(57)【要約】  いくつかの実施形態では、患者の眼に治療処置を提供するためのシステムは、治療ビームを治療ビーム経路に沿って伝送するよう構成された、治療ビーム源を含む。上記システムは更に、上記治療ビーム源に結合されたプロセッサを含み、上記プロセッサは、上記治療ビームを上記患者の眼の網膜組織へと配向して、上記治療ビームからの一連の短持続時間パルスを、上記網膜組織の第１の治療スポットへと送達することにより、上記網膜組織を治療するよう構成される。いくつかの実施形態では、網膜電図（ＥＲＧ）データを用いた治療前評価方法を用いて、異なるパワー値の治療ビームの効果を予測し、最適なパワー値を決定できる。【選択図】図２Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼に治療処置を提供するためのシステムであって、
前記システムは：
治療ビーム経路に沿って治療ビームを伝送するよう構成された治療ビーム源であって、前記治療ビームは、赤外波長と、１Ｗ〜１００Ｗのパワーとを有する、治療ビーム源；及び
前記治療ビーム源に結合されたプロセッサ
を備え、
前記プロセッサは：
前記治療ビームを前記患者の眼へと配向し；
前記治療ビームからの一連のパルスを前記網膜組織の第１の治療スポットに送達することによって、前記網膜組織を治療する
よう構成され、
前記第１の治療スポットは、直径１〜６ｍｍであり、
各前記パルスの前記持続時間は、視認可能な組織損傷を引き起こす網膜組織の光凝固の誘発を回避するために十分に短く；
前記第１の治療スポットへと配向される前記一連のパルスは、前記第１の治療スポットの治療的治癒の光活性化を誘発する、システム。
【請求項２】
前記治療ビームは、前記患者の眼の前記網膜組織上へと配向されて、走査を行わずに前記治療スポットにおける略均一な組織加熱を保証するよう構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記治療ビーム源は、垂直共振器型面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）である、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記治療ビーム源は、前記患者を治療中に仰臥位とすることができるよう、前記治療ビームを前記患者の眼に向かって概ね下向きの方向に伝送するために、前記患者の上方に配置されるよう構成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
前記第１の治療スポットは、前記網膜組織の黄斑領域を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
前記治療ビームは、前記黄斑領域の８０〜１００％へと配向されるよう構成される、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記治療ビームは、前記第１の治療スポットにおいて前記網膜組織を５０〜５５℃に加熱する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
照準ビームを照準ビーム経路に沿って伝送するよう構成された照準ビーム源を更に備え、
前記照準ビームは可視波長を有し、前記照準ビーム経路は前記治療ビーム経路に対して非同軸に延在し、前記プロセッサは前記照準ビーム源に結合され、
前記プロセッサは：
前記照準ビームを前記患者の眼の前記網膜組織の前記第１の治療スポットへと配向して、前記照準ビームによって、前記第１の治療スポットを取り囲む治療境界を、前記第１の治療スポットが前記治療境界内に配置されるように画定する
よう構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
前記照準ビーム源は、ＶＣＳＥＬを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記治療境界は、リング状断面及び円形断面のうちの少なくとも一方を含む、請求項８又は９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記照準ビームは、１ｍＷ未満のパワーを有する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記患者と前記照準ビーム源との間に配置された凸レンズを更に備え、前記凸レンズは、前記照準ビームを、前記第１の治療スポットにおいて前記治療ビームを取り囲む前記網膜組織上の同心円上へと集束させるよう構成される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記治療ビーム源は、前記凸レンズと前記照準ビーム源との間に配置される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記照準ビーム源と前記治療ビーム源との間に配置された凹レンズを更に備え、前記凹レンズは、前記照準ビームが前記治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように、前記照準ビームを前記治療ビーム源の周りに発散させるよう構成される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記照準ビームは、前記患者の眼の網膜色素上皮上へと配向される、請求項８〜１４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１６】
患者の眼に治療処置を提供するための方法であって、
前記方法は：
治療ビーム源からの治療ビームによって、前記患者の眼の網膜組織に治療処置を送達するステップ
を含み、送達される前記治療処置は、前記網膜組織に対する損傷を最小限に抑えるために、凝固性損傷をもたらす強度未満の強度の、前記網膜組織上の治療スポットを含み、前記治療ビームは、赤外波長で、治療ビーム経路に沿って送達され、前記治療スポットは直径が１〜６ｍｍである、方法。
【請求項１７】
前記治療ビームからの一連のパルスを前記網膜組織の前記治療スポット上へと送達して、前記網膜組織に治療処置を施すステップを更に含み、
ここで各前記パルスの持続時間は、視認可能な組織損傷をもたらす前記網膜組織の光凝固を回避するよう、十分に短く、
前記治療スポットへと配向される前記一連のパルスは、前記治療スポットにおける治療的治癒の光活性化を誘発する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療処置は、前記網膜組織上の単一の治療スポットのみに送達される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療ビームの走査を行わずに、前記組織を前記治療スポットにおいて略均一に加熱するステップを更に含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療ビーム源はＶＣＳＥＬアレイを含み、前記ＶＣＳＥＬアレイは、個別に給電されるレーザ送達素子のセットを備え、前記治療ビームを前記治療スポットへと送達する前記ステップは：
前記レーザ送達素子によって、複数のレーザビームを前記治療スポット内の複数のサブスポットへと送達するステップであって、ここで前記レーザ送達素子のレーザ出力は、前記治療スポットの略均一な組織加熱を保証するために個別に調整される、ステップ
を含む、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者を治療中に仰臥位とすることができるよう、前記治療処置を、概ね下向きの治療ビーム経路を介して前記患者の眼に向かって送達するステップを更に含む、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療スポットは、前記網膜組織の黄斑領域を含む、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療処置を前記黄斑領域の８０〜１００％へと送達するステップを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療スポットにおいて前記網膜組織を５０〜５５℃で加熱するステップを更に含む、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
照準ビーム源からの照準ビームを照準ビーム経路に沿って送達するステップであって、前記照準ビームは可視波長を有し、前記照準ビーム経路は前記治療ビーム経路に対して非同軸に延在する、ステップ；
前記照準ビームを前記患者の眼の前記網膜組織の前記治療スポットへと配向するステップ；及び
前記照準ビームによって、前記治療スポットを取り囲む治療境界を、前記治療スポットが前記治療境界内に配置されるように画定するステップ
を更に含む、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記照準ビーム源はＶＣＳＥＬを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療境界は、リング状断面及び円形断面のうちの少なくとも一方を備える、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記照準ビームは、１ｍＷ未満のパワーを有する、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記照準ビームを前記網膜組織へと配向する前記ステップは、前記照準ビームを、前記患者と前記照準ビーム源との間に配置された凸レンズを通して配向することにより、前記照準ビームを、前記第１の治療スポットを取り囲む前記網膜組織上の同心円上へと集束させるステップを含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療ビーム源は、前記凸レンズと前記照準ビーム源との間に配置される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記照準ビームを前記網膜組織へと配向する前記ステップは、前記照準ビームを、前記照準ビーム源と前記治療ビーム源との間に配置された凹レンズを通して配向することにより、前記照準ビームが前記治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように、前記照準ビームを前記治療ビーム源の周りに発散させるステップを、前記照準ビームを前記凸レンズを通して配向する前記ステップの前に含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療ビームを前記網膜組織へと送達する前記ステップは、一連のパルスを網膜色素上皮の前記治療スポットへと送達することによって、前記網膜組織に治療処置を施すステップを含み、
各前記パルスの持続時間は、パルスとパルスとの間に組織を冷却できる程度に十分に短く、これにより、前記組織における温度の上昇を制限し、眼底検査、蛍光眼底造影、及び自発蛍光撮像のうちの少なくとも１つによって視認可能な組織損傷をもたらす前記網膜組織の光凝固の誘発を回避し、
前記治療スポットへと配向される前記一連のパルスは、網膜色素上皮細胞の細胞内・致死量未満の損傷を誘発し、網膜機能を改善する、請求項１６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療ビームは、前記網膜組織に対する損傷を最小限に抑えるために、細胞内・非致死的損傷を発生させる強度未満の強度で送達され、
前記治療ビームは、赤外波長で、前記治療ビーム経路に沿って送達され、
前記治療スポットは、直径が１ｍｍ〜６ｍｍである、請求項１６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療ビームは、１００ｍＷ〜１０Ｗ、又は１Ｗ〜１００Ｗのパワーで送達される、請求項１６〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
患者の眼に対して治療処置を提供するためのシステムであって、
前記システムは：
照準ビームを照準ビーム経路に沿って伝送するよう構成された、照準ビーム源；
治療ビームを、前記照準ビーム経路に対して非同軸に延在する治療ビーム経路に沿って伝送するよう構成された、治療ビーム源；
前記患者と前記治療ビーム源との間に配置された凸レンズ；
前記治療ビーム源と前記照準ビーム源との間に配置された凹レンズ；並びに
前記照準ビーム源及び前記治療ビーム源に結合されたプロセッサ
を含み、
前記プロセッサは：
前記照準ビームを前記患者の眼の網膜組織上へと集束させることによって前記網膜組織上に視認可能な治療境界を画定するよう構成された凸レンズを通して、前記照準ビームを配向する前に、前記照準ビームが前記治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように前記照準ビームを前記治療ビーム源の周りに発散させるよう構成された凹レンズを通して、前記照準ビームを配向し；
前記治療ビームを、前記患者の眼の網膜組織の、前記照準ビームによって形成された前記治療境界内に配置される第１の治療スポットに、配向する
よう構成される、システム。
【請求項３６】
患者の眼に対して治療処置を提供するための方法であって、
前記方法は：
照準ビーム源からの照準ビームを照準ビーム経路に沿って送達するステップであって、前記照準ビームは、前記患者と治療ビーム源との間に配置された凸レンズを通過する前に、前記患者と前記照準ビーム源との間に配置され、かつ前記照準ビームが治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように前記照準ビームを前記治療ビーム源の周りに発散させるよう構成された、凹レンズを通過する、ステップ；
前記照準ビームによって、視認可能な治療境界を前記患者の網膜組織上に画定するステップであって、前記照準ビームは前記凸レンズを通過して前記網膜組織上へと集束することにより、前記治療境界を画定する、ステップ；及び
前記治療ビーム源からの治療ビームによって、前記患者の眼の網膜組織に対して、前記治療境界内に配置された前記網膜組織上の治療スポットにおいて、治療処置を送達するステップであって、前記治療ビームは、前記照準ビーム経路に対して非同軸に延在する治療ビーム経路に沿って送達される、ステップ
を含む、方法。
【請求項３７】
患者の眼に治療処置を提供するためのシステムであって、
前記システムは：
治療ビーム経路に沿って治療ビームを伝送するよう構成された治療ビーム源であって、前記治療ビームは、赤外波長と、１Ｗ〜１００Ｗのパワーとを有する、治療ビーム源；及び
前記治療ビーム源に結合されたプロセッサ
を備え、
前記プロセッサは：
前記治療ビームを前記患者の眼へと配向し；
前記治療ビームからの一連のパルスを前記網膜組織の第１の治療スポットに送達することによって、前記網膜組織を治療する
よう構成され、
前記第１の治療スポットは、直径１〜６ｍｍであり、
各前記パルスの前記持続時間は、視認可能な組織損傷を引き起こす網膜組織の光凝固の誘発を回避するために十分に短く；
前記第１の治療スポットへと配向される前記一連のパルスは、前記第１の治療スポットの治療的治癒を誘発し、
各前記パルスの持続時間は、パルスとパルスとの間に組織を冷却できる程度に十分に短く、これにより、前記組織における温度の上昇を制限し、眼底検査、蛍光眼底造影、及び自発蛍光撮像のうちの少なくとも１つによって視認可能な組織損傷をもたらす前記網膜組織の光凝固の誘発を回避し、
前記第１の治療スポットへと配向される前記一連のパルスは、網膜色素上皮細胞の細胞内・致死量未満の損傷を誘発し、網膜機能を改善する、システム。
【請求項３８】
前記治療ビームは、前記患者の眼の前記網膜組織へと配向されるよう構成され、
前記一連のパルスは、前記網膜組織に対する損傷を最小限に抑えるために、細胞内・非致死的損傷を発生させる強度未満の強度で送達される、請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
患者の眼の治療前評価を提供するための方法であって、
前記方法は、１つ以上のプロセッサによって：
初期網膜電図（ＥＲＧ）データを、患者上に位置決めされた１つ以上のＥＲＧセンサから受信するステップ；
光ビームの１つ以上の第１のパルスを前記眼の網膜に向かって送達するステップであって、前記第１のパルスは、第１のパワーに設定される、ステップ；
前記ＥＲＧセンサから第１のＥＲＧデータを受信するステップであって、前記第１のＥＲＧデータは、前記第１のパルスへの応答として網膜細胞が生成したＥＲＧ信号を測定したものを反映したものである、ステップ；及び
レーザ治療を実施するために、１つ以上の最適なレーザパワー値を決定するステップ
を含む、方法。
【請求項４０】
前記ＥＲＧセンサは第１のＥＲＧセンサ及び第２のＥＲＧセンサを含み、
前記方法は：
前記第１のＥＲＧセンサを前記患者の前頭部に位置決めするステップ；及び
前記第２のＥＲＧセンサを前記眼の下方に位置決めするステップ
を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記初期ＥＲＧデータは、ベースラインＥＲＧ信号を反映したものである、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
光ビームの１つ以上の初期パルスを前記網膜に向かって送達するステップであって、前記初期ＥＲＧデータは、前記初期パルスへの応答として網膜細胞が生成したＥＲＧ信号を測定したものを反映したものである、ステップを更に含む、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つ以上の第１のパルスは、前記網膜上の第１の治療スポットへと送達され、前記第１の治療スポットは直径が１〜６ｍｍである、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
第１の最小二乗法フィッティングを前記初期ＥＲＧデータ及び前記第１のＥＲＧデータに対して実施して、前記初期ＥＲＧデータ及び前記第１のＥＲＧデータに対応する各波形を生成するステップを更に含む、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
第２の最小二乗法フィッティングを、前記第１の最小二乗法フィッティングによって生成された前記波形に対して実施するステップを含み、
前記第２の最小二乗法フィッティングは、前記第１の最小二乗法フィッティングによって生成された前記波形に基づいて線形表現を生成するよう構成され、
前記線形表現は、網膜温度とレーザパワー値との間の関係を記述する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記線形表現は、式Ｃ＝Ｘβ＋εによって特性決定され、ここでＣは網膜温度であり、Ｘは治療レーザのパワー値であり、βは回帰係数であり、εは誤差項である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
レーザ出力値をＥＲＧ信号データ又は網膜温度と相関させるルックアップテーブルを生成するステップを更に含む、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
治療ビーム源によって、１つ以上の治療レーザビームを前記網膜上の第１の治療スポットへと送達するステップを更に含み、
前記第１の治療スポットは直径が１〜６ｍｍであり、
前記治療ビーム源は最適なレーザパワー値のうちの１つに設定される、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療ビーム源は、垂直共振器型面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）アレイを備え、前記アレイは、個別に給電されるレーザ送達素子のセットを備え、
前記１つ以上の治療レーザビームを前記第１の治療スポットへと送達する前記ステップは：
前記レーザ送達素子によって、複数のレーザビームを前記第１の治療スポット内の複数のサブスポットへと送達するステップであって、前記レーザ送達素子のレーザ出力は、前記第１の治療スポットの略均一な組織加熱を保証するために個別に調整される、ステップ
を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
光ビームの１つ以上の第２のパルスを前記眼の前記網膜に向かって送達するステップであって、前記第２のパルスは第２のパワーに設定される、ステップ；
第２のＥＲＧデータを前記ＥＲＧセンサから受信するステップであって、前記第２のＥＲＧデータは、前記第２のパルスへの応答として網膜細胞が生成したＥＲＧ信号を測定したものを反映したものである、ステップ；
第１の最小二乗法フィッティングを前記初期ＥＲＧデータ、前記第１のＥＲＧデータ、及び前記第２のＥＲＧデータに対して実施して、前記初期ＥＲＧデータ、前記第１のＥＲＧデータ、及び前記第２のＥＲＧデータそれぞれに対応する波形を生成するステップ；並びに
第２の最小二乗法フィッティングを、前記第１の最小二乗法フィッティングによって生成された前記波形に対して実施するステップであって、前記第２の最小二乗法フィッティングは、前記第１の最小二乗法フィッティングによって生成された前記波形に基づいて線形表現を生成するよう構成され、前記線形表現は、網膜温度とレーザパワー値との間の関係を記述する、ステップ
を更に含む、請求項３９〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
関連出願データの相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１８年８月３１日出願の米国仮特許出願第６２／７２５，５７１号の優先権を主張するものであり、上記仮特許出願の全開示は、その全体が参照によりあらゆる目的のために本出願に援用される。
【背景技術】
【０００２】
治療レーザは、眼の様々な状態の治療によく使用される。例えばこのようなレーザで治療できる特定のタイプの状態は、糖尿病性網膜症である。糖尿病性網膜症は、糖尿病の合併症による網膜への損傷である。糖尿病性網膜症は、治療せずに放置すると、最終的に失明につながる恐れがある。糖尿病性網膜症は典型的には、網膜の微小血管の変化に起因する。例えば、糖尿病によって誘発される影響は、眼の組織に損傷を与える可能性があり、これは血液網膜関門の形成を変化させて、網膜血管の透過性を上昇させる可能性がある。このような状態の治療では、１つ以上の光線を眼内及び／又は網膜組織上へと配向して組織の光凝固を引き起こし、眼の血管を微細に焼灼する及び／又は血管成長を防止することによって、様々な治療的利益を誘発できる。レーザ光凝固は一般に、網膜症の早期に用いられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、レーザ光凝固治療の提供においては、網膜中心窩、黄斑等といった眼の繊細な組織の損傷を回避することが重要である。特定の例では、このようなエリアに対する損傷の回避を保証しながら、これらのエリアのうちの１つ以上に近接した、又はこれらのエリアのうちの１つ以上にある、組織を治療することが望まれる場合がある。従来のレーザ光凝固技法は、このような繊細な組織に対する損傷の回避又は大幅な低減を保証しながら、このような組織に近接した又はこのような組織を有するエリアを治療するための、最適な解決策を提供できない。更に、黄斑領域等の比較的大きなエリアを、スキャナ等を用いた従来の技法で治療する、又は大きなエリアの中の複数の小さなスポットを治療すると、該エリアの治療に最適な、十分な、又は均一な加熱を提供できない場合があり、視力の更なる喪失を引き起こす可能性がある。従って、当該技術分野において、改善されたレーザ治療方法及びシステムに対する需要が存在し、上記方法及びシステムは、特に糖尿病性網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、並びに網膜静脈分枝閉塞症及び網膜中心静脈閉塞症といった疾患に関する、黄斑領域内の網膜色素上皮を含む網膜組織の、閾値下レーザ光活性化、又は低エネルギの・細胞内の・致死量未満の・眼底検査で視認できない治療を含む。これらの疾患の一般的な性質は黄斑の膨潤であり、これは最高矯正視力の低下を引き起こす。特に、黄斑領域を含む網膜の大きなエリア又はスポットを治療するための、改善された大型スポットレーザ治療システム及び方法に対する需要が存在し続けている。更に、このような大型スポットを、高出力の大型ビームレーザで治療することによって、上記大型スポットを、スキャナを用いずに均一に治療できるようにする、又は上記大型スポット内の複数の小さなスポットを治療できるようにすることが望ましい場合がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載の発明の実施形態は、患者の眼の網膜組織及び／又は他のエリア、特に黄斑を含む大きなエリアを治療するための、システム及び方法を提供する。このような手順を用いて、糖尿病性黄斑浮腫、及び／又は眼の他の状態を治療できる。一態様によると、患者の眼に治療処置を提供するためのシステムは、治療ビーム経路に沿って治療ビームを伝送するよう構成された治療ビーム源を含み、上記治療ビームは、赤外波長と、１ｍＷ〜１０Ｗ又は１Ｗ〜１００Ｗのパワーとを有する。上記システムは更に、上記治療ビーム源に結合されたプロセッサを含み、上記プロセッサは、上記治療ビームを上記患者の眼へと配向し、上記治療ビームからの一連のパルスを上記網膜組織の第１の治療スポットに送達することによって、上記網膜組織を治療するよう構成される。上記第１の治療スポットは、直径１〜６ｍｍである。各上記パルスの持続時間は、パルスとパルスとの間に組織を冷却できる程度に十分に短くてよい。これにより、上記組織における温度の上昇を制限し、網膜の光凝固の誘発を回避する。光凝固と対照的に、これらの影響は、眼底検査、光干渉断層撮影、蛍光眼底造影、又は自発蛍光撮像で視認可能であり得る。上記治療スポットへと配向される上記一連のパルスは、網膜色素上皮細胞の細胞内・致死量未満の損傷を誘発でき、これは、細胞内治癒機序、例えばヒートショックプロテイン、サイトカイン、及び成長因子の上方制御を活性化する。これらの機序は、網膜色素上皮機能の回復及び改善、黄斑膨潤の低減、並びに最高矯正視力の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、各上記パルスの上記持続時間は、視認可能な組織損傷を引き起こす網膜組織の光凝固の誘発を回避するために十分に短く、また上記治療スポットへと配向される上記一連のパルスは、上記治療スポットの治療的治癒の光活性化を誘発する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、上記治療ビームは、上記患者の眼の上記網膜組織上へと配向されて、走査を行わずに略均一に上記組織を加熱するよう構成される。上記治療ビーム源は、垂直共振器型面発光レーザであってよい。上記治療ビーム源は、上記患者の上方に配置されるよう構成でき、これにより、上記患者を治療中に仰臥位とすることができるよう、上記治療ビームを、角膜及び瞳孔を通して患者の網膜に向かって概ね下向きの方向に伝送する。更に上記治療ビームは、上記黄斑領域の８０〜１００％へと配向されるよう構成できる。いくつかの実施形態では、上記治療ビームは、上記第１の治療スポットにおいて上記網膜組織を５０〜５５℃の最高温度まで加熱する。いくつかの実施形態では、上記治療ビーム源はＶＣＳＥＬアレイを含んでよく、上記アレイは、個別に給電されるレーザ送達素子（例えばレーザダイオード）のセットを備える。これらの実施形態では、上記一連のパルスを上記治療スポットへと送達することは、上記レーザ送達素子によって、複数のレーザビームを上記治療スポット内の複数のサブスポットへと送達することを含んでよく、ここで上記レーザ送達素子のレーザ出力は、上記治療スポットの略均一な組織加熱を保証するために個別に調整される。
【０００６】
特定の実施形態では、上記システムは更に、照準ビームを照準ビーム経路に沿って伝送するよう構成された照準ビーム源を含み、上記照準ビームは可視波長を有し、上記照準ビーム経路は上記治療ビーム経路に対して非同軸に延在し、上記プロセッサは上記照準ビーム源に結合される。上記プロセッサは、上記照準ビームを上記患者の網膜の上記網膜組織の上記第１の治療スポットへと配向して、上記照準ビームによって、上記第１の治療スポットを取り囲む治療境界を、上記第１の治療スポットが上記治療境界内に配置されるように画定するよう構成される。上記照準ビーム源は、垂直共振器型面発光レーザを含んでよい。上記治療境界は、リング状断面及び円形断面のうちの少なくとも一方を含んでよい。上記照準ビームは、１ｍＷ未満のパワーを有してよい。特定の実施形態では、上記患者と上記照準ビーム源との間に凸レンズが配置され、上記凸レンズは、上記照準ビームを、上記第１の治療スポットにおいて上記治療ビームを取り囲む上記網膜組織上の同心円上へと集束させるよう構成される。上記治療ビーム源は、上記凸レンズと上記照準ビーム源との間に配置してよい。上記照準ビーム源と上記治療ビーム源との間に凹レンズを配置してよく、上記凹レンズは、上記照準ビームが上記治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように、上記照準ビームを上記治療ビーム源の周りに発散させるよう構成される。
【０００７】
別の態様によると、患者の網膜に治療処置を提供するための方法が提供される。上記方法は、レーザビームによって、上記患者の眼の網膜組織に治療処置を送達するステップを含む。送達される上記治療処置は、上記網膜組織に対する損傷を最小限に抑えるために、凝固性損傷をもたらす強度未満の強度の、上記網膜組織上の治療スポットを含む。上記治療ビームは、赤外波長で、１００ｍＷ〜１０Ｗのパワーで、治療ビーム経路に沿って送達され、また上記治療スポットは直径が１〜６ｍｍである。
【０００８】
従来の光凝固は、タンパク質を変性又はアンフォールドして機能を喪失させることによって致命的な損傷をもたらし、網膜に視認可能な熱傷をもたらす。いくつかの実施形態では、上記方法は更に、上記治療ビームからの一連のパルスを上記網膜組織の上記治療スポット上へと送達して、上記網膜組織に治療処置を施すステップを含み、ここで各上記パルスの持続時間は、上記網膜組織の光凝固を回避するよう、十分に短い。上記一連のパルスは治療エリアへと配向され、ここで各上記パルスの上記持続時間は、パルスとパルスとの間に組織を冷却できる程度に十分に短くてよい。これにより、上記組織における温度の上昇を制限し、網膜の光凝固の誘発を回避する。光凝固と対照的に、これらの効果は、眼底検査、眼底検査、光干渉断層撮影、蛍光眼底造影、又は自発蛍光撮像で視認可能である。上記治療スポットへと配向される上記一連のパルスは、網膜色素上皮細胞の細胞内・致死量未満の損傷を誘発し、これは、細胞内治癒機序、例えばヒートショックプロテイン、サイトカイン、及び成長因子の上方制御を活性化する。これらの機序は、網膜色素上皮機能、黄斑膨潤の低減、及び最高矯正視力を回復及び改善する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、上記治療処置は、上記網膜組織上の単一の治療スポットのみに送達される。いくつかの実施形態では、上記方法は更に、上記治療ビームの走査を行わずに、上記組織を上記治療スポットにおいて略均一に加熱するステップを含む。いくつかの実施形態では、上記治療ビーム源は垂直共振器型面発光レーザである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、上記方法は更に、上記患者を治療中に仰臥位とすることができるよう、上記治療処置を、概ね下向きの治療ビーム経路を介して上記患者の眼に向かって送達するステップを含む。いくつかの実施形態では、上記第１の治療スポットは、上記網膜組織の黄斑領域を含む。いくつかの実施形態では、上記方法は更に、上記治療処置を上記黄斑領域の８０〜１００％へと送達するステップを含む。特定の実施形態では、上記方法は更に、上記第１の治療スポットにおいて上記網膜組織を５０〜５５℃の最高温度まで加熱するステップを含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、上記方法は更に：照準ビーム源からの照準ビームを照準ビーム経路に沿って送達するステップであって、上記照準ビームは可視波長を有し、上記照準ビーム経路は上記治療ビーム経路に対して非同軸に延在する、ステップ；上記照準ビームを上記患者の眼の上記網膜組織の上記第１の治療スポットへと配向するステップ；及び上記照準ビームによって、上記第１の治療スポットを取り囲む治療境界を、上記第１の治療スポットが上記治療境界内に配置されるように画定するステップを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、上記照準ビーム源は垂直共振器型面発光レーザである。いくつかの実施形態では、上記治療境界は、リング状断面及び円形断面のうちの少なくとも一方を含む。特定の実施形態では、上記照準ビームは、１ｍＷ未満のパワーを有する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、上記照準ビームを上記網膜組織へと配向する上記ステップは、上記照準ビームを、上記患者と上記照準ビーム源との間に配置された凸レンズを通して配向することにより、上記照準ビームを、上記第１の治療スポットを取り囲む上記網膜組織上の同心円上へと集束させるステップを含む。上記治療ビーム源は、上記凸レンズと上記照準ビーム源との間に配置してよい。上記照準ビームを上記網膜組織へと配向する上記ステップは、上記照準ビームを、上記照準ビーム源と上記治療ビーム源との間に配置された凹レンズを通して配向することにより、上記照準ビームが上記治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように、上記照準ビームを上記治療ビーム源の周りに発散させるステップを、上記照準ビームを上記凸レンズを通して配向する上記ステップの前に含む。
【００１４】
本発明の別の態様によると、患者の眼に対して治療処置を提供するためのシステムが提供され、上記システムは：照準ビームを照準ビーム経路に沿って伝送するよう構成された、照準ビーム源と；治療ビームを、上記照準ビーム経路に対して非同軸に延在する治療ビーム経路に沿って伝送するよう構成された、治療ビーム源とを含む。上記システムは：上記患者と上記治療ビーム源との間に配置された凸レンズ；上記治療ビーム源と上記照準ビーム源との間に配置された凹レンズ；並びに上記照準ビーム源及び上記治療ビーム源に結合されたプロセッサを含む。上記プロセッサは、上記照準ビームを上記患者の眼の網膜組織上へと集束させることによって上記網膜組織上に視認可能な治療境界を画定するよう構成された凸レンズを通して、上記照準ビームを配向する前に、上記照準ビームが上記治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように上記照準ビームを上記治療ビーム源の周りに発散させるよう構成された凹レンズを通して、上記照準ビームを配向するよう構成される。上記プロセッサは、上記治療ビームを、上記患者の眼の網膜組織の、上記照準ビームによって形成された上記治療境界内に配置される第１の治療スポットに、配向するよう構成される。
【００１５】
本発明の別の態様によると、患者の眼に対して治療処置を提供するための方法が提供され、上記方法は、照準ビーム源からの照準ビームを照準ビーム経路に沿って送達するステップを含み、上記照準ビームは、上記患者と治療ビーム源との間に配置された凸レンズを通過する前に、上記患者と上記照準ビーム源との間に配置され、かつ上記照準ビームが治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように上記照準ビームを上記治療ビーム源の周りに発散させるよう構成された、凹レンズを通過する。上記方法は、上記照準ビームによって、視認可能な治療境界を上記患者の網膜組織上に画定するステップを含み、上記照準ビームは上記凸レンズを通過して上記網膜組織上へと集束することにより、上記治療境界を画定する。上記方法は更に、上記治療ビーム源からの治療ビームによって、上記患者の眼の網膜組織に対して、上記治療境界内に配置された上記網膜組織上の治療スポットにおいて、治療処置を送達するステップを含み、上記治療ビームは、上記照準ビーム経路に対して非同軸に延在する治療ビーム経路に沿って送達される。
【００１６】
本発明の別の態様によると、患者の眼の治療前評価を提供するための方法が提供される。上記方法の１つ以上のステップは、１つ以上のプロセッサによって実施できる。上記方法は、初期網膜電図（ＥＲＧ）データを、患者上に位置決めされた１つ以上のＥＲＧセンサ（例えば電極）から受信するステップを含む。上記方法は、第１のＥＲＧセンサを上記患者の前頭部に位置決めするステップ、及び第２のＥＲＧセンサを上記眼の下方に位置決めするステップを含んでよい。光ビームの１つ以上の第１のパルスを上記眼の網膜に向かって送達してよく、ここで上記第１のパルスは、第１のパワーに設定される。上記ＥＲＧセンサから第１のＥＲＧデータを受信してよく、ここで上記第１のＥＲＧデータは、上記第１のパルスへの応答として網膜細胞が生成したＥＲＧ信号を測定したものを反映したものである。レーザ治療を実施するために、１つ以上の最適なレーザパワー値を決定してよい。上記第１のパルスを、上記網膜上の第１の治療スポットへと送達してよく、上記第１の治療スポットは直径が１〜６ｍｍである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、上記初期ＥＲＧデータは、ベースラインＥＲＧ信号を反映したものであってよい。他の実施形態では、上記方法は、光ビームの１つ以上の初期パルスを上記網膜に向かって送達するステップを含み、この場合、上記初期ＥＲＧデータは、上記初期パルスへの応答として網膜細胞が生成したＥＲＧ信号を測定したものを反映したものとなり得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、上記方法は、第１の最小二乗法フィッティングを上記初期ＥＲＧデータ及び上記第１のＥＲＧデータに対して実施して、上記初期ＥＲＧデータ及び上記第１のＥＲＧデータに対応する各波形を生成するステップを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、第２の最小二乗法フィッティングを、上記第１の最小二乗法フィッティングによって生成された上記波形に対して実施するステップを含み、上記第２の最小二乗法フィッティングは、上記第１の最小二乗法フィッティングによって生成された上記波形に基づいて線形表現を生成するよう構成され、ここで上記線形表現は、網膜温度とレーザパワー値との間の関係を記述する。上記線形表現は、式Ｃ＝Ｘβ＋εによって特性決定でき、ここでＣは網膜温度であり、Ｘは治療レーザのパワー値であり、βは回帰係数であり、εは誤差項である。いくつかの実施形態では、上記方法は、レーザ出力値をＥＲＧ信号データ又は網膜温度と相関させるルックアップテーブルを生成するステップを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、上記方法は、治療ビーム源によって、１つ以上の治療レーザビームを上記網膜上の第１の治療スポットへと送達するステップを含み、上記第１の治療スポットは直径が１〜６ｍｍであり、上記治療ビーム源は最適なレーザパワー値のうちの１つに設定される。いくつかの実施形態では、上記治療ビーム源は垂直共振器型面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）アレイを含み、上記アレイは、個別に給電されるレーザ送達素子のセットを備える。いくつかの実施形態では、上記１つ以上のレーザビームを上記第１の治療スポットへと送達する上記ステップは、上記レーザ送達素子によって、複数のレーザビームを上記第１の治療スポット内の複数のサブスポットへと送達するステップを含み、ここで上記レーザ送達素子のレーザ出力は、上記治療スポットの略均一な組織加熱を保証するために個別に調整される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、光ビームの１つ以上の第２のパルスを上記眼の上記網膜に向かって送達するステップを含み、上記第２のパルスは第２のパワーに設定される。上記方法は、第２のＥＲＧデータを上記ＥＲＧセンサから受信するステップを含み、上記ＥＲＧデータは、上記第２のパルスへの応答として網膜細胞が生成したＥＲＧ信号を測定したものを反映したものである。第１の最小二乗法フィッティングを上記初期ＥＲＧデータ、上記第１のＥＲＧデータ、及び上記第２のＥＲＧデータに対して実施して、上記初期ＥＲＧデータ、上記第１のＥＲＧデータ、及び上記第２のＥＲＧデータそれぞれに対応する波形を生成してよい。第２の最小二乗法フィッティングを、上記第１の最小二乗法フィッティングによって生成された上記波形に対して実施してよく、上記第２の最小二乗法フィッティングは、上記第１の最小二乗法フィッティングによって生成された上記波形に基づいて線形表現を生成するよう構成され、ここで上記線形表現は、網膜温度とレーザパワー値との間の関係を記述する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明のある実施形態による、大型スポット治療処置を提供するためのレーザ治療システムの概略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、照準ビーム源を備えたレーザ送達システムを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、照準リング内の複数のサブスポットを含む治療ビームの例を示し、上記治療ビームは、複数の対応するレーザ送達素子を備える治療ビーム源によって生成される。
【図３】図３は、本発明の更に別の実施形態による、図１のレーザ治療システムの図である。
【図４Ａ】図４Ａは、マウス網膜の例示的な網膜電図（ＥＲＧ）記録を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ヒト網膜の例示的なＥＲＧ記録を示す。
【図５】図５は、例示的なＥＲＧ測定システムの例示的な構成を示す。
【図６】図６は、治療前に生成され得る予測モデルを形成するための例示的なプロセスを示す。
【図７】図７は、例示的な治療処置プロセスを示すフローチャートである。
【図８】図８は、例示的な治療処置プロセスを示すフローチャートである。
【図９】図９は、患者の眼の治療前評価を提供する例示的な方法９００を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書に記載の発明の実施形態は、患者の眼の網膜組織及び／又は他のエリア、特に黄斑を含む大きなエリアを治療するための、システム及び方法を提供する。このような手順を用いて、糖尿病性黄斑浮腫、及び／又は眼の他の状態を治療し、１つ以上の治療的利益を誘発できる。いくつかの実施形態では、一連の短持続時間光パルス（例えば５〜３０マイクロ秒、１０〜３０マイクロ秒、又は５〜１５マイクロ秒）を網膜組織に送達してよく、ここで各パルス間に熱緩和時間遅延を設けて、標的網膜組織の温度上昇を制限することによって網膜色素上皮層のみに熱的効果を制限する。ＩＲＩＤＥＸ（登録商標）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが販売するシステム及びデバイスのＭｉｃｒｏＰｕｌｓｅ（商標）  Ｌａｓｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ等の短持続時間パルス治療（以下、手順の短持続時間パルス治療）は、網膜上に現れる視認可能なスポットをもたらす可能性がなく、組織全体に損傷（例えば視認可能な損傷）をわずかしか又は全くもたらし得ない。他の実施形態では、光凝固は、網膜に現れる一連の視認可能なスポットをもたらす場合がある。
【００２３】
図１は、治療ビームを患者の眼１１０に送達するためのレーザ送達システム１００の高レベルな概略図を示す。図１〜５を参照すると、本明細書に記載のレーザ送達機器又はレーザ治療システム１００は、治療ビーム又はレーザを治療経路１２４に沿って伝送するよう構成された、レーザダイオード（例えば垂直共振器型面発光レーザ「ＶＣＳＥＬ」）等の治療ビーム源１０２（例えばレーザ送達源）を含む。いくつかの実施形態では、レーザ治療システム１００は、レーザ治療システムに関連するコストを大幅に削減するために、ＶＣＳＥＬダイオードを受け入れるように適合されていてよい（ＶＣＳＥＬダイオードは他の選択肢よりも大幅に安価である場合がある）。治療ビーム源１０２は、治療レーザを治療対象の患者の眼１１０の標的治療スポット又はエリア（例えば黄斑１１２）に向かって低損失で通過させる又は反射するための鏡１０４と位置合わせされていてよい。鏡１０４は、穴あきミラー、ハーフミラー、ダイクロイックミラー等であってよい。鏡１０４は透明又は半透明であってよく、これにより本明細書に記載されているように、一部の程度の光（例えば照明光又は照準レーザ）をカメラ１０６に戻るように送達できる。カメラ１０６、治療ビーム源１０２、又は照準ビーム源は、コンピュータ１０９（例えば計算システム、コントローラ）に動作可能に結合されることにより、本明細書に記載の治療処置プロセスで使用できる網膜のマッピング、トラッキング、及び／若しくは撮像を提供するか、又は治療レーザ若しくは照準レーザの送達を制御することができる。（例えば個別にレンズ１０８ａ、レンズ１０８ｂとして識別される）１つ以上のレンズを設けて、反射又は通過した光又はレーザを、標的位置（例えばカメラ１０６及び／又は患者の眼１１０）へと集束させることができる。例えばレンズ１０８ａ、１０８ｂは凸レンズであってよい。
【００２４】
レーザ治療システム１００の構成部品は、図１では別個に、又は外部のものとして図示されているが、これらの構成部品のうちの１つ以上（例えば治療ビーム源１０２）を、（例えばアダプタのハウジング内で）内部に統合若しくはパッケージ化する、又は（例えば光ファイバを介して）アダプタに結合することもできる。アダプタ、又は上記構成部品のうちの１つ以上は、スリットランプ又は他の眼科用撮像機器と結合できる。本明細書に記載されているようにレーザ治療システム１００と共に提供してよい、レーザ送達機器又はアダプタ、コントローラ、コンピュータ、若しくはプロセッサを含む他の様々な構成部品の例は、その全て又は一部が米国特許第９，７０７，１２９号に記載されており、上記特許の全開示は、その全体が参照によりあらゆる目的のために本出願に援用される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、治療ビーム源１０２又は照準ビーム源はまた、以下で更に詳細に説明されるように、コンピュータ１０９が治療レーザ又は照準レーザの送達を制御できるようにコンピュータ１０９と治療ビーム源１０２又は照準ビーム源との間で情報をルーティングするために、コンピュータ１０９又は他の外部若しくは内部コントローラに動作可能に結合された、計算デバイス及び／又はプロセッサを含んでよい。コンピュータ１０９は、別個の又は一体型のディスプレイインタフェースを含んでよく、これは、制御装置と、臨床医が調整できる様々な設定及び／又は動作を表示するためのディスプレイとを含む。例えばコンピュータ１０９は、治療ビーム源１０２を制御して、治療レーザを患者の眼の標的部位上へと、以下で更に詳細に説明されるような所望の治療パラメータ又は線量測定で送達できる。治療レーザは、指定されたサイズの標的部位を処置するためのレーザ密度若しくは強度、パワー、波長、及び／又は持続時間若しくはパルスで、画定された治療境界内に送達されるように制御できる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、上記治療レーザは、（例えばスキャナを用いずに、又は大型スポット内の複数の小さなスポットを処置するのではなく）直径が１〜６ｍｍ（例えば５ｍｍ超）である単一の大型標的スポット（例えば黄斑）、位置、又は部位を処置して、該スポットを均一に加熱するように、制御又は送達してよい。このような大型スポットは、短持続時間の、１０ｍＷ〜１０Ｗ、１００ｍＷ〜１０Ｗ、又は１Ｗ〜１００Ｗ（例えば３Ｗ、４Ｗ、５Ｗ、２Ｗ超、５Ｗ超）という高パワーのパルスを用いて処置してよい。更に、各パルスの持続時間は、従来のような網膜組織の光凝固の誘発を回避するために十分に短いものであってよいが、各標的位置、スポット、又は部位において光活性化又は治療的治癒を略均一に誘発するために十分なものであってよい。いくつかの実施形態では、上記パルスは、糖尿病性網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、並びに網膜静脈分枝閉塞症及び網膜中心静脈閉塞症といった疾患に関する、黄斑領域内の網膜色素上皮を含む網膜組織の、低エネルギの・細胞内の・致死量未満の・眼底検査で視認できない治療を誘発できる。いくつかの実施形態では、標的部位の組織は、従来の光凝固によって発生する永久的な網膜損傷を回避又は低減しながら、光活性化、又は低エネルギの・細胞内の・致死量未満の・眼底検査で視認できない治療を誘発するように、５０〜５５℃の範囲内で、又は５０〜５５℃の最高温度まで、加熱してよい。治療レーザは、赤外スペクトル内で選択された波長（例えば８０８ｎｍ、８１０ｎｍ）を有してよい。特定の実施形態では、上記治療レーザは、患者の眼を予防的に処置するために、標的部位に送達できる。
【００２７】
図２Ａは、照準ビーム源１２０を備えたレーザ送達システム１００を示す。図２を参照すると、いくつかの実施形態では、レーザ送達システム１００は、照準ビーム又はレーザを照準ビーム経路１２２に沿って伝送するよう構成された、コンピュータ１０９に動作可能に結合されたレーザダイオード（例えば垂直共振器型面発光レーザ「ＶＣＳＥＬ」）等の照準ビーム源１２０を含んでよい。いくつかの実施形態では、照準ビーム経路１２２は、治療ビーム経路１２４と位置合わせされていなくてよく、又はこれと実質的に同軸でなくてよい。いくつかの実施形態では、照準ビーム経路１２２は、図２に示されているように、治療ビーム経路１２４と位置合わせされるか、又はこれと略同軸であってよい。いくつかの実施形態では、図２に示されているように、治療ビーム源１０２は、照準ビーム源１２０の経路内において、患者の眼の前方又は患者の眼の付近に位置決めされていてよく、これにより照準ビーム経路が部分的に遮断される。照準ビーム経路１２２が治療ビーム源１０２によって部分的にしか遮断されないように照準レーザを拡大する又は発散させるために、凹レンズ１２６を照準ビーム源１２０と治療ビーム源１０２との間に位置決めしてよい。照準ビーム又は治療ビームを患者の眼１１０の上の標的又は治療スポット上へと集束又は収束させるために、凸レンズ（例えば凸レンズ１０８ｂ）を治療ビーム源１０２と患者の眼１１０との間に位置決め又は配置してよい。
【００２８】
図示されているように、凸レンズは照準ビームを、患者の眼の治療スポットにおいて治療ビームを取り囲む同心の照準リング１３０上へと集束させるため、照準ビームは治療ビーム（例えば治療ビーム源１０２の入射スポット１３２）より常に大きい。照準ビームは、可視スペクトル（例えば６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ）の波長を有してよく、これにより、１ｍＷ以下のパワーで、患者の網膜上に視認可能な治療境界（例えば同心リング、中実の円形スポット、又は他の幾何学的形状）を提供できる。照準ビームによって提供される治療境界は、眼のレーザ治療に安全マージンを提供する。治療境界は、その内側では治療ビームによる治療処置が提供される又は提供可能であるが、その外側では治療処置が提供されない、エリア又は外周を画定する。更に、照準ビームによって提供される治療境界は、治療処置が望まれていない網膜の組織（例えば敏感な又は非標的組織）に隣接して位置決めされ得る。治療対象でない組織は治療境界の外側にあり、臨床医にとって視認可能である。これにより臨床医は、このような組織を治療しないことを保証しながら、所望の通りに治療境界をこのような組織に対して近接させて又は離間させて位置決めできる。治療ビームは、照準リング又は治療境界内に構成され、従って治療境界の外側の組織が治療されないことが保証される。
【００２９】
図２Ｂは、照準リング１３０内に複数のサブスポット（例えばサブスポット２１０、サブスポット２２０）を含む、治療ビームの例を示し、ここで治療ビームは、複数の対応するレーザ送達素子（例えばレーザダイオードのアレイを備える治療ビーム源１０２によって生成される。いくつかの実施形態では、治療レーザ送達素子には、所望のエネルギ分布の送達にあたって微細な調整を可能とするために、個別に給電できる。例えば、アレイ内の各レーザ送達素子を（例えば各レーザ送達素子のパルス持続時間、周波数、パワー等を別個に制御することによって）個別に制御することにより、大型スポットによって画定された領域全体にわたって均一な組織加熱を発生させることができる。このような制御は、均一な組織加熱のために必要となり得る。というのは、例えばアレイ内のレーザ送達素子が、対応する隣接したサブスポットのアレイに向かって同一パラメータのビームを射出する場合、サブスポットのアレイの中心の方向の内側サブスポット（例えばサブスポット２２０）の付近の組織エリアは、サブスポットのアレイの外周の方向の外側サブスポット（例えばサブスポット２１０）の付近の組織エリアよりも強く加熱され得るためである。これは、内側サブスポット付近の組織エリアが、外側サブスポット付近の組織エリアに比べて、より多数の周囲のサブスポットからの複合エネルギに曝露され得、従ってより多数の周囲のサブスポットからの複合エネルギを蓄積し得るという事実によるものである。各サブスポットのパラメータを調整することによって、エネルギ曝露に関するこれらの差異を制御できる。例えば治療システムは、外側サブスポットに対応する治療レーザ送達素子が供給するエネルギのレベルと比較した場合に、内側サブスポットに対応する治療レーザ送達素子によって、比較的低いレベルのエネルギを供給できる。別の例として、治療システムは、各サブスポットの微細な制御（例えば組織の密度等の他の変数を考慮に入れるように各サブスポットを変化させること）によって、更に精密な均一性を提供できる。いくつかの実施形態では、同様の理由で、治療レーザ送達素子の複数のサブセットにグループとして共に給電することによって、別個に制御してよい。例えば１０×１０のアレイを１０個の素子の１０個のサブセットに分割してよい。この例では、１０個のサブセットそれぞれに別個に給電できる。
【００３０】
図３は、患者に対する使用時のレーザ治療システム１００の例を示す。いくつかの実施形態では、図３に示されているように、患者は仰臥位でレーザ治療システム１００を用いて治療されてよい。このような実施形態では、レーザ治療システム１００の構成部品のうちの１つ以上は、治療ビーム経路を患者の眼へと下向きに配向するように、スリットランプ１２８、又は他の眼科用撮像システム若しくは本明細書に記載のレーザ送達機器に動作可能に結合できる。例えば従来のスリットランプ又は他の眼科用撮像機器を、座位の患者の眼へと治療を配向する従来の位置から約９０°回転させてよい。治療ビーム源１０２の光軸又は治療ビーム経路を垂直に位置合わせすることにより、治療レーザと患者の眼との間の距離の制御性が改善される。更にこれにより、より良好な患者の治療結果を実現できる。というのはこれにより、所与の治療期間中に治療ビームの不適切な標的設定を発生させ得る、（例えば患者に可能な自由度の低下による）患者の頭部の移動が減少するためである。これは、小児、又はじっと座っていることが困難な成人の治療において特に有利となり得る。いくつかの実施形態では、スリットランプ又は他の機器を、天井、又は患者若しくは手術台の上方の他の器具（例えばＩＶポール又は支持バー）に結合してよい。いくつかの実施形態では、（例えばＩＶポールに結合されている場合に）眼の治療中に更なる薬剤又は薬物を提供できる。
【００３１】
図４Ａは、マウス網膜の例示的な網膜電図（ＥＲＧ）記録を示す。ＥＲＧは、（例えばレーザ等の光源からの）光といった励起刺激を受けたときに網膜の光受容体が生成する、電気信号の電圧（又は生体電位）を測定する。いくつかの実施形態では、ＥＲＧは、例えば皮膚に取り付けられる１つ以上のセンサ（例えば電極）を用いて、生成されたこれらの電圧の平均を記録する、非侵襲的技法であってよい。図４Ａ〜４Ｂに示されているＥＲＧ記録は、光源（例えばレーザ）によって網膜が照らされたときに測定された電圧を示す。ＥＲＧは従来、点滅パターン等の刺激に対する網膜の応答を測定するために採用されてきた。ＥＲＧを用いた、このような外的刺激に対する網膜の応答の測定に関する更なる情報は、米国特許第４，８７４，２３７号、米国特許第５，１５４，１７４号、及び米国特許第９，０２６，１８９号に見出すことができ、これらの特許はその全体が参照により本出願に援用される。マウスに関する最近の研究により、ＥＲＧ信号がマウスの網膜において温度依存性である可能性があり、従ってレーザにさらされたマウスの網膜温度が、測定されたＥＲＧ信号によって推測される可能性があることが示されている。この研究の結果は、Ｍａｒｊａ  Ｐｉｔｋａｎｅｎらの論文「ＥＲＧ光応答に基づくマウス網膜温度決定のための新規の方法（Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｏｕｓｅ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ＥＲＧ  Ｐｈｏｔｏｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）」（Ａｎｎ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．，  Ｖｏｌ．  ４５，  Ｎｏ．  １０，  Ｏｃｔ．  ２０１７）において公開されており、上記論文はその全体が参照により本出願に援用される。図４ＡのＥＲＧは、５３２ｎｍのレーザビームをマウス網膜に射出したときに、３７．０℃及び４０．７℃の網膜温度に関して１０ｍｓの間隔で得られたマウス網膜ＥＲＧ測定を反映した波形を示す。身体が生成した電気信号は典型的には、２つの別個の波：ａ波４１０及びｂ波４２０を含む波形をもたらす。図４Ａに示されているように、２つの網膜温度（それぞれ３７．０℃及び４０．７℃）で測定されたＥＲＧ波形４３０、４４０は一貫して異なっており、これは、これらの波形が温度依存性であることを示している。従ってこれらの波形は、網膜温度の推測に使用できる。
【００３２】
図４Ｂは、Ｑｕｉｎｔｅｒｏｓ  Ｑｕｉｎｔａｎａら「網膜電図：網膜の機能／機能不全を評価するための生体電位（Ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｐｈｙ：  Ａ  Ｂｉｏｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｏ  Ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ／Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎａ）」（Ｊ．  Ｐｈｙｓ．：  Ｃｏｎｆ．  Ｓｅｒ．  ７０５  （２０１６））から抜粋した、ヒト網膜の例示的なＥＲＧ記録を示し、上記論文はその全体が参照により本出願に援用される。本開示の発明者らは、図４Ｂに示されているヒト網膜のＥＲＧ記録が、図４Ａに示されているマウス網膜のＥＲＧ記録と極めて類似していることを観察した。例えば、ａ波４１５はａ波４１０上にマッピングされ、ｂ波４２５はｂ波４２０上にマッピングされる。この相関により、本開示の発明者らは、ＥＲＧ記録を用いてヒト網膜温度を推測し、この特性を利用して本明細書に開示されるレーザ治療のための治療パラメータを決定するというアイデアに想到した。治療パラメータを決定するための従来の技法としては、視認可能な熱傷スポットが網膜上で観察されるまでレーザビーム源のパワーをゆっくりと漸増させながら設定して、最大パワー値限界を決定するというものが挙げられる。このような技法は、正しく実施したとしても、網膜に対するあるレベルの損傷を不可避的に引き起こし、これは望ましくない影響を有する可能性がある。その性質上、最大パワー値限界を確立しないまま網膜をレーザビームの標的とすると、一時的な、更には不可逆的な損傷のリスクが伴う。更に従来の技法は、最大パワー値限界を決定するための豊富な経験及び技能を与えられていなければならないオペレータによる、主観的な判断を必要とする。最後に、これらの従来の技法を用いた閾値の評価では、医師の側に追加の時間及び労力が要求される。本開示は、従来の漸増的設定による技法のこれらの欠点に対処できるような方法で、網膜の治療前測定を実施する際に使用するための、ＥＲＧ測定を説明する。
【００３３】
図５は、例示的なＥＲＧ測定システムの例示的な構成を示す。図示されているＥＲＧ測定システムは、光ビーム５１５を患者の眼１１０に向けるよう構成された光源５１０を含む。いくつかの実施形態では、光源５１０は、好適な波長（例えば５３２ｎｍ、５７７ｎｍ、８１０ｎｍ）を有するビームを放出するよう構成されたレーザであってよい。いくつかの実施形態では、ＥＲＧ測定システムは、光ビーム５１５に応答して光受容体が生成する電圧を測定するための、少なくとも２つのセンサ（例えば電極）を含む。例えば図５に示されているように、ＥＲＧ測定システムは、患者の前頭部上に位置決めされた第１のセンサ５２０と、患者の眼１１０の下方に位置決めされた第２のセンサ５３０とを含んでよい。これらの第１のセンサ５２０及び第２のセンサ５３０は、好適な固定機構（例えば接着パッチ）を介して患者に固定できる。導電性クリーム又はゲルを各センサと患者との間に塗布することにより、より良好なＥＲＧ信号の取得を実現できる。第１のセンサ５２０及び第２のセンサ５３０は、それぞれ矢印５２５、５３５で示されているように、（例えば有線又は無線接続を介して）プロセッサ５４０に結合されていてよい。プロセッサ５４０は、本明細書に記載の１つ以上の動作を実施して、治療レーザのパワーと温度との間の相関を予測するモデルをインテリジェントに決定できる。例えばプロセッサ５４０は、光ビーム５１５のパワーと網膜温度との間の相関を予測する予測モデルを生成できる。この予測モデルを用いて、網膜温度を所望量まで上昇させるために必要なパワー、及び／又は（例えば、技法の常用部分として視認可能な熱傷スポットを利用する場合がある従来の技法とは完全に対照的に）網膜に対して過度の損傷を引き起こすことなく可能な最高量まで網膜温度を上昇させるよう構成された最大パワー値限界を、予測できる。いくつかの実施形態では、プロセッサ５４０を、これらの予測をオペレータに対して示すディスプレイ又は他のインタフェース（例えば光ビーム５１５に関する最小及び最大パワー値を示すパワー範囲を表示するインタフェース）に（例えば有線又は無線接続を介して）結合してよい。いくつかの実施形態では、プロセッサを用いて光源５１０のパワーを制御できるように、（矢印５４５で示されているように）プロセッサ５４０を光源５１０に（例えば有線又は無線接続を介して）結合してよい。これらの実施形態では、プロセッサ５４０は、光源５１０に、異なるパワー値（例えば図６を参照すると、ステップ６２０における最小パワー値、及びステップ６３５における比較的高いパワー）の複数の光ビーム５１５を眼１１０に配向させて、複数のＥＲＧ測定を収集して予測モデルを改良できる。
【００３４】
ＥＲＧ測定は、大型スポットの治療を伴う治療に特に好適であり得る。いくつかの実施形態では、測定可能なＥＲＧ応答は、多数の網膜細胞によって生成される大きな電気ＥＲＧ信号であってよい。大型スポットの治療は、多数の網膜細胞を同時に刺激することによって、より大きな、従ってより測定可能なＥＲＧ応答を動員するため、これらの測定に特に好適となり得る。
【００３５】
図６は、（例えば図５を参照するとプロセッサ５４０によって）治療前に生成できる予測モデルを形成するための、例示的なプロセスを示す。いくつかの実施形態では、このプロセスは、患者の眼の治療前評価を開始するための（例えばオペレータによる）入力６１０で開始できる。いくつかの実施形態では、プロセッサは、ステップ６１５に示されているように、ＥＲＧセンサ及び他のハードウェアが正しく設定されていることを（例えばＥＲＧセンサから受信するベースラインシグニチャを確認することによって）確認してよい。ステップ６２０では、レーザ源（又は他の光源）を、最小パワー値に設定してよい。ステップ６２５では、治療レーザを比較的低いパワー（例えば最小レーザパワー値）で射出してよい。いくつかの実施形態では、ステップ６２０、６２５をスキップしてもよい。ステップ６３０では、（例えばステップ６２５での治療レーザの射出中又はその直後に）患者上に配置されたセンサを用いてＥＲＧ信号データを記録してよい。記録されたこれらのＥＲＧ信号データは、最小パワー値（又は他の何らかの比較的低いパワー）の治療レーザに応答して網膜細胞が生成する電気的応答に対応し得る。ステップ６２０、６２５がスキップされる実施形態では、このＥＲＧ波形は、眼が例えば環境光に曝露された場合に検出される信号を反映したものとなり得、この場合網膜温度はベースライン温度（例えば３７℃）となり得る。ステップ６３５では、治療レーザを比較的高いパワー（例えば１Ｗ）に設定してよい。この比較的高いパワーは、網膜への損傷が発生する可能性がある予想最大パワー値限界未満であってよい。ステップ６４０では、治療レーザをこの比較的高いパワーで射出してよい。ステップ６４５では、（例えばステップ６３５での治療レーザの射出中又はその直後に）ＥＲＧ信号データを再び記録してよく、上記ＥＲＧ信号データは今回は、上記比較的高いパワーの治療レーザに応答して網膜細胞が生成する電気的応答に対応する。いくつかの実施形態では、ＥＲＧ波形をアナログＥＲＧ信号データからデジタル波形に変換してよい。ステップ６５０では、プロセッサを用いて、ステップ６３０、６４５で記録されたＥＲＧ信号データに対して最小二乗法フィッティングを実施してよい。この最小二乗法フィッティングを実施することにより、測定されたＥＲＧ信号データに基づいて、図４Ｂに示されている波形と同様の波形を生成できる。例えば上記最小二乗法フィッティングは、ステップ６３０で記録された比較的低いパワーでの（又はベースライン）ＥＲＧ信号データに対応する波形と、ステップ６４５で記録された比較的高いパワーでのＥＲＧ信号データに対応する波形とを生成できる。ステップ６５５では、更なるこれらのスコアフィッティングを実施して、ステップ６５０の波形出力を線形化することにより、網膜温度とレーザパワー値との間の関係を記述してよい。例えばステップ６５５は、上記波形出力を線形化して、式Ｃ＝Ｘβ＋εによって記述される線形表現（例えば単一の直線）を生成でき、ここでＣは網膜温度であり、Ｘは治療レーザのパワー値であり、βは回帰係数であり、εは誤差項である。ステップ６６０では、ステップ６５５の１次方程式に基づいてルックアッ���テーブルを生成してよい。上記ルックアップテーブルは、網膜温度を治療レーザのパワー値に相関させることができ、これによりオペレータは、特定のパワーのレーザの射出によって達成できる網膜温度を予想できる。いくつかの実施形態では、図６で概略を示したステップのうちのいずれか又は全てを、１つ以上のプロセッサによって自動的に実施してよい。図６は２つのＥＲＧ測定のみを図示しているが、本開示は、いずれの好適な回数のＥＲＧ測定を実施する実施形態（例えばレーザのパワー値を漸増させながら順次実施される一連のＥＲＧ測定）を企図している。いくつかの実施形態では、システムは、被験者の群から得られた大きなデータセットを用いて訓練されたものであってよい機械学習モデルを利用して、より正確な予測モデルを生成できる。上記被験者はヒト患者であってよく、あるいはマウス等の動物被験体であってよく、そのａ波及びｂ波を特定のヒト患者のベースラインＥＲＧ測定と相関させることによって、この特定のヒト患者に関するルックアップテーブルの生成を支援できる。
【００３６】
図６のステップ６６５では、レーザシステム１００を、治療準備状態とすることができる。オペレータは上記ルックアップテーブルを考慮して、治療ビームを治療スポット（例えば直径が１ｍｍ〜６ｍｍの治療スポット）へと送達するための１つ以上の最適なパワー値を決定できる。本明細書中で既に上述したように、いくつかの実施形態では、治療ビーム源は複数のレーザ送達素子（例えば複数のレーザダイオード）を備えてよく、これらは、一体となって治療スポットを形成する複数のサブスポットに対応する。これもまた本明細書中で既に上述したように、これらの実施形態では、（例えば均一な加熱を保証するために）各レーザ送達素子（又はレーザ送達素子のサブセット）のレーザ出力を別個に制御し、調整してよい。これらの実施形態では、オペレータが治療ビーム源をある特定のパワーに設定すると、レーザシステム１００は、複数のレーザ送達素子が送達するパワー値の合計が、オペレータが設定した上記特定のパワーと等しくなるか又はおおよそ等しくなるように、各レーザ送達素子に給電してレーザビームを送達する。ＶＣＳＥＬアレイ（又は同様のアレイ）は、各レーザ送達素子の個別の制御を可能とすることができる点で、特に有利となり得る。
【００３７】
上述のプロセスにおいて記載されているようにＥＲＧ測定を使用することで、治療レーザのパワー値を最大パワー値限界まで―例えば視認可能な熱傷の痕跡が形成される（例えばそれによって最大パワー値限界が示される）点まで―ゆっくりと漸増させながら設定することを伴う従来のものに近い技法にオペレータが頼る（又はそれのみに頼る）必要をなくすことができる。代わりにオペレータは、十分に安全範囲内であるパワーレベルのレーザを用いて、最大パワー値限界を含む異なる複数のパワーレベルにおける眼への影響を予測できる。事実上、ＥＲＧ信号に基づく予測は、熱傷の痕跡の代替となることができ、またそれ自体を記録してソフトウェアで処理できる。その結果、従来の漸増的設定技法に比べて安全な（例えば視認可能な熱傷の痕跡を形成する必要がない）治療前測定が得られる。更にＥＲＧ測定プロセスは、網膜細胞応答を直接測定することによって、信頼できる温度の測定を提供し、これにより、間接的測定に依存する他のタイプの非侵襲的測定（例えば、複数の可変音響インピーダンスを介して伝播する音響信号に依存する必要がある、網膜のパルスレーザ加熱によって生成された音波の測定）に関連する誤差が排除される。更に、従来の技法とは対照的に、本記載のＥＲＧ治療前測定プロセスは、主観的判断を行うための豊富な経験及び技能を必要としない。本記載のＥＲＧ治療前測定プロセスはまた、主観的判断に依存しない（従ってヒューマンエラーの可能性が排除又は低減される）ため、従来の技法に比べてより正確であり、かつ高い感度を有することができる。最後に本記載のＥＲＧ測定プロセスは、従来の漸増的設定技法と同等の時間及び労力を医師の側に要求しない。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＥＲＧ測定システムを網膜の治療中に使用して、フィードバック（例えば連続的又は半連続的フィードバック）をオペレータに提供してよい。例えば治療の進行中、リアルタイムＥＲＧ測定を実施してよく、網膜温度が永久的な損傷を引き起こす上限を越えないことを保証するために、網膜温度を（例えば治療前に上述のようにして生成されたルックアップテーブルを用いて）決定してオペレータに対して表示してよい。いくつかの実施形態では、レーザ治療システムは、永久的な損傷の防止についてオペレータを支援するための警告システムを含んでよい。例えば警告システムはＥＲＧ測定システムに結合されていてよく、ＥＲＧ測定システムからのフィードバックデータを用いて、網膜温度が上限の閾値内であることを判定すると、警告システムは警告通知を生成してよく、又は（例えばフットスイッチ、若しくは治療レーザの他の操作手段を無効化することによって）治療レーザの動作を阻止してよい。いくつかの実施形態では、レーザ治療システムは、治療を開始できる前に必要な条件全てが満たされていることを保証するために、警告システムを含んでよい。例えば、ＥＲＧ測定システムから導出された予測モデルは、治療レーザが３Ｗの最大パワー値限界に制限されることになることを指定する場合がある。この例では、オペレータが治療レーザを４Ｗのパワーに調整しようとすると、警告システムが警告通知を生成できるか、又は治療レーザの動作を阻止できる。
【００３９】
図７、８は、患者の眼に対して治療処置を提供するための例示的な方法７００、８００を示す。ここで記載される方法のいずれのステップのうちの１つ以上は、削除、順序変更、置換、追加、又は修正が可能である。ステップ７０２では、治療処置を、治療ビーム源からの治療ビームによって、患者の眼の網膜組織へと送達してよい。送達される治療処置は、網膜組織への損傷を最小限に抑えるために、凝固による損傷を発生させる強度未満の強度の、網膜組織上の治療スポットを含んでよい。治療ビームは赤外波長において、１〜１００Ｗのパワーで、治療ビーム経路に沿って送達され、また治療スポットは直径が１〜６ｍｍである。方法８００はステップ８０２において、照準ビーム源からの照準ビームを照準ビーム経路に沿って送達することを含み、この照準ビームは、患者と照準ビーム源との間に配置された凹レンズを通過し、この凹レンズは、患者と治療ビーム源との間に配置された凸レンズを通過する前に照準ビームが治療ビーム源によって部分的にしか遮断されないように、治療ビーム源の周りに照準ビームを発散させるよう構成される。ステップ８０４では、上記方法は、照準ビームによって、患者の網膜組織上に視認可能な治療境界を画定するステップを含み、上記照準ビームは上記凸レンズを通過して網膜組織上に集束することにより、上記治療境界を画定する。ステップ８０６では、上記方法は更に、治療ビーム源からの治療ビームによって、患者の眼の網膜組織の、上記治療境界内に配置された上記網膜組織の治療スポットに、治療処置を送達するステップを含み、上記治療ビームは、上記照準ビーム経路に対して非同軸に延在する治療ビーム経路に沿って送達される。
【００４０】
図９は、患者の眼の治療前評価を提供するための例示的な方法９００を示す。ここで記載される方法のいずれのステップのうちの１つ以上は、削除、順序変更、置換、追加、又は修正が可能である。ステップ９０２では、患者上に位置決めされた１つ以上のＥＲＧセンサから初期網膜電図（ＥＲＧ）データを受信する。ステップ９０４では、光ビームの１つ以上の第１のパルスを、上記眼の網膜に向かって送達し、上記第１のパルスは第１のパワーに設定される。ステップ９０６では、ＥＲＧセンサから第１のＥＲＧデータを受信し、上記第１のＥＲＧデータは、上記第１のパルスへの応答として網膜細胞が生成したＥＲＧ信号を測定したものを反映したものである。ステップ９０８では、レーザ治療を実施するために、１つ以上の最適なレーザパワー値を決定する。
【００４１】
以上の記述では、本発明の様々な実施形態を記載した。説明を目的として、これらの実施形態の完全な理解を提供するために、具体的な構成及び詳細が記載されている。しかしながら、これらの具体的な詳細を用いずに本発明を実施できることも、当業者には明らかであろう。更に、記載されている実施形態を不明瞭にしないよう、公知の特徴は省略又は簡略化されている場合がある。本発明の主題は、ここでは具体的に記載されているが、請求対象の主題は他の方法で具体化されてもよく、異なる要素又はステップを含んでよく、既存の又は将来の他の技術と組み合わせて使用してもよい。
【００４２】
本記述は、個々のステップの順序又は要素の配置が明らかに記載されている場合を除いて、様々なステップ又は要素間のいかなる特定の順序又は配置も暗示するものとして解釈してはならない。図示されている又は上述されている構成部品、並びに図示又は上述されていない構成部品及びステップの、異なる配置も可能である。同様に、一部の特徴及び部分的組み合わせが使用でき、これらを他の特徴及び部分的組み合わせに言及することなく採用してよい。本発明の実施形態は、限定を目的とせず例示のために記載されており、本特許の読者には代替実施形態が明らかになるだろう。従って本発明は、上述の又は図示されている実施形態に限定されず、以下の特許請求の範囲から逸脱することなく様々な実施形態及び修正形態を作成してよい。
【００４３】
他の変形例も本発明の精神の範囲内である。従って、本発明は様々な修正形態及び代替構成を許容している中で、その特定の例示的実施形態が図面に図示され、上で詳細に説明されている。しかしながら、本発明をここで開示された１つ以上の具体的形態に限定することは意図されておらず、反対に、添付の特許請求の範囲において定義されるような本発明の精神及び範囲内にある全ての修正形態、代替構成、及び均等物を包含することが意図されていることを理解されたい。
【００４４】
値の範囲が提供されている場合、文脈によって別段の指示が明確になされていない限り、該範囲の上限と下限との間の、下限の単位の１／１０までの中間値それぞれも具体的に開示されているものと理解される。言明されている範囲内のいずれの言明されている値又は中間値と、この言明されている範囲内の他のいずれの言明されている値又は中間値との間の、より小さな各範囲も包含される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は独立して、該範囲に含まれても該範囲から除外されてもよく、２つの限界値のうちの一方又は両方がこれらのより小さな範囲内に含まれている、あるいは２つの限界値のいずれもこれらのより小さな範囲内に含まれていないような各範囲も、いずれの特定の排除された限界値を、その言明されている範囲内にあるものと仮定して、本発明に包含される。言明されている範囲が上記２つの限界値のうちの一方又は両方を含む場合、これらの限界値のうちの一方又は両方を排除した範囲も含まれる。
【００４５】
本発明を記述する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）、用語「ある（ａ、ａｎ）」、「その、上記／前記（ｔｈｅ）」、及び類似の指示物の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈によって明確に否定されていない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるものとする。２つ以上の項のリストについての言及中での用語「又は（ｏｒ）」は、この単語の以下の解釈を全て包含する：リスト中の項目のうちのいずれか；リスト中の項目全て；及びリスト中の項目のいずれの組み合わせ。用語「…を備える／含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「…を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「…を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「…を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段の記載がない限り、非制限的な用語（即ち「…を含むがそれに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味する）として解釈されるものとする。用語「接続された（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」又は「取り付けられた（ａｔｔａｃｈｅｄ）」は、何らかの介在物が存在したとしても、その一部又は全体が「…の中に包含される（ｃｏｎｔａｉｎｅｄ  ｗｉｔｈｉｎ）」、「…に結合される（ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ）」、又は「一体として接合される（ｊｏｉｎｅｄ  ｔｏｇｅｔｈｅｒ）」として解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は単に、本明細書中に別段の指示がない限り、該範囲内にある個々の値それぞれに個別に言及する簡略化された方法として機能することを意図したものであり、個々の値はそれぞれ、個別に本明細書中に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈によって明確に否定されていない限り、いずれの好適な順序で実施できる。本明細書中で提供されるいずれのあらゆる例、又は例示を表す語句（例えば「…等（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）は単に、本発明の実施形態をより明らかにすることを意図したものであり、別段の主張がない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる語句も、請求対象となっていないいずれの要素を本発明の実施に必須のものとして指示するものとして解釈してはならない。
【００４６】
本発明の実施に関して本発明者らが把握している最良の態様を含む、本発明の好ましい実施形態が、本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形例は、以上の記述を読めば当業者には明らかとなり得る。本発明者らは、当業者がこれらの変形例を適宜採用することを期待し、また本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明が実施されることを意図している。従って本発明は、適用法によって許可されるような、本明細書に添付されている特許請求の範囲に列挙された主題の全ての修正形態及び均等物を含む。更に、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈によって明確に否定されていない限り、上述の要素の、全ての可能な変形形態でのいずれの組み合わせが、本発明に包含される。
【００４７】
刊行物、特許出願、及び特許を含む、本明細書で引用されている全ての文献は、各文献が参照により本出願に援用されることが別個にかつ具体的に指示され、またその全体が本明細書中に記載されているのと同程度に、参照により本出願に援用される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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