(57)【要約】  ANCA関連血管炎（AAV）を治療する方法であって、それを必要とする個体に、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与することを含む方法が提供される。それを必要とする個体において、腎障害を伴うANCA関連血管炎（AAV）を治療する方法であって、その個体がAAVをもたない個体と比較して上昇した尿中可溶性CD163（sCD163）対クレアチニン比を示す場合に、その個体に補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与することを含む方法も提供される。幾つかの実施形態では、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストがアバコパンである。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする個体において、腎障害を伴うANCA関連血管炎（AAV）を治療する方法であって、その個体がAAVを有さない個体と比較して上昇した尿中可溶性CD163（sCD163）対クレアチニン比を示す場合に、その個体に補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
ANCA関連血管炎（AAV）を有する個体において、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストでの治療の有効性を評価する方法であって、
該C5aRアンタゴニストの投与前または投与後に個体からの尿サンプルにおいて可溶性CD163 (sCD163）対クレアチニン比を測定すること、を含み、ここで尿中sCD163の濃度が投与後に減少する場合に治療が有効である、方法。
【請求項３】
ANCA関連血管炎（AAV）と診断された個体において、尿中可溶性CD163（sCD163）の濃度を減少させる方法であって、
該個体に補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与すること、を含み、ここでC5aRアンタゴニストの投与が、該個体により提供された尿サンプル中の尿中sCD163濃度を減少させる、方法。
【請求項４】
前記尿中sCD163対クレアチニン比が、個体からの尿サンプル中のアルブミン対クレアチニン比に相対して測定される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記尿中sCD163対クレアチニン比が、個体からの尿サンプル中の単球走化性タンパク質-1（monocyte chemoattractant protein-1）（MCP-1）対クレアチニン比に相対して測定される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記C5aRアンタゴニストの投与の８日後の個体から得られた尿サンプル中のsCD163濃度が、少なくとも25％低減される、請求項１または請求項３に記載の方法。
【請求項７】
有効な治療は、前記C5aRアンタゴニストの投与後の個体からの尿サンプルのsCD163対クレアチニン比を、前記C5aRアンタゴニストの投与前の個体からの尿サンプルのsCD163対クレアチニン比と比較して、少なくとも50％減少させるものである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記C5aRアンタゴニストがアバコパン（Avacopan）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記C5aRアンタゴニストが
【化１】
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またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記C5aRアンタゴニストが１日２回投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記C5aRアンタゴニストが１日１回投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記C5aRアンタゴニストが経口投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
30 mgの前記C5aRアンタゴニストが１日２回投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
30 mgの前記C5aRアンタゴニストが１日２回経口投与によって投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記個体がヒトである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記個体が12週間に渡り治療を受ける、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記個体が26週間に渡り治療を受ける、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記個体が52週間に渡り治療を受ける、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記個体が慢性治療を受ける、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ANCA関連血管炎（AVV）を治療する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与し、それによりANCA関連血管炎を治療することを含む方法。
【請求項２１】
前記個体が腎障害を伴うAAVを有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記C5aRアンタゴニストがアバコパンである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記C5aRアンタゴニストが
【化２】
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またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記C5aRアンタゴニストが１日２回投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記C5aRアンタゴニストが１日１回投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記C5aRアンタゴニストが経口投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
30 mgの前記C5aRアンタゴニストが１日２回投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
30 mgの前記C5aRアンタゴニストが１日２回経口投与により投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記個体の尿中アルブミン対クレアチニン比が、治療前の個体の尿中アルブミン対クレアチニン比と比較して、治療４週間後に少なくとも30％減少する、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記個体の尿中アルブミン対クレアチニン比が、治療前の個体の尿中アルブミン対クレアチニン比と比較して、治療４週間後に少なくとも40％減少する、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記個体の尿中アルブミン対クレアチニン比が、治療前の個体の尿中アルブミン対クレアチニン比と比較して、治療４週間後に少なくとも45％減少する、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記個体のバーミンガム血管炎活動性スコアが、治療前の個体のバーミンガム血管炎活動性スコアと比較して、治療４週間後に少なくとも50％減少する、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記個体のバーミンガム血管炎活動性スコアが、治療前の個体のバーミンガム血管炎活動性スコアと比較して、治療４週間後に少なくとも60％減少する、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記個体が12週間に渡り治療を受ける、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記個体が26週間に渡り治療を受ける、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記個体が52週間に渡り治療を受ける、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記個体が慢性治療を受ける、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、米国特許法119条(e)項のもと、2017年10月31日出願の米国仮特許出願第62/579,716号に対する利益を主張する出願であり、その出願の全内容が参考として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
〔連邦政府の支援を受けた研究および開発のもとでなされた発明の権利に関する陳述〕
該当せず
【０００３】
〔コンパクト・ディスクで提出された「配列表」、表またはコンピュータ・プログラムリストへの言及〕
該当せず
【背景技術】
【０００４】
〔発明の背景〕
抗好中球細胞質抗体（ANCA）は、好中球と単球の細胞質成分と反応するIgG型の自己抗体のグループである。ANCAの存在は様々な特発性全身性血管炎障害（すなわち炎症および血管壁の衰弱）や他の炎症性障害を伴う。
【０００５】
ANCA関連血管炎（AAV）は、血清中にANCAが検出される病態であり、腎障害を伴うものを含む、急速に進行する疾患に関与する可能性が非常に高い。
【０００６】
ANCAを同定し、関連する疾患や障害を診断する改良方法が存在するにもかかわらず、ANCA関連血管炎（AAV）の治療に有用な化合物を同定し開発すること、並びにAAV疾態に関して正確に報告するバイオマーカーを同定することが、当技術分野において依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、特に、それを必要とする個体において、腎障害を伴うANCA関連血管炎（AAV）を治療する方法であって、AAVを有さない個体と比較して該個体が上昇した尿中可溶性CD163（sCD163）対クレアチニン比を示す場合に、その個体に補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与することを含む方法に向けられる。
【０００８】
別の態様では、本開示は、ANCA関連血管炎（AVV）を治療する方法であって、それを必要とする個体に有効量の補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストは式（I）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
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であり、ここで
C1は、１〜３個のR1置換基で任意により置換されたフェニルであり；
C2は、１〜３個のR2置換基で任意により置換されたフェニルであり；
C3はC3-8 シクロアルキルおよびフェニルから成る群より選択され、そして各C3は１〜３個のR3置換基で任意により置換され；
各R1は独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORaおよび-S(O)2NRaRbから成る群より選択され；ここで各Ra とRbは独立に水素、C1-8 アルキルおよびC1-8 ハロアルキルから選択され、あるいは同じ窒素原子に連結される場合には、その窒素原子と一緒に組み合わさって、N、OまたはSから選択された環構成員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成することができ；各Rcは独立にC1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され；そしてRa、Rb およびRc の脂肪族部分および環状部分は任意により1〜3個のハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基で更に置換されることがあり；そして２つのR1置換基が隣接原子上にある場合、それらは組み合わさって縮合５員または６員炭素環を形成し；
各R2は独立にハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORdおよび-S(O)2NRdReから成る群より選択され、ここで各Rd とReは独立に水素、C1-8 アルキルおよびC1-8 ハロアルキルから成る群より選択され、あるいは同じ窒素原子に連結される場合には、その窒素原子と一緒に組み合わさって、N、O または Sから選択された環構成員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成することができ；各Rfは独立にC1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そしてRd、Re および Rf の脂肪族部分および環状部分は任意により１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基で更に置換されることがあり；
各R3は独立にハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj および -NHCH2Rjから成る群より選択され、ここでX4はC1-4 アルキレンであり；各Rg およびRhは独立にハロゲン、C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキルおよびC1-8 ハロアルキルから独立に選択され、あるいは同じ窒素原子に連結される場合には、その窒素原子と一緒に組み合わさって、N、O または S から選択された環構成員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成することができ、そして任意により1または2個のオキソで置換され；各 Riは独立にC1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され；そして各RjはC3-6 シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから成る群より選択され、そしてRg、Rh、Ri および Rj の脂肪族部分および環状部分は任意により１〜３個のハロゲン、メチル、CF3、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基で更に置換されることがあり；そして
Xは水素またはCH3である。
【００１０】
幾つかの実施形態では、C5aR アンタゴニストが次式：
【化２】
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を有するアバコパン（Avacopan）である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ−Ｂ】図１Ａ〜Ｅは、アバコパンで治療した患者における、疾患活動性の急速な低下および健康に関連する生活の質（QOL；quality of life）の有意な向上を表す。パネルＡは、バーミンガム血管炎活動性スコアのプロットである；パネルＢは、尿中アルブミン：クレアチニン比のプロットである；
【図１Ｃ−Ｄ】パネルＣは、治療期間に渡る平均±SEMとして表された、健康に関連する生活の質の尺度であるEQ-5D-5L 視覚的アナログ尺度のプロットである；パネルＤとパネルＥは、治療期間に渡る平均±SEMとして表された、健康に関連する生活の質の尺度である「MOS SF-36（登録商標）バージョン２健康調査（Medical Outcomes Study SF-36 version 2 Physical Functioning and Role Emotional components）」のプロットである。
【図１Ｅ】パネルＤとパネルＥは、治療期間に渡る平均±SEMとして表された、健康に関連する生活の質の尺度である「MOS SF-36（登録商標）バージョン２健康調査（Medical Outcomes Study SF-36 version 2 Physical Functioning and Role Emotional components）」のプロットである。
【図２】図２Ａ〜Ｂは、ベースラインでの尿中sCD163/クレアチニン比を示す。図２Ａは、抗MPOおよび抗PR3自己抗体を有する患者の尿中sCD163/クレアチニン比のレベルを示す。図２Ｂは、３つの異なる治療群に無作為化された患者の尿中sCD163/クレアチニン比のレベルを示す。
【図３】図３は、アバコパンで治療した患者における尿中sCD163/クレアチニン比の急速な減少を表す。グラフに示される通り、*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001； #p＝0.076は各群でベースラインに比較したものである。
【図４】図４は、尿中sCD163/Cr とUACRの間の強い正の相関関係を表す。相関のP＜0.0001；全ての患者および時点からのデータが解析に含められている。
【図５】図５は、尿中sCD163/Cr とMCP-1/Crとの間の強い正の相関関係を表す。相関のP＜0.0001；全ての患者および時点からのデータが解析に含められている。
【図６】図６は、尿中sCD163/Cr とeGFRとの間には相関関係がないことを表す。相関のP＝0.655；全ての患者および時点からのデータが解析に含められている。
【図７Ａ】図７Ａ〜Ｃは、全ての被験者におけるベースライン尿中sCD163/Cr、eGFR、UACRおよび MCP-1/Crからの経時変化を表す。図７ＡはeGFR およびsCD163/Crの経時プロットである。
【図７Ｂ】図７ＢはsCD163/Cr とUACRの経時プロットである。
【図７Ｃ】図７ＣはsCD163/CrおよびMCP-1/Crの経時プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
〔発明の詳細な説明〕
概論
本開示は、ANCA関連血管炎（AAV）の治療方法を提供する。特に、本開示は、アバコパンがヒト患者のAAVを治療するのに有効であることを証明する。
【００１３】
本開示は、アバコパンを投与されているANCA関連血管炎（AAV）患者では、尿中ｓCD163 が一週間以内に減少し、一方でプレドニゾンで単独処置されたAAV患者では、尿中sCD163がより緩徐に（８週間まで）減少することを示した。よって、アバコパンでの治療は、腎炎症の驚愕的に急速な改善と関連付けられる。予想外にも、患者は尿中単球走化性タンパク質−１（monocyte chemoattractant protein-1）（MCP-1）／クレアチニン（Ctr）比とsCD163/Cr比との間に強い正の時間的相関関係があることを示し、一方で別の腎機能パラメータ、例えばeGFRと尿中アルブミン対クレアチニン比（UACR）は、そのような時間的相関関係を与えなかった。まとめると、提供されるデータはAAV患者における尿中sCD163/Cr比が腎炎と正の相関があることを示し、そして更に腎炎の消散が腎機能の改善に先行することを示す。
【００１４】
略語と定義
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、異なって言及しない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわちC1-8は1〜8個の炭素を意味する）直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどがある。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例として、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルのほか、より高次の同族体と異性体が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の環原子を有し（例えばC3-6シクロアルキル）かつ完全に飽和しているかまたは環の頂点間に多くて１個の二重結合を有する、炭化水素環を指す。「シクロアルキル」は、二環系および多環系炭化水素環も意味し、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどがある。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O、及びSの中から選択された１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基であって、その窒素原子と硫黄原子が任意により酸化されていてよく、窒素原子が任意に四級化されていてよいシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルは、単環系、二環系、多環系のいずれでもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等が挙げられるが、これに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子経由で分子の残部に連結されてよい。
【００１５】
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、アルカンから誘導される二価の基を意味し、その例は-CH2CH2CH2CH2-である。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、1〜24個の炭素原子を有するが、本発明では10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、鎖がより短いアルキル基またはアルキレン基であり、一般に4個以下の炭素原子を有する。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
【００１６】
それ自体でのまたは別の用語と組み合わせた「ヘテロアルキル」という用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子と、O、N、SiおよびSからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子とからなる、直鎖、分枝鎖もしくは環状の安定な炭化水素基、またはこれらの組み合わせを意味し、ここでその中の窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。（１または複数の）ヘテロ原子O、N、及びSはヘテロアルキル基の内側の任意の位置に存在することができる。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置（例えばアルキル基が分子の残部に連結する位置）に位置することができる。例として、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3や-CH2-O-Si(CH3)3のように、ヘテロ原子が2個まで連続していてもよい。同様に、それ自体でのまたは別の用語と組み合わせた「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子と、O、N、Si、およびSからなる群より選択された１〜３個のヘテロ原子を含むアルケニル基またはアルキニル基をそれぞれ意味し、ここでその中の窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。１または複数のヘテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の任意の分子内位置に存在することができる。
【００１７】
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、ヘテロアルキルから誘導された飽和または不飽和もしくは多不飽和の二価基を意味し、例として-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-、および-S-CH2-C≡C-が挙げられる。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の一端または両端を占めることも可能である（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。
【００１８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は通常の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子経由で分子の残部に連結されたアルキル基を指す。それに加え、ジアルキルアミノ基の場合、２つのアルキル部分は同じでも異なっていてもよく、また、各々が連結する窒素原子とともに３〜７員環を形成することもできる。したがって-NRaRbで表わされる基はピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含む意味である。
【００１９】
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む意味である。例えば、用語「C1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含む意味である。
【００２０】
用語「アリール」は、特に断らない限り、多飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基であって、単環系であるかまたは互いに縮合もしくは共有結合で結合した多環系（３以下の環系）であることができる炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を意味し、その窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてよく、そして１または複数の窒素原子が任意に四級化されていてよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子経由で分子の残部に連結することができる。アリール基の非限定例は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルであり、一方でヘテロアリール基の非限定例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等である。上述したアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記に記載する許容される置換基の群より選択される。
【００２１】
簡略のために、別の用語と組み合わせて用いるときの用語「アリール」（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記で定義したようなアリール環とヘテロアリール環の両方を包含する。よって、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合している前記の基を包含する（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）。
【００２２】
いくつかの態様での上記用語（例えば「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指摘した基の置換形と非置換形の両方を含むだろう。各種の基に対する好ましい置換基は下記に与えられる。簡略のために、用語アリールおよびヘテロアリールは下記に与えられるような置換形または非置換形のものを指し、一方で用語「アルキル」および関連の脂肪族基は、「置換された」と指摘されない限り、非置換形を指す意味である。
【００２３】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルとしばしば呼ばれる基を含む）に対する置換基としてさまざまな基が可能であり、以下のものから選ばれる：-ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-CNおよび-NO2の中から選択され、数はゼロ（0）〜(2m’+1)の範囲であり、ここでm’はそのような基の中の炭素原子の総数である。R'、R''、R'''は、それぞれ独立に、水素、置換されていないC1-8アルキル基、置換されていないヘテロアルキル基、置換されていないアリール基、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール基、置換されていないC1-8アルキル基、置換されていないC1-8アルコキシ基、または置換されていないC1-8チオアルコキシ基、または置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。R'とR''が同一窒素原子に結合する場合には、これらの基が窒素原子と一緒になって3員、4員、5員、6員、7員環を形成することができる。例えば-NR'R''は、1-ピロリジニルと4-モルホリニルを含む。それ自体での、または別の置換基の一部としての「アシル」という用語は、その基の結合点に最も近い炭素上の２つの置換基が置換基=Oで置換されているアルキル基を意味する（例えば、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR'等）。
【００２４】
同様に、アリール基とヘテロアリール基の置換基は多様であり、一般に以下のもの：-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR' R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-N3、ペルフルオロ(C1〜C4)アルコキシおよびペルフルオロ(C1〜C4)アルキルの中から選択され、その数はゼロ(0)から芳香族環系上の未結合の(open)原子価の合計数までの範囲であり；ここで、R'、R''、およびR'''は独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-C1-4アルキル、および置換されていないアリールオキシ-C1-4アルキルの中から選択される。他の適切な置換基として、炭素原子数１〜４のアルキレン鎖によって環原子に結合された上記の各アリール置換基が含まれる。
【００２５】
アリール環およびヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、任意に一般式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基（ここでTとUは独立に、-NH-、-O-、-CH2-、または単結合であり、qは0 〜2の整数である）で置き換えられていてもよい。
【００２６】
あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、任意に式-A-(CH2)r-B-の置換基（ここでAとBは独立に、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または単結合であり、rは1〜3の整数である）で置き換えられてもよい。このようにして形成される新しい環の単結合のうちの１つが任意に二重結合で置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうち２つが、任意に式-(CH2)s -X-(CH2)t-の置換基（ここでsとtは独立に、0〜3の整数であり、Xは -O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-または-S(O)2NR'-である）で置き換えられてもよい。-NR'-と-S(O)2NR'の置換基R'は、水素または非置換のC1-6アルキルから選択される。
【００２７】
本明細書で用いるとき、用語「ヘテロ原子」は酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含む意味である。
【００２８】
本明細書で用いるとき、「治療する」または「治療」という用語は、病態修飾療法または対処療法の両方を包含し、そのいずれも、予防的（すなわち、症状の発症前に、予防する、遅らせるまたは症状の重症度を低減するため）または治療的（すなわち、症状の発症後に、症状の重症度および／または持続期間を低減するため）のいずれであってもよい。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載した化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合には、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の塩基とニートでまたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、第一級、第二級、第三級アミンの塩（置換されたアミン、環状アミン、天然のアミン等が含まれる）が挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合には、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の酸とニートでまたは適切な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸等）から誘導される塩と、比較的非毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等）から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩のようなアミノ酸の塩と、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えばBerge、S.M.他、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977年、第66巻、1〜19頁を参照のこと）。本発明のある種の特定化合物は酸性官能基と塩基性官能基の両方を含む。
【００３０】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させた後、親化合物を通常の方法で単離することによって再生できる。化合物の親形態は、ある種の物性、例えば極性溶媒中への溶解度に関して多様な塩の形態とは異なるが、それ以外の面では本発明の目的上、塩は化合物の親形態と同等である。
【００３１】
下記の実施形態に記載される化合物は、WO2010/075257、WO2011/163640およびWO2016/053890に記載の方法に従って得ることができる。
【００３２】
〔実施形態〕
本開示は、それを必要とする個体において、腎障害を伴うANCA関連血管炎（AAV）を治療する方法であって、その個体がAAVを有さない個体と比較して上昇した尿中可溶性CD163（sCD163）対クレアチニン比を示す場合に、その個体に補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与することを含む方法に向けられる。
【００３３】
別の態様では、本開示は、ANCA関連血管炎を有すると診断されたまたは有すると考えられる個体において、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストでの治療の有効性を評価する方法であって、該C5aRアンタゴニストの投与前または投与後の個体からの尿試料において可溶性CD163 (sCD163）対クレアチニン比を測定することを含み、ここで尿中sCD163濃度が投与後に減少する場合に治療が有効であるとする方法を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、有効な治療は、C5aRアンタゴニストの投与後の個体からの尿試料のsCD163対クレアチニン比を、C5aRアンタゴニストの投与前の個体からの尿試料のsCD163対クレアチニン比と比較して、少なくとも20、30、40、50、60、70、80％またはそれ以上減少させる。幾つかの実施形態では、有効な治療は、C5aRアンタゴニストの投与後の個体からの尿試料のsCD163対クレアチニン比を、C5aRアンタゴニストの投与前の同個体からの尿試料のsCD163対クレアチニン比と比較して少なくとも40％減少させる。いくつかの実施形態では、有効な治療は、C5aRアンタゴニストの投与後の個体からの尿試料のsCD163対クレアチニン比を、C5aRアンタゴニストの投与前の同個体からの尿試料のsCD163対クレアチニン比と比較して少なくとも50％減少させる。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストの投与後の同個体からの尿試料のsCD163対クレアチニン比を、C5aRアンタゴニストの投与前の個体からの尿試料のsCD163対クレアチニン比と比較して少なくとも60％減少させる。
【００３５】
幾つかの実施形態では、尿中sCD163対クレアチニン比は、個体からの尿サンプルのアルブミン対クレアチニン比に相対して測定される。
【００３６】
幾つかの実施形態では、尿中sCD163対クレアチニン比が、個体からの尿サンプルの単球走化性タンパク質−１（MCP-1）の比に相対して測定される。 
【００３７】
ANCA関連血管炎（AAV）の治療方法は、尿中可溶性CD163（sCD163）の濃度の減少を提供し、そしてその量はsCD163の出発量と個体の病的状態によって異なるだろう。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニスト投与の８日後の個体から得た尿サンプル中のsCD163濃度が、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50％以上低減される。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニスト投与の８日後の個体から得た尿サンプル中のsCD163濃度が、少なくとも20％低減される。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニスト投与の８日後の個体から得た尿サンプル中のsCD163濃度が、少なくとも25％低減される。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニスト投与の８日後の個体から得た尿サンプル中のsCD163濃度が、少なくとも30％低減される。
【００３８】
幾つかの態様では、ANCA関連血管炎（AAV）と診断されたまたは有すると思われる個体の尿中可溶性CD163（sCD163）の濃度を減少させる方法であって、該個体に補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストを投与することを含み、ここでC5aRアンタゴニストの投与が個体から提供された尿サンプルの尿中sCD163の濃度を減少させる方法が提供される。
【００３９】
尿中可溶性CD163（sCD163）の濃度の相対的減少は、出発量および個体の病態に依存して異なるだろう。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニスト投与の８日後の個体から得た尿サンプルのsCD163の濃度が、少なくとも10、15、20、25、30、35、40 45、50％以上低減される。C5aRアンタゴニスト投与の８日後の個体から得た尿サンプルのsCD163の濃度が、少なくとも20％低減される。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニスト投与の８日後の個体から得た尿サンプルのsCD163の濃度が、少なくとも25％低減される。C5aRアンタゴニスト投与の８日後の個体から得た尿サンプルのsCD163の濃度が、少なくとも30％低減される。
【００４０】
いくつかの態様では、ANCA関連血管炎（AAV）の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の補体成分5a受容体 (C5aR) アンタゴニストを投与し、それによりANCA関連血管炎を治療することを含む方法が提供される。実際に、補体成分5a受容体(C5aR)アンタゴニスト（アバコパン）を投与された患者は、驚くほど速い治療への応答を実証した。幾つかの実施形態では、個体は腎障害を伴うANCA関連血管炎を有する。
【００４１】
幾つかの実施形態では、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストのアバコパンでの治療は、治療前の個体の尿中アルブミン対クレアチニン比と比較して、治療後４週間目に尿中アルブミン対クレアチニン比を少なくとも30％減少させる。幾つかの実施形態では、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストのアバコパンでの治療は、治療前の個体の尿中アルブミン対クレアチニン比と比較して、治療後４週間目に尿中アルブミン対クレアチニン比を少なくとも35％減少させる。幾つかの実施形態では、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストのアバコパンでの治療は、治療前の個体の尿中アルブミン対クレアチニン比と比較して、治療後４週間目に尿中アルブミン対クレアチニン比を少なくとも40％減少させる。幾つかの実施形態では、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストのアバコパンでの治療が、治療前の個体の尿中アルブミン対クレアチニン比と比較して、治療後４週間目に尿中アルブミン対クレアチニン比を少なくとも45％減少させる。
【００４２】
幾つかの実施形態では、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストのアバコパンでの治療は、治療前の個体のスコアと比較して、治療後４週間目にバーミンガム血管炎活動性スコアを少なくとも50％減少させる。幾つかの実施形態では、補体成分5a受容体（C5aR）アンタゴニストのアバコパンでの治療は、治療前の個体のスコアと比較して、治療後４週間目にバーミンガム血管炎活動度スコアを少なくとも60％減少させる。
【００４３】
幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストは式（I）の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩：
【化３】
2021501159.tif 000005
であり、ここで
C1は、１〜３個のR1置換基で任意により置換されたフェニルであり；
C2は、１〜３個のR2置換基で任意により置換されたフェニルであり；
C3はC3-8 シクロアルキルおよびフェニルから成る群より選択され、そして各C3は１〜３個の置換基で任意により置換され；
各R1は独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORaおよび-S(O)2NRaRbから成る群より選択され；ここで各Ra とRbは独立に水素、C1-8 アルキルおよびC1-8 ハロアルキルから選択され、あるいは同じ窒素原子に連結される場合には、その窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択された環構成員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成することができ；各Rcは独立にC1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され；そしてRa、Rb およびRc の脂肪族部分および環状部分は任意により１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基で更に置換されることがあり；そして２つのR1置換基が隣接原子上にある場合、それらは一緒になって縮合５員または６員炭素環を形成し；
各R2は独立にハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORdおよび-S(O)2NRdReから成る群より選択され、ここで各Rd とReは独立にハロゲン、C1-8 アルキルおよびC1-8 ハロアルキルから選択され、あるいは同じ窒素原子に連結される場合には、その窒素原子と一緒に組み合わさって、N、O または Sから選択された環構成員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成することができ；各Rfは独立にC1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そしてRd、Re および Rf の脂肪族部分および環状部分は任意により１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基で更に置換されることがあり；
各R3は独立にハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj および -NHCH2Rjから成る群より選択され、ここでX4はC1-4 アルキレンであり；各Rg およびRhは独立に水素、C1-8 アルキル、C3-6 シクロアルキルおよびC1-8 ハロアルキルから独立に選択され、あるいは同じ窒素原子に連結される場合には、その窒素原子と一緒になって、N、O または S から選択された環構成員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成することができ、そして任意により１または２個のオキソで置換され；各 Riは独立にC1-8 アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され；そして各RjはC3-6 シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから成る群より選択され、そしてRg、Rh、Ri および Rj の脂肪族部分および環状部分は任意により１〜３個のハロゲン、メチル、CF3、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基で更に置換されることがあり；そして
Xは水素またはCH3である。
【００４４】
幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストは式（Ia）を有する：
【化４】
2021501159.tif 000006
【００４５】
幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストは式（Ib）を有する：
【化５】
2021501159.tif 000007
ここで
X1はCHおよびCR1から成る群より選択され；
下付きnは0〜2の整数であり； 
X2はCHおよびCR2から成る群より選択され；そして
下付きmは0〜2の整数である。
【００４６】
幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストは式（Ic）を有する：
【化６】
2021501159.tif 000008
ここでX1はCHおよびCR1から成る群より選択され；
下付きnは０〜２の整数であり；
X2はCHおよびCR2から成る群より選択され；そして
下付きmは０〜２の整数である。
【００４７】
幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストは式（Id）を有する：
【化７】
2021501159.tif 000009
ここで下付きpは０〜３の整数であり；
X1はCHおよびCR1から成る群より選択され； 
下付きnは０〜２の整数であり；
X2はCHおよびCR2から成る群より選択され；
下付きmは０〜２の整数である。
【００４８】
幾つかの実施形態では、該化合物は式（Ie）を有する：
【化８】
2021501159.tif 000010
ここでpは０、１または２である。
【００４９】
幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストは、下式を有するアバコパン：
【化９】
2021501159.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
本発明のいくつかの化合物は、非溶媒和形と溶媒和形（水和形を含む）として存在することができる。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明のいくつかの化合物は、多結晶形または非晶質形で存在することができる。一般に、すべての物理的形態が本開示により考えられる用途の上で等価（同等）であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００５１】
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、個々の異性体（例えば個別の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲に含まれるものとする。本開示の化合物は、そのような化合物を構成している１または複数の原子の位置に、天然に存在しない割合で元素同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物を放射性同位体、例えば三重水素（3H）、ヨウ素-125（125I）、炭素-14（14C））で標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体の変形は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００５２】
本明細書に開示される化合物は、式（I)、（Ia）、（Ib)、（Ic）、（Id）、（Ie)およびアバコパンの全ての薬学的に許容される塩を包含するものとし、これら化合物は、異なる原子質量または原子数を有する原子により置換された１以上の原子を有することにより、同位体標識されている。開示化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素、例えば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iのそれぞれの同位体が含まれる。それらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用形態を特徴づけることにより、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴づけることにより、化合物の有効性の判定または測定を助けるのに有用でありうる。ある一定の式（I)、（Ia）、（Ib)、（Ic）、（Id）、（Ie)およびアバコパンの同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cは、それらの取り込みの容易さと敏速な検出手段の観点からこの目的に特に有用である。
【００５３】
重質の同位体、例えば重水素、すなわち2Hでの置換は、より大きい代謝安定性に起因する治療有効性を付与することができる。例えば、生体内（in vivo）半減期が増加するかまたは必要用量が低減され得る。よって、重質の同位体の方が幾つかの状況下で好ましいかもしれない。
【００５４】
ポジトロン放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体占有を調べる目的のポジトロン放出型断層撮影法（PET）研究において有用でありうる。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)およびアバコパンの同位体標識化合物は、通常、当業者に周知の従来技術により調製することができ、または従来使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使って、下記に示される実施例に記載のものと同様な方法により調製することができる。
【００５５】
本明細書に提供される製造の方法、組成物、キットおよび物品は、１つの炭素原子に結合した１からｎ個の水素原子（ここでｎは分子中に含まれる水素原子の数である）が重水素原子すなわちＤにより置き換えられている化合物（例えば(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)およびアバコパン）またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を使用または包含する。当業界で周知の通り、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は代謝に対する抵抗性を高めるため、哺乳動物に投与する場合に化合物またはそれの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の半減期を増加させるのに有用でありうる。例えばFoster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5(12):524-527 (1984)を参照されたい。そのような化合物は当業界で周知の手段により、例えば１以上の水素原子が重水素により置換されている出発材料を使用することにより、合成される。
【００５６】
本明細書中に提供される治療方法は、一般に、本明細書に提供される化合物の有効量を患者に投与することを含む。適当な患者には、抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎（AVV）を罹患しているかまたはその疑いのある患者が含まれる。
【００５７】
一般に、本明細書に提供する治療方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む。好ましい実施態様では、本発明の（１または複数の）化合物は、好ましくは患者（例えばヒト）に典型的には経口投与される。別の実施形態では、本発明の（１または複数の）化合物は、患者（例えばヒト）に全身的に（静脈内または皮下）投与される。有効量は、C5a受容体活性を調節するのに十分な量および／または患者が提示する症状を軽減したり緩和したりするのに十分な量である。好ましくは、投与量は、試験管内で白血球（例えば好中球）の走化性を検出可能なレベルで抑制するのに十分なほど高い、化合物の（または化合物がプロドラッグであるならば、それの活性代謝産物の）血漿濃度を生じるのに十分な量である。治療レジメンは、使用する化合物と治療すべき特定の疾患に応じて異なりうる。ほとんどの疾患の治療では1日4回以下という投与頻度が好ましい。一般に、1日2回の投与計画がより好ましく、1日1回投与が特に好ましい。しかしながら、特定の患者に対する特別な投与量レベルと治療計画は、さまざまな因子、例えば使用する特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時期、投与経路、排出速度、薬剤の併用（すなわち別の薬剤が患者に投与される）、治療している特定疾患の重篤度と、並びに処方する医療従事者の判断に依存するだろうということは理解されよう。一般に、有効な治療を提供するのに十分な最少投与量を用いることが好ましい。一般に、治療または予防しようとする疾患に適した医学的または獣医学的基準を利用して、治療効果について患者をモニターすることができる。
【００５８】
体重1 kgにつき1日当たり約0.1 mg〜約140 mgのオーダーの投与量レベルが、病原性C5a活性に関与する疾患の治療または予防に有用である（ヒト患者一人当たり1日に約0.5 mg〜約7 g）。1回量剤形を作るのに医薬担体材料と組み合わせることのできる本発明化合物の量は、治療する宿主と特定の投与形式によって異なるであろう。投与単位形態は、一般に、約1 mg〜約500 mgの活性成分を含むだろう。幾つかの実施形態では、投与単位形態は5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、または100 mg の医薬物質である。経口、経皮、静脈内、筋肉内、または皮下投与される化合物に関しては、5 ng（ナノグラム）/mL〜10 μg（マイクログラム）/mL血清の血清濃度を達成するのに十分な量の化合物を投与することが好ましい。より好ましいのは、20 ng〜1μg/mL血清の血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与することであり、最も好ましいのは、50 ng/mL〜200 ng/mL血清の血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与することである。（関節炎の治療のための）滑膜への直接注入に関しては、局所濃度が約１マイクロモル濃度となるのに十分な量の化合物を投与すべきである。
【００５９】
幾つかの実施形態では、投与されるC5aRアンタゴニストの量は30 mgである。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストの合計１日量は60 mgである。幾つかの実施形態では、C5aRアンタゴニストは経口投与される。幾つかの実施形態では、30 mgのC5aRアンタゴニストが経口投与により1日2回投与される。
【００６０】
投与頻度は、使用する化合物と治療すべき特定の疾患に依存して異なることができる。しかしながら、大抵の疾患の治療では、1日4回以下という投与頻度が好ましく、1日3回、またはそれ以下の頻度が好ましく、1日1回または2回の投与レジメンが特に好ましい。しかしながら、特定の患者の特別な投与レベルは、さまざまな因子、例えば使用する特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時期、投与経路、排出速度、薬の併用（すなわち別の薬剤が患者に投与される）、治療中の疾患の重篤度、さらには他の因子、例えば処方する医療従事者の判断に依存するだろうことが理解されよう。
【００６１】
医薬組成物
本明細書に記載の化合物は、典型的には医薬担体または希釈剤を含むであろう組成物として投与することができる。
【００６２】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、特定成分を特定の量で含有する産物、並びに直接または間接的に特定量の特定成分の組み合わせから得られるあらゆる産物を含むものとする。
【００６３】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は１または複数の追加の薬剤を更に含む。
【００６４】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、便宜上、単位投与形態で提供されてよく、薬学や薬物送達の分野で周知である任意の方法で調製することができる。どの方法も、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する医薬担体と組み合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉砕した固形担体またはその両方と均一かつ密接に混合し、必要ならば生産物を所望の製剤に造形することによって調製する。医薬組成物中、目的の活性化合物は、疾病の経過または病状に対して所望の効果を奏効させるのに十分な量で含まれる。
【００６５】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口用に適した形であることができる。そのような形態として、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性粉剤、分散性粒剤、米国特許出願公開2002-0012680号に記載されているようなエマルションと自己乳化剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、バッカルパッチ剤、経口ゲル剤、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末、発泡性錠剤等がある。経口用の組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬として洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤、保存剤からなる群より選ばれた１種以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適していて薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物の形で活性成分を含有する。それらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばコーン・スターチ、アルギン酸；結合剤、例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることが可能である。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、より長期に渡り作用を維持するために公知の方法で腸溶性またはその他のコーティングを施してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用することができる。これらは米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号、同第4,265,874号に記載されている技術によってコーティングし、徐放のための浸透治療用錠剤を成形することができる。
【００６６】
経口用製剤は、活性成分が不活性な固形希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、様々な平均粒径のポリエチレングリコール（PEG）（例えばPEG400、PEG4000）およびある種の界面活性剤（例えばクレモフォルまたはソルトール）と混合されている硬ゼラチンカプセルとして提供でき、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟カプセルとして提供することができる。加えて、油脂のような水不混和性成分を用いてエマルションを調製することができ、モノもしくはジグリセリドのような界面活性剤を使って安定化させることができる。
【００６７】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合物の形で活性化合物を含有する。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は天然のホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、エチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が可能である。水性懸濁液剤は、１種以上の保存剤（例えば安息香酸エチル、安息香酸n-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、１種類以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン）も含有することができる。
【００６８】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、または鉱物油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより調製できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールを含むことができる。甘味剤（例えば上記のもの）と香味剤を添加して口当たりのよい経口剤にすることができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。
【００６９】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性粉剤と顆粒剤は、分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤と、１種類以上の保存剤との混合物の形で活性成分を提供する。適切な分散剤、湿潤剤、懸濁化剤の例はすでに上記に挙げてある。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、着色剤も存在してよい。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形であることもできる。油性相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤として、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが可能である。このようなエマルションは甘味剤と香味剤を含むこともできる。
【００７１】
シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースを用いて製剤化できる。このような製剤は粘滑剤（demulcent）、保存剤、香味剤、着色剤を含んでもよい。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、PEGおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００７２】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液剤または油性懸濁液剤の形であることができる。そのような懸濁液剤は、上記の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて公知の方法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能組成物は、非経口投与が可能な非毒性の希釈剤または溶剤中の無菌注射液剤または懸濁液剤（例えば1,3-ブタンジオール中の液剤）であってもよい。使用できる許容される賦形剤および溶剤として特に、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が溶剤または懸濁化剤として便利に用いられる。この目的には、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドといった無味無臭の固定油を使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射用液剤の調製に使用できる。
【００７３】
本開示の化合物は、薬剤を直腸に投与するための座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体になり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出するような適切な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製できる。そのような材料として、ココアバター、ポリエチレングリコールなどがある。その上、本発明の化合物は、液剤または軟膏による目への送達を介して投与することができる。さらに、本発明の目的化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって実現できる。局所投与用には、本発明化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤、懸濁液剤などが使用される。本明細書で用いる場合、局所投与は含嗽液やうがい液の使用も含む意味である。
【００７４】
本開示の化合物は、標的化可能な（targetable）薬物担体として適当なポリマーである担体と併用することができる。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパラギン酸アミド-フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンなどが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの１クラスである担体に連結させることができる。そのような生分解性ポリマーとして、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート 、ヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーがある。ポリマーと半透過性ポリマーマトリクスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼ等のような成形品にすることができる。本発明の一態様では、本発明の化合物はポリマーマトリクスまたは半透過性ポリマーマトリクスと連結され、それがステントまたはステント移植装置として成形される。
【００７５】
キットと包装
用語「キット」および「医薬品キット」とは、１以上の適当な容器に、１以上の医薬組成物およびそれの使用説明書を含んでなる市販キットまたは包装のことを言う。一態様では、本発明化合物または薬学的に許容されるその塩と、それの投与法についての指示書とを含むキットが提供される。一態様では、式（I）,（Ia）,（Ib）,（Ic）,（Id）もしくは（Ie）の化合物またはアバコパン、または薬学的に許容されるその塩と、それらの投与法についての指示書とを含むキットが提供される。一態様では、式（I）,（Ia）,（Ib）,（Ic）,（Id）もしくは（Ie）の化合物またはアバコパン、または薬学的に許容されるその塩と、１つ以上の（例えば１、２、３、１もしくは２、または１〜３つの）追加の治療薬と、それらの投与法についての指示書とを含むキットが提供される。
【００７６】
一態様では、本開示化合物は、投与単位形に処方され、それが個包装にパッケージされる。個包装は、ビン、小児用安全容器、アンプル、チューブなどを含むが、それに限定されない。一態様では、本開示化合物および任意に追加の治療薬は、投与単位へと処方され、１投与単位ごとに個包装へと個別にパッケージされる。そのような個別包装単位は、限定ではないが、液状形、固体形、粉末形、顆粒形、発泡性粉末、錠剤、硬または軟カプセル、エマルション、懸濁液剤、シロップ、坐剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、液剤、バッカルパッチ、薄層、経口ゲル、チュアブル錠、チューイングガム、使い捨てシリンジ等をはじめとする任意の剤形において医薬組成物を含有することができる。そのような個別包装単位は、１以上の紙、ボール紙、板紙、金属ホイル、プラスチック製ホイルから製作された包装、例えばブリスター包装において組み合わせることができる。１以上の投与単位は１日１回または数回投与することができる。１以上の投与単位を１日３回投与してよい。１以上の投与単位を１日２回投与してもよい。初日に１以上の投与単位を投与し、そしてそれ以降の日に１以上の投与単位を投与してもよい。
【００７７】
アバコパンは次の式を有する：
【化１０】
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【実施例】
【００７８】
〔実施例〕
以下の実施例は例示目的で与えられ、本発明を限定するためではない。当業者は、様々な重要でないパラメータを変更または改良し、本質的に同じ結果を与えることができることを容易に認識するだろう。
【００７９】
実施例１：尿中sCD163の急速な減少は、ANCA関連血管炎におけるC5aR阻害剤アバコパンの臨床的有益性と相関する
以下に提供する臨床試験結果は、３つの患者群を含んだ：(1) 十分量（full dose）プレドニゾン（60 mg）、標準治療；(2) アバコパン30 mg b.i.d.（１日２回）＋低用量プレドニゾン（20 mg）；(3) アバコパン30 mg b.i.d.＋プレドニゾン無し。全ての患者は、静注（IV）シクロホスファミドまたは静注（IV）リツキシマブのいずれかの投与を受けた。投与前と投与後８、15、29、57および85日目にsCD163（ELISA）およびクレアチニンを測定した。分類法は表１中に更に説明される。
【表１】
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【００８０】
本試験の目標は、AAVを有するヒト患者におけるアバコパンの有効性を評価することと、尿中sCD163に対する３種の異なる治療レジメンの効果を評価することと、尿中sCD163レベルと次の腎機能パラメータとの間の相関関係を調べることであった：eGFR、UACR、および炎症マーカーとしての尿中MCPP-1/クレアチニン比。CD163は、単球とマクロファージ上にもっぱら発現されるグリコシル化膜タンパク質である。膜結合型CD163は、酵素的開裂を受け、炎症性刺激に反応して生じる細胞外ドメインの切断を経由して可溶性CD163（sCD163）を形成することができる。活動性腎血管炎では、寛解した患者や健常対照者のレベルと比較して、尿中sCD163レベルが上昇していると報告された。活動性AAVにおける尿中sCD163レベルの増加は、腎臓でのCD163陽性細胞の数が高いことと関連付けられる。
【００８１】
材料と方法
血清分離剤入り採血管（SST）を使って血清サンプルを採取し、その日のうちに中央研究所に冷蔵発送し、クレアチニンとeGFRについて測定した（MDRD血清クレアチニン式を使って計算）。
【００８２】
中間尿サンプルをクリーンキャッチ法で採取し、クレアチニン、アルブミンおよびUACRの分析のためにその日のうちに中央研究所に冷蔵発送した。
【００８３】
尿の別の画分を1200 gで２〜８℃にて10分間遠心分離した。上清をクライオバイアル中に等分し、分析まで−70℃で保存した。
【００８４】
R＆D Systems社からのELISAキットを使って、全被験者セットにおいてELISAにより尿中sCD163およびMCP-1を分析した。
【００８５】
尿中sCD163／クレアチニン比、UACRおよび尿中MCP-1／クレアチニン比を正規分布のために対数変換した。
【００８６】
各群内の各時点での尿中sCD163／クレアチニン比におけるベースラインからの変化を、反覆測定の混合効果により分析した。P＜0.05を統計的有意差があると見なした。
【００８７】
尿中sCD163／クレアチニン比と、eGFR、UACRおよび尿中MCP-1／クレアチニン比との相関を、反復測定の回帰モデルにより分析した。
【００８８】
表２に示される通り、アバコパン処置は、８日目までにsCD163／クレアチニン比を著しく低下させ、そして12週間の経過期間に渡り更に低下させた。
【表２】
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各群におけるベースラインに対する対応のあるｔ検定：*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；# p＝0.076；FD＝十分量；LD＝低用量
【００８９】
対照的に、十分量のプレドニゾン治療を受けた標準治療の対照群は、57日目まで尿中sCD163に改善を示さなかった。尿中sCD163／クレアチニンレベルは、尿中アルブミン／クレアチニン比およびMCP-1／クレアチニン比において以前報告された改善との高度な相関関係が認められた（p＜0.0001）。
【００９０】
図１Ａ〜Ｅは、アバコパンで処置した患者における、疾患活動性の急速な減少および健康に関連する生活の質の有意な向上を表す。パネルＡは、バーミンガム血管炎活動性スコアのプロットである；パネルＢは、尿中アルブミン：クレアチニン比のプロットである；パネルＣは、治療期間に渡る平均±SEMとして表された、健康に関連する生活の質の尺度であるEQ-5D-5L 視覚的アナログ尺度のプロットである；パネルＤとパネルＥは、治療期間に渡る平均±SEMとして表された、健康に関連する生活の質の尺度である「MOS SF-36（登録商標）バージョン２：身体的健康度と精神的健康度の２因子からなる質問票（Medical Outcomes Study SF-36 version 2 Physical Functioning and Role Emotional components）」のプロットである。
【００９１】
図２Ａ〜Ｂは、ベースラインでの尿中sCD163/クレアチニン比を示す。図２Ａは、抗MPOおよび抗PPR3自己抗体を有する患者の尿中sCD163／クレアチニン比のレベルを示す。図２Ｂは、３つの異なる治療群に無作為化された患者の尿中sCD163／クレアチニン比のレベルを示す。ベースラインでの尿中sCD163／クレアチニン比は、抗MPOおよび抗PPR3自己抗体を有する患者においておよび３つの異なる治療群の間で同等であった。
【００９２】
図３は、アバコパンで処置した患者における尿中sCD163／クレアチニン比の急速な減少を表す。グラフに示される通り、*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001； #p＝0.076は各群でベースラインに対して比較したものである。
【００９３】
図４は、尿中sCD163/Cr とUACRの間の強い正の相関関係を表す。相関のP＜0.0001；全ての被験者および時点からのデータが解析に含められている。
【００９４】
図５は、尿中sCD163/Cr とMCP-1/Crとの間の強い正の相関関係を表す。相関のP＜0.0001；全ての被験者および時点からのデータが解析に含められている。
【００９５】
図６は、尿中sCD163/Cr とeGFRとの間には相関関係がないことを表す。相関のP＝0.655；全ての被験者および時点からのデータが解析に含められている。
【００９６】
図７Ａ〜Ｃは、全ての被験者におけるベースライン尿中sCD163/Cr、eGFR、UACRおよび MCP-1/Crからの経時変化を表す。図７ＡはeGFR およびsCD163/Crの経時プロットである。図７ＢはsCD163/Cr とUACRの経時プロットである。図７ＣはsCD163/CrおよびMCP-1/Cr の経時プロットである。図面から分かるように、sCD163/Crの減少はeGFRの改善より前に起こり、sCD163/Crの減少はUACRの減少より前に起こり、そしてsCD163/CrとMCP-1/Crの減少は時間的に良好な相関が認められた。
【００９７】
アバコパン投与は、sCD163の急速な減少をもたらし、それは本試験において腎炎マーカーの急速な向上並びにAAVの徴候や症状の迅速な改善との相関関係が認められた。尿中sCD163/CrとMCP-1/Crの有意な正の相関および時間的相関は、AAV患者における腎臓の炎症のマーカーとしての尿中sCD163を支持する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【国際調査報告】
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