(57)【要約】  本発明は、置換ベンゾキサボロール化合物の固体形態、具体的には、式（Ｉ）の化合物の結晶形態、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む組成物、およびそれらの使用方法に関する。【化１】2021534247.tif 000082【選択図】なし
2021534247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物の結晶形態
【化１】
2021534247.tif 000080
５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
結晶形態Ａを含む、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
本質的に結晶形態Ａからなる、請求項１〜２に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記結晶形態Ａが、不純物を実質的に含まない、請求項２または３に記載の結晶形態。
【請求項５】
５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａ。
【請求項６】
約１６°±１．０、約２３°±１．０、約２５°±１．０、約２７°±１．０から選択される１つ以上の２θ角度値を含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａ。
【請求項７】
前記形態が、列挙された前記２θ角度値のうちの２つ以上によって特徴付けられる、請求項６に記載の結晶形態Ａ。
【請求項８】
前記形態が、列挙された前記２θ角度値のうちの３つ以上によって特徴付けられる、請求項６に記載の結晶形態Ａ。
【請求項９】
前記形態が、前記列挙された２θ角度値のうちの４つ全てによって特徴付けられる、請求項７に記載の結晶形態Ａ。
【請求項１０】
図２５と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａ。
【請求項１１】
前記結晶形態が、ａ＝３．８６５８（６）Å、ｂ＝６．３０５３（１０）Å、ｃ＝１５．０８２（２）Å、α＝９８．６７６（５）°、β＝９１．２４０（５）°、γ＝９９．２０７（５）°、Ｖ＝３５８．３４（１０）Å３の胞パラメータを有する、請求項７〜１０に記載の結晶形態Ａ。
【請求項１２】
１４２．７℃の開始温度によって特徴付けられる、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａ。
【請求項１３】
１００℃までで０．５％の重量損失によって特徴付けられる、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａ。
【請求項１４】
前記結晶形態が、アジュバント、湿潤剤、分散剤、農業的に許容されるポリマー、不活性固体、またはこれらの任意の組み合わせによってコーティングされることをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
（ｉ）約３．００μｍ〜約１０．５０μｍ、（ｉｉ）約３．００μｍ〜約７．５０μｍ、（ｉｉｉ）約３．００μｍ〜約６．５０μｍ、（ｉｖ）約４．００μｍ〜約６．５０μｍ、または（ｖ）約４．５０μｍ〜約６．００μｍの粒径Ｄ５０によって特徴付けられる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
（ｉ）約１０．００μｍ未満、（ｉｉ）約７．００μｍ〜約３０．００μｍ、（ｉｉｉ）約１４．００μｍ〜約３０．００μｍ、（ｉｖ）約１５．００μｍ〜約３０．００μｍ、（ｖ）約１５．００μｍ〜約２２．００μｍ、または（ｖｉ）約１５．００μｍ〜約１８．００μｍの粒径Ｄ９０によって特徴付けられる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの農業的に許容される担体と、を含む、農薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの他の活性成分をさらに含む、請求項１７に記載の農薬組成物。
【請求項１９】
前記農薬組成物が、乳化性濃縮物、粉塵、懸濁濃縮物、水和剤、顆粒、または種子処理剤である、請求項１７または１８に記載の農薬組成物。
【請求項２０】
前記乳化性濃縮物が、
ａ．約９５％までの化合物と、
ｂ．約３０％までの表面活性剤と、
ｃ．約８０％までの液体担体と、を含む、請求項１９に記載の農薬組成物。
【請求項２１】
前記粉塵が、
ａ．約１０％までの化合物と、
ｂ．約９９．９％までの固体担体と、を含む、請求項１９に記載の農薬組成物。
【請求項２２】
前記懸濁濃縮物が、
ａ．約７５％までの化合物と、
ｂ．約９４％までの水と、
ｃ．約１０％までの分散剤および湿潤剤と、を含む、請求項１９に記載の農薬組成物。
【請求項２３】
前記水和剤が、
ａ．約９０％までの化合物と、
ｂ．約２０％までの表面活性剤と、
ｃ．約９５％までの固体担体と、を含む、請求項１９に記載の農薬組成物。
【請求項２４】
前記顆粒が、
ａ．約３０％までの化合物と、
ｂ．約９９．９％までの固体担体と、を含む、請求項１９に記載の農薬組成物。
【請求項２５】
植物または植物繁殖物質への微生物感染を予防または制御するための有効量の化合物を含む、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の農薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、請求項２５に記載の農薬組成物。
【請求項２７】
混合物が、相乗的混合物である、請求項２６に記載の農薬組成物。
【請求項２８】
前記微生物感染が真菌感染である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の農薬組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの追加の活性成分が、殺真菌剤、殺線虫剤、殺昆虫剤、抗菌剤、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の農薬組成物。
【請求項３０】
農薬配合物を調製する方法であって、単独で、または少なくとも１つの追加の活性成分との混合物として使用される場合、抗菌有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を溶解することを含む、方法。
【請求項３１】
植物または植物繁殖物質への微生物感染を制御する方法であって、前記植物または前記植物繁殖物質を抗菌有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物で処理することを含む、方法。
【請求項３２】
単回処理または複数回の処理を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
農薬配合物を調製する方法であって、抗菌有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１つの液体担体に溶解することを含む、方法。
【請求項３３】
混合物を形成するための少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３４】
前記混合物が、相乗的混合物である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３５】
前記配合物が、微生物感染を処理するために使用される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記微生物感染が真菌感染である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの追加の活性成分が、殺真菌剤、殺線虫剤、殺昆虫剤、抗菌剤、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
植物または植物繁殖物質への微生物感染を予防または制御する方法であって、前記植物または前記植物繁殖物質を抗菌有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物で処理することを含む、方法。
【請求項３９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、貧溶媒添加、逆貧溶媒添加、低速蒸発、低速冷却、室温でのスラリー、高温でのスラリー、スラリー循環、蒸気固体拡散、蒸気溶液拡散、またはポリマー誘導結晶化のステップを含む、方法。
【請求項４０】
前記低速冷却が、酢酸イソプロピルと酢酸エチルの混合物中で行われる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４１】
前記貧溶媒添加が、１，４−ジオキサンおよび水中で行われる、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４２】
式ＩＩの化合物
【化２】
2021534247.tif 000081
１，１'−オキシビス（５−クロロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月１８日に出願された米国仮出願第６２／７１９，６３２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、置換ベンゾキサボロール化合物の固体形態、具体的には、式（Ｉ）の化合物の結晶形態
【化１】
2021534247.tif 000003
式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む組成物、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホウ素は、その強力で効果的かつ予測不可能な生物学的特性のため、周期表の中で独特であり、しばしば誤解されている元素である。ホウ素化学分野における初期の革新は、特にその結晶形態で純粋なホウ素を調製することができないために損なわれていた。最近、ホウ素は、有機金属化学の当業者によって、ヒト／動物の健康および農業全体にわたる新規かつ有用な適用のために探究されてきた。例えば、オキサボロールおよびベンゾキサボロールなどのホウ素含有分子は、抗菌剤としての使用を示す（ＷＯ２０１６／１２８９４９、米国特許第９，６１７，２８５号、およびＷＯ２０１６／１６４５８９を参照のこと）。しかしながら、ホウ素含有化合物の重複した性質は、その活性を非常に高い毒性から並外れた良性であるものまで、幅広く連続した状態になっている。
【０００４】
ホウ酸の形態でのホウ素の使用は、農業におけるその用途で周知であるが、安全かつ効果的であるより複雑なホウ素含有分子の構築および特性決定は、比較的探究されていない。植物の健康の分野では、真菌、細菌、昆虫、および線虫の植物病原体が、限定されないが、さび病、斑点、べと病、立ち枯れ病、病斑、条斑病、腐敗、黒穂病、病原性線虫、軟腐病、昆虫、および全ての作物に影響を及ぼす多くのその他のものを含め、様々な疾患、障害、および他の問題を引き起こし、大規模の損失を引き起こす。これらの多様な病原体と戦うための新規化学物質の必要性は非常に大きい。
【０００５】
農業におけるベンゾキサボロール化合物の使用は、有益であることが実証されているが、現在のアプローチの限界を克服するためには、代替または改良された配合物、ならびにそれらの使用方法が必要である。
【０００６】
さらに、ホウ素の、他の分子と共有結合する能力は、作業するのには魅力的かつ困難である。ベンゾキサボロールの電荷および幾何形状は、ベンゾキサボロールが位置する特定の環境に応じて大きく変化し得る、中性の三角形の平面状態とイオン性の四面体状態との間の動的平衡状態にある（スキーム１に図示される）。
【化２】
2021534247.tif 000004
【０００７】
これに加えて、ベンゾキサボロールのホウ素原子上のルイス酸性の空のｐ軌道は、従来の有機分子と比較して、ベンゾキサボロール活性成分の配合を予測不可能かつ困難にする。このルイス酸性の中心は、予想外の方法で配合物構成要素（溶媒、界面活性剤、およびアジュバント）と容易に相互作用する。ベンゾキサボロールの状態または配合物構成要素とベンゾキサボロールとの相互作用もまた、生物学的有効性に劇的な影響を及ぼし得る。したがって、ベンゾキサボロール活性成分の配合物は、農業用であるかその他であるかにかかわらず、ホウ素を含有しない従来の配合物の配合ではこれまで考慮されていなかった新規のアプローチおよび考慮事項を必要とする。さらに、ｐＫａ、ｐＨ、および溶解度などの問題のために、それらの化合物の配合が困難な場合がある。これらの組み合わせた特性により、ベンゾキサボロール化合物の配合は予測不可能で挑戦的な試みになる。
【０００８】
ベンゾキサボロール活性成分の固体形態は、ベンゾキサボロール活性成分の配合にさらに複雑な層を加える。配合物開発のために選択される固体形態は、複数の固体形態が存在する場合に重要であり得る。固体形態は、同一の化学式を共有するが、それらの三次元構造は異なる。加えて、結晶の形状、硬度、色、融点、吸湿性、密度、溶解度、溶出、溶出速度、懸濁度、熱力学的安定性、機械的安定性、物理的および化学的安定性、溶解挙動、溶出速度、および生物学的利用可能性を含むそれらのそれぞれの物理化学的特性は、大きく変化し得る。
【０００９】
かかる物理化学的特性の変動は、活性成分および／または活性成分の配合物の開発に劇的な効果を有することがあり、例えば、正しい固体形態を選択することによって、より良い処理条件、改善された溶出プロファイル、増加した安定性、および増加した貯蔵寿命を達成することができる。例えば、懸濁濃縮物などのいくつかの配合物型について、正しい固体形態の選択が鍵であり、安定性の低い形態の再結晶化は、配合製品の特性に影響を与える場合があり、使用可能でない生成物が生じる。さらに、固体形態の変動は、バイオアベイラビリティを改善することによって、有効使用率をより低くすることを可能にし得る（すなわち、抗真菌有効量を下げることが可能である）。あるいは、他の固体形態の使用は、有効な配合物を作製することができなくする場合がある。
【００１０】
さらに、現代の農薬の生産は、厳しい要件を満たさなければならない。例えば、製品は、一貫性を確保するために、活性成分の不純物プロファイルおよび同じ活性成分の異なるバッチ間の分散を定義する厳格な仕様を満たさなければならない。したがって、各バッチにおいて活性成分の同じ固体形態を生産することが重要である。
【００１１】
これらの因子は、単独で、または様々な組み合わせで、ベンゾキサボロールの生物学的有効性に影響を及ぼし得る。したがって、さらなる開発のために選択される固体形態は、同じ化合物の別の固体形態（結晶形態または非晶質形態）に対してより有利になる特性を有するべきである。上述のように、固体形態の物理的、化学的、および生物学的特性は、生産方法および配合物の開発に有意な影響を与え得る。残念ながら、化合物の固体状態が２つ以上の固体形態として存在し得るかどうか、または形態の数を予測することは不可能であり、これらの形態（例えば、結晶形態または非晶質形態）のいずれかの特性を予測することも不可能である。有利な形態の選択を確実にするために、活性成分をスクリーニングして利用可能な固体形態の数を決定しなければならず、その後、どの固体形態が有利な特性を付与するかを予測することができないため、固体形態を試験しなければならない。
【００１２】
特定の固体形態の選択は、同じ化合物の他の結晶形態または非晶質形態と比較して、特定の配合物型、より広範囲の配合物型、より安定した形成、または異なる配合物型のより経済的な調製の利用を可能にし得る。これは、いくつかの理由により有利な場合がある。例えば、懸濁濃縮物（ＳＣ）配合物は、ＳＣ配合物中に有機溶媒が存在しないことが、ＥＣ配合物と比較して植物毒性が低い配合物をしばしばもたらすため、乳化濃縮物（ＥＣ）配合物よりも好ましい場合がある。しかしながら、不安定な固体形態がＳＣ配合物で使用される場合、望ましくない結晶成長または再結晶化が、貯蔵中または適用中に生じ得る。かかる結晶成長は、とりわけ配合物の増粘および潜在的な固化につながり、適用装置（例えば、スプレーノズルまたは農業適用機械）の閉塞、ならびに不均一な適用につながるため、有害である。加えて、例えば、非晶質形態は、最も可溶性の固体形態であり得るが、それは、別の固体形態として再結晶化し、配合製品を破壊し、製品を使用不能にする可能性がある。水和物および溶媒和物である固体形態は、粉砕プロセス中にそれらの溶媒または水を失うことがあり、または粉砕プロセス中に溶媒和物／水和物を形成することがあり、これらのいずれかが不安定な配合物を生じさせる場合がある。加えて、特定の固体形態の溶解度は、商品化のためにどの配合物型が選択されるかに影響を及ぼし得る。特定の意図される用途に好適な安定した固体形態の発見、識別、および使用は、これらの問題を克服することができる。
【００１３】
したがって、当業者は、上述の問題を解決する固体形態を発見し、採用する利点を理解するであろう。しかしながら、化合物の結晶挙動がどのようなものであるかを分子構造のみによって予測することは不可能であり、それは経験的にのみ決定することができる。さらに、当業者は、使用に最も有利な固体形態が予測不可能であることを理解するであろう。
【００１４】
固体活性成分は、当該技術分野で既知の従来の方法によって、それらの構造についてスクリーニングされ得る。例えば、１つの特性決定は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の使用を含む。使用され得る他の技術としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ラマンまたは赤外線分光法（ＩＲ）、ＮＭＲ、および高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が挙げられる。単結晶Ｘ線回折も有用である。
【００１５】
上述のように、活性成分（ベンゾキサボロールなど）の種々の固体形態の特性の変動は、農薬のバイオアベイラビリティ、安定性、および製造可能性に劇的な効果を有し得る。したがって、活性成分の異なる固体形態の新規性および使用を認識することが重要である。農薬使用に好適な活性成分の物理的に安定した形態を特定し、採用することが望ましい。
【発明の概要】
【００１６】
一実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物の結晶形態
【化３】
2021534247.tif 000005
５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール、または薬学的に許容される塩に関する。一態様において、結晶は、結晶形態Ａを含む。別の態様において、結晶形態は、本質的に結晶形態Ａからなる。別の態様において、結晶形態Ａは、不純物を実質的に含まない。
【００１７】
別の態様において、本開示は、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａに関する。別の態様において、本開示は、約１６°±１．０、約２３°±１．０、約２５°±１．０、約２７°±１．０から選択される１つ以上の２θ角度値を含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａに関する。一態様において、結晶形態Ａは、列挙された２θ角度値のうちの２つ以上によって特徴付けられる。別の態様において、結晶形態Ａは、列挙された２θ角度値のうちの３つ以上によって特徴付けられる。別の態様において、結晶形態Ａは、列挙された２θ角度値のうちの４つ全てによって特徴付けられる。
【００１８】
本明細書に記載の別の態様は、図２５と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａである。本明細書に記載の別の態様は、結晶形態Ａが、ａ＝３．８６５８（６）Å、ｂ＝６．３０５３（１０）Å、ｃ＝１５．０８２（２）Å、α＝９８．６７６（５）°、β＝９１．２４０（５）°、γ＝９９．２０７（５）°、Ｖ＝３５８．３４（１０）Å３の胞パラメータを有する。
【００１９】
本明細書に記載の別の態様は、１４２．７℃の開始温度によって特徴付けられる、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａである。
【００２０】
本明細書に記載の別の態様は、１００℃までで０．５％の重量損失によって特徴付けられる、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールの化合物結晶形態Ａである。
【００２１】
別の態様において、本明細書に記載の化合物は、結晶形態が、アジュバント、湿潤剤、分散剤、農業的に許容されるポリマー、不活性固体、またはこれらの任意の組み合わせによってコーティングされることをさらに含む。別の態様において、本明細書に記載の化合物は、（ｉ）約３．００μｍ〜約１０．５０μｍ、（ｉｉ）約３．００μｍ〜約７．５０μｍ、（ｉｉｉ）約３．００μｍ〜約６．５０μｍ、（ｉｖ）約４．００μｍ〜約６．５０μｍ、または（ｖ）約４．５０μｍ〜約６．００μｍの粒径Ｄ５０によって特徴付けられる。別の態様において、本明細書に記載の化合物は、（ｉ）約１．００μｍ〜約１０．００μｍ、（ｉｉ）約７．００μｍ〜約３０．００μｍ、（ｉｉｉ）約１４．００μｍ〜約３０．００μｍ、（ｉｖ）約１５．００μｍ〜約３０．００μｍ、（ｖ）約１５．００μｍ〜約２２．００μｍ、または（ｖｉ）約１５．００μｍ〜約１８．００μｍの粒径Ｄ９０によって特徴付けられる。
【００２２】
本明細書に記載の別の態様は、本明細書に記載の化合物と、少なくとも１つの農業的に許容される担体と、を含む農薬組成物である。一態様において、農薬組成物は、少なくとも１つの他の活性成分をさらに含む。別の態様において、農薬組成物は、乳化性濃縮物、粉塵、懸濁濃縮物、水和剤、顆粒、または種子処理剤である。さらなる別の態様において、乳化性濃縮物は、約９５％までの化合物と、約３０％までの表面活性剤と、約８０％までの液体担体と、を含む。さらなる態様において、粉塵は、約１０％までの化合物と、約９９．９％までの固体担体と、を含む。さらなる態様において、懸濁濃縮物は、約７５％までの化合物と、約９４％までの水と、約１０％までの分散剤および湿潤剤と、を含む。さらに別の態様において、水和剤は、約９０％までの化合物と、約２０％までの表面活性剤と、約９５％までの固体担体と、を含む。別の態様において、顆粒は、約３０％までの化合物と、約９９．９％までの固体担体と、を含む。
【００２３】
別の態様において、本明細書に記載の農薬組成物は、植物または植物繁殖物質への微生物感染を予防または制御するための有効量の化合物を含む。一態様において、農薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む。さらなる態様において、混合物は、相乗的混合物である。さらに別の態様において、微生物感染は、真菌感染である。一態様において、少なくとも１つの追加の活性成分は、殺真菌剤、殺線虫剤、殺昆虫剤、抗菌剤、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００２４】
本明細書に記載の別の態様は、農薬配合物を調製する方法であって、単独で、または少なくとも１つの追加の活性成分との混合物として使用される場合、抗菌有効量の本明細書に記載の化合物のいずれかを溶解することを含む、方法である。本明細書に記載の別の態様は、植物または植物繁殖物質への微生物感染を制御する方法であって、植物または植物繁殖物質を抗菌有効量の本明細書に記載の化合物のいずれかで処理することを含む、方法である。さらなる態様において、本明細書に記載の方法は、単回処理または複数回の処理を含む。
【００２５】
本明細書に記載の別の態様は、農薬配合物を調製する方法であって、抗菌有効量の本明細書に記載の化合物のいずれかを少なくとも１つの液体担体に溶解させることを含む、方法である。さらなる態様において、本明細書に記載の方法は、混合物を形成するための少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む。さらなる態様において、混合物は、相乗的混合物である。別の態様において、配合物は、微生物感染を処理するために使用される。さらに別の態様において、微生物感染は、真菌感染である。本明細書に記載の別の態様において、少なくとも１つの追加の活性成分は、殺真菌剤、殺線虫剤、殺昆虫剤、抗菌剤、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００２６】
本明細書に記載の別の態様は、植物または植物繁殖物質への微生物感染を予防または制御する方法であって、植物または植物繁殖物質を抗菌有効量の本明細書に記載の化合物のいずれかで処理することを含む、方法である。
【００２７】
本明細書に記載の別の態様は、貧溶媒添加、逆貧溶媒添加、低速蒸発、低速冷却、室温でのスラリー、高温でのスラリー、スラリー循環、蒸気固体拡散、蒸気溶液拡散、またはポリマー誘導結晶化のステップを含む、本明細書に記載の化合物のいずれかの調製方法である。別の態様において、低速冷却は、酢酸イソプロピルと酢酸エチルの混合物中で行われる。さらに別の態様において、貧溶媒添加は、１，４−ジオキサンおよび水中で行われる。
【００２８】
本明細書に記載の別の態様において、式ＩＩの化合物
【化４】
2021534247.tif 000006
１，１'−オキシビス（５−クロロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール）である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
ここで、本開示は、以下の非限定的な図面によって説明される。
【００３０】
【図１Ａ】出発物質のＸＰＲＤパターンを示す。
【図１Ｂ】出発物質のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図２Ａ】出発物質のＤＶＳプロットを示す。
【図２Ｂ】ＤＶＳの前後の出発物質のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３Ａ】貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３Ｂ】貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４Ａ】貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４Ｂ】逆貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図５Ａ】逆貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図５Ｂ】逆貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図６Ａ】低速蒸発実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図６Ｂ】低速蒸発実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図７Ａ】低速蒸発実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図７Ｂ】低速冷却実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図８Ａ】低速冷却実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図８Ｂ】室温でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図９Ａ】室温でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図９Ｂ】室温でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１０Ａ】室温でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１０Ｂ】５０℃でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１１Ａ】５０℃でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１１Ｂ】スラリー循環（５０〜５℃）実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１２Ａ】スラリー循環（５０〜５℃）実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１２Ｂ】蒸気固体拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１３Ａ】蒸気固体拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１３Ｂ】蒸気固体拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１４Ａ】蒸気溶液拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１４Ｂ】蒸気溶液拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１５Ａ】ポリマー誘導結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１５Ｂ】ポリマー誘導結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１６Ａ】蒸発誘導結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１６Ｂ】ｐＨ改変誘導結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１７Ａ】カチオン存在下での結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１７Ｂ】ＮａＣｌ誘導結晶化実験の存在のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１８Ａ】ＫＣｌ誘導結晶化実験の存在のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１８Ｂ】ＡｌＣｌ３誘導結晶化実験の存在のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１９Ａ】（Ｉ）単結晶の非対称単位を示す。
【図１９Ｂ】（５０％の確率レベルで）（Ｉ）分子の熱楕円形図を示す。
【図２０Ａ】単結晶構造からの（Ｉ）の単位胞を示す。
【図２０Ｂ】（Ｉ）単結晶構造における古典的な水素結合を示す。
【図２１Ａ】単結晶試料のＸＲＰＤの計算値および実験値、ならびに（Ｉ）Ａ型参照のＸＲＰＤを示す。
【図２１Ｂ】結晶形態ＡのＶＴ−ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２２Ａ】結晶形態Ａについての加熱実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図２２Ｂ】加熱前後の結晶形態Ａの１Ｈ  ＮＭＲオーバーレイを示す。
【図２３Ａ】加熱前後の結晶形態ＡのＴＧＡ曲線を示す。
【図２３Ｂ】結晶形態ＡのＴＧＡ曲線を示す。
【図２４Ａ】結晶形態ＡのサイクルＴＧＡ曲線を示す。
【図２４Ｂ】結晶形態Ａの等温ＴＧＡ曲線を示す。
【図２５】結晶形態Ａの完全ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２６Ａ】出発物質のＸＲＰＤを示す。
【図２６Ｂ】粉砕され、配合された物質のＸＲＰＤを示す。
【図２７Ａ】粉砕され、配合された物質と、参照のための結晶形態Ａのオーバーレイを示す。
【図２７Ｂ】出発物質のＸＲＰＤを示す。
【図２８Ａ】粉砕され、配合された物質のＸＲＰＤを示す。
【図２８Ｂ】粉砕され、配合された物質と、参照のための結晶形態Ａのオーバーレイを示す。
【図２９Ａ】出発物質のＸＲＰＤパターン。
【図２９Ｂ】粉砕され、配合された物質のＸＲＰＤ。
【図３０Ａ】粉砕され、配合された物質のオーバーレイを示す。
【図３０Ｂ】出発物質のＸＲＰＤ試料を示す。
【図３１Ａ】粉砕され、配合された物質のオーバーレイを示す。
【図３１Ｂ】粉砕され、配合された物質のオーバーレイを示す示す。
【図３２Ａ】出発物質のＸＲＰＤを示す。
【図３２Ｂ】粉砕され、配合された物質のＸＲＰＤを示す。
【図３３Ａ】粉砕された配合物質と、参照のための結晶形態Ａのオーバーレイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のみであり、本開示を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、文脈が別途明確に示さない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」もまた、複数の形態を含むことが意図される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術用語および科学用語を含む）は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。一般的に使用される辞書で定義されるような用語は、関連技術分野の文脈においてそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想化された意味またはあまりに形式的な意味で解釈されることはないことがさらに理解されるであろう。
【００３２】
「真菌類（Ｔｒｕｅ  Ｆｕｎｇｉ）」という語句は、Ｏｏｍｙｃｏｔａ（例えば、Ｐｙｔｈｉｕｍ、ＰｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａおよびＰｌａｓｍｏｐａｒａ）を除く、本明細書で考察される全ての生物について本明細書で使用されている。「真菌（ｆｕｎｇｉ）」または「真菌（ｆｕｎｇｕｓ）」という用語は、Ｏｏｍｙｃｏｔａを含め、本明細書で考察される全ての生物を含むために使用されている。
【００３３】
一般に、「殺虫性」は、植物および／または動物害虫の死亡率を増加させるか、または成長速度を阻害する、物質の能力を意味する。本明細書では、この用語は、微生物、昆虫、クモ、寄生虫、および／または他の害虫に対して活性を示す物質／活性成分の特性を記載するために使用されている。殺虫性である物質は、「殺虫剤」である。
【００３４】
「病原体」および「害虫」という用語は、本明細書で互換的に使用され、想定される化合物またはかかる化合物を含有する組成物が投与される実体にとって有害であり得る任意の生物を広く含む。「病原体」または「害虫」は、直接的に、またはベクターとして感染または疾患を引き起こし得る微生物、昆虫、クモ、または寄生虫、または他の生物、ならびにそれらの任意の組み合わせを含むことが意図される。植物害虫は、一般に、線虫、昆虫、クモ、細菌、ウイルス、もしくは真菌、またはそれらの組み合わせである。植物の昆虫およびクモ害虫は、多くの場合、植物、植物の部位、植物繁殖物質、および／または収穫された果物または野菜のうちの１つ以上の部分を食べる。
【００３５】
「植物の健康（ｈｅａｌｔｈ  ｏｆ  ａ  ｐｌａｎｔ）」または「植物の健康（ｐｌａｎｔ  ｈｅａｌｔｈ）」という用語は、植物および／またはその産物の状態として定義される。改善された健康の結果として、収量、植物の活力、品質、および非生物的または生物的ストレスに対する耐性が増加し得る。
【００３６】
本明細書で使用される「殺真菌剤（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）」および「殺真菌性（ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ）」という用語は、真菌の死亡率を増加させるか、増殖速度を制御するか、阻害するか、または改善する物質または組成物の能力を指す。
【００３７】
「微生物」という用語は、想定される化合物またはかかる化合物を含有する組成物が投与される実体に有害である任意の微生物を含むことが意図される。「微生物」という用語は、真菌、細菌、およびウイルス、ならびにこれらの任意の組み合わせを含むことが意図されている。
【００３８】
本明細書で使用される「抗菌剤」および「抗菌性」という用語は、微生物、特に真菌の死亡率を増加させるか、微生物、特に真菌の成長速度を制御するか、阻害するか、またはその成長速度を改善する物質または組成物の能力を指す。
【００３９】
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の局所または全身効果を提供するための、かかる化合物、組成物、活性成分、またはかかる化合物、組成物、または活性成分の組み合わせの量を意味する。例えば、真菌を殺す、制御する、感染させる、微生物（特に、真菌）の成長または繁殖を遅らせる、微生物（例えば真菌）集合を減少させる、および微生物（例えば真菌）によって引き起こされる植物への損傷を減少させることができる量は、抗真菌有効量である。
【００４０】
「農業的に許容される担体」、「農業的に許容されるビヒクル」および「農業的に許容される希釈剤」という用語は、互換的に使用され、本明細書で定義される化合物または活性剤（複数可）の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性に負に干渉せず、宿主に対して十分に非毒性である、任意の媒体を指す。農業的に許容される担体は、固体もしくは液体、または活性成分を溶解もしくは懸濁させる溶媒を含む農業用途に好適な当該技術分野で既知の任意の担体、適用表面（すなわち、葉）に殺虫剤を貼り付けるか、または広げることを可能にする活性成分、もしくはアジュバントの送達を補助するために殺虫剤製品に添加される担体であってもよい。他のアジュバントは、それらが適用のために希釈されるとき、いくつかの配合物の混合を助ける。担体に関するさらなる情報は、Ｌａｂｅｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｍａｎｕａｌ；Ｕ．Ｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｇｅｎｃｙ、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ、Ｕ．Ｓ．Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｏｆｆｉｃｅ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、１９９８に見出されてもよく、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４１】
「農業的に許容される賦形剤」という用語は、所望の用途に有効な組成物を配合する際に使用される農業的に許容される担体を意味することが従来から知られている。
【００４２】
「担体」という用語は、本明細書では、活性成分（例えば、ベンゾキサボロール）が分散または溶解されている希釈媒体の一部分を構成する天然または合成の有機または無機材料を表すために使用されている。この担体は、特に処理される植物に対して不活性であり、農業的に許容される。「農業的に許容される」という語句は、希釈媒体を説明するために医薬製品で使用される「薬学的に許容される」に類似するように本明細書で利用される。担体は、固体（粘土、天然または合成ケイ酸塩、シリカ、樹脂、ワックス、固体肥料など）または液体（水、アルコール、ケトン、石油留分、芳香族またはパラフィン系炭化水素、塩素化炭化水素、液化ガスなど）であり得る。現在開示されている配合物では、担体は、固体または液体であり得る。好ましい実施形態において、担体は液体であり、液体は水である。
【００４３】
「配合物」および「農薬組成物」という用語は、互換的に使用され、ベンゾキサボロール誘導体と、農業的に許容される担体、アジュバント、湿潤剤、分散剤、界面活性剤などとを含有する固体または液体混合物を指す。配合物は、所望の投与／用途に応じて、濃縮配合物および希釈または適用された配合物の両方を指す。配合物は、濃縮配合物および適用配合物の両方を含む。配合物の例としては、水和剤（ＷＰ）、水分散性顆粒（ＷＧまたはＷＤＧ）、可溶性濃縮物（ＳＬ）、懸濁濃縮物（ＳＣ）、乳化性／乳化濃縮物（ＥＣ）、濃縮水性エマルジョン（ＥＷ）、マイクロエマルジョン（ＭＥ）、サスポエマルジョン（ＳＥ）、油分散物（ＯＤ）、マイクロカプセル化粒子（ＣＳ）、土壌に施用された顆粒または肥料担体（ＧＲ）、エマルジョン、懸濁液、プレミックス、タンク混合物、および投薬配合物などが含まれる。
【００４４】
「植物繁殖物質」という用語は、本明細書で使用される場合、果物を含むあらゆる種類の種子、塊茎、球根、穀物、切り挿し、および切断シュートを意味する。
【００４５】
「栽培品種および植物種」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上のバイオテクノロジー方法、例えば、倍加半数体の使用、原形質体融合、ランダムおよび定方向突然変異誘発、分子または遺伝子マーカー、または生物工学および遺伝子工学の使用によって支援または補充され得る従来の繁殖および育種方法によって得られる植物を意味する。
【００４６】
「植物部位」という用語は、本明細書で使用される場合、シュート、葉、花、根、複数の葉、針葉、幹、枝、花、子実体、果実および種子、根、球茎、種子、および根茎などの植物の全ての地上および地下のあらゆる部位および器官を意味する。作物、野菜、および生殖繁殖物質、例えば、切り挿し、球茎、根茎、走茎、および種子も植物部位に属する。
【００４７】
「植物強化または耐性誘導性物質」という用語は、本明細書で使用される場合、その後に望ましくない植物病原性真菌、微生物、およびウイルスに接種されるときに、処理された植物がこれらの植物病原性真菌、微生物、およびウイルスに対して実質的な程度の耐性を示すような様式で、植物の防御系を刺激することができる物質または物質の組み合わせを意味する。
【００４８】
本開示の文脈において、化学化合物、活性成分、またはその組成物の「固体形態」という用語は、非晶質形態および結晶形態を包含する。化合物の結晶形態は、３つ全ての空間次元で伸長する秩序ある反復パターンで配置された構成分子を含有する。対照的に、非晶質固体形態は、分子の位置において長距離の規則性を有しない。
【００４９】
本開示は、いくつかの利益および利点を有する。本開示は、式（Ｉ）の化合物の有利な結晶形態
【化５】
2021534247.tif 000007
に関する。
【００５０】
ＵＳ２０１６／０３２４１６０号は、特定のベンゾキサボロール化合物およびその組成物が、抗菌活性、具体的には抗真菌活性を有することを開示している。特に、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【化６】
2021534247.tif 000008
【００５１】
さらに、（Ｉ）と他の殺真菌剤との混合物は、ＵＳ２０１６／０３２４１６０号に開示されている。
【００５２】
（Ｉ）の新たな固体形態、その組成物、ならびに（Ｉ）の調製方法、ならびにその組成物および使用が、現在開発されている。
【００５３】
したがって、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態、
【化７】
2021534247.tif 000009
に関し、
これは５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オールと称されてもよく、結晶形態は、結晶形態Ａである。
【００５４】
結晶形態Ａは、表Ａに示すように、その単結晶の単位胞パラメータによって特徴付けられ得る。この固体形態は、本明細書では「結晶形態Ａ」または「結晶形態」または「Ａ型」と称され、実施例１〜３に記載される方法によって得られた。
【表１】
2021534247.tif 000010
【００５５】
表Ａにおいて、ａ、ｂ、ｃ＝単位胞の辺の長さ、およびα、β、γ＝単位胞の角度である。
【００５６】
したがって、本開示の一実施形態において、本開示の結晶形態は、以下の胞パラメータを有する：ａ＝３．８６５８（６）Å、ｂ＝６．３０５３（１０）Å、ｃ＝１５．０８２（２）Å、α＝９８．６７６（５）°、β＝９１．２４０（５）°、γ＝９９．２０７（５）°、および体積＝３５８．３４（１０）Å３。
【００５７】
結晶形態Ａは、２θ角度またはｄ間隔に関して表現されるＸ線粉末回折パターンによっても特徴付けられ得る。したがって、本開示の別の実施形態において、結晶形態Ａは、約１６°、２３°、２５°、および２７°の値での２θ角度を含むＸ線粉末回折パターンを有する。２θ角度およびｄ間隔の完全なリストは、実施例６にある。これらの値は、実施例１に詳述される計器パラメータを使用して生成される。
【００５８】
スクリーニング実験において、さらなる固体形態も同定された。この固体形態は、非晶質物質の特徴を有する。
【００５９】
結晶形態Ａをいくつかのスクリーニング条件下で形成し、それが幅広い溶媒および条件下で堅牢な固体形態であったことを実証した。したがって、結晶形態Ａ、すなわち本開示の結晶形態は、上で概説した理由のために有利であるとみなされるため、さらなる開発のために選択された。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本開示の結晶形態である結晶形態Ａは、アジュバント、湿潤剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（本明細書では、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）とも称される）によってコーティングされてもよく、または農業的に許容されるポリマーもしくは不活性固体もしくはこれらの任意の組み合わせに吸収されてもよい。かかる組成物の結晶形態は、本明細書に記載の方法を使用して、コーティングされていない形態の結晶形態と同じ方法によって同定することができる。
【００６１】
本開示の結晶形態は、その変わらない形態で適用され得るが、より好ましくは、農薬組成物中に組み込まれる。さらなる態様において、本開示は、上で定義される本開示の結晶形態と、少なくとも１つの農業的に許容される担体と、を含む、農薬組成物を提供する。化合物の生物学的活性のために、本開示の結晶形態も医薬組成物中に組み込まれ得ることが想定される。
【００６２】
したがって、本明細書に開示される本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の結晶形態
【化８】
2021534247.tif 000011
（式中、結晶形態は結晶形態Ａである）と、少なくとも１つの農業的に許容される担体と、を含む農薬組成物を含む。農薬組成物は、例えば、乳化性濃縮物（ＥＣ）、粉塵、懸濁濃縮物（ＳＣ）、水和剤（ＷＰ）、顆粒、水分散性顆粒（ＷＤＧ）、または種子処理剤であってもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態において、乳化性濃縮物中の農薬組成物、乳化性濃縮物は、例えば、１〜５０％の溶解した結晶形態Ａと、１〜３０％の表面活性剤と、２０〜９８％の液体担体と、を含む。他の実施形態において、乳化性濃縮物は、５〜５０％の溶解した結晶形態Ａと、５〜１０％の表面活性剤と、４０〜９０％の液体担体と、を含む。
【００６４】
他の実施形態において、農薬組成物は、粉塵であり、粉塵は、例えば、０．１％〜１０％の結晶形態Ａと、９９．９〜９０％の固体担体と、を含む。
【００６５】
別の実施形態において、農薬組成物は、懸濁濃縮物であり、懸濁濃縮物は、例えば、結晶形態Ａ、分散剤、湿潤剤、レオロジー改質剤、凍結防止剤、消泡剤、殺生物剤、および水を含む。例示的な配合物は、約２０〜７０％の結晶形態Ａと、約０．５〜１０％の分散／湿潤剤と、約０．１〜０．５％のレオロジー改質剤と、約０．１〜１０％の凍結防止剤と、約０．１〜０．５％の消泡剤と、約０．０５〜０．２％の殺生物剤と、を含み、ＳＣ配合物の残りは、水を含む。想定されるＳＣ配合物は、アジュバントをさらに含む。
【００６６】
別の実施形態において、農薬組成物は、水和剤であり、水和剤は、例えば、０．５〜９０％の結晶形態Ａと、０．５〜２０％の湿潤剤および分散剤と、を含み、水和剤配合物の残りは、固体担体を含む。他の実施形態において、水和剤は、１０〜９０％の結晶形態Ａと、１〜３％の湿潤剤と、２〜５％の分散剤と、を含み、水和剤配合物の残りは、固体担体を含む。
【００６７】
別の実施形態において、農薬組成物は、顆粒（例えば、水分散性顆粒）であり、顆粒は、例えば、０．５〜３０％の結晶形態Ａと、固体担体と、を含む。他の実施形態において、顆粒は、１０〜９０％の結晶形態Ａと、１〜１２％の湿潤剤と、１〜１２％の分散剤と、を含み、顆粒配合物の残りは、固体担体を含む。
【００６８】
別の実施形態において、農薬組成物は、種子処理剤であり、種子処理剤は、例えば、結晶形態Ａと、分散剤、湿潤剤、レオロジー改質剤、凍結防止剤、殺生物剤、結合剤／フィルム形成系、着色剤、および任意選択で他の特性改質剤のうちの１つ以上と、を含む。種子処理配合物は、一般に、予め調製された懸濁濃縮物配合物から作製される。
【００６９】
さらに別の実施形態において、農薬組成物は、植物または植物繁殖物質への微生物感染を予防または制御するための抗菌有効量の結晶形態Ａを含む。
【００７０】
さらに別の実施形態において、農薬組成物は、植物または植物繁殖物質への真菌感染を予防または制御するための抗真菌有効量の結晶形態Ａを含む。
【００７１】
本開示はまた、農薬組成物を調製する方法であって、抗菌有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を溶解することを含み、
【化９】
2021534247.tif 000012
結晶形態は、液体担体（溶媒）中の結晶形態Ａである、方法を包含する。別の実施形態において、農薬組成物は、有効量未満を含む。別の実施形態において、抗菌有効量は、抗真菌有効量である。いくつかの実施形態において、農薬組成物は、乳化濃縮物である。農薬組成物は、第２の液体担体（複数可）をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、液体担体および／または第２の液体担体は、有機溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、油、またはこれらの任意の組み合わせである。農薬組成物は、例えば、表面活性剤（界面活性剤）、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およびアジュバント等の乳化剤をさらに含んでもよい。
【００７２】
本開示はまた、農薬組成物を調製する方法であって、抗菌有効量の式Ｉの化合物の結晶形態
【化１０】
2021534247.tif 000013
（式中、結晶形態は結晶形態Ａである）を少なくとも１つの担体中で懸濁させることを含む、方法を包含する。担体は、固体または液体であり得る。別の実施形態において、農薬組成物は、有効量未満を含む。別の実施形態において、抗菌有効量は、抗真菌有効量である。いくつかの実施形態において、農薬組成物は、懸濁濃縮物である。一態様において、懸濁濃縮物は、液体担体を含み、液体担体は、水である。かかる懸濁濃縮物は、さらに、例えば、分散剤および湿潤剤を含んでもよい。
【００７３】
懸濁濃縮配合物を使用して、種子処理配合物などの追加の配合物を調製してもよい。したがって、本開示の別の態様は、種子処理配合物であって、種子が、式Ｉの化合物の結晶形態を含む農薬組成物でコーティングされ、
【化１１】
2021534247.tif 000014
式中、結晶形態は、結晶形態Ａである、種子処理配合物である。
【００７４】
本明細書に記載の配合物／農薬組成物は、担体を含んでよく、高分子物質中の乳化性濃縮物、懸濁濃縮物、コーティング可能なペースト、直接噴霧可能または希釈可能な溶液、エマルジョン、水和剤、可溶性粉末、粉塵、顆粒、および／またはカプセル化物中に既知の方法で好都合に配合することができる。担体は、農薬組成物に好適な、当該技術分野で既知の任意の固体担体または液体担体であり得る。組成物の種類、および適用方法、例えば、散布、噴霧、散粉、散乱、コーティング、または注入は、意図する目的および状況に応じて選択される。想定された組成物は、安定剤、消泡剤、粘度調整剤、結合剤、または粘着付与剤、肥料、微量栄養素供与体、植物の取り込みを増強する添加剤、散布剤、粘着剤、または特別な効果を得るための他の組成物などのアジュバントを含み得る。かかるアジュバントは、適用前に、農薬組成物／配合物または農薬組成物／配合物と混合されたタンクに含まれ得る。
【００７５】
好適な担体およびアジュバント（補助剤）は、固体または液体であってもよく、配合技術における物質、例えば、天然または再生鉱物物質、溶媒、分散剤、湿潤剤、粘着付与剤、増粘剤、結合剤、または肥料である。ＷＯ９７／３３８９０号に記載されるように、希釈媒体は、参照により組み込まれる。水系希釈媒体が好ましい。
【００７６】
想定される配合物は、任意の従来の配合物、粉末、エマルジョン、流動性濃縮物、溶液、水分散性粉末、カプセル懸濁液、ゲル、クリーム、エマルジョン濃縮物、懸濁濃縮物、サスポエマルジョン、カプセル懸濁液、水分散性顆粒、乳化可能な顆粒、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョン、油分散剤、油混和性液体、可溶性濃縮物、超低容量懸濁液、超低容量液体、工業用濃縮物、分散性濃縮物、水和剤、懸濁液、または任意の技術的に実現可能な配合物を含む。
【００７７】
本開示の結晶形態Ａ組成物は、結晶形態Ａを、適切な配合物不活性物、例えば、固体または液体担体および追加の成分、例えば、界面活性化合物（界面活性剤）、殺生物剤、凍結防止剤、粘着剤、増粘剤、およびアジュバント効果を提供する化合物などを混合することによって、当業者によって生成することができる。これに加えて、従来の徐放性配合物は、長期にわたる有効性が意図される場合に用いることもできる。
【００７８】
散布形態で適用される配合物、例えば、乳化濃縮物、水分散性顆粒、水和剤、顆粒、および懸濁濃縮物は、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、および任意選択でアジュバント効果を提供する他の化合物を含むことができる。
【００７９】
農薬組成物の市販製品は、好ましくは、濃縮物（農薬組成物）として配合され、エンドユーザーは、通常、目的の植物への投与のために希釈配合物または適用配合物を使用する。かかる希釈配合物または希釈組成物は、タンク混合組成物または適用配合物と称される。タンク混合組成物または適用配合物は、結晶形態Ａと水などの担体とを含む配合物を希釈することによって調製され、選択肢としてさらなる補助剤も含有することができる。しかしながら、水性タンク混合物が好ましい。
【００８０】
上の配合物のそれぞれは、本開示の結晶形態を、配合物の他の成分（担体、希釈剤、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤など）と一緒に含有するパッケージとして調製することができる。配合物はまた、成分が別々に得られ、栽培者の現場で組み合わされるタンク混合方法によっても調製することができる。
【００８１】
これらの配合物は、従来の方法によって制御が所望される領域に適用することができる。粉塵および液体配合物は、例えば、パワーダスター、ほうきおよびハンドスプレー器、およびスプレーダスターを使用することによって適用することができる。配合物はまた、粉塵、スプレーとして、またはロープ芯の用途によって飛行機から適用され得る。固体配合物および液体配合物の両方はまた、処理される植物の軌跡内の土壌に適用されてもよく、活性成分が根を通して植物に浸透することを可能にする。
【００８２】
本開示の配合物は、植物繁殖物質に対する肥料用途／種子処理のために使用され、植物繁殖物質への真菌感染などの微生物感染、ならびに土壌中で発生する微生物（特に真菌）に対する保護を提供し得る。式（Ｉ）の化合物は、植物繁殖物質（特に種子）を結晶形態Ａの液体配合物（例えば、ＳＣ）のいずれかに含浸させることによって、保護される植物繁殖物質に適用され得る。場合により、他の種類の適用、例えば、繁殖物質として機能する植物の切り挿しまたは枝の特定の処理が可能である。いくつかの実施形態において、本開示の農薬組成物および配合物は、病害圧力に先立って適用される。
【００８３】
好適な表面活性化合物（本明細書では表面活性剤または界面活性剤とも称される）は、非イオン性またはイオン性界面活性剤（カチオン性および／またはアニオン性）であり、良好な乳化、分散、および湿潤性特性を有する。「界面活性剤」という用語はまた、少なくとも１つの界面活性剤の混合物を意味すると理解されるものである。本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語には、湿潤剤および分散剤、ならびにアジュバント効果を提供する他の化合物が含まれる。
【００８４】
好ましい非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、高分子量ポリマー、エチレンオキシドと脂肪族アルコールもしくは脂肪酸もしくは脂肪アミンとの重縮合物、置換フェノール（特に、アルキルフェノールもしくはアリールフェノール、例えば、モノ−およびジ−（ポリオキシアルキレンアルキルフェノール）、エチレンオキシドとリン酸化トリスチリルフェノールとの重縮合物およびエチレンオキシドとアルコールまたはフェノールのリン酸エステルとの重縮合物、アミンエトキシレート、ヒマシ油エトキシレートおよび水素化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、ソルビタン脂肪酸エステルエトキシレート、ソルビタン脂肪酸エステル、非イオン性エトキシレート、分岐および非分岐の第２級アルコールエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、オクチルフェノールエトキシレート、脂肪族アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、ヒマシ油由来のエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、ＥＯ−ＰＯブロックコポリマー、アクリルコポリマー、スチレンアクリルポリマー、ソルビタン（オール）エステルエトキシレート、サルコシネート、アルキル多糖、アルキルアミンエトキシレート、アミンオキシド、シリコニックス、エトキシル化グラフト＆くし形ポリマー、ならびにプロポキシル化および非エトキシル化グラフト＆くし形ポリマーが挙げられる。
【００８５】
好ましいイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルエーテルホスフェート、アルキルフェノールエーテルホスフェート、アルキルフェノールエーテルサルフェート、縮合ナフタレンスルホネートおよび塩、ナトリウムアルキルナフタレンスルホネートブレンド、ナトリウムナフタレンスルホネート縮合物、芳香族炭化水素スルホン酸、芳香族炭化水素スルホン酸塩、芳香族炭化水素スルホン酸ブレンド、脂肪族アルコールスルフェート、アルキルエーテルカルボン酸、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルエーテルスルフェート、モノスルホコハク酸塩、ポリスルホコハク酸塩、リン酸アルキル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルベンゼンスルホン酸塩、リグノスルホネートおよび塩、アルキルアリールスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、ならびにアルファオレフィンスルホネートが挙げられる。
【００８６】
本開示のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、脂肪族アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、ヒマシ油由来のエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、ＥＯ−ＰＯブロックコポリマー、アクリルコポリマー、スチレンアクリルポリマー、ソルビタン（オール）エステルエトキシレート、サルコシネート、アルキル多糖、アルキルアミンエトキシレート、アミンオキシド、シリコニックス、グラフト＆くし形ポリマー（エトキシル化もしくはプロポキシル化および非エトキシル化）、アルキルエーテルホスフェート、アルキルフェノールエーテルホスフェート、アルキルフェノールエーテルスルフェート、縮合ナフタレンスルホネートおよび／または塩、ナトリウムアルキルナフタレンスルホネートブレンド、ナトリウムナフタレンスルホネート縮合物、芳香族炭化水素スルホン酸／塩およびそれらのブレンド、脂肪族アルコールスルフェート、アルキルエーテルカルボン酸および／または塩、アルキルエーテルスルフェート、モノおよび／またはポリスルホコハク酸塩、リン酸アルキル、アルキルベンゼンスルホン酸および／または塩、リグノスルホネートおよび／または塩、ならびにアルファオレフィンスルホネートのうちの少なくとも１つである。別の好ましい実施形態において、界面活性剤は、アミンエトキシレート、アルキルアリールスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、ヒマシ油エトキシレート、および水素化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、ソルビタン脂肪酸エステルエトキシレート、ソルビタン脂肪酸エステル、非イオン性エトキシレート、分岐および非分岐の第２級アルコールエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、またはオクチルフェノールエトキシレートのうちの少なくとも１つである。
【００８７】
配合物が懸濁濃縮物である場合、配合物は、湿潤剤および分散剤を含み得る。ＳＣ配合物では、湿潤剤は、粉砕プロセスの前および間に粒子が一緒にまとまるのを防ぐために使用される化合物である。分散剤は、粉砕された粒子の表面に吸収され、軟粒子集合体化および凝集を防止する。湿潤剤の例としては、ＡＴＬＡＳ（商標）Ｇ−５００２Ｌ（例示的な高分子乳化剤）およびＡＴＬＯＸ（商標）４８９４（例示的な非イオン性界面活性剤ブレンド）が挙げられる。分散剤の例としては、ＡＴＬＯＸ（商標）４９１３ＬＱ（ポリマー界面活性剤）およびＡＴＬＯＸ（商標）Ｍｅｔａｓｐｅｒｓｅ  ５００Ｌ（ポリマー分散剤溶液）が挙げられる。湿潤剤および分散剤は、立体機構または電子機構を介して作用することができる。
【００８８】
例えば、粉塵および分散性粉末に使用することができる固体の粒子状担体は、カオリナイト、ラクトース、方解石、タルク、カオリン、珪藻土、モンモリロナイトまたはアタパルジャイト、高分散シリカ、または吸収性ポリマーである。顆粒用の例示的な粒子状吸着性担体には、カオリナイト、ラクトース、軽石、破砕レンガ、セピオライトまたはベントナイト、モンモリロナイト型粘土が含まれ、例示的な非吸着性担体材料は、方解石またはドロマイトである。粒子状固体配合物はまた、殺真菌剤、殺虫剤、または殺昆虫剤の好適な混合物のカプセル化によって、または上述の希釈剤または有機希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、もみ殻、小麦ミッドリング、おがくずなどのうちの１つ以上を利用する造粒プロセスによっても調製することができる。例示的な顆粒は、米国特許第４，９３６，９０１号、同第３，７０８，５７３号、および同第４，６７２，０６５号で考察されるように調製することができる。
【００８９】
好適な液体担体としては、置換芳香族炭化水素、特に、画分Ｃ８〜Ｃ１２、例えば、キシレン混合物または置換ナフタレン、フタル酸ジブチルまたはフタル酸ジオクチルなどのフタル酸エステル、置換脂肪族炭化水素、例えば、リモネン、アルコールおよびグリコール、ならびにそれらのエーテルおよびエステル、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはベンジルアルコール、ケトン、例えば、シクロヘキサノンまたはイソホロン、強い極性の溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはジメチルホルムアミド、ならびに適切な場合、大豆油などのエポキシド化植物油が挙げられる。適切な場合、液体担体は、シトロネラ、ヒマシ、レモン、柑橘果実、およびレモングラスからの油などの天然に存在する精油であり得る。好ましい実施形態において、液体担体は、水である。
【００９０】
一実施形態において、懸濁濃縮配合物は、約１５重量％〜約７０重量％、特に約１５重量％〜約５０重量％、特に約２０重量％〜約５０重量％、特に約２０重量％〜約４０重量％の量の結晶形態Ａを含む。一態様において、一実施形態は、約２〜約１０重量％、特に約５重量％〜約１０重量％、特に約５重量％の量のグリセリンを含む。一態様において、一実施形態は、約０．２重量％〜約５重量％、特に約０．４重量％〜約５重量％、特に約０．４重量％〜約２．５重量％の量で、ＡＴＬＡＳ（商標）Ｇ−５００２ＬまたはＡＴＬＯＸ（商標）４８９４等の湿潤剤を含む。一態様において、一実施形態は、約０．２重量％〜約５重量％、特に約０．４重量％〜約５重量％、特に約０．４重量％〜約２．５重量％の量で、ＡＴＬＯＸ（商標）４９１３ＬＱまたはＭｅｔａｓｐｅｒｓｅ  ５００Ｌ等の分散剤を含む。一態様において、一実施形態は、約０．１重量％の量で、Ｍｏｍｅｎｔｉｖｅ（商標）ＳＡＧ３０またはＪＴ  Ｂａｋｅｒ  Ａｎｔｉｆｏａｍ  Ｂシリコーンエマルジョンなどの消泡剤を含む。一態様において、一実施形態は、有効量、特に約０．００１重量％〜約０．２重量％、特に０．００４重量％〜約０．２重量％、特に０．０２重量％〜約０．２重量％、特に約０．０６重量％〜約０．２重量％、特に０．０８重量％〜約０．２重量％で、Ｐｒｏｘｃｅｌ（商標）または１，２−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−オン等の抗菌剤を含む。一態様において、一実施形態は、約０．１重量％〜１．０重量％の量でＫｅｌｚａｎ（商標）等の増粘剤を含む。一態様において、一実施形態は、約０．１重量％〜約１．０重量％の量でキサンタンガム等のレオロジー改質剤を含む。
【００９１】
一実施形態において、懸濁濃縮配合物は、ポリソルベート、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２２、アルコキシル化ポリオールエステル、例えば、Ａｔｐｌｕｓ（商標）ＵＥＰ−１００、アルコキシル化アルコール、例えば、Ａｔｐｌｕｓ（商標）ＰＦＡ、メチル化種子油ブレンド、例えば、Ａｔｐｌｕｓ（商標）ＭＳＯ−ＨＳ  ５００、ならびにラテックスエマルジョンとトリシロアンアルコキシレートのブレンド、例えば、Ｓｉｌｗｅｔ  Ｓｔｉｋ２を含む、農薬用途に好ましいアジュバントと共に結晶形態Ａを含む。
【００９２】
想定される配合物はまた、処理される植物繁殖物質に対して少なくとも抗菌剤の付着性を改善する水分散性膜形成ポリマーである少なくとも１つのポリマーを含み得る。好適なポリマーには、農薬組成物において使用するための当該技術分野において既知のものが含まれる。かかる組成物は、水溶性色素も含み得る。
【００９３】
本開示の配合物は、本文脈で適用される好適な浸透剤（アジュバント）をさらに含んでもよい。これには植物への活性農薬化合物の浸透を増強させるために典型的に使用される物質が含まれる。この文脈における浸透剤は、植物のクチクラに浸透し、それによるクチクラ中の活性化合物の移動性を増加させることができる。この特性は、文献に記載される方法を用いて決定することができる（Ｂａｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ５１，１３１−１５２）。
【００９４】
本開示の結晶形態Ａを含む農薬組成物は、低い適用速度であっても、害虫制御の分野において予防的かつ／または治癒的に価値がある。具体的には、本開示の結晶形態Ａおよび本開示の組成物は、好ましい抗菌スペクトル、特に殺真菌スペクトルを有する。本開示の組成物は、耐性真菌に対して作用し得るという点で特に有利である。
【００９５】
本開示はまた、植物または植物繁殖物質への微生物感染を予防または制御する方法であって、植物または植物繁殖物質を有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態で処理することを含み、
【化１２】
2021534247.tif 000015
式中、結晶形態は、結晶形態Ａである、方法を包含する。
【００９６】
本開示はまた、植物または植物繁殖物質への真菌感染を予防または制御する方法であって、植物または植物繁殖物質を抗真菌有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態で処理することを含み、
【化１３】
2021534247.tif 000016
式中、結晶形態は、結晶形態Ａである、方法を包含する。
【００９７】
本開示はまた、植物または植物繁殖物質への微生物感染を予防または制御する方法であって、植物または植物繁殖物質を有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む農薬組成物で処理することを含み、
【化１４】
2021534247.tif 000017
式中、結晶形態は、結晶形態Ａである、方法を包含する。
【００９８】
本開示はまた、植物または植物繁殖物質への真菌感染を予防または制御する方法であって、植物または植物繁殖物質を抗真菌有効量の式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む農薬組成物で処理することを含み、
【化１５】
2021534247.tif 000018
式中、結晶形態は、結晶形態Ａである、方法を包含する。
【００９９】
本開示の結晶形態Ａを含む農薬組成物は、いくつかの植物種上の植物病原性微生物（例えば、真菌）の制御に使用され得る。したがって、本開示は、植物または植物繁殖物質における微生物（特に真菌）感染を防止または制御する方法であって、植物または植物繁殖物質を抗菌有効量の本開示の農業組成物で処理することを含む、方法を提供する。本開示はまた、植物または植物繁殖物質への微生物を防止または制御する方法であって、植物または植物繁殖物質を抗菌有効量の本開示の農業組成物で処理することを含む、方法を提供する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは、抗菌有効量未満で使用される。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは、抗真菌有効量未満で使用される。これらの実施形態において、結晶形態Ａは、他の活性成分と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、この組み合わせは、相乗的である。
【０１０１】
植物による好ましい耐性、環境、および好ましい恒温毒性を有する開示組成物は、植物および植物器官の保護、収穫量の増加、および収穫した材料の品質の改善に好適である。作物保護組成物としてのその用途において好ましい。それは、通常敏感かつ耐性のある種に対して、および開発の全てまたは一部の段階に対して活性である。
【０１０２】
本開示の農薬組成物が適用される速度は、制御される特定の種類の微生物（特に真菌）、必要とされる制御の程度、ならびに適用のタイミングおよび方法に依存し、当業者によって容易に決定され得る。
【０１０３】
本開示の農業組成物は、第２の殺真菌剤、殺線虫剤、殺昆虫剤、および第２の抗菌剤、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性成分をさらに含んでもよい。好ましい実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性成分は、第２の殺真菌剤である。さらなる活性成分のさらなる例としては、殺菌剤および除草剤、ならびに植物栄養素および植物肥料などの農学的化学物質が挙げられる。本開示は、組成物を１つ以上の殺虫剤、植物栄養素、または植物肥料と一緒に使用することを可能にする。この組み合わせは、従来の繁殖または遺伝子組み換えなどの任意の手段を使用して、植物に組み込まれた特定の植物形質を包含し得る。
【０１０４】
本開示の特定の態様は、結晶形態Ａと、第２の殺真菌剤と、を含む農薬組成物を伴う。好ましい実施形態において、農薬組成物は、相乗的混合物中に、結晶形態Ａと、第２の殺真菌剤と、を含む。
【０１０５】
結晶形態Ａと他の活性物質とを含む農薬組成物は、相乗活性、植物によるより良好な耐容性、低減された植物毒性、増加した抗真菌活性、全体的に減少した殺虫剤の使用、および／または粉砕、混合、貯蔵もしくは使用などの生産に関連するより良好な挙動として説明され得る他の驚くべき利点を有し得る。
【０１０６】
農薬組成物が、殺真菌剤である少なくとも１つのさらなる活性成分を含む場合、殺真菌剤は、ＦＲＡＣ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｓｉｔｅ  Ｃｏｄｅに記載される予め選択された作用様式を有する。いくつかの実施形態において、予め選択されたＦＲＡＣ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｓｉｔｅ  Ｃｏｄｅは、Ｂ１、Ｂ３、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ６、Ｄ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｇ１、Ｈ５、Ｍ４、およびＭ５からなる群から選択される。
【０１０７】
農薬組成物が、第２の殺真菌剤である少なくとも１つのさらなる活性成分を含む場合、第２の殺真菌剤は、カルベンダジム、チアベンダゾール、チオファネート、チオファネートメチル、ジエトフェンカルブ、ゾキサミド、エタボキサム、ペンシクロン、フルオピコリド、メトラフェノン、ピリオフェノン、フルトラニル、フルオピラム、フルキサピロキサド、ペンチオピラド、ベノダニル、メプロニル、イソフェタミド、フェンフラム、カルボキシン、オキシカルボキシン、チフルザミド、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フラメトピル、インピルフルキサム、イソピラザム、ペンフルフェン、セダキサン、イソフルシプラム、ピジフルメトフェン、ピラジフルミド、ボスカリド、ベノミル、フベリダゾール、ジフルメトリム、トルフェンピラド、フェナザキン、アゾキシストロビン、クマキシストロビン（ｃｏｕｍａｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、エノキサストロビン、フルフェノキシストロビン、ピコキシストロビン、ピラオキシストロビン、マンデストロビン、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、トリクロピリカルブ、クレソキシムメチル、トリフロキシストロビン、ジモキシストロビン、フェナミストロビン、メトミノストロビン、オリサストロビン、ファモキサドン、フルオキサストロビン、フェナミドン、ピリベンカルブ、シアゾファミド、アミスルブロム、フェンピコキサミド、ビナパクリル、メプチルジノカプ、ジノカプ、フルアジナム、フェリムゾン、塩化フェンチン、酢酸フェンチン、塩酸フェンチン、シルチオファム、アメトクトラジン、シプロジニル、メパニピリム、ピリメタニル、カスガマイシン、ブラストサイジン−ｓ、キノキシフェン、プロキナジド、フェンピクロニル、フルジオキソニル、ヌアリモル、イマザリル、オキスポコナゾール、ペフラゾエート、プロクロラズ、トリフルミゾール、アザコナゾール、ビテルタノール、ブロムコナゾール、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール、エポキシコナゾール、エタコナゾール、フェンブコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアホール、ヘキサコナゾール、イミベンコナゾール、イプコナゾール、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペンコナゾール、プロピコナゾール、シメコナゾール、テブコナゾール、テトラコナゾール、トリアジメフォン、トリアジメノール、トリチコナゾール、プロチオコナゾール、アルジモルフ、ドデモルフ、フェンプロピモルフ、トリデモルフ、フェンプロピジン、スピロキサミン、フェンヘキサミド、フェンピラザミン、ピペラリン、ピリブチカルブ、ナフチフィン、テルビナフィン、バリダマイシン、ポリオキシン、ジメトモルフ、フルモルフ、ピリモルフ、ベンチアバリカルブ、イプロバリカルブ、バリフェナラート、マンジプロパミド、銅、硫黄、フェルバム、マンコゼブ、マネブ、メチラム、プロピネブ、チラム、ジネブ、亜鉛チアゾール、ジラム、キャプタン、カプタホール、フォルペット、ジクロフルアニド、トリルフルアニド、クロロタロニル、クロゾリネート、ジメタクロン、アニラジン、イプロジオン、プロシミドン、ビンクロゾリン、トリホリン、ピリフェノックス、ピリソキサゾール、フェナリモル、グアザチン、イミノクタジン、ジチアノン、チノメチオナト、キノメチオナート、フルオルイミド、メタスルホカルブ、およびフェナマクリルからなる群のうちの１つ以上から選択される。
【０１０８】
混合パートナーは、Ｔｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ、Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、２００９に述べられているように、任意の好適な農薬的に許容されるエステルまたは塩の形態で存在し得る。
【０１０９】
本開示の結晶形態を使用して、１つ以上の標的微生物を制御するか、または１つ以上の標的微生物の成長を防止することができる。したがって、本開示の農薬組成物を使用して、１つ以上の標的微生物を制御するか、または１つ以上の標的微生物の成長を防止することができる。
【０１１０】
本開示の結晶形態を使用して、１つ以上の標的真菌を制御するか、または１つ以上の標的真菌の成長を防止することができる。したがって、本開示の農薬組成物を使用して、１つ以上の標的真菌を制御するか、または１つ以上の標的真菌の成長を防止することができる。
【０１１１】
本開示の結晶形態は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ網、Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ網（Ｓｙｎ．Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ）、Ｃｈｙｔｒｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ網、Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ網、Ａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ網、Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ網、およびＤｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅｓ網（Ｓｙｎ．Ｆｕｎｇｉ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔｉ）の特定のメンバーである、土壌病原体を含む、広範囲の植物病原性真菌に対する卓越した効力を示すことができる。一部の殺真菌剤は、全身的に活性であり、葉面、種子粉衣、土壌殺菌剤として植物保護に使用することができる。さらに、これらは、とりわけ、木材または植物の根に寄生する真菌を駆除するのに好適である。
【０１１２】
標的真菌の例には、Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａ門、Ｏｏｍｙｃｏｔａ門、Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａ門、およびＭｕｃｏｒｏｍｙｃｏｔｉｎａ亜門のうちの１つ以上のメンバーが含まれる。
【０１１３】
Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａ門の標的真菌には、例えば、ＰｅｚｉｚｏｍｙｃｏｔｉｎａおよびＴａｐｈｒｉｎｏｍｙｃｏｔｉｎａ亜門が含まれ、これらには、Ｄｏｔｈｉｄｅｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ｌｅｏｔｉｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ｓｏｒｄａｒｉｏｍｙｃｅｔｅｓ、およびＴａｐｈｒｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ網が含まれる。
【０１１４】
Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａ門の標的真菌には、例えば、Ａｇａｒｉｃｏｍｙｃｏｔｉｎａ、Ｐｕｃｃｉｎｉｏｍｙｃｏｔｉｎａ、およびＵｓｔｉｌａｇｉｎｏｍｙｃｏｔｉｎａ亜門が含まれる。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、成長が制御または阻害される１つ以上の標的真菌は、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ、Ｂｌｕｍｅｒｉａ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ、Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ、Ｄｙｂｏｔｒｙｏｎ、Ｄｉｌｏｐｈｏｓｐｏｒａ、Ｅｒｙｓｉｐｈｅ、Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ、Ｌｅｖｅｉｌｌｕｌａ、Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ、Ｍｅｌａｍｐｓｏｒａ、Ｍｉｃｒｏｓｐｈａｅｒａ、Ｍｉｃｒｏｓｐｈａｅｒｏｐｓｉｓ、Ｍｏｎｉｌｉａ、Ｍｏｎｉｌｉｎｉａ、Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ、Ｏｉｄｉｏｐｓｉｓ、Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ、Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ、Ｐｈａｋｏｐｓｏｒａ、Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ、Ｐｈｙｍａｔｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ、Ｐｌａｓｍｏｐｏｒａ、Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ、Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ、Ｐｕｃｃｉｎｉａ、Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ、Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ、Ｐｙｔｈｉｕｍ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ、Ｓｃｌｅｒｏｐｈｔｈｏｒａ、Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ、Ｓｅｐｔｏｒｉａ、Ｓｅｔｏｓｐｈａｅｒｉａ、Ｓｔａｎｇｏｓｐｏｒａ、Ｕｎｃｉｎｕｌａ、Ｕｓｔｉｌａｇｏ、Ｖｅｎｔｕｒｉａ、Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ、およびＺｙｍｏｓｅｐｔｏｒｉａからなる群のうちの１つ以上から選択される。
【０１１６】
本開示のさらに別の態様において、式（ＩＩ）の化合物
【化１６】
2021534247.tif 000019
であり、１，１'−オキシビス（５−クロロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール）と称され得る。
【０１１７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を真空下で加熱することによって、または式（Ｉ）の化合物を脱水条件に曝露することによって調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、水に曝露されると式（Ｉ）の化合物に戻るという点において有利である。
【０１１８】
本開示に従って処理される植物としては、以下の植物が挙げられる。トウモロコシ、大豆、アルファルファ、綿、ヒマワリ、アブラナオイルシード、例えば、Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｎａｐｕｓ（例えば、キャノーラ、ナタネ）、Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｒａｐａ、Ｂ．ｊｕｎｃｅａ（例えば、菜の花）、Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｃａｒｉｎａｔａ、Ａｒｅｃａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、アブラヤシ、ココナツ、米、小麦、テンサイ、サトウキビ、オーツ麦、ライ麦、大麦、キビおよびソルガム、ライコムギ、アマ、ナッツ、ブドウおよびワイン、および種々の植物属由来の種々の果実および野菜）、Ｒｏｓａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、仁果類、例えば、リンゴおよびナシだけではなく、核果、例えば、アプリコット、チェリー、アーモンド、プラム、ピーチ、および液果類、例えば、ストロベリー、ラズベリー、レッドカラントおよびブラックカラント、およびグースベリー）、Ｒｉｂｅｓｉｏｉｄａｅ  ｓｐ．、Ｊｕｇｌａｎｄａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｂｅｔｕｌａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ａｎａｃａｒｄｉａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｆａｇａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｍｏｒａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｏｌｅａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、オリーブツリー）、Ａｃｔｉｎｉｄａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｌａｕｒａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、アボカド、シナモン、カンファー）、Ｍｕｓａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、バナナの木およびプランテーション）、Ｒｕｂｉａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、コーヒー）、Ｔｈｅａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、茶）、Ｓｔｅｒｃｕｌｉｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｒｕｔａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、レモン、オレンジ、マンダリン、およびグレープフルーツ）、Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、トマト、ジャガイモ、コショウ、トウガラシ、ナス、タバコ）、Ｌｉｌｉａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｃｏｍｐｏｓｉｔａｅ  ｓｐ．（例えば、レタス、アーティチョーク、および根チコリ、エンダイブまたは一般的なチコリを含むチコリ）、Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ  ｓｐ．（例えば、ニンジン、パセリ、セロリおよびセルリアック）、Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、ガーキンを含むキュウリ、カボチャ、スイカ、カラバッシュおよびメロン）、Ａｌｌｉａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、リーキおよびタマネギ）、Ｃｒｕｃｉｆｅｒａｅ  ｓｐ．（例えば、白キャベツ、赤キャベツ、ブロッコリー、カリフラワー、ブリュッセルズスプラウト、パクチョイ、コールラビ、ラディッシュ、セイヨウワサビ、クレソンおよびチャイニーズキャベッジ）、Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ  ｓｐ．（例えば、ピーナッツ、豆、レンズ豆、および一般的な豆およびそら豆などの豆類）、Ｃｈｅｎｏｐｏｄｉａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、スイスチャード、飼料用ビート、ホウレンソウ、ビートルート）、Ｌｉｎａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、ヘンプ）、Ｃａｎｎａｂｅａｃｅａ  ｓｐ．（例えば、麻）、Ｍａｌｖａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、オクラ、ココア）、Ｐａｐａｖｅｒａｃｅａｅ（例えば、ケシ）、Ａｓｐａｒａｇａｃｅａｅ（例えば、アスパラガス）、芝土、芝生、草を含む、庭および森林における有用な植物および装飾用植物。各々の場合に、これらの植物の遺伝子組換え型も含まれる。
【０１１９】
本開示に従って処理することができる他の植物は、Ｒｏｓａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、仁果類、例えば、リンゴおよびナシだけではなく、核果、例えば、アプリコット、チェリー、アーモンド、プラムおよびピーチ、および液果類、例えば、ストロベリー、ラズベリー、レッドカラントおよびブラックカラント、およびグースベリー）、Ｒｉｂｅｓｉｏｉｄａｅ  ｓｐ．、Ｊｕｇｌａｎｄａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｂｅｔｕｌａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ａｎａｃａｒｄｉａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｆａｇａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｍｏｒａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｏｌｅａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、オリーブツリー）、Ａｃｔｉｎｉｄａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｌａｕｒａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、アボカド、シナモン、カンファー）、Ｍｕｓａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、バナナの木およびプランテーション）、Ｒｕｂｉａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、コーヒー）、Ｔｈｅａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、茶）、Ｓｔｅｒｃｕｌｉｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｒｕｔａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、レモン、オレンジ、マンダリン、およびグレープフルーツ）、Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、トマト、ジャガイモ、コショウ、トウガラシ、ナス、タバコ）、Ｌｉｌｉａｃｅａｅ  ｓｐ．、Ｃｏｍｐｏｓｉｔａｅ  ｓｐ．（例えば、レタス、アーティチョーク、および根チコリ、エンダイブまたは一般的なチコリなどのチコリ）、Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ  ｓｐ．（例えば、ニンジン、パセリ、セロリおよびセルリアック）、Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、ガーキンを含むキュウリ、カボチャ、スイカ、カラバッシュおよびメロン）、Ａｌｌｉａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、リーキおよびタマネギ）、Ｃｒｕｃｉｆｅｒａｅ  ｓｐ．（例えば、白キャベツ、赤キャベツ、ブロッコリー、カリフラワー、ブリュッセルズスプラウト、パクチョイ、コールラビ、ラディッシュ、セイヨウワサビ、クレソンおよびチャイニーズキャベッジ）、Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ  ｓｐ．（例えば、ピーナッツ、豆、レンズ豆、および一般的な豆およびそら豆などの豆類）、Ｃｈｅｎｏｐｏｄｉａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、スイスチャード、飼料用ビート、ホウレンソウ、ビートルート）、Ｌｉｎａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、ヘンプ）、Ｃａｎｎａｂｅａｃｅａ  ｓｐ．（例えば、麻）、Ｍａｌｖａｃｅａｅ  ｓｐ．（例えば、オクラ、ココア）、Ｐａｐａｖｅｒａｃｅａｅ（例えば、ケシ）、Ａｓｐａｒａｇａｃｅａｅ（例えば、アスパラガス）、ならびに芝土、芝生、草を含む、庭および森林における有用な植物および装飾用植物を含む、種々の植物属由来の果実および野菜からなる群から選択される。各々の場合に、これらの植物の遺伝子組換え型も含まれる。より好ましくは、本開示に従って処理することができる植物は、トマトである。
【０１２０】
本開示の処理において組成物を使用または利用することによって、植物は、処理後の特定の期間内に、指定された病原体による攻撃から保護され得る。保護が行われる期間は、植物の処理後、１〜１４日まで、好ましくは１〜７日まで延びる。
【０１２１】
本明細書は、多くの具体的な実装形態の詳細を含むが、これらは、任意の開示の範囲または特許請求され得る範囲に対する限定と解釈すべきではなく、むしろ、特定の開示の特定の実装形態に特有であり得る特徴の説明と解釈すべきである。別々の実装形態の文脈で本明細書に説明されるある特徴は、単一の実装形態において組み合わせて実装されることもできる。反対に、単一の実装形態の文脈で説明される様々な特徴は、複数の実装形態において別々に、または任意の好適な部分的組み合わせで実装されることもできる。さらに、特徴は、ある組み合わせで動作するように上述され、当初そのように特許請求され得るが、特許請求された組み合わせからの１つ以上の特徴は、場合により、組み合わせから削除されることがあり、特許請求された組み合わせは、部分的組み合わせまたは部分的組み合わせの変形を対象とすることがある。
【０１２２】
主題の特定の実装形態を説明してきた。記載される実装形態の他の実装形態、変更、および変形は、当業者には明らかであるように、以下の特許請求の範囲内にある。例えば、特許請求の範囲に列挙される動作は、異なる順序で実施され、依然として所望の結果を達成することができる。
【０１２３】
したがって、例示の実装形態の上記の説明は、本開示を定義または制限しない。他の変更、代替、または変形も、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく可能である。
【０１２４】
本開示の多くの実施形態が、説明されている。本明細書は、多くの具体的な実装形態の詳細を含むが、この具体的な実装形態の詳細は、いかなる開示の、または特許請求され得ることの範囲に対する限定と解釈すべきではなく、むしろ、本開示の特定の実施形態に特有である特徴の説明と解釈すべきである。
【０１２５】
別々の実施形態の文脈で本明細書に説明したある特徴は、単一の実施形態において組み合わせて実装することもできる。反対に、単一の実施形態の文脈で説明した様々な特徴は、複数の実施形態において別々に、または任意の好適な部分的組み合わせで実装することもできる。さらに、特徴は、ある組み合わせで動作するように上述され、当初そのように特許請求され得るが、特許請求された組み合わせからの１つ以上の特徴は、場合により、組み合わせから削除することがあり、特許請求された組み合わせは、部分的組み合わせまたは部分的組み合わせの変形を対象とすることがある。
【０１２６】
ある特定の実装形態において、マルチタスクおよび並行処理が有利であり得る。それにもかかわらず、特許請求された開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることが理解されるであろう。
【実施例】
【０１２７】
この章では、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物についての固体形態スクリーニングおよび単結晶構造決定の結果をまとめている。
【０１２８】
実施例１：固体形態の分析
式（Ｉ）の化合物を、以下に記載の方法に従って調製した。固体形態スクリーニング結果を、以下に記載の方法を使用して特性決定した。
【０１２９】
実施例１．１：ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析のために、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  ＥｍｐｙｒｅａｎおよびＸ'Ｐｅｒｔ３  Ｘ線粉末回折計を使用した。使用したＸＲＰＤパラメータを、表１．１に列挙した。
【表２】
2021534247.tif 000020
【０１３０】
実施例１．２：ＳＣＸＲＤ
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＶＥＮＴＵＲＥ回折計（Ｍｏ／Ｋα  λ＝０．７１０７３Å）を使用して、１７５Ｋで単結晶Ｘ線回折データを集めた。パラメータを、下の表１．２に列挙する。
【表３】
2021534247.tif 000021
【０１３１】
実施例１．３：ＴＧＡおよびＤＳＣ
ＴＧＡデータを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ  Ｑ５０００／５５００  ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ  Ｑ２０００／２５００  ＤＳＣを使用して行った。使用した詳細なパラメータを、表１．３に列挙する。
【表４】
2021534247.tif 000022
【０１３２】
実施例１．４：ＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣを利用し、純度測定のための詳細なクロマトグラフィー条件を表１．４に列挙している。
【表５】
2021534247.tif 000023
【０１３３】
実施例１．６：１Ｈ溶液ＮＭＲ
ＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ４００Ｍ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで集めた。
【０１３４】
実施例１．７：略称
種々の溶媒を用いて固体形態スクリーニング実験を行った。スクリーニング実験のための溶媒の略称を、以下の表１．５に列挙する。
【表６】
2021534247.tif 000024
【０１３５】
実施例２：式（Ｉ）の化合物のベースライン特性決定 
実施例１に記載の方法による調製後、出発物質を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および１Ｈ溶液核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）によって特性決定した。ＸＲＰＤ結果は、出発物質が結晶性であったことを示した。詳細な結果を表２．１にまとめている。このデータは、出発物質が、本明細書で結晶形態Ａと称される結晶形態の結晶であることを示した。後述のさらなる単結晶構造決定実験は、Ａ型（本明細書では、「結晶Ａ型」とも称される）が無水物であることを示した。
【表７】
2021534247.tif 000025
【０１３６】
ＸＲＰＤ（図１Ａ）は、出発物質が結晶性であることが明らかになり、これをＡ型と名付けた。反射モードおよび透過モードで、出発試料についてのＸＲＰＤパターンを比較すると、いくつかの追加の回折ピーク（約２３°、約２５°、約２８°、約３３°）が、透過パターン上で明らかに観察された。この差は、Ａ型出発物質の形態が棒状であったため、好ましい配向によって引き起こされると仮定した。ＴＧＡおよびＤＳＣデータを、図１Ｂに示す。ＴＧＡ曲線上で、１００℃までで０．５％、および１００℃〜１６０℃で１０．０％の２段階の重量損失が観察された。ＤＳＣ結果は、１４２．７℃（開始温度）で１つの鋭い吸熱を示した。Ａ型のＤＶＳ等温プロットを、２５℃、０〜９５％ＲＨの間で収集した。図２Ａに示すように、２５℃／８０％ＲＨで０．１％の水取り込みが観察された。図２ＢのＸＲＰＤ比較は、ＤＶＳ試験後、Ａ型について形態変化が観察されなかったことを示した。
【０１３７】
出発物質としてＡ型を用いて、貧溶媒添加、逆貧溶媒添加、低速蒸発、低速冷却、スラリー、蒸気固体拡散、蒸気溶液拡散およびポリマー誘導結晶化を介して固体形態スクリーニング実験を行った。これらの実験の結果を、実施例３に示す。
【０１３８】
実施例３：固体形態スクリーニング
上述の方法による調製後、試料を様々な固体形態スクリーニング条件に供した。次いで、試料を、例えば、実施例１に記載される方法による分析に供した。
【０１３９】
固体形態スクリーニング実験は、異なる結晶化または固体形質転換方法を使用して行われた。いくつかの例示的なスクリーニング実験を、表３．１に列挙する。
【表８】
2021534247.tif 000026
【０１４０】
実施例３．１：貧溶媒添加
合計１３種類の貧溶媒添加実験を行った。約１５ｍｇの出発物質を０．４〜０．８ｍＬの溶媒に溶解して、透明な溶液を得て、この溶液を磁気撹拌し（約１０００ｒｐｍ）、次いで、沈殿物が出現するまで、または貧溶媒の合計量が１０ｍＬに達するまで、アリコート当たり０．１ｍＬの貧溶媒を添加した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。貧溶媒添加試験の結果を、表３．１．１に示す。ＸＲＰＤオーバーレイを、図３Ａ、３Ｂ、および４Ａに示す。
【表９】
2021534247.tif 000027
【０１４１】
実施例３．２：逆貧溶媒添加
逆貧溶媒添加実験を、表３．２．１に列挙される１０種類の条件下で行った。約１５ｍｇの出発物質を０．５〜０．７ｍＬの各溶媒に溶解して、透明な溶液を得た。この溶液を、各貧溶媒５ｍＬを含有するガラスバイアル中、室温で滴下した。沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。試験の結果を表３．２．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図４Ｂ、５Ａおよび５Ｂに示す。
【表１０】
2021534247.tif 000028
【０１４２】
実施例３．３：低速蒸発
低速蒸発実験を１２種類の条件下で行った。各実験のために、約１５ｍｇの出発物質を、３ｍＬガラスバイアル中、０．８ｍＬの溶媒に溶解させた。次いで、得られた懸濁液を、ＰＴＦＥ膜（孔径０．４５μｍ）を使用して濾過し、濾液を全てのさらなる操作のために使用した。視覚的に透明な溶液を、Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）によって密封されたバイアル（３つのピンホールを突き刺して開けたもの）を用い、室温で蒸発させた。固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。スクリーニングの結果を、表３．３．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図６Ａ、６Ｂ、および７Ａに示す。
【表１１】
2021534247.tif 000029
【０１４３】
実施例３．４：低速冷却
７種類の溶媒系で低速冷却実験を行った。各実験のために、１５ｍｇの出発物質を、ＨＰＬＣバイアル中、０．８ｍＬの溶媒に室温で懸濁させた。その後、懸濁液を５０℃まで加熱し、約２時間かけて平衡状態にし、固体が完全に溶解しなかった場合、ＰＴＦＥ膜（孔径０．４５μｍ）を使用して、新しいバイアルに濾過した。濾液を、０．１℃／分の速度で５℃までゆっくりと冷却した。得られた固体を５℃で等温に保ち、その後、ＸＲＰＤ分析のために単離した。透明溶液を室温で乾燥するまで蒸発させ、次いで固体をＸＲＰＤによって分析した。低速冷却実験の結果を、表３．４．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを図７Ｂおよび８Ａに示す。
【表１２】
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【０１４４】
実施例３．５：室温でのスラリー
スラリー変換実験を、１４種類の異なる溶媒系において、室温で行った。各実験のために、約１５ｍｇの出発物質を、ＨＰＬＣバイアル中、０．５ｍＬの溶媒に懸濁させた。懸濁液を室温で約４日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。室温でのスラリー実験の結果を、表３．５．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図８Ｂ、９Ａ、９Ｂ、および１０Ａに示す。
【表１３】
2021534247.tif 000031
【０１４５】
実施例３．６：５０℃でのスラリー
スラリー変換実験も、８種類の異なる溶媒系において５０℃で行った。各実験のために、１５ｍｇの出発物質を、ＨＰＬＣバイアル中、０．５ｍＬの溶媒に懸濁させた。懸濁液を５０℃で約４日間、磁気的に撹拌（約１０００ｒｐｍ）した後、残りの固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。５０℃でのスラリー実験の結果を、表３．６．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを図１０Ｂおよび１１Ａに示す。
【表１４】
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【０１４６】
実施例３．７：スラリー循環（５０−５℃）
スラリー循環（５０−５℃）実験を８種類の異なる溶媒系で行った。各実験のために、１５ｍｇの出発物質を、ＨＰＬＣバイアル中、０．５ｍＬの溶媒に懸濁させた。懸濁液を５０℃で２時間磁気的に撹拌し（約１０００ｒｐｍ）、次いで０．１℃／分の速度で５℃までゆっくりと冷却した。得られた固体を、５０℃〜５℃で３回循環させた後、５℃で等温に維持した。スラリー循環実験の結果を、表３．７．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図１１Ｂおよび１２Ａに示す。
【表１５】
2021534247.tif 000033
【０１４７】
実施例３．８：蒸気固体拡散
異なる溶媒を使用して、１０種類の蒸気固体拡散実験を行った。各実験のために、１５ｍｇのＡ型試料を３ｍＬのガラスバイアルに秤量した。次いで、この３ｍＬのバイアルを、４ｍＬの溶媒を含む２０ｍＬバイアルに入れた。２０ｍＬのバイアルをキャップで密封し、室温で７日間保持した。得られた固体を、ＸＲＰＤ分析のために単離した。蒸気固体拡散実験の結果を表３．８．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図１２Ｂ、１３Ａ、および１３Ｂに示す。
【表１６】
2021534247.tif 000034
【０１４８】
実施例３．９：蒸気溶液拡散
１０種類の蒸気溶液拡散実験を行った。各実験のために、１５ｍｇの出発物質を、０．５ｍＬの適切な溶媒に溶解させ、３ｍＬバイアル中、透明溶液を得た。次いで、この溶液を、４ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬバイアルに入れた。この２０ｍＬバイアルをキャップで密封し、室温で維持し、有機蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間を得た。固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。蒸気溶液拡散実験の結果を、表３．９．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図１４Ａおよび１４Ｂに示す。
【表１７】
2021534247.tif 000035
【０１４９】
実施例３．１０：ポリマー誘導結晶化
ポリマー誘導結晶化実験を、８種類の異なる溶媒系において、２セットのポリマー混合物で行った。各実験のために、１５ｍｇの出発物質を、３ｍＬガラスバイアル中、０．５〜１．０ｍＬの溶媒に溶解させた。約２ｍｇのポリマー混合物を、３ｍＬガラスバイアルに添加した。得られた溶液を、Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）によって密封されたバイアル（３つのピンホールを突き刺して開けたもの）を用い、低速蒸発のために室温で蒸発させた。固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。ポリマー誘導結晶化実験の結果を、表３．１０．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図１５Ａおよび１５Ｂに示す。
【表１８】
2021534247.tif 000036
【０１５０】
実施例３．１１：凍結乾燥／低速蒸発による結晶化
さらなる結晶化実験が、凍結乾燥または低速蒸発によって行われた。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：４）中の出発物質について凍結乾燥実験を試みた。各実験のために、５０ｍｇの出発物質を、２０ｍＬガラスバイアル中、２．０ｍＬの溶媒に溶解させた。溶液を時計皿に注ぎ入れ、−２０℃の冷蔵庫内に４日間保存して凍結させた。凍結プロセス中にＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：４）溶液からＡ型の固体を沈殿させ、温度と共に溶解度が低下すると推定された。
【０１５１】
さらなる蒸発実験を２種類の条件下で行った。簡潔に述べると、約５０ｍｇの出発物質を、２０ｍＬガラスバイアル中、２．０または３．０ｍＬの溶媒に溶解させた。得られた懸濁液を、ＰＴＦＥ膜（孔径０．４５μｍ）を使用して濾過し、濾液をフォローアップステップのために使用した。視覚的に透明な溶液を、Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）によって密封されたバイアル（５つのピンホールを突き刺して開けたもの）を用い、室温で蒸発させた。固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。実験の結果を、表３．１１．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図１６Ａに示す。
【表１９】
2021534247.tif 000037
【０１５２】
実施例３．１２：ｐＨ改変による結晶化
ｐＨ改変による結晶化実験を２種類の条件下で行った。以下の表中の実験３．１２−１について、約５０ｍｇの出発物質を１．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いで氷水および１．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４をこの溶液に注ぎ、沈殿を誘導した。以下の表中の実験３．１２−３について、約５０ｍｇの出発物質を１．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液に溶解させ、次いで、等積のＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌを用いてｐＨを酸性に調整した。得られた固体を単離し、ＸＲＰＤによって分析した。実験の結果を、表３．１２．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図１６Ｂに示す。
【表２０】
2021534247.tif 000038
【０１５３】
実施例３．１３：カチオン存在下での結晶化
カチオン存在下での結晶化実験を、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、およびＡｌＣｌ３を使用して、３種類の条件下で行った。同じ溶媒および量の塩化物塩の量（（Ｉ）を添加しない）を使用した対照実験も並行して設定した。
【０１５４】
各実験について、５０ｍｇの出発物質を２．０ｍＬの溶媒に溶解して透明な溶液を得て、この溶液を磁気的に撹拌し（約１０００ｒｐｍ）、続いて、対応する塩を添加した（ＡＰＩ：塩の電荷比は１：５であった）。固体が得られる場合、単離する前に、２４〜４８時間のスラリーを行った。溶液が得られる場合、蒸発または貧溶媒添加を行った。ＮａＣｌのための透明な溶液を得て、溶液試料を蒸発のために室温で維持した。ＫＣｌおよびＡｌＣｌ３について固体を得て、試料を２４時間スラリー化してから、固体を単離した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析した。実験の結果を、表３．１３．１にまとめている。ＸＲＰＤオーバーレイを、図１７Ａ、１７Ｂ、１８Ａ、および１８Ｂに示す。
【表２１】
2021534247.tif 000039
【０１５５】
実施例４：Ａ型単結晶構造決定
実施例４．１：結果
Ａ型の形態同一性を調査するために、単結晶構造決定を行った。以下にまとめられる結果は、Ａ型が無水物であることを示す。
【０１５６】
単結晶試料の結晶構造は、単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって首尾良く決定された。結晶系は、三斜晶系であり、空間群は、
【化１７】
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である。胞パラメータは、ａ＝３．８６５８（６）Å、ｂ＝６．３０５３（１０）Å、ｃ＝１５．０８２（２）Å、α＝９８．６７６（５）°、β＝９１．２４０（５）°、γ＝９９．２０７（５）°、Ｖ＝３５８．３４（１０）３である。さらなる結晶学的データおよび精密化パラメータを、以下の表４．１．１に列挙する。
【０１５７】
単結晶の非対称単位は、１つのベンゾキサボロール分子のみで構成され、これは、単結晶がベンゾキサボロールの無水物であることを示す（図１９Ａ）。結晶格子中のＡ型の熱楕円形図を、図１９Ｂに示す。単結晶構造決定によって、結晶中の（Ｉ）の化学構造を確認する。単結晶の単位胞を図２０Ａに示し、各単位胞が２つの（Ｉ）分子を含有することを示す。単結晶構造中の古典的水素結合を、図２０Ｂに示し、古典的水素結合パラメータを、表４．１．２に列挙する。この単結晶のＸＲＰＤパターンの計算値および実験値は、図２１Ａに示されるＡ型参照のＸＲＰＤの実験値と一致する。
【０１５８】
位置パラメータおよびそれらの推定標準偏差、異方性変位係数、結合距離および角度、ねじれ角、および水素原子座標の表は、表４．７．１〜４．７．６に見出すことができる。
【表２２】
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【表２３】
2021534247.tif 000042
【０１５９】
実施例４．２：データ収集
良好な回折品質を有する好適な単結晶を選択し、Ｐａｒａｔｏｎｅ−Ｎ（油系低温保護剤）で包んだ。結晶をランダムな方向でマイラーループ上に取り付け、１７５Ｋで窒素流に浸した。予備試験およびデータ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＶＥＮＴＵＲＥ回折計（Ｍｏ／Ｋα放射線、λ＝０．７１０７３Å）で行い、ＡＰＥＸ３ソフトウェアパッケージで分析した。
【０１６０】
データ収集のための胞パラメータおよび回転行列を、２．７３６°＜θ＜２７．６０８°の範囲の８５８１個の反射の設定角度を使用して、ＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３７Ａ、２０１５）ソフトウェアによって取得し、精密化した。データを１７５Ｋで２７．６２６°の最大回折角（θ）まで収集した。データセットは、平均Ｉ／σが２５．５であり、Ｄｍｉｎ（Ｍｏ）が０．７７Åであるθで２７．６２６°まで９７．７％完了した。
【０１６１】
実施例４．３：データ削減
フレームをＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３７Ａ、２０１５）で積分した。合計９２４７個の反射を収集し、そのうち１６１１個が固有であった。このデータにＬｏｒｅｎｔｚおよび偏光補正を適用した。ＳＡＤＡＢＳ−２０１６／２（Ｂｒｕｋｅｒ、２０１６／２）を用いてマルチスキャン吸収補正を行った。ｗＲ２（ｉｎｔ）は、補正の前に０．１７６３であり、補正の後に０．０９４８であった。この物質の吸収係数μは、この波長（λ＝０．７１０７３Å）で０．４６５ｍｍ−１であり、最小透過率および最大透過率は、０．５０１８および０．７４５６である。等価反射の強度を平均した。平均化の一致係数は、強度に基づいて６．２２％であった。
【０１６２】
実施例４．４：単結晶構造の解析および精密化
この構造は、ＳｈｅｌＸＴ構造解析プログラムを用いたＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｐｈａｓｉｎｇ法による空間群
【化１８】
2021534247.tif 000043
で解析され、ＯＬＥＸ２に含まれるＳｈｅｌＸＬ（バージョン２０１８／１）精密化パッケージを用い、Ｆ２の全行列最小二乗法によって精密化した。全ての非水素原子を異方性に精密化した。炭素原子上に存在する水素原子の位置は、幾何学的に計算され、ライディングモデルを使用して精密化された。酸素原子上に存在する水素原子の位置を、フーリエマップに従って自由に精密化した。
【０１６３】
実施例４．５：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの計算値
ＸＲＰＤパターンの計算値を、Ｍｅｒｃｕｒｙプログラムおよび原子座標、空間群、および単結晶構造からの単位胞パラメータを用い、Ｃｕ放射線について作成した。
【０１６４】
実施例４．６：単結晶構造図
結晶構造表現は、Ｄｉａｍｏｎｄによって生成された。熱楕円形図をＯＲＴＥＰ−ＩＩＩによって生成した。
実施例４．７：単結晶構造データ
【表２４】
2021534247.tif 000044
【表２５】
2021534247.tif 000045
【表２６】
2021534247.tif 000046
【表２７】
2021534247.tif 000047
【表２８】
2021534247.tif 000048
【表２９】
2021534247.tif 000049
【０１６５】
実施例５：（ＩＩ）の形成およびＴＧＡ重量損失の調査
実施例４における単結晶構造決定結果は、Ａ型の（Ｉ）が無水物である一方で、１００℃〜１６０℃で１０．０％の重量損失がＴＧＡ曲線上で観察されたことを示した。このＴＧＡ重量損失を調査するために、さらなる実験を行った。
【０１６６】
化学構造に基づいて、（Ｉ）は、ベンゾキサボロール基を有し、ベンゾキサボロール基は、以下に示すように、高温下で脱水反応を受け得る。
２Ｒ−ＢＯＨ＝＞Ｒ−ＢＯＢ−Ｒ（ＩＩ）＋Ｈ２Ｏ
【０１６７】
一方、脱水生成物は、以下に示されるように、水にさらされるとＢＡＧ８に戻る。
Ｒ−ＢＯＢ−Ｒ（ＩＩ）＋Ｈ２Ｏ＝＞２Ｒ−ＢＯＨ
【０１６８】
したがって、ＴＧＡ重量損失は、上に示す脱水反応と関連付けられる場合があり、式（ＩＩ）の化合物が生成物である。
【０１６９】
この仮説を確認するために、可変温度ＸＲＰＤ（ＶＴ−ＸＲＰＤ）および加熱実験を行った。図２１ＢのＶＴ−ＸＲＰＤパターンは、Ｎ２パージしつつ１４０℃まで加熱した後に回折ピークの変化が観察されたことを示し、これは脱水生成物（ＩＩ）の形成であると仮定された。空気中で３時間曝露した後、ＸＲＰＤパターンは変換されてＡ型に戻り、これは、空気中の水分に曝露したときに脱水生成物からＡ型に変換されたためである可能性がある。Ａ型についてさらなる加熱実験を行った。図２２Ａに示されるＸＲＰＤオーバーレイは、１６０℃まで加熱し、室温まで冷却した後（空気に曝露したとき）、脱水生成物（ＩＩ）への部分的な変換が生じたことを示していた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＧＡも、加熱の前後の試料について行った。図２２Ｂの１Ｈ  ＮＭＲの結果は、加熱の前後に差がないことを示しており、このことは、ＤＭＳＯ−ｄ６中の残留水に曝露した後に脱水生成物が変換されて（Ｉ）に戻ったためである可能性が高い。（Ｉ）を１６０℃に加熱し、室温まで冷却し、その後、周囲条件下に一晩置いた後、１６０℃に再加熱することによってもＴＧＡを実行した。図２３Ａの結果は、再加熱された試料について、依然として同様の重量損失が観察されたことを示した。全ての結果は、それぞれ、加熱および空気への曝露中に脱水反応および水和反応が生じるという仮説と一致した。
【０１７０】
ＶＴ−ＸＲＰＤおよび加熱実験の結果は、脱水反応を予備的に確認するものであった。しかしながら、脱水の理論的な重量損失は、５．４％であると計算され、これは、観察された１０．０％のＴＧＡ重量損失と一致しなかった。重量損失の違いをさらに説明するために、Ａ型のＴＧＡデータを再び見た。図２３Ｂの結果は、１００℃〜１６０℃のＴＧＡ重量損失に関与する２つの事象が存在することを示し、その１つが、（Ｉ）の脱水であり（脱水の理論的な重量損失は、１２８℃までのＴＧＡ重量損失に近かった）、一方、もう１つが、脱水生成物の完全な分解または昇華であり得る（部分的な分解である場合、加熱した後の試料は、空気に曝露したときに（Ｉ）に戻るはずはない）。
【０１７１】
完全分解または昇華の事象をさらに示すために、サイクルＴＧＡおよび等温ＴＧＡを行った。Ａ型を１６０℃まで加熱し、５０℃まで冷却し（Ｎ２パージしつつ、空気に曝露せずに）、その後、１６０℃まで再加熱することによって、サイクルＴＧＡを行った。図２４Ａの結果は、１５０℃までの１．３％の重量損失が、再加熱曲線で依然として観察されたことを示し、これは、脱水ではなく分解／昇華であると仮定された。Ａ型を１６０℃まで加熱し、１６０℃で０．５時間等温状態にすることによって、等温ＴＧＡを行った。２０％を超える重量損失が、等温段階中に観察され（図２４Ｂ）、これは、分解／昇華であると仮定された。
【０１７２】
上の結果に基づいて、１００℃〜１６０℃の１０．０％のＴＧＡ重量損失が、（Ｉ）から（ＩＩ）への脱水反応および／または脱水生成物のその後の分解および／または昇華によって引き起こされると仮定される。
【０１７３】
実施例６：Ａ型のピークリスト
結晶形態Ａ（Ａ型）のＸＲＰＤパターンを図２５に示し、対応するピークリストを表６．１にまとめている。
【表３０】
2021534247.tif 000050
【０１７４】
実施例７：懸濁濃縮配合物の調製およびタンク混合物の安定性（未確認）
懸濁濃縮配合物を、以下の試薬および手順を使用して調製した。
【表３１】
2021534247.tif 000051
【０１７５】
水およびグリセリンを、低剪断混合物と混合した。次いで、湿潤剤を混合物に添加し、次いで、分散剤および消泡剤を添加した。次いで、化合物Ｉ（結晶形態Ａであると考えられる）をゆっくりと滴下した。次いで、得られた懸濁液をＳｚｅｇｖａｎｉ  Ａｔｒｉｔｏｒ  Ｂｅａｄ  Ｍｉｌｌシステムに添加し、懸濁液を１．５〜２時間、または（Ｉ）が所望の粒径に達するまで、ビーズミルによって粉砕する。懸濁液が粉砕されている間、別個の容器で、増粘剤混合物を、まずプロキセルを水に添加し、次いで高剪断混合物と共にケルザンをゆっくり添加することによって調製した。粉砕が完了したら、濾過によってビーズを除去し、増粘剤混合物を、低剪断ミキサーを用い、粉砕した混合物と混合した。
【０１７６】
次いで、タンク混合物（適用された配合物）の安定性を決定するために、１５０ｍｇの懸濁濃縮物を、２０ｇの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。この適用された配合物を、３０分間にわたって安定性について視覚的にモニタリングし、次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒径を決定した。適用された配合物は、約３０分間にわたって白色懸濁液のままであった。分析すると、溶液は、１０．７０μｍのＤ５０および２５．５０μｍのＤ９０を示した。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。
【０１７７】
実施例８：懸濁濃縮配合物の調製および安定性（未確認）
実施例７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表３２】
2021534247.tif 000052
【０１７８】
ＳＣ配合物を、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間貯蔵した後に、安定性について視覚的にモニタリングした。次いで、配合物を水中で希釈し、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して粒径を決定した。視覚的には、５０℃の試料は、硬い沈殿および活性成分の沈降を示したが、５℃または２０℃で貯蔵された試料については、ほとんど変化が示されないか、全く変化が示されなかった。希釈したＳＣ配合物の粒径分析を以下の表に示す。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。このデータは、ＳＣ配合物の粒径が任意の貯蔵条件下で変化しなかったことを示し、このことは、固体形態および対応するＳＣ配合物が、農薬用途にとって好ましいことを示している。
【表３３】
2021534247.tif 000053
【０１７９】
実施例９：懸濁濃縮配合物の調製およびタンク混合物の安定性（未確認）
実施例７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表３４】
2021534247.tif 000054
【０１８０】
次いで、タンク混合物（適用された配合物）の安定性を決定するために、１５０ｍｇのこの懸濁濃縮物を、２０ｇの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。適用された配合物を、３０分間にわたって安定性について視覚的にモニタリングし、次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒径を決定した。適用された配合物は、３０分間にわたって白色懸濁液のままであった。分析すると、溶液は、６．１０μｍのＤ５０および１５．５０μｍのＤ９０を示した。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。
【０１８１】
実施例１０：懸濁濃縮配合物の調製および安定性（未確認）
実施例７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表３５】
2021534247.tif 000055
【０１８２】
ＳＣ配合物を、以下で貯蔵したとき、安定性について視覚的にモニタリングした。５℃、２０℃、または５０℃で、それぞれについて１０日間。貯蔵後、次いで、配合物を水中で希釈し、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して粒径を決定した。視覚的に、試料は、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間にわたってほとんど変化を示さないか、またはまったく変化を示さなかった。希釈したＳＣ配合物の粒径分析を以下の表に示す。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。このデータは、ＳＣ配合物の粒径が任意の貯蔵条件下で変化しなかったことを示し、このことは、固体形態および対応するＳＣ配合物が、農薬用途にとって好ましいことを示している。
【表３６】
2021534247.tif 000056
【０１８３】
実施例１１：懸濁濃縮配合物の調製およびタンク混合物の安定性（未確認）
実施例７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表３７】
2021534247.tif 000057
【０１８４】
次いで、タンク混合物（適用された配合物）の安定性を決定するために、１５０ｍｇのこの懸濁濃縮物を、２０ｇの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。適用された配合物を、３０分間にわたって安定性について視覚的にモニタリングし、次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒子サイズを決定した。適用された配合物は、３０分間にわたって白色懸濁液のままであった。分析すると、溶液は、４．５７μｍのＤ５０および１６．１μｍのＤ９０を示した。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。
【０１８５】
実施例１２：懸濁濃縮配合物の調製および安定性（未確認）
実施例７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表３８】
2021534247.tif 000058
【０１８６】
ＳＣ配合物を、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間貯蔵したとき、安定性について視覚的にモニタリングした。次いで、配合物を水中で希釈し、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して粒径を決定した。視覚的に、試料は、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間にわたってほとんど変化を示さないか、またはまったく変化を示さなかった。このデータは、ＳＣ配合物の粒径が、５℃および２０℃の貯蔵条件下で変化しなかったことを示す。粒径の変化は、１０日後に５０℃の貯蔵条件で注目された。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。
【表３９】
2021534247.tif 000059
【０１８７】
実施例１３：種子処理配合物および発芽試験（未確認）
懸濁濃縮物の試料は、実施例１１に記載されるように調製した。次いで、２３ｍｇのこの懸濁濃縮物（結晶形態Ａであると考えられた）を、０．２６ｇの水に添加し、その後、７８ｍｇのＦｌｏｒｉｔｅ  １７０６  Ｐｌａｎｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒおよび３６ｍｇのＫｅｙｓｔｏｎｅ  ６１０−５４８−２５に添加し、得られた混合物を穏やかに振り混ぜ、種子を処理するのに好適な配合物の試料を生産した。配合物を、タンブラー種子処理機中で１００ｇの大豆種子に添加した。
【０１８８】
次いで、処理した種子を、発芽を試験するために小さなポットの土中に植えた。発芽の結果は、７日後に記録され、以下に示すように、処理した種子は、９０％の割合で発芽し、これは未処理の種子の９８％の発芽率と同様であった。このデータは、ＳＣに基づく種子処理が、有意な様式で種子の発芽速度に影響を与えなかったことを示しており、したがって、農薬用途にとって好ましい配合物型である。
【表４０】
2021534247.tif 000060
【０１８９】
実施例１４：種子処理配合物のための懸濁濃縮物および適用された発芽（未確認）
懸濁濃縮物の試料は、実施例１１に記載されるように調製した。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。次いで、４６ｍｇのこの懸濁濃縮物を、０．２６ｇの水に添加し、その後、７８ｍｇのＦｌｏｒｉｔｅ  １７０６  Ｐｌａｎｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒおよび３６ｍｇのＫｅｙｓｔｏｎｅ  ６１０−５４８−２５に添加し、得られた混合物を穏やかに振り混ぜた（種子を処理するのに好適な配合物の試料を生産した）。配合物を、タンブラー種子処理機中で１００ｇの大豆種子に添加した。
【０１９０】
処理した種子を、発芽を試験するために小さなポットの土中に植えた。発芽の結果は、７日後に記録され、以下に示すように、処理した種子は、９５％の割合で発芽し、これは未処理の種子の９８％の発芽率と同様である。このデータは、ＳＣに基づく種子処理が、有意な様式で種子の発芽速度に影響を与えなかったことを示しており、したがって、農薬用途にとって好ましい配合物型である。
【表４１】
2021534247.tif 000061
【０１９１】
実施例１５：種子処理配合物のための懸濁濃縮物および適用された発芽（未確認）
懸濁濃縮物の試料は、実施例１１に記載されるように調製した。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。次いで、７０ｍｇのこの懸濁濃縮物を、０．２６ｇの水に添加し、その後、７８ｍｇのＦｌｏｒｉｔｅ  １７０６  Ｐｌａｎｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒおよび３６ｍｇのＫｅｙｓｔｏｎｅ  ６１０−５４８−２５に添加し、得られた混合物を穏やかに振り混ぜた（種子を処理するのに好適な配合物の試料を生産した）。
【０１９２】
配合物を、タンブラー種子処理機中で１００ｇの大豆種子に添加した。処理した種子を、発芽を試験するために小さなポットの土中に植えた。発芽の結果は、７日後に記録され、以下に示すように、処理した種子は、９５％の割合で発芽し、これは未処理の種子の９８％の発芽率と同様である。このデータは、ＳＣに基づく種子処理が、有意な様式で種子の発芽速度に影響を与えなかったことを示しており、したがって、農薬用途にとって好ましい配合物型である。
【表４２】
2021534247.tif 000062
【０１９３】
実施例１６：種子処理配合物のための懸濁濃縮物および適用された発芽（未確認）
懸濁濃縮物の試料は、実施例１１に記載されるように調製した。この形態は、結晶形態Ａであると考えられる。次いで、０．１４ｇのこの懸濁濃縮物を、０．２６ｇの水に添加し、その後、７８ｍｇのＦｌｏｒｉｔｅ  １７０６  Ｐｌａｎｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒおよび３６ｍｇのＫｅｙｓｔｏｎｅ  ６１０−５４８−２５に添加し、得られた混合物を穏やかに振り混ぜた（種子を処理するのに好適な配合物の試料を生産した）。
【０１９４】
配合物を、タンブラー種子処理機中で１００ｇの大豆種子に添加した。処理した種子を、発芽を試験するために小さなポットの土中に植えた。発芽の結果は、７日後に記録され、以下に示すように、処理した種子は、９５％の割合で発芽し、これは未処理の種子の９８％の発芽率と同様である。このデータは、ＳＣに基づく種子処理が、有意な様式で種子の発芽速度に影響を与えなかったことを示しており、したがって、農薬用途にとって好ましい配合物型である。
【表４３】
2021534247.tif 000063
【０１９５】
実施例１７：懸濁濃縮配合物の調製およびタンク混合物の安定性
懸濁濃縮配合物を、以下の試薬および手順を使用して調製した。
【表４４】
2021534247.tif 000064
【０１９６】
水を、低剪断ミキサーを用いて混合した。次いで、湿潤剤を混合物に添加し、次いで、分散剤および消泡剤を添加した。次いで、化合物Ｉ（結晶形態Ａ）をゆっくりと滴下した。次いで、得られた懸濁液をＵｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ａｔｒｉｔｏｒ  Ｂｅａｄ  Ｍｉｌｌシステムに添加し、懸濁液を１．５〜２時間、または（Ｉ）が所望の粒径に達するまで、ビーズミルによって粉砕した。懸濁液が粉砕されている間、別個の容器で、増粘剤混合物を、まずキサンタンガムをグリセリンに添加し、次いで１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンを添加し、手で混合してスラリーを生成することによって調製した。粉砕が完了したら、濾過によってビーズを除去し、増粘剤混合物を、高剪断ミキサーを用い、粉砕した混合物と混合した。
【０１９７】
次いで、タンク混合物（適用された配合物）の安定性を決定するために、１５０ｍｇの懸濁濃縮物を、２０ｇの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。この適用された配合物を、３０分間にわたって安定性について視覚的にモニタリングし、次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒径を決定した。適用された配合物は、３０分間にわたって白色懸濁液のままであった。分析すると、溶液は、３．１１μｍのＤ５０および７．３６μｍのＤ９０を示した。
【０１９８】
（Ｉ）の固体形態を、粉砕／配合の前後にＸＲＰＤによって分析して、固体形態が、粉砕および配合プロセス中に変化しないように十分に安定していたかどうかを判定した。懸濁濃縮物試料を、１２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、ＸＲＰＤ分析のために調製した。次いで、得られた濡れたケーキを、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１９９】
実施例１７以降の全てのＸＲＰＤは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ'Ｐｅｒｔ３  Ｐｏｗｄｅｒ  ＸＲＰＤを用い、Ｓｉ  ｚｅｒｏバックグラウンドホルダー上で行った。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｉ基準標準ディスクに対して較正した。分析に使用されるパラメータを、以下の表１７に列挙する。
【表４５】
2021534247.tif 000065
【０２００】
結果を、図２６Ａ、２６Ｂおよび２７Ｃに示す。ＸＲＰＤ結果は、固体形態が、粉砕／配合の前後で結晶形態Ａである（全ての試料がＡ型に適合する）ことを示し、このことは、結晶形態Ａが、さらなるＳＣ開発に使用するのに好ましい結晶形態であることを示している。
実施例１８：懸濁濃縮配合物の調製および安定性
実施例１７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表４６】
2021534247.tif 000066
【０２０１】
ＳＣ配合物を、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間貯蔵したとき、安定性について視覚的にモニタリングした。貯蔵後、配合物を水中で希釈し、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して粒径を決定し、ＶＷＲ  ｐＨメーターで、ｐＨを決定した。視覚的に、試料は、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間にわたってほとんど変化を示さないか、またはまったく変化を示さなかった。このデータは、ＳＣ配合物の粒径が５℃の貯蔵条件下で変化しなかったことを示す。粒径の変化は、１０日後に２０℃および５０℃の貯蔵条件で注目された。１０日での３種類全ての貯蔵条件下で、ｐＨの変化は最小限であった。
【表４７】
2021534247.tif 000067
【０２０２】
実施例１９：懸濁濃縮配合物の調製およびタンク混合物の安定性
懸濁濃縮配合物を、以下の試薬および手順を使用して調製した。
【表４８】
2021534247.tif 000068
【０２０３】
水を、低剪断ミキサーを用いて混合した。次いで、湿潤剤を混合物に添加し、次いで、分散剤および消泡剤を添加した。次いで、（Ｉ）（結晶形態Ａ）をゆっくりと滴下した。次いで、得られた懸濁液をＵｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ａｔｒｉｔｏｒ  Ｂｅａｄ  Ｍｉｌｌシステムに添加し、懸濁液を１．５〜２時間、または（Ｉ）が所望の粒径に達するまで、ビーズミルによって粉砕した。懸濁液が粉砕されている間、別個の容器で、増粘剤混合物を、まずキサンタンガムをグリセリンに添加し、次いで１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンを添加し、手で混合してスラリーを生成することによって調製した。粉砕が完了したら、濾過によってビーズを除去し、増粘剤混合物を、高剪断ミキサーを用い、粉砕した混合物と混合した。
【０２０４】
次いで、タンク混合物（適用された配合物）の安定性を決定するために、１５０ｍｇの懸濁濃縮物を、２０ｇの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。この適用された配合物を、３０分間にわたって安定性について視覚的にモニタリングし、次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒径を決定した。適用された配合物は、３０分間にわたって白色懸濁液のままであった。分析すると、溶液は、５．２２μｍのＤ５０および１６．１μｍのＤ９０を示した。
【０２０５】
（Ｉ）の固体形態を、粉砕／配合の前後にＸＲＰＤによって分析して、固体形態が、粉砕および配合プロセス中に変化しないように十分に安定していたかどうかを判定した。懸濁濃縮物試料を、１２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、ＸＲＰＤ分析のために調製した。次いで、得られた濡れたケーキを、ＸＲＰＤによって分析した。結果を、図２７Ｂ、２８Ａ、および２８Ｂに示す。ＸＲＰＤ結果は、固体形態が、粉砕／配合の前後で結晶形態Ａである（全ての試料がＡ型に適合する）ことを示し、このことは、結晶形態Ａが、さらなるＳＣ開発に使用するのに好ましい結晶形態であることを示している。
【０２０６】
実施例２０：懸濁濃縮配合物の調製および安定性
実施例１９に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表４９】
2021534247.tif 000069
【０２０７】
ＳＣ配合物を、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間貯蔵したとき、安定性について視覚的にモニタリングした。次いで、配合物を水中で希釈し、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して粒径を決定し、ＶＷＲ  ｐＨメーターで、ｐＨを決定した。視覚的に、試料は、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間にわたってほとんど変化を示さないか、またはまったく変化を示さなかった。このデータは、ＳＣ配合物の粒径が２０℃の貯蔵条件下で変化しなかったことを示す。粒径の変化は、１０日後に５℃および５０℃の貯蔵条件で注目された。１０日での３種類全ての貯蔵条件下で、ｐＨの変化は最小限であった。
【表５０】
2021534247.tif 000070
【０２０８】
実施例２１：粉砕スラリー調製
粉砕スラリーを、以下の試薬および手順を使用して調製した。
【表５１】
2021534247.tif 000071
【０２０９】
水を、低剪断ミキサーを用いて混合した。次いで、（Ｉ）（結晶形態Ａ）をゆっくりと滴下した。次いで、得られたスラリーをＵｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ａｔｒｉｔｏｒ  Ｂｅａｄ  Ｍｉｌｌシステムに添加し、スラリーを１．５〜２時間、ビーズミルによって粉砕した。粉砕が完了したら、濾過によってビーズを除去した。
【０２１０】
次いで、スラリーの粒径を決定するために、１．５ｍＬのスラリーを２０ｍＬの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。このスラリーをＭａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒径を決定した。分析すると、溶液は、４３．３２μｍのＤ９０を示した。
【０２１１】
（Ｉ）の固体形態を、粉砕／配合の前後にＸＲＰＤによって分析して、固体形態が、粉砕および配合プロセス中に変化しないように十分に安定していたかどうかを判定した。試料を、１２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、ＸＲＰＤ分析のために調製した。次いで、得られた濡れたケーキを、ＸＲＰＤによって分析した。結果を、図２９Ａ、２９Ｂ、および３０Ａに示す。ＸＲＰＤ結果は、固体形態が、粉砕の前後で結晶形態Ａである（全ての試料がＡ型に適合する）ことを示し、このことは、結晶形態Ａが、さらなるＳＣ開発に使用するのに好ましい結晶形態であることを示している。
【０２１２】
実施例２２：懸濁濃縮配合物の調製およびタンク混合物の安定性
実施例１７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表５２】
2021534247.tif 000072
【０２１３】
次いで、タンク混合物（適用された配合物）の安定性を決定するために、１５０ｍｇのこの懸濁濃縮物を、２０ｇの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。適用された配合物を、３０分間にわたって安定性について視覚的にモニタリングし、次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒子サイズを決定した。適用された配合物は、３０分間にわたって白色懸濁液のままであった。分析すると、溶液は、５．８９μｍのＤ５０および２６．７μｍのＤ９０を示した。
【０２１４】
（Ｉ）の固体形態を、粉砕／配合の前後にＸＲＰＤによって分析して、固体形態が、粉砕および配合プロセス中に変化しないように十分に安定していたかどうかを判定した。懸濁濃縮物試料を、１２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、ＸＲＰＤ分析のために調製した。次いで、得られた濡れたケーキを、ＸＲＰＤによって分析した。結果を、図３０Ｂ、３１Ａ、および３１Ｂに示す。ＸＲＰＤ結果は、固体形態が、粉砕／配合の前後で結晶形態Ａである（全ての試料がＡ型に適合する）ことを示し、このことは、結晶形態Ａが、さらなるＳＣ開発に使用するのに好ましい結晶形態であることを示している。
【０２１５】
実施例２３  懸濁濃縮配合物の調製およびタンク混合物の安定性
実施例１７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表５３】
2021534247.tif 000073
【０２１６】
次いで、タンク混合物（適用された配合物）の安定性を決定するために、１５０ｍｇのこの懸濁濃縮物を、２０ｇの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。適用された配合物を、３０分間にわたって安定性について視覚的にモニタリングし、次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒子サイズを決定した。適用された配合物は、３０分間にわたって白色懸濁液のままであった。分析すると、溶液は、４．８５μｍのＤ５０および１４．９μｍのＤ９０を示した。
【０２１７】
（Ｉ）の固体形態を、粉砕／配合の前後にＸＲＰＤによって分析して、固体形態が、粉砕および配合プロセス中に変化しないように十分に安定していたかどうかを判定した。懸濁濃縮物試料を、１２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、ＸＲＰＤ分析のために調製した。次いで、得られた濡れたケーキを、ＸＲＰＤによって分析した。結果を、図３２Ｂ、３３Ａ、および３３Ｂに示す。ＸＲＰＤ結果は、固体形態が、粉砕／配合の前後で結晶形態Ａである（全ての試料がＡ型に適合する）ことを示し、このことは、結晶形態Ａが、さらなるＳＣ開発に使用するのに好ましい結晶形態であることを示している。
【０２１８】
実施例２４：懸濁濃縮配合物アジュバント添加および安定性
実施例１７に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表５４】
2021534247.tif 000074
【０２１９】
ＳＣを調製したら、１．９ｍＬのＳＣを５ｍＬのバイアルに等分し、様々なアジュバントとの適合性および安定性を試験した。ＳＣおよびアジュバント試料を以下のように調製した。まず、０．１ｍＬのアジュバントを、ＳＣを含有するバイアルに直接添加し、１分間ボルテックスして、十分に組み合わせた。Ａｔｐｌｕｓ  ＵＥＰ−１００は、ＳＣに添加する前に５０℃まで加熱する必要があり、ＳＣも、ボルテックス前にアジュバントを適合させるために、５０℃まで加熱した。ＳＣ配合物を、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間貯蔵したら、安定性について視覚的にモニタリングした。次いで、各々の配合物を水中で希釈し、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して粒径を決定し、ＶＷＲ  ｐＨメーターで、ｐＨを決定した。視覚的に、試料は、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間にわたってほとんど変化を示さないか、またはまったく変化を示さなかった。１０日での３種類全ての貯蔵条件下で、ｐＨの変化は最小限であった。
【表５５】
2021534247.tif 000075
【表５６】
2021534247.tif 000076
【０２２０】
実施例２５：懸濁濃縮配合物アジュバント添加および安定性
実施例１９に詳述される以下の試薬および手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表５７】
2021534247.tif 000077
【０２２１】
ＳＣを調製したら、１．９ｍＬのＳＣを５ｍＬのバイアルに等分し、様々なアジュバントとの適合性および安定性を試験した。各試験について、０．１ｍＬのアジュバントを、ＳＣを含有するバイアルに直接添加し、１分間ボルテックスして、十分に組み合わせた。Ａｔｐｌｕｓ  ＵＥＰ−１００は、ＳＣに添加する前に５０℃まで加熱する必要があり、ＳＣも、ボルテックス前にアジュバントを適合させるために、５０℃まで加熱しておいた。ＳＣ配合物を、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間貯蔵したら、安定性について視覚的にモニタリングした。次いで、配合物を水中で希釈し、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して粒径を決定し、ＶＷＲ  ｐＨメーターで、ｐＨを決定した。
【０２２２】
視覚的に、試料は、５℃、２０℃、または５０℃で１０日間にわたってほとんど変化を示さないか、またはまったく変化を示さなかった。１０日での３種類全ての貯蔵条件下で、ｐＨの変化は最小限であった。
【表５８】
2021534247.tif 000078
【表５９】
2021534247.tif 000079
【０２２３】
上述の様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされ得る。本明細書で言及され、および／または出願データシートに列挙される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、および非特許公開は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、さらにさらなる実施形態を提供するために、必要に応じて、様々な特許、出願、および刊行物の概念を用いるように改変され得る。
【０２２４】
本明細書に記載の実験のための試験化合物を、上述のように、遊離または塩の形態で使用した。
【０２２５】
観察される特定の応答は、選択された特定の活性化合物、または存在する担体が存在するかどうか、ならびに使用される配合物型および投与様式に従って、およびそれに応じて変化してもよく、かかる結果の予想される変動または相違が、本発明の実施に従って想定される。
【０２２６】
これらおよび他の変更は、上述の説明に照らして実施形態に対して行うことができる。概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定すると解釈すべきではなく、かかる特許請求の範囲が権利を有する等価物の完全な範囲と共に、すべての可能な実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
【図１】
2021534247.tif 000083
【図２】
2021534247.tif 000084
【図３】
2021534247.tif 000085
【図４】
2021534247.tif 000086
【図５】
2021534247.tif 000087
【図６】
2021534247.tif 000088
【図７】
2021534247.tif 000089
【図８】
2021534247.tif 000090
【図９】
2021534247.tif 000091
【図１０】
2021534247.tif 000092
【図１１】
2021534247.tif 000093
【図１２】
2021534247.tif 000094
【図１３】
2021534247.tif 000095
【図１４】
2021534247.tif 000096
【図１５】
2021534247.tif 000097
【図１６】
2021534247.tif 000098
【図１７】
2021534247.tif 000099
【図１８】
2021534247.tif 000100
【図１９】
2021534247.tif 000101
【図２０】
2021534247.tif 000102
【図２１】
2021534247.tif 000103
【図２２】
2021534247.tif 000104
【図２３】
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【図２４】
2021534247.tif 000106
【図２５】
2021534247.tif 000107
【図２６】
2021534247.tif 000108
【図２７】
2021534247.tif 000109
【図２８】
2021534247.tif 000110
【図２９】
2021534247.tif 000111
【図３０】
2021534247.tif 000112
【図３１】
2021534247.tif 000113
【図３２】
2021534247.tif 000114
【図３３】
2021534247.tif 000115
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月18日(2020.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
【図１Ａ】出発物質のＸＰＲＤパターンを示す。
【図１Ｂ】出発物質のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【図２Ａ】出発物質のＤＶＳプロットを示す。
【図２Ｂ】ＤＶＳの前後の出発物質のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３Ａ】貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図３Ｂ】貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４Ａ】貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図４Ｂ】逆貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図５Ａ】逆貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図５Ｂ】逆貧溶媒添加実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図６Ａ】低速蒸発実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図６Ｂ】低速蒸発実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図７Ａ】低速蒸発実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図７Ｂ】低速冷却実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図８Ａ】低速冷却実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図８Ｂ】室温でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図９Ａ】室温でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図９Ｂ】室温でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１０Ａ】室温でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１０Ｂ】５０℃でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１１Ａ】５０℃でのスラリー実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１１Ｂ】スラリー循環（５０〜５℃）実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１２Ａ】スラリー循環（５０〜５℃）実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１２Ｂ】蒸気固体拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１３Ａ】蒸気固体拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１３Ｂ】蒸気固体拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１４Ａ】蒸気溶液拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１４Ｂ】蒸気溶液拡散実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１５Ａ】ポリマー誘導結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１５Ｂ】ポリマー誘導結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１６Ａ】蒸発誘導結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１６Ｂ】ｐＨ改変誘導結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１７Ａ】カチオン存在下での結晶化実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１７Ｂ】ＮａＣｌ誘導結晶化実験の存在のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１８Ａ】ＫＣｌ誘導結晶化実験の存在のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１８Ｂ】ＡｌＣｌ３誘導結晶化実験の存在のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図１９Ａ】（Ｉ）単結晶の非対称単位を示す。
【図１９Ｂ】（５０％の確率レベルで）（Ｉ）分子の熱楕円形図を示す。
【図２０Ａ】単結晶構造からの（Ｉ）の単位胞を示す。
【図２０Ｂ】（Ｉ）単結晶構造における古典的な水素結合を示す。
【図２１Ａ】単結晶試料のＸＲＰＤの計算値および実験値、ならびに（Ｉ）Ａ型参照のＸＲＰＤを示す。
【図２１Ｂ】結晶形態ＡのＶＴ−ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２２Ａ】結晶形態Ａについての加熱実験のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図２２Ｂ】加熱前後の結晶形態Ａの１Ｈ  ＮＭＲオーバーレイを示す。
【図２３Ａ】加熱前後の結晶形態ＡのＴＧＡ曲線を示す。
【図２３Ｂ】結晶形態ＡのＴＧＡ曲線を示す。
【図２４Ａ】結晶形態ＡのサイクルＴＧＡ曲線を示す。
【図２４Ｂ】結晶形態Ａの等温ＴＧＡ曲線を示す。
【図２５】結晶形態Ａの完全ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２６Ａ】出発物質のＸＲＰＤを示す。
【図２６Ｂ】粉砕され、配合された物質のＸＲＰＤを示す。
【図２７Ａ】粉砕され、配合された物質と、参照のための結晶形態Ａのオーバーレイを示す。
【図２７Ｂ】出発物質のＸＲＰＤを示す。
【図２８Ａ】粉砕され、配合された物質のＸＲＰＤを示す。
【図２８Ｂ】粉砕され、配合された物質と、参照のための結晶形態Ａのオーバーレイを示す。
【図２９Ａ】出発物質のＸＲＰＤパターン。
【図２９Ｂ】粉砕され、配合された物質のＸＲＰＤ。
【図３０Ａ】粉砕され、配合された物質と、参照のための結晶形態Ａのオーバーレイを示す。
【図３０Ｂ】出発物質のＸＲＰＤ試料を示す。
【図３１Ａ】粉砕され、配合された物質のオーバーレイを示す。
【図３１Ｂ】粉砕され、配合された物質と、参照のための結晶形態Ａのオーバーレイを示す。
【図３２Ａ】出発物質のＸＲＰＤを示す。
【図３２Ｂ】粉砕され、配合された物質のＸＲＰＤを示す。
【図３３Ａ】粉砕された配合物質と、参照のための結晶形態Ａのオーバーレイを示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
結果を、図２６Ａ、２６Ｂ、および２７Ａに示す。ＸＲＰＤ結果は、固体形態が、粉砕／配合の前後で結晶形態Ａである（全ての試料がＡ型に適合する）ことを示し、このことは、結晶形態Ａが、さらなるＳＣ開発に使用するのに好ましい結晶形態であることを示している。
実施例１８：懸濁濃縮配合物の調製および安定性
以下の試薬および実施例１７に詳述される手順を使用して懸濁濃縮配合物を調製した。
【表４６】
2021534247.tif 000116
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
次いで、タンク混合物（適用された配合物）の安定性を決定するために、１５０ｍｇのこの懸濁濃縮物を、２０ｇの水に添加し、穏やかに振り混ぜた。適用された配合物を、３０分間にわたって安定性について視覚的にモニタリングし、次いで、Ｍａｌｖｅｒｎ  ３０００Ｅで分析して、粒子サイズを決定した。適用された配合物は、３０分間にわたって白色懸濁液のままであった。分析すると、この溶液は、４．８５μｍのＤ５０および１４．９μｍのＤ９０を示した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
（Ｉ）の固体形態を、粉砕／配合の前後にＸＲＰＤによって分析して、固体形態が、粉砕および配合プロセス中に変化しないように十分に安定していたかどうかを判定した。懸濁濃縮物試料を、１２０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、ＸＲＰＤ分析のために調製した。次いで、得られた濡れたケーキを、ＸＲＰＤによって分析した。これらの結果を、図３２Ａ、３２Ｂ、および３３に示す。ＸＲＰＤ結果は、固体形態が、粉砕／配合の前後で結晶形態Ａである（全ての試料がＡ型に適合する）ことを示し、このことは、結晶形態Ａが、さらなるＳＣ開発に使用するのに好ましい結晶形態であることを示している。
【国際調査報告】
2021534247.tif 000117
2021534247.tif 000118