(57)【要約】式（Ｉ）：2021524856.tif 000277の化合物が提供され、ここでその可変基は、本明細書中で定義されている。本発明の別の実施形態において、少なくとも部分的にミトコンドリア機能障害によって媒介される疾患または状態を処置することを必要とする患者において、そのような疾患または状態を処置する方法が提供され、本発明による方法は、この患者に、有効量の、下で例示される各個々の化合物を含む本開示の薬学的組成物の化合物を投与する工程を包含する。
2021524856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２５６】
2021524856.tif 000269
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式Ｉにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）−からなる群より選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ１３Ｒ１３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＳＦ５および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ１６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ１５基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ１５基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６およびＣ（Ｏ）ＯＲ１６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ１６基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
ここでＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、６員〜１２員複素二環式環、および８員〜１２員多環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、該８員〜１０員三環式環、該８員〜１２員多環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そして該５員〜１０員炭素二環式環、該８員〜１０員三環式環、該６員〜１２員複素二環式および該８員〜１２員多環式環は、１個またはそれより多くのＲ７で置換されており；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、−ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１５で必要に応じて置換されており；そしてｎは、１、２、または３であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、および−ＳＯ２Ｒ１４であり、ここでＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
（ｉ）Ｒ６がＣ８〜１２炭素二環式環であり、そしてＲ３とＲ７との両方がＨである場合、
Ｒ４は、Ｃ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨおよび−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換されており；
（ｉｉ）Ｒ６が８員〜１０員複素二環式環であり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ７が、−Ｈ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである場合、
Ｒ４は、Ｃ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１７で必要に応じて置換されており、そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換されており；
（ｉｉｉ）Ｒ６がＣ６〜Ｃ７炭素二環式環であり、そしてＲ７がＨまたはメチルである場合、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ１７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３から選択され、
そしてＲ１８は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２】
Ｒ６は、５員〜１０員炭素二環式環、６員〜１２員複素二環式環、および８員〜１０員三環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そして該５員〜１０員炭素二環式環、該６員〜１２員複素二環式環および該８員〜１０員三環式環は、１個またはそれより多くのＲ７で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６は、５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、該８員〜１０員三環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そして該５員〜１０員炭素二環式環、該８員〜１０員三環式環、および該６員〜１２員複素二環式は、１個またはそれより多くのＲ７で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は、５員〜１０員炭素二環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そして該５員〜１０員炭素二環式環、および該６員〜１２員複素二環式は、１個のＲ７で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）−からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１１基でさらに置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、メトキシおよびＣ１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ９基でさらに置換されている、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＦ５、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ１４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ１６基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ１４、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ１４は、Ｃ１〜３ハロアルキルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−ＮＯ２、および−ＳＦ５からなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じてさらに置換されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＲ１４、および−ＳＦ５からなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換されており、そしてＲ１４はＣ１〜３ハロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆおよびメチルからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化２５７】
2021524856.tif 000270
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式ＩＩにおいて：
ｘ、ｙ、およびｚは独立して、１、２、３、または４であり、
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）−からなる群より選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ３３Ｒ３３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ３１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３４Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ２９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＦ５、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ３５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ３５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３６Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３６Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３６Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３６およびＣ（Ｏ）ＯＲ３６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ３６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２３およびＲ２４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＨ、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ２９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ２２とＲ２３、またはＲ２３とＲ２４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ２９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３４Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３５で必要に応じて置換されており；
Ｒ２８は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＯ２Ｒ３４であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
（ｉ）ｘ＋ｙ＋ｚが６〜１０であり、そしてＲ２３とＲ２７との両方がＨである場合、Ｒ２４は、Ｃ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＨおよび−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ２９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ３７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ３８で必要に応じて置換されており；そして
（ｉｉ）ｘ＋ｙ＋ｚが４または５であり、そしてＲ２７が−Ｈまたはメチルである場合、Ｒ２３は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＨ、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ２９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ３７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３から選択され；
そしてＲ３８は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１６】
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）−からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３３Ｒ３３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３１基でさらに置換されている、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−およびメチルからなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ２９基でさらに置換されている、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ３４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ３６基で必要に応じて置換されており、そしてＲ３６は独立して、ハロ、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ３４、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ３４は、Ｃ１〜３ハロアルキルからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−ＮＯ２および−ＳＦ５からなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、および３員〜１２員シクロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ３６基で必要に応じてさらに置換されている、請求項１６〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＲ３４、および−ＳＦ５からなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ３６基でさらに置換されており、そしてＲ３４はＣ１〜３ハロアルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩ：
【化２５８】
2021524856.tif 000271
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式ＩＩＩにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）−からなる群より選択され、
Ｒ４１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ５３Ｒ５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ５４Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ４９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＦ５、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｒ５６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ５５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ５５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５６Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５６Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６およびＣ（Ｏ）ＯＲ５６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ５６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ４３およびＲ４４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ３５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ４９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ４２とＲ４３、またはＲ４３とＲ４４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ４９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＨ、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ５４Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５５で必要に応じて置換されており；
Ｒ４８は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、およびＳＯ２Ｒ５４であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｒ５６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、および１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
Ｒ４３とＲ４７との両方がＨである場合、Ｒ４４は、Ｃ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＨおよび−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ４９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ５７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ５８で必要に応じて置換されており；
ここでＲ５７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３から選択され、
そしてＲ５８は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２６】
Ｒ４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５５で必要に応じて置換されている、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換されている、請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここで該６員〜１０員アリール、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換されており、ここでＲ５６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、請求項２５〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）−からなる群より選択される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ５３Ｒ５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々はさらに、１個またはそれより多くのＲ５１基で必要に応じて置換されている、請求項２５〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ４９基で必要に応じて置換されている、請求項２５〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒ４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＳＦ５、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮ、１個もしくはそれより多くのハロ、またはＣ１〜６ヘテロアルキルで必要に応じて置換されている、請求項２５〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項２５〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項２５〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ４９基でさらに置換されている、請求項２５〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ５４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ５５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ５５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される、請求項２５〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ５４、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ５４はＣ１〜３ハロアルキルである、請求項２５〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ４９基でさらに置換されている、請求項２５〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項２５〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ４９基でさらに置換されている、請求項２５〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＶ：
【化２５９】
2021524856.tif 000272
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式ＩＶにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）−からなる群より選択され；
Ｒ６１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ７３Ｒ７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ７１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ７１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７４Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ６９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７４  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＦ５、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ７６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ７３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ７５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ７４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ７５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ７５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ６６Ｒ６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ６６Ｒ６６、−−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６６Ｒ６６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６６６Ｒ６６およびＣ（Ｏ）ＯＲ６６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ７６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ７６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、チオシクロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ６３およびＲ６４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＨ、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ６９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ６２とＲ６３、またはＲ６３とＲ６４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ６９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＨ、−ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７４Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールおよび４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ７５で必要に応じて置換されており；
Ｒ６８は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＯ２Ｒ７４であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｒ７６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ７６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ７６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、および１個またはそれより多くのＲ７６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
【請求項４３】
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）−からなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ７３Ｒ７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ７１基でさらに置換されている、請求項４２または４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項４２〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６２は、−Ｈ、および−Ｆからなる群より選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ６９基でさらに置換されている、請求項４２〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−ＳＦ５、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ７４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ７５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ７５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＳＲ７４、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ７４はＣ１〜３ハロアルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ６９基でさらに置換されている、請求項４２〜４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項４２〜５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ６９基でさらに置換されている、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項５１または５２に記載の化合物。
【請求項５４】
【化２６０】
2021524856.tif 000273
【化２６１】
2021524856.tif 000274
からなる群より選択される化合物。
【請求項５５】
【化２６２】
2021524856.tif 000275
【化２６３】
2021524856.tif 000276
からなる群より選択される化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを、薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する薬学的組成物。
【請求項５７】
ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＡＳＨまたは脂肪異栄養症を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の請求項５４または５５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を脱共役することが可能な新規化合物に関する。本開示はまた、これらの化合物を調製するための方法、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの化合物または薬学的組成物を治療処置において使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ミトコンドリアは、真核細胞（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ）がエネルギーに富む分子からＡＴＰを産生するための効率的な経路を提供する二重膜細胞小器官である。酸化性基質からの電子が、一連のレドックス反応を介して酸素に移動されて、水を生成する。このプロセスにおいて、プロトンは、そのマトリックスからミトコンドリア内膜を横切って、呼吸複合体Ｉ、ＩＩＩ、およびＩＶを通して汲み上げられる。プロトンがその電気化学的勾配に沿ってミトコンドリアマトリックスに戻るときに、ＡＴＰが複合体Ｖ（ＡＴＰシンターゼ）によって合成される。
【０００３】
ミトコンドリア機能障害（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）は、他の状態のうちでもとりわけ、神経変性疾患およびがん（ｄｅ  Ｍｏｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ５１：３９１−４０５（２０１０））、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高血圧症および脂質異常症（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．２００８  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２９；１０２（４）：４０１−４１４）、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に結び付けられている。
【０００４】
主要な肝臓の障害である非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、全世界の人口の２５パーセントより多く、そして米国人の３人に１人を苦しめていると最近推定された（Ｙｏｕｎｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１６；６４：７３−８４；（Ｓｈｕｌｍａｎ，２０００，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：１７１−１７６）。処置されなければ、ＮＡＦＬＤはしばしばＮＡＳＨに進行し、そして線維症、肝硬変症、または肝細胞癌（ＨＣＣ）、あるいはこれらの３つのうちのいずれかまたは全てをもたらし得る。
【０００５】
ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、および少なくとも部分的にミトコンドリア機能障害により媒介される他の疾患を処置するために提唱されている１つの治療は、ミトコンドリア脱共役因子の使用である。プロトノフォア（すなわちプロトン転座剤）を使用することが、ミトコンドリアのエネルギー輸送機構を「脱共役」させるために提唱されている１つの方法である。この脱共役は、エネルギーに富む化合物、例えば脂質および脂肪酸のプロセシング（分解）をもたらす。さらに、ミトコンドリア脱共役は、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生を減少させると考えられている。ＲＯＳは、インビボではＤＮＡ損傷およびタンパク質の変化を担い、従って、細胞機能障害またはプログラムされた細胞死（アポトーシス）を引き起こし得る。数種のミトコンドリア脱共役化合物が提唱されている（例えば、Ｌ．Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｕｎｃｏｕｐｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｏｖ．２０１７，ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．７ｂ０１１８２を参照のこと）。
【０００６】
体温を有意には上昇させずに、ミトコンドリアにより媒介される疾患または状態を処置する脱共役化合物を提供することが、必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ｄｅ  Ｍｏｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ５１：３９１−４０５（２０１０）
【非特許文献２】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．２００８  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２９；１０２（４）：４０１−４１４
【非特許文献３】Ｙｏｕｎｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１６；６４：７３−８４
【非特許文献４】Ｓｈｕｌｍａｎ，２０００，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：１７１−１７６
【非特許文献５】Ｌ．Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｕｎｃｏｕｐｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｏｖ．２０１７，ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．７ｂ０１１８２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本開示の１つの実施形態において、式Ｉ：
【化１】
2021524856.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログが提供され、式Ｉにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）−からなる群より選択される。
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ１３Ｒ１３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、ＳＦ５および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ１６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ１５基で必要に応じて置換されている。
各Ｒ１４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ１５基で必要に応じて置換されている。
各Ｒ１５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６およびＣ（Ｏ）ＯＲ１６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ１６基で必要に応じて置換されている。
各Ｒ１６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される。
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
ここでＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、６員〜１２員複素二環式環、および８員〜１２員多環式環からなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員炭素二環式環、この８員〜１０員三環式環、この８員〜１２員多環式環、またはこの６員〜１２員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そしてこの５員〜１０員炭素二環式環、この８員〜１０員三環式環、この６員〜１２員複素二環式およびこの８員〜１２員多環式環は、１個またはそれより多くのＲ７で置換されており；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、−ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１５で必要に応じて置換されており；そしてｎは、１、２、または３であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３および−ＳＯ２Ｒ１４であり、ここでＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
Ｒ６がＣ８〜１２炭素二環式環であり、そしてＲ３とＲ７との両方がＨである場合、
Ｒ４は、Ｃ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨおよび−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換されており；
Ｒ６が８員〜１０員複素二環式環であり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ７が、−Ｈ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである場合、
Ｒ４は、Ｃ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ１７で必要に応じて置換されており、そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換されており；
Ｒ６がＣ６〜Ｃ７炭素二環式環であり、そしてＲ７がＨまたはメチルである場合、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＳＨ、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ１７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３から選択される。
そしてＲ１８は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３から選択される。
【０００９】
別の実施形態において、Ｒ６は、５員〜１０員炭素二環式環、６員〜１２員複素二環式環、および８員〜１０員三環式環からなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、またはこの６員〜１２員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そしてこの５員〜１０員炭素二環式環、この６員〜１２員複素二環式環およびこの８員〜１０員三環式環は、１個またはそれより多くのＲ７で置換されている。
【００１０】
別の実施形態において、Ｒ６は、５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員炭素二環式環、この８員〜１０員三環式環、またはこの６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そしてこの５員〜１０員炭素二環式環、この８員〜１０員三環式環、およびこの６員〜１２員複素二環式は、１個またはそれより多くのＲ７で置換されている。
【００１１】
別の実施形態において、Ｒ６は、５員〜１０員炭素二環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員炭素二環式環、またはこの６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そしてこの５員〜１０員炭素二環式環、およびこの６員〜１２員複素二環式は、１個のＲ７で置換されている。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）−からなる群より選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１１基でさらに置換されている。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、メトキシおよびＣ１ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００１５】
別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ９基でさらに置換されている。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＦ５、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ１４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ１６基で必要に応じて置換されており、そしてＲ１６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨから選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ１４、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ１４は、Ｃ１〜３ハロアルキルからなる群より選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−ＮＯ２、および−ＳＦ５からなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ９基で必要に応じてさらに置換されている。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＲ１４、および−ＳＦ５からなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換されており、そしてＲ１４はＣ１〜３ハロアルキルである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆおよびメチルからなる群より選択される。
【００２２】
本開示の別の実施形態において、式ＩＩ：
【化２】
2021524856.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログが提供され、式ＩＩにおいて：
ｘ、ｙ、およびｚは独立して、１、２、３、または４であり、
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）−からなる群より選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ３３Ｒ３３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ３１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３４Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ２９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＦ５、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ３５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ３５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３６Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３６Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３６Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３６およびＣ（Ｏ）ＯＲ３６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ３６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２３およびＲ２４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＨ、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ２９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ２２とＲ２３、またはＲ２３とＲ２４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ２９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ３４Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３５で必要に応じて置換されており；
Ｒ２８は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＯ２Ｒ３４であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
ｘ＋ｙ＋ｚが６〜１０であり、そしてＲ２３とＲ２７との両方がＨである場合、Ｒ２４は、Ｃ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＨおよび−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ２９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ３７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ３８で必要に応じて置換されており；そして
ｘ＋ｙ＋ｚが４または５であり、そしてＲ２７が−Ｈまたはメチルである場合、Ｒ２３は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＳＨ、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ２９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ３７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３から選択され；
そしてＲ３８は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）−からなる群より選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ３３Ｒ３３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３１基でさらに置換されている。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ１ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−およびメチルからなる群より選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ２９基でさらに置換されている。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ３４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ３６基で必要に応じて置換されており、そしてＲ３６は独立して、ハロ、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ３４、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ３４は、Ｃ１〜３ハロアルキルからなる群より選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−ＮＯ２および−ＳＦ５からなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、および３員〜１２員シクロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ３６基で必要に応じてさらに置換されている。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＲ３４、および−ＳＦ５からなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ３６基でさらに置換されており、そしてＲ３４はＣ１〜３ハロアルキルである。
【００３２】
本開示の別の実施形態において、式ＩＩＩ：
【化３】
2021524856.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログが提供され、式ＩＩＩにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）−からなる群より選択される。
Ｒ４１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ５３Ｒ５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ５４Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ４９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＦ５、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｒ５６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ５５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ５５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５６Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５６Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６およびＣ（Ｏ）ＯＲ５６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ５６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ４３およびＲ４４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ３５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ４９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ４２とＲ４３、またはＲ４３とＲ４４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ４９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＨ、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ５４Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５５で必要に応じて置換されており；
Ｒ４８は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、およびＳＯ２Ｒ５４であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｒ５６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、および１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
Ｒ４３とＲ４７との両方がＨである場合、Ｒ４４は、Ｃ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＨおよび−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ７〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ４９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ５７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ５８で必要に応じて置換されており；
ここでＲ５７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３から選択される。
そしてＲ５８は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３から選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５５で必要に応じて置換されている。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換されている。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここでこの６員〜１０員アリール、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ５６で必要に応じて置換されており、ここでＲ５６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択され；
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）−からなる群より選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ５３Ｒ５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々はさらに、１個またはそれより多くのＲ５１基で必要に応じて置換されている。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ４９基で必要に応じて置換されている。
【００３８】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−ＳＦ５、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮ、１個もしくはそれより多くのハロ、またはＣ１〜６ヘテロアルキルで必要に応じて置換されている。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ１ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ４９基でさらに置換されている。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ５４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ５５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ５５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ５４、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ５４はＣ１〜３ハロアルキルである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３ＳＯ２Ｒ５４、−ＮＲ５３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−ＮＲ５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ４９基でさらに置換されている。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ４９基でさらに置換されている。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ５３Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている。
【００４８】
本開示の別の実施形態において、式ＩＶ：
【化４】
2021524856.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログが提供され、式ＩＶにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）−からなる群より選択され；
Ｒ６１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲ７３Ｒ７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ７１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ７１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７４Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＦ５、−ＮＯ２、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ６９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７４  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＦ５、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ７６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ７３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ７５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ７４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ７５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ７５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ６６Ｒ６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ６６Ｒ６６、−−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６６Ｒ６６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６６６Ｒ６６およびＣ（Ｏ）ＯＲ６６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ７６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ７６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、チオシクロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択され；
Ｒ６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ６３およびＲ６４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＨ、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ６９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ６２とＲ６３、またはＲ６３とＲ６４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ６９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＨ、−ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ７４Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールおよび４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、トリ−Ｃ１〜４アルキルシリル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ７５で必要に応じて置換されており；
Ｒ６８は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＳＯ２Ｒ７４であり、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｒ７６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ７６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ７６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、および１個またはそれより多くのＲ７６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）−からなる群より選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ７３Ｒ７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ７１基でさらに置換されている。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ１ハロアルキル、Ｃ１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ１ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６２は、−Ｈ、および−Ｆからなる群より選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ６９基でさらに置換されている。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−ＳＦ５、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されている。そしてＲ７４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ７５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ７５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＳＲ７４、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ７４はＣ１〜３ハロアルキルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６８）Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ４８）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７４、−ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ６９基でさらに置換されている。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、および−ＮＯ２からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ６９基でさらに置換されている。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７４、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ７３Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７４からなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている。
【００６０】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを、薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する薬学的組成物もまた提供される。
【００６１】
ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＡＳＨまたは脂肪異栄養症を処置する方法もまた提供され、この方法は、その必要がある患者に、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログの組成物を投与する工程を包含する。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）ＮＲ１３Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１５で必要に応じて置換されている、式Ｉの化合物が提供される。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換されている、式Ｉの化合物が提供される。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここでこの６員〜１０員アリール、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換されており、ここでＲ１６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、式Ｉの化合物が提供される；
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、および−ＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ１６で必要に応じて置換されている、式Ｉの化合物が提供される。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ２７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２８）ＮＲ３３Ｒ３３、−ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３５で必要に応じて置換されている、式ＩＩの化合物が提供される；
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ２７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換されている、式ＩＩの化合物が提供される。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ２７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここで６員〜１０員アリール、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換されており、ここでＲ３６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、式ＩＩの化合物が提供される；
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ２８が、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３、および−ＳＯ２Ｒ３４からなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ３６で必要に応じて置換されている、式ＩＩの化合物が提供される；
【００７０】
本発明の別の実施形態において、少なくとも部分的にミトコンドリア機能障害によって媒介される疾患または状態を処置することを必要とする患者において、その疾患または状態を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の、下で例示される各個々の化合物を含む本開示の薬学的組成物の化合物を投与する工程を包含する。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア脱共役により治療可能な疾患または状態を処置することを必要とする患者において、その疾患または状態を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の、下で例示される各個々の化合物を含む本開示の薬学的組成物の化合物を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
発明の詳細な説明
定義
以下の説明は、方法およびパラメータなどを記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲に対する限定としては意図されず、例示的な実施形態の説明として提供することを認識すべきである。
【００７３】
２個の文字または記号の間にはないダッシュ（「−」）は、置換基についての付着点を示すために使用される。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して付着している。化学基の前または後ろにおけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなしに、１つもしくは複数のダッシュを伴うかまたは伴わずに示し得る。構造において線を横切って描かれる波線は、基の付着点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が記載または指名される順序によって示されも暗示されもしない。
【００７４】
接頭語「Ｃｕ〜ｖ」は、下記の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。
【００７５】
本明細書において「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の説明を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数の参照対照を含む。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数種のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者には公知の１つもしくは複数のアッセイおよびその同等物への言及を含む。
【００７６】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００７７】
「アルキルカルボニル」とは、基−Ｃ１〜６Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００７８】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖をいう。本明細書中で使用される場合、アルキルは、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）、または１個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。特定された数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか、または分子式によって同定される場合、その数の炭素を有する全ての位置異性体が包含され得る。従って、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を包含し、そして「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を包含する。
【００７９】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルケニル）、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）、または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有する、アルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００８０】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、そして２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルキニル）、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキニル）、２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）、または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有する、アルキル基をいう。用語「アルキニル」はまた、１個の三重結合および１個の二重結合を有する基を包含する。
【００８１】
「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。本明細書中で使用される場合、アルコキシは、非環員の酸素を介して結合する環式炭化水素を包含する。例としては、シクロプロポキシおよびシクロブトキシが挙げられる。
【００８２】
アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が必要に応じて置換されている場合、得られる二価の（または二価より大きい）基は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンと命名され得ることが理解されるべきである。本明細書中で、簡単にするために、その部分が一価であれ、二価であれ、多価であれ、名称「アルキル、アルケニルおよびアルキニルが提示される。価数に基づいて異なる名称を有し得る本明細書中の全ての置換基について、同じことが言える。
【００８３】
「ハロアルコキシ」とは、１個またはそれより多くの水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義されたアルコキシ基をいう。
【００８４】
「チオアルキル」とは、基「アルキル−Ｓ−」をいう。
【００８５】
「チオハロアルキル」とは、ハロゲン化アルキル−Ｓ−を意味する。
【００８６】
「チオシクロアルキル」とは、基「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ−」を意味する。
【００８７】
「スルホニルアルキル」とは、基「Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−」を意味する。
【００８８】
「スルホニルハロアルキル」とは、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２を意味する。
【００８９】
「スルホニルシクロアルキル」とは、基「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」を意味する。
【００９０】
「アミノ」とは、基−ＮＲｙＲｙをいい、ここで各Ｒｙは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、本明細書中で定義されるように、必要に応じて置換されている。
【００９１】
「アリール」とは、単一の環（例えば、単環式）、または縮合系を含めた複数の環（例えば、二環式もしくは三環式）を有する、芳香族炭素環式基をいう。本明細書中で使用される場合、アリールは、６個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６個〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）、または６個〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、下で定義されるヘテロアリールを全く包含せず、またはそれと全く重複しない。１個またはそれより多くのアリール基がヘテロアリールと縮合している場合、得られる環系はヘテロアリールである。１個またはそれより多くのアリール基がヘテロシクリルと縮合している場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
【００９２】
「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【００９３】
「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏをいう。
【００９４】
「カルバモイル」とは、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚをいう「Ｏ−カルバモイル」基と、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚをいう「Ｎ−カルバモイル」基との両方をいい、ここでＲｙおよびＲｚは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
【００９５】
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００９６】
「エステル」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒと−Ｃ（Ｏ）ＯＲとの両方をいい、ここでＲは置換基であり、これらの各々は、本明細書中で定義されるように、必要に応じて置換され得る。
【００９７】
「シクロアルキル」とは、単一の環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含めた複数の環を有する、飽和または部分不飽和の環式アルキル基をいい、炭化水素または置換炭化水素のみを含む二環式環の場合には、本明細書中で「炭素二環式」環系とも呼ばれる。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する環式基）を包含する。本明細書中で使用される場合、シクロアルキルは、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、３個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、または３個〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００９８】
二環式炭化水素環系（または炭素二環式環系）置換基としては、縮合環、架橋環およびスピロ環などが挙げられ、例えば、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、ナフタレニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（ｂｉｃｙｃｌ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｙｌ）；スピロ［５．２］オクタニル、スピロ［４．３］オクタニル、およびスピロ［５．４］デカニルなどであるが、これらに限定されない。
【００９９】
三環式基は、３つの縮合しているか、架橋しているか、またはスピロである環系を含み、そして例えば、限定ではなく、アダマンタニル（ＩＵＰＡＣ体系名：トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）などを含む。
【０１００】
多環式炭化水素環系置換基は、３つより多くの環の系を含み、そして例えば、キュバニル（ＩＵＰＡＣ体系名：ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクタニル）を含む。
【０１０１】
−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−との表現は、式：
【化５】
2021524856.tif 000007
によって表される。−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）−との表現は、式：
【化６】
2021524856.tif 000008
によって表され、ここでＲ８は本明細書中で定義されている。
【０１０２】
−Ｓ（Ｏ）０〜２との表現は、この酸素が存在しないかまたは存在することを意味し、そして存在する場合には、１個または２個の酸素原子が存在し得ることを意味する。例えば、Ｓ（Ｏ）０Ｒ１４は、ＳＲ１４と同義である。
【０１０３】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くの水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義された非分枝または分枝状のアルキル基をいう。例えば、残基が１個より多くのハロゲンで置換されている場合、これは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されているアルキルをいい、これらのハロ基は、同じハロゲンであってもよいが、必ずしも同じでなくてもよい。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
【０１０４】
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子のうちの１個またはそれより多く（および関連する任意の水素原子）が各々独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられている、アルキル基をいう。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する、非分枝または分枝状の飽和鎖を含む。例えば、１個、２個または３個の炭素原子が独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられ得る。ヘテロ原子基としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３が挙げられ、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用される場合、ヘテロアルキルは、１個〜１０個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子、および１個〜３個のヘテロ原子、１個〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
【０１０５】
「ヘテロアリール」とは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または複数の縮合した環を有する芳香族基をいう。本明細書中で使用される場合、ヘテロアリールは、１個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、３個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）、または３個〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子、１個〜４個のヘテロ原子、１個〜３個の環ヘテロ原子、１個〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのヘテロアリールは、この縮合した系のいずれの環を介して結合してもよい。単一の環または複数の縮合した環を有し、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意の芳香環が、分子の残部への結合とは無関係に（すなわち、縮合した環のいずれか１つを介する）、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上で定義されたアリールを包含せず、アリールと重複しない。
【０１０６】
「ヘテロシクリル」とは、独立してＮ、ＮＯ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）およびＳ（Ｏ）２から選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基をいう。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有するヘテロシクリル基）、二環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、およびスピロヘテロシクリル基を包含する。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、ここで複数の環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよい。少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環が、その結合とは無関係に（すなわち、炭素原子を介して結合してもヘテロ原子を介して結合してもよい）、ヘテロシクリルとみなされる。さらに、用語ヘテロシクリルは、分子の残部への結合とは無関係に、少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含することが意図され、この環は、アリール環またはヘテロアリール環に縮合していてもよい。本明細書中で使用される場合、ヘテロシクリルは、
【０１０７】
４個〜２０個の環原子（すなわち、４員〜２０員ヘテロシクリル）、４個〜１２個の環原子（すなわち、４員〜１２員ヘテロシクリル）、４個〜１０個の環原子（すなわち、４員〜１０員ヘテロシクリル）、４個〜８個の環原子（すなわち、４員〜８員ヘテロシクリル）、または４個〜６個の環炭素原子（すなわち、４員〜６員ヘテロシクリル）を有し；独立して窒素、硫黄もしくは酸素から選択される、１個〜５個の環ヘテロ原子、１個〜４個の環ヘテロ原子、１個〜３個の環ヘテロ原子、１個〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有し、そして別の置換基への結合点は、炭素を介しても、妥当であればヘテロ原子を介してもよい。ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのオキソ基および／またはチオキソ基を含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルオキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、４員〜７員スルタム、４員〜７員環式カルバメート、４員〜７員環式カーボネート、４員〜７員環式スルフィド、
【化７】
2021524856.tif 000009
（ここでＪは必要に応じた置換基である）、およびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリルの２個の隣接していない原子で、少なくとも１個のヘテロ原子（ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有する１個またはそれより多く（例えば、１個または２個）の４員〜１０員環式部分と結合している、４員〜１０員環式部分をいう。本明細書中で使用される場合、架橋ヘテロシクリルは、二環式および三環式の環系を包含する。また、本明細書中で使用される場合、用語「スピロヘテロシクリル」とは、３員〜１０員ヘテロシクリルが１個またはそれより多くのさらなる環を有し、この１個またはそれより多くのさらなる環が、３員〜１０員シクロアルキルまたは３員〜１０員ヘテロシクリルであり、この１個またはそれより多くのさらなる環の１個の原子が、この３員〜１０員ヘテロシクリルの原子でもある、環系をいう。スピロヘテロシクリル環の非排他的な例としては、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの、二環式および三環式の環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニル、およびイソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのヘテロシクリルは、縮合系のいずれの環を介して結合してもよい。本明細書中で使用される場合、二環式ヘテロシクリル基とは、別の環式基に２個の点で結合しているヘテロシクリル基であり、ここでこの別の環式基は、それ自体が、複素環式基であっても、炭素環式基であってもよい。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、用語「窒素または硫黄含有ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素原子または少なくとも１個の硫黄原子、あるいは窒素原子と硫黄原子との両方を、その環構造内に含む、ヘテロシクリル部分を意味する。酸素が挙げられる他のヘテロ原子が、この窒素、硫黄、またはこれらの組み合わせに加えて存在し得ることが、理解されるべきである。窒素または硫黄含有ヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリジノン、１，２ジチオリル、ピペリジニル、およびピペラジニルなどが挙げられる。
【０１０９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをいう。「ヒドロキシアルキル」とは、１個またはそれより多くの水素原子がヒドロキシルによって置き換えられている、上で定義された非分枝または分枝鎖のアルキル基をいう。
【０１１０】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２をいう。
【０１１１】
「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、置換基、または定義された基である。
【０１１２】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲはアルキル基である。
【０１１３】
「スルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、置換基、または定義された基である。
【０１１４】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲはアルキル基である。
【０１１５】
「多環式」とは、３個より多くの環を含む環系をいう。
【０１１６】
「チオシアネート」−ＳＣＮ。
【０１１７】
「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【０１１８】
「チオキソ」または「チオン」とは、基（＝Ｓ）または（Ｓ）をいう。
【０１１９】
一般的に使用される特定の代替の化学名が使用され得る。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価の基は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称され得る。また、そうではないことが明示的に示されない限り、基の組み合わせ物が本明細書中で１つの部分として称される場合（例えば、アリールアルキル）、最後に記載される基が、この部分がその分子の残部に結合する原子を含む。
【０１２０】
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、それに続いて記載する事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにこの記載が、前記事象または状況が起こる場合、およびこれが起こらない場合を含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定した原子または基上の任意の１個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。「必要に応じて置換された」は、ゼロから、可能な置換の最大数までであり得、そして各存在は独立している。用語「置換（された）」が使用される場合、その置換は、示される置換基の置換可能な水素原子の位置で行われる必要がある。必要に応じた置換は、（必要とされる）置換と同じであっても異なっていてもよい。
【０１２１】
ある部分が「必要に応じて置換されて」おり、そしてこの言及が、任意の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」などの一般的な用語に対してなされる場合、この一般的な用語は、（Ｃ１〜３アルキル）、（Ｃ４〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、およびＯ−（Ｃ３〜１０シクロアルキル）などの、これらを具体的に記載する任意の先行詞をいい得る。例えば、「任意のアリール」は、「アリール」と「−Ｏ（アリール）との両方、およびフェニルまたはナフチルなどの、アリールの例を包含する。また、用語「任意のヘテロシクリル」は、用語「ヘテロシクリル」とＯ−（ヘテロシクリル）」との両方、ならびにオキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどの、ヘテロシクリルの例を包含する。同じ様式で、用語「任意のヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール」および「Ｏ−（ヘテロアリール）」ならびにピリジンなどの具体的なヘテロアリールを包含する。
【０１２２】
化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されているかとは無関係に、そして互変異性体間の平衡状態の性質とは無関係に、これらの化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体との両方を包含することが、当量者によって理解される。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を包含すると理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を包含すると理解される。
【０１２３】
本明細書において与えられる任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが組み込まれるもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出またはイメージング技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線治療において有用であり得る。
【０１２４】
本開示はまた、炭素原子に付着している１〜ｎ個の水素が、重水素で置き換えられている、式Ｉの化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対して増加した抵抗性を示し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与したとき、式Ｉの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって合成される。
【０１２５】
本開示の重水素標識または重水素置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減および／または治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって、スキームにおいてまたは下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。この文脈において、ジュウテリウムは、式Ｉの化合物の置換基とみなされることが理解される。
【０１２６】
このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。他に記述しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に指定されるとき、その位置は、その天然存在度同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【０１２７】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはこれらに類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。
【０１２８】
本明細書中に記載される化合物の、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多型、およびプロドラッグもまた提供される。「薬学的に受容可能な」または「生理学的に受容可能な」とは、獣医学またはヒトでの薬学的用途に適切な薬学的組成物を調製するのに有用である、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料をいう。
【０１２９】
用語与えられる化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、与えられる化合物の生物学的有効性および性質を維持しており、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない、塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」または「生理学的に受容可能な塩」としては、例えば、無機酸との塩、および有機酸との塩が挙げられる。さらに、本明細書中に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性化することにより得られ得る。逆に、その生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に受容可能な付加塩は、酸付加塩を塩基化合物から調製するための従来の手順に従って、この遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、そしてこの溶液を酸で処理することによって、生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論を認識する。薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３、モノ−、ジ−もしくはトリ−シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ−、ジ−もしくはトリ−アリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、または混合アミンなどの、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの具体例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１３０】
用語「置換（された）」とは、指定された原子または基の１個またはそれより多くの水素原子が、この指定され原子の通常の原子価を超えないことを条件として、水素以外の１個またはそれより多くの置換基で置き換えられていることを意味する。１個またはそれより多くの置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無制限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することにより達成する、ポリマーまたは類似の無限の構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、この置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、この置換アリール基が置換ヘテロアルキル基でさらに置換されている、などのもの）は、本明細書中に含まれることを意図されない。他に記載されない限り、本明細書中に記載される化合物中の連続した置換の最大数は、３である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続した置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記定義は、認容できない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図されない。このような認容できない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、用語「置換（された）」とは、本明細書中で定義される他の化学基を記載し得る。他に特定されない限り、ある基が必要に応じて置換されていると記載される場合、その基の任意の置換基自体は、非置換である。例えば、いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられる１個またはそれより多くの置換基を有するアルキル基をいう。他の実施形態において、この１個またはそれより多くの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換され得、これらの各々は置換されている。他の実施形態において、これらの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換され得、これらの各々は、置換されていない。本明細書中の一般式の化合物の置換基および他の部分は、受容可能に安定な薬学的組成物に製剤化され得る、薬学的に有用な化合物を提供するために十分に安定な化合物を提供する目的で選択されるべきであることを、当業者は認識する。このような安定性を有する化合物は、本発明の範囲に入ることが想定される。上で記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実施不可能な種または化合物をもたらすべきではないことが、当業者によって理解されるべきである。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体および薬剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。追加の活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体および薬剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。追加の活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【０１３３】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物もまた、提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物もまた、提供される。
薬学的組成物
【０１３４】
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的製剤（組成物）として提供することが好ましくあり得る。本発明の製剤は、獣医学のためとヒトでの使用のためとの両方で、上で定義された少なくとも１つの活性成分を、そのための１つまたはそれより多くの受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に含有する。このキャリア（単数または複数）は、その製剤の他の成分と適合性であるという意味で「受容可能」でなければならず、そしてそのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０１３５】
これらの製剤としては、上記投与経路に適した製剤が挙げられる。これらの製剤は、簡便なために、単位剤形で提供され得、そして薬学の分野において周知である方法のうちのいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１つまたはそれより多くの副次的な成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、薬学的賦形剤など）と合わせる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、液体キャリアまたは微細に分割した固体キャリア、あるいはこれらの両方と、均一かつ密接に合わせ、次いで必要であれば、製品を成型することによって、調製される。
【０１３６】
特定の実施形態において、経口投与に適した製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの不連続な単位として提供される。
【０１３７】
特定の実施形態において、これらの薬学的製剤は、１つまたはそれより多くの本発明の化合物を、１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口の使用で使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油の懸濁剤、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップあるいはエリキシル剤が調製され得る。経口での使用を意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための、当該分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供する目的で、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および防腐剤が挙げられる１つまたはそれより多くの薬剤を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含有する錠剤は、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアガム；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、公知の技術によってコーティングされていてもよく、公知の技術としては、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させることによって、より長期間にわたり持続する作用を提供するための、マイクロカプセル化が挙げられる。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが、単独でかまたは蝋と一緒に、使用され得る。
【０１３８】
剤形を製造するために不活性成分と合わせられる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に依存して変わる。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトへの経口投与のための剤形は、適切な簡便な量のキャリア材料（例えば、不活性成分または賦形剤材料）と配合された、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。特定の実施形態において、このキャリア材料は、全組成物の約５から約９５％まで（重量：重量）変わる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約１〜８００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇまたは１〜５０ｍｇの、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約４００ｍｇ以下の、式Ｉの化合物を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約１００ｍｇの、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
【０１３９】
上で具体的に言及された成分に加えて、本明細書中で開示される製剤は、問題の製剤の型に関して当該分野において慣用的である他の薬剤を含有し得ること、例えば、経口投与のために適したものとしては、矯味矯臭剤が挙げられ得ることが、理解されるべきである。
【０１４０】
上で定義された少なくとも１つの活性成分を獣医学的キャリアと一緒に含有する獣医学的組成物が、さらに提供される。
【０１４１】
獣医学的キャリアとは、組成物を投与する目的に有用な物質であり、固体、液体または気体の物質であり得、これらは、その他の点では不活性であるか、または獣医学分野で受容可能であり、そして活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口で、非経口で、または他の任意の所望の経路によって、投与され得る。
【０１４２】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に使用されるか否か（より低い用量）、送達の方法、および薬学的製剤に依存し、そして臨床医によって、慣用的な用量増大研究を使用して決定される。
投与経路
【０１４３】
１つまたはそれより多くの式Ｉの化合物（本明細書中で活性成分と称される）、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、処置されるべき状態に適切な任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所（頬および舌下が挙げられる）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、真皮内、鞘内および硬膜外が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変わり得ることが理解される。本発明の化合物の１つの利点は、これらの化合物が経口で生体利用可能であり、経口投与され得ることである。従って、１つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口剤形である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物経口固体剤形である。最終的に、処置されるべき特定の疾患または障害を有する特定の患者に適した、適切な用量および投与経路を決定することは、訓練された医師の裁量の範囲内である。
【０１４４】
製剤実施例１
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分                                        （ｍｇ／カプセル）
活性成分                                            ３０．０
デンプン                                            ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                            ５．０
上記成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４５】
製剤実施例２
錠剤製剤を、以下の成分を使用して調製する：
量
成分                                        （ｍｇ／錠剤）
活性成分                                        ２５．０
セルロース，微結晶性                            ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                          １０．０
ステアリン酸                                    ５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤を形成する。
【０１４６】
製剤実施例３
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する：
成分                                          重量％
活性成分                                        ５
ラクトース                                    ９５
活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０１４７】
製剤実施例４
各々が５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する：
量
成分                                        （ｍｇ／錠剤）
活性成分                                      ５０．０ｍｇ
デンプン                                      ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                            ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水中１０％溶液として）                ４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム            ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５ｍｇ
滑石                                          １．０ｍｇ
合計                                          １４０ｍｇ
【０１４８】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、そして１６メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石をこの顆粒に添加し、これを、混合した後に、打錠機で圧縮して、各々の重量が１２０ｍｇである錠剤を得る。
【０１４９】
製剤実施例５
各々が２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、以下のように作製する：
成分                                          量
活性成分                                  ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                ２，０００ｍｇになるまで
活性成分をＮｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、そして必要とされる最小限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、この混合物を公称２．０ｇの容量の坐剤型に注ぎ、そして放冷する。
【０１５０】
製剤実施例６
各々が５．０ｍＬの用量あたり５０ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、以下のように作製する：
成分                                              量
活性成分                                        ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                    ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）                    ５０．０ｍｇ
スクロース                                      １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                              １０．０ｍｇ
フレーバーおよび着色料                          ｑ．ｖ．
精製水                                          ５．０ｍＬになるまで
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバーおよび着色料をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、必要とされる体積を生じるために十分な水を添加する。
【０１５１】
製剤実施例７
皮下製剤を以下のように調製し得る：
成分                                              量
活性成分                                      ５．０ｍｇ
トウモロコシ油                                １．０ｍＬ
【０１５２】
製剤実施例８
以下の組成を有する注射可能な製剤を調製する：
成分                                              量
活性成分                                      ２．０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール，ＵＳＰ                          ５０ｍｇ／ｍＬ
グルコン酸，ＵＳＰ                            ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、滅菌）                              １．０  ｍＬまでのｑ．ｓ．
窒素ガス，ＮＦ                                ｑ．ｓ．
【０１５３】
製剤実施例９
以下の組成を有する局所調製物を調製する：
成分                                              グラム数
活性成分                                        ０．２〜１０
Ｓｐａｎ  ６０                                  ２．０
Ｔｗｅｅｎ  ６０                                ２．０
鉱油                                            ５．０
ペトロラタム                                    ０．１０
メチルパラベン                                  ０．１５
プロピルパラベン                                ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）          ０．０１
水                                              １００までのｑ．ｓ．
【０１５４】
上記成分の、水以外の全てを合わせ、そして撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、十分な量の６０℃の水を、激しく撹拌しながら添加して、これらの成分を乳化し、次いで１００ｇにするために十分な量の水を添加する。
【０１５５】
製剤実施例１０
徐放組成物
成分                                    重量％の範囲
活性成分                                ５０〜９５
微結晶性セルロース（充填剤）            １〜３５
メタクリル酸コポリマー                  １〜３５
水酸化ナトリウム                        ０．１〜１．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ０．５〜５．０
ステアリン酸マグネシウム                ０．５〜５．０
【０１５６】
本開示の徐放性剤を、以下のように調製し得る：化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の必要に応じた賦形剤を密接に混合（乾式ブレンド）する。次いで、この乾式ブレンドした混合物を、強塩基の水溶液（これをブレンドした粉末に噴霧する）の存在下で顆粒化する。この顆粒を乾燥させ、ふるい分けし、必要に応じた滑沢剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）と混合し、そして錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの、水（２５％までの水混和性溶媒（例えば低級アルコール）を必要に応じて含有する）中の溶液である。
【０１５７】
得られた錠剤を、識別、味マスクの目的、および嚥下の容易さを改善するために、必要に応じたフィルム形成剤でコーティングし得る。このフィルム形成剤は代表的に、この錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は、当該分野において周知であり、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、陽イオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、着色剤、可塑剤および他の補助成分を必要に応じて含有し得る。
【０１５８】
圧縮された錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるために十分な硬度を有する。錠剤のサイズは、主として、その錠剤中の化合物の量に依存する。これらの錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含有する。好ましくは、これらの錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇおよび９００〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物遊離酸を含有する。
【０１５９】
溶解速度に影響を与える目的で、化合物を含有する粉末を湿式混合する時間が制御される。好ましくは、粉末混合の合計時間、すなわち、この粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間は、１分間から１０分間までの範囲、好ましくは、２分間から５分間までの範囲である。顆粒化後、粒子が顆粒化機から取り出され、そして乾燥のために約６０℃の流動床乾燥機に入れられる。
【０１６０】
製剤実施例１１
錠剤製剤を、以下の成分を使用して調製する：
量
成分                                        （ｍｇ／錠剤）
活性成分                                      ３００．０
セルロース，微結晶性                          １００．０
コロイド状二酸化ケイ素                        １０．０
ステアリン酸                                  ５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤を形成する。
【０１６１】
方法
本明細書中で、高脂質血症を処置および／または予防することを必要とする被験体において、高脂質血症を処置および／または予防するための方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。例えば、本明細書中の化合物は、原発性（遺伝性）脂質異常症（例えば、家族性高コレステロール血症、ウォルマン病、およびコレステリルエステル貯蔵病）、ならびに続発性（後天性）脂質異常症（例えば、真性糖尿病、上昇したコレステロール（特に、上昇したＬＤＬコレステロール）、複合型高脂質血症／ＩＩｂ型、上昇したトリグリセリド  アルコール乱用、慢性腎臓疾患、甲状腺機能低下症、および原発性胆汁性肝硬変（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｉｌｉａｒｙ  Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）に関連する高脂質血症）を処置するために使用され得る。
【０１６２】
本明細書中で、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む）、代謝症候群、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、高血圧症、血清コレステロール高値、ならびに高トリグリセリドが挙げられるがこれらに限定されない代謝障害を処置および／または予防することを必要とする被験体において、この代謝障害を処置および／または予防するための方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【０１６３】
本明細書中で、肝臓疾患を処置および／または予防することを必要とする患者において、肝臓疾患を処置および／または予防する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。活性な肝臓疾患の存在は、血液中の上昇した酵素レベルの存在によって検出され得る。具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の、臨床的に認容可能な正常範囲より高い血中レベルは、進行中の肝臓損傷の指標であることが公知である。肝臓疾患の患者の、ＡＬＴおよびＡＳＴの血中レベルについての毎日の監視が、医療処置中に、肝臓疾患の進行を測定するために臨床的に使用されている。上昇したＡＬＴおよびＡＳＴの、認容可能な正常範囲内への減少は、患者の進行中の肝臓損傷の重篤度の減少を反映する臨床エビデンスとして採用されている。
【０１６４】
特定の実施形態において、この肝臓疾患は慢性肝臓疾患である。慢性肝臓疾患は、肝臓の実質の進行性の破壊および再生を包含し、線維症および肝硬変症をもたらす。一般に、慢性肝臓疾患は、ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、またはエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））、毒性の薬剤または薬物（例えば、アルコール、メトトレキサート、またはニトロフラントイン）、代謝病（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ヘモクロマトーシス、またはウィルソン病）、自己免疫疾患（例えば、自己免疫性慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｉｌｉａｒｙ  Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）（以前は原発性胆汁性肝硬変（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｉｌｉａｒｙ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）として公知）、または原発性硬化性胆管炎）、あるいは他の原因（例えば、右心不全）によって引き起こされ得る。
【０１６５】
１つの実施形態において、本明細書中で、肝硬変症のレベルを低下させるための方法が提供される。１つの実施形態において、肝硬変症は、線維症および結節状再生を伴う、正常な微視的な小葉のアーキテクチャの損失によって病理学的に特徴付けられる。肝硬変症の程度を測定するための方法は、当該分野において周知である。１つの実施形態において、肝硬変症のレベルは、約５％〜約１００％低下する。１つの実施形態において、肝硬変症のレベルは、被験体において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低下する。
【０１６６】
特定の実施形態において、この肝臓疾患は代謝性肝臓疾患である。１つの実施形態において、この肝臓疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。ＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性および代謝症候群（肥満症、複合型高脂質血症、真性糖尿病（ＩＩ型）および高血圧）と関連付けられる。ＮＡＦＬＤは、ある範囲の疾患活性を網羅すると考えられ、そして肝臓での脂肪蓄積（肝臓脂肪症）として開始する。
【０１６７】
肥満症とインスリン抵抗性との両方が、おそらく、ＮＡＦＬＤの疾患プロセスにおいて強い役割を果たしていることが示されている。乏しい食事に加えて、ＮＡＦＬＤには、数個の他の公知の原因がある。例えば、ＮＡＦＬＤは、特定の医薬、例えば、アミオダロン、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシドアナログ）、アスピリン（まれに小児におけるライ症候群の一部として）、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェン、またはテトラサイクリンによって引き起こされ得る。ＮＡＦＬＤはまた、高フルクトースのコーンシロップの存在下でのソフトドリンクの消費と結び付けられており、これは、腹部での脂肪の蓄積の増大を引き起こし得るが、スクロースの消費が類似の効果を示す（おそらく、そのフルクトースへの分解に起因する）。遺伝的特徴もまた、役割を果たすことが公知であり、この感受性についての２つの遺伝的変異が同定されている。
【０１６８】
処置されなければ、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に発展し得、これは、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態であり、脂肪症が炎症および線維症と一緒になった状態である。ＮＡＳＨは、肝臓の肝硬変症の主要な原因であるとみなされている。従って、本明細書中で、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置および／または予防することを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置および／または予防する方法が提供され、この方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【０１６９】
本明細書中で、肝線維症を処置および／または予防することを必要とする患者において、肝線維症を処置および／または予防する方法もまた提供され、この方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。肝線維症とは、コラーゲンが挙げられる細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積であり、これは、ほとんどの種類の慢性肝臓疾患において発生する。特定の実施形態において、進行した肝線維症は、肝硬変症および肝不全をもたらす。線維症、小葉の肝炎、および門脈周囲の架橋壊死の程度の変化などの、肝臓の組織学を測定するための方法は、当該分野において周知である。１つの実施形態において、本明細書中に記載される処置は、患者の線維症をベースラインから改善し得、例えば、Ｆ４からＦ３に、Ｆ３からＦ２に、またはＦ２からＦ１に、改善し得る。１つの実施形態において、患者の線維症スコアは、２４週間の毎日の処置後に、１またはそれより大きく改善する。
【０１７０】
１つの実施形態において、肝線維症（これは、線維組織、類線維または線維性変性の形成である）のレベルは、約９０％より大きく低下する。１つの実施形態において、肝線維症（これは、線維組織、類線維または線維性変性の形成である）のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも約２％低下する。
【０１７１】
１つの実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、肝臓における線維発生のレベルを低下させる。肝臓の線維発生は、線維症として公知である、過剰な肝臓の細胞外マトリックス成分の堆積をもたらすプロセスである。これは、例えば慢性ウイルス性Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、アルコール性肝疾患、薬物誘発性肝臓疾患、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｉｌｉａｒｙ  Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）（以前は原発性胆汁性肝硬変（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｂｉｌｉａｒｙ  Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）として公知）、硬化性胆管炎、ならびに肝臓の住血吸虫症などの多数の状態において観察される。１つの実施形態において、線維発生のレベルは、約９０％より大きく低下する。１つの実施形態において、線維発生のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも２％低下する。
【０１７２】
なお他の実施形態において、本明細書中で、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置および／または予防することを必要とする患者において、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置および／または予防する方法が提供され、この方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【０１７３】
本明細書中で、心臓血管障害を処置または予防することを必要とする患者において、心臓血管障害を処置または予防する方法もまた開示され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。心臓血管疾患とは、例えば、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、駆出率が保存された心不全が挙げられる）、急性心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（運動誘発性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症が挙げられる）、急性冠動脈症候群、糖尿病、間欠性跛行、および特発性肺線維症のうちのいずれか１つ、または１つより多くをいう。
【０１７４】
本明細書中で、酸化ストレスに関連する病理学的帰結または結果を改善することを必要とする患者において、酸化ストレスに関連する病理学的帰結または結果を改善する方法もまた提供され、この方法は、この患者に、治療有効量のミトコンドリア脱共役化合物を投与する工程を包含する。
【０１７５】
併用療法
本開示の化合物は、所望の併用製品において使用され得ることが想定される。このような製品は、化合物単独の形態であり得るが、２つまたはそれより多くの化合物を単一の剤形に共製剤化することが時々好ましい。
【０１７６】
本開示のミトコンドリア脱共役化合物の投与により処置される患者はしばしば、他の治療剤での処置から利益を得ることができる疾患または状態を示す。これらの疾患または状態は、神経変性の性質のものであり得るか、またはがん、代謝障害、肝臓疾患、および胃腸障害などに関連し得る。従って、本開示の１つの局面は、代謝に関連する疾患もしくは状態、または神経変性障害、肝臓の疾患もしくは状態、またはがんなどを処置する方法であり、この方法は、化合物を、このような疾患を処置するために有用な１つまたはそれより多くの化合物と組み合わせて、その必要がある被験体、特にヒト被験体に投与する工程を包含する。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１つまたはそれより多くのさらなる活性成分と一緒に製剤化される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、およそ同時に、別の剤形で投与される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、逐次的に投与され、そして本開示の化合物とは異なる時点で投与され得る。
【０１７８】
肝臓の疾患および状態のための組み合わせ物
一部の実施形態では、治療剤または複数の治療剤の組み合わせは、ＡＣＥ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ−３刺激物質、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、チトクロムＰ４５０  ７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−１５、ＦＧＦ−１９、ＦＧＦ−２１）リガンド、ガレクチン−３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞成長因子モジュレーター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インテグリンモジュレーター、インターロイキン（ｉｎｔｅｒｅｕｋｉｎ）−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激物質、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リゾホスファチジン酸−１受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ−５タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ−１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ミクロＲＮＡ−２１（ｍｉＲ−２１）阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、ＮＡＣＨＴ  ＬＲＲ  ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激物質、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト、タンパク質キナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体−２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ−１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、サ��トカインシグナリング−１刺激物質のサプレッサー、サイトカインシグナリング−３刺激物質のサプレッサー、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、またはＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーターである。
【０１７９】
治療剤および標的の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＤＲＭ−０１、ＮＤＩ−０１０９７６（フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ））、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ＰＦ−０５１７５１５７、ＱＬＴ−０９１３８２、ＰＦ−０５２２１３０４；
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、ＣＦ−１０２（ナモデノソン（ｎａｍｏｄｅｎｏｓｏｎ））、ＣＦ−１０１、ＣＦ−５０２、ＣＧＳ２１６８０；
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤＰ−３５５；
アミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、ＫＢＰ−０４２；
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、Ｏ−３０４；
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン；
オートタキシン阻害剤、例えば、ＰＡＴ−５０５、ＰＡＴ−０４８、ＧＬＰＧ−１６９０、Ｘ−１６５、ＰＦ−８３８０、ＡＭ−０６３；
生物活性脂質、例えば、ＤＳ−１０２；
カンナビノイド受容体タイプ１（ＣＮＲ１）阻害剤、例えば、ナマシズマブ（ｎａｍａｃｉｚｕｍａｂ）、ＧＷＰ−４２００４；
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）；
全カテプシン（Ｐａｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）Ｂ阻害剤、例えば、ＶＢＹ−３７６；
全カテプシン阻害剤、例えば、ＶＢＹ−８２５；
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）；
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム；
ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）；
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えば、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＰＦ−０６８６５５７１；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、例えば、ＧＳＫ−３００８３５６；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、リナグリプチン、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）；
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ；
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２４；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えば、ＡＧＮ−２４２２６６、ＡＫＮ−０８３、ＥＤＰ−３０５、ＧＮＦ−５１２０、ＧＳ−９６７４、ＬＪＮ−４５２（トロピフェキソール（ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ））、ＬＭＢ−７６３、オベチコール酸、Ｐｘ−１０２、Ｐｘ−１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ４８０、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ−００１、ＩＮＴ−２２２８；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＩＮＴ−７６７；
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、ＴＶＢ−２６４０；
線維芽細胞成長因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、例えば、ＮＧＭ−２８２；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）リガンド、例えば、ＢＭＳ−９８６１７１、ＢＭＳ−９８６０３６；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、例えば、ＹＨ−２５７２３；
ガレクチン−３阻害剤、例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２；
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、例えば、ＡＣ−３１７４、リラグルチド、セマグルチド；
Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＲＤＸ−００９、ＩＮＴ−７７７；
熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤、例えば、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１；
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン；
ＩＬ−１０アゴニスト、例えば、ペギロデカキン（ｐｅｇ−ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）；
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、Ａ−４２５０、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）カリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ−２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２；
インスリン増感剤、例えば、ＫＢＰ−０４２、ＭＳＤＣ−０６０２Ｋ、Ｐｘ−１０２、ＲＧ−１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ−１００Ｘ；
ベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）−ＦＧＦ１ｃアゴニスト、例えば、ＮＧＭ−３１３；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１）；
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、ＣＡＴ−２００３；
ＬＰＬ遺伝子刺激物質、例えば、アリポゲンチパルボベク（ａｌｉｐｏｇｅｎｅ  ｔｉｐａｒｖｏｖｅｃ）；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）阻害剤、例えば、ＰＸ−Ｌ６０３、ＰＸ−Ｌ４９３、ＢＭＳ−８５２９２７、Ｔ−０９０１３１７、ＧＷ−３９６５、ＳＲ−９２３８；
リゾホスファチジン酸−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＢＭＴ−０５３０１１、ＵＤ−００９、ＡＲ−４７９、ＩＴＭＮ−１０５３４、ＢＭＳ−９８６０２０、ＫＩ−１６１９８；
リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、例えば、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）；
ＭＥＫＫ−５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ−１）阻害剤、例えば、セロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）；
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質−１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）阻害剤、例えば、ＰＸＳ−４７２８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤、例えば、ＺＧＮ−８３９；
メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、例えば、メルカプタミン；
ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＣＲＡ）、例えば、ＭＴ−３９９５；
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム；
ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、例えば、ＰＦ−０６６６７２７２；
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤、例えば、ＧＫＴ−８３１；
ニコチン酸受容体１アゴニスト、例えば、ＡＲＩ−３０３７ＭＯ；
ＮＡＣＨＴ  ＬＲＲ  ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、例えば、ＫＤＤＦ−２０１４０６−０３、ＮＢＣ−６；
核内受容体モジュレーター、例えば、ＤＵＲ−９２８；
Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、例えば、ＣＥＲ−２０９；
ＰＤＥ３／４阻害剤、例えば、チペルカスト（ＭＮ−００１）；
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル；
ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、例えば、ＢＯＴ−１９１、ＢＯＴ−５０９；
ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）（ＧＦＴ−５０５）、ＭＢＸ−８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ−エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ−０６５、サログリタザル（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）、ＩＶＡ−３３７；
プロテアーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト、例えば、ＰＺ−２３５；
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０１４；
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＫＤ−０２５；
ナトリウムグルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン、ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）；
ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、例えば、ＣＡＴ−２００３、ＭＤＶ−４４６３；
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、例えば、アラムコール（ａｒａｍｃｈｏｌ）；
甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、例えば、ＭＧＬ−３１９６、ＭＧＬ−３７４５、ＶＫ−２８０９；
ＴＬＲ−４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ−１２１；
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２５；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２３；
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Ｐｘ−１０２；
いくつかの実施形態において、治療剤、または複数の治療剤の組み合わせ物は、Ａ−４２５０、ＡＣ−３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ−２０、アリポゲンチパルボベク、アラムコール、ＡＲＩ−３０３７ＭＯ、ＡＳＰ−８２３２、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ−１４６７３３５、ＢＭＳ−９８６０３６、ＢＭＳ−９８６１７１、ＢＭＴ−０５３０１１、ＢＯＴ−１９１、ＢＴＴ−１０２３、ＣＡＴ−２００３、セニクリビロク、ＣＥＲ−２０９、ＣＦ−１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ−０１４、ＣＮＸ−０２３、ＣＮＸ−０２４、ＣＮＸ−０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、重水素化ピオグリタゾンＲ−エナンチオマー、２，４−ジニトロフェノール、ＤＲＸ−０６５、ＤＳ−１０２、ＤＵＲ−９２８、ＥＤＰ−３０５、エラフィブラノール（ＧＦＴ−５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｆ−３５１、ＧＫＴ−８３１、ＧＮＦ−５１２０、ＧＲＩ−０６２１、ＧＲ−ＭＤ−０２、セロンセルチブ、ＧＳ−９６７４、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＩＮＴ−７６７、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ（Ｉｒｂｅｓａｒｔａ）、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ−３３７、ＪＫＢ−１２１、ＫＢ−ＧＥ−００１、ＫＢＰ−０４２、ＫＤ−０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ−２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ−４５２、ＬＭＢ−７６３、ＭＢＸ−８０２５、ＭＤＶ−４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ−３１９６、ＭＧＬ−３７４５、ＭＳＤＣ−０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ−１０１、ＮＤＩ−０１０９７６、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１、ＮＧＭ−２８２、ＮＧＭ−３１３、ＮＧＭ−３８６、ＮＧＭ−３９５、ノルウルソデオキシコール酸、Ｏ−３０４、オベチコール酸、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ−５０５、ＰＡＴ−０４８、ペギロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ−７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ−１０２、ＰＸ−Ｌ６０３、ＰＸ−Ｌ４９３、ＰＸＳ−４７２８Ａ、ＰＺ−２３５、ＲＤＸ−００９、エタボン酸レモグリフロジン、ＲＧ−１２５（ＡＺＤ４０７６）、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ＴＣＭ−６０６Ｆ、ＴＥＶ−４５４７８、チペルカスト（ＭＮ−００１）、ＴＬＹ−０１２、ＴＲＸ−３１８、ＴＶＢ−２６４０、ＵＤ−００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ−３７６、ＶＢＹ−８２５、ＶＫ−２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ−６２６）、ＶＶＰ−１００Ｘ、ＷＡＶ−３０１、ＷＮＴ−９７４、またはＺＧＮ−８３９である。
【０１８０】
代謝の疾患または状態のための組み合わせ物
代謝障害の例としては、限定されないが、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む）、代謝症候群、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、高血圧症、血清コレステロール高値、および高トリグリセリドが挙げられる。
【０１８１】
代謝障害を処置するために使用される治療剤の例としては、抗高血圧症剤および脂質低下剤が挙げられる。代謝障害を処置するために使用されるさらなる治療剤としては、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン模倣物が挙げられる。従って、本開示の１つの局面は、代謝病を処置する方法であり、この方法は、本開示の化合物を、代謝病を処置するために有用な１つまたはそれより多くの化合物と組み合わせて、その必要がある被験体、特にヒト被験体に投与する工程を包含する。
【実施例】
【０１８２】
下記の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。下記の実施例において開示されている技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定のモードを構成すると考えることができることを当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくそれでもなお類似または同様の結果を得ることを認識すべきである。
略語および頭字語のリスト
略語                      意味
℃                        セ氏の度
Ａｃ                      アセチル
ａｑ．                    水性
ｂｒ                      幅広
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ｄ                        二重線
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ｄｄ                      二重線の二重線
ｄｄｄ                    二重線の二重線の二重線
ＤＭＡ                    ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｄｔ                      二重線−三重線
ＥＣ５０                  最大有効濃度の半分
ＥＤＣＩ                  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミン四酢酸
Ｅｑまたはｅｑｕｉｖ．    当量
ＥＳＩ                    エレクトロスプレーインターフェース
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール（エチルアルコール）
ＦＢＳ                    ウシ胎仔血清
ｇ                        グラム
ＨＡＴＵ                  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ                ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＣｌ                    塩酸
ＨＯＢＴ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｒｓ                    時間
Ｈｚ                      ヘルツ
ｉ−ｐｒ                  イソプロピル
Ｊ                        結合定数（ＭＨｚ）
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                        モル濃度
ｍ                        多重線
Ｍ＋                      質量ピーク
Ｍ＋Ｈ                    質量ピーク＋水素
Ｍ−Ｈ                    質量ピーク−水素
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＣＮ                  アセトニトリル
ＭｅＯＨ                  メタノール（メチルアルコール）
Ｍｇ                      ミリグラム
ＭｇＳＯ４                硫酸マグネシウム
ＭＨｚ                    メガヘルツ
Ｍｉｎ                    分
ｍｌ／ｍＬ                ミリリットル
ｍＭ                      ミリモル濃度
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ＭＳ                      質量分析
μｗａｖｅ                マイクロ波
ｎ−                      ノルマル
ｎＢｕ／Ｂｕ              ｎ−ブチル（ノルマルブチル）
ｎＬ                      ナノリットル
ｎｍ                      ナノメートル
ＮＭＰ                    １−メチルピロリジン−２−オン
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ＮＰ−４０                ノニルフェノキシポリエトキシエタノール
Ｐｈ                      フェニル
ｑ                        四重線
ｑ．ｓ．                  記載される機能を達成するのに十分な量
ＲＰ                      逆相
Ｒｔ                      室温
ｓ                        一重線
ｔ                        三重線
Ｔ３Ｐ                    １−プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＴＵ                  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【０１８３】
化学物質の供給源
本明細書中で使用される中間体のうちのいくつかは、市販されている。供給源としては：
Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍａｌａｂ，３９３０  Ｎｅｂｒａｓｋａ  Ａｖｅ．，Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ  １９０５６  ＵＳＡ；
ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，９２１１  Ｎｏｒｔｈ  Ｈａｒｂｏｒｇａｔｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ  ９７２０３，ＵＳＡ；
ＳｐｉｒｏＣｈｅｍ  ＡＧ，Ｒｏｓｅｎｔａｌ  ａｒｅａ，ＷＲＯ−１０４７−３，Ｍａｔｔｅｎｓｔｒａｓｓｅ  ２４，４０５８  Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；
Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．，１０４  ＴＷ  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｄｒ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０９；および
Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，３８６０  Ｎ．Ｖｅｎｔｕｒａ  Ｄｒｉｖｅ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ  ６０００４，ＵＳＡ．
が挙げられる。
【０１８４】
一般合成１
【化８】
2021524856.tif 000010
実施例１：  ４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
【０１８５】
工程１：  ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（１．６４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５．２８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（７．８６ｍＬ、９７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、そして５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチルを得た。
【０１８６】
工程２：  ４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチル（１．６５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、６６．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．４０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、そして濃縮した。この粗生成物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１８７】
工程３：  ４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（６５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７０６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０１ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５６５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の混合物を５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてそのｐＨを、１ＮのＨＣｌの添加により３に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、その後結晶化により精製して、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.47  (s,  1H),  9.56  (s,  1H),  7.93  (dd,  J  =  9.0,  6.3  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  11.2,  2.6  Hz,  1H),  7.05  (td,  J  =  8.5,  2.6  Hz,  1H),  3.23  (s,  3H),  2.35  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  367.07；found  367.01。
【０１８８】
【化９】
2021524856.tif 000011
実施例２：  ２−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（５０．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（５１．８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合物を１０５℃で１８時間加熱した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ２８９．１０；ｆｏｕｎｄ  ２８９．４８。
【０１８９】
工程２：  ２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（３２．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１１３ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３５ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてこの粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.42  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.9,  6.3  Hz,  1H),  7.35  (dd,  J  =  11.1,  2.6  Hz,  1H),  7.08  (td,  J  =  8.5,  2.6  Hz,  1H),  2.89  (p,  J  =  6.4  Hz,  1H),  2.36  (s,  6H),  1.03  -  0.99  (m,  4H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  393.09；found  393.75。
【０１９０】
【化１０】
2021524856.tif 000012
実施例３：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、そしてこの反応物を室温で４８時間撹拌した。３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを逆相クロマトグラフィーによる精製後に得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.81  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.9,  6.2  Hz,  1H),  7.76  -  7.66  (m,  2H),  7.63  -  7.57  (m,  2H),  7.25  (dd,  J  =  10.9,  2.6  Hz,  1H),  7.04  (td,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  2.32  (s,  6H),  1.26  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  485.15；found  485.09。
【０１９１】
【化１１】
2021524856.tif 000013
実施例４：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.28  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.69  -  7.62  (m,  3H),  7.62  -  7.53  (m,  3H),  2.33  (s,  6H),  1.25  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  535.15；found  535.08。
【０１９２】
【化１２】
2021524856.tif 000014
実施例５：  ４−フルオロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.84  (s,  1H),  9.48  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  8.02  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.79  (dd,  J  =  8.9,  6.2  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  7.16  -  7.06  (m,  1H),  3.29  (s,  3H),  2.31  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  507.07；found  507.04。
【０１９３】
【化１３】
2021524856.tif 000015
実施例６：  ２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２×１．５当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  7.89  -  7.81  (m,  3H),  7.66  -  7.54  (m,  4H),  2.31  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  563.07；found  563.05。
【０１９４】
【化１４】
2021524856.tif 000016
実施例７：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.23  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.68  -  7.62  (m,  3H),  7.62  -  7.53  (m,  3H),  2.58  (s,  6H),  1.26  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  492.16；found  492.10。
【０１９５】
【化１５】
2021524856.tif 000017
実施例８：  ２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.28  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.95  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.71  -  7.60  (m,  2H),  3.28  (s,  3H),  2.30  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  577.06；found  577.06。
【０１９６】
【化１６】
2021524856.tif 000018
実施例９：  Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.93  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.79  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.65  -  7.53  (m,  2H),  3.28  (s,  3H),  2.07  -  1.98  (m,  6H),  1.89  -  1.79  (m,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  549.11；found  549.12。
【０１９７】
【化１７】
2021524856.tif 000019
実施例１０：  Ｎ−（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで１−アダマンチルアミンを工程３で使用して、Ｎ−（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.11  (s,  1H),  8.19  -  8.05  (m,  3H),  7.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.83  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.65  -  7.53  (m,  2H),  3.27  (s,  3H),  2.04  (bs,  3H),  1.95  (d,  J  =  2.8  Hz,  6H),  1.64  (bs,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  557.14；found  557.11。
【０１９８】
【化１８】
2021524856.tif 000020
実施例１１：  ２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.58  (s,  1H),  9.52  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.00  -  7.94  (m,  2H),  7.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.68  -  7.59  (m,  1H),  7.37  -  7.30  (m,  2H),  7.30  -  7.21  (m,  3H),  3.28  (s,  3H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  565.11；found  565.02。
【０１９９】
【化１９】
2021524856.tif 000021
実施例１２：  ４−フルオロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.16  (s,  1H),  9.39  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.84  (dd,  J  =  8.9,  6.2  Hz,  1H),  7.37  -  7.18  (m,  6H),  7.15  -  7.04  (m,  1H),  3.29  (s,  3H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  515.11；found  515.01。
【０２００】
【化２０】
2021524856.tif 000022
実施例１３：  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.54  (s,  1H),  9.37  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.22  (dd,  J  =  8.4,  1.9  Hz,  1H),  3.27  (s,  3H),  2.31  (s,  6H),  1.22  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  545.14；found  545.00。
【０２０１】
【化２１】
2021524856.tif 000023
実施例１４：  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.48  (s,  1H),  9.35  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.21  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  3.28  (s,  3H),  2.55  (s,  6H),  1.21  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  502.15；found  501.99。
【０２０２】
【化２２】
2021524856.tif 000024
実施例１５：  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.84  (s,  1H),  9.27  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.96  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.66  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.38  -  7.16  (m,  6H),  3.27  (s,  3H),  2.33  (s,  6H),  1.23  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  553.18；found  553.11。
【０２０３】
【化２３】
2021524856.tif 000025
実施例１６：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）安息香酸メチルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.25  (s,  1H),  9.63  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.59  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  3.21  (s,  3H),  2.33  (s,  6H),  1.25  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  545.14；found  545.08。
【０２０４】
【化２４】
2021524856.tif 000026
実施例１７：  ２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.33  (s,  1H),  10.20  (s,  1H),  9.61  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.73(s,  1H),  7.65  -  7.58  (m,  1H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  547.10；found  547.05。
【０２０５】
【化２５】
2021524856.tif 000027
実施例１８：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．９５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.23  (s,  1H),  9.57  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.95  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.82  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.69  -  7.57  (m,  2H),  3.29  (s,  3H),  2.54  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  514.07；found  514.09。
【０２０６】
【化２６】
2021524856.tif 000028
実施例１９：  ２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２．２５当量）を工程１で室温で７２時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.16  (s,  1H),  9.69  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.59  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.82  (s,  3H),  2.35  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  483.09；found  483.1。
【０２０７】
【化２７】
2021524856.tif 000029
実施例２０：  Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．９５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.27  (s,  1H),  9.54  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.70  -  7.58  (m,  2H),  3.28  (s,  3H),  2.38  (d,  J  =  2.2  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  507.07；found  507.07。
【０２０８】
【化２８】
2021524856.tif 000030
実施例２１：  ４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、そして３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.84  (s,  1H),  9.42  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.02  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.80  (dd,  J  =  8.9,  6.2  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  7.15  -  7.05  (m,  1H),  3.29  (s,  3H),  2.39  (d,  J  =  2.2  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  457.07；found  457.00。
【０２０９】
【化２９】
2021524856.tif 000031
実施例２２：  ４−フルオロ−２−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−２−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.91  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  8.26  -  8.17  (m,  2H),  8.13  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.87  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.80  (dd,  J  =  8.9,  6.2  Hz,  1H),  7.32  -  7.20  (m,  1H),  7.16  -  7.02  (m,  1H),  3.27  (s,  3H),  2.31  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  507.07；found  507.02。
【０２１０】
【化３０】
2021524856.tif 000032
実施例２３：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．９５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.11  -  8.03  (m,  2H),  7.95  -  7.88  (m,  3H),  7.70  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.14  (s,  3H),  2.48  (s,  1H),  2.13  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  489.08；found  489.06。
【０２１１】
【化３１】
2021524856.tif 000033
実施例２４：  ２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（エチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.26  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.95  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.85  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.68  -  7.59  (m,  2H),  3.36  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.30  (s,  6H),  1.06  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  571.08；found  571.14。
【０２１２】
【化３２】
2021524856.tif 000034
実施例２５：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（エチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.21  (s,  1H),  9.57  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.95  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.81  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.67  -  7.59  (m,  2H),  3.37  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.54  (s,  6H),  1.06  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  528.09；found  528.13。
【０２１３】
【化３３】
2021524856.tif 000035
実施例２６：  ２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（エチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.25  (s,  1H),  9.53  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.95  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.70  -  7.59  (m,  2H),  3.36  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.38  (d,  J  =  2.2  Hz,  6H),  1.06  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  521.08；found  521.11。
【０２１４】
【化３４】
2021524856.tif 000036
実施例２７：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（エチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.58  (s,  1H),  9.40  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.96  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.87  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.64  -  7.57  (m,  1H),  3.35  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.06  (s,  6H),  1.06  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  503.09；found  503.06。
【０２１５】
実施例２８：  ２−（（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
【化３５】
2021524856.tif 000037
工程１：  一般合成１の工程１に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を室温で４８時間使用して、４−フルオロ−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチルを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［（Ｍ−ＣＨ３ＯＨ）＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ４０３．９３；ｆｏｕｎｄ  ４０４．０４。
【０２１６】
工程２：  １０ｍＬの容器に、４−フルオロ−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（５８．９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅トルエン錯体（１１９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素で１０分間脱気した。ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５５．２μＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１２０℃で１０時間加熱し、次いで室温で４８時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  11.04  (s,  1H),  8.09  -  8.02  (m,  2H),  8.02  -  7.94  (m,  3H),  7.47  (dd,  J  =  10.7,  2.5  Hz,  1H),  6.78  (ddd,  J  =  8.9,  7.5,  2.5  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  2.49  -  2.40  (m,  1H),  1.40  -  1.33  (m,  2H),  1.12  -  1.05  (m,  2H)。
【０２１７】
工程３−４：  一般合成１に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.84  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.79  (dd,  J  =  8.9,  6.2  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  10.5,  2.5  Hz,  1H),  7.16  -  7.07  (m,  1H),  3.00  -  2.88  (m,  1H),  2.30  (s,  6H),  1.18  -  1.02  (m,  4H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  533.08；found  533.07。
【０２１８】
【化３６】
2021524856.tif 000038
実施例２９：  ２−（（４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.25  (s,  1H),  9.66  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.77  -  7.65  (m,  3H),  7.57  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.31  -  7.18  (m,  2H),  3.77  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.58  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.45  -  2.37  (m,  2H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  598.09；found  598.16。
【０２１９】
【化３７】
2021524856.tif 000039
実施例３０：  ２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で還流させながら４８時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.53  (s,  1H),  9.51  (s,  1H),  7.99  -  7.85  (m,  5H),  7.70-7.57  (m,  2H),  7.38  -  7.30  (m,  2H),  7.30  -  7.18  (m,  3H),  2.60  (s,  6H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  594.13；found  594.14。
【０２２０】
【化３８】
2021524856.tif 000040
実施例３１：  Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.51  (s,  1H),  9.52  (s,  1H),  7.93  (bs,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.71-7.43  (m,  J  =  34.0  Hz,  4H),  7.39  -  7.18  (m,  5H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  571.11；found  571.19。
【０２２１】
【化３９】
2021524856.tif 000041
実施例３２：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.18  (s,  1H),  9.57  (s,  1H),  7.88-7.78  (m,  3H),  7.65-7.53  (m,  4H),  2.56  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  520.08；found  520.12。
【０２２２】
【化４０】
2021524856.tif 000042
実施例３３：  ４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (s,  1H),  9.54  (s,  1H),  8.34  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.15  -  8.02  (m,  2H),  7.83  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.65  (bs,  1H),  7.56  (s,  1H),  2.27  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  611.04；found  611.15。
【０２２３】
【化４１】
2021524856.tif 000043
実施例３４：  ２−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.27  (s,  1H),  9.57  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.05  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.70  -  7.62  (m,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.39  (t,  J  =  51.8  Hz,  1H),  2.28  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  593.05；found  593.16。
【０２２４】
【化４２】
2021524856.tif 000044
実施例３５：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびナフタレン−２−スルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.31  (s,  1H),  9.56  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.13  (dd,  J  =  16.7,  8.3  Hz,  2H),  8.03  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.82  -  7.62  (m,  5H),  7.53  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  2.51  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  486.11；found  486.17。
【０２２５】
実施例３６：  ２−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
【化４３】
2021524856.tif 000045
工程１〜３：  一般合成１に従って、２−アミノ安息香酸エチルおよび４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ５４５．０４；ｆｏｕｎｄ  ５４５．０７。
【０２２６】
工程４：  １０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１６．３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１．３１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（５．３３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ３３５０（３６．０ｍｇ）、および窒素で脱気した１５：１のＤＭＡ／水（２．０ｍＬ）を入れた。その後、この混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで撹拌しながら１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその固体をＥｔＯＡｃですすいだ。この溶液を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.74  (s,  1H),  9.34  (s,  1H),  9.13  (bs,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.94  (s,  4H),  7.73  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.61  -  7.46  (m,  3H),  7.36  -  7.21  (m,  5H),  7.21  -  7.13  (m,  1H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  485.16；found  485.38。
【０２２７】
【化４４】
2021524856.tif 000046
実施例３７：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.55  (s,  1H),  9.44  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.77  -  7.61  (m,  4H),  7.61  -  7.48  (m,  3H),  2.50  (s,  1H,  DMSOピークで見えない),  2.09  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  411.10；found  411.17。
【０２２８】
【化４５】
2021524856.tif 000047
実施例３８：  ２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.29  (s,  1H),  9.64  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.75  -  7.63  (m,  4H),  7.61  -  7.53  (m,  3H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  479.09；found  479.12。
【０２２９】
【化４６】
2021524856.tif 000048
実施例３９：  ２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２．２５当量）を工程１で室温で７２時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.44  (s,  1H),  9.61  (s,  1H),  8.35  (s,  1H),  7.98  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.37  -  7.20  (m,  5H),  3.83  (s,  3H),  2.37  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  491.14；found  491.20。
【０２３０】
【化４７】
2021524856.tif 000049
実施例４０：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド（２当量）を工程１で室温で７２時間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.03  (s,  1H),  9.84  (s,  1H),  8.00-7.86  (m,  3H),  7.73  (s,  1H),  7.55  (s,  1H),  2.60  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  537.98,  found  538.02。
【０２３１】
【化４８】
2021524856.tif 000050
実施例４１：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (s,  1H),  9.61  (s,  1H),  7.82  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.76  -  7.62  (m,  4H),  7.62  -  7.53  (m,  3H),  2.57  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  436.09；found  436.13。
【０２３２】
【化４９】
2021524856.tif 000051
実施例４２：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で還流させながら３日間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.18  (s,  1H),  9.56  (s,  1H),  7.92  (s,  4H),  7.81  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.70  -  7.54  (m,  2H),  2.60  (s,  6H),  2.54  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  543.10；found  543.17。
【０２３３】
【化５０】
2021524856.tif 000052
実施例４３：  ２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.58  (s,  1H),  10.21  (s,  1H),  9.52  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  8.00  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.91  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.66-7.57  (m,  1H),  7.40  -  7.17  (m,  5H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  555.14；found  555.08。
【０２３４】
【化５１】
2021524856.tif 000053
実施例４４：  ２−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.57  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.07  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.91  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.65(s,  2H),  7.56  -  7.18  (m,  6H),  2.30  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  601.09；found  601.18。
【０２３５】
【化５２】
2021524856.tif 000054
実施例４５：  Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで（１ｒ，４ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.45  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  8.00  -  7.85  (m,  3H),  7.69  (s,  1H),  7.61  (s,  1H),  3.26  (s,  3H),  2.13  (s,  1H),  1.76-1.57  (m,  8H),  1.41-1.29  (m,  2H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  517.11；found  517.31。
【０２３６】
【化５３】
2021524856.tif 000055
実施例４６：  ４−ブロモ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で２４時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−ブロモ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.52  (s,  1H),  9.50  (s,  1H),  8.24-7.84  (m,  4H),  7.83-7.31  (m,  3H),  3.31  (s,  3H),  2.28  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  566.99；found  566.99。
【０２３７】
【化５４】
2021524856.tif 000056
実施例４７：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド（７．０当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.47  (s,  1H),  9.40  (s,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  3.20  (s,  3H),  2.49  (s,  1H),  2.10  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  359.01；found  359.01。
【０２３８】
【化５５】
2021524856.tif 000057
実施例４８：  ４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド（７．０当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.23  (s,  1H),  9.61  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  3.21  (s,  3H),  2.35  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  426.99；found  426.97。
【０２３９】
【化５６】
2021524856.tif 000058
実施例４９：  ４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド（７．０当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.49  (s,  1H),  9.51  (s,  1H),  7.83  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  7.36  -  7.20  (m,  5H),  3.22  (s,  3H),  2.37  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  435.04；found  435.08。
【０２４０】
【化５７】
2021524856.tif 000059
実施例５０：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンズアミドの調製
一般合成１に従って、シクロプロパンスルホニルクロリド（６．０当量）を工程１で室温で７２時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.62  (s,  1H),  9.36  (s,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.9,  6.3  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J  =  11.1,  2.6  Hz,  1H),  7.05  (ddd,  J  =  8.9,  8.1,  2.6  Hz,  1H),  2.90-2.81  (m,  1H),  2.49  (s,  1H),  2.11  (s,  6H),  1.04  -  0.96  (m,  4H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  325.10；found  325.03。
【０２４１】
【化５８】
2021524856.tif 000060
実施例５１：  ２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で５０℃で７２時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.52  (s,  1H),  9.53  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.90  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.73  (s,  1H),  7.68  -  7.54  (m,  2H),  7.39  -  7.19  (m,  5H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  530.14；found  529.95。
【０２４２】
【化５９】
2021524856.tif 000061
実施例５２：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で５０℃で７２時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.53  (s,  1H),  9.41  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.71  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.66  -  7.51  (m,  2H),  2.49  (s,  1H,  DMSOピークの下に部分的に見える),  2.07  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  454.10；found  454.04。
【０２４３】
【化６０】
2021524856.tif 000062
実施例５３：  ２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で５０℃で７２時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.24  (s,  1H),  9.61  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.85  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.70  (s,  1H),  7.66  -  7.56  (m,  2H),  2.31  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  522.09；found  521.95。
【０２４４】
一般合成２
【化６１】
2021524856.tif 000063
実施例５４：  ２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（２６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（１１２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．１５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０．０ｍＬ）を入れた。このバイアルを密封し、窒素で５分間パージし、次いで１００℃で１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮し、そして水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ３２６．０７；ｆｏｕｎｄ  ３２６．００。
【０２４５】
工程２：  ２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３０４ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、３０．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１９６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、そして濃縮した。この粗生成物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４６】
工程３：  ２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（３４．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２９．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の混合物を５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６μＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてこの粗生成物を結晶化により精製して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.21  (s,  1H),  9.72  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.38  -  7.19  (m,  5H),  3.51-3.38  (m,  1H),  2.39  (s,  6H),  1.26  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  453.15；found  453.00。
【０２４７】
【化６２】
2021524856.tif 000064
実施例５５：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.18  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H),  3.48-3.36  (m,  1H),  2.12  (s,  6H),  2.50  (s,  1H,  DMSOピークの下に部分的に見える)  1.24  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  377.11；found  376.94。
【０２４８】
【化６３】
2021524856.tif 000065
実施例５６：  ２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.00  (s,  1H),  9.81  (s,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.45  (hept,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.37  (s,  6H),  1.25  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  445.10；found  444.90。
【０２４９】
【化６４】
2021524856.tif 000066
実施例５７：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.49  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.46  -  3.34  (m,  1H),  2.00  (s,  12H),  1.24  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  444.16；found  444.10。
【０２５０】
【化６５】
2021524856.tif 000067
実施例５８：  ２−（（４−スルファモイルフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で５０℃で２４時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−スルファモイルフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.37  (s,  1H),  9.64  (s,  1H),  8.02  -  7.83  (m,  5H),  7.69  (s,  1H),  7.66-7.57  (m,  3H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  558.06；found  557.95。
【０２５１】
【化６６】
2021524856.tif 000068
実施例５９：  ２−（ピリジン−３−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、ピリジン−３−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（ピリジン−３−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  8.88  -  8.76  (m,  2H),  8.11  (ddd,  J  =  8.1,  2.5,  1.6  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.73  -  7.51  (m,  3H),  2.31  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  480.08；found  480.09。
【０２５２】
【化６７】
2021524856.tif 000069
実施例６０：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1H),  9.78  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.46  (hept,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.61  (s,  6H),  1.24  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  402.11；found  402.01。
【０２５３】
【化６８】
2021524856.tif 000070
実施例６１：  ４−メチル−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１の工程３に従って、２−ブロモ−４−メチル安息香酸および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を使用し、次いでプロパン−２−スルホンアミド（１．５当量）を一般合成８で使用して、４−メチル−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.19  (s,  1H),  9.52  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.46  -  3.30  (m,  1H),  2.37-2.32  (m,  J  =  4.2  Hz,  9H),  1.23  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  391.13；found  391.06。
【０２５４】
【化６９】
2021524856.tif 000071
実施例６２：  ２−（（２−メチルチアゾール）−５−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−メチルチアゾール−５−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（２−メチルチアゾール）−５−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.38  (s,  1H),  9.70  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.71-7.61  (m,  1H),  2.68  (s,  3H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  500.05；found  500.07。
【０２５５】
【化７０】
2021524856.tif 000072
実施例６３：  ２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  9.85  (s,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  2.38  (s,  6H),  1.35  (s,  3H),  1.17  -  1.08  (m,  2H),  0.87  (t,  J  =  3.2  Hz,  2H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  457.10；found  457.07。
【０２５６】
【化７１】
2021524856.tif 000073
実施例６４：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.92  (s,  1H),  9.82  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  2.61  (s,  6H),  1.34  (s,  3H),  1.18  -  1.08  (m,  2H),  0.92  -  0.81  (m,  2H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  414.11；found  414.05。
【０２５７】
【化７２】
2021524856.tif 000074
実施例６５：  ４−メチル−２−（ピリジン−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１の工程３に従って、２−ブロモ−４−メチル安息香酸および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を使用し、次いでピリジン−４−スルホンアミド（１．５当量）を一般合成８で使用して、４−メチル−２−（ピリジン−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.65  (s,  1H),  9.39  (s,  1H),  8.86  -  8.75  (m,  2H),  7.69  -  7.62  (m,  2H),  7.59  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.05-7.00  (m,  1H),  2.34-2.29  (m,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  426.11；found  426.11。
【０２５８】
【化７３】
2021524856.tif 000075
実施例６６：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.13  (s,  1H),  9.64  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  2.13  (s,  6H),  1.34  (s,  3H),  1.19  -  1.04  (m,  2H),  0.92  -  0.77  (m,  2H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  389.11；found  389.07。
【０２５９】
【化７４】
2021524856.tif 000076
実施例６７：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.54  (s,  1H),  8.45  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.82  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.64  -  7.53  (m,  1H),  2.01  (s,  12H),  1.34  (s,  3H),  1.16  -  1.06  (m,  2H),  0.90  -  0.76  (m,  2H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  456.16；found  456.18。
【０２６０】
【化７５】
2021524856.tif 000077
実施例６８：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.39  (s,  1H),  9.83  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.89  (dd,  J  =  8.8,  1.9  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.50  (hept,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.62  (s,  6H),  1.26  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  402.11；found  401.99。
【０２６１】
【化７６】
2021524856.tif 000078
実施例６９：  ２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.45  (s,  1H),  9.85  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.50  (hept,  J  =  6.6  Hz,  1H),  2.38  (s,  6H),  1.26  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  445.10；found  445.00。
【０２６２】
【化７７】
2021524856.tif 000079
実施例７０：  Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いで３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.42  (s,  1H),  9.81  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.89  (dd,  J  =  8.8,  1.4  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.50  (hept,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.52  (s,  6H),  1.26  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  411.08；found  411.05。
【０２６３】
【化７８】
2021524856.tif 000080
実施例７１：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.65  (s,  1H),  9.65  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.48  (hept,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.51  (DMSOピークの下,  1H),  2.13  (s,  6H),  1.25  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  377.11；found  377.04。
【０２６４】
【化７９】
2021524856.tif 000081
実施例７２：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.92  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.7  Hz,1H),  3.50-3.39  (m,  1H),  2.01  (s,  12H),  1.24  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  444.16；found  444.09。
【０２６５】
【化８０】
2021524856.tif 000082
実施例７３：  ２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびオキセタン−３−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.53  (s,  1H),  9.79  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.99  -  4.85  (m,  1H),  4.80  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  4.66  (dd,  J  =  7.3,  5.8  Hz,  2H),  2.37  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  459.08；found  459.19。
【０２６６】
【化８１】
2021524856.tif 000083
実施例７４：  Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびオキセタン−３−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.51  (s,  1H),  9.75  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  1Hz,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.95-4.85  (m,  1H),  4.80  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  4.65  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.51  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  425.05；found  425.18。
【０２６７】
【化８２】
2021524856.tif 000084
実施例７５：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびオキセタン−３−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.03  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.89  -  4.72  (m,  3H),  4.68-4.57  (m,  2H),  2.00  (s,  12H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  458.24；found  458.14。
【０２６８】
【化８３】
2021524856.tif 000085
実施例７６：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−メチルチアゾール）−５−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−メチルチアゾール−５−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−メチルチアゾール）−５−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.06  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.71  -  7.51  (m,  2H),  2.68  (s,  3H),  2.06-1.86  (m,  12H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  499.11；found  499.09。
【０２６９】
【化８４】
2021524856.tif 000086
実施例７７：  ４−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１の工程３に従って、２−ブロモ−４−シアノ安息香酸および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を使用し、次いで２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（２．０当量）を一般合成８で使用して、４−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.35  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  1.99  (s,  12H),  1.28  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  415.18；found  414.93。
【０２７０】
【化８５】
2021524856.tif 000087
実施例７８：  ４−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１の工程３に従って、２−ブロモ−４−シアノ安息香酸および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩、次いでプロパン−２−スルホンアミド（２．０当量）を一般合成８で使用して、４−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.45  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.90  -  7.81  (m,  2H),  7.66  (dd,  J  =  8.1,  1.6  Hz,  1H),  3.51  (m,  1H),  1.99  (s,  12H),  1.24  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  401.16；found  401.09。
【０２７１】
【化８６】
2021524856.tif 000088
実施例７９：  Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.45  (s,  1H),  9.51  (s,  1H),  7.91  (dd,  J  =  9.0,  6.3  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  11.2,  2.6  Hz,  1H),  7.04  (td,  J  =  8.5,  2.6  Hz,  1H),  3.23  (s,  3H),  2.49  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  333.05；found  332.91。
【０２７２】
【化８７】
2021524856.tif 000089
実施例８０：  Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０当量）およびメタンスルホンアミド（２．０当量）を工程１で使用し、次いで３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.48  (s,  1H),  9.76  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.26  (s,  3H),  2.52  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  383.04；found  383.06。
【０２７３】
【化８８】
2021524856.tif 000090
実施例８１：  Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０当量）およびメタンスルホンアミド（２．０当量）を工程１で使用し、次いで４−（ジフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.72  (t,  J  =  56.8  Hz,  1H),  3.22  (s,  3H),  2.06  -  1.93  (m,  6H),  1.67  -  1.53  (m,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  441.13；found  441.13。
【０２７４】
【化８９】
2021524856.tif 000091
実施例８２：  Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０当量）およびメタンスルホンアミド（２．０当量）を工程１で使用し、次いで４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.22  (s,  3H),  2.23-2.09  (m,  6H),  1.94-1.81  (m,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  409.12；found  409.09。
【０２７５】
一般合成３
【化９０】
2021524856.tif 000092
実施例８３：  ５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ５−クロロ−２−ヨードベンゾニトリル（０．９８９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５４６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（０．１３０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４４６ｇ、７．５０８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、１２ｍＬの１，４−ジオキサンを添加した。この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで水でクエンチした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ２５７．０５；ｆｏｕｎｄ  ２５６．７８。
【０２７６】
工程２：  Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６０９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、酢酸中３２重量％の過酢酸の溶液（２０．６ｇ、２７１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次いで、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ２７１．０３；ｆｏｕｎｄ  ２７１．０９。
【０２７７】
工程３：  Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（０．５７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのエタノールに溶解させた。２ｍＬの水および水酸化ナトリウムペレット（１．２５７ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを１００℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ２９０．０３；ｆｏｕｎｄ  ２９０．０６。
【０２７８】
工程４：  ５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．０６９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０５４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.37  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.43  -  7.22  (m,  7H),  6.60  (s,  1H),  2.46  (s,  6H),  1.41  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  431.12；found  431.36。
【０２７９】
【化９１】
2021524856.tif 000093
実施例８４：  ５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成３に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．５当量）を工程４で使用して、５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.27  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.40-7.37  (m,  2H),  6.56  (s,  1H),  2.41  (s,  6H),  1.41  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  423.08；found  423.24。
【０２８０】
【化９２】
2021524856.tif 000094
実施例８５：  ５−クロロ−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成３に従って、３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（２．５当量）を工程４で使用して、５−クロロ−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.23  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.44  -  7.33  (m,  2H),  6.59  (s,  1H),  2.66  (s,  6H),  1.41  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  380.08；found  380.23。
【０２８１】
一般合成４
【化９３】
2021524856.tif 000095
実施例８６：  ２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．２６１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．３００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、粉末状金属インジウム（０．０２７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ４３６．０１；ｆｏｕｎｄ  ４３６．１８。
【０２８２】
工程２：  ３ｍＬのエタノール中の２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．０８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムペレット（０．１２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および０．３ｍＬの水で処理した。この混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、水を添加し、そしてこの溶液を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ４２２．００；ｆｏｕｎｄ  ４２２．０８。
【０２８３】
工程３：  ２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．０３５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.94  (s,  1H),  9.75  (s,  1H),  8.10  (m,  5H),  7.87  (s,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.29  (s,  3H),  2.35  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  557.06；found  556.83。
【０２８４】
【化９４】
2021524856.tif 000096
実施例８７：  ２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）の調製
一般合成４に従って、３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程３で使用して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.26  (s,  1H),  9.68  (s,  1H),  8.20  -  8.07  (m,  5H),  7.88  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.39  -  7.21  (m,  5H),  3.29  (s,  3H),  2.37  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  563.09；found  563.32。
【０２８５】
【化９５】
2021524856.tif 000097
実施例８８：  ４−メトキシ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用して、４−メトキシ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.09  (s,  1H),  9.32  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.00  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.70  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.76  (dd,  J  =  9.0,  2.5  Hz,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  2.31  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  517.07；found  517.23。
【０２８６】
【化９６】
2021524856.tif 000098
実施例８９：  ４−メトキシ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用し、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程３で使用して、４−メトキシ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.40  (s,  1H),  9.22  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.02  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.75  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.37  -  7.19  (m,  5H),  6.99  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.75  (dd,  J  =  8.9,  2.5  Hz,  1H),  3.80  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  525.12；found  525.31。
【０２８７】
【化９７】
2021524856.tif 000099
実施例９０：  ５−クロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用して、５−クロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.72  (s,  1H),  8.02  -  7.92  (m,  4H),  7.67  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.47  (s,  1H),  3.08  (s,  3H),  2.36  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  521.02；found  521.28。
【０２８８】
【化９８】
2021524856.tif 000100
実施例９１：  ５−クロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用し、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程３で使用して、５−クロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.88  (s,  1H),  7.98  (dd,  J  =  8.4,  6.1  Hz,  4H),  7.69  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.42  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.36  -  7.23  (m,  6H),  6.42  (s,  1H),  3.07  (s,  3H),  2.41  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  529.07；found  529.33。
【０２８９】
【化９９】
2021524856.tif 000101
実施例９２：  ４，５−ジクロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用して、４，５−ジクロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.34  (s,  1H),  9.56  (s,  1H),  8.14  -  8.08  (m,  2H),  8.01  -  7.93  (m,  3H),  7.64  (s,  1H),  3.29  (s,  3H),  2.28  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  554.98；found  555.28。
【０２９０】
【化１００】
2021524856.tif 000102
実施例９３：  ４，５−ジクロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用し、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程３で使用して、４，５−ジクロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.68  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  8.20  -  7.95  (m,  5H),  7.66  (s,  1H),  7.29  (m,  5H),  3.29  (s,  3H),  2.30  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  563.03；found  563.36。
【０２９１】
【化１０１】
2021524856.tif 000103
実施例９４：  ５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成３に従って、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを工程１で使用して、５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.04  (s,  1H),  9.64  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.68  (s,  2H),  7.34  -  7.20  (m,  5H),  2.37  (s,  6H),  1.28  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  475.07；found  475.46。
【０２９２】
【化１０２】
2021524856.tif 000104
実施例９５：  ５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成３に従って、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程４で使用して、５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.86  (s,  1H),  9.73  (s,  1H),  7.98  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.72  -  7.66  (m,  2H),  2.35  (s,  6H),  1.27  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  467.03；found  467.38。
【０２９３】
【化１０３】
2021524856.tif 000105
実施例９６：  ５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成３の工程１〜工程３に従って、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを工程１で使用して合成した。５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１２０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０６４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得、これを一般合成３の工程４に従って反応させて、５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.69  (s,  1H),  9.70  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.99  -  7.83  (m,  2H),  7.39  -  7.20  (m,  5H),  2.38  (s,  6H),  1.32  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  422.15；found  422.29。
【０２９４】
【化１０４】
2021524856.tif 000106
実施例９７：  ５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成３の工程１〜工程３に従って、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを工程１で使用して合成した。５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１２０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０６４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得、これを一般合成３の工程４に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を使用して反応させて、５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.48  (s,  1H),  9.79  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.00  -  7.80  (m,  2H),  2.37  (s,  6H),  1.32  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  414.11；found  414.21。
【０２９５】
【化１０５】
2021524856.tif 000107
実施例９８：  ４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
４−ブロモベンゾニトリル（１．０６８ｇ、５．８６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４５２ｇ、６．４６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５５８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、２３ｍＬの１，２−ジクロロエタンで処理した。この混合物を７０℃で７２時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にし、これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを得た。この化合物を、一般合成３の工程１〜工程３に従って反応させて、４−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得た。４−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１２３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得、これを一般合成３の工程４に従って反応させて、４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.01  (s,  1H),  9.77  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.36  -  7.19  (m,  5H),  2.38  (s,  6H),  1.30  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  422.15；found  422.29。
【０２９６】
【化１０６】
2021524856.tif 000108
実施例９９：  ４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
４−ブロモベンゾニトリル（１．０６８ｇ、５．８６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４５２ｇ、６．４６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５５８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、２３ｍＬの１，２−ジクロロエタンで処理した。この混合物を７０℃で７２時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にし、これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを得た。この化合物を、一般合成３の工程１〜工程３に従って反応させて、４−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得た。４−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１２３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得、これを一般合成３の工程４に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を使用して反応させて、４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.84  (s,  1H),  9.86  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  2.36  (s,  6H),  1.29  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  414.11；found  414.21。
【０２９７】
【化１０７】
2021524856.tif 000109
実施例１００：  ２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、実施例９５に従って合成した。５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．０３０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬの１，４−ジオキサン中の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００７ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルピリミジン（０．０３５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして２Ｍの水性フッ化カリウムで洗浄することによりクエンチした。その有機相を濃縮して残渣にし、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.06  (s,  1H),  9.96  (s,  1H),  8.93  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.78  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.49  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.47  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  2.39  (s,  6H),  1.31  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  467.14；found  467.29。
【０２９８】
【化１０８】
2021524856.tif 000110
実施例１０１：  ２−（（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成４に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を工程１で使用して合成した。２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬの１，４−ジオキサン中の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルピリミジン（０．０９２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして２Ｍの水性フッ化カリウムで洗浄することによりクエンチした。その有機相を濃縮して残渣にし、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.20  (s,  1H),  9.58  (s,  1H),  8.96  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.52  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.88  -  7.81  (m,  3H),  7.73  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.54  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  2.27  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  555.09；found  555.29。
【０２９９】
【化１０９】
2021524856.tif 000111
実施例１０２：  ２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成４に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を工程１で使用して合成した。２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．０６２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンオキシム（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（０．０２９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、０．２ｍＬの脱イオン水中の溶液を窒素ガスでパージした。次いで、０．２ｍＬの、テトラヒドロフラン中２Ｍのジメチルアミン（０．０２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で７日間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にした。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.10  (s,  1H),  9.65  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  6.71  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  2.96  (s,  6H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  520.11；found  520.28。
【０３００】
【化１１０】
2021524856.tif 000112
実施例１０３：  ４−（Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル）フェニル）スルファモイル）フェニルメタンスルホネートの調製
２−（（４−ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、実施例１０２に従うことにより合成した。２−（（４−ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．０１７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の、０．１５ｍＬのジクロロメタン中の溶液を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで１８時間昇温させた。この粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル）フェニル）スルファモイル）フェニルメタンスルホネートを固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.27  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  7.93  -  7.77  (m,  3H),  7.72  -  7.48  (m,  4H),  3.45  (s,  3H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  571.04；found  571.15。
【０３０１】
一般合成５
【化１１１】
2021524856.tif 000113
実施例１０４：  ５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
工程１：  磁気撹拌している、ジクロロメタン中の２−ブロモ−５−シアノ安息香酸（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、１０％の水性塩酸、水、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、２−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ３５８．０６；ｆｏｕｎｄ  ３５８．１５。この工程を、ＴＢＴＵの代わりにカップリング試薬１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使用して達成することもできる；一般合成３の工程４を参照のこと。
【０３０２】
工程２：  ２−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−スルホンアミド（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのトルエン中の溶液を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カルシウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１１０℃まで加熱し、そして４時間撹拌した。次いで、この混合物から揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。その水相を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.12  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  8.7,  1.8  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.35  -  3.29  (m,  2H),  2.00  (s,  12H),  1.65  (h,  J  =  7.4  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  399.15；found  399.24。
【０３０３】
【化１１２】
2021524856.tif 000114
実施例１０５：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、ピリジン（５．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５．４ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。あるいは、この混合物を磁気撹拌し、そして室温で４週間静置した。この反応混合物を１０％の塩酸（およそ３０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。この混合物全体を、セライト珪藻土のフリットパッドで濾過した。次に、その水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（いくらかの１０％の塩酸と混合）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体とビス−スルホニル化生成物（２−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル）との混合物を得、これをさらに精製せずに加水分解に持ち越した。
工程２：  ２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
【０３０４】
２−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルと２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルとの両方を含有する混合物（未知の比、合わせて推定６．９ｍｍｏｌ）を、懸濁物としてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に取り、そして水およびメタノール（１０ｍＬずつ）で処理し、次いで水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩静置し、次いで翌日、これを撹拌しながら６５℃で加熱した。この加水分解が完了したら、この混合物を１０％の塩酸で酸性にし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。所望の物質をメタノール／水から結晶化させ、そして減圧下で乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ２８２．０１；ｆｏｕｎｄ  ２８２．０２。
工程３：  （４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３０５】
氷水浴で冷却している、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（６．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、５．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この懸濁物を氷浴内で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。混合物を約２分間超音波処理し、次いで激しく撹拌し、この間に、この混合物を氷水浴内で再度冷却した。水酸化アンモニウム（ＮＨ３ベースで２８．０〜３０．０％、１７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣を水（およそ３０ｍＬ）と酢酸エチル（およそ２００ｍＬ）との間で分配した。その水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、１０％の水性塩酸、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ２６９．１８；ｆｏｕｎｄ  ２６９．０６。
工程４：  （４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３０６】
オキシ塩化リン（９．０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷水浴）（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）中の溶液に、磁気撹拌しながらシリンジを介してゆっくりと添加した。この混合物を氷浴内で３０分間、次いでこの浴を外した後に３０分間撹拌した。この混合物を、氷水（およそ４００ｍＬ）にピペットを介して添加した。その固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ２５１．１７；ｆｏｕｎｄ  ２５１．０１。
工程５：  ４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩の調製
【０３０７】
（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、懸濁物として密封容器内で水中に取り、１６０℃で２２時間加熱し、次いで放冷した。この混合物を濃塩酸（０．５ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、所望の中間体（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  １５１．１２；ｆｏｕｎｄ  １５０．９５）と４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド塩酸塩（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  １６９．１３；ｆｏｕｎｄ  １６９．０１）との混合物を得、これをさらに分離せずに先に持ち越した。
工程６（一般合成６）：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
【０３０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）中の２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド塩酸塩で汚染されている、８７ｍｇ、およそ０．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで約１分間超音波処理した。次いで、１−プロパンホスホン酸無水物の溶液（Ｔ３Ｐ、ＤＭＦ中５０重量％、０．７４ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水（およそ３０ｍＬ）に注ぎ、そして得られた水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、次いで逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.90  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.21  (s,  3H),  2.01  (s,  12H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  416.12；found  416.06。
【０３０９】
【化１１３】
2021524856.tif 000115
実施例１０６：  ２−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成４に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を工程１で使用して合成した。２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（３９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、リン酸三カルシウム一水和物（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチレン（６．０ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．２ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させた。この混合物を窒素下でパージし、そして１００℃で撹拌しながら一晩加熱し、次いで冷却し、水を添加し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して、２−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.19  (s,  1H),  9.67  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.53  (d,  J  =  9.1  Hz,  3H),  7.10  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  3.93  -  3.84  (m,  4H),  3.14  -  3.04  (m,  4H),  2.35  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  610.09；found  610.30。
【０３１０】
【化１１４】
2021524856.tif 000116
実施例１０７：  ２−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成４に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を工程１で使用して合成した。２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（２．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を水中に取り、そして撹拌しながら１５０℃で５時間反応させた。この混合物を酢酸で酸性にし、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.12  (s,  1H),  10.47  (s,  1H),  9.63  (s,  1H),  7.85  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.59  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.10  (s,  3H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  570.06；found  570.13。
【０３１１】
一般合成７および８
【化１１５】
2021524856.tif 000117
実施例１０８：  ２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１（一般合成７）：  ２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．５２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．８８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。後者を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１０％の水性塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ４４７．９７；ｆｏｕｎｄ  ４４８．０３。
【０３１２】
工程２：  １−シアノシクロプロパン−１−スルホンアミドの調製
（（１−シアノシクロプロピル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナミン、０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴内で冷却し、この間に、トリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この浴を無効にしながら、この混合物を次第に室温まで昇温させた。ＬＣ／ＭＳ分析が、この転換が完了したとみなしたら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと１回共エバポレートし、次いでさらに精製せずに次に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  １４５．０１；ｆｏｕｎｄ  １４４．９２。
【０３１３】
工程３（一般合成８）：  ２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
１−シアノシクロプロパン−１−スルホンアミド（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、サルコシン（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（約３２５メッシュ、１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）または好ましくはリン酸三カルシウム（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の混合物を、１００℃のブロック内でおよそ３日間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルと１０％の塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.12  (bs,  1H),  10.01  (bs,  1H),  8.23  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.04  -  7.84  (m,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  2.38  (s,  6H),  1.88  (m,  2H),  1.67  (m,  2H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  466.07；found  466.22。
【０３１４】
【化１１６】
2021524856.tif 000118
実施例１０９：  ２−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。２−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および４−フルオロベンゼンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.19  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.8,  5.0  Hz,  2H),  7.67  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.42  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  495.06；found  495.19。
【０３１５】
【化１１７】
2021524856.tif 000119
実施例１１０：  ２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（３当量）を使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  9.86  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  2.37  (s,  6H),  1.29  (s,  9H).  LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  457.10；found  457.24。
【０３１６】
【化１１８】
2021524856.tif 000120
実施例１１１：  ２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および４−メトキシベンゼンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.17  (s,  1H),  9.64  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.56  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.80  (s,  3H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  507.08；found  507.24。
【０３１７】
【化１１９】
2021524856.tif 000121
実施例１１２：  ２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミドを、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０．３３ｍＬの２−メトキシエタノール（７．４ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１１０℃で撹拌しながら一晩加熱し、そしてその生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって調製した。２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.13  (s,  1H),  9.64  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7.57  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  4.20  -  4.05  (m,  2H),  3.70  -  3.58  (m,  2H),  3.28  (s,  3H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  551.11；found  551.23。
【０３１８】
【化１２０】
2021524856.tif 000122
実施例１１３：  ２−（（４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。４−（２−（メチルチオ）エトキシ）ベンゼンスルホンアミドを、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの２−（メチルチオ）エタノール（６．０ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１１０℃で撹拌しながら一晩加熱し、そしてその生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって調製した。２−（（４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および４−（２−（メチルチオ）エトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.16  (s,  1H),  9.66  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  4.19  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.83  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.33  (s,  6H),  2.12  (s,  3H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  569.10；found  568.87。
【０３１９】
【化１２１】
2021524856.tif 000123
実施例１１４：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成３に従うことにより、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１当量）を工程１で使用し、そして４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．８当量）を工程４で使用して合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.42  (s,  1H),  8.49  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  2.00  (s,  12H),  1.27  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  456.16；found  456.32。
【０３２０】
【化１２２】
2021524856.tif 000124
実施例１１５：  ２−（（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
実施例１１３に記載される手順に従って調製した２−（（４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、酢酸中３２重量％の過酢酸の溶液で処理した。室温で５時間撹拌した後に、この反応物を水で希釈した。その水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして濃縮して残渣にした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.20  (s,  1H),  9.67  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.57  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  4.39  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  3.64  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.05  (s,  3H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  599.07；found  599.29。
【０３２１】
【化１２３】
2021524856.tif 000125
実施例１１６：  ２−（エチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。２−（エチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、手順一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）およびエタンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.03  (s,  1H),  9.80  (s,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  3.30  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.37  (s,  6H),  1.19  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  429.07；found  429.15。
【０３２２】
一般合成９
【化１２４】
2021524856.tif 000126
工程１（一般合成９，）：  ２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（４．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６０ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却したら、この混合物を水で希釈し、そして塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ３２４．０６；ｆｏｕｎｄ  ３２４．０５。
【０３２３】
工程２：  ２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.56  (s,  1H,  ジアステレオマー1),  11.02  (s,  1H,  ジアステレオマー2),  9.01  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H,  ジアステレオマー1),  8.75  (m,  1H,  ジアステレオマー2),  8.18  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H,  ジアステレオマー1),  7.96  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H,  ジアステレオマー2),  7.93  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H,  ジアステレオマー1),  7.91  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H,  ジアステレオマー2),  7.86  (m,  2H,  ジアステレオマー1および2),  4.34  (tt,  J  =  11.6,  6.0  Hz,  1H,  ジアステレオマー1),  4.20  (m,  2H,  ジアステレオマー1),  4.15  (s,  2H,  ジアステレオマー2),  4.09  -  3.98  (m,  1H,  ジアステレオマー2),  2.96  (s,  3H,  ジアステレオマー1),  2.96  (s,  3H,  ジアステレオマー2),  2.13  (m,  2H),  2.09  -  1.95  (m,  8H),  1.92  (dd,  J  =  5.9,  3.0  Hz,  1H,  ジアステレオマー1),  1.89  (dd,  J  =  6.2,  2.8  Hz,  1H,  ジアステレオマー2),  1.84  -  1.71  (m,  4H),  1.31  (s,  18H,  ジアステレオマー1および2)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  510.14；found  510.31。
【０３２４】
一般合成１０
【化１２５】
2021524856.tif 000127
実施例１１７：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミドの調製
磁気撹拌している、ジクロロメタン中の２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（実施例１４６に記載されるとおり、０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.85  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.7,  2.2  Hz,  1H),  3.12  (s,  3H),  1.99  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  472.09；found  472.22。
【０３２５】
【化１２６】
2021524856.tif 000128
実施例１１８：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール中２８重量％の水酸化アンモニウム水溶液（０．５５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で０℃で処理することによって調製した。撹拌しながら室温まで３時間温めた後に、固体の４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧雰囲気下で乾燥させた。２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を用いて、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．２当量）を使用して調製した。２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.51  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  8.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.97  (s,  1H),  7.83  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.30  (s,  3H),  2.02  -  1.89  (m,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  554.10；found  554.34。
【０３２６】
【化１２７】
2021524856.tif 000129
実施例１１９：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を用いて、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．２当量）を使用して調製した。２−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.39  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.89  -  7.83  (m,  2H),  7.82  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.43  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.99  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  494.12；found  494.33。
【０３２７】
【化１２８】
2021524856.tif 000130
実施例１２０：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（エチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を使用して、エタンスルホンアミド（１．５当量）を使用して調製した。２−（エチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  8.46  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.32  -  3.26  (m,  2H),  2.00  (s,  12H),  1.17  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  428.13；found  428.29。
【０３２８】
【化１２９】
2021524856.tif 000131
実施例１２１：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を使用して、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１．３当量）を使用して調製した。２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.30  (s,  1H),  8.37  (s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.76  -  7.67  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.20  -  6.94  (m,  2H),  3.80  (s,  3H),  1.99  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  506.14；found  506.31。
【０３２９】
【化１３０】
2021524856.tif 000132
実施例１２２：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（フェニルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を用いて、ベンゼンスルホンアミド（１．３当量）を使用して調製した。２−（フェニルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.42  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.85  -  7.75  (m,  3H),  7.65  (m,  2H),  7.58  (m,  2H),  1.99  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  476.13；found  476.34。
【０３３０】
【化１３１】
2021524856.tif 000133
実施例１２３：  ５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドの合成
５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成９を用いて、２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１．３当量）および２−ブロモ−５−シアノ安息香酸（１．０当量）を使用して調製した。５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を一般合成１０に供して、５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.04  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.8,  1.5  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  2.00  (s,  12H),  1.29  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  415.18；found  414.81。
【０３３１】
【化１３２】
2021524856.tif 000134
実施例１２４：  ５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ベンズアミドの合成
５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、シクロプロパン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.15  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.31  -  8.22  (m,  1H),  7.95  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  2.94  -  2.84  (m,  1H),  2.00  (s,  12H),  1.03  (d,  J  =  6.3  Hz,  4H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  397.13；found  397.29。
【０３３２】
【化１３３】
2021524856.tif 000135
実施例１２５：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そしてシクロプロパン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.92  (s,  1H),  8.44  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  2.82  (p,  J  =  6.4  Hz,  1H),  2.01  (s,  12H),  1.00  (d,  J  =  5.7  Hz,  4H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  440.13；found  440.30。
【０３３３】
【化１３４】
2021524856.tif 000136
実施例１２６：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（プロピルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（プロピルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そしてプロパン−１−スルホンアミド（１．７当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.93  (s,  1H),  8.46  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.35  -  3.21  (m,  2H),  2.01  (s,  12H),  1.65  (h,  J  =  7.4  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  442.14；found  442.27。
【０３３４】
【化１３５】
2021524856.tif 000137
実施例１２７：  ２−（ブチルスルホンアミド）−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（ブチルスルホンアミド）−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そしてブタン−１−スルホンアミド（１．７当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1H),  8.46  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.32  -  3.27  (m,  2H),  2.01  (s,  12H),  1.60  (p,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.33  (h,  J  =  7.4  Hz,  2H),  0.82  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  458.17；found  458.00。
【０３３５】
【化１３６】
2021524856.tif 000138
実施例１２８：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そして２−メトキシエタン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.09  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.64  (t,  J  =  5.1  Hz,  2H),  3.60  -  3.56  (m,  2H),  3.10  (s,  3H),  2.01  (s,  12H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  460.15；found  460.00。
【０３３６】
【化１３７】
2021524856.tif 000139
実施例１２９：  ２−（ブチルスルホンアミド）−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（ブチルスルホンアミド）−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、ブタン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.14  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  8.7,  1.9  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.39  -  3.29  (m,  2H),  2.00  (s,  12H),  1.60  (p,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.33  (h,  J  =  7.4  Hz,  2H),  0.82  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  413.16；found  413.26。
【０３３７】
【化１３８】
2021524856.tif 000140
実施例１３０：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そしてピロリジン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.92  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.18  (t,  J  =  6.7  Hz,  4H),  2.01  (s,  12H),  1.79  -  1.71  (m,  4H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  469.15；found  469.32。
【０３３８】
【化１３９】
2021524856.tif 000141
実施例１３１：  ５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−スルホンアミド）ベンズアミドの合成
５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−スルホンアミド）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、ピロリジン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.12  (s,  1H),  8.35  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.19  (t,  J  =  6.6  Hz,  4H),  2.00  (s,  12H),  1.79  -  1.72  (m,  4H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  426.16；found  426.30。
【０３３９】
【化１４０】
2021524856.tif 000142
実施例１３２：  ２−（アゼチジン−１−スルホンアミド）−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（アゼチジン−１−スルホンアミド）−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、アゼチジン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.25  (s,  1H),  8.35  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.82  (t,  J  =  7.6  Hz,  4H),  2.14  (p,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.00  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  412.14；found  412.30。
【０３４０】
【化１４１】
2021524856.tif 000143
実施例１３３：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成３の工程４に従うことによって、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．２当量）を使用して調製した。Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成８に従うことによって、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）およびエタンスルホンアミド（３．０当量）を使用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.47  (s,  1H),  8.37  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  3.24  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.00  (s,  12H),  1.18  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  428.13；found  428.24。
【０３４１】
【化１４２】
2021524856.tif 000144
実施例１３４：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの合成
４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成９に従うことによって、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１．０当量）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（１．２当量）を使用して調製した。４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.18  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.8,  6.4  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  10.9,  2.5  Hz,  1H),  7.07  (td,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  3.63  -  3.53  (m,  2H),  2.81  -  2.62  (m,  2H),  1.98  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  446.12；found  446.22。
【０３４２】
【化１４３】
2021524856.tif 000145
実施例１３５：  ４−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの合成
４−クロロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成９に従うことによって、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１．０当量）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（１．２当量）を使用して調製した。４−クロロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を一般合成１０に供して、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.92  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J  =  8.4,  1.8  Hz,  1H),  3.62  -  3.51  (m,  2H),  2.80  -  2.64  (m,  2H),  1.98  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  462.09；found  462.27。
【０３４３】
【化１４４】
2021524856.tif 000146
実施例１３６：  ３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
表題中間体を、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸から、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から得る方法と類似の方法で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.67  (bs,  1H),  9.60  (bs,  1H),  7.70  (dt,  J  =  7.8,  1.2  Hz,  1H),  7.55  (ddd,  J  =  10.8,  8.3,  1.5  Hz,  1H),  7.35  (td,  J  =  8.1,  5.1  Hz,  1H),  3.15  (s,  3H)。
【０３４４】
工程２：  ３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とのカップリングにより、一般合成４の工程３に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.57  (s,  1H),  9.29  (s,  1H),  7.45  (ddd,  J  =  10.1,  7.2,  2.6  Hz,  1H),  7.38  (m,  2H),  3.09  (s,  3H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  367.1；found  367.0)。
【０３４５】
【化１４５】
2021524856.tif 000147
実施例１３７：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２．５ｍＬ）中の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。短時間の超音波処理後、この混合物を１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（今後は「ＨＡＴＵ」、０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。このカップリング反応が完了したとみなされた後に、この混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.70  (s,  1H),  9.34  (s,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.9,  6.3  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J  =  11.2,  2.6  Hz,  1H),  7.01  (ddd,  J  =  8.9,  8.1,  2.6  Hz,  1H),  3.22  (s,  3H),  2.49  (s,  1H),  2.10  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  299.1；found  299.0。
【０３４６】
【化１４６】
2021524856.tif 000148
実施例１３８：  ２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ピリジン（５：１、３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の混合物を超音波処理し、次いで１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後、この混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を１分間超音波処理し、次いで２０分後、これを濃縮し、そして逆相高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、表題生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.08  (s,  1H),  9.55  (s,  1H),  7.83  (dd,  J  =  7.8,  1.3  Hz,  1H),  7.64  -  7.48  (m,  2H),  7.18  (ddd,  J  =  8.3,  6.3,  2.2  Hz,  1H),  3.15  (s,  3H),  2.35  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  349.08；found  349.01。
【０３４７】
【化１４７】
2021524856.tif 000149
実施例１３９：  Ｎ−（キュバン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をキュバン−１−アミン塩酸塩（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.76  (s,  1H),  9.51  (s,  1H),  8.02  (dd,  J  =  9.0,  6.3  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  11.2,  2.6  Hz,  1H),  7.05  (ddd,  J  =  8.9,  8.1,  2.6  Hz,  1H),  4.20  (m,  3H),  3.94  (m,  4H),  3.22  (s,  3H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  335.1；found:  335.0。
【０３４８】
【化１４８】
2021524856.tif 000150
実施例１４０：  ５−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、５−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（エナミン、０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．１当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.68  (s,  1H),  9.55  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  9.7,  3.0  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  9.1,  5.0  Hz,  1H),  7.44  (ddd,  J  =  9.1,  8.0,  2.9  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.35  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  367.1；found  367.0。
【０３４９】
【化１４９】
2021524856.tif 000151
実施例１４１：  ２−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホンアミド）安息香酸の調製
アントラニル酸（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（０．５７ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２分間超音波処理した後に、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物をおよそ２０分間超音波処理し、その後、一晩磁気撹拌した。翌日、この混合物を７５℃で１時間加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンで処理し、そして得られた二相混合物を塩酸でおよそｐＨまで１塩基性にした。その水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の中間体を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.77  (s,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.88  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.6,  2.1  Hz,  1H),  7.50  (ddd,  J  =  8.4,  7.3,  1.7  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  8.5,  1.1  Hz,  1H),  7.16  -  7.07  (m,  1H)。
【０３５０】
工程２：  ２−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、２−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホンアミド）安息香酸（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.86  (s,  1H),  9.57  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.89  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.0,  1.4  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.6,  2.1  Hz,  1H),  7.42  (m,  2H),  7.13  (td,  J  =  7.5,  1.5  Hz,  1H),  2.36  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  479.0；found  478.9。
【０３５１】
【化１５０】
2021524856.tif 000152
実施例１４２：  ２−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）の混合物を超音波処理し、次いでこの磁気撹拌している混合物に、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を添加し、そして撹拌を続けた。この混合物を塩酸でおよそｐＨ１まで酸性にした。気体の発生は観察されなかった。この混合物をジクロロメタンで分配した。その水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の中間体を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58  (s,  1H),  10.50  (s,  1H),  7.97  (dd,  J  =  8.8,  6.3  Hz,  1H),  7.80  -  7.68  (m,  2H),  7.50  -  7.40  (m,  2H),  7.35  (dd,  J  =  11.1,  2.6  Hz,  1H),  7.14  (td,  J  =  8.5,  2.5  Hz,  1H),  3.21  (s,  3H)。
【０３５２】
工程２：  ２−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、２−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）安息香酸（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.51  (s,  1H),  9.33  (s,  1H),  7.48  (td,  J  =  8.3,  6.4  Hz,  1H),  7.33  -  7.23  (m,  1H),  7.13  (ddd,  J  =  9.5,  8.4,  1.0  Hz,  1H),  3.08  (s,  3H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  367.1；found  367.0。
【０３５３】
【化１５１】
2021524856.tif 000153
実施例１４３：  ２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）安息香酸の調製
２−アミノ安息香酸（０．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６７ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を氷／アセトン浴内で冷却し、そして２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルクロリド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液で滴下により処理した。この浴を無効にしながら、この撹拌混合物を室温まで次第に昇温させた。水性塩酸（１０％、およそ２０ｍＬ）を添加した。得られた二相懸濁物を３日間撹拌した。その固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.26  (s,  1H),  8.02  (ddd,  J  =  7.9,  1.5,  0.6  Hz,  1H),  7.70  -  7.60  (m,  2H),  7.24  (ddd,  J  =  7.9,  6.7,  1.8  Hz,  1H),  4.83  (q,  J  =  9.8  Hz,  2H)。
【０３５４】
工程２：  ２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド
一般合成４の工程３と同様に、２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.62  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  7.86  -  7.78  (m,  1H),  7.60  -  7.54  (m,  2H),  7.23  (ddd,  J  =  8.3,  5.1,  3.4  Hz,  1H),  4.77  (q,  J  =  9.8  Hz,  2H),  2.35  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  417.1；found  417.0。
【０３５５】
【化１５２】
2021524856.tif 000154
実施例１４４：  Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
２−（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．４６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の密封混合物を８５℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてトルエンから１回共エバポレートした。推定の酸塩化物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に取り、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の懸濁物に滴下により添加した。この混合物を室温でおよそ１０日間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと１％の水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.93  (s,  1H),  7.75  (dd,  J  =  7.8,  1.6  Hz,  1H),  7.48  (td,  J  =  7.7,  7.2,  1.6  Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =  8.2,  1.2  Hz,  1H),  7.26  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  403.1；found  403.1。
【０３５６】
【化１５３】
2021524856.tif 000155
実施例１４５：  ３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（エナミン、０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.57  (s,  1H),  9.29  (s,  1H),  7.45  (ddd,  J  =  10.1,  7.2,  2.6  Hz,  1H),  7.38  (m,  2H),  3.09  (s,  3H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  367.1；found  367.0。
【０３５７】
【化１５４】
2021524856.tif 000156
実施例１４６：  ２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−ニトロ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸の調製
耐圧容器内で、４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸）（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ））を、懸濁物として硝酸（発煙、９８％、８０ｍＬ）中に取り、そして超音波処理して、均質な懸濁物を得た。硫酸（発煙、５ｍｌ）を添加した。この容器を密封し、そしてこの懸濁物を１００℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後に、この懸濁物を氷（およそ８００ｇ）上に注ぎ、そして激しくかき混ぜた。この固体を濾過により集めて、所望の物質を得た。その濾液の抽出による後処理により、さらなる物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ２９１．９８；ｆｏｕｎｄ  ２９１．７７。
【０３５８】
工程２：  ２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸の調製
Ｒａｎｅｙニッケル（およそ２ｍＬ）の水性スラリーを、２−ニトロ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（２．９、９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた懸濁物を水素の雰囲気下で３時間撹拌し、次いでセライト珪藻土のパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ２６４．００；ｆｏｕｎｄ  ２６３．９６。
【０３５９】
工程３：  ２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸メチルの調製
２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（２．４５ｍｍｏｌ）の、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の冷（氷水浴）混合物に、ヘキサン中２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（１．８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分間かけて添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を氷水浴内で冷却し、そして酢酸（３ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ２７８．０２；ｆｏｕｎｄ  ２７７．９４。
【０３６０】
工程４：  ２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸の調製
表題中間体を、２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸メチルから、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸を２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（一般合成１、工程１および２）から得た方法と類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ３３９．９８；ｆｏｕｎｄ  ３４０．１６。
【０３６１】
工程５：  ２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．２当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.88  (s,  1H),  9.72  (s,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  3.18  (s,  3H),  2.37  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  473.0；found  473.3。
【０３６２】
【化１５５】
2021524856.tif 000157
実施例１４７：  ２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.01  (s,  1H),  9.73  (s,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  8.4,  1.8  Hz,  1H),  3.21  (s,  3H),  2.37  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  415.1；found  415.4。
【０３６３】
【化１５６】
2021524856.tif 000158
実施例１４８：  ４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ４−ヨード−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
表題中間体を、２−アミノ−４−ヨード安息香酸メチルから、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を得た方法と類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ３３９．９２；ｆｏｕｎｄ  ３４０．０４。
【０３６４】
工程２：  ４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
４−ヨード−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．９５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（０．３２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の混合物を１４０℃で一晩撹拌した。この混合物をセライト珪藻土のパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を水（およそ２５ｍＬ）中に取り、Ｎ，Ｎ−エチレンジアミン（およそ５ｍＬ）で処理し、次いで１０％の水性塩酸で酸性にした。その水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水、１０％の水性塩酸、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ２３９．０２；ｆｏｕｎｄ  ２３９．０３。
【０３６５】
工程３：  ４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1H),  9.73  (s,  1H),  7.93  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.2,  1.6  Hz,  1H),  3.28  (s,  3H),  2.36  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  372.1；found  372.3。
【０３６６】
【化１５７】
2021524856.tif 000159
実施例１４９：  ４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ４−フルオロ−２−（Ｎ−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ピリミジン−２−スルホンアミド）安息香酸メチルの調製
２−メルカプトピリミジン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と１Ｍの塩酸の溶液の混合物（２５ｗｔ％の塩化カルシウムを含む）（５０ｍＬ）中の懸濁物を均質になるまで超音波処理し、次いで−３０〜−２５℃の内部温度まで冷却した。塩化カルシウム六水和物（３８ｇ）を次亜塩素酸ナトリウム（８．２５％の溶液、１Ｍ、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、３．３当量）に溶解させ、そして得られた透明な溶液を、２−メルカプトピリミジンの撹拌溶液に、その内部温度を−３０〜−２５℃で維持しながら滴下により添加した。得られたスラリーを−３０〜−２５℃（内部温度）で１５分間撹拌し、その後、これを氷／水（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液漏斗（氷水で予め冷却）に注いだ。その有機相を手早く分離し、そしてドライアイス−アセトン浴内で冷却しているフラスコ内に集めた。２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、撹拌しながら添加した。このフラスコと氷水浴に入れ、そしてこの混合物を０℃で６０分間撹拌した。得られた懸濁物に無水硫酸マグネシウムを添加した。このスラリーを濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を温トルエン中に取って懸濁物を得、これを濾過後に、未反応の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチルを回収した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1H),  9.03  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.71  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  7.99  (dd,  J  =  8.9,  6.5  Hz,  1H),  7.81  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.47  -  7.31  (m,  2H),  7.08  (td,  J  =  8.5,  2.5  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H)。
【０３６７】
工程２：  ４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−スルホンアミド）安息香酸の調製
４−フルオロ−２−（Ｎ−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ピリミジン−２−スルホンアミド）安息香酸メチル（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を水性水酸化ナトリウムの溶液（４Ｍ、２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁物に水を添加して、均質な混合物を得、４時間室温で撹拌し、次いで一晩冷蔵した。さらなる体積の水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を添加した。この反応が完了したら、１０％の水性塩酸の添加により、この混合物をおよそｐＨ１まで酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を熱イソプロパノールで磨砕した。冷却後、その固体を濾過により集め、冷イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ２９６．０２；ｆｏｕｎｄ  ２９６．１７。
【０３６８】
工程３：  ４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−スルホンアミド）安息香酸（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）と工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.14  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  9.02  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  7.87  (dd,  J  =  8.9,  6.2  Hz,  1H),  7.81  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.33  (dd,  J  =  11.0,  2.6  Hz,  1H),  7.15  -  6.94  (m,  1H),  2.36  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  431.07；found  431.06。
【０３６９】
【化１５８】
2021524856.tif 000160
実施例１５０：  ５−（メチルスルホニル）−２−（（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
５−（メチルスルホニル）−２−（（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（本明細書中の他の箇所に記載、０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）を工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を工程３で使用して、所望の生成物を合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.01  (bs,  1H),  9.88  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.16  (m,  2H),  8.09  (m,  2H),  8.00  (m,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.19  (s,  3H),  2.34  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  615.0；found  614.9。
【０３７０】
【化１５９】
2021524856.tif 000161
実施例１５１：  ２−（（４−（２−（メチル−ｄ３）プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）フェニル）スルホンアミド）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチルの調製
２−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の冷（氷水浴）混合物に、ヘキサン中２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（５．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。この混合物を冷却浴内で１０分間撹拌し、その後、これを除去した。室温で２０分間撹拌した後に、この混合物を、酢酸（およそ１ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をトルエンと１回共エバポレートして、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ２３０．０４；ｆｏｕｎｄ  ２２９．９２。
【０３７１】
工程２：  ２−（（４−（２−（メチル−ｄ３）プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）フェニル）スルホンアミド）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、４−（２−（メチル−ｄ３）プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ６）ベンゼンスルホニルクロリド（２．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（１．７ｍｍｏｌ）を工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を工程３で使用して、表題化合物を合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.95  (s,  1H),  9.85  (s,  1H),  8.28  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.82  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.69  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.18  (s,  3H),  2.37  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  554.2；found  554.1。
【０３７２】
【化１６０】
2021524856.tif 000162
実施例１５２：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．１当量）とを工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.76  (s,  1H),  9.46  (s,  1H),  7.99  (s,  4H),  7.77  (dd,  J  =  8.9,  6.2  Hz,  1H),  7.25  (dd,  J  =  10.5,  2.6  Hz,  1H),  7.12  (m,  1H),  2.29  (s,  6H),  1.21  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  549.11；found  548.95。
【０３７３】
【化１６１】
2021524856.tif 000163
実施例１５３：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロベンズアミドの調製
工程１：  ４−フルオロ−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチルの調製
表題中間体を、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンゼンスルホニルクロリドから、一般合成４に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ４３５．９４；ｆｏｕｎｄ  ４３５．８０。
【０３７４】
工程２：  トリブチル（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）スタンナンの調製
２−メチル−２−プロパンチオール（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の乾燥四塩化炭素（１００ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で、トリブチルスズクロリド（４．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、激しく磁気撹拌しながら滴下により２０分間かけて添加した。この懸濁物を室温で２日間撹拌し、そしてさらに１日、一晩静置した。この懸濁物を、セライト珪藻土のパッドで濾過した。その濾液を５％の水性酢酸（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して推定の所望の中間体を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。
【０３７５】
工程３：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中の、４−フルオロ−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチル（０．９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）スタンナン（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、マイクロ波反応器内で１３０℃で３０分間加熱した。冷却後、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで希釈し、そして１０％のフッ化カリウム水溶液で３回洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の所望の中間体を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ３９８．０８；ｆｏｕｎｄ  ３９７．８９。
【０３７６】
工程４：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチルの調製
粗製の２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチル（推定２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を、撹拌しながら氷水浴内で冷却し、この間に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、≦７７％、１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１０分後に、この混合物を冷却浴から取り出した。およそ２．５時間撹拌した後に、さらなる３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、≦７７％、０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ４２８．０７；ｆｏｕｎｄ  ４２８．１８。
【０３７７】
工程５：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸の調製
クロマトグラフィーで分離した２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチル（０．６６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、１５ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（０．３７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１０分間超音波処理し、その後、均質性を促進するために穏やかに加熱した。室温で９０分間の静置後に、この混合物を１０％の水性塩酸で酸性にした。この酸性の水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ４１４．０６；ｆｏｕｎｄ  ４１４．１３。
【０３７８】
工程６：  ２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（１．１当量）とを工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.72  (s,  1H),  9.45  (s,  1H),  7.99  (s,  4H),  7.74  (dd,  J  =  9.0,  6.2  Hz,  1H),  7.24  (dd,  J  =  10.5,  2.6  Hz,  1H),  7.11  (td,  J  =  8.5,  2.6  Hz,  1H),  2.53  (s,  6H),  1.22  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  506.11；found  505.95。
【０３７９】
【化１６２】
2021524856.tif 000164
実施例１５４：  ２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．１当量）とを工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (bs,  1H),  9.62  (bs,  1H),  8.13  (m,  2H),  7.95  (m,  2H),  7.83  (m,  2H),  7.76  (m,  1H),  3.28  (s,  3H),  2.30  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  615.03；found  614.92。
【０３８０】
【化１６３】
2021524856.tif 000165
実施例１５５：  Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸メチル（本明細書中の他の箇所に記載、１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）を工程１で使用し、そしてビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を工程３で使用して、所望の生成物を合成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.51  (s,  1H),  9.42  (s,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.96  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.81  -  7.73  (m,  2H),  3.27  (s,  3H),  2.48  (s,  1H),  2.06  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  547.04；found  546.95。
【０３８１】
【化１６４】
2021524856.tif 000166
実施例１５６：  ４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製
工程１：  ４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルの調製
一般合成４に従って、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（１．１当量）と工程３でカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー後に、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ４９１．１７；ｆｏｕｎｄ  ４９０．９１。
【０３８２】
工程２：  ４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製
４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、１５ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして６５℃で１時間加熱した。この混合物を１０％の塩酸で酸性にし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.90  (s,  1H),  8.50  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  9.0,  2.1  Hz,  1H),  2.04  -  1.94  (m,  6H),  1.85  -  1.74  (m,  6H),  1.29  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  475.16；found  475.32。
【０３８３】
【化１６５】
2021524856.tif 000167
実施例１５７：  ２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の冷（氷水浴）混合物に、ヘキサン中０．６Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、１６ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下により添加した。ＬＣ／ＭＳ分析が、出発酸の消費を確認した後に、酢酸（およそ３ｍＬ）を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして推定の所望の中間体をさらに精製せずに先に持ち越した。
【０３８４】
工程２：  ２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
一般合成３の工程３に従って、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２当量）とカップリングさせた。水性の後処理後、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ３２４．０８；ｆｏｕｎｄ  ３２３．７９。
【０３８５】
工程３：  ２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、≦７７％、１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この均質な混合物を室温で一晩撹拌し、その後、酢酸エチル（およそ１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ３３８．０８；ｆｏｕｎｄ  ３３８．１４。
【０３８６】
工程４：  ２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、３０ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（１．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。均質性を促進するために穏やかに温めた後に、この混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、この混合物を１０％の水性塩酸で酸性にした。その水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ３２４．０６；ｆｏｕｎｄ  ３２４．０８。
【０３８７】
工程５：  ２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．１当量）と工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.41  (s,  1H),  9.89  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  9.0,  2.0  Hz,  1H),  2.38  (s,  6H),  1.31  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  459.11；found  458.75。
【０３８８】
【化１６６】
2021524856.tif 000168
実施例１５８：  ２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に取り、そして３−トリフルオロメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の混合物に滴下により添加した。この反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。その残渣をアセトニトリル／水から再結晶し、濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.89  -  7.80  (m,  3H),  7.65  (s,  1H),  7.63  (s,  1H),  2.32  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  504.07；found  504.03。
【０３８９】
【化１６７】
2021524856.tif 000169
実施例１５９：  ２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．２７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃のマイクロ波反応器で２時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチル、１０％の塩酸、および氷で希釈した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.59  (s,  1H),  8.19  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.90  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.82  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.2,  1.8  Hz,  1H),  2.28  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  547.09；found  547.06。
【０３９０】
【化１６８】
2021524856.tif 000170
実施例１６０：  ２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
一般合成４に従って、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．１当量）および２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を工程１で使用して、粗製の表題中間体を合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ３８３．０４；ｆｏｕｎｄ  ３８３．２１。
【０３９１】
工程２：  ２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
粗製の２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（０．９０ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）で順番に処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％の水性塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ３６９．０２；ｆｏｕｎｄ  ３６９．０７。
【０３９２】
工程３：  ２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの調製
２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（８ｍＬ）中の混合物を塩化チオニル（２．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１５０℃でおよそ３０分間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと１回共エバポレートし、そしてさらに精製せずに次に持ち越した。
【０３９３】
工程４：  ２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に取り、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の混合物に滴下により添加した。この反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.46  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.89  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.69  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.39  -  7.31  (m,  2H),  7.31  -  7.20  (m,  3H),  2.33  (s,  6H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  512.12；found  512.02。
【０３９４】
【化１６９】
2021524856.tif 000171
実施例１６１：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミドの調製  一般合成６に従って、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド塩酸塩で汚染されている、８５ｍｇ、およそ０．４６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）後に、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.37  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  1.99  (s,  12H),  1.28  (s,  9H)。LCMS-ESI+  (m/z):  [M+H]+  calcd  516.13；found  515.80。
【０３９５】
【化１７０】
2021524856.tif 000172
実施例１６２：  ２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：  テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの調製
１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−スルホニルクロリド（０．２１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の混合物を、氷浴で冷却した、水酸化アンモニウム（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。塩化スルホニルを含むバイアルを、水酸化アンモニウム溶液／ｐ−ジオキサンの１：１の混合物（２ｍＬ）ですすぎ、これも添加した。この混合物を一晩撹拌し、室温まで次第に昇温させた。この混合物を減圧下で濃縮して、大部分の揮発性物質を除去した。その固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ２１２．０１；ｆｏｕｎｄ  ２１２．０１。
【０３９６】
工程２：  ２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成８に従って、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.73  (s,  1H),  9.89  (s,  1H),  8.24  (m,  1H),  7.94  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.78  (m,  1H),  3.29  -  3.09  (m,  4H),  2.45  -  2.35  (m,  2H),  2.38  (s,  6H),  2.18  -  1.95  (m,  2H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  533.07；found  533.24。
【０３９７】
【化１７１】
2021524856.tif 000173
実施例１６３：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：  ２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ、５１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を約１０分間超音波処理し、次いで撹拌プレートに移した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（８．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２５ｍＬ）中の溶液として、手早く撹拌している混合物にピペットを介して添加した。この反応容器に還流冷却器を取り付け、そして１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を室温まで放冷した。その有機相を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で１回、次いで水で洗浄した。合わせた抽出物を塩酸で酸性にして沈殿物を得、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させた。そのフィルターケーキの内容物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−Ｈ］−  ｃａｌｃｄ  ３１１．０４；ｆｏｕｎｄ  ３１１．０２。
【０３９８】
工程２：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.55  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.71  (s,  6H),  2.00  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  443.14；found  443.28。
【０３９９】
【化１７２】
2021524856.tif 000174
実施例１６４：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.37  (s,  1H),  9.86  (s,  1H),  8.15  (m,  1H),  7.92  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  9.0,  2.0  Hz,  1H),  2.62  (s,  6H),  1.31  (s,  9H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  414.12；found  414.21。
【０４００】
【化１７３】
2021524856.tif 000175
実施例１６５：  Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.46  (s,  1H),  9.79  (s,  1H),  8.18  (m,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.26  (s,  3H),  2.62  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  372.07；found  372.12。
【０４０１】
【化１７４】
2021524856.tif 000176
実施例１６６：  ２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.51  (s,  1H),  9.82  (s,  1H),  8.23  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.27  (s,  3H),  2.38  (s,  6H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  415.06；found  415.15。
【０４０２】
【化１７５】
2021524856.tif 000177
実施例１６７：  Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）安息香酸（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.80  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.03  (dd,  J  =  9.2,  2.7  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.23  (s,  3H),  2.00  (s,  12H)。LCMS-ESI-  (m/z):  [M-H]-  calcd  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