(57)【要約】  本発明は、下記に示すキノロン化合物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療および／または予防剤に関する。2021534156.tif 000103【選択図】なし
2021534156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021534156.tif 000083
［式中、
Ｘは、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒは、水素原子またはアルキルであり；
Ｒ１は、（１）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピル、または（２）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子およびヒドロキシルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；ハロゲン原子；シアノ；シクロプロピル；ニトロ；アミノ；ホルミル；アルケニルまたはアルキニルであり；または
Ｒ１およびＲ２は結合して、アルキルで置換されていてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３は、
（１）式
【化２】
2021534156.tif 000084
（式中、
【化３】
2021534156.tif 000085
は単結合または二重結合を表し、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり、
Ｒ４は、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
（ｇ）アルケニルまたはアルキニル、
（ｈ）アリール、または
（ｉ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシであり、
Ｘ１がＣ（Ｒ５）のとき、Ｒ４およびＲ５は結合して、オキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよい）
で表される縮合複素環基（当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
（２）式
【化４】
2021534156.tif 000086
（式中、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ８）またはＮであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）ハロゲン原子、アルコキシおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｇ）アルケニル、
（ｈ）アルキニル、
（ｉ）アリール、
（ｊ）ホルミルまたはＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
（ｋ）カルボキシ、
（ｌ）カルバモイル、
（ｍ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
（ｎ）アルケニルオキシである）
で表される基、
（３）式
【化５】
2021534156.tif 000087
（式中、
Ｘ３およびＸ４はＮであるか、または
Ｘ３はＮであり、かつＸ４はＣＲ”（式中、Ｒ”は、水素原子；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシおよびジメチルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル；またはメルカプトである）であるか、または
Ｘ３はＣＨであり、かつＸ４はＮであり、
Ｒ’は、水素原子、または置換ヒドロキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、前記で定義したとおりである）
で表される基、
（４）式
【化６】
2021534156.tif 000088
（式中、
【化７】
2021534156.tif 000089
は単結合または二重結合を表し、Ｒ６は前記で定義したとおりである）
で表される基、
（５）下記（ａ）〜（ｑ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい３−ピリジル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｇ）アルケニル、アルキニル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）シクロアルキル、
（ｊ）アルコキシ、
（ｋ）アルキルアミノ、
（ｌ）ジアルキルアミノ、
（ｍ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ、
（ｎ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、
（ｏ）ホルミル、
（ｐ）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｑ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（６）ハロゲン原子で置換されていてもよい４−ピリジル、
（７）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５−ピリミジニル、
（８）下記（ａ）〜（ｊ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、２−インドリル、３−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）ホルミル、
（ｈ）カルボキシ、および
（ｊ）下記（ｉ）〜（ｘ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）アルコキシカルボニル、
（ii）下記（Ａ）〜（Ｅ）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキルカルボニル
（Ａ）１ないし３個同一または異なるアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
（Ｂ）アルキルアミノ、
（Ｃ）ジアルキルアミノ、
（Ｄ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
（Ｅ）ハロゲン原子、
（iii）アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
（iv）シクロアルキルカルボニル、
（ｖ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
（vi）ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
（vii）アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
（viii）アルキルおよびオキソからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
（ix）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基、および
（ｘ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルである）、
（９）式
【化８】
2021534156.tif 000090
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうち１個は、ＮまたはＮ＋（−Ｏ−）であり、残りの３個は、それぞれＣ（Ｒ２５）、Ｃ（Ｒ２６）およびＣ（Ｒ２７）のいずれかであり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ２３）であり、
Ｒ２３は、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ、または
（ｃ）ニトロである）
で表される基、
（１０）式
【化９】
2021534156.tif 000091
（式中、
Ｒ２８は、水素原子またはヒドロキシであり、
Ｒ２９は、水素原子またはアルキルである）
で表される基、
（１１）式
【化１０】
2021534156.tif 000092
（式中、
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ１１）またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮ（Ｒ１２）であり、
Ｘ７は、ＣＨ（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）またはＮ（Ｒ１４）であり、
Ｘ８は、ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子または
（ｂ）アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）アルキルアミノ、
（ｇ）ジアルキルアミノ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
（ｉ）アルケニルであり、
Ｘ５がＣ（Ｒ１１）のとき、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよく、
Ｘ６がＮ（Ｒ１２）であり、かつＸ７がＣＨ（Ｒ１３）のとき、Ｒ１２およびＲ１３は結合して、５または６員環を形成してもよい）
で表される基、
（１２）式
【化１１】
2021534156.tif 000093
（式中、Ｒ１６は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｃ）カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
（ｄ）ホルミル、
（ｅ）カルボキシ、
（ｆ）カルバモイル、
（ｇ）−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ１７は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
（ｈ）アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
（ｉ）シアノである）
で表される基、
（１３）式
【化１２】
2021534156.tif 000094
（式中、
Ｒ１８は、水素原子、またはハロゲン原子およびフェニルからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ３３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記（ｉ）〜（vii）からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ、
（iii）ヒドロキシ、
（iv）アミノ、
（ｖ）アルキルアミノ、
（vi）ジアルキルアミノ、および
（vii）アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）下記（ｉ）〜（ｖ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
（ii）アルキルスルホニル、
（iii）カルバモイル、
（iv）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および
（ｖ）５ないし１０員飽和複素環基、
（ｇ）カルボキシ、
（ｈ）アルコキシカルボニル、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（ｌ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されていてもよいアルキルである）、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）アミノで置換されていてもよい５ないし１０員飽和複素環基、
（ｏ）フェニル、または
（ｐ）−ＮＨＣ（ＳＭｅ）＝ＣＨＣＮである）
で表される基、
（１４）式
【化１３】
2021534156.tif 000095
（式中、
Ｒ３０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｅ）アルケニル、
（ｆ）アルキニル、
（ｇ）アルコキシ、
（ｈ）ホルミル、
（ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または
（ｊ）カルバモイルである）
で表される基、
（１５）ナフチルまたはイソクロメニル、
（１６）キノリルまたはイソキノリル、またはそのオキシド体、
（１７）式
【化１４】
2021534156.tif 000096
で表される基、
（１８）式
【化１５】
2021534156.tif 000097
（式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）アミノである）
で表される基、
（１９）式
【化１６】
2021534156.tif 000098
（式中、
Ｒ３２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）フェニル、または
（ｃ）式
【化１７】
2021534156.tif 000099
で表される基である）
で表される基、
（２０）式
【化１８】
2021534156.tif 000100
（式中、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）アミノアルキルであるか、または
Ｒ３４およびＲ３５は結合して、アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環を形成する）
で表される基、
（２１）式
【化１９】
2021534156.tif 000101
（式中、Ｒ３６は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）ニトロ、または
（ｄ）チエニルである）
で表される基、または
（２２）式
【化２０】
2021534156.tif 000102
で表される基である］で表されるキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、腸内細菌の変化と関連がある疾患または炎症を伴う疾患の治療および／または予防するための薬剤。
【請求項２】
腸内細菌の変化と関連がある疾患または炎症を伴う疾患が炎症性腸疾患である、請求項１の薬剤。
【請求項３】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項２の薬剤。
【請求項４】
炎症性腸疾患がクローン病である、請求項２の薬剤。
【請求項５】
経口剤である、請求項１〜４のいずれかの薬剤。
【請求項６】
一日投与量が０．５ｍｇ〜６０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかの薬剤。
【請求項７】
治療上の有効量の請求項１に記載のキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症性腸疾患の治療および／または予防方法。
【請求項８】
炎症性腸疾患の治療および／または予防するための薬剤を製造するための、請求項１に記載のキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
炎症性腸疾患の治療および／または予防するために使用する、請求項１に記載のキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載のキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、炎症性腸疾患に関係する細菌に対する抗菌作用、炎症性サイトカインの産生抑制作用及びＴ細胞活性化抑制作用を併せ持つ薬剤。
【請求項１１】
５％以下の低バイオアベイラビリティの経口剤である、請求項１〜４のいずれかの薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患の治療および／または予防剤、さらに詳しくは、キノロン化合物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療および／または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患は、主として消化管に炎症をおこす慢性疾患の総称で、具体的にはクローン病と潰瘍性大腸炎が挙げられ、両者とも難病に指定されている。クローン病は口腔から肛門までの全消化管のあらゆる部位で炎症や潰瘍が生じる炎症性疾患で、特に大腸および小腸の粘膜における慢性炎症または潰瘍を引き起す。潰瘍性大腸炎はクローン病と異なり、大腸に限定して生じる炎症性疾患である。これらの疾患の病変は、腹痛、下痢、血便、体重減少などであり、その病因は複雑で、食生活、遺伝、腸内細菌、ストレスなど多岐にわたる因子が発症の原因と考えられている。
【０００３】
現在、これらの炎症性腸疾患の治療には、抗炎症剤と免疫抑制剤が主軸となっているが（非特許文献１および２）、その作用も十分でなかったり、副作用が強い、効果の減弱や感染症のリスクなどの問題があった。また、上記薬剤で効果が見られない場合は、抗菌剤によるアプローチも試みられているが、抗菌剤による副作用発現やそれらの効果も十分でないことも多く、抗菌剤の使用は限定的である。現在開発が進められているクローン病治療用の抗菌薬としては、リファキシミンやカクテル製剤であるＲＨＢ−１０４があり、リファキシミンでは腸炎発症に関係があるとされている腸内細菌の減少を作用機序としており（非特許文献３）、ＲＨＢ−１０４ではクローン病の原因菌との報告があるヨーネ菌に対する抗菌作用を機序としている（非特許文献４）。
【０００４】
特許文献１には、特定のキノロン系抗菌剤が開示されており、それらの抗菌剤が腸管内に生息しているクロストリジウム・ディフィシルに対する抗菌活性を示すことが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０２９５４８
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Journal of Autoimmunity 85 (2017) 103-116
【非特許文献２】Gut June 2012 Vol 61, 918-932
【非特許文献３】World J Gastroenterol 2011 November 14; 17(42): 4643-4646
【非特許文献４】Alcedo et al. Gut Pathog (2016) 8:32
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のようにクローン病などの炎症性腸疾患は消化管での重篤な炎症を起こすにもかかわらず、寛解維持療法を脱する治療薬はこれまでになく、効果的な、特に既存治療剤と作用機序が異なる治療薬の開発が待たれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、クロストリジウム・ディフィシルに対する抗菌活性を示すことが知られているキノロン化合物（以下、その医薬的に許容される塩を含め「本発明化合物」とも称す）が、意外にも、炎症性腸疾患に対する優れた治療効果及び優れた予防効果を示すことを見出した。さらに種々研究を重ねた結果、本発明化合物は、炎症性腸疾患に関係する細菌に対しても強い抗菌活性作用を有する事を見出し、加えて、予想外に本発明化合物は強い抗炎症作用及びＴＮＦ−α等の炎症性サイトカイン産生抑制作用及びＴ細胞活性化抑制作用を併せ持つことを見出し、本発明の完成に至った。
【０００９】
本発明は下記の態様のものを含む。
［項１］
式（Ｉ）
【化１】
2021534156.tif 000003
［式中、
Ｘは、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｒは、水素原子またはアルキルであり；
Ｒ１は、（１）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピル、または（２）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子およびヒドロキシルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；ハロゲン原子；シアノ；シクロプロピル；ニトロ；アミノ；ホルミル；アルケニルまたはアルキニルであり；または
Ｒ１およびＲ２は結合して、アルキルで置換されていてもよい５または６員環を形成し；
Ｒ３は、
（１）式
【化２】
2021534156.tif 000004
（式中、
【化３】
2021534156.tif 000005
は単結合または二重結合を表し、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり、
Ｒ４は、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
（ｇ）アルケニルまたはアルキニル、
（ｈ）アリール、または
（ｉ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシであり、
Ｘ１がＣ（Ｒ５）のとき、Ｒ４およびＲ５は結合して、オキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよい）
で表される縮合複素環基（当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
（２）式
【化４】
2021534156.tif 000006
（式中、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ８）またはＮであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）ハロゲン原子、アルコキシおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｇ）アルケニル、
（ｈ）アルキニル、
（ｉ）アリール、
（ｊ）ホルミルまたはＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
（ｋ）カルボキシ、
（ｌ）カルバモイル、
（ｍ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
（ｎ）アルケニルオキシである）
で表される基、
（３）式
【化５】
2021534156.tif 000007
（式中、
Ｘ３およびＸ４はＮであるか、または
Ｘ３はＮであり、かつＸ４はＣＲ”（式中、Ｒ”は、水素原子；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシおよびジメチルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル；またはメルカプトである）であるか、または
Ｘ３はＣＨであり、かつＸ４はＮであり、
Ｒ’は、水素原子、または置換ヒドロキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、前記で定義したとおりである）
で表される基、
（４）式
【化６】
2021534156.tif 000008
（式中、
【化７】
2021534156.tif 000009
は単結合または二重結合を表し、Ｒ６は前記で定義したとおりである）
で表される基、
（５）下記（ａ）〜（ｑ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい３−ピリジル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｇ）アルケニル、アルキニル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）シクロアルキル、
（ｊ）アルコキシ、
（ｋ）アルキルアミノ、
（ｌ）ジアルキルアミノ、
（ｍ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ、
（ｎ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、
（ｏ）ホルミル、
（ｐ）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｑ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（６）ハロゲン原子で置換されていてもよい４−ピリジル、
（７）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５−ピリミジニル、
（８）下記（ａ）〜（ｊ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、２−インドリル、３−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）ホルミル、
（ｈ）カルボキシ、および
（ｊ）下記（ｉ）〜（ｘ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）アルコキシカルボニル、
（ii）下記（Ａ）〜（Ｅ）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキルカルボニル
（Ａ）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
（Ｂ）アルキルアミノ、
（Ｃ）ジアルキルアミノ、
（Ｄ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
（Ｅ）ハロゲン原子、
（iii）アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
（iv）シクロアルキルカルボニル、
（ｖ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
（vi）ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
（vii）アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
（viii）アルキルおよびオキソからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
（ix）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基、および
（ｘ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルである）、
（９）式
【化８】
2021534156.tif 000010
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうち１個は、ＮまたはＮ＋（−Ｏ−）であり、残りの３個は、それぞれＣ（Ｒ２５）、Ｃ（Ｒ２６）およびＣ（Ｒ２７）のいずれかであり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ２３）であり、
Ｒ２３は、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ、または
（ｃ）ニトロである）
で表される基、
（１０）式
【化９】
2021534156.tif 000011
（式中、
Ｒ２８は、水素原子またはヒドロキシであり、
Ｒ２９は、水素原子またはアルキルである）
で表される基、
（１１）式
【化１０】
2021534156.tif 000012
（式中、
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ１１）またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮ（Ｒ１２）であり、
Ｘ７は、ＣＨ（Ｒ１３）、Ｃ（＝Ｏ）またはＮ（Ｒ１４）であり、
Ｘ８は、ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子または
（ｂ）アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）アルキルアミノ、
（ｇ）ジアルキルアミノ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
（ｉ）アルケニルであり、
Ｘ５がＣ（Ｒ１１）のとき、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよく、
Ｘ６がＮ（Ｒ１２）であり、かつＸ７がＣＨ（Ｒ１３）のとき、Ｒ１２およびＲ１３は結合して、５または６員環を形成してもよい）
で表される基、
（１２）式
【化１１】
2021534156.tif 000013
（式中、Ｒ１６は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｃ）カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
（ｄ）ホルミル、
（ｅ）カルボキシ、
（ｆ）カルバモイル、
（ｇ）−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ１７は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
（ｈ）アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
（ｉ）シアノである）
で表される基、
（１３）式
【化１２】
2021534156.tif 000014
（式中、
Ｒ１８は、水素原子、またはハロゲン原子およびフェニルからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ３３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記（ｉ）〜（vii）からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ、
（iii）ヒドロキシ、
（iv）アミノ、
（ｖ）アルキルアミノ、
（vi）ジアルキルアミノ、および
（vii）アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）下記（ｉ）〜（ｖ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
（ii）アルキルスルホニル、
（iii）カルバモイル、
（iv）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および
（ｖ）５ないし１０員飽和複素環基、
（ｇ）カルボキシ、
（ｈ）アルコキシカルボニル、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（ｌ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されていてもよいアルキルである）、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）アミノで置換されていてもよい５ないし１０員飽和複素環基、
（ｏ）フェニル、または
（ｐ）−ＮＨＣ（ＳＭｅ）＝ＣＨＣＮである）
で表される基、
（１４）式
【化１３】
2021534156.tif 000015
（式中、
Ｒ３０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｅ）アルケニル、
（ｆ）アルキニル、
（ｇ）アルコキシ、
（ｈ）ホルミル、
（ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または
（ｊ）カルバモイルである）
で表される基、
（１５）ナフチルまたはイソクロメニル、
（１６）キノリルまたはイソキノリル、またはそのオキシド体、
（１７）式
【化１４】
2021534156.tif 000016
で表される基、
（１８）式
【化１５】
2021534156.tif 000017
（式中、
Ｕは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）アミノである）
で表される基、
（１９）式
【化１６】
2021534156.tif 000018
（式中、
Ｒ３２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）フェニル、または
（ｃ）式
【化１７】
2021534156.tif 000019
で表される基である）
で表される基、
（２０）式
【化１８】
2021534156.tif 000020
（式中、
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）アミノアルキルであるか、または
Ｒ３４およびＲ３５は結合して、アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環を形成する）
で表される基、
（２１）式
【化１９】
2021534156.tif 000021
（式中、Ｒ３６は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）ニトロ、または
（ｄ）チエニルである）
で表される基、または
（２２）式
【化２０】
2021534156.tif 000022
で表される基である］で表されるキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、腸内細菌の変化と関連がある疾患または炎症を伴う疾患の治療および／または予防するための薬剤。
【００１０】
［項１’］
治療および／または予防が、キノロン化合物またはその医薬的に許容される塩の腸内細菌に対する抗菌活性および抗炎症活性によって成し遂げられる、項１の薬剤。
【００１１】
［項２］
腸内細菌の変化と関連がある疾患または炎症を伴う疾患が炎症性腸疾患である、項１の薬剤。
【００１２】
[項３］
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、項２の薬剤。
【００１３】
［項４］
炎症性腸疾患がクローン病である、項２の薬剤。
【００１４】
［項５］
経口剤である、項１〜４のいずれかの薬剤。
【００１５】
［項６］
一日投与量が０．５ｍｇ〜６０００ｍｇであることを特徴とする、項１〜５のいずれかの薬剤。
【００１６】
［項７］
治療上の有効量の項１に記載のキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症性腸疾患の治療および／または予防方法。
【００１７】
［項８］
炎症性腸疾患の治療および／または予防するための薬剤を製造するための、項１に記載のキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【００１８】
［項９］
炎症性腸疾患の治療および／または予防するために使用する、項１に記載のキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩。
【００１９】
［項１０］
項１に記載のキノロン化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、炎症性腸疾患に関係する細菌に対する抗菌作用、炎症性サイトカインの産生抑制作用及びＴ細胞活性化抑制作用を併せ持つ薬剤。
【００２０】
［項１１］
Ｘが、フッ素原子である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２１】
［項１２］
Ｒ３が、式
【化２１】
2021534156.tif 000023
（式中、
【化２２】
2021534156.tif 000024
、Ｘ１およびＲ４は、項１で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基であり、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２２】
［項１３］
Ｒ３が、式
【化２３】
2021534156.tif 000025
（式中、Ｘ２、Ｒ６およびＲ７は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２３】
［項１４］
Ｒ３が、式
【化２４】
2021534156.tif 000026
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ６およびＲ’は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２４】
［項１５］
Ｒ３が、式
【化２５】
2021534156.tif 000027
（式中、
【化２６】
2021534156.tif 000028
およびＲ６は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２５】
［項１６］
Ｒ３が、式
【化２７】
2021534156.tif 000029
（式中、Ｒ２２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｅ）アルケニルまたはアルキニル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）シクロアルキル、
（ｈ）アルコキシ、
（ｉ）ホルミル、または
（ｊ）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイルである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２６】
［項１７］
Ｒ３が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換された５−ピリミジニルである、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２７】
［項１８］
Ｒ３が、下記（ａ）〜（ｊ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい２−インドリル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）ホルミル、
（ｈ）カルボキシ、および
（ｊ）下記（ｉ）〜（ｘ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）アルコキシカルボニル、
（ii）下記（Ａ）〜（Ｅ）からなる群から独立して選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキルカルボニル
（Ａ）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
（Ｂ）アルキルアミノ、
（Ｃ）ジアルキルアミノ、
（Ｄ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
（Ｅ）ハロゲン原子、
（iii）アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
（iv）シクロアルキルカルボニル、
（ｖ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
（vi）ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
（vii）アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
（viii）アルキルおよびオキソからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
（ix）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基、および
（ｘ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルである）
である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２８】
［項１９］
Ｒ３が、式
【化２８】
2021534156.tif 000030
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＷおよびＲ２４は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００２９】
［項２０］
Ｒ３が、式
【化２９】
2021534156.tif 000031
（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３０】
［項２１］
Ｒ３が、式
【化３０】
2021534156.tif 000032
（式中、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＲ１０は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３１】
［項２２］
Ｒ３が、式
【化３１】
2021534156.tif 000033
（式中、Ｒ１６ａは、
（ａ）シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｂ）カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
（ｃ）ホルミル、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）カルバモイル、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ１７は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
（ｇ）アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
（ｈ）シアノである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３２】
［項２３］
Ｒ３が、式
【化３２】
2021534156.tif 000034
（式中、
Ｒ１８ａは、アルキルであり、
Ｒ１９ａは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）下記（ｉ）〜（vii）からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ、
（iii）ヒドロキシ、
（iv）アミノ、
（ｖ）アルキルアミノ、
（vi）ジアルキルアミノ、および
（vii）アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
（ｄ）アルコキシ、
（ｅ）下記（ｉ）〜（iv）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
（ii）アルキルスルホニル、
（iii）カルバモイル、および
（iv）アルキルまたはシクロアルキル、
（ｆ）カルボキシ、
（ｇ）アルコキシカルボニル、
（ｈ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
（ｉ）ホルミル、
（ｊ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されていてもよいアルキルである）、または
（ｌ）ニトロである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３３】
［項２４］
Ｒ３が、式
【化３３】
2021534156.tif 000035
（式中、Ｒ３０は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３４】
［項２５］
Ｒ３が、ナフチルまたはイソクロメニルである、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３５】
［項２６］
Ｒ３が、キノリルまたはイソキノリルである、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３６】
［項２７］
Ｒが、水素原子である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３７】
［項２８］
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルである、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３８】
［項２９］
Ｒ２が、メチル、メトキシまたは塩素原子である、項１〜項６のいずれかの薬剤。
【００３９】
［項３０］
キノロン化合物が下記の式またはその塩からなる群から選択される、項１の薬剤。
【化３４】
2021534156.tif 000036
【化３５】
2021534156.tif 000037
【００４０】
キノロン化合物が以下の化合物またはその塩である、項１の薬剤：
７−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
７−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］「１，４］オキサジン−７−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
７−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、
７−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、
７−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、
７−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、
７−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、および
７−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸。
【発明の効果】
【００４１】
本発明によれば、本発明化合物は、腸内細菌に対する抗菌活性および抗炎症活性により、腸内細菌の変化と関連がある疾患または炎症を伴う疾患の治療および／または予防に効果があると考えられる。具体的には、炎症性腸疾患が挙げられるが、より好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎が挙げられる。特に、本発明化合物は、炎症性腸疾患動物モデルに対し、短期間投与で、消化管における高い粘膜治癒率を示し、かつ、便症状等の改善を示したことから、速やかな症状の改善（速やかな寛解導入）と潰瘍の完全消失（根治）が期待できるすぐれた炎症性腸疾患剤である。また本発明化合物は、ＴＮＦ−α等の炎症性サイトカイン産生抑制作用及びＴ細胞活性化抑制作用を示し、クローン病治療用として現在開発中の抗菌剤と同等以上の炎症性腸疾患に関係する細菌への抗菌活性作用を有することから、優れた炎症性腸疾患に対する抗炎症作用と抗菌活性作用を併せ持つ新たな作用機序を有する炎症性腸疾患治療剤として期待される。加えて、本化合物は難吸収性薬剤であり、本化合物を経口投与した際、腸管には高濃度分布するが、血中移行性が低いことから、従来のキノロン系抗菌剤で問題があった全身性副作用の懸念が少ない点もメリットである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実施例１の試験１の組織学的スコアの結果を示す。
【図２】実施例１の試験２の組織学的スコアの結果を示す。
【図３】実施例１の試験３の組織学的スコアの結果を示す。
【図４】実施例２の結果を示す。
【図５】実施例３の結果を示す。
【図６】実施例４の活性化Ｔ細胞の割合の結果を示す。
【図７】実施例４のサイトカイン産生の結果を示す。
【図８】実施例４の増殖Ｔ細胞の割合の結果を示す。
【図９】実施例８の便の硬さスコア（Stool Consistency Score）の結果を示す。本発明化合物を１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量またはＳＡＳＰを１００ｍｇ／ｋｇの用量でＤＳＳ誘導大腸炎に１日２回経口投与した際の便の硬さスコア（平均±標準誤差）。
【図１０】実施例８の血便スコア（Bloody Stool Score）の結果を示す。本発明化合物を１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量またはＳＡＳＰを１００ｍｇ／ｋｇの用量でＤＳＳ誘導大腸炎に１日２回経口投与した際の血便スコア（平均±標準誤差）。
【図１１】実施例８のトータル便スコア（Total Stool Score）の結果を示す。本発明化合物を１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量またはＳＡＳＰを１００ｍｇ／ｋｇの用量でＤＳＳ誘導大腸炎に１日２回経口投与した際のトータル便スコア（平均±標準誤差）。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
式（Ｉ）中の基の具体的な例は次のとおりである。
【００４４】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００４５】
「アルキル」および「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アルキルカルボニル」、「シクロアルキルアルキルスルホニル」、「シクロアルキルアルキル」、「アミノアルキル」および「アルキルスルホニル」の「アルキル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル等の直鎖または分岐Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
【００４６】
「アルケニル」としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等の直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニルが挙げられる。
【００４７】
「アルキニル」としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル等の直鎖または分岐Ｃ２−６アルキニルが挙げられる。
【００４８】
「アルコキシ」および「ハロアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」および「アルコキシカルボニルアミノ」の「アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ等の直鎖または分岐Ｃ１−６アルコキシが挙げられる。
【００４９】
「ハロアルコキシ」としては、１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換された直鎖または分岐Ｃ１−６アルコキシが挙げられる。その例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、２−クロロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、５，５，５−トリフルオロペンチルオキシ、５−クロロペンチルオキシ、６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましい例としては、ジフルオロメトキシが挙げられる。
【００５０】
「アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１−メチル−２−プロペニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ等の直鎖または分岐Ｃ２−６アルケニルオキシが挙げられる。
【００５１】
「アリール」および「アリールスルホニル」の「アリール」部分としては、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）等のＣ６−１４（好ましくはＣ６−１０）アリールが挙げられる。好ましい例としては、フェニルが挙げられる。
【００５２】
「５ないし１０員芳香族複素環基」および「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」および「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」の「５ないし１０員芳香族複素環」部分としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれる１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５ないし１０員（好ましくは、５または６員）芳香族複素環基が挙げられる。その例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル等が挙げられる。好ましい例としては、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル)、ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。
【００５３】
「アルキルアミノ」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１−６アルキルアミノが挙げられる。
【００５４】
「ジアルキルアミノ」としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ等のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノが挙げられる。
【００５５】
「アミノアルキル」としては、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等のアミノ−Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
【００５６】
「シクロアルキル」および「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキルアルキルスルホニル」の「シクロアルキル」部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルナニル（例、２−ノルボルナニル）等のＣ３−８シクロアルキルが挙げられる。
【００５７】
「シクロアルキルアルキル」としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、ノルボルナニルメチル（例、ノルボルナン−２−イルメチル）等のＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
【００５８】
「環状アミノ基」としては、１個の窒素原子を含み、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい４ないし７員（好ましくは５または６員）環状アミノ基が挙げられる。その例としては、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−アゼパニル、１，４−オキサゼパン−４−イル等が挙げられる。好ましい例としては、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
【００５９】
「アルコキシカルボニル」としては、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（アルコキシ部分がＣ１−６アルコキシである）が挙げられる。その例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６０】
「アルコキシカルボニルアミノ」としては、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（アルコキシ部分がＣ１−６アルコキシである）が挙げられる。その例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００６１】
「アルキルカルボニル」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（アルキル部分がＣ１−６アルキルである）が挙げられる。その例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【００６２】
「シクロアルキルオキシ」としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等のＣ３−８シクロアルキルオキシが挙げられる。
【００６３】
「シクロアルキルカルボニル」としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等のＣ３−８シクロアルキル−カルボニルが挙げられる。
【００６４】
「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」としては、５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環カルボニル基（複素環部分は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれる１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む）が挙げられる。複素環部分の例は、前記５ないし１０員芳香族複素環基の例と同様である。「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」の好ましい例としては、ピリジルカルボニル（例、２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル）が挙げられる。
【００６５】
「アリールスルホニル」としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル（例、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル）等のＣ６−１４（好ましくはＣ６−１０）アリールスルホニルが挙げられる。好ましい例としては、フェニルスルホニルが挙げられる。
【００６６】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」としては、シクロプロピルメチルスルホニル、シクロブチルメチルスルホニル、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、シクロヘプチルメチルスルホニル、シクロオクチルメチルスルホニル、ノルボルナニルメチルスルホニル（例、ノルボルナン−２−イルメチルスルホニル）等のＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニルが挙げられる。
【００６７】
「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」としては、５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環スルホニル基（複素環部分は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれる１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む）が挙げられる。複素環部分の例は、前記５ないし１０員芳香族複素環基の例と同様である。「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」の好ましい例としては、イミダゾリルスルホニルが挙げられる。
【００６８】
「アルキルスルホニル」としては、Ｃ１−６アルキルスルホニル（アルキル部分がＣ１−６アルキルである）が挙げられる。その例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００６９】
「１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピル」としては、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル等の１個のフッ素原子で置換されていてもよいシクロプロピルが挙げられる。
【００７０】
「１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル」としては、２，４−ジフルオロフェニル等の２個のフッ素原子で置換されたフェニルが挙げられる。
【００７１】
「５ないし１０員飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれる１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５ないし１０員（好ましくは、５または６員）飽和複素環基が挙げられる。その例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。
【００７２】
Ｒ３４およびＲ３５により形成される「アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環」としては、１個の窒素原子を含んでいてもよく、アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環が挙げられる。その例としては、それぞれアミノまたはオキソで置換されていてもよい、シクロヘキセンおよびジヒドロピリジンが挙げられる。
【００７３】
Ｒ１およびＲ２により形成される「アルキルで置換されていてもよい５または６員環」としては、１個の窒素原子を含み、１個の酸素原子をさらに含んでいてもよく、アルキルで置換されていてもよい５または６員（好ましくは６員）環が挙げられる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は結合して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（式中、酸素原子は、下記に示すように、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよい。
【化３６】
2021534156.tif 000038
（式中、Ｒ３は前記で定義したとおりである）
【００７４】
Ｒ４およびＲ５により形成される「オキソで置換されていてもよい５または６員環」としては、１個の窒素原子を含み、１個の酸素原子をさらに含んでいてもよく、オキソで置換されていてもよい５または６員（好ましくは６員）環が挙げられる。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は結合して、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（式中、カルボニルは、下記に示すように、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよい。
【化３７】
2021534156.tif 000039
【００７５】
Ｒ１０およびＲ１１により形成される「アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環」としては、２または３個の窒素原子を含み、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員（好ましくは５員）環が挙げられる。好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は結合して、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３１）＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−（式中、Ｒ３１は、水素原子またはアルキルであり、窒素原子は、下記に示すように、縮合環のフェニル環に結合する）を形成してもよい。
【化３８】
2021534156.tif 000040
（式中、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＲ３１は前記で定義したとおりである）
【００７６】
Ｒ１２およびＲ１３により形成される「５または６員環」としては、１個の窒素原子を含む５または６員（好ましくは６員）環が挙げられる。好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は結合して、下記に示すように、−（ＣＨ２）４−を形成してもよい。
【化３９】
2021534156.tif 000041
（式中、Ｘ５、Ｘ８、およびＲ１０は前記で定義したとおりである）
【００７７】
なお、本明細書において、例えば、環への結合手が式：
【化４０】
2021534156.tif 000042
のように一方のベンゼン環に横切って示される場合は、ベンゼン環を構成する結合可能な任意の炭素原子との結合を意味し、また、環への結合手が式：
【化４１】
2021534156.tif 000043
のように縮合環の両環を横切って示される場合は、両環を構成する結合可能な任意の炭素原子または窒素原子との結合を意味する。
【００７８】
Ｘは、水素原子またはフッ素原子であり、好ましくは、フッ素原子である。
【００７９】
Ｒは、水素原子またはアルキルであり、好ましくは、水素原子である。
【００８０】
Ｒ１は、（１）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルまたは（２）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルである。
【００８１】
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子およびヒドロキシルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；ハロゲン原子；シアノ；シクロプロピル；ニトロ；アミノ；ホルミル；アルケニルまたはアルキニルであり、好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、塩素原子またはシアノであり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、塩素原子またはシアノであり、さらにより好ましくは、メチル、メトキシまたは塩素原子である。
【００８２】
式（Ａ）または（Ｂ）で表される縮合複素環基としては、式
【化４２】
2021534156.tif 000044
（式中、Ｘ１およびＲ４は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
式（Ａ）または（Ｂ）で表される縮合複素環基の好ましい例としては、式
【化４３】
2021534156.tif 000045
（式中、Ｒ４およびＲ５は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
式（Ａ）または（Ｂ）で表される縮合複素環基の他の好ましい例としては、式
【化４４】
2021534156.tif 000046
（式中、Ｘ１およびＲ４は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
式（Ｃ）で表される基としては、式
【化４５】
2021534156.tif 000047
（式中、Ｘ２、Ｒ６およびＲ７は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
【００８６】
式（Ｃ）で表される基の好ましい例としては、式
【化４６】
2021534156.tif 000048
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
【００８７】
前記式において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）ハロゲン原子およびアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｇ）アルケニル、
（ｈ）アルキニル、
（ｉ）アリール、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）カルボキシ、
（ｌ）カルバモイル、または
（ｍ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環（例、ピリジル、トリアゾリル）である。
【００８８】
式（Ｄ）または（Ｅ）で表される基としては、式
【化４７】
2021534156.tif 000049
（式中、Ｒ６は、前記で定義したとおりである。Ｒ６は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ニトロまたはアミノである）
で表される基が挙げられる。
【００８９】
好ましくは、Ｒ３は、下記（ａ）〜（ｑ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい３−ピリジル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｇ）アルケニル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）シクロアルキル、
（ｊ）アルコキシ、
（ｋ）アルキルアミノ、
（ｌ）ジアルキルアミノ、
（ｍ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ、
（ｎ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基（例、１−ピペラジニル、モルホリノ）、
（ｏ）ホルミル、
（ｐ）カルバモイル、および
（ｑ）アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、トリアゾリル）
である。
【００９０】
より好ましくは、Ｒ３は、式
【化４８】
2021534156.tif 000050
（式中、Ｒ２２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｅ）アルケニル、
（ｆ）アリール、
（ｇ）シクロアルキル、
（ｈ）アルコキシ、
（ｉ）ホルミル、または
（ｊ）カルバモイルである）
で表される基である。
【００９１】
好ましくは、Ｒ２２は、
（ａ）シアノ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ホルミル、または
（ｅ）カルバモイルである。
【００９２】
好ましくは、Ｒ３は、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換された５−ピリミジニルである。
【００９３】
好ましくは、Ｒ３は、下記（ａ）〜（ｊ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、２−インドリル、３−インドリル、５−インドリルまたは６−インドリル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）ホルミル、
（ｈ）カルボキシ、および
（ｊ）下記（ｉ）〜（ｘ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）アルコキシカルボニル、
（ii）下記（Ａ）〜（Ｅ）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキルカルボニル
（Ａ）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
（Ｂ）アルキルアミノ、
（Ｃ）ジアルキルアミノ、
（Ｄ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、1-ピペラジニル）、および
（Ｅ）ハロゲン原子、
（iii）アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
（iv）シクロアルキルカルボニル、
（ｖ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基（例、ピリジルカルボニル）、
（vi）ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
（vii）アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
（viii）アルキルおよびオキソからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル（例、カンファースルホニル）、
（ix）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基（例、イミダゾリルスルホニル）、および
（ｘ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルである）
である。
【００９４】
より好ましくは、Ｒ３は、下記（ａ）〜（ｊ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい２−インドリル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）ホルミル、
（ｈ）カルボキシ、および
（ｊ）下記（ｉ）〜（ｘ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）アルコキシカルボニル、
（ii）下記（Ａ）〜（Ｅ）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキルカルボニル
（Ａ）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
（Ｂ）アルキルアミノ、
（Ｃ）ジアルキルアミノ、
（Ｄ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、１−ピペラジニル）、および
（Ｅ）ハロゲン原子、
（iii）アルキルおよびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
（iv）シクロアルキルカルボニル、
（ｖ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基（例、ピリジルカルボニル）、
（vi）ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
（vii）アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
（viii）アルキルおよびオキソからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル（例、カンファースルホニル）、
（ix）１ないし３個の同一または異なるアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基（例、イミダゾリルスルホニル）、および
（ｘ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルである）
である。
【００９５】
式（Ｆ）または（Ｇ）で表される基としては、式
【化４９】
2021534156.tif 000051
（式中、
Ｒ２３は、水素原子またはアルキルであり、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ、または
（ｃ）ニトロである）
で表される基が挙げられる。
【００９６】
式（Ｋ）で表される基としては、式
【化５０】
2021534156.tif 000052
（式中、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＲ１０は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
【００９７】
式（Ｋ）で表される基の好ましい例としては、式
【化５１】
2021534156.tif 000053
【化５２】
2021534156.tif 000054
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
【００９８】
Ｒ１０およびＲ１１が結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成するとき、式（Ｋ）で表される基の好ましい例としては、式
【化５３】
2021534156.tif 000055
（式中、Ｒ３１は、水素原子またはアルキルである）
で表される基が挙げられる。
【００９９】
Ｒ１２およびＲ１３が結合して、５または６員環を形成するとき、式（Ｋ）で表される基の好ましい例としては、式
【化５４】
2021534156.tif 000056
で表される基が挙げられる。
【０１００】
式（Ｋ）で表される基のより好ましい例としては、式
【化５５】
2021534156.tif 000057
（式中、Ｒ１０ａは、
（ａ）水素原子または
（ｂ）アルキルであり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１５ａは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）アルキルアミノ、
（ｇ）ジアルキルアミノ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
（ｉ）アルケニルであり、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよい。
但し、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１５ａは、同時に水素原子ではない）
で表される基が挙げられる。
【０１０１】
好ましくは、Ｒ３は、式
【化５６】
2021534156.tif 000058
（式中、Ｒ１６は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｃ）カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
（ｄ）ホルミル、
（ｅ）カルボキシ、
（ｆ）カルバモイル、
（ｇ）−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ１７は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
（ｈ）アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル）
で表される基である。
【０１０２】
より好ましくは、Ｒ３は、式
【化５７】
2021534156.tif 000059
（式中、Ｒ１６ａは、
（ａ）シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
（ｂ）カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
（ｃ）ホルミル、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）カルバモイル、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ１７は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
（ｇ）アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル）である）
で表される基である。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ３は、式
【化５８】
2021534156.tif 000060
（式中、
Ｒ１８は、ハロゲン原子およびフェニルからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記（ｉ）〜（vii）からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ、
（iii）ヒドロキシ、
（iv）アミノ、
（ｖ）アルキルアミノ、
（vi）ジアルキルアミノ、および
（vii）アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基（例、１−ピペラジニル)、
（ｅ）アルコキシ、
（ｆ）下記（ｉ）〜（iii）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）環状アミノ基（例、モルホリノ）で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
（ii）アルキルスルホニル、および
（iii）カルバモイル、
（ｇ）カルボキシ、
（ｈ）アルコキシカルボニル、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）５ないし１０員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル）、または
（ｌ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されていてもよいアルキルである）である）
で表される基である。
【０１０４】
より好ましくは、Ｒ３は、式
【化５９】
2021534156.tif 000061
（式中、
Ｒ１８ａは、アルキルであり、
Ｒ１９ａは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）下記（ｉ）〜（vii）からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ、
（iii）ヒドロキシ、
（iv）アミノ、
（ｖ）アルキルアミノ、
（vi）ジアルキルアミノ、および
（vii）アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基（例、１−ピペラジニル）、
（ｄ）アルコキシ、
（ｅ）下記（ｉ）〜（iii）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）環状アミノ基（例、モルホリノ）で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
（ii）アルキルスルホニル、および
（iii）カルバモイル、
（ｆ）カルボキシ、
（ｇ）アルコキシカルボニル、
（ｈ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
（ｉ）ホルミル、
（ｊ）５ないし１０員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル）、または
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されていてもよいアルキルである）である）
で表される基である。
【０１０５】
化合物（Ｉ）の好ましい例を以下に記載する。
［化合物Ｉ−１］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；または
Ｒ１およびＲ２が結合して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよく；
Ｒ３が、式
【化６０】
2021534156.tif 000062
（式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｇ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｈ）Ｃ６−１４アリール、または
（ｉ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｘ１がＣ（Ｒ５）のとき、Ｒ４およびＲ５は結合して、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（式中、カルボニルは、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよい）
で表される縮合複素環基であり、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１０６】
［化合物Ｉ−２］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；または
Ｒ１およびＲ２が結合して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよく；
Ｒ３が、式
【化６１】
2021534156.tif 000063
（式中、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ８）またはＮであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）ハロゲン原子およびアミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｇ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｉ）Ｃ６−１４アリール、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）カルボキシ、
（ｌ）カルバモイル、または
（ｍ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、ピリジル、トリアゾリル)である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１０７】
［化合物Ｉ−３］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化６２】
2021534156.tif 000064
（式中、
Ｘ３およびＸ４はＮであるか、または
Ｘ３はＮであり、かつＸ４はＣＨであるか、または
Ｘ３はＣＨであり、かつＸ４はＮであり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロまたはアミノである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１０８】
［化合物Ｉ−４］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化６３】
2021534156.tif 000065
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１０９】
［化合物Ｉ−５］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；または
Ｒ１およびＲ２が結合して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよく；
Ｒ３が、式
【化６４】
2021534156.tif 000066
（式中、Ｒ２２が、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ６−１４アリール、
（ｇ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ）ホルミル、または
（ｊ）カルバモイルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１０】
［化合物Ｉ−６］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；または
Ｒ１およびＲ２が結合して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよく；
Ｒ３が、式
【化６５】
2021534156.tif 000067
（式中、Ｒ２２が、
（ａ）シアノ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ホルミル、または
（ｅ）カルバモイルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１１】
［化合物Ｉ−７］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換された５−ピリミジニルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１２】
［化合物Ｉ−８］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、下記（ａ）〜（ｊ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい２−インドリル
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｇ）ホルミル、
（ｈ）カルボキシ、および
（ｊ）下記（ｉ）〜（ｘ）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（ii）下記（Ａ）〜（Ｅ）からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル
（Ａ）１ないし３個の同一または異なるＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ、
（Ｂ）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（Ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（Ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基（例、モルホリノ、１−ピペラジニル）、および
（Ｅ）ハロゲン原子、
（iii）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
（iv）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、
（ｖ）１ないし３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基（例、ピリジルカルボニル）、
（vi）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
（vii）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル、
（viii）Ｃ１−６アルキルおよびオキソからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、カンファースルホニル）、
（ix）１ないし３個の同一または異なるＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基（例、イミダゾリルスルホニル）、および
（ｘ）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルである）
である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１３】
［化合物Ｉ−９］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化６６】
2021534156.tif 000068
（式中、
Ｒ２３は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ、または
（ｃ）ニトロである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１４】
［化合物Ｉ−１０］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化６７】
2021534156.tif 000069
（式中、
Ｒ２８は、水素原子またはヒドロキシであり、
Ｒ２９は、水素原子またはＣ１−６アルキルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１５】
［化合物Ｉ−１１］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化６８】
2021534156.tif 000070
【化６９】
2021534156.tif 000071
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子または
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
（ｉ）Ｃ２−６アルケニルであり、または
Ｒ１０およびＲ１１は結合して、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３１）＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−（式中、Ｒ３１は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり、窒素原子は、縮合環のフェニル環に結合する）を形成してもよく、または
Ｒ１２およびＲ１３は結合して、−（ＣＨ２）４−を形成してもよい）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１６】
［化合物Ｉ−１２］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化７０】
2021534156.tif 000072
（式中、Ｒ１０ａが、
（ａ）水素原子または
（ｂ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１５ａは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
（ｉ）Ｃ２−６アルケニルである。
但し、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１３ａおよびＲ１５ａは、同時に水素原子ではない）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１７】
［化合物Ｉ−１３］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化７１】
2021534156.tif 000073
（式中、Ｒ３１は、水素原子またはＣ１−６アルキルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１８】
［化合物Ｉ−１４］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり;
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化７２】
2021534156.tif 000074
（式中、Ｒ１６ａは、
（ａ）シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）カルボキシで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｃ）ホルミル、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）カルバモイル、
（ｆ）−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ１７は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
（ｇ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル)である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１１９】
［化合物Ｉ−１５］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化７３】
2021534156.tif 000075
（式中、
Ｒ１８ａが、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１９ａが、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）下記（ｉ）〜（vii）からなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ、
（iii）ヒドロキシ、
（iv）アミノ、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ、
（vi）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、および
（vii）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基（例、１−ピペラジニル）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）下記（ｉ）〜（iii）からなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
（ｉ）環状アミノ基（例、モルホリノ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
（ii）Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
（iii）カルバモイル、
（ｆ）カルボキシ、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
（ｈ）アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
（ｉ）ホルミル、
（ｊ）５ないし１０員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル）、または
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ２１（式中、Ｒ２１は、水素原子、またはＣ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２０】
［化合物Ｉ−１６］
Ｒが、水素原子であり；
Ｒ１が、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）または塩素原子であり；
Ｒ３が、式
【化７４】
2021534156.tif 000076
（式中、
Ｒ３０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ２−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｈ）ホルミル、または
（ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０１２１】
【化７５】
2021534156.tif 000077
【化７６】
2021534156.tif 000078
の化学式からなる群から選択される化合物またはその塩。
【０１２２】
本発明化合物のキノロン化合物は、特許文献１においてその製造方法およびクロストリジウム・ディフィシルに対する抗菌活性も開示されている。
【０１２３】
本発明化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
また、本発明化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も本発明化合物に包含される。
結晶として得られる本発明化合物及びその医薬的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【０１２４】
「医薬的に許容される塩」とは、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられ、各種の塩基と塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。
【０１２５】
本発明において炎症性腸疾患とは、主として消化管に炎症をおこす慢性疾患の総称であり、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、憩室炎、過敏性大腸症候群、旅行者下痢症などが挙げられ、主要疾患としてクローン病と潰瘍性大腸炎が挙げられる。
クローン病とは、口腔から肛門に至る消化管のあらゆる部位に起こりうる原因不明の疾患であり、主に小腸・大腸を中心に非連続性の浮腫や潰瘍を形成し、腸管狭窄や瘻孔等特徴的な病態を生じる。症状としては、腹痛、下痢・血便、発熱、体重減少等の症状の他、肛門付近の疼痛・腫れといった病変等の様々な合併症がおこる疾患である。
潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的な炎症を生じ、大腸粘膜に潰瘍・糜爛ができる原因不明の炎症性腸疾患で、病変部位としては、直腸を中心として始まり、大腸全体に広がる場合もある。症状としては、血便、粘液便、下痢や腹痛があり、寛解・再燃を繰り返す慢性の疾患である。
【０１２６】
本発明化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、好ましくは経口投与および直腸内投与である。その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは約２．５ｍｇ〜２０ｍｇ、更に好ましくは約５ｍｇ〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができ、具体的には一日投与量はヒトで約０．５ｍｇ〜６０００ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、更に好ましくは約３００ｍｇ〜６００ｍｇである。
【０１２７】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤、浣腸等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物が単一の製剤で調製される場合、例えば本発明の化合物がその製剤の組成物全体に対して０．１〜８５重量％含まれ得る。好ましくは、本発明の化合物がその製剤の組成物全体に対して１０〜７０重量％である。
【０１２９】
更に、本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減等を目的として、他の薬物と併用又は組み合わせて用いることができる。併用又は組み合わせて用いることができる他の薬物としては、例えば、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、ブデソニドである。
【実施例】
【０１３０】
以下に本発明を実施例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、以下の実施例１〜８においては、７−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を本発明化合物として使用した。
【０１３１】
実施例１．クローン病モデルマウスに対する効果
クローン病のモデルと報告されているナイーブＴ細胞移植大腸炎モデルを用い、本発明化合物の予防効果（試験１）または治療効果（試験２）を検討し、さらに抗菌剤（シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）、リファキシミン（ＲＦＸ））および抗ＴＮＦ−α抗体との治療効果の比較（試験３）を検討した。
【０１３２】
（試験方法）
Blalb/cマウスの脾臓から抗体が付加された磁気ビーズを用い、ナイーブＴ細胞（CD4+CD62L+CD44-）を分離した。分離したナイーブＴ細胞（5×105個/マウス）を重症複合型免疫不全動物であるSCIDマウスの腹腔に移植した。
下記の表１の用量にて、試験１では移植日から、試験２では移植後２週目から本発明化合物を５週目まで１日１回経口で投与した。
2021534156.tif 000079
試験３については、下記の表２の用量に従い、本発明化合物、ＣＰＦＸおよびＲＦＸは移植後２週目から１日１回を２週間経口投与し、抗ＴＮＦ−α抗体は１週間に２回、２週間腹腔内投与した。
2021534156.tif 000080
試験１および試験２では５週目に、試験３では４週目に大腸を摘出し、大腸の長さと重量を測定した。さらに摘出した大腸をホルマリン固定し、病理学的検討を行った。
【０１３３】
（組織学的スコアの算出）
摘出大腸を肛門側、中央部、盲腸側の３つ部位からおよそ０．５ｃｍ切り取り、ホルマリン固定した。パラフィンブロックを作製後、薄切し、Ｈ＆Ｅ染色を行った。Ｈ＆Ｅ染色の切片を顕微鏡下で検鏡し組織学的スコアをつけた。組織学的スコアとは、炎症性細胞の浸潤、ゴブレット細胞の消失、粘膜上皮の過形成を０−４で下表３の基準によりスコアリングすることで算出した。
2021534156.tif 000081
【０１３４】
（試験１の結果）
結果を図１に示す。ナイーブＴ細胞移植５週間後の溶媒投与群（Vehicle）では、非移植群（Normal）に比べて有意な組織学的スコアの上昇が認められた。本発明化合物投与群は、溶媒投与群に比べて、検討した全てにおいて（２．５ｍｇ／ｋｇ以上で）、有意に組織学的スコアの上昇抑制効果を示した。従って、本発明化合物（２．５ｍｇ／ｋｇ以上で）の予防的な投与は、クローン病モデルマウスの消化管炎症に対して、正常群と同レベルの強い抑制効果を示した。
【０１３５】
（試験２の結果）
結果を図２に示す。ナイーブＴ細胞移植５週間後の溶媒投与群（Vehicle）では、非移植群（Normal）に比べて有意な組織学的スコアの上昇が認められた。本発明化合物投与群は、溶媒投与群に比べて、５ｍｇ／ｋｇ以上で有意に組織学的スコアの上昇を抑制する効果があることが明らかとなった。従って、クローン病モデルマウスの消化管炎症に対して、炎症発症後の本発明化合物（５ｍｇ／ｋｇ以上で）の介入治療は、正常群と同じレベルまで強い抑制効果を示した。
【０１３６】
（試験３の結果）
結果を図３に示す。ナイーブＴ細胞移植４週間後の大腸は、炎症性細胞の浸潤や粘膜上皮の過形成など明らかな炎症症状を呈し、組織学的スコアの有意な増大を示した。この大腸炎に対し、本発明化合物のみが有意な組織学的スコアの上昇に対する抑制効果を示し、他の薬剤では抑制効果は認められなかった。従って、クローン病モデルマウスの消化管の炎症に対して、抗菌剤（ＣＰＦＸ、ＲＦＸ）および抗ＴＮＦ−α抗体の治療を目的とした投与では効果は弱いまたは認められないが、本化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の治療を目的とした投与は、正常群と同レベルまで強い抑制効果を示した。
【０１３７】
実施例２．ＴＮＢＳ誘導腸炎モデルに対する効果
２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導による動物実験腸炎モデルは、ヒトのクローン病の炎症所見と病理学的に類似しており、クローン病モデルとして汎用されている。またクローン病治療薬であるメサラジンの非臨床試験で同モデルを使用している。本発明化合物によるクローン病モデルの評価を行った。
【０１３８】
（試験方法）
ラットを２４時間または４８時間絶食させた後、体重を測定し、イソフルラン麻酔下に開腹を行い、盲腸側から肛門側へ６０ｍｇ／ｍＬの２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を含む５０％エタノール（０．２５ｍＬ）を大腸に注入し、傷害を惹起した。各群１２匹としＴＮＢＳ注入後１日目から７日間、溶媒、本発明化合物または既存の炎症性腸疾患治療薬サラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）を投与した。８日目に麻酔下にて開腹し放血死させた後、大腸を肛門から盲腸直下まで摘出し、大腸を長軸方向に切開し、冷生理食塩水で洗浄し、デジタルカメラで大腸の病変部位の写真を撮影した。大腸の写真から画像解析プログラムを用い病変部位の面積を測定した。
【０１３９】
（結果）
ＴＮＢＳにより腸炎が惹起された１日後に各化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与し、８日間目の炎症部位の面積を比較した。結果を図４に示す。溶媒（vehicle）対照群とＳＡＳＰまたは本発明化合物処置群との間に有意差（P<0.01、ｔ検定）が観察された。対照群およびＳＡＳＰ群でそれぞれ１、２匹の死亡が観察された。本発明化合物はＳＡＳＰと比較して死亡例を減らし、溶媒対照群と比較して有意に傷害面積を抑制した。
【０１４０】
実施例３．ＴＮＦ−α産生抑制作用
本発明化合物、シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）、リファキシミン（ＲＦＸ）、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を用い、ヒト末梢血細胞を用いたＴＮＦ−α産生に対する抑制作用を検討した。
【０１４１】
（試験方法）
各被験物質および対照物質を下記の表４のように調製した。
2021534156.tif 000082
ＲＰＭＩ１６４０培地で２μｇ／ｍＬに調整したＬＰＳ溶液を、４８ウェルプレートに２５０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。被験化合物希釈溶液および溶媒対照希釈溶液を５０μＬ／ｗｅｌｌ、各濃度３ｗｅｌｌずつ加え、ヒト末梢血４倍希釈液を２００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、５％ ＣＯ２、３７℃で２４時間培養した。ＬＰＳ（−）対照として、ＬＰＳを加えていないＲＰＭＩ１６４０培地で同様に操作した。被験物質の最終濃度は０、１、３、１０、３０、１００μＭ、プレドニゾロンの最終濃度は０．３μＭとした。２４時間培養後、上清を回収し、ＴＮＦ−α濃度測定まで−８０℃にて凍結保存した。
【０１４２】
（ＴＮＦ−α濃度の測定）
ＴＮＦ−α濃度はＲ＆Ｄシステムズ社のHuman TNF-alpha Quantikine ELISA Kitを用いてＥＬＩＳＡ法で測定した。凍結保存した上清を室温で解凍し、キットのCalibrator Diluent RD6-35 (1×)で10倍希釈した。上清１０倍希釈液およびＴＮＦ−α標準液をＴＮＦ−αマイクロプレートに加え、キットの操作説明書に従って反応させた。発色後、波長４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー（Multiskan FC；サーモフィッシャーサイエンティフィック）で測定し、解析ソフト（SkanIt Software 3.1.0.4 RE for Multiskan FC (ja)）で検量線を作成してサンプルのＴＮＦ−α濃度を読み取った。検量線形式は４パラメータロジスティック曲線を用いた。
【０１４３】
（統計解析方法）
阻害率はMicrosoft Excel 2010を用いて集計し、平均値±標準偏差で表示した。血液提供者ごとに、溶媒群の上清中ＴＮＦ−α濃度を１００％として各化合物濃度下のＴＮＦ−α産生率を算出した。
【０１４４】
（結果）
本発明化合物および他の対照化合物によるＴＮＦ−α産生の阻害率を図５に示す。結果は３人のボランティアから得たヒト末梢血に基づく平均値を示す。
本発明化合物はＴＮＦ−α産生阻害活性を用量依存的に示し、１００μＭでは完全に阻害した。一方、ＲＦＸおよび５−ＡＳＡは、すべての濃度において阻害活性を示さなかった。ＣＰＦＸは、３０μＭ以上の濃度で用量依存的阻害効果を示しが、１００μＭにおいてもその阻害効果は５０％を満たなかった。得られた結果から、本発明化合物のＩＣ５０は６．２５μＭと算出された。他の対照化合物のＩＣ５０は、阻害効果が弱いため計算することができなかった。従って、試験した化合物の中では、本発明化合物のみが強力なＴＮＦ−α産生の阻害効果が認められた。
【０１４５】
実施例４．Ｔ細胞活性化抑制作用
炎症性腸疾患において強く関与すると考えられているＴ細胞反応に対する作用についてヒト末梢血単核球を用いて検討した。
【０１４６】
（ＰＢＭＣの調製）
健康成人より得られた末梢血（３０ｍＬ）を、Lymphoprep（１５ｍＬ）を添加したリンパ球チューブ Leucosepへ重層し、２０００ｒｐｍ、室温にて２０分間遠心した。遠心後、アスピレーターにて末梢血単核球（ＰＢＭＣ）層より上部５ｍＬまで血漿を取り除き、ＰＢＭＣ層を含む残りの液を新しい５０ｍＬチューブへ回収した。回収液に等量のハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）を添加して細胞懸濁液を希釈し、１８００ｒｐｍ、４℃にて５分間遠心した。遠心後、上清を捨てて１０ｍＬのＡＩＭ−Ｖにて懸濁し、１５００ｒｐｍ、４℃にて５分間遠心し、上清を捨てた。同様の洗浄操作をもう一度繰り返した。遠心後、上清を取り除いて細胞を５％ＦＢＳ添加ＡＩＭ−Ｖにて懸濁し、以後の試験に使用した。
【０１４７】
（Ｔ細胞活性化評価、サイトカイン産生評価）
９６ウェル丸底プレートへ、化合物含有培地を１００μＬ、抗ＣＤ３／ＣＤ２８／ＣＤ２担持ビーズ懸濁液（Miltenyi）を１００μＬ（０．５×１０５ビーズ）、ＰＢＭＣ懸濁液を１００μＬ（１×１０５個）ずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて３日間培養した。培養後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡにて培養上清中のサイトカイン（ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α）濃度を測定した。また、培養上清回収後のプレートを遠心して上清を取り除き、細胞をＰＥ標識抗ヒトＣＤ２５抗体、ＢＶ４２１標識抗ヒトＣＤ８α抗体、ＢＶ５１０標識抗ヒトＣＤ４抗体にて染色した。抗体染色後の細胞をフローサイトメーター（BD FACSVerse）にて解析し、活性化Ｔ細胞（ＣＤ２５＋細胞）の割合について評価を行った。評価ウェル数はＰＢＭＣ毎に各条件３ウェルとした。
【０１４８】
（Ｔ細胞増殖評価）
２４ウェルプレートへ５％ＦＢＳ添加ＡＩＭ−Ｖを１ｍＬ、抗ＣＤ３／ＣＤ２８／ＣＤ２担持ビーズ懸濁液（Miltenyi）を０．５ｍＬ（１×１０６個）、ＰＢＭＣ懸濁液を０．５ｍＬ（２×１０６個）ずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて３日間培養した。３日数後、細胞を回収、１０ｍＬのＰＢＳ（−）にて２回洗浄し、ＣＦＳＥにて染色した。９６ウェル丸底プレートへ化合物含有培地を１００μＬ、抗ＣＤ３／ＣＤ２８／ＣＤ２担持ビーズ懸濁液（Miltenyi）を１００μＬ（０．２５×１０５ビーズ）、ＣＦＳＥ染色ＰＢＭＣ懸濁液を１００μＬ（０．５×１０５個）ずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて２日間培養した。２日後、細胞を培養していたプレートを遠心して上清を取り除き、細胞をＢＶ４２１標識抗ヒトＣＤ８α抗体、ＢＶ５１０標識抗ヒトＣＤ４抗体にて染色した。抗体染色後の細胞をフローサイトメーター（BD FACSVerse）にて解析し、ＣＦＳＥの蛍光強度（MFI(CFSE)）について評価を行った。評価ウェル数はＰＢＭＣ毎に各条件３ウェルとした。
【０１４９】
（結果）
・活性化Ｔ細胞の割合
６人分のヒトＰＢＭＣを用い、Ｔ細胞の活性化に対する本発明化合物の効果を検討した。ＣＤ４陽性Ｔ細胞およびＣＤ８陽性Ｔ細胞について活性化したＴ細胞の割合を下記式にて抑制率を算出し、その結果を図６に示した。ＤＭＳＯ群を対照とした二元配置Dunnettにて検定を行った。
抑制率(%)＝100−((各活性化Ｔ細胞の割合−刺激・化合物添加なしの活性化Ｔ細胞割合の平均値)／(化合物なしの活性化Ｔ細胞割合の平均値−刺激・化合物なしの活性化Ｔ細胞割合の平均値))×100
ＣＤ４陽性T細胞、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の両細胞において本発明化合物添加群は活性化Ｔ細胞割合の低下が認められ、本発明化合物はＴ細胞に対して活性化抑制作用を有することが示された。また、本発明化合物は対照薬とした５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、リファキシミン（ＲＦＸ）、シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）、アザチオプリンより抑制し、本発明化合物の３０μＭではＣＤ４陽性T細胞、ＣＤ８陽性Ｔ細胞ともにプレドニゾロンより高い抑制率を示した。
【０１５０】
・サイトカイン産生
Ｔ細胞の活性化に伴い産生されるＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法により測定し、下記式にて抑制率を算出した結果を図７に示した。ＤＭＳＯ群を対照とした二元配置Dunnettにて検定を行った。
抑制率(%)＝100−((各値−刺激・化合物添加なしの平均値)／(化合物なしの平均値−刺激・化合物なしの平均値))×100
本発明化合物添加群においてサイトカイン（ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α）産生量の低下が認められ、本発明化合物がＴ細胞に対してサイトカイン産生抑制作用を有することが示された。また、サイトカイン抑制率は５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、リファキシミン（ＲＦＸ）、シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）より高いことが示された。
【０１５１】
・増殖Ｔ細胞の割合
Ｔ細胞は活性化に伴い増殖することが知られている。ＣＦＳＥの蛍光強度を指標とし各化合物による増殖抑制率を図８に示した。抑制率は下記の式から算出し、ＤＭＳＯ群を対照とした二元配置Dunnettにて検定を行った。
抑制率(%)＝100−((各MFI(CFSE)値−刺激・化合物添加なしの平均MFI(CFSE)値)／(化合物なしの平均MFI(CFSE)値−刺激・化合物なしの平均MFI(CFSE)値))×100
ＣＤ４陽性T細胞およびＣＤ８陽性Ｔ細胞の両細胞において、本発明化合物添加群が細胞増殖抑制作用を有することが示された。また、その作用は全ての対照化合物より強力であった。
【０１５２】
実施例５．Fusobacterium属菌に対する抗菌作用
腸内細菌と炎症性腸疾患との関連性について複数の報告がある中、腸内細菌のうちFusobacterium属菌は、炎症性腸疾患を引き起こす原因と考えられている。そこで本発明化合物、および対照物質であるシプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）、リファキシミン（ＲＦＸ）、メトロニダゾール（ＭＴＺ）による１７株のFusobacterium属菌に対する抗菌活性を検討した。
【０１５３】
（試験方法）
Clinical and laboratory standards institute（ＣＬＳＩ）に準じた寒天平板希釈法によって抗菌活性（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ））を測定した。培地は羊血液添加ブルセラ添加培地を使用した。菌株の前培養培地から菌体を掻き取り、５μｇ／ｍＬヘミン、１μｇ／ｍＬビタミンＫ１を含んだブルセラブロスを用いて、マクファーランド濁度が0.5となるよう調製した。菌液を本発明化合物あるいは対照物質含有羊血液添加ブルセラ寒天培地に播種し、嫌気性下３７℃で培養した。
【０１５４】
（結果）
１７株のFusobacterium属菌に対する本発明化合物、ＣＰＦＸ、ＲＦＸ、ＭＴＺのＭＩＣは各々０．２５−１．０、２．０−８．０、３２−＞１２８、０．０３−０．５μｇ／ｍＬであった。本発明化合物はFusobacterium属菌に対する抗菌活性を示し、ＣＰＦＸ、ＲＦＸと同等以上の強い抗菌力であった。
【０１５５】
実施例６．Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (ヨーネ菌）に対する抗菌活性
ヨーネ菌 Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis（ＭＡＰ）によって引き起こされる反芻動物の慢性腸炎は、クローン病に類似している。クローン病の患者から採取した抹消単核細胞を検査すると、５０〜１００％の患者がＭＡＰに感染していることが確認されており、健常人ではそれほど頻繁に感染が確認されない。したがって、ＭＡＰはクローン病の潜在的原因であると考えられている。そこで本発明化合物のＭＡＰに対する本発明化合物の抗細菌活性を評価した。なお、本発明化合物に対する対照物質には、リファキシミン（ＲＦＸ）、シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）、メトロニダゾール（ＭＴＺ）、クラリスロマイシン（ＣＡＭ）、リファブチン（ＲＢＴ）、クロファジミン（ＣＦＺ）を用いた。
【０１５６】
（試験方法）
Clinical and laboratory standards institute（ＣＬＳＩ）に準じた微量液体希釈法によって抗菌活性（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ））を測定した。
Middlebrook 7H9寒天培地（10% dubos oleic albumin complex (OADC)、Tween 80 (0.5 g/L)、mycobactin J (2 mg/L)、1.5% agar添加、寒天培地）にＭＡＰ５菌株を播種し、３７℃、好気条件で１４日間前培養した。
前培養後、寒天培地上から菌体を掻き取り、Middlebrook 7H9液体培地［10% dubos oleic albumin complex (OADC)、Tween 80 (0.5 g/L)、mycobactin J (2 mg/L)含有］にマクファーランド濁度が0.5となるよう調製した。菌液の１０倍希釈液を、本発明化合物あるいは対照物質含有のMiddlebrook 7H9寒天培地９６ウェルプレートに播種し、３７℃、好気条件で１４日間培養した。
培養後、９６ウェルプレートの各ウェルの菌増殖を肉眼で確認し、本発明化合物あるいは対照物質非含有ウェルと比較して菌増殖の見られない最小濃度を本発明化合物あるいは対照物質の各試験菌株に対するＭＩＣとした。
【０１５７】
（結果）
ＭＡＰ５菌株に対する本発明化合物、ＣＰＦＸ、ＲＦＸ、ＭＴＺ、ＣＡＭ、ＲＢＴ、ＣＦＺ及びＲＨＢ−１０４のＭＩＣは、各々０．０６−０．５、０．２５−０．５、１−２、＞１２８、０．１２−０．２５、０．２５−１、０．１２−０．５及び０．１２−０．２５μｇ／ｍＬであった。本発明化合物の試験菌株に対するＭＩＣ値は、ＣＰＦＸ、ＣＡＭ、ＲＢＴ、ＲＢＴおよびＲＨＢ−１０４のＭＩＣ値と比較して同程度であった。ＲＦＸの試験菌株に対するＭＩＣ値と比較して、本発明化合物のＭＩＣ値は低かった。ＭＴＺは試験菌株に対して試験範囲内で抗菌活性を示さなかった。結論として、本発明化合物は、ＭＡＰに対して、対照物質と比較して同等以上の抗菌活性を示した。
【０１５８】
実施例７．腸内細菌に対する抗菌作用
腸内細菌であるバクテロイデス属およびレンサ球菌属に対する本発明化合物の抗菌作用を試験した。本発明化合物は強い抗菌作用を示した。
【０１５９】
（試験方法）
Clinical and laboratory standards institute（ＣＬＳＩ）に準じた寒天平板希釈法または微量液体希釈法によって、抗菌活性（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ））を測定した。具体的には以下の実験を行った。本発明化合物あるいは対照物質を２倍段階希釈でそれぞれ作成し、試験菌株をそれに適した培地に播種した。播種、それに続く好気性または嫌気性下で３７℃での培養後、コロニー形成が寒天平板希釈法で観察されない最小濃度、または微量液体希釈法で培地の濁度がない（すなわち、細菌の発育が観察されない）最小濃度を、ＭＩＣとした。
【０１６０】
実施例８．ＤＳＳ誘導大腸炎モデルへの効果
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で誘導される大腸炎モデルは、体重減少、血便、下痢といった大腸炎の症状、大腸における損傷形成の抑制に関する、ヒト潰瘍性大腸炎の類似性を有する潰瘍性大腸炎実験モデルとして広く用いられる。潰瘍性大腸炎モデルにおける本発明の効果を試験し、潰瘍性大腸炎の治療薬として臨床で使用されているサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）と比較した。
【０１６１】
（試験方法）
大腸炎の症状は、ラットに３％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）溶液を１０日間自由飲水させることで誘導した。各群の便症状は３％ＤＤＳ溶液の自由飲水の開始日から１１日間観察し、大腸炎症状としての下記のスコアを用いて評価する。便症状を観察するために、便の状態の程度を便の硬さ（便の硬さスコア Stool Consistency Score：0、1、2、3）および血便（血便スコア Bloody Stool Score：0、1、2、3）のスコアとして点数を付けた。便の硬さスコア（Stool Consistency Score）および血便スコア（Bloody Stool Score）の全体を、トータル便スコア（Total Stool Score）とした。各群は８匹の動物で構成された。既存の炎症性腸疾患治療薬であるサラゾスルファピリジン（ＳＡＳＰ）、本発明化合物、または溶媒（vehicle）を３％ＤＳＳの自由飲水の開始日から１０日間投与した。
【０１６２】
（結果）
本発明化合物（１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）またはＳＡＳＰ（１００ｍｇ／ｋｇ）を３％ＤＳＳの自由飲水の開始日から１日２回経口投与し、便の症状を毎日観察した。図９、１０、１１に結果を示す。溶媒対照群では、便のスコアは３日目から徐々に悪くなり、１１日目には最大値に達し、３匹が死亡した。ＳＡＳＰ群では、便のスコア悪化の抑制が９日目から観察されたが、２匹が死亡した。１１日目において、便の硬さとトータル便のスコアに、溶媒対照群とＳＡＳＰ群の間で有意な差（Ｐ＜０．０５）があったが、血便のスコアに有意差はなかった（Dunnett試験）。本発明化合物群においては、血便のスコアの悪化抑制効果は６日目から、便の硬さのスコアは９日目から観察され、血便のスコアの顕著な悪化抑制効果は１０ｍｇ／ｋｇで観察された。１ｍｇ／ｋｇ群では１例の死亡が観察されたが、３、１０ｍｇ／ｋｇ群では死亡例はなかった。便の硬さのスコア、血便のスコア、およびトータル便のスコアにおいて、溶媒対照群と本発明化合物群の間で有意な違いが１１日目において観察された（１ｍｇ／ｋｇの血便のスコアでＰ＜０．０５、その他のスコアでＰ＜０．０１、Dunnett試験）。
これらの結果から、本発明化合物は、溶媒対照群やＳＡＳＰ群と比較して、死亡数を減少させ、便の症状の悪化を有意に阻害し、特に顕著に血便の悪化を阻害した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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