(57)【要約】  本発明は、式（I）で表されるアミノピラゾロピリミジン含有大環状化合物、その医薬組成物、ならびにそれらのＴｒｋキナーゼ活性の阻害および哺乳類のＴｒｋキナーゼ媒介性疾患の治療における使用に関する。2021501738.tif 000093
2021501738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021501738.tif 000083
［式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ４−からなる群より選ばれ、
Ｙは、
【化２】
2021501738.tif 000084
からなる群より選ばれ、そのうち「＊」は、Ｙ基がアミノピラゾロピリミジン環に接続している末端を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、組み合わせて
【化３】
2021501738.tif 000085
を構成し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立に選ばれ、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７から選ばれ、
Ｃｙは、６〜１０員芳香環、５〜１０員芳香族複素環、３〜１０員脂肪族複素環、および３〜１０員シクロアルキル環からなる群より選ばれ、ここで、６〜１０員芳香環、５〜１０員芳香族複素環、３〜１０員脂肪族複素環、または３〜１０員シクロアルキル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
【化４】
2021501738.tif 000086
、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。］
【請求項２】
Ｘは、結合および−Ｏ−からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、
【化５】
2021501738.tif 000087
からなる群より選ばれ、そのうち「＊」は、Ｙ基がアミノピラゾロピリミジン環に接続している末端を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選ばれ、好ましくは、Ｒ５は、水素およびメチルからなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、好ましくは、水素、フルオロ、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立に選ばれ、より好ましくは、水素、フルオロ、およびメチルからなる群より独立に選ばれる、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍは、１、２、３、４、または５から選ばれ、好ましくは、ｍは、２、３、または４から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウ素、およびヒドロキシからなる群より選ばれ、より好ましくは、Ｒ３は、フルオロおよびヒドロキシからなる群より選ばれる、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎは、０、１、２、または３から選ばれ、好ましくは、ｎは、０または１から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙは、ベンゼン環、ナフタリン環、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、オキシラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピロリジン、ジヒドロピロリジン、２Ｈ−ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェン、シクロプロパン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンからなる群より選ばれ、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
【化６】
2021501738.tif 000088
、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の基で任意に置換されており、
好ましくは、Ｃｙは、ベンゼン環、ピリジン、および１，２−２Ｈ−ピリジンからなる群より選ばれ、それらのそれぞれは、フルオロおよび
【化７】
2021501738.tif 000089
からなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の基で任意に置換されている、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（I）の化合物は、次の式（II）で表される化合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2021501738.tif 000090
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｃｙ、ｍ、およびｎは、請求項１〜９のいずれか１項で定義されたとおりである。］
【請求項１１】
式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、下記化合物：
【化９−１】
2021501738.tif 000091
【化９−２】
2021501738.tif 000092
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類（好ましくは、ヒト）に投与することを含む、哺乳類のＴｒｋキナーゼ媒介性疾患の治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物の、Ｔｒｋキナーゼ媒介性疾患を予防または治療する医薬の製造における使用。
【請求項１５】
Ｔｒｋキナーゼ媒介性疾患を予防または治療するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、２０１７年８月２３日に中華人民共和国国家知的所有権局に出願された出願番号が２０１７１０７２８１３２．Ｘである中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該出願の内容全体を引用により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、アミノピラゾロピリミジン含有大環状化合物、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらのＴｒｋキナーゼ媒介性疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＴＲＫ／ＴＲＫ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ：トロポミオシン受容体キナーゼ）は、神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体であり、受容体チロシンキナーゼのファミリーに属する。Ｔｒｋファミリーは、主に３つメンバー、すなわち、ＮＴＲＫ１／ＴｒｋＡ、ＮＴＲＫ２／ＴｒｋＢ、およびＮＴＲＫ３／ＴｒｋＣを含み、ここで、ＮＧＦ（神経成長因子）は、ＴｒｋＡに結合し、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）は、ＴｒｋＢに結合し、およびＮＴ３（神経栄養因子３）は、ＴｒｋＣに結合する。
【０００４】
Ｔｒｋキナーゼは、神経の発達において重要な生理学的役割を果たしている。大量の研究によれば、Ｔｒｋシグナル伝達経路の活性化は腫瘍の発生および進行とも強く相関することが示され、活性化Ｔｒｋシグナル伝達タンパク質は、神経芽細胞腫、肺腺癌、膵臓癌、乳癌などに見られている。近年、様々なＴｒｋ融合タンパク質の発見は、腫瘍形成の促進におけるそれらの生物学的機能をさらに実証している。最も初期のＴＰＭ３-ＴｒｋＡ融合タンパク質は、結腸癌細胞において発見された。その後、ＣＤ７４−ＮＴＲＫ１、ＭＰＲＩＰ−ＮＴＲＫ１、ＱＫＩ−ＮＴＲＫ２、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３およびＢＴＢ１−ＮＴＲＫ３などのような異なる種類のＴｒｋ融合タンパク質は、肺癌、頭頸部癌、乳癌、甲状腺癌、神経膠腫などのような異なる種類の腫瘍患者のサンプルで発見された。これらの異なるＮＴＲＫ融合タンパク質は、リガンドに結合する必要がない場合、その自体はキナーゼ活性が非常に活性化された状態にあり、それにより、下流の信号経路を持続的にリン酸化し、細胞増殖を誘導し、腫瘍の発生と進行を促進することができ、そして、癌の臨床前モデルにおいて、Ｔｒｋ阻害剤は、腫瘍増殖を阻害し腫瘍転移を防止するのに効果的である。したがって、近年、Ｔｒｋ融合タンパク質はすでに有効な抗癌標的および研究ホットスポットとなっており、例えば、ＷＯ２０１００４８３１４、ＷＯ２０１２１１６２１７、ＷＯ２０１００３３９４１、ＷＯ２０１１１４６３３６、ＷＯ２０１７０３５３５４などには、いずれも異なるコア構造（母核）を有するＴｒｋキナーゼ阻害剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】中国特許出願２０１７１０７２８１３２．Ｘ
【特許文献２】ＷＯ２０１００４８３１４
【特許文献３】ＷＯ２０１２１１６２１７
【特許文献４】ＷＯ２０１００３３９４１
【特許文献５】ＷＯ２０１１１４６３３６
【特許文献６】ＷＯ２０１７０３５３５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｔｒｋキナーゼの重要な生理学的機能を考慮すると、効果的なＴｒｋキナーゼ阻害剤を見つける必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様によれば、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2021501738.tif 000003
［式中、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ４−からなる群より選ばれ、
Ｙは、
【化２】
2021501738.tif 000004
からなる群より選ばれ、そのうち「＊」は、Ｙ基がアミノピラゾロピリミジン環に接続している末端を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、組み合わせて
【化３】
2021501738.tif 000005
を構成し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立に選ばれ、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７から選ばれ、
Ｃｙは、６〜１０員芳香環、５〜１０員芳香族複素環、３〜１０員脂肪族複素環、および３〜１０員シクロアルキル環からなる群より選ばれ、ここで、６〜１０員芳香環、５〜１０員芳香族複素環、３〜１０員脂肪族複素環、または３〜１０員シクロアルキル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
【化４】
2021501738.tif 000006
、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。］
【０００８】
他の態様によれば、本発明は、本発明に係る式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
別の一態様によれば、本発明は、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物を、それを必要とする哺乳類（好ましくは、ヒト）にを投与することを含む、哺乳類のＴｒｋキナーゼ媒介性疾患の治療方法に関する。
【００１０】
別の一態様によれば、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物の、Ｔｒｋキナーゼ媒介性疾患を予防または治療する医薬の製造における使用に関する。
【００１１】
また、他の一態様によれば、本発明は、Ｔｒｋキナーゼ媒介性疾患を予防または治療するための式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物に関する。
【００１２】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化５】
2021501738.tif 000007
［式中、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ４−からなる群より選ばれ、
Ｙは、
【化６】
2021501738.tif 000008
からなる群より選ばれ、そのうち「＊」は、Ｙ基がアミノピラゾロピリミジン環に接続している末端を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、組み合わせて
【化７】
2021501738.tif 000009
を構成し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立に選ばれ、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、または７から選ばれ、
Ｃｙは、６〜１０員芳香環、５〜１０員芳香族複素環、３〜１０員脂肪族複素環、および３〜１０員シクロアルキル環からなる群より選ばれ、ここで、６〜１０員芳香環、５〜１０員芳香族複素環、３〜１０員脂肪族複素環、または３〜１０員シクロアルキル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
【化８】
2021501738.tif 000010
、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。］
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｘは、結合および−Ｏ−からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選ばれ、好ましくは水素である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、
【化９】
2021501738.tif 000011
からなる群より選ばれ、そのうち「＊」は、Ｙ基がアミノピラゾロピリミジン環に接続している末端を表す。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選ばれる。いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ５は、水素およびメチルからなる群より選ばれる。
いくつかのさらなる典型的な実施形態において、Ｙは、＊−ＣＯＮＨ−、＊−ＣＯＮ（ＣＨ３）−、および＊−ＣＯＮＨＯ−からなる群より選ばれ、そのうち「＊」は、Ｙ基がアミノピラゾロピリミジン環に接続している末端を表す。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００１６】
いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、フルオロ、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立に選ばれる。いくつかのさらなる典型的な実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、フルオロ、およびメチルからなる群より独立に選ばれる。
いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、または５から選ばれる。いくつかの典型的な実施形態において、ｍは、２、３、または４から選ばれる。
【００１７】
いくつかの最も典型的な実施形態において、構成単位
【化１０】
2021501738.tif 000012
は、
【化１１】
2021501738.tif 000013
からなる群より選ばれ、そのうち＊＊は、構成単位
【化１２】
2021501738.tif 000014
がＸに接続している末端を表す。
【００１８】
いくつかの最も典型的な実施形態において、構成単位
【化１３】
2021501738.tif 000015
は、
【化１４】
2021501738.tif 000016
からなる群より選ばれ、そのうち＊＊は、構成単位
【化１５】
2021501738.tif 000017
がＸに接続している末端を表す。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００２０】
いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウ素、およびヒドロキシからなる群より選ばれる。いくつかのさらなる典型的な実施形態において、Ｒ３は、フルオロおよびヒドロキシからなる群より選ばれる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、２、または３から選ばれる。いくつかの典型的な実施形態において、ｎは、０または１から選ばれる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、ベンゼン環、ナフタリン環、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、オキシラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピロリジン、ジヒドロピロリジン、２Ｈ−ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェン、シクロプロパン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンからなる群より選ばれ、それぞれ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
【化１６】
2021501738.tif 000018
、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００２３】
いくつかの典型的な実施形態において、Ｃｙは、ベンゼン環、ピリジン、および１，２−２Ｈ−ピリジンからなる群より選ばれ、それらのそれぞれは、フルオロおよび
【化１７】
2021501738.tif 000019
からなる群より独立に選ばれる１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００２４】
いくつかのさらなる典型的な実施形態において、Ｃｙは、
【化１８】
2021501738.tif 000020
からなる群より選ばれ、それぞれフルオロおよび
【化１９】
2021501738.tif 000021
からなる群より独立に選ばれるの１つの複数の基で任意に置換されている。
【００２５】
いくつかのさらなる典型的な実施形態において、Ｃｙは、
【化２０】
2021501738.tif 000022
からなる群より選ばれる。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式（I）の化合物は、式（II）で表される化合物からなる群より選ばれる。
【化２１】
2021501738.tif 000023
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｃｙ、ｍ、およびｎは、前記式（I）の化合物で定義されたとおりである。］
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、次の化合物：
【化２２−１】
2021501738.tif 000024
【化２２−２】
2021501738.tif 000025
【化２２−３】
2021501738.tif 000026
、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる。
【００２８】
他の態様によれば、本発明は、本発明に係る式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容される補助剤をさらに含む。
【００２９】
本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る式（II）の化合物と適切な薬学的に許容される補助剤とを組み合わせて製造することができ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびエアゾールのような固体、半固体、液体または気体の製剤として調製することができる。
【００３０】
本発明に係る式（I）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本技術分野で周知の方法によって製造することができる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与の形である。経口投与については、活性化合物と当該技術分野で周知の医薬的に許容され得る補助剤とを混合して当該医薬組成物を調製してもよい。これらの補助剤は、本発明に係る式（I）の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル化剤、シロップ剤、懸濁剤等として調製されて患者の経口投与に用いられてもよい。
【００３３】
通常の混合法、充填法や打錠法によって経口固形組成物を製造できる。例えば、下記の方法により得ることができ、すなわち、前記活性化合物と固体補助剤とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をパンミリングし、必要とすれば他の適当な助剤を加え、そして当該混合物を顆粒に加工して錠剤や糖衣剤のコアを得る。適当な補助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤等が挙げられれるが、これらに限定されない。
【００３４】
医薬組成物は、さらに、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。
【００３５】
他の態様によれば、本発明は、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物を、それを必要とする哺乳類（好ましくは、ヒト）に投与することを含む、哺乳類のＴｒｋキナーゼ媒介性疾患の治療方法に関する。
【００３６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物のすべての投与方法には、単回投与または分割投与の形態で投与し、１日投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは２５ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３７】
その他の態様によれば、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物の、Ｔｒｋキナーゼ媒介性疾患を予防または治療する医薬の製造における使用に関する。
【００３８】
その他の態様によれば、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物の、Ｔｒｋキナーゼ媒介性疾患の予防または治療における使用に関する。
【００３９】
他の態様によれば、本発明は、Ｔｒｋキナーゼ媒介性疾患を予防または治療するための式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明に係る化合物は、下記に記載の具体的な実施形態およびその他の化学合成方法との組合せてなった実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本発明に係る具体的実施形態の化学反応は、適当な溶剤において達成され、当該溶剤は、本発明の化学変化とその所望の試薬および材料に適合させなければならない。当業者は、本発明の化合物を得るために、既存の実施形態に基づいて合成ステップや反応スキームを変更したり選択したりする必要となる場合がある。
【００４２】
当該技術分野のいずれかの合成経路の計画における重要な考慮要素の１つは、反応性官能基（本明細書に記載のアミノ基のようなもの）に適当な保護基を選択することであり、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  Ｅｄ）．  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．」を参照することができ、この書類に援用された全ての参考文献は全体として本明細書に組み込まれている。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式（II）の化合物は、有機合成分野の当業者が下記の例示的な合成スキームを通じて該技術分野の標準方法により製造でき、前記例示的な合成スキームは以下の合成スキームを含むが、これらに限定されない。
【化２３】
2021501738.tif 000027
ここで、Ｒａは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選ばれ、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｃｙおよびｍは、前記式（II）の化合物で定義されたとおりである。
【００４４】
【化２４】
2021501738.tif 000028
ここで、Ｒａは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選ばれ、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｃｙおよびｍは、前記式（II）の化合物で定義されたとおりである。
【００４５】
【化２５】
2021501738.tif 000029
ここで、Ｒａは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選ばれ、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
Ｒｄは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｃｙおよびｍは、前記式（II）の化合物で定義されたとおりである。
【００４６】
【化２６】
2021501738.tif 000030
ここで、Ｒａは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選ばれ、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃｙおよびｍは、前記式（II）の化合物で定義されたとおりである。
【００４７】
【化２７】
2021501738.tif 000031
ここで、Ｒａは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選ばれ、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
Ｐは、０、１、２、３、または４から選ばれる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＣｙは、前記式（II）の化合物で定義されたとおりである。
【００４８】
[定義]
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語は、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。
【００４９】
用語「置換され／置換される」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであればよく、特定原子における任意の１個以上の水素原子が置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソ基（すなわち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子がオキソで置換され、オキソ基がアリール基の上で発生しないことを意味する。
【００５０】
用語「任意の」または「任意に／必要に応じて」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、該記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生していない場合も含む。例えば、エチル基が「任意にハロゲンで置換されてもよい」とは、エチル基がハロゲンで置換されていない（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換された（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換された（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）、または全置換された（ＣＦ２ＣＦ３）ものであってもよいことを意味する。１つ以上の置換基を含む任意の基について、任意の空間的に存在し得ない及び／又は合成し得ない置換や置換モードを導入することにならないことは、当業者にとって理解されるべきである。
【００５１】
本明細書に記載のＣｍ-Ｃｎとは、この部分が所定範囲内の整数の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子を有し得ることを意味する。
【００５２】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。したがって、例えば、１個の基は２個のＲで置換されている場合、各Ｒには独立した選択肢（オプション）があり、また、例えば、構成単位
【化２８】
2021501738.tif 000032
におけるｍ≧２の場合、それぞれの繰り返し単位におけるＲ１およびＲ２は、それぞれ独立した選択肢があり、また、例えば、構成単位
【化２９】
2021501738.tif 000033
におけるｎ≧２の場合、各Ｒ３は、それぞれ独立した選択肢がある。
【００５３】
Ｘは、結合から選ばれ、すなわち式（I）の化合物におけるＸが存在しなく、すなわち式（I）の化合物においてＣｙ基と構成単位
【化３０】
2021501738.tif 000034
とを共有結合によって直接接続していることを意味する。
【００５４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
用語「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
用語「アルキル」とは、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を意味する。該アルキルは直鎖または分岐鎖であってもよい。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２―メチルペンチルなど）を意味する。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオにおけるアルキルの部分（すなわちアルキル基）は、上記と同じ定義を有する。
用語「アルコキシ」とは−Ｏ−アルキルを意味する。
【００５５】
用語「シクロアルキル環（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｒｉｎｇ、シクロアルカン：ｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ）」とは、単環、架橋環またはスピロ環として存在できる完全に飽和した炭素環を意味する。特に断らない限り、該炭素環は、通常３〜１０員環である。シクロアルキル環（シクロアルカン）の非限定的な例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタンなどを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「脂肪族複素環」とは、完全に飽和または部分的に不飽和の（しかし完全に不飽和のヘテロ芳香族ではない）、且つ単環、二環またはスピロ環の形式として存在することができる非芳香族環を意味する。特に断らない限り、該複素環（ヘテロ環）は、通常、独立に硫黄、酸素及び／又は窒素から選ばれるヘテロ原子を１〜３個（好ましくは１又は２個）有する３〜６員環である。脂肪族複素環の非限定的な例には、オキシラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン、４Ｈ−ピラン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェンなどを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「芳香族複素環」とは、単環式または縮合多環式系の基を意味し、それらの中にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる少なくとも１つの環原子を含有し、その残りの環原子がＣであり、且つ、少なくとも１つの芳香環を有する。好ましい芳香族複素環は、単一の４〜８員環、特に単一の５〜８員環を有するか、または６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含有する複数の縮合環を有する。芳香族複素環の非限定的な例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールなどを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患又は前記疾患関連の１つ以上の症状を予防、緩和したり、解消したりすることを意味し、且つ下記の内容
（ｉ）  哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
（ｉｉ）  疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ｉｉｉ）  疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
【００５９】
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病的状態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、病的状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病的状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防しまたは遅らせる、本発明の化合物の投与量を意味する。「治療有効量」となる本発明に係る化合物の量は、化合物、疾患状況とその重症度、投与方式及び治療しようとする哺乳類の年齢によって変わるが、当業者は、その自身の持つ知識及び本発明に開示された内容により通常的に決めることができる。
【００６０】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。
【００６１】
薬学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００６２】
用語「医薬組成物」とは、本発明の１つまたは複数の化合物またはその塩と薬学的に許容される補助剤からなる混合物を意味する。医薬組成物は、本発明の化合物を有機体に投与することに有利となる目的とする。
用語「薬学的に許容される補助剤」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない補助剤を意味する。適切な賦形剤は、当業者に周知されるもの、例えば炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
【００６３】
用語「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびそれらの英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。
【００６４】
特に断りのない限り、本明細書で使用される略語の意味は次の通りである。
ｍｉｎは、分（分間）を意味し、
ｈは、時間を意味し、
℃はセ氏温度を意味し、
Ｖ：Ｖは体積比を意味し、
ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、
Ａｃ２Ｏは無水酢酸を意味し、
ＥＡは酢酸エチルを意味し、
ＰＥは石油エーテルを意味し、
ＭｅＯＨはメタノールを意味し、
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、
ＡＣＮはアセトニトリルを意味し、
Ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンを意味し、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、
ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、
ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、
Ｔｉ（ＯＥｔ）４はテトラエチルチタネートを意味し、
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを意味し、
ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、
ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味し、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、
ＰｄＣｌ２は塩化パラジウムを意味し、
ＣｕＩはヨウ化第一銅を意味し、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、
ＴＢＤＭＳＣｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを意味し、
ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、
ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを意味し、
（ＢＯＣ）２Ｏは二炭酸ジｔ−ブチルを意味し、
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、
Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を意味し、
ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味し、
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｅａヘキサフルオロホスフェートを意味し、
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、
ＦＤＰＰは、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフェートを意味し、
ＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフィーと質量分析を併用することを意味し、
ＨＭＰＡはヘキサメチルリン酸トリアミドを意味し、
Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムを意味し、
ＬｉＨは水素化リチウムを意味し、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィを意味し、
Ｍはモル濃度単位ｍｏｌ／Ｌを意味し、例えば、２Ｍは２ｍｏｌ／Ｌを表し、
ｍＭはモル濃度単位ｍｍｏｌ／Ｌを意味し、たとえば２ｍＭは２ｍｍｏｌ／Ｌを意味し、
Ｎは当量濃度を意味し、例えば、１Ｎ  ＨＣｌは濃度１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を表し、２Ｎ  ＮａＯＨは、濃度２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを表し、
Ｔｓはｐ−メチルベンゼンスルホニルを意味し、
ＴｓＣｌは、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを意味し、
Ｅｔはエチルを意味し、
Ｍｅはメチルを意味し、
Ａｃはアセチルを意味し、
ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを意味し、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを意味し、
ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【００６５】
本発明に係る中間体および化合物は、異なる互変異性体の形態でも存在し得、そしてこのような形態はすべて本発明の保護範囲内に含まれている。用語「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーを有する構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素原子間を移動可能なイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。互変異性体の非限定的な例には、
【化３１】
2021501738.tif 000035
を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
また、本発明には、本明細書に記載の同一であるが１つまたは複数の原子が通常自然界に見られる原子量または質量数と異なっている原子で置換されている同位体により標識された本発明の化合物を含む。本発明に係る化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐（リン）、硫黄、フッ素（フルオロ）、ヨウ素（ヨード）、および塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌ等である。
【００６７】
いくつかの本発明の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布のアッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能の観点から特に好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されいるのと類似する手順に従って調製することができる。
【００６８】
さらに、重同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈなど）で置換することにより、さらに高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少など）が得られるため、ある状況によって好ましい場合があり、その中で、重水素化は部分的でも完全でもよく、部分的重水素化は少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素で置換されていることを意味する。重水素化化合物の非限定的な例には、
【化３２】
2021501738.tif 000036
を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明に係る化合物は非対称であってもよく、例えば、１つ以上の立体異性体を有する。特に断らない限り、全ての立体異性体、例えば光学異性体及びジアステレオマーのいずれも含まれている。本発明の不斉炭素原子含有化合物は、光学活性の純粋な形態で、またはラセミ体の形態で分離することができる。光学活性の純粋な形態は、ラセミ混合物から分割することができ、または、キラル材料やキラル試薬を用いて合成することができる。立体異性体の非限定的な例には、
【化３３−１】
2021501738.tif 000037
【化３３−２】
2021501738.tif 000038
を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
明確にするために、以下の実施例によってさらに本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明に使用される全ての試薬は、市販品であり、さらなる精製の必要がないままで使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
中間体の製造
中間体１：５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの合成
【化３４】
2021501738.tif 000039
【００７２】
ステップＡ−１：  ２−（３−ブチン−１−イル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
フタルイミド（２０．０ｇ）、３−ブチン−１−オール（１０．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３９．３ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）混合溶液に、ＤＩＡＤ（３４．０ｇ）を０℃で徐々に滴下し、滴下終了後、反応液を室温まで昇温し、継続して１時間撹拌した。反応混合物に、メタノール（５０ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、メタノールで濾過ケーキを洗浄し、表題化合物（１５．６ｇ）を得た。濾液を濃縮させ、残渣をメタノールで叩解（スラリー化）し、次に濾過して表題化合物（７．９５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８−７．８１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｔ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５−２．５１（ｍ，  ２Ｈ）。
【００７３】
ステップＢ−１：  ２−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ブチン−１−イル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
室温で、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２４．４ｇ）、２−（３−ブチン−１−イル）イソインドール−１，３−ジオン（２３．６ｇ）およびトリエチルアミン（６６ｍＬ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、反応系に窒素ガスで１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．０ｇ）およびヨウ化第一銅（２．３ｇ）を加えた。窒素保護下で、混合物を９０℃まで加熱して２時間撹拌した後、室温まで冷却し、メタノール（１００ｍＬ）を加え、大量の固体を析出させた後、濾過し、メタノールで濾過ケーキを洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物（３８．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．８６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７５−７．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【００７４】
ステップＣ−１：  ４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ブチン−１−アミンの合成
室温で、２−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）３−ブチン−１−イル）イソインドール−１，３−ジオン（３８．３ｇ）のメタノール（１２０ｍＬ）およびジクロロメタン（６００ｍＬ）における混合溶液に、ヒドラジン水和物（１２．０ｇ、純度８０％）を徐々に滴下し、室温で１２時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液に水（５００ｍＬ）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（１７．６ｇ）を得た。
【００７５】
ステップＤ−１：  ３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの合成
室温で、４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ブチン−１−アミン（１７．６ｇ）および塩化パラジウム（１７８ｍｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）および水（７０ｍＬ）に加えた混合溶液を、８０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮させてアセトニトリルを除去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１１．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６（ｍ，  ５Ｈ），  ３．０３−２．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９６（ｍ，  ２Ｈ）。
【００７６】
ステップＥ−１：  ５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（１１．２ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）における混合溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４．４ｇ）をバッチで加え、添加完了後、室温まで徐々に昇温して２時間撹拌し、２Ｎ塩酸水溶液で反応をクエンチし、減圧下で濃縮させてメタノールを除去し、さらに飽和水酸化ナトリウム水溶液で反応系をｐＨ８に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させて表題化合物（１１．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．１９（ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．７８（ｍ，  ３Ｈ），  １．５９−１．５２（ｍ，  １Ｈ）。
【００７７】
中間体２：（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン塩酸塩の合成
【化３５】
2021501738.tif 000040
【００７８】
ステップＡ−２：  ４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミドの合成
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１００．０ｇ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながらピリジン（２５０ｍＬ）を加え、継続して３０分間撹拌した。その後、該混合物に４−クロロブチリルクロリド（１４５．０ｇ）を滴下し、滴下完了後、反応混合物を室温まで昇温し、継続して２時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相をそれぞれ１Ｎ塩酸、水で洗浄し、その後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（１２５．１ｇ）を得た。
【００７９】
ステップＢ−２：  ４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オンの合成
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、ヘキサン溶液）（４３ｍＬ）を、−９０℃で３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２０．０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴下し、滴下途中で反応系温度を−９０℃に維持し、滴下終了後、−９０℃で２時間撹拌し、該反応混合物に、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（１７．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、滴下途中で反応系温度を−９０℃に維持し、滴下終了後、徐々に１０℃まで昇温し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３．８２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【００８０】
ステップＣ−２：  （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（３．８２ｇ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながらチタン酸テトラエチル（５．６６ｇ）を加えた。混合物を７０℃で継続して５時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（５．０９ｇ）を得た。
【００８１】
ステップＤ−２：  （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．０９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮａＢＨ４（５７６ｍｇ）をバッチで加え、添加途中で反応系温度を−７８℃以下に維持し、滴下終了後、室温まで徐々に昇温して１時間撹拌し、反応液を徐々に氷水に注ぎ入れてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（５．１２ｇ）得た。
【００８２】
ステップＥ−２：  ３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニル）ピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン、および３−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｔ−ブチルスルフィニル）ピロリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジンの合成
【化３６】
2021501738.tif 000041
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．１２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）（２３ｍＬ）を徐々に滴下し、滴下途中で反応系温度を−７８℃以下に維持し、滴下終了後、室温まで徐々に昇温し、室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製し、それぞれ前記２種の表題化合物（１．１ｇ）を得た。
【００８３】
Ｅ−２−１：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１−３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９４（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６８（ｍ，  １Ｈ），  １．１８（ｓ，  ９Ｈ）．  ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋１］＋。
【００８４】
Ｅ−２−２：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０９（ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．８８（ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．１８（ｓ，  ９Ｈ）．  ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋１］＋。
【００８５】
ステップＦ−２：  （Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン塩酸塩の合成
−１０℃で、化合物Ｅ−２−１（２．２５ｇ）の固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に徐々に滴下し、滴下終了後、室温まで昇温し、１０分間撹拌し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物（１．７５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．３１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−１．９１（ｍ，  ３Ｈ）．  ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋１］＋。
【００８６】
中間体３および４：  （Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン（中間体３）、および（Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン（中間体４）の合成
【化３７】
2021501738.tif 000042
【００８７】
ステップＡ−３：  ４−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ブタン−１−オンの合成    
イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ）のＴＨＦ（５４ｍＬ）溶液を、−５０℃で２−ブロモ−４−フルオロアニソール（２３．５ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に滴下し、滴下完了後、室温まで昇温し、継続して１時間撹拌した。反応混合物を再度−５０℃まで冷却した。該反応混合溶液に、撹拌しながら４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（９．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、３０℃まで徐々に昇温して３０℃で継続して２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製し、表題化合物（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），  ６．８３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．１５（ｍ，  ２Ｈ）。
【００８８】
ステップＢ−３、Ｃ−３およびＤ−３は、中間体２の合成方法に記載のＣ−２、Ｄ−２およびＥ−２を参照して順次実施される。
【００８９】
ステップＥ−３：（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジンの合成
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−（ｔ−ブチル）スルフィニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン（２．８ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２５ｍＬ）に、０℃でＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１４ｍＬ）を徐々に滴下し、滴下終了後、室温まで昇温し、継続して１時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて中間体３化合物（１．８ｇ）を得た。
【００９０】
中間体３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１９（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１４（ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−２．９８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．３４−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．７６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．５２（ｍ，  １Ｈ）。
【００９１】
中間体４：  ステップＥ−３の方法を参照し、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−（ｔ−ブチル）スルフィニル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジンを原料として中間体４化合物を調製して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１９（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１４（ｍ，  １Ｈ），  ３．１０―２．９８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．３４−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．７６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．５２（ｍ，  １Ｈ）。
【００９２】
中間体５：    （Ｒ）−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの合成
【化３８】
2021501738.tif 000043
【００９３】
２−メトキシ−３−ブロモピリジンを原料として、中間体３および中間体４の合成のステップを参照して実施される。
【化３９】
2021501738.tif 000044
中間体５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．１９（ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．００（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．２４（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．６５（ｍ，  １Ｈ）。
【００９４】
中間体６：    （Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの合成
中間体５の合成のステップＤ−５で得られたラセミ体を原料として合成のステップＥ−５を参照して合成される。
【化４０】
2021501738.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．１９（ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．００（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．２４（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．６５（ｍ，  １Ｈ）
中間体７：  ２−メトキシ−６−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの合成
【化４１】
2021501738.tif 000046
【００９５】
２−メトキシ−６−ブロモピリジンを原料として、中間体１合成のステップを参照して実施される。
【化４２】
2021501738.tif 000047
中間体７：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４８（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１３（ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．７４（ｍ，  ３Ｈ）。
【００９６】
中間体８：  （Ｒ）−４−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの合成
【化４３】
2021501738.tif 000048
３−ブロモ−４−メトキシピリジンを原料として、中間体３および中間体４の合成方法に記載のステップを参照して実施される。
【化４４】
2021501738.tif 000049
中間体８：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４０（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．２２−３．１６（ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１４（ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６８（ｍ，  １Ｈ）。
【００９７】
中間体９：  ５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−２−メトキシピリジンの合成
【化４５】
2021501738.tif 000050
【００９８】
ステップＡ−９：  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
５−フルオロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（５４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で（Ｒ）−（ｔ−ブチル）スルフィンアミド（５４．８ｇ）を加え、その後、反応系にチタン酸テトラエチル（１０３．２ｇ）を滴下し、滴下終了後、室温まで昇温して継続して３時間撹拌した。反応系を０℃まで冷却した後、飽和食塩水（８０ｍＬ）を滴下し、継続して２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、洗浄液と濾液とを合わせて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（８８．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．８９（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  １．２７（ｓ，  ９Ｈ）。
【００９９】
ステップＢ−９：  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８８．０ｇ）のヘキサメチルリン酸トリアミド（４００ｍＬ）溶液に、０℃で３−ブロモプロピレン（５９．２ｍＬ）、亜鉛粉末（４４．７ｇ）および水（６．１５ｍＬ）を順次加え、添加完了後、氷浴を除去し、２５℃まで昇温して一晩撹拌した。０℃まで冷却し、反応系に水（５００ｍＬ）を加え、２０分間撹拌し、さらにメチル（ｔ−ブチル）エーテル（５００ｍＬ）および１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）を加え、継続して３０分間撹拌した。吸引濾過し、濾液を分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（４８．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．９０（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９−５．６０（ｍ，  １Ｈ），  ５．０８−５．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５−１．７２（ｍ，  ２Ｈ），  １．２１（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１００】
ステップＣ−９：  （Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−エン−１−アミンの合成
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８．４ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、室温でＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、６７．５ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８になるように調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（４０．０ｇ）を得た。
【０１０１】
ステップＤ−９：（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−エニル）アセトアミドの合成
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−ブト−３−エン−１−アミン（４０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（１９．５ｍＬ）および無水酢酸（１６ｍＬ）を加え、室温まで昇温して一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（３７．９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．９０（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７−５．５８（ｍ，  １Ｈ），  ５．１３−５．０４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００（ｓ，  ３Ｈ）。
【０１０２】
ステップＥ−９：  （５Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イルアセテートの合成
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−エニル）アセトアミド（３７．６ｇ）のテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）および水（８４ｍＬ）における溶液に、室温でヨウ素（１１３．７ｇ）  を加え、一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（４３．０ｇ）を得た。
【０１０３】
ステップＦ−９：  （２Ｒ）−４−アセトキシ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（５Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イルアセテート（４３．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２５０）溶液に、室温でＢｏｃ酸無水物（５６．０ｍＬ）を滴下し、続いてｐＨ９の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、３時間撹拌し、反応系に水１Ｌを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（４５．０ｇ）を得た。
【０１０４】
ステップＧ−９：  （２Ｒ、４ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（２Ｒ）−４−アセトキシ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４５．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、８８ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣に塩酸（１Ｎ、１８０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３４．０ｇ）を得た。
【０１０５】
ステップＨ−９：  （Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（２Ｒ，４ＲＳ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．１ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸水素ナトリウム（４．０６ｇ）を加え、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（９２ｇ）を加えて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７になるように調整し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．９２（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３０（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３０−５．１６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．８８（ｍ，  ５Ｈ），  ３．０６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．４，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６（ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７−１．２９（ｍ，  ９Ｈ）。
【０１０６】
ステップＩ−９：  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ）をバッチで加え、０℃に維持しながら４５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、続いて室温まで徐々に昇温し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１３．６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８４（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１９（ｍ，  １Ｈ），  ５．０９−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ４．４４（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５０（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．９５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５７−１．１８（ｍ，  １０Ｈ）。
【０１０７】
ステップＪ−９：  （２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（５．２７ｇ）を加え、−７８℃に維持しながら２０分間撹拌し、室温まで徐々に昇温し、一晩撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（３．７１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８８（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２３−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２９−５．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．０４（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．１２（ｍ，  ９Ｈ）。
【０１０８】
ステップＫ−９：  ５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−２−メトキシピリジンの合成
（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．７１ｇ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３−５．１７（ｍ，  １Ｈ），  ４．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５．６，  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１０（ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−２．６０（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−０．９６（ｍ，  １Ｈ）。
【０１０９】
中間体１０：  ２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
【化４６】
2021501738.tif 000051
【０１１０】
ステップＡ−１０：  （Ｚ）−３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−ブテン酸エチルエステルの合成
シアノ酢酸エチル（４１．２２ｇ）およびトリクロロアセトニトリル（１００ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．０ｇ）を滴下した。０℃で２時間撹拌し、室温まで徐々に昇温した後継続して３０分間撹拌した。濃縮で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン溶出）により精製して表題化合物（９３．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１０．２０（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３０（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１１１】
ステップＢ−１０：  ３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成
（Ｚ）−３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−ブテン酸エチルエステル（９２．１ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（５０ｇ、濃度８０％）を徐々に滴下し、反応混合物を１００℃まで加熱して１．５時間撹拌した。濃縮で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで叩解し、吸引濾過し、固体ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて表題化合物（４１．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３５（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．１３（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１１２】
ステップＣ−１０：  ２−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
【化４７】
2021501738.tif 000052
ナトリウムエトキシド（３３．２ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、室温で３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２０．８ｇ）および１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７．０ｇ）を順次加えた。反応液を９０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１Ｎの塩酸でｐＨ値７に調整し、濾過して固体をエタノールで洗浄し、乾燥させて表題化合物（１８．４ｇ）を得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ５．９３（ｓ，  ２Ｈ），  ５．９０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．２６（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
ステップＤ−１０：  ２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３３．６ｇ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、室温でオキシ塩化リン（１１０ｍＬ）を加え、４０℃まで加熱した後継続して５時間撹拌した。室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝２：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（４．５ｇ）を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．４３（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１１６】
中間体１１：  ５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４フルオロピロリジン−２−イル）−２−メトキシピリジンの合成
【化４８】
2021501738.tif 000053
中間体１１は、中間体９合成のステップＧ−９で得られた（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを原料として、中間体９合成のステップＪ−９およびステップＫ−９を参照して合成される。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．８，  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０−５．４２（ｍ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．３６（ｍ，  １Ｈ）。
【０１１７】
中間体１２：  （３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オールの合成
【化４９】
2021501738.tif 000054
中間体１２は、中間体９合成のステップＧ−９で得られた（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを原料として、中間体９合成のステップＫ−９を参照して合成される。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２０（ｓ，  １Ｈ），  ９．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８−４．５３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３４（ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−３．１８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．１４（ｍ，  １Ｈ）。
【０１１８】
中間体１３：  ４−フルオロ−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）フェノールの合成
【化５０】
2021501738.tif 000055
ステップＡ−１３：  （Ｒ）−４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オンの合成
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン（６．０ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃でＴＢＤＭＳＣｌ（９．８ｇ）およびイミダゾール（６．０５ｇ）を加え、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応終了をモニターした後、反応系に水を加え、固体を析出させ、濾過し、赤外線ランプ下で一晩乾燥させて表題化合物（１０．７ｇ）を得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５（ｓ，  １Ｈ），  ４．４４（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．９３（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０（ｍ，  １Ｈ），  １．８５（ｍ，  １Ｈ），  ０．７９（ｓ，  ９Ｈ），  ０．００（ｓ，  ６  Ｈ）。
【０１２０】
ステップＢ−１３：  （Ｒ）−４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（Ｒ）−４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（１０．６７ｇ）のアセトニトリル溶液に、０℃でトリエチルアミン（８．２６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３．０ｇ）を加え、窒素保護下で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、５分間撹拌し、室温まで昇温して一晩継続して撹拌した。反応系を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して表題化合物（１４．５ｇ）を得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３８−４．４０（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６（ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９（ｍ，  ９Ｈ），  ０．０８（ｍ，  ６Ｈ）。
【０１２２】
ステップＣ−１３：  （２Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔ−ブチルの合成
５−フルオロ−２−メトキシ−ブロモベンゼン（９．７５ｇ）を、乾燥後のテトラヒドロフランに溶解し、０℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、２３．５ｍＬ）を加え、反応系を７０℃まで昇温し、２時間撹拌した後、さらに０℃まで冷却し、反応系に（Ｒ）−４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、再度室温まで昇温し、２時間撹拌した。０℃でメタノールを加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ）を加えて２時間撹拌し、反応終了後飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１３／１）により精製して表題化合物（４．２ｇ）を得た。
【０１２３】
ステップＤ−１３：  （４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（２Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔ−ブチル（４．２ｇ）を、ジクロロメタンに溶解し、−６０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３．９５ｍＬ）および塩化メチルスルホニル（０．８０７ｍＬ）を滴下し、該温度に維持しながら１時間撹拌し、ＤＢＵ（２．１ｍＬ）を加え、室温まで昇温して３時間継続して撹拌し、反応終了をモニターした後、反応系を水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）により精製して表題化合物（３．１８ｇ）を得た。
【０１２４】
ステップＥ−１３：  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（４Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．１８ｇ）を、テトラヒドロフランに溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物（３．５ｇ）を加えて１時間撹拌し、反応終了をモニターした後、反応系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（溶離液による勾配溶離：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１−１０／１−１／１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１．２ｇ）を得た。
【０１２５】
ステップＦ−１３：  （３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−オールの合成
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、０℃で三臭化ホウ素溶液（０．７４６ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温して一晩撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣで反応終了をモニターした後、反応系を氷水に注ぎ、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ＝３／１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液から溶媒を除去して（３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−オール（３９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８３−６．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．６６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３３（ｍ，  ２Ｈ），３．３２（ｓ，  １Ｈ），  ３．０１−３．０４（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．７９（ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４５（ｍ，  １Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，  １Ｈ）。
【０１２６】
ステップＧ−１３：  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−オール（３９１ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（４７６ｍｇ）およびトリエチルアミン（６０２ｍｇ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了をモニターした後、溶媒を除去してカラムクロマトグラフィー（溶離液による勾配溶離：ＰＥ／ＥＡ＝３／１−１／１（Ｖ／Ｖ））により精製して表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），  ７．１６（ｓ，１Ｈ），  ６．７２−６．７６（ｍ，  １Ｈ），  ６．６２−６．６６（ｍ，  １Ｈ），  ５．１５（ｓ，  １Ｈ），  ４．５５（ｓ，１Ｈ），  ３．７７−３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．５６（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  １．４１（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２７】
ステップＨ−１３：  （２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（３５９ｍｇ）試薬を滴下し、該温度に維持しながら２時間撹拌し、室温まで徐々に昇温して一晩撹拌した。０℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝７／１（Ｖ／Ｖ）により精製して表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８２−７．０２（ｍ，１Ｈ），  ６．６２−６．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０−５．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−４．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．５０（ｍ，１Ｈ），  ３．６０−３．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．６（ｍ，  １Ｈ），  １．３５（ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２９】
ステップＩ−１３：  ４−フルオロ−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４フルオロピロリジン−２−イル）フェノールの合成
（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、室温で４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、反応終了をモニターした後、溶媒を除去し、さらに精製することなく、４−フルオロ−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４フルオロピロリジン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ）を得た。
【実施例】
【０１３０】
実施例化合物
[実施例１]  （１３Ｅ，１４Ｅ）−１２−アミノ−３５−フルオロ−４−オキサ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタンファン−８−オンの合成
【化５１】
2021501738.tif 000056
ステップＡ−ａ：  ２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３．３ｇ）および２−（２−メトキシ−５−フルオロピリジル）ピロリジン（３．０ｇ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）溶液を反応管に入れ、ＤＩＥＡ（５．３９ｇ）を加えて封管し、１６０℃まで昇温して５時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（５．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８９−８．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４（ｓ，  １Ｈ），  ５．６３（ｓ，  １Ｈ），  ５．２２−５．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−４．５０（ｍ，  ７Ｈ），  ２．４５（ｓ，  １Ｈ），  １．８６−２．０４（ｍ，  ３Ｈ），  １．４０−１．４８（ｍ，  ２Ｈ），  １．１３−１．２０（ｍ，  １Ｈ）。
【０１３１】
ステップＢ−ａ：  ２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（６００ｍｇ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）溶液を反応管に入れ、エタノールアミン（４ｍＬ）を加えて封管し、１６０℃まで加熱して１６時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２６３ｍｇ）を得た。
【０１３２】
ステップＣ−ａ：  （１３Ｅ，１４Ｅ）−１２−アミノ−３５−フルオロ−４−オキサ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタンファン−８−オン
トリフェニルホスフィン（３４４ｍｇ）および２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボキサミド（２６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２６５ｍｇ）を加え、室温まで昇温して一晩撹拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して表題化合物（６６．０ｍｇ）を得た。
【０１３３】
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５−８．９３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６−５．７０（ｍ，  １Ｈ），  ５．１２−５．２１（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．０６−５．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９５（ｍ  ２Ｈ），  ３．６４−３．６９（ｍ  ２Ｈ），  ２．３５−２．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．２７（ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９９（ｍ  １Ｈ）。
【０１３４】
以下の実施例の化合物は、実施例１に記載の方法を参照して合成される
【表１−１】
2021501738.tif 000057
【表１−２】
2021501738.tif 000058
【表１−３】
2021501738.tif 000059
【０１３５】
[実施例１２]  （１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，２４Ｓ）−１２−アミノ−２４，３５−ジフルオロ−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロノナンファン−９−オン
【化５２】
2021501738.tif 000060
ステップＡ−ｂ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
実施例１に記載のステップＡ−ａを参照して実施され、２−（２−メトキシ−５−フルオロピリジル）ピロリジンを、５−フルオロ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−２−メトキシピリジンに置き換えた。
【０１３６】
ステップＢ−ｂ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ）に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３．５Ｍ、４ｍＬ）を加え、１００℃まで加熱し、封管して３時間反応させ、室温まで冷却した後減圧下で濃縮させて表題化合物（０．６ｇ）を得た。
【０１３７】
ステップＣ−ｂ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
トリフェニルホスフィン（７７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６００ｍｇ）を加え、２０分間撹拌し、２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）を加え、室温まで昇温して一晩撹拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【０１３８】
ステップＤ−ｂ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３７５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、飽和水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、８０℃まで加熱して３時間撹拌し、メタノールを除去し、希塩酸でｐＨを５未満に調整し、ジクロロメタン／イソプロパノール（Ｖ／Ｖ＝３／１）混合溶媒（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
【０１３９】
ステップＥ−ｂ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（３−アミノプロピルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３１０ｍｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を加えて１０分間反応させ、減圧下で濃縮させて表題化合物（２０５ｍｇ）を得た。
【０１４０】
ステップＦ−ｂ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，２４Ｓ）−１２−アミノ−２４，３５−ジフルオロ−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロノナンファン−９−オンの合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（３−アミノプロピルオキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃でペンタフルオロフェニルジフェニルホスフェート（２０ｍｇ）およびジイソプピルエチルアミン（３１ｍｇ）を加え、室温まで昇温して一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ（５０ｍＬ）、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して表題化合物（８．２ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．９８（ｍ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３−５．８８（ｍ，  １Ｈ），  ５．４１−５．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ５．２３−５．２８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−４．２４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．９１（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．３６（ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．０９（ｍ，  ３Ｈ）。
【０１４１】
以下の実施例の化合物は、実施例１２に記載の方法を参照して合成される
【表２−１】
2021501738.tif 000061
【表２−２】
2021501738.tif 000062
【表２−３】
2021501738.tif 000063
【表２−４】
2021501738.tif 000064
【０１４２】
[実施例２０]  （Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−１２−アミノ−３５−フルオロ−４−オキサ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２（１，２）−ピロリジン−３（１，２）−ベンゾシクロオクタンファン−８−オンの合成
【化５３】
2021501738.tif 000065
ステップＡ−ｃ：  （Ｓ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
実施例１に記載のステップＡ−ａを参照して実施される。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １Ｈ），  ６．９１−６．７１（ｍ，  ３Ｈ），  ５．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １Ｈ），  ５．２０−５．１４（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６−３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９６（ｍ，  ３Ｈ），  １．４６（ｍ，  ３Ｈ）。
【０１４３】
ステップＢ−ｃ：  （Ｓ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素（１９３μＬ）を加えた。室温まで昇温して一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ＝８）になるように調整し、さらに１Ｎの塩酸溶液でｐＨ４に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物（９５．３ｍｇ）を得た。
【０１４４】
ステップＣ−ｃ：  （Ｓ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
０℃で、（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ）およびエタノールアミン（７２ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１５８ｍｇ）およびトリエチルアミン（２７２μＬ）を加え、室温まで昇温して一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
【０１４５】
ステップＤ−ｃ：  （Ｓ，１３Ｅ，１４Ｅ）−１２−アミノ−３５−フルオロ−４−オキサ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２（１，２）−ピロリジン−３（１，２）−ベンゾシクロオクタンファン−８−オンの合成
【化５４】
2021501738.tif 000066
実施例１に記載のステップＣ−ａを参照して実施される。
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３−９．２０（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．９２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８１（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０−５．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．４７（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．８９（ｍ，  １Ｈ）。
【０１４６】
実施例２１および実施例２２の合成
[実施例２１]  （Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−１２−アミノ−３５−フルオロ−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロノナンファン−９−オン
[実施例２２]  （１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−１２−アミノ−３５−フルオロ−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，１）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタンファン−３２，８−ジオン
【化５５】
2021501738.tif 000067
ステップＡ−ｄ：  （Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
実施例１に記載のステップＡ−ａを参照して実施される。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．２０−７．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．２２−５．４８（ｍ，  １Ｈ），  ５．２３（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．０３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．４５−４．２６（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−３．４２（ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．１０−１．８１（ｍ，  ３Ｈ），  １．４５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  １．２３（ｂｒｓ，  １Ｈ）．  ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
ステップＢ−ｄ：  （Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（８９６ｍｇ）、水（２ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化リチウム一水和物（５００ｍｇ）を加え、８０℃まで加熱して５時間還流した。減圧下で濃縮させてメタノールを除去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２になるように調整し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、固体を真空で乾燥させて表題化合物（６５６ｍｇ）を得た。
【０１４８】
ステップＣ−ｄ：  （Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
窒素保護下で、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３２５ｍｇ）および３−アミノプロパノール（１００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５４ｍｇ）およびトリエチルアミン（４４１ｍｇ）を順次加えた。添加完了後、室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させて表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
【０１４９】
ステップＤ−ｄ：  （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド合成
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ）およびＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、６ｍＬ）の混合物を、加圧管に密閉し、１００℃まで加熱して１時間継続して反応させ、室温まで冷却した後、減圧下で濃縮させて１，４−ジオキサンを除去して表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
【０１５０】
ステップＥ−ｄ：  （Ｒ，１３Ｅ，１４Ｅ）−１２−アミノ−３５−フルオロ−４−オキサ−８−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロノナンファン−９−オン、および（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ）−１２−アミノ−３５−フルオロ−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，１）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタンファン−３２，８−ジオンの合成
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ）、炭酸セシウム（４１４ｍｇ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を、８０℃まで加熱して６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製し、それぞれ前記２種の化合物（１５ｍｇ）を得た。
【化５６】
2021501738.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．９９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），６．０２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７４（ｍ，  １Ｈ），  ５．４１（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．２４−５．２０（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８６（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９−２．１９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６１．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８３（ｍ，  １Ｈ）．  ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋１］＋。
【化５７】
2021501738.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．０５−６．９８（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ６．０１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．０７（ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３１（ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．５３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−１．９８（ｍ，  ３Ｈ），  １．９４−１．７６（ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
[実施例２３]  （１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，２４Ｓ）−１２−アミノ−２４，３５−ジフルオロ−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，１）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタンファン−３２，８−ジオンの合成
【化５８】
2021501738.tif 000070
ステップＡ−ｅ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
【化５９】
2021501738.tif 000071
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３８０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃で水素化リチウム（１２ｍｇ）を加え、５分間撹拌した後Ｎ−ブロモプロピルフタルアミド（５００ｍｇ）を加え、室温まで昇温して４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えてジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１５２】
ステップＢ−ｅ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、濃度８０％）を加え、５０℃まで加熱して５時間撹拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１５３】
ステップＣ−ｅ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルのメタノール（８ｍＬ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（３００ｍｇ）を加え、７０℃まで加熱して１時間撹拌し、濃塩酸でｐＨ５になるように調整し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１５４】
ステップＤ−ｅ：（１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，２４Ｓ）−１２−アミノ−２４，３５−ジフルオロ−３１，３２−ジヒドロ−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３（３，１）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジンシクロオクタンファン−３２，８−ジオンの合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドおよびジクロロメタンの混合溶媒（５０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶解し、室温で４時間撹拌し、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して目的生成物（２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６４（ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５２（ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４６（ｍ，  １Ｈ），  ６．２９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３−５．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−４．９８（ｍ，  １Ｈ），４．１１−４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−４．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．２３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．８１（ｍ，  １Ｈ）．ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
以下の実施例の化合物は、実施例２３に記載の方法を参照して合成される
【表３】
2021501738.tif 000072
[実施例２６]  （１３Ｅ，１４Ｅ，２２Ｒ，２４Ｓ，６Ｒ）−１２−アミノ−２４，３５−ジフルオロ−６−メチル−７−アザ−１（５，３）−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３（３，２）−ピリジン−２（１，２）−ピロリジルシクロオクタンファン−８−オンの合成
【化６０】
2021501738.tif 000073
ステップＡ−ｆ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．８ｇ）およびトリエチルアミン（１．４３ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタン）スルホンイミド（１．７６ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ：Ｖ））により精製して表題化合物（１．６ｇ）を得た。
【０１５６】
ステップＢ−ｆ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（６００ｍｇ）およびＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３７８ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、室温および窒素保護下でヨウ化第一銅（４３ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１５７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４１７μＬ）を加えた。６５℃まで加熱して９時間撹拌し、減圧下で濃縮させてＤＭＦを除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して表題化合物（５６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２３（ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．３０（ｍ，  ４Ｈ），  ４．８５−４．７９（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５（ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４４（ｍ，  １５Ｈ）．  ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
ステップＣ−ｆ：  ２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブト−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（５６３ｍｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム炭素（２０％）（８６０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回パージ（置換）し、水素ガス（水素バルーン）の保護下、室温で一晩撹拌し、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物を得た。
【０１５８】
ステップＤ−ｆ、Ｅ−ｆおよびＦ−ｆは、実施例１２に記載のステップＤ−ｂ、Ｅ−ｂおよびＦ−ｂを参照して実施される。
【化６１】
2021501738.tif 000074
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２−５．６７（ｍ，  １Ｈ），  ５．４７（ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５２．０，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８−５．３９（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．７３（ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．００（ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．４０（ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．０７（ｍ，  １Ｈ），  １．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１５９】
以下の実施例の化合物は、実施例２６に記載の方法を参照して合成される。
【表４−１】
2021501738.tif 000075
【表４−２】
2021501738.tif 000076
【表４−３】
2021501738.tif 000077
【０１６０】
以下の実施例の化合物は、実施例１に記載の方法を参照して合成される。
【表５】
2021501738.tif 000078
【０１６１】
以下の実施例の化合物は、実施例１２に記載の方法を参照して合成される。
【表６−１】
2021501738.tif 000079
【表６−２】
2021501738.tif 000080
【０１６２】
生物学的活性実験
ＴｒｋＡキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）の検出
１．  ＴｒｋＡＷＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）の検出
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＴｒｋＡＷＴのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度２００μＭから始めて１００％ＤＭＳＯで５倍の段階希釈（合計９個の濃度）を８回行い、各濃度について希釈サンプル４μＬを、反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａＶＯ３、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴ）９６μＬに加え、均一に混合して４＊化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を使用して２＊ＴｒｋＡキナーゼ（最終濃度：１ｎＭ）を調製し、反応緩衝液を使用して４＊基質（ＡＴＰ＋ＴＫペプチド）（ＴＫペプチド、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏから購入、ＴＫペプチド、最終濃度：１μＭ、最終ＡＴＰ濃度：４０μＭ）を調製した。２．５μＬの４＊化合物を取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）に加え、そして５μＬの２＊ＴｒｋＡキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に２．５μＬの４＊基質混合物を加えて反応を開始させた（総反応体積：１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れ、２３℃で６０分間反応させた後、Ｅｕ３＋クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ３＋  ｃｒｙｐｔａｔｅ−ｌａｂｌｅｄ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＨＴＲＦ（商標登録）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬ、およびストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）−ＸＬ−６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）から蛍光値（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である）を読み取った。各化合物は、それぞれ９個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ  ６．０（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを計算し、当該化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１６３】
２．  ＴｒｋＡＧ６６７Ｃキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）の検出
ＴｒｋＡＧ６６７Ｃ（キナーゼドメイン）キナーゼは、ｐＩＥＸ−Ｂａｃ−４を用い、Ｓｆ９細胞に発現され、ＡＫＴＡ  Ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ社）でアフィニティークロマトグラフィーにより精製された。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＴｒｋＡＧ６６７Ｃのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度２００μＭから始めて１００％ＤＭＳＯで５倍の段階希釈（合計８個の濃度）を行い、各濃度について希釈サンプル４μＬを、反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａＶＯ３、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴ）９６μＬに加え、均一に混合して４＊化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を使用して２＊ＴｒｋＡＧ６６７Ｃキナーゼ（最終濃度：０．５ｎＭ）を調製し、４＊基質（ＡＴＰ＋ＴＫペプチド）（ＴＫペプチド、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏから購入、最終濃度：１μＭ、最終ＡＴＰ濃度：１５μＭ）を調製して用意した。２．５μＬの４＊化合物を取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）に加え、そして５μＬの２＊ＴｒｋＡＧ６６７Ｃキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に２．５μＬの４＊基質混合物を加えて反応を開始させた（総反応体積：１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れ、２３℃で６０分間反応させた後、Ｅｕ３＋クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ３＋  ｃｒｙｐｔａｔｅ−ｌａｂｌｅｄ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬ、およびストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）−ＸＬ−６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて６０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）から蛍光値（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である）を読み取った。各化合物は、それぞれ８個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ  ６．０（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを計算し、当該化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１６４】
３．  ＴｒｋＡＧＧ５９５Ｒキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）検出
ＴｒｋＡＧ５９５Ｒ（キナーゼドメイン）キナーゼは、ｐＩＥＸ−Ｂａｃ−４を用い、Ｓｆ９細胞に発現され、ＡＫＴＡ  Ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ社）でアフィニティークロマトグラフィーにより精製された。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＴｒｋＡＧ５９５Ｒのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度２００ｍＭから始めて１００％ＤＭＳＯで５倍の段階希釈（合計８個の濃度）を行い、各濃度について希釈サンプル４μＬを、反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮａＶＯ３、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０１％のＢＡＳ、１ｍＭのＤＴＴ、および５０ｎＭのＳＥＢ）９６μＬに加え、均一に混合して４＊化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を使用して２＊ＴｒｋＡＧ５９５Ｒキナーゼ（最終濃度：０．２ｎＭ）を調製し、４＊基質（ＡＴＰ＋ＴＫペプチド）（ＴＫペプチド、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏから購入、最終濃度：１μＭ、ＡＴＰ最終濃度：５μＭ）を調製して用意した。２．５μＬの４＊化合物を取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）に加え、そして５μＬの２＊ＴｒｋＡＧ５９５Ｒキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に２．５μＬの４＊基質混合物を加えて反応を開始させた（総反応体積：１０μＬ）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れ、２３℃で１２０分間反応させた後、Ｅｕ３＋クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ３＋  ｃｒｙｐｔａｔｅ−ｌａｂｌｅｄ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬ、およびストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）−ＸＬ−６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて６０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）から蛍光値（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である）を読み取った。各化合物は、それぞれ８個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ  ６．０（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを計算し、当該化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１６５】
本発明に係るキナーゼ阻害活性検出試験において、「＊」は乗算を意味し、倍数を表す。例示的に、「２＊ＴｒｋＡＧ５９５Ｒキナーゼ（最終濃度：０．２ｎＭ）」は、０．４ｎＭの濃度のＴｒｋＡＧ５９５Ｒキナーゼを意味する。
【０１６６】
段階希釈の例示的な意味として、例えば、「５倍の階段希釈」とは、１倍数の体積の原液（ストック溶液）１に４倍数の体積の希釈液を加えて原液２を得、その後、１倍数の体積の原液２を取ってそれに４倍数の体積の希釈液を加えて原液３を得、このようにして異なる濃度の溶液が得られることを意味する。
【０１６７】
用語「ＴｒｋＡＷＴ」とは、野生型トロポミオシン様キナーゼＡを意味する。
用語「ＴｒｋＡＧＧ６６７Ｃ」とは、６６７位のグリシンがシステインに変異しているＴｒｋＡＷＴを意味する。
用語「ＴｒｋＡＧ５９５Ｒ」とは、５９５位のグリシンがアルギニンに変異しているＴｒｋＡＷＴを意味する。
用語「ＨＥＰＥＳ」とは、４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を意味する。    
用語「ＭｇＣｌ２」とは、塩化マグネシウムを意味する。
用語「ＮａＶＯ３」とは、バナジン酸ナトリウムを意味する。
【０１６８】
用語「０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０」とは、Ｔｗｅｅｎ２０と反応緩衝液の体積比が０．００１％であることを意味する。
用語「０．０１％ＢＡＳ」とは、１００ｍＬの緩衝液中のＢＳＡが０．０１ｇであるような、反応緩衝液に対するウシ血清アルブミンの質量−体積比（質量対体積比）を意味する。
用語「ＤＴＴ」とは、ジチオトレイトールを意味する。
用語「ＳＥＢ」とは、酵素反応緩衝液中の添加物を意味する。
用語「ｍＭ」とは、ミリモル／リットルを意味する。
【０１６９】
本明細書に記載の生物学的方法に基づき、上記実施例で製造された化合物を分析し、その結果を次の表１（[表７]）に示す。
【０１７０】
表１
【表７】
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【０１７１】
薬物動態学実験
雄ＳＤラットは、北京維通利華実験動物技術有限公司により得られた。ラットを群分けて群ごとに３匹にし、被検試料の懸濁液（５ｍｇ／ｋｇ、懸濁液は１０％ＥｔＯＨ、４０％ＰＥＧ  ４００、および５０％Ｈ２Ｏの混合溶液）をそれぞれ経口で単回胃内投与した。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までである。それぞれ投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８時間、および２４時間で採血した。小動物麻酔器を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血０．３ｍＬを取り、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心し、血漿を遠心管に移動し、かつ−８０℃に置いて分析までに保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。その結果を表２（[表８]）に示す。
【０１７２】
表２
【表８】
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【国際調査報告】
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