(57)【要約】  本発明は、以下の構造式：（Ｉ）    【化１】2021534076.tif 000106を有する化合物を含む。【選択図】図１
2021534076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2021534076.tif 000058
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【化２】
2021534076.tif 000059
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、前記薬学的に許容されるカチオンの組込みは塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造
【化３】
2021534076.tif 000060
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造
【化４】
2021534076.tif 000061
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造
【化５】
2021534076.tif 000062
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造
【化６】
2021534076.tif 000063
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造
【化７】
2021534076.tif 000064
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造
【化８】
2021534076.tif 000065
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造
【化９】
2021534076.tif 000066
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造
【化１０】
2021534076.tif 000067
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造
【化１１】
2021534076.tif 000068
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造
【化１２】
2021534076.tif 000069
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造
【化１３】
2021534076.tif 000070
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造
【化１４】
2021534076.tif 000071
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造
【化１５】
2021534076.tif 000072
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造
【化１６】
2021534076.tif 000073
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造
【化１７】
2021534076.tif 000074
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造
【化１８】
2021534076.tif 000075
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の構造
【化１９】
2021534076.tif 000076
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造
【化２０】
2021534076.tif 000077
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造
【化２１】
2021534076.tif 000078
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造
【化２２】
2021534076.tif 000079
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の構造
【化２３】
2021534076.tif 000080
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の構造
【化２４】
2021534076.tif 000081
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の構造
【化２５】
2021534076.tif 000082
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造
【化２６】
2021534076.tif 000083
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の構造
【化２７】
2021534076.tif 000084
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造
【化２８】
2021534076.tif 000085
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の構造
【化２９】
2021534076.tif 000086
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の構造
【化３０】
2021534076.tif 000087
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の構造
【化３１】
2021534076.tif 000088
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の構造
【化３２】
2021534076.tif 000089
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
単一体、溶媒和物、水和物、結晶、非晶質固体、液体又は油として存在する、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
式Ｉ
【化３３】
2021534076.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【化３４】
2021534076.tif 000091
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、前記薬学的に許容されるカチオンの組込みは塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物を調製する方法であって、
（１）式II
【化３５】
2021534076.tif 000092
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
の化合物のヒドロキシル基をエステル、カーボネート、カルバメート、又はまとめてアセタール若しくはケタールに変換するステップと、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む；あるいは
（１）式IIIの化合物を、リン酸ジエステル架橋の作製を通して式IVの化合物又は式Ｖの化合物に連結するステップ
【化３６】
2021534076.tif 000093
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
と、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む、前記方法。
【請求項３５】
（１）式II
【化３７】
2021534076.tif 000094
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
の化合物のヒドロキシル基をエステル、カーボネート、カルバメート、又はまとめてアセタール若しくはケタールに変換するステップと、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
（１）式IIIの化合物を、リン酸ジエステル架橋の作製を通して式IVの化合物又は式Ｖの化合物に連結するステップ
【化３８】
2021534076.tif 000095
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
と、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ４が、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムである、請求項３４に記載の式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項３８】
から選択される化合物を生成する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
【化３９】
2021534076.tif 000096
【請求項４０】
【化４０】
2021534076.tif 000097
2021534076.tif 000098
【請求項４１】
単一体、溶媒和物、水和物、結晶、非晶質固体、液体又は油として個別に存在する化合物を生成する、請求項３４〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
式Ｉ
【化４１】
2021534076.tif 000099
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【化４２】
2021534076.tif 000100
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、前記薬学的に許容されるカチオンの組込みは塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物と薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
式Ｉの化合物のＲ４が、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
【化４３】
2021534076.tif 000101
2021534076.tif 000102
2021534076.tif 000103
のうちの１又は２以上を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
式Ｉの化合物が、単一体、溶媒和物、水和物、結晶、非晶質固体、液体又は油として存在する、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
心疾患を副作用として誘発する１又は２以上の薬剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
心疾患を副作用として誘発する薬剤が、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルフィン、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クルクミン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、アドレナリン、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバマート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド、フルセミド、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン、メリプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフルトレン脂肪ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンを含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せをさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、薬学的グレーズ、ガム、並びにミルク誘導体からなる群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
式Ｉの化合物を単位用量当たり約１ｍｇ〜約１グラムの単位用量当たりの量で含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
経口、舌下、経皮、坐剤、髄腔内、経腸、非経口、静脈内、腹腔内、皮膚、皮下、局所、経肺、直腸、腟内、又は筋肉内投与用の製剤である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
経口投与用の製剤が、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬用キャンディー剤、スラリー剤、液体溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は経口フィルム剤（ＯＴＦ）である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
製剤が、固体形態、溶液剤、懸濁剤、又は軟質ゲル形態である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
ヒト又は動物対象において、心臓パターンの不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病、心筋損傷、又は状態のうちの１又は２以上を低減又は除去する方法であって、前記ヒト又は動物対象に式Ｉ
【化４４】
2021534076.tif 000104
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【化４５】
2021534076.tif 000105
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、前記薬学的に許容されるカチオンの組込みは塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物の１又は２以上を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項５５】
式Ｉの化合物のＲ４が、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式Ｉの化合物が、単一体、溶媒和物、水和物、結晶、非晶質固体、液体又は油として存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
式Ｉの化合物が、疾患を治療するために使用される活性薬剤によって引き起こされる心臓パターンの不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病又は状態のうちの１又は２以上を低減又は除去する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
式Ｉの化合物が、約１ｍｇ〜約１グラムの単位用量当たりの量で投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
式Ｉの化合物が、経口、舌下、経皮、坐剤、髄腔内、経腸、非経口、静脈内、腹腔内、皮膚、皮下、局所、経肺、直腸、腟内、又は筋肉内投与用に製剤化されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
式Ｉの化合物が、経口投与用に錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬用キャンディー剤、スラリー剤、液体溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は経口フィルム剤（ＯＴＦ）として製剤化されている、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
式Ｉの化合物が、固体形態、溶液剤、懸濁剤、又は軟質ゲル形態として製剤化されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
固体形態が、１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
式Ｉの化合物が、心疾患を副作用として誘発する１又は２以上の薬剤と共投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
心疾患を副作用として誘発する１又は２以上の活性薬剤が、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルフィン、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クルクミン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、アドレナリン、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバマート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド、フルセミド、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン、メリプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフルトレン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンのうちの少なくとも１種から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
式Ｉの化合物が、薬物誘発性である又は疾患若しくは状態によって引き起こされる、ＱＴ延長、心筋損傷、又はＡＶブロックなどの心疾患を低減又は除去する、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２６日に出願された米国特許仮出願第６２／６９０，１９６号に基づく優先権を主張するもので、その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
米国連邦政府による資金提供を受けた研究に関する陳述
なし
【０００３】
本発明は、一般に薬物誘発性である又は疾患若しくは状態によって引き起こされる、ＱＴ延長、心筋損傷、又はＡＶブロックなどの心疾患を低減又は除去する新規脂質の分野に関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明の範囲を限定することなく、本発明の背景を薬物誘発性ＱＴ延長並びに他の心疾患及び心毒性と関連させて説明する。
【０００５】
様々な疾患の治療用に設計された多数の薬剤が、患者の心臓に有害作用を及ぼすことが知られている又は疑われるにもかかわらずよく処方される。ＱＴ延長、上室性頻脈（ＳＶＴ）、及び心房細動（ＡＦ）を含めて心不整脈以外に、心筋損傷、心筋症、うっ血性心不全、及び左室肥大（ＬＶＨ）を含めていくつかの他の心毒性が薬剤の副作用として生じうる。
【０００６】
薬剤の心毒性は、増殖性悪性腫瘍など様々な疾患を治療中の患者に影響を及ぼしうる著しい合併症を導くおそれがある。そのような毒性の重症度は、即時及び累積用量、投与方法、いかなる基礎心臓疾患の存在、並びに特定の患者に特有の様々な先天的又は後天的心危険因子などの多くの因子によって決まる。さらに、毒性は、他の薬剤による現在又は以前の治療によって影響されるおそれがある。心毒性作用は、薬物の投与時に直ちに生じることがあり、又は患者が治療されてから何か月若しくは何年か後まで現れない可能性がある。
【０００７】
高用量化学療法が、依然として侵攻性悪性腫瘍のために選択される療法のままである。無数の臨床研究から、高用量化学療法は患者生存を大幅に延ばすことができるが、その使用及び有効性は、著しい副作用、特に心毒性によって限定されることが示された。中期〜後期の心毒性において、心不全は化学療法が終了して多年後に出現しうる。化学療法剤での治療により、心膜及び心内膜心筋線維症、心不全、心筋炎、又は心外膜炎が生じることが知られている。化学療法は、出血性心筋壊死及び心筋症にも関連している。
【０００８】
さらに、抗悪性腫瘍性モノクローナル抗体も心毒性に関連づけられる。左室機能不全、うっ血性心不全、及び他の心機能不全などの輸注関連心毒性作用が生じうる。そのような合併症の危険は、患者が先行心疾患、加齢、以前の心毒性療法、又は胸部への放射線療法を有する場合に増加する。
【０００９】
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は周知の心毒性作用がある。アントラサイクリン類（antracyclins）、トラスツズマブ、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、及びラパチニブはすべて、様々な機械的及び電気的機能不全に関連している。
【００１０】
ＴＫＩに関連している毒性作用のうちには、ＱＴ延長、突然心臓死（両方とも、リズム機能不全とみなされる）、並びに左室駆出率の低下（ＬＶＥＦ）、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、急性冠疾患、高血圧、及び心筋梗塞（ＭＩ）などの収縮力の問題がある。チロシンキナーゼ阻害剤などの薬物の治療可能性を考慮して、がん治療の心毒性の軽減を試みるための様々な戦略が使用された。心毒性を予防する第一の方法は、心毒性薬の用量を限定することである。薬物投与の方法が心毒性の危険に影響する可能性があるという証拠もいくらかある。心毒性剤の急速投与によって、血中レベルが高くなり、同量の薬物をより長い時間にわたって投与した場合より大きい心臓損傷を引き起こすことがある。より低用量の薬物をより頻繁に投与すると、高用量の薬物をより長い間隔で投与した場合と比べて毒性を低下させることもできる。
【００１１】
ある種の化学療法剤による心毒性の危険は、これらの薬物をリポソーム内にカプセル封入することによって低減されてきた。例えば、諸研究により、心毒性は、リポソームドキソルビシン製剤を用いると、通常のドキソルビシンを用いた場合よりかなり低くなることが示される。
【００１２】
デクスラゾキサンは、ドキソルビシンによって引き起こされる心臓損傷の重症度を予防又は低減するということが示されたアミノポリカルボン酸である。デクスラゾキサンは、酸素フリーラジカルの形成を遮断することによって心筋を保護すると考えられている。放射線及び化学療法薬が細胞を損傷する方式の１つは、フリーラジカルを形成することによるものである。フリーラジカルは、エネルギーを得るために燃料を燃やすことなど酸素を必要とする多くの正常な細胞プロセスの間に形成される不安定な分子である。それらは、タバコ煙、放射線及び化学療法薬のような環境中の要因への曝露によっても形成される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、薬物誘発性の心疾患であれ、疾患又は状態の結果としての心疾患であれ、心疾患を低減する新規組成物及び方法が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、心疾患を低減する、式Ｉ
【００１５】
【化１】
2021534076.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【００１７】
【化２】
2021534076.tif 000004
【００１８】
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、薬学的に許容されるカチオンの組込みは、塩、例えばモノマー塩、ダイマー塩、トリマー塩、又はマルチマー塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心（stereogenic center）は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の新規脂質に関する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ
【００２０】
【化３】
2021534076.tif 000005
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【００２２】
【化４】
2021534076.tif 000006
【００２３】
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、薬学的に許容されるカチオンの組込みは、塩、例えばモノマー塩、ダイマー塩、トリマー塩、又はマルチマー塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物を調製する方法であって、
（１）式II
【００２４】
【化５】
2021534076.tif 000007
【００２５】
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
の化合物のヒドロキシル基をエステル、カーボネート、カルバメート、又はまとめてアセタール若しくはケタールに変換するステップと、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む；あるいは
（１）式IIIの化合物を、リン酸ジエステル架橋の作製を通して式IVの化合物又は式Ｖの化合物に連結するステップ
【００２６】
【化６】
2021534076.tif 000008
【００２７】
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
と、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む、方法に関する。
【００２８】
一態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムである。別の態様において、化合物は、化合物１〜３０から選択される。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、心疾患を副作用として誘発する１又は２以上の薬剤も含んでよく、化合物が心疾患を低減又は除去する。さらに、医薬組成物は、１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せも含んでもよい。一態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムである。一態様において、化合物は、
【００３０】
【化７】
2021534076.tif 000009
2021534076.tif 000010
2021534076.tif 000011
【００３１】
のうちの少なくとも１種から選択される。
【００３２】
別の態様において、化合物は、単一体（single entity）、溶媒和物、水和物、結晶、非晶質固体（amorphous solid）、液体又は油として存在する。別の態様において、組成物は医薬組成物に含まれており、その医薬組成物は、心疾患を副作用として誘発する１又は２以上の薬剤をさらに含んでもよい。別の態様において、心疾患を副作用として誘発する薬剤は、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルフィン、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クルクミン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、アドレナリン、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバマート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド、フルセミド、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン、メリプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフルトレン脂肪ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレ��ル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンのうちの少なくとも１種から選択される。別の態様において、医薬組成物は、１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せをさらに含む。別の態様において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、薬学的グレーズ、ガム、並びにミルク誘導体からなる群から選択される。別の態様において、医薬組成物は、式Ｉの化合物を単位用量当たり約１ｍｇ〜約１グラムの単位用量当たりの量を含む。別の態様において、医薬組成物は、経口、舌下、経皮、坐剤、髄腔内、経腸、非経口、静脈内、腹腔内、皮膚、皮下、局所、経肺、直腸、腟内、又は筋肉内投与用の製剤である。別の態様において、経口投与用の製剤は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬用キャンディー剤、スラリー剤、液体溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は経口フィルム剤（ＯＴＦ）である。別の態様において、製剤は、固体形態、溶液剤、懸濁剤、又は軟質ゲル形態である。医薬品剤形は、経口、舌下、経皮、坐剤、髄腔内、経腸、非経口、静脈内、腹腔内、皮膚、皮下、局所、経肺、直腸、腟内、又は筋肉内投与から選択することができる。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、ヒト又は動物対象において、心臓パターンの不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病、心筋損傷、又は状態のうちの１又は２以上を低減又は除去する方法であって、ヒト又は動物対象に式Ｉの化合物、又は化合物１〜３０のうちのいずれか１種を投与するステップを含み、化合物が、疾患を治療するために使用される活性薬剤によって引き起こされる心臓パターンの不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病又は状態のうちの１又は２以上を低減又は除去する、方法を提供する。組成物は、本明細書に記載されるように、ヒト又は動物対象において、心臓パターンの不規則性又は変化に起因するチャネル病、心筋損傷、又は状態を引き起こす化合物を用いて製剤化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
本発明の特徴及び利点をさらに完全に理解するために、次に本発明の詳細な説明を添付の図面と共に参照する。
【図１】モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物１と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【図２】モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物６と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【図３】モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物４と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【図４】モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物２と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【図５】モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物５と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【図６】モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物１、化合物２、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０及び化合物１１と同時投与した場合と比べて示す複合グラフである。
【図７】本発明の実施形態である例示的化学構造を描写する図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
１．本発明の少なくとも一部の実施形態における化合物の概要
本発明の少なくとも一実施形態は、式Ｉ
【００３６】
【化８】
2021534076.tif 000012
【００３７】
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【００３８】
【化９】
2021534076.tif 000013
【００３９】
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、薬学的に許容されるカチオンの組込みは、塩、例えばモノマー塩、ダイマー塩、トリマー塩、又はマルチマー塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の構造を提供する。
【００４０】
２．化合物及び定義
本発明の様々な実施形態の作製及び使用を以下に詳細に述べるが、本発明は、多種多様な具体的状況の中で具現化することができる多くの適用可能な発明概念を提供することが理解されよう。本明細書において述べられている具体的な実施形態は、本発明を作製及び使用する具体的な方式の例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４１】
本発明の化合物としては、以上に一般的に記載され、本明細書に開示されているクラス、下位クラス、及び種によってさらに図示されているものが挙げられる。本明細書で用いられているように、以下の定義は、別段の指示がない限り適用されるものとする。少なくとも一部の実施形態において、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って確認される。さらに、有機化学の一般原則については、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、及び“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書において定義される用語は、本発明に関連する領域の当業者によって通常理解されている意味を有する。
【００４３】
「a」、「an」及び「the」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図せず、説明するのに具体例を使用することができる一般クラスを含む。本明細書における用語法を使用して、本発明の具体的な実施形態を説明するが、それらの用法は、特許請求の範囲に概要を記載している場合を除いて本発明を限定するものではない。具体的には、特許請求の範囲及び／又は本明細書において「〜を含む（comprising）」という用語と組み合わせて使用されているときの「１つの（a）」又は「１つの（an）」という単語の使用は、「１つの」を意味することができるが、「１又は２以上の」、「少なくとも１つの」、及び「１又は１より多い」の意味とも一致する。本開示は、二者択一のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持するが、特許請求の範囲における「又は（or）」という用語は、二者択一のみを指すように明瞭に指示されていない限りあるいは二者択一が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味するために使用される。本出願全体にわたって、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために使用されているデバイス、方法に固有の誤差変動、又は研究対象間に存在する変動を含むことを示すために使用される。
【００４４】
本明細書及び特許請求の範囲において使用されているように、「〜を含む（comprising）」（及び「〜を含む（comprise）」や「〜を含む（comprises）」など含む（comprising）のいかなる形）、「〜を有する（having）」（及び「〜を有する（have）」や「〜を有する（has）」など有する（having）のいかなる形）、「〜を含む（including）」（及び「〜を含む（includes）や「〜を含む（include）」など含む（including）のいかなる形）又は「〜を含む（containing）」（及び「〜を含む（contains）」や「〜を含む（contain）」など含む（containing）のいかなる形）という単語は、包括的又はオープンエンドであり、追加の、記載されていない要素又は方法ステップを排除しない。本明細書で提供されているいかなる組成物及び方法の実施形態において、「〜を含む（comprising）」を「〜から本質的になる（consisting essentially of）」又は「〜からなる（consisting of）」で置換してもよい。本明細書で用いられているように、「〜から本質的になる（consisting essentially of）」という語句は、指定された整数又はステップ及び特許請求した発明の特質又は機能に実質的に影響しないものを必要とする。本明細書で用いられているように、「〜からなる（consisting）」という用語は、記載された整数（例えば、特徴、要素、特色、特性、方法／プロセスステップ又は限界）又は整数群（例えば、特徴、要素、特色、特性、方法／プロセスステップ又は限界）のみの存在を指示するために使用される。本明細書で用いられているように、化合物のそれぞれを、１又は２以上の成分又はステップを含む製剤又は方法において使用することができるが、列挙された成分から本質的になる組成物若しくは方法において、又は列挙された成分からなる組成物若しくは方法においてさえも使用することができる。
【００４５】
本明細書で用いられている「又はその組合せ」という用語は、用語に先行する列挙されたアイテムのすべての並べ替え及び組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、又はＡＢＣ、さらに特定の状況の中で順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、又はＣＡＢのうちの少なくとも１つを含むことを意図している。この例を続けると、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなど、１又は２以上のアイテム又は用語の反復を含む組合せが明白に含まれる。異なる解釈が文脈上から明らかでない限り、典型的にはいかなる組合せのアイテム又は用語の数にも制限はないことを当業者は理解するであろう。
【００４６】
本明細書で用いられているように、限定されることなく「約」、「実質的な」又は「実質的に」などの近似の単語は、このように修飾されたとき、必ずしも絶対的又は完璧であるというわけではないことが理解されるが、存在しているとして状態を指定することを正当化するのに十分な程度に近いと当業者にとってみなされる状態を指す。記載が変わりうる程度は、いかに大きな変化を起こすことができるかによって決まり、修正された特徴が未修正の特徴の必要とされる特色及び能力を依然として有すると当業者にやはり認識させる。一般的に、ただし直前の考察に従って、「約」などの近似の単語によって修正される本明細書の数値は、記載された値から少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２又は１５％変わりうる。
【００４７】
「アルキル」基は、一実施形態において、直鎖、分枝鎖及び環式のアルキル基を含めて飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、１〜２０の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜１５の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜１０の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１１〜２０の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、５〜１５の炭素を有する。さらにもう一つの実施形態において、アルキル基は、１〜５の炭素を有する。アルキル基は、置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボン酸、アルデヒド、カルボニル、アミド、シアノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよい。
【００４８】
「アルケニル」基は、一実施形態において、１又は２以上の二重結合を有する直鎖、分枝鎖及び環式の基を含めて不飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、１の二重結合、２の二重結合、３の二重結合などを有してもよい。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜２０の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、１１〜２０の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、５〜１５の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜５の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜１０の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基はエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）である。含めることができるアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニルなどである。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び／又はチオアルキルによって置換されていてもよい。
【００４９】
「アルキニル」基は、一実施形態において、１又は２以上の三重結合を有する直鎖、分枝鎖及び環式の基を含めて不飽和炭化水素を指す。アルキニル基は、１の三重結合、２の三重結合、３の三重結合などを有してもよい。別の実施形態において、アルキニル基は、２〜２０の炭素を有する。別の実施形態において、アルキニル基は、１１〜２０の炭素を有する。別の実施形態において、アルキニル基は、５〜１５の炭素を有する。別の実施形態において、アルキニル基は、２〜１５の炭素を有する。別の実施形態において、アルキニル基は、２〜１０の炭素を有する。別の実施形態において、アルキニル基はエチニルである。アルケニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、シクロヘキシニルなどである。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び／又はチオアルキルによって置換されていてもよい。
【００５０】
一実施形態において、「ハロゲン」という用語は、一実施形態においてＦを指し、別の実施形態においてＣｌを指し、別の実施形態においてＢｒを指し、別の実施形態においてＩを指す。
【００５１】
「薬学的に許容されるカチオン」は、一実施形態において、哺乳類における使用のために薬学的に許容され、当技術分野において周知である有機カチオン又は無機カチオンを指す。例えば、無機カチオン又は有機カチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、アルミニウム、セシウム、及びアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。アミンカチオンとしては、アンモニア、トリエチルアミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、コリンなどに由来するカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、アミンカチオンはカチオンであり、Ｘ＋は式ＹＨ＋であり、式中、Ｙは、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン（ＴＲＩＳ）、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、コリンなどである。一実施形態において、使用することができる適切な有機又は無機カチオン塩は、化合物のＯ部分とイオン会合を形成することができ、本発明の目的の化合物の所望の特性、例えば増加した溶解度、安定性などに悪影響を著しく及ぼすことはないカチオン部分を含む。式Ｉ［式中、Ｒ４は、有機カチオン又は無機カチオンである］の化合物を異なる１又は２以上の有機又は無機カチオンを含む式Ｉの化合物に変換することができるということが当業者によって認識される。
【００５２】
別段の記載がない限り、本明細書に描かれている構造は、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は立体配座）異性体）；例えば、各不斉中心についてＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体を含むことも意図する。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は立体配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物の互変異性体はすべて、本発明の範囲内である。さらに、別段の記載がない限り、本明細書に描かれている構造は、１又は２以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素のジュウテリウム又はトリチウムによる置換又は炭素の１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−濃縮された炭素による置換を含めて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツール、プローブとして、又は本発明による治療剤として有用である。
【００５３】
本明細書で用いられているように、「インビボ」という用語は、体内であることを指す。本出願において使用される「インビトロ」という用語は、非生体系において実施される操作を示すものとして理解されるものとする。
【００５４】
本明細書で用いられているように、「治療」という用語は、本明細書に記載されている状態、特に疾患又は障害の症状をはっきり示す患者における状態の治療を指す。
【００５５】
本明細書で用いられているように、「治療」又は「治療する」という用語は、本発明の化合物のいかなる投与も指し、（ｉ）罹患体の病理又は総体症状を経験している又は示している動物における疾患を阻害する（すなわち、病理及び／又は総体症状のさらなる展開を阻止する）こと；あるいは（ｉｉ）罹患体の病理又は総体症状を経験している又は示している動物における疾患を改善する（すなわち、病理及び／又は総体症状を回復させる）ことを含む。「制御する」という用語は、制御されている状態を予防する、治療する、根絶する、改善する、又は制御されている状態の重症度をその他の方法で低減することを含む。
【００５６】
本明細書で用いられているように、本明細書に記載されている「有効量」又は「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって探求されつつある、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。
【００５７】
本明細書で用いられているように、本明細書で使用されている化合物「の投与」又は「を投与する」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物をその個体の身体に治療上有用な形及び治療上有用な量で導入することができる形で提供することを意味すると理解されるべきである。その形としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤などの経口剤形；ＩＶ、ＩＭ、又はＩＰなどの注射可能な剤形；クリーム剤、ゼリー剤、散剤、又はパッチを含む経皮剤形；バッカル剤形；吸入散剤、噴霧剤、懸濁剤など；及び肛門坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で用いられているように、「静脈内投与」という用語としては、注射及び他の静脈内投与様式が挙げられる。
【００５９】
本明細書で用いられているように、担体、希釈剤又は賦形剤を記載するために本明細書で用いられている「薬学的に許容される」という用語は、製剤の他の成分と相溶性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならない。
【００６０】
３．例示的実施形態の説明
一実施形態において、本発明は、式Ｉ
【００６１】
【化１０】
2021534076.tif 000014
【００６２】
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【００６３】
【化１１】
2021534076.tif 000015
【００６４】
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、薬学的に許容されるカチオンの組込みは、塩、例えばモノマー塩、ダイマー塩、トリマー塩、又はマルチマー塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物に関する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ
【００６６】
【化１２】
2021534076.tif 000016
【００６７】
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【００６８】
【化１３】
2021534076.tif 000017
【００６９】
であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムであり、Ｌｉ、Ｎａ及びＫは、モノマー塩を形成し、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ及びＣｓは、塩、例えばモノマー塩、ダイマー塩、トリマー塩、又はマルチマー塩を形成し、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物に関する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ
【００７１】
【化１４】
2021534076.tif 000018
【００７２】
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【００７３】
【化１５】
2021534076.tif 000019
【００７４】
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、薬学的に許容されるカチオンの組込みは、塩、例えばモノマー塩、ダイマー塩、トリマー塩、又はマルチマー塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物を調製する方法であって、
（１）式II
【００７５】
【化１６】
2021534076.tif 000020
【００７６】
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
の化合物のヒドロキシル基をエステル、カーボネート、カルバメート、又はまとめてアセタール若しくはケタールに変換するステップと、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む；あるいは
（１）式IIIの化合物を、リン酸ジエステル架橋の作製を通して式IVの化合物又は式Ｖの化合物に連結するステップ
【００７７】
【化１７】
2021534076.tif 000021
【００７８】
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
と、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む、方法に関する。
【００７９】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ
【００８０】
【化１８】
2021534076.tif 000022
【００８１】
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【００８２】
【化１９】
2021534076.tif 000023
【００８３】
であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムであり、Ｌｉ、Ｎａ及びＫは、モノマー塩を形成し、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ及びＣｓは、塩、例えばモノマー塩、ダイマー塩、トリマー塩、又はマルチマー塩を形成し、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物を調製する方法であって、
（１）式II
【００８４】
【化２０】
2021534076.tif 000024
【００８５】
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
の化合物のヒドロキシル基をエステル、カーボネート、カルバメート、又はまとめてアセタール若しくはケタールに変換するステップと、
（３）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む；あるいは
（１）式IIIの化合物を、リン酸ジエステル架橋の作製を通して式IVの化合物又は式Ｖの化合物に連結するステップ
【００８６】
【化２１】
2021534076.tif 000025
【００８７】
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
と、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む、方法に関する。
【００８８】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜７の二重結合、０〜７の三重結合又は０〜７の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ５−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、０〜２の二重結合、０〜２の三重結合又は０〜２の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１０−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。
【００８９】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ２は、０〜７の二重結合、０〜７の三重結合又は０〜７の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ２は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ２は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ２は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ５−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ２は、０〜２の二重結合、０〜２の三重結合又は０〜２の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１０−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。
【００９０】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ１及びＲ２は両方とも、同じ定義を有する。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は同じである。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は異なる。
【００９１】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ３は、
【００９２】
【化２２】
2021534076.tif 000026
【００９３】
である。一部の実施形態において、Ｒ３は、
【００９４】
【化２３】
2021534076.tif 000027
【００９５】
である。一部の実施形態において、Ｒ３は、
【００９６】
【化２４】
2021534076.tif 000028
【００９７】
である。
【００９８】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、薬学的に許容されるカチオンの組込みは、塩、例えばモノマー塩、ダイマー塩、トリマー塩、又はさらにはマルチマー塩を生じさせる。好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムである。一部の実施形態において、Ｒ４はＨである。一部の実施形態において、Ｒ４はＬｉである。一部の実施形態において、Ｒ４はＮａである。一部の実施形態において、Ｒ４はＫである。一部の実施形態において、Ｒ４はＭｇである。一部の実施形態において、Ｒ４はＣａである。一部の実施形態において、Ｒ４はＺｎである。一部の実施形態において、Ｒ４はＣｓである。一部の実施形態において、Ｒ４はアンモニウムである。一部の実施形態において、Ｒ４はテトラアルキルアンモニウムである。
【００９９】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素である。
【０１００】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素である。
【０１０１】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ５及びＲ６は両方とも、同じ定義を有する。一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は同じである。一部の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は異なる。
【０１０２】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は、０〜７の二重結合、０〜７の三重結合又は０〜７の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は、０〜５の二重結合、０〜５の三重結合又は０〜５の二重及び三重結合の組合せを有するＣ５−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は、０〜２の二重結合、０〜２の三重結合又は０〜２の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ５の分枝又は非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１０−Ｃ１５の分枝又は非分枝炭化水素である。
【０１０３】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ８はＨである。一部の実施形態において、Ｒ８は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素である。
【０１０４】
以上に一般的に定義されたように、Ｒ７及びＲ８は同様である。一部の実施形態において、Ｒ７及びＲ８は同じである。一部の実施形態において、Ｒ７及びＲ８は異なる。
【０１０５】
以上に一般的に定義されたように、Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨである。一部の実施形態において、Ｘは直接結合である。一部の実施形態において、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態において、ＸはＯである。一部の実施形態において、ＸはＮＨである。
【０１０６】
以上に一般的に定義されたように、Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨである。一部の実施形態において、Ｙは直接結合である。一部の実施形態において、ＹはＣＨ２である。一部の実施形態において、ＹはＯである。一部の実施形態において、ＹはＮＨである。
【０１０７】
以上に一般的に定義されたように、Ｘ及びＹは両方とも、同じ定義を有する。一部の実施形態において、Ｘ及びＹは同じである。一部の実施形態において、Ｘ及びＹは異なる。
【０１０８】
以上に一般的に定義されたように、各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである。
【０１０９】
異なる実施形態において、本発明は、化合物１〜３０の構造を有する。
【０１１０】
【化２５】
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【０１１１】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、医薬組成物は、式Ｉの化合物を約１ｍｇ〜約１グラムの単位用量当たりの量で含む。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約５００ｍｇ〜約１グラムである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０１１２】
一部の実施形態において、医薬組成物は、心疾患を副作用として誘発する１又は２以上の薬剤をさらに含み、式Ｉの化合物が心疾患を低減又は除去する。一部の実施形態において、心疾患を副作用として誘発する１又は２以上の薬剤は、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルフィン、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クルクミン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、アドレナリン、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバマート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド、フルセミド、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン、メリプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフルトレン脂肪ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンのうちの少なくとも１種から選択される。当業者は、心疾患を誘発するさらなる薬剤が存在することを認識し、本発明の製剤に含めることによって利益を得ることができる。
【０１１３】
一部の実施形態において、本発明は、心疾患を引き起こす活性薬剤と、式Ｉの１又は２以上の化合物、例えば以上に記載された化合物１〜３０で表わされる式Ｉの化合物とを含む組成物を含む。
【０１１４】
本発明の一実施形態は、経口、舌下、経皮、坐剤、髄腔内、経腸、非経口、静脈内、腹腔内、皮膚、皮下、局所、経肺、直腸、腟内、又は筋肉内投与用に製剤化されている、式Ｉの構造、例えば以上に記載された化合物１〜３０を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、経口投与用に製剤化されている組成物は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬用キャンディー剤、スラリー剤、液体溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は経口フィルム剤（ＯＴＦ）である。一部の実施形態において、組成物は、固体形態、溶液剤、懸濁剤、又は軟質ゲル形態である。
【０１１５】
本発明の一実施形態は、心疾患を副作用として引き起こす活性薬剤と、式Ｉの化合物、例えば以上に記載された化合物１〜３０とを含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明の一実施形態は、ヒト又は動物対象において、疾患を治療するために使用される活性薬剤によって引き起こされる心臓パターンの不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病、心筋損傷、又は状態のうちの１又は２以上を低減又は除去する方法であって、ヒト又は動物対象に、式Ｉの化合物、例えば以上に記載された化合物１〜３０を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１１７】
一部の実施形態において、医薬組成物は、１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、薬学的グレーズ、ガム、並びにミルク誘導体からなる群から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、医薬組成物は、式Ｉの化合物を約１ｍｇ〜約１グラムの単位用量当たりの量で含む。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約５００ｍｇ〜約１グラムである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０１１９】
一部の実施形態において、医薬組成物は、１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、薬学的グレーズ、ガム、並びにミルク誘導体からなる群から選択される。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、心疾患を副作用として引き起こす活性薬剤が、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルフィン、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クルクミン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、アドレナリン、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバマート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド、フルセミド、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン、メリプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフルトレン脂肪ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンのうちの少なくとも１種から選択される、組成物、医薬組成物、及び方法を含む。当業者は、心疾患を誘発するさらなる薬剤が存在することを認識し、本発明の製剤に含めることによって利益を得ることができる。
【０１２１】
一部の実施形態において、医薬組成物は、経口、舌下、経皮、坐剤、髄腔内、経腸、非経口、静脈内、腹腔内、皮膚、皮下、局所、経肺、直腸、腟内、又は筋肉内投与用に製剤化されている。一部の実施形態において、経口投与用に製剤化されている医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬用キャンディー剤、スラリー剤、液体溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は経口フィルム剤（ＯＴＦ）である。一部の実施形態において、組成物は、固体形態、溶液剤、懸濁剤、又は軟質ゲル形態である。一部の実施形態において、固体形態は、１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、薬学的グレーズ、ガム、並びにミルク誘導体からなる群から選択される。
【０１２２】
一実施形態において、方法は、式Ｉの化合物を約１ｍｇ〜約１グラムの単位用量当たりの量で含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約５００ｍｇ〜約１グラムである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇである。一部の実施形態において、単位用量当たりの量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０１２３】
一実施形態において、方法は、経口、舌下、経皮、坐剤、髄腔内、経腸、非経口、静脈内、腹腔内、皮膚、皮下、局所、経肺、直腸、腟内、又は筋肉内投与用に製剤化されている医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、経口投与用に製剤化されている医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬用キャンディー剤、スラリー剤、液体溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は経口フィルム剤（ＯＴＦ）である。一部の実施形態において、組成物は、固体形態、溶液剤、懸濁剤、又は軟質ゲル形態である。一部の実施形態において、固体形態は、１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、薬学的グレーズ、ガム、並びにミルク誘導体からなる群から選択される。
【０１２４】
一実施形態において、方法は、医薬組成物を提供する。本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物の投与方法であって、化合物が、薬物誘発性である又は疾患若しくは状態によって引き起こされる、ＱＴ延長、心筋損傷、又はＡＶブロックなどの心疾患を低減又は除去する脂質である、方法を提供する。
【０１２５】
市販薬物の使用の中止又は制限の唯一の最大の原因は、多形性心室性頻脈、又は致命的でありうる状態であるトルサードドポワントに関連しているＱＴ間隔延長であった。
【０１２６】
５−ＨＴ３アンタゴニストは、セロトニン結合を遮断する。アロキシ（又はパロノセトロン（palonasitron）ＨＣＬ）は、化学療法誘導悪心及び嘔吐のための制吐薬５−ＨＴ３アンタゴニストであり、５−ＨＴ３へのセロトニン結合を遮断する。ある研究では、０．０７５ｍｇのパロノセトロンがセボフルラン麻酔の前に投与されようと後に投与されようと、周術期中においてＱＴｃ間隔に有意差がなかった。パロノセトロンは、セボフルラン麻酔中におけるＱＴｃ間隔の観点から安全でありうる。
【０１２７】
５−ＨＴ４受容体アゴニスト。シサプリドは、上部胃腸管における運動性を高める薬物である消化管運動促進剤である。それは、セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニストとして直接的に作用し、副交感神経刺激薬として間接的に作用する。シサプリドは、ＱＴ間隔を用量依存的に延長する。３３名の患者をより高い用量の段階にモニタリングしたときトルサードドポワントも心室性頻脈も認められなかった。
【０１２８】
ヒスタミンアンタゴニスト。アレルギーの治療において使用される抗ヒスタミン薬は、エフェクター細胞のＨ１−受容体部位をめざしてヒスタミンと競合することによって作用する。それらは、そのために、ヒスタミン単独によって媒介される応答を予防するが、回復させない。
【０１２９】
痛み及び月経前症状緩和Ｈ１アンタゴニストは、鼻炎、蕁麻疹、及び結膜炎の症状を呈する急性滲出性型アレルギーにおいて最も有用である。しかし、それらの効果は、純粋に対症的であり、ヒスタミン抗体反応に起因しうる症状の抑制に限定される。
【０１３０】
ピリラミンは、利尿薬の第一世代ヒスタミンＨ１アンタゴニストである。ピリラミンの過量投与後にＱＴ間隔が延長された青年の症例がある。心室性頻拍性不整脈に起因する死亡について報告されてきた。
【０１３１】
テルフェナジン（Terfenidine）は、アレルギー、じんま疹（蕁麻疹）、及び他のアレルギー性炎症性状態を治療するために使用される抗ヒスタミン薬である。商品名Ｓｅｌｄａｎｅは、米国で中止されている。重度の心血管系有害作用についての報告はまれにしか受け取られていない。そのような有害作用としては、心室性頻脈性不整脈（トルサードドポワント、心室性頻脈、心室性細動、及び心停止）、低血圧、動悸、又は失神が挙げられる。
【０１３２】
ロラチジンは、第一選択の抗ヒスタミン薬であり、第二世代末梢ヒスタミンＨ１受容体遮断薬である。それは、構造において、イミプラミンなどの三環式抗うつ薬と近い関係があり、非定型抗精神病薬クエチアピンと遠い関係がある。ミゾラスチンやエバスチンなどいくつかの抗ヒスタミン薬は、ＱＴ間隔を延長し、重度心不整脈を誘発することができる。２００９年半ば現在で、ロラタジンによるＱＴ延長の危険に関する臨床データはほとんど公表されていなかった。ロラタジンに関連づけられているトルサードドポワントの極めて稀な報告症例は、主に薬物相互作用、特にアミオダロン及び酵素阻害剤との薬物相互作用を伴うように見える。ロラタジンの主な代謝産物であるデスロラタジンに起因するＱＴ延長の報告はない。トルサードドポワントの危険因子を有する患者又はいくつかの酵素阻害剤を服用している患者は、ロラタジンを使用するのを避けるべきである。
【０１３３】
アステミゾールは、ヒスタミンＨ−１受容体及びＨ−３受容体に作用する、長時間作用型で高選択的なＨ１アンタゴニストである。それは、鎮痒及び抗コリン効果を及ぼす。それは、酸性スフィンゴミエリナーゼの機能阻害剤でもある。過量のアステミゾールは、心筋を、トルサードドポワントを含めて心室リズム障害にさせる。しかし、リズム障害は、補正ＱＴ間隔が５００ｍｓより長い患者においてのみ発症した。
【０１３４】
カルシウムチャネル遮断薬。プレニラミンは、狭心症の治療における血管拡張薬として使用されるアンフェタミン化学クラスのカルシウムチャネル遮断薬である。２９名の狭心症患者において、プレニラミンの１日１８０ｍｇで治療する前、中、及び後に安静時ＥＣＧを記録した。１週間治療した後、ＱＴ間隔は有意に延長された。延長は、療法が継続されている限り持続し、その療法は最長で６か月であった。治療の中止後に、ＱＴ間隔は２週間以内に正常に戻った。
【０１３５】
リドフラジンは、ピペラジンカルシウムチャネル遮断薬であり、若干の抗不整脈作用をもつ冠血管拡張薬である。三環式抗ヒスタミン薬として、それは、末梢ヒスタミンＨ１−受容体の選択的インバースアゴニストとして作用する。それは、ＱＴ間隔延長及び心室性不整脈の著しい危険を伴う。リドフラジンは、野生型ＨＥＲＧを安定に発現させるＨＥＫ  ２９３細胞から記録されたＨＥＲＧ電流（Ｉ（ＨＥＲＧ））を強力に阻害する（約１６ｎＭのＩＣ（５０））。それは、活性化された／開口ＨＥＲＧチャネルを優先的に阻害する際に同様な条件下でＨＥＲＧに対してベラパミルより約１３倍強力である。リドフラジンは、チャネルポア内の芳香族アミノ酸残基に結合することによってＨＥＲＧチャネルのアルファサブユニットの高親和性遮断を生じ、第二に、これは、この薬物によるＱＴ間隔延長の分子機構を表す可能性が高い。
【０１３６】
ベプリジルは、カルシウムチャネルを通じたカルシウム（Ｃａ２＋）の移動を混乱させる抗高血圧薬である。同時に、ベプリジルはＱＴ間隔を延長する。ＱＴ及び不応状態を延長し、ＱＴｃの変化（％）と不応期延長の間に線形相関が示される可能性がある。１名の患者においてベプリジルは、ＶＴを誘発するのに必要とされた刺激の数を１つ低減したが、自発性不整脈は認められなかった。それは、抗不整脈特性を最小催不整脈効果と共に有する。
【０１３７】
抗マラリア薬。クロロキン−クロルフェニラミン（クロロキン＋クロロフェニラミン）は、インビトロで熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）においてクロロキン非感受性を回復させるヒスタミンＨ１受容体遮断薬であり、クロロキン／クロロフェニラミンは、クロロキン単独より高い治癒率を生じる。ＱＴ短縮症候群（ＳＱＴＳ）は、著しく促進された心再分極、心室性不整脈及び突然心臓死によって特徴づけられる散発性又は常染色体優性障害である。現在までに、異なる５つのイオンチャネル遺伝子（ＫＣＮＨ２、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＪ２、ＣＡＣＮＡ１Ｃ及びＣＡＣＮＢ２）における変異がＳＱＴＳを引き起こすと特定された。心室性不整脈及び突然死の危険は、ＳＱＴＳにおいて極めて高く、心停止がＳＱＴＳ対象の３１％において主症状として報告されている。クロロキンは、ＱＴ短縮症候群の原因となる変異体Ｋｉｒ２．１チャネルを遮断し、再分極特性をインシリコで正規化する。
【０１３８】
ハロファントリンは、置換フェナントレンを含む抗マラリア剤であり、抗マラリア薬キニーネ及びルメファントリンと関係がある。それは、心毒性に関連しているおそれがある。最も危険な副作用は心不整脈である。ハロファントリンは、著しいＱＴ延長を引き起こし、この効果は標準用量でさえ見られる。したがって、この薬物を心伝導障害の患者に与えるべきではなく、メフロキンと併用すべきでもない。ハロファントリンの作用機序は不明である。
【０１３９】
キニジンは、心臓においてクラスＩ抗不整脈剤（Ｉａ）として作用する抗マラリア薬である。それは、キニーネの立体異性体である。このアルカロイドは、細胞性膜を通るナトリウム及びカリウム電流を遮断することによって心筋及び骨格筋の興奮性を弱める。それは、細胞活動電位を延長し、自動性を低下させる。キニジンは、ムスカリン性及びアルファ−アドレナリン作動性神経伝達も遮断する。キニジンが引き起こす女性のＱＴ延長は、等価な血清中濃度で引き起こす男性のＱＴ延長より長い。この差は、キニジンを服用している女性において認められる薬物誘発性トルサードドポワントの発生率を増大させる要因になる可能性があり、ＱＴｃ間隔を延長する他の心臓及び非心臓病薬にとって意味がある。
【０１４０】
抗精神病薬。典型的な抗精神病薬として知られている第一世代の抗精神病薬は、１９５０年代に発見された。非典型的な抗精神病薬として知られている第二世代の薬物の大半は、さらに最近になって開発されたが、最初の非典型的な抗精神病薬クロザピンは１９６０年代に発見され、１９７０年代に臨床的に導入された。両世代の医薬品は、脳のドーパミン経路における受容体を遮断する傾向があるが、非典型な医薬品は、同様にセロトニン受容体に作用する傾向がある。ＱＴｃ間隔延長は、通常の抗精神病医薬品と新規の抗精神病医薬品の両方での治療の結果として起こることがあり、潜在的に致死性の心室性不整脈、トルサードドポワントと結びついているため臨床上の関心事である。
【０１４１】
ピモジドは、ジフェニルブチルピペリジンクラスの抗精神病薬であり、ＱＴ間隔の延長を誘発するおそれがある。ピモジドの投与は、後天性、先天性ＱＴ間隔延長又はＱＴ間隔延長の家族歴を有する個体において禁忌である。ピモジドは、不整脈又はトルサードドポワントの個人歴又は家族歴を有する人には、その使用が勧められず、ピモジドは、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４受容体並びに５−ＨＴ７受容体のアンタゴニストとして作用する。それは、ｈＥＲＧ遮断薬でもある。
【０１４２】
セルチンドールは、抗精神病医薬品である。他の非典型的な抗精神病薬のように、脳のドーパミン及びセロトニン受容体において活性を示す。Abbott Labs社が、１９９６年にセルチンドールのための米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認を初めて申請したが、ＱＴｃ延長による突然死の危険の増加に関する懸念に続いて１９９８年にこの申請を取り下げた。セルチンドールを服用した２０００名の患者の治験において、１３名の突然死を含めて２７名の患者が予想外なことに死亡した。この薬物は、米国における使用のためのＦＤＡによる承認は得られなかった。欧州において、セルチンドールは１９９６年から１９の諸国で承認及び市販されたが、その販売承認は１９９８年に欧州医薬品庁により保留され、この薬物は市場から取り下げられた。２００２年に、新しいデータに基づいて、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の医薬品委員会（ＣＨＭＰ）は、心臓リズム障害の危険がある患者に対する広範な禁忌及び警告を含めて強い保護、例外的な症例を除くすべての症例における最高用量の２４ｍｇから２０ｍｇへの推奨低減、及び治療前及び中における広範なＥＣＧモニタリング要件を伴って、セルチンドールを臨床試験において制限使用するために再導入できることを示唆した。
【０１４３】
Thorazine及びLargactilとして市販されているクロルプロマジンは、典型的な抗精神病薬クラス中の抗精神病医薬品である。その作用機序は完全に明らかというわけではないが、そのドーパミンアンタゴニストとしての能力と関係づけられると考えられている。クロルプロマジンは、抗セロトニン作動性及び抗ヒスタミン作動性も有する。クロルプロマジンは、Ｄ２ドーパミン受容体及びＤ３やＤ５などの同様な受容体の非常に効果的なアンタゴニストである。このジャンルの他の大半の薬物とは異なって、クロルプロマジンはＤ１受容体に対して高親和性も有する。Thorazineを服用する数人によってのみ、延長された補正ＱＴ間隔の心電図が報告されている。ＦＤＡ及びソーシャルメディアからThorazineを服用しながら副作用を示す２，６３３名の研究において、５名が延長された補正ＱＴ間隔の心電図を示す。
【０１４４】
チオリダジンは、フェノチアジン薬物に属するピペリジン定型抗精神病薬である。ブランド製品が重度心不整脈を引き起こしたので、２００５年に世界中から引き揚げられた。しかし、米国においてジェネリック製品が入手可能である。この薬物は重度心不整脈を引き起こしたので、その製造業者Novartis社によって自発的に世界中で中止された。チオリダジンは、ＱＴｃ間隔を用量依存的に延長する。５−ＨＴ２ＡとＤ２の受容体結合の比は、大半の抗精神病薬が非典型又は典型的であるか否かを決定すると思われる。チオリダジンの場合、５−ＨＴ２ＡとＤ２の受容体結合の比は、実践現場における錐体外路系副作用傾向が比較的低いにもかかわらず、非典型性に必要とされると思われるレベル未満である。
【０１４５】
ハルドール、ハロペリドール。典型的な抗精神病医薬品のＱＴ間隔延長はメペリジンである。それは、ＷＨＯ必須医薬品モデルリストに記載されている。それは、最もよく使用される典型的な抗精神病薬である。特別な警告：ＱＴ延長の発症の特別な危険がある患者（低カリウム血症、ＱＴアミオダロンを引き起こす他の薬物の同時使用：Ｑ−Ｔｃ間隔延長（心調律延長の潜在的に危険な変化））。
【０１４６】
メソリダジン（Mesoridazone）は、統合失調症の治療において使用されるフェノチアジンと呼ばれる薬物のクラスに属するピペリジン神経遮断薬である。それは、チオリダジンの代謝産物である。メソリダジンは、危険な副作用、すなわち不規則な心拍動及び心電図のＱＴ延長のために２００４年に米国市場から引き揚げられた。
【０１４７】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤。セレクサ（シタロプラム）は、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と呼ばれる薬物群の抗うつ薬である。（±）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルと名付けられたラセミ二環式フタラン誘導体の化学構造は、他のＳＳＲＩ又は他の入手可能な抗うつ剤の化学構造と関係がない。シタロプラムは、心調律（ＱＴ延長）に影響する状態を引き起こす可能性がある。
【０１４８】
抗生物質。モキシフロキサシンは、第四世代の合成フルオロキノロン抗細菌剤である。それは、II型のトポイソメラーゼであるＤＮＡジャイレースを阻害することによって機能し、トポイソメラーゼIV（細菌ＤＮＡを分離し、それによって細胞複製を阻害するのに必要な酵素）はトルサードドポワントを引き起こす可能性がある。モキシフロキサシンとＱＴ間隔を延長する又は徐脈を誘発する他の薬物（例えば、ベータ−遮断薬、アミオダロン）との共投与は回避されるべきである。伝導異常患者を含めて心血管疾患患者におけるモキシフロキサシンの使用において熟考されるべきである。ＱＴ間隔を延長する薬物は、ＱＴ延長に相加作用を及ぼし、心室性不整脈の危険を増加させる可能性がある。
【０１４９】
ペンタミジン（Pentamadine）は、ニューモシスチス肺炎を予防及び治療するために投与される抗微生物医薬品である。その正確な抗原虫作用機序は、（ユビキチンとの反応及びミトコンドリア機能を必要とする可能性があるものの）不明である。重度又は致死的な不整脈及び心不全は、かなり頻繁である。この芳香族ジアミジンのペンタミジンは、ｈＥＲＧチャネルトラフィッキングの阻害を介して作用する。ペンタミジンは、ｈＥＲＧ、ＫｖＬＱＴ１／ｍｉｎｋ、Ｋｖ４．３、又はＳＣＮＡ５によって生じる電流に急性の効果を及ぼさない。しかし、終夜曝露した後、ペンタミジンは、ｈＥＲＧ電流を低減し、治療濃度と同様なＩＣ５０値５〜８μＭのｈＥＲＧのトラフィッキング及び成熟を阻害した。
【０１５０】
クラリスロマイシンは、エリスロマイシンから作製された抗生物質であり、化学的には６−Ｏ−メチルエリスロマイシンとして知られている。それは、マクロライドクラスにあり、一部の細菌によりタンパク質の作製を止めることによって働く。それは、トルサードドポワントを含めてＱＴ延長又は心室不整脈（ventricular cardiac arrhythmia）を引き起こす。
【０１５１】
エリスロマイシンは、トルサードドポワントを含めてＱＴ間隔が延長された不整脈という重篤な副作用を含むよく見られる副作用のある抗生物質である。
【０１５２】
グレパフロキサシンは、細菌感染症を治療するために使用される経口フルオロキノロン広域スペクトル抗細菌剤である。グレパフロキサシンは、心電図のＱＴ間隔を長期化し、心イベント及び突然死を導く副作用のために、１９９９年に世界の市場から引き揚げられた。
【０１５３】
スパルフロキサシンは、細菌感染症の治療において使用されるフルオロキノロン広域スペクトル抗生物質である。それは、議論の余地がある安全性プロファイルを有する。スパルフロキサシンの使用は、既知のＱＴｃ延長を示す患者及びクラスＩＡ又はＩＩＩ抗不整脈薬で同時治療された患者において禁忌である。ある研究において、１２００ｍｇ及び１６００ｍｇを投与後の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、直線用量関係で予想されるはずの最大血漿中濃度より低かった。これは、ＱＴｃ間隔の平均増加及び平均最大増加についても事実であった。ＱＴｃ間隔の増加は、Ｃｍａｘとよく相関したが、ＡＵＣ０−無限大とは相関しなかった。
【０１５４】
クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、いくつかの植物によって産生される明黄色化学物質である。それは、ウコン（Curcuma longa）の主要なクルクミノイドであり、抗酸化活性、抗炎症活性、抗ウイルス活性、抗細菌活性、抗真菌活性、及び抗腫瘍活性を発揮する。ホールセルパッチクランプ実験において、クルクミンは、ＩＣ５０値５．５５μＭで、ｈＥＲＧチャネルを用量依存的に安定に発現させるＨＥＫ２９３細胞におけるｈＥＲＧ  Ｋ＋電流を阻害した。ｈＥＲＧ  チャネルの非活性化、不活性化及び不活性化からの回復時間は、１０μＭのクルクミンの急性期治療により著しく変化した。
【０１５５】
抗不整脈薬。抗不整脈薬は、心房細動、心室性頻脈、及び心室性細動など心臓の異常な調律（心不整脈）を抑制するために使用される。プロカインアミドは、心不整脈の治療に使用される抗不整脈薬クラスである。それは、Vaughan Williams分類体系によりクラスＩａとして分類され、上室性不整脈及び心室性不整脈の両方に使用される。抗不整脈薬プロカインアミドがペースメーカーに干渉することも認められた。なせなら、プロカインアミドの毒性レベルが、心室伝導速度の低下及び心室不応期の増加を導くからである。これによって、人工膜電位における撹乱が生じ、上室性頻脈を導き、ペースメーカーの故障及び死亡が誘発される。それは、心筋のバトラコトキシン（ＢＴＸ）活性化ナトリウムチャネルの急速な遮断を誘発し、長期ゲーティング閉鎖に対してアンタゴニストとして作用する。プロカインアミドは、アミノベンズアミドに属し、キニジンとして同様な心臓効果を有し、キニジンと同じ毒性プロファイルを有する。
【０１５６】
プロパフェノンは、クラス１Ｃ抗不整脈医薬品であり、心房性及び心室性不整脈などの速い心拍に関連している体調不良を治療し、心筋細胞へのナトリウムイオンの流入を遅らせ、細胞の興奮性の低下を引き起こすことによって働く。プロパフェノンは、クラスＩａ又はＩｂより、高速の細胞に対して選択性が高いが、正常細胞を多く遮断する。プロパフェノンは、ベータ−アドレナリン遮断薬としての追加の活性を有し、徐脈を引き起こすおそれがあるという点で、プロトタイプのクラスＩｃ抗不整脈薬とは異なる。
【０１５７】
メタンスルホンアニリド（Ｅ−４０３１）は、クラスＩＩＩ抗不整脈薬のカリウムチャネルを遮断する実験的クラスＩＩＩ抗不整脈薬である。Ｅ−４０３１は、ｈＥＲＧチャネルである心臓において主に見られる電位開口型カリウムチャネルの特定クラスに作用する。ｈＥＲＧチャネル（Ｋｖ１１．１）は、ＩＫｒ電流を媒介し、心筋細胞を再分極する。ｈＥＲＧチャネルは、エーテル−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によってコードされる。Ｅ−４０３１は、開口チャネルに結合することによってｈＥＲＧ型カリウムチャネルを遮断する。ｈＥＲＧ−チャネル内のその構造標的は、不明瞭であるが、一部の他のメタンスルホンアニリドクラスＩＩＩ抗不整脈薬は、ｈＥＲＧ−チャネルのＳ６ドメイン又はＣ末端に結合することが知られている。Ｅ−４０３１は、ＱＴ間隔を延長することができるので、致死的不整脈を引き起こすおそれがある。これまでに、Ｅ−４０３１のＱＴ間隔の延長に及ぼす効果を試験するために１つの臨床試験が実施された。
【０１５８】
アミオダロンは、心室性細動又は頻脈のクラスＩＩＩ抗不整脈薬であり、心筋活動電位の３相を延長する。アミオダロンは、心電図にＱＴの延長として反映される活動電位持続時間の延長を引き起こすことが知られている抗不整脈剤である。アミオダロンは、心筋の脱分極及び再分極に複数の効果を及ぼし、極めて効果的な抗不整脈薬となる。その第一の効果は、カリウムチャネルを遮断することであるが、ナトリウム及びカルシウムチャネル並びにベータ及びアルファアドレナリン受容体を遮断することもできる。アミオダロンは、ＱＴ間隔及びＱＴｃ値を著しく延長する。
【０１５９】
ドロネダロンは、アミオダロンと関係があるベンゾフラン誘導体であり、心不整脈に主に使用される薬物である（２００９年にＦＤＡにより承認）。それは「マルチチャネル遮断薬」であるが、効を奏する中でどのチャネルが中枢的な役割を果たすのかは不明瞭である。細胞レベルにおけるドロネダロンの作用は、急速な遅延整流、遅い遅延整流及びＡＣｈ活性化内向き整流を含めて複数の外向きカリウム電流における阻害を示唆する大半の研究で議論の余地がある。急速な内向きＮａ電流及びＬ型Ｃａチャネルを低減することも考えられている。一部の研究におけるＫ電流の低減は、Ｋ−ＡＣｈチャネル又は関連ＧＴＰ結合タンパク質の阻害が原因であることが示された。Ｋ＋電流の６９％低減が、ＡＰ時間の増加及び効果的な不応期の増加を引き起こした。ドロネダロンは、アミオダロン様クラスＩＩＩ抗不整脈活性をインビトロ及び臨床試験で示す。この薬物は、４つのVaughan-Williams抗不整脈薬クラスのそれぞれにおいても活性を示すように見える。ＱＴ間隔を延長し、トルサードドポワントを誘発する可能性がある薬物又は薬草製品の同時使用、ＱＴｃ  Ｂａｚｅｔｔ間隔≧５００ｍｓ、あるいはＱＴ間隔を延長し、又はトルサードドポワントの危険を増加させる薬物又は薬草サプリメント（クラスＩ又はＩＩＩ抗不整脈剤、フェノチアジン、三環式抗うつ薬、いくつかの経口マクロライド、マオウ）との使用においては禁忌である。
【０１６０】
ジソピラミドは、心室性頻脈の治療において使用される抗不整脈医薬品である。それは、ナトリウムチャネル遮断薬であり、したがってクラス１ａ抗不整脈剤と分類される。ジソピラミドのクラス１ａ活性は、ナトリウムチャネルを標的にして、伝導を阻害するという点で、キニジンのクラス１ａ活性と似ている。ジソピラミドは、心筋活動電位の０相において心筋細胞のナトリウム透過性の増加を抑制し、内向きナトリウム電流が低下する。これによって、興奮の閾値が増加し、立ち上がり速度が低下する。ジソピラミドは、ＱＲＳ及びＰ波時間の両方を長期化することによってＰＲ間隔を延長する。ジソピラミドについての懸念は、その１型抗不整脈効果により突然死を誘発する仮想の可能性であった。
【０１６１】
ドフェチリドは、クラスＩＩＩ抗不整脈剤である。ドフェチリドの催不整脈可能性のために、ドフェチリドでの治療の危険の特別な訓練を受けた医師の処方によりのみ入手可能である。さらに、ドフェチリドは、メールオーダーにより又は特別に訓練された地元の薬局を通してのみ入手可能である。ドフェチリドは、遅延整流性外向きカリウム電流の急速成分を選択的に遮断することによって働く。ＱＴ間隔及び補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）の用量依存的増加がある。このため、多くの開業医は、テレメトリ監視下又はＱＴ及びＱＴｃの一連のＥＫＧ測定を行うことができる場合の個体においてのみドフェチリド療法を開始する。
【０１６２】
ソタロールは、クラスＩＩＩ抗不整脈特性も示す非選択的競合的ベータ−アドレナリン受容体遮断薬である。米国食品医薬品局により、ソタロールは、そのＱＴ間隔の延長が生命を脅かすようなトルサードドポワントの小さな危険を伴うので重篤な不整脈にのみに使用されることが勧告される。ソタロールは、カリウムチャネルにも働き、心室の弛緩の遅延を引き起こす。これらのカリウムチャネルを遮断することによって、ソタロールは、Ｋ＋イオンの流出を阻害し、それによって、別の電気信号を心室筋細胞において発生させることができる前の時間の増加が生じる。新しい収縮の信号の前のこの時間の増加が起こる。
【０１６３】
イブチリドは、適応症が心房細動及び心房粗動の急性心臓除細動（cardioconversion）であり、心筋細胞の活動電位及び不応期を延長するクラスＩＩＩ抗不整脈剤である。そのクラスＩＩＩ抗不整脈活性のため、クラスＩａ剤とクラスＩＩＩ剤の同時投与をすべきではない。大半の他のクラスＩＩＩ抗不整脈薬とは異なって、イブチリドは、カリウム電流の心臓遅延整流の遮断を介した活動電位の延長を生じず、他のクラスＩＩＩ剤が有するナトリウム遮断性、抗アドレナリン作動性、及びカルシウム遮断活性も有しない。したがって、「純粋な」クラスＩＩＩ抗不整脈薬と呼ばれることが多い。イブチリドは、他のクラスＩＩＩ抗不整脈薬のように、遅延整流カリウム電流を遮断する。それは、スローナトリウムチャネルに対する作用を及ぼし、これらのスローチャネルを通したナトリウムの流入を促進する。他の抗不整脈薬のように、イブチリドは、ＱＴ間隔を延長するその能力のために異常心調律を導くおそれがあり、トルサードドポワントとして知られている潜在的に致命的な異常心調律を導くおそれがある。この薬物の投与は、異常心調律を発症する可能性が高い患者；過去に多形性心室性頻脈を有し、現在とりわけ長いＱＴ間隔、洞不全症候群、又は亜急性心筋梗塞を有するヒトにおいて禁忌である。
【０１６４】
ドーパミン受容体アンタゴニスト。ドーパミンアンタゴニスト（抗ドーパミン作動薬）は、受容体拮抗作用によりドーパミン受容体を遮断する薬物の１つのタイプである。大半の抗精神病薬は、ドーパミンアンタゴニストであり、したがって統合失調症、双極性障害、及び覚醒剤精神病を治療する際に使用された。いくつかの他のドーパミンアンタゴニストは、悪心及び嘔吐の治療において使用される制吐薬である。
【０１６５】
ドロペリドールは、制吐薬及び抗精神病薬として使用される抗ドーパミン作動性ブチロフェノンであり、一部のヒスタミン及びセロトニンアンタゴニスト活性を有する強力なＤ２（ドーパミン受容体）アンタゴニストである。ＱＴ延長及びトルサードドポワントについての懸念がある。この証拠について議論されており、５ｍｇを超える用量を受けたヒトのすべてにおいてトルサードの症例が３０年で９件報告された。ＱＴ延長は、用量依存的効果であり、ドロペリドールは、低用量において著しい危険ではないが、しかし、ＱＴ間隔の延長がトルサードドポワントを導くと思われる。
【０１６６】
ドンペリドンは、パーキンソン病において有用である薬物である末梢選択性ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストであるが、特に高齢者に高用量（１日当たり３０ｍｇを超える）で静脈内投与したときドンペリドンの心毒性副作用のために、注意を要する。心臓に対するドンペリドンの潜在毒性の臨床徴候は、ＱＴ間隔（心臓の電気的パターンのセグメント）の延長（長期化）である。ドンペリドンの使用は、おそらく心臓のＱＴ間隔及び心室性不整脈の延長効果を通して突然心臓死の危険の（７０％）増加に関連している。原因は、ｈＥＲＧ電位開口型カリウムチャネルの遮断であると考えられている。この危険は用量依存的であり、高齢者において高用量／非常に高用量を静脈内投与した場合、及びドンペリドンと相互作用し、その血中濃度を増加させる薬物（すなわち、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤）の場合に最大であるようである。しかし、相反する報告が存在する。新生児及び乳児において、ＱＴ延長は、議論の余地があり、不確かである。
【０１６７】
抗がん剤。ドキソルビシン及びアントラサイクリンによるＱＴｃの延長、ＱＴ分散の増加及び遅延電位の発生は、ドキソルビシン誘発性の異常心室脱分極及び再分極を示唆する。ＱＴ分散及び遅延電位はともに、様々な心疾患における重篤な心室リズム障害及び突然死の危険の増加に関連していることが知られている。
【０１６８】
三酸化ヒ素は抗白血病薬であり、ＱＴｃ間隔を延長することができる。心伝導異常：療法を開始する前に、１２誘導ＥＣＧを行い、血清電解質及びクレアチニンを評価し、既存の電解質異常を補正し、ＱＴ間隔を延長することが知られている薬物を中止することを考えてみる。三酸化ヒ素は、ＱＴ間隔延長及び完全な房室遮断を引き起こすおそれがある。ＱＴ延長は、致命的でありうるトルサードドポワント型心室性不整脈を導くおそれがある。トルサードドポワントの危険は、ＱＴ延長の程度、ＱＴ延長薬物の同時投与、トルサードドポワントの歴史、既存のＱＴ間隔延長、うっ血性心不全、カリウム消耗利尿薬の投与、又は低カリウム血症若しくは低マグネシウム血症になる他の状態と関係がある。１名の患者（アムホテリシンＢも受けている）は、三酸化ヒ素を用いた再発性ＡＰＬのための導入療法時にトルサードドポワントに罹った。急性前骨髄球性白血病の治療において使用される三酸化ヒ素（Ａｓ２Ｏ３）は、直接遮断によってではなく、小胞体（ＥＲ）におけるｈＥＲＧタンパク質のプロセシングを阻害し、それによってｈＥＲＧの表面発現が低下することによって、ｈＥＲＧ／ＩＫｒ電流を低減した。
【０１６９】
オピオイド。レボメタジルは、構造がメサドンと同様な酢酸α−メタジル合成オピオイドの左旋性異性体である。それは、その活性代謝産物のために作用持続時間が長い。２００１年に、レバセチルメサドールは、生命を脅かすような心室調律障害の報告が原因で欧州市場から取り除かれた。
【０１７０】
メサドンは、痛み及び薬物嗜癖を治療するために使用されるオピオイドである。重篤な危険としては、オピオイド乱用が挙げられ、心臓不整脈も、延長されたＱＴを含めて発生する可能性がある。米国においてメサドン中毒に関係する死亡者数は、２０１１年に４，４１８名であり、オピオイド中毒による全死亡者数の２６％であった。
【０１７１】
脂質低下剤。ロバスタチン（Lovostatin）は、コレステロールを低下させるために使用される薬物であり、ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロネートへの変換を触媒する酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤である。メバロネートは、コレステロール生合成に必要とされる建築ブロックであり、ロバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡのための可逆的競合的阻害剤として作用し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に結合することによってその産生に干渉する。抗精神病医薬品に関連しているＱＴｃ延長は、用量依存的に生じる。ロバスタチンの添加は、シトクロムＰ（４５０）（ＣＹＰ）アイソザイム３Ａ４の競合的阻害を通して血漿中クエチアピンレベルの増加を引き起こす。これは、統合失調症患者における脂質異常症（dysipidemia）の管理時にＱＴｃ延長を導く、クエチアピンとロバスタチンとの薬物相互作用への可能性を強調する。
【０１７２】
プロブコールは、冠動脈疾患の治療において最初に開発された抗高脂血症薬である。プロブコールは、ＱＴ間隔延長に関連している。プロブコールは、ＨＥＲＧのＮ末端における新規ミスセンス変異Ｍ１２４Ｔに関連している長いＱＴ症候群を悪化させる。
【０１７３】
チャネル病。ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ遺伝子関連心臓四量体カリウムチャネルが変異を起こしたとき、患者を１６３より多い薬物に感受性とすることができ、イオン伝導を阻害し、活動電位を調節解除する。活動電位の延長は、カリウムチャネルにおける効果に次いで起こる。イオンチャネル活性薬物は、ＱＴｃ間隔を直接的に増加させる可能性があり、トルサードドポアント及び突然心臓死の危険を増加させる。薬物に対する心筋細胞カリウムチャネル感受性の悪化は、糖尿病を含む代謝病的状態にも関連している可能性があり、又は特発性の起源を有する可能性がある。
【０１７４】
本明細書で用いられているように、「リポソーム」という用語は、本発明の新規脂質のうちの１又は２以上でその壁又は膜が形成されているカプセルを指す。本発明の脂質は、単独で又は他の既知の脂質と一緒に使用することができる。１つの特定の非限定的な例において、新規脂質は、空のリポソームであり、リン脂質の単一型又はリン脂質の組合せから製剤化することができる、リポソームを形成し、又はリポソームにおいて使用される。空のリポソームは、１又は２以上の表面改質、例えば、タンパク質、炭水化物、糖脂質若しくは糖タンパク質、さらには核酸、例えば、アプタマー、チオ修飾核酸、タンパク質核酸模倣物などの核酸、タンパク質模倣物、ステルス剤などをさらに含むことができる。一実施形態において、新規リポソーム又は新規リポソーム前駆体は、リゾホスファチジル化合物、モノグリセリド、及び遊離脂肪酸を含む共融物など、新規脂質−モノグリセリド−脂肪酸の共融物を含み、いくつかの態様において、新規脂質：モノグリセリド：遊離脂肪酸の組成物の比が１：４：２、１：３：３、２：４：２、又は１：２：４モルパーセントである。組成物は、新規脂質、ミリストイルモノグリセリド、及びミリスチン酸を含む共融混合物を含んでもよい。１つの特定の非限定的な例において、組成物は、空のリポソームとすることができる新規脂質リポソーム中に又は付近に活性薬剤も含み、リン脂質と活性薬剤の比が３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１である。
【０１７５】
本発明者らの一部による先行研究は、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＬｙｓｏＰＧ）、１２−ミステロイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホ−ｒａｃ−（グリセロール）］、１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＬｙｓｏＰＧ）、又は１−ミリストイル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＬｙｓｏＰＣ）、リゾホスファチジルコリン、ラウロイル−リゾホスファチジルコリン、ミリストイル−リゾホスファチジルコリン、パルミトイル−リゾホスファチジルコリン、ステアロイル−リゾホスファチジルコリン、アラキドイル−リゾホスファチジルコリン、オレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレオイル−リゾホスファチジルコリン、リノレノイル−リゾホスファチジルコリン又はエルコイル−リゾホスファチジルコリンを含むリポソームを有する製剤が、様々なＱＴ延長剤によるｈＥＲＧチャネル阻害を予防したことを示した。
【０１７６】
２０より多いＱＴｃ延長薬が、上記の脂質を使用した様々なレギュラトリー検証済み前臨床モデルにおいて除去されたＱＴｃ延長を有するものであった。
【０１７７】
本発明は、モルモットモデル系においてＱＴ延長を低減又は除去する際に増強された効果を示す。本明細書で使用されるモルモットモデル系は、ヒト心臓が機能することに最も近いモデル系であり、ＱＴ延長剤の試験に十分受け入れられている。簡潔に言えば、モルモットにＥＣＧリード線を取り付け、モキシフロキサシンの経口用量を高めながら投与した。モルモットは、ヒトの補体と最も似ている心臓イオンチャネルの補体を有し、催不整脈薬に精巧に感受性があるので欧州及びカナダにおいてＱＴ延長試験に好ましい種である。薬物の側では、モキシフロキサシンは、すべての種において用量依存的ＱＴｃ延長を引き起こし、非常に線形性の薬物動態を示し、それによって投与しやすくなり、毒性水準下曝露レベルにおいて比較的安全になるので、Ｔｈｏｒｏｕｇｈ  ＱＴ（ＴＱＴ）臨床研究において好ましいＱＴｃ延長陽性対照薬物である。
【０１７８】
モキシフロキサシンのみ投与されたモルモットは、重度（＋１０ｍｓ）で生命を脅かすような（＋３０ｍｓ）ＱＴｃ延長を示した。対照的に、一例として、１４：０ lyso ＰＧの同時投与を受けていた動物は、ＱＴｃにおいて変化を全く又は非常にわずかしか示さなかった。モキシフロキサシンのＱＴｃ−用量反応において、統計学的にみて有意な右方シフトが発生し、実際にはＱＴｃ延長が用量制限性になるのを妨げる。
【０１７９】
ＡＶブロックは、心臓病学における興味深い難問を表す。薬物誘発性ＡＶブロック患者は、疾患誘発性ＡＶブロックに苦しむ患者とは異なって、ペースメーカー植え込みによる治療を受けていない。しかるに、症例の５６％において薬物を中止した後に薬物誘発性ＡＶブロックは不可逆的であるという証拠がある（Zeltser D, Justo D, Halkin A, et al. Drug-induced atrioventricular block: prognosis after discontinuation of the culprit drug. J Am Coll Cardiol. 2004; 44(1):105-108）。現在の実務は、効果を発見するとＡＶブロック薬を直ちに中止することである。これは、診療所における薬物採用に直接的に影響を与えながら、有用で効率的な薬物を腫瘍学者が利用可能な薬局方から引き揚げさせる。
【０１８０】
ＡＶブロック及びＱＴｃ延長に関与するイオンチャネルは、完全に異なる。ナトリウム（Ｎａ＋）及びカルシウム（Ｃａ２＋）チャネル阻害がＡＶブロックの発生の原因となり、カリウム（Ｋ＋）阻害による再分極における遅延がＱＴｃ延長を導く。しかるに、脂質がＫ＋電流を救出する仮定の機序によって、Ｎａ＋及びＣａ２＋電流にも利益を与えることができる。
【０１８１】
この仮説を試験するために、モルモットに取り付け（皮下ＥＣＧリード線）、１４：０ lyso ＰＧの経口投与を行わずまた行って、フィンゴリモド及び／又はベラパミルの静注用量を高めながら曝露した。ＡＶブロック薬のフィンゴリモド及びベラパミルを投与後２時間、ＥＣＧ信号を連続的に記録した。フィンゴリモドの輸注後にＰＲ間隔を測定した。Ｐ波がＱＲＳ群から分離し、３度ＡＶブロックが示されると、ＰＲの測定を止めた。
【０１８２】
フィンゴリモド単独の静脈内注入に曝露されたモルモットは、用量１５μｇ／ｋｇの時点で１度ＡＶブロックに移行し、２０μｇ／ｋｇでＭｏｂｉｔｚ  １型、２度ＡＶブロックに急速に進行し、最後に用量２３μｇ／ｋｇの時点で３度ＡＶブロックに進行した。ＡＶブロックの進行は急速で不可逆的であった。輸注を止めることによって、Ｐ−ＱＲＳ解離の発生は妨げられなかった。
【０１８３】
ベラパミルに曝露されたモルモットのコホートは、フィンゴリモド０．５ｍｇ／ｋｇの静脈内注射を受け、６０分後に続いてフィンゴリモドの静脈内注入を受けた。１度ＡＶブロックが、用量７μｇ／ｋｇで出現し、１０μｇ／ｋｇでＭｏｂｉｔｚ−１型、２度ＡＶブロックに変化し、４５μｇ／ｋｇの時点でＰ波とＱＲＳ群との３度解離に移行した。
【０１８４】
動物の第３のコホートは、１．０ｍｇ／ｋｇの１４：０ lyso ＰＧの初期強制経口投与を受け、６０分後に続いて０．５ｍｇ／ｋｇのベラパミルの静注投与量を受けた。ベラパミルの６０分後に、フィンゴリモドを動物に上記のように輸注した。動物は、用量２００μ／ｋｇまでにＰＲ間隔における穏やかな変化を示し、その時点で１度ＡＶブロックが出現した。Ｍｏｂｉｔｚ−２型ＡＶブロックが動物６匹中２匹において出現し、Ｐ−ＱＲＳ解離が、２匹の動物において用量５１μｇ／ｋｇで観察され、コホート中の残りの動物において３００μｇ／ｋｇで観察された。
【０１８５】
ヒト患者において、Ｍｏｂｉｔｚ  II型、２度又は３度ＡＶブロック又は洞不全症候群の歴史を提示する患者に対するフィンゴリモドの投与は禁忌である。この薬物は、最初の用量からＡＶブロックを生じるということが示され、フィンゴリモド及びＡＶブロック薬での治療を回避することが勧められる（Fingolimod (Fingolimod) Full Prescribing Information. Novartis: T2016-22, February 2016）。モルモット心血管系データのヒトを含めて他の種への翻訳可能性の歴史を考慮すると、これらの結果は、１４：０ lyso ＰＧが、フィンゴリモド使用に関連しているＡＶブロックの危険を軽減することができ、したがって薬物の安全性プロファイルを増強し、ＡＶブロック問題のためにフィンゴリモドを普通なら受けることができない患者の治療を可能にすることを示唆する。
【０１８６】
図１は、モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物１と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【０１８７】
図２は、モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物６と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【０１８８】
図３は、モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物４と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【０１８９】
図４は、モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物２と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【０１９０】
図５は、モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物５と同時投与した場合と比べて示すグラフである。
【０１９１】
図６は、モルモットのＱＴｃ間隔に及ぼす経口単回用量（２０ｍｇ／ｋｇ）のモキシフロキサシンの効果を、同じ経口単回用量のモキシフロキサシンを経口単回用量の化合物１、化合物２、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０及び化合物１１と同時投与した場合と比べて示す複合グラフである。
【０１９２】
図７は、本発明の実施形態である例示的化学構造の描写である。
【０１９３】
本発明の新規脂質は、天然の形、又は塩、その塩の水和物若しくは溶媒和物の形で製造されてもよい。塩としては、例示にすぎないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに挙げられる。
【０１９４】
本発明の少なくとも一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のスキームに従って調製される。参考のため、以下のスキームに含まれるすべての可変基は、以上に一般的に定義された対応する可変要素に関する。当業者は、代替の試薬及び反応物を使用して、同じ標的化合物及び中間体を生成できることを認識する。
【０１９５】
スキーム１に示すように、式VIの化合物を無水物と反応させた後、続いて塩形成を行い、式VIIの化合物を得る。当業者は、無水物の代替物が同様な結果を生じることを認識する。そのような代替物としては、酸クロリド、アシルイミダゾール、アシルスクシンイミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、活性化剤の存在下におけるカルボン酸が同様な結果を生じることを認識する。好適な活性化剤としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、カルボニルジイミダゾール、ジスクシンイミジルカーボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、塩形成用のDOWEX Na＋樹脂の代替物が有用であることを認識する。そのような代替物としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、式VIIの化合物が化合物１、７、８及び９を含むことを認識する。
【０１９６】
【化２６】
2021534076.tif 000034
【０１９７】
スキーム２に示すように、式VIの化合物をクロロホルメートと反応させた後、続いて塩形成を行い、式VIIIの化合物を得る。当業者は、クロロホルメートの代替物が同様な結果を生じることを認識する。そのような代替物としては、ピロカーボネートなどが挙げられるが、これに限定されない。当業者は、トリエチルアミン以外の塩基がカーボネート形成反応において有用であることを認識する。そのような塩基としては、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、ＤＭＡＰ以外のアシル転移触媒がカーボネート形成反応において有用であることを認識する。そのようなアシル転移触媒としては、ピリジン、２−メチルピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、ルイス酸触媒の導入により、カーボネート形成を促進できることを認識する。そのようなルイス酸触媒としては、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、三塩化アルミニウム、三塩化チタン、チタンイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、塩化スズ、アルミナ、シリカゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、塩形成用の重炭酸ナトリウムの代替物が有用であることを認識する。そのような代替物としては、DOWEX Na＋樹脂、炭酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、式VIIIの化合物が化合物２及び３を含むことを認識する。
【０１９８】
【化２７】
2021534076.tif 000035
【０１９９】
スキーム３に示すように、式VIの化合物をイソシアネートと反応させた後、続いて塩形成を行い、式IXの化合物を得る。当業者は、イソシアネートの代替物が同様な結果を生じることを認識する。当業者は、塩基がカルバメート形成を促進できることを認識する。そのような塩基としては、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、アシル転移触媒がカルバメート形成を促進できることを認識する。そのようなアシル転移触媒としては、ＤＭＡＰ、ピリジン、２−メチルピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、ルイス酸触媒の導入により、カルバメート形成を促進できることを認識する。そのようなルイス酸触媒としては、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、三塩化アルミニウム、三塩化チタン、チタンイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、塩化スズ、アルミナ、シリカゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、塩形成用の重炭酸ナトリウムの代替物が有用であることを認識する。そのような代替物としては、DOWEX Na＋樹脂、炭酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
【化２８】
2021534076.tif 000036
【０２０１】
スキーム４に示すように、式Ｘの化合物を無水物、クロロホルメート又はイソシアネートと反応させた後、続いてベンジルエーテル保護基の切断を行い、式XIの化合物を得る。ホスホリパーゼＤを使用した式XIの化合物と式XIIの化合物のカップリングにより、式XIIIの化合物が生成する。当業者は、式IXの化合物について、無水物の代替物が同様な結果を生じることを認識する。そのような代替物としては、酸クロリド、アシルイミダゾール、アシルスクシンイミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、式IXの化合物について、活性化剤の存在下におけるカルボン酸が同様な結果を生じることを認識する。好適な活性化剤としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、カルボニルジイミダゾール、ジスクシンイミジルカーボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、式IXの化合物について、クロロホルメートの代替物が同様な結果を生じることを認識する。そのような代替物としては、ピロカーボネートなどが挙げられるが、これに限定されない。当業者は、式IXの化合物について、イソシアネートの代替物が同様な結果を生じることを認識する。当業者は、塩基がエステル、カーボネート及びカルバメート形成を促進できることを認識する。そのような塩基としては、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、アシル転移触媒がエステル、カーボネート及びカルバメート形成を促進できることを認識する。そのようなアシル転移触媒としては、ＤＭＡＰ、ピリジン、２−メチルピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、ルイス酸触媒の導入により、エステル、カーボネート及びカルバメート形成を促進できることを認識する。そのようなルイス酸触媒としては、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、三塩化アルミニウム、三塩化チタン、チタンイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、塩化スズ、アルミナ、シリカゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、ベンジルエーテル保護基の代替物及びそれを切断するための関連反応条件が有用であることを認識する。様々な適切なアルコール保護基が「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に広範に記載されている。そのようなベンジルエーテル代替物としては、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、４−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、４−メトキシベンジルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、代替酵素及び代替酵素反応条件がホスホジエステルの酵素形成において有用であることを認識する。当業者は、式XIIIの化合物が化合物１、２、３、７、８及び９を含むことを認識する。
【０２０２】
【化２９】
2021534076.tif 000037
【０２０３】
スキーム５に示すように、式VIの化合物を酸触媒の存在下でアセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンと反応させた後、続いて塩形成を行い、式XIVの化合物を得る。当業者は、アセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンの代替物が同様な結果を生じることを認識する。そのような代替物としては、ビニルエーテルなどが挙げられるが、これに限定されない。さらに、当業者は、ｐ−トルエンスルホン酸がアセタール及びケタールの形成に適切な酸触媒であるが、代替酸触媒も有用であることを認識する。そのようなｐ−トルエンスルホン酸の代替物としては、ＰＰＴＳ、硫酸、メタンスルホン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂、ＤＯＷＥＸ酸樹脂、シリカゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、式XIVの化合物を、酸触媒の存在下で代替のアセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンと反応させることにより代替の式XIVの化合物に変換できることを認識する。当業者は、塩形成用のDOWEX Na＋樹脂の代替物が有用であることを認識する。そのような代替物としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、式XIVの化合物が化合物４、５、６及び１２を含むことを認識する。
【０２０４】
【化３０】
2021534076.tif 000038
【０２０５】
スキーム６に示すように、式Ｘの化合物を酸触媒の存在下でアセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンと反応させた後、続いてベンジルエーテル保護基の切断を行い、式XVの化合物を得る。ホスホリパーゼＤを使用した式XVの化合物と式XIIの化合物のカップリングにより、式XVIの化合物が生成する。当業者は、式XVの化合物について、アセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンの代替物が同様な結果を生じることを認識する。そのような代替物としては、ビニルエーテルなどが挙げられるが、これに限定されない。さらに、当業者は、ｐ−トルエンスルホン酸がアセタール及びケタールの形成に適切な酸触媒であるが、代替酸触媒も有用であることを認識する。そのようなｐ−トルエンスルホン酸の代替物としては、ＰＰＴＳ、硫酸、メタンスルホン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂、ＤＯＷＥＸ酸樹脂、シリカゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、式XVの化合物を、酸触媒の存在下で代替のアセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンと反応させることにより代替の式XVの化合物に変換できることを認識する。当業者は、ベンジルエーテル保護基の代替物及びそれを切断するための関連反応条件が有用であることを認識する。様々な適切なアルコール保護基が「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に広範に記載されている。そのようなベンジルエーテル代替物としては、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、４−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、４−メトキシベンジルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、代替酵素及び代替酵素反応条件がホスホジエステルの酵素形成において有用であることを認識する。当業者は、式XVIの化合物が化合物４、５、６及び１２を含むことを認識する。
【０２０６】
【化３１】
2021534076.tif 000039
【０２０７】
スキーム７、スキーム８、スキーム９、スキーム１０及びスキーム１１はまとまって、式XXVIIの化合物の調製を図示する。スキーム７に示すように、式XVIIの化合物をベンジルエーテルに変換し、式XVIIIの化合物を得る。次いで、式XVIIIの化合物のケタールを切断し、式XIＸの化合物を得る。１又は２以上のカルボン酸及び適切な活性化試薬との反応で、式XIＸの化合物が式XXの化合物に変換される。続いて、式XXの化合物のベンジルエーテルの切断により、式XXIの化合物が得られる。当業者は、代替の試薬及び反応条件がベンジルエーテルの形成に有用であることを認識する。当業者は、ベンジルエーテル保護基の代替物及びそれを形成するための関連反応条件が有用であることも認識する。様々な適切なアルコール保護基が「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に広範に記載されている。そのようなベンジルエーテル代替物としては、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、４−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、４−メトキシベンジルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、当業者は、代替反応条件がアセタール及びケタールの切断に有用であることを認識する。そのような条件が、「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に一般的に記載されている。当業者は、カルボン酸及び関連活性化剤がエステルの形成に有用であることを認識する。当業者は、ＤＣＣが、エステルを形成するためのアルコールとカルボン酸のカップリングに適切な活性化剤であることを認識する。当業者は、代替活性化剤も、エステルを形成するためのアルコールとカルボン酸のカップリングに有用であることを認識する。そのような代替活性化剤としては、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、カルボニルジイミダゾール、ジスクシンイミジルカーボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、カルボン酸の代替物と活性化剤がアルコールからエステルを形成するのに有用であることをさらに認識する。そのような代替物は機能性試薬を含み、機能性試薬としては、無水物、酸クロリド、アシルイミダゾール、アシルスクシンイミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、ベンジルエーテル保護基の代替物及びそれを切断するための関連反応条件が有用であることを認識する。様々な適切なアルコール保護基が「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に広範に記載されている。そのようなベンジルエーテル代替物としては、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、４−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、４−メトキシベンジルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
【化３２】
2021534076.tif 000040
【０２０９】
スキーム８に示すように、式XXIIの化合物をベンジルエーテルに変換し、式XXIIIの化合物を得る。次いで、式XXIIIの化合物のケタールを切断し、式Ｘの化合物を得る。当業者は、代替の試薬及び反応条件がベンジルエーテルの形成に有用であることを認識する。当業者は、ベンジルエーテル保護基の代替物及びそれを形成するための関連反応条件が有用であることも認識する。様々な適切なアルコール保護基が「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に広範に記載されている。そのようなベンジルエーテル代替物としては、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、４−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、４−メトキシベンジルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、当業者は、代替反応条件がアセタール及びケタールの切断に有用であることを認識する。そのような条件が、「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に一般的に記載されている。
【０２１０】
【化３３】
2021534076.tif 000041
【０２１１】
スキーム９に示すように、式Ｘの化合物を式XXIVの化合物に変換する。式XXIVの化合物は、ビス−カーボネート、ビス−エステル又はビス−カルバメートである。水素化時に、化合物XXIVのベンジルエーテルを切断し、式XXVの化合物を得る。
【０２１２】
当業者は、式Ｘの化合物と、クロロホルメート、ピロカーボネートなどを含むがこれらに限定されない機能性試薬とを反応させることによって、式XXIVの化合物のビス−カーボネート体を調製できることを認識する。当業者は、カーボネート形成には、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジンなどであるが、これらに限定されない塩基の使用が含まれうることを認識する。当業者は、カーボネート形成には、ＤＭＡＰ、ピリジン、２−メチルピリジンなどであるが、これらに限定されないアシル転移触媒の使用が含まれうることを認識する。当業者は、カーボネート形成には、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、三塩化アルミニウム、三塩化チタン、チタンイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、塩化スズ、アルミナ、シリカゲルなどであるが、これらに限定されないルイス酸触媒の使用が含まれうることを認識する。
【０２１３】
当業者は、式Ｘの化合物と、無水物、酸クロリド、アシルイミダゾール、アシルスクシンイミドなどを含むがこれらに限定されない機能性試薬とを反応させることによって、式XXIVの化合物のビス−アセテート体を調製できることを認識する。さらに、当業者は、活性化剤の存在下におけるカルボン酸が同様な結果を生じることを認識する。好適な活性化剤としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、カルボニルジイミダゾール、ジスクシンイミジルカーボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
当業者は、式Ｘの化合物と、イソシアネートなどを含むがこれに限定されない機能性試薬とを反応させることによって、式XXIVの化合物のビス−カルバメート体を調製できることを認識する。当業者は、塩基がカルバメート形成を促進できることを認識する。そのような塩基としては、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、アシル転移触媒がカルバメート形成を促進できることを認識する。そのようなアシル転移触媒としては、ＤＭＡＰ、ピリジン、２−メチルピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、ルイス酸触媒の導入により、カルバメート形成を促進できることを認識する。そのようなルイス酸触媒としては、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、三塩化アルミニウム、三塩化チタン、チタンイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、塩化スズ、アルミナ、シリカゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
当業者は、ベンジルエーテル保護基の代替物及びそれを切断するための関連反応条件が有用であることも認識する。様々な適切なアルコール保護基が「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に広範に記載されている。そのようなベンジルエーテル代替物としては、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、４−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、４−メトキシベンジルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
【化３４】
2021534076.tif 000042
【０２１７】
スキーム１０に示すように、式Ｘの化合物を酸触媒の存在下でアセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンと反応させ、式XXVIの化合物を生成する。続いて、ベンジルエーテル保護基の切断により、式XVの化合物が得られる。当業者は、式XXVIの化合物の調製について、アセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンの代替物が同様な結果を生じることを認識する。そのような代替物としては、ビニルエーテルなどが挙げられるが、これに限定されない。さらに、当業者は、ｐ−トルエンスルホン酸がアセタール及びケタールの形成に適切な酸触媒であるが、代替酸触媒も有用であることを認識する。そのようなｐ−トルエンスルホン酸の代替物としては、ＰＰＴＳ、硫酸、メタンスルホン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂、ＤＯＷＥＸ酸樹脂、シリカゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、式XXVIの化合物を、酸触媒の存在下で代替のアセタール、ケタール、アルデヒド又はケトンと反応させることにより代替の式XXVIの化合物に変換できることを認識する。当業者は、ベンジルエーテル保護基の代替物及びそれを切断するための関連反応条件が有用であることを認識する。様々な適切なアルコール保護基が「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」に広範に記載されている。そのようなベンジルエーテル代替物としては、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、アセテート、ベンゾエート、４−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、４−メトキシベンジルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、式XVの化合物が式XXIIの化合物を含むことを認識する。
【０２１８】
【化３５】
2021534076.tif 000043
【０２１９】
スキーム１１に示すように、式XXIの化合物が、ホスホジエステル結合を通して式XVの化合物又は式XXVの化合物に結合する。続いて、ホスホジエステルの塩形成により、式XXVIIの化合物が得られる。当業者は、式XXIの化合物、式XVの化合物及び式XXVの化合物はすべて、第一級ヒドロキシル基を含むことを認識する。当業者は、様々なリン試薬及び反応条件の使用により、異なる２つのアルコール間でホスホジエステルの形成が達成可能であることも認識する。ホスホジエステルの生成に有用なリン試薬としては、ＰＯＣｌ３、
【０２２０】
【化３６】
2021534076.tif 000044
【０２２１】
などが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、２つのアルコールをリン試薬と同時に化合させる。場合によっては、２つのヒドロキシル基をリン試薬と連続して反応させる。場合によっては、ホスホジエステル形成は、単一の追加のステップ又は複数の追加のステップとして実行される酸化、脱保護又はその組合せを含むがこれらに限定されない追加のステップを必要とする。当業者は、塩基がホスホジエステル形成に有用なリン試薬との反応を促進できることを認識する。そのような塩基としては、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、アシル転移触媒がホスホジエステル形成に有用なリン試薬との反応を促進できることを認識する。そのようなアシル転移触媒としては、ＤＭＡＰ、ピリジン、２−メチルピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、ホスホジエステル塩形成に有用な試薬としては、DOWEX Na＋樹脂、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されないことを認識する。当業者は、式XXVIIの化合物が、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１２を含むことを認識する。
【０２２２】
【化３７】
2021534076.tif 000045
【０２２３】
スキーム１〜１１を参照して、当業者は、スキーム一括により、式Ｉの化合物の様々な立体異性体の調製が可能になることを認識する。さらに、当業者は、本発明の化合物の様々な形には、Ｎａ以外の塩の形が含まれることを認識する。異なる塩の形を参照して、式Ｉ［式中、Ｒ４は一般的に定義される通りである］の化合物をＯＨの形又は所与の塩の形から代替の塩の形に変換することができる。そのような形の相互変換に有用な試薬としては、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、Ｒ４変換を含めて、式XXVIIの化合物が化合物１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０を含むことを認識する。
【０２２４】
本明細書において論じられるいかなる実施形態も、本発明のいかなる方法、キット、試薬、又は組成物に関して実行することができ、逆も同様であると考えられる。さらに、本発明の組成物を使用して、本発明の方法を実現することができる。
【０２２５】
［実施例］
本発明のいくつかの特徴を本明細書に図示及び説明してきたが、多くの修正、置換、変更、及び等価形態がここで当業者に思い浮かぶであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神の範囲内に入るような修正及び変更形態すべてを包含するように意図されていることを理解すべきである。
【０２２６】
以下の例示的な合成プロトコルを実行する際に、以下は、装置及び分析プロトコルに関連している項目に関する。ＨＰＬＣ分析は、XBridge  Ｃ８カラム（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）を利用して以下の方法で実施した。溶媒Ａ＝水中２５％アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル；流速：１ｍｌ／分。
【実施例１】
【０２２７】
（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（２，３−ジアセトキシプロピル）リン酸ナトリウム（化合物１）の調製。
【０２２８】
【化３８】
2021534076.tif 000046
【０２２９】
無水酢酸（３．５ｍｌ、３６．３ｍｍｏｌ、１０当量）を、窒素雰囲気中、室温（２５℃）でＤＭＰＧナトリウム塩（２．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５０ｍｌ、２０体積）溶液に添加した。ＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を混合物に添加し、１００℃に４８時間加熱した。反応が（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ約０．６、リンモリブデン酸染色によって同定されるＴＬＣ分析で確認して）完結すると、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、中性シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を充填したカラムクロマトグラフィーに通した。（注記：シリカゲルは、メタノール中１０％アンモニアで洗浄することによって中和した）。生成物を、１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶離して、（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（２，３−ジアセトキシプロピル）ホスフェートをそのアンモニウム塩として得た。得られたアンモニウム塩を、１０％メタノールを含むジクロロメタン中でDowex（登録商標）50WX8 Na＋樹脂のパッドに通すことによってＮａ塩に交換した。生成物画分を集め、濃縮した。生成物をアセトニトリルと水（５ｍｌ：１５ｍｌ）の混合物に溶解し、凍結乾燥して、（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（２，３−ジアセトキシプロピル）リン酸ナトリウム塩を淡褐色固体として得た。収量：１．２ｇ（４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  ４．９９〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，４Ｈ）、２．０１（ｓ，６Ｈ）、１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｍ，４０Ｈ）、及び０．８５（ｔ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  １７２．６３、１７２．４５、１７０．３７、１７０．０８、７１．０７、７０．９９、７０．８９、６３．８５、６２．９８、６２．８１、３３．９９、３３．８３、３１．８５、２９．６８、２９．６２、２９．５６、２９．３９、２９．３５、２９．３０、２９．０７、２９．００、及び２４．９４ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）：７４９．１（Ｍ−２３）。
【実施例２】
【０２３０】
（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）リン酸ナトリウム（化合物１２）の調製
【０２３１】
【化３９】
2021534076.tif 000047
【０２３２】
２，２−ジメトキシプロパン（７．５４ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、１０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（７２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、０．０５２当量）を、ＤＭＰＧナトリウム塩（５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ、４０体積）溶液に添加した。混合物を１４０℃に１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（５．６ｇ）をさらに精製することなく次のステップのために供した。
【実施例３】
【０２３３】
（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ヘプタデシル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）リン酸ナトリウム（化合物４）の調製
【０２３４】
【化４０】
2021534076.tif 000048
【０２３５】
オクタデカンアルデヒド（４．５５ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ、３当量）を、室温（２５℃）で粗化合物１２（４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ、２０体積）溶液に添加し、次にAmberlyst-15（８００ｍｇ、２０重量％）を添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応が（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ    約０．４、リンモリブデン酸染色によって同定されるＴＬＣ分析で確認して）完結すると、反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１回×８０ｍｌ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濃縮し、粗生成物を、中性シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を充填したカラムクロマトグラフィーに通した。（注記：シリカゲルは、メタノール中１０％アンモニアで洗浄することによって中和した）。生成物を、１０〜１２％メタノールを含むジクロロメタンで溶離して、（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ヘプタデシル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ホスフェートをそのアンモニウム塩（１．８ｇ）として得た。（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ヘプタデシル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ホスフェートを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９ｍｌ：９０ｍｌ）の混合物で粉末にすることによってさらに精製した。得られた固体を濾過し、メタノール（１回×１０ｍｌ）で洗浄した。アンモニウム塩を、ジクロロメタン中１０％メタノールを使用してDowex（登録商標）50WX8 Na＋樹脂のパッドに通すことによってＮａ塩に交換した。生成物画分を集め、濃縮して、（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ヘプタデシル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）リン酸ナトリウムを灰白色固体として得た。収量：１．１６８ｇ（２４．６％、２ステップ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  ５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．９７〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．２６〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，４Ｈ）、１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｍ，７０Ｈ）、及び０．８９（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７３．５１、１７３．４０、１０５．２０、１０４．６１、７４．４７、７０．５５、６７．１１、６６．５２、６５．８８、６３．９４、６２．７４、３４．２７、３４．１５、３４．０８、３４．０２、３１．９４、３１．９３、２９．８３、２９．８０、２９．７７、２９．７５、２９．７３、２９．７１、２９．６８、２９．５１、２９．４６、２９．４０、２９．３７、２９．３０、２９．２９、２４．９７、２４．８８、２４．４６、２４．１０、２２．６９、１４．１６、及び１４．１５ｐｐｍ。
【実施例４】
【０２３６】
（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ペンタデシル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）リン酸ナトリウム（化合物５）の調製
【０２３７】
【化４１】
2021534076.tif 000049
【０２３８】
ヘキサデカンアルデヒド（６．１２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、３当量）を、室温（２５℃）で粗化合物１２（６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ、２０体積）溶液に添加した。これに、Amberlyst-15（１．２ｇ、２０重量％）を添加し、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応が（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ約０．４、リンモリブデン酸染色によって同定されるＴＬＣ分析で確認して）完結すると、反応混合物を濾過し、重炭酸水素ナトリウム水溶液（１回×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（３回×６０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濃縮し、粗生成物を中性シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）層に通した。（注記：シリカゲルは、メタノール中１０％アンモニアで洗浄することによって中和した）。生成物を、１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶離して、（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ペンタデシル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ホスフェートをそのアンモニウム塩として得た。アンモニウム塩を、ジクロロメタン中１０％メタノールを使用してDowex（登録商標）50WX8 Na＋樹脂のパッドに通すことによってナトリウム塩に交換した。生成物画分を集め、濃縮して、（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ペンタデシル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）リン酸ナトリウム塩を灰白色固体（１．３０ｇ、２ステップを通して収率１７．３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  ５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９９〜４．８１（２ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜３．６５（ｍ，６Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．３２（ｍ，６６Ｈ）、及び０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７３．５９、１０５．１９、１０４．６３、７４．６、７０．７４、６７．２２、６６．４１、６５．７１、６３．５８、６２．８３、３４．３３、３４．１６、３４．１１、３４．０５、３１．９５、２９．８１、２９．７９、２９．７２、２９．６８、２９．５１、２９．４７、２９．４１、２９．３１、２４．９８、２４．９０、２４．４９、２４．１２、２２．７０、及び１４．０９ｐｐｍ。
【実施例５】
【０２３９】
（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ペンチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）リン酸ナトリウム（化合物６）の調製
【０２４０】
【化４２】
2021534076.tif 000050
【０２４１】
ヘキサナール（４．１７ｍｌ、３３．９４ｍｍｏｌ、６当量）を、室温（２５℃）で粗化合物１２（４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ、２０体積）溶液に添加した。これに、Amberlyst-15（８００ｍｇ、２０重量％）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ約０．４、リンモリブデン酸染色によって同定されるＴＬＣ分析で確認して）完結すると、反応混合物を濾過し、重炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を中性シリカ（２３０〜４００メッシュ）プラグに通し、１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶離して、（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ペンチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ホスフェートをそのアンモニウム塩として得た。得られたアンモニウム塩を、ジクロロメタン中１０％メタノールを使用してDowex（登録商標）50WX8 Na＋樹脂のパッドに通すことによってナトリウム塩に交換した。生成物画分を集め、濃縮して、（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル（（２−ペンチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）リン酸ナトリウム塩を淡褐色粘性固体として得た。収量：１．７７ｇ（４１．７４％）。１０：１．５／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中Ｒｆ＝０．４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ  ５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｍ，４７Ｈ）、及び０．８５（ｔ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７３．６５、１７３．５７、１０５．２１、１０４．６１、７４．６４、７４．５７、７０．７６、７０．６９、６７．１７、６７．０７、６６．３６、６５．６１、６３．５４、６２．８４、３４．３２、３４．１１、３４．０３、３３．９１、３１．９５、３１．８７、３１．７７、２９．７８、２９．７６、２９．７１、２９．６５、２９．４９、２９．４５、２９．４０、２９．３０、及び２４．９７ｐｐｍ。
【実施例６】
【０２４２】
２，３−ビス（ブチリルオキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウム（化合物７）の調製
【０２４３】
【化４３】
2021534076.tif 000051
【０２４４】
無水酪酸（８．９６ｇ、５６．６１ｍｍｏｌ、１３当量）を、窒素雰囲気中、室温（２５℃）でＤＭＰＧナトリウム塩（３．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（６０ｍｌ、２０体積）溶液に添加した。ＤＭＡＰ（１．５９ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、混合物に分割添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ約０．６、リンモリブデン酸染色によって同定されるＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析で確認して）完結すると、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）プラグに通し、１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶離して、生成物を濃厚なガムとして得た。これを酢酸エチル（２０体積）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０体積）で洗浄し、次に水で洗浄した。次いで、有機層を室温でＮａＨＣＯ３水溶液（５体積の水中３当量）と共に３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、２，３−ビス（ブチリルオキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウムを濃厚なシロップ（１．６ｇ、収率４４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  ５．２３〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ，８Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ，８Ｈ）、１．２７〜１．３３（ｍ，４０Ｈ）、及び０．９５〜０．９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７３．５７、１７３．４５、７０．７２、６３．５１、６２．７０、３６．０８、３５．９１、３４．２９、３４．０８、３１．９４、２９．７５、２９．６９、２９．６５、２９．６２、２９．４５、２９．４２、２９．３９、２９．２６、２９．２４、２４．９４、２４．８７、２２．６９、１８．３１、１８．２８、１４．１０、１３．６２及び１３．５７ｐｐｍ。
【実施例７】
【０２４５】
２，３−ビス（（３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウム（化合物８）の調製
【０２４６】
【化４４】
2021534076.tif 000052
【０２４７】
イソ吉草酸無水物（１０．５５ｇ、５６．６６ｍｍｏｌ、１３当量）を、窒素雰囲気中、室温（２５℃）でＤＭＰＧナトリウム塩（３．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（６０ｍｌ、２０体積）溶液に添加した。これに、ＤＭＡＰ（１．５９ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を分割添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ約０．６、リンモリブデン酸染色によって同定されるＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析で確認して）完結すると、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）プラグに通し、１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶離して、生成物を濃厚なガムとして得た。これを酢酸エチル（２０体積）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０体積）で洗浄し、次に水で洗浄した。次いで、有機層を室温でＮａＨＣＯ３水溶液（５体積の水中３当量）と共に３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、２，３−ビス（（３−メチルブタノイル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウムを濃厚なシロップ（２．４ｇ、収率６４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  ５．２４〜５．２９（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．１９〜２．３４（ｍ，８Ｈ）、２．０６〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．２７〜１．３３（ｍ，４０Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）及び０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７３．５１、１７３．３８、１７２．８０、１７２．７１、７０．６９、７０．６２、６３．５９、６２．７２、４３．２７、４３．０７、３４．２７、３４．０７、３１．９２、２９．７３、２９．６７、２９．６３、２９．６０、２９．４４、２９．４１、２９．３６、２９．２５、２９．２４、２５．５０、２４．９３、２４．８６、２２．６７、２２．３４、２２．３０、及び１４．０７ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（ＥＬＳＤ）：８３３．５（Ｍ−２３）。方法：移動相Ａ：１０００ｍｌのMilliQ水中２５％アンモニア溶液１ｍｌ（酢酸を用いてｐＨ：９）。移動相Ｂ：アセトニトリル。流速：１．０ｍｌ／分。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μ。Ｒｔ（分）：５．７４；面積％−９８．８４。
【実施例８】
【０２４８】
２，３−ビス（イソブチリルオキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウム（化合物９）の調製
【０２４９】
【化４５】
2021534076.tif 000053
【０２５０】
イソ酪酸無水物（１０．５５ｇ、５６．６６ｍｍｏｌ、１３当量）を、窒素雰囲気中、室温  （２５℃）でＤＭＰＧナトリウム塩（３．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（６０ｍｌ、２０体積）溶液に添加した。ＤＭＡＰ（１．５９ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、この混合物に分割添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ約０．６、リンモリブデン酸染色によって同定されるＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析で確認して）完結すると、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）プラグに通し、１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶離して、生成物を濃厚なガムとして得た。これを酢酸エチル（２０体積）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０体積）で洗浄し、次に水で洗浄した。次いで、有機層を室温でＮａＨＣＯ３水溶液（５体積の水中３当量）と共に３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、２，３−ビス（イソブチリルオキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウムを濃厚なシロップ（１．６ｇ、収率４４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  ５．２４〜５．２７（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．３１〜１．３３（ｍ，４０Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）及び０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７６．７４、１７３．５３、１７３．４１、７０．７２、６３．５０、６２．７３、３４．２８、３４．０７、３３．９３、３３．８５、３１．９２、２９．７３、２９．６８、２９．６２、２９．６０、２９．４３、２９．３９、２９．３７、２９．２４、２９．２２、２４．９２、２４．８６、２２．６８、１８．９７、及び１４．１０ｐｐｍ。
【実施例９】
【０２５１】
２，３−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウム（化合物２）の調製
【０２５２】
【化４６】
2021534076.tif 000054
【０２５３】
ＤＭＰＧ−Ｎａ（５００．０ｇ、０．７２５８ｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１５体積）懸濁液に、窒素中、室温でジエチルピロカーボネート（１１７６．５ｇ、７．２５８ｍｏｌ、１０当量）を添加し、次に無水ＺｎＣｌ２（１２８．６１ｇ、０．９４３ｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を３７〜４０℃で３０時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）の薄層で濾過した。濾液を、浴温を４０℃未満で維持しながら真空下で濃縮した。粘性の残渣をＥｔＯＡｃ（３０体積）に溶解し、水（５体積×２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、浴温を４５℃未満で維持しながら真空下で濃縮して、粘性の残渣を得た。粗生成物（６８０ｇ）を、ジクロロメタン中５〜２０％ＭｅＯＨをグラジエントとして使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）によって精製した。生成物画分を濃縮して、３８５ｇの純粋な生成物を得た。これをＥｔＯＡｃと水（１５：３（体積））の混合物に溶解し、約５℃に冷却した。これに、ＨＣｌ溶液（０．５Ｎ、２当量）を添加し、混合物を約５℃で１５〜２０分間撹拌した。有機層を分離し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（３体積×１回）及び水（５体積×１回）で洗浄した。有機層を、室温でＮａＨＣＯ３溶液（５体積の水中４当量）を用いてゆっくり塩基性にした。混合物を２時間撹拌し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、２，３−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウムを濃厚なシロップ（３００．０ｇ、収率４９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  ５．２３〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．１６（ｍ，６Ｈ）、４．０３〜３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．２７（ｍ，４６Ｈ）、及び０．８９（ｔ，Ｊ＝６８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７３．５６、１７３．５０  １５４．９７、１５４．７７、１５４．７３、７４．５１、７４．４４、７０．７１、７０．６４、６５．８８、６４．４８、６４．４１、６４．２３、６３．５５、６３．２０、６２．７４、３４．２５、３４．０４、３１．９３、２９．７６、２９．７４、２９．７０、２９．６６、２９．６２、２９．４６、２９．４２、２９．３９、２９．２６、２９．２３、２４．９３、２４．８６、２２．６９、及び１４．１０ｐｐｍ。
【実施例１０】
【０２５４】
マグネシウム−２，３−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）ホスフェート（化合物１０）の調製
【０２５５】
【化４７】
2021534076.tif 000055
【０２５６】
塩化マグネシウム（０．５７１ｇ、６．００ｍｍｏｌ、０．５当量）の水（１０体積）溶液を、エタノール（１００ｍｌ）中２，３−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウム（１０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、沈澱物を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、マグネシウム−２，３−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）ホスフェートを灰白色固体（８．０ｇ、収率７９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  ５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．００（ｍ，１４Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｍ，４６Ｈ）、及び０．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７３．５０、１７３．３１、１５４．９１、１５４．６０、７４．２１、７０．３１、６５．８４、６４．３５、６４．１９、６３．９６、６３．６０、６２．７０、３４．１５、３４．００、３１．９２、２９．７５、２９．６８、２９．６６、２９．６２、２９．４８、２９．４３、２９．３７、２９．２６、２９．２２、２４．９１、２２．６７、１４．１３及び１４．０７ｐｐｍ。
【実施例１１】
【０２５７】
カルシウム−２，３−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）ホスフェート（化合物１１）の調製
【０２５８】
【化４８】
2021534076.tif 000056
【０２５９】
塩化カルシウム（０．６６６ｇ、６．００ｍｍｏｌ、０．５当量）の水（１０体積）溶液を、室温で２，３−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）リン酸ナトリウム（１０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、沈澱物を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、カルシウム−２，３−ビス（（エトキシカルボニル）オキシ）プロピル（（Ｒ）−２，３−ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピル）ホスフェートを灰白色固体（８．２ｇ、収率８３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  ５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．１４（ｍ，６Ｈ）、３．９０〜４．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．３３〜１．２７（ｍ，４６Ｈ）、及び０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ  １７３．５４、１５４．９９、７４．４４、７０．５９、６８．７０、６５．９５、６４．４９、６４．２６、６３．９２、６２．７１、３４．１７、３４．００、３１．９１、２９．７４、２９．７２、２９．６７、２９．６１、２９．４６、２９．４２、２９．３７、２９．２５、２９．２０、２４．８８、２４．８０、２２．６６、１４．１１及び１４．０５ｐｐｍ。
【実施例１２】
【０２６０】
心臓反応試験
本発明の化合物の有効性の評価は、成熟雄性HartleyモルモットのＥＣＧ測定を必要とし、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃ、ＪＴ、ＲＲを記録した。典型的な実験において、登録時に体重３００〜３５０ｇの成熟雄性Hartleyモルモットに、皮下Kaha TR50B生体電位テレメータを外科的に植え込んだ。あるリード線を心尖に縫合し、別のリード線を大動脈の側面に縫合した。動物は、試験群体に戻される前に５日間手術から回復させることができた。回復後に、動物を以下の通り２ラウンドの評価にかけた。
【０２６１】
試験のラウンド１で、８匹のモルモットに経口投与して、動物をモキシフロキサシンの単回経口用量（２０ｍｇ／ｋｇ）に曝露する前に５分間、ベースラインＥＣＧ記録を得た。モキシフロキサシンの投与後６時間、ＥＣＧ信号を連続的に獲得した。次いで、動物を住居に戻して、薬物を５〜７日にわたって洗い流した。
【０２６２】
８匹のモルモットの試験のラウンド２で、ベースラインＥＣＧを５分間得て、これらのベースライン区間をモキシフロキサシンへの初回曝露より前に測定された区間（上記）と比較した。動物に、（化合物１〜１２から選択される）試験化合物の単回経口用量２ｍｇ／ｋｇを投与した。同時に、６匹の動物に、同じバッチのモキシフロキサシン（２０ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与した。別の２匹の動物にモキシフロキサシン（２０ｍｇ／ｋｇ）のみを投与した。これらの動物にモキシフロキサシンのみを投与する目的は、モキシフロキサシンへの２回目の曝露によって、ＱＴ延長の増強になるかどうかを検証することであった。ＥＣＧを連続的に６時間獲得した。次いで、動物を住居に戻して、薬物を５〜７日にわたって洗い流した。
【０２６３】
投与前５分間及び投与後６時間にわたるＥＣＧ分析は、パターン認識アルゴリズムにあり、それに基づいて自動化した。分析データを５分セグメントにグループ分けした。AD Instruments LabChart Pro v8を使用して、PR、QRS、QT、QTc、ＪＴ及びＲＲなどの区間を自動分析した。測定の正確度は、所与の投与後時間において３〜５のセグメントを無作為に選択することによって、デジタルカーソルを使用してマニュアルで検証した。不整脈エピソード以外では自動化区間とマニュアル区間との間に顕著な矛盾はなかった。不整脈の頻度を定量化し、「記録の時間全体にわたって異常な洞調律において過ごすＥＣＧ時間の％」として表した。
【０２６４】
以下の表に、モキシフロキサシン誘発性ＱＴｃ延長に対して試験化合物によって認められた保護を列挙する。
【０２６５】
【表１】
2021534076.tif 000057
【０２６６】
本明細書に記載されている特定の実施形態は、本発明の例として示されており、本発明を限定するものとして示されていないことが理解されよう。本発明の主な特徴を、本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施形態において採用することができる。当業者は、単に通常の実験方法を使用して、本明細書に記載されている具体的な手順に対応する数々の均等物を認識する又は確認することができる。そのような均等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、特許請求の範囲によってカバーされている。
【０２６７】
本明細書に記載されているすべての刊行物及び特許出願は、本発明が関係する技術分野の当業者の技術レベルを示唆する。すべての刊行物及び特許出願は、参照により組み込まれるそれぞれ個々の刊行物又は特許出願が具体的にかつ個別に示されているかのように同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６８】
本明細書に開示及び特許請求された組成物及び／又は方法はすべて、本開示を考慮に入れて過度の実験なしに作製及び実行することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態によって説明してきたが、変形を、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載されている組成物及び／又は方法にまた方法のステップ又はステップの順序において適用してもよいことは、当業者にとって明らかであろう。当業者に明らかなこのような同様の置換及び修正はすべて、添付の特許請求の範囲で定義されるように本発明の精神、範囲及び概念の範囲内とみなされる。
【０２６９】
米国特許局、及び本明細書に添付されている特許請求の範囲を解釈する際に本出願に関して発行されたいかなる特許のいかなる読み手の助けともなるために、出願人らは、「〜のための手段（means for）」又は「〜のためのステップ（step for）」という単語が特定の請求項において明示的に使用されていなければ、添付の特許請求の範囲のいずれにも、本明細書の出願日に存在するような米国特許法１１２条第６パラグラフ、米国特許法１１２条パラグラフ（ｆ）、又は均等物を適用させるつもりはないことを指摘したい。
【０２７０】
特許請求の範囲のそれぞれについて、各従属請求項は、前の請求項が請求項中の用語又は要素に適切な先行基礎となる限りいずれの請求項の独立請求項にも前の従属請求項のそれぞれにも従属することができる。
【図１】
2021534076.tif 000107
【図２】
2021534076.tif 000108
【図３】
2021534076.tif 000109
【図４】
2021534076.tif 000110
【図５】
2021534076.tif 000111
【図６】
2021534076.tif 000112
【図７−１】
2021534076.tif 000113
【図７−２】
2021534076.tif 000114
【図７−３】
2021534076.tif 000115
【図７−４】
2021534076.tif 000116
【図７−５】
2021534076.tif 000117
【手続補正書】
【提出日】令和3年6月15日(2021.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2021534076.tif 000118
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【化２】
2021534076.tif 000119
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、前記薬学的に許容されるカチオンの組込みは塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2021534076.tif 000120
2021534076.tif 000121
2021534076.tif 000122
2021534076.tif 000123
2021534076.tif 000124
2021534076.tif 000125
2021534076.tif 000126
2021534076.tif 000127
2021534076.tif 000128
2021534076.tif 000129
のうちの少なくとも１種から選択される構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
単一体、溶媒和物、水和物、結晶、非晶質固体、液体又は油として存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化４】
2021534076.tif 000130
［式中、
Ｒ１は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ２は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ１−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ３は、
【化５】
2021534076.tif 000131
であり、
Ｒ４は、Ｈ又は薬学的に許容されるカチオンであり、前記薬学的に許容されるカチオンの組込みは塩を生じさせ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ７は、０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合又は０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝又は非分枝炭化水素であり、
Ｒ８は、Ｈ、又は０〜１０の二重結合、０〜１０の三重結合若しくは０〜１０の二重及び三重結合の組合せを有するＣ０−Ｃ２０の分枝若しくは非分枝炭化水素であり、
Ｘは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
Ｙは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨであり、
各不斉中心は独立に、Ｒ、Ｓ又はラセミである］
の化合物を調製する方法であって、
（１）式II
【化６】
2021534076.tif 000132
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
の化合物のヒドロキシル基をエステル、カーボネート、カルバメート、又はまとめてアセタール若しくはケタールに変換するステップと、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップと
を含む；あるいは
（１）式IIIの化合物を、リン酸ジエステル架橋の作製を通して式IVの化合物又は式Ｖの化合物に連結するステップ
【化７】
2021534076.tif 000133
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
と、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップとを含む、前記方法。
【請求項６】
（１）式II
【化８】
2021534076.tif 000134
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
の化合物のヒドロキシル基をエステル、カーボネート、カルバメート、又はまとめてアセタール若しくはケタールに変換するステップと、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップとを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（１）式IIIの化合物を、リン酸ジエステル架橋の作製を通して式IVの化合物又は式Ｖの化合物に連結するステップ
【化９】
2021534076.tif 000135
［式中、すべての置換基は、前記のように定義される］
と、
（２）リンに結合したＯＨ基をＯ−Ｒ４［式中、Ｒ４はＨでない］に変換するステップとを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｓ、アンモニウム又はテトラアルキルアンモニウムである、請求項５〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を調製する方法。
【請求項９】
【化１０】
2021534076.tif 000136
2021534076.tif 000137
2021534076.tif 000138
から選択される化合物を生成する、請求項５〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
単一体、溶媒和物、水和物、結晶、非晶質固体、液体又は油として個別に存在する化合物を生成する、請求項５〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に許容される希釈剤又は担体を用いて製剤化される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、単一体、溶媒和物、水和物、結晶、非晶質固体、液体又は油として存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
心疾患を副作用として誘発する１又は２以上の薬剤をさらに含む、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
心疾患を副作用として誘発する薬剤が、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、アナグレリド、アポモルフィン、アルフォルモテロール、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベダキリン、ベプリジル、ボルテゾミブ、ボスチニブ、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、クルクミン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デシプラミン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、ジヒドロアルテミシニン及びピペラキン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、アドレナリン、エリブリン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、ファモチジン、フェルバマート、フェンフルラミン、フィンゴリモド、フレカイニド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホルモテロール、ホスカルネット、ホスフェニトイン、フロセミド、フルセミド、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、イブチリド、イロペリドン、イミプラミン、メリプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、イバブラジン、ケトコナゾール、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ミドドリン、ミフェプリストン、ミラベグロン、ミルタザピン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ、モキシフロキサシン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランザピン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、パシレオチド、パゾパニブ、ペンタミジン、ペルフルトレン脂肪ミクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、ポサコナゾール、プロブコール、プロカインアミド、プロメタジン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、硫酸キニーネ、ラノラジン、リルピビリン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サルメテロール、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、セボフルラン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ、ソタロール、スパルフロキサシン、スルピリド、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テラプレビル、テラバンシン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラベナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トレミフェン、トラゾドン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベムラフェニブ、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ボリノスタット、又はジプラシドンを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１又は２以上の賦形剤、結合剤、粘着防止剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、香料、染料、着色剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味剤、それらの誘導体、又はそれらの組合せをさらに含む、又は
結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、薬学的グレーズ、ガム、並びにミルク誘導体からなる群から選択される、又は
式Ｉの化合物を単位用量当たり約１ｍｇ〜約１グラムの単位用量当たりの量で含む、又は
経口、舌下、経皮、坐剤、髄腔内、経腸、非経口、静脈内、腹腔内、皮膚、皮下、局所、経肺、直腸、腟内、又は筋肉内投与用の製剤である、又は
経口投与用の製剤が、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬用キャンディー剤、スラリー剤、液体溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は経口フィルム剤（ＯＴＦ）である、又は
製剤が、固体形態、溶液剤、懸濁剤、又は軟質ゲル形態である、請求項１１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む、心臓パターンの不規則性又は変化に起因する心臓チャネル病、心筋損傷、又は状態のうちの１又は２以上の低減剤又は除去剤であって、ヒト又は動物対象に投与される、前記低減剤又は除去剤。
【国際調査報告】
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