(57)【要約】  本発明は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、その組成物、およびＰＡＤ４関連性障害の治療方法を提供する。可変環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８および他の可変基は本明細書中に定義されるとおりである。2021534104.tif 000554
2021534104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021534104.tif 000510
［式中：
環Ａは、１〜４個のＲ８で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
環Ｂは
【化２】
2021534104.tif 000511
より選択され；
ＱはＮおよびＣＲ４より選択され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−４Ｒ５ａ、１〜２個のＲ５ａで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４−１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４−（Ｏ）０−１−１〜５個のＲ５で置換されるアリール、および炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｒ−４〜６員のヘテロシクリルより選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈおよび所望によりＦ、Ｃｌ、およびＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、および−ＯＲｂより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキル、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、および１〜５個のＲ７で置換されるアリールより独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、１〜５個のＲ７で置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより選択され；ここで該ヘテロシクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７ａ、Ｏ、およびＳより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ,−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるシクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ７ａは、各々、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、炭素環、およびヘテロ環より独立して選択されるか；あるいはまた、２個のＲ８基が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルケニル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆはその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし、環Ｂが
【化３】
2021534104.tif 000512
である場合、Ｒ１は−（ＣＨ２）１−３−炭素原子およびＮＲ６を含む４〜６員のヘテロシクリルであり、ここでＲ６は１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2021534104.tif 000513
［式中：
環Ａは
【化５】
2021534104.tif 000514
より選択され；
ＱはＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ１は−（ＣＨ２）２−３Ｒ５ａ、
【化６】
2021534104.tif 000515
より選択され；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルで所望により置換されてもよいＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２アルキル、および−ＯＲｂより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキル、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、および１〜４個のＲ７で置換されるアリールより独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；ここで該ヘテロシクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７ａ、Ｏ、およびＳより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ７ａは、各々、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１−４アルキル）２、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルケニル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、および３より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2021534104.tif 000516
［式中：
環Ａは
【化８】
2021534104.tif 000517
より選択され；
ＱはＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２はＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは
【化９】
2021534104.tif 000518
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ７ａは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０および１より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが
【化１０】
2021534104.tif 000519
より選択され；
Ｒ２がＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、各々、Ｃｌおよび−ＯＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６が
【化１１】
2021534104.tif 000520
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｃが０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびアリールより独立して選択され；
ｎが、各々、０および１より独立して選択され；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される、
請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが
【化１２】
2021534104.tif 000521
より選択され；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより選択され、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは
【化１３】
2021534104.tif 000522
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒｂが、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニルより選択され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；および
ｎが０である、
請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが
【化１４】
2021534104.tif 000523
より選択され；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルであり、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは
【化１５】
2021534104.tif 000524
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒｃが０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより独立して選択され；
ｎが０であり；および
ｒが、各々、０および１より独立して選択される、
請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＶ）：
【化１６】
2021534104.tif 000525
［式中：
環Ａは
【化１７】
2021534104.tif 000526
より選択され；
ＱはＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２はＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｃｌおよび−ＯＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより選択され、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは
【化１８】
2021534104.tif 000527
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒ７ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるフェニル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０および１より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａが
【化１９】
2021534104.tif 000528
であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化２０】
2021534104.tif 000529
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルより独立して選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキルは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが０であり；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｖ）：
【化２１】
2021534104.tif 000530
［式中：
環Ａは、
【化２２】
2021534104.tif 000531
より選択され；
ＱはＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２はＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｃｌおよび−ＯＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化２３】
2021534104.tif 000532
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるフェニル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０および１より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａが
【化２４】
2021534104.tif 000533
であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化２５】
2021534104.tif 000534
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂ、Ｃ３−６シクロアルキルより独立して選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキルは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが０であり；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＶＩ）：
【化２６】
2021534104.tif 000535
［式中：
環Ａは
【化２７】
2021534104.tif 000536
であり；
環Ｂは、
【化２８】
2021534104.tif 000537
より選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、各々、ＣｌおよびＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
【化２９】
2021534104.tif 000538
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるフェニル、および０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣ１−６アルキルより独立して選択され；および
ｎは、各々、０および１より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ａが、
【化３０】
2021534104.tif 000539
より選択され；
Ｒ１が
【化３１】
2021534104.tif 000540
より選択され；
ＱがＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２がＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、＝Ｏ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；および
Ｒ６が、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）０−１−フェニルより独立して選択される、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）：
【化３２】
2021534104.tif 000541
［式中：
環Ａは、
【化３３】
2021534104.tif 000542
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−３アルキルより選択され；および
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）０−１−フェニルより独立して選択される］
で示される請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
環Ａが
【化３４】
2021534104.tif 000543
であり；
Ｑが、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ１が−（ＣＨ２）２−３Ｒ５ａであり；
Ｒ２が、ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ５ａが、ＮＨＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒｃより選択され；
Ｒａが、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ＲｃがＣ１−４アルキルである
請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩ）：
【化３５】
2021534104.tif 000544
［式中：
環Ａは、
【化３６】
2021534104.tif 000545
より選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｆおよび−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃより選択され；
Ｒａは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキルおよび＝Ｏより独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
式（ＩＸ）：
【化３７】
2021534104.tif 000546
［式中：
環Ａは、
【化３８】
2021534104.tif 000547
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｆ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−１〜５個のＲ７で置換されるアリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより選択され；ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化３９】
2021534104.tif 000548
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＨより独立して選択され；および
Ｒ７ａは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
式（Ｘ）：
【化４０】
2021534104.tif 000549
［式中：
環Ａは
【化４１】
2021534104.tif 000550
より選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｆおよび−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および１〜４個のＲ７で置換されるアリールより選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＨより独立して選択され；および
Ｒａは、各々、ＨおよびＣ１−６アルキルより独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
式（ＸＩ）：
【化４２】
2021534104.tif 000551
［式中：
環Ａは
【化４３】
2021534104.tif 000552
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ１は、
【化４４】
2021534104.tif 000553
より選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣＨ３より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ５は、各々、ＨおよびＣ１−２アルキルより独立して選択され；および
Ｒ６は、各々、ＨおよびＣ１−２アルキルより独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、補助剤または賦形剤を含む医薬的に許容される組成物。
【請求項２０】
さらなる治療剤と組み合わせた請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
対象にて、または生物学的サンプル中にてＰＡＤ４を阻害する方法であって、ＰＡＤ４を請求項１に記載の化合物と結合させる工程を含む、方法。
【請求項２２】
急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状のある対象において、該ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状を治療する方法であって、該対象に請求項２０に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２３】
ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、およびがんより選択される、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）に従って、その内容が本明細書に組み込まれる、２０１８年８月８日付け出願の米国仮特許出願番号６２／７１５,８４５についての優先権が付与される。
【背景技術】
【０００２】
ＰＡＤ４は、ペプチド配列の範囲内でアルギニンのシトルリンへのシトルリン化を触媒する能力を有する、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）ファミリーの酵素のメンバーである。ＰＡＤ４は、インビトロおよびインビボにおいて、種々のタンパク質の脱イミノ化またはシトルリン化と関与し、その結果、種々の疾患にて多面的機能応答をもたらす（Jones J.E.ら、Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12（5）（2009）,616-627）。典型的な疾患の例として、腫瘍学での適応症に加えて、関節リウマチ、病因に対して好中球の寄与のある疾患（例えば、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎）が挙げられる。ＰＡＤ４阻害剤はエピジェネティックな機構を通してヒト疾患用のツールおよび治療薬としても幅広い適用性がある。
【０００３】
ＰＡＤ４の阻害剤は関節リウマチ（ＲＡ）に対して有用性がある。ＲＡは人口の約１％が罹患している自己免疫疾患である（Wegner N.ら、Immunol. Rev., 233（1）（2010）, 34-54）。ＲＡは骨および軟骨の消耗性破壊に至る関節の炎症で特徴付けられる。一貫性はないものの、ＰＡＤ４多型と、ＲＡに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が、多くの集団研究で示唆されている（Kochi Y.ら、Ann. Rheum. Dis., 70（2011）,512-515）。ＰＡＤ４は（ファミリーメンバーＰＡＤ２と共に）、それが種々の関節タンパク質の脱イミノ化に関与する、滑膜組織において検出された。この工程は、ＲＡ関節において、フィブリノーゲン、ビメンチンおよびコラーゲンなどのシトルリン化基質に対する耐性の破壊、および該基質に対する免疫応答の開始に至ると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）は疾患の病因に寄与し、ＲＡの診断テスト（例えば、市販のＣＣＰ２または環状シトルリン化タンパク質２テスト）として使用されてもよい。加えて、シトルリン化の増加はまた、数種の関節および炎症性メディエータ（例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、複数のケモカイン）の機能に直接影響を及ぼすその能力を通して、疾患の病因にさらなる直接的な寄与を付与するかもしれない。ＲＡ患者の部分集団において、抗ＰＡＤ４抗体を測定することができ、より侵食性の大きな形態の疾患と相関している可能性がある。
【０００４】
ＰＡＤ４阻害剤はまた、種々の疾患における病的な好中球の活性の低下にも有用である。研究によると、好中球が病原菌を固定して殺すことができる先天的防御機構である、好中球細胞外トラップ（Neutrophil Extracellular Trap（NET）形成の工程は、ヒストンのシトルリン化と関連しており、ＰＡＤ４ノックアウトマウスでは欠損している（Neeli I.ら、J. Immunol., 180（2008）, 1895-1902、およびLi P.ら、J. Exp. Med., 207（9）（2010）, 1853-1862）。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、組織内でのＮＥＴ形成が局所的損傷および疾患の病理に寄与する、疾患に適用可能であってもよい。かかる疾患として、小血管炎（Kessenbrock K.ら、Nat. Med., 15（6）（2009）, 623-625）、全身性紅斑性狼瘡（Hakkim A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107（21）（2010）, 9813-9818、およびVillanueva E.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 538-52）、潰瘍性大腸炎（Savchenko A.ら、Pathol. Int., 61（5）（2011）, 290-7）、嚢胞性線維症、喘息（Dworski R.ら、J. Allergy Clin. Immunol., 127（5）（2011）, 1260-6）、深部静脈血栓症（Fuchs T.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107（36）（2010）, 15880-5）、歯周炎（Vitkov L.ら、Ultrastructural Pathol., 34（1）（2010）, 25-30）、敗血症（Clark S.R.ら、Nat. Med., 13（4）（2007）, 463-9）、虫垂炎（Brinkmann V.ら、Science, 303（2004）, 1532-5）、および発作が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＮＥＴが皮膚に影響を及ぼす疾患にて、例えば、皮膚紅斑性狼瘡（Villanueva E.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 538-52）および乾癬（Lin A.M.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 490-500）にて病変に寄与する可能性を示す証拠があり、そのためＰＡＤ４阻害剤は、全身または皮膚経路で投与された場合、ＮＥＴ皮膚疾患に取り組むのに有益であるかもしれない。ＰＡＤ４阻害剤は、好中球内にてさらなる機能に影響を及ぼし、好中球疾患に対してより広範な適用性があるかもしれない。
【０００５】
研究によれば、コラーゲン誘発性関節炎（Willis V.C.ら、J. Immunol., 186（7）（2011）, 4396-4404）、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性実験性大腸炎（Chumanevich A.A.らAm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300（6）（2011）、G929-G938）、脊髄修復（Lange S.ら、Dev. Biol., 355（2）（2011）, 205-14）、および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む、多数の動物モデルの疾患においてツールとしてのＰＡＤ阻害剤（例えば、クロロアミジン）の効能が実証されている。ＤＳＳ大腸炎の報告はまた、クロロアミジンがインビトロおよびインビボの両方で炎症細胞のアポトーシスを促進することを実証しており、ＰＡＤ４阻害剤が広範な炎症性疾患においてより一般的に有効であり得ることを示唆する。
【０００６】
ＰＡＤ４阻害剤はまた、がんの治療において有用である（Slack J.L.ら、Cell. Mol. Life Sci., 68（4）（2011）, 709-720）。ＰＡＤ４の過剰発現が多くのがんで実証されている（Chang X.ら、BMC Cancer, 9（2009）, 40）。細胞周期の停止とアポトーシスの誘導に関与する、ｐ２１などのｐ５３標的遺伝子のプロモータで、ＰＡＤ４がヒストンにあるアルギニン残基をシトルリン化するとの観察から、ＰＡＤ４阻害剤についての抗増殖的役割が示唆される（Li P.ら、Mol. Cell Biol., 28（15）（2008）, 4745-4758）。
【０００７】
ヒストンにあるアルギニン残基を脱イミノ化する際のＰＡＤ４の上記した役割は、遺伝子発現のエピジェネティックな調節におけるＰＡＤ４の役割を示すかもしれない。ＰＡＤ４は、核、ならびに細胞質において内在して観察される主要なＰＡＤファミリメンバーである。ＰＡＤ４がヒストンデメチルイミナーゼとして作用する可能性があるとの初期の証拠は一貫性がなく、証明されていない。しかしながら、シトルリンへの変換による利用可能なアルギニン残基の枯渇を介して間接的にヒストンアルギニンメチル化（かくして、このマークと関連付けられるエピジェネティックな調節）を低下させる可能性がある。ＰＡＤ４阻害剤は、さらなる疾患セッティングにて様々な標的遺伝子の発現に影響を及ぼすエピジェネティックなツールまたは治療剤として有用である。かかる機構を通して、ＰＡＤ４阻害剤はまた、幹細胞におけるシトルリン化レベルを制御するのに効果的である可能性があり、従って、胚性幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞およびがん幹細胞を含むが、これらに限定されない、多種多様な幹細胞の多能性状態および分化能に治療的に影響を及ぼすかもしれない。従って、ＰＡＤ４介在性障害の治療用のＰＡＤ４阻害剤を同定し、開発するとの満たされていない要求がなおも残っている。
【発明の概要】
【０００８】
この度、式（Ｉ）：
【化１】
2021534104.tif 000003
［式中、各環ＡおよびＢ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８、および他の可変基は本明細書にて定義されるとおりである］
で示される化合物が、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることが見いだされた。
【０００９】
いくつかの実施態様において、提供される化合物は、ＰＡＤ２を基準として、ＰＡＤ４について選択性を示した。本発明はまた、提供される化合物を含む、医薬的に許容される組成物を提供する。提供される化合物は、ＰＡＤ４に付随する種々の障害の治療において有用である。かかる障害は、本明細書において詳細に記載されており、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性結腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、および乾癬を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．発明の特定の態様の一般的記載
いくつかの実施態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式にて示される化合物またはその医薬的に許容される塩を包含し、ここで各可変基は本明細書にて定義または実施態様にて記載されるとおりである。かかる化合物は、構造式（Ｉ）：
【化２】
2021534104.tif 000004
［式中：
環Ａは、１〜４個のＲ８で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
環Ｂは
【化３】
2021534104.tif 000005
より選択され；
ＱはＮおよびＣＲ４より選択され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−４Ｒ５ａ、−（ＣＨ２）１−４−１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４−（Ｏ）０−１−１〜５個のＲ５で置換されるアリール、および炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｒ−４〜６員のヘテロシクリルより選択され；
Ｒ２は、各々、ＨおよびＣ３−６シクロアルキルで所望により置換されてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、および−ＯＲｂより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキル、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、および１〜５個のＲ７で置換されるアリールより独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、１〜５個のＲ７で置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより選択され；ここで該ヘテロシクリルは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ７ａ、Ｏ、およびＳより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ,−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるシクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ７ａは、各々、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、炭素環、およびヘテロ環より独立して選択されるか；あるいはまた、２個のＲ８基が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルケニル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆはその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし、環Ｂが
【化４】
2021534104.tif 000006
である場合、Ｒ１は−（ＣＨ２）１−３−炭素原子およびＮＲ６を含む４〜６員のヘテロシクリルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
２．  定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４〜Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を包含するものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていないか、または少なくとも１つの水素がもう一つ別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
【００１３】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロぺニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００１４】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００１５】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様にして、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル基、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００１６】
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。
【００１７】
「シクロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は、環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式の炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる「炭素環」の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；その第二の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
【００２０】
「アリール」基は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む、単環式または二環式の芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（2007）において記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記したいずれかのヘテロ環式環がベンゼン環と縮合している、いずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が使用される場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
【００２２】
ヘテロ環の例として、限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００２３】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００２４】
５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００２６】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００２７】
二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、定義するとすれば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨであるか、または他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００２９】
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００３０】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００３１】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋（ｎ＝０−４、ｍ＝０−４）等などの正に帯電した種を表すのに使用される。
【００３２】
環構造内に点線の環が使用される場合、これはその環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクチベーター、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定である、アミン基の保護について有機合成の分野にて公知であるいずれの基も意味する。これらの基準に合致するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley （2007）およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York （1981）（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）において列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、限定されないが、以下：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型;およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
【００３４】
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも１個の水素原子が水素以外の基と置き換えられている：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【００３５】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミンである場合）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００３６】
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されるものとした場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【００３７】
置換基との結合が環の２つの原子を接続する結合を横切って示される場合、その場合にはかかる置換基は該環のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する原子を示すことなく、列挙される場合、その場合にはかかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
【００３８】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３９】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸の塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の慣用的な非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。医薬的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸とで形成されるか、あるいはイオン交換などの当該分野にて用いられる他の方法を使用することで形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンホレート、カンホスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩等を包含する。
【００４１】
適切な塩基より誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる医薬的に許容される塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
【００４２】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその２種の溶媒の混合液中で反応させることにより製造することができ；一般に、エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Allen, Jr.、L.V.編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22th Edition, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）にて記載される。
【００４３】
加えて、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態であってもよい。生物活性な薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するのにインビボにて変換されるであろう、いずれの化合物も本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は当該分野にて周知である。かかるプロドラッグの誘導体の例については：
ａ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol. 47, Wiley-VCH（2011）
を参照のこと。
【００４４】
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物それ自体を提供する、プロドラッグとして供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて既知の慣用的技法によって製造され得る。
【００４５】
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版、再販（2006））；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edtion, Academic Press, San Diego, CA（2008）において記載される。
【００４６】
本発明は当該化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
【００４７】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。特定の場合にて、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離能を有するであろう。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および／または非秩序配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【００４８】
本明細書で用いられる、「測定可能な親和性」および「測定できるほどに阻害する」なる語は、本発明の化合物またはその組成物、およびＰＡＤ４を含むサンプルと、および該化合物またはその組成物のない、ＰＡＤ４を含む均等なサンプルとの間のＰＡＤ４の活動における測定可能な変化を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は「水性」と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。本明細書にて使用されるように、「医薬的に許容される塩」なる語は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適する、塩をいう。
【００５０】
【表１】
2021534104.tif 000007
【表２】
2021534104.tif 000008
【００５１】
３．例示的な化合物の記載
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
2021534104.tif 000009
［式中：
環Ａは、１〜４個のＲ８で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
環Ｂは
【化６】
2021534104.tif 000010
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−４Ｒ５ａ、１〜２個のＲ５ａで置換される−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４−（Ｏ）０−１−１〜５個のＲ５で置換されるアリール、および炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｒ−４〜６員のヘテロシクリルより選択され；
Ｒ２は、各々、ＨおよびＣ３−６シクロアルキルで所望により置換されてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＲｂより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、＝Ｏ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、１〜５個のＲ７で置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ,−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるシクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、炭素環、およびヘテロ環より独立して選択されるか；あるいはまた、２個のＲ８基が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆはその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし、環Ｂが
【化７】
2021534104.tif 000011
である場合、Ｒ１は−（ＣＨ２）１−３−炭素原子およびＮＲ６を含む４〜６員のヘテロシクリルであり、ここでＲ６は１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５２】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内において、式（ＩＩ）：
【化８】
2021534104.tif 000012
［式中：
環Ａは、
【化９】
2021534104.tif 000013
より選択され；
ＱはＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−３Ｒ５ａ、
【化１０】
2021534104.tif 000014
より選択され；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルで所望により置換されてもよいＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＲｂより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、＝Ｏ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１−４アルキル）２、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルケニル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、および３より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５３】
第３の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2021534104.tif 000015
［式中：
環Ａは、
【化１２】
2021534104.tif 000016
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２は、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは
【化１３】
2021534104.tif 000017
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ７ａは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０および１より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５４】
第４の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内において、
環Ａが、
【化１４】
2021534104.tif 000018
より選択され；
Ｒ２が、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、各々、Ｃｌおよび−ＯＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６が
【化１５】
2021534104.tif 000019
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、およびＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｃが０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびアリールより独立して選択され；
ｎが、各々、０および１より独立して選択され；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５５】
第５の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内において、
環Ａが
【化１６】
2021534104.tif 000020
より選択され；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより選択され、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは
【化１７】
2021534104.tif 000021
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒｂが、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニルより選択され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；および
ｎが０である、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５６】
第６の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内において、
環Ａが
【化１８】
2021534104.tif 000022
より選択され；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルであり、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは
【化１９】
2021534104.tif 000023
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＨより独立して選択され；
Ｒｃが０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより独立して選択され；
ｎが０であり；および
ｒが、各々、０および１より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５７】
第７の態様において、本発明は、第２の態様の実施態様の範囲内において、式（ＩＶ）：
【化２０】
2021534104.tif 000024
［式中：
環Ａは、
【化２１】
2021534104.tif 000025
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２は、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｆおよび−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｃｌおよび−ＯＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより選択され、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは
【化２２】
2021534104.tif 000026
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒ７ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるフェニル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０および１より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５８】
第８の態様において、本発明は、第７の態様の実施態様の範囲内において、
環Ａが
【化２３】
2021534104.tif 000027
であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化２４】
2021534104.tif 000028
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルより独立して選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキルは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが０であり；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５９】
第９の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内において、式（Ｖ）：
【化２５】
2021534104.tif 000029
［式中：
環Ａは、
【化２６】
2021534104.tif 000030
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２は、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｆおよび−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｃｌおよび−ＯＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、および−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化２７】
2021534104.tif 000031
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるフェニル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０および１より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６０】
第１０の態様において、本発明は、第９の態様の実施態様の範囲内において、
環Ａが
【化２８】
2021534104.tif 000032
であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化２９】
2021534104.tif 000033
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂ、Ｃ３−６シクロアルキルより独立して選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキルは０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒｅが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎが０であり；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６１】
第１１の態様において、本発明は、第１の態様の実施態様の範囲内において、式（ＶＩ）：
【化３０】
2021534104.tif 000034
［式中：
環Ａは
【化３１】
2021534104.tif 000035
であり；
環Ｂは、
【化３２】
2021534104.tif 000036
より選択され；
Ｒ２は、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、各々、ＣｌおよびＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
【化３３】
2021534104.tif 000037
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるフェニル、および０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣ１−６アルキルより独立して選択され；および
ｎは、各々、０および１より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６２】
第１２の態様において、本発明は、第２の態様の実施態様の範囲内において、
環Ａが、
【化３４】
2021534104.tif 000038
より選択され；
Ｒ１が
【化３５】
2021534104.tif 000039
より選択され；
Ｑが、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２が、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、＝Ｏ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；および
Ｒ６が、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）０−１−フェニルより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６３】
第１３の態様において、本発明は、第１２の態様の実施態様の範囲内において、式（ＶＩＩ）：
【化３６】
2021534104.tif 000040
［式中：
環Ａは、
【化３７】
2021534104.tif 000041
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２は、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−３アルキルより選択され；および
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）０−１−フェニルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６４】
第１４の態様において、本発明は、第２の態様の実施態様の範囲内において、
環Ａが
【化３８】
2021534104.tif 000042
であり；
Ｑが、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ１が−（ＣＨ２）２−３Ｒ５ａであり；
Ｒ２が、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ５ａが、ＮＨＲａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒｃより選択され；
Ｒａが、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ＲｃがＣ１−４アルキルである、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６５】
第１５の態様において、本発明は、第２の態様の実施態様の範囲内において、式（ＶＩＩＩ）：
【化３９】
2021534104.tif 000043
［式中：
環Ａは、
【化４０】
2021534104.tif 000044
より選択され；
Ｒ２は、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｆおよび−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃより選択され；
Ｒａは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、および＝Ｏより独立して選択され、および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６６】
第１６の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４１】
2021534104.tif 000045
［式中：
環Ａは、１〜４個のＲ８で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
環Ｂは
【化４２】
2021534104.tif 000046
より選択され；
Ｑは、ＮおよびＣＲ４より選択され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−４Ｒ５ａ、１〜２個のＲ５ａで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４−１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４−（Ｏ）０−１−１〜５個のＲ５で置換されるアリール、および炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｒ−４〜６員のヘテロシクリルより選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈおよび所望によりＦ、Ｃｌ、およびＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよいＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３アルキル、および−ＯＲｂより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキル、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、および１〜５個のＲ７で置換されるアリールより独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、１〜５個のＲ７で置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ,−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるシクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、炭素環、およびヘテロ環より独立して選択されるか；あるいはまた、２個のＲ８基が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルケニル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲｆで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆはその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし、環Ｂが
【化４３】
2021534104.tif 000047
である場合、Ｒ１は−（ＣＨ２）１−３−炭素原子およびＮＲ６を含む４〜６員のヘテロシクリルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６７】
第１７の態様において、本発明は、第１６の態様の実施態様の範囲内において、式（ＩＩ）：
【化４４】
2021534104.tif 000048
［式中：
環Ａは
【化４５】
2021534104.tif 000049
より選択され；
ＱはＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−３Ｒ５ａ、
【化４６】
2021534104.tif 000050
より選択され；
Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルで所望により置換されてもよいＣ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２アルキル、および−ＯＲｂより選択され；
Ｒ４は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキル、および−ＯＲｂより独立して選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、および１〜４個のＲ７で置換されるアリールより独立して選択され；
Ｒ５ａは、各々、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、およびＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるＣ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜４個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１−４アルキル）２、１〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルケニル、１〜５個のＲｆで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、および３より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６８】
第１８の態様において、本発明は、第１７の態様の実施態様の範囲内において、式（ＩＸ）：
【化４７】
2021534104.tif 000051
［式中：
環Ａは
【化４８】
2021534104.tif 000052
より選択され；
ＱはＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ２はＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｆ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−２アルキルより選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１〜５個のＲ７で置換されるアリール、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１〜５個のＲ７で置換されるヘテロシクリルより選択され；ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化４９】
2021534104.tif 000053
より選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＨより独立して選択され；および
Ｒ７ａは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６９】
第１９の態様において、本発明は、第１７の態様の実施態様の範囲内において、式（Ｘ）：
【化５０】
2021534104.tif 000054
［式中：
環Ａは
【化５１】
2021534104.tif 000055
より選択され；
Ｒ２はＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３はＦおよび−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および１〜４個のＲ７で置換されるアリールより選択され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、および−ＯＨより独立して選択され；および
Ｒａは、各々、ＨおよびＣ１−６アルキルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００７０】
第２０の態様において、本発明は、第１７の態様の実施態様の範囲内において、式（ＸＩ）：
【化５２】
2021534104.tif 000056
［式中：
環Ａは
【化５３】
2021534104.tif 000057
より選択され；
ＱはＮおよびＣＨより選択され；
Ｒ１は
【化５４】
2021534104.tif 000058
より選択され；
Ｒ２はＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３はＨ、Ｆおよび−ＯＣＨ３より選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−３アルキルで置換されるＣ１−３アルキルより選択され；
Ｒ５は、各々、ＨおよびＣ１−２アルキルより独立して選択され；および
Ｒ６は、各々、ＨおよびＣ１−２アルキルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００７１】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ１は、各々、−（ＣＨ２）２−３Ｒ５ａ、
【化５５】
2021534104.tif 000059
である。
【００７２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化５６】
2021534104.tif 000060
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化５７】
2021534104.tif 000061
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化５８】
2021534104.tif 000062
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化５９】
2021534104.tif 000063
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６０】
2021534104.tif 000064
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６１】
2021534104.tif 000065
である。
【００７３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６２】
2021534104.tif 000066
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６３】
2021534104.tif 000067
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６４】
2021534104.tif 000068
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６５】
2021534104.tif 000069
であり、ここでＲ５は、各々、Ｆである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６６】
2021534104.tif 000070
である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６７】
2021534104.tif 000071
であり、ここでＲ５は、各々、Ｆである。
【００７５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６８】
2021534104.tif 000072
であり、ここでＲ５は、各々、Ｈまたはフェニルである。
【００７６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化６９】
2021534104.tif 000073
であり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたはメチルである。
【００７７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化７０】
2021534104.tif 000074
であり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたはメチルである。
【００７８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００７９】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ２は水素であり、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、または０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−２アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２−所望によりメチルおよび−ＯＨで置換されてもよいシクロブチルである。ある実施態様において、Ｒ２は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００８０】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、ＱはＮまたはＣＨである。いくつかの実施態様において、ＱはＮである。いくつかの実施態様において、ＱはＣＨである。ある実施態様において、Ｑは下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００８１】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、または０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、およびＢｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＦである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＲｂである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ（Ｆ）２である。ある実施態様において、Ｒ３は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００８２】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ４は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜１個のＯＨおよびＯＣ１−４アルキルで置換されるＣ１−３アルキル、または−ＯＲｂである。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＣｌである。いくつかの実施態様において、ｎが０である場合、Ｒ４は不在である。いくつかの実施態様において、Ｒ４はＯＣ１−４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ４はインドールの６位にあり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、またはエタン−１−オールより選択される。
【００８３】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または＝Ｏである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は＝Ｏである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＣ１−４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００８４】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、いくつかの実施態様において、Ｒ６は、各々、
【化７１】
2021534104.tif 000075
である。
【００８５】
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−アリール、または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルであり、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは
【化７２】
2021534104.tif 000076
より選択される。
【００８６】
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、または−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルであり、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは
【化７３】
2021534104.tif 000077
より選択される。
【００８７】
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−アリール、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルであり、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは
【化７４】
2021534104.tif 000078
より選択される。ある実施態様において、Ｒ６は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００８８】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ７は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるシクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルである。
【００８９】
いくつかの実施態様において、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ７はメチルまたはエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＮＨＲａであり、ここでＲａはＯＨで置換されるＣ１−４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ７はフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７はシクロプロピルである。ある実施態様において、Ｒ７は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００９０】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂである。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＮＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＦである。ある実施態様において、Ｒ８は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００９１】
上記にて定義されるように、環Ａは
【化７５】
2021534104.tif 000079
であり、ここで環Ａは、フッ素または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルより選択される１〜４個の基で所望により置換されてもよい。
【００９２】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７６】
2021534104.tif 000080
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７７】
2021534104.tif 000081
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７８】
2021534104.tif 000082
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７９】
2021534104.tif 000083
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８０】
2021534104.tif 000084
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８１】
2021534104.tif 000085
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８２】
2021534104.tif 000086
である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８３】
2021534104.tif 000087
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８４】
2021534104.tif 000088
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８５】
2021534104.tif 000089
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８６】
2021534104.tif 000090
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８７】
2021534104.tif 000091
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８８】
2021534104.tif 000092
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８９】
2021534104.tif 000093
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９０】
2021534104.tif 000094
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９１】
2021534104.tif 000095
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９２】
2021534104.tif 000096
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９３】
2021534104.tif 000097
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９４】
2021534104.tif 000098
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９５】
2021534104.tif 000099
である。
【００９４】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９６】
2021534104.tif 000100
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９７】
2021534104.tif 000101
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９８】
2021534104.tif 000102
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化９９】
2021534104.tif 000103
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１００】
2021534104.tif 000104
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０１】
2021534104.tif 000105
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０２】
2021534104.tif 000106
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０３】
2021534104.tif 000107
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０４】
2021534104.tif 000108
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０５】
2021534104.tif 000109
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０６】
2021534104.tif 000110
である。
【００９５】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０７】
2021534104.tif 000111
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０８】
2021534104.tif 000112
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１０９】
2021534104.tif 000113
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１０】
2021534104.tif 000114
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１１】
2021534104.tif 000115
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１２】
2021534104.tif 000116
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１３】
2021534104.tif 000117
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１４】
2021534104.tif 000118
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１５】
2021534104.tif 000119
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１６】
2021534104.tif 000120
である。
【００９６】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１７】
2021534104.tif 000121
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１８】
2021534104.tif 000122
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１１９】
2021534104.tif 000123
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２０】
2021534104.tif 000124
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２１】
2021534104.tif 000125
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２２】
2021534104.tif 000126
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２３】
2021534104.tif 000127
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２４】
2021534104.tif 000128
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２５】
2021534104.tif 000129
である。
【００９７】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２６】
2021534104.tif 000130
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２７】
2021534104.tif 000131
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２８】
2021534104.tif 000132
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１２９】
2021534104.tif 000133
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３０】
2021534104.tif 000134
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３１】
2021534104.tif 000135
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３２】
2021534104.tif 000136
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３３】
2021534104.tif 000137
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３４】
2021534104.tif 000138
である。
【００９８】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３５】
2021534104.tif 000139
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３６】
2021534104.tif 000140
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３７】
2021534104.tif 000141
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３８】
2021534104.tif 000142
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１３９】
2021534104.tif 000143
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１４０】
2021534104.tif 000144
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１４１】
2021534104.tif 000145
である。ある実施態様において、環Ａは下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
【００９９】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、環Ｂは
【化１４２】
2021534104.tif 000146
である。
【０１００】
いくつかの実施態様において、環Ｂは
【化１４３】
2021534104.tif 000147
である。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、環Ｂは
【化１４４】
2021534104.tif 000148
である。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、環Ｂは
【化１４５】
2021534104.tif 000149
である。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、環Ｂは
【化１４６】
2021534104.tif 000150
である。
【０１０４】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、ｎは０〜４である。いくつかの実施態様において、ｎは０である。いくつかの実施態様において、ｎは１である。いくつかの実施態様において、ｎは２である。いくつかの実施態様において、ｎは３である。いくつかの実施態様において、ｎは４である。
【０１０５】
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、ｒは０〜４である。いくつかの実施態様において、ｒは０である。いくつかの実施態様において、ｒは１である。いくつかの実施態様において、ｒは２である。いくつかの実施態様において、ｒは３である。いくつかの実施態様において、ｒは４である。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１４７】
2021534104.tif 000151
であり；環Ｂは
【化１４８】
2021534104.tif 000152
であり；Ｒ１は
【化１４９】
2021534104.tif 000153
であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；ＱはＮまたはＣＨであり；Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ４はメトキシまたはＣｌであり；Ｒ６は
【化１５０】
2021534104.tif 000154
であり；Ｒ７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、 −ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるシクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルであり；ｎは０または１である。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１５１】
2021534104.tif 000155
であり；環Ｂは
【化１５２】
2021534104.tif 000156
であり；Ｒ１は
【化１５３】
2021534104.tif 000157
であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；ＱはＮまたはＣＨであり；Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ４はメトキシまたはＣｌであり；Ｒ６は
【化１５４】
2021534104.tif 000158
であり；Ｒ７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるシクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルであり；ｎは０または１である。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１５５】
2021534104.tif 000159
であり；環Ｂは
【化１５６】
2021534104.tif 000160
であり；Ｒ１は
【化１５７】
2021534104.tif 000161
であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；ＱはＮまたはＣＨであり；Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ４はメトキシまたはＣｌであり；Ｒ６は
【化１５８】
2021534104.tif 000162
であり；Ｒ７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるシクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）０−１−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルであり；ｎは０または１である。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１５９】
2021534104.tif 000163
であり；環Ｂは
【化１６０】
2021534104.tif 000164
であり；Ｒ１は
【化１６１】
2021534104.tif 000165
であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；ＱはＮまたはＣＨであり；Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ４はメトキシまたはＣｌであり；Ｒ５ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピリドン、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、またはＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−３アルキルであり；ｎは０または１である。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１６２】
2021534104.tif 000166
であり；環Ｂは
【化１６３】
2021534104.tif 000167
であり；Ｒ１は−（ＣＨ２）２−３Ｒ５ａであり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；ＱはＮまたはＣＨであり；Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ４はメトキシまたはＣｌであり；Ｒ５ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピリドン、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、またはＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−３アルキルであり；ｎは０または１である。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１６４】
2021534104.tif 000168
であり；環Ｂは
【化１６５】
2021534104.tif 000169
であり；Ｒ１は
【化１６６】
2021534104.tif 000170
であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ６は
【化１６７】
2021534104.tif 000171
であり；Ｒ７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１−４アルキルであり；ｎは０または１である。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１６８】
2021534104.tif 000172
であり；環Ｂは
【化１６９】
2021534104.tif 000173
であり；Ｒ１は
【化１７０】
2021534104.tif 000174
であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；Ｒ６は
【化１７１】
2021534104.tif 000175
であり；Ｒ７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮであり；ｎは０または１である。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化１７２】
2021534104.tif 000176
であり；環Ｂは
【化１７３】
2021534104.tif 000177
であり；Ｒ１は
【化１７４】
2021534104.tif 000178
であり；Ｒ２はシクロプロピルメチルであり；Ｒ４はＦ、ＣｌまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ６は
【化１７５】
2021534104.tif 000179
であり；Ｒ７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮであり；ｎは０または１である。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例より選択される。ある実施態様において、本発明は、上記の、および本明細書に記載のいずれの化合物、あるいはその医薬的に許容されるいずれの塩も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、上記の、および本明細書に記載のいずれの化合物も単離した形態にて提供する。
【０１１５】
４．  使用、製剤および投与
医薬的に許容される組成物
もう一つ別の実施態様によれば、該発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物に配合される化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＡＤ４を明らかに分かるほど阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＡＤ４を目に見える形で阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するのに処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は患者に経口投与するのに処方される。
【０１１６】
本明細書にて使用される「対象」なる語は、「患者」なる語と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物を意味する。いくつかの実施態様において、対象または患者はヒトである。他の実施態様において、対象（または患者）は獣医学の対象（または患者）である。いくつかの実施態様において、獣医学の対象（または患者）はイヌ、ネコまたはウマである。
【０１１７】
「医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」なる語は、それが処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の化合物において使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。
【０１１８】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、バッカル的に、経腟的に、または埋込型リザバーを介して投与されてもよい。本明細書にて使用される「非経口的」なる語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または注入技法を包含する。好ましくは、該組成物は経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、当該分野にて既知の技法により処方されてもよい。滅菌注射製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で利用することのできるのは水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として一般的に利用される。
【０１１９】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油を利用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて、注射剤を製造するのに有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、医薬的に許容される剤形を処方するのに一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有してもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される、ツィーン（Tween）、スパン（Span）および他の乳化剤または生物学的利用能のある増強剤などの、他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
【０１２０】
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される剤形にて経口的に投与され得る。経口用錠剤の場合には、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的には添加される。カプセル形の経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求される場合、活性成分は乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤がまた、添加されてもよい。
【０１２１】
別法として、本発明の医薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態にて投与されてもよい。これらは、該剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、かくして直腸内で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。かかる材料として、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２２】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含め、局所適用によって容易に対処可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に製造される。
【０１２３】
下部腸管への局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤にて行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
【０１２４】
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切な軟膏に処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、以下に限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含する。あるいはまた、提供される医薬的に許容される組成物は、１または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切な担体は、以下に限定されないが、鉱油、、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含する。
【０１２５】
眼科に用いる場合、提供される医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共に、または無しのいずれかで、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中のマイクロ懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中の溶液として処方されてもよい。あるいはまた、眼科に用いる場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方されてもよい。
【０１２６】
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻腔アエロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、セイライン中溶液として製造されてもよい。
【０１２７】
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は食べ物と一緒にまたは無しで投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物無しで投与される。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物と一緒に投与される。
【０１２８】
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療されるべき感染症の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、経直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏または滴剤によるなど）、バッカル的に、口腔または鼻腔スプレー等として投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的または非経口的に、一日に付き、対象の体重１ｋｇ当たり、約０.０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、１日に１回または数回にわたって投与され、所望する治療効果を得てもよい。
【０１２９】
経口投与用の液体剤形は、以下に限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合液を含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【０１３０】
注射製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および沈殿防止剤を用い、既知の技法に従って処方されてもよい。滅菌の注射可能な製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用されてもよいのは、水、リンガー液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油は、従来通り、溶媒または懸濁化媒体として利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製造に使用される。
【０１３１】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることのできる滅菌した固体組成物の形態に滅菌剤を配合することにより、滅菌化され得る。
【０１３２】
本発明の化合物の効果を延ばすために、化合物の皮下注射または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましいことも多い。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶質性材料の液体懸濁液を用いることで、達成され得る。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは順次、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、該化合物をポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でマイクロカプセル型マトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する割合、および利用される特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、化合物を体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造される。
【０１３３】
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、外界温度で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で溶け、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより製造され得る、坐剤であることが好ましい。
【０１３４】
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒を包含する。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性で医薬的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）澱粉、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、シュークロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、ｄ）寒天−−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、その剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
【０１３５】
同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。それらは所望により乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。
【０１３６】
活性化合物は上記した１または複数の賦形剤とのマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、シュークロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、現状の通常の慣行のままで、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、所望により、乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを包含する。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体、および必要に応じて必要とされる保存剤または緩衝剤と混合される。点眼製剤、点耳薬、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する経皮パッチの使用を意図する。かかる剤形は、該化合物を適切な培地に溶解または分配させることによって製造され得る。吸収促進剤を用いて化合物の皮膚を横切る流れを増大させることができる。その速度は速度制御膜を設けるか、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させるかのいずれかで制御され得る。
【０１３８】
単一剤形の組成物を生成するのに担体材料と組み合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受容する患者に０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の阻害剤が投与され得るように、処方されるべきである。
【０１３９】
本発明の化合物は、単独で、または１または複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせの形態を取るか、あるいは本発明の化合物および１または複数の他の治療用化合物の投与が交互になされるか、または互いに独立して投与されるか、または固定された組み合わせと、１または複数の他の治療用化合物とを合わせた投与の形態を取る。かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、糖質コルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）などの抗増殖性剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニザップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体などのＴＮＦ−α阻害剤、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはその誘導体が挙げられる。本発明の化合物は、その上に、または加えて、特に腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用して投与され得る。上記のように、他の治療方法と関連したアジュバント療法と同様に、長期療法も等しく可能である。他に可能性のある治療は、腫瘍が退縮した後の患者の状態を維持するための療法、または例えば、危険な状態にある患者での化学予防療法でさえもある。
【０１４０】
これらの追加の薬剤は、複数回投与の治療方法の一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与されてもよい。あるいはまた、それらの薬剤は単回投与の形態の一部であり、単一の組成物にて本発明の化合物と一緒に混合されてもよい。仮に複数回投与の治療方法の一部として投与されるならば、２種の活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に投与されてもよい。
【０１４１】
本明細書にて使用される「組み合わせ」、「組み合わせた」なる語、および関連する用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続した投与をいう。例えば、本発明の化合物は、もう一つ別の治療剤と、別個の単位剤形にて同時にまたは連続して、あるいは単一の単位剤形にて一緒に投与されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
【０１４２】
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することのできる、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量（上記のような追加の治療剤を含むそれらの組成物中の量）は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物が０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量で投与され得るように処方されるべきである。
【０１４３】
追加の治療剤を含むそれらの組成物では、その追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用する可能性がある。従って、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法にて必要とされる量よりも少ないであろう。
【０１４４】
本発明の組成物に配合する追加の治療剤の量は、その治療剤を単一の活性剤として含む組成物で通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、今ここで開示の組成物中の追加の治療剤の量は、該薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に一般的に存在する量の約５０％〜１００％の範囲にあるであろう。
【０１４５】
特定の患者に対する個々の投与量およい治療方法は、利用する個々の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療中の特定疾患の重篤度を含む、種々の要因に依存するであろうことも認識すべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の個々の化合物にも依存するであろう。
【０１４６】
５．  化合物および医薬的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、ＰＡＤ４の阻害に有用である。
【０１４７】
本発明において利用される化合物のＰＡＤ４の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、ＰＡＤ４の阻害を測定するアッセイを包含する。本発明にてＰＡＤ４の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例にて記載される。いくつかの実施態様において、提供される化合物はＰＡＤ２と比べて選択的にＰＡＤ４を阻害する。
【０１４８】
本明細書にて使用される「治療」、「治療する」および「治療している」なる語は、本明細に記載の疾患または障害、あるいは１または複数のその症状の発症を反転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻害することをいう。いくつかの実施態様において、治療は１または複数の症状を発症した後に投与されてもよい。他の実施態様において、治療は症状がなくても投与され得る。例えば、治療は症状を発症する前に（例えば、症状の病歴を考慮して、および／または遺伝的または他の感受性因子を考慮して）感受性の高い個体に投与されてもよい。治療はまた、症状が解消した後も、例えば、その再発を防止または遅延させるために続けられてもよい。
【０１４９】
提供される化合物はＰＡＤ４の阻害剤であり、従ってＰＡＤ４の活性に付随する１または複数の障害を治療するのに有用である。かくして、特定の実施態様において、本発明はＰＡＤ４介在の障害を治療する方法であって、その必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１５０】
１の実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、不適切なＰＡＤ４の活性により媒介される疾患、状態または障害である。いくつかの実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、および乾癬からなる群より選択される。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は関節リウマチである。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は全身性紅斑性狼瘡である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は血管炎である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は皮膚紅斑性狼瘡である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は乾癬である。
【０１５１】
１の実施態様において、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０１５２】
１の実施態様において、関節リウマチを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、全身性紅斑性狼瘡を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、血管炎を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、酸誘発性肺損傷、ニキビ（ＰＡＰＡ）、急性リンパ球性白血球、急性呼吸窮迫性症候群、アディソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、加齢、ＡＩＤＳ、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋委縮性側索硬化症、および体重減少、狭心症、血管浮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉形成不全症、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性肺炎、蜂刺傷誘発性炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒、ブラウ症候群、骨の痛み、気管支炎、火傷、嚢炎、がん、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ球性白血球、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、結合組織疾患、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、クリプトコッカス病、嚢胞性線維症、インターロイキン−１受容体アンタゴニストの欠乏（ＤＩＲＡ）、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、びまん性橋グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド性多発神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主疾患、腸疾患、頭部損傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹および単純ヘルペス、ＨＩＶ−１、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、再発性発熱を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ（ＨＩＤＳ）、形成不全および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、感染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性ニューロパチー、炎症性疼痛、昆虫咬傷誘発性炎症、虹彩、刺激物誘発性炎症、虚血／再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染によって惹起される腎臓損傷、腎臓移植拒絶予防、レプトスピリオーシス、白血病、レフラー症候群、肺損傷、狼瘡、狼瘡腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合結合組織疾患、マック−ウェル症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、多発性硬化症、筋肉消耗、筋ジストロフィー、重力性筋無力症、心筋症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、骨関節炎、中耳炎、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期的発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激物誘発性炎症、肺炎、肺臓炎、肺炎感染症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多嚢胞性腎臓病、多発性筋炎、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、神経節膿皮症、化膿性無菌関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心臓炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚病、睡眠時無呼吸、充実性腫瘍、脊髄損傷、スティーブン−ジョンソン症候群、脳卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、１型糖尿病、２型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎、ウェグナー肉芽腫症、間質性肺疾患、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、敗血症、深部静脈血栓症、線維症、アルツハイマー病、強皮症およびクレスト症候群からなる群より選択される。
【０１５４】
１の実施態様において、本発明は、療法にて用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４の活性によって媒介される障害の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４の活性によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される障害を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、血管炎を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１５５】
本発明の各態様のすべての特徴は、変更すべきところは変更して他のすべての態様に準用する。
【０１５６】
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は例示を目的とするに過ぎず、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されたい。
【０１５７】
具体化
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的な実施態様において、化合物は以下の一般的操作に従って製造される。その一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載のすべての化合物、および下位群および種のこれらの各化合物に適用され得ることが理解されよう。
【０１５８】
本発明の特定の化合物は下記のスキームに従って製造された。
【０１５９】
スキーム１
【化１７６】
2021534104.tif 000180
【０１６０】
工程１は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で加熱することで、適宜活性化されたニトロエステル１および保護されたアミン２（当業者に既知の方法で製造）からの、アミノニトロ化合物３の製造を記載する。
【０１６１】
工程２は、化合物３およびアルデヒド４（特許出願ＷＯ２０１７  １００５９４、ならびに類似するパテントファミリーメンバーにて記載される方法で製造）を、亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤と一緒に加熱することにより、ベンズイミダゾール５を該混合物から製造することを記載する。
【０１６２】
工程３は、Ｒがメチルまたはエチルである場合には水酸化ナトリウムまたはリチウムなどの塩基、あるいはＲがtert-ブチルである場合には酸（ＴＦＡ）のいずれかでエステル５を酸６に脱保護することを記載する。
【０１６３】
工程４は、ＢＯＰまたはＨＡＴＵ、および塩基などの標準的条件を用い、６を、オルソゴナル的に保護されたジアミン７（特許出願ＷＯ２０１７  １００５９４、ならびに類似するパテントファミリーメンバーにて記載される方法で製造）とアミドカップリングさせ、アミド８を得ることを記載する。
【０１６４】
工程５は、Ｂｏｃ基では酸、またはＣｂｚ基ではパラジウム、水素を用いる水素化分解などの適切な条件を用いて保護基Ｐを脱保護し、アミン９を得ることを記載する。
【０１６５】
工程６は、芳香族ハライド１０（市販されているか、当業者に既知の条件下で製造されるかのいずれか）を９とカップリングさせ、化合物１１を得ることを記載する。化合物１１は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム供給源、リガンド（ＢＩＮＡＰ）および炭酸セシウムなどの塩基を用いる、ブッフバルトカップリング条件を使用して製造され得る。他のカップリング条件は当該分野にて周知である。
【０１６６】
工程７は、Ｂｏｃ基では酸性条件などでＰ１基を脱保護することによる式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。
【０１６７】
スキーム２
【化１７７】
2021534104.tif 000181
【０１６８】
工程１は、アミン９を活性化した化合物１０と反応させることによる化合物１２の製造を記載する。置換アルキル、スルホンアミド、アミド、またはカルバメートである、化合物１２は当該分野にて既知の条件を用いて形成され得る。
【０１６９】
工程２は、Ｂｏｃ基では酸性条件などで、化合物１２にあるＰ１基を脱保護することによる式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。
【０１７０】
あるいはまた、工程３は、アミン９をイソシアネート１０ａと反応させ、尿素である化合物１２を得ることを記載する。工程４は、Ｂｏｃ基では酸性条件などで、化合物１２にあるＰ１基を脱保護することによる式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。
【０１７１】
スキーム３
【化１７８】
2021534104.tif 000182
【０１７２】
工程１は、適宜活性化されたニトロエステル１およびアミンからのアミノニトロ化合物１３を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にて加熱することによる製造を記載する。
【０１７３】
工程２は、化合物１３、アルデヒド４を、亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤と一緒に加熱することによる、該混合物からのベンズイミダゾール１４の製造を記載する。
【０１７４】
工程３は、Ｒがメチルまたはエチルである場合には水酸化ナトリウムまたはリチウムなどの塩基で、エステル１４を酸１５に脱保護することを記載する。
【０１７５】
工程４は、ＢＯＰまたはＨＡＴＵおよび塩基などの標準条件を用い、１５を適宜保護されたジアミン７とアミドカップリングさせ、アミド１６を得ることを記載する。
【０１７６】
工程５は、Ｂｏｃ基についての酸性条件などでＰ１基を脱保護することによる式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。
【０１７７】
スキーム４
【化１７９】
2021534104.tif 000183
【０１７８】
工程１は、水素添加または金属補助還元（例えば、亜鉛またはスズを用いる）などの当該分野にて公知の方法を用い、ニトロエステル１３を還元することによるジアミノ化合物１７の製造を記載する。
【０１７９】
工程２は、ＢＯＰまたはＨＡＴＵおよび塩基などの標準条件を用い、化合物１７および酸８をアミドカップリングに付し、ついで該混合物を酢酸などの酸と一緒に加熱する、ベンズイミダゾール１９の製造を記載する。アミド中間体は、１９を得るのに酸処理する前に、単離され得る。
【０１８０】
工程３は、Ｒがメチルまたはエチルである場合に、水酸化ナトリウムまたはリチウムなどの塩基による、エステル１９の酸２０への脱保護を記載する。
【０１８１】
工程４は、ＢＯＰまたはＨＡＴＵおよび塩基などの標準条件を用い、２０を適宜保護されたジアミン７とのアミドカップリングに付し、アミド２１を得ることを記載する。
【０１８２】
工程５は、Ｂｏｃ基では酸性条件などで、２１にあるＰ１基を脱保護することによる式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。
【０１８３】
あるいはまた、工程６は、化合物１３およびアルデヒド２２を、亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤と一緒に加熱することによる、該混合物からのベンズイミダゾール１９の製造を記載する。
【０１８４】
分析ＬＣＭＳ方法の記載：
【０１８５】
方法１：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂから１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１８６】
方法２：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂから１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１８７】
方法３：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１８８】
方法４：島津（Shimadzu）ＵＰＬＣ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.９μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：１.５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.３０分間保持する；流速：０.６０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
【０１８９】
最終生成物をすべて樹脂で処理し、微量の金属を次のように除去した。精製された材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、一般に、遠心蒸発により乾燥させた。
【０１９０】
本願において、一般に以下のＡおよびＢで示される構造（図１）は、完全にキラルな構造ＣまたはＤの典型例を意味し、そのキラルアザビシクロヘプタン部分は（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）と称される。
図１
【化１８０】
2021534104.tif 000184
【０１９１】
実施例１
４−（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１８１】
2021534104.tif 000185
【０１９２】
中間体１Ａ：ベンジル  ３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１８２】
2021534104.tif 000186
【０１９３】
メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（２.７９ｇ、１１.３５ミリモル）、ベンジル  ３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２.５ｇ、１１.３５ミリモル）および炭酸カリウム（４.７１ｇ、３４.０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３.７５５ｇ、８.３１ミリモル、収率７３.２％）を赤色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３０；ＬＣ保持時間：１.０７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，５Ｈ）、５.１５−５.０５（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９９−３.８６（ｍ，８Ｈ）、３.８２−３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.７９（ｍ，１Ｈ）
【０１９４】
中間体１Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
【化１８３】
2021534104.tif 000187
【０１９５】
水素化ナトリウム（０.８５４ｇ、２１.３６ミリモル）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３.１０ｇ、２１.３６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下で添加し、該混合物を室温で４５分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（２.８８ｇ、２１.３６ミリモル）を該混合物に添加し、該反応物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｘ４５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０への勾配）に供し、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３.４１ｇ、１６.２６ミリモル、収率７６％）を透明な油として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２００；ＬＣ保持時間：０.９９分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８２−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１４（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４８−１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.５８−０.３５（ｍ，４Ｈ）
【０１９６】
中間体１Ｃ：メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化１８４】
2021534104.tif 000188
【０１９７】
ベンジル  ３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８４０ｍｇ、１.９５６ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３９０ｍｇ、１.９５６ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（１０２２ｍｇ、５.８７ミリモル）の水（５.００ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を８０℃で４時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（７８０ｍｇ、１.２８１ミリモル、収率６５.５％）をオフホワイトの泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７９；ＬＣ保持時間：１.１７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）； １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.１６（ｍ，７Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、４.９９−４.８８（ｍ，４Ｈ）、４.２９−３.９０（ｍ，１０Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９−２.９８（ｍ，１Ｈ）、１.０５−０.９５（ｍ，１Ｈ）、０.４２−０.３０（ｍ，２Ｈ）、０.１０−−０.０２（ｍ，２Ｈ）
【０１９８】
中間体１Ｄ：ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１８５】
2021534104.tif 000189
【０１９９】
水酸化ナトリウム（５.１８ｍＬ、５.１８ミリモル）およびtert−ブチル  （（７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、１.０３７ミリモル）のＴＨＦ（７.０ｍＬ）中混合物を５０℃で２日間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３.９０ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６５；ＬＣ保持時間：１.０３分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；該材料を次の反応においてそのまま用いた。
【０２００】
１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、１.０３７ミリモル）、ＢＯＰ（４５９ｍｇ、１.０３７ミリモル）およびＴＥＡ（０.７２３ｍＬ、５.１８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６５９ｍｇ、０.８２５ミリモル、収率８０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７５９；ＬＣ保持時間：１.０８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２０１】
中間体１Ｅ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化１８６】
2021534104.tif 000190
【０２０２】
ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６５９ｍｇ、０.８６８ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（９２ｍｇ、０.０８７ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下で１８時間水素添加に付した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（５１８ｍｇ、０.７８８ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２５；ＬＣ保持時間：０.８６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２０３】
実施例１：４−（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【０２０４】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２４ミリモル）、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（４.４２ｍｇ、０.０２４ミリモル）、炭酸セシウム（１５.６４ｍｇ、０.０４８ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.７４７ｍｇ、１.２００マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.０９９ｍｇ、１.２００マイクロモル）の密封したバイアル中にある窒素下の脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得、該材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２０５】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１８％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１８−５８％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル（１２.２ｍｇ、１９.４マイクロモル、８１％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２７；ＬＣ保持時間：１.８１分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.０７−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.８３（ｍ，２Ｈ）、６.４５−６.３３（ｍ，１Ｈ）、４.８７−４.７０（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.０７（ｍ，３Ｈ）、４.００−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７１−３.３０（ｍ，４Ｈ）、３.１３−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.６０−２.４６（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.６１−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.１９−１.０４（ｍ，１Ｈ）、０.９６−０.６９（ｍ，１Ｈ）、０.２９−０.１６（ｍ，２Ｈ）、０.０６−−０.０６（ｍ，２Ｈ）
【０２０６】
実施例２
４−（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１８７】
2021534104.tif 000191
【０２０７】
中間体２Ａ：tert−ブチル  ３−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１８８】
2021534104.tif 000192
【０２０８】
１−ｂｏｃ−３−（アミノメチル）アゼチジン（２２７ｍｇ、１.２２１ミリモル）、メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（３００ｍｇ、１.２２１ミリモル）および炭酸カリウム（５０６ｍｇ、３.６６ミリモル）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中混合物を８０℃で５時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、tert−ブチル  ３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０.８６５ミリモル、収率７０.８％）を橙色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）：７９１；ＬＣ保持時間：１.０８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２０９】
tert−ブチル  ３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよび炭素上１０％パラジウム（１３０ｍｇ、０.１２２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて４時間水素添加に付した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  ３−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０.８５８ミリモル、収率７０.２％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６６；ＬＣ保持時間：０.８０分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２１０】
中間体２Ｂ：メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化１８９】
2021534104.tif 000193
【０２１１】
tert−ブチル  ３−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８６０ｍｇ、２.３５３ミリモル）、１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（６３８ｍｇ、２.５９ミリモル）およびＴＥＡ（０.９８４ｍＬ、７.０６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（９８４ｍｇ、２.５９ミリモル）を加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  ３−（（（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド）−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９４；ＬＣ保持時間：１.１８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２１２】
tert−ブチル  ３−（（（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド）−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートのＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物を濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０.１８８ミリモル、収率７.９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７６；ＬＣ保持時間：１.１６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２１３】
中間体２Ｃ：ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１９０】
2021534104.tif 000194
【０２１４】
メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０.２０８ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１.０４２ｍＬ、１.０４２ミリモル）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１.１０ｍＬ）を添加し、該混合物を濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６２；ＬＣ保持時間：１.０８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２１５】
１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸のＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮させ、粗アミノ酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６２；ＬＣ保持時間：０.７７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２１６】
該粗アミノ酸およびＴＥＡ（０.２９１ｍＬ、２.０８５ミリモル）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）中混合物に、ベンジル  （２,５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（５７.１ｍｇ、０.２２９ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ついでtert−ブチル  （（７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（５３.１ｍｇ、０.２５０ミリモル）およびＢＯＰ（１０１ｍｇ、０.２２９ミリモル）を該混合物に加え、撹拌を室温で２時間続けた。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０.１３９ミリモル、収率６６.８％）を明褐色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７９０；ＬＣ保持時間：１.０６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２１７】
中間体２Ｄ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化１９１】
2021534104.tif 000195
【０２１８】
ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０.１３９ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（１４８ｍｇ、０.１３９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて８時間水素添加に付した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（８１ｍｇ、０.１１１ミリモル、収率８０％）を褐色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６５６；ＬＣ保持時間：０.８４分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２１９】
実施例２：４−（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【０２２０】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２３ミリモル）、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（４.２１ｍｇ、０.０２３ミリモル）、炭酸セシウム（１４.９０ｍｇ、０.０４６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.７１２ｍｇ、１.１４４マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.０４７ｍｇ、１.１４４マイクロモル）の、密封バイアルにて窒素下にある脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得、該材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２２１】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１９−５９％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル（７.３ｍｇ、１１.１マイクロモル、４８.２％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６５９；ＬＣ保持時間：１.７７分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９５−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.８４−６.７５（ｍ，２Ｈ）、６.５２−６.３８（ｍ，１Ｈ）、６.３２−６.１８（ｍ，１Ｈ）、４.８１−４.５７（ｍ，２Ｈ）、４.３８−３.９４（ｍ，３Ｈ）、３.８９−３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.５０−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.０８−２.８３（ｍ，３Ｈ）、２.７４−２.３７（ｍ，４Ｈ）、１.８９−１.３７（ｍ，４Ｈ）、１.２７−０.４９（ｍ，３Ｈ）、０.２１−０.０７（ｍ，２Ｈ）、０.０５−−０.０５（ｍ，２Ｈ）
【０２２２】
実施例３
６−（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１９２】
2021534104.tif 000196
【０２２３】
中間体３Ａ：１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド
【化１９３】
2021534104.tif 000197
【０２２４】
水素化ナトリウム（０.７３９ｇ、１８.４７ミリモル）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（２.７０ｇ、１８.４７ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下にて添加し、該混合物を室温で４５分間撹拌し、（ブロモメチル）シクロプロパン（２.４９４ｇ、１８.４７ミリモル）を該混合物に加え、該反応物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｘ４５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０への勾配）に供し、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（２.９３ｇ、１３.９０ミリモル、収率７５％）を透明な油として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０１；ＬＣ保持時間：０.８６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １０.０１−９.９１（ｍ，１Ｈ）、８.６０−８.４７（ｍ，１Ｈ）、８.１３−８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１３（ｍ，１Ｈ）、４.６９−４.５３（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，１Ｈ）、０.５４−０.３８（ｍ，４Ｈ）
【０２２５】
中間体３Ｂ：メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化１９４】
2021534104.tif 000198
【０２２６】
ベンジル  ３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、中間体１Ａ（８１５ｍｇ、１.８９８ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（３８０ｍｇ、１.８９８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（９９１ｍｇ、５.６９ミリモル）の水（５.００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で４時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（８１８ｍｇ、１.３４１ミリモル、収率７０.６％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８０；ＬＣ保持時間：１.１３分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２２７】
中間体３Ｃ：ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１９５】
2021534104.tif 000199
【０２２８】
メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１.６６ｇ、２.８６ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１４.３２ｍＬ、１４.３２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５.５ｍＬ）を該混合物に添加し、ＴＨＦを除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量の１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６６；ＬＣ保持時間：０.８９分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２２９】
１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（０.６０８ｇ、２.８６ミリモル）、ＢＯＰ（１.２６７ｇ、２.８６ミリモル）およびＴＥＡ（１.９９６ｍＬ、１４.３２ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ４５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１.８５ｇ、２.３１３ミリモル、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７６０；ＬＣ保持時間：０.９８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２３０】
中間体３Ｄ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化１９６】
2021534104.tif 000200
【０２３１】
ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１.８０ｇ、２.３６９ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（０.２５２ｇ、０.２３７ミリモル）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下で１８時間水素添加に付した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１.４２ｇ、２.１５６ミリモル、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２６；ＬＣ保持時間：０.８１分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２３２】
実施例３：６−（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【０２３３】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２４ミリモル）、６−クロロピラジン−２−カルボニトリル（３.３４ｍｇ、０.０２４ミリモル）、炭酸セシウム（１５.６２ｍｇ、０.０４８ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.７４６ｍｇ、１.１９９マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.０９８ｍｇ、１.１９９マイクロモル）の密封バイアルにおいて窒素下にある脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を９０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２４ミリモル）を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２３４】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（６−シアノピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１２−５２％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。６−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１３.５ｍｇ、２１.５マイクロモル、８９.５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２９；ＬＣ保持時間：１.３３分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２８−８.２３（ｍ，１Ｈ）、８.０９−８.０４（ｍ，１Ｈ）、８.００−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１０−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.９３−６.８３（ｍ，１Ｈ）、４.８９−４.７２（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.０３（ｍ，３Ｈ）、３.９４−３.７７（ｍ，４Ｈ）、３.６７−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.１０−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.８６−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.４２（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.５７−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.１５−１.０５（ｍ，１Ｈ）、０.９３−０.６４（ｍ，２Ｈ）、０.２１−０.１１（ｍ，２Ｈ）、０.０４−−０.０４（ｍ，２Ｈ）
【０２３５】
実施例４
４−（３−（（５−（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１９７】
2021534104.tif 000201
【０２３６】
中間体４Ａ：ベンジル  ３−（（５−（（３Ｒ,５Ｒ）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１９８】
2021534104.tif 000202
【０２３７】
メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート 中間体１Ｃ（１８７ｍｇ、０.３２３ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１.６１６ｍＬ、１.６１６ミリモル）のＴＨＦ（４.０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１.６２ｍＬ）を添加し、該混合物を濃縮させ、粗１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６５；ＬＣ保持時間：０.９８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２３８】
１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（７０.５ｍｇ、０.３２３ミリモル）、ＢＯＰ（１４３ｍｇ、０.３２３ミリモル）およびＴＥＡ（０.２２５ｍＬ、１.６１６ミリモル）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（５−（（３Ｒ,５Ｒ）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０.２４２ミリモル、収率７４.９％）を透明なガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７６５；ＬＣ保持時間：１.０１分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２３９】
中間体４Ｂ：tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート
【化１９９】
2021534104.tif 000203
【０２４０】
ベンジル  ３−（（５−（（３Ｒ,５Ｒ）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０.２５５ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（２７.１ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて６時間水素添加に付した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（１４８ｍｇ、０.２２３ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３１；ＬＣ保持時間：０.７８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２４１】
実施例４：４−（３−（（５−（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【０２４２】
tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２４ミリモル）、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（４.３８ｍｇ、０.０２４ミリモル）、炭酸セシウム（１５.５０ｍｇ、０.０４８ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.７４０ｍｇ、１.１８９マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.０８９ｍｇ、１.１８９マイクロモル）の密封バイアルにおいて窒素下にある脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２４３】
tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。４−［３−（｛５−［（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル（８.４ｍｇ、１３.３マイクロモル、５５.２％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３４；ＬＣ保持時間：１.６６分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.００（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９８−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９−２.４７（ｍ，３Ｈ）、２.３０−１.８１（ｍ，３Ｈ）、１.７６（ｓ，２Ｈ）、１.５０−０.６３（ｍ，５Ｈ）、０.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.０５−−０.０５（ｍ，２Ｈ）
【０２４４】
実施例５
４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化２００】
2021534104.tif 000204
【０２４５】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート  中間体３Ｄ（２０ｍｇ、０.０３２ミリモル）、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（５.８８ｍｇ、０.０３２ミリモル）、炭酸セシウム（２０.８３ｍｇ、０.０６４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.９９５ｍｇ、１.５９８マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.４６３ｍｇ、１.５９８マイクロモル）の密封バイアルにおいて窒素下にある脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２４６】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス（Phenomenex）、ルナ（Luna）５ミクロン  ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝３０分間にわたって２０％Ａ〜１００％Ｂとし、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。その半精製の生成物を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル（８.８ｍｇ、１４マイクロモル、４３.７％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２９；ＬＣ保持時間：１.４４分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４８−８.３７（ｍ，１Ｈ）、８.２１−８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.５９−６.４６（ｍ，１Ｈ）、５.０２−４.８８（ｍ，２Ｈ）、４.６１−４.１８（ｍ，３Ｈ）、４.１３−３.９２（ｍ，５Ｈ）、３.８３−３.４９（ｍ，４Ｈ）、３.２５−３.０７（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.１２−０.９６（ｍ，１Ｈ）、０.３９−０.２９（ｍ，２Ｈ）、０.２４−０.１５（ｍ，２Ｈ）
【０２４７】
実施例６
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化２０１】
2021534104.tif 000205
【０２４８】
中間体６Ａ：ベンジル  ３−（（（４−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２０２】
2021534104.tif 000206
【０２４９】
ベンジル  ３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート  中間体１Ａ（０.９８ｇ、２.２８２ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１１.４１ｍＬ、１１.４１ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）を該混合物に添加し、次にそれを濃縮して粗４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１６；ＬＣ保持時間：０.９２分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；該材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２５０】
４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（０.４８４ｇ、２.２８２ミリモル）、ＢＯＰ（１.００９ｇ、２.２８２ミリモル）およびＴＥＡ（１.５９０ｍＬ、１１.４１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（（４−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１.０１０ｇ、１.５７４ミリモル、収率６９.０％）を橙色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１０；ＬＣ保持時間：１.０７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２５１】
中間体６Ｂ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化２０３】
2021534104.tif 000207
【０２５２】
ベンジル  ３−（（（４−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.２４６ミリモル）および６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４７.６ｍｇ、０.２４６ミリモル）のＥｔＯＨ（０.８０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（１２８ｍｇ、０.７３８ミリモル）の水（０.４０ｍＬ）中溶液を窒素下の室温で添加した。該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗精製物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０.１３２ミリモル、収率５３.８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７５３；ＬＣ保持時間：１.０５分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２５３】
ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０.１３２ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（２６.２ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて４時間水素添加に付した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮してtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（７６ｍｇ、０.１２３ミリモル、収率５０.２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８５；ＬＣ保持時間：０.７２分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２５４】
実施例６：（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２５５】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２６ミリモル）、４−ブロモ−２−メチルピリミジン（４.４４ｍｇ、０.０２６ミリモル）、炭酸セシウム（１６.７２ｍｇ、０.０５１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.７９９ｍｇ、１.２８３マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.１７５ｍｇ、１.２８３マイクロモル）の密封バイアルにおいて窒素下にある脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２５６】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１２−５２％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−［７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−｛［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（５.６ｍｇ、９.７マイクロモル、３７.３％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７７；ＬＣ保持時間：０.９４分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，２Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３−３.８７（ｍ，４Ｈ）、３.６７−３.３６（ｍ，７Ｈ）、３.２７−２.９５（ｍ，３Ｈ）、２.３４−２.１６（ｍ，３Ｈ）、２.０９−１.６８（ｍ，６Ｈ）、１.５６−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.１１−０.７３（ｍ，１Ｈ）
【０２５７】
表１における実施例７〜実施例８７は、実施例１−６について示される一般的操作に記載されるように製造された。
【０２５８】
表１
【表３】
2021534104.tif 000208
【表４】
2021534104.tif 000209
【表５】
2021534104.tif 000210
【表６】
2021534104.tif 000211
【表７】
2021534104.tif 000212
【０２５９】
【表８】
2021534104.tif 000213
【表９】
2021534104.tif 000214
【表１０】
2021534104.tif 000215
【表１１】
2021534104.tif 000216
【表１２】
2021534104.tif 000217
【０２６０】
【表１３】
2021534104.tif 000218
【表１４】
2021534104.tif 000219
【表１５】
2021534104.tif 000220
【表１６】
2021534104.tif 000221
【表１７】
2021534104.tif 000222
【０２６１】
【表１８】
2021534104.tif 000223
【表１９】
2021534104.tif 000224
【表２０】
2021534104.tif 000225
【表２１】
2021534104.tif 000226
【０２６２】
【表２２】
2021534104.tif 000227
【表２３】
2021534104.tif 000228
【表２４】
2021534104.tif 000229
【表２５】
2021534104.tif 000230
【表２６】
2021534104.tif 000231
【０２６３】
【表２７】
2021534104.tif 000232
【表２８】
2021534104.tif 000233
【表２９】
2021534104.tif 000234
【表３０】
2021534104.tif 000235
【表３１】
2021534104.tif 000236
【０２６４】
【表３２】
2021534104.tif 000237
【表３３】
2021534104.tif 000238
【表３４】
2021534104.tif 000239
【表３５】
2021534104.tif 000240
【表３６】
2021534104.tif 000241
【０２６５】
【表３７】
2021534104.tif 000242
【表３８】
2021534104.tif 000243
【表３９】
2021534104.tif 000244
【表４０】
2021534104.tif 000245
【表４１】
2021534104.tif 000246
【表４２】
2021534104.tif 000247
【化２０４】
2021534104.tif 000248
【０２６６】
実施例８８
（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛１−［（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【化２０５】
2021534104.tif 000249
【０２６７】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート、中間体３Ｄ（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０８０ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化ベンゾイル（２.２４６ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＤＣＭ（０.１ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮させ、粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。該材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２６８】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水 ＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１２−５２％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛１−［（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（６.７ｍｇ、１０.６マイクロモル、６６.５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）：６３０；ＬＣ保持時間：１.４５分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.４７−８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.１９−８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.０４（ｍ，２Ｈ）、５.０６−４.９５（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.４０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.３２−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.０８−４.０３（ｍ，３Ｈ）、３.９９−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.５２−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.０７（ｍ，３Ｈ）、２.４５−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１６−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.７２−１.４５（ｍ，１Ｈ）、０.９７−０.８３（ｍ，１Ｈ）、０.３４−０.２３（ｍ，２Ｈ）、０.１７−−０.０３（ｍ，２Ｈ）
【０２６９】
実施例８９
（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）（フェニル）メタノン
【化２０６】
2021534104.tif 000250
【０２７０】
中間体８９Ａ：tert−ブチル  ３−（（（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２０７】
2021534104.tif 000251
【０２７１】
メチル  ３,４−ジクロロ−５−ニトロベンゾエート（４３０ｍｇ、１.７２０ミリモル）、tert−ブチル  ３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１.７２０ミリモル）および炭酸カリウム（７１３ｍｇ、５.１６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、tert−ブチル  ３−（（（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８１ｍｇ、１.１４３ミリモル、収率６６.５％）を明褐色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）：７９９；ＬＣ保持時間：１.０６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.９８−３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.８１（ｄｄ，Ｊ＝７.３、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７.７、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.４０（ｍ，９Ｈ）
【０２７２】
中間体８９Ｂ：メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化２０８】
2021534104.tif 000252
【０２７３】
tert−ブチル  ３−（（（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７３３ｍｇ、１.８３３ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（３６７ｍｇ、１.８３３ミリモル）のＥｔＯＨ（６.０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（９５８ｍｇ、５.５０ミリモル）の水（３.００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（７１８ｍｇ、１.２４０ミリモル、収率６７.６％）をオフホワイトの泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）：５５０；ＬＣ保持時間：１.１４分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３−３.９７（ｍ，３Ｈ）、３.９４−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０６−２.９８（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、１.１３−１.０５（ｍ，１Ｈ）、０.４１−０.３４（ｍ，２Ｈ）、０.２９−０.２３（ｍ，２Ｈ）
【０２７４】
中間体８９Ｃ：１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２０９】
2021534104.tif 000253
【０２７５】
メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（８５ｍｇ、０.１５４ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（０.８２５ｍＬ、０.８２５ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０.８３ｍＬ）を添加し、該混合物を濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量の１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（７８ｍｇ、０.１３１ミリモル、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）：５３６；ＬＣ保持時間：０.９６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２７６】
実施例８９：（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）（フェニル）メタノン
【０２７７】
１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１５ｍｇ、０.０２８ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮させ、粗１−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２７８】
１−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸およびＴＥＡ（０.０２３ｍＬ、０.１６８ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、塩化ベンゾイル（３.９３ｍｇ、０.０２８ミリモル）のＤＣＭ（０.１０ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して粗１−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２７９】
１−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（５.９４ｍｇ、０.０２８ミリモル）、ＢＯＰ（１２.３８ｍｇ、０.０２８ミリモル）およびＴＥＡ（０.０２３ｍＬ、０.１６８ミリモル）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２８０】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１３％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１３−５３％Ｂとし、ついで１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛１−［（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）メチル］−７−クロロ−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（１０.４ｍｇ、１６.４マイクロモル、５８.６％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３４；ＬＣ保持時間：１.６１分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.０５（ｍ，５Ｈ）、５.００（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４３−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.１２−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.２８−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.８３−２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.０７（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.７１（ｍ，１Ｈ）、０.２３−−０.１１（ｍ，４Ｈ）．
【０２８１】
実施例９０
４−［３−（｛５−［（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル
【化２１０】
2021534104.tif 000254
【０２８２】
tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート、中間体４Ｂ（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびＴＥＡ（６.６３μｌ、０.０４８ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、塩化４−シアノベンゾイル（２.６３ｍｇ、０.０１６ミリモル）を加え、該混合物を室温で６０分間撹拌した。該混合物を濃縮させ、粗tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（（１−（４−シアノベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２８３】
tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（（１−（４−シアノベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。４−［３−（｛５−［（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル（６.７ｍｇ、１０.２マイクロモル、６３.５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６０；ＬＣ保持時間：１.６０分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９０−７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５２−３.７２（ｍ，７Ｈ）、３.６７−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.００−２.７４（ｍ，３Ｈ）、２.６９−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６０−０.５０（ｍ，４Ｈ）、０.２８−−０.１３（ｍ，４Ｈ）
【０２８４】
実施例９１
４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル
【化２１１】
2021534104.tif 000255
【０２８５】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０８０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、４−シアノ安息香酸（２.３５５ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＤＣＭ（０.１ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌し、得られた混合物を濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（４−シアノベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２８６】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（４−シアノベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１７％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１７−５７％Ｂとし、ついで１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル（７.９ｍｇ、１２.１マイクロモル、７５.５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）：６５４；ＬＣ保持時間：１.０６分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８８−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.４４−７.１７（ｍ，４Ｈ）、７.０９−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.９８−６.７９（ｍ，２Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３５−３.７５（ｍ，６Ｈ）、３.７３−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.１３−２.７３（ｍ，４Ｈ）、２.６７−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.２０−１.５１（ｍ，３Ｈ）、１.４３−０.６６（ｍ，３Ｈ）、０.２７−０.０９（ｍ，２Ｈ）、０.０６−−０.１３（ｍ，２Ｈ）
【０２８７】
実施例９２
４−（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）ベンゾニトリル
【化２１２】
2021534104.tif 000256
【０２８８】
中間体９２Ａ：ベンジル  ３−（（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２１３】
2021534104.tif 000257
【０２８９】
メチル  ４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（６００ｍｇ、２.５７ミリモル）、ベンジル  ３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５６６ｍｇ、２.５７ミリモル）および炭酸カリウム（１０６５ｍｇ、７.７１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で３日間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１.０２ｍｇ、２.３２２マイクロモル、収率０.０９０％）を明褐色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１８；ＬＣ保持時間：１.００分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２９０】
中間体９２Ｂ：１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２１４】
2021534104.tif 000258
【０２９１】
ベンジル  ３−（（（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０.１４４ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２８.６ｍｇ、０.１４４ミリモル）のＥｔＯＨ（３.０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（７５ｍｇ、０.４３１ミリモル）の水（１.５ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６７；ＬＣ保持時間：１.１２分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２９２】
メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートおよび１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（０.７１９ｍＬ、０.７１９ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０.７２ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量の１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（６６ｍｇ、０.１０７ミリモル、収率７４.８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５３；ＬＣ保持時間：１.５９分間（分析ＨＰＬＣ  方法４）
【０２９３】
中間体９２Ｃ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化２１５】
2021534104.tif 000259
【０２９４】
１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（６６ｍｇ、０.１１９ミリモル）、tert−ブチル  （（７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２５.４ｍｇ、０.１１９ミリモル）、ＢＯＰ（５２.８ｍｇ、０.１１９ミリモル）およびＴＥＡ（０.０８３ｍＬ、０.５９７ミリモル）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７４７；ＬＣ保持時間：１.０８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；該材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２９５】
ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよび炭素上１０％パラジウム（１２.７１ｍｇ、０.０１２ミリモル）のＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて１８時間にわたって水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮してtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０.０８８ミリモル、収率７３.８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１３；ＬＣ保持時間：０.７７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０２９６】
実施例９２：４−（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）ベンゾニトリル
【０２９７】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０８２ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、塩化４−シアノベンゾイル（２.７０ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＤＣＭ（０.１０ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮させ、粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（４−シアノベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０２９８】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（４−シアノベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１９−５９％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−カルボニル］ベンゾニトリル（６ｍｇ、９.３マイクロモル、５８.４％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）：６４２；ＬＣ保持時間：１.５９分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.８４−７.４５（ｍ，５Ｈ）、７.３４−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０６−６.９４（ｍ，２Ｈ）、４.８７−４.５８（ｍ，２Ｈ）、４.３６−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.６３−３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.１１−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.４４（ｍ，４Ｈ）、１.３７−０.６１（ｍ，３Ｈ）、０.２２−０.２１（ｍ，４Ｈ）
【０２９９】
実施例９３
（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【化２１６】
2021534104.tif 000260
【０３００】
中間体９３Ａ：メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化２１７】
2021534104.tif 000261
【０３０１】
tert−ブチル  ３−（（（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.１２５ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２４.９２ｍｇ、０.１２５ミリモル）のＥｔＯＨ（３.０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（６５.３ｍｇ、０.３７５ミリモル）の水（１.５００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４９；ＬＣ保持時間：１.１７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３０２】
中間体９３Ｂ：１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２１８】
2021534104.tif 000262
【０３０３】
メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートおよび１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（０.６２５ｍＬ、０.６２５ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０.６３ｍＬ）を加え、該混合物をを濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量の１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率６７.３％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３５；ＬＣ保持時間：１.６４分間（分析ＨＰＬＣ  方法４）
【０３０４】
実施例９３：（３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【０３０５】
１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１６ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮させ、粗１−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３０６】
１−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸およびＴＥＡ（０.０２５ｍＬ、０.１７９ミリモル）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）中溶液に、塩化イソニコチノイル（４.２３ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＤＣＭ（０.１０ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を濃縮させ、粗７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（１−イソニコチノイルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３０７】
７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（１−イソニコチノイルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（６.３５ｍｇ、０.０３０ミリモル）、ＢＯＰ（１３.２３ｍｇ、０.０３０ミリモル）およびＴＥＡ（０.０２５ｍＬ、０.１７９ミリモル）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（１−イソニコチノイルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３０８】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（７−クロロ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（（１−イソニコチノイルアゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２２％Ｂで０分間保持し、２５分間にわたって２２−４４％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛７−クロロ−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−｛［１−（ピリジン−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（８.９ｍｇ、１４マイクロモル、４６.８％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３４；ＬＣ保持時間：１.３９分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３７−８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.４９（ｍ，４Ｈ）、７.３８−７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.０６−６.９１（ｍ，３Ｈ）、４.９８−４.７８（ｍ，２Ｈ）、４.２８−３.８０（ｍ，４Ｈ）、３.５９−３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.０８−２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.０９−１.４３（ｍ，４Ｈ）、１.３５−０.６２（ｍ，３Ｈ）、０.２２−−０.１８（ｍ，４Ｈ）
【０３０９】
表２において列挙される実施例９４〜１９３は、実施例８８〜９３について付与される一般的操作において記載されるように製造された。
【０３１０】
表２
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【０３１１】
【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０３１２】
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【０３１３】
【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【０３１４】
【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【０３１５】
【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【０３１６】
【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【０３１７】
【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【０３１８】
【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【０３１９】
【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【０３２０】
実施例１９４
５−（４−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化２１９】
2021534104.tif 000311
【０３２１】
中間体１９４Ａ：tert−ブチル  ４−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２０】
2021534104.tif 000312
【０３２２】
tert−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２.０ｇ、９.３３ミリモル）、メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（２.２９２ｇ、９.３３ミリモル）および炭酸カリウム（３.８７ｇ、２８.０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、tert−ブチル  ４−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３.４２ｇ、７.６７ミリモル、収率８２％）を橙色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｎａ）：８６９；ＬＣ保持時間：１.０８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３２３】
中間体１９４Ｂ：tert−ブチル  ４−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２１】
2021534104.tif 000313
【０３２４】
tert−ブチル  ４−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３.４２ｇ、８.０８ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（０.８５９ｇ、０.８０８ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて１８時間にわたって水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗tert−ブチル  ４−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３.２０ｇ、６.５１ミリモル、収率８１％）を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９４；ＬＣ保持時間：０.８０分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３２５】
中間体１９４Ｃ：メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化２２２】
2021534104.tif 000314
【０３２６】
tert−ブチル  ４−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.６１ｇ、４.０９ミリモル）、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０.８８５ｇ、４.０９ミリモル）およびＴＥＡ（１.７１１ｍＬ、１２.２７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１.５５６ｇ、４.０９ミリモル）を加え、該混合物を０℃で３０分間、次に室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  ４−（（（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド）−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.０ｇ、１.６９０ミリモル、収率４１.３％）を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３２７】
tert−ブチル  ４−（（（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド）−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.０ｇ、１.６９０ミリモル）の酢酸（２５ｍＬ）中溶液を７０℃で１８時間撹拌した。該混合物を濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量のメチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（９５０ｍｇ、１.６５６ミリモル、収率４０.５％）を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３２８】
メチル  １−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（９５０ｍｇ、１.６５６ミリモル）のＤＣＭ（５.０ｍＬ）およびＴＦＡ（５.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮させ、粗メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート・ＴＦＡ塩を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３２９】
メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート・ＴＦＡ塩およびＴＥＡ（１.１５４ｍＬ、８.２８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ベンジル  （２,５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（４１３ｍｇ、１.６５６ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１.０１６ミリモル、収率６１.４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０８；ＬＣ保持時間：１.０８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３３０】
中間体１９４Ｄ：ベンジル  ４−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２３】
2021534104.tif 000315
【０３３１】
メチル  １−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１.０７０ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（５.３５ｍＬ、５.３５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５.５ｍＬ）を該混合物に添加し、該混合物を濃縮させ、粗１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（６３５ｍｇ、０.９６３ミリモル、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９４；ＬＣ保持時間：０.９７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３３２】
１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（６３５ｍｇ、０.９６３ミリモル）、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２２７ｍｇ、１.０７０ミリモル）、ＢＯＰ（４７３ｍｇ、１.０７０ミリモル）およびＴＥＡ（０.７４５ｍＬ、５.３５ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）および水性１.０Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ４−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、０.９６５ミリモル、収率９０％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７８８；ＬＣ保持時間：１.０２分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３３３】
中間体１９４Ｅ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化２２４】
2021534104.tif 000316
【０３３４】
ベンジル  ４−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１.０１５ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（１０８ｍｇ、０.１０２ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて１８時間にわたって水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（６５１ｍｇ、０.９４６ミリモル、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６５４；ＬＣ保持時間：０.７３分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３３５】
実施例１９４（ＢＭＴ−３５９３１８−０１−００１）：５−（４−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−カルボニトリル
【０３３６】
２−シアノピリミジン−５−カルボン酸（３.４２ｍｇ、０.０２３ミリモル）、ＢＯＰ（１１.１６ｍｇ、０.０２５ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１１ｍＬ、０.０８０ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌し、次にtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２３ミリモル）を該反応混合物に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３３７】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。５−［４−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリミジン−２−カルボニトリル（１３.３ｍｇ、１９.４マイクロモル、８４.４％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６８５；ＬＣ保持時間：１.４８分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２９−８.２３（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.９６−６.８５（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.００（ｍ，６Ｈ）、３.９２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.９０−２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２８−０.９０（ｍ，３Ｈ）、０.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.００（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０３３８】
実施例１９５
５−［（３Ｓ）−３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２５】
2021534104.tif 000317
【０３３９】
中間体１９５Ａ：tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２２６】
2021534104.tif 000318
【０３４０】
tert−ブチル  （Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０.８１５ｇ、４.０７ミリモル）、メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１.００ｇ、４.０７ミリモル）および炭酸カリウム（１.６８８ｇ、１２.２１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１.０ｇ、２.４４２ミリモル、収率６０.０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１０；ＬＣ保持時間：１.０７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３４１】
tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１.０ｇ、２.４４２ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（０.４３３ｇ、０.４０７ミリモル）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素で５時間にわたって水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９４５ｍｇ、２.２４１ミリモル、収率５５.１％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８０；ＬＣ保持時間：０.７９分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３４２】
中間体１９５Ｂ：メチル  （Ｒ）−１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化２２７】
2021534104.tif 000319
【０３４３】
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５３９ｍｇ、２.４９０ミリモル）、tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−アミノ−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９４５ｍｇ、２.４９０ミリモル）、ＨＡＴＵ（９４７ｍｇ、２.４９０ミリモル）およびＴＥＡ（１.７３６ｍＬ、１２.４５ミリモル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド）−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７８；ＬＣ保持時間：１.０７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３４４】
tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド）−６−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの酢酸（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で５時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次に濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  （Ｒ）−１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（４４０ｍｇ、０.７４７ミリモル、収率３０.０％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６０；ＬＣ保持時間：１.０９分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３４５】
中間体１９５Ｃ：メチル  （Ｒ）−１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化２２８】
2021534104.tif 000320
【０３４６】
メチル  （Ｒ）−１−（（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（４４０ｍｇ、０.７８６ミリモル）のＤＣＭ（２.０ｍＬ）およびＴＦＡ（２.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮させ、粗メチル  （Ｓ）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３４７】
メチル  （Ｓ）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートおよびＴＥＡ（０.１１０ｍＬ、０.７８６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（０.１１０ｍＬ、０.７８６ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を濃縮させ、該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  （Ｒ）−１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０.７２０ミリモル、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９４；ＬＣ保持時間：１.１０分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３４８】
中間体１９５Ｄ：ベンジル  （３Ｒ）−３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２２９】
2021534104.tif 000321
【０３４９】
メチル  （Ｒ）−１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０.７５８ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（３.７９ｍＬ、３.７９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物への５０％変換を示した。もう一つ別の１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（３.７９ｍＬ、３.７９ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８.０ｍＬ）を次に添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗（Ｒ）−１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８０；ＬＣ保持時間：１.００分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３５０】
（Ｒ）−１−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１６１ｍｇ、０.７５８ミリモル）、ＢＯＰ（３３５ｍｇ、０.７５８ミリモル）およびＴＥＡ（０.５２８ｍＬ、３.７９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  （３Ｒ）−３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５６６ｍｇ、０.６９５ミリモル、収率９２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７７４；ＬＣ保持時間：１.０２分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３５１】
中間体１９５Ｅ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化２３０】
2021534104.tif 000322
【０３５２】
ベンジル  （３Ｒ）−３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５６６ｍｇ、０.７３１ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（７８ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて１８時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（４４８ｍｇ、０.６６５ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４０；ＬＣ保持時間：０.８１分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３５３】
実施例１９５：５−（（３Ｓ）−３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル
【０３５４】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２３ミリモル）、５−ブロモニコチノニトリル（４.２９ｍｇ、０.０２３ミリモル）、炭酸セシウム（１５.２８ｍｇ、０.０４７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.７３０ｍｇ、１.１７２マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.０７３ｍｇ、１.１７２マイクロモル）の脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、窒素下の密封したバイアル中にて、８０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３５５】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。５−［（３Ｓ）−３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１３.２ｍｇ、２０.６マイクロモル、８９.４％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４２；ＬＣ保持時間：１.３５分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２６−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.０２−６.６７（ｍ，４Ｈ）、４.５８−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.６５−２.４２（ｍ，９Ｈ）、２.１２−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.８７−０.５８（ｍ，９Ｈ）、０.２３ −０.２６（ｍ，４Ｈ）
【０３５６】
実施例１９６
６−［（３Ｓ）−３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【化２３１】
2021534104.tif 000323
【０３５７】
中間体１９６Ａ：tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２３２】
2021534104.tif 000324
【０３５８】
tert−ブチル  （Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート・塩酸塩（３３５ｍｇ、１.４１５ミリモル）、メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（３４８ｍｇ、１.４１５ミリモル）および炭酸カリウム（９７８ｍｇ、７.０８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供した。tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２１ｍｇ、０.９７７ミリモル、収率６９.０％）を橙色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（２Ｍ＋Ｎａ）：８４１；ＬＣ保持時間：１.０６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３５９】
中間体１９６Ｂ：ベンジル  （３Ｒ）−３−（（（４−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２３３】
2021534104.tif 000325
【０３６０】
tert−ブチル  （Ｒ）−３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３８７ｍｇ、０.９４５ミリモル）のＤＣＭ（５.０ｍＬ）およびＴＦＡ（５.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、得られた混合物をを濃縮し、粗メチル  （Ｓ）−３−メトキシ−５−ニトロ−４−（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）ベンゾエートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３６１】
メチル  （Ｓ）−３−メトキシ−５−ニトロ−４−（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）ベンゾエートのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.６５９ｍＬ、４.７３ミリモル）およびベンジル  （２,５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（２３６ｍｇ、０.９４５ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、粗ベンジル  （Ｒ）−３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３６２】
ベンジル  （Ｒ）−３−（（（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（９.４５ｍＬ、９.４５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗（Ｒ）−４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸を得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３６３】
（Ｒ）−４−（（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２０１ｍｇ、０.９４５ミリモル）、ＢＯＰ（４１８ｍｇ、０.９４５ミリモル）およびＴＥＡ（０.６５９ｍＬ、４.７３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供した。ベンジル  （３Ｒ）−３−（（（４−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５１７ｍｇ、０.８２９ミリモル、収率８８％）を橙色の固体として得た。
【０３６４】
中間体１９６Ｃ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化２３４】
2021534104.tif 000326
【０３６５】
ベンジル  （３Ｒ）−３−（（（４−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.２４０ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４７.９ｍｇ、０.２４０ミリモル）のＥｔＯＨ（０.８０ｍＬ）中溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１２６ｍｇ、０.７２１ミリモル）の水（０.４０ｍＬ）中溶液を窒素下の室温で添加した。該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  （３Ｒ）−３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７７３；ＬＣ保持時間：１.０４分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３６６】
ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０.１８８ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（２５.６ｍｇ、０.０２４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて１８時間にわたって水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１０８ｍｇ、０.１６１ミリモル、収率６６.８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３９；ＬＣ保持時間：０.７８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３６７】
実施例１９６：６−［（３Ｓ）−３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【０３６８】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２３ミリモル）、６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（４.３２ｍｇ、０.０２３ミリモル）、炭酸セシウム（１５.３０ｍｇ、０.０４７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.７３１ｍｇ、１.１７４マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.０７５ｍｇ、１.１７４マイクロモル）の脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、窒素下にて密封したバイアル中で、８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（（Ｓ）−１−（６−シアノピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３６９】
tert−ブチル  （（７Ｒ）−２−（１−（（（Ｓ）−１−（６−シアノピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。６−［（３Ｓ）−３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１４.２ｍｇ、２２.１マイクロモル、９６.２％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４２；ＬＣ保持時間：１.６２分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.００−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.７５（ｍ，３Ｈ）、４.６２−２.４３（ｍ，１５Ｈ）、１.９７−０.８６（ｍ，７Ｈ）、０.３０−０.１６（ｍ，２Ｈ）、０.１２−−０.０６（ｍ，２Ｈ）
【０３７０】
表３において列挙される実施例１９７〜２４１は、実施例１９４〜１９６について付与される一般的操作において記載されるように製造された。
【０３７１】
表３
【表９１】
2021534104.tif 000327
【表９２】
2021534104.tif 000328
【表９３】
2021534104.tif 000329
【表９４】
2021534104.tif 000330
【表９５】
2021534104.tif 000331
【０３７２】
【表９６】
2021534104.tif 000332
【表９７】
2021534104.tif 000333
【表９８】
2021534104.tif 000334
【表９９】
2021534104.tif 000335
【表１００】
2021534104.tif 000336
【０３７３】
【表１０１】
2021534104.tif 000337
【表１０２】
2021534104.tif 000338
【表１０３】
2021534104.tif 000339
【表１０４】
2021534104.tif 000340
【表１０５】
2021534104.tif 000341
【０３７４】
【表１０６】
2021534104.tif 000342
【表１０７】
2021534104.tif 000343
【表１０８】
2021534104.tif 000344
【表１０９】
2021534104.tif 000345
【表１１０】
2021534104.tif 000346
【０３７５】
【表１１１】
2021534104.tif 000347
【表１１２】
2021534104.tif 000348
【表１１３】
2021534104.tif 000349
【０３７６】
実施例２４２
（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【化２３５】
2021534104.tif 000350
【０３７７】
中間体２４２Ａ：メチル  ３−メトキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾエート
【化２３６】
2021534104.tif 000351
【０３７８】
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタナミン（６００ｍｇ、５.４０ミリモル）、メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１３２６ｍｇ、５.４０ミリモル）および炭酸カリウム（２２３８ｍｇ、１６.１９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ３−メトキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾエート（３９５ｍｇ、１.１７２ミリモル、収率２１.７０％）を橙色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２１；ＬＣ保持時間：０.８１分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３７９】
中間体２４２Ｂ：メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
【化２３７】
2021534104.tif 000352
【０３８０】
メチル  ３−メトキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾエート（１００ｍｇ、０.３１２ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（６２.２ｍｇ、０.３１２ミリモル）のＥｔＯＨ（２.０００ｍＬ）中溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１６３ｍｇ、０.９３７ミリモル）の水（１.０００ｍＬ）中溶液を窒素下の室温で添加した。該混合物を８０℃で６時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０.２１９ミリモル、収率７０.０％）を白色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７０；ＬＣ保持時間：０.９６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３８１】
中間体２４２Ｃ：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２３８】
2021534104.tif 000353
【０３８２】
メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０.２２４ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１.１１８ｍＬ、１.１１８ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間撹拌した。１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１.２ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗収量の２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１０９ｍｇ、０.２１５ミリモル、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５６；ＬＣ保持時間：０.８６分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３８３】
実施例２４２：（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【化２３９】
2021534104.tif 000354
【０３８４】
２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（６.９９ｍｇ、０.０３３ミリモル）、ＢＯＰ（１４.５６ｍｇ、０.０３３ミリモル）およびＴＥＡ（０.０２３ｍＬ、０.１６５ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３８５】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで６分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（９.４ｍｇ、１７.１マイクロモル、５１.８％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５０；ＬＣ保持時間：１.３４分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−６.８８（ｍ，３Ｈ）、５.５６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３５−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７６−３.５８（ｍ，３Ｈ）、３.４２−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.１６−２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.２３−１.１１（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.１７−０.０８（ｍ，２Ｈ）、０.０８−−０.０９（ｍ，２Ｈ）
【０３８６】
実施例２４３
（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【化２４０】
2021534104.tif 000355
【０３８７】
中間体２４３Ａ：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２４１】
2021534104.tif 000356
【０３８８】
メチル  ３−メトキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾエート、中間体２４２Ａ（５０ｍｇ、０.１５６ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（３１.３ｍｇ、０.１５６ミリモル）のＥｔＯＨ（３.０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（８２ｍｇ、０.４６８ミリモル）の水（１.５００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してメチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（５８ｍｇ、０.１２３ミリモル、収率７９％）を透明なガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７１；ＬＣ保持時間：０.８８分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３８９】
メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（５８ｍｇ、０.１２３ミリモル）および水酸化ナトリウム（０.７８１ｍＬ、０.７８１ミリモル）のＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間、ついで室温で１８時間撹拌した。１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０.８０ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮させ、粗収量の２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５６ｍｇ、０.１１７ミリモル、収率７４.７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５７；ＬＣ保持時間：０.７５分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３９０】
実施例２４３：（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【０３９１】
２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（４.６５ｍｇ、０.０２２ミリモル）、ＢＯＰ（９.６９ｍｇ、０.０２２ミリモル）およびＴＥＡ（９.１６μｌ、０.０６６ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で６０分間撹拌し、該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３９２】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−７−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（５.９ｍｇ、１０.７マイクロモル、４８.７％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５１；ＬＣ保持時間：１.２４分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.４９−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.２２−８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０６−７.０３（ｍ，１Ｈ）、５.８３−５.６９（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.１８−４.０８（ｍ，３Ｈ）、４.０４−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.４９−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１８−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.７３−１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.８６−０.６６（ｍ，１Ｈ）、０.２２−０.１２（ｍ，２Ｈ）、０.０４−−０.０８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４４
（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【化２４２】
2021534104.tif 000357
【０３９３】
中間体２４４Ａ：メチル  ４−（（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート
【化２４３】
2021534104.tif 000358
【０３９４】
メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（５００ｍｇ、２.０３６ミリモル）、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−５−（アミノメチル）ピリジン（４５５ｍｇ、２.０３６ミリモル）および炭酸カリウム（８４４ｍｇ、６.１１ミリモル）のＤＭＦ（８.０ｍＬ）中混合物を室温で３日間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ４−（（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（３０７ｍｇ、０.６７４ミリモル、収率３３.１％）を橙色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３３；ＬＣ保持時間：０.８５分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０３９５】
中間体２４４Ｂ：１−（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２４４】
2021534104.tif 000359
【０３９６】
メチル  ４−（（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（６０ｍｇ、０.１３９ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２７.６ｍｇ、０.１３９ミリモル）のＥｔＯＨ（３.０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（７２.５ｍｇ、０.４１６ミリモル）の水（１.５００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  １−（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８２；ＬＣ保持時間：１.６５分間（分析ＨＰＬＣ  方法４）
【０３９７】
メチル  １−（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートおよび１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（０.６９４ｍＬ、０.６９４ミリモル）のＭｅＯＨ（３.０ｍＬ）中混合物を６０℃で４時間撹拌した。１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０.８５ｍＬ）を加え、該混合物をを濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量の１−（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２０ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率２２.８５％）を明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６８；ＬＣ保持時間：０.９５分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０３９８】
実施例２４４：（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【０３９９】
１−（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２０ｍｇ、０.０３５ミリモル）、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（７.４８ｍｇ、０.０３５ミリモル）、ＢＯＰ（１５.５８ｍｇ、０.０３５ミリモル）およびＴＥＡ（０.０１５ｍＬ、０.１０６ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０４００】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（３.７ｍｇ、６.６マイクロモル、１８.８％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６２；ＬＣ保持時間：１.３６分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７２−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.０１−６.８２（ｍ，３Ｈ）、６.３０−６.１６（ｍ，１Ｈ）、５.８６−５.７２（ｍ，２Ｈ）、５.６７−５.５４（ｍ，２Ｈ）、４.３３−４.１８（ｍ，２Ｈ）、４.００−３.８９（ｍ，３Ｈ）、３.６７−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.１９−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.２３−１.９１（ｍ，３Ｈ）、１.８０−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.１１（ｍ，３Ｈ）、１.０５−０.５９（ｍ，２Ｈ）、０.１８−０.０７（ｍ，２Ｈ）、０.０４−−０.０４（ｍ，２Ｈ）
【０４０１】
実施例２４５
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化２４５】
2021534104.tif 000360
【０４０２】
中間体２４５Ａ：メチル  ４−（（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート
【化２４６】
2021534104.tif 000361
【０４０３】
メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（３５０ｍｇ、１.４２５ミリモル）、２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エタナミン（２５３ｍｇ、１.４２５ミリモル）および炭酸カリウム（５９１ｍｇ、４.２７ミリモル）のＤＭＦ（８.０ｍＬ）中混合物を室温で４日間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ４−（（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（４２５ｍｇ、１.０４５ミリモル、収率７３.３％）を橙色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８７；ＬＣ保持時間：０.８４分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０４０４】
中間体２４５Ｂ：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２４７】
2021534104.tif 000362
【０４０５】
メチル  ４−（（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（５０ｍｇ、０.１２９ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２５.８ｍｇ、０.１２９ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（６７.６ｍｇ、０.３８８ミリモル）の水（５.００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３６；ＬＣ保持時間：０.９３分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０４０６】
メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートおよび１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（０.６４７ｍＬ、０.６４７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で３日間撹拌した。１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０.６５ｍＬ）を加え、該混合物をを濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量の２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５６ｍｇ、０.１０２ミリモル、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２２；ＬＣ保持時間：０.８３分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０４０７】
実施例２４５：（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４０８】
２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１０ｍｇ、０.０１９ミリモル）、tert−ブチル  （（７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（４.０７ｍｇ、０.０１９ミリモル）、ＢＯＰ（８.４８ｍｇ、０.０１９ミリモル）およびＴＥＡ（８.０２μｌ、０.０５８ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０４０９】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、次に該混合物をを濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２２−６２％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（１０.４ｍｇ、１６.９マイクロモル、８８.９％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１６；ＬＣ保持時間：１.４７分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７２−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.０１−６.８６（ｍ，２Ｈ）、４.４９−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.０１−３.９２（ｍ，３Ｈ）、３.５１−３.２４（ｍ，２Ｈ）、３.１５−２.８７（ｍ，５Ｈ）、２.２１−１.８７（ｍ，５Ｈ）、１.７６−１.４７（ｍ，６Ｈ）、１.４４−１.１３（ｍ，３Ｈ）、１.００−０.７６（ｍ，２Ｈ）、０.２９−０.１７（ｍ，２Ｈ）、０.０６−−０.０８（ｍ，２Ｈ）
【０４１０】
実施例２４６
（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【化２４８】
2021534104.tif 000363
【０４１１】
中間体２４６Ａ：メチル  ３−メトキシ−５−ニトロ−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ベンゾエート
【化２４９】
2021534104.tif 000364
【０４１２】
メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（５００ｍｇ、２.０３６ミリモル）、３−（アミノメチル）ピリジン（２２０ｍｇ、２.０３６ミリモル）および炭酸カリウム（８４４ｍｇ、６.１１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは１０％生成物を示した。該混合物を室温で４日間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ３−メトキシ−５−ニトロ−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（３４５ｍｇ、１.０３３ミリモル、収率５０.７％）を橙色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１８；ＬＣ保持時間：０.８４分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０４１３】
中間体２４６Ｂ：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２５０】
2021534104.tif 000365
【０４１４】
メチル  ３−メトキシ−５−ニトロ−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（５０ｍｇ、０.１５８ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３１.４ｍｇ、０.１５８ミリモル）のＥｔＯＨ（３.０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（８２ｍｇ、０.４７３ミリモル）の水（１.５００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６７；ＬＣ保持時間：０.８４分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０４１５】
メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートおよび１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（０.７８８ｍＬ、０.７８８ミリモル）のＭｅＯＨ（３.０ｍＬ）中混合物を室温で３日間撹拌した。
【０４１６】
１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０.８５ｍＬ）を加え、該混合物をを濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量の２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（４２ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率５３.０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５３；ＬＣ保持時間：０.７４分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
実施例２４６：（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン
【０４１７】
２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）、tert−ブチル  （（７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（４.６９ｍｇ、０.０２２ミリモル）、ＢＯＰ（９.７７ｍｇ、０.０２２ミリモル）およびＴＥＡ（９.２４μｌ、０.０６６ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１７％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１７−５７％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１−［（ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（９.５ｍｇ、１７.４マイクロモル、７９％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４７；ＬＣ保持時間：１.６９分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３１−８.１９（ｍ，１Ｈ）、８.０８−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.０６（ｍ，４Ｈ）、７.０３−６.９１（ｍ，１Ｈ）、６.８７−６.６５（ｍ，２Ｈ）、５.７９−５.５５（ｍ，２Ｈ）、４.２４−４.０８（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.６６（ｍ，３Ｈ）、３.６５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.０９（ｍ，１Ｈ）、３.０７−２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.１０−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.６５−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.３５−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.７４−０.５５（ｍ，１Ｈ）、０.０７−−０.０６（ｍ，２Ｈ）、−０.０８−−０.２０（ｍ，２Ｈ）
【０４１８】
実施例２４７
（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メタノン
【化２５１】
2021534104.tif 000366
【０４１９】
中間体２４７Ａ：メチル  ３−メトキシ−５−ニトロ−４−（（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート
【化２５２】
2021534104.tif 000367
【０４２０】
メチル  ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（７００ｍｇ、２.８５ミリモル）、（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタナミン（６４８ｍｇ、２.８５ミリモル）および炭酸カリウム（１１８２ｍｇ、８.５５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ３−メトキシ−５−ニトロ−４−（（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（６３０ｍｇ、１.３７１ミリモル、収率４８.１％）を橙色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３７；ＬＣ保持時間：１.０７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０４２１】
中間体２４７Ｂ：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
【化２５３】
2021534104.tif 000368
【０４２２】
メチル  ３−メトキシ−５−ニトロ−４−（（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０.２２９ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４５.６ｍｇ、０.２２９ミリモル）のＥｔＯＨ（３.０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（１２０ｍｇ、０.６８７ミリモル）の水（１.５００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートを白色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８６；ＬＣ保持時間：１.１５分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０４２３】
メチル  ２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０.１６９ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１.１４５ｍＬ、１.１４５ミリモル）のＴＨＦ中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１.２０ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗収量の２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１０５ｍｇ、０.１６５ミリモル、収率７２.２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７２；ＬＣ保持時間：１.０７分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０４２４】
中間体２４７Ｃ：tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化２５４】
2021534104.tif 000369
【０４２５】
２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５３ｍｇ、０.０９３ミリモル）、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１９.６８ｍｇ、０.０９３ミリモル）、ＢＯＰ（４１.０ｍｇ、０.０９３ミリモル）およびＴＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２７８ミリモル）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（４３.４ｍｇ、０.０５４ミリモル、収率５８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７６６；ＬＣ保持時間：１.０９分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０４２６】
実施例２４７：（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）メタノン
【０４２７】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１４％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１４−５４％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７−メトキシ−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル｝−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−アミン（５.３ｍｇ、９.９マイクロモル、４９.５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３６；ＬＣ保持時間：１.４９分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.６０−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.１０−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.９２−６.７８（ｍ，２Ｈ）、５.５９−５.４３（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.９１−３.８１（ｍ，３Ｈ）、３.６９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.１２−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.１３−１.０２（ｍ，１Ｈ）、０.７２−０.５８（ｍ，１Ｈ）、０.０６−−０.０８（ｍ，２Ｈ）、−０.１２−−０.２０（ｍ，２Ｈ）
【０４２８】
表４において列挙される実施例２４８〜３１０は、実施例２４２〜２４７について付与される一般的操作において記載されるように製造された。
【０４２９】
表４
【表１１４】
2021534104.tif 000370
【表１１５】
2021534104.tif 000371
【表１１６】
2021534104.tif 000372
【表１１７】
2021534104.tif 000373
【表１１８】
2021534104.tif 000374
【０４３０】
【表１１９】
2021534104.tif 000375
【表１２０】
2021534104.tif 000376
【表１２１】
2021534104.tif 000377
【表１２２】
2021534104.tif 000378
【表１２３】
2021534104.tif 000379
【０４３１】
【表１２４】
2021534104.tif 000380
【表１２５】
2021534104.tif 000381
【表１２６】
2021534104.tif 000382
【表１２７】
2021534104.tif 000383
【表１２８】
2021534104.tif 000384
【０４３２】
【表１２９】
2021534104.tif 000385
【表１３０】
2021534104.tif 000386
【表１３１】
2021534104.tif 000387
【表１３２】
2021534104.tif 000388
【表１３３】
2021534104.tif 000389
【０４３３】
【表１３４】
2021534104.tif 000390
【表１３５】
2021534104.tif 000391
【表１３６】
2021534104.tif 000392
【０４３４】
実施例３１１
４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化２５５】
2021534104.tif 000393
【０４３５】
中間体３１１Ａ：ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２５６】
2021534104.tif 000394
【０４３６】
ベンジル  ３−（（（４−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.２４６ミリモル）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３６.７ｍｇ、０.２４６ミリモル）のＥｔＯＨ（０.８０ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（１２８ｍｇ、０.７３８ミリモル）の水（０.４０ｍＬ）中溶液を窒素下の室温で添加した。該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００への勾配）に供し、ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０.１８８ミリモル、収率７６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７０９；ＬＣ保持時間：０.９３分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）；材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０４３７】
ベンジル  ３−（（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０.１８８ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（２６.２ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を１ａｔｍの水素下にて１８時間にわたって水素添加した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗収量のtert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１０５ｍｇ、０.１８３ミリモル、収率７４.３％）を白色の固体として得；該材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０４３８】
実施例３１１：４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
【０４３９】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０.０２６ミリモル）、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（４.８０ｍｇ、０.０２６ミリモル）、炭酸セシウム（１７.０１ｍｇ、０.０５２ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.８１３ｍｇ、１.３０５マイクロモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１.１９５ｍｇ、１.３０５マイクロモル）の脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、窒素下の密封したバイアル中にて８０℃を１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た。材料は次の反応においてそのまま使用された。
【０４４０】
tert−ブチル  （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（１−（（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、次に該混合物をを濃縮した。該粗材料を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１７％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１７−５７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持した；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。４−［３−（｛５−［（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル］−２−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル（８.９ｍｇ、１５.４マイクロモル、５９.３％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７８；ＬＣ保持時間：１.２０分間（分析ＨＰＬＣ  方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０７−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.０４−６.８９（ｍ，１Ｈ）、６.８６−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.５０−６.２７（ｍ，２Ｈ）、６.１２−５.９４（ｍ，１Ｈ）、４.７２−４.５８（ｍ，２Ｈ）、３.９１−３.７１（ｍ，５Ｈ）、３.６１−３.４１（ｍ，５Ｈ）、３.０９−２.４６（ｍ，４Ｈ）、２.１４−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.６５−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３６−０.９３（ｍ，２Ｈ）、０.８９−０.６３（ｍ，２Ｈ）、０.３０−０.１４（ｍ，２Ｈ）、０.０４−−０.０９（ｍ，２Ｈ）
【０４４１】
表５において列挙される実施例３１２〜３２４は、実施例３１１について付与される一般的操作において記載されるように製造された。
【０４４２】
表５
【表１３７】
2021534104.tif 000395
【表１３８】
2021534104.tif 000396
【表１３９】
2021534104.tif 000397
【表１４０】
2021534104.tif 000398
【表１４１】
2021534104.tif 000399
【０４４３】
表６において列挙される実施例３２５〜３４１は、上記の実施例について付与される一般的操作および当業者に既知の条件において記載されるように製造された。
【０４４４】
表６
【表１４２】
2021534104.tif 000400
【表１４３】
2021534104.tif 000401
【表１４４】
2021534104.tif 000402
【表１４５】
2021534104.tif 000403
【表１４６】
2021534104.tif 000404
【０４４５】
【表１４７】
2021534104.tif 000405
【表１４８】
2021534104.tif 000406
【０４４６】
実施例３４２
（（７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（１−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化２５７】
2021534104.tif 000407
【０４４７】
中間体３４２Ａ：tert−ブチル  （（７Ｒ）−２−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【化２５８】
2021534104.tif 000408
【０４４８】
tert−ブチル  （（７Ｒ）−２−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートを、中間体２４７Ｃにあるのと同様の操作にて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４３；ＬＣ保持時間：０.８１分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０４４９】
実施例３４２：（（７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（１−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
【化２５９】
2021534104.tif 000409
【０４５０】
tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロピリジン（３.９３ｍｇ、０.０１９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.８８９ｍｇ、４.６７マイクロモル）、リン酸カリウム（９.９１ｍｇ、０.０４７ミリモル）および（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（２.２１３ｍｇ、０.０１６ミリモル）の脱気処理に付したジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物を、窒素下の密封したバイアル中にて１１０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾去し、その濾液を濃縮して粗tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７７２；ＬＣ保持時間：０.９５分間（分析ＨＰＬＣ  方法３）
【０４５１】
tert−ブチル  （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（１−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗生成物をエックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ  ｘ  １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２４％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２４−６４％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（１−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（７.９０ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率７４.０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７２；ＬＣ保持時間：１.６７分間（分析ＨＰＬＣ  方法１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４３−８.０３（ｍ，４Ｈ）、７.９９−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.９３−６.７９（ｍ，１Ｈ）、５.８３−５.６６（ｍ，２Ｈ）、５.０６−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.０３−３.８６（ｍ，３Ｈ）、３.０６−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.２１−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.０８（ｍ，１Ｈ）、１.００−０.６３（ｍ，２Ｈ）、０.１２−−０.１９（ｍ，５Ｈ）
【０４５２】
表６において列挙される実施例３４３ないし実施例４１１は、実施例３４２について付与される一般的操作にて記載されるように製造された。
【０４５３】
表７
【表１４９】
2021534104.tif 000410
【表１５０】
2021534104.tif 000411
【０４５４】
【表１５１】
2021534104.tif 000412
【表１５２】
2021534104.tif 000413
【表１５３】
2021534104.tif 000414
【表１５４】
2021534104.tif 000415
【表１５５】
2021534104.tif 000416
【０４５５】
【表１５６】
2021534104.tif 000417
【表１５７】
2021534104.tif 000418
【表１５８】
2021534104.tif 000419
【表１５９】
2021534104.tif 000420
【表１６０】
2021534104.tif 000421
【０４５６】
【表１６１】
2021534104.tif 000422
【表１６２】
2021534104.tif 000423
【表１６３】
2021534104.tif 000424
【表１６４】
2021534104.tif 000425
【０４５７】
【表１６５】
2021534104.tif 000426
【０４５８】
【表１６６】
2021534104.tif 000427
【表１６７】
2021534104.tif 000428
【表１６８】
2021534104.tif 000429
【表１６９】
2021534104.tif 000430
【０４５９】
【表１７０】
2021534104.tif 000431
【表１７１】
2021534104.tif 000432
【表１７２】
2021534104.tif 000433
【表１７３】
2021534104.tif 000434
【表１７４】
2021534104.tif 000435
【表１７５】
2021534104.tif 000436
【０４６０】
表８において列挙される実施例４１２ないし実施例４７２は、実施例８８ないし９３および表２での他の実施例について付与される一般的操作にて記載されるように製造された。
【０４６１】
表８
【表１７６】
2021534104.tif 000437
【表１７７】
2021534104.tif 000438
【表１７８】
2021534104.tif 000439
【表１７９】
2021534104.tif 000440
【表１８０】
2021534104.tif 000441
【０４６２】
【表１８１】
2021534104.tif 000442
【表１８２】
2021534104.tif 000443
【表１８３】
2021534104.tif 000444
【表１８４】
2021534104.tif 000445
【表１８５】
2021534104.tif 000446
【０４６３】
【表１８６】
2021534104.tif 000447
【表１８７】
2021534104.tif 000448
【表１８８】
2021534104.tif 000449
【表１８９】
2021534104.tif 000450
【表１９０】
2021534104.tif 000451
【０４６４】
【表１９１】
2021534104.tif 000452
【表１９２】
2021534104.tif 000453
【表１９３】
2021534104.tif 000454
【表１９４】
2021534104.tif 000455
【表１９５】
2021534104.tif 000456
【０４６５】
【表１９６】
2021534104.tif 000457
【表１９７】
2021534104.tif 000458
【表１９８】
2021534104.tif 000459
【表１９９】
2021534104.tif 000460
【表２００】
2021534104.tif 000461
【０４６６】
【表２０１】
2021534104.tif 000462
【表２０２】
2021534104.tif 000463
【表２０３】
2021534104.tif 000464
【表２０４】
2021534104.tif 000465
【表２０５】
2021534104.tif 000466
【表２０６】
2021534104.tif 000467
【０４６７】
表９において列挙される実施例４７３ないし実施例５２４は、実施例２４２ないし２４７および表４での他の実施例について付与される一般的操作にて記載されるように製造された。
【０４６８】
表９
【表２０７】
2021534104.tif 000468
【表２０８】
2021534104.tif 000469
【表２０９】
2021534104.tif 000470
【表２１０】
2021534104.tif 000471
【表２１１】
2021534104.tif 000472
【０４６９】
【表２１２】
2021534104.tif 000473
【表２１３】
2021534104.tif 000474
【表２１４】
2021534104.tif 000475
【表２１５】
2021534104.tif 000476
【表２１６】
2021534104.tif 000477
【０４７０】
【表２１７】
2021534104.tif 000478
【表２１８】
2021534104.tif 000479
【表２１９】
2021534104.tif 000480
【表２２０】
2021534104.tif 000481
【表２２１】
2021534104.tif 000482
【０４７１】
【表２２２】
2021534104.tif 000483
【表２２３】
2021534104.tif 000484
【表２２４】
2021534104.tif 000485
【０４７２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物をＰＡＤ４の阻害剤として以下に記載のアッセイプロトコルを用いてアッセイした。
【０４７３】
ＲＦＭＳヒトＰＡＤ４機能アッセイ：
化合物を１００％ＤＭＳＯに可溶化させ、化合物の濃度を１０ｍＭとした。化合物のストック溶液を室温で貯蔵した。一連の希釈液をＤＭＳＯ中にて調製し、２０μＬの混合容量で８回混合した。該アッセイにおける化合物の最終の最高濃度は５０μＭである。最終のアッセイ条件は次のとおり：
反応容量：２６μｌ
アッセイ緩衝液：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０.０１％ＣＨＡＰＳ、５０μＭカルシウム、および５μＭ  ＴＰＥＮ
最終濃度：５ｎＭ  ｈＰＡＤ４酵素、２５０μＭ  ＢＡＥＥ、および０.５％ＤＭＳＯ
総インキュベーション時間：３７℃で３０分間の化合物および酵素のプレインキュベーションに、３７℃で９０分間の酵素／基質反応に、および３０分間のフェニルグリオキサールとの反応に付す
停止溶液：４０μｌのＡＣＮ中５％ＴＣＡ
であった。
【０４７４】
化合物の溶液（０.１３μＬ）を、１０ｎＭのアッセイ緩衝液中ＰＡＤ４（１３μＬ）に添加した。３０分後、５００μＭのＢＡＥＥ（１３μｌ）を、２５  ｍＭ  ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０.０１％ＣＨＡＰＳ、５０μＭカルシウム、５μＭ  ＴＰＥＮに添加し、反応物を３７℃で９０分間インキュベートした。６.１Ｎ  ＴＣＡ（１５μｌ）を添加して酵素反応をクエンチさせ、１００％最終濃度（100% Final Concentration）は２０％であり、次に３５μｌの８.５ｍＭ  フェニルグリオキサール（最終濃度４ｍＭ）を添加し、反応物を３７℃で３０分間インキュベートする。
【０４７５】
３０分後、プレートをスピンダウンに付し、すべての沈殿物を除去する。内部標体（修飾シトルリン）を含有する等容量のメタノールで酵素反応をクエンチさせた。サンプルをRapid Fire RF300システム（Agilent）にロードし、ここでそれらをまず１０００ミリ秒間浸し、次に脱塩するのに３０００ミリ秒間、０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの混合物を用いてＣ１８分離カートリッジに直接ロードした。移動相の流速は１.５ｍｌ／分であった。サンプルが該カートリッジから溶出したならば、０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの移動相を用い、１.２５ｍｌ／分の流速で４０００ミリ秒間にて該サンプルを質量分析器に移した。ＥＳＩを装着したSciex API5500トリプル四重極質量分光器（Applied Biosystems）を用いてペプチジルシトルリンおよび内部標体イオンを分析した。
【０４７６】
生成物と内部標体のＭＲＭ遷移を、各々、ｍ／ｚ  ４２４.５〜３５０.４、およびｍ／ｚ  ２９３〜２４７でモニター観察した。各遷移の滞留時間を２００ミリ秒に設定し、ＥＳＩ電圧は４００℃のソース温度で５５００で使用された。各遷移について抽出されたイオンピークをRapid Fire Integratorソフトウェアを用いて積分した。分析対象のピーク面積は内部標体を用いて正規化した。
【０４７７】
所定の実施例の化合物について、下記の表はラピッド−ファイア質量スペクトル（ＲＦＭＳ）アッセイにおけるヒトＰＡＤ４（ｈＰＡＤ４）のＩＣ５０を示す。
【０４７８】
表１１．ＰＡＤ４活量
【表２２５】
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【表２２６】
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【表２２７】
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【表２２８】
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【表２２９】
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【０４７９】
【表２３０】
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【表２３１】
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【表２３２】
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【表２３３】
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【表２３４】
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【０４８０】
【表２３５】
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【表２３６】
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【表２３７】
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【表２３８】
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【表２３９】
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【０４８１】
【表２４０】
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【表２４１】
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【表２４２】
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【表２４３】
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【表２４４】
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【０４８２】
【表２４５】
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【表２４６】
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【表２４７】
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【表２４８】
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【国際調査報告】
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