(57)【要約】  本明細書では、リン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ化合物、化合物を含む医薬組成物、および、癌の治療のための化合物の使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2021534258.tif 000020
［式中、Ｒは、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ１は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ２は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される］
【請求項２】
Ｒ１は、水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＲおよびＲ１は、独立して脂肪酸から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記脂肪酸のそれぞれは、独立して、飽和、一不飽和、または多価不飽和脂肪酸から選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記脂肪酸のそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ２６脂肪酸である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記脂肪酸のそれぞれは、ドコサヘキサエン酸またはエイコサペンタエン酸から独立して選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記脂肪酸のそれぞれは、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、オレイン酸、ステアリン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン酸、（Ｚ）−ドコス−１３−エン酸、ドコサン酸、（Ｅ）−オクタデカ−９−エン酸、イコサン酸、（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸、または、パルミチン酸から独立して選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記脂肪酸のそれぞれは、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンイコサン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸から独立して選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記脂肪酸のそれぞれは、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エレイジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、および、ネルボン酸から独立して選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記脂肪酸のそれぞれは、リノール酸、エイコサジエン酸、および、ドコサジエン酸から独立して選択される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記脂肪酸のそれぞれは、リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ−γ−リノレン酸、および、エイコサトリエン酸から独立して選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記脂肪酸のそれぞれは、ステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、および、アドレン酸から独立して選択される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化２】
2021534258.tif 000021
［式中、Ｒは、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、および、ポリケチドから選択される、
Ｒ１は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、および、ポリケチドから選択される、
Ｒ２は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｌは、アルキレンアミド基、アルキレンエステル基、アルキレンカルバメート基、ジスルフィド基、ホスホジエステル基、および、ホスホロアミダート基から選択されるリンカーである、そして、
Ｇは、細胞傷害性化学療法剤である］
【請求項１４】
前記細胞傷害性化学療法剤は、アビラテロン、アファチニブ、アキシチニブ、アザシチジン、ボルテゾミブ、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、セリチニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デカルバジン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、フロクスウリジン、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ロイコボリン、メトトレキサート、マイトマイシン、オラパリブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、サリドマイド、トポテカン、ベムラフェニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、および、ゾレドロン酸、から選択される請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記Ｌは、アルキレンカルバメート基である、請求項１３または１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
式（ＩＩａ）の構造を有する、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化３】
2021534258.tif 000022
［式中、ｎは１〜６である］
【請求項１７】
前記Ｒ１は、水素である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
前記Ｒおよび前記Ｒ１は、独立して脂肪酸から選択される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
前記脂肪酸のそれぞれは、独立して、飽和、一不飽和、または、多価不飽和脂肪酸から選択される、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
前記脂肪酸のそれぞれは、Ｃ２〜Ｃ２６脂肪酸である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
前記脂肪酸のそれぞれは、ドコサヘキサエン酸またはエイコサペンタエン酸から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
前記脂肪酸のそれぞれは、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、オレイン酸、ステアリン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン酸、（Ｚ）−ドコス−１３−エン酸、ドコサン酸、（Ｅ）−オクタデカ−９−エン酸、イコサン酸、（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸、または、パルミチン酸から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
前記脂肪酸のそれぞれは、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンイコサン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
前記脂肪酸のそれぞれは、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エレイジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、および、ネルボン酸から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
前記脂肪酸のそれぞれは、リノール酸、エイコサジエン酸、およびドコサジエン酸から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
前記脂肪酸のそれぞれは、リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ−γ−リノレン酸、およびエイコサトリエン酸から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
前記脂肪酸のそれぞれは、ステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、および、アドレン酸から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
注射による投与に適している、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
アルブミン被覆ナノ粒子として製剤化される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
脂質ベースのナノ粒子として製剤化される、請求項２９に記載の医薬組成物
【請求項３２】
リポソームナノ粒子の脂質二重層に組み込まれる、請求項２９に記載の医薬組成物
【請求項３３】
リポソームナノ粒子の内部に組み込まれる、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ポリマーナノ粒子に組み込まれる、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ポリエチレングリコールポリマーでコーティングされたポリマーまたは脂質ナノ粒子に組み込まれる、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ポリエチレングリコールのポリエチレングリコールポリマー分子量が５００〜５０００ダルトンである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物、または請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者における癌を治療する方法。
【請求項３８】
前記癌は、膵臓癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、胆道癌、尿道癌、精巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌または卵巣癌である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記乳癌は、転移性乳癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記胆道癌は、胆管癌である、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
ゲムシタビン誘導体プロドラッグを含む化合物であって、前記プロドラッグは修飾一リン酸塩形態のゲムシタビンを含む、化合物。
【請求項４２】
前記化合物は、活性形態であるためにさらなるリン酸化を必要としない、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物は、ゲムシタビンよりも耐性に対する感受性が低い、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
耐性は、細胞によるゲムシタビンをリン酸化できないことによって引き起こされる耐性を含む、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物は、ゲムシタビンと比較して細胞による増加した取り込みを示す、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物はゲムシタビンとは異なる機構によって細胞に入る、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物はゲムシタビンと比較して対象において低い毒性を示す、請求項４１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物はゲムシタビンと比較してより良好な治療ウィンドウを示す、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物はゲムシタビンとは異なるように処方され得る、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物がゲムシタビンよりも親油性である、請求項４１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
ゲムシタビン誘導体プロドラッグを含む化合物を含む医薬組成物であって、前記プロドラッグは修飾一リン酸塩形態のゲムシタビンを含む、医薬組成物。
【請求項５２】
ナノ粒子として製剤化される、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記化合物は活性形態であるためにさらなるリン酸化を必要としない、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
ゲムシタビンよりも耐性に対する感受性が低い、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
耐性が、細胞がゲムシタビンをリン酸化できないことによって引き起こされる耐性を含む、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
ゲムシタビンと比較して細胞による増加した取り込みを示す、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ゲムシタビンとは異なる機構によって細胞に入る、請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ゲムシタビンと比較して、対象においてより低い毒性を示す、請求項５１〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
ゲムシタビンと比較してより良好な治療ウィンドウを示す、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
ゲムシタビンとは異なるように製剤化され得る、請求項５１〜５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ゲムシタビンプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
多くの種類の癌を治療する過程でゲムシタビンプロドラッグのための組成物および方法に対する必要性が、医学分野に存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要
リン酸化ゲムシタビン誘導体のプロドラッグ、前記化合物を含む医薬組成物、および癌の治療のための前記化合物の使用方法が本明細書に提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００５】
【化１】
2021534258.tif 000002
［式中、Ｒは、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ１は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ２は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される］
【０００６】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
【化２】
2021534258.tif 000003
［式中、Ｒは、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ１は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ２は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｌはアルキレンアミド基、アルキレンエステル基、アルキレンカルバメート基、ジスルフィド基、ホスホジエステル基、およびホスホロアミダート基から選択されるリンカーである、
Ｇは、細胞傷害性化学療法剤である］
【０００８】
別の実施形態は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の実施形態は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌を治療する方法を提供する。
【００１０】
参照による援用
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書で確認される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本明細書および添付の請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「および」および「前記」は文脈がさもなければ複数の言及を含んでいる。したがって、例えば、「薬剤」との言及は複数のそのような薬剤を含み、「前記細胞」との言及は、１つまたは複数の細胞（または複数のセル）およびその等価物への言及等を含んでいる。本明細書において、分子量、または化学式等の物理的性質のために使用される場合、全ての組合せおよびサブコンビネーションの範囲およびその中の特定の実施形態が含まれることが意図されている。数または数値範囲を言う場合、用語「約」は言及される数または数値範囲が実験的変動内（または統計的実験誤差内）の近似であり、したがって、数または数値範囲はいくつかの例では記載された数または数値範囲の１％から１５％の間で変動する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）が他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される物質、組成、方法またはプロセス等の任意の組成の実施形態が「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｓｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことを除外することを意図していない。
【００１２】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、別段の規定がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００１３】
「アミノ」は、−ＮＨ２ ラジカルを指す。
【００１４】
「シアノ」は、ＣＮラジカルを指す。
【００１５】
「ニトロ」は、ＮＯ２ラジカルを指す。
【００１６】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００１７】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００１８】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【００１９】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２０】
「オキシモ」は、＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２１】
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２２】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルが１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルが１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルが１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルが１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）。他の実施形態において、アルキルが１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルが１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルが１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルが５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルが５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルが２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルが３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本明細書において特に明記しない限り、アルキル基は、以下の１または複数の置換基によって任意に置換される、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２３】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ここで、アルキルは、上記で定義したアルキル鎖である。
【００２４】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルが２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りの部分に結合する、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書において特に明記しない限り、アルケニル基は、以下の１または複数の置換基によって任意に置換される、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２５】
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合に分子の残りの部分に結合する、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。明細書中において特に明記しない限り、アルケニル基は、以下の１または複数の置換基によって任意に置換される、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２６】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子を有し、分子の残りの部分をラジカル基に連結している直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合によって分子の残りの部分および単結合によってラジカル基に結合する。アルキレン鎖の分子の残りの部分およびラジカル基への結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンが１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンが１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１ −Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンが１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンが１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１ −Ｃ３アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンが１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンが１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンが５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンが２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２ −Ｃ５アルキレン）。他の実施形態において、アルキレンが３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキレン）。本明細書中において特に明記しない限り、アルキレン鎖は、以下の１または複数の置換基によって任意に置換される、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２７】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有し、分子の残りの部分をラジカル基に連結している直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合によって分子の残りの部分および単結合によってラジカル基に結合する。特定の実施形態において、アルケニレンが２〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態において、アルケニレンが２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２ −Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態において、アルケニレンが２〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態において、アルケニレンが２〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２ −Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態において、アルケニレンが２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態において、アルケニレンが５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態において、アルケニレンが３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３ −Ｃ５アルケニレン）。本明細書中において特に明記しない限り、アルケニレン鎖は、以下の１または複数の置換基によって任意に置換される、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２８】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有し、分子の残りの部分がラジカル基に連結している直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合によって分子の残りの部分および単結合によってラジカル基に結合する。特定の実施形態において、アルキニレンが２〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態において、アルキニレンが２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２ −Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態において、アルキニレンが２〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態において、アルキニレンが２〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２ −Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態において、アルキニレンが２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態において、アルキニレンが５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態において、アルキニレンが３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３ −Ｃ５アルキニレン）。以下の１または複数の置換基によって任意に置換される、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
【００２９】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することによって芳香族単環式または多環式の炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は水素および５〜１８個の炭素原子のみを含み、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケル理論にしたがって、環式非局在化（４ｎ＋２）ｐ電子系を含む。アリール基が誘導される環系には、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が含まれるが、これらに限定されない。明細書に特に明記されない限り、「アリール」または接頭語「ａｒ」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換カルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ(Ｒａ)２、−Ｒｂ−Ｎ(Ｒａ)２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−S（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、
各Ｒｂは、独立して、直接結合、若しくは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、
各Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記の置換基のそれぞれは、特に明記しない限り、非置換である。
【００３０】
「アラルキル」は、式Ｒｃアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記で定義したようにアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に対して上記したように任意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基に対して上記したように任意に置換される。
【００３１】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは上記で定義したようにアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基に対して上記のように任意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基に対して上記で定義されたように任意に置換される。
【００３２】
「アラルキニル」は、式Ｒｅアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは、上記で定義したようにアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基に対して上記のように置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖に対して上記のように任意に置換される。
【００３３】
「アラルコキシ」とは、式−ＯＲｃアリール、ここで、Ｒｃは上記で定義したようにアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなど、の酸素原子によって結合したラジカルを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に対して上記したように任意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基に対して上記のように置換される。
【００３４】
「カルボシクリル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、３〜１５個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは縮合または架橋環系システムを含む。ある実施形態において、カルボシクリルは３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７個の炭素原子を含む。カルボシクリルが単結合によって分子の残りの部分に結合している。カルボシクリルは、飽和（つまり、単重のＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（つまり、１または複数の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは、「シクロアルキル」とも称される。単環式のシクロアルキルの例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも称され、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルが含まれる。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が含まれる。本明細書において特に明記しない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換カルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ(Ｒａ)２、−Ｒｂ−Ｎ(Ｒａ)２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−S（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリ���アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合、若しくは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、各Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記の置換基のそれぞれは、特に明記しない限り、非置換である、から独立的に選択される１または複数の置換基によって任意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むものと意味される。
【００３５】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃカルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記で定義されるようにアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上記で定義したように任意に置換される。
【００３６】
「カルボシクリルアルキニル」とは、式−Ｒｃカルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記で定義されたようにアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上記で定義したように任意に置換される。
【００３７】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒcカルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記で定義したようにアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上記で定義したように任意に置換される。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的および／または化学的特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターの例としては以下のものなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
【化３】
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【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基を指す。
【００４１】
「フルオロアルキル」は上記で定義したようなアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどの、上記で定義したような１または複数のフルオロラジカルによって置換されている、アルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分がアルキル基について上記で定義したように任意に置換される。
【００４２】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、場合により縮合または架橋環系を含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化される。存在する場合、１または複数の窒素原子は、任意に四級化されている。ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和している。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、および、１,１−ジオキソチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において特に明記しない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換カルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ(Ｒａ)２、−Ｒｂ−Ｎ(Ｒａ)２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−S（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合、若しくは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、各Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記の置換基のそれぞれは、特に明記しない限り、非置換である、から選択される１または複数の置換基によって任意に置換される、上記で定義したようなヘテロシクリルラジカルを含むものと意味される。
【００４３】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残りの部分へのヘテロシクリルラジカルの結合点が、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子による、上記で定義したようなヘテロシクリルラジカルを指す。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルに対して、上記のように任意に置換される。このようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、分子の残りの部分へのヘテロシクリルラジカルの結合点が、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子による、上記で定義したようなヘテロシクリルラジカルを指す。Ｃ−へトロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルに対して、上記のように任意に置換される。このようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃヘテロシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記で定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに任意に結合される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖に対して、上記で定義したように任意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に対して、上記で定義したように任意に置換される。
【００４６】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記で定義したようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに任意に結合される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖に対して、上記で定義したように任意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に対して上記で定義したように任意に置換される。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、２〜１７個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論にしたがって、環式の非局在化（４ｎ＋２）されたπ電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化される。存在する場合に１または複数の窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子によって分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］ ［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ− ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−Ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６ナフチリジノニル 、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[３,４ｄ]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４,５］チエノ［２，３ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド[４,５ｃ]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３ｄ］ピリミジニル、チエノ［３,２ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３ｃ］ピリジニル、および、チオフェニル（すなわち、チエニル）を含むが、これらに限定されない。本明細書において特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換カルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ(Ｒａ)２、−Ｒｂ−Ｎ(Ｒａ)２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒｂ−S（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、または、ヘテロアリールアルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合、若しくは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、各Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記の置換基のそれぞれは、特に明記しない限り、非置換である、から選択される１または複数の置換基によって任意に置換される、上記で定義したようなヘテロアリールラジカルを含むものと意味��れる。
【００４８】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子による、上記で定義したようなヘテロアリールラジカルを指す。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルに対して、上記のように任意に置換される。
【００４９】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記で定義したようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルへの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子をよるものである。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルに対して上記のように任意に置換される。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキルラジカルに任意に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖に対して上記で定義したように任意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に対して上記で定義したように任意に置換される。
【００５１】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−ＯＲｃヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上記で定義したようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキルラジカルに任意に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖はアルキレン鎖に対して、上記で定義したように任意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に対して上記で定義したように任意に置換される。
【００５２】
本明細書に開示される化合物は、いくつかの実施形態において、１または複数の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）または（Ｓ）として定義される、エナンチオマー、ジアステレオマー、および、他の立体異性体を生じる。特に明記がない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体が本開示によって企図されることが意図される。本明細書中に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、そして特に明記されない限り、本開示はＥおよびＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指し、「位置異性体」という用語は、ベンゼン環の周りのオルト、メタ、およびパラ異性体などの、中心環の周りの構造異性体を指す。
【００５３】
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能である分子を指す。本明細書中に提示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には、以下のものが含まれる。
【００５４】
【化４】
2021534258.tif 000005
【００５５】
本明細書に開示される化合物は、いくつかの実施形態において、異なる濃縮同位体形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が豊富な同位体形態で使用される。１つの特定の実施形態において、化合物は、少なくとも１つの位置で重水素化される。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および第６，３３４，９９７号に記載されているように、重水素化は代謝安定性および／または有効性を改善することができ、したがって、薬物の作用時間を増加させことできる。
【００５６】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、１または複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５７】
本開示の化合物は、任意に、そのような化合物を構成する１または複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含む。例えば、化合物は、同位体、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）で標識することができる。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換はすべて企図されている。放射性であろうとなかろうと、本発明の化合物の全ての同位体変異体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、２Ｈ原子で置換された１Ｈ原子のいくつかまたは全てを有する。重水素−含有化合物の合成方法は、当技術分野で公知であり、非限定的な例としてのみ、以下の合成方法を含む。
【００５９】
重水素置換化合物は、以下に記載されるような種々の方法を用いて合成される。Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ.，編集者，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ： Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ. Ｄｅｓ．， ２０００；６（１０）］ ２０００年, １１０ ｐｐ；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．，Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．著、Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９年， ４５（２１）， ６６０１−２１、および、Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ．著、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， J． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１年， ６４（１−２）， ９−３２。
【００６０】
重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、重水素含有化合物の合成を提供するために、本明細書中に記載される合成方法に供される。多数の重水素含有試薬およびビルディングブロックが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの化学販売業者から市販されている。
【００６１】
ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素トランスファー試薬は容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換炭素原子を反応基質にトランスファーさせるために使用することができる。ＣＤ３Ｉの使用は、単なる例示として、以下の反応スキームにおいて説明される。
【００６２】
【化５】
2021534258.tif 000006
【００６３】
リチウムアルミニウム重水化物（ＬｉＡｌＤ４）のような重水素トランスファー試薬を用いて、還元条件下で重水素を反応基質にトランスファーさせる。ＬｉＡｌＤ４の使用は、以下の反応スキームにおいて、例示のためにのみ示されている。
【００６４】
【化６】
2021534258.tif 000007
【００６５】
重水素ガスおよびパラジウム触媒を使用して不飽和炭素−炭素結合を還元するため、および、アリール炭素−ハロゲン結合の還元置換を行うために、以下の反応スキームにおいて、例示のためにのみ示されている。
【００６６】
【化７】
2021534258.tif 000008
【００６７】
一実施形態において、本明細書に開示される化合物が１個の重水素原子を含む。別の実施形態において、本明細書に開示される化合物が２個の重水素原子を含む。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、３個の重水素原子を含む。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、４個の重水素原子を含む。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、５個の重水素原子を含む。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、６個の重水素原子を含む。別の実施形態において、本明細書に開示される化合物が６個を超える重水素原子を含む。別の実施形態において、本明細書に開示される化合物が重水素原子で完全に置換されており、交換不能な１Ｈ水素原子を含まない。一実施形態において、重水素取り込みレベルは、重水素化合成ビルディングブロックを出発材料として使用する合成方法によって決定される。
【００６８】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。本明細書中に記載されるゲムシタビンプロドラッグ化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、任意のおよび全ての薬学的に適切な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６９】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で形成される塩を指す。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸で形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸、グルコン酸、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．他著、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９（１９９７年）を参照のこと）。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの実施形態において、当業者が精通している方法および技術にしたがって、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を精製することによって調製される。
【００７０】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないはないものを指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加から調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、いくつかの実施形態において、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミン、で形成される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。Ｂｅｒｇｅ他著の、前出を参照のこと。
【００７１】
本明細書で使用において、「治療」または「治療する」または「緩和する」または「改善する」は交換可能に使用される。これらの用語は、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれらに限定されない、有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチを指す。 「治療上の利益」とは、治療対象となる潜在的障害の撲滅または改善を意味する。また、患者が依然として基礎疾患に悩まされている、にもかかわらず、患者において改善が観察されるような基礎疾患に関連する生理学的症状の１または複数の根絶または改善によって、治療上の利益が達成される。予防的利益のために、組成物は、いくつかの実施形態において、特定の疾患を発症する危険性のある患者に、または疾患の診断がなされていない、にもかかわらず、疾患の生理学的症状の１または複数を報告する患者に投与される。
【００７２】
リン酸化ゲムシタビン誘導体
シタラビン、フルダラビン、クラドリビン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびペントスタチンなどの多くのヌクレオシドアナログが、非常に有効な抗腫瘍薬として臨床的に使用されている。これらの中で、ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン）は、固形腫瘍に対するその独特の活性のために特に興味深い。現在、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌および膵臓癌の治療に認可されており、膀胱癌、胆管癌、大腸癌およびリンパ腫を含む様々な他の癌の治療に広く使用されている。
【００７３】
【化８】
2021534258.tif 000009
【００７４】
このヌクレオシドアナログに特有のいくつかの自己増強機構が、固形腫瘍に対するゲムシタビンの活性に関与していると考えられている。ゲムシタビンの二リン酸代謝物はリボヌクレオチドレダクターゼを阻害し、その結果、細胞内デオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）濃度が低くなり、その結果、三リン酸ゲムシタビン代謝物のＤＮＡへの取り込みが増加し、その結果、ＤＮＡ合成が阻害され、細胞分裂周期の完了が阻止される。加えて、ｄＣＴＰ濃度の低下は、ゲムシタビンの初期リン酸化に関与する酵素シチジンキナーゼをアップレギュレートし、これは、薬物によるＤＮＡ合成の阻害における必要なステップである。最後に、ゲムシタビンの三リン酸代謝産物は、シチジンデアミナーゼの阻害剤であり、ウリジン代謝産物への変換によりゲムシタビンの不活性化を担う。したがって、上記因子の相加的性質は、固形腫瘍の治療におけるゲムシタビンの有効性を説明し得る。
【００７５】
以前の研究は、ヌクレオシドアナログ薬物およびそれらの誘導体についての複数の細胞輸送機構を特徴付けている（総説についてはＢａｌｉｍａｎｅ他著、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９を参照のこと）。比較的親水性の化合物であるゲムシタビンは受動拡散による原形質膜を透過する能力が限られており、いくつかの研究は、ゲムシタビンが平衡型ヌクレオシド輸送体および濃縮型ヌクレオシド輸送体（それぞれＥＮＴおよびＣＮＴ）の基質であることを実証している。具体的にはゲムシタビンは、ヒトＥＮＴ１、ＥＮＴ２、ＣＮＴ１およびＣＮＴ３によって輸送されるが、プリン選択的濃縮型輸送体ＣＮＴ２によっては輸送されない（Ｍａｃｋｅｙ他著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８、５８、４３４９〜４３５７、Ｍａｃｋｅｙ他著、ＪＮａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９９、９１、１８７６〜１８８１年、および、Ｆａｎｇ他著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９６、３１７、４５７４６５を参照のこと）。
【００７６】
ゲムシタビン自身はプロドラッグであり、一連のリン酸化ステップで活性化され、活性型の５´−三リン酸となる。典型的には、一旦、ゲムシタビンが腫瘍細胞に入ると、ゲムシタビンは一連のリン酸化を受け、それが一般にゲムシタビンを活性化すると考えられている。まず、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）により、一般に一リン酸塩化合物（ｄＦｄＣＭＰ）にリン酸化される。その後、しばしば第二の修飾を受けてゲムシタビン二リン酸（ｄＦｄＣＤＰ）となり、最終的にゲムシタビン三リン酸（ｄＦｄＣＴＰ）に変換することができる。これらの形態は、それぞれ酵素ヌクレオシド一リン酸キナーゼ（ＵＭＰ／ＣＭＰ）と二リン酸キナーゼによって触媒される。ゲムシタビンは、シチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）によって不活性化される。また、デオキシシチジル酸デアミナーゼ（ＤＣＴＤ）により触媒されるゲムシタビン一リン酸の脱アミノ化も、当該薬剤を不活性化させる。ゲムシタビンのリン酸化代謝産物は、細胞の５’−ヌクレオチダーゼ（５’−ＮＴ）によって還元され、ｄＦｄＣＭＰは、ＤＣＴＤによって２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロウリジン一リン酸（ｄＦｄＵＭＰ）に変換され不活性化されることもある。ゲムシタビンに対する耐性は、少なくとも３つの潜在的経路から生じる。
１）ｄＦｄＣの細胞内への侵入を助けるｈＥＮＴ経路の欠損、
２）活性が不確実なｄＦｄＣの２’，２’−ジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）への脱アミノ化を担うシチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）のリン酸化および／またはアップレギュレーションに関与するｃＤＫのダウンレギュレーション、
３）ＡＢＣトランスポーターなどのトランスポーターによる薬物の高い排出。
【００７７】
したがって、親薬物の有効な抗腫瘍活性を保持しながら、種々の耐性経路に感受性でないゲムシタビンアナログが必要とされている。ゲムシタビン耐性の問題を克服するための解決策の１つは、体内への投与の際に生物学的に活性なリン酸化ゲムシタビン誘導体の長期にわたる持続的かつ制御された放出を提供するリン酸化ゲムシタビンプロドラッグ化合物を使用することである。リン酸化ゲムシタビン誘導体の投与は癌治療で典型的に使用されるようなゲムシタビンの従来の静脈内注入と比較して、より簡便な投与計画を提供し、より大きな有効性を提供し、副作用を減少させる可能性がある。
【００７８】
本開示において使用されるように、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下でゲムシタビンに変換される化合物、またはそのリン酸化形態を示すことを意味する。いくつかの実施形態において、プロドラッグは対象に投与される場合、不活性であるが、インビボで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な前駆体化合物を指し、いくつかの実施形態において、ゲムシタビンの薬理学的特性を欠いている。プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年），ｐｐ．７９，２１２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。
【００７９】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ, Ｔ．他著、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ,” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ, １９８７年に提供されている。
【００８０】
用語「プロドラッグ」は、また、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合に、インビボで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。ゲムシタビンのプロドラッグは、本明細書中に記載されるように、修飾が親活性化合物に切断されるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、任意の基にヒドロキシ基が結合し、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、切断して遊離ヒドロキシ基を形成する化合物が含まれる。
【００８１】
リン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグが本明細書に提供される。本明細書に記載されるプロドラッグは、いくつかの例示的な利点を提供する。第一に、プロドラッグは一般に、修飾された一リン酸塩形態のゲムシタビンを含む。ゲムシタビンの一リン酸塩形態の使用は、プロドラッグが上記のリン酸化事象を受けることなく、化合物の活性形態に変換されることを可能にし得る。したがって、プロドラッグは、対象がゲムシタビンをリン酸化された活性型に変換できなくなった場合に発症し得る特定の形態の耐性に対して感受性が低くなり得る。
【００８２】
第二に、本明細書中に記載されるプロドラッグは、しばしば、親油性であるように設計される。親油性ゲムシタビン誘導体プロドラッグは、ゲムシタビンと比較して、癌細胞による増加した取り込みを示し、有利な毒性プロフィールを示し、または治療ウィンドウを増強し得る。親油性ゲムシタビン誘導体プロドラッグは、また、伝統的な経路を迂回して細胞に入り、体内での薬物の分布を調節し、そして、ゲムシタビンと比較されるようなに、代替の送達メカニズムおよび処方を可能にする。
【００８３】
１つの局面において、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ）で提供される構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩である
【００８４】
【化９】
2021534258.tif 000010
［式中、Ｒは、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ１は水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ２は水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される］
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素ではない。いくつかの実施形態においてＲ１が水素ではなく、ＲおよびＲ１は独立に選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨではなく、ＲおよびＲ１は同じである。いくつかの実施形態においてＲ１が水素ではなく、Ｒ２は水素である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素ではない。いくつかの実施形態においてＲ２が水素ではなく、ＲおよびＲ２は独立に選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素ではなく、ＲおよびＲ２は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素ではない。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１が独立して脂肪酸から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒは脂肪酸であり、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ２が独立して脂肪酸から選択される。いくつかの実施形態において、ＲとＲ２は独立的に脂肪酸から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒは脂肪酸であるが、Ｒ２は水素である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両方とも、水素である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸が独立して、飽和、一不飽和、または多価不飽和脂肪酸から選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ２６脂肪酸である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ４〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ４〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５〜Ｃ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２６脂肪酸である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２６脂肪酸である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２６脂肪酸である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２６脂肪酸である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２６脂肪酸である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２６脂肪酸である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２６脂肪酸である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２２〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２２〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２２〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２２〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２３〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２３〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２３〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２４〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２４〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２５〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２６脂肪酸である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸またはエイコサペンタエン酸から独立して選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、オレイン酸、ステアリン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン酸、（Ｚ）−ドコス−１３−エン酸、ドコサン酸、（Ｅ）−オクタデカ−９−エン酸、イコサン酸、（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸、またはパルミチン酸から独立して選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンイコサン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、およびヘキサコサン酸から独立に選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エレイジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、および、ネルボン酸から独立して選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、リノール酸、エイコサジエン酸、およびドコサジエン酸から独立して選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ−γ−リノレン酸、およびエイコサトリエン酸から独立して選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、およびアドレン酸から独立して選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）のリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグが表１に提供される構造を有する。
【０１０９】
【表１】
2021534258.tif 000011
2021534258.tif 000012
2021534258.tif 000013
2021534258.tif 000014
2021534258.tif 000015
2021534258.tif 000016
【０１１０】
別の側面において、式（ＩＩ）で提供される構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される
【０１１１】
【化１０】
2021534258.tif 000017
［式中、Ｒは、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ１は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｒ２は、水素、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドから選択される、
Ｌはアルキレンアミド基、アルキレンエステル基、アルキレンカルバメート基、ジスルフィド基、ホスホジエステル基、およびホスホロアミダート基から選択されるリンカーである、
Ｇは、細胞傷害性化学療法剤である］
【０１１２】
いくつかの実施形態において、細胞傷害性化学療法剤は、メトトレキサート、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、ブレオマイシン、エトポシド、クルクミン、ＳＮ３８、ラパマイシン、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン、またはＩＤＮ５４０４から選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、細胞傷害性化学療法剤は、アビラテロン、アファチニブ、アキシチニブ、アザシチジン、ボルテゾミブ、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、セリチニブ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダブラフェニブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デカルバジン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、フロクスウリジン、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ロイコボリン、メトトレキサート、マイトマイシン、オラパリブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、サリドマイド、トポテカン、ベムラフェニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、および、ゾレドロン酸、から選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、アルキレンカルバメート基である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１が水素ではなく、ＲおよびＲ１は独立に選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素ではなく、ＲおよびＲ１は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素ではなく、Ｒ２は水素である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ２が水素ではなく、ＲおよびＲ２は独立に選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素ではなく、ＲおよびＲ２は同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素ではない。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１が独立して脂肪酸から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒは脂肪酸であり、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ２が独立して脂肪酸から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒは脂肪酸であり、Ｒ２は水素である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸が独立して、飽和、一不飽和、または多価不飽和脂肪酸から選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ３〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ４〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ４〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５〜Ｃ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ５〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ６〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ７〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ８〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ９〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１０〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１２〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１３〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１４〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１５〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１６〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１７〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１８〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ１９〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２０〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２１〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２２〜Ｃ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２２〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２２〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２２〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２３〜Ｃ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２３〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２３〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２４〜Ｃ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２４〜Ｃ２６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸がＣ２５〜Ｃ２６脂肪酸である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１６脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１７脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１８脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ１９脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２０脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２１脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２２脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２３脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２４脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２５脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各脂肪酸はＣ２６脂肪酸である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸またはエイコサペンタエン酸から独立して選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、オレイン酸、ステアリン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン酸、（Ｚ）−ドコス−１３−エン酸、ドコサン酸、（Ｅ）−オクタデカ−９−エン酸、イコサン酸、（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸、またはパルミチン酸から独立して選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンイコサン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、およびヘキサコサン酸から独立に選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エレイジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、および、ネルボン酸から独立して選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がリノール酸、エイコサジエン酸、およびドコサジエン酸から独立して選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がリノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ−γ−リノレン酸、およびエイコサトリエン酸から独立して選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、および、アドレン酸から独立して選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有する。
【０１３９】
【化１１】
2021534258.tif 000018
［式中、ｎは１〜６である］
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１が独立して脂肪酸から選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸が独立して、飽和、一不飽和、または多価不飽和脂肪酸から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸またはエイコサペンタエン酸から独立して選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、オレイン酸、ステアリン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン酸、（Ｚ）−ドコス−１３−エン酸、ドコサン酸、（Ｅ）−オクタデカ−９−エン酸、イコサン酸、（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸、またはパルミチン酸から独立して選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンイコサン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、および、ヘキサコサン酸から独立に選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エレイジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、および、ネルボン酸から独立して選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、リノール酸、エイコサジエン酸、およびドコサジエン酸から独立して選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸は、リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ−γ−リノレン酸、および、エイコサトリエン酸から独立して選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、各脂肪酸がステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、および、アドレン酸から独立して選択される。
【０１５０】
化合物の調製
本明細書に記載の反応において使用される化合物は、市販の化学物質、および／または、化学文献に記載される化合物から出発して、当業者に公知の有機合成技術にしたがって製造される。 「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ペンシルベニア州、ピッツバーグ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州、ミルウォーキー、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（英国、ミルトンパーク）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（英国、ランカシャー）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（カナダ、トロント）、 Ｂｉｏｎｅｔ（英国、コンウォール）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州、ウエストチェスター）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ニューヨーク州、Ｈａｕｐｐａｕｇｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州、ローチェスター）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（ペンシルベニア州、ピッツバーグ）、 Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（英国、レスターシャー）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ユタ州、ローガン）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カルフォルニア州、コスタメサ）、ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国、コンウォール）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州、ウィンダム）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ. Ｌｔｄ． （英国、コンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ユタ州、オレム）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州、ウォーターベリー）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（テキサス州、ヒューストン）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ。（ウィスコンシン州、ロックフォード）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（ドイツ、ハノーバー）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（ニュージャージ州、ニューブランズウィック）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州、ポートランド）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州、ロックビル）、および、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（バージニア州、リッチモンド）を含む、標準的な商業的供給源から取得できる。
【０１５１】
本明細書に記載の化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述、または、その調製を記載する記事への参考文献を提供する適切な書籍および論文には、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ他著、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，第２版，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３年；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ著，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，第２版，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２年；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ著，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２年；Ｊ．Ｍａｒｃｈ著，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ, Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，第４班，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２年が含まれる。本明細書中に記載される化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述、または、その調製を記載する記事への参考文献を提供する、さらなる適切な参考書籍および論文には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ Ｇ．著，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．著,“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６年）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，第２版（１９９９年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．著，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”第４版（１９９２年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ, Ｊ.（編集者）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ, ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ．著，“Ｐａｔａｉ‘Ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２年）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第７版（２０００年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ, Ｊ．Ｃ．著，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第��版（１９９３年）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’s Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ，第８巻中；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第５５巻以上で；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，第７３巻中、が含まれる。
【０１５２】
特定の反応物およびアナログの反応物は、公共および大学の図書館の多くで入手可能な、米国化学会のケミカルアブストラクトサービスによって作製された既知の化学物質のインデックス、ならびにオンラインデータベース（より詳細には米国化学会、ワシントンＤＣに連絡）によって任意に同定される。公知であるが、カタログにおいて市販されていない化学物質は、任意に、カスタム化学合成企業によって作製され、標準的な化学物質供給企業（例えば、上記に列挙したもの）の多くが、カスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載されるゲムシタビンプロドラッグ化合物の薬学的な塩の調製および選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２年である。
【０１５３】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載のリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグは、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載のリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃy（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔＥｄＭａｃｋ ＰｕｂＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５年））に記載されているように、選択された投与経路および標準的な薬学的プラクティスに基づいて選択された薬学的に適切なまたは許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能である）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能である）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも称される）と組み合わせられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ ＥｄＭａｃｋ ＰｕｂＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載されているように、選択された投与経路および標準的な製薬慣行に基づいて選択された、薬学的に適切なまたは許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能である）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能である）賦形剤とも呼ばれる）と組み合わせられる。
【０１５４】
少なくとも１つのリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ、または、その立体異性体、薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは、溶媒和物を、１または複数の薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物が、本明細書中に提供される。担体（または賦形剤）は、前記担体が組成物の他の成分と適合性であり、組成物のレシピエント（すなわち、対象）に有害でない場合に、許容されるか、または適切である。
【０１５５】
一の実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）のいずれか１つの化合物、または、表１に開示される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および、（ＩＩａ）のいずれか１つによって記載されるリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ、または、表１に開示される化合物は、例えば、合成方法の１または複数のステップにおいて生成される未反応中間体または合成副産物などの他の有機小分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含む点で、実質的に純粋である。
【０１５７】
適切な経口剤形には、例えば、硬質または軟質ゼラチン、メチルセルロース、または消化管に容易に溶解する別の適切な材料の錠剤、丸剤、サッシェ、または、カプセルが含まれる。いくつかの実施形態において、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な非毒性固体担体が使用される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔ ＥｄＭａｃｋ ＰｕｂＣｏ．,Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））を参照のこと）。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）のいずれか１つによって記載されるようなリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ、または、表１に開示される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩は、注射による投与のために処方される。場合によっては、注射製剤は水性製剤である。場合によっては、注射製剤は非水性製剤である。場合によっては、注射製剤がゴマ油などの油性製剤である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）のいずれか１つによって記載されるようなリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ、または表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ナノ粒子として処方される。様々な形態のナノ粒子が、本明細書において意図される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子はポリマー、または、アルブミンなどのタンパク質を含む外層を含み、一方、内側コアはゲムシタビン誘導体プロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、ナノ粒子がポリマーまたはタンパク質の混合物を含む。例えば、混合物は、アルブミンおよびゲムシタビン誘導体プロドラッグを含むことができる。ナノ粒子は遊離のゲムシタビンまたは遊離のゲムシタビン誘導体プロドラッグと比較して、より少ない毒性、より高い活性、薬物標的部位（腫瘍を含む）でのより高い分布、より良好な取り込み、およびより良好な効力を示し得る。いくつかの実施形態において、親油性ゲムシタビン誘導体プロドラッグの使用は例えば、ナノ粒子のコア中の材料とのプロドラッグの結合または適合性を増加または増強すること、所望の活性の部位でのプロドラッグの放出、または体内での輸送によって、ナノ粒子製剤において有利であり得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子がリン酸カルシウム脂質ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、ナノ粒子が脂質ベースのナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、リン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグがリポソームナノ粒子の脂質二重層に組み込まれる。いくつかの実施形態において、リン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグがリポソームナノ粒子内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子がアルブミン被覆ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、アルブミン被覆ナノ粒子は、本明細書に記載されるゲムシタビン誘導体プロドラッグに共有結合、非共有結合、または共有結合および非共有結合の両方をしたアルブミンを含む。プロドラッグをアルブミンに共有結合させる例示的な方法には薬物の化学結合が含まれ、これには、リジン、チロシン、または、ｃｙｓ３４上の遊離ＳＨ基への結合が含まれる。このような結合は、例えば、マレイミドまたは酸感受性ヒドラゾンリンカーを含む化学リンカーを使用する結合を含むことができる。いくつかの実施形態において、リン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグがポリマーナノ粒子に組み込まれる。いくつかの実施形態において、リン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグは、ポリエチレングリコールポリマーでコーティングされたポリマーまたは脂質ナノ粒子に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーナノ粒子がポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−乳酸）、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−グリコール酸）のコポリマーなどの生分解性ポリマーから作製されるコアを含む。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーの分子量は、５００ダルトン〜５０００ダルトンの範囲である。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーの分子量は、５０００ダルトン〜１０００００ダルトンの範囲である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールのポリエチレングリコールポリマー分子量が５００〜２００００ダルトンである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）のいずれか１つによって記載されるリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ、または、表１に開示される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩は、ヒドロゲル、リポソーム、ポリマーナノ粒子、シリカベースのナノ粒子、デンドリマー、ナノチューブ、ポリマーソーム、量子ドット、および／またはＸＰｃｌａｄナノ粒子として処方されるか、またはそれらを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１００００ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約３０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１２０ｎｍ、約１２０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約２００ｎｍ〜約５０００ｎｍ、または、約５００ｎｍ〜約１０００ｎｍの直径を有する。
【０１６３】
本明細書中に記載されるような少なくとも１つのリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグを含む組成物の用量は、対象または患者（例えば、ヒト）の状態に依存して異なる。このような因子には、一般的な健康状態、年齢、および他の因子が含まれ得る。
【０１６４】
医薬組成物は、治療される（または予防される）疾患に適切な様式で投与される。適切な用量ならびに適切な投与期間および投与頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプ、および、重篤度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法のような因子によって決定される。一般に、適切な用量および治療レジメンは治療的および／または予防的利益（例えば、より頻繁な完全寛解もしくは部分寛解のような臨床成績の改善、より長い無病および／または全生存期間、または症状の重症度の軽減）を提供するのに十分な量の組成物を提供する。最適用量は一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。最適な用量は、患者の体重、体重、または血液量に依存する。
【０１６５】
投与・治療レジメン
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物が治療用途のために投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回以上投与される。医薬組成物は、毎日、毎日、隔日、毎週２日、１週間に２日、１週間に３日、１週間に４日、１週間に５日、１週間に１回、隔週、１ヶ月に２週間、１ヶ月に３週間、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、少なくとも１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２年、３年以上投与される。
【０１６６】
患者の状態が改善しない場合には医師の判断で、組成物の投与が連続的に行われる、あるいは、投与される組成物の用量は、特定の期間、一時的に低減される、または、一時的に中断される（すなわち、「休薬」）。場合によっては、休薬期間の長さは、２日間と１年間との間で変動し、単なる例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、３６５日間、または３６６日間を含む、休薬期間中の低減量は１０〜１００％であり、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む。
【０１６７】
患者の状態の改善がみられたら、必要であれば維持量を投与する。続いて、症状の関数として、投与量または投与頻度、またはその両方を、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで減少させることができる。
【０１６８】
いくつかの実施形態において所与のリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグの量が特定の化合物、疾患の重症度、治療を必要とする対象または宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況にしたがって当技術分野で公知の方法で日常的に決定される。いくつかの例において、所望の用量は、単一用量で、または同時に（または短期間にわたって）または適切な間隔で、例えば、１日あたり２、３、４またはそれ以上の副用量として投与される分割用量として、適宜提示される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、所与のリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグの量が典型的には約０．０２ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、所与のリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグの量が約１ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態において、所与のリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグの量が１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。所望の用量は、単一用量で、または同時に（または短期間にわたって）または適切な間隔で、例えば、１日あたり２、３、４またはそれ以上の副用量として投与される分割用量として適宜提示され得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグに適切な１日用量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、１日用量が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。より大きな哺乳動物（ヒトを含むが、これに限定されない）において示される１日用量は約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり、単回用量または分割用量で適宜投与される。経口投与のための適当な単位投与形態は、約１〜約５００ｍｇの有効成分を含む。一実施形態において、単位用量が約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。
【０１７１】
個々の治療レジメンに関する変数の数が多く、これらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないので、上記した範囲は単に示唆的なものである。このような投薬量は使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の必要条件、治療される疾患または状態の重症度、および開業医の判断に限定されない、多くの変数に依存して変更され得る。
【０１７２】
癌の治療
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるのは、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、本明細書に記載されるように、リン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、癌は、膵癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、胆道癌、尿道癌、精巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、または卵巣癌である。いくつかの形態において、肺癌は、非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態において、胆道癌は胆管癌である。
【０１７４】
いくつかの実施形態は膵臓癌を処置する方法を提供し、ここで、膵臓癌は、膵管組織における上皮癌または膵管における腺癌から選択される。
【０１７５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物、または表１に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌を治療する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、癌は、膵癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、胆道癌、尿道癌、精巣癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、または卵巣癌である。いくつかの形態において、肺癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は転移性乳癌である。いくつかの実施形態において、胆道癌は胆管癌である。いくつかの実施形態は膵臓癌を処置する方法を提供し、ここで、膵臓癌は、膵管組織における上皮癌または膵管における腺癌から選択される。医薬組成物が経口投与される方法が本明細書に提供される。本明細書では、医薬組成物が注射によって投与される方法が提供される。本明細書では、医薬組成物が筋肉内注射によって投与される方法が提供される。本明細書では、筋肉内注射がデポー注射である方法が提供される。ここで提供されるのは、デポー注射が２日〜３ヶ月の期間、治療的に有効な濃度を提供する方法である。本明細書では、デポー注射が約２日間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約４日間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約７日間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約１０日間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約１週間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約２週間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約３週間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約４週間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約５週間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約６週間の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。ここで提供されるのは、デポー注射が約１ヶ月の期間、治療的に有効な濃度を提供する方法である。本明細書では、デポー注射が約２ヶ月の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。本明細書では、デポー注射が約３ヶ月の期間、治療有効濃度を提供する方法が提供される。
【０１７６】
他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者には明らかであろう。以下の実施例は、単に種々の実施形態の例示として提供され、いかなる方法においても本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１７７】
Ｉ. 化学合成
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ化合物は、以下の実施例にしたがって合成される。
【０１７８】
モノリン酸化ゲムシタビン誘導体プロドラッグ化合物の合成のための一般的なスキーム１。
【０１７９】
【化１２】
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【０１８０】
ＩＩ. 生物学的評価
実施例１：血漿安定性アッセイ
試験化合物の血漿安定性の決定は、ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて行う。インキュベーションは、９６ウェルポリプロピレンプレート中で、それぞれ７０μＬの５つのアリコート（各時点につき１つ）で行う。試験化合物（１０μＭ、最終溶媒濃度１％）を３７℃でインキュベートする。１２０分にわたる５つの時点を分析する（０、２０、４０、６０および１２０分）。インキュベーションはすべて反復で行われる。サンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ（ＡＰＩ３０００、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）によって分析する。血漿中でのインキュベーション後に残存する親化合物のパーセンテージをインキュベーション時間に対してプロットし、得られた曲線から血漿半減期（Ｔ１／２）を計算する。
【０１８１】
ＩＩＩ. 製剤剤型の調製
実施例１：経口カプセル
有効成分は、表１または２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。経口投与用カプセルは、１〜１０００ｍｇの有効成分をデンプンまたは他の適当な粉末ブレンドと混合することによって調製される。混合物は、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に組み込まれる。
【０１８２】
実施例２：注射用溶液
活性成分は表１または２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、５０ｍｇ当量／ｍＬの濃度でゴマ油中の溶液として製剤化される。
【国際調査報告】
2021534258.tif 000023
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