(57)【要約】液体薬物送達製剤は、ガス供給源と組み合わせた場合に、発泡体を形成する。上記製剤は、水、少なくとも１種の親水性溶媒、少なくとも１種の界面活性剤または発泡剤、ならびに治療剤および賦形剤の混合物である薬物粒子を含む。上記製剤は、発泡体を体腔および内腔（例えば、副鼻腔炎および他の状態を処置するために副鼻腔）に送達するために有用である。本発明は、広く種々の粒状医薬を体腔および内腔（例えば、鼻領域、口内領域、眼領域、胃領域、膣領域、および直腸領域）に送達するために適した発泡体製剤を提供する。使用にあたって、上記発泡体は、体腔または内腔の容積を満たしかつその表面に適合し、上記体腔または内腔と上記医薬との間に高い接触表面積を生じて、効率的薬物送達を達成する。
2021524505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガス供給源と組み合わされる場合に発泡体を形成するための液体薬物送達製剤であって、前記製剤は、
水；
少なくとも1種の親水性溶媒；
少なくとも１種の界面活性剤または発泡剤；および
治療剤を賦形剤と組み合わせて含む薬物粒子、
を含む製剤。
【請求項２】
前記親水性溶媒は、アルコールおよび多価アルコールからなる群より選択される、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項３】
前記親水性溶媒は、全液体薬物送達製剤のうちの５重量％〜７５重量％の範囲の濃度で存在する、請求項２に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項４】
前記発泡剤または界面活性剤は、親水性セグメントおよび疎水性セグメントを有する両親媒性物質を含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項５】
前記両親媒性物質は、ポリソルベート、コリフォール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、レシチン、ラウレート、オレエート、およびステアレートからなる群より選択される、請求項４に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項６】
前記両親媒性物質は、全液体製剤のうちの０．２５重量％〜５重量の範囲の濃度で存在する、請求項４に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項７】
発泡剤または界面活性剤は、前記発泡剤または界面活性剤の臨界ミセル濃度またはその付近の濃度で存在する、請求項６に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項８】
前記治療剤物質は、２０００Ｄ未満のＭＷを有する低分子薬物を含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項９】
前記治療剤物質は、ナノ粒子として形成される、請求項８に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１０】
前記ナノ粒子は、≦１０μｍのサイズを有する、請求項９に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１１】
前記治療剤は、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、アゼラスチン、オロパタジン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、モンテルカスト、ジロートン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、プソイドエフェドリン、クロモリンナトリウム、イプラトロピウム、アモキシシリン−クラブラン酸、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシム、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オキシメタゾリンからなる群より選択される、請求項８に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１２】
前記治療剤は、全液体製剤のうちの＜１５重量％の濃度で存在する、請求項８に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１３】
前記賦形剤は、尿素、イオプロミド、クエン酸エステル、および親油性抗酸化剤からなる群より選択される、請求項８に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１４】
前記賦形剤は、ノルジヒドログアイアレチン酸、レスベラトロール  没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびパルミチン酸アスコルベートからなる群より選択される親油性抗酸化剤である、請求項１３に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１５】
前記ナノ粒子における薬物−対−賦形剤の重量比は、重量で３：１〜０．５：１の治療剤−対−賦形剤の範囲にある、請求項１５に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１６】
組織への取り込みを容易にする１またはこれより多くの透過増強因子をさらに含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１７】
１またはこれより多くの疎水性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１８】
１またはこれより多くの安定性増強因子をさらに含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項１９】
１またはこれより多くの乳化剤をさらに含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項２０】
１またはこれより多くの溶解度増強因子をさらに含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項２１】
１またはこれより多くの濃化要素をさらに含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項２２】
１またはこれより多くのゲル化剤をさらに含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項２３】
治療剤発泡体を生成するための方法であって、前記方法は、
ガスを前述の請求項のいずれか１項に記載の液体薬物送達製剤に組み込む工程、
を包含する方法。
【請求項２４】
前記ガスを前記液体薬物送達製剤に組み込む工程は、前記液体薬物送達製剤および前記ガスを混合チャンバの中にポンプ輸送する工程を包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ガスを前記液体薬物送達製剤の組み込む工程は、前記液体薬物送達製剤および前記ガスの混合物を加圧する工程、ならびに前記加圧した混合物をバルブに通過させて、エアロゾルを形成する工程を包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
患者を処置するための方法であって、前記方法は、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載のように生成した発泡体を、前記患者の体腔または内腔に送達する工程を包含する方法。
【請求項２７】
前記発泡体は、鼻腔、口腔、眼窩腔、胃腔、腟腔、および直腸腔からなる群より選択される体腔へと送達される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記発泡体は、副鼻腔へと送達される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記副鼻腔は、前頭洞、蝶形洞、篩骨洞、および上顎洞のうちの少なくとも１つである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
発泡体の十分な容積が、前記副鼻腔を満たしかつ占有するように送達される得、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記発泡体は、カテーテルを通じて送達される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記発泡体は、ステントと同時にある、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記発泡体を送達する前に、前記副鼻腔を洗浄またはすすぐ工程をさらに包含する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療剤物質は、ミセルとして形成される、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項３５】
１またはこれより多くの粘膜接着剤をさらに含む、請求項１に記載の液体薬物送達製剤。
【請求項３６】
前記少なくとも１種の界面活性剤または発泡剤は、前記体腔または内腔の壁上の粘液および脂質を乱して、前記体腔または内腔の壁上の粘膜層への前記薬物粒子の送達を増強する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記体腔または内腔は、副鼻腔である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本出願は、２０１８年５月１９日出願の米国仮特許出願第６２／６７３，８９６号（代理人整理番号５６３８７−７０３．１０１）（その全開示は、本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本出願は一般に、薬物送達、およびより詳細には、ガス発泡体であって、体腔または内腔を満たしかつ適合し、効果的な接触を提供し、上記発泡体によって運ばれる医薬と上記体腔または内腔の表面との間を移動するガス発泡体の使用に関する。
【０００３】
種々の発泡体製剤は、体腔および内腔への薬物送達のための粘膜接着薬物送達システム（鼻、口内、眼、胃、膣、および直腸の薬物送達システムが挙げられる）において使用されている。しかし、このようなシステムは、ゲル発泡体（これは、ゲル発泡体と体腔または内腔との間の不十分な表面接触を提供し、低効率の薬物取り込みを生じる）を最も頻繁に使用した。例えば、患者の副鼻腔へと薬物を送達するために使用される場合、ゲル発泡体は、標的組織において非常に低い取り込みを有する。
【０００４】
発泡体を使用する薬物送達は、過去２０年間にわたって、特に、局所送達のために、一般的になった。クリーム剤、軟膏、およびゲルとともに、これらの発泡体は、臨床上、種々の治療製剤を使用して、ある範囲の適応症にわたって安全性および有効性を示している。
【０００５】
従って、本出願の目的は、副鼻腔ならびに他の体腔および内腔に効率的な薬物送達を提供し得る改善された発泡体製剤、特に、ガスが満たされた発泡体を提供することである。
２．背景技術の説明
Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  ２０１７；  ２６８：  ３６４−３８９は、鼻経路による脳標的化薬物送達システムを記載する。Ｓｏｎｖｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａ．  ２０１８；  １０：３４は、鼻から脳への薬物送達のための表面改変ナノキャリアを記載する。Ａｒｚｈａｖｉｔｉｎａ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｃｋｅｌ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  ２０１０；  ３９４：１−１７は、皮膚科学的送達のための発泡体製剤の開発を記載する。ＵＳ２００４／０１５１７７４；ＵＳ２０１４／０２４３４２７；ＵＳ２０１７／００７９９２９；およびＥＰ１８３８３８１もまた参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  ２０１７；  ２６８：  ３６４−３８９
【非特許文献２】Ｓｏｎｖｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａ．  ２０１８；  １０：３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、広く種々の粒状医薬を体腔および内腔（例えば、鼻領域、口内領域、眼領域、胃領域、膣領域、および直腸領域）に送達するために適した発泡体製剤を提供する。使用にあたって、上記発泡体は、体腔または内腔の容積を満たしかつその表面に適合し、上記体腔または内腔と上記医薬との間に高い接触表面積を生じて、効率的薬物送達を達成する。本明細書中の発泡体製剤は、体腔または内腔の処置に関して主に意図されるが、他の組織表面への医薬および他の物質の局所送達における使用もまた見出され得る。拡がる発泡体の送達は、処置の効率を増大させ、副鼻腔を部分的に満たすこと、および鼻用スプレー、エアロゾルまたはネブライザーでの従来の処置と比較した場合に、増大した表面接触を可能にする。発泡体中に適切な治療剤が存在することで、表面接触に起因する受動的取り込みが可能になる。薬物送達のための製剤の一部として治療剤の構成要素を含めることで、上記発泡体が、局所的な薬物関連効果を付与することが可能になる。
【０００８】
本発明は、例えば、乳化剤および発泡剤を含む表面活性物質の発泡体ベースの液体懸濁物を包含し、上記懸濁物は、抗生物質、ステロイドまたは他の治療剤（製剤中に１またはこれより多くの賦形剤を含み得る）と混合されるか、またはこれらとともに与えられ、改善された処置方法を提供する。上記発泡体の適用は、表面を準備するために、洗浄剤と併用されてもよいし、洗浄剤が先に使用されてもよい。例えば、鼻腔は、鼻糞または生理学的流体を除去するためにすすがれ得るかまたは洗浄され得、上記発泡体が引き続いて上記組織に直接適用されることを可能にする。
【０００９】
本発明は、頭部の副鼻腔および鼻咽喉への薬物の送達に特に適している。本発明の発泡体は、不規則な形状を有するおよび／または高い表面積または良好な配置（ａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ）を達成することが困難であり得る他の方法において特有である腔を含む、全ての形状の腔を含めて、副鼻腔および鼻腔の容積全体を、代替の局所的方法、例えば、副鼻腔の鼻粘膜の処置を使用して、実質的に満たしかつ占有し得る。副鼻腔は、前頭洞、蝶形洞、篩骨洞、および上顎洞を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
副鼻腔炎は、１またはこれより多くの副鼻腔の炎症であり、発熱、頭痛、もたらされる臭い、咳嗽などを含む種々の症状を呈する。いくらかの場合には、全身性の抗生物質が使用されるが、それらは、第１選択の処置として一般的でない。選択された抗生物質としては、急性副鼻腔炎を引き起こす生物を網羅するが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種および嫌気性細菌をも網羅する薬剤が挙げられる。これらの生物としては、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、およびＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。治療選択肢としては、アモキシシリン−クラブラン酸、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシム、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンが挙げられる。選択した場合には、局所用コルチコステロイドが使用されている。鼻洗浄、高湿度蒸気の吸入、および含嗽は、副鼻腔炎およびその症状の処置を実証されている。局所送達した充血緩和剤（例えば、オキシメタゾリン）または抗ヒスタミン薬は、短期間で症状に対処するために使用され得るが、長期間の処置には使用されない。本発明の発泡体は、副鼻腔を、抗生物質、充血緩和剤、抗ヒスタミン薬、およびコルチコステロイドで、個々にまたは一緒に製剤化して局所的に処置し得る。さらに、上記発泡体製剤は、表面を増強し、洗浄または蒸気の吸入に類似の結果を生じる構成要素を含み得る。
【００１１】
本発明はまた、鼻甲介の上鼻甲介にある嗅粘膜への医薬の送達による、鼻から脳への薬物送達を提供し得る。図１および図２に図示される解剖学的構造を参照のこと。鼻甲介の上鼻甲介において送達される治療剤は、脳に直接的に影響を及ぼし得、全身送達法を阻害し得る血液脳関門を迂回し得る。大部分の鼻送達法は、スプレー、エアロゾル、およびネブライザーを含め、代表的には、この領域における送達に必要とされる深さにまで透過しない。本発明の発泡体は、所望の投与量において目的の治療剤（分子、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）、細胞療法）を送達し得る送達システムを提供する。
【００１２】
本発明の発泡体は、連続する液体媒体中でのガス相の動的分散を含む液体コロイド状発泡体（ｌｉｑｕｉｄ  ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｆｏａｍ）を含む。本明細書で開示される発泡体の各々は、親水性溶媒および発泡剤または界面活性剤を含み、中にガス相が分布している親水性液体連続相を含む。可溶性治療剤はまた、上記発泡体の中に含まれ得るか、または代わりに、分散相が、第３の相（例えば、粒子またはミセル）として含められる。上記発泡体はまた、確立された比の範囲内で、少なくとも１種の治療用成分および１種の賦形剤成分を含む。
【００１３】
適切な親水性溶媒は、アルコールおよび多価アルコール（例えば、エタノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ベンジルアルコール、およびグリセロール）を含み得る。他の適切な親水性溶媒としては、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。適切な親水性溶媒は、代表的には、全液体薬物送達製剤の重量で、５％〜７５％、代表的には、５％〜５０％の範囲の濃度で存在する。
【００１４】
上記発泡剤または界面活性剤は、好ましくは、両親媒性物質であり、親水性セグメントおよび疎水性セグメントを有し、代表的には、全製剤のうちの０．２５〜５重量％の濃度範囲にある。理想的には、最大発泡能力は、上記発泡剤が、臨界ミセル濃度またはその付近の濃度にある場合に観察される（臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、ミセルが形成しかつシステムに添加される全てのさらなる界面活性剤がミセルになる界面活性剤の濃度として定義される）。このシステムにおける界面活性剤は、バリア（例えば、脂質層）を低減／除去または透過して、１またはこれより多くの治療剤の移動を増強、加速または別の方法で影響を及ぼすために、標的組織の表面に対してさらに作用し得る。
【００１５】
上記治療剤または他の医薬は、有益な生物学的活性を有し、代表的には、２０００Ｄ未満、通常は１０００Ｄ未満のＭＷを有する低分子薬物である。例証的な例としては、コルチコステロイド、高増殖剤（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）（例えば、タキサンおよび−リムス系アナログ（−ｌｉｍｕｓ  ａｎａｌｏｇ））、抗生物質および抗菌剤、ならびに他の親油性抗炎症性誘導体）または生物製剤（例えば、抗体、タンパク質、細菌、細胞）が挙げられる。
【００１６】
上記製剤は、少なくとも１種の治療剤または医薬を含むが、１種より多くのものの組み合わせまたは混合物でもあり得る。例えば、低分子治療剤は、有効成分（ＡＰＩ）の形態において、＜１５％の濃度で上記発泡体製剤中に含まれるべきであり、好ましくは、０．１％〜５．０％の範囲にある。エマルジョンの場合には、上記治療剤の濃度は、溶媒系における溶解度の限界によって規定される。
【００１７】
上記薬物粒子は、少なくとも１種の賦形剤を、必要に応じて、２種またはこれより多くの賦形剤の組み合わせまたは混合物である賦形剤を含む。賦形剤は、ＡＰＩ凝集を最小限にすることが意図された不活性成分である。例示的な賦形剤としては、尿素、イオプロミド、クエン酸エステル、および親油性抗酸化剤が挙げられる。親油性抗酸化剤の例としては、ノルジヒドログアイアレチン酸、レスベラトロール、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびパルミチン酸アスコルベートが挙げられるが、これらに限定されない。親油性抗酸化剤である賦形剤の使用は、場合によっては、制限された水への溶解度を有する疎水性治療剤（ＡＰＩ）を含む粒子の凝集作用を阻害するために好ましいこともある。上記粒子における薬物−対−賦形剤の重量比は、代表的には、３：１〜０．５：１の範囲にある。
【００１８】
上記発泡体製剤の好ましい実施形態は、安定化剤を含む。上記安定化剤は、０．１％〜１０％、好ましくはおよそ１％の濃度を有し得る。例示的な安定化剤としては、ポリサッカリドおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
上記発泡体製剤の好ましい実施形態はまた、濃化剤を含む。上記濃化剤は、０．１重量％〜１０重量％、好ましくはおよそ１％の濃度を有し得る。適切な濃化剤としては、デンプン、キサンタンガム、グアールガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、トラガカントガム、アラビアガム、およびセルロース誘導体が挙げられる。
【００２０】
上記発泡体製剤の好ましい実施形態は、ゲル化剤を、代表的には、濃化剤の代わりにまたは濃化剤と組み合わせて含む。上記ゲル化剤は、０．１重量％〜１０重量％、好ましくはおよそ１％の濃度を有し得る。適切なゲル化剤としては、アルギネート、ペクチン、カラギーナン、ゼラチン、ゲランガムおよびアガーを含む親水コロイドが挙げられる。
【００２１】
界面活性剤ベースのキャリアおよび治療剤の組み合わせは、副鼻腔における粘液および脂質を乱し、それによって、組織（例えば、粘膜層）への直接的アクセスを可能にすることによって、上記治療剤の生物学的効果または利用可能性を増大させる。上記治療剤に対する副鼻腔壁の増強された曝露および脂質バリアの低減／除去を介して、上記治療剤と上記組織との間の相互作用が改善される。一実施形態において、これらは、単一の発泡体製剤の中に一緒に製剤化される。
【００２２】
特に、上記少なくとも１種の界面活性剤または発泡剤は、体腔または内腔の壁上の粘液および／または脂質を乱して、上記体腔または内腔の壁上の粘膜層への上記薬物粒子の送達を増強する物質であり得る。上記体腔または内腔の壁上の粘液および／または脂質のこのような乱れは、副鼻腔の粘膜へのおよび副鼻腔の粘膜を経るコルチコステロイドおよび他の薬物の送達のために特に有用である。
【００２３】
第２の、代替の実施形態において、第１の界面活性剤発泡体製剤は、粘膜表面を洗浄し、準備する目的で、界面活性剤のみを含み得る。これは、独立型の処置であってもよいか、または第２の治療的処置が続き得る。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本発明の概念の実施形態の前述および他の目的、特徴および利点は、添付の図面において図示されるように、好ましい実施形態のより詳細な説明から明らかである。この図面において、類似の参照符合は、同じまたは類似の要素に言及する。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、好ましい実施形態の原理を例証する際に、代わりに強調が付される。
【００２５】
【図１】図１および図２は、本発明の薬物送達法に関連する鼻の解剖学的構造を図示する。
【図２】図１および図２は、本発明の薬物送達法に関連する鼻の解剖学的構造を図示する。
【００２６】
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂは、ヒト解剖を表す鼻−副鼻腔系の透明モデル（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ）を示す。図３Ａは、透明な鼻孔開口部を経て使用するための説明書に従って展開された処方箋が不要の鼻スプレー（赤色）を示す。結果は、鼻領域における濃度を湿す。図３Ｂは、同じモデルにおいて鼻孔開口部を経て展開された本発明の発泡体製剤（赤色）を使用した結果を示す。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、ヒト解剖を表す鼻−副鼻腔系の透明モデル（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ）を示す。図３Ａは、透明な鼻孔開口部を経て使用するための説明書に従って展開された処方箋が不要の鼻スプレー（赤色）を示す。結果は、鼻領域における濃度を湿す。図３Ｂは、同じモデルにおいて鼻孔開口部を経て展開された本発明の発泡体製剤（赤色）を使用した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、体腔または内腔の容積を満たしかつその表面に適合し、上記体腔または内腔と、薬物送達の目的のための物質との間の高い接触表面積を生じる発泡体の形成、適用および使用を提供する。粘膜接着性薬物の鼻送達に特に適している一方で、本発明の発泡体製剤および薬物送達法はまた、口内、眼、胃、膣、および直腸の薬物送達に適している。発泡体製剤中に適切な治療剤が存在することで、少なくとも主に表面接触に起因する受動的取り込みが可能になる。
【００２８】
上記有効成分は、粘膜に局所的に作用することが意図された、または興味のある標的化領域に伴う粘膜送達のための、または高度に血管化した組織層（ｈｉｇｈｌｙ  ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｂｅｄ）を介する全身送達のための、任意の治療または処置である。嗅神経および三叉神経を介することを含め、脳への輸送のための確立された機構が存在する。低分子は、有効成分の十分に規定され他クラスである。粘膜に対して局所的に作用することが意図された低分子の例は、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオネート、モメタゾンフロエート、およびトリアムシノロンアセトニド）である。脳またはＣＮＳに対して作用することが意図された低分子の例は、フェンタニル、ゾルミトリプタン、ナファレリン、およびブセレリンである。送達され得る有効成分の他のクラスとしては、低分子、高分子（例えば、生の弱毒化インフルエンザワクチンのような生物製剤治療）、または細胞ベースの治療が挙げられる。
【００２９】
活性薬剤は、１０μｍ未満、および好ましくは１００ｎｍ未満の微粒子の形態にあるべきである。上記薬物粒子は、単一のサイズであり得るか、またはサイズ分布があり得る。低分子に関しては、有効成分微粒子は、受容される粉末として構成されてもよいし、沈殿および再結晶化を含む当該分野で公知の技術を使用して再形成されてもよい。粒度を低減することが公知の機械的方法としては、製粉（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）（湿式または乾式）、粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）、乳房と乳鉢、超音波ホモジナイゼーション、電気油圧式（アークキャビテーション）ホモジナイゼーションが挙げられる。適切なサイズの粒子は、篩い分け技術またはソート技術によって単離され得る。あるいは、適切なサイズの微粒子は、上記有効成分を含むマトリクス（例えば、吸収性ポリマー、安定化足場）から構成され得る。上記マトリクスは、経時的に溶離するレザバまたは送達後に上記有効成分の増大した安定性を可能にし得る。
【００３０】
適切なサイズを有する低分子治療剤の再結晶化した粒子を生成する一例は、上記有効成分を含む希薄溶液を、超音波スプレーを使用して分与して、貧溶媒溶液の中に直接小さな液滴を生成することによるものである。あるいは、ネブライザーまたはベンチュリータイプのシステムが利用され得、これは、上記有効成分を含む希薄溶液を貧溶媒溶液の中に雨のように注ぐことを可能にする。
【００３１】
水性発泡体は、上記有効成分の製剤化のために開示される。上記発泡体は、水、１またはこれより多くの活性治療成分、１またはこれより多くの界面活性剤（０．２５〜５％）、および０．５〜１：３〜１の間の活性治療成分対賦形剤の比で、１またはこれより多くの賦形剤を含むべきである。上記賦形剤のうちの１またはこれより多くが、上記有効成分の凝集作用を回避するために使用されるスペーサー分子であるべきである。さらに、上記製剤は、透過増強因子、疎水性溶媒、乳化剤、保存剤、分散剤、溶解度増強因子、安定化剤、濃化剤、ゲル化剤、または当該分野で公知の他の成分を含み得る。
【００３２】
上記発泡体製剤は、発泡ポンプ（ｆｏａｍ  ｐｕｍｐ）またはスクイーズフォーマー（ｓｑｕｅｅｚｅ  ｆｏａｍｅｒ）中に分与され得る。上記装置は、上記製剤の液体成分を、上記発泡体チャンバの中へと取り込み、メッシュを経て発泡体としてそれを排出する。空気はガス相である。その得られた発泡体は、比較的大きなセルを有する。あるいは、泡立てサイフォンを使用して、上記製剤を分与し得る。この場合、二酸化炭素または亜酸化窒素が高圧で上記液体製剤中に溶解され、次いで、大気圧で分与される。圧力変化は、上記ガスを上記溶液から出させて、得られた発泡体は、比較的小さなセルを有する。
【００３３】
送達カテーテルは、上記発泡体を送達のための領域付近またはその領域に配置するために使用され得る。副鼻腔用の送達カテーテルは、非侵襲性の先端およびテーパー付けされた直径および硬さを有する可撓性の細長い部材を含む。このようなカテーテルは、単一の内腔または１より多くの内腔を含む。分与のための１またはこれより多くの内腔および１またはこれより多くのさらなる内腔は、発泡体分与の間に副鼻腔からの圧力の出口（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｕｔｌｅｔ）を可能にする。１つの内腔は、発泡体もしくは発泡剤または治療剤もしくは他の生体活性物質を有する液体を送達し得る一方で、さらなる内腔は、空気の出口を提供し、外部から自由端または真空へと接続される。ポンプまたは分与デバイスの作動の間に、液体、発泡体または発泡剤は、副鼻腔を満たし、さらなる内腔は、空気の出口を提供し（例えば、圧力の均一化のために）、それによって、単一の進入点を有する遮断された腔を満たすことを可能にする。
【００３４】
発泡体を輸送するための内腔は、発泡体品質を落とし得る剪断力を最小限にするようにデザインされるべきである。これは、上記発泡体と内腔表面との間の摩擦の低減を含み得、この低減は、表面の粗さ、材料選択、および／またはコーティング（例えば、親水性または疎水性層）の付加に対する意図的な改変によって達成され得る。
【００３５】
さらなる内腔は、物質を分与する内腔に対して同心円状または非同心円状であり得、効果的な圧力の均一化および副鼻腔からデバイスへまたは処置される標的腔から離れた任意の点へと戻る空気の出口を可能にするために、その遠位端において複数の穴を含み得る。
【００３６】
上記カテーテルシステムは、ユーザーによってその位置へと手動で進められる。これは、遠位ハンドルから作動される操縦可能な遠位アセンブリを使用して達成され得る。あるいは、上記カテーテルシステムは、ガイドワイヤの上にのって、またはシースを通って、意図した解剖学的構造に達し得る。あるいは、上記カテーテルは、前進を可能にするために十分な遠位から近位への力の伝達およびトルク伝達性（ｔｏｒｑｕｅａｂｉｌｉｔｙ）を有するようにデザインされ得る。
【００３７】
処置手順の方法
介入性の副鼻腔処置
副鼻腔形成術（ｓｉｎｕｐｌａｓｔｙ）または副鼻腔ステント留置術（ｓｉｎｕ−ｓｔｅｎｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）は、手術室において全身麻酔下で、または環境によっては診療室において局所麻酔下で行われる。それは、骨または組織の切断または除去を要しないが、機械的な力または水圧による力（ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｆｏｒｃｅ）を使用して；遮断された経路を開いて、排水を促進する解剖学的構造を再度形作る。簡潔には、上記手順は、ガイドワイヤを鼻孔から通し、鼻から内視鏡下で標的の副鼻腔の中へ入れることを必然的に伴う。次いで、バルーンまたはステントが、上記ワイヤの上を進み、展開され、副鼻腔の開口部を拡大する。上記開口部の領域の増大は、改善された排水を可能にする。次いで、生理食塩水洗浄が、目的の副鼻腔を洗い流すために使用され得る。大部分の患者は同日に帰宅する。
【００３８】
副鼻腔の穴のバルーン拡張を含む副鼻腔形成術の技術は、外傷性であり、骨および軟骨を砕き、その結果は、生来の解剖学的構造に対する改変である。好ましくは、上記解剖学的構造の恒久的な変更は回避されるべきである。上記発泡体ベースの処置は、液体ベースの薬物と比較して、より安定な、長時間持続性のかつ均一な薬物送達を提供する。これは、潜在的に炎症を軽減し得、機械的介入なしに、上記腔の穴を自然に開くことを可能にする。
【００３９】
本発明は、ガイドカテーテルが配置され、上記解剖学的構造に対する機械的影響なしに、ガイドカテーテルを通して処置が行われる手順を提供する。上記手順は、過剰な液体および粘液を洗い流す洗浄および吸引、ならびに／または副鼻腔を処置する発泡体の送達から構成される。処置は、洗浄、表面の準備、または治療剤送達を含み得る。上記発泡体の空間を満たす特徴は、全ての露出した表面との密な接触および罹患した領域の効率的処置を可能にする。上記ガイドカテーテルは、洗浄カテーテルおよび発泡体送達カテーテルを副鼻腔へと方向付けるために、吸引もしくは排気のためにも使用される。
【００４０】
本明細書中の方法は、鼻腔の副鼻腔形成術および副鼻腔ステント留置に対する代替または追加出あり得る。副鼻腔形成術および／または副鼻腔ステント留置ツールは、処置のために、副鼻腔への改善されたアクセス可能性を提供し得る。
【００４１】
鼻炎処置
非アレルギー性鼻炎の処置は、代表的には、処方箋が不要の治療（例えば、生理食塩水、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、充血緩和剤、抗コリン薬）の局所送達である。鼻スプレーは、１つの一般的送達法であるが、鼻洗浄（例えば、ネティポット（ｎｅｔｉ−ｐｏｔ））をも含み得る。これらの処置が、適用した用量のうちの７０％までが嚥下されて消化管に入って、微量が鼻領域に送達される結果になることは、十分に確立されている。鼻腔内に送達される量は、十分に行き渡らず、代表的には、鼻前部に集中する。これは、図３Ａおよび３Ｂに示されるように、ヒトの鼻−副鼻腔系のモデルを使用して確認されている。
【００４２】
本発明は、大部分の副鼻腔領域との接触を達成し得る、空間を満たす発泡体を記載する。満たされていない部分は、ガスが逃げる経路が確立され得るかまたは上記発泡体生成が内部から開始される場合に、対処され得る。送達カテーテルまたはマルチ内腔送達延長部は、目的の領域に方向付けるために使用され得る。改善された組織接触は、意図しない領域への処置の送達を最小限にし、標的組織への改善された送達を提供する。
【００４３】
鼻腔に投与される治療のための直接的な鼻から脳への送達経路が、存在する。輸送は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することなく、中枢神経系（ＣＮＳ）に直接的に嗅上皮および／または三叉神経を介して起こると記載されている。ＣＮＳへのこの直接経路は、特に、困難な治療にとって、投与経路の好ましい方法である。消化管への過剰な喪失なしに、または鼻組織の生理学的／解剖学的状態に起因して、適切な鼻領域内での送達および吸収を確実にすることは、この投与経路の直接的な考慮事項である。
【００４４】
上記発泡体製剤は、特定の位置に、高い表面適用率で送達され得る標的化治療である。このような方法は、低分子、ペプチド、タンパク質、生物学的分子、ワクチン、ＤＮＡ、細胞、極性分子、ナノ粒子、および小胞が挙げられるが、これらに限定されないＣＮＳ治療にとっての良好な送達選択肢である。
【００４５】
発泡体送達システム
発泡体生成は、適切な形態の生成のために、ガスの組み込みを可能にするディスペンサーアセンブリを通過する上記製剤に依存する。ある種の製剤は、ガス構成要素としてエアロゾル化されない空気を使用して生成され得る。これは、デュアルチャンバーポンプ（一方は空気用、もう一方は上記製剤用）を有することによって機能する。両者が混合チャンバ中で一緒になり、メッシュまたは網（ｓｃｒｅｅｎ）を含む同じ小さなノズルを通して押し進められる。
【００４６】
ある種の製剤は、他のガスで加圧し、加圧した液体−ガスをバルブに通過させて、エアロゾルを形成することによって生成され得る。ヒトの使用に適したエアロゾル化ガスとしては、亜酸化窒素または二酸化炭素が挙げられる。当該分野で公知の他のガスがまた利用され得、圧縮ガス（例えば、窒素、亜酸化窒素、二酸化炭素）、炭化水素（例えば、ブタン、イソブタン、プロパン）、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ジメチルエーテルおよびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明はまた、発泡体をある種の腔または身体領域に送達するかまたは移動させるためにカテーテルシステムを利用し得る。上記発泡体は、近位端で生成され得、カテーテル内腔を経て送達部位へと移され得る。上記発泡体製剤は、送達部位へと分与する前に、カテーテル内腔を経て移され得、遠位に生成され得る。上記遠位端は、意図した解剖学的構造への上記デバイスの送達を可能にし、上記カテーテルを経る流れを制御し、遠位に発泡体排出を生じる。
【００４８】
あるいは、上記発泡体は、ニードルまたは他の内腔を通って送達され得、容積を満たしかつ意図した送達部位の表面に適合するように拡がり、分与時に出口で遠位に発泡する。先端のデザインは、鼻孔におけるエアロゾル送達および治療剤の選択的放出に最適化され得、例えば、逆流との接触時に発泡体形成を達成し、空間を満たして完全適用範囲を達成する非対称のズルデザインを有する。
【００４９】
上記発泡体は、デバイスの内腔を出る。いくつかの場合には、空間を満たすことが、確立された生理学的システムを貫通する上記発泡体の透過を可能にする。他の場合には、内腔は、上記発泡体の分与の前に、目的の腔へと進められる必要がある。上記内腔の配置は、盲目的に、間接的にまたは直接的に起こり得る。間接的配置の例としては、送達の間に鼻腔の中の位置を照らす、ワイヤまたは内腔の遠位端における高輝度照明の使用が挙げられ得る。直接的送達は、可視化（カメラ、血管造影など）の使用が挙げられる。
【００５０】
副鼻腔に適した送達カテーテルは、非侵襲性の先端およびテーパー付けされた直径および硬さを有する可撓性の細長い部材を含む。このようなカテーテルは、単一の内腔または１より多くの内腔を含み得る。分与のための１またはこれより多くの内腔および１またはこれより多くのさらなる内腔は、発泡体分与の間に副鼻腔からの圧力の出口を可能にする。１つの内腔は、発泡体もしくは発泡剤または治療剤もしくは他の生体活性物質を有する液体を送達し得る一方で、さらなる内腔は、空気の出口を提供し、外部から自由端または真空へと接続される。ポンプまたは分与デバイスの作動の間に、液体、発泡体または発泡剤は、副鼻腔を満たし、さらなる内腔は、空気の出口を提供し（例えば、圧力の均一化のために）、それによって、単一の進入点を有する遮断された腔を満たすことを可能にする。
【００５１】
発泡体送達内腔は、発泡体品質を落とし得る剪断力を最小限にするべきである。内腔表面の形成または処理は、上記発泡体と内腔表面との間の摩擦を低減し得る（例えば、内腔の表面粗さの低減、物質選択、および／またはコーティング（例えば、親水性または疎水性層）の付加）。
【００５２】
さらなる内腔は、物質を分与する内腔に対して同心円状または非同心円状であり得、効果的な圧力の均一化および副鼻腔からデバイスへまたは処置される標的体腔から離れた任意の点へと戻る空気の出口を可能にするために、その遠位端において複数の穴を含み得る。
【００５３】
上記カテーテルシステムは、ユーザーによってその位置へと手動で進められる。これは、遠位ハンドルから作動される操縦可能な遠位アセンブリを使用して達成され得る。あるいは、上記カテーテルシステムは、ガイドワイヤの上にのって、またはシースを通って、意図した解剖学的構造に達し得る。あるいは、上記カテーテルは、前進を可能にするために十分な遠位から近位への力の伝達およびトルク伝達性（ｔｏｒｑｕｅａｂｉｌｉｔｙ）を有するようにデザインされ得る。
【実施例】
【００５４】
５つの異なる発泡体製剤を、以下に記載する。全て、治療剤としてコルチコステロイドを送達することが意図されるが、少なくとも大部分の低分子薬物にも適している。
【００５５】
実施例１および２：  ２例の発泡体製剤を、空気発泡体ディスペンサーにおいて分与するために、以下の表１に示す：
【表１】
2021524505.tif 000003
全ての構成要素を、室温において、均一になるまで撹拌しながら水混合物に添加する。空気発砲体ディスペンサーから分与する。
実施例３：  治療剤および賦形剤を含む、加圧発泡体ディスペンサーでの乳化エタノール性発泡体製剤
【表２】
2021524505.tif 000004
エタノール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、およびプロピレングリコールを、室温において均一になるまで一緒に撹拌する。発泡体形成の前に２相を合わせる。Ｎ２Ｏを充填した発泡体ディスペンサーから分与する。
実施例４：  ≦１０μｍ、および好ましくは１０ｎｍ〜１μｍの範囲内のサイズを有するナノ粒子ならびに賦形剤を含む，粒状ＡＰＩ懸濁物を有する水性製剤。エアポンプディスペンサーに適した水性製剤。
【表３】
2021524505.tif 000005
水中にＴｗｅｅｎ（登録商標）を溶解する。発泡体ポンプディスペンサーから分与する。
実施例５：  エタノールなしで、治療剤および賦形剤を含み、エアポンプディスペンサーでの乳化
【表４】
2021524505.tif 000006
発泡剤、安定化剤および治療剤を油相に添加する。水を添加する。５５℃において、溶解するまで穏やかに撹拌する。室温へと冷却する。
【００５６】
上記デバイスおよび方法の好ましい実施形態が、これらが開発された環境を参照して記載されてきたが、それらは、本発明の概念の原理の例証に過ぎない。上記のアセンブリ、他の実施形態、構成、および本発明を実施するための方法の改変または組み合わせ、ならびに当業者に自明の本発明の局面のバリエーションは、請求項の範囲内にあることが意図される。さらに、本出願が具体的順序で方法または手順の工程を列挙した場合、ある種の環境では、いくつかの工程が実施される順序を変更することは可能であり得るか、または得策ですらあり、本明細書下記で示される方法または手順の請求項セットの特定の工程は、このような順序の特定が請求項の中で明示的に述べられなければ、順序特異的（ｏｒｄｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）であると解釈されるべきではないことが意図される。
【図１】
2021524505.tif 000007
【図２】
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【図３Ａ】
2021524505.tif 000009
【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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