(57)【要約】  ａ）薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）非水性溶媒と、ｃ）少なくとも約２％の水とを含む濃縮液体医薬組成物であって、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適する濃縮液体医薬組成物が提供される。濃縮液体医薬組成物は、少なくとも１種の有機高分子化合物溶媒と、少なくとも１種の有機低分子溶媒とを含む非水性溶媒を含みうる。有効量の本発明の濃縮液体ベンダムスチン医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、そのような処置を必要とする哺乳動物におけるがんを処置する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）非水性溶媒と、ｃ）組成物の少なくとも約２％（ｖ／ｖ）の水とを含む濃縮液体医薬組成物であって、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適する濃縮液体医薬組成物。
【請求項２】
ａ）薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）非水性溶媒と、ｃ）組成物の約２％〜約３０％（ｖ／ｖ）の水とを含む濃縮液体医薬組成物であって、希釈後は、哺乳動物への投与に適する濃縮液体医薬組成物。
【請求項３】
非水性溶媒が、有機高分子化合物溶媒および有機低分子溶媒から選択される１種または複数の有機化合物を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
非水性溶媒が、ヒドロキシ部分を含む有機高分子化合物溶媒および有機低分子溶媒から選択される１種または複数の有機化合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
非水性溶媒が、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポリアルコキシ化ヒマシ油、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、および有機低分子アルコールから選択される１種または複数の有機化合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
非水性溶媒が、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポリアルコキシ化ヒマシ油、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、およびプロピレングリコールから選択される１種または複数の有機化合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
非水性溶媒が、少なくとも１種の有機高分子化合物溶媒と、少なくとも１種の有機低分子溶媒とを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
非水性溶媒が、ポリエチレングリコールを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有機低分子溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、およびプロピレングリコールから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有機低分子溶媒がエタノールである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
約２℃で液体状態のままである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組成物中の非水性溶媒の量が、約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
非水性溶媒が、少なくとも２種の異なる有機化合物溶媒を含み、（ｉ）有機化合物溶媒の１種が、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール類の混合物であり、（ｉｉ）有機化合物溶媒の少なくとも１種が、有機低分子溶媒であり、（ｉｉｉ）組成物中の有機化合物溶媒の合計量が、約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非水性溶媒が、（ｉ）組成物中に約６０％〜約９６％（ｖ／ｖ）の合計量の１種または複数の有機高分子化合物溶媒と、（ｉｉ）組成物中に約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の合計量の１種または複数の有機低分子溶媒とを含み、組成物中の有機化合物溶媒の合計量が、組成物の約７０％（ｖ／ｖ）から最大で約９８％（ｖ／ｖ）である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約２．４％〜約４％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約９６％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
約３％〜約３．５％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約９６．５％〜約９７％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
非水性溶媒が、（ｉ）組成物中に約６０％〜約９６％（ｖ／ｖ）の量で存在するポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール類の混合物と、（ｉｉ）組成物中に約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の量の１種または複数の有機低分子溶媒とを含み、組成物中の有機化合物溶媒の合計量が、組成物の約７０％（ｖ／ｖ）から最大で約９８％（ｖ／ｖ）である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
組成物中の水の量が、組成物の約２％（ｖ／ｖ）〜約３０％（ｖ／ｖ）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
有機低分子溶媒がエタノールである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
組成物中の水の量が、約２％〜約３０％、約２．４％〜約３０％、約２．８％〜約３０％、約３％〜約３０％、約３．５％〜約３０％、約４％〜約３０％、約２％〜約２５％、約２．４％〜約２５％、約２．８％〜約２５％、約３％〜約２５％、約３．５％〜約２５％、約４％〜約２５％、約２％〜約２０％、約２．４％〜約２０％、約２．８％〜約２０％、約３％〜約２０％、約３．５％〜約２０％、約４％〜約２０％、約２％〜約１５％、約２．４％〜約１５％、約２．８％〜約１５％、約３％〜約１５％、約３．５％〜約１５％、約４％〜約１５％、約２％〜約１０％、約２．４％〜約１０％、約２．８％〜約１０％、約３％〜約１０％、約３．５％〜約１０％、約４％〜約１０％、約２％〜約５％、約２．４％〜約５％、約２．８％〜約５％、約３％〜約５％、約３．５％〜約５％、約４％〜約５％、約２％〜約４％、約２．４％〜約４％、約２．８％〜約４％、約３％〜約４％、約２％〜約３．５％、約２．４％〜約３．５％、約２．８％〜約３．５％、または約３％〜約３．５％（ｖ／ｖ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
組成物中の水の量が、約２．４％〜約３０％、約２．８％〜約３０％、約３％〜約３０％、約３．５％〜約３０％、約４％〜約３０％、約２％〜約２５％、約２．４％〜約２５％、約２．８％〜約２５％、約３％〜約２５％、約３．５％〜約２５％、約４％〜約２５％、約２％〜約２０％、約２．４％〜約２０％、約２．８％〜約２０％、約３％〜約２０％、約３．５％〜約２０％、約４％〜約２０％、約２％〜約１５％、約２．４％〜約１５％、約２．８％〜約１５％、約３％〜約１５％、約３．５％〜約１５％、約４％〜約１５％、約２％〜約１０％、約２．４％〜約１０％、約２．８％〜約１０％、約３％〜約１０％、約３．５％〜約１０％、約４％〜約１０％、約２％〜約５％、約２．４％〜約５％、約２．８％〜約５％、約３％〜約５％、約３．５％〜約５％、約４％〜約５％、約２％〜約４％、約２．４％〜約４％、約２．８％〜約４％、約３％〜約４％、約２％〜約３．５％、約２．４％〜約３．５％、約２．８％〜約３．５％、または約３％〜約３．５％（ｖ／ｖ）である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩がベンダムスチン塩酸塩である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
濃縮された薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩を含み、投与前に注射に適する希釈剤で希釈する準備ができている、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩がベンダムスチン塩酸塩であり、約３５〜約４０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン塩酸塩を含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約２５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン塩酸塩を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
酸化防止剤をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
酸化防止剤が、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、グルタチオン、ゲンチジン酸、リポ酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレチン酸、またはこれらの組合せから選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
酸化防止剤がブチル化ヒドロキシアニソールである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
約１２．４％（ｖ／ｖ）の水溶液にして試験されるとき、約３．３〜約３．７のｐＨを有する、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ｐＨを実現するのに十分な量の強塩基、たとえばＮａＯＨを含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１または請求項２に記載の医薬組成物を収容する密閉容器。
【請求項３２】
ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩がベンダムスチン塩酸塩であり、組成物１ｍＬずつが、２５ｍｇの前記ベンダムスチン塩酸塩、２３．７ｍｇの無水エタノール、３０ｍｇの注射用水、および十分量のポリエチレングリコールを含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール４００である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
酸化防止剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
酸化防止剤がブチル化ヒドロキシアニソールであり、組成物１ｍＬずつが、１ｍｇの前記ブチル化ヒドロキシアニソールを含有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール４００である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
中に収容された医薬組成物中のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるベンダムスチン塩が、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの量のベンダムスチンＨＣｌである、請求項３１に記載の密閉容器。
【請求項３８】
中に収容された医薬組成物が、２５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌを含有する、請求項３７に記載の密閉容器。
【請求項３９】
約０．５ｍＬ〜約５０ｍＬの請求項３６に記載の医薬組成物を収容する密閉容器。
【請求項４０】
１ｍＬ、４ｍＬ、または８ｍＬの前記医薬組成物を収容する、請求項３９に記載の密閉容器。
【請求項４１】
哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、ｉ）薬学的に有効な量の請求項１または請求項２に記載の濃縮液体医薬組成物を、薬学的に許容できる希釈剤で希釈して、希釈された医薬組成物を得ることと、ｉｉ）（ｉ）の希釈された医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に、注射によって投与することとを含む方法。
【請求項４２】
がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
がんが、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
濃縮液体医薬組成物を調製する方法であって、
ａ．ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、
ｂ．有機高分子化合物溶媒および有機低分子溶媒から選択される１種または複数の有機化合物と、
ｃ．少なくとも約２％（ｖ／ｖ）（水／医薬組成物）の水と、
ｄ．場合により、１種または複数の酸化防止剤と
を合わせることを含む方法。
【請求項４５】
（ａ）〜（ｃ）、および場合により（ｄ）を合わせた後、
ｉ）約１２．４％の体積の前記医薬組成物を含有する水溶液のｐＨが測定され、
ｉｉ）（ｉ）のｐＨが約３．４〜約３．６でない場合、濃縮液体医薬組成物にｐＨ調整剤が加えられ、
ｉｉｉ）必要なら、約１２．４％（ｖ／ｖ）の医薬組成物を含有する水溶液のｐＨが約３．４〜約３．６になるまで、ステップ（ｉ）および（ｉｉ）が繰り返される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
濃縮液体ベンダムスチン医薬組成物を調製する方法であって、１）
ａ）ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、
ｂ）場合により、１種または複数の酸化防止剤と、
ｃ）水と、
ｄ）１種または複数の有機低分子溶媒と、
ｅ）１種または複数の有機高分子化合物溶媒と
を合わせることと、
２）（１）の結果として生じる組合せを、ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩、および存在する場合は１種または複数の酸化防止剤が溶解するまで撹拌することと、
３）さらなる量の１（ｅ）の１種または複数の有機高分子化合物溶媒を加えて、少なくとも約２％（ｖ／ｖ）（水／医薬組成物）の水を含む液体ベンダムスチン医薬組成物を得ることと
を含む方法。
【請求項４７】
ステップ（３）の後に
（ｉ）約１２．４％の体積の医薬組成物を含有する水溶液のｐＨを測定することと、
（ｉｉ）（ｉ）のｐＨが約３．４〜約３．６でない場合、濃縮液体医薬組成物にｐＨ調整剤を加えることと、
（ｉｉｉ）必要なら、約１２．４％（ｖ／ｖ）の組成物を含有する水溶液のｐＨが約３．４〜約３．６になるまで、（ｉ）および（ｉｉ）を繰り返すことと
をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ａ）薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）組成物の約８２％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性溶媒と、ｃ）組成物の約２％〜約１８％（ｖ／ｖ）の水とを含む濃縮液体医薬組成物であって、希釈後は、哺乳動物への投与に適する濃縮液体医薬組成物。
【請求項４９】
非水性溶媒が、組成物中に約８０％〜約９６％（ｖ／ｖ）の量で存在するポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール類の混合物と、組成物中に約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の量の１種または複数の有機低分子溶媒とを含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
有機低分子溶媒がエタノールである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチンは、ある特定のがん、たとえば、慢性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫の処置に対して適応がある。ベンダムスチンＨＣｌ（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ブタン酸、５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル、一塩酸塩）は、ベンゾイミダゾール環、活性ナイトロジェンマスタード断片、およびブタン酸の残基を含む構造を有するアルキル化剤である。ベンダムスチンの実験分子式は、Ｃ１６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２である（Ｋａｓａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１３；１〜１１）。ベンダムスチンは、次の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2021534253.tif 000002
【０００４】
ベンダムスチンは、医薬品規制機関によって承認されているいくつかの医薬品の活性医薬成分である。たとえば、医薬品ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）は、ベンダムスチン塩酸塩を活性成分として含有しており、２００８年に米国食品医薬品局（米国ＦＤＡ）によって市場での売買が承認された。ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）は、溶液（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤）および凍結乾燥粉末（注射用ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））として入手可能である。
【０００５】
ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤は、９０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ濃度で単一用量バイアルに入った無色から黄色の透明な滅菌非水性溶液として供給され、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤の各０．５ｍＬバイアルは、４５ｍｇのベンダムスチン塩酸塩、１６２ｍｇのプロピレングリコール、および２９３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含有する（２０１６年１０月付けのＴＲＥＡＮＤＡ米国ＦＤＡラベルを参照されたい）。Ｄｒａｇｅｒらの米国特許８，３４４，００６は、ベンダムスチンまたはベンダムスチン塩と極性非プロトン性溶媒とを含む液体医薬製剤に関するものであり、米国８，３４４，００６（Ｄｒａｇｅｒら）は、極性非プロトン性溶媒には、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、および炭酸プロピレンなどの分子が含まれると述べている。Ｄｒａｇｅｒらの請求項に明記されているベンダムスチンまたはベンダムスチン塩の医薬製剤は、安定で非水性である液体であることが示されている。
【０００６】
注射用ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）は、単一用量バイアルに入った白色からオフホワイト色の乾燥した非発熱性滅菌凍結乾燥粉末として供給され、その各２５ｍｇバイアルは、２５ｍｇのベンダムスチン塩酸塩および４２．５ｍｇのマンニトールを含有する（同典拠）。注射用ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）は、投与の直前に、注射用滅菌水で復元され、復元された溶液は、復元から３０分以内に輸液袋に移さなければならない（同典拠）。
【０００７】
ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤および注射用ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）はどちらも、患者への投与の時期に可能な限り近付けて注入の準備をすべきである。ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤は、一度水性希釈剤で希釈されると、室温および室内照明下で保管した場合、２時間安定であり、希釈されたＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤の投与は、この期間内に完了させなければならない（同典拠）。注射用ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）は、水を含有する希釈剤で復元および希釈された後、室温および室内照明下で保管した場合、３時間安定であり、復元および希釈された注射用ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）の投与は、この期間内に完了させなければならない（同典拠）。
【０００８】
医薬品ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）も、ベンダムスチン塩酸塩を活性成分として含有する。ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）は、２０１５年に米国ＦＤＡによって市場での売買が承認された。ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）注射剤は、透明な複数回用量ガラスバイアルに入った、希釈する準備のできた無色から黄色の透明な滅菌溶液として供給される。ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）注射剤の１ミリリットルずつが、ポリエチレングリコール４００中に２５ｍｇのベンダムスチン塩酸塩、０．１ｍＬのプロピレングリコール、５ｍｇのモノチオグリセロールを含有する。ポリエチレングリコール４００の酸性度を調整するために、ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）注射剤中に水酸化ナトリウムが使用される場合もある（２０１７年２月付けのＢＥＮＤＥＫＡ米国ＦＤＡラベルを参照されたい）。ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）が成分として水を含有することは示されていない（同典拠）。「ベンダムスチンの製剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）」と題された米国特許８，６０９，７０７（Ｐａｌｅｐｕら）は、（ａ）ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、（ｂ）（ｉ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはこれらの混合物、および（ｉｉ）安定化量の酸化防止剤を含む流体とを含む液体ベンダムスチン含有組成物に関するものである。Ｐａｌｅｐｕらは、さらに、いくつかの実施形態において、流体は、非水性であると述べている（Ｐａｌｅｐｕら、３段、１９〜２１行を参照されたい）。
【０００９】
前掲の２０１７年２月のＦＤＡラベルによれば、ＢＥＮＤＥＫＡ溶液は、患者に投与される前に、水性希釈剤（０．９％塩化ナトリウム、１．５％デキストロース／０．４５％塩化ナトリウム、または５％デキストロース）を含有する輸液袋に移され、結果として生じる溶液は、薬物安定性を損なわないように、所与の室温および室内照明貯蔵条件下で、（輸液袋中の希釈剤が塩化ナトリウムまたはデキストロース／塩化ナトリウム水溶液である場合）６時間以内、または（輸液袋中の希釈剤がデキストロース水溶液である場合）３時間以内に投与しなければならない。
【００１０】
ベンダムスチンは、加水分解によって分解される。ベンダムスチンの２種の加水分解生成物は、モノヒドロキシおよびジヒドロキシ誘導体（４−｛５−［（２−クロロエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈベンゾイミダゾール−２イル｝ブタン酸（「ＨＰ１」と呼ばれる）および４−｛５−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈベンゾイミダゾール−２−イル｝ブタン酸（「ＨＰ２」と呼ばれる）である（Ｋａｓａら、前掲）。ベンダムスチンの凍結乾燥製剤に関するＢｒｉｔｔａｉｎおよびＦｒａｎｋｌｉｎの米国特許８，７９１，２７０は、「ベンダムスチンが、（他のナイトロジェンマスタードと同様に）水溶液中で分解するため、凍結乾燥製品として供給される」と指摘している。
【００１１】
Ｐａｌｅｐｕらの前掲書も、ＨＰ１およびＨＰ２を含む、加水分解によるベンダムスチンの分解に言及し、「ベンダムスチンの水中での安定性は、時間で測定され、したがって、液体形態での長期貯蔵に適さない」と述べている。加えて、ベンダムスチンの既存の市販液体製剤、すなわち、ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）は、通常の推奨冷蔵温度でも凍結する場合がある。したがって、ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）の添付文書には、「ＢＥＮＤＥＫＡは、推奨冷蔵貯蔵条件（２〜８℃または３６〜４６°Ｆ）で貯蔵してください。冷蔵すると、内容物が部分的に凍結する場合があります。使用前に、バイアルが室温（１５〜３０℃または５９〜８６°Ｆ）になるようにしてください」と記載されている。ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）と同様に、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤も、２〜８℃で冷蔵しなければならない。ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤は、投与前に希釈する必要がある。しかし、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含有するため、製品は、ポリカーボネートまたはＡＢＳを含有する（アダプターや注射器などの）デバイスと相性が悪い（２０１６年１０月付けのＴＲＥＡＮＤＡ米国ＦＤＡラベル）。ポリカーボネートまたはＡＢＳを含有するデバイスを使用してＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤を希釈すると、デバイス不具合（たとえば、漏れ、破断、または操作不備）、起こりうる製品汚染、ならびに、皮膚反応を含めて、従業者に対する、または、限定はしないが、溶解したＡＢＳまたはポリカーボネートで汚染された製品が患者に与えられた場合、小さい血管の閉塞のリスクを含めて、患者に対する、潜在的な重大な健康上の悪影響につながる（２０１６年１０月付けのＴＲＥＡＮＤＡ米国ＦＤＡラベル）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、有毒な曝露が回避されるように、投与の準備の際に最小限の取り扱いしか要さないが、安定性および効力が存続する、すなわち、かなりの期間貯蔵してもベンダムスチン分解が少ない、患者において治療的に使用されるベンダムスチンの液体製剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ａ）薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）非水性溶媒と、ｃ）組成物の少なくとも約２％（ｖ／ｖ）の水とを含む濃縮液体医薬組成物であって、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適する濃縮液体医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、ａ）薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）非水性溶媒と、ｃ）組成物の約２％〜約３０％（ｖ／ｖ）の水とを含む濃縮液体医薬組成物であって、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適する濃縮液体医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、ａ）薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）非水性溶媒と、ｃ）組成物の約２％〜約２５％（ｖ／ｖ）の水、組成物の約２％〜約２０％（ｖ／ｖ）の水、組成物の約２％〜約１５％（ｖ／ｖ）の水、組成物の約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の水、または組成物の約２％〜約５％（ｖ／ｖ）の水とを含み、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適する。一態様では、非水性溶媒が、こうした組成物の残りの体積を占める結果、組成物は、組成物の約２％〜約３０％（ｖ／ｖ）を水が占めるとき、約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性溶媒、組成物の約２％〜約２５％（ｖ／ｖ）を水が占めるとき、約７５％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性溶媒、組成物の約２％〜約２０％（ｖ／ｖ）を水が占めるとき、約８０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性溶媒、組成物の約２％〜約１５％（ｖ／ｖ）を水が占めるとき、約８５％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性溶媒、組成物の約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）を水が占めるとき、約９０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性溶媒、および組成物の約２％〜約５％（ｖ／ｖ）を水が占めるとき、約９５％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性溶媒を含む。
【００１５】
本明細書に記載される本発明の濃縮液体医薬組成物の異なる実施形態では、さらなる態様において、組成物中の水の最小量は、約２．４％、約２．８、約３％、約３．５％、約４％、約５％、または約６％（ｖ／ｖ）になる場合がある。したがって、本発明はまた、ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、非水性溶媒と、水とを含み、
組成物中の水の量が約２％〜約３０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２％〜約２５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７５％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２％〜約２０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８０％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２％〜約１５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８５％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２％〜約５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９５％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約３０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７０％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約２５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７５％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約２０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８０％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約１５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８５％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９５％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約３０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７０％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約２５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７５％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約２０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８０％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約１５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８５％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９５％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３％〜約３０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７０％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３％〜約２５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７５％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３％〜約２０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８０％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３％〜約１５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８５％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３％〜約５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９５％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３．５％〜約３０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７０％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３．５％〜約２５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７５％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３．５％〜約２０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８０％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３．５％〜約１５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８５％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３．５％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３．５％〜約５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９５％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約４％〜約３０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７０％〜約９６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約４％〜約２５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７５％〜約９６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約４％〜約２０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８０％〜約９６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約４％〜約１５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８５％〜約９６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約４％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約４％〜約５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９５％〜約９６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約５％〜約３０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７０％〜約９５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約５％〜約２５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７５％〜約９５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約５％〜約２０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８０％〜約９５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約５％〜約１５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８５％〜約９５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約５％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約６％〜約３０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７０％〜約９４％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約６％〜約２５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約７５％〜約９４％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約６％〜約２０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８０％〜約９４％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約６％〜約１５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約８５％〜約９４％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約６％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９４％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約５％〜約６％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９４％〜約９５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約３％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２％〜約３．５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６．５％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約３．５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６．５％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約３．５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６．５％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、または
組成物中の水の量が約３％〜約３．５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６．５％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
本明細書に記載するような濃縮液体医薬組成物を提供する。
【００１６】
一実施形態では、非水性溶媒は、有機高分子化合物溶媒および有機低分子溶媒から選択される１種または複数の有機化合物を含む。別の一実施形態では、非水性溶媒は、ヒドロキシ部分を含む有機高分子化合物溶媒および有機低分子溶媒から選択される１種または複数の有機化合物を含む。
【００１７】
別の一実施形態では、濃縮液体医薬組成物の非水性溶媒は、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポリアルコキシ化（ｐｏｌｙａｌｋｏｘｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、および有機低分子アルコールから選択される１種または複数の有機化合物を含む。さらなる実施形態では、有機低分子アルコールは、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、およびプロピレングリコールから選択される。
【００１８】
別の一実施形態では、本発明による濃縮液体医薬組成物の非水性溶媒は、少なくとも１種の有機高分子化合物溶媒と、少なくとも１種の有機低分子溶媒とを含む。少なくとも１種の有機高分子溶媒と少なくとも１種の有機低分子溶媒とを含む非水性溶媒を含む本発明のそのような組成物は、異なる態様では、約２％〜約３０％（ｖ／ｖ）の水および約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性有機化合物溶媒、約２％〜約２５％（ｖ／ｖ）の水および約７５％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性有機化合物溶媒、約２％〜約２０％（ｖ／ｖ）の水および約８０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性有機化合物溶媒、約２％〜約１５％（ｖ／ｖ）の水および約８５％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性有機化合物溶媒、約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の水および約９０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性有機化合物溶媒、または約２％〜約５％（ｖ／ｖ）の水および約９５％〜約９８％（ｖ／ｖ）の非水性有機化合物溶媒を含む場合がある。上述のとおり、この段落に記載するような実施形態において、組成物中の水の最小量は、別法として、約２．４％から、約２．８から、約３％から、約３．５％から、約４％から、約５％（ｖ／ｖ）から、または約６％（ｖ／ｖ）からとなる（非水性有機化合物溶媒の合計量は、それぞれ、最大で約９７．６％（ｖ／ｖ）、９７．２（ｖ／ｖ）、９７％（ｖ／ｖ）、９６．５％（ｖ／ｖ）、９６％（ｖ／ｖ）、９５％（ｖ／ｖ）、または９４％（ｖ／ｖ）になる）場合もある。
【００１９】
別の一実施形態では、本発明による濃縮液体医薬組成物中の非水性溶媒は、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール類の混合物と、少なくとも１種の有機低分子溶媒とを含む。本発明のさらなる一実施形態では、このような組成物中の有機低分子溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、およびプロピレングリコールから選択される。本発明のさらなる一実施形態では、濃縮液体医薬組成物の非水性溶媒は、ポリエチレングリコールおよびエタノールを含む。別の一実施形態では、（ポリエチレングリコール（類）および有機低分子溶媒を含む）有機化合物溶媒の合計量は、約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）である。
【００２０】
本発明はまた、約２℃で液体状態のままである、本明細書に記載するとおりの濃縮液体ベンダムスチン医薬組成物を提供する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「濃縮」医薬組成物とは、前のベンダムスチン医薬製剤から水で復元または水で希釈されていないものである。前のベンダムスチン医薬製剤とは、たとえば、注射によって患者に投与する前に、水などの薬学的に許容できる希釈剤を加えて製剤を復元させなければならない凍結乾燥ベンダムスチン製剤を意味する。前のベンダムスチン医薬製剤は、注射によって患者に投与する前に、希釈剤、たとえば、水を含有する希釈剤が加えられる、非水性液体ベンダムスチン医薬製剤などの、液体の濃縮ベンダムスチン医薬製剤である場合もある。
【００２２】
別の一実施形態では、本発明はさらに、非水性溶媒が、少なくとも２種の異なる有機化合物溶媒を含み、（ｉ）有機化合物溶媒の１種が、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール類の混合物であり、（ｉｉ）有機化合物溶媒の少なくとも１種が、有機低分子溶媒であり、（ｉｉｉ）組成物中の非水性有機化合物溶媒の合計量が、約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）、約７５％〜約９８％（ｖ／ｖ）、約８０％〜約９８％（ｖ／ｖ）、約８５％〜約９８％（ｖ／ｖ）、約９０％〜約９８％（ｖ／ｖ）、または約９５％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、本明細書に記載するとおりの濃縮液体医薬組成物を提供する。異なる実施形態では、組成物中の水の合計量は、非水性溶媒が組成物の約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）であるとき、組成物の約２％〜約３０％（ｖ／ｖ）、非水性溶媒が組成物の約７５％〜約９８％（ｖ／ｖ）であるとき、組成物の約２％〜約２５％（ｖ／ｖ）、非水性溶媒が組成物の約８０％〜約９８％（ｖ／ｖ）であるとき、組成物の約２％〜約２０％（ｖ／ｖ）、非水性溶媒が組成物の約８５％〜約９８％（ｖ／ｖ）であるとき、組成物の約２％〜約１５％（ｖ／ｖ）、非水性溶媒が組成物の約９０％〜約９８％（ｖ／ｖ）であるとき、組成物の約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）、または非水性溶媒が組成物の約９５％〜約９８％（ｖ／ｖ）であるとき、組成物の約２％〜約５％（ｖ／ｖ）である。これらの実施形態において、一態様では、組成物中のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール類の混合物の量は、約６０％〜約９６％（ｖ／ｖ）（ポリエチレングリコール（類）／組成物）の量で存在する。さらなる一態様では、組成物中のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール類の混合物の量は、組成物中に約６０％〜約９６％（ｖ／ｖ）の量で存在し、１種または複数の有機低分子溶媒は、組成物中に約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の量で存在し、組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、組成物の約６０％（ｖ／ｖ）から最大で約９８％（ｖ／ｖ）である。上述のとおり、このような実施形態において、組成物中の水の最小量は、別法として、約２．４％から、約２．８％から、約３％から、約３．５％から、約４％から、約５％（ｖ／ｖ）から、または約６％（ｖ／ｖ）からとなる（非水性有機化合物溶媒の合計量は、それぞれ、最大で約９７．６％（ｖ／ｖ）、９７．２％（ｖ／ｖ）、９７％（ｖ／ｖ）、９６．５％（ｖ／ｖ）、９６％（ｖ／ｖ）、９５％（ｖ／ｖ）、または９４％（ｖ／ｖ）になる）場合もある。
【００２３】
本発明はまた、非水性溶媒が、１種または複数の有機高分子化合物溶媒と１種または複数の有機低分子溶媒とを含み、（ｉ）有機高分子化合物溶媒は、組成物中に約６０％〜約９６％（ｖ／ｖ）の合計量で存在し、（ｉｉ）有機低分子溶媒は、組成物中に約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の合計量で存在し、（ｉｉｉ）組成物中の有機化合物溶媒の合計量が、組成物の約７０％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）である、本明細書に記載するとおりの濃縮液体医薬組成物を提供する。このような組成物の一実施形態では、組成物は、約２％〜約３０％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒を含む。本発明の他の実施形態では、このような濃縮液体医薬組成物は、約２％〜約２５％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約７５％〜約９８％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒、約２％〜約２０％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約８０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒、約２％〜約１５％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約８５％〜約９８％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒、約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約９０％〜約９８％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒、または約２％〜約５％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約９５％〜約９８％（ｖ／ｖ）有機化合物溶媒を含む。上述のとおり、さらなる態様では、前述の実施形態のそれぞれにおいて、組成物中の水の最小量（ｖ／ｖ）は、約２．４％から、約２．８％から、約３％から、約３．５％から、約４％から、約５％から、または約６％からとなる（総有機化合物溶媒の最大量は、それぞれ、約９７．６％、約９７．２、約９７％、約９６．５％、約９６％、約９５％、または約９４％（ｖ／ｖ）になる）場合がある。
【００２４】
したがって、本発明は、薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の有機高分子化合物溶媒および１種または複数の有機低分子溶媒を含む非水性溶媒であって、（ｉ）有機高分子化合物溶媒は、組成物中に約６０％〜約９６％（ｖ／ｖ）の合計量で存在し、（ｉｉ）有機低分子溶媒は、組成物中に約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の合計量で存在し、（ｉｉｉ）組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、組成物の約７０％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）である、非水性溶媒と、組成物の少なくとも約２％（ｖ／ｖ）の水とを含む濃縮液体医薬組成物であって、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適する濃縮液体医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、このような組成物は、少なくとも約２．４％（ｖ／ｖ）の水、少なくとも約２．８％（ｖ／ｖ）の水、少なくとも約３％（ｖ／ｖ）の水、または少なくとも約３．５％（ｖ／ｖ）の水を含む。さらなる態様では、このような組成物は、約２．４％〜約４％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約９６％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒（有機化合物溶媒は、有機高分子化合物溶媒と有機低分子溶媒とを含む）を含む。他の態様では、このような組成物は、約３％〜約３．５％（ｖ／ｖ）の水、および合計で約９６．５％〜約９７％（ｖ／ｖ）の有機化合物溶媒（有機化合物溶媒は、有機高分子化合物溶媒と有機低分子溶媒とを含む）を含む。
【００２５】
本発明の一態様では、本明細書に記載するとおりの濃縮液体医薬組成物は、投与前に注射に適する希釈剤で希釈する準備ができている。
【００２６】
本発明はまた、ａ）薬学的に有効な量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）非水性溶媒と、ｃ）組成物の約２％〜約１０％、約２．１％〜約１０％、約２．２％〜約１０％、約２．３％〜約１０％、約２．４％〜約１０％、約２．５％〜約１０％、約２％〜約４％、約２．１％〜約４％、約２．２％〜約４％、約２．３％〜約４％、約２．４％〜約４％、約２．５％〜約４％、約２．８％〜約４％、約２．８％〜約３．５％、または約３％〜約３．５％（ｖ／ｖ）の量の水とを含む濃縮液体医薬組成物であって、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適する濃縮液体医薬組成物を提供する。異なる実施形態では、本発明はまた、
組成物中の水の量が約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．１％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９７．９％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．２％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９７．８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．３％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９７．７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．５％〜約１０％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９０％〜約９７．５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．１％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７．９％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．２％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７．８％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．３％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７．７％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．４％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．５％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７．５％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約４％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、
組成物中の水の量が約２．８％〜約３．５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６．５％〜約９７．２％（ｖ／ｖ）である、および
組成物中の水の量が約３％〜約３．５％（ｖ／ｖ）であり、非水性溶媒の量が約９６．５％〜約９７％（ｖ／ｖ）である、
そのような濃縮液体医薬組成物を提供する。
【００２７】
異なる実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物中のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬである。本明細書における濃縮液体医薬組成物の実施形態では、ベンダムスチンまたはその塩は、ベンダムスチン塩酸塩である。本発明のある特定の実施形態では、濃縮液体医薬組成物は、約３５〜約４０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンまたはベンダムスチン塩、たとえば、約３５〜約４０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン塩酸塩を含む。他の実施形態では、濃縮液体医薬組成物は、約２５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン塩酸塩を含む。
【００２８】
本発明はまた、約１２．４％（ｖ／ｖ）の水溶液中で試験したとき約３．３〜約３．７のｐＨを有する、本明細書に記載するとおりの濃縮液体医薬組成物を提供する。本発明の濃縮液体医薬組成物は、必要なら、約３．３〜約３．７のｐＨを実現するのに十分な量で、強塩基などのｐＨ調整剤を含んでもよい。
【００２９】
本発明はまた、薬学的に有効な量のベンダムスチン塩酸塩を含む濃縮液体医薬組成物であって、濃縮液体医薬組成物が、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適し、組成物１ｍＬずつが、２５ｍｇの前記ベンダムスチン塩酸塩、２３．７ｍｇの無水エタノール、３０ｍｇの水、および十分量のポリエチレングリコールを含有する、濃縮液体医薬組成物を提供する。このような医薬組成物の一実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００である。さらなる一実施形態では、前記医薬組成物は、酸化防止剤をさらに含む。一実施形態では、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールであり、ブチル化ヒドロキシアニソールの量は、医薬組成物１ｍＬあたり約１ｍｇである。
【００３０】
したがって、本発明は、一実施形態において、薬学的に有効な量のベンダムスチン塩酸塩を含む濃縮液体医薬組成物であって、濃縮液体医薬組成物が、希釈後は、注射による哺乳動物への投与に適し、組成物１ｍＬずつが、２５ｍｇの前記ベンダムスチン塩酸塩、２３．７ｍｇの無水エタノール、３０ｍｇの水、１ｍｇのブチル化ヒドロキシアニソール、および十分量のポリエチレングリコール４００を含有する、濃縮液体医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明はまた、本明細書に記載するとおりの濃縮液体医薬組成物を収容する密閉容器を提供する。本発明の異なる態様では、本明細書に記載するとおりの濃縮液体医薬組成物を収容する密閉容器であって、医薬組成物は、ベンダムスチン塩酸塩を、医薬組成物を収容する密閉容器が約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約３００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩を含有するような量で含む、密閉容器が提供される。異なる実施形態では、密閉容器における濃縮液体医薬組成物中のベンダムスチン塩酸塩の量は、密閉容器が２５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩を含有するような量である。
【００３２】
別の実施形態では、密閉容器は、約０．５ｍＬ〜約５０ｍＬの本発明の濃縮液体医薬組成物を収容する。一実施形態では、密閉容器は、薬学的に有効な量のベンダムスチン塩酸塩を含む、約０．５ｍＬ〜約５０ｍＬの濃縮液体医薬組成物を収容し、医薬組成物は、希釈後、注射による哺乳動物への投与に適し、組成物１ｍＬずつが、２５ｍｇの前記ベンダムスチン塩酸塩、２３．７ｍｇの無水エタノール、３０ｍｇの水、１ｍｇのブチル化ヒドロキシアニソール、および十分量のポリエチレングリコール４００を含有する。本発明の異なる実施形態では、密閉容器は、１ｍＬ、４ｍＬ、または８ｍＬのこのような医薬組成物を収容する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
ベンダムスチン
本明細書に記載する本発明の濃縮液体医薬組成物は、ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるベンダムスチン塩を含む。したがって、本発明の濃縮液体医薬組成物は、ベンダムスチン遊離塩基または薬学的に許容できるいずれかのベンダムスチン塩、たとえば、ベンダムスチン塩酸塩を含む場合がある。本発明の組成物の製造には、非晶質または水和形態のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるベンダムスチン塩、たとえば、無水ベンダムスチン塩酸塩またはベンダムスチン塩酸塩一水和物を使用することができる。ベンダムスチンと組み合わせて使用することのできる薬学的に許容できる塩の、塩酸塩を除いた他の例として、限定はしないが、臭化水素酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。
【００３４】
ベンダムスチンまたはベンダムスチン塩は、本発明の濃縮液体医薬組成物中に、薬学的に有効な量で存在する。ヒトなどの患者におけるがんの処置は、ベンダムスチンまたはベンダムスチン塩を含有する本発明の組成物の何回分もの有効な用量が必要とされる、間隔を挟んだ一定期間にわたる投薬レジメンのもとで実現されうる。本発明の組成物は、たとえば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの有効用量のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩を含有する場合がある。本発明の組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇの有効量のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩を含有することが好ましい。ベンダムスチンまたはベンダムスチン塩は、ベンダムスチン塩酸塩であることが好ましい。
【００３５】
異なる実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物中のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、および約２５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌである。本発明の濃縮液体医薬組成物中のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩の濃度は、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。本発明の濃縮液体医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、または約６０ｍｇ／ｍｌのベンダムスチンまたはベンダムスチン塩を含有する場合がある。
【００３６】
用語「ｖ／ｖ」とは、「体積あたり体積」を意味し、溶液中の物質の濃度を体積あたり体積基準で示すのに本明細書で使用している。例として、５０％（ｖ／ｖ）の非水性溶媒を含有する溶液は、前記溶液のどの１００ｍｌにも、有機化合物溶媒が合わせて約５０ｍｌ存在することを意味する。別の一例として、溶液が１３．１％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する場合、前記溶液のどの１００ｍｌも、約１３．１ｍｌのエタノールを含有する。さらなる例として、２．５％（ｖ／ｖ）の水を含有する１リットルの本発明の医薬組成物は、２５ｍｌの水を含有し、３％の水を含有する１リットルの本発明の医薬組成物は、３０ｍｌの水を含有する。
【００３７】
非水性溶媒系
本発明の濃縮液体医薬組成物は、ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるベンダムスチン塩の溶解を助けるために、非水性溶媒系（「非水性溶媒」）を含む。非水性溶媒系は、単独の有機化合物溶媒または有機化合物溶媒の組合せである。非水性溶媒系は、有機高分子化合物溶媒および有機低分子溶媒から選択される１種または複数の有機化合物を含む場合がある。有機化合物溶媒（有機化合物である溶媒）は、当業界で周知であり、たとえば、低分子量の有機アルコール（有機低分子アルコール）およびヒドロキシ部分を含んだより高分子量の有機化合物（ヒドロキシ部分を有する有機高分子化合物）を含めて、数多くの有機アルコールがある。一実施形態では、非水性溶媒系は、有機高分子化合物溶媒を含み、例としては、ポリソルベート（ポリソルベート８０やポリソルベート２０など）、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール４００やポリエチレングリコール３００など）、およびポリアルコキシ化ヒマシ油、たとえば、ポリエトキシ化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲなど）が挙げられる。別の実施形態では、非水性溶媒系は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、または有機低分子アルコール（たとえば、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、またはプロピレングリコール）などの、有機低分子溶媒を含む。有機低分子溶媒は、一般に、約２００原子質量単位未満の分子量を有するのに対し、高分子化合物は、一般に、少なくとも約３００原子質量単位の平均分子量を有する。
【００３８】
本発明の濃縮液体医薬組成物中の非水性溶媒系は、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、またはそれより多くの異なる有機化合物溶媒を含みうる。
【００３９】
異なる実施形態において、本発明の濃縮液体医薬組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、組成物の約７０％〜約９８％（ｖ／ｖ）内のいずれかの量である。他の実施形態では、本発明の組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、約７５％〜約９８％（ｖ／ｖ）、約８０％〜約９８％（ｖ／ｖ）、約８５％〜約９８％（ｖ／ｖ）、約９０％〜約９８％（ｖ／ｖ）、または約９５％〜約９８％（ｖ／ｖ）である。他の実施形態では、本発明の組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、約７０％〜約９６．６％（ｖ／ｖ）、約７５％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）、約８０％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）、約８５％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）、約９０％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）、または約９５％〜約９７．６％（ｖ／ｖ）である。他の実施形態では、本発明の組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、約７０％〜約９７％（ｖ／ｖ）、約７５％〜約９７％（ｖ／ｖ）、約８０％〜約９７％（ｖ／ｖ）、約８５％〜約９７％（ｖ／ｖ）、約９０％〜約９７％（ｖ／ｖ）、または約９５％〜約９７％（ｖ／ｖ）である。他の実施形態では、本発明の組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、約７０％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）、約７５％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）、約８０％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）、約８５％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）、約９０％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）、または約９５％〜約９６．５％（ｖ／ｖ）である。他の実施形態では、本発明の組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、約７０％〜約９６％（ｖ／ｖ）、約７５％〜約９６％（ｖ／ｖ）、約８０％〜約９６％（ｖ／ｖ）、約８５％〜約９６％（ｖ／ｖ）、約９０％〜約９６％（ｖ／ｖ）、または約９５％〜約９６％（ｖ／ｖ）である。他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、約７０％〜約９５％（ｖ／ｖ）、約７５％〜約９５％（ｖ／ｖ）、約８０％〜約９５％（ｖ／ｖ）、約８５％〜約９５％（ｖ／ｖ）、または約９０％〜約９５％（ｖ／ｖ）である。他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物中の有機化合物溶媒の合計量は、約７０％〜約９４％（ｖ／ｖ）、約８０％〜約９４％（ｖ／ｖ）、約８５％〜約９４％（ｖ／ｖ）、または約９０％〜約９４％（ｖ／ｖ）である。
【００４０】
本発明の濃縮液体医薬組成物は、１種の有機高分子化合物溶媒および１種の有機低分子溶媒を含み、組成物中の有機高分子化合物溶媒の量が、（ｖ／ｖ基準で）有機低分子溶媒の量より多いことが好ましい。論理に拘泥するつもりはないが、本発明者らは、有機高分子化合物が、一般に、組成物中における単独のいずれの有機低分子溶媒よりも、組成物中においてベンダムスチンとの反応性が低いことを理解しており、したがって、組成物中のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩の長期安定性を損なうことなく、有機低分子溶媒より多い量の有機高分子化合物溶媒を組成物中に含めることが可能であることを見出した。他方、有機低分子溶媒を含めることは、組成物の粘性を低下させ、それによって、組成物を注射により適するものにする助けとなる。
【００４１】
一実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物中の非水性溶媒系は、組成物中に約６８％〜約９６％（ｖ／ｖ）の合計量の１種または複数の有機高分子化合物溶媒と、組成物中に約２％〜約１０％（ｖ／ｖ）の合計量の１種または複数の有機低分子溶媒とを含み、組成物における有機化合物溶媒の合計量は、最大で組成物の約９８％（ｖ／ｖ）である。一実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物における非水性溶媒系は、ポリエチレングリコールおよび有機低分子溶媒を含有する。別の一実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物における非水性溶媒系は、ポリエチレングリコールおよびエタノールを含有する。一実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物における非水性溶媒系は、ポリエチレングリコール４００およびエタノールを含有する。別の一実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物における非水性溶媒系は、ポリエチレングリコール３００およびエタノールを含有する。別の一実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物における非水性溶媒系は、ポリエチレングリコール３００とポリエチレングリコール４００の混合物、およびエタノールを含有する。
【００４２】
付加的な成分
本発明の濃縮液体医薬組成物は、少なくとも約２％（ｖ／ｖ）の水をさらに含む。異なる実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、少なくとも約２．１％、少なくとも約２．２％、少なくとも約２．３％、少なくとも約２．４％、少なくとも約２．５％、少なくとも約２．８％、少なくとも約３％（ｖ／ｖ）の水、少なくとも約３．５％（ｖ／ｖ）の水、少なくとも約４％（ｖ／ｖ）の水、少なくとも約５％（ｖ／ｖ）の水、または少なくとも約６％（ｖ／ｖ）の水を含む。本発明の濃縮液体医薬組成物は、少なくとも約２％（ｖ／ｖ）から約３０％（ｖ／ｖ）の水、約２％（ｖ／ｖ）から約２５％（ｖ／ｖ）の水、約２％（ｖ／ｖ）から約２０％（ｖ／ｖ）の水、約２％（ｖ／ｖ）から約１５％（ｖ／ｖ）の水、約２％（ｖ／ｖ）から約１０％（ｖ／ｖ）の水、または約２％（ｖ／ｖ）から約５％（ｖ／ｖ）の水（すなわち、約２％（ｖ／ｖ）〜約５％（ｖ／ｖ）の水）を含むことが好ましい。異なる実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、約２％〜約３０％、約２．１％〜約３０％、約２．２％〜約３０％、約２．３％〜約３０％、約２．４％〜約３０％、約２．５％〜約３０％、約２．８％〜約３０％、約３％〜約３０％、約３．５％〜約３０％、約４％〜約３０％、約５％〜約３０％（ｖ／ｖ）の水、または約６％〜約３０％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【００４３】
他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、約２％〜約２５％、約２．１％〜約２５％、約２．２％〜約２５％、約２．３％〜約２５％、約２．４％〜約２５％、約２．５％〜約２５％、約２．８％〜約２５％、約３％〜約２５％、約３．５％〜約２５％、約４％〜約２５％、約５％〜約２５％、または約６％〜約２５％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【００４４】
他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、約２％〜約２０％、約２．１％〜約２０％、約２．２％〜約２０％、約２．３％〜約２０％、約２．４％〜約２０％、約２．５％〜約２０％、約２．８％〜約２０％、約３％〜約２０％、約３．５％〜約２０％、約４％〜約２０％、約５％〜約２０％、または約６％〜約２０％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【００４５】
他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、約２％〜約１５％、約２．１％〜約１５％、約２．２％〜約１５％、約２．３％〜約１５％、約２．４％〜約１５％、約２．５％〜約１５％、約２．８％〜約１５％、約３％〜約１５％、約３．５％〜約１５％、約４％〜約１５％、約５％〜約１５％、または約６％〜約１５％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【００４６】
他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、約２％〜約１０％、約２．１％〜約１０％、約２．２％〜約１０％、約２．３％〜約１０％、約２．４％〜約１０％、約２．５％〜約１０％、約２．８％〜約１０％、約３％〜約１０％、約３．５％〜約１０％、約４％〜約１０％、約５％〜約１０％、または約６％〜約１０％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【００４７】
他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、約２％〜約５％、約２．１％〜約５％、約２．２％〜約５％、約２．３％〜約５％、約２．４％〜約５％、約２．５％〜約５％、約２．８％〜約５％、約３％〜約５％、約３．５％〜約５％、または約４％〜約５％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【００４８】
他の実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物は、約２％〜約４％、約２．１％〜約４％、約２．２％〜約４％、約２．３％〜約４％、約２．４％〜約４％、約２．５％〜約４％、約２．８％〜約４％、約２．８％〜約３．５％、約３％〜約４％、約２％〜約３．５％、約２．４％〜約３．５％、約２．８％〜約３．５％、または約３％〜約３．５％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【００４９】
本発明の濃縮液体医薬組成物は、注射可能な医薬組成物と共に使用するための、当業界で公知の追加成分を場合により含有してもよい。
【００５０】
たとえば、本発明の濃縮液体医薬組成物は、１種または複数の酸化防止剤を場合により含有することがある。当業界で公知の酸化防止剤、たとえば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＥＤＴＡナトリウム、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、グルタチオン、ゲンチジン酸、リポ酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレチン酸、またはこれらの組合せを、本発明の組成物において使用することができる。本発明の一実施形態では、酸化防止剤は、連鎖停止剤、すなわち、水素ラジカルを供与し、その結果、他の化合物において酸化ストレスにより生じるフリーラジカル連鎖反応を終結させる能力を有する化学物質である。本発明の一実施形態では、酸化防止剤は、スルフヒドリル化合物、たとえば、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、またはチオソルビトールなどの、−ＳＨ部分を含む酸化防止剤である。本発明の組成物において使用される酸化防止剤は、フェノール酸化防止剤、すなわち、１つまたは複数のフェノール性ヒドロキシ基を含む酸化防止剤、たとえば、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、またはノルジヒドログアイアレチン酸であることが好ましい。
【００５１】
ｖ／ｖ基準で算出した場合、本発明の濃縮液体医薬組成物中のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩、および任意選択の追加成分（たとえば、ｐＨ調整剤や酸化防止剤）の量は、ｖ／ｖ基準では無視しても構わない。したがって、標準の容量測定ガラス器具法によって測定されるとき、有機溶媒および水が、検出可能な体積の本発明の組成物を含む。本発明の濃縮液体医薬組成物の体積の約１００％が有機溶媒および水である。１）ベンダムスチンまたはベンダムスチン塩、および２）ｐＨ調整剤および酸化防止剤は、（どちらも本発明の組成物中に含められる程度に）小さい無視しても構わない量の体積を占める。
【００５２】
ｐＨ
一実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物のｐＨは、約１２．４％（ｖ／ｖ）の水溶液中でこうした組成物のｐＨが試験されるとき、約３．３０〜約３．７０の間である。別の一実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物のｐＨは、約１２．４％（ｖ／ｖ）の水溶液中でこうした組成物のｐＨが試験されるとき、約３．４０〜約３．６０の間である。異なる実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物のｐＨは、約１２．４％（ｖ／ｖ）の水溶液中でこうした組成物のｐＨが試験されるとき、約３．３０、約３．３７、または約３．４５〜約３．７０である。異なる実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物のｐＨは、約１２．４％（ｖ／ｖ）の水溶液中でこうした組成物のｐＨが試験されるとき、約３．３０、約３．３７、または約３．４５〜約３．６６である。異なる実施形態では、本発明の濃縮液体医薬組成物のｐＨは、約１２．４％（ｖ／ｖ）の水溶液中でこうした組成物のｐＨが試験されるとき、約３．３０、約３．３７、または約３．４５〜約３．５７である。
【００５３】
医薬組成物のｐＨを調整する方法は、当業界で周知であり、本発明の組成物のｐＨを調整するのにそうしたいずれかの方法を使用して、本明細書に記載するとおりの好ましいｐＨを実現することができる。たとえば、必要なら、本明細書に記載するとおりの好ましいｐＨを実現するために、本発明の組成物に強塩基を加える場合もある。本発明の医薬組成物においてｐＨの調整に使用することのできる強塩基の例は、当業界で周知であり、限定はしないが、ＮａＯＨおよびＫＯＨが挙げられる。
【００５４】
たとえば、所望のｐＨが実現されるまで、強塩基を製剤に徐々に加えて滴定することができる。少量の強塩基を加えた後、一定分量の濃縮液体医薬組成物を取り、水と合わせて、約１２．４％（ｖ／ｖ）（組成物／水）とすることができる。得られる溶液のｐＨは、較正されたｐＨ計で試験することができる。すなわち、濃縮液体医薬組成物のｐＨを求めることができる。必要なら、この過程は、濃縮液体医薬組成物に所望されるｐＨが実現されるまで繰り返される。
【００５５】
安定した提示形式および剤形
本発明の組成物は、ユニット式の提示形式で提供することができる。ユニット式の提示形式それぞれが、単一用量または複数回用量の本発明の組成物を含有する場合がある。たとえば、本発明の組成物を含有するユニットは、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれよりも多数回分の用量を含有する場合がある。ユニットは、当業者に公知の適切ないずれのタイプの密閉容器で提供してもよい。たとえば、ユニットを、ガラスや薬学的に許容できるプラスチックなどの薬学的に許容できる材料製のバイアル、注射器、密閉ボトル、または密閉袋に包装し、提供することができる。
【００５６】
異なる実施形態では、本発明は、２５ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、５０ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、１００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、１５０ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、２００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、２５０ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、３００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、５００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、または１０００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌを含有する本発明の濃縮液体医薬組成物を収容する密閉容器を提供する。
【００５７】
本発明の濃縮液体医薬組成物を含有する密閉されたユニットは、投与前の長期貯蔵に適するものになりうる。本発明の濃縮液体医薬組成物を含有する密閉されたユニットは、標準冷蔵温度下での長期貯蔵に適するものになりうる。標準冷蔵温度とは、２℃〜８℃である。たとえば、本発明の濃縮液体医薬組成物を含有する密閉されたユニットは、約１週間まで、約３週間まで、約１か月間まで、約６週間まで、約３か月間まで、約６か月間まで、約１２か月間まで、約１８か月間まで、約２４か月間まで、または約３６か月間までの、標準冷蔵条件下での貯蔵に適するものになりうる。「貯蔵に適する」とは、本発明の濃縮液体医薬組成物が、時を経ても安定しており、標準冷蔵条件下で、時を経ても液体のままであり、著しく分解せず、その抗力を著しく損なわないことを意味する。
【００５８】
【化２】
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【００５９】
スキーム１に、種々の環境で起こりうる異なるベンダムスチン分解反応を図示する。経時的に水と反応すると、ベンダムスチン加水分解生成物であるＢＭ  ＨＰ１およびＢＭ  ＨＰ２が生じることがあり、ＢＭ  ＨＰ１がＢＭ  ＨＰ２より優勢である。スキーム１において示されるとおり、ｐＨが高まること、すなわち、相対的により塩基性の環境は、ベンダムスチンの加水分解による分解に好都合である。相対的により高いｐＨでのベンダムスチンのアルコールとの反応（スキーム１における「塩基」の方向）は、ベンダムスチンアルキルエーテル分解物をもたらすと考えられる。たとえば、より高いｐＨでのエタノールおよびポリエチレングリコールとの反応によって、それぞれ、ベンダムスチンエチルエーテル（「ＢＭエチルエーテル」）およびベンダムスチンポリエチレングリコールエーテル（「ＢＭ  ＰＥＧエーテル」）がもたらされる場合がある。ｐＨが下がるにつれて（スキーム１における「酸」の方向）、二量体化が起こり、時間と共にベンダムスチントリクロロ二量体（「ＢＭトリクロロ二量体」）が生じる場合がある。加えて、より低いｐＨ（スキーム１における「酸」の方向）では、アルコールとの反応によって、ベンダムスチンアルキルエステル分解物、たとえば、ベンダムスチンのエタノールとの反応からのベンダムスチンエチルエステル（「ＢＭ  ＥＥ」）、およびベンダムスチンのポリエチレングリコールとの反応からのベンダムスチンポリエチレングリコールエステル（「ＢＭ  ＰＥＧエステル」）が生成する。追加のベンダムスチン分解物は、ベンダムスチン脱クロロエチル（ｄｅ−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）（「ＢＭ  ＤＣＥ」）であり、（論理に拘泥するつもりはないが）発明者らは、ラジカル機序によってこれが生成するという仮説を立てている。このようなベンダムスチン分解物は、別法として、本明細書では、「ベンダムスチン関連物質」、「関連物質」、または「不純物」とも呼ばれる。
【００６０】
密閉容器およびその中の濃縮液体医薬組成物は、当業界で公知の方法によって、たとえば、無菌濾過、最終滅菌（高圧蒸気殺菌法もしくは放射線照射）、またはこれらのいずれかの組合せによって滅菌し、そうして、本発明の滅菌濃縮液体医薬組成物の密閉容器を得ることができる。
【００６１】
処置方法
本発明は、哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載するとおりの濃縮液体医薬組成物を有効量投与することを含む方法を提供する。本発明の哺乳動物におけるがんを処置する方法の異なる実施形態では、がんは、白血病またはリンパ腫である。哺乳動物においてがんの処置を行うための発明された方法の他の態様では、がんは、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫である。
【００６２】
本発明の治療方法は、有効量の本発明の濃縮液体医薬組成物を薬学的に許容できる希釈剤で希釈することと、得られる有効量の濃縮液体医薬組成物を含有する希釈された医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に、注射によって投与することとを含む。がん、たとえば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の処置のための本発明の濃縮液体医薬組成物の有効量は、たとえば、医薬品ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）やＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）などの、ベンダムスチンまたはベンダムスチン塩を含有するすでに承認されている医薬品を使用してＣＬＬまたはＮＨＬを処置する、承認されている方法を参考にすることにより、当業者が決定してよい。有効量は、処置を受ける患者の状態および大きさ（たとえば平方メートルによる体表面積）に基づき、当業者が調整してよい。
【００６３】
本発明の濃縮液体医薬組成物は、希釈後、注射によって哺乳動物に投与されるように設計される。希釈された組成物は、静脈内（ＩＶ）注入によって患者に投与される場合もある。ＩＶ注入による投与については、薬学的に有効な体積の本発明の濃縮液体医薬組成物を、組成物を収容する容器から無菌的に抜き取り、薬学的に許容できる適切な希釈剤、たとえば、０．９％塩化ナトリウム、２．５％デキストロース／０．４５％塩化ナトリウム、または５％デキストロースを含む輸液袋に移してもよいし、または（組成物を収容する容器（たとえば、注射器）から）そうした輸液袋に無菌的に注入してもよい。患者への投与直前の、希釈された製剤中のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲内にあることが好ましい。本発明の異なる実施形態では、患者への投与直前の、希釈された製剤中のベンダムスチンまたはベンダムスチン塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬまたは約１．５ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬまたは約８ｍｇ／ｍＬ、たとえば、約１．８５ｍｇ／ｍＬ〜約５．６ｍｇ／ｍＬである。本発明の他の実施形態では、患者への投与直前の、希釈された製剤中のベンダムスチン塩の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．８５ｍｇ／ｍＬ、たとえば、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬまたは０．７ｍｇ／ｍＬの範囲内である。本明細書に記載するとおり、本発明の濃縮液体医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与する直前に、注射に適する希釈剤（たとえば、輸液袋に含まれている薬学的に許容できる希釈剤）中に希釈して、そうした約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン（またはベンダムスチン塩）濃度を実現することができる。
【００６４】
調製方法
本発明はまた、本明細書に記載するとおりの濃縮液体医薬組成物を調製する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、濃縮液体医薬組成物を調製する方法であって、ａ）ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）有機高分子化合物溶媒および有機低分子溶媒から選択される１種または複数の有機化合物と、ｃ）少なくとも約２％（ｖ／ｖ）（水／医薬組成物）の水と、ｄ）場合により、１種または複数の酸化防止剤とを合わせることを含む方法を提供する。成分（ｃ）は、約２％から最大で約１０％（ｖ／ｖ）（水／医薬組成物）の水であることが好ましい。この方法のさらなる一実施形態では、成分（ａ）〜（ｃ）、および場合により（ｄ）を合わせた後、ｉ）約１２．４％の体積の前記濃縮液体医薬組成物を含有する水溶液のｐＨが測定され、ｉｉ）（ｉ）のｐＨが約３．４〜約３．６でない場合、濃縮液体医薬組成物にｐＨ調整剤が加えられ、ｉｉｉ）必要なら、約１２．４％（ｖ／ｖ）の濃縮液体医薬組成物を含有する水溶液のｐＨが約３．４〜約３．６になるまで、ステップ（ｉ）および（ｉｉ）が繰り返される。
【００６５】
別の一実施形態では、本発明は、濃縮液体医薬組成物を調製する方法であって、１）ａ）ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩と、ｂ）場合により、１種または複数の酸化防止剤と、ｃ）水と、ｄ）１種または複数の有機低分子溶媒と、ｅ）１種または複数の有機高分子化合物溶媒とを合わせることと、２）方法のステップ（１）の結果として生じる組合せを、ベンダムスチンまたは薬学的に許容できるその塩、および存在する場合は１種または複数の酸化防止剤が溶解するまで撹拌することと、３）少なくとも約２％（ｖ／ｖ）（水／医薬組成物）の水を含む濃縮液体医薬組成物を得るのに十分なさらなる量の１種または複数の有機高分子化合物溶媒を加えることとを含む方法を提供する。方法のステップ（１）および（３）における水および有機溶媒は、約２％から最大で約１０％（ｖ／ｖ）（水／医薬組成物）の水を含む濃縮液体医薬組成物を得るのに十分な量で合わせることが好ましい。この方法のさらなる態様において、方法は、ステップ（３）の後に、（ｉ）約１２．４％（ｖ／ｖ）の体積の濃縮液体医薬組成物を含有する水溶液のｐＨを測定することと、（ｉｉ）（ｉ）のｐＨが約３．４〜約３．６でない場合、濃縮液体医薬組成物にｐＨ調整剤を加えることと、（ｉｉｉ）必要なら、約１２．４％（ｖ／ｖ）の濃縮液体医薬組成物を含有する水溶液のｐＨが約３．４〜約３．６になるまで、ステップ（ｉ）および（ｉｉ）を繰り返すこととをさらに含む。
【００６６】
本明細書に記載の調製方法のステップは、無菌性および製造に関して薬学的に許容できる条件下で実施される。
【００６７】
前述の本発明の調製方法において使用されるベンダムスチンまたは薬学的に許容できるベンダムスチン塩は、薬学的に許容できる量のベンダムスチンまたは薬学的に許容できるベンダムスチン塩でよい。しかし、所望なら、前述の本発明の方法を使用して、本発明の濃縮液体医薬組成物をバッチ量で調製してもよい。
【００６８】
本明細書に記載の調製方法における有機高分子化合物溶媒の量は、有機低分子溶媒の使用量に比べて、こうした溶媒の量が、結果として得られる濃縮液体医薬組成物に対するｖ／ｖ基準で算出されるとき、多いことが好ましい。本発明の調製方法において使用することのできる有機低分子溶媒および有機高分子化合物溶媒については、本明細書に記載するとおりである。有機高分子化合物溶媒は、ＰＥＧ３００やＰＥＧ４００などのポリエチレングリコールであることが好ましい。有機化合物低分子溶媒は、低分子アルコール、たとえば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、またはイソプロピルアルコールであることが好ましい。
【００６９】
本明細書に記載の調製方法では、当業界で公知のいずれかのｐＨ調整剤を使用することができる。ｐＨ調整剤は、たとえば、ＮａＯＨやＫＯＨなどの強塩基でよい。ベンダムスチン、ベンダムスチン塩、任意選択の１種または複数の酸化防止剤、および任意選択のｐＨ調整剤は、本明細書に記載の方法において、方法の際に撹拌することにより、濃縮液体医薬組成物に溶解させることができ、このような技術（たとえば、混合）は、当業者に公知である。
【００７０】
上述のとおり、このように調製された濃縮液体ベンダムスチン組成物は、バイアル、注射器、ボトル、または袋などの滅菌密閉容器内に梱包され、それによって、貯蔵および輸送に適する、本発明の濃縮液体医薬組成物の薬学的に許容できるユニット式の提示形式にすることができる。
【実施例】
【００７１】
以下の実施例は、本発明のある特定の態様を例証するために提供する。こうした実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでなく、本発明の範囲は、本明細書においてより十分に記載しており、添付の請求項において明記される。
【００７２】
（実施例１）
２５ｍｇ／ｍＬベンダムスチンＨＣｌ液体注射製剤の調製
以下の表１において概略を述べる材料からなる、本発明による２５ｍｇ／ｍＬベンダムスチンＨＣｌ製剤の１ｍＬ単位を製造した。
【００７３】
【表１】
2021534253.tif 000004
【００７４】
上述の１ｍＬ単位を調製するために、実用的である限り黄色光下で、次のとおりにバルク溶液を製造した。２５０ｍＬのメスフラスコに、６．２５グラムのベンダムスチン塩酸塩を加えた。２５０ｍｇのブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を加えた。およそ２００ｍＬのＰＥＧ４００を２５０ｍＬフラスコに加えた。フラスコに所定の量の無水エタノールを加えた（以下の表２を参照されたい）。次いで、所定の体積の注射用水（ＷＦＩ）をフラスコに加えた（以下の表２を参照されたい）。次いで、フラスコを旋回させ、または震盪することにより、ベンダムスチンＨＣｌおよびＢＨＡを溶解させた。次いで、２５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ溶液が得られるように、溶液をＰＥＧ４００で満たして体積を調整した。均質な溶液が得られるまで、フラスコを繰り返し反転させた。５Ｎ  ＮａＯＨを使用して、ｐＨを目標の３．５（３．４〜３．６の範囲）に調整した。バルク溶液を、０．２ミクロン孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜フィルターで濾過した。
【００７５】
【表２】
2021534253.tif 000005
【００７６】
（実施例２）
ベンダムスチン製剤のｐＨ評価
種々のｐＨレベルがベンダムスチンＨＣｌ製剤の製剤安定性に及ぼす影響を評価するための研究を行った。ベンダムスチンＨＣｌ、無水アルコール（エタノール）、注射用水（ＷＦＩ）、およびＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）を使用して、ベンダムスチンバルク液体製剤を調製した。バルク製剤は、２５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ、１ｍｇ／ｍＬのブチル化ヒドロキシアニソール、３．０％の無水アルコール、および３％（ｖ／ｖ）のＷＦＩ（注射用水）を含有し、ＰＥＧ４００で体積を調整した。次いで、バルクを５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ調整して、表３に明記する種々のｐＨ値を有する前記製剤を得た。
【００７７】
この実施例に明記したとおりに調製した２５ｍｇ／ｍＬベンダムスチンＨＣｌ製剤のｐＨを求めるために、ｐＨ調整された０．５５±０．０５グラムの一定分量の製剤を調製した。３．５ｍＬの水を加え、合わせたものを、目で見て均質になるまで穏やかに混合し、それによって、選択されたベンダムスチンＨＣｌ液体製剤の１２．３％（ｖ／ｖ）の水溶液を得た。次いで、較正されたｐＨ計を使用して、フラスコにおける溶液のｐＨを測定した。
【００７８】
こうして、確認されたｐＨの異なる２５ｍｇ／ｍＬベンダムスチンＨＣｌ製剤を得、次いで、前記製剤を、２ｍＬのバイアルに、１バイアルあたりおよそ１．５ｍＬで充填した。
【００７９】
種々のｐＨを有する製剤について、ベンダムスチン安定性を経時的に測定した。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって、製剤中のベンダムスチン関連物質を経時的に検出した。
【００８０】
ＨＰＬＣ試験法は、次のとおりとした。
【００８１】
【表３】
2021534253.tif 000006
【００８２】
サンプル中の関連物質の量を、百分率、すなわち、ベンダムスチン標準におけるベンダムスチンピークの曲線下面積（ＡＵＣ）に対する、試験サンプル出力における関連物質の位置として突き止められたピークのＡＵＣとして示す。以下の表および記述において、「ＮＤ」は、「検出されず」を意味する。「ＲＲＴ」は、「相対滞留時間」を意味する。「Ｔ」は、「月数」に等しいため、「Ｔ０」は、最初の開始時期であり、たとえば、「Ｔ６」は、６か月後である。
【００８３】
以下の表３に、ベンダムスチンＨＣｌ  ｐＨ安定性研究からの、ＢＭ  ＤＣＥ不純物についての２５℃における種々の時点での経時的な試験結果を示す。
【００８４】
【表４】
2021534253.tif 000007
【００８５】
表３から、２５℃において３．３０より高いｐＨレベルで、ＢＭ  ＤＣＥ不純物レベルが時間と共に増大することが例証される。
【００８６】
以下の表４は、ベンダムスチンＨＣｌ  ｐＨ研究からの、ＢＭ  ＨＰ１不純物についての２５℃におけるＴ０〜Ｔ６の試験結果を示す。
【００８７】
【表５】
2021534253.tif 000008
【００８８】
表４から、２５℃においてより高いｐＨレベルでは、ＢＭ  ＨＰ１不純物レベルが時間と共に増大することが例証される。
【００８９】
【表６】
2021534253.tif 000009
【００９０】
表５から、２５℃においてより高いｐＨレベルでは、不純物のＢＭ  ＰＥＧエーテル基が時間と共に増加することが例証される。
【００９１】
【表７】
2021534253.tif 000010
【００９２】
表６から、２５℃において３．３０未満のより低いｐＨレベルで、不純物のＢＭ  ＰＥＧエステル基が、より高いｐＨレベルに比べて、時間と共に有意に増加することが例証される。
【００９３】
【表８】
2021534253.tif 000011
【００９４】
表７から、ＢＭトリクロロ二量体不純物は、ｐＨが高くなるほど、経時的により少なくなることが例証されるが、しかし、（より高いｐＨレベルにおける）二量体の実際の量は、この二量体がＢＭ  ＰＥＧエステルと共に溶離されるため、定量が困難である。
【００９５】
【表９】
2021534253.tif 000012
【００９６】
表８から、ＢＭ  ＥＥ不純物は、ｐＨが高くなるほど経時的により少なくなることが例証される。
【００９７】
【表１０】
2021534253.tif 000013
【００９８】
表９では、すべてのｐＨレベルにおける総不純物百分率を比較している。最適なｐＨ範囲は、３．３７〜３．５７であった。
【００９９】
【表１１】
2021534253.tif 000014
【０１００】
【表１２】
2021534253.tif 000015
【０１０１】
注：表１０Ｂにおいて、「三Ｃｌ二量体」は、ＢＭトリクロロ二量体である。
【０１０２】
表１０Ａおよび１０Ｂに示されるとおり、５℃においても、Ｔ０からＴ６か月まで、２５℃の加速データと同様の傾向が観察された。ＢＭ  ＥＥおよびＢＭ  ＰＥＧエステル不純物レベルは、製剤のｐＨが３．３より低いときに高い。
【０１０３】
この実施例２における実験によって、低分子有機溶媒、有機高分子化合物溶媒（いくつものヒドロキシ部分を有する）、および水を含有するベンダムスチンＨＣｌ製剤の不純物プロファイルに、ｐＨが影響を及ぼしたことが実証された。製剤のｐＨが３．３０より低かった場合では、経時的に、高いレベルのＢＭ  ＥＥおよびＢＭ  ＰＥＧエステル不純物が観察された。製剤のｐＨが３．６６より高かった場合では、経時的に、高いレベルのＢＭ  ＰＥＧエーテル不純物が観察された。
【０１０４】
（実施例３）
液体ベンダムスチン製剤の冷蔵温度における長期安定性
本発明によるベンダムスチン製剤とＢＥＮＤＥＫＡ（商標）（以下で表１１に示す成分を含む）の、２℃および８℃の両方で長期間貯蔵したときの（定量および不純物レベルによって示される）安定性プロファイルの差を評価する研究を行った。
【０１０５】
【表１３】
2021534253.tif 000016
【０１０６】
研究開始前および研究完了後は、すべてのサンプルを２〜８℃で貯蔵した。ｐＨ、定量、および関連物質について、サンプルを試験した。２℃および８℃で４か月貯蔵後、サンプルのｐＨおよびサンプル中の関連物質を試験した。２℃および８℃で１０か月貯蔵後、サンプルの物理的状態を観察し、サンプル写真を撮影した。２℃および８℃で１２か月貯蔵後、性状、ｐＨ、定量、および関連物質についてサンプルを試験した。以下のパラメーターを使用するＨＰＬＣによって、関連物質の存在および量を測定した。
【０１０７】
【表１４】
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【０１０８】
【表１５】
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【０１０９】
表１２についての説明：「適合」は、目に見える微粒子を事実上含まない、無色から黄色の透明な溶液であると定めた。ＮＤ＝検出されず。報告する閾値は、０．０５％超である。「ΔＴ０」とは、表示された温度または温度範囲で貯蔵したときの、Ｔ０から４か月後または１２か月後のいずれかまでの、表示するとおりの指定された関連物質の量の変化を指す。
【０１１０】
＊２〜８℃で貯蔵したが、チャンバー温度は通常４〜６℃であった。
【０１１１】
この研究の結果は、ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）およびベンダムスチン製剤Ａの両方が、２℃および８℃で１２か月貯蔵後、無色から黄色で透明であったことを示している。２℃または８℃のいずれかで１２か月間貯蔵後のベンダムスチン製剤Ａの安定性は、互角であり、加えて、ベンダムスチン製剤Ａでは、１２か月の研究期間にかけて、いずれの温度でも、分解が最小限に抑えられていた。ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）は、１２か月の研究期間にかけて著しく分解し、２℃と８℃の温度間で定量および不純物レベルの両方に大きな差があった。最も重大な変化は、ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）における未詳不純物をもって認められた。そうした不純物は、「エステル」グループに属し、詳細には、ベンダムスチンＨＣｌがＢＥＮＤＥＫＡ（商標）中のプロピレングリコールおよびＰＥＧ４００と反応すると生じるプロピレングリコールエステルおよびＰＥＧエステルである。本明細書に記載した研究を根拠として（上の実施例２で実証されたとおり）、低いｐＨがエステルの生成を促進し、これが、この研究において時間をかけて貯蔵したときにＢＥＮＤＥＫＡ（商標）において観察された高いレベルのプロピレングリコールおよびＰＥＧエステルの一因になる可能性がある。
【０１１２】
加えて、２℃および８℃で貯蔵された製品バイアルを観察し、写真を撮影した。結果から、ベンダムスチン製剤Ａは、２℃および８℃のどちらにおいても液体であったが、ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）は、２℃では固体であり、８℃では液体であったことが実証された。
【０１１３】
この実施例３における研究によって、ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）が、２℃では凍結した固体、８℃では液体であることが実証された。さらなる問題は、ＢＥＮＤＥＫＡ（商標）について、２℃および８℃で貯蔵したとき、総不純物が、それぞれ、３．７％および１４．５％となり、不純物レベルの差が大きいことである。安定性チャンバーにおいて２〜８℃（温度は通常４〜６℃であった）で貯蔵されたＢＥＮＤＥＫＡ（商標）サンプルは、総不純物レベルが６．７％であったが、これは、２℃と８℃のＢＥＮＤＥＫＡ（商標）サンプルの総不純物レベルの間であった。対照的に、ベンダムスチン製剤Ａは、２℃および８℃のどちらにおいても液体であった。２℃または８℃のいずれかで貯蔵したとき、ベンダムスチン製剤Ａにおける不純物レベルには有意差がなく、総不純物は、それぞれ、０．０５％未満および０．０６％であった。安定性チャンバーにおいて２〜８℃（温度は通常４〜６℃であった）で貯蔵されたベンダムスチン製剤Ａは、総不純物レベルが０．０５％であった。
【０１１４】
ベンダムスチンＨＣｌに適する溶媒であるＰＥＧ４００は、およそ４℃の凝固点を有する。ベンダムスチン医薬製品の提案されている長期貯蔵温度は、冷蔵温度（２〜８℃）である。したがって、ベンダムスチン医薬製品製剤がＰＥＧ４００を含有する場合、貯蔵の間に凍結が起こりうる可能性があり、この結果として、製品が液体であるか、または凍結した固体であるかに応じて、温度範囲にわたって不純物レベルに有意差が生じる可能性がある。加えて、凍結した製品を受け取ることは、投与前に製品を温める必要があるため、最終使用者にとって使い勝手がよくない。この実施例３における研究は、本発明のベンダムスチン製剤であるベンダムスチン製剤Ａが、標準冷蔵条件下で貯蔵したときに凍結するという問題を回避することを示している。
【０１１５】
（実施例４）
有機溶媒
種々の有機溶媒中でのベンダムスチンＨＣｌ溶解度および短時間安定性を評価するための最初の研究を行った。およそ４１５．４ｍｇの量のベンダムスチンＨＣｌ  ＡＰＩ（活性医薬成分）を、４ｍＬの琥珀色ガラスバイアルに量り入れた。２本ずつのバイアルに、示した各試験溶媒２ｍＬを加えた。同じ溶媒を含有する２本のバイアルの各組の一方を、２〜８℃のサンプルローラーに、各組における他方のバイアルを、実験室温度のサンプルローラーに、一晩載せておいた。翌日、各バイアルからの溶液を、Ｐａｌｌの０．２μｍ  ＦｌｕｏｒｏｄｙｎｅＩＩ（親水性に修飾されたＰＶＤＦ）シリンジフィルターを介して、新たな４ｍＬの琥珀色ガラスバイアルに濾過した。
【０１１６】
Ｔ０定量分析によってベンダムスチンＨＣｌの溶解度を取得し、結果を表１３に要約する。実験室の温度は、２３℃であると測定され、したがって、２〜８℃および２３℃における溶解度が決定された。ベンダムスチンＨＣｌ溶解度はたいてい、２〜８℃より２３℃において高くなることがわかった。
【０１１７】
ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、およびジメチルアセトアミドが、高いベンダムスチンＨＣｌ溶解度（１８０ｍｇ／ｍＬ超）を示した。これらの溶媒すべてが、試験した両方の温度でＡＰＩを完全に溶解させ、こうした溶媒におけるベンダムスチンＨＣｌ溶解度は、およそ１８０ｍｇ／ｍＬまたはそれよりも高いことが示された。
【０１１８】
プロピレングリコールも、２〜８℃でおよそ１５５ｍｇ／ｍＬ、２３℃で１７０ｍｇ／ｍＬを示し、高いベンダムスチンＨＣｌ溶解度を有していた。３社のプロピレングリコール供給業者（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の系列会社であるＭｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＣｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｌｃ）間で、ごくわずかな差が観察された。
【０１１９】
残りの溶媒は、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）注射剤（すなわち、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン塩酸塩）注射剤、静脈内用途用、溶液製品）における９０ｍｇ／ｍＬの濃度を下回るベンダムスチンＨＣｌ溶解度限界を示した。エタノールは、およそ５０〜６０ｍｇ／ｍＬ、ＰＥＧ３００は、およそ６０ｍｇ／ｍＬ、ＰＥＧ４００は、およそ３０ｍｇ／ｍＬであった。したがって、エタノール、ＰＥＧ３００、およびＰＥＧ４００には、９０ｍｇ／ｍＬに到達するために、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）が必要となる。イソプロピルアルコールは、さらにより低く、およそ５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌしか溶解させなかった。
【０１２０】
【表１６】
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【０１２１】
（実施例５）
ベンダムスチンＨＣｌ注射製剤「Ｃ」
ベンダムスチンＨＣｌ一水和物を使用して、製剤の各１ｍＬが、ポリエチレングリコール４００中に、次の成分：２５ｍｇのベンダムスチンＨＣｌ、１ｍｇのブチル化ヒドロキシアニソール、２３．７ｍｇの無水エタノール、３０ｍｇの水、およびｐＨを約３．４〜約３．６に調整するために必要に応じて水酸化ナトリウムを含有する、注射に適する液体ベンダムスチン製剤を調製した。ｐＨを調整し、算出するために、組成物を約１２．４％（ｖ／ｖ）の水溶液にして試験し、必要なら、ｐＨが約３．４〜約３．６になるまで水酸化ナトリウムを加えた。液体ベンダムスチンＨＣｌ製剤を琥珀色ガラスバイアルに充填して、次の単一用量または複数回用量提示形式、すなわち、（２５ｍｇのベンダムスチンＨＣｌを含有する）１ｍＬ提示形式、（１００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌを含有する）４ｍＬ提示形式、および（２００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌを含有する）８ｍＬ提示形式の、希釈する準備のできたベンダムスチンＨＣｌ溶液を製造した。これらの製剤は、安定性プログラムの間、約３．３〜約３．７の目標ｐＨ範囲を維持した。
【０１２２】
（実施例６）
含水量を漸増させたベンダムスチン製剤
含水量（１０〜３０％（ｖ／ｖ））がベンダムスチンＨＣｌ製剤の安定性に及ぼす影響を評価するための研究を行った。以下で表に示すとおりに、同一量のベンダムスチンＨＣｌ、ブチル化ヒドロキシアニソール、および無水アルコールを含有するが、水の量を漸増させた、諸製剤を調製した。
【０１２３】
【表１７】
2021534253.tif 000020
【０１２４】
これらの製剤を、２〜８℃および２５℃で７か月間、安定した状況に置いた。最初の時点（０Ｍ）、貯蔵１か月後（１Ｍ）、および７か月後（７Ｍ）に、関連物質検査を行った。結果を以下で表１４および１５に示す。
【０１２５】
【表１８】
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【０１２６】
【表１９】
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【国際調査報告】
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