(57)【要約】本出願は、ＨＥＲ２および／もしくはその変異体、ならびに／またはＥＧＦＲおよび／もしくはその変異体の活性を調節する、式Ｘ： 【化１】2021501123.tif 000218を有する化合物、当該化合物を含む薬学的組成物、ならびにＨＥＲ２および／もしくはその変異体ならびに／またはＥＧＦＲおよび／またはその変異体が役割を果たす疾患を治療または予防する方法に関する。
2021501123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｘの化合物
【化１】
2021501123.tif 000199
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｘ３は、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ＝ＣＲ２−であり、
Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲａ１で置換され、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｑは、（ＣＨ２）０−３であり、Ｒ２’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、１個以上のＲｂ１で置換され、ただし、Ｑが（ＣＨ２）０であり、Ｒ２’がピロリジニルであり、Ｒ３がフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ１は、置換フェニルではないか、あるいは
Ｒ１は、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、１個以上のＲａ２で置換され、Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、任意に１個以上のＲｂ２で置換され、
Ｒ３は、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ７で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒａ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４員〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、少なくとも１個のＲｂ１は、Ｗであるか、または少なくとも１個のＲｂ１が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル環中の窒素原子に結合している場合、Ｒｂ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒａ２は、独立して、Ｗ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、少なくとも１個のＲａ２は、Ｗであり、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、または１個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、
各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、任意に１個以上のＲ１０で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１個もしくは２個の４員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）で置換され、
各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、
各Ｒｎ３および各Ｒｎ４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか、または以下の式を有し、
【化２】
2021501123.tif 000200
2021501123.tif 000201
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ４炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の１個以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−であり、
ＲＬ３ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各ＲＬ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＬ３ｂ基は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｌ４は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖であり、
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲＥＥ、ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、ＣＨ２ＳＲＥＥ、ＯＲＥＥ、Ｎ（ＲＥＥ）２、Ｓｉ（ＲＥＥ）３、またはＳＲＥＥであるか、あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＥＥは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥＥ基は、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲＥ５は、ハロゲンであり、
ＲＥ６は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、
ＲＥ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
ａは、１または２であり、
各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ’を有する、請求項１に記載の化合物
【化３】
2021501123.tif 000202
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲａ１で置換され、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｑは、（ＣＨ２）０−３であり、Ｒ２’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、１個以上のＲｂ１で置換され、ただし、Ｑが（ＣＨ２）０であり、Ｒ２’がピロリジニルであり、Ｒ３がフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ１は、置換フェニルではないか、あるいは
Ｒ１は、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、１個以上のＲａ２で置換され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、任意に１個以上のＲｂ２で置換され、
Ｒ３は、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ７で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒａ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４員〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、少なくとも１個のＲｂ１は、Ｗであるか、または少なくとも１個のＲｂ１が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル環中の窒素原子に結合している場合、Ｒｂ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒａ２は、独立して、Ｗ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、少なくとも１個のＲａ２は、Ｗであり、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、または１個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、
各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、任意に１個以上のＲ１０で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１個もしくは２個の４員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）で置換され、
各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、
各Ｒｎ３および各Ｒｎ４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか、または以下の式を有し、
【化４】
2021501123.tif 000203
2021501123.tif 000204
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ４炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の１個以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−であり、
ＲＬ３ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各ＲＬ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＬ３ｂ基は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｌ４は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖であり、
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲＥＥ、ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、ＣＨ２ＳＲＥＥ、ＯＲＥＥ、Ｎ（ＲＥＥ）２、Ｓｉ（ＲＥＥ）３、またはＳＲＥＥであるか、あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＥＥは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥＥ基は、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲＥ５は、ハロゲンであり、
ＲＥ６は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、
ＲＥ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
ａは、１または２であり、
各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉを有する、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物
【化５】
2021501123.tif 000205
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲａ１で置換され、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｑは、（ＣＨ２）０−３であり、Ｒ２’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、１個以上のＲｂ１で置換され、ただし、Ｑが（ＣＨ２）０であり、Ｒ２’がピロリジニルであり、Ｒ３がフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ１は、置換フェニルではないか、あるいは
Ｒ１は、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、１個以上のＲａ２で置換され、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、任意に１個以上のＲｂ２で置換され、
Ｒ３は、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ７で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒａ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、少なくとも１個のＲｂ１は、Ｗであるか、または少なくとも１個のＲｂ１が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル環中の窒素原子に結合している場合、Ｒｂ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒａ２は、独立して、Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、少なくとも１個のＲａ２は、Ｗであり、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、任意に１個以上のＲ１０で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、
各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、
各Ｒｎ３および各Ｒｎ４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか、または以下の式を有し、
【化６】
2021501123.tif 000206
2021501123.tif 000207
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ４炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の１個以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−であり、
ＲＬ３ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各ＲＬ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＬ３ｂ基は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｌ４は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖であり、
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲＥＥ、ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、ＣＨ２ＳＲＥＥ、ＯＲＥＥ、Ｎ（ＲＥＥ）２、Ｓｉ（ＲＥＥ）３、またはＳＲＥＥであるか、あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＥＥは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥＥ基は、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲＥ４は、脱離基であり、
ＲＥ５は、ハロゲンであり、
ＲＥ６は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、
ＲＥ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
ａは、１または２であり、
各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１が、任意に１個以上のＲａ１で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１が、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１が、任意に１個以上のＲａ１で置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１が、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、（ＣＨ２）０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、（ＣＨ２）１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２’が、１個のＲｂ１で置換され、前記１個のＲｂ１が、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２’が、２個以上のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１が、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１個以上のＲａ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルが、任意に１個以上のＲｂ２で置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１個以上のＲａ２で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルが、任意に１個以上のＲｂ２で置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、１個のＲａ２で置換され、前記１個のＲａ２が、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１〜３、１０および１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２が、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１〜３、１０、および１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉａ、Ｉａ１、もしくはＩａ２を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物
【化７】
2021501123.tif 000208
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｐ１は、０、１、２、または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式ＩｂもしくはＩｂ１を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物
【化８】
2021501123.tif 000209
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐ２は、０、１、２、または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式ＩｃもしくはＩｃ１を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物
【化９】
2021501123.tif 000210
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐ２は、０、１、２、または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式Ｉｄ、Ｉｄ１、Ｉｄ２、もしくはＩｄ３を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物
【化１０】
2021501123.tif 000211
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒａ１’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
ｐ３は、０、１、２、または３である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式Ｉｅ１もしくはＩｅ２を有する、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物
【化１１】
2021501123.tif 000212
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒａ１が、独立して、Ｒａ１ａまたはＲａ１ｂであり、Ｒａ１ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒａ１ｂが、
【化１２】
2021501123.tif 000213
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉｅ３もしくはＩｅ４を有する、請求項２１に記載の化合物
【化１３】
2021501123.tif 000214
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒａ１ａが、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒａ１ｂが、
【化１４】
2021501123.tif 000215
である、請求項２１または請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、
【化１５】
2021501123.tif 000216
である、請求項１〜２および２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
表１〜６から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、およびＸｅのうちのいずれか１つを有する、請求項１に記載の化合物
【化１６】
2021501123.tif 000217
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
表６から選択される、請求項１または請求項２７に記載の化合物。
【請求項２８】
前述の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
ＥＧＦＲまたはその変異体を調節する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
ＨＥＲ２またはその変異体を調節する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
ＥＧＦＲまたはその変異体およびＨＥＲ２またはその変異体を調節する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体を調節するための、あるいは疾患または障害を治療または予防するための、前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節における、あるいは疾患または障害の治療または予防における使用のための、前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節のための、あるいは疾患または障害の治療または予防のための、医薬品の製造における使用のための、前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節における、あるいは疾患または障害の治療または予防における、前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項３７】
ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節のための、あるいは疾患または障害の治療または予防のための、医薬品の製造における、前述の請求項のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２９に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／５５２，５３１号の優先権および利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、ＥＧＦＲに体細胞活性化突然変異を持つ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための有効な治療剤であることが示されている。しかしながら、レスポンダーは、典型的には、ＥＧＦＲ  ＴＫＩを服用してから６〜１９ヶ月後に阻害剤に耐性となった結果として再発する。最も一般的な耐性突然変異は、ゲートキーパーＴ７９０Ｍの位置で発生する。耐性の別のメカニズムには、代替シグナル伝達経路の上方制御が含まれる。
【０００３】
いくつかのＥＧＦＲ遺伝子突然変異（例えば、Ｇ７１９Ｘ、エクソン１９欠失／挿入、Ｌ８５８Ｒ、およびＬ８６１Ｑ）は、進行性ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する好ましい応答を予測する。加えて、獲得ゲフィチニブ耐性突然変異、Ｔ７９０Ｍは、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤、オシメルチニブで治療可能である。しかしながら、ＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異（全てのＥＧＦＲ突然変異の約１０％）は、一般的には、利用可能なＴＫＩ（ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、およびオシメルチニブ）に対する非感受性と関連している。１つの例外は、インビトロでＥＧＦＲ  ＴＫＩに高度に感受性であるＥＧＦＲ−Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ挿入であり、ＮＳＣＬＣがこの突然変異を持つ患者は、エルロチニブに応答する。
【０００４】
ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）は、ヒト上皮成長因子受容体ファミリーの別のメンバーである。主にエクソン２０挿入突然変異からなるＨＥＲ２突然変異は、ＮＳＣＬＣ患者の約１〜４％において報告されている。第Ｉ相および第ＩＩ相臨床データは、ＨＥＲ２突然変異を持つ患者が、アファチニブ、ネラチニブ、またはダコミチニブでの治療に部分的に応答したことを示した。ＨＥＲ２  ｉｎｓＹＶＭＡを有する患者が、単剤としてのアファチニブに対する持続的な応答を報告しているが、最近のダコミチニブの第ＩＩ相試験は、肺癌におけるＨＥＲ２突然変異の最大８０％を表す、ＨＥＲ２  ｉｎｓＹＶＭＡ（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ）を有する１３人の患者全てにおいて応答を示さなかった。
【０００５】
よって、ＥＧＦＲ突然変異（例えば、エクソン２０挿入突然変異）を有する患者のための新規療法が望まれている。さらに、ＨＥＲ２突然変異に対する活性を持つ化合物が、そのような突然変異を持つ腫瘍の治療において拡張された有用性を有し得るため、必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本出願は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）および／またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）を阻害するクラスの新規小分子化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、他の薬物に耐性のあるＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２、例えば、エクソン２０突然変異、エクソン１９突然変異、ゲフィチニブ耐性Ｔ７９０Ｍ突然変異、および／またはエクソン２０挿入突然変異を有するＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２を調節（例えば、阻害または減少）することができる。
【０００７】
一態様では、本出願は、式Ｘの化合物
【化１】
2021501123.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ本明細書で以下に詳細に記載されている。
【０００８】
一態様では、本出願は、式Ｉ’の化合物
【化２】
2021501123.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ本明細書で以下に詳細に記載されている。
【０００９】
別の態様では、本出願は、本明細書に記載される式のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００１０】
別の態様では、本出願は、本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むキットに関する。
【００１１】
別の態様では、本出願は、ＥＧＦＲまたはその変異体を調節（例えば、阻害または減少）する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２またはその変異体を調節（例えば、阻害または減少）する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１３】
別の態様では、本出願は、ＥＧＦＲまたはその変異体およびＨＥＲ２またはその変異体を調節（例えば、阻害または減少）する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１４】
別の態様では、本出願は、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１５】
別の態様では、本出願は、ゲフィチニブまたはエルロチニブでの療法などのＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１６】
別の態様では、本出願は、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１７】
別の態様では、本出願は、対象が、疾患または障害の治療または予防のためのＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される場合、それを必要とする対象において、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害を治療または予防する方法であって、対象に、有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１８】
別の態様では、本出願は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体を調節（例えば、阻害または減少）するための、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害を治療または予防するための、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害を治療または予防するための、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌を治療または予防するための、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象において、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害を治療または予防するための、本出願の化合物に関する。
【００１９】
別の態様では、本出願は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）における、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防における、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害の治療または予防における、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌の治療または予防における、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象での、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防における、使用のための本出願の化合物に関する。
【００２０】
別の態様では、本出願は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）における、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防における、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害の治療または予防における、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌の治療または予防における、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象での、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防における、本出願の化合物の使用に関する。
【００２１】
別の態様では、本出願は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）のための、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防のための、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害の治療または予防における、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌の治療または予防のための、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象における、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防のための、医薬品の製造における使用のための本出願の化合物に関する。
【００２２】
別の態様では、本出願は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）のための、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防のための、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害の治療または予防における、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌の治療または予防のための、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象における、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防のための、医薬品の製造における本出願の化合物の使用に関する。
【００２３】
本出願の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を本出願の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料をここで説明する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法、および例は、例示的であるのみであり、限定的であることを意図しない。本出願の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲では、文脈で別段に明示しない限り、単数形は複数形も含む。別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本出願が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２４】
本出願を通して引用される全ての参考文献（参考文献、発行された特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】指定された濃度のアファチニブまたは化合物２で処理された野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ  ＩｎｓＧＹ、またはＥＧＦＲ  ＩｎｓＳＶＤ形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞におけるＥＧＦＲリン酸化の減少を示すウエスタンブロットである。
【図２Ａ】（相対吸光度によって測定される）ＤＦＣＩ１２７ｃ細胞成長に対するアファチニブおよび化合物２の効果を比較するプロットである。
【図２Ｂ】（相対吸光度によって測定される）ＤＦＣＩ３６２ＪＣ細胞成長に対するアファチニブおよび化合物２の効果を比較するプロットである。
【図２Ｃ】（相対吸光度によって測定される）ＤＦＣＩ５８−２２９細胞成長に対するアファチニブおよび化合物２の効果を比較するプロットである。全ての結果は、細胞がアファチニブまたは化合物２で７２時間処理された後に得られ、６〜１２ウェルで平均化された。データは、未処理細胞に対して正規化され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して図示された。成長曲線は、シグモイド用量応答を伴う非線形回帰モデルを使用して適合された。
【図３】指定された濃度のアファチニブまたは化合物２で処理されたＤＦＣＩ１２７ｃおよびＤＦＣＩ３６２ＪＣ細胞におけるリン酸化ＥＧＦＲ（ｐ−ＥＧＦＲ）、総ＥＧＦＲ、リン酸化Ａｋｔ（ｐ−Ａｋｔ）、総Ａｋｔ、リン酸化ＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ）、総ＥＲＫ、およびＨＳＰ９０のレベルを示すウエスタンブロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
出願の化合物
本出願は、式Ｘの化合物
【化３】
2021501123.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｘ３は、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ＝ＣＲ２−であり、
Ｘ４は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲａ１で置換され、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｑは、（ＣＨ２）０−３であり、Ｒ２’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、１個以上のＲｂ１で置換され、ただし、Ｑが（ＣＨ２）０であり、Ｒ２’がピロリジニルであり、Ｒ３がフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ１は、置換フェニルではないか、あるいは
Ｒ１は、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、１個以上のＲａ２で置換され、Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、任意に１個以上のＲｂ２で置換され、
Ｒ３は、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ７で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒａ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４員〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、少なくとも１個のＲｂ１は、Ｗであるか、または少なくとも１個のＲｂ１が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル環中の窒素原子に結合している場合、Ｒｂ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒａ２は、独立して、Ｗ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、少なくとも１個のＲａ２は、Ｗであり、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、または１個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、
各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、任意に１個以上のＲ１０で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）で置換され、
各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、
各Ｒｎ３および各Ｒｎ４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか、または以下の式を有し、
【表１】
2021501123.tif 000006
2021501123.tif 000007
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ４炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の１個以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−であり、
ＲＬ３ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各ＲＬ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＬ３ｂ基は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｌ４は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖であり、
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲＥＥ、ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、ＣＨ２ＳＲＥＥ、ＯＲＥＥ、Ｎ（ＲＥＥ）２、Ｓｉ（ＲＥＥ）３、またはＳＲＥＥであるか、あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＥＥは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥＥ基は、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲＥ５は、ハロゲンであり、
ＲＥ６は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、
ＲＥ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
ａは、１または２であり、
各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００２７】
一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
【００２８】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【００２９】
一実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ６である。
【００３０】
一実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
【００３１】
一実施形態では、Ｘ３は、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３２】
一実施形態では、Ｘ３は、−Ｎ＝ＣＲ２−である。
【００３３】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ６であり、Ｘ３は、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【００３４】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ６であり、Ｘ３は、−Ｎ＝ＣＲ２−である。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、メチルである。別のさらなる実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【００３５】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３６】
一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３７】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、もしくはＸ３、またはそれらの任意の組み合わせは、上記の通りであり、Ｘ４は、ＮＨである。
【００３８】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、もしくはＸ３、またはそれらの任意の組み合わせは、上記の通りであり、Ｘ４は、Ｏである。
【００３９】
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、もしくはＸ３、またはそれらの任意の組み合わせは、上記の通りであり、Ｘ４は、Ｓである。
【００４０】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ６であり、Ｘ３は、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ４は、ＮＨである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００４１】
一実施形態では、化合物は、式Ｉ’を有するか、
【化４】
2021501123.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲａ１で置換され、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｑは、（ＣＨ２）０−３であり、Ｒ２’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、１個以上のＲｂ１で置換され、ただし、Ｑが（ＣＨ２）０であり、Ｒ２’がピロリジニルであり、Ｒ３がフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ１は、置換フェニルではないか、あるいは
Ｒ１は、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、１個以上のＲａ２で置換され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、任意に１個以上のＲｂ２で置換され、
Ｒ３は、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ７で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒａ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４員〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、少なくとも１個のＲｂ１は、Ｗであるか、または少なくとも１個のＲｂ１が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル環中の窒素原子に結合している場合、Ｒｂ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒａ２は、独立して、Ｗ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、少なくとも１個のＲａ２は、Ｗであり、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、または１個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、
各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、任意に１個以上のＲ１０で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１個もしくは２個の４員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）で置換され、
各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、
各Ｒｎ３および各Ｒｎ４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか、または以下の式を有し、
【表２】
2021501123.tif 000009
2021501123.tif 000010
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ４炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の１個以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−であり、
ＲＬ３ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各ＲＬ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＬ３ｂ基は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｌ４は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖であり、
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲＥＥ、ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、ＣＨ２ＳＲＥＥ、ＯＲＥＥ、Ｎ（ＲＥＥ）２、Ｓｉ（ＲＥＥ）３、またはＳＲＥＥであるか、あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＥＥは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥＥ基は、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲＥ５は、ハロゲンであり、
ＲＥ６は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、
ＲＥ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
ａは、１または２であり、
各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００４２】
一実施形態では、化合物は、式Ｉを有するか、
【化５】
2021501123.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲａ１で置換され、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｑは、（ＣＨ２）０−３であり、Ｒ２’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、１個以上のＲｂ１で置換され、ただし、Ｑが（ＣＨ２）０であり、Ｒ２’がピロリジニルであり、Ｒ３がフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルである場合、Ｒ１は、置換フェニルではないか、あるいは
Ｒ１は、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは、１個以上のＲａ２で置換され、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、任意に１個以上のＲｂ２で置換され、
Ｒ３は、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ７で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒａ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、
各Ｒｂ１は、独立して、Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、少なくとも１個のＲｂ１は、Ｗであるか、または少なくとも１個のＲｂ１が少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクリル環中の窒素原子に結合している場合、Ｒｂ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｒａ２は、独立して、Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、少なくとも１個のＲａ２は、Ｗであり、
各Ｒｂ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、任意に１個以上のＲ１０で置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
各Ｒ１０は、独立して、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、
各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、
各Ｒｎ３および各Ｒｎ４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるか、または以下の式を有し、
【表３】
2021501123.tif 000012
2021501123.tif 000013
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ４炭化水素鎖であり、任意に、炭化水素鎖の１個以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−であり、
ＲＬ３ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各ＲＬ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＬ３ｂ基は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｌ４は、結合または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６炭化水素鎖であり、
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲＥＥ、ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、ＣＨ２ＳＲＥＥ、ＯＲＥＥ、Ｎ（ＲＥＥ）２、Ｓｉ（ＲＥＥ）３、またはＳＲＥＥであるか、あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、結合して、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８炭素環またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
各ＲＥＥは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥＥ基は、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲＥ５は、ハロゲンであり、
ＲＥ６は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
各Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、
ＲＥ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
ａは、１または２であり、
各ｚは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
本明細書に記載される式のいずれかについて、該当する場合、
（Ｉ１）一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲａ１で置換されている。
（Ｉ２）一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピペリジニルまたはピペラジニルである。
（Ｉ３）一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１は、それぞれ任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むフェニルまたはヘテロアリールである。
（Ｉ４）一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたフェニルである。
（Ｉ５）一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルである。
（Ｉ６）一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１は、Ｈである。
（Ｉ７）一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
（Ｉ８）一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
（ＩＩ１）一実施形態では、（Ｉ１）〜（Ｉ８）のそれぞれにおいて、Ｒ２’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲｂ１で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ２’は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲｂ１で置換されている。
（ＩＩ２）一実施形態では、（Ｉ１）〜（Ｉ８）のそれぞれにおいて、Ｒ２’は、１個以上のＲｂ１で置換された、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ２’は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルであり、これらのそれぞれは、１個以上のＲｂ１で置換されている。
（ＩＩ３）一実施形態では、（Ｉ１）〜（Ｉ８）のそれぞれにおいて、Ｒ２’は、１個以上のＲｂ１で置換されたフェニルである。
（ＩＩ４）一実施形態では、（Ｉ１）〜（Ｉ８）のそれぞれにおいて、Ｒ２’は、１個以上のＲｂ１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲｂ１で置換されたピリジニルである。
（ＩＩＩ１）一実施形態では、（ＩＩ１）〜（ＩＩ４）のそれぞれにおいて、Ｑは、（ＣＨ２）０である。
（ＩＩＩ２）一実施形態では、（ＩＩ１）〜（ＩＩ４）のそれぞれにおいて、Ｑは、（ＣＨ２）１−３である。さらなる実施形態では、Ｑは、（ＣＨ２）１である。
（ＩＩＩ３）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ、例えば、該当する場合、（Ｉ１）〜（Ｉ８）ならびに（ＩＩ３）および（ＩＩ４）のいずれかにおいて、本明細書で定義される通りであり、Ｑは、（ＣＨ２）０である。
（ＩＩＩ４）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ、例えば、該当する場合、（Ｉ１）〜（Ｉ８）ならびに（ＩＩ１）および（ＩＩ２）のいずれかにおいて、本明細書で定義される通りであり、Ｑは、（ＣＨ２）０−３である。さらなる実施形態では、Ｑは、（ＣＨ２）０である。さらなる実施形態では、Ｑは、（ＣＨ２）１である。
（ＩＶ１）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様では、少なくとも１個のＲａ１は、メチルである。
（ＩＶ２）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
（ＩＶ３）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシまたはエトキシである。
（ＩＶ４）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３である。
（ＩＶ５）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＯＨである。
（ＩＶ６）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｆである。
（ＩＶ７）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＨ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｒｎ３およびＲｎ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＩＶ８）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、各Ｒｎ１およびＲｎ２は、Ｈである。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、各Ｒｎ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）であり、Ｒｎ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＨ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、式中、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）である。
（ＩＶ９）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＨ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニルなど）を形成する。さらなる実施形態では、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニルなど）を形成する。さらなる実施形態では、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
（ＩＶ１０）一実施形態では、（ＩＶ８）または（ＩＶ９）において、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。別のさらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。
（ＩＶ１１）一実施形態では、（ＩＶ８）または（ＩＶ９）において、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。別のさらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）２−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。
（ＩＶ１２）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲ１１で置換されている。
（ＩＶ１３）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個または２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニルなど）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。
（ＩＶ１４）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換されたフェニルである。
（ＩＶ１５）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個の５員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど）である。
（ＩＶ１６）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、およびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＩＶ１）〜（ＩＶ１５）のいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＩＶ１７）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、またはＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、およびＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２はそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＩＶ１）〜（ＩＶ１５）のうちのいずれかにおいて本明細書に記載される通りである。
（ＩＶ１８）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＮＲｎ３Ｒｎ４はそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＩＶ１）〜（ＩＶ１５）のうちのいずれかにおいて本明細書に記載される通りである。
（ＩＶ１９）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、およびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＩＶ１）〜（ＩＶ１５）のいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＩＶ２０）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＩＶ１）〜（ＩＶ１５）のうちのいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＩＶ２１）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、任意に１個以上のＲ１１で置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＩＶ１）〜（ＩＶ１５）のいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＩＶ２２）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
（ＩＶ２３）一実施態様では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（Ｖ１）一実施形態では、Ｒ２’は、１個のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
（Ｖ２）一実施形態では、Ｒ２’は、２個以上のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲｂ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲｂ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（Ｖ３）一実施形態では、Ｒ２’は、２個以上のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲｂ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲｂ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。
（Ｖ４）一実施形態では、Ｒ２’は、２個以上のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲｂ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲｂ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
（Ｖ５）一実施形態では、Ｒ２’は、２個以上のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲｂ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲｂ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。
（Ｖ６）一実施形態では、Ｒ２’は、２個以上のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲｂ１は、ＯＨである。
（Ｖ７）一実施形態では、Ｒ２’は、２個以上のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲｂ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。
（Ｖ８）一実施形態では、Ｒ２’は、２個以上のＲｂ１で置換され、１個のＲｂ１は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲｂ１は、ＮＨ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ１は、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｒｎ３およびＲｎ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＶＩ１）一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、任意に１個以上のＲｂ２で置換される。
（ＶＩ２）一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、任意に１個以上のＲｂ２で置換される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ２で置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換されたピリジニルである。
（ＶＩＩ１）一実施形態では、（ＶＩ１）または（ＶＩ２）において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲｂ２で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ２は、任意に１個以上のＲｂ２で置換されたメチルである。
（ＶＩＩ２）一実施形態では、（ＶＩ１）または（ＶＩ２）において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲｂ２で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲｂ２で置換されている。
（ＶＩＩＩ１）一実施形態では、Ｒ１は、１個のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
（ＶＩＩＩ２）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様では、少なくとも１個のＲａ２は、メチルである。
（ＶＩＩＩ３）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
（ＶＩＩＩ４）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、メトキシまたはエトキシである。
（ＶＩＩＩ５）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３である。
（ＶＩＩＩ６）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、ＯＨである。
（ＶＩＩＩ７）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｆである。
（ＶＩＩＩ８）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＨ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｒｎ３およびＲｎ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＶＩＩＩ９）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、各Ｒｎ１およびＲｎ２は、Ｈである。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、各Ｒｎ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）であり、Ｒｎ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＨ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、式中、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）である。
（ＶＩＩＩ１０）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＨ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニルなど）を形成する。さらなる実施形態では、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニルなど）を形成する。さらなる実施形態では、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
（ＶＩＩＩ１１）一実施形態では、（ＶＩＩＩ９）または（ＶＩＩＩ１０）において、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）１−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。別のさらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。
（ＶＩＩＩ１２）一実施形態では、（ＶＩＩＩ９）または（ＶＩＩＩ１０）において、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。別のさらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）２−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。
（ＶＩＩＩ１３）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲ１１で置換されている。
（ＶＩＩＩ１４）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個または２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニルなど）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。
（ＶＩＩＩ１５）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換されたフェニルである。
（ＶＩＩＩ１６）一実施形態では、Ｒ１は、２個以上のＲａ２で置換され、１個のＲａ２は、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個の５員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど）である。
（ＶＩＩＩ１７）一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、Ｈである。
（ＶＩＩＩ１８）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＲｎ３Ｒｎ４、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、およびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＶＩＩＩ１）〜（ＶＩＩＩ１６）のいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＶＩＩＩ１９）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、およびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＶＩＩＩ１）〜（ＶＩＩＩ１６）のいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＶＩＩＩ２０）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２、およびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＶＩＩＩ１）〜（ＶＩＩＩ１６）のいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＶＩＩＩ２１）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、およびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＶＩＩＩ１）〜（ＶＩＩＩ１６）のいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＶＩＩＩ２２）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、フェニル、または１個もしくは２個の５員もしくは６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールは、任意に１個以上のＲ１１で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＶＩＩＩ１）〜（ＶＩＩＩ１６）のうちのいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＶＩＩＩ２３）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１個もしくは２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、任意に１個以上のＲ１１で置換され、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、該当する場合、（ＶＩＩＩ１）〜（ＶＩＩＩ１６）のいずれかにおいて、本明細書に記載される通りである。
（ＶＩＩＩ２４）一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
（ＶＩＩＩ２５）一実施態様では、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換されたＯ−ヘテロシクリルである。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、
【化６】
2021501123.tif 000014
である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、
【化７】
2021501123.tif 000015
である。
（ＶＩＩＩ２６）一実施態様では、少なくとも１個のＲａ２は、任意に１個以上のＲ１１で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
（ＩＸ１）一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＩＸ２）一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。
（ＩＸ３）一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
（ＩＸ４）一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。
（ＩＸ５）一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、ＯＨである。
（ＩＸ６）一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。
（ＩＸ７）一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、ＮＨ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｒｎ３およびＲｎ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＩＸ８）一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、１個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。一実施形態では、少なくとも１個のＲｂ２は、アゼチジニルである。
（Ｘ１）一実施形態では、少なくとも１個のＲ８は、Ｈである。
（Ｘ２）一実施形態では、少なくとも１個のＲ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＸＩ）一実施形態では、各Ｒ９は、独立して、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、およびｓ−ブテニルから選択されるＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲ１０で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ９は、エテニルまたはｎ−プロペニルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲ１０で置換されている。
（ＸＩＩ１）一実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｒｎ３およびＲｎ４は、それぞれＨである。
（ＸＩＩ２）一実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｒｎ３およびＲｎ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＸＩＩＩ１）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メチルである。
（ＸＩＩＩ２）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
（ＸＩＩＩ３）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メトキシまたはエトキシである。
（ＸＩＩＩ４）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３である。
（ＸＩＩＩ５）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ＯＨである。
（ＸＩＩＩ６）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）またはＣＮである。一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、Ｆである。一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ＣＮである。
（ＸＩＩＩ７）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ＮＨ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｒｎ３およびＲｎ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＸＩＩＩ８）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換されている。
（ＸＩＩＩ９）一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２）で置換された、１個または２個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２）で置換された、１個または２個の５〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、１個または２個の５〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、１個の５〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニルなど）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、任意に１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）で置換された、１個または２個の５〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、任意に１個以上のＦで置換された、１個または２個の５〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。一実施形態では、少なくとも１個のＲ１１は、任意に１個以上のＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２）で置換された、１個または２個の５〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。
（ＸＩＶ１）一実施形態では、Ｒ３は、任意に１個以上のＲ７で置換されたフェニルまたはナフチルである。
（ＸＩＶ２）一実施形態では、Ｒ３は、任意に１個以上のＲ７で任意に置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニル、インドリル、インドロニル、イソインドリル、イソインドロニル、ピリドピリミジル、ピリドピリミジニル、キノリニル、キナゾリニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ３は、任意に１個以上のＲ７で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ３は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、またはインドロニルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲ７で置換されている。
（ＸＶ１）一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メチルである。
（ＸＶ２）一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。
（ＸＶ３）一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
（ＸＶ４）一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。
（ＸＶ５）一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ＯＨである。
（ＸＶ６）一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、Ｆである。
（ＸＶ７）一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ＣＮである。
（ＸＶ８）一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ＮＨ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ＮＲｎ３Ｒｎ４であり、式中、Ｒｎ３およびＲｎ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＸＶＩ１）一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
（ＸＶＩ２）一実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＸＶＩＩ１）一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
（ＸＶＩＩ２）一実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＸＶＩＩＩ１）一実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
（ＸＶＩＩＩ２）一実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
（ＸＩＸ１）一実施形態では、Ｗは、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはＣ（Ｏ）Ｒ９である。
（ＸＩＸ２）一実施形態では、Ｗは、式（ｉ−１）〜（ｉ−５）、（ｉ−９）〜（ｉ−１６）、（ｉ−１８）、（ｉ−１９）、（ｉ−２８）、（ｉ−２９）、および（ｉ−３６）〜（ｉ−３９）から選択される。
（ＸＩＸ３）一実施形態では、Ｗは、式（ｉ−１）、（ｉ−３）、（ｉ−９）、（ｉ−１３）、（ｉ−１４）、（ｉ−１６）、（ｉ−１８）、（ｉ−１９）、（ｉ−２９）、および（ｉ−３６）〜（ｉ−３９）から選択される。
（ＸＩＸ４）一実施形態では、Ｗは、式（ｉ−２）、（ｉ−１０）、（ｉ−１５）、（ｉ−２８）、および（ｉ−３４）から選択される。
（ＸＩＸ５）一実施形態では、Ｗは、式（ｉ−４）、（ｉ−５）、および（ｉ−１０）から選択される。
（ＸＩＸ６）一実施形態では、Ｗは、式（ｉ−１１）および（ｉ−１２）から選択される。
（ＸＩＸ７）一実施形態では、Ｗは、式（ｉ−６）〜（ｉ−８）、（ｉ−１７）、（ｉ−２０）〜（ｉ−２７）、（ｉ−３０）〜（ｉ−３５）、（ｉ−４０）、および（ｉ−４１）から選択される。
（ＸＩＸ８）一実施形態では、Ｗは、式（ｉ−６）〜（ｉ−８）、（ｉ−１７）、（ｉ−２０）〜（ｉ−２７）、（ｉ−３０）、（ｉ−３４）、（ｉ−４０）、および（ｉ−４１）から選択される。
【００４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、Ｗ、およびＱのうちのいずれかについて本明細書に記載される置換基のいずれかは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、Ｗ、およびＱの残りの１個以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わせることができる。
（１）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ３は、（ＸＩＶ１）において定義される通りである。
（２）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ３は、（ＸＩＶ２）において定義される通りである。
（３）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（Ｖ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ３は、（ＸＩＶ１）において定義される通りである。
（４）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（Ｖ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ３は、（ＸＩＶ２）において定義される通りである。
（５）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、（ＸＶＩＩ１）において定義される通りである。
（６）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、（ＸＶＩＩ２）において定義される通りである。
（７）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ６は、（ＸＶＩＩＩ１）において定義される通りである。
（８）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ６は、（ＸＶＩＩＩ２）において定義される通りである。
（９）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ４は、（ＸＶＩ１）において定義される通りである。
（１０）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ４は、（ＸＶＩ２）において定義される通りである。
（１１）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ１は、（ＩＶ１６）において定義される通りである。
（１２）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ１は、（ＩＶ１７）において定義される通りである。
（１３）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ１は、（ＩＶ１８）において定義される通りである。
（１４）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ１は、（ＩＶ１９）において定義される通りである。
（１５）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ１は、（ＩＶ２０）において定義される通りである。
（１６）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ１は、（ＩＶ２１）において定義される通りである。
（１７）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ１は、（ＩＶ２２）において定義される通りである。
（１８）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ１は、（ＩＶ２３）において定義される通りである。
（１９）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）および（１１）〜（１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ１は、（Ｖ１）において定義される通りである。
（２０）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）および（１１）〜（１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ１は、（Ｖ２）において定義される通りである。
（２１）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）および（１１）〜（１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ１は、（Ｖ３）において定義される通りである。
（２２）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）および（１１）〜（１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ１は、（Ｖ４）において定義される通りである。
（２３）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）および（１１）〜（１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ１は、（Ｖ５）において定義される通りである。
（２４）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）および（１１）〜（１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ１は、（Ｖ６）において定義される通りである。
（２５）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）および（１１）〜（１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ１は、（Ｖ７）において定義される通りである。
（２６）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（Ｉ１）〜（ＩＩＩ４）および（１１）〜（１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ１は、（Ｖ８）において定義される通りである。
（２７）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ１７）において定義される通りである。
（２８）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ１８）において定義される通りである。
（２９）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ１９）において定義される通りである。
（３０）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ２０）において定義される通りである。
（３１）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ２１）において定義される通りである。
（３２）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ２２）において定義される通りである。
（３３）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ２３）において定義される通りである。
（３４）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ２４）において定義される通りである。
（３５）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ２５）において定義される通りである。
（３６）一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒａ２は、（ＶＩＩＩ２６）において定義される通りである。（３７）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲａ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）および（２７）〜（３６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ２は、（ＩＸ１）において定義される通りである。
（３８）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲａ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）および（２７）〜（３６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ２は、（ＩＸ２）において定義される通りである。
（３９）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲａ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）および（２７）〜（３６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ２は、（ＩＸ３）において定義される通りである。
（４０）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲａ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）および（２７）〜（３６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ２は、（ＩＸ４）において定義される通りである。
（４１）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲａ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）および（２７）〜（３６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ２は、（ＩＸ５）において定義される通りである。
（４２）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲａ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）および（２７）〜（３６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ２は、（ＩＸ６）において定義される通りである。
（４３）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲａ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）および（２７）〜（３６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ２は、（ＩＸ７）において定義される通りである。
（４４）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲａ２はそれぞれ、該当する場合、（ＶＩ１）〜（ＶＩＩ２）および（２７）〜（３６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒｂ２は、（ＩＸ８）において定義される通りである。
（４５）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１１）〜（４４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ３は、（ＸＩＶ１）において定義される通りである。
（４６）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１１）〜（４４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ３は、（ＸＩＶ２）において定義される通りである。
（４７）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１１）〜（４６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、（ＸＶＩＩ１）において定義される通りである。
（４８）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１１）〜（４６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ５は、（ＸＶＩＩ２）において定義される通りである。
（４９）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１１）〜（４８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ６は、（ＸＶＩＩＩ１）において定義される通りである。
（５０）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１１）〜（４８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ６は、（ＸＶＩＩＩ２）において定義される通りである。
（５１）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１１）〜（５０）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ４は、（ＸＶＩ１）において定義される通りである。
（５２）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１１）〜（５０）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ４は、（ＸＶＩ２）において定義される通りである。
（５３）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（４５２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｗは、（ＸＩＸ１）において定義される通りである。
（５４）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（５２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｗは、（ＸＩＸ２）において定義される通りである。
（５５）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（５２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｗは、（ＸＩＸ３）において定義される通りである。
（５６）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（５２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｗは、（ＸＩＸ４）において定義される通りである。
（５７）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（５２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｗは、（ＸＩＸ５）において定義される通りである。
（５８）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（５２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｗは、（ＸＩＸ６）において定義される通りである。
（５９）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（５２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｗは、（ＸＩＸ７）において定義される通りである。
（６０）一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（５２）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｗは、（ＸＩＸ８）において定義される通りである。
【００４４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉａ１、もしくはＩａ２を有するか、
【化８】
2021501123.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、およびＲｎ４はそれぞれ、式Ｉ’または式Ｉにおいて上記で本明細書に記載される通りであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｐ１は、０、１、２、または３であり、
（ａ１）一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
（ａ２）一実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
（ａ３）一実施形態では、ｐ１は、０である。
（ａ４）一実施形態では、ｐ１は、１、２、または３である。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、およびＲｎ４はそれぞれ、例えば、式Ｉ’または式Ｉにおいて、本明細書に記載される置換基のいずれかから選択することができる。
【００４６】
例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ１、およびＩａ２のうちのいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、ｐ１、およびＸのうちのいずれかについて本明細書に記載される置換基のいずれかは、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ１、およびＩａ２のうちのいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、ｐ１、およびＸの残りの１個以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わせることができる。
（ａ５）一実施形態では、ｐ１は、０であり、Ｘは、Ｎである。
（ａ６）一実施形態では、ｐ１は、０であり、Ｘは、ＣＨである。
（ａ７）一実施形態では、ｐ１は、１、２、または３であり、Ｘは、Ｎである。
（ａ８）一実施形態では、ｐ１は、１、２、または３であり、Ｘは、ＣＨである。
（ａ９）一実施形態では、Ｘおよびｐ１はそれぞれ、該当する場合、（ａ１）〜（ａ８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたフェニルである。
（ａ１０）一実施形態では、Ｘおよびｐ１はそれぞれ、（ａ１）〜（ａ８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲ  ａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルである。
（ａ１１）一実施形態では、ｐ１は、０であり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルである。
（ａ１２）一実施形態では、ｐ１は、０であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルである。
【００４７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｂもしくはＩｂ１を有するか、
【化９】
2021501123.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、およびＱのそれぞれは、式Ｉ’または式Ｉにおいて上記で本明細書に記載される通りであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐ２は、０、１、２、または３である。
【００４８】
一実施形態では、ｍおよびｎがそれぞれ１であり、Ｒ３が置換フェニルである場合、Ｒ１は、置換フェニルではない。
（ｂ１）一実施形態では、ｐ２は、０である。
（ｂ２）一実施形態では、ｐ２は、１、２、または３である。
（ｂ３）一実施形態では、ｎは、１または２である。
（ｂ４）一実施形態では、ｎは、１または２であり、ｍは、０である。
（ｂ５）一実施形態では、ｎは、１または２であり、ｍは、１である。
（ｂ６）一実施形態では、ｎは、１または２であり、ｍは、２である。
（ｂ７）一実施形態では、ｎは、１または２であり、ｍは、３である。
（ｂ８）一実施形態では、ｎは、１である。
（ｂ９）一実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、０である。
（ｂ１０）一実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、１である。
（ｂ１１）一実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、２である。
（ｂ１２）一実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、３である。
（ｂ１３）一実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、０である。
（ｂ１４）一実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１である。
（ｂ１５）一実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、２である。
（ｂ１６）一実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、３である。
（ｂ１７）Ｑは、（ＣＨ２）０である。
（ｂ１８）Ｑは、（ＣＨ２）１−３である。
（ｂ１９）Ｑは、（ＣＨ２）１である。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、およびＲｎ４はそれぞれ、例えば、式Ｉ’または式Ｉにおいて、本明細書に記載される置換基のいずれかから選択することができる。
【００５０】
例えば、式Ｉ、Ｉｂ、およびＩｂ１のうちのいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、Ｑ、ｐ２、ｍ、およびｎのうちのいずれかについて本明細書に記載される置換基のいずれかは、例えば、式Ｉ、Ｉｂ、およびＩｂ１のうちのいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、Ｑ、ｐ２、ｍ、およびｎの残りの１個以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わせることができる。
（ｂ２０）一実施形態では、ｐ２は、（ｂ１）または（ｂ２）において定義される通りであり、ｍおよびｎはそれぞれ、該当する場合、（ｂ３）〜（ｂ１６）のうちのいずれかにおいて定義される通りである。
（ｂ２１）一実施形態では、Ｑは、（ｂ１７）において定義される通りであり、ｐ２は、（ｂ１）または（ｂ２）において定義される通りであり、ｍおよびｎはそれぞれ、該当する場合、（ｂ３）〜（ｂ１６）のうちのいずれかにおいて定義される通りである。
（ｂ２２）一実施形態では、Ｑは、（ｂ１７）において定義される通りであり、ｐ２は、（ｂ１）または（ｂ２）において定義される通りであり、ｍおよびｎはそれぞれ、該当する場合、（ｂ３）〜（ｂ１２）のうちのいずれかにおいて定義される通りである。
（ｂ２３）一実施形態では、Ｑは、（ｂ１８）において定義される通りであり、ｐ２は、（ｂ１）または（ｂ２）において定義される通りであり、ｍおよびｎはそれぞれ、該当する場合、（ｂ３）〜（ｂ１６）のうちのいずれかにおいて定義される通りである。
（ｂ２４）一実施形態では、Ｑは、（ｂ１９）において定義される通りであり、ｐ２は、（ｂ１）または（ｂ２）において定義される通りであり、ｍおよびｎはそれぞれ、該当する場合、（ｂ３）〜（ｂ１６）のうちのいずれかにおいて定義される通りである。
（ｂ２５）一実施形態では、ｐ２、ｍ、ｎ、およびＱはそれぞれ、該当する場合、（ｂ１）〜（ｂ２４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたフェニルである。
（ｂ２６）一実施形態では、ｐ２、ｍ、ｎ、およびＱはそれぞれ、（ｂ１）〜（ｂ２４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルである。
【００５１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩｃもしくはＩｃ１を有するか、
【化１０】
2021501123.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、およびＲｎ４はそれぞれ、式Ｉ’または式Ｉにおいて上記で本明細書に記載される通りであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐ２は、０、１、２、または３である。
（ｃ１）一実施形態では、ｐ２は、０である。
（ｃ２）一実施形態では、ｐ２は、１、２、または３である。
（ｃ３）一実施形態では、ｍは、０である。
（ｃ４）一実施形態では、ｍは、１である。
（ｃ５）一実施形態では、ｍは、２である。
（ｃ６）一実施形態では、ｍは、３である。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、およびＲｎ４はそれぞれ、例えば、式Ｉ’または式Ｉにおいて、本明細書に記載される置換基のいずれかから選択することができる。
【００５３】
例えば、式Ｉ、Ｉｃ、およびＩｃ１のうちのいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、ｐ２、およびｍのうちのいずれかについて本明細書に記載される置換基のいずれかは、例えば、式Ｉ、Ｉｃ、およびＩｃ１のうちのいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、ｐ２、およびｍの残りの１個以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わせることができる。
（ｃ７）一実施形態では、ｐ２は、０であり、ｍは、０である。
（ｃ８）一実施形態では、ｐ２は、０であり、ｍは、１である。
（ｃ９）一実施形態では、ｐ２は、０であり、ｍは、２である。
（ｃ１０）一実施形態では、ｐ２は、０であり、ｍは、３である。
（ｃ１１）一実施形態では、ｐ２は、１であり、ｍは、０である。
（ｃ１２）一実施形態では、ｐ２は、１であり、ｍは、１である。
（ｃ１３）一実施形態では、ｐ２は、１であり、ｍは、２である。
（ｃ１４）一実施形態では、ｐ２は、１であり、ｍは、３である。
（ｃ１５）一実施形態では、ｐ２およびｍはそれぞれ、該当する場合、（ｃ１）〜（ｃ１４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたフェニルである。
（ｃ１６）一実施形態では、ｐ２およびｍはそれぞれ、（ｃ１）〜（ｃ１４）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ１は、任意に１個以上のＲ  ａ１で置換された、１個または２個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員または６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、トリアジニルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換された、１個の５員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意に１個以上のＲａ１で置換されたピラゾリルである。
【００５４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ、Ｉｄ１、Ｉｄ２、もしくはＩｄ３を有するか、
【化１１】
2021501123.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、およびＲｎ４はそれぞれ、式Ｉ’または式Ｉにおいて上記で本明細書に記載される通りであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒａ１’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
ｐ３は、０、１、２、または３である。
（ｄ１）一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
（ｄ２）一実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
（ｄ３）一実施形態では、ｐ３は、０である。
（ｄ４）一実施形態では、ｐ３は、１である。
（ｄ５）一実施形態では、ｐ３は、２である。
（ｄ６）一実施形態では、ｐ３は、３である。
（ｄ７）一実施形態では、Ｒａ１’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、メチルである。
（ｄ８）一実施形態では、Ｒａ１’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる態様では、Ｒａ１’は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
（ｄ９）一実施形態では、Ｒａ１’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルコキシである。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４アルコキシである。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、メトキシまたはエトキシである。
（ｄ１０）一実施形態では、Ｒａ１’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３である。
（ｄ１１）一実施形態では、Ｒａ１’は、ＯＨである。
（ｄ１２）一実施形態では、Ｒａ１’は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態では、Ｒａ１’は、Ｆである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、およびＲｎ４はそれぞれ、例えば、式Ｉ’または式Ｉにおいて、本明細書に記載される置換基のいずれかから選択することができる。
【００５６】
例えば、式Ｉ、Ｉｄ、Ｉｄ１、Ｉｄ２、およびＩｄ３のうちのいずれかにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、Ｒａ１’、Ｘ、およびｐ３のうちのいずれかについて本明細書に記載される置換基のいずれかは、例えば、式Ｉ、Ｉｄ、Ｉｄ１、Ｉｄ２、およびＩｄ３のうちのいずれかにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、Ｒａ１’、Ｘ、およびｐ３の残りの１個以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わせることができる。
（ｄ１３）一実施形態では、Ｘは、Ｎであり、ｐ３は、（ｄ４）〜（ｄ６）のうちのいずれかにおいて定義される通りである。
（ｄ１４）一実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、ｐ３は、（ｄ４）〜（ｄ６）のうちのいずれかにおいて定義される通りである。
（ｄ１５）一実施形態では、Ｘは、Ｎであり、ｐ３は、（ｄ３）のいずれかにおいて定義される通りである。
（ｄ１６）一実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、ｐ３は、（ｄ３）のいずれかにおいて定義される通りである。
（ｄ１７）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、およびＲａ１’は、該当する場合、（ｄ１）〜（ｄ１６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲｂ２で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ２は、任意に１個以上のＲｂ２で置換されたメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
（ｄ１８）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、およびＲａ１’は、該当する場合、（ｄ１）〜（ｄ１６）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲｂ２で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、任意に１個以上のＲｂ２で置換されている。
（ｄ１９）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、各Ｒｎ１およびＲｎ２は、Ｈである。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、各Ｒｎ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）であり、Ｒｎ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＨ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、式中、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）である。
（ｄ２０）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２またはＮＨ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２であり、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニルなど）を形成する。さらなる実施形態では、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニルなど）を形成する。さらなる実施形態では、Ｒｎ１およびＲｎ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に１個以上のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）で置換されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
（ｄ２１）一実施形態では、（ｄ１９）または（ｄ２０）において、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）１−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。別のさらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。
（ｄ２２）一実施形態では、（ｄ２３）または（ｄ２４）において、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。別のさらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）２−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。
（ｄ２３）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、１個または２個の４〜６員環ならびに任意に１個以上のＲ１１で置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換された、１個の４〜６員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソオキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、トリアジナニルなど）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、任意に１個以上のＲ１１で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。
（ｄ２４）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含むＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様では、少なくとも１個のＲａ１は、メチルである。
（ｄ２５）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含むＣ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
（ｄ２６）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４アルコキシである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシまたはエトキシである。
（ｄ２７）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシを含む、Ｃ１〜Ｃ６直鎖またはＣ３〜Ｃ６分岐ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシから選択されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、これらのそれぞれは、１個以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されている。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３である。
（ｄ２８）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、ＯＨである。
（ｄ２９）一実施形態では、Ｘ、ｐ３、Ｒａ１’、およびＲ２はそれぞれ、該当する場合、（ｄ１）、（ｄ２）、（ｄ４）〜（ｄ１４）、（ｄ１７）、および（ｄ１８）のうちのいずれかにおいて定義される通りであり、少なくとも１個のＲａ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、ＦまたはＣｌである。さらなる実施形態では、少なくとも１個のＲａ１は、Ｆである。
【００５７】
一実施形態では、化合物は、式Ｉｅ１またはＩｅ２を有するか、
【化１２】
2021501123.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２およびＲａ１はそれぞれ、式Ｉ’または式Ｉにおいて上記で本明細書に定義される通りである。
【００５８】
一実施形態では、各Ｒａ１は、独立して、Ｒａ１ａまたはＲａ１ｂであり、式中、Ｒａ１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、またはＯＣＦ３）、またはハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）であり、Ｒａ１ｂは、
【化１３】
2021501123.tif 000021
である。
【００５９】
一実施形態では、一方のＲａ１は、Ｒａ１ａであり、他方のＲａ１は、Ｒａ１ｂである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｑ−Ｒ２’であり、Ｑは、（ＣＨ２）０−３であり、Ｒ２’は、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１個以上のＲｂ１で置換されている。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２’であり、Ｒ２’は、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１個以上のＲｂ１で置換されている。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２’であり、式中、Ｒ２’は、１個の４〜７員環ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むピロリジニルまたはピペリジニルであり、ピロリジニルまたはピペリジニルは、１個以上のＲｂ１で置換されている。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１４】
2021501123.tif 000022
である。
【００６４】
一実施形態では、化合物は、式Ｉｅ３またはＩｅ４を有するか、
【化１５】
2021501123.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
一実施形態では、Ｒａ１ａは、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒａ１ｂは、
【化１６】
2021501123.tif 000024
である。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ２は、
【化１７】
2021501123.tif 000025
である。
【００６７】
Ｒ２およびＲａ１のうちのいずれかについて本明細書に記載される置換基のいずれかは、Ｒ２およびＲａ１の残りの１個以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わせることができる。
【００６８】
一実施形態では、化合物は、式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、およびＸｅのうちのいずれか１つを有するか、
【化１８】
2021501123.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６９】
一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＲａ２で置換されたフェニルであり、Ｒ２は、メチルである。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ３は、任意に１個以上のＲ７で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。一実施態様では、Ｒ３は、任意に２個のＲ７で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。一実施態様では、Ｒ３は、任意に２個のハロゲンで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。一実施態様では、Ｒ３は、任意に２個のＦで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５の両方は、Ｈである。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７５】
一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ハロゲンである。一実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、Ｆである。
【００７６】
一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、メトキシである。
【００７７】
一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７８】
一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）１−４−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、ＮＲｎ１−（ＣＨ２）２−ＮＲｎ１Ｒｎ２である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７９】
一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、
【化１９】
2021501123.tif 000027
である。一実施形態では、少なくとも１個のＲａ２は、
【化２０】
2021501123.tif 000028
である。
【００８０】
一実施形態では、少なくとも１個のＷは、
【化２１】
2021501123.tif 000029
である。
【００８１】
一実施形態では、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。一実施形態では、ＲＬ３ａは、Ｈである。
【００８２】
一実施形態では、ＲＥ１は、Ｈである。一実施形態では、ＲＥ２は、Ｈである。一実施形態では、ＲＥ３は、Ｈである。
【００８３】
一実施形態では、ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３は、それぞれＨである。
【００８４】
一実施形態では、Ｙは、Ｏである。
【００８５】
例えば、式Ｘ、Ｉ、Ｉ’、およびＸａ−Ｘｅのうちのいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、Ｗ、Ｌ３、Ｌ４、ＲＬ３ａ、ＲＬ３ｂ、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥＥ、Ｙ、ａ、およびｚのうちのいずれかについて本明細書に記載される置換基のいずれかは、例えば、式Ｘ、Ｉ、Ｉ’、およびＸａ−Ｘｅのうちのいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｎ３、Ｒｎ４、Ｗ、Ｌ３、Ｌ４、ＲＬ３ａ、ＲＬ３ｂ、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥＥ、Ｙ、ａ、およびｚの残りの１個以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わせることができる。
【００８６】
本出願の非限定的な例示的化合物を表１〜６に列挙する。
【００８７】
一実施形態では、化合物は、表１〜６に開示される化合物（例えば、化合物番号１〜１４４）から選択される。
【００８８】
一実施形態では、化合物は、表１〜５に開示される化合物（例えば、化合物番号１〜１３７）から選択される。
【００８９】
一実施形態では、化合物は、表６に開示される化合物（例えば、化合物番号１３８〜１４４）から選択される。
【表４】
2021501123.tif 000030
2021501123.tif 000031
2021501123.tif 000032
2021501123.tif 000033
【表５】
2021501123.tif 000034
2021501123.tif 000035
2021501123.tif 000036
【表６】
2021501123.tif 000037
2021501123.tif 000038
【表７】
2021501123.tif 000039
2021501123.tif 000040
2021501123.tif 000041
2021501123.tif 000042
2021501123.tif 000043
2021501123.tif 000044
2021501123.tif 000045
2021501123.tif 000046
2021501123.tif 000047
2021501123.tif 000048
【表８】
2021501123.tif 000049
2021501123.tif 000050
2021501123.tif 000051
2021501123.tif 000052
2021501123.tif 000053
2021501123.tif 000054
2021501123.tif 000055
2021501123.tif 000056
2021501123.tif 000057
2021501123.tif 000058
2021501123.tif 000059
2021501123.tif 000060
2021501123.tif 000061
【表９】
2021501123.tif 000062
2021501123.tif 000063
【００９０】
本出願の化合物は、ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーの１つ以上の受容体を阻害し得る。例えば、本出願の化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、および／もしくはＨＥＲ４、ならびに／またはそれらの任意の変異体を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲを阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、変異体ＥＧＦＲを阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＨＥＲ２を阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、変異体ＨＥＲ２を阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２ならびに／またはその変異体を阻害する。
【００９１】
本出願の化合物は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の活性を調節（例えば、阻害または減少）することができる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲの活性を調節（例えば、阻害または減少）することができる。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲの活性を調節（例えば、阻害または減少）することができるが、野生型ＥＧＦＲの活性には影響を与えない。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲのより大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲの少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、または１００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲの最大１０００倍の阻害を示す。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲの約２倍〜約１０倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲの約１０倍〜約１００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲの約１００倍〜約１０００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲの約１０００倍〜約１００００倍大きな阻害を示す。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の活性を調節（例えば、阻害または減少）することができる。いくつかの実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の活性を調節（例えば、阻害または減少）することができるが、野生型ＨＥＲ２の活性には影響を与えない。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２のより大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、または１００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の最大１０００倍の阻害を示す。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の約２倍〜約１０倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の約１０倍〜約１００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の約１００倍〜約１０００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の約１０００倍〜約１００００倍大きな阻害を示す。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の活性を調節（例えば、阻害または減少）することができる。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲまたは変異体ＨＥＲ２は、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の活性を調節（例えば、阻害または減少）することができるが、野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２の活性には影響を与えない。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２のより大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、または１００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の最大１０００倍大きな阻害を示す。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の約２倍〜約１０倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の約１０倍〜約１００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の約１００倍〜約１０００倍大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載される１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２の約１０００倍〜約１００００倍大きな阻害を示す。
【０１０１】
野生型ＥＧＦＲまたは野生型ＨＥＲ２と比較して、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲおよび／または１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２のより強力な調節（例えば、阻害）は、癌および転移、炎症、関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚関連障害、肺障害、心血管疾患、虚血、神経変性障害、肝疾患、胃腸障害、ウイルス性および細菌性感染症、中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害を含むが、これらに限定されない疾患の治療または予防に対する新規アプローチを提供する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲもしくはＨＥＲ２またはそれらの変異体の活性の阻害は、ＩＣ５０によって測定される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲもしくはＨＥＲ２またはそれらの変異体の活性の阻害は、ＥＣ５０によって測定される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、薬物耐性ＥＧＦＲ変異体の強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、カネルチニブ、サピチニブ、ムブリチニブ、イルビニチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ−３８７，７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＥＥ７８８、ＡＣ４８０、およびＴＡＫ−２８５を含む、１つ以上の既知のＥＧＦＲ阻害剤よりも強力である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、カネルチニブ、サピチニブ、ムブリチニブ、イルビニチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ−３８７，７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＥＥ７８８、ＡＣ４８０、およびＴＡＫ−２８５を含む、１つ以上の既知のＥＧＦＲ阻害剤よりも（例えば、ＩＣ５０によって測定されるように）少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、または約１００倍強力である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２と比較して、薬物耐性ＨＥＲ２変異体の強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、カネルチニブ、サピチニブ、ムブリチニブ、イルビニチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ−３８７，７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＥＥ７８８、ＡＣ４８０、ＴＡＫ−２８５、ポジオチニブ、およびピロチニブを含む、１つ以上の既知のＨＥＲ２阻害剤よりも強力である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、カネルチニブ、サピチニブ、ムブリチニブ、イルビニチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ−３８７，７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＥＥ７８８、ＡＣ４８０、ＴＡＫ−２８５、ポジオチニブ、およびピロチニブを含む、１つ以上の既知のＨＥＲ２阻害剤よりも（例えば、ＩＣ５０によって測定されるように）少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、または約１００倍強力である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＥＧＦＲおよび野生型ＨＥＲ２と比較して、薬物耐性ＥＧＦＲ変異体および薬物耐性ＨＥＲ２変異体の強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、カネルチニブ、サピチニブ、ムブリチニブ、イルビニチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ−３８７，７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＥＥ７８８、ＡＣ４８０、ＴＡＫ−２８５、ポジオチニブ、およびピロチニブを含む、１つ以上の既知のＥＧＲＦおよび／またはＨＥＲ２阻害剤よりも強力である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、カネルチニブ、サピチニブ、ムブリチニブ、イルビニチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ−３８７，７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＥＥ７８８、ＡＣ４８０、ＴＡＫ−２８５、ポジオチニブ、およびピロチニブを含む、１つ以上の既知のＥＧＲＦおよび／またはＨＥＲ２阻害剤よりも（例えば、ＩＣ５０によって測定されるように）少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、または約１００倍強力である。
【０１０７】
化合物の有効性は、ＩＣ５０値によって決定することができる。実質的に同様の条件下で決定されるように、より低いＩＣ５０値を有する化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物と比較して、より強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、実質的に同様の条件は、本明細書に記載されるものなどの野生型ＥＧＦＲ、野生型ＨＥＲ２、もしくはそれらの変異体、またはいずれかのそれらの断片を発現する細胞におけるＥＧＦＲ依存性またはＨＥＲ２依存性リン酸化レベルを決定することを含む。
【０１０８】
本明細書に記載される野生型ＥＧＦＲと１つ以上の突然変異を含有するＥＧＦＲとの間、または本明細書に記載される野生型ＨＥＲ２と１つ以上の突然変異を含有するＨＥＲ２との間の選択性は、細胞増殖がキナーゼ活性に依存する場合、細胞増殖アッセイを使用して測定することができる。例えば、野生型ＥＧＦＲがトランスフェクトされたＢａ／Ｆ３細胞、または変異体ＥＧＦＲがトランスフェクトされたＢａ／Ｆ３細胞を使用することができる。増殖アッセイが様々な阻害剤濃度（１０μＭ、３μＭ、１．１μＭ、３３０  ｎＭ、１１０  ｎＭ、３３  ｎＭ、１１  ｎＭ、３  ｎＭ、１  ｎＭ）で行われ、ＥＣ５０が計算される。
【０１０９】
ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２活性に対する効果を測定する代替方法は、本明細書に記載される野生型ＥＧＦＲ、野生型ＨＥＲ２、および／またはそれらの変異体のリン酸化をアッセイするためのものである。本明細書に記載される野生型ＥＧＦＲ、野生型ＨＥＲ２、またはそれらの変異体は、内因性ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２を通常は発現しない細胞にトランスフェクトすることができる。（上記の濃度を使用して）リン酸化を阻害する阻害剤の能力は、アッセイすることができる。
【０１１０】
本出願の別の態様は、本明細書に開示される化合物のいずれかの同位体標識化合物である。そのような化合物は、化合物に導入される放射性であってもなくてもよい１つ以上の同位体原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ、および１３１Ｉ）を有する。そのような化合物は、薬物代謝研究および診断、ならびに治療用途に有用である。
【０１１１】
定義
以下に、本出願を記載するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、個別にまたはより大きな群の一部として、特定の事例に特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して使用されるとき、用語に適用される。
【０１１２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、いくつかの実施形態では、それぞれ１〜６個、または１〜８個の炭素原子を含有する飽和、直鎖、または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルラジカルが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルラジカルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルが挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、いくつかの実施形態では、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜６個、または２〜８個の炭素原子を含有する炭化水素部分に由来する一価基を示す。二重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、いくつかの実施形態では、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜６個、または２〜８個の炭素原子を含有する炭化水素部分に由来する一価基を示す。三重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、１−メチル−２−ブチン−１−イル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。
【０１１６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む、縮合または非縮合の１つ以上の芳香族環を有する単環式または多環式炭素環系を指す。
【０１１７】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、そのうちの少なくとも１個の環原子が、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択され、０個、１個、または２個の環原子が、独立して、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子が、炭素である、５〜１０個の環原子を有する、少なくとも１個の芳香族環を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式、またはそれ以上の）縮合または非縮合ラジカルまたは環系を指す。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本出願によれば、本明細書に記載されるヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は、置換または非置換であり得る。
【０１１９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「カルボシクリル」という用語は、単環式または多環式飽和または部分不飽和炭素環化合物に由来する一価基を示す。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されず、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれるが、これらに限定されない。単一水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物に由来する一価基も企図される。そのような基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族３員、４員、５員、６員、もしくは７員環、または二環式もしくは三環式基縮合もしくは非縮合系を指し、（ｉ）各環は、独立して、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各５員環は、０〜１個の二重結合を有し、各６員環は、０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。代表的なヘテロシクリル基には、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
「アルキルアミノ」という用語は、構造ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、例えば、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有する基を指し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、以前に定義される通りである。
【０１２２】
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）２、例えば、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２を有する基を指し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、以前に定義される通りである。
【０１２３】
本明細書で使用される「ハル」、「ハロ」、および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０１２４】
本明細書に記載されるように、本出願の化合物は、任意に、上記で一般的に例示される、または本出願の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個以上の置換基で置換され得る。「任意に置換された」という句は、「置換または非置換」という句と交換可能に使用されることが理解されるであろう。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、特定の置換基のラジカルでの所定の構造における水素の置換を指す。別段に指示されない限り、任意に置換された基は、基の各置換可能位置に置換基を有し得、任意の所定の構造における２つ以上の位置が特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じか、または異なり得る。
【０１２５】
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルなどは、これらに限定されないが、以下を含む置換基での、その上の水素原子の１個、２個、または３個以上の独立した置換によって、置換することができることが理解される。
【０１２６】
−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、
−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、
−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、
−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、
−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、
−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、
−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基は、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＯＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＳＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、置換されている。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものを含む。
【０１２８】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）などの窒素保護基には、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）などの窒素保護基には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ）などの窒素保護基には、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
他の窒素保護基には、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、「脱離基」（ＬＧ）は、異方性結合開裂において一対の電子で出発する分子断片を指す当該技術分野で理解される用語であり、分子断片は、アニオンまたは中性分子である。本明細書で使用されるとき、脱離基は、求核試薬によって置換することができる原子または基であり得る。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（５０１−５０２）を参照されたい。例示的な脱離基には、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＣ（＝ＮＲ）ＯＲ、−ＯＣ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｒ）２、−ＯＰ（Ｒ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ）２）が含まれるが、これらに限定されない。適切な脱離基の例には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル、およびハロホルメートが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合、脱離基は、トルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかの場合、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシレートである。いくつかの実施形態では、脱離基は、スルホネート含有基である。いくつかの実施形態では、脱離基は、トシレート基である。脱離基はまた、（例えば、光延反応中に形成される）ホスフィンオキシドまたはエポキシドもしくは環状硫酸塩などの内部脱離基であり得る。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。
【０１３３】
「癌」という用語は、これらに限定されないが、以下の癌：類表皮腫、経口：口腔、唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞または類表皮腫、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）または小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ）または大腸（ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体）、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜鞘細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性腫瘍奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、房状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房；血液：血液（骨髄性白血病）（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）有毛細胞；リンパ系障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇形母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌；甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽腫を含む。よって、本明細書で提供される「癌細胞」という用語は、上記で特定された状態のうちのいずれか１つに罹患している細胞を含む。
【０１３４】
ＷＺ４００２は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化２２】
2021501123.tif 000064
【０１３５】
ＡＺＤ９２９１、またはオシメルチニブは、以下の構造を有する化合物を指す。
【化２３】
2021501123.tif 000065
【０１３６】
ＣＬ−３８７，７８５は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化２４】
2021501123.tif 000066
【０１３７】
ＣＰ−７２４７１４は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化２５】
2021501123.tif 000067
【０１３８】
ＣＵＤＣ−１０１は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化２６】
2021501123.tif 000068
【０１３９】
ＡＥＥ７８８は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化２７】
2021501123.tif 000069
【０１４０】
ＡＣ４８０は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化２８】
2021501123.tif 000070
【０１４１】
ＴＡＫ−２８５は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化２９】
2021501123.tif 000071
【０１４２】
本明細書における「ＥＧＦＲ」という用語は、上皮成長因子受容体キナーゼを指す。
【０１４３】
本明細書における「ＨＥＲ２」、「Ｈｅｒ２」、「ＥＲＢＢ２」、または「Ｅｒｂｂ２」という用語は、ヒト上皮成長因子受容体２を指す。ＨＥＲ２は、ＣＤ３４０またはＮｅｕとしても知られている。
【０１４４】
本明細書で使用されるとき、「変異体ＥＧＦＲ」または「ＥＧＦＲ変異体」という用語は、１つ以上の突然変異を有するＥＧＦＲを指す。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異体は、エクソン１８、エクソン１９（例えば、エクソン１９欠失またはエクソン１９挿入）、エクソン２０（例えば、エクソン２０挿入）、および／またはエクソン２１の１つ以上の突然変異を有する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、エクソン１９欠失（Ｄｅｌ  １９）、エクソン２０挿入（Ｉｎｓ  ２０）、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｄ７６１Ｙ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８４４Ｖ、Ｔ８５４Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｉ９４１Ｒ、Ｖ９４８Ｒ、Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＮＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬ、Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＧＹ、およびＨ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＡＨから選択される１つ以上の突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＮＰ、およびＮ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨから選択される１つ以上の突然変異を含有する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、２つ以上の突然変異（本明細書に記載される突然変異など）の組み合わせを含有する。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、Ｄｅｌ  １９／Ｌ７１８Ｑ、Ｄｅｌ  １９／Ｔ７９０Ｍ、Ｄｅｌ  １９／Ｌ８４４Ｖ、Ｄｅｌ  １９／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄｅｌ  １９／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒから選択される２つ以上の突然変異の組み合わせを含有する。
【０１４７】
ＥＧＦＲ感作突然変異は、限定なしに、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、Ｌ８５８Ｒ、Ｄｅｌ  １９、および／またはＩｎｓ  ２０を含む。薬物耐性ＥＧＦＲ変異体は、限定なしに、Ｌ７１８Ｑ、Ｄ７６１Ｙ、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、および／またはＨ７７３ｄｕｐＨを含む薬物耐性突然変異を有することができる。
【０１４８】
本明細書で使用されるとき、「変異体ＨＥＲ２」または「ＨＥＲ２変異体」という用語は、１つ以上の突然変異を有するＨＥＲ２を指す。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２変異体は、エクソン１８、エクソン１９（例えば、エクソン１９欠失またはエクソン１９挿入）、エクソン２０（例えば、エクソン２０挿入）、および／またはエクソン２１の１つ以上の突然変異を有する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、エクソン１９欠失（Ｄｅｌ  １９）、エクソン２０挿入（Ｉｎｓ  ２０）、Ｔ７９８Ｍ、Ｔ７９８Ｉ、Ｌ８６９Ｒ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、およびＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧから選択される１つ以上の突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、２つ以上の突然変異（本明細書に記載される突然変異など）の組み合わせを含有する。
【０１５０】
本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物を指す。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象は、ヒトである。対象がヒトである場合、対象は、本明細書では患者と呼ばれ得る。
【０１５１】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」とは、疾患および／またはその付随する症状を緩和または軽減する方法を指す。
【０１５２】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」とは、疾患、状態、もしくは障害、および／またはその症状もしくは合併症の発症を低減または排除することを表す。
【０１５３】
「疾患（複数可）」、「障害（複数可）」、および「状態（複数可）」という用語は、文脈で特に明確に指示しない限り、交換可能に使用される。
【０１５４】
化合物または本出願の薬学的組成物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、本明細書で使用されるとき、対象における障害の症状を減少するために十分な化合物または薬学的組成物の量を意味する。医学分野において十分に理解されるように、本出願の化合物または薬学的組成物の治療有効量は、任意の医学的治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比にある。しかしながら、本出願の化合物および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者についての特定の阻害用量は、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
【０１５５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしでのヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、本出願のプロセスによって形成される化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に許容される塩についてＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において詳細に記載する。塩は、本出願の化合物の最終単離および精製中に、または遊離塩基もしくは酸官能基を適切な酸もしくは塩基と別々に反応させることによって、インサイチュで調製することができる。
【０１５６】
薬学的に許容される塩の例は、これらに限定されないが、非毒性酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で形成された塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンを含む。
【０１５７】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む、本出願のプロセスによって形成される化合物のエステルを指す。適切なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸から誘導されるものを含み、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、およびエチルコハク酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などありでのヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合い、可能な場合、本出願の化合物の両性イオン形態と同様に、それらの意図された使用に有効である本出願のプロセスによって形成される化合物のプロドラッグを指す。本明細書で使用される「プロドラッグ」は、本出願の式によって描写される任意の化合物を得る代謝手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能である化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ）．”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ＆Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に議論されるように、当該技術分野で知られている。
【０１５９】
本出願はまた、本出願の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含有する薬学的組成物、およびこれを投与することによって障害を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボン酸基を有する本出願の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２つ、３つ、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して本出願の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、これらに限定されないが、一般的には３文字の記号で指定される２０個の天然に存在するアミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含む。追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１  １５に概説されるように、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない基を使用して誘導体化され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意に置換された、アルキルエステルであり得るか、またはアシル基が、上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載される。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基を組み込み得る。
【０１６０】
本出願はまた、治療有効量の本出願の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０１６１】
別の態様では、本出願は、任意に第２の薬剤および癌の治療における使用のための指示書と組み合わせた、本明細書に開示される１つ以上の化合物から選択される少なくとも１つのタンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼ活性を阻害することができる化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を含むキットを提供する。一実施形態では、キット中の化合物は、２つ以上のタンパク質キナーゼを阻害する。
【０１６２】
別の態様では、本出願は、本明細書に開示される化合物を合成する方法を提供する。本出願の化合物の合成は、本明細書および以下の実施例に見出すことができる。他の実施形態は、本明細書に描写される反応のいずれか１つまたは組み合わせを使用して、本明細書の式のいずれかを有する化合物を作製する方法である。方法は、本明細書に描写される１つ以上の中間体または化学試薬の使用を含むことができる。
【０１６３】
本出願の化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本出願の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。あるいは、本出願の化合物の塩形態は、出発材料または中間体の塩を使用して調製することができる。
【０１６４】
本出願の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本出願の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本出願の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。
【０１６５】
本出願の化合物のプロドラッグは、当業者に知られている方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）。例えば、適切なプロドラッグは、本出願の非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、炭酸パラニトロフェニルなど）と反応させることによって調製することができる。
【０１６６】
本出願の化合物の保護された誘導体は、当業者に知られている手段により作製することができる。保護基の作成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に見出すことができる。
【０１６７】
本出願の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、本出願のプロセス中に便利に調製または形成することができる。本出願の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化によって便利に調製することができる。
【０１６８】
本明細書の方法において有用な酸および塩基は、当該技術分野において知られている。酸触媒は、任意の酸性化学物質であり、本質的には無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）であり得る。酸は、化学反応を促進するために触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は、任意の塩基性化学物質であり、本質的には無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であり得る。塩基は、化学反応を促進するために触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。
【０１６９】
本出願によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）のために有用である十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１７０】
化合物の任意の構成要素または式において任意の変数（例えば、Ｒ７）が２回以上出現する場合、各出現でのその定義は、他の全ての出現でのその定義から独立している。よって、例えば、基が１個以上のＲ７部分で置換されていることが示される場合、各出現でのＲ７は、Ｒ７の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが指定された原子の通常の原子価内で安定した化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０１７１】
加えて、本出願の化合物のいくつかは、１つ以上の二重結合、または１つ以上の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス−もしくはトランス−またはＥ−もしくはＺ−二重異性形態、および絶対立体化学の観点から、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性形態として生じることができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有する場合、別段に特定されない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。本明細書に出現する炭素−炭素二重結合の構成は、便宜上のみ選択され、本文に明記されない限り、特定の構成を指定することを意図せず、よって、本明細書でトランスとして任意に示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、または任意の比率での２つの混合物であり得る。そのような化合物の全てのそのような異性形態は、本出願に明示的に含まれる。
【０１７２】
光学異性体は、本明細書に記載される手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって、それらのそれぞれの光学活性前駆体から調製され得る。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、または繰り返し結晶化によって、または当業者に知られているこれらの技法のいくつかの組み合わせによって行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）に見出すことができる。
【０１７３】
「異性」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または多くの場合は光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティーの等量の個々のエナンチオマー形態を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１７４】
４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０１７５】
「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置を指す。考慮されるキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，  Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従って順位付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１、Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３、Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２、Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１、Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０１７６】
「幾何異性体」とは、それらの存在が二重結合の周りの回転の障害から恩恵を受けるジアステレオマーを意味する。これらの構成は、それらの名称においてシスおよびトランス、またはＺおよびＥという接頭辞によって区別され、カーン−インゴルド−プレローグ順位則に従って、基が分子中の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す。
【０１７７】
さらに、本出願で議論される構造および他の化合物は、その全てのアトロピック異性体を含む。「アトロピック異性体」は、２つの異性体の原子が空間において異なって配置される立体異性体の一種である。アトロピック異性体は、それらの存在が中心結合の周りの大きな基の回転の障害によって引き起こされる回転の制限から恩恵を受ける。そのようなアトロピック異性体は、典型的には、クロマトグラフィー技法における最近の進歩の結果としてであるが、混合物として存在し、選択事例では２つのアトロピック異性体の混合物を分離することが可能であった。
【０１７８】
「互変異性体」は、平衡で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性形態から別の異性形態に容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の正式な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能である溶液では、互変異性体の化学平衡が到達されるであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含む、いくつかの因子に依存する。互変異性化により相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０１７９】
可能である様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察されている。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが発生する。環鎖互変異性は、同じ分子におけるヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応する糖鎖分子におけるアルデヒド基（−ＣＨＯ）の結果として発生して、グルコースによって示される環式（環形状）形態をもたらす。一般的な互変異性ペアは、複素環中（例えば、グアニン、チミン、およびシトシンなどの核酸塩基中）のケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミン、およびエナミン−エナミンである。本出願の化合物はまた、複数の互変異性形態で表され得、そのような場合、本出願は、本明細書に記載される化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でアルキル化をもたらし得、本出願は、全てのそのような反応生成物を明示的に含む）。
【０１８０】
本出願において、化合物の構造式は、いくつかの場合では便宜上特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのような全ての異性体を含む。本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの場合では便宜上特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのような全ての異性体を含む。
【０１８１】
加えて、本出願の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
【０１８２】
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒添加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態の溶媒分子の固定モル比を捕捉し、よって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と物質の１つの分子との組み合わせによって形成され、水は、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を保持する。
【０１８３】
合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶化などの方法によってさらに精製することができる。当業者によって理解され得るように、本明細書における式を有する化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。加えて、所望の化合物を得るために、様々な合成ステップが交互の配列または順序で行われ得る。さらに、本明細書に描写される溶媒、温度、反応時間などは、例示のみを目的とするものであり、当業者は、反応条件を変動が、本出願の所望の架橋大環状生成物を生成することができることを認識するであろう。本明細書に記載される化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらの後続版に記載されるものなどを含む。
【０１８４】
本出願の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために、本明細書に描写される任意の合成手段を介して様々な官能基を付加することによって修飾され得る。そのような修飾は、当該技術分野で知られており、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を高め、経口利用可能性を高め、注射による投与を可能にする溶解度を高め、代謝を変え、排泄速度を変えるものを含む。
【０１８５】
本出願の化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって本明細書で定義される。化合物が化学構造および化学名の両方によって参照され、化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。
【０１８６】
本明細書における変数の任意の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一の群または列挙された群の組み合わせとして、その変数の定義を含む。本明細書における変数の実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部分と組み合わせて、その実施形態を含む。
【０１８７】
化合物を合成する方法
本出願の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製され得る。本出願の合成プロセスは多種多様な官能基を許容することができ、したがって様々な置換された出発材料を使用することができる。プロセスは、一般的には、プロセス全体の終了時またはその近くで所望の最終化合物を提供するが、特定の例では、化合物をその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することが望ましい場合がある。適切な合成経路は、以下のスキームに描写される。
【０１８８】
本出願の化合物は、当業者に知られているか、または本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかであろう、標準的な合成方法および手順を使用することによって、市販の出発材料、文献で知られている化合物を使用して、または容易に調製された中間体から、様々な方法で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該分野における標準的な教科書から入手することができる。任意の１つまたはいくつかの供給源に限定されないが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９などの古典原本は、当業者に知られる有機合成の有用かつ認識された参考教科書である。合成方法の以下の説明は、本出願の化合物の調製のための一般的な手順を、限定するのではなく、説明するように設計される。
【０１８９】
本明細書に開示される化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載される有機合成の分野で知られている方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、感受性または反応性基のための保護基が一般的な原理または化学に従って必要に応じて使用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の便利な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本明細書に開示される化合物の調製と一致するものとする。
【０１９０】
当業者は、本明細書に開示される化合物において立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本出願は、（合成において特定されない限り）可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望ましい場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野で知られている任意の適切な方法によって影響され得る。例えば、”￥Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０１９１】
本出願で使用される全ての略語は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、またはＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ  ｂｙ  ＭＥＲＣＫ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ、またはＡｌｄｒｉｃｈなどの化学品ベンダーによる他の化学書もしくは化学品カタログにおいて見出されるか、あるいは当該技術分野で知られている使用法に従う。
【０１９２】
例として、本出願の化合物は、合成有機化学の分野において知られる合成方法、または当業者に理解されるその変形形態と共に、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、これらに限定されないが、以下に記載される方法を含む。
【０１９３】
一実施形態では、本出願の化合物は、一般スキームＡに概説されるステップに従うことによって合成することができる。出発材料は、市販されているか、または報告された文献における既知の手順によって、もしくは例示されるように作製されるかのいずれかである。
【化３０】
2021501123.tif 000072
【０１９４】
一実施形態では、本出願の化合物はまた、一般スキームＢに従って調製され得る。出発材料は、市販されているか、または報告された文献における既知の手順によって、もしくは例示されるように作製されるかのいずれかである。
【化３１】
2021501123.tif 000073
【０１９５】
一実施形態では、本出願の化合物はまた、一般スキームＣに従って調製され得る。出発材料は、市販されているか、または報告された文献における既知の手順によって、もしくは例示されるように作製されるかのいずれかである。
【化３２】
2021501123.tif 000074
【０１９６】
一実施形態では、本出願の化合物はまた、一般スキームＤに従って調製され得る。出発材料は、市販されているか、または報告された文献における既知の手順によって、もしくは例示されるように作製されるかのいずれかである。
【化３３】
2021501123.tif 000075
【０１９７】
一実施形態では、本出願の化合物はまた、一般スキームＥに従って調製され得る。出発材料は、市販されているか、または報告された文献における既知の手順によって、もしくは例示されるように作製されるかのいずれかである。
【化３４】
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【０１９８】
上記のプロセスから得られたエナンチオマー、ジアステレオマー、および／またはシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技法、順相、または逆相もしくはキラルカラムを使用したクロマトグラフィーによってそれらの単一成分に分離することができる。
【０１９９】
上記に示される説明および式では、Ｒ１〜Ｒ６、ｍ、およびｎなどの様々な基は、別段に指示される場合を除き、本明細書で定義される通りであることが理解されるべきである。さらに、合成目的のために、スキーム中の化合物は、本明細書に開示される化合物の一般的な合成方法論を例示するために選択された置換基を有する単なる代表である。
【０２００】
出発材料、試薬、および溶媒は、商業的供給業者から購入され、特に明記されない限り、さらなる精製なしに使用された。全ての反応は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒径）：溶媒勾配＝０分で８５％Ａ、１．６分で１％Ａ、溶媒Ａ＝水中０．１％ギ酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ギ酸、流量：０．６ｍＬ／分を使用したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ｅλ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＱＤａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｓａｍｐｌｅ  ｍａｎａｇｅｒ−ＦＬ、Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ）を使用してモニターされた。反応生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、または８０ｇ）を備えるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆおよびＳｕｎＦｉｒｅ（商標）プレップＣ１８カラム（１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒径）を使用したＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステム：溶媒勾配＝０分で８０％Ａ、２５分で１０％Ａ、溶媒Ａ＝水中０．０３５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中０．０３５％ＴＦＡ、流量：２５ｍＬ／分を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で記録された。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲについて、メタノール（δ＝３．３０）、クロロホルム（δ＝７．２４）、またはジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）に対する化学シフトが報告される。データは、（ｂｒ＝幅広線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）として報告される。
【０２０１】
生物学的アッセイ
本出願の化合物は、様々な生物学的アッセイでその活性について試験することができる。適切なアッセイは、ウエスタンブロット分析、ＭＴＳアッセイ、および細胞力価発光細胞生存率アッセイを含むが、これらに限定されない。非限定的な代表的なアッセイを以下に簡単に説明する。
【０２０２】
増殖阻害アッセイ
細胞増殖阻害は、ＭＴＳアッセイによって、またはＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標））によって評価することができる。細胞は、培養プレートに播種し、成長させた後、様々な期間にわたって本出願の代表的な化合物に曝露する。次いで、細胞の生存率が評価される。データは、未処理細胞に対して正規化され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して図示される。成長曲線は、シグモイド用量応答を伴う非線形回帰モデルを使用して適合することができる。
【０２０３】
ウエスタンブロット分析
細胞は、培養プレートに播種し、成長させ、次いで翌日様々な期間にわたって本出願の代表的な化合物で処理する。細胞は、ＰＢＳで洗浄し、溶解する。溶解物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分離し、ニトロセルロース膜に移し、適切な抗体、例えば、ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）（３７７７）、総ＥＧＦＲ（２２３２）、ｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（４０６０）、総Ａｋｔ（９２７２）、ｐ−ＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（４３７０）、総ＥＲＫ（９１０２）、およびＨＳＰ９０（ＳＣ−７９４７）でプローブする。
【０２０４】
加えて、本出願の化合物の試験において様々なタイプの細胞株が使用され得る。非限定的な例示的な細胞株は、以下の表７に列挙される。
【表１０】
2021501123.tif 000077
【０２０５】
本出願の方法
本出願の別の態様は、ＥＧＦＲおよび／もしくはＨＥＲ２、ならびに／またはそれらの変異体を調節（例えば、阻害または減少）する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物（例えば、式Ｉを有する化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、方法に関する。
【０２０６】
本出願の別の態様は、ＥＧＦＲおよび／もしくはＨＥＲ２、ならびに／またはそれらの変異体が役割を果たす疾患または障害（例えば、癌）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物（例えば、式Ｉを有する化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、方法に関する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性がある。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法は、本明細書に記載される阻害剤などのＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、および／またはそれらの変異体の阻害剤での療法である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、疾患は、癌または増殖性疾患である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、癌細胞は、変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞起源の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、系統依存性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＥＧＦＲおよび／もしくはＨＥＲ２、ならびに／またはその変異体が癌の開始および／または発生において役割を果たす系統依存性癌である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、対象は、疾患または障害の治療または予防のためのＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、本出願は、本明細書に記載される障害のいずれかを治療する方法を提供し、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、本出願は、本明細書に記載される障害のいずれかを予防する方法を提供し、対象は、ヒトである。
【０２１２】
本出願の別の態様は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体を調節（例えば、阻害または減少）するための、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害を治療または予防するための、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害を治療または予防するための、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌を治療または予防するための、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象において、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害を治療または予防するための、本出願の化合物（例えば、式Ｉを有する化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０２１３】
本出願の別の態様は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）における、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防における、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害の治療または予防における、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌の治療または予防における、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象での、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防における使用のための、本出願の化合物（例えば、式Ｉを有する化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０２１４】
本出願の別の態様は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）における、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防における、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害の治療または予防における、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌の治療または予防における、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象での、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防における、本出願の化合物（例えば、式Ｉを有する化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用に関する。
【０２１５】
本出願の別の態様は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）のための、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防のための、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害の治療または予防における、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌の治療または予防のための、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象における、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防のための、医薬品の製造における使用のための、本出願の化合物（例えば、式Ｉを有する化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０２１６】
本出願の別の態様は、ＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）のための、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防のための、ＥＧＦＲ標的療法および／またはＨＥＲ２標的療法に耐性の疾患または障害の治療または予防における、癌細胞が変異体ＥＧＦＲおよび／または変異体ＨＥＲ２を含む場合、癌の治療または予防のための、あるいは疾患または障害の治療または予防のためにＥＧＦＲもしくはその変異体および／またはＨＥＲ２もしくはその変異体の調節（例えば、阻害または減少）を必要とするとして特定される対象における、キナーゼ媒介性疾患または障害などの疾患または障害の治療または予防のための、医薬品の製造における本出願の化合物（例えば、式Ｉを有する化合物）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用に関する。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲは、野生型ＥＦＧＲである。他の実施形態では、ＥＦＧＲは、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２は、野生型ＨＥＲ２である。他の実施形態では、ＨＥＲ２は、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の突然変異を有する。
【０２１８】
本出願の一態様は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患、障害、および状態の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾患は、これらに限定されないが、増殖性または過剰増殖性疾患を含む。増殖性疾患および過剰増殖性疾患の例は、これに限定されないが、癌を含む。「癌」という用語は、これらに限定されないが、以下の癌：乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、結腸直腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン病、有毛細胞、口腔および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳、および中枢神経系、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ならびに白血病を含む。「癌」という用語は、これらに限定されないが、以下の癌：骨髄腫、リンパ腫、または胃、腎臓、もしくはならびに以下の癌：頭頸部、口腔咽頭、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜、肝癌、非ホジキンリンパ腫、および肺から選択される癌を含む。
【０２１９】
「癌」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの悪性新生細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を指す。例えば、癌は、これらに限定されないが、中皮腫、白血病、およびリンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ栄養性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または肝細胞癌を含む。さらなる例は、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭、鼻咽頭、および食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞および非小細胞）、乳癌、膵臓癌、黒色腫、および他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、ならびに肝臓癌を含む。当該化合物によって治療され得る癌の追加の例示的な形態は、これらに限定されないが、骨格または平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌、および下垂体癌を含む。
【０２２０】
本明細書に記載される化合物が、予防、治療、および研究において有用であり得る追加の癌は、例えば、結腸癌、家族性大腸腺腫症、および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、または黒色腫である。さらに、癌は、これらに限定されないが、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（甲状腺髄様および乳頭癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、尿癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、および末梢神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫を含む。本出願の一態様では、本出願は、限定なしに本明細書に開示される様々なタイプの癌を含む、癌の治療のための医薬品の製造における本出願の化合物の１つ以上の使用を提供する。
【０２２１】
本出願は、過形成、異形成、および前癌病変などの細胞増殖性障害の治療または予防をさらに包含する。異形成は、病理学者による生検において認識可能な前癌病変の最も初期の形態である。当該化合物は、当該過形成、異形成、または前癌病変が拡大し続けること、または癌になることを防止する目的で投与され得る。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房、および子宮頸部上皮内組織に発生し得る。
【０２２２】
薬学的組成物
別の態様では、本出願は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、塩、またはプロドラッグと共に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２３】
本出願の化合物は、任意の従来の経路によって、特に経腸、例えば、経口、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経口、例えば、注射可能溶液もしくは懸濁液の形態で、局所、例えば、ローション、ゲル、軟膏、もしくはクリームの形態で、または点鼻剤もしくは坐剤の形態で、薬学的組成物として投与することができる。遊離形態、または会合した薬学的に許容される塩形態の本出願の化合物を含む薬学的組成物。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望に応じて、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいはｅ）吸収剤、着色剤、香料、および甘味料と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得、坐剤は、脂肪乳濁液または懸濁液から調製され得る。組成物は、滅菌され、ならびに／またはアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を制御するための塩、および／もしくは緩衝剤を含有し得る。加えて、それらは、他の治療的に価値のある物質も含有し得る。経皮適用に適した製剤は、有効量の本出願の化合物と担体とを含む。担体は、宿主の皮膚への通過を補助するために、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材、化合物を任意に担体と共に含有するリザーバー、化合物を宿主の皮膚に長期間にわたって制御された所定の速度で送達する速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤も使用され得る。例えば、皮膚および目への局所適用に適した製剤は、好ましくは、当該技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリーム、またはゲルである。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤、および防腐剤を含有し得る。
【０２２４】
本出願の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化された治療有効量の本出願の化合物を含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体、もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料、または任意のタイプの製剤化補助剤を意味する。本出願の薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、または点薬による）、口腔内、または経口もしくは鼻内スプレーとして投与することができる。
【０２２５】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、微乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味料、香味料、および芳香料などのアジュバントも含むことができる。
【０２２６】
注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液、または乳濁液であり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において使用される。
【０２２７】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、低い水溶性を有する結晶性または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これはひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０２２８】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本出願の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において溶融し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２２９】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【０２３０】
活性化合物はまた、上記のような１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形は、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０２３１】
本出願の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチを含む。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏、粉末、および溶液も、本出願の範囲内にあるとして企図される。
【０２３２】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本出願の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛などの賦形剤、またはそれらの混合物を含有し得る。
【０２３３】
粉末およびスプレーは、本出願の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤を追加で含有することができる。
【０２３４】
経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製することができる。皮膚にわたる化合物の流れを増加させるために、吸収向上剤を使用することもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０２３５】
本出願の治療方法によれば、障害は、ヒトまたは他の動物などの対象において、対象に、治療有効量の本出願の化合物を、所望の結果を達成するために必要な量および時間で投与することによって、治療または予防される。本出願の化合物の「治療有効量」という用語は、本明細書で使用されるとき、対象における障害の症状を減少するために十分な化合物の量を意味する。医学分野において十分に理解されるように、本出願の化合物の治療有効量は、任意の医学的治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比にある。
【０２３６】
一般に、本出願の化合物は、単独で、または１つ以上の治療剤と組み合わせて、当該技術分野で知られている通常かつ許容可能な様式のいずれかを介して治療有効量で投与されるであろう。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて広く変動し得る。治療量または用量はまた、投与経路、および他の薬剤との併用の可能性に応じて変動するであろう。
【０２３７】
対象の状態の改善後、必要に応じて、維持用量の本出願の化合物、組成物、または組み合わせが投与され得る。続いて、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルまで緩和され、治療が中止されるべきである場合、改善された状態が維持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、対象は、疾患症状の任意の再発後、長期的な間欠治療を必要とし得る。
【０２３８】
しかしながら、本出願の化合物および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者についての特定の阻害用量は、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存するであろう。
【０２３９】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから得られる生成物を意味し、活性成分の固定および非固定の両方の組み合わせを含む。「固定組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本出願の化合物および助剤が両方とも、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本出願の化合物および助剤の両方が、特定の時間制限なしに同時に、並行して、または連続的に別々の実体として患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内で治療有効レベルの２つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２４０】
薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例は、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス、油、例えば、落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝液を含み、他の非毒性適合潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香料、防腐剤および酸化防止剤も、配合者の判断に従って、組成物中に存在することができる。タンパク質キナーゼ阻害剤またはその薬学的塩は、動物またはヒトへの投与のために薬学的組成物に製剤化され得る。タンパク質キナーゼ媒介性状態を治療または予防するために有効な量のタンパク質阻害剤および薬学的に許容される担体を含む、これらの薬学的組成物は、本出願の他の実施形態である。
【０２４１】
別の態様では、本出願は、本明細書に開示される１つ以上の化合物から選択されるキナーゼ活性を阻害することができる化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、および癌の治療における使用のための指示書を含むキットを提供する。
【０２４２】
別の態様では、本出願は、本明細書に開示される化合物から選択されるＥＧＦＲおよび／もしくはＨＥＲ２活性を阻害することができる化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を含むキットを提供する。
【０２４３】
本出願は、以下の例および合成スキームによってさらに例示され、これらは、本出願の範囲または趣旨を本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。例が特定の実施形態を例示するために提供され、それにより本出願の範囲の限定が意図されないことを理解されたい。本出願の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示し得る様々な他の実施形態、変更、およびそれらの同等物が使用され得ることをさらに理解されたい。
【実施例】
【０２４４】
実施例１．化合物１の合成。
ステップ１：４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの合成
【化３５】
2021501123.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（９．３０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および（３−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、冷水を混合物に加えた。沈殿物を濾過し、窒素ガスを吹き付けることによって乾燥させて、４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１５．４ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。
【０２４５】
ステップ２：（３−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３６】
2021501123.tif 000079
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２１．６ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）中の２Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと−２０℃まで温め、４時間撹拌した。ロッシェル溶液を加えることによって反応混合物をクエンチし、１時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：８〜８：２）によって精製して、（３−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１０ｇ、６５％）を粘着性の油として得た。
【０２４６】
ステップ３：（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３７】
2021501123.tif 000080
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（１．２０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。３５℃で４時間撹拌した後、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２０ｍｇ、８４％）を黄色の固体として得た。
【０２４７】
ステップ４：（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３８】
2021501123.tif 000081
（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（２１４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥Ｎ−メチル−２ピロリドン（５ｍＬ）に溶解した。１２０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、過剰な水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。窒素ガスを吹き付けることによって固体を乾燥させて、（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ、８０％）を褐色の固体として得た。
【０２４８】
ステップ５：（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３９】
2021501123.tif 000082
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムを使用してクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２４９】
ステップ６：８−（３−アミノフェニル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化４０】
2021501123.tif 000083
２−ブタノール（４ｍＬ）中の（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（７９．５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２５０】
ステップ７：Ｎ−（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【化４１】
2021501123.tif 000084
ＴＨＦ／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（１：１、２ｍＬ）中の８−（３−アミノフェニル）−６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの溶液に、塩化アクリロイル（３２．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（化合物１、４８．０ｍｇ、４８％、３ステップ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、６Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例２．化合物２の合成。
【化４２】
2021501123.tif 000085
化合物２を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．７、２．９、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５、１Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例３．化合物３の合成。 
【化４３】
2021501123.tif 000086
化合物３を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例４．化合物４の合成。
【化４４】
2021501123.tif 000087
化合物４を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例５．化合物５の合成。
【化４５】
2021501123.tif 000088
化合物５を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例６．化合物６の合成。
【化４６】
2021501123.tif 000089
化合物６を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．５７−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４０．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例７．化合物７の合成。
【化４７】
2021501123.tif 000090
化合物７を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．０３−９．６８（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）６．４７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．１３−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．４７（ｍ、５Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９３．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例８．化合物８の合成。
【化４８】
2021501123.tif 000091
化合物８を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例９．化合物９の合成。
【化４９】
2021501123.tif 000092
化合物９を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１１（ｍ、６Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例１０．化合物１０の合成。
【化５０】
2021501123.tif 000093
化合物１０を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１、８．７、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄｔ、Ｊ＝５．９、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０−６．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１１．化合物１１の合成。
【化５１】
2021501123.tif 000094
化合物１１を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１２．化合物１２の合成。
【化５２】
2021501123.tif 000095
化合物１２を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１３．化合物１３の合成。
【化５３】
2021501123.tif 000096
化合物１３を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１４．化合物１４の合成。
【化５４】
2021501123.tif 000097
化合物を実施例１に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１５．化合物１５の合成。
ステップ１：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化５５】
2021501123.tif 000098
乾燥Ｎ−メチル−２ピロリドン（１２ｍＬ）中の４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（７８２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸エチル（１．３０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で８時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、過剰な水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。窒素ガスを吹き付けることによって固体を乾燥させて、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．０７ｍｇ、７２％）を褐色の固体として得た。
【０２６５】
ステップ２：（Ｒ）−３−（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピぺリジン−１−カルボン酸塩
【化５６】
2021501123.tif 000099
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．７３０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１２時間撹拌した後、混合物を０．５ＮのＨＣｌ溶液に注いだ。懸濁液を濾過し、窒素ガスを吹き付けることによって固体を乾燥させて、（Ｒ）−３−（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０７ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
【０２６６】
ステップ３：（Ｒ）−３−（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
【化５７】
2021501123.tif 000100
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（３０８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムを使用してクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６７】
ステップ４：（Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−８−（ピペリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化５８】
2021501123.tif 000101
２−ブタノール（３．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１９１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６８】
ステップ５：（Ｒ）−８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化５９】
2021501123.tif 000102
ＴＨＦ／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（１：１、４ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−８−（ピペリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの溶液に、塩化アクリロイル（７８．０μＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−８−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５、７２．０ｍｇ、２４％、３ステップ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１６．化合物１６の合成。
【化６０】
2021501123.tif 000103
化合物１６を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．５７（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５５−３．９２（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１７．化合物１７の合成。
【化６１】
2021501123.tif 000104
化合物１７を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９１．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１８．化合物１８の合成。
【化６２】
2021501123.tif 000105
化合物１８を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｑｄ、Ｊ＝１２．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例１９．化合物１９の合成。
【化６３】
2021501123.tif 000106
化合物１９を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．５２（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４２−３．９１（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例２０．化合物２０の合成。
【化６４】
2021501123.tif 000107
化合物２０を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例２１．化合物２１の合成。
【化６５】
2021501123.tif 000108
化合物２１を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例２２．化合物２２の合成。
【化６６】
2021501123.tif 000109
化合物２２を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例２３．化合物２３の合成。
【化６７】
2021501123.tif 000110
化合物２３を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例２４．化合物２４の合成。
【化６８】
2021501123.tif 000111
化合物２４を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例２５．化合物２５の合成。
【化６９】
2021501123.tif 000112
化合物２５を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例２６．化合物２６の合成。
【化７０】
2021501123.tif 000113
化合物２６を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．１３−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．６６−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例２７．化合物２７の合成。
【化７１】
2021501123.tif 000114
化合物２７を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４−９．６６（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１−５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６５（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例２８．化合物２８の合成。
【化７２】
2021501123.tif 000115
化合物２８を実施例１５に記載される手順に従って合成した。
１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００−９．７１（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．５６（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例２９．化合物２９の合成。
ステップ１：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化７３】
2021501123.tif 000116
乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（６ｍＬ）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２９１μＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ冷溶液に注いだ。沈殿物を濾過し、窒素ガスを吹き付けることによって乾燥させて、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８７９ｍｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。
【０２８３】
ステップ２：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化７４】
2021501123.tif 000117
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成するために使用された同じ方法を使用して調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜１００：０）によって精製して、表題化合物（８７８ｍｇ、９１％）を淡黄色の固体として得た。
【０２８４】
ステップ３：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化７５】
2021501123.tif 000118
乾燥２−ブタノール（８．４ｍＬ）中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１．３４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、過剰なジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５７４ｍｇ、５１％）を淡黄色の固体として得た。
【０２８５】
ステップ４：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化７６】
2021501123.tif 000119
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１８９ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１０４μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２８６】
ステップ５：２−（（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化７７】
2021501123.tif 000120
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２２２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９０３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）に懸濁した。続いて、触媒量の濃縮ＨＣｌ（３７％）を加えた。得られた透明な溶液を４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰なＥｔＯＡｃで希釈した。ＮＨ４ＯＨ溶液の滴下によってｐＨをｐＨ５〜６に調整し、その後、過剰な無水Ｎａ２ＣＯ３を加えることによって混合物をｐＨ７にさらに中和した。得られた白色の沈殿物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（４：１）の混合物に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２８７】
ステップ６：Ｎ−（５−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
【化７８】
2021501123.tif 000121
Ｎ−（５−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドを、Ｎ−（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドの類似手順に従うことによって合成した。（化合物２９、３２ｍｇ、１４％、３ステップ、淡黄色の固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．０５（ｂｒ  ｍ、８Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例３０．化合物３０の合成。
ステップ１：６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化７９】
2021501123.tif 000122
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（６３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／１０Ｎ  ＮａＯＨ（３：１、４ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、水で繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２８９】
ステップ２：２−（（５−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
【化８０】
2021501123.tif 000123
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、鉄粉（４７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（９１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：２：１、２ｍＬ）の混合物に懸濁した。得られた混合物を８０℃で３０分間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中のＤＣＭ：１．７５Ｎ  ＮＨ３＝１００：０〜８０：２０）によって精製して、２−（（５−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５５ｍｇ、５２％、２ステップ）を淡黄色の固体として得た。
【０２９０】
ステップ３：Ｎ−（５−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドの合成
【化８１】
2021501123.tif 000124
Ｎ−（５−（（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドを、Ｎ−（３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（化合物３０、１１ｍｇ、１７％、淡黄色の固体）の類似手順に従うことによって合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔｄｄ、Ｊ＝１．７、３．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例３１．化合物３１の合成。
【化８２】
2021501123.tif 000125
化合物３１を実施例２９および実施例３０に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝５．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例３２．化合物３２の合成。
【化８３】
2021501123.tif 000126
化合物３２を実施例２９および実施例３０に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝５．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔｄｄ、Ｊ＝１．７、３．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．２１（ｍ、５Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６１．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例３３．化合物３３の合成。
【化８４】
2021501123.tif 000127
化合物３３を実施例２９および実施例３０に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．５６−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例３４．化合物３４の合成。
【化８５】
2021501123.tif 000128
化合物３４を実施例２９および実施例３０に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０−５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例３５．化合物３５の合成。
【化８６】
2021501123.tif 000129
化合物３５を実施例２９および実施例３０に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔｄｄ、Ｊ＝１．７、３．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．５３（ｍ、１０Ｈ）、２．３５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例３６．化合物８０の合成。
【化８７】
2021501123.tif 000130
化合物８０を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５１７．２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９７】
実施例３７．化合物８１の合成。
【化８８】
2021501123.tif 000131
化合物８１を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０２９８】
実施例３８．化合物８２の合成。
【化８９】
2021501123.tif 000132
化合物８２を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０２９９】
実施例３９．化合物８３の合成。
【化９０】
2021501123.tif 000133
化合物８３を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔｄｄ、Ｊ＝１．５、３．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｔ、Ｊ＝５．９、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
【０３００】
実施例４０．化合物８４の合成。
【化９１】
2021501123.tif 000134
化合物８４を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５８−８．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４−５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０３０１】
実施例４１．化合物８５の合成。
【化９２】
2021501123.tif 000135
化合物８５を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９、８．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔｄ、Ｊ＝５．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔｄｄ、Ｊ＝１．５、３．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８−６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）。
【０３０２】
実施例４２．化合物８６の合成。
【化９３】
2021501123.tif 000136
化合物８６を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．５１−６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．３３−６．２１（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０３０３】
実施例４３．化合物８７の合成。
【化９４】
2021501123.tif 000137
化合物８７を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３０４】
実施例４４．化合物８８の合成。
【化９５】
2021501123.tif 000138
化合物８８を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝６．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３０５】
実施例４５．化合物８９の合成。
【化９６】
2021501123.tif 000139
化合物８９を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２９−６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３０６】
実施例４６．化合物９０の合成。
【化９７】
2021501123.tif 000140
化合物９０を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３０７】
実施例４７．化合物９１の合成。
【化９８】
2021501123.tif 000141
化合物９１を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９−６．２１（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８０−５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０３０８】
実施例４８．化合物９２の合成。
【化９９】
2021501123.tif 000142
化合物９２を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄｄ、Ｊ＝１．７、３．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０３０９】
実施例４９．化合物９３の合成。
【化１００】
2021501123.tif 000143
化合物ＸＸを本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１、８．７、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７−５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．７８（ｍ、７Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０３１０】
実施例５０．化合物９４の合成。
【化１０１】
2021501123.tif 000144
化合物９４を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄｄ、Ｊ＝１．５、３．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０３１１】
実施例５１．化合物９５の合成。
【化１０２】
2021501123.tif 000145
化合物９５を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１、８．７、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６−５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
実施例５２．化合物９６の合成。
【化１０３】
2021501123.tif 000146
化合物９６を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．１、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、２．０、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．０、１Ｈ）、４．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝７．６、５．１、２．４、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．０、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．３、１Ｈ）、２．３６−２．２１（ｍ、５Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５４８．８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１３】
実施例５３．化合物９７の合成。
【化１０４】
2021501123.tif 000147
化合物９７を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、
７．５５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、Ｊ＝１４．８、８．９、３．７、２Ｈ）、７．０８（ｍ、Ｊ＝９．３、３．１、１．６、２Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１．８、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．９、１Ｈ）、４．７０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１４−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２１−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．６７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５６２．７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１４】
実施例５４．化合物９８の合成。
【化１０５】
2021501123.tif 000148
化合物９８を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５９２．８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１５】
実施例５５．化合物９９の合成。
【化１０６】
2021501123.tif 000149
化合物９９を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．９、３．０、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５、１Ｈ）、７．０６（ｔｄｄ、Ｊ＝９．７、２．９、１．６、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．７、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．８、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．０５（ｍ、８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５６５．９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１６】
実施例５６．化合物１００の合成。
【化１０７】
2021501123.tif 000150
化合物１００を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．６、１Ｈ）、７．０６（ｔｄｄ、Ｊ＝９．８、３．０、１．６、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、２．０、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．９、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ、５Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５６５．８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１７】
実施例５７．化合物１０１の合成。
【化１０８】
2021501123.tif 000151
化合物１０１を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９−６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）。
【０３１８】
実施例５８．化合物１０２の合成。
【化１０９】
2021501123.tif 000152
化合物１０２を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔｄ、Ｊ＝５．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．１４−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０３１９】
実施例５９．化合物１０３の合成。
【化１１０】
2021501123.tif 000153
化合物１０３を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．５４−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０３２０】
実施例６０．化合物１０４の合成。
【化１１１】
2021501123.tif 000154
化合物１０４を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４、８．１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２４−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）。
【０３２１】
実施例６１．化合物１０５の合成。
【化１１２】
2021501123.tif 000155
化合物１０５を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３７−６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．８９−５．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．１４（ｍ、８Ｈ）。
【０３２２】
実施例６２．化合物１０６の合成。
【化１１３】
2021501123.tif 000156
化合物１０６を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２３】
実施例６３．化合物１０７の合成。
【化１１４】
2021501123.tif 000157
化合物１０７を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７０−８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ、１．５Ｈ）、２．３９（ｂｒ  ｓ、１．５Ｈ）。
【０３２４】
実施例６４．化合物１０８の合成。
【化１１５】
2021501123.tif 000158
化合物１０８を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５６５．２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２５】
実施例６５．化合物１０９の合成。
【化１１６】
2021501123.tif 000159
化合物１０９を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｔ、Ｊ＝９．３、４．７、１Ｈ）、７．０８（ｔｔ、Ｊ＝８．７、２．２、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１０．２、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、１．８、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．８、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）４５３．９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
実施例６６．化合物１１０の合成。
【化１１７】
2021501123.tif 000160
化合物１１０を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、１１．３、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９−５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝３．８、９．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９−２．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０３２７】
実施例６７．化合物１１１の合成。
【化１１８】
2021501123.tif 000161
化合物１１１を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２８】
実施例６８．化合物１１２の合成。
【化１１９】
2021501123.tif 000162
化合物１１２を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３、７．５、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８−５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔｄ、Ｊ＝７．０、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２９】
実施例６９．化合物１１３の合成。
【化１２０】
2021501123.tif 000163
化合物１１３を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）。
【０３３０】
実施例７０．化合物１１４の合成。
【化１２１】
2021501123.tif 000164
化合物１１４を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）。
【０３３１】
実施例７１．化合物１１５の合成。
【化１２２】
2021501123.tif 000165
化合物１１５を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５７８．２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３２】
実施例７２．化合物１１６の合成。
【化１２３】
2021501123.tif 000166
化合物１１６を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。
【０３３３】
実施例７３．化合物１１７の合成。
【化１２４】
2021501123.tif 000167
化合物１１７を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３３４】
実施例７４．化合物１１８の合成。
【化１２５】
2021501123.tif 000168
化合物１１８を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５、１Ｈ）、７．１２−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．２２（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４５−１．９５（ｍ、８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５６７．８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３５】
実施例７５．化合物１１９の合成。
【化１２６】
2021501123.tif 000169
化合物１１９を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、
７．６６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．４、１Ｈ）、７．０８（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．８、８．７、２．０、１Ｈ）、６．４３−６．２６（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．２５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．０８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５５４．８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３６】
実施例７６．化合物１２０の合成。
【化１２７】
2021501123.tif 000170
化合物１２０を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．３、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、２．４、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．６１（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５０７．８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
実施例７７．化合物１２１の合成。
【化１２８】
2021501123.tif 000171
化合物１２１を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、Ｊ＝１４．２、７．３、３．０、２Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．４、１Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．３、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、２．４、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．４、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．７１（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５３７．７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３８】
実施例７８．化合物１２２の合成。
【化１２９】
2021501123.tif 000172
化合物１２２を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５３７．８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
実施例７９．化合物１２３の合成。
【化１３０】
2021501123.tif 000173
化合物１２３を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５５１．８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４０】
実施例８０．化合物１２４の合成。
【化１３１】
2021501123.tif 000174
化合物１２４を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔｄ、Ｊ＝９．４、５．６、１Ｈ）、７．０８（ｔｄｄ、Ｊ＝８．６、３．０、１．６、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１０．２、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．０、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．０、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）４８０．９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
実施例８１．化合物１２５の合成。
【化１３２】
2021501123.tif 000175
化合物１２５を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５９１．８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４２】
実施例８２．化合物１２６の合成。
【化１３３】
2021501123.tif 000176
化合物１２６を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４３】
実施例８３．化合物１２７の合成。
【化１３４】
2021501123.tif 000177
化合物１２７を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５６３．２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、保持時間＝０．８３
【０３４４】
実施例８４．化合物１２８の合成。
【化１３５】
2021501123.tif 000178
化合物１２８を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５８  ９ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．５９（ｍ、４Ｈ）。
【０３４５】
実施例８５．化合物１２９の合成。
【化１３６】
2021501123.tif 000179
化合物１２９を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１５．４、２Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．３、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．９、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．０、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝４．４、６Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５３２．３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４６】
実施例８６．化合物１３０の合成。
【化１３７】
2021501123.tif 000180
化合物１３０を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．３、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．５４−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．０、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．０、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５６２．３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４７】
実施例８７．化合物１３１の合成。
【化１３８】
2021501123.tif 000181
化合物１３１を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．１９（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５５８．３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４８】
実施例８８．化合物１３２の合成。
【化１３９】
2021501123.tif 000182
化合物１３２を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．５１（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５４４．３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４９】
実施例８９．化合物１３３の合成。
【化１４０】
2021501123.tif 000183
化合物１３３を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ、８Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０３５０】
実施例９０．化合物１３４の合成。
【化１４１】
2021501123.tif 000184
化合物１３４を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５９６．２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、保持時間＝０．９４
【０３５１】
実施例９１．化合物１３５の合成。
【化１４２】
2021501123.tif 000185
化合物１３５を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５９８．２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、保持時間＝０．９２
【０３５２】
実施例９２．化合物１３６の合成。
【化１４３】
2021501123.tif 000186
化合物１３６を本明細書に記載される手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５９８．２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、保持時間＝０．８９
【０３５３】
実施例９３．化合物１３７の合成。
【化１４４】
2021501123.tif 000187
化合物１３７を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝９．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７−５．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５９６．２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、保持時間＝０．９７
【０３５４】
実施例９４．化合物１３８の合成。
【化１４５】
2021501123.tif 000188
化合物１３８を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔｄ、Ｊ＝６．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝２．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２３−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）。
【０３５５】
実施例９５．化合物１３９の合成。
【化１４６】
2021501123.tif 000189
化合物１３９を本明細書に記載される手順と同様の手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５６３．９１
【０３５６】
実施例９６．化合物１４０の合成。
【化１４７】
2021501123.tif 000190
化合物１４０を本明細書に記載される手順と同様の手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．９、３．０、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ、Ｊ＝９．２、５．６、１Ｈ）、７．１９（ｔｄｄ、Ｊ＝９．２、３．１、１．６、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１６．８、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝１１．１、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、８Ｈ）。
【０３５７】
実施例９７．化合物１４１の合成。
【化１４８】
2021501123.tif 000191
化合物１４１を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．２９−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．０８（ｍ、８Ｈ）。
【０３５８】
実施例９８．化合物１４２の合成。
【化１４９】
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化合物１４２を本明細書に記載される手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝９．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、６Ｈ）。
【０３５９】
実施例９９．化合物１４３の合成。
【化１５０】
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化合物１４３を本明細書に記載される手順と同様の手順に従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、６Ｈ）。
【０３６０】
実施例１００．化合物１４４の合成。
【化１５１】
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化合物１４４を本明細書に記載される手順と同様の手順に従って合成した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：（ｐｏｓ）５７９．２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、保持時間＝０．７９
【０３６１】
実施例１０１．生物学的アッセイ
増殖阻害アッセイ：
細胞増殖阻害を、Ｂａ／Ｆ３、ＤＦＣＩ５８−２２９、およびＤＦＣＩ１２７ｃ細胞のＭＴＳアッセイ、またはＤＦＣＩ３６２ＪＣ細胞のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標））によって評価した。９６ウェルプレートにウェルあたり３０００個のＢａ／Ｆ３細胞を播種し、本出願の代表的な化合物（３．３ｎＭ〜１０μＭ）に７２時間曝露した。ＤＦＣＩ５８−２２９、ＤＦＣＩ１２７ｃ、およびＤＦＣＩ３６２ＪＣ細胞について、ウェルあたり５０００個の細胞を播種した。全ての実験ポイントは、６〜１２個のウェルを含んだ。データは、未処理細胞に対して正規化され、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して図示された。成長曲線は、シグモイド用量応答を伴う非線形回帰モデルを使用して適合された。
【０３６２】
ウエスタンブロット分析：
細胞を６ウェルプレートにウェルあたり５×１０５個の細胞で播種し、翌日本出願の代表的な化合物で処理した。処理の６時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｍｉｎｉプロテアーゼ阻害剤およびＰｈｏｓＳＴＯＰ（商標）ホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ（登録商標））が補足されたＮＰ４０バッファー（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標））で溶解した。溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分離し、ニトロセルロース膜に移し、以下の抗体：ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）（３７７７）、総ＥＧＦＲ（２２３２）、ｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（４０６０）、総Ａｋｔ（９２７２）、ｐ−ＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（４３７０）、総ＥＲＫ（９１０２）、およびＨＳＰ９０（ＳＣ−７９４７）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標））でプローブした。
【０３６３】
実施例１０２．ＥＦＧＲおよびＨＥＲ２の阻害における本出願の代表的な化合物の活性を評価する。
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の阻害における本出願の代表的な化合物の活性を、ＭＴＳアッセイ（Ｂａ／Ｆ３細胞、ＤＦＣＩ５８−２２９細胞、およびＤＦＣＩ１２７ｃ細胞）またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（ＤＦＣＩ３６２ＪＣ細胞）によって試験した。Ｂａ／Ｆ３細胞でのアッセイについて、９６ウェルプレートにウェルあたり３０００個の細胞を播種し、指定された化合物に３．３〜１０μＭの濃度で７２時間曝露した。ＤＦＣＩ５８−２２９細胞、ＤＦＣＩ１２７ｃ細胞、またはＤＦＣＩ３６２ＪＣ細胞でのアッセイについて、９６ウェルプレートにウェルあたり５０００個の細胞を播種し、指定された化合物に３．３〜１０μＭの濃度で７２時間曝露した。
【０３６４】
次いで、細胞に対するウエスタンブロット分析を行った。細胞を６ウェルプレートにウェルあたり５×１０５個の細胞で播種し、指定された濃度の化合物で処理した。処理の６時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉプロテアーゼ阻害剤およびＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）が補足されたＮＰ４０バッファー（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）で溶解した。次いで、溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分離し、ニトロセルロース膜に移し、以下の抗体：ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）（３７７７）、総ＥＧＦＲ（２２３２）、ｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（４０６０）、総Ａｋｔ（９２７２）、ｐ−ＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（４３７０）、総ＥＲＫ（９１０２）、およびＨＳＰ９０（ＳＣ−７９４７）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）でプローブした。
【０３６５】
本出願の代表的な化合物の活性を、以下の図１、２Ａ〜Ｃ、および３、ならびに表８〜１１に示す。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【０３６６】
同等物
当業者は、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の同等物を、日常的な実験のみを使用して認識または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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