(57)【要約】本明細書では、ＥＧＦＲ変異がんを処置を必要とする患者においてＥＧＦＲ変異がんを処置する方法であって、上記患者に治療有効量の少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬（例えば、化合物１及び／またはその薬学的に許容される塩）と、治療有効量の少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬（例えば、オシメルチニブ及び／またはその薬学的に許容される塩）とを患者に投与することによる上記方法、さらには、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬と、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬とを含む併用療法を開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＧＦＲ変異がんの処置を必要とする患者において前記ＥＧＦＲ変異がんを処置するための方法であって、前記患者に、治療有効量の少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬と、治療有効量の少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬とを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が、アレクチニブ、アパチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＴＰＸ−００４６、ＳＬ−１００１、ニンテダニブ、ポナチニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＸＤＸ−１０５、バンデタニブ、ＸＬ９９９、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が選択的ＲＥＴ阻害薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が選択的ＥＧＦＲ阻害薬である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が第３世代ＥＧＦＲ阻害薬である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬がオシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲ変異がんが、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ７９２Ｈから選択される少なくとも１種のＥＧＦＲ変異により特徴づけられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＥＧＦＲ変異がんがさらに、少なくとも１つのＲＥＴ融合により特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＥＧＦＲ変異がんがさらに、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合により特徴づけられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＧＦＲ変異がんが肺癌である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記肺癌が小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者がヒトである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置されたことがある、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬に対する獲得抵抗性を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択され；
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が前記患者に１日１回経口投与され；かつ
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量が化合物１  ２００ｍｇ〜４００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である、
請求項１、２、及び４〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量が化合物１  ２００ｍｇ〜３００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬がオシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択され；
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が前記患者に１日１回経口投与され；かつ
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬の治療有効量がオシメルチニブ８０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である、
請求項７〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬と、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬とを含む、併用療法。
【請求項２０】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２１】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬がアレクチニブ、アパチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＴＰＸ−００４６、ＳＬ−１００１、ニンテダニブ、ポナチニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＸＤＸ−１０５、バンデタニブ、ＸＬ９９９、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２２】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が選択的ＲＥＴ阻害薬である、請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２３】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が選択的ＥＧＦＲ阻害薬である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の併用療法。
【請求項２４】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が第３世代ＥＧＦＲ阻害薬である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の併用療法。
【請求項２５】
化合物１が２００ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、請求項２０に記載の併用療法。
【請求項２６】
化合物１が２００ｍｇ〜３００ｍｇの量で存在する、請求項２０に記載の併用療法。
【請求項２７】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬がオシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１９〜２２、２５、または２６のいずれか１項に記載の併用療法。
【請求項２８】
オシメルチニブが８０ｍｇの量で存在する、請求項２７に記載の併用療法。
【請求項２９】
ＥＧＦＲ変異がんに罹患している患者を処置するための方法であって：
（ａ）前記患者から生体試料を得ること；
（ｂ）前記生体試料において少なくとも１つのＲＥＴ融合の存在または非存在を検出すること；及び
（ｃ）少なくとも１つのＲＥＴ融合が検出されたら、前記患者に、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬と、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬とを含む併用療法を投与すること
を含む、前記方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬がアレクチニブ、アパチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＴＰＸ−００４６、ＳＬ−１００１、ニンテダニブ、ポナチニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＸＤＸ−１０５、バンデタニブ、ＸＬ９９９、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が選択的ＲＥＴ阻害薬である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬がオシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が選択的ＥＧＦＲ阻害薬である、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が第３世代ＥＧＦＲ阻害薬である、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＥＧＦＲ変異がんが、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ７９２Ｈから選択される少なくとも１種のＥＧＦＲ変異により特徴づけられる、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１つのＲＥＴ融合がＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合である、請求項２９〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＥＧＦＲ変異がんが肺癌である、請求項２９〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記肺癌が小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者がヒトである、請求項２９〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者が少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置されたことがある、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬に対する獲得抵抗性を有する、請求項２９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年８月１０日出願の米国特許出願第６２／７１７，４８０号；及び２０１８年９月２４日出願の米国特許出願第６２／７３５，７３０号の優先権及び利益を請求するものであり；それぞれの内容全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所により授与されたグラント番号ＣＡ１３７００８及びＣＡ１９７３８９に下づく政府支援で成された。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、ＥＧＦＲ変異がんの処置を必要とする患者においてＥＧＦＲ変異がんを処置するための方法であって、患者に治療有効量の少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬、例えば、少なくとも１種の選択的ＲＥＴ阻害薬と、治療有効量の少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬とを患者に投与することによる上記方法に関する。例えば、本開示は、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置されたことがあり、かつ場合によっては、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬に対する獲得抵抗性を有する患者においてＥＧＦＲ変異がんを処置するための方法に関する。本開示はまた、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬、例えば、少なくとも１種の選択的ＲＥＴ阻害薬と、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬とを含む併用療法に関する。一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される選択的ＲＥＴ阻害薬である。一部の実施形態では、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬は、オシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される。
【背景技術】
【０００４】
トランスフェクション時再構成（ＲＥＴ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、神経膠細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）及びＧＤＮＦファミリー受容体−α（ＧＦＲα）と共に、いくつかの神経、神経内分泌、及び尿生殖器組織種の発生、成熟、及び維持に必要とされる。しかしながら、ＲＥＴの異常な活性化を、多数の固形腫瘍にわたる腫瘍成長及び増殖の重大な駆動因子として関係づける証拠が増えている（Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ＬＭ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１４：１７３−１８６（２０１４））。
【０００５】
ＮＳＣＬＣの１〜２％において、発癌性ＲＥＴ再構成が同定されている（Ｌｉｐｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：３８２−３８４（２０１２）；Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：３７８−３８１（２０１２）；Ｓｔｒａｎｓｋｙ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５：４８４６  （２０１４））。発癌性ＲＥＴ再構成は、腫瘍形成を促進する構成的活性型キナーゼを生成する。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−ｒｏｓ発癌遺伝子（ＲＯＳ）１−再構成ＮＳＣＬＣと同様に、ＲＥＴ−再構成ＮＳＣＬＣは典型的には腺癌組織像を有し（時には扁平上皮も）、若年の非喫煙患者で生じる。本明細書に記載の（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１）は、ＲＥＴキナーゼ及び発癌性ＲＥＴ変異体の強力かつ選択的な阻害薬である。細胞系において、化合物１は、低ナノモル効力でＲＥＴ発癌性変異体のキナーゼ活性を阻害する。化合物１でのインビボ用量依存的抗腫瘍有効性が、いくつかのＲＥＴ駆動モデルにおいて実証されている。特に、ファースト・イン・ヒューマン試験において、化合物１は、著しいオフターゲット毒性を伴うことなく、ＲＥＴ改変を有するＮＳＣＬＣ患者において永続的臨床応答を誘導した（Ｓｕｂｂｉａｈ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ（Ａｐｒ．１５，２０１８、先にオンラインで発行））。化合物１は現在、甲状腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び他の進行性固形腫瘍などのＲＥＴ駆動悪性病変を有する患者の処置において使用するために調査されている。
【０００６】
ＲＥＴ融合も、ＥＧＦＲ変異がんのうちのいくつかの症例に関与し得る（Ｓｃｈｒｏｃｋ，Ａ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ  ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｔｈｏ．２０１８．０５．０２７（２０１８年６月５日オンライン出版）を参照されたい）。ある種のＥＧＦＲ阻害薬ががん、例えば、非小細胞肺癌の処置において承認されているが（オシメルチニブ）、ＥＧＦＲ阻害薬治療に進んだ患者の一部は、獲得薬物抵抗性を引き起こす獲得遺伝子融合を有する。以前に記録されたＥＧＦＲのＴ７９０Ｍゲートキーパー変異が「欠失」した状況では、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ抵抗性に関連するＲＥＴ融合（Ｏｘｎａｒｄ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｄｏｉ  １０．１００１／ｊａｍａｏｎｃｏｌ．２０１８．２９６９（２０１８年８月２日オンライン出版）及びＫａｒｅｎ  Ｌ．Ｒｅｃｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ−Ｆｒｅｅ  ＤＮＡ  ｆｒｏｍ  ３２，９９１  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｎｃｅｒｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｏ−Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＲＥＴ  Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ  ａｔ  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１８（Ａｐｒ．１５，２０１８）を参照されたい）、例えばＣＣＤＣ６−ＲＥＴが、最も頻繁に生じる。
【０００７】
ＲＥＴ融合により促進されるＥＧＦＲ  ＴＫＩ抵抗性は、ＥＧＦＲ変異患者においてＭＥＴ増幅により促進されるバイパストラック抵抗性に類似する。ＭＥＴ増幅を伴う症例では、前臨床及び臨床の両方の証拠が、ＥＧＦＲ及びＭＥＴの両方を阻害することによる強い応答を示している（Ｅｎｇｌｅｍａｎ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１６：１０３９−４３（２００７）；Ｇａｉｎｏｒ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１１（７）：ｅ８３−ｅ８５（２０１６）；Ａｈｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１２（１１Ｓ２）：ｐＳ１７６８（２０１７））。
しかしながら、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ抵抗性を有する多くの患者では、処置の選択肢は非常に限られ、多くの事例で、がんはチェックされずに進行する。したがって、ある種のがんにおける単独治療または二重阻害薬治療（ＭＥＴ阻害薬と共に）としてのＥＧＦＲ  ＴＫＩを含むＥＧＦＲ阻害薬の有効性、さらには、ある種のがんにおけるＲＥＴ阻害薬の可能性にも関わらず、がんにおいて、よりさらに有効な処置プロトコルが依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ＬＭ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１４：１７３−１８６（２０１４）
【非特許文献２】Ｌｉｐｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：３８２−３８４（２０１２）
【非特許文献３】Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：３７８−３８１（２０１２）
【非特許文献４】Ｓｔｒａｎｓｋｙ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５：４８４６  （２０１４）
【非特許文献５】Ｓｕｂｂｉａｈ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ（Ａｐｒ．１５，２０１８、先にオンラインで発行））
【非特許文献６】Ｓｃｈｒｏｃｋ，Ａ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ  ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｔｈｏ．２０１８．０５．０２７（２０１８年６月５日オンライン出版）
【非特許文献７】Ｏｘｎａｒｄ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｄｏｉ  １０．１００１／ｊａｍａｏｎｃｏｌ．２０１８．２９６９（２０１８年８月２日オンライン出版）
【非特許文献８】Ｋａｒｅｎ  Ｌ．Ｒｅｃｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ−Ｆｒｅｅ  ＤＮＡ  ｆｒｏｍ  ３２，９９１  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｎｃｅｒｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｏ−Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＲＥＴ  Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ  ａｔ  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１８（Ａｐｒ．１５，２０１８）
【非特許文献９】Ｅｎｇｌｅｍａｎ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１６：１０３９−４３（２００７）
【非特許文献１０】Ｇａｉｎｏｒ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１１（７）：ｅ８３−ｅ８５（２０１６）
【非特許文献１１】Ａｈｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１２（１１Ｓ２）：ｐＳ１７６８（２０１７）
【発明の概要】
【０００９】
次の開示で、ＥＧＦＲ変異がんの処置を必要とする患者においてＥＧＦＲ変異がんを処置するための方法であって、患者に治療有効量の少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬と、治療有効量の少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬とを患者に投与することによる上記方法を記載する。例えば、一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置されたことがある。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬に対する獲得抵抗性を有する。
【００１０】
例示的に、一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、選択的ＲＥＴ阻害薬、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物１は、患者に１日１回経口投与される。一部の実施形態では、患者に１日１回投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇ〜４００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、患者に１日１回投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇ〜３００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。
【００１１】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、アレクチニブ、アパチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＳＬ−１００１、ＴＰＸ−００４６、ニンテダニブ、ポナチニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＸＤＸ−１０５、バンデタニブ、ＸＬ９９９、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【００１２】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、アレクチニブ、アパチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ニンテダニブ、ポナチニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＸＤＸ−１０５、バンデタニブ、ＸＬ９９９、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【００１３】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬は、オシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、オシメルチニブ及び／または少なくとも１種のその薬学的に許容される塩は、患者に１日１回経口投与される。一部の実施形態では、患者に１日１回投与される少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬の治療有効量は、オシメルチニブ８０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。
【００１４】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｌ８５８Ｒ、Δｅｘ１９、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ７９２Ｈから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ変異により特徴づけられる。加えて、一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ７９２Ｈから選択される少なくとも１種のＥＧＦＲ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、少なくとも２つのＥＧＦＲ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、３つのＥＧＦＲ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんはさらに、少なくとも１つのＲＥＴ改変、例えば、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、肺癌、例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００１５】
次の開示ではまた、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬、例えば、化合物１及び／またはその薬学的に許容される塩などの少なくとも１種の選択的ＲＥＴ阻害薬と、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬、例えば、オシメルチニブ及び／または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩とを含む併用療法を記載する。
【００１６】
少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬を少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬と組み合わせて用いて、ＥＧＦＲ変異がんに罹患している患者、例えば、ヒトを処置することは、ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する獲得薬物抵抗性を有する患者における治療成績を改善し得る。
【００１７】
本開示の例示的実施形態にはさらに、次が含まれる：
１．  ＥＧＦＲ変異がんの処置を必要とする患者において上記ＥＧＦＲ変異がんを処置するための方法であって、上記患者に、治療有効量の少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬と、治療有効量の少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬とを投与することを含む、上記方法。
２．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１に記載の方法。
３．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が、アレクチニブ、アパチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＳＬ−１００１、ＴＰＸ−００４６、ニンテダニブ、ポナチニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、ＲＸＤＸ−１０５、バンデタニブ、ＸＬ９９９、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１に記載の方法。
４．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が選択的ＲＥＴ阻害薬である、実施形態１に記載の方法。
５．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が選択的ＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
６．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が第３世代ＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
７．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬がオシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
８．  上記ＥＧＦＲ変異がんが、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ７９２Ｈから選択される少なくとも１種のＥＧＦＲ変異により特徴づけられる、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
９．  上記ＥＧＦＲ変異がんがさらに、少なくとも１種のＲＥＴ融合により特徴づけられる、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
１０．  上記ＥＧＦＲ変異がんがさらに、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合により特徴づけられる、実施形態９に記載の方法。
１１．  上記ＥＧＦＲ変異がんが肺癌である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．  上記肺癌が小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される、実施形態１１に記載の方法。
１３．  上記患者がヒトである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．  上記患者が少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置されたことがある、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．  上記患者が少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬に対する獲得抵抗性を有する、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択され；
上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が患者に１日１回経口投与され；かつ
上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量が化合物１  ２００ｍｇ〜４００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である、
実施形態１、２、及び４〜１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量が化合物１  ２００ｍｇ〜３００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である、実施形態１６に記載の方法。
１８．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬がオシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択され；
上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が患者に１日１回経口投与され；かつ
上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬の治療有効量がオシメルチニブ８０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である、
実施形態７〜１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．  少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬と、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬とを含む、併用療法。
２０．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１９に記載の併用療法。
２１．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬がアレクチニブ、アパチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＳＬ−１００１、ＴＰＸ−００４６、ニンテダニブ、ポナチニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＸＤＸ−１０５、バンデタニブ、ＸＬ９９９、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１９に記載の併用療法。
２２．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が選択的ＲＥＴ阻害薬である、実施形態１９に記載の併用療法。
２３．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が選択的ＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態１９〜２２のいずれか１つに記載の併用療法。
２４．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が第３世代ＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態１９〜２２のいずれか１つに記載の併用療法。
２５．  化合物１が２００ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、実施形態２０に記載の併用療法。
２６．  化合物１が２００ｍｇ〜３００ｍｇの量で存在する、実施形態２０に記載の併用療法。
２７．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬がオシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１９〜２２、２５、または２６のいずれか１つに記載の併用療法。
２８．  オシメルチニブが８０ｍｇの量で存在する、実施形態２７に記載の併用療法。
２９．  ＥＧＦＲ変異がんに罹患している患者を処置するための方法であって：
（ａ）上記患者から生体試料を得ること；
（ｂ）上記生体試料において少なくとも１つのＲＥＴ融合の存在または非存在を検出すること；及び
（ｃ）少なくとも１つのＲＥＴ融合が検出されたら、上記患者に、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬と、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬とを含む併用療法を投与すること
を含む、上記方法。
３０．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態２９に記載の方法。
３１．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬がアレクチニブ、アパチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＳＬ−１００１、ＴＰＸ−００４６、ニンテダニブ、ポナチニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＸＤＸ−１０５、バンデタニブ、ＸＬ９９９、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態２９に記載の方法。
３２．  上記少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬が選択的ＲＥＴ阻害薬である、実施形態２９に記載の方法。
３３．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬がオシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される、実施形態２９〜３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が選択的ＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態２９〜３２のいずれか１つに記載の方法。
３５．  上記少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬が第３世代ＥＧＦＲ阻害薬である、実施形態２９〜３２のいずれか１つに記載の方法。
３６．  上記ＥＧＦＲ変異がんが、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ７９２Ｈから選択される少なくとも１種のＥＧＦＲ変異により特徴づけられる、実施形態２９〜３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．  上記少なくとも１つのＲＥＴ融合がＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合である、実施形態２９〜３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．  上記ＥＧＦＲ変異がんが肺癌である、実施形態２９〜３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．  上記肺癌が小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される、実施形態３８に記載の方法。
４０．  上記患者がヒトである、実施形態２９〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．  上記患者が少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬で以前に処置されたことがある、実施形態２９〜４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．  上記患者が少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬に対する獲得抵抗性を有する、実施形態２９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【００１８】
上記実施形態は、本明細書で論述する概念の選択を紹介するために提供するものである。これらの実施形態は、本開示の発明の主題の本質的特徴を同定する、または本開示の発明の主題の範囲を限定することを意図したものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】１日１回の化合物１  ２００ｍｇ及び１日１回のオシメルチニブ８０ｍｇでの２週間の処置、続く、１日１回の化合物１  ３００ｍｇ及び１日１回のオシメルチニブ８０ｍｇでの６週間の処置の後の、ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９及び獲得ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有する６０歳女性における７８％のＲＥＣＩＳＴ腫瘍の縮小を示すスキャンである。胸部の連続冠状造影コンピュータ断層撮影画像は、ベースライン（左側）で見られる右下葉肺腫瘤及び胸膜小結節形成部（矢印）を、化合物１及びオシメルチニブでの８週間の処置後の部分的応答（右側）と共に示している。
【図２】ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現細胞系モデルが、ＰＣ９（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９）及びＭＧＨ１３４（ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）細胞のレンチウイルス感染により生成したことが示されている。ＬＣ２／ａｄ細胞及びＰＣ９ＣＣＤＣ６−ＲＥＴもしくはＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞からのＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合遺伝子または内部標準ＴＢＰ転写物をＲＴ−ＰＣＲにより増幅した。
【図３】オシメルチニブの存在または非存在下でのＰＣ９ＣＣＤＣ６−ＲＥＴもしくはＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞での細胞増殖データが示されている。ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ遺伝子融合を発現するＰＣ９及びＭＧＨ１３４細胞または空のベクター（ＥＶ）を１μＭオシメルチニブまたはビヒクル（ＶＥＨ）で処理し、細胞増殖を５日間にわたって決定した（処置の開始時と比較しての比）。示されているデータは、３つの独立した生物学的反復試験の平均±ｓ．ｅ．ｍ．である。
【図４Ａ】１００ｎＭアファチニブ、１μＭオシメルチニブ、化合物１、またはそれらの組み合わせで６時間にわたって処理され、かつ抗体でのウエスタンブロット法のために収集されたＰＣ９ＥＶ及びＰＣ９ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞でのウエスタンブロットである。
【図４Ｂ】１μＭオシメルチニブ、カボザンチニブ、及び化合物１またはそれらの組み合わせで６時間にわたって処理され、かつ指示抗体でのウエスタンブロット法のために収集されたＭＧＨ１３４ＥＶ及びＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞でのウエスタンブロットである。
【図４Ｃ】化合物１、または１μＭ化合物１の存在もしくは非存在下のアファチニブもしくはオシメルチニブで処理されたＰＣ９ＥＶ及びＰＣ９ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞での７２時間後の細胞生存率が示されている。同じ化合物１データが、比較を目的として両方のパネルに再プロットされている。データは、ビヒクル処理対照に対するパーセンテージとして示されており、３つの独立した生物学的反復試験の平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図５Ａ】１００ｎＭアファチニブ、１μＭオシメルチニブ、カボザンチニブ、またはそれらの組み合わせで６時間にわたって処理され、かつウエスタンブロット分析のために収集されたＰＣ９ＥＶ及びＰＣ９ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞でのウエスタンブロットである。
【図５Ｂ】カボザンチニブ、または１μＭカボザンチニブ（ＣＡＢ）の存在もしくは非存在下のアファチニブもしくはオシメルチニブで処理されたＰＣ９ＥＶ及びＰＣ９ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞での７２時間後の細胞生存率が示されている。同じカボザンチニブデータが、比較を目的として両方のパネルに再プロットされている。データは、ビヒクル処理対照に対するパーセンテージとして示されており、３つの独立した生物学的反復試験の平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図５Ｃ】ＲＥＴ阻害薬、カボザンチニブ、もしくは化合物１、または１μＭ  ＲＥＴ阻害薬の存在もしくは非存在下のオシメルチニブで処理されたＭＧＨ１３４ＥＶ及びＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞での７２時間後の細胞生存率が示されている。データは、ビヒクル処理対照に対するパーセンテージとして示されており、３つの独立した生物学的反復試験の平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
略語及び定義
次の略語及び用語は、本明細書を通じて、示されている意味を有する：
【００２１】
本明細書で使用する場合、「併用療法」は、１種よりも多い活性薬剤を含む療法を指す。２種以上の活性薬剤を、１つの剤形または別々の剤形で投与することができる。加えて、併用療法を構成する活性薬剤を、同じ時間に（１つまたは複数の剤形で）、または別々の時間に投与することができる。
【００２２】
「化合物１」は、（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド：
【化１】
2021534129.tif 000003
（化合物１）
である。
【００２３】
２０１７年３月に、化合物１（ＢＬＵ−６６７またはプラルセチニブとしても公知）は、甲状腺癌、非小細胞肺癌、及び他の進行性固形腫瘍を有する患者を処置するために、米国において第Ｉ相治験に入った（ＮＣＴ０３０３７３８５）。参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７／０７９１４０には、化合物１（実施例化合物１３０）の合成が記載されており、ＲＥＴキナーゼを阻害、制御、及び／または調節するこの分子の治療活性も開示されている（ｐｐ．７２〜７４のアッセイ、実施例１０）。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「ＥＧＦＲ阻害薬」は、ＥＧＦＲキナーゼの活性を阻害する化合物である。ＥＧＦＲキナーゼは、野生型ＥＧＦＲキナーゼ及び／または１種または複数のＥＧＦＲ改変キナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ融合、ＥＧＦＲ変異、またはＥＧＦＲコピー数多型）である。
【００２５】
ＥＧＦＲ阻害薬の例には、これに限定されないが、アファチニブ、ＡＳＰ８２７３、アビチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ラパチニブ、ネシツムマブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、オシメルチニブ、パニツムマブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ロシレチニブ、及びバンデタニブが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「融合」は、２つの遺伝子がインフレームコード配列と一緒になって、キメラタンパク質をもたらす染色体転座から生じるタンパク質である。一部の実施形態では、融合は、一方のタンパク質のキナーゼドメインが他方の遺伝子の二量化ドメインに融合する染色体転座である。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「ＲＥＴ融合」は、遺伝子再構成である。ＲＥＴ再構成は、ＲＥＴキナーゼドメイン及び別のタンパク質の二量化ドメインを並列して、腫瘍形成を駆動する構成的活性化二量体を生成する融合タンパク質を生成する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「ＲＥＴ融合タンパク質」は、遺伝子再構成の結果である。ＲＥＴ再構成は、ＲＥＴキナーゼドメイン及び別のタンパク質の二量化ドメインを並列して、腫瘍形成を駆動する構成的活性化二量体を生成する融合タンパク質を生成する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ＲＥＴ阻害薬」は、ＲＥＴキナーゼの活性を阻害する化合物である。ＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼ及び／または１種または複数のＲＥＴ改変キナーゼ（例えば、ＲＥＴ融合、ＲＥＴ変異、またはＲＥＴコピー数多型）である。
【００３０】
ＲＥＴ阻害薬の例には、これに限定されないが、アレクチニブ、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、化合物１、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、ホレチニブ、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ポナチニブ、ＲＸＤＸ−１０５、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、ＴＡＳ０２８６、ＴＰＸ−００４６、ＳＬ−１００１、及びバンデタニブが含まれる。ＲＥＴ阻害薬の追加の例には、これに限定されないが、アパチニブ、ＡＵＹ−９２２、ＤＣＣ−２１５７、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、モテサニブ、ニンテダニブ、ＮＶＰ−ＡＳＴ４８７、ＰＺ−１、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＰＩ−１、ＴＧ１０１２０９、ＳＰＰ８６、バタラニブ、及びＸＬ９９９が含まれる。
【００３１】
ＲＥＴ阻害薬の例には、これに限定されないが、アレクチニブ、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、化合物１、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、ホレチニブ、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ポナチニブ、ＲＸＤＸ−１０５、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、ＴＡＳ０２８６、及びバンデタニブが含まれる。ＲＥＴ阻害薬の追加の例には、これに限定されないが、アパチニブ、ＡＵＹ−９２２、ＤＣＣ−２１５７、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、モテサニブ、ニンテダニブ、ＮＶＰ−ＡＳＴ４８７、ＰＺ−１、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＰＩ−１、ＴＧ１０１２０９、ＳＰＰ８６、バタラニブ、及びＸＬ９９９が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「選択的ＲＥＴ阻害薬」は、別のキナーゼよりもＲＥＴキナーゼを選択的に阻害し、かつ別のキナーゼよりもＲＥＴキナーゼについて少なくとも２倍の選択性を示す化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。例えば、選択的ＲＥＴ阻害薬は、別のキナーゼよりもＲＥＴキナーゼについて少なくとも１０倍の選択性；少なくとも１５倍の選択性；少なくとも２０倍の選択性；少なくとも３０倍の選択性；少なくとも４０倍の選択性；少なくとも５０倍の選択性；少なくとも６０倍の選択性；少なくとも７０倍の選択性；少なくとも８０倍の選択性；少なくとも９０倍の選択性；少なくとも１００倍、少なくとも１２５倍、少なくとも１５０倍、少なくとも１７５倍、または少なくとも２００倍の選択性を示す。一部の実施形態では、選択的ＲＥＴ阻害薬は、別のキナーゼ、例えば、ＪＡＫ１よりも少なくとも２０倍の選択性を示す。一部の実施形態では、選択的ＲＥＴ阻害薬は、別のキナーゼ、例えばＶＥＧＦＲ−２またはＴＲＫＣよりも少なくとも５０倍の選択性を示す。一部の実施形態では、選択的ＲＥＴ阻害薬は、別のキナーゼ、例えば、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＴＲＫＡ、またはＰＤＧＦＲよりも少なくとも１００倍の選択性を示す。一部の実施形態では、選択的ＲＥＴ阻害薬は、別のキナーゼ、例えば、ＬＩＭＫ１、ＦＧＦＲ１、ｃ−ＳＲＣ、ＭＬ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＰＥＡＫ１、ＦＧＦＲ３、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＲＯＳ／ＲＯＳ１、ｃ−ＫＩＴ、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２よりも少なくとも１０００倍の選択性を示す。一部の実施形態では、別のキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼについての選択性は、細胞アッセイにおいて測定される。他の実施形態では、別のキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼについての選択性は、生化学アッセイにおいて測定される。
【００３３】
選択的ＲＥＴ阻害薬の非限定的例には、化合物Ｉ、ＳＬ−１００１、及びＬＯＸＯ−２９２が含まれる。選択的ＲＥＴ阻害薬の例には、化合物１及びＬＯＸＯ−２９２が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「対象」または「患者」は、本開示の方法により処置される生体を指す。そのような生体には、これに限定されないが、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、及び一部の実施形態では、ヒトが含まれる。
【００３５】
多くのがんが、ＥＧＦＲ変異に関連付けられている。そのようながんは本明細書では、「ＥＧＦＲ変異がん」と称される。ＥＧＦＲ変異がんには、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び肺の扁平上皮細胞癌）、肛門癌、結腸癌、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌）、神経膠芽腫、上皮癌（例えば、頭頚部上皮腫瘍）が含まれる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、及びＬ７９２Ｈから選択される少なくとも１種のＥＧＦＲ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｔ７９０Ｍ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｃ７９７Ｓ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｌ７９２Ｈ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｌ８５８ＲまたはΔｅｘ１９変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｌ８５８ＲまたはΔｅｘ１９変異及びＴ７９０Ｍ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｌ８５８ＲまたはΔｅｘ１９変異及びＣ７９６Ｓ変異により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは、Ｌ８５８ＲまたはΔｅｘ１９変異、Ｔ７９０Ｍ変異、及びＣ７９６Ｓ変異により特徴づけられる。
【００３６】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんはさらに、少なくとも１つのＲＥＴ融合（例えば、表１に列挙の少なくとも１つのＲＥＴ融合）により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんはさらに、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんはさらに、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんはさらに、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合により特徴づけられる。
【表１】
2021534129.tif 000004
【００３７】
表１のＲＥＴ融合のうちの一部は、Ｇｒｕｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，１００：７８８−９３（２０１５）；Ｈａｌｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ４６；１９６２−６９（２０１５）；米国特許第９，２９７，０１１号；米国特許第９，２１６，１７２号；Ｌｅ  Ｒｏｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ６（３０）：２８９２９−３７（２０１５）；Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｐａｔｈｏｌ  ３９（７）：９５７−６７（２０１５）；米国特許出願公開第２０１５／０１７７２４６号；米国特許出願公開第２０１５／００５７３３５号；日本特許出願公開第２０１５／１０９８０６Ａ号；中国特許出願公開第１０５２５５９２７Ａ号；Ｆａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １１．２（２０１６）；Ｓ２１−Ｓ２２；欧州特許出願公開第ＥＰ３０３７５４７Ａ１号；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ＤＯＩ；１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．９１３７，ｅ−ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ，２０１６；Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０７：７１３−２０（２０１６）；Ｐｉｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，４（６）：７９７−８００（２０１５）；及びＪｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ６９（１）：４５−５３（２０１６）において論述されている。
【００３８】
当業者は、例えば、ハイブリッド形成をベースとする方法、増幅をベースとする方法、マイクロアレイ分析、フローサイトメトリー分析、ＤＮＡシーケンシング、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、プライマー伸長、ＰＣＲ、インサイチューハイブリッド形成、蛍光インサイチューハイブリッド形成、ドットブロット、及びサザンブロットから選択される方法を使用して、対象がＲＥＴ融合を有するかどうかを決定することができる。
【００３９】
融合を検出するために、一次腫瘍サンプルを対象から収集することができる。サンプルをプロセシングし、当技術分野で公知の技術を用いて核酸を単離し、次いで、当技術分野で公知の技術を用いて核酸をシーケンシングする。次いで、配列を個々のエクソンにマッピングし、転写発現の尺度（ＲＰＫＭ、またはマッピングされた１００万の断片あたりの１キロ塩基あたりの断片など）を定量化する。生の配列及びエクソンアレイデータは、ＴＣＧＡ、ＩＣＧＣ、及びＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）などの源から入手可能である。所与のサンプルについて、個々のエクソン座標を遺伝子識別子情報とアノテートし、キナーゼドメインに属するエクソンをフラグする。次いで、エクソンレベルを、すべての腫瘍サンプルにわたってｚスコア正規化する。
【００４０】
次に、５’エクソンが３’エクソンとは有意に異なるレベルで発現する遺伝子を同定する。フレームのスライディングを使用して、個々のサンプル内の切断点を同定する。具体的には、各繰り返しで、インクリメンタル切断点が遺伝子を５’及び３’領域に区分し、ｔ−統計量を使用して、２つの領域間における発現の相違（もしあるなら）を測定する。最大ｔ−統計量での切断点を、可能性のある融合切断点として選択する。本明細書で使用する場合、「切断点」は、２つの異なる遺伝子がそこで融合している境界である。これは時には、「融合点」と称される。５’及び３’の間でエクソン発現の相違が最大である位置が、融合の予想切断点である。この手法で、数千の腫瘍サンプルを迅速にプロファイルして、融合候補のリストを作成することができる（ｔ−統計量により順位付けされる）。次いで、高順位の候補を検証し、融合パートナーを、生のＲＮＡ−ｓｅｑデータセットを調査し、かつ融合を裏付けるキメラ対及び／またはスプリットリードを同定することにより同定することができる。次いで、候補融合を、下に記載のとおり実験により確認することができる。
【００４１】
別法では、融合を血漿の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）分析（すなわち、リキッドバイオプシー）により同定することができる。
【００４２】
加えて、Ｗａｎｇ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５１（２）：１２７−３９（２０１２）．ｄｏｉ：１０．１００２／ｇｃｃ．２０９３７，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｏｃｔ  ２７；及びＳｕｅｈａｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８（２４）：６５９９−６０８（２０１２）．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１２−０８３８，Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｏｃｔ  １０に記載の方法も、融合を検出するために使用することができる。
【００４３】
本開示の一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは肺癌である。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは小細胞肺癌である。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは非小細胞肺癌である。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは肺の扁平上皮細胞癌である。
【００４４】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは肛門癌である。
【００４５】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは結腸癌である。
【００４６】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは甲状腺癌である。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは甲状腺乳頭癌である。
【００４７】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは神経膠芽腫である。
【００４８】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは上皮癌である。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんは頭頚部の上皮腫瘍である。
【００４９】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんに罹患している患者は、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬（例えば、オシメルチニブ及び／またはその薬学的に許容される塩）で以前に処置されたことがある。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ変異がんに罹患している患者は、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬（例えば、オシメルチニブ及び／またはその薬学的に許容される塩）に対する獲得抵抗性を有する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という語句は、有利か、または所望の結果をもたらすために十分な量の活性薬剤（例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩）を指す。治療有効量を、１回または複数の投与、施与、または投薬で投与することができ、かつ特異的な製剤または投与経路に限定することは意図されていない。
【００５１】
本明細書で使用する場合、具体的な化合物についての言及における「その薬学的に許容される塩の同等重量」という語句は、化合物及び関連塩の両方の重量を含む。例えば、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）錠剤は、メシル酸オシメルチニブ４７．７または９５．４ｍｇを含有し、これは、それぞれオシメルチニブ４０または８０ｍｇの同等重量である。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「その薬学的に許容される塩」という語句は、塩形態として配布される活性薬剤に関して使用される場合、活性薬剤の任意の薬学的に許容される塩形態を指す。例えば、メシル酸オシメルチニブの薬学的に許容される塩には、ベシル酸オシメルチニブ、塩酸オシメルチニブなどが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「処置すること」という用語は、何らかの効果、例えば、状態、疾患、障害などを緩和する、低減する、調節する、寛解する、もしくは除去することで改善をもたらす効果、またはその症候を寛解する効果を含む。
【００５４】
使用することができるＲＥＴ阻害薬には、一部の実施形態では、当技術分野で周知のもの、例えば、アレクチニブ、アパチニブ、ＡＵＹ−９２２、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、化合物１、ＤＣＣ−２１５７、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ−５０１０）、ホレチニブ、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、レンバチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＴＰＸ−００４６、ＳＬ−１００１、モテサニブ、ニンテダニブ、ＮＶＰ−ＡＳＴ４８７、ポナチニブ、ＰＺ−１、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、ＲＰＩ−１、ＲＸＤＸ−１０５、ＴＧ１０１２０９、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、スニチニブ、ＲＰＩ−１、ＴＡＳ０２８６、ＴＧ１０１２０９、ＳＰＰ８６、バタラニブ、バンデタニブ、ＸＬ９９９、さらにはＰＣＴ公報ＷＯ２００５／０６２７９５、ＷＯ２００７／０８７２４５、ＷＯ２００９／００３１３６、ＷＯ２００９／１００５３６、ＷＯ２０１０／００６４３２、ＷＯ２０１４／０３９９７１、ＷＯ２０１４／０５０７８１、ＷＯ２０１４／１４１１８７、ＷＯ２０１５／００６８７５、ＷＯ２０１５／０７９２５１、ＷＯ２０１６／０３７５７８、ＷＯ２０１６／０３８５５２、ＷＯ２０１６／０７５２２４、ＷＯ２０１６／１２７０７４、ＷＯ２０１７／０１１７７６、ＷＯ２０１７／０７９１４０、ＷＯ２０１７／１４５０５０、ＷＯ２０１７／１６１２６９、ＷＯ２０１７／１７８８４４、ＷＯ２０１７／１７８８４５、ＷＯ２０１８／０１７９８３、ＷＯ２０１８／０２２７６１、ＷＯ２０１８／０６４８５２、Ｗ０２０１８／０６０７１４、ＷＯ２０１８／０７１４５４、ＷＯ２０１８／０７１４４７、ＷＯ２０１８／１０２４５５、ＷＯ２０１８／１３６６６１、ＷＯ２０１８／１３６６６３、ＷＯ２０１８／１８９５５３、ＷＯ２０１８／１３６６６１、Ｗ０２０１９／００１５５６、ＷＯ２０１９／００８１７２、ＷＯ２０１９／１２６１２１、ＷＯ２０１９／１４３９７７、ＷＯ２０１９／１４３９９１及びＷＯ２０１９／１４３９９４に開示の化合物が含まれる。
【００５５】
一部の実施形態では、ＲＥＴ阻害薬は、他のキナーゼ、例えば、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）、チロシン−プロテインキナーゼＭＥＴ、及び／またはＥＧＦＲを標的とするように元々は設計されていて、ＲＥＴよりも強力に他のキナーゼを阻害する、マルチキナーゼ阻害薬、例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、レバチニブ、レゴラフェニブ、及びＲＸＤＸ−１０５である。一部の実施形態では、ＲＥＴ活性を有するマルチキナーゼ阻害薬は、Ｖ８０４残基にゲートキーパー変異、例えば、Ｖ８０４Ｌ及びＶ８０４Ｍを有するＲＥＴの不十分な阻害薬である。
【００５６】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は選択的ＲＥＴ阻害薬である。一部の実施形態では、選択的阻害薬は、他のヒトキナーゼに対する選択性を維持しながら、野生型（ＷＴ）ＲＥＴ及びＲＥＴの発癌性変異体型、例えば、ＲＥＴ融合を含む優勢なＲＥＴ改変（例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ）、及びＲＥＴ活性化変異（例えば、Ｃ６３４Ｗ、Ｍ９１８Ｔ、Ｖ８０４Ｌ／Ｍ）を高度に強力かつ選択的に標的とするように設計された。一部の実施形態では、選択的ＲＥＴ阻害薬は、腫瘍型にかかわらず、ＲＥＴの複数の発癌性変異体型に対して活性を有する。一部の実施形態では、ＲＥＴの複数の発癌性変異体型にわたる選択的ＲＥＴ阻害薬の等効力の活性が、選択的ＲＥＴ阻害薬を、ＲＥＴ阻害活性を有するマルチキナーゼ阻害薬から差別化している。
【００５７】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、選択的ＲＥＴ阻害薬である。化合物１は、野生型ＲＥＴ及びＲＥＴの１種または複数の変異体型のみを阻害するＲＥＴ選択的阻害薬であり、他のキナーゼに対する阻害活性をほとんど有さない。ＬＯＸＯ−２９２（セルパーカチニブ）も、選択的ＲＥＴ阻害薬である。一部の実施形態で利用することができる選択的ＲＥＴ阻害薬には、当技術分野で周知のもの、例えば、ＷＯ２０１６／１２７０７４、ＷＯ２０１７／０１１７７６、ＷＯ２０１７／０７９１４０、ＷＯ２０１７／１６１２６９、ＷＯ２０１８／０１７９８３、ＷＯ２０１８／０２２７６１、ＷＯ２０１８／０７１４５４、ＷＯ２０１８／０７１４４７、ＷＯ２０１８／１３６６６１、ＷＯ２０１８／１３６６６３、ＷＯ２０１８／２３７１３４、Ｗ０２０１９／００１５５６、ＷＯ２０１９／１４３９９４、ＷＯ２０１９／１４３９９１、及びＷＯ２０１９／１４３９７７に開示の化合物が含まれる。
【００５８】
例えば、一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、
【化２】
2021534129.tif 000005
【化３】
2021534129.tif 000006
及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される選択的ＲＥＴ阻害薬である。
【００５９】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される選択的ＲＥＴ阻害薬である。
【００６０】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される選択的ＲＥＴ阻害薬である。
【００６１】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は１日１回投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は経口投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は１日１回経口投与される。
【００６２】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇ〜４００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、もしくは４００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。
【００６３】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇ〜４００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。
【００６４】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬は、化合物１及びその薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇ〜３００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、もしくは３００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。
【００６５】
一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２０５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２１０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２１５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２２０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２２５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２３０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２３５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２４０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２４５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２５０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２５５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２６０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２６５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２７０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２７５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２８０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２８５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２９０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ２９５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３０５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３１０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３１５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３２０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３２５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３３０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３３５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３４０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３４５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３５０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３５５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３６０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３６５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３７０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物��  ３７５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３８０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３８５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３９０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ３９５ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＲＥＴ阻害薬の治療有効量は、化合物１  ４００ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。
【００６６】
加えて、一部の実施形態では、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬は、アファチニブ、ＡＳＰ８２７３、アビチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ラパチニブ、ネシツムマブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、オシメルチニブ、パニツムマブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ＥＧＦ８１６、ＹＨ５４４８、アビチニブ、ロシレチニブ、バンデタニブ、及び上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【００６７】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬は選択的阻害薬である。一部の実施形態では、選択的ＥＧＦＲ阻害薬は、ＥＧＦＲの発癌性変異体型、例えば、エクソン１９欠失、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍを高度に強力かつ選択的に標的とするように設計された。一部の実施形態では、選択的ＥＧＦＲ阻害薬は、腫瘍型にかかわらず、ＥＧＦＲの複数の発癌性変異体型に対して活性を有する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの複数の発癌性変異体型にわたる選択的ＥＧＦＲ阻害薬の等効力の活性が、選択的ＥＧＦＲ阻害薬を、ＥＧＦＲ阻害活性を有するマルチキナーゼ阻害薬から差別化している。
【００６８】
一部の実施形態では、選択的ＥＧＦＲ阻害薬は第３世代ＥＧＦＲ阻害薬である。一部の実施形態では、選択的ＥＧＦＲ阻害薬は、エクソン１９欠失、Ｌ８５８Ｒ、及びＴ７９０Ｍを含むＥＧＦＲの発癌性変異体型に対して活性を有する。一部の実施形態では、選択的ＥＧＦＲ阻害薬には、オシメルチニブ、ロシレチニブ、オルムチニブ、ＥＧＦ８１６、ＰＦ−０６７４７７７５、ＹＨ５４４８、及びアビチニブが含まれる。一部の実施形態では、選択的ＥＧＦＲ阻害薬は、ＷＴ  ＥＧＦＲに対して活性を有さない。一部の実施形態では、選択的ＥＧＦＲ阻害薬は、共有結合阻害薬ではない。
【００６９】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬は１日１回投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬は経口投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬は１日１回経口投与される。
【００７０】
一部の実施形態では、少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬は、オシメルチニブ及びその薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、１日１回経口投与される少なくとも１種のＥＧＦＲ阻害薬の治療有効量は、オシメルチニブ８０ｍｇまたはその薬学的に許容される塩の同等重量である。
【００７１】
活性薬剤（例えば、化合物１またはオシメルチニブ）を単独で投与することは可能であるが、一部の実施形態では、活性薬剤を医薬製剤として投与することができ、その際、活性薬剤を、１種または複数の薬学的に許容される添加剤または担体と組み合わせる。例えば、活性薬剤を、ヒト医学または獣医学で使用するために任意の簡便な方法で投与するために製剤化することができる。ある特定の実施形態では、医薬製剤に含まれる化合物は、それ自体で活性であってよいか、または例えば、生理学的状況において活性化合物に変換され得るプロドラックであってよい。
【００７２】
「薬学的に許容される」という語句は本明細書において、適正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的なベネフィット／リスク比に相応して、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するために適している化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために使用される。
【００７３】
薬学的に許容される担体の例には、（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）添加剤、例えば、カカオバター及び坐剤用ワックス；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；ならびに（２２）医薬製剤で用いられる他の非毒性の適合性物質が含まれる。
【００７４】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
【００７５】
固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）は、１種または複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または次のいずれかを含むことができる：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアラビアゴムなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアラート；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物；ならびに（１０）着色剤。
【００７６】
液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれ得る。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
【００７７】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びこれらの混合物を含有してもよい。
【００７８】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有してもよい。
【００７９】
散剤及び噴霧剤は、活性化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。噴霧剤は、加えて、従来の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含有することができる。
【００８０】
化合物１の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、及び吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下で薬学的に許容される担体と、かつ必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合することができる。
【００８１】
化合物１を医薬品としてヒト及び動物に投与する場合、これを、そのままで、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、活性成分０．１〜９９．５％（０．５〜９０％など）を含有する医薬組成物として与えることができる。
【００８２】
製剤を局所、経口、経皮、直腸、膣、非経口、鼻腔内、肺内、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、皮内、腹腔内、皮下、表皮下で、または吸入により投与することができる。
【００８３】
本開示をさらに、次の実施例により例示するが、これは、さらなる限定と解釈されるべきではない。本出願を通じて引用されるすべての参照文献の内容は明らかに、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００８４】
試薬及び抗体
アファチニブ、オシメルチニブ、及びカボザンチニブはＳｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し、ＤＭＳＯに再懸濁させた。ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）、ＥＧＦＲ、ｐＢＲＡＦ（Ｓｅｒ４４５）、ＲＥＴ、ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、ＡＫＴ、ｐＭＥＫｌ／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、ＭＥＫ１／２、ｐＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／２０４）、ＥＲＫ１／２、及びアクチン抗体はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ｐＲＥＴ（Ｙ１０６２）抗体はＡｂｃａｍから得た。
【００８５】
ＲＴ−ＰＣＲ及びシーケンシング
細胞系からの全ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて抽出した。ＲＮＡ（１μｇ）を、製造者指示に従ってＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ（商標）ＩＩ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて逆転写した。ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＰＣＢＰ２−ＢＲＡＦ、及びＴＢＰを、次のプライマー：ＣＣＤＣ６エクソン１  Ｆ−ＣＧＧＡＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧ、ＲＥＴエクソン１９Ｒ−ＧＣＡＴＴＡＴＴＡＣＡＧＴＣＣＡＣＣＡＧＣＧ；（ＰＣＢＰ２−ＢＲＡＦプライマー１）ＰＣＢＰ２エクソン６Ｆ−ＡＧＧＴＧＧＡＴＧＣＡＡＧＡＴＣＡＡＧＧ、ＢＲＡＦエクソン１３Ｒ−ＴＡＧＣＣＡＧＴＴＧＴＧＧＣＴＴＴＧＴＧ；（ＰＣＢＰ２−ＢＲＡＦプライマー２）ＰＣＢＰ２エクソン２Ｆ−ＣＧＧＴＧＴＧＡＴＴＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴ、ＢＲＡＦエクソン１８Ｒ−ＡＣＡＧＧＡＡＡＣＧＣＡＣＣＡＴＡＴＣＣ；ＴＢＰＦ−ＣＣＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＡＴＧＡＣＣ、ＴＢＰＲ−ＴＴＴＡＣＡＡＣＣＡＡＧＡＴＴＣＡＣＴＧＴＧＧを用いて、ＰＣＲ増幅させた。ＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動により確認した。増幅後、Ｓａｎｇｅｒシーケンシングを行った。
【００８６】
細胞培養
ＰＣ９及びＭＧＨ１３４細胞系は当技術分野で公知である（Ｈａｔａ，Ａ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２２（３）：２６２−６９（２０１６））。細胞を、１０％ＦＢＳを補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養した。加えて、ＭＧＨ８４５−１細胞を１５０ｎＭオシメルチニブ中で培養した。すべての細胞をルーチン的に試験し、マイコプラズマ汚染がないことを検証した。
【００８７】
ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現細胞系の生成
ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合コンストラクトをＧｅｎＳｃｒｉｐｔにより合成し、ＶｉｒａＰｏｗｅｒ  Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ＴＯＰＯ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、ｐＬＥＮＴＩ６／Ｖ５−Ｄ−ＴＯＰＯベクターにライゲートした。レンチウイルスを、ｐＬＥＮＴＩ６コンストラクトをトランスフェクトし、かつプラスミドを２９３ＦＴ細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にパッケージすることにより生成した。ウイルス生産、収集、及び感染を、製造者のプロトコルに従って完了した。形質導入された細胞をブラストサイジン（１０〜２０ｍｇ／ｍＬ）中で１週間にわたって選択した。
【００８８】
細胞生存率アッセイ
薬物用量応答アッセイでは、薬物添加の２４時間前に、細胞を９６ウェルプレートに播種した。薬物添加から７２〜１２０時間後に、細胞増殖をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により標準的なプロトコルを使用して決定した。時間経過実験では、複数のプレートに播種し、同一の様式で、指示時点で薬物添加し、プレートを−８０℃で凍結させ；実験のすべてのプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏで同時に展開した。ルミネセンスをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３ｘ  Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。
【００８９】
実施例１：オシメルチニブＡＲバイオプシー
オシメルチニブに対する獲得抵抗性（ＡＲ）をより良好に特徴づけるために、オシメルチニブＡＲバイオプシーの単一施設コホートを行った。オシメルチニブＡＲバイオプシーをＳＮａＰｓｈｏｔまたはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｏｎｅ次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を介して、かつ血漿をＧｕａｒｄａｎｔ３６０ＮＧＳを介してＩＲＢ承認プロトコル下でアッセイした。具体的には、Ｔ７９０Ｍ＋疾患についてオシメルチニブで処置されたＥＧＦＲ変異患者４１人を組織ＮＧＳ（ｎ＝２２）、血漿ＮＧＳ（ｎ＝９）、または両方（ｎ＝１０）により照会した。３２の組織サンプルのうちの２つで、ＳＣＬＣ転換が観察された。組織サンプルのうちの５つ、及び血漿サンプルのうちの５つ（Ｔ７９０Ｍですべてｃｉｓ型）で、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓが見い出された。加えて、７つの組織及び３つの血漿サンプルでＭＥＴ増幅が観察された。３２の組織サンプルのうちの２つでＢＲＡＦ再構成が同定された一方で、３２の組織サンプルのうちの１つで、さらには１９の血漿サンプルのうちの１つでＣＣＤＣ６−ＲＥＴ再構成が見い出された。ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ再構成を示している組織及び血漿サンプルは別々のドナーに由来し、ＲＥＴ再構成が低頻度ではあるが、オシメルチニブに対するＡＲを有するＥＧＦＲ変異患者で再発する所見であることを示している。
【００９０】
実施例２：患者研究
ｄｅｌ１９ＥＧＦＲ変異進行性ＮＳＣＬＣを有する６０歳女性は、フロントラインとしてアファチニブ（１年）を投与され、Ｔ７９０Ｍを獲得し、オシメルチニブ（１８カ月）で処置された。次いで、女性が肺生検を受けると、ＳＦＡによりＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合が明らかになった。ベースラインの組織は固体融合アッセイ（ＳＦＡ）には不十分であったが、ＲＥＴ蛍光インサイチューハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）は陰性であり、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合が獲得されたことを示唆した。個々の患者の治験薬（ＩＮＤ）プロトコルを、この患者についてオシメルチニブ及び化合物１で処置するために記載した。女性は１日１回のオシメルチニブ８０ｍｇ及び１日１回の化合物１  ２００ｍｇで開始し、次いで、２週間の処置後に、化合物１を３００ｍｇに増量した。治療開始から数日以内に、女性の呼吸困難が改善した。８週間後のスキャンにより、７８％のＲＥＣＩＳＴ腫瘍縮小を伴う顕著な応答が明らかになった（図１）。上記組み合わせは、倦怠、白血球減少症、高血圧、ドライマウス、及びトランスアミナーゼの上昇を含むグレード１の毒性のみを伴い、十分に忍容された。処置は、２０１８年９月２４日現在継続している。
【００９１】
フロントラインとしてシスプラチン／ペメトレキセド、セカンドラインとしてアファチニブ（１年）を投与されたｄｅｌ１９ＥＧＦＲ変異進行性ＮＳＣＬＣを有する４４歳男性は増殖中の肺病変の気管支鏡生検を受け、ＳＦＡによるＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を示した。ベースラインの組織はＲＥＴ試験には利用不可能であった。男性を、１日１回の認可外カボザンチニブ６０ｍｇと組み合わせた１日１回のエルロチニブ１５０ｍｇで処置した。１か月後のスキャンは疾患の安定（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）を示したが、その後の２．５カ月後のスキャンは疾患の進行を示し、処置の中断を促した。患者は、グレード１の下痢、発疹、及びＡＳＴ上昇を有した。
【００９２】
実施例３：ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞系のＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現が、ＥＧＦＲ阻害薬に対する抵抗性を付与する
ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現が獲得薬物抵抗性を引き起こすために十分であるかどうかを決定するために、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合発現細胞系モデルをＰＣ９（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９）及びＭＧＨ１３４（ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）細胞のレンチウイルス感染により生成した（図２）。
【００９３】
ＣＣＤＣ６−ＲＥＴを発現する細胞は、ＥＧＦＲ阻害薬の非存在下で親細胞と同様に成長した。オシメルチニブ（ＯＳＩ）で処理した場合、細胞生存率の正味の低下を経験した親細胞（ＥＶ）とは対照的に、ＰＣ９ＣＣＤＣ６ーＲＥＴ及びＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞は増殖し続けた（図３）。ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現細胞の増殖率はオシメルチニブ処理で低下し、これは、ＲＥＴ活性化がＥＧＦＲシグナル伝達低下を十分には補償しないが、獲得抵抗性を駆動するには十分であることを示唆した。
【００９４】
ＰＣ９及びＭＧＨ１３４細胞における下流シグナル伝達経路の活性化に対するＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現の重要性も検討した。検出可能なＲＥＴタンパク質を発現しなかった親細胞に対して、ＰＣ９ＣＣＤＣ６ーＲＥＴ及びＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞の両方で、リン酸化ＲＥＴが検出された（図４Ａ〜４Ｂ）。ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現のみがベースラインでの下流ＭＡＰＫ（ホスホ−ＥＲＫ１／２）またはＰＩ３Ｋ（ホスホ−ＡＫＴ）シグナル伝達の活性化の上昇をもたらすものではなかったが；しかしながら、ＲＥＴ、ＥＲＫ１／２、及びＡＫＴリン酸化は、ＰＣ９ＣＣＤＣ６ーＲＥＴ及びＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞の両方において、アファチニブまたはオシメルチニブの存在下で維持された（図４Ａ〜４Ｂ）。したがって、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合の発現は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣにおいてＥＧＦＲ阻害薬に対する抵抗性を付与し得る。
【００９５】
実施例４：ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現から生じる獲得抵抗性は、ＥＧＦＲ及びＲＥＴにより克服され得る。
上記のとおり生成されたＰＣ９ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ細胞をＥＧＦＲ阻害薬の非存在下または存在下で化合物１で処置した。化合物１のみでの処理はＲＥＴリン酸化を抑制したが、下流ＥＲＫまたはＡＫＴリン酸化を減少させなかった（図４Ａ）。化合物１とオシメルチニブまたはアファチニブとのいずれかとを組み合わせた処理はホスホ−ＥＲＫ及びホスホ−ＡＫＴの両方を完全に抑制し、細胞生存率をＥＧＦＲ  ＴＫＩで処理された親細胞と同様のレベルまで低下させた（図４Ｃ）。同様の結果がＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６ーＲＥＴ細胞で観察された（図４Ｂ、５Ｃ）。加えて、ＰＣ９ＣＣＤＣ６ーＲＥＴ及びＭＧＨ１３４ＣＣＤＣ６ーＲＥＴ細胞は、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ＋カボザンチニブ、ＲＥＴ活性を有するマルチキナーゼ阻害薬に対して感受性があった（図４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ）。まとめると、これらのデータは、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合から生じた獲得抵抗性が二重のＥＧＦＲ＋ＲＥＴ遮断により克服され得ることを実証している。
【００９６】
実施例５：ＥＧＦＲ阻害に対するＲＥＴ融合媒介抵抗性を有する転移性非小細胞肺癌での化合物１及びオシメルチニブの研究（ＥＧＦＲ阻害に対するＲＥＴ媒介抵抗性を有する転移性ＮＳＣＬＣでの併用研究）
この研究は、オシメルチニブに対する抵抗性に関連するＲＥＴ融合を展開しているＮＳＣＬＣを有する患者において、第３世代ＥＧＦＲ阻害薬、オシメルチニブと組み合わせた強力かつ選択的なＲＥＴ阻害薬である化合物１の安全性、耐容性、抗腫瘍活性、ＰＫ、及び薬力学を評価するために設計されたオープンラベル第１／２相研究である。
【００９７】
化合物１及びオシメルチニブの組み合わせの安全性及び耐容性を評価するために、かつ最大耐量（ＭＴＤ）及び／または第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を同定するために、用量漸増研究を行う。何らかの有害事象、重篤有害事象、生命徴候の変化、ＥＣＧ、及び安全性実験室試験の種類、頻度、重症度、タイミング、及び試験薬との関連により、化合物１及びオシメルチニブでの併用処置の安全性プロファイル全体を評価する。
【００９８】
研究では、オシメルチニブ中か、その後に進行した転移性ＲＥＴ融合陽性非小細胞肺癌を有する患者における化合物１及びオシメルチニブ併用療法での全奏功率（ＯＲＲ）も推定する。ＯＲＲを、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って確認される完全応答（ＣＲ）または部分的応答（ＰＲ）を達成した患者の割合として定義する。
【００９９】
この研究では、応答の持続期間（ＤＯＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、臨床的有用率（ＣＢＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）を含む抗がん活性の追加の測定値も評価する。加えて、この研究では、化合物１  ＰＫパラメーターを安全性エンドポイント及び抗腫瘍活性と相関させ；さらに、化合物１及びオシメルチニブの組み合わせの安全性及び耐容性を特徴づけ；かつ生活の質（ＱｏＬ）及び症状の重症度の測定値の変化を評価する。
【０１００】
追加の測定値では、ＤＯＲは、ＣＲまたはＰＲのいずれかについて基準が最初に満たされた時点から、ＣＲまたはＰＲが確認された患者について進行性疾患（ＰＤ）が客観的に記録された最初の日付までの月数として定義され；ＤＣＲは、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って疾患の安定（ＳＤ）の最良の応答、部分的応答（ＰＲ）、または完全な応答（ＣＲ）；ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って部分的応答（ＰＲ）、または完全な応答（ＣＲ）を経験した患者割合として定義され；かつＰＦＳは、治験薬の初回の投与から、初期のＰＤまたは何らかの原因による死亡までの月数として定義される。
【０１０１】
化合物１のＰＫパラメーターには：最大血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、投与後０〜２４時間目の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）、定常状態での投与後２４時間目の血漿中薬物濃度（Ｃ２４）；ならびに何らかのＡＥ、重篤有害事象（ＳＡＥ）、生命徴候の変化、ＥＣＧ、及び安全性実験室試験の種類、頻度、重症度、タイミング、及び治験薬との関係を含む、集団由来推定値が含まれる。
【０１０２】
研究は、オシメルチニブと組み合わせて与えた場合の化合物１のＭＴＤ及び／またはＲＰ２Ｄを同定するための標準的な３＋３用量漸増ポーション、続く、ＯＲＲ及び臨床的活性の他の測定値を評価するための拡大相を含む。第１相研究ポーションに登録したすべての患者は、オシメルチニブ処置を８０ｍｇ／日の認可された出発用量で開始しなければならない。第２相研究ポーションでは、先行のオシメルチニブ処置で毒性を経験した患者はオシメルチニブを、必要な場合には、より低い出発用量で開始してもよい。化合物１の用量レベルを２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び４００ｍｇの用量漸増で評価する。拡大相の患者は、用量漸増から決定されるとおり、ＲＰ２Ｄを投与される。拡大ポーションは２段階設計に従い、その際、当初は患者１０人を処置する。この第１段階から患者１０人のうち２人以上が客観的腫瘍応答を経験した場合、第２段階は、追加の患者２３人を登録し、合計で患者３３人を拡大相で処置する。
【０１０３】
研究適性では、ＲＥＴ融合状態を、ＥＧＦＲ阻害薬での疾患の進行時点で（またはその後に）採取された腫瘍または血液サンプルを使用するローカルまたはセンター評価により決定する。
【０１０４】
治験薬、すなわち化合物１及びオシメルチニブを１日１回の経口投与により２８日サイクルとして投与する。用量変更は、観察された毒性に基づく具体的な基準に従っている。
【０１０５】
毒性、非服薬遵守、同意撤回、死亡、または研究終了により除外されるまで、患者は治験薬の投与を受け続けてよい。ＲＥＣＩＳＴ１．１で定義された疾患の進行を経験しているが、処置している治験責任医師の意見において臨床的有用性を経験し続けている患者は、承認により研究治療を継続してよい。化合物１が永続的に中断される場合、患者は、治験薬期間を完了したと判断され；生存フォローアップ中に、他の抗がん治療（適切には、オシメルチニブを含む）がその後の治療として投与される。オシメルチニブの永続的な中断を必要とする患者は、承認後に化合物１単独治療を継続してよい。
【０１０６】
すべての研究訪問は外来患者をベースとして行うことが意図されているが、必要ならば、入院患者をベースに行ってもよい。疾患の評価を最初の２年間は８週間ごとに、その後は１２週間ごとに行う。治験薬の中断後に、記録される進行性疾患を有さない患者は、進行性疾患の記録、別の抗新生物治療の開始、死亡、または研究終了まで、疾患評価を受け続ける。ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って腫瘍応答を評価する。安全性の評価のために治験薬の中断から３０日後にも患者に連絡を取り、死亡または研究終了まで生存フォローアップを継続する。
【０１０７】
患者集団は、インフォームドコンセントに署名する時点で１８歳以上である；病理学的に確認され、最終的に診断されている転移性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する；ＲＥＣＩＳＴ  １．１により評価可能な少なくとも１つの標的病変を有する；第１相のみで：何らかの第２または第３世代ＥＧＦＲ阻害薬ＴＫＩで処置中または以前に処置された後に疾患進行がＸ線診断で記録されている；第２相のみで：オシメルチニブで処置中または以前に処置された後に疾患進行がＸ線診断で記録されている；上記のとおりのサンプルを使用して腫瘍組織または血液中の循環腫瘍核酸のローカルまたはセンター試験により決定されるとおり発癌性ＲＥＴ融合を有する（適性についてローカルで決定されたＲＥＴ状態を有する患者では、その患者はまた、センター試験によるＲＥＴ状態の遡及的確認のために血液及び組織サンプルの提出に同意する必要がある）；保存された腫瘍組織を提供する意思があるか（オシメルチニブでの処置中または先行処置後に疾患の進行後に得られたサンプルが利用可能である場合）、または適切な保存された腫瘍組織が利用可能でない場合、処置前バイオプシーを受ける意思があり、かつ治験責任医師が、処置前バイオプシーが安全かつ医学的に実行可能であると判断している（ベースラインの放射線写真イメージングの後に行われる場合、処置前バイオプシーは非標的病変から採取される）；０〜１のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）である参加者を含む。
【０１０８】
患者集団は、これに限定されないが、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＭＥＴ、及びＢＲＡＦの標的可能な変異を含む、何らかの追加の既知の一次駆動因子改変（本来のＥＧＦＲ変異及びＲＥＴ融合以外）を有する；ステロイド処置を必要とする間質性肺疾患（ＩＬＤ）または間質性肺実質炎、放射腺肺実質炎の何らかの過去の病歴、または登録前２８日以内の臨床的に活発なＩＬＤの何らかの証拠を有する；進行性神経性症状と関連するか、またはＣＮＳ疾患を制御するための漸増用量のコルチコステロイドを必要とする中枢神経系（ＣＮＳ）転移または原発性ＣＮＳ腫瘍を有する（患者がＣＮＳ疾患を管理するためにコルチコステロイドを必要とする場合、用量は、Ｃ１Ｄ１に先行する２週間にわたって一定である必要があった）；６か月以内に何らかの抗ＰＤ−１／ＰＤＬ−１／ＣＴＬＡ治療、及び試験薬の初回投与前１４日以内または５半減期内のいずれか短い期間内に何らかの他の抗がん治療（全身治療及び放射線療法の両方を含む）を受けている（洗い出しなしで連続して継続されてもよい先行のオシメルチニブは除く）；登録前６か月以内に肺に３０Ｇｙ超の放射線療法を受けている；ＱＴｃＦ＞４８０ｍｓｅｃ、ＱＴ延長症候群もしくはトルサード・ド・ポワントの履歴、またはＱＴ延長症候群の家族歴を有する；または治験薬の初回投与前１４日以内に次のいずれか：
ａ．  血小板カウント＜７５×１０９／Ｌ；
ｂ．  好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１．０×１０９／Ｌ；
ｃ．  ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ（赤血球輸血及びエリスロポイエチンを少なくとも９．０ｇ／ｄＬまで使用してもよいが、治験薬の初回投与の少なくとも２週間前に投与されている必要がある）；
ｄ．  肝転移が存在しない場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×正常上限（ＵＬＮ）；肝転移が存在する場合、＞５×ＵＬＮ；
ｆ．  推定（コッククロフト−ゴールト式）または測定クレアチニンクリアランス＜４０ｍＬ／分；または
ｇ．  総血清リン＞５．５ｍｇ／ｄＬ
を有する患者を排除する。
【０１０９】
患者１８人までのサンプルサイズが第１相の用量漸増相には含まれる。用量漸増に登録した参加者の総数は、観察された安全性プロファイルに依存し、これが、用量コホート当たりの参加者の数、さらには推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を確認するために必要とされるコホートの数を決定する。
【０１１０】
Ｓｉｍｏｎの２段階設計（Ｓｉｍｏｎ，１９８９）を使用する第２相拡大相では、段階１でのサンプルサイズは、片側アルファ０．０２５及びパワー９０％で帰無仮説奏功率５％及び代替奏功率２５％を仮定することにより患者１０人（総サンプルサイズの３０％）である。段階１及び段階２からの累積サンプルサイズは３３である。段階１では、奏功率が１／１０（１０％）以下である場合に、帰無仮説を否認できないことにより、治験を停止する。そうでなければ、治験を段階２に続ける。全員で患者３３人のうちに少なくとも５人の応答者が存在すれば、帰無仮説を否認する。
【０１１１】
患者３３人で、１０％の頻度で生じる少なくとも１つのＡＥが観察される確率は９５％超であり；２０％の頻度で生じる少なくとも１つのＡＥが観察される確率は９９％超である。
【０１１２】
分析集団では、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｂｌｅ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ（ＲＥＰ）は、ベースラインで測定可能な疾患を有し、少なくとも１用量の各治験薬（化合物１及びオシメルチニブ）を投与され、かつ評価可能なベースライン後腫瘍応答評価を有するすべての患者を含む。ＯＲＲ、ＤＣＲ及びＣＢＲの一次解析には、ＲＥＰを利用する。少なくとも１用量の化合物１を投与されるすべての患者を含む安全性集団を残りの有効性終点及び安全性で利用する。
【０１１３】
客観的応答を有する患者の数及びパーセンテージをＲＥＰについて、Ｅｘａｃｔ  Ｃｌｏｐｐｅｒ  Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いる両側９５％信頼区間と共に示す。ＤＣＲ及びＣＢＲを、同じアプローチに基づく両側９５％信頼区間と共に推定する。客観的応答を達成する患者では、ＣＲ／ＰＲ基準が最初に満たされた時点から、進行性疾患が客観的に記録された最初の日までのＤＯＲを計算する。記録される進行性疾患または死亡を経験していない応答者を最後の応答評価の時点で打ち切り、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて中央値及びその９５％ＣＩを推定する。
【０１１４】
無増悪生存期間を、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて解析する。患者が進行性疾患または死亡を経験していない場合、患者を最後の応答評価の時点で打ち切る。安全性解析は、データは臨床的及び実験室パラメーターならびにＡＥのデータ概要からなる。１つまたは複数のＡＥを経験する患者の人数及びパーセンテージをＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ  ５．０に基づき治験薬との関連及び重症度によりまとめる。有害事象を、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）を用いてコードする。実験室パラメーターを、記述統計を使用して、ベースラインに対する処置後シフト、及び臨床的に有意な異常のデータリストによりまとめる。生命徴候及びＥＣＧデータを、記述統計を使用してまとめる。化合物１血漿中濃度データを、記述統計と共に作表する。化合物１曝露パラメーターを安全性エンドポイント及び抗腫瘍活性と相関させる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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