(57)【要約】  ３−アリールオキシル−３−５員ヘテロアリール−プロピルアミン化合物およびその使用を開示した。具体的には、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを開示し、前記化合物は、式Ｉの構造を有する。前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグは、一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＰＲ）に対して優れた阻害効果を有し、一過性受容体電位型チャネルタンパク質に関連する疾患に対して良好な治療効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの
（ａ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）阻害剤の調製、
（ｂ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患を予防および／または治療する薬物の調製における使用であって、
ここで、前記化合物は、式Ｚの構造を有し、
【化１】
2021534248.tif 000061
式において、
環Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、または置換または非置換の５−７員複素芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
「＊」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１〜４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記使用。
【請求項２】
前記式Ｚの化合物は、
【化２】
2021534248.tif 000062
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの
（ａ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、
（ｂ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療する薬物の調製における使用であって、
ここで、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
【化３】
2021534248.tif 000063
式において、
環Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、または置換または非置換の５−７員複素芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１〜４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記的複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記使用。
【請求項６】
前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み：
Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環および５−７員複素芳香族環であり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基であり、および／または
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み：
Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環であり、および／または
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基であり、
Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、および／または
ｎは、１であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物は、
【化４】
2021534248.tif 000064
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
前記一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項１１】
前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグであって、
前記化合物は、式Ｚの構造を有し、
【化５】
2021534248.tif 000065
式において、
環Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、または置換または非置換の５−７員複素芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
「＊」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１〜４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化６】
2021534248.tif 000066
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグであって、
前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
【化７】
2021534248.tif 000067
式において、
環Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、または置換または非置換の５−７員複素芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１〜４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み：
Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環および５−７員複素芳香族環であり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基であり、および／または
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、次の群から選択される一つまたは複数の特徴を含み：
Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環であり、および／または
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基であり、
Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基であり、および／または
ｎは、１であることを特徴とする
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、
【化８】
2021534248.tif 000068
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
薬物組成物であって、
前記薬物組成物は、請求項１２または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記薬物組成物。
【請求項１９】
請求項１４に記載の化合物，またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの調製方法であって、
前記方法は、不活性溶媒中で、中間体ＩＩをＲ１−ＮＨ−Ｒ２化合物と反応させて、前記化合物を形成する段階を含み、
【化９】
2021534248.tif 000069
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１４で定義されたとおりであることを特徴とする、前記方法。
【請求項２０】
中間体であって、
前記中間体は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの構造を有し、
【化１０】
2021534248.tif 000070
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ３およびｎは、請求項１４で定義されたとおりである、前記中間体。
【請求項２１】
請求項１４に記載の中間体であって、
前記中間体は、
【化１１】
2021534248.tif 000071
からなる群から選択されることを特徴とする、前記中間体。
【請求項２２】
一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法であって、
インビトロ培養システムにおいて、一過性受容体電位型チャネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を請求項１２または請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害する段階を含むことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学および薬物治療学の分野に関し、具体的には、３−アリールオキシル−３−５員ヘテロアリール−プロピルアミン化合物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、５番目のバイタルサインと呼ばれ、体組織が損傷を受ける警告サインである。疼痛は、患者が診察を受ける最も一般的な理由の一つであり、持続時間に応じて、急性疼痛（急速に発症し、持続時間は短く、持続的な状態でもあり得る）および慢性疼痛（発症が遅いか、または急性疼痛から変換され、持続時間が長く、断続的に発症することもあり得、多くの慢性疼痛は、明らかな損傷を検出できない）に分けられる。急性疼痛は主に、術後の疼痛、外傷、火傷後の疼痛、出産時の痛み、アンギナ、胆管疝痛、腎疝痛等の内臓痛、骨折痛、歯痛および癌性疼痛等を含む組織の外傷によって引き起こされる侵害受容性疼痛である。手術および外傷後の疼痛は、最も一般的な臨床的で最も緊急に必要とする急性疼痛である。慢性疼痛は、主に神経因性疼痛、痛みを伴う変形関節症、慢性的な腰痛および血管原性の痛みなどを含む。三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛は、神経因性疼痛の主なタイプである。
【０００３】
神経因性疼痛の世界的な有病率は、約１０％であり、発症率が高く、患者の数が多い。米国では、１０％〜３０％の人が慢性疼痛に苦しんており、毎年、癌と心臓病との合計を超える約６３５０億米ドルの社会的支出が発生する。慢性疼痛の病因は、複雑であり、難治性疾患に属し、５０％未満だけの患者が薬物治療によって効果的な鎮痛を達成することができる。２０２６年の中国の神経痛薬物の総市場規模は、２６０億元に近く、イオンチャネル神経痛薬物の市場規模は、２００億元を超えると推定される。
【０００４】
従来の鎮痛薬物は、主にオピオイド薬物と非ステロイド性抗炎症薬とを含む。オピオイド薬物の鎮痛効果は、強いが、長期間使用すると耐性、依存性および中毒になりやすく，それに、呼吸阻害および中枢性鎮静等の副作用がある。非ステロイド性抗炎症薬は、中間程度の鎮痛効果を発揮するだけでなく、同時に胃腸出血および心毒性等の反応を有する。米国の国家安全委員会によって発表された予防可能な死亡に関する報告書によると、米国史上初めて、オピオイド薬物の過剰摂取による死亡が自動車事故による死亡の割合を上回った。委員会の２０１７年の事故データに対する分析によると、９６人の米国人に一人がオピオイド薬物の過剰摂取により死亡し、１０３人の米国人に一人が自動車事故により死亡する。オピオイド薬物の乱用は、米国全国を席巻する深刻な社会的危機を引き起こしているため、市場には新しいメカニズムを有する鎮痛薬物を必要とする。
【０００５】
ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰイオンチャネルスーパーファミリーのメンバであり、ＴＲＰＡサブファミリーの唯一のメンバーであり、非選択的カチオンチャネルに属し、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を透過させる。ＴＲＰＡ１は、主に後根神経（ＤＲＧ）、三叉神経（ＴＧ）および迷走神経（ＶＧ）の一次感覚ニューロンに分布される。分布された人システムから、ＴＲＰＡ１は、末梢神経系、呼吸器系、胃腸系および泌尿器系で高発現し、これらの臓器および組織に異常な機能が発生する場合、ＴＲＰＡ１チャネルの発現および機能は、通常同時に異常が発生する。
【０００６】
ＴＲＰＡ１は、冷刺激、化学的刺激および機械的刺激を内向き電流に転換し、一連の生理学的機能を引き起こし、複数の痛みの感覚の形成に関することができる。炎症性の痛みは、特定の慢性疾患の共通の問題であり、臨床的には、まだ効果的な治療の手段がない。動物実験の研究によると、ＴＲＰＡ１炎症性反応に関与し、炎症性疼痛に重要な効果を発揮し、ＴＲＡ１特異性遮断剤を使用することにより、ラットの炎症性疼痛反応を大幅に軽減することができる。現在の研究から、ＴＲＰＡ１は、喘息および咳の発生に重要な役割を果たし、喘息と咳とを誘発する化合物は、細胞内因性因子であろうと外因性因子であろうと、すべてＴＲＰＡ１を活性化することができる。ＴＲＰＡ１の拮抗剤は、喘息の症状を軽減し、気道過敏性をブロックすることができる。  
【０００７】
大腸炎、直腸拡張またはストレス等の異なる内臓過敏症動物モデルを通じて、ＴＲＰＡ１が内臓高敏感の調節に関与するし、内臓痛において重要な役割を果たすことを確認した。神経性疼痛は、中枢または末梢神経系の損傷または疾患によって引き起こされる疼痛症候群であり、主に痛覚過敏、異痛症、自発痛等として表れる。近年、ますます多くの研究によると、ＴＲＰＡ１チャネルは、例えば、糖尿病性ニューロパシーおよび化学療法薬によって引き起こされたニューロパシー等の異なる神経性疼痛において重要な役割を果たす。最近の研究によると、ＴＲＰＡ１は、歯痛および片頭痛等の疼痛にも媒介効果があり、ＴＲＰＡ１拮抗剤の投与により、疼痛症状を大幅に緩和することができる。
【０００８】
ＴＲＰＡ１は、人システムに広く分布および発現され、以上のＴＲＰＡ１に関与する生理学的機能に加えて、これまでに報告されたＴＲＰＡ１阻害剤の適応症の開発は、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎮咳、鎮痒、アレルギー性鼻炎、耳の疾患、抗糖尿病および尿失禁等に関する。ＴＲＰＡ１は、複数の疾患を治療する新しい標的であることがもう証明された。
【０００９】
したがって、疼痛治療に対する現在の満たされない臨床的ニーズおよび既存の治療薬に存在する多くの問題を考慮すると、本分野では、疾患の治療効果を向上させるために、ＴＲＰ標的（特にＴＲＰＡ１標的）の治療薬物を開発する緊急の必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＴＲＰチャネルを標的（特にＴＲＰＡ１標的）とする構造が新しい化合物およびその用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）阻害剤の調製、（ｂ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患を予防および／または治療する薬物薬物の調製に使用される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの使用を提供し、
ここで、前記化合物は、式Ｚの構造を有し、
【化１】
2021534248.tif 000002
【００１２】
式において、
環Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、または置換または非置換の５−７員複素芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）および置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
「＊」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
【００１３】
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１〜４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ  ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ４エステル基（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２−Ｃ４アミド基（ａｍｉｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基（ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ベンジル基（ｂｅｎｚｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、６員アリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、５員または６員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換され、
【００１４】
ここで、前記的複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
【００１５】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環および５−７員複素芳香族環である。
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００１６】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
【００１７】
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
【００１８】
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
【化２】
2021534248.tif 000003
である。
【００１９】
別の好ましい例において、環Ａのベンゼン環の構造は、
【化３】
2021534248.tif 000004
である。
【００２０】
本発明において、
【化４】
2021534248.tif 000005
は、基の結合部位である。
【００２１】
別の好ましい例において、前記式Ｚの化合物は、
【化５】
2021534248.tif 000006
からなる群から選択される。
【００２２】
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰＡ１）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【００２３】
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷疼痛または術後の疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
【００２４】
本発明の第２の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、（ｂ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療する薬物の調製に使用される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの使用を提供し、
ここで、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
【化６】
2021534248.tif 000007
【００２５】
式において、
環Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、または置換または非置換の５−７員複素芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【００２６】
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１〜４個（好ましくは１、２、３または４個）水素原子がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
【００２７】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環および５−７員複素芳香族環である。
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００２８】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
【００２９】
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
【００３０】
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
【化７】
2021534248.tif 000008
である。
【００３１】
別の好ましい例において、環Ａのベンゼン環の構造は、
【化８】
2021534248.tif 000009
である。
【００３２】
本発明において、
【化９】
2021534248.tif 000010
は、基の結合部位である。
【００３３】
別の好ましい例において、前記化合物は、
【化１０】
2021534248.tif 000011
からなる群から選択される。
【００３４】
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【００３５】
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷疼痛または術後の疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
【００３６】
本発明の第３の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、前記化合物は、式Ｚの構造を有し、
式Ｚ：
【化１１】
2021534248.tif 000012
【００３７】
式において、
環Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、または置換または非置換の５−７員複素芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
「＊」は、化合物の配置がラセミ体であることを示し、
【００３８】
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１〜４個（好ましくは１、２、３または４個）水素原子がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
【００３９】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環および５−７員複素芳香族環である。
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００４０】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
【００４１】
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
【００４２】
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
【化１２】
2021534248.tif 000013
である。
【００４３】
別の好ましい例において、環Ａのベンゼン環の構造は、
【化１３】
2021534248.tif 000014
である。
【００４４】
本発明において、
【化１４】
2021534248.tif 000015
は、基の結合部位である。
【００４５】
別の好ましい例において、前記化合物は、
【化１５】
2021534248.tif 000016
からなる群から選択される。
【００４６】
本発明の第４の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、前記化合物は、式Ｉの構造を有し、
【化１６】
2021534248.tif 000017
【００４７】
式において、
環Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、または置換または非置換の５−７員複素芳香族環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
【００４８】
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の１〜４個（好ましくは１、２、３または４個）水素原子がそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換され、
ここで、前記複素環、複素芳香族環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
【００４９】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５−７員炭素環および５−７員複素芳香族環である。
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００５０】
別の好ましい例において、Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
【００５１】
別の好ましい例において、Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、ｎは、１、２または３である。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、環Ａは、フラン環である。
別の好ましい例において、Ｘを含む環は、チオフェン環である。
【００５２】
別の好ましい例において、前記チオフェン環の構造は、
【化１７】
2021534248.tif 000018
である。
【００５３】
別の好ましい例において、環Ａのベンゼン環の構造は、
【化１８】
2021534248.tif 000019
である。
【００５４】
本発明において、
【化１９】
2021534248.tif 000020
は、基の結合部位である。
【００５５】
別の好ましい例において、前記化合物は、
【化２０】
2021534248.tif 000021
からなる群から選択される。
【００５６】
本発明の第５の態様は、本発明の第３の態様および／または本発明の第４の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物を提供する。
【００５７】
本発明の第６の態様は、本発明の第４の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを調製方法を提供し、前記方法は、不活性溶媒中で、中間体ＩＩをＲ１−ＮＨ−Ｒ２化合物と反応させて、前記化合物を形成する段階を含み、
【化２１】
2021534248.tif 000022
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、本発明の第４の態様で定義されたとおりである。
【００５８】
別の好ましい例において、前記方法は、次のような段階を含む。
【化２２】
2021534248.tif 000023
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、本発明の第４の態様で定義されたとおりである。
【００５９】
（ａ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
【化２３】
2021534248.tif 000024
を（Ｓ）−１−（ｎ（Ｒ３）−５員アリールヘテロ）−３−クロロ−プロパノールと反応させて、中間体ＩＩを形成し、
（ｂ）次の群から選択した反応のいずれかを実行して、化合物Ｉを形成し：
（ｂ−１）不活性溶媒中で、中間体ＩＩをＲ１−ＮＨ−Ｒ２と反応させて、化合物Ｉを形成し、または
（ｂ−２）不活性溶媒中で、中間体ＩＩをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体ＩＩＩを形成し、中間体ＩＩＩをヒドラジン分解反応させて、化合物Ｉを形成する。
【００６０】
本発明の第７の態様は、中間体を提供し、前記中間体は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの構造を有し、
【化２４】
2021534248.tif 000025
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ３およびｎは、本発明の第４の態様で定義されたとおりである。
【００６１】
本発明の第８の態様は、本発明の第７の態様に記載の中間体を調製方法を提供し、
【化２５】
2021534248.tif 000026
ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ３およびｎは、本発明の第４の態様で定義されたとおりである。
【００６２】
（１）前記方法は、次のような段階を含み：
（ｉ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
【化２６】
2021534248.tif 000027
を（Ｓ）−１−（ｎ（Ｒ３）−５員アリールヘテロ）−３−クロロ−プロパノールと反応させて、中間体ＩＩを形成し、
【００６３】
または（２）に記載の方法は、次のような段階を含み：
（ｉ）不活性溶媒中で、縮合剤の存在下で、化合物
【化２７】
2021534248.tif 000028
を（Ｓ）−１−（ｎ（Ｒ３）−５員アリールヘテロ）−３−クロロ−プロパノールと反応させて、中間体ＩＩを形成し、および
（ｉｉ）不活性溶媒中で、中間体ＩＩをフタルイミドカリウムと反応させて、中間体ＩＩＩを形成する。
【００６４】
別の好ましい例において、前記中間体は、
【化２８】
2021534248.tif 000029
からなる群から選択される。
【００６５】
本発明の第９の態様は、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法を提供し、前記方法は、インビトロ培養システムにおいて、一過性受容体電位型チャネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を本発明の第３の態様および／または第４の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害する段階を含む。
【００６６】
本発明の第１０の態様は、一過性受容体電位型チャネルタンパク質を阻害するか、または一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療する方法を提供し、前記方法は、本発明の第３の態様および／または第４の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを、必要とする対象に投与する段階を含む。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（げっ歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌおよびネコ等）を含む。
【００６７】
本発明の第１１の態様は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを提供し、前記化合物は、式Ｇの構造有し、
【化２９】
2021534248.tif 000030
【００６８】
式において、
Ａ１は、
【化３０】
2021534248.tif 000031
基であり、ここで、環Ｂは、置換または非置換の５−７員炭素環、置換または非置換の５−７員複素環、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基、置換または非置換的Ｃ６−Ｃ１２アリール基であり、環Ｄは、置換または非置換の５−７員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール基であり、Ａ１が置換または非置換の芳香構造である場合、Ａ１は、Ｎ，ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
ここで、前記複素環またはヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
【００６９】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アシル基（Ａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ２−Ｃ６エステル基、またはＲ６とＲ７とに接続されたＮ原子により組み合わされた置換または非置換のＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜２個のＮ原子および０〜１個のＯまたはＳ原子を含み、
【００７０】
Ｘ１は、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｙ１は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｘ１とＹ１との少なくとも一つは、ヘテロ原子であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｍは、１、２、３、４または５であり、
「＊」は、キラル炭素原子を表し、前記キラル炭素原子の絶対配置は、Ｒ型およびＳ型であり、
【００７１】
ここで、前記「置換」のいずれかは、基上の一個から四個（好ましくは１、２、３個）の水素原子がＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基（好ましくはＣ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換される。
【００７２】
本発明において、式Ｇの構造の化合物において、「＊」は、キラル炭素原子を表し、Ｒ型およびＳ型である前記キラル炭素原子の絶対配置は、ラセミ形態を指すことを理解されたい。
【００７３】
別の好ましい例において、Ａ１は、
【化３１】
2021534248.tif 000032
である。
【００７４】
別の好ましい例において、Ａ１は、ナフタレン環ではない。
別の好ましい例において、Ａ１は、置換または非置換的Ｃ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基、置換または非置換的５−６員複素環式フェニル基、置換または非置換的５−６員の複素環式５−６員ヘテロアリール基、または置換または非置換的Ｃ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基である。
【００７５】
別の好ましい例において、前記Ｃ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基は、キノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソキノリニル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、フタルイミド基（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサゾリル基（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、キノキサリニル基（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イミダゾピリジル基（ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはベンズイミダゾロン基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｅ  ｇｒｏｕｐ）である。
【００７６】
別の好ましい例において、前記Ｃ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基は、インダニル基（ｉｎｄａｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロナフチル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはジヒドロナフチル基（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）を含む。
【００７７】
別の好ましい例において、Ａ１は、置換または非置換のベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはインダニル基である。
別の好ましい例において、Ｘ１とＹ１との少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
別の好ましい例において、Ｘ１は、ＳまたはＯである。。
別の好ましい例において、Ｘ１は、Ｓである。
別の好ましい例において、前記ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００７８】
別の好ましい例において、前記置換は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基（好ましくはＣ６アリール基またはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される一個から四個の置換基（好ましくは１、２、３個）によって置換される。
【００７９】
別の好ましい例において、Ａ１は、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２二環式ヘテロアリール基、置換または非置換の５−６員複素環式フェニル基、置換または非置換の５−６員複素環式５−６員ヘテロアリール基、または置換または非置換的Ｃ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基である。
別の好ましい例において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アシル基であり、またはＲ６、Ｒ７および接続されたＮ原子は、カルボキシ基またはＣ２−Ｃ４エステル基により置換されたテトラヒドロピロリル基を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン、または置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００８０】
別の好ましい例において、Ａ１は、キノリニル基、イソキノリニル基、フタルイミド基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノキサリニル基、イミダゾピリジル基、ベンズイミダゾロン基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、アセチル基であるか、またはＲ６、Ｒ７およびＮ原子は、プロリン基またはプロリンメチルエステル基を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ８は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
【００８１】
別の好ましい例において、前記式Ｇの構造の化合物は、
【化３２】
2021534248.tif 000033
からなる群から選択される。
【００８２】
本発明の第１２の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、（ｂ）一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患予防および／または治療する薬物の調製に使用される、本発明の第１１の態様に記載の式Ｇの化合物の使用を提供する。
【００８３】
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害または炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【００８４】
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、内臓痛、神経性疼痛、筋線維痛、頭痛、神経痛または癌によって引き起こされる疼痛を含む。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓疼痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛、神経痛、混合疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
【００８５】
別の好ましい例において、前記急性疼痛は、損傷疼痛または術後の疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張性疼痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛である。
【００８６】
本発明の第１３の態様は、本発明の第１１の態様に記載の式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを調製方法を提供し、前記方法は、不活性溶媒中で、中間体Ｇ−１をＲ６−ＮＨ−Ｒ７化合物と反応させて、前記化合物を形成する：
【化３３】
2021534248.tif 000034
ここで、Ｘ１、Ｙ１、Ａ１Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および「＊」は、本発明の第１１の態様で定義されたとおりである。
【００８７】
本発明の第１４の態様は、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法を提供し、一過性受容体電位型チャネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明の第１１の態様に記載の式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害する。
【００８８】
本発明の第１５の態様は、本発明の第１１の態様に記載の式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを必要とする対象に投与する段階を含む、一過性受容体電位型チャネルタンパク質を阻害するか、または一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療する方法を提供する。
【発明の効果】
【００８９】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】自動パッチクランプ試験における化合物Ｉ−１のＴＲＰＡ１阻害活性ＩＣ５０を示す。
【図２】手動パッチクランプ試験における化合物Ｉ−１のＴＲＰＡ１阻害活性ＩＣ５０を示す。
【図３】マウスホルマリン疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉ−１、Ｓ−デュロキセチンおよび比較化合物Ｃ１のＥＤ５０計算結果を示す。
【００９１】
【図４】異なる時点でのラットホットプレート疼痛モデルにおける本発明の化合物Ｉ−１、Ｓ−デュロキセチン、比較化合物Ｃ１およびガバペンチンのＭＰＥ％統計グラフを示す。
【図５】マウス酢酸身もだえ痛モデルにおける本発明の化合物Ｉ−１、Ｓ−デュロキセチン、インドメタシンおよびアニソダミンコリンの鎮痛活性の結果を示す。
【図６】ラットＳＮＬモデルにおける本発明の化合物Ｉ−１、Ｓ−デュロキセチンおよびガバペンチンの鎮痛活性の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究を通じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを初めて予期せずに開発し、前記化合物は、式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇの構造を有する。実験によると、本発明の化合物は、ＴＲＰチャネルに対して有意な阻害効果有することを示した。本発明の化合物は、ＴＲＰ（尤其是ＴＲＰＡ１）標的に関連する疼痛等を効果的に治療することができる。これに基づいて、本発明を完了した。
【００９３】
用語
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「Ｒ１」、「Ｒ１」および「Ｒ１」は、同じ意味を有し、互い置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
【００９４】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」という用語は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ−イソブチル基（ｓｅｃ−ｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、または類似の基（ｓｉｍｉｌａｒ  ｇｒｏｕｐ）等の１〜６個、１〜３個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。
【００９５】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、イソブトキシ基（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ‐ブトキシ基（ｓｅｃ−ｂｕｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ‐ブトキシ基（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ペントキシ基（ｐｅｎｔｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ヘキシルオキシ基（ｈｅｘｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
【００９６】
本明細書に使用されるように、「Ｃ６−Ｃ１２ベンゾ脂環式基」という用語は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基等の類似の基を含む６〜１２個の炭素原子を有する基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基」という用語は、例えば、モノクロロメトキシ（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、モノクロロエトキシ（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の１〜６炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の一つまたは多数の水素原子がハロゲン基によって置換されることを指す。
【００９７】
本明細書に使用されるように、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、メチルシクロブチル基（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、シクロへプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ  ｇｒｏｕｐ）または類似の基等の３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基（単環、二環または多環式環系を含む）を指す。
【００９８】
本明細書に使用されるように、「Ｃ２−Ｃ４エステル基」という用語は、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯ−、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ８、または類似の基等のＣ１−Ｃ３アルキル基−ＯＣ（Ｏ）−構造を有する基または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ２−Ｃ４アミド基」という用語は、例えば、ＣＨ３−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ２Ｈ５−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ３Ｈ８−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３Ｈ８、または類似の基等のＣ１−Ｃ３アルキル基−ＣＯ−ＮＨ−構造を有する基または−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００９９】
本明細書に使用されるように、「Ｃ２−Ｃ４アシル基」という用語は、例えば、ＣＨ３−ＣＯ−、Ｃ２Ｈ５−ＣＯ−、Ｃ３Ｈ８−ＣＯ−、または類似の基等のＣ１−Ｃ３アルキル基−ＣＯ−構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、ピペリジン基、テトラヒドロピロリル基、または類似の基等の３−７個のシクロ炭素原子および１〜３個のヘテロ原子（好ましくは、一つの窒素原子、すなわち、Ｒ１およびＲ２に共同に隣接する窒素原子を含み）を有する単環和多環式複素環（好ましくは、単環複素環）を指す。
【０１００】
本明細書に使用されるように、「５−７員炭素環」という用語は、任意の安定的な５、６または７員単環、二環または多環であり、炭素環は、飽和、部分的飽和および不飽和の環であることができるが、芳香族の環であることはできない。前記炭素環の例は、シクロプロピル環（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｒｉｎｇ）、シクロブチル環（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ  ｒｉｎｇ）、シクロブテン環（ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｅ  ｒｉｎｇ）、シクロペンチル環（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ｒｉｎｇ）、シクロペンテン環（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｅ  ｒｉｎｇ）、シクロヘキシル環（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ｒｉｎｇ）、シクロヘキセン環（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ  ｒｉｎｇ）、シクロへプチル環（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ  ｒｉｎｇ）、シクロヘプテン環（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎｅ  ｒｉｎｇ）、または類似の基を含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書に使用されるように、「５−７員複素環」という用語は、任意の安定的な単環、二環または多環であり、複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数（好ましくは、１、２または３個）のヘテロ原子を含み、複素環における環原子の数は、５〜７個であり、複素環は、飽和、部分的飽和、または不飽和の環であることができるが、芳香族の環であることはできない。複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じであるか、部分的に同じであるか、または完全に異なる可能性があることを理解されたい。
【０１０２】
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基の一つまたは複数の水素原子が、モノクロロメタン（ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジノクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、トリノクロロプロパン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｅ）、または類似の基等のハロゲン基によって置換されることを指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基」という用語は、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯＨ、または類似の基等のＣ１−Ｃ３アルキル基−ＣＯＯＨ構造の基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１０３】
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ６−Ｃ１２アリール基」という用語は、例えば、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ナフタ基（ｎａｐｈｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ビフェニル基（ｂｉｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、または類似の基等の環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基を指す。
【０１０４】
本明細書に使用されるように、「５−７員複素芳香族環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つから複数（好ましくは、１、２または３個）のヘテロ原子を有し、５〜７個の環原子を有する芳香族複素環系を指す。複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同じであるか、部分的に同じであるか、または完全に異なる可能性があることを理解されたい。例えば、５員複素芳香族環の例は、ピロール環（ｐｙｒｒｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、オキサゾール環（ｏｘａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）、チアゾール環（ｔｈｉａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ）を含むが、これらに限定されなく、６員複素芳香族環の例は、ピリジン環（ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、ピラジン環（ｐｙｒａｚｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、ピリダジン環（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、ピリミジン環（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｒｉｎｇ）、または類似の基を含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書に使用されるように、「５員または６員ヘテロアリール基」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つから複数（好ましくは、１、２または３個）のヘテロ原子を有し、５または６個の環原子を有する芳香族基を指す。複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同じであるか、部分的に同じであるか、または完全に異なる可能性があることを理解されたい。例えば、５員ヘテロアリール基の例は、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、または類似の基を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書に使用されるように、「６員アリール基」という用語は、６個の環原子有する芳香族基を指し、環原子は、例えば、フェニル基、または類似の基等のすべての炭素原子である。
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
【０１０７】
本明細書に使用されるように、
【化３４】
2021534248.tif 000035
とは、同じ意味を指し、両方とも、非置換または１−５個（好ましくは、１〜３個）のＲ３置換基を有するテロアリール基を指す。
【０１０８】
本明細書に使用されるように、「置換」という用語は、基上の水素原子が非水素原子基によって置換されるが、原子価要件が満たされ、化学的に安定な化合物が置換によって形成される。本明細書において、本明細書で「置換された」と明示的に記載されていない限り、すべての置換基は、非置換であると解釈されるべきである。好ましくは例において、前記「置換」のいずれか一つは、基上の１〜４個（好ましくは、１、２、３または４個）の水素原子がそれぞれ独立して、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４カルボキシ基、Ｃ２−Ｃ４エステル基、Ｃ２−Ｃ４アミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換される。
【０１０９】
本発明において、置換基は、結合が原子価要件に違反しない限り、任意の原子上で親基または基質に結合することができ、同じまたは異なる置換基は、同じ原子にあることができ、異なる原子にあることもできることを理解されたい。
同様に、当業者は、本発明の化合物の置換基および置換基パターンを選択して、化学的に安定的な化合物を生産することができ、前記化合物は、当技術分に知られている技術および以下に記載の方法によって合成することができることを理解されたい。複数の置換基によって置換される場合、安定的な構造が生産される限り、この複数の基が同じ炭素または異なる炭素にあることができることを理解されたい。
【０１１０】
本発明において、Ｒ−デュロキセチンおよびＳ−デュロキセチンの構造は、次のとおりである。
【化３５】
2021534248.tif 000036
【０１１１】
有効成分
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｉの化合物は、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｚの化合物は、式Ｚの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
本明細書に使用されるように、本発明の式Ｇの化合物は、式Ｇの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを指す。当該用語は、前述成分の混合物をさらに含むことを理解されたい。
【０１１２】
本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１に対して阻害効果を有するだけでなく、ＴＲＰファミリーの他のメンバーに対しても一定の阻害効果を有する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と薬物として使用に適した酸または塩基によって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩とを含む。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と酸とによって形成される塩であり、塩の形成に適した酸は、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）等の無機酸、ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）、
【０１１３】
酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）およびベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の有機酸、および例えば、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）およびグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と塩基によって形成される金属塩であり、塩の形成に適した塩基は、例えば、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）およびリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等の無機塩基、例えば、アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）およびジエチルアミン（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の好ましい化合物は、以下の表１から選択される任意の化合物を含む。
【０１１６】
【表１−１】
2021534248.tif 000037
【０１１７】
【表１−２】
2021534248.tif 000038
【０１１８】
調製方法
本発明は、本発明の式Ｉに記載の（Ｒ）−３−アリールオキシル−３−５員ヘテロアリール−プロピルアミン化合物の調製方法をさらに提供する。
本発明は、上記化合物を調製するための中間体ＩＩ〜ＩＩＩの調製方法をさらに提供する。
具体的な合成策略は、それぞれ次のとおりである。
【０１１９】
式Ｉに記載の化合物の合成：
【化３６】
2021534248.tif 000039
【０１２０】
式において、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記で定義されたとおりである。
１）縮合フラン環フェノールまたは縮合脂肪族環フェノール、（Ｓ）−１−（ｎ（Ｒ３）−５員アリールヘテロ）−３−クロロ−プロパノールおよびトリフェニルホスフィンを、無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下でアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを２０〜２５℃に移して一晩反応させた。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、中間体ＩＩを得た。
【０１２１】
２）中間体ＩＩを飽和ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液に溶解し、５０〜７０℃の温度下で一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン溶液に溶解し、アミン水溶液またはアルコール溶液を加え、２０〜２５℃で一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉを得た。
【０１２２】
３）中間体ＩＩ、フタルイミドカリウムおよびヨウ化ナトリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に溶解し、７０−９０℃で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、中間体ＩＩＩを得た。
【０１２３】
４）中間体ＩＩＩをメタノール溶液に溶解し、ヒドラジン水和物を加え、２０〜２５℃で一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｉを得た。
【０１２４】
化合物塩の合成
本発明に記載の式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇに示された化合物は、従来の方法により、その薬学的に許容される塩に変換することができ、例えば、上記化合物の溶液に対応する酸の溶液を加え、塩の形成が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、本発明に記載の化合物に対応する塩を得ることができる。
【０１２５】
好ましくは、本発明に記載の化合物Ｉ−１塩酸塩の調製方法は、次のとおりである。
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン塩酸塩（化合物Ｉ−１塩酸塩）の調製
【化３７】
2021534248.tif 000040
【０１２６】
１ｇの化合物Ｉ−１を１０mlの酢酸エチル溶液に溶解し、０．３mlの濃塩酸を氷浴条件下で滴下すると、システムには白色の固体が沈殿し、５分間撹拌反応し続けた後、氷浴から外し、室温下で１０分間撹拌反応し、吸引ろ過し、５ml石油エーテルで３回洗浄して、１．０５ｇのＩ−１の塩酸塩を白色固体で得、収率は、９３．１８％であり、融点は１３６．２−１３６．９℃である。
【０１２７】
一過性受容体電位型チャネルタンパク質（ＴＲＰ）
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞膜上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭＬおよびＴＲＰＰサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＡサブファミリーのメンバーであり、ＴＲＰＡ１は、一過性受容体電位アンキリン１とも呼ばれる。研究によると、ＴＲＰＡ１チャネルタンパク質は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患に関連し、ＴＲＰＡ１は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患を治療する標的である。
【０１２８】
使用
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＰＲ）を阻害する方法、および一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明の上記式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇの化合物は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防または治療することができる。
【０１２９】
本発明において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質に関連する疾患の例は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害、炎症性腸疾患、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されない。代表的に、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、炎症性疼痛（例えば、慢性炎症性疼痛、骨関節炎疼痛または関節リウマチ性疼痛等）、内臓痛、神経性疼痛、繊維筋痛症、頭痛（例えば、片頭痛および筋肉緊張性疼痛等）、神経痛（例えば、三叉神経痛、糖尿病性疼痛および帯状疱疹後神経痛等）、または癌によって引き起こされる疼痛を含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
好ましい実施例において、本発明は、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法を提供し、例えば、インビトロ培養システムにおいて、一過性受容体電位型チャネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明に記載の式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと接触させることにより、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害する方法を含む。
【０１３１】
本発明において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ非治療的および非診断的方法は、薬物スクリーニング、品質管理等の用途に使用することができる。例えば、インビトロ培養システムにおいて、本発明に記載の式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを、一過性受容体電位型チャネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞と接触させることにより、候補薬として一過性受容体電位型チャネルタンパク質の化合物を使用することができ、次に、動物実験、臨床試験を通じて、一過性受容体電位型チャネルタンパク質およびその関連疾患に対する候補化合物の治療効果を研究することができる。
【０１３２】
本発明は、治療的または非治療的であり得る、一過性受容体電位型チャネルタンパク質を阻害するための方法をさらに提供する。一般に、当該方法は、本発明に記載の式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを、必要とする対象に投与する段階を含む。
好ましくは、前記対象は、ヒトとヒト以外の哺乳動物（げっ歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌおよびネコ等）とを含む。
【０１３３】
組成物および投与方法
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。前記組成物は、薬物組成物、食品組成物、栄養補助食品および飲料組成物等を含むが、これらに限定されない。
典型的には、前記組成物は、薬物組成物であり、前記薬物組成物は、本発明に記載の式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
【０１３４】
本発明において、薬物組成物の剤型は、経口製剤、注射剤および外用製剤を含むが、これらに限定されない。
代表的には、錠剤、カプセル、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェアおよび膜剤を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは動物の使用に適しており、必ず十分な純度および十分に低い毒性を有する、一つまたは複数の相容性固体、半固体、液体またはグル充填剤を指す。「相容性」とは、薬物の効力を著しく低下させることなく、薬物組成物中の各成分および薬物の有効成分、ならびにそれらの相互混合を指す。
【０１３５】
本発明において、前記担体は、特に限定されず、本技術分野で一般的に使用される材料を選択するか、または従来の方法で調製するか、または市場から購入することができることを理解されたい。薬学的に許容される担体の部分的例は、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（例えば、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク（ｔａｌｃ）、
【０１３６】
固形潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）およびステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油およびオリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ））、緩衝剤、キレート剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、抗菌剤およびパイロジェンフリー水等を含む。
【０１３７】
代表的に、薬物の有効成分に加えて、液体剤型は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、１，３−ブタンジオール（１，３−ｂｕｔａｎｅｄｉｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）および油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等を含む。これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤等の補助剤も含むことができる。
【０１３８】
薬物製剤は、投与方法と一致する必要がある。本発明の薬剤は、他の併用治療剤とともに使用（使用前、使用中または使用後を含み）することができる。薬物組成物または製剤を使用する場合、安全かつ有効な量の薬物を、所望の対象（例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物）に投与される。具体的投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮する必要があり、これらのすべては、熟練した医師のスキル範囲内にある。
【０１３９】
本発明の主な利点は次のとおりである。
（ａ）本発明は、構造が新規で、優れたＴＲＰチャネル（特に、ＴＲＰＡ１）阻害活性を有する式Ｉ、式Ｚまたは式Ｇの化合物を提供する。
（ｂ）本発明の化合物は、様々な動物モデルにおいて強力な鎮痛薬物効果を示す。
（ｃ）本発明の化合物は、毒性が低く、活性が高いため、安全ウィンドウがもっと大きい。
（ｄ）本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有する。
（ｅ）本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
（ｆ）本発明の化合物は、経口投与に適する。
【０１４０】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。
【０１４１】
実施例１
（Ｒ）−７−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）ベンゾフラン（中間体ＩＩ−１）
【化３８】
2021534248.tif 000041
【０１４２】
５２８ｍｇの（Ｓ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール、４００ｍｇの７−ヒドロキシベンゾフランおよび８６２ｍｇのトリフェニルホスフィンを、３０mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下で６６７ｍｇのアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりとシステムに滴下し、滴下完了後、システムを室温に移し、一晩反応させた。反応完了後、システムを直接スピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、６８５ｍｇの中間体ＩＩ−１化合物を無色の油状で得、収率は、７８．４６％である。  
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２  （ｔ，Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８，０．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４  （ｄｔ，Ｊ  ＝  ８．１，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５  -  ７．１１  （ｍ，１Ｈ），６．９１  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５  （ｄ，Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ３．３，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．４，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．９３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．１，８．２，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７  -  ３．７０  （ｍ，１Ｈ），２．８５  -  ２．７４  （ｍ，１Ｈ），２．５４  -  ２．４８  （ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２９２．９３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４４】
実施例２
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−１）
【化３９】
2021534248.tif 000042
【０１４５】
６８５ｍｇの中間体ＩＩ−１を飽和ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液に溶解し、一晩還流した。。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を３０mlのテトラヒドロフラン溶液に溶解し、３mlの４０％のメチルアミン水溶液を加え、一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、システムに水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）、３３６ｍｇのＩ−１化合物を無色の油状物で得、収率は、４９．９７％である。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．９７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．０，１．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  -  ７．１８  （ｍ，２Ｈ），７．０８  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．０５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１５  -  ２．９６  （ｍ，２Ｈ），２．５７  （ｓ，３Ｈ），２．４９  -  ２．４３  （ｍ，１Ｈ），２．３３  -  ２．２５  （ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２８８．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４７】
実施例３
（Ｒ）−２−（３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（中間体ＩＩＩ）
【化４０】
2021534248.tif 000043
【０１４８】
４２５ｍｇの中間体ＩＩ−１、８０７ｍｇのフタルイミドカリウムおよび１００ｍｇのヨウ化ナトリウムを、１５mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、窒素保護条件下で９０℃で一晩反応させた。反応完了後、システムに水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）、４１２ｍｇの中間体ＩＩＩ化合物を黄色の固体で得、収率は、７０．３５％である。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４  -  ７．８０  （ｍ，２Ｈ），７．７０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．４，３．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．５０  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．１，１．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８  -  ７．０３  （ｍ，１Ｈ），６．９１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．１，５．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．７，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１  -  ３．９２  （ｍ，２Ｈ），２．６８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １４．４，７．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．５３  -  ２．３９  （ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ４０３．９９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５０】
実施例４
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−２）
【化４１】
2021534248.tif 000044
【０１５１】
４１２ｍｇの中間体ＩＩＩおよび２７０ｍｇのヒドラジン水和物を１５mlのメタノール溶液に溶解し、室温一晩反応させた。反応完了後、溶媒をスピン乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）、１２４ｍｇのＩ−２化合物を無色の油状物で得、収率は、４４．４２％である。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．８７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．５，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９  -  ７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．５，３．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．０４  （ｍ，１Ｈ），２．９４  -  ２．８０  （ｍ，２Ｈ），２．３７  -  ２．３０  （ｍ，１Ｈ），２．１８  （ｄｔｄ，Ｊ  ＝  １１．８，９．８，５．１  Ｈｚ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２７３．９８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
実施例５
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−３）
【化４２】
2021534248.tif 000045
【０１５４】
メチルアミン水溶液をジメチルアミンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例２と同じであり、３２７ｍｇのＩ−３化合物を無色の油状物で得、収率は、４４．７６％である。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １２．８，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５  -  ７．０１  （ｍ，２Ｈ），６．９１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．８，６．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５  -  ５．７７  （ｍ，１Ｈ），２．５３  -  ２．４８  （ｍ，２Ｈ），２．４８  -  ２．４０  （ｍ，１Ｈ），２．２６  （ｓ，６Ｈ），２．１６  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １０．１，４．９  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ３０２．０１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５６】
実施例６
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−エチル−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−４）
【化４３】
2021534248.tif 000046
【０１５７】
メチルアミン水溶液をエチルアミンに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例２と同じであり、４７８ｍｇのＩ−４化合物を無色の油状物で得、収率は、４５．９０％である。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．１５  -  ６．８９  （ｍ，２Ｈ），６．８５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．５，３．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６  （ｄ，Ｊ  ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．８１  （ｄｄ，Ｊ  ＝９．２，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．１５  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．７８  -  ２．６６  （ｍ，１Ｈ），２．６０  -  ２．４９  （ｍ，１Ｈ），１．５１  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ３０２．１０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
実施例７
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−５）
【化４４】
2021534248.tif 000047
【０１６０】
（Ｓ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｓ）−３−クロロ−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、３１３ｍｇのＩ−５化合物を無色の油状物で得、収率は、３２．７１％である。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．５，３．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０  -  ７．１４  （ｍ，２Ｈ），７．０７  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６  （ｔ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．６６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．７，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．９５  -  ２．８３  （ｍ，２Ｈ），２．５０  （ｓ，３Ｈ），２．４４  -  ２．３３  （ｍ，１Ｈ），２．２６  -  ２．１４  （ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２８７．９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６２】
実施例８
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−６）
【化４５】
2021534248.tif 000048
【０１６３】
（Ｓ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｓ）−３−クロロ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、２２２ｍｇのＩ−６化合物を無色の油状物で得、収率は、２６．４２％。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６１  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １０．７，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．０，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０  -  ６．５３  （ｍ，１Ｈ），５．７４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．７，５．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４  -  ２．８０  （ｍ，２Ｈ），２．５５  （ｓ，３Ｈ），２．４６  -  ２．３７  （ｍ，４Ｈ），２．２６  -  ２．１７  （ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ３０２．０１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
実施例９
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルプロプ−１−アミン（化合物Ｉ−７）
【化４６】
2021534248.tif 000049
【０１６６】
（Ｓ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｓ）−３−クロロ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、２７５ｍｇのＩ−７化合物を無色の油状物で得、収率は、３０．１５％である。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２  （ｄ，Ｊ  ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １３．４，６．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．７０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．７，６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．１１  -  ３．０２  （ｍ，２Ｈ），２．５３  （ｓ，３Ｈ），２．４８  （ｄｔ，Ｊ  ＝  ２１．６，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２７  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝  １３．７，１２．０，６．７  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ３２１．９６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６８】
実施例１０
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−３−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロプ−１−アミン（化合物Ｉ−８）
【化４７】
2021534248.tif 000050
【０１６９】
（Ｓ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｓ）−３−クロロ−１−（フラン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、１６７ｍｇのＩ−８化合物を無色の油状物で得、収率は、１５．５５％である。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．５，６．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．１５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．２，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．５６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．４，６．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．１１  -  ２．９６  （ｍ，２Ｈ），２．６４  -  ２．５５  （ｍ，４Ｈ），２．４０  （ｄｄ，Ｊ  ＝１２．４，７．０  Ｈｚ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２７２．０２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７１】
実施例１１
（Ｒ）−３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−９）
【化４８】
2021534248.tif 000051
【０１７２】
７−ヒドロキシベンゾフランを４−インダノールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、１１６ｍｇのＩ−９化合物を無色の油状で得、収率は、２０．７５％である。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．０，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９  -  ７．１６  （ｍ，２Ｈ），６．９９  （ｔ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．９，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １８．６９，９．１  Ｈｚ，４Ｈ），２．８７  （ｄｄｄ，Ｊ  ＝１０．０，８．５  Ｈｚ，４．０  Ｈｚ  ，２Ｈ），２．４７  （ｓ，３Ｈ），２．３５  -  ２．２４０  （ｍ，１Ｈ），２．２２  -  ２．１６  （ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４  （ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２８８．０３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７４】
実施例１２
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−１０）
【化４９】
2021534248.tif 000052
【０１７５】
７−ヒドロキシベンゾフランをテトラヒドロナフトールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、１０３ｍｇのＩ−１０化合物を無色の油状で得、収率は、２５．１７％である。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２  -  ７．１８  （ｍ，１Ｈ），６．９９  -  ６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １２．９，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８  -  ２．７４  （ｍ，５Ｈ），２．６６  -  ２．４３  （ｍ，５Ｈ），２．１５−２．０９  （ｍ，１Ｈ），１．９１  -  １．７６  （ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ３０２．０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７７】
実施例１３
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｉ−１１）
【化５０】
2021534248.tif 000053
【０１７８】
７−ヒドロキシベンゾフランを４−ヒドロキシベンゾフランに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、９５ｍｇのＩ−１１化合物を無色の油状物で得、収率は、１４．０６％である。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６  （ｄ  Ｊ  ＝  ５．０，１Ｈ），７．１１  -  ７．０４  （ｍ，３Ｈ），６．８９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．２，３．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．７４  -  ６．６５  （ｍ，１Ｈ），５．８１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．５，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．１６  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７６  -  ２．６７  （ｍ，１Ｈ），２．６５  （ｓ，３Ｈ），２．６２  -  ２．５１  （ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２８７．９７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８０】
比較例１
（Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−アミン（化合物Ｃ１）
【化５１】
2021534248.tif 000054
【０１８１】
（Ｓ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、１９９ｍｇの化合物Ｃ１を得、収率は、３９．９６％である。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．０８  -  ６．９９  （ｍ，２Ｈ），６．８８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．９，３．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．９３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．８２  -  ２．６９  （ｍ，４Ｈ），２．６５  -  ２．５４  （ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２８７．８７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８３】
比較例２
（Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロプ−１−アミン（化合物Ｃ２）
【化５２】
2021534248.tif 000055
【０１８４】
（Ｓ）−３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オールに置き換えたことを除いて、他の必要な原料、試剤および調製方法は実施例１〜２と同じであり、１４７ｍｇの化合物Ｃ２を得、収率は、２４．４２％である。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５  -  ７．４０  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．３，４．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２４  （ｄｔ，Ｊ  ＝  ２．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．４，５．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．４９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．９０  -  ２．８０  （ｍ，２Ｈ），２．４６  （ｓ，３Ｈ），２．３９  -  ２．２９  （ｍ，１Ｈ），２．１６  -  ２．０６  （ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２８２．２６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８６】
実施例１４
ＴＲＰＡ１の阻害活性試験
本実施例において、一過性受容体電位型チャネルタンパク質ＴＲＰＡ１に対する本発明のいくつかの実施例で調製された化合物（表１に示される）の阻害活性を試験した。ここで、陽性対照化合物は、式Ａの化合物（ＷＯ２０１００７５３５３）を採用する。
【化５３】
2021534248.tif 000056
【０１８７】
方法は次のとおりである。
ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａ  （ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出による試験方法：ＴＲＰＡ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）  Ｓ  ＨＣｌ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）  Ｂおよび１０％のＦＢＳ血清を含むＤＭＥＭ培地を使用し、Ｔ１７５の培養瓶に入れ、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が〜８０％に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回リンスし、３ｍＬのトリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて２分間消化し、７ｍＬの培養液を加えて消化を終了する。
【０１８８】
１５ｍＬの遠心チューブに細胞を集め、８００ｒｐｍで３分間遠心し、上澄みを除去した後、細胞を適量の細胞外液に再懸濁し、細胞密度を２〜３×１０６／ｍＬに制御し、ＩＷＢ実験に使用する。細胞外液処方（ｉｎ  ｍＭ）：１４０  ＮａＣｌ、５  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、０．５  ＥＧＴＡ、１０Ｇｌｕｃｏｓｅ  （ｐＨ  ７．４）、細胞内液処方（ｉｎ  ｍＭ）：１４０  ＣｓＣｌ、１０  ＨＥＰＥＳ、５  ＥＧＴＡ、０．１  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２（ｐＨ  ７．２）。アンホテリシンＢと実験当日用ＤＭＳＯを使用して２８ｍｇ／ｍＬを調製し、次に細胞内液を使用して最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬを調製した。
【０１８９】
ＩＷＢ実験において、ポピュレーションパッチクランプ（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｃｈ  ｃｌａｍｐ、ＰＰＣ）プレートを使用し、すべての検出プロセスは、機器によって自動的に完了し、即ち、ＰＰＣプレートの３８４ウェルに細胞外液を追加し、ＰＰＣプレート下、即ち、プレナム（ｐｌｅｎｕｍ）に細胞内液を加えた後、６Ｌの細胞液を加えて密封試験を行い、最後にプレナムの細胞内液を、アンホテリシンＢを含む細胞内液に置き換え、密封された細胞に穴を開けた後、細胞全体の記録モードを形成する。ＴＰＲＡ１電流を記録するためのサンプリング周波数は、１０ｋＨｚであり、細胞は、０ｍＶでクランプされ、電圧刺激コマンド（チャネルプロトコル（ｃｈａｎｎｅｌ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ））は、−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの３００ｍｓのランプ（ｒａｍｐ）電圧であり、この電圧刺激は、１０秒ごとに与えられ、ｍＴＲＰＡ１電流は、３００Ｍ  ＡＩＴＣによって誘導される。
【０１９０】
データ記録および電流振幅測定の導出は、ＩＷＢソフトウェア完成（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．５．３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）によって完了した。密封インピーダンスが２０ＭΩ未満のウェルは、記録データに統計されない。元の電流データは、リーク低減にためにソフトウェアによって修正され、ＴＲＰＡ１電流振幅は、＋１００ｍＶで測定される。実験の各ＰＰＣプレートには、陽性対照としてＨＣ０３００３１の投与量効果データがあり、例えば、ＨＣ０３００３１のＩＣ５０値は、過去に各プレートで得られたＩＣ５０の平均値の３倍を超えた場合、再測定される。化合物の投与量効果曲線とＩＣ５０とは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）によってフィッティング計算される。
【０１９１】
実験結果
本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａ  （ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出の試験方法により、ＩＣ５０阻害活性試験を行い、活性データは、表２に示される。
【表２】
2021534248.tif 000057
【０１９２】
結果によると、本発明の化合物がＴＲＰＡ１に対して強力な阻害活性を示し、そのうち５個の化合物がＴＲＰＡ１に対して１〜５μＭの間に半分の有效阻害濃度ＩＣ５０を有し、４個の化合物がＴＲＰＡ１に対して６〜１０μＭの間に半分の有效阻害濃度ＩＣ５０有する。図１に示されたように、本発明の化合物Ｉ−１がＴＲＰＡ１に対して２．０６μＭの阻害活性ＩＣ５０を有する。したがって、本発明の式Ｉ−１の化合物は、ＴＲＰＡ１に対して津より阻害活性を有すると結論付けることができる。
なお、化合物Ｉ−１  （ヘテロアリール基含有）と比較化合物Ｃ２（フェニル基含有）との活性比（化合物Ｃ２のＩＣ５０／化合物Ｉ−１のＩＣ５０）は、約６．３であり、これは、ヘテロアリール基含有の本発明の化合物（例えば、Ｉ−１）は、ＴＲＰＡ１に対する阻害活性がより高いことを示す。
【０１９３】
Ａ基がナフタレン環である化合物（例えば、Ｒ−デュロキセチン）と比較して、化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−３、化合物Ｉ−４、化合物Ｉ−５、化合物Ｉ−８および化合物Ｉ−９のＩＣ５０値は、大幅に減少した。化合物Ｉ−１  、化合物Ｉ−３、化合物Ｉ−４、化合物Ｉ−５、化合物Ｉ−８および化合物Ｉ−９のいずれか一つの化合物のＩＣ５０に対しるＲ−デュロキセチンのＩＣ５０の比例は、約９．３〜２３．５である。これは、Ａ基が脂肪式環またはヘテロアリール基である本発明の化合物がＴＲＰＡ１に対する阻害活性がより高いことを示す。
【０１９４】
本発明者らは、手動パッチクランプ試験法により、化合物Ｉ−１のＴＲＰＡ１阻害活性をさらに測定し、図２に示されたように、自動パッチクランプ試験法の試験結果と同様に、手動パッチクランプ試験法において、化合物Ｉ−１のＩＣ５０は、０．４２μＭであり、ＴＲＰＡ１に対して非常に強い阻害活性を示す。
【０１９５】
実施例１５
細胞毒性試験
本実施例において、Ｉ−１化合物およびＳ−デュロキセチンの肝臓細胞毒性および神経細胞毒性を測定する実験
１．Ｉ−１化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験
ＨｅｐＧ−２およびＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用意し、３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で１０ｃｍｄｉｓｈで培養し、トリプシンで細胞を消化して再懸濁し、カウントし、１００μｌ／ウェルのシステムで、８０００ｃｅｌｌｓの量で、９６ウェルプレートに細胞を移す。３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で２４時間培養し、Ｉ−１化合物（本発明の実施例２で調製される）グラジエント濃度システムを用意し、２倍希釈し、システムは、１００μｌ／ウェルである。
【０１９６】
第１日目に９６ウェルプレート細胞培養システムの上清を除去し、新しく構成された薬物濃度システムを、培養細胞の培養プレートウェル内（二重の複数のウェルを設定）に対応追加する。３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で７２時間培養する。細胞培養が完了した後、９６ウェルプレートの細胞培養システムの上清を除去し、１００μｌの検出溶液（１０％のＣＣＫ−８を含む培地）を各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で１時間インキュベートし、完了後、取り出し、Ｅｎｚｙｍｅ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで４５０ｎｍの吸光度を測定する。データを処理し、細胞毒性を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍでＩＣ５０を計算し、細胞毒性の計算公式は、次のとおりである。
【０１９７】
細胞毒性（％）＝［Ａ（０投与）−Ａ（投与）］／［Ａ（０投与）−Ａ（空白）］×１００
Ａ（投与）：細胞、ＣＣＫ−８溶液および薬物溶液を有するウェルの吸光度
Ａ（空白）：培地およびＣＣＫ−８溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
Ａ（０投与）：細胞およびＣＣＫ−８溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
【０１９８】
２．Ｓ−デュロキセチンの肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験
測定方法は、上記Ｉ−１化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性の実験と同様であるが、異なることは、Ｉ−１化合物の代わりにＳ−デュロキセチンを使用する。
実験結果
Ｉ−１化合物の肝臓細胞毒性（ＨｅｐＧ２細胞）および神経細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）毒性の結果によると、
Ｓ−デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０，μＭ）に対してそれぞれ３３．３３μＭおよび２８．５９μＭであるが、本発明のＩ−１化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０，μＭ）に対して、約１１３．８０μＭおよび１００．７０μＭであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が有意に低く、優れた安全性を有することを示す。
【０１９９】
実施例１６
マウスホルマリン疼痛モデルを介して、急性疼痛および炎症疼痛に対する化合物Ｉ−１の治療効果を観察
実験方法
１５０匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（雄、９週間）を選択し、１０匹のマウスの各グループをランダムに１５のグループに分け、マウスホルマリン疼痛モデルにおける三つの化合物の鎮痛活性試験に使用し、それぞれ、化合物Ｉ−１グループ（実施例２で調製された化合物Ｉ−１であり、その塩酸塩を実験に使用する）、Ｓ−デュロキセチングループ（その塩酸塩を実験に使用する）および化合物Ｃ１グループ（比較例１で調製された化合物Ｃ１であり、その塩酸塩を実験に使用する）である。実験を開始する前に、マウスを絶食させる必要なく７２時間実験環境に適応させた。試験薬は、腹腔内注射によって与えられ、投与量の設定は、次のとおりである。
【０２００】
化合物Ｉ−１グループ：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
Ｓ−デュロキセチングループ：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ
化合物Ｃ１グループ：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
【０２０１】
投与後、マウスを透明で換気されるプレキシガラスシリンダーに１時間置いた後、マイクロインジェクターで各グループのマウスの左後足底に２０μｌの４％ホルマリン溶液を注射し、ミニカメラでマウスの足の疼痛反応をリアルタイムで記録した。疼痛反応の指標として左足を舐める時間の長さをとり、それぞれ０〜１０分間（フェーズＩ）および１０〜６０分間（フェーズＩＩ）の二つの期間での足舐め時間を観察および記録し、統計分析を行い、三つの化合物の半分の有效投与量（ＥＤ５０）を計算し、ＥＤ５０とは、空白対照グループと比較して、足舐め時間が半分に短縮する薬物投与量を指す。ＥＤ５０値が小さいほど、化合物の鎮痛有效投与量が低くなり、その鎮痛效果がよくなることを表す。
【０２０２】
実験結果
マウスホルマリン疼痛モデルの試験結果は、表３および図３に示される。表３および図３から、３個の化合物の鎮痛活性は、すべて投与量依存性を示したことが分かる。０．５ｍｇ／ｋｇの投与で、本発明の化合物Ｉ−１のフェーズＩＩ（１０〜６０分間）の足舐め時間は、空白ビヒクルと比較して、５０％以上低下し、フェーズＩＩの疼痛における鎮痛薬物効果ＥＤ５０は、０．２６ｍｇ／ｋｇである。フェーズＩＩ疼痛におけるＳ−デュロキセチンのＥＤ５０は、８．００ｍｇ／ｋｇであり、フェーズＩＩ疼痛における比較化合物Ｃ１のＥＤ５０は、２．２２ｍｇ／ｋｇである。上記のデータから、本発明の化合物Ｉ−１は、マウスホルマリン疼痛モデルおいて非常に強い鎮痛活性を示し、そのＥＤ５０は、Ｓ−デュロキセチンよりも３０．８倍強く、同時に、Ｃ１化合物より８．５倍強い、マウスホルマリンモデルは、急性疼痛および炎症疼痛の薬物効果を評価する評価するための古典的なモデルであり、したがって、本発明の化合物Ｉ−１は、急性疼痛および炎症疼痛に対して優れた治療効果を有する。
【０２０３】
【表３】
2021534248.tif 000058
【０２０４】
実施例１７
ラットホットプレート疼痛モデルを介して、急性疼痛に対する化合物Ｉ−１の治療効果を観察
実験方法：
雄の成熟した未交配のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ健康ラットを選択し、コールドホットプレート（製品モデル：ＰＥ３４，米国ＩＩＴＣ）の温度を５３±０．１℃で一定になるように調整し、５〜１０秒内に足舐め、足震えまたは微弱なスキップ等の疼痛反応があるラット（回避およびジャンプするラットを放棄する）をスクリーニングする。
【０２０５】
スクリーニングされた５０匹の動物の体重を測定し、動物を各グループに１０匹ずつランダムに五つのグループに分け、それぞれ生理食塩水対照グループ（ビヒクル，空白対照）、Ｓ−デュロキセチングループ（その塩酸塩を実験に使用する）、ガバペンチングループ、比較化合物Ｃ１グループ（比較例１で調製された化合物Ｃ１であり、その塩酸塩を実験に使用する）および化合物Ｉ−１グループ（実施例２で調製された化合物Ｉ−１をであり、その塩酸塩を実験に使用する）に分ける。試験化合物は、投与当日に新たに調製する。用意した溶媒として０．９％のＮａＣｌ生理食塩水溶液を配置し、必要量の生理食塩水に適量の試験化合物を加え、完全に懸濁させて、濃度が１ｍｇ／ｍＬである薬物を調製した。ラットの投与量の標準は、１０ｍＬ／ｋｇであり、腹腔内投与し、動物は、投与前に絶食絶水させる必要ない。
【０２０６】
Ｓ−デュロキセチン、化合物Ｃ１、化合物Ｉ−１の投与量は、３０ｍｇ／ｋｇであり、ガバペンチンの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇである。投与後、潜伏時間をそれぞれ０．５時間、１時間および２時間測定される。動物がホットプレートでやけどするのを防ぐために、最大の潜伏時間を３０秒に設定する。最大可能鎮痛効果％（ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ，ＭＰＥ）をしようして、各化合物の鎮痛効果を評価し、即ち、ＭＰＥ％＝［（Ｐｏｓｔ  ｄｒｕｇ  ｌａｔｅｎｃｙ−ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）／（３０−ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）］  ×１００である。異なる時点でのＭＰＥ％を統計する。ＭＰＥ％の数値が大きいほど、化合物の鎮痛薬物効果強くなる。
【０２０７】
実験結果
ラットホットプレート疼痛モデルにおける化合物の鎮痛活性の結果を表４および図４に示される。表４および図４の結果から、生理食塩水対照グループと比較して、本発明の化合物Ｉ−１は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強い鎮痛效果を示し、有意な差を有することが分かる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物Ｉ−１の鎮痛活性は、２時間以内に１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンよりも顕著に優れ、３０ｍｇ／ｋｇのＳ−デュロキセチンおよび比較化合物Ｃ１の鎮痛效果よりも優れる。ラットホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであるため、本発明の化合物Ｉ−１は、急性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
【０２０８】
【表４】
2021534248.tif 000059
【０２０９】
実施例１８
マウス酢酸身もだえ痛モデルを介して、内臓痛および炎症疼痛に対する化合物Ｉ−１の治療効果を観察
実験方法
２２〜２５ｇの雄のＩＣＲマウスを取り、投与前に２時間絶食し、絶水しない。すべてのＩＣＲマウスの体重を測定し、ランダムにグループに分け、各グループの動物数は、１０匹である。陰性対照グループは、生理食塩水グループ（ビヒクル，空白対照）であり、陽性対照グループは、１０ｍｇ／ｋｇの投与量のインドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）、１０ｍｇ／ｋｇのアニソダミン（臨床的に鎮痛活性を有する鎮痙薬）、１０ｍｇ／ｋｇの投与量のＳ−デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）および２０ｍｇ／ｋｇの投与量のＳ−デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）である。
【０２１０】
化合物Ｉ−１（実施例２で調製された化合物Ｉ−１およびその塩酸塩を実験に使用し、投与量は、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇに設定する）を試験した。マウスの体重に応じて、経口方法で投与する。投与１時間後、１．５％酢酸溶液（０．１ｍｌ／１０ｇ）を腹腔内に注射し、その後の３０分以内に各グループのマウスの内臓痛の回数を観察し、マウスに腹部のくぼみ、体幹と後ろ脚の伸びおよび臀部の上りを１回として記録し、最後に３０分以内に上記現象の回数を統計する。投与後、マウスに観察される内臓痛の回数が少ないほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
【０２１１】
実験結果
マウス酢酸身もだえ痛モデルの試験は、図５に示され、図５から、本発明の化合物Ｉ−１（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）は、単回経口投与で酢酸による引き起こされるマウス身もだえの反応回数を有意に減少させ、生理食塩水グループ（ビヒクル，空白対照）（４９回）に比較して、有意な差があることが分かる。５ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物Ｉ−１において、マウス内臓痛の回数は、１９回であり、生理食塩水対照グループの４９回の５０％より少なく、このモデルにおける化合物Ｉ−１の半分の有效投与量（ＥＤ５０）は、５ｍｇ／ｋｇ未満である。
【０２１２】
１０ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物Ｉ−１の鎮痛效果（１６回）は、同じ投与量での陽性薬であるインドメタシン（２８回）、アニソダミン（２７回）およびＳ−デュロキセチン（２７回）の鎮痛効果より優れ、５ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物Ｉ−１の鎮痛效果（１９回）は、２０ｍｇ／ｋｇのＳ−デュロキセチンの鎮痛效果（２１回）と同様である。この実験によると、マウス酢酸身もだえ痛モデルにおいて、本発明の化合物Ｉ−１の鎮痛活性は、陽性対照薬物より有意に優れる。マウス酢酸身もだえ痛モデルは、内臓痛および炎症疼痛の治療における薬物の効力を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉ−１は、内臓痛および炎症疼痛に対して、優れた治療效果を有する。
【０２１３】
実施例１９
ラットＳＮＬモデルを介して、神経痛に対する化合物Ｉ−１の治療効果を観察
実験方法
１．手術
体重が１５０ｇ〜１８０ｇのＳＰＦグレードの雄のＳＤラットを選択して手術する。手術中は、無菌操作で行う。動物をペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）で麻酔する。動物の腰部位の手術エリアを剃り、ヨードフォアと７０％のエタノールとで皮膚を３回消毒する。皮膚が乾いたら、手術を開始する。メスを使用して動物の腰部位の仙骨の後ろを縦に切り、左傍脊柱筋を暴露し、ストレッチャーを使用して筋肉組織を分離して脊椎を暴露する。左脊髄神経Ｌ５とＬ６とを分離し、６〜０の絹糸を結紮し、傷口を縫合する。手術後、動物を電気毛布上に置き、脱水を防ぐために５ｍＬの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら（自由に動き回る）、動物を籠に戻す。
【０２１４】
２．グループ化および機械的痛覚過敏試験
手術後、動物を実験環境に１５分／日で三日間適応させる。投与１日前に、ラットに対して機械的痛覚過敏のベースライン試験を行い、機械的痛覚過敏を示さなかった動物（足の引き抜き閾値が５ｇを超える）を排除し、ランダムに一つの対照グループおよび三つの実験グループに分けた。
【０２１５】
投与
動物の体重を測定し、投与量で計算し、三つの実験グループには、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチン、１０ｍｇ／ｋｇのＳ−デュロキセチン（その塩酸塩を実験に使用する）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１（実施例２で調製された化合物Ｉ−１、その塩酸塩を実験に使用する）を経口投与し、対照グループには、同量の生理食塩水を経口投与する。投与後、機械的痛覚過敏試験を行う。ラットを個別にプレキシガラスボックスに入れ、ボックスの底部は、ラットの足を試験できるようにするためのメッシュである。試験前に、ラットを１５分間適応させる。適応が完了した後、試験繊維を使用してラットの左足の足裏の中心部位を試験する。試験繊維は、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．３１（２ｇ）、４．５６（４ｇ）、４．７４（６ｇ）、４．９３（８ｇ）および５．１８（１５ｇ）の八つの試験強度を含む。
【０２１６】
試験時に、試験繊維を皮膚に対して垂直に押し、力を加えて繊維を６〜８秒間曲げ、毎回の試験間の間隔は、５秒である。試験時に、動物の急速な足の引き抜きは、疼痛反応と記録する。試験繊維が動物の皮膚から離れるとき動物の足の引き抜きも、疼痛反応と記録する。動物が動いたり歩いたりした場合、疼痛反応と記録されなく、試験を繰り返す必要がある。試験時に、まず４．３１（２ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験でより低い強度の試験繊維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験でより高い強度の試験繊維を使用する。試験繊維の最大強度は、５．１８（１５ｇ）である。
【０２１７】
機械的痛覚過敏は、ラットの行動学試験において足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）として表され、以下の式に従って計算される。
５０％反応閾値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋδ））／１００００
Ｘｆ＝試験で使用される最終試験繊維値
ｋ＝テーブル値
δ＝平均差
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用してデータを収集し、Ｐｒｉｓｍ  ６．０１（Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）ソフトウェアを使用してデータを分析する。足の引き抜き閾値（ＰＷＴ）が大きいほど、化合物の鎮痛効力がより強いことを示す。
【０２１８】
実験結果
ラットＳＮＬモデルにおける鎮痛活性の結果は、表５および図６に示される。表５および図６の結果ら、生理食塩水の対照グループと比較して、本発明の化合物Ｉ−１は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で非常に強力な鎮痛效果を示し、有意な差があることが分かる。陽性対照グループと比較して、本発明の化合物Ｉ−１の鎮痛活性は、投与１時間後の１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンおよび１０ｍｇ／ｋｇのＳ−デュロキセチンの鎮痛效果より優れる。ラットＳＮＬモデルは、神経痛の治療における薬物の有効性を評価するための典型的なモデルであり、従って、本発明の化合物Ｉ−１は、神経痛に対して優れた治療效果を有する。
【０２１９】
【表５】
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【０２２０】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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