(57)【要約】  高分子薬剤化合物の送達用の埋め込み型デバイスが提供される。デバイスは外表面を有するコアと、コアの外表面に隣接して配置された膜層とを含む。コアは、約０．５ｋＤａ以上の分子量を有する薬剤化合物が中に分散されているコアポリマーマトリックスを含み、このポリマーマトリックスは疎水性ポリマーを含有する。更に、膜層は、高分子薬剤化合物が中に任意選択で分散されている膜ポリマーマトリックスを含む。コア中の高分子薬剤化合物の濃度は、膜層中の高分子薬剤化合物の濃度より大きい。【選択図】図１
2021524841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子薬剤化合物の送達用の埋め込み型デバイスであって、
外表面を有するコアであって、約０．５ｋＤａ以上の分子量を有する薬剤化合物が中に分散されているコアポリマーマトリックスを含み、前記ポリマーマトリックスが疎水性ポリマーを含有する、前記コア；および、
前記コアの外表面に隣接して配置された膜層であって、前記高分子薬剤化合物が中に任意選択で分散されている膜ポリマーマトリックスを含み、前記コア中の高分子薬剤化合物の濃度が、前記膜層中の高分子薬剤化合物の濃度より大きい、前記膜層；
を含む、前記埋め込み型デバイス。
【請求項２】
前記デバイスが概して円形の断面形状を有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３】
前記デバイスが約０．５〜約５０ミリメートルの直径を有する、請求項２に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項４】
前記デバイスが円筒の形態である、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項５】
前記デバイスが円盤の形態である、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項６】
前記高分子薬剤化合物が、前記コアの約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％を構成し、前記コアポリマーマトリックスが、前記コアの約４０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％を構成する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項７】
前記デバイスが、前記高分子薬剤化合物を約５日間以上にわたって放出することができる、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項８】
１５日後に、前記デバイスが約２０％〜約７０％の前記高分子薬剤化合物の累積放出率を示す、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項９】
３０日後に、前記デバイスが約４０％〜約８５％の前記高分子薬剤化合物の累積放出率を示す、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１０】
前記コアポリマーマトリックスにおける前記疎水性ポリマーが、半結晶性オレフィンコポリマーを含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１１】
前記半結晶性コポリマーが、少なくとも１つのオレフィンモノマーおよび少なくとも１つの極性モノマーに由来する、請求項１０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１２】
前記オレフィンモノマーがエチレンを含む、請求項１１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１３】
前記極性モノマーが、酢酸ビニル、ビニルアルコール、無水マレイン酸、マレイン酸、アクリル酸、メタアクリル酸、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１４】
前記極性モノマーが、前記コポリマーの約１０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％を構成する、請求項１１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１５】
前記オレフィンコポリマーが、ＡＳＴＭ  Ｄ３４１８−１５に従って決定すると、約４０℃〜約１４０℃の溶融温度を有する、請求項１０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１６】
前記オレフィンコポリマーがエチレン酢酸ビニルコポリマーを含む、請求項１０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１７】
前記疎水性ポリマーが、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ  Ｄ１２３８−１３に従って決定すると、１０分あたり約０．２〜約１００グラムのメルトフローインデックスを有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１８】
前記ポリマーマトリックスが、全体的に前記疎水性ポリマーから形成される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１９】
前記高分子薬剤化合物が、タンパク質、ペプチド、酵素、抗体、インターフェロン、インターロイキン、血液因子、ワクチン、ヌクレオチド、脂質、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２０】
前記膜層が、疎水性ポリマーを含む膜ポリマーマトリックスを含有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２１】
前記膜ポリマーマトリックスが、前記膜層の約３０ｗｔ％〜１００ｗｔ％を構成する、請求項２０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２２】
前記膜層が前記高分子薬剤化合物を含まない、請求項２０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２３】
前記高分子薬剤化合物が、前記膜層の約１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％を構成する、請求項２０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２４】
前記コア中の高分子薬剤化合物の濃度の、前記膜層中の高分子薬剤化合物の濃度に対する比が、約１．５以上である、請求項２０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２５】
前記コア中の疎水性ポリマーのメルトフローインデックスの、前記膜層中の疎水性ポリマーのメルトフローインデックスに対する比が、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ  Ｄ１２３８−１３に従って決定すると、約１〜約２０である、請求項２０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２６】
前記膜ポリマーマトリックスが、親水性化合物も含有する、請求項２０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２７】
前記親水性化合物が、前記膜ポリマーマトリックスの約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成し、前記疎水性ポリマーが、前記膜ポリマーマトリックスの約５０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％を構成する、請求項２６に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２８】
前記親水性化合物が親水性ポリマーを含む、請求項２０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２９】
前記親水性ポリマーが、アルギン酸ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム、カルボキシメチルセルロース、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリアルキレングリコール、コラーゲン、ペクチン、キチン、キトサン、ポリ−１−カプロラクトン、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル）、多糖、親水性ポリウレタン、ポリヒドロキシアクリレート、デキストラン、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、タンパク質、エチレンビニルアルコールコポリマー、水溶性ポリシラン、水溶性シリコーン、水溶性ポリウレタン、またはこれらの組み合わせを含む、請求項２８に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３０】
前記コア、前記膜層、または両方が、造影剤を含有する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３１】
前記コアが、前記膜層が周囲に配置されている外側周囲表面を画定する、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３２】
前記コアが、上部外表面および下部外表面を画定し、前記膜層が前記上部外表面に隣接して配置されている、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３３】
前記下部外表面に隣接して配置された第２の膜層を更に含む、請求項３２に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３４】
前記第２の膜層が、高分子薬剤化合物が中に任意選択で分散されている第２のポリマーマトリックスを含み、前記コアポリマーマトリックス中の高分子薬剤化合物の濃度が、前記第２の膜層中の高分子薬剤化合物の濃度より大きい、請求項３３に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３５】
前記第２の膜層が前記薬剤化合物を含まない、請求項３２に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３６】
前記コア、前記膜層、または両方が、ホットメルト押出法により形成される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３７】
患者の状態、疾患および／または美容状態を抑制および／または治療する方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のデバイスを患者の皮下に埋め込むステップを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
[0001]本出願は、米国特許出願第６２／６７５，９８２号（２０１８年５月２４日出願）の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
[0002]生物学的な高分子薬剤化合物（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｄｒｕｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、典型的には、非共有結合力により一緒に保持された三次元構造を形成する、１つ以上のオリゴマーまたはポリマー鎖から構成される。これらの薬剤化合物は多数の治療利益を有する潜在性があるが、これらの化合物を持続的な期間にわたって制御的に送達することは、伝統的に困難であった。例えば、多くの埋め込み型送達デバイスは、薬剤化合物をマトリックスポリマーの中に可溶化することによって形成される。これらの可溶化薬剤分子は、埋入片（ｉｍｐｌａｎｔ）を通して拡散し、患者の内部に放出されうる。しかし、残念なことに、薬剤溶出は、薬剤分子の拡散係数に高く依存しており、次に拡散係数は、薬剤分子の分子量に反比例している。このように、高分子薬剤化合物は、大きな分子量に起因して低い拡散係数を有する傾向がある。更に、そのような化合物は、多くの場合に鎖長絡み合いを有し、このことは有効な拡散係数を更にいっそう低下しうる。これらの困難さを考慮すると、高分子化合物を有効な量で持続的な期間にわたって送達することができる埋め込み型送達デバイスの存在が、継続的に必要である。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]本発明の１つの実施形態によると、高分子薬剤化合物を送達する埋め込み型デバイスが開示される。デバイスは外表面を有するコアと、コアの外表面に隣接して配置された膜層とを含む。コアは、約０．５ｋＤａ以上の分子量を有する薬剤化合物が中に分散されているコアポリマーマトリックスを含み、このポリマーマトリックスは疎水性ポリマーを含有する。更に、膜層は高分子薬剤化合物が任意選択で中に分散されている膜ポリマーマトリックスを含む。コア中の高分子薬剤化合物の濃度は、膜層中の高分子薬剤化合物の濃度より大きい。
【０００４】
[0004]本発明の他の特徴および態様は、下記により詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
[0005]当業者を対象とする、最適な様式を含む本発明の完全および可能な開示は、添付の図面を参照しながら、本明細書の残りの部分に、より特定的に記載される。
【０００６】
【図１】[0006]本発明の埋め込み型デバイスの１つの実施形態の斜視図である。
【図２】[0007]図１の埋め込み型デバイスの断面図である。
【図３】[0008]本発明の埋め込み型デバイスの別の実施形態の斜視図である。
【図４】[0009]図３の埋め込み型デバイスの断面図である。
【図５】[0010]実施例１〜４の放出時間（時間）に対するブロメラインの累積放出率を示すグラフである。
【図６】[0011]実施例１〜４の放出時間（時間）に対するブロメラインの放出速度（μｇ／時間）を示すグラフである。
【図７】[0012]実施例５〜７の放出時間（時間）に対するブロメラインの累積放出率を示すグラフである。
【図８】[0013]実施例５〜７の放出時間（時間）に対するブロメラインの放出速度（μｇ／時間）を示すグラフである。
【図９】[0014]実施例８〜１３の放出時間（時間）に対するブロメラインの累積放出率を示すグラフである。
【図１０】[0015]実施例８〜１３の放出時間（時間）に対するブロメラインの放出速度（μｇ／時間）を示すグラフである。
【図１１】[0016]実施例１４〜１８の放出時間（時間）に対するブロメラインの累積放出率を示すグラフである。
【図１２】[0017]実施例１４〜１８の放出時間（時間）に対するブロメラインの放出速度（μｇ／時間）を示すグラフである。
【図１３】[0018]実施例１９〜２０の放出時間（時間）に対するブロメラインの累積放出率を示すグラフである。
【図１４】[0019]実施例１９〜２０の放出時間（時間）に対するブロメラインの放出速度（μｇ／時間）を示すグラフである。
【図１５】[0020]実施例２１〜２３の放出時間（時間）に対するブロメラインの累積放出率を示すグラフである。
【図１６】[0021]実施例２１〜２３の放出時間（時間）に対するブロメラインの放出速度（μｇ／時間）を示すグラフである。
【図１７】[0022]実施例２４〜２７の放出時間（時間）に対するコラーゲンの累積放出率を示すグラフである。
【図１８】[0023]実施例２４〜２７の放出時間（時間）に対するコラーゲンの放出速度（μｇ／時間）を示すグラフである。
【図１９】[0024]実施例２８〜３０の放出時間（時間）に対するブロメラインの累積放出率を示すグラフである。
【図２０】[0025]実施例２８〜３０の放出時間（時間）に対するブロメラインの放出速度（μｇ／時間）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
[0026]本明細書および図において繰り返し使用される参照符合は、本発明の同じまたは類似の特徴または要素を表すことが意図される。
【０００８】
[0027]本考察は例示的な実施形態のみを記載しており、本発明のより広い態様を制限することを意図しないことが、当業者に理解されるべきである。
【０００９】
[0028]一般的に言えば、本発明は、患者（例えば、ヒト、愛玩動物、家畜、競走馬など）の状態、疾患および／または美容状態を抑制および／または治療するために高分子薬剤化合物を送達することができる、埋め込み型デバイスを対象とする。埋め込み型デバイスは、様々な異なる幾何学的形状、例えば、円筒形（ロッド）、円盤形、リング、ドーナッツ形、らせん形、楕円形、三角形、卵形などを有することができる。１つの実施形態において、例えば、デバイスは全体の構造が円筒（ロッド）または円盤の形態になるように、概して円形の断面形状を有していてもよい。そのような実施形態において、デバイスは、典型的には、約０．５〜約５０ミリメートル、いくつかの実施形態では約１〜約４０ミリメートル、いくつかの実施形態では約５〜約３０ミリメートルの直径を有する。デバイスの長さは変動しうるが、典型的には、約１〜約２５ミリメートルの範囲である。円筒形デバイスは、例えば、約５〜約５０ミリメートルの長さを有していてもよく、一方、円盤形状のデバイスは、約０．５〜約５ミリメートルの長さを有していてもよい。
【００１０】
[0029]特定の形状またはサイズにかかわりなく、デバイスは、コアの外表面に隣接して配置された少なくとも１つの膜層を含有するという点において多層である。コアは、疎水性ポリマーを含むコアポリマーマトリックスおよびこのコアポリマーマトリックス内に分散された高分子薬剤化合物を含有する。典型的には、高分子薬剤化合物は、コアの約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約１５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％を構成し、一方、コアポリマーマトリックスは、コアの約４０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５５ｗｔ％〜約８５ｗｔ％を構成する。膜層は、薬剤化合物が任意選択で中に分散されうるポリマーマトリックスも含有する。とりわけ、コアポリマーマトリックス中の薬剤化合物の濃度（ｗｔ％）は、膜層中の薬剤化合物の濃度（ｗｔ％）より大きい。例えば、ある特定の実施形態において、膜層は、一般にそのような薬剤化合物を含まない。当然のことながら、他の実施形態において、膜層は、コア中の薬剤化合物の濃度と膜層中の薬剤化合物の濃度との比が１を超える、いくつかの実施形態では約１．５以上である、いくつかの実施形態では約１．８〜約４であるように、薬剤化合物を含有しうる。
【００１１】
[0030]上記に示された特定の性質のコアおよび膜層におよぶ、ならびに、それらが形成される方法におよぶ選択的制御によって、本発明者たちは、得られたデバイスが高分子薬剤化合物の長期間にわたる持続放出に有効でありうることを発見した。例えば、埋め込み型デバイスは、約５日間以上、いくつかの実施形態では約１０日間以上、いくつかの実施形態では約２０日間〜約６０日間、いくつかの実施形態では約２５日間〜約５０日間（例えば、約３０日間）にわたって、薬剤化合物を放出することができる。更に、本発明者たちは、薬剤化合物を放出時間にわたって制御的な方法（例えば、ゼロ次またはほぼゼロ次）で放出できることも発見した。例えば１５日後に、埋め込み型デバイスの累積放出率は、約２０％〜約７０％、いくつかの実施形態では約３０％〜約６５％、いくつかの実施形態では約４０％〜約６０％でありうる。同様に、３０日後に、埋め込み型デバイスの累積放出率は、依然として、約４０％〜約８５％、いくつかの実施形態では約５０％〜約８０％、いくつかの実施形態では約６０％〜約８０％でありうる。「累積放出率」は、特定の時間間隔で放出された薬剤化合物の量を、初めに存在した薬剤化合物の総量で割り、次いでこの数値に１００を掛けることによって決定することができる。
【００１２】
[0031]当然のことながら、送達される薬剤化合物の実際の投与量レベルは、用いられる特定の薬剤化合物およびその放出が意図される期間に応じて変わる。投与量レベルは、望ましい治療結果をもたらす薬剤化合物の治療的に有効量を提供するため、すなわち、薬剤化合物が投与される状態の症状を低減または緩和させるのに有効なレベルまたは量を提供するために、一般に十分に高いものである。必要とされる正確な量は、数ある要因の中で、治療される対象、高分子薬剤化合物が送達される対象の年齢および一般的な状態、対象の免疫系の能力、望ましい効果の程度、治療される状態の重症度、選択される特定の高分子薬剤化合物、ならびに組成物の投与様式に応じて変わる。適切な有効量は、当業者によって容易に決定することができる。例えば、有効量は、典型的には、約５μｇ〜約２００ｍｇ、いくつかの実施形態では１日あたり約５μｇ〜約１００ｍｇ、いくつかの実施形態では、１日あたり送達される高分子薬剤化合物の約１０μｇ〜約１ｍｇの範囲である。
【００１３】
[0032]ここで本発明の様々な実施形態をより詳細に記載する。
【００１４】
Ｉ．コア
[0033]上記に示されたように、コアポリマーマトリックスは、哺乳動物の身体などの水性環境に設置された場合にある特定の期間にわたって構造整合性を保持できるように、および使用前に長期間にわたって保存するのに十分に安定でありうるように、一般に本質的に疎水性である少なくとも１つのポリマーを含有する。この目的に適切な疎水性ポリマーの例には、例えば、シリコーンポリマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、ポリウレタン、シリコーンポリエーテル−ウレタン、ポリカーボネート−ウレタン、シリコーンポリカーボネート−ウレタンなど、ならびにこれらの組み合わせが含まれてもよい。当然のことながら、疎水性ポリマーでコートされている、そうでなければカプセル化されている親水性ポリマーも、コアポリマーマトリックスにおける使用に適している。典型的には、疎水性ポリマーのメルトフローインデックスは、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ  Ｄ１２３８−１３に従って決定すると、約０．２〜約１００ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約５〜約９０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約１０〜約８０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約３０〜約７０ｇ／１０分の範囲である。
【００１５】
[0034]ある特定の実施形態において、コアポリマーマトリックスは、半結晶オレフィンコポリマーを含有してもよい。そのようなオレフィンコポリマーの溶融温度は、ＡＳＴＭ  Ｄ３４１８−１５に従って決定すると、例えば、約４０℃〜約１４０℃、いくつかの実施形態では約５０℃〜約１２５℃、いくつかの実施形態では約６０℃〜約１２０℃の範囲でありうる。そのようなコポリマーは、一般に、少なくとも１つのオレフィンモノマー（例えば、エチレン、プロピレンなど）、ならびにポリマー主鎖にグラフトされている、および／またはポリマーの構成成分として組み込まれている（例えば、ブロックもしくはランダムコポリマー）少なくとも１つの極性ポリマーに由来する。適した極性モノマーには、例えば、酢酸ビニル、ビニルアルコール、無水マレイン酸、マレイン酸、（メタ）アクリル酸（例えば、アクリル酸、メタクリル酸など）、（メタ）アクリレート（例えば、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルなど）等々が含まれる。多種多様なそのようなコポリマーは、一般にポリマー組成物において用いられることができ、例えば、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エチレン（メタ）アクリル酸ポリマー（例えば、エチレンアクリル酸コポリマーおよびこれらのコポリマーの部分中和イオノマー、エチレンメタクリル酸コポリマーおよびこれらのコポリマーの部分中和イオノマーなど）、エチレン（メタ）アクリレートポリマー（例えば、エチレンメタクリレートコポリマー、エチレンアクリル酸エチルコポリマー、エチレンアクリル酸ブチルコポリマーなど）等々である。選択される特定のモノマーにかかわらず、本発明者たちは、コポリマーのある特定の態様を選択的に制御して、望ましい放出特性の達成を助けることができることを発見した。例えば、コポリマーの極性モノマー含有量を、約１０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２０ｗｔ％〜約５５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲内で選択的に制御することができる。逆に、コポリマーのオレフィンモノマー含有量も同様に、約４０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約４５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％の範囲内でありうる。
【００１６】
[0035]１つの特定の実施形態において、例えば、コアポリマーマトリックスは、エチレン酢酸ビニルポリマーを含有してもよく、これは、少なくとも１つのエチレンモノマーおよび少なくとも１つの酢酸ビニルモノマーに由来するコポリマーである。またエチレン酢酸ビニルコポリマーの密度は、ＡＳＴＭ  Ｄ１５０５−１０に従って決定すると、約０．９００〜約１．００グラム立方センチメートル（ｇ／ｃｍ３）、いくつかの実施形態では約０．９１０〜約０．９８０ｇ／ｃｍ３、いくつかの実施形態では約０．９４０〜約０．９７０ｇ／ｃｍ３の範囲でありうる。用いてもよい適切なエチレン酢酸ビニルコポリマーの例には、名称ＡＴＥＶＡ（登録商標）（例えば、ＡＴＥＶＡ（登録商標）４０３０ＡＣ）でＣｅｌａｎｅｓｅから、名称ＥＬＶＡＸ（登録商標）（例えば、ＥＬＶＡＸ（登録商標）４０Ｗ）でＤｕＰｏｎｔから、および名称ＥＶＡＴＡＮＥ（登録商標）（例えば、ＥＶＡＴＡＮＥ４０−５５）でＡｒｋｅｍａから入手可能なものが含まれる。様々な技術のいずれかを一般に使用して、望ましい特性を有するエチレン酢酸ビニルコポリマーを形成することができ、当該技術において公知である。１つの実施形態において、ポリマーは、エチレンモノマーと酢酸ビニルモノマーを高圧反応で共重合させることにより生成される。酢酸ビニルは、ブタンを酸化して無水酢酸およびアセトアルデヒドを生じ、これらを一緒に反応させることができ、二酢酸エチリデンを形成することによって生成されうる。次いで二酢酸エチリデンを酸触媒の存在下で熱分解して、酢酸ビニルモノマーを形成することができる。適切な酸触媒の例には、芳香族スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エチルベンゼンスルホン酸、キシレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸）、硫酸、ならびに米国特許第２，４２５，３８９号、Ｏｘｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、同第２，８５９，２４１号、Ｓｃｈｎｉｚｅｒおよび同第４，８４３，１７０号、Ｉｓｓｈｉｋｉ  ｅｔ  ａｌに記載されたものなどのアルカンスルホン酸が含まれる。酢酸ビニルモノマーは、アセトアルデヒドの代わりに触媒の存在下で無水酢酸を水素と反応させることによっても生成されうる。この方法は、二酢酸エチリデンを生成する必要なく、無水酢酸および水素から酢酸ビニルを直接変換する。なお別の実施形態において、酢酸ビニルモノマーは、ペルフルオロスルホン酸樹脂またはゼオライトなどの適切な固体触媒の存在下で、アセトアルデヒドとケトンの反応によって生成されうる。
【００１７】
[0036]患者の状態、疾患および／または美容状態を抑制および／または治療することができる１つ以上の薬剤化合物は、また、コアポリマーマトリックス内に分散される。薬剤化合物は、全身または局所において、予防的、治療的および／または美容的に活性でありうる。それらと無関係に、コア内の少なくとも１つの薬剤化合物は、約０．５キロダルトン（「ｋＤａ」）以上、いくつかの実施形態では約１ｋＤａ以上、いくつかの実施形態では約５ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ、いくつかの実施形態では約２０ｋＤａ〜約２００ｋＤａなどの大きな分子量を有する意味において、「高分子」化合物である。典型的には、そのような化合物の生物活性は、分子の特有の三次元（例えば、折り畳み）構造によって決まる。この三次元分子構造は、原子間の水素結合および疎水結合相互作用（疎水性）などの特異的非共有結合相互作用によって実質的に維持される。薬剤化合物は、天然に生じうる、または当該技術に既知の任意の方法により人工的に製造されうる。典型的には、薬剤化合物は、コアポリマーマトリックスに用いられる疎水性ポリマーの溶融温度または溶融温度近くでポリマーマトリックスに組み込まれうるように、高温で安定していることも望ましい。例えば、薬剤化合物は、典型的には、約２５℃〜約１２０℃、いくつかの実施形態では約４０℃〜約１１０℃、いくつかの実施形態では約４０℃〜約１００℃、いくつかの実施形態では約４０℃〜約８０℃、いくつかの実施形態では約５０℃〜約７０℃の温度で安定した状態を維持する。
【００１８】
[0037]適切な高分子薬剤化合物の特定の例には、例えば、タンパク質、ペプチド、酵素、抗体、インターフェロン、インターロイキン、血液因子、ワクチン、ヌクレオチド、脂質など、ならびにこれらの類縁体、誘導体および組み合わせが含まれうる。適切なタンパク質またはペプチドには、例えば、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシン、ベータエンドルフィン、ボンベシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド、コレシストキニン−８、コロニー刺激因子、デスモプレシン、エンドセリン、エンケファリン、エリスロポエチン、ガストリン、グルカゴン、ヒト心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、インターフェロン、インスリン、増殖因子、成長ホルモン、黄体化ホルモン放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、ムラミルジペプチド、ニューロテンシン、オキシトシン、副甲状腺ホルモン、ペプチドＴ、セクレチン、ソマトメジン、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン、サイロトロピン放出ホルモン、サイロトロピン刺激ホルモン、血管作動性腸管ポリペプチド、バソプレシンなどが含まれうる。適切な抗体（例えば、モノクローナル抗体）には、限定されることなく、ＨＩＶモノクローナル抗体２Ｆ５、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｕｍａｂ）、インフリキシマブ、トラスツズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、トシツモマブ、エファリズマブおよびセツキシマブが含まれうる。適切なインターフェロンには、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ＋リバビリン、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンベータ−１ａおよびインターフェロンベータが含まれうる。適切な血液因子には、アルテプラーゼ／テネクテプラーゼおよびアカゲザル第ＶＩＩａ因子が含まれうる。適切なインターロイキンには、インターロイキン−２が含まれうる。適切なワクチンには、全ウイルス粒子、組み換えタンパク質、ｇｐ４１、ｇｐ１２０およびｇｐ１４０などのサブユニットタンパク質、ＤＮＡワクチン、プラスミド、細菌ワクチン、細胞外莢膜多糖などの多糖、ならびに他のワクチンベクターが含まれうる。同様に、適切な核酸には、ＲＮＡベースまたはＤＮＡベース分子、例えば、オリゴヌクレオチド、アプタマー、リボザイム、ＤＮＡザイム、および低分子干渉ＲＮＡ、例えば、メッセンジャー（ｍＲＮＡ）、転移（ｔＲＮＡ）、リボソーム（ｒＲＮＡ）、干渉（ｉＲＮＡ）、低分子干渉（ｓｉＲＮＡ）などが含まれうる。
【００１９】
[0038]コアは、望ましい場合、任意選択で１つ以上の賦形剤、例えば、造影剤、放出調整剤、増量剤、可塑剤、界面活性剤、架橋剤、流動助剤、着色剤（例えば、クロロフィル、メチレンブルーなど）、抗酸化剤、安定剤、滑沢剤、他の種類の抗微生物剤、防腐剤などを含有して、特性および加工性を向上させることもできる。用いられる場合、任意選択の賦形剤は、典型的には、コアの約０．０１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．０５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を構成する。１つの実施形態において、例えば、造影剤を用いて、デバイスがＸ線ベース画像化技術（例えば、コンピュータ断層撮影法、投影Ｘ線撮影法（ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎａｌ  ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）、蛍光透視法など）において検出されうることを確実にすることを助けることができる。そのような薬剤の例には、例えば、バリウムベース化合物、ヨウ素ベース化合物、ジルコニウムベース化合物（例えば、二酸化ジルコニウム）などが含まれる。そのような薬剤の１つの特定の例は、硫酸バリウムである。他の既知の抗微生物剤および／または防腐剤を用いて、細菌の表面成長および付着を防止するのを助けることもでき、例えば、金属化合物（例えば、銀、銅または亜鉛）、金属塩、第四級アンモニウム化合物などである。
【００２０】
[0039]用いられる特定の成分にかかわりなく、コアは、様々な既知の技術、例えば、ホットメルト押出、射出成形、溶液流延、ディップコーティング、スプレーコーティング、マイクロ押出成形（ｍｉｃｒｏｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）、コアセルベーションなどを介して形成されうる。１つの実施形態において、ホットメルト押出技術を用いることができる。ホットメルト押出は一般に無溶媒法であり、コアの成分（例えば、疎水性ポリマー、薬剤化合物、任意選択の賦形剤など）を溶融ブレンドし、連続製造過程で任意選択に造形して、高い処理率で一貫した出力品質を可能にすることができる。この技術は、オレフィンコポリマーなどの様々な種類の疎水性ポリマーに特に好適である。すなわち、そのようなコポリマーは、典型的には、広い分子量分布を伴って比較的高い程度の長鎖分枝を示す。この特質の組み合わせは、押出過程の際にコポリマーの剪断減粘をもたらして、ホットメルト押出の促進を助けることができる。更に、極性コモノマー単位（例えば、酢酸ビニル）は、ポリエチレン鎖セグメントの結晶化を抑制することによって「内部」可塑剤として機能することができる。このことは、オレフィンコポリマーの低い融点をもたらすことがあり、得られる物質の全体的な柔軟性を改善し、多種多様な形状およびサイズのデバイスに形成される能力を向上させる。
【００２１】
[0040]ホットメルト押出法の際に、溶融ブレンドは、約４０℃〜約２００℃、いくつかの実施形態では約６０℃〜約１８０℃、いくつかの実施形態では約８０℃〜約１５０℃の温度範囲で発生して、ポリマー組成物を形成することができる。様々な溶融ブレンド技術のいずれかを一般に用いることができる。例えば、成分を別々にまたは組み合わせて、バレル（例えば、円筒バレル）内に回転可能に装填および収容されている少なくとも１本のスクリューを含む押出機に供給することができる。押出機は、一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機でありうる。例えば、一軸スクリュー押出機の１つの実施形態は、ハウジングまたはバレル、ならびに適切な駆動機（典型的にはモーターおよびギヤボックスを含む）により一端が回転的に駆動されるスクリューを含むことができる。望ましい場合、２本の別々のスクリューを含む二軸スクリュー押出機を用いてもよい。スクリューの構成は特に重要ではなく、任意の数および／または方向のねじ山および溝を含んでもよく、このことは当該技術において公知である。例えば、スクリューは、典型的には、スクリューのコアの周囲に遠心方向に伸びる概して螺旋状の溝を形成するねじ山を含む。供給セクションおよび溶融セクションが、スクリューの長さに沿って画定されうる。供給セクションはバレルの投入部分であり、そこにオレフィンコポリマーおよび／または薬剤化合物が添加される。溶融セクションは相変化セクションであり、そこではコポリマーが固体から液体様状態に変化する。押出機が製造されるときに、これらのセクションに正確に画定された線引きはないが、供給セクション、および固体から液体への相変化が発生する溶融セクションを確実に確認することは、十分に当業者の通常の技能の範囲内である。必ずしも必要ではないが、押出機は、バレルの押出端に隣接し、溶融セクションの下流に配置されている混合セクションを有することもできる。望ましい場合、１つ以上の分配および／または分散混合要素を、押出機の混合および／または溶融セクション内に用いてもよい。一軸スクリュー押出機に適した分配ミキサーには、例えば、Ｓａｘｏｎ、Ｄｕｌｍａｇｅ、Ｃａｖｉｔｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒミキサーなどが含まれうる。同様に、適切な分散ミキサーには、Ｂｌｉｓｔｅｒリング、Ｌｅｒｏｙ／Ｍａｄｄｏｃｋ、ＣＲＤミキサーなどが含まれうる。当該技術において周知のように、混合は、ポリマー溶融物の折り畳みおよび再配向を作り出すバレル内のピンを使用することによって更に改善することができ、例えば、Ｂｕｓｓ  Ｋｎｅａｄｅｒ押出機、Ｃａｖｉｔｙ  ＴｒａｎｓｆｅｒミキサーおよびＶｏｒｔｅｘ  Ｉｎｔｅｒｍｅｓｈｉｎｇ  Ｐｉｎミキサーに使用されているものである。
【００２２】
[0041]望ましい場合、スクリューの長さ（「Ｌ」）と直径（「Ｄ」）の比を選択して、成分の処理量とブレンドの最適なバランスを達成することができる。Ｌ／Ｄ値は、例えば、約１０〜約５０、いくつかの実施形態では約１５〜約４５、いくつかの実施形態では約２０〜約４０の範囲でありうる。スクリューの長さは、例えば、約０．１〜約５メートル、いくつかの実施形態では約０．４〜約４メートル、いくつかの実施形態では約０．５〜約２メートルの範囲でありうる。同様にスクリューの直径は、約５〜約１５０ミリメートル、いくつかの実施形態では約１０〜約１２０ミリメートル、いくつかの実施形態では約２０〜約８０ミリメートルでありうる。長さおよび直径に加えて、押出機の他の態様を選択して、望ましい程度のブレンドを達成することを助けることもできる。例えば、スクリューの速度を選択して、望ましい滞留時間、剪断速度、溶融加工温度などを達成することができる。例えば、スクリュー速度は、約１０〜約８００毎分回転数（「ｒｐｍ」）、いくつかの実施形態では約２０〜約５００ｒｐｍ、いくつかの実施形態では約３０〜約４００ｒｐｍの範囲でありうる。また溶融ブレンドの際の見掛け剪断速度は、約１００秒−１〜約１０，０００秒−１、いくつかの実施形態では約５００秒−１〜約５０００秒−１、いくつかの実施形態では約８００秒−１〜約１２００秒−１の範囲でありうる。見掛け剪断速度は、４Ｑ／ΠＲ３に等しく、ここで、Ｑはポリマー溶融物の体積流量（「ｍ３／ｓ）」であり、Ｒは溶融ポリマーが流れるキャピラリー（例えば、押出機ダイ）の半径（「ｍ」）である。
【００２３】
[0042]一緒に溶融ブレンドされると、得られたポリマー組成物は、ペレット、シート、ファイバー、フィラメントなどの形態であってもよく、これらを様々な既知の造形技術、例えば、射出成形、圧縮成形、ナノモールディング、オーバーモールディング、ブロー成形、三次元印刷などを使用してコアに造形することができる。射出成形は、例えば、２つの主要な段階、すなわち、射出段階および保持段階を生じることがある。射出段階では、成形型キャビティを溶融ポリマー組成物で充填する。保持段階は、射出段階が終了した後に開始され、保持圧力を制御して、追加の物質をキャビティに詰め、冷却の際に生じる体積収縮を補う。ショット（ｓｈｏｔ）を造った後、次いでこれを冷却することができる。冷却が完了すると、成形型を開け、例えば成形型内の排出ピンの助けを借りながら、部品を排出させて、成形サイクルを完了させる。任意の適切な射出成形機器を一般に本発明に用いることができる。１つの実施形態では、コアの形状を有する成形型キャビティを一緒に画定する第１の成形型ベースおよび第２の成形型ベースを含む、射出成形装置を用いることができる。成形装置は、第１の成形型の半分の外側外表面からスプルーを通って成形型キャビティまで伸びている樹脂流路を含む。ポリマー組成物を、様々な技術を使用して樹脂流路に供給することができる。例えば、組成物を、回転スクリュー（示されず）を含有する押出機バレルに取り付けられた供給ホッパーに（例えば、ペレットの形態で）供給することができる。スクリューが回転すると、ペレットは前進して、圧力および摩擦を受け、そのことが熱を発生してペレットを溶融させる。冷却機構を備えて、樹脂を成形型キャビティ内で望ましいコア形状（例えば、円盤形状、円筒形状など）に凝固させることもできる。例えば、成形型ベースは、１つ以上の冷却ラインを含んでもよく、冷却媒体がその中を流れて、溶融物質の凝固のために望ましい成形型温度を成形型ベースの表面に付与する。成形型温度（例えば、成形型の表面の温度）は、約５０℃〜約１２０℃、いくつかの実施形態では約６０℃〜約１１０℃、いくつかの実施形態では約７０℃〜約９０℃の範囲でありうる。
【００２４】
[0043]上記に示されたように、望ましい形状およびサイズのコアを形成するのに適した別の技術は、三次元印刷である。この方法では、ポリマー組成物を、プリンターシステムによる使用に容易に適合されるプリンターカートリッジに組み込むことができる。プリンターカートリッジは、例えば、ポリマー組成物を担持するスプールまたは他の同様のデバイスを含有することができる。例えば、フィラメントの形態で供給される場合、スプールは概して円筒形のリムを有してもよく、その周りにフィラメントが巻かれている。スプールは、同様に、使用時にプリンターに容易に装填されるようにボアまたはスピンドルを画定してもよい。様々な三次元プリンターシステムのいずれかを本発明に用いることができる。特に適切なプリンターシステムは、押出ベースシステムであり、これは多くの場合「熱溶解積層法（ｆｕｓｅｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ）」システムと呼ばれる。例えば、ポリマー組成物を、プラテンおよびガントリーを含有するプリントヘッドの造形チャンバー（ｂｕｉｌｄ  ｃｈａｍｂｅｒ）に供給することができる。プラテンは、コンピュータ操作コントローラーから提供される信号に基づいて、垂直ｚ軸に沿って移動することができる。ガントリーは、コントローラーから提供される信号に基づいて、造形チャンバー内でプリントヘッドを水平ｘ−ｙ平面に移動させるように構成されうるガイドレールシステムである。プリントヘッドはガントリーにより支持され、コントローラーから提供される信号に基づいて、造形構造をプラテンに交互積層法（ｌａｙｅｒ−ｂｙ−ｌａｙｅｒ  ｍａｎｎｅｒ）で印刷するように構成される。例えば、プリントヘッドは、二重チップ押出ヘッドであってもよい。
【００２５】
ＩＩ．膜層
[0044]上記に示されたように、埋め込み型デバイスは、コアの外表面に隣接して配置された少なくとも１つの膜層を含有する。膜層の数は、デバイス特定の構成、薬剤化合物の性質および望ましい放出プロファイルに応じて変わりうる。例えば、デバイスは、１つの膜層のみを含有してもよい。例えば、図１および２を参照すると、概して円形の断面形状を有するコア４０を含有し、かつ得られたデバイスが概して本質的に円筒状になるように伸長されている、埋め込み型デバイス１０の１つの実施形態が示されている。コア４０は、膜層２０が周囲に配置されている外側周囲表面６１を画定する。コア４０と同様に、膜層２０も概して円形の断面形状を有し、コア４０の全長を覆うように伸長されている。デバイス１０を使用すると、薬剤化合物は、コア４０から膜層２０を通って放出され、それによってデバイスの外部表面２１から出ることができる。
【００２６】
[0045]当然のことながら、他の実施形態において、デバイスは、多重膜層を含有してもよい。例えば、図１および２のデバイスでは、１つ以上の追加の膜層（示されず）を膜層２０の上に配置して、薬剤化合物の更なる制御放出を助けることができる。他の実施形態では、コアが別々の膜層の間に配置されるまたは挟まるように、デバイスを構成することができる。例えば、図３および４を参照すると、概して円形の断面形状を有するコア１４０を含有し、かつ得られたデバイスが概して本質的に円盤形状になるように伸長されている、埋め込み型デバイス１００の１つの実施形態が示されている。コア１４０は、第１の膜層１２０が位置している上部外表面１６１および第２の膜層１２２が位置している下部外表面１６３を画定する。コア１４０と同様に、第１の膜層１２０および第２の膜層１２２も、コア１４０を全体的に覆っている、概して円形の断面形状を有する。望ましい場合、膜層１２０および１２２の縁がコア１４０の周辺を越えて延長してもよく、それによって、コア１４０の外部周囲表面１７０の任意の露出領域を覆うように一緒に封止することができる。デバイス１００を使用すると、薬剤化合物は、コア１４０から第１の膜層１２０および第２の膜層１２２を通って放出され、それによってデバイスの外部表面１２１および１２３から出ることができる。当然のことながら、望ましい場合は、１つ以上の追加の膜層（示されず）を第１の膜層１２０および／または第２の膜層１２２の上に配置して、薬剤化合物の更なる制御放出を助けることもできる。
【００２７】
[0046]用いられる特定の構成にかかわらず、膜層は、一般に、上記に記載された疎水性ポリマーを含有する膜ポリマーマトリックスを含有する。ポリマーマトリックスは、典型的には、膜層の約３０ｗｔ％〜１００ｗｔ％、いくつかの実施形態では約４０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％を構成する。多重膜層を用いる場合、各膜層はそのような疎水性ポリマーを含むポリマーマトリックスを含有することが、典型的に望ましい。例えば、第１の膜層は第１のポリマーマトリックスを含有することができ、第２の膜層は第２のポリマーマトリックスを含有することができる。そのような実施形態において、第１および第２のポリマーマトリックスは、それぞれ、同一であっても異なっていてもよい疎水性ポリマーを含有する。同様に、膜層に使用される疎水性ポリマーも、コアに用いられる疎水性ポリマーと同一であっても、異なっていてもよい。１つの実施形態において、例えば、コアおよび膜層は、両方とも同じ疎水性ポリマー（例えば、α−オレフィンコポリマー）を用いる。なお他の実施形態において、膜層は、コアに用いられるポリマーより低いメルトフローインデックスを有する疎水性ポリマー（例えば、α−オレフィンコポリマー）を用いてもよい。とりわけ、このことはデバイスからの薬剤化合物の放出の制御を更に助けることができる。例えば、コアに用いられる疎水性ポリマーのメルトフローインデックスの、膜層に用いられる疎水性ポリマーのメルトフローインデックスに対する比は、約１〜約２０、いくつかの実施形態では約２〜約１５、いくつかの実施形態では約４〜約１２でありうる。膜層の疎水性ポリマーのメルトフローインデックスは、例えば、１９０℃の温度および２．１６キログラムの荷重でＡＳＴＭ  Ｄ１２３８−１３に従って決定すると、約１〜約８０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約２〜約７０ｇ／１０分、いくつかの実施形態では約５〜約６０ｇ／１０分の範囲でありうる。用いてもよい適切なエチレン酢酸ビニルコポリマーの例には、名称ＡＴＥＶＡ（登録商標）（例えば、ＡＴＥＶＡ（登録商標）４０３０ＡＣまたは２８６１Ａ）でＣｅｌａｎｅｓｅから入手可能なものが含まれうる。
【００２８】
[0047]上記に示されたように、デバイスに使用される膜層は、ポリマーマトリックス内に分散されている上記に記載された高分子薬剤化合物を任意選択で含有することができる。膜層中の薬剤化合物は、コアに用いられる薬剤化合物と同一であっても、異なっていてもよい。それと無関係に、そのような高分子薬剤化合物が膜層に用いられる場合、膜層は、コア中の薬剤化合物の濃度（ｗｔ％）の、膜層中の薬剤化合物の濃度（ｗｔ％）に対する比が１を超える、いくつかの実施形態では約１．５以上である、いくつかの実施形態では約１．８〜約４であるような量で、一般に薬剤化合物を含有する。用いられる場合、薬剤化合物は、典型的に、膜層の僅か約１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、いくつかの実施形態では約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％を構成する。当然のことながら、他の実施形態において、膜層は、一般に、コアから放出される前にそのような高分子薬剤化合物を含まない。多重膜層が用いられる場合、各膜層は、コア中の薬剤化合物の重量百分率の、膜層中の薬剤化合物の重量百分率に対する比が１を超える、いくつかの実施形態では約１．５以上である、いくつかの実施形態では約１．８〜約４であるような量で、一般に薬剤化合物を含有しうる。
【００２９】
[0048]膜層および／またはコアは、任意選択で上記に記載された１つ以上の賦形剤、例えば、造影剤、親水性化合物、増量剤、可塑剤、界面活性剤、架橋剤、流動助剤、着色剤（例えば、クロロフィル、メチレンブルーなど）、抗酸化剤、安定剤、滑沢剤、他の種類の抗微生物剤、防腐剤などを含有して、特性および加工性を向上させることもできる。用いられる場合、任意選択の賦形剤は、典型的には、膜層の約０．０１ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．０５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％を構成する。
【００３０】
[0049]埋め込み型デバイスからの放出速度の更なる制御を助けるため、例えば、親水性化合物を、水に可溶性および／または膨張性である膜層のポリマーマトリックスに組み込むこともできる。用いられる場合、膜ポリマーマトリックス内の疎水性ポリマーと親水性化合物との重量比は、約０．２５〜約２００、いくつかの実施形態では約０．４〜約８０、いくつかの実施形態では約０．８〜約２０、いくつかの実施形態では約１〜約１６、いくつかの実施形態では約１．２〜約１０の範囲でありうる。そのような親水性化合物は、例えば、膜ポリマーマトリックスの約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％を構成してもよく、一方、疎水性ポリマーは、典型的には、膜ポリマーマトリックスの約５０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％、いくつかの実施形態では約６０ｗｔ％〜約９８ｗｔ％、いくつかの実施形態では約７０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％を構成する。そのような実施形態において、親水性化合物は、同様に、膜層の約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約２ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、いくつかの実施形態では約５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％を構成しうる。適切な親水性化合物は、例えば、ポリマー、非ポリマー物質（例えば、グリセリン、糖、塩、ペプチドなど）などが含まれうる。適切な親水性ポリマーの例には、例えば、アルギン酸ナトリウム、カリウムおよびカルシウム、カルボキシメチルセルロース、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、コラーゲン、ペクチン、キチン、キトサン、ポリ−１−カプロラクトン、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル）、多糖、親水性ポリウレタン、ポリヒドロキシアクリレート、デキストラン、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、タンパク質、エチレンビニルアルコールコポリマー、水溶性ポリシランおよびシリコーン、水溶性ポリウレタンなど、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。特に適した親水性ポリマーは、ポリアルキレングリコールであり、例えば、１モルあたり約１００〜５００，０００グラム、いくつかの実施形態では１モルあたり約５００〜２００，０００グラム、いくつかの実施形態では１モルあたり約１，０００〜約１００，０００グラムの分子量を有するものである。そのようなポリアルキレングリコールの特定の例には、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリエピクロロヒドリンなどが含まれる。
【００３１】
[0050]１つ以上の非イオン性、陰イオン性および／または両性界面活性剤を用いて、均一の分散を作り出すことを助けることもできる。用いられる場合、そのような界面活性剤は、典型的には、コアの約０．０５ｗｔ％〜約８ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．１ｗｔ％〜約６ｗｔ％、いくつかの実施形態では約０．５ｗｔ％〜約３ｗｔ％を構成する。疎水性基剤（例えば、長鎖アルキル基またはアルキル化アリール基）と親水性鎖（例えば、エトキシおよび／またはプロポキシ部分を含有する鎖）とを典型的に有する非イオン性界面活性剤が、特に適している。使用されうるいくつかの適切な非イオン性界面活性剤には、エトキシル化アルキルフェノール、エトキシル化およびプロポキシル化脂肪アルコール、メチルグルコースのポリエチレングリコールエーテル、ソルビトールのポリエチレングリコールエーテル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、脂肪（Ｃ８〜Ｃ１８）酸のエトキシル化エステル、エチレンオキシドと長鎖アミンまたはアミドとの縮合生成物、エチレンオキシドとアルコールとの縮合生成物、脂肪酸エステル、長鎖アルコールのモノグリセリドまたはジグリセリド、ならびにこれらの混合物が含まれうるが、これらに限定されない。特に適切な非イオン性界面活性剤には、脂肪アルコールのエチレンオキシド縮合物、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルなどが含まれうる。そのような乳化剤を形成するために使用される脂肪成分は、飽和または不飽和、置換または非置換であってもよく、６〜２２個の炭素原子、いくつかの実施形態では８〜１８個の炭素原子、いくつかの実施形態では１２〜１４個の炭素原子を含有しうる。ポリオキシエチレンで変性されているソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノエステル、ジエステル、トリエステルなど）は、非イオン性界面活性剤の特に有用な一群である。これらの物質は、典型的には１，４−ソルビタンエステルへのエチレンオキシドの添加によって調製される。ポリオキシエチレンの添加は、親油性ソルビタンエステル界面活性剤を、水に一般に可溶性または分散性である親水性界面活性剤に変換する。そのような物質は、名称ＴＷＥＥＮ（登録商標）（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０またはポリエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）で市販されている。
【００３２】
[0051]膜層は、コアの形成に使用されるものと同じまたは異なる技術、例えば、ホットメルト押出、射出成形、溶液流延、ディップコーティング、スプレーコーティング、マイクロ押出成形、コアセルベーションなどを使用して形成されうる。１つの実施形態において、ホットメルト押出技術を用いることができる。コアおよび膜層を別々または同時に形成することもできる。１つの実施形態において、例えば、コアおよび膜層は別々に形成され、次いで既知の接合技術を使用して、例えば、スタンピング（ｓｔａｍｐｉｎｇ）、ホットシール（ｈｏｔ  ｓｅａｌｉｎｇ）、接着剤接合などにより一緒に合わされる。
【００３３】
ＩＩＩ．デバイスの使用
[0052]本発明の埋め込み型デバイスを様々な異なる方法で使用して、患者の状態、疾患または美容状態を抑制および／または治療することができる。デバイスは、標準的な技術を使用して、皮下、経口的、粘膜などに埋め込むことができる。送達経路は、肺内、胃腸内、皮下、筋肉内、または中枢神経系への導入、腹膜内、または臓器内送達でありうる。望ましい場合、デバイスは、使用前にパッケージ（例えば、滅菌ブリスターパッケージ）内に封止されていてもよい。パッケージを封止する物質および方法は様々であり、当該技術において公知である。１つの実施形態において、例えば、パッケージは、望ましいレベルの保護特性を達成するのに望ましい任意の数の層、例えば、１つ以上、いくつかの実施形態では１〜４つの層、いくつかの実施形態では１〜３つの層を含む基材を含有してもよい。典型的には、基材は、ポリマーフィルムを含有し、例えば、ポリオレフィン（例えば、エチレンコポリマー、プロピレンコポリマー、プロピレンホモポリマーなど）、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレートなど）、塩化ビニルポリマー、ビニルクロリジンポリマー、イオノマーなど、ならびにこれらの組み合わせから形成されるものである。フィルムの１つまたは多数のパネルを、例えば周辺の縁で一緒に封止（例えば、熱封止）して、デバイスが中に保存されうるキャビティを形成することができる。例えば、単一フィルムを１つ以上の地点で折り畳み、周辺に沿って封止して、デバイスが中に配置されるキャビティを画定することができる。デバイスを使用するため、パッケージを、例えばシールを破って開封することができ、次いでデバイスを取り出し、患者に埋め込むことができる。
【００３４】
[0053]本発明は、以下の実施例を参照することにより更に良好に理解されうる。
【００３５】
試験方法
[0054]薬剤放出：薬剤化合物（例えば、ブロメライン）の放出は、インビトロ方法を使用して決定されうる。より詳細には、埋め込み型デバイス試料を１５０ミリリットルのアジ化ナトリウム水溶液に入れることができる。溶液を、ＵＶ保護された２５０ｍｌのＤｕｒａｎ（登録商標）フラスコ内に封入する。次いでフラスコを温度制御水浴の中に置き、１００ｒｐｍで連続的に振とうする。３７℃の温度を、放出実験の全体を通して維持して、インビボ条件を模倣する。アジ化ナトリウム水溶液を完全に交換することによって、試料を定期的に取り出す。溶液中の薬剤化合物の濃度は、Ｃａｒｙ  １スプリットビーム機器を使用して、ＵＶ／Ｖｉｓ吸収分光分析法を介して決定される。このデータから、試料採取間隔毎に放出された薬剤化合物の量（１時間あたりのマイクログラム）を計算し、経時的に（時間で）プロットする。更に、薬剤化合物の累積放出率も、それぞれの試料採取間隔で放出された薬剤化合物の量を、初めに存在した薬剤化合物の総量で割り、次いでこの数値に１００を掛けることによって百分率で計算する。次いで、この百分率を経時的に（時間で）プロットする。
【００３６】
実施例１〜４
[0055]４つの異なる種類のコア層を、様々な濃度の疎水性ポリマー（Ａｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ）および高分子生物製剤（ブロメライン）により形成する。試料を形成するため、Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、最初にブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐチャンバーにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で８分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。８分後、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５０℃であり、プレス時間は３分間であり、圧力は１００ｂａｒである。プレスの表面への溶融ＥＶＡフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容性ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ  ２３）をＥＶＡブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。２５ミリメートルの直径を有する円盤を、パンチングプレスの使用によりＥＶＡ−ブロメラインシートから打ち抜いて、ブロメライン含有コア層／モノリシック（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）ブロメライン埋入片を作り出す。
【００３７】
[0056]異なるコア層内のブロメラインおよびＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの含有量を表１に提示する。
【００３８】
【表１】
2021524841.tif 000003
【００３９】
[0057]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図５および６に記載する。
【００４０】
実施例５〜７
[0058]３つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、２０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび８０ｗｔ％の生物製剤を含有するコア層を、様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することにより、コア層を形成する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐチャンバーにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で８分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。８分後、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５０℃であり、プレス時間は３分間であり、圧力は１００ｂａｒである。プレスの表面への溶融ＥＶＡフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容性ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ  ２３）をＥＶＡブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。２３ミリメートルの直径を有する円盤を、パンチングプレスの使用によりＥＶＡ−ブロメラインシートから打ち抜いて、ブロメライン含有コア層／モノリシックブロメライン埋入片を作り出す。得られた円盤が２５ミリメートルの直径を有した以外は、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、Ａｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣおよびＬｕｖｉｓｋｏｌ（登録商標）ＶＡ６４を溶融混合することにより、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｂｏｎｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。表２は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。
【００４１】
【表２】
2021524841.tif 000004
【００４２】
[0059]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図７および８に記載する。
【００４３】
実施例８〜１３
[0060]６つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の生物製剤を含有するコア層を、様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することにより、コア層を形成する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐチャンバーにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で８分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。８分後、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５０℃であり、プレス時間は３分間であり、圧力は１００ｂａｒである。プレスの表面への溶融ＥＶＡフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容性ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ  ２３）をＥＶＡブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。２３ミリメートルの直径を有する円盤を、パンチングプレスの使用によりＥＶＡ−ブロメラインシートから打ち抜いて、ブロメライン含有コア層／モノリシックブロメライン埋入片を作り出す。混合が１７０℃の温度で発生し、得られた円盤が０．５ミリメートルの厚さ、および２５ミリメートルの直径を有したことを除いて、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用してＡｔｅｖａ（登録商標）２８６１Ａおよび１モルあたり１００，０００グラムの分子量を有するポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を溶融混合することにより、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。表３は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。
【００４４】
【表３】
2021524841.tif 000005
【００４５】
[0061]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図９および１０に記載する。
【００４６】
実施例１４〜１８
[0062]５つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の生物製剤を含有するコア層を、様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することにより、コア層を形成する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐチャンバーにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で８分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。８分後、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５０℃であり、プレス時間は３分間であり、圧力は１００ｂａｒである。プレスの表面への溶融ＥＶＡフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容性ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ  ２３）をＥＶＡブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。２３ミリメートルの直径を有する円盤を、パンチングプレスの使用によりＥＶＡ−ブロメラインシートから打ち抜いて、ブロメライン含有コア層／モノリシックブロメライン埋入片を作り出す。混合が１７０℃の温度で発生し、加圧中に使用された温度が１００℃であり、得られた円盤が０．５ミリメートルの厚さ、および２５ミリメートルの直径を有した以外は、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用してＡｔｅｖａ（登録商標）２８６１ＡおよびＬｕｖｉｓｋｏｌ（登録商標）ＶＡ６４を溶融混合することにより、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。表４は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。
【００４７】
【表４】
2021524841.tif 000006
【００４８】
[0063]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図１１および１２に記載する。
【００４９】
実施例１９〜２０
[0064]２つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の生物製剤を含有するコア層を、様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することにより、コア層を形成する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐチャンバーにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で８分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。８分後、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５０℃であり、プレス時間は３分間であり、圧力は１００ｂａｒである。プレスの表面への溶融ＥＶＡフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容性ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ  ２３）をＥＶＡブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。２３ミリメートルの直径を有する円盤を、パンチングプレスの使用によりＥＶＡ−ブロメラインシートから打ち抜いて、ブロメライン含有コア層／モノリシックブロメライン埋入片を作り出す。得られた円盤が２５ミリメートルの直径を有したことを除いて、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用してＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ、１モルあたり１００，０００グラムの分子量を有するポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）およびブロメライン粉末を溶融混合することによって、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。表５は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。
【００５０】
【表５】
2021524841.tif 000007
【００５１】
[0065]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図１３および１４に記載する。
【００５２】
実施例２１〜２３
[0066]３つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の生物製剤を含有するコア層を、様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することにより、コア層を形成する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐチャンバーにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で８分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。８分後、ブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５０℃であり、プレス時間は３分間であり、圧力は１００ｂａｒである。プレスの表面への溶融ＥＶＡフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容性ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ  ２３）をＥＶＡブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。２３ミリメートルの直径を有する円盤を、パンチングプレスの使用によりＥＶＡ−ブロメラインシートから打ち抜いて、ブロメライン含有コア層／モノリシックブロメライン埋入片を作り出す。混合が５０℃の温度で発生し、加圧中に使用された温度が８０℃であり、得られた円盤が０．５ミリメートルの厚さ、および２５ミリメートルの直径を有したことを除いて、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用してＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣおよび１モルあたり１００，０００グラムの分子量を有するポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を溶融混合することによって、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。
【００５３】
【表６】
2021524841.tif 000008
【００５４】
[0067]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図１５および１６に記載する。
【００５５】
実施例２４〜２７
[0068]４つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の生物製剤を含有するコア層を、様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、コラーゲン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することにより、コア層を形成する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐチャンバーにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で８分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。８分後、コラーゲン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５０℃であり、プレス時間は３分間であり、圧力は１００ｂａｒである。プレスの表面への溶融ＥＶＡフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容低ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ  ２３）をＥＶＡブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。２３ミリメートルの直径を有する円盤を、パンチングプレスの使用によりＥＶＡ−コラーゲンシートから打ち抜いて、コラーゲン含有コア層／モノリシックコラーゲン埋入片を作り出す。混合が５０℃の温度で発生し、加圧中に使用された温度が５０℃であり、得られた円盤が１．０ミリメートルの厚さ、および２５ミリメートルの直径を有した以外は、上記に記載された方法と同様にＨａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用してＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣおよびＬｕｖｉｓｋｏｌ（登録商標）ＶＡ６４を溶融混合することによって、膜層を形成する。コア膜埋入物を形成するため、溶剤接着技術を用いる。すなわち、少量のトルエンを刷毛の使用により円盤の側面に適用し、次いでその直後にサンドイッチした層を接合させ、一緒にプレスする。圧力を２４時間にわたって維持し、トルエンを蒸発させる。この時間の後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、コア層の縁を封止する。少なくとも４８時間にわたって縁のトルエンを乾燥させる。表７は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。
【００５６】
【表７】
2021524841.tif 000009
【００５７】
[0069]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図１７および１８に記載する。
【００５８】
実施例２８〜３０
[0070]３つの異なる種類のコア膜埋め込み型デバイスを、４０ｗｔ％の疎水性ポリマーおよび６０ｗｔ％の生物製剤を含有するコア層を、様々な濃度の膜層成分と組み合わせて使用することによって形成する。円錐形かみ合いスクリューを有するＤＳＭベンチトップ二重スクリュー押出機の使用によりブロメライン粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することによって、コアロッドを形成する。先ず、Ａｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ（１ｍｍの微細粉末）をブロメラインと乾式ブレンドする。次いで、ブレンドした混合物をＤＳＭ押出機に供給する。押出温度は６０℃であり、スクリュー速度は５０ｒｐｍであった。押し出されたフィラメントを室温に冷まし、次いで３０ｍｍの長さのロッドに切断する。押し出されたフィラメントの直径は３．４ｍｍであった。Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐを使用して、Ｌｕｖｉｓｋｏｌ（登録商標）ＶＡ６４粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣに溶融混合することにより、膜層を形成する。先ず、Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐチャンバーにＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣペレットを充填し、５０℃で８分間混合する。Ｒｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐにおける混合は、ローラー型回転子を５０ｒｐｍで使用して行う。８分後、Ｌｕｖｉｓｋｏｌ（登録商標）ＶＡ６４粉末をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣ溶融物に加え、溶融混合を５０℃で３分間続ける。溶融混合した後、ブレンドをＲｈｅｏｍｉｘ  ６００ｐから取り出し、熱プレスを使用して厚さ１ｍｍのシートにプレスする。プレスしている間の温度は５０℃であり、プレス時間は３分間であり、圧力は１００ｂａｒである。
【００５９】
[0071]プレスの表面への溶融Ａｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣフィルムの接着を避けるため、低接着力温度耐容性ポリエステルホイル（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮＫ  ２３）をＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣブレンドとプレスプレートの間に置く。冷ました後、ポリエステルフィルムを取り出す。コア膜埋入物を形成するため、常温接着技術（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｂｏｎｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いる。すなわち、膜層およびコアロッドを５５℃に３０分間加熱する。次いで、試験片を長時間にわたって転がしながら穏やかに加圧することによって、単一膜層を単一コアロッドに手作業により結合させる。この後、プラスチックピペットで適用したＡｔｅｖａ（登録商標）４０３０ＡＣの高濃度トルエン溶液を使用して、円筒の両端部および膜層の端部間の継ぎ目を封止する。少なくとも４８時間にわたって端部および継ぎ目のトルエンを乾燥させる。表８は、各実施例に使用されるコアおよび膜層の含有量を示す。
【００６０】
【表８】
2021524841.tif 000010
【００６１】
[0072]試料を形成したら、上記に記載されたように放出速度について試験した。結果を図１９および２０に記載する。
【００６２】
[0073]本発明のこれらおよび他の変更および変形は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって実践されうる。加えて、様々な実施形態の態様は、全体的にも部分的にも交換されうることが理解されるべきである。更に、当業者は、前述の説明は単なる例であり、本発明を制限することを意図せず、添付の特許請求の範囲に更に説明されていることを理解する。
【図１】
2021524841.tif 000011
【図２】
2021524841.tif 000012
【図３】
2021524841.tif 000013
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021524841.tif 000017
【図８】
2021524841.tif 000018
【図９】
2021524841.tif 000019
【図１０】
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【図１１】
2021524841.tif 000021
【図１２】
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【図１３】
2021524841.tif 000023
【図１４】
2021524841.tif 000024
【図１５】
2021524841.tif 000025
【図１６】
2021524841.tif 000026
【図１７】
2021524841.tif 000027
【図１８】
2021524841.tif 000028
【図１９】
2021524841.tif 000029
【図２０】
2021524841.tif 000030
【国際調査報告】
2021524841.tif 000031