(57)【要約】  式（ＩＩＩ）により包含される化合物類及びその使用について開示される。式（ＩＩＩ）。該化合物はＰｐａｒｇｃ１ａを活性化し、かつその結果として、様々な神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、前頭側頭型変性症、レビー小体型認知症、運動ニューロン疾患、及び脱髄疾患を治療するために有用である。
2021534099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021534099.tif 000062
の化合物であって、上記式中、
Ｗ２はＮ又はＣ‐Ｒ２であり；
Ｗ３はＮ又はＣ‐Ｒ３であり；
Ｗ４はＮ又はＣ‐Ｒ４であり；
Ｗ５はＮ又はＣ‐Ｒ５であり；
Ｗ６はＮ又はＣ‐Ｒ６であり；
Ｗ７はＮ又はＣ‐Ｒ７であり；
Ｗ８はＮ又はＣ‐Ｒ８であり；
上記式中、
Ｒ１は、‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、‐ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、及び‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
上記式中、
Ｒ３０は、（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１‐Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５、及びグアニジノから選択され；
上記式中、
Ｒ４４は任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５はＨ、メチル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ４０及びＲ４１は、水素及び（Ｃ１‐Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は（Ｃ１‐Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６及びＲ１０は、水素、重水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、及びアミノから独立に選択され；
Ｒ７及びＲ９は、水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノから選択される、化合物。
【請求項２】
Ｗ６はＣ‐Ｈであり；Ｗ８はＣ‐Ｒ８であり；
Ｒ９及びＲ１０は水素であり；
Ｒ７はＨ又は（Ｃ３‐Ｃ４）アルキルであり；かつ
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びヒドロキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ２及びＷ５はそれぞれＣ‐Ｒ２及びＣ‐Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、ハロ、及びペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルから独立に選択され；
かつ
Ｒ１は‐ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ２及びＷ５はそれぞれＣ‐Ｒ２及びＣ‐Ｒ５であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、ハロ、及びペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルから独立に選択され；
Ｒ１は‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０であり；かつ
Ｒ３０は、
（ａ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル；
（ｂ）（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノで置換されたフェニル；
（ｃ）天然アミノ酸のデスカルボキシ残基；
（ｄ）カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ３）ヒドロカルビル；
（ｅ）（Ｃ１‐Ｃ５）オキサアルキル；及び
（ｄ）ピリジル
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ２及びＷ５は、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐Ｂｒ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐ＣＯＮＨ２から独立に選択され；
Ｗ３は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＣＮ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｂｒから選択され；
Ｗ４は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＣＮ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｂｒから選択され；
Ｗ６はＣ‐Ｈであり；
Ｗ７はＮ又はＣ‐Ｈであり；
Ｗ８はＣ‐Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９はＨ又は（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルであり；かつ
Ｒ１０はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ２及びＷ５は、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐ＣＦ３から独立に選択され；
Ｗ３は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｄから選択され；
Ｗ４は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｄから選択され；
Ｗ７はＣ‐Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈ、ｔｅｒｔ‐ブチル、アミノ、及びメトキシから選択され；かつ
Ｒ９はＨ又はｔｅｒｔ‐ブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５のうち１〜４つがＣ‐Ｄ又はＣ‐Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドであり、かつ残りは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがトリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ３又はＷ４のうち一方はＮであり、他方はＷ２及びＷ５とともにＣ‐Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７はＣ‐Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８はｔ‐ブチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021534099.tif 000063
の化合物であって、上記式中、
Ａｒは
【化３】
2021534099.tif 000064
であり；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮ‐Ｒ１から選択されるか、又は、Ｗ９がＮである場合にＷ１はさらにＣ‐Ｒ５０であってよく；
Ｗ２はＮ又はＣ‐Ｒ２であり；
Ｗ３はＮ又はＣ‐Ｒ３であり；
Ｗ４はＮ又はＣ‐Ｒ４であり；
Ｗ５はＮ又はＣ‐Ｒ５であり；
Ｗ９はＣであるか、又は、Ｗ１がＣ‐Ｒ５０である場合にＷ９はＮであってよく；
上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、及び‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
上記式中、
Ｒ３０は、（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１‐Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５、及びグアニジノから選択され；
上記式中、
Ｒ４４は任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５はＨ、メチル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ４０及びＲ４１は、水素及び（Ｃ１‐Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は（Ｃ１‐Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈ又は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
ただし、Ａｒは、
Ｗ９がＣであり；
Ｗ１がＮ‐Ｒ１であり；かつ
Ｒ１がＨでも（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルでもない
という場合に限り、
【化４】
2021534099.tif 000065
を含む、化合物。
【請求項１４】
Ｗ２及びＷ５はそれぞれＣ‐Ｒ２及びＣ‐Ｒ５であり；かつ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、重水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ニトリル、アミノ、ヒドロキシル、アミノカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、及びペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルから独立に選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、ハロ、及びペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルから独立に選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１はＮ‐Ｈ又はＣ‐Ｈであり；
Ｗ２及びＷ５は、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐Ｂｒ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐ＣＯＮＨ２から独立に選択され；
Ｗ３は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＣＮ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｂｒから選択され；かつ
Ｗ４は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＣＮ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｂｒから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ２及びＷ５は、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐ＣＦ３から独立に選択され；
Ｗ３は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｄから選択され；
Ｗ４は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｄから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＷ５のうち１〜４つがＣ‐Ｄ又はＣ‐Ｆである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドであり、かつ残りは水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つがトリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗ３又はＷ４のうち一方はＮであり、他方はＷ２及びＷ５とともにＣ‐Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、及びＷ５はＣ‐Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
薬学的に許容可能な担体と、請求項１〜１１及び１３〜２２のいずれか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
薬学的に許容可能な担体と、請求項１２に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
神経変性疾患を治療する方法であって、神経変性疾患に罹患している対象者に、有効な量の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2021534099.tif 000066
の化合物を投与することを含み、上記式中、
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮ‐Ｒ１から選択されるか、又は、Ｗ９がＮである場合にＷ１はさらにＣ‐Ｒ５０であってよく；
Ｗ２はＮ又はＣ‐Ｒ２であり；
Ｗ３はＮ又はＣ‐Ｒ３であり；
Ｗ４はＮ又はＣ‐Ｒ４であり；
Ｗ５はＮ又はＣ‐Ｒ５であり；
Ｗ６はＮ又はＣ‐Ｒ６であり；
Ｗ７はＮ又はＣ‐Ｒ７であり；
Ｗ８はＮ又はＣ‐Ｒ８であり；
Ｗ９はＣであるか、又は、Ｗ１がＣ‐Ｒ５０である場合にＷ９はＮであってよく；
上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、‐ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、及び‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
上記式中、
Ｒ３０は、（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１‐Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５、及びグアニジノから選択され；
上記式中、
Ｒ４４は任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５はＨ、メチル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ４０及びＲ４１は、水素及び（Ｃ１‐Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は（Ｃ１‐Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈ又は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６及びＲ１０は、水素、重水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、及びアミノから独立に選択され；
Ｒ７及びＲ９は、水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノから選択され；
ただし、Ｒ８は、
（ａ）Ｗ１がＮ‐Ｒ１であり；
（ｂ）Ｒ１が水素であり；
（ｃ）Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７がＣ‐Ｈであり；
（ｄ）Ｗ８がＣ‐Ｒ８であり；
（ｅ）Ｗ９がＣであり；かつ
（ｆ）Ｒ９及びＲ１０が水素である
という場合には、水素でも（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルでもない、方法。
【請求項２６】
前記神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、前頭側頭型変性症、レビー小体型認知症、運動ニューロン疾患、及び脱髄疾患からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
老齢化に関連する認知障害及び神経炎症を治療する方法であって、老齢化に関連する認知障害及び神経炎症に罹患している対象者に、有効な量の請求項２５において定義された式ＩＩＩの化合物を、投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患を治療するためのＰｐａｒｇｃ１ａの化学的活性化剤としての、２‐アリールベンゾイミダゾール、２‐アリールベンゾオキサゾール、２‐アリールベンゾチアゾール、２‐アリールイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン、及びこれらのプロドラッグ誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［筋萎縮性側索硬化症］
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンの消失を特徴とし、運動機能が徐々に低下して最終的には死に至る、重篤な神経変性疾患である。ＡＬＳの運動症状には筋力低下、筋攣縮及び筋肉消耗があり、このため発話、嚥下及び呼吸が困難となる。ＡＬＳにおける運動ニューロン死の原因は不明であり、ＡＬＳ症例の５〜１０％は遺伝性である。
【０００３】
中枢神経系及び末梢神経系における免疫細胞の活性化は、ＡＬＳの疾患進行の極めて重要な決定因子であると示唆されている（Phani ら, Frontiers in Pharmacology, (スイス), 2012, Vol.3, 150）。具体的には、ミクログリア及びマクロファージがこの疾患における神経炎症の組み立てに明確な役割を果たすことが示されている（Dibaj ら, PLoS One., (米), 2011, Vol.6, No.3, e17910; Boillee ら, Science, (米), 2006, Vol.312, p.1389-92）。注目すべきことに、宿主の骨髄性細胞を交換する骨髄移植術（ＢＭＴ）はＡＬＳの動物モデルで生存期間を延長することが示されており、このことはＣＮＳのミクログリアの交換によって仲介されると考えられた（Beers ら, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, (米), 2006, Vol.103, p.16021-6）。しかしながら最近の研究からは、この細胞が骨髄細胞からではなく、より未分化な卵黄嚢の前駆細胞から発生することが示されており（Ginhoux ら, Science, (米), 2110, Vol.330, p.841-5）、上記研究においてＢＭＴの治療効果に関与した骨髄由来の細胞は、末梢又は脳の血管周囲マクロファージである可能性が高いことが示唆された。しかしながら、ＡＬＳの自然免疫細胞が関与する炎症に寄与している特定のシグナル経路は未だ完全には理解されていない。
【０００４】
現在のところ、ＡＬＳを治す方法は存在しない。ある種の治療法、例えばリルゾール、骨髄移植術（Deda, Cytotherapy, (オランダ), 2009, Vol.11, p.18-25）、及び非侵襲的人工呼吸器（McDermott ら, BMJ, (英), 2008, Vol.336, p.658-62）は、生活の質を改善し、生存期間を延長することには若干の結果を示しているが、治癒をもたらすか又は劇的な利益をもたらす治療法はない。
【０００５】
［アルツハイマー病］
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、論理的思考、判断力及び情動安定性に加えて運動機能が進行性に失われることを臨床的な特徴とし、徐々に深刻な精神機能低下をもたらし最終的には死に至る、退行性脳障害である。酸化ストレスの形のニューロン代謝機能不全が、ＡＤにおける神経変性の根本原因であるという説が示されている（Friedland-Leuner ら, Progress in Molecular Biology and Translational Science, (オランダ), 2014, Vol.127, p.183-201）。
【０００６】
ＡＤは各個人により発症のしかたに違いはあるが、数多くの共通した症状がある。初期症状は、年齢に関係した問題又はストレスの現われであると誤解されることが多い。初期段階では、最も一般的な症状は、運動機能低下及び最近の出来事を思い出せないこと（短期記憶喪失として知られている）である（Buchman ら, Expert Review of Neurotherapeutics, (英), 2011, Vol.11, p.665-76）。ＡＤが疑われる場合、診断は通常は行動及び思考能力を評価するテストと、利用可能であれば多くの場合は追加される脳走査法とに基づいて行われる。しかしながら、確定診断には脳組織の検査が必要である。疾患が進行するにつれて、症状には錯乱、易刺激性、攻撃性、気分変動、言語障害、及び長期記憶喪失が含まれる可能性がある。患者の状態が悪化するにつれて、彼／彼女は家族や社会を避けるようになることが多い。徐々に身体機能が失われ、最終的には死に至る。
【０００７】
［パーキンソン病］
特発性又は一次性パーキンソン症候群としても知られるパーキンソン病（ＰＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患である。ＰＤの運動症状は、中脳の一部である黒質のドーパミン生成細胞の死に起因するが、この細胞死の原因は不明である。この疾患の経過の初期に最も明白な症状は運動に関連する症状であり、振動、強剛、動作緩慢、並びに微細運動技能、歩行及び歩容の障害が挙げられる。後期には、この疾患の進行期によく生じる認知症と共に思考及び行動上の問題が発生する場合があるが、一方で抑うつが最も一般的な精神医学的症状である。他の症状には、感覚、睡眠及び情緒の障害が挙げられる。
【０００８】
ＰＤは、進行性の運動障害、及び中枢神経系に常在する免疫細胞であるミクログリアによって引き起こされる神経炎症を特徴とする（Aguzzi ら, Science, (米), 2013, Vol.339, p.156-61）。機能不全のミクログリアによって生産された炎症伝達物質はニューロンの細胞死を引き起こすことが示されているが、このことが神経変性疾患における認知及び行動に関する能力の進行性障害の根底にある（Czirr ら, Journal of Clinical Investigation, (米), 2012, Vol.122, p.1156-63）。しかしながら、ミクログリアを介した炎症に寄与する特定のシグナル経路は捉え難いままである。
【０００９】
［ハンチントン舞踏病］
ハンチントン舞踏病（ＨＤ）は、ハンチンチン遺伝子に変異が生じている、常染色体優性遺伝形式の中枢神経系の変性疾患である。ＨＤは、脳内の神経細胞の進行性の破壊（変性）を引き起こす遺伝病である。ＨＤは人間の機能的能力に広く影響を及ぼし、通常は運動、思考（認知）及び精神の障害をもたらす。
【００１０】
ＨＤの症状は患者によって様々であるが、その一方でこの疾患の進行は比較的予測しやすい（Mason S ら, Journal of Neurology, (独), 2015, Vol.262, No.8, p.1990-5）。疾患の経過の初期には、症状は気分変調など潜行性である。後期には、認知及び運動の障害が生じる可能性があり、疾患の進行期には一般に認知症を生じる。舞踏運動（不随意運動）は最も一般的な運動症状である。他の合併症には、肺炎、心疾患、及び転倒による身体的外傷が挙げられる。
【００１１】
ＨＤを治す方法は目下存在せず、疾患が進行した患者には２４時間介護が必要である。
【００１２】
［前頭側頭型変性症］
前頭側頭型変性症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉及び側頭葉に進行性の変性が生じる、ＡＤと密接に関係する疾患である。グリオーシス及びミクログリアの炎症性活性化が、ＦＴＤ患者及びＦＴＤ動物モデルにおいて報告されている（Cagnin ら, Annals of Neurology, (米), 2004, Vol.6, p.894-897; Yi ら, Journal of Experimental Medicine (米),2010, Vol.1, p.117-128）。ＦＴＤ患者には行動及び言語の緩徐な低下が認められるが、記憶は通常は比較的維持される。疾患が進行するにつれて、罹患者は系統立てて活動し、適切に行動し、自立することが次第に困難になる。この疾患の進行を遅らせるか又は止める治療は目下存在しない。
【００１３】
［レビー小体型認知症］
レビー小体型認知症（ＤＬＢ）はＰＤに関係する認知症の一種である。この疾患の顕著な特徴は、罹患者の脳内にαシヌクレイン凝集物が存在することである。この患者には、ＰＤのような症状、例えば前傾姿勢、筋強剛、引きずり足歩行及び運動開始困難、加えて論理的思考及び思考の変化、記憶障害（ただしＡＤほど顕著ではない）が認められる。レビー小体はＰＤにも存在するので、これら２つの疾患は脳がαシヌクレインタンパク質をどのように処理するかという点で同じ根本的異常に関連づけることができる。さらに、ＰＤと同様に、ミクログリアに関連した神経炎症がＤＬＢ患者の脳内に存在するが、ただしこの病理学的特徴がより広範囲に生じている（Iannaccone ら, Parkinsonism and Related Disorders, (オランダ), 2013, Vol.19, p.47-52）。
【００１４】
［運動ニューロン疾患］
運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）は、発話、歩行、嚥下、及び自発運動などの随意筋活動を制御する細胞である運動ニューロンを選択的に侵す、ＡＬＳに類似の神経学的障害である。ＭＮＤに有効な治療は存在しない。この疾患は本質的に神経変性疾患であり、進行性の身体障害及び死を引き起こす。さらに、プログラニュリンと呼ばれる特定の経路がＭＮＤの動物モデルにおいてミクログリアの炎症性活性化を誘発する可能性があり、この経路の遺伝的除去により疾患の進行を遅らせることができる（Philips ら, Journal of neuropathology and experimental neurology, (英), 2010, Vol.69, p.1191-200）。
【００１５】
［脱髄疾患］
ギラン・バレー症候群及び多発性硬化症（ＭＳ）のような脱髄疾患は、ニューロンの髄鞘が損なわれる変性疾患である。この損傷は、患部神経におけるシグナル伝導を害し、その結果として感覚、運動、認知、又はその他の機能の欠損を引き起こす。これらの疾患を治す方法は存在しない。該疾患の最もよく知られた病型は、免疫系の細胞サブセットが関与している疾患のＭＳである。例えば、進行中の脱髄は、血液循環からのＴ細胞及びマクロファージの浸潤、並びにミクログリアの炎症性活性化と関係していることが多い（Kutzelnigg ら, Handbook of Clinical Neurology, (オランダ), 2014, Vol.122, p.15-58）。
【００１６】
本明細書中に記載される化合物はＰｐａｒｇｃ１ａを活性化し、かつ上述の神経変性疾患の治療に有用である。
【００１７】
ある種の２‐アリールベンゾイミダゾール、２‐アリールベンゾオキサゾール、２‐アリールベンゾチアゾール、及び２‐アリールイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンは、Ｐｐａｒｇｃ１ａを活性化することが見出された。これらの化合物及びそのプロドラッグ誘導体は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、前頭側頭型変性症、レビー小体型認知症、運動ニューロン疾患、及び脱髄疾患のような、神経変性疾患の治療に有用である。
【００１８】
第１の態様では、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2021534099.tif 000003
の化合物に関し、上記式中、
Ｗ２はＮ又はＣ‐Ｒ２であり；
Ｗ３はＮ又はＣ‐Ｒ３であり；
Ｗ４はＮ又はＣ‐Ｒ４であり；
Ｗ５はＮ又はＣ‐Ｒ５であり；
Ｗ６はＮ又はＣ‐Ｒ６であり；
Ｗ７はＮ又はＣ‐Ｒ７であり；
Ｗ８はＮ又はＣ‐Ｒ８であり；
上記式中、
Ｒ１は、‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、‐ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
上記式中、
Ｒ３０は、（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１‐Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５、及びグアニジノから選択され；
上記式中、
Ｒ４４は任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５はＨ、メチル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ４０及びＲ４１は、水素及び（Ｃ１‐Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は（Ｃ１‐Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６及びＲ１０は、水素、重水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、及びアミノから独立に選択され；
Ｒ７及びＲ９は、水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノから選択される。
【００１９】
第２の態様では、本発明は式（ＩＩ）：
【化２】
2021534099.tif 000004
の化合物に関し、上記式中、
Ａｒは
【化３】
2021534099.tif 000005
であり；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮ‐Ｒ１から選択されるか、又は、Ｗ９がＮである場合にＷ１はさらにＣ‐Ｒ５０であってよく；
Ｗ２はＮ又はＣ‐Ｒ２であり；
Ｗ３はＮ又はＣ‐Ｒ３であり；
Ｗ４はＮ又はＣ‐Ｒ４であり；
Ｗ５はＮ又はＣ‐Ｒ５であり；
Ｗ９はＣであるか、又は、Ｗ１がＣ‐Ｒ５０である場合にＷ９はＮであってよく；
上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、‐ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、及び‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
上記式中、
Ｒ３０は、（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１‐Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５、及びグアニジノから選択され；
上記式中、
Ｒ４４は任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５はＨ、メチル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ４０及びＲ４１は、水素及び（Ｃ１‐Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は（Ｃ１‐Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈ又は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
ただし、Ａｒは、
Ｗ９がＣであり；
Ｗ１がＮ‐Ｒ１であり；かつ
Ｒ１がＨでも（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルでもない
という場合に限り、
【化４】
2021534099.tif 000006
を含む。
【００２０】
第３の態様では、本発明は、神経変性疾患を治療する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2021534099.tif 000007
の化合物を投与することを含む方法に関し、上記式中、
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮ‐Ｒ１から選択されるか、又は、Ｗ９がＮである場合にＷ１はさらにＣ‐Ｒ５０であってよく；
Ｗ２はＮ又はＣ‐Ｒ２であり；
Ｗ３はＮ又はＣ‐Ｒ３であり；
Ｗ４はＮ又はＣ‐Ｒ４であり；
Ｗ５はＮ又はＣ‐Ｒ５であり；
Ｗ６はＮ又はＣ‐Ｒ６であり；
Ｗ７はＮ又はＣ‐Ｒ７であり；
Ｗ８はＮ又はＣ‐Ｒ８であり；
Ｗ９はＣであるか、又は、Ｗ１がＣ‐Ｒ５０である場合にＷ９はＮであってよく；
上記式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、‐ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）ＯＲ４０ＯＲ４１、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４２、及び‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３から選択され；
上記式中、
Ｒ３０は、（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１‐Ｃ１０）オキサアルキル、ＣＨＲ４４ＮＨＲ４５、及びグアニジノから選択され；
上記式中、
Ｒ４４は任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ４５はＨ、メチル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ４０及びＲ４１は、水素及び（Ｃ１‐Ｃ６）ヒドロカルビルから独立に選択され；
Ｒ４２は（Ｃ１‐Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４３は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５０は、Ｈ又は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから独立に選択され；
Ｒ６及びＲ１０は、水素、重水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、及びアミノから独立に選択され；
Ｒ７及びＲ９は、水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノから選択され；
ただし、Ｒ８は、
（ａ）Ｗ１がＮ‐Ｒ１であり；
（ｂ）Ｒ１が水素であり；
（ｃ）Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７がＣ‐Ｈであり；
（ｄ）Ｗ８がＣ‐Ｒ８であり；
（ｅ）Ｗ９がＣであり；かつ
（ｆ）Ｒ９及びＲ１０が水素である
という場合には、水素でも（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルでもない。
【００２１】
第４の態様では、本発明は、特に神経変性疾患の治療のための、内科的治療における方法及び式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの上記化合物、又は式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物を含んでいる医薬組成物の使用に関する。そのような神経変性疾患には、患者の、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、前頭側頭型変性症、レビー小体型認知症、運動ニューロン疾患、及び脱髄疾患が挙げられる。方法には、本明細書中に記載された有効な量の化合物又は医薬組成物を投与することが含まれる。
【００２２】
第５の態様では、本発明は、特に患者の老齢化に関連する認知障害及び神経炎症の治療のための、内科的治療における方法及び式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの上記化合物、又は、式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物を含んでいる医薬組成物の使用に関する。上記方法は、本明細書中に記載された治療上有効な量の化合物医薬組成物を患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】プロドラッグの実施例６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐ＰについてＡＰＩの血漿中濃度を示す図。
【図２】プロドラッグの実施例６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐ＰについてＡＰＩの脳中濃度を示す図。
【図３】プロドラッグの実施例６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐ＰについてＡＰＩの肝臓中濃度を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
置換基は概して導入される場合に定義され、その定義は明細書全体を通じて、かつ全ての独立請求項において、維持される。
【００２５】
第１の組成物の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）：
【化６】
2021534099.tif 000008
の化合物に関連している。
【００２６】
第２の組成物の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような式（ＩＩ）：
【化７】
2021534099.tif 000009
の化合物に関連している。
【００２７】
方法の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような式（ＩＩＩ）：
【化８】
2021534099.tif 000010
の化合物に関連している。
【００２８】
下記に記載される実施形態では、化合物は、別段の定めがない限り式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物であってよい。
【００２９】
式ＩＩ及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ１はＮ‐Ｒ１である。式ＩＩ及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ１はＯである。式ＩＩ及びＩＩＩのさらに別の実施形態では、Ｗ１はＳである。式ＩＩ及びＩＩＩのさらに別の実施形態では、Ｗ１は、好ましくはＷ９がＮである場合に、Ｃ‐Ｒ５０である。Ｗ１がＣ‐Ｒ５０であるいくつかの実施形態では、Ｒ５０はＨである。Ｗ１がＣ‐Ｒ５０である他の実施形態では、Ｒ５０は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルである。
【００３０】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０であり、前記式中、Ｒ３０は、（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、アミノで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ１０）ヒドロカルビル、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、メチルチオ、ヘテロシクリル、（Ｃ１‐Ｃ１０）オキサアルキル、及びグアニジノから選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が‐ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０である場合、Ｒ３０は、（ａ）（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル；（ｂ）（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノで置換されたフェニル；（ｃ）天然アミノ酸のデスカルボキシ残基；（ｄ）カルボキシルで置換された（Ｃ１‐Ｃ３）ヒドロカルビル；（ｅ）（Ｃ１‐Ｃ５）オキサアルキル；及び（ｄ）ピリジル、から選択される。
【００３２】
式ＩＩ及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。式ＩＩ及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルである。
【００３３】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ２はＮである。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ２はＣ‐Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐Ｂｒ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐ＣＯＮＨ２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐ＣＦ３から選択される。
【００３４】
Ｗ２がＣ‐Ｒ２である実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから選択される。
【００３５】
Ｗ２がＣ‐Ｒ２であるいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、及びペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルから選択される。
【００３６】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ３はＮである。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ３はＣ‐Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ｗ３は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＣＮ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｂｒから選択される。いくつかの実施形態では、Ｗ３は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｄから選択される。
【００３７】
Ｗ３がＣ‐Ｒ３であるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから選択される。
【００３８】
Ｗ３がＣ‐Ｒ３であるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドから選択される。Ｗ３がＣ‐Ｒ３であるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドから選択される。Ｗ３がＣ‐Ｒ３であるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及びペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルから選択される。
【００３９】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ４はＮである。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ４はＣ‐Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｗ４は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＣＮ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｂｒから選択される。いくつかの実施形態では、Ｗ４は、Ｎ、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐Ｄから選択される。
【００４０】
Ｗ４がＣ‐Ｒ４であるいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから選択される。
【００４１】
Ｗ４がＣ‐Ｒ４であるいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドから選択される。Ｗ４がＣ‐Ｒ４であるいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドから選択される。Ｗ４がＣ‐Ｒ４であるいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、及びペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルから選択される。
【００４２】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ５はＮである。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ５はＣ‐Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｗ５は、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＣＦ３、Ｃ‐ＣＨ３、Ｃ‐Ｃｌ、Ｃ‐Ｂｒ、Ｃ‐ＯＨ、Ｃ‐ＯＣＨ３、Ｃ‐ＮＨ２、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＯＣＦ３、Ｃ‐ＯＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐ＣＯＮＨ２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｗ５は、Ｃ‐Ｈ、Ｃ‐Ｆ、Ｃ‐Ｄ、Ｃ‐ＣＦ２Ｈ、Ｃ‐ＣＤ３、及びＣ‐ＣＦ３から選択される。
【００４３】
Ｗ５がＣ‐Ｒ５である実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アシル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ［‐ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ、アミノスルホニル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルスルホニル、及び（Ｃ１‐Ｃ４）アシルアミノから選択される。
【００４４】
Ｗ５がＣ‐Ｒ５であるいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ハロ又はカルボキサミドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロ、及びペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキルから選択される。
【００４５】
式Ｉ及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ６はＮである。式Ｉ及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ６はＣ‐Ｒ６、好ましくはＣ‐Ｈである。
【００４６】
Ｗ６がＣ‐Ｒ６であるいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、及びアミノから選択される。
【００４７】
式Ｉ及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ７はＮである。式Ｉ及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ７はＣ‐Ｒ７である。Ｗ７がＣ‐Ｒ７であるいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから選択される。Ｗ７がＣ‐Ｒ７であるいくつかの実施形態では、Ｒ７は水素又は（Ｃ３‐Ｃ４）アルキルである。
【００４８】
式Ｉ及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ８はＮである。式Ｉ及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ８はＣ‐Ｒ８である。Ｗ８がＣ‐Ｒ８であるいくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノから選択される。Ｗ８がＣ‐Ｒ８であるいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びヒドロキシから選択される。Ｗ８がＣ‐Ｒ８であるいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ｔｅｒｔ‐ブチル、アミノ、及びメトキシから選択され、Ｗ７がＮであるか又はＲ７が水素である場合はｔｅｒｔ‐ブチルであることが好ましい。
【００４９】
式ＩＩ及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｗ１がＣＲ５０であるとき、Ｗ９はＮである。式ＩＩ及びＩＩＩの他の実施形態では、Ｗ１がＮＲ１、Ｏ、又はＳであるとき、Ｗ９はＣである。
【００５０】
式Ｉ及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ７が水素でありＲ８がＨであるとき、Ｒ９はｔｅｒｔ‐ブチルである。
【００５１】
式Ｉ及びＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、重水素、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ３）アルコキシ、及びアミノから選択され、好ましくはＨである。
【００５２】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ａｒは
【化９】
2021534099.tif 000011
である。式ＩＩの他の実施形態では、Ａｒは
【化１０】
2021534099.tif 000012
である。式ＩＩのさらに別の実施形態では、Ａｒは
【化１１】
2021534099.tif 000013
である。式ＩＩの他の実施形態では、Ａｒは
【化１２】
2021534099.tif 000014
である。式ＩＩのさらに別の実施形態では、Ａｒは
【化１３】
2021534099.tif 000015
である。
【００５３】
審査の際に、ある一定の化学種及び化学種群が本願の発明者らに特許可能ではないということが見出されるかもしれない。この場合、出願人の特許請求の範囲の中の化学種及び化学種群を除外することは、特許審査手続の人為結果とみなされるべきであって、公有の状態にない化学種群Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩに属する全ての化学種を包含する本発明者らの構想又は本発明の記述を反映するとみなされるべきではない。
【００５４】
本明細書中で使用されるように、また当業者には理解されるように、「化合物」を挙げるときは、明示的にさらに限定されるのでないかぎり、その化合物の塩を含むように意図される。特定の実施形態において、用語「式の化合物」とは、その化合物又は該化合物の薬学的に許容可能な塩を指す。
【００５５】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能な毒性のない酸又は塩基、例えば無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基から、調製された塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な毒性のない酸から調製可能である。本発明の化合物について適切な薬学的に許容可能な酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、ホウ酸、ラク酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラティック（teoclatic）、ｐ‐トルエンスルホン酸、などが挙げられる。化合物が酸性の側鎖を含む場合、本発明の化合物について適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩には、限定するものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製された金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ‐メチルグルカミン）及びプロカインから作製された有機塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、毒性のないアンモニウムカチオン並びにカルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸のアニオンであって１〜２０個の炭素原子を有するアルキルに結合したものが挙げられる。
【００５６】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物を原体そのままの化学物質として投与することが可能な場合もあるが、該化合物を医薬組成物として提供することが望ましい。さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、前記化合物又は塩の１以上の薬学的に許容可能な担体及び場合により１以上の他の治療薬成分と一緒に含んでいる、医薬組成物を提供する。担体は、調合物の他の成分との適合性があり該調合物の被投与者に対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００５７】
調合物には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内など）、直腸及び局所（経皮、口腔内、舌下及び眼内など）投与に適しているものが含まれる。最も適切な経路は、被投与者の状態及び障害に応じて変化しうる。調合物は、便利なように単位用量形態で提供されることが可能であり、薬学分野でよく知られた方法のうちいずれかで調製可能である。全ての方法に、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩（「活性成分」）を、１以上の副成分を構成する担体と合わせるステップが含まれる。一般に、調合物は、活性成分を液体担体又は微粉固体担体又は両方と均一かつ徹底的に合わせること、次いで必要な場合には該生成物を所望の調合物に成形することにより、調製される。
【００５８】
経口投与に適している本発明の調合物は、所定量の活性成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別の単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性の液体若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は、水中油型の乳濁液若しくは油中水型の乳濁液として、提供可能である。活性成分が、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として提供されることも可能である。
【００５９】
錠剤は、圧縮又は湿製によって、場合により１以上の副成分を含めて、作製可能である。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性のある形態の活性成分を、場合により結着剤、滑沢剤、不活性の希釈剤、潤滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製可能である。湿製錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成型することにより作製可能である。錠剤は、場合によりコーティング又は割線が施されてもよく、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように調合されてもよい。
【００６０】
非経口投与のための調合物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図される被投与者の血液と等張な調合物を提供する溶質を含有しうる、水性及び非水性の滅菌注射用溶液が挙げられる。非経口投与のための調合物には、懸濁化剤及び増粘剤を含有しうる、水性及び非水性の滅菌懸濁液も挙げられる。該調合物は、多回投与容器の単位用量で、例えば密封されたアンプル及びバイアルで提供されてもよく、かつ、使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの追加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保管されてもよい。臨時の注射用溶液及び懸濁液が、前述した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製されてもよい。
【００６１】
本発明の化合物が放射性同位体で標識された形態で存在しうること、すなわち該化合物は、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含んでいる１以上の原子を含有しうることは、認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の放射性同位体には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化体すなわち３Ｈ、及び炭素１４すなわち１４Ｃの放射性同位体は、調製の容易さ及び可検出性から特に好ましい。同位体１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆを含有する化合物は、陽電子放出断層撮影に適している。本発明の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの放射性同位体標識化合物並びにそのプロドラッグは、一般に当業者によく知られた方法で調製することが可能である。好都合なことに、そのような放射性同位体標識化合物は、放射性同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な放射性同位体標識試薬を用いることにより、実施例及びスキームにおいて開示された手順を実行することで調製することが可能である。
【００６２】
本明細書中で提供される化合物は、患者の神経変性疾患の治療であって該患者に治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物を投与することを含む方法のために、使用することができる。
【００６３】
別段の定義のない限り、本明細書中で使用される技術用語及び科学用語は全て、本開示が属する分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。有機化学者（すなわち当業者）が利用する略語の総合リストは、Journal of Organic Chemistry（米）の各巻の第１号に掲載されている。典型的には"Standard List of Abbreviations"と題した表で示されるこのリストは、参照により本願に組込まれる。本明細書中で言及された用語に複数の定義が存在する場合、別段の定めがない限り本項の定義が優先される。
【００６４】
本明細書中で使用されるように、用語「含んでいる」及び「備えている」、又はこれらの文法上の変化形は、明示された特徴、整数、ステップ又は構成要素を指定しているとみなされるが、１以上の追加の特徴、整数、ステップ、構成要素又はこれらの集まりが加わることを排除しない。この用語には、「〜で構成されている」及び「実質的に〜で構成されている」という用語が包含される。
【００６５】
「実質的に〜で構成されている」という文言又はその文法上の変化形は、本明細書中で使用される場合、明示された特徴、整数、ステップ又は構成要素を指定しているとみなされるが、１以上の追加の特徴、整数、ステップ、構成要素又はこれらの集まりが加わることは、その追加の特徴、整数、ステップ、構成要素又はこれらの集まりが特許請求の範囲に記載の組成物又は方法の基本的かつ新規な特性を物質的に変化させない場合に限り、排除しない。
【００６６】
「患者」には、本明細書中で使用されるように、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物の両方が含まれる。従って、方法はヒトの治療用及び動物用の適用の両方に適用可能である。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物、例えば霊長類である。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【００６７】
治療には、疾患と診断された患者に対し本明細書中に記載の化合物を投与することを伴う可能性があり、活動性の症状のない患者への化合物の投与を伴う場合もある。反対に、治療には、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又は疾患の生理学的な症状を１つ以上訴えている患者に対し、その疾患の診断がなされていなくても、組成物を投与することを伴う場合がある。
【００６８】
本発明の剤形に関連する用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、治療を必要とする対象者の身体にその剤形を導入する行為を指す。本発明の剤形が、１以上の他の（それぞれの剤形の）活性作用薬と組み合わされて与えられる場合、「投与」及びその変化形は各々、本発明の剤形及び他の活性作用薬の同時的及び／又は連続的な導入を含むものと理解される。記載された剤形のうち任意のものの投与には、並行投与、同時投与又は連続投与が含まれる。状況によっては、複数の治療法がほぼ同時に、例えば互いにおよそ数秒以内〜数時間以内に施される。
【００６９】
本明細書中に記載された化合物の「治療上有効な」量とは、典型的には所望の効果を達成するのに十分な量であり、疾患状態の性質及び重症度、並びに化合物の効力に応じて変化しうる。予防のために活動性の疾患の治療とは異なる濃度が使用されうることは、認識されるであろう。治療上の有益性は、患者がその原因疾患で依然苦しんでいたとしても、原因疾患に関連する生理的症状のうち１以上がその患者において改善が観察されるように軽減することで、達成される。
【００７０】
本明細書全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。
【００７１】
Ｃ１‐Ｃ２０炭化水素には、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びこれらの組み合わせが含まれる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンフォリル及びナフチルエチルが挙げられる。ヒドロカルビルは、水素及び炭素のみを元素成分として構成された任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素は芳香族ではない炭化水素であり；飽和又は不飽和、環式、直鎖状又は分岐状であることが可能である。脂肪族炭化水素の例には、イソプロピル、２‐ブテニル、２‐ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。芳香族炭化水素には、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセンなどが挙げられる。
【００７２】
別段の定めがない限り、アルキル（又はアルキレン）は、直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むように意図される。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチルなどが挙げられる。
【００７３】
シクロアルキルは炭化水素の一部であり、３〜８個の炭素原子の環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃｙ‐プロピル、ｃｙ‐ブチル、ｃｙ‐ペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００７４】
別段の定めがない限り、用語「炭素環」は、環の原子が全て炭素であって任意の酸化状態である環系を含むように意図される。よって（Ｃ３‐Ｃ１０）炭素環は、非芳香族系及び芳香族系、例えばシクロプロパン、ベンゼン及びシクロヘキセンのような系を指し；（Ｃ８‐Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、別途限定されないかぎり、単環、二環及び多環を指す。
【００７５】
複素環（ヘテロサイクル）とは、１〜４個の炭素がＮ、Ｏ、及びＳで構成されている群から選択されたヘテロ原子に置き換えられた脂肪族又は芳香族炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄のヘテロ原子は場合により酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化していてもよい。別段の定めがない限り、複素環は非芳香族（ヘテロ脂肪族）又は芳香族（ヘテロアリール）であってよい。複素環の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する時は一般にメチレンジオキシフェニルと呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例には、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的にチオフェニルとも呼ばれる）、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００７６】
アルコキシ又はアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した直鎖状又は分岐状の構成の１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。本願については、アルコキシ及び低級アルコキシにはメチレンジオキシ及びエチレンジオキシが挙げられる。
【００７７】
オキサアルキルとは、１以上の炭素（及び該炭素に関連する水素）が酸素に置き換えられたアルキル基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９‐トリオキサデシルなどが挙げられる。オキサアルキルという用語は、当分野で理解されているように意図される［American Chemical Society, “Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts”, (米)の第１９６段落を参照、ただし第１２７段落（ａ）の制約は伴わない］、すなわち該用語は、酸素が隣接する原子に単結合で結合している（エーテル結合を形成している）化合物を指し；カルボニル基に見出されるような二重結合した酸素は指していない。同様に、チアアルキル及びアザアルキルは、それぞれ１以上の炭素が硫黄又は窒素で置き換えられているアルキル基を指す。例としてはエチルアミノエチル及びメチルチオプロピルが挙げられる。
【００７８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。１つの実施形態では、ハロゲンはフッ素又は塩素原子であってよい。
【００７９】
別段の定めがない限り、アシルは、ホルミル並びに、カルボニル官能基によって親構造に結合した直鎖状、分岐状、環式の構成の１、２、３、４、５、６、７及び８個の炭素原子の基であって飽和、不飽和及び芳香族並びにこれらの組み合わせであるものを指す。例としてはアセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルとは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。二重結合した酸素は、それ自体を置換基として指す場合には「オキソ」と呼ばれる。
【００８０】
本明細書中で使用されるように、用語「場合により置換された」は、「非置換であるか又は置換された」と互換的に使用可能である。用語「置換された」は、指定された基の中の１以上の水素原子の、指定されたラジカルによる置き換えを指す。例えば、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、各残基の１以上のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、アミノカルボニル（カルボキサミドとしても知られる）［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニル、及びベンジルオキシに置き換えられた、アルキル、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルを指す。「オキソ」も、「場合により置換された」において関係する置換基に含まれるが；オキソは二価のラジカルなので、オキソが置換基として適切でない状況が存在すること（例えばフェニルについて）は、当業者には認識されるであろう。１つの実施形態では、１、２、又は３個の水素原子が指定のラジカルに置き換えられる。アルキル及びシクロアルキルの場合には、４個以上の水素原子がフッ素に置き換えられることも可能であり；実際に、全ての利用可能な水素原子をフッ素に置き換えることも考えられる。
【００８１】
置換基Ｒｎは、一般に導入される時に定義され、その定義は明細書全体にわたって、かつ全ての独立請求項において、保持される。互変異性が見込まれる、表示されたか又は特許請求の範囲において主張された全ての化合物は、考えられる全ての互変異性体が含まれるように意図される。
【００８２】
実験の部
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴う可能性がある。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。その目的に適した基については、化学分野の標準的な教科書、例えばT.W.Greene and P.G.M.Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, (米), John Wiley and Sons, New York, 1999; Jeremy Robertson, “Protecting Group Chemistry”, 1st Ed., (英), Oxford University Press, 2000及びMichael B. Smith, “March's Advanced Organic chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 5th Ed., (米), Wiley-Interscience Publication, 2001において議論されている。
【００８３】
ベンゾイミダゾール化合物は、ｉ）場合により置換された２‐ニトロアニリンを、ハイドロサルファイトナトリウムの存在下でアリールアルデヒドと反応させること（D. Fokas ら, Synthesis, (独), 2005, Vol.1, p.47-56）又はｉｉ）酸塩化物を、場合により置換された１，２‐フェニレンジアミンと反応させた後に、中間体アミドを縮合環化すること、のいずれかにより合成された。
【００８４】
［方法Ａ  ２‐ニトロアニリンとアリールアルデヒドとの反応から得たベンゾイミダゾール］
実施例１．  ２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１４】
2021534099.tif 000016
２‐ニトロアニリン（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンズアルデヒド（８３６μＬ、５．００ｍｍｏｌ、１．０等量）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を、新たに調製した１Ｍハイドロサルファイトナトリウム水溶液（１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、３．０等量）で処理し、該混合物を７０℃で１４時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、５Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応停止させ、形成された固体を濾別して回収し、水で数回洗浄した。生成物を再結晶させてエタノール‐水を取り除き、オフホワイトの固体を得た（７３９ｍｇ、５９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (1H, br s), 8.10 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.57 (4H, app d, J = 8.4 Hz, overlapping br), 7.21-7.17 (2H, m), 1.33 (9H, s); LCMS: rt 2.48-2.52 min, +ve ESI m/z 250.8 ([M + H]+, 100%), -ve ESI m/z 248.7 (M - H]-, 100%).
【００８５】
［方法Ｂ  酸塩化物を１，２‐フェニレンジアミンと反応させた後の中間体アミドの縮合環化から得たベンゾイミダゾール］
実施例２．  ２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン
【化１５】
2021534099.tif 000017
３，４‐ジアミノピリジン（４３７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６９μＬ、４．８０ｍｍｏｌ、１．２等量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンゾイルクロリド（７８１μＬ、４．００ｍｍｏｌ、１．０等量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下して処理した。この混合物を周囲温度になるまで放置し、１２時間撹拌した。該混合物を、激しく撹拌中の氷水（２４０ｍＬ）に添加し、形成された固体を濾別により回収した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により精製してＮ‐（４‐アミノピリジン‐３‐イル）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）ベンズアミドを白色固体として得た（３６９ｍｇ、３４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.89 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.17 (2H, s), 1.32 (9H, s); LCMS: rt 2.46-2.50 min, +ve ESI m/z 269.7 ([M + H]+, 100%), -ve ESI m/z 267.7 (M - H]-, 100%).
【化１６】
2021534099.tif 000018
【００８６】
Ｎ‐（４‐アミノピリジン‐３‐イル）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）ベンズアミド（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ）中の溶液を７０℃で１４時間加熱した。該溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の中に流し入れた。有機層を、水（２×５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を最小限の酢酸エチル（〜０．５ｍＬ）に再懸濁させ、撹拌しながらヘキサンを滴下して処理し、形成された沈殿物を濾別し乾燥させて、２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジンを白色固体として得た（３４ｍｇ、２７％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.88 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (3H, app d, J = 8.4 Hz, overlapping), 1.39 (9H, s); LCMS: rt 2.41-2.45 min, +ve ESI m/z 251.8 ([M + H]+, 100%), -ve ESI m/z 249.7 (M - H]-, 100%).
【００８７】
ベンゾチアゾール化合物は、場合により置換された２‐アミノチオフェノールを酸塩化物と反応させた後に加熱することにより合成した。
【００８８】
［方法Ｃ  酸塩化物と２‐アミノチオフェノールとの反応から得たベンゾチアゾール］
実施例３．  ２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１，３‐ベンゾチアゾール
【化１７】
2021534099.tif 000019
２‐アミノチオフェノール（１．０７０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液に４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンゾイルクロリド（２．９３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５等量）を滴下して処理し、この溶液を１００℃に６時間加熱した。冷却した反応物を氷水（３００ｍＬ）に流し入れ、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整した。該混合物をフィルタ処理し、沈殿物を水で数回洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→７０：３０）により精製して白色の結晶性固体を得た（１．８３１ｇ、６５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.8, 0.8 Hz), 1.37 (9H, s); LCMS: rt 4.58-4.62 min, +ve ESI m/z 268.1 ([M + H]+, 100%).
【００８９】
ベンゾオキサゾール化合物は、場合により置換された２‐アミノフェノールを酸塩化物と反応させた後に加熱することにより合成した。
【００９０】
［方法Ｄ  酸塩化物と２‐アミノフェノールとの反応から得たベンゾオキサゾール］
実施例４．  ２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１，３‐ベンゾオキサゾール
【化１８】
2021534099.tif 000020
２‐アミノフェノール（１．０９１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンゾイルクロリド（１．９５３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０等量）を滴下して処理した後、ピリジン（１．０１１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２５等量）を添加し、この溶液を１８０℃で３時間撹拌した。この反応液を水‐ＭｅＯＨ（８０：２０、２０ｍＬ）に流し入れ、該混合物を０℃に冷却した。沈殿生成物を濾別してフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→７５：２５）により精製し、白色固体を得た（１．９７７ｇ、７５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.79-7.75 (1H, m), 7.59-7.57 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.33 (2H, m), 1.38 (9H, s); LCMS: rt 4.38-4.42 min, +ve ESIm/z 252.1 ([M + H]+, 100%).
【００９１】
イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジンは、２‐アミノピリジンを塩基の存在下で２‐ブロモ‐１‐フェニルエタン‐１‐オンとともに加熱することにより合成した。
【００９２】
［方法Ｅ  ２‐アミノピリジンと２‐ブロモ‐１‐フェニルエタン‐１‐オンとの反応から得たイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン］
実施例５．  ２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン
【化１９】
2021534099.tif 000021
ピリジン‐２‐アミン（６３．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２‐ブロモ‐１‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）エタノン（０．１３６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れてアセトニトリル（２．７ｍＬ）に溶解し、続いて重炭酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間還流し、次いで冷却した。沈殿物を濾過で取り除き、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５０：５０のＥｔＯＡＣ：ヘキサン）で精製して２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（０．０６１ｇ、３５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.42 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.16 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.8 Hz), 1.36 (9H, s); LCMS: rt 2.51-2.55 min, +ve ESI m/z250.8 ([M + H]+, 100%).
【００９３】
［方法Ｆ  １‐アルキル‐ベンゾイミダゾールを得るためのベンゾイミダゾールのアルキル化］
１‐アルキル‐ベンゾイミダゾールは、重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムの存在下でハロゲン化アルキルを滴下して添加することにより合成した。
実施例６．  ２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１‐メチル‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２０】
2021534099.tif 000022
白色固体。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.90 (3H, s), 1.40 (9H, s); LCMS: rt 2.63-2.67 min, +ve ESI m/z 264.8 ([M + H]+, 100%).
【００９４】
実施例７〜７８についての名称、構造、分光学的データ、及び合成方法（Ｓ．Ｍ．）を表１に示す。
【表１】
2021534099.tif 000023
2021534099.tif 000024
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【００９５】
ベンゾイミダゾールのプロドラッグは以下に記載するような方法Ｇ及びＨによって合成した。
【００９６】
［方法Ｇ  ハロメチルエステル及びハロメチルカルボナートとの反応から得たベンゾイミダゾールのプロドラッグ］
ベンゾイミダゾールのプロドラッグは、還流中のアセトンの中でヨウ化ナトリウム及び炭酸ナトリウムの存在下にてベンゾイミダゾールをクロロメチルエステルとともに加熱することにより調製するが、又は別例として、還流中のアセトンの中でヨウ化ナトリウム及び炭酸ナトリウムの存在下にてベンゾイミダゾールをクロロメチルカルボナートとともに加熱することにより調製することも可能である（実施例６‐Ｐ〜９‐Ｐ及び１１‐Ｐ）。
【化２１】
2021534099.tif 000038
【００９７】
以下に記載されるような典型的な手法では、ベンゾイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液を、炭酸ナトリウム（２．０〜３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）、及び場合により保護されたクロロメチルエステル（１．０〜１．５ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を反応が完了するまで加熱還流する。次いで該混合物をフィルタ処理し、溶媒を蒸発させた後にシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィを使用して精製する。生成物の脱保護は、当分野で知られているような標準的実施手順を使用して行われる（実施例１０‐Ｐ及び１２‐Ｐ）。
【００９８】
別例として、ベンゾイミダゾールを水素化ナトリウムで処理した後にブロモメチルエステルを添加して、所望のプロドラッグを得る（実施例５‐Ｐ）。
実施例１‐Ｐ．  （２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチルアセタート
【化２２】
2021534099.tif 000039
【００９９】
２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液を、少量ずつの水素化ナトリウム（６０％の鉱油中分散液、４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０等量）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、酢酸ブロモメチル（９８ｕＬ、１．００ｍｍｏｌ、１．０等量）を滴下して処理し、周囲温度で４８時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に流し入れ、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の残渣を、シリカを用いるフラッシュクロマトグラフィでヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（１００：０→６０：４０）を用いて溶出して精製し、白色の結晶性固体として表題化合物を得た（１０８ｍｇ、３２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.81 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.60 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36-7.33 (2H, m), 6.18 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.38 (9H, s). LCMS: rt 3.27-3.47 min, +ve ESI m/z 322.8 ([M + H]+, 100%).
実施例２‐Ｐ．  （２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチルブチラート
【化２３】
2021534099.tif 000040
【０１００】
２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（５０１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、３．０等量）、及びヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５等量）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を、クロロメチルブタノアート（３８２μＬ、３．００ｍｍｏｌ、１．５等量）で処理し、該混合物を還流しながら２４時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、フィルタ処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→７０：３０）により精製するとろう状の固体が得られ、この固体をヘキサンでトリチュレーションして白色固体を得た（１４３ｍｇ、２０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.81 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.60 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.33 (2H, m), 6.18 (2H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.67 (2H, app. sextet, J= 7.4 Hz), 1.38 (9H, s), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz); LCMS: rt 3.62-3.78 min, +ve ESIm/z 350.9 ([M + H]+, 100%).
実施例３‐Ｐ．  （２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチルイソブチラート
【化２４】
2021534099.tif 000041
【０１０１】
２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（５０１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、３．０等量）、及びヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５等量）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を、クロロメチル２‐メチルプロパノアート（３７９μＬ、３．００ｍｍｏｌ、１．５等量）で処理し、該混合物を還流しながら２４時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、フィルタ処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→７０：３０）により精製するとろう状の固体が得られ、この固体をヘキサンでトリチュレーションして白色固体を得た。
実施例４‐Ｐ．  （２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチルピバラート
【化２５】
2021534099.tif 000042
【０１０２】
２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５等量）、及びヨウ化ナトリウム（１６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１等量）のアセトン（１０ｍＬ）中の混合物を、クロロメチルピバラート（１５９μＬ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理し、該混合物を還流しながら２４時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、フィルタ処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→７０：３０）により精製して白色固体を得た（４１ｍｇ、１１％）。LCMS: rt 3.87-3.91 min, +ve ESIm/z 364.9 ([M + H]+, 100%).
実施例５‐Ｐ．  ｔｅｒｔ‐ブチル（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル）スクシナート
【化２６】
2021534099.tif 000043
【０１０３】
２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（１００１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８４８ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、２．０等量）、及びヨウ化ナトリウム（６６０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．１等量）のアセトン（４０ｍＬ）中の混合物をｔｅｒｔ‐ブチル（クロロメチル）スクシナート（ＣｌＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）（９８０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理し、該混合物を還流しながら４８時間加熱した。
この混合物を周囲温度まで冷却し、フィルタ処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→７０：３０）により精製するとろう状の固体が得られ、この固体をヘキサンでトリチュレーションして白色固体を得た（４８７ｍｇ、２８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.80 (3H, m, overlapping), 7.61-7.59 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.33 (2H, m), 6.20 (2H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.60 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.41 (9H, s), 1.38 (9H, s); LCMS: rt 3.80-3.90 min, +ve ESI m/z 437.1 ([M + H]+, 100%).
実施例６‐Ｐ．  ４‐（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メトキシ）‐４‐オキソブタン酸
【化２７】
2021534099.tif 000044
【０１０４】
ｔｅｒｔ‐ブチル（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル）スクシナート（実施例９‐Ｐ、８７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、該溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させて白色の結晶性固体を得た（７０ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (1H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.86-7.84 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.61-7.60 (2H, m), 6.32 (2H, s), 6.01 (1H, br s), 2.73 (4H, s), 1.39 (9H, s). LCMS: rt 2.90-2.94 min, +ve ESI m/z 380.9 ([M + H]+, 100%).
実施例７‐Ｐ．  （２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル４‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾアート
【化２８】
2021534099.tif 000045
【０１０５】
２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（１００１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２７２ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ、３．０等量）、及びヨウ化ナトリウム（６６０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．１等量）のアセトン（４０ｍＬ）中の混合物をクロロメチル４‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾアート（１３１９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．１等量）で処理し、該混合物を還流しながら４８時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、フィルタ処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→７０：３０）により精製して白色固体を得た（５３２ｍｇ、２６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.83 (3H, m, overlapping), 7.68-7.66 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.34 (4H, m, overlapping), 6.43 (2H, s), 4.93 (1H, br s), 4.38 (2H, d, J = 5.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.38 (9H, s); LCMS: rt 3.88-3.92 min, +ve ESI m/z 514.1 ([M + H]+, 100%).
実施例８‐Ｐ．  （４‐（（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メトキシ）カルボニル）‐フェニル）メチルアンモニウムヒドロクロリド
【化２９】
2021534099.tif 000046
【０１０６】
（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル４‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾアート（４６２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１３．５ｍＬ）中の溶液を、エタノール中の２．５Ｍ塩化水素溶液（３．６ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ、１０．０等量）で処理し、該溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥させた。得られた固体をメタノール‐ジエチルエーテル中で再結晶させて微細な白色針状結晶を得た（３３７ｍｇ、９３％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.24-8.22 (1H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.01-7.99 (2H, m), 7.90-7.87 (3H, m), 7.76-7.70 (2H, m), 7.63-7.60 (2H, m), 6.69 (2H, s), 4.21 (2H, s), 1.45 (9H, s). LCMS: rt 2.66-2.70 min, +ve ESIm/z 414.0 ([M + H]+, 20%).
【０１０７】
［方法Ｈ  ジアルキルクロロメチルホスファートとの反応から得たベンゾイミダゾールのプロドラッグ］
ベンゾイミダゾールのプロドラッグは、ベンゾイミダゾールを過剰量の水素化ナトリウムで処理した後にジアルキルクロロメチルホスファートで処理することにより調製する。ジｔｅｒｔ‐ブチルクロロメチルホスファートの場合には、得られた生成物を酸加水分解に供してジヒドロゲンホスファートのプロドラッグを得ることができる。上記の手法は、Chassaingら（Journal of Medicinal Chemistry, (米), 2008, Vol.51, p.1111）及びFlores-Ramosら（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (オランダ), 2014, Vol.24, p.5814）が報告した手法の変法である。
【化３０】
2021534099.tif 000047
実施例９‐Ｐ．  ジｔｅｒｔ‐ブチル（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル）ホスファート
【化３１】
2021534099.tif 000048
【０１０８】
２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、１．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、３．５等量）を少量ずつ添加し、該混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を冷却し（０℃）、ジｔｅｒｔ‐ブチルクロロメチルホスファートのＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液（２．４１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、１．３等量）を滴下して処理し、周囲温度で１２時間撹拌した。該混合物を冷却し（０℃）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、注意深くＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を滴下し次いで少量ずつ添加して処理した。層を分離して有機層をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗製物を、シリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ、１００：０→５０：５０）により精製し、得られた油状物を−２０℃で一晩保管して結晶化させた。この結晶塊をヘキサン（３×１０ｍＬ）でトリチュレーションして白色固体を得た（２．５４ｇ、６４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82-7.80 (1H, m), 7.76-7.74 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36-7.32 (2H, m), 6.00 (2H, d, J= 8.2 Hz), 1.43 (18H, s), 1.38 (9H, s); LCMS: rt 3.7-3.8 min, +ve ESI m/z 473.0 ([M + H]+, 100%).
実施例１０‐Ｐ．  ジヒドロゲン（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル）ホスファート
【化３２】
2021534099.tif 000049
【０１０９】
周囲温度の１，４‐ジオキサン（０．５ｍＬ）中のジｔｅｒｔ‐ブチル（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル）ホスファート溶液（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、１，４‐ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を滴下して処理し、該混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を１，４‐ジオキサン（１．０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾別し、冷ジオキサン（１．０ｍＬ）、冷ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて白色の結晶性固体を得た（６９ｍｇ、７３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.56 (2H, m), 6.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 1.37 (9H, s); LCMS: rt 2.1-2.2 min, +ve ESI m/z360.8 ([M + H]+, 100%), -ve ESIm/z 358.7 ([M - H]-, 100%).
実施例１１‐Ｐ．  ジソディウム（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル）ホスファート
【化３３】
2021534099.tif 000050
【０１１０】
周囲温度のメタノール（５ｍＬ）中のジヒドロゲン（（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル）ホスファート（１８０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（２ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、２．０等量）を滴下して処理した。得られた透明な溶液を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させて白色固体を得た（１９６ｍｇ、９６％）。1H NMR (500 MHz, D2O): δ 7.92-7.89 (3H, m, overlapping), 7.79-7.77 (3H, m, overlapping), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, t, J= 7.5 Hz), 5.88 (2H, d, J = 4.3 Hz), 1.40 (9H, s); LCMS: rt 2.06-2.10 min, +ve ESI m/z 360.8 ([M + H]+, 100%), -ve ESI m/z 358.7 ([M - H]-, 100%).
【０１１１】
合成された他のプロドラッグ誘導体は以下に示す通りである。カルバマートの実施例は、典型的にはベンゾイミダゾール先駆物質をピリジン／ジクロロメタン中で適切なクロロギ酸エステルで処理することにより形成された。
実施例１２‐Ｐ．  （２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）メチル（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐Ｌ‐アラニナート
【化３４】
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実施例１３‐Ｐ．  エチル２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐カルボキシラート
【化３５】
2021534099.tif 000052
実施例１４‐Ｐ．  メチル２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐カルボキシラート
【化３６】
2021534099.tif 000053
実施例１５‐Ｐ．  エチル２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐カルボキシラート
【化３７】
2021534099.tif 000054
実施例１６‐Ｐ．  プロピル２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐カルボキシラート
【化３８】
2021534099.tif 000055
実施例１７‐Ｐ．  １‐（２‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐１‐イル）エタン‐１‐オン
【化３９】
2021534099.tif 000056
【０１１２】
生物学的試験
酸化的代謝は骨髄性細胞の表現型に抗炎症性の作用を及ぼし（O'Neill LA, Frontiers in Immunology, (スイス), 2014, Vol.5, 420）、Ｐｐａｒｇｃ１ａはこのエネルギー代謝経路を促進する可能性がある（Spiegelman BM, Novartis Foundation Symposium, (米) 2007）。よって、Ｐｐａｒｇｃ１ａの薬理学的活性化は骨髄性細胞の炎症反応を阻害すると予想された。この現象はＴＮＦ‐α阻害試験により培養物中で測定可能である。
【０１１３】
≪ＴＮＦ‐α阻害を測定するための細胞試験の実施手順≫
ネズミ動物の骨髄性細胞株ＢＶ２又はヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、１０％ウシ胎児血清及び１％Ｌ‐グルタミン１％ペニシリンを補足したＲＰＭＩ１６４０培地（カタログ番号１１８７５１１９、ギブコ）で培養する。これらの細胞を次に、１００ｎｇ／ｍｌのリポポリサッカライド（ＬＰＳ、Ｏ１１１：Ｂ４、カタログ番号Ｌ２６３０、シグマ）で２４時間刺激する。ＬＰＳ刺激の結果、ＢＶ２細胞又はＰＢＭＣによって炎症性サイトカインＴＮＦ‐αが分泌されるが、その量は、製造業者の実施手順書（ＢＶ２はカタログ番号５５８２７３、ＰＢＭＣはカタログ番号５５８２９９、ＢＤバイオサイエンス）に従って培養上清試料中でＥＬＩＳＡによって定量可能である。実施例の化合物１〜７８がＢＶ２細胞又はＰＢＭＣによるＴＮＦ‐α産生を阻害するかどうか判定するために、細胞を様々な濃度の化合物が存在する状態で培養し、ジメチルスルホキシド（ビヒクル対照）が存在する状態で培養された同じ細胞によるＴＮＦ‐α産生に対してＴＮＦ‐α産生が何倍低減されるかを決定した。結果を表２に示す。
【表２】
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【０１１４】
ミクロソーム安定性試験及びＣａｃｏ‐２透過性試験を、本発明の選択化合物について実施した。
【０１１５】
≪ミクロソーム安定性試験の実施手順≫
ヒト肝臓ミクロソーム（コーニング＃４５２１１７、ロット３８２９１）又はマウス肝臓ミクロソーム（コーニング＃４５２７０１、ロット番号６３２８００４）を個別に、終濃度１１．２５ｍｇタンパク質／化合物として、ＫｘＰＯ４、ｐＨ７．４（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、及び被験化合物（１μＭ）と組み合わせ、プレインキュベートした（１０分、３７℃）。次に、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）を添加して反応を開始させた（全容積１００μＬ）。様々な時点（０、１０、２０、及び４０分）において、アセトニトリル中のＣｌｅｍ停止溶液（１００μＬ、６２５ｎｇ／ｍＬ）（シプロテクス）で反応を停止させた。試料を４０００ｇで２０分間遠心分離処理し、希釈し（７５μＬを７５μＬの０．１％ギ酸水溶液に添加）、ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳで分析した。結果を表３に示す。
【０１１６】
≪Ｃａｃｏ‐２透過性試験の実施手順≫
Ｃａｃｏ‐２細胞を、５％ＣＯ２の雰囲気中ＤＭＥＭで維持した。輸送実験のために細胞５×１０５個／ウェルをポリカーボネート製フィルタのインサート上に播種し、２１±４日間増殖及び分化させてから細胞単層を実験に使用した。見かけの透過係数を、輸送体阻害剤としてのエラクリダールの存在下及び非存在下において、Ａ→Ｂ方向及びＢ→Ａ方向について決定した。最大３種の被験物及び参照化合物をｐＨ７．４のハンクス平衡塩類溶液に溶解して終濃度１０μＭとした。試験は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するＨＢＳＳ中にて３７℃で実施した。この試験に先立ち、単層を予め暖めたＨＢＳＳ中で洗った。実験の最初に、被験物を含有している予め暖めたＨＢＳＳを単層のドナー側に添加し、被験物を含まないＨＢＳＳをレシーバ側に添加した。レシーバ側のアリコートは２時間のインキュベーション期間にわたって採取し；ドナー側のアリコートは０時間及び２時間で採取した。アリコートを、内部標準を含有する０．１％のギ酸を含む等体積のメタノール／水で希釈した。該混合物をＬＣ‐ＭＳ／ＭＳで分析した。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を、式：Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒｅｃ／ｄｔ）／（Ａ×Ｃ０，ｄｏｎｏｒ）］×１０６を使用して計算したが、前記式中、ｄＣｒｅｖ／ｄｔはレシーバ側区画内の経時的な濃度変化であり、Ｃ０，ｄｏｎｏｒは時間０におけるドナー側区画内の濃度であり、Ａは細胞が存在する区画の面積である。結果を表３に示す。
【表３】
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【０１１７】
薬物動態試験（マウス）を、本発明の実施例１、６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐Ｐの化合物について実施した。実施例１、６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐Ｐの化合物を１０ｍｇ／ｋｇとしてマウスに経口投与した（ｎ＝２）。血漿、脳、及び肝臓を、０．５時間、１時間、２時間、及び４時間で採取した。この試料をＬＣＭＳで分析して、実施例１の化合物、すなわちプロドラッグの実施例６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐Ｐの医薬品活性成分（ＡＰＩ）のレベルを決定した。
【０１１８】
図１は、プロドラッグの実施例６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐ＰのＡＰＩの血漿中レベルを示す。
図２は、プロドラッグの実施例６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐ＰのＡＰＩの脳中レベルを示す。
図３は、プロドラッグの実施例６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐ＰのＡＰＩの肝臓中レベルを示す。
【０１１９】
概して、図１〜３は、プロドラッグの実施例６‐Ｐ、８‐Ｐ、及び１１‐ＰがマウスＰＫ試験において血漿、脳、及び肝臓の中に測定可能な量のＡＰＩをもたらしたことを示している。
【０１２０】
典型的な実施形態について例証の目的で述べてきたが、前述の説明及び実施例は本発明の範囲に対する限定と見なされるべきではない。従って、当業者は、様々な改変形態、適応形態及び代替形態を、本発明の思想及び範囲から逸脱することなく思い付くことが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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