(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢および／または末梢レベルに局在化した、カンナビノイド受容体ＣＢ１の拮抗薬特性を有する新規なＮ−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］スルホンアミド誘導体の提供。【解決手段】本発明は式（Ｉ）に対応する化合物、調製の方法および治療における応用に関する。2008019205.tif 000035【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態、のみならず水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
2008019205.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、
非置換の、またはフッ素原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されている非芳香族の（Ｃ３〜Ｃ１２）炭素環基；
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていない非芳香族の（Ｃ３〜Ｃ１２）炭素環基によって置換されているメチル；
フェニル、ベンジル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル基（各フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基、またはＡｌｋ、ＯＡｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋもしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていない。）；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルから選択される複素環基によって置換されているフェニル基（前記複素環基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていない。）；
フェニル基（各フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基、またはＡｌｋ、ＯＡｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋもしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていないフェニルまたはフェノキシによって置換されている。）；
チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル基、（前記基は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているまたは置換されていない。）；
非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているテトラヒドロナフタレニルまたはナフチル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって１回または複数回置換されている２，３−ジヒドロベンゾフラニル；
インドール−２−イルまたはＮ−メチルインドール−２−イル
を表し、
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、フルオロメチル、テトラゾリルメチル、Ｎ−（メチル）テトラゾリルメチル、テトラゾリル、Ｎ−（メチル）テトラゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ＣＯＯＲ８基またはＣＨ２ＮＲ６Ｒ７基を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立にフェニルを表し（このフェニル基は、ハロゲン原子によって、フッ素原子により１回または複数回置換されているまたは置換されていない（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基、ＯＡｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているまたは置換されていない。）、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表すか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって１回または複数回置換されているまたは置換されていないピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される複素環基を構成し、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
ｎは、０、１または２を表し、
Ａｌｋは、非置換の、またはフッ素原子によって１回または複数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す。］。
【請求項２】
Ｒ１が、
（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって１回または複数回置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって炭素環上１回または複数回置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル；
非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基、フェニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニル；
非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているベンジル；
チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル基（前記基は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているまたは置換されていない。）；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているナフチル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって１回または複数回置換されている２，３−ジヒドロベンゾフラニル
を表し、
Ｒ２が、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ３が、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、フルオロメチル、テトラゾリルメチル、Ｎ−（メチル）テトラゾリルメチル、テトラゾリル、Ｎ−（メチル）テトラゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＣＯＯＲ８基を表し、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルを表し、
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表すか、または
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって１回または複数回置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される複素環基を構成し、
Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
ｎが、０、１または２を表し、
Ａｌｋが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す
塩基または酸付加塩の形態、のみならず水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、シアノであり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式ＩＡの、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式ＩＢの、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式ＩＣの、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチルであり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式ＩＦの、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ＣＯＮＲ６Ｒ７基であり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式ＩＩの、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ＣＯＯＲ８であり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式ＩＪの、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、テトラゾール−１−イルメチルまたはテトラゾール−２−イルメチルであり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式ＩＯの、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
フェニル、ベンジル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル基（各フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていない。）；
非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフリル基
を表し、
Ｒ２が、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ３が、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ８基、テトラゾール−１−イルメチルまたはテトラゾール−２−イルメチルを表し、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は（Ｉ）に対して定義された通りであり、
Ｒ４が、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−ＯＳＯ２−Ａｌｋを表し、Ａｌｋは、非置換またはフッ素原子によって１回または複数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ５が、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルを表す
塩基または酸付加塩の形態、のみならず水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、ベンジル、４−トリフルオロメチルベンジルまたは２−トリフルオロメチル−４−メチルフリル基を表し、
Ｒ２が、水素原子を表し、
Ｒ３が、シアノ、メトキシまたはジメチルアミノカルボニル基を表し、
Ｒ４が、４−クロロフェニル、４−メトキシまたは４−プロパンスルホニルオキシを表し、
Ｒ５が、２，４−ジクロロフェニルまたは２−クロロフェニルを表す
塩基または酸付加塩の形態、のみならず水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３．５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−３−（｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド
から選択される、塩基または酸付加塩の形態、のみならず水和物または溶媒和物の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
次式の化合物
【化２】
2008019205.tif 000033
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体を表す。］
を、塩基の存在下溶媒中で、式ＨａｌＳＯ２Ｒ１［式中、Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］のハロゲン化スルホニルと反応させ；
妥当である場合、得られた次式の化合物
【化３】
2008019205.tif 000034
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体である。］
を、式（Ｉ）の化合物に転換することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬生成物。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
受容体ＣＢ１が関与する疾患の治療または予防のための医薬生成物を調製するための、請求項１から１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
疾患が、精神障害、物質依存および禁断症状、認知障害、注意および覚醒障害、ならびに急性および慢性の神経変性疾患であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾患が、代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満症、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
疾患が、痛み、神経因性痛、および抗癌療法によって引き起こされる痛みであることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
疾患が、消化器疾患、嘔吐、下痢、潰瘍および肝疾患であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
疾患が、免疫系疾患、関節リウマチ、髄鞘脱落、多発性硬化症および炎症性疾患であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知障害、糖尿病、肥満症、代謝症候群およびタバコ禁断症状であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］スルホンアミド誘導体、その調製法および治療におけるその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイド受容体ＣＢ１に対する親和性を示すジフェニルピラゾール誘導体は、とりわけ欧州特許第０  ５７６  ３５７号、同第０  ６５６  ３５４号および米国特許第５  ６２４  ９４１号に開示されている。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ２００５／０７３  １９７は、カンナビノイド受容体ＣＢ１の拮抗薬であるＮ−［１，５−ジフェニル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］スルホンアミド誘導体を開示している。
【発明の開示】
【０００４】
今回、中枢および／または末梢レベルに局在化した、カンナビノイド受容体ＣＢ１の拮抗薬特性を有する新規なＮ−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］スルホンアミド誘導体が発見された。
【０００５】
本発明は、次式（Ｉ）に対応する化合物に関するものである
【０００６】
【化４】
2008019205.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
非置換の、またはフッ素原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されている非芳香族の（Ｃ３〜Ｃ１２）炭素環基；
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていない非芳香族の（Ｃ３〜Ｃ１２）炭素環基によって置換されているメチル；
フェニル、ベンジル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル基（各フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基、またはＡｌｋ、ＯＡｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋもしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていない。）；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルから選択される複素環基によって置換されているフェニル基（前記複素環基は、ハロゲン原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていない。）；
フェニル基（各フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基、またはＡｌｋ、ＯＡｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋもしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていないフェニルまたはフェノキシによって置換されている。）；
チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル基（前記基は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているまたは置換されていない。）；
非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノまたはトリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているテトラヒドロナフタレニルまたはナフチル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって１回または複数回置換されている２，３−ジヒドロベンゾフラニル；
インドール−２−イルまたはＮ−メチルインドール−２−イル
を表し、
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、フルオロメチル、テトラゾリルメチル、Ｎ−（メチル）テトラゾリルメチル、テトラゾリル、Ｎ−（メチル）テトラゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ＣＯＯＲ８基またはＣＨ２ＮＲ６Ｒ７基を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立にフェニルを表し（このフェニル基は、ハロゲン原子によって、フッ素原子により１回または複数回置換されているまたは置換されていない（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基、ＯＡｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋまたはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているまたは置換されていない。）、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表すか、または、
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって１回または複数回置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される複素環基を構成し、
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
ｎは、０、１または２を表し、
Ａｌｋは、非置換の、またはフッ素原子によって１回または複数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す。］。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、この化合物は、鏡像体またはジアステレオ異性体の形態において存在することができる。こうした鏡像体、ジアステレオ異性体、ならびにラセミ性混合物を含めてのその混合物は、本発明の一部を形成する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態において存在することができる。そうした付加塩は、本発明の一部を形成する。
【０００９】
これらの塩は、医薬として許容できる酸によって有利に調製されるが、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために使用できる他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つまたは複数の水分子または溶媒との会合物または結合物の形態において存在することもできる。こうした水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【００１１】
「ハロゲン原子」とは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素の原子を意味する。
【００１２】
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル，ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル基など、１〜４個の炭素原子またはそれぞれ１〜７個または１〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキル基を意味する。
【００１３】
「フッ素原子によって１回または複数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」とは、詳細にはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル基を意味する。
【００１４】
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基など、それぞれ１〜４個の炭素原子または１〜５個の炭素原子の直鎖または分枝のアルコキシ基を意味する。
【００１５】
「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基など、炭素原子３〜７個の環式アルキル基を意味する。
【００１６】
「テトラゾリル」とは、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、テトラゾール−５−イル基を意味する。
【００１７】
より詳細には、本発明は、
Ｒ１が、
（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって１回または複数回置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって炭素環上１回または複数回置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル；
非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基、フェニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニル；
非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているベンジル；
チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル基（前記基は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているまたは置換されていない。）；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているナフチル；
非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって１回または複数回置換されている２，３−ジヒドロベンゾフラニル
を表し、
Ｒ２が、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ３が、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、フルオロメチル、テトラゾリルメチル、Ｎ−（メチル）テトラゾリルメチル、テトラゾリル、Ｎ−（メチル）テトラゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＣＯＯＲ８基を表し、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、非置換またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋから独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフェニルを表し、
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表すか、または
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって１回または複数回置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される複素環基を構成し、
Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
ｎが、０、１または２を表し、
Ａｌｋが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す
式（Ｉ）に対応する化合物に関する。
【００１８】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、
Ｒ３が、シアノである式ＩＡの化合物；
Ｒ３が、ヒドロキシルである式ＩＢの化合物；
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである式ＩＣの化合物；
Ｒ３が、シアノメチルである式ＩＤの化合物；
Ｒ３が、ヒドロキシメチルである式ＩＥの化合物；
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチルである式ＩＦの化合物；
Ｒ３が、フルオロメチルである式ＩＧの化合物；
Ｒ３が、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基である式ＩＨの化合物；
Ｒ３が、ＣＯＮＲ６Ｒ７基である式ＩＩの化合物；
Ｒ３が、ＣＯＯＲ８である式ＩＪの化合物；
Ｒ３が、テトラゾール−５−イルである式ＩＫの化合物；
Ｒ３が、Ｎ−（メチル）テトラゾール−５−イルである式ＩＬの化合物；
Ｒ３が、テトラゾール−５−イルメチルである式ＩＭの化合物；
Ｒ３が、Ｎ−（メチル）テトラゾール−５−イルメチルである式ＩＮの化合物；
Ｒ３が、テトラゾール−１−イルメチルまたはテトラゾール−２−イルメチルである式ＩＯの化合物；
Ｒ３が、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７基である式ＩＰの化合物
の間の区別がなされ、基Ａｌｋ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は（Ｉ）に対して以下に定義されている通りである。
【００１９】
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物のなかでも、塩基または酸付加塩の形態、のみならず水和物または溶媒和物の形態の、
Ｒ１が、
フェニル、ベンジル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル基（フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル基から独立に選択される置換基によって１回または複数回置換されているまたは置換されていない。）；
非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されているフリル基を表し、
Ｒ２が水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ３がシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、ＣＯＮＲ６Ｒ７基、ＣＯＯＲ８基、テトラゾール−１−イルメチルまたはテトラゾール−２−イルメチルを表し、基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は（Ｉ）に対して定義されたものと同じであり、
Ｒ４が、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−ＯＳＯ２−Ａｌｋを表し、Ａｌｋが、非置換またはフッ素原子によって１回または複数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ５が、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルを表す
化合物が好ましい。
【００２０】
より詳細には、塩基または酸付加塩の形態、のみならず水和物または溶媒和物の形態の、
Ｒ１が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、ベンジル、４−トリフルオロメチルベンジルまたは２−トリフルオロメチル−４−メチルフリル基を表し、
Ｒ２が、水素原子を表し、
Ｒ３が、シアノ、メトキシまたはジメチルアミノカルボニル基を表し、
Ｒ４が、４−クロロフェニル、４−メトキシまたは４−プロパンスルホニルオキシを表し、
Ｒ５が、２，４−ジクロロフェニルまたは２−クロロフェニルを表す
式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２１】
極めて詳細には、塩基または酸付加塩の形態、のみならず水和物または溶媒和物の形態の、以下の化合物が好ましい。
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−シアノベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−（［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−（［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３．５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−プロパンスルホニルオキシフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３．５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド、
−５−（４−クロロフェニル）−３−（｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド、
−Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド。
【００２２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、次式の化合物
【００２３】
【化５】
2008019205.tif 000003
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体を表す。］
を、塩基および溶媒の存在下、式ＨａｌＳＯ２Ｒ１［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。］のハロゲン化スルホニルと反応させることを特徴とする方法に従って調製することができる。
【００２４】
妥当な場合、次式の得られた化合物
【００２５】
【化６】
2008019205.tif 000004
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体である。］
を、式（Ｉ）の化合物に転換する。
【００２６】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩の１つに転換される。
【００２７】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている方法から選択される方法によってＲ２が水素原子を表す式（Ｉ）の対応する化合物から調製することもできる。後者の中で、本発明者らは、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、還元媒体中でのアルデヒドによる還元アミノ化、あるいは塩化アシルによるアシル化とそれに続く還元を挙げることができる。
【００２８】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルを表す式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている方法を使用してＲ２が水素原子である式（Ｉ）の化合物を置換することによって調製することができる。
【００２９】
「Ｒ３の前駆体」とは、本発明に従って置換基Ｒ３に容易に転換されることができる基を意味する。
【００３０】
本発明の方法によれば、式（ＩＩ）の化合物とハロゲン化スルホニルのカップリング反応は、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの溶媒中で、室温と溶媒の還流温度の間の温度で実施する。
【００３１】
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は次いで、反応混合物から分離され、古典的な方法、たとえば結晶化またはクロマトグラフィーによって精製されることができる。
【００３２】
式（ＩＥ）の化合物の場合、基Ｒ’３、Ｒ３の前駆体はＣＨ２ＯＴＨＰ（テトラヒドロピラニルオキシメチル）基を表す。
【００３３】
本発明による方法によって得られる次式の化合物
【００３４】
【化７】
2008019205.tif 000005
は、次いで、酸媒体中で加水分解されてＲ３がヒドロキシメチルである式（ＩＥ）の化合物が得られる。
【００３５】
式（ＩＣ；Ｒ３＝（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）の化合物は、脱アルキル化によって、たとえばＢＢｒ３またはＨＢｒの作用によって式（ＩＢ；Ｒ３＝ＯＨ）の化合物を得るために使用できる。
【００３６】
Ｒ３が様々な値である式（ＩＩ）〜式（ＩＭ）の化合物を得るために、ヒドロキシルメチル基は、当業者に知られている適切な処理を使用して、変換されることができる。
【００３７】
式（ＩＫ；Ｒ３＝テトラゾリル）および式（ＩＭ；Ｒ３＝テトラゾリルメチル）の化合物も式（ＩＡ；Ｒ３＝ＣＮ）および式（ＩＤ；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＮ）の化合物から調製することができる。
【００３８】
式（ＩＩ）の中間体は、置換基Ｒ３の値に応じて様々な方法において調製することができる。
【００３９】
Ｒ３がシアノを表す場合、以下の反応スキームを採用する。
【００４０】
【化８】
2008019205.tif 000006
【００４１】
式（ＩＶ）の化合物は、特許出願ＷＯ２００５／０００８２０に開示の方法に従って調製する。ＫＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４によるエステル官能基の選択的還元は、段階ａ１において実施する。式（Ｖ）の化合物は、段階ｂ１において、たとえばＰＣｌ５によってハロゲン化する。こうして得られた式（ＶＩ）の化合物は次いで、フタルイミドカリウムによって処理し、次いで、段階ｄ１でヒドラジン水和物を、アルコール中において反応させて、置換基Ｒ３がシアノである式（ＩＩ）の中間体に対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００４２】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシを表す場合、以下の反応スキームに従って式（ＩＩ）の対応する中間体を調製する。
【００４３】
【化９】
2008019205.tif 000007
【００４４】
段階ａ２では、アリールブタン−１，３−ジオン誘導体（Ｘ）は、アセトン、および水素化ナトリウムなどの水素化物がＴＨＦ中でエステルＲ４ＣＯ２Ｅｔに作用することによって調製する。式（ＸＩ）の化合物は臭素化によって得られ、それに続く段階ｃ２におけるアセチル化によって式（ＸＩＩ）の化合物が生成する。段階ｄ２では、アリールヒドラジン塩酸の作用は、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物の混合物をもたらす。式（ＸＩＶ）の化合物は加水分解され、式（ＸＩＩＩ）の化合物に転換される。次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式ＡｌｋＩのハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルによって処理して式（ＸＶ）の化合物が生成する。段階ｇ２では、Ｎ−ブロモスクシミド（ＮＢＳ）の作用は、式（ＸＶＩ）の化合物を調製するために使用され、次いで段階ｈ２では、ヘキサメチレンテトラミンの作用が使用されて、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである式（ＩＩ）の中間体に対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物が生成する。
【００４５】
段階ｇ２では、臭素化は、式（ＸＶＩＩＩ）の二臭素化化合物をもたらすこともできる。この化合物から出発して、以下の反応スキームに従って式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００４６】
【化１０】
2008019205.tif 000008
【００４７】
段階ａ３では、式（ＸＶＩＩＩ）の二臭素化誘導体は、ＤＭＳＯによって処理して式（ＸＩＸ）のアルデヒドが得られ、次いで段階ｂ３では、金属水素化物、たとえば水素ホウ素ナトリウムまたはカリウムによる還元は、式（ＸＸ）の化合物をもたらす。段階ｃ３では、フタルイミドの付加を、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下で実施する。こうして得られた式（ＸＸＩ）の化合物は、次いでヒドラジン水和物によって処理して式（ＸＶＩＩ）の化合物が生成する。
【００４８】
Ｒ３が、シアノメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、フルオロメチルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオメチル基を表す場合、式（ＩＩ）の対応する中間体は、以下に示す反応スキームに従って調製する。
【００４９】
【化１１】
2008019205.tif 000009
【００５０】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、欧州特許第５７６  ３５７号に開示されている。
【００５１】
段階ａ４では、式（ＸＸＩＩ）の化合物のメチル基は、ＮＢＳの作用によって臭素化される。
【００５２】
段階ｂ４では、臭素は、フッ素原子、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオから選択される求核基Ｘによって置換される。次いで、エステル官能基が、ＬｉＡｌＨ４やＫＢＨ４などの還元剤によって還元されて式（ＸＸＶ）の化合物が生成する。段階ｄ４では、この化合物をＰＣｌ５などの薬剤によって処理して式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。段階ｅ４では、フタルイミドカリウムとヒドラジン、あるいはヘキサメチレンテトラミンと塩酸の逐次作用は、Ｒ２がＣＨ２Ｘである式（ＩＩ）の化合物に対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の生成をもたらす。
【００５３】
Ｒ３がＣＨ２ＳＯＡｌｋまたはＣＨ２ＳＯ２Ａｌｋ基を表す場合、式（ＩＩ）の対応する中間体は、Ｘ＝ＳＡｌｋである式（ＸＸＩＶ）の中間体から酸化反応によって調製されて、Ｘ＝ＳＯＡｌｋまたはＳＯ２Ａｌｋである式（ＸＸＩＶ）の中間体が得られる。酸化剤はメタクロロ過安息香酸あるいは代わりに過酸化水素であり得る。次いで、式（ＸＸＩＶ）の中間体は式４の場合と同様に処理する。
【００５４】
Ｒ’３がヒドロキシメチルの前駆体、すなわちテトラヒドロピラニルオキシメチル基（ＣＨ２ＯＴＨＰ）である式（ＩＩ）の中間体を調製するために、以下の反応スキームに従う。
【００５５】
【化１２】
2008019205.tif 000010
【００５６】
段階ａ５は、段階ａ４に対する上記の説明と同様に実施する。段階ｂ５では、塩基性媒体中における、臭素のＯＨ基による置換およびエステルの加水分解は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物をもたらす。この化合物は、酸性媒体中においてエステル化されて式（ＸＸＩＸ）の化合物を生成し、次いで段階ｄ５で、ヒドロキシル基が、テトラヒドロピラニルやｔ−ブトキシメチルなどの基によって保護される。次いで、式１に対する上記の説明と同様に、段階ｅ５、ｆ５およびｇ５は、Ｒ’３がテトラヒドロピラニルオキシメチル基である式（ＩＩ）の中間体に対応する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を調製するために実施する。
【００５７】
本発明による方法は、次式の化合物を調製するために式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物に適用される。
【００５８】
【化１３】
2008019205.tif 000011
【００５９】
Ｒ３がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の、本発明による化合物を得るために、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、酸媒体中でメタノールなどのアルコール性溶媒において処理する。
【００６０】
こうして得られた次式の化合物から、
【００６１】
【化１４】
2008019205.tif 000012
以下の式のピラゾール−カルボン酸誘導体を酸化によって調製する。
【００６２】
【化１５】
2008019205.tif 000013
【００６３】
次いで、当業者に知られている方法を使用して、本発明による次式の化合物を調製することができる。
【００６４】
【化１６】
2008019205.tif 000014
【００６５】
Ｒ３がヒドロキシメチルまたはシアノメチルである式（ＸＸＸＶ）または（ＸＸＸＸ）の本発明による化合物から出発して、以下の反応スキームのうちの１つに従って、Ｒ３がテトラゾリルメチルである式（Ｉ）の本発明による化合物を調製することができる。
【００６６】
【化１７】
2008019205.tif 000015
【００６７】
【化１８】
2008019205.tif 000016
【００６８】
Ｒ３がシアノを表す式（Ｉ）の本発明による化合物から出発して、以下の反応スキームに従って、キシレンなどの溶媒中でトリブチルスズアジドの作用によってＲ３がテトラゾリルを表す式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００６９】
【化１９】
2008019205.tif 000017
【００７０】
妥当である場合、Ｒ３がＮ−（メチル）テトラゾリルまたはＮ−（メチル）テトラゾリルメチルである式（Ｉ）の本発明による化合物は、アルキル化剤によってテトラゾールをアルキル化することによって調製する。
【００７１】
Ｒ３が基−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表す場合、式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームによって調製する。
【００７２】
【化２０】
2008019205.tif 000018
【００７３】
段階ａ９における酸化は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，３４，９６３による、たとえばピリジニウムクロロクロマートの作用によって実施する。
還元アミノ化は段階ｂ９において実施する。
【００７４】
段階ｃ９では、得られた式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物は、式５において説明された段階ｅ５、ｆ５およびｇ５に従って処理して式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００７５】
以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製法を説明するものである。これらの実施例は、非限定的であり、本発明を例示するためのものにすぎない。化合物例の番号については、以下の表１および２に示された番号を参照し、表は、本発明による一部の化合物の化学的構造および物理的特性を示す。
【００７６】
調製法および実施例では、以下の略語が使用される。
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：三フッ化酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＰＴＳＯＨ：パラトルエンスルホン酸
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｓｉｌｉｃａ  Ｈ：Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から市販のシリカゲル６０Ｈ
Ｂｕｆｆｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐＨ＝２：１リットルの水にＫＨＳＯ４１６．６６ｇおよびＫ２ＳＯ４３２．３２ｇを溶かした溶液
【００７７】
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ−ｄ６中２００ＭＨｚで記録される。ケミカルシフトδは１００万あたりの部数（ｐｐｍ）で表される。スペクトルを解釈するために以下の略語、すなわち、スペクトル：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：マッシブ（ｍａｓｓｉｖｅ）、ｍｔ：多重項、ｂｓ：ブロードな一重項、ｄｄ：二重項の二重項が使用される。
【００７８】
本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳの組合せ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析法）によって分析される。分子のピーク（ＭＨ＋）および分における保持時間（ｔｒ）が測定される。
【００７９】
条件Ａ：
使用カラム：シンメトリＣ１８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、３０℃、流速  ０．４ｍｌ／分
溶離液は以下の組成を有する。
【００８０】
溶媒Ａ：ｐＨ３．１５の０．００５％三フッ化酢酸（ＴＦＡ）水溶液
溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡアセトニトリル溶液
【００８１】
【表１】
2008019205.tif 000019
【００８２】
ＵＶ検出はλ＝２１０ｎｍで行われ、質量検出はポジティブＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）化学イオン化モードにおいて行われる。
【００８３】
条件ＭＳ２
使用カラム：ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ、流速  ０．８ｍｌ／分
溶離液は以下の組成を有する。
【００８４】
溶媒Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡアセトニトリル溶液
【００８５】
【表２】
2008019205.tif 000020
【００８６】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍと４００ｎｍの間でヨウ素アレイ検出器によって行われ、質量検出はポジティブＥＳＩモードにおいて行われる。
【００８７】
条件ＭＳ５
ＬＣ／ＭＳ分析のこれらの条件は条件ＭＳ２と同様であり、流速は１ｍｌ／分である。
【００８８】
調製１
３−（アミノメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸
Ａ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（特許出願ＷＯ２００５／０００８２０により調製）１１．５ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに溶かした溶液を調製し、ＫＢＨ４１．８ｇおよびＬｉＣｌ１．５ｇを加え、次いでこれを室温で終夜撹拌し、還流下２．５時間加熱する。反応混合物は室温まで冷却し、次いでろ過し、ＴＨＦによって洗浄する。ろ液は乾固するまで蒸発させ、次いで残渣はＡｃＯＥｔによって希釈し、水で洗浄する。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで蒸発させる。残渣はペンタン中で磨砕し、次いでろ過する。所期の化合物１０ｇが得られる。
【００８９】
Ｂ）３−（クロロメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ＰＣｌ５７．２ｇを、この前の段階において得られた化合物１０ｇをＤＣＭ２００ｍｌに溶かした溶液に少量ずつ加え、これを、０℃で２０分間、次いで室温で２４時間撹拌する。反応混合物を水／氷混合物上に注ぎ、次いで有機層を分離し、水相を再度ＤＣＭによって抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでろ過し、乾固するまで蒸発させる。残渣をペンタン中で磨砕し、所期の化合物９．３ｇを得る。
【００９０】
Ｃ）１−（２，４−ジクロロメチル）−３−（（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）メチル）−５−（４−メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
フタルイミドカリウム５．３ｇおよびＮａＩ３．５ｇを、この前の段階において得られた化合物９．３ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶かした溶液に加え、これを、６５℃で２．５時間加熱する。室温に戻したら、ＤＭＦを蒸発させ、次いで残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、１ＮＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄される。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、ろ過され、乾固するまで蒸発され、所期の化合物を得る。（ｐ＝１０．５３）
【００９１】
Ｄ）３−（アミノメチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル塩酸
この前の段階において得られたフタルイミド誘導体１０．５ｇはエタノール２５０ｍｌに懸濁され、ヒドラジン一水和物２．１ｍｌを加え、これを還流下１時間加熱する。反応混合物をろ過し、次いで有機層を乾固するまで蒸発させる。残渣をエーテルに溶解させ、ＨＣｌの塩酸エーテル溶液を加える。形成した沈殿をろ過し、次いでペンタンですすぐ。所期の化合物５ｇが得られ、その融点は１２８℃である。
【００９２】
調製２
１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタナミン
ＬＣ／ＭＳ分析は、条件Ａに従って行われる。
【００９３】
Ａ）１−（４−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン
４−クロロ安息香酸エチル４５ｇを無水ＴＨＦ２３５ｍｌに溶かした溶液とＮａＨ（鉱油中６０％）１９．５０ｇを無水ＴＨＦ２３５ｍｌに溶かした溶液とを含む混合物を窒素下に置く。アセトン３６ｍｌおよび追加の無水ＴＨＦ７５０ｍｌを０℃で滴下し、これを還流下３時間加熱する。混合物は２Ｎ  ＨＣｌを添加することによってｐＨ＝５の酸性にし、次いでエーテルで抽出し、水、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物は最小量のトルエンに溶解し、不溶解物をろ過し、次いでシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）で溶離する。所期の化合物４７．９ｇが得られる。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝１９７．０；ｔｒ＝９．６７分
【００９４】
Ｂ）２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン
ＤＣＭ２０ｍｌ中のこの前の段階からの化合物１５．３５ｇを、窒素下に置き、臭素４．０４ｍｌを、０℃で滴加する。添加が終了したら、乾固するまで蒸発させ、次いでＤＣＭ３００ｍｌを加える。水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでろ過し、乾固するまで蒸発させる。所期の化合物２１．１５ｇが得られる。
【００９５】
Ｃ）１−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソプロピル酢酸
熱酢酸７６．７６ｍｌに溶解させた酢酸カリウム１６．７４ｇを、窒素下に置き、この前の段階において得られた臭素誘導体２１．５ｇを１００℃で分割して加え、１２０℃で３時間加熱する。反応混合物を水１リットル中に注ぎ、エーテル５００ｍｌで抽出する。エーテル相は、ＮａＨＣＯ３飽和溶液２５０ｍｌによって２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで蒸発させる。所期の化合物１６．２８ｇが得られる。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２５５．０；ｔｒ＝８．４２分
【００９６】
Ｄ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル酢酸
この前の段階からの化合物１６．２３ｇと（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸１３．９２ｇとを含む混合物を、還流下３時間加熱する。室温に戻したら、水４００ｍｌを加え、次いで有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いで水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥する。ろ過し、乾固するまで蒸発させる。得られた生成物は、シリカ上のクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）で溶離する。所期の化合物５．８０ｇが得られ（ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３９５．０；ｔｒ＝１０．８０分）、次の段階において調製するものと同一の脱アセチル化化合物４．６３ｇが得られる。
【００９７】
Ｅ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
メタノール８２ｍｌ中のこの前の段階で得られた化合物１６．２ｇを、炭酸カリウム７．１ｇの水溶液（ｖ／ｖ）と混合し、室温で４時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、次いで水５００ｍｌを添加することによって希釈し、ＤＣＭ５００ｍｌによって抽出する。有機相は、ｐＨ２の蒸留水からの緩衝溶液によって洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで蒸発させる。所期の化合物１１．５６ｇが得られる。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋  ３５５．０、ｔｒ＝９．６９分
【００９８】
Ｆ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ２００ｍｌに溶解したこの前の段階で得られた化合物１６．２５ｇを、窒素下に置き、Ｋ２ＣＯ３７．０５ｇおよびＣＨ３Ｉ７．２１ｇを加え、次いで窒素下６０℃で加熱し、３時間撹拌する。室温に戻したら、反応混合物をろ過する。水１００ｍｌをろ液に加え、ＤＣＭ１００ｍｌによって抽出する（２回）。有機相は水１００ｍｌで洗浄し（５回）、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで濃縮する。残渣は、シリカカラム上で精製する。所期の化合物９．０７ｇが得られる。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３６７．０；ｔｒ＝１１．１０分
【００９９】
Ｇ）３−ブロモメチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
ＣＣｌ４１２５ｍｌ中のこの前の段階で得られた化合物９．０７ｇを、窒素下に置き、ＮＢＳ４．８７ｇ、過酸化ベンゾイル０．７９ｇおよびＡＩＢＮ０．１ｇを加え、次いで還流下で６０時間加熱する。室温に戻したら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、乾固するまで蒸発させ、次いでシリカ上のクロマトグラフィーで精製し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９５／５；ｖ／ｖ）で溶離する。所期の一臭素化合物（２．６７ｇ）の他に、３，３−ジブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾールが得られる（５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４６．８；ｔｒ＝１１．６７分
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５２４．８；ｔｒ＝１２．０６分
【０１００】
Ｈ）１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタナミン
この前の段階において得られた一臭素化合物２．６５ｇと、ヘキサメチレンテトラミン２．５２ｇと、ＥｔＯＨ５０ｍｌ中のＮａＩ０．９０ｇとを含む混合物を、窒素下に置く。これを室温で１８時間撹拌し、次いで濃塩酸１０ｍｌおよびエタノール１２ｍｌを加え、これを還流下で１２時間加熱する。室温に戻したら、混合物をろ過し、次いでろ液が乾固するまで蒸発させ、次いでＤＣＭに溶解させる。有機相は１０％ＨＣｌ１００ｍｌによって抽出する。水相はＤＣＭによって洗浄し、次いで塩基性にし、ＤＣＭによって抽出する。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで蒸発させる。残渣をシリカ上で精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９３／７；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物１．４７ｇが得られる。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３８２．０；ｔｒ＝６．８３分
【０１０１】
Ｉ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
窒素下、段階Ｇで得られた３，３−ジブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール５ｇを、ＤＭＳＯ３０ｍｌ中に置き、１２０℃で６時間加熱する。反応混合物を、水１００ｍｌ中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ１００ｍｌによって２回抽出する。有機相は飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌによって洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥する。乾固するまで蒸発した後、未精製の所期の化合物４ｇが得られる。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３８１．０；ｔｒ＝１１．０６分
【０１０２】
Ｊ）（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
この前の段階で得られた化合物４ｇをメタノール１０４ｍｌの中に入れ、ＮａＢＨ４０．９９ｇを０℃で加え、これを０℃で４５分間撹拌する。ＡｃＯＨ３ｍｌを加え、過剰のＮａＢＨ４を分解する。これが乾固するまで蒸発させ、次いで残渣をＤＣＭ１００ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液１００ｍｌによって洗浄し（２回）、次いで有機相を乾燥し、乾固するまで濃縮する。未精製の所期の化合物３．６ｇが得られる。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３８３．０；ｔｒ＝９．６８分
【０１０３】
Ｋ）２−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン
前の段階において得られた化合物３．６ｇ、ＰＰｈ３２．４６ｇおよびフタルイミド１．３８ｇをＴＨＦ１５６ｍｌに溶かした溶液を、一緒に混合する。ＤＥＡＤ１．６３ｇを−１０℃で滴下し、室温で終夜放置する。反応混合物を緩衝溶液１００ｍｌによって処理してｐＨ２とする。有機相はエーテル２００ｍｌによって希釈し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液１００ｍｌによって洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液１００ｍｌによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで蒸発させる。得られた生成物は、シリカ上で精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物３．４ｇが得られる。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５１２．０；ｔｒ＝１１．４３分
【０１０４】
Ｌ）１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタナミン
前の段階において得られた化合物３．４ｇ、およびヒドラジン一水和物０．６７ｇをメタノール９５ｍｌに溶かした溶液を、窒素下に置き、還流下で３時間加熱する。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣はエーテル１５０ｍｌに溶解させる。有機相は１０％ＮａＯＨ溶液、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いでＮａｃｌ飽和溶液によって洗浄する。これをＤＣＭによって抽出し、次いで乾固するまで蒸発させる。段階Ｈにおいて得られたものと同一の所期の化合物２．４５ｇが得られる。
【０１０５】
調製３
１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタナミン
Ａ）４−（ブロモメチル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル１９ｇをＣＣｌ４２００ｍｌ中に入れ、ＮＢＳ８．５４ｇ、次いで過酸化ベンゾイル１ｇを加え、還流下で終夜加熱する。室温に戻したら、形成した沈殿をろ過し、ＣＣｌ４によって洗浄する。ろ液はすべて蒸発させ、次いでＡｃＯＥｔに溶解し、ＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄する（２回）。これを、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物はイソエーテル中で結晶化し、ろ過し、乾燥して所期の化合物１９．４ｇを得る。
【０１０６】
Ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
前の段階において得られた化合物１７ｇおよびＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ１．５ｇを、ＴＨＦ１００ｍｌおよび水５０ｍｌの中に入れ、３時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌する。形成した沈殿はろ過し、次いでろ液を蒸発させる。残渣はＡｃＯＥｔに溶解し、次いでＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄する。これを、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、所期の化合物１１ｇを得る。
【０１０７】
Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
前の段階において形成した酸１０ｇをＭｅＯＨ１００ｍｌに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４１ｍｌを加え、還流下で２時間加熱する。冷却し、溶媒を蒸発させた後、ＡｃＯＥｔに溶解させる。これを、ＮａＨＣＯ３溶液によって洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。これを、クロマトグラフィーによって精製し、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合物によって溶離する（１０／９０、次いで２０／８０；ｖ／ｖ）。イソエーテルによって結晶化する所期の化合物２．８ｇが得られる。
【０１０８】
Ｄ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
前の段階において得られた化合物２．８ｇを、ＤＣＭ４８ｍｌに溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．６８ｇおよびＰＴＳＯＨ０．０７ｇを加え、次いでこれを室温で１時間撹拌する。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液によって洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄する。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物を、シリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合物（５／９５、次いで９０／１０；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物はシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ中で結晶化する。２．２ｇが得られる。
【０１０９】
Ｅ）２−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１，３−ビス（メチレン）イソインドリン
前の段階において得られた化合物２．６ｇ、フタルイミド０．９７ｇ、次いでＰＰｈ３１．７４ｇをＴＨＦ５０．５ｍｌに溶解し、ＤＥＡＤ１．１６ｇを１０℃で滴下する。これを室温に戻るまで放置し、次いで室温で９６時間撹拌する。これをエーテルによって抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物は、シリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（５／９５；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物２．２ｇが得られる。
【０１１０】
Ｆ）１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタナミン
前の段階において得られた化合物２．２ｇをＭｅＯＨ４０ｍｌの中に入れ、ヒドラジン水和物０．４０ｍｌを加え、還流下で１．５時間加熱する。これを放置冷却し、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭに溶解させる。これを１０％ＮａＯＨ溶液によって洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。粗製の所期の化合物１．５７ｇが得られる。
【０１１１】
調製４
１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタナミン
Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２０ｇをＭｅＯＨ２００ｍｌの中に入れ、塩化トルエンスルホニル０．５ｇを加え、これを還流下で終夜加熱する。これを半分まで蒸発させ、次いで形成する沈殿をろ過する。これをエーテルによって洗浄し、次いで乾燥し、所期の化合物２０．６ｇが得られる。
【０１１２】
Ｂ）４−（ブロモフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
前の段階において得られた化合物１６．５ｇをＣＣｌ４２００ｍｌの中に入れ、ＮＢＳ７．４２ｇおよび過酸化ベンゾイル０．１ｇを加え、次いで還流下で終夜加熱する。形成する沈殿をろ過し、次いでＣＣｌ４によって洗浄する。溶媒を蒸発させた後、これをＤＣＭに溶解し、次いで有機相を水によって洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄する。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物をＤＣＭおよびイソエーテルによって結晶化し、所期の化合物１．３ｇを得る。
【０１１３】
Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
ナトリウム２．５ｇを、トルエン１００ｍｌ、次いでエーテル１００ｍｌによって洗浄し、次いで小片に切断し、ＭｅＯＨ５００ｍｌ中に入れる。前の段階において得られた臭素誘導体１３ｇを、こうして調製されたナトリウムメチラート溶液に加え、これを３０分間撹拌し、反応混合物を室温で７２時間放置する。形成する沈殿をろ過し、次いでろ液を蒸発させる。これを２５％ＨＣｌによって処理し、ＡｃＯＥｔに溶解させる。デカンテーションした後、有機相をＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄する（２回）。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。所期の化合物がイソエーテル中で結晶化する。所期の化合物１ｇが得られる。
【０１１４】
Ｄ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
前の段階において得られた化合物５．８ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶解させ、ＬｉＡｌＨ４０．８２ｇを０℃で少量ずつ加える。これを、室温で３０分間撹拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ溶液１５ｍｌを加えることによって加水分解させる。形成する沈殿を、ろ過し、次いでＴＨＦによって洗浄し、ろ液を蒸発させる。これをＡｃＯＥｔに溶解させ、ＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄する。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。これをＡｃＯＥｔ／イソエーテル中で結晶化させる。所期の化合物４．６ｇが得られる。
【０１１５】
Ｅ）３−（クロロメチル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
前の段階において得られた化合物４．５ｇをＤＣＭ５０ｍｌに溶解させ、次いでＰＣｌ５２．６ｇを０℃で少量ずつ加え、これを室温で１時間撹拌する。水２５ｍｌを加え、室温で終夜放置する。デカンテーションした後、有機相をＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。これを、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合物（１０／９０；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物２．１７ｇ、および３位にジクロロメチル置換基を有する等価の化合物２ｇが得られる。
【０１１６】
Ｆ）１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタナミン
前の段階において得られた化合物２ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン０．８０ｇを加え、次いでこれを室温で数日間撹拌する。これを半分まで蒸発させ、エーテル５０ｍｌを加える。形成する沈殿をろ過し、次いでＥｔＯＨ１００ｍｌおよび濃厚ＫＣｌ溶液１５ｍｌに溶解させる。これを還流下で２時間加熱し、次いで室温で終夜放置する。形成するＮＨ４Ｃｌの沈殿をろ過する。ろ液を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、次いでＮａＨＣＯ３溶液、次いでＮａＣｌ飽和溶液（２回）によって洗浄する。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。これをイソエーテルに溶解させる。これを再度蒸発させ、所期の化合物１．７ｇを得る。
【０１１７】
ＮＭＲ：７．１：ｄ：２Ｈ；７．４５：ｄ：２Ｈ；７．５５：ｄｄ：１Ｈ；７．６：ｄ：１Ｈ；７．７５：ｄ：１Ｈ．
【実施例１】
【０１１８】
化合物番号５２
３−クロロ−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
調製２において得られた化合物０．３２ｇを、ジクロロメタン２０ｍｌ中でトリエチルアミン０．０９ｇおよび３−クロロベンゼンスルホニル０．１９ｇと混合し、室温で１時間撹拌する。これをＤＣＭ１００ｍｌによって希釈し、次いで１０％ＨＣｌ溶液、次いで２５％ＮａＯＨ溶液、次いでＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄し、ＤＣＭによって抽出する。これを乾燥し、ろ過し、乾固するまで蒸発させる。残渣を、シリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物０．２１ｇが得られる。
【実施例２】
【０１１９】
化合物番号５３
３−クロロ−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Ａ）３−クロロ−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
調製３において得られた化合物０．７ｇ、３−クロロベンゼンスルホニル０．３５ｇおよびトリエチルアミン０．３３ｇから出発して、この前の実施例に記載された手順に従うことによって所期の化合物０．８４７ｇが得られる。
【０１２０】
Ｂ）３−クロロ−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
この前の段階において得られた化合物０．８４７ｇを、ＭｅＯＨ４０ｍｌに溶解させる。濃ＨＣｌ１ｍｌを加え、還流下で１０分間加熱する。これを放置冷却し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させる。これをＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄し（２回）、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物を、クロマトグラフィーによって精製し、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合物（１０／９０、次いで２０／８０、次いで２５／７５；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物１７６ｍｇ、およびＲ３がメトキシメチル基である式（Ｉ）対応の化合物２８９ｍｇが得られる。
【実施例３】
【０１２１】
化合物番号４８
３−クロロ−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
調製４において得られたアミン０．４５ｇを、ＤＣＭ２０ｍｌの中に入れる。３−クロロベンゼンスルホニル０．２６ｇおよびトリエチルアミン０．２５ｇを加え、次いで室温で３時間撹拌する。水１５ｍｌを加え、１０分間撹拌する。デカンテーションした後、有機相はＮａＨＣＯ３／ＫＨＳＯ４溶液、次いでＮａＣｌ飽和溶液（２回）によって洗浄する。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。これをイソエーテルに溶解し、次いでシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合物（５／９５；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物０．２３０ｇが得られ、その融点は１５４℃である。
【実施例４】
【０１２２】
化合物番号５５
５−（４−クロロフェニル）−３−（（（（３−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ａ）５−（４−クロロフェニル）−３−（（（（３−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ｃｒ２Ｏ３１３．３６ｇを、冷水５０ｍｌ中で希釈された濃Ｈ２ＳＯ４溶液１１．５ｍｌの混合物に加え、Ｊｏｎｅｓ試薬を調製する。実施例２からの化合物０．５ｇをアセトン１５ｍｌに溶解し、次いでＪｏｎｅｓ試薬５ｍｌを０℃〜５℃の温度でゆっくりと加える。これを２日間撹拌する。イソプロパノール１０ｍｌを加え、過剰の試薬を分解し、形成する沈殿をろ過する。ろ液をエーテル３０ｍｌによって抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄し（２回）、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する。これを蒸発させ、熱イソエーテルに溶解させる。所期の化合物が結晶化する。４４０ｍｇが得られ、その融点は２１１℃である。
【０１２３】
Ｂ）５−（４−クロロフェニル）−３−（（（（３−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
この前の段階において得られた酸０．４ｇをＤＣＭ２０ｍｌに溶解し、ＢＯＰ０．３７ｇおよびメチルアミン０．０５ｇを加え、室温で終夜撹拌する。水１０ｍｌを加え、次いで有機相をデカンテーションする。蒸発させた後、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させる。これを順次、Ｋ２ＳＯ４、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ（飽和溶液）溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで蒸発させる。残渣を熱Ｅｔ２Ｏに溶解し、次いで結晶化させる。所期の化合物０．３５ｇが得られ、その融点は１７８℃である。
【実施例５】
【０１２４】
化合物番号５７
実施例１からの化合物０．６９ｇをＤＣＭ１５ｍｌの中に入れ、ＢＢｒ３１２．３６ｍｇを−２０℃で加え、次いで−２０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌する。水１００ｍｌおよびＤＣＭ１００ｍｌを反応混合物に加え、デカンテーションし、次いで有機相を希塩酸１００ｍｌによって洗浄する。これをＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで蒸発させる。残渣をＤＣＭ１００ｍｌに溶解させる。所期の化合物が沈殿し、所期の生成物３７３ｍｇが得られる。
【０１２５】
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５４１．８；ｔｒ＝１０．６９分
【実施例６】
【０１２６】
表１に記載の式（ＩＡ）の化合物を、上記の方法に従って、または以下で説明される方法によるコンビナトリアルケミストリにより調製する。
【０１２７】
式（ＩＩ）のピラゾールメチルアミン誘導体を、ＤＩＰＥＡ３当量の存在下濃度０．１ＭでＤＭＦに溶解させる。この溶液３００μｌを、各２ｍｌのウェルに入れ、ＴＨＦ中濃度０．２５Ｍの塩化スルホニル（Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ）溶液１２０μｌを加える。プレートを室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発させる。生成する生成物は、ＡｃＯＥｔ５００μｌを備える各ウェルに入れ、０．１ＭＮａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを撹拌する。デカンテーションした後、水相３５０μｌを取り除き、次いでＤＭＦ４０μｌ、次いでＣＨ３ＣＮ３００μｌを加える。
【実施例７】
【０１２８】
化合物番号４５
Ｎ−（（４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
トリエチルアミン０．９８ｍｌおよびＤＣＭ溶液中２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド０．７５ｇを、調製１からの化合物１．２ｇを含む溶液に加える。室温で終夜撹拌した後、ＤＣＭを濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、有機相をｐＨ２の緩衝溶液、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いでＮａＣｌ飽和溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下乾固するまで濃縮する。これをシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物１．５ｇが得られ、その融点は１７０℃である。
【実施例８】
【０１２９】
化合物番号７２
Ｎ−（（４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
この前の実施例において得られた化合物１ｇを、ＤＣＭ１５ｍｌの中に入れる。ＢＢｒ３１ＭＤＣＭ溶液中のＢＢｒ３４．５６ｇを、窒素下−２０℃で滴状に導入し、−２０℃で１時間撹拌し、次いで温度を上昇させる。室温で７２時間後、反応混合物を、水／氷／ＤＣＭ混合物上に注ぎ、有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液３０ｍｌ、ｐＨ２の緩衝溶液３０ｍｌ、次いでＮａＣｌ飽和溶液２×３０ｍｌによって洗浄する。これをデカンテーションし、真空下で乾燥し、所期の化合物０．７８２ｇを得、その融点は１９６℃である。
【実施例９】
【０１３０】
化合物番号７３
Ｎ−（（４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（（プロピルスルホニル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ２０ｍｌ中にこの前の実施例からの化合物０．３５ｇを含む溶液を調製し、ＮＥｔ３１．４４ｍｌ、次いでｎ−プロパンスルホニルクロライド０．１０３ｇを加える。室温で１．５時間撹拌した後、水１０ｍｌを加え、次いでデカンテーションし、有機相を、ＮａＣｌ飽和溶液１５ｍｌによって洗浄する。溶媒が取り除かれた後、これをシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０〜７０／３０；ｖ／ｖ）によって溶離する。所期の化合物０．１４４ｍｇが得られ、その融点は７７℃である。
【０１３１】
以下の表は、本発明による化合物の一部の化学的構造および物理的特性を示す。
【０１３２】
これらの表では、ＭｅおよびｔＢｕはそれぞれメチルおよびｔ−ブチル基を表す。
【０１３３】
【表３】
2008019205.tif 000021
2008019205.tif 000022
2008019205.tif 000023
2008019205.tif 000024
2008019205.tif 000025
2008019205.tif 000026
【０１３４】
【表４】
2008019205.tif 000027
2008019205.tif 000028
2008019205.tif 000029
【０１３５】
【表５】
2008019205.tif 000030
2008019205.tif 000031
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ．ら  （ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）によって記述されている実験条件においてカンナビノイド受容体ＣＢ１に対して非常に良好なインビトロ親和性（ＩＣ５０≦５．１０−７Ｍ）を有する。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の拮抗特性は、Ｍ．ＢｏｕａｂｏｕｌａらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０、Ｍ，Ｒｉｎａｌｄｉ−ＣａｒｍｏｎａらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８  およびＭ．ＢｏｕａｂｏｕｌａらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９において記述されているアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られた結果によって実際に示されている。
【０１３８】
本発明による化合物の脳中の受容体ＣＢ１との相互作用は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−ＣａｒｍｏｎａらのＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４，３５０，２４０−２４４  およびＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９５，５６，１９４１−１９４７において記述されているように、静脈投与後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０のエクスビーボ結合試験によってマウスにおいて決定されている。
【０１３９】
本発明による化合物の末梢中の受容体ＣＢ１との相互作用は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−ＣａｒｍｏｎａらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４において記述されているように、経口投与後の消化器通過に対するＣＰ５５９４０の阻害効果の逆転試験によってマウスにおいて決定されている。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物療法にこれを使用することと両立する。
【０１４１】
したがって、別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できる酸とのその付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含むヒトまたは獣医学用の医薬としての薬用生成物に関するものである。
【０１４２】
したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物、とりわけ、限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒツジを含めての哺乳類におけるカンナビノイド受容体ＣＢ１が関与する疾患の治療または予防において使用できる。
【０１４３】
たとえば、限定されないが、式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、不安、抑鬱、気分障害、不眠、錯覚障害、妄想障害、一般精神病、統合失調症、機能亢進児童の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含めての精神障害の治療用、ならびに向精神性物質の使用に伴う障害用、とりわけ、アルコール中毒およびニコチン中毒を含めての物質乱用および／または物質依存の患者の治療用としての向精神性薬用生成物として使用できる。
【０１４４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身症、不安発作、てんかん、動作障害、特に、運動障害もしくはパーキンソン病、震顫およびジストニアの治療用の薬用生成物として使用できる。
【０１４５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、特に、アルツハイマー病の老年痴呆の治療、ならびに注意または覚醒障害の治療の薬用生成物として使用されることもできる。
【０１４６】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血性頭部外傷の治療、ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病、ツレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）症候群を含めての急性もしくは慢性の神経変性疾患の治療における神経保護剤として使用できる。
【０１４７】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、神経因性痛、急性の末梢神経痛、慢性の炎症起源の痛み、抗癌治療からの痛みなどの痛みの治療における薬用生成物として使用できる。
【０１４８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求（砂糖、炭水化物、薬物、アルコールまたは任意の食欲増進物質）および／または摂食障害の予防および治療用、とりわけ、肥満症または過食症の治療用、ならびにＩＩ型糖尿病または非インシュリン依存性糖尿病の治療用、および異脂肪血症および代謝症候群の治療用のヒトまたは獣医学用医薬における薬用生成物として使用できる。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満症、ならびに肥満症に伴うリスク、とりわけ循環器系のリスクの治療において使用できる。
【０１４９】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、消化器疾患、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿疾患、慢性肝硬変などの肝疾患、腺維症、肝脂肪変性、脂肪性肝炎の治療および予防用の薬用生成物；および内分泌起源の疾患、循環器系障害、低血圧およびアテローム性動脈硬化症、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎障害、早産、流産、炎症徴候、免疫系疾患、特に関節リウマチなどの自己免疫性および神経炎症、反応性関節炎、髄鞘脱落をもたらす疾患、多発性硬化症、脳炎などの伝染性およびウイルス性疾患、脳血管障害の治療および予防用の薬用生成物；ならびに抗癌化学療法、ギランバレー症候群、および骨疾患および骨粗しょう症の治療用の薬用生成物として使用できる。
【０１５０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は極めて特に、精神病性障害、特に統合失調症、機能亢進性児童の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の予防および治療において使用するための薬用生成物；記憶障害および認知障害の予防および治療のための薬用生成物；アルコールの飲用および喫煙を断念するときに生じるアルコール依存症、ニコチン依存症の治療のための薬用生成物；急性または慢性の神経変性疾患のための薬用生成物を調製するために使用できる。
【０１５１】
より詳細には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、代謝障害、消化器疾患、炎症性徴候、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防において使用できる。
【０１５２】
一態様によれば、本発明は、上述の障害および疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容できる塩、およびその溶媒和物もしくは水和物を使用することに関するものである。
【０１５３】
別の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関するものである。こうした医薬組成物は、有効投与量の本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の医薬として許容できる塩、溶媒和物または水和物、および少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含む。
【０１５４】
前記賦形剤は、医薬の形状および所望の投与方法に応じて当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１５５】
本発明による医薬組成物は、上述の障害および疾患の治療において使用できる１つまたは複数の他の有効成分を式（Ｉ）の化合物の他に含むことができる。
【０１５６】
したがって、本発明は、以下の治療のクラス、すなわち、
カンナビノイド受容体ＣＢ１の別の拮抗薬；
カンナビノイド受容体ＣＢ２の修飾物質；
アンギオテンシンＩＩ受容体ＡＴ１の拮抗薬；
変換酵素の阻害剤；
カルシウム拮抗薬；
利尿薬；
β遮断薬；
抗高脂血症剤または抗高コレステロール血症剤；
抗糖尿病剤；
別の抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤；
ニコチン作用薬、部分ニコチン作用薬；
抗うつ剤、抗精神病剤、抗不安薬；
抗癌剤または抗増殖性剤；
オピオイド拮抗薬；
ならびに：
記憶改善剤；
アルコール依存症または禁断症状の治療に使用するための薬剤；
骨粗しょう症を治療するために使用できる薬剤；
非ステロイド性またはステロイド性抗炎症薬；
抗伝染性薬；
鎮痛薬；
抗喘息剤
の１つから選択される１つまたは複数の有効成分と組み合わせた、本発明による式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関するものである。
【０１５７】
「アンギオテンシンＩＩ受容体ＡＴ１の拮抗薬」とは、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタンなどの化合物を意味し、こうした化合物はそれぞれ、それ自体が、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と結合することができる。
【０１５８】
「変換酵素の阻害剤」とは、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルなどの化合物を意味し、こうした化合物はそれぞれ、それ自体が、ヒドロクロロチアジドやインダパミドなどの利尿剤、またはアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ベラパミルなどのカルシウム拮抗薬と結合することができる。
【０１５９】
「カルシウム拮抗剤」とは、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、塩酸エフォニジピンエタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、塩酸レルカニジピン、マニジピン、塩酸ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリン、ベラパミルなどの化合物を意味する。
【０１６０】
「β遮断薬」とは、アセブトロール、アルプレノール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタロール、チリソロール、チモロール、クサモテロール、キシベノロールなどの化合物を意味する。
【０１６１】
「抗高脂血症剤または抗高コレステロール血症剤」とは、アルフィブラート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート類；アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン類（レダクターゼ  ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤）、あるいはアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキシトロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロナート、ニコチン酸、β−シトステロール、チアデノールなどの化合物から選択される化合物を意味する。
【０１６２】
「抗糖尿病剤」とは、以下のクラス、すなわち、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、フォリオーゼなど、スルホニル尿素、ビグアニジン、αグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メチグリニド、ならびにインスリンおよびインスリン類似体のうちの１つに属する化合物を意味する。
【０１６３】
「別の抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤」とは、アンフェプラモン、ベンフルオレックス、ベンズフェタミン、インダノレックス、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン，Ｄ−ノルシュードエフェドリン、シブトラミン、トピラマート、リパーゼ阻害剤（オーリスタット  セチリスタット）、ＰＰＡＲ作用薬（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作用薬）、ドーパミン作用薬、レプチン受容体作用薬、セロトニン再取り込み阻害薬、β−３作用薬、ＣＣＫ−Ａ作用薬、ＮＰＹ阻害薬、ＭＣ４受容体作用薬、ＭＣＨ（メラミン濃縮ホルモン）受容体拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、１１βＨＳＤ（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）の阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ  ＩＶ）阻害薬、ヒスタミンＨ３の拮抗薬（または逆作用薬）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質）受容体作用薬、グレリン修飾物質、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、甲状腺ホルモン作用薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、ステアロイル−ＣｏＡ−デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害薬、リン酸エステル、グルコース、脂肪酸、ジカルボキシラートの輸送体の修飾物質、５ＨＴ２拮抗薬、５ＨＴ６拮抗薬、ボンベシン作用薬などの化合物を意味する。
【０１６４】
「オピオイド拮抗薬」とは、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンなどの化合物を意味する。
【０１６５】
アルコール依存症または禁断症状の治療に使用するための薬剤とは、アカンプロセート、ベンゾアジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、カルバマゼピンを意味する。
【０１６６】
「骨粗しょう症を治療するために使用される薬剤」とは、たとえば、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸などのビスホスホネートを意味する。
【０１６７】
本発明によれば、抗高脂血症性、抗高コレステロール血症性、抗糖尿病性または抗肥満症性を有する他の化合物を組み合わせることも可能である。より詳細には、以下のクラス、すなわち、ＰＴＰ１Ｂ（プロテインチロシンホスファーゼ−１Ｂ）の阻害薬、ＶＰＡＣ−２受容体作用薬、ＧＬＫ修飾物質、レチノイド修飾物質、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、グルカゴン拮抗薬、グルコース−６−ホスファート阻害薬、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＫＤ）活性化物質、ＲＸＲ、ＦＸＲ、ＬＸＲの修飾物質、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性のグルコース輸送体）の阻害薬、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル伝達プロテイン）の阻害薬、スクワレン合成酵素の阻害薬、スクワレンエポキシダーゼの阻害薬、トリグリセリド合成の阻害薬、ＬＤＬ（低密度リポプロテイン）誘発物質受容体、ＩＢＡＴの阻害薬、ＦＢＰアーゼ（フルクトース−１，６−ビホスファターゼ）の阻害薬、ＣＡＲＴ（コカイン−アンフェタミン調節転写）の修飾物質、ＭＣ４（メラノコルチン４）修飾物質、オレキシン受容体拮抗薬のうちの１つに属する化合物を組み合わせることが可能である。
【０１６８】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容できる塩の１つ、またはその溶媒和物の１つおよび他の組み合わせた活性成分は、同時に、独立にまたはある時間の広がりで投与されることができる。
【０１６９】
「同時使用」とは、１つの同じ医薬形状内に含まれた、本発明による組成物の化合物を投与することを意味する。
【０１７０】
「独立使用」とは、それぞれが独立した医薬形状内に含まれた、本発明による組成物の２つの化合物を同時に投与することを意味する。
【０１７１】
「ある時間の広がりでの使用」とは、１つの医薬形状内に含まれた、第１番目の本発明の組成物の化合物、次いで別個の医薬形状内に含まれた、第２番目の本発明による組成物の化合物を逐次的に投与することを意味する。この場合、第１番目の本発明による組成物の化合物の投与と、第２番目の本発明による同じ組成物の化合物の投与の間に経過する時間は、一般に２４時間を越えない。
【０１７２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局在、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与するための、本発明の医薬組成物では、上記式（Ｉ）の有効成分、場合によってはその塩、溶媒和物または水和物は、既述の障害または疾患の予防または治療のために動物および人間に対して、通常の医薬賦形剤と混合された投与の単位形態で投与されることができる。
【０１７３】
適切な投与の単位形態は、錠剤、軟質もしくは硬質カプセル、粉末、顆粒、経口溶液もしくは懸濁液などの経口ルートによる形態、舌下、頬側、気管内、眼内、鼻腔内または吸入投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与のための形態、直腸投与のための形態、およびインプラントを含む。局所施用のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションの形態において使用できる。
【０１７４】
一例として、錠剤の形態における、本発明による化合物の投与の単位形態は、以下の成分、すなわち、
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
とうもろこし澱粉：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
を含む。
【０１７５】
経口ルートによって、１日当たり投与される有効成分の用量は、１つまたは複数の用量において０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇに達することができる。
【０１７６】
より高い用量またはより低い用量が適切である特殊な場合が存在することがあるが、そうした用量もなお本発明の範囲内にある。通常の診療によれば、各患者に対して適切な投与量は、投与の方法、ならびに前記患者の体重および反応に応じて医師によって決定される。
【０１７７】
別の態様によれば、本発明は、有効用量の本発明による化合物、またはその医薬として許容できる塩もしくは水和物もしくは溶媒和物のうちの１つを患者に投与することを含む、上述の病態の治療方法にも関するものである。
【外国語明細書】
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