(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害する、式（Ｉ）Ｘ−Ｙ−Ｚ式（Ｉ）のホウ素含有化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびＰＤＥ４の阻害によって改善される疾患、状態または障害を処置するための方法も包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
Ｘ−Ｙ−Ｚ
式Ｉ
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｘは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたはトリアジンであり、ここで、それぞれは、独立して、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルである、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾールであり、ここで、それぞれは、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、
Ｚは、
【化１】
2021534222.tif 000407
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、
Ｒ１０は、各出現において、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１１は、各出現において、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｒは、０、１、２、３、４、５、６または７である｝である］。
【請求項２】
Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルである、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０が、各出現において、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１１が、各出現において、重水素、メチルまたはメチル−ｄ３であり、
ｎが、０または１であり、
ｑが、０、１、２または３である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚが、
【化２】
2021534222.tif 000408
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、
Ｒ１０が、各出現において、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
ｍが、１であり、
ｐが、１である｝である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚが、
【化３】
2021534222.tif 000409
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、
Ｒ１０が、各出現において、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
ｐが、１であり、
ｒが、１である｝である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｘが、
【化４】
2021534222.tif 000410
であり、
Ａ１およびＡ２が、独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５が、独立して、Ｈ、重水素、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙが、
【化５−１】
2021534222.tif 000411
【化５−２】
2021534222.tif 000412
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルであり、ＲＣおよびＲＤが、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、
Ｒ１１が、各出現において、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、
Ｒ１２が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｍが、０、１、２または３であり、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｐが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｒが、０、１、２、３、４、５、６または７である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｘが、
【化６】
2021534222.tif 000413
であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙが、
【化７】
2021534222.tif 000414
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｚが、
【化８】
2021534222.tif 000415
である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
式（ＩＡ）の化合物
【化９】
2021534222.tif 000416
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｂは、ホウ素であり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、
ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルであり、
ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、
Ｒ１０は、各出現において、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｐは、０、１、２、３、４または５である］。
【請求項８】
Ｂが、ホウ素であり、
Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｐが、０または１である、
請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｂが、ホウ素であり、
Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１０が、メチルであり、
ｐが、０、１または２である、
請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｂが、ホウ素であり、
Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ｐが、０である、
請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
式（ＩＢ）の化合物
【化１０】
2021534222.tif 000417
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｂは、ホウ素であり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、
ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルであり、
ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、
Ｒ１０は、各出現において、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｐは、０、１、２、３、４または５である］。
【請求項１２】
Ｂが、ホウ素であり、
Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｐが、０または１である、
請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｂが、ホウ素であり、
Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１０が、メチルであり、
ｐが、０、１または２である、
請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｂが、ホウ素であり、
Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｐが、０である、
請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
（Ｒ）４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６’−メトキシ−５’−プロポキシ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６’−メトキシ−５’−プロポキシ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボリナン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボリナン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；
４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−５−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−５−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（ヒドロキシメチル）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（ヒドロキシメチル）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−（３−フルオロプロポキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−（３−フルオロプロポキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４−メトキシ−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
（Ｓ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４−メトキシ−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
（Ｒ）３’−（２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２−オキサボロール−４−イル）−４−メトキシ−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
（Ｓ）３’−（２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２−オキサボロール−４−イル）−４−メトキシ−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
（Ｒ）４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（２Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）４−（５−メトキシ−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール：
（Ｓ）４−（５−メトキシ−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−（２−フルオロエトキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−（２−フルオロエトキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−メトキシ−３−（チエタン−３−イルオキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−メトキシ−３−（チエタン−３−イルオキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（５−エトキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−イソプロポキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−イソプロポキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−エトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−エトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−メトキシ−３−（（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−メトキシ−３−（（テトラヒドロチオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）−４−（６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）−４−（６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）−４−（６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）−４−（６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール
（Ｒ）４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロポキシベンゾニトリル；
（Ｓ）６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−プロポキシベンゾニトリル；
（Ｒ）４−（４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３−（４−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−（４−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−エトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（４’−メトキシ−３’−（ペンチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（４’−メトキシ−３’−（ペンチルオキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−（メチルチオ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−（メチルチオ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル；
（Ｓ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル；
（Ｒ）３−エトキシ−５−（５−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；
（Ｓ）３−エトキシ−５−（５−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；
４−（３−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；
（Ｒ）４−（３−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
４−（３’−（シクロペンチルオキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；
（Ｒ）４−（３’−（シクロペンチルオキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−（シクロペンチルオキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール
（Ｒ）４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）エチル２−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート；
（Ｓ）エチル２−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート；
（Ｒ）２−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）酢酸；
（Ｓ）２−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）酢酸；
（Ｒ）４−（５−フルオロ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−フルオロ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（４−（ジフルオロメチル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（４−（ジフルオロメチル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２’−フルオロ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２’−フルオロ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）２−エトキシ−６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
（Ｓ）２−エトキシ−６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
（Ｒ）４−（３−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）６−（５−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジメトキシベンゾニトリル；
（Ｓ）６−（５−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジメトキシベンゾニトリル；
（Ｒ）４−（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
４−（３−（５−メトキシ−６−プロポキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；
（Ｒ）４−（３−（５−メトキシ−６−プロポキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−（５−メトキシ−６−プロポキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’，４’，５−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’，４’，５−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−（シクロプロピルメトキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−（シクロプロピルメトキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−エトキシ−２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−エトキシ−２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（２，４−ジメトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（２，４−ジメトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−エトキシ−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−エトキシ−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（４−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（４−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
（Ｓ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
（Ｒ）４−（５−メトキシ−４−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−メトキシ−４−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（４’−エトキシ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（４’−エトキシ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−イソブトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−イソブトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−シクロブトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール：
（Ｓ）４−（３’−シクロブトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）３−エトキシ−３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
（Ｓ）３−エトキシ−３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；
（Ｒ）４−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（１−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（１−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’−メトキシ−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’−メトキシ−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’，４’−ジメトキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’，４’−ジメトキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２’−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２’−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（４−エトキシ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−（４−エトキシ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−プロポキシ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−プロポキシ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−エトキシ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−エトキシ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）２−（シクロペンチルオキシ）−６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
（Ｓ）２−（シクロペンチルオキシ）−６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；
４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；
（Ｒ）４−（３−フルオロ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３−フルオロ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−メトキシ−２’−メチル−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（５−メトキシ−２’−メチル−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｓ）４−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；および
（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
からなる群から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
構造
【化１１】
2021534222.tif 000418
の化合物。
【請求項１８】
結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール。
【請求項１９】
回折ピーク１１．０±０．２、２２．９±０．２および２５．１±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１８に記載の結晶性化合物。
【請求項２０】
回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１８．８±０．２、２２．９±０．２、２５．１±０．２および２６．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１８に記載の結晶性化合物。
【請求項２１】
（２Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−オールまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
（２Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オールまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
構造
【化１２】
2021534222.tif 000419
の化合物。
【請求項２５】
結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール。
【請求項２６】
回折ピーク１８．７±０．２、２２．８±０．２および２５．０±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２５に記載の結晶性化合物。
【請求項２７】
回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１３．２±０．２、１８．７±０．２、２２．８±０．２および２５．０±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２５に記載の結晶性化合物。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症および逆乾癬からなる群から選択される障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項３０】
前記化合物が、（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩であり、前記障害が、アトピー性皮膚炎である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、ＰＤＥ４アイソエンザイム阻害剤、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ４阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、レチノイン酸誘導体、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）選択的アゴニスト、Ｈ４受容体アンタゴニスト、ＮＫＩ受容体アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ＧＡＴＡ−３阻害剤またはＲＯＲ逆アゴニストである医薬剤とを含む、局所投与のための医薬組合せ。
【請求項３２】
前記化合物が、（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩であり、前記ＪＡＫ阻害剤が、トファシチニブである、請求項３１に記載の医薬組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害する薬学的に活性なホウ素含有化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびＰＤＥ４の阻害によって改善される疾患、状態または障害を処置するまたは予防するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、多数の疾患の主要な構成要素であり、そのような疾患を持つ個体は、多くの場合、以下のサイトカインＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＩＬ−３１、ＩＬ−３３、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含むがこれらに限定されない高レベルの炎症性調節因子を呈する。炎症性サイトカインに直接関連する疾患状態の非限定的なリストは、炎症性サイトカインが炎症を誘発するアトピー性皮膚炎；炎症性サイトカインが皮膚炎を誘発する乾癬；炎症性サイトカインが滑膜における病変ならびに関節軟骨および骨の破壊につながり得る関節炎；炎症性サイトカインが外傷組織を攻撃し得る線維症；炎症性サイトカインが免疫複合体の沈着および損傷を増悪し得るループス；炎症性サイトカインが、炎症、ＩｇＥの生成、およびうっ血を誘発し得るアレルギー；炎症性サイトカインが患者において上昇する線維筋痛；ならびに、炎症性サイトカインが治癒を回避し得る外科的合併症を含む。
【０００３】
慢性炎症に関連する他の疾患は、がん；慢性炎症が冠状動脈アテローム性動脈硬化症に寄与する心臓発作；慢性炎症が脳細胞に悪影響を及ぼすアルツハイマー病；慢性炎症が心筋の消耗を引き起こすうっ血性心不全；慢性炎症が血栓塞栓性事象を促進する脳卒中；および、慢性炎症が心臓弁を損傷する大動脈弁狭窄症を含む。動脈硬化症、骨粗しょう症、パーキンソン病、細菌感染症、ウイルス感染症、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、ならびに多発性硬化症（典型的な自己免疫性炎症関連疾患）も、炎症に関連する。そのような炎症性疾患の処置に利用可能な現行の方法は、それに関連する十分な効能の欠如および／または薬物関連副作用により、不十分であり得る。したがって、本明細書において開示される疾患、状態および障害に関与する炎症プロセスをモジュレートする新たな治療方法の必要性が存在する。
【０００４】
特に、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、典型的には幼児期早期の間に現れるが青年期または成人期において出現する場合があり、慢性または再発／寛解型疾患進行のいずれかをたどる、炎症性皮膚疾患である。ＡＤ患者は、掻痒性皮膚を見せ、皮膚の二次的細菌、ウイルスおよび真菌感染症に対する感受性を示す。ＡＤの患者は、ケラチノサイトおよび他の免疫細胞の活性化につながるバリア機能の低下も実証し得る。ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３１、ＩＬ−３３、ＩＬ−３６およびＴＮＦ−αを含むがこれらに限定されない多数の炎症性サイトカインは、ＡＤに特徴的な症状に関与する。炎症性サイトカインは、疾患部位への白血球の動員を支持する種々の化学誘引物質またはケモカインの生成を容易にする。ＡＤ患者における炎症に寄与するケモカインは、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２６およびＣＣＬ２７を含むがこれらに限定されない。
【０００５】
ＡＤの処置には、限られた治療選択肢しかない。抗炎症ステロイド薬の局所使用は、ＡＤ処置において、特に急性疾患フレアの場合に利用されてきた。ステロイド薬は、炎症細胞ならびにケラチノサイトおよび線維芽細胞の、活性化および増殖を抑制する。しかしながら、ステロイド薬は、皮膚萎縮、毛細血管拡張症（毛細血管の異常な拡張）、表皮バリア異常、線条、酒さ、座瘡、多毛症、色素沈着減少、創傷治癒の遅延、および皮膚の弾力性の変化を含むがこれらに制限されない、有害な局所的副作用を引き起こし得る。ワセリンおよび店頭で買えるモイスチャライザーを含む皮膚軟化剤は、局所ステロイド薬の使用を低減させるために使用されてきた。メバロン酸およびニコチンアミドの局所適用は、コレステロールおよびセラミドの生成により表皮バリア透過性を向上させるために使用されてきた。タクロリムスおよびピメクロリムス等の局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）は、ＡＤの処置において使用されてきた。シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）は、カルシニューリンホスファターゼを阻害し、それにより、ＩＬ−２のレベルの低減およびＴ細胞増殖の阻害に至る、免疫抑制薬として使用されてきた。全身的処置は、血清ＩｇＥ、ＬＦＡ−１、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−４ｒをそれぞれ標的とする、オマリズマブ、エファリズマブおよびエタネルセプト、デュピルマブ等のヒト化モノクローナル抗体を含む［Ｒａｈｍａｎ，Ｉｎｆ．＆Ａｌｌ．２０１１、１０、４８６］。追加の湿疹、皮膚および病態は、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状（ｎｕｍｍａｌａｒ）皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑（ｖｉｔｉｌｉｇｏ）、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症（ｌｅｕｋｏｄｅｒｍａ）、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、および化膿性汗腺炎を含む［ＥｙｅｒｉｃｈおよびＥｙｅｒｉｃｈ、Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃ．Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎ．、３２、６９２（２０１８）］。
【０００６】
乾癬は、局面型乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症および逆乾癬を含むいくつかの異なる形態で存在する免疫介在性慢性皮膚疾患である。局面型乾癬（尋常性乾癬）は、乾癬の最も一般的な形態であり、典型的には、薄片状の白い積層によって覆われた隆起した赤い皮膚の斑点として出現する。膿疱性乾癬は、非感染性の膿（膿疱）で満たされた、隆起した瘤として出現する。膿疱の下および周囲の皮膚は、赤く柔らかい。膿疱性乾癬は、一般的に手および足に局在化されるか、または体の任意の部分に生じる広範囲にわたる斑点で全身に広がることができる。爪乾癬は、手指および足指の爪の外観における様々な変化を生成する。これらの変化は、爪甲下の退色、爪の陥凹、爪を横切る線、爪の下の皮膚の肥厚、ならびに爪の剥離（爪甲離床症）および崩壊を含む。屈曲性乾癬（逆乾癬）は、皮膚の炎症を起こした平らな斑点として出現する。これは、皮膚のひだ内、特に、生殖器の周囲（大腿部と鼠径部との間）、腋窩、太りすぎの腹部の下（パンヌス）および乳房の下（乳房下のひだ）で生じる。これは、摩擦および汗によって悪化し、真菌感染症に対して脆弱である。滴状乾癬は、多数の小さな楕円形の斑を特徴とする。乾癬のこれらの斑は、胴体、四肢および頭皮等の体の大きい領域にわたって出現する。乾癬性関節炎は、関節および結合組織炎症を伴う。乾癬性関節炎は、あらゆる関節に影響を与え得るが、手指および足指の関節において最も一般的である。乾癬性関節炎は、指炎として公知である手指および足指の腫脹をもたらし得る。乾癬性関節炎は、腰、膝および脊椎（脊椎炎）にも影響を与え得る。乾癬性紅皮症は、体表のほとんどにわたる皮膚の広範囲にわたる炎症および剥脱を伴う。これには、重度のそう痒、腫脹および疼痛が付随し得る。これは、多くの場合、特に全身的処置の突然の離脱後の、不安定な局面型乾癬の増悪の結果である。乾癬の処置に利用可能な現行の療法は、局所処置、光線療法および全身適用を含む。処置は、美容上望ましくないか、長期使用に不都合であるか、または限定された有効性を有するかのいずれかである。
【０００７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む消化管の炎症を伴う腸障害の群を記載するものである。潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、大腸（結腸）の内層における周期的および慢性の炎症および潰瘍を引き起こす。クローン病（ＣＤ）は、胃腸管の内層の炎症を特徴とし、関連組織に浸透することができる。ＩＢＤを持つ患者は、下痢、腹痛、倦怠感および体重減少を呈する場合があり、これらの状態は、重度かつ消耗性であり得る。症状は炎症のレベルおよび持続時間に応じて変動するため、前記炎症をモジュレートする作用物質は、ＩＢＤを処置する際に有用となるであろう。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を含む種々の環状ヌクレオシド一リン酸の加水分解を触媒する酵素のファミリーを表す。ＰＤＥは、そのような環状モノヌクレオチドを加水分解することによって、細胞内の環状ヌクレオチドのレベルを調節し、環状ヌクレオチド恒常性を維持して、それらのメッセンジャーの役割の終了をもたらす。ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの加水分解に対するそれらの特異性、カルシウムおよびカルモジュリンによる調節に対するそれらの感受性、ならびに種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って、ファミリーに群分けすることができる。
【０００９】
ＰＤＥ４酵素サブファミリーは、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄと指定されたＰＤＥ４酵素の４つのアイソフォームを生成する４つの遺伝子からなる［Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、２３４、３２０（１９９７）］。加えて、各ＰＤＥ４アイソフォームの種々のスプライスバリアントが同定されている。ＰＤＥ４アイソエンザイムは、アデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）へのその加水分解を触媒することによって、ｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の調節は、炎症を含む多くの生物学的プロセスにおいて重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４を含むホスホジエステラーゼを阻害し、炎症性サイトカインレベルをモジュレートし、したがって、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、および外科的合併症に起因する炎症等の炎症性障害を処置する際に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＰＤＥ４を阻害し、ヒトにおけるＰＤＥ４の阻害によって改善される障害を処置するまたは予防するために有用な、式（Ｉ）の化合物
Ｘ−Ｙ−Ｚ
式（Ｉ）
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｘは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたはトリアジンであり、ここで、それぞれは、独立して、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルである、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｙは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアゾールであり、ここで、それぞれは、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｚは、
【００１２】
【化１】
2021534222.tif 000002
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１０は、各出現において、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１１は、各出現において、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｐは、０、１、２、３、４または５であり、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり、ｒは、０、１、２、３、４、５、６または７である｝である］を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物またはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例３）のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。
【図２】結晶性（Ｒ）４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例４）のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。
【図３】結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例５）のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。
【図４】結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例１９）のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。
【図５】結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例３）の粉末Ｘ線回折分析を示す図である。
【図６】結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例４）の粉末Ｘ線回折分析を示す図である。
【図７】結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例５）の粉末Ｘ線回折分析を示す図である。
【図８】結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例１０）の粉末Ｘ線回折分析を示す図である。
【図９】結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール（実施例１９）の粉末Ｘ線回折分析を示す図である。
【図１０】結晶性（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ボロン酸の粉末Ｘ線回折分析を示す図である。
【図１１】結晶性３−ブロモ−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジンの粉末Ｘ線回折分析を示す図である。
【図１２】結晶性３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジンの粉末Ｘ線回折分析を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Ｘ−Ｙ−Ｚ
式（Ｉ）
または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｘは、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルである、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｙは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｚは、本明細書の概要の項で定義されている通りであり、Ｒ１０は、各出現において、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１１は、各出現において、重水素、メチルまたはメチル−ｄ３であり、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０または１であり、ｐは、０、１、２、３、４または５であり、ｑは、０、１、２または３であり、ｒは、０、１、２、３、４、５、６または７である］を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００２０】
【化２】
2021534222.tif 000003
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１０が、各出現において、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、ｍが、１であり、ｐが、１である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００２２】
【化３】
2021534222.tif 000004
｛式中、Ｂは、ホウ素である｝
である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００２４】
【化４】
2021534222.tif 000005
｛式中、Ｂは、ホウ素である｝
である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００２６】
【化５】
2021534222.tif 000006
｛式中、Ｂは、ホウ素である｝
である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００２８】
【化６】
2021534222.tif 000007
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１０が、各出現において、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、ｐが、１であり、ｒが、１である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００３０】
【化７】
2021534222.tif 000008
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１０が、各出現において、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ１２が、各出現において、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００３２】
【化８】
2021534222.tif 000009
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１２が、各出現において、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００３４】
【化９】
2021534222.tif 000010
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１２が、各出現（ｏｃｃｕｒａｎｃｅ）において、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００３６】
【化１０】
2021534222.tif 000011
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１２が、各出現において、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００３８】
【化１１】
2021534222.tif 000012
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１０が、各出現において、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ１１が、各出現において、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｎが、０、１、２、３または４である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００４０】
【化１２】
2021534222.tif 000013
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１１が、メチルであり、ｎが、０または１である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００４２】
【化１３】
2021534222.tif 000014
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１１が、メチルであり、ｎが、０または１である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００４４】
【化１４】
2021534222.tif 000015
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１１が、メチルであり、ｎが、０または１である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００４６】
【化１５】
2021534222.tif 000016
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１０が、各出現において、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ１１が、各出現において、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｑが、０、１、２、３、４、５または６である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００４８】
【化１６】
2021534222.tif 000017
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１１が、各出現において、メチルであり、ｑが、０、１、２または３である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００５０】
【化１７】
2021534222.tif 000018
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１１が、各出現において、メチルであり、ｑが、０、１、２または３である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、ここで、それぞれは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環オキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｙが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾールまたはチアジアゾールであり、ここで、それぞれは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、１個の置換基で置換されていてもよく、Ｚが、
【００５２】
【化１８】
2021534222.tif 000019
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｒ１１が、各出現において、メチルであり、ｑが、０、１、２または３である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００５４】
【化１９】
2021534222.tif 000020
であり、
Ａ１およびＡ２が、独立して、ＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、重水素、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｙが、
【００５５】
【化２０−１】
2021534222.tif 000021
【００５６】
【化２０−２】
2021534222.tif 000022
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルであり、ＲＣおよびＲＤが、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｚが、本明細書の概要の項で定義されている通りであり、Ｒ１０が、各出現において、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１１が、各出現において、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７であり、Ｒ１２が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｍが、０、１、２または３であり、ｎが、０、１、２、３または４であり、ｐが、０、１、２、３、４または５であり、ｑが、０、１、２、３、４、５または６であり、ｒが、０、１、２、３、４、５、６または７である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００５８】
【化２１】
2021534222.tif 000023
であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｙが、
【００５９】
【化２２】
2021534222.tif 000024
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｚが、本明細書の概要の項で定義されている通りであり、Ｒ１０が、各出現において、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１１が、各出現において、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１２が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｍが、０、１、２または３であり、ｎが、０、１、２、３または４であり、ｐが、０、１、２、３、４または５であり、ｑが、０、１、２、３、４、５または６であり、ｒが、０、１、２、３、４、５、６または７である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６１】
【化２３】
2021534222.tif 000025
であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｙが、
【００６２】
【化２４】
2021534222.tif 000026
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｚが、
【００６３】
【化２５】
2021534222.tif 000027
｛式中、Ｂは、ホウ素であり、
Ｒ１０が、各出現において、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｍが、０、１、２または３であり、ｐが、０、１、２、３、４または５である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６５】
【化２６】
2021534222.tif 000028
であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｙが、
【００６６】
【化２７】
2021534222.tif 000029
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｚが、
【００６７】
【化２８】
2021534222.tif 000030
｛式中、Ｂは、ホウ素である｝
である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６９】
【化２９】
2021534222.tif 000031
であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｙが、
【００７０】
【化３０】
2021534222.tif 000032
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｚが、
【００７１】
【化３１】
2021534222.tif 000033
｛式中、Ｂは、ホウ素である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００７３】
【化３２】
2021534222.tif 000034
であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｙが、
【００７４】
【化３３】
2021534222.tif 000035
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｚが、
【００７５】
【化３４】
2021534222.tif 000036
｛式中、Ｂは、ホウ素である｝である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物
【００７７】
【化３５】
2021534222.tif 000037
または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｂは、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２は、独立して、ＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルであり、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ１０は、各出現において、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１−７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｐは、０、１、２、３、４または５である］を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｐが、０または１である、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１０が、メチルであり、ｐが、０、１または２である、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｐが、０である、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｐが、０である、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、Ｈであり、ｐが、０である、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物
【００８４】
【化３６】
2021534222.tif 000038
または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｂは、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２は、独立して、ＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルであり、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ１０は、各出現において、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｐは、０、１、２、３、４または５である］を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｐが、０または１である、式（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１０が、メチルであり、ｐが、０、１または２である、式（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｐが、０である、式（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｐが、０である、式（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、Ｈであり、ｐが、０である、式（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物
【００９１】
【化３７】
2021534222.tif 000039
または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｂは、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２は、独立して、ＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ、（５〜６員の）ヘテロアリールチオ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（４〜７員の）ヘテロ環、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（４〜７員の）ヘテロ環オキシ、（４〜７員の）ヘテロ環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＡＲＢ）カルボニルであり、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（ＮＲＣＲＤ）カルボニルであり、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルであり、Ｒ１０は、各出現において、独立して、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｐは、０、１、２、３、４または５である］を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１０が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｐが、０または１である、式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１０が、メチルであり、ｐが、０、１または２である、式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｐが、０である、式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｐが、０である、式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、Ｂが、ホウ素であり、Ａ１およびＡ２が、Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、Ｈであり、ｐが、０である、式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、以下の化合物：
（Ｒ）４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６’−メトキシ−５’−プロポキシ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６’−メトキシ−５’−プロポキシ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
（Ｒ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；
（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボリナン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボリナン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−５−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−５−メチル−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（ヒドロキシメチル）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（ヒドロキシメチル）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’−（３−フルオロプロポキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’−（３−フルオロプロポキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４−メトキシ−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；（Ｓ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４−メトキシ−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；（Ｒ）３’−（２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２−オキサボロール−４−イル）−４−メトキシ−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；（Ｓ）３’−（２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−１，２−オキサボロール−４−イル）−４−メトキシ−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；（Ｒ）４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（２Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール；（２Ｓ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）４−（５−メトキシ−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール：（Ｓ）４−（５−メトキシ−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’−（２−フルオロエトキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’−（２−フルオロエトキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
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キシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（４−（ジフルオロメチル）
−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（４−（ジフルオロメチル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２’−フルオロ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２’−フルオロ−４’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）２−エトキシ−６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；（Ｓ）２−エトキシ−６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；（Ｒ）４−（３−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）６−（５−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジメトキシベンゾニトリル；（Ｓ）６−（５−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジメトキシベンゾニトリル；（Ｒ）４−（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；４−（３−（５−メトキシ−６−プロポキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；（Ｒ）４−（３−（５−メトキシ−６−プロポキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３−（５−メトキシ−６−プロポキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’，４’，５−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’，４’，５−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’−（シクロプロピルメトキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’−（シクロプロピルメトキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’−エトキシ−２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’−エトキシ−２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（２，４−ジメトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（２，４−ジメトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（４−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（４−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’−エトキシ−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’−エトキシ−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（４−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（４−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；（Ｓ）３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；（Ｒ）４−（５−メトキシ−４−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−メトキシ−４−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（４’−エトキシ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（４’−エトキシ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’−イソブトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’−イソブトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’−シクロブトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール：（Ｓ）４−（３’−シクロブトキシ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）３−エトキシ−３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；（Ｓ）３−エトキシ−３’−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル；（Ｒ）４−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（４−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（１−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（１−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’−メトキシ−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’−メトキシ−４’−（メチルチオ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’，４’−ジメトキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’，４’−ジメトキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２’−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２’−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−（４−エトキシ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−（４−エトキシ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−プロポキシ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６’−メトキシ−２−メチル−５’−プロポキシ−［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−エトキシ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−エトキシ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（６−メトキシ−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）２−（シクロペンチルオキシ）−６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；（Ｓ）２−（シクロペンチルオキシ）−６−（６−（２−ヒドロキシ−１，２−オキサボロラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロール−２（５Ｈ）−オール；（Ｒ）４−（３−フルオロ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３−フルオロ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（５−メトキシ−２’−メチル−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（５−メトキシ−２’−メチル−６−プロポキシ−［２，３’−ビピリジン］−５’−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｓ）４−（３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；（Ｒ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；および（Ｓ）４−（６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オール；
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１０．５±０．２、１８．３±０．２および２４．９±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１０．５±０．２、１２．３±０．２、１３．５±０．２、１５．８±０．２、１６．０±０．２、１８．３±０．２および２４．９±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１０．５±０．２、１２．３±０．２、１３．５±０．２、１５．８±０．２、１６．０±０．２、１８．３±０．２、２１．５±０．２、２２．９±０．２、２４．４±０．２、２４．９±０．２、２５．４±０．２、２６．５±０．２、２７．８±０．２および３０．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、表７に列挙されている３から１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、表７に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、図５において描写される通りのＸ線粉末回折パターンを有する結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールと、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）−４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、２２．９±０．２および２５．１±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１８．８±０．２、２２．９±０．２、２５．１±０．２および２６．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１３．２±０．２、１５．１±０．２、１８．８±０．２、２１．３±０．２、２２．９±０．２、２５．１±０．２および２６．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１３．２±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、２０．５±０．２、２１．３±０．２および２２．９±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１３．２±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、１５．６±０．２、１５．９±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、２０．５±０．２、２１．３±０．２、２２．９±０．２、２５．１±０．２、２５．９±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２および２８．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、表８に列挙されている３から１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、表８に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、図６において描写される通りのＸ線粉末回折パターンを有する結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールと、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１８．７±０．２、２２．８±０．２および２５．０±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１３．２±０．２、１８．７±０．２、２２．８±０．２および２５．０±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１３．２±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、１５．６±０．２、１８．７±０．２、２２．８±０．２および２５．０±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１３．２±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、１５．６±０．２、１８．７±０．２、１９．７±０．２、２１．２±０．２、２２．８±０．２、２５．０±０．２および２６．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．０±０．２、１１．４±０．２、１３．２±０．２、１４．５±０．２、１５．１±０．２、１５．６±０．２、１８．７±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、２０．５±０．２、２１．２±０．２、２２．８±０．２、２５．０±０．２、２６．４±０．２、２７．４±０．２および２８．３±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明は、表９に列挙されている３から１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明は、表９に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、図７において描写される通りのＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールと、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｓ）−４−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１２．８±０．２、２０．４±０．２および２５．７±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１２．８±０．２、１７．９±０．２、２０．４±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２および２５．７±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク８．９±０．２、１２．０±０．２、１２．３±０．２、１２．８±０．２、１７．８±０．２、２０．４±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２および２５．７±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク８．９±０．２、１２．０±０．２、１２．３±０．２、１２．８±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１７．６±０．２、１７．８±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、１９．６±０．２および２０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク８．９±０．２、１２．０±０．２、１２．３±０．２、１２．８±０．２、１３．９±０．２、１４．２±０．２、１７．６±０．２、１７．８±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、１９．６±０．２、２０．４±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２および２５．７±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明は、表１０に列挙されている３から１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は、表１０に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は、図８において描写される通りのＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールと、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するための医薬の製造における、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するための医薬の製造における、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための医薬の製造における、結晶性（−）４−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク２１．１±０．２、２２．７±０．２および２３．８±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１０．９±０．２、１１．３±０．２、１９．３±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２および３０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１０．９±０．２、１１．３±０．２、１７．０±０．２、１７．３±０．２、１９．３±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２および３０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１０．９±０．２、１１．３±０．２、１７．０±０．２、１７．３±０．２、１９．０±０．２、１９．３±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２５．４±０．２、２６．５±０．２および３０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は、表１１に列挙されている３から１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明は、表１１に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明は、図９において描写される通りのＸ線粉末回折パターンを有する、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを提供する。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールと、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２００】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するまたは予防するための方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールを投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０３】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、アトピー性皮膚炎、手の皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、神経皮膚炎、口囲皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、発汗異常性湿疹、乾皮症性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、おむつ皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、円形脱毛症、白斑、酒さ、表皮水疱症、毛孔性角化症、白色粃糠疹、天疱瘡、外陰膣炎、座瘡、慢性自発性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、慢性物理的蕁麻疹、フォークト・小柳・原田病、サットン母斑、炎症後色素沈着減少症、老人性白皮症、化学物質／薬物誘発性白皮症、皮膚エリテマトーデス、円板状ループス、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、スイート症候群、化膿性汗腺炎、乾癬、局面型乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、屈曲性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症または逆乾癬を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、関節炎、喘息、線維症、ループス、アレルギー、線維筋痛、創傷治癒または外科的合併症に起因する炎症を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０２０６】
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおける、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための医薬の製造における、結晶性（Ｒ）４−（５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサボロラン−２−オールの使用を提供する。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、本明細書において記載されている疾患、状態および／または障害の処置のための別の医薬剤と組み合わせて含む、局所投与のための医薬組合せを提供する。局所投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な医薬剤は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の第２の化合物；クリサボロール、アプレミラスト（ａｍｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、ロフルミラスト、ロリプラムおよびピクラミラストを含むがこれらに限定されないＰＤＥ４アイソエンザイム阻害剤；フルオシノニド、デスオキシメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、アルクロメタゾン、デソニド、ヒドロコルチゾンおよびマプラコラットを含むがこれらに限定されないコルチコステロイド；タクロリムス、ピメクロリムスおよびシクロスポリンを含むがこれらに限定されないカルシニューリン阻害剤；トファシチニブ、ＡＴＩ−５０２、ＳＮＡ−１５２、ＳＨＲ−０３０２、ＪＴＥ０５２、ＢＭＳ−９８６１６５、フィルゴチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ルキソリチニブ、ペフィシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、ＰＦ−０６７００８４１およびＰＦ０６８２６６４７を含むがこれらに限定されないＪＡＫ阻害剤；タピナロフを含むがこれに限定されないアリール炭化水素受容体アゴニスト；ＰＦ−０６６５０８３３を含むがこれに限定されないＩＲＡＫ４阻害剤；ＷＢＩ−１００１およびＭＲＸ−６を含むがこれらに限定されない非ステロイド系抗炎症薬；カルシポトリエン等のビタミンＤ類似体；アリトレチノインを含むがこれに限定されないレチノイン酸誘導体；ＶＴＰ−３８５４３を含むがこれに限定されない肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）選択的アゴニスト；ＺＰＬ−３８９を含むがこれに限定されないＨ４受容体アンタゴニスト；アプレピタントおよびトラジピタントを含むがこれらに限定されないＮＫＩ受容体アンタゴニスト；フェビピプラントおよびＯＣ−４５９を含むがこれらに限定されないＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト；ＳＵＮ１３８３４を含むがこれに限定されないキマーゼ阻害剤；ＳＢ−０１１およびＧＲ−ＭＤ−０２を含むがこれらに限定されないＧＡＴＡ−３阻害剤；ならびに、ＶＴＰ−４３７４２、ＡＲＮ６０３９、ＴＡＫ−８２８およびＪＴＥ−４５１を含むがこれらに限定されないＲＯＲ逆アゴニスト；ＰＦ−０６７６３８０９等の免疫調節薬、ならびに、Ｒ−３４８、セルデュラチニブ、イブルチニブ、エントスプレチニブ、チラブルチニブおよびＪＴＥ−０５１を含むがこれらに限定されないＳＹＫ、ＢＴＫおよびＩＴＫの阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、本明細書において記載されている疾患、状態および／または障害の処置のための別の医薬剤と組み合わせて含む、経口投与のための医薬組合せを提供する。経口投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な医薬剤は、アリトレチノインを含むがこれに限定されない経口レチノイン酸誘導体；ＶＴＰ−３８５４３を含むがこれに限定されない経口肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）選択的アゴニスト；ＺＰＬ−３８９を含むがこれに限定されない経口Ｈ４受容体アンタゴニスト；アプレピタントおよびトラジピタントを含むがこれらに限定されない経口ＮＫＩ受容体アンタゴニスト；フェビピプラントおよびＯＣ−４５９を含むがこれらに限定されない経口ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト；ＳＵＮ１３８３４を含むがこれに限定されない経口キマーゼ阻害剤；ＳＢ−０１１を含むがこれに限定されない経口ＧＡＴＡ−３阻害剤；ＶＴＰ−４３７４２、ＡＲＮ６０３９、ＴＡＫ−８２８およびＪＴＥ−４５１を含むがこれらに限定されない経口ＲＯＲ逆アゴニスト；バリシチニブ、セルデュラチニブ、デセルノチニブ、デルゴシチニブ、フェドラチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、イルギナチニブ（ｉｌｇｉｎａｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、ＡＳＮ−００２、ＡＴ９２８３、ＡＴＩ−５０１、ＡＴＩ−５０２、ＡＺＤ１４８０、ＡＺＤ４２０５、ＢＭＳ−９１１５４３、ＢＭＳ−９８６１６５、ＩＮＣＢ−５２７９３、ＩＮＣＢ−５４７０７、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６２６３２７６、ＰＦ−０６６５１６００、ＰＦ−０６７００８４１、ＰＦ−０６８２６６４７、ＳＨＲ−０３０２、ＳＮＡ−１２５またはＴＤ−１４７３を含むがこれらに限定されない経口ＪＡＫ阻害剤；フォスタマチニブ、イブルチニブ、マシチニブ（ｍａｓｔｉｎｉｂ）、ミバボチニブ、エントスプレチニブ、スペブルチニブ（ｓｐｅｒｂｒｕｔｉｎｉｂ）、チラブルチニブ、フェネブルチニブ、ＴＯＰ−１２８８、Ｒ−３４８、セルデュラチニブ、ＳＫＩ−Ｏ−７０３、ＴＡＳ−０５５６７、ＣＧ−８０６、Ｒ−３４３、ＣＧ−１０３０６５、ＰＲＴ−２６０７、ＧＳＫ−１４３、ＶＲＴ−７５００１８、ＵＲ−６７７６７、ＰＲＮ−１００８、ＢＭＳ−９３５１７７、ＰＲＮ−４７３、ＡＢＢＶ−１０５、ＡＳ−５５０、Ｍ−７５８３、ＷＸＦＬ−１０２３０４８６、ＬＯＵ−０６４、ＡＥＧ−４２７６６、ＨＣＩ−１４０１、ＫＢＰ−７５３６、ＡＲＱ−５３１、ＧＮＥ−４９９７およびＧＮＥ−９８２２を含むがこれらに限定されない、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＩＴＫの免疫調節薬および阻害剤；ならびに、ＰＦ−０６６５０８３３およびＢＡＹ−１８３０８３９を含むがこれらに限定されない経口ＩＲＡＫ４阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）もしくは式（ＩＣ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、本明細書において記載されている疾患、状態および／または障害の処置のための別の医薬剤と組み合わせて含む、注射液投与のための医薬組合せを提供する。注射液投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用され得る好適な医薬剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルを含むがこれらに限定されないＴＮＦα阻害剤；注射用抗ＩＬ４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３１、ＩＬ−３３、ＩｇＥ処置、例を挙げると、デュピルマブ、レブリキズマブ、ネモリズマブ、トラロキヌマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、オマズミラブ（ＯｍａＺｕｍｉｌａｂ）およびＣＩＭ−３３１を含むがこれらに限定されない。
【０２１０】
併用療法は、２つ以上の治療剤の投与を同時発生的にまたは順次に含む。薬剤は、任意の順序で投与されてよい。あるいは、複数の治療剤を組み合わせて、患者に投与され得る単一の組成物とすることもできる。例えば、単一の医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）に従う化合物または薬学的に許容できるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、別の治療剤または薬学的に許容できるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤または担体を含み得る。
【０２１１】
上記または他の処置で使用される場合、治療有効量の本発明の化合物の１つは、純粋な形態で、または、そのような形態が存在する場合には、薬学的に許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ形態で、用いられ得る。あるいは、化合物は、目的の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて含有する医薬組成物として、投与され得る。本発明の化合物の語句「治療有効量」は、本明細書で指し示される疾患、状態または障害を、あらゆる処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で処置するために十分な量の化合物を意味する。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、処置されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食習慣；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与ルートおよび排泄速度；処置の持続時間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物；ならびに医療技術分野において周知である類似要因を含む、様々な要因によって決まることになる。
【０２１２】
医薬組成物または製剤
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物または製剤を提供する。本発明の医薬組成物または製剤は、ヒトおよび他の哺乳動物に、局所的に、経口的に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、口腔内に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口スプレー剤として、鼻スプレー剤として、坐剤として経直腸的に、またはリポソーム剤の形態で投与されてよい。
【０２１３】
典型的な医薬組成物または製剤は、本発明の化合物と、担体、賦形剤または添加剤とを混合することによって調製される。好適な担体、賦形剤および添加剤は、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まることになる。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびそれらの混合物を含む。製剤は、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、着香剤、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の上品な見栄えを提供するまたは医薬品製品の製造を支援するため（すなわち、医薬を調製する際に使用するため）の他の公知の添加物も含み得る。
【０２１４】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体形成剤との錯体））を、上記の添加剤のうちの１つまたは複数の存在下、好適な溶媒に溶解する。難水溶性化合物の溶解速度は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．ら、「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ａ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇ（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）ｂｙ  ａ  ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９、７６９〜７７３（１９８７）；およびＥＰ０９０１７８６Ｂ１（ＵＳ２００２／００９４９４）に記載されているもの等のスプレー乾燥分散体の使用によって、強化され得る。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御できる投薬量を提供し、患者に上品かつ容易に取り扱い可能な製品を与えるために、医薬剤形に製剤化される。
【０２１５】
適用のための医薬組成物または製剤は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な手法で包装され得る。一般的には、配布のための物品は、適切な形態の医薬製剤がその中に置かれた容器を含む。好適な容器は、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料を含む。容器は、パッケージの内容物への軽率なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリも含み得る。加えて、容器は、容器の内容物を記載するラベルがその表面に置かれている。ラベルは、適切な警告も含み得る。
【０２１６】
用語「薬学的に許容できる担体」は、有効量の本明細書で定義されている通りの活性剤の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性に干渉せず、宿主または患者にとって十分に非毒性である、担体媒質を指す。代表的な担体は、水、植物および鉱物の両方の油、クリーム剤基剤、ローション剤基剤、軟膏剤基剤等を含む。これらの基剤は、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。担体に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）において見ることができる。薬学的に許容できる担体として扱われ得る材料のさらなる例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖；コーンスターチおよびバレイショデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックス等の添加剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性適合性滑沢剤であり、同様に、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味、香味および着香剤、保存剤ならびに酸化防止剤も、調合者の判断に従って、組成物中に存在することができる。
【０２１７】
用語「薬学的に許容できる局所担体」は、局所適用に好適な、本明細書で上記した通りの薬学的に許容できる担体を指す。活性剤を懸濁または溶解することができ、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄に適用された場合に非毒性かつ非炎症性である特性を有することができる、不活性液体またはクリームビヒクルは、薬学的に許容できる局所担体の一例である。この用語は、局所化粧品における使用に承認された担体材料も包含することが具体的に意図されている。
【０２１８】
用語「局所投与」は、作用物質が、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の外表面を横断し、下層組織に入るような、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の外表面への医薬剤の適用を指す。局所投与は、無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄への、または、皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄の壊れた、生のまたは開いた傷への、組成物の適用を含む。医薬剤の局所投与は、皮膚および周囲組織への作用物質の限定された分布をもたらすことができ、または、作用物質が血流によって処置エリアから除去されると、作用物質の全身分布をもたらすことができる。
【０２１９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、滅菌条件下、薬学的に許容できる担体および要求に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と混和される。揮発性である化合物は、適正な投薬量送達を確実にするために、特殊な製剤化剤とのまたは特殊な包装材料との混和を必要とし得る。加えて、乏しいヒト皮膚透過性を有する本発明の化合物は１つまたは複数の透過性促進剤を必要とし得るのに対し、皮膚を通して急速に吸収された化合物は、吸収遅延剤またはバリアを用いた製剤を必要とし得る。
【０２２０】
局所投与のための、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤および液剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、保存剤、酸化防止剤、香料、乳化剤、染料、不活性充填剤、抗刺激剤、粘着剤、香料、乳白剤、酸化防止剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、透過促進剤、またはそれらの混合物等の薬学的に許容できる添加剤を含有し得る。局所添加剤は、活性剤の生物学的活性の有効性に干渉すべきではなく、上皮細胞またはそれらの機能にとって有害であるべきではない。
【０２２１】
用語「透過性促進剤」または「透過促進剤」は、薬物が皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を経由して透過する速度を増大させるように、薬物に対する皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の透過性の増大に関する。そのような促進剤の使用を通して達成される透過の強化は、例えば、拡散セル装置を使用して、動物またはヒトの皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を通る薬物の拡散速度を測定することによって観察することができる。拡散セルについては、Ｍｅｒｒｉｔｔら、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ、Ｊ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１（１９８４）１６１〜１６２頁に記載されている。用語「透過促進剤」または「浸透促進剤」は、単独でまたは組み合わせて、薬物に対する皮膚、爪、毛髪または蹄の透過性を増大させるように作用する、作用物質または作用物質の混合物を意図している。
【０２２２】
用語「経皮送達」は、組成物の局所投与または他の適用に起因する、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄のバリアを越えた作用物質の拡散を指す。角質層がバリアとして作用し、わずかな医薬剤しか無傷の皮膚に浸透することができない。対照的に、表皮および真皮は多くの溶質に対して透過可能であり、したがって、薬物の吸収は、擦りむいたまたは別様に角質層を削り取られて表皮を露出させた皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を経由して、より容易に起こる。経皮送達は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄または粘膜の任意の部分を経由する注射または他の送達および残りの部分を経由する吸収または透過を含む。無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を経由する吸収は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄への適用の前に、適切な薬学的に許容できるビヒクルに活性剤を入れることによって強化することができる。受動的な局所投与は、活性剤を、皮膚軟化剤または浸透促進剤と組み合わせて処置部位に直接適用することからなってよい。本明細書において使用される場合、経皮送達は、外皮、すなわち、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を経由するまたはすり抜ける透過による送達を含むことが意図されている。
【０２２３】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素等の慣習的な噴射剤を追加で含有することができる。
【０２２４】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる担体、ならびに／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸等の充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等の結合剤；ｃ）グリセロール等の保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム等の崩壊剤；ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収加速剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形は、緩衝剤も含んでよい。
【０２２５】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において充填剤として用いてもよい。
【０２２６】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティング等、コーティングおよび外殻を用いて調製され得る。それらは、乳白剤を含有していてもよく、活性原料のみを、または、優先的に、腸管のある特定の部分において遅延方式で放出する組成物であることもできる。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。
【０２２７】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例を挙げると、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の、当技術分野において一般的に使用される不活性賦形剤を含有してもよい。
【０２２８】
不活性賦形剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等のアジュバントも含むことができる。
【０２２９】
用語「非経口的に」は、本明細書において使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む、投与モードを指す。非経口注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液または乳剤、および滅菌注射用溶液または分散体への再構成用の滅菌散剤を含む。好適な水性および非水性担体、賦形剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合には要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０２３０】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤は、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤に薬物を封入することによっても調製される。
【０２３１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させ得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２３２】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、１，３−ブタンジオール中の溶液等、非毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルションであってもよい。許容できるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製において使用される。
【０２３３】
直腸または膣内投与のための医薬組成物または製剤は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の好適な非刺激性の担体と混合することによって調製され得る、坐剤である。
【０２３４】
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来し、水性媒質中に分散される単層または多層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、非毒性、生理学的に許容でき、かつ代謝可能な任意の脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有してもよい。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に使用される、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁および以下を参照されたい。
【０２３５】
本発明の医薬組成物または製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントも含有してもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にされ得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。注射用医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって起こすことができる。
【０２３６】
本発明の医薬組成物または製剤は、懸濁剤であってよい。懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、トラガント、ならびにそれらの混合物のような、懸濁化剤を含有してもよい。
【０２３７】
医薬組成物は、本発明の化合物の溶媒和物および水和物も含む。用語「溶媒和物」は、薬学的に許容できるその塩を含む、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）によって表される化合物と、１個または複数の溶媒分子との、分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知である、薬学分野において一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコール、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の錯体を指す。溶媒和物および／または水和物は、好ましくは、結晶性形態で存在する。他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用してもよい。中間溶媒は、メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、１，４−ブチン−ジオール等を含むがこれらに限定されない。
【０２３８】
本発明の医薬組成物中における活性原料の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物および投与モードに対する所望の治療応答を実現するために有効な活性化合物の量を得るように変動し得る。選択される投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与ルート、処置されている状態の重症度、ならびに処置されている患者の状態および既往歴によって決まることになる。しかしながら、所望の治療効果を実現するために必要とされるよりも低いレベルの化合物の用量から出発し、所望の効果が実現されるまで投薬量を次第に増大させることは、当該技術分野の範囲内である。
【０２３９】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０００００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であってよい。経口投与の目的では、より好ましい用量は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となり得る。局所投与では、より好ましい用量は、０．００００１ｍｇ／ｋｇ／日から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となり得る。所望ならば、有効な１日用量は、投与の目的のために、複数回用量、例えば、１日２から４回の別個の用量に分割され得る。
【０２４０】
定義
本明細書および添付の請求項全体を通して使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有する。
【０２４１】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルの代表的な例は、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルを含むがこれらに限定されない。
【０２４２】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を意味する。
【０２４３】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を意味する。
【０２４４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むがこれらに限定されない。
【０２４５】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ｄ１〜１３の代表的な例は、メトキシ−ｄ３、エトキシ−ｄ５、プロポキシ−ｄ７、２−プロポキシ−ｄ７、ブトキシ−ｄ９、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ｄ９、ペンチルオキシ−ｄ１１およびヘキシルオキシ−ｄ１３を含むがこれらに限定されない。
【０２４６】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの別の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシを含むがこれらに限定されない。
【０２４７】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含むがこれらに限定されない。
【０２４８】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルの代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含むがこれらに限定されない。
【０２４９】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から３個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含む。
【０２５０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７」は、本明細書において使用される場合、１から３個までの炭素原子を含有し、水素のうちの１から７個が重水素（２ＨまたはＤ）に交換された、直鎖または分枝（ｂｒａｎｃｅｄ）鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ｄ１〜７の代表的な例は、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、エチル−２，２，２−ｄ３、プロピル−ｄ７および２−プロピル−ｄ７を含む。
【０２５１】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から６個までの炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含むがこれらに限定されない。
【０２５２】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３」は、本明細書において使用される場合、１から６個までの炭素原子を含有し、水素のうちの１から１３個が重水素（２ＨまたはＤ）に交換された、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ｄ１〜１３の代表的な例は、メチル−ｄ３、エチル−ｄ５、エチル−２，２，２−ｄ３、プロピル−ｄ７、２−プロピル−ｄ７、ブチル−ｄ９、ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９、ペンチル−ｄ１１およびヘキシル−ｄ１３を含むがこれらに限定されない。
【０２５３】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルの代表的な例は、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。
【０２５４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを含むがこれらに限定されない。
【０２５５】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルを含むがこれらに限定されない。
【０２５６】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むがこれらに限定されない。
【０２５７】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基を意味する。
【０２５８】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基を意味する。
【０２５９】
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、フェニルまたはナフチル基を意味する。
【０２６０】
用語「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りのアリール基を意味する。
【０２６１】
用語「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りのアリール基を意味する。アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルを含むがこれらに限定されない。
【０２６２】
用語「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りのアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオおよび２−ナフタ−２−イルエチルチオを含むがこれらに限定されない。
【０２６３】
用語「アリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りのアリール基を意味する。アリールオキシの代表的な例は、フェノキシおよびナフタレニルオキシを含むがこれらに限定されない。
【０２６４】
用語「アリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りのアリール基を意味する。アリールチオの代表的な例は、フェニルチオおよびナフタレニルチオを含むがこれらに限定されない。
【０２６５】
用語「カルボニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【０２６６】
用語「カルボキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【０２６７】
用語「カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に結合された、本明細書で定義されている通りのカルボキシ基を意味する。
【０２６８】
用語「カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に結合された、本明細書で定義されている通りのカルボキシ基を意味する。
【０２６９】
用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＮ基を意味する。
【０２７０】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３から８個までの炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【０２７１】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。
【０２７２】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルを含むがこれらに限定されない。
【０２７３】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。
【０２７４】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの酸素原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシの代表的な例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシを含むがこれらに限定されない。
【０２７５】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオの代表的な例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオおよびシクロオクチルチオを含むがこれらに限定されない。
【０２７６】
用語「ホルミル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０２７７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０２７８】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むがこれらに限定されない。
【０２７９】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。
【０２８０】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、トリフルオロメチルチオを含むがこれに限定されない。
【０２８１】
用語「（５〜６員の）ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、５または６員の単環式ヘテロアリールを意味する。５員環は、２つの二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子ならびに／または場合により１個の酸素もしくは硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合および１、２、３または４個の窒素原子からなる。５または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を経由して親分子部分と接続されている。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含むがこれらに限定されない。
【０２８２】
用語「（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（５〜６員の）ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、フール−３−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ、１−（ピリジン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メトキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メトキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メトキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、２−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ、チエン−２−イルメトキシおよびチエン−３−イルメトキシを含むがこれらに限定されない。
【０２８３】
用語「（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（５〜６員の）ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ｆｕｒ−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルを含むがこれらに限定されない。
【０２８４】
用語「（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（５〜６員の）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、ｆｕｒ−３−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルチオ、ピリジン−３−イルメチルチオ、６−クロロピリジン−３−イルメチルチオ、ピリジン−４−イルメチルチオ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチルチオ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、ピリミジン−５−イルメチルチオ、２−（ピリミジン−２−イル）プロピルチオ、チエン−２−イルメチルチオ、およびチエン−３−イルメチルチオを含むがこれらに限定されない。
【０２８５】
用語「（５〜６員の）ヘテロアリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（５〜６員の）ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールオキシの代表的な例は、フール−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシおよびチエン−３−イルオキシを含むがこれらに限定されない。
【０２８６】
用語「（５〜６員の）ヘテロアリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（５〜６員の）ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。
【０２８７】
用語「（４〜７員の）ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、本明細書において使用される場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、４、５、６または７員環を意味する。４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員環は、０、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環は、ヘテロ環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を経由して親分子部分と接続されている。ヘテロ環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルを含むがこれらに限定されない。
【０２８８】
用語「（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（４〜７員の）ヘテロ環を意味する。
【０２８９】
用語「（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（４〜７員の）ヘテロ環を意味する。
【０２９０】
用語「（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（４〜７員の）ヘテロ環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。
【０２９１】
用語「（４〜７員の）ヘテロ環オキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（４〜７員の）ヘテロ環を意味する。ヘテロアリールオキシの代表的な例は、ピリジン−３−イルオキシおよびピリミジン−２−イルオキシを含むがこれらに限定されない。
【０２９２】
用語「（４〜７員の）ヘテロ環チオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの（４〜７員の）ヘテロ環を意味する。ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびピリミジン−２−イルチオを含むがこれらに限定されない。
【０２９３】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【０２９４】
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシペントキシおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプトキシを含むがこれらに限定されない。
【０２９５】
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルを含むがこれらに限定されない。
【０２９６】
用語「メルカプト」は、本明細書において使用される場合、−ＳＨ基を意味する。
【０２９７】
用語「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【０２９８】
用語「チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に付加された、硫黄原子を意味する。チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、チオメチル、２−チオエチル、３−チオプロピルおよび４−チオブチルを含むがこれらに限定されない。
【０２９９】
用語「−ＮＲＡＲＢ」は、本明細書において使用される場合、窒素原子を経由して親分子部分に付加された、２つの基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルである。−ＮＲＡＲＢの代表的な例は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノを含むがこれらに限定されない。
【０３００】
用語「ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に結合された、ＮＲＡＲＢ基を意味する。
【０３０１】
用語「ＮＲＡＲＢ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に結合された、ＮＲＡＲＢ基を意味する。
【０３０２】
用語「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りのＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表的な例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むがこれらに限定されない。
【０３０３】
用語「−ＮＲＣＲＤ」は、本明細書において使用される場合、窒素原子を経由して親分子部分に付加された、２つの基ＲＣおよびＲＤを意味する。ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルである。−ＮＲＣＲＤの代表的な例は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノを含むがこれらに限定されない。
【０３０４】
用語「ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を経由して親分子部分に結合された、ＮＲＣＲＤ基を意味する。
【０３０５】
用語「ＮＲＣＲＤ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を経由して親分子部分に結合された、ＮＲＣＲＤ基を意味する。
【０３０６】
用語「（ＮＲＣＲＤ）カルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を経由して親分子部分に付加された、本明細書で定義されている通りのＮＲＣＲＤ基を意味する。
【０３０７】
本発明の化合物は、スキームＡにおいて描写される通り、水、アルコール（ＲＯＨ、Ｒはアルキルである）およびジオール（ＲＯＨ、Ｒはヒドロキシアルキルである）への曝露後、ホウ素−酸素配位結合を形成し得る。
【０３０８】
【化３８】
2021534222.tif 000040
【０３０９】
ホウ素原子が、ある酸素原子と共有結合し、第２の酸素原子と配位的に結合している場合、配位結合および共有結合は、スキームＡの構造（１）、（２）、（３）および（４）によって例示される通り、相互変換するまたは共鳴混成を形成することができる。本発明の化合物は、水、アルコールおよびジオールへの曝露後、化合物（１）〜（４）によって例示される中性化合物として、または化合物（５）および（６）によって描写される負に荷電された化合物として存在し得る［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｐは、本明細書の概要の項で定義されている通りである］。酸素に加えて、ホウ素は、硫黄および窒素と配位結合を形成し得る。本発明は、化合物（７）〜（１２）を含むがこれらに限定されない、酸素、硫黄および窒素と配位結合を形成する式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物を包含することを理解されたい。好適な対イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムを含むがこれらに限定されない。
【０３１０】
本発明の化合物は、水への曝露後に酸素結合二量体を形成し得る。本発明の代表的な二量体を、スキームＢに示す［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｐは、本明細書の概要の項で定義されている通りである］。
【０３１１】
【化３９】
2021534222.tif 000041
【０３１２】
本発明は、ビス（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ジボロン酸およびビス（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ジボロン酸を含むがこれらに限定されない、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の酸素結合二量体を包含することを理解されたい。
【０３１３】
本発明の化合物は、水への曝露により、非環式および環式三量体も形成し得る。本発明の代表的な非環式および環式三量体を、スキームＣに示す［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｐは、本明細書の概要の項で定義されている通りである］。
【０３１４】
【化４０】
2021534222.tif 000042
【０３１５】
本発明は、スキームＣに示す非環式三量体（１３）および（１４）、ならびに環式三量体（２Ｒ，２’Ｒ，２’’Ｒ）−３，３’，３’’−（１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン−２，４，６−トリイル）トリス（２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール）および（２Ｓ，２’Ｓ，２’’Ｓ）−３，３’，３’’−（１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン−２，４，６−トリイル）トリス（２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール）を含むがこれらに限定されない、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の非環式および環式三量体を包含することを理解されたい。
【０３１６】
本発明は、脱水条件下で形成された、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の無水物を包含する。本発明の代表的な無水物を、スキームＤに示す［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｐは、本明細書の概要の項で定義されている通りである］。
【０３１７】
【化４１】
2021534222.tif 000043
【０３１８】
本発明は、５，５’−（（４Ｓ，４’Ｓ）−オキシビス（１，２−オキサボロラン−２，４−ジイル））ビス（３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン）および５，５’−（（４Ｒ，４’Ｒ）−オキシビス（１，２−オキサボロラン−２，４−ジイル））ビス（３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン）を含むがこれらに限定されない、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の無水物を包含することを理解されたい。
【０３１９】
本発明の化合物は、本発明の単一の種からまたは１つを超える種から構築された多価または多重価種を形成し得る。高分子コンストラクトは、同じもしくは関連するコンストラクトからなる「ホモポリマー性」、または複数の異なるコンストラクトからなる「ヘテロポリマー性」であることができる。
【０３２０】
本発明は、１つまたは複数の添加剤が本発明の化合物と相互作用して、例えば、エステル、二量体、三量体、四量体および高級同族体等の種を含む単一の多価または多重価種を得るような、添加剤と製剤化され得る化合物を包含する。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物は、適切な条件下、プロピレングリコールまたはヘキシレングリコールとホウ素−エステルを形成し得る。本発明の代表的なエステルを、スキームＥに示す［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｐは、本明細書の概要の項で定義されている通りである］。
【０３２１】
【化４２】
2021534222.tif 000044
【０３２２】
本発明は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、２−ヒドロキシプロピル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、１−ヒドロキシプロパン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、２−ヒドロキシプロピル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネート、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネートおよび（Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル水素（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロネートを含むがこれらに限定されない、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）のホウ素−エステルを包含することを理解されたい。
【０３２３】
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物と、プロピレングリコールおよびヘキシレングリコールを含むがこれらに限定されないある特定のジオールとの相互作用により形成された環状エステルも包含する。代表的な環状エステルを、スキームＦに示す［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｐは、本明細書の概要の項で定義されている通りである］。
【０３２４】
【化４３】
2021534222.tif 000045
【０３２５】
本発明は、（２Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−オール、（Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−オール、（Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−オール、（２Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール、（Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール、（Ｒ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール、（２Ｓ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−オール、（Ｓ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−オール、（Ｓ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−オール、（２Ｓ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール、（Ｓ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オール、および（Ｓ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）プロパン−１−オールを含むがこれらに限定されない、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の環状ホウ素−エステルを包含することを理解されたい。
【０３２６】
スキームＡ〜Ｆにおいて例示される塩、エステル、無水物、二量体および三量体は、オキサボロール環を再形成するインビボ条件を含む水性条件下で加水分解して親化合物に戻ることができる、プロドラッグである。
【０３２７】
本発明の化合物は、無機または有機酸に由来する薬学的に許容できる塩の形態で使用され得る。「薬学的に許容できる塩」が意味するのは、妥当な医学的判断の範囲内で、必要以上の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために好適な、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、塩である。薬学的に許容できる塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９において、薬学的に許容できる塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基（塩基性窒素）を好適な有機もしくは無機酸と反応させることによって別個に、調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｆｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むがこれらに限定されない。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル等の低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルならびにその他等の作用物質で、四級化することができる。それにより、水また油溶性または分散性生成物が得られる。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸を含む。
【０３２８】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書において使用される用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０において定義される通りの配置である。特に、ＹおよびＺの結合点における立体化学は、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）に示す通り、別段の具体的な注記がない限り、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであってよい。（Ｒ）、（Ｓ）または＊によって指し示される本発明の鏡像異性体は、他の鏡像異性体を実質的に含まない。「実質的に含まない」は、鏡像体過剰率が、約９０％より大きい、好ましくは約９５％より大きい、より好ましくは約９９％より大きいことを意味する。鏡像体過剰率の文脈内で、用語「約」は、±１．０％を意味する。記号＊は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、キラル炭素原子を（Ｒ）または（Ｓ）立体化学のいずれかとして指定する。本発明は、本発明の範囲内に具体的に含まれる、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図する。立体異性体は、鏡像異性体および鏡像異性体の混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、またはラセミ混合物の調製、続いて、当業者に周知である分割によって、調製され得る。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物へのキラル補助基の結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの得られた混合物の分離、および補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、または（２）キラルクロマトグラフカラム上での光学鏡像異性体の混合物の直接分離を含むがこれらに限定されない。
【０３２９】
（Ｒ）、（Ｓ）または＊のいずれにも指定されていない本発明の化合物は、ラセミ体（すなわち、５０％（Ｒ）および５０％（Ｓ））としてまたは一方の鏡像異性体が過剰である２つの鏡像異性体の混合物として存在し得る。例えば、鏡像異性混合物は、５１％の（Ｒ）鏡像異性体および４９％の（Ｓ）鏡像異性体もしくは逆、または５０％（Ｒ）および５０％（Ｓ）のラセミ混合物以外の（Ｒ）および（Ｓ）の任意の組合せを含んでよい。本発明は、本発明の化合物のラセミ体および鏡像異性混合物を含む。
【０３３０】
本発明の化合物は、分離可能であってよい異なる安定な配座形態で存在し得る。不斉単結合周囲での制限された回転による、例えば、立体障害または環ひずみを理由とするねじれ不斉は、異なる配座体の分離を可能にし得る。本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の各配座異性体ならびにそれらの混合物をさらに含む。
【０３３１】
互変異性体は、本発明の化合物中に存在してよく、本発明の範囲内に具体的に含まれる。用語「互変異性体」は、本明細書において使用される場合、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を意味し、ここで、２つ以上の構造的に異なった化合物は、互いに平衡である。本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。本発明は、互いに平衡である２つ以上の異なった化合物を産生する、同じ分子の１個の原子から別の原子へのプロトン移動による互変異性体を企図する。
【０３３２】
本発明の化合物は、単離され、それ自体またはそれらの薬学的に許容できる塩の形態で使用されてよい。本発明に従い、複数の塩基性窒素原子を持つ化合物は、様々な当量（「ｅｑ．」）数の酸と塩を形成することができる。実務家には、すべてのそのような塩が本発明の範囲内であることが理解されるであろう。
【０３３３】
本発明の化合物は、１つを超える結晶形態で存在し得る。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物ならびにそれらの塩（溶媒和物および水和物を含む）の多形体は、本発明の一部を形成し、異なる条件下での本発明の化合物の結晶化によって調製され得る。例えば、再結晶に異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用すること；異なる温度における結晶化；結晶化中の非常に速いから非常に遅い冷却に及ぶ種々の冷却モード。多形体は、本発明の化合物を加熱するまたは溶融すること、続いて、徐冷または急速冷却によっても取得され得る。多形体の存在は、固体プローブ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、赤外線（ＩＲ）分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって決定され得る。
【０３３４】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）によって記載されるものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１８Ｆおよび１９Ｆ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、塩素、ヨウ素およびフッ素の同位体を含む。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、故に、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置換することにより、以下のスキームおよび／または実施例において開示される手順を行うことによって、調製することができる。
【０３３５】
特に、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の重水素化化合物を含む。本発明の化合物において含有される水素のいずれも、重水素に交換されてよい。本発明の重水素化化合物の代表的な例は、以下に列挙する化合物［式中、Ｄは、重水素である］を含むがこれらに限定されない。
【０３３６】
【化４４】
2021534222.tif 000046
【０３３７】
本明細書において引用されるすべての特許、特許出願および参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３３８】
本発明の化合物は、ケムドロープロフェッショナル（Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）バージョン１５．０もしくは１６．０によって命名されたか、またはケムドロー命名法と一致すると思われる名称が与えられた。
【０３３９】
本発明は、合成プロセスによってまたは代謝プロセスによって調製される場合、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物を包含する。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製は、ヒトもしくは動物の体内（インビボ）で起こるものまたはインビトロで起こるプロセスを含む。
【０３４０】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物のインビボ生体内変換によって形成される薬学的に活性な代謝産物も企図する。薬学的に活性な代謝産物という用語は、本明細書において使用される場合、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物のインビボ生体内変換によって形成される化合物を指す。生体内変換についての徹底的な議論は、（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（１９８５））において提供される。
【０３４１】
本発明の化合物は、特に本明細書に含有される記載を踏まえて、化学分野において周知であるものに類似のプロセスを含む合成ルートによって、合成され得る。出発材料は、概して、商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９版）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、付録を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても利用可能である）において一般に記載されている方法によって調製される）。
【０３４２】
例証目的で、以下で描写される反応スキームは、本発明の化合物および本発明の化合物を調製するための中間体を合成するための、潜在的なルートを提供する。個々の反応ステップのより詳細な記載については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者ならば、発明化合物を合成するために他の合成ルートが使用され得ることが理解するであろう。具体的な出発材料および試薬がスキームにおいて描写され、以下で議論されるが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発材料および試薬で代用することができる。加えて、後述する方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえ、当業者に周知である従来の化学を使用して、さらに修飾され得る。
【０３４３】
本発明の化合物の調製において、中間体のカルボン酸、アミンおよび／またはヒドロキシ基等の遠隔官能基の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。好適なアミノ保護基（ＮＨ−ＰＧ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックするまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシル保護基（Ｏ−ＰＧ）は、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、トリチル等を含む。カルボン酸保護基は、メチル、エチル、プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のアルキルエステルを含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【０３４４】
反応は、用いられる試薬および材料に適切であり達成されている転換に好適である、溶媒中で実施される。分子上に存在する官能基は提案される転換と一致すべきであることが、有機合成分野の当業者には理解されるであろう。これは時に、本発明の所望の化合物を取得するために、合成ステップの順序を修正するまたは１つの特定のプロセススキームを別のものよりも選択する判断を要求する。
【０３４５】
この分野での任意の合成ルートの計画におけるもう１つの主要な考慮事項は、本発明において記載される化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることも、認識されるであろう。熟練の実務家に対して多くの代替物について記載している信頼できる説明は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）である。好適な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）およびベンジル（Ｂｎ）保護基を含むがこれらに限定されない。ＢＯＣ保護基は、トリフルオロ酢酸または濃塩酸等の酸による処理によって除去され得、ＳＥＳ保護基は、フッ化セシウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物塩によって除去され得る。ＣＢＺおよびＢｎ保護基は、接触水素化によって除去され得る。ヒドロキシ置換基のための追加の好適な保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）保護基を含むがこれらに限定されない。ＴＢＤＭＳおよびＴＨＰ保護基は、酢酸または塩酸等の酸による処理によって除去され得、一方、ｉ−Ｐｒ保護基は、三塩化アルミニウムによって除去され得る。
【０３４６】
本明細書において記載されている化合物および中間体の単離および精製は、所望ならば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低、中もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せ等の任意の好適な分離または精製手順によって達成することができる。好適な分離および単離手順の具体的な例証は、本明細書の以下の実施例を参照することによって為され得る。しかしながら、他の同等の分離または単離手順を使用してもよい。
【０３４７】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための、当技術分野において公知である任意の方法によって調製され得る。特に、本発明の化合物は、この後のスキームを参照して記載される手順によって、または実施例において記載される具体的な方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって、調製することができる。
【０３４８】
当業者ならば、この後のスキームにおいて明記される実験条件が、示されている転換を達成するための好適な条件の例証であること、ならびに式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変動させることが必要であるまたは望ましい場合があることが理解するであろう。本発明の所望の化合物を提供するために、転換をスキームにおいて記載されているものとは異なる順序で行うこと、または転換の１つもしくは複数を修正することが必要であるまたは望ましい場合があることがさらに理解するであろう。
【０３４９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の誘導体は、以下に提示される一般的方法において記載されている手順によって、またはその日常的な修正によって、調製することができる。本発明は、その中で使用される任意の新規中間体に加えて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の誘導体を調製するために、これらのプロセスの１つまたは複数も包含する。当業者ならば、以下の反応物は、熱的にまたはマイクロ波照射下で加熱されてよいことが理解するであろう。
【０３５０】
実施例および調製において言及されているものを含む以下のルートは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物を合成する方法を例証する。当業者ならば、本発明の化合物およびその中間体は、本明細書において具体的に記載されているもの以外の方法によって、例えば、本明細書において記載されている方法の適合によって、例えば当技術分野において公知の方法によって、作製され得ることが理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用等への好適な指針は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ著、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈ著、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、ＰＪ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）；ならびに前記標準的な著作物の任意の更新版である。
【０３５１】
加えて、当業者ならば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階で、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要であるまたは望ましい場合があることが理解するであろう。特に、アルコール、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要であるまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の方式で使用され得る。例えば、そのような基の除去のための方法についても記載しており、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  ＧＭ  Ｗｕｔｓ著、第５版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２０１４）において記載されているものを参照されたい。
【０３５２】
以下の一般的な合成方法において、別段の指定がない限り、置換基は、上記の式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義されている通りである。溶媒の比が与えられている場合、比は、別段の指定がない限り、体積による。
【０３５３】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための、当技術分野において公知である任意の方法によって調製され得る。特に、本発明の化合物は、この後のスキームを参照して記載される手順によって、または実施例において記載される具体的な方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって、調製することができる。当業者ならば、この後のスキームにおいて明記される実験条件が、示されている転換を達成するための好適な条件の例証であること、および式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変動させることが必要であるまたは望ましい場合があることが理解するであろう。
【０３５４】
第１のプロセスに従って、式（１Ｄ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｐは、本明細書の概要の項で定義されている通りであり、ｖ＝０、１、２、３、４、５である）は、スキーム１によって例証される通りに、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
【０３５５】
【化４５】
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【０３５６】
スキーム１において、式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ１４は、好適な保護基（好ましくはＴＢＳ）である］を、好適な触媒（ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）または（１．５−シクロオクタジエン（ｃｙｃｌｏｏｃａｔｄｉｅｎｅ））（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体）およびリガンド（エチレンビス（ジフェニルホスフィン）の存在下、ＤＣＥまたはＴＨＦ等の好適な溶媒中、適切な温度（１５℃から７０℃）での、カテコールボラン（ｃａｔｅｃｏｌｂｏｒａｎｅ）またはビス（ピナコラート）ジボロン等の好適なヒドロホウ素化源による処理によって、式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ１５は、ボロン酸（好ましくは）または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｂｐｉｎ）である］に変換する。当業者は、代替的な試薬、溶媒および温度を使用する、アルケンのヒドロホウ素化のための代替的な方法が実現可能であることも知っている。式（ＩＩＩ）の化合物を、酸性水溶液条件下、好適な酸（酢酸または塩酸）により好適な温度で処理して、式（１Ｄ）の化合物に変換する。式（ＩＩＩ）の化合物は、上述された通りに調製および単離されるか、または順次反応戦略においては単離なしにインサイチュで調製されて、式（１Ｄ）の化合物に至ることが、当業者にはよく理解される。キラル中心の存在につながる式（ＩＩＩ）および（１Ｄ）の化合物の場合には、個々の鏡像異性体を、ＨＰＬＣまたはＳＦＣクロマトグラフィー等の好適な分離方法を使用して取得して、式（ＩＩＩ）および（１Ｄ）の化合物の（＋）および（−）鏡像異性体の両方を得ることができることが、当業者にはよく理解される。式（ＩＩＩ）および（１Ｄ）の化合物の個々の鏡像異性体は、上述された通りに調製および単離されるか、または、要求される鏡像異性体を単離することが必要であると決定されたら、好適な移動相で溶離する好適なキラル固定相を使用するＨＰＬＣもしくはＳＦＣ等の代替的な分離技術を使用して単離されることが、当業者にはよく理解される。
【０３５７】
第２のプロセスに従って、式（１Ｅ）または（１Ｆ）の化合物は、スキーム２において例証される通りに、式（ＩＩ）から調製され得る。
【０３５８】
【化４６】
2021534222.tif 000048
【０３５９】
スキーム２において、式（１Ｅ）または（１Ｆ）の化合物を、（Ｓ，Ｓ）−［２−（４’−ｉ−プロピルオキサゾリン−２−イル）フェロシニル（ｆｅｒｒｏｃｙｎｙｌ）］ジフェニルホスフィンまたは（Ｒ，Ｒ）−［２−（４’−ｉ−プロピルオキサゾリン−２−イル）フェロシニル］ジフェニルホスフィン等の好適なキラルリガンドを使用して、スキーム１と同様の方式で調製して、式（ＩＶ）のキラル化合物に至り得る。当業者ならば、キラルヒドロホウ素化戦略は、代替的なキラルリガンド、触媒、ホウ素源、溶媒および温度の組合せを使用できることを知っている。式（ＩＶ）の化合物は、上述された通りに調製および単離されるか、または順次反応戦略においては単離なしにインサイチュで調製されて、式（１Ｅ）または（１Ｆ）の化合物に至ることができることが、当業者にはよく理解される。当業者は、式（１Ｅ）または（１Ｆ）の化合物を、要求される鏡像異性体を単離することが必要であると決定されたら、好適な移動相で溶離する好適なキラル固定相を使用する結晶化技術またはキラルクロマトグラフィー（ＨＰＬＣまたはＳＦＣ）によってさらに富化することができることも知っている。
【０３６０】
第３のプロセスに従って、式（１Ｇ）の化合物は、スキーム３において例証される通りに、式（ＩＩ）から調製され得る。
【０３６１】
【化４７】
2021534222.tif 000049
【０３６２】
スキーム３において、式（ＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、０℃等の適切な温度で、三臭化ピリジニウム等のハロゲン化剤により処理した際に、式（Ｖ）の化合物に変換する。当業者は、代替的な試薬、溶媒および温度を使用する、Ｂｒ等の好適なハロゲン基を特異的に導入するための代替的な方法が実現可能であることも知っている。式（ＶＩ）の化合物は、この方法によって、または、ＤＢＵを使用する、式（Ｖ）の化合物の、ＤＣＭ等の好適な溶媒との、２５℃等の好適な温度での反応によって、合成することができる。式（ＶＩ）の化合物は、宮浦ホウ素化条件を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１５＝Ｂｐｉｎである）に変換することができる。典型的なボロン酸エステル形成条件は、５５℃等の好適な温度で、１，４−ジオキサン中のビスピナコラートボロンを加えたＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭおよび酢酸カリウムで構成される。式（ＶＩＩ）の化合物を、酸性水溶液条件下、好適な酸（酢酸または塩酸）により好適な温度で処理して、式（１Ｇ）の化合物に変換することができる。
【０３６３】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４によって例証される通りに、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物から調製され得る。
【０３６４】
【化４８】
2021534222.tif 000050
【０３６５】
スキーム４において、式（Ｘ）の化合物［式中、Ｒ１７は、クロロ、ブロモまたはヨードである］を、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物から、必要ならばボロン酸またはエステル形成を先行させ、鈴木クロスカップリング反応等の好適な有機金属クロスカップリング反応を使用して調製してもよい。典型的な鈴木クロスカップリング条件は、無機塩基の存在下、ジオキサン水溶液またはメタノール中、熱的にまたはマイクロ波照射下いずれかの昇温での、好適なホスフィンリガンドを含有するパラジウム触媒で構成される。好ましい条件は、室温から１２０℃までで、ジオキサン水溶液またはメタノール中の、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのいずれかを加えた、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む。当業者は、代替的な金属、触媒、リガンド、塩基、溶媒および温度の組合せを伴う有機金属クロスカップリング反応戦略が使用され得ることを知っている。典型的なボロン酸エステル形成条件は、還流状態で、ジオキサン中、式（ＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ１６＝クロロ、ブロモまたはヨードである］を用いる、ビスピナコラートジボロンを加えたＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および酢酸カリウムで構成される。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手してもよいし、または当業者により文献に従ってもしくは本明細書において記載されている方法との類推によって合成してもよい。
【０３６６】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１８＝ボロン酸またはＢｐｉｎである）から、先に記載したものと同様の有機金属クロスカップリング反応によって調製され得る。当業者は、代替的な金属、触媒、リガンド、塩基、溶媒および温度の組合せを伴う代替的な有機金属クロスカップリング反応戦略も使用され得ることを知っている。好ましい鈴木条件は、室温から１２０℃までで、ジオキサン水溶液中の炭酸カリウムおよび酢酸カリウムを加えたＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２で構成される。
【０３６７】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４の逆の順序で、スキーム５によって例証される通りに、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から調製され得る。
【０３６８】
【化４９】
2021534222.tif 000051
【０３６９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）（式中、Ｒ１８＝ボロン酸またはピナコールである）および（ＩＸ）（式中、Ｒ１７は、クロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物から、スキーム４において記載されている通りの有機金属クロスカップリング反応を使用して、調製され得る。好ましい条件は、室温から１２０℃までで、ジオキサン水溶液中の、炭酸カリウムを加えたＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２で構成される。式（ＸＩ）の化合物は、当業者により文献に従ってまたは本明細書において記載されている方法との類推によって合成してもよい。式（ＸＩＩ）の化合物を、必要ならばボロン酸またはエステル形成を先行させ、スキーム４において先に記載したのと同様の方法、鈴木クロスカップリング反応を使用して、式（ＩＩ）の化合物に変換してもよい。当業者は、代替的な金属、触媒、リガンド、塩基、溶媒および温度の組合せを伴う代替的な有機金属クロスカップリング反応戦略も使用され得ることを知っている。
【０３７０】
第６のプロセスに従って、式（１Ｈ）の化合物は、スキーム６において例証される通りに、式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）から調製され得る。
【０３７１】
【化５０】
2021534222.tif 000052
【０３７２】
式（１Ｈ）の化合物［式中、Ａは、炭素または窒素である］は、スキーム１〜５において記載されている通りの式（１Ｄ）、（１Ｅ）または（１Ｆ）の化合物に類似の方式で調製され得る。個々の鏡像異性体を、ＨＰＬＣまたはＳＦＣクロマトグラフィー等の好適な分離方法を使用して取得して、式（ＸＩＶ）および（１Ｈ）の化合物の（＋）および（−）鏡像異性体の両方を得ることができることが、当業者にはよく理解される。式（ＸＩＶ）および（１Ｈ）の化合物の個々の鏡像異性体は、上述された通りに調製および単離されるか、または、要求される鏡像異性体を単離することが必要であると決定されたら、好適な移動相で溶離する好適なキラル固定相を使用するＨＰＬＣもしくはＳＦＣ等の代替的な分離技術を使用して単離されることも、当業者にはよく理解される。加えて、中心環が置換５員ヘテロ環（式（１）においてはＹによって例示される）によって置き換えられている式（１Ｈ）の化合物も、当業者により類似の方式で合成され得る。
【０３７３】
本発明の化合物およびプロセスは、添付の請求項で定義されている通りの本発明の範囲に対する限定ではなく例証として意図される以下の実施例と関連付けて、よりよく理解されるであろう。
【０３７４】
スキームおよびこの後の例の記載において使用された略語は、次の通りである：Ａｃは、アセチルであり；ＡｃＯＨは、酢酸であり；Ａｃ２Ｏは、無水酢酸であり；アダムス触媒は、酸化白金（ＩＶ）であり；Ｂｒ２は、臭素であり；ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり；℃は、摂氏度であり；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり；ＣＤ３ＯＤは、重水素化メタノールであり；ＣＯ２は、二酸化炭素であり；Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり；δは、化学シフトであり；ＤＡＳＴは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−Ｓ，Ｓ−ジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレートであり；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり；ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンまたは塩化メチレンであり；ＤＥＡは、ジエチルアミンであり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＤＭＳＯ−ｄ６は、重水素化ジメチルスルホキシドであり；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；Ｆｅは、鉄であり；ｇは、グラムであり；ＨＣｌは、塩酸であり；ＨＣＯ２Ｈは、ギ酸であり；ＨＭＴＡは、ヘキサメチレンテトラミンであり；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；Ｈ２は、水素であり；Ｈ２Ｏは、水であり；ｈは、時間であり；Ｈｒは、時間であり；Ｈｚは、ヘルツであり；ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり；ＩＰＡｍは、イソプロピルアミンであり；［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２は、ビス（１，５シクロオクタジエン）ジイリジウム（ｌ）ジクロリドであり；［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２は、（１．５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体であり；Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり；Ｋ３ＰＯ４は、三塩基性リン酸カリウムであり；ＫＢｒは、臭化カリウムであり；ＫＭｎＯ４は、過マンガン酸カリウムであり；ＫＯＡｃは、酢酸カリウム（ｐｏａｔｓｓｉｕｍ）であり；Ｌは、リットルであり；ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり；ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＬｉＯＨは、水酸化リチウム一水和物であり；ＬＴＭＰは、リチウムテトラメチルピペリジンであり；Ｍは、モル濃度であり；ｍ−ＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸であり；ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭｅＮＨ２は、メチルアミンであり；ｍｇは、ミリグラムであり；ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり；ＭＨｚは、メガヘルツであり；ｍｉｎは、分であり；ｍＬは、ミリリットルであり；ｍｍは、ミリメートルであり；ｍｍｏｌは、ミリモルであり；ｍｏｌは、モルであり；ＭＳ  ｍ／ｚは、質量スペクトルピークであり；ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり；ＭｓＣｌは、塩化メシルであり；ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムであり；Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり；ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり；ＮａＯＭｅは、ナトリウムメトキ��ドであり；Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＨ３は、アンモニアであり；ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり；ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌは、ヒドロキシルアミン塩酸塩であり；ＮＨ４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり；ｎＭは、ナノモル濃度であり；ＰＣｌ５は、五塩化リンであり；Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素であり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭは、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体であり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ｔＢｕは、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウムであり；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンであり；ｐｅｔ．エーテルは、石油エーテルであり；ｐＨは、水素イオン指数であり；Ｐｉｎ２Ｂ２は、ビス（ピナコラート）ジボロンであり；ＰｉｎＢＯ−ｉＰｒは、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランであり；ｐｓｉは、重量ポンド毎平方インチであり；ｐｐｍは、百万分率であり；ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リンであり；ＰｒＯＨは、１−プロパノールであり；ＰｔＯ２は、酸化白金（ＩＶ）であり；ｒｔは、室温であり、ＲＴは、保持時間であり；ＳＥＭ−Ｃｌは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドであり；ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり；ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリルであり；ＴＢＳ−Ｃｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドであり；ｔＢｕ３Ｐは、トリ−ｔ−ブチルホスフィンであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＦＡＡは、トリフルオロ酢酸無水物であり；ＴｉＣｌ４は、四塩化チタンであり；ＴｆＯは、トリフルオロメタンスルホニルであり；Ｔｆ２Ｏは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり；ｐＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸であり；ターボグリニャールは、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液であり；キサントホスは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンであり；ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２は、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）である。
【０３７５】
１Ｈおよび１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、提案される構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（１Ｈ−ＮＭＲについて）から低磁場およびトリクロロ−フルオロ−メタン（１９Ｆ  ＮＭＲについて）から高磁場の百万分率で、主要ピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｔｄ、二重線の三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広域を使用して記される。一般的な溶媒については、以下の略語が使用されてきた：ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６、重水素化ジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、重水素化メタノール。適切な場合には、互変異性体は、ＮＭＲデータ内で記録されてよく、いくつかの交換可能なプロトンは不可視であり得る。
【０３７６】
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。
【０３７７】
関連する場合、別段の記載がない限り、提供されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒおよび１２７Ｉについてのものである。
【０３７８】
ここでは分取ＴＬＣまたはカラムクロマトグラフィー（シリカ）が使用されてきたが、当業者は、所望の化合物を精製するために適切な溶媒の任意の組合せを選択し得る。
【０３７９】
数式［α］＝（１００α）／（ｌｃ）に基づく比旋光度は、無名数として報告され、式中、濃度ｃはｇ／１００ｍＬであり、経路長ｌはデシメートルである。比旋光度の単位（ｄｅｇ・ｍＬ）／ｇ・ｄｍ）は暗黙であり、報告値とともには含まれない。
【０３８０】
以下は、本発明の化合物の分析および精製に使用した分析的および分取クロマトグラフィー方法である。
【０３８１】
分取ＳＦＣ方法
分取ＳＦＣ方法Ａ：カラム：キラルパックＩＣ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：６５ｍＬ／分
【０３８２】
分取ＳＦＣ方法Ｂ：カラム：ラックスアミロース−１  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．２％（ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア）８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：１５０ｍＬ／分
【０３８３】
分取ＳＦＣ方法Ｃ：カラム：キラルパックＩＣ−Ｈ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＩＰＡ  ８５／１５（ｖ／ｖ）；流速：２５０ｍＬ／分
【０３８４】
分取ＳＦＣ方法Ｄ：カラム：キラルセルＯＪ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＩＰＡ、６５／３５（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍＬ／分
【０３８５】
分取ＳＦＣ方法Ｅ：カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍＬ／分
【０３８６】
分取ＳＦＣ方法Ｆ：カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：２００ｍＬ／分
【０３８７】
分取ＳＦＣ方法Ｇ：カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、５５／４５（ｖ／ｖ）；流速：２００ｍＬ／分
【０３８８】
分取ＳＦＣ方法Ｈ：カラム：キラルパックＩＣ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、７５／２５（ｖ／ｖ）；流速：２００ｍＬ／分
【０３８９】
分取ＳＦＣ方法Ｉ：カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：６０．０ｍＬ／分
【０３９０】
分取ＳＦＣ方法Ｊ：カラム：キラルパックＩＣ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分
【０３９１】
分取ＳＦＣ方法Ｋ：カラム：キラルパックＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、７５／２５（ｖ／ｖ）；流速：５０．０ｍＬ／分
【０３９２】
分取ＳＦＣ方法Ｌ：カラム：キラルパックＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、７５／２５（ｖ／ｖ）；流速：２００．０ｍＬ／分
【０３９３】
分取ＳＦＣ方法Ｍ：カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、５５／４５（ｖ／ｖ）；流速：５０．０ｍＬ／分
【０３９４】
分取ＳＦＣ方法Ｎ：カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、７５／２５（ｖ／ｖ）；流速：６０．０ｍＬ／分
【０３９５】
分取ＳＦＣ方法Ｏ：カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＭｅＯＨ、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：２００ｍＬ／分
【０３９６】
分取ＳＦＣ方法Ｐ：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、８５／１５（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍＬ／分
【０３９７】
分取ＳＦＣ方法Ｑ：カラム：ＤａｉｃｅｌキラルパックＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、７５／２５（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分
【０３９８】
分取ＳＦＣ方法Ｒ：カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２１ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：７５ｍＬ／分
【０３９９】
分取ＳＦＣ方法Ｓ：カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＰＰＵ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＭｅＯＨ、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：８０ｍＬ／分
【０４００】
分析的ＳＦＣ方法
分析的ＳＦＣ方法Ａ：カラム：キラルパックＩＣ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％イソプロピルアミン）；勾配：Ａ：Ｂ＝６５：３５；流速：２．５ｍＬ／分
【０４０１】
分析的ＳＦＣ方法Ｂ：カラム：ラックスアミロース−１、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ＭｅＮＨ２）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分
【０４０２】
分析的ＳＦＣ方法Ｃ：カラム：キラルパックＩＣ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（８．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４０３】
分析的ＳＦＣ方法Ｄ：カラム：キラルパックＡＤ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（８．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４０４】
分析的ＳＦＣ方法Ｅ：カラム：キラルパックＩＣ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（８．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４０５】
分析的ＳＦＣ方法Ｆ：カラム：キラルパックＡＤ−３、５０ｍｍ×３．０ｍｍ、３μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：２．０ｍＬ／分
【０４０６】
分析的ＳＦＣ方法Ｇ：カラム：キラルパックＡＤ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．０分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（７．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４０７】
分析的ＳＦＣ方法Ｈ：カラム：キラルセルＯＪ−３、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．０分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（７．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（８．５分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．８ｍＬ／分
【０４０８】
分析的ＳＦＣ方法Ｉ：カラム：キラルパックＩＣ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（８．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４０９】
分析的ＳＦＣ方法Ｊ：カラム：キラルパックＡＤ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．０分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（７．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４１０】
分析的ＳＦＣ方法Ｋ：カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤ−Ｈ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、流速：１．５ｍＬ／分
【０４１１】
分析的ＳＦＣ方法Ｌ：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．０分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（８．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４１２】
分析的ＳＦＣ方法Ｍ：カラム：キラルテックＩＧ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．２％７Ｎ  ＮＨ３）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：３．０ｍＬ／分
【０４１３】
分析的ＳＦＣ方法Ｎ：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＩＰＡｍ）、勾配溶離：Ａ中Ｂ  １０分間で１０％から４０％まで、流速：２．５ｍＬ／分
【０４１４】
分析的ＳＦＣ方法Ｏ：カラム：キラルパックＡＹ−３  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相：Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離：（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（８．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４１５】
分析的ＳＦＣ方法Ｐ：カラム：キラルセルＯＪ−３  １００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相：Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離：（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（７．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．８ｍＬ／分
【０４１６】
分析的ＳＦＣ方法Ｑ：カラム：キラルセルＯＤ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．０分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（５．５分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（７分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４１７】
分析的ＳＦＣ方法Ｒ：カラム：キラルパックＡＤ−３、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：２．０８ｍＬ／分
【０４１８】
分析的ＳＦＣ方法Ｓ：カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＯＪ−Ｈ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：３．０ｍＬ／分
【０４１９】
分析的ＳＦＣ方法Ｔ：カラム：キラルパックＩＣ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（０．５分、９５％Ａ、５％Ｂ）（４．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（７．０分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（９．５分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：１．５ｍＬ／分
【０４２０】
分析的ＳＦＣ方法Ｕ：カラム：ラックスアミロース−２、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、７０％Ａ、３０％Ｂ）、（５．０分、７０％Ａ、３０％Ｂ）；流速：１．５ｍＬ／分
【０４２１】
分析的ＳＦＣ方法Ｖ：カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤ−Ｈ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％水酸化アンモニウム）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、８５％Ａ、１５％Ｂ）（１０分、８５％Ａ、１５％Ｂ）。流速：１．５ｍＬ／分
【０４２２】
分析的ＳＦＣ方法Ｗ：カラム：キラルテックＩＧ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：３．０ｍＬ／分
【０４２３】
分析的ＳＦＣ方法Ｘ：カラム：キラルパックＡＹ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（７．５分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４２４】
分析的ＳＦＣ方法Ｙ：カラム：キラルテックＯＪ−Ｈ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：１．５ｍＬ／分
【０４２５】
分析的ＳＦＣ方法Ｚ：カラム：キラルセルＯＪ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（７．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４２６】
分析的ＳＦＣ方法ＡＡ：カラム：キラルパックＡＤ−３  １００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相：Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離：（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、流速：２．８ｍＬ／分
【０４２７】
分析的ＳＦＣ方法ＢＡ：カラム：キラルパックＩＣ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（７．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４２８】
分析的ＳＦＣ方法ＣＡ：カラム：ラックスセルロース１００ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相：Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）；勾配溶離：（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、７０％Ａ、３０％Ｂ）、（５分、７０％Ａ、３０％Ｂ）、流速：１．５ｍＬ／分
【０４２９】
分析的ＳＦＣ方法ＤＡ：カラム：ラックスセルロース−２、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（５．０分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（８．５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４３０】
分析的ＳＦＣ方法ＥＡ：カラム：キラルセルＯＪ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μ；移動相−アイソクラティック条件：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：２．５ｍＬ／分
【０４３１】
分析的ＳＦＣ方法ＦＡ：カラム：キラルパックＡＤ−３、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＩＰＡｍ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、６５％Ａ、３５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４３２】
分析的ＳＦＣ方法ＧＡ：カラム：キラルテックＩＣ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（ＭｅＯＨ中０．２％ＮＨ３）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、流速：２．５ｍＬ／分
【０４３３】
分取ＨＰＬＣ方法
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：カラム：エクスティメートＣ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ  ＭｅＣＮ；Ｂ％：１８％〜５８％、１２分；流速：２５ｍＬ／分
【０４３４】
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．５分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１０．０分、０％Ａ、１００％Ｂ）、（１１分、０％Ａ、１００％Ｂ）、（１２．５分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：２７ｍＬ／分
【０４３５】
分取ＨＰＬＣ方法Ｃ：カラム：ＷａｔｅｒｓアトランティスＣ１８、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（４分、５％Ａ、９５％Ｂ）、（５分、５％Ａ、９５％Ｂ）；流速：２ｍＬ／分
【０４３６】
分取ＨＰＬＣ方法Ｄ：カラム：エクスティメートＣ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：１２分で２５％から６５％、流速：２５ｍｌ／分
【０４３７】
分取ＨＰＬＣ方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓクロスブリッジ、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分
【０４３８】
分取ＨＰＬＣ方法Ｆ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８、２５０ｍｍ×８０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：１％〜２５％、２０分
【０４３９】
分取ＨＰＬＣ方法Ｇ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナジーマックス−ＲＰ、２５０ｍｍ×８０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：１０％〜４０％、２０分
【０４４０】
分取ＨＰＬＣ方法Ｈ：カラム：ボストングリーンＯＤＳ、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．２２５％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：５％〜５３％、１１分、流速：２５ｍＬ／分
【０４４１】
分取ＨＰＬＣ方法Ｉ：カラム：ＡｇｅｌａデュラシェルＣ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．２２５％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：９％〜３９％、１２分、流速：２５ｍＬ／分
【０４４２】
分取ＨＰＬＣ方法Ｊ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：５％〜２５％、１５分、流速：１００ｍＬ／分
【０４４３】
分取ＨＰＬＣ方法Ｋ：カラム：ＡｇｅｌａデュラシェルＣ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．２２５％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：０％〜３２％、１１分、流速２５ｍＬ／分
【０４４４】
分取ＨＰＬＣ方法Ｌ：カラム：エクスティメートＣ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：１５％〜５５％、１２分、流速：２５ｍＬ／分
【０４４５】
分取ＨＰＬＣ方法Ｍ：カラム：Ａｇｅｌａデュラシェル  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：３０％〜６０％、２．５分、流速：２５ｍＬ／分
【０４４６】
分取ＨＰＬＣ方法Ｎ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８、２５０ｍｍ×８０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：２５％〜５５％、２０分、流速：２５ｍＬ／分
【０４４７】
分取ＨＰＬＣ方法Ｏ：カラム：Ａｇｅｌａデュラシェル、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分、流速：２５ｍＬ／分
【０４４８】
分取ＨＰＬＣ方法Ｐ：カラム：Ａｇｅｌａデュラシェル、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分、流速：２５ｍＬ／分
【０４４９】
分取ＨＰＬＣ方法Ｑ：カラム：Ａｇｅｌａデュラシェル、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：２３％〜５３％、１０分、流速：２５ｍＬ／分
【０４５０】
分取ＨＰＬＣ方法Ｒ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（１５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１８分、０％Ａ、１００％Ｂ）、流速：１１０ｍＬ／分
【０４５１】
分取ＨＰＬＣ方法Ｓ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、８０％Ａ、２０％Ｂ）、（１５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１８分、０％Ａ、１００％Ｂ）、流速：１１０ｍＬ／分
【０４５２】
分取ＨＰＬＣ方法Ｔ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：２０％〜４０％、１５分、流速１１０ｍＬ／分
【０４５３】
分取ＨＰＬＣ方法Ｕ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、７５％Ａ、２５％Ｂ）、（１５分、５５％Ａ、４５％Ｂ）、（１８分、０％Ａ、１００％Ｂ）、流速：１１０ｍＬ／分
【０４５４】
分取ＨＰＬＣ方法Ｖ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナジーマックス−ＲＰ、１５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．２２５％ＨＣＯ２Ｈ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：０％〜３０％、２５分、流速１２０ｍＬ／分
【０４５５】
分取ＨＰＬＣ方法Ｗ：カラム：エクスティメートＣ１８、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：１７％〜５７％、１２分、流速：２５ｍＬ／分
【０４５６】
分取ＨＰＬＣ方法Ｘ：カラム：ＡｇｅｌａデュラシェルＣ１８、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、８２％Ａ、１８％Ｂ）、（１０分、４２％Ａ、５８％Ｂ）、（１８分、０％Ａ、１００％Ｂ）、流速：２５ｍＬ／分
【０４５７】
分取ＨＰＬＣ方法Ｙ：カラム：ボストングリーンＯＤＳ、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：４５％〜６５％、９分、流速２５ｍＬ／分
【０４５８】
分取ＨＰＬＣ方法Ｚ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、８０％Ａ、２０％Ｂ）、（１５分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１８分、０％Ａ、１００％Ｂ）、流速：１１０ｍＬ／分
【０４５９】
分取ＨＰＬＣ方法ＡＡ：カラム：ジェミニＣ１８、１５ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）；Ｂ％  ２５％〜３５％；２５ｍＬ／分
【０４６０】
分取ＨＰＬＣ方法ＢＡ：カラム：ＡｇｅｌａデュラシェルＣ１８、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；Ｂ％：２０％〜５５％、１５分、流速：２５ｍＬ／分
【０４６１】
分取ＨＰＬＣ方法ＣＡ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、７５％Ａ、２５％Ｂ）、（１５分、５５％Ａ、４５％Ｂ）、（１８分、０％Ａ、１００％Ｂ）；流速：１１０ｍＬ／分
【実施例】
【０４６２】
調製１：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン
【０４６３】
【化５１】
2021534222.tif 000053
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（調製２、１．６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％ローディング）を添加した。混合物を、Ｈ２（５ｐｓｉｇ）下、２０℃で約３時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（１．２ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),
7.18 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.15-4.20
(m, 1H), 4.00 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.10 (s, 12H), 1.31 (d, J
= 11.2 Hz, 9H), 1.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 0.01-0.02
(m, 6H). LCMS m/z = 514 [MH]+.
【０４６４】
調製２：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン
【０４６５】
【化５２】
2021534222.tif 000054
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（調製３７、０．８３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７３ｍｇ、８９ｕｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＰｉｎ２Ｂ２（ＣＡＳ７３１８３−３４−３、６８１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、５５℃に１２時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離して、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（９００ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.09
(s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H),
3.94 (s, 3H). LCMS m/z = 512 [MH]+.
【０４６６】
調製３：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４６７】
【化５３】
2021534222.tif 000055
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（３．８ｇ、９５％）は、３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製４、４．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を使用して、調製１に類似の方式で調製し、これをさらに精製することなく使用した。
【０４６８】
調製４：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４６９】
【化５４】
2021534222.tif 000056
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（７．５ｇ、９７％）は、３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製３８、７．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を使用して、調製２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.69-8.73 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H),
7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.18 (q, J
= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 0.83 (s,
9H), 0.08 (s, 6H).
【０４７０】
調製５：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０４７１】
【化５５】
2021534222.tif 000057
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製８、４．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％ローディング）を、Ｎ２下で添加した。混合物を、Ｈ２（１４ｐｓｉｇ）下、約２５℃で約３時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（３．４４ｇ、８６％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４７２】
調製６：（Ｒ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロン酸
【０４７３】
【化５６】
2021534222.tif 000058
方法Ａ：
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製５０、５０．００ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（ＣＡＳ１２１１２−６７−３、２．０３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｓ）−［２−（４’−ｉ−プロピルオキサゾリン−２−イル）フェロシニル］ジフェニルホスフィン（ＣＡＳ１６３１６９−２９−７、３．２０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＴＨＦ（４０３ｍＬ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、約２０℃で約１５分間にわたって撹拌した。フラスコを、溶液温度が約０℃になるまで氷水浴中で冷やした。カテコールボラン（１８１．４８ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１時間かけて滴下添加した。カテコールボランを添加したら、フラスコを冷却浴から取り出し、約２０℃で約３時間にわたって撹拌した。混合物を、約０℃（氷浴）でのメタノール（２５ｍＬ）の滴下添加によりクエンチした。溶液を氷浴から取り出し、約３０分間撹拌した。溶液を濃縮して、（Ｒ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロン酸（８８ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用する。LCMS m/z = 460 [MH]+.
【０４７４】
方法Ｂ：
ターボグリニャールの溶液（１８０ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）に、１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）を添加し、約２０℃で約１時間にわたって撹拌した。混合物に、無水ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードプロパン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製４２、４６．８ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、これを約２０℃で約２０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１０７ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（９６．４ｍＬ、８６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、約２０℃で約３０分間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から０：１００）、続いて、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０）で溶離して、（Ｒ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロン酸（２９．０ｇ、７３％）を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (br s,
1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
3.85 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.07-3.14 (m, 1H), 1.76-1.85
(m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.81 Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), -0.08 (d,
J = 12.9 Hz, 6H). LCMS m/z = 460 [MH]+.
【０４７５】
調製７：（Ｓ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロン酸
【０４７６】
【化５７】
2021534222.tif 000059
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製５０、１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（ＣＡＳ１２１１２−６７−３、４４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−［２−（４’−ｉ−プロピルオキサゾリン−２−イル）フェロシニル］ジフェニルホスフィン（ＣＡＳ５４１５４０−７０−９、５８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＴＨＦ（８．１ｍＬ）を添加した。混合物を約２０℃で約１０分間にわたって撹拌した。反応物を約０℃に冷却し、カテコールボラン（６．０４ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下添加した。反応物を約２０℃に加温し、約８時間にわたって撹拌した。反応物を約５℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０）で溶離して、（Ｓ）−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピル）ボロン酸（８８９ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (br s,
1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2 H),
3.85 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.07-3.14 (m, 1H), 1.76-1.85
(m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.81 Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), -0.08 (d,
J = 12.9 Hz, 6H). LCMS m/z = 460 [MH]+.
【０４７７】
調製８：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０４７８】
【化５８】
2021534222.tif 000060
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製３９、５．６０ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１５．９８ｍｇ、５６８．５０ｕｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４．３３ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．２３ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、約６０℃に約１６時間にわたって加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（６．１０ｇ、９９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.70-8.73 (m, 2H), 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.4
Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.97 (s, 2H),
4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.08
(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
【０４７９】
調製９：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４８０】
【化５９】
2021534222.tif 000061
無水ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（ＣＡＳ１２１４８−７１−９、９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびエチレンビス（ジフェニルホスフィン）（ＣＡＳ、１６６３−４５−２、１１６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、約１５℃で約１５分間にわたって撹拌した。３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製５１、６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を混合物に、Ｎ２下、約１５℃で添加した。約５分間にわたって撹拌した後、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ２５０１５−６３−９、９１３ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を約７０℃で添加し、追加で１５分間にわたって撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０から８５：１５）で溶離して、３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（７５０ｍｇ、９６％）を得た。LCMS m/z = 542 [MH]+.
【０４８１】
調製１０：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４８２】
【化６０】
2021534222.tif 000062
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（７５０ｍｇ、９５％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製５２、６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 540 [MH]+.
【０４８３】
調製１１：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４８４】
【化６１】
2021534222.tif 000063
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（２．０ｇ、８１％）は、３−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（調製５３、２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 658 [MH]+.
【０４８５】
調製１２：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４８６】
【化６２】
2021534222.tif 000064
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（１２．０ｇ、９７％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製５４、１０．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 671 [MH]+.
【０４８７】
調製１３：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４８８】
【化６３】
2021534222.tif 000065
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（７００ｍｇ、８９％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製５５、６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 433 [MH]+.
【０４８９】
調製１４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３’−（３−フルオロプロポキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロポキシ）ジメチルシラン
【０４９０】
【化６４】
2021534222.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３’−（３−フルオロプロポキシ）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロポキシ）ジメチルシランは、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製５６）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。
【０４９１】
調製１５：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４９２】
【化６５】
2021534222.tif 000067
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（３００ｍｇ、４６％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製５７、３６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 578 [MH]+.
【０４９３】
調製１６：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４９４】
【化６６】
2021534222.tif 000068
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン（６５０ｍｇ、７５％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製５８、６６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 546 [MH]+.
【０４９５】
調製１７：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４９６】
【化６７】
2021534222.tif 000069
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（８００ｍｇ、７７％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製５９、８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 562 [MH]+.
【０４９７】
調製１８：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０４９８】
【化６８】
2021534222.tif 000070
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン（２．０ｇ、８５％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製６０、１．８０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H),
6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
3.90 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 1H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22-1.29
(m, 2H), 1.09 (d, J = 13.1 Hz, 12H), 0.81 (s, 9H), -0.06 (d, J = 6.5 Hz,
6H).  LCMS m/z = 546 [MH]+.
【０４９９】
調製１９：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５００】
【化６９】
2021534222.tif 000071
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（２．０５ｇ、７３％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製６１、２．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.44 (m, 2H), 7.63 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (s, 1H),
4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H),
1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H),  1.08 (d, J = 13.6 Hz, 12H),
0.79 (s, 9H), -0.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０５０１】
調製２０：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５０２】
【化７０】
2021534222.tif 000072
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン（４．０ｇ、８６％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン（調製６２、６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 560 [MH]+.
【０５０３】
調製２１：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５０４】
【化７１】
2021534222.tif 000073
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン（２．２５ｇ、８８％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製６３、２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J =
2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.61 (t, J = 75.3 Hz,
1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.16 (s,
2H), 1.84-1.93 (2H), 1.06-1.11 (m, 15H), 0.81 (s, 9H), -0.07--0.05 (d, J = 5.8
Hz, 6H). LCMS m/z = 578 [MH]+.
【０５０５】
調製２２：５’−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−２，３’−ビピリジン
【０５０６】
【化７２】
2021534222.tif 000074
５’−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−２，３’−ビピリジン（４．０２ｇ、定量的）は、５’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−２，３’−ビピリジン（調製６４、３．１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 6.95 (d,
J = 11.3 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.76 (m, 2H),
3.09-3.16 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 2H),  1.10 (d, J =
11.5 Hz, 12H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.07--0.06 (d, J =
7.5Hz, 6H). LCMS m/z = 561 [MH]+
【０５０７】
調製２３：５’−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−６−メトキシ−５−プロポキシ−３，３’−ビピリジン
【０５０８】
【化７３】
2021534222.tif 000075
５’−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−６−メトキシ−５−プロポキシ−３，３’−ビピリジン（２．５５ｇ、８１％）は、５’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−６−メトキシ−５−プロポキシ−３，３’−ビピリジン（調製６５、２．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 543 [MH]+.
【０５０９】
調製２４：５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン
【０５１０】
【化７４】
2021534222.tif 000076
５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン（７００ｍｇ、９１％）は、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン（調製６６、５９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 542 [MH]+.
【０５１１】
調製２５：４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０５１２】
【化７５】
2021534222.tif 000077
４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．９４ｇ、５９％）は、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（調製６７、１．２７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.17-8.19 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.97 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 4.12-4.16 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 2H), 3.31-3.37
(m, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 2H),  1.13 (s, 6H), 1.10 (t, J =
7.5 Hz, 3H), 1.05 (s, 6H), 0.80-0.82 (s, 9H), -0.04 (t, J = 3.1 Hz, 3H), -0.08
(t, J = 3.1 Hz, 3H). LCMS m/z = 611 [MH]+
【０５１３】
調製２６：２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン
【０５１４】
【化７６】
2021534222.tif 000078
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン（７２０ｍｇ、４３％）は、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン（調製６８、１．２６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 529 [MH]+.
【０５１５】
調製２７：２−（６−（１−ボロノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）酢酸
【０５１６】
【化７７】
2021534222.tif 000079
エチル２−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート（調製２８、７５８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、約２５℃で約１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮した。反応混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。LCMS m/z = 519 [MH]+.
【０５１７】
調製２８：エチル２−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート
【０５１８】
【化７８】
2021534222.tif 000080
エチル２−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート（４３７ｍｇ、７０％）は、エチル２−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート（調製６９、５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 629 [MH]+.
【０５１９】
調製２９：４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン
【０５２０】
【化７９】
2021534222.tif 000081
４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン（１．０ｇ、５８％）は、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン（調製７０、１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 687 [MH]+.
【０５２１】
調製３０：メチル（Ｚ）−２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート
【０５２２】
【化８０】
2021534222.tif 000082
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の、メチル（Ｚ）−２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アクリレート（調製４０、１５．００ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１１．４４ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．４２ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、約８０℃で約２時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して、メチル（Ｚ）−２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（１３．６ｇ、９４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.14-7.11 (m,
2H), 6.30 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.90-1.81 (m,
2H), 1.25 (s, 12H), 1.06 (t, J = 3.6 Hz, 3H).
【０５２３】
調製３１：２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５２４】
【化８１】
2021534222.tif 000083
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（１４０ｍｇ、１２％）は、２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−エン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製７１、９００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 556 [MH]+.
【０５２５】
調製３２：（Ｅ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−２−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５２６】
【化８２】
2021534222.tif 000084
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＣＡＳ７６８−６６−１、１．０８ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、約０℃（氷浴）に冷却した。Ｎ−ＢｕＬｉ（２．５６ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を溶液に滴下添加し、約０℃で約３０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，２’−（エタン−１，１−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（調製１４９、１８１０ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、これを約５分間にわたって撹拌した後、約−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（調製７５、６６６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、Ｎ２下、約−７８℃で約１時間にわたって撹拌した。反応物を氷浴に入れ、追加で１時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離して、（Ｅ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−２−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（４００ｍｇ、４５％）を得た。LCMS m/z = 554 [MH]+.
【０５２７】
調製３３：エチル２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパノエート
【０５２８】
【化８３】
2021534222.tif 000085
１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）中のエチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパノエート（調製１１０、２４９ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１４、３５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、水中Ｋ３ＰＯ４の溶液（２．０Ｍ、０．６２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２を使用し、約２０℃で約１０分間にわたって脱気した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ５３１９９−３１−８、１６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約２０℃で２時間にわたって撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶離して、エチル２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパノエート（１３４ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz,): δ 7.40-7.56 (m, 1H), 7.23-7.38 (m, 4H), 7.07-7.13 (m, 4H), 6.96 (d, J
= 8.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.02-4.22 (m, 7H), 3.93 (s, 6H), 1.83-2.08 (m,
4H), 1.71 (s, 4H), 1.49-1.67 (m, 9H), 1.37 (s, 1H), 1.17-1.29 (m, 19H), 1.09
(t, J = 7.4 Hz, 7H). LCMS m/z = 399 [MH]+.
【０５２９】
調製３４：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン
【０５３０】
【化８４】
2021534222.tif 000086
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン（１６０ｍｇ、４１％）は、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−エン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン（調製７２、３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 557 [MH]+.
【０５３１】
調製３５：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン
【０５３２】
【化８５】
2021534222.tif 000087
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン（０．２８ｇ、２６％）は、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン（調製７３、０．８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75-6.78 (m,
1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H),
3.74-3.78 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (t,
J = 7.0 Hz, 3H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 12H), 0.79 (s, 9H),
-0.11--0.08 (m, 6H). LCMS m/z = 542 [MH]+
【０５３３】
調製３６：４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール
【０５３４】
【化８６】
2021534222.tif 000088
４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール（０．４１ｇ、３９％）は、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール（調製７４、０．８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を使用して、調製９に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (s,
1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88-3.92 (s, 4H),
3.77-3.81 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.27-1.30 (m,
2H), 1.15 (d, J = 13.6, 12 H), 0.85 (s, 9H), -0.03 (s, 6H). LCMS m/z = 534 [MH]+.
【０５３５】
調製３７：３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン
【０５３６】
【化８７】
2021534222.tif 000089
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（調製４８、３０．００ｇ、７７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（ＣＡＳ３９４１６−４８−３、２４．９ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を小分けにして約０℃で添加した。混合物を約２０℃で約１時間にわたって撹拌し、冷Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＤＢＵ（ＣＡＳ６６７４−２２−２、５８．６４ｍＬ、３８９．１ｍｍｏｌ）を、約２０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の上記混合物に添加した。混合物を約２０℃で約１６時間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５：１）で溶離して、３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（２７．０ｇ、７５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 6.57 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.07
(s, 6H).
【０５３７】
調製３８：３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５３８】
【化８８】
2021534222.tif 000090
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−（１，２−ジブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製４７ａ、１１．０ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（ＣＡＳ６６７４−２２−２、５．９９ｇ、３９．３３ｍｍｏｌ、５．９３ｍＬ）の混合物を、約２５℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（７．０ｇ、７４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H),
7.14 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57
(s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.51 (t, J = 6.8
Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
【０５３９】
調製３９：３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５４０】
【化８９】
2021534222.tif 000091
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−（１，２−ジブロモ（ｉｂｒｏｍｏ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製４７ｂ、１０．０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（ＣＡＳ６６７４−２２−２、５．２６ｍＬ、３４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、これを、Ｎ２下、約２５℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、３−（１−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（５．６０ｇ、６５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H),
7.13 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57
(s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.87-1.96 (m,
2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
【０５４１】
調製４０：メチル２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アクリレート
【０５４２】
【化９０】
2021534222.tif 000092
トルエン（５００ｍＬ）中のメチル２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−ヒドロキシアクリレート（調製４１、１４．５ｇ、３９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１１．５９ｇ、２７６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、Ｔｆ２Ｏ（ＣＡＳ３５８−２３−８、１５．６３ｍＬ、９４．７２ｍｍｏｌ）を約０℃で滴下添加した。混合物を約０℃で約１時間にわたって撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５：１）で溶離して、メチル２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アクリレート（１５．００ｇ、７４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.56-7.59 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.13-7.18
(m, 3H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.83-1.92 (m,
2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０５４３】
調製４１：メチル２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−ヒドロキシアクリレート
【０５４４】
【化９１】
2021534222.tif 000093
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のメチル２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセテート（調製８５、１２．０ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１１．３９ｍＬ、１４１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｉＣｌ４（１３．４１ｇ、７０．７２ｍｍｏｌ、７．６２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（８．５９ｇ、８４．８６ｍｍｏｌ、１１．７６ｍＬ）を約０℃でゆっくりと添加した。混合物を約２０℃で約１時間にわたって撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−ヒドロキシアクリレート（１４．５０ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.43-7.44 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 1H),
7.29-7.34 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85
(s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 3H).
【０５４５】
調製４２：（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードプロパン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５４６】
【化９２】
2021534222.tif 000094
アセトン（４４６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピルメタンスルホネート（調製４３、４５．５ｇ、８９．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（３８．２ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の混合物を、約３０℃で３日間にわたって撹拌した。反応物を約５０℃に約４５分間にわたって加熱した。混合物を約２０℃に冷却し、濃縮して、アセトンを除去した。残留物をＤＣＭで希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）中で約４５分間にわたって粉砕した。固体材料を濾過し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から３０：７０）で溶離して、（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードプロパン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（４１．２ｇ、８５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.71
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H),
7.09-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
3.98-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H),
3.43-3.47 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz,
3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (d, J = 7.4 Hz, 6H). LCMS m/z = 542 [MH]+.
【０５４７】
調製４３：（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピルメタンスルホネート
【０５４８】
【化９３】
2021534222.tif 000095
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（調製４４、４２．８ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２５．１ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を添加し、約３０分間にわたって撹拌した。ＭｓＣｌ（９．９８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、約２０℃で終夜加温および撹拌させた。混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルプラグに通過させ、濃縮して、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロピルメタンスルホネート（４５．５ｇ）を得、調製４２において使用した。LCMS m/z = 510 [MH]+.
【０５４９】
調製４４：（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
【０５５０】
【化９４】
2021534222.tif 000096
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸プロピル（調製４５、４５．７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１５４ｍＬ、１Ｎ）を添加した。混合物を約２０℃で２日間にわたって加温および撹拌させた。有機相を分離し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４２．８ｇ）を得、これを調製４３において使用した。LCMS m/z = 432 [MH]+.
【０５５１】
調製４５：（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸プロピル
【０５５２】
【化９５】
2021534222.tif 000097
２−ＭｅＴＨＦ（１４００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸プロピル（調製４６、４３．４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（８００ｍＬ）、イミダゾール（４１．１ｇ、６０４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（９１．０ｇ、６０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２０℃に加温し、終夜撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から６０：４０）で溶離して、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸プロピル（４８．３ｇ、８５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J =
2.3 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40-4.49 (m, 2H),
4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86-3.95 (m, 5H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.04 (s, 3H),
1.67-1.96 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (d, J = 2.3 Hz,
6H). LCMS m/z = 474 [MH]+.
【０５５３】
調製４６：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸プロピル
【０５５４】
【化９６】
2021534222.tif 000098
２−ＭｅＴＨＦ（１０８８ｍＬ）中の２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（調製８２、３８．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物に、固定されたリゾムコール・ミーヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）リパーゼ（１．５３ｇ、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ（登録商標）ＲＭ  ＩＭ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ  Ａ／Ｓ、Ｄｅｎｍａｒｋ）を添加した。混合物を約２０℃で約５分間にわたって撹拌した。混合物に、酢酸ビニル（８９．０ｍＬ、９６５ｍｍｏｌ）、続いて、２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を約２０℃で約３９時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）酢酸プロピル（３６．０ｇ、８３％）を得、これを調製４５において使用した。
【０５５５】
調製４７ａ：３−（１，２−ジブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５５６】
【化９７】
2021534222.tif 000099
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製４９、８．００ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、三臭化ピリジニウム（ＣＡＳ３９４１６−４８−３、７．６８ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、約０℃で一度に添加した。混合物を約２５℃で約３時間にわたって撹拌した。ＤＣＭ混合物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、３−（１，２−ジブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（１１．００ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.72-8.74 (m, 2H), 7.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.4
Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.40 (m, 2H),
4.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.21-4.26 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.2
Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
【０５５７】
調製４７ｂ：３−（１，２−ジブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５５８】
【化９８】
2021534222.tif 000100
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製５０、７．００ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、三臭化ピリジニウム（ＣＡＳ３９４１６−４８−３、６．４９ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、約０℃で一度に添加した。混合物を約２５℃で約３時間にわたって撹拌した。ＤＣＭ混合物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、３−（１，２−ジブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（１０．００ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.72-8.75 (m, 2H), 7.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.0
Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.8
Hz, 2H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.8
Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (s,
9H), 0.14 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
【０５５９】
調製４８：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン
【０５６０】
【化９９】
2021534222.tif 000101
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製９１ａ、２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモアリルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（調製２２７、１．４７ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２３９．３４ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６２１．２６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．１５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、約９０℃に約１２時間にわたって加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（５：１）で溶離して、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（２．１０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 0.93
(s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【０５６１】
調製４９：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５６２】
【化１００】
2021534222.tif 000102
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製９２、２０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（調製１４６、２３．２３ｇ、７７．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．９４ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９．５５ｇ、９７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２下、約９０℃に約１６時間にわたって加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離して、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（１８．０ｇ、６９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 3.94 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【０５６３】
調製５０：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５６４】
【化１０１】
2021534222.tif 000103
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製９３ａ、１５．０ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（調製１４６、１８．０５ｇ、６０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．８７ｇ、９３．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．８５ｇ、６９．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２下、約９０℃に約１６時間にわたって加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離して、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（１３．５０ｇ、７０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.56 (s,
2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.08 (t, J =
7.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
【０５６５】
調製５１：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５６６】
【化１０２】
2021534222.tif 000104
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（１．１ｇ、７５％）は、３−ブロモ−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製９４、１．１５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を約９０℃で約２時間にわたって使用して、調製５０に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 414 [MH]+.
【０５６７】
調製５２：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５６８】
【化１０３】
2021534222.tif 000105
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（７３０ｍｇ、７６％）は、３−ブロモ−５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製９５、０．７５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (t, J =
2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 5.53 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 2H), 4.50-4.62 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84
(tt, J = 3.2, 6.1 Hz, 1H), 0.81-0.96 (m, 13H), 0.11-0.14 (m, 6H). LCMS m/z =
412 [MH]+.
【０５６９】
調製５３：３−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン
【０５７０】
【化１０４】
2021534222.tif 000106
３−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（６．７ｇ、６２％）は、３−ブロモ−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製９６、９．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz,
2H), 4.56 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H),
0.92-0.95 (m, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H), 0.10 (s, 6H). LCMS m/z = 530
[MH]+.
【０５７１】
調製５４：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５７２】
【化１０５】
2021534222.tif 000107
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（１２．９ｇ、９９％）は、３−ブロモ−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製９７、１０．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J =
2.2 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49-5.54 (m, 2H),
4.56 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (t, J =
5.9 Hz, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 0.92-0.94 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H),
0.05 (s, 6H). LCMS m/z = 544 [MH]+.
【０５７３】
調製５５：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５７４】
【化１０６】
2021534222.tif 000108
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（１．６ｇ、７８％）は、３−ブロモ−５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製９８、１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H),
7.73 (t, J = 8. 6 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.76
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94
(s, 3H), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.14 (s, 6H). LCMS
m/z = 433 [MH]+.
【０５７５】
調製５６：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５７６】
【化１０７】
2021534222.tif 000109
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジンは、３−ブロモ−５−（３−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製９９）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。
【０５７７】
調製５７：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５７８】
【化１０８】
2021534222.tif 000110
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オール（調製７６、３２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９７．２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（１２９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応混合物を約２０℃で約１５時間にわたって撹拌した。追加のＴＢＳ−Ｃｌ（１２９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約２０℃で約２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から６０：４０）で溶離して、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（３６１ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.71 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.78-7.03 (m, 2H), 5.51 (dd,
J = 1.5, 14.1 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93
(s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88-0.94 (m, 9H), 0.09-0.13 (m, 6H). LCMS
m/z = 450 [MH]+.
【０５７９】
調製５８：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５８０】
【化１０９】
2021534222.tif 000111
３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（調製８６、７９５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１３２、６５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭおよびＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し、Ｎ２下、約８５℃に約９時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、約２０分間にわたって撹拌しながら、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０）で溶離して、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン（６６０ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (dd, J = 2.2, 15.4 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94
(dd, J = 2.2, 11.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.50-5.57 (m, 2H),
4.54-4.57 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). LCMS m/z = 418 [MH]+.
【０５８１】
調製５９：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５８２】
【化１１０】
2021534222.tif 000112
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（８４０ｍｇ、６１％）は、２−（３−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１３３、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を使用して、調製５８に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.66 (dd, J = 2.2, 11.5 Hz, 2H), 7.83 (t, J =
2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J =
1.5, 12.2 Hz, 2H), 4.52-4.63 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H),
1.51 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90-0.97 (m, 9H), 0.08-0.15 (m, 6H).
【０５８３】
調製６０：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５８４】
【化１１１】
2021534222.tif 000113
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン（４００ｍｇ、８９％）は、３−ブロモ−５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製１０１、３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.66 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m,
1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.50-5.53 (m, 2H),
4.56 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.48 (t, J =
7.0 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). LCMS m/z = 418 [MH]+.
【０５８５】
調製６１：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０５８６】
【化１１２】
2021534222.tif 000114
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（２．１ｇ、４８％）は、２−（２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１３５、３．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を使用して、調製５８に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 434 [MH]+.
【０５８７】
調製６２：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５８８】
【化１１３】
2021534222.tif 000115
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン（５．０ｇ、９９％）は、３−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン（調製１０２、７．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.52
(d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H),
1.84-1.93 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.92 (m, 9H), 0.12 - 0.11
(m, 6H). LCMS m/z = 432 [MH]+.
【０５８９】
調製６３：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０５９０】
【化１１４】
2021534222.tif 000116
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）ピリジン（２．１ｇ、６２％）は、２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１４２、２．４６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製５８に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.66-8.71 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H),
7.12-7.14 (m, 2H) 6.63 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.56
(s, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). LCMS m/z = 450 [MH]+.
【０５９１】
調製６４：５’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−２，３’−ビピリジン
【０５９２】
【化１１５】
2021534222.tif 000117
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の５’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−２，３’−ビピリジン（調製１０３、３．０ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（調製１４６、１２．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（ＣＡＳ１３１０５８４−１４−５、０．６４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ｔＢｕ（０．６６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下、約７０℃に約１６時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８５：１５）で溶離して、５’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−２，３’−ビピリジン（３．１ｇ、７１％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.13-9.14 (m, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.1 Hz,
1H), 6.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.51-5.54 (m, 2H), 4.57 (t, J = 1.5 Hz, 2H),
4.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz,
3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H). LCMS m/z = 433 [MH]+
【０５９３】
調製６５：５’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−６−メトキシ−５−プロポキシ−３，３’−ビピリジン
【０５９４】
【化１１６】
2021534222.tif 000118
５’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−６−メトキシ−５−プロポキシ−３，３’−ビピリジン（４．８５ｇ、８７％）は、２−メトキシ−３−プロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製１２４、３．９５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製５８に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.67 (dd, J =2.2, 16.9 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 7.83 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47-5.60 (m, 2H),
4.56 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 4.03-4.08 (m, 5H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.04-1.13 (m,
3H), 0.92 (s, 9H), 0.10-0.13 (m, 6H).
【０５９５】
調製６６：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン
【０５９６】
【化１１７】
2021534222.tif 000119
３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−メチルピリジン（調製８７、１．２８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１３、１．２５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７４ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し、Ｎ２下、約８０℃に約５時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、残留物にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、これを約２０分間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８５：１５）で溶離して、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピリジン（６４０ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94-6.97 (m,
1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.83-6.84 (m, 1H), 5.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.43-5.45
(m, 1H), 4.52 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.51
(s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90-0.93 (m, 9H), 0.09-0.11 (m, 6H). LCMS
m/z = 414 [MH]+.
【０５９７】
調製６７：４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０５９８】
【化１１８】
2021534222.tif 000120
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（調製９０、１．３３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１４、１．３２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下、約９０℃に約５時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶離して、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．２７ｇ、７０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.13-8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.99 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J
= 1.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.10
(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). LCMS m/z = 483 [MH]+
【０５９９】
調製６８：２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン
【０６００】
【化１１９】
2021534222.tif 000121
２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン（１．２６ｇ、６５％）は、２−ブロモ−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン（調製１０４、１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.77-8.90 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60
(dd, J = 2.1, 8.44 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 1.4 Hz, 1H),
5.77 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
3.96 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90-0.98 (m, 9H), 0.13-0.18 (m, 6H).
LCMS m/z = 401 [MH]+.
【０６０１】
調製６９：エチル２−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート
【０６０２】
【化１２０】
2021534222.tif 000122
エチル２−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート（５．６ｇ、８２％）は、エチル２−（６−クロロ−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート（調製１０５、５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.05 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.46 (s, 1H),
7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
4.81 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 3H), 1.08 (t, J =
7.5 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.13-0.16 (m, 6H). LCMS m/z = 501 [MH]+.
【０６０３】
調製７０：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン
【０６０４】
【化１２１】
2021534222.tif 000123
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン（１ｇ、７７％）は、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−クロロピリミジン（調製８９、２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１４、０．８１７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を約９０℃で使用し、Ｋ２ＣＯ３をＫ３ＰＯ４（１．５５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）で代用して、調製５８に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02-8.08 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.20 (d, J =
1.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.80-4.86 (m, 4H), 4.09-4.15 (m, 2H),
3.93-3.96 (m, 3H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H),
0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H), 0.15 (s, 6H). LCMS m/z = 559 [MH]+.
【０６０５】
調製７１：２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−エン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０６０６】
【化１２２】
2021534222.tif 000124
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−エン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（９００ｍｇ、６８％）は、２−ブロモ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（調製９３ｂ、１０００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）シラン（調製１４８、９６９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。LCMS m/z = 428 [MH]+.
【０６０７】
調製７２：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−エン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン
【０６０８】
【化１２３】
2021534222.tif 000125
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ−１−エン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン（３．０ｇ、８９％）は、５−クロロ−３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン（調製１０７、２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）シラン（調製１４７、４．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s,
1H), 5.53 (s, 1H), 4.08-4.18 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.86-1.99 (m, 2H), 1.29 (d,
J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (d, J = 19.6 Hz,
6H). LCMS m/z = 429 [MH]+.
【０６０９】
調製７３：３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン
【０６１０】
【化１２４】
2021534222.tif 000126
３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン（０．８ｇ、７７％）は、３−ブロモ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン（調製１０８、０．８１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（調製１４６、０．９８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83-6.86 (m,
1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61-5.63 (m 1H), 5.10-5.12 (m, 1H), 4.31-4.32
(m, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0
Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LCMS m/z = 414 [MH]+.
【０６１１】
調製７４：４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール
【０６１２】
【化１２５】
2021534222.tif 000127
４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾールは、４−ブロモ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール（調製１０９、０．６８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（調製１４６、０．８４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を使用して、調製５０に類似の方式で調製した（０．８ｇ、９１％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.57 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.3, 8.3Hz, 1H), 7.17 (s,
1H), 6.91 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.07-6.08 (m, 1H), 5.50-5.52 (m, 1H), 4.60-4.61
(m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.99
(s, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). LCMS m/z = 406 [MH]+.
【０６１３】
調製７５：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オン
【０６１４】
【化１２６】
2021534222.tif 000128
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−オン（調製８８、１２７０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０００ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１４、１２００ｍｇ、３．６３３ｍｍｏｌ）の溶液の混合物に、水（２．４ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下、約９０℃に約１６時間にわたって加熱した。反応物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄しながら、ＭｇＳＯ４およびシリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９５：５）で溶離して、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（１．２１ｇ、８０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.84-7.93 (m, 3H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.6
Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95
(s, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.16-0.20
(m, 6H). LCMS m/z = 416 [MH]+.
【０６１５】
調製７６：２−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オール
【０６１６】
【化１２７】
2021534222.tif 000129
２−（５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オール（３２１ｍｇ、６１％）は、３−ブロモ−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（調製１００、５５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を約１００℃で約１５時間にわたって使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m,
1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 54.4 Hz,
1H), 5.60 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),
1.75 (br s, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H,). LCMS m/z = 336 [MH]+.
【０６１７】
調製７７：３−（５−（ヨードメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０６１８】
【化１２８】
2021534222.tif 000130
アセトン（１．２０ｍＬ）中の（５−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート（調製７８、１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化リチウム（２０１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を約５０℃で約１６時間にわたって撹拌した。反応物を約５０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶離して、３−（５−（ヨードメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（１３８ｍｇ、９２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H),
4.14-4.23 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 1.92
(qd, J = 7.2, 14.3 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 18.3 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz,
3H). LCMS m/z = 498 [MH]+.
【０６１９】
調製７８：（５−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート
【０６２０】
【化１２９】
2021534222.tif 000131
ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の（５−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（調製７９、１２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍｅ３Ｎ（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（３３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を約２０℃で約３．５時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００）で溶離して、（５−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート（１４４ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J =
2.1 Hz, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H),
4.20-4.28 (m, 2H), 4.03-4.18 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.92-3.01 (m, 3H),
1.87-1.96 (m, 2H), 1.51 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６２１】
調製７９：（５−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール
【０６２２】
【化１３０】
2021534222.tif 000132
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（調製８０、４０６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（０．４３ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＯＨ（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を約４０℃で約２４時間にわたっておよび約２０℃で約４日間にわたって撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から０：１００勾配）で溶離して、（５−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（１２９ｍｇ、２８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J =
2.1 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.5 Hz,
3H), 4.12-4.17 (m, 3H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.91 (qd, J =
7.2, 14.4 Hz, 2H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.49 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.08 (t, J =
7.4 Hz, 3H). LCMS m/z = 388 [MH]+.
【０６２３】
調製８０：２−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール
【０６２４】
【化１３１】
2021534222.tif 000133
メタノール（２．０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（調製８１、２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１７．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を約２０℃で約２１時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（５５ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.49 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 6.83-7.00 (m,
2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.04 (br s, 5H), 3.74-3.99 (m,
6H), 1.74-1.91 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z = 348
[MH]+.
【０６２５】
調製８１：メチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【０６２６】
【化１３２】
2021534222.tif 000134
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のメチル２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）アセテート（調製８４、６５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（６．８１ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）を添加した。ＮａＯＭｅ（２．２３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、続いて、もう１００ｍＬのＤＭＳＯを添加した。混合物を約２０℃で約１８時間にわたって撹拌した。混合物を水（１２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃで抽出した。ジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃの合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）とともに、約６５℃で残留物が溶解するまで撹拌した。溶液を約２時間にわたって撹拌しながら、約２０℃に冷却した。混合物を約０℃に（氷水浴）追加で１時間にわたって冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを氷冷ＥｔＯＨで洗浄した。合わせたＥｔＯＨ濾液を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、メチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５．４６ｇ、７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 -7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36
(d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90
(s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.78-1.97 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz,
3H).
【０６２７】
調製８２：２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール
【０６２８】
【化１３３】
2021534222.tif 000135
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（調製８３、２６．４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＢＨ４（３．２ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。混合物を約１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０）で溶離して、２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（２０．３ｇ、８７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J =
2.3 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.4 Hz,
2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.79 (m, 4H), 2.89-2.95 (m,
1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z = 318 [MH]+.
【０６２９】
調製８３：メチル３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート
【０６３０】
【化１３４】
2021534222.tif 000136
無水ＤＭＳＯ（３１７ｍＬ）中のメチル２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）アセテート（調製８４、３０．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．１４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１．０３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、約２０℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を水（１２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃ抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を熱ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解した。溶液を、撹拌しながら約２０℃に冷却した。約０℃に（氷浴）さらに冷却して、沈殿物を得、これを濾過して、メチル３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１５．６ｇ）を得た。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、追加の固体（１０．８ｇ）を提供した。固体を合わせて、メチル３−ヒドロキシ−２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（２６．４ｇ、７８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H),4.16-4.22 (m, 1H),
4.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 2.66-2.70 (m, 1H),
1.67-1.95 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z = 346 [MH]+.
【０６３１】
調製８４：メチル２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）アセテート
【０６３２】
【化１３５】
2021534222.tif 000137
１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）中の、メチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセテート（５５．５ｇ、２４１．０ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１４、８４．７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＣＯ３（５１．１ｇ、４８２ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２下、約２０℃で約２０分間にわたって撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを、Ｎ２下、約８５℃に約１８時間にわたって加熱した。反応物を約２０℃に冷却し、濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から４０：６０）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、メチル２−（５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イル）アセテート（７５．４ｇ、８８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.94 (s,
3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z = 316 [MH]+.
【０６３３】
調製８５：メチル２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセテート
【０６３４】
【化１３６】
2021534222.tif 000138
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−メトキシ−２−プロポキシベンゾニトリル（調製１７１、１０．０ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ）、（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）ボロン酸（７．１８ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．６３ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７．８５ｇ、７４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、Ｎ２下、約９０℃で約５時間にわたって加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離して、メチル２−（２’−シアノ−４’−メトキシ−３’−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセテート（１２．０ｇ、９６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.40-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.6 Hz, 5H),
1.83-1.92 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６３５】
調製８６：３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン
【０６３６】
【化１３７】
2021534222.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（調製１４６、１４．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（１２．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し、Ｎ２下、約８５℃に約５時間にわたって加熱した。混合物を熱から除去し、週末にわたって静置させた。混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、約２０分間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＭＴＢＥ濾液を乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９５：５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（８．５ｇ、５１．８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.55-8.63 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 1H), 5.44-5.55 (m, 2H), 4.49 (t, J
= 1.5 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LCMS m/z = 329 [MH]+.
【０６３７】
調製８７：３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−メチルピリジン
【０６３８】
【化１３８】
2021534222.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（調製１４６、４．２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−２−メチルピリジン（３．７１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．８４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し、Ｎ２下、約８０℃に約５時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、約２０分間にわたって撹拌しながら、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＭＴＢＥ濾液を濃縮し、残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９５：５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−メチルピリジン（９３０ｍｇ、１９．３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.46-8.53 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41-5.50 (m, 2H),
4.43-4.54 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
【０６３９】
調製８８：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−オン
【０６４０】
【化１３９】
2021534222.tif 000141
約０℃に冷却した１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（調製２３７、９７７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（７７０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（７５０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約０℃で約２．５時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、層を分離した。ＤＣＭ層を水およびブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４およびシリカゲルのパッドに通過させた。濾液を濃縮して、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−オン（１．３５ｇ、９０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93-8.04 (m, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 0.97 (s, 9H),
0.15 (s, 6H).
【０６４１】
調製８９：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−クロロピリミジン
【０６４２】
【化１４０】
2021534222.tif 000142
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０．９ｇ、３４％）は、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジクロロピリミジン（調製２３０、１．６５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および塩基としてのＫ３ＰＯ４を使用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
4.76 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.62-4.66 (m, 2H), 0.97-0.99 (m, 9H), 0.94 (s, 9H),
0.12-0.16 (m, 12H). LCMS m/z = 429 [MH]+.
【０６４３】
調製９０：４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０６４４】
【化１４１】
2021534222.tif 000143
４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−２−イル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．３３ｇ、６６％）は、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＣＡＳ１６０９７−６４−６、１．２４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を使用し、Ｋ２ＣＯ３をＫ３ＰＯ４（４．５７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）で代用して、調製５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.77 (s, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 5.99-6.00 (m, 1H), 4.65 (t, J =
1.5Hz, 2H), 0.92-0.94 (m, 9H), 0.13 (s, 6H). LCMS m/z = 353 [MH]+.
【０６４５】
調製９１ａ：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０６４６】
【化１４２】
2021534222.tif 000144
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（調製９１ｂ、１２．２０ｇ、４１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２１．０７ｇ、８２．９６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．１４ｇ、８２．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０７ｍｇ、８３０ｕｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２下、約１１０℃で約４時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１から１０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６．００ｇ、４２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H),
7.27 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80
(s, 3H), 1.33 (s, 13H).
【０６４７】
調製９１ｂ：３−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン
【０６４８】
【化１４３】
2021534222.tif 000145
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、３，５−ジブロモピリジン（１７．９０ｇ、７５．５６ｍｍｏｌ）、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ１２２７７５−３５−３、１２．５０ｇ、６８．６９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．９２ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．１１ｇ、１０３．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２下、約９０℃で約８時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１から１：１）で溶離して、３−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（２０．２ｇ、５９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s,
3H). LCMS m/z = 294 [MH]+.
【０６４９】
調製９２：３−ブロモ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６５０】
【化１４４】
2021534222.tif 000146
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１３、２０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（３４．０７ｇ、１４３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．８７ｇ、１４３．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．５８ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２下、約１００℃に約５時間にわたって加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して、３−ブロモ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（２０ｇ、９０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4
Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92
(s, 3H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０６５１】
調製９３ａ：３−ブロモ−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０６５２】
【化１４５】
2021534222.tif 000147
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１４、２８．００ｇ、９５．８３ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（４５．４０ｇ、１９１．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．８７ｇ、１４３．７５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４．１１ｇ、１４３．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．５１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を、脱気し、Ｎ２下、約１００℃に約５時間にわたって加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して、３−ブロモ−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（１５．００ｇ、４９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H),
1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０６５３】
調製９３ｂ：２−ブロモ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン
【０６５４】
【化１４６】
2021534222.tif 000148
ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の、２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１４、１０．６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモピリジン（９．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６．１ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、脱気し、約８０℃に終夜加熱した。混合物をブライン（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から３：１）で溶離して、２−ブロモ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン（５．３４ｇ、４４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.81-8.72 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.86-1.97 (m,
2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６５５】
調製９４：３−ブロモ−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６５６】
【化１４７】
2021534222.tif 000149
３−ブロモ−５−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（１．１５ｇ、５２％）は、２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１５、２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を約１２０℃で約２時間にわたって使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m,
1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
4.58-4.67 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS m/z = 323 [MH]+.
【０６５７】
調製９５：３−ブロモ−５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６５８】
【化１４８】
2021534222.tif 000150
３−ブロモ−５−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（８６０ｍｇ、５２％）は、２−（３−シクロプロポキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１７、１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を約１２０℃で約２時間にわたって使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J =
2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 0.83-0.96 (m, 4H). LCMS m/z =
321 [MH]+.
【０６５９】
調製９６：３−ブロモ−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン３−ブロモ−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６６０】
【化１４９】
2021534222.tif 000151
３−ブロモ−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン３−ブロモ−５−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（６．８ｇ、３２％）は、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン（調製１２０、２０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を約１２０℃で約３時間にわたって使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69-8.78 (m, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 2.1 Hz,
1H), 7.13 (qd, J = 2.2, 4.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m,
2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 0.88-0.93 (m, 9H), 0.10 (s, 6H). LCMS m/z
= 439 [MH]+.
【０６６１】
調製９７：３−ブロモ−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６６２】
【化１５０】
2021534222.tif 000152
３−ブロモ−５−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（１２．４ｇ、６４％）は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロポキシ）ジメチルシラン（調製１２１、１８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94-8.01 (m,
1H), 7.10 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 2H), 2.03-2.11
(m, 2H), 0.85-0.90 (m, 9H), 0.04 (s, 6H). LCMS m/z = 454 [MH]+.
【０６６３】
調製９８：３−ブロモ−５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６６４】
【化１５１】
2021534222.tif 000153
３−ブロモ−５−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン（１．８ｇ、７４％）は、２−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１２２、２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を約１２０℃で約２時間にわたって使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.68-8.76 (m, 1H), 8.58-8.65 (m, 1H), 7.97 (t, J = 2.3 Hz, 1H),
7.18 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.25-4.36 (m,
1H), 3.88-3.97 (m, 3H). LCMS m/z = 325 [MH]+.
【０６６５】
調製９９：３−ブロモ−５−（３−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６６６】
【化１５２】
2021534222.tif 000154
３−ブロモ−５−（３−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシフェニル）ピリジンは、２−（３−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製（Ｐｒｐｅａｒｔｉｏｎ）１２３）を使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。
【０６６７】
調製１００：３−ブロモ−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６６８】
【化１５３】
2021534222.tif 000155
３−ブロモ−５−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピリジン（１０００ｍｇ、２８％）は、約１００℃に約１５時間にわたって加熱した２−（２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１２７、４．０９ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 6.84-7.13 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.42
(t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z = 359 [MH]+.
【０６６９】
調製１０１：３−ブロモ−５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン
【０６７０】
【化１５４】
2021534222.tif 000156
３−ブロモ−５−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン（３５０ｍｇ、２７％）は、２−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１３４、１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.68 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m,
1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z = 327 [MH]+.
【０６７１】
調製１０２：３−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン
【０６７２】
【化１５５】
2021534222.tif 000157
３−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）ピリジン（３．４ｇ、３１％）は、２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１３８、１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.68 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (q, J =
2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS
m/z = 339 [MH]+.
【０６７３】
調製１０３：５’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−２，３’−ビピリジン
【０６７４】
【化１５６】
2021534222.tif 000158
５’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−６−プロポキシ−２，３’−ビピリジン（３．１１ｇ、７８％）は、３−フルオロ−２−ヨード−５−メトキシ−６−プロポキシピリジン（調製２２０、４．１８ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）および（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（２．１１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を約９０℃で約１６時間にわたって使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H),
6.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.86-1.95
(m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z = 328 [MH]+.
【０６７５】
調製１０４：２−ブロモ−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン
【０６７６】
【化１５７】
2021534222.tif 000159
２−ブロモ−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン（２．９ｇ、５２％）は、２−（３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１３、５ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２，６−ジブロモピラジン（６．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を約１１０℃で約１６時間にわたって使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.86-8.92 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57
(dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H),
3.95 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z = 309 [MH]+.
【０６７７】
調製１０５：エチル２−（６−クロロ−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート
【０６７８】
【化１５８】
2021534222.tif 000160
ＰＯＣｌ３（２５３ｍＬ、２７１６ｍｍｏｌ）を、エチル２−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アセテート（調製１０６、４２．９８ｇ、１２４．０８ｍｍｏｌ）に、続いて、ピリジン塩酸塩（１４．３ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、約２５℃で添加した。得られた混合物を約８０℃に約０．５時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水に滴下添加した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３で処理した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ／水（０：１００から１００：０）で溶離する逆相カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（６−クロロ−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）アセテート（２２．０７ｇ、４９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.08 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H),
6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09
(t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z = 365 [MH]+.
【０６７９】
調製１０６：エチル２−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アセテート
【０６８０】
【化１５９】
2021534222.tif 000161
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の、４−メトキシ−３−プロポキシベンズイミドアミド（調製２３３、２５．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２．２ｍｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびジエチル１，３−アセトンジカルボキシレート（ＣＡＳ１０５−５０−０、２９．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の混合物を、約１００℃で約２４時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄して、エチル２−（２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アセテート（３４．３４ｇ、８２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.44 (br s, 1H), 7.73-7.86 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33
(s, 1H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66
(s, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS m/z = 346 [MH]+.
【０６８１】
調製１０７：５−クロロ−３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン
【０６８２】
【化１６０】
2021534222.tif 000162
５−クロロ−３−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリダジン（２．９ｇ、５２％）は、２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１４、４．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロピリダジン（２．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J =
2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (s,
3H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z = 278 [MH]+.
【０６８３】
調製１０８：３−ブロモ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン
【０６８４】
【化１６１】
2021534222.tif 000163
３−ブロモ−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン（０．８２ｇ、３５％）は、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１３、２．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（２．７１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を約１２０℃で約２時間にわたって使用して、調製９３ａに類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.83 (m,
1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.34 (s,
3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z = 323 [MH]+.
【０６８５】
調製１０９：４−ブロモ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール
【０６８６】
【化１６２】
2021534222.tif 000164
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ３３７５−３１−３、４０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（ＣＡＳ１６１２６５−０３−８、２０８．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、約１０分間にわたって撹拌しながら、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１１３、１．０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモチアゾール（０．８３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．４４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。合わせた混合物を脱気し、約６０℃に約１６時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０から８５：１５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、４−ブロモ−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール（０．６８ｇ、６０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s,
1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.51 (t,
J = 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z = 315 [MH]+.
【０６８７】
調製１１０：エチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパノエート
【０６８８】
【化１６３】
2021534222.tif 000165
ヨウ化ナトリウム（１．０５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびアセトン（１．５０ｍＬ）の混合物に、２−（クロロメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、約２０℃で約３０分間にわたって撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を溶解し、無水ＴＨＦ（３×５ｍＬ）で濃縮した。残留物をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で脱気したＴＨＦ（１３．０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散、３４９ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）およびエチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパノエート（調製１１１、１．５０２ｇ、５．８１９ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に添加した。合わせた混合物を約２０℃で約１８時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＣＯ２Ｈ）／水（０：１００から１００：０）で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８  ＲＰカラム、６０ｇ）によって精製して、エチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパノエート（３３９ｍｇ、１４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ 7.44-7.48 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 4.15 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 1.67-1.70 (m, 3H), 1.54 (s, 2H), 1.23-1.25 (m, 7H), 1.20 (d, J =
3.9 Hz, 13H). LCMS m/z = 399 [MH]+.
【０６８９】
調製１１１：エチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパノエート
【０６９０】
【化１６４】
2021534222.tif 000166
約−７８℃に冷却したＴＨＦ（１１７ｍＬ）中のエチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（調製１１２、５．７２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの溶液（１．０Ｍ、２９．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を約１時間にわたって撹拌し、ヨードメタン（３．３３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を滴下添加した。反応物を約２０℃に約１９時間かけて加温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０）で溶離して、エチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（５．０６ｇ、８４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz,): δ 7.50-7.57 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H),
4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.4 Hz, 3H),
1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z = 259 [MH]+.
【０６９１】
調製１１２：エチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート
【０６９２】
【化１６５】
2021534222.tif 000167
Ｎ２下、約−７８℃に冷却したＴＨＦ（６２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ５３１５−２５−３、１０．２ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＬＤＡの溶液（２．０Ｍ、５９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。溶液を約−７８℃で約３０分間にわたって撹拌した。混合物に、炭酸ジエチル（８．６ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）を約−７８℃で添加した。混合物を約２０℃に終夜かけて加温させた。反応物を約０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から６０：４０）で溶離して、エチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（７．７ｇ、５３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz,): δ 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m,
1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.26-1.34 (m, 3H). LCMS m/z = 245
[MH]+.
【０６９３】
調製１１３：２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０６９４】
【化１６６】
2021534222.tif 000168
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−エトキシ−１−メトキシベンゼン（調製１５０、４８．０ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．５６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（５８．０ｇ、２２８．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４０．８ｇ、４１５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２下、約９０℃に約１６時間にわたって加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０．０ｇ、８６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
4.16 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H).
【０６９５】
調製１１４：２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０６９６】
【化１６７】
2021534222.tif 000169
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の、４−ブロモ−１−メトキシ−２−プロポキシベンゼン（調製１５１、４３．００ｇ、１７５．４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３４．４３ｇ、３５０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４９．００ｇ、１９２．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．３０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、約８０℃で約１６時間にわたって撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５１．０ｇ、９９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.34 (s, 12H),
1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６９７】
以下の化合物は、適切な臭化物および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を使用し、調製１１４において記載されている手順に準拠して調製した。
【０６９８】
【表１−１】
2021534222.tif 000170
【０６９９】
【表１−２】
2021534222.tif 000171
【０７００】
【表１−３】
2021534222.tif 000172
【０７０１】
【表１−４】
2021534222.tif 000173
【０７０２】
【表１−５】
2021534222.tif 000174
【０７０３】
【表１−６】
2021534222.tif 000175
【０７０４】
【表１−７】
2021534222.tif 000176
【０７０５】
【表１−８】
2021534222.tif 000177
【０７０６】
【表１−９】
2021534222.tif 000178
【０７０７】
調製１４６：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン
【０７０８】
【化１６８】
2021534222.tif 000179
方法Ａ：
５つの反応を並行して行った。１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）中の、（（２−ブロモアリル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（調製２２７、３００ｇ、１．１９ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３４ｇ、２．３９ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３３ｇ、１．３１ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物を、脱気し、約８０℃で約１６時間にわたって撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０）で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（５２０ｇ、３０％）を得た。ＧＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｊ＆Ｗ  ＨＰ−５ＭＳ  ３０Ｍ×０．２５ｍｍ  ＩＤ×０．２５ｕｍ膜厚；インジェクター温度２５０℃；分割比１００：１；イオン源温度２３０℃；界面温度２５０℃；カラム温度５０℃１分から、３０℃／分で１００℃まで、１０℃／分で２５０℃まで；実行時間１７．６７分；流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝１１．６７分。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (td, J = 1.8, 3.9 Hz, 1H), 4.29 (t,
J = 2.0 Hz, 2H), 1.21-1.30 (m, 12H), 0.93 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
【０７０９】
方法Ｂ：
Ｎ２下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水トルエン（２．５ｍＬ）中のｔＢｕ３Ｐ（トルエン中１．０Ｍ溶液、０．１７６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。ＭｅＯＨ（９４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、混合物を約２０℃で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０）で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（２．２ｇ、５０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.97 (br s, 1H), 5.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.25-1.33
(m, 12H), 0.93 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
【０７１０】
調製１４７：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）シラン
【０７１１】
【化１６９】
2021534222.tif 000180
Ｎ２下、トルエン（１２０ｍＬ）中の（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＣＡＳ１９３８１２−０２−１、１０ｇ、５４．２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７８２ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（５３７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＰｉｎ２Ｂ２（１５．２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水トルエン（１０ｍＬ）中のｔＢｕ３Ｐ（１３．２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。ＭｅＯＨ（３．４８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を約２０℃で約１６時間にわたって撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９７：３）で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）シラン（８．２ｇ、４８．４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.88-6.02 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 1.5, 3.5 Hz, 1H), 4.40-4.56 (m,
1H), 1.27 (d, J = 3.5 Hz, 12H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.05
(d, J = 5.5 Hz, 6H).
【０７１２】
調製１４８：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）シラン
【０７１３】
【化１７０】
2021534222.tif 000181
（（３−ブロモブタ−３−エン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（調製２２９、２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．７４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁した。混合物を、Ｎ２下、約１８℃で約１０分間にわたって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約９０℃に１６時間にわたって加熱した。反応物を約２０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを１，４−ジオキサンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０）で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）オキシ）シラン（１．１５ｇ、４９％）を得た。LCMS m/z = 313 [MH]+.
【０７１４】
調製１４９：２，２’−（エタン−１，１−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）
【０７１５】
【化１７１】
2021534222.tif 000182
１，１−ジブロモエタン（１４．９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）、リチウムメトキシド（３．０３ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．０７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に懸濁した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の追加のリチウムメトキシド（５．０ｇ、２．４３ｍＬ）を混合物に添加した。反応混合物を約４０℃に加温し、Ｎ２下、約４８時間にわたって撹拌した。溶液を約２０℃に冷却し、ヘプタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。ヘプタン抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４およびシリカゲルのパッドに通過させた。パッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、ＤＣＭで溶離して、２，２’−（エタン−１，１−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．６ｇ、４８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (d, J = 3.1 Hz, 24H), 1.05 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.72 (q, J =
7.0 Hz, 1H).
【０７１６】
調製１５０：４−ブロモ−２−エトキシ−１−メトキシベンゼン
【０７１７】
【化１７２】
2021534222.tif 000183
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−メトキシフェノール（４０．０ｇ、１９７．０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２３．６ｍＬ、２９５．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６．３ｇ、２９５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、約２５℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、水（５００ｍＬ）を濾液に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、４−ブロモ−２−エトキシ−１−メトキシベンゼン（４８．０ｇ）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.02 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76-6.73
(m, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０７１８】
調製１５１：４−ブロモ−１−メトキシ−２−プロポキシベンゼン
【０７１９】
【化１７３】
2021534222.tif 000184
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシフェノール（４０．０ｇ、１９７．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４．５ｇ、３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨードプロパン（２８．９ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）を小分けにして約２０℃で添加した。混合物を約２０℃で約１時間にわたって撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４０：１）で溶離して、４−ブロモ−１−メトキシ−２−プロポキシベンゼン（４３．０ｇ、粗製物）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.27 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (t,
J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７２０】
調製１５２：４−ブロモ−２−イソプロポキシ−１−メトキシベンゼン
【０７２１】
【化１７４】
2021534222.tif 000185
４−ブロモ−２−イソプロポキシ−１−メトキシベンゼン（１６ｇ、９５％）は、２−ブロモプロパン（１２．７ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.00-7.05 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H),
3.83 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 6H). LCMS m/z = 245 [MH]+.
【０７２２】
調製１５３：４−ブロモ−２−イソブトキシ−１−メトキシベンゼン
【０７２３】
【化１７５】
2021534222.tif 000186
約０℃の無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−メトキシフェノール（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−オール（１１．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４８．４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３７．３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、滴下添加した。混合物を約０℃で約２時間にわたって撹拌した。追加のＤＩＡＤ（２．５３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１−オール（１．０３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１０℃で約５日間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を約１０℃で約２０分間にわたって撹拌した。白色沈殿物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１から９０：１０）で溶離して、４−ブロモ−２−イソブトキシ−１−メトキシベンゼン（２２ｇ、６９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.99-7.03 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
3.84 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz,
6H).
【０７２４】
調製１５４：４−ブロモ−２−シクロプロポキシ−１−メトキシベンゼン
【０７２５】
【化１７６】
2021534222.tif 000187
４−ブロモ−２−シクロプロポキシ−１−メトキシベンゼン（６．１５ｇ、６４％）は、ブロモシクロプロパン（８．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５０に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 0.80-0.90 (m, 4H).
【０７２６】
調製１５５：３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）テトラヒドロチオフェン
【０７２７】
【化１７７】
2021534222.tif 000188
０℃の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−メトキシフェノール（１．６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロチオフェン−３−オール（０．９０３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２．３９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、滴下添加した。混合物を約０℃で約２時間にわたって撹拌した。混合物を約３日間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、約１０℃で約２０分間にわたって撹拌した。白色沈殿物を濾過した。濾液を再度濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：１から９０：１０）で溶離して、３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）テトラヒドロチオフェン（２．０ｇ、８８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.05-7.11 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 5.06-5.09 (m, 1H), 3.82 (s,
3H), 3.04-3.15 (m, 3H), 2.93 (ddd, J = 3.7, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 2.38-2.47 (m,
1H), 2.03-2.05 (m, 1H).
【０７２８】
調製１５６：４−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【０７２９】
【化１７８】
2021534222.tif 000189
４−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン（５．１ｇ、６８％）は、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（３．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５５に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.03-7.08 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H),
4.21-4.29 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H),
2.15-2.25 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H).
【０７３０】
調製１５７：（２−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０７３１】
【化１７９】
2021534222.tif 000190
（２−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６０ｇ、８６％）は、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−オール（３４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５５に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H),
4.06-4.11 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 3H), 0.88-0.93 (m, 9H),
0.08-0.12 (m, 6H).
【０７３２】
調製１５８：（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０７３３】
【化１８０】
2021534222.tif 000191
（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１９．８ｇ、８６％）は、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（調製２３６、１２．５ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５５に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.99-7.03 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.83 (s,
3H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 9H), 0.04-0.07
(m, 6H).
【０７３４】
調製１５９：４−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−１−メトキシベンゼン
【０７３５】
【化１８１】
2021534222.tif 000192
４−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−１−メトキシベンゼン（１２ｇ、９８％）は、２−フルオロエタン−１−オール（３．７９ｇ、５９ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５５に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.08 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75-6.79
(m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.20-4.24 (m,
1H), 3.86 (s, 3H).
【０７３６】
調製１６０：４−ブロモ−２−（３−フルオロプロポキシ）−１−メトキシベンゼン
【０７３７】
【化１８２】
2021534222.tif 000193
４−ブロモ−２−（３−フルオロプロポキシ）−１−メトキシベンゼン（１０ｇ、１００％）は、３−フルオロプロパン−１−オール（３．６９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５５に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.03-7.07 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H),
3.84 (s, 3H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H).
【０７３８】
調製１６１：１−ブロモ−２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンゼン
【０７３９】
【化１８３】
2021534222.tif 000194
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１−フルオロ−２，３−ジメトキシベンゼン（３５．０ｇ、２２４．１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４３．９ｇ、２４６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２下、約１５℃で約１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、１−ブロモ−２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンゼン（３５．０ｇ、６６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
【０７４０】
調製１６２：６−ブロモ−２，３−ジメトキシベンゾニトリル
【０７４１】
【化１８４】
2021534222.tif 000195
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム（調製１６３、３０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２４．０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８．０ｍＬ、３４６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約２時間にわたって撹拌した。混合物を約０℃の水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１から３：１）で溶離して、６−ブロモ−２，３−ジメトキシベンゾニトリル（２５．０ｇ、９０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.34-7.29 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 3H),
3.90-3.88 (m, 3H).
【０７４２】
調製１６３：６−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム
【０７４３】
【化１８５】
2021534222.tif 000196
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（調製１６４、１５．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７．７ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（６．４ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約２時間にわたって撹拌した。混合物を約０℃の水（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒドオキシム（１５．０ｇ）を得、これを調製１６２において使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.27-7.34 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 3H),
3.87-3.90 (m, 3H).
【０７４４】
調製１６４：６−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド
【０７４５】
【化１８６】
2021534222.tif 000197
６−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（３５．０ｇ、８２．５％）は、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（調製１６５、４０ｇ、１７３．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３６．８ｇ、２５９．７ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.35 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94
(s, 3H), 3.90 (s, 3H).
【０７４６】
調製１６５：６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
【０７４７】
【化１８７】
2021534222.tif 000198
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシフェニルアセテート（調製１６６、４０．０ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３．５ｇ、１６１．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２．３ｇ、２９３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約１２時間にわたって撹拌した。反応物をｐＨ５〜６に調整し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を濃縮して、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４０．０ｇ）を得、これを調製１６４において使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.21 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 3.81-3.85 (m, 3H).
【０７４８】
調製１６６：３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシフェニルアセテート
【０７４９】
【化１８８】
2021534222.tif 000199
水（５００ｍＬ）中の２−ホルミル−６−メトキシフェニルアセテート（調製１６７、５０．０ｇ、２５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（５３．５ｇ、３３４．７ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（４６．０ｇ、３８６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約１０時間にわたって撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルですすぎ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶させて、３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシフェニルアセテート（４０．０ｇ、５７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.28 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０７５０】
調製１６７：２−ホルミル−６−メトキシフェニルアセテート
【０７５１】
【化１８９】
2021534222.tif 000200
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５０．０ｇ、３２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（３３．５ｇ、３２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３．２ｇ、３２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約２時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＨＣｌ（１００ｍＬ、１Ｍ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ホルミル−６−メトキシフェニルアセテート（６０．０ｇ、９４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.12-10.17 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
【０７５２】
調製１６８：１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシベンゼン
【０７５３】
【化１９０】
2021534222.tif 000201
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＡＳＴ（ＣＡＳ３８０７８−０９−０、１７．８ｍＬ、１４３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、約−２０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（調製１６９、４．６４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を約２５℃に０．５時間かけて、次いで、約２５℃で約１５時間にわたって加温した。反応物を約０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９７：３）で溶離して、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−エトキシ−４−メトキシベンゼン（４．７７ｇ、９５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７５４】
調製１６９：６−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
【０７５５】
【化１９１】
2021534222.tif 000202
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（調製１６５、５ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（１６．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加温し、４時間にわたって撹拌し、続いて、１００℃に１９時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で凝縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶離して、６−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．１ｇ、９２％）を薄黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.37 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７５６】
調製１７０ａ：１−ブロモ−３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン
【０７５７】
【化１９２】
2021534222.tif 000203
１−ブロモ−３−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（２５ｇ、５８％）は、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェノール（３８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（４０．２ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５５に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.14-7.20 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H),
3.86 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０７５８】
調製１７０ｂ：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシベンゼン
【０７５９】
【化１９３】
2021534222.tif 000204
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−３−プロポキシベンゼン（１０．２ｇ  ５７％）は、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェノール（１５ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（１０．８ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５５に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.14-7.20 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H),
3.86 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０７６０】
調製１７１：６−ブロモ−３−メトキシ−２−プロポキシベンゾニトリル
【０７６１】
【化１９４】
2021534222.tif 000205
６−ブロモ−３−メトキシ−２−プロポキシベンゾニトリル（１０．９ｇ  ９２％）は、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（７ｇ、５７ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５５に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.27-7.30 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz,
2H), 3.86 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z = 270
[MH]+.
【０７６２】
調製１７２：５−ブロモ−１−エトキシ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン
【０７６３】
【化１９５】
2021534222.tif 000206
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシフェノール（調製１７３、２．２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約５０℃に加温し、約５時間にわたって撹拌した。混合物を約２０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で約２０分間にわたって粉砕した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５−ブロモ−１−エトキシ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１．８５ｇ、７４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.88-6.91 (m, 1H), 6.82-6.83 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
3.90 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７６４】
調製１７３：５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシフェノール
【０７６５】
【化１９６】
2021534222.tif 000207
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシフェニルホルメート（調製１７４、４．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（１．６８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を約２５℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮した。得られた水性相を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３をｐＨ８になるまで添加した。水性相をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせたＭＴＢＥ抽出物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８５：１５）で溶離して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシフェノール（２ステップにわたって２．４ｇ、５４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.91-6.92 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.00 (d, J =
1.8 Hz, 3H).
【０７６６】
調製１７４：５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシフェニルホルメート
【０７６７】
【化１９７】
2021534222.tif 000208
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（調製１７５、３．５０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を約２５℃で約１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮して、２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（３．７４ｇ）を得、これを調製１７３において使用した。
【０７６８】
調製１７５：５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
【０７６９】
【化１９８】
2021534222.tif 000209
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（調製１７６、１８．６ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２４．１ｇ、１７０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約５０℃に約１６時間にわたって加温した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中で粉砕し、得られた固体を濾過して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（４．９ｇ、２５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 4.10 (d, J =
3.0 Hz, 3H).
【０７７０】
調製１７６：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０７７１】
【化１９９】
2021534222.tif 000210
ＴＦＡ（１００ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２０．０ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＭＴＡ（ＣＡＳ１００−９７−０、２９．４ｇ、２０９．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を約９０℃で約１６時間にわたって加熱した。混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体が形成され、これを濾過した。ケーキを水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８．９ｇ、８２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.90 (s, 1H), 9.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H).
【０７７２】
調製１７７：５−ブロモ−１−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシベンゼン
【０７７３】
【化２００】
2021534222.tif 000211
５−ブロモ−１−クロロ−３−エトキシ−２−メトキシベンゼン（１．２５ｇ、８６％）は、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシフェノール（調製１７８、１．３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７７４】
調製１７８：５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシフェノール
【０７７５】
【化２０１】
2021534222.tif 000212
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシフェニルホルメート（調製１７９、１５．６ｇ、５８．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（４．９３ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を約２５℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、得られた水性相をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせたＭＴＢＥ抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶離して、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシフェノール（２ステップにわたって１．３ｇ、７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H),
3.92 (s, 3H).
【０７７６】
調製１７９：５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシフェニルホルメート
【０７７７】
【化２０２】
2021534222.tif 000213
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（調製１８０、２０．０ｇ、８０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２５．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２５℃で約１６時間にわたって撹拌した。白色固体を濾過し、濾液を濃縮して、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシフェニルホルメート（１５．０ｇ、７０％）を得、これを調製１７８において使用した。LCMS m/z = 266 [MH]+.
【０７７８】
調製１８０：５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド
【０７７９】
【化２０３】
2021534222.tif 000214
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（調製１８１、１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（２４．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約５０℃に加温し、約２４時間にわたって撹拌した。混合物を約２０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で約２０分間にわたって粉砕した後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮して、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（８．９ｇ、８４％）を得、これを調製１７９において使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
4.01 (s, 3H).
【０７８０】
調製１８１：５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０７８１】
【化２０４】
2021534222.tif 000215
ＴＦＡ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（２０．０ｇ、９４．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＭＴＡ（ＣＡＳ１００−９７−０、２７．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を約９０℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ入れて、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２２．７ｇ）を得、これを調製１８０において使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ
11.40 (br s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.63
(d, J = 2.3Hz, 1H).
【０７８２】
調製１８２：１−ブロモ−５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン
【０７８３】
【化２０５】
2021534222.tif 000216
１−ブロモ−５−エトキシ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（７．１ｇ、９０％）は、５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシフェノール（調製１９２、７．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.96-6.98 (m, 1H), 6.69-6.71 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 2H), 3.84 (s,
3H), 1.41-1.52 (m, 3H).
【０７８４】
調製１８３：１−ブロモ−２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシベンゼン
【０７８５】
【化２０６】
2021534222.tif 000217
１−ブロモ−２−クロロ−５−エトキシ−４−メトキシベンゼン（５．７ｇ、９８％）は、５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェノール（調製１８４、５．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H),
1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７８６】
調製１８４：５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェノール
【０７８７】
【化２０７】
2021534222.tif 000218
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニルホルメート（調製１８５、３．２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（０．７２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約１時間にわたって撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ３に酸性化した。混合物を濃縮し、残りの水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェノール（２．８ｇ、９８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.28 (s, 3H).
【０７８８】
調製１８５：５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニルホルメート
【０７８９】
【化２０８】
2021534222.tif 000219
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（調製１８６、１２．２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２１．１ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１８℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）と飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）との間に分配した。分離されたＤＣＭ層を、水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶離して、５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニルホルメート（３．２ｇ、２５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).
【０７９０】
調製１８６：５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド
【０７９１】
【化２０９】
2021534222.tif 000220
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンゼン（１５．０ｇ、６７．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＭＴＡ（ＣＡＳ１００−９７−０、１４．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を約８０℃で約１２時間にわたって撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、約２０℃で約１時間にわたって撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶離して、５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（６．７ｇ、４０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
【０７９２】
調製１８７：１−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
【０７９３】
【化２１０】
2021534222.tif 000221
１−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（８．０ｇ、９９％）は、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェノール（調製１８９、７．１６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H),
2.33 (s, 3H) 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０７９４】
調製１８８：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシベンゼン
【０７９５】
【化２１１】
2021534222.tif 000222
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−プロポキシベンゼン（１３．５ｇ、９５％）は、５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシフェノール（調製１９２、１２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１８．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.81-1.90 (m 2H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０７９６】
調製１８９：５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェノール
【０７９７】
【化２１２】
2021534222.tif 000223
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェニルホルメート（調製１９０、１９．３ｇ、７８．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（４．７２ｇ、１１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約１時間にわたって撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ３に酸性化した。混合物を濃縮し、残りの水性相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０）で溶離して、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェノール（２ステップにわたって１０．２５ｇ、６０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.10 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.33 (s,
3H).
【０７９８】
調製１９０：５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェニルホルメート
【０７９９】
【化２１３】
2021534222.tif 000224
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（調製１９１、１８．０ｇ、７８．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（３３．９ｇ、１５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１８℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）および水で洗浄した。残留物により、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェニルホルメート（１９．３ｇ）を得、これを調製１８９において使用した。
【０８００】
調製１９１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド
【０８０１】
【化２１４】
2021534222.tif 000225
ＴＦＡ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（２５．１ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＭＴＡ（２６．３ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を約８０℃で約１２時間にわたって撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、約２０℃で約２時間にわたって撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、約６０℃の水に約２０分間にわたって懸濁し、約２０℃に冷却し、濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（１８．０ｇ、６３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s,
3H).
【０８０２】
調製１９２：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシフェノール
【０８０３】
【化２１５】
2021534222.tif 000226
ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシフェノール（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（９８．２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｒ２（６．１８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を約２０℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を水（３×２００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶離して、５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシフェノール（６．０ｇ、７７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H),
3.87 (s, 3H).
【０８０４】
調製１９３：２−エトキシ−１，５−ジフルオロ−３−メトキシベンゼン
【０８０５】
【化２１６】
2021534222.tif 000227
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２−エトキシ−３，５−ジフルオロフェノール（６．０ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（調製１９４、２４．５ｇ、１７２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９．５２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約６０℃に加温し、約５時間にわたって撹拌した。混合物を約２０℃に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を、水（８０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−エトキシ−１，５−ジフルオロ−３−メトキシベンゼン（５．０ｇ、７７％）を得、これを調製１３７において使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.43-6.50 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.36 (t,
J = 7.0 Hz, 3H).
【０８０６】
調製１９４：２−エトキシ−３，５−ジフルオロフェノール
【０８０７】
【化２１７】
2021534222.tif 000228
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製１９５、１３．０ｇ、４５．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％、７．７８ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４８．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。混合物を約２５℃に約２時間にわたって加温させた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。ブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、２−エトキシ−３，５−ジフルオロフェノール（６．０ｇ、７５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.49-6.52 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 5.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０８０８】
調製１９５：２−（２−エトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０８０９】
【化２１８】
2021534222.tif 000229
無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−エトキシ−３，５−ジフルオロベンゼン（調製１９６、１１．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（６．５３ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９．１１ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）の合わせた混合物を、脱気し、Ｎ２下、約８０℃で約２４時間にわたって加熱および撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）で溶離して、２−（２−エトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．０ｇ、９９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.14-7.17 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.41
(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.37 (s, 12H). LCMS m/z = 285 [MH]+.
【０８１０】
調製１９６：１−ブロモ−２−エトキシ−３，５−ジフルオロベンゼン
【０８１１】
【化２１９】
2021534222.tif 000230
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノール（１０．０ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１４．９ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３．２ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約６０℃に加温し、約１６時間にわたって撹拌した。混合物を約２０℃に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を、水（８０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ブロモ−２−エトキシ−３，５−ジフルオロベンゼン（１１．０ｇ、９７％）を得、これを調製１９５において使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.09-7.12 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０８１２】
調製１９７：４−ブロモ−１，２−ジエトキシベンゼン
【０８１３】
【化２２０】
2021534222.tif 000231
４−ブロモ−１，２−ジエトキシベンゼン（６．３ｇ、９７％）は、４−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.96-7.01 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 4.06 (dq, J = 3.5, 7.0 Hz,
4H), 1.40-1.48 (m, 6H).
【０８１４】
調製１９８：４−ブロモ−１−エトキシ−２−メトキシベンゼン
【０８１５】
【化２２１】
2021534222.tif 000232
４−ブロモ−１−エトキシ−２−メトキシベンゼン（５．１ｇ、９８％）は、４−ブロモ−２−メトキシフェノール（４．５７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.99-7.03 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS m/z =
231 [MH]+.
【０８１６】
調製１９９：１−ブロモ−４−エトキシ−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン
【０８１７】
【化２２２】
2021534222.tif 000233
１−ブロモ−４−エトキシ−２−フルオロ−３−メトキシベンゼンは、３−ブロモ−６−エトキシ−２−フルオロフェノール（調製２００、６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．９ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で、黄色油（６．３ｇ、９９％）として調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.13-7.19 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 2.0, 9.3 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2
Hz, 2H), 3.93 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０８１８】
調製２００：３−ブロモ−６−エトキシ−２−フルオロフェノール
【０８１９】
【化２２３】
2021534222.tif 000234
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−６−エトキシ−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製２０１、１５．２ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％、７．４９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４６．３ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。混合物を約２５℃に約１．５時間にわたって加温させた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。ブライン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ブロモ−６−エトキシ−２−フルオロフェノール（１０．０ｇ、９７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.99 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 4.07-4.20 (m,
3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０８２０】
調製２０１：２−（３−ブロモ−６−エトキシ−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０８２１】
【化２２４】
2021534222.tif 000235
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−エトキシ−２−フルオロベンゼン（調製２０２、１１．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡの溶液（３７．７ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を約−７８℃で滴下添加した。溶液を約−７８℃で約１時間にわたって撹拌し、ＰｉｎＢＯ−Ｐｒ（１４．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。約−７８℃で約２時間にわたって撹拌した後、溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、２−（３−ブロモ−６−エトキシ−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．２ｇ、８８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.43 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (q, J =
6.9 Hz, 2H), 1.35-1.45 (m, 16H).
【０８２２】
調製２０２：１−ブロモ−４−エトキシ−２−フルオロベンゼン
【０８２３】
【化２２５】
2021534222.tif 000236
１−ブロモ−４−エトキシ−２−フルオロベンゼン（１１ｇ、９６％）は、４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.33-7.45 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 2.9, 10.8 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J =
1.0, 2.9, 8.8 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０８２４】
調製２０３：（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（メチル）スルファン
【０８２５】
【化２２６】
2021534222.tif 000237
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のジメチルジスルフィド（３５ｇ、３７１ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（５７．９ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−メトキシベンゼンアミン（５０ｇ、２４７．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を約７０℃で約３時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶離して、（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（メチル）スルファン（５０ｇ、８７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.07-7.12 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). LCMS m/z = 233.0 [MH]+.
【０８２６】
調製２０４：（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）（メチル）スルファン
【０８２７】
【化２２７】
2021534222.tif 000238
（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）（メチル）スルファン（３５．０ｇ、８３％）は、５−ブロモ−２−（メチルチオ）フェノール（調製２０、１６ｇ、７３ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.05-7.09 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０８２８】
調製２０５：（４−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）（メチル）スルファン
【０８２９】
【化２２８】
2021534222.tif 000239
（４−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）（メチル）スルファン（６．０ｇ、９２％）は、５−ブロモ−２−（メチルチオ）フェノール（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノール（２．３６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を使用して、調製１５３に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ
7.05 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 4.80-4.84
(m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.79-1.95 (m, 6H), 1.60-1.68 (m, 2H).
【０８３０】
調製２０６：５−ブロモ−２−（メチルチオ）フェノール
【０８３１】
【化２２９】
2021534222.tif 000240
約−７８℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（メチル）スルファン（１９．０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１７９ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下、滴下添加した。反応混合物を約２０℃に加温させ、約２時間にわたって撹拌した。混合物を約０℃のＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）で溶離して、５−ブロモ−２−（メチルチオ）フェノール（１６．３ｇ、９１％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J =
2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H).
【０８３２】
調製２０７：６−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンゾニトリル
【０８３３】
【化２３０】
2021534222.tif 000241
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム（調製２０８、７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（７．１６ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．７６ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、約２０℃で約１６時間にわたって撹拌した。水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して、６−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンゾニトリル（１．６ｇ、２４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.26-7.30 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11-5.17 (m, 1H),
3.87 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H).
【０８３４】
調製２０８：６−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム
【０８３５】
【化２３１】
2021534222.tif 000242
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（調製２０９、６．８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．３５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して、６−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム（７ｇ）を得、これを調製２０７において使用した。
【０８３６】
調製２０９：６−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
【０８３７】
【化２３２】
2021534222.tif 000243
６−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（６．８ｇ、９０％）は、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（調製１６５、６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（４．２６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を約６０℃で約３時間にわたって使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.31-10.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.70-1.93 (m, 7H), 1.62 (d, J = 5.4 Hz,
2H). LCMS m/z = 323 [M+Na]+.
【０８３８】
調製２１０：１−ブロモ−２，４−ジメトキシ−３−プロポキシベンゼン
【０８３９】
【化２３３】
2021534222.tif 000244
１−ブロモ−２，４−ジメトキシ−３−プロポキシベンゼン（１０ｇ、８５％）は、３−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール（調製２１１、１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１４．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.17-7.22 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 2H),
3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 4H). LCMS m/z =
276 [MH]+.
【０８４０】
調製２１１：３−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール
【０８４１】
【化２３４】
2021534222.tif 000245
約−１０℃のＣＣｌ４（３５ｍＬ）中の２，６−ジメトキシフェノール（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｒ２（１．０４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、約２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣＣｌ４（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、ＣＣｌ４層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０）で溶離して、３−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール（１．４６ｇ、９７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H),
3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
【０８４２】
調製２１２：６−ヨード−３−メトキシ−２−プロポキシピリジン
【０８４３】
【化２３５】
2021534222.tif 000246
６−ヨード−３−メトキシ−２−プロポキシピリジン（１１ｇ、９５％）は、６−ヨード−２−プロポキシピリジン−３−オール（調製２１３、１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）および１−ヨードメタン（５７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を約１５℃で約６時間にわたって使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.73-1.90 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS
m/z = 293 [MH]+.
【０８４４】
調製２１３：６−ヨード−２−プロポキシピリジン−３−オール
【０８４５】
【化２３６】
2021534222.tif 000247
ナトリウムプロパン−１−オレート（２１．８ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−オール（調製２１４、２６．５ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を、Ｎ２下、約１１０℃で約１６時間にわたって撹拌した。約２０℃に冷却した後、反応混合物をブライン（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８０：２０）で溶離して、６−ヨード−２−プロポキシピリジン−３−オール（１１．２ｇ、４５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H),
4.31 (dt, J = 0.9, 6.7 Hz, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 3H).
【０８４６】
調製２１４：２−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−オール
【０８４７】
【化２３７】
2021534222.tif 000248
水（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（２０．０ｇ、１１４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１．８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびＩ２（２９．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃で約５時間にわたって撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過して、２−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−オール（３０ｇ、８７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.10 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz,
1H). LCMS m/z = 299 [MH]+.
【０８４８】
調製２１５：５−ブロモ−２−メトキシ−３−プロポキシピリジン
【０８４９】
【化２３８】
2021534222.tif 000249
ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した２−メトキシ−３−プロポキシピリジン（調製２１６、５．６８ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（２．０４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、ＮＢＳ（６．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を小分けにして撹拌しながら添加した。混合物を約１２℃で約１６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８５：１５）で溶離して、６−ブロモ−２−メトキシ−３−プロポキシピリジンおよび５−ブロモ−２−メトキシ−３−プロポキシピリジンの混合物を得た。混合物を約−１０℃に終夜冷やした。沈殿物が形成され、これを遠心分離（３０００ｒｐｍで５分を３回）によって油から分離して、５−ブロモ−２−メトキシ−３−プロポキシピリジン（３ｇ、５３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H),
3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０８５０】
調製２１６：２−メトキシ−３−プロポキシピリジン
【０８５１】
【化２３９】
2021534222.tif 000250
２−メトキシ−３−プロポキシピリジン（５．７ｇ、８５％）は、２−メトキシピリジン−３−オール（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１３．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を使用して、調製１７２に類似の方式で調製した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.73 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.5, 7.82 Hz, 1H),
6.83 (dd, J = 5.0, 7.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
1.86-1.93 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０８５２】
調製２１７：２−ブロモ−５−メトキシ−４−プロポキシピリジン
【０８５３】
【化２４０】
2021534222.tif 000251
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ヨード−５−メトキシピリジン（調製２１８、４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（７６５ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ、６０％）および１−プロパノール（１．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を約２０℃で添加した。混合物を約６０℃に約１時間にわたって加熱した。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から８９：１１）で溶離して、２−ブロモ−５−メトキシ−４−プロポキシピリジン（２ｇ、６４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.84 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H),
1.83-1.92 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z = 247.8 [MH]+.
【０８５４】
調製２１８：２−ブロモ−４−ヨード−５−メトキシピリジン
【０８５５】
【化２４１】
2021534222.tif 000252
水素化ナトリウム（１．２７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、６０％）を、ＭｅＯＨ（２．５５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）に約２５℃で懸濁した。混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（調製２１９、８ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ）の溶液に約０℃で添加した。混合物を約０℃で約１時間にわたって撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）でクエンチし、ＭＢＴＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）で溶離して、２−ブロモ−４−ヨード−５−メトキシピリジン（４ｇ、４８．１％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.88 (s, 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