(57)【要約】  本発明は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用な化合物、その組成物、およびＰＡＤ４関連性障害の治療方法を提供する。2021534106.tif 000188
2021534106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021534106.tif 000170
［式中：
環Ａは、１〜４個のＲ７で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＲｂより選択され；
Ｌは、−（ＣＲｄＲｄ）０−３−、−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、１〜５個のＲ５で置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲ５で置換されるアリール、１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、ならびに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、＝Ｏ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択されるか；あるいはまた、２個のＲ７基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし、Ｌが−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−より選択される場合、Ｒ４は１〜５個のＲ５で置換されるアリール、１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、ならびに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021534106.tif 000171
［式中：
Ａは、
【化３】
2021534106.tif 000172
より選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１〜４個のＲ５で置換されるＣ１−５アルキル、
【化４】
2021534106.tif 000173
より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−ＣＮ、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2021534106.tif 000174
［式中：
環Ａは、
【化６】
2021534106.tif 000175
より選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３、および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、
【化７】
2021534106.tif 000176
より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
【化８】
2021534106.tif 000177
より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが
【化９】
2021534106.tif 000178
であり；
Ｒ２が、−ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４が、
【化１０】
2021534106.tif 000179
より選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；および
Ｒ６が、各々、Ｈ、メチル、エチル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルより独立して選択される、
請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）：
【化１１】
2021534106.tif 000180
［式中：
環Ａは、
【化１２】
2021534106.tif 000181
より選択され；
Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、
【化１３】
2021534106.tif 000182
より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、
【化１４】
2021534106.tif 000183
より選択され；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、
【化１５】
2021534106.tif 000184
より選択され；および
Ｒ６が、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択される、
請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌが−（ＣＨＲｄ）０−であり；
Ｒ４が１〜３個のＲ５で置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、およびＣ１−６アルキルより独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ＨおよびＣ１−６アルキルより独立して選択される、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化１６】
2021534106.tif 000185
［式中：
環Ａは、
【化１７】
2021534106.tif 000186
より選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、
【化１８】
2021534106.tif 000187
より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、およびＣ１−６アルキルより独立して選択され；および
Ｒｂは、各々、ＨおよびＣ１−６アルキルより独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、補助剤または賦形剤を含む医薬的に許容される組成物。
【請求項１０】
さらなる治療剤と組み合わせた請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
対象にて、または生物学的サンプル中にてＰＡＤ４を阻害する方法であって、ＰＡＤ４を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項１２】
急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状のある対象において、該ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状を治療する方法であって、該対象に請求項９に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、およびがんより選択される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）に従って、その内容が本明細書に組み込まれる、２０１８年８月８日付け出願の米国仮特許出願番号６２／７１５,８３４についての優先権が付与される。
【背景技術】
【０００２】
ＰＡＤ４は、ペプチド配列の範囲内でアルギニンのシトルリンへのシトルリン化を触媒する能力を有する、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）ファミリーの酵素のメンバーである。ＰＡＤ４は、インビトロおよびインビボにおいて、種々のタンパク質の脱イミノ化またはシトルリン化と関与し、その結果、種々の疾患にて多面的機能応答をもたらす（Jones J.E.ら、Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12（5）（2009）,616-627）。典型的な疾患の例として、腫瘍学での適応症に加えて、関節リウマチ、病因に対して好中球の寄与のある疾患（例えば、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎）が挙げられる。ＰＡＤ４阻害剤はエピジェネティックな機構を通してヒト疾患用のツールおよび治療薬としても幅広い適用性がある。
【０００３】
ＰＡＤ４の阻害剤は関節リウマチ（ＲＡ）に対して有用性がある。ＲＡは人口の約１％が罹患している自己免疫疾患である（Wegner N.ら、Immunol. Rev., 233（1）（2010）, 34-54）。ＲＡは骨および軟骨の消耗性破壊に至る関節の炎症で特徴付けられる。一貫性はないものの、ＰＡＤ４多型と、ＲＡに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が、多くの集団研究で示唆されている（Kochi Y.ら、Ann. Rheum. Dis., 70（2011）,512-515）。ＰＡＤ４は（ファミリーメンバーＰＡＤ２と共に）、それが種々の関節タンパク質の脱イミノ化に関与する、滑膜組織において検出された。この工程は、ＲＡ関節において、フィブリノーゲン、ビメンチンおよびコラーゲンなどのシトルリン化基質に対する耐性の破壊、および該基質に対する免疫応答の開始に至ると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）は疾患の病因に寄与し、ＲＡの診断テスト（例えば、市販のＣＣＰ２または環状シトルリン化タンパク質２テスト）として使用されてもよい。加えて、シトルリン化の増加はまた、数種の関節および炎症性メディエータ（例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、複数のケモカイン）の機能に直接影響を及ぼすその能力を通して、疾患の病因にさらなる直接的な寄与を付与するかもしれない。ＲＡ患者の部分集団において、抗ＰＡＤ４抗体を測定することができ、より侵食性の大きな形態の疾患と相関している可能性がある。
【０００４】
ＰＡＤ４阻害剤はまた、種々の疾患における病的な好中球の活性の低下にも有用である。研究によると、好中球が病原菌を固定して殺すことができる先天的防御機構である、好中球細胞外トラップ（Neutrophil Extracellular Trap（NET）形成の工程は、ヒストンのシトルリン化と関連しており、ＰＡＤ４ノックアウトマウスでは欠損している（Neeli I.ら、J. Immunol., 180（2008）, 1895-1902、およびLi P.ら、J. Exp. Med., 207（9）（2010）, 1853-1862）。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、組織内でのＮＥＴ形成が局所的損傷および疾患の病理に寄与する、疾患に適用可能であってもよい。かかる疾患として、小血管炎（Kessenbrock K.ら、Nat. Med., 15（6）（2009）, 623-625）、全身性紅斑性狼瘡（Hakkim A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107（21）（2010）, 9813-9818、およびVillanueva E.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 538-52）、潰瘍性大腸炎（Savchenko A.ら、Pathol. Int., 61（5）（2011）, 290-7）、嚢胞性線維症、喘息（Dworski R.ら、J. Allergy Clin. Immunol., 127（5）（2011）, 1260-6）、深部静脈血栓症（Fuchs T.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107（36）（2010）, 15880-5）、歯周炎（Vitkov L.ら、Ultrastructural Pathol., 34（1）（2010）, 25-30）、敗血症（Clark S.R.ら、Nat. Med., 13（4）（2007）, 463-9）、虫垂炎（Brinkmann V.ら、Science, 303（2004）, 1532-5）、および発作が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＮＥＴが皮膚に影響を及ぼす疾患にて、例えば、皮膚紅斑性狼瘡（Villanueva E.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 538-52）および乾癬（Lin A.M.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 490-500）にて病変に寄与する可能性を示す証拠があり、そのためＰＡＤ４阻害剤は、全身または皮膚経路で投与された場合、ＮＥＴ皮膚疾患に取り組むのに有益であるかもしれない。ＰＡＤ４阻害剤は、好中球内にてさらなる機能に影響を及ぼし、好中球疾患に対してより広範な適用性があるかもしれない。
【０００５】
研究によれば、コラーゲン誘発性関節炎（Willis V.C.ら、J. Immunol., 186（7）（2011）, 4396-4404）、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性実験性大腸炎（Chumanevich A.A.らAm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300（6）（2011）、G929-G938）、脊髄修復（Lange S.ら、Dev. Biol., 355（2）（2011）, 205-14）、および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む、多数の動物モデルの疾患においてツールとしてのＰＡＤ阻害剤（例えば、クロロアミジン）の効能が実証されている。ＤＳＳ大腸炎の報告はまた、クロロアミジンがインビトロおよびインビボの両方で炎症細胞のアポトーシスを促進することを実証しており、ＰＡＤ４阻害剤が広範な炎症性疾患においてより一般的に有効であり得ることを示唆する。
【０００６】
ＰＡＤ４阻害剤はまた、がんの治療において有用である（Slack J.L.ら、Cell. Mol. Life Sci., 68（4）（2011）, 709-720）。ＰＡＤ４の過剰発現が多くのがんで実証されている（Chang X.ら、BMC Cancer, 9（2009）, 40）。細胞周期の停止とアポトーシスの誘導に関与する、ｐ２１などのｐ５３標的遺伝子のプロモータで、ＰＡＤ４がヒストンにあるアルギニン残基をシトルリン化するとの観察から、ＰＡＤ４阻害剤についての抗増殖的役割が示唆される（Li P.ら、Mol. Cell Biol., 28（15）（2008）, 4745-4758）。
【０００７】
ヒストンにあるアルギニン残基を脱イミノ化する際のＰＡＤ４の上記した役割は、遺伝子発現のエピジェネティックな調節におけるＰＡＤ４の役割を示すかもしれない。ＰＡＤ４は、核、ならびに細胞質において内在して観察される主要なＰＡＤファミリメンバーである。ＰＡＤ４がヒストンデメチルイミナーゼとして作用する可能性があるとの初期の証拠は一貫性がなく、証明されていない。しかしながら、シトルリンへの変換による利用可能なアルギニン残基の枯渇を介して間接的にヒストンアルギニンメチル化（かくして、このマークと関連付けられるエピジェネティックな調節）を低下させる可能性がある。ＰＡＤ４阻害剤は、さらなる疾患セッティングにて様々な標的遺伝子の発現に影響を及ぼすエピジェネティックなツールまたは治療剤として有用である。かかる機構を通して、ＰＡＤ４阻害剤はまた、幹細胞におけるシトルリン化レベルを制御するのに効果的である可能性があり、従って、胚性幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞およびがん幹細胞を含むが、これらに限定されない、多種多様な幹細胞の多能性状態および分化能に治療的に影響を及ぼすかもしれない。従って、ＰＡＤ４介在性障害の治療用のＰＡＤ４阻害剤を同定し、開発するとの満たされていない要求がなおも残っている。
【０００８】
この度、式（Ｉ）：
【化１】
2021534106.tif 000003
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｒ４、Ｒ７、および他の可変基は本明細書にて定義されるとおりである］
で示される化合物が、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることが見いだされた。
【０００９】
いくつかの実施態様において、提供される化合物は、ＰＡＤ２を基準として、ＰＡＤ４について選択性を示した。本発明はまた、提供される化合物を含む、医薬的に許容される組成物を提供する。提供される化合物は、ＰＡＤ４に付随する種々の障害の治療において有用である。かかる障害は、本明細書において詳細に記載されており、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性結腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、および乾癬を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．発明の特定の態様の一般的記載
いくつかの実施態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式にて示される化合物またはその医薬的に許容される塩を包含し、ここで各可変基は本明細書にて定義または実施態様にて記載されるとおりである。かかる化合物は、構造式（Ｉ）：
【化２】
2021534106.tif 000004
［式中：
環Ａは、１〜４個のＲ７で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｌは、−（ＣＲｄＲｄ）０−３−、−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＲｂより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、１〜５個のＲ５で置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲ５で置換されるアリール、１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、ならびに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択されるか；あるいはまた、２個のＲ７基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし、Ｌが−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−より選択される場合、Ｒ４は、１〜５個のＲ５で置換されるアリール、１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、ならびに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択される］
で示される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
２．  定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４〜Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を包含するものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていないか、または少なくとも１つの水素がもう一つ別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
【００１３】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロぺニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００１４】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００１５】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様にして、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル基、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００１６】
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。
【００１７】
「シクロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は、環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式の炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる「炭素環」の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；その第二の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
【００２０】
「アリール」基は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む、単環式または二環式の芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（2007）において記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記したいずれかのヘテロ環式環がベンゼン環と縮合している、いずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が使用される場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
【００２２】
ヘテロ環の例として、限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００２３】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００２４】
５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００２６】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００２７】
二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、定義するとすれば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨであるか、または他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００２９】
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００３０】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００３１】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋（ｎ＝０−４、ｍ＝０−４）等などの正に帯電した種を表すのに使用される。
【００３２】
環構造内に点線の環が使用される場合、これはその環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクチベーター、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定である、アミン基の保護について有機合成の分野にて公知であるいずれの基も意味する。これらの基準に合致するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley （2007）およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York （1981）（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）において列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、限定されないが、以下：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型;およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
【００３４】
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも１個の水素原子が水素以外の基と置き換えられている：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【００３５】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミンである場合）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００３６】
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されるものとした場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【００３７】
置換基との結合が環の２つの原子を接続する結合を横切って示される場合、その場合にはかかる置換基は該環のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する原子を示すことなく、列挙される場合、その場合にはかかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
【００３８】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３９】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸の塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の慣用的な非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。医薬的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸とで形成されるか、あるいはイオン交換などの当該分野にて用いられる他の方法を使用することで形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンホレート、カンホスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩等を包含する。
【００４１】
適切な塩基より誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる医薬的に許容される塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
【００４２】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその２種の溶媒の混合液中で反応させることにより製造することができ；一般に、エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Allen, Jr.、L.V.編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22th Edition, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）にて記載される。
【００４３】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグの形態であってもよい。生物活性な薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を提供するのにインビボにて変換されるであろう、いずれの化合物も本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は当該分野にて周知である。かかるプロドラッグの誘導体の例については：
ａ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol. 47, Wiley-VCH（2011）
を参照のこと。
【００４４】
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることで式（Ｉ）の化合物それ自体を提供する、プロドラッグとして供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて既知の慣用的技法によって製造され得る。
【００４５】
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版、再販（2006））；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edtion, Academic Press, San Diego, CA（2008）において記載される。
【００４６】
本発明は当該化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
【００４７】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。特定の場合にて、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離能を有するであろう。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および／または非秩序配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【００４８】
本明細書で用いられる、「測定可能な親和性」および「測定できるほどに阻害する」なる語は、本発明の化合物またはその組成物、およびＰＡＤ４を含むサンプルと、および該化合物またはその組成物のない、ＰＡＤ４を含む均等なサンプルとの間のＰＡＤ４の活動における測定可能な変化を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は「水性」と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。本明細書にて使用されるように、「医薬的に許容される塩」なる語は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適する、塩をいう。
【００５０】
【表１】
2021534106.tif 000005
【表２】
2021534106.tif 000006
【００５１】
３．例示的な化合物の記載
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2021534106.tif 000007
［式中：
環Ａは、１〜４個のＲ７で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＲｂより選択され；
Ｌは、−（ＣＲｄＲｄ）０−３−、−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、１〜５個のＲ５で置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲ５で置換されるアリール、１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、ならびに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択されるか；あるいはまた、２個のＲ７基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし、Ｌが−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−より選択される場合、Ｒ４は、１〜５個のＲ５で置換されるアリール、１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、ならびに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５２】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内において、式（ＩＩ）：
【化４】
2021534106.tif 000008
［式中：
環Ａは、
【化５】
2021534106.tif 000009
より選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１〜４個のＲ５で置換されるＣ１−５アルキル、
【化６】
2021534106.tif 000010
より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５３】
第３の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2021534106.tif 000011
［式中：
環Ａは、
【化８】
2021534106.tif 000012
より選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３、および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、
【化９】
2021534106.tif 000013
より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
【化１０】
2021534106.tif 000014
より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５４】
第４の態様において、本発明は、ここで：
環Ａが
【化１１】
2021534106.tif 000015
であり；
Ｒ２が、−ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４が、
【化１２】
2021534106.tif 000016
より選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；および
Ｒ６が、各々、Ｈ、メチル、エチル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５５】
第５の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内において、式（ＩＶ）：
【化１３】
2021534106.tif 000017
［式中：
環Ａは、
【化１４】
2021534106.tif 000018
より選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、
【化１５】
2021534106.tif 000019
より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５６】
第６の態様において、本発明は、第５の態様の範囲内において、ここで：
環Ａが、
【化１６】
2021534106.tif 000020
より選択され；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、
【化１７】
2021534106.tif 000021
より選択され；および
Ｒ６が、ＨおよびＣ１−３アルキルより選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５７】
第７の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内において、ここで：
Ｌが−（ＣＨＲｄ）０−であり；
Ｒ４が１〜３個のＲ５で置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＲａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、およびＣ１−６アルキルより独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ＨおよびＣ１−６アルキルより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５８】
第８の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内において、式（Ｖ）：
【化１８】
2021534106.tif 000022
［式中：
環Ａは、
【化１９】
2021534106.tif 000023
より選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、
【化２０】
2021534106.tif 000024
より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、およびＣ１−６アルキルより独立して選択され；および
Ｒｂは、各々、ＨおよびＣ１−６アルキルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５９】
第９の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
環Ａが１〜４個のＲ７で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１が、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
Ｒ２が、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＲｂより選択され；
Ｌが、−（ＣＲｄＲｄ）０−３−、−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、１〜５個のＲ５で置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲ５で置換されるアリール、１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、ならびに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、＝Ｏ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−４アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ６が、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択されるか；あるいはまた、２個のＲ７基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし、Ｌが−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−より選択される場合、Ｒ４は、１〜５個のＲ５で置換されるアリール、１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、ならびに炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択される、
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６０】
第１０の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
環Ａが、
【化２１】
2021534106.tif 000025
より選択され；
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１〜４個のＲ５で置換されるＣ１−５アルキル、
【化２２】
2021534106.tif 000026
より選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−ＣＮ、ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ６が、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６１】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｌは、−（ＣＲｄＲｄ）０−３−、−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌが−（ＣＲｄＲｄ）０である場合、Ｌは不在である。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＮＲａ−であり、ＲａはＨまたはＣ１−３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＮＨ−である。ある実施態様において、Ｌはは下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００６２】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ１はＣＨ３およびＣＤ３より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣＤ３である。
【００６３】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ２は水素であり、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、または０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２がＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−２アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、所望によりメチルおよび−ＯＨで置換されてもよい−ＣＨ２−シクロブチルである。ある実施態様において、Ｒ２は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００６４】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＦである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＯＲｂである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ（Ｆ）２である。ある実施態様において、Ｒ３は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００６５】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ４は、各々、
【化２３】
2021534106.tif 000027
【化２４】
2021534106.tif 000028
である。
【００６６】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化２５】
2021534106.tif 000029
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化２６】
2021534106.tif 000030
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化２７】
2021534106.tif 000031
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化２８】
2021534106.tif 000032
である。
【００６７】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化２９】
2021534106.tif 000033
である。
【００６８】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３０】
2021534106.tif 000034
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３１】
2021534106.tif 000035
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３２】
2021534106.tif 000036
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３３】
2021534106.tif 000037
である。
【００６９】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３４】
2021534106.tif 000038
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３５】
2021534106.tif 000039
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３６】
2021534106.tif 000040
である。
【００７０】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
【化３７】
2021534106.tif 000041
である。ある実施態様において、Ｒ４は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００７１】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルである。
【００７２】
いくつかの実施態様において、Ｒ５はＦである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＣ１−４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＯＨまたは−ＯＣ１−３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニルである。ある実施態様において、Ｒ５は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００７３】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、または０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、Ｒ６はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はメチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）２ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ６は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００７５】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂである。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＮＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＦである。
【００７６】
上記にて定義されるように、環Ａは
【化３８】
2021534106.tif 000042
である。
【００７７】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化３９】
2021534106.tif 000043
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４０】
2021534106.tif 000044
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４１】
2021534106.tif 000045
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４２】
2021534106.tif 000046
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４３】
2021534106.tif 000047
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４４】
2021534106.tif 000048
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４５】
2021534106.tif 000049
である。
【００７８】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４６】
2021534106.tif 000050
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４７】
2021534106.tif 000051
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４８】
2021534106.tif 000052
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化４９】
2021534106.tif 000053
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５０】
2021534106.tif 000054
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５１】
2021534106.tif 000055
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５２】
2021534106.tif 000056
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５３】
2021534106.tif 000057
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５４】
2021534106.tif 000058
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５５】
2021534106.tif 000059
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５６】
2021534106.tif 000060
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５７】
2021534106.tif 000061
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５８】
2021534106.tif 000062
である。
【００７９】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５９】
2021534106.tif 000063
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６０】
2021534106.tif 000064
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６１】
2021534106.tif 000065
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６２】
2021534106.tif 000066
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６３】
2021534106.tif 000067
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６４】
2021534106.tif 000068
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６５】
2021534106.tif 000069
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６６】
2021534106.tif 000070
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６７】
2021534106.tif 000071
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６８】
2021534106.tif 000072
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６９】
2021534106.tif 000073
である。
【００８０】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７０】
2021534106.tif 000074
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７１】
2021534106.tif 000075
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７２】
2021534106.tif 000076
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７３】
2021534106.tif 000077
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７４】
2021534106.tif 000078
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７５】
2021534106.tif 000079
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７６】
2021534106.tif 000080
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７７】
2021534106.tif 000081
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７８】
2021534106.tif 000082
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７９】
2021534106.tif 000083
である。
【００８１】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８０】
2021534106.tif 000084
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８１】
2021534106.tif 000085
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８２】
2021534106.tif 000086
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８３】
2021534106.tif 000087
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８４】
2021534106.tif 000088
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８５】
2021534106.tif 000089
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８６】
2021534106.tif 000090
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８７】
2021534106.tif 000091
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８８】
2021534106.tif 000092
である。
【００８２】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８９】
2021534106.tif 000093
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９０】
2021534106.tif 000094
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９１】
2021534106.tif 000095
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９２】
2021534106.tif 000096
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９３】
2021534106.tif 000097
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９４】
2021534106.tif 000098
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９５】
2021534106.tif 000099
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９６】
2021534106.tif 000100
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９７】
2021534106.tif 000101
である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９８】
2021534106.tif 000102
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９９】
2021534106.tif 000103
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１００】
2021534106.tif 000104
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０１】
2021534106.tif 000105
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０２】
2021534106.tif 000106
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０３】
2021534106.tif 000107
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０４】
2021534106.tif 000108
である。ある実施態様において、環Ａは下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００８４】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、ｒは０−４である。いくつかの実施態様において、ｒは０である。いくつかの実施態様において、ｒは１である。いくつかの実施態様において、ｒは２である。いくつかの実施態様において、ｒは３である。いくつかの実施態様において、ｒは４である。
【００８５】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０５】
2021534106.tif 000109
であり；Ｌは不在であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１０６】
2021534106.tif 000110
であり；およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＯＯＨで置換されるＣ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【化１０７】
2021534106.tif 000111
である。
【００８６】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０８】
2021534106.tif 000112
であり、Ｌは−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１０９】
2021534106.tif 000113
であり；およびＲ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＯＯＨで置換されるＣ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【化１１０】
2021534106.tif 000114
である。
【００８７】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１１】
2021534106.tif 000115
であり；Ｌは不在であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１１２】
2021534106.tif 000116
であり；およびＲ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＯＯＨで置換されるＣ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【化１１３】
2021534106.tif 000117
である。
【００８８】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１４】
2021534106.tif 000118
であり；Ｌは−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１１５】
2021534106.tif 000119
であり；およびＲ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＯＯＨで置換されるＣ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
【化１１６】
2021534106.tif 000120
である。
【００８９】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１７】
2021534106.tif 000121
であり；Ｌは不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１１８】
2021534106.tif 000122
である。
【００９０】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１９】
2021534106.tif 000123
であり；Ｌは不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１２０】
2021534106.tif 000124
である。
【００９１】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２１】
2021534106.tif 000125
であり；Ｌは不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１２２】
2021534106.tif 000126
である。
【００９２】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２３】
2021534106.tif 000127
であり；Ｌは不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１２４】
2021534106.tif 000128
である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２５】
2021534106.tif 000129
であり；Ｌは不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１２６】
2021534106.tif 000130
である。
【００９４】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２７】
2021534106.tif 000131
であり；Ｌは不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１２８】
2021534106.tif 000132
であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである。
【００９５】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２９】
2021534106.tif 000133
であり；Ｌは不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ３はＨ、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ４は
【化１３０】
2021534106.tif 000134
であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂである。
【００９６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例より選択される。ある実施態様において、本発明は、上記の、および本明細書に記載のいずれの化合物、あるいはその医薬的に許容されるいずれの塩も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、上記の、および本明細書に記載のいずれの化合物も単離した形態にて提供する。
【００９７】
４．  使用、製剤および投与
医薬的に許容される組成物
もう一つ別の実施態様によれば、該発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物に配合される化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＡＤ４を明らかに分かるほど阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＡＤ４を目に見える形で阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するのに処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は患者に経口投与するのに処方される。
【００９８】
本明細書にて使用される「対象」なる語は、「患者」なる語と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物を意味する。いくつかの実施態様において、対象または患者はヒトである。他の実施態様において、対象（または患者）は獣医学の対象（または患者）である。いくつかの実施態様において、獣医学の対象（または患者）はイヌ、ネコまたはウマである。
【００９９】
「医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」なる語は、それが処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の化合物において使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。
【０１００】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、バッカル的に、経腟的に、または埋込型リザバーを介して投与されてもよい。本明細書にて使用される「非経口的」なる語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または注入技法を包含する。好ましくは、該組成物は経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、当該分野にて既知の技法により処方されてもよい。滅菌注射製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で利用することのできるのは水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として一般的に利用される。
【０１０１】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油を利用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて、注射剤を製造するのに有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、医薬的に許容される剤形を処方するのに一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有してもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される、ツィーン（Tween）、スパン（Span）および他の乳化剤または生物学的利用能のある増強剤などの、他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
【０１０２】
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される剤形にて経口的に投与され得る。経口用錠剤の場合には、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的には添加される。カプセル形の経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求される場合、活性成分は乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤がまた、添加されてもよい。
【０１０３】
別法として、本発明の医薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態にて投与されてもよい。これらは、該剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、かくして直腸内で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。かかる材料として、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０４】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含め、局所適用によって容易に対処可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に製造される。
【０１０５】
下部腸管への局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤にて行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
【０１０６】
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切な軟膏に処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、以下に限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含する。あるいはまた、提供される医薬的に許容される組成物は、１または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切な担体は、以下に限定されないが、鉱油、、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含する。
【０１０７】
眼科に用いる場合、提供される医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共に、または無しのいずれかで、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中のマイクロ懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中の溶液として処方されてもよい。あるいはまた、眼科に用いる場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方されてもよい。
【０１０８】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻腔アエロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、セイライン中溶液として製造されてもよい。
【０１０９】
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は食べ物と一緒にまたは無しで投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物無しで投与される。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物と一緒に投与される。
【０１１０】
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療されるべき感染症の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、経直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏または滴剤によるなど）、バッカル的に、口腔または鼻腔スプレー等として投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的または非経口的に、一日に付き、対象の体重１ｋｇ当たり、約０.０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、１日に１回または数回にわたって投与され、所望する治療効果を得てもよい。
【０１１１】
経口投与用の液体剤形は、以下に限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合液を含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【０１１２】
注射製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および沈殿防止剤を用い、既知の技法に従って処方されてもよい。滅菌の注射可能な製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用されてもよいのは、水、リンガー液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油は、従来通り、溶媒または懸濁化媒体として利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製造に使用される。
【０１１３】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることのできる滅菌した固体組成物の形態に滅菌剤を配合することにより、滅菌化され得る。
【０１１４】
本発明の化合物の効果を延ばすために、化合物の皮下注射または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましいことも多い。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶質性材料の液体懸濁液を用いることで、達成され得る。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは順次、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、該化合物をポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でマイクロカプセル型マトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する割合、および利用される特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、化合物を体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造される。
【０１１５】
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、外界温度で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で溶け、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより製造され得る、坐剤であることが好ましい。
【０１１６】
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒を包含する。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性で医薬的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）澱粉、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、シュークロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、ｄ）寒天−−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、その剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
【０１１７】
同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。それらは所望により乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。
【０１１８】
活性化合物は上記した１または複数の賦形剤とのマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、シュークロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、現状の通常の慣行のままで、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、所望により、乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを包含する。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体、および必要に応じて必要とされる保存剤または緩衝剤と混合される。点眼製剤、点耳薬、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する経皮パッチの使用を意図する。かかる剤形は、該化合物を適切な培地に溶解または分配させることによって製造され得る。吸収促進剤を用いて化合物の皮膚を横切る流れを増大させることができる。その速度は速度制御膜を設けるか、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させるかのいずれかで制御され得る。
【０１２０】
単一剤形の組成物を生成するのに担体材料と組み合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受容する患者に０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の阻害剤が投与され得るように、処方されるべきである。
【０１２１】
本発明の化合物は、単独で、または１または複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせの形態を取るか、あるいは本発明の化合物および１または複数の他の治療用化合物の投与が交互になされるか、または互いに独立して投与されるか、または固定された組み合わせと、１または複数の他の治療用化合物とを合わせた投与の形態を取る。かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、糖質コルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）などの抗増殖性剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニザップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体などのＴＮＦ−α阻害剤、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはその誘導体が挙げられる。本発明の化合物は、その上に、または加えて、特に腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用して投与され得る。上記のように、他の治療方法と関連したアジュバント療法と同様に、長期療法も等しく可能である。他に可能性のある治療は、腫瘍が退縮した後の患者の状態を維持するための療法、または例えば、危険な状態にある患者での化学予防療法でさえもある。
【０１２２】
これらの追加の薬剤は、複数回投与の治療方法の一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与されてもよい。あるいはまた、それらの薬剤は単回投与の形態の一部であり、単一の組成物にて本発明の化合物と一緒に混合されてもよい。仮に複数回投与の治療方法の一部として投与されるならば、２種の活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に投与されてもよい。
【０１２３】
本明細書にて使用される「組み合わせ」、「組み合わせた」なる語、および関連する用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続した投与をいう。例えば、本発明の化合物は、もう一つ別の治療剤と、別個の単位剤形にて同時にまたは連続して、あるいは単一の単位剤形にて一緒に投与されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
【０１２４】
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することのできる、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量（上記のような追加の治療剤を含むそれらの組成物中の量）は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物が０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量で投与され得るように処方されるべきである。
【０１２５】
追加の治療剤を含むそれらの組成物では、その追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用する可能性がある。従って、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法にて必要とされる量よりも少ないであろう。
【０１２６】
本発明の組成物に配合する追加の治療剤の量は、その治療剤を単一の活性剤として含む組成物で通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、今ここで開示の組成物中の追加の治療剤の量は、該薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に一般的に存在する量の約５０％〜１００％の範囲にあるであろう。
【０１２７】
特定の患者に対する個々の投与量およい治療方法は、利用する個々の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療中の特定疾患の重篤度を含む、種々の要因に依存するであろうことも認識すべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の個々の化合物にも依存するであろう。
【０１２８】
５．  化合物および医薬的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、ＰＡＤ４の阻害に有用である。
【０１２９】
本発明において利用される化合物のＰＡＤ４の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、ＰＡＤ４の阻害を測定するアッセイを包含する。本発明にてＰＡＤ４の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例にて記載される。いくつかの実施態様において、提供される化合物はＰＡＤ２と比べて選択的にＰＡＤ４を阻害する。
【０１３０】
本明細書にて使用される「治療」、「治療する」および「治療している」なる語は、本明細に記載の疾患または障害、あるいは１または複数のその症状の発症を反転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻害することをいう。いくつかの実施態様において、治療は１または複数の症状を発症した後に投与されてもよい。他の実施態様において、治療は症状がなくても投与され得る。例えば、治療は症状を発症する前に（例えば、症状の病歴を考慮して、および／または遺伝的または他の感受性因子を考慮して）感受性の高い個体に投与されてもよい。治療はまた、症状が解消した後も、例えば、その再発を防止または遅延させるために続けられてもよい。
【０１３１】
提供される化合物はＰＡＤ４の阻害剤であり、従ってＰＡＤ４の活性に付随する１または複数の障害を治療するのに有用である。かくして、特定の実施態様において、本発明はＰＡＤ４介在の障害を治療する方法であって、その必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１３２】
１の実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、不適切なＰＡＤ４の活性により媒介される疾患、状態または障害である。いくつかの実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、および乾癬からなる群より選択される。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は関節リウマチである。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は全身性紅斑性狼瘡である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は血管炎である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は皮膚紅斑性狼瘡である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は乾癬である。
【０１３３】
１の実施態様において、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０１３４】
１の実施態様において、関節リウマチを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、全身性紅斑性狼瘡を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、血管炎を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、酸誘発性肺損傷、ニキビ（ＰＡＰＡ）、急性リンパ球性白血球、急性呼吸窮迫性症候群、アディソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、加齢、ＡＩＤＳ、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋委縮性側索硬化症、および体重減少、狭心症、血管浮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉形成不全症、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性肺炎、蜂刺傷誘発性炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒、ブラウ症候群、骨の痛み、気管支炎、火傷、嚢炎、がん、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ球性白血球、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、結合組織疾患、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、クリプトコッカス病、嚢胞性線維症、インターロイキン−１受容体アンタゴニストの欠乏（ＤＩＲＡ）、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、びまん性橋グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド性多発神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主疾患、腸疾患、頭部損傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹および単純ヘルペス、ＨＩＶ−１、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、再発性発熱を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ（ＨＩＤＳ）、形成不全および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、感染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性ニューロパチー、炎症性疼痛、昆虫咬傷誘発性炎症、虹彩、刺激物誘発性炎症、虚血／再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染によって惹起される腎臓損傷、腎臓移植拒絶予防、レプトスピリオーシス、白血病、レフラー症候群、肺損傷、狼瘡、狼瘡腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合結合組織疾患、マック−ウェル症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、多発性硬化症、筋肉消耗、筋ジストロフィー、重力性筋無力症、心筋症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、骨関節炎、中耳炎、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期的発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激物誘発性炎症、肺炎、肺臓炎、肺炎感染症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多嚢胞性腎臓病、多発性筋炎、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、神経節膿皮症、化膿性無菌関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心臓炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚病、睡眠時無呼吸、充実性腫瘍、脊髄損傷、スティーブン−ジョンソン症候群、脳卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、１型糖尿病、２型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎、ウェグナー肉芽腫症、間質性肺疾患、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、敗血症、深部静脈血栓症、線維症、アルツハイマー病、強皮症およびクレスト症候群からなる群より選択される。
【０１３６】
１の実施態様において、本発明は、療法にて用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４の活性によって媒介される障害の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４の活性によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される障害を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、血管炎を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１３７】
本発明の各態様のすべての特徴は、変更すべきところは変更して他のすべての態様に準用する。
【０１３８】
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は例示を目的とするに過ぎず、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されたい。
【０１３９】
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的な実施態様において、化合物は以下の一般的操作に従って製造される。その一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載のすべての化合物、および下位群および種のこれらの各化合物に適用され得ることが理解されよう。
【０１４０】
本発明の特定の化合物は下記のスキームに従って製造された。
【０１４１】
光酸化還元反応を要する化合物の合成については、スキーム１を参照のこと。
【０１４２】
スキーム１
【化１３１】
2021534106.tif 000135
【０１４３】
環状、二環式または三環式の保護されたアミンを光酸化還元反応に、つづいて脱保護およびその後のカップリングに付す化合物の合成については、スキーム２を参照のこと。光酸化還元工程に使用される環状アミンが、その後の脱保護およびカップリング工程を必要としない、十分に工夫された形態であり得ることにも留意すること。
【０１４４】
スキーム２
【化１３２】
2021534106.tif 000136
【０１４５】
環状、二環式または三環式の保護されたカルボン酸（例えば、エステル）を光酸化還元反応に、つづいて脱保護およびその後のカップリングに付す化合物の合成については、スキーム３を参照のこと。光酸化還元工程に使用される環状カルボン酸が、その後の脱保護およびカップリング工程を必要としない、十分に誘導された形態であり得ることにも留意すること。
【０１４６】
スキーム３
【化１３３】
2021534106.tif 000137
【０１４７】
鈴木（Suzuki）、スティル（Stille）または他の芳香族クロスカップリング反応に付す化合物の合成については、スキーム４を参照のこと。
【０１４８】
スキーム４
【化１３４】
2021534106.tif 000138
ブッフバルト（Buchwald）反応型のカップリング生成物の合成については、スキーム５を参照のこと。
【０１４９】
スキーム５
【化１３５】
2021534106.tif 000139
分析ＬＣＭＳ方法の記載：
【０１５０】
方法１：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂから１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５１】
方法２：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂから１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５２】
方法Ａ：カラム：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５３】
方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５４】
方法Ｃ：カラム：フェノメネクス（PHENOMENEX）（登録商標）  ルナ（Luna）３μｍ  Ｃ１８（２.０ｘ３０ｍｍ）；移動相Ａ：１０：９０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１５５】
方法Ｄ：ウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０または２５４ｎｍ）
【０１５６】
実施例１
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化１３６】
2021534106.tif 000140
【０１５７】
中間体１Ａ：シクロプロピルメチル  ３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート
【化１３７】
2021534106.tif 000141
【０１５８】
４０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１ｇ、４.０６ミリモル）および炭酸カリウム（２.２４７ｇ、１６.２６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した混合物を（ブロモメチル）シクロプロパン（１.５７７ｍＬ、１６.２６ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、該反応物を７０℃で３時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、その濁った溶液を水で１回、１０％塩化リチウムで３ｘ、およびブラインで１回洗浄し、ついで真空下にて硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該残渣を、ＭＰＬＣを介して、４０ｇ  シリカゲルカラム上で、１４カラム容量で０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンへの勾配にて４０ｍＬ／分で溶出する、クロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（１.３３ｇ、３.７５ミリモル、収率９２％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、４.７９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.６６−０.６０（ｍ，２Ｈ）、０.５２−０.４６（ｍ，４Ｈ）、０.４１−０.３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３５３.９  （Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.２５分間、方法Ｄ
【０１５９】
中間体１Ｂ：３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
【化１３８】
2021534106.tif 000142
【０１６０】
シクロプロピルメチル  ３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（１.２７ｇ、３.５８ミリモル）のメタノール／ＴＨＦ（３：１）（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム（１１.１１ｍＬ、１１.１１ミリモル）で処理した。該反応物を７０℃で３時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。有機溶媒を蒸発させ、残りの水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次に１Ｍ  ＨＣｌ（１４ｍＬ）で処理した。その濁った溶液を酢酸エチルで４ｘ抽出し、次に有機相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表記化合物（０.９９ｇ、３.３０ミリモル、収率９２％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７−１.２６（ｍ，１Ｈ）、０.４８−０.３７（ｍ，４Ｈ）
【０１６１】
中間体１Ｃ：メチル  ２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化１３９】
2021534106.tif 000143
【０１６２】
メチル  ３−アミノ−５−メトキシ−４−（メチルアミノ）ベンゾエート（０.８３２ｇ、３.９６ミリモル）、３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（０.９９ｇ、３.３０ミリモル）、およびヒューニッヒ塩基（１.４４０ｍＬ、８.２５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液をＨＡＴＵ（１.５０５ｇ、３.９６ミリモル）で処理した。該反応物を窒素雰囲気下の室温で６０時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳにより、出発材料の消滅に基づき、反応が完了していると判断された。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および１０％塩化リチウム（１００ｍＬ）に溶かした。その濁った混合物を濾過し、層を分離し、酢酸エチル相を１０％塩化リチウムで２回およびブラインで１回洗浄した。該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を酢酸（１５ｍＬ）に溶かした。該反応物を７５℃に加熱して９０分間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物を真空下で濃縮させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。磁気撹拌棒を該フラスコに加え、その撹拌混合物を、気体発生が止むまで半飽和炭酸ナトリウムで注意して処理した。該混合物をもう一回別に１０分間撹拌し、その間に無色の固体が沈殿した。固体を濾過で集め、水および酢酸エチルで徹底的に濯ぎ、つづいて少量のメタノールで濯ぎ、真空下で乾燥させ、７００ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは考えられる生成物と一致した。濾液と濯ぎ液を合わせて分離漏斗に移し、層を分離した。該有機相を飽和炭酸ナトリウムで２回洗浄し、水相を合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して０.８５ｇの粘着性の黄褐色の固体を得た。該材料を煮沸メタノール（１５ｍＬ）中で５分間撹拌し、次に該溶液を室温に冷却させた。得られた固体を濾過で集め、メタノールで３ｘ濯ぎ、真空下で乾燥させ、５２５ｍｇのコハク色の固体を得た。ＮＭＲは考えられる生成物と一致した。２つの収穫した固体を集め、表記化合物（１.２５ｇ、２.６４ミリモル、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、１.１３−１.０２（ｍ，１Ｈ）、０.３４−０.２８（ｍ，２Ｈ）、０.００−−０.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４７６.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.１０分間、方法Ｄ
【０１６３】
中間体１Ｄ：２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化１４０】
2021534106.tif 000144
【０１６４】
メチル  ２−（７−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１.２５ｇ、２.６７ミリモル）のメタノール／ＴＨＦ（２：１）（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム（８.０１ｍＬ、８.０１ミリモル）で処理した。該反応物を５０℃で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残りの不均一な水性混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。該混合物を３０分間激しく撹拌し、次に酢酸エチル（７５ｍＬ）で４ｘ抽出した。有機相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表記化合物（１.１２ｇ、２.４３３ミリモル、収率９１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、１.１２−１.０２（ｍ，１Ｈ）、０.３５−０.２７（ｍ，２Ｈ）、０.００−−０.０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４６０.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  ０.９３分間、方法Ｄ
【０１６５】
中間体１Ｅ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化１４１】
2021534106.tif 000145
【０１６６】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（０.５６８ｇ、２.６８ミリモル）、２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１.１２ｇ、２.４３３ミリモル）、およびトリエチルアミン（１.０１７ｍＬ、７.３０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液をＢＯＰ（１.１３０ｇ、２.５５ミリモル）で処理した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物を真空下で濃縮させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かした。その濁った溶液を水で３ｘ、１Ｍ水酸化ナトリウムで３ｘ、およびブラインで１回洗浄し、ついで真空下にて硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該残渣を、ＭＰＬＣを介して、８０ｇ  シリカゲルカラム上で、１５カラム容量で０％から１０％メタノール／ジクロロメタンへの勾配にて６０ｍＬ／分で溶出する、クロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（１.６５ｇ、２.５２ミリモル、収率１０４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.０５−６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.７２−６.６７（ｍ，１Ｈ）、４.６９−４.４７（ｍ，３Ｈ）、４.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９０−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１１−１.８１（ｍ，３Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５３−１.３６（ｍ，９Ｈ）、１.１５−１.０５（ｍ，１Ｈ）、０.４０−０.２７（ｍ，２Ｈ）、０.０１−−０.１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６５４.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  ０.９７分間、方法Ｄ
【０１６７】
実施例１：（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０.０３１ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の撹拌した溶液をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４.００ミリモル）で処理した。該反応物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物を真空下で濃縮させた。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３１−７１％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物、（１７.１ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率１０１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.５８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−６.９４（ｍ，１Ｈ）、４.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.７７−３.５９（ｍ，３Ｈ）、３.２０−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.５６−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.３７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.０２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５５４.０.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.９７分間、方法１
【０１６８】
実施例２
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（４−（シクロプロピルメチル）−３−（オキセタン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化１４２】
2021534106.tif 000146
【０１６９】
２ドラムバイアルにおいて、３−ヨードオキセタン（２８.１ｍｇ、０.１５３ミリモル）、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０.０７６ミリモル）、トリス（トリメチルシリル）シラン（０.０３５ｍＬ、０.１１５ミリモル）、Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（２.５７ｍｇ、２.２９１マイクロモル）、および炭酸ナトリウム（３２.４ｍｇ、０.３０６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の撹拌した混合物を窒素を１０分間通気することで脱気処理に付した。別のバイアルにおいて、塩化ニッケル（ＩＩ）・エチレングリコールジメチルエーテル複合体（２.５２ｍｇ、０.０１１ミリモル）、および４,４’−ジ−tert−ブチル−２,２’−ビピリジン（３.４９ｍｇ、０.０１３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中の撹拌した混合物を窒素を２０分間用いて脱気処理に付した。そのニッケル複合体を他の混合物を含有するバイアルに移し、該バイアルを密封し、該反応物をブルーケッシル（Kessil）ランプの下にて室温で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。該残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、該溶液をＴＦＡ（２００μｌ、２.６０ミリモル）で処理した。該反応物を室温で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物を真空下で濃縮させ、残渣をジクロロメタンから３ｘ濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１６％Ｂで０分間保持し、３０分間にわたって１６−５６％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物、（１４.９ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率３６.５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.７５−６.６４（ｍ，２Ｈ）、４.８０−４.７３（ｍ，２Ｈ）、４.５９  （ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.５１−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.２６（ｍ，３Ｈ）、３.１４−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.８７−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.０���（ｍ，１Ｈ）、０.６４−０.５３（ｍ，１Ｈ）、０.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、−０.４７−−０.６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５３２.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.４２分間、方法１
【０１７０】
表１にて示される以下の化合物は、実施例２において記載の操作により、３−ブロモ−１−プロパノールの代わりに適切なアルキルハライドを用いて製造され得る。例えば、インドールの７位にある置換基が塩基性アミンを含有する場合、適切なＢｏｃ−保護のアミノアルキルハライドを用いて、最終の脱保護工程の間にＢｏｃ−基を切断した。
【０１７１】
表１
【表３】
2021534106.tif 000147
【表４】
2021534106.tif 000148
【表５】
2021534106.tif 000149
【表６】
2021534106.tif 000150
【０１７２】
実施例１８および１９
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（３−（アゼチジン−３−イルメチル）−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノンおよび（２−（３−（３−アミノ−２−（クロロメチル）プロピル）−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メタノン
【化１４３】
2021534106.tif 000151
【０１７３】
中間体１８／１９Ａ：tert−ブチル  ３−（（５−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４４】
2021534106.tif 000152
【０１７４】
２ドラムバイアルにおいて、tert−ブチル  ３−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０.４６３ミリモル）、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（７−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０.２３１ミリモル）、トリス（トリメチルシリル）シラン（０.１０７ｍＬ、０.３４７ミリモル）、Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（７.７８ｍｇ、６.９４マイクロモル）、および炭酸ナトリウム（９８ｍｇ、０.９２５ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の撹拌した混合物を窒素を１０分間通気することで脱気処理に付した。別のバイアルにおいて、塩化ニッケル（ＩＩ）・エチレングリコールジメチルエーテル複合体（７.６２ｍｇ、０.０３５ミリモル）、および４,４’−ジ−tert−ブチル−２,２’−ビピリジン（１０.５５ｍｇ、０.０３９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中の撹拌した混合物を窒素を２０分間用いて脱気処理に付した。そのニッケル複合体を他の混合物を含有するバイアルに移し、該バイアルを密封し、該反応物をブルーケッシルランプの下にて室温で６０時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、該濾液を次の工程にてそのまま用いた。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝７４５.５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  ０.９７分間、方法Ｄ
【０１７５】
実施例１８および１９：（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（３−（アゼチジン−３−イルメチル）−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノンおよび（２−（３−（３−アミノ−２−（クロロメチル）プロピル）−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メタノン
tert−ブチル  ３−（（５−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５６.６ｍｇ、０.０７６ミリモル）の１：１  ジクロロメタン／ジオキサン（４ｍＬ）中の撹拌した溶液をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ、８.００ミリモル）で処理した。該反応物を室温で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。２種類の生成物：所望のアゼチジン（ｍ／ｚ＝５４５）、およびＨＣｌ付加塩／開環生成物（ｍ／ｚ＝５８１）が検出された。該混合物を真空下で濃縮させた。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、
実施例１８：（３.３  ｍｇ、５.６９マイクロモル、収率７.４９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.４２−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０２−６.８８（ｍ，３Ｈ）、４.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.１６（ｍ，４Ｈ）、３.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｓ，１Ｈ）、２.２８−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０２−０.８２（ｍ，３Ｈ）、０.２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、−０.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５４５.５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  ０.９４分間、方法２
実施例１９：（１１.８ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率２６.５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.１９−７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.９９−６.８５（ｍ，１Ｈ）、６.７６−６.６１（ｍ，２Ｈ）、４.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｂｒｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，３Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.３８−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.７９−０.５６（ｍ，２Ｈ）、０.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、−０.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）；（プロトンカウントはデータプロセシングの間に使用される水抑制アルゴリズムが原因で低い）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５８１.４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.３１分間、方法１
を得た。
【０１７６】
実施例２０
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（４−（シクロプロピルメチル）−３−（２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化１４５】
2021534106.tif 000153
【０１７７】
中間体２０Ａ：tert−ブチル  ６−（トシロキシ）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化１４６】
2021534106.tif 000154
【０１７８】
２０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、tert−ブチル  ６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２９１ｍｇ、１.３６４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２８５ｍＬ、２.０４７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌した溶液をトシル−Ｃｌ（２８６ｍｇ、１.５０１ミリモル）で、つづいてＤＭＡＰ（１６.６７ｍｇ、０.１３６ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、該反応物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４）は反応が完了していなかったことを示した。該混合物をトリエチルアミン（０.０７６ｍＬ、０.５４４ミリモル）およびトシル−Ｃｌ（５０ｍｇ、０.２６２ミリモル）で処理し、該反応物を室温で１８時間撹拌し、その時点でＴＬＣは反応が完了していると判断した。該混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水で２回、１Ｍ  ＮａＯＨで２回、１Ｍ  ＨＣｌで２回、およびブラインで１回洗浄し、ついで真空下にて硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該残渣を、ＭＰＬＣを介して、２４ｇ  シリカゲルカラム上で、１３カラム容量で５％から５０％アセトン／ヘキサンへの勾配にて４０ｍＬ／分で溶出する、クロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（４２５ｍｇ、１.１５７ミリモル、収率８５％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８１−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，４Ｈ）、２.５４−２.４６（ｍ，５Ｈ）、２.３６−２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）
【０１７９】
中間体２０Ｂ：tert−ブチル  ６−ヨード−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化１４７】
2021534106.tif 000155
【０１８０】
２ドラムバイアルにおいて、tert−ブチル  ６−（トシロキシ）−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１.１４３ミリモル）のメチルエチルケトン（５ｍＬ）中溶液をヨウ化ナトリウム（６８５ｍｇ、４.５７ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、該反応物を１００℃で３時間撹拌し、次に冷凍庫で一夜貯蔵した。該反応物を１００℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。該残渣を、ＭＰＬＣを介して、１２ｇ  シリカゲルカラム上で、１２カラム容量で５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンへの勾配にて、ついで１００％酢酸エチルにて３０ｍＬ／分で溶出する、クロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（２６７ｍｇ、０.８２６ミリモル、収率７２.３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，４Ｈ）、２.９９−２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.６８（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０１８１】
実施例２０：（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（４−（シクロプロピルメチル）−３−（２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
表記化合物は、実施例２において記載の操作を用い、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート、およびtert−ブチル  ６−ヨード−２−アザスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレートより製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.２８−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.７８−６.６４（ｍ，２Ｈ）、４.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，２Ｈ）、３.５１−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.３２−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，３Ｈ）、０.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、−０.４８（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５７１.２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.１４分間、方法２
【０１８２】
実施例２１および２２
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（４−（シクロプロピルメチル）−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン、異性体１および異性体２
【化１４８】
2021534106.tif 000156
【０１８３】
実施例７のシス／トランス−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（４−（シクロプロピルメチル）−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノンの異性体の混合物を、分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１６％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１６−５６％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で分離した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３−４３％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持した；流速：４５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃でさらに精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。分割された異性体は残りのプロセスについて別個に処理された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させた。
【０１８４】
実施例２１（最初に溶出する）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.４３−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，２Ｈ）、４.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２２−４.１２（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９０−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，１Ｈ）、３.２４−３.１４（ｍ，１Ｈ）、３.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.８１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、−０.２７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５４６.３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.１３分間、方法２
実施例２２（２番目に溶出する）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.３１−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.０７−６.９６（ｍ，２Ｈ）、６.９５−６.６４（ｍ，３Ｈ）、４.３４−４.０４（ｍ，３Ｈ）、４.０１−３.８３（ｍ，３Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.５９−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.０７−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.５３−１.３０（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、−０.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５４６.１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.６１分間、方法１
【０１８５】
実施例２３
１−（３−（５−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−３−イル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１４９】
2021534106.tif 000157
【０１８６】
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（３−（アゼチジン−３−イル）−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（２６ｍｇ、０.０４９ミリモル）（表１、実施例１６）およびトリエチルアミン（０.０１４ｍＬ、０.０９８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌した溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（４.６２μｌ、０.０４９ミリモル）で処理した。該反応物を室温となるようにし、２時間撹拌し、その時点で、出発材料が不在であることに基づき、ＬＣＭＳは反応が完了していると判断した。該混合物を真空下で濃縮させた。粗材料は分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：６％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって６−４６％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製された。フラクションの収集はＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１０.７ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率３８.１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.２７−７.０７（ｍ，２Ｈ）、６.７８−６.６６（ｍ，２Ｈ）、４.３９−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１４−４.０５（ｍ，４Ｈ）、４.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８０−３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.５７−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７８−１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.４８−１.３４（ｍ，１Ｈ）、０.６９−０.５７（ｍ，１Ｈ）、０.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、−０.５２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５７３.３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  １.３０分間、方法２
【０１８７】
実施例２４
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化１５０】
2021534106.tif 000158
【０１８８】
中間体２４Ａ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化１５１】
2021534106.tif 000159
表記化合物は、実施例１での操作により、エチル  ２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−カルボキシレートより合成された。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ６５４／６５６.３（Ｍ＋Ｈ）；分析ＬＣ／ＭＳ保持時間：１.００分間（方法Ｄ）
【０１８９】
実施例２４：（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１９０】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートをジオキサンに溶かし、実施例１の工程６にて記載されるように、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌと反応させた。後処理の後、該粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：４０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させた。最終工程からの生成物の収量は１４.２ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ解析によるその推定純度は１００.０％（方法１）および９９.２％（方法２）であった。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５５４.０９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９９−３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３０−１.１１（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.０７（ｂｒｓ，２Ｈ）；分析ＬＣ／ＭＳ保持時間：１.５０分間（方法２）
【０１９１】
実施例２５
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（４−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化１５２】
2021534106.tif 000160
【０１９２】
tert−ブチル  （２−（２−（２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０.０３８ミリモル）、ピリジン−４−イルボロン酸（４.６９ｍｇ、０.０３８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.７９ｍｇ、３.８２マイクロモル）、およびジオキサン（２ｍＬ）を混合し、アルゴンを５分間注入した。２Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４（０.０５０ｍＬ、０.０９９ミリモル）を加え、該バイアルに栓をし、８５℃まで４時間にわたって加温した。ＬＣ／ＭＳは（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５３.４０の所望の中間体の形成を検出した。該反応物を濾過し、濃縮させた。該残渣をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.１１６ｍＬ、０.４６３ミリモル）をそこに加え、ＬＣ／ＭＳが、出発材料を検出せず、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３.３０の生成物だけを検出するまで、室温で２時間撹拌した。該反応物を塩化メチレンから５回濃縮し、微量のＨＣｌを除去し、コハク色の油を得た。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２１−６１％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は６.８ｍｇであり、ＬＣＭＳ解析を用いるその推定純度は９２.８％（方法１）および９２.１％（方法２）であった。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５５３.１４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９６−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２０−６.９４（ｍ，２Ｈ）、６.８４（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０９−３.９５（ｍ，３Ｈ）、３.９５−３.８３（ｍ，３Ｈ）、３.１１−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.６４（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.０６−０.７４（ｍ，４Ｈ）、０.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.０８−０.０２（ｍ，２Ｈ）；分析ＬＣ／ＭＳ保持時間：１.１０分間（方法２）
【０１９３】
表２にて示される以下の化合物は、実施例１、２４および２５での操作により、適切な出発材料を利用し合成された。
【０１９４】
表２
【表７】
2021534106.tif 000161
【表８】
2021534106.tif 000162
【表９】
2021534106.tif 000163
【０１９５】
【表１０】
2021534106.tif 000164
【表１１】
2021534106.tif 000165
【表１２】
2021534106.tif 000166
【０１９６】
実施例４９
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（４−（シクロプロピルメチル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化１５３】
2021534106.tif 000167
【０１９７】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（３−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０.０３８ミリモル）、ピリジン−４−アミン（５.０３ｍｇ、０.０５３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７.３ｍｇ、０.１１５ミリモル）の１,４−ジオキサン中混合物を窒素を１０分間通気することで脱気処理に付した。ついでキサントホス（４.４２ｍｇ、７.６４マイクロモル）を、つづいてＰｄ２（ｄｂａ）３（３.５０ｍｇ、３.８２マイクロモル）を添加し、該反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が本質的に完了していることを示す、中間体の生成物について（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６８.４０を示す。該反応物を濾過し、濃縮させてコハク色の油を得た。この中間体を次に１,４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.０１８ｍＬ、０.０７３ミリモル）をそれに添加した。中身を室温で２時間撹拌し、その後でＬＣ／ＭＳは生成物を検出した。反応物を塩化メチレンから５回濃縮することを伴う後処理に供し、コハク色の油を得た。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって０−３５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させた。生成物の収量は７.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ解析を用いるその推定純度は１００.０％（方法１）；観察される質量：５６８.１６；保持時間：１.４２分間、および９７.０％（方法２）であった。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５６８.１６（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.０４−６.８１（ｍ，４Ｈ）、４.２０−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.０５−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１６−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.０５（ｍ，４Ｈ）、１.０１−０.８０（ｍ，１Ｈ）、０.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.１５−０.０１（ｍ，２Ｈ）、−０.３０−−０.４４（ｍ，２Ｈ）；分析ＬＣ／ＭＳ保持時間：１.４２分間（方法１）
【０１９８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物をＰＡＤ４の阻害剤として以下に記載のアッセイプロトコルを用いてアッセイした。
【０１９９】
ＲＦＭＳヒトＰＡＤ４機能アッセイ：
化合物を１００％ＤＭＳＯに可溶化させ、化合物の濃度を１０ｍＭとした。化合物のストック溶液を室温で貯蔵した。一連の希釈液をＤＭＳＯ中にて調製し、２０μＬの混合容量で８回混合した。該アッセイにおける化合物の最終の最高濃度は５０μＭである。最終のアッセイ条件は次のとおり：
反応容量：２６μｌ
アッセイ緩衝液：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０.０１％ＣＨＡＰＳ、５０μＭカルシウム、および５μＭ  ＴＰＥＮ
最終濃度：５ｎＭ  ｈＰＡＤ４酵素、２５０μＭ  ＢＡＥＥ、および０.５％ＤＭＳＯ
総インキュベーション時間：３７℃で３０分間の化合物および酵素のプレインキュベーションに、３７℃で９０分間の酵素／基質反応に、および３０分間のフェニルグリオキサールとの反応に付す
停止溶液：４０μｌのＡＣＮ中５％ＴＣＡ
であった。
【０２００】
化合物の溶液（０.１３μＬ）を、１０ｎＭのアッセイ緩衝液中ＰＡＤ４（１３μＬ）に添加した。３０分後、５００μＭのＢＡＥＥ（１３μｌ）を、２５  ｍＭ  ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０.０１％ＣＨＡＰＳ、５０μＭカルシウム、５μＭ  ＴＰＥＮに添加し、反応物を３７℃で９０分間インキュベートした。６.１Ｎ  ＴＣＡ（１５μｌ）を添加して酵素反応をクエンチさせ、１００％最終濃度（100% Final Concentration）は２０％であり、次に３５μｌの８.５ｍＭ  フェニルグリオキサール（最終濃度４ｍＭ）を添加し、反応物を３７℃で３０分間インキュベートする。
【０２０１】
３０分後、プレートをスピンダウンに付し、すべての沈殿物を除去する。内部標体（修飾シトルリン）を含有する等容量のメタノールで酵素反応をクエンチさせた。サンプルをRapid Fire RF300システム（Agilent）にロードし、ここでそれらをまず１０００ミリ秒間浸し、次に脱塩するのに３０００ミリ秒間、０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの混合物を用いてＣ１８分離カートリッジに直接ロードした。移動相の流速は１.５ｍｌ／分であった。サンプルが該カートリッジから溶出したならば、０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの移動相を用い、１.２５ｍｌ／分の流速で４０００ミリ秒間にて該サンプルを質量分析器に移した。ＥＳＩを装着したSciex API5500トリプル四重極質量分光器（Applied Biosystems）を用いてペプチジルシトルリンおよび内部標体イオンを分析した。
【０２０２】
生成物と内部標体のＭＲＭ遷移を、各々、ｍ／ｚ  ４２４.５〜３５０.４、およびｍ／ｚ  ２９３〜２４７でモニター観察した。各遷移の滞留時間を２００ミリ秒に設定し、ＥＳＩ電圧は４００℃のソース温度で５５００で使用された。各遷移について抽出されたイオンピークをRapid Fire Integratorソフトウェアを用いて積分した。分析対象のピーク面積は内部標体を用いて正規化した。
【０２０３】
所定の実施例の化合物について、下記の表はラピッド−ファイア質量スペクトル（ＲＦＭＳ）アッセイにおけるヒトＰＡＤ４（ｈＰＡＤ４）のＩＣ５０を示す。
表３．ＰＡＤ４活量
【表１３】
2021534106.tif 000168
【表１４】
2021534106.tif 000169
【国際調査報告】
2021534106.tif 000189
2021534106.tif 000190
2021534106.tif 000191