができる安定かつ有効なターゲティングリガンドが必要であり続けている。実際に、１またはそれを超える最適なカーゴ分子（１またはそれを超える製剤など）またはｉｎ  ｖｉｖｏでの所望の細胞または組織へのカーゴ分子の送達を容易にするための他のペイロードに結合することができるターゲティングリガンドが一般的に必要とされる。さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏでインテグリンアルファ−ｖベータ−６を発現する細胞にカーゴ分子を送達させるための、カーゴ分子への結合に適切なインテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的にする化合物が必要である。治療用オリゴヌクレオチド系化合物（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはＲＮＡｉ剤）などの特定のカーゴ分子に関して、インテグリンアルファ−ｖベータ−６を発現する細胞および／または組織に治療薬を送達させ、受容体媒介性のエンドサイトーシス、飲作用、または他の手段による細胞内への治療薬の侵入を容易にする、オリゴヌクレオチド系化合物に結合することができるインテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的にすることができるターゲティングリガンドが必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
新規の合成αｖβ６インテグリンリガンド（本明細書中でαｖβ６リガンドとも呼ばれる）を本明細書中に記載する。本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、血清中で安定であり、αｖβ６インテグリンに親和性を有し、かつ特異的に結合することができる。αｖβ６インテグリンリガンドをカーゴ分子に結合して、αｖβ６インテグリンを発現する所望の細胞または組織（上皮細胞など）へのカーゴ分子の送達を容易にすることができる。
【０００５】
ｉｎ  ｖｉｖｏでαｖβ６インテグリンを発現する組織および／または細胞にカーゴ分子を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合されている１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法も本明細書中に開示する。αｖβ６インテグリンを発現する細胞への治療用カーゴ分子（例えば、医薬品有効成分）の送達によって被験体を処置することができる疾患、症状、または障害を有する被験体を処置する方法であって、ここで、１またはそれを超える治療用カーゴ分子に結合されている１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法をさらに開示する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、細胞中の標的細胞の発現を阻害する方法であって、ここで、細胞中の標的遺伝子の発現を阻害することができる１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物（例えば、オリゴヌクレオチド系治療薬）（ＲＮＡｉ剤など）に結合されている有効量の１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを細胞に投与する工程を含む、方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、被験体の細胞中の標的細胞の発現を阻害する方法であって、ここで、細胞中の標的遺伝子の発現を阻害することができる１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物（ＲＮＡｉ剤など）に結合されている有効量の１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に記載する。
【０００７】
αｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物を本明細書中にさらに記載する。本明細書中に記載の組成物は、１またはそれを超える治療物質（ＲＮＡｉ剤または他のカーゴ分子など）に結合した１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを含む医薬組成物であり得る。
【０００８】
いくつかの実施形態では、少なくとも一部が標的遺伝子の発現によって媒介される疾患または障害を有する被験体を処置する方法であって、ここで、有効量の医薬組成物を必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、医薬組成物が、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物（ＲＮＡｉ剤など）に結合した１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを含む、方法を本明細書中に記載する。
【０００９】
第１の態様では、本開示は、合成αｖβ６インテグリンリガンドを提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の式：
【化１】
2021501754.tif 000003
（式中、
ｎは０〜７の整数であり；
ＪはＣ−ＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、またはＳＲ１３であり；
Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ６であるか、Ｒ１は、カーゴ分子を含み、ここで、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、各々独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン、または必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであるか、Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、カーゴ分子を含んでよく；
Ｒ１０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１１およびＲ１は、これらに付着している原子と共に、必要に応じて置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１３は、カーゴ分子を含み；
Ｒ１４は必要に応じて置換されたアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、ＲＰ１、およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、カーゴ分子を含む）の構造物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを、１またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０；または１〜３０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、１〜１０、１〜５、５〜３０、５〜２５、５〜２０、５〜１５、５〜１０、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２０、１０〜１５、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２０、２０〜３０、２０〜２５、もしくは２５〜３０の）カーゴ分子（例えば、本明細書中に記載されているか、当該分野で公知の任意のカーゴ分子）に結合することができる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、１を超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンド（例えば、２、３、４、５、６、７、８、または１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜８、３〜７、３〜６、３〜５、３〜４、４〜８、４〜７、４〜６、または４〜５のαｖβ６インテグリンリガンド）を、１つのカーゴ分子（例えば、本明細書中に記載されているか、当該分野で公知の任意のカーゴ分子）に結合することができる。
【００１３】
別の態様では、本開示は、１またはそれを超える本明細書中に記載のαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで細胞に送達すべき１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物（単数または複数）（１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤（単数または複数）など）を含む。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで細胞にＲＮＡｉ剤を送達させるための組成物であって、ここで、ＲＮＡｉ剤が１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドに連結されている、組成物を本明細書中に記載する。
【００１４】
１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物を記載する。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物は、１またはそれを超える他の薬学的物質または薬学的に活性な成分もしくは化合物を含む。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを含む医薬を本明細書中に記載する。
【００１５】
１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでのインテグリンαｖβ６を発現する細胞へのカーゴ分子（ｍｏｌｅｃｕｅｌｅ）の送達を容易にすることができる。例えば、１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでカーゴ分子（オリゴヌクレオチド系化合物など）をＩ型およびＩＩ型の肺胞上皮細胞、杯細胞、分泌上皮細胞、線毛上皮細胞、角膜および結膜の上皮細胞、真皮上皮細胞、胆管細胞、腸細胞、管上皮細胞、腺上皮細胞、および上皮性腫瘍（癌腫）に送達させることができる。
【００１６】
別の態様では、本開示は、所望する場合に開示のαｖβ６インテグリンリガンドおよび／または組成物を医薬品としての投与に適切な形態にした、１またはそれを超える本明細書中に記載のαｖβ６インテグリンリガンドおよび／または組成物の使用を含む方法を提供する。他の実施形態では、本開示は、本明細書中に記載のリガンドおよび組成物（例えば、医薬）を製造する方法を提供する。
【００１７】
１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物を、投与を試みるカーゴ分子を考慮して投与に適切であることが当該分野で公知の投与経路（例えば、吸入（エアロゾルまたはドライパウダー製剤）、鼻腔内、皮下、静脈内、腹腔内、皮内、経皮、経口、舌下、局所、または腫瘍内への投与が含まれる）を使用してｉｎ  ｖｉｖｏで被験体に投与することができる。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物を、全身送達させるために、例えば、静脈内投与または皮下投与によって、投与することができる。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物を、局所送達させるために、例えば、ドライパウダー吸入器またはネブライザーを介した吸入送達によって投与することができる。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを含む組成物を、局所送達させるために、局所投与によって投与することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩ型肺胞上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩＩ型肺胞上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで杯細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで分泌上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで線毛上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで角膜上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで結膜上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで真皮上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで胆管細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで腸細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで管上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで腺上皮細胞に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで上皮性腫瘍（癌腫）に１またはそれを超える所望のカーゴ分子（単数または複数）を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩ型肺胞上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩ型肺胞上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩ型肺胞上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩＩ型肺胞上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩＩ型肺胞上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩＩ型肺胞上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで杯細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで杯細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで杯細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで分泌上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで分泌上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで分泌上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで線毛上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで線毛上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで線毛上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで角膜上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで角膜上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで角膜上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで結膜上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで結膜上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで結膜上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで真皮上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで真皮上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで真皮上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで胆管細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで胆管細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで胆管細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで腸細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで腸細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで腸細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで管上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで管上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで管上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで腺上皮細胞にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで腺上皮細胞にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで腺上皮細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで上皮性腫瘍（癌腫）にオリゴヌクレオチド系化合物を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるオリゴヌクレオチド系化合物に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで上皮性腫瘍（癌腫）にＲＮＡｉ剤を送達させる方法であって、ここで、１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合した１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで上皮性腫瘍（癌腫）中の標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、ここで、αｖβ６インテグリンに対する親和性を有する１またはそれを超えるリガンドに結合したＲＮＡｉ剤を被験体に投与する工程を含む、方法を本明細書中に開示する。
【００４４】
別段の定義がない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書中に記載の方法および材料と類似するか等価な方法および材料を、本発明の実施または試験で使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書中で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。矛盾がある場合、定義を含む本明細を優先するであろう。さらに、材料、方法、および実施例は、例示のみを目的とし、本発明の制限を意図しない。
【００４５】
本発明の他の対象、特徴、態様、および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
詳細な説明
αｖβ６インテグリンリガンド。
血清安定性およびインテグリンαｖβ６に対する親和性を有する合成αｖβ６インテグリンリガンドを本明細書中に記載する。αｖβ６インテグリンリガンドを使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏでインテグリンαｖβ６を発現する細胞を標的にすることができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子に結合され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏでインテグリンαｖβ６を発現する細胞にカーゴ分子を優先的に指向して標的にすることができる。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、薬学的に活性な化合物を含むかそれからなる。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、ＲＮＡｉ剤などのオリゴヌクレオチド系化合物を含むか、それからなる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、ｉｎ  ｖｉｖｏでカーゴ分子を上皮細胞に指向させるためにカーゴ分子に結合される。
【００４７】
第１の態様では、本開示は、合成αｖβ６インテグリンリガンドを提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の式：
【化２】
2021501754.tif 000004
（式中、
ｎは０〜７の整数であり；
ＪはＣ−ＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、またはＳＲ１３であり；
Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ６であるか、Ｒ１は、カーゴ分子を含み、ここで、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、各々独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン、または必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであるか、Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、カーゴ分子を含んでよく；
Ｒ１０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１１およびＲ１は、これらに付着している原子と共に、必要に応じて置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１３は、カーゴ分子を含み；
Ｒ１４は必要に応じて置換されたアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、ＲＰ１、およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、カーゴ分子を含む）の構造物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式Ｉにおいてｎ＝３である。いくつかの実施形態では、式Ｉにおいてｎ＝４である。
【００５０】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２はナフチレン（ｎａｐｔｈｙｌｅｎｅ）である。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ２は置換ナフチレン（ｎａｐｔｈｙｌｅｎｅ）であり、Ｒ２はカーゴ分子も含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の式：
【化３】
2021501754.tif 000005
（式中、
ｎは、０〜７の整数であり（すなわち、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７である）；
ＪはＣ−ＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ（Ｒ３）（Ｒ４）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン、または必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１１およびＲ１は、これらに付着している原子と共に、必要に応じて置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１４は必要に応じて置換されたアルキルであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つはカーゴ分子を含む）の構造物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩにおいてｎ＝３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩにおいてｎ＝４である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の式：
【化４】
2021501754.tif 000006
（式中、
ｎは、１〜７の整数であり（すなわち、ｎは、１、２、３、４、５、６、または７である）；
Ｒ７は、１またはそれを超えるカーゴ分子を含み；
Ｒ８は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有する１またはそれを超える必要に応じて置換された２価の環状部分（シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）、シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチアゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、キノリニル、イソキノリニル、またはキノキサリニル）、またはヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジン、ジオキサン、またはジオキソラン）など）である）の構造物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩにおいてｎ＝３である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩにおいてｎ＝４である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の式：
【化５】
2021501754.tif 000007
（式中、
ｎは、１〜７の整数であり（すなわち、ｎは、１、２、３、４、５、６、または７である）；
Ｒ９は、１またはそれを超えるカーゴ分子を含む）の構造物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶにおいてｎ＝３である。いくつかの実施形態では、式ＩＶにおいてｎ＝４である。
【００５７】
別の態様では、本発明は、以下の構造物：
【化６】
2021501754.tif 000008
（式中、
ｎは０〜７の整数であり；
ＪはＣ−ＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）２、またはＳＲ１３であり；
Ｒ１は、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＲ６であるか、Ｒ１は、反応基に結合した連結基を含み、ここで、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、各々独立して、Ｈ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキレン、または必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであるか、Ｒ２、ＲＰ１、およびＲＰ２は、反応基に結合した連結基を含んでよく；
Ｒ１０は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１１およびＲ１は、これらに付着している原子と共に、必要に応じて置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキルであるか、Ｒ１３は、反応基に結合した連結基を含み；
Ｒ１４は必要に応じて置換されたアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、ＲＰ１、およびＲＰ２のうちの少なくとも１つは、反応基に結合した連結基を含む）のインテグリンターゲティングリガンド前駆体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを、１またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０；または１〜３０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、１〜１０、１〜５、５〜３０、５〜２５、５〜２０、５〜１５、５〜１０、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２０、１０〜１５、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２０、２０〜３０、２０〜２５、もしくは２５〜３０の）カーゴ分子（例えば、本明細書中に記載されているか、当該分野で公知の任意のカーゴ分子）に結合することができる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、１を超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンド（例えば、２、３、４、５、６、７、８、または１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜８、３〜７、３〜６、３〜５、３〜４、４〜８、４〜７、４〜６、または４〜５のαｖβ６インテグリンリガンド）を、１つのカーゴ分子（例えば、本明細書中に記載されているか、当該分野で公知の任意のカーゴ分子）に結合することができる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、必要に応じて連結基（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基など）を介して１またはそれを超えるカーゴ分子に結合される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、各リガンドのための少なくとも１つの付着点および各カーゴ分子のための少なくとも１つの付着点を含む足場を介して１またはそれを超えるカーゴ分子に必要に応じて結合している。いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、１つのカーゴ分子を含むか、それからなるか、それから本質的になる。いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、１つを超えるカーゴ分子を含むか、それからなるか、それから本質的になる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、各々が本明細書中に開示の構造物１、構造物２、構造物５、構造物５．１、構造物５．２、構造物６、構造物６．１、構造物６．２、構造物６．３、構造物６．４、構造物７、構造物８、構造物９、構造物１０、構造物１１、構造物１２、構造物１３、構造物１４、構造物１５、構造物１６、構造物１７、構造物１８、構造物１９、構造物２０、構造物２２、構造物２３、構造物２４、構造物２５、構造物２７、構造物２９、構造物３０、構造物３１、構造物３２、構造物３３、構造物３４、構造物３５、構造物３６、または構造物３７のうちのいずれかを含むか、それらからなるか、それらから本質的になる。
【００６３】
本明細書中に開示の任意のαｖβ６インテグリンリガンドを、カーゴ分子、反応基、および／または保護された反応基に連結することができる。反応基を使用して、αｖβ６インテグリンリガンドのカーゴ分子への結合を容易にすることができる。本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、αｖβ６インテグリンまたはαｖβ６インテグリンを発現する細胞へのカーゴ分子の標的化を増加させることができる。カーゴ分子は、薬学的に活性な成分もしくは化合物、プロドラッグ、または公知の治療上または診断上の利点を有する別の物質であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、小分子、抗体、抗体断片、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、標識もしくはマーカー、脂質、天然もしくは修飾されたオリゴヌクレオチド系化合物（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはＲＮＡｉ剤）、天然もしくは修飾された核酸、ペプチド、アプタマー、ポリマー、ポリアミン、タンパク質、毒素、ビタミン、ポリエチレングリコール、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、放射性の原子もしくは分子、またはフルオロフォアであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、薬学的に活性な成分またはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、薬学的に活性な成分としてオリゴヌクレオチド系化合物を含む。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、薬学的に活性な成分としてＲＮＡｉ剤を含む。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、別段の指定がない限り、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」には、１、２、３、４、５、または６個の炭素を直鎖または分枝鎖の配置で有するアルキル基が含まれる。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルが含まれる。本明細書中で使用される場合、用語「アミノアルキル」は、通常の原子価によって許容される１またはそれを超えるアミノ基と任意の位置で置換された上記定義のアルキル基を指す。アミノ基は、非置換、一置換、または二置換されていてよい。アミノアルキル基の非限定的な例には、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、および２−アミノプロパ−１−イルが含まれる。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、別段の指定がない限り、３〜１４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環基を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、複数のスピロ環または縮合環を含み得る。シクロアルキル基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、本明細書中に記載のシクロアルキル基の２価のラジカルを指す。シクロアルキレンは、シクロアルキルの部分集合であり、シクロアルキルと同一の残基を指すが、２つの置換点を有する。シクロアルキレンの例には、シクロプロピレン、
【化７】
2021501754.tif 000009
、１，４−シクロヘキシレン、
【化８】
2021501754.tif 000010
、および１，５−シクロオキシレン
【化９】
2021501754.tif 000011
が含まれる。シクロアルキレン基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。シクロアルキレン基は、単環系、二環系、または三環系であってよい。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、別段の指定がない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。かかる基内に５つまでの炭素−炭素二重結合が存在してよい。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６」アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルラジカルと定義される。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、およびシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基の直鎖部分、分岐鎖部分、または環状部分は、二重結合を含んでよく、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。用語「シクロアルケニル」は、特定の数の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式炭化水素基を意味する。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、別段の指定がない限り、２〜１０個の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。５つまでの炭素−炭素三重結合が存在してよい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、２−プロピニル、および２−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基の直鎖部分または分岐鎖部分は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されていてよい。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシル」または「アルコキシ」は、表示の数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキルラジカルを指す。例えば、Ｃ１〜６アルコキシには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基が含まれることを意図する。例えば、Ｃ１〜８アルコキシには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８アルコキシ基が含まれることを意図する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシ、ｎ−ヘプトキシ、およびｎ−オクトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、「ケト」は、カルボニル架橋を介して付着した本明細書中に定義の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリール基を指す。ケト基の例には、アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、またはヘキサノイル）、アルケノイル（例えば、アクリロイル）アルキノイル（例えば、エチノイル、プロピノイル、ブチノイル、ペンチノイル、またはヘキシノイル）、アリーロイル（例えば、ベンゾイル）、ヘテロアリーロイル（例えば、ピロロイル、イミダゾロイル、キノリノイル、またはピリジノイル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシカルボニル」は、カルボニル架橋を介して付着した上記定義の任意のアルコキシ基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル）を指す。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはｎ−ペントキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシカルボニル」は、オキシカルボニル架橋を介して付着した上記定義の任意のアリール基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール）を指す。アリールオキシカルボニル基の例には、フェノキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、オキシカルボニル架橋を介して付着した本明細書中に定義の任意のヘテロアリール基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール）を指す。ヘテロアリールオキシカルボニル基の例には、２−ピリジルオキシカルボニル、２−オキサゾリルオキシカルボニル、４−チアゾリルオキシカルボニル、またはピリミジニルオキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、「アリール」または「芳香族の」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環内が６原子までの任意の安定な単環式または多環式の炭素環を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルが含まれるが、これらに限定されない。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、付着は芳香環を介すると理解される。アリール基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「アリーレン」は、本明細書中に記載のアリール基の二価のラジカルを指す。アリーレンは、アリールの部分集合であり、アリールと同一の残基を指すが、２つの置換点を有する。アリーレンの例には、２価のフェニル基を指すフェニレンが含まれる。アリーレン基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」は、ハロゲンラジカルを指す。例えば、「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）ラジカルを指し得る。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、各環内が７原子までの安定な単環式または二環式の環を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル（ｐｙｒｒａｚｏｌｙｌ）、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミイミダゾロニル、ベンズオキサゾロニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソインドロニル、イミダゾピリジニル、イソインドロニル、インダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、およびテトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるか、ヘテロ原子を含まない場合、芳香環またはヘテロ原子含有環を介して付着すると理解される。ヘテロアリール基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書中に記載のヘテロアリール基の２価のラジカルを指す。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの部分集合であり、ヘテロアリールと同一の残基を指すが、２つの置換点を有する。ヘテロアリールの例には、ピリジニレン、ピリミジニレン、およびピロリレンが含まれる。ヘテロアリーレン基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」、「複素環式の」、または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１４員の芳香族または非芳香族のヘテロ環（多環式の基が含まれる）を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「複素環式の」はまた、用語「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」と同義と見なされ、本明細書中に示した同一の定義を有するとも理解される。「ヘテロシクリル」には、上述のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリン、オキソピペラジニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジノニル、ピリミジル、ピリミジノニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル，ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキシドチオモルホリニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の付着は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。ヘテロシクリル基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１４員の非芳香族ヘテロ環（多環式の基が含まれる）を意味する。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、オキセタニル、ピラニル、ピリジノニル、ピリミジノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジオキシドチオモルホリニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル置換基の付着は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。ヘテロシクリル基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書中に記載のヘテロシクロアルキル基の２価のラジカルを指す。ヘテロシクロアルキレン（ｈｅｔｅｒｏｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）は、ヘテロシクロアルキルの部分集合であり、ヘテロシクロアルキルと同一の残基を指すが、２つの置換点を有する。ヘテロシクロアルキレンの例には、ピペリジニレン、アゼチジニレン、およびテトラヒドロフラニレンが含まれる。ヘテロシクロアルキレン基は、必要に応じて、通常の原子価によって許容される任意の位置で、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換されている。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、用語「処置する」および「処置」などは、被験体における疾患の１またはそれを超える症状の数、重症度、および／または頻度の軽減または緩和を得るために採用される方法または工程を意味する。本明細書中で使用される場合、「処置する」および「処置」には、被験体における疾患の１またはそれを超える症状の数、重症度、および／または頻度の防止、管理、予防的処置、および／または抑制が含まれ得る。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、句「細胞内への導入」は、ＲＮＡｉ剤に関して言及する場合、細胞内へのＲＮＡｉ剤の機能的送達を意味する。句「機能的送達」は、ＲＮＡｉ剤が期待される生物学的活性（例えば、遺伝子発現の配列特異的阻害）を有することができるような様式での細胞へのＲＮＡｉ剤の送達を意味する。
【００８４】
別段の記載がない限り、本明細書中で使用される記号
【化１０】
2021501754.tif 000012
の使用は、任意の基または複数の基が本明細書中に記載の発明の範囲にしたがってこの記号に連結することができることを意味する。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、用語「異性体」は、同一分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序またはその原子の空間的配置が異なる化合物を指す。異性体の原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、時折、光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または異性体の構造物が特に定義されていない幾何学的非対称の他の中心を含む場合、化合物がＥおよびＺ幾何異性体の両方を個別に含むか、混合物中に含み得ることが意図される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩には、例えば、全ての可能性のある異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。同様に、別段の明確な記載がない限り、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、連結基は、ある分子または分子の一部を別の第２の分子または分子の第２の部分に接続する１またはそれを超える原子である。当該分野では、連結基およびスペーサーという用語は、時折、互換的に使用される。同様に、当該分野で使用されるように、足場という用語は、時折、連結基と互換的に使用される。いくつかの実施形態では、連結基は、ペプチド切断性連結基を含み得る。いくつかの実施形態では、連結基は、ペプチドであるフェニルアラニン−シトルリン−フェニルアラニン−プロリンを含み得るか、これからなり得る。いくつかの実施形態では、連結基は、ＰＥＧ基を含み得るか、これからなり得る。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、用語「連結した」は、２分子間の接続について言及する場合、２つの分子が共有結合によってつなぎ合わされていること、または、２つの分子が非共有結合（例えば、水素結合またはイオン結合）を介して会合していることを意味する。いくつかの例では、用語「連結した」が、非共有結合を介した２分子間の会合を指す場合、２つの異なる分子間の会合のＫＤは、生理学的に許容され得る緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）中で１×１０−４Ｍ未満（例えば、１×１０−５Ｍ未満、１×１０−６Ｍ未満、または１×１０−７Ｍ未満）である。記載がない限り、本明細書中で使用される連結したという用語は、任意の介在する原子または原子団を用いるか用いない場合の第１の化合物と第２の化合物の間の接続を指し得る。
【００８８】
当業者は、本明細書中に開示の化合物および組成物が、化合物または組成物がおかれた環境に応じて、プロトン化した状態または脱プロトン化した状態で一定の原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子）を有する可能性があることを容易に理解し、認識するであろう。したがって、本明細書中で使用される場合、本明細書中に開示の構造物は、例えば、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨなどの一定の官能基がプロトン化または脱プロトン化され得ることが想定される。本明細書中の開示は、当業者が容易に理解するように、環境のｐＨに基づいたそのプロトン化の状態と無関係に開示の化合物および組成物を対象とすることを意図する。
【００８９】
構造物を、原子価によって許容される環上の任意の炭素原子またはヘテロ原子への結合を示すために、環構造物上に「浮遊している」結合を有するように描写することができる。例えば、構造物
【化１１】
2021501754.tif 000013
は、Ｒが環上の任意の５個の利用可能な位置で任意の水素原子と置換することができることを示す。「浮遊している」結合を、原子価によって許容される二環のいずれかの環上の任意の位置への結合を示すために、二環構造物中で使用することもできる。二環の場合、結合は、両方の環上に「浮遊している」ように示されるであろう（例えば、
【化１２】
2021501754.tif 000014
は、Ｒが環上の任意の７個の利用可能な位置で任意の水素原子と置換することができることを示す）。
【００９０】
特許請求の範囲で使用される場合、句「〜からなる」は、特許請求の範囲内で特定されていないいかなる要素、工程、成分も排除する。特許請求の範囲内で使用されるとき、句「〜から本質的になる」は、特定の材料または工程、ならびに特許請求の範囲に記載の発明の基本的かつ新規な特徴（単数または複数）に物質的に影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲の範囲を限定する。
【００９１】
αｖβ６インテグリンを発現する細胞を標的にしてカーゴ分子を送達させるための記載のαｖβ６インテグリンリガンドの使用を本明細書中に記載する。カーゴ分子を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、またはｉｎ  ｖｉｖｏで細胞に送達することができる。
【００９２】
式Ｉｂのいくつかの実施形態では、連結基は、２〜２０エチレングリコール単位を含むＰＥＧ基である。
【００９３】
式Ｉｂのいくつかの実施形態では、反応基はアジドである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、αｖ６インテグリンリガンドは、以下：
【化１３】
2021501754.tif 000015
【化１４】
2021501754.tif 000016
【化１５】
2021501754.tif 000017
【化１６】
2021501754.tif 000018
【化１７】
2021501754.tif 000019
【化１８】
2021501754.tif 000020
【化１９】
2021501754.tif 000021
【化２０】
2021501754.tif 000022
【化２１】
2021501754.tif 000023
【化２２】
2021501754.tif 000024
【化２３】
2021501754.tif 000025
（式中、
【化２４】
2021501754.tif 000026
は、カーゴ分子を含む部分への付着点を示す）によって表される任意の構造物を含むか、これらからなるか、これらから本質的になる構造物またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを、１またはそれを超える（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０；または１〜３０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、１〜１０、１〜５、５〜３０、５〜２５、５〜２０、５〜１５、５〜１０、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２０、１０〜１５、１５〜３０、１５〜２５、１５〜２０、２０〜３０、２０〜２５、もしくは２５〜３０の）カーゴ分子（例えば、本明細書中に記載されているか、当該分野で公知の任意のカーゴ分子）に結合することができる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、１を超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンド（例えば、２、３、４、５、６、７、８、または１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜８、３〜７、３〜６、３〜５、３〜４、４〜８、４〜７、４〜６、または４〜５のαｖβ６インテグリンリガンド）を、１つのカーゴ分子（例えば、本明細書中に記載されているか、当該分野で公知の任意のカーゴ分子）に結合することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、必要に応じて連結基（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基など）を介して１またはそれを超えるカーゴ分子に結合される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、各リガンドのための少なくとも１つの付着点および各カーゴ分子のための少なくとも１つの付着点を含む足場を介して１またはそれを超えるカーゴ分子に必要に応じて結合している。いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、１つのカーゴ分子を含むか、それからなるか、それから本質的になる。いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、１つを超えるカーゴ分子を含むか、それからなるか、それから本質的になる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、各々が本明細書中に開示の構造物１、構造物２、構造物５、構造物５．１、構造物５．２、構造物６、構造物６．１、構造物６．２、構造物６．３、構造物６．４、構造物７、構造物８、構造物９、構造物１０、構造物１１、構造物１２、構造物１３、構造物１４、構造物１５、構造物１６、構造物１７、構造物１８、構造物１９、構造物２０、構造物２２、構造物２３、構造物２４、構造物２５、構造物２７、構造物２９、構造物３０、構造物３１、構造物３２、構造物３３、構造物３４、構造物３５、構造物３６、または構造物３７のうちのいずれかを含むか、それらからなるか、それらから本質的になる。
【０１００】
本明細書中に開示の任意のαｖβ６インテグリンリガンドを、カーゴ分子、反応基、および／または保護された反応基に連結することができる。反応基を使用して、αｖβ６インテグリンリガンドのカーゴ分子への結合を容易にすることができる。本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、αｖβ６インテグリンまたはαｖβ６インテグリンを発現する細胞へのカーゴ分子の標的化を増加させることができる。カーゴ分子は、薬学的に活性な成分もしくは化合物、プロドラッグ、または公知の治療上の利点を有する別の物質であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、小分子、抗体、抗体断片、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、標識もしくはマーカー、脂質、天然もしくは修飾されたオリゴヌクレオチド系化合物（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはＲＮＡｉ剤）、天然もしくは修飾された核酸、ペプチド、アプタマー、ポリマー、ポリアミン、タンパク質、毒素、ビタミン、ポリエチレングリコール、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、放射性の原子もしくは分子、またはフルオロフォアであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、薬学的に活性な成分またはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、薬学的に活性な成分としてオリゴヌクレオチド系化合物を含む。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、薬学的に活性な成分としてＲＮＡｉ剤を含む。
【０１０１】
１つの態様では、本発明は、本明細書中に記載のαｖβ６インテグリンリガンド、連結基、および足場を含む構造物を提供し、ここで足場はカーゴ分子に結合している。いくつかの実施形態では、構造物は、単座形態のリガンドを含み得る。いくつかの実施形態では、構造物は、二座形態のリガンドを含み得る。いくつかの実施形態では、構造物は、三座形態のリガンドを含み得る。いくつかの実施形態では、構造物は、四座形態のリガンドを含み得る。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化２５】
2021501754.tif 000027
【０１０３】
いくつかの実施形態では、構造物１のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化２６】
2021501754.tif 000028
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化２７】
2021501754.tif 000029
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化２８】
2021501754.tif 000030
【０１０７】
いくつかの実施形態では、構造物２のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化２９】
2021501754.tif 000031
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化３０】
2021501754.tif 000032
【０１１０】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化３１】
2021501754.tif 000033
【０１１１】
いくつかの実施形態では、構造物５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化３２】
2021501754.tif 000034
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化３３】
2021501754.tif 000035
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化３４】
2021501754.tif 000036
【０１１５】
複数の実施形態では、ＰＥＧ−アジド反応基中のＰＥＧの長さは変動し得る。いくつかの実施形態では、構造物５．１のαｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化３５】
2021501754.tif 000037
【０１１６】
反応基（または保護された反応基）を使用して、目的の分子（例えば、カーゴ分子（直接または１またはそれを超える足場および／もしくはリンカーを介して））へのαｖβ６インテグリンリガンドの結合を容易にすることができる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化３６】
2021501754.tif 000038
【０１１８】
いくつかの実施形態では、構造物５．２のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ−アジド反応基を、アルキル−アジド反応基と置換することができる。いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、アルキル−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化３７】
2021501754.tif 000039
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化３８】
2021501754.tif 000040
【０１２１】
いくつかの実施形態では、構造物６のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化３９】
2021501754.tif 000041
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化４０】
2021501754.tif 000042
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化４１】
2021501754.tif 000043
【０１２５】
いくつかの実施形態では、構造物６．１のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１２６】
複数の実施形態では、ＰＥＧ−アジド反応基中のＰＥＧの長さは変動し得る。いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化４２】
2021501754.tif 000044
【０１２７】
反応基（または保護された反応基）を使用して、目的の分子（例えば、カーゴ分子（直接または１またはそれを超える足場および／もしくはリンカーを介して））へのαｖβ６インテグリンリガンドの結合を容易にすることができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化４３】
2021501754.tif 000045
【０１２９】
いくつかの実施形態では、構造物６．２のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ−アジド反応基を、アルキル−アジド反応基と置換することができる。いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、アルキル−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化４４】
2021501754.tif 000046
【０１３１】
反応基（または保護された反応基）を使用して、目的の分子（例えば、カーゴ分子（直接または１またはそれを超える足場および／もしくはリンカーを介して））へのαｖβ６インテグリンリガンドの結合を容易にすることができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化４５】
2021501754.tif 000047
【０１３３】
いくつかの実施形態では、構造物６．３のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができる。いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化４６】
2021501754.tif 000048
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化４７】
2021501754.tif 000049
【０１３６】
いくつかの実施形態では、構造物６．４のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化４８】
2021501754.tif 000050
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化４９】
2021501754.tif 000051
【０１３９】
いくつかの実施形態では、構造物７のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化５０】
2021501754.tif 000052
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ＰＥＧ−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化５１】
2021501754.tif 000053
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化５２】
2021501754.tif 000054
【０１４３】
いくつかの実施形態では、構造物８のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化５３】
2021501754.tif 000055
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ＰＥＧ−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化５４】
2021501754.tif 000056
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化５５】
2021501754.tif 000057
【０１４７】
いくつかの実施形態では、構造物９のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化５６】
2021501754.tif 000058
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化５７】
2021501754.tif 000059
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化５８】
2021501754.tif 000060
【０１５１】
いくつかの実施形態では、構造物１０のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化５９】
2021501754.tif 000061
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化６０】
2021501754.tif 000062
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化６１】
2021501754.tif 000063
【０１５５】
いくつかの実施形態では、構造物１１のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化６２】
2021501754.tif 000064
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化６３】
2021501754.tif 000065
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化６４】
2021501754.tif 000066
【０１５９】
いくつかの実施形態では、構造物１２のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化６５】
2021501754.tif 000067
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化６６】
2021501754.tif 000068
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化６７】
2021501754.tif 000069
【０１６３】
いくつかの実施形態では、構造物１３のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化６８】
2021501754.tif 000070
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化６９】
2021501754.tif 000071
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化７０】
2021501754.tif 000072
【０１６７】
いくつかの実施形態では、構造物１４のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化７１】
2021501754.tif 000073
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化７２】
2021501754.tif 000074
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化７３】
2021501754.tif 000075
【０１７１】
いくつかの実施形態では、構造物１５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化７４】
2021501754.tif 000076
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化７５】
2021501754.tif 000077
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化７６】
2021501754.tif 000078
【０１７５】
いくつかの実施形態では、構造物１６のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化７７】
2021501754.tif 000079
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化７８】
2021501754.tif 000080
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化７９】
2021501754.tif 000081
【０１７９】
いくつかの実施形態では、構造物１７のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化８０】
2021501754.tif 000082
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化８１】
2021501754.tif 000083
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化８２】
2021501754.tif 000084
【０１８３】
いくつかの実施形態では、構造物１８のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化８３】
2021501754.tif 000085
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化８４】
2021501754.tif 000086
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化８５】
2021501754.tif 000087
【０１８７】
いくつかの実施形態では、構造物１９のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化８６】
2021501754.tif 000088
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化８７】
2021501754.tif 000089
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化８８】
2021501754.tif 000090
【０１９１】
いくつかの実施形態では、構造物２０のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化８９】
2021501754.tif 000091
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化９０】
2021501754.tif 000092
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化９１】
2021501754.tif 000093
【０１９５】
いくつかの実施形態では、構造物２２のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化９２】
2021501754.tif 000094
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化９３】
2021501754.tif 000095
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化９４】
2021501754.tif 000096
【０１９９】
いくつかの実施形態では、構造物２３のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２００】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化９５】
2021501754.tif 000097
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化９６】
2021501754.tif 000098
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化９７】
2021501754.tif 000099
【０２０３】
いくつかの実施形態では、構造物２４のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化９８】
2021501754.tif 000100
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化９９】
2021501754.tif 000101
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１００】
2021501754.tif 000102
【０２０７】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１０１】
2021501754.tif 000103
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１０２】
2021501754.tif 000104
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１０３】
2021501754.tif 000105
【０２１１】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１０４】
2021501754.tif 000106
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１０５】
2021501754.tif 000107
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１０６】
2021501754.tif 000108
【０２１６】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１０７】
2021501754.tif 000109
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１０８】
2021501754.tif 000110
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１０９】
2021501754.tif 000111
【０２２０】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１１０】
2021501754.tif 000112
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１１１】
2021501754.tif 000113
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１１２】
2021501754.tif 000114
【０２２４】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１１３】
2021501754.tif 000115
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１１４】
2021501754.tif 000116
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１１５】
2021501754.tif 000117
【０２２８】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１１６】
2021501754.tif 000118
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１１７】
2021501754.tif 000119
【０２３１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１１８】
2021501754.tif 000120
【０２３２】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１１９】
2021501754.tif 000121
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１２０】
2021501754.tif 000122
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１２１】
2021501754.tif 000123
【０２３６】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１２２】
2021501754.tif 000124
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１２３】
2021501754.tif 000125
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１２４】
2021501754.tif 000126
【０２４０】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１２５】
2021501754.tif 000127
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１２６】
2021501754.tif 000128
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１２７】
2021501754.tif 000129
【０２４４】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１２８】
2021501754.tif 000130
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１２９】
2021501754.tif 000131
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、以下の構造物を含む：
【化１３０】
2021501754.tif 000132
【０２４８】
いくつかの実施形態では、構造物２５のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤（単数または複数））に連結されている。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１３１】
2021501754.tif 000133
（式中、Ｘは、反応基、保護された反応基、またはカーゴ分子（例えば、ＲＮＡｉ剤）を含む）。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、αｖβ６インテグリンリガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−アジド反応基を含むように合成することができ、以下の構造物を含む：
【化１３２】
2021501754.tif 000134
【０２５１】
構造物１ａ、構造物１ｂ、構造物２ａ、構造物２ｂ、構造物５ａ、構造物５ｂ、構造物６ａ、構造物６ｂ、構造物７ａ、構造物７ｂ、構造物８ａ、構造物８ｂ、構造物９ａ、構造物９ｂ、構造物１０ａ、構造物１０ｂ、構造物１１ａ、構造物１１ｂ、構造物１２ａ、構造物１２ｂ、構造物１３ａ、構造物１３ｂ、構造物１４ａ、構造物１４ｂ、構造物１５ａ、構造物１５ｂ、構造物１６ａ、構造物１６ｂ、構造物１７ａ、構造物１７ｂ、構造物１８ａ、構造物１８ｂ、構造物１９ａ、構造物１９ｂ、構造物２０ａ、構造物２０ｂ、構造物２２ａ、構造物２２ｂ、構造物２３ａ、構造物２３ｂ、構造物２４ａ、構造物２４ｂ、構造物２５ａ、構造物２５ｂ、構造物２７ａ、構造物２７ｂ、構造物２９ａ、構造物２９ｂ、構造物３０ａ、構造物３０ｂ、構造物３１ａ、構造物３１ｂ、構造物３２ａ、構造物３２ｂ、構造物３３ａ、構造物３３ｂ、構造物３４ａ、構造物３４ｂ、構造物３５ａ、構造物３５ｂ、構造物３６ａ、構造物３６ｂ、構造物３７ａ、または構造物３７ｂのうちのいずれかに開示の反応基を使用して、αｖβ６インテグリンリガンドを目的の分子に（すなわち、ＲＮＡｉ剤などのカーゴ分子に）付着させることができる。カーゴ分子は、αｖβ６インテグリン発現細胞を標的にすることが望まれる任意の分子であり得る。
多座αｖβ６インテグリンリガンドおよび足場
【０２５２】
本明細書中に開示のように、いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドを、１またはそれを超えるカーゴ分子に連結することができる。いくつかの実施形態では、１つのみαｖβ６インテグリンリガンドが、カーゴ分子に結合されている（本明細書中で「単座」または「１価」リガンドと呼ばれる）。いくつかの実施形態では、２つのαｖβ６インテグリンリガンドがカーゴ分子に結合されている（本明細書中で「二座」または「２価」リガンドと呼ばれる）。いくつかの実施形態では、３つのαｖβ６インテグリンリガンドがカーゴ分子に結合されている（本明細書中で「三座」または「３価」リガンドと呼ばれる）。いくつかの実施形態では、４つのαｖβ６インテグリンリガンドがカーゴ分子に結合されている（本明細書中で「四座」または「４価」リガンドと呼ばれる）。いくつかの実施形態では、４つを超え得るαｖβ６インテグリンリガンドがカーゴ分子に結合されている。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、１つのみのαｖβ６インテグリンリガンドがカーゴ分子に結合する場合（本明細書中で「単座」リガンドと呼ばれる）、αｖβ６インテグリンリガンドを、カーゴ分子に直接結合することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを、足場または他のリンカー構造物を介してカーゴ分子に結合することができる。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、１またはそれを超える足場を含む。足場（当該分野で時折連結基またはリンカーとも呼ばれる）を使用して、１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドへの１またはそれを超えるカーゴ分子の連結を容易にすることができる。本明細書中に開示のリガンドに適合する有用な足場は、当該分野で一般に知られている。本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドと共に使用することができる足場の非限定的な例には、ポリマーおよびポリアミノ酸（例えば、ビス−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−リジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、足場は、システインリンカーまたは基、ＤＢＣＯ−ＰＥＧ１−２４−ＮＨＳ、プロパルギル−ＰＥＧ１−２４−ＮＨＳ、および／または多座ＤＢＣＯおよび／またはプロパルギル部分を含み得る。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを１またはそれを超えるカーゴ分子に連結するために使用される足場は、以下の構造を有する：
【化１３３】
2021501754.tif 000135
【０２５６】
足場１を使用すると、例えば、αｖβ６インテグリンリガンドモノマーおよび１またはそれを超えるカーゴ分子の両方との効率的な結合が容易になる。足場１は、アミン反応性ｐ−ニトロフェノール（４−ニトロフェノールとも呼ばれる）エステル、アミン架橋、および３単位のＰＥＧ２、ならびに末端アルキンを含む。４−ニトロフェノールエステルを、カーゴ分子上の第一級アミン（末端アミン基（例えば、ＮＨ２−Ｃ６）を用いてアミド形成によって作製されたＲＮＡトリガー上の第一級アミンなど）と結合することができる。末端アルキンを、銅触媒クリック化学によってアジド修飾リガンド（ペプチドおよび小分子の両方）と結合することができる。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、カーゴ分子はＲＮＡｉ剤である。いくつかの実施形態では、足場１を、ＲＮＡｉ剤の末端に（ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端などに）付着させることができる。例えば、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端を、ＲＮＡｉ剤の５’末端ヌクレオチドの５’末端に付着したＣ６アミン（−Ｃ６−ＮＨ２）を含むように修飾することができる。かかるＣ６アミン修飾（または末端アミンが得られる別の他の修飾）を有するＲＮＡｉ剤を、以下の構造の表示によって示されるように、足場１に容易に結合することができる：
【化１３４】
2021501754.tif 000136
（式中、
【化１３５】
2021501754.tif 000137
は、ＲＮＡｉ剤を示す）。
【０２５８】
次いで、上記の構造物３８０のアルキン基を、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドに結合して、三座αｖβ６インテグリンリガンドを形成することができる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、足場を、ＤＢＣＯ（ジベンゾシクロオクチン）を使用して合成することができ、この足場を、以下の構造によって表すことができる：
【化１３６】
2021501754.tif 000138
（式中、
【化１３７】
2021501754.tif 000139
は、反応基またはカーゴ分子を含む部分への付着を示す）。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、以下の一般的な構造物に示すように、トリアゾール基を、ＲＮＡｉ剤と本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドとの間に形成する：
【化１３８】
2021501754.tif 000140
（式中、
【化１３９】
2021501754.tif 000141
は、リガンドをＲＮＡｉ剤に連結するための使用することができる任意の適切な足場または連結基を示し、
【化１４０】
2021501754.tif 000142
はＲＮＡｉ剤を示す）。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、以下の構造物において示すように、足場をホスホルアミダイト化合物として合成することができ、それにより、三座リガンドを、ホスホルアミダイト合成を介してＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に容易にカップリングすることができる：
【化１４１】
2021501754.tif 000143
【０２６２】
合成後に構造物４００の化合物をＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に付着するために、次いで、末端アルキンを本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドに連結することができる。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、構造物１、構造物２、構造物５、構造物５．１、構造物５．２、構造物６、構造物６．１、構造物６．２、構造物６．３、構造物６．４、構造物７、構造物８、構造物９、構造物１０、構造物１１、構造物１２、構造物１３、構造物１４、構造物１５、構造物１６、構造物１７、構造物１８、構造物１９、構造物２０、構造物２２、構造物２３、構造物２４、構造物２５、構造物２７、構造物２９、構造物３０、構造物３１、構造物３２、構造物３３、構造物３４、構造物３５、構造物３６、構造物３７を含み、ここで、αｖβ６インテグリンリガンドは、足場を介して連結した三座リガンドである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、三座形態で構造物２を含み、以下の構造物によって表すことができる：
【化１４２】
2021501754.tif 000144
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、三座形態で構造物６．１を含み、以下の構造物によって表すことができる：
【化１４３】
2021501754.tif 000145
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、三座形態で構造物６．１を含み、以下の構造物によって表すことができる：
【化１４４】
2021501754.tif 000146
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、グルタル酸リンカーを含む三座形態で構造物６．１を含み、以下の構造物によって表すことができる：
【化１４５】
2021501754.tif 000147
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、ＲＮＡｉ剤に結合した三座形態で構造物６．１を含み、以下の構造物によって表すことができる：
【化１４６】
2021501754.tif 000148
（式中、
【化１４７】
2021501754.tif 000149
は、ＲＮＡｉ剤を示す）。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、三座形態で構造物６．１を含み、以下の構造物によって表すことができる：
【化１４８】
2021501754.tif 000150
（式中、
【化１４９】
2021501754.tif 000151
は、リガンドおよびカーゴ分子を連結するために使用することができる任意の適切な足場を示す）。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、ＲＮＡｉ剤に結合した三座形態で構造物６．１を含み、以下の構造物によって表すことができる：
【化１５０】
2021501754.tif 000152
（式中、
【化１５１】
2021501754.tif 000153
は、リガンドおよびＲＮＡｉ剤を連結するために使用することができる任意の適切な足場を示し、
【化１５２】
2021501754.tif 000154
はＲＮＡｉ剤を示す）。
反応基および保護された反応基。
【０２７１】
反応基は、当該分野で周知であり、２つの分子または反応物の間の共有結合性連結を形成する。本発明の範囲内での使用に適切な反応基には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アミノ基、アミド基、カルボン酸基、アジド、アルキン、プロパルギル基、ＢＣＮ（ビシクロ［６．１．０］ノニン（ｂｉｃｌｃｌｏ［６．１．０］ｎｏｎｙｎｅ）、ＤＢＣＯ（ジベンゾシクロオクチン）チオール、マレイミド基、アミノオキシ基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）または他の活性化エステル（例えば、ＰＮＰ、ＴＦＰ、ＰＦＰ）、ブロモ基、アルデヒド、カルボナート、トシラート、テトラジン、ｔｒａｎｓ−シクロオクテン（ＴＣＯ）、ヒドラジド、ヒドロキシル基、ジスルフィド、およびオルソピリジルジスルフィド基。
【０２７２】
反応基の組み込みにより、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドのカーゴ分子への結合を容易にすることができる。結合反応は当該分野で周知であり、２つの分子または反応物の間に共有結合性連結を形成する。本発明の範囲内での使用に適切な結合反応には、アミドカップリング反応、マイケル付加反応、ヒドラゾン形成反応、およびクリック化学付加環化反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンターゲティングリガンドを、テトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステルとして合成し、これをカーゴ分子に付着するように反応性アミノ基に置換することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のインテグリンターゲティングリガンドを、アジドとして合成し、これを、カーゴ分子に付着するように、例えば、クリック化学付加環化反応を介してプロパルギル基またはＤＢＣＯ基に結合することができる。
【０２７４】
保護された反応基も当該分野で一般的に使用されている。保護基は、反応基を、非保護基が反応する条件下で反応しない基に一過性に化学変換し、それにより、例えば、その後の化学反応において化学的選択性が得られる。本発明の範囲内での使用に適切な保護された反応基には、ＢＯＣ基（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、カルボキシベンジル（ＣＢＺ）基、ベンジルエステル、およびＰＢＦ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）が含まれるが、これらに限定されない。
カーゴ分子（ＲＮＡｉ剤が含まれる）
【０２７５】
カーゴ分子は、本明細書中に記載のαｖβ６インテグリンリガンドから脱離したときに、αｖβ６インテグリン受容体を含む細胞に望ましい影響を及ぼすと考えられる任意の分子である。カーゴ分子は、薬学的成分、製剤、プロドラッグ、公知の治療上の利点を有する物質、小分子、抗体、抗体断片、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、標識もしくはマーカー、脂質、天然もしくは修飾された核酸もしくはポリヌクレオチド、ペプチド、ポリマー、ポリアミン、タンパク質、アプタマー、毒素、ビタミン、ＰＥＧ、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、放射性の原子もしくは分子、またはフルオロフォアであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるカーゴ分子（例えば、同一または異なるカーゴ分子）は、カーゴ分子がαｖβ６インテグリンを発現する細胞を標的にするように、１またはそれを超えるαｖβ６インテグリンリガンドに連結されている。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるカーゴ分子は、薬学的成分または医薬組成物である。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるカーゴ分子は、オリゴヌクレオチド系化合物である。本明細書中で使用される場合、「オリゴヌクレオチド系化合物」は、約１０〜５０（例えば、１０〜４８、１０〜４６、１０〜４４、１０〜４２、１０〜４０、１０〜３８、１０〜３６、１０〜３４、１０〜３２、１０〜３０、１０〜２８、１０〜２６、１０〜２４、１０〜２２、１０〜２０、１０〜１８、１０〜１６、１０〜１４、１０〜１２、１２〜５０、１２〜４８、１２〜４６、１２〜４４、１２〜４２、１２〜４０、１２〜３８、１２〜３６、１２〜３４、１２〜３２、１２〜３０、１２〜２８、１２〜２６、１２〜２４、１２〜２２、１２〜２０、１２〜１８、１２〜１６、１２〜１４、１４〜５０、１４〜４８、１４〜４６、１４〜４４、１４〜４２、１４〜４０、１４〜３８、１４〜３６、１４〜３４、１４〜３２、１４〜３０、１４〜２８、１４〜２６、１４〜２４、１４〜２２、１４〜２０、１４〜１８、１４〜１６、１６〜５０、１６〜４８、１６〜４６、１６〜４４、１６〜４２、１６〜４０、１６〜３８、１６〜３６、１６〜３４、１６〜３２、１６〜３０、１６〜２８、１６〜２６、１６〜２４、１６〜２２、１６〜２０、１６〜１８、１８〜５０、１８〜４８、１８〜４６、１８〜４４、１８〜４２、１８〜４０、１８〜３８、１８〜３６、１８〜３４、１８〜３２、１８〜３０、１８〜２８、１８〜２６、１８〜２４、１８〜２２、１８〜２０、２０〜５０、２０〜４８、２０〜４６、２０〜４４、２０〜４２、２０〜４０、２０〜３８、２０〜３６、２０〜３４、２０〜３２、２０〜３０、２０〜２８、２０〜２６、２０〜２４、２０〜２２、２２〜５０、２２〜４８、２２〜４６、２２〜４４、２２〜４２、２２〜４０、２２〜３８、２２〜３６、２２〜３４、２２〜３２、２２〜３０、２２〜２８、２２〜２６、２２〜２４、２４〜５０、２４〜４８、２４〜４６、２４〜４４、２４〜４２、２４〜４０、２４〜３８、２４〜３６、２４〜３４、２４〜３２、２４〜３０、２４〜２８、２４〜２６、２６〜５０、２６〜４８、２６〜４６、２６〜４４、２６〜４２、２６〜４０、２６〜３８、２６〜３６、２６〜３４、２６〜３２、２６〜３０、２６〜２８、２８〜５０、２８〜４８、２８〜４６、２８〜４４、２８〜４２、２８〜４０、２８〜３８、２８〜３６、２８〜３４、２８〜３２、２８〜３０、３０〜５０、３０〜４８、３０〜４６、３０〜４４、３０〜４２、３０〜４０、３０〜３８、３０〜３６、３０〜３４、３０〜３２、３２〜５０、３２〜４８、３２〜４６、３２〜４４、３２〜４２、３２〜４０、３２〜３８、３２〜３６、３２〜３４、３４〜５０、３４〜４８、３４〜４６、３４〜４４、３４〜４２、３４〜４０、３４〜３８、３４〜３６、３６〜５０、３６〜４８、３６〜４６、３６〜４４、３６〜４２、３６〜４０、３６〜３８、３８〜５０、３８〜４８、３８〜４６、３８〜４４、３８〜４２、３８〜４０、４０〜５０、４０〜４８、４０〜４６、４０〜４４、４０〜４２、４２〜５０、４２〜４８、４２〜４６、４２〜４４、４４〜５０、４４〜４８、４４〜４６、４６〜５０、４６〜４８、または４８〜５０）のヌクレオチドまたはヌクレオチド塩基対を含むヌクレオチド配列である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド系化合物は、細胞内の発現された標的核酸または標的遺伝子中のコード配列に少なくとも部分的に相補的な核酸塩基配列を有する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド系化合物は、遺伝子を発現する細胞への送達の際に、根底にある遺伝子の発現を阻害することができ、この化合物は、本明細書中で「発現阻害オリゴヌクレオチド系化合物」と呼ばれる。遺伝子発現を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害することができる。
【０２７７】
「オリゴヌクレオチド系化合物」には、以下が含まれるが、これらに限定されない：一本鎖オリゴヌクレオチド、一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、リボザイム、干渉ＲＮＡ分子、およびダイサー基質。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド系化合物は、一本鎖オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチドなど）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド系化合物は、二本鎖オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド系化合物は、ＲＮＡｉ剤である二本鎖オリゴヌクレオチドである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるカーゴ分子は「ＲＮＡｉ剤」であり、このＲＮＡｉ剤は、標的ｍＲＮＡの伝令ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）転写物の翻訳を配列特異的様式で分解または阻害することができるＲＮＡまたはＲＮＡ様（例えば、化学修飾されたＲＮＡ）オリゴヌクレオチド分子を含む組成物であると本明細書中で定義されている。本明細書中で使用される場合、ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡ干渉機序（すなわち、哺乳動物細胞のＲＮＡ干渉経路機序（ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体、すなわちＲＩＳＣ）との相互作用を介したＲＮＡ干渉の誘導）を介するか、任意の別の機序（単数または複数）または経路（単数または複数）によって操作することができる。ＲＮＡｉ剤は、この用語が本明細書中で使用される場合、主にＲＮＡ干渉機序を介して操作すると考えられる一方で、開示のＲＮＡｉ剤は、いかなる特定の経路または作用機序にも拘束されたり制限されたりしない。本明細書中に開示のＲＮＡｉ剤は、センス鎖およびアンチセンス鎖から構成され、以下が含まれるが、これらに限定されない：低分子（または低分子）干渉ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ（ｏｒ  ｓｍａｌｌ）ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡｓ）（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、およびダイサー基質。本明細書中に記載のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、標的にされるｍＲＮＡと少なくとも部分的に相補的である。ＲＮＡｉ剤は、１またはそれを超える修飾ヌクレオチドおよび／または１またはそれを超える非ホスホジエステル結合を含み得る。
【０２７９】
典型的には、ＲＮＡｉ剤は、少なくとも、第１の配列を含むセンス鎖（パッセンジャー鎖とも呼ばれる）および第２の配列を含むアンチセンス鎖（ガイド鎖とも呼ばれる）から構成され得る。ＲＮＡｉ剤のセンス鎖およびアンチセンス鎖の長さは、各々１６〜４９ヌクレオチド長であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、１７〜２６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、１９〜２６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、２１〜２６ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、２１〜２４ヌクレオチド長である。センス鎖およびアンチセンス鎖は、同一の長さまたは異なる長さのいずれかであり得る。ＲＮＡｉ剤は、標的遺伝子中の配列と少なくとも部分的に相補的なアンチセンス鎖配列を含み、標的を発現する細胞に送達された際に、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで１またはそれを超える標的遺伝子の発現を阻害することができる。
【０２８０】
オリゴヌクレオチド系化合物（一般的に）およびＲＮＡｉ剤（特異的に）は、修飾されたヌクレオチドおよび／または１またはそれを超える非ホスホジエステル結合から構成され得る。本明細書中で使用される場合、「修飾されたヌクレオチド」は、リボヌクレオチド（２’−ヒドロキシルヌクレオチド）以外のヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）のヌクレオチドが修飾されたヌクレオチドである。本明細書中で使用される場合、修飾されたヌクレオチドには、デオキシリボヌクレオチド、ヌクレオチド模倣物、脱塩基ヌクレオチド、２’−修飾されたヌクレオチド、３’−３’連結（逆）ヌクレオチド、非天然塩基を含むヌクレオチド、架橋ヌクレオチド、ペプチド核酸、２’，３’−セコヌクレオチド模倣物（アンロック核酸塩基類似体、ロックヌクレオチド、３’−Ｏ−メトキシ（２’ヌクレオシド間連結）ヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド、５’−Ｍｅ、２’−フルオロヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ビニルホスホナートデオキシリボヌクレオチド、ビニルホスホナート含有ヌクレオチド、およびシクロプロピルホスホナート含有ヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。２’−修飾されたヌクレオチド（すなわち、５員の糖環の２’位置にヒドロキシル基以外の基を有するヌクレオチド）には、２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、２’−デオキシヌクレオチド、２’−メトキシエチル（２’−Ｏ−２−メトキシルエチル）ヌクレオチド、２’−アミノヌクレオチド、および２’−アルキルヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８１】
さらに、オリゴヌクレオチド系化合物（ＲＮＡｉ剤など）の１またはそれを超えるヌクレオチドを、非標準の連結または骨格（すなわち、修飾されたヌクレオシド間連結または修飾された骨格）によって連結することができる。修飾されたヌクレオシド間連結は、ホスファートを含有しない共有結合性のヌクレオシド間連結であり得る。修飾されたヌクレオシド間連結または骨格には、５’−ホスホロチオアート基、キラルホスホロチオアート、チオホスファート、ホスホロジチオアート、ホスホトリエステル、アミノアルキル−ホスホトリエステル、ホスホン酸アルキル（例えば、メチルホスホナートまたは３’−アルキレンホスホナート）、キラルホスホナート、ホスフィナート、ホスホルアミダート（例えば、３’−アミノホスホルアミダート、アミノアルキルホスホルアミダート、またはチオノホスホルアミダート）、チオノアルキル−ホスホナート、チオノアルキルホスホトリエステル、モルホリノ連結、通常の３’−５’連結を有するボラノホスファート、ボラノホスファートの２’−５’連結アナログ、または隣接するヌクレオシド単位の対が３’−５’から５’−３’または２’−５’から５’−２’に連結されている、逆の極性を有するボラノホスファートが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８２】
所与の化合物の全ての位置が均一に修飾される必要はない。逆に、１つを超える修飾を、単一のオリゴヌクレオチド系化合物に、またはその単一のヌクレオチドにさえも組み込むことができる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、αＥＮａＣ遺伝子発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤である。カーゴ分子は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１８／４０８７４号（その全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載のＲＮＡｉ剤であり得る。
【０２８４】
ＲＮＡｉ剤のセンス鎖およびアンチセンス鎖を、当該分野で公知の方法によって合成および／または修飾することができる。例えば、α−ＥＮａＣ発現の阻害に関するＲＮＡｉ剤の開示は、例えば、国際公開番号ＷＯ２００８／１５２１３１号（その全体が、本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。ＲＮＡｉ剤に関するさらなる開示は、例えば、修飾の開示において、例えば、Ａｒｒｏｗｈｅａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４５５４４６号（これも、その全体が、本明細書中で参考として援用される）に見出すことができる。
いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるカーゴ分子（単数または複数）は、薬物動態（ＰＫ）モジュレーターとして作用することができるＰＥＧ部分を含み得るか、これからなり得る。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるカーゴ分子は、約２０〜９００のエチレンオキシド（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）単位（例えば、２０〜８５０、２０〜８００、２０〜７５０、２０〜７００、２０〜６５０、２０〜６００、２０〜５５０、２０〜５００、２０〜４５０、２０〜４００、２０〜３５０、２０〜３００、２０〜２５０、２０〜２００、２０〜１５０、２０〜１００、２０〜７５、２０〜５０、１００〜８５０、１００〜８００、１００〜７５０、１００〜７００、１００〜６５０、１００〜６００、１００〜５５０、１００〜５００、１００〜４５０、１００〜４００、１００〜３５０、１００〜３００、１００〜２５０、１００〜２００、１００〜１５０、２００〜８５０、２００〜８００、２００〜７５０、２００〜７００、２００〜６５０、２００〜６００、２００〜５５０、２００〜５００、２００〜４５０、２００〜４００、２００〜３５０、２００〜３００、２００〜２５０、２５０〜９００、２５０〜８５０、２５０〜８００、２５０〜７５０、２５０〜７００、２５０〜６５０、２５０〜６００、２５０〜５５０、２５０〜５００、２５０〜４５０、２５０〜４００、２５０〜３５０、２５０〜３００、３００〜９００、３００〜８５０、３００〜８００、３００〜７５０、３００〜７００、３００〜６５０、３００〜６００、３００〜５５０、３００〜５００、３００〜４５０、３００〜４００、３００〜３５０、３５０〜９００、３５０〜８５０、３５０〜８００、３５０〜７５０、３５０〜７００、３５０〜６５０、３５０〜６００、３５０〜５５０、３５０〜５００、３５０〜４５０、３５０〜４００、４００〜９００、４００〜８５０、４００〜８００、４００〜７５０、４００〜７００、４００〜６５０、４００〜６００、４００〜５５０、４００〜５００、４００〜４５０、４５０〜９００、４５０〜８５０、４５０〜８００、４５０〜７５０、４５０〜７００、４５０〜６５０、４５０〜６００、４５０〜５５０、４５０〜５００、５００〜９００、５００〜８５０、５００〜８００、５００〜７５０、５００〜７００、５００〜６５０、５００〜６００、５００〜５５０、５５０〜９００、５５０〜８５０、５５０〜８００、５５０〜７５０、５５０〜７００、５５０〜６５０、５５０〜６００、６００〜９００、６００〜８５０、６００〜８００、６００〜７５０、６００〜７００、６００〜６５０、６５０〜９００、６５０〜８５０、６５０〜８００、６５０〜７５０、６５０〜７００、７００〜９００、７００〜８５０、７００〜８００、７００〜７５０、７５０〜９００、７５０〜８５０、７５０〜８００、８００〜９００、８５０〜９００、または８５０〜９００のエチレンオキシド単位）を有するＰＥＧ部分を含み得る。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるカーゴ分子（単数または複数）は、およそ４５５エチレンオキシド単位（約２０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量）を有するＰＥＧ部分からなる。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分の分子量は約２キロダルトンである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分の分子量は約２０キロダルトンである。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分の分子量は約４０キロダルトンである。本明細書中に記載のＰＥＧ部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。ＰＥＧ部分は、離散（単分散）または非離散（多分散）であり得る。ＰＫ増強カーゴ分子として使用するためのＰＥＧ部分は、商業的に購入することができる。いくつかの実施形態では、１またはそれを超えるカーゴ分子（単数または複数）には、ＰＫモジュレーターまたはエンハンサーとして作用することができるＰＥＧ部分、および薬学的に活性な成分または化合物などの異なるカーゴ分子が含まれる。
【０２８５】
記載のαｖβ６インテグリンリガンドには、その塩または溶媒和物が含まれる。αｖβ６インテグリンリガンドの溶媒和物は、相互引力によって形成されるαｖβ６インテグリンリガンド上の不活性溶媒分子の付加体を意味すると捉えられる。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物、または化合物のアルコール（例えば、メタノールまたはエタノールなど）との付加化合物である。
【０２８６】
遊離アミノ基または遊離ヒドロキシル基は、対応する保護基を有するαｖβ６インテグリンリガンドの置換基として提供され得る。
【０２８７】
αｖβ６インテグリンリガンドには、例えば、誘導体（すなわち、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは生体内のいずれかで切断されるアルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されたαｖβ６インテグリンリガンド）も含まれる。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、リガンド媒介性のエンドサイトーシス、飲作用を介するか、他の手段によって、その表面上にαｖβ６インテグリンを提示する細胞のサイトゾル中へのカーゴ分子の送達を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドは、αｖβ６インテグリンを提示する細胞の原形質膜へのカーゴ分子の送達を容易にする。
医薬組成物
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本開示は、１またはそれを超える本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを含むか、これからなるか、これから本質的になる医薬組成物を提供する。
【０２９０】
本明細書中で使用される場合、「医薬組成物」は、薬理学的有効量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、および必要に応じて１またはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤を含む。薬学的に許容され得る賦形剤（賦形剤）は、薬物送達系に意図的に含まれる医薬品有効成分（ＡＰＩ、治療剤）以外の物質である。賦形剤は、意図する投薬量で治療効果を発揮しないか、発揮することが意図されない。賦形剤は、ａ）製造中の薬物送達系の処理に役立ち、ｂ）ＡＰＩの安定性、生物学的利用能、または患者の忍容性を保護するか、支持するか、増強し、ｃ）製品同定を補助し、そして／またはｄ）保存または使用中のＡＰＩの全体的な安全性、有効性、送達の任意の他の属性を増強するように作用し得る。薬学的に許容され得る賦形剤は、不活性物質であってもなくてもよい。
【０２９１】
賦形剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：吸収促進剤、抗粘着剤、消泡剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、色素、送達促進剤、送達ポリマー、デキストラン、デキストロース、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、フレーバー、流動促進剤、湿潤薬、潤滑剤、油類、ポリマー、防腐剤、生理食塩水、塩、溶媒、糖、懸濁剤、徐放基質、甘味料、増粘剤、等張化剤、ビヒクル、撥水剤、および湿潤剤。
【０２９２】
本明細書中に記載の医薬組成物は、医薬組成物で一般に認められる他のさらなる構成要素を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる構成要素は、薬学的に活性な材料である。薬学的に活性な材料には、以下が含まれるが、これらに限定されない：止痒薬、収斂薬、局所麻酔薬、または抗炎症剤（例えば、抗ヒスタミン、ジフェンヒドラミンなど）、小分子薬物、抗体、抗体断片、アプタマー、および／またはワクチン。
【０２９３】
医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧変動用の塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤も含み得る。医薬組成物はまた、公知の治療上の利点を有する他の薬剤も含み得る。
【０２９４】
医薬組成物を、局所処置または全身処置のいずれが望ましいのか、および処置すべき領域に応じて、いくつかの方法で投与することができる。当該分野で一般的に知られている任意の方法（局所（例えば、経皮貼布による）、肺（例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入（ネブライザー、気管内、鼻腔内が含まれる））、上皮、経皮、経口、または非経口などであるが、これらに限定されない）によって投与することができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内への注射または注入；真皮下（例えば、植え込みデバイスによる）、頭蓋内、実質内、髄腔内、および脳室内への投与が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の医薬組成物を、皮下注射によって投与する。医薬組成物を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンのカプセル、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で経口投与することができる。直腸（例えば、坐剤を使用）；局所または経皮（例えば、軟膏、クリーム、ゲル、または液剤を使用）；または非経口（例えば、注射可能溶液を使用）で投与することもできる。
【０２９５】
注射に適切な医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および注射用の滅菌溶液または懸濁液の即時調製のための滅菌散剤を含む。静脈内投与のために、適切な担体には、生理食塩水、静菌水溶液、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）、またはリン酸緩衝生理食塩水が含まれる。医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持することができる。多くの場合、等張剤（例えば、糖、多価アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、および塩化ナトリウム）を組成物に含めることが好ましいであろう。吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、およびゼラチン）を組成物に含めることによって、注射用組成物を持続的に吸収させることができる。
【０２９６】
滅菌注射液を、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を、必要に応じて上記列挙の成分のうちの１つまたは組み合わせと共に組み込み、その後に濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液を、基本分散媒および必要な上記列挙の成分由来の他の必要な成分を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製する。滅菌注射液調製用の滅菌散剤の場合、調製方法には、有効成分の予め濾過滅菌した溶液由来の有効成分および任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥が含まれる。
【０２９７】
関節内投与に適切な製剤は、微結晶形態であり得る本明細書中に記載の任意のリガンドの滅菌水性調製物の形態（例えば、水性微結晶懸濁液の形態）であり得る。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用して、関節内投与および眼内投与の両方のために本明細書中に記載の任意のリガンドを提供することもできる。
【０２９８】
制御放出製剤（埋没物およびマイクロカプセル化送達系が含まれる）などの体内からの急速な排出から化合物を防御する担体を用いて活性化合物を調製することができる。生分解性生体適合性ポリマー（エチレンビニルアセタート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、およびポリ乳酸など）を使用することができる。かかる製剤の調製方法は、当業者に明らかであろう。リポソーム懸濁液を、薬学的に許容され得る担体として使用することもできる。これらを、当業者に公知の方法にしたがって（例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のように）調製することができる。
【０２９９】
医薬組成物は、医薬組成物で一般的に見出される他のさらなる成分を含み得る。かかるさらなる成分には、以下が含まれるが、これらに限定されない：止痒薬、収斂薬、局所麻酔薬、または抗炎症剤（例えば、抗ヒスタミン、ジフェンヒドラミンなど）。本明細書中で使用される場合、「薬理学的有効量」、「治療有効量」、または、簡潔に「有効量」は、薬理学的結果、治療結果、または予防結果を得るための薬学的に活性な薬剤の量を指す。
【０３００】
αｖβ６インテグリンリガンドを含む医薬はまた、かかる医薬の製造プロセスと同様に本発明の目的であり、ここで、プロセスは、αｖβ６インテグリンリガンドを含む１またはそれを超える化合物、および所望する場合、公知の治療上の利点を有する１またはそれを超える他の物質を薬学的に許容され得る形態にする工程を含む。
【０３０１】
記載のαｖβ６インテグリンリガンドおよび本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを含む医薬組成物を、キット、容器、パック、またはディスペンサーに包装するか含めることができる。αｖβ６インテグリンリガンドおよびαｖβ６インテグリンリガンドを含む医薬組成物を、充填済みのシリンジまたはバイアル中に包装することができる。
細胞、組織、および非ヒト生物
【０３０２】
本明細書中に記載のαｖβ６インテグリンリガンドのうちの少なくとも１つを含む細胞、組織、および非ヒト生物を意図する。細胞、組織、または非ヒト生物は、当該分野で利用可能な任意の手段によって細胞、組織、または非ヒト生物にαｖβ６インテグリンリガンドを送達させることによって作製する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞（ヒト細胞が含まれるが、これに限定されない）である。
ターゲティング基、連結基、薬物動態（ＰＫ）モジュレーター、および送達ビヒクル
【０３０３】
いくつかの実施形態では、αｖβ６リガンドは、１またはそれを超える非ヌクレオチド基（連結基、薬物動態（ＰＫ）モジュレーター、送達ポリマー、または送達ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない）に結合されている。非ヌクレオチド基は、カーゴ分子のターゲティング、送達、または付着を増強することができる。ターゲティング基および連結基の例を、表６に提供する。非ヌクレオチド基を、センス鎖および／またはアンチセンス鎖のいずれかの３’および／または５’末端に共有結合性に連結することができる。カーゴ分子がＲＮＡｉ剤である実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、センス鎖の３’および／または５’末端に連結した非ヌクレオチド基を含む。いくつかの実施形態では、非ヌクレオチド基は、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に連結している。αｖβ６リガンドを、直接またはリンカー／連結基を介して間接的にカーゴ分子に連結することができる。いくつかの実施形態では、αｖβ６リガンドは、不安定な、切断可能な、または可逆的な結合またはリンカーを介してカーゴ分子に連結している。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、非ヌクレオチド基は、ＲＮＡｉ剤またはＲＮＡｉ剤が付着した結合体の薬物動態学的性質または生体内分布の性質を、結合体の細胞または組織に特異的な分布および細胞特異的取り込みを改善するように増強する。いくつかの実施形態では、非ヌクレオチド基は、ＲＮＡｉ剤のエンドサイトーシスを増強する。
【０３０５】
ターゲティング基またはターゲティング部分は、これらが付着したカーゴ分子の薬物動態学的性質または生体内分布の性質を、カーゴ分子の細胞特異的（いくつかの場合、器官特異的が含まれる）分布および細胞特異的（または器官特異的）取り込みを改善するように増強する。いくつかの実施形態では、ターゲティング基は、本明細書中に記載のαｖβ６リガンドを含み得る。いくつかの実施形態では、ターゲティング基は、リンカーを含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング基は、ＰＫモジュレーターを含む。いくつかの実施形態では、αｖβ６リガンドは、ＰＥＧリンカーなどのリンカーまたは１、２、もしくは３つの脱塩基および／またはリビトール（脱塩基リボース）残基（リンカーとしての機能を果たすことができる場合がある）を使用して、カーゴ分子に連結している。
【０３０６】
アミノ基（本明細書中でアミンとも呼ばれる）などの反応基を有するカーゴ分子を合成することができる。カーゴ分子がＲＮＡｉ剤である実施形態では、反応基を、５’末端および／または３’末端に連結することができる。その後に反応基を使用して、当該分野で典型的な方法を用いてαｖβ６リガンドに付着させることができる。
【０３０７】
例えば、いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端にＮＨ２−Ｃ６基を有するＲＮＡｉ剤を合成する。その後に末端アミノ基を反応させて、例えば、αｖβ６インテグリンターゲティングリガンドを含む基との結合体を形成することができる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に１またはそれを超えるアルキン基を有するＲＮＡｉ剤を合成する。その後に末端アルキン基（単数または複数）を反応させて、例えば、αｖβ６インテグリンターゲティングリガンドを含む基との結合体を形成することができる。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、連結基は、αｖβ６リガンドに結合されている。連結基は、カーゴ分子、薬物動態モジュレーター、送達ポリマー、または送達ビヒクルへのαｖβ６リガンドの共有結合性連結を容易にする。連結基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：Ａｌｋ−ＳＭＰＴ−Ｃ６、Ａｌｋ−ＳＳ−Ｃ６、ＤＢＣＯ−ＴＥＧ、Ｍｅ−Ａｌｋ−ＳＳ−Ｃ６、およびＣ６−ＳＳ−Ａｌｋ−Ｍｅ、反応基、例えば、第一級アミン基およびアルキン基、アルキル基、脱塩基残基／ヌクレオチド、アミノ酸、トリアルキン官能化基、リビトール、および／またはＰＥＧ基。
【０３０９】
リンカーまたは連結基は、１またはそれを超える共有結合を介して目的の一方の化学基（ＲＮＡｉ剤など）またはセグメントと、目的の他方の化学基（αｖβ６リガンド、薬物動態モジュレーター、または送達ポリマーなど）またはセグメントとを連結する２原子間の接続物である。不安定な連結は、不安定な結合を含む。連結は、必要に応じて、２つのつなぎ合わされた原子の間の距離を増大させるスペーサーを含み得る。スペーサーは、連結の可動性および／または長さをさらに付加し得る。スペーサーには、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、およびアラルキニル基が含まれるが、これらに限定されず；これらの各々は、１またはそれを超えるヘテロ原子、ヘテロ環、アミノ酸、ヌクレオチド、およびサッカリドを含み得る。スペーサー基は当該分野で周知であり、先行するリストは、説明の範囲を制限することを意味しない。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、αｖβ６リガンドは、さらなるリンカーを使用せずにカーゴ分子に連結されている。いくつかの実施形態では、カーゴ分子に容易に連結させるリンカーを有するαｖβ６リガンドをデザインする。いくつかの実施形態では、２またはそれを超えるＲＮＡｉ剤が組成物に含まれる場合、２またはそれを超えるＲＮＡｉ剤を、同一のリンカーを使用してその各ターゲティング基に連結することができる。いくつかの実施形態では、２またはそれを超えるＲＮＡｉ剤が組成物に含まれる場合、２またはそれを超えるＲＮＡｉ剤は、異なるリンカーを使用してその各ターゲティング基に連結されている。
【０３１１】
一定の連結基の例を、表Ａに提供する。
【表Ａ−１】
2021501754.tif 000155
【表Ａ−２】
2021501754.tif 000156
【表Ａ−３】
2021501754.tif 000157
【表Ａ−４】
2021501754.tif 000158
【表Ａ−５】
2021501754.tif 000159
【表Ａ−６】
2021501754.tif 000160
【表Ａ−７】
2021501754.tif 000161
【表Ａ−８】
2021501754.tif 000162
【表Ａ−９】
2021501754.tif 000163
【表Ａ−１０】
2021501754.tif 000164
【表Ａ−１１】
2021501754.tif 000165
（式中、
【化１５３】
2021501754.tif 000166
は、カーゴ分子への付着点を示す）。
【０３１２】
あるいは、当該分野で公知の他の連結基を使用することができる。
【０３１３】
上記で提供した実施形態および項目を、ここに、以下の非限定的な実施例を用いて例示する。
【実施例】
【０３１４】
以下の実施例は、本発明を制限せず、本明細書中に開示の一定の実施形態を例示することを意図する。
実施例１．αｖβ６インテグリンリガンドの合成
【０３１５】
以下の実施例の合成実験の詳細中で使用したいくつかの略語を、以下のように定義する：ｈまたはｈｒ＝時間（単数または複数）；ｍｉｎ＝分（単数または複数）；ｍｏｌ＝モル（単数または複数）；ｍｍｏｌ＝ミリモル（単数または複数）；Ｍ＝モル濃度；μＭ＝マイクロモル濃度；ｇ＝グラム（単数または複数）；μｇ＝マイクログラム（単数または複数）；ｒｔまたはＲＴ＝室温；Ｌ＝リットル（単数または複数）；ｍＬ＝ミリリットル（単数または複数）；ｗｔ＝重量；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ＝トリエチルアミン；ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔまたはＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ＝塩化メチレン；ＣＨＣｌ３＝クロロホルム；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＣｌ４＝四塩化炭素；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル；ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＮａＮ３＝アジ化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＫＯＨ＝水酸化カリウム；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＳｉＯ２＝シリカ；Ｐｄ−Ｃ＝炭素担持パラジウム；ＨＣｌ＝塩化水素または塩酸；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；Ｈ２＝水素ガス；ＫＦ＝フッ化カリウム；ＥＤＣ−ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；Ａｒ＝アルゴン；Ｎ２＝窒素；ＲＴ＝保持時間。
【０３１６】
構造物１〜３７の化学名を、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して自動的に生成した。
構造物１ｂ（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アジド−１４−（５−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンアミド）−１７−（４−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１９−酸）の合成。
【化１５４】
2021501754.tif 000167
【０３１７】
化合物１（メチル（Ｓ）−（−）−１−トリチルアジリジン−２−カルボキシラート（４．２０４ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリイソプロピルシラン（３．８７７ｇ、５．０２ｍＬ、２４．４８ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで、ＴＦＡ（８．５当量）を滴下して添加した。溶液を、０℃で１時間静置した。反応物を、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（８：２））によってモニタリグした。溶液を乾燥させて白色沈殿と淡黄色油状物の混合物を得た。ヘキサン（４０ｍＬ）を添加し、全ての白色沈殿が溶解するまでヒートガンで穏やかに加熱した。ヘキサンを添加すると二層（透明な上層および油層）になった。ヘキサン層を流し出し、油層を残した。ヘキサンの添加を繰り返し、再度流し出した。油状物を乾燥させた。アジリジン（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、合計６０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１）に溶解した。Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（５．３１２ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＨＣＯ３（２．６４６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、３当量、ｐＨ＝８．５に保持するため）を室温で混合物に添加し、一晩反応させた。反応物を、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル８：２）によってモニタリグした。混合物を、全てのＴＨＦが除去されるまで濃縮し、次いで、酢酸エチル（３５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物をｐＨ３〜４の水（２×４０ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、１０％−２０％酢酸エチルを含むヘキサンのシリカカラムで精製した。
【化１５５】
2021501754.tif 000168
【０３１８】
化合物２（Ｆｍｏｃ−アジリジン）（１．４６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＨＯ−ＰＥＧ４−Ｎ３（１．９８３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭに溶解した。混合物を０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１２滴）を滴下して添加した。混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によってモニタリグした。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカカラム（４０％−６０％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製した。
【化１５６】
2021501754.tif 000169
【０３１９】
化合物３を、２０％トリエチルアミンを含むＤＭＦ溶液に溶解した。反応物をＴＬＣによってモニタリグした。生成物を濃縮した。
【化１５７】
2021501754.tif 000170
【０３２０】
化合物５（ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピリジン−２−イル）カルバマート）（０．５０１ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＮａＨ（０．１１６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２５当量、６０％鉱油分散液）を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、エチル５−ブロモバレラート（０．７９８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、０．６０４ｍＬ）を添加した。３時間後に反応物をエタノール（１８ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカカラム（勾配０−５％のメタノールを含むＤＣＭ）で精製した。
【化１５８】
2021501754.tif 000171
【０３２１】
化合物７（０．８０ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトン：０．１Ｍ  ＮａＯＨ（１：１）に溶解し、反応物をＴＬＣ（５％酢酸エチルを含むヘキサン）によってモニタリグした。有機物を濃縮し、混合物を０．３Ｍクエン酸（４０ｍＬ）でｐＨ３〜４に酸性化した。生成物を、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機物をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。
【化１５９】
2021501754.tif 000172
【０３２２】
化合物４を、（０．３４０ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＴＢＴＵ（０．５３１ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、化合物８を添加した（０．２９５ｇ、０．９１９７ｍｍｏｌ）。反応物を、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によってモニタリグした。反応は２時間で完了した。生成物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ３〜４のＨ２Ｏ（２×１２ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成物を、Ｈ２Ｏ（２×１２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（１２ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカカラム（ヘキサン２０％を含む酢酸エチルから１００％酢酸エチル）で精製した。
【化１６０】
2021501754.tif 000173
【０３２３】
化合物９（０．３３０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＭｅＯＨ：ジオキサン［１：１］および１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によってモニタリグした。有機物を濃縮して除去し、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４に酸性化する。生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をプールし、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。
【化１６１】
2021501754.tif 000174
【０３２４】
化合物１１（（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロピオン酸）（２．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ヨードメタン（１．６５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、０．７２ｍＬ）を添加した。反応物を、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（７：３））によってモニタリグした。完了の際、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を添加した。生成物をＭＴＢＥ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（４×４０ｍＬ）で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０３２５】
化合物１２の乾燥生成物（１．０ｇ、２．７９１５ｍｍｏｌ）に、化合物１３（１−ナフタレンボロン酸（０．９６０ｇ、５．５８３ｍｍｏｌ、２当量））を添加した。この混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８１７ｇ、０．１１１７ｍｍｏｌ、０．４当量）を、Ｎａ２ＣＯ３（０．８８８ｇ、８．３７５ｍｍｏｌ、３当量）と共に添加した。次に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（７：３））によってモニタリグした。生成物を、シリカクロマトグラフィ（勾配０％から５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。
【０３２６】
化合物１４（０．２００ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を添加した。反応物を、ＴＬＣ、（ＤＣＭ：メタノール（９：１））によってモニタリグした。完了の際、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。
【化１６２】
2021501754.tif 000175
【０３２７】
化合物１０（０．３２２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＴＢＴＵ（０．２３６ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、化合物１５を添加した（０．１４９６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）。反応物を、室温で２時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリグした。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（９０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ３〜４のＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、５％ＭｅＯＨへの勾配のＤＣＭを使用したシリカクロマトグラフィによって精製した。
【化１６３】
2021501754.tif 000176
【０３２８】
化合物１６（０．２５０ｇ、０．２８２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ジオキサン［１：１］（４ｍＬ）および１Ｍ  ＬｉＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。有機物を濃縮して除去し、残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４に酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をプールし、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物（０．２００ｇ、０．２２９９ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  ＤＣＭ：ＴＦＡ［２５：７５］に溶解し、室温で２時間撹拌した。この混合物に、トルエン（４ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、次いで、アセトニトリル（２×４ｍＬ）と同時蒸発させた。生成物を、ＨＰＬＣ（３０分間にわたって勾配３５％ＡＣＮから５０％、０．１％ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。＝＞Ｃ４１Ｈ５１Ｎ７Ｏ８についての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６９．９０、実測値：７７０．４５；
【化１６４】
2021501754.tif 000177
構造物２ｂ（（１４Ｓ，１７Ｓ）−１−アジド−１４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）−１７−（４−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１９−酸）の合成。
【化１６５】
2021501754.tif 000178
【０３２９】
化合物５（ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピリジン−２−イル）カルバマート）（０．５０１ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＮａＨ（０．１１６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２５当量、６０％油分散物）を添加した。混合物を１０分間撹拌後、化合物２０（エチル４−ブロモブチラート（０．７４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、０．５４７ｍＬ））（Ｓｉｇｍａ１６７１１８）を添加した。３時間後に反応物をエタノール（１８ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。濃縮物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカカラム（勾配０−５％のメタノールを含むＤＣＭ）で精製した。
【化１６６】
2021501754.tif 000179
【０３３０】
化合物２１（０．８０ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトン：０．１Ｍ  ＮａＯＨ［１：１］に溶解した。反応物を、ＴＬＣ（５％酢酸エチルを含むヘキサン）によってモニタリグした。有機物を濃縮して除去し、残渣を、０．３Ｍクエン酸（４０ｍＬ）でｐＨ３〜４に酸性化した。生成物を、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機物をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。
【化１６７】
2021501754.tif 000180
【０３３１】
化合物２２（０．３４０ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＴＢＴＵ（０．５３１ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、化合物１０（０．２９５ｇ、０．９１９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によってモニタリグした。反応は２時間で完了した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ３〜４のＨ２Ｏ（２×１２ｍＬ）で洗浄した。混合物を、次いで、Ｈ２Ｏ（２×１２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（１２ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカカラム（ヘキサン２０％を含む酢酸エチルから１００％酢酸エチル）で精製した。
【化１６８】
2021501754.tif 000181
【０３３２】
化合物２３（０．３３０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＭｅＯＨ：ジオキサン［１：１］および１Ｍ  ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によってモニタリグした。有機物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４に酸性化した。生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。
【化１６９】
2021501754.tif 000182
【０３３３】
化合物２４（０．３２２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＴＢＴＵ（０．２３６ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、化合物１５を添加した（０．１４９６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリグした。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（９０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ３〜４のＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濃縮物を、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカカラム（５％ＭｅＯＨへの勾配のＤＣＭ）で精製した。
【化１７０】
2021501754.tif 000183
【０３３４】
化合物２５（０．２５０ｇ、０．２８２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ジオキサン［１：１］（４ｍＬ）および１Ｍ  ＬｉＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニタリグした。有機物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４に酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をプールし、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣（０．２００ｇ、０．２２９９ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  ＤＣＭ／ＴＦＡ（２５／７５）に溶解し、ＬＣ−ＭＳによってモニタリグしながら室温で２時間撹拌した。トルエン（４ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。次いで、アセトニトリル（２×４ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。生成物を、ＨＰＬＣ（３０分間にわたって勾配３５％ＡＣＮから５０％、０．１％ＴＦＡ緩衝液）で精製した。Ｃ４０Ｈ４９Ｎ７Ｏ８についての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５５．８７、実測値：７５６．３２；
【化１７１】
2021501754.tif 000184
構造物５ｂ、５．１ｂ、および５．２ｂの合成。
構造物５ｂ（３−（４−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−３−（２−（５−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）
【化１７２】
2021501754.tif 000185
【０３３５】
化合物５（０．９８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１当量）を含む乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（０．２２６ｇ、５．６４７ｍｍｏｌ、１．２当量、６０％油分散液）を０℃のＮ２雰囲気下で分割して添加した。反応混合物を０℃で３０分間保持後、化合物６（１．１８ｍＬ、５．６４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を同一の温度で添加した。０℃で３０分間さらに撹拌後、混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．２０、実測値３３７．３９。
【化１７３】
2021501754.tif 000186
【０３３６】
化合物７（１．３４７ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５０５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、５当量）を０℃にて分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ４．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．１７、実測値３０９．３９。
【化１７４】
2021501754.tif 000187
【０３３７】
化合物８（１．１６３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４５（５６８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＴＢＴＵ（１．４５３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．９７ｍＬ、１１．３１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）によってクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８０．２１、実測値３８０．５１。
【化１７５】
2021501754.tif 000188
【０３３８】
化合物４７（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびマロン酸（１．０９ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、２当量）を含むエタノール（１０ｍＬ）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．８０７ｍｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を、一晩還流撹拌した。固体を濾過し、冷エタノールで洗浄した。生成物を、さらに精製せずにさらなる工程のために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５０．００、実測値２５０．１６。
【化１７６】
2021501754.tif 000189
【０３３９】
化合物４６（１．４１２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４６９ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で３時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ４．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．２０、実測値３６６．４６。
【化１７７】
2021501754.tif 000190
【０３４０】
化合物４９（０．５３１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）を含む無水メタノール（１０ｍＬ）の懸濁液に、塩化チオニル（３０８ｕＬ、４．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を氷浴上で添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６４．０１、実測値２６４．２０。
【化１７８】
2021501754.tif 000191
【０３４１】
化合物５０（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１当量）、化合物５１（１４８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＴＢＴＵ（１５８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、２−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。
【化１７９】
2021501754.tif 000192
【０３４２】
化合物５２（８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ３−ＯＴｓ（８６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、２−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６８．２８、実測値７６９。
【化１８０】
2021501754.tif 000193
【０３４３】
化合物５３（５８ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．７５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５４．２１、実測値６５５。
構造物５．１ｂ（３−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−３−（２−（５−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）
【化１８１】
2021501754.tif 000194
【０３４４】
化合物５２（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（２０５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、３当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８５６．３３、実測値８５７．０７。
【化１８２】
2021501754.tif 000195
【０３４５】
化合物５５（１１９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４２．２７、実測値７４３．０２。
構造物５．２ｂ（３−（４−（（８−アジドオクチル）オキシ）−３，５−ジクロロフェニル）−３−（２−（５−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ペンタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）
【化１８３】
2021501754.tif 000196
【０３４６】
化合物５２（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）および１，８−ジブロモオクタン（８０ｕＬ、０．４３６ｍｍｏｌ、３当量）を含むアセトン（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を、５５℃で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８０１．２３、実測値８０１．９８。
【化１８４】
2021501754.tif 000197
【０３４７】
化合物５７（９７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応物を水によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６４．３２、実測値７６５．０７。
【化１８５】
2021501754.tif 000198
【０３４８】
化合物５８（７８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５０．２５、実測値６５０．８３。
構造物６ｂ、６．１ｂ、６．２ｂ、６．３ｂ、および６．４ｂの合成。
構造物６ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）
【化１８６】
2021501754.tif 000199
【０３４９】
化合物２２（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４５（５９５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＴＢＴＵ（１．５２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０６ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．２０、実測値３６７。
【化１８７】
2021501754.tif 000200
【０３５０】
化合物６１（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１当量）および化合物６２（２．１３ｍＬ、１７．９３ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。
【化１８８】
2021501754.tif 000201
【０３５１】
化合物６０（１．７７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．６１ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で３時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５２．１８、実測値３５２。
【化１８９】
2021501754.tif 000202
【０３５２】
化合物６３（１．８８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉを含むヘキサン（３．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で滴下して添加した。反応物を、−７８℃でさらに１時間保持した。トリイソプロピルボラート（２．０８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、次いで、混合物中に−７８℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ｐＨ３に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【化１９０】
2021501754.tif 000203
【０３５３】
化合物１２（３００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物６５（３４９ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１３ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（３５５ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で２０分間バブリングし、反応物を室温で一晩保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、１５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１２．２４、実測値５１２．５６。
【化１９１】
2021501754.tif 000204
【０３５４】
化合物６６（８５８ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷浴によって冷却した。ＨＣｌを含むジオキサン（８．４ｍＬ、３３．５４ｍｍｏｌ、２０当量）をフラスコに添加した。反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１２．１８、実測値４１２．４６。
【化１９２】
2021501754.tif 000205
【０３５５】
化合物６４（５００ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、１当量）、化合物６７（６６９ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＴＢＴＵ（５４８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７４４ｍＬ、４．２６８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は９６．２３％であった。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４５．３５、実測値７４６．０８。
【化１９３】
2021501754.tif 000206
【０３５６】
化合物６８（１．０２ｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、５０％Ｈ２Ｏ）を室温で添加した。反応混合物を室温に加温し、反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリグした。反応物を室温で一晩保持した。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６５５．３１、実測値６５５．８７。
【化１９４】
2021501754.tif 000207
【０３５７】
化合物６９（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ３−ＯＴｓ（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を、８０℃で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８１２．３９、実測値８１３．１４。
【化１９５】
2021501754.tif 000208
【０３５８】
化合物７０（７７ｍｇ、０．０９４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９８．３２、実測値６９８．８１。
構造物６．１ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）
【化１９６】
2021501754.tif 000209
【０３５９】
化合物６９（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１２８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を、８０℃で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９００．４０、実測値９０１．４６。
【化１９７】
2021501754.tif 000210
【０３６０】
化合物７２（５９ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８６．３７、実測値７８６．９５。
構造物６．２ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（８−アジドオクチル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）
【化１９８】
2021501754.tif 000211
【０３６１】
化合物６９（１５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１当量）および１，８−ジブロモオクタン（１２７ｕＬ、０．６８７ｍｍｏｌ、３当量）を含むアセトン（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８４５．３４、実測値８４５．９１。
【化１９９】
2021501754.tif 000212
【０３６２】
化合物７４（９７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応物を水によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８０８．４３、実測値８０９．００。
【化２００】
2021501754.tif 000213
【０３６３】
化合物７５（９２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９４．３６、実測値６９４．９４。
構造物６．３ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（２０−アジド−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）
【化２０１】
2021501754.tif 000214
【０３６４】
化合物６９（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ７−ＯＴｓ（１５４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、生成物を２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９８８．５０、実測値９８９．１４。
【化２０２】
2021501754.tif 000215
【０３６５】
化合物２１（１１２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７４．４３、実測値８７５．０８。
構造物６．４ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（３５−アジド−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキサペンタトリアコンチル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）
【化２０３】
2021501754.tif 000216
【０３６６】
化合物６９（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ１２−ＯＴｓ（１８４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１２０８．６３、実測値１２０９．２１。
【化２０４】
2021501754.tif 000217
【０３６７】
化合物８２（１００ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０９４．５６、１０９５．０５。
構造物７ｂ（（Ｒ）−３−（４−（４−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２０５】
2021501754.tif 000218
【０３６８】
化合物８４（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（０．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化メチル（３６２ｕＬ、５．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５８．０６、実測値３５８．３４。
【化２０６】
2021501754.tif 000219
【０３６９】
化合物８５（１．０ｇ、２．７９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷浴によって冷却した。ＨＣｌを含むジオキサン（７．０ｍＬ、２７．９１ｍｍｏｌ、１０当量）をフラスコに添加した。反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５８．０１、実測値２５７．９７。
【化２０７】
2021501754.tif 000220
【０３７０】
化合物６４（７９０ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物８６（７２８ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＴＢＴＵ（８６６ｍｇ、２．６９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含む無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１７５ｍＬ、６．７４４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．１７、実測値５９１．４９。
【化２０８】
2021501754.tif 000221
【０３７１】
化合物８７（２００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物６５（１４１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（５．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１４３ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で２０分間バブリングし、反応物を室温で一晩保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４５．３５、実測値７４６．０８。
【化２０９】
2021501754.tif 000222
【０３７２】
化合物８８（０．２４７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５５．３１、実測値６５５．９６。
【化２１０】
2021501754.tif 000223
【０３７３】
化合物８９（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ３−ＯＴｓ（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８１２．３９、実測値８１３．１４。
【化２１１】
2021501754.tif 000224
【０３７４】
化合物９０（３６ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９８．３２、実測値６９８．９０。
構造物８ｂ（（Ｓ）−３−（４−（７−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２１２】
2021501754.tif 000225
【０３７５】
化合物９２（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）、および化合物６２（１．０６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。
【化２１３】
2021501754.tif 000226
【０３７６】
化合物９４（０．５ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉを含むヘキサン（０．９６ｍＬ、２．３９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で滴下して添加した。反応物を、−７８℃でさらに１時間保持した。トリイソプロピルボラート（０．５５３ｍＬ、２．３９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、次いで、混合物中に−７８℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ｐＨ３に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。固体をヘキサンでトリチュレートし、濾過した。生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値２７７．１１、実測値２７７．３５。
【化２１４】
2021501754.tif 000227
【０３７７】
化合物９６（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物９５（７０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２．７ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（７２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で２０分間バブリングし、反応物を室温で一晩保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。
【化２１５】
2021501754.tif 000228
【０３７８】
化合物９７（０．１１６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５５．３１、実測値６５５．８７。
【化２１６】
2021501754.tif 000229
【０３７９】
化合物９８（８７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ３−ＯＴｓ（８７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８１２．３９、実測値８１３．０５。
【化２１７】
2021501754.tif 000230
【０３８０】
化合物９９（６５ｍｇ、０．０８０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９８．３２、実測値６９８．９９。
構造物９ｂ（（１４Ｓ，１７Ｒ）−１−アジド−１４−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）−１７−（４−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１９−酸）の合成。
【化２１８】
2021501754.tif 000231
【０３８１】
化合物１０２（０．１９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷浴によって冷却した。ＨＣｌを含むジオキサン（２．３５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ、２０当量）をフラスコに添加した。反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．１４、実測値３０６．５１。
【化２１９】
2021501754.tif 000232
【０３８２】
化合物２３（１１０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１０３（７１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＴＢＴＵ（７２．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５６６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７０．４３、実測値８７１．１２。
【化２２０】
2021501754.tif 000233
【０３８３】
化合物１０４（１１０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（９ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５６．３６、実測値７５６．８８。
構造物１０ｂ（（Ｓ）−３−（４−（５−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２２１】
2021501754.tif 000234
【０３８４】
化合物１０６（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）、および化合物６２（１．０６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。
【化２２２】
2021501754.tif 000235
【０３８５】
化合物１０７（１．１８８ｇ、３．７９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉを含むヘキサン（２．２７ｍＬ、５．６８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で滴下して添加した。反応物を、−７８℃でさらに１時間保持した。トリイソプロピルボラート（１．３１ｍＬ、５．６８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、次いで、混合物中に−７８℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ｐＨ３に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。固体をヘキサンでトリチュレートし、濾過した。生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値２７７．１１、実測値２７７．２６。
【化２２３】
2021501754.tif 000236
【０３８６】
化合物９６（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１０８（７０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２．７ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（７２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で２０分間バブリングし、反応物を室温で一晩保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４５．３５、実測値７４５．９９。
【化２２４】
2021501754.tif 000237
【０３８７】
化合物１０９（０．１３５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５５．３１、実測値６５５．８７。
【化２２５】
2021501754.tif 000238
【０３８８】
化合物１１０（５０ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（６４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は６２％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９００．４４、実測値９０１．１９。
【化２２６】
2021501754.tif 000239
【０３８９】
化合物１１１（４３ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８６．３７、実測値７８７．０４。
構造物１１ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）プロパン酸）の合成。
【化２２７】
2021501754.tif 000240
【０３９０】
化合物２２（５００ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１１３（２９５ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＴＢＴＵ（６５４ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８８ｍＬ、５．０９６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は９８．７２％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６．２３、実測値４０６．０７。
【化２２８】
2021501754.tif 000241
【０３９１】
化合物１１４（０．６８ｇ、１．６７６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１２ｇ、５．０３０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９２．２１、実測値３９２．３９。
【化２２９】
2021501754.tif 000242
【０３９２】
化合物１１５（３００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１１６（２３７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＴＢＴＵ（２９５ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．２９９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は８３％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３１．２１、実測値６３１．４６。
【化２３０】
2021501754.tif 000243
【０３９３】
化合物１１８（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物６５（６６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２．５ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（６７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で２０分間バブリングし、反応物を４０℃で１時間保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は９６％であった。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８５．３８、実測値７８５．６９。
【化２３１】
2021501754.tif 000244
【０３９４】
化合物１１９（０．１２０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９５．３４、実測値６９５．６６。
【化２３２】
2021501754.tif 000245
【０３９５】
化合物１２０（８３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は７９％であった。ＬＣ−ＭＳ：計算値９４０．４７、実測値９４１．１６。
【化２３３】
2021501754.tif 000246
【０３９６】
化合物１２１（８９ｍｇ、０．０９４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（６．８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２６．４１、実測値８２７．１０。
構造物１２ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２３４】
2021501754.tif 000247
【０３９７】
化合物１２３（１．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１当量）、および化合物６２（１．３２ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、５−７％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。収率８５％。
【化２３５】
2021501754.tif 000248
【０３９８】
化合物１２４（１．４２５ｇ、６．３２６ｍｍｏｌ、１当量）を含む無水アセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２１６ｇ、６．８３２ｍｍｏｌ、１．０８当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を０℃でさらに３０分間保持し、次いで、室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製した。生成物を４−５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。収率６５％。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０３．９９。実測値３０４．０８。
【化２３６】
2021501754.tif 000249
【０３９９】
化合物１２５（１．３３９ｇ、４．４０２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２３６ｇ、８．８０５ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸カリウム（０．８６４ｇ、８．８０５ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を含む１５ｍＬの無水１，４−ジオキサンの混合物を、１００℃の窒素下で８時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、１５−２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５２．１６、実測値３５２．０６。
【化２３７】
2021501754.tif 000250
【０４００】
化合物９６（２００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１２６（１７８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（５．３ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１４３ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で２０分間バブリングし、反応物を４０℃で１時間保持した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３６．３３、実測値７３６．８９。
【化２３８】
2021501754.tif 000251
【０４０１】
化合物１２７（０．２１９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４６．２８、実測値６４６．７８。
【化２３９】
2021501754.tif 000252
【０４０２】
化合物１２８（７３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（９４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は８０％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８９１．４２、実測値８９２．００。
【化２４０】
2021501754.tif 000253
【０４０３】
化合物１２９（４３ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７７７．３５、実測値７７７．９４。
構造物１３ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２４１】
2021501754.tif 000254
【０４０４】
化合物１（３００ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７１ｍｇ、２．６４２ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸カリウム（３８９ｍｇ、３．９６３ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を含む１０ｍＬの無水１，４−ジオキサンの混合物を、８０℃で窒素にて一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、１０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値２７３．１７、実測値２７３．２９。
【化２４２】
2021501754.tif 000255
【０４０５】
化合物１（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（７０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２．７ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（７２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で２０分間バブリングし、反応物を４０℃で３時間保持した。次いで、反応物を室温に冷却し、一晩静置した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４−５％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５９．３４、実測値６５９．５７。
【化２４３】
2021501754.tif 000256
【０４０６】
化合物１（３０ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（３８ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は７０％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９０４．４７、実測値９０４．８８。
【化２４４】
2021501754.tif 000257
【０４０７】
化合物１（２９ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（２．３ｍｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９０．４１、実測値７９０．６４。
構造物１４ｂ（（Ｓ）−３−（４’−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２４５】
2021501754.tif 000258
【０４０８】
化合物１（１５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（１１８ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（４ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、反応物を４０℃で一晩保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７７９．３２、実測値７７９．６５。
【化２４６】
2021501754.tif 000259
【０４０９】
化合物１（０．１９ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。反応物を排気し、水素を再充填した（このプロセスを３回繰り返した）。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８９．２７、実測値６８９．５４。
【化２４７】
2021501754.tif 000260
【０４１０】
化合物１（８０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（９７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は８２％であった。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９３４．４１、実測値９３５．０４。
【化２４８】
2021501754.tif 000261
【０４１１】
化合物１（９０ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２０．３４、実測値８２０．８９。
構造物１５ｂ（（Ｓ）−３−（３−（５−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２４９】
2021501754.tif 000262
【０４１２】
化合物１（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（０．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化メチル（３６２ｕＬ、５．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、１５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５８．０６、実測値３５８．１８。
【化２５０】
2021501754.tif 000263
【０４１３】
化合物１（８５８ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷浴によって冷却した。ＨＣｌを含むジオキサン（８．４ｍＬ、３３．５４ｍｍｏｌ、２０当量）をフラスコに添加した。反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５８．０１、実測値２５８．０８。
【化２５１】
2021501754.tif 000264
【０４１４】
化合物１（６４０ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（５９０ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＴＢＴＵ（７０２ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９５２ｍＬ、５．４６４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．１７、実測値５９１．４０。
【化２５２】
2021501754.tif 000265
【０４１５】
化合物１（１５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（１０６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（４ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、反応物を４０℃で２時間保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４５．３５、実測値７４５．９９．
【化２５３】
2021501754.tif 000266
【０４１６】
化合物１（０．１８９ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。反応物を排気し、水素を再充填した（このプロセスを３回繰り返した）。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５５．３１、実測値６５５．４２。
【化２５４】
2021501754.tif 000267
【０４１７】
化合物１（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１０２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、１−２％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は９０％である。ＬＣ−ＭＳ：計算値９００．４４、実測値９０１．１０。
【化２５５】
2021501754.tif 000268
【０４１８】
化合物１（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８６．３７、実測値７８６．９５。
構造物１６ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｒ）−１−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）プロパン酸）の合成。
【化２５６】
2021501754.tif 000269
【０４１９】
化合物１（５００ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（２９５ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＴＢＴＵ（６５４ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８８ｍＬ、５．０９６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は９８．４３％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６．２３、実測値４０６．３４。
【化２５７】
2021501754.tif 000270
【０４２０】
化合物１（０．６７８ｇ、１．６７２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１２ｇ、５．０１６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９２．２１、実測値３９２．３９。
【化２５８】
2021501754.tif 000271
【０４２１】
化合物１（１３０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１２５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＴＢＴＵ（１２８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は８６％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９５．３４、実測値６９５．９３。
【化２５９】
2021501754.tif 000272
【０４２２】
化合物１（８０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（９６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、４−５％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は６０％である。
【化２６０】
2021501754.tif 000273
【０４２３】
化合物１（６５ｍｇ、０．０６９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２６．４１、実測値８２７．０１。
構造物１７ｂ（（Ｓ）−３−（４−（７−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２６１】
2021501754.tif 000274
【０４２４】
臭素（１．８７７ｇ、１１．７４５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含む乾燥テトラクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を、１．５時間にわたって化合物１（１．８３７ｇ、１１．１８６ｍｍｏｌ、１当量）を含むテトラクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で滴下して添加。０℃でさらに１時間後、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製した。生成物を、純粋なヘキサンを使用して不純物と共に溶出した。
【化２６２】
2021501754.tif 000275
【０４２５】
化合物１（２．７０ｇ、１１．１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（３．５ｍＬ、３３．３１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値２２６．９２、実測値２２７．０３。
【化２６３】
2021501754.tif 000276
【０４２６】
化合物１（１．８３８ｇ、８．０２３ｍｍｏｌ、１当量）、および化合物２（１．９０６ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２２８ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。
【化２６４】
2021501754.tif 000277
【０４２７】
化合物１（２．２２ｇ、６．９５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉを含むヘキサン（４．１７ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で滴下して添加した。反応物を−７８℃でさらに１時間保持した。トリイソプロピルボラート（２．４０ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、次いで、混合物中に−７８℃で添加した。次いで、反応物を室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ｐＨ３に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４−６％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値２８３．０７、実測値２８３．２０。
【化２６５】
2021501754.tif 000278
【０４２８】
化合物１（４００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（２８８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１０ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（２８７ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、反応物を４０℃で２時間保持した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５１．３１、実測値７５１．８４。
【化２６６】
2021501754.tif 000279
【０４２９】
化合物１（０．５０ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。反応物を排気し、水素を再充填した（このプロセスを３回繰り返した）。反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、５％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６１．２６、実測値６６１．７３。
【化２６７】
2021501754.tif 000280
【０４３０】
化合物１（１３０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１６４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は８２％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９０６．４０、実測値９０６．９５。
【化２６８】
2021501754.tif 000281
【０４３１】
化合物１（１４７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９２．３３、実測値７９２．８９。
構造物１８ｂ（（Ｓ）−３−（４−（６−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２６９】
2021501754.tif 000282
【０４３２】
化合物１（１５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（７１．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（４ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、反応物を４０℃で２時間保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５５．３１、実測値６５５．８７。
【化２７０】
2021501754.tif 000283
【０４３３】
化合物１（１６０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（２０４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は３０％であった。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９００．４４、実測値９０１．０１。
【化２７１】
2021501754.tif 000284
【０４３４】
化合物１（６７ｍｇ、０．０７４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、１０％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８６．３７、実測値７８６．８６。
構造物１９ｂ（（Ｓ）−３−（３−（６−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−２−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２７２】
2021501754.tif 000285
【０４３５】
化合物１（１５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（７１．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（４ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、反応物を４０℃で２時間保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５５．３１、実測値６５５．７８。
【化２７３】
2021501754.tif 000286
【０４３６】
化合物１（１０４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１３２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９００．４４、実測値９０１．０１。
【化２７４】
2021501754.tif 000287
【０４３７】
化合物１（１２５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、１２％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８６．３７、実測値７８６．８６。
構造物２０ｂ（（Ｓ）−３−（３−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２７５】
2021501754.tif 000288
【０４３８】
化合物１（１５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（１０２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（４ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、反応物を４０℃で２時間保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５５．３１、実測値６５５．７８。
【化２７６】
2021501754.tif 000289
【０４３９】
化合物１（１６０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（２０４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９００．４４、実測値９０１．０１。
【化２７７】
2021501754.tif 000290
【０４４０】
化合物１（１２５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、８−１２％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８６．３７、実測値７８６．８６。
構造物２２ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸）の合成。
【化２７８】
2021501754.tif 000291
【０４４１】
化合物１（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（３２７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２９ｍｇ、４４４μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（０．７５ｍＬ）および脱イオン水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−５％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。化合物２の収率：２９４ｍｇ（９１％）。Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：３８０．４６、実測値：３８０．３３。
【化２７９】
2021501754.tif 000292
【０４４２】
化合物２（２９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．５ｍＬ）および脱イオン水（３ｍＬ）の０℃の溶液に、水酸化リチウム（５６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を含む脱イオン水（１ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を室温に加温し、４０分間撹拌した。反応混合物を、６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物３を、さらに精製せずに使用した。化合物３の収率：２６７ｍｇ（９４％）。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：３６６．４３、実測値：３６６．１９。
【化２８０】
2021501754.tif 000293
【０４４３】
化合物３（２６７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（２８８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（２８２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８３ｍｇ、３８２μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（１．５ｍＬ）および脱イオン水（１．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１２ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×１２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（１０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（水）溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−５％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。化合物４の収率：３４２ｍｇ（７０％）．Ｃ３８Ｈ４４Ｎ４Ｏ７についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：６６９．７９、実測値：６６９．７４。
【化２８１】
2021501754.tif 000294
【０４４４】
化合物４（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（１０ｍＬ）および脱イオン水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（７．５ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×７．５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−４％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。化合物５の収率：１４２ｍｇ（６９％）．Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ１１についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：９１５．０６、実測値：９１４．９６。
【化２８２】
2021501754.tif 000295
【０４４５】
化合物５（１４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および脱イオン水（１．５ｍＬ）の０℃の溶液に、水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含む脱イオン水（０．５ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗残渣に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）および水（１００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル：トルエン［１：１］（２×２０ｍＬ）で同時蒸発させた。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−１３％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。構造物２２ｂの収率：１００ｍｇ（８０％）。Ｃ４２Ｈ５３Ｎ７Ｏ９についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：８００．９２、実測値：８００．８１。
構造物２３ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）プロパン酸）の合成。
【化２８３】
2021501754.tif 000296
【０４４６】
化合物１（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１５７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（３２７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２９ｍｇ、４４４μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（０．７５ｍＬ）および脱イオン水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−５％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。化合物２の収率：２９７ｍｇ（８６％）。Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ５についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０８．５１、実測値：４０７．８７。
【化２８４】
2021501754.tif 000297
【０４４７】
化合物２（２９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．５ｍＬ）および脱イオン水（３ｍＬ）の０℃の溶液に、水酸化リチウム（５２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を含む脱イオン水（１ｍＬ）．の溶液を添加した。反応物を室温に加温し、４０分間撹拌した。反応混合物を、６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物３を、収率１００％と仮定してさらに精製せずに使用した。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ５についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：３９４．４９、実測値：３９３．８３。
【化２８５】
2021501754.tif 000298
【０４４８】
化合物３（２８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（２８７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（２８１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８３ｍｇ、３８２μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（２．５ｍＬ）および脱イオン水（２．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１２ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×１２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（１０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（水）溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−５％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。化合物４の収率：３７４ｍｇ（７４％）。Ｃ４０Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：６９７．８４、実測値：６９７．４６。
【化２８６】
2021501754.tif 000299
【０４４９】
化合物４（１５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（１０ｍＬ）および脱イオン水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（７．５ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×７．５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−４％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。化合物５の収率：１３４ｍｇ（６６％）。Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ１１についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：９４３．１２、実測値：９４２．９６。
【化２８７】
2021501754.tif 000300
【０４５０】
化合物５（１３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および脱イオン水（１．５ｍＬ）の０℃の溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む脱イオン水（０．５ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗残渣に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ）および水（９５μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル：トルエン［１：１］（２×２０ｍＬ）で同時蒸発させた。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−１０％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。構造物２３ｂの収率：３６ｍｇ（３０．５％）。Ｃ４４Ｈ５７Ｎ７Ｏ９についての［Ｍ＋Ｈ］計算値：８２８．９７、実測値８２８．９０。
構造物２４ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパン酸）の合成。
【化２８８】
2021501754.tif 000301
【０４５１】
化合物１（２００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１６１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＴＢＴＵ（２６１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５５ｍＬ、２．０３８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５６．２４、実測値４５６．１２。
【化２８９】
2021501754.tif 000302
【０４５２】
化合物１（３００ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（４７ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４２．２３、実測値４４２．０８。
【化２９０】
2021501754.tif 000303
【０４５３】
化合物１（２９０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（２５８ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（２５３ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４３ｍＬ、１．９７０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４５．３５、実測値７４５．６３。
【化２９１】
2021501754.tif 000304
【０４５４】
化合物１（１１３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１２６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９９０．４９、実測値９９０．８７。
【化２９２】
2021501754.tif 000305
【０４５５】
化合物１（１４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、６−１０％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７６．４２、実測値８７６．８８。
構造物２５ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸）の合成。
【化２９３】
2021501754.tif 000306
【０４５６】
化合物１（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（９２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１３１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０１９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８６．２５、実測値４８６．３７。
【化２９４】
2021501754.tif 000307
【０４５７】
化合物１（１６０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７２．２４、実測値４７２．３２。
【化２９５】
2021501754.tif 000308
【０４５８】
化合物１（１６００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１３３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１３０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７７ｍＬ、１．０１８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７７５．３６、実測値７７５．８７。
【化２９６】
2021501754.tif 000309
【０４５９】
化合物１（１４０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１５０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０２０．５０、実測値１０２０．８８。
【化２９７】
2021501754.tif 000310
【０４６０】
化合物１（１７０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、６−１０％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９０６．４３、実測値９０６．９５。
構造物２７ｂ（（Ｓ）−３−（３−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化２９８】
2021501754.tif 000311
【０４６１】
化合物１（３．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（１．８０６ｇ、１３．０７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化メチル（１．０８５ｍＬ、１７．４３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、１５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５８．０６、実測値３５８．１５。
【化２９９】
2021501754.tif 000312
【０４６２】
化合物１（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１６９ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、１，５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８８μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、窒素を３回再充填した。混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３０−４０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８０．２４、実測値４８０．４３。
【化３００】
2021501754.tif 000313
【０４６３】
化合物１（３０ｍｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷浴によって冷却した。ＨＣｌを含むジオキサン（０．３１３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２０当量）をフラスコに添加した。反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８０．１９、実測値３８０．３３。
【化３０１】
2021501754.tif 000314
【０４６４】
化合物１（１０ｍｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（２６ｍｇ、０．０６２８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（２２ｍｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．２６、実測値５３７．４１。
【化３０２】
2021501754.tif 000315
【０４６５】
化合物１（３０ｍｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷浴によって冷却した。ＨＣｌを含むジオキサン（０．３１３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２０当量）をフラスコに添加した。反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３７．２１、実測値４３７．３１。
【化３０３】
2021501754.tif 000316
【０４６６】
化合物１（２０ｍｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（２６ｍｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（２２ｍｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４−５％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１３．３６、実測値７１３．８５。
【化３０４】
2021501754.tif 000317
【０４６７】
化合物１（０．０３３ｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ、１当量）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を水素ガスと共に室温で一晩撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過によって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２３．３１、実測値６２３．５６。
【化３０５】
2021501754.tif 000318
【０４６８】
化合物１（１６ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（２２ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８６８．４５、実測値８６８．９６。
【化３０６】
2021501754.tif 000319
【０４６９】
化合物１（５ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ、６．０当量）を室温で添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５４．３８、実測値７５５。
構造物２９ｂ（（Ｓ）−３−（４−（３−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）アセトアミド）プロパン酸）の合成。
【化３０７】
2021501754.tif 000320
【０４７０】
化合物１（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（６８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（７２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、反応物を４０℃で２時間保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５５．３１、実測値６５６。
【化３０８】
2021501754.tif 000321
【０４７１】
化合物１（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１２７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９００．４４、実測値９０１。
【化３０９】
2021501754.tif 000322
【０４７２】
化合物１（１２５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去した。生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８６．３７、実測値７８７。
構造物３０ｂ（（Ｓ）−Ｎ−（１−アジド−２１−（４−（ナフタレン−１−イル）フェニル）−１９，２３−ジオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−１８，２２−ジアザテトラコサン−２４−イル）−４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）の合成。
【化３１０】
2021501754.tif 000323
【０４７３】
化合物１（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物２（４３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびＫ３ＰＯ４（７２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコをセプタム付きスクリューキャップでシールし、次いで、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計で３回繰り返した）。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）をシリンジで添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、反応物を４０℃で２時間保持した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３９．３１、実測値６４０。
【化３１１】
2021501754.tif 000324
【０４７４】
化合物１（９０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２５．２９、実測値６２５．３６。
【化３１２】
2021501754.tif 000325
【０４７５】
化合物１（８８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（４８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４−６％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９１３．４７、実測値９１３．７０。
【化３１３】
2021501754.tif 000326
【０４７６】
化合物１（９３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。生成物を、１０−１２％メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８１３．４２、実測値８１３．６８。
構造物３１ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸）の合成。
【化３１４】
2021501754.tif 000327
【０４７７】
化合物１（１５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（８７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１９６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４−６％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９６．２１、実測値３９６．１７。
【化３１５】
2021501754.tif 000328
【０４７８】
化合物１（１９６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３５ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８２．１９、実測値３８２．１３。
【化３１６】
2021501754.tif 000329
【０４７９】
化合物１（１８９ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１９５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５９ｍＬ、１．４８６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４−６％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８５．３２、実測値６８５．５８。
【化３１７】
2021501754.tif 000330
【０４８０】
化合物１（７５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（９１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は２９％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９３０．４５、実測値９３０．９０。
【化３１８】
2021501754.tif 000331
【０４８１】
化合物１（３０ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（２．３ｍｇ、０．０９６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。生成物を、１２−１５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８１６．３９、実測値８１６．９２。
構造物３２ｂ（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−２−カルボキシエチル）アミノ）−３−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）−４−オキソブタン酸）の合成。
【化３１９】
2021501754.tif 000332
【０４８２】
化合物１（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１６０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１５５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１１ｍＬ、１．２１３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５１．２３、実測値５５１．４５。
【化３２０】
2021501754.tif 000333
【０４８３】
化合物１（０．１６４ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷浴によって冷却した。ＨＣｌを含むジオキサン（０．７４５ｍＬ、２．９７８ｍｍｏｌ、１０当量）をフラスコに添加した。反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物をさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５１．１８、実測値４５１．３５。
【化３２１】
2021501754.tif 000334
【０４８４】
化合物１（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１６０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１５５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１１ｍＬ、１．２１３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−５％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７２７．３３、実測値７２７．５３。
【化３２２】
2021501754.tif 000335
【０４８５】
化合物１（１５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１７２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は２９％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９４０．４５、実測値９４０．７１。
【化３２３】
2021501754.tif 000336
【０４８６】
化合物１（３０ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（２．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。生成物を、２０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８４４．３８、実測値８４４．５６。
構造物３３ｂ（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−アミノ−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）ヘキサンアミド）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）プロパン酸）の合成。
【化３２４】
2021501754.tif 000337
【０４８７】
化合物１（１５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１６６ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１９６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−５％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．３２、実測値５３７．２３。
【化３２５】
2021501754.tif 000338
【０４８８】
化合物１（２３０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３１ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２３．３１、実測値５２３．５５。
【化３２６】
2021501754.tif 000339
【０４８９】
化合物１（２３０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１７３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、４−６％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２６．４３、実測値８２６．６５。
【化３２７】
2021501754.tif 000340
【０４９０】
化合物１（１５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１１３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は６６％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０７１．５７、実測値１０７１．８９。
【化３２８】
2021501754.tif 000341
【０４９１】
化合物１（１３０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（８．７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。生成物を、２０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８５７．４５、実測値８５７．６４。
構造物３４ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）ペンタンアミド）プロパン酸）の合成。
【化３２９】
2021501754.tif 000342
【０４９２】
化合物１（１５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１０１ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１９６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、３−５％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２２．２６、実測値４２２．３６。
【化３３０】
2021501754.tif 000343
【０４９３】
化合物１（１８６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３１ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０８．２４、実測値４０８．２３。
【化３３１】
2021501754.tif 000344
【０４９４】
化合物１（１６８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（１６２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１５９ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．２３７ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１１．３７、実測値７１１．６９。
【化３３２】
2021501754.tif 000345
【０４９５】
化合物１（１５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（１３２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、３−４％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率は８２％である。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９５６．５１、実測値９５６．６４。
【化３３３】
2021501754.tif 000346
【０４９６】
化合物１（１６０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、生成物を、固定相としてシリカゲルを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。生成物を、８−１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８４２．４４、実測値８４２．６７。
構造物３５ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）プロパン酸）の合成。
【化３３４】
2021501754.tif 000347
【０４９７】
Ｌ−トレオニン−ＯＭｅ  ＨＣｌ（１．０００ｇ、５．８９６ｍｍｏｌ、１．３当量）を含むバイアルに、化合物１（１．３３５ｇ、４．５３５ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルアミノピリジン（０．２７７ｇ、２．２６８ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１３．３ｍＬ）を添加した。この混合物にジイソプロピルアミン（２．０５４ｍＬ、１１．７９２ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１３０ｇ、５．８９６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌後、室温に加温した。反応物は、１６時間後にＨＰＬＣによって反応完了と判断され、これを分液漏斗に移し、６６％飽和ＮＨ４Ｃｌ（４×２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粘稠性油状物（１．７５８８ｇ、９４．７％）を得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１０．２２、実測値４１０．０３
【化３３５】
2021501754.tif 000348
【０４９８】
化合物１をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）に溶解し、この混合物に２．０ＭのＬｉＯＨ（９．１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１．５時間撹拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。次いで、混合物を２０％ＫＨＳＯ４でｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３を固体として得た（１．５０９５ｇ、収率８８．９％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：３９４．２１、実測値３９４．３７。
【化３３６】
2021501754.tif 000349
【化３３７】
2021501754.tif 000350
【０４９９】
バイアルに、化合物１（０．２００ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＴＵ（０．１９５ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．２６４ｍＬ、１．５１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。反応物を２分間撹拌後、２（０．２５３ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、０−２０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た（１５０．８ｍｇ、収率４２．７％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６９９．３３、実測値６９９．５３
【化３３８】
2021501754.tif 000351
【０５００】
化合物１（０．１５１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）を含むバイアルにＣｓ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ）を添加した。Ｎ３−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（０．１３５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、反応物を４０℃で撹拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて合計３×１０ｍＬで水性抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、０−２０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た（１０３ｍｇ、収率５０．４％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：９４４．４７、実測値９４４．５６
【化３３９】
2021501754.tif 000352
【０５０１】
化合物１（０．１０３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）を含むバイアルに、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および２．０Ｍ  ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で撹拌し、次いで、濃縮してＭｅＯＨを除去し、２０％ＫＨＳＯ４でｐＨ＝２に酸性化した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物を得た（０．０８７９ｇ、８６．９％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：９３０．４５、実測値９３０．５６。
【化３４０】
2021501754.tif 000353
【０５０２】
化合物１（０．０８７９ｇ、０．０９４５ｍｍｏｌ、１当量）を含むバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．６４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で撹拌した。完了後（９７％超の生成物）、反応物を濃縮し、トルエン（３ｍＬ）およびその後のアセトニトリル（２×３ｍＬ）と同時蒸発させた。ＴＦＡが残存した生成物を得た（１１５．６ｍｇ）。
構造物３６ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）ペンタンアミド）プロパン酸）の合成。
【化３４１】
2021501754.tif 000354
【０５０３】
Ｌ−イソロイシン−ＯＭｅ  ＨＣｌ（１．０００ｇ、５．５０５ｍｍｏｌ、１．３当量）を含むバイアルに、化合物１（１．２４６ｇ、４．２３４ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルアミノピリジン（０．２５９ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１２．５ｍＬ）を添加した。この混合物にジイソプロピルアミン（２．０５４ｍＬ、１１．７９２ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０５５ｇ、５．５０５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌後、室温に加温した。反応物は、１６時間後にＨＰＬＣによって反応完了と判断され、これを分液漏斗に移し、６６％飽和ＮＨ４Ｃｌ（４×２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粘稠性油状物（１．８６３４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２で湿っている）を得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２２．２６、実測値４２２．００。
【化３４２】
2021501754.tif 000355
【０５０４】
化合物１をＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）に溶解し、この混合物に２．０ｍＬのＬｉＯＨ（８．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１．５時間撹拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。次いで、混合物を２０％ＫＨＳＯ４でｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を粘稠性油状物として得た（１．６１２３ｇ、２工程の収率９３．４％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−の計算値：４０６．２４、実測値４０６．４３。
【化３４３】
2021501754.tif 000356
【化３４４】
2021501754.tif 000357
【０５０５】
バイアルに、化合物１（０．２００ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＴＵ（０．１８９ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（０．２５６ｍＬ、１．４７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。反応物を２分間撹拌後、２（０．２４６ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、０−２０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た（０．３０２４ｍｇ、収率８６．７％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：７１１．３７、実測値７１１．５１。
【化３４５】
2021501754.tif 000358
【０５０６】
化合物１（０．１７０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）を含むバイアルにＣｓ２ＣＯ３（０．１１６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（２．１ｍＬ）を添加した。Ｎ３−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（０．１４９ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、反応物を４０℃で撹拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて合計３×１０ｍＬで水性抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、０−２０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た（０．１６４５ｇ、収率７２．１％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：９５６．５１、実測値９５６．７８。
【化３４６】
2021501754.tif 000359
【０５０７】
化合物１（０．１６４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１当量）を含むバイアルに、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）および２．０Ｍ  ＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣによってモニタリグした。材料を溶解して反応を進めるために、さらなるＬｉＯＨ（３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８当量）、水（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）が必要であった。ＨＰＬＣによって２つの新規のピークの形成が明らかとなり、これらはジアステレオマーであると考えられる。変換率９４％超に到達した際に、反応物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、２０％ＫＨＳＯ４でｐＨ＝２に酸性化した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物を得た（０．１４１７ｇ、８７．４％）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：９４２．４９、実測値９４２．５６。
【化３４７】
2021501754.tif 000360
【０５０８】
化合物１（０．１４１７ｇ、０．１５０４ｍｍｏｌ、１当量）を含むバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で撹拌した。完了後（９７％超の生成物）、反応物を濃縮し、トルエン（３ｍＬ）およびその後のアセトニトリル（２×３ｍＬ）と同時蒸発させた。ＴＦＡが残存した生成物を得た（１５０．３ｍｇ）。出発物質および生成物の両方の反応による２つのピークが存在していた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：８４２．４４、実測値８４２．５６。両方の生成物ピークは質量が同一であることが見出され、これらはジアステレオマーの存在を示す。
構造物３７ｂ（（Ｓ）−３−（４−（４−（（１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）フェニル）−３−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）プロパン酸）の合成。
【化３４８】
2021501754.tif 000361
【０５０９】
化合物１（１５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物２（９４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＴＢＴＵ（１９６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む無水ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６６ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離し、２−３％メタノールを含むＤＣＭで溶出した。収率：２０５ｍｇ（９９％）。
【化３４９】
2021501754.tif 000362
【０５１０】
化合物１（２０７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温に加温した。室温で１時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ）によってｐＨ３．０に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに使用した。収率：１８０ｍｇ（９１％）。
【化３５０】
2021501754.tif 000363
【０５１１】
化合物３（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（１７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、２３９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（１．７５ｍＬ）および脱イオン水（１．７５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×８ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（６ｍＬ）および半飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（６ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−５％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。化合物４の収率：２９５ｍｇ（９２％）。Ｃ４０Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９７．８４、実測値：６９７．８２。
【０５１２】
化合物４（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびアジド−ＰＥＧ５−ＯＴｓ（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（１５ｍＬ）および脱イオン水（７．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−５％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。化合物５の収率：９７ｍｇ（３６％）。Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ１１についての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９４３．１５、実測値：９４２．９６。
【０５１３】
化合物５（９４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）および脱イオン水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（７．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含む脱イオン水（０．５ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、６  Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３に酸性化した。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗残渣に、ＴＦＡ（１．３４ｍＬ）および水（６７μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル：トルエン［１：１］（２×２０ｍＬ）で同時蒸発させた。粗混合物を、固定相としてのシリカゲルを０−１０％メタノール含有ＤＣＭと共に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって分離した。構造物３７ｂの収率：４４ｍｇ（５３％）。Ｃ４４Ｈ５７Ｎ７Ｏ９についての［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２８．９７、実測値：８２８．６３。
実施例２．三座αｖβ６インテグリンリガンドの合成およびαｖβ６インテグリンリガンドのカーゴ分子（ＲＮＡｉ剤）への結合。
【０５１４】
αｖβ６インテグリンリガンドを、１またはそれを超える標的にされた遺伝子の発現の阻害に有用な１またはそれを超えるＲＮＡｉ剤に結合することができる。αｖβ６インテグリンリガンドは、標的にされた細胞および／または組織へのＲＮＡｉ剤の送達を容易にする。上記の実施例１は、本明細書中に開示の一定のαｖβ６インテグリンリガンドの合成を記載していた。以下は、一定のαｖβ６インテグリンリガンド−ＲＮＡｉ剤結合体の一般的な合成手順を記載し、これは、本明細書中に記載の非限定的な実施例に示されている。
【０５１５】
Ａ．ＲＮＡｉ剤の合成。ＲＮＡｉ剤を、当該分野で一般的に知られている方法を使用して合成することができる。本明細書中に記載の実施例に示したＲＮＡｉ剤の合成のために、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖およびアンチセンス鎖を、オリゴヌクレオチド合成で使用される固相でのホスホルアミダイトテクノロジーにしたがって合成した。規模に応じて、ＭｅｒＭａｄｅ９６Ｅ（登録商標）（Ｂｉｏａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）、ＭｅｒＭａｄｅ１２（登録商標）（Ｂｉｏａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）、またはＯＰ  Ｐｉｌｏｔ  １００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用した。制御細孔ガラス（Ｐｒｉｍｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡから入手したＣＰＧ、５００Åまたは６００Å）から作製された固体支持体にて合成した。全てのＲＮＡおよび２’修飾ＲＮＡホスホルアミダイトを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。具体的には、以下の２’−Ｏ−メチルホスホルアミダイトを使用した：（５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ６−（ベンゾイル）−２’−Ｏ−メチル−アデノシン−３’−Ｏ−（２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスホルアミダイト、５’−Ｏ−ジメトキシ−トリチル−Ｎ４−（アセチル）−２’−Ｏ−メチル−シチジン−３’−Ｏ−（２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミノ）ホスホルアミダイト、（５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−Ｎ２−（イソブチリル）−２’−Ｏ−メチル−グアノシン−３’−Ｏ−（２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスホルアミダイト、および５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン−３’−Ｏ−（２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスホルアミダイト。２’−デオキシ−２’−フルオロ−ホスホルアミダイトは、２’−Ｏ−メチルＲＮＡアミダイトと同一の保護基を保有していた。５’−ジメトキシトリチル−２’−Ｏ−メチル−イノシン−３’−Ｏ−（２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスホルアミダイトを、Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｖｉｒｇｉｎｉａ）から購入した。反転脱塩基（３’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシリボース−５’−Ｏ−（２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスホルアミダイトを、ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。以下のＵＮＡホスホルアミダイトを使用した：５’−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ６−（ベンゾイル）−２’，３’−セコ−アデノシン、２’−ベンゾイル−３’−［（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）］−ホスホルアミダイト、５’−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ−アセチル−２’，３’−セコ−シトシン、２’−ベンゾイル−３’−［（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソ−プロピル）］−ホスホルアミダイト、５’−（４，４’−ジメトキシトリチル）−Ｎ−イソブチリル−２’，３’−セコ−グアノシン、２’−ベンゾイル−３’−［（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）］−ホスホルアミダイト、および５’−（４，４’−ジメトキシ−トリチル）−２’，３’−セコ−ウリジン、２’−ベンゾ���ル−３’−［（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソ−プロピル）］−ホスホルアミダイト。ＴＦＡアミノ連結ホスホルアミダイトも購入した（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）。
【０５１６】
いくつかの例では、本明細書中に開示のαｖβ６インテグリンリガンドを、トリアルキン基を含む足場への構成要素の連結によってＲＮＡｉ剤に結合する。いくつかの例では、トリアルキン基を、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に付加することができるトリアルキン含有ホスホルアミダイトを使用して付加する。
本明細書中の一定の実施形態に示したＲＮＡｉ剤に接続して使用する場合、トリアルキン含有ホスホルアミダイトを無水ジクロロメタンまたは無水アセトニトリル（５０ｍＭ）に溶解し、一方で、全ての他のアミダイトを無水アセトニトリル（５０ｍＭ）に溶解し、モレキュラーシーブ（３Å）を添加した。５−ベンジルチオ−１Ｈ−テトラゾール（ＢＴＴ、２５０ｍＭのアセトニトリル溶液）または５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（ＥＴＴ、２５０ｍＭのアセトニトリル溶液）を、アクチベーター溶液として使用した。カップリング時間は、１０分間（ＲＮＡ）、９０秒間（２’Ｏ−Ｍｅ）、および６０秒間（２’Ｆ）であった。ホスホロチオアート連結を導入するために、１００ｍＭの３−フェニル１，２，４−ジチアゾリン−５−オン（ＰＯＳ、ＰｏｌｙＯｒｇ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｏｍｉｎｓｔｅｒ，ＭＡ，ＵＳＡから入手）を含む無水アセトニトリルの溶液を使用した。
【０５１７】
あるいは、αｖβ６インテグリンリガンドを、トリアルキン足場を介してＲＮＡｉ剤に結合する場合、ホスホルアミダイトアプローチを使用する代わりに、合成後にトリアルキン含有化合物を導入することができる（例えば、以下のセクションＥを参照のこと）。本明細書中の一定の実施形態に示したＲＮＡｉ剤に接続して使用する場合、センス鎖の５’末端にトリアルキン基を合成後に付着させるときに、センス鎖の５’末端ヌクレオチドを、トリアルキン含有足場への付着を容易にするために５’末端に第一級アミンを含むヌクレオチドで官能化した。ＴＦＡアミノ連結ホスホルアミダイトを無水アセトニトリル（５０ｍＭ）に溶解し、モレキュラーシーブ（３Å）を添加した。５−ベンジルチオ−１Ｈ−テトラゾール（ＢＴＴ、２５０ｍＭのアセトニトリル溶液）または５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（ＥＴＴ、２５０ｍＭのアセトニトリル溶液）を、アクチベーター溶液として使用した。カップリング時間は、１０分間（ＲＮＡ）、９０秒間（２’Ｏ−Ｍｅ）、および６０秒間（２’Ｆ）であった。ホスホロチオアート連結を導入するために、１００ｍＭの３−フェニル１，２，４−ジチアゾリン−５−オン（ＰＯＳ、ＰｏｌｙＯｒｇ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｏｍｉｎｓｔｅｒ，ＭＡ，ＵＳＡから入手）を含む無水アセトニトリルの溶液を使用した。
【０５１８】
Ｂ．支持体結合オリゴマーの切断および脱保護。固相合成の完了後、乾燥固体支持体を、１：１容量溶液の４０重量％メチルアミン水溶液および２８％〜３１％水酸化アンモニウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）にて３０℃で１．５時間処理した。溶液を蒸発させ、固体残渣を水で再構成した（以下を参照のこと）。
【０５１９】
Ｃ．精製。粗オリゴマーを、ＴＳＫｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＱ−５ＰＷ  １３μｍカラムおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８システムを用いた陰イオン交換ＨＰＬＣによって精製した。緩衝液Ａは、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ９．０）であり、２０％アセトニトリルを含んでおり、緩衝液Ｂは緩衝液Ａと同一であるが１．５Ｍ塩化ナトリウムが添加されていた。２６０ｎｍでのＵＶの軌跡を記録した。適切な画分をプールし、次いで、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  ｆｉｎｅを充填したＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＸＫ  １６／４０カラムを使用したサイズ排除ＨＰＬＣにて、１００ｍＭ  重炭酸アンモニウム（ｐＨ６．７）および２０％アセトニトリルまたは濾水のランニングバッファーを用いて運転した。
【０５２０】
Ｄ．アニーリング。等モルのＲＮＡ溶液（センスおよびアンチセンス）を１×ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、１×、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｅｌｌｇｒｏ）中で組み合わせることによって相補鎖を混合してＲＮＡｉ剤を形成した。いくらかのＲＮＡｉ剤を凍結乾燥させ、−１５〜−２５℃で保存した。二重鎖の濃度を、ＵＶ−Ｖｉｓ分光計にて１×ＰＢＳ中の溶液の吸光度を測定することによって決定した。次いで、２６０ｎｍでの溶液の吸光度に変換係数および希釈計数を掛けて、二重鎖濃度を決定した。変換係数は０．０３７ｍｇ／（ｍＬ・ｃｍ）であったか、あるいは、実験によっては、変換係数を実験で決定した吸光係数から計算した。
【０５２１】
Ｅ．トリアルキン足場の結合。アニーリング前またはアニーリング後のいずれかに、ＲＮＡｉ剤の５’または３’アミン官能化センス鎖を、トリアルキン足場に結合することができる。本明細書中に開示の構築物の形成で使用することができる例示的なトリアルキン足場構造には、以下が含まれる：
【化３５１】
2021501754.tif 000364
【化３５２】
2021501754.tif 000365
【０５２２】
以下に、アニーリングした二重鎖へのトリアルキン足場の結合を記載する：アミン官能化二重鎖を、約５０〜７０ｍｇ／ｍＬで９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏに溶解した。４０当量トリエチルアミンを添加後、３当量トリアルキン−ＰＮＰを添加した。完了した時点で、結合体を１×リン酸緩衝生理食塩水／アセトニトリル（１：１４の比）の溶媒系中で２回沈殿させ、乾燥させた。
【０５２３】
Ｆ．αｖβ６インテグリンリガンドの結合。アニーリング前またはアニーリング後のいずれかに、５’または３’三座アルキン官能化センス鎖を、αｖβ６インテグリンリガンドに結合する。以下の例に、アニーリングした二重鎖へのαｖβ６インテグリンリガンドの結合を記載する：０．５ＭのＴｒｉｓ（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＨＰＴＡ）、０．５Ｍの硫酸銅（ＩＩ）五水和物（Ｃｕ（ＩＩ）ＳＯ４・５  Ｈ２Ｏ）、および２Ｍアスコルビン酸ナトリウム溶液のストック溶液を、脱イオン水で調製した。７５ｍｇ／ｍＬのαｖβ６インテグリンリガンドのＤＭＳＯ溶液を作製した。トリアルキン官能化二重鎖（３ｍｇ、７５μＬ、４０ｍｇ／ｍＬを含む脱イオン水、約１５，０００ｇ／ｍｏｌ）を含む１．５ｍＬ遠心管中に、２５μＬの１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ８．５）緩衝液を添加する。ボルテックス後、３５μＬのＤＭＳＯを添加し、溶液をボルテックスする。αｖβ６インテグリンリガンドを反応物に添加し（６当量／二重鎖、２当量／アルキン、約１５μＬ）、溶液をボルテックスする。ｐＨ試験紙を使用してｐＨをチェックし、約ｐＨ８であることを確認した。個別の１．５ｍＬ遠心管中で、５０μＬの０．５Ｍ  ＴＨＰＴＡを１０ｕＬの０．５Ｍ  Ｃｕ（ＩＩ）ＳＯ４・５Ｈ２Ｏと混合し、ボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。５分後、ＴＨＰＴＡ／Ｃｕ溶液（７．２μＬ、６当量  ５：１  ＴＨＰＴＡ：Ｃｕ）を反応バイアルに添加し、ボルテックスした。その直後に、２Ｍアスコルビン酸塩（５μＬ、５０当量／二重鎖、１６．７／アルキン）を反応バイアルに添加し、ボルテックスした。反応が完了した時点で（典型的には、０．５〜１時間で完了する）、反応物を直ちに未変性陰イオン交換クロマトグラフィによって精製した。
【０５２４】
Ｇ．システインリンカー上のチオール基の官能化。いくつかの例では、システインリンカーを使用して、αｖβ６インテグリンリガンドのＲＮＡｉ剤への結合を容易にすることができる。アニーリング前またはアニーリング後のいずれかに、以下の構造に示すように、５’または３’三座アルキン−Ｃｙｓ（Ｓｔｂｕ）−ＰＥＧ２官能化センス鎖を、マレイミド含有部分で官能化するか、還元して遊離チオールとして遊離させることができる：
【化３５３】
2021501754.tif 000366
【０５２５】
以下に、Ｎ−エチルマレイミドでのトリアルキン−Ｃｙｓ（Ｓｔｂｕ）−ＰＥＧ２−二重鎖の修飾の例を記載する：トリアルキン−Ｃｙｓ（Ｓｔｂｕ）−ＰＥＧ２−二重鎖（３５ｍｇ）を、５００μＬの脱イオン水に溶解した。ＨＥＰＥＳ緩衝液（１Ｍ、ｐＨ８．５、８２μＬ）を反応物に添加し、溶液をボルテックスした。１Ｍジチオトレイトール溶液（ＤＴＴ、１００当量、２３６μＬ）を添加し、溶液をボルテックス振盪機に３時間配置した。変性ＲＰ−ＨＰＬＣによるジスルフィドの還元の確認後、結合体を、１×リン酸緩衝生理食塩水／アセトニトリル（１：１４の比）の溶媒系で３回沈殿させた。沈殿したペレットを０．５ｍＬの０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．５）で再構成し、Ｎ−エチルマレイミド（３ｍｇ、１０当量）をこの溶液に添加し、ボルテックスミキサーに約１５分間おいた。反応完了後、結合体を１×リン酸緩衝生理食塩水／アセトニトリル（１：１４の比）の溶媒系で３回沈殿させ、脱塩し、乾燥させた。
実施例３．αｖβ６インテグリンリガンド結合活性。
【０５２６】
以下の表１で報告するように、構造１および２のαｖβ６インテグリンリガンドについてのＩＣ５０結合データを得た：
【表１】
2021501754.tif 000367
【０５２７】
アジド官能化構造体（すなわち、構造体１ｂおよび２ｂ）を、当該分野で典型的に使用され、かつ公知の条件下でＩＣ５０について試験した。上記の表１に示すように、構造体１および２は、αｖβ６インテグリンへの選択的結合を示した。
実施例４．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ気管内投与。
【０５２８】
センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を、当該分野で公知であり、かつ本明細書中の実施例２に記載のオリゴヌクレオチド合成で共通に使用される一般的手順にしたがって、固相におけるホスホルアミダイトテクノロジーにより合成した。ＲＮＡｉ剤は、アミロライド感受性上皮ナトリウムチャネルのαサブユニット（一般的にα−ＥＮａＣまたはＳＣＮＮ１Ａと呼ばれる）を発現する遺伝子に少なくとも部分的に相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンス鎖を含んでいた。α−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤を、α−ＥＮａＣの伝令ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）転写物の翻訳を配列特異的様式で分解または阻害することができ、それにより、α−ＥＮａＣ遺伝子の発現を阻害することができるようにデザインした。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤（ＡＤ０４８３５）は、修飾されたヌクレオチドおよび１つを超える非ホスホジエステル結合から構成され、以下のヌクレオチド配列を含んでいた：
センス鎖配列（５’→３’）：
（ＮＨ２−Ｃ６）ｓｇｓｃｕｇｕｇｃａＡｆＣｆＣｆａｇａａｃａａａｕａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号１）
アンチセンス鎖配列（５’→３’）
ｃＰｒｐｕｓＡｆｓｕｓＵｆｕＧｆｕＵｆｃＵｆｇＧｆｕＵｆｇＣｆａＣｆａＧｆｓｃ（配列番号２）
ここで、（ｉｎｖＡｂ）は、反転（３’−３’連結）脱塩基デオキシリボヌクレオチドを表し；ｓは、ホスホロチオアート連結を表し；ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ、２’−Ｏ−メチルアデノシン、２’−Ｏ−メチルシチジン、２’−Ｏ−メチルグアノシン、または２’−Ｏ−メチルウリジンを表し；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆは、それぞれ、２’−フルオロアデノシン、２’−フルオロシチジン、２’−フルオログアノシン、または２’−フルオロウリジンを表し；ｃＰｒｐｕは、５’−シクロプロピルホスホナート−２’−Ｏ−メチルウリジンを表し（例えば、表Ａを参照のこと）；（ＮＨ２−Ｃ６）は、必要に応じてターゲティングリガンド結合を容易にするためのＣ６末端アミンを表す（例えば、表Ａを参照のこと）。
【０５２９】
当業者が明確に理解するように、ヌクレオチドモノマーは、オリゴヌクレオチド中に典型的に存在するホスホジエステル結合の代わりに本明細書中に開示の修飾されたヌクレオチド配列に示されるホスホロチオアート連結を含めたことを除き、標準的なホスホジエステル結合によって連結されている。
【０５３０】
研究１日目および２日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、微量噴霧デバイス（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）によって２００マイクロリットルの用量を気管内に投与し、用量には、以下の服薬群を含んでいた：
（１）５％デキストロースを含む水性ビヒクル（Ｄ５Ｗ）；
（２）３．０ｍｇ／ｋｇの、５％デキストロース水溶液（ｄ５ｗ）中に処方されたリガンドを含まないα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤（ＡＤ０４８３５）（「ネイキッドＲＮＡｉ剤」）；または
（３）３．０ｍｇ／ｋｇの、ｄ５ｗ中に処方された構造物１の三座αｖβ６インテグリンリガンドに結合されたα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤（ＡＤ０４８３５）。
【０５３１】
群２および３において同一のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤を使用した。群３については、次いで、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端上に存在する末端アミン（ＮＨ２−Ｃ６）を、３つの末端アルキン基を含む足場に結合した。次いで、アルキン基を、構造物１ｂ上に存在するアジド官能基に結合し、それにより、構造物１の三座αｖβ６インテグリンリガンドが形成された。一般的な合成手順は、上記の実施例２に記載されている。
【０５３２】
群あたり四（４）匹のラットに服薬させた。ラットを５日目に安楽死させ、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣのｍＲＮＡ存在量を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表２】
2021501754.tif 000368
【０５３３】
上の表２に示すように、α−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤に結合した三座形態の構造物１のαｖβ６インテグリンリガンド（すなわち、群３）は、ｉｎ  ｖｉｖｏでいかなるリガンドも用いないネイキッドＲＮＡｉ剤（６４％ノックダウン）（すなわち、群２）およびビヒクル対照と比較してα−ＥＮａＣ  ｍＲＮＡ（およそ８１％ノックダウン）の相対的ノックダウンの増加を示した。
実施例５．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５３４】
以下の実施例では、αｖβ６インテグリンを介した目的の細胞へのカーゴ分子の送達を試験するためのカーゴ分子として種々のＲＮＡｉ剤を使用する。本明細書中で使用した一定のＲＮＡｉ剤は、米国特許出願第６２／６７９，５４９号（その全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０５３５】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表３】
2021501754.tif 000369
【０５３６】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、これは、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。次いで、各αｖβ６インテグリンリガンドを、システイン−ｎ−エチル−マレイミドリンカーを含む三座足場を介してＲＮＡｉ剤に結合した。実施例５のＲＮＡｉ剤−αｖβ６インテグリンリガンド結合体について、ＲＮＡｉ剤および足場／リンカー構造は、群２〜７の各々で一貫していた。したがって、群２〜７では、使用した特異的αｖβ６インテグリンリガンド（各々が三座形態）のみが異なっていた。実施例５のＲＮＡｉ剤−αｖβ６インテグリンリガンド結合体は、以下に表す構造を有していた：
【化３５４】
2021501754.tif 000370
（式中、
【化３５５】
2021501754.tif 000371
はＲＮＡｉ剤を表し、「ａｖｂ６リガンド」は、各リガンド構造を表す）。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤（ＡＤ０４８３５）の構造は、上の実施例４に記載されている。
【０５３７】
各群中の五（５）匹のラットに服薬させた（ｎ＝５）。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表４−１】
2021501754.tif 000372
【表４−２】
2021501754.tif 000373
【０５３８】
上の表４に示すように、各々のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤は、対照と比較してラットにおけるｍＲＮＡ発現が減少した。例えば、群６（ＡＤ０４８３５−三座−構造物６．１）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ６５％の減少（０．３５１）を示した；群２（ＡＤ０４８３５−三座−構造物２）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ４６％の減少（０．５４３）を示した；群４（ＡＤ０４８３５−三座−構造物５．２）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ４８％の減少（０．５２２）を示した。
実施例６．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５３９】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表５−１】
2021501754.tif 000374
【表５−２】
2021501754.tif 000375
【０５４０】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、これは、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤は、修飾されたヌクレオチドおよび１つを超える非ホスホジエステル結合から構成され、以下のヌクレオチド配列を含んでいた：
ＡＤ０５３４７：
センス鎖配列（５’→３’）：
（ＮＨ２−Ｃ６）ｃｓｃｕｇｕｇｃａＡｆＣｆＣｆａｇａａｃａａａｕａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号３）
アンチセンス鎖配列（５’→３’）
ｃＰｒｐｕｓＡｆｓｕｓＵｆｕＧｆｕＵｆｃＵｆｇＧｆｕＵｆｇＣｆａＣｆａＧｆｓｃ（配列番号２）、および
ＡＤ０５４５３：
センス鎖配列（５’→３’）：
（ＮＨ２−Ｃ６）ｃｓｃｕｇｕｇｃａＡｆＣｆＣｆａｇａａｃａａａｕａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号３）
アンチセンス鎖配列（５’→３’）
ｕｓＡｆｓｕｓＵｆｕＧｆｕＵｆｃＵｆｇＧｆｕＵｆｇＣｆａＣｆａＧｆｓｇ（配列番号４）、
ここで、（ｉｎｖＡｂ）は、反転（３’−３’連結）脱塩基デオキシリボヌクレオチドを表し；ｓは、ホスホロチオアート連結を表し；ａ、ｃ、ｇ、およびｕは、それぞれ、２’−Ｏ−メチルアデノシン、２’−Ｏ−メチルシチジン、２’−Ｏ−メチルグアノシン、または２’−Ｏ−メチルウリジンを表し；Ａｆ、Ｃｆ、Ｇｆ、およびＵｆは、それぞれ、２’−フルオロアデノシン、２’−フルオロシチジン、２’−フルオログアノシン、または２’−フルオロウリジンを表し；ｃＰｒｐｕは、５’−シクロプロピルホスホナート−２’−Ｏ−メチルウリジンを表し（例えば、表Ａを参照のこと）；（ＮＨ２−Ｃ６）は、必要に応じてターゲティングリガンド結合を容易にするためのＣ６末端アミンを表す（例えば、表Ａを参照のこと）。
【０５４１】
群２、３、４、５、６について、以下の構造物３００ａに示すように、各αｖβ６インテグリンリガンドを、（グルタル酸の付加を介して）グルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した：
【化３５６】
2021501754.tif 000376
（式中、
【化３５７】
2021501754.tif 000377
はＲＮＡｉ剤を表し、「ａｖｂ６リガンド」は、各リガンド構造を表す）。
【０５４２】
群７および８について、各々のαｖβ６インテグリンリガンドを、構造物３３０ａに示す構造を有する三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した：
【化３５８】
2021501754.tif 000378
（式中、
【化３５９】
2021501754.tif 000379
はＲＮＡｉ剤を表し、「ａｖｂ６リガンド」は、各リガンド構造を表す）。
【０５４３】
群１、３、４、６、および７中の四（４）匹のラットに服薬させた（ｎ＝４）；群５および８中の五（５）匹のラットに服薬させた（ｎ＝５）；群２中の三（３）匹のラットに服薬させた（ｎ＝３）。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表６−１】
2021501754.tif 000380
【表６−２】
2021501754.tif 000381
【０５４４】
上の表６に示すように、各々のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤は、対照と比較してラットにおけるｍＲＮＡ発現が減少した。例えば、群５（ＡＤ０５４５３−三座αｖβ６インテグリンリガンド構造物６．１）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ５１％の減少（０．４９４）を示し、群３（ＡＤ０５４５３−三座αｖβ６インテグリンリガンド構造物２）は対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ３８％の減少（０．６１５）を示した。さらに、群５（αｖβ６インテグリンリガンド構造物６．１を含んでいた）は、群６（αｖβ６インテグリンリガンド構造物７を含んでいた）より改善され、これは、αｖβ６インテグリンリガンドについての構造物７で認められる（ｒ）を超える構造物６．１で認められる（ｓ）のキラリティーの依存性を示していた。
実施例７．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５４５】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表７−１】
2021501754.tif 000382
【表７−２】
2021501754.tif 000383
【０５４６】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、これは、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。群２、３、４、５、６、７、８、９、および１０について、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すように、各々のαｖβ６インテグリンリガンドを、グルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。群１１について、上皮細胞ターゲティグリガンドは、αｖβ６インテグリンに結合することが公知のＲＧＤ模倣ペプチドから構成され、薬物動態（ＰＫ）モジュレーターとしての２０ｋＤａ  ＰＥＧ部分を含んでいた。
【０５４７】
各群中の四（４）匹のラットに服薬させた（ｎ＝４）。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表８】
2021501754.tif 000384
【０５４８】
上の表８に示すように、各々のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤は、対照と比較してラットにおけるｍＲＮＡ発現が減少した。例えば、群３（ＡＤ０５３４７−グルタル酸−三座αｖβ６インテグリンリガンド構造物６．１）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ６４％の減少（０．３５８）を示し、群８（ＡＤ０５４５３−グルタル酸−三座αｖβ６インテグリンリガンド構造物６．１）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ５５％の減少（０．４５４）を示した。さらに、実施例７中のαｖβ６インテグリンリガンド（すなわち、構造物２、構造物６、構造物６．１、構造物８、構造物９、構造物１０、および構造物１１）は全て、群１１の薬物動態学的効果を増強するための比較的嵩高い２０キロダルトンのＰＥＧ部分をさらに含む三座ペプチドベースの上皮細胞ターゲティグリガンドに匹敵するノックダウンレベルを示した。
実施例８．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ気管内投与
【０５４９】
研究１日目および２日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、微量噴霧デバイス（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を介して２００マイクロリットルの用量を気管内に投与し、前述の用量は、以下の服薬群を含んでいた：
【表９】
2021501754.tif 000385
【０５５０】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、これは、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤のヌクレオチド配列は、上の実施例４に記載されている。
【０５５１】
群３および４について、構造物１のαｖβ６インテグリンリガンドを、以下の構造物３３１ａに示すように、システインリンカーを含む三座足場およびリンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した：
【化３６０】
2021501754.tif 000386
（式中、
【化３６１】
2021501754.tif 000387
はＲＮＡｉ剤を表し、「ａｖｂ６リガンド」は、各リガンド構造を表す）。
【０５５２】
群５について、αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３３０ａに示す三座足場およびシステイン−ｎ−エチル−マレイミドリンカーを含むリンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。群７について、αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示す三座足場およびグルタル酸リンカーを含むリンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。群２および６について、ペプチドベースの上皮細胞ターゲティグリガンドは、ＲＧＤ模倣ペプチドから構成され、薬物動態（ＰＫ）モジュレーターとしての２０ｋＤａ  ＰＥＧ部分を含んでいた。
【０５５３】
同一のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤を、群２〜７の各々で使用した。
【０５５４】
各群１、２、３、４、５、および６中の五（５）匹のラットに服薬させ（ｎ＝５）、群７中の四（４）匹のラットに服薬させた（ｎ＝４）。研究８日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表１０】
2021501754.tif 000388
【０５５５】
上の表１０に示すように、各々のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤は、対照と比較してラットにおけるｍＲＮＡ発現が減少した。例えば、群５（ＡＤ０４８３５−Ｃｙｓ−（ｎ−エチル−Ｍａｌ）−三座αｖβ６インテグリンリガンド構造物１を含む）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ６５％の減少（０．３５８）を示し、これは、薬物動態モジュレーターとしての２０ｋＤａのＰＥＧ部分も含むペプチドベースの上皮細胞ターゲティグリガンドを有する群２で達成されたノックダウンレベルに匹敵した。
実施例９．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ気管内投与
【０５５６】
研究１日目および２日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、微量噴霧デバイス（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を介して２００マイクロリットルの用量を気管内に投与し、前述の用量は、以下の服薬群を含んでいた：
【表１１−１】
2021501754.tif 000389
【表１１−２】
2021501754.tif 000390
【０５５７】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、これは、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤のヌクレオチド配列は、上の実施例４に記載されている。群２および３について、それぞれのαｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。群６について、それぞれのαｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例８に示す構造物３３１ａに示すシステインリンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５５８】
同一のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤を、群２〜８の各々で使用した。
群１中の五（５）匹のラットに服薬させ（ｎ＝５）、各群２および３中の四（４）匹のラットに服薬させた（ｎ＝４）。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表１２−１】
2021501754.tif 000391
【表１２−２】
2021501754.tif 000392
【０５５９】
上の表１２に示すように、各々のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤は、対照と比較してラットにおけるｍＲＮＡ発現が減少した。例えば、群３（ＲＮＡｉ剤−グルタル酸−三座αｖβ６インテグリンリガンド構造物２）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ５２％の減少（０．４８３）を示し、群６（ＲＮＡｉ剤−Ｃｙｓ−三座αｖβ６インテグリンリガンド構造物２）は、対照と比較して平均ｒＥＮａＣ  ｍＲＮＡ発現のおよそ７６％の減少（０．２３７）を示した。
実施例１０．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ気管内投与。
【０５６０】
研究１日目および２日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、微量噴霧デバイス（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を介して２００マイクロリットルの用量を気管内に投与し、前述の用量は、以下の服薬群を含んでいた：
【０５６１】
【表１３−１】
2021501754.tif 000393
【表１３−２】
2021501754.tif 000394
【０５６２】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、これは、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤のヌクレオチド配列は、上の実施例４に記載されている。群３、４、５、および６について、それぞれのαｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例８に示す構造物３３１ａに示すシステインリンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。群２について、ターゲティグリガンドは、ＲＧＤ模倣ペプチドから構成され、薬物動態（ＰＫ）モジュレーターとしての２０ｋＤａ  ＰＥＧ部分およびＦＣＦＰペプチドリンカーを含んでいた。
【０５６３】
同一のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤を、群２〜７の各々で使用した。
【０５６４】
各群中の五（５）匹のラットに服薬させた（ｎ＝５）。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表１４】
2021501754.tif 000395
上の表１４に示すように、各々のα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤は、対照と比較してラットにおけるｍＲＮＡ発現が減少した。特に、群５（１．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＤ０４８３５−Ｃｙｓ−三座αｖβ６インテグリンリガンド構造物２）は、薬物動態モジュレーターとしての巨大な２０キロダルトンのＰＥＧ部分を含まないにもかかわらず、群２（１．０ｍｇ／ｋｇ  ＡＤ０４８３５−Ｃｙｓ−ＰＥＧ２０ｋＤａ−ＦＣＦＰ−ＰＥＧ２０−ペプチドベースの上皮細胞ターゲティグリガンド）と比較して、α−ＥＮａＣ発現の阻害レベルが数値的に優れていた（群５＝およそ５６％ノックダウン（０．４３６）；群２＝およそ４７％ノックダウン（０．５３１））。
実施例１１．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５６５】
研究１日目、２日目、および３日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表１５】
2021501754.tif 000396
【０５６６】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、これは、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５６７】
各群１、３、４、５、８、および９中の五（５）匹のラットに服薬させ（ｎ＝５）、群２、６、および７中の六（６）匹のラットに服薬させた（ｎ＝６）。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表１６】
2021501754.tif 000397
【０５６８】
上の表１６に示すように、構造物６．１（三座形態）を有するａｖｂ６インテグリンリガンドに結合した各α−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤は、対照と比較してラットにおいてｍＲＮＡ発現が減少した。さらに、各投薬量レベルにおいて、構造物６．１を有するａｖｂ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤は、ネイキッドで投与したα−ＥＮａＣ  ＲＮＡｉ剤より優れており、これはＲＮＡｉ剤の送達に及ぼすリガンドの効果を示していた（例えば、群２と６；群３と７；群４と８；および群５と９を比較のこと）。
実施例１２．さらなるαｖβ６インテグリンリガンド結合活性。
【０５６９】
以下の表１７で報告するように、本明細書中の一定の実施例で使用した構造物２、６．１、７、および２３のαｖβ６インテグリンリガンドについてのさらなるＩＣ５０結合データを得た：
【表１７】
2021501754.tif 000398
【０５７０】
アジド官能化構造物（すなわち、構造物２ｂおよび６．１ｂ、７ｂ、および２３ｂ）を、当該分野で典型的に用いられており、かつ公知の条件下でＩＣ５０について試験した。上の表１７に示すように、構造物６．１は、αｖβ６インテグリンに対する強力な結合活性を示した（ＩＣ５０＝１．６ｎＭ）。
実施例１３．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５７１】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表１８】
2021501754.tif 000399
【０５７２】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、ＡＤ０５３４７二重鎖を含むＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５３４７のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５７３】
各群中の五（５）匹のラットに服薬させた（ｎ＝５）。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表１９】
2021501754.tif 000400
実施例１４．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５７４】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表２０】
2021501754.tif 000401
【０５７５】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、ＡＤ０５３４７およびＡＤ０５４５３二重鎖を含むＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。この実施例で使用したＲＮＡｉ剤のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５７６】
各群中の四（４）匹のラットに服薬させた（ｎ＝４）。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表２１】
2021501754.tif 000402
実施例１５．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５７７】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表２２】
2021501754.tif 000403
【０５７８】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５７９】
各群１〜９および１２中の四（４）匹のラットに服薬させた（ｎ＝４）。群１０および１１中の三（３）匹のラットに服薬させた（ｎ＝３）。研究７日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表２３】
2021501754.tif 000404
実施例１６．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５８０】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表２４−１】
2021501754.tif 000405
【表２４−２】
2021501754.tif 000406
【０５８１】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５８２】
各群中の四（４）匹のラットに服薬させた。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表２５】
2021501754.tif 000407
実施例１７．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５８３】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表２６−１】
2021501754.tif 000408
【表２６−２】
2021501754.tif 000409
【０５８４】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５８５】
四（４）匹のラットに服薬させた群４を除いて、各群中の五（５）匹のラットに服薬させた。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表２７】
2021501754.tif 000410
実施例１８．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５８６】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表２８−１】
2021501754.tif 000411
【表２８−２】
2021501754.tif 000412
【０５８７】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５８８】
各群中の四（４）匹のラットに服薬させた。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表２９】
2021501754.tif 000413
実施例１９．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５８９】
研究１日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表３０−１】
2021501754.tif 000414
【表３０−２】
2021501754.tif 000415
【０５９０】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５９１】
各群中の四（４）匹のラットに服薬させた。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表３１】
2021501754.tif 000416
実施例２０．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５９２】
研究１日目および２日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表３２】
2021501754.tif 000417
【０５９３】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５９４】
三（３）匹のラットに服薬させた群１を除いて、各群中の四（４）匹のラットに服薬させた。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表３３−１】
2021501754.tif 000418
【表３３−２】
2021501754.tif 000419
実施例２１．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５９５】
研究１日目および２日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表３４】
2021501754.tif 000420
【０５９６】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０５９７】
六（６）匹のラットに服薬させた群２を除いて、各群中の五（５）匹のラットに服薬させた。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表３５−１】
2021501754.tif 000421
【表３５−２】
2021501754.tif 000422
実施例２２．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０５９８】
研究１日目および２日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表３６】
2021501754.tif 000423
【０５９９】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０６００】
各群中の四（４）匹のラットに服薬させた。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表３７】
2021501754.tif 000424
実施例２３．ラットにおけるαｖβ６インテグリンリガンドに結合したα−ＥＮａＣを標的にするＲＮＡｉ剤のｉｎ  ｖｉｖｏ口腔咽頭吸引投与。
【０６０１】
研究１日目および２日目に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、以下の服薬群に従って、ピペットを使用して２００マイクロリットルを口腔咽頭（「ＯＰ」）吸引投与によって服薬させた：
【表３８】
2021501754.tif 000425
【０６０２】
ヒトα−ＥＮａＣ遺伝子を標的にするように指示されたヌクレオチド配列を有するＲＮＡｉ剤を合成し、このＲＮＡｉ剤は、αｖβ６インテグリンリガンドへの結合を容易にするためにセンス鎖の５’末端に官能化アミン反応基（ＮＨ２−Ｃ６）を含んでいた。ＲＮＡｉ剤ＡＤ０５４５３のヌクレオチド配列は、上の実施例６に記載されている。各αｖβ６インテグリンリガンドを、上の実施例６に示す構造物３００ａに示すグルタル酸リンカーを含む三座足場／リンカー構造を介してＲＮＡｉ剤に結合した。
【０６０３】
各群中の四（４）匹のラットに服薬させた。研究９日目にラットを屠殺し、採取および均一化後に両肺から全てのＲＮＡを単離した。α−ＥＮａＣ（ＳＣＮＮ１Ａ）ｍＲＮＡ発現を、プローブベースの定量ＰＣＲによって定量し、ＧＡＰＤＨ発現に対して正規化し、ビヒクル対照群に対する割合として示した（幾何平均、＋／−９５％信頼区間）。
【表３９】
2021501754.tif 000426
他の実施形態
【０６０４】
本発明をその詳細な説明と併せて記載しているが、前述の説明は、例示を意図し、本発明の範囲を制限せず、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されると理解すべきである。他の態様、利点、および修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【国際調査報告】
2021501754.tif 000466
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2021501754.tif 000468