(57)【要約】本開示は、老視を治療するための組成物および方法に関する。本組成物は、ネオスチグミン、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、もしくはフィゾスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、および／または縮瞳剤を含み得る。本組成物は、単独で、または相乗的に作用することができ、たとえば、各化合物の副作用を最小限に抑えつつ、眼の調節および焦点合わせの能力を改善する。2021534092.tif 000007
2021534092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療期間中に対象の眼にコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記治療期間中に前記対象の前記眼に縮瞳剤を投与する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、臭化デメカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、カフェイン、ロスマリン酸、アルファ-ピネン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジンA、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクツコピクリン、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1または2のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、臭化デメカリウム、ジイソプロピルフルロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記縮瞳剤が、ムスカリン受容体アゴニスト、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、β（ベータ）-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、プロスタグランジンE2受容体1（EP1）受容体アゴニスト、プロスタグランジンE2受容体4（EP4）受容体アゴニスト、およびプロスタグランジンF（FP）受容体アゴニスト、それらの薬学的塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記縮瞳剤が、約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で投与される、請求項2〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記対象の前記眼が老視であるか、老視を発症するリスクを有する、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、前記眼の老視の進行を阻害する、遅くする、または防止するのに十分である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、約0.3未満のLogMAR視力を達成するのに十分である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
(a) コリンエステラーゼ阻害剤；および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む、組成物。
【請求項１２】
縮瞳剤をさらに含む、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、臭化デメカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、カフェイン、ロスマリン酸、アルファ-ピネン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジンA、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクツコピクリン、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項11〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、臭化デメカリウム、ジイソプロピルフルロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で存在する、請求項11〜14のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
前記縮瞳剤が、ムスカリン受容体アゴニスト、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、β（ベータ）-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、プロスタグランジンE2受容体1（EP1）受容体アゴニスト、プロスタグランジンE2受容体4（EP4）受容体アゴニスト、およびプロスタグランジンF（FP）受容体アゴニスト、それらの薬学的塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項12〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
前記縮瞳剤が、約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で存在する、請求項12〜16のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
局所用調製物である、請求項11〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、または持続放出製剤である、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
そのような治療を必要とする対象の罹患した眼に、治療有効量の請求項11〜19のいずれか一項記載の組成物を投与する工程を含む、老視を治療する方法。
【請求項２１】
老視の治療用医薬の製造のための、請求項11〜19のいずれか一項記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は2018年8月8日に出願された米国特許仮出願第62/715,915号の恩典を主張する。同仮出願の開示は、本願の開示の一部とみなされ、参照により組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本文書は、広くは、老視を治療することに関する。より具体的には、本文書は、老視を治療する薬学的組成物の調製および適用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
正常眼は、バランスのとれた屈折力および眼軸長を有する。正常眼が遠くの物体を明視することは、筋肉の能動的な収縮のない受動的プロセスである。しかし、正常眼が近くの物体を明視するには、屈折力に能動的な筋肉増加を要する能動的プロセスが用いられる。老眼は、眼軸長の短縮または屈折力の低下のいずれかを有し得るので、近くの物体に焦点を合わせる能動的な筋肉のメカニズムを必要とする。
【０００４】
現在、老視を矯正する最も一般的な方法は、老眼鏡または遠近両用眼鏡を用いることによる。老視の治療用に、特殊な眼内レンズ、レーザーによる角膜の整形、および強膜エキスパンサーを含む外科的治療がいくつか考案されている。老視の発生を引き延ばすためのエクササイズが提案されている。老視の薬理学的治療も提案されている。
【発明の概要】
【０００５】
概要
老視の医学的治療用に何種類かの分子が開示されているが、不適切な副作用のない、一般の人々の使用に適した臨床的に有効な調製物は、これまでに記述されていない。
【０００６】
本明細書では、老視を治療するための組成物および方法が開示される。本発明の組成物は、コリンエステラーゼ阻害剤および／または縮瞳剤を含む。コリンエステラーゼ阻害剤の例としては、フィゾスチグミン、ネオスチグミン（nostigmine）、ピリドスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファートが挙げられ、縮瞳剤の例としては、アルファ-1受容体アンタゴニスト、アルファ-2受容体アゴニスト、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、EP1、EP4、およびFP受容体アゴニスト、ならびにその他が挙げられる。
【０００７】
いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物は、意外にも、相乗的に作用して、老視の視力を矯正することができる。いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物は、水晶体およびその周囲の組織の老化プロセスを遅らせる、逆行させる、または改変する介入を増強させるか強化するのに用いることもできる。いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物が、薬学的に許容される眼用製剤として投与される。いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物が、非刺激性滅菌溶液または懸濁液としての該製剤の眼適用により、局所投与される。いくつかの態様では、製剤のpHは眼に適合する。より具体的には、本開示では、縮瞳剤と相乗的に作用するコリンエステラーゼ阻害剤が選択されて老視を治療することができる。
【０００８】
一局面では、本明細書で提供されるのは方法であることができ、該方法は、治療期間中に対象の眼にコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの態様では、該方法は、該治療期間中に該対象の該眼に縮瞳剤を投与する工程をさらに含み得る。本明細書では、治療期間中に対象の眼に縮瞳剤を投与する工程を含む方法も提供される。いくつかの態様では、該方法は、該治療期間中に該対象の該眼にコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含み得る。
【０００９】
実施は以下の特徴の1つまたは複数を含み得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、臭化デメカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、カフェイン、ロスマリン酸、アルファ-ピネン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジンA、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクツコピクリン、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、臭化デメカリウム、ジイソプロピルフルロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。コリンエステラーゼ阻害剤としては、フィゾスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を挙げることができる。コリンエステラーゼ阻害剤としては、ネオスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を挙げることができる。コリンエステラーゼ阻害剤としては、臭化デメカリウムを挙げることができる。コリンエステラーゼ阻害剤としては、ジイソプロピルフルロホスファートを挙げることができる。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.05%〜約1.50%(w/v)の濃度で投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.05%(w/v)の濃度で投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.25%(w/v)の濃度で投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.75%(w/v)の濃度で投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.083%(w/v)の濃度で投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約1.0%(w/v)の濃度で投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約1.5%(w/v)の濃度で投与され得る。縮瞳剤は、ムスカリン受容体アゴニスト、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、β（ベータ）-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、プロスタグランジンE2受容体1（EP1）受容体アゴニスト、プロスタグランジンE2受容体4（EP4）受容体アゴニスト、およびプロスタグランジンF（FP）受容体アゴニスト、それらの薬学的塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。縮瞳剤としては、ムスカリン受容体アゴニストが挙げられる。ムスカリン受容体アゴニストは、コリン、アセチルコリン、ニコチン、メタコリン、カルバコール、セビメリン、CI-1017、ベタネコール、ミラメリン、ムスカリン、オキソトレモリン、サブコメリン、タルサクリジン、タゾメリン、ベダクリジン、VU0152100、VU0238429、キサノメリン、AF102B、AF150(S)、AF267B、アセクリジン、アレコリン、ピロカルピン、セビメリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。縮瞳剤としては、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを挙げることができる。アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストは、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ダピプラゾール、チモキサミン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、ブネゾシン（bunezosin）、テラゾシン、トリマゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、カルベジロール、ラベタロール、ウラピジル、アバノキル（abanoquil）、アジモロール、アジマリシン、アモスラロール、アロチノロール、アチプロシン、ベノキサチアン、ブフロメジル、ブナゾシン、カルベジロール、CI-926、コリナンチン、DL-017、ドメスチシン、オイゲノジロール、フェンスピリド、GYKI-12743、GYKI-16084、インドラミン、ケタンセリン、L-765314、メフェンジオキサン、メタゾシン、モナテピル、ナフトピジル、ナンテニン、ネルダゾシン、ニセルゴリン、ニグルジピン、ペランセリン、フェンジオキサン、ピペロキサン、キナゾシン、リタンセリン、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、スピペロン、タリペキソール、チバロシン、チオダゾシン、チペントシン、トラゾリン、ウピドシン、ゾレルチン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。縮瞳剤としては、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストを挙げることができる。アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストは、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、ミバゼロル（mivazerol）、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メデトミジン、メチルドパ、メチルノルエピネフリン、モキソニジン、リルメニジン、ファドルミジン、デクスメデトミジン、アミトラズ、カンナビバリン、デトミジン、ジヒドロエルゴタミン、ジピベフリン、ドパミン、エフェドリン、エルゴタミン、エスプロキン（esproquin）、エチレフリン、エチルノルエピネフリン、6-フルオロノルエピネフリン、レボノルデフリン、ロフェキシジン、ナファゾリン、4-NEMD、(R)-3-ニトロビフェニリン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン、ピペロキサン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、テトラヒドロゾリン、トロニジン、キシロメタゾリン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。縮瞳剤は、約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で投与され得る。縮瞳剤は、約0.05%〜約1.50%(w/v)の濃度で投与され得る。対象の眼は、老視の場合もあるし、老視を発症するリスクを有する場合もある。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量は、眼の老視の進行を阻害する、遅くする、または防止するのに十分であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量は、少なくとも約2.0 mmの瞳孔散大を維持するのに十分であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量は、少なくとも約2.5 mmの瞳孔散大を維持するのに十分であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量は、少なくとも約3.0 mmの瞳孔散大を維持するのに十分であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量は、少なくとも約3.5 mmの瞳孔散大を維持するのに十分であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量は、約0.3未満のLogMAR視力を達成するのに十分であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳��、またはそれらの組み合わせの量は、約0.28未満のLogMAR視力を達成するのに十分であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量は、約0.25未満のLogMAR視力を達成するのに十分であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量は、約0.20未満のLogMAR視力を達成するのに十分であり得る。LogMAR視力は、40 cmでの遠見矯正近見視力（DCNVA）を用いて査定され得る。コリンエステラーゼ阻害剤と縮瞳剤とは、同時に投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤と縮瞳剤とは、別剤として同時に投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤と縮瞳剤とは、単一製剤として同時に投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤と縮瞳剤とは、順次投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、縮瞳剤よりも前に投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、縮瞳剤よりも後に投与され得る。治療期間は約1日〜約60カ月であり得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、治療期間中に1〜6回／日投与され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約30μL〜約80μL／適用という量の適用で投与され得る。縮瞳剤は、治療期間中に1〜6回／日投与され得る。縮瞳剤は、約30μL〜約80μL／適用という量の適用で投与され得る。方法は、治療期間の少なくとも一部の間は眼用デバイスで眼を治療することをさらに含み得る。眼用デバイスは、レンズまたはインプラントであり得る。眼用デバイスは、矯正レンズであり得る。方法は、治療期間中に矯正レンズで眼の視力を矯正することをさらに含み得る。対象が矯正レンズで眼の視力を矯正する必要性は、治療期間中に減少し得る。対象が矯正レンズで眼の視力を矯正する必要性は、治療期間中になくなり得る。
【００１０】
本明細書では、コリンエステラーゼ阻害剤および薬学的に許容される担体を含む組成物も提供される。いくつかの態様では、組成物は、縮瞳剤をさらに含み得る。本明細書では、縮瞳剤および薬学的に許容される担体を含む組成物も提供される。いくつかの態様では、組成物は、コリンエステラーゼ阻害剤をさらに含み得る。
【００１１】
実施は以下の特徴の1つまたは複数を有し得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、臭化デメカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、カフェイン、ロスマリン酸、アルファ-ピネン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジンA、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクツコピクリン、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、臭化デメカリウム、ジイソプロピルフルロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。コリンエステラーゼ阻害剤としては、フィゾスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を挙げることができる。コリンエステラーゼ阻害剤としては、ネオスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を挙げることができる。コリンエステラーゼ阻害剤としては、臭化デメカリウムを挙げることができる。コリンエステラーゼ阻害剤としては、ジイソプロピルフルロホスファートを挙げることができる。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で存在し得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.05%〜約1.50%(w/v)の濃度で存在し得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.05%(w/v)の濃度で存在し得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.25%(w/v)の濃度で存在し得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.75%(w/v)の濃度で存在し得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約0.083%(w/v)の濃度で存在し得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約1.0%(w/v)の濃度で存在し得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、約1.5%(w/v)の濃度で存在し得る。縮瞳剤は、ムスカリン受容体アゴニスト、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、β（ベータ）-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、プロスタグランジンE2受容体1（EP1）受容体アゴニスト、プロスタグランジンE2受容体4（EP4）受容体アゴニスト、およびプロスタグランジンF（FP）受容体アゴニスト、それらの薬学的塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。縮瞳剤としては、ムスカリン受容体アゴニストを挙げることができる。ムスカリン受容体アゴニストは、コリン、アセチルコリン、ニコチン、メタコリン、カルバコール、セビメリン、CI-1017、ベタネコール、ミラメリン、ムスカリン、オキソトレモリン、サブコメリン、タルサクリジン、タゾメリン、ベダクリジン、VU0152100、VU0238429、キサノメリン、AF102B、AF150(S)、AF267B、アセクリジン、アレコリン、ピロカルピン、セビメリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。縮瞳剤としては、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを挙げることができる。アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストは、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ダピプラゾール、チモキサミン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、ブネゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、カルベジロール、ラベタロール、ウラピジル、アバノキル、アジモロール、アジマリシン、アモスラロール、アロチノロール、アチプロシン、ベノキサチアン、ブフロメジル、ブナゾシン、カルベジロール、CI-926、コリナンチン、DL-017、ドメスチシン、オイゲノジロール、フェンスピリド、GYKI-12743、GYKI-16084、インドラミン、ケタンセリン、L-765314、メフェンジオキサン、メタゾシン、モナテピル、ナフトピジル、ナンテニン、ネルダゾシン、ニセルゴリン、ニグルジピン、ペランセリン、フェンジオキサン、ピペロキサン、キナゾシン、リタンセリン、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、スピペロン、タリペキソール、チバロシン、チオダゾシン、チペントシン、トラゾリン、ウピドシン、ゾレルチン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。縮瞳剤としては、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストを挙げることができる。アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストは、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、ミバゼロル、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メデトミジン、メチルドパ、メチルノルエピネフリン、モキソニジン、リルメニジン、ファドルミジン、デクスメデトミジン、アミトラズ、カンナビバリン、デトミジン、ジヒドロエルゴタミン、ジピベフリン、ドパミン、エフェドリン、エルゴタミン、エスプロキン、エチレフリン、エチルノルエピネフリン、6-フルオロノルエピネフリン、レボノルデフリン、ロフェキシジン、ナファゾリン、4-NEMD、(R)-3-ニトロビフェニリン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン、ピペロキサン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、テトラヒドロゾリン、トロニジン、キシロメタゾリン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。縮瞳剤は、約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で存在し得る。縮瞳剤は、約0.05%〜約1.50%(w/v)の濃度で存在し得る。組成物は、塩をさらに含み得る。塩は、約0.2%〜約0.4%(w/v)の濃度で存在し得る。塩としては、塩化ナトリウム、硫酸亜鉛、塩化カリウム、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。組成物は、バッファーをさらに含み得る。バッファーは、約0.8%〜約1.2%(w/v)の量で存在し得る。バッファーとしては、ホウ酸、クエン酸、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。組成物は、防腐剤をさらに含み得る。防腐剤は、約0.08%〜約0.15%(w/v)の量で存在し得る。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。組成物のpHは、約6.5〜約7.5であり得る。組成物は、粘性調節剤をさらに含み得る。粘性調節剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセロール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。組成物は、浸透圧調節剤をさらに含み得る。浸透圧調節剤としては、マンニトール、ソルビトール、またはそれらの組み合わ���を挙げることができる。組成物は、界面活性剤、可溶化剤、湿潤剤、リポソーム、DMSO、またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。可溶化剤としては、シクロデキストリンを挙げることができる。界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。組成物は、局所用調製物であり得る。組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、または持続放出製剤であり得る。組成物は眼用調製物であり得る。
【００１２】
本明細書では、老視を治療する方法も提供され、該方法は、そのような治療を必要とする対象の罹患した眼に、治療有効量の本明細書で提供される組成物のいずれか1つまたは複数を投与する工程を含む。
【００１３】
本明細書では、老視の治療用医薬の製造のための、本明細書で提供される組成物のいずれか1つまたは複数の使用も提供される。
【００１４】
本明細書では、本明細書で提供される組成物のいずれか1つまたは複数を含むキットも提供される。
【００１５】
本明細書では、可逆的、非可逆的、または準可逆的コリンエステラーゼ阻害剤であり得かつ単独またはほかの薬剤と併用で使用され得るコリンエステラーゼ阻害剤を含む、老視を治療する眼科的組成物も提供される。
【００１６】
実施は以下の特徴の1つまたは複数を含み得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、カフェイン、ドネペジル、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、デメカリウムからなる群より選択され得る。
【００１７】
本明細書では、単独またはほかの薬剤と併用で使用され得る縮瞳剤を含む、老視を治療する眼科的組成物も提供される。
【００１８】
実施は以下の特徴の1つまたは複数を含み得る。縮瞳剤は、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、ベータ-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、MAO阻害剤、EP1、EP4、およびFP受容体アゴニスト、またはカルシウムチャネルモジュレーターであり得る。縮瞳剤は、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストであり得る。縮瞳剤（mitoic agent）は、ダピプラゾール、チモキサミン、ブリモニジン、ニコチン、アプラクロニジン（apraclonidin）、ブナゾシン、フェントラミン、およびコリナチン（corynathine）からなる群より選択され得る。
【００１９】
本明細書では、コリンエステラーゼ阻害剤を縮瞳剤と組み合わせて含んで相乗的に作用して眼の焦点深度を増加させる、老視を治療する眼科的組成物も提供される。
【００２０】
実施は以下の特徴の1つまたは複数を含み得る。コリンエステラーゼ阻害剤の濃度が0.001%〜2%の範囲であり得、縮瞳剤の濃度が0.001%〜5%の範囲であり得る。組成物は、増粘剤と、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される界面活性剤とをさらに含み得る。増粘剤は、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。陰イオン界面活性剤は、ガンマシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびナトリウムエステルラウリルスルファートからなる群より選択され得る。非イオン界面活性剤は、ポロクサマー、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルアルキル、シクロデキストリン、およびそれらの誘導体からなる群より選択され得る。組成物は、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、ポリオキシル40ステアラート、または2-ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンをさらに含み得る。組成物は、アスコルビン酸、グルタチオン、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸塩、亜硫酸塩（亜硫酸水素塩）、ジチオスレイトール（dithiotheitol）（DTT）、ジチオブチルアミン（DTBA）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る抗酸化剤を、さらに含み得る。組成物は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、カルシウム二ナトリウムEDTA、二ナトリウムEDTA、ペンテト酸（DTPA）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得るキレート剤をさらに含み得る。
【００２１】
別途定義しない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味をもつ。本発明で使用される方法および材料が、本明細書に記載される。当技術分野で公知のその他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、説明的なものにすぎず、限定するものではない。本明細書で言及するすべての公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、およびその他の参照は、全体が参照により組み入れられる。相違がある場合、定義を含め本明細書が優先する。
【００２２】
本発明のその他の特徴および利点は、以後の詳細な説明および図、ならびに請求項から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図1は、実施例2の薬物投与後の瞳孔サイズの時間変化のプロットである。
【図２】図2は、実施例2の薬物投与後のDCNVA（遠見矯正近見視力）の時間変化のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される場合、「1つの（a）」、「1つの（an）」、「その（the）」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは複数」は交換可能に用いられる。
【００２５】
「含む」という用語およびその変化形は、これらの用語が本明細書および請求項で登場する場合に限定的な意味を持たない。
【００２６】
「治療（treat(ment)またはtreating）」という用語は、本明細書では、対象の疾患またはその症状の発症を遅延させること、それを防止すること、阻害すること、その影響を軽減すること、またはそれを退行させることを指すのに用いられる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」および「有効量」という用語は、その投与の文脈において所期の効果または生理学的結果を生じさせるのに有効な期間用いられる（急性または慢性投与、および断続的または連続的投与を含む）、本明細書に記載される組成物または治療の量または濃度を指す。たとえば、治療有効量のムスカリン受容体アゴニストは、眼の老視の進行を阻害する、遅くする、または防止するのに十分な量である。別の例として、治療有効量のムスカリン受容体アゴニストは、眼軸長の縮小を阻害するか遅くするのに十分な量である。
【００２８】
「対象」という用語が、本明細書全体で、本開示の方法の治療が提供される動物、ヒト、または非ヒトを記載するのに使用される。本開示は、ヒトへのおよび獣医学的な適用を見越している。この用語には、限定ではないが、鳥類、爬虫類、両生類、および哺乳類、たとえば、ヒト、その他の霊長類、ブタ、マウスおよびラットなどのげっ歯類、ウサギ、モルモット、ハムスター、ウマ、ウシ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ニワトリ、およびヤギが含まれる。いくつかの態様では、対象はヒト、ニワトリ、またはマウスである。いくつかの局面では、対象はヒトである。小児科のおよび成人の対象がどちらも含まれる。たとえば、本明細書に記載されるどの方法でも、対象は、少なくとも生後6カ月（たとえば、6カ月以上、12カ月以上、18カ月以上、2年以上、4年以上、6年以上、10年以上、13年以上、16年以上、18年以上、21年以上、25年以上、30年以上、35年以上、40年以上、45年以上、50年以上、60年以上、65年以上、70年以上、75年以上、80年以上、85年以上、90年以上、または2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、18、20、21、24、25、27、28、30、33、35、37、39、40、42、44、45、48、50、52、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104年、もしくはそれ以上）であり得る。
【００２９】
老視と診断されている個体に加えて、老視を発症するリスクを有するとみなされる個体も、本開示の恩恵を受けることができ、それはたとえば、同障害のエビデンスおよび／または診断が生じる前に予防的治療を開始できるからである。「リスクを有する」個体としては、たとえば、少なくとも一方の親が遠視である個体、屋外で過ごす時間が限られている個体、眼軸長が短めの個体等など、老視の発症と関連のある遺伝的または環境的因子を有する個体が挙げられる。同様に、老視のごく初期の個体も、予防的治療の恩恵を受け得る。
【００３０】
医療専門家であれば、患者が、たとえば医療専門家、たとえば医師または看護師（または診断される患者によっては獣医師）によって、当技術分野で公知の任意の方法、たとえば患者の病歴の査定、診断テストの実施、および／または画像法の使用により、本明細書に記載される状態、たとえば老視であると、またはそのリスクを有すると、診断され得ることを理解するであろう。老視と判定する、かつ／または眼軸長を測定するさまざまな方法が、当技術分野で公知である。
【００３１】
医療専門家であれば、患者を診断した同一人物（または該患者の治療を処方した同一人物）が該患者に治療を施す必要はないことも理解するであろう。治療は、たとえば、患者本人も含め（たとえば患者が自己投与できる場合）、診断者および／または処方者および／または任意の他者により、投与され得る（かつ／または投与が指導され得る）。
【００３２】
ヒトの眼が焦点を合わせる能動的な筋肉のメカニズムには、眼の屈折力をさらに増加させる眼の毛様体筋の収縮により生じるレンズの形状および位置の変化が関与している。ところが、レンズは幼児期からその弾性ならびに毛様体筋の収縮に応じて形状および位置を変化させる能力を徐々に失い始める。40歳ごろになると、弾性の損失が正常眼に影響し始め、近くの、たとえば眼から約40センチメートル未満の物体に、弛緩したように焦点を合わせられなくなる。光学的見地からは一般に、明視するには屈折力を増加させる必要があるため、老眼はこの弾性喪失の影響を最初に受ける。
【００３３】
眼内では、毛様体筋が、毛様小体と呼ばれる吊られた提靭帯を通じてレンズの形状を制御しており、毛様体筋は、副交感神経系によりアセチルコリンおよびそのムスカリン受容体を介し制御される。交感神経系は、そのアルファおよびベータ受容体を介し、二次的な役割を果たす。ムスカリンアゴニストは毛様体筋の収縮を増やすことができるので、眼の屈折力を増加させることができる。コリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ酵素がアセチルコリンを分解するのを阻害でき、それによって神経伝達物質アセチルコリンの活性のレベルおよび持続時間の両方を増加させることができる。
【００３４】
老視を治療する別のメカニズムは、瞳孔の直径を変える虹彩の散大筋および括約筋に及ぼす効果である。虹彩括約筋は、主に、ムスカリン受容体を介し副交感制御下にある。虹彩散大筋は、交感制御下にあり、主にアルファ-1およびアルファ-2アドレナリン受容体であり、アルファ-1アゴニストは散大を生じさせ、アルファ-2アゴニストは散大を制限する。瞳孔の直径を減じることで、眼の視野深度を増加させることができる。このことは、写真カメラで絞りを絞ると被写界深度が増加することと似ている。縮瞳剤（すなわち、虹彩括約筋を活性化するムスカリンアゴニストか、虹彩散大筋を弛緩させるアルファ-2アゴニスト）の使用により、瞳孔を収縮させることができ、それによって眼の焦点深度を増加させることができる。
【００３５】
神経伝達中、神経からシナプス間隙へとアセチルコリンが放出され、シナプス後膜上のアセチルコリン受容体（すなわちニコチンおよびムスカリン受容体）に結合して、神経からのシグナルを中継する。同じくシナプス後膜上にあるアセチルコリンエステラーゼが、アセチルコリンを加水分解することにより、シグナル伝達を終了させる。本明細書に記載されるように、コリンエステラーゼ阻害剤は外因性アセチルコリンの効果を増強することができ、アセチルコリンの蓄積、ニコチン受容体およびムスカリン受容体の過刺激、ならびに神経伝達の妨害をもたらす。一次標的としての酵素と相互作用するコリンエステラーゼ阻害剤は、適切な薬物または毒物として適用され得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、可逆的、非可逆的、または準可逆的であり得る。
【００３６】
毛様体筋は、毛様体神経節から生じる短毛様体神経から副交感線維のみを受け取る。コリンエステラーゼ阻害剤による副交感刺激は、毛様体筋を収縮させることができる。収縮の効果は、毛様体筋の輪の直径を減じることである。毛様小体線維が弛緩し、レンズがより球状となって、近見視力の光を屈折する力が増加する。
【００３７】
本開示では、コリンエステラーゼ阻害剤が、毛様体筋の縦軸線維を収縮させることができる。コリンエステラーゼ阻害剤は、コリンエステラーゼ酵素に結合してアセチルコリンの分解を阻害する化合物であり得る。これにより、神経伝達物質の活性のレベルおよび持続時間の両方を増加させることができる。列挙の特定の群および化合物に本開示を限定するものではないが、本開示で有用な代表的なコリンエステラーゼ阻害剤のリストは次のとおりである:フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、臭化デメカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、カフェイン、ロスマリン酸、アルファ-ピネン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジンA、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクツコピクリン、エコチオファート、およびジイソプロピルフルオロホスファート。
【００３８】
以下はいくつかの眼用コリンエステラーゼ阻害剤の特性の概要である。
【００３９】
（表１）
2021534092.tif 000003
【００４０】
虹彩は、二組の筋肉、つまり虹彩を収縮させかつムスカリン受容体などの副交感系により供給される瞳孔括約筋と、虹彩を散大させかつアドレナリン受容体などの交感系により供給される瞳孔散大筋とを有する。老視治療では、毛様体筋を調整して正常な調節を達成するのにコリンエステラーゼ阻害剤を用いる場合、コリンエステラーゼ阻害剤はたいてい瞳孔括約筋を収縮させて瞳孔を収縮させる。縮瞳した眼のほうが視野深度が深いので、焦点深度もより深くなり、コリンエステラーゼ阻害剤と併用の縮瞳剤は、老視患者の視力を改善することができる。驚くべきことに、コリンエステラーゼ阻害剤の活性に干渉しない縮瞳剤は、相乗的に作用して瞳孔を収縮させることが見出された。
【００４１】
本明細書に記載される組成物および方法は、縮瞳剤を含み得る。縮瞳剤は、瞳孔括約筋（虹彩括約筋と呼ばれることもある）を収縮させることができる化合物または組成物であるか、毛様体筋を収縮させることができる化合物または組成物である。いくつかの態様では、縮瞳剤は、ムスカリン受容体アンタゴニストのムスカリン活性を打ち消さない縮瞳剤である。いくつかの局面では、縮瞳剤はムスカリンアゴニストである。いくつかの態様では、縮瞳剤は瞳孔散大筋を収縮させ、かつ副交感系に干渉しない。
【００４２】
本明細書に記載される方法および組成物で有用な縮瞳剤の例示的なタイプとしては、限定ではないが、ムスカリン受容体アゴニスト、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、β（ベータ）-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、プロスタグランジンE2受容体1（EP1）受容体アゴニスト、プロスタグランジンE2受容体4（EP4）受容体アゴニスト、およびプロスタグランジンF（FP）受容体アゴニスト、先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４３】
ムスカリン受容体アゴニストの非限定例としては、コリン、アセチルコリン、ニコチン、メタコリン、カルバコール、セビメリン、CI-1017、ベタネコール、ミラメリン、ムスカリン、オキソトレモリン、サブコメリン、タルサクリジン、タゾメリン、ベダクリジン、VU0152100、VU0238429、キサノメリン、AF102B、AF150(S)、AF267B、アセクリジン、アレコリン、ピロカルピン、セビメリン等、および／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４４】
アルファ-1受容体アンタゴニストの非限定例としては、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ダピプラゾール、チモキサミン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、ブネゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、カルベジロール、ラベタロール、ウラピジル、アバノキル、アジモロール、アジマリシン、アモスラロール、アロチノロール、アチプロシン、ベノキサチアン、ブフロメジル、ブナゾシン、カルベジロール、CI-926、コリナンチン、DL-017、ドメスチシン、オイゲノジロール、フェンスピリド、GYKI-12743、GYKI-16084、インドラミン、ケタンセリン、L-765314、メフェンジオキサン、メタゾシン、モナテピル、ナフトピジル、ナンテニン、ネルダゾシン、ニセルゴリン、ニグルジピン、ペランセリン、フェンジオキサン、ピペロキサン、キナゾシン、リタンセリン、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、スピペロン、タリペキソール、チバロシン、チオダゾシン、チペントシン、トラゾリン、ウピドシン、ゾレルチン等、および／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４５】
アルファ-2受容体アゴニストの非限定例としては、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、ミバゼロル、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メデトミジン、メチルドパ、メチルノルエピネフリン、モキソニジン、リルメニジン、ファドルミジン、デクスメデトミジン、アミトラズ、カンナビバリン、デトミジン、ジヒドロエルゴタミン、ジピベフリン、ドパミン、エフェドリン、エルゴタミン、エスプロキン、エチレフリン、エチルノルエピネフリン、6-フルオロノルエピネフリン、レボノルデフリン、ロフェキシジン、ナファゾリン、4-NEMD、(R)-3-ニトロビフェニリン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン、ピペロキサン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、テトラヒドロゾリン、トロニジン、キシロメタゾリン等、および／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４６】
β-アドレナリン受容体アンタゴニストの非限定例としては、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロールエスモロール、イソプロテレノール、レボブノロール、メトプロロール、ペンブトロールナドロール、ネビボロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール等、および／または先述の化合物のいずれか1つもしくは複数の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４７】
ニコチン受容体アゴニストの非限定例としては、ニコチン、バレニクリン、ガランタミン、エピバチジン、ロベリン、デカメトニウム、シトシン、ニフェン、ジメチルフェニルピペラジニウム等、および／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４８】
アデノシン受容体アンタゴニストの非限定例としては、7-メチルキサンチン（7-methylxathine）、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン等、および／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４９】
抗精神薬の非限定例としては、リスパダール、ハロペリドール、ソラジン、オランザピン、クエチアピン、ミルタザピン、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、メトクロプラミド、ミダゾラム、ロラゼパム等、および／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５０】
制吐薬の非限定例としては、オンダンセトロン、ドロペリドール、メトクロプラミド、ドラセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、アプレピタント、カソピタント、ロラピタント、シクリジン（cyclizene）、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート（dimenhydinate）、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシルジン（hydroxylzine）等、および／または先述の化合物のいずれか1つもしくは複数の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００５１】
カンナビノイドの非限定例としては、大麻、ドロナビノール（dronebinol）、ナビロン、サティベックス等、および／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５２】
モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤の非限定例としては、セレギリン、ベフロキサトンモクロベミド、イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン（pheneizine）、ヒドラカルバジン（hydracarbazine）、トラニルシプロミン（traylcypromine）、ビフェメラン、ピルリンドール、トロキサトン、ラサギリン、リネゾリド、メチレンブルー等、および／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５３】
EP1受容体アゴニスト、EP4受容体アゴニスト、およびFP受容体アゴニストの非限定例としては、PGE2、PGE1、PGF2α、PGD2、PGE2、PGI2、TXA2、クロプロステノール、フルポステノール（flupostenol）、ラタノプロスト、タフルプロスト、エンプロスチル、スルプロストン、U46619、カルバシクリン、およびイロプロスト、ONO-D1-OO4、1-ヒドロキシ-PGE1、リベンプロスト(ONO-4819)、OOG-308、ONO-AE1-329、AGN205203、ONO-4819、CP-734432、AE1-329、SC-19220、SC-51089、EP4RAG等、ならびに／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５４】
本明細書に記載される組成物および方法で有用なその他の縮瞳剤の非限定例としては、カンプトテシン（がんの薬として一般に知られる）および誘導体、イオノマイシン（Ca2+チャネルモジュレーター）、タプシガルジン（Ca2+チャネルモジュレーター）、レセルピン（ノルエピネフリン枯渇剤）等、ならびに／もしくは先述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５５】
縮瞳剤として機能する、縮瞳剤のアナログも、本明細書に記載される組成物および方法に含まれる。そうしたアナログが縮瞳作用を示す能力は、当技術分野で公知の方法を用いて試験することができる。
【００５６】
本明細書では、コリンエステラーゼ阻害剤および／または縮瞳剤を含む薬学的組成物も提供される。薬学的組成物は、その所期の投与ルートと適合するように製剤化される。投与ルートの例としては、眼内投与、たとえば局所的眼内投与、注射、眼内インプラント投与、またはレンズなどの眼用医療デバイスとの併用が挙げられる。薬学的に許容される担体としては、薬学的投与と適合する溶媒、分散媒、等張剤、および吸収遅延剤等を挙げることができる。追加の活性化合物を組成物に組み入れることもできる。
【００５７】
本明細書に記載されるコリンエステラーゼ阻害剤および／または縮瞳剤は、それ自体を投与することもできるし、薬学的に許容される塩の形態で投与することもできる。製剤に使用される場合、塩は薬理学的にも薬学的にも許容されるべきであるが、薬学的に許容されない塩を活性遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に便利に用いることもできる。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持しており、かつそれが投与される対象に、それが投与される文脈で、親化合物と比べてさらなる有害または不適当な効果を与えない、任意の塩であり得る。酸性官能基の薬学的に許容される塩は、有機塩基または無機塩基から誘導され得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。特に関心対象であるのは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩、たとえばモノ、ジ、およびトリアルキルアミン、またはエタノールアミンを用いて作ることができる。塩は、カフェイン、トロメタミン、および類似の分子を用いて形成してもよい。塩酸またはほかの薬学的に許容される酸は、アミンまたはピリジン環などの塩基性基を含む化合物と塩を形成する場合がある。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基部分によっては、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含む場合もある。本明細書に記載される組成物および方法で有用な化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、そのままで、または好適な不活性溶媒中で、接触させることにより、塩基付加塩が得られ得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本明細書に記載される組成物および方法で有用な化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、そのままで、または好適な不活性溶媒中で、接触させることにより、酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノヒドロゲン炭酸、リン酸、モノヒドロゲンリン酸、ジヒドロゲンリン酸、硫酸、モノヒドロゲン硫酸、ヨウ化水素酸、またはリン含有酸等のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩（arginate）等などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も挙げられる（たとえば参照により組み入れられるBerge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照されたい）。いくつかの局面では、本明細書に記載される組成物および方法で有用な化合物が、塩基性および酸性の両方の官能性を含み、それによって化合物を塩基付加塩にも酸付加塩にも転化することができ��。
【００５８】
本明細書に記載される化合物の一部は、当技術分野でそれらの目的が公知であり、また通常の使用条件下で安全であることが公知である。したがって、いくつかの局面では、本開示の治療が、刺激性、不快感、または異例の適用処置の必要性を回避しながら、公知の眼治療に則った、実質的に従来の手段により、投与され得る。
【００５９】
コリンエステラーゼ阻害剤および／または縮瞳剤を含有する本明細書に記載される組成物は、いくつかの局面では、眼科的組成物または製剤として製剤化され得る。いくつかの態様では、コリンエステラーゼ阻害剤と縮瞳剤とは、別々の製剤として提供され得る。いくつかの態様では、コリンエステラーゼ阻害剤と縮瞳剤とは、単一製剤として提供され得る。本明細書に記載される組成物および方法に有用な製剤は、任意の製剤を含み得、本明細書に記載される組成物および／または化合物がそれに含まれて眼に送達され得る。いくつかの局面では、本発明のコリンエステラーゼ阻害剤および／または縮瞳剤は、局所用調製物として眼に適用される。局所用調製物とは、眼の表面に適用されるようにされた調製物を意味する。
【００６０】
本明細書に記載される局所用調製物のいくつかの局面では、調製物の治療化合物が、眼の表面に接触することができ、そして眼のより深い組織へと透過することができる。いくつかの局面では、局所用調製物は、液体担体を有し、水溶液または懸濁液またはエマルジョンであり得る。いくつかの局面では、局所用調製物としては、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、または持続放出製剤を挙げることができ、たとえばインプラント、またはレンズなどの眼用デバイスも含まれる。いくつかの局面では、本明細書に記載されるコリンエステラーゼ阻害剤および縮瞳剤は、組成物の神経効果接合部での活性の持続時間を増大させる製剤として提供され得る。したがって、そのような製剤は、本明細書に記載されるいずれかのコリンエステラーゼ阻害剤または縮瞳剤を含み得る。
【００６１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される眼用調製物として適用され得る。いくつかの場合、そのような適用には有害作用（たとえば副作用）があり得る。薬学的に許容される眼用調製物は、いくつかの局面では、臨床的に重大な有害作用を同時に引き起こすことなく、医学的に望ましい治療効果を生み出すことができる。臨床的に重大な有害作用は、医学的または美容的に許容されない作用を含む、調製物の許容されない副作用を指し得る。考えられる有害作用の非限定例としては、眼球および／または眼瞼の攣縮、瞬き回数の増加、少しぎこちない眼球の可動性、眼刺激性、眼の充血、かゆみ、上眼瞼と眼球との接着、上眼瞼および眼球のわずかな弱化、頭痛、眼の不快感、眼痛（たとえば強い眼痛）、結膜充血、遠見視力障害、眼圧上昇、眉部の痛み、過剰な瞳孔収縮、許容されない光過敏性等が挙げられる。いくつかの場合、有害作用は許容され得る（そして、たとえば治療を継続できる）。起こり得る許容される副作用の例としては、眼球および／または眼瞼の攣縮、瞬き回数の増加、少しぎこちない眼球の可動性、眼刺激性、眼の充血、かゆみ、上眼瞼と眼球との接着、上眼瞼および眼球のわずかな弱化、結膜充血等を挙げることができる。いくつかの場合、臨床的兆候が許容されない場合がある（そして、たとえば対象または医療スタッフが治療を中止する）。起こり得る許容されない副作用としては、眼の充血または刺激、遠見視力障害、眼圧上昇、眉部の痛み、頭痛、強い眼痛、過剰な瞳孔収縮、許容されない光過敏性等を挙げることができるが、許容不能性の判定は、副作用の程度に基づき患者および／または医療スタッフが下すことができる。いくつかの態様では、例示的な、瞳孔の直径2.0 mm未満（たとえば1.5 mm未満または1.0 mm未満）の収縮は、過剰とみなされる。
【００６２】
本発明の化合物は、治療有効量で投与され得る。上述したように、治療有効量は、いくつかの局面では、最小限の瞳孔収縮で、老視進行を遅くする量を含む。化合物は、典型的には、本開示の眼用調製物に、組成物または製剤中約0.001%〜約10%（たとえば0.001%〜約5%）(w/v)の濃度で添加される。
【００６３】
いくつかの局面では、コリンエステラーゼ阻害剤は、本明細書に記載される組成物または製剤中、約0.001%〜約10%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1.5%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.2%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約0.05%、約0.01%〜約0.1%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約1%、約0.001%、約0.002%、約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.083%、約0.1%、約0.25%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.1%、約1.5%、約1.8%、約2%、約3%、約4%、または約5%(w/v)の濃度で該組成物または製剤中に存在する。
【００６４】
いくつかの局面では、縮瞳剤は、本明細書に記載される組成物または製剤中、約0.001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.001%〜約3%、約0.001%〜約2%、約0.001%〜約1.5%、約0.001%〜約1%、約0.001%〜約0.5%、約0.001%〜約0.2%、約0.001%〜約0.1%、約0.001%〜約0.05%、約0.001%〜約0.01%、約0.001%〜約0.005%、約0.01%〜約0.05%、約0.01%〜約0.1%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約1%、約0.001%、約0.002%、約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約1.1%、約1.5%、約1.8%、約2%、約3%、約4%、または約5%(w/v)の濃度で該組成物または製剤中に存在する。
【００６５】
いくつかの局面では、本開示の化合物は、医学的に許容される実質的に無菌の非刺激性組成物または製剤（たとえば眼用調製物）として、好ましくは局所投与され、かつ送達される。組成物または製剤（たとえば眼用調製物）は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、粘性調節剤、浸透圧調節剤、および送達増強剤を含有し得る。使用され得る例示的非限定的塩としては、塩化ナトリウム、硫酸亜鉛、および塩化カリウムが挙げられる。塩は任意の適切な濃度で使用され得る。たとえば、塩（たとえば塩化ナトリウム）は、約0.1%〜約0.5%（w/v）（たとえば、約0.2%〜約0.4%、約0.1%〜約0.3%、約0.3%〜約0.5%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、または約0.5%（w/v））の濃度で使用され得る。使用され得る例示的非限定的バッファーとしては、ホウ酸およびクエン酸が挙げられる。バッファーは、任意の適切な濃度で使用され得る。たとえば、バッファー（たとえばホウ酸）は、約0.5%〜約2.0%（w/v）（たとえば、約0.5%〜約1.0%、約1.0%〜約1.5%、約1.5%〜約2.0%、約1%〜約2%、約0.5%〜約1.5%、約0.75%〜約1.25%、約0.9%〜約1.1%、約0.5%、約0.75%、約1.0%、約1.25%、約1.5%、約1.75%、または約2.0%（w/v））の濃度で使用され得る。使用され得る例示的非限定的防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムが挙げられる。防腐剤は、任意の適切な濃度で使用され得る。たとえば、防腐剤は、約0.005%〜約0.5%（w/v）（たとえば、約0.005%〜約0.01%、約0.01%〜約0.05%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約0.5%、約0.005%〜約0.05%、約0.05%〜約0.5%、約0.01%〜約0.1%、約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、または約0.5%（w/v））の濃度で使用され得る。たとえば、塩化ベンザルコニウムが、約0.005%〜約0.05%（たとえば、約0.005%〜約0.007%、約0.007%〜約0.009%、約0.011%、約0.01%〜約0.02%、約0.02%〜約0.03%、約0.03%〜約0.04%、約0.04%〜約0.05%、約0.005%〜約0.02%、約0.005%、約0.007%、約0.009%、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、または約0.05%（w/v））の濃度で使用され得る。たとえば、エデト酸二ナトリウムが、約0.05%〜約5%（w/v）（たとえば、約0.05%〜約0.07%、約0.07%〜約0.09%、約0.09%〜約0.11%、約0.1%〜約0.2%、約0.2%〜約0.3%、約0.3%〜約0.4%、約0.4%〜約0.5%、約0.05%〜約0.2%、約0.05%、約0.07%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、または約0.5%（w/v））の濃度で使用され得る。使用され得る例示的非限定的粘性調節剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、グリセロール、およびポリエチレングリコールが挙げられる。粘性調節剤は、任意の適切な濃度で使用され得る。使用され得る例示的非限定的浸透圧調節剤としては、マンニトールおよびソルビトールが挙げられる。浸透圧調節剤が、任意の適切な濃度で使用され得る。本開示の治療化合物の眼房水への送達を促進する例示的非限定的送達増強剤としては、角膜透過性を増加させる、界面活性剤（たとえば陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、またはそれらの組み合わせ）、可溶化剤、湿潤剤、リポソーム、DMSO等などの物質が挙げられ、これらはそれぞれ任意の適切な濃度で使用され得る。例示的可溶化剤としては、シクロデキストリン（たとえばガンマシクロデキストリン、ベータ-シクロデキストリン（たとえばスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリン））が挙げられる。例示的陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムおよびナトリウムエステルラウリルスルファートが挙げられる。例示的非イオン界面活性剤としては、ポロクサマー、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ステアリン酸ポリオキシル（たとえばポリオリル40ステアラート）、ポリオキシルアルキル、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００６６】
いくつかの態様では、組成物または製剤（たとえば眼用調製物）は、コリンエステラーゼ阻害剤（たとえば、約0.01%〜約2.0%(w/v)（たとえば、約0.01%〜約0.05%、約0.01%〜約0.1%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約1.0%、約1.0%〜約2.0%、約1.0%〜約1.5%、約1.5%〜約2.0%、約0.05%、約0.083%、約0.1%、約0.25%、約0.75%、約1.0%、または約1.5%(w/v)））、縮瞳剤（たとえば、約0.01%〜約5.0%(w/v)（たとえば、約0.01%〜約0.05%、約0.01%〜約0.1%、約0.05%〜約0.1%、約0.1%〜約0.5%、約0.5%〜約1.0%、約1.0%〜約2.0%、約2.0〜約5.0%、約1.0%〜約1.5%、約1.5%〜約2.0%、約0.05%、約0.083%、約0.1%、約0.25%、約0.75%、約1.0%、または約1.5%(w/v)））、約0.0.01、またはそれらの組み合わせ、および約0.2%〜約0.4%（たとえば、約0.3%）(w/v)の塩（たとえば塩化ナトリウム）、約0.8%〜約1.2%（たとえば、約1.0%）(w/v)のバッファー（たとえばホウ酸）、約0.08%〜約0.15%（たとえば、約0.1%または約0.11%）(w/v)の防腐剤（たとえばエデト酸二ナトリウムおよび／または塩化ベンザルコニウム（たとえば、約0.08%〜約0.12%（たとえば、約0.1%）(w/v)のエデト酸二ナトリウム、および約0.008%〜約0.012%（たとえば、約0.01%）(w/v)の塩化ベンザルコニウム））を、pH約6.5〜約7.5（たとえば、約6.8〜約7.2または約7.0）で含み得る。
【００６７】
抗酸化剤は通常、フリーラジカルおよび空気中の酸素による酸化に対し組成物または製剤（たとえば眼用調製物）（たとえば溶液）を安定させるのに用いられる。一般的な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、グルタチオン、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン（TCEP）、ジチオスレイトール（DTT）、ジチオブチルアミン（DTBA）、トリス(3‐ヒドロキシプロピル)ホスフィン（THPP）が挙げられる。抗酸化剤は、任意の適切な濃度で使用され得る。
【００６８】
キレート剤は、組成物または製剤（たとえば眼用調製物）（たとえば溶液）から金属イオンを除去することができるので、金属イオンが触媒作用する酸化反応の潜在性を減じることができる。一般に用いられる薬学的キレート化成分としては、限定ではないが、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、カルシウム二ナトリウムEDTA、二ナトリウムEDTA（エデト酸二ナトリウムと呼ばれることもある）、ペンテト酸（DTPA）、N-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン三酢酸（HEDTA）、ニトリロ三酢酸（NTA）、メチルグリシン二酢酸（MGDA）、エチレンジアミン二コハク酸（EDDS）、およびイミノ二コハク酸（IDS）が挙げられる。キレート剤は、任意の適切な濃度で使用され得る。
【００６９】
湿潤剤は、外側の角膜表面を軽く傷つけることにより角膜透過を促進する物質である。いくつかの局面では、湿潤剤は塩化ベンザルコニウムである。その他の湿潤剤の非限定例としては、ソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンエーテルが挙げられる。特定の製剤を定義してきたが、多くのバリエーションが可能であることを理解されたい。眼に有用な組成物または製剤（たとえば眼用調製物）は、好ましい形態で眼に対して非刺激性および非傷害性であり、かつ所望の結果を提供するのに有効である。湿潤剤は、任意の適切な濃度で使用され得る。
【００７０】
いくつかの局面では、組成物または製剤（たとえば眼用調製物）は、液体担体に含まれて適用され得る。いくつかの局面では、担体は水性担体である。いくつかの局面では、担体は水である。いくつかの局面では、即溶形態の医薬が、粉末形態で投与され得、またはさまざまなタイプのアプリケーターから眼にすりこまれ得る。眼用スプレー、点眼剤、およびその他の適用方法が使用され得る。
【００７１】
いくつかの局面では、眼用調製物における標準どおりに、調製物を滅菌溶液としてドロッパーボトルに詰める。アイカップを含むその他の容器も用いることができる。いくつかの局面では、調製物を、老視の治療に該調製物を用いるための指示書と同梱する場合があり、いくつかの局面では、各眼に溶液1〜2滴を投与するよう調製物の使用を指示する。
【００７２】
いくつかの局面では、本明細書に記載される組成物は、薬学的に許容される製剤（たとえば眼用調製物）として、たとえば局所的に、非刺激性滅菌溶液または懸濁液としての該製剤の眼適用により投与され得る。その点において、製剤のpHは好ましくは眼と適合する（たとえば約6.5〜約7.5)。
【００７３】
投薬レベルは、治療すべき個体、障害の進行、および使用される具体的な医薬によって大きく異なる。ヘルスケア提供者などの当業者は、必要以上の実験をしなくても、当技術分野の標準的な手法によって、適切な投与量を決定することができる。本明細書に記載される方法のいくつかの態様で有用な例示的投薬量としては、1〜2滴／適用が挙げられる。いくつかの態様では、滴のサイズは、約30μL〜約80μLの範囲である。いくつかの態様では、例示的投薬量は、約30μL〜約480μL／適用の範囲であり得る。本明細書に記載される方法のいくつかの局面で有用な例示的投薬レジメンとしては、1回適用／日、2回適用／日、3回適用／日、4回適用／日、5回適用／日、6回適用／日、1日おきに1回適用、1回適用／週、2回適用／週、または3回適用／週が挙げられる。
【００７４】
いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物または製剤（たとえば、濃度約0.001%〜約2%(w/v)のコリンエステラーゼアンタゴニストを有する、かつ／または濃度約0.001%〜約5%(w/v)の縮瞳剤を有する組成物または製剤）が、約1μL〜約480μL／適用の量を有する適用で投与され得る。いくつかの態様では、適用量は、約10μL〜約400μL、約20μL〜約300μL、約20μL〜約250μL、約20μL〜約200μL、約20μL〜約150μL、約20μL〜約100μL、約25μL〜約90μL、約25μL〜約85μL、約30μL〜約80μL、約25μL〜約50μL、約25μL〜約45μL、約25μL〜約40μL、約30μL〜約40μL、約55μL〜約90μL、約60μL〜約85μL、または約60μL〜約80μL／適用の範囲であり得る。
【００７５】
いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物または製剤（たとえば、コリンエステラーゼアンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物または製剤）が、治療期間中に投与され得る。いくつかの局面では、例示的治療期間としては、1日、最長約5日、最長約10日、最長約30日、最長約1週間、最長約2週間、最長約3週間、最長約4週間、最長約5週間、最長約1カ月、最長約2カ月、最長約3カ月、最長約4カ月、最長約5カ月、最長約6カ月、最長約7カ月、最長約8カ月、最長約9カ月、最長約10カ月、最長約11カ月、最長約1年、最長約2年、最長約3年、最長約4年、最長約5年、または最長約10年、約1日〜約10年、約1カ月〜約10年、約2カ月〜約10年、約3カ月〜約10年、約4カ月〜約10年、約5カ月〜約10年、約6カ月〜約10年、約6カ月〜約9年、約6カ月〜約8年、約6カ月〜約7年、約6カ月〜約6年、約6カ月〜約5年、約1日〜約60カ月、約6カ月〜約4年、約6カ月〜約3年、約6カ月〜約2年、約6カ月〜約1年等が挙げられる。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、治療レジメンを定期的に停止することができ、そして対象の必要に応じて再開することができる。
【００７６】
いくつかの局面では、本明細書に記載される組成物または製剤（たとえば、コリンエステラーゼアンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物または製剤）が、治療期間中に1〜6回／日、1〜5回／日、1〜4回／日、1〜3回／日、または1〜2回／日投与され得る。いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物または製剤（たとえば、コリンエステラーゼアンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物または製剤）が、対象に、対象の睡眠時間前のたとえば2時間以内、1時間以内、45分以内、30分以内、15分以内、10分以内、または5分以内に投与され得る。
【００７７】
本明細書では、治療期間中に対象の眼にコリンエステラーゼ阻害剤および薬学的に許容される担体を投与する工程を含む方法が提供される。本明細書では、治療期間中に対象の眼に縮瞳剤および薬学的に許容される担体を投与する工程を含む方法も提供される。いくつかの局面では、本明細書では、治療期間中に対象の眼にコリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、および薬学的に許容される担体を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの態様では、方法は、対象の老視を治療する方法であり、対象の罹患した眼に治療有効量のコリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容される担体を投与する工程を含む。本明細書では、たとえば対象の瞳孔収縮および／または光過敏性などの副作用を最小限に抑えつつ、対象の罹患した眼の軸短縮化を阻害するかつ／または遅くする方法が提供される。いくつかの局面では、方法は、たとえば罹患した眼の老視の治療に有用であり得る。本明細書では、対象の罹患した眼の老視を治療する方法も提供される。いくつかの局面では、組成物および方法は、たとえば対象の瞳孔収縮および／または光過敏性などの副作用を最小限に抑えつつ、眼の老視の進行を防止する、阻害する、遅くする、または退行させるのに有用であり得る。例示的方法は、治療を対象とする対象に、治療有効量の、本明細書に記載されるコリンエステラーゼアンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせを含む任意の組成物または製剤を投与する工程を含む。いくつかの例示的方法は、対象に治療有効量のコリンエステラーゼアンタゴニストを投与する工程を含む。いくつかの例示的方法は、対象に治療有効量の縮瞳剤を投与する工程を含む。ほかの例示的方法は、対象に、それぞれ治療有効量のコリンエステラーゼアンタゴニストおよび縮瞳剤を投与する工程を含む。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼアンタゴニストと縮瞳剤とは、同時に投与され得る。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼアンタゴニストと縮瞳剤とは、順次投与され得る。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼアンタゴニストは、縮瞳剤が投与されるよりも前に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼアンタゴニストは、縮瞳剤よりも後に投与され得る。本明細書に記載される方法のさまざまな局面では、方法は対象の疾患を治療することができる。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼアンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせは、対象の罹患した眼に投与される。
【００７８】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの局面では、対象は、少なくとも一方の眼に老視があるか、老視を発症するリスクを有する。たとえば、いくつかの局面では、本明細書に記載される方法は、老視の治療にも有用であり得る。別の例として、いくつかの局面では、本明細書に記載される方法は、老視の予防的治療にも有用であり得る。本明細書で使用される場合、治療することには、疾患（たとえば老視）を発症するリスクを有する対象の疾患（たとえば老視）の兆候または症状の発生を減じるか防止する（またはリスクを減じる）ことを意味する「予防的治療」も含まれる。本明細書に記載される方法は、コリンエステラーゼアンタゴニストおよび／または縮瞳剤を利用する眼治療の適応症が他には特にない対象に、特に適している。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼアンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせは、眼の老視の進行を阻害する、遅くする、または防止するのに十分な量で投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼアンタゴニスト、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせは、眼軸長の縮小を阻害する、または遅くするのに十分な量で投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせは、たとえば、直径少なくとも約2.0 mm、少なくとも約2.1 mm、少なくとも約2.2 mm、少なくとも約2.3 mm、少なくとも約2.4 mm、少なくとも約2.5 mm、少なくとも約2.6 mm、少なくとも約2.7 mm、少なくとも約2.8 mm、少なくとも約2.9 mm、少なくとも約3.0 mm、少なくとも約3.2 mm、少なくとも約3.4 mm、少なくとも約3.6 mm、少なくとも約3.8 mm、少なくとも約4.0 mm、少なくとも約4.5 mm、または少なくとも約5.0 mmの瞳孔散大を維持するのに十分な量で投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせは、たとえば対象の罹患した眼において、（たとえば40 cmでの遠見矯正近見視力（DCNVA）を用いて）約0.3未満（たとえば約0.28未満、約0.26未満、約0.25未満、約0.24未満、約0.22未満、約0.20未満、約0.18未満、約0.16未満、約0.15未満、約0.14未満、約0.12未満、または約0.10未満）のLogMAR視力を達成するのに十分な量で投与される。
【００７９】
いくつかの局面では、本明細書に記載される方法は、治療期間中に眼用デバイスで眼を治療することを含み得る。いくつかの局面では、眼用デバイスは、コンタクトレンズ、植込み型レンズ、または眼鏡などの外部デバイスに付随するレンズなどのレンズであり得る。いくつかの局面では、眼用デバイスは矯正レンズであり得る。いくつかの局面では、コンタクトレンズまたは植込み型レンズは、本明細書に記載される組成物のいずれかを含むかそれで処理されて、組成物の投与ルートを提供する場合がある。
【００８０】
いくつかの局面では、本明細書に記載される方法は、治療期間中に眼用デバイス（たとえば眼鏡またはコンタクトレンズ）の（たとえば使用頻度、処方強度、または遠近両用の必要性という観点での）必要性の減少または必要性の除去をもたらし得る。たとえば、本明細書に記載される組成物または製剤で治療された対象は、治療期間中に眼用デバイスを用いる必要性が（たとえば治療前のそのような必要性と比べて）減少し得る。別の例として、本明細書に記載される組成物または製剤で治療された対象は、治療期間中に眼用デバイスを（たとえば治療前のそのような必要性と比べて）必要としない場合がある。
【００８１】
本明細書に記載される方法のいくつかの局面では、老眼の正常な調節を可能にするために対象の眼の副交感／コリン作動性／毛様体収縮を増加させる。理論に縛られるものではないが、この副交感神経支配下の毛様体筋の作用が、毛様小体の弛緩をもたらし、レンズがより球形をとることを可能にし得る、と考えられる。
【００８２】
いくつかの局面では、方法は、老視の対象に有効量のコリンエステラーゼアンタゴニストを縮瞳剤と併用で投与する工程を含み得る。縮瞳剤と併用のコリンエステラーゼアンタゴニストの選択により、老視の進行を遅くすることができ、かつ瞳孔筋肉への影響を最小限に抑えることができ、それによって潜在的な有害作用を減じることができる。
【００８３】
本明細書に記載される組成物は、さらなる治療剤を含むことができる。本明細書に記載される方法は、さらなる治療剤の投与も含み得る。「治療剤」という用語は、疾患、たとえば老視の治療に有用であることがわかっている、または1つもしくは複数の眼疾患、不快感、もしくは症状に、特定の眼疾患と関連があってもなくても、治療的利益をもたらすのに有用であることがわかっている治療剤を対象に投与することを含む、治療剤による治療を指す。いくつかの局面では、治療剤が、対象の眼の心地よさを増加させることができる。たとえば、治療剤が、対象のドライアイを軽減することがわかっている物質を含み得る。
【００８４】
治療剤の非限定例としては、抗生物質、ステロイド剤、人口涙液、眼圧（IOP）低下剤、免疫抑制剤、ドライアイ治療剤等が挙げられる。
【００８５】
本明細書では、コリンエステラーゼアンタゴニストを有する組成物または製剤と、縮瞳剤を有する組成物または製剤とを含むキットも提供される。本明細書では、コリンエステラーゼアンタゴニストおよび縮瞳剤を有する組成物または製剤を含むキットも提供される。いくつかの事例では、キットは、本明細書に記載されるいずれかの方法を実施するための指示書を含み得る。いくつかの局面では、キットは、本明細書に記載されるいずれかの薬学的組成物の少なくとも1用量を含み得る。本明細書に記載されるキットはそれに限定されず、その他のバリエーションは当業者には明白である。
【００８６】
態様1は、治療期間中に対象の眼にコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程を含む方法である。
【００８７】
態様2は、前記治療期間中に前記対象の前記眼に縮瞳剤を投与する工程をさらに含む態様1の方法である。
【００８８】
態様3は、治療期間中に対象の眼に縮瞳剤を投与する工程を含む方法である。
【００８９】
態様4は、前記治療期間中に前記対象の前記眼にコリンエステラーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含む態様3の方法である。
【００９０】
態様5は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、臭化デメカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、カフェイン、ロスマリン酸、アルファ-ピネン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジンA、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクツコピクリン、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1、2、または4のいずれか一項記載の方法である。
【００９１】
態様6は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、臭化デメカリウム、ジイソプロピルフルロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様5の方法である。
【００９２】
態様7は、前記コリンエステラーゼ阻害剤がフィゾスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1、2、または4のいずれか一項記載の方法である。
【００９３】
態様8は、前記コリンエステラーゼ阻害剤がネオスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1、2、または4のいずれか一項記載の方法である。
【００９４】
態様9は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が臭化デメカリウムを含む、請求項1、2、または4のいずれか一項記載の方法である。
【００９５】
態様10は、前記コリンエステラーゼ阻害剤がジイソプロピルフルロホスファートを含む、請求項1、2、または4のいずれか一項記載の方法である。
【００９６】
態様11は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で投与される、請求項1、2、または4〜10のいずれか一項記載の方法である。
【００９７】
態様12は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.05%〜約1.50%(w/v)の濃度で投与される、態様11の方法である。
【００９８】
態様13は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.05%(w/v)の濃度で投与される、態様11の方法である。
【００９９】
態様14は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.25%(w/v)の濃度で投与される、態様11の方法である。
【０１００】
態様15は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.75%(w/v)の濃度で投与される、態様11の方法である。
【０１０１】
態様16は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.083%(w/v)の濃度で投与される、態様11の方法である。
【０１０２】
態様17は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約1.0%(w/v)の濃度で投与される、態様11の方法である。
【０１０３】
態様18は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約1.5%(w/v)の濃度で投与される、態様11の方法である。
【０１０４】
態様19は、前記縮瞳剤が、ムスカリン受容体アゴニスト、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、β（ベータ）-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、プロスタグランジンE2受容体1（EP1）受容体アゴニスト、プロスタグランジンE2受容体4（EP4）受容体アゴニスト、およびプロスタグランジンF（FP）受容体アゴニスト、それらの薬学的塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2〜18のいずれか一項記載の方法である。
【０１０５】
態様20は、前記縮瞳剤がムスカリン受容体アゴニストを含む、請求項2〜19のいずれか一項記載の方法である。
【０１０６】
態様21は、前記ムスカリン受容体アゴニストが、コリン、アセチルコリン、ニコチン、メタコリン、カルバコール、セビメリン、CI-1017、ベタネコール、ミラメリン、ムスカリン、オキソトレモリン、サブコメリン、タルサクリジン、タゾメリン、ベダクリジン、VU0152100、VU0238429、キサノメリン、AF102B、AF150(S)、AF267B、アセクリジン、アレコリン、ピロカルピン、セビメリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様20の方法である。
【０１０７】
態様22は、前記縮瞳剤がアルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む、請求項2〜21のいずれか一項記載の方法である。
【０１０８】
態様23は、前記アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストが、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ダピプラゾール、チモキサミン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、ブネゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、カルベジロール、ラベタロール、ウラピジル、アバノキル、アジモロール、アジマリシン、アモスラロール、アロチノロール、アチプロシン、ベノキサチアン、ブフロメジル、ブナゾシン、カルベジロール、CI-926、コリナンチン、DL-017、ドメスチシン、オイゲノジロール、フェンスピリド、GYKI-12743、GYKI-16084、インドラミン、ケタンセリン、L-765314、メフェンジオキサン、メタゾシン、モナテピル、ナフトピジル、ナンテニン、ネルダゾシン、ニセルゴリン、ニグルジピン、ペランセリン、フェンジオキサン、ピペロキサン、キナゾシン、リタンセリン、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、スピペロン、タリペキソール、チバロシン、チオダゾシン、チペントシン、トラゾリン、ウピドシン、ゾレルチン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様22の方法である。
【０１０９】
態様24は、前記縮瞳剤がアルファ-2アドレナリン受容体アゴニストを含む、請求項2〜23のいずれか一項記載の方法である。
【０１１０】
態様25は、前記アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストが、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、ミバゼロル、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メデトミジン、メチルドパ、メチルノルエピネフリン、モキソニジン、リルメニジン、ファドルミジン、デクスメデトミジン、アミトラズ、カンナビバリン、デトミジン、ジヒドロエルゴタミン、ジピベフリン、ドパミン、エフェドリン、エルゴタミン、エスプロキン、エチレフリン、エチルノルエピネフリン、6-フルオロノルエピネフリン、レボノルデフリン、ロフェキシジン、ナファゾリン、4-NEMD、(R)-3-ニトロビフェニリン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン、ピペロキサン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、テトラヒドロゾリン、トロニジン、キシロメタゾリン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様24の方法である。
【０１１１】
態様26は、前記縮瞳剤が約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で投与される、請求項2〜25のいずれか一項記載の方法である。
【０１１２】
態様27は、前記縮瞳剤が約0.05%〜約1.50%(w/v)の濃度で投与される、態様26の方法である。
【０１１３】
態様28は、前記対象の前記眼が老視であるか、老視を発症するリスクを有する、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法である。
【０１１４】
態様29は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、前記眼の老視の進行を阻害する、遅くする、または防止するのに十分である、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法である。
【０１１５】
態様30は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、少なくとも約2.0 mmの瞳孔散大を維持するのに十分である、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法である。
【０１１６】
態様31は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、少なくとも約2.5 mmの瞳孔散大を維持するのに十分である、態様30の方法である。
【０１１７】
態様32は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、少なくとも約3.0 mmの瞳孔散大を維持するのに十分である、態様30の方法である。
【０１１８】
態様33は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、少なくとも約3.5 mmの瞳孔散大を維持するのに十分である、態様30の方法である。
【０１１９】
態様34は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、約0.3未満のLogMAR視力を達成するのに十分である、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法である。
【０１２０】
態様35は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、約0.28未満のLogMAR視力を達成するのに十分である、態様34の方法である。
【０１２１】
態様36は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、約0.25未満のLogMAR視力を達成するのに十分である、態様34の方法である。
【０１２２】
態様37は、前記コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳剤、またはそれらの組み合わせの量が、約0.20未満のLogMAR視力を達成するのに十分である、態様34の方法である。
【０１２３】
態様38は、前記LogMAR視力が、40 cmでの遠見矯正近見視力（DCNVA）を用いて査定される、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法である。
【０１２４】
態様39は、前記コリンエステラーゼ阻害剤と前記縮瞳剤とが同時に投与される、態様2または態様4の方法である。
【０１２５】
態様40は、前記コリンエステラーゼ阻害剤と前記縮瞳剤とが別剤として同時に投与される、態様40の方法である。
【０１２６】
態様41は、前記コリンエステラーゼ阻害剤と前記縮瞳剤とが単一製剤として同時に投与される、態様40の方法である。
【０１２７】
態様42は、前記コリンエステラーゼ阻害剤と前記縮瞳剤とが順次投与される、態様2または態様4の方法である。
【０１２８】
態様43は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が前記縮瞳剤よりも前に投与される、態様42の方法である。
【０１２９】
態様44は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が前記縮瞳剤よりも後に投与される、態様42の方法である。
【０１３０】
態様45は、前記治療期間が約1日〜約60カ月である、請求項1〜44のいずれか一項記載の方法である。
【０１３１】
態様46は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が前記治療期間中に1日1〜6回投与される、請求項1、2、または4〜45のいずれか一項記載の方法である。
【０１３２】
態様47は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約30μL〜約80μL／適用という量の適用で投与される、請求項1、2、または4〜46のいずれか一項記載の方法である。
【０１３３】
態様48は、前記縮瞳剤が前記治療期間中に1日1〜6回投与される、請求項2〜47のいずれか一項記載の方法である。
【０１３４】
態様49は、前記縮瞳剤が約30μL〜約80μL／適用という量の適用で投与される、請求項2〜48のいずれか一項記載の方法である。
【０１３５】
態様50は、前記治療期間の少なくとも一部の間は眼用デバイスで前記眼を治療することをさらに含む請求項1〜49のいずれか一項記載の方法である。
【０１３６】
態様51は、前記眼用デバイスがレンズまたはインプラントである、態様50の方法である。
【０１３７】
態様52は、前記眼用デバイスが矯正レンズである、態様50の方法である。
【０１３８】
態様53は、前記治療期間中に矯正レンズで前記眼の視力を矯正することをさらに含む請求項1〜52のいずれか一項記載の方法である。
【０１３９】
態様54は、前記対象が前記眼の視力を矯正レンズで矯正する必要性が、前記治療期間中に減少する、態様53の方法である。
【０１４０】
態様55は、前記対象が前記眼の視力を矯正レンズで矯正する必要性が、前記治療期間中になくなる、態様54の方法である。
【０１４１】
態様56は、
a. コリンエステラーゼ阻害剤；および
b. 薬学的に許容される担体
を含む組成物である。
【０１４２】
態様57は、縮瞳剤をさらに含む態様56の組成物である。
【０１４３】
態様58は、
a. 縮瞳剤；および
b. 薬学的に許容される担体
を含む組成物である。
【０１４４】
態様59は、コリンエステラーゼ阻害剤をさらに含む態様58の組成物である。
【０１４５】
態様60は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、臭化デメカリウム、リバスチグミン、ガランタミン、カフェイン、ロスマリン酸、アルファ-ピネン、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジンA、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクツコピクリン、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項56、57、または59のいずれか一項記載の組成物である。
【０１４６】
態様61は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、臭化デメカリウム、ジイソプロピルフルロホスファート、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様60の組成物である。
【０１４７】
態様62は、前記コリンエステラーゼ阻害剤がフィゾスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項56、57、または59のいずれか一項記載の組成物である。
【０１４８】
態様63は、前記コリンエステラーゼ阻害剤がネオスチグミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項56、57、または59のいずれか一項記載の組成物である。
【０１４９】
態様64は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が臭化デメカリウムを含む、請求項56、57、または59のいずれか一項記載の組成物である。
【０１５０】
態様65は、前記コリンエステラーゼ阻害剤がジイソプロピルフルロホスファートを含む、請求項56、57、または59のいずれか一項記載の組成物である。
【０１５１】
態様66は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で存在する、請求項56、57、または59〜65のいずれか一項記載の組成物である。
【０１５２】
態様67は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.05%〜約1.50%(w/v)の濃度で存在する、態様66の組成物である。
【０１５３】
態様68は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.05%(w/v)の濃度で存在する、態様66の組成物である。
【０１５４】
態様69は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.25%(w/v)の濃度で存在する、態様66の組成物である。
【０１５５】
態様70は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.75%(w/v)の濃度で存在する、態様66の組成物である。
【０１５６】
態様71は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約0.083%(w/v)の濃度で存在する、態様66の組成物である。
【０１５７】
態様72は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約1.0%(w/v)の濃度で存在する、態様66の組成物である。
【０１５８】
態様73は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が約1.5%(w/v)の濃度で存在する、態様66の組成物である。
【０１５９】
態様74は、前記縮瞳剤が、ムスカリン受容体アゴニスト、アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、β（ベータ）-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、アデノシン受容体アンタゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、プロスタグランジンE2受容体1（EP1）受容体アゴニスト、プロスタグランジンE2受容体4（EP4）受容体アゴニスト、およびプロスタグランジンF（FP）受容体アゴニスト、それらの薬学的塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項57〜73のいずれか一項記載の組成物である。
【０１６０】
態様75は、前記縮瞳剤がムスカリン受容体アゴニストを含む、請求項57〜73のいずれか一項記載の組成物である。
【０１６１】
態様76は、前記ムスカリン受容体アゴニストが、コリン、アセチルコリン、ニコチン、メタコリン、カルバコール、セビメリン、CI-1017、ベタネコール、ミラメリン、ムスカリン、オキソトレモリン、サブコメリン、タルサクリジン、タゾメリン、ベダクリジン、VU0152100、VU0238429、キサノメリン、AF102B、AF150(S)、AF267B、アセクリジン、アレコリン、ピロカルピン、セビメリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様75の組成物である。
【０１６２】
態様77は、前記縮瞳剤がアルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストを含む、請求項57〜73のいずれか一項記載の組成物である。
【０１６３】
態様78は、前記アルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストが、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ダピプラゾール、チモキサミン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、ブネゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、カルベジロール、ラベタロール、ウラピジル、アバノキル、アジモロール、アジマリシン、アモスラロール、アロチノロール、アチプロシン、ベノキサチアン、ブフロメジル、ブナゾシン、カルベジロール、CI-926、コリナンチン、DL-017、ドメスチシン、オイゲノジロール、フェンスピリド、GYKI-12743、GYKI-16084、インドラミン、ケタンセリン、L-765314、メフェンジオキサン、メタゾシン、モナテピル、ナフトピジル、ナンテニン、ネルダゾシン、ニセルゴリン、ニグルジピン、ペランセリン、フェンジオキサン、ピペロキサン、キナゾシン、リタンセリン、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、スピペロン、タリペキソール、チバロシン、チオダゾシン、チペントシン、トラゾリン、ウピドシン、ゾレルチン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様77の組成物である。
【０１６４】
態様79は、前記縮瞳剤がアルファ-2アドレナリン受容体アゴニストを含む、請求項57〜78のいずれか一項記載の組成物である。
【０１６５】
態様80は、前記アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストが、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、ミバゼロル、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジン、チザニジン、メデトミジン、メチルドパ、メチルノルエピネフリン、モキソニジン、リルメニジン、ファドルミジン、デクスメデトミジン、アミトラズ、カンナビバリン、デトミジン、ジヒドロエルゴタミン、ジピベフリン、ドパミン、エフェドリン、エルゴタミン、エスプロキン、エチレフリン、エチルノルエピネフリン、6-フルオロノルエピネフリン、レボノルデフリン、ロフェキシジン、ナファゾリン、4-NEMD、(R)-3-ニトロビフェニリン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン、ピペロキサン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、テトラヒドロゾリン、トロニジン、キシロメタゾリン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様79の組成物である。
【０１６６】
態様81は、前記縮瞳剤が約0.01%〜約2.0%(w/v)の濃度で存在する、請求項57〜80のいずれか一項記載の組成物である。
【０１６７】
態様82は、前記縮瞳剤が約0.05%〜約1.50%(w/v)の濃度で存在する、態様81の組成物である。
【０１６８】
態様83は、塩をさらに含む請求項56〜82のいずれか一項記載の組成物である。
【０１６９】
態様84は、前記塩が約0.2%〜約0.4%(w/v)の濃度で存在する、態様83の組成物である。
【０１７０】
態様85は、前記塩が塩化ナトリウム、硫酸亜鉛、塩化カリウム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項83〜84のいずれか一項記載の組成物である。
【０１７１】
態様86は、バッファーをさらに含む請求項56〜85のいずれか一項記載の組成物である。
【０１７２】
態様87は、前記バッファーが約0.8%〜約1.2%(w/v)の量で存在する、態様86の組成物である。
【０１７３】
態様88は、前記バッファーがホウ酸、クエン酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項86〜87のいずれか一項記載の組成物である。
【０１７４】
態様89は、防腐剤をさらに含む請求項56〜88のいずれか一項記載の組成物である。
【０１７５】
態様90は、前記防腐剤が約0.08%〜約0.15%(w/v)の量で存在する、態様89の組成物である。
【０１７６】
態様91は、前記防腐剤が塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項89〜90のいずれか一項記載の組成物である。
【０１７７】
態様92は、前記組成物のpHが約6.5〜約7.5である、請求項56〜91のいずれか一項記載の組成物である。
【０１７８】
態様93は、粘性調節剤をさらに含む請求項56〜92のいずれか一項記載の組成物である。
【０１７９】
態様94は、前記粘性調節剤がメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセロール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせを含む、態様93の組成物である。
【０１８０】
態様95は、浸透圧調節剤をさらに含む請求項56〜94のいずれか一項記載の組成物である。
【０１８１】
態様96は、前記浸透圧調節剤がマンニトール、ソルビトール、またはそれらの組み合わせを含む、態様95の組成物である。
【０１８２】
態様97は、界面活性剤、可溶化剤、湿潤剤、リポソーム、DMSO、またはそれらの組み合わせをさらに含む請求項56〜96のいずれか一項記載の組成物である。
【０１８３】
態様98は、前記可溶化剤がシクロデキストリンを含む、態様97の組成物である。
【０１８４】
態様99は、前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項97〜98のいずれか一項記載の組成物である。
【０１８５】
態様100は、局所用調製物である請求項56〜99のいずれか一項記載の組成物である。
【０１８６】
態様101は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、または持続放出製剤である態様100の組成物である。
【０１８７】
態様102は、眼用調製物である請求項56〜101のいずれか一項記載の組成物である。
【０１８８】
態様103は、老視を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象の罹患した眼に治療有効量の請求項56〜102のいずれか一項記載の組成物を投与する工程を含む方法である。
【０１８９】
態様104は、老視の治療用医薬の製造のための、請求項56〜102のいずれか一項記載の組成物の使用である。
【０１９０】
態様105は、請求項56〜102のいずれか一項記載の組成物を含むキットである。
【０１９１】
態様106は、老視を治療する眼科的組成物であって、可逆的、非可逆的、または準可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤を含み、該コリンエステラーゼ阻害剤が単独またはほかの薬剤と併用で使用され得る、眼科的組成物である。
【０１９２】
態様107は、前記コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、カフェイン、ドネペジル、エコチオファート、ジイソプロピルフルオロホスファート、デメカリウムからなる群より選択される、態様106の眼科的組成物である。
【０１９３】
態様108は、老視を治療する眼科的組成物であって、単独またはほかの薬剤と併用で使用される縮瞳剤を含む眼科的組成物である。
【０１９４】
態様109は、前記縮瞳剤がアルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト、ベータ-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト、抗精神薬、制吐薬、カンナビノイド、MAO阻害剤、EP1、EP4、およびFP受容体アゴニスト、またはカルシウムチャネルモジュレーターである、態様108の眼科的組成物である。
【０１９５】
態様110は、具体的には前記縮瞳剤がアルファ-1アドレナリン受容体アンタゴニストである、態様108の眼科的組成物である。
【０１９６】
態様111は、前記縮瞳剤が、ダピプラゾール、チモキサミン、ブリモニジン、ニコチン、アプラクロニジン、ブナゾシン、フェントラミン、およびコリナチンからなる群より選択される、態様108の眼科的組成物である。
【０１９７】
態様112は、老視を治療する眼科的組成物であって、態様105のコリンエステラーゼ阻害剤を態様107の縮瞳剤と組み合わせて含んで相乗的に作用して眼の焦点深度を増加させる眼科的組成物である。
【０１９８】
態様113は、前記コリンエステラーゼ阻害剤の濃度が0.001%〜2%の範囲であり、前記縮瞳剤の濃度が0.001%〜5%の範囲である、請求項106〜112のいずれか一項記載の眼科的組成物である。
【０１９９】
態様114は、増粘剤と、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される界面活性剤とをさらに含む請求項106〜113のいずれか一項記載の眼科的組成物である。
【０２００】
態様115は、
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；
前記陰イオン界面活性剤が、ガンマシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびナトリウムエステルラウリルスルファートからなる群より選択され；
前記非イオン界面活性剤が、ポロクサマー、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルアルキル、シクロデキストリン、およびそれらの誘導体からなる群より選択される、
態様114の眼科的組成物である。
【０２０１】
態様116は、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、ポリオキシル40ステアラート、または2-ヒドロキシプロピルベータ-シクロデキストリンをさらに含む請求項106〜115のいずれか一項記載の眼科的組成物である。
【０２０２】
態様117は、アスコルビン酸、グルタチオン、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸塩、亜硫酸塩（亜硫酸水素塩）、ジチオスレイトール（DTT）、ジチオブチルアミン（DTBA）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される抗酸化剤をさらに含む請求項106〜115のいずれか一項記載の眼科的組成物である。
【０２０３】
態様118は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、カルシウム二ナトリウムEDTA、二ナトリウムEDTA、ペンテト酸（DTPA）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるキレート剤をさらに含む請求項106〜117のいずれか一項記載の眼科的組成物である。
【０２０４】
本発明を以下の実施例でさらに記載するが、それらは請求項に記載される本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０２０５】
実施例1
さまざまな製剤の有効性を試験する。
【０２０６】
製剤
基液の配合は次のとおりである：塩化ナトリウム0.3%；エデト酸二ナトリウム0.1%；ホウ酸1.0%；塩化ベンザルコニウム0.01%水酸化ナトリウム（pH 7.0に調節）、および水。特定の濃度のコリンエステラーゼ阻害剤および縮瞳剤を基液に添加する。
【０２０７】
方法
特定の濃度のコリンエステラーゼ阻害剤および縮瞳剤を基液に添加する。上記製剤を、読書中の不快感または近距離で細かい文字が読めないことにより示される老視をもつ成人の眼に投与する。点眼剤の投与後、視力が改善する。この臨床試験は、重量値で0.001%から2%未満の、ネオスチグミンメシルスルファート、フィゾスチグミンスルファート、臭化デメカリウム、ジイソプロピルフルオロホスファート、ヨウ化エコチオファートなどのいくつかのコリンエステラーゼ阻害剤の、単独の、またはダピプラゾール、チモキサミン、ブナゾシン、テラゾシン、アプラクロニジン、ブリモニジン、フェントラミンなどの縮瞳剤との併用の、眼の屈折状態に対する影響を評価するために設計される。完全遠見矯正の対象のそれぞれに、製剤のうち1つを投与する。各患者は治療に先立ち、1）各眼の屈折力；2）Snellenチャートを用いて測定した裸眼遠見視力（UDVA）；3）手持ちRosembaumチャートおよびJaeger表記を用い40センチメートルで測定した裸眼近見視力（UNVA）；ならびに4）中程度の照明（薄明視）条件で特殊な赤外線カメラデバイスを用いて測定した瞳孔直径を含む、詳細な眼検査を受ける。眼用溶液導入前のベースライン時、眼用溶液導入後60分、120分、および360分で、右目および左目で同じパラメーターを測定する。選択した眼用溶液の、より長期の治療を評価する。
【０２０８】
コリンエステラーゼ阻害剤の有効性について、以下の製剤1〜5を試験する。
2021534092.tif 000004
【０２０９】
縮瞳剤の有効性について、以下の製剤6〜10を試験する。
2021534092.tif 000005
【０２１０】
実施例2.臨床試験
方法
前向き二重遮蔽無作為化対照臨床試験を実施した。選択基準を満たしたのは、ほかに眼疾患がなく、薬物アレルギーもない45歳を超えた老視の対象であった。各点眼剤を3〜6人の対象で試験した。対象の両眼は、局所的に、それぞれ4用量（0.25、0.75、および1.5%）の化合物1（たとえば、cmp#1）点眼剤、3用量（0.05、0.083、および0.25%）の化合物2点眼剤、0.25%化合物3点眼剤、0.05%化合物4点眼剤、およびビヒクル点眼剤を受けた。対象の瞳孔サイズ、眼圧、遠見矯正近見視力（DCNAV）、および眼耐性を、治療前、治療後0.5時間、2時間、および6時間で評価した。
2021534092.tif 000006
【０２１１】
結果
0.25%化合物1点眼剤は、明らかな眼刺激性も全身的不快感もなかった。0.75%化合物1点眼剤を投与した15分後、対象の3分の2にわずかな眼瞼および眼球の攣縮があったが、明らかな眼刺激性も全身的不快感もなく、この症状は30分で消失した。1.25%化合物1点眼剤を投与した5〜15分後、瞬きの回数が増え、眼瞼および眼球の攣縮があったが、これらの症状は30分で徐々に軽減し、2時間で消失した。対象の3分の1には耐性の問題がなかった。
【０２１２】
0.05%化合物2点眼剤を用いた30分後、対象の半数の眼球の可動性が少しぎこちなく、それが約3〜4時間続いた。0.083%化合物2点眼剤を用いた後、すぐに眼刺激性が生じ、続いてかゆみが起きたが、耐容可能であり、この眼刺激性は10分で消失した。眼攣縮が15分後に生じ、15分続いた。上眼瞼と眼球とがぴったり接着し、上眼瞼および眼球の可動性が少し弱化した。0.25%化合物2点眼剤を用いた直後に眼刺激性が生じ、眼瞼および眼球の攣縮が15分後に生じ、15分続き、続いて頭痛が起き、1〜2時間続いた。
【０２１３】
0.25%化合物3点眼剤を投与した後、対象の半数は眼の不快感がなかった。対象の半数は数時間後から眼の不快感および結膜充血を訴え始め、それが2〜3日続いた。
【０２１４】
0.05%化合物4点眼剤の投与から数時間後、対象は約3日間、眼の不快感、かゆみ、および結膜充血を発した。
【０２１５】
有効性
化合物2点眼剤は、0.25%〜1.5%の濃度でかなりの縮瞳を示し（図1）、遠見矯正近見視力を改善した（図2）。0.25%化合物2点眼剤が縮瞳および遠見矯正近見視力の改善に及ぼす影響は、1.5%化合物2点眼剤よりも大きい。両点眼剤の有効性は2時間で最高レベルに達し、その後ゆっくり減少したが、6時間後もまだ存在した。
【０２１６】
その他の態様
本発明をその詳細な説明に関連して記述してきたが、これまでの記述は、添付の請求項の範囲により定められる本発明を説明するものであって、その範囲を制限するものではないことを理解されたい。ほかの局面、利点、および変更形態も、添付の請求項の範囲内である。
【図１】
2021534092.tif 000008
【図２】
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【国際調査報告】
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