(57)【要約】  固定用量のETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンを含む組成物、並びに固定用量のETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンを投与することを含む対象を処置する方法が本明細書に開示される。また、固定用量のETC-1002又はエゼチミブ又は両方を、スタチン不耐性患者又はスタチン療法を受けている患者に投与する方法であって、投与が、対象における糖尿病の悪化又は対象における初発の糖尿病の可能性の増加の可能性を低減させる、方法が本明細書に開示される。本明細書に開示される方法はまた、対象において高コレステロール血症及び心血管疾患を処置する方法を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において初発の糖尿病の可能性を低下させる、又は対象において既存の糖尿病の悪化の可能性を低下させる方法であって、固定用量のETC-1002又はその類似体、固定用量のエゼチミブ又はその類似体、及び固定用量のスタチンを対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
対象が、糖尿病を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記糖尿病が、1型糖尿病、2型糖尿病、3型糖尿病、妊娠糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、若年発症成人型糖尿病、二重糖尿病、ステロイド誘発性糖尿病、ブリトル糖尿病、二次性糖尿病、尿崩症、及び若年性糖尿病からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
対象が、6ヶ月以上の2型糖尿病の病歴を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
対象が、3ヶ月間、安定した糖尿病薬を服用している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
対象が、5%〜10%、又は7%〜10%のHbA1cレベルを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
対象が、70mg/dLを超える空腹時計算LDL-Cレベルを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
対象が、100〜220mg/dLの空腹時計算LDL-Cレベルを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
対象が、全ての脂質修飾療法(LMT)についてウォッシュアウトされている、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
対象が、妊娠していない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
対象が、40kg/m2を超えるボディマス指数(BMI)を有しない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、文書化された心血管疾患の病歴を有しない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
心血管状態が、心筋梗塞、重篤又は不安定な狭心症、冠状動脈形成術、冠状動脈バイパス移植、卒中、一過性虚血発作、脳血管事象、症候性頸動脈疾患、及び症候性末梢動脈疾患からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
対象が、制御されていない高血圧を有しない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
制御されていない高血圧が、160mmHg以上の平均収縮期血圧を含むと定義される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
制御されていない高血圧が、100mmHg以上の拡張期血圧を含むと定義される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
対象が、400mg/dLを超える空腹時トリグリセリドを有しない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
対象が、1型糖尿病の病歴を有しない、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象が、制御されていない甲状腺機能低下症を有しない、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記制御されていない甲状腺機能低下症が、正常上限(ULN)の1.5倍を超える甲状腺刺激ホルモン(TSH)についての値を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対象が、肝疾患又は機能不全を有しない、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記肝疾患又は機能不全が、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)、C型肝炎ウイルス抗体(HCV-AB)についての陽性血清学、ULNの2倍以上の血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)値、及びULNの2倍以上の血清総ビリルビン(TB)値からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象が、腎機能不全又は糸球体腎炎を有しない、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記腎機能不全又は糸球体腎炎が、30mL/分/1.73m2未満の糸球体濾過量(eGFR)を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
対象が、胃腸の病状を有しないか、又は薬物吸収に影響を与える処置を受けている、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
対象が、血液学的障害を有しない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
対象が、凝固障害を有しない、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
対象が、10.0g/dL未満のヘモグロビン(Hgb)レベルを有しない、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
対象が、活動性悪性腫瘍を有しない、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記活動性悪性腫瘍が、手術、化学療法、及び放射線療法からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
対象が、ULNの3倍を超える原因不明の血清クレアチンキナーゼ(CK)値を有しない、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
対象が、薬物又はアルコールの乱用の履歴を有しない、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
対象が、アンフェタミン又はその誘導体を使用しない、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
対象が、30日以内に献血していないか、又は複数回の採血を受けていない、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
対象が、30日以内に輸血を受けていないか、又は手術を受けていない、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
対象が、ベンペド酸の投与を含む臨床試験研究に以前に参加していない、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
対象が、エゼチミブへの不耐性の履歴を有しない、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
対象が、スタチン、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン誘導体、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、アフェレーシス、ミポメルセン、ロミタピド、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤、紅麹米抽出物含有製品、オメガ3脂肪酸及び誘導体、市販(OTC)の魚油、及び全身性コルチコステロイドからなる群から選択される禁止薬物を使用していない、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
対象が、2型糖尿病の危険因子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記危険因子が、太り過ぎ又は肥満、45歳以上の年齢、糖尿病の家族歴、高血圧、低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのトリグリセリド、妊娠糖尿病の病歴、心疾患又は卒中、多嚢胞性卵巣症候群、及び黒色表皮腫からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
対象が、最大許容スタチン療法を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
ETC-1002が、約120ミリグラムの固定用量で投与される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ETC-1002が、約180ミリグラムの固定用量で投与される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
エゼチミブが、約10ミリグラムの固定用量で投与される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
対象が、約120mg又は180mgの固定用量のETC-1002及び約10mgの固定用量のエゼチミブを受けた後、12週間後に、ベースラインからのLDL-Cレベルの統計的に有意な変化を経験する、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
対象が、最大許容スタチン療法を受けている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
対象が、約120mg又は180mgの固定用量のETC-1002及び約10mgの固定用量のエゼチミブを受けた後、24週間後に、ベースラインからのLDL-Cレベルの統計的に有意な変化を経験する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
対象が、最大許容スタチン療法を受けている、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
対象が、約120mg又は180mgの固定用量のETC-1002及び約10mgの固定用量のエゼチミブを受けた後、12週間後に、ベースラインからの非LDL-C、総コレステロール、アポタンパク質B、又はC反応性タンパク質レベルの統計的に有意な変化を経験する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
対象が、最大許容スタチン療法を受けている、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
対象が、約120mgの固定用量のETC-1002及び約10mgの固定用量のエゼチミブを受けた後、12週間後に、ベースラインからのHbA1Cレベルの統計的に有意な改善を経験する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
対象が、最大許容スタチン療法を受けている、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
対象がヒトである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
対象を、糖尿病を有する対象又は正常と比較して糖尿病の増加したリスクを有する対象と同定することを含み、ベンペド酸、又はエゼチミブ、又はベンペド酸とエゼチミブの組み合わせの量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ベンペド酸又はエゼチミブ又は両方の量が、前記対象においてLDL-Cを低減させるのに有効である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
糖尿病の増加したリスクが、進行中の又は予定されるスタチン療法の結果である、請求項５４又は５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、2018年8月24日出願の米国仮出願第62/722,766号及び2018年10月26日出願の米国仮出願第62/751,404号(そのそれぞれの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
この出願は、糖尿病を処置する又は糖尿病状態のリスクを低減させるのに有用な方法及び組成物に関する。低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)は、心血管疾患についての十分確立された指標であり、また、糖尿病についての危険因子である。同様に、ヘモグロビンA1c(HbA1C)レベルは、糖尿病及び初発の糖尿病についての周知のバイオマーカーである。糖尿病であるか、初発の糖尿病を発症するリスクがあるか、又は心血管疾患のリスクがある患者についてLDL-Cレベルを管理するための一般的で基本的な処置は、スタチンの投与である。しかし、多くの患者、例えば高コレステロール血症を有する患者は、従来のスタチン療法でLDL-Cを所望のレベルまで低減させることに失敗している。新たな医薬品が開発され、人体のコレステロールレベルを低減させるのに有効である。残念なことに、これらの薬物はまた、ネガティブな副作用を誘発する。コレステロール生合成の酵素を阻害するのに有効であることが示されている化合物の多くはまた、全身毒性である。したがって、コレステロールを低減させ、ヘモグロビンA1cレベルを改善し、並びに心血管疾患及び糖尿病状態を発症するリスクを低減させるのに有効且つ安全な新規医薬製剤に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００３】
この出願は、固定用量のETC-1002、エゼチミブ及びスタチンのうちのいずれか1つを含む組成物、及びスタチン処置の存在下又は非存在下での、ETC-1002、又はETC-1002及びエゼチミブの投与を含む糖尿病を処置する又は糖尿病のリスクを低減させる方法に関する。
【０００４】
ETC-1002(ベンペド酸)は、アデノシン三リン酸(ATP)シトレートリアーゼ(ATPCL)を阻害することによりコレステロールを低下させる、典型的には経口の、典型的には1日1回の治療薬である。ATPCLは、コレステロール生合成経路において、HMG-CoAレダクターゼよりさらに上流にある。
【０００５】
ETC-1002は、肝臓のアデノシン三リン酸シトレートリアーゼを直接阻害して、コレステロールのデノボ合成を低減させ、且つLDL受容体発現を増加させることによって、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)を低下させる。1日約120mg〜約240mgの用量で投与されたETC-1002は、2型真性糖尿病を有する患者及び筋肉に関連するスタチン不耐性を有する患者を含む種々の高コレステロール血症集団の第2a相臨床試験において、LDL-Cを約27%〜約43%低減させた。
【０００６】
「スタチン」の一般分類は、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素A(HMG-CoA)レダクターゼを阻害し、付随して、肝臓におけるコレステロールを合成するための経路を阻害することによって身体のコレステロールレベルを低下させる化合物である。「スタチン」の分類の一部である化合物の例としては、これらに限定されないが、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、及びプラバスタチンが挙げられる。処置では、通常、約2mg〜80mgのスタチン化合物が投与される。
【０００７】
本発明者らは、HMG-CoAレダクターゼの阻害が、LDL受容体活性の増加をもたらすことを見出した。さらに、本発明者らは、これら2つの療法を組み合わせることにより、協同的な活性、及び好ましい臨床処置がもたらされることを見出す。したがって、本発明は、スタチン及びETC-1002を含むコレステロール低下組成物を対象とする。これらの組成物は、患者の総コレステロール、具体的にはLDL-Cのさらなる低減をもたらす。
【０００８】
本出願はまた、ETC-1002及び1種以上のスタチンの固定用量配合剤(fixed-dose combination)を使用してコレステロールを低下させる方法を開示する。進行中の研究での観察に基づくと、ETC-1002及び固定の高投薬量の1種以上のスタチンを用いる併用療法は、固定の低投薬量から中程度投薬量の1種以上のスタチンと組み合わせたETC-1002の併用療法に対して同等の有効性且つ安全性を有する。さらに、ETC-1002及び固定の高投薬量の1種以上のスタチンを用いる併用療法はまた、スタチンに関連する筋肉症状の病歴を有する又は有しない患者において、スタチン又はETC-1002の単剤療法(1日約120mg又は約180mg)に対して著しく優れている。併用療法は、急性の高コレステロール血症患者においても、著しく優れた有効性及び安全性プロファイルを示す。
【０００９】
一態様では、本発明に記載される方法及び組成物は、高投薬量のスタチン療法を受けるにもかかわらず、持続的に上昇したLDL-Cを有する患者においてコレステロールを低下させる。
【００１０】
患者におけるスタチン療法の慢性的な使用が、糖尿病についてのバイオマーカーであるHbA1Cレベルの増加をもたらすことは当技術分野で周知である。このようなHbA1Cレベルの増加は、しばしば、高投薬量のスタチン療法を受けている患者において、既存の糖尿病状態の悪化をもたらすだけでなく、初発の糖尿病を発症する可能性を高める。
【００１１】
したがって、本出願はまた、糖尿病を有する患者、又は初発の糖尿病を発症するリスクがある患者においてHbA1Cレベルを改善する方法を開示する。
【００１２】
図面の簡単な説明
本発明のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明、及び添付の図面を鑑みて、よりよく理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図1は、ベンペド酸の作用機序の現在の理解を示す。
【図２】図2は、患者が糖尿病の病歴を有し、患者が最大許容用量のスタチン(50%高強度)を受けている場合の、12週及び52週でベンペド酸又はプラセボで処置された患者において観察されたHbA1Cレベルの変化を示す。
【図３】図3は、図2に記載された同じ患者についての経時的な空腹時グルコースレベルの変化を示す。
【図４】図4は、患者が糖尿病の病歴を有し、スタチン不耐性であり、且つ低用量のスタチン(8%は非常に低い用量のスタチン)で処置されている場合の、12週及び24週でベンペド酸又はプラセボで処置された患者において観察されたHbA1Cレベルの変化を示す。
【図５】図5は、図4に記載された同じ患者についての経時的な空腹時グルコースレベルの変化を示す。
【図６】図6は、患者がエゼチミブのバックグラウンドレベルを受けており、糖尿病の病歴を有し、患者の31%が低い又は非常に低い用量のスタチンを受けている場合の、ベンペド酸又はプラセボで12週間処置されたスタチン不耐性患者において観察されたHbA1Cレベルの変化を示す。
【図７】図7は、図6に記載された同じ患者についての経時的な空腹時グルコースレベルの変化を示す。
【図８】図8は、患者がMTD高強度スタチンを受けているか(38.6%)又はスタチンを受けておらず(28%)、患者が(1)ベンペド酸+エゼチミブ(上の線; N=48); (2)ベンペド酸単独(中間の線; N=57); (3)エゼチミブ単独(下の線; N=57); 又は(4)プラセボ(中間の線; N=24)で12週間処置される場合の、糖尿病の病歴を有する患者における空腹時グルコースレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
利点及び有用性
簡潔に言えば、以下により詳細に記載されるように、ETC-1002、エゼチミブ、及びいずれか1種のスタチンのうちのいずれか1つ、又はETC-1002、エゼチミブ及びスタチンのうちのいずれか1つの組み合わせを使用して、糖尿病を処置する又は糖尿病のリスクを低減させるための組成物、前記組成物を製造する方法、及び糖尿病を処置する又は糖尿病のリスクを低減させる方法が本明細書に記載される。この手法に対する利点は多数あり、これらに限定されないが、ETC-1002、エゼチミブ及びいずれか1種以上のスタチンの固定用量配合剤で処置された患者において、患者がETC-1002又はエゼチミブ又はスタチン単独で処置された場合に観察されるレベルと比較して、コレステロール及び低密度リポタンパク質のレベルの低減が増加することを含む。スタチンは、心血管疾患の予防及び処置の基本であるが、多くの患者において望ましくない副作用を生じさせる可能性がある。このような副作用としては、これらに限定されないが、肝臓酵素の濃度増加、筋肉の問題、糖尿病のリスクの増加、及び既存の糖尿病の悪化が挙げられる。高コレステロール血症患者においてスタチンを中止すると、心血管リスクが高まるため、スタチンに伴う筋肉症状はまた、重要な臨床問題である。したがって、筋肉に関連するスタチン不耐性を示す患者に対して、スタチン療法に対する重大な必要性が存在する。
【００１５】
定義
特許請求の範囲及び明細書で使用される用語は、他に特定されなければ、以下に示すように定義される。
【００１６】
特許請求の範囲及び明細書で使用される用語は、他に特定されなければ、以下に示すように定義される。さらに、本明細書で使用される任意の用語又は記号が以下に示すように定義されていない場合、当技術分野におけるその通常の意味を有するものとする。
【００１７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、要素を記載する文脈で(特に、以下の特許請求の範囲の文脈で)、「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」などの単数形の冠詞及び同様の言及は、本明細書で他に示されていなければ又は文脈に明らかに矛盾しなければ、単数形及び複数形の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書において値の範囲についての記載は、本明細書で他に示されていなければ、範囲の上界及び下界を含む、範囲内にある個々の値を個別に指す簡略化方法として機能することが意図されるにすぎず、個々の値は、本明細書に個別に記載されるのと同様に本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で他に示されていなければ又は文脈に明らかに矛盾しなければ、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で与えられる任意及び全ての実施例、又は例示の言語(例えば、「など」)の使用は、他に述べられていなければ、単に実施形態をよりよく説明することが意図され、特許請求の範囲の範囲に制限をもたらすものではない。本明細書における言語は、特許請求されていない要素を必須と指示するものとして解釈されるべきではない。
【００１８】
一般的に、ある特定の要素、例えば水素又はHへの言及は、その要素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、R基が水素又はHを含むことが定義されている場合、それは重水素及びトリチウムも含む。したがって、トリチウム、C14、P32及びS35などの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内にある。このような標識を本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者にとって容易に明らかとなる。
【００１９】
用語「寛解」は、疾患状態、例えば炎症性疾患状態の処置における任意の治療上有益な結果を指し、疾患状態の重症度若しくは進行の減弱、緩解、又は治癒を含む。一部の実施形態では、「寛解」は、疾患状態の予防を含む。
【００２０】
用語「糖尿病」は、I型糖尿病、2型糖尿病、及び前糖尿病状態を含む、真性糖尿病を指す。
【００２１】
用語「心血管疾患」は、心臓及び循環系の疾患を指す。これらの疾患は、しばしば異常リポタンパク血症及び/又は脂質異常症に関連している。本発明の組成物が予防又は処置に有用である心血管疾患としては、これらに限定されないが、動脈硬化症; アテローム性動脈硬化症; 卒中; 虚血; 内皮機能不全、特に血管の弾力性に影響を与える機能不全; 末梢血管疾患; 冠状動脈性心疾患; 心筋梗塞; 脳梗塞及び再狭窄が挙げられる。
【００２２】
用語「脂質異常症」は、異常なレベルの循環脂質をもたらす、又はそれによって現れる障害を指す。血中の脂質レベルが高すぎる場合には、本発明の組成物は、正常レベルを回復するために患者に投与される。脂質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。例えば、LDL、HDL、遊離トリグリセリド、及び脂質代謝に関連する他のパラメーターの推奨血中レベルは、米国心臓協会のウェブサイト、及び米国国立心肺血液研究所の全米コレステロール教育プログラムのウェブサイトで見出すことができる。現在、血中のHDLコレステロールの推奨レベルは35mg/dL超であり; 血中のLDLコレステロールの推奨レベルは130mg/dL未満であり; 推奨される血中のLDL:HDLコレステロール比は5:1未満、理想的には3.5:1であり; 血中の遊離トリグリセリドの推奨レベルは200mg/dL未満である。
【００２３】
用語「メタボリックシンドローム」は、一緒に発生し、心疾患、卒中及び糖尿病のリスクを高める一連の状態 - 血圧の上昇、高血糖、腰周りの過剰な体脂肪、並びに異常なコレステロール若しくはトリグリセリドレベルを指す。これらの状態は、インスリン抵抗性、肥満、アテローム発生性脂質異常症及び高血圧を含む、いくつかの公知の心血管危険因子の同時発生である。
【００２４】
用語「非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)」は、過剰な脂肪が肝臓に蓄積されている状態を指す。この脂肪の蓄積は、大量のアルコール摂取によって引き起こされるものではない。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝臓での脂肪蓄積の二次的原因(例えば、大量のアルコール消費、特定の薬剤、及び他の医学的状態)の排除後の画像化又は肝臓組織学のいずれかでの肝臓における脂肪の存在(肝臓脂肪症)によって特徴付けられ又は診断される。NAFLDは、組織学的に非アルコール性脂肪肝(NAFL)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)にさらに分類される。
【００２５】
用語「単純脂肪肝又は非アルコール性脂肪肝(NAFL)」は、肝臓に脂肪があるが、炎症又は肝細胞損傷がほとんど又は全くないNAFLDの形態を指す。NAFLは、肝細胞バルーニングの形態での肝細胞傷害の形跡がない肝臓脂肪症で特徴付けられる。
【００２６】
用語「非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)」は、肝臓での脂肪に加えて、肝炎(肝臓の炎症)及び肝細胞損傷を有するNAFLDの形態を指す。炎症及び肝細胞損傷は、肝臓の線維化又は瘢痕化を引き起こす可能性がある。NASHは、線維症を伴う又は伴わない、肝細胞傷害(バルーニング)を伴う肝臓脂肪症及び炎症の存在で特徴付けられる。
【００２７】
用語「スタチン不耐性」は、スタチン療法に起因し、その中止をもたらす、患者によって容認できないと認識される有害な症状(例えば、筋肉関連の症状)、及び/又は過度のリスクを示唆する検査所見の異常(例えば、血清肝臓酵素活性)の発生を指す。
【００２８】
用語「対象」は、ヒトを含む任意の哺乳動物を指し、したがって、獣医学及び研究上重要な動物などの哺乳動物、例えばこれらに限定されないが、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類を含む。用語「対象」は、用語「患者」と交換可能である。
【００２９】
用語「哺乳動物」は、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方、例えば、非ヒト霊長類、イヌ類、ネコ類、ネズミ類、ウシ類、ウマ類、及びブタ類を含む。
【００３０】
対象へ薬物及び/又は療法を「投与すること」又はその「投与」という用語(及びこの句の文法的同等物)は、直接投与又は間接投与の両方を指し、これは、医療専門家による対象への投与、自己投与、及び/又は間接投与であってよく、これは、対象に薬物及び/又は療法を処方する行為又は処方するように誘導する行為であってよい。
【００３１】
障害又は疾患を「処置すること」又はその「処置」という用語は、障害又は疾患の症状を軽減するための、又はさもなくば臨床結果を含む対象に対して何らかの有益な又は望ましい結果を得るための措置を講じることを指す。任意の有益な又は所望の臨床結果としては、これらに限定されないが、癌又は条件付き生存の1つ以上の症状の軽減又は寛解、並びに腫瘍負荷又は腫瘍体積の低減; 疾患の程度の減少; 腫瘍進行又は疾患進行の遅延又は停滞; 腫瘍及び/又は疾患状態の寛解、緩和、又は安定化; 又は他の有益な結果が挙げられる。
【００３２】
用語「インビトロ」は、生物から分離して増殖する、例えば組織培養で増殖する生細胞で生じるプロセスを指す。
【００３３】
用語「インビボ」は、生物内で生じるプロセスを指す。
【００３４】
用語「哺乳動物」は、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒトの両方を含み、これらに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ類、ネコ類、ネズミ類、ウシ類、ウマ類、及びブタ類を含む。
【００３５】
用語「十分量」は、所望の効果を生じさせるのに十分な量、例えば、細胞におけるタンパク質凝集を調節するのに十分な量を意味する。
【００３６】
用語「治療有効量」は、疾患の症状を寛解させるのに有効な量である。予防は療法と考えることができるので、治療有効量は、一部の実施形態では、「予防有効量」であってよい。
【００３７】
本技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することができる。水和物は、化合物又は化合物を含む組成物の製造中に形成する可能性があり、又は水和物は、化合物の吸湿性により経時的に形成する可能性がある。本技術の化合物は、とりわけDMF、エーテル、及びアルコール溶媒和物を含む有機溶媒和物としても存在することができる。任意の特定の溶媒和物の特定及び製造については、合成有機又は医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。
【００３８】
「対象」は、本発明の化合物を使用して処置される哺乳動物生物体を指す。「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物生物体であってよい。
【００３９】
「互変異性体」は、エノール-ケト及びイミン-エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの環NH部分及び環=N部分の両方に結合している環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を指す。
【００４０】
対象において疾患又は障害を「処置すること」又はその「処置」は、1)疾患若しくは障害にかかりやすい又は疾患若しくは障害の症状を未だ呈していない対象において疾患又は障害が生じるのを予防すること; 2)疾患若しくは障害を阻害すること又はその発症を阻止すること; 或いは3)疾患又は障害の退行の原因を寛解させること又は軽減することを指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防すること」、「予防」、「予防的処置」などは、疾患、障害、又は状態を有しないが、発症するリスクがある又は発症しやすい対象において疾患、障害、又は状態を発症する可能性を低減させることを指す。したがって、一部の実施形態では、薬剤は、疾患、障害、若しくは状態の始まりを予防するために、又は疾患、障害、若しくは状態の再発を予防するために予防的に投与することができる。
【００４２】
この明細書及び添付の特許請求の範囲の目的として、用語「約」は、値を指す場合、変動が、本開示の方法を実行するのに又は本開示の組成物を用いるのに適切であるように、特定の量から、一部の態様では±100%、一部の態様では±50%、一部の態様では±20%、一部の態様では±10%、一部の態様では±5%、一部の態様では±1%、一部の態様では±0.5%、及び一部の態様では±0.1%の変動を包含することを意味することができる。
【００４３】
上で定義された全ての置換基において、それら自体にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達したポリマー(例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基としての置換アリール基を有する置換アリールなど)は、本明細書に含まれることが意図されないことが理解される。このような場合、このような置換基の最大数は、3である。すなわち、上記定義のそれぞれは、各官能基が置換されている(1〜3つの位置で)及び任意及び全てのこれらの置換基はもう1回だけ置換されてもよい(1〜3つの位置で)という制限によって拘束されている。
【００４４】
上記定義は、容認できない置換パターン(例えば、3つのフルオロ基で置換されたメチル)を含むことが意図されないことが理解される。このような容認できない置換パターンは当業者に周知である。
【００４５】
この出願全体を通して、本文は、本発明の化合物、組成物、及び方法の種々の実施形態を指す。記載された種々の実施形態は、様々な実例を提供することを意味し、代替種の記載として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される種々の実施形態についての記載が重複範囲のものであってもよいことに留意すべきである。本明細書に説明される実施形態は単に。
【００４６】
略語及び用語の定義のリスト
以下の略語及び専門用語はこの研究プロトコールで使用される。
【００４７】
【表１】
2021534208.tif 000003
2021534208.tif 000004
2021534208.tif 000005
2021534208.tif 000006
【００４８】
療法
固定用量のETC-1002又はその類似体、固定用量のエゼチミブ又はその類似体、及び固定用量の1種以上のスタチン又はその類似体のうちのいずれか1つの固定用量配合剤をそれを必要とする対象に投与することを含む方法であって、任意選択で、ETC-1002は約180mgの固定用量又は約120mgの固定用量で投与され、エゼチミブは約10mgの固定用量で投与され、1種以上のスタチンはそれぞれ約2〜約80mgの固定用量で投与される、方法が本明細書に開示される。
【００４９】
一部の態様では、方法は、対象における低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)のレベルを、プラセボを受けている対照の対象のものより低下させる。
【００５０】
一部の態様では、方法は、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの固定用量の1種以上のスタチンのうちのいずれか1つの組み合わせを投与することを含み、及び任意選択で、方法は、対象において糖尿病を処置する又は糖尿病のリスクを低減させる。
【００５１】
一部の態様では、ETC-1002は、約120mgの固定用量又は約180mgの固定用量で投与され、エゼチミブは、約10mgの固定用量で投与され、スタチンは、5〜80mgの固定用量で投与される。
【００５２】
一部の態様では、対象は、高コレステロール血症を有し、方法は、高コレステロール血症を処置することをさらに含む。
【００５３】
一部の態様では、方法は、対象において心血管疾患を処置する又は心血管疾患のリスクを低減させる。
【００５４】
一部の態様では、方法は、対象において糖尿病を処置する又は糖尿病を低減させる。
【００５５】
一部の態様では、方法は、対象において初発の糖尿病を処置する又は初発の糖尿病の発症の可能性を低減させる。
【００５６】
一部の態様では、方法は、慢性スタチン療法を受けている患者においてHbA1Cレベルを低減させる。
【００５７】
一部の態様では、方法は、既存の糖尿病状態を有する患者においてHbA1Cレベルを低減させる。
【００５８】
一部の態様では、方法は、2型糖尿病を有する患者においてHbA1Cレベルを低減させる。
【００５９】
一部の態様では、方法は、対象におけるコレステロールのレベルを、プラセボを受けている対照の対象のものより低下させる。
【００６０】
一部の態様では、方法は、対象におけるC反応性タンパク質(hsCRP)のレベルを、プラセボを受けている対照の対象のものより低下させる。
【００６１】
一部の態様では、方法は、対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)のレベルを、プラセボを受けている対照の対象のものより低下させる。
【００６２】
一部の態様では、方法は、対象における非高密度リポタンパク質コレステロールのレベルを、プラセボを受けている対照の対象のものより低下させる。
【００６３】
一部の態様では、方法は、対象におけるトリグリセリドのレベルを、プラセボを受けている対照の対象のものより低下させる。
【００６４】
一部の態様では、方法は、対象におけるLDL粒子の数を、プラセボを受けている対照の対象のものより低下させる。
【００６５】
一部の態様では、LDL-Cレベルは、対象において、ベースラインに対して少なくとも30、35、40、43、45、48、又は50%低下する。
【００６６】
一部の態様では、非HDL-Cレベルは、対象において、ベースラインに対して少なくとも30、35、37、40、42、又は45%低下する。
【００６７】
一部の態様では、hsCRPレベルは、対象において、ベースラインに対して少なくとも20、25、26、30、35、38、又は40%低下する。
【００６８】
一部の態様では、方法は、対象において血糖コントロールを改善する。
【００６９】
一部の態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンは、それぞれ経口的に投与される。
【００７０】
一部の態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンは、それぞれ少なくとも1日1回投与される。
【００７１】
一部の態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンは、それぞれ少なくとも1日1回、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12週間投与される。
【００７２】
一部の態様では、対象は、脂質異常症を有する。
【００７３】
一部の態様では、対象は、高コレステロール血症を有する。
【００７４】
一部の態様では、対象は肥満であり、任意選択で、対象のBMIは18〜45kg/m2である。
【００７５】
一部の態様では、対象は、スタチン耐性である。
【００７６】
一部の態様では、対象は、スタチン不耐性である。
【００７７】
一部の態様では、対象は、スタチン療法中に開始又は増加し、スタチン療法を中止したときに解消した痛み、うずき、脱力感又は痙攣などの筋肉関連症状のために、FDAが承認した最低用量での1種のスタチンを含む、少なくとも2種のスタチンに耐容不能である。
【００７８】
一部の態様では、対象は、130〜220mg/dLのベースラインLDL-Cレベルを有する。
【００７９】
一部の態様では、対象は、400mg/dL以下のベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００８０】
一部の態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンは、同時に投与される。
【００８１】
一部の態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンは、別々に投与される。
【００８２】
また、ETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンを含む医薬組成物であって、任意選択で、ETC-1002は120mg又は180mgの固定用量で存在し、エゼチミブは10mgの固定用量で存在し、スタチンは5〜80mgの固定用量で存在する、医薬組成物が本明細書に開示される。
【００８３】
一部の態様では、組成物は、薬学的に許容されるビヒクルをさらに含む。
【００８４】
一部の態様では、組成物は、経口送達用に製剤化される。
【００８５】
一部の態様では、組成物は、1日1回投与用に製剤化される。
【００８６】
一部の態様では、ETC-1002は、5〜500mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、10〜450mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、15〜400mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、20〜350mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、25〜325mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、30〜300mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、35〜275mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、40〜250mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、45〜225mgの量で投与される。別の態様では、ETC-1002は、50〜200mgの量で投与される。
【００８７】
一部の態様では、本開示は、ETC-1002の投与を提供し、投薬量は、40mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日、110mg/日、120mg/日、130mg/日、140mg/日、150mg/日、160mg/日、170mg/日、180mg/日、190mg/日、200mg/日、210mg/日、220mg/日、230mg/日、240mg/日、又は250mg/日である。
【００８８】
一部の態様では、本開示は、ETC-1002の投与を提供し、投薬量は、45〜55mg/日、55〜65mg/日、65〜75mg/日、75〜85mg/日、85〜95mg/日、95〜105mg/日、105〜115mg/日、115〜125mg/日、125〜135mg/日、135〜145mg/日、145〜155mg/日、155〜165mg/日、165〜175mg/日、175〜185mg/日、185〜195mg/日、195〜205mg/日、205〜215mg/日、215〜225mg/日、225〜235mg/日、235〜245mg/日、又は245〜255mg/日である。
【００８９】
一部の実施形態では、エゼチミブは、1〜50mgの量で投与される; 別の実施形態では、エゼチミブは、5〜25mgの量で投与される; 別の実施形態では、エゼチミブは、5〜15mgの量で投与される; 別の実施形態では、エゼチミブは、1〜10mgの量で投与される; 別の実施形態では、エゼチミブは、10〜20mgの量で投与される; 別の実施形態では、エゼチミブは、8〜12mgの量で投与される; 別の実施形態では、エゼチミブは、10mgの用量で投与される。投薬量は、典型的には1日1回投与される。一部の実施形態では、投薬量は、1日あたり2、3、4、5回又はそれを超えて投与してもよい。
【００９０】
一部の態様では、対象は、高コレステロール血症を有し、方法は、高コレステロール血症を処置することをさらに含む。
【００９１】
一部の態様では、方法は、対象において心血管疾患を処置する又は心血管疾患のリスクを低減させる。
【００９２】
一部の態様では、方法は、対象におけるコレステロールのレベルを、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、又はそれぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低下させる。
【００９３】
一部の態様では、方法は、用量依存的に、アポリポタンパク質Bを約10%〜約17%又はそれを超えて、非高密度リポタンパク質コレステロールを約10%〜約17%又はそれを超えて、総コレステロールを約10%〜約15%又はそれを超えて、及びLDL粒子の数を約10%〜約21%又はそれを超えて低減させる。
【００９４】
一部の態様では、LDL-Cは、対象において、ベースラインに対して約24%まで又はそれを超えて低下する。一部の態様では、非HDL-Cは、対象において、ベースラインに対して少なくとも約30、約35、約37、約40、約42、又は約45%又はそれを超えて低下する。一部の態様では、hsCRPは、対象において、ベースラインに対して少なくとも約20、約25、約26、約30、約35、約38、又は約40%又はそれを超えて低下する。
【００９５】
一部の態様では、非HDL-Cは、対象において、ベースラインに対して少なくとも約30、約35、約40、約43、約45、約48、又は約50%又はそれを超えて低下する。他の態様では、HDL-Cは、対象において、ベースラインに対して低下する。
【００９６】
一部の態様では、HbA1Cレベルは、対象において、療法を受けていない又はプラセボを受けている対象と比較して、少なくとも約0.1%、又は0.2%、又は0.3%、又は0.4%、又は0.5%、又は0.6%又は0.7%、又は0.8%、又は0.9%、又は1.0%、又は1.5%、又は1.7%、又は1.9%、又は2.0%、又は2.5%、又は3.0%、又は3.5%、又は4.0%低下する。
【００９７】
一部の態様では、初発の糖尿病の可能性は、対象において、療法を受けていない又はプラセボを受けている対象と比較して、約1%、又は約2%、又は約3%、又は約4%、又は約5%、又は約10%、又は約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%、又は約40%、又は約50%、又は約60%低下する。
【００９８】
一部の態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及びスタチンは、それぞれ経口的に投与される。
【００９９】
一部の態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及び1種以上のスタチンは、それぞれ少なくとも1日1回投与される。
【０１００】
一部の態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及び1種以上のスタチンは、それぞれ少なくとも1日1回、少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、又は約12週間投与される。一部の関連する態様では、ETC-1002、エゼチミブ、及び少なくとも1種のスタチンのうちの1つ以上の投与は、少なくとも1日1回未満、例えば、1日おきに、又は1週間に1回行う。
【０１０１】
一部の態様では、対象は、FDAが承認した最低用量の1種以上のスタチンを受けているときに有害事象を経験し、前記有害事象は、筋肉関連の痛み、うずき、脱力感、及び痙攣からなる群から選択される。本発明者らは、スタチン療法中に開始又は増加したそのような筋肉関連の有害事象が、スタチン療法へのアドオンETC-1002療法による処置が使用された場合に、著しく低下又は解消さえし得ることを観察した。
【０１０２】
一部の態様では、対象は、約115〜220mg/dLのベースラインLDL-Cレベルを有する。
【０１０３】
一部の態様では、対象は、約400mg/dL以下のベースライントリグリセリドレベルを有する。
【０１０４】
一部の態様では、ベンペド酸及びエゼチミブの組み合わせを2型糖尿病と高コレステロール血症の両方を有する患者に投与することは、以下の1つ以上をもたらした: プラセボと比較した最大40パーセントのLDL-Cレベルの低減; 最大25パーセントの高感度C反応性タンパク質(hsCRP)(心血管疾患に関連した炎症の重要なマーカー)のレベルの低減(p＜0.001); プラセボと比較した0.03パーセントのヘモグロビンA1c(HbA1c)の平均差; プラセボと同様の、変化しない全体的有害事象(AE); 増加しない筋肉関連AE、重篤な有害事象、AEによる中止、又は肝機能検査(LFT)における上昇; ＜70mg/dlへのLDL-Cレベルの低下; ＞50パーセントのLDL-Cレベルの低減。
【０１０５】
また、対象において心血管疾患を処置する又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、該方法は、固定用量のETC-1002又はその類似体、固定用量のエゼチミブ又はその類似体、及び固定用量の1種以上のスタチン又はその類似体の固定用量配合剤をそれを必要とする対象に投与することを含み、任意選択で、ETC-1002は約120mgの固定用量又は約180mgの固定用量で投与され、エゼチミブは約10mgの固定用量で投与され、1種以上のスタチンはそれぞれ約2〜約80mgの固定用量で投与され、任意選択で、該方法は、対象における低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)のレベルを、プラセボを受けている対照の対象のものより低下させる、方法が本明細書に開示される。
【０１０６】
一部の態様では、方法は、対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)のレベルを、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低下させる。
【０１０７】
一部の態様では、方法は、対象におけるアポリポタンパク質A1(ApoA1)のレベルを、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低下させる。
【０１０８】
一部の態様では、方法は、対象におけるApoA1のレベルを、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものと比較して変化させない。
【０１０９】
一部の態様では、方法は、対象におけるApoBとApoA1との比を、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低下させる。
【０１１０】
一部の態様では、方法は、薬物関連AEの数を、少なくとも約25%、約35%、約45%又は約50%又はそれを超えて低下させる。
【０１１１】
一部の態様では、方法は、筋肉関連AEの数を、少なくとも約50%、約65%、約75%又は約85%又はそれを超えて低下させる。
【０１１２】
一部の態様では、本明細書に開示される方法は、対象において心血管事象のリスクを著しく低減させる。一部の態様では、このリスクは、最大約35%又はそれを超えて低減する。
【０１１３】
一部の態様では、本明細書では、対象において心血管疾患を処置する及び/又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、急速に吸収され、約4時間未満のTmaxを有するETC-1002を含む組成物の量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１１４】
一部の態様では、本明細書では、対象において心血管疾患を処置する及び/又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、QTc又はQT/QTc(TQT試験)を延長しないETC-1002を含む組成物の量を投与することを含む、方法が提供される。一態様では、アドオンETC-1002療法は、対象の心拍数並びにPR及びQRS間隔に影響を与えない。
【０１１５】
一部の態様では、本明細書では、対象において心血管疾患を処置する及び/又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、全身曝露、AUCtau,ssが、t1/2およそ約15〜約27時間で起こるETC-1002を含む組成物の量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１１６】
一部の態様では、本明細書では、対象において心血管疾患を処置する及び/又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、2つのレジメンが明らかな薬物相互作用を有しないことを示す曝露測定値AUC及び/又はCmaxを提供するスタチン療法へのアドオン療法としてETC-1002を含む組成物の量を投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、1種以上のスタチンの曝露測定値もETC-1002の曝露測定値も、信頼区間によって確立された安全値の範囲外ではない。
【０１１７】
一態様では、組成物は、アトルバスタチン(10mg又は20mg)、シンバスタチン(5mg、10mg、又は20mg)、ロスバスタチン(5mg又は10mg)、及び/又はプラバスタチン(10mg、20mg、又は40mg)の固定投薬量によって定義された1種以上のスタチンを含む。別の態様では、方法は、アトルバスタチン(10mg又は20mg)、シンバスタチン(5mg、10mg、又は20mg)、ロスバスタチン(5mg又は10mg)、及び/又はプラバスタチン(10mg、20mg、又は40mg)の固定投薬量によって定義された1種以上のスタチンを含む。また別の態様では、アトルバスタチン(10mg又は20mg)、シンバスタチン(5mg、10mg、又は20mg)、ロスバスタチン(5mg又は10mg)、及び/又はプラバスタチン(10mg、20mg、又は40mg)の任意の組み合わせは、本明細書に開示される任意の実施形態又は態様で使用されてもよい。
【０１１８】
一態様では、組成物は、以下の表2の固定投薬量によって定義された1種以上のスタチンを含む:
【０１１９】
【表２】
2021534208.tif 000007
【０１２０】
化合物
1種以上のスタチン及びETC-1002の組み合わせが、本明細書に記載される。一態様では、1種以上又は全てのスタチンは、アオカビ(Penicillium)及びコウジカビ(Aspergillus)菌などの天然源から単離された天然物である。別の態様では、1種以上又は全てのスタチンが合成物質であり、それらが、有機化学合成を介して石油化学出発材料を所望のスタチン化合物とすることによって製造されることを意味する。
【０１２１】
以下の式Iは、ETC-1002及びETC-1002の類似体を示す。
式I:
【０１２２】
【化１】
2021534208.tif 000008
[式中、(a)mは、出現する毎に、独立して、0〜5の範囲の整数であり; (b)nは、出現する毎に、独立して、3〜7の範囲の整数であり; (c)Xは、(CH2)、又はPhであり、zは、0〜4の整数であり、Phは、1,2-、1,3-、又は1,4置換フェニル基であり; (d)R1、R2、R11、及びR12は、出現する毎に、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、フェニル、又はベンジルであり、R1、R2、R11、及びR12は、それぞれ同時にHではなく; 及び(e)Y1及びY2は、出現する毎に、独立して、(C1〜C6)アルキル、OH、COOH、COOR3、SO3H、
【０１２３】
【化２】
2021534208.tif 000009
2021534208.tif 000010
であり、(i)Y1及びY2は、それぞれ同時に(C1〜C6)アルキルではなく; (ii)R3は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、フェニル、又はベンジルであり、置換されていないか又は1つ以上のハロ、OH、(C1〜C6)アルコキシ、若しくはフェニル基で置換されており、(iii)R4は、出現する毎に、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、又は(C2〜C6)アルキニルであり、置換されていないか又は1つ若しくは2つのハロ、OH、C1〜C6アルコキシ、若しくはフェニル基で置換されており; 及び(iv)R5は、出現する毎に、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、又は(C2〜C6)アルキニルである。]
【０１２４】
ETC-1002の構造:
【０１２５】
【化３】
2021534208.tif 000011
【０１２６】
ETC-1002は、8-ヒドロキシ-2,2,14,14テトラメチルペンタデカン二酸と称することができる。
【０１２７】
スタチン化合物は、肝臓におけるHMGR酵素活性を阻害する。構造に関して、全てのスタチン化合物は、ジヒドロキシヘプタン酸基又はそのラクトン及び置換環系(以下に示す)を有する。
【０１２８】
【化４】
2021534208.tif 000012
【０１２９】
しかし、スタチンは、置換環構造に関して異なる。いくつかのスタチンは、置換デカリン環構造を有するが、他のものは、置換アリール及びヘテロアリール環系を有する。代表的なスタチン化合物の構造を以下に示すが、このリストは決して限定ではない。
【０１３０】
【化５】
2021534208.tif 000013
【０１３１】
式IによるETC-1002の任意及び全ての類似体は、本明細書に開示される方法及び/又は組成物又は製剤のいずれにおいても使用することができることが認められる。上記記載によるスタチンの任意及び全ての類似体は、本明細書に開示される方法及び/又は組成物又は製剤のいずれにおいても使用することができることが、さらに認められる。以下の式(II)は、エゼチミブ及びエゼチミブの類似体を示す:
【０１３２】
【化６】
2021534208.tif 000014
【０１３３】
上の式(II)又はその塩において、Ar1及びAr2は、独立して、アリール及びR4置換アリールからなる群から選択され; Ar3は、アリール又はR5置換アリールであり; X、Y及びZは、独立して、-CH2-、-CH(低級アルキル)-及び-C(ジ低級アルキル)-からなる群から選択され; R及びR2は、独立して、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9及び-O(CO)NR6R7からなる群から選択され; R1及びR3は、独立して、水素、低級アルキル及びアリールからなる群から選択され; qは、0又は1であり; rは、0又は1であり; m、n及びpは、独立して、0、1、2、3又は4から選択され; 但し、q及びrの少なくとも1つは、1であり、及びm、n、p、q及びrの合計は、1、2、3、4、5又は6であり; 及び但し、pが0であり、且つrが1である場合、m、q及びnの合計は、1、2、3、4又は5であり; R4は、低級アルキル、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級アルキレン)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり; R5は、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級アルキレン)COOR6及び-CH=CH-COOR6からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり; R6、R7及びR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリール及びアリール置換低級アルキルからなる群から選択され; 及びR9は、低級アルキル、アリール又はアリール置換低級アルキルである。
【０１３４】
エゼチミブは、1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-[3(S)-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)]-4(S)-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-2-アゼチジノン; 又は(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3S)-3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オンと称することができる。
【０１３５】
エゼチミブの構造は以下である:
【０１３６】
【化７】
2021534208.tif 000015
【０１３７】
式IによるETC-1002の任意及び全ての類似体は、本明細書に開示される方法及び/又は組成物又は製剤のいずれにおいても使用することができることが認められる。式IIによるETC-1002の任意及び全ての類似体は、本明細書に開示される方法及び/又は組成物又は製剤のいずれにおいても使用することができることが、さらに認められる。
【０１３８】
ETC-1002、エゼチミブ及びスタチンの合成
ETC-1002及びETC-1002の合成方法は、発行された米国特許第7,335,799号に開示される。この方法の詳細は、公開された米国特許出願公開第2005-0043278 A1号の明細書の段落[0247]〜[0343]に見出すことができ、そのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
エゼチミブ及びエゼチミブの合成方法は、発行された米国特許第5,631,365号に開示される。この方法の詳細は、明細書中、第4頁右欄、第43行目から開始して第11頁右欄、第65行目までに見出すことができ、そのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
スタチンの合成は当技術分野で公知である。戦略的且つ一般的開示では、スタチンの合成は、WO2005047276A2(参照により本明細書に組み込まれる)に開示される。特有の又は代替の環系を含み得る、スタチンに対する任意の他の合成法の修正(又は、これに関しては、ETC-1002の類似体に対する合成法の修正)は、当業者の範囲内である。例えば、当業者は、最終のスタチン化合物に、特有の又は所望の置換アリール、ヘテロアリール、及びデカリン環系を組み込むために合成についての参照テキストを使用することができる。このような参照文献には、これらに限定されないが、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1〜15巻(John Wiley, and Sons、1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1〜5巻、並びにSupplementals (Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、1〜40巻(John Wiley, and Sons、1991)、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley, and Sons、第5版、2001)、並びにLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)、T. W. Greene及びP.G.M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley、New York、1999が含まれる。
【０１４１】
使用方法
本発明は、心血管疾患を処置又は予防する方法であって、対象に、固定用量の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。本明細書で使用される場合、用語「心血管疾患」は、心臓及び循環器系の疾患を指す。これらの疾患は、しばしば異常リポタンパク血症及び/又は脂質異常症に関連している。本発明の組成物が予防又は処置に有用である心血管疾患としては、これらに限定されないが、動脈硬化症; アテローム性動脈硬化症; 卒中; 虚血; 内皮機能不全、特に血管の弾力性に影響を与える機能不全; 末梢血管疾患; 冠状動脈性心疾患; 心筋梗塞; 脳梗塞及び再狭窄が挙げられる。
【０１４２】
本発明は、脂質異常症を処置又は予防する方法であって、対象に、固定用量の化合物又は本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。本明細書で使用される場合、用語「脂質異常症」は、異常なレベルの循環脂質をもたらす、又はそれによって現れる障害を指す。血中の脂質レベルが高すぎる場合には、本発明の組成物は、正常レベルを回復するために患者に投与される。脂質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。例えば、LDL、HDL、遊離トリグリセリド、及び脂質代謝に関連する他のパラメーターの推奨血中レベルは、米国心臓協会のウェブサイト、及び米国国立心肺血液研究所の全米コレステロール教育プログラムのウェブサイト(それぞれ、http://www.americanheart.org/cholesterol-/about_level.html及びhttp://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb-c_what.html)で見出すことができる。現在、血中のHDLコレステロールの推奨レベルは約35mg/dL超であり; 血中のLDLコレステロールの推奨レベルは約130mg/dL未満であり; 推奨される血中のLDL:HDLコレステロール比は約5:1未満、理想的には約3.5:1であり; 血中の遊離トリグリセリドの推奨レベルは約200mg/dL未満である。
【０１４３】
本発明の組成物が予防又は処置に有用である脂質異常症としては、これらに限定されないが、高脂血症及び高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの低い血中レベルが挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物によって予防又は処置するための高脂血症は、家族性高コレステロール血症; 家族性複合型高脂血症; リポタンパク質リパーゼ変異により生じる低減又は欠乏を含むリポタンパク質リパーゼレベル又は活性の低減又は欠乏; 高トリグリセリド血症; 高コレステロール血症; 尿素体の高血中レベル(例えば、ベータ-OH酪酸); Lp(a)コレステロールの高血中レベル; 低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールの高血中レベル; 超低密度リポタンパク質(VLDL)コレステロールの高血中レベル及び非エステル化脂肪酸の高血中レベルである。
【０１４４】
本発明は、患者における脂質代謝を変更する、例えば患者の血中LDLを低減させる、患者の血中のHDLとLDLとの比を増加させる、並びにけん化脂肪酸合成及び/又は非けん化脂肪酸合成を阻害する方法であって、患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を脂質代謝を変更させるのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【０１４５】
本発明は、慢性スタチン療法を受けている対象においてHbA1Cレベルを低減させる方法を提供する。
【０１４６】
本発明は、糖尿病である対象においてHbA1Cレベルを低減させる方法を提供する。
【０１４７】
本発明は、初発の糖尿病を発症するリスクがある対象においてHbA1Cを低減させる方法をさらに提供する。
【０１４８】
一部の態様では、HbA1Cレベルは、対象において、療法を受けていない又はプラセボを受けている対象と比較して、少なくとも約0.1%、又は0.2%、又は0.3%、又は0.4%、又は0.5%、又は0.6%又は0.7%、又は0.8%、又は0.9%、又は1.0%、又は1.5%、又は1.7%、又は1.9%、又は2.0%、又は2.5%、又は3.0%、又は3.5%、又は4.0%低下する。
【０１４９】
一部の態様では、初発の糖尿病の可能性は、対象において、療法を受けていない又はプラセボを受けている対象と比較して、約1%、又は約2%、又は約3%、又は約4%、又は約5%、又は約10%、又は約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%、又は約40%、又は約50%、又は約60%低下する。
【０１５０】
医薬組成物
心血管疾患を処置する方法も本発明に包含される。本発明の前記方法は、治療有効量の1種以上のスタチン、ETC-1002及びエゼチミブを投与することを含む。1種以上のスタチン、ETC-1002及びエゼチミブのうちのいずれか1つの固定用量配合剤は、医薬組成物において製剤化することができる。ETC-1002及びエゼチミブの固定用量配合剤はまた、医薬組成物において製剤化することができる。これらの組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含む。このような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨げないべきである。担体又は他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば経口、静脈内、皮膚又は皮下、鼻腔内、筋肉内、腹腔内経路に依存し得る。
【０１５１】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤又は液剤形態であってよい。錠剤又は丸剤は、ゼラチン又はアジュバントなどの固体担体を含むことができる。一般的に、液体医薬組成物は、水、石油、動物若しくは植物油、鉱油又は合成油などの液体担体を含む。生理食塩水、ブドウ糖若しくは他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含むことができる。
【０１５２】
一態様では、本発明の医薬組成物は、本明細書に開示される1種以上の化合物から作られ、丸剤の形態である。
【０１５３】
別の態様では、コレステロール若しくは本明細書に開示される関連マーカー(HDL-C、ApoA1など)を低下させる又は心血管疾患若しくは異常リポタンパク血症及び/若しくは脂質異常症を処置若しくは予防する方法であって、対象に、約120mg又は約180mgの固定用量のETC-1002、それぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチン、及び約10mgの固定用量のエゼチミブを含む丸剤の形態で、医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。
【０１５４】
静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は患部への注射では、活性成分は、パイロジェンフリーであり、適切なpH、等張性及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態で存在する。当業者は、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液などの等張ビヒクルを使用して、十分に、適切な溶液を調製することができる。必要であれば、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び/又は他の添加剤を含むことができる。
【０１５５】
個体に与えられるものが小分子であるか又は本発明による他の薬学的に有用な化合物である場合、投与は、「治療有効量」又は「予防有効量」(場合により、予防は療法と考えることができるが)であることが好ましく、これは個体に利益を示すのに十分である。投与される実際の量、及び投与の速度及び時間経過は、処置されるタンパク質凝集疾患の性質及び重症度に依存し得る。処置の処方は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内であり、典型的には、処置されるべき障害、個々の患者の状態、送達部位、投与方法及び開業医に知られている他の要因を考慮する。上述の技術及びプロトコールの例は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版、Osol, A.(編)、1980に見出すことができる。
【０１５６】
組成物は、処置されるべき状態に応じて、同時に又は連続して、単独で又は他の処置と組み合わせて投与することができる。
【０１５７】
一態様では、本開示は、対象において心血管疾患を処置する又は心血管疾患のリスクを低減させる方法であって、該方法は、固定用量のETC-1002又はその類似体、固定用量の1種以上のスタチン又はその類似体、及び固定用量のエゼチミブをそれを必要とする対象に投与することを含み、任意選択で、ETC-1002は約120mgの固定用量又は約180mgの固定用量で投与され、1種以上のスタチンはそれぞれ約2〜約80mgの固定用量で投与され、エゼチミブは約10mgの固定用量で投与され、及び任意選択で、該方法は、対象において糖尿病を処置する又は糖尿病のリスクを低減させる、方法を提供する。
【０１５８】
一態様では、本開示は、対象における総コレステロール及び非HDL-Cのレベルが、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低い、方法を提供する。
【０１５９】
一態様では、本開示は、対象における低密度リポタンパク質(LDL)のレベルが、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの用量の固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低い、方法を提供する。
【０１６０】
一態様では、本開示は、対象におけるLDL粒子の数が、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの用量の固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低い、方法を提供する。
【０１６１】
一態様では、本開示は、対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)のレベルが、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低い、方法を提供する。
【０１６２】
一態様では、本開示は、対象におけるアポリポタンパク質A-1(ApoA1)のレベルが、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低い、方法を提供する。
【０１６３】
一態様では、本開示は、対象におけるアポリポタンパク質B(ApoB)とアポリポタンパク質A-1(ApoA1)との比が、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低い、方法を提供する。
【０１６４】
一態様では、本開示は、対象におけるHbA1Cレベルが、プラセボ、約120mgの固定用量のETC-1002、約180mgの固定用量のETC-1002、約10mgの固定用量のエゼチミブ、又はそれぞれ約2〜約80mgの固定用量の1種以上のスタチンを受けている対照の対象のものより低い、方法を提供する。
【０１６５】
一態様では、本開示は、対象が高コレステロール血症を有する、方法を提供する。
【０１６６】
一態様では、本開示は、対象が糖尿病を有する、方法を提供する。
【０１６７】
一態様では、本開示は、対象が2型糖尿病を有する、方法を提供する。
【０１６８】
一態様では、本開示は、対象が初発の糖尿病を発症する危険因子を有する、方法を提供する。
【０１６９】
一態様では、本開示は、対象がヒトである、方法を提供する。
【０１７０】
一態様では、本開示は、治療量の固定用量のETC-1002、エゼチミブ、及びそれぞれ固定用量の1種以上のスタチンを含む治療組成物を提供する。
【０１７１】
ETC-1002のバックグラウンド
作用機序
ETC-1002は、コレステロール生合成経路において、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素A(HMG-CoA)レダクターゼ(スタチンの分子標的)の上流の酵素である、アデノシン三リン酸(ATP)-シトレートリアーゼ(ACL)の小分子阻害剤である。ETC-1002は、ACLの競合阻害を媒介することができる。ACLの阻害は、肝臓におけるコレステロール合成を低下させ、増加したLDLR発現及び血液からのLDL粒子のクリアランスをもたらす。したがって、ETC-1002によるACLの阻害は、スタチンによるHMG-CoAレダクターゼ阻害と同じ経路を介する。
【０１７２】
ETC-1002を識別する重要な特徴は、スタチンと異なり、骨格筋におけるコレステロール合成を阻害しないことである。したがって、ETC-1002は、骨格筋におけるコレステロール生合成経路の阻害に関連する有害作用を引き起こすとは予想されない。 
【０１７３】
本明細書に記載される実施例では、他に述べられていなければ、ベンペド酸の1日用量(180mg又は120mg)は、高コレステロール血症を有する対象におけるベンペド酸の第3相単独療法及び併用療法試験で評価されている用量を表す、個別の錠剤として、又は固定用量配合剤(FDC)錠剤中のEZEと組み合わせて服用される。個別の錠剤として、又はFDC錠剤中でBAと組み合わせて服用されるEZEの1日用量(10mg)は、この薬物の推奨治療用量を表す。これらの試験に関する追加の詳細は以下に示される。
【０１７４】
対象を含める基準
対象は、いずれかの研究に固有の手順を実施する前に、同意説明文書を提供する用意がなければならない。
【０１７５】
対象は、18〜75歳であるか、又は地域法に基づく法定成年(より年上である)でなければならない。
【０１７６】
対象は、6ヶ月以上、T2Dの病歴を有しなければならない; また、現在、3ヶ月以上安定した糖尿病薬を服用し、来院S1(Visit S1)でHbA1Cが7%〜10%でなければならない。
【０１７７】
対象は、来院S1で空腹時計算LDL-Cレベル＞70mg/dLを有しなければならない。
【０１７８】
対象は、全てのLMTをウォッシュアウトした後、来院S3で100〜220mg/dLの空腹時計算LDL-Cレベルを有しなければならない。
【０１７９】
対象は、臨床的に安定しており、調査員の評価に基づいて、全てのLDL-C低下薬及び栄養補助剤のウォッシュアウトを17週間(プロトコールに記載される繰り返し評価が必要な場合は、1週間延長する可能性がある)受けるのに適していなければならない。
【０１８０】
対象は男性でも女性でもよい。女性は妊娠中(又はIMPの最終用量後30日以内に妊娠しようと計画している)又は泌乳中であってはならず、且つ以下でなければならない:
a. 自然閉経後(≧1年月経がないと定義される)であり、且つ以下のいずれかである:
i. ≧55歳、又は
ii. ＜55歳で、卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル≧40.0IU/L;
b. 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、及び/又は卵管結紮術による外科的不妊; 又は
c. 対象が真の禁欲の定義に従うことに同意しなければ、出産の可能性がある場合は、1つの許容可能な避妊法を使用することをいとわない。許容可能な避妊法を使用するための最小要件は、同意説明文書(ICF)に署名したときから、研究期間中、及びIMPの最終用量後少なくとも30日間である。許容可能な避妊法は、以下を含む:
i. 子宮内避妊器具(IUD)の配置(ホルモンあり又はなし)、
ii. 排卵の阻害に関連する経口、移植、局所、又は注射、又はホルモン避妊法の確立された使用、
iii. 殺精子フォーム又は殺精子ゼリーを用いたコンドーム又は閉塞キャップを含むバリア法、
iv. 対象の唯一のパートナーである精管切除された男性パートナー、又は
v. これが対象の好ましく通常のライフスタイルと一致している場合は真の禁欲。定期的な禁欲(例えば、カレンダー、排卵、症候体温法、排卵後法)、試験期間中の禁欲の宣言、及び抜去は、避妊の許容可能な方法ではない。
【０１８１】
対象を排除する基準
対象は、＞40kg/m2のボディマス指数(BMI)を有する。
【０１８２】
対象は、心筋梗塞、重篤又は不安定な狭心症、冠状動脈形成術、冠状動脈バイパス移植、卒中、一過性虚血発作、脳血管事象、症候性頸動脈疾患、又は症候性末梢動脈疾患、制御されていない高血圧(5分間静かに座った後の平均収縮期血圧≧160mmHg及び/又は拡張期血圧≧100mmHgと定義される)、医学的介入を必要とする不整脈、腹部又は胸部大動脈瘤を含むがこれらに限定されない、文書化された臨床的に重要な心血管疾患の病歴を有する。
【０１８３】
対象は、1型糖尿病の病歴を有する。
【０１８４】
対象は、来院S3で空腹時TGレベル＞400mg/dLを有する。
【０１８５】
対象は、制御されていない甲状腺機能低下症、例えば、正常上限の＞1.5倍の甲状腺刺激ホルモン(TSH)の値を有する。
【０１８６】
対象は、肝疾患又は機能不全、例えば、-1週目(来院S2/7日目)におけるB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)及び/又はC型肝炎ウイルス抗体(HCV-AB)についての陽性血清学、又は≧2×ULNの血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)値、及び/又は≧2×ULNの血清総ビリルビン(TB)値を有する。血清TB値が≧1.2×ULNである場合、反射性間接(非抱合型)ビリルビンが得られ、ジルベール病と一致する場合、又は対象がジルベール病の病歴を有する場合、対象は研究に登録されてもよい。
【０１８７】
対象は、腎機能不全又は糸球体腎炎、例えば、推算糸球体濾過量(eGFR)＜30mL/分/1.73m2(腎疾患における食事の改変[MDRD]式を使用して中央研究所によって決定される)を有する。
【０１８８】
対象は、胃腸の病状を有するか、又は薬物吸収に影響を与え得る処置(例えば、減量手術; 例えば、ラップ-バンド、胃バイパス)を受けている。
【０１８９】
対象は、血液学的若しくは凝固障害、又はヘモグロビン(Hgb)レベル＜10.0g/dLを有する。
【０１９０】
対象は、過去5年間に活動性悪性腫瘍、例えば、手術、化学療法、及び/又は放射線療法を必要とするものを有した。皮膚の非転移性基底細胞癌又は扁平上皮癌、並びに子宮頸部上皮内癌は許容される。
【０１９１】
対象は、無作為化前の任意の時点で、原因不明の(すなわち、最近の外傷又は身体的に激しい活動に関連していない)血清クレアチンキナーゼ(CK)値＞3×ULNを有する。血清CKにおける説明される上昇を有する対象は、無作為化前に単一反復血清CK値≦3×ULNを有しなければならない。
【０１９２】
対象は、過去2年以内に薬物又はアルコールの乱用の履歴を有するか、又は週に＞14のアルコール飲料の現在の消費を報告しているか、いずれかの違法薬物を使用しているか、又はアンフェタミン若しくは誘導体の乱用又はコカインの乱用の履歴を有する。医療従事者によって処方されたアンフェタミン誘導体を使用しており、医療従事者にかかっている対象は、調査員による評価後に登録することができる。
【０１９３】
対象は、無作為化前の30日以内に、献血しているか、臨床研究での複数回の採血を受けているか、重大な外傷を経験しているか、輸血を受けているか、又は手術を受けている(失血の有無にかかわらず)。
【０１９４】
対象は、スクリーニング前の30日以内に、及び試験の間ずっと、いずれかの実験薬又は治験薬を使用している。
【０１９５】
対象は、以前にBAの臨床研究に参加している。
【０１９６】
対象は、EZEへの不耐性の履歴を経験している。
【０１９７】
対象は、来院T1の前5週間以内に禁止薬物及び/又は栄養補助剤を使用しているか(他に特定されていなければ)、又は禁止薬物及び/又は栄養補助剤のいずれかを研究中に使用するつもりであり、禁止薬物及び栄養補助剤としては、これらに限定されないが、スタチン、フィブラート(フェノフィブラートを含む)、ナイアシン及び誘導体、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ(研究で提供されるものは許容される)、アフェレーシス、ミポメルセン又はロミタピド(来院S1の6ヶ月前)、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤(来院S1の4ヶ月前、PCSK9小干渉RNA(siRNA)を除く(これは過去の任意の時に使用された場合は禁止される))、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤(来院S1の12ヶ月前)、紅麹米抽出物含有製品、オメガ3脂肪酸及び誘導体、例えば、Lovaza(登録商標)及び市販(OTC)の魚油が挙げられる。
【０１９８】
リスクベネフィットの概要
今日までに、非臨床及び臨床データは、ETC-1002が好ましいリスクベネフィットプロファイルを有することを示している。様々な患者集団において好ましい忍容性プロファイルを示しながら、臨床的に意義のあるLDL-C低下反応を達成するETC-1002の能力により、ETC-1002(経口ACL阻害剤)の開発の継続が支持されている。
【実施例】
【０１９９】
以下は、本発明を実施するための具体的な実施形態の例である。例は、例示の目的のみで与えられ、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。使用される数(例えば、量、温度など)に対して正確性を確保するために努力したが、いくらかの実験誤差及び偏差は、当然のことながら許容されるべきである。
【０２００】
糖尿病を有する患者は、主に病歴及び/又はベースラインの検査結果を通じて特定した。スクリーニング中に＜10%のHbA1cを有することを除いて、これらの患者にエントリーの制限はなかった。糖尿病処置に関連するバックグラウンド併用薬の使用を研究の開始時に記録した。全ての併用薬の変化を処置段階中に追跡した。試験中の糖尿病薬の変更(停止、開始、又は用量変更)に制限はなかった。
【０２０１】
実施例1: ベンペド酸は、高強度スタチン療法を受けている患者において糖尿病リスクを低減させる
合計2230人の患者が、52週間、バックグラウンドMTDスタチン(50%高強度)を受けていた。これらのうち、637人の患者(28.6%)は糖尿病の病歴を有した。患者をベンペド酸又はプラセボで処置した。ベンペド酸を受けた患者についてのベースラインHbA1cレベルは6.85%であり、プラセボを受けた患者についてのベースラインHbA1cレベルは6.89%であった。ベンペド酸を受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは131.4mg/dlであった。プラセボを受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは130.6mg/dlであった。HbA1cレベルの変化を12週及び52週に測定し、空腹時グルコースレベルの変化を4、8、12、24、及び36及び52週に測定した。データは図2及び図3に示され、ベンペド酸が、スタチン療法を受けた患者において、プラセボと比較して、糖尿病関連表現型の発生、糖尿病の悪化、及び糖尿病の新たな発症を低減させることを実証する。
【０２０２】
実施例2: ベンペド酸は、スタチン不耐性患者において糖尿病リスクを低減させる
スタチン不耐性を有する合計345人の患者(8%は非常に低い用量のスタチン)を24週間処置した。これらのうち、89人の患者(25.8%)は糖尿病の病歴を有した。患者をベンペド酸又はプラセボで処置した。ベンペド酸を受けた患者についてのベースラインHbA1cレベルは6.91%であり、プラセボを受けた患者についてのベースラインHbA1cレベルは7.12%であった。ベンペド酸を受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは130.7mg/dlであった。プラセボを受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは139.8mg/dlであった。HbA1cレベルの変化を12週及び24週に測定し、空腹時グルコースレベルの変化を4、12、及び24週に測定した。データは図4及び図5に示され、ベンペド酸が、スタチン不耐性患者において、プラセボと比較して、糖尿病関連表現型の発生、糖尿病の悪化、及び糖尿病の新たな発症を低減させることを実証する。
【０２０３】
実施例3: ベンペド酸は、バックグラウンドのエゼチミブ療法を受けているスタチン不耐性患者において糖尿病リスクを低減させる
スタチン不耐性を有する合計269人の患者(31%は低い/非常に低い用量のスタチン)を12週間処置した; 全ての患者はバックグラウンドのエゼチミブ療法を受けていた。これらのうち、52人の患者(19.3%)は糖尿病の病歴を有した。患者をベンペド酸又はプラセボで処置した。ベンペド酸を受けた患者についてのベースラインHbA1cレベルは6.66%であり、プラセボを受けた患者についてのベースラインHbA1cレベルは6.76%であった。ベンペド酸を受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは133.7mg/dlであった。プラセボを受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは133.4mg/dlであった。HbA1cレベルの変化を12週に測定し、空腹時グルコースレベルの変化を4、8、及び12週に測定した。データは図6及び図7に示され、ベンペド酸が、バックグラウンドのエゼチミブ療法を受けているスタチン不耐性患者において、プラセボと比較して、糖尿病関連表現型の発生、糖尿病の悪化、及び糖尿病の新たな発症を低減させることを実証する。
【０２０４】
実施例4: ベンペド酸+エゼチミブ処置は、エゼチミブを受けた患者において糖尿病リスクを低減させる
最大許容スタチン投薬量を受けている合計381人の患者(38.6%は高強度スタチン; 28%はスタチンなし)を12週間処置した。これらのうち、195人の患者(51.2%)は糖尿病の病歴を有した。患者を4つのアームのうちの1つに無作為化した: ベンペド酸+エゼチミブ; ベンペド酸; エゼチミブ; 又はプラセボ(2:2:2:1)。ベンペド酸+エゼチミブを受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは125.8mg/dlであった。ベンペド酸を受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは130.9mg/dlであった。エゼチミブを受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは142.5mg/dlであった。プラセボを受けた患者についてのベースライン空腹時グルコースレベルは124.9mg/dlであった。空腹時グルコースレベルを4、8、及び12週に測定した。データは図8に示され、ベンペド酸+エゼチミブが、比較的高強度のスタチン療法を受けている患者において、糖尿病関連表現型の発生、糖尿病の悪化、及び糖尿病の新たな発症を低減させることを実証する。
【０２０５】
これらの実施例に示された累積データは、(他の知見の中でも)スタチン及びベンペド酸を受けた患者(4%)において、スタチン及びプラセボを受けた患者(5.6%)と比較して、糖尿病及び糖尿病関連症状の新たな発症又は悪化がより少ない頻度で起こることを実証する。
【０２０６】
本発明の実施には、他に示されなければ、当技術分野の技術の範囲内のタンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学の通常の方法を用いる。このような技術は文献において十分に説明されている。例えば、T.E. Creighton、Proteins: Structures and Molecular Properties(W.H. Freeman and Company、1993); A.L. Lehninger、Biochemistry(Worth Publishers, Inc.、current addition); Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual(第2版、1989); Methods In Enzymology(S. Colowick及びN. Kaplan編、Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company、1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry第3版(Plenum Press)A及びB巻(1992)を参照のこと。
【０２０７】
本明細書に直接定義されていないあらゆる用語は、本発明の技術の範囲内で理解されているものと通常関連する意味を有するものと理解される。ある特定の用語は、本明細書に説明され、本発明の態様の組成物、デバイス、方法など、及びそれらを製造又は使用する方法を記載して、開業医に追加の指針を提供する。同じことが複数の方法で説明されることがあることを理解されたい。結論として、代替言語及び同義語を本明細書に説明される任意の1つ以上の用語に対して使用することができる。用語が本明細書に詳述又は説明されているか否かに重要性を置くべきではない。いくつかの同義語又は代用可能な方法、材料などが提供される。1つ又は少数の同義語又は均等物についての詳述は、明示的に述べられていなければ、他の同義語又は均等物の使用を除外しない。用語の例を含む、例の使用は、例示の目的のみのためであり、本明細書において、本発明の態様の範囲及び意味を制限するものではない。
【０２０８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈で他に明確に規定されていなければ、複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。
【０２０９】
本発明は、好ましい実施形態及び種々の代替実施形態を参照して特に示され、記載されているが、形態及び詳細における種々の変更が本発明の精神及び範囲を逸脱することなくなされ得ることが当業者によって理解される。
【０２１０】
本明細書の本体で引用された全ての参照文献、発行された特許及び特許出願は、全ての目的に対して、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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