(57)【要約】  本開示は、一連の三環性化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物並びにアデノシン受容体(AR)活性によって媒介される状態及び疾患を処置する方法に関する。本開示は、式Iのこれらの三環性化合物を調製する方法にも関する。これらの化合物は、アデノシン受容体の拮抗作用により改善されやすい可能性がある疾患及び障害の処置、予防又は抑制において有用である。本開示は、三環性化合物を調製する方法、及びそれを含む医薬組成物にも関する。式(I)(式中、Dは、式(II)又は式(III)から選択される三環式環系を表す)。2021509905.tif 000053
2021509905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、プロドラッグ、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体
【化１】
2021509905.tif 000048
(式中、
Dは、
【化２】
2021509905.tif 000049
(式中、R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、アリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1〜4個のメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基、(C2〜C6)アルケニレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
【請求項２】
Dが、
【化３】
2021509905.tif 000050
(式中、R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aが、アリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bが、結合、1〜3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Zが、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である、
請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項３】
Dが、
【化４】
2021509905.tif 000051
(式中、R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aが、アリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bが、結合、1〜3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Zが、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、1又は2である、
請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項４】
Dが、
【化５】
2021509905.tif 000052
(式中、R1は、アルキルから選択され、
R2は、水素又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aが、アリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bが、結合、1〜3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Zが、水素、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である、
請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項５】
5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A1)、
2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A2)、
5-メチル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A3)、
5-プロピル-2-[1-[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A4)、
2-[1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A5)、
2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2、1-b]プリン-4-オン(A6)、
2-[1-(1,1-ジメチルプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A7)、
N-イソプロピル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド(B1)、
エチル3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンゾエート(B2)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B3)、
エチル4-メチル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンゾエート(B6)、
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(B7)、
2-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B8)、
2-(1-ブチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B9)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B10)、
2-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B11)、
2-[1-(2-ジメチルアミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B12)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B13)、
N,N-ジメチル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(B14)、
2-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B15)、
2-[1-(シクロブチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B16)、
2-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B17)、
2-[1-(シクロプロピルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B18)、
2-[1-(2,2-ジメチルプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B19)、
5-プロピル-2-(1-sec-ブチルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B20)、
5-プロピル-2-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B21)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C1)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C2)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C3)、
2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(D1)、
2-[1-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(E1)、
2-[1-[[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(F1)、
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]安息香酸(G1)、
2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]酢酸(H1)、
2-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(I1)、
2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(J1)、
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K1)、
5-プロピル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K2)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K3)、
2-[1-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K4)、
2-[4-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K5)、
2-(5-メトキシ-2-ピリジル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K6)、
2-(4-エトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K7)、
N-イソプロピル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(L1)、
N-(オキセタン-3-イル)-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(L2)、
4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(II)、
2-[1-(2-フリルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(III)、
5-プロピル-2-[1-(2-チエニルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IV)、
2-[1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(V)、
2-[1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VI)、
2-[1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VII)、
2-[1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VIII)、
5-プロピル-2-[1-(4-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IX)、
5-プロピル-2-[1-(3-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(X)、
5-プロピル-2-[1-(2-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XI)、
5-プロピル-2-[1-(ピリミジン-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XII)、
5-プロピル-2-[1-(ピリダジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIII)、
2-[1-[(1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIV)、
2-[1-[(2-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XV)、
2-[1-[(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVI)、
2-[1-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVII)、
5-プロピル-2-[1-(キノキサリン-6-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVIII)、
2-[1-(2-ナフチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIX)、
2-[1-[[3-(アゼチジン-3-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XX)、
2-[1-[[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXI)、
2-[1-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXII)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIII)、
2-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIV)、
2-[1-[3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXV)、
5-プロピル-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVI)、
2-[1-[[1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVII)、
2-[1-[[1-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVIII)、
2-[1-[(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIX)、
2-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXX)、
2-[1-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXI)、
4-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXXII)、
2-[1-[[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIII)、
2-[1-[1-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIV)、
2-[1-[(4-イソプロピルフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXV)、
5-プロピル-2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVI)、
2-[1-(2-アミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVII)、
5-プロピル-2-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVIII)、
2-(1-シクロペンチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIX)、
7-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XL)、
8-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLI)、
7-メチル-5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLII)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-7-メチル-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIII)、
7-メチル-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIV)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLV)、
5-プロピル-7-(トリフルオロメチル)-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLVI)、
2-[1-(m-トリルメチル)ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVII)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVIII)、
3-[[4-(5-オキソ-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XLIX)、
3-[[4-(4-エチル-5-オキソ-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(L)、
3-[1-メチル-1-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]エチル]ベンゾニトリル(LI)、
5-プロピル-2-[3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]イソオキサゾール-5-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(LII)
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項６】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を含む医薬。
【請求項７】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を含む、アデノシン受容体(AR)活性によって媒介される状態及び疾患の処置における使用のための医薬組成物。
【請求項８】
免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法の苛酷性を処置又は軽減するための方法における使用のための、他の治療剤と組み合わせた、又は単独の、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体。
【請求項９】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される添加物又は薬学的に許容される希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体とともに、同様の治療効果を有する少なくとも1つの化合物及び/又は組成物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１２】
免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法の苛酷性を処置又は軽減するための方法における使用のための、他の治療剤と組み合わせて、又は単独で、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を含む、アデノシン受容体(AR)活性によって媒介される疾患の消滅又は阻止における使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一連の三環性化合物、それらの互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物並びにアデノシン受容体(AR)活性によって媒介される状態及び疾患を処置する方法に関する。これらの化合物は、アデノシン受容体の拮抗作用により改善されやすい可能性がある疾患及び障害の処置、予防又は抑制において有用である。本開示は、三環性化合物を調製する方法、及びそれを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、広範囲の生理機能の内因性モジュレーターであり、いくつかの病理に関係付けられる。いくつかの薬理研究と関連して、分子生物学における最近の進歩により、アデノシン受容体の少なくとも4つのサブタイプA1、A2A、A2B及びA3が同定された。A1及びA3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害するGタンパク質との共役により細胞cAMPレベルを下方制御する。対照的に、A2A及びA2B受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化するGタンパク質と共役し、細胞内cAMPレベルを高める。
【０００３】
生理学及び病態生理学におけるアデノシン及びその受容体の役割に対する理解の進歩並びにこれらの受容体の医薬品化学における新しい進展によって、薬物開発の潜在的治療領域が明らかになってきた。選択的リガンドを使用した薬理学的データと遺伝子改変マウスとの組合せによって、様々な疾患、例えば、炎症状態、敗血症、心発作、虚血-再灌流傷害、血管損傷、脊髄損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、網膜症及びパーキンソン病(PD)におけるアデノシン受容体(Ar)の役割の理解に向けて重要な進展があった。
【０００４】
中枢神経系において、A2Aアンタゴニストは抗うつ特性を有し、認知機能を刺激することができる。疫学的証拠は、パーキンソン病においてカフェインに対する保護的役割を示す。更に、A2A受容体密度が、運動調節機能を制御する基底核において非常に高いことがわかる。したがって、選択的A2Aアンタゴニストは、パーキンソン病(Trends Pharmacol. Sci.、1997年、18巻、338〜344頁)、アルツハイマー病にあるような老人性認知症、精神病、脳卒中等の神経変性疾患が原因である運動障害を改善することができ、脳虚血の処置において潜在的に有効であり得る(Life Sci.、1994年、55巻、61〜65頁)。A2aアンタゴニストは、注意欠陥障害及び注意欠陥多動性障害等の注意関連障害、錐体外路症候群、例えば、ジストニア、アカシジア、偽パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア、並びに下肢静止不能症候群及び睡眠時周期性四肢運動等の異常運動の障害の処置又は管理にも使用することができる。これらの適応症のいくつかは特許出願に開示されている(例えば、国際公開第02/055083号、国際公開第05/044245号及び国際公開第06/132275号)。アデノシンA2Aアンタゴニストは、筋萎縮性側索硬化症、肝硬変及び線維症並びに脂肪肝の処置においても有用であり得る(米国特許第2007037033号、国際公開第01/058241号)。A2A受容体アンタゴニストは、嗜癖行動の軽減(国際公開第06/009698号)並びに強皮症等の疾患における皮膚線維化の処置及び予防(Arthritis & Rheumatism、54巻(8号)、2632〜2642頁、2006年)にも有用である。
【０００５】
パーキンソン病(PD)は、確定した予防処置のない進行性の不治の障害であるが、症状を緩和し、且つ/又は疾患の進行を遅らせるための薬物を利用することができる。様々な戦略のうち、A2A AR遮断薬は、疾患を処置するための可能性のあるアプローチと考えられる。脳内では、A2A ARは、線条体、側坐核及び嗅結節において豊富に発現している。アデノシン及びドーパミンアゴニストが自発運動活性の制御において拮抗作用を及ぼすGABA作動性線条体淡蒼球系ニューロンにおいて、D2ドーパミン受容体とのA2Aの共発現が報告されている。線条体淡蒼球系ニューロンにおけるA2A ARの活性化は、ドーパミンに対するD2受容体の親和性を低下させ、D2受容体の作用と拮抗する。A2A受容体とD2受容体との間の負の相互作用が、PDの処置における新規な治療的アプローチとしてのA2Aアンタゴニストの使用の根底にある(Pharmacol. Ther.、2005年、105巻、267頁)。A2AがD2受容体及びmGlu5受容体等の他のGタンパク質共役受容体と機能的ヘテロマー受容体複合体を形成することができるという最近の発見から、PDにおけるA2Aアンタゴニストの可能性の新しい機会も示唆された(J. Mol. Neurosci.、2005年、26巻、209頁)。
【０００６】
アデノシンシグナル伝達は、アポトーシス、血管新生及び炎症促進の機能を果たすことが既知であり、喘息及び慢性閉塞性肺疾患の病因に関係がある可能性がある(Trends in Pharmacol. Sci.、2003年、24巻、8頁)。細胞外アデノシンは、体内において細胞保護機能を一般に有する局所的なモジュレーターとして働く。組織保護及び修復に対するその作用は、次の4つのカテゴリーに分けられる:酸素需要に対する酸素供給の比の増加;細胞コンディショニングによる虚血性損傷からの保護;抗炎症反応の誘発;及び血管新生の促進。
【０００７】
A2Bアデノシン受容体サブタイプ(I. Pharmacol. Rev.、1997年、49巻、381〜402頁)は、様々なヒト組織及びマウス組織において同定されており、血管緊張、平滑筋増殖、血管新生、肝糖産生、便通、腸分泌及び肥満細胞脱顆粒の制御に関与する。
【０００８】
A2B受容体は、肥満細胞活性化及び喘息、血管緊張の調節、心筋細胞の収縮性、細胞増殖及び遺伝子発現、血管拡張、細胞増殖の制御、腸機能並びに神経分泌のモジュレーションに関係付けられている(Pharmacol. Rev.、2003年、49巻、4号)。
【０００９】
A2B受容体は肥満細胞機能をモジュレートする。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼ及びプロテインキナーゼCを活性化し、マウス骨髄由来肥満細胞において刺激後メディエーター放出を増強する。HMC-1におけるA2B受容体の活性化は、IL-8放出を増大させ、PMAによって誘導されるIL-8分泌を増強する。したがって、アデノシンは、炎症促ysyうr進性メディエーターの放出を亢進するように肥満細胞に作用することによって喘息反応に寄与するであろう(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、1999年、12巻、111〜114頁)。COPDでは、肺線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換が主要な機構であると考えられる。A2B ARの活性化は、このプロセスに関与する。選択的A2Bアンタゴニストは肺線維症に有益な効果を及ぼすと予想される(Curr. Drug Targets、2006年、7巻、699〜706頁; Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol.、2005年、32巻、228頁)。A2Bアンタゴニストは創傷治癒剤として使用することができる。A2B ARの活性化は、血管新生因子の放出を増加させることにより血管新生を促進し、A2Bアンタゴニストは、血管新生を遮断するのに有用である(Circ. Res.、2002年、90巻、531〜538頁)。A2B ARは、心臓線維芽細胞(CF)増殖の阻害に関与し得る(Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2004年、287巻、H2478〜H2486頁)。アデノシンは、腸上皮においてCl-分泌を刺激し、CFTR変異を有する嚢胞性線維症患者のための可能性のある処置に向いている(Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.、2008年、39巻、190〜197頁)。高親和性A2Bアンタゴニストはホットプレートモデルにおいて有効であり、侵害受容におけるA2Bの役割を示唆し、潜在的な鎮痛剤として使用することができる(The J. of Pharmacol. and Exp. Ther.、2004年、308巻、358〜366頁)。
【００１０】
A2B受容体は、IL-6の放出に関与する。疾患に関連する炎症過程の状況の中でIL-6がアルツハイマー病において役割を果たすことを示唆する証拠が増えている。したがって、A2B受容体アンタゴニストはアルツハイマー病に有用であり得る。
【００１１】
A2B ARは、Na+結合グルコース又はグルタミン吸収時の一酸化窒素産生の刺激に関与する。それらは、アゴニスト刺激時の肝細胞内のグルコース産生に関与する。アデノシン緊張(adenosine tonus)がインビボで上昇し、インスリン放出がインビトロで増加したときの条件下で、A2B受容体アンタゴニストは、主に血漿インスリンレベルを増加させることにより、抗糖尿病性の可能性を示した(J Pharm. Pharmacol.、2006年12月;58巻(12号);1639〜45頁)。したがって、A2Bアンタゴニストは、この代謝疾患の処置のための新規標的となるであろう。
【００１２】
A2Bアデノシン受容体のアデノシン活性化は、ヒト網膜内皮細胞内のcAMP蓄積、細胞増殖及びVEGF発現を増加させることが示されている。A2BAdoRの活性化は、ヒト網膜内皮細胞内の血管内皮細胞増殖因子mRNA及びタンパク質発現を増加させた。アデノシンはまた、インビトロで網膜内皮細胞増殖及び毛細血管の形態形成に対してVEGFとの相乗効果を有する。そのような活性は、創傷の治癒において必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は糖尿病性網膜症を促進する。また、望ましくない血管増加が新形成において起こる。したがって、内皮内のA2B受容体とのアデノシンの結合の阻害は、過剰な血管新生を緩和又は予防し、したがって、網膜症を予防し、腫瘍形成を抑制する。
【００１３】
腫瘍微小環境内のアデノシン生成は、がん細胞が利用して抗腫瘍免疫監視を回避し、転移を増加させる能動的代謝機構である。(腫瘍細胞上及びストローマ細胞上に高発現された)エクトヌクレオチダーゼCD73及びCD39は、瀕死の腫瘍細胞により放出されたATPをアデノシンに変換する。A2B受容体は、通常の条件下では複数の細胞型において低レベルで発現されるが、腫瘍微小環境内で優勢な低酸素条件下では大幅に上方制御される。A2B受容体の活性化は血管新生を促進し、腫瘍微小環境内でT細胞及び骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)が媒介する免疫抑制を引き起こす。A2Bアンタゴニストは、スタンドアロンとして、或いは既存の免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法と組み合わせて使用されるとき、複数のタイプのがんにおいて抗腫瘍性反応を誘導することもできる。A2Bアンタゴニスト療法の恩恵を受ける可能性のあるがんには、黒色腫、三種陰性乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、外陰がん又は肛門がん、食道がん、転移性頭頸部がん、肝がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵がん、急性骨髄性白血病、カポジ肉腫が含まれる。
【００１４】
欧州特許第417790号には、気管支拡張薬、利尿薬、腎保護薬及び抗健忘剤として有用な式:
【００１５】
【化１】
2021509905.tif 000003
【００１６】
(式中、各記号は、明細書に定義されている通りである)により表される化合物が開示されている。
【００１７】
国際公開第200107441号には、PDE 5阻害剤として有用な式:
【００１８】
【化２】
2021509905.tif 000004
【００１９】
(式中、各記号は、明細書に定義されている通りである)により表される化合物が開示されている。
【００２０】
国際公開第200244182号及び国際公開第200322284号には、アデノシンA1受容体アンタゴニストとして有用な式:
【００２１】
【化３】
2021509905.tif 000005
【００２２】
(式中、各記号は、明細書に定義されている通りである)により表される化合物が開示されている。
【００２３】
アデノシンのこれらの生物学的作用の多くは、正常な組織恒常性を維持するのに必要であるが、特定の生理的変化の下では、その作用をモジュレートすることが望ましい。例えば、A2B受容体の結合は、内皮細胞の増殖を促進することにより血管新生を刺激する。そのような活性は、創傷の治癒において必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は糖尿病性網膜症を促進する。また、望ましくない血管増加が新形成において起こる。したがって、内皮内のA2B受容体とのアデノシンの結合の阻害は、過剰な血管新生を緩和又は予防し、したがって、網膜症を予防し、腫瘍形成を抑制する。
【００２４】
A2B受容体は、結腸において腸上皮細胞の側底ドメインに見られ、適切なリガンドが作用するとき、塩化物分泌を増加させるように働くため下痢を引き起こし、これは、コレラ及びチフス等の感染性疾患の一般的で、場合によっては致命的な合併症である。したがって、A2Bアンタゴニストは、腸内の塩化物分泌を遮断するために使用することができ、したがって、下痢を含む炎症性消化管障害の処置において有用である。A2B受容体において働くアデノシンの別の有害な生物学的作用は、認知症及びアルツハイマー病に関連するサイトカインである脳IL-6の過剰刺激である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際公開第02/055083号
【特許文献２】国際公開第05/044245号
【特許文献３】国際公開第06/132275号
【特許文献４】米国特許第2007037033号
【特許文献５】国際公開第01/058241号
【特許文献６】国際公開第06/009698号
【特許文献７】欧州特許第417790号
【特許文献８】国際公開第200107441号
【特許文献９】国際公開第200244182号
【特許文献１０】国際公開第200322284号
【特許文献１１】米国特許第20080194593号
【特許文献１２】国際公開第2009157938号
【特許文献１３】米国特許出願公開第20130324724号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Trends Pharmacol. Sci.、1997年、18巻、338〜344頁
【非特許文献２】Life Sci.、1994年、55巻、61〜65頁
【非特許文献３】Arthritis & Rheumatism、54巻(8号)、2632〜2642頁、2006年
【非特許文献４】Pharmacol. Ther.、2005年、105巻、267頁
【非特許文献５】J. Mol. Neurosci.、2005年、26巻、209頁
【非特許文献６】Trends in Pharmacol. Sci.、2003年、24巻、8頁
【非特許文献７】I. Pharmacol. Rev.、1997年、49巻、381〜402頁
【非特許文献８】Pharmacol. Rev.、2003年、49巻、4号
【非特許文献９】Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、1999年、12巻、111〜114頁
【非特許文献１０】Curr. Drug Targets、2006年、7巻、699〜706頁
【非特許文献１１】Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol.、2005年、32巻、228頁
【非特許文献１２】Circ. Res.、2002年、90巻、531〜538頁
【非特許文献１３】Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2004年、287巻、H2478〜H2486頁
【非特許文献１４】Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.、2008年、39巻、190〜197頁
【非特許文献１５】The J. of Pharmacol. and Exp. Ther.、2004年、308巻、358〜366頁
【非特許文献１６】J Pharm. Pharmacol.、2006年12月;58巻(12号);1639〜45頁
【非特許文献１７】Remington's Pharmaceutical Sciences (第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)
【非特許文献１８】Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press、1990年、第5巻、第25.3章
【非特許文献１９】Advanced Organic Chemistry、第5版、Jerry March及びMichael Smith著、John Wiley & Sons出版、2001年
【非特許文献２０】T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons出版、1991年
【非特許文献２１】Synthesis、1993年、125〜128頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
したがって、A2A/A2B受容体に対して完全に又は部分的に選択的であり、A2A/A2B受容体のモジュレーションに関係する様々な病態、例えばがんの処置において有用な強力なA2A/A2Bデュアルアンタゴニストである化合物(すなわち、A2A/A2Bアデノシン受容体を阻害する化合物)を提供することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本開示の態様において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体(complex)、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、プロドラッグ、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される
【００２９】
【化４】
2021509905.tif 000006
【００３０】
(式中、
Dは、
【００３１】
【化５】
2021509905.tif 000007
【００３２】
(式中、R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1〜4個のメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基、(C2〜C6)アルケニレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
【００３３】
本開示の態様において、A2A/A2B受容体アンタゴニストによる処置に適用できる哺乳動物における疾患又は状態の処置において、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性体、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む本開示の医薬組成物を使用する方法であって、治療上有効量の本開示の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【００３４】
本開示の態様において、A2A/A2B受容体と拮抗することにより寛解される障害又は状態を処置する方法であって、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性体、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む有効量の本開示の医薬組成物をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００３５】
本開示の態様において、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん又は肺がんから選択される状態又は障害の処置のための医薬を調製するための、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、類似体、互変異性体、立体異性体、幾何異性体、多形体、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びにそのプロドラッグを含む本開示の医薬組成物の使用が提供される。
【００３６】
本開示の態様において、式Iの化合物を調製する方法が提供される。
【００３７】
本主題のこれら及び他の特徴、態様及び利点は、以下の説明を参照してよりよく理解されるであろう。本概要は、選ばれた概念を簡略化された形で導入するために記載される。本概要は、本開示の重要な特徴又は必須の特徴を特定するものでも、主題の範囲を限定するために使用されるものでもない。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本開示は、具体的に記載されたもの以外の変形及び修正が行われることを当業者なら認識するであろう。本開示は、すべてのそのような変形及び修正を含むと理解されるべきである。本開示はまた、本明細書において言及されている又は示されているすべてのそのような工程、特徴、組成物及び化合物を個別に又はまとめて含み、そのような工程又は特徴のうちのいずれか又は複数のあらゆるすべての組合せを含む。
【００３９】
定義
便宜上、本開示を更に説明する前に、本明細書及び実施例において使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれ、当業者に理解されるように理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、当業者に認識される既知の意味を有するが、利便性及び完全性のために、特定の用語及びそれらの意味を以下に記載する。
【００４０】
冠詞「a」、「an」及び「the」は、冠詞の1つ又は1つを超える(すなわち、少なくとも1つの)文法的目的語を指すために使用される。
【００４１】
以下の説明及び特許請求の範囲の全体にわたって、文脈により特に要求されていない限り、「含む(comprise)」という語、並びに「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」等の変形は、記載された整数若しくは工程又は整数群を含むことを意味するが、その他の任意の整数若しくは工程又は整数群若しくは工程群を除くことを意味しないと理解される。
【００４２】
「含んでいる(including)」という用語は、「含んでいるが、〜に限定されない(including but not limited to)」ことを意味するために使用される。「含んでいる」及び「含んでいるが、〜に限定されない」は同義で使用される。
【００４３】
本明細書及び本開示全体にわたって記載される構造式において、以下の用語は、特に具体的に記載のない限り、示される意味を有する。
【００４４】
本明細書において使用される「任意選択で置換された」という用語は、当該基が非置換であるか、又は指定の置換基のうちの1つ若しくは複数で置換されていることを意味する。当該基が1つを超える置換基で置換されているとき、この置換基は同じでも、異なっていてもよい。
【００４５】
「アルキル」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個又は20個の炭素原子、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の炭素原子、より好ましくは1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐飽和炭化水素鎖の単官能基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシル等の基により例示される。
【００４６】
「アルキレン」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個又は20個の炭素原子、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の炭素原子、より好ましくは1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する分岐又は非分岐飽和炭化水素鎖の二官能基を指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2CH2CH2-及び-CH(CH3)CH2-)等の基により例示される。
【００４７】
「置換アルキル」又は「置換アルキレン」という用語は以下を指す:
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb、(式中、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)からなる群から選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基、好ましくは1個、2個又は3個の置換基を有する上記で定義したアルキル基又はアルキレン基。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1個、2個又は3個の置換基で更に置換されていてもよい;
或いは2)酸素、硫黄から独立して選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の原子及びNRd(式中、Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミド及びスルホニルから選択される)により中断されている上記で定義したアルキル基又はアルキレン基。すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ又は-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)で更に置換されていてもよい;
或いは3)上記で定義した1個、2個、3個、4個又は5個の置換基を有すると共に、上記で定義した1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の原子により中断された上記で定義したアルキル又はアルキレン。
【００４８】
「アルケニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個又は20個の炭素原子、より好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の炭素原子、更により好ましくは2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有し、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する分岐又は非分岐不飽和炭化水素基の単官能基を指す。好ましいアルケニル基には、エテニル又はビニル(-CH=CH2)、1-プロピレン又はアリル(-CH2CH=CH2)、イソプロピレン(-C(CH3)=CH2)、ビシクロ[2.2.1]ヘプテン等が含まれる。
【００４９】
「アルケニレン」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個又は20個の炭素原子、より好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の炭素原子、更により好ましくは2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有し、1個、3個、4個、5個又は6個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する分岐又は非分岐不飽和炭化水素基の二官能基を指す。
【００５０】
「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb(式中、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、pは、0、1又は2である)からなる群から選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基、好ましくは1個、2個又は3個の置換基を有する上記で定義したアルケニル基を指す。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1個、2個又は3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００５１】
「アルキニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個又は20個の炭素原子、より好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の炭素原子、更により好ましくは2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有し、1個、2個、3個、4個、5個又は6個のアセチレン(三重結合)不飽和部位、好ましくは1個の三重結合を有する不飽和炭化水素の単官能基を指す。好ましいアルキニル基には、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(又はプロパ-1-イン-3-イル、-CH2C≡CH)、ホモプロパルギル(又はブタ-1-イン-4-イル、-CH2CH2C≡CH)等が含まれる。
【００５２】
「アルキニレン」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個又は20個の炭素原子、より好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の炭素原子、更により好ましくは2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有し、1個、3個、4個、5個又は6個のアセチレン(三重結合)不飽和部位、好ましくは1個の三重結合を有する分岐又は非分岐不飽和炭化水素基の二官能基を指す。
【００５３】
「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb、(式中、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、pは、0、1又は2である)からなる群から選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基、好ましくは1個、2個又は3個の置換基を有する上記で定義したアルキニル基を指す。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1個、2個又は3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００５４】
「シクロアルキル」という用語は、部分不飽和でもよい単環式環又は縮合多環を有する3〜20個の炭素原子の炭素環式基を指す。そのようなシクロアルキル基には、例として、単一環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチル等、又は複数環構造、例えばアダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、又はアリール基と縮合している炭素環式基、例えばインダン等が含まれる。
【００５５】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)R及び-S(O)pRb、(式中、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル及びシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、pは、0、1又は2である)からなる群から選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基、好ましくは1個、2個又は3個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1個、2個又は3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００５６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又はその他の任意の用語と組み合わせて、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)及びヨード(I)等のハロゲンを意味する。
【００５７】
「ハロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖ハロアルキル基を指す。アルキル基は、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表例には、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アルコキシ」という用語は、R'''-O-基(式中、R'''は、任意選択で置換されたアルキル若しくは任意選択で置換されたシクロアルキル、又は任意選択で置換されたアルケニル若しくは任意選択で置換されたアルキニル;又は任意選択で置換されたシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、本明細書において定義される通りである)を指す。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
「アミノカルボニル」という用語は、-C(O)NR'R'基(式中、各R'は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、又は両方のR'基が結合して複素環式基(例えば、モルホリノ)を形成している)を指す。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1〜3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００６０】
「アシルアミノ」という用語は、-NR''C(O)R''基(式中、各R''は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)を指す。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1〜3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００６１】
「アシルオキシ」という用語は、-OC(O)-アルキル基、-OC(O)-シクロアルキル基、-OC(O)-アリール基、-OC(O)-ヘテロアリール基及び-OC(O)-ヘテロシクリル基を指す。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ又は-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)で更に置換されていてもよい。
【００６２】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも1個が上記で定義したアルコキシ基によって置き換えられている上記で定義したアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の代表例には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アリールオキシアルキル」という用語は-アルキル-O-アリール基を指す。アリールオキシアルキルの代表例には、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
「ジアルキルアミノ」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する同じか若しくは異なる2個の直鎖又は分岐鎖アルキル基が結合されているアミノ基を指す。ジアルキルアミノの代表例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、上記で定義したシクロアルキル基で置換されている上記で定義したアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書において定義される(C1〜6)アルキレンに結合されているアミノ基を指す。アミノアルキルの代表例には、アミノメチル、アミノエチル、1-アミノプロピル、2-アミノプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。アミノアルキルのアミノ部分をアルキルで1回又は2回置換して、それぞれアルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキルを形成することができる。アルキルアミノアルキルの代表例には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノアルキルの代表例には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N-メチル-N-エチルアミノエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
「アリール」という用語は、単環(例えば、フェニル)又は多環(例えば、ビフェニル)、又は縮合多環(例えば、ナフチル又はアントラニル)を有する、6〜20個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル等が含まれる。
【００６８】
「アリーレン」という用語は、上記で定義したアリール基の二官能基を指す。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4'-ビフェニレン等の基により例示される。
【００６９】
特に限定されない限り、アリール基又はアリーレン基は、任意選択で、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb(式中、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)からなる群から選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基、好ましくは1個、2個又は3個の置換基で置換されていてもよい。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1個、2個又は3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００７０】
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合されたアリール基を指し、ここで、アリール及びアルキレンは、本明細書において定義される通りである。
【００７１】
「任意選択で置換されたアリールアルキル」という用語は、任意選択で置換されたアルキレン基に共有結合された任意選択で置換されたアリール基を指す。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等により例示される。
【００７２】
「アリールオキシ」という用語は-O-アリール基を指し、ここで、アリール基は、上記で定義した通りであり、上記で同じく定義した任意選択で置換されたアリール基を含む。
【００７３】
「アリールチオ」という用語は-S-アリール基を指し、ここで、アリール基は、上記で同じく定義した任意選択で置換されたアリール基を含めて、本明細書において定義される通りである。
【００７４】
「置換アミノ」という用語は、-NR'R'基(式中、各R'は、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される)を指す。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1個、2個又は3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００７５】
「カルボキシアルキル」という用語は-アルキレン-C(O)OH基を指す。
【００７６】
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、-アルキレン-C(O)ORd基(式中、Rdは、アルキル、シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキルは、本明細書において定義される通りであり、任意選択で、アルキル、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ又は-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)で更に置換されていてもよい)を指す。
【００７７】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環内に1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個又は15個の炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄から選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有する芳香族環式基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)又は縮合多環(例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル又はベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリールの例には、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記で定義したヘテロアリール基の二官能基を指す。
【００７９】
特に限定されない限り、ヘテロアリール基又はヘテロアリーレン基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb、(式中、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)からなる群から選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基、好ましくは1個、2個又は3個の置換基で置換することができる。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)nRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、nは、0、1又は2である)から選択される1〜3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００８０】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール及びアルキレンは、本明細書において定義される通りである。
【００８１】
「任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル」という用語は、任意選択で置換されたアルキレン基に共有結合された任意選択で置換されたヘテロアリール基を指す。そのようなヘテロアリールアルキル基は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピル等により例示される。
【００８２】
「ヘテロシクリル」という用語は、環内に1〜40個の炭素原子、並びに窒素、硫黄、リン及び/又は酸素から選択される1〜10個のヘテロ原子、好ましくは1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有する単環又は縮合多環を有する飽和基又は部分不飽和基を指す。複素環式基は、単環又は縮合多環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル等を含むことができる。複素環の置換基の定義によって特に限定されない限り、そのような複素環式基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、-C(O)R(式中、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル及びシクロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ及び-S(O)pRb(式中、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)である)からなる群から選択される1個、2個、3個、4個又は5個、好ましくは1個、2個又は3個の置換基で置換することができる。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)Rc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、nは、0、1又は2である)から選択される1〜3個の置換基で更に置換されていてもよい。
【００８３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合されたヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル及びアルキレンは、本明細書において定義される通りである。
【００８４】
「任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル」という用語は、任意選択で置換されたアルキレン基に共有結合された任意選択で置換されたヘテロシクリル基を指す。
【００８５】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は-O-ヘテロアリール基を指す。
【００８６】
「チオール」という用語は-SH基を指す。
【００８７】
「カルボキシ」という用語は-C(O)を指す。
【００８８】
「置換アルキルチオ」という用語は-S-置換アルキル基を指す。
【００８９】
「ヘテロアリールチオ」という用語は-S-ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基は、上記で同じく定義した任意選択で置換されたヘテロアリール基を含めて、上記で定義した通りである。
【００９０】
「スルホキシド」という用語は-S(O)基を指す。
【００９１】
「置換スルホキシド」という用語は、-S(O)R基(式中、Rは、上記で定義した置換アルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールである)を指す。
【００９２】
「スルホン」という用語は、-S(O)2R基(式中、Rは、アルキル、アリール又はヘテロアリールである)を指す。
【００９３】
「置換スルホン」という用語は、-S(O)2R基(式中、Rは、アルキル、アリール又はヘテロアリールである)を指す。
【００９４】
「A2A受容体の阻害により寛解される障害又は状態」という用語には、前立腺がん、直腸がん、腎がん、卵巣がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膵がん、特に乳がん、結腸がん、膀胱がん、脳がん、グリアがん、黒色腫がん、松果体がん、更に詳細には、肺がん(例えば、ルイス肺癌)等のがんが含まれることを当業者なら理解するであろう。
【００９５】
本開示の化合物は、結晶多形として既知の特徴である、1つを超える形態で結晶化する能力を有することができ、すべてのそのような多形形態(「多形体」)は、本発明の範囲内に包含される。結晶多形は一般に、温度若しくは圧力又はその両方の変化に対する応答として発生することがあり、結晶化プロセスの差異によっても生じ得る。多形体は、様々な物理的特性により区別することができ、典型的には化合物のX線回折パターン、溶解挙動及び融点を使用して多形体を区別する。
【００９６】
本明細書に記載の化合物は、1個若しくは複数のキラル中心及び/又は二重結合を含んでよく、したがって、二重結合異性体(すなわち、「幾何異性体」)、位置異性体、鏡像異性体又はジアステレオマー等の「立体異性体」として存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋又はジアステレオ異性的に純粋)並びに鏡像異性体及び立体異性体の混合物を含む、例示又は同定された化合物のすべての可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技法又はキラル合成技法を使用して、それらの成分鏡像異性体又は成分立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール形、ケト形及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体として存在し得る。
【００９７】
したがって、本明細書に示される化学構造は、例示又は同定された化合物のすべての可能な互変異性体を包含する。
【００９８】
化合物は、非溶媒和の形並びに水和物の形を含めて溶媒和物の形で存在することができる。一般に、化合物は、水和物、溶媒和物又はN-オキシドとすることができる。特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。同じく本発明の範囲内であると企図されるのは、化合物の同類物、類似体、加水分解生成物、代謝産物及び前駆体又はプロドラッグである。一般に、特に記載のない限り、すべての物理的形態は、本明細書において企図される使用において等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００９９】
「プロドラッグ」という用語は、活性薬物を放出するために体内での転換を必要とする薬剤分子の誘導体、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド又はホスフェートを指す。プロドラッグは、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもそうではない。プロドラッグは、(本明細書において定義される)プロモエティ(promoiety)を典型的には官能基を介して薬物に結合することにより得ることができる。
【０１００】
「治療上有効量」という用語は、処置10となる(例えば、肯定的な臨床反応を提供する)ように症状及び/又は状態を著しく且つ肯定的に改変するのに十分な化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物における使用のための活性成分の有効量は、処置中の特定の状態、状態の重症度、処置期間、併用療法の性質、使用されている特定の活性成分、利用された特定の薬学的に許容される添加物/担体、投与経路、並びに主治医の知識15及び専門知識内の同様の要因により変化する。
【０１０１】
「プロモエティ」という用語は、指定の使用条件下で切断可能な結合を介して薬物、典型的には薬物の官能基に結合された基を指す。薬物とプロモエティとの間の結合は、酵素的又は非酵素的手段により切断することができる。使用条件下で、例えば患者に投与後、薬物とプロモエティとの間の結合を切断して、親薬物を放出することができる。プロモエティの切断は、加水分解反応を介する等して自発的に進行し得、或いは別の薬剤、例えば酵素、光、酸により、又は物理若しくは環境パラメータの変化若しくはそれらへの曝露、例えば温度、pH等の変化により触媒又は誘導され得る。この薬剤は、使用条件に対して内因性であってもよく(例えば、プロドラッグが投与される体循環中又は胃の酸性条件に存在する酵素)、又はこの薬剤は、外因的に供給されてもよい。
【０１０２】
「薬学的に許容される添加物」という語句は、生理学的に忍容され、典型的に、哺乳動物に投与されたとき胃の不調又はめまいを含むがこれらに限定されないアレルギー性又は同様の有害反応をもたらさない化合物又は組成物を指す。
【０１０３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸又は塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸、並びに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)水酸化物及びアルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)水酸化物、並びに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン及び複素環式アミンが含まれる。
【０１０４】
本発明による他の好ましい塩は、アニオン(X-)の当量がN原子の正電荷に関連する四級アンモニウム化合物である。X-は、様々な鉱酸のアニオン、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等、又は有機酸のアニオン、例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオン等でもよい。X-は、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン又はトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンである。より好ましくは、X-は、塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオン又はメタンスルホン酸イオンである。
【０１０５】
「溶媒」、「不活性な有機溶媒」又は「不活性溶媒」という用語は、関連して記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む]。反対の記載がない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。「q.s.」という用語は、記載の機能を実現する、例えば、溶液を所望の体積(すなわち、100%)にするのに十分な量を加えることを意味する。
【０１０６】
更に、式Iの化合物は、その誘導体、類似体、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形体、溶媒和物、共結晶、中間体、水和物、代謝産物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩及び組成物であり得る。
【０１０７】
式Iの化合物のファミリーに含まれるのは、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体、並びに「E」若しくは「Z」配置異性体の幾何異性体又はE及びZ異性体の混合物を含む異性体の形であることが理解される。ジアステレオマー、鏡像異性体及び幾何異性体等のいくつか異性体の形は、当業者によって物理的及び/又は化学的方法により分離できることも理解される。
【０１０８】
本明細書に開示の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体並びに/又は鏡像異性体及び/若しくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。すべてのそのような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は、記載の主題の範囲内であることが意図される。
【０１０９】
本明細書に開示の化合物には、これらに限定されないが、2H(D)、3H(T)、11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl及び125I等、化合物に取り込むことができる水素、炭素、酸素、フッ素、塩素、ヨウ素及び硫黄の同位体が含まれる。原子が同位体標識された本開示の化合物、例えば3H、13C、14C等の放射性同位元素を、代謝研究、動態研究、及び薬物の組織分布を理解する際に使用される陽電子放射型断層撮影等の画像処理技法において使用することができる。水素が重水素で置き換えられた本開示の化合物は、インビボ半減期等の薬物の代謝安定性及び薬物動態特性を改善することができる。
【０１１０】
本開示の実施形態において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、プロドラッグ、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される
【０１１１】
【化６】
2021509905.tif 000008
【０１１２】
(式中、
Dは、
【０１１３】
【化７】
2021509905.tif 000009
【０１１４】
(式中、R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1〜4個のメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基、(C2〜C6)アルケニレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
【０１１５】
本開示の実施形態において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、プロドラッグ、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される
(式中、
Dは、
【０１１６】
【化８】
2021509905.tif 000010
【０１１７】
(式中、R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1〜3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
【０１１８】
本開示の実施形態において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、プロドラッグ、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される
(式中、
Dは、
【０１１９】
【化９】
2021509905.tif 000011
【０１２０】
(式中、R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1〜3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、1又は2である)。
【０１２１】
本開示の実施形態において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、プロドラッグ、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される
(式中、
Dは、
【０１２２】
【化１０】
2021509905.tif 000012
【０１２３】
(式中、R1は、アルキルから選択され、
R2は、水素又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1〜3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1〜C6)アルキレン基又は(C2〜C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
【０１２４】
本開示の実施形態において、
5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A1)、
2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A2)、
5-メチル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A3)、
5-プロピル-2-[1-[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A4)、
2-[1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A5)、
2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2、1-b]プリン-4-オン(A6)、
2-[1-(1,1-ジメチルプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A7)、
N-イソプロピル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド(B1)、
エチル3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンゾエート(B2)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B3)、
エチル4-メチル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンゾエート(B6)、
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(B7)、
2-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B8)、
2-(1-ブチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B9)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B10)、
2-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B11)、
2-[1-(2-ジメチルアミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B12)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B13)、
N,N-ジメチル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(B14)、
2-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B15)、
2-[1-(シクロブチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B16)、
2-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B17)、
2-[1-(シクロプロピルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B18)、
2-[1-(2,2-ジメチルプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B19)、
5-プロピル-2-(1-sec-ブチルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B20)、
5-プロピル-2-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B21)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C1)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C2)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C3)、
2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(D1)、
2-[1-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(E1)、
2-[1-[[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(F1)、
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]安息香酸(G1)、
2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]酢酸(H1)、
2-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(I1)、
2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(J1)、
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K1)、
5-プロピル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K2)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K3)、
2-[1-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K4)、
2-[4-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K5)、
2-(5-メトキシ-2-ピリジル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K6)、
2-(4-エトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K7)、
N-イソプロピル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(L1)、
N-(オキセタン-3-イル)-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(L2)、
4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(II)、
2-[1-(2-フリルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(III)、
5-プロピル-2-[1-(2-チエニルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IV)、
2-[1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(V)、
2-[1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VI)、
2-[1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VII)、
2-[1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VIII)、
5-プロピル-2-[1-(4-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IX)、
5-プロピル-2-[1-(3-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(X)、
5-プロピル-2-[1-(2-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XI)、
5-プロピル-2-[1-(ピリミジン-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XII)、
5-プロピル-2-[1-(ピリダジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIII)、
2-[1-[(1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIV)、
2-[1-[(2-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XV)、
2-[1-[(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVI)、
2-[1-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVII)、
5-プロピル-2-[1-(キノキサリン-6-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVIII)、
2-[1-(2-ナフチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIX)、
2-[1-[[3-(アゼチジン-3-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XX)、
2-[1-[[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXI)、
2-[1-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXII)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIII)、
2-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIV)、
2-[1-[3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXV)、
5-プロピル-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVI)、
2-[1-[[1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVII)、
2-[1-[[1-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVIII)、
2-[1-[(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIX)、
2-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXX)、
2-[1-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXI)、
4-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXXII)、
2-[1-[[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIII)、
2-[1-[1-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIV)、
2-[1-[(4-イソプロピルフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXV)、
5-プロピル-2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVI)、
2-[1-(2-アミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVII)、
5-プロピル-2-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVIII)、
2-(1-シクロペンチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIX)、
7-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XL)、
8-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLI)、
7-メチル-5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLII)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-7-メチル-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIII)、
7-メチル-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIV)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXXV)、
5-プロピル-7-(トリフルオロメチル)-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLVI)、
2-[1-(m-トリルメチル)ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVII)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVIII)、
3-[[4-(5-オキソ-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XLIX)、
3-[[4-(4-エチル-5-オキソ-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(L)、
3-[1-メチル-1-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]エチル]ベンゾニトリル(LI)、
5-プロピル-2-[3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]イソオキサゾール-5-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(LII)
からなる群から選択される式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、プロドラッグ、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される。
【０１２５】
本開示の実施形態において、医薬として使用するための式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される。
【０１２６】
本開示の実施形態において、アデノシン受容体(AR)活性によって媒介される状態及び疾患の処置における使用のための式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される。
【０１２７】
本開示の実施形態において、免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法の苛酷性を処置又は軽減するための方法における使用のための、他の治療剤と組み合わせた、又は単独の、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される。
【０１２８】
本開示の実施形態において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１２９】
本開示の実施形態において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体、並びに薬学的に許容される添加物又は薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１３０】
本開示の実施形態において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体、並びに薬学的に許容される担体を、同様の治療効果を有する少なくとも1つの化合物及び/又は組成物と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０１３１】
本開示の実施形態において、免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法の苛酷性を処置又は軽減するための方法における使用のための、他の治療剤と組み合わせて、又は単独で、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【０１３２】
本開示の実施形態において、アデノシン受容体(AR)活性によって媒介される疾患の消滅又は阻止における、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体の使用が提供される。
【０１３３】
本開示の実施形態において、有効量の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を対象に投与する工程を含む、対象におけるがんの処置のための方法が提供される。
【０１３４】
本開示の実施形態において、有効量の式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を対象に投与する工程を含む、対象における黒色腫、三種陰性乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、外陰がん又は肛門がん、食道がん、転移性頭頸部がん、肝がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵がん、急性骨髄性白血病又はカポジ肉腫から選択される障害又は状態の処置のための方法が提供される。
【０１３５】
本開示の実施形態において、式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体を含む有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、対象における黒色腫、三種陰性乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、前立腺がん、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、外陰がん又は肛門がん、食道がん、転移性頭頸部がん、肝がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵がん、急性骨髄性白血病又はカポジ肉腫から選択される障害又は状態の処置のための方法が提供される。
【０１３６】
本開示の実施形態において、治療上有効量の少なくとも1つの薬学的に許容される添加物を更に含む、A2A/A2B受容体の阻害により寛解される状態又は障害の処置のための医薬の製造のための、式Iの化合物から選択される化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１３７】
本開示の実施形態において、本明細書に開示のスキーム1、スキーム2、スキーム3、スキーム4又はスキーム5から選択される、式Iの化合物を調製する方法が提供される。
【０１３８】
式Iの化合物は、安定な薬学的に許容される酸又は塩基の塩を形成することができ、そのような場合、塩としての化合物の投与が適切であろう。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(p-トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基の塩の例には、アンモニウム塩;アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩;有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びN10メチル-D-グルカミン;並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、次のような薬剤により四級化することができる:低級ハロゲン化アルキル、例えばハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピル及びハロゲン化ブチル;硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル;硫酸ジアミル;長鎖ハロゲン化物、例えばハロゲン化デシル、ハロゲン化ラウリル、ハロゲン化ミリスチル及びハロゲン化ステアリル;ハロゲン化アリールアルキル、例えばベンジルブロミド及びその他。非毒性の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物の単離又は精製において等、他の塩も有用であり得る。
【０１３９】
本開示の実施形態において、塩は、真空中で又は凍結乾燥により除去される、塩が溶けない溶媒中若しくは媒体中の又は水等の溶媒中の1当量以上の適切な酸と遊離塩基形態の生成物を反応させることによる、或いは適したイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することによる等、従来の手段により形成することができる。
【０１４０】
本開示の実施形態において、本開示の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液、乳剤、分散性粉末又は顆粒、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用(例えば、クリーム、軟膏、ジェル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として)、吸入による投与(例えば、微細粉末又は液体エアロゾルとして)、吹送による投与(例えば、微細粉末として)又は非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与用の水性若しくは油性滅菌溶液として、又は直腸投与用の坐剤として)に適した形態にすることができる。
【０１４１】
本開示の実施形態において、式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体並びに担体を含む組成物を調製する方法が記載される。
【０１４２】
本開示は、任意選択で1つ又は複数の他の医薬組成物と組み合わせた、式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を調製する方法に関する。
【０１４３】
本開示の組成物は、当技術分野において周知の従来の医薬添加物を使用する従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、1つ又は複数の着色剤、甘味剤、香味剤及び/又は保存剤を含むことができる。
【０１４４】
錠剤製剤に適した薬学的に許容される添加物には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム等の不活性希釈剤;コーンスターチ又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤;デンプン等の結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤;エチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤;並びにアスコルビン酸等の酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、消化管内でのその崩壊とその後の活性成分の吸収を改変するために、又はその安定性及び/若しくは外観を改善するためにコーティングされなくても、コーティングされてもよく、いずれの場合でも、当技術分野において周知の従来のコーティング剤又は手順が使用される。
【０１４５】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態でもよく、又は活性成分が水又は油、例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としてでもよい。
【０１４６】
水性懸濁液は一般に、微粉末形態又はナノ粒子若しくは微粒子化粒子の形態の活性成分並びに1つ又は複数の懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム;分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含む。水性懸濁液はまた、エチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート等の1つ又は複数の保存料;アスコルビン酸等の酸化防止剤;着色剤;香味剤;及び/又はスクロース、サッカリン若しくはアスパルテーム等の甘味剤を含んでもよい。
【０１４７】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油に、又は鉱油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることにより製剤化されてよい。油性懸濁液はまた、増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上述のもの等の甘味剤、及び香味剤を加えて、味のよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えることにより保存することができる。
【０１４８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は一般に、活性成分並びに分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1つ若しくは複数の保存料を含む。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものにより例示される。追加の添加物、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【０１４９】
本開示の医薬組成物は水中油型乳剤の形態でもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン等、又はこれらのいずれかの混合物でもよい。適した乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)並びにエチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤はまた、甘味剤、香味剤及び保存剤を含んでもよい。
【０１５０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースと共に製剤化されてよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び/又は着色剤を含んでもよい。
【０１５１】
医薬組成物は、水性又は油性滅菌注射用懸濁液の形態でもよく、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤のうちの1つ又は複数を使用する既知の手順に従って製剤化されてよい。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤中又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１５２】
吸入による投与のための組成物は、微細固体を含むエアロゾル、又は液滴として活性成分を分配するよう配置された従来の加圧エアロゾルの形態でもよい。従来のエアロゾル噴射剤、例えば揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素が使用されてよく、エアロゾル装置は、計量された量の活性成分を分配するように好都合に配置される。
【０１５３】
投与のための組成物はリポソーム調節物として製剤化されてもよい。リポソーム調製物はリポソームを含むことができ、これは、目的の細胞又は角質層の細胞に侵入し、細胞膜と融合し、その結果、リポソームの内容物を細胞内に送達する。他の適した製剤ではニオソームを使用することができる。ニオソームは、リポソームに似た脂質小胞であり、大部分が非イオン性脂質からなる膜を有し、その一部の形態は、角質層を横切って化合物を輸送するのに有効である。
【０１５４】
投与のための組成物は、デポー調製物として製剤化されてもよく、注入又は筋肉内注射により投与されてよい。この組成物は、適した高分子材料若しくは疎水性材料(許容される油中の乳剤として)、イオン交換樹脂、又はわずかに溶ける誘導体と共に製剤化されてよい。
【０１５５】
本開示の化合物は、徐放性形態で、又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。
【０１５６】
製剤、薬物送達並びに加工技法に関するさらなる情報については、読者は、Remington's Pharmaceutical Sciences (第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)を参照されたい。
【０１５７】
単一投与形態を生成するために1つ又は複数の添加物と組み合わせられる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路に応じて必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される調製物は一般に、例えば、全組成物の約5〜約98質量パーセントに変化し得る適切且つ好都合な量の添加物と配合された0.5mg〜4gの活性剤を含むであろう。投与単位形態は一般に、約1mg〜約500mgの活性成分を含むであろう。投与経路及び投与レジメンに関するさらなる情報については、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press、1990年の第5巻の第25.3章及びRemington's Pharmaceutical Sciences (第21版、2005年、University of the sciences in Philadelphia、Lippincott William & Wilkins)を参照されたい。
【０１５８】
上述の通り、特定の疾患状態の治療処置又は予防処置に必要な用量サイズは、処置される宿主、投与経路及び処置中の疾病の重症度に応じて必然的に変化するであろう。好ましくは、1〜25mg/kgの範囲内の一日量が使用される。したがって、最適な投与量は、任意の特定の患者を処置している実務者により決定されるであろう。
【０１５９】
本明細書で述べる医薬組成物、プロセス、方法、使用、医薬及び製造の特徴のいずれにおいても、本明細書に記載の本開示の化合物の代替の態様のいずれも適用される。
【実施例】
【０１６０】
以下の実施例では、本開示の化合物の合成、活性及び用途に関する詳細を説明する。以下は単に代表的なものであり、本開示はこれらの実施例に記載の詳細に限定されないものと理解されるべきである。
【０１６１】
材料及び方法:
蒸発は、真空中で回転蒸発により行い、ワークアップ手順は、濾過により残留固体を除去した後に行った;温度は「℃」で示される;操作は、典型的に18〜26℃の範囲内の室温で、他に記載されていない限り、又は普通なら当業者が不活性雰囲気下で作業するはずでなければ、空気を排除せずに行った;カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)を使用して化合物を精製し、特に記載のない限り、Merck社製Kieselgelシリカ(商品9385)で実施した;概して、反応過程の後にTLC、HPLC又はLC/MSが続いた。反応時間は例示のためだけに記載されている;収率は例示のためだけに記載されており、必ずしも達成可能な最大値ではない;本開示の最終生成物の構造は、概してNMR法及び質量スペクトル法により確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、概して、Bruker社製DRX 300分光計又はBruker社製DRX-400分光計を使用し、それぞれ300MHz又は400MHzの磁場強度で操作して、他に記載されていない限りDMSO d6中で決定した。NMRスペクトルが複雑な場合、診断信号のみが報告される。化学シフトは、外部標準としてのテトラメチルシランからの低磁場側への百万分率(δスケール)で報告され、ピーク多重度が次のように示される:s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;dm、多重線の二重線;t、三重線;m、多重線;br、ブロード。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで運転したPlatform分析計(Micromass社により供給)を使用して、適切な場合には、正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集して、又はSedex 75ELSDを備えたAgilent社製1100シリーズLC/MSを使用して、適切な場合には、正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集して得た。同位体分裂の結果、複数の質量スペクトルピークが生じる分子については(例えば塩素が存在するとき)、最低質量の主要イオンが報告される。逆相HPLCは、Agilent社製の機器でYMC Pack ODS AQ(100×20mmID、粒径S 5Å、細孔径12nm)を使用して行った;その後の段階に必要な基準まで各中間体を精製し、帰属された構造が正しいことを確認するのに十分に詳しく特徴付けた;純度は、HPLC、TLC又はNMRにより評価し、同一性は、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析法又はNMR分光法により決定した。
【０１６２】
市販されていない場合、本明細書に記載のもの等、手順に必要な出発材料は、標準的な有機化学的技法、既知の構造的に類似した化合物の合成と類似した技法、又は記載の手順若しくは実施例に記載の手順と類似した技法から選択される手順により調製することができる。
【０１６３】
本明細書に記載の合成法の出発材料の多くは市販されており、且つ/若しくは科学文献において広く報告されており、又は科学文献において報告されたプロセスを適応させることにより市販の化合物から調製することもできることに留意されたい。読者は、反応条件及び試薬に関する一般的指針について、Advanced Organic Chemistry、第5版、Jerry March及びMichael Smith著、John Wiley & Sons出版、2001年を更に参照されたい。
【０１６４】
また、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、化合物中のあらゆる敏感な基を保護することが必要な/望ましい場合があることも理解されたい。保護が必要な又は望ましい例は、そのような保護に適した方法であるとして当業者に既知である。従来の保護基を標準的な慣例(例として、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons出版、1991年参照)に従って、本明細書で上述の通り使用することができる。
【０１６５】
(実施例1)
式Iの化合物を調製するための一般的な合成経路
式Iの化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩は、以下のスキームで概説する独立した一般的な合成経路に従って調製することができる:
【０１６６】
【化１１】
2021509905.tif 000013
【０１６７】
すべての記号が本明細書で上記で定義されている式(1a)の化合物は、市販されているか、又は当技術分野において周知の方法により調製することができる(米国特許第20080194593号、Synthesis、1993年、125〜128頁)。式(1c)の化合物は、カルボジイミド、例えばEDCI.HClの存在下、(1a)から(1b)との反応により調製することができる。続いて、脱水試薬、例えばP2O5、NaOHにより環を閉じて、化合物(1d)を得る。化合物(1d)は、塩素化試薬、例えばPOCl3、PCl5、SOCl2等との反応により(1e)に変換することができる。式(1e)の化合物は、塩素化試薬、例えばPOCl3、PCl5、SOCl2等の存在下、(1c)との反応により直接調製することもできる。
【０１６８】
式(1e)の化合物を酸、例えばHCl、H2SO4、AcOH等の存在下、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて式(1)の化合物を得ることができ、これをR2-Lと反応させて式Iの化合物が得られる。
【０１６９】
【化１２】
2021509905.tif 000014
【０１７０】
PGが保護基、例えばベンジル等である式(2a)の化合物は、スキーム1を使用することにより調製することができる。
【０１７１】
式(2b)の化合物は、式(2a)の化合物から、PG1がSEM等であり得る-NHの保護により調製することができる。式(2b)の化合物は、脱保護により式(2c)に変換することができる。式(2c)の化合物を、L1が脱離基であり、B及びZは上記で定義した(2d)と反応させて式(2e)の化合物を得ることができ、続いて脱保護して化合物(I)を得ることができる。式Iの化合物を、R2-Lと更に反応させて、R2が水素以外であり、本明細書で上記で定義されている通りである式Iの化合物を得ることができる。
【０１７２】
【化１３】
2021509905.tif 000015
【０１７３】
すべての記号が本明細書で上記で定義されている式(3a)の化合物は市販されている。化合物(3a)をPOCl3の存在下、酸(3b)と反応させて式(3c)の化合物を得ることができ、これを保護基と更に反応させて化合物(3d)が得られる。
【０１７４】
式(3d)の化合物は、CH3CN又はEtOH又はTHF等のような不活性溶媒の存在下、K2CO3又はNa2CO3又はCs2CO3等のような塩基で加水分解することにより、式(3e)に変換することができる。式(3e)の化合物は、R1が上記で定義した通りであるR1-Halとの反応により式(3f)に変換することができ、続いて脱保護して化合物(3g)を得ることができる。次いで、化合物(I)を上記と同様の方法で得ることができる。
【０１７５】
【化１４】
2021509905.tif 000016
【０１７６】
式(3d)の化合物は、上記と同様の方法で得ることができる。式(3d)の化合物は、Et3N、DIPEA等のような塩基の存在下、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させ、続いて、酸、例えばHCl、H2SO4、AcOH等と反応させることにより、式(3i)に変換することができる。式(3i)の化合物は、CH3CN又はEtOH又はTHF等のような不活性溶媒の存在下、K2CO3又はNa2CO3又はCs2CO3等のような塩基で加水分解することにより、式(3j)に変換することができる。式(3j)の化合物は、(3i)から酸、例えばHCl、H2SO4、AcOH等との反応により合成することもできる。式(3j)の化合物は、R1が上記で定義した通りであるR1-Halとの反応により式(3k)に変換することができ、続いて脱保護して化合物(I)を得ることができる。
【０１７７】
【化１５】
2021509905.tif 000017
【０１７８】
すべての記号が本明細書で上記で定義されている式(4a)の化合物は、市販されているか、又は当技術分野において周知の方法により調製することができる(国際公開第2009157938号、米国特許出願公開第20130324724号)。式(4d)の化合物は、上記と同様の方法で得ることができる。式(4e)の化合物は、(4d)からP4S10との反応により得ることができ、続いてアルキル化して(4f)を得ることができる。式(4f)の化合物は、Et3N、DIPEA等のような塩基の存在下、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させることにより、式(4g)に変換することができ、続いて、酸、例えばHCl、H2SO4、AcOH等と反応させることにより、式Iの化合物を得ることができる。
【０１７９】
上述のプロセスのいずれかにおいて望ましい又は必要な場合は常に、官能基を酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒド並びにエステルに変換されるエステル官能基等の異なる官能基に転換することができる。前記変換は、文献に十分に記述された試薬及び条件を使用して行うことができる。
【０１８０】
上述のプロセスのいずれかにおいて望ましい又は必要な場合は常に、式Iの化合物のいずれかを薬学的に許容される塩に変換すること若しくはその逆が可能であり、又はある塩の形態を別の薬学的に許容される塩の形態に変換することができる。
【０１８１】
(実施例2)
(実施例A1)
5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
【０１８２】
【化１６】
2021509905.tif 000018
ステップ1:N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1H-ピリミジン-5-イル)-1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-カルボキサミドの合成
メタノール(1500mL)中の1.1(30g、163.04mmol)、1.2(44.0g、163.04mmol)の混合物を0℃まで冷却し、EDCI.HCl(37.5g、195.65mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、有機揮発物を蒸発させた。この残留物に水(2000mL)を加え、沈殿物を濾別し、冷水(500mL)で洗浄し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、薄黄色の固体として1.3を得た。(60.0g、84%)。
ESI-MS(m/z): 437.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.46-1.51 (m, 2H); 3.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.49 (s, 2H); 6.01 (s, 2H); 7.55-7.68 (m, 2H); 7.68-7.70 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 10.42 (s, 1H).
ステップ2:1-プロピル-8-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの合成
1.3(60g、137.6mmol)及びDMF(600mL)の混合物中に、P2O5(68.4g、481.6mmol)を分割して加え、100℃で30分間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、混合物を20〜25℃まで冷却した。激しく撹拌しながら反応混合物を水(2.5L)にゆっくり注いだ。分離された固体材料を濾別し、冷水(500mL)で洗浄し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、薄黄色の固体として1.4を得た(53g、93%)。
ESI-MS(m/z): 419.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.53-1.60 (m, 2H); 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.57-7.64 (m, 2H); 7.69-7.71 (m, 2H); 8.08 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.83 (s, 1H); 13.39 (br s, 1H).
ステップ3:2-クロロ-1-プロピル-8-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-7H-プリン-6-オンの合成
1.4(35g、83.93mmol)、NH4Cl(44.8g、83.7mmol)及びPOCl3(1000mL)の混合物を120〜125℃で72時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、混合物を20〜25℃まで冷却した。次いで、これを真空下で濃縮し、冷水でゆっくりクエンチし、固体材料を分離した。これを濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。シリカゲル(230〜400メッシュ)及び溶離液としてクロロホルム中の0.5〜4%メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、薄黄色の固体として1.5を得た。(17g、47%)
ESI-MS(m/z): 437.1 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ  1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.72-1.84 (m, 2H); 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.56-7.57 (m, 2H); 7.61-7.63 (m, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)
ステップ4:5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
NMP(5mL)中の1.5(0.2g、0.46mmol)の溶液に、DIPEA(0.30mL、1.83mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.20mL、1.83mmol)を加えた。混合物を130℃で3日間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、残留物を水(50mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてDCM中の2〜5%メタノールを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して、白色の固体として表題化合物A1を得た(0.075g、37%)。
MS(ESI)m/z:442.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.71-1.74 (m, 2H); 4.13-4.16 (m, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.59-7.69 (m, 5H); 8.16 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 13.80 (br s, 1H).
実施例A1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表1)に示す以下の実施例を調製した
【０１８３】
【表１Ａ】
2021509905.tif 000019
【０１８４】
【表１Ｂ】
2021509905.tif 000020
【０１８５】
【表１Ｃ】
2021509905.tif 000021
【０１８６】
(実施例B1)
N-イソプロピル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド
【０１８７】
【化１７】
2021509905.tif 000022
ステップ1:5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
NMP(45mL)中の1.5(9.0g、20.64mmol)の溶液に、DIPEA(3.4mL、20.64mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(8.9mL、82.56mmol)を加えた。混合物を130℃で6時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃HCl(27mL)を加え、130℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、残留物を水(500mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物に冷メタノールを加え、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、白色の固体としてA1を得た(6.0g、66%)。
MS(ESI)m/z: 442.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.71-1.74 (m, 2H); 4.13-4.16 (m, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.59-7.69 (m, 5H); 8.16 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 13.80 (br s, 1H).
ステップ2:5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
DMF(50mL)中のA1(5.0g、11.33mmol)の溶液に、K2CO3(7.8g、56.70mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(20mL、113.37mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで水(500mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてヘキサン中の30〜35%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色の固体として表題化合物2.1を得た(6.0g、93%)。
MS(ESI)m/z: 572.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  -0.13 (s, 9H), 0.83-0.92 (m, 5H); 1.71-1.77 (m, 2H); 3.67-3.71 (m, 2H); 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.58 (s, 2H); 5.94 (s, 2H); 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.33-7.37 (m, 1H); 7.61-7.63 (m, 1H); 7.68-7.71 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 8.60 (s, 1H).
ステップ3:5-プロピル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
THF(2mL)中の2.1(1.6g、2.84mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(2.55g、22.76mmol)及びDMSO(2.3g、22.76mmol)を加えた。混合物を℃まで冷却し、酸素を30分間バブリングした。反応完了をTLCにより確認し、次いで0℃の塩化アンモニウムの水性飽和溶液(4mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出し、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体として2.2を得た(1.1g、94%)。
MS(ESI)m/z: 414.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  -0.087 (s, 9H), 0.86-0.93 (m, 5H); 1.72-1.78 (m, 2H); 3.70-3.74 (m, 2H); 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 5.94 (s, 2H); 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 13.52 (br s, 1H).
ステップ4:N-イソプロピル-3-[3-[4-[4-オキソ-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル]ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド(2.4)の合成。
3-ヨード-N-イソプロピルベンズアミドの合成
DMF(30mL)中の3-ヨード安息香酸(3.0g、12.09mmol)、イソプロピルアミン(1.2mL、14.51mmol)の混合物を0℃まで冷却し、EDCI.HCl(3.25g、16.93mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、残留物を水(150mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色の固体として表題化合物3-ヨード-N-イソプロピルベンズアミドを得た(1.0g、28%)。
MS(ESI)m/z: 289.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 4.05-4.10 (m, 1H); 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.83-7.88 (m, 2H); 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.29-8.32 (m, 1H).
3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-N-イソプロピルベンズアミドの合成
プロパルギルアルコール(0.26mL、4.15mmol)、3-ヨード-N-イソプロピルベンズアミド(1.0g、3.46mmol)、ヨウ化銅(0.02g、0.1mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.12g、0.17mmol)、1,4-ジオキサン:トリエチルアミン(1:1)(20ml)の混合物を10分間脱気し、60℃で2時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、残留物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてヘキサン中の15〜20%酢酸エチルを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色の固体として表題化合物3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-N-イソプロピルベンズアミドを得た(0.5g、67%)。
MS(ESI)m/z: 218.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 4.02-4.04 (m, 1H); 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 5.54-7.55 (m, 1H); 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.30-8.40 (m, 1H).
3-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-N-イソプロピル-ベンズアミドの合成
3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-N-イソプロピルベンズアミド(0.5g、2.30mmol)及びDCM(10mL)の混合物を0℃まで冷却し、三臭化リン(0.11mL、1.15mmol)をゆっくり加え、室温で1時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(3×15mL)で抽出し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させて、白色の固体として3-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-N-イソプロピ-ルベンズアミド(2.3)を得た(0.55g、86%)。
MS(ESI)m/z: 279.9 & 282.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 4.16 (s, 2H); 4.25-4.29 (m, 1H); 5.88 (br s, 1H); 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.53-7.55 (m, 1H); 7.74-7.78 (m, 2H).
N-イソプロピル-3-[3-[4-[4-オキソ-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル]ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド(2.4)の合成
アセトン(10mL)中の溶液2.2(0.1g、0.24mmol)に、炭酸カリウム(0.05g、0.36mmol)及び2.3(0.081g、0.29mmol)を加えた。混合物を60℃で2日間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、アセトン(15mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてDCM中の2〜5%メタノールを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色の固体として表題化合物2.4を得た(0.14g、95%)。
MS(ESI)m/z: 613.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  -0.099 (s, 9H), 0.83-0.95 (m, 5H); 1.12-1.16 (m, 6H); 1.72-1.78 (m, 2H); 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H); 4.05-4.10 (m, 1H); 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.49 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.46-7.50 (m, 1H); 7.60-7.62 (m, 1H); 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.76-7.89 (m, 1H); 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 8.58 (s, 1H).
ステップ5:N-イソプロピル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミドの合成
エタノール、2N HCl(10mL)中の2.4(0.14g、0.23mmol)の溶液を80℃で8時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を水性NaHCO3溶液によりPH(7〜8)まで塩基性化し、次いで、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥し、移動相としてDCM中の2〜5%メタノールを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物B1を得た(0.060g、54%)。
MS(ESI)m/z: 483.3 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.72-1.78 (m, 2H); 4.05-4.11 (m, 1H); 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.47-7.52 (m, 1H); 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.97 (br s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.60 (s, 1H); 13.95 (br s, 1H).
実施例B1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表2)に示す以下の実施例を調製した
【０１８８】
【表２Ａ】
2021509905.tif 000023
【０１８９】
【表２Ｂ】
2021509905.tif 000024
【０１９０】
【表２Ｃ】
2021509905.tif 000025
【０１９１】
【表２Ｄ】
2021509905.tif 000026
【０１９２】
【表２Ｅ】
2021509905.tif 000027
【０１９３】
【表２Ｆ】
2021509905.tif 000028
【０１９４】
【表２Ｇ】
2021509905.tif 000029
【０１９５】
(実施例C1)
2-[1-[[5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
【０１９６】
【化１８】
2021509905.tif 000030
ステップ1:2-[1-[[5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(3.2)
5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-カルボン酸の合成
2-(トリフルオロメチル)ピリジン-5-アミン(1.12g、6.92mmol)及びイタコン酸(1.0g、7.69mmol)の混合物を130〜135℃で10時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、乾燥して、オフホワイト色の固体として5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボン酸を得た(0.49g、23%)。
MS(ESI)m/z: 275.1 (M + 1); 1H NMR :  記録されず
エチル5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボン酸(0.4g、2.42mmol)、硫酸(0.5mL)及びエタノール(20mL)の混合物を80〜85℃で10時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、室温まで冷却した。有機揮発物を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、NaHCO3溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させて、黄色のオイルとしてエチル5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボキシレートを得た(0.43g、98%)。
MS(ESI)m/z: 303.1 (M + 1); 1H NMR :  記録されず
4-(ヒドロキシメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-2-オンの合成
エチル5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボキシレート(0.41g、1.37mmol)及びメタノール(20mL)の混合物を10〜15℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.10g、2.74mmol)を5分間にわたって分割して加え、反応混合物を室温で9時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物に水(20mL)を加え、水性溶液を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これを、移動相としてヘキサン中の40〜50%酢酸エチルを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして4-(ヒドロキシメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-2-オンを得た(0.31g、88%)。
MS(ESI)m/z: 261.0 (M + 1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  2.31-2.37 (m, 1H); 2.47-2.68 (m, 1H); 3.14-3.17 (m, 1H); 3.41-3.45 (m, 2H); 3.69-3.73 (m, 1H); 3.98-4.01 (m, 1H); 4.85-4.87 (m, 1H); 8.55 (br s, 1H); 8.70 (s, 1H); 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
[5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチルメタンスルホネート(3.1)の合成
4-(ヒドロキシメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-2-オン(0.25g、0.96mmol)、ジクロロメタン(7mL)及びトリエチルアミン(0.27mL、1.92mmol)の混合物を0℃まで冷却した。この溶液にメタンスルホニルクロリド(0.089mL、1.15mmol)を5分間にわたって加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、水性NaHCO3溶液を加え、DCM(2×20ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、黄色のオイルとして[5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチルメタンスルホネートを得た(0.30g、92%)。
MS(ESI)m/z:(M+1)339.1; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ2.43-2.47 (m, 1H); 2.74-2.82 (m, 1H); 2.93-2.96 (m, 1H); 3.32 (s, 3H); 3.74-3.78 (m, 1H); 4.07-4.12 (m, 1H);4.28-4.34 (m, 2H); 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.6-8.39 (m, 1H); 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
2-[1-[[5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
DMF(7mL)中の溶液2.2(0.25g、0.605mmol)に、炭酸セシウム(0.394g、1.21mmol)、3.1(0.244g、0.726mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、水を加え、得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、次いでn-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色の固体として表題化合物3.2を得た(0.1g、25%)。
MS(ESI)m/z: 656.0 (M + 1); 1H NMR :  記録されず
ステップ2:2-[1-[[5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
DCM(9mL)中の3.2(0.1g、0.15mmol)の溶液にTFA(1mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を水性NaHCO3溶液によりPH(7〜8)まで塩基性化し、次いで、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥し、LCMS精製法により精製して、白色の固体として表題化合物C1を得た(0.070g、87%)。
MS(ESI)m/z: 526.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.71-1.78 (m, 2H); 2.51-2.53 (m, 1H); 2.72-2.79 (m, 1H); 3.08-3.09 (m, 1H); 3.77-3.82 (m, 1H); 4.04-4.08 (m, 1H); 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H);  8.14 (s, 1H); 8.27-8.30 (m, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13.9 (br s, 1H)
実施例C1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表3)に示す以下の実施例を調製した
【０１９７】
【表３Ａ】
2021509905.tif 000031
【０１９８】
【表３Ｂ】
2021509905.tif 000032
【０１９９】
(実施例D1)
2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
【０２００】
【化１９】
2021509905.tif 000033
ステップ1:2-[1-(2-ブロモエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
化合物2.2(0.4g、0.97mmol)、炭酸カリウム(0.4g、2.90mmol)及び1,2-ジブロモエタン(0.33mL、3.87mmol)を使用して実施例B1ステップ4の方法と同様に表題化合物4.1をオフホワイト色の固体として得た(0.35g、69%)。
MS(ESI)m/z: 519.9, 522.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  -0.086 (s, 9H); 0.86-0.92 (m, 5H); 1.72-1.76 (m, 2H); 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 5.92 (s, 2H); 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.48 (s, 1H)
ステップ2:2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
DMF(5mL)中の溶液4.1(0.15g、0.29mmol)に、DIPEA(0.14mL、0.86mmol)及びピペリジン(0.085mL、0.86mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)を加えた。水性層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をLCMS精製法により精製して、白色の固体として表題化合物4.2を得た。(0.05g、33%)。
MS(ESI)m/z: 525.4 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  -0.088 (s, 9H); 0.86-0.93 (m, 9H); 1.23-1.28 (m, 4H); 1.74-1.82 (m, 4H); 2.49-2.50 (m, 2H); 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.17-4.24 (m, 4H); 5.94 (s, 2H); 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.41 (s, 1H)
ステップ3:2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
化合物4.2(0.05g、0.095mmol)及びエタノール:2N HCl(10mL)を使用して実施例B1ステップ5の方法と同様に表題化合物D1をオフホワイト色の固体として得た(0.02g、54%)
MS(ESI)m/z: 395.3 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.63-1.72 (m, 3H); 1.74-1.1.84 (m, 4H); 2.93-2.96 (m, 3H); 3.45-3.48 (m, 2H); 3.60 (q, J = 6.0 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 13.95 (br s, 1H)
【０２０１】
(実施例E1)
2-[1-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
【０２０２】
【化２０】
2021509905.tif 000034
ステップ1:メチル3-[[4-[4-オキソ-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル]ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾエート
化合物2.2(0.3g、0.72mmol)、炭酸カリウム(0.15g、1.09mmol)及びメチル3-(ブロモメチル)ベンゾエート(0.18g、0.799mmol)を使用して実施例B1ステップ4の方法と同様に表題化合物5.1をオフホワイト色の固体として得た(0.4g、98%)。
MS(ESI)m/z: 562.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  -0.117 (s, 9H); 0.84-0.93 (m, 5H); 1.72-1.78 (m, 2H); 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.56 (s, 2H); 5.93 (s, 2H); 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.92 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 16 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.59 (s, 1H).
ステップ2:メチル3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾエート
化合物5.1(0.4g、0.71mmol)及びエタノール:2N HCl(24mL)を使用して実施例B1ステップ5の方法と同様に表題化合物5.2をオフホワイト色の固体として得た(0.3g、98%)
MS(ESI)m/z: 432.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.72-1.77 (m, 2H); 3.31 (s, 3H); 4.15-4.19 (m, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.53-7.56 (m, 1H); 7.59-7.61 (m, 1H); 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.90-7.93 (m, 2H); 8.17 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 13.86 (s, 1H).
ステップ3:2-[1-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
DCM(10mL)中の5.2(0.05g、0.116mmol)の溶液に、-50℃のDIBAL(0.32mL、0.58mmol、トルエン中の25%溶液)を加え、反応混合物を0℃まで昇温させた。反応完了をTLCにより確認し、次いで、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、DCM中の5% MeOH(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。分取TLCにより残留物を精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物E1を得た(0.010g、21%)。
MS(ESI)m/z: 404.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.72-1.78 (m, 2H); 4.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 5.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 5.40 (s, 2H); 7.16-7.20 (m, 2H); 7.24-7.34 (m, 3H); 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 13.93 (br s, 1H).
【０２０３】
(実施例F1)
2-[1-[[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
【０２０４】
【化２１】
2021509905.tif 000035
【０２０５】
THF(10mL)中の5.2(0.05g、0.115mmol)の溶液に、-50℃のメチルマグネシウムブロミド(0.57mL、0.57mmol、THF中の1M溶液)を加え、反応混合物を0℃まで加温した。反応完了をTLCにより確認し、次いで、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、DCM中の5% MeOH(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。分取TLCにより残留物を精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物F1を得た(0.01g、20%)。
MS(ESI)m/z: 432.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.40 (s, 6H); 1.71-1.77 (m, 2H); 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 5.02 (s, 1H); 5.40(s, 2H); 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 13.86 (br s, 1H).
【０２０６】
(実施例G1)
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]安息香酸
【０２０７】
【化２２】
2021509905.tif 000036
【０２０８】
メタノール:水(3:1,10mL)中のB7(0.07g、0.175mmol)の溶液に、NaOH(0.021g、0.527mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固した。2N HClでpH(3〜4)まで酸性化し、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色の固体として表題化合物G1を得た(0.02g、27%)。
MS(ESI)m/z: 418.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.72-1.77 (m, 2H); 4.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.47 (s, 2H); 7.16 (d, J = 1.6 Hz 1H); 7.39 (br s, 1H); 7.45-7.47 (m, 2H); 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (br s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.92 (br s, 1H)
【０２０９】
(実施例H1)
2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]酢酸
【０２１０】
【化２３】
2021509905.tif 000037
ステップ1:メチル2-[4-[4-オキソ-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート
化合物2.2(0.2g、0.484mmol)、炭酸カリウム(0.14g、1.06mmol)及びメチルブロモアセテート(0.06g、0.58mmol)を使用して実施例B1ステップ4の方法と同様に表題化合物6.1をオフホワイト色の固体として得た(0.2g、83%)。
MS(ESI)m/z: 486.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  -0.11 (s, 9H); 0.96-1.01 (m, 5H); 1.81-1.86 (m, 2H); 3.78-3.82 (m, 5H); 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.33 (s, 2H); 6.01 (s, 2H); 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.54 (s, 1H)
ステップ2:メチル2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセテート
化合物6.1(0.2g、0.4mmol)及びエタノール:2N HCl(12mL)を使用して実施例B1ステップ5の方法と同様に表題化合物6.2をオフホワイト色の固体として得た(0.13g、88%)
MS(ESI)m/z: 356.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  記録されず
ステップ3:2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]酢酸
エタノール:水(2:1)(10mL)中の6.2(0.2g、0.54mmol)の溶液に、NaOH(0.065g、1.62mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固した。残留物を2N HClでpH 3まで酸性化し、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色の固体として表題化合物H1を得た(0.17g、92%)。
MS(ESI)m/z: 342.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.08 (s, 2H); 7.18 (br s, 1H); 7.77 (br s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 13.22 (br s, 1H); 13.93 (br s, 1H)
【０２１１】
(実施例I1)
2-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
【０２１２】
【化２４】
2021509905.tif 000038
【０２１３】
化合物6.2(0.05g、0.14mmol)、THF(10mL)及びメチルマグネシウムブロミド(0.57mL、0.57mmol、THF中の1M溶液)を使用して実施例F1の方法と同様に表題化合物I1をオフホワイト色の固体として得た(0.01g、21%)
MS(ESI)m/z: 356.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.09 (s, 6H); 1.72-1.78 (m, 2H); 4.09 (s, 2H); 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 4.78 (s, 1H); 7.16 (s,1H); 7.71(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.37 (s, 1H); 13.86 (br s, 1H).
【０２１４】
(実施例J1)
2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
【０２１５】
【化２５】
2021509905.tif 000039
ステップ1:2-(1-アリルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
化合物2.2(0.15g、0.36mmol)、炭酸カリウム(0.12g、0.90mmol)及びアリルブロミド(0.044g、0.36mmol)を使用して実施例B1ステップ4の方法と同様に表題化合物7.1をオフホワイト色の固体として得た(0.15g、91%)。
MS(ESI)m/z: 454.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  -0.11 (s, 9H); 0.92-1.01 (m, 5H); 1.79-1.86 (m, 2H); 3.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 5.27-5.36 (m, 2H); 6.02 (s, 2H); 6.11-6.19 (m, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.82 (s,1H); 8.17 (s, 1H); 8.48 (s, 1H).
ステップ2:2-(1-アリルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
化合物7.1(0.15g、0.33mmol)を使用して実施例B1ステップ5の方法と同様に表題化合物7.2をオフホワイト色の固体として得た(0.088g、83%)。
MS(ESI)m/z: 324.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.72-1.75 (m, 2H); 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 5.18-5.27 (m, 2H); 6.01-6.09 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.15 (s,1H); 8.42 (s, 1H); 14.12 (br s, 1H).
ステップ3:2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
四酸化オスミウム(0.005g、0.019mmol)及びN-メチルモルホリンN-オキシド(0.047g、0.40mmol)をアセトン-水(1:1、10mL)中の7.2(0.088g、0.27mmol)の懸濁混合物に室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応完了をTLCにより確認した。得られた固体を濾過し、分取TLC法を使用して精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物J1を得た(0.018g、33%)。
MS(ESI)m/z: 358.2 (M + 1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.73-1.79(m, 2H); 3.32-3.40 (m, 2H); 3.80-3.82 (m, 1H); 4.04-4.09 (m, 1H); 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.28-4.32 (m, 1H); 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 5.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 13.86 (s, 1H)
【０２１６】
(実施例K1)
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
【０２１７】
【化２６】
2021509905.tif 000040
ステップ1:2-クロロ-8-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-プロピル-7H-プリン-6-オン
1.1(1.0g、5.43mmol)、10.1(0.99g、5.43mmol)及びPOCl3(10mL)の混合物を120〜125℃で72時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、混合物を20〜25℃まで冷却した。次いで、これを真空下で濃縮し、残留物に冷水をゆっくり加え、固体材料を分離した。これを濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。シリカゲル(230〜400メッシュ)及び溶離液としてDCM中の0.5〜4%メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、薄黄色の固体として10.2を得た。(1.1g、58%)
ESI-MS(m/z): 349.2 (M + 1); 1HNMR  記録されず
ステップ2:2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
化合物8.2(0.2g、0.575mmol)、NMP(5mL)、DIPEA(0.38mL、2.30mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.25mL、2.29mmol)を使用して実施例A1ステップ4の方法と同様に表題化合物を黄色の固体として得た(0.11g、20%)。
MS(ESI)m/z: 354.2 (M + 1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.73-1.75 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.72-7.78 (m, 3H); 13.96 (br s, 1H.
実施例K1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表4)に示す以下の実施例を調製した
【０２１８】
【表４Ａ】
2021509905.tif 000041
【０２１９】
【表４Ｂ】
2021509905.tif 000042
【０２２０】
【表４Ｃ】
2021509905.tif 000043
【０２２１】
(実施例L1)
N-イソプロピル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド
【０２２２】
【化２７】
2021509905.tif 000044
【０２２３】
DMF(2mL)中の溶液H1(0.05g、0.14mmol)に、DIPEA(0.071mL、0.42mmol)、イソプロピルアミン(0.013mL、0.15mmol)、EDCI.HCl(0.04g、0.21mmol)及びヒドロキシルベンゾトリアゾール(0.028g、0.21mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、水(20mL)を加えた。沈殿した固体材料を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。combiflashカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物O1を得た。(0.015g、27%)。
MS(ESI)m/z: 383.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.72-1.78 (m, 2H); 3.84-3.86 (m, 1H); 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 4.84 (s, 2H); 7.17 (br s, 1H); 7.70 (br s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 8.39 (s, 1H); 13.50 (br s, 1H)
実施例L1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表5)に示す以下の実施例を調製した
【０２２４】
【表５】
2021509905.tif 000045
【０２２５】
(実施例)
4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン
【０２２６】
【化２８】
2021509905.tif 000046
ステップ1:2,6-ジクロロ-8-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-7H-プリン
1(3.94g、27.80mmol)、2(5g、18.52mmol)及びPOCl3(50mL)の混合物を120〜125℃で72時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、混合物を20〜25℃まで冷却した。次いで、これを真空下で濃縮し、残留物に冷水をゆっくり加え、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。溶離液としてヘキサン中の30〜35%酢酸エチルを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、薄黄色の固体として3を得た。(3.5g、46%)
ESI-MS(m/z): 412.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.54 (s, 2H); 7.45-7.54 (m, 3H); 7.60-7.62 (m, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.21 (s, 1H).
ステップ2:2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-8-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-7H-プリン-6-アミン
NMP(10mL)中の3(0.5g、1.21mmol)の溶液に、DIPEA(0.20mL、1.21mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.16mL、1.45mmol)を加えた。混合物を130℃で1時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、激しく撹拌しながら反応混合物を水(25mL)にゆっくり注いだ。分離された固体材料を濾別し、冷水(20mL)、続いてn-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色の固体として4を得た(0.4g、68%)。
MS(ESI)m/z:481.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  3.30 (s, 6H); 3.53 (br s, 2H); 4.62 (br s, 1H); 5.56 (s, 2H); 7.58-7.70 (m, 4H); 8.06 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 13.30 (br s, 1H).
ステップ3:2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1,4-ジヒドロイミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(5)
濃H2SO4(0.033mL、0.60mmol)中の4(0.1g、0.20mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、激しく撹拌しながら反応混合物を水(25mL)にゆっくり注いだ。分離された固体材料を濾別し、冷水(20mL)、続いてn-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、白色の固体として5を得た(0.05g、60%)
MS(ESI)m/z:400.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  5.53 (s, 2H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.59-7.64 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 13.60 (s, 1H).
ステップ4:2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-4H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(6)
DMF(15mL)中の5(1.5g、3.75mmol)の溶液に、K2CO3(1.55g、11.27mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(4mL、22.55mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで水(100mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た(1.5g)。
MS(ESI)m/z:530.2 (M + 1); 1H NMR :  記録されず
ステップ5:4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(7)
DMF(15mL)中の溶液6(1.5g、0.605mmol)に、炭酸カリウム(0.39g、3.83mmol)及びn-プロピルヨージド(0.28g、2.83mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで水(100mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてヘキサン中の30〜35%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物7を得た(0.5g)。
MS(ESI)m/z: 572.0 (M + 1); 1H NMR:  記録されず
ステップ6:4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(8)
エタノール:2N HCl(30mL)中の7(0.5g、0.87mmol)の溶液を80℃で16時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を水性NaHCO3溶液によりPH(7〜8)まで塩基性化し、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてDCM中の2〜4%メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物8を得た(0.012g、8%)。
MS(ESI)m/z: 442.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ  0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.81 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.60-7.70 (m, 4H); 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 13.80 (br s, 1H).
以下の化合物は、スキーム1〜5に従って、又は上述の実施例と同じように調製することもできる
2-[1-(2-フリルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(III)、
5-プロピル-2-[1-(2-チエニルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IV)、
2-[1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(V)、
2-[1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VI)、
2-[1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VII)、
2-[1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VIII)、
5-プロピル-2-[1-(4-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IX)、
5-プロピル-2-[1-(3-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(X)、
5-プロピル-2-[1-(2-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XI)、
5-プロピル-2-[1-(ピリミジン-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XII)、
5-プロピル-2-[1-(ピリダジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIII)、
2-[1-[(1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIV)、
2-[1-[(2-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XV)、
2-[1-[(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVI)、
2-[1-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVII)、
5-プロピル-2-[1-(キノキサリン-6-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVIII)、
2-[1-(2-ナフチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIX)、
2-[1-[[3-(アゼチジン-3-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XX)、
2-[1-[[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXI)、
2-[1-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXII)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIII)、
2-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIV)、
2-[1-[3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXV)、
5-プロピル-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVI)、
2-[1-[[1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVII)、
2-[1-[[1-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVIII)、
2-[1-[(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIX)、
2-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXX)、
2-[1-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXI)、
4-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXXII)、
2-[1-[[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIII)、
2-[1-[1-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIV)、
2-[1-[(4-イソプロピルフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXV)、
5-プロピル-2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVI)、
2-[1-(2-アミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVII)、
5-プロピル-2-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVIII)、
2-(1-シクロペンチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIX)、
7-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XL)、
8-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLI)、
7-メチル-5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLII)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-7-メチル-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIII)、
7-メチル-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIV)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLV)、
5-プロピル-7-(トリフルオロメチル)-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLVI)、
2-[1-(m-トリルメチル)ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVII)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVIII)、
3-[[4-(5-オキソ-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XLIX)、
3-[[4-(4-エチル-5-オキソ-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(L)、
3-[1-メチル-1-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]エチル]ベンゾニトリル(LI)、
5-プロピル-2-[3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]イソオキサゾール-5-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(LII)。
【０２２７】
本開示の化合物は、標準的な合成化学を含む様々な方法により調製することができる。先に定義したすべての変数は、特に記載のない限り、先に定義した意味を引き続き有する。例示の一般的な合成法をスキームに記載しており、これらは本開示の他の化合物を調製するように容易に適合させることができる。
【０２２８】
(実施例4)
生物学的アッセイ
A2Aアデノシン受容体に対する放射性リガンド結合
ヒトA2Aアデノシン受容体cDNAをHEK-293細胞に安定にトランスフェクトした。0.25%トリプシン-EDTA(Sigma社)を用いてトリプシン処理によりHEK-A2B細胞を回収し、1×PBS中、1500rpm、室温で5分間洗浄した。150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)を含む洗浄緩衝液中でこの細胞を1500rpm、室温で10分間、2回洗浄し、1mM EDTA、5mM(Tris pH 7.4)を含む超音波処理緩衝液中、4℃で10分間インキュベートした。それぞれ9秒の断続的なパルスを6回を用いて、この細胞を氷上で6分間超音波処理し、1000Xg、4℃で10分間遠心分離した。ペレットを捨て、上澄みを49,000Xg、4℃で45分間遠心分離した。1Unit/mlアデノシンデアミナーゼ(ADA)を追加した1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)を含む緩衝液にタンパク質ペレットを再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)を含む緩衝液を用いてライセートを49,000Xg、4℃で45分間、2回洗浄し、1Unit/ml ADA及び10%スクロースを追加した50mM Tris、pH-7.4にタンパク質ペレットを再懸濁させた。凍結アリコートを-80℃で保管した。
【０２２９】
1Unit/ml ADAを追加した反応緩衝液(50mM Tris pH 7.4、1mM EDTA)中の様々な濃度の試験化合物及び膜タンパク質5μgと2nM [3H]-ZM-241385を混合することにより競合アッセイを開始した。アッセイ反応を室温で90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices社)を使用して濾過することにより停止し、氷冷50mM Tris(pH 7.4)で4回洗浄した。200μM NECAの存在下、非特異的結合を決定した。放射性リガンド結合を液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer社)で読み取り、GraphPad社製ソフトウェアを使用して化合物の親和性(すなわち、Ki値)を計算した。
【０２３０】
試験した化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有していた。
【０２３１】
A2Bアデノシン受容体に対する放射性リガンド結合
ヒトA2Bアデノシン受容体cDNAをHEK-293細胞に安定にトランスフェクトした。0.25%トリプシン-EDTA(Sigma社)を用いてトリプシン処理によりHEK-A2B細胞を回収し、1×PBS中、1500rpm、室温で5分間洗浄した。150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)を含む洗浄緩衝液中でこの細胞を1500rpm、室温で10分間、2回洗浄し、1mM EDTA、5mM Tris(pH 7.4)を含む超音波処理緩衝液中、4℃で10分間インキュベートした。それぞれ9秒の断続的なパルスを6回を用いて、この細胞を氷上で6分間超音波処理し、1000Xg、4℃で10分間遠心分離した。ペレットを捨て、上澄みを49,000Xg、4℃で45分間遠心分離した。1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)、1Unit/mlアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含む緩衝液にタンパク質ペレットを再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)を含む緩衝液を用いてライセートを49,000Xg、4℃で45分間、2回洗浄し、1Unit/ml ADA及び10%スクロースを追加した50mM Tris、pH-7.4にタンパク質ペレットを再懸濁させた。凍結アリコートを-80℃で保管した。
【０２３２】
1U/mlアデノシンデアミナーゼを追加した反応緩衝液(50mM Tris pH 6.5、5mM MgCl2、1mM EDTA)中の様々な濃度の試験化合物及び膜タンパク質10μgと1.6nM [3H]-MRS-1754を混合することにより競合アッセイを開始した。アッセイ反応を室温で90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices社)を使用して濾過することにより停止し、氷冷50mM Tris(pH 7.4)で4回洗浄した。200μM NECAの存在下、非特異的結合を決定した。放射性リガンド結合を液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer社)で読み取り、GraphPad社製ソフトウェアを使用して化合物の親和性(すなわち、Ki値)を計算した。
【０２３３】
試験した化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有していた。
【０２３４】
アデノシン受容体に対するcAMPアッセイ。
HTRFベースのcAMPアッセイ(Cisbio社)を使用して、A2A及びA2Bアデノシン受容体並びにA1アデノシンに関する選択性に対する試験化合物の機能活性を決定した。簡潔には、一晩播種した培養液(HEK-A1、HEK-A2A、HEK-A2B)を1U/ml ADAを用いて37℃で90分間且つ5% CO2で処置した。1U/ml ADAを追加した不完全DMEM中で連続的に混合しながら室温で細胞懸濁液を漸増濃度の試験化合物で15分間処置し、続いてアゴニストで15分間(HEK-A1については1nM CPA及びHEK-A2Bについては70nM NECA)又は30分間(HEK-A2Aについては10nM CGS-21680)処置した。A1及びA2Aアデノシン受容体に対するアッセイではロリプラム(20μM)が含まれていた。HEK-A1の機能活性については、絶えず混合しながら細胞懸濁液をホルスコリンで室温で30分間更に処置した。Flex Station III(Molecular Devices社)を使用して励起極大313nm並びに発光極大620nm及び665nmでcAMPレベルを定量化した。GraphPad Prismを使用してデータを分析し、IC50及びKiを得た。生物活性データを以下のTable(表6)に記載する。10nM未満は++++、10〜30nMは+++、30〜100nMは++及び100nMを超えるKi値は+と表す。
【０２３５】
【表６】
2021509905.tif 000047
【０２３６】
主題を、その特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に説明してきたが、他の実施形態も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲は、その中に含まれる好ましい実施形態の説明に限定されるべきではない。
【国際調査報告】
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2021509905.tif 000056
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