(57)【要約】本発明は、これまで不十分な効力、安全性の欠如、および／または忍容性のいずれかのために、これまでに片頭痛予防薬に反応しなかったヒト患者における、片頭痛の予防のための抗ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）抗体の方法、処置、および使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者の片頭痛を予防する方法であって、配列番号５に示すアミノ酸配列を有するカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）に結合する抗ヒトＣＧＲＰ抗体の治療有効量を、それを必要とするヒト患者に投与することを含み、前記ヒト患者が、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された、方法。
【請求項２】
前記片頭痛予防薬の少なくとも１種が、プロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、以下のクラス：
（ａ）β遮断薬、
（ｂ）カルシウムチャネル遮断薬、
（ｃ）三環系抗うつ薬、
（ｄ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、
（ｅ）抗けいれん薬、
（ｆ）セロトニン拮抗薬、
（ｇ）マグネシウム塩、
（ｈ）ビタミン、および
（ｉ）ハーブ
から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒト患者が、抗体を投与される前に反復性片頭痛または慢性片頭痛と診断されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験しない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記投与される抗体が、エプチネズマブまたはフレマネズマブである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者に投与される前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体が、配列番号２の前記アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１の前記アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖と、を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体が、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１〜６および８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体。
【請求項１１】
前記片頭痛予防薬の少なくとも１種が、プロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である、請求項１０に記載の使用のための抗体。
【請求項１２】
前記患者が、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、以下のクラス：
（ａ）β遮断薬、
（ｂ）カルシウムチャネル遮断薬、
（ｃ）三環系抗うつ薬、
（ｄ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、
（ｅ）抗けいれん薬、
（ｆ）セロトニン拮抗薬、
（ｇ）マグネシウム塩、
（ｈ）ビタミン、および
（ｉ）ハーブ
から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された、請求項１０に記載の使用のための抗体。
【請求項１３】
前記患者が、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、以下：
（ａ）β遮断薬、
（ｂ）カルシウムチャネル遮断薬、
（ｃ）三環系抗うつ薬、
（ｄ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、
（ｅ）抗けいれん薬、および
（ｆ）セロトニン拮抗薬
から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された、請求項１０に記載の使用のための抗体。
【請求項１４】
前記ヒト患者が、前記抗体を投与される前に反復性片頭痛または慢性片頭痛と診断されている、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１５】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験する、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１６】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験しない、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１７】
投与される前記抗体が、エプチネズマブまたはフレマネズマブである、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項１８】
投与される前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体が、水素−重水素交換によって決定された配列番号５に示されるヒトＣＧＲＰのアミノ酸残基８〜１８を含むエピトープに結合する、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１９】
投与される前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体が、配列番号２の前記アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１の前記アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖と、を含む、請求項１０〜１６および１８のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２０】
前記抗体が、１２０ｍｇ〜２４０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１０〜１６および１８〜１９のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２１】
前記抗体が、１２０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１０〜１６および１８〜２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２２】
前記抗体が、２４０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１０〜１６および１８〜２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２３】
前記ヒト患者が、２４０ｍｇの第１の用量および１２０ｍｇの第２の用量を投与され、前記第１および第２の用量が、約１ヵ月の間隔で投与される、請求項１０〜１６および１８〜２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２４】
前記抗体が、月に１回投与される、請求項１０〜１６および１８〜２３のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２５】
抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防を目的とする薬物の製造のための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体の使用。
【請求項２６】
前記片頭痛予防薬の少なくとも１種が、プロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である、請求項２５に記載の使用のための抗体。
【請求項２７】
前記患者が、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであり、以下のクラス：
（ａ）β遮断薬、
（ｂ）カルシウムチャネル遮断薬、
（ｃ）三環系抗うつ薬、
（ｄ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、
（ｅ）抗けいれん薬、
（ｆ）セロトニン拮抗薬、
（ｇ）マグネシウム塩、
（ｈ）ビタミン、および
（ｉ）ハーブ
から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された、請求項２５に記載の使用のための抗体。
【請求項２８】
前記ヒト患者が、前記抗体を投与される前に反復性片頭痛または慢性片頭痛と診断されている、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項２９】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験する、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３０】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験しない、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３１】
投与される前記抗体が、エプチネズマブまたはフレマネズマブである、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３２】
投与される前記抗体が、水素−重水素交換によって決定された配列番号５に示されるヒトＣＧＲＰのアミノ酸残基８〜１８を含むエピトープに結合する、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３３】
投与される前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体が、配列番号２の前記アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１の前記アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖と、を含む、請求項２５〜３０および３２に記載の使用のための抗体。
【請求項３４】
前記抗体が、１２０ｍｇ〜２４０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項２５〜３０および３２〜３３のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３５】
前記抗体が、１２０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項２５〜３０および３２〜３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３６】
前記抗体が、２４０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項２５〜３０および３２〜３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３７】
前記ヒト患者が、２４０ｍｇの第１の用量および１２０ｍｇの第２の用量を投与され、前記第１および第２の用量が、約１ヵ月の間隔で投与される、請求項２５〜３０および３２〜３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３８】
前記抗体が、月に１回投与される、２５〜３０および３２〜３６のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
【請求項３９】
抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ抗体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に属する。より具体的には、本発明は、これまで不十分な効力、安全性の欠如、および／または忍容性のために片頭痛予防薬に反応しなかったヒト患者における、片頭痛の予防のためのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）を対象とする抗体の方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、米国で３，６００万人以上が罹患している一般的な神経疾患であり、全世界の障害の原因の上位１０のうちの１つである。片頭痛の予防薬が利用可能であるにもかかわらず、多くの患者はこれらの治療に反応しないか、または治療に耐えることができない。米国、ドイツ、フランス、日本などの国々では、患者の約４３％が予防薬が効かない経験をしたか、または治療を切り替えている。経口予防治療を受けている反復性片頭痛または慢性片頭痛の患者の間では、副作用および効力の欠如が治療を中止する最も一般的な理由である。したがって、片頭痛を患っており、これまで片頭痛予防薬が効かなかった患者のための新しい治療オプションの必要性が存在する。すべての療法治療と同様に、新しい治療が容認できない安全性および／または毒性プロファイルに関連していないことが重要である。
【０００３】
したがって、本発明は、治療有効量の抗ヒトＣＧＲＰ抗体を患者に投与することを含む、治療抵抗性片頭痛を有する患者における片頭痛の予防のための非常に安全で効果的な療法治療を提供する。
【０００４】
ＣＧＲＰを対象とする抗体およびそれを作製する方法はよく知られており、以前に、例えば、特許協力条約（ＰＣＴ）公開番号ＷＯ２０１１／１５６３２４Ａ１の下で公開された国際特許出願に記載されている。「ＣＧＲＰ」または「カルシトニン遺伝子関連ペプチド」または「カルシトニン遺伝子−関連ペプチド」は、配列番号５に示される配列を有するペプチドを指す。抗ヒトＣＧＲＰ抗体の非限定的な例としては、エプチネズマブ、フレマネズマブ、およびガルカネズマブが挙げられる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明のいくつかの実施形態では、患者に投与される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、水素−重水素交換によって決定されたヒトＣＧＲＰ（配列番号５に示される）のアミノ酸残基８〜１８（すなわち、ＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲ）を含むヒトＣＧＲＰ上のエピトープに結合する。本明細書に開示されるように患者に投与される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、好ましくは非経口投与用に、より好ましくは皮下送達用に処方される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
一般に、片頭痛を予防するために通常使用される薬剤のクラスは、β遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、およびチモロール）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、ニモジピン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリン）、抗けいれん薬（例えば、ジバルプロエックスナトリウム、ガバペンチン、およびトピラマート）、セロトニン拮抗薬（例えば、メチセルジドおよびメチルエルゴノビン）、ならびにマグネシウム塩（例えば、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム徐放性、およびジグリシン酸マグネシウム）、ビタミン（例えば、リボフラビン）、およびハーブ（例えば、Ｍｉｇ−９９およびペタサイト）を含むその他の治療薬がある。
【０００７】
「片頭痛」は、本明細書で使用される場合、前兆の有無にかかわらず、３０分以上持続し、次の必要な特徴（ＡおよびＢ）の両方を有する頭痛を指す：Ａ）次の頭痛の性質のうち少なくとも２つ：１）片側性、２）拍動性、３）中等度から重度の痛みの強さ、および４）日常的な身体活動により増悪するか、もしくはその回避を引き起こす；Ｂ）頭痛の間、次のうちの少なくとも１つ：ａ）悪心および／もしくは嘔吐、ならびに／またはｂ）光過敏および音過敏。
【０００８】
「片頭痛の疑い」は、本明細書で使用される場合、前兆の有無にかかわらず、３０分以上持続する頭痛を指すが、国際頭痛学会ＩＣＨＤ−３定義の片頭痛の特徴のうちの１つを欠いている。
【０００９】
「片頭痛日」は、本明細書で使用される場合、片頭痛または片頭痛の疑いが生じた暦日を指す。「ＩＣＨＤ片頭痛日」は、本明細書で使用される場合、片頭痛が生じた暦日を指す。「片頭痛発作」は、片頭痛または片頭痛の疑いが記録された任意の日の開始を指し、片頭痛のない日が生じたときに終了する。「非片頭痛」は、片頭痛または片頭痛の疑いの定義を満たしていない３０分以上持続するすべての頭痛を指す。「非片頭痛日」は、非片頭痛が生すじる暦日を指す。「頭痛日」は、あらゆるクラスの頭痛（片頭痛、片頭痛の疑い、および非片頭痛を含む）が生じた暦日を指す。
【００１０】
「反復性片頭痛」は、本明細書で使用される場合、予想されるベースライン期間における３０日期間あたり４〜１４日の片頭痛日および１５日未満の頭痛日を指す。「慢性片頭痛」は、本明細書で使用される場合、予想されるベースライン期間における３０日期間あたり少なくとも１５日の頭痛日、そのうち少なくとも８日が片頭痛であることを指す。
「片頭痛日」は、片頭痛または片頭痛の疑いが生じた暦日を指す。
【００１１】
いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載の抗体または医薬組成物による治療を必要とする状態または障害を有すると診断されたヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、本発明に記載の医薬組成物による治療または投与が必要である状態または障害のリスクがあるとして特徴付けられるヒトである。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「治療すること」（または「治療する」または「治療」）という用語は、症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を遅延させること、中断すること、阻止すること、制御すること、停止すること、軽減すること、または反転させること伴うプロセスを指すが、必ずしも、ＣＧＲＰ活性に関連付けられた疾患に関連するすべての症状、状態、または障害を完全に排除することを伴わない。本明細書で使用される場合、「予防」（または「予防する」または「予防すること」）という用語は、疾患、障害、および／または状態の症状を排除すること、回避すること、未然に除去すること、未然に防ぐこと、発生を減少させること、停止すること、または妨害することを指す。予防は、投与の時点で、疾患、障害、および／または状態の症状を呈していない対象への投与を含む。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、患者に単回または複数回投与すると、その患者に所望の薬理効果をもたらす、本発明の医薬組成物中の抗ヒトＣＧＲＰ抗体の量または用量を指す。用量は、より高い初期負荷用量、その後でより少ない用量を含むことができる。「用量」は、患者において所望の治療効果をもたらすように計算された治療薬の所定量を指す。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「月」、「毎月」という用語、およびその派生語は、特に明記しない限り、２８〜３１の連続した日である期間を指す。「約」という用語は、本明細書で使用される場合、記載される数値に十分近接していること、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。
【００１５】
プロプラノロールの非限定的な例としては、プロプラノロール塩酸塩、ＡＮＡＰＲＩＬＩＮ（登録商標）、ＡＶＬＯＣＡＲＤＹＬ（登録商標）、ＩＮＤＥＲＡＬ（登録商標）、ＯＢＺＩＤＡＮ（登録商標）、ＲＥＸＩＧＥＮ（登録商標）、ＢＥＴＡＤＲＥＮ（登録商標）、ＤＥＸＰＲＯＰＲＡＮＯＬＯＬ（登録商標）、およびＤＯＣＩＴＯＮ（登録商標）が挙げられる。メトプロロールの非限定的な例としては、フマル酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標）、ＢＥＴＡＬＯＣ（登録商標）、ＴＯＲＰＯＬ（登録商標）、ＳＥＬＯＫＥＮ（登録商標）、ＳＰＥＳＩＫＯＲ（登録商標）、ＳＰＥＳＩＣＯＲ（登録商標）、およびＴＯＰＲＯＬ  ＸＬ（登録商標）が挙げられる。トピラメートの非限定的な例としては、カルシウムトピラメート、カリウムトピラメート、トピラメートナトリウム、およびＴＯＰＡＭＡＸ（登録商標）が挙げられる。バルプロ酸の非限定的な例としては、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロックスナトリウム、ジバルプロックス、バルプロ酸、ＤＥＰＡＣＯＮ（登録商標）、ＤＥＰＡＫＥＮＥ（登録商標）、およびＤＥＰＡＫＯＴＥ（登録商標）が挙げられる。アミトリプチリンの非限定的な例には、アミトリプチリン塩酸塩、アミトリプチリンパモ酸、ＥＬＡＶＩＬ（登録商標）、およびＬＥＶＡＴＥ（登録商標）が挙げられる。フルナリジンの非限定的な例には、フルナリジン二塩酸塩、塩酸フルナリジン、ＳＩＢＥＬＩＵＭ（登録商標）、ＦＬＵＦＥＮＡＬ（登録商標）、ＦＬＵＶＥＲＴ（登録商標）、ＺＩＮＡＳＥＮ（登録商標）、ＩＳＳＩＵＭ（登録商標）、ＶＥＲＴＩＸ（登録商標）、ＮＯＶＯ−ＦＬＵＮＡＲＩＺＩＮＥ（登録商標）、およびＡＰＯ−ＦＬＵＮＡＲＩＺＩＮＥ（登録商標）が挙げられる。カンデサルタンの非限定的な例としては、カンデサルタンシレキセチル、ＢＩＯＰＲＥＳＳ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標）、ＡＭＩＡＳ（登録商標）、およびＲＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標）が挙げられる。Ａ型ボツリヌス毒素の非限定的な例としては、オナボツリヌムトキシンＡ、ＢＯＴＯＸ（登録商標）、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）、およびＸＥＯＭＩＮ（登録商標）が挙げられる。Ｂ型ボツリヌス毒素の非限定的な例としては、リマボツリヌムトキシンＢおよびＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）が挙げられる。
【００１６】
本明細書に記載の予防方法に言及する実施形態では、そのような実施形態はまた、その予防に使用するためのさらなる実施形態であるか、または代わりにその予防に使用する薬物の製造のための実施形態である。
【００１７】
本開示は、治療有効量の抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者における、片頭痛を予防する方法を提供し、ヒト患者は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、これまでに、少なくとも２種の異なる片頭痛予防薬で治療された。
【００１８】
本開示は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）を提供する。
【００１９】
本開示は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防を目的とする薬物の製造に抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体の使用を提供する。
【００２０】
本開示は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者の片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ抗体を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本開示は、治療有効量の抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者における、片頭痛を予防する方法を提供し、ヒト患者は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された。いくつかの実施形態では、患者は、これまでに少なくとも２種の異なる片頭痛予防薬で治療されており、抗ヒトＣＧＲＰ抗体はガルカネズマブである。
【００２２】
本開示は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防藥でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ抗体（配列番号５）を提供し、抗ヒトＣＧＲＰ抗体はガルカネズマブである。
【００２３】
本開示は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防を目的とする薬物の製造に抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体の使用を提供する。
【００２４】
本開示は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防を目的とする薬物の製造にガルカネズマブの使用を提供する。
【００２５】
本開示は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ抗体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本開示は、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するためのガルカネズマブを含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、患者はこれまでに少なくとも３種の異なる片頭痛予防薬で治療された。
【００２８】
いくつかの実施形態では、患者はこれまでに少なくとも４種の異なる片頭痛予防薬で治療された。いくつかの実施形態では、片頭痛予防薬の少なくとも１種は、プロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、患者は、次のクラス：β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、セロトニン拮抗薬、マグネシウム塩、ビタミン、およびハーブから選択される、それぞれ異なるクラスの少なくとも２種、好ましくは少なくとも３種、より好ましくは少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された。
【００３０】
いくつかの実施形態では、患者は、次のクラス：β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、およびセロトニン拮抗薬から選択される、それぞれ異なるクラスの少なくとも２種、好ましくは少なくとも３種、より好ましくは、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ヒト患者は、抗体を投与される前に反復性片頭痛と診断されている。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ヒト患者は、抗体を投与される前に慢性片頭痛と診断されている。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、片頭痛に伴う前兆を経験する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ヒト患者は、片頭痛に伴う前兆を経験しない。
【００３４】
いくつかの実施形態では、投与される抗体は、エプチネズマブまたはフレマネズマブである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、投与される抗体は、ヒトＣＧＲＰ（配列番号５に示される）のアミノ酸残基８〜１８（すなわち、ＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲ）を含むエピトープに結合する。好ましい実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む。好ましい実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体は、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、あるいは１２０ｍｇ〜２４０ｍｇの用量で皮下投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体は、約１２０ｍｇ、あるいは２４０ｍｇの用量で皮下投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体は、約１２０ｍｇ、あるいは２４０ｍｇの用量で皮下投与される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体は、約２４０ｍｇの第１の用量および約１２０ｍｇの第２の用量として患者に投与され、第１の用量と第２の用量は約１ヵ月間隔で投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体は、２４０ｍｇの第１の用量および１２０ｍｇの第２の用量として患者に投与され、第１および第２の用量は約１ヵ月間隔で投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む抗体は、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量で月に１回患者に投与される。
【００４２】
本発明の実施形態には、以下が含まれる。
ａ）配列番号５に示されるＣＧＲＰペプチドに結合する治療有効量の抗ヒトＣＧＲＰ抗体を、それを必要とするヒト患者に投与することを含み、ヒト患者は、これまでに抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬で治療された、ヒト患者における、片頭痛を予防する方法。
ａ．別の実施形態では、患者は、これまでに抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない少なくとも２種の異なる片頭痛予防薬で治療された。
ｂ．別の実施形態では、患者は、これまでに抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない少なくとも３種の異なる片頭痛予防薬で治療された。
ｃ．別の実施形態では、片頭痛予防薬の少なくとも１種は、プロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である。
ｄ．別の実施形態では、患者は、これまでに抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、次のクラス：β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、セロトニン拮抗薬、マグネシウム塩、ビタミン、およびハーブから選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬で治療された。
ｅ．別の実施形態では、患者は、これまでに抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、次のクラス：β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、およびセロトニン拮抗薬から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬で治療された。
ｆ．別の実施形態では、ヒト患者は、抗体を投与される前に、反復性片頭痛または慢性片頭痛と診断された。
ｇ．別の実施形態では、ヒト患者は、片頭痛に伴う前兆を経験する。
ｈ．別の実施形態では、ヒト患者は、片頭痛に伴う前兆を経験しない。
ｉ．別の実施形態では、投与される抗体は、エプチネズマブまたはフレマネズマブである。
ｊ．別の実施形態では、投与される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、水素−重水素交換によって決定されたヒトＣＧＲＰ（配列番号５に示される）のアミノ酸残基８〜１８（すなわち、ＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲ）を含むエピトープに結合する。
ｋ．別の実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む。
ｌ．別の実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。
ｍ．別の実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量で皮下投与される。別の実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、約１２０ｍｇの用量で皮下投与される。
ｎ．別の実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、約２４０ｍｇの用量で皮下投与される。
ｏ．別の実施形態では、ヒト患者は、約２４０ｍｇの第１の用量および約１２０ｍｇの第２の用量を投与され、第１および第２の用量は、約１ヵ月間隔で投与される。
ｐ．別の実施形態では、抗体は月に１回投与される。
ｂ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種、少なくとも２種の異なる、少なくとも３種の異なる、または少なくとも４種の異なる片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体。
ｃ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種、少なくとも２種の異なる、少なくとも３種の異なる、または少なくとも４種の異なる片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体であり、片頭痛予防薬の少なくとも１種がプロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である、前記抗体。
ｄ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗抑制薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、セロトニン拮抗薬、マグネシウム塩、ビタミン、およびハーブからなる群から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体。
ｅ）抗体を投与される前に、これまでに反復性片頭痛または慢性片頭痛と診断され、かつ抗体抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、セロトニン拮抗薬、マグネシウム塩、ビタミン、およびハーブからなる群から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体であって、患者は、片頭痛に伴う前兆を経験するかまたは経験しないかのいずれかである、抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体。
ｆ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗抑制薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、セロトニン拮抗薬、マグネシウム塩、ビタミン、およびハーブからなる群から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体であって、そのような抗体がエプチネズマブまたはフレマネズマブである、抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体。
ｇ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗抑制薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、セロトニン拮抗薬、マグネシウム塩、ビタミン、およびハーブからなる群から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体であって、そのような抗体が、エプチネズマブまたはフレマネズマブである、抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体。
ｈ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗抑制薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗けいれん薬、セロトニン拮抗薬、マグネシウム塩、ビタミン、およびハーブからなる群から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体であって、投与される抗体は、水素−重水素交換によって決定されたヒトＣＧＲＰ（配列番号５に示される）のアミノ酸残基８〜１８（すなわち、ＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲ）を含むエピトープに結合する、抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体。
【００４３】
上述の実施形態ｂ）〜ｈ）のいくつかの実施形態では、使用する抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む。他の実施形態では、使用する抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む。他の実施形態では、使用する抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。他の実施形態では、使用する抗体は、約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約２４０ｍｇの用量で皮下投与される。他の実施形態では、使用する抗体は、約２４０ｍｇの第１の用量および約１２０ｍｇの第２の用量として投与され、第１および第２の用量は、約１ヵ月間隔で投与される。他の実施形態では、使用する抗体は、月に１回投与される。
ｉ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防を目的とする薬物の製造のための抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体の使用。
ｊ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも１種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトカルシトニンＣＧＲＰ抗体を含む、医薬組成物。
ｋ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも２種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトカルシトニンＣＧＲＰ抗体を含む、医薬組成物。
ｌ）抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも３種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための抗ヒトカルシトニンＣＧＲＰ抗体を含む、医薬組成物。
【００４４】
上記の実施形態ｉ）〜ｌ）のいくつかの実施形態では、片頭痛予防薬の少なくとも１種は、プロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である。他のそのような実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む。他のそのような実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。
【００４５】
本明細書に開示される本発明は、治療抵抗性片頭痛を有する成人におけるガルカネズマブ（配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖とを有する抗ＣＧＲＰ抗体。例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１１／１５６３２４Ａ１号にさらに記載されている）のランダム化二重盲検プラセボ対照試験に由来する。本試験（以下「試験ＣＧＡＷ」と呼ぶ）は、治療抵抗性片頭痛患者における片頭痛の予防において、ガルカネズマブがプラセボよりも優れているという一次仮説を検証する。本試験の主要評価項目は、総集団（反復性片頭痛および慢性片頭痛）における３ヵ月の二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数のベースラインからの全体的な平均変化である。
【００４６】
すべての主要な二次目的は、特に明記されていない限り、総集団（反復性片頭痛および慢性片頭痛）と反復性片頭痛亜集団の両方で検証する。以下の主要な副次的評価項目の検証のための特定の方法論（試験順序および集団を含む）は、統計分析計画書で指定される。
【００４７】
本試験の二次目的は、反復性片頭痛亜集団における片頭痛の予防に関して、ガルカネズマブとプラセボを比較することであり、この場合、二次目的は、反復性片頭痛患者の３ヵ月の二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数にベースラインからの全体的な平均変化を反映する。本試験の二次目的は、５０％の奏効率に関して、ガルカネズマブとプラセボを比較することである。この場合、二次目的は、３ヵ月の二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数でベースラインから５０％以上減少した患者の割合を反映する。本試験の二次目的は、機能の変化に関して、ガルカネズマブとプラセボを比較することであり、この場合、二次目的は、片頭痛特有の生活の質に関する質問票バージョン２．１（ＭＳＱ  ｖ２．１）の役割機能−制限ドメインスコアにおける３ヵ月目のベースラインからの平均変化を反映する。本試験の二次目的は、７５％の奏効率に関して、ガルカネズマブとプラセボを比較することであり、この場合、二次目的は、３ヵ月の二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数でベースラインから７５％以上減少した患者の割合を反映する。本試験の二次目的は、１００％の奏効率に関して、ガルカネズマブとプラセボを比較することであり、この場合、二次目的は、３ヵ月の二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数でベースラインから１００％減少した患者の割合を反映する。
【実施例】
【００４８】
試験ＣＧＡＷは、前兆または慢性片頭痛を伴うまたは伴わない片頭痛の診断のための国際頭痛分類（ＩＣＨＤ）基準を満たす患者、およびこれまでに片頭痛予防のための２〜４種の標準治療に失敗した患者におけるガルカネズマブの多施設共同、ランダム化、二重盲検、並行、プラセボ対照試験である。本試験には、患者の適格性を決定するための予想されるベースライン期間を含む４期間がある。
【００４９】
本試験には、ガルカネズマブ（１２０ｍｇ／月、負荷用量２４０ｍｇ）とプラセボの２つの治療群がある。１ヵ月の予想されるベースライン期間の後、適格な患者は１：１の比率でランダム化され、最大３ヵ月の二重盲検治療でプラセボまたはガルカネズマブを投与される。治験薬製剤は、月に１回または２回の皮下注射として投与される（ランダムにガルカネズマブ１２０ｍｇの注射を２回またはプラセボの注射を２回；その後の二重盲検投与訪問でガルカネズマブ１２０ｍｇの注射を１回またはプラセボの注射を１回）。二重盲検治療期間を完了した患者は、３ヵ月の非盲検治療期間に入ることができる。非盲検治療期間の最初の投与訪問で、これまでにプラセボに割り当てられた患者は、ガルカネズマブ２４０ｍｇの初期負荷用量（各１２０ｍｇの注射を２回）を投与されるが、これまでにガルカネズマブに割り当てられた患者は、二重盲検期間からの用量割り当ての盲検化を維持するためにガルカネズマブ１２０ｍｇの注射を１回およびプラセボ注射を１回投与される。その後、非盲検治療期間にあるすべての患者は、毎月１２０ｍｇのガルカネズマブを投与される。
【００５０】
本試験では、推定７６４人の潜在的な試験参加者をスクリーニングして、片頭痛のある約４２０人の患者のランダム化を確実にし、そのうち約２５０人の患者が反復性片頭痛を有する。特に明記されていない限り、統計分析は、ランダム化され、少なくとも１回の治験薬製剤の投与を受けたすべての患者を含む治療意図（ＩＴＴ）集団で実施される。ＩＴＴ集団の患者は、ランダム化された治療群に従って分析される。ベースラインからの変化を評価するとき、患者は、ベースラインおよびベースライン後の測定値がある場合にのみ分析に含まれる。一次分析では、３ヵ月の二重盲検治療期間中の月間片頭痛日数および片頭痛の疑いの日数のベースラインからの全体的な平均変化について、プラセボと比較したガルカネズマブの有効性を評価する。一次分析は、制限付き最尤法に基づく混合モデルの反復測定手法を使用して実行される。
【００５１】
患者は、スクリーニング時に、以下の基準をすべて満たす場合にのみ、本試験に参加する資格がある：１）スクリーニング時に１８〜７５歳（包括的）である；２）国際頭痛学会ＩＣＨＤ−３ガイドライン（１．１、１．２、または１．３）（ＩＣＨＤ−３  ２０１８）に定義される片頭痛と診断され、訪問１の少なくとも１年前の片頭痛の病歴を有し、かつ５０歳前に片頭痛を発症した；３）訪問１の前に、過去３ヵ月以内に平均して月に少なくとも４日の片頭痛日と少なくとも１日の頭痛のない日の病歴を有する；４）訪問１の前に、不十分な有効性（すなわち、少なくとも２ヵ月間の最大耐量）および／または安全性／忍容性の理由のために、次のリストの２〜４種の片頭痛予防薬のカテゴリに過去１０年間でこれまで失敗したことについての証拠書類（医療記録もしくは薬局記録、または医師の確認による）を有する：リストには（ａ）プロプラノロールもしくはメトプロロール、（ｂ）トピラメート、（ｃ）バルプロ酸もしくはジバルプロエクス、（ｄ）アミトリプチリン、（ｅ）フルナリジン、（ｆ）カンデサルタン、（ｇ）Ａ型もしくはＢ型ボツリヌス毒素、および（ｈ）片頭痛の予防のために国内で承認された薬物（（ｆ）および（ｈ）の下でのみ有資格となる患者は総試験集団の２０％を超えてはならない）が含まれる；５）訪問２から訪問３（予想されるベースライン期間）まで、４日以上の片頭痛の頻度があり、３０日間に少なくとも１日は頭痛がない（偏った報告を避けるために、患者には、試験資格が基づいている片頭痛または頭痛の日数が通知されない）；ならびに６）訪問２から訪問３（予想されるベースライン期間）まで、毎日の日記エントリの少なくとも８０％が完了することによって示される、ｅＰＲＯの毎日の頭痛エントリとの十分な整合性を達成する必要がある。
【００５２】
本質的に上記のように、ガルカネズマブは、治療抵抗性片頭痛の患者における二重盲検第３期間臨床試験でプラセボと比較される。本試験の３ヵ月の二重盲検治療期間の結果により、プラセボと比較して、ガルカネズマブ治療を受けた患者の月間片頭痛日数が大幅に減少したことが明らかになった。より具体的には、ガルカネズマブ治療を受けた患者は、ベースラインの１３．４から平均４．１少ない月間片頭痛日数であったが、プラセボ治療を受けた患者の平均は、ベースラインの１３．０から１．０少なかった（群間の差は、−３．１；ｐ＜０．０００１；９５％信頼区間−３．９〜２．３；効果量＝０．７２）。ガルカネズマブがすべての主要な副次的評価項目でプラセボよりも優れていたことも注目に値する。プラセボ群でより頻繁に報告されたものを除いて、治療下で発現した有害事象に関して、ガルカネズマブとプラセボとの間に統計的有意差はなかった。ガルカネズマブ治療を受けた１人の患者は、有害事象（発疹）のために早期に中止した。したがって、ガルカネズマブは、治療抵抗性片頭痛の予防的治療においてプラセボよりも優れていた。さらに、ガルカネズマブは、これまでに標準治療の予防的治療に失敗した患者においても、安全であり、忍容性が良好であった。
配列
配列番号１−ガルカネズマブのＬＣＶＲ（人工配列）
【表１】
2021534197.tif 000002
配列番号２−ガルカネズマブのＨＣＶＲ（人工配列）
【表２】
2021534197.tif 000003
配列番号３−ガルカネズマブのＬＣ（人工配列）
【表３】
2021534197.tif 000004
配列番号４−ガルカネズマブのＨＣ（人工配列）
【表４】
2021534197.tif 000005
配列番号５−ヒトαＣＧＲＰペプチド（ホモサピエンス）
【表５】
2021534197.tif 000006
【配列表】
2021534197000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月19日(2021.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない少なくとも２種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防に使用するための、抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記片頭痛予防薬の少なくとも１種が、プロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者が、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、以下のクラス：
（ａ）β遮断薬、
（ｂ）カルシウムチャネル遮断薬、
（ｃ）三環系抗うつ薬、
（ｄ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、
（ｅ）抗けいれん薬、
（ｆ）セロトニン拮抗薬、
（ｇ）マグネシウム塩、
（ｈ）ビタミン、および
（ｉ）ハーブ
から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記患者が、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、以下：
（ａ）β遮断薬、
（ｂ）カルシウムチャネル遮断薬、
（ｃ）三環系抗うつ薬、
（ｄ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、
（ｅ）抗けいれん薬、および
（ｆ）セロトニン拮抗薬
から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ヒト患者が、前記抗体を投与される前に反復性片頭痛または慢性片頭痛と診断されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験しない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
投与される前記抗体が、エプチネズマブまたはフレマネズマブである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
投与される前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体が、水素−重水素交換によって決定された配列番号５に示されるヒトＣＧＲＰのアミノ酸残基８〜１８を含むエピトープに結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
投与される前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、請求項１〜７および９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗体が、１２０ｍｇ〜２４０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１〜７および９〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗体が、１２０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１〜７および９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗体が、２４０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１〜７および９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ヒト患者が、２４０ｍｇの第１の用量および１２０ｍｇの第２の用量を投与され、前記第１および第２の用量が、約１ヵ月の間隔で投与される、請求項１〜７および９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗体が、月に１回投与される、請求項１〜７および９〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ヒト患者が、片頭痛特有の生活の質に関する質問票−役割機能−制限スコアによって測定されたとき、患者の機能において有意な改善を示す、請求項１〜７および９〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、少なくとも２種の片頭痛予防薬でこれまでに治療されたヒト患者における、片頭痛の予防のための薬剤の製造における抗ヒトＣＧＲＰ（配列番号５）抗体の使用。
【請求項１８】
前記片頭痛予防薬の少なくとも１種が、プロプラノロール、メトプロロール、トピラメート、バルプロ酸、アミトリプチリン、フルナリジン、カンデサルタン、Ａ型ボツリヌス毒素、またはＢ型ボツリヌス毒素である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記患者が、抗ヒトＣＧＲＰ抗体でも抗ヒトＣＧＲＰ受容体抗体でもない、それぞれ異なるクラスであって、以下のクラス：
（ａ）β遮断薬、
（ｂ）カルシウムチャネル遮断薬、
（ｃ）三環系抗うつ薬、
（ｄ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、
（ｅ）抗けいれん薬、
（ｆ）セロトニン拮抗薬、
（ｇ）マグネシウム塩、
（ｈ）ビタミン、および
（ｉ）ハーブ
から選択される、少なくとも４種の片頭痛予防薬でこれまでに治療された、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記ヒト患者が、前記抗体を投与される前に反復性片頭痛または慢性片頭痛と診断されている、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記ヒト患者が、片頭痛に伴う前兆を経験しない、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
投与される前記抗体が、エプチネズマブまたはフレマネズマブである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
投与される前記抗体が、水素−重水素交換によって決定された配列番号５に示されるヒトＣＧＲＰのアミノ酸残基８〜１８を含むエピトープに結合する、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
投与される前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体が、配列番号２の前記アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する重鎖と、配列番号１の前記アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する軽鎖とを含む、請求項１７〜２２および２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記抗体が、１２０ｍｇ〜２４０ｍｇの用量で皮下投与される、請求項１７〜２２および２４〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記抗体が、月に１回投与される、請求項１７〜２２および２４〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記ヒト患者が、片頭痛特有の生活の質に関する質問票−役割機能−制限スコアによって測定されたとき、患者の機能において有意な改善を示す、請求項１７〜２２および２４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
2021534197.tif 000007
2021534197.tif 000008
2021534197.tif 000009
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