(57)【要約】  近視の進行を制御し且つ/又は減少させるための、局所又は眼科用適用のためのムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物、並びにそれを含有又は送達する眼用装置、並びにそれを使用する方法。【選択図】図２
2021501803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)ムスカリン受容体アンタゴニスト;及び
ii)アデノシン受容体アンタゴニスト
を含む眼科用組成物。
【請求項２】
前記ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピン、アトロピン硫酸塩、ノルアトロピン、アトロピン-N-オキシド、トロピン、トロパ酸、硝酸メチルアトロピン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキサート、オキシブチニン、チオトロピウム、ヒヨスチン、スコポロミン(L-ヒヨスチン)、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、シクロペントラート、ピレンゼピン、ホマトロピン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンザトロピン、メベベリン、プロシクリジン、アクリジニウムブロミド、トリヘキシフェニジル/ベンズヘキソール、トルテロジン、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
前記ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピン又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
前記ムスカリン受容体アンタゴニストが、前記眼科用組成物に対して、およそ0.001重量%から0.05重量%未満の間の範囲の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項５】
前記アデノシン受容体アンタゴニストが、キサンチン誘導体又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１〜４のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項６】
前記アデノシン受容体アンタゴニストが、カフェイン又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１〜５のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項７】
前記アデノシン受容体アンタゴニストが、前記眼科用組成物に対して、およそ0.1〜5.0重量%の間の範囲の量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項８】
前記ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、およそ0.01〜0.04%の範囲の濃度で存在し、アデノシン受容体アンタゴニストがカフェインであり、前記眼科用組成物に対して、およそ0.5〜3.0%の範囲の濃度で存在する、請求項１〜７のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項９】
i)前記眼科用組成物が、眼の明所視瞳孔径を、2mmを超えて増加させず;且つ／又は
ii)該眼科用組成物が、眼の調節幅を、約6.0Dを超えて減少させない、請求項１〜８のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
前記眼科用組成物が局所眼科用組成物である、請求項１〜９のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
前記眼科用組成物が眼用装置内に含まれている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
前記眼用装置が、コンタクトレンズ、眼内挿入物、角膜アンレー、角膜インレー、ナノウエハ、リポソーム、ナノ粒子、涙点プラグ、又はマイクロ流体リザーバーを有するハイドロゲルマトリックスである、請求項１１記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法であって、請求項１１又は１２記載の眼用装置を投与することを含む方法。
【請求項１４】
近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項記載の眼科用組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記眼科用組成物が、点眼製剤、眼用スプレー製剤、又は眼用ゲル製剤の形態で眼に局所投与される、請求項１４記載の治療方法。
【請求項１６】
前記方法が、前記治療される患者の近視の進行を、無治療に対して緩徐化するか又は減少させる、請求項１３〜１５のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項１７】
前記方法が、
i)前記治療される患者の眼の脈絡膜厚さを、無治療に対して増加させ;且つ／又は
ii)前記治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、無治療に対して減少させる、請求項１３〜１６のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項１８】
前記治療される患者が、アトロピン単独療法に対して、重症度が低い有害な副作用を患う、請求項１３〜１７のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項１９】
前記方法が、眼の明所視瞳孔径を、約2mmを超えて増加させない、請求項１３〜１８のいずれか一項記載の治療方法。
【請求項２０】
前記方法が、眼の調節幅を、約6.0Dを超えて減少させない、請求項１３〜１９のいずれか一項記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2017年11月3日に出願された米国仮特許出願第62/581,112号の優先権の利益を主張する。前記関連出願は、引用によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
(技術分野)
これは、近視の進行を制御し且つ/又は減少させるための、局所又は眼科適用のためのムスカリンアンタゴニスト及び非選択的アデノシンアンタゴニストの医薬組成物、及びそれを含有又は送達する眼用装置(ophthalmic devices)、及びそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
近視(近視(near-sightedness)又は近視(short-sightedness)と称されることがある)は、眼の長さと眼の光学との間に不一致があり、その結果眼の網膜の前に像が形成される病態である。この屈折型の異常は、遠方の物体のぼやけた像をもたらすが、接近した又は近い物体は正常に見える。最も頻繁には、不一致の理由は、眼球長さ(眼軸長と称されることがある)が眼の光学より長いことである。長い眼球長さは、一般に、眼の軸方向の(又は長さ方向の)過度の成長の結果である。近視の病態は、通常世界中にみられるものの、均一ではない。例えば、米国及び欧州の近視の有病率は人口の約30〜40%であるが、それは、他の多くの社会、特に東アジアでは蔓延しており、十代及び若い成人の90%超が近視である(Dolgin E.の文献「近視ブーム。近視は蔓延しつつある。その理由を見つけたと考えている科学者もいる(The myopia boom. Short-sightedness is reaching epidemic proportions. Some scientists think they have found a reason why)」(Nature (2015) 519:276-278))。比較してみると、約50〜60年前、東アジアにおける有病率は約10〜30%であった。さらに、同じ期間にわたって、強度近視(-5.00ディオプトリー(D)より悪い近視)の有病率が、多くの東アジア諸国で数パーセントからおよそ20%に増加したことが観察された(Morgan IG, He M.の文献「近視予防の重要なステップ:低投与量のアトロピン(An Important Step Forward in Myopia Prevention: Low-Dose Atropine)」(Ophthalmology (2016) 123:232-3））。不便さ及びぼやけた遠くの像を矯正するのに関与する出費の他に、近視性黄斑症、網膜剥離、緑内障、及び白内障を含むさらなる視力障害を起こす有病率が増加した高齢の個人の近視眼の長期的な健康に及ぼす影響がある(Curtin BJ.の文献「近視:基本科学及び臨床管理(The Myopias: Basic Science and Clinical Management)」(Harper & Row, Philadelphia, PA, 1985))。そのため、眼がより高レベルの近視に進行するのを防ぐ必要がある。長年にわたり、医薬的、光学的、及び環境的介入の使用にわたるいくつかの早期予防的措置及び介入が提案され、近視の進行を緩徐化すると評価された。これらのうち、医薬的介入は一般的に近視の緩徐化により効果的であった。
【０００４】
医薬的介入に関して、近視の進行を緩徐化することが観察された一化合物は、ムスカリンアンタゴニスト(より具体的には、非選択的ムスカリン性アセチルコリン作動性アンタゴニスト(acetylcholinergic antagonist))であるアトロピンであった(Chuaらの文献「小児期の近視の治療のためのアトロピン(Atropine for the treatment of childhood myopia)」(Ophthalmol, 2285-2291, 2006))。最初は、アトロピンは、近視を緩徐化するためにおよそ1%の濃度で使用された。しかし、アトロピンの使用に関する懸念は、近視の緩徐化に有効であると観察された投与濃度が副作用も誘導するということであった。1%及び0.5%の濃度でのアトロピンの使用は、毛様筋麻痺性の開いた瞳孔(enlarged cyclopleged pupils)、羞明(光に対する不快感又は感受性)、まぶしさ、及び近くで読むことも見ることもできないという著しい短期の有害作用を起こし、眼の構造に対する損傷(例えば、光の増加のための水晶体及び網膜)などの長期の有害作用も起こすと考えられた。さらに、アレルギーなどの特定の副作用も報告された。より重大なことには、アトロピン投薬をやめると同時に、近視の逆戻りが起こった。さらに、アトロピンの使用と同時に、遠く及び近くで明瞭に見ることができるように二焦点眼鏡を処方されることを要する個人。高濃度のアトロピンの使用と関連する副作用に関係する懸念のため、より低濃度のアトロピンが試された(Chiaらの文献「小児期の近視の治療のためのアトロピン:0.5%、0.1%、及び0.01%投与量の安全性及び効能(Atropine for the treatment of childhood myopia: safety and efficacy of 0.5%, 0.1% and 0.01% doses)」(Ophthalmology (2012) 119(2), 347-354);Chia A, Lu QS, Tan D.の文献「近視の治療のためのアトロピンの5年間の臨床試験2:アトロピン0.01%点眼剤による近視の制御(Five-year clinical trial on atropine for the treatment of myopia 2: myopia control with atropine 0.01% eyedrops)」(Ophthalmology (2016) 123:391-9))。これらの試験から、低濃度局所アトロピン(0.01重量%)は、1重量%、0.5重量%、及びさらには0.1重量%のより高濃度のアトロピンにより観察された副作用を誘導しないと考えられた。0.01重量%アトロピンでは、より高い投与量の後の休薬の間に逆戻り作用の顕著な減少も観察され、瞳孔径の増加が最小限であり、調節幅(accommodative amplitude)に対する作用が著しくなかったので副作用は少なかった。しかし、より綿密な検討をすると、低投与量アトロピン(0.01重量%)は、有害作用を減少させるのには有効であるが、軸長の伸長を減少させるのには有効でなかった(Yamらの文献「近視進行のための低濃度アトロピン(LAMP)試験:近視制御における0.05重量%、0.025重量%、及び0.01重量%アトロピン点眼剤の無作為化二重盲検プラセボ対照試験(Low Concentration Atropine for Myopia Progression (LAMP) study: A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of 0.05 wt.%, 0.025 wt.% and 0.01 wt.%  Atropine eye drops in myopia control)」(Ophthalmology, 印刷前のオンライン公開, 2018); Chiaらの文献「小児期の近視の治療のためのアトロピン: 0.5 重量%、0.1 重量%、及び0.01重量%投与量の安全性及び効能(近視の治療のためのアトロピン2)(Atropine for the treatment of childhood myopia: safety and efficacy of 0.5 wt.%, 0.1 wt.%, and 0.01 wt.% doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2))」(Ophthalmology. 2012;119(2):347-54))。そのため、著しい有害作用/副作用なしに、眼軸の伸長を減少させる治療上有効な投与量が必要とされている。
【０００５】
近視の進行を緩徐化するのに効能を有することが観察された別の医薬的介入は、化合物7-メチルキサンチン(7-MXと称されることもある;カフェイン及びテオブロミンの代謝物)であり、アデノシン受容体アンタゴニスト(より具体的には非選択的アデノシンアンタゴニスト)である。この化合物は、引用により本明細書に全体として組み込まれる米国特許第6,710,051号に記載されている。若い近視の子供への1年間の経口投与による7-メチルキサンチンの全身用量は、近視の進行を緩徐化し、著しい副作用なしに軸方向の眼の成長を抑制した(Trier K, Munk Ribel-Madsen S, Cui D, Brogger Christensen S.の文献「軸方向の眼の成長及び近視進行の抑制における全身性7-メチルキサンチン:36か月のパイロット試験(Systemic 7-methylxanthine in retarding axial eye growth and myopia progression: a 36-month pilot study)」(J Ocul Biol Dis Infor. (2008) 1:85-93); Nie HH, Huo LJ, Yang X, Gao ZY, Zeng JW, Trier K, Cui DM.の文献「有色ウサギの形態覚遮断近視に対する7-メチルキサンチンの効果(Effects of 7-methylxanthine on form-deprivation myopia in pigmented rabbits)」(Int. J. Ophthalmol. (2012) 5:133-7);Cui D, Trier K, Zeng J, Wu K, Yu M, Hu J, Chen X, Ge J.の文献「モルモットの形態覚遮断近視における強膜に対する7-メチルキサンチンの効果(Effects of 7-methylxanthine on the sclera in form deprivation myopia in guinea pigs)」(Acta Ophthalmol. (2011) 89:328-34);Trier K, Olsen EB, Kobayashi T, Ribel-Madsen SM.の文献「7-メチルキサンチン、テオブロミン、アセタゾラミド、又はL-オルニチンによる治療後のウサギ強膜の生化学的及び微細構造的変化(Biochemical and ultrastructural changes in rabbit sclera after treatment with 7-methylxanthine, theobromine, acetazolamide, or L-ornithine)」(Br. J. Ophthalmol. (1999) 83:1370-5))。7-メチルキサンチンが後部強膜に対する作用によりその効果を発揮すると考えられた。しかし、眼の治療のために最大の効能を達成するのを制限する経口投薬と関連する代謝の問題とは別に、眼の治療のための医薬品の経口使用は、コンプライアンス問題も有する。
【０００６】
注目すべきは、ムスカリン受容体アンタゴニストの作用が低投与量のカフェインにより増大されてハロペリドール誘発性のカタレプシーを阻害することが観察されたが(Moo-Puc RE, Gongora-Alfaro JL, Alvarez-Cervera FJ, Pineda JC, Arankowsky-Sandoval G, Heredia-Lopez F.の文献「カフェインとムスカリンアンタゴニストは相乗的に作用してハロペリドール誘発性のカタレプシーを阻害する(Caffeine and muscarinic antagonists act in synergy to inhibit haloperidol-induced catalepsy)」(Neuropharmacology (2003) 45:493-503））、追加的な眼科療法としてカフェイン(又は関連する薬剤若しくは他のアデノシンアンタゴニスト)を使用することが、近視の進行を緩徐化するのに要されるムスカリン受容体アンタゴニストの投与量を減少させることが可能かどうか、及び／又はムスカリンアンタゴニスト眼科単独療法と関連する有害な副作用を軽減することが可能かどうかは知られていない。カフェインは非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであり、カフェインの全身摂取が遠近調節を増強することが観察された(Oseiらの文献「カフェイン摂取は瞳孔拡張及び遠近調節の増強と関連する(Caffeine intake is associated with pupil dilation and enhanced accommodation)」(Eye, 31(4), 615-619, 2017))。カフェインは、1重量%の濃度でヒトの眼に安全に局所使用されてきた(Chandra P, Gaur A, Varma S.の文献「原発開放隅角緑内障の患者の眼内圧に対するカフェインの作用(Effect of caffeine on the intraocular pressure in patients with primary open angle glaucoma)」(Clin Ophthalmol. (2011) 5:1623-9))。興味深いことに、カフェインの代謝物である7-メチルキサンチン(7-MXと称されることがある)は経口投与により全身に使用されて、動物モデル及びヒトの試験で近視が治療されてきた(Nie HH, Huo LJ, Yang X, Gao ZY, Zeng JW, Trier K, Cui DM.の文献「有色ウサギの形態覚遮断近視に対する7-メチルキサンチンの効果(Effects of 7-methylxanthine on form-deprivation myopia in pigmented rabbits)」(Int. J. Ophthalmol. (2012) 5:133-7); Cui D, Trier K, Zeng J, Wu K, Yu M, Hu J, Chen X, Ge J.の文献「モルモットの形態覚遮断近視における強膜に対する7-メチルキサンチンの効果(Effects of 7-methylxanthine on the sclera in form deprivation myopia in guinea pigs)」(Acta Ophthalmol. (2011) 89:328-34);及びTrier K, Olsen EB, Kobayashi T, Ribel-Madsen SM.の文献「7-メチルキサンチン、テオブロミン、アセタゾラミド、又はL-オルニチンによる治療後のウサギ強膜の生化学的及び微細構造的変化(Biochemical and ultrastructural changes in rabbit sclera after treatment with 7-methylxanthine, theobromine, acetazolamide, or L-ornithine)」(Br J Ophthalmol. (1999) 83:1370-5))。さらに、7-メチルキサンチンは、神経伝達物質放出(GABAを含む)に対する潜在的な効果を有するアデノシンアンタゴニストであると考えられており、著しい副作用なしに近視進行及び軸方向の眼の成長を抑制することが観察された(Trier K, Munk Ribel-Madsen S, Cui D, Brogger Christensen S.の文献「軸方向の眼の成長及び近視進行の抑制における全身性7-メチルキサンチン:36か月のパイロット試験(Systemic 7-methylxanthine in retarding axial eye growth and myopia progression: a 36-month pilot study)」(J Ocul Biol Dis Infor. (2008) 1:85-93))。
【０００７】
したがって、瞳孔径又は遠近調節に関連する有害な副作用を回避又は最小限にもする、近視の進行を効果的に制御し且つ/又は減少させるための医薬組成物、及びそれを含有又は送達する眼用装置、及びそれを使用する方法が必要とされている。
【０００８】
(定義)
用語は、以下で他に定義されない限り、当技術分野で通常使用される通り本明細書において使用される:
【０００９】
用語「近視眼」は、既に近視であるか、近視前症（pre myopic）であるか、又は近視へと進行しつつある屈折状態を有する眼を指すように理解される。
【００１０】
用語「眼用装置」は、眼の上に配置されるか、眼内に留置する物体を指すように理解される。該装置は光学的矯正を与えることができる。眼用装置としては、コンタクトレンズ(複数可)、眼内挿入物(複数可)、角膜アンレー（onlay)(複数可)、角膜インレー(複数可)、ナノウエハ(複数可)、リポソーム(複数可)、ナノ粒子(複数可)、涙点プラグ(複数可)、又はマイクロ流体リザーバー(microfluid reservoir)を有するハイドロゲルマトリックス(複数可)があるがこれらに限定されない。
【００１１】
用語「治療すること」(又は「治療する」若しくは「治療」)は、特記されない限り、疾患(例えば近視)と関連する症状、疾患の進行(例えば、近視、患者の眼の近視の進行など)、及び／又は疾患(例えば近視)の予防、制御、緩徐化、減少、抑制、及び／又は緩和を包含する一般的に受け入れられている意味を含む。治療は、(例えば、本明細書に開示の医薬組成物又は眼用装置の)治療的投与及び／又は予防的投与を含み得る。例えば、近視(強度、中度、又は軽度)を有すると診断された患者の既に近視である(又は近視になる危険性がある)眼又は近視前症の(近視になる危険性がある)眼の治療は、近視の進行を予防し、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、若しくは緩和させること、眼(例えば、近視眼、近視前症眼、又は近視になる危険性がある眼)の脈絡膜厚さを増加させること、及び／又は近視を有すると診察されたか、若しくは近視になる危険性があると診断された患者の軸方向(又は長さ方向)の眼(例えば、近視眼、近視前症眼、又は近視になる危険性がある眼)の成長を減少させることを含み得るが、これらに限定されない。
【００１２】
用語「ムスカリンアンタゴニスト」又は「ムスカリン受容体アンタゴニスト」は、ムスカリン受容体に作用するか、又はそれを遮断して、コリン作動性薬剤又はムスカリンアゴニスト若しくはムスカリン受容体アゴニストの作用を予防するか、又はそれに拮抗する薬剤を指す。
【００１３】
用語「アデノシンアンタゴニスト」又は「アデノシン受容体アンタゴニスト」は、アデノシン受容体に作用するか、又はそれを遮断して、アデノシンアゴニスト又はアデノシン受容体アゴニストの作用を予防するか、又はそれに拮抗する薬剤を指す。
【００１４】
用語「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「対象」と「患者」は、例えば、ヒトなどの哺乳類の対象に関連して、本明細書において互換的に使用される。
【００１５】
特定の実施態様において、対象は哺乳動物である。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、対象は成人のヒトである。特定の実施態様において、対象はヒトの子供である。
【発明の概要】
【００１６】
(概要)
本明細書に記載のいくつかの実施態様は、近視の進行を予防し、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる医薬組成物、眼用装置、及び治療の方法を提供することができる。
【００１７】
一態様において、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、低濃度のムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【００１８】
別の態様において、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、低濃度のムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物を含む眼用装置であって、該医薬組成物を持続放出的に送達する眼用装置が本明細書に提供される。
【００１９】
別の態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法であって、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、低濃度のムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００２０】
別の態様において、近視の治療を必要とする患者の眼の近視を治療して、近視の進行を予防し、緩徐化し、抑制し、制御し、且つ／又は緩和させる方法であって、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、低濃度のムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００２１】
別の態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法であって、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、低濃度のムスカリンアンタゴニストを含む医薬組成物を投与すること及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００２２】
別の態様において、近視の進行の予防、緩徐化、抑制、制御、及び／又は緩和を必要とする患者の眼の近視の進行を予防し、緩徐化し、抑制し、制御し、且つ／又は緩和させる方法であって、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、低濃度のムスカリンアンタゴニストを含む医薬組成物を投与すること及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００２３】
別の態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法であって、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、低濃度のムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物を含む眼用装置を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００２４】
別の態様において、近視の進行の予防、緩徐化、抑制、制御、及び／又は緩和を必要とする患者の眼の近視の進行を予防し、緩徐化し、抑制し、制御し、且つ／又は緩和させる方法であって、ムスカリンアンタゴニスト、例えば、低濃度のムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物を含む眼用装置を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００２５】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストは、非選択的ムスカリン性アセチルコリン作動性アンタゴニストである。
【００２６】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストはM1選択的アンタゴニストである。
【００２７】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストは、アトロピン又はその医薬として許容し得る塩である。
【００２８】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストは、トロピン又はその医薬として許容し得る塩である。
【００２９】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストはトロパ酸である。
【００３０】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストは低濃度で使用される。特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストは低濃度で使用され、例えば、該ムスカリンアンタゴニストはアトロピンであり、該医薬組成物に対して0.05重量%未満の濃度で使用される。特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストは、該医薬組成物に対して約0.05重量%未満から0.001重量%以上の濃度で使用されるアトロピンである。特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストは、該医薬組成物に対しておよそ0.045重量%以下の濃度で使用されるアトロピンである。特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストはアトロピンであり、該医薬組成物に対しておよそ0.04重量%以下の濃度で使用される。特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストはアトロピンであり、該医薬組成物に対しておよそ0.035重量%以下の濃度で使用される。特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストはアトロピンであり、該医薬組成物に対しておよそ0.03重量%以下の濃度で使用される。特定の実施態様において、アトロピンの濃度は、該医薬組成物に対して、およそ0.045重量%から0.001重量%の間、およそ0.04重量%から0.001重量%の間、およそ0.035重量%から0.001重量%の間、およそ0.03重量%から0.001重量%の間、およそ0.025重量%から0.001重量%の間、およそ0.02重量%から0.001重量%の間、およそ0.015重量%から0.001重量%の間、およそ0.01重量%から0.001重量%の間、0.01重量%未満から0.001重量%の間、およそ0.045重量%から0.01重量%の間、およそ0.04重量%から0.02重量%の間、およそ0.03重量%から0.02重量%の間、又はおよそ0.03重量%から0.01重量%の間など、0.05重量%未満から0.001重量%の間の範囲である。
【００３１】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニストは、該医薬組成物に対して、およそ0.001〜0.045重量%の間、およそ0.001〜0.04重量%の間、およそ0.001〜0.035重量%の間、およそ0.001〜0.03重量%の間、およそ0.001〜0.025重量%の間、およそ0.001〜0.02重量%の間、およそ0.001〜0.015重量%の間、およそ0.001〜0.01重量%の間、およそ0.001〜0.005重量%の間、およそ0.005〜0.03重量%の間、およそ0.005〜0.04重量%の間、およそ0.01〜0.03重量%の間、およそ0.01〜0.045重量%の間、およそ0.01〜0.04重量%の間、およそ0.02〜0.04重量%の間、およそ0.02〜0.03重量%の間、およそ0.015〜0.025重量%の間、およそ0.015〜0.03重量%の間、又はおよそ0.015〜0.035重量%の間など、およそ0.001から0.05重量%未満の間の範囲の量で存在する。
【００３２】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該アデノシンアンタゴニストは非選択的アデノシンアンタゴニストである。
【００３３】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該非選択的アデノシンアンタゴニストは、キサンチン誘導体又はその医薬として許容し得る塩である。
【００３４】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該非選択的アデノシンアンタゴニストは、カフェイン又はその医薬として許容し得る塩である。
【００３５】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該非選択的アデノシンアンタゴニストは、カフェインクエン酸塩である。
【００３６】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該非選択的アデノシンアンタゴニストは、7-メチルキサンチン又はその医薬として許容し得る塩である。
【００３７】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該アデノシンアンタゴニストは、該医薬組成物に対して、およそ0.1〜5.0重量%の間、およそ0.1〜4.0重量%の間、およそ0.1〜3.0重量%の間、およそ0.1〜2.0重量%の間、およそ0.1〜1.0重量%の間、およそ0.5〜5.0重量%の間、およそ1.0〜5.0重量%の間、およそ1.0〜2.0重量%の間、およそ2.0〜5.0重量%の間、およそ3.0〜5.0重量%の間、又はおよそ4.0〜5.0重量%の間の範囲の量で存在する。
【００３８】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、水性組成物、眼科用製剤、眼科用水性製剤、点眼製剤、眼用スプレー製剤、コンタクトレンズブリスターパック内に含まれる眼用医薬組成物、局所製剤、局所眼科用組成物、眼用ゲル製剤、眼科用乳剤、眼科用リポソーム、ナノウエハ、ナノ粒子懸濁剤、又は眼科用軟膏である。
【００３９】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、担体、安定剤、オスモル濃度調整剤(osmolarity adjusting agent)、保存剤、緩衝剤、張性調整剤、増粘剤、又は他の賦形剤を含む1種以上の追加の眼科用に許容し得る(ophthalmically acceptable)賦形剤及び添加剤をさらに含む。
【００４０】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、持続放出製剤又は結膜下デポ(subconjunctival depot)である。
【００４１】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、眼用装置内に含まれる持続放出製剤である。
【００４２】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該眼用装置は、コンタクトレンズ、眼内挿入物、角膜アンレー、角膜インレー、ナノウエハ、リポソーム、ナノ粒子、涙点プラグ、又はマイクロ流体リザーバーを有するハイドロゲルマトリックスである。
【００４３】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該眼用装置は該医薬組成物を持続放出的に送達する。
【００４４】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、眼科用組成物として製剤され、例えば、眼の疾患又は病態の治療のための眼科用組成物として製剤される。
【００４５】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、近視前症、近視、又は近視の進行の治療のための眼科用組成物として製剤される。
【００４６】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、強度近視、中度近視、又は軽度近視の治療のための眼科用組成物として製剤される。
【００４７】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、近視前症である(又は近視になる危険性がある)と診断された患者の治療のための眼科用組成物として製剤される。
【００４８】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、該眼用装置全体に実質的に均一に分布している。
【００４９】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該眼用装置は、コンタクトレンズブリスターパック内に含まれている。
【００５０】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、コンタクトレンズブリスターパック内で該眼用装置を浸している。
【００５１】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該ムスカリンアンタゴニスト及び該アデノシンアンタゴニストは、同時に共投与され、ムスカリンアンタゴニストの投与の後にアデノシンアンタゴニストの投与があるように連続的に共投与され、又はアデノシンアンタゴニストの投与の後にムスカリンアンタゴニストの投与があるように連続的に共投与される。
【００５２】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の近視の進行を予防する。
【００５３】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の近視の進行を制御する。
【００５４】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の近視の進行を緩和させる。
【００５５】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の近視の進行を緩徐化するか又は減少させる。
【００５６】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の近視の進行を、無治療に対して、約5〜95%の間、約5〜90%の間、約5〜80%の間、約5〜70%の間、約5〜60%の間、約5〜50%の間、約5〜40%の間、約5〜30%の間、約5〜20%の間、約10〜100%の間、約20〜90%の間、約30〜90%の間、約40〜90%の間、約50〜90%の間、又は約75〜90%の間の範囲で、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる。
【００５７】
特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法は、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを増加させることができ、例えば、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを、無治療に対して、約5〜95%の間、およそ5〜90%の間、およそ5〜80%の間、およそ5〜70%の間、およそ5〜60%の間、およそ5〜50%の間、およそ5〜40%の間、およそ5〜30%の間、およそ5〜20%の間、およそ10〜100%の間、およそ20〜90%の間、およそ25〜90%の間、およそ30〜90%の間、およそ40〜90%の間、およそ50〜90%の間、又はおよそ75〜90%の間の範囲で増加させ得るなど、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを、無治療に対しておよそ5〜100%の間の範囲で増加させ得る。
【００５８】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物、該眼用装置、又は該治療の方法を使用すると、使用者の眼の明所視瞳孔径の増加が、約1〜2mm、約1mm、約2mm、2mm未満、1mm未満に限定される。
【００５９】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物、該眼用装置、又は該治療の方法を使用すると、使用者の眼の調節幅の減少が、約1.0〜6.0D、1.0〜5.0D、1.0〜4.0D、1.0〜3.0D、1.0〜2.0D、6.0D未満、5.0D未満、4.0D未満、3.0D未満、2.0D未満、及び1.0D未満に限定される。
【００６０】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の近視の進行を逆転させる。
【００６１】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該患者は、強度近視、中度近視、又は軽度近視を患っている。
【００６２】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該患者は、近視前症である(又は近視になる危険性がある)。
【００６３】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを増加させる。
【００６４】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを、無治療に対して、およそ5〜95%の間、およそ5〜90%の間、およそ5〜80%の間、およそ5〜70%の間、およそ5〜60%の間、およそ5〜50%の間、およそ5〜40%の間、およそ5〜30%の間、およそ5〜20%の間、およそ10〜100%の間、およそ20〜90%の間、およそ25〜90%の間、およそ30〜90%の間、およそ40〜90%の間、およそ50〜90%の間、又はおよそ75〜90%の間の範囲で増加させる。
【００６５】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、予防し、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる。
【００６６】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、近視の進行を制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／若しくは緩和させ、眼(例えば、近視眼、近視前症眼、又は近視になる危険性がある眼)の脈絡膜厚さを増加させ、且つ／又は近視を有すると診察されたか、若しくは近視になる危険性があると診断された患者の眼(例えば、近視眼、近視前症眼、又は近視になる危険性がある眼)の軸方向(又は長さ方向)の成長を減少させる。
【００６７】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、無治療に比べて、約5〜95%の間、約5〜90%の間、約5〜80%の間、約5〜70%の間、約5〜60%の間、約5〜50%の間、約5〜40%の間、約5〜30%の間、約5〜20%の間、約10〜100%の間、約20〜90%の間、約30〜90%の間、約40〜90%の間、約50〜90%の間、又は約75〜90%の間、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる。
【００６８】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該患者は、少なくとも6か月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも5年、少なくとも7年、又は少なくとも9年の期間など、約1か月から10年の間の期間治療される。
【００６９】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、アトロピン単独療法と比べて、重症度が低い有害な副作用をもたらす。
【００７０】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、アトロピン単独療法と比べて、瞳孔径のより小さい増加をもたらす。
【００７１】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該方法は、アトロピン単独療法と比べて、調節幅のより小さい減少をもたらす。
【００７２】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、患者の眼に眼科的に投与される。
【００７３】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は局所投与される。
【００７４】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、点眼製剤、眼用スプレー製剤、又は眼用ゲル製剤の形態で眼に投与される。
【００７５】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、眼科用乳剤、眼科用リポソーム、ナノウエハ、ナノ粒子懸濁剤、又は眼科用軟膏の形態で眼に投与される。
【００７６】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、眼用装置により患者の眼に眼科的に投与される。
【００７７】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物は、1日あたり1、2、3、4、又は5回投与される。
【００７８】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該患者は、年齢が約4〜18歳、又は年齢が約16〜26歳である。
【００７９】
本明細書に記載の主題の他の特徴及び利点は、説明及び図から、並びに請求項から明らかだろう。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
（図面の簡単な説明）
本明細書に記載の実施態様の態様は、添付される図面と共に読まれる場合、以下の詳細な説明から最もよく理解することができる。
【００８１】
【図１】図1は、アトロピン若しくはカフェイン単独療法点眼製剤又はアトロピン及びカフェインを含む併用療法点眼製剤を投与することから生じた霊長類の脈絡膜厚さの変化を評価する手順を表すフローチャートである。
【００８２】
【図２】図2は、アトロピン若しくはカフェイン単独療法点眼製剤又はアトロピン及びカフェインを含む併用療法点眼製剤を霊長類に投与することから生じた脈絡膜厚さ測定値を表すグラフである。
【００８３】
【図３】図3は、アトロピン若しくはカフェイン単独療法点眼製剤又はアトロピン及びカフェインを含む併用療法点眼製剤を投与することから生じた霊長類の脈絡膜厚さの変化を評価する手順を表すフローチャートである。
【００８４】
【図４】図4は、アトロピン若しくはカフェイン単独療法点眼製剤又はアトロピン及びカフェインを含む併用療法点眼製剤を霊長類に投与することから生じた脈絡膜厚さ測定値を表すグラフである。
【００８５】
【図５Ａ−５Ｄ】図5A〜5Dは、アトロピン点眼剤のみか、アトロピン及びカフェインを含む点眼製剤のいずれかを霊長類に投与することからの屈折異常及び軸長さ変化を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
(詳細な説明)
以下の開示は、提供される主題の異なる特徴を実施するための多くの異なる実施態様又は例を提供する。本開示を単純化するために、成分及び配置の具体例が以下に記載される。これらはもちろん例に過ぎず、限定的ではないものとする。さらに、本開示は、種々の例において、参照番号及び／又は文字を繰り返すことがある。この繰返しは、簡潔さ及び明確さのためであり、それ自体、議論される種々の実施態様及び／又は構成の間の関係性を指示しない。
【００８７】
眼の軸の伸長である近視は、多くの人々を冒す。近視の発症は、一般に、小学校時代の間であり、眼の成長が完了するまで進行する。近視の進行は、矯正レンズの使用にもかかわらず視力障害を増加させ得る。本開示は、特に、簡便に投与又は実施され、潜在的な副作用を減少させ、治療効果を与える、又はこれらの組合せの医薬組成物、それを含有又は送達する眼用装置、及びそれを使用する方法による、近視の発生又は進行を治療し、予防し、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させるための組成物及び治療の重要性を認識する。
【００８８】
薬物併用療法は、相乗的な治療効果、投与量及び毒性減少を達成し、薬剤耐性の誘導を最小化又は遅延させる目的で広く利用される強力な医薬の戦略である(Chou TC.の文献「薬物組合せ試験及びChou-Talalay法を利用するその相乗効果定量化(Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method)」(Cancer Res. (2010) 70:440-6））。本開示は、アトロピン単独療法により観察されるものなどの有害な副作用を回避又は最小化すると同時に、アトロピンなどのムスカリン受容体アンタゴニストとの相乗効果を与えて、近視減少又は近視緩徐化効果を増大させる特定の化合物を確認する。
【００８９】
本願は、近視の進行を制御し且つ/又は減少させるための、局所又は眼科適用のための非選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト及び非選択的アデノシンアンタゴニストの医薬組成物、並びにそれを含有又は送達する眼用装置、並びにそれを使用する方法を提供する。
【００９０】
特定の実施態様において、該医薬組成物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト及びアデノシン受容体アンタゴニストを含み得るか、それらからなり得る。特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニストは、非選択的ムスカリン性アセチルコリン作動性受容体アンタゴニストであり得るか、又はM1選択的アンタゴニストであり得る。特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニストは、低濃度の非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストなどの非選択的ムスカリン受容体アンタゴニストであり得る。特定の実施態様において、アデノシンアンタゴニストは非選択的アデノシンアンタゴニストである。
【００９１】
特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物を備えたムスカリンアンタゴニスト(the muscarinic antagonist provided with the pharmaceutical composition)は、アトロピン、アトロピン硫酸塩、ノルアトロピン、アトロピン-N-オキシド、トロピン、トロパ酸、硝酸メチルアトロピン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキサート、オキシブチニン、チオトロピウム、ヒヨスチン、スコポロミン(scopolomine)(L-ヒヨスチン)、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、シクロペントラート、ピレンゼピン、ホマトロピン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンザトロピン、オキシフェノニウム、メベベリン、プロシクリジン、アクリジニウムブロミド、トリヘキシフェニジル/ベンズヘキソール、トルテロジン、又はその医薬として許容し得る塩であり得る。好ましい実施態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、アトロピン又はその医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、トロピン又はその医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストはトロパ酸である。特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物を備えたムスカリン受容体アンタゴニストは、低濃度で、例えば、該医薬組成物に対して、0.045重量%以下、0.04重量%以下、0.035重量%以下、又は0.03重量%以下の量など、0.05重量%未満の量で存在し得る。例えば、特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物を備えたムスカリン受容体アンタゴニストは、低濃度で、例えば、該医薬組成物に対して、およそ0.001〜0.045重量%の間、およそ0.001〜0.04重量%の間、およそ0.001〜0.035重量%の間、およそ0.001〜0.03重量%の間、およそ0.001〜0.025重量%の間、およそ0.001〜0.02重量%の間、およそ0.001〜0.015重量%の間、およそ0.001〜0.01重量%の間、およそ0.001〜0.005重量%の間、およそ0.005〜0.03重量%の間、およそ0.005〜0.04重量%の間、およそ0.01〜0.03重量%の間、およそ0.01〜0.045重量%の間、およそ0.01〜0.04重量%の間、およそ0.02〜0.04重量%の間、およそ0.02〜0.03重量%の間、およそ0.015〜0.025重量%の間、およそ0.015〜0.03重量%の間、又はおよそ0.015〜0.035重量%の間など、およそ0.001から0.05重量%未満の間の範囲で存在し得る。
【００９２】
特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニストは、本明細書に開示の医薬組成物中に、該医薬組成物に対して、およそ0.001重量%、およそ0.002重量%、およそ0.005重量%、およそ0.01重量%、およそ0.015重量%、およそ0.02重量%、およそ0.025重量%、およそ0.03重量%、およそ0.035重量%、およそ0.04重量%、又はおよそ0.045重量%の量など、0.05重量%未満の量で存在し得る。
【００９３】
特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物を備えたアデノシン受容体アンタゴニストは、非選択的アデノシンアンタゴニストであり得る。例えば、特定の実施態様において、非選択的アデノシンアンタゴニストは、キサンチン誘導体、例えば、カフェイン;7-メチルキサンチン;1,7-ジメチルキサンチン(パラキサンチン)、3,7-ジメチルキサンチン(テオブロミン);7-メチルキサンチン(ヘテロキサンチン)、3-メチルキサンチン;1-メチルキサンチン、イソブチルメチルキサンチン(IBMX);l-ヘキシル-3,7-ジメチルキサンチン(ペンチフィリン);1,7-ジメチルキサンチンなどの置換キサンチン誘導体、若しくはその医薬として許容し得る塩;若しくは米国特許第6,710,051号に詳述される置換キサンチン;又はこれらの混合物であり得る。好ましい実施態様において、アデノシン受容体アンタゴニストは、カフェイン若しくは7-メチルキサンチン又はその医薬として許容し得る塩であり、例えば、カフェイン又はカフェインクエン酸塩などその医薬として許容し得る塩である。特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物を備えたアデノシンアンタゴニストは、該医薬組成物に対して、およそ0.1〜4.0重量%の間、およそ0.1〜3.0重量%の間、およそ0.1〜2.0重量%の間、およそ0.1〜1.0重量%の間、およそ0.5〜5.0重量%の間、およそ1.0〜5.0重量%の間、およそ1.0〜2.0重量%の間、およそ2.0〜5.0重量%の間、およそ3.0〜5.0重量%の間、又はおよそ4.0〜5.0重量%の間の範囲の量で存在するなど、該医薬組成物に対して、およそ0.1〜5.0重量%の間の範囲の量で存在し得る
【００９４】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物の使用、該眼用装置の使用、又は該治療の方法は、治療される患者の近視の進行を、無治療に対して、約5〜95%の間、約5〜90%の間、約5〜80%の間、約5〜70%の間、約5〜60%の間、約5〜50%の間、約5〜40%の間、約5〜30%の間、約5〜20%の間、約10〜100%の間、約20〜90%の間、約30〜90%の間、約40〜90%の間、約50〜90%の間、又は約75〜90%の間の範囲で、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる。
【００９５】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物の使用、該眼用装置の使用、又は該治療の方法は、使用者の眼の明所視瞳孔の大きさを、約1mmから2mm、約1mm、約2mm、2mm未満、又は1mm未満に増加させる。
【００９６】
本明細書に開示の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法の特定の実施態様において、該医薬組成物、該眼用装置、又は該治療の方法による調節幅の減少は、約1.0〜6.0D、1.0〜5.0D、1.0〜4.0D、1.0〜3.0D、1.0〜2.0D、6.0D未満、5.0D未満、4.0D未満、3.0D未満、2.0D未満、及び1.0D未満である。
【００９７】
特定の実施態様において、医薬組成物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト及びアデノシン受容体アンタゴニストから合成された「ハイブリッド分子」(本明細書において「コンジュゲート分子」又は「コンジュゲート化合物」と称されることがある)を含み得る。特定の実施態様において、該医薬組成物は、アトロピン及びカフェインから合成されたハイブリッド分子を含み得る。特定の実施態様において、該医薬組成物は、式(I)のコンジュゲート化合物(カフェインのN1位にコンジュゲートされた1分子のアトロピンを有する)、式(II)のコンジュゲート化合物(カフェインのN3位にコンジュゲートされた1分子のアトロピンを有する)、又は式(III)のコンジュゲート化合物(カフェインのN7位にコンジュゲートされた1分子のアトロピンを有する)など、1分子のカフェインにコンジュゲートされた1分子のアトロピンを含むハイブリッド分子を含み得る:
【化１】
2021501803.tif 000003
（式中、R1はアトロピン部分であり、Lは、二価リンカー基がアトロピン分子をカフェイン分子と共有結合でコンジュゲートするような二価リンカーである）。特定の実施態様において、好適な二価リンカーは、疎水性である炭化水素リンカーなど、安定な結合を含む炭化水素リンカーを含み得る。好適な炭化水素リンカーは、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー、例えば、1,4-シクロヘキシルリンカー、1,3-シクロヘキシルリンカー、1,2-シクロヘキシルリンカー、1,3-シクロペンチル、又は1,2-シクロペンチル;C5-C6シクロアルケニルリンカーを含み得る。特定の実施態様において、好適な二価リンカーは、ポリエチレングリコールリンカー、例えば-(OCH2CH2)n-など（式中、nは5〜20である）、親水性である安定な結合を含み得る。特定の実施態様において、好適な二価リンカーは、アセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-など、エステラーゼによる加水分解を受けやすいエステル結合を含み得る。例えば、例を挙げると、該ハイブリッド分子は、ポリアルキルリンカー(式中、nは5〜20である)であるL二価リンカーにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは5〜20である)であるL二価リンカーにより、又はアセチルリンカーであるL二価リンカーにより、N-メチル基からカフェインのN1位にコンジュゲートされた1分子のアトロピンを有する式(I)を有するコンジュゲート化合物:
それぞれ
【化２】
2021501803.tif 000004
であり得る。
特定の実施態様において、該ハイブリッド分子は、ポリアルキルリンカー(式中、nは5〜20である)であるL二価リンカーにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは5〜20である)であるL二価リンカーにより、又はアセチルリンカーであるL二価リンカーにより、N-メチル基から、カフェインのN3又はN7位にそれぞれコンジュゲートされた1分子のアトロピンを有する式(II)又は(III)を有するコンジュゲート化合物である。
【００９８】
特定の実施態様において、該医薬組成物は、式(IV)のコンジュゲート化合物など、2分子のカフェインにコンジュゲートされた1分子のアトロピンを含むハイブリッド分子を含み得る:
【化３】
2021501803.tif 000005
（式中、アトロピンのN-カルバマート誘導体は、1,2,3-プロパントリオール部分などの三価リンカーにより、2つの二価リンカー(L)にコンジュゲートされており、式中、Lは、独立に、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー;C5-C6シクロアルケニルリンカー;又はアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-などのエステル結合であってよく、該2つの独立した二価リンカーのそれぞれはR2基にさらにコンジュゲートされており、式中、R2は、独立に、N1、N3、又はN7位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である）。例えば、例を挙げると、該ハイブリッド分子は、1,2,3-プロパントリオールにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)である2つの独立な二価リンカー(L)にコンジュゲートされたアトロピンのN-カルバマート誘導体を有し、R2が、独立に、N1位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である、式(IV)を有するコンジュゲート化合物であり得る:
【化４】
2021501803.tif 000006
。
特定の実施態様において、該ハイブリッド分子は、1,2,3-プロパントリオールにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)である2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされたアトロピンのN-カルバマート誘導体を有し、R2が、独立に、カフェインのN3又はN7位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である、式(IV)を有するコンジュゲート化合物である。
【００９９】
特定の実施態様において、該医薬組成物は、式（V)のコンジュゲート化合物など、1分子のカフェインにコンジュゲートされた2分子のアトロピンを含むハイブリッド分子を含み得る:
【化５】
2021501803.tif 000007
（式中、アトロピンのN-カルバマート誘導体は、1,2,3-プロパントリオール部分などの三価リンカーにより、2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされており、Lは、独立に、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー;C5-C6シクロアルケニルリンカー;又はアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-などのエステル結合でよく、該独立した二価リンカーの一方は、N-メチル基によりアトロピン部分にさらにコンジュゲートされており、該独立した二価リンカーの一方はR2基にさらにコンジュゲートされており、R2は、N1、N3、又はN7位のN-メチル基によりコンジュゲートされているカフェイン部分である）。例えば、例を挙げると、該ハイブリッド分子は、1,2,3-プロパントリオールにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)である2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされたアトロピンのN-カルバマート誘導体を有し、該独立した二価リンカーの一方がN-メチル基によりアトロピン部分にさらにコンジュゲートされており、該独立した二価リンカーの一方がR2基にさらにコンジュゲートされており、R2が、独立に、N1位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である、式(V)を有するコンジュゲート化合物であり得る:
【化６】
2021501803.tif 000008
。
特定の実施態様において、該ハイブリッド分子は、1,2,3-プロパントリオールにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)である2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされたアトロピンのN-カルバマート誘導体を有し、該独立した二価リンカーの一方がN-メチル基によりアトロピン部分にさらにコンジュゲートされており、該独立した二価リンカーの一方がR2基にさらにコンジュゲートされており、R2が、独立に、カフェインのN3又はN7位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である、式（V)を有するコンジュゲート化合物である。
【０１００】
特定の実施態様において、該医薬組成物は、式(VI)のコンジュゲート化合物など、1分子のカフェインとコンジュゲートされた1分子のトロピンを含むハイブリッド分子を含み得る:
【化７】
2021501803.tif 000009
(式中、トロピン部分は、1,2,3-プロパントリオール部分などの三価リンカーにより、2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされており、Lは、独立に、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー;C5-C6シクロアルケニルリンカー;又はアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-などのエステル結合であってよく、該2つの独立した二価リンカーのそれぞれはR2基にさらにコンジュゲートされており、R2は、独立に、N1、N3、又はN7位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である)。例えば、例を挙げると、該ハイブリッド分子は、1,2,3-プロパントリオールにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)である2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされたトロピン部分を有し、R2が、独立に、N1位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である、式（VI)を有するコンジュゲート化合物であり得る:
【化８】
2021501803.tif 000010
。
特定の実施態様において、該ハイブリッド分子は、1,2,3-プロパントリオールにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)である2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされたトロピン部分を有し、R2が、独立に、カフェインのN3又はN7位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である、式（V)を有するコンジュゲート化合物である。
【０１０１】
特定の実施態様において、該医薬組成物は、式(VII)のコンジュゲート化合物など、1分子のカフェインにコンジュゲートされた2分子のトロピンを含むハイブリッド分子を含み得る:
【化９】
2021501803.tif 000011
（式中、トロピン部分は、1,2,3-プロパントリオール部分などの三価リンカーにより、2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされており、Lは、独立に、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー;C5-C6シクロアルケニルリンカー;又はアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-などのエステル結合であってよく、該独立した二価リンカーの一方はトロピン部分にさらにコンジュゲートされており、該独立した二価リンカーの一方はR2基にさらにコンジュゲートされており、R2は、N1、N3、又はN7位のN-メチル基によりコンジュゲートされたカフェイン部分である）。例えば、例を挙げると、該ハイブリッド分子は、1,2,3-プロパントリオールにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)である2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされたトロピン部分を有し、該独立した二価リンカーの一方がトロピン部分にさらにコンジュゲートされており、該独立した二価リンカーの一方がR2基にさらにコンジュゲートされており、R2が、独立に、N1位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である、式(VII)を有するコンジュゲート化合物であり得る:
【化１０】
2021501803.tif 000012
。
特定の実施態様において、該ハイブリッド分子は、1,2,3-プロパントリオールにより、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)である2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされたトロピンを有し、該独立した二価リンカーの一方がトロピン部分にさらにコンジュゲートされており、該独立した二価リンカーの一方がR2基にさらにコンジュゲートされており、R2が、独立に、カフェインのN3又はN7位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である、式(VII)を有するコンジュゲート化合物である。
【０１０２】
特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、水性組成物、眼科用製剤、眼科用水性製剤、点眼製剤、眼用スプレー製剤、コンタクトレンズブリスターパック内に含まれる眼用医薬組成物、局所製剤、局所眼科用組成物、眼用ゲル製剤、眼科用乳剤、眼科用リポソーム、ナノウエハ、ナノ粒子懸濁剤、又は眼科用軟膏の形態であり得る。
【０１０３】
特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物は、点眼剤の形態など、眼科用水性製剤であり得る。例えば、本明細書に記載の眼科用水性製剤は、点眼瓶中に包装でき、点眼剤として投与できる。特定の実施態様において、眼科用水性製剤は、単一の投与(すなわち単回投与)として投与でき、それは、患者の眼への1滴、2滴、3滴、又はそれ以上を含み得る。特定の実施態様において、本明細書に記載の眼科用水性製剤の1投与量は、点眼瓶からの1滴の水性組成物である。
【０１０４】
特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物は、眼科用ゲル製剤であり得る。例えば、眼科用ゲル製剤は、点眼瓶中に包装でき、点眼剤として投与できる。特定の実施態様において、眼科用ゲル製剤は、単一の投与(すなわち単回投与)として投与でき、それは、患者の眼への1滴、2滴、3滴、又はそれ以上を含み得る。特定の実施態様において、本明細書に記載の眼科用ゲルの1投与量は、点眼瓶からの1滴のゲル組成物である。
【０１０５】
特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物は眼科用軟膏製剤であり得る。例えば、眼科用軟膏製剤は、チューブ又は軟膏のストリップ（strips）を通して送達する分注ノズルを有する他のスクイーズ容器に包装できる。特定の実施態様において、眼科用軟膏製剤は、単一の投与(すなわち単回投与)として投与でき、それは、患者の眼への単一のストリップ又は複数のストリップを含み得る。特定の実施態様において、眼科用軟膏の1投与量は、分注チューブのノズルを通って分注された1ストリップの軟膏組成物である。
【０１０６】
特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、例えば、担体、安定剤、オスモル濃度調整剤、保存剤、緩衝剤、又は張性調整剤、増粘剤、及び他の賦形剤を含む、1種以上の追加の眼科用に許容し得る賦形剤及び添加剤をさらに含み得る。
【０１０７】
特定の実施態様において使用される担体は、典型的には局所投与に好適であり、水、水とCからC7-アルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、0.1〜5重量%ヒドロキシエチルセルロースを含む植物油又は鉱油、オレイン酸エチル、カルボキシメチロセルース(carboxymethylocelluse)及び眼科用使用のための他の水溶性ポリマー、例えば、カルボキシメチセルロース(methycellulose)、ヒドロキシメチルセロロース（hydroxymethylcellolose)、ヒドロキシエチルセルロース、エチルアクルレート(acrulate)、ポリアクリルアミドなど、天然製品、例えばペクチン、アルギナート、デンプン誘導体など、並びに他の合成製品、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中性Carbopolなどの架橋ポリアクリル酸、又はこれらのポリマーの混合物など;天然のホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどを含み得る。例えば、特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、追加の眼科用に許容し得る作用物質として、塩化ナトリウムなどのオスモル濃度調整剤をさらに含み得る。特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物と共に含まれる(contained with)追加の眼科用に許容し得る作用物質は、保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、セトリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定化オキシクロロ錯体、SofZia、ポリクオタニウム-1、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム、ポリヘキサメチレンビグアナイド、又はこれらの組合せなどであり得る。特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物と共に含まれる追加の眼科用に許容し得る作用物質は、緩衝剤、例えば、ホウ酸塩、ホウ酸塩-ポリオール錯体、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、有機緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、又はこれらの組合せなどであり得る。特定の実施態様において、本明細書に開示の医薬組成物と共に含まれる追加の眼科用に許容し得る作用物質は、張性調整剤、例えば、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組合せなどであり得る。
【０１０８】
特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、眼用装置内に含まれる持続放出製剤などの持続放出製剤又は結膜下デポの形態であり得る。例えば、特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、眼用装置内に含まれる持続放出製剤であり、該眼用装置は、コンタクトレンズ、眼内挿入物、角膜アンレー、角膜インレー、ナノウエハ、リポソーム、ナノ粒子、涙点プラグ、又はマイクロ流体リザーバーを有するハイドロゲルマトリックスであり得る。本明細書に開示の医薬組成物の持続放出製剤は、眼用装置内に含まれる場合、該眼用装置から持続放出的に送達される。特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる、眼科用組成物などの医薬組成物は、該眼用装置全体にわたって実質的に均一に(例えば、80〜95%の間の均一性など、少なくとも50%均一性)分布され得る。
【０１０９】
特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、眼科用組成物として製剤され得て、例えば、近視前症、近視、又は近視の進行の治療のためなど、眼の疾患又は病態の治療のための眼科用組成物として製剤され得る。特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、強度近視(-6.00ディオプトリーを超えるなど、-5.00ディオプトリー(D)を超える近視(すなわち、0.00ディオペーター（diopeters)より負で、さらに離れている))の治療のための眼科用組成物として製剤され得る。特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、中度近視(約-3.00ディオプトリーから約-5.00ディオプトリーの間の範囲の近視)の治療のための眼科用組成物として製剤され得る。特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、軽度近視(-3.00ディオプトリー以下、すなわち0.00ディオプトリーに近い近視)の治療のための眼科用組成物として製剤され得る。特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含むか、又はそれらからなる医薬組成物は、近視前症である(又は近視になる危険性がある)と診断された患者の治療のための眼科用組成物として製剤され得る。
【０１１０】
本願は、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法であって、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む(本明細書に開示の)医薬組成物を投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施態様において、本明細書に開示の治療方法は、治療される患者の近視の進行を予防又は制御するなど、治療される患者の近視の進行を予防し、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる。例えば、特定の実施態様において、本明細書に開示の治療方法は、治療される患者の近視の進行を、無治療に対して、およそ5〜95%の間、およそ5〜90%の間、およそ5〜80%の間、およそ5〜70%の間、およそ5〜60%の間、およそ5〜50%の間、およそ5〜40%の間、およそ5〜30%の間、およそ5〜20%の間、およそ10〜100%の間、およそ20〜90%の間、およそ25〜90%の間、およそ30〜90%の間、およそ40〜90%の間、およそ50〜90%の間、又はおよそ75〜90%の間の範囲で、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる。特定の実施態様において、本明細書に開示の治療方法は、治療される患者の近視の進行を予防し、且つ/又は逆転させる。近視を患っている患者は、近視になる危険性がある(例えば、近視前症である)か、又は強度近視、中度近視、若しくは軽度近視を患っている。特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法、該患者は、年齢が約4〜18歳であるか、又は約16〜26歳である。
【０１１１】
特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法は、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを増加させることができ、例えば、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを、無治療に対して、およそ5〜95%の間、およそ5〜90%の間、およそ5〜80%の間、およそ5〜70%の間、およそ5〜60%の間、およそ5〜50%の間、およそ5〜40%の間、およそ5〜30%の間、およそ5〜20%の間、およそ10〜100%の間、およそ20〜90%の間、およそ25〜90%の間、およそ30〜90%の間、およそ40〜90%の間、およそ50〜90%の間、又はおよそ75〜90%の間の範囲で増加させ得るなど、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを、無治療に対して、およそ5〜100%の間の範囲で増加させ得る。
【０１１２】
特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法は、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させることができ、例えば、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、無治療に対して、およそ5〜95%の間、およそ5〜90%の間、およそ5〜80%の間、およそ5〜70%の間、およそ5〜60%の間、およそ5〜50%の間、およそ5〜40%の間、およそ5〜30%の間、およそ5〜20%の間、およそ10〜100%の間、およそ20〜90%の間、およそ25〜90%の間、およそ30〜90%の間、およそ40〜90%の間、およそ50〜90%の間、又はおよそ75〜90%の間の範囲で制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させ得るなど、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、無治療に対して、およそ5〜100%の間の範囲で制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させ得る。
【０１１３】
特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法は、ムスカリンアンタゴニストを含む医薬組成物を投与すること及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含み得る。例えば、該治療方法は、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを、単一の合わされた医薬組成物ではなく、別々な医薬組成物(又は薬剤)として共投与することを含み得る。特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法は、ムスカリンアンタゴニストを含む医薬組成物を、アデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物と同時に共投与すること、又は連続的に共投与すること(ムスカリンアンタゴニストを投与し、それに続いてアデノシンアンタゴニストを投与するか、又はアデノシンアンタゴニストを投与し、それに続いてムスカリンアンタゴニストを投与する)を含み得る。特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法は、アデノシンアンタゴニストとコンジュゲートされたムスカリンアンタゴニストを含むハイブリッド分子を投与することを含み得る。特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する方法は、1分子以上のアデノシンアンタゴニストとコンジュゲートされた1分子以上のムスカリンアンタゴニストを含むハイブリッド分子を投与することを含み得る。
【０１１４】
特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法は、約1か月から10年の間の期間、例えば、少なくとも6か月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも5年、少なくとも7年、又は少なくとも9年の期間、患者を治療することを含み得る。
【０１１５】
特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法は、アトロピン単独療法に対して、重症度が低い有害な副作用をもたらし得る。例えば、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物により近視を治療する本明細書に開示の方法により、治療される患者は、アトロピン単独療法に対して、瞳孔径のより小さい増加を有し得る。特定の実施態様において、ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストを含む医薬組成物により近視を治療する本明細書に開示の方法により、治療される患者は、アトロピン単独療法に対して、調節幅のより小さい減少を有し得る。
【０１１６】
特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法、該医薬組成物は、患者の眼に眼科的に直接投与され得るか、又は患者に局所投与され得る。例えば、特定の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に開示の近視を治療する方法に従って、点眼製剤、眼用スプレー製剤、眼用ゲル製剤、眼科用乳剤、眼科用リポソーム、ナノウエハ、ナノ粒子懸濁剤、又は眼科用軟膏の形態で眼に投与され得る。例えば、特定の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に開示の近視を治療する方法に従って、眼用装置により患者の眼に眼科的に投与され得るが、該眼用装置は、コンタクトレンズ、眼内挿入物、角膜アンレー、角膜インレー、ナノウエハ、リポソーム、ナノ粒子、涙点プラグ、又はマイクロ流体リザーバーを有するハイドロゲルマトリックスであり得る。特定の実施態様において、該医薬組成物は、眼用装置から持続放出的に投与され得る。
【０１１７】
特定の実施態様において、近視の治療を必要とする患者の近視を治療する本明細書に開示の方法、該医薬組成物は、1日あたり1、2、3、4、又は5回、例えば1日あたり1回など1日あたり1〜3回投与され得る。
【実施例】
【０１１８】
(実施例)
以下の点眼製剤を、霊長類の眼(動物656及び動物659、それぞれ実施例1及び2に対応する)に使用して、脈絡膜厚さの変化を表した:0.1重量%アトロピン単独療法(滅菌された0.3重量%ヒドロキシル-プロピルメチルセルロース(「HPMC」)水溶液中の0.1重量%アトロピン、1.4重量%カフェイン単独療法(滅菌された0.3重量%HPMC水溶液中の1.4重量%カフェインクエン酸塩)、及び0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法(滅菌された0.3重量%HPMC水溶液中の0.1重量%アトロピン及び1.4重量%カフェインクエン酸塩溶液)。
【０１１９】
脈絡膜厚さの変化の測定に関して、脈絡膜厚さの増加を、近視の治療の有効性を評価することとの可能性のある相関を示唆しながら、眼の成長の変化に影響を及ぼすことの有効性の程度の指標として使用したことが留意される。
(実施例1:)
図1にまとめる通り、この実験において、霊長類656のベースライン脈絡膜厚さを、両眼の眼の干渉断層撮影(Ocular Coherence Tomography)(OCT)によりベースライン1(B1)で測定し、2週間後に(B2)繰り返した。第1日(2回目のベースライン測定の5日後)から、1滴の0.1重量%アトロピン単独療法を1日1回2日間右眼のみに滴下した。次いで、第3日に、OCTによる脈絡膜厚さ測定を両眼で実施し、もう1滴の0.1重量%アトロピン単独療法を右眼のみに滴下し、脈絡膜厚さを再び両眼で測定した。2週間の休薬期間の後(すなわち第18日から)、1滴の1.4重量%カフェイン単独療法を、1日1回2日間左目のみに滴下した。第20日に、両眼の脈絡膜厚さを、OCTを使用して測定し、もう1滴の1.4重量%カフェイン単独療法を左目のみに滴下し、次いで、20分後に脈絡膜厚さを両眼で測定した。次いで、2週間の第2の休薬期間をおき、第35日から、0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法を、1日1回2日間右眼のみに滴下した。第37日に、両眼の脈絡膜厚さをOCTにより測定し、もう1滴の0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法を右眼のみに滴下し、次いで、20分後に脈絡膜厚さを再び両眼で測定した。第37日の最終測定の後、回復期間(Recovery Period)の2週間にわたり点眼剤を全く滴下せず、その後に、両眼の脈絡膜厚さを第57日に再び測定した。図1に表した手順にまとめた一連の事象を表1にも詳述する。
表１
【表１】
2021501803.tif 000013
【０１２０】
この実験の間に測定した脈絡膜厚さ結果を図2に示す;図中で、OSは左眼を指し(白丸で示す)、ODは右眼を指す(黒丸で示す)。ベースライン1及び2での両眼の脈絡膜厚さ測定値はおよそ約174μmから約180μmの範囲であり、右眼と左眼で類似であった。0.1重量%アトロピン単独療法を、1日1回2日間右眼のみに使用すると脈絡膜厚さが増加し(約195〜198μmに増加)、同様に、1.4重量%カフェイン単独療法を左眼のみに1日1回2日間使用すると脈絡膜厚さが増加した。0.1重量%アトロピン単独療法又は1.4重量%カフェイン単独療法の使用を中断すると、脈絡膜厚さが減少した。1日1回2日間の右眼のみの1滴の0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法の使用により、やはり脈絡膜厚さが増加した。1滴の0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法の滴下20分後に観察された脈絡膜厚さの増加は、0.1重量%アトロピン単独療法か1.4重量%カフェイン単独療法のいずれかの1滴の滴下20分後に観察された脈絡膜厚さの増加より大きく、意義深いことには、1.4重量%カフェイン単独療法と合わせた1滴の0.1重量%アトロピン単独療法の滴下20分後に観察された脈絡膜厚さの相加的増加よりも大きかった。図2に示すこの実験の間に測定した脈絡膜厚さ結果を表2にも与える。
表２
【表２】
2021501803.tif 000014
【０１２１】
このデータは、アトロピンなどのムスカリンアンタゴニストと、カフェインなどのアデノシンアンタゴニストとの組合せの投与により、いずれかの単独療法により達成される脈絡膜厚さの増加に対して、OCTにより測定される脈絡膜厚さが増加するという相乗効果が与えられることを示唆する。有害作用は0.1重量%濃度のアトロピンの使用から生じるが(データはここに示さず)、このデータは、カフェインなどのアデノシンアンタゴニストの追加がアトロピンなどのムスカリンアンタゴニストの活性を減少させず、アデノシンアンタゴニストの追加がムスカリンアンタゴニストの効能を改善し得ることを示す。さらに、このデータは、アデノシンアンタゴニストをムスカリンアンタゴニストと組み合わせることが、有害な副作用が最小化又は減少され得るような、ムスカリンアンタゴニスト単独療法と関連する有害な副作用を緩和させる経路を提供する一方で、例えば低投与量のアトロピンなどのムスカリンアンタゴニストをカフェインなどのアデノシンアンタゴニストと組み合わせて利用することにより近視を治療することの有効性を同時に増加又は維持し得ることも示唆する。
【０１２２】
(実施例2:)
図3にまとめられる通り、この実験において、霊長類659のベースライン脈絡膜厚さを、OCTにより両眼でベースライン1(B1)に測定し、2週間後に(B2)繰り返した。第1日(2回目のベースライン測定の5日後)から、1滴の1.4重量%カフェイン単独療法を右眼のみに1日1回2日間滴下した。次いで、第3日に、OCTによる脈絡膜厚さ測定を両眼で実施し、もう1滴の1.4重量%カフェイン単独療法を右眼のみに滴下し、脈絡膜厚さを再び両眼で測定した。2週間の休薬期間の後(すなわち第18日から)、1滴の0.1重量%アトロピン単独療法を左眼のみに1日1回2日間滴下した。第20日に、両眼の脈絡膜厚さを、OCTを使用して測定し、もう1滴の0.1重量%アトロピン単独療法を左眼のみに滴下し、次いで、脈絡膜厚さを20分後に両眼で再び測定した。次いで、2週間の第2の休薬期間をおき、第35日から、0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法を右眼のみに1日1回2日間滴下した。第37日に、両眼の脈絡膜厚さをOCTにより測定し、もう1滴の0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法を右眼のみに滴下し、次いで、脈絡膜厚さを20分後に両眼で再び測定した。第37日の最終測定の後に、回復期間の2週間にわたり点眼剤を全く滴下せず、その後に、両眼の脈絡膜厚さを第57日に再び測定した。図3に表した手順にまとめた一連の事象を表3にも詳述する。
表３
【表３】
2021501803.tif 000015
【０１２３】
この実験の間に測定した脈絡膜厚さ結果を図4に示す;図中で、OSは左眼を指し(白丸で示す)、ODは右眼を指す(黒丸で示す)。ベースライン1及び2での両眼の脈絡膜厚さ測定値はおよそ約175μmから約180μmの範囲であり、右眼と左眼で類似であった。0.1重量%アトロピン単独療法を、1日1回2日間右眼のみに使用すると脈絡膜厚さが増加し(約195〜200μmに増加した)、同様に、1.4重量%カフェイン単独療法を左眼のみに、1日1回2日間使用すると脈絡膜厚さが増加した。0.1重量%アトロピン単独療法又は1.4重量%カフェイン単独療法の使用を中断すると、脈絡膜厚さが減少した。1滴の0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法を、1日1回2日間右眼のみに使用するとやはり脈絡膜厚さが増加した。1滴の0.1重量%アトロピン/1.4重量%カフェイン併用療法の滴下20分後に観察された脈絡膜厚さの増加は、0.1重量%アトロピン単独療法か1.4重量%カフェイン単独療法のいずれかの1滴の滴下20分後に観察された脈絡膜厚さの増加より大きく、意義深いことには、1.4重量%カフェイン単独療法と合わせた1滴の0.1重量%アトロピン単独療法の滴下20分後に観察された脈絡膜厚さの相加的増加よりも大きかった。図4に示すこの実験の間に測定した脈絡膜厚さ結果を表4にも与える。
表４
【表４】
2021501803.tif 000016
【０１２４】
このデータは、カフェインなどのアデノシンアンタゴニストと組み合わせたアトロピンなどのムスカリンアンタゴニストの組合せの投与により、いずれかの単独療法により達成された脈絡膜厚さの増加に対して、OCTにより測定される脈絡膜厚さが増加するという相乗効果が与えられることを示唆する。有害作用は0.1重量%濃度のアトロピンの使用から生じるが(データはここに示さず)、このデータは、カフェインなどのアデノシンアンタゴニストの追加がアトロピンなどのムスカリンアンタゴニストの活性を減少させず、アデノシンアンタゴニストの追加がムスカリンアンタゴニストの効能を改善し得ることを示す。さらに、このデータは、アデノシンアンタゴニストをムスカリンアンタゴニストと組み合わせることが、有害な副作用が最小化又は減少され得るような、ムスカリンアンタゴニスト単独療法と関連する有害な副作用を緩和させる経路を提供する一方で、例えば低投与量のアトロピンなどのムスカリンアンタゴニストをカフェインなどのアデノシンアンタゴニストと組み合わせて利用することにより近視を治療することの有効性を同時に増加又は維持し得ることも示唆する。
【０１２５】
(実施例3)
図5A〜5Bは、第26日に右眼に-3.00Dレンズ(図5A及び5Bの黒丸)及び左眼にプラノレンズ(図5A及び5Bの白丸)で開始した霊長類736の詳細を与える。次いで、霊長類に、1滴の0.02重量%アトロピン組成物を、両眼に毎日第94日まで投与した。右眼及び左眼のベースライン等価球面(S.E.)屈折度数（spherical equivalent refractive error)及び軸長は、それぞれ、+3.50D、8.94mm及び+4.00D、8.96mmであった。先の実験から得たエビデンスは、-3.00Dレンズの使用により、眼が近視になることを示す。図5Aからわかる通り、両眼は遠視が増加し続け、右眼は近視にならなかった。第94日に、等価球面屈折度数は、右眼及び左眼で、それぞれ+5.19D及び+5.00Dであり(図5A)、硝子体腔深度(vitreous chamber depth)は、右眼及び左眼で、それぞれ9.24mm及び9.49mmであった(図5B)。5A〜5Bに表す右眼及び左眼の屈折度数及び硝子体腔深度データを、右眼及び左眼の角膜曲率、軸長、レンズ厚さ、及び前房深度データと共に表5に与える(OD=右眼、OS=左眼、OU=両眼、IOD=眼内の差異)。表5及び図5A〜5Bに表されたものは、アトロピンの使用がレンズ誘発性近視を予防することを示唆する。
【０１２６】
図5C〜5Dは、誕生から第23日に右眼に-3.00D(図5C及び5Dの黒丸)及び左眼にプラノ(図5C及び5Dの黒丸)を装着された霊長類738の詳細を与える。次いで、両眼に、1滴の組合せ組成物(0.02重量%アトロピンと1.4重量%カフェイン)を毎日1回第88日まで投与した。図5Cからわかる通り、眼の屈折度数は、処置期間にわたり比較的安定なままであった(右眼及び左眼のベースライン等価球面(S.E.)屈折度数は、それぞれ+2.38D及び+1.75Dであった;第88日の等価球面屈折度数は、それぞれ+2.75D及び+3.31Dであった)。第88日の硝子体腔深度は、それぞれ9.49mm及び9.51mmであった(ベースライン硝子体腔深度は、図5Dに示される通り、右眼及び左眼で、それぞれ8.75mm及び8.71mmであった)。図5C〜5Dに表す右眼及び左眼の屈折度数及び硝子体腔深度データを、右眼及び左眼の角膜曲率、軸長、レンズ厚さ、及び前房深度データと共に表6に与える(OD=右眼、OS=左眼、OU=両眼、IOD=眼内の差異)。この短期間評価の表6及び図5C〜5Dに表すデータは、表5及び図5A〜5Bに表すデータに対して、アトロピン、例えば0.05重量%未満の濃度のアトロピンなどの低濃度のアトロピンの効能が、カフェインと組み合わされても、レンズ誘発性近視の予防において維持されることを示唆する。
表５
【表５】
2021501803.tif 000017
表６
【表６】
2021501803.tif 000018
【０１２７】
(実施例4)
20人のヒト参加者を対象とした二重盲検クロスオーバー臨床安全性評価試験において、0.02%アトロピンと1.4%カフェインを含む単一の点眼組成物の短期使用に対する眼の反応を評価した。0.3%ヒドロキシル-プロピルメチルセルロースは対照として機能した。ベースライン来院の後で、参加者を、試験点眼剤を1日1回5日間、又は対照点眼剤を1日1回5日間使用するように割り付け、その後に、経過観察来院があった。来院の最後に、点眼剤の使用を中止し、それに続いて2晩の休薬期間があり、その間は点眼剤を全く使用しなかった。休薬期間後に、残りの点眼剤を1日1回さらに5日間使用した。この試験の結果は、表7に表すが、全ての点眼剤が、試験の継続期間の間、発赤(眼球結膜発赤又は眼瞼結膜発赤)、角膜着色、又は眼内圧上昇などの1種以上の有害作用を誘導しなかったことを示唆する。
表７
【表７】
2021501803.tif 000019
表の備考: グレード0-4は、0-なし、1-わずか、2-軽度、3-中度、及び4-重度である。
【０１２８】
表7からわかる通り、眼球及び眼瞼結膜の発赤はベースラインで軽度であり、ベースライン来院のおよそ5日後に実施した評価来院時に増加しなかった。0.5グレードの発赤の増加が重要であると考えられ、そのような変化は組合せ(1.4%カフェインと0.02%アトロピン)点眼剤の使用により全く見られなかった。角膜着色はごくわずかであり、点眼剤の使用により増加を示さなかった。眼内圧は、ベースライン来院及び評価来院時に正常範囲内であった。この試験は、ヒト参加者における、点眼組成物など本明細書に開示の医薬組成物の安全性(アトロピン単独療法などのムスカリンアンタゴニスト単独療法と関連する有害な副作用の緩和、減少、及び／又は回避)を少なくとも表す。
【０１２９】
(例示的な実施態様)
一実施態様において、医薬組成物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト及びアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
【０１３０】
一実施態様において、医薬組成物は、低濃度の非選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト及びアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
【０１３１】
一実施態様において、医薬組成物は、0.05重量%未満の濃度の非選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト及びアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
【０１３２】
一実施態様において、i)0.05重量%未満の濃度の非選択的ムスカリン受容体アンタゴニスト;及びii)約1〜5重量%の間の濃度の非選択的アデノシン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物;前記医薬組成物は、対象の眼に適用される場合、眼の明所視瞳孔径を、約2mmを超えて増加させない。
【０１３３】
一実施態様において、眼用装置は、ムスカリン受容体アンタゴニスト及びアデノシン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、該眼用装置は該医薬組成物を持続放出的に送達する。
【０１３４】
一実施態様において、対象の近視を治療する方法は、ムスカリン受容体アンタゴニスト及びアデノシン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１３５】
一実施態様において、対象の近視を治療する方法は、ムスカリン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を投与すること及びアデノシン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１３６】
一実施態様において、対象の近視を治療する方法は、ムスカリン受容体アンタゴニスト及びアデノシン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含む眼用装置を投与することを含む。
【０１３７】
特定の実施態様において、以下のさらなる実施態様の1つ又は2つ以上(例えば全部を含む)は、他の実施態様のそれぞれ又はその部分を含み得る。
【０１３８】
さらなる実施態様において、該対象がヒト患者である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１３９】
さらなる実施態様において、該対象がそれを必要とする患者である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４０】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが非選択的ムスカリン性アセチルコリン作動性アンタゴニストである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４１】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがM1選択的アンタゴニストである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４２】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピン、アトロピン硫酸塩、ノルアトロピン、アトロピン-N-オキシド、トロピン、トロパ酸、硝酸メチルアトロピン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキサート、オキシブチニン、チオトロピウム、ヒヨスチン、スコポロミン(L-ヒヨスチン)、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、シクロペントラート、ピレンゼピン、ホマトロピン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンザトロピン、メベベリン、プロシクリジン、アクリジニウムブロミド、トリヘキシフェニジル/ベンズヘキソール、トルテロジン、又はその医薬として許容し得る塩である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４３】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが、アトロピン又はその医薬として許容し得る塩である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４４】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが、トロピン又はその医薬として許容し得る塩である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４５】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがトロパ酸である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４６】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが、該医薬組成物に対して0.05重量%未満の量で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４７】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが、該医薬組成物に対して、およそ0.001重量%から0.05重量%未満の間の範囲の量で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４８】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが、該医薬組成物に対して、およそ0.001〜0.045重量%の間、およそ0.001〜0.04重量%の間、およそ0.001〜0.035重量%の間、およそ0.001〜0.03重量%の間、およそ0.001〜0.025重量%の間、およそ0.001〜0.02重量%の間、およそ0.001〜0.015重量%の間、およそ0.001〜0.01重量%の間、およそ0.001〜0.005重量%の間、およそ0.005〜0.03重量%の間、およそ0.005〜0.04重量%の間、およそ0.01〜0.03重量%の間、およそ0.01〜0.045重量%の間、およそ0.01〜0.04重量%の間、およそ0.02〜0.04重量%の間、およそ0.02〜0.03重量%の間、およそ0.015〜0.025重量%の間、およそ0.015〜0.03重量%の間、又はおよそ0.015〜0.035重量%の間など、およそ0.001重量%から0.05重量%未満の間の範囲の量で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１４９】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが、該医薬組成物に対して、およそ0.001重量%、およそ0.002重量%、およそ0.005重量%、およそ0.01重量%、およそ0.015重量%、およそ0.02重量%、およそ0.025重量%、およそ0.03重量%、およそ0.035重量%、およそ0.04重量%、又はおよそ0.045重量%の量で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５０】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストが、該医薬組成物に対して、0.05重量%未満の濃度で使用されるなど、低濃度で使用され、例えば、およそ0.045重量%以下、およそ0.04重量%以下、およそ0.035重量%以下、又はおよそ0.03重量%以下の濃度など、約0.05重量%未満から0.001重量%以上の間の濃度で使用される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５１】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、該医薬組成物に対して、0.05重量%未満の濃度で使用されるなど、低濃度で使用され、例えば、およそ0.045重量%以下、およそ0.04重量%以下、およそ0.035重量%以下、若しくはおよそ0.03重量%以下の濃度、又はおよそ0.045重量%から0.001重量%の間、およそ0.04重量%から0.001重量%の間、およそ0.035重量%から0.001重量%の間、およそ0.03重量%から0.001重量%の間、およそ0.025重量%から0.001重量%の間、およそ0.02重量%から0.001重量%の間、およそ0.015重量%から0.001重量%の間、およそ0.01重量%から0.001重量%の間、0.01重量%未満から0.001重量%の間、およそ0.045重量%から0.01重量%の間、およそ0.04重量%から0.02重量%の間、およそ0.03重量%から0.02重量%、若しくはおよそ0.03重量%から0.01重量%の間など、0.05重量%未満から0.001重量%の間の範囲の濃度など、約0.05重量%未満から0.001重量%以上の間の濃度で使用される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５２】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、該医薬組成物に対して、およそ0.001重量%の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５３】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、該医薬組成物に対して、およそ0.005重量%の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５４】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、該医薬組成物に対して、およそ0.01重量%の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５５】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、該医薬組成物に対して、およそ0.02重量%の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５６】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、該医薬組成物に対して、およそ0.03重量%の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５７】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、該医薬組成物に対して、およそ0.04重量%の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５８】
さらなる実施態様において、該アデノシン受容体アンタゴニストが非選択的アデノシン受容体アンタゴニストである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１５９】
さらなる実施態様において、該非選択的アデノシン受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体又はその医薬として許容し得る塩である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６０】
さらなる実施態様において、該非選択的アデノシン受容体アンタゴニストがカフェイン又はその医薬として許容し得る塩である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６１】
さらなる実施態様において、該非選択的アデノシン受容体アンタゴニストがカフェインクエン酸塩である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６２】
さらなる実施態様において、該非選択的アデノシン受容体アンタゴニストが7-メチルキサンチン又はその医薬として許容し得る塩である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６３】
さらなる実施態様において、該アデノシン受容体アンタゴニストが、該医薬組成物に対して、およそ0.1〜5.0重量%の間の範囲の量で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６４】
さらなる実施態様において、該アデノシン受容体アンタゴニストが、該医薬組成物に対して、およそ0.1〜4.0重量%の間、およそ0.1〜3.0重量%の間、およそ0.1〜2.0重量%の間、およそ0.1〜1.0重量%の間、およそ0.5〜5.0重量%の間、およそ1.0〜5.0重量%の間、1.0〜2.0重量%の間、およそ2.0〜5.0重量%の間、およそ3.0〜5.0重量%の間、又はおよそ4.0〜5.0重量%の間の範囲の量で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６５】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、およそ0.01〜0.04%の範囲の濃度で存在し、アデノシン受容体アンタゴニストがカフェインであり、該医薬組成物に対して、およそ0.5〜3.0%の範囲の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６６】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、およそ0.02〜0.04%の範囲の濃度で存在し、アデノシン受容体アンタゴニストがカフェインであり、該医薬組成物に対して、およそ1.0〜2.0%の範囲の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６７】
さらなる実施態様において、該ムスカリン受容体アンタゴニストがアトロピンであり、およそ0.03%の濃度で存在し、アデノシン受容体アンタゴニストがカフェインであり、該医薬組成物に対して、およそ0.5〜3.0%の範囲の濃度で存在する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６８】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が水性組成物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１６９】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼科用製剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７０】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼科用水性製剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７１】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が点眼製剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７２】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼用スプレー製剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７３】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、コンタクトレンズブリスターパック内に含まれる眼用医薬組成物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７４】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が局所製剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７５】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼科用組成物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７６】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が局所眼科用組成物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７７】
さらなる実施態様において、該眼科用組成物が局所眼科用組成物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７８】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼用ゲル製剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１７９】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼科用乳剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８０】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼科用リポソームである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８１】
さらなる実施態様において、該医薬組成物がナノウエハである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８２】
さらなる実施態様において、該医薬組成物がナノ粒子懸濁剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８３】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼科用軟膏である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８４】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、担体、安定剤、オスモル濃度調整剤、保存剤、緩衝剤、張性調整剤、増粘剤、又は他の賦形剤を含む、1種以上の追加の眼科用に許容し得る賦形剤及び添加剤をさらに含む、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８５】
さらなる実施態様において、該担体が、水、水と水混和性溶媒との混合物、0.1〜5重量%のヒドロキシエチルセルロースを含む植物油若しくは鉱油、オレイン酸エチル、カルボキシメチロセルース、カルボキシメチセルロース、ヒドロキシメチルセロロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルアクルレート、ポリアクリルアミド、ペクチン、アルギナート、デンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、架橋ポリアクリル酸、Carbopol、レシチン、ポリオキシエチレンステアラート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートからなる群から選択される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８６】
さらなる実施態様において、該オスモル濃度調整剤が塩化ナトリウムである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８７】
さらなる実施態様において、該保存剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定化オキシクロロ錯体、SofZia、ポリクオタニウム-1、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム、ポリヘキサメチレンビグアナイド、又はこれらの組合せから選択される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８８】
さらなる実施態様において、該緩衝剤が、ホウ酸塩、ホウ酸塩-ポリオール錯体、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、有機緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、又はこれらの組合せから選択される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１８９】
さらなる実施態様において、該張性調整剤が、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組合せから選択される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９０】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、持続放出製剤又は結膜下デポである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９１】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が持続放出製剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９２】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、眼用装置内に含まれる持続放出製剤である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９３】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼用装置内に含まれている、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９４】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が眼科用組成物であり、該眼科用組成物が眼用装置内に含まれている、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９５】
さらなる実施態様において、該眼用装置が、コンタクトレンズ、眼内挿入物、角膜アンレー、角膜インレー、ナノウエハ、リポソーム、ナノ粒子、涙点プラグ、又はマイクロ流体リザーバーを有するハイドロゲルマトリックスである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９６】
さらなる実施態様において、該眼用装置がコンタクトレンズである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９７】
さらなる実施態様において、該眼用装置が眼内挿入物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９８】
さらなる実施態様において、該眼用装置が角膜アンレーである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０１９９】
さらなる実施態様において、該眼用装置が角膜インレーである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２００】
さらなる実施態様において、該眼用装置がナノウエハである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０１】
さらなる実施態様において、該眼用装置がリポソームである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０２】
さらなる実施態様において、該眼用装置がナノ粒子である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０３】
さらなる実施態様において、該眼用装置が涙点プラグである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０４】
さらなる実施態様において、該眼用装置がマイクロ流体リザーバーを有するハイドロゲルマトリックスである、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０５】
さらなる実施態様において、該眼用装置が該医薬組成物を持続放出的に送達する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０６】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、眼の疾患又は病態の治療のための眼科用組成物として製剤される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０７】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、近視前症、近視、又は近視の進行の治療のための眼科用組成物として製剤される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０８】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、強度近視、中度近視、又は軽度近視の治療のための眼科用組成物として製剤される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２０９】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、近視前症である(又は近視になる危険性がある)と診断された患者の治療のための眼科用組成物として製剤される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１０】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、該眼用装置全体に実質的に均一に分布している、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１１】
さらなる実施態様において、該眼用装置が、コンタクトレンズブリスターパック内に含まれている、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１２】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、コンタクトレンズブリスターパック内で該眼用装置を浸す、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１３】
さらなる実施態様において、該ムスカリンアンタゴニスト及びアデノシンアンタゴニストが同時に共投与され、ムスカリンアンタゴニストの投与に続いてアデノシンアンタゴニストの投与があるように連続的に共投与され、又はアデノシンアンタゴニストの投与に続いてムスカリンアンタゴニストの投与があるように連続的に共投与される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１４】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、アデノシン受容体アンタゴニストとコンジュゲートされたムスカリン受容体アンタゴニストを含むハイブリッド分子を含み得るか、該眼用装置が該ハイブリッド分子を含み得るか、又は近視の治療を必要とする患者の近視を治療する該方法が該ハイブリッド分子を投与することを含み得る、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１５】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、1分子以上のアデノシン受容体アンタゴニストとコンジュゲートされた1分子以上のムスカリン受容体アンタゴニストを含むハイブリッド分子を含み得るか、該眼用装置が該ハイブリッド分子を含み得るか、又は近視の治療を必要とする患者の近視を治療する該方法が該ハイブリッド分子を投与することを含み得る、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１６】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、式(I)、式(II)、若しくは式(III)のコンジュゲート化合物など、1分子のカフェインとコンジュゲートされた1分子のアトロピンを含むハイブリッド分子を含み得るか、該眼用装置が該ハイブリッド分子を含み得るか、又は近視の治療を必要とする患者の近視を治療する該方法が該ハイブリッド分子を投与することを含み得る、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法:
【化１１】
2021501803.tif 000020
(式中、R1はアトロピン部分であり、Lは、二価リンカー基がアトロピン分子をカフェイン分子と共有結合的にコンジュゲートするような二価リンカーである）。
【０２１７】
さらなる実施態様において、該二価リンカー(L)が、疎水性である炭化水素リンカーなどの安定な結合を含む炭化水素リンカーであり、例えば、二価リンカー(L)が、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー、例えば、1,4-シクロヘキシルリンカー、1,3-シクロヘキシルリンカー、1,2-シクロヘキシルリンカー、1,3-シクロペンチル、又は1,2-シクロペンチル;C5-C6シクロアルケニルリンカーを含む、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１８】
さらなる実施態様において、該二価リンカー(L)が、親水性である安定な結合を有する二価リンカーであり、例えば、二価リンカー(L)が、ポリエチレングリコールリンカー、例えば、-(OCH2CH2)n-（式中、nは5〜20である）を含む、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２１９】
さらなる実施態様において、該二価リンカー(L)が、エステラーゼによる加水分解を受けやすいエステル結合を有する二価リンカーであり、例えば、二価リンカー(L)がアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-を含む、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２２０】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、式(IV)のコンジュゲート化合物など、2分子のカフェインにコンジュゲートされた1分子のアトロピンを含むハイブリッド分子を含み得るか、該眼用装置が該コンジュゲート分子を含み得るか、又は近視の治療を必要とする患者の近視を治療する該方法が該コンジュゲート分子を投与することを含み得る、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法:
【化１２】
2021501803.tif 000021
（式中、アトロピンのN-カルバマート誘導体は、1,2,3-プロパントリオール部分などの三価リンカーにより、2つの二価リンカー(L)にコンジュゲートされており、ここで、Lは、独立に、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー;C5-C6シクロアルケニルリンカー;又はアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-などのエステル結合であってよく、該2つの独立した二価リンカーのそれぞれはR2基にさらにコンジュゲートされており、R2は、独立に、N1、N3、又はN7位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である）。
【０２２１】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、式(V)のコンジュゲート化合物など、1分子のカフェインにコンジュゲートされた2分子のアトロピンを含むハイブリッド分子を含み得るか、該眼用装置が該コンジュゲート分子を含み得るか、又は近視の治療を必要とする患者の近視を治療する該方法が該コンジュゲート分子を投与することを含み得る、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法:
【化１３】
2021501803.tif 000022
（式中、アトロピンのN-カルバマート誘導体は、1,2,3-プロパントリオール部分などの三価リンカーにより、2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされており、ここで、Lは、独立に、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー;C5-C6シクロアルケニルリンカー;又はアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-などのエステル結合であってよく、該独立した二価リンカーの一方は、N-メチル基によりアトロピン部分にさらにコンジュゲートされており、該独立した二価リンカーの一方はR2基にさらにコンジュゲートされており、R2は、N1、N3、又はN7位のN-メチル基によりコンジュゲートされたカフェイン部分である）。
【０２２２】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、式(VI)のコンジュゲート化合物など、1分子のカフェインとコンジュゲートされた1分子のトロピンを含むハイブリッド分子を含み得るか、該眼用装置が該コンジュゲート分子を含み得るか、又は近視の治療を必要とする患者の近視を治療する該方法が該ハイブリッド分子を投与することを含み得る、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法:
【化１４】
2021501803.tif 000023
(式中、トロピン部分は、1,2,3-プロパントリオール部分などの三価リンカーにより、2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされており、ここで、Lは、独立に、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー;C5-C6シクロアルケニルリンカー;又はアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-などのエステル結合であってよく、該2つの独立した二価リンカーのそれぞれは、R2基にさらにコンジュゲートされており、R2は、独立に、N1、N3、又はN7位のN-メチル基により独立にコンジュゲートされたカフェイン部分である）。
【０２２３】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、式(VII)のコンジュゲート化合物など、1分子のカフェインにコンジュゲートされた2分子のトロピンを含むハイブリッド分子を含み得るか、該眼用装置が該コンジュゲート分子を含み得るか、又は近視の治療を必要とする患者の近視を治療する該方法が該コンジュゲート分子を投与することを含み得る、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法:
【化１５】
2021501803.tif 000024
（式中、トロピン部分は、1,2,3-プロパントリオール部分などの三価リンカーにより、2つの独立した二価リンカー(L)にコンジュゲートされており、式中、Lは、独立に、ポリエチレングリコールリンカー(式中、nは、独立に、5〜20である)、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー;C5-C6シクロアルケニルリンカー;又はアセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-などのエステル結合であってよく、該独立した二価リンカーの一方はトロピン部分にさらにコンジュゲートされており、該独立した二価リンカーの一方はR2基にさらにコンジュゲートされており、R2は、N1、N3、又はN7位のN-メチル基によりコンジュゲートされたカフェイン部分である）。
【０２２４】
さらなる実施態様において、該ハイブリッド分子が式(I)のコンジュゲート化合物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２２５】
さらなる実施態様において、該ハイブリッド分子が式(II)のコンジュゲート化合物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２２６】
さらなる実施態様において、該ハイブリッド分子が式(III)のコンジュゲート化合物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２２７】
さらなる実施態様において、該ハイブリッド分子が式(IV)のコンジュゲート化合物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２２８】
さらなる実施態様において、該ハイブリッド分子が式(V)のコンジュゲート化合物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２２９】
さらなる実施態様において、該ハイブリッド分子が式(VI)のコンジュゲート化合物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３０】
さらなる実施態様において、該ハイブリッド分子が式(VII)のコンジュゲート化合物である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３１】
さらなる実施態様において、該二価リンカー(L)が、独立に、ポリアルキルリンカー、例えば、C5-C20アルキルリンカー;C5-C6シクロアルキルリンカー、例えば、1,4-シクロヘキシルリンカー、1,3-シクロヘキシルリンカー、1,2-シクロヘキシルリンカー、1,3-シクロペンチル、又は1,2-シクロペンチル;C5-C6シクロアルケニルリンカーを表すか、又は含む、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３２】
さらなる実施態様において、該二価リンカー(L)が、独立に、ポリエチレングリコールリンカー、例えば、-(OCH2CH2)n-（式中、nは5〜20である）を表すか、又は含む、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３３】
さらなる実施態様において、該二価リンカー(L)が、独立に、アセチルリンカー、例えば-(O(CO)CH2)-を表すか、又は含む、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３４】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の近視の進行を予防する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３５】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の近視の進行を制御する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３６】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の近視の進行を緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ/又は緩和させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３７】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の近視の進行を、無治療に対して、およそ5〜95%の間、およそ5〜90%の間、およそ5〜80%の間、およそ5〜70%の間、およそ5〜60%の間、およそ5〜50%の間、およそ5〜40%の間、およそ5〜30%の間、およそ5〜20%の間、およそ10〜100%の間、およそ20〜90%の間、およそ25〜90%の間、およそ30〜90%の間、およそ40〜90%の間、およそ50〜90%の間、又はおよそ75〜90%の間の範囲で制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３８】
さらなる実施態様において、該医薬組成物、該眼用装置、又は該治療の方法の使用が、使用者の眼の明所視瞳孔径の増加を、約1〜2mm、約1mm、約2mm、2mm未満、1mm未満に限定する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２３９】
さらなる実施態様において、該医薬組成物、該眼用装置、又は該治療の方法の使用が、眼の明所視瞳孔径を、約2mmを超えて増加させない、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４０】
さらなる実施態様において、該医薬組成物、該眼用装置、又は該治療の方法の使用が、使用者の眼の調節幅の減少を、約1.0〜6.0D、1.0〜5.0D、1.0〜4.0D、1.0〜3.0D、1.0〜2.0D、6.0D未満、5.0D未満、4.0D未満、3.0D未満、2.0D未満、及び1.0D未満に限定する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４１】
さらなる実施態様において、該医薬組成物、該眼用装置、又は該治療の方法の使用が、眼の調節幅を、約6.0Dを超えて減少させない、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４２】
さらなる実施態様において、i)該眼科用組成物が、眼の明所視瞳孔径を、2mmを超えて増加させず;且つ／又はii)眼の調節幅を、約6.0Dを超えて減少させない、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４３】
さらなる実施態様において、該眼科用組成物が、眼の明所視瞳孔径を、2mmを超えて増加させない、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４４】
さらなる実施態様において、該眼科用組成物が、眼の調節幅を、約6.0Dを超えて減少させない、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４５】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の近視の進行を予防するか、又は逆転させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４６】
さらなる実施態様において、該患者が強度近視を患っている、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４７】
さらなる実施態様において、該患者が中度近視を患っている、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４８】
さらなる実施態様において、該患者が軽度近視を患っている、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２４９】
さらなる実施態様において、該患者が、近視前症である(又は近視になる危険性がある)と診断されている、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５０】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを増加させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５１】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の眼の脈絡膜厚さを、無治療に対して、およそ5〜95%の間、およそ5〜90%の間、およそ5〜80%の間、およそ5〜70%の間、およそ5〜60%の間、およそ5〜50%の間、およそ5〜40%の間、およそ5〜30%の間、およそ5〜20%の間、およそ10〜100%の間、およそ20〜90%の間、およそ25〜90%の間、およそ30〜90%の間、およそ40〜90%の間、5およそ0〜90%の間(between 5 approximately 0-90%)、又はおよそ75〜90%の間の範囲で増加させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５２】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を予防する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５３】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５４】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、無治療に対して、5〜100%の間の範囲で制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５５】
さらなる実施態様において、該方法が、治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、無治療に対して、およそ5〜95%の間、およそ5〜90%の間、およそ5〜80%の間、およそ5〜70%の間、およそ5〜60%の間、およそ5〜50%の間、およそ5〜40%の間、およそ5〜30%の間、およそ5〜20%の間、およそ10〜100%の間、およそ20〜90%の間、およそ25〜90%の間、およそ30〜90%の間、およそ40〜90%の間、およそ50〜90%の間、又はおよそ75〜90%の間の範囲で制御し、緩徐化し、減少させ、抑制し、且つ／又は緩和させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５６】
さらなる実施態様において、該方法が、i)治療される患者の眼の脈絡膜厚さを、無治療に対して増加させ;且つ／又はii)治療される患者の眼の軸方向(又は長さ方向)の成長を、無治療に対して減少させる、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５７】
さらなる実施態様において、該患者が、約1か月から10年の間の期間治療される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５８】
さらなる実施態様において、該患者が、少なくとも6か月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも5年、少なくとも7年、又は少なくとも9年の期間治療される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２５９】
さらなる実施態様において、該方法が、アトロピン単独療法に対して、重症度が低い有害な副作用をもたらす、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６０】
さらなる実施態様において、該治療される患者が、本明細書に開示の医薬組成物の使用、本明細書に開示の眼用装置の使用、又は本明細書に開示の治療の方法に従って、アトロピン単独療法に対して、重症度が低い有害な副作用を患う、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６１】
さらなる実施態様において、該方法が、アトロピン単独療法に対して、瞳孔径のより小さな増加をもたらす、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６２】
さらなる実施態様において、該治療される患者が、本明細書に開示の医薬組成物の使用、本明細書に開示の眼用装置の使用、又は本明細書に開示の治療の方法に従って、アトロピン単独療法に対して、瞳孔径のより小さな増加を有する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６３】
さらなる実施態様において、該方法が、アトロピン単独療法に対して、調節幅のより小さな減少をもたらす、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６４】
さらなる実施態様において、該治療される患者が、本明細書に開示の医薬組成物の使用、本明細書に開示の眼用装置の使用、又は本明細書に開示の治療の方法に従って、アトロピン単独療法に対して、調節幅のより小さな減少を有する、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６５】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、患者の眼に眼科的に投与される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６６】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が局所投与される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６７】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、点眼製剤、眼用スプレー製剤、又は眼用ゲル製剤の形態で眼に投与される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６８】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、眼科用乳剤、眼科用リポソーム、ナノウエハ、ナノ粒子懸濁剤、又は眼科用軟膏の形態で眼に投与される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２６９】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、眼用装置により患者の眼に眼科的に投与される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２７０】
さらなる実施態様において、該医薬組成物が、1日あたり1、2、3、4、又は5回投与される、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２７１】
さらなる実施態様において、該患者の年齢が約4〜18歳である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２７２】
さらなる実施態様において、該患者の年齢が約16〜26歳である、上記実施態様のいずれか1つ及び本明細書のさらなる実施態様のいずれか1つ以上の医薬組成物、眼用装置、又は治療の方法。
【０２７３】
本明細書において言及される全刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が引用により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同程度に、引用により本明細書にその全体として組み込まれる。
【０２７４】
本明細書に開示且つ定義された実施態様が、本文又は図面に言及されたか、それから明らかな個別の特徴の2つ以上の代替組合せの全てに及ぶことが理解されるだろう。これらの異なる組合せの全ては、本開示の種々の代替態様を構成する。
【０２７５】
上記のことは、当業者が本開示の態様をよりよく理解できるように、いくつかの実施態様の特徴を概説する。当業者は、自身が、同じ目的を実施するために、且つ／又は本明細書に導入された実施態様の同じ利点を達成するために、他のプロセス及び構造を設計又は改変するための基礎として本開示を容易に使用できることを認識するはずである。当業者は、そのような等価な構造物が本開示の趣旨及び範囲から逸脱しないこと並びに自身が、本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずに、種々の変更、置換、及び修正を加えられることにも気づくはずである。
【図１】
2021501803.tif 000025
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2021501803.tif 000029
【国際調査報告】
2021501803.tif 000030
2021501803.tif 000031
2021501803.tif 000032
2021501803.tif 000033