(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)の化合物および該化合物を用いた処置方法に関する。本発明の化合物は、細菌感染を処置するための抗菌剤と組み合わせて使用され得る。より具体的には、式(Ｉ)の化合物は、カルバペネム系薬剤として知られるクラスの抗菌剤と組み合わせて使用され得る。本発明の新規化合物は、酵素阻害剤、より具体的には、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤である。
2021524866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2021524866.tif 000117
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、他方はＣであり；
Ｌは−(ＣＨ２)ａ−Ｑ−(ＣＨ２)ｂ−から選択されるリンカー基であり、ここでＱはＯ、ＮＨ、ＳＯ２、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃから成る群から選択されるか、Ｑは存在せず；
Ｒ１は環：
【化２】
2021524866.tif 000118
(式中、
(ａ)Ｔ、Ｖ、ＷおよびＺの全てはＣである、または(ｂ)ＴはＣであり、Ｖ、ＷおよびＺの１つまたは２つはＮであり、それらの残りはＣである、または(ｃ)Ｔは存在せず、Ｖ、ＷおよびＺの１つはＣであり、他の２つはＮである)
から選択される；または
Ｒ１は１個のＲ３基および０個、１個または２個のＲ４基で置換された単環式または二環式環であり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＭまたは
【化３】
2021524866.tif 000119
であり；ここでＭは第１族陽イオンであり；
Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにＨ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−アリール、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｅ−ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ５、−ＣＯＮ(Ｒ５)２および−ＣＯＲ５から成る群から適宜選択され、ここでＨ以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−(ＣＨ２)ｈＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−(ＣＨ２)ｆ−アリール、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｇ−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され；ここでＲ４およびＲ５の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキルおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミン、Ｃ３−８シクロアルキルならびにアリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；
ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは独立して、０〜３の整数として選択され；
ｎは０〜２から選択され；そして
【化４】
2021524866.tif 000120
は価数の要件を満たすように単結合または二重結合を表す〕
の化合物。
【請求項２】
ＹがＮであり、ＸがＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化５】
2021524866.tif 000121
〔式中、
(ａ)Ｔ、Ｖ、ＷおよびＺの全てはＣであり、または(ｂ)ＴはＣであり、Ｖ、ＷおよびＺの１つまたは２つはＮであり、それらの残りはＣであり、または(ｃ)Ｔは存在せず、Ｖ、ＷおよびＺの１つはＣであり、他の２つはＮであり；
ｎは１または２である〕
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＭである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が
【化６】
2021524866.tif 000122
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が存在しないか、価数の要件を満たすように、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１０員ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７および−ＣＯＲ５から成る群から適宜選択され、ここで上記置換基の各々(好ましくは、３〜１０員ヘテロシクリル)は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基(好ましくは、１個または２個の基)で場合により置換されていてよいものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が置換または非置換アリールまたはヘテロシクリルであり、場合によりＲ３が置換または非置換フェニル、ピリジルまたはピラゾールであり、好ましくはピリジル基が３−ピリジルまたは４−ピリジル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＮＨ２、メチル、オキソ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｎ(Ｍｅ)２および４−ピペリジニルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が各々の場合において、それ自体、Ｈ、ハロ、置換または非置換Ｃ１−６アルキルおよび置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が独立して、各々の場合において、それ自体、Ｈ、フルオロおよびＭｅから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が独立して、それぞれの場合において、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルから成る群から選択され；ここで各Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチルおよび−Ｃ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチルから成る群から各々の場合において独立して独立して選択される、化学的に可能な１個または２個の基で場合により置換されていてよいものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
【化７】
2021524866.tif 000123
【化８】
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【化９】
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【化１０】
2021524866.tif 000126
【化１１】
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【化１２】
2021524866.tif 000128
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物とともに１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
メタロ−β−ラクタマーゼ活性の阻害に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
メタロ−β−ラクタマーゼ活性が関連する疾患または障害の処置に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
好気性もしくは嫌気性グラム陽性細菌または好気性もしくは嫌気性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患または障害の処置方法に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１８】
疾患または障害がメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陽性細菌により引き起こされるものである、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
疾患または障害が肺炎、気道感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、血流感染、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択される、請求項１７または１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
疾患または障害が院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染／人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、ＣＯＰＤ、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
疾患または障害が院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染／人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、ＣＯＰＤ、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症および敗血症から選択される、請求項２０に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
細菌感染の処置に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または請求項１４に記載の製剤。
【請求項２３】
細菌感染の処置において抗菌剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、または請求項１４に記載の製剤。
【請求項２４】
抗菌剤が同一の投与形態で存在するものである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
抗菌剤がカルバペネム系薬剤であり、好ましくは、カルバペネム系薬剤がメロペネム、ファロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム／ベタミプロンおよびビアペネム、ラズペネム、テビペネム、レナペネムおよびトモペネムから成る群から選択されるものである、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
抗菌剤がメロペネムである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
細菌感染が、１以上の次の科：ストレプトコッカス、アシネトバクター、スタフィロコッカス、クロストリジウム、シュードモナス、大腸菌、サルモネラ、クレブシエラ、レジオネラ、ナイセリア、エンテロコッカス、エンテロバクター、セラチア、ステノトロホモナス、エロモナス、マイコバクテリウム、モーガネラ、エルシニア、パスツレラ、ヘモフィラス、サイトロバクター、バークホルデリア、ブルセラまたはモラクセラから選択される細菌により引き起こされるものである、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記患者に治療有効量の抗菌剤を請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と組み合わせて投与することを含む；または前記患者に治療有効量の抗菌剤を式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む請求項１４に記載の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、処置を必要とする患者における細菌感染の予防または処置方法。
【請求項２９】
処置を必要とする患者に治療有効量の抗菌剤を請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と組み合わせて投与することを含む；または前記患者に治療有効量の抗菌剤を式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む請求項１４に記載の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、疾患または障害の予防または処置方法。
【請求項３０】
疾患または障害が好気性もしくは嫌気性グラム陽性細菌または好気性もしくは嫌気性グラム陰性細菌により引き起こされるものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疾患または障害がメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陽性細菌により引き起こされるものである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
疾患または障害が肺炎、気道感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、血流感染、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択されるものである、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
疾患または障害が院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染／人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、ＣＯＰＤ、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択されるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
疾患または障害が院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染／人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、ＣＯＰＤ、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症および敗血症から選択されるものである、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
イントロダクション
本発明は、他の抗菌剤と組み合わせて、より具体的には、カルバペネム系薬剤として知られるクラスの抗菌剤と組み合わせて細菌感染を処置するために使用され得る化合物に関する。本発明の新規化合物は、酵素阻害剤、より具体的には、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤である。
【０００２】
毎年、欧州全体で、４００万を超える人々が医療関連細菌感染に罹り、約３７,０００人が死亡している(英国公衆衛生庁)。多剤耐性細菌の有病率の増加は患者の転帰を悪化させ、入院期間を延長させ、「最後の手段」ならびにコリスチンおよびポリミキシンＢのような潜在的に有毒な抗菌剤を必要とする。何もしなければ、２０５０年までに、抗生物質耐性細菌は毎年１,０００万人を超える死者をもたらすと推測され、これは１００兆米ドルの経済的負担に等しい。
【０００３】
診療所では、抗生物質耐性グラム陰性病原体は肺炎、血流感染、手術部位感染、皮膚および軟組織感染ならびに尿路感染を含む様々な感染を引き起こす。これらの生物についての有効な処置選択肢は限られており、経験的抗生物質療法は、ＥＳＫＡＰＥ病原体群(エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニー(Acinetobacter baumannii)、シュードモナス・エルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)およびエンテロバクター種)のグラム陰性生物に感染した患者においてしばしば失敗する。
【０００４】
２０１７年２月、世界保健機関(ＷＨＯ)は、加盟国が研究開発を最も必要としている分野に集中することを支援するために、細菌病原体の優先順位リストを発行した。これらの細菌について、ＷＨＯは次のグラム陰性生物を最優先として分類した：カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマンニー(A. baumannii)；カルバペネム耐性シュードモナス・エルギノーザ(P. aeruginosa)；カルバペネム耐性およびＥＳＢＬ産生腸内細菌(クレブシエラ・ニューモニエ(K. pneumoniae)および大腸菌(E. coli)を含む)。その結果、カルバペネム耐性グラム陰性細菌は、重要な未充足の医療ニーズとして定義された。β−ラクタム、例えばカルバペネム系薬剤の作用機序は、細菌細胞壁のペプチドグリカン鎖に結合するトランスペプチダーゼの活性部位への共有結合を含む。これは細胞壁合成の阻害、および最終的には細胞死をもたらす。カルバペネム系薬剤の利点は、多くの他のβ−ラクタムと比較して活性スペクトルがより広いことであり、最近まで、それらの使用は耐性発現による顕著な影響を受けていなかった。
【０００５】
多剤耐性グラム陰性に対する最終防衛ラインとしてのカルバペネム系薬剤の使用は、メタロ−β−ラクタマーゼ(ＭＢＬ)クラスからのカルバペネマーゼの出現により損なわれた。これらの酵素はカルバペネム系薬剤に結合し、β−ラクタム環を開裂させ、抗生物質の不活性化をもたらす。Ａｍｂｌｅｒ分類系は、アミノ酸配列に応じて既知のβ−ラクタマーゼ酵素を４つのクラスに分類する。クラスＡ、ＣおよびＤのβ−ラクタマーゼは酵素の活性部位内でのセリン基の、β−ラクタム環のカルボニル基への一時的な結合によりβ−ラクタムを開裂させる。これはアシル酵素の形成およびβ−ラクタム環の開裂をもたらす。続いて、活性化された水分子がアシル−酵素中間体を脱アシル化し、セリンおよびカルボニル間の結合を加水分解し、不活性化されたβ−ラクタムを放出する。ＭＢＬは機構的におよび構造的に、クラスＡ、ＣおよびＤのセリン−β−ラクタマーゼとは別個のものである。この場合、β−ラクタムの開裂は、共有結合性の中間体を形成することなく、一工程で起こる。ＭＢＬはそれらの活性部位のＨｉｓ、ＣｙｓおよびＡｓｐ残基に水分子および亜鉛イオンを配位させ、水分子はβ−ラクタム環内の求核攻撃および結合開裂を促進する。ＭＢＬのサブクラスは構造的に多様であり、活性部位に２個の亜鉛イオンを含み、幅広い基質プロファイルを示すＢ１およびＢ３酵素を有する。Ｂ２群酵素は単一の亜鉛イオンに依存し、カルバペネム系薬剤のみを加水分解する。臨床的に、ＮＤＭ、ＶＩＭおよびＩＭＰを含むＢ１クラスのＭＢＬは最も一般的であり、可動遺伝因子中でしばしば特定される。
【０００６】
既存のセリン−β−ラクタマーゼ阻害剤(ＡｍｂｌｅｒクラスＡ、Ｃおよび一部のクラスＤ  β−ラクタマーゼに対して有効である)は、多数のβ−ラクタムの活性を十分に回復させている。阻害剤は、β−ラクタムの結合を効果的に打ち負かす高い親和性により酵素の活性部位に一時的にまたは持続的に結合する。市販のβ−ラクタム／β−ラクタマーゼ阻害剤の組合せは、アモキシリンとクラブラン酸(Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖ)およびセフタジジムとアビバクタム(Ａｖｙｃａｚ)を含む。現在、臨床開発中のまたは臨床的に利用可能なメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤(ＭＢＬＩ)は存在せず、これはカルバペネム系薬剤の活性を回復させる広スペクトルのＭＢＬＩについての商業的な可能性を示す。
【０００７】
臨床的に初めて使用されたカルバペネム系薬剤は、複合微生物感染を処置するためのイミペネムであった。イミペネムの欠点は、デヒドロペプチダーゼＩ(ＤＨＰＩ)による、哺乳動物の腎臓における加水分解であり、デヒドロペプチダーゼ阻害剤シラスタチンとの共製剤を必要とする。メロペネムを含むその後次々開発されたカルバペネム系薬剤は、カルバペネム部分の１−β位のメチル基の存在のため、ＤＨＰＩ加水分解の影響を受けない。メロペネムはイミペネムよりグラム陽性病原体に対する効果が低いが、グラム陰性生物に対して高い効果を有し、臨床で広く使用される。カルバペネム系薬剤に対する耐性に対抗するために、我々はメタロ−β−ラクタマーゼ酵素を阻害する一連の化合物を発見した。その化合物は、メロペネムと共投与されたとき、メロペネムの有効性を顕著に改善する。本発明は特に、これらの化合物およびメロペネムのようなカルバペネム系薬剤とこれらの化合物の組合せ剤に関する。本発明はまた、前記化合物の使用方法および前記化合物を含む医薬製剤に関する。
【０００８】
他の承認されたカルバペネム系薬剤もまた、本発明の化合物との共製剤からの利益を享受することが考えられる。現在承認されている他のカルバペネム系薬剤は、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム、ビアペネムおよびテビペネムを含む。
【背景技術】
【０００９】
比較的最近まで、細菌感染は最も一般的な死亡、目立つ傷および身体障害の原因であった。１９世紀の間に、一連の抗生薬物クラスが開発された、つまり、細菌感染の十分な処置が日常的となった。しかしながら、抗生物質に対する微生物耐性が重要な問題となってきており、大勢の人が、これはヒトの健康に対する最も重要な課題の一つとなるであろうと考えらている。実際に、いくつかの細菌病原体において多剤耐性が既に一般的になっている。
【００１０】
最大の未充足の医療ニーズは、多剤耐性グラム陰性菌に対する効果的な治療の不足である。従って、ＷＨＯのリストに掲載された重大な懸念のある病原体に対して活性な新規抗生物質または既存の細菌耐性メカニズムを回避する新規薬物の発見が不可欠である。
【００１１】
国際公開第２０１５／１１２４４１号には、細菌のβ−ラクタム抗生物質耐性を低減することを意図する一連の新規メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤およびそれらの使用が開示されている。化合物は、一連の置換された１Ｈおよび２Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニルスルホンアミドである。
【００１２】
また米国出願第２０１６／０２７２６０１号には、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用するための一連の新規化合物およびそれらのメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤としての使用が開示されている。本開示の化合物はチアゾール−４−カルボン酸誘導体である。
【００１３】
国際公開第２０１７／０９３７２７号には、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤であり、細菌感染の処置に使用され得る別の一連の化合物が開示されている。本開示の例示的な化合物は、一連の置換１Ｈ−インドールである。
【００１４】
β−ラクタム、例えば、カルバペネム系薬剤、特にメロペネムの望まない代謝を阻止し得るまたは遅延させ得る化合物を提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。さらなる目的は、抗生物質耐性生物を含むグラム陰性細菌に対して活性な本発明の化合物を含むカルバペネム系薬剤、例えば、メロペネムの製剤を提供することである。１以上の他の抗生物質に耐性の細菌株に対して活性な製剤に含まれ得る化合物を提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。多様な種々の感染に対する当分野で既知の膨大な種々の抗生物質にも関わらず、確実な方法で有効な処置を提供し得る抗生物質を開発することが必要とされ続けている。さらに、既知の抗生物質に関連する副作用を回避または低減し得る薬物に対する需要が未だ存在する。特定の実施態様のさらなる目的は、選択された目的の部位で、選択的に有効な処置を提供することである。特定の実施態様の別の目的は、投与後に適切な薬物動態プロファイルおよび作用期間を有する薬物を開発することである。
【００１５】
本発明は、既知のカルバペネム系薬剤の欠点を克服することを目的とする。本発明はまた、既存のカルバペネム系薬剤、例えば、メロペネムの有効性を改善することを目的とする。特定の実施態様において、本発明は、抗生物質耐性細菌株に対する抗生物質(特に、カルバペネム系薬剤)の活性を回復または延長し得る化合物を提供することを目的とする。メタロ−β−ラクタマーゼ酵素、例えば、ＶＩＭ、ＮＤＭおよびＩＭＰの一部および全ての幅広いスペクトルを有する、細菌株に対する抗生物質の抗生物質有効性を増加させることもまた、本発明の特定の実施態様の目的である。
【００１６】
グラム陰性細菌の耐性株に対して活性な新たな抗生物質製剤を提供することは、本発明の特定の実施態様の目的である。本発明の特定の実施態様のさらなる目的は、吸収後の代謝された薬物の１以上のフラグメントがGRAS (Generally Regarded As Safe)である抗生物質製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、種に依存的ではないおよび／または代謝の違いによる患者間の変動を低減するプロドラッグを提供することである。本発明の別の目的は、食事時間に関連して投与スケジュールを注意深く制御する必要なしに、食後または空腹時の患者に投与できるという意味で、食事の影響を克服できるプロドラッグを提供することである。
【００１７】
本発明の新規化合物は、上記目的の一部または全てを充足する。
【００１８】
発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は式(Ｉ)：
【化１】
2021524866.tif 000003
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、他方はＣであり；
Ｌは−(ＣＨ２)ａ−Ｑ−(ＣＨ２)ｂ−から選択されるリンカー基であり、ここでＱはＯ、ＮＨ、ＳＯ２、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃから成る群から選択されるか、Ｑは存在せず；
Ｒ１は環：
【化２】
2021524866.tif 000004
(式中、
(ａ)Ｔ、Ｖ、ＷおよびＺの全てはＣである、または(ｂ)ＴはＣであり、Ｖ、ＷおよびＺの１つまたは２つはＮであり、それらの残りはＣである、または(ｃ)Ｔは存在せず、Ｖ、ＷおよびＺの１つはＣであり、他の２つはＮである)
から選択される；または
Ｒ１は１個のＲ３基および０個、１個または２個のＲ４基で置換された単環式または二環式環であり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＭまたは
【化３】
2021524866.tif 000005
であり；ここでＭは第１族陽イオンであり；
Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにＨ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−アリール、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｅ−ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ５、−ＣＯＮ(Ｒ５)２および−ＣＯＲ５から成る群から適宜選択され、ここでＨ以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−(ＣＨ２)ｈＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−(ＣＨ２)ｆ−アリール、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｇ−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され；ここでＲ４およびＲ５の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキルおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミン、Ｃ３−８シクロアルキルならびにアリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；
ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈは独立して、０〜３の整数として選択され；
ｎは０〜２から選択され；そして
【化４】
2021524866.tif 000006
は価数の要件を満たすように単結合または二重結合を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
ある実施態様において、本発明は式(Ｉ)：
【化５】
2021524866.tif 000007
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、他方はＣであり；
Ｌは−(ＣＨ２)ａ−Ｑ−(ＣＨ２)ｂ−から選択されるリンカー基であり、ここでＱはＯ、ＮＨ、ＳＯ２、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃから成る群から選択されるか、Ｑは存在せず；
Ｒ１は環：
【化６】
2021524866.tif 000008
(式中、
(ａ)Ｔ、Ｖ、ＷおよびＺの全てはＣである、または(ｂ)ＴはＣであり、Ｖ、ＷおよびＺの１つまたは２つはＮであり、それらの残りはＣである、または(ｃ)Ｔは存在せず、Ｖ、ＷおよびＺの１つはＣであり、他の２つはＮである)
から選択される；または
Ｒ１は１個のＲ３基および０個、１個または２個のＲ４基で置換された単環式または二環式環であり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＭまたは
【化７】
2021524866.tif 000009
であり；ここでＭは第１族陽イオンであり；
Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにＨ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−アリール、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｅ−ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ５、−ＣＯＮ(Ｒ５)２および−ＣＯＲ５から成る群から適宜選択され、ここでＨ以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−(ＣＨ２)ｆ−アリール、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｇ−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され；ここでＲ４およびＲ５の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルならびにアリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；
ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは独立して、０〜３の整数として選択され；
ｎは０〜２から選択され；そして
【化８】
2021524866.tif 000010
は価数の要件を満たすように単結合または二重結合を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
実施態様において、本発明は式(Ｉ)：
【化９】
2021524866.tif 000011
〔式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、他方はＣであり；
Ｌは−(ＣＨ２)ａ−Ｑ−(ＣＨ２)ｂ−から選択されるリンカー基であり、ここでＱはＯ、ＮＨ、ＳＯ２、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃから成る群から選択されるか、Ｑは存在せず；
Ｒ１は環：
【化１０】
2021524866.tif 000012
(式中、
(ａ)Ｔ、Ｖ、ＷおよびＺはＣである、または(ｂ)ＴはＣであり、Ｖ、ＷおよびＺの１つまたは２つはＮであり、それらの残りはＣである、または(ｃ)Ｔは存在せず、Ｖ、ＷおよびＺの１つはＣであり、他の２つはＮである)
から選択される；または
Ｒ１は１個のＲ３基および０個、１個または２個のＲ４基で置換された単環式または二環式環であり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは
【化１１】
2021524866.tif 000013
であり；
Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにＨ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−アリール、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｅ−ヘテロシクリル、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ５および−ＣＯＮ(Ｒ５)２から成る群から適宜選択され、ここでＨ以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−(ＣＨ２)ｆ−アリール、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｇ−ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され；ここでＲ４およびＲ５の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＨおよび−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、およびアリールから成る群から選択され；
ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは独立して、０〜３の整数として選択され；
ｎは０〜２から選択され；そして
【化１２】
2021524866.tif 000014
は価数の要件を満たすように単結合または二重結合を表す〕
の化合物を提供する。
【００２１】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(II)：
【化１３】
2021524866.tif 000015
の化合物であり、ここで、式(Ｉ)の前記定義が適用される。
【００２２】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(III)：
【化１４】
2021524866.tif 000016
の化合物であり得て、ここで、式(Ｉ)の前記定義が適用される。
【００２３】
ある実施態様において、式(III)の化合物は式(IV)：
【化１５】
2021524866.tif 000017
の化合物であり得て、ここで、式(Ｉ)の前記定義が適用される。
【００２４】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｖ)：
【化１６】
2021524866.tif 000018
の化合物であり得て、ここで、式(Ｉ)の前記定義が適用される。
【００２５】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(VI)：
【化１７】
2021524866.tif 000019
の化合物であり得て、ここで、式(Ｉ)の前記定義が適用される。
【００２６】
従って、ある実施態様において、ＹはＮであり、ＸはＣである。
【００２７】
別の実施態様において、ＹはＣであり、ＸはＮである。
【００２８】
ある実施態様において、Ｒ１は３〜１０員単環式または二環式環である。ある実施態様において、Ｒ１は単環式または二環式環(場合により、１個のＲ３基および０個、１個または２個のＲ４基で置換されていてよい３〜１０員単環式または二環式環)である。Ｒ１は炭素環式もしくはヘテロ環式単環式または二環式環であり得る。Ｒ３基および該または各Ｒ４基は、存在するとき、価数を考えて可能である場合、単環式または二環式環系における環原子上で置換される。当業者により理解されるように、二環式環は縮合環系であり得る。好ましい縮合環系は、[６，５]および[６，６]縮合環系である。これらは芳香族、部分飽和または全飽和であり得る。好ましい単環式環系は５個または６個の環原子を含む。
【００２９】
従って、Ｒ１は、[６，５]縮合環系；[６，６]縮合環系；３員環；４員環；５員環または６員環から選択される芳香族、部分飽和または完全飽和環系であり得る。
【００３０】
従って、Ｒ１は、[６，５]縮合環系；[６，６]縮合環系；５員環または６員環から選択される芳香族、部分飽和または完全飽和環系であり得る。さらに、従って、Ｒ１は、[６，５]炭素環式またはヘテロ環式縮合環系；[６，６]炭素環式またはヘテロ環式縮合環系；３員炭素環式環；４員炭素環式またはヘテロ環式環；５員炭素環式またはヘテロ環式環または６員環から選択される芳香族、部分飽和または完全飽和環系であり得る。
【００３１】
Ｒ１が６員環であるとき、Ｒ３置換基は、存在するとき、好ましくは、式(Ｉ)の化合物におけるその結合点に対してパラ位に存在する。
【００３２】
ある実施態様において、Ｒ１は芳香環系である。ある実施態様において、Ｒ１は縮合二環式芳香環系である。Ｒ１はまた、単環式芳香環系であり得る。芳香環系は炭素環式またはヘテロ環式であり得る。特定の場合において、縮合二環式環は、２つの環の一方のみが芳香族であるという意味で、部分的に芳香族である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は部分的に芳香族である縮合二環式環系である。
【００３３】
Ｒ１は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６員アリール、１０員ヘテロアリール、６員シクロアルキル、６員ヘテロシクロアルケニル、６員ヘテロシクロアルキル、５員シクロアルキル、３員シクロアルキルまたは４員ヘテロシクロアルキルであり得る。
【００３４】
このような環の例は、置換または非置換キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンである。
【００３５】
いくつかの場合において、二環式環系は単結合を介して結合した２つの環を含み得る。
【００３６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化１８】
2021524866.tif 000020
から選択される。
【００３７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化１９】
2021524866.tif 000021
から選択される。
【００３８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化２０】
2021524866.tif 000022
から選択される。
【００３９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はアリールであり、好ましくは置換または非置換フェニルである。
【００４０】
Ｒ１はフェニル、ピリジン、ピラゾール、シクロヘキシル、キノリン、テトラヒドロピリジン、ピリジノン、シクロペンチル、ピペリジン、ピリミジンおよびアゼチジニルから選択され得る。
【００４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は
【化２１】
2021524866.tif 000023
【化２２】
2021524866.tif 000024
【化２３】
2021524866.tif 000025
から選択される。
【００４２】
Ｒ１の他の好ましい例は、
【化２４】
2021524866.tif 000026
を含む。
【００４３】
Ｒ１が二環式環である場合、その環は二環式ヘテロアリール環であり得る。好ましい環は
【化２５】
2021524866.tif 000027
を含む。
【００４４】
別の実施態様において、Ｒ１は飽和または部分飽和環系である。ある実施態様において、Ｒ１は縮合二環式環系である。Ｒ１はまた、単環式環系であり得る。環系は、炭素環式またはヘテロ環式であり得る。
【００４５】
Ｒ１が飽和環であるとき、その環は炭素環式またはヘテロ環式であり得て、結果的に、その環はピロール中心に炭素で結合し得るか、窒素で結合し得る。炭素で結合する環の場合、好ましい環は
【化２６】
2021524866.tif 000028
を含む。
【００４６】
窒素で結合する環の場合、好ましいＲ１基は
【化２７】
2021524866.tif 000029
を含む。
【００４７】
別の好ましい実施態様において、Ｒ１は
【化２８】
2021524866.tif 000030
〔式中、
Ｔ、Ｖ、ＷおよびＺの全てはＣであり、
ｎは１または２である〕
である。
【００４８】
Ｒ１の別の実施態様において、ＴはＣであり、ＶはＣであり、ＷはＮであり、ＺはＣである。
【００４９】
さらに別のＲ１の実施態様において、ＴはＣであり、ＶはＣであり、ＷはＣであり、ＺはＮである。
【００５０】
さらに別のＲ１の実施態様において、ＴはＣであり、ＶはＮであり、ＷはＣであり、ＺはＣである。
【００５１】
別のＲ１の好ましい実施態様において、Ｔは存在せず、ＶはＮであり、ＷはＣであり、ＺはＮである。
【００５２】
ある実施態様において、Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＭである。ある実施態様において、Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＯＨである。ある実施態様において、Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＯＭである。
【００５３】
あるいは、Ｒ２は
【化２９】
2021524866.tif 000031
であり得る。
【００５４】
ある実施態様において、Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにＨ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−Ｃ６−１０アリール、−(ＣＨ２)ｄ−５〜１０員ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｅ−３〜１０員ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ５、−ＣＯＮ(Ｒ５)２および−ＣＯＲ５から成る群から適宜選択され、ここでＨ以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｈＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよい。
【００５５】
ある実施態様において、Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにＨ、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−Ｃ６−１０アリール、−(ＣＨ２)ｄ−５〜１０員ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｅ−３〜１０員ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ５、−ＣＯＮ(Ｒ５)２および−ＣＯＲ５から成る群から適宜選択され、ここでＨ以外の上記置換基の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルケニルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよい。
【００５６】
ある実施態様において、Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１０員ヘテロシクリル、−ＯＲ５、−Ｎ(Ｒ５)２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７および−ＣＯＲ５から成る群から適宜選択され、上記置換基(好ましくは３〜１０員ヘテロシクリル)の各々は、ハロ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−６アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基(好ましくは１個または２個の基)で場合により置換されていてよい。
【００５７】
ある実施態様において、Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにメチル、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯｔＢｕ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)２ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(シクロプロピル)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ピラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)−メチルピラゾリル、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ(ＮＨ２)ＣＦ３、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｍｅ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２(ＣＨ２)２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−イミダゾリル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−イソプロピル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−モルホリン、ピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、−Ｏ−ピペリジン、−ＳＯ２ＮＭｅ２置換ピペリジン、−Ｃ(＝Ｏ)Ｍｅ置換ピペリジン、−(ＣＨ２)２Ｏ−ベンジル置換ピペリジン、−(ＣＨ２)２ＯＨピペリジン、モルホリン、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピルまたは−ＳＯ２−ピペラジンから成る群から適宜選択される。
【００５８】
ある実施態様において、Ｒ３は存在しないか、価数の要件を満たすようにメチル、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＮＨ２ピリジン、ピペリジン、−ＳＯ２ＮＭｅ２置換ピペリジン、−Ｃ(＝Ｏ)Ｍｅ置換ピペリジン、モルホリン、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピルまたは−ＳＯ２−ピペラジンから成る群から適宜選択される。
【００５９】
ある実施態様において、Ｒ３はアリールまたはヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｒ３はＣ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロシクリル(場合によりヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｒ３はフェニルである。別の実施態様において、Ｒ３はヘテロシクリル、すなわち、ヘテロ環式環である。ヘテロ環式環は置換または非置換ピリジン環であり得る。別の実施態様において、Ｒ３は置換または非置換ピペリジンである。
【００６０】
ある実施態様において、Ｒ３は置換もしくは非置換フェニル、ピリジルまたはピラゾールである。ピリジル基は３−ピリジルまたは４−ピリジル基であり得る。
【００６１】
Ｒ３の好ましい例は、−ＮＨ２、オキソ、メチル、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｎ(Ｍｅ)２および４−ピペリジニルから選択される。
【００６２】
Ｒ４は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−(ＣＨ２)ｆ−Ｃ６−１０アリール、−(ＣＨ２)ｄ−５〜１０員ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｇ−３〜１０員ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され、ここでＲ４の各々は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２および−Ｃ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチルから選択されるから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよい。
【００６３】
ある実施態様において、Ｒ４は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、ハロ、置換または非置換Ｃ１−６アルキルおよび置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキルから成る群から選択される。
【００６４】
ある実施態様において、Ｒ４は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１−６アルキルおよび非置換Ｃ３−８シクロアルキルから成る群から選択される。
【００６５】
好ましくは、Ｒ４はＨ、フルオロまたはＭｅである。
【００６６】
Ｒ５は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、−(ＣＨ２)ｆ−Ｃ６−１０アリール、−(ＣＨ２)ｄ−５〜１０員ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｇ−３〜１０員ヘテロシクリルから成る群から独立して選択され；ここで、各Ｒ５は、各々の場合において、それ自体、ハロ、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチルおよび−Ｃ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチルから成る群から独立して選択される、化学的に可能な１個、２個または３個の基で場合により置換されていてよい。
【００６７】
Ｒ５は、各々の場合において、それ自体、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルから成る群から独立して選択され；ここで、各Ｒ５は、各々の場合において、それ自体、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチルおよび−Ｃ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選択される、化学的に可能な１個または２個の基で場合により置換されていてよい。
【００６８】
Ｒ５は独立して、各々の場合において、それ自体、Ｈ、−ＯＨ、メチル、プロピル、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、トリフルオロエチルアミン、ピペリジン、シクロプロピル、シクロプロピルアミン、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチル、メチルピラゾール、ピペラジン、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏｔｅｒｔ−ブチルで置換されたピペラジンから成る群から選択される。
【００６９】
ある実施態様において、Ｒ５はＨ、置換または非置換Ｃ１−６アルキルおよび置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキルから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ５はＨである。
【００７０】
ある実施態様において、Ｒ６はＨ、Ｍｅ、エチルまたはＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ６はＨ、ＭｅまたはＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ６はＨである。
【００７１】
他の実施態様において、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールまたはＣ１−４アルキルアミンまたはＣ３−８シクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７はイソプロピル、エチルアミンシクロプロピル、フェニル、メチルイミダゾリルまたはピリジルである。ある実施態様において、Ｒ７はＣ３−８シクロアルキルである。場合により、Ｒ７はシクロプロピルでよい。
【００７２】
ある実施態様において、Ｌは存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｏ−または−ＯＣＨ２−である。ある実施態様において、Ｌは存在しない。別の実施態様において、ＬはＯまたはＮＨである。ある実施態様において、Ｌは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり得る。
【００７３】
ある実施態様において、ａは０または１である。ある実施態様において、ａは０である。
【００７４】
ある実施態様において、ｂは０または１である。ある実施態様において、ｂは０である。
【００７５】
ある実施態様において、ｄは０または１である。ある実施態様において、ｄは０である。
【００７６】
ある実施態様において、ｅは０または１である。ある実施態様において、ｅは０である。
【００７７】
ある実施態様において、ｆは０または１である。ある実施態様において、ｆは０である。
【００７８】
ある実施態様において、ｇは０または１である。ある実施態様において、ｇは０である。
【００７９】
ある実施態様において、ｈは０、１または２である。ある実施態様において、ｈは０である。ある実施態様において、ｈは１である。
【００８０】
ある実施態様において、ＭはＮａまたはＫであり、好ましくはＮａである。
【００８１】
多様な置換基についての上記の多様な実施態様は、互いに独立して適用され得る。これらの実施態様は、下記の本発明の他の全ての態様に同様に適用される。
【００８２】
本発明の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、
【化３０】
2021524866.tif 000032
【化３１】
2021524866.tif 000033
【化３２】
2021524866.tif 000034
【化３３】
2021524866.tif 000035
【化３４】
2021524866.tif 000036
【化３５】
2021524866.tif 000037
から選択される化合物であり得る。
【００８３】
本発明のさらなる態様によって、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物とともに１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８４】
本発明の化合物は、本明細書全体を通して、化合物または化合物の塩として記載される。化合物が塩に変換され得て、塩が化合物、換言すると塩に対応する遊離酸または遊離塩基に変換され得ることは、当業者により理解される。従って、化合物が開示される場合または塩が開示されるとき、本発明はまた、必要に応じて対応する塩形態、遊離酸形態または遊離塩基形態を含む。例えば、下記の塩の開示はまた、同様に下に示す対応する遊離酸の開示も含む。これは本明細書に開示される全ての化合物または塩に適用される。
【化３６】
2021524866.tif 000038
【００８５】
本発明の化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼ(ＭＢＬ)阻害剤である。上記のように、多くの細菌はβ−ラクタム抗菌(ＢＬＡ)に対して獲得した耐性を有し、主な耐性メカニズムの一つは、ＭＢＬによるＢＬＡの加水分解である。本発明の化合物は、この問題を解決する。特に、これらの化合物の１以上が本発明の化合物とともに投与されるとき、式(Ｉ)の化合物による細菌ＭＢＬの阻害はＢＬＡ活性を顕著に向上させ得る。
【００８６】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物を用いて処置され得る細菌感染は、グラム陰性細菌またはグラム陽性細菌により引き起こされる細菌感染を含む。例えば、細菌感染は、１以上の次の科；ストレプトコッカス、アシネトバクター、スタフィロコッカス、クロストリジウム、シュードモナス、大腸菌、サルモネラ、クレブシエラ、レジオネラ、ナイセリア、エンテロコッカス、エンテロバクター、セラチア、ステノトロホモナス、エロモナス、マイコバクテリウム、モーガネラ、エルシニア、パスツレラ、ヘモフィラス、サイトロバクター、バークホルデリア、ブルセラまたはモラクセラから選択される細菌により引き起こされ得る。
【００８７】
本発明により標的とされる細菌の特定の例は、次の科の細菌：大腸菌、アシネトバクター、シュードモナスおよびクレブシエラの細菌株を含む。
【００８８】
細菌感染は、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、シュードモナス・エルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)またはクレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)から選択される１以上の細菌により引き起こされ得る。
【００８９】
本発明のある態様において、本発明はメタロ−β−ラクタマーゼ活性の阻害に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明はメタロ−β−ラクタマーゼ活性が関与する疾患または障害の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００９１】
ある実施態様において、本発明の化合物は好気性もしくは嫌気性グラム陽性菌または好気性もしくは嫌気性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患または障害の処置に使用するためのものであり得る。ある実施態様において、疾患または障害は、メタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陽性細菌により引き起こされる。
【００９２】
ある実施態様において、本発明の化合物は、肺炎、気道感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、血流感染、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択される疾患または障害の処置における使用のためのものであり得る。
【００９３】
ある実施態様において、本発明の化合物は、院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染／人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、ＣＯＰＤ、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択される疾患または障害の処置における使用のためのものであり得る。
【００９４】
ある実施態様において、本発明の化合物は、院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染／人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、ＣＯＰＤ、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症および敗血症から選択される疾患または障害の処置における使用のためのものであり得る。
【００９５】
ある実施態様において、本発明の化合物は、１以上のＢＬＡと組み合わせて投与する処置方法における使用のためのものであり得る。
【００９６】
化合物または式(Ｉ)の化合物の投与は、同一の投与形態に全て存在する１以上のＢＬＡと共投与され得るか、１以上のＢＬＡが別個の投与形態に存在し、かつ１以上の式(Ｉ)の化合物が別個の投与形態に存在する場合があり得る。好ましい実施態様において、有効な抗菌処置は、式(Ｉ)の化合物およびＢＬＡから成る。ＢＬＡは、好ましくはメロペネムである。別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、好ましくはメロペネムであり得るＢＬＡと、単一の製剤、すなわち単一の投与形態で、共投与され得る。
【００９７】
式(Ｉ)の化合物は経口使用に適切な投与形態で(例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、エマルジョン剤、分散性粉末剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤)で存在し得るか、それらは局所使用に適切なもの(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または水性もしくは油性溶液剤もしくは懸濁剤)であり得る。他の適切な投与形態はまた、吸入による(例えば、微粉末剤または液体エアロゾル剤としての)投与、吹き入れによる(例えば、微粉末剤としての)投与または非経腸投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投与のための無菌水性もしくは油性溶液剤または直腸投与のための坐剤)を意図する投与形態を含む。好ましい実施態様において、経口または静脈内投与が好ましく、静脈内投与が最も好ましい。
【００９８】
経口投与製剤は、活性化合物とともに、１以上の賦形剤：希釈剤、滑沢剤、結合剤、乾燥剤、甘味剤、風味剤、着色剤、湿潤剤および発泡剤を含み得る。
【００９９】
ＭＢＬおよびＢＬＡが別個の投与形態で存在するならば、これらは同時にまたは逐次的に投与され得る。通常、ＭＢＬ、すなわち式(Ｉ)の本発明の化合物、およびＢＬＡ、すなわち抗菌化合物を単一の投与形態で投与することが好ましい。好ましくは、これは静脈内投与形態であり、より好ましくは固体投与形態である。錠剤、カプセル剤およびカプレット剤が特に好ましい。
【０１００】
細菌を含む細胞または実際の他の生物学的材料またはサンプルを本発明の化合物と効率的に接触させる方法は、細菌を本発明の化合物に曝露することを意味する。
【０１０１】
式(Ｉ)の化合物はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤であり、従って、本発明はインビトロまたはインビボの細菌メタロ−β−ラクタマーゼ活性の阻害方法を提供する。本方法は、細胞を有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と接触させること、または細胞を式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物と接触させることを含む。
【０１０２】
従って、本発明のある態様において、細胞を有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と接触させること；または細胞を式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物と接触させることを含む、インビトロまたはインビボの細菌メタロ−β−ラクタマーゼ活性の阻害方法が提供される。
【０１０３】
本発明はまた、処置を必要とする患者に治療有効量の抗菌剤と式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の組合せ剤を投与すること；または処置を必要とする患者に治療有効量の抗菌剤を式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、前記患者における細菌感染の予防または処置方法を提供する。
【０１０４】
本発明はまた、処置を必要とする患者に治療有効量の抗菌剤と式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の組合せ剤を投与すること；または処置を必要とする患者に治療有効量の抗菌剤を式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、疾患または障害の予防または処置方法を提供する。
【０１０５】
ある実施態様において、本発明は、好気性もしくは嫌気性グラム陽性細菌または好気性もしくは嫌気性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患または障害の予防または処置方法を提供する。ある実施態様において、疾患または障害はメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陽性細菌により引き起こされる。
【０１０６】
ある実施態様において、本発明は、肺炎、気道感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、血流感染、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎ならびに発熱性好中球減少症から選択される疾患または障害の予防または処置方法を提供する。
【０１０７】
ある実施態様において、本発明は、院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染／人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、ＣＯＰＤ、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症、敗血症、分娩時および分娩後感染症、人工関節感染、心内膜炎、急性細菌性髄膜炎および発熱性好中球減少症から選択される疾患または障害の予防または処置方法を提供する。
【０１０８】
ある実施態様において、本発明は、院外感染性肺炎、院内肺炎(院内感染／人工呼吸器関連)、嚢胞性線維症に関連する気道感染症、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、ＣＯＰＤ、尿路感染症、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、菌血症ならびに敗血症から選択される疾患または障害の予防または処置方法を提供する。
【０１０９】
ある実施態様において、抗菌剤はカルバペネム系薬剤である。カルバペネム系薬剤の非限定的な例は、メロペネム、ファロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム／ベタミプロンおよびビアペネムならびにラズペネム、テビペネム、レナペネムおよびトモペネムを含む。
【０１１０】
本発明はまた、細胞を有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と適切な抗菌剤との組合せ剤に接触させることを含む、細菌感染の阻害方法を提供する。細胞の接触はインビトロまたはインビボで実施され得て、インビボでの接触が好ましい。
【０１１１】
本発明の別の態様は、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物または式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明のさらなる態様は、細菌感染の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物または式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬を提供する。処置は治癒的であり得るか、予防的、すなわち予防であり得る。好ましい実施態様において、処置は治癒的であり；これは処置が細菌感染の全体的なレベルを低減することを意味する。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物または式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物およびＢＬＡを含む医薬組成物を含む部分のキットを提供する。そのキットは細菌感染の処置および／または式(Ｉ)の化合物の組合せ投与を提供する包装における説明書とともに提供され得る。
【０１１４】
本明細書において使用される化学用語は、当分野で一般的に容認されるそれらの意味を有する。
【０１１５】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【０１１６】
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方のアルキル基およびその類縁体を含む。「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖型のみに特定的であり、「イソプロピル」のような個々の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖型のみに特定的である。同様に、Ｃ４アルキルは直鎖ブチル、第二級ブチル(ｓｅｃ−ブチル)または第三級ブチル(ｔｅｒｔ−ブチル)であり得る。各々の場合、この用語は、その用語の他の意味とは独立して、上記の定義内で任意の意味を有し得る。複数の機会で使用され、全体の定義された意味から各々の機会に独立して選択される、本明細書で定義される他の用語についても、同様の解釈を適用する。
【０１１７】
疑念を避けるために、用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ[２.２.１]ヘプチルを意味し；用語「Ｃ３−８シクロアルケニル」は少なくとも１個の二重結合を含む炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル、例えば３−シクロヘキセン−１−イルまたはシクロオクテニルを意味する。
【０１１８】
用語「アリール」は、５〜１２個の炭素原子を有する単環式または多環式芳香環を意味する。用語アリールは、一価の種および二価の種の両方を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどを含む。特に、ある実施態様において、アリールはフェニルである。
【０１１９】
ヘテロ環式環は飽和、不飽和または芳香族であり得る。芳香族ヘテロ環式種は、一般に、ヘテロアリール環と称される。
【０１２０】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」は、非芳香族飽和または部分飽和単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式ヘテロ環式環系を意味する。用語ヘテロシクリルは、一価の種および二価の種の両方を含む。単環式ヘテロ環式環は、環中に約３〜１２個(適切には、３〜７個)の環原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜５個(適切には、１個、２個または３個)のヘテロ原子を含む。二環式ヘテロ環は、環中に７〜１７個の員原子、適切には、７〜１２個の員原子を含む。二環式ヘテロ環は、約７〜約１７個の環原子、適切には、７〜１２個の環原子を含む。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロまたは架橋環系であり得る。ヘテロ環式基の例は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルのような環状エーテルおよび置換環状エーテルを含む。窒素を含むヘテロ環は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどを含む。典型的な含硫黄ヘテロ環は、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランおよびヘキサヒドロチエピンを含む。他のヘテロ環は、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。含硫黄ヘテロ環について、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２基を含む酸化された硫黄ヘテロ環もまた、含まれる。その例は、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１−ジオキシドのようなテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態を含む。１個または２個のオキソ(＝Ｏ)またはチオキソ(＝Ｓ)置換基を有するヘテロシクリル基についての適切な基は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む飽和単環式３〜７員ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者により理解されるように、任意のヘテロ環は、任意の適切な原子を介して、例えば炭素または窒素原子を介して別の基と結合し得る。しかしながら、本明細書におけるピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して結合したピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環をいう。
【０１２１】
「架橋環系」とは、２個を超える原子を共有する環系を意味する。例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, 131-133頁, 1992年を参照。架橋ヘテロシクリル環系の例は、アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、アザビシクロ[２.２.２]オクタン、アザビシクロ[３.２.１]オクタンおよびキヌクリジンを含む。
【０１２２】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子(実施例１〜４、特に実施例１、２または３について)を含む単環式、二環式または多環式環を意味する。用語ヘテロアリールは、一価の種および二価の種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜２０個の環員、より標準的には５〜１０個の環員を含む単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員単環式環または９員もしくは１０員二環式環、例えば、縮合した５員環と６員環または縮合した２個の６員環から形成される二環式構造であり得る。各々の環は、窒素、硫黄および酸素から典型的に選択される最大約４個のヘテロ原子を含む。典型的に、ヘテロアリール環は最大３個のヘテロ原子、より標準的には最大２個、例えば、単一のヘテロ原子を含む。ある実施態様において、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であり得るか、インドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性である。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。
【０１２３】
ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[２，３−ｂ]フラニル、２Ｈ−フロ[３，２−ｂ]ピラニル、５Ｈ−ピリド[２，３−ｄ]オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４，５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２，３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジニルを含む。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つの環が芳香環であり、１以上の他の環が非芳香族、飽和または部分飽和環である部分芳香族二環式または多環式環系を含むが、但し、少なくとも１つの環は窒素、酸素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む。部分芳香族ヘテロアリール基の例は、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシニル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド[２，３−ｂ]ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３，２−ｂ][１，４]オキサジニルを含む。
【０１２４】
５員ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基を含む。
【０１２５】
６員ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを含む。
【０１２６】
５員または６員ヘテロ環式環が好ましい。
【０１２７】
式Ｉの化合物を構成する種々の官能基及び置換基は、典型的に、式Ｉの化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より標準的には、式Ｉの化合物の分子量は、９００未満、例えば、８００未満、または７００未満、または６５０未満、または６００未満である。より好ましくは、分子量は５５０未満、例えば、５００以下である。
【０１２８】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を企図する。適切な本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、第１族陽イオン(例えば、Ｎａ＋)、第II族陽イオン(例えば、Ｋ＋)またはアンモニウム塩(例えば、ＮＨ４＋)を有する塩を含む。本発明の化合物はまた、本発明の化合物中に塩基性窒素が存在するとき、塩酸塩、リン酸塩または他の無機酸塩を形成し得る。塩は、化合物の酸付加塩および塩基塩を含み得る。
【０１２９】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。その例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸一水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む。
【０１３０】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。その例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた、形成され得る。適切な塩の説明については、StahlおよびWermuthによる"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照。
【０１３１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、下記方法の１以上により製造され得る：
(ｉ)本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応させること；
(ii)所望の酸または塩基を用いて、本発明の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去することまたは適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環させること；または
(iii)本発明の化合物のある塩を、適切な酸または塩基との反応によりまたは適切なイオン交換カラムの方法により、別の塩に変換すること。
【０１３２】
これらの方法は、典型的に、溶液中で実施される。得られた塩は沈殿することがあり、ろ過により回収され得るか、溶媒の蒸発により回収され得る。得られた塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されないものまで異なってよい。
【０１３３】
本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、いくつかの状況において、多数の異なる互変異性形態で存在し、式Ｉの化合物についての言及は、全てのこのような形態を含む。
【０１３４】
同一の分子式を有するがそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。
【０１３５】
空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像体ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることができない互いの鏡像体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が非対称中心を有するとき、例えば、中心に４つの異なる基が結合しているとき、それはキラル化合物として知られる。キラル化合物は、その一対のエナンチオマー(単一のキラル中心の場合)のどちらか一方または両方の形態で存在する。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置により特徴付けられ得て、カーン・インゴルド・プレローグのＲ−およびＳ−順位規則により記載される。分子中に１を超えるキラル中心が存在する場合、考えられる立体異性体の数は２ｎ個であり、ここでｎはキラル中心の数であり；唯一の例外は、分子中に対称性が存在して異性体の数が最大の２ｎ個から減少することである。
【０１３６】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有し得て；従って、このような化合物は個々の(Ｒ)−または(Ｓ)−立体異性体としてまたはそれらの混合物として製造され得る。
【０１３７】
本発明の化合物のいくつかは、幾何異性中心(ＥおよびＺ異性体)を有し得る。
【０１３８】
本発明はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性を有する全ての異性体形態およびそれらの混合物を包含すると理解されるべきである。
【０１３９】
立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当分野において既知である("Advanced Organic Chemistry", 7th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 2013の考察を参照)。
【０１４０】
アミン官能基を含む式Ｉの化合物はまた、Ｎ−オキシドを形成し得る。本明細書におけるアミン官能基を含む式Ｉの化合物への言及はまた、Ｎ−オキシドを含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１以上の窒素原子は酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。特定のＮ−オキシドの例は、三級アミンまたは含窒素ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは対応するアミンを過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)のような酸化剤で処理することにより形成され得る；これは上記のJ. MarchによるAdvanced Organic Chemistryのような一般的な教本に記載されている。Ｎ−オキシドは、当業者に知られる多様な方法で；例えば、ジクロロメタンのような溶媒中でアミン化合物とｍ−クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ)を反応させることにより製造され得る。
【０１４１】
本発明はまた、本明細書で定義される１以上の同位体置換基を含む本発明の化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ(Ｄ)および３Ｈ(Ｔ)を含む任意の同位体形態で存在することがあり；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体形態で存在することがあり；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態で存在することがある；などである。同様に、Ｎ、ＳおよびＰの同位体変化体が利用され得る。
【０１４２】
合成および実施例
以下の化合物は、本発明により合成され得る化合物の例を示す。いくつかの化合物はまた、生物学的アッセイにおいて試験され、その結果を下記に示す。化合物はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤としての活性を示し、従って、感染症、特に抗生物質耐性感染症の処置における有用性を有する。
【０１４３】
一般的な実験
マイクロ波アシスト反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋ＴＭ  マイクロ波合成装置を用いて、密封バイアル中で実施した。
【０１４４】
本書類全体にわたり、次の略語が使用される：
Ｂｎ−ベンジル
Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ−カルボキシベンジル
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＥ−１,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd generation−ジクロロ[１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン](２−イソ−プロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(II)
ＮＭＰ−１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
ＳＥＭ−２−(トリメチルシリル)エトキシメチル
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
XPhos Pd G2−クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル１,１’−ビフェニル)[２−(２’−アミノ−１,１’−ビフェニル)]パラジウム(II)
【０１４５】
分析方法
全ての１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、5mm QNPを備えたBruker AVI 500で得た。化学シフトは百万分率(δ)で表し、溶媒を基準とする。カップリング定数Ｊは、ヘルツ(Ｈｚ)で表す。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳは下記に示す方法を用いて、Waters Alliance ZQ (方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ)またはWaters Acquity H-class UPLC (方法Ｄ)で得た。波長は２５４および２１０ｎｍであった。
【０１４７】
方法Ａ
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、２.０×５０ｍｍ、５μｍ。流速：０.８ｍＬ／分。注入体積：６μＬ
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１：１  水：アセトニトリル＋１.０％  ギ酸
【表１】
2021524866.tif 000039
【０１４８】
方法Ｂ
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、２.０×５０ｍｍ、５μｍ。流速：０.８ｍＬ／分。注入体積：６μＬ
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１：１  水：アセトニトリル＋１.０％  アンモニア(水性)
【表２】
2021524866.tif 000040
【０１４９】
方法Ｃ
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、２.０×５０ｍｍ、５μｍ。流速：０.８ｍＬ／分。注入体積：６μＬ
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１：１  水：アセトニトリル＋１.０％  ギ酸
【表３】
2021524866.tif 000041
【０１５０】
方法Ｄ
カラム：ＣＳＨ  Ｃ１８、２.１×１００ｍｍ、１.７μｍ。流速：０.６ｍＬ／分。注入体積：５μＬ
移動相：Ａ＝水＋０.１％  ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％  ギ酸
【表４】
2021524866.tif 000042
【０１５１】
方法Ｅ
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、２.０×５０ｍｍ、５μｍ。流速：０.８ｍＬ／分。注入体積：６μＬ
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝１：１  水：アセトニトリル＋１.０％  アンモニア(ａｑ.)
【表５】
2021524866.tif 000043
【０１５２】
下記に示す方法を用いて、Waters Auto Lynx Mass Directed Fraction Collectorを用いて分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを実施した。
【０１５３】
方法Ａ
カラム：ＣＳＨ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ。流速：８０ｍＬ／分。注入体積：２５００μＬ。実行時間：６.５分(下記の勾配範囲)、その後１.２５分、９５％(Ａ中の％Ｂ)。
移動相Ａ＝水＋０.１％  ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％  ギ酸
【表６】
2021524866.tif 000044
【０１５４】
中間体１：[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[４−(ジメチルイミニウミル)−１,４−ジヒドロピリジン−１−イル]スルホニル})アザニド
【化３７】
2021524866.tif 000045
ベンジルアルコール(１２.０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２００ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート(１０.０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ)を滴下添加した。０℃で１０分間撹拌後、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(２８.０ｇ、２３０ｍｍｏｌ)を分割して添加し、反応混合物を室温まで昇温させて一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈し、水(３×２００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、所望の生成物を白色固体(３３.９ｇ、９６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４４−８.５２(ｍ、２Ｈ)、７.２８−７.３７(ｍ、３Ｈ)、７.２４−７.２７(ｍ、２Ｈ)、６.９３−６.９７(ｍ、２Ｈ)、４.８７(ｓ、２Ｈ)、３.２３(ｓ、６Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.５４分、ｍ／ｚ＝３３６.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１５５】
中間体２：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[(４−ジメチルイミノ−１−ピリジル)スルホニル]アザニド
【化３８】
2021524866.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール(４.４１ｍＬ、４６.１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１００ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート(４.０ｍＬ、４６.１ｍｍｏｌ)を滴下添加した。０℃で１０分間撹拌後、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(１１.３ｇ、９２.１ｍｍｏｌ)を滴下添加し、反応混合物を室温まで昇温させて一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈し、水(３×１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させて、所望の生成物を白色固体(７.３２ｇ、５３％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４２−８.４８(ｍ、２Ｈ)、７.０３−７.０９(ｍ、２Ｈ)、３.２２(ｓ、６Ｈ)、１.２６(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.１０分、ｍ／ｚ＝３０２.１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１５６】
中間体３：ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド
【化３９】
2021524866.tif 000047
工程Ａ：ベンジル  １−(ベンゼンスルホニル)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ジイソプロピルアミン(１１.７ｍＬ、８３.５ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１５０ｍＬ)溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍ  ヘキサン溶液、２６.７ｍＬ、６６.８ｍｍｏｌ)の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、−１０℃まで昇温させ、その後すぐに−７８℃に冷却した。その後、１−(ベンゼンスルホニル)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール(１５.９ｇ、５５.６ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液を滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌後、クロロギ酸ベンジル(１４.３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液を９０分間かけて滴下添加し、混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液(５０ｍＬ)を滴下添加することにより反応混合物をクエンチし、室温まで昇温させた。混合物をさらに飽和塩化アンモニウム溶液(１００ｍＬ)で希釈し、生成物を酢酸エチル(３×１００ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相を水(２×１００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製して、所望の生成物を橙色油状物(１４.４ｇ、６２％)として得た。
カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により第一のカラムからすぐに流出した混合画分の再精製によりさらに物質を単離し、所望の生成物を無色油状物(５.８４ｇ、２５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ７.８８−７.９２(ｍ、２Ｈ)、７.５９−７.６４(ｍ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝３.４７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６−７.５１(ｍ、２Ｈ)、７.３２−７.４０(ｍ、５Ｈ)、６.３９−６.４２(ｍ、１Ｈ)、５.２７(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４.０３分、ｍ／ｚ＝４１９.９／４２１.９  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１５７】
工程Ｂ：ベンジル  ３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ベンジル  １−(ベンゼンスルホニル)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２０.２ｇ、４８.１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１５０ｍＬ)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ  ＴＨＦ溶液、５７.７ｍＬ、５７.７ｍｍｏｌ)の溶液を滴下添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水(２００ｍＬ)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(３×１５０ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相を水(２×２００ｍＬ)、塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)、その後のカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：ＤＣＭ、勾配溶出９０：１０〜０：１００)およびその後のカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：ＴＨＦ、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製して、所望の生成物を無色油状物(１０.２７ｇ、７６％)として得て、これは静置して固化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ９.３１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４５−７.４８(ｍ、２Ｈ)、７.３２−７.４０(ｍ、３Ｈ)、６.８４(ｔ、Ｊ＝３.１５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３４(ｔ、Ｊ＝２.８４Ｈｚ、１Ｈ)、５.３５(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.５２分、ｍ／ｚ＝２７８.１／２８０.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１５８】
工程Ｃ：ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド
窒素雰囲気下、ベンジル  ３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１０.２７ｇ、３６.７ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２.２０ｇ、５５.０ｍｍｏｌ)を分割して添加した。０℃で５分間撹拌後、[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[４−(ジメチルイミニウミル)−１,４−ジヒドロピリジン−１−イル]スルホニル})アザニド(１３.５ｇ、４０.３ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を加熱して４時間還流した。０℃に冷却後、反応物を水(１００ｍＬ)を滴下添加することによりクエンチし、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル：メタノール、勾配溶出５０：５０：０〜０：１００：０〜０：９０：１０)により精製して、所望の生成物を褐色固体(１０.５ｇ、５６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.５１−７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.２６−７.３５(ｍ、９Ｈ)、６.１８(ｄ、Ｊ＝３.１５Ｈｚ、１Ｈ)、５.２２(ｓ、２Ｈ)、４.８５(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.３１分、ｍ／ｚ＝４９１.０／４９３.０  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１５９】
中間体４：ベンジル−３−(４−ピペリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩
【化４０】
2021524866.tif 000048
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(２−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート(４２２μＬ、４.７８ｍｍｏｌ)およびベンジル  ２−イソシアノアセテート(１.２６ｇ、７.１７ｍｍｏｌ)の無水ＮＭＰ(１０ｍＬ)溶液に炭酸銀(１３２ｍｇ、４７８μｍｏｌ)を添加し、反応物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、水(１００ｍＬ)で希釈し、ジエチルエーテル(２×５０ｍＬ)、酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を水(２×５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７５：２５)により精製して、所望の生成物を無色ガム状物(７４０ｍｇ、４０％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.９７(ｓ、１Ｈ)、７.３０−７.４０(ｍ、５Ｈ)、６.８５(ｔ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.１５(ｔ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.２９(ｓ、２Ｈ)、４.１０−４.２０(ｍ、２Ｈ)、３.３２(ｓ、１Ｈ)、２.６０−２.８０(ｍ、２Ｈ)、１.８１(ｂｒｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.５０−１.６０(ｍ、２Ｈ)、１.５０(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.９５分、ｍ／ｚ＝３８５.２  [Ｍ＋Ｈ]＋
【０１６０】
工程Ｂ：ベンジル−３−(４−ピペリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(２−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(８５０ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ、数滴のメタノールを含む)に４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン溶液(４.７２ｍＬ、１８.９ｍｍｏｌ)を添加した。１８時間後、全ての揮発物を減圧下で除去し、所望の生成物を白色固体(６９７ｍｇ、９８％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝１１.７３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.７１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４９−７.３０(ｍ、５Ｈ)、６.９４(ｔ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.１０(ｔ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.２８(ｓ、２Ｈ)、３.３５−３.２４(ｍ、３Ｈ)、２.８８−２.７５(ｍ、２Ｈ)、１.９４−１.８３(ｍ、２Ｈ)、１.８１−１.６７(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.２５分、ｍ／ｚ＝２８５.２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１６１】
中間体５：ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(４−ピペリジル)ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩
【化４１】
2021524866.tif 000049
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−[２−ベンジルオキシカルボニル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−３−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート、ナトリウム塩
窒素下、ＴＨＦ(５０ｍＬ)に水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２.３４ｇ、４８.９ｍｍｏｌ)を添加して−１０℃に冷却した。冷却した後、ＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル  ４−(２−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(６.２６ｇ、１６.３ｍｍｏｌ)を混合物にゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した後、−１０℃に冷却した。温度を−１０℃に維持しながら、ベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(４.４７ｇ、１７.９ｍｍｏｌ)を分割して添加した。添加が完了した後、混合物を−１０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。反応物を水(４０ｍＬ)および塩水(４０ｍＬ)で注意深くクエンチし、酢酸エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、酢酸エチルが約１０ｍＬ残るまで溶媒を蒸発させた。混合物をジエチルエーテル(１００ｍＬ)で抽出して固体を得て、これを１０分間撹拌した後、ろ過して、所望の生成物を褐色固体(４.６ｇ、３８％)として得た。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.２４分、ｍ／ｚ＝５９６.５  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１６２】
工程Ｂ：ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(４−ピペリジル)ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩
４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン溶液(２０ｍＬ)にｔｅｒｔ−ブチル−４−[２−ベンジルオキシカルボニル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−３−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート、ナトリウム塩(４.６ｇ、７.７０ｍｍｏｌ)を添加し、３時間撹拌した。混合物を１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)で希釈し、ろ過した。その後、ろ液をジエチルエーテルで希釈して固体を得て、窒素気流下で真空ろ過により乾燥させて、所望の生成物を黄色固体(３.７０ｇ、８１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.６５(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.４０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５０(ｂｒｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.３−７.４(ｍ、９Ｈ)、６.１２(ｂｒｓ、１Ｈ)、５.２７(ｓ、２Ｈ)、５.００(ｓ、２Ｈ)、３.３−３.２(ｍ、２Ｈ)、３.１−３.０(ｍ、１Ｈ)、２.７−２.６(ｍ、２Ｈ)、１.８−１.６(ｍ、４Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.２４分、ｍ／ｚ＝４９８.２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１６３】
中間体６：ナトリウム  {[３−ブロモ−２−(１−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アザニドおよびナトリウム  {[３−ブロモ−２−(２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アザニド
【化４２】
2021524866.tif 000050
工程Ａ：５−(３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール
窒素下、３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル(１.４２ｇ、８.３ｍｍｏｌ)と塩化亜鉛(５７０ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ)の混合物のプロパン−２−オール(２０ｍＬ)および水(４０ｍＬ)溶液にアジ化ナトリウム(１.０８ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、アジ化ナトリウム(１.０８ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)を再添加し、１００℃でさらに１７時間加熱した。反応混合物にアジ化ナトリウム(１.０８ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)を再添加し、１００℃でさらに２０時間加熱した。反応混合物にアジ化ナトリウム(５００ｍｇ、８.０ｍｍｏｌ)を再添加し、１００℃でさらに２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム(８.３６ｇ)および亜硝酸ナトリウム(１１.０４ｇ)の混合物を含む水溶液(８０ｍＬ)で注意深くクエンチした。得られた溶液をジエチルエーテル(２×５０ｍＬ)で抽出した。水層を回収し、酢酸エチル(６０ｍＬ)で希釈し、０℃に冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)を滴下添加して酸性化した(ｐＨ１４〜ｐＨ１)。得られた溶液を３０分間撹拌し、得られた層を分離した。水層を酢酸エチル(２×４０ｍＬ)でさらに抽出した。有機抽出物をもとの有機層と合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液にＤＭＦ(３０ｍＬ)を添加し、酢酸エチルを減圧下で除去して、所望の生成物をＤＭＦ溶液として得た。生成物をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝１.１９分、ｍ／ｚ＝２１２.１／２１４.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１６４】
工程Ｂ：５−(３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル)−１−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾールおよび５−(３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル)−２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール
窒素下、５−(３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール(１.７８ｇ、８.３ｍｍｏｌ、工程Ａからの定量的な収量であると仮定する)のＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液に炭酸カリウム(５.０４ｇ、３６.８ｍｍｏｌ)および２−(クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(２.１９ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ)を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水(６０ｍＬ)でクエンチし、水層を酢酸エチル(４×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物を塩水および水(２×５０ｍＬ)の１：１の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、０〜２０％  酢酸エチル／石油エーテルの勾配)により精製して、所望の生成物を異性体混合物(１.０８ｍｇ、３８％)として得た。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.４４分、ｍ／ｚ＝３４２.１／３４４.１  [Ｍ−Ｈ]−およびＲＴ＝３.５８分、ｍ／ｚ＝３４２.１／３４４.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１６５】
工程Ｃ：ナトリウム  {[３−ブロモ−２−(１−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アザニドおよびナトリウム  {[３−ブロモ−２−(２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アザニド
窒素下、５−(３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル)−１−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾールおよび５−(３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル)−２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール(６２５ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１０９ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[(４−ジメチルイミノ−１−ピリジル)スルホニル]アザニド(６５７ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ)を添加し、７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(１０ｍＬ)でクエンチし、揮発性有機物を減圧下で除去した。残りの水溶液を酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の物質を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、５〜１００％  酢酸エチル／石油エーテル、その後０〜２０％  メタノール／酢酸エチルの勾配)により精製して、所望の生成物の混合物を灰白色固体(５１４ｍｇ、５２％)として得た。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.２９分、ｍ／ｚ＝５２１.１／５２３.１  [Ｍ−Ｈ]−およびＲＴ＝３.９０分、ｍ／ｚ＝５２１.１／５２３.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１６６】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−ピロール−２−カルボキシレート
【化４３】
2021524866.tif 000051
工程Ａ：１−(ベンゼンスルホニル)ピロール−３−スルホニルクロライド
１−(ベンゼンスルホニル)ピロール(１０ｇ、４８.３ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(１００ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、クロロスルホン酸(６.４３ｍＬ、９６.５ｍｍｏｌ)を滴下添加した。得られた溶液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。塩化チオニル(３.８７ｍＬ、５３.１ｍｍｏｌ)を滴下添加し、加熱して２時間還流した。さらに塩化チオニル(７０４μＬ、９.６５ｍｍｏｌ)を添加し、加熱してさらに１時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷(５００ｇ)に注意して添加することによりクエンチした。沈殿した固体を焼結漏斗上の真空ろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を暗褐色固体(１２.１ｇ、８２％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.０−８.０(ｍ、２Ｈ)、７.７−７.８(ｍ、１Ｈ)、７.６−７.７(ｍ、２Ｈ)、７.２６(ｄｄ、Ｊ＝２.４、３.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７(ｄｄ、Ｊ＝１.６、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１(ｄｄ、Ｊ＝１.６、３.２Ｈｚ、１Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.５１分、ｍ／ｚ＝３０４.１／３０６.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１６７】
工程Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−スルホンアミド
１−(ベンゼンスルホニル)ピロール−３−スルホニルクロライド(１２.１ｇ、３９.６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液にｔｅｒｔ−ブチルアミン(１０.４ｍＬ、９８.９ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水(８０ｍＬ)で希釈し、水酸化リチウム一水和物(４.１５ｇ、９８.９ｍｍｏｌ)を添加し、７０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)で酸性化し、酢酸エチル(１００ｍＬ)で分配した。二相性の混合物をセライト(登録商標)でろ過し、相を分離し、水層を酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、所望の生成物を褐色固体(６.１２ｇ、７６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １１.３５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.２−７.２(ｍ、１Ｈ)、６.８５(ｓ、１Ｈ)、６.８−６.８(ｍ、１Ｈ)、６.２９(ｄｔ、Ｊ＝１.６、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、１.０９(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.０５分、ｍ／ｚ＝２０１.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１６８】
工程Ｃ：１−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロール−３−スルホンアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−スルホンアミド(３.０ｇ、１４.８ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、７１２ｍｇ、１７.８０ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で５分間撹拌後、臭化ベンジル(２.６４ｍＬ、２２.３ｍｍｏｌ)を添加し、その後２時間かけて室温まで昇温させた。０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液(５０ｍＬ)を滴下添加して混合物をクエンチし、生成物を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテル(４０ｍＬ)で磨砕し、固体を単離して真空ろ過で乾燥させて、所望の生成物を褐色固体(２.９２ｇ、６７％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ７.３−７.４(ｍ、３Ｈ)、７.１８(ｔ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１−７.１(ｍ、２Ｈ)、６.６−６.７(ｍ、１Ｈ)、６.４５(ｄｄ、Ｊ＝１.７、３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、４.２９(ｓ、１Ｈ)、１.２６(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.２６分、ｍ／ｚ＝２９１.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１６９】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート
窒素雰囲気下、１−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロール−３−スルホンアミド(２.９２ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(６０ｍＬ)を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液(２.５Ｍ  ヘキサン溶液、９.９９ｍＬ、２５.０ｍｍｏｌ)を滴下添加した。−７８℃で３０分間撹拌後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.７５ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、その後塩化アンモニウム溶液(５０ｍＬ)を滴下添加してクエンチし、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜６０：４０)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(２.９３ｇ、７５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ７.３−７.３(ｍ、３Ｈ)、６.９−７.０(ｍ、２Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.７９(ｓ、１Ｈ)、５.４７(ｓ、２Ｈ)、１.４３(ｓ、９Ｈ)、１.２４(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.８７分、ｍ／ｚ＝３９１.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１７０】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
窒素雰囲気下、１−ベンジル−３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート(５００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)、２０％  水酸化パラジウム炭素(１７９ｍｇ、１２７μｍｏｌ)および１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、１３６ｍｇ、６４μｍｏｌ)のエタノール(２０ｍＬ)懸濁液にギ酸アンモニウム(８０３ｍｇ、１２.７ｍｍｏｌ)を添加し、５０℃で１時間加熱し、３時間還流した。さらにギ酸アンモニウム(８０３ｍｇ、１２.７ｍｍｏｌ)を添加し、一晩還流した。さらに２０％  水酸化パラジウム炭素(１７９ｍｇ、１２７μｍｏｌ)、１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤１３６ｍｇ、６３.６９μｍｏｌ)およびギ酸アンモニウム(８０３ｍｇ、１２.７ｍｍｏｌ)を添加し、一晩還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ(１０ｍＬ)に再溶解し、水(１０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜４０：６０)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(２００ｍｇ、５２％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ９.２１(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８３(ｔ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５(ｔ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.９１(ｓ、１Ｈ)、１.６１(ｓ、９Ｈ)、１.２２(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.２９分、ｍ／ｚ＝３０１.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１７１】
中間体８：１−メチル−Ｎ−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化４４】
2021524866.tif 000052
０℃で、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(５００ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ)およびピリジン(３６９μＬ、４.５６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２０ｍＬ)溶液に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル  クロライド(４５３ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈し、水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテルで磨砕し、固体をろ過により単離して、所望の生成物を淡桃色固体(６７７ｍｇ、８２％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １０.４６(ｓ、１Ｈ)、７.８８(ｓ、１Ｈ)、７.７３(ｓ、１Ｈ)、７.５３−７.４８(ｍ、２Ｈ)、７.１８−７.１３(ｍ、２Ｈ)、３,６５(ｓ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、１２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.１６分、ｍ／ｚ＝３６４.２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１７２】
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−{[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]スルファモイル}エチル)カルバメート
【化４５】
2021524866.tif 000053
工程Ａ：Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エタン−１−スルホンアミド
４−ブロモアニリン(１.０５ｇ、６.１２ｍｍｏｌ)のクロロホルム(１０ｍＬ)溶液に２−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エタン−１−スルホニルクロライド(５００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ)を分割して添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合物にピリジン(１４８μＬ、１.８３ｍｍｏｌ)を添加し、さらに２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈し、水(５０ｍＬ)、２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をエタノールから再結晶し、ろ過し、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物を淡黄色結晶(５３４ｍｇ、７１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.８６(ｄｄ、Ｊ＝３.１、５.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.７６(ｄｄ、Ｊ＝３.１、５.３Ｈｚ、２Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.２５−７.１７(ｍ、３Ｈ)、４.０７(ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)、３.４６(ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.５８分、ｍ／ｚ＝４０７.１／４０９.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１７３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−{２−[(４−ブロモフェニル)スルファモイル]エチル}カルバメート
８０℃で、Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)エタン−１−スルホンアミド(５３４ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ)のエタノール(１０ｍＬ)溶液にヒドラジン水和物(１４０μＬ、１.４４ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を８０℃で４時間撹拌した。固体をろ過により除去し、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭ(３０ｍＬ)中で懸濁した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３４４μＬ、１.５０ｍｍｏｌ)を添加し、２０℃で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜５０：５０)により精製して、所望の生成物を白色固体(４１２ｍｇ、８４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４８−７.４０(ｍ、３Ｈ)、７.１９(ｂｒｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、５.０４(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.６０(ｑ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.２６−３.１９(ｍ、２Ｈ)、１.４５(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.８３分、ｍ／ｚ＝３７７.２／３７９.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１７４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−{[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]スルファモイル}エチル)カルバメート
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−{２−[(４−ブロモフェニル)スルファモイル]エチル}カルバメート(２５４ｍｇ、６７０μｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(３４０ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１９７ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ)の無水１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)溶液を１０分間撹拌し、その後Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２４.５ｍｇ、３３.５μｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８５℃で１８時間加熱し、その後酢酸エチル(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)で希釈し、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を分離し、水層を酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜６０：４０)により精製して粗生成物を透明なゴム状物(粗収率３６４ｍｇ)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.７８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.２５−７.１６(ｍ、３Ｈ)、５.０４(ｂｒｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.５８(ｂｒｄ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、２Ｈ)、３.２９−３.１９(ｍ、２Ｈ)、１.４４(ｓ、９Ｈ)、１.３４(ｓ、１２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.２９分、ｍ／ｚ＝４２５.４  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１７５】
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]−Ｎ−[１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル]カルバメート
【化４６】
2021524866.tif 000054
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−(４−ブロモ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  カルバメート
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−アミン(７２５ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にトリエチルアミン(４４７μＬ、３.２１ｍｍｏｌ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.５４ｇ、７.０６ｍｍｏｌ)を添加した。発泡が終了した後、反応混合物をジエチルエーテル(１０ｍＬ)で希釈し、水(３×１０ｍＬ)で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、石油エーテルで磨砕し、所望の生成物を灰白色固体(１.１２ｇ、８１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.４８(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.６４(ｓ、３Ｈ)、１.４２(ｓ、１８Ｈ)。
【０１７６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]−Ｎ−[１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル]カルバメート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−(４−ブロモ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  カルバメート(３８８ｍｇ、９１０μｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(３４７ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(２６８ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４０ｍｇ、５５μｍｏｌ)のＤＭＥ(４ｍＬ)溶液をマイクロ波照射により９０℃で８時間加熱した。反応物にさらなるＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４０ｍｇ、５５μｍｏｌ)およびビス(ピナコラト)ジボロン(３４７ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)を添加し、さらに２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中で懸濁し、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、その後カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製し、所望の生成物を白色固体(２７２ｍｇ、６３％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ＝７.８０(ｄｄ、Ｊ＝７.３、１.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝８.１、１.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１(ｄｄ、Ｊ＝８.１、７.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.６２(ｓ、３Ｈ)、１.４２(ｓ、１８Ｈ)、１.３９(ｓ、１２Ｈ)。
【０１７７】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−[６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]カルバメート
【化４７】
2021524866.tif 000055
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−(６−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
撹拌した６−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミン(１.００ｇ、４.６９ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(２０ｍＬ)懸濁液にトリエチルアミン(７２０μＬ、５.１６ｍｍｏｌ)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(２９ｍｇ、２３５μｍｏｌ)を添加し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.２５ｇ、１０.３ｍｍｏｌ)を添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)に溶解し、水(２０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ｍＬ)で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させ、石油エーテルで磨砕して、所望の生成物を薄茶色固体(１.２９ｇ、６６％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.７０(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.４７(ｓ、１８Ｈ)。
【０１７８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−[６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]カルバメート
窒素雰囲気下、撹拌したＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４４ｍｇ、６０.５μｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(１６ｍｇ、６０.５μｍｏｌ)および酢酸カリウム(１７８ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１.５ｍＬ)溶液を９０℃で約５分間加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−(６−ブロモ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート(５００ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ)およびビス(ピナコラト)ジボロン(３６９ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(２.５ｍＬ)溶液を添加し、３時間継続して加熱した。反応混合物を酢酸エチル(５ｍＬ)で希釈し、セライト(登録商標)でろ過し。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３ｍＬ)、水(３ｍＬ)および塩水(３ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出を１００：０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を無色油状物(２６１ｍｇ、４６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.８８(ｓ、１Ｈ)、７.８１(ｄｄ、Ｊ＝９.０、１.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６７(ｄｄ、Ｊ＝８.９、０.９Ｈｚ、１Ｈ)、１.４５(ｓ、１８Ｈ)、１.３７(ｓ、１２Ｈ)。
【０１７９】
実施例１(ナトリウム塩)：３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩
【化４８】
2021524866.tif 000056
工程Ａ：ナトリウム  {[３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ベンジルオキシ)カルボニル]アザニド
ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)、６−アミノピリジン−３−ボロン酸(３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(６４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)の混合物の１,４−ジオキサン(１.０ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)溶液を、５分間窒素でバブリングすることにより脱気し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１５ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を水(３ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×３ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相を塩水(３ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：メタノール、勾配溶出１００：０〜８０：２０)により精製し、その後ジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物を褐色固体(５９ｍｇ、５８％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.９４(ｄ、Ｊ＝１.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｄｄ、Ｊ＝２.３６、８.６７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０−７.４５(ｍ、Ｊ＝３.００、６.５０Ｈｚ、２Ｈ)、７.２５−７.３５(ｍ、９Ｈ)、６.６３(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.５７(ｄ、Ｊ＝８.８３Ｈｚ、１Ｈ)、６.１７(ｄ、Ｊ＝３.１５Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４(ｓ、２Ｈ)、４.８５(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.６８分、ｍ／ｚ＝５０７.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８０】
工程Ｂ：３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  ナトリウム塩
ナトリウム{[３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ベンジルオキシ)カルボニル]アザニド(５９ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)のメタノール(４ｍＬ)溶液に１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、２５ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた懸濁液を１気圧の水素下で、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで磨砕し、ろ過し、真空下で４０℃で乾燥させて、所望の生成物を淡褐色固体(１７ｍｇ、５１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ９.０６(ｂｒｓ、２Ｈ)、８.０４(ｄｄ、Ｊ＝０.６３、１.５８Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０(ｄｄ、Ｊ＝２.２１、８.５１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝３.１５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３７(ｄｄ、Ｊ＝０.９５、８.５１Ｈｚ、１Ｈ)、６.１３(ｄ、Ｊ＝３.１５Ｈｚ、１Ｈ)、５.７５(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝１.３５分、ｍ／ｚ＝２８１.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１８１】
実施例１(遊離酸)：３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化４９】
2021524866.tif 000057
工程Ａ：ベンジル  ３−(６−アミノ−３−ピリジル)−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート
ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(２.９７ｇ、５.７６ｍｍｏｌ)、６−アミノピリジン−３−ボロン酸(８７２ｍｇ、６.３２ｍｍｏｌ)およびリン酸三カリウム(３.８３ｇ、１８.０ｍｍｏｌ)の混合物の１,４−ジオキサン(４０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)溶液を１５分間窒素でバブリングすることにより脱気し、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２(４７４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)を添加した。窒素雰囲気下、得られた混合物を４５℃で６時間加熱した。さらなる６−アミノピリジン−３−ボロン酸(２４９ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ)を添加し、４５℃で一晩加熱した。さらなる６−アミノピリジン−３−ボロン酸(２４９ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ)およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２(４７４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)を添加した後、４５℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ(３０ｍＬ)で磨砕し、ろ過により単離し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：１Ｍ  アンモニア−メタノール溶液、勾配溶出１００：０〜８０：２０)により精製した。清浄なカラムフラクションから沈殿した固体をろ過により単離して、所望の生成物を白色固体(９８０ｍｇ、３４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １３.３４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.８６(ｂｒｄｄ、Ｊ＝２.２、９.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４−７.５(ｍ、２Ｈ)、７.３５(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２−７.３(ｍ、８Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２４(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.１５(ｓ、２Ｈ)、４.８５(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.６４分、ｍ／ｚ＝５０７.１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８２】
工程Ｂ：３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル  ３−(６−アミノ−３−ピリジル)−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート(９８０ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ)のメタノール(５０ｍＬ)および１,４−ジオキサン(５０ｍＬ)混合物の溶液に１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、１６５ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ)を添加し、窒素雰囲気下、得られた懸濁液をを室温で６時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、１Ｍ  アンモニア−メタノール溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、これらのろ液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテル(３０ｍＬ)で磨砕し、固体を単離し、真空ろ過により単離して乾燥させて、所望の生成物を白色固体(４４５ｍｇ、８１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.２０(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.９９(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１(ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９(ｂｒｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝０.９１分、ｍ／ｚ＝２８１.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１８３】
遊離酸のナトリウム塩への変換方法
３−(６−アミノ−３−ピリジル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸(５００ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ)のエタノール(５ｍＬ)および水(２.５ｍＬ)の混合物の懸濁液に２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(８８６μＬ、１.７７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エタノール(２×５０ｍＬ)と共沸させ、減圧下で乾燥させて、所望のナトリウム塩を灰白色固体(５３９ｍｇ、１００％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.８８(ｂｒｓ、２Ｈ)、８.０３(ｄｄ、Ｊ＝０.８、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｄｄ、Ｊ＝２.５、８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.３５(ｄｄ、Ｊ＝０.９、８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.０８(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.７２(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝１.９０分、ｍ／ｚ＝２８３.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８４】
ナトリウム塩の遊離酸への変換方法
３−(６−アミノ−３−ピリジル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸ナトリウム塩(１０ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(０.０４ｍＬ)溶液を水(０.３ｍＬ)で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(０.１ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ)を滴下添加した。室温で５分間撹拌後、沈殿した固体を真空ろ過により単離し、水(０.２ｍＬ)で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(４ｍｇ、４３％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.１９(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.９８(ｄｄ、Ｊ＝０.７、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.４９(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.２５(ｂｒｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝１.５２分、ｍ／ｚ＝２８３.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８５】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニドから出発した３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(遊離酸またはナトリウム塩)と同様の方法で製造した。
【表７−１】
2021524866.tif 000058
【表７−２】
2021524866.tif 000059
【表７−３】
2021524866.tif 000060
【表７−４】
2021524866.tif 000061
実施例１４(遊離酸)：３−(２−フルオロフェニル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化５０】
2021524866.tif 000062
工程Ａ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(２−フルオロフェニル)ピロール−２−カルボキシレート
ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(２００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)、(２−フルオロフェニル)ボロン酸(６０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)および無水リン酸三カリウム(２４７ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)の混合物の１,４−ジオキサン(４.０ｍＬ)および水(１.０ｍＬ)溶液を、窒素を５分間バブリングすることにより脱気した。反応混合物にＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２(６１ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)を添加し、マイクロ波照射下で、４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×２０ｍＬ)に抽出した。合わせた抽出物を２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(２×１０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、０〜１００％  酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、所望の生成物を黄色固体／ゴム状物(１４２ｍｇ、７２％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.４２(ｄ、Ｊ＝３.１５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６−７.２９(ｍ、７Ｈ)、７.２７−７.２１(ｍ、５Ｈ)、７.１９−７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.２７(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.１０(ｓ、２Ｈ)、４.９７(ｓ、２Ｈ)。
１９Ｆ  ＮＭＲ(４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  −１１５.２７(ｓ、１Ｆ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.０７分、ｍ／ｚ＝５０７.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１８６】
工程Ｂ：３−(２−フルオロフェニル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(２−フルオロフェニル)ピロール−２−カルボキシレート(１４２ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液に１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、５９ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた懸濁液を１気圧の水素下、室温で６時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、メタノール(２×４０ｍＬ)で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテル／石油エーテル、ジエチルエーテル／ペンタンで磨砕し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(８.８ｍｇ、１０％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ９.３６(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３８(ｔｄ、Ｊ＝７.２、１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７−７.２３(ｍ、１Ｈ)、７.１３−７.０９(ｍ、３Ｈ)、６.１１(ｂｒｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)。
１９Ｆ  ＮＭＲ(４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  −１１４.１９(ｓ、１Ｆ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝６.３５分、ｍ／ｚ＝２８３.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１８７】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニドから出発した３−(２−フルオロフェニル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸と同様の方法で製造した。
【表８−１】
2021524866.tif 000063
【表８−２】
2021524866.tif 000064
【表８−３】
2021524866.tif 000065
【表８−４】
2021524866.tif 000066
【表８−５】
2021524866.tif 000067
【表８−６】
2021524866.tif 000068
【０１８８】
実施例３４(塩酸塩)：３−[４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
【化５１】
2021524866.tif 000069
工程Ａ：ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−(４−{１−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}フェニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド
ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]ピペリジン−１−カルボキシレート(９３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(６４ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１.０ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)溶液を窒素で５分間バブリングすることにより脱気し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１５ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ)。得られた混合物をマイクロ波照射下で、１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水(３ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×３ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相を塩水(３ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：メタノール、勾配溶出１００：０〜９０：１０)により精製し、ジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物を灰色固体(２５ｍｇ、１９％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７.４６(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８−７.３０(ｍ、１０Ｈ)、７.０８−７.１１(ｍ、２Ｈ)、７.０４−７.０８(ｍ、２Ｈ)、６.１９(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４(ｓ、２Ｈ)、５.００(ｓ、２Ｈ)、４.２２(ｂｒｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、２Ｈ)、２.８９(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.７０(ｔｔ、Ｊ＝３.４、１２.１Ｈｚ、１Ｈ)、１.８１(ｂｒｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.５７(ｄｑ、Ｊ＝４.４、１２.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.５１(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４.１６分、ｍ／ｚ＝６７２.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１８９】
工程Ｂ：ベンジル  １−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−３−[４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩
ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−(４−{１−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}フェニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(２５ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１.０ｍＬ)溶液に５Ｍ  ＨＣｌ−プロパン−２−オール溶液(１.０ｍＬ)を添加し、室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物を褐色固体(２１ｍｇ、９４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７.５２(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０−７.３５(ｍ、５Ｈ)、７.２２−７.３０(ｍ、５Ｈ)、７.１８(ｂｒｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、２Ｈ)、７.０８(ｂｒｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、２Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.１８(ｓ、２Ｈ)、５.１８(ｓ、２Ｈ)、３.５４(ｂｒｄ、Ｊ＝１１.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.１８(ｂｒｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.９２(ｂｒｔ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.０８(ｂｒｄ、Ｊ＝１３.９Ｈｚ、２Ｈ)、１.９３(ｂｒｑ、Ｊ＝１１.９Ｈｚ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.０６分、ｍ／ｚ＝５７４.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９０】
工程Ｃ：３−[４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
ベンジル  １−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−３−[４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(２１ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ)のメタノール(２ｍＬ)溶液を１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、７ｍｇ、７μｍｏｌ)および得られた懸濁液を１気圧の水素下で、室温で６時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで磨砕し、真空下で４０℃で乾燥させて、所望の生成物を淡褐色固体(１１ｍｇ、８５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １３.１３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.９６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２０(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.２４(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.３６(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.９９(ｂｒｑ、Ｊ＝１１.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８６(ｔｔ、Ｊ＝３.０、１２.２０Ｈｚ、１Ｈ)、２.４０−２.６０(ｍ、２Ｈ)、１.８１−１.９９(ｍ、４Ｈ)。２.４０−２.６０の多重項は、残存するＤＭＳＯのピークにより一部不明瞭である。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝２.１８分、ｍ／ｚ＝３５０.２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９１】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、ナトリウム[(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニドから出発した３−[４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩と同様の方法で製造した。
【表９−１】
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【表９−２】
2021524866.tif 000071
【表９−３】
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【表９−４】
2021524866.tif 000073
【表９−５】
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【０１９２】
実施例４８(遊離酸)：３−[４−(１−アセチルピペリジン−４−イル)フェニル]−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化５２】
2021524866.tif 000075
工程Ａ：ベンジル  ３−[４−(１−アセチルピペリジン−４−イル)フェニル]−１−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−(４−ピペリジル)フェニル]ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(５０ｍｇ、８２.０μｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４０.０μＬ、２８７μｍｏｌ)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に塩化アセチル(５.６μＬ、７７.９μｍｏｌ)を添加し、得られた透明な黄色の溶液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５ｍＬ)および水(５ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を透明なゴム状物(４２ｍｇ、８３％)として得て、これを静置して固化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７.３７(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９−７.１９(ｍ、１１Ｈ)、７.１７−７.１５(ｍ、２Ｈ)、７.１２−７.１１(ｍ、２Ｈ)、６.１７(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.１６(ｓ、２Ｈ)、４.９５(ｓ、２Ｈ)、４.７０−４.６５(ｍ、１Ｈ)、４.０７−４.０２(ｍ、１Ｈ)、２.７９(ｔｔ、Ｊ＝１２.２、３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.７２(ｔｄ、Ｊ＝１３.０、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.１５(ｓ、３Ｈ)、１.９２−１.８４(ｍ、２Ｈ)、１.６７(ｑｄ、Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ、１Ｈ)、１.５７(ｑｄ、Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ、１Ｈ)。１個のプロトンは残存する溶媒のピークにより不明瞭である。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.４３分、ｍ／ｚ＝６１６.２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９３】
工程Ｂ：３−[４−(１−アセチル−４−ピペリジル)フェニル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル  ３−[４−(１−アセチル−４−ピペリジル)フェニル]−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート(４２.０ｍｇ、６８.２μｍｏｌ)メタノール(２ｍＬ)溶液に１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、２ｍｇ、１８.８μｍｏｌ)を添加し、得られた懸濁液を１気圧の水素下で、室温で５時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、メタノール(２×１０ｍＬ)で洗浄し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(３×５ｍＬ)で磨砕し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(１９ｍｇ、５７％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ９.０６(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.１５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.０６(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.１９(ｂｒｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.５５−４.５０(ｍ、１Ｈ)、３.９５−３.９０(ｍ、１Ｈ)、３.１２(ｔｄ、Ｊ＝１３.２、２.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.７３(ｔｔ、Ｊ＝１２.０、３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.５５−２.５０(ｍ、１Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.８２−１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.５９(ｑｄ、Ｊ＝１２.６、４.２Ｈｚ、１Ｈ)、１.４３(ｑｄ、Ｊ＝１２.６、４.２Ｈｚ、１Ｈ)。２.５５−２.５０の１Ｈの多重項はＤＭＳＯピークにより一部不明瞭である。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝６.５９分、ｍ／ｚ＝３９０.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１９４】
実施例４９(遊離酸)：３−[４−[１−(ジメチルスルファモイル)ピペリジン−４−イル]フェニル]−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化５３】
2021524866.tif 000076
工程Ａ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−[１−(ジメチルスルファモイル)−４−ピペリジル]フェニル]ピロール−２−カルボキシレート
窒素下、ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−(４−ピペリジル)フェニル]ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(１７０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(７８μＬ、０.５６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液にＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド(３０.０μＬ、０.２８ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を水(５５ｍＬ)および２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(１０ｍＬ)でクエンチし、超音波処理し、１０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、真空下で乾燥させて、所望の粗生成物(１１４ｍｇ、６０％)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.１２分、ｍ／ｚ＝６８１.１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９５】
工程Ｂ：３−[４−[１−(ジメチルスルファモイル)ピペリジン−４−イル]フェニル]−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−[１−(ジメチルスルファモイル)−４−ピペリジル]フェニル]ピロール−２−カルボキシレート(１１４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液に１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、３６ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた懸濁液を１気圧の水素下で、室温で５.５時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、メタノール(２×１０ｍＬ)で洗浄し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(３×５ｍＬ)で磨砕し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た。分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、１.７８〜１.９０分)を用いて粗製の物質を精製して、所望の生成物(１７ｍｇ、２０％)を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １３.１５(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２２(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３８−７.３１(ｍ、３Ｈ)、７.２６−７.２４(ｍ、２Ｈ)、６.３３(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.７０−３.６０(ｍ、２Ｈ)、２.９５(ｔｄ、Ｊ＝１２.３、２.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.７６(ｓ、６Ｈ)、１.８５−１.８３(ｍ、２Ｈ)、１.６９−１.６１(ｍ、３Ｈ)。
ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝７.２６分、ｍ／ｚ＝４５５.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１９６】
実施例５０(遊離酸)：３−[４−[１−(２−ベンジルオキシエチル)−４−ピペリジル]フェニル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化５４】
2021524866.tif 000077
工程Ａ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−[１−(２−ベンジルオキシエチル)−４−ピペリジル]フェニル]ピロール−２−カルボキシレート
窒素下、ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−(４−ピペリジル)フェニル]ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(４３０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２９２ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液にベンジル  ２−ブロモエチルエーテル(１３０μＬ、０.８ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物を１：１の水：塩水(３×１５ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：メタノール、勾配溶出１００：０〜８０：２０)により精製し、ジエチルエーテルで磨砕し、所望の生成物を白色固体(２９８ｍｇ、６０％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ９.２４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４１−７.３７(ｍ、６Ｈ)、７.３４−７.２５(ｍ、１２Ｈ)、７.１７(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４(ｓ、２Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)、４.５９(ｓ、２Ｈ)、３.７９−３.７６(ｍ、２Ｈ)、３.６１−３.５８(ｍ、２Ｈ)、３.３９−３.３６(ｍ、２Ｈ)、３.１５−３.０７(ｍ、２Ｈ)、２.８０(ｂｒｔ、Ｊ＝１１.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.０４−２.０１(ｍ、２Ｈ)、１.９５−１.８６(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.８１分、ｍ／ｚ＝７０８.４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９７】
工程Ｂ：３−[４−[１−(２−ベンジルオキシエチル)−４−ピペリジル]フェニル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
７Ｍ  アンモニア−メタノール溶液を共溶媒として用いて、ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−[１−(２−ベンジルオキシエチル)−４−ピペリジル]フェニル]ピロール−２−カルボキシレート(１５６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(１００ｍｇ、９４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １２.５０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.６５(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.４５(ｂｒｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.３９−７.３４(ｍ、４Ｈ)、７.３２−７.２８(ｍ、１Ｈ)、７.２０−７.０９(ｍ、３Ｈ)、６.２３(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.５２(ｓ、２Ｈ)、３.８０−３.７５(ｍ、２Ｈ)、３.４４−３.３７(ｍ、２Ｈ)、３.１１−２.９８(ｍ、２Ｈ)、２.８２−２.６６(ｍ、３Ｈ)、１.５４(ｂｒｓ、４Ｈ)。２.８２−２.６６の多重項は溶媒ピークにより不明瞭である。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.０８分、ｍ／ｚ＝４８４.２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９８】
実施例５１(塩酸塩)：３−[４−(３−アミノプロピルカルバモイル)フェニル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
【化５５】
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工程Ａ：４−[２−ベンジルオキシカルボニル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−３−イル]安息香酸ナトリウム塩
ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(５０４ｍｇ、９７６μｍｏｌ)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸(７０６ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液にＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２(７６ｍｇ、９８μｍｏｌ)、リン酸三カリウム(６２１ｍｇ、２.９３ｍｍｏｌ)の水(３ｍＬ)溶液を添加し、反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(７５ｍＬ)で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣にＤＣＭを添加し、ろ過により沈殿を単離し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(１４０ｍｇ、２６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.８３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.４０−７.３７(ｍ、４Ｈ)、７.３４−７.２６(ｍ、１０Ｈ)、６.３０(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.１６(ｓ、２Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.２８分、ｍ／ｚ＝５３３.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０１９９】
工程Ｂ：ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−[３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルカルバモイル]フェニル]ピロール−２−カルボキシレート、ナトリウム塩
４−[２−ベンジルオキシカルボニル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−３−イル]安息香酸、ナトリウム塩(１２５ｍｇ、２２４μｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−(３−アミノプロピル)カルバメート(４１ｍｇ、２３４μｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(９１ｍｇ、７０２μｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液にＨＢＴＵ(１０６ｍｇ、２８１μｍｏｌ)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水(５０ｍＬ)を添加することにより反応物をクエンチし、酢酸エチル(７５ｍＬ)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を無色油状物(７５ｍｇ、４７％)として得た。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.５２分、ｍ／ｚ＝６８９.６  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２００】
工程Ｃ：ベンジル−３−[４−(３−アミノプロピルカルバモイル)フェニル]−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート
ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[４−[３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルカルバモイル]フェニル]ピロール−２−カルボキシレート、ナトリウム塩(７５ｍｇ、１０５μｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン溶液(１０ｍＬ)を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を２ｇ  ＳＣＸ  カートリッジ上に充填し、メタノール、３Ｍ  アンモニア−メタノール溶液で溶出した。生成物のフラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色固体(５２ｍｇ、８４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.５８(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.６３(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.４３−７.３９(ｍ、４Ｈ)、７.３４−７.２６(ｍ、９Ｈ)、６.３０(ｄ、Ｊ＝３.０、１Ｈ)、５.１６(ｓ、２Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)、３.３７−３.３０(ｍ、２Ｈ)、２.８５(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.８１(ｍ、２Ｈ)。３.３７−３.３０の多重項は残存する水のピークにより不明瞭である。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.６０分、ｍ／ｚ＝５８９.５  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２０１】
工程Ｄ：３−[４−(３−アミノプロピルカルバモイル)フェニル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
ベンジル  ３−[４−(３−アミノプロピルカルバモイル)フェニル]−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート(５２ｍｇ、８８μｍｏｌ)にＤＣＭ(５ｍＬ)を添加し、４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン(０.８ｍＬ)溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣にメタノール(１０ｍＬ)および１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、１０ｍｇ)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に２時間供した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、メタノール(１５０ｍＬ)で溶出した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルと石油エーテルの混合物で磨砕し、所望の生成物を灰白色固体(２２ｍｇ、６２％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.７８−８.７２(ｍ、１Ｈ)、８.５６(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.９９(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.２４(ｓ、１Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.３７−３.３２(ｍ、２Ｈ)、２.８４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.８３(ｑｕｉｎ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)。３.３７−３.３２の多重項は、水ピークにより不明瞭である。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝１.８０分、ｍ／ｚ＝３６５.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２０２】
実施例５２(ナトリウム塩)：３−(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩
【化５６】
2021524866.tif 000079
工程Ａ：ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−[６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド
ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(１７０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−ボロン酸(９２ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(１０９ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ)の混合物の１,４−ジオキサン(１.０ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)溶液を、窒素を５分間バブリングすることにより脱気し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２６ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で加熱した。反応混合物を水(３ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×３ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、０〜１００％  酢酸エチル／ＤＣＭ、その後０〜２０％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル)により精製し、その後ジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物を褐色固体(１１３ｍｇ、５５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.１６(ｄｄ、Ｊ＝２.５、０.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄｄ、Ｊ＝８.６、２.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７−７.４４(ｍ、２Ｈ)、７.４１−７.３６(ｍ、４Ｈ)、７.３４−７.２４(ｍ、１０Ｈ)、６.８０(ｄｄ、Ｊ＝８.６、０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.２３(ｄ、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.３５(ｓ、２Ｈ)、５.１３(ｓ、２Ｈ)、４.８５(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４.２１分、ｍ／ｚ＝５９８.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０３】
工程Ｂ：３−(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩
ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−[６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(１１３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液に１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、４０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた懸濁液を１気圧の水素下で、室温で６時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、残りの固体を真空下で４０℃で乾燥させて、所望の生成物を褐色固体(４７ｍｇ、８５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ  １１.５６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.６８(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５８(ｄｄ、Ｊ＝９.５、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.２７(ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.２３(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝０.４１分、ｍ／ｚ＝２８４.１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２０４】
実施例５３(塩酸塩)：３−(２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
【化５７】
2021524866.tif 000080
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−(４−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート
４−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾール−２−アミン(４.６３ｇ、２０.２ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２.８ｍＬ、２０.２ｍｍｏｌ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(９.７０ｇ、４４.５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１００ｍＬ)懸濁液に４−(ジメチルアミノ)ピリジン(２４６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水(１００ｍＬ)で洗浄し、得られた相を分離した。水層をＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で洗浄し、抽出物をもとの有機層と合わせて、２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(３.９７ｇ、４６％)として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ：４.４８分、ｍ／ｚ＝４２７.１／４２９.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２０５】
工程Ｂ：[２−[ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル]ボロン酸
窒素雰囲気下、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−(４−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート(１.５ｇ、３.４９ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１.７７ｇ、６.９９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１２８ｍｇ、１７５μｍｏｌ)および酢酸カリウム(１.０３ｇ、１０.４８ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(９ｍＬ)溶液を８５℃で３時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル(２０ｍＬ)で希釈し、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を濃縮し、その後ジエチルエーテル(２０ｍＬ)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×１０ｍＬ)で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、石油エーテル(２０ｍＬ)に再溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出９０：１０〜８０：２０)により精製し、その後エーテルで磨砕し、ろ過して、所望の生成物を固体(５９５ｍｇ、４３％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ  ７.９４(ｄｄ、Ｊ＝７.２、１.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５５(ｓ、２Ｈ)、１.６２(ｓ、１８Ｈ)。
【０２０６】
工程Ｃ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[２−[ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル]ピロール−２−カルボキシレート
窒素雰囲気下、ナトリウム  [(ベンジルオキシ)カルボニル]({２−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル}スルホニル)アザニド(５００ｍｇ、９７０μｍｏｌ)、[２−[ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル]ボロン酸(４２１ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２(７６ｍｇ、９７μｍｏｌ)およびリン酸三カリウム(６１８ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ)のＤＭＥ(４ｍＬ)および水(１ｍＬ)の混合溶液をマイクロ波照射により４５℃で３時間加熱した。有機層を分離し、濃縮し、減圧下で濃縮乾固させ、残渣ジエチルエーテルで磨砕し、ろ過した。得られた固体をＤＣＭおよび１Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)に分配し、層を分離し、有機層を濃縮して、所望の生成物を固体(６００ｍｇ、８１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.７１−７.５５(ｍ、２Ｈ)、７.３１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.２５−７.１６(ｍ、６Ｈ)、７.０７−６.９６(ｍ、３Ｈ)、６.５７(ｂｒｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.９５(ｓ、２Ｈ)、４.６７(ｓ、２Ｈ)、１.４３(ｓ、１８Ｈ)。
【０２０７】
工程Ｄ：３−[２−[ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[２−[ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル]ピロール−２−カルボキシレート(６００ｍｇ、７８６μｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を油状物(３５７ｍｇ、８４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.８９(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｂｒｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１５(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.４２(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、１.５２(ｓ、１８Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.８９分、ｍ／ｚ＝５３７.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２０８】
工程Ｅ：３−(２−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
撹拌した３−[２−[ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−４−イル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸(１３２ｍｇ、２４５μｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＴＦＡ(０.６ｍＬ、８.１０ｍｍｏｌ)を添加した。２時間後、反応混合物をメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解した。これに４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン溶液を添加し、得られた沈殿をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を白色固体(６８ｍｇ、６６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３３−８.２４(ｍ、１Ｈ)、８.２０(ｓ、２Ｈ)、７.７７(ｂｒｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.２７(ｓ、１Ｈ)、７.２３−７.１６(ｍ、３Ｈ)、６.３６(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.２９分、ｍ／ｚ＝３３７.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２０９】
実施例５４(遊離酸)：３−ベンジル−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化５８】
2021524866.tif 000081
工程Ａ：メチル  ３−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＮＭＰ(３０ｍＬ)にメチル２−イソシアノアセテート(１.８ｍＬ、２０.２ｍｍｏｌ)および(プロプ−２−イン−１−イル)ベンゼン(２.１ｍＬ、１６.８ｍｍｏｌ)を添加し、これに炭酸銀(４６３ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をろ過し、水(１００ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(２×１００ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて黒色の液体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中４０〜１００％  ジエチルエーテル)により精製して、所望の生成物を橙色の液体(１.７ｇ、４７％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ８.９６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.２９−７.２２(ｍ、４Ｈ)、７.２０−７.１５(ｍ、１Ｈ)、６.８２(ｔ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.０４(ｔ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.１８(ｓ、２Ｈ)、３.８６(ｓ、３Ｈ)。
【０２１０】
工程Ｂ：３−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル  ３−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１.０ｇ、４.６５ｍｍｏｌ)をエタノール(２５ｍＬ)および水(７.５ｍＬ)に溶解し、これに水酸化リチウム一水和物(２９２.４３ｍｇ、６.９７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を６０℃で５時間撹拌し、その後２５℃で３８時間撹拌した。反応物を初めの体積の５０％まで蒸発させ、水(５０ｍＬ)で希釈し、水層をジエチルエーテル(７５ｍＬ)で洗浄した。２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)を用いて水層を酸性化して固体を得て、これをろ過し、一晩風乾させて、所望の生成物を白色固体(７００ｍｇ、７５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １２.２６(ｂｒｓ、１Ｈ)、１１.４６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.２８−７.１９(ｍ、４Ｈ)、７.１８−７.１１(ｍ、１Ｈ)、６.８１(ｔ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.９２(ｔ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.０８(ｓ、２Ｈ)。
【０２１１】
工程Ｃ：ベンジル  ３−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ(３０ｍＬ)に３−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(６８０ｍｇ、３.３８ｍｍｏｌ)、臭化ベンジル(６０６ｍｇ、３.５５ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(３６９ｍｇ、４.３９ｍｍｏｌ)を添加し、５０℃で５時間加熱した。混合物を水(１００ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(２×７５ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて黄色ゴム状物を得た。ゴム状物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジエチルエーテル、その後１：１のジエチルエーテル  酢酸エチル溶液)により精製して、所望の生成物を黄色固体(７００ｍｇ、５７％)として得た。これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.９１分、ｍ／ｚ＝２９０.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２１２】
工程Ｄ：ベンジル  １−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−３−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
窒素下、ベンジル  ３−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(４３０ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解し、これに水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１０６ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ)を添加した後、１０分間撹拌した。これに[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[４−(ジメチルイミニウミル)−１,４−ジヒドロピリジン−１−イル]スルホニル})アザニド(４９６ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ)を一回で添加し、混合物を還流温度で１８時間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)でクエンチし、ジエチルエーテル(２×７５ｍＬ)で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、黒色ゴム状物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中２０％〜４０％  ジエチルエーテル、１００％  ジエチルエーテルおよび最終的に１：１のジエチルエーテル：酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を黒色ゴム状物(３５０ｍｇ、４６％)として得た。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.４４分、ｍ／ｚ＝５０３.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２１３】
工程Ｅ：３−ベンジル−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エタノール(２０ｍＬ)にベンジル  ３−ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート(３５０ｍｇ、６９３μｍｏｌ)および１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、７.４ｍｇ、６９μｍｏｌ)を添加し、水素ガス(７００ｍｇ、３４６ｍｍｏｌ)雰囲気下、２時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)でろ過し、蒸発させて黄色ゴム状物を得た。これを最小限の量のジエチルエーテル(１ｍＬ)に溶解し、これに２０％  ジエチルエーテル  石油エーテル溶液を添加して固体を得て、これを超音波処理し、ろ過し、風乾させて、所望の生成物を白色固体(９０ｍｇ、４４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.８９(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.２８−７.１９(ｍ、４Ｈ)、７.１８−７.１０(ｍ、２Ｈ)、５.９０(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.１０(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：ＲＴ＝０.７１分、ｍ／ｚ＝２７９.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２１４】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、２−イソシアノアセテートおよび対応するアルキンから出発した３−ベンジル−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸と同様の方法で製造した。
【表１０】
2021524866.tif 000082
【０２１５】
実施例５６(遊離酸)：３−(アニリノメチル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化５９】
2021524866.tif 000083
工程Ａ：ベンジル  ３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリノ)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
不活性雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−フェニル−Ｎ−プロプ−２−イニル−カルバメート(１.０ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)および炭酸銀(５９６ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)を無水１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)に懸濁し、１００℃に加熱した。ベンジル  ２−イソシアノアセテート(７５７ｍｇ、４.３２ｍｍｏｌ)の無水１,４−ジオキサン(５ｍＬ)溶液を１時間かけて滴下添加し、添加完了後、混合物をアルミホイルで覆い、その後１００℃で１９時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ジエチルエーテル(１００ｍＬ)で洗浄した。相を分離し、水層をジエチルエーテル(１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：ジエチルエーテル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(１.２２ｇ、６９％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.９５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３７−７.３１(ｍ、５Ｈ)、７.２４−７.２１(ｍ、２Ｈ)、７.１７(ｍ、２Ｈ)、７.１１(ｍ、１Ｈ)、６.８６(ｔ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３３(ｔ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.２１(ｓ、２Ｈ)、５.０７(ｓ、２Ｈ)、１.４３(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝４.１４分、ｍ／ｚ＝４０５.４  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２１６】
工程Ｂ：ベンジルオキシカルボニル−[２−ベンジルオキシカルボニル−３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリノ)メチル]ピロール−１−イル]スルホニル−アザニド、ナトリウム塩
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、３６０ｍｇ、９.００ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)懸濁液を−１０℃に添加し、ベンジル  ３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリノ)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１.２２ｇ、３.００ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を、−５℃未満の温度を保ちながら、３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した後、再び−１０℃に冷却した。反応混合物にベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(８２１ｍｇ、３.３０ｍｍｏｌ)を、−５℃未満の温度を保ちながら添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を再び−１０℃に冷却し、５０：５０の水：塩水(１００ｍＬ)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ)に抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を白色固体(７５０ｍｇ、３９％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.４８−７.４２(ｍ、２Ｈ)、７.３２−７.２３(ｍ、１１Ｈ)、７.１４−７.１０(ｍ、３Ｈ)、６.５９(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.１４(ｓ、２Ｈ)、４.８７(ｓ、２Ｈ)、４.７８(ｓ、２Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.７３分、ｍ／ｚ＝６１８.５  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２１７】
工程Ｃ：ベンジル  ３−(アニリノメチル)−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート
ベンジルオキシカルボニル−[２−ベンジルオキシカルボニル−３−[(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリノ)メチル]ピロール−１−イル]スルホニル−アザニド、ナトリウム塩(７５０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン(１５ｍＬ)溶液を添加し、反応混合物を３時間撹拌し、その後５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ(７０ｍＬ)および水(７０ｍＬ)を添加し、相を分離し、水層をＤＣＭ(５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出９０：１０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を橙色油状物(３５０ｍｇ、５６％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.５３−７.４８(ｍ、２Ｈ)、７.４２(ｓ、１Ｈ)、７.４５−７.３０(ｍ、１０Ｈ)、７.０６(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、６.６３−６.５８(ｍ、３Ｈ)、６.２２(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３３(ｓ、２Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、４.２８(ｓ、２Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.５９分、ｍ／ｚ＝５１８.４  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２１８】
工程Ｄ：３−(アニリノメチル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル  ３−(アニリノメチル)−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート(３５０ｍｇ、６７４μｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を薄茶色固体(１０２ｍｇ、４４％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.３４(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.２９(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２−７.００(ｍ、２Ｈ)、６.５７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.５５−６.４５(ｍ、１Ｈ)、６.１７(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３６(ｓ、２Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝１.９９分、ｍ／ｚ＝２９４.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２１９】
実施例５７(塩酸塩)：３−(ピペリジン−４−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
【化６０】
2021524866.tif 000084
窒素雰囲気下、ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(４−ピペリジル)ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)をメタノール(１０ｍＬ)に溶解した。反応混合物を真空でパージし、空気を窒素で３回置換した。反応混合物に１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、７９.７１ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ)を添加し、空気を真空でパージし、水素(１気圧、風船)で置換し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を事前に準備したセライト(登録商標)パッド(メタノール)でろ過し、メタノール(２×３０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して白色固体を得た。固体をジエチルエーテル(３×１０ｍＬ)で磨砕し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(４１ｍｇ、６８％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)  δ  ７.４７(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.２５(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５６(ｔｔ、Ｊ＝１２.１、３.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.５０−３.４５(ｍ、２Ｈ)、３.１１(ｔｄ、Ｊ＝１３.１、２.５Ｈｚ、２Ｈ)、２.０９(ｂｒｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.８５(ｑｄ、Ｊ＝１３.２、３.８Ｈｚ、２Ｈ)。
ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝０.６５分、ｍ／ｚ＝２７４.１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２０】
実施例５８(遊離酸)：３−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化６１】
2021524866.tif 000085
工程Ａ：ベンジル  ３−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−１−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
０℃で、ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(４−ピペリジル)ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(６０ｍｇ、１１２μｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にトリエチルアミン(３９μＬ、２８１μｍｏｌ)を添加し、塩化アセチル(９.６μＬ、１３５μｍｏｌ)を添加し、反応物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(２０ｍＬ)、１Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(２０ｍＬ)、水(２０ｍＬ)、塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を白色固体(２８ｍｇ、４６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.５１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３８−７.２０(ｍ、３Ｈ)、７.１９−７.０４(ｍ、８Ｈ)、５.７８(ｂｒｓ、１Ｈ)、４.９９(ｂｒｓ、２Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)、４.４１(ｂｒｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.５８−３.４５(ｍ、１Ｈ)、２.９１(ｂｒｔ、Ｊ＝１１.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.４１(ｂｒｔ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.９８(ｓ、３Ｈ)、１.９２(ｂｒｓ、１Ｈ)、１.５２−１.３３(ｍ、２Ｈ)、１.３２−１.１３(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.９０分、ｍ／ｚ＝５４０.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２２１】
工程Ｂ：３−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル−３−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−１−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２８ｍｇ、５２μｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を淡黄色固体(１３ｍｇ、７０％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.２０−７.１４(ｍ、１Ｈ)、６.０８(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.５９(ｂｒｄ、Ｊ＝１１.７Ｈｚ、１Ｈ)、３.９５(ｂｒｄ、Ｊ＝１１.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.６０(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.２７−３.０７(ｍ、１Ｈ)、２.６５(ｂｒｔ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)、１.８９(ｂｒｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、１Ｈ)、１.８３(ｂｒｄ、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.６２−１.４３(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝０.４３分、ｍ／ｚ＝３１４.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２２２】
実施例５９(遊離酸)：３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化６２】
2021524866.tif 000086
工程Ａ：ベンジル  ３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ベンジル  ３−(４−ピペリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(２８６ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)懸濁液を０℃に冷却した。トリエチルアミン(３１０μＬ、２.２３ｍｍｏｌ)を添加し、メタンスルホニルクロライド(８３μＬ、１.０７ｍｍｏｌ)を添加した。５時間後、混合物をＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：ジエチルエーテル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を白色固体(２４６ｍｇ、７６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ＝８.９５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４４−７.３２(ｍ、５Ｈ)、６.８６(ｔ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.１７(ｔ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.２９(ｓ、２Ｈ)、３.８９−３.７７(ｍ、２Ｈ)、３.３２−３.２０(ｍ、１Ｈ)、２.７７(ｓ、３Ｈ)、２.６８−２.５６(ｍ、２Ｈ)、１.９９−１.８８(ｍ、２Ｈ)、１.７６−１.６６(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝０.４６分、ｍ／ｚ＝３６１.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２２３】
工程Ｂ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)ピロール−２−カルボキシレート
ベンジル  ３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２４６ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(４ｍＬ)溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％、８１ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ)を一回で添加した。５分後、反応物をまで昇温させ、６０分間加熱した。０℃に冷却した後、ベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(１８６ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)を一回で添加し、反応物を室温まで昇温させた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(５ｍＬ)を迅速に滴下添加し、酢酸エチル(６０ｍＬ)を添加した。有機層を水(１０ｍＬ)、塩水(５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製した後、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出２５：７５〜０：１００)により精製して、所望の生成物を白色固体(１７７ｍｇ、４５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝７.５８−７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.３９−７.２５(ｍ、１０Ｈ)、６.１０−５.９９(ｍ、１Ｈ)、５.２１(ｓ、２Ｈ)、４.８７(ｓ、２Ｈ)、３.５７−３.５０(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.２８(ｍ、１Ｈ)、２.９０−２.７７(ｍ、５Ｈ)、１.７４−１.６７(ｍ、２Ｈ)、１.６０−１.４８(ｍ、２Ｈ)。３.４２−３.２８の多重項は水ピークにより一部不明瞭である。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.３８分、ｍ／ｚ＝５７４.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２２４】
工程Ｃ：３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)ピロール−２−カルボキシレート(１７７ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(９６ｍｇ、８４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝１３.３０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０３(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.６７−３.６０(ｍ、２Ｈ)、３.２５−３.１６(ｍ、１Ｈ)、２.８９(ｓ、３Ｈ)、２.８１−２.７３(ｍ、２Ｈ)、１.８５−１.７９(ｍ、２Ｈ)、１.６９−１.５８(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝０.６６分、ｍ／ｚ＝３５０.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２２５】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、ベンジル  ３−(４−ピペリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩から出発した３−(１−メチルスルホニル−４−ピペリジル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸と同様の方法で製造した。
【表１１】
2021524866.tif 000087
【０２２６】
実施例６２(遊離酸)：３−[１−(２−アミノアセチル)−４−ピペリジル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化６３】
2021524866.tif 000088
工程Ａ：ベンジル−３−[１−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]−４−ピペリジル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ(１.６０ｍＬ)に懸濁したベンジル  ３−(４−ピペリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(２００ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)および２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(１０９ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)を０℃に冷却した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３９０μＬ、２.２４ｍｍｏｌ)を添加し、ＨＢＴＵ(２８３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で３０分間撹拌後、溶液を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。ジエチルエーテル(４０ｍＬ)を添加し、有機層を水(２×１０ｍＬ)、塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜２５：７５)により精製して、所望の生成物を白色泡状物(２４７ｍｇ、９０％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ＝８.９７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４３−７.３２(ｍ、５Ｈ)、６.８６−６.８３(ｍ、１Ｈ)、６.１４−６.１０(ｍ、１Ｈ)、５.６０−５.５３(ｍ、１Ｈ)、５.３３−５.２５(ｍ、２Ｈ)、４.６９−４.６１(ｍ、１Ｈ)、４.０３−３.８８(ｍ、２Ｈ)、３.７２−３.６５(ｍ、１Ｈ)、３.４５−３.３７(ｍ、１Ｈ)、３.０３−２.９３(ｍ、１Ｈ)、２.６３−２.５４(ｍ、１Ｈ)、１.９５−１.８６(ｍ、２Ｈ)、１.４８−１.４２(ｍ、１１Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.４９分、ｍ／ｚ＝４４０.４  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２２７】
工程Ｂ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[１−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]−４−ピペリジル]ピロール−２−カルボキシレート
不活性雰囲気下、撹拌した水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１０４ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ)無水ＴＨＦ(１.２２ｍＬ)懸濁液を−１０℃に冷却した。ベンジル  ３−[１−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]−４−ピペリジル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２４４ｍｇ、５５３μｍｏｌ)のＴＨＦ(１.２ｍＬ)溶液を１０分間かけて滴下添加した。混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌し、その後−１０℃に冷却した。ベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(２４１ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)を固体として５分間かけて分割して添加した。混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌し、−１０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(３ｍＬ)を添加した。酢酸エチル(５０ｍＬ)を添加し、有機層を水(２×１０ｍＬ)、塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：メタノール、勾配溶出１００：０〜２０：８０)により精製して、所望の生成物を白色固体(２０４ｍｇ、５６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝７.５８−７.５２(ｍ、２Ｈ)、７.３７−７.２１(ｍ、１０Ｈ)、６.７０−６.６５(ｍ、１Ｈ)、５.９８−５.９４(ｍ、１Ｈ)、５.２１(ｓ、２Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)、４.４２−４.３１(ｍ、１Ｈ)、３.８４−３.７１(ｍ、３Ｈ)、２.９９−２.９０(ｍ、１Ｈ)、２.８８−２.７８(ｍ、１Ｈ)、２.４２−２.３２(ｍ、１Ｈ)、１.６８−１.５９(ｍ、２Ｈ)、１.４２−１.３５(ｍ、１１Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.７６分、ｍ／ｚ＝６５３.５  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２２８】
工程Ｃ：ベンジル  ３−[１−(２−アミノアセチル)−４−ピペリジル]−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート
ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[１−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]−４−ピペリジル]ピロール−２−カルボキシレート(２０２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン(６６０μＬ、２.６３ｍｍｏｌ)溶液を添加し、室温で１８時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：１Ｍ  アンモニア−メタノール溶液、勾配溶出１００：０〜５０：５０)により精製して、所望の生成物を白色固体(１２８ｍｇ、７５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝７.５８−７.５２(ｍ、２Ｈ)、７.７０−７.４０(ｍ、９Ｈ)、７.３２(ｂｒｓ、３Ｈ)、５.９３−５.９０(ｍ、１Ｈ)、５.２０(ｓ、２Ｈ)、４.８４(ｓ、２Ｈ)、４.４４−４.３７(ｍ、１Ｈ)、３.８５−３.６７(ｍ、３Ｈ)、３.０２−２.８７(ｍ、２Ｈ)、２.５４−２.４４(ｍ、１Ｈ)、１.７２−１.６５(ｍ、２Ｈ)、１.５３−１.４２(ｍ、１Ｈ)、１.３７−１.２６(ｍ、１Ｈ)。２.５４−２.４４の多重項は残存する溶媒のシグナルにより一部不明瞭である。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.８３分、ｍ／ｚ＝５５３.４  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２２９】
工程Ｄ：３−[１−(２−アミノアセチル)−４−ピペリジル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル−３−[１−(２−アミノアセチル)−４−ピペリジル]−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート(１２８ｍｇ、２３０μｍｏｌ)を、７Ｍ  アンモニア−メタノールを共溶媒として用いて、３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(７１ｍｇ、８９％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝７.９５(ｂｒｓ、５Ｈ)、７.０２−６.９６(ｍ、１Ｈ)、５.９７−５.９１(ｍ、１Ｈ)、４.５２−４.４０(ｍ、１Ｈ)、３.８１−３.６９(ｍ、３Ｈ)、３.６６−３.５７(ｍ、１Ｈ)、３.０８−２.９８(ｍ、１Ｈ)、２.６７−２.５９(ｍ、１Ｈ)、１.８０−１.７２(ｍ、２Ｈ)、１.５９−１.２６(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝０.８０分、ｍ／ｚ＝３２９.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２３０】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、ベンジル  ３−(４−ピペリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩から出発した３−[１−(２−アミノアセチル)−４−ピペリジル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸と同様の方法で製造した。
【表１２】
2021524866.tif 000089
【０２３１】
実施例６４(塩酸塩)：３−[１−(２−アミノ−２−メチル−プロパノイル)−４−ピペリジル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
【化６４】
2021524866.tif 000090
工程Ａ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[１−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチル−プロパノイル]−４−ピペリジル]ピロール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ(２０ｍＬ)にベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(４−ピペリジル)ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(１９９ｍｇ、４００μｍｏｌ)、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチル−プロパン酸(８５ｍｇ、４２０μｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３４８μＬ、２.００ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(１５１ｍｇ、４００μｍｏｌ)を添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、その後２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(５ｍＬ)で酸性化して固体を得て、これを１０分間撹拌した後、ろ過した。ろ過した固体をカラムクロマトグラフィー(シリカ、１００％  酢酸エチルを用いて溶出)により精製し、メタノール(２ｍＬ)に溶解し、ジエチルエーテルで磨砕し、ろ過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(２０５ｍｇ、７５％)として得た。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.３１分、ｍ／ｚ＝６８３.４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３２】
工程Ｂ：ベンジル  ３−[１−(２−アミノ−２−メチル−プロパノイル)−４−ピペリジル]−１(ベンジルオキシカルボニル  スルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート  塩酸塩
ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−[１−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチル−プロパノイル]−４−ピペリジル]ピロール−２−カルボキシレート(２００ｍｇ、２９２μｍｏｌ)を４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン(５ｍＬ)に溶解し、２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈して固体を得て、これを窒素下でろ過して、所望の生成物を白色固体(８９ｍｇ、５２％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝８.２１(ｂｒｓ、３Ｈ)、７.５２−７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.４１−７.２７(ｍ、９Ｈ)、６.２４−６.１１(ｄ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、１Ｈ)、５.３０(ｓ、２Ｈ)、５.０５(ｓ、２Ｈ)、４.１２−４.００(ｍ、２Ｈ)、３.７１−３.６２(ｍ、２Ｈ)、３.１５−３.０８(ｍ、１Ｈ)、１.７２−１.６６(ｍ、２Ｈ)、１.５６(ｓ、６Ｈ)、１.４３−１.３１(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.２０分、ｍ／ｚ＝５８３.３  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３３】
工程Ｃ：３−[１−(２−アミノ−２−メチル−プロパノイル)−４−ピペリジル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩
ベンジル−３−[１−(２−アミノ−２−メチル−プロパノイル)−４−ピペリジル]−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩(８９ｍｇ、１４３μｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(３２ｍｇ、５３％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝８.２０(ｂｒｓ、３Ｈ)、８.０９(ｂｒｓ  ２Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５−４.２１(ｂｒ  ｍ、２Ｈ)、３.１３−２.８０(ｂｒｓ、３Ｈ)、１.８８−１.７９(ｍ、２Ｈ)、１.６０(ｓ、６Ｈ)、１.５１−１.３９(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝０.３２分、ｍ／ｚ＝３５７.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２３４】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(４−ピペリジル)ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩から出発した３−[１−(２−アミノ−２−メチル−プロパノイル)−４−ピペリジル]−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸塩酸塩と同様の方法で製造した。
【表１３−１】
2021524866.tif 000091
【表１３−２】
2021524866.tif 000092
【０２３５】
実施例７０(遊離酸)：３−(１−アセチルアゼチジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化６５】
2021524866.tif 000093
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−[２−(ベンゼンスルホニル)エテニル]アゼチジン−１−カルボキシレート
アルゴン下、−２０℃で、メタンスルホニルベンゼン(８４３ｍｇ、５.４０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１１.３ｍＬ、１１.３ｍｍｏｌ)を滴下添加し、反応物を−２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物にクロロトリメチルシラン(７５４μＬ、５.９４ｍｍｏｌ)を添加し、さらに１０分間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート(１.００ｇ、５.４０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(３ｍＬ)溶液を滴下添加し、−２０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(５０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：ジエチルエーテル、勾配溶出１００：０〜２５：７５)により精製して、所望の生成物を無色ゴム状物(９３９ｍｇ、５４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.７３−７.５４(ｍ、３Ｈ)、７.１２(ｄｄ、Ｊ＝１５.０、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４０(ｄｄ、Ｊ＝１５.１、１.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.１３(ｔ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ)、３.８０(ｄｄ、Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.３９−３.３１(ｍ、１Ｈ)、１.４５(ｓ、９Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.３８分、ｍ／ｚ＝３２２.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２３６】
工程Ｂ：ベンジル  ３−{１−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−３−イル}−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
アルゴン下、０℃で、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド(５２１ｍｇ、４.６５ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)懸濁液にベンジル  ２−イソシアノアセテート(６１０ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル  ３−[２−(ベンゼンスルホニル)エテニル]アゼチジン−１−カルボキシレート(９３９ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を添加し、室温に昇温しながら３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(５０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７５：２５)により精製して、所望の生成物を無色ゴム状物(４２０ｍｇ、４１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ９.０３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４１−７.３３(ｍ、５Ｈ)、６.９０(ｔ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.３４(ｔ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.２６(ｓ、２Ｈ)、４.２７−４.２０(ｍ、３Ｈ)、３.９０(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.４４(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.７７分、ｍ／ｚ＝３５５.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２３７】
工程Ｃ：ベンジル  ３−(１−アセチルアゼチジン−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ベンジル  ３−{１−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−３−イル}−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２１０ｍｇ、５８９μｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に４Ｍ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン(１.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ)溶液を添加し、反応物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、メタノールに再溶解し、再濃縮し、その後ジエチルエーテル中でスラリー化させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン(２４７μＬ、１.７７ｍｍｏｌ)および塩化アセチル(５４μＬ、８８６μｍｏｌ)を添加し、室温まで昇温させて２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、水(２０ｍＬ)および塩水(２０ｍＬ)で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を白色固体(７６ｍｇ、４３％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ９.１４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４１−７.２８(ｍ、５Ｈ)、６.９２(ｔ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１(ｔ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.３３−５.２４(ｍ、２Ｈ)、４.４２−４.２５(ｍ、３Ｈ)、４.１７−３.９５(ｍ、２Ｈ)、１.８５(ｓ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.７６分、ｍ／ｚ＝２９７.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２３８】
工程Ｄ：ベンジル  ３−(１−アセチルアゼチジン−３−イル)−１−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
アルゴン下、−１０℃で、ベンジル  ３−(１−アセチルアゼチジン−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(７６ｍｇ、２５５μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(４ｍＬ)に水素化ナトリウム(鉱油中６０％、３１ｍｇ、７６４μｍｏｌ)を分割して添加し、反応物を４５分間撹拌した。反応混合物にベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(７０ｍｇ、２８０μｍｏｌ)を添加し、−１０℃で撹拌し、室温まで昇温させて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(３０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×３０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ：メタノール、勾配溶出１００：０〜９５：５)により精製し、その後カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール、勾配溶出１００：０〜９２：８)により精製して、所望の生成物を白色固体(２７ｍｇ、２１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.５１(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｂｒｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.４０−７.１８(ｍ、９Ｈ)、６.２２(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.４３−５.２３(ｍ、２Ｈ)、５.０１−４.９２(ｍ、２Ｈ)、４.２９−４.１０(ｍ、２Ｈ)、４.０７−３.９７(ｍ、２Ｈ)、３.８７(ｂｒｄｄ、Ｊ＝９.３、５.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.７８(ｓ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.１０分、ｍ／ｚ＝５１２.２  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２３９】
工程Ｅ：３−(１−アセチルアゼチジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル  ３−(１−アセチルアゼチジン−３−イル)−１−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}スルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２７ｍｇ、５３μｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を淡い薄茶色固体(１５ｍｇ、９４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.１５(ｂｒｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.１８(ｂｒｄ、Ｊ＝２.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.５１−４.３３(ｍ、１Ｈ)、４.３０(ｂｒｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.２０(ｂｒｔ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.００(ｂｒｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.９０−３.７４(ｍ、１Ｈ)、１.７７(ｓ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝１.７６分、ｍ／ｚ＝２８６.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４０】
実施例７１(ナトリウム塩)：３−(２−ピリジル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩
【化６６】
2021524866.tif 000094
工程Ａ：ベンジル  ３−(２−ピリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
窒素下、脱気した２−エチニルピリジン(０.４２ｍＬ、４.１１ｍｍｏｌ)の無水１,４−ジオキサン(１５ｍＬ)溶液に炭酸銀(５６７ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１００℃で加熱した。ベンジル  ２−イソシアノアセテート(８６４ｍｇ、４.９３ｍｍｏｌ)の無水１,４−ジオキサン(２.５ｍＬ)溶液を３０分間かけて滴下添加し、反応混合物をさらに２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)のパッドでろ過し、フィルターパッドをジエチルエーテル(４×５０ｍＬ)と水(３×２０ｍＬ)で交互に洗浄した。得られた層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出８０：２０〜４０：６０)により精製して、所望の生成物を無色油状物(７４６ｍｇ、６５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １２.０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.５６−８.５４(ｍ、１Ｈ)、７.７９(ｂｒｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６(ｔｄ、Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.３５(ｍ、４Ｈ)、７.３５−７.２９(ｍ、１Ｈ)、７.２４−７.２１(ｍ、１Ｈ)、７.０６(ｔ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｔ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.２５(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.０５分、ｍ／ｚ＝２７７.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４１】
工程Ｂ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(２−ピリジル)ピロール−２−カルボキシレート、ナトリウム塩
窒素下、−１０℃で、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１９３ｍｇ、８.０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(４ｍＬ)懸濁液にベンジル  ３−(２−ピリジル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(７４６ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２.５ｍＬ)溶液を１０分間かけて添加した。添加完了後、反応混合物を室温まで昇温させ、４０分間撹拌し、再び−１０℃に冷却した。ベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(７３３ｍｇ、２.９５ｍｍｏｌ)を５分間かけて分割して添加し、添加完了後、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を再び−１０℃に冷却し、１：１の水：塩水(１０ｍＬ)を滴下添加することによりクエンチした。溶液を酢酸エチル(３×２５ｍＬ)で抽出し、合わせた抽出物を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出８０：２０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を白色固体(７０５ｍｇ、５１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４３(ｂｒｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｔｄ、Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３−７.４０(ｍ、２Ｈ)、７.３３−７.２６(ｍ、８Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.１４(ｍ、１Ｈ)、６.４９(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.１９(ｓ、２Ｈ)、４.８３(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.９３分、ｍ／ｚ＝４９０.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４２】
工程Ｃ：３−(２−ピリジル)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩
ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(２−ピリジル)ピロール−２−カルボキシレート、ナトリウム塩(７０５ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を黄色固体(３７３ｍｇ、７５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.９３(ｂｒｓ、２Ｈ)、８.５０−４.４７(ｍ、１Ｈ)、８.０４(ｂｒｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.６３(ｔｄ、Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄｄｄ、Ｊ＝７.４、４.５、０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.００(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.５１(ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、１Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝１.７３分、ｍ／ｚ＝２６６.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４３】
実施例７２(ナトリウム塩)：３−(シクロプロピルメトキシ)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩
【化６７】
2021524866.tif 000095
工程Ａ：メチル  ３−(シクロプロピルメトキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(６１５ｍｇ、４.３６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(９９３ｍｇ、７.１９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に(ブロモメチル)シクロプロパン(５８８ｍｇ、４.３６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(１００ｍＬ)およびジエチルエーテル(１００ｍＬ)を添加した。相を分離し、水層をジエチルエーテル(７５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜５０：５０)により精製して、所望の生成物を淡黄色油状物(１７７ｍｇ、４２％)として得て、これを静置して固化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.５８(ｓ、１Ｈ)、６.７５(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.９１(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.８６(ｍ、５Ｈ)、１.３１(ｍ、１Ｈ)、０.６４−０.６０(ｍ、２Ｈ)、０.３８−０.３５(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.６１分、ｍ／ｚ＝１９４.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４４】
工程Ｂ：ベンジル  ３−(シクロプロピルメトキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ３−(シクロプロピルメトキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(３１４ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ)のベンジルアルコール(１.７ｍＬ、１６.１ｍｍｏｌ)溶液にジ−ｎ−ブチルスズオキシド(４０ｍｇ、１６１μｍｏｌ)を添加し、混合物１４０℃で一晩加熱した。真空蒸留によりベンジルアルコールを除去して褐色固体残渣を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜５０：５０)により精製し、最小限の体積のＤＣＭに溶解し、石油エーテルで沈殿させ、ろ過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(３１０ｍｇ、７１％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.５６(ｓ、１Ｈ)、７.５１−７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.３９−７.３３(ｍ、２Ｈ)、７.３３−７.２６(ｍ、１Ｈ)、６.７５(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.９０(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３３(ｓ、２Ｈ)、３.８６(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.３７−１.２３(ｍ、１Ｈ)、０.６３−０.５９(ｍ、２Ｈ)、０.３７−０.３４(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.５４分、ｍ／ｚ＝２７０.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４５】
工程Ｃ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(シクロプロピルメトキシ)ピロール−２−カルボキシレート、ナトリウム塩
窒素雰囲気下、撹拌した水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１３８ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)懸濁液を−１０℃に冷却した。ベンジル  ３−(シクロプロピルメトキシ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(３１２ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(５ｍＬ)溶液を３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した後、再び−１０℃に冷却した。−５℃未満の温度を保ちながら反応混合物にベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(３１５ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)を添加し、その後室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を再び−１０℃に冷却し、５０：５０水：塩水(１００ｍＬ)を滴下添加することによりクエンチし、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製し、石油エーテルで磨砕して、所望の生成物を白色固体(７０ｍｇ、１２％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.３５−７.３２(ｍ、３Ｈ)、７.１７(ｍ、２Ｈ)、７.１３−７.０７(ｍ、６Ｈ)、５.８８(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.１２(ｓ、２Ｈ)、４.８４(ｓ、２Ｈ)、３.６８(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.０５(ｍ、１Ｈ)、０.４３−０.４０(ｍ、２Ｈ)、０.１７−０.１４(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.４２分、ｍ／ｚ＝４８３.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４６】
工程Ｄ：３−(シクロプロピルメトキシ)−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩
ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−３−(シクロプロピルメトキシ)ピロール−２−カルボキシレートナトリウム塩(３０ｍｇ、６１.９μｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(６ｍｇ、３４％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.１６(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.０７(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、３.８６(ｓ、２Ｈ)、１.２４(ｂｒｓ、１Ｈ)、０.６０−０.５２(ｍ、２Ｈ)、０.３６−０.３０(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.４７分、ｍ／ｚ＝２５９.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４７】
実施例７３(ナトリウム塩)：３−ピロール−１−イル−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩
【化６８】
2021524866.tif 000096
工程Ａ：エチル  ３−(ジアリルアミノ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
室温で、エチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.２６ｇ、１４.７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(５.０７ｇ、３６.７ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に臭化アリル(３.７２ｇ、３０.８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。水(７５ｍＬ)を添加し、ジエチルエーテル(１００ｍＬ)を添加し、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜６０：４０)により精製して、所望の生成物を無色油状物(１.６６ｇ、４８％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.５９(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.７４(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.９４−５.８６(ｍ、３Ｈ)、５.１９−５.１２(ｍ、４Ｈ)、４.３０(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.８２(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、４Ｈ)、１.３４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.５３分、ｍ／ｚ＝２３３.４  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２４８】
工程Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−(ジアリルアミノ)ピロール−１,２−ジカルボキシレート
室温で、エチル  ３−(ジアリルアミノ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１.０４ｇ、４.４ｍｍｏｌ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.４１ｇ、１１.１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２０ｍＬ)溶液に４−ジメチルアミノピリジン(１０８ｍｇ、８８４μｍｏｌ)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水(１００ｍＬ)を添加することにより反応混合物をクエンチし、およびＤＣＭ(１００ｍＬ)を添加した。相を分離し、水層をＤＣＭ(１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製して、所望の生成物を無色油状物(１.４４ｇ、９７％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.１２(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.９３(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.８７−５.８０(ｍ、２Ｈ)、５.１６(ｍ、１Ｈ)、５.１４−５.１２(ｍ、３Ｈ)、４.２５(ｑ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、３.８４(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、４Ｈ)、１.５５(ｓ、９Ｈ)、１.３１(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２４９】
工程Ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−(２,５−ジヒドロピロール−１−イル)ピロール−１,２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−(ジアリルアミノ)ピロール−１,２−ジカルボキシレート(１５８ｍｇ、４７３μｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒(登録商標)第二世代(３０ｍｇ、４７.３μｍｏｌ)を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜６０：４０)により精製して、所望の生成物を黄色油状物(１１２ｍｇ、７７％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ７.１２(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.８４(ｍ、２Ｈ)、５.７９(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.６２(ｑ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、４.１７(ｓ、４Ｈ)、１.５５(ｓ、９Ｈ)、１.３３(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.９６分、ｍ／ｚ＝２０７.２  [Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋。
【０２５０】
工程Ｄ：エチル  ３−(２,５−ジヒドロピロール−１−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
室温で、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  ３−(２,５−ジヒドロピロール−１−イル)ピロール−１,２−ジカルボキシレート(１.３ｇ、４.２６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(２.１ｍＬ、２７.０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。さらなるＴＦＡ(１ｍＬ)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液(３０ｍＬ)、ＤＣＭ(７５ｍＬ)および水(５０ｍＬ)を添加した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製して、所望の生成物を黄色油状物(５６６ｍｇ、６４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ８.４２(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.７５(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.８８−５.６４(ｍ、２Ｈ)、５.７６(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３０−４.２６(ｍ、６Ｈ)、１.３４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。
【０２５１】
工程Ｅ：ベンジル  ３−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル  ３−(２,５−ジヒドロピロール−１−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(５６６ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ)、ベンジルアルコール(２.９７ｇ、２７.４ｍｍｏｌ)およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド(６８ｍｇ、２７４μｍｏｌ)の混合物を１６０℃で４日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製して、所望の生成物を褐色油状物(１３５ｍｇ、１８％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ  ９.０１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３６−７.３０(ｍ、５Ｈ)、７.０２(ｔ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８８(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９(ｔ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２５(ｔ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、２Ｈ)、５.２７(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝３.５８分、ｍ／ｚ＝２６５.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２５２】
工程Ｆ：ベンジルオキシカルボニル−(２−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロール−１−イル−ピロール−１−イル)スルホニル−アザニド、ナトリウム塩
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、６１ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(５ｍＬ)懸濁液を−１０℃に冷却した。−５℃未満の温度を保ちながら、ベンジル  ３−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１３５ｍｇ、５０７μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(５ｍＬ)溶液を３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した後、再び−１０℃に冷却した。−５℃未満の温度を保ちながら、ベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(１３９ｍｇ、５５８μｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を再び−１０℃に冷却し、５０：５０の水：塩水(１００ｍＬ)を添加することによりクエンチした。水層を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)に抽出し、合わせた有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜０：１００)により精製して、所望の生成物を淡褐色油状物(８５ｍｇ、３０％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.４１−７.３９(ｍ、２Ｈ)、７.３４−７.２７(ｍ、９Ｈ)、６.９２(ｔ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.２０(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.１２(ｔ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、２Ｈ)、５.１４(ｓ、２Ｈ)、４.８７(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.４９分、ｍ／ｚ＝４７８.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２５３】
工程Ｇ：３−ピロール−１−イル−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸ナトリウム塩
ベンジルオキシカルボニル−(２−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロール−１−イル−ピロール−１−イル)スルホニル−アザニド、ナトリウム塩(８５ｍｇ、１７７μｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(２０ｍｇ、３２％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)  δ  ７.１７(ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９(ｓ、２Ｈ)、６.２０−６.１４(ｍ、１Ｈ)、６.１１(ｓ、２Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝２.４６分、ｍ／ｚ＝２５４.２  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２５４】
実施例７４(遊離酸)：４−エチル−３−フェニル−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化６９】
2021524866.tif 000097
工程Ａ：ベンジル  ４−エチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ベンジル  ２−イソシアノアセテート(９２７ｍｇ、５.２９ｍｍｏｌ)および[２−ニトロブト−１−エニル]ベンゼン(８.５３ｇ、４.８１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(７.５ｍＬ)およびプロパン−２−オール(２.５ｍＬ)混合溶液に１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(１.４４ｍＬ、９.６２ｍｍｏｌ)を５分間かけて滴下添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(５０ｍＬ)に取り込み、ジエチルエーテル(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製して、所望の生成物を淡黄色油状物(１.０７ｇ、７３％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １１.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３５−７.２３(ｍ、８Ｈ)、７.１２−７.０９(ｍ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.１１(ｓ、２Ｈ)、２.２８(ｑ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、０.９９(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４.０９分、ｍ／ｚ＝３０４.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２５５】
工程Ｂ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−４−エチル−３−フェニル−ピロール−２−カルボキシレート、ナトリウム塩
窒素雰囲気下、ベンジル  ４−エチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１.４７ｇ、４.８ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を−１０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、５７８ｍｇ、１４.４ｍｍｏｌ)を分割して添加した。反応混合物を５分間撹拌し、室温まで昇温させ、４０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ベンジル  Ｎ−クロロスルホニルカルバメート(１.３２ｇ、５.３０ｍｍｏｌ)を滴下添加し、５分間撹拌し、その後室温まで昇温させ、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、水(１０ｍＬ)および塩水(１０ｍＬ)を滴下添加してクエンチした。溶液を酢酸エチル(３×２０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル：メタノール、勾配溶出９５：５：０〜０：１００：０〜０：８０：２０)により精製して、所望の生成物を淡黄色固体(３４９ｍｇ、１３％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ７.３６−７.２９(ｍ、８Ｈ)、７.２５−７.１８(ｍ、６Ｈ)、７.０８−７.０６(ｍ、２Ｈ)、５.０３(ｓ、２Ｈ)、５.０１(ｓ、２Ｈ)、２.５７(ｑ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、０.９６(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４.２７分、ｍ／ｚ＝５１７.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２５６】
工程Ｃ：４−エチル−３−フェニル−１−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル−１−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−４−エチル−３−フェニル−ピロール−２−カルボキシレート、ナトリウム塩(３４９ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、ナトリウム塩(工程Ｂ)と同様の方法で水素化して、所望の生成物を白色固体(１６１ｍｇ、８４％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １２.９３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.５６(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３７−７.３２(ｍ、２Ｈ)、７.２８−７.２６(ｍ、１Ｈ)、７.２３−７.２２(ｍ、２Ｈ)、７.１０(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.２４(ｑ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ)、０.９７(ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.１６分、ｍ／ｚ＝２９３.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２５７】
実施例７５(遊離酸)：４−メチル−３−フェニル−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化７０】
2021524866.tif 000098
工程Ａ：ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−４−メチル−３−フェニル−ピロール−２−カルボキシレート
アルゴン下、０℃で、ベンジル  ４−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(５００ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１０３ｍｇ、２.５７ｍｍｏｌ)を分割して添加し、５分間撹拌した。反応混合物に[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[４−(ジメチルイミニウミル)−１,４−ジヒドロピリジン−１−イル]スルホニル})アザニド(６３３ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ)を添加し、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(５０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテルから酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を薄茶色〜黄色の固体(１２０ｍｇ、１４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ７.３０−７.４０(ｍ、１１Ｈ)、７.１０−７.２０(ｍ、３Ｈ)、６.７９(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、２Ｈ)、５.１７(ｓ、２Ｈ)、５.０２(ｓ、２Ｈ)、１.８０−１.９０(ｍ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝４.０９分、ｍ／ｚ＝５０５.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５８】
工程Ｂ：４−メチル−３−フェニル−１−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル  １−(ベンジルオキシカルボニルスルファモイル)−４−メチル−３−フェニル−ピロール−２−カルボキシレート(１０４ｍｇ、２０６μｍｏｌ)のメタノール(１５ｍＬ)溶液に１０％  パラジウム炭素(５０％湿潤、１１.０ｍｇ、１０３μｍｏｌ)を添加し、水素下、２０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、メタノールで洗浄して固体を得た。固体をペンタンで磨砕し、所望の生成物を橄欖色固体(４１ｍｇ、６４％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.２５(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.２０−７.４０(ｍ、６Ｈ)、１.８５(ｓ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝３.９６分、ｍ／ｚ＝２８１.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５９】
実施例７６(遊離のテトラゾール)：３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−スルホンアミド
【化７１】
2021524866.tif 000099
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−{[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(１−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−{[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}カルバメート
ナトリウム  {[３−ブロモ−２−(１−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アザニドおよびナトリウム  {[３−ブロモ−２−(２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アザニド(５１４ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(１９６ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)およびリン酸三カリウム(５９９ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)の水(３ｍＬ)および１,４−ジオキサン(１２ｍＬ)溶液を窒素で５分間脱気した。反応混合物にＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２(１４８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を添加した後、マイクロ波照射下、４５℃で２.５時間加熱した。反応混合物を水(２０ｍＬ)および酢酸エチル(３０ｍＬ)で希釈し、得られた層を分離した。水層を酢酸エチル(２×２０ｍＬ)でさらに抽出し、抽出物をもとの有機層と合わせ、２Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(３０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、１０〜１００％  酢酸エチル／石油エーテルの後、０〜２０％  メタノール／酢酸エチルの勾配)により精製し、ＤＣＭ／ペンタンで磨砕しおよび減圧下で乾燥させて、所望の生成物の混合物を灰白色固体(３１６ｍｇ、６４％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.００分、ｍ／ｚ＝５２３.３  [Ｍ−Ｈ]−およびＲＴ＝３.４８分、ｍ／ｚ＝５２３.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２６０】
工程Ｂ：３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−{[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(１−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−{[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}カルバメート(１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)の５Ｍ  ＨＣｌ−プロパン−２−オール(２ｍＬ)溶液の溶液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して薄茶色固体を得て、これをメタノール(３×５ｍＬ)と共沸させた。得られた固体をジエチルエーテル(３×５ｍＬ)で磨砕し、溶媒をデカンテーションし、残りの固体を減圧下で乾燥させて薄茶色固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ、１.０〜１.１１分)により精製して、所望の生成物を白色固体(２７ｍｇ、４６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  ８.４５(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.５７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｂｒｓ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、６.６４(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６(ｓ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｄ)：ＲＴ＝２.６７分、ｍ／ｚ＝２９５.０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２６１】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、ナトリウム  {[３−ブロモ−２−(１−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アザニドおよびナトリウム  {[３−ブロモ−２−(２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]スルホニル}[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アザニドまたは分離した異性体から出発した３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロール−１−スルホンアミドと同様の方法で製造した。
【表１４】
2021524866.tif 000100
【０２６２】
実施例８０(遊離酸)：１−(４−フルオロフェニル)−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化７２】
2021524866.tif 000101
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１−(４−フルオロフェニル)ピロール−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、(４−フルオロフェニル)ボロン酸(１８５ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ)、酢酸銅(II)(９０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)およびピリジン(１０７μＬ、１.３２ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(３ｍＬ)で希釈し、水(２×３ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜７０：３０)により精製して、所望の生成物を灰白色固体(１００ｍｇ、７６％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ７.２−７.３(ｍ、２Ｈ)、７.１−７.２(ｍ、２Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.９９(ｓ、１Ｈ)、１.２７(ｓ、９Ｈ)、１.２３(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.８８分、ｍ／ｚ＝４１９.１  [Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２６３】
工程Ｂ：１−(４−フルオロフェニル)−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１−(４−フルオロフェニル)ピロール−２−カルボキシレート(１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(１ｍＬ)を添加し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルと３回共沸させ、ジエチルエーテル(３ｍＬ)で磨砕し、減圧下、３０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を白色固体(５４ｍｇ、７５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １３.５０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４３(ｄｄ、Ｊ＝４.９、８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.３３(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)。
１９Ｆ  ＮＭＲ(４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  −１１３.７４(ｓ、１Ｆ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝４.７２分、ｍ／ｚ＝２８３.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２６４】
さらなる実施例
次の実施例化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから出発した１−(４−フルオロフェニル)−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸と同様の方法で製造した。
【表１５】
2021524866.tif 000102
【０２６５】
実施例８３(遊離酸)：１−(４−メトキシフェニル)−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化７３】
2021524866.tif 000103
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１−(４−メトキシフェニル)ピロール−２−カルボキシレート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２０ｍｇ、６６μｍｏｌ)、４−ヨードアニソール(３１ｍｇ、１３２μｍｏｌ)、炭酸カリウム(２７ｍｇ、１９８μｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(１０ｍｇ、３３μｍｏｌ)およびｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(５.６ｍｇ、４０μｍｏｌ)の脱気したＤＭＦ(１ｍＬ)の懸濁液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０：５０の水：塩水(１０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×５ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相を５０：５０の水：塩水(３×５ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。
反応を３回繰り返し、粗生成物を合わせて、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜４０：６０)により精製して、所望の生成物を淡橙色油状物(４６ｍｇ、３回の反応を通しての総量、５７％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)  δ  ７.１−７.２(ｍ、２Ｈ)、６.９−７.０(ｍ、２Ｈ)、６.７５(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.００(ｓ、１Ｈ)、３.８６(ｓ、３Ｈ)、１.２８(ｓ、９Ｈ)、１.２３(ｓ、９Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３.８８分、ｍ／ｚ＝４３１.０  [Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２６６】
工程Ｂ：１−(４−メトキシフェニル)−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１−(４−メトキシフェニル)ピロール−２−カルボキシレート(４６ｍｇ、１１３μｍｏｌ)のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(１ｍＬ)を添加し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルと３回共沸させ、ジエチルエーテル(４ｍＬ)で磨砕し、減圧下、３０℃で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(２９ｍｇ、８７％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １３.４０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３−７.３(ｍ、２Ｈ)、７.１３(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０−７.０(ｍ、４Ｈ)、６.５９(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝２.３２分、ｍ／ｚ＝２９５.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２６７】
実施例８４(遊離酸)：１−ベンジル−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化７４】
2021524866.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)ピロール−２−カルボキシレート(８０ｍｇ、２０４μｍｏｌ)のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(１ｍＬ)を添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させ、ジエチルエーテルと３回共沸させ、ジエチルエーテル(４ｍＬ)で磨砕し、減圧下、４０℃で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(３５ｍｇ、６１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ  １３.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３−７.４(ｍ、２Ｈ)、７.２−７.３(ｍ、２Ｈ)、７.１−７.１(ｍ、２Ｈ)、６.８６(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.５４(ｓ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝２.１３分、ｍ／ｚ＝２７９.１  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２６８】
実施例８５(遊離酸)：１−(シクロプロピルメチル)−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
【化７５】
2021524866.tif 000105
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１−(シクロプロピルメチル)ピロール−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１００ｍｇ、３３１μｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１６ｍｇ、４００μｍｏｌ)を添加した。０℃で５分間撹拌後、(ブロモメチル)シクロプロパン(４７μＬ、４９６μｍｏｌ)を添加し、その後反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液(３ｍＬ)を滴下添加することにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(３×３ｍＬ)に抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル：酢酸エチル、勾配溶出１００：０〜６０：４０)により精製して、所望の生成物を無色油状物(９５ｍｇ、８１％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)  δ＝６.８０(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９(ｓ、１Ｈ)、４.１０(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.６４(ｓ、９Ｈ)、１.２８−１.２４(ｍ、１Ｈ)、１.２３(ｓ、９Ｈ)、０.６４−０.５８(ｍ、２Ｈ)、０.３５−０.２９(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)：ＲＴ＝３.８８分、ｍ／ｚ＝３７９.２  [Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０２６９】
工程Ｂ：１−(シクロプロピルメチル)−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−(ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル)−１−(シクロプロピルメチル)ピロール−２−カルボキシレート(９５ｍｇ、２６７μｍｏｌ)のＤＣＭ(１ｍＬ)溶液を１−(４−フルオロフェニル)−３−スルファモイル−ピロール−２−カルボン酸(工程Ｂ)と同様の方法で脱保護して、所望の生成物を灰白色固体(３６ｍｇ、５５％)として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)  δ＝１３.６８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.１８(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.４８(ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.１３(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.２９−１.１９(ｍ、１Ｈ)、０.５２−０.４７(ｍ、２Ｈ)、０.３９−０.３４(ｍ、２Ｈ)。
ＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)：ＲＴ＝４.８３分、ｍ／ｚ＝２４３.３  [Ｍ−Ｈ]−。
【０２７０】
生物学的データ
本発明の化合物の作用機序を研究するために、化合物をメタロ−β−ラクタマーゼ阻害アッセイで試験した。酵素活性を５０％阻害するために必要な試験化合物の濃度(ＩＣ５０)として、結果を報告する。化合物は、試験したメタロ−β−ラクタマーゼの強力な特異的阻害と一致するＩＣ５０値を示した。
【０２７１】
メタロ−β−ラクタマーゼ酵素機能の阻害を、１.５ｎＭ  ＮＤＭ−１、１００μＭ  ニトロセフィンを含む緩衝液(５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１ｍＭ  ＺｎＳＯ４、２０μｇ／ｍＬ  ＰＥＧ４０００)中、３７℃、ｐＨ７.５で、化合物の濃度の範囲で実施した。ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダーを用いて、４９０ｎｍでの吸光度を１分毎に３０分間測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、化合物のＬｏｇ１０濃度に対する１分毎のＯＤにおける平均増加からＩＣ５０を決定した。データを下の表１に提供する。
【表１６−１】
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【表１６−２】
2021524866.tif 000107
【表１６−３】
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【０２７２】
Clinical and laboratory standards institute (CLSI) broth microdilution guidelines (Cockerillら, 2012)に従って、一連の抗菌剤のＭＨＢ−ＩＩ(カチオン調整ミュラー・ヒントンブロス  ｐＨ７.４)希釈物に細菌を曝露させることにより、ＭＩＣを決定した。
【０２７３】
ＭＨＢ−ＩＩに４ｍｇ／Ｌの試験物質を添加し、ＭＩＣ決定について記載されているとおりに併用ＭＩＣを実施した。
【０２７４】
１ウェルあたり２×１０５細胞の密度で播種したヒトＨｅｐＧ２細胞(ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５)において細胞毒性を評価し、３７℃、５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートした。試験物質の一連の倍加希釈物に細胞を曝露させた。曝露２４時間後、製造者の説明書に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ(登録商標)(Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州、アメリカ合衆国)を用いて細胞の生存率を決定した。結果を細胞生存率を５０％減少させるために必要な試験物質の濃度(ＣＣ５０)として示す。
【０２７５】
次の参考文献は、本発明の化合物の評価で使用されるアッセイ方法についてのさらなる情報を提供し、このような方法に関するこれらの文書の開示は、具体的に本明細書に包含される。疑念を避けるために、それらの文書の各々における方法の開示は、本発明の教示および開示の部分を具体的に形成する。下記の最後の２つの参考文献は、相乗効果の有無を立証し、説明するための方法論を提供し、従って、それらに記載された方法は、本発明の化合物およびメロペネムのようなカルバペネム系薬剤との相乗的な活性を示すために使用され得る。
【０２７６】
COCKERILL, F.R., WICKLER, M.A., ALDER, J., DUDLAY, M.N., ELIOPOULOS, G.M., FERRARO, M.J., HARDY, D.J. ANDHECHT, D.W., HINDLER, J.A., PATEL, J.B., POWEL, M., SWENSON, J.M., THOMPRON, J.B., TRACZEWSKI, M.M., TURNIDGE, J.A., WEINSTEIN, M.P., & ZIMMER, B.L. 2012. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically (M07-A9)。Wayne: Clinical and Laboratory Standards Institute。
PILLAI, S.K., MOELLERING, R.C., & ELIOPOULOS, G.M. 2005. Antimicrobial combinations. In: Antibiotics in Laboratory Medicine. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, pp. 365-440。
BURKHART, C.G., BURKHART, C.N., & ISHAM, N. 2006. Synergistic Antimicrobial Activity by Combining an Allylamine with Benzoyl Peroxide with Expanded Coverage against Yeast and Bacterial Species. British Journal of Dermatology 154(2): 341-344。
【０２７７】
生物データ
本発明の化合物を試験し、本発明の化合物は下記の表に示す通り、メロペネム活性における顕著な改善をもたらすことを示した。試験された全ての化合物は、メロペネムのみを用いたベースライン試験と比較して、種々の異なる細菌株に対するメロペネム活性において顕著な改善をもたらした。試験された化合物のいくつかは、メロペネム単独と比較して１０倍または２０倍を超えてメロペネムＭＩＣを改善した。試験された化合物のうち最も活性が低い化合物であっても、メロペネム単独と比較して、少なくとも４倍までメロペネムＭＩＣを改善する活性を示した。メロペネムと組み合わせて使用したとき、化合物は幅広い種々の細菌に対して有効である。
【０２７８】
本発明の化合物を第一次細菌株群、表２のカラムＩ〜Ｖに対して試験した。さらなる試験について適切であると考えられる化合物を第二次細菌株群、表２のカラムVIおよびVIIに対して、適宜試験した。
【表１７−１】
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【表１７−２】
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【表１７−３】
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【０２７９】
表の略語一覧。上記の表２および下記の表３における次の文字は、μｇ／ｍｌでのＭＩＣ(最小阻害濃度)値を表す：Ａ≦０.１、Ｂ≦１、Ｃ≦５、Ｄ≦１０、Ｅ≦４０およびＦ≦８０。
【０２８０】
また、本発明の化合物をイミペネムとの組合せで試験した。イミペネムを抗生物質として用いた結果もまた、下記の表３に示す通り、抗菌活性における顕著な改善を示した。試験された全ての化合物は、イミペネムのみを用いたベースライン試験と比較して、種々の異なる細菌株に対するイミペネム活性において顕著な改善をもたらした。
【０２８１】
本発明の化合物を表３から明らかなとおり、第一次細菌株群、カラムＩ〜Ｖに対して試験した。
【表１８】
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【０２８２】
細胞毒性についてもまた、化合物を試験した。下記の表４のデータは、試験化合物が顕著な細胞毒性活性を全く示さなかったことを示す。
【表１９−１】
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【表１９−２】
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【表１９−３】
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【表１９−４】
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【国際調査報告】
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