(57)【要約】  本発明は、結晶性ルカパリブメシル酸塩及びその調製方法に関する。更には、本発明は、結晶性ルカパリブメシル酸塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、詳細にはがんの治療用医薬として使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水結晶性８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンメシレート（ルカパリブメシレート）。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化学構造によって特徴づけられる、請求項１に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【化１】
2021501771.tif 000009
【請求項３】
含水量が、最大１．５重量％であり、前記含水量は、カールフィッシャー電量分析法により測定される、請求項１又は２のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【請求項４】
無水結晶性ルカパリブメシレートが、２５℃で、１０％の相対湿度〜９０％の相対湿度の間で、最大０．９重量％の水を取り込む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【請求項５】
０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）゜、（１２．２±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート。
【請求項６】
０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（１１．７±０．２）°及び／又は（１６．３±０．２）°の２−シータ角度での反射を更に含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項５に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【請求項７】
０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（１２．７±０．２）°及び／又は（２４．６±０．２）°の２−シータ角度での反射を含まない、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート。
【請求項８】
１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、２９０〜３００℃の範囲に吸熱ピークを示す示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート。
【請求項９】
組成物の総重量に基づき、請求項１〜８のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレートを少なくとも９０重量％含む、組成物。
【請求項１０】
０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び／又は（２２．５±０．２）°からなる群から選択される２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図によって特徴づけられる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬組成物を調製するための、請求項１〜８のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレートの使用、又は請求項９若しくは１０に定義される組成物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート又は請求項９若しくは１０に定義される組成物、及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１２に定義される医薬組成物。
【請求項１４】
がんの治療に使用するための、請求項１２に定義される医薬組成物。
【請求項１５】
がんが、卵巣がん、乳がん、前立腺がん及び膵臓がんからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性ルカパリブメシル酸塩及びその調製方法に関する。更には、本発明は、結晶性ルカパリブメシル酸塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、詳細にはがんの治療用医薬として使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
ルカパリブは、経口剤であり、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２及びＰＡＲＰ−３を含む、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素の低分子阻害剤である。これはＤＮＡ修復において役割を果たす。ＰＡＲＰ阻害剤は、がんの治療及び脳卒中、頭部外傷及び神経組織変性疾患による影響の改善において、治療論として有用であると説明されてきている。８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンとして化学的に設計されたルカパリブは、式Ｉに示される化学構造によって表されることがある。
【０００３】
【化１】
2021501771.tif 000002
【０００４】
ルカパリブは、ＢＲＣＡ突然変異（生殖細胞系列及び／又は体細胞）を有する患者を治療するための単独療法として米国で認可されている。突然変異は、２つ以上の化学療法レジメンで以前に治療されている進行性卵巣がんを示す患者で生じる。市販製品（Ｒｕｂｒａｃａ（Ｒ））中の活性成分は、ルカパリブのカンシル酸塩である。
【０００５】
ＷＯ００／４２０４０Ａ１は、三環系ＰＡＲＰ阻害剤及び薬学的に許容されるその塩を開示している。当該ＰＡＲＰ阻害剤の１つは、ルカパリブである。ルカパリブは、当該出願の実施例ＩＩＩＩ中で、１５４〜１５５℃の融点を有する遊離塩基として合成された。
【０００６】
種々のルカパリブの塩及びその異なる固相修飾が、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１、ＷＯ２００６／０３３００７Ａ２及びＷＯ２０１１／０９８９７１Ａ１といった出願に開示されている。
【０００７】
ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１は、例えば、実施例Ａにおいて、ルカパリブのメシル酸塩の調製を開示している。ルカパリブのメシル酸塩は、メタノールの存在下でメタンスルホン酸を有するルカパリブ遊離塩基を処理することによって調製された。真空下でメタノール溶液を部分的に濃縮した後、水を添加し、その後凍結乾燥して、ルカパリブメシレートを山吹色の固体として得た。実施例Ａで得られる分子式は、得られたルカパリブメシレートが、ルカパリブメシレート１ｍｏｌあたり約２ｍｏｌ当量の水を含有することを示している。調製されたルカパリブメシレートの水溶性は、１５．５ｍｇ／ｍＬであると測定した（ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の８ページ、表「異なる塩形態の水溶性」を参照されたい）。
【０００８】
化合物の異なる固体形態変化は、融点、物理的及び化学的安定性、吸湿性、可溶性、流動性、濡れ性及び圧縮性といった異なる物理化学的特性を有し得るが、これに限定されない。大半の製剤は、経口用固体投与形態として投与される。ただし化合物の全ての固体形態変化が、例えばタブレット又はカプセルなどとして製剤化されるのに適切であるというわけではない。変化したものの一部が、望ましくない物理化学的特性を有するからである。例えば、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１に開示されているルカパリブメシル酸塩は、かなりの含水量を有し、かつわずかに限られた水溶性を示す。この両方の特性は、医薬製剤の製剤化にとって理想的ではない。
【０００９】
したがって、例えば、低い含水量を有し、非吸湿性であり、向上した水溶性を示し、並びに／又は化学的及び物理的に安定であるといったルカパリブメシル酸塩の形態などの、向上したルカパリブメシル酸塩形態を提供することが、本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０００／４２０４０号
【特許文献２】国際公開第２００４／０８７７１３号
【特許文献３】国際公開第２００６／０３３００７号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０９８９７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、無水形態である結晶性ルカパリブメシレートを提供することで上記問題のうち１つ以上を解決する。本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、可溶性、分解速度、吸湿性、化学的安定性、物理的安定性、構造、流動性、バルク密度及び圧縮性から選択される１つ以上の向上した物理化学的特性を有する。詳細には、本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、非吸湿性であり、かつ水分接触時にも物理的に安定である。更に、本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、向上した水溶性を示し、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１に開示されているメシル酸塩と比較して必要となる製造工程が少ないことを見いだした。
【００１２】
定義
本明細書で使用される用語「ルカパリブ」は化学名８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを有する化合物を指し、上の式Ｉに示される化学構造によって表される。用語「ルカパリブ」は、遊離塩基形態を示す。
【００１３】
本明細書で使用される用語「室温」は、２０〜３０℃の範囲の温度を指す。
【００１４】
本明細書で使用される用語「２０〜３０℃の範囲の温度で測定した」は、標準状態下での測定を指す。典型的には、標準状態は、２０〜３０℃の範囲の温度、すなわち室温を意味する。標準状態は、約２２℃の温度を意味することができる。典型的には、標準状態は、２０〜７５％の相対湿度、好ましくは３０〜７０％の相対湿度、より好ましくは４０〜６０％の相対湿度及び最も好ましくは５０％の相対湿度下での測定を更に意味することができる。
【００１５】
本明細書で使用される粉末Ｘ線回折に関する用語「反射」は、Ｘ線ディフラクトグラムにおけるピークを意味する。これは特定の回折度（ブラッグ角度）で、固体物質中の、平行な原子面により散乱されたＸ線による強めあいの干渉により生じる。これは長距離位置秩序にて秩序的かつ繰り返しパターンで分布する。こうした固体物質は、結晶性物質として分類される。一方、非晶質物質は、固体物質として定義される。これは長距離秩序を欠いており、短距離秩序のみを示すため、広範な散乱を生じる。したがって、非晶質物質は、反射についての決定的なＸ線回折パターンを示さない。文献によれば、長距離秩序は、例えば少なくとも１０３個の原子にわたって伸長する。一方、短距離秩序は数個の原子のみにわたっている（“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”ｂｙ  Ｖｉｔａｌｉｊ  Ｋ．Ｐｅｃｈａｒｓｋｙ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｙ．Ｚａｖａｌｉｊ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３，ｐａｇｅ  ３を参照されたい）。
【００１６】
粉末Ｘ線回折に対する、用語「本質的に同様である」は、反射位置のばらつき及び相対反射強度を考慮するべきであることを意味する。例えば、２−シータ値の典型的な精度は、±０．２゜２−シータの範囲である。したがって、例えば２２．５゜２−シータで通常見られる反射は、標準状態下で大半のＸ線回折計にて２２．３゜〜２２．７゜２−シータの間で見ることができる。更には、当業者は、相対反射強度が、装置間のばらつき並びに結晶度、好ましい配向性、サンプル調製及び当業者に既知の他の要因によるばらつきを示し、量的な尺度としてのみ捉えられるべきであることを理解するであろう。
【００１７】
本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、本明細書では、図「に示されるような」画像データによって特徴づけられると称されてよい。こうしたデータには、例えば粉末Ｘ線回折図が含まれる。当業者は、機器のタイプによる変動、サンプル方向性における応答と変動、サンプル濃度及びサンプル純度といった要因が、画像フォームにて呈示される場合、こうしたデータに対し、例えば正確なピーク位置及びピーク強度に関連する変動といった、わずかな変動につながることがあることを理解している。
【００１８】
本明細書で使用されるような用語「固体形態」、「固体形態変化」又は「物理形態」は、物質の任意の結晶相又は非晶質相を指す。
【００１９】
本明細書で使用されるような用語「無水」又は「無水物」は、結晶構造によって水が一切組み込まれていない又は吸収されていない場合の結晶性固体を指す。無水形態では、残りの水分を依然として含有してもよい。水分の含有とは、結晶構造の一部であるということではなく、表面上に吸着又は結晶の無秩序領域に吸収されてよいということである。典型的には、無水形態では、結晶形態の重量に基づき、２．０重量％以下、好ましくは１．５重量％以下及び最も好ましくは１．０重量％以下の水を含有しない。含水量は、２５℃及び４０％の相対湿度の雰囲気で平衡している、サンプルのカール−フィッシャー電量分析法により測定され得る。
【００２０】
本明細書で使用される用語「非吸湿性」は、化合物の重量に基づき、０〜９０％の範囲の相対湿度及び２５．０±０．１℃の温度にて重量吸湿法によって測定した場合の収着サイクルにおいて、最大２．０重量％、好ましくは最大１．５重量％、例えば１．０重量％といった水吸収を示す化合物を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「非溶媒和」という用語は、結晶性固体について話す場合に、有機溶媒が結晶構造によって組み込まれていない又は吸収されていないことを示す。非溶媒和形態では、残りの有機溶媒を依然として含有してもよい。有機溶媒の含有とは、結晶構造の一部であるということではなく、表面上に吸着又は結晶の無秩序領域に吸収されてよいということである。典型的には、非溶媒和形態は、結晶形態の重量に基づき、１．０重量％以下、好ましくは０．５重量％以下及び最も好ましくは０．３重量％以下、０．２重量％以下又は０．１重量％以下の有機溶媒を含有しない。有機溶媒の含有量は、１Ｈ−ＮＭＲで測定可能である。
【００２２】
本発明の結晶性ルカパリブメシレートに関して本明細書で使用される「所定量」とは、望ましい用量強度のルカパリブを有する医薬組成物を調製するために使用される、本発明の結晶性ルカパリブメシレートの初期量を指す。
【００２３】
本発明の結晶性ルカパリブメシレートに関し、本明細書で使用されるような用語「有効量」は、本発明の結晶性ルカパリブメシレートの量を包含し、望ましい治療論及び／又は予防効果を提供する。
【００２４】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、所与の投与量では大幅な薬理活性を示さず、活性医薬成分に加えて医薬組成物に添加されている物質を指す。賦形剤は、ビヒクル、希釈剤、徐放剤、崩壊剤、溶解変性剤、吸収増強剤、安定剤又は特に製造補助剤といった機能を呈してよい。賦形剤は、充填剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、潤滑剤及び流動促進剤を含んでよい。
【００２５】
本明細書で使用される用語「充填剤」又は「希釈剤」は、送達前に活性医薬成分を希釈するために使用される物質を指す。希釈剤及び充填剤はまた、安定剤としても機能することができる。
【００２６】
本明細書で使用される用語「結合剤」は、活性医薬成分及び薬学的に許容される賦形剤を一緒に結合し、結合部分及び個別部分を維持する物質を指す。
【００２７】
本明細書で使用される用語「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」又は「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」は、固体の医薬組成物に添加した際、投与後のその分解又は崩壊を促進し、可能な限り有効である活性医薬成分の放出を可能にし、急速に分解させる物質を指す。
【００２８】
本明細書で使用される用語「潤滑剤」は、粉末混合物に添加される物質を指し、タブレット化又はカプセル化工程中、圧縮された粉末の塊が機器に粘着するのを防止する。こうした物質は、ダイからのタブレットの射出を助け、粉末の流動を向上させることができる。
【００２９】
本明細書で使用される用語「流動促進剤」は、タブレット圧縮中の流動特性を向上させ、固結防止効果を生み出すためにタブレット及びカプセル製剤化に使用される物質を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるように用語「約」は、値の統計学的な有効範囲内であることを意味する。こうした範囲は、指示された値又は範囲の、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内、更により典型的には１％以内及び最も典型的には０．１％以内といった等級の範囲内であり得る。時には、こうした範囲は、所与の値若しくは範囲の測定及び／又は決定に使用される標準法に特有である実験誤差の範囲内に存在し得る。
【００３１】
本明細書で使用される用語「母液」は、固体の結晶化後に残る溶液を指す。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明による結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）の、代表的な粉末Ｘ線回折図を示す。ｘ軸は、゜２−シータ内の散乱角度を表し、ｙ軸は、検出された光子の数による散乱Ｘ線ビームの強度を示す。
【図２】本発明による結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）の、代表的な示差走査熱量測定曲線を示す。ｘ軸は、セルシウス温度（℃）を表し、ｙ軸は、上昇する吸熱ピークを示す、１グラムあたりのジュール（Ｊ／ｇ）による熱流を示す。
【図３】本発明による結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）の、重量吸湿曲線及び脱着曲線を示す。ｘ軸は相対湿度を表し、ｙ軸はパーセント（％）におけるそれぞれの質量変化を示す。
【図４】本発明による結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）を含む組成物の、粉末Ｘ線回折図を示す。ｘ軸は、゜２−シータ内の散乱角度を表し、ｙ軸は、検出された光子の数による散乱Ｘ線ビームの強度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートが、医薬製剤を調製するためにこの薬剤を特に有用なものとする、有利な物理化学的特性を有することを見いだした。ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のルカパリブメシル酸塩は、例えば、大幅な含水量、限られた水溶性といった、固体投与形態を調製するためのその操作性に関して特定の欠点を有しているが、以下、形態Ａとも呼ばれる、本発明の結晶性メシル酸塩形態は、非吸湿性であり、かつ水分ストレスに対して物理的に安定していることがわかった。更に、本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１に開示されているメシル酸塩と比較して、水溶性が向上していることを表すことを見いだした。後者の特性は、経口製剤用のバイオアベイラビリティがより高いというだけでなく、水分の配合を更に調節して調製することも可能であると換言されてよい。更に、本発明の結晶性ルカパリブメシレート形態は、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のメシル酸塩よりも少ない工程で調製することができる。制御された結晶化条件を用いる方法がより短いということは、例えば品質及び全体のコストに関し、ルカパリブメシレートの製造にとって有利である。
【００３４】
本発明の異なる態様は、それに限定されることなく、以下、実施形態により更に詳細に説明される。各発明の態様は、１つの実施形態によって又は２つ以上の実施形態を組み合わせることによって説明されてよい。
【００３５】
第１の態様では、本発明は、無水結晶性ルカパリブメシレートに関する。
【００３６】
より好ましくは、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、式（ＩＩ）の化学構造によって特徴づけられる。
【００３７】
【化２】
2021501771.tif 000003
【００３８】
好ましくは、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、１．０：０．８〜１．０：１．２の範囲、好ましくは１．０：０．９〜１．０：１．１の範囲のルカパリブ及びメタンスルホン酸のモル比によって特徴づけられる。最も好ましくはモル比が約１．０：１．０である。
【００３９】
本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、固体を特徴づけるための、医薬品産業の分野では周知である分析法によって特徴づけられてよい。こうした方法は、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び重量吸湿法を含むが、これに限定されない。本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、前述の分析法のうち１つによって又はそれらの２つ以上を組み合わせることを特徴づけられ得る。詳細には、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、以下の実施形態のうちいずれか１つにより又は以下の実施形態のうちの２つ以上を組み合わせることを特徴づけられ得る。
【００４０】
したがって、一実施形態では、本発明は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°（１９．８±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°、
（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°（１９．８±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°
の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、本発明の図１に示されたものと本質的に同様である粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。
【００４２】
更なる実施形態では、本発明は、１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、吸熱ピークを示す、示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。このピークは、好ましくは２９０〜３００℃の範囲での単一の吸熱ピークであり、好ましくは２９４〜２９７℃である。
【００４３】
一層更なる実施形態では、本発明は、１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、吸熱ピークを示す、示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。このピークは、好ましくは２９０〜２９８℃の範囲での開始温度を有する単一の吸熱ピークであり、好ましくは２９２〜２９６℃であり、例えば約２９４℃の開始温度での単一の吸熱ピークである。
【００４４】
なおも更なる実施形態では、本発明は、１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、吸熱ピークを示す、示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。このピークは、好ましくは２９４〜３００℃の範囲、好ましくは２９６〜２９８℃の範囲でのピーク温度を有する単一の吸熱ピークであり、例えば約２９７℃の開始温度での単一の吸熱ピークである。
【００４５】
好ましくは、吸熱ピーク、より好ましくは単一の吸熱ピークは、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）の溶解によって発生する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、１０゜Ｋ／分の加熱速度で、２５〜２５０℃で測定した場合、熱重量分析曲線を有することを特徴とする無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関する。この無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）は、結晶形態の重量に基づき、１．０重量％以下の質量損失、好ましくは０．８重量％以下の質量欠損を示す。
【００４７】
特に好ましい実施形態では、本発明は、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される無水結晶性ルカパリブメシレートに関しており、この無水結晶性ルカパリブメシレートは、非溶媒和である。
【００４８】
更に別の実施形態では、本発明は、２５℃で、０〜９０％、好ましくは１〜９０％、更により好ましくは１０〜９０％の範囲の相対湿度で測定した場合、無水物である、非吸湿性の結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）に関し、結晶形態の重量に基づき、１．０重量％未満、好ましくは０．９重量％未満の含水量を有することを特徴とする。
【００４９】
別の態様では、本発明は、組成物の総重量に基づき、上記実施形態のうち任意の１つで定義される無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）を少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％含む、組成物に関する。
【００５０】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）゜、（１２．２±０．２）゜及び／又は（２２．５±０．２）゜からなる群から選択される２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図によって特徴づけられる、上記実施形態のうち任意の１つで定義される無水結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％を含む組成物に関する。
【００５１】
驚くべきことに、本発明の発明者らにより、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のメシル酸塩と比較して、本発明の無水結晶性メシル酸塩は有利な特性を有することが見いだされた。この特性は、本発明の無水結晶性メシル酸塩を、安全かつ有効な製剤の製剤化に特に適する状態とする。例えば、本発明の無水結晶性メシル酸塩は、非吸湿性であり、０〜９０％の相対湿度の範囲において、０．９重量％未満の可逆性の水吸収を示す。重量吸湿法前後の粉末Ｘ線回折図には、大きな違いは何ら表れなかったが、無水結晶性ルカパリブメシレートは、水分ストレス下で物理的に安定していることが示された。対照的に、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の実施例Ａにて提供されたルカパリブメシル酸塩の分子式は、得られたルカパリブメシレートが約２ｍｏｌ当量の水を含有することを示している。
【００５２】
更には、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１に開示されているメシル酸塩（１５．５ｍｇ／ｍＬ、表「異なる塩形態の水溶性」、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のページ８を参照されたい）と比較して、向上した水溶性（１８ｇ／Ｌより大きい、実施例１を参照されたい）を表すことが見いだされた。後者の特性は、経口製剤用のバイオアベイラビリティがより高いというだけでなく、水分の配合を更に調節して調製することも可能であると換言されてよい。
【００５３】
方法という観点からも、本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートは、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１のメシル酸塩以上に好ましい特徴を有する。それは、溶媒から単一の制御結晶化方法で調製されることができ、経済的な観点から高い関心を集めている。対照的に、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の実施例Ａにて提供された方法は、塩の製剤化後にメタノールから水へと溶媒交換し、その後凍結乾燥させることを含む。
【００５４】
したがって、更なる態様では、本発明は上記実施形態のうちいずれか１つに定義される無水結晶性ルカパリブメシレート又は上記実施形態のうち任意の１つに定義される同等物を含む組成物を調製するための方法に関し、この方法が、
（ｉ）適切な溶媒又は溶媒混合物の存在下で、ルカパリブをメタンスルホン酸と反応させることと、
（ｉｉ）工程（ｉ）で提供された混合物から、ルカパリブメシレートを結晶化させることと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、母液から工程（ｉｉ）で得られた結晶の少なくとも一部を分離することと、
（ｉｖ）任意選択的に、前に挙げた工程（ｉ）又は（ｉｉ）の任意の１つで得られた結晶を乾燥させることと、
（ｖ）任意選択的に、４０℃の温度及び７５％の相対湿度を有する雰囲気にて、前に挙げた工程（ｉ）から（ｉｉｉ）のうち任意の１つで得られた結晶を平衡させることと、を含む。
【００５５】
上記工程（ｉ）のルカパリブ遊離塩基出発物質は、ＷＯ００／４２０４０Ａ１の実施例ＩＩＩＩにて提供された方法により調製されてよい。本発明の無水結晶性ルカパリブメシレートを調製するための方法の工程（ｉ）における適切な溶媒又は溶媒混合物は、アセトン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物から選択される。ルカパリブは、適切な溶媒又は溶媒混合物の存在下で、メタンスルホン酸で処理され、適用されているルカパリブ及びメタンスルホン酸のモル比は、好ましくは約１．０（ルカパリブ）：０．８〜１．２（メタンスルホン酸）の範囲であり、より好ましくは約１．０（ルカパリブ）：０．９〜１．１（メタンスルホン酸）であり、最も好ましくは約１．０（ルカパリブ）：０．９５〜１．０５（メタンスルホン酸）であり、例えばモル比は約１．０〜１．０である。
【００５６】
反応は好ましくは、約０〜６０℃の範囲の温度で実行される。例えば、第１の工程として、固体成分の分解を促進させるために、上記工程（ｉ）において、反応混合物は、約４０〜６０℃の範囲の温度まで加熱され、その後、ルカパリブメシレートの結晶化を開始させるために、上記工程（ｉｉ）において、混合物は０〜２５℃の範囲の温度まで冷却される。混合物の最終ルカパリブメシレート濃度は、好ましくは約２０〜８０ｇ／Ｌの範囲であり、より好ましくは約４０〜６０ｇ／Ｌの範囲である。
【００５７】
工程（ｉｉ）で得られた混合物は、更にスラリー化されてよい。本発明の文脈におけるスラリー化は、ルカパリブメシレートを含む混合物の任意の動作に関し、撹拌、振動及び／又は超音波により発生する。スラリー化は、約０．５〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間、より好ましくは約２〜１２時間の範囲の期間で実施されてよい。混合物は、代わりとして、数時間〜数日の範囲の期間スラリー化することなく静置させることも可能である。
【００５８】
得られたルカパリブメシレート結晶又はその少なくとも一部は、任意選択的には、濾過又は遠心分離といった任意の従来の方法によって、母液から分離されてよい。最も好ましくは濾過によって分離されてよい。任意選択的には、分離された結晶は、溶媒で洗浄されてよい。好ましくは工程（ｉ）で使用されたものと同様の溶媒又は溶媒混合物で洗浄されてよい。
【００５９】
最終的に、ルカパリブメシレート結晶は、任意選択的には、約６０℃以下の温度、好ましくは約５０℃以下の温度、より好ましくは約４０℃以下の温度、例えば約４０℃又はほぼ室温で乾燥されてよい。乾燥は、約１〜７２時間の範囲、好ましくは約２〜４８時間の範囲、より好ましくは約４〜２４時間の範囲及び最も好ましくは約６〜１８時間の範囲の期間で実施されてよい。乾燥は、周囲圧力及び／又は真空下、好ましくは約１００ｍｂａｒ以下、より好ましくは約５０ｍｂａｒ以下及び最も好ましくは約３０ｍｂａｒ以下、例えば約２０ｍｂａｒ以下で実施されてよい。
【００６０】
好ましくは、ルカパリブメシレート結晶は、相対湿度が約７５％及び約４０℃の温度を有する雰囲気と、更に平衡な状態となる。この処理により結晶性物質の十分な成長を助け、実施例１の高度の結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）を得る。
【００６１】
別の態様では、本発明は、医薬組成物を調製するための、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレートの使用に関する。
【００６２】
更なる態様では、本発明は、好ましくは有効量及び／又は所定量である、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレートを含む、医薬組成物又は上記実施形態のいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレートと、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物に関する。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、タブレット又はカプセルといった経口固体投与形態である。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、タブレットであり、更により好ましくはフィルムコーティングタブレットであり、最も好ましい本発明の医薬組成物は、即時放出フィルムコーティングタブレットである。
【００６４】
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤（ｄｉｓｅｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、潤滑剤及び流動促進剤からなる群から選択される。
【００６５】
より好ましくは、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、グリコール酸でん粉ナトリウム、コロイド状の二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の好ましいフィルムコーティングタブレットは、好ましくは有効量及び／又は所定量である、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレートを含むタブレットコア又は上記実施形態のいずれか１つに定義される結晶性ルカパリブメシレート、微結晶セルロース、グリコール酸でん粉ナトリウム、コロイド状の二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール／マクロゴル及びタルクを含むフィルムコーティングを含む、組成物からなる。
【００６７】
好ましくは、本発明は、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される医薬組成物に関し、所定量及び／又は有効量の本発明の結晶性ルカパリブメシレートは、ルカパリブ遊離塩基として算出される、２００ｍｇ、２５０ｍｇ及び３００ｍｇからなる群から選択される。
【００６８】
より好ましくは、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される医薬組成物は、１日に２度投与される。１００〜１２００ｍｇ、好ましくは３００〜６００ｍｇ、例えば３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ又は６００ｍｇである、ルカパリブ遊離塩基として算出された１日の投与量が、こうした治療の必要がある患者へ投与される。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、上記実施形態のうちいずれか１つに定義される医薬組成物に関し、医薬組成物は１５〜３０℃の範囲、好ましくは２０〜２５℃の範囲の温度で保管される。
【００７０】
別の態様では、本発明は医薬として使用するための、上で定義される医薬組成物に関する。
【００７１】
更に別の態様では、本発明は、がんの治療に使用するための、上で定義される医薬組成物に関する。好ましくは、がんは卵巣がん、乳がん、前立腺がん及び膵臓がんからなる群から選択される。更に好ましい実施形態では、本発明は固体腫瘍の治療に使用するための、上で定義される医薬組成物に関する。
【００７２】
本発明は更に、所与の従属物及び後方参照により生じる、以下の実施形態及び実施形態の組合せによって更に示される。
【００７３】
１）無水結晶性８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンメシレート（ルカパリブメシレート）。
【００７４】
２）式（ＩＩ）の化学構造によって特徴づけられる、項目１に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００７５】
【化３】
2021501771.tif 000004
【００７６】
３）含水量が、最大１．５重量％であり、含水量はカールフィッシャー電量分析法により測定される、項目１又は２のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００７７】
４）含水量が、最大１．０重量％であり、含水量はカールフィッシャー電量分析法により測定される、項目１又は２のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００７８】
５）無水結晶性ルカパリブメシレートが、２５℃で、１０％の相対湿度〜９０％の相対湿度で、最大２．０重量％の水を吸収する、項目１、２、３又は４のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００７９】
６）無水結晶性ルカパリブメシレートが、２５℃で、１０％の相対湿度〜９０％の相対湿度で、最大１．５重量％の水を吸収する、項目１、２、３又は４のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８０】
７）無水結晶性ルカパリブメシレートが、２５℃で、１０％の相対湿度〜９０％の相対湿度で、最大１．０重量％の水を吸収する、項目１、２、３又は４のいずれか一項による無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８１】
８）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８２】
９）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（１１．７±０．２）°及び／又は（１６．３±０．２）°の２−シータ角度での反射を更に含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目８に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８３】
１０）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８４】
１１）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８５】
１２）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８６】
１３）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８７】
１４）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（１９．８±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８８】
１５）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１１．７±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１３．９±０．２）°、（１５．０±０．２）°、（１６．３±０．２）°、（１７．７±０．２）°、（１９．８±０．２）°、（２０．７±０．２）°及び（２２．５±０．２）°の２−シータ角度での反射を含む、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００８９】
１６）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（１２．７±０．２）°及び／又は（２４．６±０．２）°の２−シータ角度での反射を含まない、粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目１〜１５のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００９０】
１７）１０゜Ｋ／分の加熱速度で測定した場合、２９０〜３００℃の範囲に吸熱ピークを示す、示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、項目１〜１６のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート。
【００９１】
１８）組成物の総重量に基づき、項目１〜１７のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレートを少なくとも９０重量％含む、組成物。
【００９２】
１９）０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ放射線を用いて、２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合、（９．９±０．２）°、（１２．２±０．２）°及び／又は（２２．５±０．２）°からなる群から選択される、２−シータ角度での反射を含む粉末Ｘ線回折図によって特徴づけられる、項目１８に記載の組成物。
【００９３】
２０）医薬組成物を調製するための、項目１〜１７のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート又は項目１８若しくは項目１９に定義される組成物の、使用。
【００９４】
２１）項目１〜１７のいずれか一項に定義される無水結晶性ルカパリブメシレート又は項目１８若しくは項目１９に定義される組成物及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【００９５】
２２）医薬として使用するための、項目２１に定義される医薬組成物。
【００９６】
２３）がんの治療に使用するための、項目２２に定義される医薬組成物。
【００９７】
２４）がんが、卵巣がん、乳がん、前立腺がん及び膵臓がんからなる群から選択される、項目２３に記載の使用。
【実施例】
【００９８】
分析データの生成に対して適用されていた以下の非限定的な例及び分析法は、開示のための実例であり、発明の範囲を制限するような任意の方法として構成されるべきではない。
【００９９】
比較例：ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の実施例Ａに従ったルカパリブメシレートの製造
２９３ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のルカパリブ塩基を、６ｍＬのメタノール中に懸濁させた。０．９１ｍＬのメタンスルホン酸（１Ｍ、メタノール、０．９１ｍｍｏｌ）添加により、澄んだ黄色溶液が生じた。追加量の１１ｍＬのメタノールを添加し、次いで溶液を減圧下でＲｏｔａｖａｐｏｒを用いて濃縮した。固形状の塩の出現を確認したが、固体は１．２ｍＬの水を添加した後に溶解した。残りのメタノールをエバポレータ（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ、減圧下）にかけ、水溶液を−２０℃で凍結させた。このサンプルを凍結乾燥（０．１２ｍｂａｒ）させることにより、結晶性の黄色固体（収量：３８０ｍｇ）を生じさせた。ＴＧＡは、室温〜１７５℃で４．２％の質量欠損を示し、カール−フィッシャー滴定によって４．９＋／−０．３％の含水量を示した。こうして我々は、ＷＯ２００４／０８７７１３Ａ１の実施例Ａを再現し、ルカパリブメシレートの結晶性水和物を製造した。その粉末Ｘ線回折図は、本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）とは明らかに異なっていた。
【０１００】
［実施例１］
ルカパリブメシレート形態Ａを含む組成物
バイアル瓶を、ルカパリブ遊離塩基（６０ｍｇ、例えばＷＯ００／４２０４０Ａ１の実施例ＩＩＩＩに開示されている手順により調製）、アセトン（１．２ｍＬ）及びメタンスルホン酸（１．１ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中１Ｍ）で満たした。反応混合物を５０℃まで温め、その後−０．５゜Ｋ／分の冷却速度で５℃に冷却した。固体物質を単離及び乾燥させる前に、反応混合物を、５℃で１０日間静置した。
【０１０１】
粉末Ｘ線回折法
粉末Ｘ線回折図は、以下の実施例２で説明されるように、同様の機器及び設定を用いて収集された。
【０１０２】
本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）を含む、得られた組成物の粉末Ｘ線回折図は、本明細書の図４にて表示され、対応する反射一覧は、以下の表１にて提供される。追加の反射は、実施例２の結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）と比較した実施例１から得られた組成物中で見られ、太字にて強調されている。
【０１０３】
【表１】
2021501771.tif 000005
【０１０４】
重量吸湿法
重量吸湿／脱着試験は、実施例２で説明されるように、同様の機器及び設定を用いて実施された。粉末Ｘ線回折図中のピークのいくつかが、水分にさらされた際に変化することを確認した。
【０１０５】
［実施例２］
結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）
上の実施例１から得られた結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）を含む組成物を、４０℃の温度及び７５％の相対湿度で７日間、気候チャンバ内に開放状態で保存した。相純粋である結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）を定量的に得た。
【０１０６】
粉末Ｘ線回折法
透過幾何学的に、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ  Ｋアルファ放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いて、粉末Ｘ線回折図をＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集した。０．５゜スリット、４ｍｍマスク及び集束ミラー付きの０．０４ラドＳｏｌｌｅｒスリットを、入射ビーム側で使用した。Ｐｉｘｃｅｌ３Ｄ検出器は、回折ビーム側に設置されており、受光スリット及び０．０４ラドＳｏｌｌｅｒスリットを装着していた。データ収集のために使用されるソフトウェアは、Ｘ′Ｐｅｒｔ  Ｏｐｅｒａｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを用いるＸ′Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであった。サンプルを調製し、金属製ウェルプレートにて透過モードで解析した。Ｘ線透過フィルムを、金属製ウェルプレート上の金属シート間で使用し、粉末（約１〜２ｍｇ）が受光するように使用された。金属プレートに対する走査モードは、ゴニオスキャン軸を使用した。標準的なスクリーニングデータの収集方法に関する詳細は、以下の通りである。
【０１０７】
・角度範囲：２．５〜３２．０゜２−シータ
・ステップサイズ：０．０１３０゜２−シータ
・収集時間：１２．７５秒／ステップ（総収集時間  ２．０７分）
２−シータ値の典型的な精度は、±０．２゜２−シータの範囲である。したがって、例えば２２．６゜２−シータで見られる、本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）の反射は、標準状態下で大半のＸ線回折計にて、２２．４゜〜２２．８゜２−シータ間で見ることができる。
【０１０８】
本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）の代表的な粉末Ｘ線回折図は、本明細書の図１にて表示され、対応する反射一覧は、以下の表２にて提供される。
【０１０９】
【表２】
2021501771.tif 000006
【０１１０】
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定は、５０位置のオートサンプラを搭載した、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣで実施した。規定量のサンプル（形態０．５〜３．０ｍｇの範囲）を、ピンホール化したアルミニウムパンへと計量し、２５〜３５０℃、１０゜Ｋ／分で加熱した。５０ｍＬ／分で乾燥窒素をパージし、この状態をサンプル全体で維持した。機器制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、データはＴＲＩＯＳ及びＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて解析された。
【０１１１】
示差走査熱量測定曲線は、約２９４℃の開始温度を有する吸熱ピークまでは熱的な事象は存在せず、約２９７℃のピーク温度が生じることを表す。こうした発生は、サンプルの溶解が原因である。本発明のルカパリブメシレート（形態Ａ）の、代表的な示差走査熱量測定曲線は、本明細書の図２にて示される。
【０１１２】
熱重量分析
データは２５位置のオートサンプラを搭載した、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＴＧＡで収集した。正確に計量された量のサンプル（５〜１０ｍｇ）を、予めその重量を計量したアルミニウムパン上へと載せ、２５〜３５０℃、１０゜Ｋ／分で加熱した。窒素パージ（２５ｍＬ／分）を、サンプル全体で維持させた。
【０１１３】
本発明の結晶形態のルカパリブメシレート（形態Ａ）は、最大２５０℃の温度で、サンプルの初期重量に基づき、約０．８重量％のみの質量欠損を示した。この質量欠損は、無水形態及び溶媒非含有形態であることを意味していた。
【０１１４】
重量吸湿法
重量吸湿／脱着試験を、ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ吸湿分析器で実施し、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御した。サンプル温度は機器制御を行うことにより、２５℃に維持された。湿度は、乾燥及び湿潤窒素の混合気流により、２００ｍＬ／分の総流速で制御された。相対湿度は、較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０〜１００％の相対湿度のダイナミックレンジ）で測定され、このプローブはサンプル近くに位置づけられた。相対湿度％の関数としてのサンプルの重量変化（質量の緩和）は、微量てんびん（精度±０．００５ｍｇ）によって逐次観察された。５〜３０ｍｇのサンプルを、周囲状態下で、量を予め測った網目状ステンレス鋼製バスケットに設置した。サンプルは、２５℃、４０％の相対湿度で載せ、取り外された。吸湿等温線は、以下にまとめた通りに実施された（全サイクルにつき、２回走査）ものである。標準等温線は、２５℃、０〜９０％の相対湿度範囲にわたり、１０％の相対湿度の間隔で実施した。２回のサイクル（４回走査）は、以下に列挙したパラメータを用いて実行された。データ解析は、ＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅを用いたＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ内で実行された。
【０１１５】
【表３】
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【０１１６】
対応する重量吸湿／脱着曲線は、本明細書の図３にて表される。測定前後のサンプルの粉末Ｘ線回折図は、良好な濃度を示した。吸着曲線と脱着曲線間に大幅なヒステリシスは存在せず、このヒステリシスの不在はまた、実験中大幅な構造変化が生じなかったことを示した。０〜９０％の相対湿度の範囲において、可逆性の水吸収は、０．９重量％未満であり、水と気体との間にほぼ相互作用が発生しなかったことを示していた。こうしたことから、本発明の結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）は、非吸湿性として分類されることができる。
【０１１７】
水溶性
水中に十分な量のルカパリブメシレート（形態Ａ）を懸濁させることにより、水溶性を測定し、溶解したルカパリブ遊離形態の量に基づき、１８ｍｇ／ｍＬ以上の最大最終濃度を得た。懸濁液は、２４時間、７５０ｒｐｍに設定されたＨｅｉｄｏｌｐｈプレートシェーカにて、２５℃で平衡化された。次いで、飽和溶液のｐＨを測定し、ガラス繊維製Ｃフィルタ（粒子保持、１．２マイクロメートル）により懸濁液を濾過し、適切に希釈した。定量は、ＤＭＳＯ中、約０．１５ｍｇ／ｍＬの標準溶液を基準とするＨＰＬＣによって行った。異なる体積の、希釈された及び希釈されていない標準的なサンプル溶液を注入した。可溶性は、標準注入で、主ピークとして同様の保持時間で見られるピークを積分することにより決定されるピーク領域を用いて、計算された。以下のＨＰＬＣ法を用いた。
【０１１８】
【表４】
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【０１１９】
本発明の結晶性ルカパリブメシレート（形態Ａ）の水溶性は、１８ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ３．６）より大きいと判断された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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