(57)【要約】  本発明は、慢性炎症性疾患、特に慢性炎症性疾患が自己免疫疾患、例えばサルコイドーシス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病およびセリアック病の治療または予防に使用するためのメベンダゾールを提供する。有効量のメベンダゾールまたはメベンダゾールの医薬組成物を投与することを含む、慢性炎症性疾患の治療または予防方法も提供される。慢性炎症性疾患の治療用の薬剤の製造のためのメベンダゾールの使用も提供される。【選択図】図７
2021509119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性炎症性疾患の治療または予防に使用するメベンダゾール。
【請求項２】
前記慢性炎症性疾患が、自己免疫疾患である、請求項１に記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項３】
前記慢性炎症性疾患が、ＥＲＫ活性の障害および／またはＥＲＫシグナル伝達の低下および／またはＥＲＫの不活性化に関連する（例えば、ＥＲＫ活性の障害および／またはＥＲＫシグナル伝達の低下および／またはＥＲＫの不活性化が媒介する）疾患であり、かつ／または
前記慢性炎症性疾患が、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連しており（例えば、前記慢性炎症性疾患は、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる疾患である）、かつ／または
前記慢性炎症性疾患が、形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加に関連しており、かつ／または
前記慢性炎症性疾患は、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加に関連している、請求項１または請求項２のいずれかに記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項４】
前記慢性炎症性疾患が、ＥＲＫ活性の増加および／またはＥＲＫシグナル伝達の増加および／またはＥＲＫの活性化により治療または予防され得る疾患である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項５】
前記慢性炎症性疾患が、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデスハンチントン病、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、アジソン病、シェーグレン症候群、および関節リウマチ（例えば、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、ハンチントン病、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、アジソン病、シェーグレン症候群、好ましくはサルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、ハンチントン病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、およびアジソン病）から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項６】
前記慢性炎症性疾患が、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病（例えば、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病、好ましくは、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病）から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項７】
前記慢性炎症性疾患が、サルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデスから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項８】
前記慢性炎症性疾患が、肉芽腫性炎症を特徴とする、請求項１〜７に記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項９】
前記慢性炎症性疾患が、サルコイドーシスである、請求項１〜８に記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項１０】
患者に投与されるメベンダゾールの治療用量が１ｍｇ〜４０００ｍｇ、１０ｍｇ〜３０００ｍｇ、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、２０〜４００ｍｇ、２５ｍｇ〜３００ｍｇ、または３０ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項１１】
前記投与される治療用量が、１ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌ（例えば、１ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、もしくは２５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、もしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌもしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ）。１ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、もしくは２５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、もしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌもしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ）の患者におけるメベンダゾールの血漿濃度を達成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのメベンダゾール。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項で定義された使用のためのメベンダゾールを含む医薬組成物。
【請求項１３】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、免疫抑制剤、および疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を含む群から選択される少なくとも１つの追加の有効成分と併用するメベンダゾールを含む慢性炎症性疾患の治療または予防における使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
コルチコステロイド、免疫抑制剤および疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を含む群から選択される少なくとも１つの追加の有効成分と併用するメベンダゾールを含む医薬組成物。
【請求項１５】
慢性炎症性疾患の治療または予防方法であって、有効量のメベンダゾールまたはメベンダゾールを含む医薬組成物または請求項１３もしくは１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
慢性炎症性疾患の治療のための薬剤の製造のためのメベンダゾールの使用。
【請求項１７】
前記慢性炎症性疾患が自己免疫疾患である、請求項１５に記載の方法または請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記慢性炎症性疾患が、ＥＲＫ活性の障害および／またはＥＲＫシグナル伝達の低下および／またはＥＲＫの不活性化に関連している（例えば、ＥＲＫ活性の障害および／またはＥＲＫシグナル伝達の低下および／またはＥＲＫの不活性化が媒介する）疾患であり、かつ／または
前記慢性炎症性疾患が、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連しており（例えば、前記慢性炎症性疾患は、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる疾患である）、かつ／または
前記慢性炎症性疾患が、形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加に関連しており、かつ／または
前記慢性炎症性疾患は、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加に関連している、請求項１５もしくは１７に記載の方法または請求項１６もしくは１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記慢性炎症性疾患が、ＥＲＫ活性の増加および／またはＥＲＫシグナル伝達の増加および／またはＥＲＫの活性化により治療または予防され得る疾患である、請求項１５、１７もしくは１８に記載の方法または請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記慢性炎症性疾患が、サルコイドーシス、ハンチントン病、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病疾患、潰瘍性大腸炎、セリアック病、アジソン病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（例えば、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、ハンチントン病、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病疾患、潰瘍性大腸炎、セリアック病、アジソン病、シェーグレン症候群、好ましくは、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、ハンチントン病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、およびアジソン病）のうちのいずれか１つである、請求項１５もしくは１７〜１９に記載の方法または請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記慢性炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病、好ましくは、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病）のうちのいずれか１つである、請求項１５もしくは１７〜１９に記載の方法または請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記慢性炎症性疾患が、肉芽腫性炎症を特徴とする、請求項１６もしくは１８〜２１に記載の方法または請求項１７もしくは１８〜２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性炎症性疾患（例えば、自己免疫疾患）、特にサルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療または予防に関する。本発明の治療は、慢性炎症性疾患を患っている患者にメベンダゾールを投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、組織の損傷、病原体、刺激物などの有害な刺激に対する通常の生物学的反応の一部である。慢性炎症は、刺激物や病原体などの持続的な刺激の結果として、または例えば自己免疫疾患における免疫系機能障害の結果として発生する可能性がある。
【０００３】
慢性炎症性疾患（ＣＩＤ）は、慢性炎症の存在を特徴とする様々な状態や障害である。ＣＩＤは重大かつ長期的な苦痛を引き起こす可能性がある。多くのＣＩＤは自己免疫疾患である。ＣＩＤの例には、皮膚筋炎、グレーブス病、多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、アミロイドーシス、橋本甲状腺炎、血管炎、関節リウマチ、反応性関節炎、多発性筋炎、強皮症、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、重症セリアック病（ｃｅｌｉａｃ  ｇｒａｖｉｓ）、１型糖尿病、乾癬および肺線維症が含まれる（２０１７年５月２１日にレビューされ、２０１７年１１月２４日アクセスした、ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ−ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ；ｈｔｔｐｓ：／／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ．ｇｏｖ／ｅｎｃｙ／ａｒｔｉｃｌｅ／０００８１６．ｈｔｍ）。
【０００４】
ＣＩＤの治療は、状態ごとに異なる。サルコイドーシスは、体の臓器に赤く腫れた組織（肉芽腫）の小さな斑を発生させるＣＩＤである。通常、肺と皮膚に影響を与える。サルコイドーシスの症状は影響を受ける臓器によって異なるが、通常は、咳、息切れ、赤くなった目または目の痛み、腺の腫れ、皮膚発疹、関節、筋肉または骨の痛み、および顔、腕、脚のしびれまたは脱力感などがある。（２０１７年１１月２４日にアクセスしたＳａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ  ＵＫウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓｕｋ．ｏｒｇ／からの情報）。サルコイドーシスの治療には、プレドニゾン、ヒドロキシクロロキンまたはクロロキン、およびメトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミドなどの免疫抑制剤が含まれる（２０１７年１１月２４日にアクセスしたＮａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｈｌｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｅａｌｔｈ／ｈｅａｌｔｈ−ｔｏｐｉｃｓ／ｔｏｐｉｃｓ／ｓａｒｃ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔからの情報）。
【０００５】
全身性エリテマトーデス（「ＳＬＥ」または単に「狼瘡」とも呼ばれる）は、体の様々な組織の急性および慢性の炎症を特徴とする自己免疫疾患である。一般的な狼瘡の症状と徴候には、疲労、微熱、食欲不振、筋肉痛、脱毛、関節炎、口と鼻の潰瘍、顔面の発疹（「蝶形紅斑」）、日光に対する異常な感受性（光過敏症）、肺（胸膜炎）と心臓（心膜炎）を囲む内膜の炎症に起因する胸痛、および寒冷曝露による指と足指への血行不良（レイノー現象）が含まれる。ＳＬＥの治療には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサートなどが含まれる。ＳＬＥの既知の治療法はなく、現在の治療法はどれも疾患の制御に完全に有効ではない。
【０００６】
ほとんどのＣＩＤについて、現在利用可能な治療法は効果が不完全である。さらに、より効果的な治療法の重要なニーズが残っている。特に、管理可能な副作用を有する安全で忍容性の高い治療法が依然として必要である。
【０００７】
メベンダゾールは、様々な形態の蠕虫病の治療に臨床的に使用される抗寄生虫剤である。メベンダゾールの構造は次のとおりである。
【化１】
2021509119.tif 000003
【０００８】
メベンダゾールは、局所的な腸内蠕虫感染症に対して低用量（Ｖｅｒｍｏｘ（登録商標）１００ｍｇ単回投与、菌株に応じて最大５日間で最大１００ｍｇ×２）で広く使用されているが、侵襲性エキノコックス感染症に対して数カ月から数年にわたってかなり高い用量、例えば４０ｍｇ／ｋｇ／日でも使用されている（Ｌｕｄｅｒ  Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３１：４４３−４４８，１９８６、Ｗｉｔａｓｓｅｋ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０：４２７−４３３，１９８１、Ｗｏｏｄｔｌｉ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ  ３４：７５４−７６０，１９８５、ＷＨＯ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ａｎｄ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｂｕｌｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇ  ７４：２３１−２４２，１９９６）。
【０００９】
本発明者らは、メベンダゾールがＣＩＤ、例えば自己免疫疾患、特にサルコイドーシスおよびＳＬＥなどのＥＲＫ活性の障害および／またはＥＲＫシグナル伝達の低下および／またはＥＲＫの不活性化によって媒介されるＣＩＤの治療に有用性を見出すことを発見した。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、慢性炎症性疾患（ＣＩＤ）の治療に使用するためのメベンダゾールを提供する。
【００１１】
例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患である。例えば、ＣＩＤは、サルコイドーシス、ハンチントン病、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、アジソン病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関節リウマチから選択される。例えば、ＣＩＤは、サルコイドーシス、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、アジソン病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関節リウマチである。例えば、ＣＩＤはサルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。例えば、ＣＩＤは肉芽腫性炎症を特徴とする。例えば、ＣＩＤはサルコイドーシスである。
【００１２】
また、例えば、ＣＩＤは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病から選択される。例えば、ＣＩＤは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、および結核から選択される。例えば、ＣＩＤは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、およびサルコイドーシスから選択される。
【００１３】
本発明は、ＣＩＤの治療に使用するためのメベンダゾールをさらに提供し、患者に投与されるメベンダゾールの治療用量は、１ｍｇ〜４０００ｍｇ、１０ｍｇ〜３０００ｍｇ、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、２０〜４００ｍｇ、２５ｍｇ〜３００ｍｇ、または３０ｍｇ〜２００ｍｇである。好ましくは、投与される治療用量は、１ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌ（例えば、１ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、もしくは２５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、もしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌもしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ）の患者におけるメベンダゾールの血漿濃度を達成する。
【００１４】
一実施形態では、投与される治療用量は、２０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ（例えば、２０ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ〜８０ｎｇ／ｍｌまたは８０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ）の患者におけるメベンダゾールの血漿濃度を達成する。別の実施形態では、投与される治療用量は、５０〜２５０ｎｇ／ｍｌ（例えば、５０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、または２００ｎｇ／ｍｌ〜２５０ｎｇ／ｍｌ）の患者におけるメベンダゾールの血漿濃度を達成する。別の実施形態では、投与される治療用量は、１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ（例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、または４００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ）の患者におけるメベンダゾールの血漿濃度を達成する。別の実施形態では、投与される治療用量は、２５０〜７５０ｎｇ／ｍｌ（例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜４５０ｎｇ／ｍｌ、３５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜５５０ｎｇ／ｍｌ、または４５０ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ））の患者におけるメベンダゾールの血漿濃度を達成する。別の実施形態では、投与される治療用量は、５００〜１０００ｎｇ／ｍｌ（例えば、５００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、または９００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌ）の患者におけるメベンダゾールの血漿濃度を達成する。
【００１５】
さらなる実施形態では、投与される治療用量は、１ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは２０ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ〜８０ｎｇ／ｍｌまたは８０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌの患者におけるメベンダゾールの血漿濃度を達成する。
【００１６】
本発明はさらに、ＣＩＤ、例えば自己免疫疾患の治療に使用するためのメベンダゾールを含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、有効量またはメベンダゾールを含む医薬組成物をＣＩＤに罹患している患者に投与することを含む、ＣＩＤ、例えば自己免疫疾患の治療または予防方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。
【００１８】
本発明はさらに、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、免疫抑制剤および疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の有効成分と組み合わせたメベンダゾールを含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、ＣＩＤ、例えば自己免疫疾患の治療のための医薬の製造のためのメベンダゾールの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】メベンダゾールおよび他のチューブリン活性剤によって誘発される遺伝子発現変化（「シグネチャ」と呼ばれる）とＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤の相関を示す。
【図２】単球様ＴＨＰ−１細胞のホスホＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ）に対するメベンダゾールおよび他のチューブリン活性剤の効果を示す。
【図３】単球様ＴＨＰ−１細胞（図３ａ）および末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（図３ｂ）のｐ−ＥＲＫに対するＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤Ｕ０１２６のありおよびなしでのメベンダゾールの効果を示す。
【図４】正常なＰＢＭＣから分離されたＣＤ４＋細胞と比較した、ＳＬＥ患者からのＰＢＭＣから分離されたＣＤ４＋Ｔ細胞のｐ−ＥＲＫレベルに対するメベンダゾールの効果を示す。
【図５ａ】メベンダゾール、フェンベンダゾールまたは対照（ＤＭＳＯ）に１時間曝露した後のＴＨＰ−１単球のホスホ−ＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ）レベルに対するメベンダゾール、フェンベンダゾールおよび対照（ＤＭＳＯ）の効果を示す。
【図５ｂ】メベンダゾール、フェンベンダゾールまたは対照（ＤＭＳＯ）に１時間曝露した後のＰＭＡ分化ＴＨＰ−１マクロファージのホスホ−ＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ）レベルに対するメベンダゾール、フェンベンダゾールおよび対照（ＤＭＳＯ）の効果を示す。
【図６】メベンダゾールの投与前にサルコイドーシスに罹患した患者の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンを示す。メベンダゾールの投与により、サルコイドーシスは寛解した。
【図７】ビヒクル、陽性対照（メトトレキサート（ＭＴＸ））または２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇメベンダゾール（ＭＢＺ）による、処置前（１４週）、処置中（１６週〜２４週）、処置後終了まで（３０週）のＮＺＢＮＺＷＦ１マウスの血清中の抗（二本鎖）−ＤＮＡ抗体のレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、メベンダゾールが慢性炎症性疾患（ＣＩＤ）の治療または予防に使用するのに特に有益な特性を有することを見出した。特に、本発明の発明者らは、驚くべきことに、メベンダゾールが、ＣＩＤ（特に自己免疫疾患ＣＩＤ）の治療または予防において使用するために特に有益な特性を有し、ＣＩＤが、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫのシグナル伝達の低下かつ／または不活性化に関連し、好ましくは、ＣＩＤはＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化により媒介される（例えば、それに起因する、または引き起こされる）（例えば、それはＥＲＫ活性の増加かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の増加かつ／またはＥＲＫの活性化によって治療または予防されるＣＩＤである）ことを見出した。より具体的には、本発明の発明者らは、驚くべきことに、メベンダゾールが、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連するＣＩＤ（例えば、ＣＩＤはＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる疾患である）かつ／または形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加に関連するＣＩＤ、かつ／またはｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加に関連するＣＩＤ、の治療または予防に使用するための特に有益な特性を有することを見出した。
【００２２】
ＣＩＤは、慢性炎症を特徴とする様々な状態や障害である。多くのＣＩＤは自己免疫疾患である。炎症は、組織の損傷、病原体、刺激物などの有害な刺激に対する通常の生物学的反応の一部である。炎症は急性または慢性に分類できる。急性炎症は、有害な刺激に対する最初の防御反応である。慢性炎症は、刺激物や病原体などの持続的な刺激の結果として、または例えば自己免疫疾患における免疫系の機能不全の結果として発生し得る。
【００２３】
多くの場合、慢性炎症は、体組織の破壊、臓器の異常成長、および／または臓器機能の変化を引き起こし得る。慢性炎症は、肉芽腫性、化膿性、漿液性および／または潰瘍性炎症を含む。肉芽腫性炎症は、肉芽腫の形成を特徴としている。肉芽腫は、マクロファージやリンパ球などの免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞）を含む腫瘍のような塊である。化膿性炎症は、死んだ細胞、体液および免疫細胞を含む膿の蓄積を特徴とする。漿液性炎症は、漿液の蓄積を特徴としている。潰瘍性炎症は、上皮組織が壊死して潰瘍を形成することを特徴とする。
【００２４】
炎症反応は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路などの細胞内シグナル伝達経路によって厳密に調節されている。ＭＡＰＫ経路は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）と呼ばれるタンパク質を含む。ＭＡＰＫは、３つの主要なタンパク質ファミリー、すなわち細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ／ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＪＮＫ／ＳＡＰＫ）、およびｐ−３８タンパク質に分類できる。ＭＡＰＫ経路に関与する他のタンパク質には、Ｒａｓ、ＲａｆおよびＭＥＫが含まれる。
【００２５】
ＥＲＫシグナル伝達の欠陥は、サルコイドーシス、ＳＬＥ、ハンチントン病、末期腎疾患などの慢性炎症性疾患に関与している（Ｇｏｒｅｌｉｋ  Ｇ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ｂ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１０；４３：１７−２２、Ｓａｗａｌｈａ  Ａ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ２００８；９：３６８−３７８、Ｍａｈｅｒ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１０；２０：２６１−２７０、Ｈｕａｎｇ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ  Ａｇｅｉｎｇ  ２０１７；１４：１４およびＲａｓｔｏｇｉ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１１；１８３：５００−５１０）。
【００２６】
例えば、ヒドララジンなどの薬剤によるＥＲＫシグナル伝達の阻害は、狼瘡および狼瘡様自己免疫疾患を誘発することが示されている（Ｇｏｒｅｌｉｋ  Ｇ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ｂ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１０；４３：１７−２２、Ｓａｗａｌｈａ  ＡＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ２００８；９：３６８−３７８）。さらに、サルコイドーシスに罹患している患者から得られたＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＥＲＫ発現の減少が報告されている（Ｃｅｌａｄａ  Ｌ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９１；２０１５：Ａ３７４７）。ＥＲＫなどのＭＡＰＫの機能の異常は、機能喪失型変異、機能獲得型変異、ＭＡＰＫ発現の減少および／またはＭＡＰＫ発現の増加の結果であり得る。本発明において、メベンダゾールがＣＩＤの治療または予防に使用されることが特に好ましく、ＣＩＤはＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる疾患である。
【００２７】
以下により詳細に考察するように、本発明者らは、驚くべきことに、メベンダゾールが単球様細胞およびマクロファージ細胞におけるｐ−ＥＲＫのレベルを非常に有意に増加させることを見出した。フェンベンダゾールなどの他のベンズイミダゾールを含む他のチューブリン活性剤はこれらの細胞のｐ−ＥＲＫレベルを有意に増加させないため、これは特に驚くべきことである。本発明者らはまた、驚くべきことに、メベンダゾールが、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、およびＳＬＥを罹患している患者から得られたＣＤ４＋Ｔ細胞においてＥＲＫの活性を増加させることを見出した。本発明者らは、メベンダゾールがサルコイドーシスに罹患している患者の治療に有効であり、マウスモデルにおけるＳＬＥの治療に有効であることも実証した。いずれかの理論に拘束されるつもりはないが、本発明者らは、メベンダゾールがＥＲＫの活性を増加させ、次にそれがＳＬＥ、サルコイドーシス、ハンチントン病および末期腎不全などのＣＩＤに罹患している患者の炎症を減少させると考えている。上記で詳細に説明したように、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥がこれらの疾患に関係していることが知られている。したがって、好ましくは、本発明における治療のためのＣＩＤは、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連するＣＩＤであり、より具体的には、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされるＣＩＤである。
【００２８】
さらに、多くの自己免疫疾患は、形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加によって引き起こされる（および潜在的に生じる）。この応答は、ＥＲＫの活性化によって阻害できる（Ｊａｎｏｖｅｃ  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１８；９：３６４、Ｙａｎｇ  Ｈ−Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１１；１８６：１９８９−１９９６）。したがって、メベンダゾールは、自己免疫疾患、特に形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加に関連するＣＩＤの治療に役立ち得る。そのような疾患の例としては、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、および結核が含まれる（例えば、Ｒｏｎｎｂｌｏｍ  Ｌ．，Ｅｌｏｒａｎｔａ  Ｍ−Ｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１３；２５：２４８−２５３、Ｂｒｋｉｃ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１６；７５：１５６７−１５７３、Ｃｒｏｗ  Ｍ．Ｋ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ２０１０；１２  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ５、Ｎａｍｉｋｉ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１２；２８７：２４２２８−２４２３８、Ｔｏｒｏ−Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ２０１４；１６：３２５−８、Ｓｃｈｅｔｔ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００８；６７：９０９−９１６、Ｎｅｓｔｌｅ  Ｆ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００５；２０２：１３５−１４３、Ｙａｏ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２００８；３：ｅ２７３７、Ｔａｋｉｉ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００５；８５：９０８−９２０、Ｉｓｒａｅｌ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓａｕｄｉ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２０１１；１７：３４８−９、Ｒｕｉｚ−Ｒｉｏｌ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１１；３６：１８９−２００、Ｋｒｙｓｉａｋ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１１；３４１：５０４−５０７、およびＭａｅｒｔｚｄｏｒｆ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２０１２；１０９：７８５３−７８５８を参照されたい）。
【００２９】
Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加は、いくつかの自己免疫疾患における炎症の主要なドライバーであることも知られている（Ｋｕｍａｒ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００３；２：７１７−７２６）。ＥＲＫの活性化は、二重特異性ホスファターゼ（ＭＫＰ−１）の誘導により、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達をダウンレギュレーションできる（Ｋｏｎｄｏｈ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００７；１７７３：１２２７−１２３７およびＴｏｕｌｏｕｓｅ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ  Ｒｅｇｅｎ  Ｒｅｓ  ２０１５；１０：１７４８−１７４９）。したがって、メベンダゾールは、自己免疫疾患、特に、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼのシグナル伝達の増加に関連するＣＩＤの治療に有用であり得る。そのような疾患の例には、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）およびアルツハイマー病が含まれる。（Ｆｅｎｇ  Ｙ．Ｊ．，Ｌｉ  Ｙ．Ｙ．，Ｊ  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  ２０１１；１２：３２７−３３２およびＷａｅｔｚｉｇ  Ｇ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００２；１６８：５３４２−５３５１、Ｍｕｎｏｚ  Ｌ，Ａｍｍｉｔ  ＡＪ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０；５８：５６１−５６８）。
【００３０】
メベンダゾール
メベンダゾールは、１９７１年から駆虫剤として使用されている。低用量でも安全で忍容性が高いことが知られている。低用量メベンダゾール（Ｖｅｒｍｏｘ）の安全性は、胃腸管の単一または混合寄生虫感染の治療に関する３９の臨床試験に参加した６２７６人の被験者で評価された。これらの３９件の臨床試験では、関連する有害事象は、メベンダゾールで治療された被験者の１％未満で発生した。侵襲的な寄生侵襲のためのメベンダゾールによる長期の高用量（４０ｍｇ／ｋｇ／日以上）治療は、一過性の脱毛、胃腸の問題、上昇したが可逆的なトランスアミナーゼ、および軽度の白血球減少症と血小板減少症が顕著な有害事象として一般に耐容性が高いことも知られている（Ｗｏｏｄｔｌｉ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ  ３４：７５４−７６０，１９８５、ＷＨＯ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ａｎｄ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｂｕｌｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇ  ７４：２３１−２４２，１９９６、Ｄａｖｉｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｕｌｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇ  ６７：５０３−５０８，１９８９）。
【００３１】
メベンダゾールの確立された良好な耐性と安全性プロファイルは、ＣＩＤの治療にメベンダゾールを使用することの追加の利点である。
【００３２】
メベンダゾールは、蠕虫病の様々な形態の治療に定評があるが、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化に関連するＣＩＤに対して有効であるという報告はない。
【００３３】
メベンダゾールは以下の構造を有する。
【化２】
2021509119.tif 000004
【００３４】
メベンダゾールのＣＡＳ  ＩＤは３１４３１−３９−７である。メベンダゾールは、Ｖｅｒｍｏｘの商品名で経口投与用の医薬組成物として販売されている。Ｖｅｒｍｏｘでは、メベンダゾールは遊離塩基の形態である。本発明の方法および治療において使用するためのメベンダゾールは、塩、溶媒和物またはプロドラッグの形態であってもよい。メベンダゾールには様々な多形がある。本発明の方法および治療において使用するためのメベンダゾールは、任意の多形形態であり得る。好ましくは、メベンダゾールは、多形形態Ａかつ／またはＢかつ／またはＣであり、より好ましくは、メベンダゾールは、多形形態Ｃまたは多形形態Ａおよび／またはＣである。
【００３５】
本発明での使用に適したメベンダゾールの塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。本発明による好適な塩は、有機または無機の酸または塩基を用いて形成される塩を含む。特に、酸を用いて形成される好適な塩には、鉱酸、強有機カルボン酸、例えば、非置換であるか、または例えばハロゲンで置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアミノ酸を用いて、または有機スルホン酸、例えば、非置換であるか、または例えばハロゲンで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸を用いて、形成されるものが含まれる。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リジンおよびアルギニンから形成されるものが含まれる。他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用であり得る。
【００３６】
メベンダゾールの特定の塩には、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、硫酸、コハク酸、リン酸、シュウ酸、硝酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、およびクエン酸、特に塩酸から形成されるような酸付加塩が含まれる。
【００３７】
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応するか、またはそれらから沈殿もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることが理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明で使用されるメベンダゾールは、溶媒和物の形態であってもよい。
【００３８】
レシピエントへの投与時に、メベンダゾール、またはその活性代謝物もしくは残留物に変換することができる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。例えば、プロドラッグは、例えば、血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性型に変換され得る。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９７６）、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、およびｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。上記のように、本発明の実施形態で使用するためのメベンダゾールは、プロドラッグの形態であってよい。
【００３９】
本発明の実施形態で使用するためのメベンダゾールは、好ましくは医薬組成物の形態である。本発明による薬学的製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内（ボーラスまたは注入）、および関節内を含む）、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾルによって生成され得る微粒子ダストやミストを含む）、噴霧器、注入器、直腸内、腹腔内および局所（経皮、口腔、舌下、および眼内を含む）投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。好ましくは、医薬組成物は経口投与に適している。
【００４０】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量のメベンダゾールを含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして、提示することができる。メベンダゾールはまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提示されてもよい。種々の薬学的に許容される担体およびそれらの製剤が、標準的な製剤専門書、例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。また、Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｊ．ａｎｄ  Ｈａｎｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．１０，Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓ，１９８８を参照されたい。
【００４１】
経口投与のために、メベンダゾールは、治療される患者への投与量の症状調整のため、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０、５００または１０００ｍｇのメベンダゾールを含む個別の単位で提供される錠剤の形態または他の提示の形態の医薬組成物として好ましく提供される。メベンダゾールを含む薬剤は、典型的には約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのメベンダゾール、好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのメベンダゾール、例えば５０、１００、２００、４００または５００ｍｇのメベンダゾールを含む。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。メベンダゾールは、１日１回の治療用量で投与することができ、または１日２回、３回、または４回以上の分割用量として投与して、１日治療用量を提供することができる。好ましくは、メベンダゾールは、１日２回の分割用量で投与されて、１日の治療用量を提供する。
【００４２】
非経口投与用の組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。組成物は、単位用量または複数回投与容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、また使用直前に、滅菌液担体、例えば、生理食塩水または注射用蒸留水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてもよい。即時注射液および懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。非経口投与用の例示的な組成物は、例えば、好適な無毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤、および合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む懸濁剤、およびオレイン酸もしくはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む脂肪酸を含有し得る、注射可能な液剤または懸濁液を含む。
【００４３】
鼻内エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（当該技術分野で既知のもの等）を含有し得る生理食塩水中の溶液を含む。
【００４４】
直腸内投与用の医薬組成物は、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコール等の通常の担体とともに坐剤として提供されてもよい。そのような担体は、典型的には、常温では固体であるが、直腸腔内では液化かつ／または溶解して薬物を放出する。
【００４５】
経口における局所投与、例えば、口腔または舌下投与用の組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の香味付けした基剤中にメベンダゾールを含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基剤中にメベンダゾールを含むトローチ剤を含む。局所投与用の例示的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンを用いてゲル化された鉱油）等の局所用担体を含む。
【００４６】
好ましい単位用量組成物は、前述の探索用量または治療用量、またはそれらの適切なフラクションのメベンダゾールを含むものである。
【００４７】
上記で特に言及した成分に加えて、本発明の組成物は、当該組成物の種類を考慮して、当技術分野で常用される他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含んでもよいことが理解されるべきである。
【００４８】
本発明の様々な実施形態で使用するためのメベンダゾールまたはその塩を単一の活性成分として使用することができるが、メベンダゾールを１つ以上のさらなる活性剤と併用して使用することも可能である。したがって、本発明はまた、本発明による、ＣＩＤの治療での使用、またはＣＩＤの治療方法での使用のための、同時、連続または個別投与のためのさらなる活性剤と一緒のメベンダゾールを提供する。そのようなさらなる活性剤は、ＣＩＤまたは他の薬学的に活性な物質の治療において有用な薬剤であり得るが、好ましくは、自己免疫疾患などのＣＩＤの治療について知られている薬剤である。このような薬剤は当技術分野で知られている。本発明で使用するためのさらなる治療剤の特定の例には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、免疫抑制剤、および疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えばヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、プレドニゾン、アザチオプリンおよびレフルノミドが含まれる。
【００４９】
併用して使用する場合、追加の活性薬剤（複数可）の正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定の薬剤の経口の効力、対象／患者（通常は哺乳動物またはヒト、好ましくはヒト）の年齢、サイズ、性別および状態によって異なる、状態の性質と重症度、および他の関連する医学的および物理的要因によって異なる。したがって、正確な薬学的有効量は、介護者または臨床医が容易に決定することができる。適切な量は、動物モデルおよび人間の臨床研究からの日常的な実験によって決定できる。ヒトの場合、有効用量は既知であるか、そうでなければ当業者により決定され得る。
【００５０】
そのような併用の個々の成分は、治療過程の異なる時間に別々に、または分割されたもしくは単一の併用形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時または交互治療のそのようなレジメンをすべて包含するものとして理解されるべきである。
【００５１】
上記のさらなる活性剤（複数可）は、本発明において有用な化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示される量で、またはそうでなければ当業者によって決定される量で使用され得る。
【００５２】
慢性炎症性疾患
本発明は、ＣＩＤの治療に使用するためのメベンダゾールまたはその塩を提供する。本発明の一実施形態では、ＣＩＤは、にきび、呑酸／胸焼け、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、アレルギー、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓａ）水疱性類天疱瘡、火傷、滑液包炎、心炎、セリアック病、蜂巣炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変など）、大腸炎（潰瘍性大腸炎など）、うっ血性心不全、結膜炎、シクロホスファミド誘発性膀胱炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、感冒、クローン病、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、消化器系疾患、湿疹、肺気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維筋痛症、線維症、結合組織炎、異物肉芽腫、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心臓病、心臓弁機能障害、肝炎（自己免疫性肝炎など）、化膿性汗腺炎、ハンチントン病、高脂血症性膵炎、高血圧、回腸炎、感染症（ウイルス性、細菌性、真菌性）、炎症性腸疾患、炎症性心肥大、炎症性神経障害、炎症性肺疾患、神経障害インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、乳房炎、乳様炎、髄膜炎、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、神経障害、腎炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨髄炎、骨粗しょう症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内感染症、尋常性天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ  ｖｕｌａｒｉｓ）、心膜炎、腹膜炎、静脈炎、胸膜炎、間質性肺炎、多嚢胞性腎炎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、腎不全、再灌流傷害、網膜炎、リウマチ熱、卵管炎、サルコイドーシス、唾液腺炎、痙攣性結腸、狭窄症、口内炎、脳卒中、手術合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳損傷、移植片拒絶反応、三角炎、結核、腫瘍、尿道炎、アサイティス（ｕｒｓｉｔｉｓ）、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、および外陰炎から選択される。ＣＩＤはまた、１型糖尿病、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、シェーグレン症候群、関節リウマチ、グレーブス病、アジソン病および末期腎疾患から選択されてもよい。特定の好ましい実施形態では、ＣＩＤは、肉芽腫性炎症を特徴とするＣＩＤである。
【００５３】
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは、アルツハイマー病、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変など）、大腸炎（潰瘍性大腸炎など）、クローン病、肝炎（自己免疫性肝炎など）、ハンチントン病、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、筋炎、乾癬、腎不全（例えば末期腎疾患）、サルコイドーシスおよび結核から選択される。ＣＩＤはまた、１型糖尿病、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、シェーグレン症候群、関節リウマチ、グレーブス病、アジソン病から選択されてもよい。
【００５４】
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは、アルツハイマー病、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変など）、大腸炎（潰瘍性大腸炎など）、クローン病、肝炎（自己免疫性肝炎など）、ハンチントン病、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、筋炎、乾癬、腎不全（例えば末期腎疾患）、サルコイドーシスおよび結核から選択される。ＣＩＤはまた、１型糖尿病、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、シェーグレン症候群、グレーブス病およびアジソン病から選択されてもよい。
【００５５】
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは、アルツハイマー病、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変など）、大腸炎（潰瘍性大腸炎など）、クローン病、肝炎（自己免疫性肝炎など）、ハンチントン病、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、筋炎、腎不全（例えば末期腎疾患）、サルコイドーシスおよび結核から選択される。ＣＩＤはまた、１型糖尿病、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、およびアジソン病から選択されてもよい。
【００５６】
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは、アルツハイマー病、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変など）、大腸炎（潰瘍性大腸炎など）、クローン病、肝炎（自己免疫性肝炎など）、ハンチントン病、炎症性腸疾患、筋炎、腎不全（例えば末期腎疾患）、サルコイドーシスおよび結核から選択される。ＣＩＤはまた、１型糖尿病、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、およびアジソン病から選択されてもよい。
【００５７】
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化に関連する疾患であり（より好ましくは、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活化によって媒介される疾患であり（例えば、ＣＩＤが、ＥＲＫ活性の増加かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の増加かつ／またはＥＲＫの活性化により治療または予防できる疾患である））、かつ／またはＣＩＤは、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連しており（例えば、ＣＩＤはＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる）、かつ／または形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加に関連しており、かつ／またはｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加に関連している。そのようなＣＩＤの例には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病が含まれる。
【００５８】
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化に起因する疾患である（例えば、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の増加かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の増加かつ／または活性化によって治療または予防され得る疾患である）、かつ／またはＣＩＤが、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連しており（例えば、ＣＩＤはＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる）、かつ／または形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加に関連しており、かつ／またはｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加に関連している。そのようなＣＩＤの例には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病が含まれる。
【００５９】
特定の好ましい実施形態では、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化に関連する疾患であり（より好ましくは、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活化によって媒介される疾患であり（例えば、ＣＩＤが、ＥＲＫ活性の増加かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の増加かつ／またはＥＲＫの活性化により治療または予防できる疾患である））、かつ／またはＣＩＤは、ＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連しており（例えば、ＣＩＤはＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる）、かつ／または形質細胞様樹状突起細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加に関連しており、かつ／またはｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加に関連しており、ならびにＣＩＤは、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病、または
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病、または
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎腸疾患およびアルツハイマー病、または
ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病、からなる群から選択される。
【００６０】
特定の好ましい実施形態では、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化に関連する疾患であり（より好ましくは、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の減少かつ／またはＥＲＫの不活性化によって媒介される疾患であり（例えば、ＣＩＤが、ＥＲＫ活性の増加かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の増加かつ／またはＥＲＫの活性化によって治療または予防できる疾患である））、かつ／またはＣＩＤがＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連しており（例えば、ＣＩＤはＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる）、かつ／または形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよびベータ）応答の増加に関連しており、ならびにＣＩＤは、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎’病気、アジソン病、および結核、または
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、および結核、または
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、および結核、または
ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、および結核、からなる群から選択される。
【００６１】
特定の好ましい実施形態では、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化に関連する疾患である（より好ましくは、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化よって媒介される疾患であり、（例えば、ＣＩＤが、ＥＲＫ活性の増加かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の増加かつ／またはＥＲＫの活性化により治療または予防できる疾患である））、かつ／またはＣＩＤがＥＲＫシグナル伝達の欠陥に関連しており（例えば、ＣＩＤはＥＲＫシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる）、ならびにＣＩＤは、以下の群から選択される、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、およびサルコイドーシス、または
ハンチントン病、末期腎疾患、およびサルコイドーシス、または。
【００６２】
自己免疫疾患
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患である。例えば、ＣＩＤは、皮膚筋炎、グレーブス病、多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、アミロイドーシス、橋本甲状腺炎、血管炎、関節リウマチ、反応性関節炎、多発性筋炎、多発性関節炎、強皮症（全身性硬化症としても知られている）、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、重症セリアック病、肺線維症、ハンチントン病、クローン病、および原発性胆汁性肝硬変である。例えば、ＣＩＤは、グレーブ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症としても知られている）、アジソン病、ハンチントン病、クローン病および原発性胆汁性肝硬変から選択される自己免疫疾患である。好ましくは、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスおよびサルコイドーシスから選択される。
【００６３】
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、例えば、サルコイドーシス、ハンチントン病、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、アジソン病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関節リウマチから選択される。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、サルコイドーシス、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、アジソン病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関節リウマチである。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、サルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。例えば、ＣＩＤは肉芽腫性炎症を特徴とする自己免疫疾患である。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であるサルコイドーシスである。
【００６４】
別の実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、例えば、サルコイドーシス、ハンチントン病、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病、潰瘍性大腸炎、アジソン病、シェーグレン症候群、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択される。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、サルコイドーシス、乾癬、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、クローン病、潰瘍性大腸炎、アジソン病、シェーグレン症候群、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、サルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。例えば、ＣＩＤは肉芽腫性炎症を特徴とする自己免疫疾患である。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であるサルコイドーシスである。
【００６５】
別の実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、例えば、サルコイドーシス、ハンチントン病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、アジソン病、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択される。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、アジソン病、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。例えば、ＣＩＤはサルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。例えば、ＣＩＤは肉芽腫性炎症を特徴とする自己免疫疾患である。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であるサルコイドーシスである。
【００６６】
別の実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、例えば、サルコイドーシス、ハンチントン病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびアジソン病から選択される。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびアジソン病である。例えば、ＣＩＤは肉芽腫性炎症を特徴とする自己免疫疾患である。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であるサルコイドーシスである。
【００６７】
特に好ましい一実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病から選択される。より好ましくは、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、および結核から選択される。さらにより好ましくは、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、およびサルコイドーシスから選択される。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびサルコイドーシスから選択される。
【００６８】
別の特に好ましい実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病から選択される。より好ましくは、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン症候群乾癬、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、および結核から選択される。さらにより好ましくは、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、およびサルコイドーシスから選択される。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびサルコイドーシスから選択される。
【００６９】
さらに特に好ましい実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病から選択される。より好ましくは、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、および結核から選択される。さらにより好ましくは、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ハンチントン病、末期腎疾患、およびサルコイドーシスから選択される。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびサルコイドーシスから選択される。
【００７０】
さらなる特に好ましい実施形態では、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、アジソン病、結核、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびアルツハイマー病から選択される。より好ましくは、ＣＩＤは、自己免疫疾患であり、ハンチントン病、末期腎疾患、サルコイドーシス、全身性硬化症（強皮症とも呼ばれる）、筋炎、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、グレーブス病、アジソン病、および結核から選択される。さらにより好ましくは、ＣＩＤは自己免疫疾患であり、ハンチントン病、末期腎疾患、およびサルコイドーシスから選択される。例えば、ＣＩＤは自己免疫疾患であるサルコイドーシスである。
【００７１】
炎症の種類
本発明の一実施形態では、ＣＩＤは、肉芽腫性、化膿性、漿液性および／または潰瘍性炎症の存在を特徴とする。好ましくは、ＣＩＤは肉芽腫性炎症の存在を特徴とする。肉芽腫性炎症の存在を特徴とするＣＩＤには、サルコイドーシス、結核、クローン病、肝肉芽腫性疾患、組織球増殖症障害、口腔顔面肉芽腫症、ブラウ症候群、ならびにベリリウム肉芽腫、ジルコニウム肉芽腫、シリカ肉芽腫およびタルク肉芽腫などの異物肉芽腫が含まれる。例えば、ＣＩＤはサルコイドーシスまたは結核であり、特にサルコイドーシスである。
【００７２】
特定の好ましい実施形態では、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫの不活性化に関連する疾患であり（より好ましくは、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の障害かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の低下かつ／またはＥＲＫ不活性化によって媒介される疾患であり（例えば、ＣＩＤは、ＥＲＫ活性の増加かつ／またはＥＲＫシグナル伝達の増加かつ／またはＥＲＫの活性化によって治療または予防できる疾患である））、かつ／またはＣＩＤは、形質細胞様樹状細胞または他の免疫細胞からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加に関連しており、かつ／またはｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加に関連しており、ならびにＣＩＤは肉芽腫性、化膿性、漿液性かつ／または潰瘍性炎症の存在を特徴とする。好ましくは、それは肉芽腫性炎症の存在を特徴とする。例えば、ＣＩＤはサルコイドーシス、結核、またはクローン病であり、特にサルコイドーシスである。
【００７３】
メベンダゾール治療用量
本発明の特定の実施形態では、メベンダゾールの使用は、治療用量のメベンダゾールを患者に投与することを含む。好ましくは、患者はヒトである。メベンダゾールの治療用量は、患者、および治療するＣＩＤのタイプに応じて、繰り返し、例えば、毎日、２日または３日ごと、毎週、隔週、３週または４週ごと、またはさらには高単回治療用量として投与してもよい。メベンダゾールの治療用量は、短期または長期にわたって繰り返し投与することができる。例えば、治療用量は、数日、数週間、数ヶ月または数年の期間にわたって繰り返し投与されてもよい。
【００７４】
治療効果を達成するために必要なメベンダゾールの量は、特定の投与経路および治療中の患者の特性、例えば種、年齢、体重、性別、医学的状態、特定の疾患およびその重症度、およびその他の関連する医学的および物理的要因、によって異なる。通常の熟練した医師は、ＣＩＤの治療または予防に必要なメベンダゾールの有効量を容易に決定および投与することができる。
【００７５】
好ましくは、メベンダゾールの治療用量は、１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜２０００ｍｇである。好ましくは、メベンダゾールの治療用量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、２０〜４００ｍｇ、２５ｍｇ〜３００ｍｇ、または３０ｍｇ〜２００ｍｇであってよい。あるいは、メベンダゾールの治療用量は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５５０ｍｇ、５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０００〜３０００ｍｇ、または３０００〜４０００ｍｇであってもよい。例えば、メベンダゾールの治療用量は、例えば、１０、２０、２５、３０、２４、５０、６０、７０、７５、８０、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、１７５０、２０００、２２５０、２５００、２７５０、３０００、３２５０、３５００、３７５０、または４０００ｍｇであってよい。好ましくは、５０、１００、２００、３００、４００または５００ｍｇ。最も好ましくは、２００ｍｇまたは４００ｍｇ。
【００７６】
特定の実施形態では、治療用量のメベンダゾールは、１日１回の単回用量として投与される。例えば、１００ｍｇの治療用量の場合、単回の１００ｍｇ用量が投与される。特定の実施形態では、治療用量のメベンダゾールは、１日に２回以上の分割用量として投与される。例えば、２００ｍｇの治療用量の場合、２回の１００ｍｇ用量または４回の５０ｍｇ用量を１日に投与することができる。さらなる例として、４００ｍｇの治療用量の場合、２回の２００ｍｇ用量または４回の１００ｍｇ用量を１日に投与することができる。治療用量は、１日に２回以上の分割用量、例えば１日に２、３、４、５または６回の分割用量、１日に３回以上の分割用量、１日に４回以上の分割用量、１日に５回以上の分割用量、または１日に６回以上の分割用量として投与することができる。治療用量は、１日に最大８回の分割用量として、または１日に最大７回の分割用量として、１日に最大６回の分割用量として、１日に最大４回の分割用量として、１日に最大３回の分割用量として、または１日に２回の分割用量として投与することができる。好ましい実施形態では、メベンダゾールの治療用量は、１日に２回の分割用量として投与することができる。
【００７７】
メベンダゾールの治療用量が１日に２回以上の分割用量として投与される実施形態では、各分割治療用量で投与される用量は、同じであってよく、例えば、１００ｍｇの治療用量の場合、２つの５０ｍｇ用量であってよい。あるいは、各分割治療用量は、異なっていてよく、例えば、１５０ｍｇの治療用量の場合、１つの５０ｍｇ用量と１つの１００ｍｇ用量であってよい。好ましくは、各分割治療用量で投与される用量は同じである。
【００７８】
本発明の特定の実施形態は、治療用量のメベンダゾールを患者に投与することであって、その用量が、メベンダゾールの特定の血漿濃度を達成するのに十分であること、を含む。
【００７９】
用量は、１ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌ（例えば、１ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、または例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、もしくは２５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、もしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌもしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの血漿濃度を達成するのに十分であり得る。
【００８０】
一実施形態では、用量は、２０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ（例えば、２０ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ〜８０ｎｇ／ｍｌまたは８０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの血漿濃度を達成するのに十分であり得る。別の実施形態では、用量は、５０〜２５０ｎｇ／ｍｌ（例えば、５０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、または２００ｎｇ／ｍｌ〜２５０ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの血漿濃度を達成するのに十分であり得る。別の実施形態では、用量は、１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ（例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、または４００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの血漿濃度を達成するのに十分であり得る。別の実施形態では、用量は、２５０〜７５０ｎｇ／ｍｌ（例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜４５０ｎｇ／ｍｌ、３５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜５５０ｎｇ／ｍｌ、または４５０ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの血漿濃度を達成するのに十分であり得る。別の実施形態では、用量は、５００〜１０００ｎｇ／ｍｌ（例えば、５００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、または９００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの血漿濃度を達成するのに十分であり得る。
【００８１】
一実施形態では、用量は、１ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌのメベンダゾールの血漿濃度を達成するのに十分であり得る。例えば、メベンダゾールの血漿濃度は、１ｎｇ／ｍｌ〜２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは２０ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは４０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは６０ｎｇ／ｍｌ〜８０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは８０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌである。最も好ましくは、６０ｎｇ／ｍｌ〜８０ｎｇ／ｍｌ。
【００８２】
本発明の特定の実施形態は、治療用量のメベンダゾールを患者に投与することであって、その用量が、メベンダゾールの特定の定常状態最大血漿濃度を達成するのに十分であることを含む。
【００８３】
用量は、１ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌ（例えば、１ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、もしくは１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、もしくは２５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、または、例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、もしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌもしくは４００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの定常状態最大血漿濃度を達成するのに十分であり得る。
【００８４】
一実施形態では、用量は、２０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ（例えば、２０ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ〜８０ｎｇ／ｍｌまたは８０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの定常状態最大血漿濃度を達成するのに十分であり得る。別の実施形態では、用量は、５０〜２５０ｎｇ／ｍｌ（例えば、５０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、または２００ｎｇ／ｍｌ〜２５０ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの定常状態最大血漿濃度を達成するのに十分であり得る。別の実施形態では、用量は、１００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ（例えば、１００ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、または４００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの定常状態最大血漿濃度を達成するのに十分であり得る。別の実施形態では、用量は、２５０〜７５０ｎｇ／ｍｌ（例えば、２５０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜４５０ｎｇ／ｍｌ、３５０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜５５０ｎｇ／ｍｌ、または４５０ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの定常状態最大血漿濃度を達成するのに十分であり得る。別の実施形態では、用量は、５００〜１０００ｎｇ／ｍｌ（例えば、５００ｎｇ／ｍｌ〜６００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ〜８００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ〜９００ｎｇ／ｍｌ、または９００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌ）のメベンダゾールの定常状態最大血漿濃度を達成するのに十分であり得る。
【００８５】
一実施形態では、メベンダゾールの定常状態最大血漿濃度を達成するのに十分であり得る用量は、１ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌである。例えば、メベンダゾールの血漿濃度は、１ｎｇ／ｍｌ〜２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは２０ｎｇ／ｍｌ〜４０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは４０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは６０ｎｇ／ｍｌ〜８０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは８０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌである。最も好ましくは、６０ｎｇ／ｍｌ〜８０ｎｇ／ｍｌ。
【００８６】
慢性炎症性疾患の治療または予防に対するメベンダゾールの有効性は、ＥＲＫシグナル伝達を増加させ、サルコイドーシスに罹患している患者を効果的に治療し、ＳＬＥのマウスモデルを効果的に治療するメベンダゾールの活性を説明する以下の実施例２〜７に示される。ＥＲＫシグナル伝達の欠陥は、多くのＣＩＤに関係している。さらに、ＥＲＫの活性化は、形質細胞様樹状細胞（または他の免疫細胞）からの１型インターフェロン（インターフェロンアルファおよび／またはベータ）応答の増加、Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の増加など、自己免疫疾患の他のドライバーを阻害できる。このように、データは、本発明が様々なＣＩＤ、特に上記の経路に関連するもの、より一般的にはＥＲＫ活性の障害および／またはＥＲＫシグナル伝達の低下および／またはＥＲＫの不活性化（例えば、ＥＲＫ活性の増加および／またはＥＲＫシグナル伝達の増加および／またはＥＲＫの活性化により治療または予防し得るＣＩＤ）に関連する（そして好ましくはそれにより媒介される）ものの治療に効果的であると期待できることを示している。そのようなＣＩＤには、特に、サルコイドーシス、ＳＬＥ、ハンチントン病、末期腎疾患および関節リウマチ、例えば、サルコイドーシス、ＳＬＥ、ハンチントン病、および末期腎疾患が含まれる。
【実施例】
【００８７】
実施例１〜５
材料
メベンダゾール、アルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシベンダゾール、チアベンダゾール、ビンブラスチンおよびＰＭＡは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａから購入した。ビンクリスチンおよびドセタキセルは、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（テキサス州ヒューストン）から購入した。化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）または滅菌水中の１０ｍＭストック溶液として保存し、必要に応じて培地でさらに希釈した。
【００８８】
細胞培養法
健康なドナーからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、１．０７７ｇ／ｍｌフィコール−パック（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ）遠心分離によって分離し、Ｌａｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９２；５０：１７７−１８５）に記載されたように凍結保存した。細胞生存率は、トリパンブルー排除試験法により決定した。ＳＬＥ  ＰＢＭＣは、米国ワシントン州Ａｓｔａｒｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（カタログ番号１０３５、ロット３４２９ＤＥ１６）で、凍結保存されたバイアル（細胞１０００万個）から入手した。その後、ＣＤ４＋細胞を、製造元の説明とＧｏｒｅｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；１７９（８）：５５５３−５５６３）に記載された方法に従って、ａｕｔｏＭＡＣＳ（登録商標）装置とＭｉｌｔｅｎｙｉ  ＢｉｏｔｅｃのＣＤ４＋分離キットにより分離した。
【００８９】
単球様ＴＨＰ−１細胞はＡＴＣＣ（バージニア州、マナサス）から入手し、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＨＩＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／１００ｍｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール（すべてＳｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイスから）を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。すべての細胞株を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃で培養した。
【００９０】
ホスホ−ＥＲＫ  １／２（ｐ−ＥＲＫ）の測定
ホスホ−ＥＲＫ  １／２（ｐ−ＥＲＫ）活性は、製造元の指示に従って、ＥＲＫ  １／２用のＢｉｏｐｌｅｘ  Ｐｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇアッセイキット（Ｂｉｏｒａｄ）とＬｕｍｉｎｅｘＭＡＧＰＩＸ（登録商標）システムを使用して測定した。ＣＤ４＋細胞におけるｐ−ＥＲＫの測定は、Ｇｏｒｅｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；１７９（８）：５５５３−５５６３）に記載されたプロトコルに従った。
【００９１】
実施例１．ＬＩＮＣＳ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍａｐ（ＣＭａｐ）データベースを使用するＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤のものと比較するメベンダゾールの遺伝子発現シグネチャ。
メベンダゾールの薬物誘発性遺伝子発現摂動は、多数の低分子および遺伝的摂動因子（ｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｅｒｔｕｒｂａｇｅｎ）に曝露された単層で増殖した細胞からの数十万のＬ１０００遺伝子発現プロファイルのコレクションを含有する公開ＬＩＮＣＳ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍａｐ（ＣＭａｐ）データベース（ｗｗｗ．ｃｌｕｅ．ｉｏ）を使用して調査された（ｗｗｗ．ｃｌｕｅ．ｉｏ）。メベンダゾールはデータベースに存在するので、遺伝子発現を他の薬物および摂動因子（ｐｅｒｔｕｂａｒｇｅｎ）と比較できる。
【００９２】
ＬＩＮＣＳ  ＣＭａｐデータベースを使用して、類似または反対の遺伝子発現シグネチャを誘導する化合物を識別するクエリとして、メベンダゾールシグネチャを入力した。各化合物クエリに対して、データベースは、異なる薬理学的クラスを表す化合物のセットについて、コルモゴロフスミルノフ統計（Ｌａｍｂ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６；３１３：１９２９−３５）に基づいて濃縮（相関）スコアを提供する。メベンダゾールの場合、以下の９つのＭＥＫ阻害剤のセットで−９９．０５の負の濃縮スコアが観察された：ＰＤ−１９８３０６（ＩＤ７９５０）、ＭＥＫ  １／２阻害剤（ＩＤ４２７９）、Ｕ−０１２６（ＩＤ７４９０）、Ｕ０１２６（ＩＤ９４４９）、セルメチニブ（ＩＤ００１６）、ＰＤ−９８０５９（ＩＤ０６５８）、ＰＤ−０３２５９０１（ＩＤ５１０２）、ＡＳ−７０３０２６（ＩＤ４９６７）およびＰＤ−１８４３５２（ＩＤ４５６３）。この濃縮はメベンダゾール特有であり、他のベンズイミダゾールやチューブリン阻害剤では共有されなかった。これらの結果は、メベンダゾールがＭＥＫ／ＥＲＫの活性化を強く誘導することを示している。
【００９３】
実施例２．単球様ＴＨＰ−１細胞のｐ−ＥＲＫに対するメベンダゾールおよび他のチューブリン活性剤の効果。
ＭＥＫなどの上流のＭＡＰＫタンパク質によるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫの活性化をもたらす。細胞内のｐ−ＥＲＫレベルの測定は、ＥＲＫシグナル伝達の指標として使用される。単球様ＴＨＰ−１細胞におけるｐ−ＥＲＫのレベルは、ＥＲＫ  １／２（Ｂｉｏｒａｄ）用のＢｉｏｐｌｅｘ  Ｐｒｏ  Ｃｅｌｌ  ＳｉｇｎａｌｉｎｇアッセイキットおよびＬｕｍｉｎｅｘＭＡＧＰＩＸ（登録商標）システムを使用して測定した。アッセイは、抗体を介した磁気ビーズへの目的のターゲットの結合に基づいている。標的は、蛍光レポーターを備えるビオチン化抗体を使用して検出する。アッセイは製造業者の指示に従って行った。
【００９４】
図２は、ＴＨＰ−１細胞のｐ−ＥＲＫレベルに対するメベンダゾールと他のチューブリン活性剤の効果を示している。メベンダゾールは、ＴＨＰ−１細胞におけるｐ−ＥＲＫのレベルを有意に増加させた。試験された他のチューブリン活性剤は、ＴＨＰ−１細胞のｐ−ＥＲＫレベルを増加させなかった。
【００９５】
実施例３．ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤Ｕ０１２６の存在下での単球様ＴＨＰ−１細胞および末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のｐ−ＥＲＫに対するメベンダゾールの効果。
単球様ＴＨＰ−１細胞およびＰＢＭＣ細胞におけるｐ−ＥＲＫのレベルは、ＥＲＫ  １／２（Ｂｉｏｒａｄ）用のＢｉｏｐｌｅｘ  Ｐｒｏ  Ｃｅｌｌ  ＳｉｇｎａｌｉｎｇアッセイキットおよびＬｕｍｉｎｅｘＭＡＧＰＩＸ（登録商標）システムを使用して測定した。アッセイは、抗体を介した磁気ビーズへの目的のターゲットの結合に基づいている。標的は、蛍光レポーターを備えるビオチン化抗体を使用して検出する。アッセイは、製造業者の指示に従って行った。
【００９６】
図３は、ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤Ｕ０１２６（図３ａ）ありおよびなしで処理されたＴＨＰ−１細胞と、ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤Ｕ０１２６（図３ｂ）ありおよびなしで処理されたＰＢＭＣ細胞におけるｐ−ＥＲＫレベルに対するメベンダゾールの効果を示している。Ｕ０１２６で処理されていないＴＨＰ−１細胞では、メベンダゾールの用量の増加に伴い、ｐ−ＥＲＫのレベルが増加した。１Μｍメベンダゾールでは、蛍光読み取り値は約５００任意単位（ａｒｂ  ｕｎｉｔｓ）であり、３０μＭメベンダゾールでは、蛍光読み取り値は約１２００任意単位に増加した。Ｕ０１２６で処理されたＴＨＰ−１細胞では、低レベルのｐ−ＥＲＫのみが検出され、およそ５〜１５任意単位の蛍光読み取り値が記録された。これらのデータは、メベンダゾールがｐ−ＥＲＫレベルを増加させ、したがってＴＨＰ−１細胞のＥＲＫ活性を増加させ、この活性化がＵ０１２６の存在下で除去されることを示している。同様の結果がＰＭＢＣで観察され、ｐ−ＥＲＫレベルはメベンダゾールの用量の増加に伴って増加した。
【００９７】
実施例４．正常なＰＢＭＣから分離されたＣＤ４＋細胞と比較した、ＳＬＥ患者からのＰＢＭＣから分離されたＣＤ４＋Ｔ細胞のｐ−ＥＲＫに対するメベンダゾールの効果。
Ｇｏｒｅｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；１７９（８）：５５５３−５５６３）に記載された方法を使用して、健康なドナーとＳＬＥ患者の静脈血から得られたＰＢＭＣからＣＤ４＋Ｔ細胞を分離した。分離されたＣＤ４＋Ｔ細胞におけるｐ−ＥＲＫのレベルは、ＥＲＫ  １／２（Ｂｉｏｒａｄ）用のＢｉｏｐｌｅｘ  Ｐｒｏ  Ｃｅｌｌ  ＳｉｇｎａｌｉｎｇアッセイキットおよびＬｕｍｉｎｅｘＭＡＧＰＩＸ（登録商標）システムを使用して測定した。
【００９８】
図４に示すように、ＣＤ４＋Ｔ細胞に１０μＭと３０μＭのメベンダゾールを投与すると、ｐ−ＥＲＫの活性は、健康なドナーから得られたＣＤ４＋Ｔ細胞で観察されたレベルと少なくとも同じレベルまで回復した。このデータは、メベンダゾールが、欠陥のあるｐ−ＥＲＫ活性に起因するＣＩＤを有する患者から得られたＣＤ４＋Ｔ細胞のｐ−ＥＲＫ活性を回復できることを示唆している。
【００９９】
実施例５．ホスホ−ＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ）活性に対する単球様ＴＨＰ−１細胞およびＰＭＡ分化ＴＨＰ−１マクロファージにおけるメベンダゾールおよびフェンベンダゾールの効果
ＭＥＫなどの上流のＭＡＰＫタンパク質によるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫの活性化をもたらす。細胞内のｐ−ＥＲＫレベルの測定は、ＥＲＫシグナル伝達の指標として使用される。したがって、この例では、いずれかの化合物への曝露後の単球様ＴＨＰ−１細胞およびＰＭＡ分化ＴＨＰ−１マクロファージのｐ−ＥＲＫレベルに対するメベンダゾールおよびフェンベンダゾールの効果を調べた。
【０１００】
単球様ＴＨＰ−１細胞およびＰＭＡ分化ＴＨＰ−１マクロファージにおけるメベンダゾール（１０μＭ）、フェンベンダゾール（１０μＭ）、または対照（ＤＭＳＯ）への１時間の曝露後の細胞溶解液中のリンタンパク質ホスホ−ＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ）のレベルを、上記のＬｕｍｉｎｅｘＭＡＧＰＩＸ（登録商標）システムおよび市販のキット（Ｂｉｏｒａｄ、カリフォルニア州、ハーキュリーズ）を使用して測定した。アッセイは、抗体を介した磁気ビーズへの目的のターゲットの結合に基づいている。標的は、蛍光レポーターを備えるビオチン化抗体を使用して検出する。アッセイは製造業者の指示に従って行った。手短に述べると、細胞溶解物中のタンパク質濃度を、最初にＭｉｃｒｏ−ＢＣＡ法（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国、マサチューセッツ州、ウォルサム）を使用して決定し、アッセイで試料の等量を確保し、次に細胞溶解物試料をビーズと、次に検出抗体と、最後にストレプトアビジン−ＰＥと、インキュベートして測定を行った。ＭＡＧＰＩＸ機器（ＢｉｏＲａｄ）を使用して蛍光を測定し、標準曲線にフィッティングすることで濃度レベルを決定した。
【０１０１】
図５ａおよび５ｂは、メベンダゾール、フェンベンダゾールまたは対照（ＤＭＳＯ）に１時間曝露した後、単球様ＴＨＰ−１細胞（図５ａ）およびＰＭＡ分化ＴＨＰ−１マクロファージ（図５ｂ）のｐ−ＥＲＫレベルに対するメベンダゾール（１０μＭ）、フェンベンダゾール（１０μＭ）および対照（ＤＭＳＯ）の効果を示している。メベンダゾールは、両方のＴＨＰ−１細胞タイプでｐ−ＥＲＫのレベルを有意に増加させた。フェンベンダゾールは、いずれのタイプのＴＨＰ−１細胞でもｐ−ＥＲＫレベルを増加させなかった。
【０１０２】
実施例６．サルコイドーシス患者のメベンダゾールによる治療
患者は５６歳の時に結腸癌のために手術を受けた男性であった。患者は１年後に肝転移を伴う再発に罹っていた。彼は化学療法による標準治療を拒否し、代わりにメベンダゾールによる実験的治療を開始した。２００ｍｇ（２×１００ｍｇとして与えられる）の１日用量のメベンダゾールを６日間連続して投与した。その時点で、ＰＥＴ／ＣＴ検査が行われ、既知の肝転移に加えて、肺門の肥大と縦隔リンパ節がサルコイドーシスの放射線診断と互換性のあるＦＤＧ信号の上昇を示した（関与する組織は矢印で示されている、図６左側のパネル）。この診断は、がん手術時の以前のＣＴスキャンからも示唆された。
【０１０３】
メベンダゾールの用量を４００ｍｇ（２×２００ｍｇ）の１日用量に増やし、６週間後に新しいＰＥＴスキャンを実行したところ、寛解期のサルコイドーシスの放射線診断で、肺門および縦隔リンパ節のＦＤＧ信号とサイズの消失／減少（図６の右側パネル、左側パネルの同じ領域と比較）が示された。この時点での血清メベンダゾール濃度は７１ｎｇ／ｍｌであった。要約すると、メベンダゾールは、サルコイドーシスに罹患している患者のサルコイド組織のサイズを減少させるのに効果的であることが示された。
【０１０４】
実施例７．マウスの全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のインビボ有効性試験
材料と設備
ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水とヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰはＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。メトトレキサート、子牛胸腺ＤＮＡ、ポリ−Ｌ−リジン、およびＴＭＢ溶液はＳｉｇｍａから入手した。パラホルムアルデヒド４％およびＴｗｅｅｎ２０はＭｅｒｃｋから入手した。ウシ胸腺Ｓｍ／ＲＮＰはＧｅｎＷａｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈから入手した。ウシ胎児血清はＢｉｏｃｈｒｏｍから入手した。
【０１０５】
尿検査用のＣｏｍｂｕｒスティックはＳｗｅｖｅｔから入手した。Ｃｏｓｔａｒ  ３５９０  ＥＬＩＳＡプレートおよびＶ底ウェル希釈プレートはＶＷＲから入手した。マイクロチューブはＶＷＲとＥｐｐｅｎｄｏｒｆから入手した。Ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ  ５００  Ｚ−Ｇｅｌと１０ｍｌチューブはＳａｒｓｔｅｄｔから入手した。０．６×２．５ｍｍ針はＴｅｒｕｍｏ  Ｎｅｏｌｕｓから入手した。１ｍｌシリンジはＣｏｄａｎから入手した。
【０１０６】
メトトレキサートはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州、セントルイス）から入手した。
【０１０７】
メベンダゾールはＲｅｃｉｐｈａｒｍ（スウェーデン）から入手した。経口投与のために、それをゴマ油／ＰＢＳ  １：１混合物（容量）に溶解した。ゴマ油はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。そのため、対照のビヒクルはゴマ油／ＰＢＳ  １：１混合物（容量）であった。
【０１０８】
方法と結果
ＮＺＢＮＺＷＦ１マウスは自発的に自己免疫症候群をヒトの全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と顕著に類似して発症するため、このタイプのマウスはＳＬＥのモデルとして使用できる。
【０１０９】
４０匹の雌ＮＺＢＮＺＷＦ１マウス（Ｅｎｖｉｇｏ  Ｅｕｒｏｐｅ）は自由に給餌させ、水をやり、実験開始前に約１週間順応させた。マウスは実験の開始時に１４週齢であり、１６週が処置の開始である。実験の開始時に、マウスをそれぞれ１０匹のマウスの４つの処置群に分けた：
１．ビヒクル対照：ビヒクルのみでの処置
２．陽性対照：メトトレキサート（１５ｍｇ／ｋｇ）による処置
３．低用量のメベンダゾール（２５ｍｇ／ｋｇ）による処置
４．高用量のメベンダゾール（５０ｍｇ／ｋｇ）による処置
【０１１０】
ケージの影響を回避するために、処置群をケージ間で混合した。ケージは２〜１０匹のマウスを保持した。
【０１１１】
ビヒクル対照処置および低用量および高用量のメベンダゾール処置は、週に５日連続で、８週間（マウスの週齢１６〜２４週）、毎日経口（ｐ．ｏ）投与した。１５ｍｇ／ｋｇメトトレキサートの陽性対照処置は、週に３回、８週間（マウスの週齢１６〜２４週）腹腔内投与した。表１には、処置群の全詳細が含まれる。
【表１】
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【０１１２】
治癒しなかった創傷（３日以上連続して「湿った創傷」と判定された）を有するマウスを実験から除外した。健康状態が悪い（脱水症と後わん姿勢）、または薬物投与による他の重篤な有害作用を示すマウスは実験から除外した。
【０１１３】
マウスの体重を、処置の間、毎週測定した。試験終了時にすべての動物の脾臓重量を測定した。尿のサンプリングは、最初の８週間は月に１回、その後は終了まで隔週で行った。実験の開始時（マウス１４週齢）、処置の開始時（マウス１６週齢）、および処置中の２週間ごと（マウス１８、２０、２２、および２４週齢）、処置後（マウス２６週齢および２８週齢）および終了時（マウス３０週齢）、血清をすべてのマウスから収集した。血清試料は、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）に対する抗体（抗ｄｓ−ＤＮＡ抗体）のレベルについて分析した。抗（二本鎖）−ＤＮＡ抗体は、ヒトＳＬＥ、およびＮＺＢＮＺＷＦ１マウスの自己免疫症候群の非常に特異的なマーカーである。抗（二本鎖）−ＤＮＡ抗体は、ＳＬＥを含む様々な全身性リウマチ性疾患の患者や、ＮＺＢＮＺＷＦ１マウスの自己免疫症候群で非常に高レベルにみられる。
【０１１４】
抗ｄｓ−ＤＮＡ抗体についての処置期間中および処置期間後に採取した血清試料の分析を図７に示す。図７からわかるように、メベンダゾール（ＭＢＺ）で処置された群は、ビヒクル対照群またはメトトレキサート（ＭＴＸ）陽性対照群よりも血清試料中の抗ｄｓＤＮＡ抗体濃度が低く、メベンダゾールで処置された群でＳＬＥの疾患活動性が低いことを示している。さらに、高用量（５０ｍｇ／ｋｇ）のメベンダゾールで処置した群は、低用量（２５ｍｇ／ｋｇ）で処置した群よりも抗ｄｓＤＮＡ抗体の濃度が低く、ＳＬＥの治療において高用量のメベンダゾールがより効果的であることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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