(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩に関し、式中、ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または無アミノ酸であり、ＡＡ２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＡｓｐであり、ＡＡ４は、ＭｅｔまたはＬｅｕであり、ＡＡ５は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｉｎであり、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｉｎ、または無アミノ酸であり、ＡＡ１は、ＡＡ６と異なる。該化合物は、皮膚の老化の症状の処置および／または予防、特に、皮膚のしわの処置および／または予防、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、および／または顔面非対称の軽減および／または予防に有用である。【選択図】図１
2021534134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）
式中、
ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または無アミノ酸であり、
ＡＡ２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＡｓｐであり、
ＡＡ４は、ＭｅｔまたはＬｅｕであり、
ＡＡ５は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｌｎであり、
ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、または無アミノ酸であり、
ＡＡ１は、ＡＡ６と異なり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑは、２以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ酸ではない、
化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩。
【請求項２】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＶａｌおよびＩｌｅからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡＡ３が、ＧｌｎまたはＡｓｐである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡＡ５が、ＧｌｕおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、または無アミノ酸からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＡＡ１が、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ６が、ＧｌｕおよびＧｌｎからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＡＡ１が、Ａｒｇであり、および／またはＡＡ２が、Ａｒｇである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの１、２または３つが、Ｄ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りが、Ｌ−アミノ酸である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１、２または３つが、Ｄ−アミノ酸である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１つまたは２つが、Ｄ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りが、Ｌ−アミノ酸であり、好ましくは、ＡＡ４が、Ｄ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りが、Ｌ−アミノ酸である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＩ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＩＩ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＶ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｖ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＶＩ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＶＩＩ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＶＩＩＩ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＸ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｘ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＸＩ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＸＩＩ）、または
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＸＩＩＩ）の式を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｈ、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＨ２または−ＯＨであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、好ましくはＲ１がアセチルであり、Ｒ２が、ＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２２）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２３）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２４）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ（ＰＥＰ−２６）、
Ｈ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２７）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−４１）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−３０）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ２（ＰＥＰ−３１）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−３５）、
Ａｃ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−３６）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ＮＨ２（ＰＥＰ−４２）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−４３）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−４４）、または
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−３７）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体および／または美容上許容される塩と、ボツリヌス毒素および／または配列Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２のペプチドとの組合わせ物。
【請求項１４】
美容上有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくは美容上許容される塩、または請求項１３に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも１つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
【請求項１５】
皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアのための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用。
【請求項１６】
前記美容的非治療的処置および／またはケアが、皮膚老化の処置および／または予防、皮膚のしわの減少および／または予防、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、顔面非対称の軽減および／または予防、脂肪組織の体積の増加および／または脂肪組織減少の影響の予防および／または軽減である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアの方法であって、美容上有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、請求項１３に記載の組合わせ物または請求項１４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアの方法であって、美容的非治療的処置および／またはケアが、皮膚老化の処置および／または予防、皮膚のしわの減少および／または予防、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、顔面非対称の軽減および／または予防、脂肪組織の体積の増加および／または脂肪組織減少の影響の予防および／または軽減である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアに有用な化合物に関する。特に、該化合物は、皮膚老化の予防、特に、皮膚のしわの処置および／または予防、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、および／または顔面非対称の減少および／または予防に有用である。本発明は、該化合物を含む組成物、および該化合物を使用する処置方法に及ぶ。
【背景技術】
【０００２】
老化の影響は、皮膚の外観に主要な役割を果たす。顔の老化の最も顕著な兆候は、しわ、および筋肉の老化に関連する顔のたるみの外観である。年齢とともに、皮膚の表皮および結合組織が弱くなり、顔の筋肉量が減少し、表皮が緩み、下垂し始め、頬、首、あごの領域の自然なひだが変化し、顔の脂肪（脂肪組織）が再分布および減少する。
【０００３】
筋肉の老化は周知のプロセスであり、人間が４０歳前後になると始まり、後年に加速する。結果として生じる筋緊張の減少および皮膚の薄化は、顔に緩くたるんだ外観を与える可能性がある。下顎の輪郭が失われ、顔の輪郭がはっきりしなくなる。
【０００４】
顔のしわの形成は、皮膚を内側に引きずる働きをする表皮の筋緊張に直接関係している。この筋緊張は、顔面筋を神経支配する神経の活動亢進の結果である。神経の活動亢進は、筋線維を興奮させる神経伝達物質の制御されない過剰な放出を特徴とする。ニューロンエキソサイトーシスは、主にＳＮＡＲＥ複合体として知られるタンパク質複合体の形成が関与する、強力に制御されたプロセスである。該融合複合体の核は、シナプス前原形質膜に位置するタンパク質であるＳＮＡＰ−２５およびシンタキシン、ならびに小胞原形質膜に位置するタンパク質のシナプトブレビン（またはＶＡＭＰ）から構成される。融合複合体の主な機能は、神経伝達物質（アセチルコリン）が搭載された小胞をシナプス前原形質膜に近づけ、該形質膜と接触させることである。。このようにして、カルシウム濃度の上昇に応答して、両原形質膜の融合が促進され、したがって神経伝達物質の放出が生じる。
【０００５】
神経伝達物質の放出はニューロンエキソサイトーシスに関連するため、ニューロンエキソサイトーシスの制御は、筋緊張を弛緩し、しわを減らすことに寄与することができる。ＳＮＡＲＥ複合体を構成するタンパク質のいずれかを切断すると、その会合が妨げられるため、これはニューロンエキソサイトーシスを制御するための重要なターゲット方法である。ボツリヌス毒素は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍによって産生される細菌性神経毒のファミリーである。ボツリヌス毒素は、カルシウムイオンによって活性化されるエキソサイトーシスメカニズムに関与する神経タンパク質を分解するプロテアーゼである。例えば、臨床的および美容的に最も一般的に使用されるボツリヌス毒素Ａは、神経タンパク質ＳＮＡＰ−２５を切断する。したがって、ボツリヌス毒素、特に血清型Ａ（ＢＯＴＯＸ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ  Ｉｎｃ、Ｄｙｓｐｏｒｔ（商標）、Ｉｐｓｅｎ  Ｂｉｐｈａｒｍ，Ｌｔｄ、およびＡｚｚａｌｕｒｅ（登録商標）、Ｇａｌｄｅｒｍａ、Ｓ．Ａ）は、顔のしわおよび非対称を軽減する効果的な薬剤として広く使用されている。実際、ボツリヌス毒素の投与は、老化の兆候を取り除くために使用される最初の効果的な非外科的治療である。しかしながら、美容分野では、ボツリヌス毒素の長期使用が顔の筋肉に美容上望ましくない影響を及ぼす可能性があり、それが皮膚のたるみの外観、したがって顔の老化の外観の増加につながる可能性があるという確信が生じる（Ｄｕｒａｎｄ，ＰＤ．“Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ａｔｒｏｐｈｙ：Ａ  Ｗａｎｔｅｄ  ｏｒ  Ｕｎｗａｎｔｅｄ  Ｅｆｆｅｃｔ”，（２０１６），Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ  ３６（４），ｐｐ．４８２−４８７）。
【０００６】
特定のペプチドが、ニューロンエキソサイトーシスを阻害するという点でボツリヌス毒素の効果を模倣できることが当技術分野で知られており、例えば、ＷＯ第２０００／６４９３２Ａ１号に開示されているＳＮＡＰ−２５タンパク質のアミノ末端に由来するペプチドである。このようなペプチドの１つは、アセチルヘキサペプチド−３であり、Ｌｉｐｏｔｅｃ、Ｓ．ＡによってＡｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）の商品名で商品化されている。皮膚美白におけるＡｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）ペプチド（Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ）の使用は、ＫＲ２０１２００９９５５０Ａに開示されている。ただし、ＫＲ２０１２００９９５５０Ａの要約では、該ペプチドに誤って配列Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−アセチルが割り当てられている。ペプチド配列を記載するための通常の慣習、および実際に、ＫＲ２０１２００９９５５０Ａの段落［０００７］と一致して、この配列はアセチル−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇとして読まれるべきである。
皮膚の老化の兆候を軽減または予防できる新規の活性化合物を見つける必要がある。特に、皮膚のしわおよび／または顔のたるみの外観を予防または減少することができる新規の活性化合物を見つける必要がある。ボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス阻害挙動を模倣することができる新規の活性化合物を見つける必要がある。実際、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）ペプチドなどのボツリヌス毒素の既知の代替物よりもボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス阻害挙動をよりよく模倣する新規の活性化合物を提供する必要がある。
本発明は、これらのニーズのいくつかまたは全てを満たし、上記で特定された問題のいくつかまたは全てを解決することを目指している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０００／０６４９３２号
【特許文献２】韓国公開特許第２０１２００９９５５０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｕｒａｎｄ，ＰＤ．“Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ａｔｒｏｐｈｙ：Ａ  Ｗａｎｔｅｄ  ｏｒ  Ｕｎｗａｎｔｅｄ  Ｅｆｆｅｃｔ”，（２０１６），Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ  ３６（４），ｐｐ．４８２−４８７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）、
で表される化合物、その立体異性体および／またはその美容上許容される塩を提供し、式中、
ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または無アミノ酸であり、
ＡＡ２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＡｓｐであり、
ＡＡ４は、ＭｅｔまたはＬｅｕであり、
ＡＡ５は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｌｎであり、
ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、または無アミノ酸であり、
ＡＡ１は、ＡＡ６と異なり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑは、２以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ酸ではない。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を増加させるのに効果的であることが見出された。さらに、本発明の化合物は、脂肪細胞における脂質の量を増加させるのに効果的であり、したがって顔のボリュームを増加させるのに効果的であることが見出された。したがって、該化合物は、皮膚の老化予防剤として有用であり、皮膚老化の症状を治療するために使用されるボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス挙動の阻害を模倣することができる。さらに、意外なことに、本発明の特定の化合物は、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化転換の過程で重要な役割を果たす高度に保存されたＲＮＡ結合タンパク質であるマッスルブラインド様１（ＭＢＮＬ−１）の発現を上方制御できることが見出された。当然、これらのペプチドは、筋肉の老化による筋緊張の減少に関連する皮膚の美容特性を予防または軽減するために特に有用であるということになり、実際、ボツリヌス毒素注射を含む老化予防処置の美容上望ましくない副作用を軽減するために有用である。本発明の化合物は、ボツリヌス毒素Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）に代わる既知のペプチドよりも改善された性能を示すことが実証されている。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその美容上許容される塩を、少なくとも１つの美容上許容される賦形剤またはアジュバントとともに含む化粧用組成物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその美容上許容される塩の使用、または式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその美容上許容される塩を含む組成物の使用を提供する。本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的な処置および／またはケアのための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその美容上許容される塩の使用、または式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用を提供する。美容的非治療的処置および／またはケアとは、皮膚老化の症状の予防もしくは治療、皮膚のしわの処置および／もしくは予防、コラーゲン合成の刺激および／もしくはコラーゲン減少の予防、皮膚のハリの改善もしくは維持、皮膚のたるみの外観の治療および／もしくは予防、ならびに／または顔面非対称の処置もしくは予防であり得る。美容的非治療的処置および／またはケアは、脂肪組織の体積の増加、ならびに／または脂肪組織減少の影響の予防および／もしくは軽減であり得る。
【００１３】
別の態様において、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアの方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその美容上もしくは薬学的に許容される塩、またはそれらを含む組成物を当該対象に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は、対象における皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアの方法であって、美容的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／またはその美容上許容される塩、またはそれらを含む化粧用組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。通常、化合物は局所投与される。美容的非治療的処置および／またはケアとは、皮膚老化の症状の予防もしくは治療、皮膚のしわの処置および／もしくは予防、コラーゲン合成の刺激および／もしくはコラーゲン減少の予防、皮膚のハリの改善もしくは維持、皮膚のたるみの外観の治療および／もしくは予防、ならびに／または顔面非対称の処置もしくは予防であり得る。美容的非治療的処置および／またはケアは、脂肪組織の体積の増加、ならびに／または脂肪組織減少の影響の予防および／もしくは軽減であり得る。
【００１４】
別の態様において、本発明は、皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアで使用するためのキットであって、
（ｉ）ボツリヌス毒素を含む組成物、
（ｉｉ）任意選択で、Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２、またはＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはそれらの組合わせを含む組成物、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を含む化粧用組成物を含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、３つのアッセイ（実施例６）についてのＳＨ−ＳＹ５Ｙの基本条件に対するノルアドレナリン（ＮＡ）放出のパーセンテージの平均を示す。
【図２】図２は、５つのアッセイ（実施例７）についての基本条件に対するＩ型コラーゲンのパーセンテージの平均を示す。
【図３】図３は、３つのアッセイ（実施例８）についてのｈＳｋＭｃの基本条件に対するＭＢＮＬ１のパーセンテージの平均を示す。
【図３ａ】図３ａは、３つのアッセイ（実施例８）についてのｈＳｋＭｃの基本条件に対するＭＢＮＬ１のパーセンテージの平均を示す。略語：ＢＣ＝基底対照（治療なし）
【図４】図４は、免疫蛍光アッセイを用いて測定された、ヒト骨格筋細胞の筋肉量減少のパーセンテージを示す。測定は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）で処理され、（ｉ）本発明の化合物で処理された、あるいは（ｉｉ）本発明の化合物で処理されなかったヒト骨格筋細胞のサンプルで行われた。結果は、ＴＮＦαでの処理も、本発明の化合物での処理もされていないヒト骨格筋細胞とも比較される（実施例１７）。略語：ＢＣ＋ＴＮＦ＝２０ｍｇ／ｍｌのＴＮＦαによる基底対照、ＢＣ＝基底対照。
【図５】図５は、蛍光染色によって決定された、ヒト皮下前駆脂肪細胞における脂質蓄積のレベルを示す（実施例１９）。測定は、本発明の化合物で処理された、または本発明の化合物で処理されていない、若齢および老齢の前駆脂肪細胞の共培養のサンプルで行われた。結果は、老齢の前駆脂肪細胞の培養とも比較される。略語：％ＬＡ＝脂質蓄積のパーセンテージ、ＣＣ＝共培養の対照、ＹＣ＝若齢の対照、ＯＣ＝老齢の対照。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本発明の文脈において、「皮膚」とは、最上層または角質層から最下層または皮下組織までの、両方を含む、皮膚を構成する複数の層であると理解される。これらの層は、とりわけ、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、メラニン形成細胞、肥満細胞、ニューロンおよび／または脂肪細胞などの異なる種類の細胞から構成される。用語「皮膚」は、頭皮も含む。用語「皮膚」は、哺乳動物の皮膚を含み、ヒトの皮膚を含む。同様に、用語「毛髪、爪、および粘膜」は、哺乳動物、例えば、ヒトの毛髪、爪、および粘膜を含む。
【００１７】
本明細書で使用され、「美容的非治療的」という但し書を伴わない場合の「処置」という用語は、疾患または障害を軽減または排除するための、または該疾患または障害に関連する１つ以上の症状を軽減または排除するための本発明による化合物の投与に向けた方法を含む治療方法を指す。「美容的非治療的」という但し書を伴わない場合の「処置」という用語は、疾患または障害の生理学的結果の軽減または除去に向けた治療方法も含める。
【００１８】
「処置」および「ケア」という用語が、「美容的非治療的」という但し書を伴う場合、該処置またはケアが、皮膚、髪、爪、および／または粘膜の美的外観を改善または維持することを目的としていることを意味する。特に、該処置は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容上の特性、例えば限定されるものではないが、潤いのレベル、弾性、ハリ、つや、色調または触感などを改善する目的を有し、これらの特性は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美的外観に影響を及ぼす。本明細書の文脈における「ケア」という用語は、皮膚、毛髪、爪、および／または粘膜の特性の維持を指す。上記特性は、健常な対象と、皮膚、毛髪、爪、および／または粘膜の疾患および／または障害を示す対象の両方において、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的処置および／またはケアによって改善または維持されやすい。
【００１９】
本発明において使用される「予防」という用語は、疾患もしくは障害の出現もしくは発症を予防、遅延もしくは妨害するか、または皮膚、粘膜および／もしくはは毛髪の美容上の特性の変化を予防、遅延もしくは妨害する、本発明の化合物の能力を指す。本発明において使用される用語「予防」という用語は、用語「阻害」と互換性があり、すなわち、疾患もしくは障害の出現もしくは発症を阻害するか、または皮膚、毛髪、爪および／もしくは粘膜の美容上の特性の変化を阻害する、本発明の化合物の能力を指す。
【００２０】
本発明の文脈において、「老化」という用語は、内因性の老化プロセス（すなわち、経時老化）の結果として、または環境要因（すなわち、太陽への曝露（光老化）またはタバコの煙などの環境因子、寒風の極端な気候条件、または風、化学汚染物質または汚染物質）によって誘発される外因性の皮膚老化プロセスの結果として、皮膚が経験する変化を指す。本発明の文脈において、老化には、例えば、限定されるものではないが、しわ、小じわ、表情線、妊娠線、深いしわ、凹凸やざらつきなどの皮膚上の不連続性の進行、毛穴サイズの増大、潤いの減少、弾力性（ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）の減少、ハリの減少、滑らかさの減少、変形からの回復能力の減少、弾力性（ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅ）の減少、頬のたるみなどの皮膚のたるみ、とりわけ、目の下のくまの出現または二重あごの出現、しみ、発赤、くまなどの皮膚の色の変化、またはとりわけ老人性色素斑またはそばかすなどの色素沈着過剰領域の出現、異常な分化、過角質化、弾性線維症、角化症、脱毛、オレンジピールスキン、コラーゲン構造の減少、および角質層、真皮、表皮、血管系（例えば、くも状静脈の出現または毛細血管拡張症）の他の組織学的変、またはとりわけ、皮膚に近い組織の他の組織学的変化など、全ての外見上の、および／または触れることで知覚可能な変化が含まれる。「光老化」という用語は、皮膚に早期老化をもたらす紫外線に皮膚が長時間さらされることによる一連のプロセスをまとめたものであり、これは、限定されるものではないが、弛緩、たるみなどの老化と同じ身体的特徴を示し、色の変化または色素沈着の不規則性、異常および／または過度な角質化を示す。種々の環境要因、例えばタバコの煙への曝露、汚染への曝露、ならびに気候条件、例えば寒さおよび／または風の総和もまた、皮膚の老化に寄与している。
【００２１】
本明細書では、アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９８４），１３８，９−３７において規定される、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学的命名法委員会の規則に従う。したがって、例えば、Ｇｌｙは、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｇｌｙ−は、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、−Ｇｌｙは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、−Ｇｌｙ−は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−を表す。したがって、ペプチド結合を表すハイフンが、記号の右側に位置する場合は、アミノ酸の１−カルボキシル基におけるＯＨ（ここでは、従来の非電離型で表される）を消去し、記号の左側に位置する場合は、アミノ酸の２−アミノ基のＨを消去し、両改変を同一記号に適用することができる（表１を参照のこと）。
【表１】
2021534134.tif 000003
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「非環式脂肪族基」は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルなどの直鎖状（すなわち、直線かつ非分岐）または分枝鎖、飽和または不飽和のヒドロカルビル基を含む。非環式脂肪族基は、置換（モノまたはポリ）でも非置換でもよい。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和の直鎖および分枝鎖の両アルキル基を含み、該基は、置換（モノまたはポリ）でも非置換でもよい。アルキル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。アルキル基は、１〜２４個の、好ましくは１〜１６個の、より好ましくは１〜１４個の、さらにより好ましくは１〜１２個の、さらにより好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。用語「アルキル」には、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、およびアミルが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む基を指し、直鎖または分枝鎖であり、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。好ましくは、アルケニルは、１、２、または３つの炭素−炭素二重結合を有する。２つ以上の炭素−炭素二重結合が存在する場合、二重結合は共役でも非共役でもよい。好ましくは、アルケニル基は、２〜２４個の、好ましくは２〜１６個の、より好ましくは２〜１４個の、さらにより好ましくは２〜１２個の、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。用語「アルケニル」には、例えば、ビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、プレニル、オレイル、リノレイル基および同様の基が含まれる。
【００２５】
用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む基を指し、直鎖または分枝鎖であり、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。好ましくは、アルキニル基は、１、２または３つの炭素−炭素三重結合を有する。三重結合は共役でも非共役でもよい。アルキニル基は、２〜２４個の、好ましくは２〜１６個の、より好ましくは２〜１４個の、さらにより好ましくは２〜１２個の、さらにより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。「アルキニル」という用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル、例えば、１−ペンチニル、および同様の基を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、１つ以上の炭素−炭素二重結合も含むことができ、アルキニル基には、例えば、ブト−１−エン−３−イニルおよびペント−４−エン−１−イニル基、ならびに同様の基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「アリシクリル」は、例えば、限定されるものではないが、シクロアルキルまたはシクロアルケニルまたはシクロアルキニル基などの脂肪族環状（脂環式）基を包含するように本明細書において使用される。用語「アリシクリル」は、１つ以上の炭素原子環を含むモノラジカルを指し、該環は、芳香族でないという条件で、飽和（例えば、シクロヘキシル）または不飽和（例えば、シクロヘキセニル）であり得る。より具体的には、アリシリック（ａｌｉｃｙｌｉｃ）基は、３個以上の、３〜２４個の、３〜１２個の、または６〜１２個の環炭素原子を含む。脂環式基は、単環系、二環系、または三環系であり、該環は、例えば、単結合またはメチレン基もしくは他のアルキレン基などの連結基によって縮合または連結されてもよい。脂環式基は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。一実施形態において、アリシクリル基は、炭素原子からなり、任意選択で１つまたは２つの二重結合を含む６〜１２員環系である。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る飽和の単環式または多環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は、３〜２４個の、好ましくは３〜１６個の、より好ましくは３〜１４個の、さらにより好ましくは３〜１２個の、さらにより好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。シクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよび同様の基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「シクロアルケニル」は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る非芳香族の単環式または多環式アルケニル基を指す。シクロアルケニル基は、５〜２４個の、好ましくは５〜１６個の、より好ましくは５〜１４個の、さらにより好ましくは５〜１２個の、さらにより好ましくは５または６個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。好ましくは、シクロアルケニル基は、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含む。２つ以上の炭素−炭素二重結合が存在する場合、二重結合は共役でも非共役でもよい。シクロアルケニル基には、例えば、限定されるものではないが、シクロペント−１−エン−１−イル基および同様の基が含まれる。
【００２９】
用語「シクロアルキニル」は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る非芳香族の単環式または多環式アルキニル基を指す。シクロアルキニル基は、８〜２４個の、好ましくは８〜１６個の、より好ましくは８〜１４個の、さらにより好ましくは８〜１２個の、さらにより好ましくは８または９個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している。好ましくは、シクロアルキニル基は、１、２または３つの共役または非共役の炭素−炭素三重結合を含有する。シクロアルキニル基には、例えば、シクロオクト−２−イン−１−イル基および同様の基が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基は、１つ以上の炭素−炭素二重結合も含み、例えば、限定されるものではないが、シクロオクト−４−エン−２−イニル基および同様の基を含む。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、１つまたは複数の環の１個以上の原子がヘテロ原子である（すなわち、炭素原子でない）３〜１０員の炭化水素環系を指す。したがって、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環原子が炭素および１つ以上のヘテロ原子から構成される環状基を指す。価数を満たすために、ヘテロ原子は、Ｈまたは置換基に結合してもよい。好ましくは、環炭素原子のうちの１、２または３個は、ヘテロ原子である。各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、およびＢからなる群、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され得る。ヘテロシクリル基は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、または三環系であり、該環は、例えば、単結合またはメチレン基もしくは他のアルキレン基などの連結基によって縮合または連結されてもよい。ヘテロシクリルラジカルに存在する窒素、炭素または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロシクリルラジカルは、不飽和または部分的もしくは完全に飽和でもよい。ヘテロシクリルラジカルは、脂肪族または芳香族であり得る。一実施形態において、ヘテロシクリルは、脂肪族（ヘテロアリシクリルとしても知られる）であり、１つまたは複数の環の原子が、炭素原子および１〜４個または１、２もしくは３個のヘテロ原子から構成される３〜１０員環系である。一実施形態において、ヘテロシクリル基は、１つまたは複数の環の原子が炭素原子および１〜４個のヘテロ原子から構成され、該環系が任意に１つまたは２つの二重結合を含む、６〜１０員環系である。一実施形態において、ヘテロシクリルは、芳香族（ヘテロアリールとしても知られる）であり、１つまたは複数の環の原子が、炭素原子および１〜４個または１、２もしくは３個のヘテロ原子から構成される６〜１０員環系である。ヘテロシクリルという用語について、最優先事項は、５員または６員の環を指すことである。飽和ヘテロアリシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン、キノリン、ピリダジン、およびナフチリジンである。
【００３１】
用語「アリール基」は、６〜３０個の、好ましくは６〜１８個の、より好ましくは６〜１０個の、さらにより好ましくは６または１０個の炭素原子を有する芳香族基を指す。アリール基は、炭素−炭素結合によって連結されてもよく、ともに縮合してもよい１、２、３または４つの芳香環を含み、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル、またはアントラニルが挙げられる。アリール基は、置換（モノまたはポリ）または非置換であり得る。
【００３２】
用語「アラルキル基」は、７〜２４個の炭素原子を有する芳香族基によって置換されるアルキル基を指し、例えば、限定されるものではないが、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２、および同様の基が挙げられる。
【００３３】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記に定義したヘテロアリール（芳香族複素環としても知られる）基によって置換されるアルキル基を指し、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、該ヘテロアリール基は、２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールアルキル基には、例えば、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１−６−−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本技術分野で理解されている通り、上述の基には、ある程度の置換が存在し得る。特に、明確に示されている場合、上記で特定した基のいずれかが置換され得る。上記で言及された置換基（ラジカル）は、１つ以上の置換基によって１つ以上の利用可能な位置で置換される基（またはラジカル）である。好ましくは、置換は、１、２または３つの位置に、より好ましくは１または２つの位置に、さらにより好ましくは１つの位置に存在する。適切な置換基としては、例えば、限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、アミノ、アミノ−−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルオキシル（ｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｌ）、Ｃ１−Ｃ４オキシカルボニル、；フルオライド、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、フェノキシルなどのアリールオキシ、−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃが含まれ、式中、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ７−Ｃ１７アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリルまたはアミノ基の保護基により形成される群から選択される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「含む」は、包括的または非限定であり、追加の非列挙要素または方法ステップを除外するものではなく、代替実施形態として、語句「本質的にからなる」および「からなる」を包含することを意図し、ここで、「からなる」は、明記されていない任意の要素またはステップを除外するものであり、「本質的にからなる」は、検討中の組成物または方法の不可欠または基本的な、かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の非列挙要素またはステップの包含を可能にする。
【００３６】
本発明の化合物
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）、
その立体異性体および／または美容上許容される塩に関し、式中、
ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または無アミノ酸であり、
ＡＡ２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＡｓｐであり、
ＡＡ４は、ＭｅｔまたはＬｅｕであり、
ＡＡ５は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｌｎであり、
ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、または無アミノ酸であり、
ＡＡ１は、ＡＡ６と異なり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑは、２以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ酸ではない。
【００３７】
特に、式（Ｉ）の化合物は、Ａｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）よりも、ノルアドレナリン放出を阻害する高い能力、および皮膚のコラーゲン合成を刺激する同等以上の能力を有することが見出された。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、鎖に連結された５、６、７または８個のアミノ酸を含むペプチドである。Ｒ１はペプチドのアミノ末端（Ｎ末端）に結合し、Ｒ２はペプチドのカルボキシ末端（Ｃ末端）に結合している。
【００３９】
Ｒ１は、Ｈ、２００〜３５０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールに由来するポリマー、ならびにＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２４シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０アリール、Ｃ７−Ｃ２４アラルキル、３〜１０員ヘテロシクリル環、および２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００４０】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ３−Ｃ２４シクロアルキルからなる群、またはＣ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される。Ｒ５−ＣＯ−基には、アセチル（ＣＨ３−ＣＯ−、本明細書では「Ａｃ−」と略記される）、ミリストイル（ＣＨ３−（ＣＨ２）１２−ＣＯ−、本明細書では「Ｍｙｒ−」と略記される）およびパルミトイル（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−、本明細書では「Ｐａｌｍ−」と略記される）などのアルカノイル基が含まれる。
【００４１】
Ｒ１は、Ｈおよびアセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル、およびリノレオイルからなる群から選択され得る。
【００４２】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１６アルキルまたはＣ２−Ｃ１８アルケニルからなる群から選択される。
【００４３】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択することができ、式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ１５アルキルである。
【００４４】
Ｒ１は、Ｈ、アセチルおよびパルミトイルからなる群から選択することができる。
【００４５】
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル、Ｃ３−Ｃ２４シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０アリール、Ｃ７−Ｃ２４アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル環、および２〜２４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択され、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。任意に、Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽和の炭素−炭素結合で連結され、窒素原子を有する環を形成し得る。
【００４６】
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり得る。Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、２００から３５０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールに由来するポリマー、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択することができる。あるいは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択され得る。一実施形態において、Ｒ２は、ＯＲ３ではなく、式中、Ｒ３はメチル基であり、すなわちＲ２はＯＣＨ３ではない。一実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、ならびにメチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルを含むＣ１〜Ｃ１６アルキルによって形成される基から選択される。
【００４７】
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＲ４からなる群から選択でき、式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００４８】
Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり得る。
【００４９】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル、Ｃ３−Ｃ２４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択することができる。
【００５０】
Ｒ１は、Ｈ、ならびにアセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択することができる。
【００５１】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択でき、式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１６アルキルまたはＣ２−Ｃ１８アルケニルからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される。本実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択することができる。
【００５２】
Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から選択でき、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される。本実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択することができる。
【００５３】
Ｒ１は、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択でき、式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ１５アルキルであり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される。本実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択することができる。
【００５４】
Ｒ１は、Ｈ、アセチルまたはパルミトイルからなる群から選択でき、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ１６アルキルからなる群から選択される。本実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択することができる。
【００５５】
Ｒ１は、置換非環式脂肪族基、置換アリシクリル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択でき、Ｒ５は、置換非環状脂肪族基、置換アリシクリル、置換アリール、置換アラルキル、置換ヘテロシクリルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、および／またはＲ２は−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、置換非環式脂肪族基、置換アリシクリル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリールおよび置換アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２は−ＯＲ３、または−ＳＲ３であり、式中、Ｒ３は、置換非環式脂肪族基、置換アリシクリル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリールおよび置換アラルキルからなる群から選択される。
【００５６】
別の特定の実施形態によれば、ポリエチレングリコールに由来するポリマーの最も好ましい構造は、基（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｒ−Ｈ（式中、ｒは４〜７９５の数である）、および基
【化１】
2021534134.tif 000004
（式中、ｓは、１〜１２５の数である）である。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１のうちの少なくとも１つは、Ｈでなく、Ｒ２は、ＯＨでない。すなわち、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１はＨではなく、および／またはＲ２はＯＨではない。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物において、ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓおよび無アミノ酸からなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、およびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、およびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＡｓｐおよび無アミノ酸からなる群から選択される。ＡＡ１は、ＡＡ６と異なることが要件である。したがって、ＡＡ１が無アミノ酸である場合、すなわち、アミノ酸ＡＡ１が存在しない場合、アミノ酸ＡＡ６は存在しなければならない、すなわち、ＡＡ６はＧｌｕ、ＡｓｐおよびＧｌｎからなる群から選択される。さらに、アミノ酸ＡＡ６が無アミノ酸である場合、すなわち、アミノ酸ＡＡ６が存在しない場合、アミノ酸ＡＡ１は存在しなければならない、すなわち、ＡＡ１は、ＡｒｇおよびＬｙｓのからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ＡＡ１はＡｒｇであり、および／またはＡＡ２はＡｒｇである。
【００５９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓおよび無アミノ酸からなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、ＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、ＧｌｕおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎおよび無アミノ酸からなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ＡＡ１はＡｒｇであり、および／またはＡＡ２はＡｒｇである。
【００６０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、ＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、ＧｌｕおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ６は、ＧｌｕおよびＧｌｎからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ＡＡ１はＡｒｇであり、および／またはＡＡ２はＡｒｇである。
【００６１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓおよび無アミノ酸から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３はＧｌｎであり、ＡＡ４はＭｅｔであり、ＡＡ５はＧｌｕおよびＡｓｐであり、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎおよび無アミノ酸からなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ＡＡ１はＡｒｇであり、および／またはＡＡ２はＡｒｇである。
【００６２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＡｒｇであり、および／またはＡＡ２はＡｒｇである。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、ＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＡｒｇであり、および／またはＡＡ２はＡｒｇである。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、ＧｌｎおよびＧｌｕからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＡｒｇであり、および／またはＡＡ２はＡｒｇである。
【００６５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐからなる群またはＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、ＧｌｕおよびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、ＧｌｕおよびＧｌｎからなる群から選択される。
【００６６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、Ａｒｇであり、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、ＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５はＧｌｕであり、ＡＡ６はＧｌｕである。
【００６７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓおよび無アミノ酸から選択され、ＡＡ２はＡｒｇであり、ＡＡ３はＧｌｎであり、ＡＡ４はＭｅｔであり、ＡＡ５はＧｌｕおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎおよび無アミノ酸からなる群から選択される。
【００６８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐからなる群またはＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は無アミノ酸である。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＡｒｇであり、および／またはＡＡ２はＡｒｇである。
【００６９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は無アミノ酸であり、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＡｓｐからなる群またはＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｇｌｕ、ＡｓｐおよびＧｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６はＧｌｕ、ＧｌｎおよびＡｓｐからなる群から選択される。
【００７０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１はＡｒｇであり、ＡＡ２はＡｒｇであり、ＡＡ３はＧｌｎであり、ＡＡ４はＭｅｔであり、ＡＡ５はＧｌｕであり、ＡＡ６はＧｌｕであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの０、１、２、３、または４個が、次の条件で置換される。ＡＡ１が置換される場合、Ｌｙｓに置換されるか、またはアミノ酸に置換されることはなく、ＡＡ２が置換される場合、Ｌｙｓに置換され、ＡＡ３が置換される場合、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＡｓｐに置換され、ＡＡ４が置換される場合、Ｌｅｕに置換され、ＡＡ５が置換される場合、ＡｓｐまたはＧｌｎに置換され、ＡＡ６が置換される場合、Ａｓｐ、Ｇｌｎに置換されるか、またはアミノ酸に置換されない。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの０、１、２または３個が置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの０個（なし）が置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの１個が置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの２個が置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの３個が置換される。
【００７１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１はＡｒｇであり、ＡＡ２はＡｒｇであり、ＡＡ３はＧｌｎであり、ＡＡ４はＭｅｔであり、ＡＡ５はＧｌｕであり、ＡＡ６はＧｌｕであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの０、１、２、３、または４個が、次の条件で置換される。ＡＡ１が置換される場合、Ｌｙｓに置換され、ＡＡ２が置換される場合、Ｌｙｓに置換され、ＡＡ３が置換される場合、Ｇｌｕに置換され、ＡＡ４が置換される場合、Ｌｅｕに置換され、ＡＡ５が置換される場合、Ａｓｐに置換され、ＡＡ６が置換される場合、Ｇｌｎに置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの０、１、２または３個が置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの０個（なし）が置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの１個が置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの２個が置換される。一実施形態において、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの３個が置換される。
【００７２】
本発明は、本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１が無アミノ酸である場合、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＶａｌおよびＩｌｅからなる群から選択される。
【００７３】
本発明は、本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１が無アミノ酸である場合、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ０である。
【００７４】
本発明の化合物は、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕを除外することができ、すなわち、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を提供し、この化合物は、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕではない。本発明の化合物は、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕを除外することができ、すなわち、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を提供し、この化合物は、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕではない。
【００７５】
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、式（Ｉ）におけるＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のそれぞれがＬ−アミノ酸である。この実施形態の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を刺激するのに特に効果的であることが見出された。この実施形態は、式（Ｉ）記載の化合物を含み、式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｇｌｎであり、ＡＡ４がＬ−Ｍｅｔであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕである。
【００７６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、式（Ｉ）のＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの少なくとも１個はＤ−アミノ酸である。式（Ｉ）の化合物のこの実施形態の化合物は、マッスルブラインド様１（ＭＢＮＬ−１）の発現を上方制御するのに特に効果的であり、したがって、筋肉の老化による筋緊張の減少に関連する皮膚の美容特性を予防または軽減するのに有用であり、実際に、ボツリヌス毒素注射を含む老化防止処置の美容上望ましくない副作用を軽減するのに有用である。この実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式（Ｉ）におけるＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５および式ＡＡ６のうちの１、２または３個がＤ−アミノ酸であり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５および式ＡＡ６のうちの残りは、Ｌ−アミノ酸である。例えば、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１、２、または３個がＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわち、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である式（Ｉ）の化合物。この実施形態は、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１または２個がＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である場合を含む。本発明のこれらの実施形態は、アミノ酸ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちのいずれもＤ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸として割り当てられない、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の全ての実施形態に適用される。
【００７７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓおよび無アミノ酸からなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、ＧｌｎとＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、ＧｌｕおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ｇｌｎおよび無アミノ酸からなる群から選択され、式中、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１、２または３個はＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわち、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りはＬ−アミノ酸である。この実施形態は、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１または２個がＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である場合を含む。
【００７８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ２は、ＡｒｇおよびＬｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、ＧｌｎとＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、ＭｅｔおよびＬｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、ＧｌｕおよびＡｓｐからなる群から選択され、ＡＡ６は、ＧｌｕおよびＧｌｎからなる群から選択され、式中、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１、２または３個はＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわち、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りはＬ−アミノ酸である。この実施形態は、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１または２個がＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である場合を含む。
【００７９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ａｒｇであり、ＡＡ３はＧｌｎであり、ＡＡ４はＭｅｔであり、ＡＡ５はＧｌｕであり、ＡＡ６はＧｌｕであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの０、１、２、３または４個は次の条件で置換される。ＡＡ１が置換される場合、Ｌｙｓまたは無アミノ酸に置換され、ＡＡ２が置換される場合、Ｌｙｓに置換され、ＡＡ３が置換される場合、Ｇｌｕ、ＡｓｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ４が置換される場合、Ｌｅｕに置換され、ＡＡ５が置換される場合、ＡｓｐまたはＧｌｎに置換され、ＡＡ６が置換される場合、Ａｓｐ、Ｇｌｎまたは無アミノ酸に置換され、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１、２または３個がＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である。この実施形態は、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１または２個がＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である場合を含む。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの０、１、２、または３個が置換できる。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの０個（なし）が置換できる。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの１個が置換できる。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの２個が置換できる。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの３個が置換できる。
【００８０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＡＡ１は、Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ａｒｇであり、ＡＡ３はＧｌｎであり、ＡＡ４はＭｅｔであり、ＡＡ５はＧｌｕであり、ＡＡ６はＧｌｕであり、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの０、１、２、３または４個は次の条件で置換される。ＡＡ１が置換される場合、Ｌｙｓに置換され、ＡＡ２が置換される場合、Ｌｙｓに置換され、ＡＡ３が置換される場合、Ｇｌｕに置換され、ＡＡ４が置換される場合、Ｌｅｕに置換され、ＡＡ５が置換される場合、Ａｓｐに置換され、ＡＡ６が置換される場合、Ｇｌｎに置換され、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１、２または３個がＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である。この実施形態は、ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１または２個がＤ−アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である場合を含む。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの０、１、２、または３個が置換できる。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの０個（なし）が置換できる。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの１個が置換できる。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの２個が置換できる。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、およびＡＡ６のうちの３個が置換できる。
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｌｙｓおよび無アミノ酸からなる群から選択され、ＡＡ２は、Ｌ−ＡｒｇおよびＬ−Ｌｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＡｓｎおよびＤ−Ａｓｐからなる群またはＤ−ＧｌｎおよびＤ−Ａｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、Ｌ−ＭｅｔおよびＬ−Ｌｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＡｓｐおよびＬ−Ｇｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＧｌｎおよびＬ−Ａｓｐおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ２はＬ−Ａｒｇである。この実施形態は、式（Ｉ）記載の化合物を含み、式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｇｌｎであり、ＡＡ４がＬ−Ｍｅｔであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕである。
【００８２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｌｙｓおよび無アミノ酸からなる群から選択され、ＡＡ２は、Ｌ−ＡｒｇおよびＬ−Ｌｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−Ａｓｐからなる群またはＬ−ＧｌｎおよびＬ−Ａｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、Ｄ−ＭｅｔおよびＤ−Ｌｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＡｓｐおよびＬ−Ｇｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＧｌｎおよびＬ−Ａｓｐおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を刺激するのに特に効果的であることが見出された。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ２はＬ−Ａｒｇである。この実施形態は、式（Ｉ）記載の化合物を含み、式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｇｌｎであり、ＡＡ４がＤ−Ｍｅｔであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕである。
【００８３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｌｙｓおよび無アミノ酸からなる群から選択され、ＡＡ２は、Ｌ−ＡｒｇおよびＬ−Ｌｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−Ａｓｐからなる群またはＬ−ＧｌｎおよびＬ−Ａｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、Ｌ−ＭｅｔおよびＬ−Ｌｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＡｓｐおよびＤ−Ｇｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＧｌｎおよびＬ−Ａｓｐおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ２はＬ−Ａｒｇである。この実施形態は、式（Ｉ）記載の化合物を含み、式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｇｌｎであり、ＡＡ４がＬ−Ｍｅｔであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕである。
【００８４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｌｙｓおよび無アミノ酸からなる群から選択され、ＡＡ２は、Ｌ−ＡｒｇおよびＬ−Ｌｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＡｓｎおよびＬ−Ａｓｐからなる群またはＬ−ＧｌｎおよびＬ−Ａｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、Ｄ−ＭｅｔおよびＤ−Ｌｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＡｓｐおよびＤ−Ｇｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＧｌｎおよびＬ−Ａｓｐおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ２はＬ−Ａｒｇである。この実施形態は、式（Ｉ）記載の化合物を含み、式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ３は、Ｌ−Ｇｌｎであり、ＡＡ４がＤ−Ｍｅｔであり、ＡＡ５は、Ｄ−Ｇｌｕであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕである。
【００８５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｌｙｓおよび無アミノ酸からなる群から選択され、ＡＡ２は、Ｌ−ＡｒｇおよびＬ−Ｌｙｓからなる群から選択され、ＡＡ３は、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ＡｓｎおよびＤ−Ａｓｐからなる群またはＤ−ＧｌｎおよびＤ−Ａｓｐからなる群から選択され、ＡＡ４は、Ｄ−ＭｅｔおよびＤ−Ｌｅｕからなる群から選択され、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＡｓｐおよびＬ−Ｇｌｎからなる群から選択され、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−ＧｌｎおよびＬ−Ａｓｐおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、ＡＡ１はＬ−Ａｒｇであり、ＡＡ２はＬ−Ａｒｇである。この実施形態は、式（Ｉ）記載の化合物を含み、式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ３は、Ｄ−Ｇｌｎであり、ＡＡ４がＤ−Ｍｅｔであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕである。
【００８６】
本発明の化合物には、表２および２ａに列挙されたアミノ酸配列、それらの立体異性体、および／またはそれらの美容上または薬学的に許容される塩の群から選択されたものが含まれ、該表では、それらの配列識別子が詳述されている。
【表２】
2021534134.tif 000005
【００８７】
本発明の化合物は、アミノ酸ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの１つが置換アミノ酸によって置換されている表２および２ａの配列のそれぞれを含み、置換アミノ酸は、上記の式（Ｉ）で置換されるアミノ酸について列挙される代替アミノ酸から選択される。置換アミノ酸は、置換されるアミノ酸とは異なる。したがって、本発明は、アミノ酸ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの１つが１アミノ酸により置換されている表２および２ａの各配列を提供し、式中、表２および２ａの配列のうちの１つにおけるＡＡ１アミノ酸が置換される場合、ＡＡ１アミノ酸がＡｒｇの場合はＬｙｓに置換され、ＡＡ１アミノ酸がＬｙｓの場合はＡｒｇに置換されるという条件で、ＡｒｇまたはＬｙｓに置換され、表２および２ａの配列のうちの１つにおけるＡＡ２アミノ酸が置換される場合、ＡＡ２アミノ酸がＡｒｇの場合はＬｙｓに置換され、ＡＡ２アミノ酸がＬｙｓの場合はＡｒｇに置換されるという条件で、ＡｒｇまたはＬｙｓに置換され、表２および２ａの配列のうちの１つにおけるＡＡ３アミノ酸が置換される場合、ＡＡ３アミノ酸がＧｌｎの場合はＧｌｕ、ＡｓｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ３アミノ酸がＧｌｕの場合はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ３アミノ酸がＡｓｎの場合はＧｌｕ、ＧｌｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ３アミノ酸がＡｓｐの場合はＧｌｕ、ＧｌｎまたはＡｓｎに置換されるという条件で、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｎまたはＡｓｐに置換され、表２および２ａの配列のうちの１つにおけるＡＡ４アミノ酸が置換される場合、ＡＡ４アミノ酸がＭｅｔの場合はＬｅｕに置換され、ＡＡ４アミノ酸がＬｅｕの場合はＭｅｔに置換されるという条件で、ＭｅｔまたはＬｅｕに置換され、表２および２ａの配列のうちの１つにおけるＡＡ５アミノ酸が置換される場合、ＡＡ５アミノ酸がＧｌｎの場合はＧｌｕまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ５アミノ酸がＧｌｕの場合はＧｌｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ５アミノ酸がＡｓｐの場合はＧｌｕまたはＧｌｎに置換されるという条件で、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＧｌｎに置換され、表２および２ａの配列のうちの１つにおけるＡＡ６アミノ酸が置換される場合、ＡＡ６アミノ酸がＧｌｎの場合はＧｌｕまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ６アミノ酸がＧｌｕの場合はＧｌｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ６アミノ酸がＡｓｐの場合はＧｌｕまたはＧｌｎに置換されるという条件で、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＧｌｎに置換される。
【００８８】
式（Ｉ）に従う、表２および２ａのアミノ酸配列において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨおよびＯＨである。本発明の化合物には、式（１）について本明細書で定義されるように、他のＲ１基およびＲ２基によって修飾されたＮ末端およびＣ末端を有する表２および２ａの各配列が含まれる。例えば、本発明の化合物は、表２の各配列を含み、式中、Ｎ末端アミノ酸残基が、式（１）について上記で定義されたように、Ｒ１で終結する場合、Ｒ１はＨではなく、代替的または追加的に、Ｃ末端アミノ酸残基が、式（１）について上記で定義されたように、任意選択で、Ｒ２で終結する場合、Ｒ２はＨではない。
【００８９】
したがって、特に、本発明は、式（ｉ）による化合物を提供し、該化合物は、配列番号１、２、１５、１８、２１、２２、２３、２４、２５、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３６および３８、または配列番号１、２、１５、１８、２１、２２、３５および３８から選択されるアミノ酸配列、およびその立体異性体、および／またはその美容上または薬学的に許容される塩であり、任意選択的に、該配列は、式（１）について上記で定義されたＲ１により修飾されたＮ末端アミノ酸を有し、この場合、Ｒ１はＨではなく、代替的または追加的に、該配列は、式（１）について上記で定義されたＲ２により修飾されたＣ末端アミノ酸を有し、この場合、Ｒ２はＨではない。該アミノ酸配列は、配列番号２１、２２、２３、２４、２５、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３６、３８であり得る。該アミノ酸配列は、配列番号２１、２２、３５または３８であり得る。該アミノ酸配列は配列番号２１であり得る。該アミノ酸配列は配列番号２２であり得る。該アミノ酸配列は配列番号３５であり得る。該アミノ酸配列は配列番号３８であり得る。
【００９０】
本発明の化合物は、立体異性体または立体異性体の混合物として存在し、例えば、これらを含むアミノ酸は、配置Ｌ−、Ｄ−を有し得るか、または互いに独立してラセミであり得る。したがって、不斉炭素の数に応じて、および異性体または異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物に加えてラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を得るか、または純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーを得ることが可能である。本発明の化合物の好ましい構造は、純粋な異性体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。例えば、ＡＡ２がＡｒｇであり得ると述べられている場合、特に明記しない限り、ＡＡ２は、Ｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇまたは両Ａｒｇの混合物、ラセミまたは非ラセミから選択されることが理解されよう。本文書に記載されている調製手順により、当業者は、正しい立体配置のアミノ酸を選ぶことにより、本発明化合物の立体異性体のそれぞれを得ることができる。
【００９１】
本発明の文脈において、用語「アミノ酸」には、天然であるか否かを問わず、遺伝暗号によりコードされたアミノ酸および非コードアミノ酸が含まれる。非コードアミノ酸の例は、とりわけ、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−スレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸、ならびにこれらの誘導体であるが、これらに限定されない。非天然アミノ酸のリストは、Ｄ．Ｃ．ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ．Ｖｅｌｌａｃｃｉｏによる論文「Ｕｎｕｓｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．５（１９８３），Ｃｈａｐｔｅｒ  ＶＩ，Ｇｒｏｓｓ  Ｅ．ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｊ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）、またはこの分野に特化した会社の商用カタログに見出すことができる。
【００９２】
本発明の文脈において、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺが存在する場合、すなわち、ｎ、ｍ、ｐまたはｑのうちの少なくとも１つが０でない場合、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺの性質は、本発明の化合物の活性を妨害せず、むしろ、該活性に寄与するか、または該活性に影響を及ぼさないものと理解される。Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＶａｌおよびＩｌｅからなる群からそれぞれ独立して選択できる。Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、Ａｌａ、ＧｌｙおよびＶａｌからなる群からそれぞれ独立して選択できる。Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれＡｌａであり得る。
【００９３】
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ０であり得、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、鎖状に連結された５または６個のアミノ酸であるＡＡ１〜ＡＡ５、ＡＡ２〜ＡＡ６またはＡＡ１〜ＡＡ６を含むペプチドである。あるいは、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの合計は１であり得、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、鎖状に連結された６または７個のアミノ酸を含むペプチドである。または、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの合計は２であり、すなわち式（Ｉ）の化合物は、鎖状に連結された７または８個のアミノ酸を含むペプチドである。
【００９４】
特に、本発明の化合物は、表３および３ａに列挙された化合物、それらの立体異性体、および／またはそれらの美容上許容される塩の群から選択することができる。
【表３】
2021534134.tif 000006
【００９５】
本発明の化合物は、アミノ酸ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの１つが置換アミノ酸によって置換されている表３、３ａおよび３ｂの各化合物を含み、置換アミノ酸は、上記の式（Ｉ）で置換されるアミノ酸について列挙される代替アミノ酸から選択される。置換アミノ酸は、置換されるアミノ酸とは異なる。したがって、本発明は、アミノ酸ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの１つが１アミノ酸で置換されている表３、３ａ、および３ｂの各化合物を提供し、式中、表３、３ａ、および３ｂの配列のうちの１つにおけるＡＡ１アミノ酸が置換される場合、ＡＡ１アミノ酸がＡｒｇの場合はＬｙｓに置換され、ＡＡ１アミノ酸がＬｙｓの場合はＡｒｇに置換されるという条件で、ＡｒｇまたはＬｙｓに置換され、表３、３ａ、および３ｂの配列のうちの１つにおけるＡＡ２アミノ酸が置換される場合、ＡＡ２アミノ酸がＡｒｇの場合はＬｙｓに置換され、ＡＡ２アミノ酸がＬｙｓの場合はＡｒｇに置換されるという条件で、ＡｒｇまたはＬｙｓに置換され、表３、３ａ、および３ｂの配列のうちの１つにおけるＡＡ３アミノ酸が置換される場合、ＡＡ３アミノ酸がＧｌｎの場合はＧｌｕ、ＡｓｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ３アミノ酸Ｇｌｕの場合はＧｌｎ、ＡｓｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ３アミノ酸がＡｓｎの場合はＧｌｕ、ＧｌｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ３アミノ酸がＡｓｐの場合はＧｌｕ、ＧｌｎまたはＡｓｎに置換されるという条件で、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｓｎまたはＡｓｐに置換され、表３および３ａおよび３ｂの配列のうちの１つにおけるＡＡ４アミノ酸が置換される場合、ＡＡ４アミノ酸がＭｅｔの場合はＬｅｕに置換され、ＡＡ４アミノ酸がＬｅｕの場合はＭｅｔに置換されるという条件で、ＭｅｔまたはＬｅｕに置換され、表３、３ａ、および３ｂの配列のうちの１つにおけるＡＡ５アミノ酸が置換される場合、ＡＡ５アミノ酸がＧｌｎの場合はＧｌｕまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ５アミノ酸がＧｌｕの場合はＧｌｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ５アミノ酸がＡｓｐの場合はＧｌｕまたはＧｌｎに置換されるという条件で、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＧｌｎに置換され、表３、３ａ、および３ｂの配列のうちの１つにおけるＡＡ６アミノ酸が置換される場合、ＡＡ６アミノ酸がＧｌｎの場合はＧｌｕまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ６アミノ酸がＧｌｕの場合はＧｌｎまたはＡｓｐに置換され、ＡＡ６アミノ酸がＡｓｐの場合はＧｌｕまたはＧｌｎに置換されるという条件で、Ｇｌｕ、ＡｓｐまたはＧｌｎに置換される。
【００９６】
本発明は、式（ｉ）による化合物を提供し、式中、化合物は、表３、３ａおよび３ｂのものから選択され、特に、ＰＥＰ１、ＰＥＰ２、ＰＥＰ３、ＰＥＰ４、ＰＥＰ２１、ＰＥＰ２２、ＰＥＰ２３、ＰＥＰ２４、ＰＥＰ２６、ＰＥＰ２７、ＰＥＰ３０、ＰＥＰ３１、ＰＥＰ３５、ＰＥＰ３６、ＰＥＰ３７、ＰＥＰ４１、ＰＥＰ４２、ＰＥＰ４３、およびＰＥＰ４４から選択でき、またはＰＥＰ１、ＰＥＰ２、ＰＥＰ３、ＰＥＰ４、ＰＥＰ２１、ＰＥＰ２２、ＰＥＰ２３、およびＰＥＰ２４、およびその立体異性体、および／またはその美容上または薬学的に許容される塩から選択できる。該合物は、ＰＥＰ２１、ＰＥＰ２２、ＰＥＰ２３、ＰＥＰ２４、ＰＥＰ２６、ＰＥＰ２７、ＰＥＰ３０、ＰＥＰ３１、ＰＥＰ３５、ＰＥＰ３６、ＰＥＰ３７、ＰＥＰ４１、ＰＥＰ４２、ＰＥＰ４３またはＰＥＰ４４であり得る。該化合物は、ＰＥＰ２１、ＰＥＰ２２、ＰＥＰ２３またはＰＥＰ２４であり得る。該化合物はＰＥＰ２１であり得る。該化合物はＰＥＰ２２であり得る。該化合物はＰＥＰ２３であり得る。該化合物はＰＥＰ２４であり得る。
【００９７】
本発明により提供される化合物の美容上または薬学的に許容される塩も、本発明の分野内に見出される。用語「美容上または薬学的に許容される塩」は、動物、例えば哺乳動物、より具体的にはヒトでのその使用について認められた塩を意味し、塩基付加塩（該塩は無機であり、例えば、とりわけ、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛もしくはアルミニウムであるが、これらに限定されない、あるいは該塩は有機であり、例えば、とりわけ、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジンもしくはピペラジンであるが、これらに限定されない）または酸付加塩（該塩は有機であり、例えば、とりわけ、アセテート、シトレート、ラクテート、マロネート、マレエート、タートレート、フマレート、ベンゾエート、アスパルテート、グルタメート、スクシネート、オレエート、トリフルオロアセテート、オキサレート、パモエートもしくはグルコネートであるが、これらに限定されない、あるいは該塩は無機であり、例えば、とりわけ、クロライド、サルフェート、ボレートもしくはカーボネートであるが、これらに限定されない）を形成するために使用される塩を含む。該塩の性質は、重要なものではなく、ただし、美容上または薬学的に許容されるという条件である。本発明の化合物の美容上または薬学的に許容される塩は、先行技術において周知の従来方法により得ることができる（Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，（１９７７），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９）。
【００９８】
本発明はまた、上記の実施形態のいずれかにおける本発明の化合物、その立体異性体、および／もしくはその美容上許容される塩と、ボツリヌス毒素Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２またはＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはこれらの組み合わせとの組み合わせも提供する。
【００９９】
本発明の化合物の調製手順
本発明の化合物、それらの立体異性体、これらの混合物および／またはこれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩の合成は、固相ペプチド合成法（Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ  Ｊ．Ｄ．，“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ”，（１９８４），Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ｍ．ａｎｄ  Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ａ．，“Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，（１９９４），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，（１９９７），ＣＲＣ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，ＵＳＡ）、溶液中での合成、酵素合成（Ｋｕｌｌｍａｎｎ  Ｗ．“Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，（１９８０），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５５（１７），８２３４−８２３８）、またはこれらの任意の組合せなどの先行技術において知られている従来の方法に従って実施され得る。本発明の化合物はまた、所望の配列を産生する目的での遺伝子操作により改変されたか、もしくは改変されていない細菌株の発酵により、または所望の配列を含む遊離ペプチド断片をもたらす、動物もしくは植物起源、好ましくは植物起源のタンパク質の制御された加水分解により得られ得る。
【０１００】
例えば、式（Ｉ）の化合物、これらの立体異性体およびこれらの混合物を得る方法は、
−保護されたＮ末端および遊離のＣ末端を有するアミノ酸を、遊離のＮ末端および保護されたかまたは固体支持体と結合したＣ末端を有するアミノ酸とカップリングする段階、
−Ｎ末端の保護基を除去する段階、
−所望のペプチド配列が得られるまで、カップリング手順を反復し、Ｎ末端の保護基を除去する段階、
−Ｃ末端の保護基を除去し、または固体支持体を開裂する段階を含む。
【０１０１】
好ましくは、Ｃ末端は、固体支持体と結合しており、このプロセスは、固相で行われ、したがって、保護されたＮ末端および遊離のＣ末端を有するアミノ酸を、遊離のＮ末端およびポリマー支持体と結合したＣ末端を有するアミノ酸とカップリングすることと、Ｎ末端の保護基を除去することと、この手順を、所望の長さの化合物を得るのに必要な回数反復し、続いて最後に合成化合物を元のポリマー支持体から開裂させることとを含む。
【０１０２】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間中、一時的または永続的な保護基により維持され簡便に保護され、ポリマー支持体からのペプチドの開裂プロセスと同時にまたは直交的に保護を解除され得る。
【０１０３】
あるいは、固相合成は、ポリマー支持体とペプチドとを、またはポリマー支持体に予め結合させたペプチドもしくはアミノ酸とペプチドとをカップリングする収束戦略を用いて行うことができる。収束的合成戦略は、当業者に広く知られており、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，（１９９３），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９（４８），１１０６５−１１１３３に記載されている。
【０１０４】
上記プロセスは、先行技術において既知の標準手順および条件を用いて、無差別的な順序でＮ末端およびＣ末端を脱保護するおよび／またはポリマー支持体からのペプチドを開裂する追加の段階を含むことができ、その後に、これらの末端の官能基を修飾することができる。Ｎ末端およびＣ末端の任意の修飾は、ポリマー支持体に固着された式（Ｉ）のペプチドを用いて、あるいはポリマー支持体から一旦ペプチドが分離されてから行うことができる。
【０１０５】
任意に、適切な塩基および溶媒の存在下での求核置換反応による、本発明の化合物のＮ末端とＲ１−Ｘ化合物との反応により、Ｒ１が導入され、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。Ｒ１は上記に定義される通りであり、Ｘは、脱離基、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、トシル基、メシル基およびハロゲン基である。
【０１０６】
任意におよび／または追加で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリメチルアミンなどの適切な溶媒および塩基、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加剤、およびとりわけ、カルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジニウム塩などの脱水剤の存在下において、化合物ＨＲ２と式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−ＯＨである）のペプチドに対応する相補的断片との反応により、または、例えば、塩化チオニルによるハロゲン化アシルの事前の形成により、Ｒ２ラジカルが導入され得、これにより、式（Ｉ）の本発明によるペプチドが得られ、ここで、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。代替的に、ポリマー担体からのペプチド開裂プロセスへの同時取り込みによって、他のＲ２ラジカルが導入され得る。式中、Ｒ２は、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３であり、Ｒ３およびＲ４は上記で定義されている通りである。
【０１０７】
当業者であれば、Ｃ末端およびＮ末端の脱保護／開裂ステップならびにそれらのその後の誘導体化が、先行技術で知られる方法に従い、異なる順序で行われ得ることを容易に理解するであろう。
【０１０８】
用語「保護基」とは、有機官能基を遮断し、制御条件で除去され得る基に関する。保護基、それらの相対的反応性および不活性のままである条件は、当業者に知られている。
【０１０９】
アミノ基の代表的な保護基の例は、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミドなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）などのカルバメート、とりわけ、好ましくはＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【０１１０】
カルボキシル基の代表的な保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルであり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｅｘ、ＢｚｌおよびＴｒｔエステルである。
【０１１１】
三官能性アミノ酸の側鎖は、Ｎ末端およびＣ末端の保護基と直交的な、一時的または永続的な保護基により、合成プロセスの間、保護され得る。
【０１１２】
チロシン側鎖のヒドロキシル基は、とりわけ、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基（２−ＢｒＺ）、ｔＢｕ、Ａｌｌ、Ｂｚｌまたは２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉＣｌＺ）で保護することができる。好ましい実施形態において、使用される保護基戦略は、アミノ基がＢｏｃによって保護され、カルボキシル基がＢｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌのエステルによって保護され、チロシン側鎖が２−ＢｒＺまたはＢｚｌによって保護される戦略である。別の好ましい実施形態において、使用される保護基戦略は、アミノ基がＦｍｏｃによって保護され、カルボキシル基がｔＢｕ、ＡｌｌまたはＴｒｔエステルによって保護され、チロシン側鎖がｔＢｕによって保護される戦略である。
【０１１３】
トリプトファン側鎖のアミノ基は、例えば、ホルミル基（Ｆｏｒ）またはＢｏｃによって保護することができる。一実施形態において、アミノ基がＦｍｏｃによって保護される場合、トリプトファン側鎖は保護されていない、すなわち、アミノ酸は、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨとして組み込まれ、Ｂｏｃによって保護される場合、すなわち、アミノ酸は、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨとして組み込まれ、またはＦｏｒによって保護される場合、すなわち、アミノ酸は、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）−ＯＨとして組み込まれる。一実施形態において、アミノ基はＢｏｃによって保護され、トリプトファン側鎖はＦｏｒによって保護することができ、すなわち、アミノ酸はＢｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）−ＯＨとして組み込まれる。
【０１１４】
これらのおよび他の保護基、これらの導入および除去の例は、文献に見出すことができる（Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｂ．ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．，「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ」，（１９８９），ＩＲＬ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）。用語「保護基」には、固相合成において用いられるポリマー支持体も含まれる。
【０１１５】
合成が全体的または部分的に固相で行われる場合、本発明のプロセスにおいて使用される可能な固体支持体には、ポリスチレン支持体、ポリスチレンにグラフト化されたポリエチレングリコール、および同様の支持体、例えば、限定されるものではないが、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）（Ｍａｔｓｕｅｄａ  Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ」，（１９８１），Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２，４５−５０）、２−クロロトリチル樹脂（Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ  ｕｎｔｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」，（１９８９），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３０，３９４３−３９４６、Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  ｐａｒｔｉｅｌｌ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｎ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ  ｍｉｔ  Ｈａｒｚｅｎ．Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ  ｚｕｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｌｅｕ１−Ｇａｓｔｒｉｎ  Ｉ」，（１９８９），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３０，３９４７−３９５１）、ＴｅｎｔａＧｅｌ樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ）および同様の支持体が含まれ、これらは、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＰＡＬ）ｈａｎｄｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」，（１９９０），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３７３０−３７４３）、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）（Ｒｉｎｋ  Ｈ．，「Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ  ｒｅｓｉｎ」，（１９８７），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８，３７８７−３７９０）、（Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｓ．，「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｉｎ  ａｎｄ  ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」，（１９７３），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５，１３２８−１３３３）および同様のものなどの不安定リンカーを含んで��ても含まなくてもよく、リンカーは、ポリマー支持体からの化合物の同時の脱保護および開裂を可能にする。
【０１１６】
適用
本発明は、式（Ｉ）の化合物（本発明の化合物）が、皮膚、毛髪、爪、および／または粘膜の処置に有用であるという発見に基づいている。特に、本発明の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を増加させることができ、したがって、皮膚のしわ、皮膚のたるみの外観、およびハリの減少を含む皮膚老化の症状の予防または処置、および顔面非対称の処置または予防に有用であることが見出された。さらに、本発明の化合物は、脂肪細胞の脂質含有量を増加させることができ、したがって、脂肪組織の体積の増加を引き起こすことができることが見出された。したがって、本発明の化合物を使用して、例えば、頬領域の顔のボリュームを増加させることができる。これらの効果はさらに、皮膚老化の症状の予防または処置における化合物の有用性を示している。したがって、式（Ｉ）の化合物は、皮膚、毛髪、爪、および／または粘膜の美容的非治療的処置において有用である。
【０１１７】
ノルアドレナリン放出の阻害は、ボツリヌス毒素と同様に、ニューロンエキソサイトーシスの阻害を示す。神経筋接合部では、末梢ニューロンから骨格筋への神経伝達物質の放出により、筋肉が収縮する。顔面筋もこれらの収縮を受ける。これらの収縮は、目と口の周りおよび額でより頻繁である。年齢とともに、神経伝達物質の神経筋接合部への継続的な放出と弾力性の低下は、顔のしわおよび永続的な表情線の増加に寄与する。したがって、ノルアドレナリンの放出を阻害することは、これらの老化の症状を軽減するのに有益であると考えられている。コラーゲン合成の増加は、老化プロセスに伴う皮膚のコラーゲン合成の減少の影響を打ち消すのに役立つ。
【０１１８】
コラーゲンは、皮膚の結合組織で最も豊富なタンパク質であり、メッシュのような構造を形成し、必要な柔軟性を提供しながら、成長する新しい細胞をサポートするのに役立つ。Ｉ型コラーゲン（コラーゲンＩ）は皮膚の主要なコラーゲンであり、この組織の強度および弾力性に関与している。老化のよく知られた特徴の１つは皮膚のたるみである。これは、皮膚の弾力性およびハリの減少、重力の影響、顔の骨格支持の減少、および顔の皮下脂肪組織支持の減少を含む多くの要因によるものである。コラーゲン合成の増加は、これらの老化の症状を減らすのに有益であると考えられている。
【０１１９】
脂肪組織または体脂肪は、脂質を蓄積する脂肪細胞と呼ばれる細胞を含む結合組織である。有利なことに、本発明の化合物は、脂肪細胞の脂質含有量を増加させるのに有効であることが見出され、したがって、脂肪組織の体積を増加させる処置、および脂肪組織減少の影響を予防および／または軽減する処置に有用である。本発明の化合物は、例えば、頬領域において顔のボリュームを増加させるために使用することができる。
【０１２０】
さらに、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、マッスルブラインド様１（ＭＢＮＬ−１）の発現を上方制御することが見出された。理論に拘束されることなく、ＭＢＮＬ１タンパク質の増加は、筋肉の老化に起因する可能性のある萎縮過程の活性化による筋肉量減少の減速および／または回避に寄与すると考えられている。筋肉の老化は、ボツリヌス毒素処置によっても悪化する可能性がある。したがって、これらの実施形態において、本発明の化合物は肌のハリを維持または改善し、皮膚のたるみの外観を予防し、および／または顔面対称を減少するのに特に役立つ。
【０１２１】
一態様において、本発明は、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアにおける、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、立体異性体および／またはその美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用を提供する。特に、美容的非治療的処置および／またはケアは皮膚のものである。本発明の文脈において、皮膚とは、顔（眼周囲の皮膚を含む）、襟足、首、デコルタージュ、腕、手、脚、足、大腿、腰、臀部、腹部、および胴の皮膚を含む、全身の皮膚を含む。
【０１２２】
本発明の化合物は、皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアにおいて有用であり、これらには、皮膚の老化の処置および／または予防、皮膚のしわの処置および／または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、皮膚のたるみの外観の治療および／または予防、および／または顔面非対称の減少および／または予防、脂肪組織量の増加、および／または脂肪組織減少の影響の予防および／または軽減が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物は、皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアに有用であり、これらには、皮膚老化の処置および／または予防、皮膚のしわの処置および／または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、および／または顔面非対称の減少および／または予防が含まれる。
【０１２４】
皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアは、皮膚のしわの処置および／または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防であり得る。
【０１２５】
美容的非治療的処置および／またはケアは、ノルアドレナリンの阻害、コラーゲン合成の刺激、および／またはＭＢＮＬ−１の上方制御を伴う可能性がある。したがって、皮膚、毛髪、爪、および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアは、ノルアドレナリン放出の阻害、コラーゲン合成の増加、および／またはマッスルブラインド様１（ＭＢＮＬ−１）の発現の上方制御に関連し得る。
【０１２６】
一実施形態において、皮膚の老化の処置および／または予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。皮膚老化の処置および／または予防には、皮膚老化の症状の軽減および／または予防が含まれる。皮膚の老化の症状には、しわの出現、ハリなどの皮膚の生体力学的特性の減少が含まれる。ハリの減少は、皮膚のコラーゲン産生の低下または加齢に伴う筋緊張の減少に起因する可能性がある。特に、筋緊張の減少は、皮膚の筋肉、より具体的には皮膚の顔面の筋肉を指す。皮膚の老化の症状には、脂肪組織の減少による体積の減少が含まれる。
【０１２７】
一実施形態において、皮膚のしわの処置および／または予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。皮膚のしわには、一般に表情線とも呼ばれる表情のしわが含まれる。
【０１２８】
一実施形態において、皮膚のハリの維持および／または改善のための、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。
【０１２９】
一実施形態において、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。
【０１３０】
一実施形態において、脂肪組織量の増加、および／または脂肪組織減少の影響の予防および／または軽減のための、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。脂肪組織は、皮下脂肪組織であり、顔、手および／または首（特に首の部分）の皮下脂肪組織であり得る。皮膚の脂肪組織量を増やすと、皮膚の量が増える。特に、脂肪組織の減少は加齢によるものである。
【０１３１】
一実施形態において、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。外観のたるみは、筋緊張、特に皮膚の筋緊張の減少、より具体的には、顔面の筋肉の減少によって引き起こされる可能性がある。
【０１３２】
一実施形態において、顔面非対称の処置および／または予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。
【０１３３】
本発明はまた、本発明の化合物の適用（使用）に関して上記に記載されたように、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアにおける本発明の化合物とボツリヌス毒素Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２、またはＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはこれらの組み合わせとの組み合わせの使用にも及ぶ。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアする方法であって、本発明の化合物、その立体異性体および／もしくは美容上もしくは薬学的に許容される塩、または本発明の化合物、その立体異性体および／もしくはその美容上もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアする美容的非治療的方法であって、美容上有効な量の本発明化合物、その立体異性体および／もしくは美容上許容される塩、または美容上有効な量の本発明化合物、その立体異性体および／もしくは美容上許容される塩を含む化粧用組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。該方法は、本発明の化合物および組成物の適用（使用）に関して上記に記載されたように、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアするためのものであり得る。特に、処置および／またはケアの美容的非治療的方法は、皮膚のものである。投与は、局所的であり、または、例えば、経皮的であり得る。本発明のこの態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化粧用組成物などの化粧用組成物中に存在することができる。一実施形態において、本方法は、化合物を投与すること、またはマイクロニードルを使用して組成物を投与することを含む。
【０１３５】
本発明はまた、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアの方法にも及び、該方法は、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上または薬学的に許容される塩と、ボツリヌス毒素Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２、または−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはこれらの組み合わせとの組合わせを該対象に投与することを含む。該方法は、本発明の化合物の適用（使用）に関して、上記のように、皮膚、毛髪、爪および／または粘膜を処置および／またはケアするためのものであり得る。例えば、治療方法は、ボツリヌス毒素および本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上または薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含むことができる。例えば、処置の方法は、Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２、またはＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ、またはこれらの組み合わせ、および本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上または薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含むことができる。好ましくは、この処置方法は、皮膚の老化予防処置である。
【０１３６】
ボツリヌス毒素Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２、またはＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはこれらの組み合わせ、および本発明の化合物は、同時に（同じ時間に）投与するか、または次々に投与することができる。ボツリヌス毒素Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２、またはＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはこれらの組み合わせ、および本発明の化合物または組成物が同時に投与される場合、それらは別個の剤形として、または単一組成物の一部として投与することができる。製品が別個の剤形で投与される場合、剤形は同じまたは異なる容器中にあり得る。
【０１３７】
上記の処置方法には、皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアが含まれ、これらには、皮膚の老化の処置および／または予防、皮膚のしわの処置および／または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、皮膚のたるみの外観の治療および／または予防、顔面非対称の減少および／または予防、脂肪組織量の増加、および／または脂肪組織減少の影響の予防および／または軽減が含まれる。上記の処置方法には、皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアが含まれ、これらには、皮膚老化の処置および／または予防、皮膚のしわの処置および／または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、および／または顔面非対称の減少および／または予防が含まれる。一実施形態において、皮膚の美容的非治療的処置および／またはケアの方法は、皮膚の老化予防処置である。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、疾患または障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、疾患または障害を治療または予防するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／または薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、対象の疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれを含む医薬組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
本発明の上記方法について、局所適用または経皮適用は、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはこれらの任意の組合せにより実施され得る。
【０１４０】
本発明の上記方法について、適用または投与の頻度は、各対象の必要に応じて大幅に変動し得るが、推奨される適用は、月１回〜１日１０回、好ましくは週１回〜１日４回、より好ましくは週３回〜１日２回、さらにより好ましくは１日１回である。例えば、本発明の化合物、その立体異性体および／または美容上または薬学的に許容される塩と、ボツリヌス毒素Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２またはＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはこれらの組み合わせとの組合わせを該対象に投与することを含む、対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の処置および／またはケアの方法による投与の頻度は、各対象の必要に応じて大幅に変動し得る。一実施形態において、本発明の方法は、ボツリヌス毒素の投与と、それに続く本発明の化合物または組成物の投与とを含む。特定の実施形態において、ボツリヌス毒素の投与後、本発明の化合物または組成物は、少なくとも１日１回、少なくとも１週間投与される。より具体的には、本発明の化合物または組成物は、ボツリヌス毒素の次の投与まで少なくとも１日１回投与される。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、皮膚老化の症状の予防または処置、皮膚のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、および／または顔面非対称の処置または予防に有用な化合物を選択するための方法を提供し、ヒト骨格筋細胞においてＭＬＢＮ−１を上方制御する化合物の能力を決定することを含む。
【０１４２】
本発明の組成物
本発明の化合物は、該化合物と対象の身体の作用部位、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトの該部位との間に接触を引き起こす任意の手段によって、該化合物を含有する組成物の形態で適用するために投与され得る。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物、その立体異性体および／または美容上もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【０１４４】
特に、本発明は、少なくとも１つの美容上許容される賦形剤またはアジュバントと共に、式（Ｉ）による化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩を含む化粧用組成物を提供する。これらの組成物は、当業者に知られている従来の手段により調製され得る（「Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」，Ｓｅｖｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８２），Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｊ．Ｂ．，Ｍｏｏｒｅ  Ｒ．Ｊ．，ｅｄ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ，Ｅｓｓｅｘ，ＧＢ）。
【０１４５】
本発明の化合物は、そのアミノ酸配列の性質、またはＮ末端および／もしくはＣ末端における任意の可能な修飾に応じて、水への溶解度が変わる。したがって、本発明の化合物は、水溶液により組成物に組み込まれ、水溶性でない該化合物は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたはこれらの任意の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない、美容上または薬学的に許容される従来の溶媒に可溶化され得る。
【０１４６】
投与すべき本発明の化合物の美容上有効な量、ならびに該化合物の投与量は、年齢、患者の状況、状態の性質もしくは重症度、処置および／もしくはケアされる障害もしくは疾患、投与の経路および頻度、ならびに使用される化合物の特定の性質を含む多数の因子に依存する。
【０１４７】
用語「美容上有効な量」および「薬学的に有効な量」とは、所望の効果を提供するための本発明の化合物（単数または複数）の非毒性であるが十分な量を意味すると理解される。用語「薬学的に有効な」および「治療上有効な」は、本明細書において互換的に使用される。本発明の化合物は、本発明の化粧品または医薬組成物において、所望の効果を達成するための美容上または薬学的に有効な濃度で、例えば、組成物の総重量に関して、０．０００００００１％（重量）〜２０％（重量）、０．０００００１％（重量）〜１５％（重量）、０．００００１％（重量）〜１０％（重量）、または０．０００１％（重量）〜５％（重量）の量で使用される。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその美容上もしくは薬学的に許容される塩は、化粧品もしくは医薬品の送達系および／または徐放系にも組み込まれ得る。
【０１４９】
用語「送達系」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体に関する。これらの化粧担体または医薬担体は、石油、動物、植物または合成起源のものを含む水、油または界面活性剤などの液体であり、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテルサルフェート、サルフェート、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンおよび同様のものを含むが、これらに限定されない。当業者であれば、本発明の化合物を投与することができる種々の送達系において使用され得る希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を知っている。
【０１５０】
用語「徐放」は、ある期間中、好ましくは、必然的ではないが、ある期間にわたり比較的一定の化合物放出レベルで、本化合物の漸次放出をもたらす化合物の送達系に関する従来の意味で用いられる。
【０１５１】
送達または徐放系の例として、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム（ｏｌｅｏｓｏｍｅ）、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）、エトソーム（ｅｔｈｏｓｏｍｅ）、ミリ粒子（ｍｉｌｌｉｐａｒｔｉｃｌｅ）、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア（ｍｉｌｌｉｓｐｈｅｒｅ）、マイクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅ）、ミリカプセル（ｍｉｌｌｉｃａｐｓｕｌｅ）、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、活性成分のより優れた浸透を達成し、および／またはその薬物動態および薬力学的特性を改善するために添加することができる。好ましい送達系または徐放系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、マイクロエマルジョン、より好ましくは、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルジョンおよびマイクロエマルジョンを含有するナノカプセルである。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、ならびにクリーム、エマルジョン、ゲル、リポソーム、ナノ粒子、および軟膏からなる群から選択される美容上または薬学的に許容される担体とを含む化粧用組成物または医薬組成物を提供する。
【０１５３】
徐放系は、先行技術において既知の方法により調製することができ、該系を含有する組成物は、例えば、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチおよび微小電気パッチ（ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐａｔｃｈ）を含む局所投与もしくは経皮投与により、または全身投与により（例えば、経口経路、または経鼻、直腸もしくは皮下移植もしくは注射、もしくは特定の身体部分への直接移植もしくは注射を含む非経口経路が挙げられるがこれらに限定されない）、投与することができ、好ましくは、比較的一定な量の本発明化合物を放出するべきである。徐放系に含有される化合物の量は、例えば、組成物が投与される場所、本発明化合物の放出の動態および持続時間、ならびに処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質に依存する。
【０１５４】
本発明の化合物は、固体有機ポリマーまたは固体無機支持体、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンなどにも吸着され得る。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、それらの混合物、および／またはそれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、皮膚と直接接触する布、不織布および医療機器に組み込むことができ、したがって、身体の水分、皮膚のｐＨまたは体温による、布、不織布もしくは医療機器への結合系の生分解によって、またはそれらと身体との摩擦によってのいずれかに関わらず、本発明の化合物を放出する。さらに、本発明の化合物は、身体と直接接触する衣類の作製に用いられる布および不織布に組み込まれ得る。
【０１５６】
布、不織布、衣類、医療機器、およびそれらに化合物を固定化するための手段の例は、中でも、上記の送達系および／または徐放系であり、文献に見出すことができ、先行技術で知られている（Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６）ＨＡＰＰＩ  Ｍａｙ  １９８６；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．，“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ”，
1616973217211_4
Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ｖ．３３，Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．ａｎｄ  Ｅｌｓｎｅｒ  Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｍａｌｃｏｌｍ  Ｒ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ”，（２００４），Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ，９７（２），３１３−３２０）。好ましい布、不織布、衣類および医療機器は、絆創膏、ガーゼ、ｔ−シャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り材、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび／またはフェイスマスクである。
【０１５７】
本発明の化合物、その立体異性体、これらの混合物および／またはその美容上もしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧用組成物または医薬組成物は、局所または経皮適用の異なる種類の組成物において使用でき、該組成物は、所望の投与形態の製剤化に必要な美容上または薬学的に許容される賦形剤を任意に含む。
【０１５８】
局所または経皮適用のための組成物は、任意の固体、液体、または例えば、クリームが挙げられるが、これに限定されない半固体の製剤、水中油および／または水中シリコーン型エマルジョン、油中水および／またはシリコーン中水型エマルジョン、水／油／水または水／シリコーン／水型エマルジョンおよび油／水／油またはシリコーン／水／シリコーン型エマルジョンなどが挙げられるが、これらに限定されない多重エマルジョン、無水組成物、水性分散、油、ミルク、バルサム、泡状物、ローション、ジェル、クリームジェル、含水アルコール（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）溶液、ハイドログリコール（ｈｙｄｒｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、血清、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシルならびにスプレーまたはエアロゾル（スプレー）に製造でき、リーブオン型およびリンスオフ型の製剤を含む。これらの局所または経皮適用製剤は、当業者に既知の技法を用いて、例えば、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り材、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチ、微小電気パッチもしくはフェイスマスクが挙げられるが、これらに限定されない様々な種類の固体装備品に組み込むことができ、または、とりわけ、液体ファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメイクアップファンデーション、メイクアップ落としローション、メイクアップ落とし乳液、くま用コンシーラー、アイシャドウ、リップスティック、リッププロテクター（ｌｉｐ  ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）、リップグロスおよびパウダーなどの種々のメイクアップ製品に組み込むことができる。
【０１５９】
本発明の化粧用組成物または医薬組成物には、本発明の化合物の経皮吸収を増加させる剤が含まれ、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが含まれる。さらに、本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｃｕｒｅ）、マイクロインジェクションもしくは酸素圧による注射などの圧力による無針注射、またはこれらの任意の組み合わせにより、処置される局部区域に適用して、本発明ペプチドのより優れた浸透を達成することができる。適用区域は、処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質により決定される。
【０１６０】
さらに、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、それらの混合物および／またはそれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、経口投与用の様々な種類の製剤で、好ましくは、経口化粧品または薬物の形態で、例えば、限定されるものではないが、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを含むカプセル、糖衣錠を含む錠剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁物、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーまたはゼラチンおよび当業者に知られる他の任意の形態で使用され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、ダイエタリーバーまたはコンパクトパウダーもしくは非コンパクトパウダーなどが挙げられるが、これらに限定されない任意の形態の機能性食品または強化食品に組み込むことができる。これらのパウダーは、水、ソーダ、乳製品、大豆派生製品に溶解され得るか、またはダイエタリーバーに組み込まれ得る。本発明の化合物は、経口組成物または栄養補助食品のための一般的な賦形剤およびアジュバントと共に配合することができ、それらには、例えば、食品業界において一般的な脂肪成分、水性成分、保水剤、保存料、食感改良剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香味料、芳香、抗酸化剤および着色料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物および／またはそれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧用組成物または医薬組成物は、局所経路または経皮経路によるのと同様に、経口または非経口経路などの、他の任意の適切な経路によっても投与でき、そのため、該組成物は、所望の投与形態の製剤に必要な薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明の文脈において、用語「非経口」には、鼻、耳、眼、直腸、尿道、腟、皮下、皮内経路、静脈内、筋内、眼内、硝子体内、角膜内、脊髄内、髄内、頭蓋内、頸管内、脳内、髄膜内、関節内、肝内、胸腔内、気管内、くも膜下腔内および腹腔内などの血管内注射、ならびに別の任意の同様な注射または注入技法が含まれる。当業者は、本発明の化合物を含有する化粧用組成物または医薬組成物を投与できる種々の手段を知っている。
【０１６２】
本発明に記載の化粧用組成物または医薬組成物に含まれる美容上または薬学的に許容されるアジュバントの中には、化粧用組成物または医薬組成物に一般的に使用される追加の成分があり、例えば、抗しわ剤、ボトックス様剤および／または老化予防剤；（ｉｉ）引き締め剤、皮膚弾性剤および／または再構築剤；保湿剤；（ｉｖ）光老化予防剤および／または青色光保護剤；ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、および／または幹細胞保護剤；フリーラジカルスカベンジャーおよび／または抗糖化剤、解毒剤、抗酸化剤および／または汚染予防剤；制汗剤；メラニン合成の刺激剤または阻害剤；美白剤または脱色剤；色素沈着剤；セルフタンニング剤；脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する薬剤、脂肪生成剤などであるが、これらに限定されない。追加例は、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ＆Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００８）で見出すことができる。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、下記からなる群から選択される薬学的または美容上有効な量のアジュバントとを含む化粧用組成物または医薬組成物を提供する。（ｉ）抗しわ剤、ボトックス様剤および／もしくは老化予防剤；（ｉｉ）引き締め剤、皮膚弾性剤および／もしくは再構築剤；（ｉｉｉ）保湿剤；（ｉｖ）光老化予防剤および／もしくは青色光保護剤；（ｖ）ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、および／もしくは幹細胞保護剤；（ｖｉ）フリーラジカルスカベンジャーおよび／もしくは抗糖化剤、解毒剤、抗酸化剤および／もしくは汚染予防剤；ならびに／またはこれらの組み合わせ。
【０１６４】
特定の実施形態において、抗しわ剤、ボトックス様剤および／または老化予防剤は、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されているＭａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４）、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）３０００（登録商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド）、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）Ｓｙｎｔｈｅ’６（ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、パルミトイルトリペプチド−３８）、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）Ｍｏｒｐｈｏｍｉｃｓ（商標）（ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール、カプリリルグリコール）、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）（ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン）、Ｒｅｎｏｖａｇｅ（ＩＮＣＩ：テプレノン）、Ｄｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド）、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、アセチルジペプチド−１セチルエステル）、Ｖｏｌｕｌｉｐ（ＩＮＣＩ：セテアリルエチルヘキサノエート、ソルビタンイソステアレート、ヒメマツバボタン（Ｐｏｒｔｕｌａｃａ  Ｐｉｌｏｓａ）抽出物、スクロースココエート、パルミトイルトリペプチド−３８）、Ｓｕｂｌｉｓｋｉｎ（ＩＮＣＩ：アルファルファ根粒菌（Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  Ｍｅｌｉｌｏｔｉ）発酵、セチルヒドロキシエチルセルロース、レシチン）、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＣＬ（ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド）、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  ＥＬ（ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド）、Ｒｉｇｉｎ（ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−３）、Ｂｉｏｂｕｓｔｙｌ（ＩＮＣＩ：グリセリルポリメタクリレート、ラーネラ属（Ｒａｈｎｅｌｌａ）／大豆タンパク質発酵、パルミトイルオリゴペプチド）、Ｄｙｎａｌｉｆｔ（ＩＮＣＩ：ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ソルガム二色茎ジュース、グリセリン）、Ｉｄｅａｌｉｆｔ（ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−１セチルエステル）、Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ（ＩＮＣＩ：ツクシメナモミ（Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ  Ｏｒｉｅｎｔａｌｅｓ）抽出物）、Ｏｖａｌｉｓｓ（ＩＮＣＩ：ココグルコシド、カプリリルグリコール、アルコール、グラウシン）、Ｊｕｖｉｎｉｔｙ（商標）（ＩＮＣＩ：ゲラニルゲラニイソプロパノール）、Ｐｒｏｌｅｖｉｓ（ＩＮＣＩ：加水分解植物性タンパク質）、Ｉｄｅａｌｉｆｔ（商標）（ＩＮＣＩ：ヒドロキシエチルセルロース、アセチルジペプチド−１セチルエステル）、Ｂｅａｕｔｉｆｅｙｅ（商標）（ＩＮＣＩ：ネムノキ（Ａｌｂｉｚｉａ  Ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ）樹皮抽出物、ダルトシド）、Ｃｈｒｏｍｏｃａｒｅ（商標）（ＩＮＣＩ：ツクシメナモミ（Ｓｉｇｅｓｂｅｃｋｉａ  Ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）抽出物、ヤマハッカ（Ｒａｂｄｏｓｉａ  Ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ）抽出物）またはＲｅｓｉｓｔｅｍ（商標）（提示ＩＮＣＩ：グロブラリア・コルディフォリア（Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）発酵）、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売されているＶｉａｌｏｘ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３）、Ｓｙｎ（登録商標）−Ａｋｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート）、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ（ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５）、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ（ＩＮＣＩ：イナゴマメ（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ）（キャロブ）ガム）、Ｐｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）（大豆）タンパク質、オキシドレダクターゼ）、Ｐｅｐｈａ−Ｎｕｔｒｉｘ（ＩＮＣＩ：天然栄養因子）、Ｐｅｐｈａ−Ｔｉｇｈｔ（ＩＮＣＩ：藻類抽出物、プルラン）、Ｐｅｎｔａｃａｒｅ−ＮＡ（ＩＮＣＩ：加水分解コムギグルテン、イナゴマメ（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ）ガム）、Ｓｙｎ（登録商標）−タック（ＩＮＣＩ：グリセリン、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイルヒドロキシスレオニン、パルミトイルジペプチド−６ジアミノヒドロキシブチレート）、ＢｅａｕＡｃｔｉｖｅ  ＭＴＰ（ＩＮＣＩ：加水分解乳タンパク質）、Ｓｙｎ（登録商標）−ＴＣ（ＩＮＣＩ：テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸尿素トリフルオロアセテート、パルミトイルトリペプチド−５、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイルヒドロキシスレオニン）、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｈｙｃａｎ（ＩＮＣＩ：テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸尿素トリフルオロアセテート）、Ｓｙｎ（登録商標）−グリカン（ＩＮＣＩ：テトラデシルアミノブチロイルバリル−アミノ酪酸尿素トリフルオロアセテート）、Ｒｅｇｕ−Ａｇｅ（ＩＮＣＩ：加水分解米ぬかタンパク質、オキシドレダクターゼ、ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ）タンパク質）、Ｐｅｐｈａ−Ｔｉｍｐ（ＩＮＣＩ：ヒトオリゴペプチド−２０）、Ｐｅｐｈａ−Ａｇｅ（ＩＮＣＩ：ドナリエラ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  Ｓａｌｉｎａ）抽出物）、Ｃｏｌｈｉｂｉｎ（ＩＮＣＩ：加水分解米タンパク質）、Ｅｌｈｉｂｉｎ（ＩＮＣＩ：ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）タンパク質、ココアンホ二酢酸二ナトリウム）またはＡｌｌ−Ｑ（商標）Ｐｌｕｓ（ＩＮＣＩ：ユビキノン、トコフェリルアセテート）；Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦによって販売されているＭｙｏｘｉｎｏｌ（商標）（ＩＮＣＩ：加水分解オクラ（オクラ（ｈｉｂｉｓｃｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ））抽出物）、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）ＬＳ  ９７３６（ＩＮＣＩ：加水分解オクラ（オクラ（ｈｉｂｉｓｃｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ））抽出物、デキストリン）、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１）、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９）、ＤＮ−ＡＧＥ（登録商標）ＬＳ（ＩＮＣＩ：ゴールデンキャンドル（Ｃａｓｓｉａ  ａｌａｔａ）葉抽出物）、Ｈｙａｌｕｆｉｘ  ＧＬ（ＩＮＣＩ：ナンキョウ（Ａｌｐｉｎｉａ  ｇａｌａｎｇａ）葉抽出物）、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｘ（ＩＮＣＩ：セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ  Ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）抽出物）、Ｄｅｌｉｎｅｒ（ＩＮＣＩ：トウモロコシ（Ｚｅａ  Ｍａｙ）（コーン）カーネル抽出物）、Ｌｙｓ’ｌａｓｔｉｎｅ  Ｖ（ＩＮＣＩ：イノンド（Ｐｅｕｃｅｄａｎｕｍ  Ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）（ディル）抽出物）、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｉｕｍ（ＩＮＣＩ：加水分解  ジャガイモタンパク質）、Ｐｒｏｔｅａｓｙｌ  ＴＰ  ＬＳ  ８６５７（ＩＮＣＩ：エンドウ（Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ）抽出物）、Ｆｌａｖａｇｒｕｍ  ＰＥＧ（ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−６イソステアレート、ラウリン酸ヘスペレチン）、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｏｌ（ＩＮＣＩ：リンゴ（Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ）果実抽出物）、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｉｕｍ（ＩＮＣＩ：加水分解ジャガイモタンパク質）、Ｍａｒｉｎｅ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｓｐｈｅｒｅｓ（ＩＮＣＩ：テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、ジメチルシリル化シリカ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アテロコラーゲン）、Ｔｒｉａｃｔｉｇｅｎ（ＩＮＣＩ：マンニトール、シクロデキストリン、酵母抽出物、コハク酸ナトリウム）、Ｅｔｅｒｎｉｓｋｉｎ（ＩＮＣＩ：マイタケ（Ｇｒｉｆｏｌａ  Ｆｒｏｎｄｏｓａ）子実体抽出物、マルトデキストリン）、Ａｓｃｏｔｉｄｅ（ＩＮＣＩ：アスコルビルホスフェートスクシノイルペンタペプチド−１２）、Ｈｙａｌｕｒｏｓｍｏｏｔｈ（ＩＮＣＩ：センナ（Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）種子多糖類）、Ｉｎｄｉｎｙｌ  ＣＡ（ＩＮＣＩ：センナ（Ｃａｓｓｉａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）種子多糖類）、Ａｒｇａｎｙｌ（ＩＮＣＩ：アルガンノキ（Ａｒｇａｎｉａ  ｓｐｉｎｏｓａ）葉抽出物）、Ｓｐｈｉｎｇｏｃｅｒｙｌ  Ｖｅｇ（ＩＮＣＩ：フィトセラミド）、Ｖｉｔ−Ａ−Ｌｉｋｅ（ＩＮＣＩ：モスビーン（Ｖｉｇｎａ  Ａｃｏｎｔｉｆｏｌｉａ）種子抽出物）、Ｐｅｐｔｉｓｋｉｎ（ＩＮＣＩ：アルギニン／リジンポリペプチド）、Ｐｒｏｄｅｊｉｎｅ（ＩＮＣＩ：マンニトール、シクロデキストリン、酵母抽出物、コハク酸二ナトリウム）、Ａｑｕ’ａｃｔｉｖ（ＩＮＣＩ：ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミドＭＩＰＡ、クエン酸カルシウム）、Ｅｌｅｓｔａｎ（ＩＮＣＩ：グリセリン、サポジラ（Ｍａｎｉｌｋａｒａ）葉抽出物）、Ｈｉｂｉｓｃｉｎ  ＨＰ（ＩＮＣＩ：オクラ（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ）種子抽出物）、Ｃｏｌｌａｌｉｆｔ（登録商標）１８（ＩＮＣＩ：カヤ（Ｋｈａｙａ  Ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ）樹皮）、Ｃｏｌｌｒｅｐａｉｒ（商標）ＤＧ（ＩＮＣＩ：ヘキシレングリコール、ナイアシン）またはＬｉｔｃｈｉｄｅｒｍ（ＩＮＣＩ：レイシ（Ｌｉｔｃｈｉ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）果皮抽出物）；Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売されているＡｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８）、ＳＮＡＰ−７（ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４）、ＳＮＡＰ−８（ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３）、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８）、Ｉｎｙｌｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３０）、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１）、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３）、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン）、Ｄｅｃｏｒｉｎｏｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：トリペプチド−９シトルリン）、Ｔｒｙ��ａｇｅｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス属（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵抽出物、加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１）、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５）、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＡＣ２９（ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン）、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン）、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２）、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（商標）（ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール）、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマニルパルミテート）、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）：シュードアルテロモナス属（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵抽出物）、ｄＧｌｙａｇｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：リジンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−９シトルリン）、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：リジンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン）、Ｈｙａｄｉｓｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス属（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵抽出物）、Ｈｙａｎｉｆｙ（商標）（ＩＮＣＩ：サッカライドイソメレート）、Ｄｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７）、Ｓｉｌｕｓｙｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：大豆（ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ））油、ソルビタンセスキオレエート、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、アセチルヘキサペプチド−３９）、Ａｄｉｆｙｌｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３８）、Ｄｅｌｉｓｅｎｓ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−４６）、Ｔｅｌａｎｇｙｎ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−４０）、Ｒｅｐｒｏａｇｅ（商標）ペプチド（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８）、Ｃｅｌｌｙｎｋａｇｅ（商標）海洋成分（ＩＮＣＩ：サッカライドイソメレート）、Ｅｙｅｄｅｌｉｎｅ（商標）海洋成分（ＩＮＣＩ：プランクトン抽出物）、ｕｐｌｅｖｉｔｙ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２）、Ｓｅａｃｏｄｅ（商
標）海洋成分（ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス属（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵抽出物）またはＳｅｒｉｌｅｓｉｎｅ（登録商標）ペプチド溶液（ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−１０）；Ｌｉｐｏｔｒｕｅにより販売されているＳｉｒｔａｌｉｃｅ（商標）（ＩＮＣＩ：バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）発酵）、Ｅｐｉｔｅｎｓｉｖｅ（商標）（ＩＮＣＩ：ベンサミアナタバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｂｅｎｔｈａｍｉａｎａ）ヘキサペプチド−４０  ＳＨ−オリゴペプチド−１）、Ｓｃｅｌｌｅｙｅ（商標）（ＩＮＣＩ：ベンサミアナタバコ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｂｅｎｔｈａｍｉａｎａ）ＳＨ−オリゴペプチド−２）、Ｓｅａｄｅｒｍｉｕｍ（ＩＮＣＩ：アクア、グリセリン、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）発酵）、Ｐａｕｓｅｉｌｅ（ＩＮＣＩ：アクア、グリセリン、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）発酵）またはＮｅｏｃｌａｉｒ  ｐｒｏ（ＩＮＣＩ：アクア、グリセリン、カプリリルグリコール、アセチルテトラペプチド−２）；Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄによって販売されているＣｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９）、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）（ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド）、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ（ＩＮＣＩ：イネ（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）（米）抽出物）、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：ナツメヤシ（ｐｈｏｅｎｉｘ  ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ）（ナツメヤシ）種子抽出物）、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ）抽出物）、Ｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：ジペプチド−４）、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｎｃｉ  ０１（ＩＮＣＩ：ペンタデカペプチド−１）、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｎｃｉ  ０２（商標）（ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−３）、Ａｑｕａｒｉｚｅ  ＩＳ（商標）（ＩＮＣＩ：加水分解米抽出物）、Ｌａｎａｂｌｕｅ（ＩＮＣＩ：藻類抽出物）、Ｅｄｅｒｌｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：リンゴ（Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ）（りんご）種子抽出物）、Ｄｙｎａｃｈｏｎｄｒｉｎｅ（商標）ＩＳＲ（ＩＮＣＩ：加水分解大豆タンパク質）、Ｐｒｏｌｉｘｉｒ  Ｓ２０（商標）（ＩＮＣＩ：ダイマートリペプチド−４３）、Ｐｈｙｔｏｃｏｈｅｓｉｎｅ（商標）ＰＳＰ（ＩＮＣＩ：ベータ−シトステリル硫酸ナトリウム、ベータ−シトステロール）、Ｐｅｒｅｎｉｔｙｌ（商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：セイヨウナシ（Ｐｙｒｕｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｓ）（西洋ナシ）種子抽出物）、Ｃａｓｐａｌｉｎｅ  １４（商標）（ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−４２）、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｑ１０（商標）（ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３４トリフルオロアセテート）、Ｓｕｒｖｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）（ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３１）、ＣｈｒｏＮＯｇｅｎ（商標）（ＩＮＣＩ：テトラペプチド−２６）、Ｅｌｉｘｉａｎｃｅ（ＩＮＣＩ：コショウボク（Ｓｃｈｉｎｕｓ  Ｍｏｌｌｅ）抽出物）、Ｈａｒｍｏｎｉａｎｃｅ（商標）（ＩＮＣＩ：ハス（Ｎｅｌｕｍｂｏ  Ｎｕｃｉｆｅｒａ）花抽出物）、Ｓｅｒｅｎｉｔｙｌ（ＩＮＣＩ：コンズランゴ（Ｍａｒｓｄｅｎｉａ  Ｃｏｎｄｕｒａｎｇｏ）樹皮抽出物）、Ｎａｔｒｉ���ｎｃｅ  Ｗｒｉｎｋｌｅ−ｌｅｓｓ（ＩＮＣＩ：加水分解トウモロコシタンパク質）、Ｐｈｙｔｏｎｅｏｍａｔｒｉｘ（ＩＮＣＩ：加水分解大豆抽出物）、Ｐｒｏｌｉｘｉｒ  ＩＣＥ（ＩＮＣＩ：加水分解米タンパク質）、ＰｈｙｔｏＲＮｘ  Ｂａｏｂａｂ（商標）（ＩＮＣＩ：加水分解アフリカバオバブ（Ａｄａｎｓｏｎｉａ  Ｄｉｇｉｔａｔａ）抽出物）、Ｎａｔｒｉａｎｃｅ  Ｒｅｎｏｖａｔｅ抽出物（ＩＮＣＩ：加水分解亜麻仁抽出物）、Ｎａｔｒｉａｎｃｅ  Ｓｅｌｆ−Ｈｙｄｒａｔｅ  Ｅｘｔｒａｃｔ（ＩＮＣＩ：エンドウ（Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ）抽出物）、Ａｃｔｏｐｏｎｔｉｎｅ  ＹＳＴ（ＩＮＣＩ：加水分解酵母タンパク質）またはＴｅｌｏｓｅｎｓｅ（商標）（提示ＩＮＣＩ：加水分解大豆タンパク質、加水分解酵母タンパク質）；ＩｎｆｉｎｉｔｅｃＡｃｔｉｖｏｓによって販売されているＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９）、ＴＩＭＰ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−２０）、ＥＣＭ  Ｍｏｄｕｌｉｎｅ（ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−２８）、Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ（ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、パルミトイルデカペプチド−２１、デカペプチド−２２、オリゴペプチド−７８、亜鉛パルミトイルノナペプチド−１４）またはＸ５０  Ａｎｔｉａｇｉｎｇ（ＩＮＣＩ：乳酸／グリコール酸コポリマー、ポリビニルアルコール、銅パルミトイルヘプタペプチド−１４、ヘプタペプチド−１５パルミテート）；Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売されているＥｑｕｉＳｔａｔ（ＩＮＣＩ：リンゴ（Ｐｙｒｕｓ  Ｍａｌｕｓ）果実抽出物、ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）種子抽出物）、Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅ（ＩＮＣＩ：エトキシジグリコールおよびカプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソル酸、フィトナジオン、イロマスタット）、Ｕｒｓｏｌｉｓｏｍｅ（ＩＮＣＩ：レシチン、ウルソル酸、アテロコラーゲン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム）、Ｂａｓａｌｉｎｅ（ＩＮＣＩ：加水分解麦芽抽出物）、Ｐｈｙｔｏｋｉｎｅ（ＩＮＣＩ：加水分解大豆タンパク質）；Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒにより販売されているＡｍｅｌｉｏｘ（ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）果実抽出物）またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ（ＩＮＣＩ：リンゴ（Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）果実細胞培養）、Ｌｉｐｏｂｅｌｌｅ  Ｓｏｙａｇｌｉｃａｎｅ（ＩＮＣＩ：大豆イソフラボン）、ＲｏｙａｌＥｐｉｇｅｎ  Ｐ５（ＩＮＣＩ：シアバターノキ（Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｐａｒｋｉｉ）バター、水素化レシチン、マルトデキストリン、ペンタペプチド−４８、フェネチルアルコール、エチルヘキシルグリセリン、グリセリン、アクア）またはＤｅｒｍＣｏｍ（ＩＮＣＩ：ゴールデンクロッカス（Ｃｒｏｃｕｓ  Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｕｓ）球根抽出物、アラビアガム（Ａｃａｃｉａ  Ｓｅｎｅｇａｌ）ガム、アクア／水）；Ａｃｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ／Ａｒｃｈにより販売されているＡｃｔｉＭａｔｒｉｘ（ＩＮＣＩ：ペプチド系マッシュルーム抽出物��、Ｐｅｐｔａｍｉｄｅ  ６（ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−１１）；およびこれらの組み合わせからなる３つの群から選択される。
【０１６５】
別の実施形態において、引き締め剤、皮膚弾性剤および／または再構築剤は、ＢＡＳＦにより販売されているＡｒｇａｓｓｅｎｔｉａｌ（ＩＮＣＩ：Ｃ１０−１６アルキルグルコシド、ジカプリリルエーテル、グリセリン）またはＲｅｐｌｅｘｉｕｍ  ＢＣ（ＩＮＣＩ：ジメチルイソソルビド、ポリソルベート２０、アクア、アセチルテトラペプチド−１１、アセチルテトラペプチド−９）；Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されているＰｒｏｌｅｖｉｓ（ＩＮＣＩ：加水分解野菜タンパク質）またはＰｏｒｅｔｅｃｔ（ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、トリオレイン酸ソルビタン、セロリ（Ａｐｉｕｍ  Ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）種子抽出物、アマ（Ｌｉｎｕｍ  Ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）種子抽出物）；Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって販売されているＡｃｔｉｆｉｒｍ  Ｕｌｔｒａ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｏｔａｎｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＩＮＣＩ：ツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  Ａｓｉａｔｉｃａ）抽出物、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）葉抽出物、ジプロピレングリコール、アルコール、ホソババレンギク（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）葉抽出物）またはＡｃｔｉｆｃｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｏｔａｎｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＩＮＣＩ：アクア、グリセリン、クエン酸ナトリウム、シイタケ（Ｌｅｎｔｉｎｕｓ  Ｅｄｏｄｅｓ）抽出物、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、フィチン酸）；Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売されているＤｅｎｓｏｒｐｈｉｎ（商標）（ＩＮＣＩ：セイヨウニンジンボク（Ｖｉｔｅｘ  Ａｇｎｕｓ  Ｃａｓｔｕｓ）抽出物、アクア、マルトデキストリン）またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ（商標）ｎｕｎａｔａｋ（登録商標）（ＩＮＣＩ：イソマルト、アクア、サポナリア  プミラ（Ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｐｕｍｉｌａ）カルス培養抽出物、レシチン）；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６６】
別の実施形態において、保湿剤は、Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃにより販売されているｑｕａ  Ｓｈｕｔｔｌｅ（ＩＮＣＩ：ソルビトール、オーウィード（Ｌａｍｉｎａｒｉａ  Ｄｉｇｉｔａｔａ）抽出物、珪藻土）；Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売されているＡｑｕａ−Ｏｓｍｏｌｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：イナゴマメ（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  Ｓｉｌｉｑｕａ）（キャロブ）種子抽出物）；Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売されているＨｙｄｒａｌｐｈａｔｉｎｅ（商標）Ａｓｉａ（ＩＮＣＩ：水素化デンプン加水分解物、パンテノール、タイサンチク（Ｂａｍｂｕｓａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ）シュート抽出物、ハス（Ｎｅｌｕｍｂｏ  Ｎｕｃｉｆｅｒａ）花抽出物、セイヨウスイレン（Ｎｙｍｐｈａｅａ  Ａｌｂａ）根抽出物）またはＨｙｄｒａｐｏｒｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：ベタイン、水素化レシチン、蜂蜜、ペクチン）；Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦによって販売されているＰａｔｃＨ２Ｏ（商標）（ＩＮＣＩ：トレハロース、尿素、セリン、グリセリルポリアクリレート、アルギン、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン）、Ａｑｕ’ａｃｔｉｖ（商標）（ＩＮＣＩ：ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミドＭＩＰＡ）、Ｉｒｗｉｎｏｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、アフリカンマンゴー（Ｉｒｖｉｎｇｉａ  Ｇａｂｏｎｅｎｓｉｓ）カーネルバター、水素化ココグリセリド）、Ｌｉｐｏｄｅｒｍｏｌ（登録商標））（ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、プロピオン酸アラキジル、酢酸トコフェリル、パルミチン酸レチニル、リノール酸エチル、リノレン酸エチル）またはＳｅａｎａｍｉｎ（登録商標）ＳＵ（ＩＮＣＩ：ソルビトール、藻類抽出物、ヤハズツノマタ（Ｃｈｒｏｎｄｒｕｓ  Ｃｒｉｓｐｕｓ）（カラギーナン）、ヒバマタ（Ｆｕｃｕｓ  Ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）抽出物、アルギン）；Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売されている氷雪藻粉末（ＩＮＣＩ：コエノクロリス・シグニエンシス（Ｃｏｅｎｏｃｈｌｏｒｉｓ  Ｓｉｇｎｉｅｎｓｉｓ）抽出物）；Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売されている  Ｈｙａｓｏｌ  ＢＴ（ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム）、Ｓｙｎ−Ｕｐ（商標）（ＩＮＣＩ：ベンジルスルホニルＤ−セリルホモフェニルアラニンアミジノベンズアミドアセテート）またはＰｅｎｔａｖｉｔｉｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：サッカライドイソメレート）；Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されているＡｑｕａｌａｎｃｅ（商標）（ＩＮＣＩ：エリスリトール、ホマリンＨＣｌ）、Ｈｙｄｒａｐｒｏｔｅｃｔｏｌ（商標）（ＩＮＣＩ：グリセリルポリメタクリレート、アロイリット酸、酵母抽出物（Ｆａｅｘ）、糖タンパク質）、Ｍｏｉｓｔ  ２４（商標）（ＩＮＣＩ：チガヤ（Ｉｍｐｅｒａｔａ  Ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ）根抽出物）、Ｏｐｔｉｍ  Ｈｙａｌ（商標）（ＩＮＣＩ：加水分解酵母抽出物、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリグルクロン酸）、Ｏｓｍｏｃｉｄｅ（登録商標）４（ＩＮＣＩ：グリセリン、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー）またはＲｅｖｉｄｒａｔｅ（商標）（ＩＮＣＩ：エチルヘキシルパル��テート、ソルビタンオレエート、ソルビタンラウレート、ミリスチルマレートホスホン酸）；Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって販売されているＸｐｅｒｔｍｏｉｓｔ（登録商標）分子フィルム（ＩＮＣＩ：グリセリン、シュードアルテロモナス属（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵抽出物、キサンタンガム、プロリン、アラニン、セリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール）またはＡｃｔｉｚｙｍｅ  ＧＬ高度植物成分（ＩＮＣＩ：グリセリン、ムコールミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）抽出物、アクア、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、フィチン酸）；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６７】
別の実施形態において、光老化予防剤および／または青色光保護剤は、Ｇｒｅｅｎａｌｔｅｃｈによって販売されているＡｌｇａｋｔｉｖ  Ｇｅｎｏｆｉｘ  ＣＰＤ（ＩＮＣＩ：プランクトン抽出物、アクア、レシチン）；Ａｓｈｌａｎｄにより販売されているＢｌｕｍｉｌｉｇｈｔ（商標）Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ（提示ＩＮＣＩ：水／アクア（および）ブチレングリコール（および）カカオノキ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）（ココア）種子抽出物）；ＢＡＳＦにより販売されているＬｙｓ’Ｓｕｎ（ＩＮＣＩ：アメリカマンサク（Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  Ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ）葉抽出物、アクア、ペンチレングリコール、カプリリルグリコール、キサンタンガム）；Ｉｎｄｅｎａにより販売されているＶｉｔａｃｈｅｌｏｘ（ＩＮＣＩ：ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ）種子抽出物、チャノキ（Ｃａｍｅｌｌｉａ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓ）葉抽出物、ヨーロッパナラ（Ｑｕｅｒｃｕｓ  Ｒｏｂｕｒ）木抽出物）；Ｆｒｅｓｈｉｎｅ  Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにより販売されているＬ−ＶＣＧ（ＩＮＣＩ：アスコルビルグルコシド）；Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売されているＬｕｍｉｃｅａｓｅ  ｂｌｕｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＩＮＣＩ：グリセリン、アクア、加水分解エンドウ豆タンパク質、グルコース、塩化ナトリウム）；Ｎａｏｌｙｓにより販売されているＬｉｇｈｔｗａｖｅｓ  Ｄｅｆｅｎｓｅ（ＪＳ＋Ｍ）（ＩＮＣＩ：マツリカ（Ｊａｓｍｉｎｕｍ  Ｓａｍｂａｃ）葉細胞抽出物）；Ｏｌｅｏｓ−Ｈａｌｌｓｔａｒにより販売されているＢｌｕｅ  Ｏｌｅｏａｃｔｉｆ（ＩＮＣＩ：ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）油、ポリグリセリル−３ジイソステアレート、イネ（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）胚芽抽出物、イネ（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）抽出物）；Ｓｅｄｅｒｍａにより販売されているＭａｊｅｓｔｅｍ（ＩＮＣＩ：グリセリン、セイヨウウスユキソウ（Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  Ａｌｐｉｎｕｍ）カルス培養抽出物、キサンタンガム）またはＳｅｎｅｓｔｅｍ（ＩＮＣＩ：グリセリン、ヘラオオバコ（Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｌａｎｃｅｏｌａｔａ）葉抽出物、キサンタンガム）；Ｓｏｌａｂｉａにより販売されているＢｌｕｅｓｈｉｅｌｄ（ＩＮＣＩ：グリセリン、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  Ａｎｎｕｕｍ）果実抽出物、キサンタンガム）；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６８】
別の実施形態において、ＤＮＡ保護剤、ＤＮＡ修復剤、および／または幹細胞保護剤は、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売されているＧＰ４Ｇ  ＳＰ（ＩＮＣＩ：アクア、グリセリン、アレトミア（Ａｒｅｔｍｉａ）抽出物）、Ｈｅｌｉｏｓｔａｔｉｎｅ（ＩＮＣＩ：アクア、グリセリン、エンドウ（Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ）抽出物）、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（ＩＮＣＩ：アクア、グリセリン、イネ（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）抽出物）、Ｃｈｒｏｎｏｇｅｎ（ＩＮＣＩ：アクア、ブチレングリコール、テトラペプチド（提示ＩＮＣＩ））、Ｓｕｒｖｉｘｙｌ  ＩＳ（ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、ペンタペプチド−３１）およびＣｈｒｏｎｄｒｉｃａｒｅ（ＩＮＣＩ：アクア、ブチレングリコールペンタペプチド−２８）；ＡｔｒｉｕｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／ＬｕｃａｓＭｅｙｅｒＣｏｓｍｅｔｉｃｓにより販売されているＬａｎａｃｉｔｙｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：グリセリン、アクア、アルテロモナス属（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵抽出物、クリサンテルム・インジクム（Ｃｈｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ）抽出物）またはＭｅｌｉｎｏｉｌ（ＩＮＣＩ：パルミチン酸イソプロピル、レシチン、アクア、アセチルヘキサペプチド−１）；ＣＬＲにより販売されているＲｅｐａｉｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＩＮＣＩ：ビフィダ（Ｂｉｆｉｄａ）発酵溶菌液）；Ｃｏｄｉｆにより販売されているＰｈｙｃｏｊｕｖｅｎｉｎｅ（ＩＮＣＩ：オーウィード（Ｌａｍｉｎａｒｉａ  Ｄｉｇｉｔａｔａ））；Ｉｎｄｕｃｈｅｍにより販売されているＵｎｉｒｅｐａｉｒ  Ｔ−４３（ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、アセチルチロシン、プロリン、加水分解植物性タンパク質、アデノシン三リン酸）；Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売されているＤｒａｇｏｓｉｎｅ（ＩＮＣＩ：カルノシン）；Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売されているＤＮ−Ａｇｅ（ＩＮＣＩ：ゴールデンキャンドル（Ｃａｓｓｉａ  Ａｌａｔａ）葉抽出物）；Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売されているＨｅｌｉｏｇｕａｒｄ（ＩＮＣＩ：リポソームにカプセル化されるポルフィラ・アンビリカリス（Ｐｏｒｐｈｙｒａ  Ｕｍｂｉｌｉｃａｌｉｓ））、ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ（ＩＮＣＩ：フィトセルテック・マルス・ドメスティカ（ＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ））またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ａｒｇａｎ（ＩＮＣＩ：アルガンノキ（Ａｒｇａｎｉａ  ｓｐｉｎｏｓａ）新芽細胞抽出物、イソマルト、レシチン、安息香酸ナトリウム、アクア）；Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売されているＰｅｐｈａ−Ｐｒｏｔｅｃｔ（ＩＮＣＩ：スイカ抽出物）；Ｒａｈｎにより販売されているＣｅｌｌｉｇｅｎｔ（ＩＮＣＩ：ヒマワリ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ）種子油、エチルフェルレート、ポリグリセリル−５トリオレエート、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）葉抽出物、アクア、ウリジンリン酸二ナトリウム）またはＤｅｆｅｎｓｉｌ（ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、シャゼンムラサキ（Ｅｃｈｉｕｍ  Ｐｌａｎｔａｇｉｎｅｕｍ）種子油、フウセンカズラ（Ｃａｒｄｉｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｈａｌｉｃａｃａｂｕｍ）抽出物、ヒマワリ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ）種子油不けん化物）；Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されているＶｅｎｕｃｅａｎｅ（ＩＮＣＩ：サーマス・サーモフィルス（Ｔｈｅｒｍｕｓ  Ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）発酵、グリセリン）、ＵＶ−Ｓｏｆｔ（ＩＮＣＩ：酵母抽出物）、Ｒｅｎｏｖａｇｅ（ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、テプレノン）、Ｊｕｖｉｎｉｔｙ（ＩＮＣＩ：トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ゲラニルゲラニルプロパノール（提示））、Ｐｈｙｔｅｓｓｅｎｃｅ  Ｈｏｌｙｈｅｒｂ（ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、イエルバサンタ（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｎ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃｕｍ）（ホーリーハーブ）花／葉／茎抽出物）またはＲｅｓｉｓｔｅｍ（ＩＮＣＩ：グリセリン、グロブラリア・コルディフォリア（Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）発酵液）；Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売されているＩｎｆｒａｇｕａｒｄ（ＩＮＣＩ：タラ（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ）果実ポッド抽出物、プロピレングリコール、アクア、ヒマワリ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ）新芽抽出物、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール）；Ｓｉｌａｂにより販売されているＨｅｌｉｏｍｏｄｕｌｉｎｅ（ＩＮＣＩ：綿実からの低分子量ペプチド）またはＳｔｅｍ−Ｃ−Ｇｕａｒｄ（加水分解エンドウ）；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６９】
別の実施形態において、反応性カルボニル種スカベンジャー、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または抗糖化剤、解毒剤、抗酸化剤および／または汚染予防剤は、例えば、カルノシンおよびその誘導体；Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰ／Ａｓｈｌａｎｄにより販売されているＧＨＫ（ＩＮＣＩ：トリペプチド−１）およびその塩および／または誘導体またはＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ  ＩＳ（ＩＮＣＩ：ジペプチド−４）；Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売されているＰｒｅｒｅｇｅｎ（ＩＮＣＩ：ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）（大豆）タンパク質、酸化還元酵素）、Ｅｄｅｌｗｅｉｓｓ  ＧＣ（ＩＮＣＩ：セイヨウウスユキソウ（Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  Ａｌｐｉｎｕｍ）抽出物）、Ｌｉｐｏｇａｒｄ（ＩＮＣＩ：スクアラン（Ｓｑｕａｌａｎｅ）、ユビキノン（Ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ））、Ｎｅｃｔａｐｕｒｅ（ＩＮＣＩ：フサフジウツギ（Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｄａｖｉｄｉｉ）抽出物、タチジャコウソウ（Ｔｈｙｍｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ）抽出物）、Ａｌｐａｆｌｏｒ  Ｎｅｃｔａｐｕｒｅ（ＩＮＣＩ：フサフジウツギ（Ｂｕｄｄｌｅｊａ  Ｄａｖｉｄｉｉ）抽出物、タチジャコウソウ（Ｔｈｙｍｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ）抽出物、グリセリン、水）またはＤｉｓｍｕｔｉｎ−ＢＴ（ＩＮＣＩ：出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の天然酵母株から高度に精製されたＳＯＤ）；Ｌｉｐｏｔｅｃ／Ｌｕｂｒｉｚｏｌにより販売されているＰｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３）、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド１）、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（商標）（ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール）、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２）、Ｐｏｌｌｕｓｈｉｅｌｄ（商標）機能成分（ＩＮＣＩ：ジイソプロピルアジペート、レシチン、アクリル酸／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー、ジメチルメトキシクロマノール、キサンタンガム）またはＢｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−３アミノヘキサノエート）；Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売されているｕｎａｃｔｙｌ（ＩＮＣＩ：マンニトール、エンドウ（Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ）抽出物、ヒスチジンＨＣｌ、アルギニン、シクロデキストリン、デキストリン、酵母抽出物、アセチルトリソイン（Ｔｒｙｓｏｉｎｅ）、ピリドキシンＨＣｌ、カヤ（Ｋｈａｙａ  Ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ）樹皮抽出物、ニコチンアミド、アデニンジヌクレオチド、コハク酸二ナトリウム、アスパラギン酸）、イミジニル（ＩＮＣＩ：タマリンド（Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  ｉｎｄｉｃａ）種子多糖類）、Ｐｈｙｓｔｒｏｇｅｎｅ（ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、ウスベニアオイ（Ｍａｌｖａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ）（ゼニアオイ）抽出物、キサンタンガム）またはＰｕｒｉｓｏｆｔ（ＩＮＣＩ：ワサビノキ（Ｍｏｒｉｎｇａ  Ｐｔｅｒｏｇｙｓｐｅｒｍａ）種子抽出物）；Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ��より販売されているＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ（ＩＮＣＩ：グリセリン、ウチワサボテン（Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ）幹抽出物、フェノキシエタノール、アクア）、Ｔｒｉｍｏｉｓｔ（ＫＭＦ）（ＩＮＣＩ：ステアロイル乳酸ナトリウム、セチルアルコール、オルス野菜油、酢酸トコフェリル、グリセリン、ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）ステロール、乳酸ナトリウム、バルボキシメチル（ｂａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−ベータグルカンナトリウム、カルノシン、乳酸）、ＭｅｌａｎｏＢｒｏｎｚｅ（ＩＮＣＩ：セイヨウニンジンボク（Ｖｉｔｅｘ  Ａｇｎｕｓ  Ｃａｓｔｕｓ）抽出物（セイヨウニンジンボク液果抽出物（フィトエンドルフィン））、アセチルチロシン）、ＣＭ−Ｇｌｕｃａｎ（ＩＮＣＩ：カロブキシメチル（Ｃａｒｏｂｘｙｍｅｔｈｙｌ）ベータグルカンナトリウム、フェノキシエタノール、ＳｕｎＡｃｔｉｎ（ＩＮＣＩ：ヒマワリ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ）（ヒマワリ）新芽抽出物、トコフェロール、グリセリン、レシチン、フェノキシエタノール、アクア）、ＧＳＰ−Ｔ  ｓｋｉｎ（ＩＮＣＩ：グリセリン、アルコール、アクア、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ）（ブドウ）種子抽出物）またはＤｅｔｏｘｏｐｈａｎｅ（ＩＮＣＩ：コショウソウ（Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍ）新芽抽出物、レシチン、フェノキシエタノール、グリセリン、水）；Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売されているＢａｃｏｃａｌｍｉｎｅ（ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−８、オトメアゼナ（Ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒａ）抽出物、水（アクア）、ヒドロキシエチルセルロース）、Ｋｏｍｂｕｃｈｋａ（ＩＮＣＩ：サッカロミケス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）／キシリナム（Ｘｙｌｉｎｕｍ）黒茶発酵物、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース）、Ｃｉｔｙｓｔｅｍ（ＩＮＣＩ：グリセリン、ニガハッカ（Ｍａｒｒｕｂｉｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ）抽出物）またはＰｒｏｄｉｚｉａ（ＩＮＣＩ：ネムノキ（Ａｌｂｉｚｉａ  Ｊｕｌｉｂｒｉｓｓｉｎ）抽出物、グリセリン）；Ｓｅｐｐｉｃにより販売されているＥｘｔｒａｍｅｌ  Ｃ（ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルトリモニウムマルトデキストリンクロスポリマー、キューカミス・メロ（メロン）果実抽出物）；Ｓｉｌａｂにより販売されているＤｅｆｅｎｓｉｎｅ（ＩＮＣＩ：パンコムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ）胚芽抽出物）、Ａｐｏｌｌｕｓｋｉｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：セイヨウタンポポ（Ｔａｒａｘａｃｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）（タンポポ）抽出物）；Ｄｅｔｏｘｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、シアバターノキ（Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｐａｒｋｉｉ）（シアバター）シードケーキ抽出物）またはＡｎｔｉｇｌｙｓｋｉｎ（ＩＮＣＩ：アクア、ヒマワリ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ）種子抽出物）；およびこれらの組み合わせによって形成される群から選択されるが、これらに限定されない。
【０１７０】
本発明の組成物は、「適用」の見出しで上記に論じた適用または使用のいずれかで使用するためのものであり得る。
【０１７１】
別の態様において、本発明は、皮膚の処置および／またはケアの美容的非治療的処置方法で使用するためのキットであって、
（ｉ）ボツリヌス毒素を含む組成物、
（ｉｉ）任意選択で、Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２、またはＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはこれらの組み合わせを含む組成物、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を含む化粧用組成物を含むキットを提供する。
【０１７２】
（ｉ）ボツリヌス毒素を含む組成物、（ｉｉ）Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２、または、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨまたはこれらの組み合わせ（存在する場合）を含む組成物、および（ｉｉｉ）第１の態様による本発明の化合物を含む組成物は、同じまたは別個の容器に存在し得る。一実施形態において、キットは、組成物を皮膚に適用するための手段をさらに含むことができる。例えば、該キットは、シリンジまたはマイクロニードルなどの手段を含むことができる。
【０１７３】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
【実施例】
【０１７４】
一般的方法
略語
アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７に概説される、１９８３年ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学的命名法に関する共同委員会の推奨に従う。
【０１７５】
（Ｒ）、樹脂；２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ），２−クロロトリチル樹脂；Ａｃ、アセチル；ＡｃＯＨ、酢酸；Ａｌａ、アラニン；ＡＭ、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｒｇ、アルギニン；Ａｓｎ、アスパラギン；Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｇｌｎ、グルタミン；Ｇｌｕ、グルタミン酸；Ｇｌｙ、グリシン；Ｈｉｓ、ヒスチジン；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；Ｉｌｅ、イソロイシン；ＫＯＨ、水酸化カリウム；Ｌｅｕ、ロイシン；Ｌｙｓ、リシン；ＭＢＨＡ、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；Ｍｅｔ、メチオニン；Ｍｙｒ、ミリストイル；Ｐａｌｍ、パルミトイル；Ｐｂｆ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；Ｐｒｏ、プロリン；Ｓｅｒ、セリン；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Ｔｈｒ、トレオニン；Ｔｒｔ、トリチル；Ｖａｌ、バリン。
【０１７６】
化学合成
全ての合成プロセスは、多孔性ポリエチレンディスクが装着されたポリプロピレンシリンジで行われる。カップリング手順は、参考文献に基づいた標準手順に従って行われ、溶媒および可溶性試薬は吸引によって除去される。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分、１×５分、５ｍＬ／ｇ樹脂）を用いて除去する（（Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」  ＣＲＣ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（ＦＬ，ＵＳＡ））。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護の段階間での洗浄を、毎回１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を使用してＤＭＦ（３×１分）により行う。カップリング反応を、３ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いて実施する。カップリングの制御を、ニンヒドリン試験（Ｋａｉｓｅｒ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７０），３４：５９５−５９８）またはクロラニル試験（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｔ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，（１９７９），３３Ｂ，７６３−７６６）を実施することにより行う。カップリング反応は、目的のペプチドを合成しながら繰り返される。全ての合成反応および洗浄を２５℃で行う。
【０１７７】
当業者は、一部のアミノ酸が側鎖の官能基が保護された状態で使用されることを知っている。例えば、保護基の非限定的な例は、
・アミノ酸Ｇｌｕの場合は、ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル、および
・アミノ酸Ａｒｇの場合は、Ｐｂｆ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル、および
・アミノ酸Ｇｌｎの場合は、Ｔｒｔ、トリチルである。
【０１７８】
ＨＰＬＣクロマトグラフィー分析は、３０℃に温度自動調節された逆相カラム（５０×４．６ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、３．５μｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、スウェーデン）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ装置（日本、京都）により行う。溶出は、流速１．６ｍＬ／分で、アセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）を含む水（＋０．１％ＴＦＡ）の勾配を使用して行い、検出は２２０ｎｍにて行う。エレクトロスプレーイオン化質量分析は、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＺＱ  ２０００検出器において、移動相として４：１のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）混合物を使用して流速０．３ｍＬ／分で行う。
【０１７９】
実施例１
Ｆｍｏｃ−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−−Ｙｐ−Ｚｑ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）を得る。式中、ＡＡ１は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ２は、Ｌ−Ａｒｇであり、ＡＡ３は、Ｌ−ＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎであり、ＡＡ４はＬ−ＭｅｔまたはＤ−Ｍｅｔであり、ＡＡ５は、Ｌ−Ｇｌｕであり、ＡＡ６は、Ｌ−Ｇｌｕであり、ｎ、ｍ、ｐ、およびｑはそれぞれ０または１である。
【０１８０】
重量は、正規化された。Ｆｍｏｃ−ＡＭ−ｐＭＢＨＡ樹脂は、Ｆｍｏｃ基を除去するために、記載されている一般手順に従って、ピペリジン：ＤＭＦで処理する。５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ６−ＯＨ）を、５．５当量のＤＩＰＣＤＩおよび５当量のＨＯＢｔの存在下で、ＤＭＦを溶媒として使用して１時間脱保護樹脂に組み込む。
【０１８１】
次に、一般的な方法で説明されているように樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して次のアミノ酸をカップリングする。５当量のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ５−ＯＨ）、続いて、５当量のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｍｅｔ−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ４−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ３−ＯＨ）、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ＯＨ）、最後に、５当量のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＯＨ）が、各カップリングステップで５当量のＨＯＢｔおよび５．５当量のＤＩＰＣＤＩの存在下で順次カップリングされる。
【０１８２】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄する（３×１分）。
この方法で合成されたペプチドの非限定的な例を表４に示す。
【表４】
2021534134.tif 000007
【０１８３】
記載方法に従うことにより、カップリングされる所望のアミノ酸を変更する異なる配列を得ることが可能である。
【０１８４】
実施例２
Ｆｍｏｃ  Ｎ末端保護基の除去の一般的方法。
実施例１で得られたペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基を、一般方法で説明されているように脱保護する（ＤＭＦ中２０％ピペリジン、１×１分＋１×５分）。ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（３×１分）、ジエチルエーテル（３×１分）で洗浄し、真空乾燥させる。
【０１８５】
実施例３
実施例１で得られたペプチジル樹脂にＲ１パルミトイル基を導入する方法。
ＤＭＦ（１ｍｌ）に予め溶解した５当量のパルミチン酸を、ＨＯＢｔおよびＤＩＰＣＤＩの存在下で、実施例２で得られた各ペプチジル樹脂にそれぞれ添加する。混合物を３時間反応させ、その後、樹脂をＤＭＦ（３×１分）、ＤＣＭ（３×１分）、ジエチルエーテル（３×１分）で洗浄し、真空乾燥させる。
【０１８６】
実施例４
実施例１で得られたペプチジル樹脂にＲ１アセチル基を導入する方法。
実施例２で得られた各ペプチジル樹脂は、ＤＭＦを溶媒として使用して、ＤＩＥＡの存在下で無水酢酸で処理される。混合物を３０分間反応させ、その後、樹脂をＤＭＦ（３×１分）、ＤＣＭ（３×１分）、ジエチルエーテル（３×１分）で洗浄し、真空乾燥させる。
【０１８７】
実施例５
実施例２、３、および４で得られたペプチジル樹脂のポリマー支持体からの開裂方法。
実施例２、３および４で得られた乾燥ペプチジル樹脂の各々を、撹拌下で、３ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）で室温で２時間処理する。次いで、それを多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過する。冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、ジエチルエーテルで５回洗浄する。最終沈殿物を真空乾燥させる。
一般式Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨまたはＲ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ２のペプチドは、この方法に従って得られ、式中、Ｒ１は、Ｈ、アセチルまたはパルミトイルである。
ＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）を含むＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）の勾配で得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全ての場合において８０％を超える純度を示す。得られるペプチドの固有性を、ＥＳＩ−ＭＳにより確認する。
【０１８８】
実施例６
ヒト神経芽細胞腫細胞からのノルアドレナリン放出の阻害。
末梢ニューロンから骨格筋への神経筋接合部におけるエキソサイトーシスによる神経伝達物質の放出は、筋肉の収縮を可能にする。顔の筋肉は該収縮の影響を受け、顔の筋肉の収縮は顔の他の場所よりも目、口、額の周りでより頻繁に起こる。年齢とともに、神経筋接合部への神経伝達物質の継続的な放出および弾力性の低下は、顔のしわおよび永続的な表情線の増加に寄与する。したがって、神経筋接合部位のエキソサイトーシスを遮断または減少させることができる化合物は、非審美的なしわの美容処置の優れた候補である。ヒト神経芽細胞腫細胞株（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）における神経伝達物質ノルアドレナリン（ＮＡ）放出のインビトロ誘導は、エキソサイトーシス測定のための直接的で信頼できる方法と考えられている。本研究の目的は、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）によりＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＮＡ放出のレベルを測定することによって、ニューロンエキソサイトーシスの阻害に及ぼす本発明ペプチドの有効性を評価することである。
【０１８９】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（ＥＣＡＣＣ）細胞を、１×１０６細胞／ウェルの密度で１２ウェルプレートに播種する。６日間の培養後、培地をウェルから除去し、細胞を、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に１および２．５ｍｇ／ｍｌで溶解した本発明のペプチドで６０分間処理する。ＨＢＳＳ単独で処理された細胞は、基本対照として使用される。ＮＡ小胞を動員するために、上清を除去し、１００ｎＭテトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ、Ｓｉｇｍａ）を、試験項目を含むＨＢＳＳの存在下で溶解させるか、基本対照の場合はＨＢＳＳ単独に溶解させる。この後、ＴＰＡを含む溶液を除去し、試験項目を含むＨＢＳＳの存在下で１００ｎＭ  ＴＰＡを溶解させるか、基本対照の場合はＨＢＳＳ単独に溶解させ、１０μＭイオノマイシン（Ｅｐｉｃａ）の添加によりＮＡ放出を誘導する。その後、放出されたＮＡを含むウェルの培地を収集し、遠心分離する。得られた上清は、製造業者の指示に従って、ノルアドレナリンＥＬＩＳＡキット（ＩＢＬ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いたＥＬＩＳＡによるＮＡの定量化に使用される。要するに、直接サンドイッチＥＬＩＳＡは、抗ＮＡ抗体で予めコーディングされたプレートを使用して実行される。基質添加後に得られる色は、試験の各条件で存在するＮＡの量に正比例する。マイクロプレート吸光度リーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ、ＢＭＧ）で４０５ｎｍの吸光度を読み取る。各条件についてのＮＡ放出のパーセンテージは、基本対照を基準として計算される。未処理細胞（基本対照）に対するＮＡ放出のパーセンテージの結果は、図１に示し、以下の表にも示される。
【表５】
2021534134.tif 000008
【０１９０】
結果は、本発明のペプチドが、試験濃度でＳＨ−ＳＹ５Ｙでの基本条件に対してＮＡ放出を阻害することを実証している。また、本発明のペプチドは、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）で達成される値よりもさらに低い値までＮＡ放出を減少させることができることも実証している。
【０１９１】
神経筋接合部におけるエキソサイトーシス放出の増加は、加齢ならびに顔のしわおよび表情線の増加に関連している。本発明のペプチドは、ＳＨ−ＳＹ５ＹにおけるＮＡ放出を減少させるため、エキソサイトーシスレベルを減少させる。さらに、本発明のペプチドは、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）よりもさらに該放出を減少させる。
【０１９２】
実施例７
酵素結合免疫測定法によるヒト皮膚線維芽細胞でのＩ型コラーゲン合成のインビトロ研究。
Ｉ型コラーゲンは皮膚の主要なコラーゲンである。主に、線維芽細胞によって産生されるこの分子は、この組織の強度および弾力性に関与している。このため、ヒト皮膚線維芽細胞についての化粧品によるコラーゲン誘導のインビトロ定量化は、皮膚に及ぼす潜在的な老化予防効果に関する情報を提供する。本発明のペプチドによるコラーゲン誘導は、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）で評価される。本研究の目的は、新生児の皮膚から単離された初代ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦｎ）におけるＩ型コラーゲン合成を誘導する製品の能力を調査することである。
【０１９３】
ＨＤＦｎ（カスケード）を４８ウェルプレートに５×１０４の密度で播種する。２４時間のインキュベーション後、０．５μｇ／ｍｌの試験項目のスカラー希釈を含む新鮮な培地を追加する。未処理の細胞は基本対照として使用される。細胞は４８時間処理される。次に、ウェルの培地を収集し、９６ウェルプレートに移す。仔ウシ皮膚Ｉ型コラーゲン（Ｓｉｇｍａ）で調製された標準検量線もプレートに移す。プレートは、Ｉ型コラーゲンをその表面にコーティングするために、一晩放置される。その後、抗コラーゲンＩ型抗体（Ｓｉｇｍａ）でコラーゲンＩを検出する。次に、一次抗体は、二次抗体ＩｇＧ−ＨＲＰ（分子プローブ）によって認識される。３，３，５，５−テトラメチルベンジジン液体基質（ＴＭＢ、Ｓｉｇｍａ）を添加して、付着した二次抗体の量を測定する。この反応によって生成した色は、マイクロタイタープレートリーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ、ＢＭＧ）で測定され、Ｉ型コラーゲンの濃度は標準曲線の線形回帰を使用して決定される。コラーゲン合成対未処理細胞の結果を図２に示し、以下の表にも示す。
【表６】
2021534134.tif 000009
【０１９４】
結果は、本発明のペプチドが、試験濃度でのＨＤＦｎの基本条件に対してＩ型コラーゲン産生を促進することを実証している。また、本発明のペプチドが、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）を基準とすると、同様のまたは増加したＩ型コラーゲンを産生することも実証している。
【０１９５】
皮膚の老化の過程で、Ｉ型コラーゲンが減少する。本発明のペプチドは、ＨＤＦｎによって産生されるＩ型コラーゲンを増加させる。特に、Ｉ型コラーゲンの増加におけるペプチドＰＥＰ−２１およびＰＥＰ−２３の有効性は、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）ペプチドで見られるものよりもさらに高い。
【０１９６】
実施例８
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動によるヒト骨格筋細胞のマッスルブラインド様タンパク質１のインビトロ定量化。
老化は、筋萎縮関連事象の活性化による筋肉量の減少と関係している。筋萎縮に関連するプロセスの中で、マッスルブラインド様タンパク質１（ＭＢＮＬ１）の機能減少は、顔の筋肉の老化プロセスに伴う筋肉量の減少に関連している。このため、ＭＢＮＬ１を強化できる化合物は、筋肉量の減少によるたるみ顔の外観の美容治療への優れたアプローチとして使用できる。
【０１９７】
本発明のペプチドによるＭＢＮＬ１誘導は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイによって評価される。この研究の目的は、ヒト骨格筋細胞（ｈＳｋＭｃ）でＭＢＮＬ−１を増加させるペプチド候補の能力を調査することである。
【０１９８】
ｈＳｋＭｃ（Ｉｎｎｏｐｒｏｔ）を骨格筋細胞増殖培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）で１，５ｘ１０４細胞／ウェルの密度で１２ウェルプレートに播種する。７２時間のインキュベーション後、培地を除去し、骨格筋細胞分化培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）と交換する。細胞分化開始から４８時間後、０．５ｍｇ／ｍｌの試験項目を含む新鮮な分化培地を添加する。処理は４８時間継続され、未処理の細胞は基本対照として使用される。４８時間の処理後、細胞培地を除去し、細胞溶解緩衝液をウェルに添加する。即時に、解凍プロセス中のタンパク質抽出を改善するために、プレートは−８０℃に保たれる。７２時間後、オービタルローターでプレートを室温で４５分間振とうすることにより、細胞を溶解する。次に、細胞溶解物を収集してアッセイし、ＭＢＮＬ−１タンパク質のレベルおよび総タンパク質濃度を定量化する。
【０１９９】
ＭＢＮＬ−１タンパク質レベルの測定は、Ｈｕｍａｎ  ＭＢＮＬ１  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して、製造元の手順に従って実行される。簡単に説明すると、キットはＭＢＮＬ１定量化のためのＴＲ−ＦＲＥＴを実行するために使用される。該タンパク質はキットに含まれている抗体で検出され、蛍光測定によって定量化される。定量化は、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍに設定されたマイクロプレートリーダー（ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ、ＢＭＧ）を使用して実行される。
【０２００】
細胞溶解物の総タンパク質濃度は、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、製造元のプロトコルに従って決定される。簡単に説明すると、サンプルおよび標準にＷｏｒｋｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔを加えた後、サンプルをインキュベーションする。その後、吸光度マイクロプレートリーダー（Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ、ＢＭＧ）を使用して５６２ｎｍで色の変化を測定する。総タンパク質量を使用して、試料のＴＲ−ＦＲＥＴ試験により得られたＭＢＮＬ１タンパク質濃度のレベルを正規化する。基本対照に対して誘導された％ＭＢＮＬ１タンパク質の結果を図３および図３ａに示し、以下の表にも示される。
【表７】
2021534134.tif 000010
【０２０１】
結果は、本発明のペプチドＰＥＰ−２２、ＰＥＰ−２３、ＰＥＰ−２４、ＰＥＰ−２６、ＰＥＰ−２７、ＰＥＰ−４１、ＰＥＰ−３０、ＰＥＰ−３１、ＰＥＰ−３５、ＰＥＰ−３６、ＰＥＰ−４２、ＰＥＰ−４３、ＰＥＰ−４４およびＰＥＰ−３７が、基本対照およびＡｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）と比較した場合、ＭＢＮＬ１レベルを増加させることを実証している。実際、結果は、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）が、本発明のペプチド（０〜５ｍｇ／ｍＬ）の２倍（１ｍｇ／ｍＬ）の濃度でさえ、ＭＢＮＬ１に影響を及ぼさないことを示している。ＭＢＮＬ１タンパク質の強化は、老化中の筋肉量の減少を遅らせ、したがって、高齢者のたるんだ顔皮膚の外観を回避すると考えられている。
【０２０２】
実施例９
ペプチドＰＥＰ−２１のＡｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２ペプチド溶液を含有するクリームの調製
適切な容器内で、Ａ相の成分：水（ＩＮＣＩ：水（アクア））、Ｚｅｍｅａ（商標）（ＩＮＣＩ：プロパンジオール）、Ｈｙｄｒｏｌｉｔｅ（登録商標）５（ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール）、Ｐｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（商標）（ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール）およびＤｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２（ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム）を溶解させる。
Ａ１相成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０  Ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：カルボマー）を、先の混合物に追加する。分散したら、Ａ２相：Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ（ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム）を導入する。次に、混合物を７０〜７５℃に加熱する。
【０２０３】
別個の容器内で、Ｂ相の成分：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＳ  Ｅｓｔｅｒ（ＩＮＣＩ：セバシン酸ジイソプロピル）、Ｐｈｙｔｏｃｒｅａｍ（登録商標）２０００（ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、パルミトイル加水分解コムギタンパクＫ）、Ｍａｓｓｏｃａｒｅ（登録商標）ＥＣ（ＩＮＣＩ：エチルヘキシルココエート）、Ａｓｔｒｏ−ｓｉｌ  ２Ｃ  ３５０（ＩＮＣＩ：ジメチコン）、およびＴｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅ（ＩＮＣＩ：トコフェリルアセテート）を混合し、得られた混合物を７０〜７５℃に加熱する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、Ｂ相をＡ相ゆっくりと加えることによって作られる。
【０２０４】
混合物が４０℃に冷却されると、Ｃ相の成分：Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−１  ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：ミネラルオイル（ＰＡＲＡＦＦＩＮＵＭ  ＬＩＱＵＩＤＵＭ）、水（アクア）、アクリレート／アクリルアミドクロスポリマー、ポリソルベート８５）を先の混合物に撹拌しながら加え、分散するまで混合する。
Ｄ相：ペプチドＰＥＰ−２１溶液（ＩＮＣＩ：グリセリン、水（アクア）、ペプチドＰＥＰ−２１）を先の混合物に加える。
Ｅ相：Ｆｒａｇｒａｎｃｅ（ＩＮＣＩ：フラガンス（ＦＲＡＧＡＮＣＥ）（パルファム））が追加される。
ｐＨを、Ｆ相の成分：水酸化ナトリウム２０％ｗ／ｗ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、水酸化ナトリウム）により６．０〜６．５に調整する。
【表８】
2021534134.tif 000011
【０２０５】
実施例１０
ペプチドＰＥＰ−２３（Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ）を含むゲルクリームの調製。
適切な容器内で、Ａ相の成分：水（ＩＮＣＩ：水（アクア））、Ｚｅｍｅａ（商標）（ＩＮＣＩ：プロパンジオール）、Ｐｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール）、Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２（ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム）、およびソルビン酸カリウム顆粒（ソルビン酸カリウム）を、分散させる。
Ａ１相の成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２１  Ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：（アクリレート／Ｃ１０／３０アルキルアクリレート）クロスポリマー）を、撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、Ａ２相：キサンタンガム（ＩＮＣＩ：キサンタンガム）を、先の混合物に導入し、完全に分散するまで撹拌する。
【０２０６】
別個の容器で、Ｂ相の成分：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）１８１８  Ｅｓｔｅｒ（ＩＮＣＩ：イソステアリン酸イソステアリル）を、秤量する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、Ｂ相をＡ相ゆっくりと加えることによって作られる。
Ｃ相：ペプチドＰＥＰ−２３溶液（ＩＮＣＩ：水（アクア）、カプリリルグリコール、ペプチドＰＥＰ−２３）を先の混合物に加える。
Ｄ相の成分：水酸化ナトリウム２０％ｗ／ｗ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、水酸化ナトリウム）により、ｐＨを６．０〜６．５に調整する。
【表９】
2021534134.tif 000012
【０２０７】
実施例１１
２％のペプチドＰＥＰ−２３（Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２）溶液を含むゲルの調製
適切な容器内で、Ａ相の成分：水（ＩＮＣＩ：水（アクア））、Ｚｅｍｅａ（商標）（ＩＮＣＩ：プロパンジオール）、Ｇｌｕｃａｍ（商標）Ｅ−２０  Ｈｕｍｅｃｔａｎｔ（ＩＮＣＩ：メチルグルセス−２０）、Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２（ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム）、Ｐｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール）を溶解させる。
Ａ１相：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ｕｌｔｒｅｚ１０  ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：カルボマー）を、先の混合物に添加し、完全に分散するまで混合する。
Ｂ相：ペプチドＰＥＰ−２３溶液（ＩＮＣＩ：水（アクア）、カプリリルグリコール、ＰＥＰ−２３）を先の混合物に加えて混合する。
Ｃ相：ＥＵＭＵＬＧＩＮ（登録商標）ＣＯ  ４０（ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油）、Ｆｒａｇｒａｎｃｅ（ＩＮＣＩ：香料（パルファム））を先の混合物に加え、混合する。
Ｄ相の成分：水酸化ナトリウム２０％ｗ／ｗ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、水酸化ナトリウム）により、ｐＨを６．０〜６．５に調整する。
【表１０】
2021534134.tif 000013
【０２０８】
実施例１２
２％のペプチドＰＥＰ−２３（Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２）溶液を含むローションの調製
適切な容器内で、Ａ１相の成分：水（ＩＮＣＩ：水（アクア））、Ｚｅｍｅａ（商標）（ＩＮＣＩ：プロパンジオール）、グリセリン（ＩＮＣＩ：グリセリン）、ソルビン酸カリウム（ＩＮＣＩ：ソルビン酸カリウム）、およびＤｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２（ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム）を溶解させる。
Ａ２相の成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ３０  Ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：カルボマー）を、先の混合物に添加する。分散させたら、Ａ３相：キサンタンガム（ＩＮＣＩ：キサンタンガム）を導入する。次いで、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２０９】
別個の容器内で、Ｂ相の成分：Ｆａｎｃｏｒ（登録商標）Ｍｅａｄｏｗｆｏａｍ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ（ＩＮＣＩ：リムナンテス・アルバ（ＬＩＭＮＡＮＴＨＥＳ  ＡＬＢＡ）（メドウフォーム）種子油）、Ｋｏｄａｓｉｌ  ６００  ＩＤＤ  Ｇｅｌ（ＩＮＣＩ：イソドデカン、ビニルジメチコン／ラウリルジメチコンクロスポリマー、ジメチコン、ラウリルジメチコン）、Ａｓｔｒｏ−ｓｉｌ  ２Ｃ  ３５０（ＩＮＣＩ：ジメチコン）、Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＣＡＴＣ  ｅｓｔｅｒ（ＩＮＣＩ：ココイルアジピン酸／トリメチロールプロパンコポリマー、トリメチロールプロパン）、Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＳ  ｅｓｔｅｒ（ＩＮＣＩ：セバシン酸ジイソプロピル）、Ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅ（ＩＮＣＩ：トコフェリルアセテート）、およびＰｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（商標）（ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール）を混合し、得られた混合物を７０〜７５℃で加熱する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、Ｂ相をＡ相ゆっくりと加えることによって作られる。
【０２１０】
混合物を４０℃まで冷却したら、Ｃ相：Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−２  ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、アクリル酸ナトリウム／ベヘネス−２５メタクリレートクロスポリマー、水素化ポリデセン、ラウリルグルコシド）、ＳＡ−ＳＢ−３００（７％）（ＩＮＣＩ：シリカ、ジメチコン）、Ｆｒａｇｒａｎｃｅ（ＩＮＣＩ：香料（パルファム））、およびペプチドＰＥＰ−２３溶液（ＩＮＣＩ：水（アクア）、カプリリルグリコール、ペプチドＰＥＰ−２３）の成分を、先の混合物に添加する。
Ｄ相の成分：水酸化ナトリウム２０％ｗ／ｗ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、水酸化ナトリウム）により、ｐＨを６．０〜６．５に調整する。
【表１１】
2021534134.tif 000014
【０２１１】
実施例１３
２％のペプチドＰＥＰ−２３（Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２）溶液を含む液体エマルジョンの調製
適切な容器内で、Ａ１相の成分：水（ＩＮＣＩ：水（アクア））、Ｚｅｍｅａ（商標）（ＩＮＣＩ：プロパンジオール）、グリセリン（ＩＮＣＩ：グリセリン）、Ｇｅｎｅｎｃａｒｅ（商標）ＯＳＭＳ  ＢＡ（ＩＮＣＩ：ベタイン）、Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２（ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム）、ソルビン酸カリウム（ＩＮＣＩ：ソルビン酸カリウム）を溶解させる。
Ａ２相：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ｕｌｔｒｅｚ  １０ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：カルボマー）を、先の混合物に添加する。分散したら、Ａ３相：Ｃｏｌａ（登録商標）Ｆａｘ  ＣＰＥ−Ｋ（ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム）を添加する。得られた混合物を、７０〜７５℃で加熱する。
【０２１２】
別の容器内で、Ｂ相の成分：Ｍａｓｓｏｃａｒｅ（登録商標）ＨＤ（ＩＮＣＩ：イソヘキサデカン）、Ｌｉｎｃｏｌ  ＢＡＳ（ＩＮＣＩ：Ｃ１２−１５安息香酸アルキル）、Ｇａｎｄａｋ  Ｃ（ＩＮＣＩ：セチルアルコール）、Ｓｏｒｂｉｔａｌ  Ｔ  ２０  Ｐ（ＩＮＣＩ：ポリソルベート２０）、２−フェノキシエタノール（ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール）、植物性ステアリン酸５０／５０（ＩＮＣＩ：ステアリン酸；パルミチン酸）を混合し、７０〜７５℃で加熱する。Ｂ相を、タービンで激しく撹拌する条件下で、Ａ相にゆっくり導入する。
混合物を４０℃で冷却し、Ｃ相：ＢＲＢ  ＣＭ  ５６−Ｓ（ＩＮＣＩ：シクロメチコン）、ペプチドＰＥＰ−２３溶液（ＩＮＣＩ：水（アクア）、カプリリルグリコール、ペプチドＰＥＰ−２３）、Ｆｒａｇｒａｎｃｅ（ＩＮＣＩ：香料（パルファム））を追加する。Ｄ相の成分：水酸化ナトリウム２０％ｗ／ｗ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、水酸化ナトリウム）により、ｐＨを６．０〜６．５に調整する。
【表１２】
2021534134.tif 000015
【０２１３】
実施例１４
白人皮膚型女性ボランティアに長期間適用した後の本発明ペプチドの抗しわ効果を評価するためのインビボ研究
研究は、２８日間行われる。顔に皮膚のしわを示している３５歳から５０歳までの３０名の白人女性ボランティアが含まれている。対象は、実施例１０（活性クリーム）に記載する組成物を顔の片側（左または右）に、また、本発明のペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを塗布した。活性クリームおよびプラセボクリームを１日２回（朝と夕方）２８日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、１４日および２８日後に得られた結果を初回時に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
【０２１４】
ボランティアの顔に及ぼす該組成物の抗しわ効果は、下記によって評価される。
−しわの深さ：ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、３Ｄマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの深さの測定は、製品塗布の初回、１４日目、および２８日後に行われます。結果を表１０に示す。
【表１３】
2021534134.tif 000016
結果は、本発明の組成物の適用の１４日および２８日後、初回と比較して、しわの深さが統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの深さの減少は、プラセボクリームよりも活性クリームの方が大きい。
−しわの量：ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、３Ｄマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの量の測定は、製品塗布の初回、１４日目、および２８日後に行われます。結果を表１１に示す。
【表１４】
2021534134.tif 000017
結果は、製品塗布の１４日および２８日後、初回と比較して、しわの量が統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの量の減少は、プラセボよりも活性クリームの方が大きい。
−しわの長さ：ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、３Ｄマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの長さの測定は、製品塗布の初回、１４日目、および２８日後に行われます。結果を表１２に示す。
【表１５】
2021534134.tif 000018
結果は、製品塗布の１４日および２８日後、初回と比較して、しわの長さが統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの長さの減少は、プラセボよりも活性クリームの方が大きい。
−皮膚のしわの臨床評価：臨床スケールによって、皮膚のしわは、皮膚科医によって、製品塗布の初回、１４日目、および２８日後に評価される。結果を表１３に示す
【表１６】
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結果は、活性クリーム組成物の製品塗布の２８日後に、プラセボクリームよりも皮膚のしわの改善を示す対象のパーセンテージが高いことを実証している。
−自己問診：２８日後、活性クリームおよびプラセボのボランティアが自己問診に回答し、両製品の有効性を評価する。結果を表１４に示す。
【表１７】
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結果は、ボランティアの回答によると、２８日後、活性クリームはプラセボよりも高い改善を示したことを実証している。
【０２１５】
実施例１５
ペプチドＰＥＰ−２２（Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ）を含むゲルクリームの調製。
適切な容器内で、Ａ相の成分：水（ＩＮＣＩ：水（アクア））、Ｚｅｍｅａ（商標）（ＩＮＣＩ：プロパンジオール）、Ｐｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール）、Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２（ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム）、およびソルビン酸カリウム顆粒（ソルビン酸カリウム）を、分散させる。
Ａ１相の成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２１  Ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：アクリレート／Ｃ１０／３０アルキルアクリレートクロスポリマー）を撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、Ａ２相：キサンタンガム（ＩＮＣＩ：キサンタンガム）を、先の混合物に導入し、完全に分散するまで撹拌する。
【０２１６】
別個の容器で、Ｂ相の成分：Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）１８１８  Ｅｓｔｅｒ（ＩＮＣＩ：イソステアリン酸イソステアリル）を、秤量する。
エマルジョンを、タービンで高速撹拌しながら、Ｂ相をＡ相にゆっくり添加することにより作製する。
Ｃ相：ペプチドＰＥＰ−２２ペプチド溶液（ＩＮＣＩ：水（アクア）、カプリリルグリコール、ペプチドＰＥＰ−２２）を先の混合物に加える。
Ｄ相の成分：水酸化ナトリウム２０％ｗ／ｗ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、水酸化ナトリウム）により、ｐＨを６．０〜６．５に調整する。
【表１８】
2021534134.tif 000021
【０２１７】
実施例１６
２％ＰＥＰ−２３（Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２）および２％ＡＲＧＩＲＥＬＩＮＥ（登録商標）ペプチド溶液を含むローションの調製
適切な容器内で、Ａ１相の成分：水（ＩＮＣＩ：水（アクア））、Ｚｅｍｅａ（商標）（ＩＮＣＩ：プロパンジオール）、グリセリン（ＩＮＣＩ：グリセリン）、ソルビン酸カリウム（ＩＮＣＩ：ソルビン酸カリウム）、およびＤｉｓｓｏｌｖｉｎｅ（登録商標）ＮＡ２（ＩＮＣＩ：ＥＤＴＡ二ナトリウム）を溶解させる。
Ａ２相の成分：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ３０  Ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：カルボマー）を、先の混合物に添加する。分散させたら、Ａ３相：キサンタンガム（ＩＮＣＩ：キサンタンガム）を導入する。次いで、混合物を７０〜７５℃で加熱する。
【０２１８】
別個の容器内で、Ｂ相の成分：Ｆａｎｃｏｒ（登録商標）Ｍｅａｄｏｗｆｏａｍ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ（ＩＮＣＩ：リムナンテス・アルバ（ＬＩＭＮＡＮＴＨＥＳ  ＡＬＢＡ）（メドウフォーム）種子油）、Ｋｏｄａｓｉｌ  ６００  ＩＤＤ  Ｇｅｌ（ＩＮＣＩ：イソドデカン、ビニルジメチコン／ラウリルジメチコンクロスポリマー、ジメチコン、ラウリルジメチコン）、Ａｓｔｒｏ−ｓｉｌ  ２Ｃ  ３５０（ＩＮＣＩ：ジメチコン）、Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＣＡＴＣ  ｅｓｔｅｒ（ＩＮＣＩ：ココイルアジピン酸／トリメチロールプロパンコポリマー、トリメチロールプロパン）、Ｓｃｈｅｒｃｅｍｏｌ（商標）ＤＩＳ  ｅｓｔｅｒ（ＩＮＣＩ：セバシン酸ジイソプロピル）、Ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅ（ＩＮＣＩ：トコフェリルアセテート）、およびＰｈｅｎｏｘｅｔｏｌ（商標）（ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール）を混合し、得られた混合物を７０〜７５℃で加熱する。
エマルジョンは、タービンで速く撹拌する条件下で、Ｂ相をＡ相にゆっくりと加えることによって作られる。
【０２１９】
混合物が４０℃に冷却されたら、Ｃ相：Ｎｏｖｅｍｅｒ（商標）ＥＣ−２ｐｏｌｙｍｅｒ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、アクリル酸ナトリウム／ベヘネス−２５メタクリレートクロスポリマー、水素化ポリデセン、ラウリルグルコシド）、ＳＡ−ＳＢ−３００（７％）（ＩＮＣＩ：シリカ、ジメチコン）、Ｆｒａｇｒａｎｃｅ（ＩＮＣＩ：香料（パルファム））、ＡＲＧＩＲＥＬＩＮＥ（登録商標）ｐｅｐｔｉｄｅ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、アセチルヘキサペプチド−８、カプリリルグリコール）およびＰＥＰ−２３ペプチド溶液（ＩＮＣＩ：水（アクア）、カプリリルグリコール、ＰＥＰ−２３ペプチド））を先の混合物に加える。
Ｄ相の成分：水酸化ナトリウム２０％ｗ／ｗ（ＩＮＣＩ：水（アクア）、水酸化ナトリウム）により、ｐＨを６．０〜６．５に調整する。
【表１９】
2021534134.tif 000022
【０２２０】
実施例１７
免疫蛍光法によりヒト骨格筋細胞で誘導される筋肉量減少効果のインビトロ軽減。
本発明のペプチドによる筋量減少補正は、免疫蛍光アッセイによって評価される。この研究の目的は、ヒト筋肉骨格細胞（ｈＳＫＭＣ）でＴＮＦ−αによる処置後の筋肉量減少を軽減する、すなわちＴＮＦ−α（筋肉老化のモデル）によって誘導される有害作用を反転させるペプチド候補の能力を調査することである。ミオシン重鎖（ＭＨｙＣ）は、分化した筋管の形態学的マーカーとして使用され、直径の測定を可能にし、これは、質量減少の程度を確認するために使用できる。腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、筋肉量減少誘導因子として文献に記載されている。
【０２２１】
ｈＳＫＭＣ（Ｔｅｂｕ−Ｂｉｏ）を骨格筋細胞増殖培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）に１．５×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種する。２４時間のインキュベーション後、培地を骨格筋細胞分化培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）と交換し、細胞を６日間分化させる。この後、２０ｎｇ／ｍｌ  ＴＮＦα（Ｓｉｇｍａ）を含む新鮮な分化培地を添加することにより、筋肉細胞量の減少が誘導される。ＴＮＦαで処理されていない細胞は、基本対照（ＢＣ）として使用される。質量減少誘導の２４時間後、培養培地は、いくつかのウェルプレートで、０．０１ｍｇ／ｍｌの本発明ペプチドを含む新鮮な分化培地と交換する。ペプチドで処理されていないＴＮＦα処理細胞は、質量減少対照（ＢＣ＋ＴＮＦ）として使用され、本発明のペプチドでもＴＮＦαでも処理されていない細胞は、基本質量減少対照（ＢＣ）として使用される。処理は２４時間後に更新される。２回目の処理から２４時間後、免疫蛍光が測定される。細胞を４％パラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ）で１５分間固定し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）で１５分間浸透させた後、５％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）でブロッキングする。次に、一次抗体の抗ＭＨｙＣマウス（１：１００、Ｖｉｔｒｏ）を添加し、４℃で一晩インキュベーションする。その後、二次抗体Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ（１：２５０、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、１時間インキュベーションする。最後に、筋管の直径は、Ｏｐｅｒｅｔｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によるＭＨｙＣ染色の画像化によって決定される。質量減少のパーセンテージは、２０μｍの質量減少閾値を使用して筋管を直径によって分類することにより、Ｈａｒｍｏｎｙ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）ソフトウェアを使用して自動的に計算される。基本対照の未処理細胞に対する％筋肉量減少の結果を図４および表１７に示す。結果は、質量減少対照（ＢＣ＋ＴＮＦ）に対して正規化される。
【表２０】
2021534134.tif 000023
本結果は、本発明のペプチドＰＥＰ−２２およびＰＥＰ−２３が、ＴＮＦ−αで処理された基本対照と比較した場合、質量減少を軽減することを実証している。
【０２２２】
実施例１８
ヒト皮下前駆脂肪細胞の脂質蓄積におけるＰＥＰ−２２およびＰＥＰ−２３のインビトロ効果。
皮膚は加齢とともに脂肪組織の減少を経験し、顔のボリュームの非審美的な減少に至る。この脂肪組織の減少は、主に、脂肪細胞の老化によって引き起こされ、すなわち、脂肪細胞が分化できなくなり、したがって正常な脂質蓄積が減少する場合である。さらに、高齢の老化脂肪細胞は、若い脂肪細胞に老化を誘導する老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）を発現する。
【０２２３】
若い脂肪細胞と老脂肪細胞の共培養における脂質蓄積の測定は、ＳＡＳＰの阻害を間接的に評価する。老脂肪細胞のプールには、より多くの老化細胞がある。若い細胞と共培養した場合、観察された脂質蓄積は、老脂肪細胞から若い脂肪細胞へのＳＡＳＰの老化誘導効果により、理論的に予想されるレベルを下回る。このため、脂質の蓄積を増加させることができる化合物は、脂肪細胞の老化によって引き起こされる顔のボリューム減少予防への優れたアプローチとして使用することができる。
【０２２４】
本発明のペプチドによる脂質蓄積の誘導は、Ａｄｉｐｏｒｅｄ（登録商標）アッセイ試薬と脂質蛍光染色によって評価される。この研究の目的は、ヒト皮下脂肪細胞に脂質蓄積を誘導し、ひいては脂肪細胞の老化を予防するペプチド候補の能力を調査することである。
【０２２５】
ヒト皮下前駆脂肪細胞（２６歳および６０歳のドナー、Ｃｅｌｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）の細胞を、９６ウェルプレートで、各年齢が４ｘ１０３細胞／ウェルの密度で、ヒト前駆脂肪細胞増殖培地（Ｓｉｇｍａ）において共培養する。各年齢の単培養を、８×１０３細胞／ウェルの密度で年齢脂質蓄積対照として播種する。２４時間のインキュベーション後、培地を新鮮なヒト前駆脂肪細胞分化培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）に交換することにより、前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化が誘導される。同時に、共培養された細胞は、０．０１ｍｇ／ｍｌの本発明ペプチドで処理される。未処理の共培養細胞は基本対照として使用され、単培養の若細胞と老細胞は年齢脂質蓄積対照として使用される。処理および分化の１２日後に、細胞を、製造者の指示に従ってＡｄｉｐｏｒｅｄ（登録商標）アッセイ試薬（Ｌｏｎｚａ）で染色する。簡単に説明すると、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いでＡｄｉｐｏｒｅｄ（登録商標）試薬およびＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、３７℃で１５分間インキュベーションする。最後に、蛍光強度および核数はＯｐｅｒｅｔｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって測定される。蛍光は細胞核によって正規化され、結果は共培養された基本対照を基準として表される。未処理細胞（基本対照）に対する脂質含有量のパーセンテージの結果を図５および表１８に示す。略語：％ＬＡ＝脂質蓄積のパーセンテージ、ＣＣ＝共培養対照、ＹＣ＝若い対照、ＯＣ＝老対照
【表２１】
2021534134.tif 000024
結果は、本発明のペプチドＰＥＰ−２２およびＰＥＰ−２３が、ペプチドで処理されていない基本対照（共培養、ＣＣ）と比較した場合、脂肪細胞で脂質蓄積を増加させることを実証している。ＰＥＰ−２２およびＰＥＰ−２３で処理された細胞における脂質蓄積のパーセンテージは、若い細胞のそれと類似する。
老化の過程で、脂肪細胞の脂質蓄積は老化により減少する。本発明のペプチドは、共培養されたＨＰＡｄ細胞における脂質蓄積を増加させるため、脂肪細胞の老化を予防する。
【０２２６】
実施例１９
白人皮膚型の女性ボランティアに長期間適用した後の本発明ペプチドＰＥＰ−２３の抗しわ効果を評価するためのインビボ研究。
研究は、２８日間行われる。顔に皮膚のしわを示している３５歳から６０歳までの４１名の白人女性ボランティアが研究に含まれた。対象は、実施例１０（活性クリーム）に記載の組成物を顔の片側（左または右）に塗布し、本発明ペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを顔の反対側に塗布する。活性クリームおよびプラセボクリームを１日２回（朝と夕方）２８日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、５日、１４日および２８日後に得られた結果を、初回時に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
【０２２７】
皮膚の等方性は、ＰＲＩＭＯＳ  ３Ｄマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影されたボランティアの目じりのしわ領域の画像を分析することによって評価される。等方性は、皮膚のコラーゲン繊維がどのように構造化され、配向されているかを決定する。高レベルの等方性は、様々な方向に均一に配向したコラーゲン繊維に相当し、若い肌の特徴である。低レベルの等方性（すなわち異方性）は、老化した皮膚の特徴である。したがって、若く見える容貌を提供するために、肌の等方性のレベルを上げることが望ましい。
【０２２８】
製品塗布の５、１４日目および２８日後にＰＲＩＭＯＳ  ３Ｄマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影された画像を分析して、皮膚の等方性を測定する。結果を表１９に示す。
【表２２】
2021534134.tif 000025
皮膚の等方性は、製品塗布の５日、１４日、および２８日後に増加する。
結果は、活性クリームの塗布の５、１４、および２８日後、初回（すなわち、１日目の開始時）と比較して皮膚の等方性が増加することを実証している。さらに、皮膚の等方性の増加は、活性クリームでもプラセボクリームでも高くなっている。
【０２２９】
実施例２０
白人皮膚型の女性ボランティアに長期間適用した後のボランティアの顔のボリュームについてのＰＥＰ−２３ペプチドの効果を評価するためのインビボ研究。
老化の過程において、顔のボリュームが減少し、皮膚のたるみの外観が増加する自然な過程がある。顔のボリュームに及ぼすＰＥＰ−２３の効果を評価するために、２８日間の研究が行われ、３５〜４５歳の１９名の白人女性ボランティアで製品の有効性が評価される。対象は、実施例１０（活性クリーム）に記載の組成物を顔の片側（左または右）に塗布し、本発明ペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを顔の残り半面に塗布する。活性クリームおよびプラセボクリームを１日２回（朝と夕方）２８日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、１４日および２８日後に得られた結果を、初回時（１日目の開始時）に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
【０２３０】
ボランティアの顔についてのボリュームの増加は、３Ｄ装置で顔全体の顔のトポグラフィを取得した後に評価される。専用のソフトウェアを使用して、頬領域のボリュームを分析した。
製品塗布の５、１４日目および２８日後の測定結果を分析して、頬領域の顔のボリュームを取得する。結果を表２０に示す。
【表２３】
2021534134.tif 000026
結果は、本発明の組成物の適用の５、１４および２８日後、初回と比較して頬領域の顔のボリュームが増加することを実証している。さらに、プラセボクリームよりも活性クリームの方が増加が大きくなる。
【０２３１】
本発明の様々な態様および実施形態は、以下の付番項によって定義される。
１．  式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（Ｉ）、
式中、
ＡＡ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、または無アミノ酸であり、
ＡＡ２は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
ＡＡ３は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、またはＡｓｐであり、
ＡＡ４は、ＭｅｔまたはＬｅｕであり、
ＡＡ５は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、またはＧｌｎであり、
ＡＡ６は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、または無アミノ酸であり、
ＡＡ１は、ＡＡ６と異なり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり、
ｍ＋ｎ＋ｐ＋ｑは、２以下であり、
Ｒ１は、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５は、Ｈ、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＳＲ３からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ酸ではない、
化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩。
２．  該化合物が、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕではない、第１項に記載の化合物。
３．  ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のそれぞれが、Ｌ−アミノ酸である、第１項または第２項に記載の化合物。
４．  ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの少なくとも１つが、Ｄ−アミノ酸である、第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。
５．  ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの１、２または３つが、Ｄ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りがＬ−アミノ酸である、第４項記載の化合物。
６．  ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１、２または３つが、Ｄ−アミノ酸である、第５項記載の化合物。
７．  ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１つまたは２つが、Ｄ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りが、Ｌ−アミノ酸であり、好ましくは、ＡＡ４が、Ｄ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りが、Ｌ−アミノ酸である、第６項記載の化合物。
８．  該化合物が、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＩ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＩＩ）、または
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＶ）の式を有する、第７項記載の化合物。
９．  Ｒ１が、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５が、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から選択される、第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物。
１０．  該化合物が、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２２）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２３）、または
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２４）である、第１項に記載の化合物。
１１．  第１〜１０項のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体および／または美容上許容される塩と、ならびにボツリヌス毒素および／または配列Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２のペプチドとの組合わせ物。
１２．  美容上有効な量の第１〜１０項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくは美容上許容される塩、または第１１項に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも１つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
１３．  皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアのための第１〜１０項のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用。
１４．  美容的、非治療的処置および／またはケアが、皮膚老化の処置および／または予防、皮膚のしわの減少および／または予防、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、および／または顔面非対称の軽減および／または予防である、第１３項記載の使用。
１５．  対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアの方法であって、美容上有効な量の第１〜１０項のいずれか１項に記載の化合物、第１１項記載の組合わせ物または第１２項記載の組成物を該対象に投与することを含む方法。
１６．  ＡＡ１が、Ａｒｇであり、および／またはＡＡ２が、Ａｒｇである、第１項または第２項に記載の化合物。
１７．  ＡＡ３が、ＧｌｎまたはＡｓｐである、第１項、第２項または第１６項のいずれか１項に記載の化合物。
１８．  ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のそれぞれが、Ｌ−アミノ酸である、第１項、第２項、第１６項または第１７項のいずれか１項に記載の化合物。
１９．  ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６の少なくとも１つが、Ｄ−アミノ酸である、第１項、第２項、第１６項または第１７項のいずれか１項に記載の化合物。
２０．  ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５およびＡＡ６のうちの１、２または３つが、Ｄ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りが、Ｌ−アミノ酸である、第１９項記載の化合物。
２１．  ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１、２または３つが、Ｄ−アミノ酸である、第２０項に記載の化合物。
２２．  ＡＡ３、ＡＡ４およびＡＡ５のうちの１つまたは２つが、Ｄ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜ＡＡ６のうちの残りが、Ｌ−アミノ酸であり、好ましくは、ＡＡ４がＤ−アミノ酸であり、ＡＡ１〜Ａ６のうちの残りが、Ｌ−アミノ酸である、第２１項に記載の化合物。
２３．  化合物が、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＩ）、
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＩＩ）、または
Ｒ１−Ｗｍ−Ｘｎ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２（ＩＶ）の式を有する、第２２項記載の化合物。
２４．  Ｒ１が、ＨおよびＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から選択される、第１項、第２項、または第１６〜２３項のいずれか１項に記載の化合物。
２５．  Ｒ１が、Ｈ、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３およびＲ４が、ＨおよびＣ１〜Ｃ１６アルキルからなる群から独立して選択される、第２４項に記載の化合物。
２６．  Ｒ１が、Ｈ、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＨ２または−ＯＨであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、好ましくはＲ１がアセチルであり、Ｒ２が、ＮＨ２である、第２５項記載の化合物。
２７．  該化合物が、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２２）、
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２３）、または
Ａｃ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＮＨ２（ＰＥＰ−２４）である、第１項に記載の化合物。
２８．  第１項、第２項または第１６〜２７項のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体および／または美容上許容される塩と、ならびにボツリヌス毒素および／または配列Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２のペプチドとの組合わせ物。
２９．  美容上有効な量の第１項、第２項または第１６〜２７項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および／もしくは美容上許容される塩、または第２８項に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも１つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
３０．  皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアのための第１項、第２項または第１６〜２７項のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体および／または美容上許容される塩の使用。
３１．  美容的非治療的処置および／またはケアが、皮膚老化の処置および／または予防、皮膚のしわの減少および／または予防、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、および／または顔面非対称の軽減および／または予防である、第３０項記載の使用。
３２．  対象の皮膚、毛髪、爪および／または粘膜の美容的非治療的処置および／またはケアの方法であって、美容上有効な量の第１項、第２項または第１６〜２７項のいずれか１項に記載の化合物、第２８項記載の組合わせ物または第２９項記載の組成物を該対象に投与することを含む方法。
３３．  非治療的美容的処置および／またはケアが、皮膚老化の処置および／または予防、皮膚のしわの減少および／または予防、コラーゲン合成の刺激および／またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および／または予防、および／または顔面非対称の軽減および／または予防である、第１５項または第３２項に記載の方法。
【図１】
2021534134.tif 000027
【図２】
2021534134.tif 000028
【図３】
2021534134.tif 000029
【図３ａ】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2021534134.tif 000034
2021534134.tif 000035