(57)【要約】標的化部分、例えばソマトスタチン受容体結合部分にリンカーによって付着したＤＭ１等の活性薬剤のコンジュゲートが設計されている。例えば、癌を治療又は予防するために、それを必要とする対象にコンジュゲートを投与する方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の腫瘍を治療する方法であって、前記患者をコンジュゲート５７と少なくとも１種の賦形剤とを含む医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項２】
コンジュゲート５７を含む前記医薬組成物は、３週間毎に１回静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者は、少なくとも９週間にわたりコンジュゲート５７を含む前記医薬組成物で治療される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬組成物は、マンニトール、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、及び水性の酢酸緩衝液を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
コンジュゲート５７は、約１．０〜２．５時間の半減期を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
コンジュゲート５７は、約１．５時間、１．６時間、１．７時間、１．８時間、１．９時間又は２．０時間の半減期を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
コンジュゲート５７の用量は、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、４．０ｍｇ、８．０ｍｇ、１２．０ｍｇ又は１８．０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者のクロモグラニンＡ（ＣｇＡ）レベルが減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者のニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）レベルが減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）レベルが減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の前記腫瘍は、ＳＳＴＲ２発現腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者の前記腫瘍は、消化管神経内分泌腫瘍（ＧＩ  ＮＥＴ）、膵臓神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、肺神経内分泌腫瘍（肺ＮＥＴ）、肺大細胞（ｌｕｎｇ  ｌａｒｇｅｔ  ｃｅｌｌ）神経内分泌癌、クロム親和性細胞腫（Ｐｈｅｏ）又は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して癌を治療するためのソマトスタチン受容体を標的とするコンジュゲートを使用する分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノ医学における発展は、概して薬物の薬剤学特性を改良すること、一部の場合には、より細胞特異的な方法における標的化送達（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を強化することに向けられている。数種の細胞特異的薬物は、記載されており、モノクローナル抗体、アプタマー、ペプチド及び小分子が含まれる。そのような薬物には幾つかの潜在的利点があるにもかかわらず、サイズ、安定性、製造コスト、免疫原性、不良な薬物動態及び他の因子を含む多数の問題がそれらの臨床適用を制限してきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
当分野においては、薬物の標的化及び送達を改良し、より深度の固形腫瘍に浸透する薬物を設計する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本出願は、ソマトスタチン受容体結合部分と活性薬剤との、例えば癌治療薬とのコンジュゲートを開示する。コンジュゲートは、腫瘍細胞傷害薬等の活性薬剤をソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ：ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を発現する細胞に送達するために有用である。コンジュゲートを含む医薬組成物及びコンジュゲートを使用する方法も又提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】１８ｍｇでのコンジュゲート５７並びに重要な代謝産物：ＤＭ１、リガンド（ＳＳＴＲ２結合ペプチド）、及び遊離スルフヒドリルＤＭ１の血漿中薬物動態を示す図である。データは、患者５例から収集した。
【図２Ａ】コンジュゲート５７を用いて治療されたＧＩ  ＮＥＴを有する患者における、神経内分泌疾患の循環中バイオマーカ：クロモグラニンＡ（図２Ａ）の低減を示す図である。
【図２Ｂ】コンジュゲート５７を用いて治療されたＧＩ  ＮＥＴを有する患者における、神経内分泌疾患の循環中バイオマーカ：ニューロン特異的エノラーゼ（図２Ｂ）の低減を示す図である。
【図２Ｃ】コンジュゲート５７を用いて治療されたＧＩ  ＮＥＴを有する患者における、神経内分泌疾患の循環中バイオマーカ：循環腫瘍細胞（図２Ｃ）の低減を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
少なくとも５つのソマトスタチン受容体サブタイプが特徴付けられており、腫瘍は様々な受容体サブタイプを発現し得る。（例えば、シェア（Ｓｈａｅｒ）ら著、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔ．３．Ｃａｎｃｅｒ）、７０：５３０〜５３７、１９９７を参照されたい）。天然ソマトスタチン及びその類似体は、受容体サブタイプへの示差的結合を示す。本出願人らはこの特徴を活用して、ＳＳＴＲに結合する標的化部分を含む新規なコンジュゲートであって、標的化部分が活性薬剤に付着している新規なコンジュゲートを作成した。
【０００７】
活性薬剤に連結したＳＳＴＲ結合標的化部分を含有するコンジュゲートのＳＳＴＲを発現しない細胞に対する毒性は、活性薬剤単独の毒性と比較して低減すると予想されている。更に、コンジュゲート化活性薬剤が細胞内に侵入する能力は、活性薬剤単独が細胞に侵入する能力と比較して低減する。従って、本明細書に記載した活性薬剤を含むコンジュゲートは、概して活性薬剤単独と比較して、細胞を発現する非ＳＳＴＲ発現細胞に対して低減した毒性及びＳＳＴＲ発現細胞に対して同一若しくは増加した毒性を有する。
【０００８】
Ｉ．コンジュゲート
コンジュゲートには、標的化部分、例えば、リンカーによってＳＳＴＲに結合し得る分子に付着した活性薬剤若しくはそのプロドラッグが含まれる。コンジュゲートは、単一の活性薬剤と単一の標的化部分とのコンジュゲート、例えば、構造Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘは標的化部分であり、Ｙはリンカーであり、Ｚは活性薬剤である）を有するコンジュゲートであり得る。
【０００９】
一部の実施形態では、コンジュゲートは、２つ以上の標的化部分、２種以上のリンカー、２種以上の活性薬剤又はそれらの任意の組合せを含有する。コンジュゲートは、任意の数の標的化部分、リンカー及び活性薬剤を有し得る。コンジュゲートは、構造Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｙ−Ｘ、（Ｘ−Ｙ）ｎ−Ｚ、Ｘ−（Ｙ−Ｚ）ｎ、Ｘ−Ｙ−Ｚｎ、（Ｘ−Ｙ−Ｚ）ｎ、（Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｙ）ｎ−Ｚ（式中、Ｘは標的化部分であり、Ｙはリンカーであり、Ｚは活性薬剤であり、ｎは１〜５０、２〜２０、例えば、１〜５の整数である）を有し得る。Ｘ、Ｙ及びＺの各発生は、同一若しくは相違していてよく、例えば、コンジュゲートは、２つ以上のタイプの標的化部分、２つ以上のタイプのリンカー及び／又は２つ以上のタイプの活性薬剤を含有し得る。
【００１０】
コンジュゲートは、単一の活性薬剤に付着した２つ以上の標的化部分を含有し得る。例えば、コンジュゲートは、それぞれが異なるリンカーによって付着した複数の標的化部分と共に１種の活性薬剤を含み得る。コンジュゲートは、構造Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｙ−Ｘ（式中、各Ｘは同一若しくは異なっていてよい標的化部分であり、各Ｙは同一若しくは異なっていてよいリンカーであり、Ｚは活性薬剤である）を有し得る。
【００１１】
コンジュゲートは、単一の標的化部分に付着した２種以上の活性薬剤を含有し得る。例えば、コンジュゲートは、それぞれが異なるリンカーによって付着した複数の活性薬剤と共に１つの標的化部分を含み得る。コンジュゲートは、構造Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘは標的化部分であり、各Ｙは同一若しくは異なっていてよいリンカーであり、各Ｚは同一若しくは異なっていてよい活性薬剤である）を有し得る。
【００１２】
一部の実施形態では、活性薬剤ＺはＤＭ１であり、ソマトスタチン受容体結合剤Ｘはソマトスタチン、シクロ（ＡＡ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）、バプレオチド若しくはＴＡＴＥから選択される。一部の実施形態では、ＤＭ１は、リンカーＹを用いてＸのＣ末端に連結される。一部の実施形態では、ＤＭ１は、リンカーＹを用いてＸのＮ末端に連結される。一部の実施形態では、ＤＭ１はリンカーＹによってＸに連結させられるが、ここで標的化部分Ｘは、少なくとも１つのＤ−Ｐｈｅ残基を含み、Ｄ−Ｐｈｅ残基のフェニル環はリンカーＹを含有する基によって置換させられている。
【００１３】
一部の実施形態では、シクロ（ＡＡ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）がソマトスタチン受容体標的化部分として使用される。シクロ（ＡＡ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）及びＤＭ１を含むコンジュゲートの非限定的例は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１５年６月３０日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１５／３８５６９号明細書（国際公開第２０１６／００４０４８号）の表１に示されている。
【００１４】
一部の実施形態では、ソマトスタチン受容体標的化部分はペプチドであり、リンカーは、ソマトスタチン受容体標的化部分のＣ末端に結合する。一部の実施形態では、ソマトスタチン受容体標的化部分は、ＴＡＴＥ若しくはＴＡＴＥ誘導体であり、ここでリンカーは、ＴＡＴＥ又はＴＡＴＥ誘導体のＣ末端に結合し、Ｃ末端ＴＡＴＥベースのＤＭ１コンジュゲートと呼ばれる。リンカーがソマトスタチン受容体標的化部分のＣ末端に結合するＤＭ１コンジュゲートであって、ソマトスタチン受容体標的化部分がＴＡＴＥであるＤＭ１コンジュゲートの非限定的例は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている２０１５年６月３０日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１５／３８５６９号明細書（国際公開第２０１６／００４０４８号）の表２に示されている。
【００１５】
一部の実施形態では、コンジュゲートは、コンジュゲート５７又はその医薬上許容される塩である。
【００１６】
【化１】
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ＩＩ．医薬製剤
一部の実施形態では、組成物は、ヒト、ヒト患者若しくはヒト対象に投与される。本開示のために、語句「有効成分」は、概して本明細書で記載するコンジュゲートを意味する。
【００１７】
本明細書に提供した医薬組成物についての説明は主としてヒトに投与するために好適である医薬組成物に向けられるが、当業者であれば、そのような組成物が概して任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳動物に投与するために好適であることを理解するであろう。組成物を様々な動物に投与するために好適にさせるためにヒトへ投与するために好適である医薬組成物の改良は明確に理解されており、通常の熟練の獣医薬理学者であれば、単に通常の、もしあれば実験を用いてそのような改良を設計及び／又は実施することができる。医薬組成物の投与が企図される対象には、ヒト及び／又は他の霊長類；例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス及び／又はラット等の商業的に重要な哺乳動物を含む哺乳動物；及び／又は家禽類、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又はシチメンチョウ等の商業的に重要な鳥類を含む鳥類が含まれるがそれらに限定されない。
【００１８】
本明細書に記載した医薬組成物の製剤は、薬理学の分野において公知又は今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような製剤方法には、有効成分を１種の賦形剤及び／又は１種以上の他の副成分と結び付ける工程、及び次に、必要及び／又は所望であれば、製品を所望の単回用量単位又は複数回投与単位に分割する、成形する及び／又は包装する工程が含まれる。
【００１９】
本発明による医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、及び／又は複数の単一単位用量として、調製、包装及び／又は販売され得る。本明細書で使用する「単位用量」は、規定量の有効成分を含む医薬組成物の個別量である。有効成分の量は、概して対象に投与されるであろう有効成分の用量及び／又は例えばそのような用量の２分の１若しくは３分の１等のそのような用量の便宜的画分と同等である。
【００２０】
本発明による医薬組成物中の有効成分、医薬上許容される賦形剤及び／又は任意の追加の成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ及び／又は状態に依存して、更にそれにより本組成物が投与される経路に依存して変動するであろう。例えば、本組成物は、０．１〜１００％の間、例えば０．５〜５０％の間、１〜３０％の間、５〜８０％の間、少なくとも８０重量％の有効成分を含み得る。
【００２１】
コンジュゲートは：（１）安定性を増加させる；（２）（例えば、モノマレイミドのデポー製剤からの）持続放出若しくは遅延放出を許容する；（３）生体内分布を変化させる（例えば、モノマレイミド化合物を特定の組織若しくは細胞型に標的化する）；（４）モノマレイミド化合物のインビボの放出プロファイルを変化させるために、１種以上の賦形剤を使用して調製することができる。賦形剤の非限定的例としては、ありとあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤若しくは他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤及び保存剤が挙げられる。本発明の賦形剤は、更に制限なく、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣薬及びそれらの組合せを含み得る。従って、本発明の製剤は、各々がモノマレイミド化合物の安定性を一緒に増加させる量にある１種以上の賦形剤を含み得る。
【００２２】
一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートを含む医薬組成物は、約４．０〜約５．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、本医薬組成物は、約４．０〜約４．８のｐＨを有する酢酸塩緩衝液（酢酸ナトリウム及び酢酸）を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、マンニトール及びポリオキシル１５ヒドロキシステアレートを更に含む。
【００２３】
１つの実施形態では、注射溶液のための組成物が提供される。この溶液は、コンジュゲート５７、マンニトール、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート及び水性酢酸塩緩衝液を含む。各用量単位は、ストッパー付き１０ｍＬの透明ガラスバイアル内に、２．５ｍｇ／ｍＬのコンジュゲート５７（遊離塩基）、５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、２０ｍｇ／ｍＬのポリオキシル１５ヒドロキシステアレート及びｐＨ４．０〜４．８の酢酸塩緩衝液を含有する。透明ガラスバイアルは、２０ｍｍのフルロテック（ＦｌｕｒｏＴｅｃ）（登録商標）グレーの凍結乾燥（ｇｒａｙ  ｌｙｏ）ストッパーを用いて栓をし、２０ｍｍのダークブルーのフリップ・オフ・シール（ｆｌｉｐ−ｏｆｆ  ｓｅａｌ）で密閉する。投与前に、溶液は５％のマンニトール注射液ＵＳＰを用いて希釈する。生じた希釈組成物は、静脈内注入することができる。
【００２４】
賦形剤
医薬製剤は、更に本明細書で使用するように、所望の特定剤形に適合するように、ありとあらゆる溶媒、希釈剤若しくは他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む医薬上許容される賦形剤を含む。「レミントンの薬学の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ．Ｒ．ジェナーロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）著（リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６；参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）は、医薬組成物を調製する際に使用される様々な賦形剤及びそれらの調製のための公知の技術を開示している。任意の従来型賦形剤媒体が任意の望ましくない生物学的作用又はさもなければ例えば本医薬組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用すること等によってある物質若しくはその誘導体と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲に含まれることが企図されている。
【００２５】
一部の実施形態では、医薬上許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％若しくは１００％純粋である。一部の実施形態では、賦形剤は、ヒトにおいて使用するため、及び獣医学的使用のために承認されている。一部の実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。一部の実施形態では、賦形剤は医薬品グレードである。一部の実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方及び／又は国際薬局方の規格を満たしている。
【００２６】
本医薬組成物の製造において使用する医薬上許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、錠剤分解剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤及び／又は油が含まれるがそれらに限定されない。そのような賦形剤は、任意選択的に、医薬組成物中に含まれ得る。
【００２７】
典型的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖等及び／又はそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００２８】
典型的な造粒剤及び／又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、粘土、アルギン酸、グアールガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、デンプンカルボキシメチルナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、α化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物等及び／又はそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００２９】
典型的な界面活性剤及び／又は乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標）［ケイ酸アルミウニムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［トゥイーン（ＴＷＥＥＮｎ）（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）４０］、モノステアリン酸ソルビタン［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６０］、トリステアリン酸ソルビタン［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［ミルジ（ＭＹＲＪ）（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン及びソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［ブリジ（ＢＲＩＪ）（登録商標）３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック（ＰＬＵＯＲＩＮＣ）（登録商標）Ｆ  ６８、ポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム等及び／又はそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００３０】
典型的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプン糊）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラククチトール、マンニトール）；天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイルランドコケの抽出液、パンワーガム、ガッチガム、イサポールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（登録商標））及びカラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））；アルギン酸塩；酸化ポリエチレン；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール等；及びそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００３１】
典型的な保存剤は、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤及び／又は他の保存剤を含み得るが、それらに限定されない。典型的な酸化防止剤としては、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム及び／又は亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、それらに限定されない。典型的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸及び／又はエデト酸三ナトリウムが挙げられる。典型的な抗菌性保存剤としては、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及び／又はチメロサールが挙げられるがそれらに限定されない。典型的な抗真菌性保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及び／又はソルビン酸が挙げられるがそれらに限定されない。典型的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸及び／又はフェニルエチルアルコールが挙げられるがそれらに限定されない。典型的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及び／又はフィチン酸が挙げられるがそれらに限定されない。その他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダント・プラス（ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ）（登録商標）、フェノニップ（ＰＨＥＮＯＮＩＰ）（登録商標）、メチルパラベン、ジャーモール（ＧＥＲＭＡＬＬ）（登録商標）１１５、ジャーマベン（ＧＥＲＭＡＢＥＮ）（登録商標）ＩＩ、ネオロン（ＮＥＯＬＯＮＥ）（商標）、カトン（ＫＡＴＨＯＮ）（商標）及び／又はユーキシル（ＥＵＸＹＬ）（登録商標）が挙げられるがそれらに限定されない。
【００３２】
典型的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール等及び／又はそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００３３】
典型的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等及びそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００３４】
典型的な油としては、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラント種子油、ルリヂサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオ脂、ココナッツ油、肝油、コーヒー油、コーン油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ゴード油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツエアクベバ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラッフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ヌカ油、ローズマリー種、紅花油、ビャクダン油、サザンカ油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油及び小麦麦芽油が挙げられるがそれらに限定されない。典型的な油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコーン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及び／又はそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【００３５】
カカオ脂及び坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、矯味剤及び／又は芳香剤等の賦形剤は、製剤者の判断に従って、本組成物中に存在し得る。
投与（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明のコンジュゲートは、治療上有効な転帰を生じさせる任意の経路によって投与され得る。これらとしては、腸内投与、経消化器投与、硬膜外投与、経口投与、経皮投与、硬膜外（硬膜上）投与、脳内（大脳内）、脳室内（脳室内）、経皮（皮膚上への投与）、皮内（皮膚自体内）、皮下（皮膚の下）、鼻腔内投与（鼻を通して）、静脈内（静脈内へ）、動脈内（動脈内へ）、筋肉内（筋肉内へ）、心臓内（心臓内へ）、骨内注入（骨髄内へ）、クモ膜下（脊柱管内へ）、腹腔内（腹腔内への注入若しくは注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通して）、海綿静脈洞内（陰茎基部内へ）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身性分布のための傷のない表皮を通しての拡散）、経粘膜（粘膜を通しての拡散）、通気法（鼻からの通気）、舌下、唇下、浣腸、点眼（結膜上に）、又は点耳薬が挙げられるがそれらに限定されない。特定の実施形態では、組成物は、血液脳関門、血管障壁又は他の上皮障壁を越えることを可能にする方法で投与され得る。
【００３６】
本明細書に記載した製剤は、それを必要とする個体に投与するために適切な医薬上の担体中に有効量のコンジュゲートを含有する。製剤は、（例えば、注射若しくは注入によって）非経口投与され得る。製剤若しくはそれらの変形は、腸内、局所（例えば、眼へ）又は肺内投与を含む任意の方法で投与され得る。一部の実施形態では、製剤は、局所的に投与される。
【００３７】
投薬（Ｄｏｓｉｎｇ）
本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載したコンジュゲートを投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載したコンジュゲートは、疾患、障害及び／又は状態（例えば、ワーキングメモリ欠損に関連する疾患、障害及び／又は状態）を予防若しくは治療又はイメージングするために有効な任意の量及び任意の経路を使用して対象に投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢及び健康状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活動様式等に依存して、対象毎に変動するであろう。
【００３８】
本発明に従った組成物は、典型的には投与の容易さと用量の一様性のために、用量単位形で製剤化される。しかし、本発明の組成物の総１日使用量が主治医によって適切な医学的判断の範囲内で決定され得ることは理解されるであろう。任意の特定患者にとっての特定の治療上有効、予防上有効又は適切なイメージング用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食事；使用される特定化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物；並びに医学において周知の因子等を含む様々な因子に依存するであろう。
【００３９】
一部の実施形態では、本発明に従った組成物は、所望の治療効果、診断効果、予防効果又はイメージング効果を得るために、１日当たり１回以上、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）を送達するために十分な用量レベルで投与され得る。所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日毎、毎週、隔週、３週間毎又は４週間毎に送達され得る。一部の実施形態では、所望の用量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回又はそれ以上の投与）を使用して送達され得る。複数回の投与が使用される場合、例えば本明細書に記載したレジメン等の分割投与レジメンが使用され得る。
【００４０】
一部の実施形態では、コンジュゲート５７及び／又はその医薬上許容される塩は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ若しくは５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、コンジュゲート５７及び／又はその医薬上許容される塩は、約１８ｍｇ〜約５０ｍｇ又は約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、コンジュゲート５７及び／又はその医薬上許容される塩は、約２５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、コンジュゲート５７及び／又はその医薬上許容される塩は、２５ｍｇの用量で投与される。
【００４１】
コンジュゲートの濃度は、医薬組成物中で約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである。
【００４２】
本明細書で使用する「分割投与」は、単一単位用量又は１日総用量の２回以上の用量、例えば単一単位用量の２回以上の投与への分割である。本明細書で使用する「単一単位用量」は、１つの用量／１回／単一経路／単一接触点、即ち単回投与事象において投与される任意の治療薬の用量である。本明細書で使用する「１日総用量」は、２４時間の期間に投与又は処方される量である。１日総用量は、単一単位用量として投与され得る。１つの実施形態では、本発明のモノマレイミド化合物は、分割投与で対象に投与される。モノマレイミド化合物は、緩衝液単独中又は本明細書に記載した製剤中で製剤され得る。
【００４３】
剤形
本明細書に記載した医薬組成物は、例えば局所、鼻腔内、気管内又は注射（例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下）等の本明細書に記載した剤形に製剤され得る。
【００４４】
液体剤形
非経口投与用の液体剤形としては、医薬上許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤及び／又はエリキシル剤が挙げられるがそれらに限定されない。有効成分に加えて、液体剤形は、当分野において一般に使用される、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物を含むがそれらに限定されない不活性希釈剤を含み得る。非経口投与のための所定の実施形態では、組成物は、可溶化剤、例えばクレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー及び／又はそれらの組合せと混合され得る。
【００４５】
注射剤
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性若しくは油性懸濁剤は、公知の技術に従って製剤することができ、好適な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁剤を含み得る。滅菌注射用製剤は、非毒性且つ非経口的に許容される希釈剤及び／又は溶媒中の液剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の滅菌注射剤、懸濁剤及び／又はエマルションであり得る。特に使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられるがそれらに限定されない。滅菌不揮発性油は、溶媒若しくは懸濁媒として便宜的に使用される。この目的では、合成モノグリセリド若しくはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。注射剤の製剤中では例えばオレイン酸等の脂肪酸を使用できる。
【００４６】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過によって、及び／又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒質中に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態にある滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【００４７】
有効成分の作用を延長させるために、皮下注射若しくは筋肉内注射からの有効成分の吸収を緩徐化することが所望の場合がある。これは、難水溶性を備える結晶質若しくは非晶質物質の液体懸濁剤の使用によって達成され得る。モノマレイミド化合物の吸収率は、その後は、順に結晶のサイズ及び結晶形に左右され得るその溶解速度に左右される。又は、非経口投与されるモノマレイミドの遅延吸収は、油性ビヒクル中にモノマレイミドを溶解若しくは懸濁させることによって実施され得る。注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中でモノマレイミド化合物のマイクロカプセル型マトリックスを形成することによって作成される。モノマレイミド化合物対ポリマーの比率及び使用される特定ポリマーの性質に依存して、モノマレイミド化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられるがそれらに限定されない。注射用デポー製剤は、身体組織と適合性であるリポソーム若しくはマイクロエマルション中にモノマレイミド化合物を封入することによっても調製され得る。
【００４８】
肺
肺送達のために有用である本明細書に記載した製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達のためにも更に使用され得る。鼻腔内投与のために好適な又別の製剤は、有効成分を含み、約０．２μｍ〜５００μｍの平均粒子を有する粗粉末であり得る。そのような製剤は、その嗅ぎ剤が、即ち鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通した急速吸入によって摂取される方法で投与され得る。
【００４９】
鼻腔内投与のために好適な製剤は、例えば、少なければ約０．１重量％及び多ければ１００重量％の有効成分を含み得るが、更に本明細書に記載した１種以上の追加の成分を含み得る。医薬組成物は、口腔投与のために好適な製剤中で製剤、包装及び／又は販売され得る。そのような製剤は、例えば、従来方法を使用して作成された錠剤及び／又はトローチ剤の形態にあってよく、及び、例えば、約０．１重量％〜２０重量％の有効成分を含有していてよいが、その残りは、経口で溶解性及び／又は分解性組成物、及び任意選択的に、本明細書に記載した１種以上の追加の成分を含み得る。又は、口腔投与のために好適な製剤は、有効成分を含む粉末及び／又はエーロゾル化及び／又は噴霧化液剤及び／又は懸濁剤を含み得る。そのような粉末化、エーロゾル化及び／又はエーロゾル化製剤は、分散すると、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲内の平均粒径及び／又は液滴径を有する可能性があり、更に本明細書に記載した１種以上の任意の追加の成分を含み得る。
【００５０】
医薬品の製剤化及び／又は製造における一般的考察は、例えば、レミントン：薬学の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２００５（参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）の中に見出すことができる。
【００５１】
コーティング又はシェル
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び例えば医薬品製剤分野において周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製できる。それらは、任意選択的に乳白剤を含むことができ、それらが有効成分を単独又は優先的に腸管の所定の部分へ任意選択的に遅延方法で放出する組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似タイプの固体組成物は、例えばラクトース若しくは乳糖等の賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
【００５２】
ＩＩＩ．コンジュゲートを使用する方法
コンジュゲートは、任意の過剰増殖性疾患、代謝性疾患、感染性疾患又は癌を適切に治療するために投与され得る。製剤は、免疫のために使用され得る。製剤は、注射によって、経口的若しくは局所的に、典型的には粘膜表面（肺、鼻腔、経口、経口腔、舌下、経膣、経直腸）又は眼（眼球内若しくは経眼的）に投与され得る。
【００５３】
様々な実施形態では、癌を有する対象を治療するための方法であって、癌を有する、癌を有することが疑われる、又は癌に対する素因を有する対象に、本明細書に記載した治療有効量のコンジュゲートを投与する工程を含む方法が提供される。本発明によると、癌は、制御されない細胞増殖、例えば過剰増殖を特徴とする任意の疾患又は疾病を包含する。癌は、腫瘍、例えば固形腫瘍又は任意の新生物を特徴とされ得る。
【００５４】
一部の実施形態では、癌は、固形腫瘍である。大型の薬剤分子は、固形腫瘍への浸透が限定されてきた。大型薬剤分子の浸透は、緩徐である。他方、本発明のコンジュゲート等の小分子は、固形腫瘍に迅速且つより深部に浸透することができる。薬物の浸透深さに関して、より永続的な薬物動態を有するにも関わらず、より大型の分子は余り深く浸透できない。本発明のコンジュゲート等の小分子は、より深く浸透する。その内容が参照によりその全体として本明細書に組み込まれるドレハー（Ｄｒｅｈｅｒ）ら著、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（ＪＮＣＩ）、第９８巻（５）：３３５（２００６）は、腫瘍異種移植片内への異なるサイズを備えるデキストランの浸透について試験している。ドレハー（Ｄｒｅｈｅｒ）の図６（本出願の図１を参照されたい）及び表１に要約されたように、３．３ｋＤａ若しくは１０ｋＤａの分子量を備えるデキストランは、腫瘍組織内への迅速な深部浸透を証明した（腫瘍の血管表面から３５μｍ超）。しかし、４０ｋＤａ、７０ｋＤａ若しくは２ｍＤａのサイズのデキストランの浸透は、３．３ｋＤａ若しくは１０ｋＤａのサイズのデキストランよりはるかに浅かった。７０ｋＤａのデキストランは、腫瘍の血管表面から約１５μｍにしか到達しなかった。本発明のコンジュゲートは３．３ｋＤａ及び１０ｋＤａのデキストランに匹敵する分子量を有するが、他方抗体薬物コンジュゲートは少なくとも７０ｋＤａのデキストランと同様に大きい分子量を有する。このため、本発明のコンジュゲートは、固形腫瘍の中心／中間内に深く且つ迅速に浸透し得る。
【００５５】
１つの実施形態では、本発明のコンジュゲートは、腫瘍の血管表面から固形腫瘍内へ少なくとも約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約７５μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍ又は約１５００μｍまで達する。ゼロ距離は、腫瘍の血管表面であると規定されており、ゼロより長いあらゆる距離は、最も近い血管表面に三次元で測定された距離であると規定されている。
【００５６】
又別の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、腫瘍の中心に浸透する。本明細書で使用する腫瘍の「中心」は、腫瘍の中心領域を意味する。腫瘍の中心領域の任意の部分から腫瘍の血管表面までの距離は、腫瘍の長さ又は幅の約３０％〜約５０％である。腫瘍の中心領域の任意の部分から腫瘍の血管表面までの距離は、腫瘍の長さ又は幅の約２０％未満である。腫瘍の中心領域は、大まかには腫瘍の中心１／３である。
【００５７】
又別の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、固形腫瘍の中間に浸透する。本明細書で使用する（ａｓ  ｓｕｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ）腫瘍の「中間」は、腫瘍の中間領域を意味する。腫瘍の中間領域の任意の部分から腫瘍の血管表面までの距離は、腫瘍の長さ又は幅の約１５％〜約３０％の間である。腫瘍の中間領域の任意の部分から腫瘍の血管表面までの距離は、腫瘍の長さ又は幅の約２０％〜約３５％の間である。腫瘍の中間領域は、大まかには腫瘍の中心１／３〜腫瘍の外側１／３の間である。
【００５８】
一部の実施形態では、対象は、さもなければコンジュゲートを用いた治療の適応外の可能性がある。一部の実施形態では、方法には、哺乳動物癌細胞を含むがそれらに限定されない癌細胞の使用が含まれる。一部の場合には、哺乳動物癌細胞は、ヒト癌細胞である。
【００５９】
一部の実施形態では、コンジュゲートは、癌及び／又は腫瘍増殖を阻害することが見出されている。それらは、更に細胞増殖、侵襲性及び／又は転移を含めて低減させることができ、それにより癌の治療のために有用にさせる。
【００６０】
一部の実施形態では、コンジュゲートは、腫瘍若しくは癌の増殖を防止するため、及び／又は腫瘍若しくは癌の転移を防止するために使用され得る。一部の実施形態では、本教示の組成物は、癌を収縮又は破壊するために使用され得る。
【００６１】
一部の実施形態では、コンジュゲートは、癌細胞の増殖を阻害するために有用である。一部の実施形態では、コンジュゲートは、細胞増殖を阻害するため、例えば細胞増殖の速度を阻害する、細胞増殖を防止する、及び／又は細胞死を誘導するために有用である。一般に、コンジュゲートは、癌細胞の細胞増殖を阻害する、又は癌細胞の増殖の阻害及び／又は細胞死の誘導の両方を実施することができる。一部の実施形態では、細胞増殖は、治療されていない細胞と比較して、治療後に少なくとも約２５％、約５０％、約７５％又は約９０％低減させられる。一部の実施形態では、細胞周期停止マーカであるホスホヒストンＨ３（ＰＨ３若しくはＰＨＨ３）は、治療されていない細胞と比較して、コンジュゲートを用いた治療後に少なくとも約５０％、約７５％、約１００％、約２００％、約４００％又は約６００％増加させられる。一部の実施形態では、細胞アポトーシスマーカである切断カスパーゼ−３（ＣＣ３）は、治療されていない細胞と比較して、コンジュゲートを用いた治療後に少なくとも５０％、約７５％、約１００％、約２００％、約４００％又は約６００％増加させられる。
【００６２】
更に、一部の実施形態では、コンジュゲートは、複数のタイプの腫瘍においてサイズ（重量、表面積若しくは容積）の正味値又は経時的速度の何れとして測定した場合でも、腫瘍増殖を阻害することに有効である。
【００６３】
一部の実施形態では、腫瘍のサイズは、コンジュゲートを用いた治療後に約６０％以上低減させられる。一部の実施形態では、腫瘍のサイズは、重量及び／又は面積（ａｎｄ／ｏｒ  ａｒｅａ）及び／又は容積の尺度によって、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％低減させられる。
【００６４】
本教示の方法によって治療可能な癌は、概して哺乳動物において発生する。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ及びウシが含まれる。様々な実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、例えば突然変異ＢＲＣＡ１及び／又は突然変異ＢＲＣＡ２乳癌、非ＢＲＣＡ関連性乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系の癌、骨髄腫、黒色腫、リンパ腫、髄膜腫及び鼻咽喉癌である。
【００６５】
一部の実施形態では、癌は、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、副腎腫瘍（例えば、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、神経細胞腫若しくは傍神経節腫）、胃腸膵管系内分泌腫瘍（例えば、カルチノイド、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、血管作動性腸管ポリペプチド分泌腫瘍、膵臓ポリペプチド分泌性腫瘍若しくは非機能性胃腸膵管腫瘍）、甲状腺髄様癌、皮膚のメルケル細胞腫瘍、下垂体腺腫及び膵臓癌を含むがそれらに限定されない神経内分泌癌である。ソマトスタチン受容体ＳＳＴＲ２は、神経内分泌癌の５０〜９０％で過剰発現する。一部の実施形態では、神経内分泌癌は、原発性神経内分泌癌である。一部の実施形態では、神経内分泌癌は、神経内分泌転移である。神経内分泌転移は、対象の肝臓、肺、骨又は脳内であり得る。所定の実施形態では、癌は、脳腫瘍、ヒト肺癌、卵巣癌、膵臓癌又は結腸直腸癌である。
【００６６】
１つの実施形態では、コンジュゲート又はコンジュゲートを含有する製剤は、小細胞肺癌を治療するために使用される。肺癌を有する約１２％〜１５％の患者は、小細胞肺癌を有する。転移性小細胞肺癌における生存率は、不良である。生存率は、診断５年後には５％未満である。小細胞肺癌の米国発生率は、約２６Ｋ〜３０Ｋである。これらの患者間で、約４０％〜８０％はＳＳＴＲ２陽性である。
【００６７】
一部の実施形態では、コンジュゲート又はコンジュゲートを含有する製剤は、ソマトスタチン受容体を発現又は過剰発現する腫瘍を有する患者を治療するために使用される。そのような患者は、例えば、放射性核種イメージング剤、放射標識ソマトスタチン類似体イメージング剤、ＳＳＴＲシンチグラフィー若しくはＳＳＴＲポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）等であるがそれらに限定されない当分野において公知の任意の方法を用いて同定され得る。１つの実施形態では、ＳＳＴＲ発現腫瘍を有する患者を同定するために、１１１インジウム（インジウム１１１）標識ペンテトレオチドシンチグラフィー（オクトレオスキャン（ＯｃｔｒｅｏＳｃａｎ）（商標））が使用される。又別の実施形態では、ＳＳＴＲ発現腫瘍を有する患者を同定するために、ＰＥＴイメージングにおいて６８Ｇａコンジュゲート、例えば６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＡＴＥ、６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ又は６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＮＯＣが使用される。１１１インジウム（インジウム１１１）標識ペンテトレオチドシンチグラフィーを用いて検出された陽性スキャン結果を示す患者は、コンジュゲートを用いて治療される。
【００６８】
１つの実施形態では、コンジュゲート又はコンジュゲートを含有する製剤は、組織学的に証明された局所的進行性又は転移性高悪性度神経内分泌癌（ＮＥＣ）を有する患者を治療するために使用される。一部の実施形態では、患者は、未知の原発性又は任意の肺外部位の小細胞及び大細胞神経内分泌癌を有する可能性がある。一部の実施形態では、患者は、Ｋｉ−６７＞３０％である場合は、高分化Ｇ３神経内分泌腫瘍を有する可能性がある。一部の実施形態では、患者は、小細胞又は大細胞組織学の場合、前立腺の神経内分泌前立腺癌（デノボ又は治療により発現した）を有する可能性がある。一部の実施形態では、患者は、高悪性度（小細胞若しくは大細胞）ＮＥＣ成分が＞５０％の原試料若しくはその後の生検試料を含有する場合は、混合腫瘍、例えば、混合型腺神経内分泌癌（ＭＡＮＥＣ）若しくは混合扁平上皮細胞若しくは腺房細胞ＮＥＣを有する可能性がある。一部の実施形態では、患者は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有する可能性がある。一部の実施形態では、患者は、上記の状態の何れかを有する、又は有していないことによって選択又は階層化され得る。
【００６９】
一部の実施形態では、コンジュゲート５７若しくはその医薬上許容される塩は、膵臓癌、消化器（ＧＩ）癌（例えば、小腸癌（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌、回腸癌、結腸癌、小腸癌（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｃａｎｃｅｒ）、大腸癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ等））、肺癌（例えば、肺の大細胞神経内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）等）又はクロム親和性細胞腫であると診断された患者に投与される。一部の実施形態では、治療された患者は、そのような治療を実施する前に上記の状態の何れかを有すると診断されていた、又は診断されていなかった場合がある。
【００７０】
一部の実施形態では、患者は転移性癌を有する。一部の実施形態では、患者は、リンパ節、肝臓、肺、腹膜、背部、骨、子宮の外側の軟組織、腎臓又は脊柱への転移を有する。一部の実施形態では、治療された患者は、そのような治療を実施する前に上記の状態の何れかを有すると診断されていた、又は診断されていない可能性がある。
【００７１】
一部の実施形態では、患者は癌療法歴を有していた。一部の実施形態では、患者は以前に、ランクレオチド（ｌａｎｃｒｅｏｔｉｄｅ）、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、ルタセラ（Ｌｕｔａｔｈｅｒａ）（ルテチウム−１７７（Ｌｕ−１７７）標識ソマトスタチン類似体ペプチド）、スニチニブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ダカルバジン、オクトレオチド、カーボ（ｃａｒｂｏ）、ストレプトゾシン、フォルフィリ（ＦＯＬＦＩＲＩ）療法（フォリン酸（例えば、ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びイリノテカン（例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ））を含む併用療法）を用いて治療されてきた。
【００７２】
一部の実施形態では、患者は男性である。一部の実施形態では、患者は女性である。一部の実施形態では、患者は少なくとも１８歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも４０歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも６０歳である。
【００７３】
コンジュゲートの特徴は、腫瘍増殖を阻害する、例えば緩徐化又は停止させることの有効性を維持しながら、生体にとっての毒性が相当に低い。本明細書で使用する「毒性」は、細胞、組織生体若しくは細胞環境に有害若しくは有毒である物質若しくは組成物の能力を意味する。低毒性は、細胞、組織生体（ｔｉｓｓｕｅ  ｏｒｇａｎｉｓｍ）若しくは細胞環境に有害若しくは有毒である物質若しくは組成物の低下した能力を意味する。そのような低下した、若しくは低い毒性は、標準手段と比較され得、治療と比較され得、又は治療の非存在と比較され得る。例えば、コンジュゲートは、単独で投与された活性薬剤成分Ｚより低い毒性を有する可能性がある。ＤＭ１を含むコンジュゲートについては、それらの毒性は単独で投与されたＤＭ１より低い。
【００７４】
毒性は、体重減少が１５％超、２０％超又は３０％超であることが毒性の指標である場合は、対象の体重減少と比較して更に測定することができる。更に例えば傾眠及び全身倦怠感を含む患者提示の数的指標等の毒性の他の数的指標も又測定することができる。好中球減少症、血小板減少症、白血球（ＷＢＣ）数、全血球計算（ＣＢＣ）値も又毒性の数的指標であり得る。毒性の薬理学的指標には、アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）レベルの上昇、神経毒性、腎臓損傷、ＧＩ損傷等が含まれる。１つの実施形態では、コンジュゲートは、対象の体重の有意な変化を引き起こさない。対象の体重減少は、コンジュゲートを用いた治療後に、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％又は約５％未満である。又別の実施形態では、コンジュゲートは、対象のＡＳＴ／ＡＬＴレベルの有意な増加を引き起こさない。対象のＡＳＴ若しくはＡＬＴレベルは、コンジュゲートを用いた治療後に、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％又は約５％未満増加する。更に又別の実施形態では、コンジュゲートは、本発明のコンジュゲートを用いた治療後に対象のＣＢＣ若しくはＷＢＣ値の有意な変化を引き起こさない。対象のＣＢＣ若しくはＷＢＣレベルは、コンジュゲートを用いた治療後に、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％又は約５％未満減少する。
【００７５】
一部の実施形態では、コンジュゲート５７が患者に投与され、患者の白血球（ＷＢＣ）、赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン、血小板、好中球、リンパ球、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、グルコース、アルブミン、総タンパク質、カルシウム濃度、マグネシウム濃度、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、直接ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アミラーゼ、リパーゼ、国際標準比（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）及び／又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の何れか１つ以上が測定される。
【００７６】
一部の実施形態では、コンジュゲート５７を含む医薬組成物の治療関連有害作用（ＡＥ）は、悪心、疲労、増加したアラニンアミノトランスフェラーゼ、便秘、下痢、増加したアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、発熱、腹部膨満、腹痛、貧血、関節痛、血中アルカリホスファターゼの増加、血中クレアチニンの増加、食欲減退、消化不良、高血圧、低アルブミン血症、低血圧、不眠症、リパーゼの増加、四肢の疼痛、知覚異常、骨盤痛及び／又は尿路感染症を含み得る。
【００７７】
一部の実施形態では、患者集団の３０％未満は、何れか１種以上の治療関連有害作用を有する。一部の実施形態では、単一患者は、全治療時間の３０％未満において治療関連有害作用を経験する。
【００７８】
一部の実施形態では、コンジュゲート５７を用いて治療された患者の循環中腫瘍細胞は、より少ない、減少している、又は有していない。
一部の実施形態では、コンジュゲート５７は、患者において約１．０〜約２．５時間の間、例えば約１．５時間、１．６時間、１．７時間、１．８時間、１．９時間若しくは２．０時間の半減期を有する。
【００７９】
一部の実施形態では、患者は、コンジュゲート５７治療を３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間、３９週間、４２週間、４５週間、４８週間、５１週間、５４週間、５７週間、６０週間、６３週間、６６週間、６９週間、７２週間、７５週間、７８週間、８１週間、８４週間、８７週間、９０週間、９３週間、９６週間若しくは９９週間にわたり３週間毎に摂取する。一部の実施形態では、患者は、コンジュゲート５７治療を少なくとも１５週間、少なくとも３０週間、少なくとも４５週間若しくは少なくとも６０週間にわたり摂取する。
【００８０】
本明細書に記載したコンジュゲート若しくはコンジュゲートを含有する製剤は、それを必要とする個体若しくは患者に治療薬、予防薬又は診断薬の選択的組織送達のために使用され得る。例えば、ＤＭ１コンジュゲートは、選択組織へＤＭ１を送達するために使用される。これらの組織は、腫瘍組織であり得る。用量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的若しくは予防的応答）を提供するために調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができ、数回に分割した用量を経時的に投与できる、又は用量は、治療状況の要求によって指示されるように比例して減量又は増量することができる。本明細書で使用する用量単位形は、治療対象の哺乳動物対象のための単位用量として適合する物理的離散単位を意味する；各単位は、所望の治療薬を製造するために計算された規定量の活性化合物を含有する。
【００８１】
ＩＶ．キット及び装置
本発明は、本発明の方法を便宜的及び／又は有効に実施するための様々なキット及び装置を提供する。典型的には、キットは、使用者が対象の複数回の治療を実施する、及び／又は複数回の実験を実施することを許容するために十分な量及び数の構成要素を含むであろう。
【００８２】
１つの実施形態では、本発明は、インビトロ又はインビボでの腫瘍細胞増殖を阻害するための、任意選択的に任意の他の活性薬剤と組み合わせて、本発明のコンジュゲート又は本発明のコンジュゲートの組合せを含むキットを提供する。
【００８３】
キットは、製剤組成物を形成するために、包装及び取扱説明書及び／又は送達剤を更に含み得る。送達剤は、食塩液、緩衝液又は本明細書に開示した任意の送達剤を含み得る。各構成成分の量は、一貫性のある、再現性のより高濃度の食塩水又は単純緩衝製剤を可能にするために変動させられ得る。構成要素は、ある期間にわたり及び／又は様々な条件下で緩衝液中のコンジュゲートの安定性を増加させるために変動させることができる。
【００８４】
本発明は、本発明のコンジュゲートを組み込むことのできる装置を提供する。これらの装置は、例えばヒト患者等のそれを必要とする対象に直ちに送達されるために利用可能な安定性製剤含有する。一部の実施形態では、対象は、癌を有する。
【００８５】
装置の非限定的例としては、ポンプ、カテーテル、ニードル、経皮パッチ、加圧式嗅覚器官送達装置、イオントフォレーシス装置、多層式マイクロ流体装置が挙げられる。これらの装置は、本発明のコンジュゲートを単回、複数回又は分割投与レジメンに従って送達するために使用され得る。これらの装置は、生体組織を越えて、皮内、皮下又は筋肉内に本発明のコンジュゲートを送達するために使用され得る。
【００８６】
Ｖ．定義
本明細書で使用する用語「化合物」は、本明細書に描出した全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位元素を含むことが意図されている。本出願では、化合物はコンジュゲートと互換的に使用される。従って、本明細書で使用する用語「コンジュゲート」は、更に本明細書に描出した全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位元素を含むことも意図されている。
【００８７】
本明細書に記載した化合物は、非対称性（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であってよい。全ての立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーは、他に特に指示されていない限り意図されている。非対称性置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性形又はラセミ体形で単離され得る。光学活性出発物質から光学活性形態を調製するための方法は、例えばラセミ混合物の分解又は立体選択的合成等によるように、当分野において公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体は、本明細書に記載した化合物中に存在してよく、全てのそのような安定性異性体は、本開示において企図されている。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体は記載されており、異性体の混合物又は分離された異性体形として単離され得る。
【００８８】
本開示の化合物は、互変異性体形を更に含む。互変異性体形は、単一結合の隣接二重結合との交換及び陽子の随伴移動の結果として生じる。互変異性体形には、同一経験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対及び環状形が挙げられるが、ここで陽子は、例えば１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾール等の複素環系の２つ以上の位置を占め得る。互変異性体形は、平衡状態にある、又は適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
【００８９】
本開示の化合物には、中間体又は最終化合物において発生する原子の同位元素の全部も又含まれる。「同位元素」は、同一の原子数であるが核内の異なる数の中性子から生じる異なる質量数を有する原子を意味する。例えば、水素の同位元素には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれる。
【００９０】
本開示の化合物及び塩は、ルーチン方法によって溶媒和物及び水和物を形成するために溶媒若しくは水分子と組み合わせて調製され得る。
本明細書で使用する用語「対象」若しくは「患者」は、例えば、実験、治療、診断及び／又は予防の目的で、これらのコンジュゲートが投与され得る任意の生体を意味する。典型的な対象としては、動物（例えば、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ハムスター、ラマ、非ヒト霊長類及びヒト）が挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用する用語「治療すること」若しくは「予防すること」は、疾患、障害若しくは状態をその疾患、障害若しくは状態に対する素因を有する可能性があるが、その疾患、障害若しくは状態を有すると診断されていない動物において発生することを防止する；疾患、障害若しくは状態を阻害する、例えばその進行を妨害する；及び疾患、障害若しくは状態を軽減する、例えばその疾患、障害若しくは状態の退行を誘発することを含むことができる。その疾患、障害若しくは状態を治療することは、基礎にある病態生理が影響を受けない場合でさえ、例えば、鎮痛薬の投与によって疼痛を治療する等、そのような薬剤が疼痛の原因を治療しない場合でさえ、特定の疾患、障害若しくは状態の少なくとも１つの症状を改善することを含むことができる。
【００９２】
本明細書で使用する「標的」は、標的化された構築体が結合する部位を意味するものである。標的は、インビボ又はインビトロの何れにあってもよい。所定の実施形態では、標的は、白血病又は腫瘍（例えば、脳腫瘍、肺癌（小細胞及び非小細胞）、卵巣癌、前立腺癌、乳癌及び結腸癌並びに他の癌腫及び肉腫）において見出される癌細胞であってよい。更に他の実施形態では、標的は、それに標的化部分若しくはリガンドが結合する分子構造、例えばハプテン、エピトープ、受容体、ｄｓＤＮＡ断片、炭水化物若しくは酵素を意味することができる。標的は、組織の１つのタイプ、例えば、ニューロン組織、腸組織、膵臓組織、肝臓、腎臓、前立腺、卵巣、肺、骨髄又は乳房組織であってよい。
【００９３】
本方法又はコンジュゲートにとっての標的として役立ち得る「標的細胞」は、概して動物細胞、例えば哺乳動物細胞である。本方法は、インビトロ、即ち細胞培養中又は細胞が動物組織の部分を形成する、若しくはさもなければ動物組織中に存在するインビボの生体細胞の細胞機能を改良するために使用できる。従って、標的細胞は、例えば、血液、リンパ組織、例えば口腔粘膜及び鼻咽喉粘膜等の消化器官をライニングしている細胞、小腸の絨毛を形成している細胞、大腸をライニングしている細胞、動物の（本発明の吸入によって接触され得る）呼吸器系（鼻腔／肺）をライニングしている細胞、皮膚／上皮細胞、膣及び直腸の細胞、胎盤及びいわゆる血液／脳関門の細胞を含む内臓器官の細胞等を含み得る。一般に、標的細胞は、少なくとも１つのタイプのＳＳＴＲを発現する。一部の実施形態では、標的細胞は、ＳＳＴＲを発現する細胞であってよく、本明細書に記載したコンジュゲートによって標的化され、コンジュゲートの活性薬剤の放出によって影響される細胞に近接している。例えば、腫瘍に近接しているＳＳＴＲを発現する血管は標的となり得るが、その部位で放出された活性薬剤は腫瘍に影響を及ぼすであろう。
【００９４】
用語「治療作用」は、当分野において認識されており、動物、特に哺乳動物、及びより特別にはヒトにおいて薬理学的に活性な物質によって惹起される局所的若しくは全身性作用を意味する。従ってこの用語は、動物、例えばヒトにおける所望の身体的若しくは精神的発達及び状態の強化における、疾患、障害若しくは状態の診断、治癒、軽減、治療又は予防において使用するために意図された任意の物質を意味する。
【００９５】
用語「調節」は、当分野において認識されており、応答のアップレギュレーション（即ち、活性化若しくは刺激）、ダウンレギュレーション（即ち、阻害若しくは抑制）、又は組み合わせた、若しくは別々の２つを意味する。調節は、概して治療される実体にとって内部若しくは外部であってよいベースライン若しくは基準と比較される。
【００９６】
本明細書で使用する「非経口投与」は、消化管（腸内）を通す以外又は非侵襲性局所経路による任意の方法による投与を意味する。例えば、非経口投与は、患者に、注射による、及び注入による、静脈内、皮内、腹腔内、胸膜内、気管内、骨内、脳内、髄腔内、筋肉内、皮下、軟骨下投与を含み得る。
【００９７】
本明細書で使用する「局所投与」は、皮膚、開口部又は粘膜への非侵襲性投与を意味する。局所投与は、局所的に送達できる、即ち、治療薬は、全身性曝露を伴わず、又は最小の全身性曝露で送達領域に局所的作用を提供し得る。一部の局所製剤は、例えば個体の血流内への吸着による全身性作用を提供することができる。局所投与は、皮膚及び経皮投与、経口腔投与、経鼻投与、膣内投与、膀胱内投与、眼科投与及び直腸投与を含み得るがそれらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用する「腸内投与」は、消化管を通しての吸収による投与を意味する。腸内投与は、経口及び舌下投与、胃内投与又は直腸投与を含み得る。
本明細書で使用する「肺投与」は、吸入若しくは気管内投与による肺内への投与を意味する。本明細書で使用する用語「吸入」は、肺胞への空気の取込みを意味する。空気の取込みは、口又は鼻を通して発生し得る。
【００９９】
本明細書で互換的に使用される用語「十分な」及び「有効な」は、１つ以上の所望の結果を達成するために必要とされる量（例えば、質量、容積、用量、濃度及び／又は期間）を意味する。「治療有効量」は、少なくとも１つの症状又は特定の状態若しくは障害の測定可能な改良若しくは予防を実施するため、平均余命の測定可能な増大を実施するため、又は概して患者のクオリティ・オブ・ライフを改善するために必要とされる少なくとも最低濃度である。従って、治療有効量は特的の生物活性分子及び治療対象の特定の状態若しくは障害に左右される。多数の活性薬剤、例えば抗体の治療有効量は、当分野において公知である。例えば、特定の障害を治療するための本明細書に記載した治療有効量の化合物及び組成物は、例えば医師等の当業者の技術の範囲内に明確に含まれる技術によって決定され得る。
【０１００】
本明細書で互換的に使用される用語「生物活性薬剤」及び「活性薬剤」としては、身体内で局所的若しくは全身性で作用する生理学的又は薬理学的に活性な物質が挙げられるがそれらに限定されない。生物活性薬剤は、治療（例えば、治療薬）、予防（例えば、予防薬）、診断（例えば、診断薬）、疾患若しくは疾病の治癒若しくは軽減、身体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質、又はそれらが規定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性若しくはより活性になるプロドラッグのために使用される物質である。
【０１０１】
用語「プロドラッグ」は、インビトロ及び／又はインビボで生物活性形に変換させられる有機小分子ペプチド、核酸若しくはタンパク質を含む作用物質を意味する。プロドラッグは、一部の状況ではそれらが親化合物（活性化合物）より容易に投与され得るために、有用な可能性がある。例えば、親化合物は生体内利用可能にならない一方、プロドラッグは経口投与により生体内利用可能となる場合がある。プロドラッグは、親薬と比較して、医薬組成物中で改良された溶解度を有する場合もある。更に、プロドラッグは、親よりも低毒性である場合もある。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝性加水分解を含む様々な機序によって親薬剤に変換され得る。ハーパーＮ．Ｊ．（Ｈａｒｐｅｒ，Ｎ．Ｊ．）著（１９６２）薬物潜在化（Ｄｒｕｇ  Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、ユッカー（Ｊｕｃｋｅｒ）編、薬物研究の進歩（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、４：２２１〜２９４；モロゾウィッチ（Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ）ら著（１９７７）、プロドラッグ設計への物理有機化学原理の応用（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）、Ｅ．Ｂ．ロシュ（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、プロドラッグ及び類似体によるバイオ医薬品特性の設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ）、米国薬剤師会（ＡＰｈＡ）；アカデミー・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）；Ｅ．Ｂ．ロシュ（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編（１９７７）．薬物の設計、理論及び応用における薬剤の生物可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、米国薬剤師会（ＡＰｈＡ）；Ｈ．バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編（１９８５）．プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）；ワング（Ｗａｎｇ）ら著（１９９９）．ペプチド薬の送達を向上させるためのプロドラッグアプローチ（Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇ）、カレント・ファーマシューティカル・デザイン（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．）５（４）：２６５〜２８７；パウレッティ（Ｐａｕｌｅｔｔｉ）ら著（１９９７）、ペプチドのバイオアベイラビリティの向上：ペプチドミメティクス及びプロドラッグ戦略（Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．）２７：２３５〜２５６；ミゼン（Ｍｉｚｅｎ）ら著（１９９８）．βラクタム系抗生物質の経口送達用プロドラッグとしてのエステルの使用（Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍ  ａ��ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、ファーマシューティカル・バイオテクノロジー（Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．）１１：３４５〜３６５；ガイノールト（Ｇａｉｇｎａｕｌｔ）ら著（１９９６）．プロドラッグ及び生体前駆体の設計Ｉ．担体プロドラッグ（Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、ザ・プラクティス・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）６７１〜６９６；Ｍ．アスガルネジャド（Ｍ．Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ）著（２０００）．プロドラッグによる経口薬剤輸送の改良（Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｖｉａ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｇ．Ｌ．アミドン（Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ）、Ｐ．Ｉ．リー（Ｐ．Ｉ．Ｌｅｅ）及びＥ．Ｍ．トップ（Ｅ．Ｍ．Ｔｏｐｐ）編、製剤系の輸送プロセス（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）、ｐ．１８５〜２１８；バラント（Ｂａｌａｎｔ）ら著（１９９０）．様々な投与経路による薬物吸収を改良するためのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ドラッグ・メタボリズム・アンド・ファーマコキネティクス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．）、１５（２）：１４３〜５３；バリマネ（Ｂａｌｉｍａｎｅ）及びシンコ（Ｓｉｎｋｏ）著（１９９９）．ヌクレオシド類似体の経口吸収における複数のトランスポータの改良（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．）、３９（１〜３）：１８３〜２０９；ブラウン（Ｂｒｏｗｎｅ）著（１９９７）．ホスフェニトイン（Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）（セレビックス（Ｃｅｒｅｂｙｘ））、クリニカル・ニューロファーマコロジー（Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）２０（１）：１〜１２；バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）著（１９７９）．薬剤の生物可逆性誘導体化−薬剤の治療効果を改善するための原理及び適用性（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ−−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ）、アーチ・ファーマシューティカル・ケミストリー（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．）８６（１）：１〜３９；Ｈ．バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編（１９８５）．プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、ニューヨーク：エルゼビア（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）；フライシャー（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ）ら著（１９９６）．向上した経口薬物送達：プロドラッグの使用による��解度の制限の克服（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．）１９（２）：１１５〜１３０；フライシャー（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ）ら著（１９８５）．腸内酵素標的化による胃腸管吸収の改善のためのプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．）１１２：３６０〜８１；ファークワーＤ（Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ）ら著（１９８３）．生物学的に可逆的なホスフェート保護基（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ）、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、７２（３）：３２４〜３２５；ハンＨ．Ｋ．（Ｈａｎ，Ｈ．Ｋ．）ら著（２０００）．薬物送達を最適化するための標的化プロドラッグ設計（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、米国薬学会（ＡＡＰＳ）機関誌（ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．）、２（１）：Ｅ６；サヅカＹ．（Ｓａｄｚｕｋａ  Ｙ．）著（２０００）．有効なプロドラッグリポソーム及び活性代謝産物への変換（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）、カレント・ドラッグ・メタボリズム（Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．）、１（１）：３１〜４８；Ｄ．Ｍ．ランバート（Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ）著（２０００）．プロドラッグ担体としての脂質の原理及び応用（Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、１１、補遺２：Ｓ１５〜２７；ワンＷ．（Ｗａｎｇ，Ｗ．）ら著（１９９９）．ペプチド薬の送達を向上させるためのプロドラッグアプローチ（Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇｓ）、カレント・ファーマシューティカル・デザイン（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．）、５（４）：２６５〜８７。
【０１０２】
本明細書で使用する用語「生体適合性」は、任意の代謝産物又はそれらの分解産物と一緒に、概してレシピエントにとって非毒性であり、レシピエントに対して任意の有意な有害作用を引き起こさない物質に関する。一般的に言って、生体適合性物質は、患者に投与された場合に有意な炎症応答又は免疫応答を導き出すことのない物質である。
【０１０３】
本明細書で使用する用語「生分解性」は、概して対象によって代謝、排出、若しくは排泄され得るより小さな単位若しくは化学種に、生理学的条件下で分解若しくは腐食するであろう物質を意味する。分解時間は、組成及び形態の関数である。分解時間は、数時間から数週間であり得る。
【０１０４】
本明細書で使用する用語「医薬上許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等の政府機関のガイドラインに従って、合理的な利益／リスク比と釣り合うように、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するために好適である化合物、物質、組成物及び／又は剤形に関する。本明細書で使用する「医薬上許容される担体」は、インビボへの組成物の送達を促進する医薬製剤の全成分を意味する。医薬上許容される担体としては、希釈剤、保存剤、結合剤、潤滑剤、錠剤分解剤、膨潤剤、充填剤、安定剤及びそれらの組合せが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で使用する用語「分子量」は、概して物質の質量若しくは平均質量を意味する。ポリマーであれオリゴマーであれ、分子量はバルクポリマーの相対平均鎖長又は相対連鎖質量を意味することができる。実際に、ポリマー及びオリゴマーの分子量は、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）又は毛細管粘度測定法を含む様々な方法で推定若しくは特徴付けることができる。ＧＰＣ分子量は、数平均分子量（Ｍｎ）とは対照的に、重量平均分子量（Ｍｗ）として報告される。毛細管粘度測定法は、濃度、温度及び溶媒条件の特定セットを使用して、希釈ポリマー溶液から決定される固有粘度としての分子量の推定値を提供する。
【０１０６】
本明細書で使用する用語「小分子」は、概して分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ未満、１５００ｇ／ｍｏｌ未満、１０００ｇ／ｍｏｌ未満、８００ｇ／ｍｏｌ未満若しくは５００ｇ／ｍｏｌ未満である有機分子を意味する。小分子は、非ポリマー及び／又は非オリゴマーである。
【０１０７】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、概してアミノ酸残基のポリマーを意味する。本明細書で使用するこの用語は、更にその中で１つ以上のアミノ酸が対応する天然アミノ酸若しくは非天然アミノ酸の化学的類似体若しくは組み換え誘導体であるアミノ酸ポリマーにも当てはまる。本明細書で概して使用する用語「タンパク質」は、鎖長が三次構造及び／又は四次構造を生成するために十分であるポリペプチドを形成するためにペプチド結合によって相互に連結されたアミノ酸のポリマーを意味する。用語「タンパク質」は、小ペプチドはタンパク質と見なされるために必要な必須のより高次の構造が欠如するという定義によって、小ペプチドを排除する。
【０１０８】
用語「核酸」、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」は、線状若しくは環状構造及び一本鎖形若しくは二本鎖形の何れかにあるデオキシリボヌクレオチド若しくはリボヌクレオチドポリマーを意味するために互換的に使用される。これらの用語は、ポリマーの長さに関して限定的であると解釈されてはならない。これらの用語は、天然ヌクレオチドの公知の類似体並びに塩基、糖及び／又はリン酸塩部分（例えば、ホスホロチオエート骨格）において組み換えられているヌクレオチドを包含し得る。一般に、及び他に特に規定しない限り、特定のヌクレオチドの類似体は、同一塩基対合特異性を有する；即ちＡの類似体はＴと塩基対合するであろう。用語「核酸」は、少なくとも２つの塩基−糖−リン酸塩モノマー単位のストリングを意味する専門用語である。ヌクレオチドは、核酸ポリマーのモノマー単位である。この用語には、メッセンジャーＲＮＡ、アンチセンス、プラスミドＤＮＡ、プラスミドＤＮＡの部分又はウイルスに由来する遺伝物質の形態にあるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びリボ核酸が含まれる。アンチセンス核酸は、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ配列の発現を妨害するポリヌクレオチドである。用語「核酸」は、少なくとも２つの塩基−糖−リン酸塩の組合せのストリングを意味する。天然核酸は、リン酸塩骨格である。人工核酸は、他のタイプの骨格を含有し得るが、天然核酸と同一塩基を含有し得る。この用語には、更にＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホロチオエート及び天然核酸のリン酸塩骨格の他の変異体が含まれる。
【０１０９】
タンパク質、ポリペプチド若しくは核酸の「機能的断片」は、それらの配列が全長タンパク質、ポリペプチド若しくは核酸と同一ではないが、全長タンパク質、ポリペプチド若しくは核酸としての少なくとも１つの機能を維持しているタンパク質、ポリペプチド若しくは核酸である。機能的断片は、対応する天然分子より多い、少ない又は同一の数の残基を有し得る、及び／又は１つ以上のアミノ酸若しくはヌクレオチド置換を含有し得る。核酸の機能（例えば、コーディング機能、又別の核酸へハイブリダイズする能力）を決定するための方法は、当分野において周知である。同様に、タンパク質機能を決定するための方法は、周知である。例えば、ポリペプチドのＤＮＡ結合機能は、例えば、フィルター結合、電気泳動移動度シフト又は免疫沈降法アッセイによって決定され得る。ＤＮＡ切断は、ゲル電気泳動法によってアッセイすることができる。タンパク質が又別のタンパク質と相互作用する能力は、例えば、共免疫沈降法、ツーハイブリッドアッセイ又は例えば遺伝的若しくは生化学的相補性によって決定され得る。例えば、フィールズ（Ｆｉｅｌｄｓ）ら著（１９８９）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３４０：２４５〜２４６；米国特許第５，５８５，２４５号明細書及び国際公開第９８／４４３５０号を参照されたい。
【０１１０】
本明細書で使用する用語「リンカー」は、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄等）を含有し得る、及び１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０原子長であり得る炭素鎖を意味する。リンカーは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン基、アリール基、複素環基、芳香族複素環基、シアノ基、アミド基、カルバモイル基、カルボン酸基、エステル基、チオエーテル基、アルキルチオエーテル基、チオール基及びウレイド基を含むがそれらに限定されない様々な置換基で置換され得る。当業者であれば、これらの基のそれぞれが順に置換され得ることを認識するであろう。リンカーの例としては、ｐＨ感受性リンカー、プロテアーゼ切断型ペプチドリンカー、ヌクレアーゼ感受性核酸リンカー、リパーゼ感受性脂質リンカー、グリコシダーゼ感受性炭水化物リンカー、低酸素症感受性リンカー、光切断型リンカー、非耐熱性リンカー、酵素切断型リンカー（例えば、エステラーゼ切断型リンカー）、超音波感受性リンカー及びｘ線切断型リンカーが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１１１】
用語「医薬上許容される塩」は、本組成物中で使用される化合物中で存在し得る酸性基若しくは塩基性基の塩を意味する。天然で塩基性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸と共に様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、即ち、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモン酸（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むがそれらに限定されない薬学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成する塩である。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上記に言及した酸に加えて、様々なアミノ酸と共に医薬上許容される塩を形成し得る。天然で酸性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な医薬上許容されるカチオンと共に様々な塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、及び特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が含まれる。
【０１１２】
本明細書に記載した化合物が酸付加塩として入手される場合、遊離塩基は酸性塩の溶液を塩基性化することにより入手され得る。これとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬上許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来型方法に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者であれば、非毒性の医薬上許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認識できるであろう。
【０１１３】
医薬上許容される塩は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びウンデシレン酸から選択される酸に由来してよい。
【０１１４】
用語「生体内利用可能」は、当技術分野において認識されており、投与された量若しくは投与された量の一部分が、投与された対象若しくは患者によって吸収される、組み込まれる、又はさもなければ生理的に利用可能にされることを許容する本発明の形態に関する。
【０１１５】
下記の実施例が、本発明を説明することを意図しているが、本発明を限定することは意図していないことは理解されるであろう。上記の説明及び実施例の様々な他の例及び改良は、当業者には本発明の精神及び範囲から逸脱せずに本開示を読んだ後に明白になるであろう、及び全てのそのような実施例若しくは改良は、添付の特許請求の範囲内に含まれることは意図されている。本明細書に言及した全ての刊行物及び特許は、これにより全体として参照として本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
（実施例）
実施例１：コンジュゲートの合成、ＨＰＬＣ分析及び膜透過
本明細書に記載した化合物の合成及びＨＰＬＣ分析は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１５年６月３０日に出願されたＰＣＴ国際公開であるＰＣＴ／ＵＳ１５／３８５６９（国際公開第２０１６／００４０４８号）の実施例Ａ、１〜７及び１４に開示された方法を用いて実施した。
【０１１７】
実施例２：コンジュゲート５７を使用した第１相試験
第１相試験の目的は、ソマトスタチン受容体２発現性進行性癌（胃腸膵管系又は肺又は甲状腺又は他の神経内分泌腫瘍又は小細胞肺癌又は肺の大細胞神経内分泌癌を含む）を有する患者において３週間毎のスケジュールで静脈内投与された場合の、コンジュゲート５７の安全性及び忍容性を評価し、最大耐用量及び第２相試験での推奨用量を決定することであった。本試験は更に、コンジュゲート５７の急性及び慢性両方の毒性を特徴付け、コンジュゲート５７、ＤＭ１、及びコンジュゲート５７由来のペプチドリガンドの重要な薬物動態パラメータを特徴付け、コンジュゲート５７が抗薬物抗体を誘導する潜在性を評価し、更に、標準腫瘍応答基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）と、血液中のクロモグラニンＡ（ＣｇＡ）、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）及び循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）並びに尿中の５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）を含む薬力学的（ＰＤｃ）バイオマーカ変化とを使用することによって予備的抗腫瘍活性を評価した。更に、本試験は、多数の様式（ソマトスタチン類似体放射イメージング、免疫組織学検査、ＣＴＣ又はエキソーム分析等）によって測定した腫瘍ＳＳＴＲ２発現とＰＫ、有効性、安全性、抗コンジュゲート５７抗体及び血液中のＰＤｃバイオマーカ変化との間の関係について探索した。第１相試験は、２つのパート：第１相パートＡ（用量漸増）及び第１相パートＢ（初期拡張）を有していた。
【０１１８】
男性及び女性両方の患者が登録された。患者の年齢は、２７歳〜７４歳の範囲に及び、メジアン年齢は６１歳であった。患者の腫瘍には、消化管神経内分泌腫瘍（ＧＩ  ＮＥＴ）、膵臓神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、肺神経内分泌腫瘍（肺ＮＥＴ）、肺大細胞（ｌｕｎｇ  ｌａｒｇｅｔ  ｃｅｌｌ）神経内分泌癌、クロム親和性細胞腫（Ｐｈｅｏ）、原発不明の神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）が含まれた。
【０１１９】
全患者は、ＳＳＴＲ２発現腫瘍を有することが必要とされた。腫瘍ＳＳＴＲ２発現は、オクトレオスキャン若しくは６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＡＴＥ、６８Ｇａ−ＤＯＴＡＴＯＣ又は６８Ｇａ−ＤＯＴＡＮＯＣを用いて先行するおよそ６カ月間以内のイメージングによって決定した。
【０１２０】
コンジュゲート５７の酢酸塩は、患者２〜６例の用量漸増コホートへ３週間毎に１回１時間にわたるＩＶ注入として患者に投与された。患者は、３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間、３９週間、４２週間、４５週間、４８週間、５１週間、５４週間、５７週間又は６０週間にわたりコンジュゲート５７治療を摂取した。１．０ｍｇの出発用量及び２５．０ｍｇの最高用量を用いる７コホートが存在した。患者に投与されたコンジュゲート５７の用量は、一様であった：１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、４．０ｍｇ、８．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１８．０ｍｇ及び２５．０ｍｇ。注射溶液のためのコンジュゲート５７濃縮液は、コンジュゲート５７、マンニトール、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート及び酢酸塩緩衝液を含有する滅菌濃縮液である。各用量単位は、ストッパー付き１０ｍＬの透明ガラスバイアル内に、１ｍＬ当たり２．５ｍｇのコンジュゲート５７（遊離形）、５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、２０ｍｇ／ｍＬのポリオキシル１５ヒドロキシステアレート及びｐＨ４．０〜４．８の酢酸塩緩衝液を含有する。投与前に、生成物は、５％のマンニトール注射液ＵＳＰを用いて希釈した。生じた希釈コンジュゲート５７は、静脈内注入することができる。
【０１２１】
連続的ＰＫ試料は、第１周期及び第３周期の第１日の注入開始前、注入中及び開始１０時間後までに収集した。試料は、コンジュゲート５７、非コンジュゲート化ＤＭ１、非コンジュゲート化ＳＳＴＲ２標的化ペプチド、及び遊離スルフヒドリルＤＭ１（ＤＭ１−ＳＨ）について分析された。
【０１２２】
疾患応答は、応答期間及びＲＥＣＩＳＴ１．１によって評価した。過大用量制御を伴う増量（Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｏｖｅｒｄｏｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＥＷＯＣ）原理（バブ（Ｂａｂｂ）ら；ノイエンシュバンデル（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ）ら著）によって導かれる適応的ベイズ流ロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を使用して推奨用量を作成し、ＥＷＯＣ（２５％の過大毒性を超える確率、即ち３３％超）を満たす標的毒性の最高事後確率（１６％〜３３％）を有する用量であると規定されたＭＴＤを推定した。患者内用量漸増は、許容された。
【０１２３】
用量漸増中のコンジュゲート５７の血漿中薬物動態は、表１に示したように計算した。Ｃｍａｘは、薬物が投与された後且つ第２用量の投与前の薬物の最大（若しくはピーク）血清濃度である。無限大までの曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）は、薬物の投与から全薬物が排出されるまでの身体への全曝露の理論的尺度である。クリアランス（ＣＬ）は、単位時間当たりの薬物が排泄された血漿の容積である。クリアランスは、薬物が如何に良好に循環から非可逆的に除去されたかの指数である。分散容積（Ｖｚ）も又測定した。Ｖｚは、薬物が血漿よりむしろ身体組織内に分散している程度を表す。
【０１２４】
【表１】
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１８ｍｇでのコンジュゲート５７及び重要な代謝産物の血漿中薬物動態（患者５例）は、図１に示した。コンジュゲート５７の濃度は注入中に増加し、０．５〜１．１時間の範囲のＣｍａｘのメジアン時間を有した。メジアンｔ１／２（半減期）は、全用量コホートにわたって１．７時間であった。コンジュゲート５７のＡＵＣｉｎｆは、用量に伴って増加した。１２ｍｇ以上の用量コホートについて、ＡＵＣｉｎｆは、ＳＣＬＣモデルの前臨床異種移植片試験において見られた有効な曝露閾値を超えていた。ＤＭ１−ＳＨレベルは、コンジュゲート５７に対して低いままであった。最大耐用量（ＭＴＤ）は、１８ｍｇであると決定された。
【０１２５】
リンパ節、骨、肺及び脳への転移を伴う高分化中悪性度ＧＩ（大腸）ＮＥＴを有する４５歳の女性患者を１８ｍｇのコンジュゲート５７で治療した。患者の腫瘍は、全ての先行療法：ランレオチド、ｍＴＯＲ阻害剤及び／又は１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡＴＡＴＥを受けても進行した。彼女の疾患関連性症状である顔面紅潮は、コンジュゲート５７の初回投与後に消失し、再発しなかった。クロモグラニンＡ（ＣｇＡ）、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）及び循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の循環バイオマーカを収集し、経時的に測定した。ＣｇＡの増加は、膵臓ＮＥＴにおける不良な形態学的応答、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存率（ＯＳ）の予測値である。ＮＳＥの血漿中濃度における低下は、治療への応答と関連付けられてきた。ＣＴＣの変化は、ＮＥＴを有する患者における治療への応答と関連付けられてきた。図２に示したように、全３種のバイオマーカのレベル：図２ＡにおけるＣｇＡ、図２ＢにおけるＮＳＥ及び図２ＣにおけるＣＴＣは、経時的に減少した。
【０１２６】
コンジュゲート５７は、抗腫瘍活性の予備的エビデンスによると良好に忍容された。応答について評価可能であった１５例のＮＥＴ患者間で、１１例は、９  ２０６５−１０８０ＵＳＰＲＯ２＿Ｃｏｖｅｒｓｈｅｅｔ  週で安定（ＳＤ：ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を有しており、それらの内８例は１８〜４５週間にわたり維持され、４４〜４５週間にわたりＳＤを有する２例の進行性の患者を含んでいた。患者３例では、標的病変の収縮が観察された（用量範囲８〜１８ｍｇ）。１例のＳＣＬＣ患者は、１２週間にわたりＳＤを有していた。
【０１２７】
同等物及び範囲
当業者であれば、本明細書に記載した本発明に従った特定の実施形態にとっての多数の同等物であるルーチンに過ぎない実験を使用できることを認識できるであろう、又は使用することを確認できるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定することは意図されておらず、むしろ添付の特許請求項に記載されている通りである。
【０１２８】
特許請求項では、例えば「１つの」及び「その」は、反対のこと、又はさもなければその状況から明らかであることが指示されていない限り、１つ又は２つ以上を意味し得る。１群の１つ以上のメンバー間に「又は」を含む特許請求項若しくは説明がその群のメンバーの１つ、２つ以上又は全部が、反対のこと、又はさもなければその状況から明らかであることが指示されていない限り、所定の生成物若しくはプロセスに存在する、その中で使用されている、さもなければ関連がある場合は、満たされていると見なされる。本発明は、その中で群の１つのメンバーが所定の生成物若しくはプロセスの中に存在する、その中で使用されている、又はさもなければ関連している実施形態を含む。本発明は、その中で群の１つ以上のメンバー又は群の全メンバーが所定の生成物若しくはプロセスの中に存在する、その中で使用されている、又はさもなければ関連している実施形態を含む。
【０１２９】
更に、用語「含む」は、開放性であることが意図されているが、追加の要素若しくは工程の包含を必要としないことも又留意されたい。従って本明細書で用語「含む」が使用される場合、用語「から成る」も又、包含され、開示されている。
【０１３０】
範囲が与えられている場合、終点が含まれる。更に、他に特に指示されていない限り、又はさもなければその状況及び当業者の理解から明白である限り、範囲として表示された数値は、状況が他のことを明示的に指示しない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１までの本発明の様々な実施形態において明示された範囲内の任意の特定値若しくは部分的範囲を前提とし得ると理解すべきである。
【０１３１】
更に、先行技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定実施形態は任意の１つ以上の特許請求項から明示的に排除され得ると理解すべきである。そのような実施形態は、当分野における当業者には公知であると見なされるので、それらはその排除が本明細書で明示的に規定されていない場合でさえ、排除され得る。本発明の組成物（例えば、任意の抗生物質、治療成分若しくは有効成分；任意の製造方法；任意の使用方法等）の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連していても関連していなくても、任意の理由のために、任意の１つ以上の特許請求項から排除され得る。
【０１３２】
使用してきた用語は制限ではなくむしろ説明の用語であること、及びその広い態様において本発明の範囲及び精神から逸脱することなく添付の特許請求項の範囲内で変更が加えられ得ることを理解すべきである。
【０１３３】
本発明は、幾つかの記載した実施形態に関して相当に詳しく且つ相当精密に記載してきたが、本明細書は、任意のそのような詳細若しくは実施形態又は任意の特定の実施形態に限定すべきであるとは意図されておらず、先行技術に照らしてそのような請求項の極めて広い可能性のある解釈を提供できるように、及びこのため本発明の意図される範囲を効果的に含むことができるように添付の請求項を参照して解釈すべきである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【国際調査報告】
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