(57)【要約】  心臓機能障害の治療方法において、それを必要とする対象に治療有効量のＡＮＡＶＥＸ２−７３またはＡＮＡＶＥＸ１９−１４４またはその薬学的に許容される塩またはその組合せの少なくとも１つを投与することを含む、心臓機能障害の治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓機能障害の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のＡＮＡＶＥＸ２−７３またはＡＮＡＶＥＸ１９−１４４またはその薬学的に許容される塩またはその組合せの少なくとも１つを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記心臓機能障害が、心臓不整脈を含む心停止関連機能障害、心室期外収縮（ＰＶＣ）誘導性左心室機能障害、心房細動、心房粗動、誘導性左心室機能障害、心室頻拍および細動を含む心室性不整脈、ならびにまたはその組合せを含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記心臓機能障害が心室性不整脈である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記心臓機能障害が心房性不整脈である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象に投与することが、毎日の治療有効量のＡＮＡＶＥＸ２−７３である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記治療有効量が、経口投与される場合に約２０〜約６０ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記治療有効量が、１日２回それぞれ約２０ｍｇの用量である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記治療有効量が、１日２回それぞれ約３０ｍｇの用量である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記治療有効量が、約６０ｍの１日１回の投与量として投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療有効量が、静脈内投与される場合に約６〜約１７ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象に投与することが、治療有効量のＡＮＡＶＥＸ１９−１４４である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療有効量が、経口投与される場合に約２０〜約６０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療有効量が、１日２回それぞれ２０ｍｇの用量である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療有効量が、１日２回それぞれ３０ｍｇの用量である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療有効量が、約６０ｍｇの１日１回の投与量として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療有効量が、静脈内投与される場合に約６〜約１７ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
心臓不整脈の治療、およびその後の心臓不整脈、例えば、心室頻拍または心室細動の予防の方法が本明細書において開示される。ＱＴ間隔を短縮する剤が特に記載される。剤としては、ＡＮＡＶＥＸ（登録商標）２−７３およびＡＮＡＶＥＸ（登録商標）１９−１４４が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
心肺停止としても公知の心停止は、心臓におけるポンプ機能の突然の停止、および心臓が効果的に収縮しないことに起因する血液の正常な循環の停止である。心停止は様々な要因により引き起こされることがあり、該要因としては、例えば、冠動脈心疾患、高血圧、心筋梗塞および虚血、心房性および心室性不整脈（細動および粗動を含む）、ならびに心不全が挙げられる。
【０００３】
心停止は、多くの場合、心室性不整脈（「ＶＡ」）、例えば、心室頻拍（「ＶＴ」）および／または心室細動（「ＶＦ」）と関連付けられる。
【０００４】
不整脈は、心臓の上部小室（心房）、または心臓の下部小室（心室）において起こることが報告されている。不整脈はあらゆる年齢において起こり得る。一部はかろうじて感知可能である一方、他のものはより劇的であり得、心停止および突然心臓死に繋がることさえある。
【０００５】
成人および１５歳以上の子供において、１００拍数／分より速い安静時心拍数は頻脈と称される。頻脈は動悸を結果としてもたらすことがあるが、頻脈は必ずしも不整脈ではない。増加した心拍数は、身体運動または情動ストレスへの正常な応答である。これは、洞結節の交感神経系により媒介され、洞性頻脈と呼ばれる。心臓における交感神経系の活動を増加させる他のものとしては、カフェインまたはアンフェタミンなどの摂取または注射物質、および活動亢進性甲状腺（甲状腺機能亢進症）が挙げられる。
【０００６】
心臓学において、ＱＴ間隔は、心臓の電気周期におけるＱ波の開始とＴ波の終わりとの間の時間の尺度である。ＱＴ間隔は、心室の電気的な脱分極および再分極を表す。長くなったＱＴ間隔は、トルサード・ド・ポワントのような心室頻脈性不整脈の可能性のマーカーであり、突然死のリスク因子である。Ｒ−Ｒ間隔と同様、ＱＴ間隔は、自明な方法で心拍数に依存し（すなわち、心拍数が速くなるほど、Ｒ−Ｒ間隔およびＱＴ間隔はより短くなる）、心室性不整脈のリスクが増加した患者の検出を向上させるために調整され得る。ＲＲは、１つのＱＲＳ群の開始から次のＱＲＳ群の開始までの、秒単位で測定された間隔であり、多くの場合、６０／心拍数（ＨＲ）としてＨＲに由来する（ここでＱＴは、ミリ秒単位で測定される）。
【０００７】
正常なＱＴｃの定義は、０．４０ｓ（≦４００ｍｓ）、０．４１ｓ（≦４１０ｍｓ）、０．４２ｓ（≦４２０ｍｓ）または０．４４ｓ（≦４４０ｍｓ）に等しいまたはそれ未満で変動する。突然心臓死のリスクについて、男性における「ボーダーラインＱＴｃ」は４３１〜４５０ｍｓ、女性において４５１〜４７０ｍｓである。男性における「異常」ＱＴｃは４５０ｍｓより高いＱＴｃであり、女性において４７０ｍｓより高いＱＴｃである。
【０００８】
ＲＲの立方根を使用するフリデリシアのＱＴ間隔補正式を参照する：
【０００９】
【数１】
2021501139.tif 000002
【００１０】
化合物１−（２，２−ジフェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ（登録商標）１９−１４４、またはＡ１９−１４４）は、低マイクロモル濃度範囲の親和性でムスカリン性アセチルコリンおよびシグマ−１受容体に結合すると考えられている。ＡＮＡＶＥＸ（登録商標）２−７３（Ａ２−７３とも称される）は、体系名１−（２，２−ジフェニルテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩を有し、類似の活性を示す。
【発明の概要】
【００１１】
本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のＡＮＡＶＥＸ２−７３またはＡＮＡＶＥＸ１９−１４４またはその薬学的に許容される塩またはその組合せの少なくとも１つを投与することを含む、心臓機能障害の治療方法を含む。ＱＴ間隔を短縮する治療が特に記載される。特定の実施形態では、ＱＴ間隔の短縮は、図８および図９に示されるように、約１０ｍｓまたは約２％〜約３％である。
【００１２】
方法の一実施形態では、治療される心臓機能障害は、心臓不整脈を含む心停止関連機能障害、心室期外収縮（ＰＶＣ）誘導性左心室機能障害、心房細動、心房粗動、誘導性左心室機能障害、心室頻拍および細動を含む心室性不整脈、ならびにその組合せを含む群から選択される。心室性不整脈および心房性不整脈の治療が特に言及される。
【００１３】
特定の実施形態では、方法は、対象に治療有効量のＡＮＡＶＥＸ２−７３を毎日投与することを包含し、約２０〜約６０ｍｇの経口用量または約６ｍｇ〜約１７ｍｇの静脈内用量を投与することが特に言及される。一部の実施形態では、これは、約２０ｍｇの２回の毎日の経口用量、他の実施形態では、それぞれ約３０ｍｇの２回の毎日の用量からなる。他の実施形態では、約４０ｍｇまたは６０ｍｇの単回の毎日の経口投与量が投与される。一部の実施形態では、静脈内投与は、約８ｍｇ、約１０ｍｇおよび約１５ｍｇのＡＮＡＶＥＸ２−７３の毎日の用量を含む。
【００１４】
対象に治療有効量のＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を毎日投与することを包含する方法の実施形態もまた記載され、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇを経口投与することが特に言及され、それぞれ約２０ｍｇもしくは３０ｍｇの２回の毎日の用量または約６ｍｇ〜約１７ｍｇの静脈内用量が挙げられる。他の実施形態では、約４０ｍｇまたは約６０ｍｇの単回の毎日の経口投与量が投与される。一部の実施形態では、静脈内投与は、約８ｍｇ、約１０ｍｇおよび約１５ｍｇのＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の毎日の用量を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、連続的な人口統計共変数：１Ａ体重、１Ｂ年齢、１Ｃ身長の分布のグラフを示す。
【図２】図２は、Ａ２−７３（２Ａ）およびＡ１９−１４４（２Ｂ）の分布のグラフを示す。
【図３】図３は、用量によるＱＴｃＦのプロットである。
【図４】図４は、用量によるＱＴｃＦの分布のプロットである。
【図５】図５は、用量による心拍数の分布のプロットである。
【図６】図６は、ＡＮＡＶＥＸ２−７３（６Ａ）およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４（６Ｂ）曝露のＱＴｃＦとの関係性のプロットである。
【図７】図７は、Ａ２−７３投与からの経時的なＱＴｃＦのプロットである。
【図８】図８は、３０ｍｇの投与についてのＡ２−７３からの経時的なＱＴｃＦのプロットである。
【図９】図９は、４０ｍｇの投与についてのＡ２−７３からの経時的なＱＴｃＦのプロットである。
【図１０】図１０は、６０ｍｇの投与についてのＡ２−７３からの経時的なＱＴｃＦのプロットである。
【図１１】図１１は、Ａ２−７３投与からの経時的なｄＱＴｃＦのプロットである。
【図１２Ａ】図１２は、３０ｍｇの用量レベルでのＡＮＡＶＥＸ２−７３（１２Ａ）およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４（１２Ｂ）曝露と経時的なＱＴｃとの関係性を示す。
【図１２Ｂ】図１２は、３０ｍｇの用量レベルでのＡＮＡＶＥＸ２−７３（１２Ａ）およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４（１２Ｂ）曝露と経時的なＱＴｃとの関係性を示す。
【図１３】図１３は、全ての変数（親、代謝物、および時間）を用いた線形曝露−ＱＴｃＦモデルであり、１３Ａはベースモデル、１３Ｂは最終モデルである。
【図１４】図１４は、ベースモデル（１４Ａ）と比較した最終（１４Ｂ）モデルからの改善された集団予測を示す適合度プロットである。
【図１５】図１５Ａ〜Ｆは、モデル共変数と条件付き重み付き残差との間の関係性のプロットであり、１５ＡはＡ２−７３についてのベースモデルプロットであり、１５ＢはＡ２−７３についての最終モデルであり、１５ＣはＡ１９−１４４についてのベースモデルプロットであり、１５ＤはＡ１９−１４４についての最終モデルであり、１５Ｅは時間に基づくベースモデルプロットであり、１５Ｆは時間に基づく最終モデルである。
【図１６】図１６は、６０ｍｇのＡ２−７３を経口投与された後の対象についての親薬物（Ａ２−７３）および代謝物（Ａ１９−１４４）についての典型的な濃度−時間のグラフである。
【図１７】図１７Ａ〜Ｆは、曝露−心拍数モデルについてのモデル共変数と条件付き重み付き残差との間の関係性を示し、１８ＡはＡ２−７３についてのベースモデルプロットであり、１８ＢはＡ２−７３についての最終モデルであり、１８ＣはＡ１９−１４４についてのベースモデルプロットであり、１８ＤはＡ１９−１４４についての最終モデルであり、１８Ｅは時間に基づくベースモデルプロットであり、１８Ｆは時間に基づく最終モデルである。
【図１８】図１８は、時間−ｄＱＴｃＦ関係性についての重み付き時間プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下は、本発明の実施において当業者を補助するために提供される本発明の詳細な説明である。当業者は、本発明の精神または範囲から離れることなく本明細書に記載される実施形態において改良および変形を行うことができる。別段の定義がなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における本発明の説明において使用される学術用語は、特定の実施形態を記載するためのものに過ぎず、本発明の限定を意図するものではない。
【００１７】
値の範囲が提供される場合、文脈が明らかにそうでないことを規定しなければ、その範囲の上限と下限との間の下限の単位の１０分の１までの各介在する値およびその記載される範囲内の任意の他の記載されるまたは介在する値が本発明に包含される。任意の下限から任意の上限までの範囲が想定される。記載される範囲内の任意の特に除外される限度にしたがって、独立してこれらのより小さい範囲に含まれ得るより小さい範囲の上限および下限もまた本発明に包含される。記載される範囲が限度の１つまたは両方を含む場合、それらの含まれる限度の両方を除外する範囲もまた本発明に含まれる。
【００１８】
本明細書に記載される方法および材料に類似または同等の任意の方法および材料もまた本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をこれより記載する。本明細書において記載される全ての刊行物は、参照することにより全体が本明細書に組み込まれる。
【００１９】
本出願における明細書および特許請求の範囲における全ての数値は、指し示される値の「約」（ａｂｏｕｔ）または「約」（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）により修飾され、当業者により予期される実験誤差および変動を考慮に入れる。
本開示は、以下の定義を参照してより良好に理解される：
Ｂ．Ｐａｒ．Ｅｓｔ．  ブートストラップパラメーター推定値
ＢＱＬ  定量限界未満
ＢＳＥ  ブートストラップ標準誤差
ＣＬ／Ｆ  見かけのクリアランス
Ｃｏｎｃ  濃度
ＣＷＲＥＳ  条件付き重み付き残差
ＣＷＲＥＳＩ  相互作用を伴う条件付き重み付き残差
ｄＱＴｃＦ／ΔΔＱＴｃＦ  ベースラインからのＱＴｃＦの変化
ＤＶ  従属変数（観察される濃度）
Ｅ  ＱＴｃ応答
ＥＣ５０  ＱＴｃの最大変化の５０％を生じさせる濃度
ＥＣＧ  心電図
Ｅｍａｘ  ＱＴｃの最大変化
ＦＤＡ  米国食品医薬品局
ＦＯ  １次
ＦＯＣＥ  １次条件付き推定
ＦＯＣＥＩ  相互作用を伴う１次条件付き推定
ｈｒ  時間
ＨＶ  健常ボランティア
ＩＩＶ  個体間変動
ＩＰＲＥＤ  個々に予測される濃度
ｋｇ  キログラム
ＬＬＤ  対数尤度差
ＬＯＱ  定量限界
ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
ｎｇ  ナノグラム
ＮＯＮＭＥＭ  非線形混合効果モデリングソフトウェアプログラム
ＮＰＤＥ  正規化された予測分布誤差
ＯＦＶ  目的関数値
ＰＫ  薬物動態
ＰＰＫ  集団薬物動態
ＰＲＥＤ  集団予測濃度
ＰＳＮ  Ｐｅｒｌ  Ｓｐｅａｋｓ  ＮＯＮＭＥＭ
ＱＴｃＦ  フリデリシアの式による心拍数補正ＱＴ間隔
ＲＳＥ  相対標準誤差
ＳＥ  標準誤差
ＶＰＣ  視覚的予測チェック
ｙｒ  年
【００２０】
いかなる特定の理論によっても縛られないが、ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４はＡＮＡＶＥＸ２−７３の代謝物として報告されている。本開示において、ＡＮＡＶＥＸ２−７３は、生体中の生理的条件下で酵素酸化、還元または加水分解に供され、本開示のＡＮＡＶＥＸ１９−１４４に変換される化合物である。
【００２１】
１７人の対象が解析データセットへのＥＣＧデータに寄与した。研究は、男性健常対象においてＡＮＡＶＥＸ２−７３の増大経口用量の安全性および忍容性、および薬物動態を調査するために設計された無作為化単回用量漸増第Ｉ相ファースト・イン・ヒューマン研究であった。それは、各投与ステップ内での二重盲検およびプラセボ対照付きであり、男性健常対象において行われた交互の単回用量漸増を伴う２コホート研究であった。対象に、１０、３０、４０、５０、または６０ｍｇのＡＮＡＶＥＸ２−７３を用量間の４週のウォッシュアウトと共に経口投与した。薬物のサンプリングおよびＥＣＧは、投与前から４８時間までであった。ＱＴｃＦにおけるプラセボ調整済み（デルタ−デルタ）変化は、ΔΔＱＴｃＦとして表される。
【００２２】
対象は、解析用の時間マッチの曝露−ＥＣＧデータを提供した。曝露−ＱＴｃ解析のために、１ｍｇより多い用量の投与後に得られたデータを使用した。１ｍｇの用量からのデータは除外し、その理由は、ＡＮＡＶＥＸ２−７３の濃度が投与後２〜４時間を越えるサンプリング時間のほとんどにおいて定量化可能でなく、ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４濃度が全て検出限界未満であったからである。しかしながら、１ｍｇの用量の投与からのＥＣＧデータをカテゴリカルおよび外れ値解析に含めた。
【００２３】
解析
データ解析は、ＮＯＮＭＥＭにおける線形／非線形混合効果モデリングに対するＳ−ＰＬＵＳにおけるデータ構造解析から進めて、ＡＮＡＶＥＸ２−７３およびその活性代謝物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４についての曝露−ＱＴｃ関係性を構築した。ＱＴ間隔のために使用した補正方法はフリデリシアの補正であった。ブートストラップを使用して、構築した曝露−ＱＴｃモデルの信頼性／安定性を決定した。これは、１７人の対象からのデータを用いて得られたモデリング結果が、試料サイズを考慮して、大きい集団に対して適用可能であるかどうかを決定するために必要であった。曝露−心拍数および曝露−ベースラインＱＴｃからの変化、および曝露−プラセボ補正ＱＴｃ関係性モデルを任意の曝露−ＱＴｃ関係性の解明のために構築した。
【００２４】
さらに、混合効果モデル平均化アプローチもまた使用して曝露−ＱＴｃ関係性を特徴付け、カットオフ基準を使用して、上位２つの補正された赤池（Ａｉｋａｉｋｅ）情報量基準（ＡＩＣｃ）モデルおよび９５％信頼度（合計重み）である「上位モデルセット」を描写した。これらを使用して、モデル平均化パラメーターを計算するために使用される上位モデルセットを決定した。さらに、各パラメーターについての推定値および誤差を重み付けする２つの方法がある。これらは、自然平均法およびゼロ法である。自然平均法は、条件付きカバレージパラメーター推定値を生成するために使用され、ゼロ法は、フルカバレージパラメーター推定値を生成するために使用される。ゼロ法は、小さいモデル重みを有するモデルにおいてのみ現れる予測因子の効果サイズ（および誤差）を減少させて（特に、予測因子が弱い効果を有する場合）、これらの予測因子のパラメーター推定値を希釈する（０への縮小）。
【００２５】
加えて、ＱＴｃ間隔継続時間のＩＣＨ  Ｅ１４ガイダンスにより定義されたカテゴリーの他に、ベースラインからの変化を使用してＥＣＧデータのカテゴリカルサマリーを生成した。
【００２６】
これらのデータは以下の通りに要約される：
１０〜６０ｍｇの用量についてのベースラインを含む、サンプリング時間にわたりフリデリシア補正ＱＴｃ（すなわち、ＱＴｃＦ）値が一貫して＜４５０ｍｓであった指し示される時点によるカテゴリカル解析。１ｍｇの用量を与えられた１人の対象は、１つの時点（３６時間）において４５０ｍｓのＱＴｃＦを有した。これは、ＡＮＡＶＥＸ２−７３濃度が検出限界未満であり、かつＡＮＡＶＥＸ１９−１４４が対象において検出可能でなかった３４時間後に起こった。
【００２７】
いずれの対象も、任意の時点においてｄＱＴｃＦ＞３０ｍｓを有しなかった。
【００２８】
ｄＱＴｃＦにおける両側９０％  ＣＩは、２４時間の時点におけるＡＮＡＶＥＸ２−７３の濃度が２．２３ｎｇ／ｍＬであり、かつＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の濃度が３．３３ｎｇ／ｍＬであった時の４０ｍｇの用量における１人の対象、および３６時間の時点における１ｍｇの用量レベルの別の対象を除いて、９０％  ＣＩの上限は各時点において２０ｍｓより低いことを指し示した。後者の対象について、ＡＮＡＶＥＸ２−７３濃度は２時間後に定量限界未満であった。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の定量化可能な濃度はなかった。反時計回りのヒステリシスを伴う見かけの遅延ＱＴｃ応答はなかった。
【００２９】
曝露−ｄＱＴｃＦの特徴付けは、ｄＱＴｃＦに対するＡＮＡＶＥＸ２−７３およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４のいかなる効果も示さなかった。
【００３０】
ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は抗不整脈剤である。
【００３１】
ΔΔＱＴｃＦに対してＡＮＡＶＥＸ２−７３とＡＮＡＶＥＸ１９−１４４との間に関係性はなかった。
【００３２】
全体的に、ＡＮＡＶＥＸ２−７３投与はＱＴ間隔を長期化させない。これは、データを解析するために前向き／後ろ向きステッピング頻度論的統計アプローチを使用したのか、それとも情報理論モデル平均化アプローチを使用したのかによらない。
【００３３】
全体的に、ＱＴｃ間隔は、時間と共に減少する傾向があり、ＡＮＡＶＥＸ２−７３投与後の観察期間にわたり横ばいであった。
【００３４】
本明細書に示すプロトコールは、男性健常対象において増大経口用量のＡＮＡＶＥＸ２−７３の安全性および忍容性、および薬物動態を調査するために設計された単回増大用量（ＳＡＤ）第Ｉ相ファースト・イン・ヒューマン研究であった。研究は、各投与ステップ内での無作為、二重盲検、およびプラセボ対照付きであった。それは、男性健常対象において行われた交互の単回用量漸増を伴う２コホート研究であった。対象を各８人の対象の２つのコホート、コホートＡ（ｎ＝８）およびコホートＢ（ｎ＝８）に分けた。しかしながら、１７人の評価可能な対象をそれぞれコホートＡおよびＢにおいて８：９の比で研究した。研究は、少なくとも４週間の中間ウォッシュアウト期間と共に繰返しの治療期間を含んだ。
【００３５】
ＡＮＡＶＥＸ２−７３および代謝物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の血漿濃度決定用の血液試料を、１日目に時間０（ＴＯ）（薬物投与前）、Ｔ＋０．２５ｈ（１５分）、Ｔ＋０．５ｈ（３０分）、Ｔ＋１ｈ、Ｔ＋１．５ｈ、Ｔ＋２ｈ、Ｔ＋３ｈ、Ｔ＋３．５ｈ、Ｔ＋４ｈ、Ｔ＋６ｈ、Ｔ＋８ｈおよびＴ＋１２ｈ、２日目にＴ＋２４ｈおよびＴ＋３６ｈ、３日目にＴ＋４８ｈにおいて採取した。
【００３６】
研究プロトコール当たり、３連の１２リードＥＣＧ安全性記録を以下の時点において得た：１日目にＴ０／投与前（３つのベースラインＥＣＧ）、Ｔ＋０．２５ｈ（１５分）、Ｔ＋０．５ｈ（３０分）、Ｔ＋１ｈ、Ｔ＋２ｈ、Ｔ＋４ｈ、Ｔ＋８ｈおよびＴ＋１２ｈ、２日目にＴ＋２４ｈ、Ｔ＋３６ｈ、３日目にＴ＋４８ｈ。ＥＣＧを各ＰＫサンプリング時間（すなわち、治療の開始後０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、２４、３６、および４８時間）に記録した。したがって、ＥＣＧ記録は、ＰＫサンプリングと時間マッチであった。
【００３７】
解析において用いたＰＫ変数は、ＡＮＡＶＥＸ２−７３およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の患者、レジメンおよび時間特異的な観察された血漿濃度であった。
【００３８】
評価したＥＣＧメトリクスは、心拍数（ＨＲ）、ＱＴ間隔の継続時間、およびフリデリシアの式による心拍数補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）を含んだ。
【００３９】
ベースラインからのＱＴｃＦの変化（ｄＱＴｃＦ）、およびプラセボ補正ＱＴｃＦ（ΔΔＱＴｃＦ）をデータから生成し、解析のために使用した。
【００４０】
ＥＣＧ評価可能集団は、研究薬物の少なくとも１つの用量（１、１０、３０、４０、または６０ｍｇ）を与えられた全ての対象、投与前ベースラインＥＣＧ、および投与後ＥＣＧ評価を含んだ。
【００４１】
濃度−ＱＴｃ評価可能集団は、少なくとも１つのマッチするＰＫ−ＥＣＧペアを投与後に利用可能なＥＣＧ評価可能集団中の全ての患者を含んだ。しかしながら、１ｍｇの用量についてのデータは曝露−ＱＴｃ解析から除外し、その理由は、ＡＮＡＶＥＸ２−７３の濃度は最大２〜４時間利用可能であり、対象は、２〜４の定量化できない濃度の薬物を有したからである。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４濃度は、１ｍｇの用量の投与後に定量化可能でなかった。
【００４２】
表１に示されるように、１７人の対象は、研究サンプリング継続時間にわたり評価可能な時間マッチの濃度−ＱＴｃ測定値を有した。
【００４３】
【表１】
2021501139.tif 000003
【００４４】
３つの複製ＥＣＧを各名目上の時点において記録し、平均観察として供給し、統計的評価および曝露−ＱＴｃ解析などのために使用した。
【００４５】
ベースラインＥＣＧを、各投与機会における投与前ベースラインとして定義した。投与の間の４週のウォッシュアウトを考慮して、投与前ベースラインＥＣＧを特定の用量／投与機会のためのベースラインＥＣＧとして使用した。ＱＴｃ間隔についてのベースライン変数からの変化（ΔＱＴｃＦ）を投与前ベースラインを使用して算出した。
【００４６】
ΔΔＱＴｃＦデータは、単回用量増大研究であった。そのため、全ての対象には、各研究期間においてプラセボを投与しなかった。９人の対象にのみ、研究の過程でプラセボを投与した。結果として、対象特異的なプラセボ補正を行うことはできなかった。したがって、ΔΔＱＴｃＦの計算は、以下の通りに３ステップで行った：
ステップ１：プラセボを投与された対象からのデータを使用するプラセボＱＴｃＦデータの全平均の算出。
ステップ２：以下：
ｄＱＴｃＦ薬物，時間＝ｔ＝ＱＴｃＦ薬物，時間＝ｔ−ＱＴｃＦ薬物，時間＝０、
としての所与の時間におけるｄＱＴｃＦ薬物の算出、および以下：
ｄＱＴｃＦプラセボ，時間＝ｔ＝ＱＴｃＦプラセボ，時間＝ｔ−ＱｔｃＦプラセボ，時間＝ｔ
としての所与の時間におけるｄＱＴｃＦプラセボの算出。
ステップ３：以下：
ΔΔＱＴｃＦ時間＝ｔ＝ｄＱＴｃＦ薬物，時間＝ｔ−ｄＱＴｃＦプラセボ，ｔ
としてのΔΔＱＴｃＦの算出。
【００４７】
濃度−ＱＴｃモデリングはソフトウェアＮＯＮＭＥＭ  ｖ７．３（Ｉｃｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｅｌｌｉｃｏｔｔ  Ｃｉｔｙ、ＭＤ）を用いて行い、グラフィカル解析、診断プロット、および補助解析は、Ｓ  Ｐｌｕｓ  ｖ８．２（ＴＩＢＣＯ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）およびＲパッケージを使用して行った。
【００４８】
データセットは、観察されたＡＮＡＶＥＸ２−７３およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４血漿濃度を含み、これらは、ＱＴ間隔測定値と時間的に直接的にマッチした。目的の解析変数は、フリデリシアの式にしたがってＲＲ間隔継続時間について補正したＱＴ間隔継続時間（すなわち、ＱＴｃＦ）、ＨＲ、およびフリデリシアの式にしたがってＲＲ間隔継続時間について補正したベースラインＱＴ間隔継続時間からの変化（ΔＱＴｃＦまたはｄＱＴｃＦ）であった。ベースラインは、ＡＮＡＶＥＸ２−７３投与の直前に得られた任意のおよび全ての値の平均として定義される。
【００４９】
最も適切なモデルの選択は、非ネストモデルについてのグラフィカル診断の他に、ネストモデルについての尤度比検定に基づいた。
【００５０】
曝露−ＱＴｃ関係性の特徴付けにおいて使用したアプローチは以下の通りであった：
１）濃度およびＱＴｃ対時間プロットを任意の見かけの傾向または関連について調べた。
２）対象および用量特異的ＱＴｃ対濃度プロットもまた、関連の他に、時間的解離を指し示す任意のヒステリシスの存在、すなわち、間接的な効果について調べた。
３）ＱＴｃ測定値の全てを、ペアのある濃度測定値に対してプロットした。平滑化スプラインまたは局所加重回帰曲線を重ね合わせて、任意の傾向および傾向のおおよその形状があるかどうかを視覚的に同定した。
４）上記の１〜３の結果を考慮して、観察されたデータに対して適切な構造のモデルをフィッティングした。可能な場合、階層モデルの段階的な実行を行い、モデルを尤度比検定を使用して比較して、統計的有意性を評価した。予め特定されたαは０．０５であった。濃度効果を推定する最も単純なモデル、すなわち、線形モデルを最初にフィッティングした。このモデルを濃度ナイーブモデル、すなわち、切片（ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）のみのモデルと比較した。その後に、単純なＥｍａｘモデルまたは薬物作用の２つの部位を有するＥｍａｘモデルなどの、１つまたは複数の非線形モデルをデータにフィッティングした。さらに、ＡＮＡＶＥＸ２−７３濃度とＡＮＡＶＥＸ１９−１４４濃度との競合的なアンタゴニズムおよびＱＴｃ効果などの薬物作用の協同性を組み込んだモデルを、非線形混合効果モデリングを使用して、正当なように、評価した。濃度−ＱＴｃプロファイルにおけるヒステリシスの任意の存在は、データをフィッティングするために時間的解離を特徴付けるモデルを使用することを知らせるものであった。
【００５１】
統計的評価は、Ｓ  Ｐｌｕｓ  ｖ８．２（ＴＩＢＣＯ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して行った。
【００５２】
連続的なＥＣＧデータ（ＱＴｃＦ、ＨＲ）を記述統計（患者の数、平均、標準偏差、メジアン、２５および７５パーセンタイル、最小、および最大）を使用して要約した。ＥＣＧパラメーターおよびベースラインからの対応する変化の要約を各時点において示す。対象およびレジメン特異的なリストは、各時点における平均間隔値である。
【００５３】
各時点におけるＱＴｃＦ測定値を算術平均を使用してレジメン内の対象にわたり平均した。ベースラインからの変化は、各時点でのＱＴｃＦにおけるベースラインからの平均変化であった。全ての研究時点にわたるベースラインからの変化を上記と同様に算出した。
【００５４】
ΔＱＴｃＦの平均についての両側の９０％  ＣＩを各時点において算出した。ΔＱＴｃＦについての９０％  ＣＩを主要解析変数と考えた。各時点における［ＩＣＨ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ（ＩＣＨ  Ｅ１４  ２００５）による］９０％  ＣＩの上限を２０ｍｓの閾値と比較した。９０％  ＣＩの上限が全ての時点において２０ｍｓより低い場合、ＡＮＡＶＥＸ２−７３は臨床的に有意な程度まで平均ＱＴｃ間隔を長期化させないようであるという結論となる。
【００５５】
以下のカテゴリー：
・＞３０ｍｓｅｃの増加
・＞６０ｍｓｅｃの増加
を使用して、ＱＴｃＦにおけるベースラインからの最大変化を有する対象の数および割合を使用してＥＣＧデータをカテゴリー毎に要約した。
【００５６】
割合の決定について、分母は、ＥＣＧ評価可能な対象の数であった。データセットにおける全ての対象はＥＣＧ評価可能であった。
【００５７】
ＱＴｃＦについての対象およびレジメン内の最大の治療後に観察された値を３つの群：
・＞４５０ｍｓｅｃ
・＞４８０ｍｓｅｃ
・＞５００ｍｓｅｃ
に分類した。
【００５８】
モデルパラメーター推定値の計算のために上位モデルセットを定義し、モデル平均化パラメーターを計算するために使用する方法を注意深く選択する。各パラメーターについての推定値および誤差を重み付けする２つの方法がある（詳細について、Ｂｕｒｎｈａｍ  ＫＰ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＤＲ．Ｍｏｄｅｌ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅｌ  Ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ：“Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ−Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ  ｅｄ”．２００２．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＢｅｒｌｉｎおよびＬｕｋａｃｓ  ＰＭ，Ｂｕｒｎｈａｍ  ＫＰ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＤＲ．“Ｍｏｄｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂｉａｓ  ａｎｄ  Ｆｒｅｅｄｍａｎ’ｓ  ｐａｒａｄｏｘ，”Ａｎｎ  Ｉｎｓｔ  Ｓｔａｔ  Ｍａｔｈ  ２０１０；６２：１１７−１２５を参照）。自然平均法（Ｂｕｒｎｈａｍ  ２００２）を用いる場合、各予測因子についてのパラメーター推定値は、その予測因子が現れるモデルのみにわたり平均され、これらのモデルの合計重みにより重み付けされる。他方、ゼロ法（Ｂｕｒｎｈａｍ  ２００２）を用いる場合、０のパラメーター推定値（および誤差）が、所与のパラメーターが存在しないモデルに代入され、パラメーター推定値は、上位モデルセットにおける全てのモデルにわたり平均することにより得られる。したがって、ゼロ法は、小さいモデル重みを有するモデルにおいてのみ現れる予測因子の効果サイズ（および誤差）を減少させて（特に、予測因子が弱い効果を有する場合）、これらの予測因子のパラメーター推定値を希釈する（すなわち、０への縮小）（Ｌｕｋａｃｓ  ２０１０）。
【００５９】
ＩＴモデル平均化アプローチを使用して、伝統的な頻度論的統計前向きおよび後ろ向きステッピングモデル選択アプローチに加えて解析を行った。目的は、伝統的な仮説検定からの結果が何らかの孤立した発生でないことを確実にするためであった。そうすることにより、モデル平均化からの発見が、前向きおよび後ろ向きステッピングモデル選択アプローチからの結果を裏付けた場合に、強い推定が結果から為される。生物学的な理由から変数を強調する必要がある場合を除いて、ゼロ法により計算されたモデル平均化パラメーター推定値（いわゆる全体平均係数または推定値、（Ｌｕｋａｃｓ  ２０１０））の結果が報告される。そのような状況では、自然平均法により得られるパラメーター推定値（いわゆる条件付き平均係数または推定値）が報告される。「上位モデルセット」を描写するために使用したカットオフ基準は、モデルの上位２ＡＩＣｃおよび９５％信頼度（合計重み）であった。ＲパッケージのＡＩＣｃｍｏｄａｖｇおよびＭｕＭｉｎにおいて実装されるようなＡＩＣｃおよび９５％信頼度（合計重み）基準を使用するモデル平均化のＩＴアプローチを使用して解析を行った。
【００６０】
連続的な人口統計共変数の分布が図１にある。加えて、解析データセットへのデータに寄与した対象の人口統計データの統計的要約は表２に含有される。
【００６１】
【表２】
2021501139.tif 000004
【００６２】
曝露解析は、以下の通りに説明される：ＡＮＡＶＥＸ２−７３およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の濃度の分布をそれぞれ図２Ａおよび図２Ｂに示す。ＡＮＡＶＥＸ２−７３の濃度は０．２３〜４６．２５ｎｇ／ｍＬの範囲内であった。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の濃度の範囲は０．１８〜２３．９６ｎｇ／ｍＬであった。
【００６３】
図３は、用量によるＱＴｃＦのプロットである。ＱＴ間隔は、１０および３０ｍｇの用量においてベースラインより低くに減少したようであり、４０および６０ｍｇの用量においてベースラインに戻った（図４）。心拍数（ＨＲ）のパターンは、平均で、図５に示されるように、ＱＴ間隔でのパターンの反転のようであった。
【００６４】
ＱＴｃＦ測定値を用いたペアのあるＡＮＡＶＥＸ２−７３濃度の間の関係性のグラフィカル解析は、３５〜４６ｎｇ／ｍＬの濃度範囲における３つの点に起因して最小の正の傾向を示唆する傾向があった（図６Ａ）。ＱＴｃＦ測定値を用いたペアのあるＡＮＡＶＥＸ１９−１４４濃度の類似のプロットは、ベースラインからのわずかな最小の上向きの傾向およびその後のわずかな負の傾向を示唆する（図６Ｂ）。ＡＮＡＶＥＸ２−７３について約１０ｎｇ／ｍＬ、および代謝物について約５ｎｇ／ｍＬの濃度においてベースライン値に戻っている。傾向は、２５および１２ｎｇ／ｍＬのそれぞれ親化合物（図６Ａ）または代謝物（図６Ｂ）において元々の正または下向き方向で続いた。なお、途切れのない線は、局所的に重み付けされた回帰（平滑化）線である。
【００６５】
全体的に、ＱＴｃ間隔は時間と共に減少する傾向があり、Ａ２−７３投与後の観察期間にわたり横ばいであった（図７）。図７における途切れのない線は、局所的に重み付けされた回帰（平滑化）線であり、ＡＮＡＶＥＸ２−７３投与後の経時的なＱＴｃＦの一般的傾向を指し示す。この傾向は、３０および４０ｍｇの用量で明確に見ることができる（それぞれ図８および図９）。黒の点線は平均の線であり、灰色の点線はメジアンの線である。水平の点線は、外れ値についての４５０ｍｓのカットオフ線である。異なる色または記号は、３０ｍｇ（図８）または４０ｍｇ（図９）のＡＮＡＶＥＸ２−７３を投与された異なる対象についてのＱＴｃＦ値を表す。
【００６６】
図１０は、６０ｍｇの用量についての類似のプロットであり、ＱＴｃ間隔は観察期間にわたり安定なままであったことを示す。黒の点線は平均の線であり、灰色の点線はメジアンの線である。水平の点線は、外れ値についての４５０ｍｓのカットオフ線である。異なる色または記号は、６０ｍｇのＡＮＡＶＥＸ２−７３を投与された異なる対象についてのＱＴｃＦ値を表す。時間とのＱＴｃＦの関係性において見られたパターンは、図１１に示されるように、予測されるように、時間とのｄＱＴｃＦの関係性においても当てはまる。
【００６７】
データの検査は、ピークＡＮＡＶＥＸ２−７３濃度の時間に関してＱＴｃ応答の遅延がないこと（図１２Ａ）、および代謝物ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４での類似のパターン（図１２Ｂ）を指し示した。
【００６８】
最終の曝露−ＱＴｃＦモデルは、
ＱＴｃＦｉｊ＝４０７＋０．１９６×親−０．６４３×代謝物−０．１４３×時間
（式中、ＱＴｃＦｉｊは対象−レベルＱＴｃＦ、親はＡＮＡＶＥＸ２−７３を指し、代謝物はＡＮＡＶＥＸ１９−１４４を指す）により与えた。
【００６９】
図１３Ｂは、全ての変数（親、代謝物、および時間）を用いた線形曝露−ＱＴｃＦモデルの最終モデル（図１３Ａベースモデル）であり、ＱＴｃＦデータを特徴付けるための好ましいモデルである。最終モデル（図１４Ｂ）からの集団予測は、ベースラインＱＴｃＦのみを用いたベースモデル（図１４Ａ）からの有意な向上を示す。データセットにおけるばらつきは、３つ全ての変数（親、代謝物、および時間）をモデルに含めたことにより説明される（図１５Ａ〜Ｆ）。
【００７０】
推定値を用いて、観察されるおよび観察されないようである濃度の親薬物を使用する曝露−ＱＴｃＦ関係性を適用し、構築された曝露−ＱＴｃＦモデルを用いて得られたパラメーター推定値を考慮して、代謝物ＱＴｃ間隔が予測される。５０ｍｇの用量について第２ａ相試験において対象において観察されたＡＮＡＶＥＸ２−７３についての９１．３６ｎｇ／ｍＬの最大Ｃｍａｘ（表３）およびＣｍａｘについての０．０８５の用量比例係数を想定して、２００ｍｇの用量についての予測されるＣｍａｘは１０２．７８ｎｇ／ｍＬである。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の対応するＣｍａｘは２２．１２ｎｇ／ｍＬであると想定して、１１．０６ｎｇ／ｍＬからの倍増が、９１．３６ｎｇ／ｍＬの濃度のＡＮＡＶＥＸ２−７３を有した対象について観察され、予測されるＱＴｃＦは２００ｍｇの用量において４１２．７７ｍｓである。同様に、１３１．０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが対象について６０ｍｇの用量において得られ、用量を２００ｍｇまで３．３倍に増加させると想定して、対象は、１４５．１０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有すると予測される。その対象についての予測されるＱＴｃＦは、３８．３ｎｇ／ｍＬであるＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の対応する濃度を考慮して、４１０．６７ｍｓである（表３）。したがって、ＡＮＡＶＥＸ２−７３を用いた治療によるＱＴ補正間隔は、４２０ｍｓより低いと予測される。
【００７１】
【表３】
2021501139.tif 000005
【００７２】
さらなるモデリングは、曝露−心拍数の関係性を特徴付ける。モデルの従属変数は、ＡＮＡＶＥＸ２−７３およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４濃度、ならびに時間であった。ベースライン心拍数もまた推定された。曝露−心拍数の関係性を説明するために構築された最良のモデルは、３つ全ての変数を含んだ。再び、ＡＮＡＶＥＸ２−７３濃度自体は最初に生物学的にＱＴ活性でなかったが、モデルにおいてＡ１９−１４４に代謝されるにつれて活性となった。構築されたモデルの結果を表４および図１６に要約する。投与後約４〜８時間において、Ａ１９−１４４はピークとなり、投与後約８時間においてＡ２−７３を凌ぐ。結果は、ＡＮＡＶＥＸ２−７３およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４は、心拍数に対する反対の初期効果を有したというものである。Ａ１９−１４４へのＡ２−７３の代謝はこの効果を修飾する。図１７の適合度プロットは、曝露−心拍数の関係性の特徴付けにおけるモデルの妥当性を示す。最終モデルにおける親化合物および活性代謝物のそれぞれ上向きおよび負の屈曲は、モデル誤設計を指し示すものではなく、ｙ軸における外れ観察に対する平滑化ｌｏｗｅｓｓ回帰（図１７中の赤線）の感度に起因することに留意することは重要である。最終モデルを以下に与える：
ＨＲｉｊ＝５６．５−０．１０６×親＋０．３６９×代謝物＋０．１５３×時間
（式中、ＨＲｉｊは、対象特異的な心拍数であり、親はＡＮＡＶＥＸ２−７３を指し、代謝物はＡＮＡＶＥＸ１９−１４４である）。
【００７３】
【表４】
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【００７４】
構築された曝露−心拍数モデルを用いて得られたパラメーター推定値を考慮し、観察されるおよび観察されないようである濃度の親薬物および代謝物を使用して心拍数を予測する。５０ｍｇの用量について第２ａ相試験において対象において観察されたＡＮＡＶＥＸ２−７３についての９１．３６ｎｇ／ｍＬの最大ＣｍａｘおよびＣｍａｘについての０．０８５の用量比例係数を想定して、２００ｍｇの用量についての予測されるＣｍａｘは１０２．７８ｎｇ／ｍＬである。ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４のＣｍａｘは２２．１２ｎｇ／ｍＬであり、９１．３６ｎｇ／ｍＬの濃度のＡＮＡＶＥＸ２−７３を有する対象について観察された１１．０６ｎｇ／ｍＬからの倍増を想定して（表５）、予測される心拍数は２００ｍｇの用量において５４．００拍数／分である。同様に、１３１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが対象について６０ｍｇの用量において得られ、用量を２００ｍｇまで３．３倍に増加させると想定して、その対象は、１４５．１０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有すると予測される。その対象についての予測される心拍数は、ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の対応する濃度が３６．５ｎｇ／ｍＬである場合（表５）、５４．７４拍数／分である。したがって、ＡＮＡＶＥＸ２−７３を用いた治療による心拍数は、７５拍数／分より低いと予測される。
【００７５】
【表５】
2021501139.tif 000007
【００７６】
上記したモデルに基づいて曝露−ｄＱＴｃＦを算出し、ＡＮＡＶＥＸ２−７３およびＡＮＡＶＥＸ１９−１４４の濃度、ならびに時間をモデルにおいて試験した変数とした。ベースラインｄＱＴｃＦを０に固定する。時間のみが最終モデルにおいて保持される。適合度診断を使用して、時間の線形モデルを用いる。モデルの妥当性は図１８において実証される。平滑化ｌｏｗｅｓｓ回帰線の上向きの傾向は、４８時間時においてｙ軸の正方向における点の密度により推進される。
【００７７】
毎日から毎週のＡ２−７３の抗不整脈用量が、２日毎から３日毎への特段の言及と共に記載される。約１０〜約８０ｍｇの用量が、約３０ｍｇ、約４０ｍｇおよび約６０ｍｇへの特段の言及と共に記載される。他の抗不整脈薬物と組み合わせた場合、より低用量のＡ２−７３およびＡ１９−１４４が想定される。そのような低減は、特定の実施形態では、上記の投与量の約１／２〜約１／４であってもよい。
【実施例】
【００７８】
実施例１
Ａ２−７３を用いた心房細動の治療
持続性心房細動（ＡＦ）を有するヒト対象におけるＡＮＡＶＥＸ２−７３の安全性、忍容性、および短期有効性は以下の通りに実証される。症候性ＡＦ（７２時間の継続時間）を有する５７歳の男性対象に毎日３０ｍｇのＡ２−７３を経口により与える。投与を病院において開始し、週毎のフォローアップ外来において続ける。研究の間の週毎の１２リードＥＣＧおよび毎日の電話でのモニタリングにおいて有効性をＡＦ再発の非存在として評価する。
【００７９】
投与の開始から３０日のフォローアップ期間の終了まで、重篤な有害事象は起こらず、ＡＦは１２時間以内に止まり、再発しない。
【００８０】
実施例２
Ａ２−７３を用いた心房粗動の治療
持続性心房粗動を有するヒト対象におけるＡＮＡＶＥＸ２−７３の安全性、忍容性、および短期有効性は以下の通りである。心房粗動（７２時間の継続時間）を有する４８歳の女性対象に毎日６０ｍｇのＡ２−７３を経口により与える。投与を病院において開始し、週毎のフォローアップ外来において続ける。研究の間の週毎の１２リードＥＣＧおよび毎日の電話でのモニタリングにおいて有効性を心房粗動再発の非存在として評価する。
【００８１】
投与の開始から３０日のフォローアップ期間の終了まで、重篤な有害事象は起こらず、ＡＦは１２時間以内に止まり、再発しない。
【００８２】
実施例３
Ａ１９−１４４を用いた心室細動の治療
持続性心室細動を有するヒト対象におけるＡＮＡＶＥＸ２−７３の安全性、忍容性、および短期有効性は以下の通りに実証される。症候性心室細動（７２時間の継続時間）を有する５７歳の男性対象に毎日２回の２０ｍｇの用量で４０ｍｇのＡ１９−１４４を経口により与える。投与を病院において開始し、週毎のフォローアップ外来において続ける。研究の間の週毎の１２リードＥＣＧおよび毎日の電話でのモニタリングにおいて有効性を心室細動再発の非存在として評価する。
【００８３】
投与の開始から３０日のフォローアップ期間の終了まで、重篤な有害事象は起こらず、心室細動は１２時間以内に止まり、再発しない。
【００８４】
実施例４
Ａ２−７３を用いた心房細動の治療
持続性心房細動（ＡＦ）を有するヒト対象におけるＡＮＡＶＥＸ２−７３の安全性、忍容性、および短期有効性は以下の通りに実証される。症候性ＡＦ（７２時間の継続時間）を有する６０歳の男性対象に毎日３０ｍｇのＡ２−７３を静脈投与する。投与を病院において開始し、週毎のフォローアップ外来において続ける。研究の間の週毎の１２リードＥＣＧおよび毎日の電話でのモニタリングにおいて有効性をＡＦ再発の非存在として評価する。
【００８５】
投与の開始から３０日のフォローアップ期間の終了まで、重篤な有害事象は起こらず、ＡＦは１２時間以内に止まり、再発しない。
【００８６】
Ａ２−７３およびＡ１９−１４４の静脈内投与は、特に記載される治療オプションである。特定の静脈内（ｉ．ｖ．）用量は、経験的におよび医療専門家の監督の下で到達される。用量は特定の対象について変動する。
【００８７】
経験的に、治療的に効果的なｉ．ｖ．用量は経口用量の約３０重量％である。データは、２０ｍｇの経口用量は約６ｍｇのｉ．ｖ．用量と相関し、６０ｍｇの経口用量は約１７ｍｇのｉ．ｖ．用量と相関することを示唆する。顕著なことに、治療的に効果的なｉ．ｖ．用量は±４０％またはより多く変動し得る。
【００８８】
本開示の薬理活性組成物は、患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物への投与のための薬剤を製造するための製剤学の従来法にしたがって加工され得る。
【００８９】
本開示の組成物は、従来の賦形剤、すなわち、活性組成物と有害に反応しない非経口、または腸内（例えば、経口または吸入）使用のために好適な薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合で用いられ得る。好適な薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液、例えば、生理食塩水が挙げられるがこれらに限定されない。薬品は、滅菌および所望の場合に助剤と混合されてもよく、助剤は、例えば、活性組成物と有害に反応しない浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液などである。それらはまた、所望の場合、他の活性剤、例えば、延長ＱＴ症候群を低減させまたは制御するための心臓用剤と組み合わせられ得る。ベータ遮断剤は、そのような療法のための薬物の記載されるクラスであり、例えば、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）およびプロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ  ＬＡ、ＩｎｎｏＰｒａｎ  ＸＬ）である。メキシレチン、ルフィナミドおよびスピロノラクトンもまた記載される。延長ＱＴ症候群を低減させまたは制御するための追加の医薬品も開発され、同様に適用可能であることがさらに想定される。
【００９０】
一部の実施形態では、剤形は、そのような組成物の使用のための説明書を含む。
【００９１】
非経口適用のために、注射物質（静脈内を含む）、無菌溶液、好ましくは油性または水性の溶液の他に、懸濁液、エマルション、または坐剤を含むインプラントは特に好適である。アンプルは簡便な単位投与量である。
【００９２】
持続的または特異的放出組成物、例えば、リポソーム、または活性成分が、差次的に分解性のコーティングを用いて、例えば、マイクロカプセル化、複数コーティングなどにより、保護されているものが配合され得る。新たな組成物を凍結乾燥し、例えば、注射用の製造物の調製のために、得られた凍結乾燥物を使用することもまた可能である。
【００９３】
一般に、組成物は、単位投与量当たり薬学的に許容される担体中に約１〜約１００ｍｇを含む単位剤形に分配される。
【００９４】
本開示による組成物の投与量は、一般に０．４〜１ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．４〜０．８ｍｇ／ｋｇ／日である。１日当たり約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの用量が特に言及される。約２５ｍｇ〜約１グラムの単位剤形が、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの剤形への特段の言及と共に記載される。
【００９５】
特定の場合における活性組成物の実際の好ましい量は、利用されている特定の組成物、配合される特定の組成物、適用の様式、ならびに治療されている特定の位置および生物にしたがって変動することが理解されるであろう。所与の宿主のための投与量は、従来の考慮を使用して、例えば、適切な、従来の薬理学的プロトコールにより、例えば、対象組成物および既知の剤の差次的な活性の慣習的な比較により、決定され得る。
【００９６】
本明細書において使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果を達成して、例えば、治療されている疾患または状態の１つまたは複数の症状を何らかの程度まで緩和する、投与されている少なくとも１つの剤の充分な量の他に、治療されている疾患または状態の１つまたは複数の症状の発生を予防する、投与されている少なくとも１つの剤の充分な量（予防有効量）の両方を包含することが広く理解される。ある特定の事例では、結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは軽減、または生物学的システムの任意の他の所望の変化である。ある特定の事例では、治療的使用のための「有効量」は、疾患における臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる本明細書に記載されるような剤を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して決定される。「予防の」または「予防」という用語は、疾患、状態または事象が起こる可能性を防止しまたは低減させることを意味する。治療は、対象が少なくとも約３０日間無症候性であるか、または治療前の発生率と比較して３０日の期間にわたり少なくとも約５０％の発生の低減がある場合、治療的に予防的であると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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