(57)【要約】  本開示は、アルファ−シヌクレイン（標的タンパク質）の調節因子として有用性を見出す、二官能性化合物に関する。特に、本開示は、二官能性化合物であって、一方の端部に、それぞれのＥ３ユビキチンリガーゼに結合するフォンヒッペルリンダウ、セレブロン、アポトーシスタンパク質の阻害剤、またはマウス二重微小ホモログ２リガンドを、他方の端部に、標的タンパク質に結合する部分を含有し、その結果、標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼに近接して配置され、標的タンパク質の分解（および阻害）をもたらす、二官能性化合物を対象とする。本開示は、標的タンパク質の分解／阻害に関連した広範囲の薬理活性を示す。標的タンパク質凝集または蓄積から生じる疾患または障害が、本開示の化合物および組成物を用いて治療または予防される。かかる疾患または障害は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症、特にパーキンソン病などの、アルファ−シヌクレイン蓄積および凝集に関連するアルファ−シヌクレイノパチーまたは神経変性疾患である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造を有する二官能性化合物であって、
ＵＬＭ−Ｌ−ＰＴＭ、
式中、
ＵＬＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する小分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
ＰＴＭが、α−シヌクレインタンパク質標的部分を含む小分子であり、
Ｌが、前記ＵＬＭと前記ＰＴＭとを結合する結合もしくは化学連結部分である、二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｅ３ユビキチンリガーゼを標的とする前記Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォンヒッペルリンダウ（ＶＬＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、マウス二重微小染色体ホモログ２（ＭＬＭ）、およびＩＡＰ（ＩＬＭ）からなる群から選択される、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項３】
ＰＴＭが、以下によって表され、
【化１−１】
2021534213.tif 000855
【化１−２】
2021534213.tif 000856
【化１−３】
2021534213.tif 000857
【化１−４】
2021534213.tif 000858
【化１−５】
2021534213.tif 000859
【化１−６】
2021534213.tif 000860
【化１−７】
2021534213.tif 000861
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥが、独立して、任意に置換された５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環（例えば、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルなどのアルキル、Ｏ、Ｎ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルなどのハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２−から選択される１、２、３、または４個の置換基で各々任意に置換された、５または６員アリールまたはヘテロアリール）であるか、または任意に置換された４〜７員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルなどのアルキル、Ｏ、Ｎ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルなどのハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２−から選択される１、２、３、または４個の置換基で各々任意に置換された、４〜７員シクロアルキルまたはヘテロアルキル）であり、環間の接触が、環融合を示し、Ｍ３およびＭ４の各々が、Ａ１もしくはＢ１に結合していてもよい（すなわち、Ｍ３が、Ａ１に結合してもＢ１に結合してもよい）か、またはＤ１およびＥに結合していてもよく（すなわち、Ｍ４が、Ｄに結合してもＥに結合してもよい）、
Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３が、独立して、単結合；Ｏ−；−Ｓ−；−ＮＲ１００−；−ＳＯ２−；−Ｓ（Ｏ）−；−ＳＯ２ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；アルキル基の炭素が独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１００−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基で置き換えられ得る任意に置換されたアルキル（例えば、前記アルキル基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルなどのアルキルまたはハロアルキルによって任意に置換されている）、アルケニル断片（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）、アルキニル断片（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、２〜４個の炭素共役アルケニルまたはアルキニル断片（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−）、またはアルキル基（例えば、−ＣＨ２−）から選択され、前記アルケニルまたはアルキニル基の前記炭素のうちの少なくとも１つが、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの一部であり得、
各Ｒ１００が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換されたハロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され、
【化２】
2021534213.tif 000862
【請求項４】
前記ＰＴＭが、
（ａ）式ＩＰＴＭ、ＩＡＰＴＭ、またはＩＢＰＴＭのＢが、任意に置換された
【化３】
2021534213.tif 000863
【化４】
2021534213.tif 000864
【化５】
2021534213.tif 000865
（ｂ）式ＩＡＰＴＭのＣが、任意に置換された
【化６】
2021534213.tif 000866
【化７】
2021534213.tif 000867
【化８】
2021534213.tif 000868
（ｃ）式ＩＰＴＭ、ＩＢＰＴＭ、ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、およびＶＢＰＴＭのＡおよびＣのうちの少なくとも１つ（例えば、Ａ、Ｃ、またはＡおよびＣ）が、
【化９】
2021534213.tif 000869
【化１０】
2021534213.tif 000870
【化１１】
2021534213.tif 000871
【化１２】
2021534213.tif 000872
【化１３】
2021534213.tif 000873
【化１４】
2021534213.tif 000874
【化１５】
2021534213.tif 000875
【化１６】
2021534213.tif 000876
【化１７】
2021534213.tif 000877
【化１８】
2021534213.tif 000878
【化１９】
2021534213.tif 000879
【化２０】
2021534213.tif 000880
【化２１】
2021534213.tif 000881
【化２２】
2021534213.tif 000882
【化２３】
2021534213.tif 000883
【化２４】
2021534213.tif 000884
【化２５】
2021534213.tif 000885
【化２６】
2021534213.tif 000886
【化２７】
2021534213.tif 000887
【化２８】
2021534213.tif 000888
【化２９】
2021534213.tif 000889
【化３０】
2021534213.tif 000890
【化３１】
2021534213.tif 000891
【化３２】
2021534213.tif 000892
【化３３】
2021534213.tif 000893
【化３４】
2021534213.tif 000894
【化３５】
2021534213.tif 000895
【化３６】
2021534213.tif 000896
【化３７】
2021534213.tif 000897
【化３８】
2021534213.tif 000898
【化３９】
2021534213.tif 000899
【化４０】
2021534213.tif 000900
【化４１】
2021534213.tif 000901
【化４２】
2021534213.tif 000902
【化４３】
2021534213.tif 000903
【化４４】
2021534213.tif 000904
【化４５】
2021534213.tif 000905
【化４６】
2021534213.tif 000906
【化４７】
2021534213.tif 000907
【化４８】
2021534213.tif 000908
【化４９】
2021534213.tif 000909
【化５０】
2021534213.tif 000910
（ｆ）式ＩＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＣＰＴＭ、およびＩＩＩＤＰＴＭの
【化５１】
2021534213.tif 000911
【化５２】
2021534213.tif 000912
【化５３】
2021534213.tif 000913
【化５４】
2021534213.tif 000914
【化５５】
2021534213.tif 000915
【化５６】
2021534213.tif 000916
【化５７】
2021534213.tif 000917
【化５８】
2021534213.tif 000918
【化５９】
2021534213.tif 000919
【化６０】
2021534213.tif 000920
【化６１】
2021534213.tif 000921
【化６２】
2021534213.tif 000922
【化６３】
2021534213.tif 000923
【化６４】
2021534213.tif 000924
【化６５】
2021534213.tif 000925
（ｈ）式ＩＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＣＰＴＭ、およびＩＩＩＤＰＴＭのＤが、任意に置換された
【化６６】
2021534213.tif 000926
【化６７】
2021534213.tif 000927
【化６８】
2021534213.tif 000928
【化６９】
2021534213.tif 000929
【化７０】
2021534213.tif 000930
【化７１】
2021534213.tif 000931
【化７２】
2021534213.tif 000932
【化７３】
2021534213.tif 000933
【化７４】
2021534213.tif 000934
（ｉ）式ＩＶＰＴＭ、ＩＶＡＰＴＭ、ＩＶＢＰＴＭ、ＩＶＣＰＴＭ、またはＩＶＤＰＴＭの
【化７５】
2021534213.tif 000935
【化７６】
2021534213.tif 000936
【化７７】
2021534213.tif 000937
【化７８】
2021534213.tif 000938
【化７９】
2021534213.tif 000939
【化８０】
2021534213.tif 000940
【化８１】
2021534213.tif 000941
【化８２】
2021534213.tif 000942
【化８３】
2021534213.tif 000943
【化８４】
2021534213.tif 000944
【化８５】
2021534213.tif 000945
【化８６】
2021534213.tif 000946
【化８７】
2021534213.tif 000947
【化８８】
2021534213.tif 000948
【化８９】
2021534213.tif 000949
【化９０】
2021534213.tif 000950
（ｌ）式ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、またはＶＢＰＴＭのＡが、任意に置換された
【化９１】
2021534213.tif 000951
【化９２】
2021534213.tif 000952
【化９３】
2021534213.tif 000953
【化９４】
2021534213.tif 000954
【化９５】
2021534213.tif 000955
【化９６】
2021534213.tif 000956
（ｍ）式ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、またはＶＢＰＴＭのＢが、任意に置換された
【化９７】
2021534213.tif 000957
【化９８】
2021534213.tif 000958
【化９９】
2021534213.tif 000959
（ｎ）式ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、またはＶＢＰＴＭのＣが、任意に置換された
【化１００】
2021534213.tif 000960
【化１０１】
2021534213.tif 000961
【化１０２】
2021534213.tif 000962
【化１０３】
2021534213.tif 000963
【化１０４】
2021534213.tif 000964
【化１０５】
2021534213.tif 000965
（ｏ）式ＶＩＰＴＭ、ＶＩＡＰＴＭ、ＶＩＢＰＴＭ、ＶＩＣＰＴＭ、ＶＩＤＰＴＭ、またはＶＩＥＰＴＭの
【化１０６】
2021534213.tif 000966
【化１０７】
2021534213.tif 000967
【化１０８】
2021534213.tif 000968
【化１０９】
2021534213.tif 000969
【化１１０】
2021534213.tif 000970
【化１１１】
2021534213.tif 000971
【化１１２】
2021534213.tif 000972
【化１１３】
2021534213.tif 000973
【化１１４】
2021534213.tif 000974
【化１１５】
2021534213.tif 000975
【化１１６】
2021534213.tif 000976
【化１１７】
2021534213.tif 000977
（ｑ）式ＶＩＩＰＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＡが、任意に置換された
【化１１８】
2021534213.tif 000978
【化１１９】
2021534213.tif 000979
【化１２０】
2021534213.tif 000980
【化１２１】
2021534213.tif 000981
【化１２２】
2021534213.tif 000982
【化１２３】
2021534213.tif 000983
【化１２４】
2021534213.tif 000984
【化１２５】
2021534213.tif 000985
【化１２６】
2021534213.tif 000986
【化１２７】
2021534213.tif 000987
【化１２８】
2021534213.tif 000988
【化１２９】
2021534213.tif 000989
【化１３０】
2021534213.tif 000990
【化１３１】
2021534213.tif 000991
【化１３２】
2021534213.tif 000992
【化１３３】
2021534213.tif 000993
【化１３４】
2021534213.tif 000994
【化１３５】
2021534213.tif 000995
（ｒ）式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＤが、任意に置換された
【化１３６】
2021534213.tif 000996
【化１３７】
2021534213.tif 000997
【化１３８】
2021534213.tif 000998
【化１３９】
2021534213.tif 000999
【化１４０】
2021534213.tif 001000
【化１４１】
2021534213.tif 001001
【化１４２】
2021534213.tif 001002
【化１４３】
2021534213.tif 001003
【化１４４】
2021534213.tif 001004
【化１４５】
2021534213.tif 001005
【化１４６】
2021534213.tif 001006
【化１４７】
2021534213.tif 001007
【化１４８】
2021534213.tif 001008
【化１４９】
2021534213.tif 001009
【化１５０】
2021534213.tif 001010
【化１５１】
2021534213.tif 001011
【化１５２】
2021534213.tif 001012
【化１５３】
2021534213.tif 001013
（ｓ）式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＢが、任意に置換された
【化１５４】
2021534213.tif 001014
【化１５５】
2021534213.tif 001015
【化１５６】
2021534213.tif 001016
【化１５７】
2021534213.tif 001017
【化１５８】
2021534213.tif 001018
（ｔ）式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＣが、任意に置換された
【化１５９】
2021534213.tif 001019
【化１６０】
2021534213.tif 001020
【化１６１】
2021534213.tif 001021
【化１６２】
2021534213.tif 001022
【化１６３】
2021534213.tif 001023
【化１６４】
2021534213.tif 001024
【化１６５】
2021534213.tif 001025
【化１６６】
2021534213.tif 001026
【化１６７】
2021534213.tif 001027
【化１６８】
2021534213.tif 001028
【化１６９】
2021534213.tif 001029
【化１７０】
2021534213.tif 001030
【化１７１】
2021534213.tif 001031
【化１７２】
2021534213.tif 001032
（ｗ）式ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、またはＩＸＥＰＴＭのＡが、任意に置換された
【化１７３】
2021534213.tif 001033
【化１７４】
2021534213.tif 001034
【化１７５】
2021534213.tif 001035
【化１７６】
2021534213.tif 001036
（ｘ）式ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、またはＩＸＥＰＴＭのＢが、任意に置換された
【化１７７】
2021534213.tif 001037
【化１７８】
2021534213.tif 001038
【化１７９】
2021534213.tif 001039
（ｙ）式ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、またはＩＸＥＰＴＭのＥが、任意に置換された
【化１８０】
2021534213.tif 001040
【化１８１】
2021534213.tif 001041
【化１８２】
2021534213.tif 001042
【化１８３】
2021534213.tif 001043
【化１８４】
2021534213.tif 001044
【化１８５】
2021534213.tif 001045
【化１８６】
2021534213.tif 001046
【化１８７】
2021534213.tif 001047
【化１８８】
2021534213.tif 001048
【化１８９】
2021534213.tif 001049
【化１９０】
2021534213.tif 001050
【化１９１】
2021534213.tif 001051
【化１９２】
2021534213.tif 001052
（ｚ）式ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、またはＩＸＥＰＴＭの
【化１９３】
2021534213.tif 001053
【化１９４】
2021534213.tif 001054
【化１９５】
2021534213.tif 001055
【化１９６】
2021534213.tif 001056
【化１９７】
2021534213.tif 001057
【化１９８】
2021534213.tif 001058
【化１９９】
2021534213.tif 001059
【化２００】
2021534213.tif 001060
【化２０１】
2021534213.tif 001061
【化２０２】
2021534213.tif 001062
（ａａ）それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＰＴＭが、任意に置換された
【化２０３−１】
2021534213.tif 001063
【化２０３−２】
2021534213.tif 001064
【化２０３−３】
2021534213.tif 001065
【化２０４】
2021534213.tif 001066
【請求項６】
ＵＬＭが、以下によって表される化学構造を有するフォンヒッペルリンダウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、
【化２０５】
2021534213.tif 001067
式中、
Ｘ１、Ｘ２が、各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の群から選択され、
ＲＹ３、ＲＹ４が、各々独立して、Ｈ、１つ以上のハロで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲＰ基で任意に置換されたＣ１−６アルコキシルの群から選択され、
ＲＰが、独立して、基Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択される、０、１、２、または３個の基であり、
Ｗ３が、任意に置換されたＴ、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意に置換された−Ｔ−アリール、任意に置換
された−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換されたＴ−ビヘテロアリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロ環、任意に置換された−Ｔ−ビヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロ環の群から選択され、
Ｘ３が、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂの各々が、独立して、Ｈ、１個以上のハロ、または−ＯＨ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、およびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｔが、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基の群から選択され、前記メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、もしくはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが結合して、任意に置換されたヘテロ環、もしくは−ＯＨ基、もしくは任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、
ｎが、０〜６であり、
Ｗ４が、
【化２０６】
2021534213.tif 001068
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択され、
Ｗ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールの群から選択され、
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ  Ｒ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａ  ＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＵＬＭが、以下によって表される化学構造を有するフォンヒッペルリンダウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、
【化２０７】
2021534213.tif 001069
式中、
Ｗ３が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
【化２０８】
2021534213.tif 001070
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１が、任意に置換されたヘテロ環式、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
【化２０９】
2021534213.tif 001071
Ｒ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
Ｒ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択され、
Ｗ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールの群から選択され、
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ  Ｒ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａ  ＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され、
各Ｒ１６が、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
ｏが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１８が、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され、
ｐが、０、１、２、３、または４であり、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
前記ＵＬＭが、以下の群から選択される化学構造を有し、
【化２１０】
2021534213.tif 001072
式中、
Ｒ１が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ３が、存在しないか、または任意に置換された５もしくは６員ヘテロアリールであり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方を前記ＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合
部位を示す、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
前記ＵＬＭが、以下の化学構造による基を含み、
【化２１１】
2021534213.tif 001073
式中、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ９が、Ｈであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１０が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１１が、
【化２１２】
2021534213.tif 001074
式ＵＬＭ−ｆのｐが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｆの各Ｒ１８が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１２が、Ｈ、Ｃ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
【化２１３】
2021534213.tif 001075
式ＵＬＭ−ｆの破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ＵＬＭが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの等配電子体、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるセレブロンＥ３リガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記ＣＬＭが、以下によって表される化学構造を有し、
【化２１４】
2021534213.tif 001076
式中、
Ｗが、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ−アルキルからなる群から選択され、
各Ｘが、独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタアリール
、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｚが、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群から選択され、
ＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルからなる群から選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、Ｈ、Ｒ、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し、
Ａが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され、
Ｒが、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル）、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたアルキル−アリール（例えば、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、１個以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）で任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）、任意に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ（前記アルコキシルが、１個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）で任意に置換されている））、任意に置換された
【化２１５】
2021534213.tif 001077
【化２１６】
2021534213.tif 001078
ｘ、ｙ、およびｚの各々が、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式（ａ）から（ｆ）のｎ’が、１〜１０（例えば、１〜４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数を表し、
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロ環式、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
【化２１７】
2021534213.tif 001079
【化２１８】
2021534213.tif 001080
【請求項１２】
前記ＣＬＭが、以下によって表される化学構造を有し、
【化２１９−１】
2021534213.tif 001081
【化２１９−２】
2021534213.tif 001082
【化２１９−３】
2021534213.tif 001083
【化２１９−４】
2021534213.tif 001084
式中、
Ｗが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、各々独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
Ｒ２が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＮであり、
Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意に置換されたフェニルから選択され、
ｎが、０〜４であり、
【化２２０】
2021534213.tif 001085
前記ＣＬＭが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）、またはこれらの組み合わせに共有結合する、請求項１〜５、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記ＵＬＭが、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンからなる群から選択される化学部分を有する（ＭＤＭ２）結合部分（ＭＬＭ）であるか、または
前記ＵＬＭが、アミノ酸アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）およびイソロイシン（Ｉ）もしくはそれらの非天然模倣物を含むＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
前記ＵＬＭが、ＡＶＰＩテトラペプチド断片またはその誘導体を含むＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
前記リンカー（Ｌ）が、任意に置換されたＣ１−Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０アルキル）を含み、式中、
各炭素が、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリールで任意に置換され、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結して、０〜４個のＲＬ５基で任意に置換されたシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ３−８シクロアルキル、ＳＣ３−８シクロアルキル、ＮＨＣ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ  ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ  ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ  ＳＯ２ＮＨ２である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、前記リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合を有しない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
【請求項１６】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の式によって表される化学構造単位を含み、
−（ＡＬ）ｑ−
式中、
−（ＡＬ）ｑ−が、ＵＬＭ、ＰＴＭのうちの少なくとも１つ、または両方に結合した基であり、
ｑが、１以上の整数であり、
各Ａが、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ
４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結して、０〜４個のＲＬ５基で任意に置換された、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ  ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ  ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ  ＳＯ２ＮＨ２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記リンカー（Ｌ）の単位ＡＬが、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、
【化２２１−１】
2021534213.tif 001086
【化２２１−２】
2021534213.tif 001087
【化２２１−３】
2021534213.tif 001088
【化２２１−４】
2021534213.tif 001089
式中、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルのＮ＊が、前記ＰＴＭもしくは前記ＵＬＭと共有されるか、または結合を介して前記ＰＴＭもしくは前記ＵＬＭに連結される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
前記リンカー（Ｌ）の単位ＡＬが、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、
【化２２２】
2021534213.tif 001090
式中、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルのＮ＊が、前記ＰＴＭもしくは前記ＵＬＭと共有されるか、または結合を介して前記ＰＴＭもしくは前記ＵＬＭに連結される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
前記リンカー（Ｌ）の単位ＡＬが、以下から選択され、
【化２２３−１】
2021534213.tif 001091
【化２２３−２】
2021534213.tif 001092
【化２２３−３】
2021534213.tif 001093
【化２２３−４】
2021534213.tif 001094
【化２２３−５】
2021534213.tif 001095
式中、前記ヘテロシクロアルキルのＮ＊が、前記ＰＴＭもしくは前記ＵＬＭと共有されるか、または結合を介して前記ＰＴＭもしくは前記ＵＬＭに連結される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造を含み、
【化２２４】
2021534213.tif 001096
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、ＲＱで任意に置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、および任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、または任意に置換され
た直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｎが、０〜１０であり、
【化２２５】
2021534213.tif 001097
【請求項２１】
前記リンカー（Ｌ）が、以下から選択される前記構造の基を含み、
【化２２６】
2021534213.tif 001098
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、アリール、ヘテロアリール、環式、ヘテロ環式、Ｃ１−６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルケンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルキンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環式であり、各々がＲＱで任意に置換されており、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（任意に置換された直鎖または分枝鎖）、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖ＯＣ１−３アルキル（例えば、１個以上の−Ｆによって任意に置換されたもの）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を
有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬが、任意に架橋され、任意に０〜６個のＲＱで置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員脂環式環または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル（例えば、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル（例えば、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ｎが、０〜１０であり、
【化２２７】
2021534213.tif 001099
【請求項２２】
前記化合物が、表１の前記化合物（例えば、例示的な化合物１〜１３５）からなる群から選択される、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項２３】
有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の二官能性化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、追加の生体活性剤、または請求項１〜２２のいずれかに記載の別の二官能性化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記追加の生体活性剤が、抗神経変性剤である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
対象における疾患または障害を治療するための、薬学的に許容される担体と、有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載される少なくとも１つの化合物と、を含む組成物であって、前記方法が、前記組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記化合物が、前記疾患または障害のうちの少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効である、組成物。
【請求項２７】
前記疾患または障害が、α−シヌクレイン蓄積および凝集に関連する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患または障害が、α−シヌクレイン蓄積および凝集に関連するα−シヌクレイノパチーまたは神経変性疾患である、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記疾患または障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症である、請求項２６〜２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
前記疾患または障害が、パーキンソン病である、請求項２６〜２９のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的でその全体が本明細書に組み込まれる、ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ
ＯＦ  ＰＲＯＴＥＯＬＹＳＩＳ  ＡＮＤ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥと題された２０１８年８月２０日出願の米国仮出願第６２／７１９，９３７号の利益および優先権を主張する。
【０００２】
参照による組み込み
米国特許出願公開第２０１７／００６５７１９号として公開された２０１６年８月５日出願の米国特許出願第１５／２３０，３５４号、および米国特許出願公開第２０１７／０００８９０４号として公開された２０１６年７月１１日出願の米国特許出願１５／２０６，４９７号、および米国特許出願公開第２０１７／００３７００４号として公開された２０１６年７月１３日出願の米国特許出願１５／２０９，６４８号、および米国特許出願公開第２０１８／００９９９４０号として公開された２０１７年１０月１１日出願の米国特許出願第１５／７３０，７２８号、および米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号として公開された２０１５年４月１４日出願の米国特許出願第１４／６８６，６４０号、および米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２号として公開された２０１５年７月６日出願の米国特許出願第１４／７９２，４１４号、および米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２号として公開された２０１４年７月１１日出願の米国特許出願第１４／３７１，９５６号、および米国特許出願公開第２０１６／０２７２６３９号として公開された２０１６年３月１８日出願の米国特許出願第１５／０７４，８２０号、および２０１８年１月３１日出願の米国特許出願第号、および米国特許出願公開第２０１８／０２１５７３１Ａ１号として公開された２０１８年１月３１日出願の米国特許出願第１５／８８５，６７１号、および国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１４９６６８号として公開された２０１６年３月１８日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３２５８号は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本説明は、標的タンパク質結合部分およびＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、ならびに関連する使用方法を提供する。二官能性化合物は、特に、本開示による二官能性化合物によって分解および／またはそうでなければ阻害されるα−シヌクレインに関する、標的とされるユビキチン化の調節因子として有用である。
【背景技術】
【０００４】
ほとんどの小分子薬物は、厳密かつ明確に定義されたポケットで酵素または受容体に結合する。一方、タンパク質−タンパク質相互作用は、それらの大きな接触面および浅い溝または関与する平坦な界面に起因して、小分子を使用して標的とすることが悪名高いほどに困難である。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ヒトでは、そのうちの数百種が既知である）は、ユビキチン化に対する基質特異性を付与し、したがってある特定のタンパク質基質に対するそれらの特異性に起因して、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、それらがタンパク質−タンパク質相互作用を妨害しなければならないという事実に部分的に起因して、困難であることが証明されている。しかしながら、最近の開発により、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドが提供されている。
【０００５】
米国特許出願公開第２０１５−０２９１５６２号および同第２０１４−０３５６３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどのヘテロ二官能性小分子化合物は、標的タンパク質をＥ３ユビキインリガーゼに動員するように機能し、標的タンパク質のポリユビキチン化およびその後のプロテアソームを介した細胞内分解をもたらす。これらの化合物は、化学リンカーによってＥ３リガーゼ結合部分に結合された標的タンパク質リガンドで構成される。過去１０年間にわたって、かかる化合物は、多様な標的タンパク質を分解することが示されている。これらの化合物は、弱いリガンドを非常に強力な分解剤に変換し、乱交リガンドを選択的分解剤に変換し、アロステリック部位を使用してタンパク質を分解する能力を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
α−シヌクレインの過剰発現または凝集に関連する疾患の有効な治療に対する継続的な必要性が、当該技術分野には存在する。しかしながら、非特異的な効果、およびα−シヌクレインを標的としこれを調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）能力のないことが、有効な治療の発展に、依然として障害である。したがって、α−シヌクレインを標的とし、Ｅ３ユビキチンリガーゼ基質特異性を活用または増強する小分子治療剤は、非常に有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、分解のために内因性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する、二官能性化合物およびその使用方法について記載する。具体的には、本開示は、本明細書に記載される二官能性化合物によって次いで分解および／またはそうでなければ阻害されるキメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を標的とする、二官能性分解またはタンパク質分解を提供し、これは、多様なポリペプチドおよび他のタンパク質のユビキチン化を標的とする調節因子として有用性が見出されている。本明細書で提供される化合物の利点は、広範な薬理活性が可能であり、実質的に任意のタンパク質クラスまたはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害を意味する。加えて、本説明は、α−シヌクレイン蓄積または凝集に関連する疾患または障害などの疾患状態の治療または改善のために、有効量の本明細書に記載される化合物を使用する方法を提供する。これらの疾患または障害としては、限定されないが、α−シヌクレイノパチー、またはパーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症（例えば、レビー小体型認知症）、または多系統萎縮症などの神経学的もしくは神経変性疾患もしくは障害が挙げられる。
【０００８】
したがって、一態様では、本開示は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼのリガンドまたは「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質に結合する部分（すなわち、タンパク質／ポリペプチドを標的とするリガンドまたは「ＰＴＭ」基）とを含む、二官能性またはＰＲＯＴＡＣ化合物を提供し、これにより、標的タンパク質／ポリペプチドがユビキチンリガーゼに近接して配置され、そのタンパク質の分解（および阻害）をもたらす。好ましい実施形態では、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペルリンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、またはマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）、またはＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ＩＬＭ」）であり得る。例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができる。
【０００９】
【化１】
2021534213.tif 000002
【００１０】
本明細書に例示されるＰＴＭおよびＵＬＭ部分（例えば、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、またはＩＬＭ）のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は、例としてのみ提供され、化合物をいかなる様式でも制限することを意図するものではない。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置が所望のとおり変動させることができるように合成することができる。
【００１１】
ある特定の実施形態では、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。この実施例では、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができ、
【００１２】
【化２】
2021534213.tif 000003
【００１３】
式中、ＰＴＭが、タンパク質／ポリペプチド標的部分であり、Ｌが、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭに結合する結合または化学基であり、ＵＬＭが、ＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分、またはフォンヒッペルリンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、またはマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）である。
【００１４】
例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように表すことができ、
【００１５】
【化３】
2021534213.tif 000004
【００１６】
式中、ＰＴＭが、タンパク質／ポリペプチド標的部分であり、「Ｌ」が、ＰＴＭと、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭ、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つとを結合するリンカー（例えば、結合または化学リンカー基）であり、ＶＬＭが、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼに結合するフォンヒッペルリンダウＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＣＬＭが、セレブロンに結合するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＭＬＭが、ＭＤＭ２に結合するＭＤＭ２  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＩＬＭが、ＩＡＰに結合するＩＡＰ結合部分である。
【００１７】
ある特定の好ましい実施形態では、ＩＬＭは、ＡＶＰＩテトラペプチド断片である。したがって、ある特定の追加の実施形態では、二官能性化合物のＩＬＭは、それぞれ、アミノ酸アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）およびイソロイシン（Ｉ）またはそれらの非天然模倣物を含む。追加の実施形態では、ＡＶＰＩテトラペプチド断片のアミノ酸は、アミド結合（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−）によって互いに結合される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、複数の独立して選択されるＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはこれらの組み合わせを含む。
【００１９】
ある特定の実施形態では、ＩＬＭは、本明細書に記載されるものなどの化学部分を含む。
【００２０】
追加の実施形態では、ＶＬＭは、ヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さ
らに、他の企図されるＶＬＭは、上に考察されるように、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０３０２２５２３号に含まれる。
【００２１】
一実施形態では、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミドまたはチオアミドに由来する化学基を含む。特定の実施形態では、化学基は、フタルイミド基、またはその類似体もしくは誘導体である。ある特定の実施形態では、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの等配電子体、またはそれらの誘導体である。他の企図されるＣＬＭは、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号に記載されている。
【００２２】
ある特定の実施形態では、ＭＬＭは、ヌトリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の企図されるＭＬＭとしては、上に考察されるように、その全体が本明細書に組み込まれる、２０１６年７月１１日出願の米国特許出願第１５／２０６，４９７号が挙げられる。ある特定の追加の実施形態では、二官能性化合物のＭＬＭは、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノンおよび置換イソキノリノンなどの化学部分を含む。
【００２３】
追加の実施形態では、ＭＬＭは、シス配置またはトランス配置として位置決めされた隣接ビス−アリール置換を有する、上述のコア構造を含む。
【００２４】
ある特定の実施形態では、「Ｌ」は、結合である。追加の実施形態では、リンカー「Ｌ」は、１〜２０の範囲の線形非水素原子数を有するコネクタである。コネクタ「Ｌ」は、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含有することができるが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、複素芳香族、環式、二環式、および三環式部分を含有することができる。Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲンでの置換は、リンカーに含めることができる。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素を含むことができる。
【００２５】
ある特定の実施形態では、ＶＬＭは、トランス−３−ヒドロキシプロリンの誘導体であり、トランス−３−ヒドロキシプロリン中の窒素およびカルボン酸の両方が、アミドとして官能化される。
【００２６】
ある特定の実施形態では、ＣＬＭは、ピペリジン−２，６−ジオンの誘導体であり、ピペリジン−２，６−ジオンは、３位で置換されてもよく、３−置換は、Ｃ−Ｎ結合またはＣ−Ｃ結合としての結合を有する二環式ヘテロ芳香族であってもよい。ＣＬＭの例は、限定されないが、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイド、ならびにそれらの誘導体であってもよい。
【００２７】
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物におけるタンパク質分解および／または阻害を調節し、分解／阻害されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような治療組成物を使用して、疾患、例えばα−シヌクレイノパチーまたは神経変性疾患もしくは障害を治療または改善するための目的のタンパク質の分解をもたらし得る。さらに別の態様では、本開示は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分を介して連結されるＩＬＭとＰＴＭ、ＰＴＭとＶＬＭ、またはＰＴＭとＣＬＭ
、またはＰＴＭとＭＬＭを含む、本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、ＶＬＭ／ＩＬＭ／ＣＬＭ／ＭＬＭは、分解のためにＰＴＭに結合するタンパク質を標的とするリンカーを介して、ＰＴＭに結合される。同様に、ＰＴＭは、分解のためにタンパク質またはポリペプチドを標的とするリンカーを介して、ＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭまたはＩＬＭに結合され得る。標的タンパク質の分解は、標的タンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置される場合に生じ、したがって、標的タンパク質の分解／阻害の効果、およびタンパク質レベルの制御をもたらす。本開示によって提供されるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞内のタンパク質レベルを低下させることによって、標的タンパク質によって調節される、疾患状態または状態の治療を提供する。
【００２８】
なお別の態様では、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するための方法を提供し、方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善することが必要な対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するのに有効である。
【００２９】
別の態様では、本説明は、本開示による化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【００３０】
前述の一般的な有用性領域は、例としてのみ与えられ、本開示および添付の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、本発明の特許請求の範囲、説明、および実施例に照らして、当業者によって理解されるであろう。例えば、本開示の様々な態様および実施形態は、多数の組み合わせで利用され得、これらのすべては、本説明によって明示的に企図される。これらの追加の態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を例示するために、および特定の場合に、実施に関してさらなる詳細を提供するために本明細書に使用される刊行物および他の材料が、参照により組み込まれる。
【００３１】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本開示のいくつかの実施形態を例示し、本説明とともに、本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の一実施形態を例示する目的のみのためであり、本開示を限定するものと解釈されるべきではない。本開示のさらなる目的、特徴、および利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて以下の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】ＰＲＯＴＡＣ機能の一般原理の図。（Ａ）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的部分（ＰＴＭ、濃い色合いの長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ、薄い色合いの三角形）、および任意に、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングまたはテザリングするリンカー部分（Ｌ、黒線）を含む。（Ｂ）本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣの機能的使用を例示する。簡潔には、ＵＬＭは、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識しかつ結合し、ＰＴＭは、標的タンパク質に結合し、標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに近接させるように動員する。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン共役タンパク質と複合体化され、単独で、またはＥ２タンパク質を介してのいずれかで、イソペプチド結合を介して、標的タンパク質上のリジンへの、ユビキチン（濃い円）の結合を触媒する。次いで、ポリユビキチン化タンパク質（最右）は、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的となる。
【図１Ｂ】ＰＲＯＴＡＣ機能の一般原理の図。（Ａ）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的部分（ＰＴＭ、濃い色合いの長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ、薄い色合いの三角形）、および任意に、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングまたはテザリングするリンカー部分（Ｌ、黒線）を含む。（Ｂ）本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣの機能的使用を例示する。簡潔には、ＵＬＭは、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識しかつ結合し、ＰＴＭは、標的タンパク質に結合し、標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに近接させるように動員する。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン共役タンパク質と複合体化され、単独で、またはＥ２タンパク質を介してのいずれかで、イソペプチド結合を介して、標的タンパク質上のリジンへの、ユビキチン（濃い円）の結合を触媒する。次いで、ポリユビキチン化タンパク質（最右）は、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的となる。
【図２Ａ】Ａ５３Ｔ変異体α−ｓｙｎを過剰発現するＴＲＥＸテトラサイクリン誘導性ＨＥＫ２９３細胞に、予め形成されたアルファ−シヌクレイン原線維（α−ｓｙｎ  ＰＦＦ）を添加して、界面活性剤不溶性凝集体を誘導し、ＷＥＳ（商標）（キャピラリータンパク質分離および免疫ブロット分析）によって測定した。図２Ａは、ＷＥＳ（商標）分析によるＭＪＦＲ１抗体を使用した総α−ｓｙｎの検出を示す。レーン２０および２３は、それぞれ、対照非誘導サルコシル不溶性（ＳＩ）および可溶性溶解物を示す。総α−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔ発現をドキシサイクリン（Ｄｏｘ）によって誘導し、得られたサルコシル不溶性画分対可溶性画分をＭＪＦＲ１免疫反応性の検査によって特徴評価し、２５と比較してレーン２２に示す。ドキシサイクリン（Ｄｏｘ）誘導α−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔ細胞を予め形成された原線維（ＰＦＦ）で処理して、レーン２１および２４にそれぞれ示されるサルコシル不溶性画分および可溶性画分中でより高次オリゴマーα−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔを生成した（ｐｒｏｄｕｃｅ）。図２Ｂに、（レーン２５と比較してレーン２４において）ＰＦＦで処理してより高次オリゴマーα−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔを誘導した後にのみ、α−ｓｙｎ種を含有するサルコシル不溶性ホスホ−Ｓ１２９の存在が観察されたことを実証するデータを示す。
【図２Ｂ】Ａ５３Ｔ変異体α−ｓｙｎを過剰発現するＴＲＥＸテトラサイクリン誘導性ＨＥＫ２９３細胞に、予め形成されたアルファ−シヌクレイン原線維（α−ｓｙｎ  ＰＦＦ）を添加して、界面活性剤不溶性凝集体を誘導し、ＷＥＳ（商標）（キャピラリータンパク質分離および免疫ブロット分析）によって測定した。図２Ａは、ＷＥＳ（商標）分析によるＭＪＦＲ１抗体を使用した総α−ｓｙｎの検出を示す。レーン２０および２３は、それぞれ、対照非誘導サルコシル不溶性（ＳＩ）および可溶性溶解物を示す。総α−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔ発現をドキシサイクリン（Ｄｏｘ）によって誘導し、得られたサルコシル不溶性画分対可溶性画分をＭＪＦＲ１免疫反応性の検査によって特徴評価し、２５と比較してレーン２２に示す。ドキシサイクリン（Ｄｏｘ）誘導α−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔ細胞を予め形成された原線維（ＰＦＦ）で処理して、レーン２１および２４にそれぞれ示されるサルコシル不溶性画分および可溶性画分中でより高次オリゴマーα−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔを生成した（ｐｒｏｄｕｃｅ）。図２Ｂに、（レーン２５と比較してレーン２４において）ＰＦＦで処理してより高次オリゴマーα−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔを誘導した後にのみ、α−ｓｙｎ種を含有するサルコシル不溶性ホスホ−Ｓ１２９の存在が観察されたことを実証するデータを示す。
【図３】例示的な二官能性分解化合物を介したサルコシル不溶性α−シヌクレインの標的分解。ＨＥＫ２９３細胞を過剰発現させるＰＦＦ誘導性Ａ５３Ｔ  α−シヌクレインの、１μＭの二官能性化合物を用いる処理に続いて、二官能性分解化合物を介したサルコシル不溶性（ＳＩ）α−シヌクレインの標的分解を、ＷＥＳ（商標）によるＭＪＦＲ１免疫反応性によって、ＤＭＳＯビヒクル対照レーン（レーン３）に対して評価した。ラダーレーン１および誘導されていないＡ５３Ｔ  α−シヌクレインレーン２の分子量を示す。レーン５（例示的な化合物２５）、７（例示的な化合物１３）、８（例示的な化合物１２）、および９（例示的な化合物９）中の二官能性分解化合物は、試験した濃度で細胞毒性（データは示さず）をもたらし、サルコシル不溶性α−シヌクレインの減少は見られなかった。レーン１０（例示的な化合物６）、１１（例示的な化合物７）、１２（例示的な化合物２）、および１３（例示的な化合物５）中の二官能性分解化合物は、サルコシル不溶性α−シヌクレインを大幅に低減した。これらのデータは、α−シヌクレイン凝集体を効果的に分解する例示的な二官能性化合物が特定されたことを示す。
【図４】α−シヌクレイン凝集体用の立体構造特異的ＥＬＩＳＡの開発。Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ９６ウェルＥＬＩＳＡプレートをＭＪＦＦ−１４−６−４−２抗体（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｂｃａｍ）でコーティングすることによって、立体構造特異的α−シヌクレインＥＬＩＳＡを開発した。ＰＦＦオリゴマーシヌクレインまたはモノマーシヌクレインを、Ｇｒａｅｆ  ｅｔ  ａｌ．，２０１９（以下に完全引用を含む）に記載されるように作製し、６００ｎｇ／ｍｌの希釈曲線を最高標準濃度で生成した（ｇｅｎｅｒａｔｅｄ）。インキュベーションに続いて、事前にアルカリホスファターゼ（ＡＰ、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）にコンジュゲートしたＭＪＦＦ−１４−６−４−２二次抗体をＥＬＩＳＡプレートに添加して検出した。オリゴマーα−シヌクレインへの特異性は、三角形で表したモノマーと比較して正方形で示される。オリゴマーα−シヌクレインを検出するための直線範囲は、約２〜約１５０ｎｇ／ｍｌである。
【図５】例示的なα−シヌクレインを標的とする二官能性分解体化合物は、オリゴマーα−シヌクレインの分解を誘導する。ＨＥＫ２９３細胞を過剰発現するＰＦＦ誘導性Ａ５３Ｔ  α−シヌクレインの、１μＭの二官能性化合物を用いる処理に続いて、例示的な二官能性化合物を介したサルコシル不溶性（ＳＩ）α−シヌクレインの標的分解を、ＭＪＦＦ−１４−６−４−２立体構造特異的ＥＬＩＳＡによって、ＤＭＳＯビヒクル対照レーンと比較して評価した。例示的な二官能性分解化合物２５、１２、および９を使用してバー２、４、および５に示されるデータを生成すると、試験した濃度で細胞毒性であり、サルコシル不溶性画分ではなかった。例示的な二官能性分解化合物６、７、２、および５を使用してバー６〜９に示されるデータを生成すると、サルコシル不溶性α−シヌクレイン立体構造種を大幅に低減した。これらのデータは、本開示の二官能性化合物がα−シヌクレイン凝集体を分解するのに有効であることを実証している。
【図６Ａ】α−シヌクレイン二官能性分解化合物活性は、有効な分解のためにＥ３リガーゼ活性を必要とする。Ａ５３Ｔ変異体α−ｓｙｎを過剰発現するＴＲＥＸテトラサイクリン誘導性ＨＥＫ２９３細胞に、予め形成されたアルファ−シヌクレイン原線維（α−ｓｙｎ  ＰＦＦ）を添加して、界面活性剤不溶性オリゴマーを誘導し、オリゴマーＥＬＩＳＡによって測定した。ドキシサイクリン誘導α−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔ細胞をＰＦＦで処理して、サルコシル不溶性画分中のより高次オリゴマーα−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔを生成し、ＳＩ  α−ｓｙｎオリゴマーを、以下に記載されるようにＥＬＩＳＡによって検出した。１μＭ濃度での例示的な二官能性分解化合物７および２３を使用して、バー１および３に示されるデータを生成すると、サルコシル不溶性α−ｓｙｎを低減した。図６Ｂに示される１５倍過剰なＥ３リガーゼリガンド、ＶＨＬリガンド、およびセレブロンリガンドを使用してバー２および４に示されるデータを生成すると、例示的な二官能性化合物処理と共インキュベートする場合、例示的な二官能性化合物の活性と効果的に競合して、α−ｓｙｎの標的分解を誘導した。これらのデータは、例示的な二官能性化合物が、分解を効果的に誘導するためにはα−ｓｙｎへのＥ３リガーゼの動員を必要とし、それによって二官能性化合物の作用機序が確認されたことを示している。
【図６Ｂ】α−シヌクレイン二官能性分解化合物活性は、有効な分解のためにＥ３リガーゼ活性を必要とする。Ａ５３Ｔ変異体α−ｓｙｎを過剰発現するＴＲＥＸテトラサイクリン誘導性ＨＥＫ２９３細胞に、予め形成されたアルファ−シヌクレイン原線維（α−ｓｙｎ  ＰＦＦ）を添加して、界面活性剤不溶性オリゴマーを誘導し、オリゴマーＥＬＩＳＡによって測定した。ドキシサイクリン誘導α−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔ細胞をＰＦＦで処理して、サルコシル不溶性画分中のより高次オリゴマーα−ｓｙｎ  Ａ５３Ｔを生成し、ＳＩ  α−ｓｙｎオリゴマーを、以下に記載されるようにＥＬＩＳＡによって検出した。１μＭ濃度での例示的な二官能性分解化合物７および２３を使用して、バー１および３に示されるデータを生成すると、サルコシル不溶性α−ｓｙｎを低減した。図６Ｂに示される１５倍過剰なＥ３リガーゼリガンド、ＶＨＬリガンド、およびセレブロンリガンドを使用してバー２および４に示されるデータを生成すると、例示的な二官能性化合物処理と共インキュベートする場合、例示的な二官能性化合物の活性と効果的に競合して、α−ｓｙｎの標的分解を誘導した。これらのデータは、例示的な二官能性化合物が、分解を効果的に誘導するためにはα−ｓｙｎへのＥ３リガーゼの動員を必要とし、それによって二官能性化合物の作用機序が確認されたことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下は、当業者が本開示を実施するのを助けるために提供される、発明を実施するための形態である。当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態では修正および変形を行い得る。本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【００３４】
Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質とを結合する二官能性またはキメラ構築物によって、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質とが近接して配置されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）、フォンヒッペルリンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ、またはマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ）が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予期せぬ発見に関連する、組成物および方法について、現在記載する。したがって、本開示は、選択される標的タンパク質のユビキチン化をもたらし、プロテアソームによる標的タンパク質の分解につながる、タンパク質標的結合部分（「ＰＴＭ」）に結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含むかかる化合物および組成物を提供する（図１参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用も提供する。
【００３５】
ある特定の態様では、本開示は、ＩＡＰ、ＶＨＬ、ＭＤＭ２、またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができるリガンド、例えば、小分子リガンド（すなわち、２，０００、１，０００、５００、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を含む化合物を提供する。化合物はまた、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパク質の分解（および／または阻害）をもたらすように、標的タンパク質に結合することができる部分を含む。小分子は、上に加えて、分子が非ペプチジルであること、すなわち、一般的にペプチドとはみなされず、例えば、４、３、または２個未満のアミノ酸を含むことを意味し得る。本説明によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は、小分子であり得る。
【００３６】
別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本説明で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本開示を限定することを意図するものではない。
【００３７】
値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に示さない限り、その範囲の上限と下限との間の、下限の１０分の１の単位までの各介在する値（例えば、炭素原子の数を含有する群の場合、範囲内に収まる各炭素原子の数が提供される）、およびその所定の範囲の任意の他の所定のまたは介在する値が、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含まれ得、所定の範囲の任意に特異的に除外される限界値の対象となり、本開示内に包含される。所定の範囲が限界値のうちの一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界値のうちのいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。
【００３８】
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書で用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてそれが使用される文脈においてその用語を適用する当業者によって、当該技術分野において認識される意味を付与される。
【００３９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００４０】
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合された要素、すなわち、場合によっては連結的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」で列挙される複数の要素は、同じ様式、すなわち、そのように結合された要素の「１つ以上」で解釈されるべきである。「および／または」条項によって特異的に特定される要素以外の他の要素は、特異的に特定されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド言語と併用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意に他の要素を含む）などを指すことができる。
【００４１】
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の品目を分離する場合、「または」または「および／または」は、包括的であると解釈されるべきであり、すなわち、要素の数またはリストのうちの少なくとも１つを含むが、２つ以上も含み、および任意に、追加の列挙されていない品目も含む。例えば、「のうちの１つのみ」もしくは「のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合、「からなる」などの、反対に明確に示される用語のみが、要素の数またはリストの正確に１つの要素の包含を指すであろう。一般に、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」、または「のうちの正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。
【００４２】
特許請求の範囲において、ならびに上の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「からなる」などのすべての移行句は、開放形式であること、すなわち、「を含むが、これらに限定されない」を意味することを理解されたい。米国特許庁特許審査手順マニュアル（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）の２１１１．０３項に記載されるように、「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ閉鎖形式または半閉鎖形式の移行句でなければならない。
【００４３】
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」という語句は、１つ以上の要素のリストに関して、要素のリスト内の要素のうちのいずれか１つ以上から選択されるが、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙されるあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含み、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しない、少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきである。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内の特異的に特定される要素以外の要素が、特異的に特定されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意に存在し得ることも許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくと
も１つの、任意に、２つ以上のＡを含み、Ｂが存在しない（かつ、任意に、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＢを含み、Ａが存在しない（かつ、任意に、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＡ、ならびに少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＢを含む（かつ、任意に、他の要素を含む）を指すことができる。
【００４４】
２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書に記載されるある特定の方法において、方法のステップまたは行為の順序は、文脈が別途指示しない限り、本方法のステップまたは行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことも理解されたい。
【００４５】
「同時投与」および「同時投与する」または「併用療法」という用語は、治療剤が患者にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する限り、併用投与（２つ以上の治療剤を同時に投与すること）および時間差投与（１つ以上の治療剤を、追加の治療剤（複数可）の投与とは異なる時間で投与すること）の両方を指す。ある特定の好ましい態様では、本明細書に記載される本化合物のうちの１つ以上は、特に抗神経変性剤を含む、少なくとも１つの追加の生体活性剤と組み合わせて同時投与される。特に好ましい態様では、化合物の同時投与は、抗神経変性活性を含む、相乗活性および／または療法をもたらす。
【００４６】
「抗神経変性剤」または「追加の抗神経変性剤」という用語は、神経変性疾患を治療するために本開示によるＰＲＯＴＡＣ化合物と組み合わせられ得る抗神経変性剤を説明するために使用される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、別途指示されない限り、本明細書で開示される任意の特定の化学化合物を指し、文脈において、その互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および該当する場合、立体異性体（光学異性体（鏡像異性体）および他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む）、ならびに薬学的に許容される塩および誘導体（該当する場合、それらのプロドラッグおよび／または重水素化形態を含む）を含む。企図される重水素化小分子は、薬剤分子中に含有された１個以上の水素原子が重水素で置き換えられているものである。
【００４８】
文脈におけるその使用において、化合物という用語は、一般に、単一の化合物を指すが、他の化合物、例えば、立体異性体、位置異性体、および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）、ならびに開示される化合物の特定の鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された混合物も含み得る。この用語はまた、活性部位への化合物の投与および送達を容易にするように修飾されている化合物のプロドラッグ形態に関しても言及する。本化合物を説明する際には、とりわけ、それらに関連する多数の置換基および変数が記載されることに留意されたい。本明細書に記載される分子は、本明細書で以下に記載されるような安定した化合物であることが当業者によって理解される。結合が示される場合、二重結合および単結合の両方は、示される化合物および原子価相互作用の周知の規則の文脈内で表されるか、または理解される。
【００４９】
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、分解のために基質タンパク質を標的とする、ユビキチンの特定の基質タンパク質への移行を容易にするタンパク質ファミリーを指す。例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質であるＩＡＰは、単独で、またはＥ２ユビキチン共役酵素と組み合わせて、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後、プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質を標的とする。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独で、またはＥ２ユビキチン共役酵素と複合体化して、ユビキチンを、標的となるタンパク質へ移行させることを担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに結合するように、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、
タンパク質に、プロテアソームによる分解のための印をつける。しかしながら、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼによって基質分子に添加される、モノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化事象が存在する。モノユビキチン化タンパク質は、分解のためにプロテアソームに標的とされないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合することができるドメインを有する他のタンパク質に結合することによって、それらの細胞位置または機能において改変され得る。さらなる複雑な問題は、ユビキチン上の異なるリジンが、Ｅ３によって標的とされて鎖を作製し得ることである。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリジンである。
【００５０】
「患者」または「対象」という用語は、本明細書全体を通して、動物、好ましくは、ヒトまたは飼育動物を説明するために使用され、本開示による組成物を用いた予防的処置を含む治療が、それらに提供される。ヒト患者などの特定の動物に特異的なそれらの感染症、状態または疾患状態の治療に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコなどの飼育動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農場動物を含む、その特定の動物を指す。一般に、本開示において、患者という用語は、この用語の使用の文脈から別段の記載または暗示がない限り、ヒト患者を指す。
【００５１】
「有効」という用語は、その意図される使用の文脈内で使用される場合、意図される結果に影響を及ぼす、化合物、組成物、または成分の量を説明するために使用される。有効という用語は、本出願において別途記載または使用される、他のすべての有効量または有効濃度用語を包含する。
【００５２】
化合物および組成物
一態様では、本説明は、ＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＩＬＭ」）、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）、フォンヒッペルリンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、および／またはマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）である、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む化合物を提供する。例示的な一実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造による化学リンカー（Ｌ）を介して標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に結合され、
（Ａ）  ＰＴＭ−Ｌ−ＵＬＭ
式中、Ｌが、結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＰＴＭが、標的タンパク質結合部分である。本明細書に例示される化合物中の部分の数および／または相対位置は、例としてのみ提供される。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物は、それぞれの官能性部分の任意の所望の数および／または相対位置で合成することができる。
【００５３】
内容が他の意味を示さない限り、ＵＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭおよびＣＬＭという用語は、それらの包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、ＩＡＰに結合するもの（すなわち、ＩＬＭ）、ＭＤＭ２に結合するもの（すなわち、ＭＬＭ）、セレブロンに結合するもの（すなわち、ＣＬＭ）およびＶＨＬに結合するもの（すなわち、ＶＬＭ）を含む、すべてのＵＬＭを含む。さらに、ＩＬＭという用語は、すべての可能なＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含み、ＭＬＭという用語は、すべての可能なＭＤＭ２  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含み、ＶＬＭという用語は、すべての可能なＶＨＬ結合部分を含み、ＣＬＭという用語は、すべてのセレブロン結合部分を含む。
【００５４】
別の態様では、本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによってタンパク質活性を調節する（ｒｅｇｕｌａｔｅ）のに有用な二官能性または多官能性化合物（例えば、ＰＲＯＴＡＣ）を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、標的タンパク質（すな
わち、タンパク質標的部分または「ＰＴＭ」）に結合する部分に、例えば、共有結合的に、直接的に、または間接的に結合されたＩＬＭまたはＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭを含む。ある特定の実施形態では、ＩＬＭ／ＶＬＭ／ＣＬＭ／ＭＬＭおよびＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して結合（ｊｏｉｎｅｄ）または結合（ｃｏｕｐｌｅｄ）される。ＩＬＭはＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＶＬＭはＶＨＬに結合し、ＣＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＭＬＭはＭＤＭ２  Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＰＴＭは標的タンパク質を認識し、それぞれの部分とそれらの標的との相互作用は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼタンパク質に近接して配置することによって、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、以下のように表すことができる。
【００５５】
（Ｂ）  ＰＴＭ−ＩＬＭ
（Ｃ）  ＰＴＭ−ＣＬＭ
（Ｄ）  ＰＴＭ−ＶＬＭ
（Ｅ）  ＰＴＭ−ＭＬＭ
ある特定の実施形態では、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように表すことができ、
（Ｆ）  ＰＴＭ−Ｌ−ＩＬＭ
（Ｇ）  ＰＴＭ−Ｌ−ＣＬＭ
（Ｈ）  ＰＴＭ−Ｌ−ＶＬＭ
（Ｉ）  ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭ
式中、ＰＴＭが、タンパク質／ポリペプチド標的部分であり、Ｌが化学リンカーであり、ＩＬＭが、ＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＣＬＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＶＬＭが、ＶＨＬ結合部分であり、ＭＬＭが、ＭＤＭ２  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００５６】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ（例えば、ＩＬＭ、ＣＬＭ、ＶＬＭまたはＭＬＭ）は、約２００μＭ未満のＩＣ５０でＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、ＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ、ＶＨＬ、またはＭＤＭ２  Ｅ３ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示すか、またはそれに結合する。ＩＣ５０は、当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、蛍光偏光アッセイにより決定することができる。
【００５７】
ある特定の追加の実施形態では、本明細書に記載される二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ５０を有する活性を示す。
【００５８】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、複数のＰＴＭ（同じまたは異なるタンパク質標的を標的とする）、複数のＵＬＭ、１つ以上のＵＬＭ（すなわち、複数の／異なるＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、ＶＨＬ、ＩＡＰ、セレブロン、および／またはＭＤＭ２に特異的に結合する部分）、またはこれらの組み合わせを含む。本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、ＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、および／またはＭＬＭ）は、直接的に、または１つ以上の化学リンカーを介して結合されていてもよく、またはこれらの組み合わせであってもよい。化合物が複数のＵＬＭを有する追加の実施形態では、ＵＬＭは、同じＥ３ユビキチンリガーゼのためのものであってもよく、またはそれぞれのＵＬＭは、異なるＥ３ユビキチンリガ
ーゼに特異的に結合し得る。化合物が複数のＰＴＭを有するなおさらなる実施形態では、ＰＴＭは、同じ標的タンパク質に結合し得るか、またはそれぞれのＰＴＭは、異なる標的タンパク質に特異的に結合し得る。
【００５９】
化合物が複数のＵＬＭを含むある特定の実施形態では、ＵＬＭは、同一である。追加の実施形態では、化合物は、複数のＵＬＭ（例えば、ＵＬＭ、ＵＬＭ’など）、ＵＬＭに直接、もしくは化学リンカー（Ｌ）を介して結合された少なくとも１つのＰＴＭ、またはそれらの両方を含む。ある特定の追加の実施形態では、複数のＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。なお追加の実施形態では、ＰＴＭは、同じであるか、または任意に異なる。ＰＴＭが異なるなおさらなる実施形態では、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合し得るか、または異なるタンパク質標的に特異的に結合し得る。
【００６０】
ある特定の実施形態では、化合物は、複数のＵＬＭおよび／または複数のＵＬＭ’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも２つの異なるＵＬＭ、複数のＵＬＭ、および／または複数のＵＬＭ’を含む化合物は、ＵＬＭもしくはＵＬＭ’に直接、または化学リンカーを介して、またはその両方を介して結合された少なくとも１つのＰＴＭをさらに含む。本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、少なくとも２つの異なるＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含むことができる。なお追加の実施形態では、ＰＴＭは、同じであるか、または任意に異なる。なおさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合し得るか、または異なるタンパク質標的に特異的に結合し得る。なおさらなる実施形態では、ＰＴＭそれ自体は、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＣＬＭ’、および／もしくはＭＬＭ’などのＵＬＭ（またはＵＬＭ’）である。
【００６１】
追加の実施形態では、本説明は、本明細書に記載される化合物を、それらの薬学的に許容される塩形態、例えば、酸および塩基塩形態を含めて、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、および多形を含めて、提供する。
【００６２】
例示的なＩＬＭ
ＡＶＰＩテトラペプチド断片
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、アラニン−バリン−プロリン−イソロイシン（ＡＶＰＩ）テトラペプチド断片またはその非天然模倣物を含み得る。ある特定の実施形態では、ＩＬＭは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）によって表される化学構造からなる群から選択され、
【００６３】
【化４】
2021534213.tif 000005
【００６４】
式中、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ１が、Ｈまたはアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ２が、Ｈまたはアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ３が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ５およびＲ６が一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し、さらに任意に１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に縮合し、それらの各々を、別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環にさらに縮合してもよく、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ３およびＲ５が一緒になって、任意に１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環にさらに縮合する５〜８員環を形成してもよく、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ７が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ヘテロアリール−Ｒ４、ヘテロアリール−ナフタレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ４、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各々１つが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、（ヘテロ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択される１〜３
個の置換基でさらに任意に置換され、
Ｒ４が、上記の１〜３個の置換基でさらに任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００６５】
上に示されるように、式（ＩＩ）のＰ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、ＡＶＰＩテトラペプチド断片またはその非天然模倣物のＡ、Ｖ、ＰおよびＩとそれぞれ相関する。同様に、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）から（Ｖ）のそれぞれは、ＡＶＰＩテトラペプチド断片またはその非天然模倣物のＡ、Ｖ、ＰおよびＩと相関する部分を有する。
【００６６】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、国際公開第２００８／０１４２３６号に記載されるＩＡＰアンタゴニストの誘導体である式（ＶＩ）の構造であるか、またはその非天然模倣物であり、
【００６７】
【化５】
2021534213.tif 000006
【００６８】
式中、
式（ＶＩ）のＲ１が、独立して、非置換または置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され、
式（ＶＩ）のＲ２が、独立して、非置換または置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され、
式（ＶＩ）のＲ３が、独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｈ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、−ＣＨ２−Ｚから選択されるか、または任意のＲ２およびＲ３が一緒になってヘテロ環式環を形成し、
式（ＶＩ）の各Ｚが、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され、
式（ＶＩ）のＲ４が、独立して、Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ１６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−６−Ｚ１、−（ＣＨ２）０−６−アリール、および−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルが、非置換または置換されており、
式（ＶＩ）のＲ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、アリール、フェニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ１−１０−アルキル−アリール、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ［（ＣＨ２）１−４−フェニル］２、インダニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔから選択されるか、またはＲ５が、アミノ酸の残基から選択され、アルキル、シクロア
ルキル、フェニルおよびアリールの置換基が、非置換または置換されており、
式（ＶＩ）のＺ１が、独立して、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルが、非置換または置換されており、
式（ＶＩ）のｈｅｔが、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環式環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員ヘテロ環式環を含む８〜１２員縮合環系から選択され、ヘテロ環式環または縮合環系が、非置換、または炭素原子もしくは窒素原子上で置換されており、
式（ＶＩ）のＲ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
式（ＶＩ）のＲ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−フェニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルが、非置換もしくは置換されているか、またはＲ１１およびＲ１２が、窒素と一緒になってｈｅｔを形成し、
式（ＶＩ）のＵが、独立して、式（ＶＩＩ）に示すように、
【００６９】
【化６】
2021534213.tif 000007
【００７０】
式（ＶＩＩ）の各ｎが、独立して、０〜５から選択され、
式（ＶＩＩ）のＸが、−ＣＨおよびＮの群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲａおよびＲｂが、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮ原子またはＣ０−８−アルキルの群から選択され、アルキル鎖中の炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子によって任意に置き換えられ、各アルキルが、独立して、非置換または置換のいずれかであり、
式（ＶＩＩ）のＲｄが、Ｒｅ−Ｑ−（Ｒｆ）ｐ（Ｒｇ）ｑおよびＡｒ１−Ｄ−Ａｒ２の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲｃが、基Ｈから選択されるか、または任意のＲｃおよびＲｄが一緒になってシクロアルキルまたはｈｅｔを形成し、ＲｃおよびＲｄがシクロアルキルまたはｈｅｔを形成する場合、Ｒ５が、形成した環にＣ原子またはＮ原子で結合し、
式（ＶＩＩ）のｐおよびｑが、独立して、０または１から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲｅが、Ｃ１−８−アルキルおよびアルキリデンの群から選択され、各Ｒｅが、非置換または置換のいずれかであり、
Ｑが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＡｒ１およびＡｒ２が、独立して、置換または非置換のアリールおよびｈｅｔの群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲｆおよびＲｇが、独立して、Ｈ、−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、フェニル、アリール、フェニル−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−ＯＲ１３、−Ｃ（０）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｓ−Ｃｔ−１０−アルキル、アリール−Ｃ１−４−アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１−４−アルキル（アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔ、およびアリールが、非置換または置換である）、−ＳＯ２−Ｃ１−２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−２−アルキルフェニル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルから選択されるか、または任意のＲｇおよびＲｆが一緒になって、ｈｅｔまたはアリールから選択される環を形成し、
式（ＶＩＩ）のＤが、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキレン、またはアリーレン、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒが、０〜２である）、１，３−ジオキサラン、またはＣ１−７−アルキル−ＯＨの群から選択され、アルキル、アルキレン、またはアリーレンが、非置換、または１個以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、もしくは−ＣＦ３で置換されているか、あるいは各Ｄが、独立して、Ｎ（Ｒｈ）から選択され、
Ｒｈが、Ｈ、非置換もしくは置換Ｃ１−７−アルキル、アリール、非置換もしくは置換−Ｏ−（Ｃ１−７−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−１０−アルキル−アリール、−Ｃ−Ｏ−Ｃ０１−１０−アルキル、−Ｃ−Ｏ−Ｃ０−１０−アルキル−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキル、または−ＳＯ２−（Ｃ０−１０−アルキルアリール）の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−アルコキシ、アリール−Ｃ１−１０−アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、フェニル、−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４の群から選択され、各アルキル、シクロアルキル、およびアリールが、非置換または置換されており、任意のＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が任意に一緒になって環系を形成し、
式（ＶＩＩ）のＲ１３およびＲ１４が、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１−（アリール）１−２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、または−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔの群から選択され、各アルキル、シクロアルキル、およびアリールが、非置換もしくは置換されているか、または、任意のＲ１３およびＲ１４が、窒素原子とともにｈｅｔを形成し、
式（ＶＩＩ）のＲ１３およびＲ１４のアルキル置換基が、非置換または置換されており、置換される場合、Ｃ１−１０−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって置換され、Ｒ１３およびＲ１４の置換フェニルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシル
、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アリールから選択される１つ以上の置換基によって置換されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【００７１】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＶＩＩＩ）の構造を有し得、これは、Ｎｄｕｂａｋｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  ｃ−ＩＡＰ  ａｎｄ  ＸＩＡＰ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，５５７−５６６，４（７）（２００９）に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【００７２】
【化７】
2021534213.tif 000008
【００７３】
式中、式（ＶＩＩＩ）のＡ１およびＡ２の各々が、独立して、任意に置換された単環式、縮合環、アリールおよびヘトロアリールから選択され、
式（ＶＩＩＩ）のＲが、ＨまたはＭｅから選択される。
【００７４】
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、式（ＶＩＩＩ）のＡ１に結合している。別の実施形態では、リンカー基Ｌは、式（ＶＩＩＩ）のＡ２に結合している。
【００７５】
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下からなる群から選択される。
【００７６】
【化８】
2021534213.tif 000009
【００７７】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＩＸ）の構造を有し得、これは、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１５（５−６），２１０−９（２０１０）にお
いて相互参照される化学種またはその非天然模倣物に由来し、
【００７８】
【化９】
2021534213.tif 000010
【００７９】
式中、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、式（ＩＸ）のＲ２が、−ＯＰｈまたはＨから選択される。
【００８０】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（Ｘ）の構造を有し得、これは、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１５（５−６），２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種またはその非天然模倣物に由来し、
【００８１】
【化１０】
2021534213.tif 000011
【００８２】
式中、
式（Ｘ）のＲ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−−ＣＨ２ＮＨ２、−−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され、
式（Ｘ）のＸが、ＳまたはＣＨ２から選択され、
式（Ｘ）のＲ２が、以下から選択され、
【００８３】
【化１１】
2021534213.tif 000012
【００８４】
式（Ｘ）のＲ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＭｅから選択される。
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＩ）の構造を有し得、これは、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１５（５−６），２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種またはその非天然模倣物に由来し、
【００８５】
【化１２】
2021534213.tif 000013
【００８６】
式中、式（ＸＩ）のＲ１が、ＨまたはＭｅから選択され、式（ＸＩ）のＲ２が、以下から選択される：Ｈまたは
【００８７】
【化１３】
2021534213.tif 000014
【００８８】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＩＩ）の構造を有し得、これは、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１５（５−６），２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種またはその非天然模倣物に由来し、
【００８９】
【化１４】
2021534213.tif 000015
【００９０】
式中、
式（ＸＩＩ）のＲ１が、以下から選択され、
【００９１】
【化１５】
2021534213.tif 000016
【００９２】
式（ＸＩＩ）のＲ２が、以下から選択される。
【００９３】
【化１６】
2021534213.tif 000017
【００９４】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＡＰ  Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下からなる群から選択される。
【００９５】
【化１７】
2021534213.tif 000018
【００９６】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＩＩＩ）の構造を有し得、これは、Ｆｌｙｇａｒｅ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｐａｎ−ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，２０（２），２５１−６７（２０１０）に要約されているＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【００９７】
【化１８】
2021534213.tif 000019
【００９８】
式中、
式（ＸＩＩＩ）のＺが、存在しないか、またはＯであり、
式（ＸＩＩＩ）のＲ１が、以下から選択され、
【００９９】
【化１９】
2021534213.tif 000020
【０１００】
【化２０】
2021534213.tif 000021
【０１０１】
【化２１】
2021534213.tif 000022
【０１０２】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＩＶ）の構造を有し得、これは、Ｆｌｙｇａｒｅ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｐａｎ−ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，２０（２），２５１−６７（２０１０）に要約されているＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【０１０３】
【化２２】
2021534213.tif 000023
【０１０４】
式中、
式（ＸＩＶ）のＺが、存在しないか、またはＯであり、
式（ＸＩＶ）のＲ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＭｅから選択され、
式（ＸＩＶ）のＲ１が、以下から選択され、
【０１０５】
【化２３】
2021534213.tif 000024
【０１０６】
【化２４】
2021534213.tif 000025
【０１０７】
【化２５】
2021534213.tif 000026
【０１０８】
【化２６】
2021534213.tif 000027
【０１０９】
【化２７】
2021534213.tif 000028
【０１１０】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、以下からなる群から選択され
【０１１１】
【化２８】
2021534213.tif 000029
【０１１２】
これらは、米国特許公開第２００８／０２６９１４０号および米国特許第７，２４４，８５１号に開示のリガンドの誘導体である。
【０１１３】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＶ）の構造を有し得、これは、国際公開第２００８／１２８１７１号に記載されるＩＡＰリガンドの誘導体、またはその非天然模倣物であり、
【０１１４】
【化２９】
2021534213.tif 000030
【０１１５】
式中、
式（ＸＶ）のＺが、存在しないか、またはＯであり、
式（ＸＶ）のＲ１が、以下から選択され、
【０１１６】
【化３０】
2021534213.tif 000031
【０１１７】
【化３１】
2021534213.tif 000032
【０１１８】
【化３２】
2021534213.tif 000033
【０１１９】
【化３３】
2021534213.tif 000034
【０１２０】
【化３４】
2021534213.tif 000035
【０１２１】
式（ＸＶ）のＲ２が、Ｈ、アルキルまたはアシルから選択される。
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下の構造を有する。
【０１２２】
【化３５】
2021534213.tif 000036
【０１２３】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＶＩ）の構造を有し得、これは、国際公開第２００６／０６９０６３号に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【０１２４】
【化３６】
2021534213.tif 000037
【０１２５】
式中、
式（ＸＶＩ）のＲ２が、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、より好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから、最も好ましくはシクロヘキシルから選択され、
式（ＸＶＩ）の
【０１２６】
【化３７】
2021534213.tif 000038
【０１２７】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＶＩＩ）の構造を有し得、これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ
ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｍｉｄｅ  ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０（７），２２２９−３３（２０１０）に記載されるＩＡＰリガンド、またはその非天然模倣物に基づき、
【０１２８】
【化３８】
2021534213.tif 000039
【０１２９】
式中、
式（ＸＶＩＩ）のＲ１が、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、
【０１３０】
【化３９】
2021534213.tif 000040
【０１３１】
式（ＸＶＩＩ）のＸが、ＯまたはＣＨ２の群から選択される。
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有し得、これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｍｉｄｅ  ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０（７），２２２９−３３（２０１０）に記載されるＩＡＰリガンド、またはその非天然模倣物に基づき、
【０１３２】
【化４０】
2021534213.tif 000041
【０１３３】
式中、式（ＸＶＩＩＩ）のＲが、（可変の置換位置における）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはハロゲンから選択される。
【０１３４】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＩＸ）の構造を有し得、これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｍｉｄｅ  ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０（７），２２２９−３３（２０１０）に記載されるＩＡＰリガンド、またはその非天然模倣物に基づき、
【０１３５】
【化４１】
2021534213.tif 000042
【０１３６】
式中、
【０１３７】
【化４２】
2021534213.tif 000043
【０１３８】
ある特定の実施形態では、組成物のＩＬＭは、以下からなる群から選択される：
【０１３９】
【化４３】
2021534213.tif 000044
【０１４０】
ある特定の実施形態では、組成物のＩＬＭは、以下からなる群から選択される：
【０１４１】
【化４４】
2021534213.tif 000045
【０１４２】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸ）の構造を有し得、これは、国際公開第２００７／１０１３４７号に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【０１４３】
【化４５】
2021534213.tif 000046
【０１４４】
式中、式（ＸＸ）のＸが、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される。
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＩ）の構造を有し得、これは、米国特許第７，３４５，０８１号および米国特許第７，４１９，９７５号に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【０１４５】
【化４６】
2021534213.tif 000047
【０１４６】
式中、
式（ＸＸＩ）のＲ２が、
【０１４７】
【化４７】
2021534213.tif 000048
【０１４８】
式（ＸＸＩ）のＲ５が、
【０１４９】
【化４８】
2021534213.tif 000049
【０１５０】
式（ＸＸＩ）のＷが、ＣＨまたはＮから選択され、
【０１５１】
【化４９】
2021534213.tif 000050
【０１５２】
ある特定の実施形態では、化合物のＩＬＭは、以下からなる群から選択される：
【０１５３】
【化５０】
2021534213.tif 000051
【０１５４】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＶ）の構造を有し得、これは、国際公開第２０１５／００６５２４号およびＰｅｒｅｚ  ＨＬ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＩＡＰ）ｗｉｔｈ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（３），１５５６−６２（２０１５）に記載されるＩＡＰリガンド、またはその非天然模倣物、および以下に示されるような、リンカー基Ｌに対する化学リンカーであって、
【０１５５】
【化５１】
2021534213.tif 000052
【０１５６】
式中、
式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、または（ＸＸＩＶ）のＲ１が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択されるか、
式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、または（ＸＸＩＶ）のＲ２が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択されるか、
あるいは、
式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、または（ＸＸＩＶ）のＲ１およびＲ２が、独立して、任意に置換されたチオアルキルから選択され、チオアルキルのＳ原子に結合した置換基が、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２、または−ＣＨ２Ｒ２３であり、
ｖが、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０および−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２０およびＲ２２が、独立して
、ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５またはＯＲ２６から選択され、
−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２のＲ２１が、ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２３が、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意の置換基がアルキルおよびハロゲンを含み、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２４が、水素または任意に置換されたアルキルから選択され、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２５が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ３、またはスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され、
ＯＲ２６のＲ２６が、任意に置換されたアルキルから選択され、任意の置換基が、ＯＨ、ハロゲン、またはＮＨ２であり、
ｍが、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）のＲ３およびＲ４が、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、置換基が、アルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）のＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルである、化学リンカー部分、ならびに／あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体に由来する。
【０１５７】
特定の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）から（ＸＸＩＶ）によるＩＬＭであって、
Ｒ７およびＲ８が、ＨまたはＭｅから選択され、
Ｒ５およびＲ６が、以下を含む基から選択され、
【０１５８】
【化５２】
2021534213.tif 000053
【０１５９】
Ｒ３およびＲ４が、以下を含む基から選択される、ＩＬＭ。
【０１６０】
【化５３】
2021534213.tif 000054
【０１６１】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、または（ＸＸＶＩＩＩ）の構造を有し得、これは、国際公開第２０１４／０５５４６１号、およびＫｉｍ，ＫＳ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｂａｓｅｄ  ｂｉｖａｌｅｎｔ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２４（２１），５０２２−９（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンド、またはその非天然模倣物、および以下に示されるような、リンカー基Ｌに対する化学リンカーに由
来し、
【０１６２】
【化５４】
2021534213.tif 000055
【０１６３】
式中、
式（ＸＸＶ）から（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ２が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリー
ルから選択され、
あるいは、
式（ＸＸＶ）から（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、任意に置換されたチオアルキル−ＣＲ６０Ｒ６１ＳＲ７０から選択され、Ｒ６０およびＲ６１が、Ｈまたはメチルから選択され、Ｒ７０が、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２、または−ＣＨ２Ｒ２３であり、
ｖが、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０および−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２のＲ２０およびＲ２２が、独立して、ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５、またはＯＲ２６から選択され、
−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２のＲ２１が、ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２３が、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意の置換基がアルキルおよびハロゲンを含み、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２４が、水素または任意に置換されたアルキルから選択され、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２５が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍＣＨ３、またはスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖−
【０１６４】
【化５５】
2021534213.tif 000056
【０１６５】
ＯＲ２６のＲ２６が、任意に置換されたアルキルから選択され、任意の置換基が、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり、
ｍが、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＶ）から（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ６およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＶ）から（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ３１が、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または任意にさらに置換された、好ましくは以下からなる群から選択されるヘテロアリールアルキルから選択される：
【０１６６】
【化５６】
2021534213.tif 000057
【０１６７】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＩＸ）または（ＸＸＸ）の構造を有し得、これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に由来し、
【０１６８】
【化５７】
2021534213.tif 000058
【０１６９】
式中、
式（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）のＲ４３およびＲ４４が、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、さらに任意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、
式（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）のＲ６およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）の各Ｘが、独立して、以下から選択され
【０１７０】
【化５８】
2021534213.tif 000059
【０１７１】
式（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸ）の各Ｚが、
【０１７２】
【化５９】
2021534213.tif 000060
【０１７３】
【化６０】
2021534213.tif 000061
【０１７４】
各Ｙが、以下から選択され、
【０１７５】
【化６１−１】
2021534213.tif 000062
【０１７６】
【化６１−２】
2021534213.tif 000063
【０１７７】
【化６２】
2021534213.tif 000064
【０１７８】
【化６３】
2021534213.tif 000065
【０１７９】
【化６４】
2021534213.tif 000066
【０１８０】
【化６５】
2021534213.tif 000067
【０１８１】
【化６６】
2021534213.tif 000068
【０１８２】
−Ｃ（Ｏ）Ｒ３のＲ３が、ＯＨ、ＮＨＣＮ、ＮＨＳ０２Ｒ１０、ＮＨＯＲ１１またはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）から選択され、
ＮＨＳ０２Ｒ１０およびＮＨＯＲ１１のＲ１０およびＲ１１が、独立して、これらのいずれかが任意に置換される、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、および水素から選択され、
Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）のＲ１２およびＲ１３の各々が、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ベンジル）−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および
−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）から選択されるか、またはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）のＲ１２およびＲ１３が、それらが一般的に結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含む飽和ヘテロシクリルを形成し、飽和ヘテロ環が、メチルで任意に置換される。
【０１８３】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩ）の構造を有し得、これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に由来し、
【０１８４】
【化６７】
2021534213.tif 000069
【０１８５】
式中、
式（ＸＸＸＩ）のＷ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）から選択され、
式（ＸＸＸＩ）のＷ２が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）から選択され、但し、Ｗ１およびＷ２が両方ともＯではないか、または両方ともＳではなく、
式（ＸＸＸＩ）のＲ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｘ１が、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ２ａＲ２ｂ）であるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩ）のＸ１が、ＣＲ２ｃＲ２ｄから選択され、Ｘ２が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ａが、一緒に結合を形成するか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩ）のＸ１およびＸ２が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール環のメンバーであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩ）のＸ１が、ＣＨ２から選択され、Ｘ２が、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、各ＲＣが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｎ−ＲＡのＲＡが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ２ｃＲ２ｄおよびＣＲ２ａＲ２ｂのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄが、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢのＲＢが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲＤＲＥから選択され、
ＮＲＤＲＥのＲＤおよびＲＥが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＸＸＩ）のｍが、０、１または２から選択され、
式（ＸＸＸＩ）の−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＸＸＩ）のＲ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＸＸＩ）のＲ４が、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３または−ＯＲ５から選択され、
−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３および−ＯＲ５の各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択されるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩ）のＲ３およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換５〜７員環を形成するか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩ）のＲ３が、Ｕの窒素原子に結合して、置換または非置換５〜７員環を形成し、
式（ＸＸＸＩ）のＲ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７の各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換アリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換アリール）、または−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ７のｐが、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよ
びＲ８ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリールから選択されるか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが一緒になって結合を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ９で置換され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択されるか、あるいは２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているか、または非置換のメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ環を形成する。
【０１８６】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＩ）の構造を有し得、これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に由来し、
【０１８７】
【化６８】
2021534213.tif 000070
【０１８８】
式中、
式（ＸＸＸＩＩ）のＷ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
式（ＸＸＸＩＩ）のＷ２が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、但し、Ｗ１およびＷ２が両方ともＯではないか、または両方ともＳではなく、
式（ＸＸＸＩＩ）のＲ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＸＸＩＩ）のＸ１がＮ−ＲＡである場合、Ｘ２が、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩ）のＸ１が、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２が、ＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩ）のＸ１がＯである場合、Ｘ２が、ＣＲ２ｃＲ２ｄおよびＮ−ＲＡであり、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩ）のＸ１が、ＣＨ３である場合、Ｘ２が、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
式（ＸＸＸＩＩ）のＸ１がＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２がＣＲ２ｃＲ２ｄである場合、Ｒ２ｅおよびＲ２ｃが一緒になって結合を形成し、式（ＸＸＸＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩ）のＸ１およびＸ３が、両方ともＣＨ２であり、式（ＸＸＸＩＩ）のＸ２が、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２またはＣ＝ＮＲＣであり、各ＲＣが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択されるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩ）のＸ１およびＸ２が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩ）のＸ２およびＸ３が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＸＸＸＩＩ）のＸ１が、ＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｎ−ＲＡのＲＡが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ２ｃＲ２ｄ、ＣＲ２ａＲ２ｂおよびＣＲ２ｅＲ２ｆのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ
２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢのＲＢが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲＤＲＥから選択され、
ＮＲＤＲＥのＲＤおよびＲＥが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＸＸＩＩ）のｍが、０、１または２から選択され、
式（ＸＸＸＩＩ）の−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＸＸＩＩ）のＲ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＸＸＩＩ）のＲ４が、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３または−ＯＲ５から選択され、
−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３および−ＯＲ５の各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択されるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩ）のＲ３およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換５〜７員環を形成するか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩ）のＲ３が、Ｕの窒素原子に結合して、置換または非置換５〜７員環を形成し、
式（ＸＸＸＩＩ）のＲ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝
Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７の各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換アリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換アリール）、または−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ７のｐが、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリールから選択されるか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが一緒になって結合を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ９で置換され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択されるか、あるいは２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているか、または非置換のメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ環を形成する。
【０１８９】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＩＩ）の構造を有し得、これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に由来し、
【０１９０】
【化６９】
2021534213.tif 000071
【０１９１】
式中、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＷ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）から選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＷ２が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）から選択され、但し、Ｗ１およびＷ２が両方ともＯではないか、または両方ともＳではなく、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ１が、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される場合、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ２が、ＣＲ２ｃＲ２ｄであり、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ１がＯである場合、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ２が、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ１がＣＲ２ｅＲ２ｆであり、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ２がＣＲ２ｃＲ２ｄである場合、Ｒ２ｅおよびＲ２ｃが一緒になって結合を形成し、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ１およびＸ２が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ２およびＸ３が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員アリール環、または縮合した置換もしくは
非置換の５〜１０員ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸ１が、ＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｎ−ＲＡのＲＡが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ＣＲ２ｃＲ２ｄ、ＣＲ２ａＲ２ｂおよびＣＲ２ｅＲ２ｆのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢのＲＢが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲＤＲＥであり、
ＮＲＤＲＥのＲＤおよびＲＥが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のｍが、０、１または２であり、
式（ＸＸＸＩＩＩ）の−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ４が、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３または−ＯＲ５であり、
−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３および−ＯＲ５の各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択されるか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ３およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換５〜７員環を形成するか、
あるいは、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ３が、Ｕの窒素原子に結合して、置換または非置換５〜７員環を形成し、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから
選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７の各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換アリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換アリール）、または−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ７のｐが、０、１または２であり、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリールから選択されるか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが一緒になって結合を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成するか、
あるいは、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ９で置換され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４
アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択されるか、あるいは２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているか、または非置換のメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシ環を形成する。
【０１９２】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＶ）の構造を有し得、これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に由来し、
【０１９３】
【化７０】
2021534213.tif 000072
【０１９４】
式中、
式（ＸＸＩＶ）のＷ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）から選択され、
式（ＸＸＩＶ）のＷ２が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）から選択され、但し、Ｗ１およびＷ２が両方ともＯではないか、または両方ともＳではなく、
式（ＸＸＩＶ）のＷ３が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）から選択され、但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３を含む環が、２個の隣接する酸素原子または硫黄原子を含まず、
式（ＸＸＩＶ）のＲ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＸＩＶ）のＸ１がＯである場合、式（ＸＸＩＶ）のＸ２が、ＣＲ２ｃＲ２ｄおよびＮ−ＲＡから選択され、式（ＸＸＩＶ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＩＶ）のＸ１がＣＨ２である場合、式（ＸＸＩＶ）のＸ２が、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され、式（ＸＸＩＶ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＩＶ）のＸ１がＣＲ２ｅＲ２ｆであり、式（ＸＸＩＶ）のＸ２がＣＲ２ｃＲ２ｄである場合、Ｒ２ｅおよびＲ２ｃが一緒になって結合を形成し、式（ＸＸＩＶ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＩＶ）のＸ１およびＸ３が、両方ともＣＨ２であり、式（ＸＸＩＶ）のＸ２が、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２またはＣ＝ＮＲＣであり、各ＲＣが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換も
しくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択されるか、
あるいは、
式（ＸＸＩＶ）のＸ１およびＸ２が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＸＸＩＶ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであるか、
あるいは、
式（ＸＸＩＶ）のＸ２およびＸ３が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＸＸＩＶ）のＸ１が、ＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｎ−ＲＡのＲＡが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ２ｃＲ２ｄ、ＣＲ２ａＲ２ｂおよびＣＲ２ｅＲ２ｆのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢのＲＢが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲＤＲＥから選択され、
ＮＲＤＲＥのＲＤおよびＲＥが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＸＩＶ）のｍが、０、１または２から選択され、
式（ＸＸＩＶ）の−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＸＩＶ）のＲ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＸＩＶ）のＲ４が、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３または−Ｏ
Ｒ５から選択され、
−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３および−ＯＲ５の各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択されるか、
あるいは、
式（ＸＸＩＶ）のＲ３およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換５〜７員環を形成するか、
あるいは、
式（ＸＸＩＶ）のＲ３が、Ｕの窒素原子に結合して、置換または非置換５〜７員環を形成し、
式（ＸＸＩＶ）のＲ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７の各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換アリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換アリール）、または−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ７のｐが、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよび置換もしくは非置換アリールから選択されるか、
あるいは、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、一緒になって結合を形成するか、
あるいは、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｅが、一緒になって結合を形成するか、
あるいは、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成するか、
あるいは、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）、およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｅが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成するか、
あるいは、
Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成するか、
あるいは、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成するか、
あるいは、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成するか、
あるいは、
各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ９で置換され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択されるか、あるいは２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているか、もしくは非置換のメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する。
【０１９５】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩ）、または（ＸＸＸＶＩＩ）の構造を有し得、これは、Ｖａｍｏｓ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  （ＩＡＰｓ）ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，８（４），７２５−３２（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンド、またはその非天然模倣物に由来し、
【０１９６】
【化７１】
2021534213.tif 000073
【０１９７】
式中、
式（ＸＸＸＶ）および（ＸＸＸＶＩＩ）のＲ２が、独立して、ＨまたはＭＥから選択され、
式（ＸＸＸＶ）のＲ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＭＥから選択され、
式（ＸＸＸＶ）および（ＸＸＸＶＩＩ）のＸが、独立して、ＯまたはＳから選択され、
式（ＸＸＸＶ）および（ＸＸＸＶＩＩ）のＲ１が、以下から選択される。
【０１９８】
【化７２】
2021534213.tif 000074
【０１９９】
特定の実施形態では、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）による構造を有し、
【０２００】
【化７３】
2021534213.tif 000075
【０２０１】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＭＥから選択され、
【０２０２】
【化７４】
2021534213.tif 000076
【０２０３】
【化７５】
2021534213.tif 000077
【０２０４】
特定の実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の
【０２０５】
【化７６】
2021534213.tif 000078
【０２０６】
【化７７】
2021534213.tif 000079
【０２０７】
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下に示すような構造を有し、リンカー基Ｌに結合している。
【０２０８】
【化７８】
2021534213.tif 000080
【０２０９】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＸ）または（ＸＬ）の構造を有し得、これは、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，ＥＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  Ｓｍａｃ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｓ  ＩＡＰ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２２（４），１９６０−４（２０１２）に記載されるＩＡＰリガンド、またはその非天然模倣物に基づき、
【０２１０】
【化７９】
2021534213.tif 000081
【０２１１】
式中、
式（ＸＸＸＩＸ）および（ＸＬ）のＲ１が、以下から選択され、
【０２１２】
【化８０】
2021534213.tif 000082
【０２１３】
式（ＸＸＸＩＸ）または（ＸＬ）のＲ２が、ＨまたはＭｅから選択され、
式（ＸＸＸＩＸ）および（ＸＬ）のＲ３が、以下から選択され、
【０２１４】
【化８１】
2021534213.tif 000083
【０２１５】
そのＸが、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから選択される。
【０２１６】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＬＩ）もしくは（ＸＬＩＩ）またはその非天然模倣物の構造を有し、かつ式（ＸＬＩ）または（ＸＬＩＩ）に示されるリンカーに化学的に連結し得る。
【０２１７】
【化８２】
2021534213.tif 000084
【０２１８】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＩＩ）の構
造を有し得、これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒａｌｌｙ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａｎ  ａｚａｂｉｃｙｃｌｏｏｃｔａｎｅ
ｓｃａｆｆｏｌｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２（６），１７２３−３０（２００９）に記載されるＩＡＰリガンド、またはその非天然模倣物に基づき、
【０２１９】
【化８３】
2021534213.tif 000085
【０２２０】
式中、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ１が、以下から選択され、
【０２２１】
【化８４】
2021534213.tif 000086
【０２２２】
【化８５】
2021534213.tif 000087
【０２２３】
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下の構造によって表される。
【０２２４】
【化８６】
2021534213.tif 000088
【０２２５】
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下からなる群から選択され、ＩＬＭとリンカー基Ｌとの間の化学連結が示される。
【０２２６】
【化８７】
2021534213.tif 000089
【０２２７】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、以下の構造からなる群から選択され、これは、Ａｓａｎｏ，Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｅｒｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｔｒｉ−ｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１（１８）：５７２５−３７（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づく。
【０２２８】
【化８８】
2021534213.tif 000090
【０２２９】
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下からなる群から選択され、ＩＬＭとリンカー基Ｌとの間の化学連結が示される。
【０２３０】
【化８９】
2021534213.tif 000091
【０２３１】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＬＶＩＩＩ）の構造を有し得、これは、Ａｓａｎｏ，Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｅｒｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｔｒｉ−ｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１（１８）：５７２５−３７（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【０２３２】
【化９０】
2021534213.tif 000092
【０２３３】
式中、式（ＸＬＩＶ）のＸが、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはシアノから選択される１個または２個の置換基である。
【０２３４】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＬＶ）もしくは（ＸＬＶＩ）の構造またはその非天然模倣物の構造を有し、かつ式（ＸＬＶ）または（ＸＬＶＩ）に示されるリンカー基Ｌに化学的に連結し得、
【０２３５】
【化９１】
2021534213.tif 000093
【０２３６】
式中、式（ＸＬＶ）および（ＸＬＶＩ）のＸが、Ｈ、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される１個または２個の置換基であり、式（ＸＬＶ）および（ＸＬＶＩ）のＬが、本明細書に記載されるリンカー基である。
【０２３７】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＬＶＩＩ）の構造を有し得、これは、Ａｒｄｅｃｋｙ，ＲＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  （ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＢＩＲ２  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＸＩＡＰ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３（１４）：４２５３−７（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【０２３８】
【化９２】
2021534213.tif 000094
【０２３９】
式中、
式（ＬＸＩ）の
【０２４０】
【化９３】
2021534213.tif 000095
【０２４１】
式（ＬＸＩ）のＲ２が、
【０２４２】
【化９４】
2021534213.tif 000096
【０２４３】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（ＸＬＶＩＩＩ）もしくは（ＸＬＩＸ）の構造またはその非天然模倣物の構造を有し、かつ式（ＸＬＶＩＩＩ）または（ＸＬＩＸ）に示されるリンカー基Ｌに化学的に連結し得、
【０２４４】
【化９５】
2021534213.tif 000097
【０２４５】
式（ＸＬＶＩＩＩ）および（ＸＬＩＸ）の
【０２４６】
【化９６】
2021534213.tif 000098
【０２４７】
式（ＸＬＶＩＩＩ）および（ＸＬＩＸ）のＬが、本明細書に記載されるリンカー基である。
【０２４８】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、以下からなる群から選択される構造を有し得、これは、Ｗａｎｇ，Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｃｏｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３４９（２）：３１９−２９（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づく。
【０２４９】
【化９７】
2021534213.tif 000099
【０２５０】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＩＬＭは、式（Ｌ）の構造を有し得、これは、Ｈｉｒｄ，ＡＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ＩＡＰ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２４（７）：１８２０−４（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンドまたはその非天然模倣物に基づき、
【０２５１】
【化９８】
2021534213.tif 000100
【０２５２】
式中、式（Ｌ）のＲが、以下からなる群から選択され
【０２５３】
【化９９】
2021534213.tif 000101
【０２５４】
【化１００】
2021534213.tif 000102
【０２５５】
【化１０１】
2021534213.tif 000103
【０２５６】
【化１０２】
2021534213.tif 000104
【０２５７】
【化１０３】
2021534213.tif 000105
【０２５８】
【化１０４】
2021534213.tif 000106
【０２５９】
特定の実施形態では、化合物のＩＬＭは、以下からなる群から選択される化学構造を有する。
【０２６０】
【化１０５−１】
2021534213.tif 000107
【０２６１】
【化１０５−２】
2021534213.tif 000108
【０２６２】
「独立して」という用語は、本明細書において、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して異なることを示すために使用される。
【０２６３】
「アルキル」という用語は、その文脈内で、任意に置換され得る直鎖、分枝鎖または環式の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ１０、より好ましくはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を意味するものとする。アルキル基の例は、特に、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロへキシルエチルおよびシクロへキシルである。ある特定の実施形態では、アルキル基は、ハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端が保護される。ある特定の好ましい実施形態では、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するために使用され得る、本開示の化合物。これらの化合物は、一般に、遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終端する側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して連結される）を含有し、かかる部分を含有する化合物のタンパク質への共有結合をもたらす。
【０２６４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する直鎖、分枝鎖または環式のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
【０２６５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する直鎖、分枝鎖または環式のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
【０２６６】
「アルキレン」という用語は、使用される場合、任意に置換され得る−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは、概して０〜６の整数である）を指す。置換される場合、アルキレン基は、好ましくは、メチレン基のうちの１個以上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）で置換されるが、本明細書に別途開示されるように、１個以上のハロ基（好ましくは１個〜３個のハロ基）または１個または２個のヒドロキシル基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基またはアミノ酸側鎖でも置換されてもよい。ある特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されていてもよく、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）は、（１〜１０、好ましくは１〜６、多くは１〜４のエチレングリコール単位の）ポリエチレングリコール鎖でさらに置換されており、これに対し、１個のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が（好ましくは、しかし排他的ではないが、ポリエチレングリコール鎖の遠位端で）置換されている。なお他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、アミノ酸側鎖基、例えば、天然または非天然のアミノ酸の側鎖基、例えば、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンで置換されていてもよい。
【０２６７】
「非置換」という用語は、水素原子でのみ置換されたものを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈに置き換わっていることを意味する。したがって、Ｃ０−Ｃ６である炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５、および６個の炭素原子を含み、Ｃ０について、Ｈが炭素の代わりに存在する。
【０２６８】
「置換された」または「任意に置換された」という用語は、独立して（すなわち、置換基が複数生じる場合、各置換基は、別の置換基とは独立している）本開示の化合物中のある部分にある１個以上の置換基（独立して、５個の置換基まで、好ましくは、３個の置換基まで、多くは１個または２個の置換基）を意味するものとし、それら自体が、本文内のある分子上のいずれかの位置にある炭素（または窒素）でさらに置換されていてもよい置換基を含んでいてもよく、置換基として、ヒドロキシル、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは、１、２、また
は３個のハロゲン、特にアルキル、特にトリフルオロメチルなどのメチル基の上のハロゲン）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えば、ベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルおよび置換フェニルを含むアリール）、チオエーテル（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはＣ１−Ｃ６アシル）、アルキレンエステルを含むエステルまたはチオエステル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）（結合が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール基で好ましくは置換されているエステル機能ではなく、アルキレン基上にあるようなもの）、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン（５または６員環式アルキレンアミンを含む、アルキル基が１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミンをさらに含む）、または任意に置換された−Ｎ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（単一のハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基をさらに結合したポリエチレングリコール鎖で任意に置換されていてもよい）、ヒドラジン、アミド、好ましくは１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されているもの（１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されたカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）を含む。本開示の置換基としては、例えば、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基が挙げられてもよく、式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、本明細書に別途記載される通りであり、Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、この文脈におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ−ブチル基を含む）である。上記の基の各々は、置換部分に直接連結されてもよく、あるいは、置換基は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−または任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｍ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−基を介して、置換部分（好ましくは、アリールまたはヘテロアリール部分において）に連結されてもよく、これらは、上述の置換基のうちのいずれか１つ以上で置換されてもよい。アルキレン基−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ−基、または上で特定されるようなエチレングリコール鎖などの他の鎖は、その鎖上の任意の場所で置換され得る。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６（好ましくはＣ１−Ｃ３）アルキル基が挙げられ、これらは、１個もしくは２個のヒドロキシル基、１個もしくは２個のエーテル基（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６基）、最大３個のハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、および任意に置換されたアミド（好ましくは、上述の置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、１個もしくは２個のＣ０−Ｃ６アルキル置換基を有し、これらの基がさらに置換され得る）で任意に置換されてもよい。ある特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一のメチレン基）は、１個または２個の任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、最も多くの場合、メチルもしくはＯ−メチル基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖で置換される。本開示において、分子中の部分は、最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基で任意に置換されてもよい。最も多くの場合、本開示において、置換された部分は、１個または２個の置換基で置換される。
【０２６９】
「置換された」という用語は（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）はまた、その使用の文脈内で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホン（スルホンアミドを含む）、ケト、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１−Ｃ６ケト、ウレタン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２、１個または２個のヒドロキシル基で任意に置換され得るモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換アミンを含む）を意味するものとする。これらの基のそれぞれは、文脈内で他の意味を示さない限り、１〜６個の炭素原子を含有する。ある特定の実施形態では、好ましい置換基は、置換基の使用
の文脈に応じて、例えば、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍおよびｎは、文脈において、１、２、３、４、５または６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＳＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）−ＲＳ（ＲＳは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２基である）、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）を含む。Ｒ１およびＲ２は、各々、文脈内で、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基（１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換されていてもよい）である。「置換された」という用語はまた、本明細書に別途記載されるように、定義された化合物および使用される置換基の化学的な文脈内で、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または任意に置換されたヘテロ環式基を意味しなければならない。アルキレン基はまた、本明細書に別途開示されるように、好ましくは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチルもしくはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、したがってキラル中心を提供する）、本明細書に別途記載されるアミノ酸基の側鎖、本明細書で上に記載されるアミド基、またはＲ１およびＲ２が本明細書に別途記載される通りであるウレタン基Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意に置換された部分は、３つ以上の置換基、好ましくは３個以下、好ましくは１個または２個の置換基で置換されてもよい。なお、分子の特定の位置にある化合物において、置換が必要とされる（主に、価数のために）が、置換が示されない場合、置換の文脈が別段の意味であると示唆されない限り、その置換基は、Ｈであると解釈されるか、または理解される。
【０２７０】
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合した環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する、置換（本明細書に別途記載される）または非置換の一価芳香族ラジカルを指し、環上の任意の利用可能な安定な位置で、または提示される化学構造に別途示されるように、本開示の化合物に結合することができる。アリール基の他の例としては、文脈において、ヘテロ環式芳香環系、環（単環式）の中に１つ以上の窒素、酸素、または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、例えば、特に、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系、例えば、インドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどが挙げられてもよく、これらは、上記のように任意に置換されてもよい。言及され得るヘテロアリール基としては、特に、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナンアセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジン、硫黄含有芳香族ヘテロ環、例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン、酸素含有芳香族ヘテロ環、例えば、フラン、ピ
ラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフラン、および窒素、硫黄および酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環、例えば、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾールオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールが挙げられ、これらすべてが任意に置換されていてもよい。
【０２７１】
「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環または複数の縮合環からなる芳香族炭素環式基を指し、その少なくとも１つは芳香族であり、環は、１つ以上の置換基で置換される。例えば、アリール基は、以下−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンから選択される置換基（複数可）を含んでいてもよく、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ）基、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、任意に置換されたフェニル基（フェニル基自体は、好ましくは、リンカー基を介して、ＰＴＭ基（ＵＬＭ基を含む）に結合している）、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つ（フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で）、任意に置換されていてもよいナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む任意に置換されたイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意に置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意に置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換されたジアゾール基、メチル置換チアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくはＦ）またはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は、酸素によってフェニル基に連結する）を含む、任意に置換されたピリジン基、任意に置換されたフラン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意に置換されたインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３または４−アザインドリジン）、任意に置換されたキノリン、およびこれらの組み合わせで任意に置換される。
【０２７２】
「カルボキシル」は、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示し、式中、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを示すが、これらの一般的な置換基は、本明細書で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０２７３】
「ヘテロアリール」または「ヘタアリール」という用語は、いかなる様式にも限定されないが、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意に置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換された）
、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換された）、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたトリアゾール（好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３−トリアゾール）、任意に置換されたピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味していてもよく、
【０２７４】
【化１０６】
2021534213.tif 000109
【０２７５】
式中、
Ｓｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり、
ＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）であり、
ＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換されており、
ＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基
または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
【０２７６】
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれアリールと、またはヘテロアリール、ならびに上の定義によるアルキルおよび／またはヘテロアルキルおよび／または炭素環式および／またはヘテロシクロアルキル環系の両方を含む基を指す。
【０２７７】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、上で定義されたアルキル基に付加された、上で定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に結合し、アルキル基は、１〜６個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上に定義されるように置換されてもよい。
【０２７８】
「ヘテロ環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳを含有する環式基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じて、ヘテロ環の定義に含まれる。例示的なヘテロアリール基が上述されている。
【０２７９】
例示的なヘテロ環式としては、特に、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２−ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピローリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チランが挙げられる。
【０２８０】
ヘテロ環式基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ置換アルキル、−ＳＯアリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーで任意に置換されてもよい。かかるヘテロ環式基は、単一の環または複数の縮合した環を有していてもよい。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾ
リジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロ環が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロ環式」という用語はまた、ヘテロ環式環のうちのいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別のヘテロ環式環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合する二環式基を含む。
【０２８１】
「シクロアルキル」という用語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む、本明細書で定義された単環式または多環式のアルキル基またはシクロアルカンに由来する一価の基、例えば、環中に３〜２０個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を意味し得るが、いかなる様式にもこれらに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式アルキル基を意味し得るが、これに限定されず、１つ以上の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビロキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホによって置換されることができるが、これらの一般的な置換基は、この凡例で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０２８２】
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環式構造の少なくとも１個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっている、単環式または多環式のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環式構造の少なくとも１個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっており、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビロキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホからなる群から選択される１個以上の置換基を含有する、単環式または多環式のアルキル基を指し、一方、これらの一般的な置換基は、この凡例で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０２８３】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含有し、完全飽和、部分的に不飽和または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む化合物を意味するものとする。
【０２８４】
「独立して」という用語は、本明細書において、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して異なることを示すために使用される。
【０２８５】
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチルまたはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシを指す。
【０２８６】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１〜Ｑ４、ＡおよびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＩＬＭ、もしくはＩＬＭ’基に結合しているリンカーに共有結合してもよい。
【０２８７】
例示的なＭＬＭ
ある特定の追加の実施形態では、二官能性化合物のＭＬＭは、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノンおよび置換イソキノリノンなどの化学部分を含む。
【０２８８】
追加の実施形態では、ＭＬＭは、シス配置またはトランス配置として位置決めされた隣接ビス−アリール置換を有する、上述のコア構造を含む。
【０２８９】
なお追加の実施形態では、ＭＬＭは、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８、ＳＡＲ４０５８３
８、ＡＭＧ−２３２、ＡＭ−７２０９、ＤＳ−５２７２、ＭＫ−８２４２およびＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７にあるような構造特徴の一部、ならびにそれらの類似体または誘導体を含む。
【０２９０】
ある特定の好ましい実施形態では、ＭＬＭは、式（Ａ−１）で表される置換イミダゾリン、または式（Ａ−２）で表されるチアゾロイミダゾリン、または式（Ａ−３）で表されるスピロインドリノン、または式（Ａ−４）で表されるピロリジン、または式（Ａ−５）で表されるピペリジノン／モルフリノン、または式（Ａ−６）で表されるイソキノリノン、または式（Ａ−７）で表されるピロロピリミジン／イミダゾロピリジン、または式（Ａ−８）で表されるピロロピロリジノン／イミダゾロピロリジノンの誘導体である。
【０２９１】
【化１０７】
2021534213.tif 000110
【０２９２】
式中、上の式（Ａ−１）から式（Ａ−８）、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＸが、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンお
よびＮ−Ｒａからなる群から選択され、
Ｒａが、独立して、Ｈ、または炭素数１〜６のアルキル基であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＹおよびＺが、独立して、炭素または窒素であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＡ、Ａ’およびＡ”はまた、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、縮合二環式環を形成する１個または２個の原子、または６，５−および５，５−縮合芳香族二環式基であってもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１、Ｒ２が、独立して、アリールまたはヘテロアリール基、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール基が、単環式もしくは二環式であってもよいか、または非置換もしくは以下からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルホキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、および２〜６個の炭素を有するジアルキルアミン、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ３、Ｒ４が、独立して、Ｈ、メチルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ５が、アリールまたはヘテロアリール基、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール基が、単環式もしくは二環式であってもよいか、または非置換もしくは以下からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルホキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、２〜６個の炭素を有するジアルキルアミン、アルキルエーテル（Ｃ２−Ｃ６）、アルキルケトン（Ｃ３−Ｃ６）、モルホリニル、アルキルエステル（Ｃ３−Ｃ６）、アルキルシアニド（Ｃ３−Ｃ６）、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ６が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｂが、アルキル、シクロアルキル、一置換、二置換または三置換のアリールまたはヘテロアリール、４−モルホリニル、１−（３−オキソピペラズニル）、１−ピペリジニル、４−Ｎ−ＲＣ−モルホリニル、４−ＲＣ−１−ピペリジニルおよび３−ＲＣ−１−ピペリジニルからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲＣが、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、一置換、二置換および三置換のアリールまたはヘテロアリール、ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄ、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｄが、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、Ｎ−置換カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、環式アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、５または６員ヘテロアリールまたはアリール、置換５または６員ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ８が、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｒｅ−アルコキシ、−Ｒｅ−アリール、−Ｒｅ−ヘテロアリールおよび−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｅが、１〜６個の炭素を有するアルキレン、また
は結合であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｆが、置換４〜７員ヘテロ環であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｇが、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および４〜７員ヘテロ環からなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ９が、式（Ａ−３）の縮合二環式芳香族環上の一置換基、二置換基または三置換基からなる群から選択され、置換基が、独立して、非置換、またはＣｌもしくはＦで置換された、ハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１０が、アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基が、硫黄または窒素として１個または２個のヘテロ原子を含有することができ、アリールまたはヘテロアリール基が、単環式または二環式であってよく、アリールまたはヘテロアリール基が、非置換、またはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、アルケン、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルホキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトンを含む１〜３個の置換基で置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）であり、ＲｈおよびＲｉが、以下からなる群から選択され、
Ｈ、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ置換アルキル、モノヒドロキシ置換アルキルおよびジヒドロキシ置換アルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６）、スルホン置換アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、一置換、二置換もしくは三置換されたアリールもしくはヘテロアリール、フェニル−４−カルボン酸、置換フェニル−４−カルボン酸、アルキルカルボン酸、任意に置換されたヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、任意に置換されたシクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタン、４−ヒドロキシシクロヘキサン、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキル、あるいはＲｈおよびＲｉが一緒になって環を形成し、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１２およびＲ１３が、独立して、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、低級アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）、低級アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）、シクロアルキル（４、５、および６員環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、５員および６員アリール、ならびにヘテロアリールから選択され、Ｒ１２およびＲ１３が、環上に置換を有するか否かにかかわらず、５および６員環を形成するように結合することができ、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１４が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１５が、ＣＮであり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１６が、１個または複数個の水素がフッ素で置き換えられたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル、１個のＣＨ２がＳ（＝Ｏ）、−Ｓまたは−Ｓ（＝Ｏ）２によって置き換えられたアルキルまたはシクロアルキル、末端ＣＨ３がＳ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｏ（アルキル）で置き換えられたアルキルまたはシクロアルキル、水素がヒドロキシル基で置き換えられたＣ１−６アルキルアルキル−シクロアルキル、３〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、任意に−（Ｃ＝０）−基を含有するもの、または５〜６員アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよく、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、非置換、また
はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルを含有するチオエーテル、エーテル、スルホン、スルホキシド、フッ素置換エーテル、もしくはシアノ基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１７が、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群から選択され、ＲｋおよびＲｌが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置き換えられたＣ１−６アルキル、１個の炭素がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）によって置き換えられたＣ１−６アルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置き換えられたＣ１−６アルコキシアルキル、水素がシアノ基によって置き換えられたＣ１−６アルキル、５〜６員アリールまたはヘテロアリール、アルキル基が１〜６個の炭素を含有するアルキルアリール、ならびにアルキル基が１〜６個の炭素を含有するアルキルヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリール基が、さらに置換されていてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１８が、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルからなる群から選択され、置換が、好ましくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）アルキル−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）［（アルキル）−（ヘテロ環置換）−シクロアルキル］であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１９が、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのアリールまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、アルキン、アルキルスルホンで置換されていてもよく、ハロゲン置換が、一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）までのＲ２０およびＲ２１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルコキシ、およびフッ素置換Ｃ１−６アルコキシから選択され、Ｒ２０およびＲ２１が、さらに結合されて、さらに置換され得る５、６および７員環式環またはヘテロ環式環を形成することができ、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、逆アミド、スルホンアミド、逆スルホンアミド、Ｎ−アシル尿素、窒素含有５員ヘテロ環からなる群から選択され、５員ヘテロ環が、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、ＣＮおよびアルキルスルホンでさらに置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２３が、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２４が、−ＣＨ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアリール、および置換シクロアルキルで置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、５、６および７員窒素含有飽和ヘテロ環、５，６−縮合および６，６−縮合した窒素含有飽和ヘテロ環からなる群から選択され、これらの飽和ヘテロ環が、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリール基で置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ルからなる群から選択され、アルキルまたはシクロアルキルが、−ＯＨ、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２７が、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール基が、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ハロゲン、または−ＣＮで置換されてもよく、置換が、一置換、二置換、または三置換であってもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２８が、アリール、５員および６員ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、飽和ヘテロ環、例えば、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、Ｎ−アシル−ピペリジンからなる群から選択され、シクロアルキル、飽和ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、アルコキシでさらに置換されていてもよく、ハロゲン、−ＣＮ、アルキルスルホン、およびフッ素置換アルキル基を含む一置換、二置換、または三置換でさらに置換されていてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１”が、Ｈ、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｆおよびＲｇにおけるヘテロ環は、置換ピロリジン、置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）である。
【０２９４】
より具体的には、ＭＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の分子に示される異なる特徴のうちの１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
【０２９５】
式Ａ−１からＡ−８のＭＬＭを使用して、以下のＰＲＯＴＡＣを調製して、分解のために特定のタンパク質を標的とすることができ、式中、「Ｌ」が、コネクタ（すなわち、リンカー基）であり、「ＰＴＭ」が、標的タンパク質に対するリガンド結合である。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、本説明は、以下からなる群から選択される構造を含む、二官能性分子を提供し、
【０２９７】
【化１０８】
2021534213.tif 000111
【０２９８】
式中、Ｘ、Ｒａ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ７、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ１”が、式（Ａ−１）から式（Ａ−８）に関して本明細書に定義した通りである。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、本記載は、以下の構造：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭを有する二官能性またはキメラ分子を提供し、式中、ＰＴＭが、ＬによってＭＬＭに結合されるタンパク質標的結合部分であり、Ｌが、結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。ある特定の実施形態では、ＭＬＭは、Ａ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３およびＡ−１−４からなる群から選択される構造を有し、
【０３００】
【化１０９】
2021534213.tif 000112
【０３０１】
式中、
式Ａ−１−１からＡ−１−４（すなわち、Ａ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３およびＡ−１−４）のＲ１’およびＲ２’が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチレン、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒ３’が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ４’が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニルおよび４−モルホリニルからなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ５’が、ハロゲン、−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、１−ピロリジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ６’が、以下に示される構造から選択され、リンカー結合点（ｌｉｎｋｅｒ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｐｏｉｎｔ）が、「＊」として示される。リンカー結合点（ｐｏｉｎｔ  ｆｏｒ  ｌｉｎｋｅｒ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）としてのＲ６’に加えて、Ｒ４’は、リンカー結合位置としても機能することができる。Ｒ４’がリンカー結合部位である場合、リンカーは、上に示されるＲ４’基の末端原子に結合される。
【０３０２】
ある特定の実施形態では、式Ａ−１−１からＡ−１−４のリンカー結合位置は、Ｒ４’またはＲ６’のうちの少なくとも１つ、またはその両方である。
【０３０３】
ある特定の実施形態では、式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ６’が、独立して、Ｈ、
【０３０４】
【化１１０−１】
2021534213.tif 000113
【０３０５】
【化１１０−２】
2021534213.tif 000114
【０３０６】
からなる群から選択され、式中、「＊」が、リンカー結合点を示す。
ある特定の実施形態では、式Ａ−４−１から−４−６のリンカーは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’のうちの少なくとも１つ、またはこれらの組み合わせに
結合する。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、本記載は、以下の構造：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭを有する二官能性またはキメラ分子を提供し、式中、ＰＴＭが、ＬによってＭＬＭに結合されるタンパク質標的結合部分であり、Ｌが、結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。ある特定の実施形態では、ＭＬＭは、Ａ−４−１、Ａ−４−２、Ａ−４−３、Ａ−４−４、Ａ−４−５およびＡ−４−６からなる群から選択される構造を有し、
【０３０８】
【化１１１】
2021534213.tif 000115
【０３０９】
式中、
式Ａ−４−１からＡ−４−６（すなわち、Ａ−４−１、Ａ−４−２、Ａ−４−３、Ａ−４−４、Ａ−４−５、およびＡ−４−６）のＲ７’が、１つ以上の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロゲンであり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ８’が、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、他のＣ１−６アルキル、他のＣ１−６アルケニルおよびＣ１−６アルキニル、一置換、二置換または三置換のものからなる群から選択される１つ以上の基（例えば、１、２、３、または４個の基）であり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ９’が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＺが、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３およびハロゲンからなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１０’およびＲ１１’が、各々独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２）
ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨおよびヘテロアリール−アルキル−ＣＯ−アルキル−ＮＲ’Ｒ”ｍ（アルキルが、ＯＲ’で置換されていてもよい）、ならびにヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（ヘテロ環が、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ’およびＣＯＲ’で任意に置換されていてもよい）からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ”が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールで置換されたアルキルから選択され、
ｍ、ｎおよびｐが、独立して、０〜６であり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１２’が、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アルキル）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−アルキル−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（環式アミン）および−Ｏ−アリール−（アルキル）、−Ｏ−アリール−（アルコキシ）からなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１”が、Ｈ、アルキル、アリール置換アルキル、アロキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキルおよびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
【０３１０】
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、アルキル、アルコキシなどは、低級アルキルまたは低級アルコキシであってもよい。
【０３１１】
ある特定の実施形態では、式Ａ−４−１からＡ−４−６のリンカー結合位置は、Ｚ、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１”、Ｒ１２”またはＲ１”のうちの少なくとも１つである。
【０３１２】
Ａ−１−１からＡ−１−４、Ａ−４−１からＡ−４−６に示されるキメラ分子を設計するために使用される方法は、式Ａ−２、Ａ−３、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７およびＡ−８を有するＭＬＭに適用することができ、ＭＬＭ中の溶媒曝露領域は、標的タンパク質リガンド「ＰＴＭ」に結合するリンカー「Ｌ」に結合して、ＰＲＯＴＡＣを構築することができる。
【０３１３】
例示的なＭＤＭ２結合部分としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
１．Ｖａｓｓｉｌｅｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ
ｔｈｅ  ｐ５３  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＭＤＭ２、ＳＣＩＥＮＣＥ  ｖｏｌ：３０３、ｐａｇ：８４４−８４８（２００４）およびＳｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ
ｂｙ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ：Ｅｎ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８（２００８）５９０４−５９０８において特定されるＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤、以下に記載されるような（誘導体化された）化合物ヌトリン−３、ヌトリン−２およびヌトリン−１を含む（またはこれに代えて含む）、ならびにそれらのすべての誘導体および類似体、
【０３１４】
【化１１２】
2021534213.tif 000116
【０３１５】
（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えば、メトキシ基で、またはヒドロキシル基として結合している場合に誘導体化される）、
【０３１６】
【化１１３】
2021534213.tif 000117
【０３１７】
（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えば、メトキシ基またはヒドロキシル基で結合している場合に誘導体化される）
【０３１８】
【化１１４】
2021534213.tif 000118
【０３１９】
（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えば、メトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合している場合に誘導体化される）、および
２．トランス−４−ヨード−４’−ボラニル−カルコン
【０３２０】
【化１１５】
2021534213.tif 000119
【０３２１】
（リンカー基Ｌまたはリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えばヒドロキシ基を介して結合している場合に誘導体化される）。
【０３２２】
例示的なＣＬＭ
ネオイミド化合物
一態様では、本記載は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。ある特定の実施形態では、本化合物は、以下の化学構造からなる群から選択され、
【０３２３】
【化１１６】
2021534213.tif 000120
【０３２４】
式中、
式（ａ）から（ｆ）［例えば（ａ１）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｅ）、（ｆ）、（ａ２）、（ｄ２）、（ａ３）、および（ａ４）］のＷが、基ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ−アルキルから独立して選択され、
Ｗ３が、ＣまたはＮから選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＸが、独立して、存在しない、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＹが、独立して、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＺが、独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２の群から選択され、但し、ＸおよびＺが、両方とも存在しないか、またはＣＨ２であることはできず、
式（ａ）から（ｆ）のＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル（例えば任意にＲで置換されたもの）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＱ１〜Ｑ４が、Ｈ、Ｒ、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し、
式（ａ）から（ｆ）のＡが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＲが、限定されないが、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル）、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたアルキル−アリール（例えば、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）、非置換もしくは置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、１個以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）で任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）、任意に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ（アルコキシルが、１個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）で置換されている））、任意に置換された
【０３２５】
【化１１７】
2021534213.tif 000121
【０３２６】
【化１１８】
2021534213.tif 000122
【０３２７】
ｘ、ｙ、およびｚの各々が、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式（ａ）から（ｆ）のＲ’およびＲ”が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロ環式、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、
式（ａ）から（ｆ）のｎ’およびｎが、各々独立して、１〜１０（例えば、１〜４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数であり、
【０３２８】
【化１１９】
2021534213.tif 000123
【０３２９】
式（ａ）から（ｆ）の
【０３３０】
【化１２０】
2021534213.tif 000124
【０３３１】
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含み、
【０３３２】
【化１２１】
2021534213.tif 000125
【０３３３】
式中、
式（ａ）から（ｆ）のＷ［例えば（ａ１）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｅ）、（ｆ）、（ａ２）、（ｄ２）、（ａ３）、および（ａ４）］が、基ＣＨ２、Ｏ、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、およびＮ−アルキルから独立して選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＸが、独立して、存在しない、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２の群から選
択され、
式（ａ）から（ｆ）のＹが、独立して、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタアリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、およびＳの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＺが、独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２の群から選択され、但し、ＸおよびＺが、両方とも存在しないか、またはＣＨ２であることはできず、
式（ａ）から（ｆ）のＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル（例えば任意にＲで置換されたもの）、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＱ１〜Ｑ４が、Ｈ、Ｒ、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し、
式（ａ）から（ｆ）のＡが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＲが、限定されないが、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたアルキル−アリール（例えば、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、１個以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）で任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）、任意に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ（アルコキシルが、１個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）で置換されている））、任意に置換された
【０３３４】
【化１２２】
2021534213.tif 000126
【０３３５】
【化１２３】
2021534213.tif 000127
【０３３６】
ｘ、ｙ、およびｚの各々が、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式（ａ）から（ｆ）のＲ’およびＲ”が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロ環式、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、
式（ａ）から（ｆ）のｎおよびｎ’が、各々独立して、１〜１０の整数であり、
【０３３７】
【化１２４】
2021534213.tif 000128
【０３３８】
式（ａ）から（ｆ）の
【０３３９】
【化１２５】
2021534213.tif 000129
【０３４０】
本明細書に記載されるある特定の実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の群から
選択される化学構造を含み、
【０３４１】
【化１２６】
2021534213.tif 000130
【０３４２】
式中、
式（ｇ）のＷが、独立して、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、およびＮ−アルキルの群から選択され、
式（ｇ）のＡが、Ｈ、メチル、または任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され、
式（ｇ）のＲが、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、メチル、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル）、任意に置換された−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む−アルキル−アリール）、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたヘテロアリールアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）、アミン、アミド、またはカルボキシ）から選択され、
式（ｇ）のｎが、１〜４の整数（例えば、１、２、３、または４）を表し、少なくとも１つのＲ（例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル）、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む−アルキル−アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシのうちの少なくとも１つ）が、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）、またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾され、
式（ｇ）の
【０３４３】
【化１２７】
2021534213.tif 000131
【０３４４】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、式（ａ）から（ｇ）［例えば、（ａ１）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ１）、（ｅ）、（ｆ）、（ａ２）、（ｄ２）、（ａ３）、（ａ４）、および（ｇ）］のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１〜Ｑ４、Ａ、およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭ、もしくはＣＬＭ’基に結合しているリンカーに共有結合していてもよい。
【０３４５】
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、ＣＬＭは、１〜４個のＲ基の独立して選択される官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−
アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを含み、任意に、これらの１つが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、ＣＬＭは、リンカー結合点を示す破線を有する以下の構造によって表される。
【０３４７】
【化１２８】
2021534213.tif 000132
【０３４８】
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の分子に示される異なる特徴のうちの１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
【０３４９】
【化１２９−１】
2021534213.tif 000133
【０３５０】
【化１２９−２】
2021534213.tif 000134
【０３５１】
【化１２９−３】
2021534213.tif 000135
【０３５２】
【化１２９−４】
2021534213.tif 000136
【０３５３】
【化１２９−５】
2021534213.tif 000137
【０３５４】
【化１２９−６】
2021534213.tif 000138
【０３５５】
【化１２９−７】
2021534213.tif 000139
【０３５６】
【化１２９−８】
2021534213.tif 000140
【０３５７】
【化１２９−９】
2021534213.tif 000141
【０３５８】
【化１２９−１０】
2021534213.tif 000142
【０３５９】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかでは、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含み、
【０３６０】
【化１３０−１】
2021534213.tif 000143
【０３６１】
【化１３０−２】
2021534213.tif 000144
【０３６２】
【化１３０−３】
2021534213.tif 000145
【０３６３】
【化１３０−４】
2021534213.tif 000146
【０３６４】
式中、
Ｗが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５が、各々独立して、Ｒ’、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
Ｒ２が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＮであり、
Ｘ１が、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ２であり、
Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意に置換されたフェニルから選択され、
ｎが、０〜４であり、
【０３６５】
【化１３１】
2021534213.tif 000147
【０３６６】
ＣＬＭが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）、またはこれらの組み合わせに共有結合する。
【０３６７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＣＬＭ’が、Ｒ基（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ’）、Ｗ、ＸまたはＱ基（例えば、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４またはＱ５）を介して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはこれらの組み合わせに共有結合している。
【０３６８】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、ＣＬＭまたはＣＬＭ’が、Ｗ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５を介して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはこれらの組み合わせに共有結合している。
【０３６９】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５が、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、もしくはＣＬＭ’基に結合するリンカーに共有結合してもよい。
【０３７０】
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の化合物の１つ以上の特徴を組み合わせることから生じる「ハイブリッド」分子または化合物が挙げられ、
【０３７１】
【化１３２−１】
2021534213.tif 000148
【０３７２】
【化１３２−２】
2021534213.tif 000149
【０３７３】
【化１３２−３】
2021534213.tif 000150
【０３７４】
式中、
Ｗが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から選択され、
Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＣＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキルの群から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
Ｒ４が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロであり、
Ｒ６が、Ｈまたはハロであり、
Ｒ’は、Ｈであるか、またはＰＴＭ、ＰＴＭ’、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’の結合点であり、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される基で置換されたＣまたはＮであり、
【０３７５】
【化１３３】
2021534213.tif 000151
【０３７６】
Ｒが、官能基または原子、例えば、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたアルキル−アリール（例えば、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、任意に非置換のヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、１個以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、もしくはアリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）で任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、任意に置換されたアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、またはヘキソキシ（アルコキシルが、１個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、またはアリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）で置換されたもの））、任意に置換された
【０３７７】
【化１３４】
2021534213.tif 000152
【０３７８】
【化１３５】
2021534213.tif 000153
【０３７９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、少なくとも１つのＲ（例えば、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む−アルキル−アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシのうちの少なくとも１つ）は、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ’（例えば、ＣＬＭ’は、第１のＣＬＭと同じかまたは異なる構造を有する追加のＣＬＭである）、またはそれらの組み合わせに共有結合するように
修飾される。
【０３８０】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＲは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、もしくはＣＬＭ’基に結合するリンカーに共有結合してもよい。
【０３８１】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＲは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、もしくはＣＬＭ’基に結合するリンカーに共有結合してもよい。
【０３８２】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＲは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、もしくはＣＬＭ’基に結合するリンカーに共有結合してもよい。
【０３８３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒは、リンカー基（Ｌ）、ＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭと同じ化学構造を有する第２のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第２のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合するように修飾される。
【０３８４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、
【０３８５】
【化１３６−１】
2021534213.tif 000154
【０３８６】
【化１３６−２】
2021534213.tif 000155
【０３８７】
から選択され、式中、Ｒ’がハロゲンであり、Ｒ１が、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載される通りである。
【０３８８】
ある特定の場合では、「ＣＬＭ」は、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい。
【０３８９】
【化１３７】
2021534213.tif 000156
【０３９０】
例示的なＶＬＭ
本明細書に記載される化合物のある特定の実施形態では、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、かつ以下のＵＬＭ−ａ群から選択される化学構造を含み、
【０３９１】
【化１３８】
2021534213.tif 000157
【０３９２】
式中、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭもしくはＭＬＭもしくはＩＬＭもしくはＣＬＭ（すなわち、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’もしくはＣＬＭ’もしくはＩＬＭ’もしくはＭＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭ、ＵＬＭ’、もしくはＶＬＭ’もしくはＣＬＭ’もしくはＩＬＭ’もしくはＭＬＭ’をリンカーの他方の端部に結合させる化学リンカー部分の結合を示し、
式ＵＬＭ−ａのＸ１、Ｘ２が、各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲＹ３、ＲＹ４が、各々独立して、Ｈ、１個以上のハロで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−６アルコキシル（例えば、０〜３個のＲＰ基で任意に置換されたもの）からなる群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲＰは、各々独立して、基Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択される、０、１、２、または３個の基であり、
式ＵＬＭ−ａのＷ３が、任意に置換されたＴ、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意に置換された−Ｔ−アリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換されたＴ−ビヘテロアリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロ環、任意に置換された−Ｔ−ビヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロ環の群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＸ３が、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂの各々が、独立して、Ｈ、１個以上のハロ、または−ＯＨ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、およびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＴは、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基の群から選択され、メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、もしくはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１個もしくは２個の置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが結合して、任意に置換されたヘテロ環、もしくは−ＯＨ基、もしくは任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、
ｎが、０〜６、多くの場合、０、１、２、または３、好ましくは０または１であり、
式ＵＬＭ−ａのＷ４が、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリールであり、アリール基が、任意に置換された５〜６員ヘテロアリールもしくはアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール基、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロ環で任意に置換され得、−ＮＲ１が、Ｘ２に共有結合し、Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３、好ましくはＨである。
【０３９３】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、Ｔは、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基の群から選択され、式中、メチレン基の各々は、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、またはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択
される１個または２個の置換基で任意に置換されるか、あるいはＲ１およびＲ１ａは、結合されて、任意に置換されたヘテロ環、または−ＯＨ基、または任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。
【０３９４】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ａのＷ４は、
【０３９５】
【化１３９】
2021534213.tif 000158
【０３９６】
実施形態のうちのいずれかでは、式ＵＬＭ−ａのＷ５は、フェニル、または５〜１０員ヘテロアリールの群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ  Ｒ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａ  ＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択される。
【０３９７】
追加の実施形態では、本開示における使用のためのＷ４置換基はまた、本明細書に開示される特定の化合物中に見出されるＷ４置換基を特異的に含む（かつ、開示される特定の化合物に限定されない）。これらのＷ４置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＷ３置換基と併せて使用され得る。
【０３９８】
ある特定の追加の実施形態では、ＵＬＭ−ａは、ピロリジン部分中の０〜３個のＲＰ基によって任意に置換される。各ＲＰは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏである。
【０３９９】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかでは、式ＵＬＭ−ａのＷ３、Ｗ４は、独立して、１つ以上のＰＴＭ基に結合しているリンカーに共有結合することができ、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０４００】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、ＶＨＬであり、かつ以下の構造によって表され、
【０４０１】
【化１４０】
2021534213.tif 000159
【０４０２】
式中、
式ＵＬＭ−ｂのＷ３が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
【０４０３】
【化１４１】
2021534213.tif 000160
【０４０４】
式ＵＬＭ−ｂのＲ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１１が、任意に置換されたヘテロ環式、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
【０４０５】
【化１４２】
2021534213.tif 000161
【０４０６】
式ＵＬＭ−ｂのＲ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＷ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員ヘテロアリールの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ  Ｒ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ
１４ｂ、ＮＲ１４ａ  ＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂの各Ｒ１６が、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのｏが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１８が、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのｐが、０、１、２、３、または４であり、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０４０７】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１５は、
【０４０８】
【化１４３】
2021534213.tif 000162
【０４０９】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１７は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルの群から選択される。
【０４１０】
ある特定の追加の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１５は、以下からなる群から選択される：
【０４１１】
【化１４４】
2021534213.tif 000163
【０４１２】
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１１は、以下からなる群から選択される：
【０４１３】
【化１４５】
2021534213.tif 000164
【０４１４】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を有し、
【０４１５】
【化１４６】
2021534213.tif 000165
【０４１６】
式中、
ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄおよびＵＬＭ−ｅのＲ１が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
式ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキル（各々任意に置換された）からなる群から選択され、
式ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＸが、Ｃ、ＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄ、およびＵＬＭ−ｅのＲ３が、存在しないか、または任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、
破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０４１７】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の化学構造による基を含み、
【０４１８】
【化１４７】
2021534213.tif 000166
【０４１９】
式中、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ９が、Ｈであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１０が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１１が、
【０４２０】
【化１４８】
2021534213.tif 000167
【０４２１】
式ＵＬＭ−ｆのｐが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｆの各Ｒ１８が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１２が、Ｈ、Ｃ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
【０４２２】
【化１４９】
2021534213.tif 000168
【０４２３】
式ＵＬＭ−ｆの破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０４２４】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造から選択され、
【０４２５】
【化１５０】
2021534213.tif 000169
【０４２６】
式中、ｎは、０または１である。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造から選択され、
【０４２７】
【化１５１−１】
2021534213.tif 000170
【０４２８】
【化１５１−２】
2021534213.tif 000171
【０４２９】
【化１５１−３】
2021534213.tif 000172
【０４３０】
式中、ＵＬＭ−ａ１からＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１からＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１からＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１からＵＬＭ−ｄ９中のフェニル環が、フッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で任意に置換され、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭ−ａに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０４３１】
一実施形態では、ＵＬＭ−ａ１からＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１からＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１からＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１からＵＬＭ−ｄ９中のフェニル環をエステルとして官能化して、プロドラッグの一部にすることができる。
【０４３２】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ−ａ１からＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１からＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１からＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１からＵＬＭ−ｄ９のピロリジン環上のヒドロキシル基は、それぞれ、エステル連結プロドラッグ部分を含む。
【０４３３】
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造による基であって、
【０４３４】
【化１５２】
2021534213.tif 000173
【０４３５】
式中、
ＵＬＭ−ｇのＲ１’が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＳＨ、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、エポキシド部分ＷＣＯＣＷを含有し、各Ｗが独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−ＷＣＯＣＷ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−ＳＯ２ＲＳ、任意に置換されたＳ（Ｏ）ＲＳ、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲＳが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ環基、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸおよびＸ’が、各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり（好ましくは、ＸおよびＸ’が、両方ともＣ＝Ｏであり）、
ＵＬＭ−ｇのＲ２’は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ
１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＸＲ２’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ２’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロ環基、任意に置換されたものであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ３’が、任意に置換されたアルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、または任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロ環’基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロ環基、任意に置換された−ＸＲ３’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロ環基、任意に置換されたもの、であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１ＮおよびＲ２Ｎが、各々独立して、Ｈ、１個もしくは２個のヒドロキシル基および最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇのＶが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１が、上述のものと同じであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１およびＲ１’が、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸＲ２’およびＸＲ３’が、各々独立して、任意に置換された−ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（シスまたはトランス）、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｘｖが、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｕが、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｖが、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｗが、独立して、０または１であり、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ｇのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、リンカー基を介してＰＴＭ基に共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｘ、およびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、直接もしくはリンカー基を介して互いに共有結合する、基、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【０４３６】
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造による基であって、
【０４３７】
【化１５３】
2021534213.tif 000174
【０４３８】
式中、
ＵＬＭ−ｈの各Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’が、上記と同じであり、Ｘが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）基、またはＳ（Ｏ）２基、より好ましくは、Ｃ＝Ｏ基であり、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ｈのＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、ＰＴＭ基にさらに共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、直接もしくはリンカー基を介して互いに共有結合する、基、または
その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である。
【０４３９】
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造による基であって、
【０４４０】
【化１５４】
2021534213.tif 000175
【０４４１】
式中、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ＩのＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、ＰＴＭ基にさらに共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、直接もしくはリンカー基を介して互いに共有結合する、基、または
その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である。
【０４４２】
本開示のさらなる好ましい態様では、ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ１’は、好ましくは、ヒドロキシル基、または化合物が活性化合物のプロドラッグ形態を表すようにヒドロキシルもしくはカルボン酸基に代謝され得る基である。例示的な好ましいＲ１’基としては、例えば、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）が挙げられ、式中、ｎが、０または１である。Ｒ１’が、カルボン酸基、ヒドロキシル基、もしくはアミン基であるか、またはそれらを含有する場合、ヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアミン（それらの各々が、任意に置換され得る）はさらに化学的に修飾されて、ＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合されるリンカー基への共有結合を提供し得る。
【０４４３】
ＵＬＭ−ｇおよびＵＬＭ−ｈのＸおよびＸ’は、存在する場合、好ましくは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）基、またはＳ（Ｏ）２基、より好ましくは、Ｃ＝Ｏ基である。
【０４４４】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ２’は、好ましくは、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール基、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ１が、Ｈ、またはＣＨ３、好ましくはＨであり、Ｔが、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−基であり、メチレン基の各々１つが、好ましくは、ハロゲン、本明細書に別途記載されるアミノ酸側鎖、またはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくは任意に置換され得る１個または２個のメチル基から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換され得、ｎが、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔはまた、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２）ｎ−基、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−基であり得、それらのすべての基は任意に置換されている。
【０４４５】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいアリール基としては、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、式中、フェニル
またはナフチル基が、リンカー基を有するＰＴＭ（ＵＬＭ’基を含む）に結合され、かつ／または任意にハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル、もしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置で置換され得る）で任意に置換され、任意に置換されたフェニル基（フェニル基自体が、リンカー基を有するＵＬＭ’を含むＰＴＭ基に任意に結合されている）、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つで（フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置で）置換され、任意に置換され得るナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソオキサゾールを含む任意に置換されたイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意に置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意に置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換された置換ジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくは、Ｆ）を含む任意に置換されたピリジン基、もしくはメチル置換ピリジン基、またはオキサピリジン基（ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている場合）、任意に置換されたフラン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意に置換されたインドール、インドリジン、またはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意に置換されたキノリン、以下の化学構造による任意に置換された基であり、
【０４４６】
【化１５５】
2021534213.tif 000176
【０４４７】
式中、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり
、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロ環、好ましくは、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環式基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６（好ましくは０または１）、または任意に置換されたヘテロ環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリン（それらの基の各々が、置換された場合、好ましくはメチルまたはハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）で置換され、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合し得る。
【０４４８】
ある特定の好ましい態様では、ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの
【０４４９】
【化１５６】
2021534213.tif 000177
【０４５０】
【化１５７】
2021534213.tif 000178
【０４５１】
式中、ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯおよびｎが、上記と同じである。
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいヘテロアリール基としては、任意
に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン、任意に置換されたベンゾフラン（任意に置換されたベンゾフランを含む）、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピロール、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたオキシイミダゾール、または以下の化学構造による基が挙げられ、
【０４５２】
【化１５８】
2021534213.tif 000179
【０４５３】
式中、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましく
は１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合され得る。
【０４５４】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいヘテロ環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、またはチアンが挙げられ、それらの基の各々が、任意に置換され得るか、または以下の化学構造による基であり得、
【０４５５】
【化１５９】
2021534213.tif 000180
【０４５６】
【化１６０】
2021534213.tif 000181
【０４５７】
式中、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環式基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６（多くの場合、０または１）であり、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合し得る。
【０４５８】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの好ましいＲ２’置換基はまた、本明細書に開示される特定された化合物（本明細書およびそれに添付される図面において開示される特定の化合物を含む）中に見出されるＲ２’置換基を特異的に（かつ開示される特定の化合物に限定することなく）含む。これらのＲ２’置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＲ３’置換基と併せて使用され得る。
【０４５９】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ３’は、好ましくは、任意に置換された−Ｔ−アリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロアリール基、任意に置換された−−Ｔ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロ環であり、式中、Ｒ１が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはＨまたはＣＨ３であり、Ｔが、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−基であり、メチレン基の各々１つが、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルカリ基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、好ましくは任意に置換され得る
メチルから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され得、ｎが、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔはまた、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、ａ−（ＯＣＨ２）ｎ−基、ａ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−基であり得、それらの基の各々は任意に置換されている。
【０４６０】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいアリール基としては、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、フェニルまたはナフチル基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合され、かつ／またはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル−もしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２基（式中、ｍ、Ｒ１、およびＲ２が、上記と同じである））、ハロ（多くの場合、ＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはＳ（Ｏ）２ＲＳ基（ＲＳが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環基、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２基である）で任意に置換され、それらの各々は、フェニル環上のオルト、メタ、および／もしくはパラ位置（好ましくはパラ位置）で置換され得るか、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環であり得る。好ましくは、該置換フェニル基は、任意に置換されたフェニル基（すなわち、置換フェニル基自体が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合されているリンカー基のうちの少なくとも１つで置換され、この置換が、フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置において起こる）、上述のものを含む任意に置換され得るナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール（好ましくはメチル置換イソオキサゾールを含む任意に置換されたイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換されたジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ−（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基を含むピリジン基、またはオキサピリジン基（ピリジン基は、酸素によってフェニル基に連結されている）、または任意に置換されたヘテロ環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドラキノリン、オキサン、またはチアンである。アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式基の各々は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合され得る。
【０４６１】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいヘテロアリール基としては、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意に置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾキソフラン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換）、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換）、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３−トリアゾール）、任意に置換されたピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、または以下の化学構造による基が挙げられ
、
【０４６２】
【化１６１】
2021534213.tif 000182
【０４６３】
式中、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。該ヘテロアリール基の各々は、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合され得る。
【０４６４】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいヘテロ環基としては、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンおよびチアンが挙げられ、それらの各々は、任意に置換され得るか、または以下の化学構造による基であり得、
【０４６５】
【化１６２】
2021534213.tif 000183
【０４６６】
【化１６３】
2021534213.tif 000184
【０４６７】
式中、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環式基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｎが、０、１、２、３、４、５、もしくは６（好ましくは０または１）であり、該ヘテロ環基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合し得る。
【０４６８】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの好ましいＲ３’置換基はまた、本明細書に開示される特定された化合物（本明細書およびそれに添付される図面において開示される特定の化合物を含む）中に見出されるＲ３’置換基を特異的に（かつ開示される特定の化合物に限定することなく）含む。これらのＲ３’置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＲ２’置換基と併せて使用され得る。
【０４６９】
ある特定の代替的な好ましい実施形態では、ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ２’は、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−アルキル基、−ＮＲ１−ＸＲ２’−アリール基、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−ＨＥＴ、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−アリール−ＨＥＴ、または任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−ＨＥＴ−アリールであり、
式中、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ１’が、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＸＲ２’が、任意に置換された−ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（シスまたはトランス）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＸｖが、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのアルキルが、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）基（ある特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合、ＣｌまたはＢｒで末端キャップされる）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのアリールが、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基（好ましくは、フェニル基）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、任意に置換されたオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造による基であり、
【０４７０】
【化１６４】
2021534213.tif 000185
【０４７１】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環式基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）である。
【０４７２】
該基の各々は、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合され得る。
【０４７３】
本開示のある特定の代替的な好ましい実施形態では、ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ３’は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ＲＳ３’基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ＲＳ３’基、任意に置換された−ＸＲ３’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ＨＥＴ基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール−ＨＥＴ基、または任意に置換された−ＸＲ３’−ＨＥＴ−アリール基であり、
式中、
ＲＳ３’が、任意に置換されたアルキル基（Ｃ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換されたアリール基、またはＨＥＴ基であり、
Ｒ１’が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、
Ｖが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１’であり、
ＸＲ３’が、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（シスまたはトランス）、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、すべてが任意に置換され、
Ｘｖが、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
アルキルが、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）基（ある特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合、ＣｌまたはＢｒで末端キャップされる）であり、
アリールが、任意に置換されたフェニルまたはナプチル基（好ましくは、フェニル基）であり、
ＨＥＴが、任意に置換されたオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−
Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造による基であり、
【０４７４】
【化１６５】
2021534213.tif 000186
【０４７５】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テ
トラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環式基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｍ’が、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｎ’が、０または１であり、
該化合物、好ましくはアルキル、アリール、またはＨｅｔ基の各々が、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合されている。
【０４７６】
代替的な実施形態では、ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ３’は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＨＥＴ、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＨＥＴであり、
式中、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの該アリールが、１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、該置換基（複数可）が、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（それ自体がさらにＣＮで任意に置換されている）、ハロ（最大３個のハロ基）、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンから選択され、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で任意に置換されているか、あるいは
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの該アリール基が、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンで置換され、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で任意に置換され、ＣＮ、ＮＯ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｍ’−ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｍ’−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｖ）ｍ’−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＲＰＥＧ基であって、Ｖが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１’であり、Ｒ１’が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、ＲＰＥＧが、Ｈ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基（カルボキシル基で任意に置換されることを含む）であるか、あるいは
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの該アリール基が、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される、ヘテロアリールを含むヘテロ環で任意に置換されているか、（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造による基であり、
【０４７７】
【化１６６】
2021534213.tif 000187
【０４７８】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、
インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環式基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、好ましくはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリンであり、（各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の化学構造による基であり、
【０４７９】
【化１６７】
2021534213.tif 000188
【０４８０】
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環式基であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｍ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０、または１）であり、
該化合物、好ましくは該アリールまたはＨＥＴ基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合されている。
【０４８１】
なお追加の実施形態では、好ましい化合物としては、以下の化学構造によるものが挙げられ、
【０４８２】
【化１６８】
2021534213.tif 000189
【０４８３】
式中、
ＵＬＭ−ｉのＲ１’が、ＯＨ、または患者もしくは対象においてＯＨに代謝される基であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ２’が、−ＮＨ−ＣＨ２−アリール−ＨＥＴ（好ましくは、メチル置換チアゾールに直接連結したフェニル）であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ３’が、−ＣＨＲＣＲ３’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｐ１基または−ＣＨＲＣＲ３’−Ｒ３Ｐ２基であり、
ＵＬＭ−ｉのＲＣＲ３’が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
ＵＬＭ−ｉのＲ３Ｐ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、任意に置換されたオキセタン基（好ましくはメチル置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３基（ｎが、１または２（好ましくは２）である）、または
【０４８４】
【化１６９】
2021534213.tif 000190
【０４８５】
【化１７０】
2021534213.tif 000191
【０４８６】
ＵＬＭ−ｉのアリールが、フェニルであり、
ＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、任意に置換されたチアゾールまたはイソチアゾールであり、
ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈまたはハロ基（好ましくはＨ）である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形が挙げられ、該化合物の各々は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合されている。
【０４８７】
ある特定の態様では、ユビキチンＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含む二官能性化合物であって、ＵＬＭが、以下の化学構造による基であり、
【０４８８】
【化１７１】
2021534213.tif 000192
【０４８９】
式中、
ＵＬＭ−ｉの各Ｒ５およびＲ６が、独立して、ＯＨ、ＳＨ、もしくは任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ５、Ｒ６、およびそれらが結合している炭素原子が、カルボニルを形成し、
ＵＬＭ−ｊのＲ７が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＥが、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、
ＵＬＭ−ｊのＧが、結合、任意に置換されたアルキル、−ＣＯＯＨ、またはＣ＝Ｊであり、
ＵＬＭ−ｊのＪが、ＯまたはＮ−Ｒ８であり、
ＵＬＭ−ｊのＲ８が、Ｈ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、
ＵＬＭ−ｊのＭが、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロ環式、または
【０４９０】
【化１７２】
2021534213.tif 000193
【０４９１】
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ９およびＲ１０が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたチオアルキル、ＵＬＭに連結されたジスルフィド、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
ＵＬＭ−ｊのＲ１１が、任意に置換されたヘテロ環式、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、または
【０４９２】
【化１７３】
2021534213.tif 000194
【０４９３】
ＵＬＭ−ｊのＲ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキル、任意に置換された（オキソアルキル）カルバミン酸塩であり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＲ１５が、Ｈ、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ１６が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ＣＮ、または任意に置換されたハロアルコキシであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ２５が、独立して、Ｈ、もしくは任意に置換されたアルキルであるか、または両方のＲ２５基が一緒になって、オキソもしくは任意に置換されたシクロアルキル基を形成することができ、
ＵＬＭ−ｊのＲ２３が、ＨまたはＯＨであり、
ＵＬＭ−ｊのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、独立して、ＣまたはＮであり、
ＵＬＭ−ｊのｏが、０、１、２、３、または４である、二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【０４９４】
ＵＬＭ−ｊのＧが、Ｃ＝Ｊである、ある特定の実施形態では、Ｊは、Ｏであり、Ｒ７は、Ｈであり、各Ｒ１４は、Ｈであり、ｏは、０である。
【０４９５】
ＵＬＭ−ｊのＧが、Ｃ＝Ｊである、ある特定の実施形態では、Ｊは、Ｏであり、Ｒ７は、Ｈであり、各Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１５は、任意に置換されたヘテロアリールであり、ｏは、０である。他の事例では、Ｅは、Ｃ＝Ｏであり、Ｍは、
【０４９６】
【化１７４】
2021534213.tif 000195
【０４９７】
ＵＬＭ−ｊのＥが、Ｃ＝Ｏである、ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたヘテロ環式または
【０４９８】
【化１７５】
2021534213.tif 000196
【０４９９】
【化１７６】
2021534213.tif 000197
【０５００】
ＵＬＭ−ｊのＥが、Ｃ＝Ｏである、ある特定の実施形態では、Ｍは
【０５０１】
【化１７７】
2021534213.tif 000198
【０５０２】
【化１７８】
2021534213.tif 000199
【０５０３】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造による基であり、
【０５０４】
【化１７９】
2021534213.tif 000200
【０５０５】
式中、
ＵＬＭ−ｋのＧが、Ｃ＝Ｊであり、Ｊが、Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ７が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋの各Ｒ１４が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋのｏが、０であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１５が、
【０５０６】
【化１８０】
2021534213.tif 000201
【０５０７】
ＵＬＭ−ｋのＲ１７が、Ｈ、ハロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、およびハロアルキルである。
【０５０８】
他の事例では、ＵＬＭ−ｋのＲ１７は、アルキル（例えば、メチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
【０５０９】
他の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造による基であり、
【０５１０】
【化１８１】
2021534213.tif 000202
【０５１１】
式中、
ＵＬＭ−ｋのＧが、Ｃ＝Ｊであり、Ｊが、Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ７が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋの各Ｒ１４が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋのｏが、０であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１５が、以下からなる群から選択され：
【０５１２】
【化１８２】
2021534213.tif 000203
【０５１３】
ＵＬＭ−ｋのＲ３０が、Ｈ、または任意に置換されたアルキルである。
他の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造による基であり、
【０５１４】
【化１８３】
2021534213.tif 000204
【０５１５】
式中、
ＵＬＭ−ｋのＥが、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＭが、
【０５１６】
【化１８４】
2021534213.tif 000205
【０５１７】
ＵＬＭ−ｋのＲ１１が、以下からなる群から選択される：
【０５１８】
【化１８５】
2021534213.tif 000206
【０５１９】
なお他の実施形態では、以下の化学構造の化合物であり、
【０５２０】
【化１８６】
2021534213.tif 000207
【０５２１】
式中、ＵＬＭ−ｋのＥが、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１１が、
【０５２２】
【化１８７】
2021534213.tif 000208
【０５２３】
ＵＬＭ−ｋのＭが、
【０５２４】
【化１８８】
2021534213.tif 000209
【０５２５】
ＵＬＭ−ｋのｑが、１または２であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ２０が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または
【０５２６】
【化１８９】
2021534213.tif 000210
【０５２７】
ＵＬＭ−ｋのＲ２１が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ２２が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはハロアルキルである。
【０５２８】
本明細書に記載される任意の実施形態では、ＵＬＭ−ｊまたはＵＬＭ−ｋのＲ１１は、以下からなる群から選択される：
【０５２９】
【化１９０−１】
2021534213.tif 000211
【０５３０】
【化１９０−２】
2021534213.tif 000212
【０５３１】
【化１９０−３】
2021534213.tif 000213
【０５３２】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ−ｊまたはＵＬＭ−ｋのＲ１１は、以下からなる群から選択される。
【０５３３】
【化１９１−１】
2021534213.tif 000214
【０５３４】
【化１９１−２】
2021534213.tif 000215
【０５３５】
【化１９１−３】
2021534213.tif 000216
【０５３６】
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、以下の化学構造による基であり、
【０５３７】
【化１９２】
2021534213.tif 000217
【０５３８】
式中、
ＵＬＭ−ｌのＸが、ＯまたはＳであり、
ＵＬＭ−ｌのＹが、Ｈ、メチル、またはエチルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１７が、Ｈ、メチル、エチル、ヒドキシメチル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｌのＭが、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
【０５３９】
【化１９３】
2021534213.tif 000218
【０５４０】
ＵＬＭ−ｌのＲ９が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１０が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたチオアルキル、またはシクロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１１が、任意に置換された複素芳香族、任意に置換されたヘテロ環式、任意に置換されたアリール、または
【０５４１】
【化１９４】
2021534213.tif 000219
【０５４２】
ＵＬＭ−ｌのＲ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキル、任意に置換された（オキソアルキル）カルバミン酸塩である。
【０５４３】
いくつかの実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造による基であり、
【０５４４】
【化１９５】
2021534213.tif 000220
【０５４５】
式中、
ＵＬＭ−ｍのＹが、Ｈ、メチオール、またはエチルであり、
ＵＬＭ−ｍのＲ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり、
ＵＬＭ−ｍのＲ１１が、任意に置換されたアミド、任意に置換されたイソインドリノン
、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたヘテロ環である。
【０５４６】
本開示の他の好ましい実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造による基であり、
【０５４７】
【化１９６】
2021534213.tif 000221
【０５４８】
式中、
ＵＬＭ−ｎのＲ１７が、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｎのＲ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、上記に定義されるとおりである。他の事例では、Ｒ９は、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｎのＲ１０が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
【０５４９】
本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形であり得る。加えて、本明細書に記載される態様または実施形態のうちのいずれかでは、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーによって、ＰＴＭに結合され得る。
【０５５０】
本開示のある特定の態様では、ＵＬＭ部分は、以下からなる群から選択され
【０５５１】
【化１９７−１】
2021534213.tif 000222
【０５５２】
【化１９７−２】
2021534213.tif 000223
【０５５３】
【化１９７−３】
2021534213.tif 000224
【０５５４】
【化１９７−４】
2021534213.tif 000225
【０５５５】
【化１９７−５】
2021534213.tif 000226
【０５５６】
【化１９７−６】
2021534213.tif 000227
【０５５７】
【化１９７−７】
2021534213.tif 000228
【０５５８】
【化１９７−８】
2021534213.tif 000229
【０５５９】
【化１９７−９】
2021534213.tif 000230
【０５６０】
【化１９７−１０】
2021534213.tif 000231
【０５６１】
【化１９７−１１】
2021534213.tif 000232
【０５６２】
【化１９７−１２】
2021534213.tif 000233
【０５６３】
【化１９７−１３】
2021534213.tif 000234
【０５６４】
【化１９７−１４】
2021534213.tif 000235
【０５６５】
【化１９７−１５】
2021534213.tif 000236
【０５６６】
【化１９７−１６】
2021534213.tif 000237
【０５６７】
【化１９７−１７】
2021534213.tif 000238
【０５６８】
【化１９７−１８】
2021534213.tif 000239
【０５６９】
【化１９７−１９】
2021534213.tif 000240
【０５７０】
【化１９７−２０】
2021534213.tif 000241
【０５７１】
【化１９７−２１】
2021534213.tif 000242
【０５７２】
【化１９７−２２】
2021534213.tif 000243
【０５７３】
【化１９７−２３】
2021534213.tif 000244
【０５７４】
【化１９７−２４】
2021534213.tif 000245
【０５７５】
式中、ＶＬＭが、本明細書に記載されるリンカーを介して、任意に、任意の適切な官能基、例えば、アミン、エスター、エーテル、アルキル、またはアルコキシを介して、例えば、アリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、ＰＴＭに結合され得る。
例示的なリンカー
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して１つ以上のＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭ、またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上）に化学的に連結または結合した１つ以上のＰＴＭを含む。ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合した構造単位（例えば、−Ａ１…（ＡＬ）ｑ−または−（ＡＬ）ｑ−）を含む基であり、式中、ＡＬ１が、ＰＴＭに結合した基であり、（ＡＬ）ｑが、ＵＬＭに結合した基である。
【０５７６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）のＵＬＭ（例えば、ＶＬＭ、ＩＬＭ、ＣＬＭ、またはＭＬＭ）への結合（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）または結合（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）は、安定したＬ−ＵＬＭ結合である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）およびＵＬＭがヘテロ原子を介して結合される場合、任意の後続のヘテロ原子（存在する場合）は、少なくとも１個の単一炭素原子（例えば、−ＣＨ２−）によって、例えば、アセタールまたはアミナル基で分離
される。
【０５７７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、式−（ＡＬ）ｑ−によって表される結合または化学リンカー基であり、式中、Ａが、化学部分であり、ｑが、１〜１００（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００）の整数であり、Ｌが、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合し、標的タンパク質へのＰＴＭの、およびＥ３ユビキチンリガーゼへのＵＬＭの十分な結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化を生じる。
【０５７８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、式−（ＡＬ）ｑ−によって表される結合または化学リンカー基であり、式中、Ａが、化学部分であり、ｑが、１〜１００の整数であり、Ｌが、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合し、タンパク質標的へのＰＴＭの、およびＥ３ユビキチンへのＵＬＭの十分な結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化をもたらす。
【０５７９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、−（ＡＬ）ｑ−であり、式中、
（ＡＬ）ｑが、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭまたはＶＬＭ）、ＰＴＭ部分、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つに結合した基であり、
リンカーのｑが、１以上の整数（例えば、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００）であり、
各ＡＬが、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロヘテロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結して、０〜４個のＲＬ５基で任意に置換されたシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘ
テロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ  ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ  ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ  ＳＯ２ＮＨ２である。
【０５８０】
ある特定の実施形態では、リンカーのｑは、０以上の整数である。ある特定の実施形態では、ｑは、１以上の整数である。
【０５８１】
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのｑが２超である場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ１および（ＡＬ）ｑである基であり、単位ＡＬが、ＰＴＭをＵＬＭに結合させる。
【０５８２】
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのｑが２である場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ１およびＵＬＭに結合した基である。
【０５８３】
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は−ＡＬ１−であり、ＡＬ１は、ＵＬＭ部分およびＰＴＭ部分に結合した基である。
【０５８４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み：
−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−ＮＨ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−アリール−ＣＨ２、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−アリール−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−（ヘテロアリール）ｌ−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロ環）−ＣＨ２、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ヘテロ環）−（ヘテロ環）−ＣＨ２、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）−（ヘテロ環）−ＣＨ２、式中、
リンカーのｎが、０〜１０であり得、
リンカーのＲが、Ｈ、低級アルキルであり得、
リンカーのＲ１およびＲ２が、結合するＮと環を形成することができる。
【０５８５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み：
【０５８６】
【化１９８−１】
2021534213.tif 000246
【０５８７】
【化１９８−２】
2021534213.tif 000247
【０５８８】
【化１９８−３】
2021534213.tif 000248
【０５８９】
【化１９８−４】
2021534213.tif 000249
【０５９０】
式中、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され、
ヘテロシクロアルキルのＮ＊が、ＰＴＭもしくはＵＬＭと共有されるか、または結合を介してＰＴＭもしくはＵＬＭに連結される。
【０５９１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み：
【０５９２】
【化１９９】
2021534213.tif 000250
【０５９３】
式中、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され、
ヘテロシクロアルキルのＮ＊が、ＰＴＭもしくはＵＬＭと共有されるか、または結合を介してＰＴＭもしくはＵＬＭに連結される
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下から選択され、
【０５９４】
【化２００−１】
2021534213.tif 000251
【０５９５】
【化２００−２】
2021534213.tif 000252
【０５９６】
【化２００−３】
2021534213.tif 000253
【０５９７】
【化２００−４】
2021534213.tif 000254
【０５９８】
【化２００−５】
2021534213.tif 000255
【０５９９】
式中、ヘテロシクロアルキルのＮ＊が、ＰＴＭもしくはＵＬＭと共有されるか、または結合を介してＰＴＭもしくはＵＬＭに連結される。
【０６００】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下から選択される基を含む：
【０６０１】
【化２０１−１】
2021534213.tif 000256
【０６０２】
【化２０１−２】
2021534213.tif 000257
【０６０３】
【化２０１−３】
2021534213.tif 000258
【０６０４】
【化２０１−４】
2021534213.tif 000259
【０６０５】
【化２０１−５】
2021534213.tif 000260
【０６０６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）
ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
【０６０７】
【化２０２−１】
2021534213.tif 000261
【０６０８】
【化２０２−２】
2021534213.tif 000262
【０６０９】
リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり、
数がゼロである場合、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｏ結合は存在せず、
リンカーのＲが、Ｈ、メチル、およびエチルであり、
リンカーのＸが、ＨおよびＦであり、
【０６１０】
【化２０３】
2021534213.tif 000263
【０６１１】
リンカーのｍが、２、３、４、５であり得、
【０６１２】
【化２０４−１】
2021534213.tif 000264
【０６１３】
【化２０４−２】
2021534213.tif 000265
【０６１４】
【化２０４−３】
2021534213.tif 000266
【０６１５】
【化２０４−４】
2021534213.tif 000267
【０６１６】
【化２０４−５】
2021534213.tif 000268
【０６１７】
【化２０４−６】
2021534213.tif 000269
【０６１８】
【化２０４−７】
2021534213.tif 000270
【０６１９】
【化２０４−８】
2021534213.tif 000271
【０６２０】
【化２０４−９】
2021534213.tif 000272
【０６２１】
リンカーの各ｎおよびｍが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０（例えば、０、１、２、３、４、５、または６）であり得る。
【０６２２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択され、
【０６２３】
【化２０５−１】
2021534213.tif 000273
【０６２４】
【化２０５−２】
2021534213.tif 000274
【０６２５】
【化２０５−３】
2021534213.tif 000275
【０６２６】
【化２０５−４】
2021534213.tif 000276
【０６２７】
式中、各ｍおよびｎが、独立して、０〜２０（例えば、０〜６、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）から選択される。
【０６２８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択され、
【０６２９】
【化２０６−１】
2021534213.tif 000277
【０６３０】
【化２０６−２】
2021534213.tif 000278
【０６３１】
【化２０６−３】
2021534213.tif 000279
【０６３２】
【化２０６−４】
2021534213.tif 000280
【０６３３】
【化２０６−５】
2021534213.tif 000281
【０６３４】
【化２０６−６】
2021534213.tif 000282
【０６３５】
【化２０６−７】
2021534213.tif 000283
【０６３６】
【化２０６−８】
2021534213.tif 000284
【０６３７】
【化２０６−９】
2021534213.tif 000285
【０６３８】
【化２０６−１０】
2021534213.tif 000286
【０６３９】
【化２０６−１１】
2021534213.tif 000287
【０６４０】
【化２０６−１２】
2021534213.tif 000288
【０６４１】
【化２０６−１３】
2021534213.tif 000289
【０６４２】
【化２０６−１４】
2021534213.tif 000290
【０６４３】
【化２０６−１５】
2021534213.tif 000291
【０６４４】
【化２０６−１６】
2021534213.tif 000292
【０６４５】
【化２０６−１７】
2021534213.tif 000293
【０６４６】
【化２０６−１８】
2021534213.tif 000294
【０６４７】
【化２０６−１９】
2021534213.tif 000295
【０６４８】
【化２０６−２０】
2021534213.tif 000296
【０６４９】
【化２０６−２１】
2021534213.tif 000297
【０６５０】
【化２０６−２２】
2021534213.tif 000298
【０６５１】
【化２０６−２３】
2021534213.tif 000299
【０６５２】
【化２０６−２４】
2021534213.tif 000300
【０６５３】
【化２０６−２５】
2021534213.tif 000301
【０６５４】
【化２０６−２６】
2021534213.tif 000302
【０６５５】
【化２０６−２７】
2021534213.tif 000303
【０６５６】
【化２０６−２８】
2021534213.tif 000304
【０６５７】
【化２０６−２９】
2021534213.tif 000305
【０６５８】
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０６５９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される：
【０６６０】
【化２０７−１】
2021534213.tif 000306
【０６６１】
【化２０７−２】
2021534213.tif 000307
【０６６２】
【化２０７−３】
2021534213.tif 000308
【０６６３】
【化２０７−４】
2021534213.tif 000309
【０６６４】
【化２０７−５】
2021534213.tif 000310
【０６６５】
【化２０７−６】
2021534213.tif 000311
【０６６６】
【化２０７−７】
2021534213.tif 000312
【０６６７】
【化２０７−８】
2021534213.tif 000313
【０６６８】
【化２０７−９】
2021534213.tif 000314
【０６６９】
【化２０７−１０】
2021534213.tif 000315
【０６７０】
【化２０７−１１】
2021534213.tif 000316
【０６７１】
【化２０７−１２】
2021534213.tif 000317
【０６７２】
【化２０７−１３】
2021534213.tif 000318
【０６７３】
【化２０７−１４】
2021534213.tif 000319
【０６７４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、限定されないが、以下に示される構造から選択される構造を含み、破線が、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示し、
【０６７５】
【化２０８】
2021534213.tif 000320
【０６７６】
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、任意にＲＱで置換された０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｎが、０〜１０であり、
【０６７７】
【化２０９】
2021534213.tif 000321
【０６７８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、限定されないが、以下に示される構造から選択される構造を含み、破線が、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示し、
【０６７９】
【化２１０】
2021534213.tif 000322
【０６８０】
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、各々独立して、存在しないか、アリール、ヘテロアリール、非環式、ヘテロ環式、Ｃ１−６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルケンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルキンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環式であり、各々がＲＱで任意に置換されており、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＯＣ１−３アルキル（例えば、１個以上の−Ｆによって任意に置換されたもの）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、（直鎖、分枝鎖、任意に置換された）かつ任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられたＣ１−Ｃ６アルキル、または（直鎖、分枝鎖、任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ＱＬが、任意に架橋され、任意に０〜６個のＲＱで置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員脂環式環または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル（例えば、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合
している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル（例えば、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ｎが、０〜１０であり、
【０６８１】
【化２１１】
2021534213.tif 000323
【０６８２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基は、１〜約１００個のエチレングリコール単位（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個などのエチレングリコール単位）、約１〜約５０個のエチレングリコール単位、１〜約２５個のエチレングリコール単位、約１〜１０個のエチレングリコール単位、１〜約８個のエチレングリコール単位、および１〜６個のエチレングリコール単位、２〜４個のエチレングリコール単位を有する、任意に置換された（ポリ）エチレングリコール、または任意に置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子で相互分散された、任意に置換されたアルキル基である。ある特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロ環基で置換されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、非対称または対称であり得る。
【０６８３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の好適な部分であり得る。一実施形態では、リンカーは、約１〜約１２個のエチレングリコール単位、１〜約１０個のエチレングリコール単位、約２〜約６個のエチレングリコール単位、約２〜５個のエチレングリコール単位、約２〜４個のエチレングリコール単位の範囲の大きさの、置換または非置換ポリエチレングリコール基である。
【０６８４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ１−Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０アルキル）を含み、各炭素が、（１）適切な数の水素、置換、もしくは価数を完全にするためにその両方を有するＮ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意に置換されたシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（３）任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくは二環式ヘテロシクロアルキル、（４）任意に置換されたアリール、もしくは二環式アリール、または（５）任意に置換されたヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで任意に置換されている。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合を有さない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
【０６８５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ１−Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８
、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０アルキル）を含み、式中、
各炭素が、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリールで任意に置換され、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結して、任意に０〜４個のＲＬ５基で置換されたシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ３−８シクロアルキル、ＳＣ３−８シクロアルキル、ＮＨＣ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ  ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨ  ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨ  ＳＯ２ＮＨ２である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合を有さない（例えば、ヘテロ原子は共有結合リンカーではないか、または隣接して位置しない）。
【０６８６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換された約１〜約５０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０）個のアルキレングリコール単位を含み、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、
【０６８７】
【化２１２−１】
2021534213.tif 000324
【０６８８】
【化２１２−２】
2021534213.tif 000325
【０６８９】
から選択される化学構造を有し、式中、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される。
【０６９０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示は、上述のＰＴＭ基を含む化合物を対象とし、ＰＴＭ基は、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化され、かつＵＬＭ基に直接またはリンカー部分Ｌを介して化学連結された、標的タンパク質またはポリペプチド（例えば、α−シヌクレイン）に結合するか、あるいはＰＴＭが、代替的に、これもまたユビキチンリガーゼ結合部分であるＵＬＭ’基であり、ＵＬＭ’基は、上述のようなＵＬＭ基と同じであっても異なっていてもよく、かつＵＬＭ基に直接またはリンカー部分Ｌを介して連結され、Ｌは、上述のリンカー部分であり、リンカー部分は存在しても存在しなくてもよく、かつＵＬＭをＰＴＭ、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形に化学（共有）結合する。
【０６９１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、以下からなる群から独立して選択される１つ以上の共有結合した構造単位を含む基である：
【０６９２】
【化２１３】
2021534213.tif 000326
【０６９３】
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２からなる群から選択され、ｎは、１〜５の整
数であり、ＲＬ１は、水素またはアルキルであり、
【０６９４】
【化２１４】
2021534213.tif 000327
【０６９５】
【化２１５】
2021534213.tif 000328
【０６９６】
ＵＬＭ基およびＰＴＭ基は、リンカーの化学に対して適切および安定である任意の基を介して、リンカー基に共有結合され得るが、本開示の好ましい態様では、リンカーは、独立して、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素、またはエーテルを介して、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基に共有結合され、各基の各々は、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基上の任意の場所に挿入されて、ユビキチンリガーゼ上のＵＬＭ基と、分解される標的タンパク質上のＰＴＭ基との最大結合を提供し得る。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基である、ある特定の態様では、分解のための標的タンパク質が、ユビキチンリガーゼそれ自体であり得ることに留意されたい）。ある特定の態様では、リンカーは、ＵＬＭおよび／またはＰＴＭ基上の、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケン、もしくはアルキン基、アリール基、またはヘテロ環式基に連結され得る。
【０６９７】
例示的なＰＴＭ
本開示の好ましい態様では、ＰＴＭ基は、標的タンパク質に結合する基である。ＰＴＭ基の標的は、多種類であり、配列の少なくとも一部が細胞内に見出され、ＰＴＭ基に結合し得るように、細胞内で発現されるタンパク質から選択される。「タンパク質」という用語には、それらが本開示のＰＴＭ基に結合することができるような十分な長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列が含まれる。本明細書に別途記載されるウイルス、細菌または真菌を含む、真核生物系または微生物系における任意のタンパク質は、本開示の化合物によって媒介されるユビキチン化の標的である。好ましくは、標的タンパク質は、真核生物タンパク質である。
【０６９８】
本開示のＰＴＭ基には、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分が含まれ、以下の小分子標的タンパク質部分の非限定的な例が含まれる：多数ある中でも、Ｈｓｐ９０阻害剤、α−シヌクレイン阻害剤またはリガンド、キナーゼ阻害剤、ＨＤＭ２およびＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物。以下に記載される組成物は、小分子標的タンパク質結
合部分の構成要素のうちのいくつかを例示する。また、かかる小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに目的のタンパク質を標的とし得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチン化および分解のために、ユビキチンリガーゼに近接する標的タンパク質（タンパク質標的部分がこれに結合している）を提示するために、好ましくはリンカーを介してユビキチンリガーゼ結合部分に連結される。
【０６９９】
タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合し、かつユビキチンリガーゼに作用するか、またはユビキチンリガーゼによって分解することができる、任意のタンパク質は、本開示による標的タンパク質である。一般に、標的タンパク質としては、例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（代謝および分解）、酸化防止活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元酵素活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、ライアーゼ活性、異性体酵素活性、リガーゼ活性、酵素調節活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞通信、生物学的プロセスの調節、発達、細胞分化、刺激への応答、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送活性を含む、核輸送活性、鉄輸送活性、チャネル輸送体活性、担体活性、透過酵素活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原体、シャロペン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織および生合成活性、翻訳調節因子活性に関与するタンパク質を含む、細胞の統合機能に関連するタンパク質を挙げることができる。目的のタンパク質としては、多数ある中でも、薬物療法の標的としてのヒト、家畜を含む他の動物、ならびに抗生物質および他の抗菌剤の標的を決定するための微生物、および植物を含む真核生物、ならびに原核生物由来のタンパク質、さらにはウイルスを挙げることができる。
【０７００】
本開示を使用して、タンパク質が調節不全であり、かつ患者ンパク質の分解および／または阻害から利益を得るであろう任意の疾患状態および／または状態を含む、多数の疾患状態および／または病態を治療し得る。
【０７０１】
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、ならびに任意に追加の生体活性剤を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物におけるタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような治療組成物を使用して、疾患、例えばα−シヌクレイノパチーまたは神経学的神経変性疾患もしくは障害を治療または改善するための目的のタンパク質の分解をもたらし得る。ある特定の追加の実施形態では、疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（例えば、レビー小体型認知症）、または多系統萎縮症である。
【０７０２】
代替的な態様では、本開示は、疾患状態または状態が調節されるタンパク質またはポリペプチドを分解することによって、疾患状態を治療するか、または疾患状態を治療することが必要な対象における疾患または状態の症状を改善するための方法に関し、この方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書の上記に記載される少なくとも１つの化合物を、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、および任意に追加の生体活性剤と組み合わせて、該患者または対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患もしくは障害またはそれらの症状を治療または改善するために有効である。本開示による方法を使用して、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与によって、神経学的または神経変性疾患または障害を含む多数の疾患状態または状態を治療
することができる。疾患状態または状態は、微生物病原体、もしくはウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物などの他の外因性病原体によって引き起こされる疾患であり得るか、または疾患状態および／もしくは状態につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。
【０７０３】
別の態様では、本説明は、本開示による化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【０７０４】
「標的タンパク質」という用語は、本開示による化合物への結合、および以下のユビキチンリガーゼによる分解の標的である、タンパク質またはポリペプチドを説明するために使用される。また、かかる小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに目的のタンパク質を標的とし得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも１つのリンカー基Ｌを介して、少なくとも１つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＩＬＭおよび／またはＭＬＭ）に連結される。
【０７０５】
標的タンパク質は、タンパク質標的部分に結合し、ユビキチンリガーゼ結合部分が結合しているリガーゼによって分解されてもよいが、その断片、その類似体、および／またはそれらのホモログを含む任意のタンパク質またはペプチドを含む。標的タンパク質としては、構造的、調節的、ホルモン的、酵素的、遺伝的、免疫学的、収縮的、保管、輸送、およびシグナル伝達を含む、任意の生物学的機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。より具体的には、ヒト治療薬のためのいくつかの薬物標的は、タンパク質標的部分が結合し、本開示による化合物に組み込まれ得るタンパク質標的を表す。これらとしては、例えば、Ｂ７．１およびＢ７、ＴＩＮＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＢｃｌＩＢａｘ、ならびにアポトーシス経路における他のパートナー、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素、ＰＤＥ  Ｖホスホジエステラーゼタイプ、ＰＤＥ
ＩＶホスホジエステラーゼタイプ４、ＰＤＥ  Ｉ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクワレンシクラーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロ−オキシゲナーゼ１、シクロ−オキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、すなわち、Ｇｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、ＧＡＰＤＨトリパノソーム、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷ  ＳＴＡＴ、ＲＸＲおよび類似物、ＨＩＶ１プロテアーゼ、ＨＩＶ１インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、タンパク質Ｐ−糖タンパク質（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、α−シヌクレイン、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６  ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−アルファＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路、インターロイキン−１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−Ｉ）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、５アルファ還元酵素阻害剤、アンジオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＮＧＦ用Ｔｒｋ
Ａ受容体、ベータ−アミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１  ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害剤、細胞質ホスホリパーゼＡ２、ならびにＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを含む、多数の多遺伝子疾患における機能を回復するために使用することができるタンパク質が挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩化物チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電圧感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩化物チャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニルコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノイルピルビニルシキミ酸−リン酸シンターゼが挙げられる。
【０７０６】
これらの様々なタンパク質標的は、タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用することができ、本開示による化合物中にその部分を組み込むことによって、タンパク質の活性レベルを治療的最終結果のために改変することができる。
【０７０７】
「タンパク質標的部分」またはＰＴＭという用語は、標的タンパク質または他の目的のタンパク質またはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによるタンパク質またはポリペプチドの分解が生じ得るように、そのタンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼの近位に配置／提示する小分子を記述するために使用される。小分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、多数ある中でも、ハロアルケンハロゲナーゼ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、α−シヌクレイン阻害剤またはリガンド、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。以下に記載される組成物は、小分子標的タンパク質の構成要素のうちのいくつかを例示する。
【０７０８】
本明細書に記載される組成物は、これらの種類の小分子標的タンパク質結合部分の構成要素のうちのいくつかを例示する。また、かかる小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに目的のタンパク質を標的とし得る他の小分子も含まれる。本明細書の以下に引用される参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０７０９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式ＩＰＴＭからＶＩＩＩＰＴＭ（例えば、ＩＰＴＭ、ＩＡＰＴＭ、ＩＢＰＴＭ、ＩＩＰＴＭ、ＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＣＰＴＭ、ＩＩＩＤＰＴＭ、ＩＶＰＴＭ、ＩＶＡＰＴＭ、ＩＶＢＰＴＭ、ＩＶＣＰＴＭ、ＩＶＤＰＴＭ、ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、ＶＢＰＴＭ、ＶＣＰＴＭ、ＶＩＰＴＭ、ＶＩＡＰＴＭ、ＶＩＢＰＴＭ、ＶＩＣＰＴＭ、ＶＩＤＰＴＭ、ＶＩＥＰＴＭ、ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、ＶＩＩＤＰＴＭ、ＶＩＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＩＣＰＴＭ、ＶＩＩＩＤＰＴＭ、ＶＩＩＩＥＰＴＭ、ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、およびＩＸＥＰＴＭ）によって表され、
【０７１０】
【化２１６−１】
2021534213.tif 000329
【０７１１】
【化２１６−２】
2021534213.tif 000330
【０７１２】
【化２１６−３】
2021534213.tif 000331
【０７１３】
【化２１６−４】
2021534213.tif 000332
【０７１４】
【化２１６−５】
2021534213.tif 000333
【０７１５】
【化２１６−６】
2021534213.tif 000334
【０７１６】
【化２１６−７】
2021534213.tif 000335
【０７１７】
式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥが、独立して、任意に置換された５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール環（例えば、Ｈ、アルキル、Ｏ、Ｎ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２−から選択される１、２、３、または４個の置換基で各々任意に置換された、５または６員アリールまたはヘテロアリール）であるか、または任意に置換された４〜７員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルなどのアルキル、Ｏ、Ｎ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルなどのハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２−から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換された、４〜７員シクロアルキルまたはヘテロアルキル）であり、環間の接触が、環融合を示し、Ｍ３およびＭ４の各々が、Ａ１もしくはＢ１に結合していてもよい（すなわち、Ｍ３が、Ａ１に結合してもＢ１に結合してもよい）か、またはＤ１およびＥに結合していてもよく（すなわち、Ｍ４が、Ｄ１に結合してもＥに結合してもよい）、
Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３が、独立して、単結合；Ｏ−；−Ｓ−；−ＮＲ１００−；−ＳＯ２−；−Ｓ（Ｏ）−；−ＳＯ２ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；アルキル基の炭素が独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１００−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基で置き換えられ得る任意に置換されたアルキル（例えば、アルキル基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルなどのアルキルまたはハロアルキルによって任意に置換されている）、アルケニル断片（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）、アルキニル断片（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、２〜４個の炭素共役アルケニルまたはアルキニル断片（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−）、またはアルキル基（例えば、−ＣＨ２−）から選択され、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの少なくとも１つが、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの一部であり得、
各Ｒ１００が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換されたハロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され、
【０７１８】
【化２１７】
2021534213.tif 000336
【０７１９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、式ＩＰＴＭからＶＩＩＩＰＴＭ（例えば、ＩＰＴＭ、ＩＡＰＴＭ、ＩＢＰＴＭ、ＩＩＰＴＭ、ＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＣＰＴＭ、ＩＩＩＤＰＴＭ、ＩＶＰＴＭ、ＩＶＡＰＴＭ、ＩＶＢＰＴＭ、ＩＶＣＰＴＭ、ＩＶＤＰＴＭ、ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、ＶＢＰＴＭ、ＶＣＰＴＭ、ＶＩＰＴＭ、ＶＩＡＰＴＭ、ＶＩＢＰＴＭ、ＶＩＣＰＴＭ、ＶＩＤＰＴＭ、ＶＩＥＰＴＭ、ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、ＶＩＩＤＰＴＭ、ＶＩＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＩＣＰＴＭ、ＶＩＩＩＤＰＴＭ、ＶＩＩＩＥＰＴＭ、ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、およびＩＸＥＰＴＭ）によって選択され、式中、Ｍ１およびＭ２が、単結合、またはＣ２−Ｃ４共役アルケニル断片（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）から選択される。
【０７２０】
本発明の好ましい化合物は、当業者に既知であり、以下のスキームに例示される典型的な遷移金属媒介アリール−アリールまたはアリール−アルケニルカップリングアプローチを介して合成することができる。
【０７２１】
【化２１８】
2021534213.tif 000337
【０７２２】
ヘテロ環式環系（例えば、ＡＢ−Ｃ）を一緒に連結する追加の様式が存在し、本開示の化合物の特定の例について以下に提供される。
【０７２３】
ヘテロ環式環系の連結の前後に連結する官能基の詳細は、特定の化合物に依存し、本発明の化合物については以下に例示する。
【０７２４】
縮合ヘテロ環式環系（すなわち、ＡＢ、ＡＢＣ）は、市販されているものを入手するか、または当業者に既知の方法を使用して個々のヘテロアリールから合成して入手することができ、また、本開示の例示的な化合物の合成に例示されている。
【０７２５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＰＴＭ、ＩＡＰＴＭ、またはＩＢＰＴＭのＢは、任意に置換された
【０７２６】
【化２１９】
2021534213.tif 000338
【０７２７】
【化２２０】
2021534213.tif 000339
【０７２８】
【化２２１】
2021534213.tif 000340
【０７２９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＡＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０７３０】
【化２２２】
2021534213.tif 000341
【０７３１】
【化２２３】
2021534213.tif 000342
【０７３２】
【化２２４】
2021534213.tif 000343
【０７３３】
【化２２５】
2021534213.tif 000344
【０７３４】
【化２２６】
2021534213.tif 000345
【０７３５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＰＴＭ、ＩＢＰＴＭ、ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、およびＶＢＰＴＭのＡおよびＣのうちの少なくとも１つ（例えば、Ａ、Ｃ、またはＡおよびＣ）は、任意に置換された
【０７３６】
【化２２７】
2021534213.tif 000346
【０７３７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＰＴＭ、ＩＩＡＰＴＭ、またはＩＩＢＰＴＭの
【０７３８】
【化２２８】
2021534213.tif 000347
【０７３９】
【化２２９】
2021534213.tif 000348
【０７４０】
【化２３０】
2021534213.tif 000349
【０７４１】
【化２３１】
2021534213.tif 000350
【０７４２】
【化２３２】
2021534213.tif 000351
【０７４３】
【化２３３】
2021534213.tif 000352
【０７４４】
【化２３４】
2021534213.tif 000353
【０７４５】
【化２３５】
2021534213.tif 000354
【０７４６】
【化２３６】
2021534213.tif 000355
【０７４７】
【化２３７】
2021534213.tif 000356
【０７４８】
【化２３８】
2021534213.tif 000357
【０７４９】
【化２３９】
2021534213.tif 000358
【０７５０】
【化２４０】
2021534213.tif 000359
【０７５１】
【化２４１】
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【０７５２】
【化２４２】
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【０７５３】
【化２４３】
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【０７５４】
【化２４４】
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【０７５５】
【化２４５】
2021534213.tif 000364
【０７５６】
【化２４６】
2021534213.tif 000365
【０７５７】
【化２４７】
2021534213.tif 000366
【０７５８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＰＴＭ、ＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＢＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０７５９】
【化２４８】
2021534213.tif 000367
【０７６０】
【化２４９】
2021534213.tif 000368
【０７６１】
【化２５０】
2021534213.tif 000369
【０７６２】
【化２５１】
2021534213.tif 000370
【０７６３】
【化２５２】
2021534213.tif 000371
【０７６４】
【化２５３】
2021534213.tif 000372
【０７６５】
【化２５４】
2021534213.tif 000373
【０７６６】
【化２５５】
2021534213.tif 000374
【０７６７】
【化２５６】
2021534213.tif 000375
【０７６８】
【化２５７】
2021534213.tif 000376
【０７６９】
【化２５８】
2021534213.tif 000377
【０７７０】
【化２５９】
2021534213.tif 000378
【０７７１】
【化２６０】
2021534213.tif 000379
【０７７２】
【化２６１】
2021534213.tif 000380
【０７７３】
【化２６２】
2021534213.tif 000381
【０７７４】
【化２６３】
2021534213.tif 000382
【０７７５】
【化２６４】
2021534213.tif 000383
【０７７６】
【化２６５】
2021534213.tif 000384
【０７７７】
【化２６６】
2021534213.tif 000385
【０７７８】
【化２６７】
2021534213.tif 000386
【０７７９】
【化２６８】
2021534213.tif 000387
【０７８０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＣＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０７８１】
【化２６９】
2021534213.tif 000388
【０７８２】
【化２７０】
2021534213.tif 000389
【０７８３】
【化２７１】
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【０７８４】
【化２７２】
2021534213.tif 000391
【０７８５】
【化２７３】
2021534213.tif 000392
【０７８６】
【化２７４】
2021534213.tif 000393
【０７８７】
【化２７５】
2021534213.tif 000394
【０７８８】
【化２７６】
2021534213.tif 000395
【０７８９】
【化２７７】
2021534213.tif 000396
【０７９０】
【化２７８】
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【０７９１】
【化２７９】
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【０７９２】
【化２８０】
2021534213.tif 000399
【０７９３】
【化２８１】
2021534213.tif 000400
【０７９４】
【化２８２】
2021534213.tif 000401
【０７９５】
【化２８３】
2021534213.tif 000402
【０７９６】
【化２８４】
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【０７９７】
【化２８５】
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【０７９８】
【化２８６】
2021534213.tif 000405
【０７９９】
【化２８７】
2021534213.tif 000406
【０８００】
【化２８８】
2021534213.tif 000407
【０８０１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＩＰＴＭ、ＩＩＩＡＰＴＭ、またはＩＩＩＢＰＴＭの
【０８０２】
【化２８９】
2021534213.tif 000408
【０８０３】
【化２９０】
2021534213.tif 000409
【０８０４】
【化２９１】
2021534213.tif 000410
【０８０５】
【化２９２】
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【０８０６】
【化２９３】
2021534213.tif 000412
【０８０７】
【化２９４】
2021534213.tif 000413
【０８０８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＣＰＴＭ、およびＩＩＩＤＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０８０９】
【化２９５】
2021534213.tif 000414
【０８１０】
【化２９６】
2021534213.tif 000415
【０８１１】
【化２９７】
2021534213.tif 000416
【０８１２】
【化２９８】
2021534213.tif 000417
【０８１３】
【化２９９】
2021534213.tif 000418
【０８１４】
【化３００】
2021534213.tif 000419
【０８１５】
【化３０１】
2021534213.tif 000420
【０８１６】
【化３０２】
2021534213.tif 000421
【０８１７】
【化３０３】
2021534213.tif 000422
【０８１８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＣＰＴＭ、およびＩＩＩＤＰＴＭのＤは、任意に置換された
【０８１９】
【化３０４】
2021534213.tif 000423
【０８２０】
【化３０５】
2021534213.tif 000424
【０８２１】
【化３０６】
2021534213.tif 000425
【０８２２】
【化３０７】
2021534213.tif 000426
【０８２３】
【化３０８】
2021534213.tif 000427
【０８２４】
【化３０９】
2021534213.tif 000428
【０８２５】
【化３１０】
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【０８２６】
【化３１１】
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【０８２７】
【化３１２】
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【０８２８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＩＡＰＴＭ、ＩＩＩＢＰＴＭ、ＩＩＩＣＰＴＭ、またはＩＩＩＤＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０８２９】
【化３１３】
2021534213.tif 000432
【０８３０】
【化３１４】
2021534213.tif 000433
【０８３１】
【化３１５】
2021534213.tif 000434
【０８３２】
【化３１６】
2021534213.tif 000435
【０８３３】
【化３１７】
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【０８３４】
【化３１８】
2021534213.tif 000437
【０８３５】
【化３１９】
2021534213.tif 000438
【０８３６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＩＣＰＴＭまたはＩＩＩＤＰＴＭのＤは、任意に置換された
【０８３７】
【化３２０】
2021534213.tif 000439
【０８３８】
【化３２１】
2021534213.tif 000440
【０８３９】
【化３２２】
2021534213.tif 000441
【０８４０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＩＣＰＴＭまたはＩＩＩＤＰＴＭのＤの各々は、任意に置換された
【０８４１】
【化３２３】
2021534213.tif 000442
【０８４２】
【化３２４】
2021534213.tif 000443
【０８４３】
【化３２５】
2021534213.tif 000444
【０８４４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＩＩＣＰＴＭまたはＩＩＩＤＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０８４５】
【化３２６】
2021534213.tif 000445
【０８４６】
【化３２７】
2021534213.tif 000446
【０８４７】
【化３２８】
2021534213.tif 000447
【０８４８】
【化３２９】
2021534213.tif 000448
【０８４９】
【化３３０】
2021534213.tif 000449
【０８５０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＶＰＴＭ、ＩＶＡＰＴＭ、ＩＶＢＰＴＭ、ＩＶＣＰＴＭ、またはＩＶＤＰＴＭの
【０８５１】
【化３３１】
2021534213.tif 000450
【０８５２】
【化３３２】
2021534213.tif 000451
【０８５３】
【化３３３】
2021534213.tif 000452
【０８５４】
【化３３４】
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【０８５５】
【化３３５】
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【０８５６】
【化３３６】
2021534213.tif 000455
【０８５７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＶＰＴＭ、ＩＶＡＰＴＭ、ＩＶＢＰＴＭ、またはＩＶＣＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０８５８】
【化３３７】
2021534213.tif 000456
【０８５９】
【化３３８】
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【０８６０】
【化３３９】
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【０８６１】
【化３４０】
2021534213.tif 000459
【０８６２】
【化３４１】
2021534213.tif 000460
【０８６３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＶＰＴＭ、ＩＶＢＰＴＭ、ＩＶＣＰＴＭ、またはＩＶＤＰＴＭのＤは、任意に置換された
【０８６４】
【化３４２】
2021534213.tif 000461
【０８６５】
【化３４３】
2021534213.tif 000462
【０８６６】
【化３４４】
2021534213.tif 000463
【０８６７】
【化３４５】
2021534213.tif 000464
【０８６８】
【化３４６】
2021534213.tif 000465
【０８６９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＶＰＴＭ、ＩＶＢＰＴＭ、ＩＶＣＰＴＭ、またはＩＶＤＰＴＭのＤは、任意に置換された
【０８７０】
【化３４７】
2021534213.tif 000466
【０８７１】
【化３４８】
2021534213.tif 000467
【０８７２】
【化３４９】
2021534213.tif 000468
【０８７３】
【化３５０】
2021534213.tif 000469
【０８７４】
【化３５１】
2021534213.tif 000470
【０８７５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、またはＶＢＰＴＭのＡは、任意に置換された
【０８７６】
【化３５２】
2021534213.tif 000471
【０８７７】
【化３５３】
2021534213.tif 000472
【０８７８】
【化３５４】
2021534213.tif 000473
【０８７９】
【化３５５】
2021534213.tif 000474
【０８８０】
【化３５６】
2021534213.tif 000475
【０８８１】
【化３５７】
2021534213.tif 000476
【０８８２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、またはＶＢＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０８８３】
【化３５８】
2021534213.tif 000477
【０８８４】
【化３５９】
2021534213.tif 000478
【０８８５】
【化３６０】
2021534213.tif 000479
【０８８６】
【化３６１】
2021534213.tif 000480
【０８８７】
【化３６２】
2021534213.tif 000481
【０８８８】
【化３６３】
2021534213.tif 000482
【０８８９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＡＰＴＭのＡは、任意に置
換された
【０８９０】
【化３６４】
2021534213.tif 000483
【０８９１】
【化３６５】
2021534213.tif 000484
【０８９２】
【化３６６】
2021534213.tif 000485
【０８９３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＡＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０８９４】
【化３６７】
2021534213.tif 000486
【０８９５】
【化３６８】
2021534213.tif 000487
【０８９６】
【化３６９】
2021534213.tif 000488
【０８９７】
【化３７０】
2021534213.tif 000489
【０８９８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＰＴＭ、ＶＡＰＴＭ、またはＶＢＰＴＭのＢは、任意に置換された
【０８９９】
【化３７１】
2021534213.tif 000490
【０９００】
【化３７２】
2021534213.tif 000491
【０９０１】
【化３７３】
2021534213.tif 000492
【０９０２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＰＴＭ、ＶＩＡＰＴＭ、ＶＩＢＰＴＭ、ＶＩＣＰＴＭ、ＶＩＤＰＴＭ、またはＶＩＥＰＴＭの
【０９０３】
【化３７４】
2021534213.tif 000493
【０９０４】
【化３７５】
2021534213.tif 000494
【０９０５】
【化３７６】
2021534213.tif 000495
【０９０６】
【化３７７】
2021534213.tif 000496
【０９０７】
【化３７８】
2021534213.tif 000497
【０９０８】
【化３７９】
2021534213.tif 000498
【０９０９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＰＴＭ、ＶＩＡＰＴＭ、ＶＩＢＰＴＭ、ＶＩＣＰＴＭ、ＶＩＤＰＴＭ、ＶＩＥＰＴＭ、ＶＩＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＩＣＰＴＭ、ＶＩＩＩＤＰＴＭ、またはＶＩＩＩＥＰＴＭの
【０９１０】
【化３８０】
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【０９１１】
【化３８１】
2021534213.tif 000500
【０９１２】
【化３８２】
2021534213.tif 000501
【０９１３】
【化３８３】
2021534213.tif 000502
【０９１４】
【化３８４】
2021534213.tif 000503
【０９１５】
【化３８５】
2021534213.tif 000504
【０９１６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＰＴＭ、ＶＩＡＰＴＭ、ＶＩＢＰＴＭ、ＶＩＣＰＴＭ、ＶＩＤＰＴＭ、またはＶＩＥＰＴＭの
【０９１７】
【化３８６】
2021534213.tif 000505
【０９１８】
【化３８７】
2021534213.tif 000506
【０９１９】
【化３８８】
2021534213.tif 000507
【０９２０】
【化３８９】
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【０９２１】
【化３９０】
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【化３９１】
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【０９２３】
【化３９２】
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【０９２４】
【化３９３】
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【化３９４】
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【０９２７】
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【０９２８】
【化３９７】
2021534213.tif 000516
【０９２９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＡは、任意に置換された
【０９３０】
【化３９８】
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【０９３１】
【化３９９】
2021534213.tif 000518
【０９３２】
【化４００】
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【０９３３】
【化４０１】
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【化４０９】
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【０９４２】
【化４１０】
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【０９４４】
【化４１２】
2021534213.tif 000531
【０９４５】
【化４１３】
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【０９４６】
【化４１４】
2021534213.tif 000533
【０９４７】
【化４１５】
2021534213.tif 000534
【０９４８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＤは、任意に置換された
【０９４９】
【化４１６】
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【０９５０】
【化４１７】
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【化４１８】
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【化４２６】
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【化４２７】
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【化４３０】
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【０９６４】
【化４３１】
2021534213.tif 000550
【０９６５】
【化４３２】
2021534213.tif 000551
【０９６６】
【化４３３】
2021534213.tif 000552
【０９６７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＡは、任意に置換された
【０９６８】
【化４３４】
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【化４３５】
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【化４３６】
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【化４３８】
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【化４５０】
2021534213.tif 000569
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【化４５１】
2021534213.tif 000570
【０９８６】
【化４５２】
2021534213.tif 000571
【０９８７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＢは、任意に置換された
【０９８８】
【化４５３】
2021534213.tif 000572
【０９８９】
【化４５４】
2021534213.tif 000573
【０９９０】
【化４５５】
2021534213.tif 000574
【０９９１】
【化４５６】
2021534213.tif 000575
【０９９２】
【化４５７】
2021534213.tif 000576
【０９９３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭのＣは、任意に置換された
【０９９４】
【化４５８】
2021534213.tif 000577
【０９９５】
【化４５９】
2021534213.tif 000578
【０９９６】
【化４６０】
2021534213.tif 000579
【０９９７】
【化４６１】
2021534213.tif 000580
【０９９８】
【化４６２】
2021534213.tif 000581
【０９９９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では式ＶＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＣＰＴＭ、またはＶＩＩＤＰＴＭの
【１０００】
【化４６３】
2021534213.tif 000582
【１００１】
【化４６４】
2021534213.tif 000583
【１００２】
【化４６５】
2021534213.tif 000584
【１００３】
【化４６６】
2021534213.tif 000585
【１００４】
【化４６７】
2021534213.tif 000586
【１００５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＶＩＩＩＰＴＭ、ＶＩＩＩＡＰＴＭ、ＶＩＩＩＢＰＴＭ、ＶＩＩＩＣＰＴＭ、ＶＩＩＩＤＰＴＭ、またはＶＩＩＩＥＰＴＭの
【１００６】
【化４６８】
2021534213.tif 000587
【１００７】
【化４６９】
2021534213.tif 000588
【１００８】
【化４７０】
2021534213.tif 000589
【１００９】
【化４７１】
2021534213.tif 000590
【１０１０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、またはＩＸＥＰＴＭのＡは、任意に置換された
【１０１１】
【化４７２】
2021534213.tif 000591
【１０１２】
【化４７３】
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【１０１３】
【化４７４】
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【１０１４】
【化４７５】
2021534213.tif 000594
【１０１５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、またはＩＸＥＰＴＭのＢは、任意に置換された
【１０１６】
【化４７６】
2021534213.tif 000595
【１０１７】
【化４７７】
2021534213.tif 000596
【１０１８】
【化４７８】
2021534213.tif 000597
【１０１９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、またはＩＸＥＰＴＭのＥは、任意に置換された
【１０２０】
【化４７９】
2021534213.tif 000598
【１０２１】
【化４８０】
2021534213.tif 000599
【１０２２】
【化４８１】
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【１０２３】
【化４８２】
2021534213.tif 000601
【１０２４】
【化４８３】
2021534213.tif 000602
【１０２５】
【化４８４】
2021534213.tif 000603
【１０２６】
【化４８５】
2021534213.tif 000604
【１０２７】
【化４８６】
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【１０２８】
【化４８７】
2021534213.tif 000606
【１０２９】
【化４８８】
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【１０３０】
【化４８９】
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【１０３１】
【化４９０】
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【１０３２】
【化４９１】
2021534213.tif 000610
【１０３３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、式ＩＸＰＴＭ、ＩＸＡＰＴＭ、ＩＸＢＰＴＭ、ＩＸＣＰＴＭ、ＩＸＤＰＴＭ、またはＩＸＥＰＴＭの
【１０３４】
【化４９２】
2021534213.tif 000611
【１０３５】
【化４９３】
2021534213.tif 000612
【１０３６】
【化４９４】
2021534213.tif 000613
【１０３７】
【化４９５】
2021534213.tif 000614
【１０３８】
【化４９６】
2021534213.tif 000615
【１０３９】
【化４９７】
2021534213.tif 000616
【１０４０】
【化４９８】
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【１０４１】
【化４９９】
2021534213.tif 000618
【１０４２】
【化５００】
2021534213.tif 000619
【１０４３】
【化５０１】
2021534213.tif 000620
【１０４４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、任意に置換された、
【１０４５】
【化５０２−１】
2021534213.tif 000621
【１０４６】
【化５０２−２】
2021534213.tif 000622
【１０４７】
【化５０２−３】
2021534213.tif 000623
【１０４８】
【化５０３】
2021534213.tif 000624
【１０４９】
【化５０４】
2021534213.tif 000625
【１０５０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
【１０５１】
【化５０５−１】
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【１０５２】
【化５０５−２】
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【１０５３】
【化５０５−３】
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【１０５４】
【化５０５−４】
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【１０５５】
【化５０６】
2021534213.tif 000630
【１０５６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
【１０５７】
【化５０７−１】
2021534213.tif 000631
【１０５８】
【化５０７−２】
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【１０５９】
【化５０７−３】
2021534213.tif 000633
【１０６０】
【化５０７−４】
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【１０６１】
【化５０８】
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【１０６２】
治療用組成物
有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される二官能性化合物と、すべて有効量の１
つ以上の本明細書に別途記載される化合物との組み合わせを、薬学的に有効量の担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
【１０６３】
本開示は、該当する場合、薬学的に許容される塩、特に、本明細書に記載される化合物の酸または塩基付加塩を含む、組成物を含む。この態様による有用な前述の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、多数ある中でも、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、多数ある中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエート）］を形成するものである。
【１０６４】
薬学的に許容される塩基付加塩はまた、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容される塩形態を生成するために使用され得る。天然の酸性である本化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、かかる化合物とともに非毒性の塩基塩を形成するものである。かかる非毒性の塩基塩としては、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウム）、アンモニウム、またはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【１０６５】
本明細書に記載される化合物は、本開示によれば、経口、非経口、または局所経路によって単回または分割用量で投与され得る。活性化合物の投与は、連続投与（静脈内点滴）から１日あたり数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であり得、投与経路の中でもとりわけ、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮−下、経皮（貫通増強剤を含み得る）、口腔、舌下、および座薬投与が挙げられる。腸溶性経口錠剤もまた、経口投与経路から化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。最も有効な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者における疾患の重症度に依存するであろう。鼻腔内、気管内、または肺内投与のためのスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての本開示による化合物の投与も使用され得る。したがって、本開示は、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物も対象とする。本開示による化合物は、即時放出、中間放出、または持続放出もしくは制御放出形態で投与され得る。持続放出または制御放出形態は、好ましくは経口投与されるが、座薬および経皮または他の局所形態でも投与される。リポソーム形態の筋肉内注射もまた、注射部位における化合物の放出を制御または持続するために使用され得る。
【１０６６】
本明細書に記載される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化され得、制御放出製剤でも投与され得る。これらの医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロラミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびウール脂肪が挙げられる
が、これらに限定されない。
【１０６７】
本明細書に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻腔的に、口腔的に、膣的に、または移植されたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。
【１０６８】
本明細書に記載される組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術により製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコールも含有し得る。
【１０６９】
本明細書に記載される医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または水溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加され得る。
【１０７０】
あるいは、本明細書に記載される医薬組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、ひいては、直腸内で融解して薬物を放出する。かかる材料としては、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【１０７１】
本明細書に記載される医薬組成物はまた、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸座薬製剤（上記を参照）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所的に許容される経皮パッチもまた使用され得る。
【１０７２】
局所適用のために、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物を局所投与するための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示のある特定の好ましい態様では、化合物は、患者におけるステントにおいて発生する閉塞の可能性を阻害または低減するために、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされ得る。
【１０７３】
あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁されるかまたは
溶解される活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【１０７４】
眼科的使用のために、医薬組成物は、等張性の、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは等張性の、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むか含まないかのいずれかで製剤化され得る。あるいは、眼科的使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
【１０７５】
本明細書に記載される医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。かかる組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【１０７６】
単一剤形を生成するために担体材料と合わせられ得る本明細書に記載される医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主および疾患、特定の投与様式によって異なるであろう。好ましくは、組成物は、約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラム、およびさらにより好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を、単独で、または少なくとも１つの本開示による他の化合物と組み合わせて含有するように製剤化されるべきである。
【１０７７】
また、任意の特定の患者に対する特定の投薬および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事制限、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断、および治療される特定の疾患または状態の重症度を含む、多様な要因に依存するであろうことも理解されたい。
【１０７８】
本明細書に記載される方法による化合物を使用する療法を必要とする患者または対象は、有効量の本開示による化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または多形を、任意に、薬学的に許容される担体または希釈剤中で、単独で、または本明細書に別途特定される他の既知の治療剤と組み合わせて、患者（対象）に投与することによって治療することができる。
【１０７９】
これらの化合物は、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または経皮を含む局所的な任意の適切な経路によって、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態で、またはエアロゾル形態によって投与することができる。
【１０８０】
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の適応症の治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。本明細書に言及される条件のすべてについての好ましい活性化合物の用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日あたりのレシピエント／患者の体重１キログラムあたり０．５〜約２５ｍｇの範囲内である。典型的な局所投与量は、好適な担体中０．０１〜５重量／重量％の範囲であろう。
【１０８１】
化合物は、単位剤形あたり１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含有するものを含むが、これらに限定されない、任意の好適な単位剤形で好都合に投与される。約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が、多くの場合好都合である。
【１０８２】
活性成分は、好ましくは、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与される。これは、例えば、任意に生理食塩水中または水性培地中の活性成分の溶液もしくは製剤を静脈内注射することによって、または活性成分のボーラスとして投与することによって達成され得る。経口投与はまた、活性剤の有効血漿濃度を生成するのにも適切である。
【１０８３】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当業者に既知である他の要因に依存するであろう。用量値もまた、緩和される状態の重症度によって変化するであろうことに留意されたい。任意の特定の対象に対する特定の投与レジメンは、個々のニーズ、および組成物の投与または組成物の投与を監督する人の専門的判断によって経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載される濃度範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことをさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与され得るか、または様々な時間間隔で投与されるいくつかのより小さな用量に分割して投与され得る。
【１０８４】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食性担体を含むであろう。それらは、ゼラチンカプセル内に封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。
【１０８５】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテスなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの香味剤、あるいはそれらと同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、単位剤形は、投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖、シェラック、または腸溶性剤のコーティングを含有することができる。
【１０８６】
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューイングガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびにある特定の防腐剤、色素、着色料、および風味を含有し得る。
【１０８７】
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補完する物質、例えば、とりわけ、抗神経変性剤と混合することもできる。本開示のある特定の好ましい態様では、本開示による１つ以上の化合物は、本明細書に別途記載されるように、抗神経変性剤などの別の生体活性剤と同時投与される。
【１０８８】
非経口、皮内、皮下、または局所用途に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整のための薬剤を含むことができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与用バイアルに封入することができる。
【１０８９】
静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【１０９０】
一実施形態では、活性化合物は、化合物を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を用いて調製される。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。かかる製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
【１０９１】
リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、当業者に既知の方法により調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中に溶解させ、次いでそれを蒸発させて、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製され得る。次いで、活性化合物の水溶液を容器中に導入する。次いで、容器を手で旋回させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
【１０９２】
治療方法
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物におけるタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。
【１０９３】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」などの用語は、本明細書で使用される場合、本化合物が結合するタンパク質によって調節される任意の疾患状態または状態の治療を含む、本化合物が投与され得る患者に利益を提供する任意の作用を指す。本開示による化合物を使用して治療することができる、α−シヌクレイノパチー、神経学的または神経変性疾患または障害を含む疾患状態または状態は、上に記載されている。
【１０９４】
本説明は、疾患、例えば、α−シヌクレイノパチー、またはパーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（例えば、レビー小体型認知症）などの神経学的もしくは神経変性疾患もしくは障害、または多系統萎縮症を治療または改善するための目的のタンパク質の分解をもたらすための、本明細書に記載される治療組成物を提供する。ある特定の追加の実施形態では、疾患は、パーキンソン病、認知症、または多系統萎縮症である。したがって、別の態様では、本説明は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、化合物は、例えば、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分を介して連結された、ＵＬＭおよびＰＴＭを含み、ＵＬＭはＰＴＭに結合し、かつＵＬＭは、ユビキチン経路タンパク質（例えば、セレブロン、ＶＨＬ、ＩＡＰ、および／またはＭＤＭ２を含むＥ３ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼ）を認識し、ＰＴＭは、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されると標的タンパク質の分解が生じ、ひいては、標的タンパク質の効果の分解／阻害およびタンパク質レベルの制御をもたらすように、標的タンパク質を認識する。本開示によって提供されるタンパク質レベルの制御は、細胞、例えば、患者の細胞内のタンパク質レベルを低下させることによって、標的タンパク質によって調節される、疾患状態または状態の治療を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に、医学
的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはこれらの組み合わせを含んで、投与することを含む。
【１０９５】
追加の実施形態では、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するための方法を提供し、この方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、およびその薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物を、疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善することが必要な対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するために有効である。
【１０９６】
別の態様では、本説明は、本開示による化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
【１０９７】
別の実施形態では、本開示は、タンパク質の分解が患者において治療効果をもたらすであろう場合に、タンパク質によって調節される疾患状態または状態の治療を必要とするヒト患者を治療する方法を対象とし、この方法は、有効量の本開示による化合物を、任意に別の生体活性剤と組み合わせて、必要とする患者に投与することを含む。疾患状態または状態は、微生物病原体、もしくはウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物他の外因性病原体によって引き起こされる疾患であり得るか、または疾患状態および／もしくは状態につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。
【１０９８】
「疾患状態または状態」という用語は、タンパク質調節異常（すなわち、患者において発現されるタンパク質の量が上昇する）が生じ、患者における１つ以上のタンパク質の分解が、有益な療法または症状の緩和を必要とする患者にそれらを提供し得る、任意の疾患状態または状態を説明するために使用される。ある特定の事例では、疾患状態または状態は、治癒し得る。
【１０９９】
本開示による化合物を使用して治療し得る疾患状態または状態には、例えば、喘息、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイサックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【１１００】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通して使用され、該当する場合、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するために、患者の胃腸管の胃酸中の化合物の溶解性を増加させるために提示される、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の塩形態を説明する。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機または有機塩基、および該当する場合、酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、薬学的技術分野において周知の数ある酸および塩基の中でもとりわけ、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩などのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩は、本開示によるホスフェートの中和塩として特に好ましい。
【１１０１】
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本明細書全体を通して使用され、患者への投与時に、本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接または間接的に提供する任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッグ基など）を説明する。
【１１０２】
一般的な合成アプローチ
本明細書に記載される二官能性分子の合成実現および最適化は、段階的またはモジュール的な様式でアプローチされ得る。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、好適なリガンドが直ちに利用可能でない場合、高または中程度のスループットスクリーニングキャンペーンに関与し得る。適切なインビトロでの薬理学的および／またはＡＤＭＥＴアッセイからのデータによって特定されるように、非最適な態様を改善するために反復設計および最適化サイクルを必要とすることは、初期リガンドにとって珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に耐性があり、本明細書で以前言及されたリンカー化学を結合させるのに好適な場所であり得るリガンドの位置を探索するであろう。結晶学的またはＮＭＲ構造データが利用可能な場合、これらを使用して、かかる合成努力に焦点を当てることができる。
【１１０３】
非常に類似した様式で、Ｅ３リガーゼ、すなわち、ＵＬＭ／ＩＬＭ／ＶＬＭ／ＣＬＭ／ＩＬＭのリガンドを特定し、最適化することができる。
【１１０４】
ＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、および／またはＩＬＭ）が手元にある場合、当業者であれば、リンカー部分の有無にかかわらず、それらの組み合わせのために既知の合成方法を使用することができる。リンカー部分は、様々な組成物、長さ、および可撓性で合成することができ、ＰＴＭおよびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に順次結合することができるように官能化することができる。したがって、二官能性分子のライブラリは、インビトロおよびインビボでの薬理学的およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ研究において実現化およびプロファイル化することができる。ＰＴＭおよびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子は、所望の特性を有する分子を特定するために、反復設計および最適化サイクルに供することができる。
【１１０５】
いくつかの事例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（ＦＧＩ）が、所望の材料の調製を容易にするために必要とされ得る。かかる化学プロセスは、合成有機化学者には周知であり、これらの多くは、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ）、およびＳｔｕａｒｔ  ＷａｒｒｅｎおよびＰａｕｌ  Ｗｙａｔｔの「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ
Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」（Ｗｉｌｅｙ）などの文献に見出され得る。
【１１０６】
タンパク質レベル制御
この説明は、細胞でタンパク質レベルを制御するための方法も提供する。これは、本明細書に記載される化合物の使用に基づくものであり、本明細書に記載される化合物は、インビボでの標的タンパク質の分解が生物系中のタンパク質の量の制御をもたらすように、好ましくは特定の治療上の利益につながるように、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている。
【１１０７】
以下の実施例は、本開示を説明するのを補助するために使用されるが、いかなる様式においても本開示を限定するものと見なされるべきではない。
【１１０８】
本開示の特定の実施形態
本開示は、以下の特定の実施形態を包含する。これらの以下の実施形態は、指定されるように、進行中の実施形態で列挙される特徴のすべてを含み得る。該当する場合、以下の実施形態はまた、包括的に、または代替的に、任意の進行中の実施形態で列挙される特徴を含み得る（例えば、第８の実施形態は、列挙されるように、第１の実施形態で列挙され
る特徴、および／または第２〜第７の実施形態のうちのいずれかの特徴を含み得る）。
【１１０９】
ある特定の実施形態では、説明は、その塩、プロドラッグ、多形体、類似体、誘導体、および重水素化形態を含む、表１および２の以下の例示的な化合物１〜１３５を提供する。
【実施例】
【１１１０】
本開示の例示的な化合物の例示的な合成
例示的な化合物１の例示的な合成
【１１１１】
【化５０９】
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【１１１２】
ステップ１
【１１１３】
【化５１０】
2021534213.tif 000637
【１１１４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エタノール（３０ｇ、１５２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（９．１７ｇ、２２９．３１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．５０当量）を０°Ｃで添加した。混合物を２０°Ｃで１時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（４４．７３ｇ、２２９．３１ｍｍｏｌ、３３．８９ｍＬ、１．５０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）によって反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を生理食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜５：１）によって、残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］酢酸塩（１１ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ、収率２３％）を無色の油として得た。
【１１１５】
ステップ２
【１１１６】
【化５１１】
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【１１１７】
メタノール（１５０ｍＬ）中の２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］酢酸塩（１１ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下２０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸塩（７．５ｇ、収率９６％）を無色の油として得た。
【１１１８】
ステップ３
【１１１９】
【化５１２】
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【１１２０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸塩（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）トリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびジメチルアミノピリジン（１６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）の混合物に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．７３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１４℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１〜１０／１）によって残留物を精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸塩（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率４７％）を無色の油として得た。
【１１２１】
ステップ４
【１１２２】
【化５１３】
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【１１２３】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸塩（１４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、炭酸セシウム（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［２−［［２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色の油として得た。
【１１２４】
ステップ５
【１１２５】
【化５１４】
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【１１２６】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−［２−［［２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２４９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。混合物を１２℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく、次のステップに使用した。２−［２−［２−［［２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１００ｍｇ、粗製物）を黄色の油として得た。
【１１２７】
ステップ６
【１１２８】
【化５１５】
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【１１２９】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）カルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１２℃で３０分間撹拌した。反応に２−［２−［２−［［２−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってク苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒铧蚐ꏩꦡ냦袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣袼苣ꦃ菣骼볯辽뷯钽뷯躽†볯銽뷯薽뷯₎꾼볯뎼†볯閼볯誼볯邼†볯閽胣뮧该뢛볯뮼냦袼볯躼볯銼볯薼볯ꆼ볯銈볯ꎼ볯붼胣ꊼ볯骼볯閼볯鲀볯閼볯膀볯邼裥覼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯銼裢뮼볯銈볯銼裢뮼볯銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣붼苣궂苣붼苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣뮂菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯隃苣躃苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯薼볯銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ볯꺁뻤몤髧ꪁ郥邈⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㐳ㄲ⸳楴≦㈾㈰㔱㐳ㄲ⸳楴쉦゠〰㐶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯㲑甯ਾ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩㸢〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩ꃂ〰㘰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯銼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯膀觩릲룤隼볯薼胣醼볯醼볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ臣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼苣袃苣랂볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯躼볯螽胣銼볯隼뷯趽뷯貽胣鎼볯躼볯颼뷯겼胣閼볯邼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣궃菣ꊅ藩ꦡ볯醼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯颼뷯겼胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣邼蓢ꞁ럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯閼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀닧邝雦銂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣꾂菣궃菣뾂菣骼菣뾂菣벃菣鶼볯邼볯骼볯鲀볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꊅ藩ꦡ볯醼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯覼苣蒻觨꺁닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뻤몤髧ꪁ賥袐觧醼臣ꒁ臣ꚁ룤風臣龁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣뾽铧鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꊅ藩ꦡ苣ꢡꇩ隌郥ꦉ胣袼볯뎼볯钼볯覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢醼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼裢袃菣ꪂ苣떂裢鎼裢ꊂ苣蚃菣ꦃ菣ꮂ菣ꒂ菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂裢꺼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣覤迦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 誸뿨꺁触蚠苣뾽铧鞁臣膀믤许臣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ볯膀뻤몤髧ꪁ賥袐觧钼胣誁苣뎁뻤몤髧ꪁ賥袐觧閼胣꺁껥붖뻤銂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ볯誁苣뎁뻤몤髧ꪁ賥袐觧鞼臣设ꓧ蒚臣袐裦㲐甯ਾ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩㸢〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩ꃂ〰㘰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㐳ㄲ⸳楴≦㈾㈰㔱㐳ㄲ⸳楴쉦゠〰㐶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꊅ藩袼볯邼볯趽볯覼룤꺁苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯螽胣馼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣袂臣鎼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣銃菣袼볯鞼뷯膀볯馼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀ꇥ뢅볯莿ꇥ뢅볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀볯邼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼볯趽볯꺁냦ꮁ돦躁藥貂臣芀뷥邈臣貂臣몛뷤銂뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣ꪃ菣螃菣覼苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯銼볯螽胣鎼볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯薼볯銂胣꒵觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯㲒甯ਾ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩㸢〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩ꃂ〰㘰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯邼뷯겼볯궸臣鎼裢袼볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣뎃볯ꒂ菣覃菣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯邼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯馼뷯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣궂苣銈菣뎃苣뎃볯醼볯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯趽볯膀볯躼볯邼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣钼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣龔郧龣ꇥ뒰볯醼볯邼볯趽볯覼臣ꢳ臣ꖅ苣膀곦蒁臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣龔郧龣ꇥ뒰볯閼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯隽볯隽볯鎼볯醼胣銼볯邼뷯겼볯ꞁ닧閠臣龁胣醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯鎼裢袼볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣뎃볯ꒂ菣覃菣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯邼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯薼볯銂胣꒵觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯㲓甯ਾ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩㸢〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩ꃂ〰㘰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣鎼裢醼裢뮼볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣螃菣붼苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯銼볯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀룤궇賥鮃苣ꂴ볯鎼뷯膀볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯銂裢隼볯莄臣뮷諥鞁臣芀럦ꂊ臣貮뫤鞁臣覂胣랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢鲀볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣閼볯邼뷯겼臣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ꮁ돦躁藥貂胣邼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣ꊽ裦閁苣龁鯥鎽苣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣뺹蟧閁臣龁胣议闧ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣骼鿧릲苣벃菣ꮃ볯隽볯隽볯鎼볯醼胣閼볯趽볯覼臣覲ꃧ鞁臣芀볯銈볯銈볯袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣螃菣붼苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯颼볯邼뷯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯覼苣꒵觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯㲔甯ਾ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩㸢〲ㄲ㌵㈴㌱琮晩ꃂ〰㘰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼뷯겼볯궸臣鎼裢醼裢뮼볯钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣ꪃ菣뎃볯ꒂ菣覃菣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼뷥辇볯誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢뮼볯銈볯邽裢袃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣붼苣袃苣랂볯ꊅ藩ꦡ볯醼볯颼뷯螽胣邼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀铧蚐ꏩꦡ냦袼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ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