(57)【要約】本発明は化合物（Ｉ）の結晶形及びその製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、及び、プロゲステロン受容体モジュレーターを含む医薬製剤、子宮筋腫及び／又は子宮内膜症を治療するための医薬製剤を製造するための当該結晶形の使用に関する。本発明による化合物（Ｉ）の結晶形は従来の技術に比べて１種以上の特性が改善され、今後の当該薬物の最適化及び開発に重要な価値を有する。  【化１】2021500359.tif 000021【選択図】図１
2021500359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＢＡＹ−１００２６７０の結晶形ＣＳ２。
【請求項２】
１９．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．４°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳ２。
【請求項３】
１１．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、２５．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳ２。
【請求項４】
前記結晶形ＣＳ２は単斜晶系で、Ｃ２空間群であり、結晶軸がａ＝２１．４３２（２）Å、ｂ＝１０．７０７６（１０）Å、ｃ＝２２．４３８（２）Åであり、結晶面間の角度がα＝９０°、β＝９８．３４６（３）°、γ＝９０°であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の結晶形ＣＳ２。
【請求項５】
（１）ＢＡＹ−１００２６７０原料をケトン系溶媒と水との混合溶媒に入れ、撹拌して目的物を得ること、又は
（２）ＢＡＹ−１００２６７０原料をアルコール系溶媒、エステル系溶媒又はケトン系溶媒の系に溶解した後、水雰囲気を含む密閉環境に配置し、気液浸透により目的物を得ること、又は
（３）ＢＡＹ−１００２６７０をケトン系溶媒の系に溶解した後、Ｎ−ヘプタン雰囲気を含む密閉環境に配置し、気液浸透により目的物を得ること、
を特徴とする請求項１に記載のＢＡＹ−１００２６７０結晶形ＣＳ２の製造方法。
【請求項６】
方法（１）において、前記ケトン系溶媒はアセトンであり、
方法（２）において、前記アルコール系溶媒はメタノールであり、前記エステル系溶媒は酢酸エチルであり、前記ケトン系溶媒はブタノンであり、
方法（３）において、前記ケトン系溶媒はメチルイソブチルケトンであることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
１６．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１４．１°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＢＡＹ−１００２６７０の結晶形ＣＳ４。
【請求項８】
１８．９°±０．２°、２１．５°±０．２°、１０．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項７に記載の結晶形ＣＳ４。
【請求項９】
１３．２°±０．２°、２３．５°±０．２°、１７．９°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項７に記載の結晶形ＣＳ４。
【請求項１０】
（１）ＢＡＹ−１００２６７０原料をエーテル系溶媒の系に入れ、４０℃〜６０℃で撹拌して目的物を得ること、又は
（２）ＢＡＹ−１００２６７０原料を２−メチルテトラヒドロフラン溶媒の系に溶解し、揮発させて固体を得、該固体を１５０℃〜２００℃に加熱して結晶形ＣＳ４を得ること、又は
（３）ＢＡＹ−１００２６７０原料を、アルコール系溶媒又はエステル系溶媒の雰囲気を含む密閉環境に配置し、気固浸透により目的物を得ること、
を特徴とする請求項７に記載のＢＡＹ−１００２６７０結晶形ＣＳ４の製造方法。
【請求項１１】
方法（１）において、前記エーテル系溶媒はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、前記撹拌温度は５０℃であり
方法（２）において、前記加熱温度は１６０℃であり、
方法（３）において、前記アルコール系溶媒はエタノールであり、前記エステル系溶媒は酢酸イソプロピルであることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
治療的有効な量の請求項１に記載の結晶形ＣＳ２又は請求項７に記載の結晶形ＣＳ４又はこれらの任意の混合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
プロゲステロン受容体モジュレーターを含む医薬製剤を製造するための請求項１に記載の結晶形ＣＳ２又は請求項７に記載の結晶形ＣＳ４又はこれらの任意の混合物の使用。
【請求項１４】
子宮筋腫及び／又は子宮内膜症を治療するための医薬製剤を製造するための請求項１に記載の結晶形ＣＳ２又は請求項７に記載の結晶形ＣＳ４又はこれらの任意の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品化学分野に関する。具体的には，選択的プロゲステロン受容体モジュレーターの結晶形及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮筋腫は女性の最も一般的な良性腫瘍であり、手術後の再発率は約４０％である。子宮内膜症は、出産年齢の女性によく見られる病気であり、女性中の発生率は年々増加している。現在、効果的な薬物は短期間の投与及び治療にしか使用できず、長期的な使用は全身的な副作用を引き起こす。選択的プロゲステロン受容体モジュレーターは、比較的新しいプロゲステロン受容体リガンドであり、プロゲステロン受容体に結合すると、体内でプロゲステロンに対する部分的アゴニスト活性及びアンタゴニスト活性を示し、受容体及びターゲットへの高い選択的特異性を有することで、子宮筋腫の臨床症状を効果的に緩和し、子宮筋腫の体積を縮小させながら、卵巣エストロゲン分泌に影響を与えず、アンドロゲン活性がないため、長期的に使用しても、男性化、骨粗鬆症、心臓血管疾患の増加などの副作用はない。
【０００３】
バイエル社が開発したＢＡＹ−１００２６７０（Ｖｉｌａｐｒｉｓａｎ）は、低分子の選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。ＢＡＹ−１００２６７０は、子宮筋腫の長期経口治療に使用できる最初の薬物になると期待されている。さらに、ＢＡＹ−１００２６７０は、子宮内膜症を治療するための潜在的な薬物候補にもなりうることが研究により示されている。
【０００４】
ＢＡＹ−１００２６７０の化学名は（１１β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−ケトン（以下「化合物（Ｉ）」という。）であり、その構造式は下記のとおりである。
【０００５】
【化１】
2021500359.tif 000003
【０００６】
結晶形は、結晶格子内の化合物分子の配列によって形成されるさまざまな固体形であり、薬物の結晶多形は、薬物に２以上の異なる結晶形が存在することを意味する。
薬物の結晶形によって、体内の溶出や吸収に影響を与え、さらに薬物の臨床的有効性及び安定性にある程度の影響を及ぼす可能性がある。特に、一部の難溶性経口固形または半固形薬物では、結晶形による影響がより大きい。そのため、固体経口製剤の開発において、結晶形に関する研究は、臨床治療に有意義で安定かつ制御可能な結晶形の選択に寄与する。薬物の結晶形は、薬物の研究、試験、管理の重要な内容であり、薬物の品質制御の重要な内容でもある。
【０００７】
先行文献ＣＮ１０２４８２３１７ＡにはＢＡＹ−１００２６７０の製造方法が開示されている。本発明者らはＣＮ１０２４８２３１７Ａに開示された化合物（Ｉ）の製造方法により、アモルファス形態のＢＡＹ−１００２６７０を得た。アモルファス物質内の分子はランダムに配列されているため、熱力学的不安定な状態にある。本発明者らは研究により、ＢＡＹ−１００２６７０のアモルファスが２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度及び６０℃／７５％相対湿度の条件下では不安定であることを確認した。また、アモルファスの製造は通常、高速の動的な固体析出の過程である。研究により、アモルファスは規格を大幅に超える残留溶媒があり、その粒子特性はプロセスで制御することが困難であるため、薬物の実用化に難しい点があることが分かった。したがって、医薬開発のためにＢＡＹ−１００２６７０の結晶形態を見つける必要がある。今まで、ＢＡＹ−１００２６７０の結晶形に関する報告はない。
【０００８】
従来技術の欠点を解決すべく、本発明者らは、優れた特性を有するＢＡＹ−１００２６７０の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４を意外にも見出した。これらの結晶形は安定性、融点、溶解性、インビトロ及びインビボでの溶出、吸湿性、生物学的利用能、付着性、圧縮性、流動性及び加工性、精製効果、製剤性などのうちの少なくとも１つに利点があり、特に物理・化学的安定性が良好で、分解しにくく、粒子径が小さく、粒度分布が均一で、吸湿性が低く、かつ溶媒残留が少ないので、ＢＡＹ−１００２６７０を含む医薬の開発により良い新たな選択肢を提供し、非常に重要な価値を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主な目的は、ＢＡＹ−１００２６７０の結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的に基づき、本発明はＢＡＹ−１００２６７０の結晶形ＣＳ２（以下、「結晶形ＣＳ２」という。）を提供する。
【００１１】
一形態において、前記結晶形ＣＳ２は、４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、１９．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．４°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、１９．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．４°±０．２°の回折角２θ値のうちの３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１３】
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、１１．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、２５．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、１１．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、２５．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１４】
別の形態において、前記結晶形ＣＳ２は、４．０°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．４°±０．２°、２１．４°±０．２°、１１．８°±０．２°、１５．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．５°±０．２°の回折角２θ値のうちの任意の３箇所、又は４箇所、又は５箇所、又は６箇所、又は７箇所、又は８箇所、又は９箇所、又は１０箇所、又は１１箇所、又は１２箇所、又は１３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１５】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２の粉末Ｘ線回折スペクトルは図１のとおりである。
【００１６】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２の単結晶の格子係数は実質的に下記の表に示すとおりである。
2021500359.tif 000004
【００１７】
本発明の目的に基づき、本発明は、
（１）ＢＡＹ−１００２６７０原料をケトン系溶媒と水との混合溶媒に入れ、撹拌して目的物を得ること、又は
（２）ＢＡＹ−１００２６７０原料をアルコール系溶媒、エステル系溶媒又はケトン系溶媒の系に溶解した後、水雰囲気を含む密閉環境に配置し、気液浸透により目的物を得ること、又は
（３）ＢＡＹ−１００２６７０をケトン系溶媒の系に溶解した後、Ｎ−ヘプタン雰囲気を含む密閉環境に配置し、気液浸透により目的物を得ること、
を特徴とする結晶形ＣＳ２の製造方法を提供する。
【００１８】
さらに、方法（１）において、前記ケトン系溶媒はアセトンであることが好ましい。
【００１９】
さらに、方法（２）において、前記アルコール系溶媒はメタノールであることが好ましく、前記エステル系溶媒は酢酸エチルであることが好ましく、前記ケトン系溶媒はブタノンであることが好ましい。
【００２０】
さらに、方法（３）において、前記ケトン系溶媒はメチルイソブチルケトンであることが好ましい。
【００２１】
本発明の目的に基づき、本発明はＢＡＹ−１００２６７０の結晶形ＣＳ４（以下、「結晶形ＣＳ４」という。）を提供する。
【００２２】
一形態において、前記結晶形ＣＳ４は、１６．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１４．１°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２３】
さらに、前記結晶形ＣＳ４は、１８．９°±０．２°、２１．５°±０．２°、１０．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ４は、１８．９°±０．２°、２１．５°±０．２°、１０．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２４】
別の形態において、前記結晶形ＣＳ４は、１６．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１４．１°±０．２°、１８．９°±０．２°、２１．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、２３．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．６°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．２°±０．２°、２０．６°±０．２°の回折角２θ値のうちの任意の３箇所、又は４箇所、又は５箇所、又は６箇所、又は７箇所、又は８箇所、又は９箇所、又は１０箇所、又は１１箇所、又は１２箇所、又は１３箇所に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２５】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ４の粉末Ｘ線回折スペクトルは図５のとおりである。
【００２６】
本発明の目的に基づき、本発明は、
（１）ＢＡＹ−１００２６７０原料をエーテル系溶媒の系に入れ、４０℃〜６０℃で撹拌して目的物を得ること、又は
（２）ＢＡＹ−１００２６７０原料を２−メチルテトラヒドロフラン溶媒の系に溶解し、揮発させて固体を得、該固体を加熱して結晶形ＣＳ４を得ること、又は
（３）ＢＡＹ−１００２６７０原料を、アルコール系溶媒又はエステル系溶媒の雰囲気を含む密閉環境に配置し、気固浸透により目的物を得ること、
を特徴とする結晶形ＣＳ４の製造方法を提供する。
【００２７】
さらに、方法（１）において、前記エーテル系溶媒はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであることが好ましく、前記攪拌温度は５０℃であることが好ましい。
【００２８】
さらに、方法（２）において、前記加熱温度は１５０℃〜２００℃であり、１６０℃であることが好ましい。
【００２９】
さらに、方法（３）において、前記アルコール系溶媒はエタノールであることが好ましく、前記エステル系溶媒は酢酸イソプロピルであることが好ましい。
【００３０】
本発明による結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は以下の有利な効果を有する。
（１）従来の技術に比較して、本発明による結晶形はより低い吸湿性を有する。試験結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ２の吸湿性は従来の固体の１５％未満であり、結晶形ＣＳ４の吸湿性は従来の固体の１０％未満である。結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は、８０％相対湿度での重量増加がそれぞれ０．２３％、０．１２％であるのに対して、従来のアモルファスの重量増加は１．８９％にも達している。
【００３１】
吸湿性は薬物の安定性、加工時の流動性及び均一性等に影響を及ぼし、結果的に医薬製剤の品質に影響を与える。吸湿性は薬物の製造、後処理及び貯蔵にも影響を与える。低吸湿性の結晶形は厳しい貯蔵条件を求めず、材料貯蔵及び品質制御のコストを削減でき、強い経済的価値を有する。
【００３２】
（２）従来の技術に比較して、本発明による結晶形は物理的安定性がより良いものである。本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は、２５℃／６０％相対湿度と４０℃／７５％相対湿度の条件下で少なくとも６ヶ月保存しても結晶形の変化はなく、６０℃／７５％相対湿度条件下で少なくとも２週間保存しても結晶形の変化はない。これに対して、従来の固体は、４０℃／７５％相対湿度の条件下で６ヶ月保存した結果、一部が結晶形ＣＳ２になり、６０℃／７５％相対湿度の条件下で２週間保存した結果、一部が結晶形ＣＳ２になった。
【００３３】
原薬の物理的安定性は薬剤に対して非常に重要である。原薬から薬剤になるまでは、貯蔵、輸送及び製剤化の過程を経るが、これらの過程では、高温・高湿をはじめとする厳しい条件に直面することが多い。例えば、原薬の貯蔵及び輸送時の衝突、製剤の製造における湿式造粒、季節や地域の気候の違い、気象要因による厳しい条件が挙げられる。従来の固体は、高温高湿の条件下で保存した結果、一部が結晶になったのに対して、本発明の結晶形は変化がなかった。
【００３４】
結晶形の変化は、薬物の吸収を変化させ、薬物の毒性や副作用を惹起する可能性がある。結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は良好な物理的安定性を有することにより、原薬及び製剤の品質を一貫して制御し得ることを確保し、結晶形の変化に起因する薬物の毒性の増加を最小限に抑制し、薬物の有効性を確保することができる。
【００３５】
（３）従来の技術に比較して、本発明による結晶形は化学的安定性がより良いものである。本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は、２５℃／６０％相対湿度の条件下で６ヶ月保存した結果、純度がそれぞれ０．０６％、０．１３％だけ低くなり、結晶形の変化がほとんどなかったのに対して、従来のアモルファスは純度が０．８０％も低下した。本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は、４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヶ月保存した結果、純度がそれぞれ０．２７％、０．０２％だけ低くなり、結晶形の変化がほとんどなかったのに対して、従来のアモルファスは純度の低下が１．０８％にもなった。本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は、６０℃／７５％相対湿度の条件下で２週間保存した結果、純度がそれぞれ０．０５％、０．０３％だけ低くなり、結晶形の変化がほとんどなかったのに対して、従来のアモルファスは純度の低下が０．９８％にもなった。
【００３６】
薬物の化学純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。薬物における不純物は、純度に影響を与える要因である。薬物に規格を超える不純物が含まれると、物理化学的定数が変わり、外観性状が劣化し、さらに薬物の安定性に影響を及ぼす可能性がある。不純物が増加すると、薬物の含有量の顕著な低下や活性の低下が生じ、毒性や副作用が大きくなる恐れもある。従来の技術に比較して、本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は、保存後の純度の変化が少なく、分解しにくく、薬物の貯蔵における純度の変化が殆どないことで、薬物の純度低下、薬効の劣化、毒性の増加等の欠点を効果的に解決できる。
【００３７】
（４）本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は溶媒残留がほとんどなく、医薬用に適するのに対して、従来の固体は規格を超える溶媒残留があり、医薬用の原薬として直接利用することができない。多くの有機溶媒は環境や人体に有害であるため、医薬品の使用の安全性を確保し、製品の品質を制御するには、医薬品の原薬における有機溶媒の残留を厳しく規制する必要がある。
【００３８】
さらに、本発明による結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は以下の有利な効果も有する。
本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は均一な粒子径分布を有する。均一な粒子径により、含有量の均一性及びインビトロでの溶出度の均一性の確保に寄与する。さらに、製剤化プロセスの簡素化が可能で、原薬の前処理が不要になり、コスト削減につながるとともに、粉砕によって惹起し得る結晶化度の変化や結晶転移のリスクも低減される。
【００３９】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、治療上及び／又は予防上有効な量の本発明の結晶形ＣＳ２又は結晶形ＣＳ４又はこれらの任意の混合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
さらに、本発明は、プロゲステロン受容体モジュレーターを含む医薬製剤を製造するための結晶形ＣＳ２又は結晶形ＣＳ４又はこれらの任意の混合物の使用を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、子宮筋腫及び／又は子宮内膜症を治療するための医薬製剤を製造するための結晶形ＣＳ２又は結晶形ＣＳ４又はこれらの任意の混合物の使用を提供する。
【００４２】
本発明において、前記「気液浸透」の結晶化方法とは、通常、固体を良溶媒に溶解して清澄溶液とし、溶液を、貧溶媒の雰囲気を含む密閉環境に配置し、気相拡散により固体を析出させて結晶を得る方法をいう。
【００４３】
前記「気固浸透」の結晶化方法とは、通常、固体の原料を、一定の量の溶媒の雰囲気を含む密閉環境に配置し、溶媒を気相拡散により固体の原料と接触させることで結晶を得る方法をいう。
【００４４】
本発明において、「結晶」又は「結晶多形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。実際には、ＸＲＰＤパターン中の回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関係するものであり、本明細書に示すピーク強度は絶対的なものではなく、例示的なものである。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の厚さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なシフトが生じる可能性があり、通常はある程度のシフトを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書の実施例におけるＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。本明細書でいう「ＸＲＰＤパターンが同一である」とは、絶対的同一を意味せず、同じピークの位置が±０．２°異なってもよく、ピーク強度についてある程度の可変性を許容する意味である。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、これらのスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形ＣＳ２又は結晶形ＣＳ４は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【００４６】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＤＳＣパターンである。
【図３】図３は本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＴＧＡパターンである。
【図４】図４は本発明の実施例２で得られた結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は本発明の実施例６で得られた結晶形ＣＳ４のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は本発明の実施例６で得られた結晶形ＣＳ４のＤＳＣパターンである。
【図７】図７は本発明の実施例６で得られた結晶形ＣＳ４のＴＧＡパターンである。
【図８】図８は本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ４のＸＲＰＤパターンである。
【図９】図９は本発明の実施例８で得られた結晶形ＣＳ４のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０は結晶形ＣＳ２の２５℃／６０％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１１】図１１は結晶形ＣＳ４の２５℃／６０％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１２】図１２は従来の固体の２５℃／６０％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１３】図１３は結晶形ＣＳ２の４０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１４】図１４は結晶形ＣＳ４の４０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１５】図１５は従来の固体の４０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１６】図１６は結晶形ＣＳ２の６０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と２週間保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１７】図１７は結晶形ＣＳ４の６０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と２週間保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１８】図１８は従来の固体の６０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と２週間保存後とのＸＲＰＤ比較を示すもの（上図は保存前、下図は保存後）である。
【図１９】図１９は本発明の結晶形ＣＳ２のＰＳＤパターンである。
【図２０】図２０は本発明の結晶形ＣＳ４のＰＳＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【００４９】
本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的水分吸着
ＰＳＤ：粒子径分布
【００５０】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、粉末Ｘ線回折装置Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲにより測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線の光源：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０；Ｋα２（Å）：１．５４４３９
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：３０千ボルト（ｋＶ）
電流：１０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００５１】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ  Ｑ２０００により測定したものである。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：特に断りのない限り１０℃／ｍｉｎ
保護ガス：Ｎ２
【００５２】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡ  Ｑ５００により測定したものである。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
保護ガス：Ｎ２
【００５３】
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着装置により測定したものである。機器制御ソフトウェアはＤＶＳ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｏｆｔｗａｒｅであり、解析ソフトウェアはＤＶＳ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅである。ここで、動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２，２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ−９５％ＲＨ
【００５４】
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。前記「室温」は正確な温度値ではなく、１０〜３０℃の温度範囲を意味する。
【００５５】
本発明において、原料である前記ＢＡＹ−１００２６７０とは、その固体（結晶又はアモルファス）、半固体、ワックス又はオイル形態を指す。好ましくは、原料である前記化合物（Ｉ）が固体粉末形態である。
【００５６】
以下の実施例に使用する原料ＢＡＹ−１００２６７０は、従来の技術、例えばＣＮ１０２４８２３１７Ａに記載の方法により得られるものである。
【実施例】
【００５７】
〔実施例１〜５〕結晶形ＣＳ２の調製
〔実施例１〕
１０２２．４ｍｇの原料ＢＡＹ−１００２６７０を量り取り、体積比４：１の水とアセトンとからなる混合溶媒の系に加え、室温下で２日撹拌し、ろ過して、真空乾燥させることで固体を得た。
【００５８】
分析した結果、実施例１で得られた固体は結晶形ＣＳ２であり、その粉末Ｘ線回折データを図１、表１に示す。
【００５９】
【表１】
2021500359.tif 000005
【００６０】
実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＤＳＣは図２に示すように、６５℃付近まで加熱すると、結晶形ＣＳ２の脱水吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れ、さらに２０６℃付近まで加熱すると、結晶形ＣＳ２の溶融吸熱ピークである第２の吸熱ピークが現れた。
【００６１】
実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＴＧＡは図３に示すように、１００℃付近に加熱した際に、約２．９％の質量損失があった。
【００６２】
〔実施例２〜４〕
下記質量の原料ＢＡＹ−１００２６７０を量り取ってガラス容器に入れ、下記の表２に示す良溶媒を加え、撹拌して溶解させた後、このガラス容器を開放状態で、表２に示す貧溶媒が投入された大きいガラス容器内に配置し、固体が析出するまで密閉して保存した。実施例２〜４で得られた試料をそれぞれ試料２〜４と記す。
【００６３】
分析した結果、試料２〜４の固体はいずれも結晶形ＣＳ２であった。試料２を測定し、その粉末Ｘ線回折データを図４、表３に示す。
【００６４】
【表２】
2021500359.tif 000006
【００６５】
【表３】
2021500359.tif 000007
【００６６】
〔実施例５〕
約９．９ｍｇの原料ＢＡＹ−１００２６７０を量り取ってガラス容器に入れ、０．５ｍＬのメチルイソブチルケトンを加え、撹拌して溶解させた後、このガラス容器を開放状態で、Ｎ−ヘプタンが投入された大きいガラス容器内に配置し、固体が析出するまで保存した。分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ２であった。本実施例で得られたのは結晶形ＣＳ２の単結晶であり、この単結晶回折データ及び構造解析データを表４に示す。単結晶構造から、結晶形ＣＳ２が一水和物であることが分かった。
【００６７】
【表４】
2021500359.tif 000008
【００６８】
〔実施例６〜９〕結晶形ＣＳ４の調製
〔実施例６〕
１０２．８ｍｇの原料ＢＡＹ−１００２６７０を量り取り、４．０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒を加え、５０℃で１８時間撹拌して、遠心により固体を収集し、乾燥させて白色の結晶を得た。
【００６９】
分析した結果、得られた白色の結晶は結晶形ＣＳ４であり、そのＸ射線回折データを図５、表５に示す。
【００７０】
実施例６で得られた結晶形ＣＳ４のＤＳＣは図６に示すように、２１７℃付近まで加熱すると、結晶形ＣＳ４の溶融吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れた。
【００７１】
実施例６で得られた結晶形ＣＳ４のＴＧＡは図７に示すように、１７０℃付近に加熱した際に、約１．７％の質量損失があった。
【００７２】
【表５】
2021500359.tif 000009
【００７３】
〔実施例７〕
５３．４ｍｇの原料ＢＡＹ−１００２６７０の固体を量り取り、２．５ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン溶媒系に溶解し、室温下で揮発させて固体を得た。揮発により得られた固体を１０℃／ｍｉｎの速度で１６０℃まで加熱し、１６０℃で１０ｍｉｎ平衡させて固体を得た。分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ４であり、その粉末Ｘ線回折データを図８、表６に示す。
【００７４】
【表６】
2021500359.tif 000010
【００７５】
〔実施例８〜９〕
下記質量の原料ＢＡＹ−１００２６７０を量り取って小さいガラス瓶に入れ、この小さいガラス瓶を開放状態で、下記の表７に示す溶媒が投入された大きいガラス瓶に入れ、密閉して保存した。溶媒が気相拡散により小さいガラス瓶内の原料ＢＡＹ−１００２６７０に接触した。分析した結果、得られた固体はいずれも結晶形ＣＳ４であった。
試料８を測定し、その粉末Ｘ線回折データを図９、表８に示す。
【００７６】
【表７】
2021500359.tif 000011
【００７７】
【表８】
2021500359.tif 000012
【００７８】
〔実施例１０〕結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ４と従来のアモルファスとの吸湿性の比較に関する検討
本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ４及び従来のアモルファスをそれぞれ約１０ｍｇ取って動的水分吸着装置（ＤＶＳ）により吸湿性を試験し、実験結果を表９に示す。
【００７９】
【表９】
2021500359.tif 000013
【００８０】
結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は従来のアモルファスよりも低い吸湿性を有する。
【００８１】
〔実施例１１〕
〔結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ４及び従来のアモルファスの安定性に関する検討〕
＜１．２５℃／６０％相対湿度での物理・化学的安定性に関する検討＞
本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ４及び従来のアモルファスをそれぞれ２５℃／６０％相対湿度で開放状態で保存し、結晶形及び純度の変化を確認した。結果を表１０、表１１に示す。
【００８２】
【表１０】
2021500359.tif 000014
【００８３】
【表１１】
2021500359.tif 000015
【００８４】
本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は、２５℃／６０％相対湿度の条件下で少なくとも６ヶ月保存しても、結晶形の変化はなかった。本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は２５℃／６０％相対湿度の条件下で６ヶ月保存した結果、純度がそれぞれ０．０６％、０．１３％だけ低下し、純度の変化がほとんどなかったのに対して、従来のアモルファスは純度が０．８０％も低下した。
【００８５】
上記結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は物理・化学的安定性が良好で、薬物の貯蔵において純度の変化がほとんどなく、より一層医薬用に適する。一方、従来のアモルファスは貯蔵時に不純物の含有量が増加するため、薬物の含有量の顕著な低下や活性の低下が生じ、毒性や副作用が大きくなる恐れがある。
【００８６】
＜２．加速条件による４０℃／７５％相対湿度での物理・化学的安定性に関する検討＞
本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ４及び従来のアモルファスをそれぞれ４０℃／７５％相対湿度で開放状態で保存し、結晶形及び純度の変化を確認した。結果を表１２、表１３に示す。
【００８７】
【表１２】
2021500359.tif 000016
【００８８】
【表１３】
2021500359.tif 000017
【００８９】
本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は４０℃／７５％相対湿度の条件下で少なくとも６ヶ月保存しても、結晶形の変化はなかった。一方、従来のアモルファスは４０℃／７５％相対湿度の条件下で６ヶ月保存した結果、一部が本発明の結晶形ＣＳ２になった。本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヶ月保存した結果、純度がそれぞれ０．２７％、０．０２％だけ低下し、純度の変化がほとんどなかったのに対して、従来のアモルファスは純度が１．０８％も低下した。上記結果から、従来のアモルファスよりも、本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４が物理・化学的安定性に優れることが分かった。
【００９０】
＜３．加速条件による６０℃／７５％相対湿度での物理・化学的安定性に関する検討＞
本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ４及び従来のアモルファスをそれぞれ６０℃／７５％相対湿度で開放状態で保存し、結晶形及び純度の変化を確認した。結果を表１４、表１５に示す。
【００９１】
【表１４】
2021500359.tif 000018
【００９２】
【表１５】
2021500359.tif 000019
【００９３】
本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は６０℃／７５％相対湿度の条件下で少なくとも２週間保存しても、結晶形の変化はなかった。一方、従来のアモルファスは６０℃／７５％相対湿度の条件下で２週間保存した結果、一部が本発明の結晶形ＣＳ２になった。本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は６０℃／７５％相対湿度の条件下で２週間保存した結果、純度の変化がそれぞれ０．０５％、０．０３％だけで純度の変化がほとんどなかったのに対して、従来のアモルファスは純度が０．９８％も低下した。上記結果から、従来のアモルファスよりも、本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４が物理・化学的安定性に優れることが分かった。
【００９４】
〔実施例１２〕結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ４及び従来のアモルファスの溶媒残留
本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ４及び従来のアモルファス固体の溶媒残留量をそれぞれ測定した。測定結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ２及び結晶形ＣＳ４は溶媒残留がほとんどなかったのに対して、アモルファス固体はジクロロメタンの溶媒残留量が６４１８５ｐｐｍであった。医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の残留溶媒ガイドラインによれば、ジクロロメタンは医薬品のクラス２の溶媒に該当し、溶媒残留量を６００ｐｐｍ以下としなければならない。アモルファス固体は、ジクロロメタンの溶媒残留量がＩＣＨに規定する上限値を超えているため、医薬用原薬としては適格ではない。
【００９５】
〔実施例１３〕粒子径分布に関する検討
本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４を量り取り、それぞれに１０ｍＬのＩｓｏｐａｒ  Ｇ（レシチン０．２％を含む）を加え、均一になるまで被験試料を十分に混合した後、ＳＤＣ注入システムに加え、試料量の表示が適切な位置になると、実験を開始し、粒子径分布の測定を行うことにより、体積基準による平均粒子径、粒子径分布（体積分布）において１０％を占める粒子径、粒子径分布（体積分布）において５０％を占める粒子径、粒子径分布（体積分布）において９０％を占める粒子径及び結晶形の粒度分布パターンを求めた。粒子径分布の結果を表１６に示す。
【００９６】
【表１６】
2021500359.tif 000020
（備考）
ＭＶ：体積基準による平均粒子径。
Ｄ１０：粒子径分布（体積分布）において１０％を占める粒子径。
Ｄ５０：粒子径分布（体積分布）において５０％を占める粒子径、つまりメディアン径。
Ｄ９０：粒子径分布（体積分布）において９０％を占める粒子径。
【００９７】
結晶形ＣＳ２及びＣＳ４の粒子径分布（ＰＳＤ）パターンをそれぞれ図１９、図２０に示す。図に示すように、結晶形ＣＳ２及びＣＳ４は粒子径が単分散正規分布となり、粒子径の分布が均一であるとともに、粒子径が小さい。
【００９８】
本発明の結晶形ＣＳ２及びＣＳ４の均一で小さい粒子径により、結晶形の粉砕処理を低減するなど、製剤化プロセスの後処理工程の簡素化を図ることができ、コストを節約することができる。さらに、結晶形ＣＳ２及びＣＳ４の均一な粒子径分布により、製剤における原薬成分の均一度を改善し、より小さい結晶の粒子径は、薬物の比表面積を増加させ、薬物の溶出速度を高めることで、薬物の吸収に寄与し、さらに生物学的利用能を高める。
【００９９】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明の権利範囲を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
2021500359.tif 000022
【図２】
2021500359.tif 000023
【図３】
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【図４】
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【図５】
2021500359.tif 000026
【図６】
2021500359.tif 000027
【図７】
2021500359.tif 000028
【図８】
2021500359.tif 000029
【図９】
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【図１０】
2021500359.tif 000031
【図１１】
2021500359.tif 000032
【図１２】
2021500359.tif 000033
【図１３】
2021500359.tif 000034
【図１４】
2021500359.tif 000035
【図１５】
2021500359.tif 000036
【図１６】
2021500359.tif 000037
【図１７】
2021500359.tif 000038
【図１８】
2021500359.tif 000039
【図１９】
2021500359.tif 000040
【図２０】
2021500359.tif 000041
【国際調査報告】
2021500359.tif 000042
2021500359.tif 000043
2021500359.tif 000044
2021500359.tif 000045
2021500359.tif 000046
2021500359.tif 000047
2021500359.tif 000048
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