(57)【要約】  Ｃ５ａ受容体を調節するための化合物が提供される。本化合物は、その立体異性体と医薬的に許容し得る塩を含む以下の式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義されているとおりである。そのような化合物の調製と使用に関する方法、並びにそのような化合物を含む医薬組成物も開示される。2021501175.tif 000033
2021501175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021501175.tif 000032
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩
［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３、及びＣＤ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＤＨＯＨ、及びＣＤ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ又はＤであり；
Ｒ４はＨ又はＤであり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
ｏは０〜４の整数であり；
ｐは０〜９の整数であり；
ｑは０〜３の整数であり；
ここで、前記化合物は、少なくとも８０％の量で存在する少なくとも１つの重水素原子を有する］。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨ３及びＣＤ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＯＨ、及びＣＤ２ＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ３がＤである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
下付き文字ｎが０、１、又は２である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
下付き文字ｏが０又は１である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
下付き文字ｑが０又は１である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
下付き文字ｐが０、１、４、又は９である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
下付き文字ｍが０である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
下付き文字ｍが０であり、下付き文字ｎが０、１、又は２であり、下付き文字ｏが０又は１であり、下付き文字ｐが０、１、４、又は９であり、下付き文字ｑが０又は１である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
医薬的に許容し得る塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る賦形剤、を含む医薬組成物。
【請求項１４】
経口、静脈内、経皮、又は皮下投与用に配合された、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１種以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記１種以上の追加の治療薬が以下からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物：
コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能抗原３受容体アンタゴニスト、インターロイキン２リガンド、インターロイキン１ベータリガンド阻害剤、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激剤、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、アルファ１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ２阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１刺激剤、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４モジュレーター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ−７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンＩ型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ走化性阻止因子阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤、Ｓｈｉｇａ様毒素Ｉ阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ６刺激剤、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼＣ刺激剤、プロテインキナーゼＣアルファ阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノサミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−２（ＭＡＳＰ−２）阻害剤、Ｂ因子阻害剤、Ｄ因子阻害剤、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、並びにこれらの組み合わせ。
【請求項１７】
前記１種以上の追加の治療薬が以下からなる群から選択される、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物：
オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、ＧＢ−０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ−ｂＨｂ−ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ−２０３、ＦＧ−３０１９、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、ＬＭＢ−２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、ＣＥ−１１４５、ＴＫ−ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ−１２７、ＢＩＩＢ−０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ−１４０、セニクリビロク、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ−０６９、ＢＧ−０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ−１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ−１０１、Ｆ−６５２、レパリキシン、ラダリキシン、ＰＴＸ−９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ−７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ−１０１、Ｔ−Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ−１０１、ＤＥＸ−Ｍ７４、カルジオトロフィン−１、ティプレレスタット、ＡＳＫＰ−１２４０、ＢＭＳ−９８６００４、ＨＰＨ−１１６、ＫＤ−０２５、ＯＰＮ−３０５、ＴＯＬ−１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−Ｌ、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、ＬＩＶ−ガンマ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ−００１、９９ｍＴｃ−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ−１０１、ＢＰＸ−５０１、ＡＣＰ−０１、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ−ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ−２００１、サラチン、抗ＣＤ３二価抗体−ジフテリア毒素結合体、ＮＯＸ−１００、ＬＴ−１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ−ＣＣ５、ＡＣＨ−４４７１、ＡＭＹ−１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、並びにこれらの組み合わせ。
【請求項１８】
Ｃ５ａ受容体の病理的活性化を含む疾患又は障害に罹患しているか又は罹患しやすいヒトを治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項１９】
前記疾患又は障害が、炎症性疾患若しくは障害、自己免疫疾患、又は腫瘍性疾患若しくは障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患又は障害が心血管障害又は脳血管障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患又は障害が以下からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法：
好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、Ｃ３糸球体症、Ｃ３糸球体腎炎、高密度沈着症、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、敗血症、敗血症性ショック、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、火傷に伴う炎症、肺傷害、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性じんま疹、虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、ぶどう膜炎、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、ポリープ状脈絡膜血管障害、外傷性中枢神経系損傷、虚血性心疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギラン−バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、免疫血管炎、移植片対宿主病、発作性夜間血色素尿症、シェーグレン症候群、インスリン依存型糖尿病、糖尿病、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、加齢に伴う黄斑変性；乾性年齢関連黄斑変性症、湿性年齢関連黄斑変性症、運動ニューロン疾患、接触過敏症反応、化膿性汗腺炎、及び血液と人工表面との接触に起因する炎症。
【請求項２２】
前記疾患又は障害が以下からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法：
好中球減少症、好中球増加症、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、Ｃ３糸球体症、Ｃ３糸球体腎炎、高密度沈着症、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、溶血性尿毒症非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、自己免疫溶血性及び血小板減少状態、免疫血管炎、移植片対宿主反応、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、ＩＧＡ腎症、化膿性汗腺炎、及び膜性増殖性糸球体腎炎。
【請求項２３】
前記疾患又は障害が以下からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法：
黒色腫、肺癌、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞パピローマ、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、及び線維腫。
【請求項２４】
治療有効量の１種以上の追加の治療薬をヒトに投与することをさらに含む、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患又は障害が以下からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法：
コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能抗原３受容体アンタゴニスト、インターロイキン２リガンド、インターロイキン１ベータリガンド阻害剤、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激剤、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、アルファ１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ２阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１刺激剤、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４モジュレーター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ−７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンＩ型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ走化性阻止因子阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤、Ｓｈｉｇａ様毒素Ｉ阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ６刺激剤、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼＣ刺激剤、プロテインキナーゼＣアルファ阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノサミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−２（ＭＡＳＰ−２）阻害剤、Ｂ因子阻害剤、Ｄ因子阻害剤、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、並びにこれらの組み合わせ。
【請求項２６】
前記１種以上の追加の治療薬が以下からなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の方法：
オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノイドアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、ＧＢ−０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ−ｂＨｂ−ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ−２０３、ＦＧ−３０１９、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、ＬＭＢ−２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、ＣＥ−１１４５、ＴＫ−ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ−１２７、ＢＩＩＢ−０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ−１４０、セニクリビロク、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ−０６９、ＢＧ−０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ−１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ−１０１、Ｆ−６５２、レパリキシン、ラダリキシン、ＰＴＸ−９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ−７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ−１０１、Ｔ−Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ−１０１、ＤＥＸ−Ｍ７４、カルジオトロフィン−１、ティプレレスタット、ＡＳＫＰ−１２４０、ＢＭＳ−９８６００４、ＨＰＨ−１１６、ＫＤ−０２５、ＯＰＮ−３０５、ＴＯＬ−１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−Ｌ、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、ＬＩＶ−ガンマ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ−００１、９９ｍＴｃ−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ−１０１、ＢＰＸ−５０１、ＡＣＰ−０１、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ−ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ−２００１、サラチン、抗ＣＤ３二価抗体−ジフテリア毒素結合体、ＮＯＸ−１００、ＬＴ−１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ−ＣＣ５、ＡＣＨ−４４７１、ＡＭＹ−１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、並びにこれらの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
これは、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて２０１７年１０月３０日に提出された米国仮出願第６２／５７８，５８６号（これは、すべての目的で参照によりその全体が本明細書に取り込まれる）の優先的利益を主張する出願である。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発のもとでなされた発明に対する権利に関する声明
適用されない。
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリスト添付書類の参照
適用されない。
【背景技術】
【０００４】
補体系は、免疫複合体のクリアランスにおいて、並びに感染因子、外来抗原、ウイルス感染細胞、及び腫瘍細胞に対する免疫応答において、中心的な役割を果たす。補体系の不適切又は過剰な活性化は、重度の炎症とその結果としての組織破壊により、有害で、場合によっては生命を脅かす結果につながる可能性さえある。これらの結果は、敗血症性ショック、心筋並びに腸管虚血／再灌流障害；移植植片拒絶、臓器不全；腎炎；病的炎症；そして自己免疫疾患を含む様々な疾患に臨床的に現れる。
【０００５】
補体系は、通常不活性状態で血清中に存在するタンパク質群から構成される。補体系の活性化には、主に３つの異なる経路、すなわち、古典的経路、代替経路、及びレクチン経路が含まれる（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391）：１）古典的経路はカルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは、通常抗原−抗体複合体の形成によって活性化される。これはまた、リガンドと複合体を形成したＣ反応性タンパク質の結合、及びグラム陰性菌を含む多くの病原体によって、抗体に依存しない方法で活性化することもできる。２）代替経路は、特定の影響を受けやすい表面（例えば、酵母及び細菌の細胞壁多糖、及び特定の生体高分子材料）へのＣ３の沈着と活性化によって活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。３）レクチン経路は、マンノース結合レクチンの最初の結合とその後のＣ２及びＣ４の活性化を含み、これらは古典的経路と共通である（Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)）。
【０００６】
補体経路の活性化は、補体タンパク質の生物学的に活性な断片、例えばＣ３ａ、Ｃ４ａ、及びＣ５ａアナフィラトキシン、及びＣ５ｂ−９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）を生成し、これらはすべて、白血球の走化性に影響を与え、マクロファージ、好中球、血小板、肥満細胞、及び内皮細胞を活性化し、血管透過性、細胞溶解、組織損傷を増加させることにより、炎症反応を媒介する。
【０００７】
補体Ｃ５ａは、補体系の最も強力な炎症誘発性メディエーターの１つである。（アナフィラキシーＣ５ａペプチドは、モルベースで炎症応答の誘発においてＣ３ａよりも１００倍強力である）。Ｃ５ａはＣ５の活性化形態（１９０ｋＤ、分子量）である。Ｃ５ａは約８０μg／ｍｌでヒト血清中に存在する（Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)）。これは、αとβの２つのポリペプチド鎖から構成され、おおよその分子量はそれぞれ１１５ｋＤと７５ｋＤである（Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)）。Ｃ５は１本鎖のプロ分子として生合成され、プロセシングと分泌の間に、酵素によって切断され２本鎖構造になる。切断後、２つの鎖は少なくとも１つのジスルフィド結合と非共有相互作用によって結合される（Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)）。
【０００８】
Ｃ５は、補体経路の活性化中にＣ５ａ及びＣ５ｂ断片に切断される。Ｃ５の活性化に関与する転換酵素は、古典的経路ではＣ４ｂ、Ｃ２ａ、Ｃ３ｂの、副経路では（Ｃ３ｂ）２、Ｂｂ、Ｐのマルチサブユニット複合体である（Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)）。Ｃ５は、α鎖の７４−７５位（Ａｒｇ−Ｌｅｕ）での切断によって活性化される。活性化後、α鎖のアミノ末端部分から１１．２ｋＤ鎖の７４アミノ酸のペプチドＣ５ａが放出される。Ｃ５ａとＣ３ａはどちらも好中球と単球の強力な刺激物質である（Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)）。
【０００９】
そのアナフィラキシー毒性特性に加えて、Ｃ５ａは、好中球（Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)）、好酸球（Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)）、好塩基球（Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)）、及び単球（Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)）の走化性遊走を誘発する。Ｃ５ａとＣ５ｂ−９の両方が内皮細胞を活性化して、活性化白血球の隔離に不可欠な接着分子を発現させ、これが組織の炎症と損傷を媒介する（(Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)）。Ｃ５ａはまた、平滑筋収縮を引き起こし、血管透過性を増加させ、好塩基球及び肥満細胞の脱顆粒を誘発し、リソソームプロテアーゼ及び酸化的フリーラジカルの放出を誘発することによって、炎症反応を媒介する（Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12: 775-808 (1994)）。さらに、Ｃ５ａは肝急性期遺伝子発現を調節し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１−β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン、及びロイコトリエンの産生を増加させることにより、全体的な免疫応答を増強する（Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp. 83-118）。
【００１０】
Ｃ５ａのアナフィラキシー及び走化性作用は、Ｃ５ａ受容体との相互作用を介して媒介されると考えられている。ヒトＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）は５２ｋＤの膜結合型Ｇタンパク質共役受容体であり、好中球、単球、好塩基球、好酸球、肝細胞、肺平滑筋細胞と内皮細胞、及び腎糸球体組織で発現される（Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)）。Ｃ５ａＲのリガンド結合部位は複雑で、少なくとも２つの物理的に分離可能な結合ドメインで構成されている。１つは、Ｃ５ａアミノ末端（アミノ酸１〜２０）とジスルフィド結合コア（アミノ酸２１〜６１）に結合し、２つ目はＣ５ａカルボキシ末端（アミノ酸６２〜７４）に結合する（Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol. 7: 48-53 (1995)）。
【００１１】
Ｃ５ａは、炎症及び組織損傷において重要な役割を果たす。心肺バイパス及び血液透析では、人間の血液が人工心肺装置又は腎臓透析装置の表面に接触すると、補体副経路が活性化される結果としてＣ５ａが形成される（Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (1977)）。Ｃ５ａは、毛細血管透過性と浮腫の亢進、気管支収縮、肺血管収縮、白血球と血小板の活性化、組織、特に肺への浸潤を引き起こす（Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 40-48 (1998)）。抗Ｃ５ａモノクローナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心停止誘発性冠状動脈内皮機能不全を軽減することが示された（Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116: 1060-1068 (1998)）。
【００１２】
Ｃ５ａはまた、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、及び多臓器不全（ＭＯＦ）にも関与している（Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219）。Ｃ５ａは、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１という２つの重要な炎症性サイトカインの単球による産生を増強する。Ｃ５ａは、敗血症性ショックの動物モデルにおいて、組織の損傷、特に肺の損傷の発症に重要な役割を果たすことも示されている（Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15: 568-570）。ラット、ブタ、及び非ヒト霊長類を使用した敗血症モデルでは、エンドトキシン又は大腸菌での治療前に、動物に抗Ｃ５ａ抗体を投与すると、組織の損傷が減少し、ＩＬ−６の産生が減少した（Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)）。さらに重要なことに、抗Ｃ５ａポリクローナル抗体によるＣ５ａの遮断は、ラットの敗血症の盲腸結紮／穿刺モデルにおける生存率を顕著に改善することが示されている（Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)）。このモデルは、ヒトの敗血症の臨床症状の多くの側面を共有している（Parker, S.J. et al., Br. J. Surg. 88: 22-30 (2001)）。同じ敗血症モデルで、抗Ｃ５ａ抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害し（Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271-1280 (2000)）、ＭＯＦを防止する（Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166: 1193-1199 (2001)）ことが示された。抗Ｃ５ａ抗体はまた、ラットの肺傷害のコブラ毒因子モデル、及び免疫複合体誘発性肺傷害においても防御的であった（Mulligan, M. S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503-512 (1996))。後に、免疫複合体に媒介される肺傷害におけるＣ５ａの重要性がマウスで確認された（The importance of C5a in immune complex-mediated lung injury was later confirmed in mice (Bozic, C. R. et al., Science 26: 1103-1109 (1996)）。
【００１３】
Ｃ５ａは、心筋虚血−再灌流障害における主要なメディエーターであることが見出されている。補体の枯渇により、マウスの心筋梗塞サイズが減少し（Weisman, H. F. et al., Science 249: 146-151 (1990)）、抗Ｃ５ａ抗体による治療により、後肢虚血再灌流のラットモデルにおいて傷害が減少した（Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276: L57-L63 (1999)）。心筋梗塞中の再灌流障害は、モノクローナル抗Ｃ５ａ ＩｇＧで再処理されたブタでも著しく減少した（Amsterdam, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995)）。組換えヒトＣ５ａＲアンタゴニストは、外科的血行再建のブタモデルにおける梗塞サイズを減少させる（Riley, R. D. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120: 350-358 (2000)）。
【００１４】
Ｃ５ａにより駆動される好中球もまた、多くの水疱性疾患（例えば、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、及び落葉状天疱瘡）に寄与する。これらは、臨床的には皮膚や粘膜の表皮下空間に現れる無菌水疱を特徴とする、慢性的で再発性の炎症性疾患である。皮膚の基底膜に位置するケラチン細胞に対する自己抗体は、下部の基底膜からの表皮基底ケラチン細胞の剥離の基礎となると考えられているが、水疱はまた、上部真皮層と水疱腔内の両方に好中球が蓄積することも特徴である。実験モデルでは、好中球の減少又は補体の欠如（合計又はＣ５選択的）により、高い自己抗体力価の存在下でも、表皮下水疱の形成を阻害することができる。
【００１５】
関節リウマチ（Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)）、ループス腎炎 (Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995)）の患者では、補体レベルが上昇している。Ｃ５ａレベルは病状の重症度と相関している。マウスとラットのコラーゲン誘発関節炎は、ヒトの関節リウマチ疾患に似ている。Ｃ５ａ受容体が欠損したマウスは、モノクローナル抗コラーゲンＡｂの注射によって誘発された関節炎からの完全な防御を示した（Banda, N.K., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115）。従って、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の阻害は、これらの慢性疾患の治療に有用である可能性がある。
【００１６】
補体系は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者において活性化されると考えられており、疾患の病因において役割を果たすと考えられている。活性化された補体生成物は、表面上皮細胞の内腔面、並びにＩＢＤ患者の粘膜筋層及び粘膜下血管に見られた（Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520)）。
【００１７】
Ｃ５ａＲ発現は、炎症を起こしたヒト中枢神経系における反応性星状細胞、ミクログリア、及び内皮細胞でアップレギュレートされる（Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31-41 (1997)）。Ｃ５ａは、神経変性疾患に、例えばアルツハイマー病（Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170:5764-5771）、パーキンソン病、ピック病、及び伝染性海綿状脳症に関与している可能性がある。ニューロンＣ５ａＲの活性化はアポトーシスを誘発する可能性がある（Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687）。従って、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ａＲの阻害はまた、神経変性疾患の治療にも有用である可能性がある。
【００１８】
Ｃ５ａ産生が、アトピー性皮膚炎（Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)）及び慢性じんま疹（Kaplan, A.P., J. Allergy Clin. Immunol. 114; 465-474, (2004)）に伴う炎症を悪化させるといういくつかの証拠がある。
【００１９】
乾癬は、現在Ｔ細胞媒介性疾患であることが知られている（Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)）。しかしながら、好中球及び肥満細胞も疾患の病因に関与している可能性がある（Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)）。乾癬プラークの高度に炎症を起こした領域で、角質層の下の好中球蓄積が観察され、乾癬の病変（スケール）抽出物に非常に高レベルのＣ５ａを含有し、好中球に対して強力な走化活性を示し、この作用はＣ５ａ抗体の添加によって抑制することができる。Ｔ細胞と好中球はＣ５ａによって化学誘引される（Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)）。さらに、Ｃ５ａＲの発現は皮膚紅斑性狼瘡の病変から分離された形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）で示され、これらの細胞はＣ５ａへの走化性行動を示すことが示され、これは、ｐＤＣでのＣ５ａＲの阻止が、ＳＬＥと乾癬の両方で炎症を起こした皮膚へのｐＤＣ浸潤の低下に有効である可能性を示唆している。従って、Ｃ５ａは乾癬の治療にとって重要な治療標的になる可能性がある。
【００２０】
免疫グロブリンＧ含有免疫複合体（ＩＣ）は、多くの自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン病、グッドパスチャー症候群、及び過敏性肺炎における病態生理に寄与する（Madaio, M. P., Semin. Nephrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997））。これらの疾患は非常に不均一であり、一般に、皮膚、血管、関節、腎臓、心臓、肺、神経系、及び肝臓（肝硬変及び肝線維症を含む）の１つ以上の臓器に影響を及ぼす。これらのＩＣ疾患における炎症反応の古典的な動物モデルはアルサス反応であり、これは、多形核細胞の浸潤、出血、及び血漿浸出を特徴とする（Arthus, M., C.R. Soc. Biol. 55: 817-824 (1903)）。最近の研究は、Ｃ５ａＲ欠損マウスがＩＣによって誘発される組織損傷から防御されることを示している（Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36: 893-903 (1999); Baumann, U. et al., J. Immunol. 164: 1065-1070 (2000)）。その結果は、小さなペプチド性抗Ｃ５ａＲアンタゴニストが、ＩＣ沈着によって引き起こされる炎症応答を阻害するという観察と一致している（Strachan, A. J. et al., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)）。その受容体と一緒に、Ｃ５ａはＩＣ疾患の病因に重要な役割を果たしている。Ｃ５ａ及びＣ５ａＲの阻害剤は、これらの疾患の治療に有用である可能性がある。
【００２１】
関連技術の説明：
非ペプチドベースのＣ５ａ受容体アンタゴニストは、ラットの内毒素性ショックの治療（Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565））に、及びラットモデルにおけるＩＢＤの治療（Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520））に有効であると報告されている。非ペプチドベースのＣ５ａ受容体モジュレーターはまた、Neurogen Corporation（例えば、国際公開第２００４／０４３９２５号、国際公開第２００４／０１８４６０号、国際公開第２００５／００７０８７号、国際公開第０３／０８２８２６号、国際公開第０３／０８８２８号、国際公開第０２／４９９９３号、国際公開第０３／０８４５２４号）、Dompe S.P.A.（国際公開第０２／０２９１８７号）、クイーンランド大学（国際公開第２００４／１００９７５号）、及びChemoCentryx（国際公開第２０１０／０７５２５７号）による特許文献にも記載されている。
【００２２】
多くの疾患及び障害、特に自己免疫性及び炎症性の疾患及び障害に伴うＣ５ａレベルの増加を示唆するかなりの多くの実験的証拠が、文献にある。すなわち、アナフィラトキシン活性レベルの上昇に伴う病原性事象、例えば走化性の阻害に有用な、Ｃ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）の新しい小有機分子モジュレーター、例えばアゴニスト、好ましくはアンタゴニスト、部分アゴニストに対する必要性が、当技術分野に存在する。本発明は、この必要性及び他の必要性を満たすものである。
【発明の概要】
【００２３】
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）：
【化１】
2021501175.tif 000003
を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、
式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３、及びＣＤ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＤＨＯＨ、及びＣＤ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ又はＤであり；
Ｒ４はＨ又はＤであり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
ｏは０〜４の整数であり；
ｐは０〜９の整数であり； 
ｑは０〜３の整数であり；
ここで、前記化合物は、少なくとも８０％の量で存在する少なくとも１つの重水素原子を有する。
【００２４】
本明細書で提供される化合物に加えて、本発明は、これらの化合物の１種以上を含有する医薬組成物と、主にＣ５ａシグナル伝達活性に伴う疾患を治療するための治療方法におけるこれらの化合物の使用方法とをさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
該当しない。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
Ｉ．略語と定義
本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」という用語は、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、２つ以上のメンバーを有する態様も含む。例えば、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に他に明記されない限り、複数の指示対象を含む。従って例えば「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「薬剤」への言及は、当業者に公知の１種以上の薬剤への言及などを含む。
【００２７】
用語「約（about）」及び「およそ（approximately）」は、一般に、測定の性質又は精度が与えられたときに、測定された量の許容可能な誤差の程度を意味する。典型的で例示的な誤差の程度は、所定の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。あるいは、特に生物系において、用語「約」及び「およそ」は、所定の値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内の値を意味し得る。本明細書で与えられる数値は、特に明記しない限り、およその値であり、「約」又は「およそ」という用語は、明示的に述べられていない場合に推測であり得ることを意味する。
【００２８】
用語「医薬的に許容し得る塩」は、本明細書に記載の化合物中の具体的な置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、そのまま又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸に由来する塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が含まれる。またアルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
【００２９】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なるが、それ以外の点では、塩は、本発明の目的において化合物の親形態と同等である。
【００３０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３１】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３２】
本明細書で使用される場合、環の内部に引かれた線は、環上の任意の利用可能な部位での結合を示すことを意味する。
【００３３】
ＩＩ．化合物
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2021501175.tif 000004
を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３、及びＣＤ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＤＨＯＨ、及びＣＤ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ又はＤであり；
Ｒ４はＨ又はＤであり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
ｏは０〜４の整数であり；
ｐは０〜９の整数であり；
ｑは０〜３の整数であり；
ここで、前記化合物は、少なくとも８０％の量で存在する少なくとも１つの重水素原子を有する。
【００３４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、Ｒ１はＣＨ３及びＣＤ３からなる群から選択される。
【００３５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、Ｒ２はＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＯＨ、及びＣＤ２ＯＨからなる群から選択される。
【００３６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、Ｒ３はＤである。
【００３７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩が提供され、式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨである。
【００３８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、下付き文字ｎは０、１、又は２である。
【００３９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、下付き文字ｏは０又は１である。
【００４０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、下付き文字ｑは０又は１である。
【００４１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、下付き文字ｐは０、１、４、又は９である。
【００４２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、下付き文字ｍは０である。
【００４３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、下付き文字ｍは０であり、下付き文字ｎは０、１、又は２であり、下付き文字ｏは０又は１であり、下付き文字ｐは０、１、４、又は９であり、そして下付き文字ｑは０又は１である。
【００４４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで前記化合物は、各重水素化位置について、少なくとも８０％の量で存在する少なくとも２つの重水素原子を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで前記化合物は、各重水素化位置について、少なくとも８０％の量で存在する少なくとも３つの重水素原子を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで前記化合物は、各重水素化位置について、少なくとも８０％の量で存在する少なくとも４つの重水素原子を有する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで前記化合物は、各重水素化位置について、少なくとも８０％の量で存在する少なくとも５つの重水素原子を有する。
【００４５】
重水素化された各位置における重水素の相対量は変化し得る。いくつかの実施態様において、重水素原子は、各重水素化位置について少なくとも８０、８５、９０、９５、９７、又は９９％の量で存在する。いくつかの実施態様において、重水素原子は、各重水素化位置について少なくとも８５％の量で存在する。いくつかの実施態様において、重水素原子は、各重水素化位置について少なくとも９０％の量で存在する。いくつかの実施態様において、重水素原子は、各重水素化位置について少なくとも９５％の量で存在する。いくつかの実施態様において、重水素原子は、各重水素化位置について少なくとも９７％の量で存在する。いくつかの実施態様において、重水素原子は、各重水素化位置について少なくとも９９％の量で存在する。
【００４６】
上記で提供される化合物に加えて、それらの化合物の医薬的に許容し得る塩も提供される。いくつかの実施態様において、医薬的に許容し得る塩は、塩酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸、及びガラクツノール酸から選択される。
【００４７】
ＩＩＩ．医薬組成物
上記で提供された化合物に加えて、ヒト及び動物においてＣ５ａ活性を調節するための組成物は、通常医薬担体又は希釈剤を含む。
【００４８】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生産物、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生産物を包含するものとする。「医薬的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容者にとって有害であってはならないことを意味する。
【００４９】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供することができ、薬学及び薬物送達の分野で公知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、有効成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と組合せる工程を含む。一般に医薬組成物は、有効成分を、液体担体又は微粉固体担体又はこれらの両方と均一かつ密接に組合せ、次に必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含有される。
【００５０】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、米国特許出願第２００２−００１２６８０号に記載されているようなエマルジョン及び自己乳状化物、ハード若しくはソフトカプセル、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、バッカルパッチ、経口ジェル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末、及び発泡性錠剤として、経口使用に適した形態であり得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントで口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤、及び防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、腸溶コーティングにより、又は既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。これらはまた、制御放出用の浸透圧治療錠剤を作製するための米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングされてもよい。
【００５１】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水又は油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。さらにエマルジョンは、油などの非水混和性成分を用いて調製し、モノジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤で安定化することができる。
【００５２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、例えばエチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【００５３】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナッツ油に、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上記したような甘味剤及び香味剤を加えて、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【００５４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上で述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在してもよい。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含み得る。
【００５６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースと共に配合され得る。このような配合物はまた、粘滑剤、防腐剤、並びに香味剤及び着色剤を含み得る。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【００５７】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、既知の技術に従って、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して配合され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。
【００５８】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と、薬物とを混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。さらに、化合物は、液剤又は軟膏による眼内送達を介して投与することができる。さらに、イオン導入パッチなどによって、対象化合物の経皮送達を達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使用される。本明細書で使用される場合、局所適用はまた、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことも意味する。
【００５９】
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーである担体と結合され得る。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマーである担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合され得る。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形品に形成されてもよい。本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は、ステント又はステントグラフト器具として形成されるポリマー又は半透性ポリマーマトリックスに結合される。
【００６０】
本開示の医薬組成物は、１種以上の追加の治療薬と共に調製してもよい。１種以上の追加の治療薬は、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、又はＣＤ２０阻害剤を含み得る。いくつかの実施態様において、１種以上の追加の治療薬には、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノイドアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベート、ＧＢ−０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ−ｂＨｂ−ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ−２０３、ＦＧ−３０１９、エメリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コーンスタット、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、ＬＭＢ−２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノレート、ミゾリビン、ＣＥ−１１４５、ＴＫ−ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ−１２７、ＢＩＩＢ−０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ−１４０、セニクリビロク、フォスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ−０６９、ＢＧ−０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ−１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ−１０１、Ｆ−６５２、レパリキシン、ラダリキシン、ＰＴＸ−９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ−７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ−１０１、Ｔ−Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ−１０１、ＤＥＸ−Ｍ７４、カルジオトロフィン−１、ティプレレスタット、ＡＳＫＰ−１２４０、ＢＭＳ−９８６００４、ＨＰＨ−１１６、ＫＤ−０２５、ＯＰＮ−３０５、ＴＯＬ−１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、チモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル−Ｌ、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル、ＬＩＶ−ガンマ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ−００１、９９ｍＴｃ−セスタミビ、クレイリグ、プロソルバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ−１０１、ＢＰＸ−５０１、ＡＣＰ−０１、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ−ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ−２００１、サラチン、抗ＣＤ３二価抗体−ジフテリア毒素結合体、ＮＯＸ−１００、ＬＴ−１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ−ＣＣ５、ＡＣＨ−４４７１、ＡＭＹ−１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、及びこれらの組み合わせが含まれる。特定の選択された実施態様において、追加の薬剤は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ハロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオナート、ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾン−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、シクレソニドとプレドニカルベートからなる群から選択される。併用療法の詳細については、本出願の「使用方法」欄に記載されている。いくつかの実施態様において、追加の薬剤は、別々に製剤化され、及び／又は「キット」形態で、並びに本明細書で提供される重水素化化合物とともに提供される。
【００６１】
ＩＶ．使用方法
本発明の化合物は、インビトロ及びインビボの両方の様々な状況で、Ｃ５ａ受容体のアゴニスト、（好ましくは）アンタゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストとして使用することができる。１つの実施態様において本発明の化合物は、インビトロ又はインビボでＣ５ａ受容体リガンド（例えば、Ｃ５ａ）のＣ５ａ受容体への結合を阻害するために使用することができるＣ５ａＲアンタゴニストである。一般にそのような方法は、水溶液中のＣ５ａ受容体リガンドの存在下で、及びリガンドのＣ５ａ受容体への結合に適した条件下で、Ｃ５ａ受容体を本明細書で提供される十分な量の１種以上のＣ５ａ受容体モジュレーターと接触させる工程を含む。Ｃ５ａ受容体は、懸濁液中に（例えば、単離された膜又は細胞調製物中に）、培養細胞又は単離された細胞中に、又は組織又は臓器中に存在し得る。
【００６２】
好ましくは、受容体と接触するＣ５ａ受容体モジュレーターの量は、例えば、本明細書に記載の放射性リガンド結合アッセイ、カルシウム動員アッセイ、又は走化性アッセイを使用して測定されるように、インビトロでＣ５ａ受容体へのＣ５ａの結合を阻害するのに十分であるべきである。
【００６３】
本発明の１つの実施態様において、本発明のＣ５ａモジュレーターは、例えば、受容体へのモジュレーターの結合に適した条件下で、本発明の１種以上の化合物をＣ５ａ受容体と（インビトロ又はインビボのいずれかで）接触させることにより、Ｃ５ａ受容体のシグナル伝達活性を調節、好ましくは阻害するために使用される。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養細胞又は単離された細胞調製物中に、又は患者内に存在し得る。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンカルシウム動員への影響を検出することによって、又はＣ５ａ受容体を介した細胞走化性への影響を検出することによって評価することができる。一般に、Ｃ５ａモジュレーターの有効量とは、カルシウム動員アッセイ内でＣ５ａ受容体シグナル伝達活性をインビトロで調節するのに十分な量、又は走化性アッセイ内でＣ５ａ受容体を介した細胞走化性を調節するのに十分な量である。
【００６４】
本発明の化合物が、インビトロ走化性アッセイにおいて、Ｃ５ａ受容体媒介性細胞走化性、好ましくは白血球（例えば、好中球）走化性を阻害するために使用される場合、そのような方法は、白血球（特に霊長類白血球、特にヒト白血球）を本発明の１種以上の化合物と接触させることを含む。好ましくは、その濃度は、インビトロの走化性アッセイにおいて白血球の走化性を阻害するのに十分であり、その結果、対照アッセイで観察される走化性のレベルは、上記のように、本発明の化合物が添加されたアッセイで観察されるレベルよりも顕著に高い。
【００６５】
別の実施態様において、本発明の化合物はさらに、Ｃ５ａ受容体調節に応答する状態に罹患している患者を治療するために使用することができる。本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、疾患改変療法と対症療法の両方を包含し、いずれも予防的（すなわち、症状の重症度を予防、遅延、又は軽減するために症状の発症前）、又は治療的（すなわち、症状の重症度及び／又は期間を減らすために症状の発症後）であり得る。本明細書で使用される場合、Ｃ５ａ受容体活性の調節がＣ５ａ受容体の不適切な活性の低下をもたらす場合、状態は「Ｃ５ａ受容体調節に応答する」と見なされる。本明細書で使用される「患者」という用語は、霊長類（特にヒト）、飼い慣らされたコンパニオン動物（イヌ、ネコ、ウマなど）、及び家畜（ウシ、ブタ、ヒツジなど）を、本明細書に記載されている投与量とともに含む。
【００６６】
Ｃ５ａ調節により治療できる状態：
自己免疫疾患  −  例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギランバレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、デンスデポジット病、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫溶血性状態及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎及び肺出血）、Ｃ３糸球体症、Ｃ３糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、ＩＧ腎症、免疫血管炎、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、移植臓器の超急性拒絶など。
【００６７】
炎症性障害及び関連する状態  −  例えば、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、好中球増加症、発作、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重度の火傷に伴う炎症、肺傷害、及び虚血再灌流傷害、変形性関節症、並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺閉塞性障害（ＣＯＰＤ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性じんま疹及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、溶血性尿毒症症候群、化膿性汗腺炎、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）。またインスリン依存性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎及び他の形態の糸球体腎炎、接触過敏症反応、例えば、血液の体外循環（例えば血液透析中、又は例えば冠状動脈バイパス移植又は心臓弁置換などの血管手術に伴う）中又は他の人工血管又は容器表面との接触（例えば、心室補助装置、人工心臓機械、輸血チューブ、血液保存バッグ、血漿交換、血小板交換など）に伴って起きるような、補体活性化を引き起こす可能性のある、人工表面と血液の接触から生じる炎症が含まれる。また、固形臓器移植を含む移植に起因するような虚血／再灌流障害に関連する疾患、並びに虚血性再灌流障害、虚血性大腸炎、及び心虚血などの症候群も含まれる。本発明の化合物はまた、加齢に伴う黄斑変性の治療にも有用であり得る（Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005）。
【００６８】
心血管障害及び脳血管障害  −  例えば、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心疾患。１つの実施態様において、本発明の化合物の有効量は、心筋梗塞又は血栓症のリスクがある患者（すなわち、特に限定されるものではないが、肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の既往歴又は遺伝歴などの、心筋梗塞又は血栓症の１種以上の認められた危険因子を有する患者）に、心筋梗塞又は血栓症のリスクを減らすために投与することができる。
【００６９】
腫瘍性疾患又は障害  −  例えば、黒色腫、肺癌、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞パピローマ、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、及び線維腫。
【００７０】
血管炎の疾患  −  血管炎性疾患は、血管の炎症を特徴とする。白血球の浸潤は血管壁の破壊につながり、補体経路は白血球の遊走を開始と、炎症部位に結果として生じる損傷において重要な役割を果たすと考えられている（Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008）。本発明で提供される化合物は、白血球性血管炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、免疫血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ・シュトラウス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、結節性多発性炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病、及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を治療するために使用することができる。
【００７１】
ＨＩＶ感染とＡＩＤＳ  −  本明細書で提供されるＣ５ａ受容体モジュレーターは、ＨＩＶ感染を阻害し、ＡＩＤＳの進行を遅らせ、又は症状又はＨＩＶ感染とＡＩＤＳの重症度を低下させるために使用することができる。
【００７２】
神経変性障害と関連疾患  −  さらなる態様において、本明細書で提供されるＣ５ａアンタゴニストは、心肺バイパス手術及び関連する操作に伴うアルツハイマー病、多発性硬化症、及び認知機能低下を治療するために使用することができる。
【００７３】
本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は、敗血症（及び関連障害）、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、ループス腎炎、及び多発性硬化症からなる群から選択される疾患の治療に使用することができる。
【００７４】
本明細書で提供される治療方法は、一般に、患者への本明細書で提供される１種以上の化合物の有効量の投与を含む。適切な患者には、本明細書で特定される障害又は疾患に罹患しているか又は罹患しやすい（すなわち、予防的治療）患者が含まれる。本明細書に記載される治療のための典型的な患者には、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトが含まれる。他の適切な患者には、イヌ、ネコ、ウマなどの飼いならされたコンパニオンアニマル、又はウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜が含まれる。
【００７５】
一般に、本明細書で提供される治療方法は、本明細書で提供される１種以上の化合物の有効量を患者に投与することを含む。好ましい実施態様において本発明の化合物は、好ましくは患者（例えば、ヒト）に経口的又は局所的に投与される。有効量は、Ｃ５ａ受容体活性を調節するのに十分な量、及び／又は患者によって提示される症状を軽減又は緩和するのに十分な量であり得る。好ましくは、投与される量は、インビトロで白血球（例えば、好中球）の走化性を検出可能に阻害するのに十分に高い化合物（又は化合物がプロドラッグである場合はその活性代謝産物）の血漿濃度をもたらすのに十分なものである。治療処方は、使用される化合物と治療される具体的な状態によって変化し得る；ほとんどの障害の治療には、１日４回以下の投与頻度が好ましい。一般に、１日２回の投与計画がより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベル及び治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ（すなわち、患者に投与されている他の薬物）、及び治療を受けている具体的な疾患の重症度、並びに処方医の判断を含む様々な要因に依存することは理解されるであろう。一般に、効果的な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。患者は一般に、治療又は予防される状態に適した医学的又は獣医学的基準を使用して、治療効果について追跡され得る。
【００７６】
１日につき約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーの投与量レベルは、病原性Ｃ５ａ活性が関与する状態の治療又は予防に有用である（１日につきヒト患者一人あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。担体材料と組み合わせ得る、単一剤形を生成することができる有効成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与様式に応じて変化するであろう。単位剤形は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む。経口、経皮、静脈内、又は皮下投与される化合物の場合、５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ〜１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬ血清の血清濃度達成する十分な量の化合物を投与することが好ましく、より好ましくは２０ｎｇ〜１μｇ／ｍｌ血清の血清濃度を達成する十分な化合物を投与すべきであり、最も好ましくは５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌ血清の血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与すべきである。（関節炎の治療のための）滑膜への直接注射については、約１マイクロモルの局所濃度を達成するために十分な化合物が投与されるべきである。
【００７７】
投与の頻度はまた、使用される化合物及び治療される具体的な疾患に依存して変動し得る。しかしながら、ほとんどの障害の治療には、１日４回、１日３回、又はそれ以下の投与計画が好ましく、１日１回又は１日２回の投与計画が特に好ましい。しかしながら、具体的な患者の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ（すなわち、患者に投与されている他の薬物）、治療を受けている具体的な疾患の重症度、及び処方医の判断を含む他の要因を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【００７８】
併用療法
本明細書に開示されている化合物は、本発明の化合物及び組成物が有用である疾患又は状態の治療、予防、抑制、又は改善に使用される１種以上の追加の治療薬と組み合わせて使用し得る。そのような１種以上の追加の治療薬は、そのために一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、１種以上の他の有効成分又は治療薬も含むものを含む。
【００７９】
別々に又は同じ医薬組成物内で投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わせることができる１種以上の追加の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能抗原３受容体アンタゴニスト、インターロイキン２リガンド、インターロイキン１ベータリガンド阻害剤、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激剤、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、アルファ１アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ２阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１刺激剤、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４モジュレーター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ−７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロンＩ型受容体アンタゴニスト、インターフェロンアルファリガンド阻害剤、マクロファージ走化性阻止因子阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤、Ｓｈｉｇａ様毒素Ｉ阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ６刺激剤、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼＣ刺激剤、プロテインキナーゼＣアルファ阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎアセチルマンノサミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン−１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ−２（ＭＡＳＰ−２）阻害剤、Ｂ因子阻害剤、Ｄ因子阻害剤、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、並びにこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施態様において、追加の薬剤は、以下から選択される：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ステロイド及びコルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン（リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾンを含む）、プレドニゾン、プレニゾロン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、デキサメタゾン（リン酸デキサメタゾンナトリウムを含む）、フルチカゾン、コルチゾン（酢酸コルチゾンを含む）、ヒドロコルチゾン（酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポネート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプレートを含む）、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド（フルオシノロンアセトニドを含む）、トリアムシノロン（トリアムシノロンアセトニド及びトリアムシノロンアルコールを含む）、チキソコルトール（ピバル酸チキソコルトールを含む）、フルオコルトロン（カプロン酸フルオコルトロン及びピバル酸フルオコルトロンを含む）、アムシノニド、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸フルプレドニデン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、シクレソニド、ホルメテロール、アルクロメタゾン（ジプロピオン酸アルクロメタゾンを含む）、プレドニカルベート、クロベタゾン（クロベタゾン−１７−ブトレートを含む）、クロベタゾール（クロベタゾール−１７−プロピオネートを含む）；（ｃ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリルヌス（ＦＫ−５０６、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））、及び他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制剤、及びミコフェノレート、例えばミコフェノレートモフェチル（CellCept）；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１ーヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロイフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬（例えばテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばザフムルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、及びＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナック、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えばジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカン）、サリチル酸塩（例えばアセチルサリチル酸及びスルファサラジン）、及びピラゾロン（例えばアパゾン、ベスピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びフェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ（Celebrex（登録商標））及びロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ  ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）金化合物、例えばオーラノフィン及びオーロチオグルコース；（ｊ）エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅ１０）；（ｋ）シクロホスファミド；（ｌ）抗体療法、例えばオルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Zenapax（登録商標））、バシリキシマブ（Simulect（登録商標））、及びインフリキシマブ（Remicade（登録商標））；（ｍ）オビヌツズマブ、リツキシマブ、又はオクレリズマブなどのＣＤ２０を標的とする抗体療法；（ｎ）化学療法剤、例えばアントラサイクリン（例えばダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びバルルビシン）、ミトキサントロン、及びピキサントロン；白金ベースの薬剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、及びリポプラチン）；タモキシフェン及びその代謝産物、例えば４−ヒドロキシタモキシフェン（アフィモキシフェン）及びＮ−デスメチル−４−ヒドロキシタモキシフェン（エンドキシフェン）；タキサン、例えばパクリタキセル（タキソール）及びドセタキセル；アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、例えばメクロレタミン（ＨＮ２）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、及びクロラムブシル）；エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファンなどのアルキルスルホネート、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＬＪ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮ−Ｕ）などのニトロソ尿素、及びストレプトゾシン（ストレプトゾトシン）、及びデカルバジンなどのト���アゼン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール−カルボキサミド））；代謝拮抗薬（例えば葉酸類似体、例えばメトトレキサート（アメトプテリン）、ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）、及びシタラビン（シトシンアラビノシド）、及びプリン類似体、及び関連する阻害剤、例えばメルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）、チオグアニン（６−チオグアニン；６−ＴＧ）、ペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン））；（ｏ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６。
【００８０】
いくつかの実施態様において、追加の治療薬は、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、及びＣＣＸ６５０、並びにこれらの組み合わせから選択される。
【００８１】
治療されている疾患又は障害は、本発明の化合物と組み合わせて最も適切に投与される追加の治療薬（１つ又は複数）を決定するであろう。そのような決定は、当業者が行うことができる。
【００８２】
本発明の化合物と第２の有効成分との重量比は変動する可能性があり、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。従って、例えば本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤとの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の有効成分との組み合わせもまた、一般に前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各有効成分の有効量を使用すべきである。
【００８３】
非医薬的用途
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、様々な非医薬的なインビトロ及びインビボでの用途で使用することができる。例えば本発明の化合物は標識して、Ｃ５ａ受容体（細胞調製物又は組織切片試料）の検出及び局在化のためのプローブとして使用することができる。本発明の化合物はまた、Ｃ５ａ受容体活性のアッセイにおける陽性対照として、すなわち候補薬剤がＣ５ａ受容体に結合する能力を決定するための標準物質として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング又は単一光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサーとして使用することができる。そのような方法は、生きている被験体のＣ５ａ受容体を特性決定するために使用することができる。例えばＣ５ａ受容体モジュレーターは、さまざまな公知の技術（例えばトリチウムなどの放射性核種で放射性標識）を使用して標識し、適切なインキュベーション時間（例えば、最初に結合の経時変化をアッセイすることにより決定される）、試料とインキュベートすることができる。インキュベーション後、結合していない化合物は（例えば、洗浄によって）除去され、結合した化合物は、使用した標識物に適した任意の方法（例えば、放射性標識化合物のオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウンティング；分光法を使用して発光基及び蛍光基を検出することができる）を使用して検出される。対照として、標識化合物とより多くの（例えば１０倍多い）量の非標識化合物を含む対応する試料を同じ方法で処理することができる。対照よりも試験試料により多くの検出可能な標識物が残っていることは、試料中にＣ５ａ受容体が存在することを示している。培養細胞又は組織試料におけるＣ５ａ受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出アッセイは、Kuharにより、Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New Yorkのセクション８．１．１〜８．１．９に記載されているように実施することができる。
【００８４】
本明細書で提供される化合物はまた、様々な公知の細胞分離方法で使用することもできる。例えば、モジュレーターを組織培養プレートの内面又は他の支持体に連結して、インビトロでＣ５ａ受容体を固定化し、こうしてインビトロで単離する（例えば、受容体発現細胞を単離する）ための親和性リガンドとして使用することができる。１つの好ましい用途では、フルオレセインなどの蛍光マーカーに連結されたモジュレーターを細胞と接触させ、次に細胞を蛍光活性化細胞ソーター解析（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）される。
【実施例】
【００８５】
Ｖ．実施例
以下の実施例は、特許請求される本発明を例示するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
【００８６】
以下に使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co.  (Milwaukee, Wisconsin, USA) などの商業的供給源から入手できる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはVarian Mercury ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。ＴＭＳと比較して顕著なピークが提供され、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）とプロトンの数の順で表にされている。質量分析の結果は、質量と電荷の比として報告され、その後に（括弧内の）各イオンの相対的存在量が続く。例では、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、注記したようにＭ−Ｈ）イオンの単一のｍ／ｅ値が報告されている。同位体パターンは、すべての場合に予想される式に対応している。電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）質量分析は、Hewlett-Packard MSD 電子噴霧質量分析計で、試料の送達にHP1100 ＨＰＬＣを使用して行った。通常、分析物は０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解され、１マイクロリットルが質量分析計に送達溶媒とともに注入され、１００〜１５００ダルトンまでスキャンされた。すべての化合物は、１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を送達溶媒として使用して、ポジティブＥＳＩモードで分析することができる。以下に示される化合物は、アセトニトリル／水中の２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを送達溶媒として使用して、ネガティブＥＳＩモードで分析することもできる。
【００８７】
以下の略語は、実施例及び本開示の説明全体を通して使用される：ｍＬ、ミリリットル；ｍｍｏｌ、ミリモル；ＥｔＯＨ、エタノール；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＮａ、ナトリウムエトキシド；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ、メタノール。
【００８８】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られている様々な反応を使用して、以下に記載されるように合成することができる。当業者はまた、本発明の標的化合物を合成するために別の方法が使用できること、及びこの文書の本文内に記載されるアプローチは網羅的ではないが対象の化合物への広く適用可能で実用的な経路を提供することを認識するであろう。
【００８９】
本特許で請求されている特定の分子は、異なる鏡像異性体及びジアステレオ異性体の形態で存在することができ、これらの化合物のすべてのそのような変種が請求されている。
【００９０】
このテキストで重要な化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データ並びにそれらに伴う構造描写によって説明される分子をもたらす。
【００９１】
当業者はまた、有機化学における標準的な処理手順の間に、酸及び塩基が頻繁に使用されることを認識するであろう。親化合物の塩は、必要な固有の酸性又は塩基性を有する場合、本特許に記載されている実験手順中に生成されることがある。
【００９２】
いくつかの出発物質及び中間体は、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１０／０７５２５７号及びＵＳ２０１６００９０３５７に提供されている方法に従って調製される。
中間体：
２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）−ベンゾイルクロリドの合成
【化３】
2021501175.tif 000005
【００９３】
工程ａ：窒素下で０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１０．１ｇ、１１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１０．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕することにより精製して、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミドを白色の固体として得た。
【００９４】
工程ｂ：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（６．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（４．９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。フィルターケーキをＨ２Ｏに取り、６ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾールを白色の固体として得た。
【００９５】
工程ｃ：無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、ＴＨＦ中のＣＤ３ＭｇＩの１Ｍ溶液（２０．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾールを白色の固体として得た。
【００９６】
工程ｄ：アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（７００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨウ化メチル（１．４１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を攪拌し、一晩室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過した。固体を等量の２０％ＮａＯＨとメタノール（５ｍＬ）に取り、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、有機溶媒を真空で除去し、水相をＥｔＯＡｃで抽出して副生成物を除去した。次に、水層を２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）−安息香酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.37 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H). MS: (ES) m/z  C8H4FD3O2 [M+H]+ の計算値：158.3、実測値：158.3。
【００９７】
工程ｅ：０℃の２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）安息香酸（０．４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、塩化オキサリル（０．７２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去して、２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリドを得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド−４−ｄの合成
【化４】
2021501175.tif 000006
【００９８】
工程ａ：Ｄ２Ｏ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸（０．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ、重水素ガス下でＣＤ３ＯＤで予備洗浄）を室温で加えた。得られた混合物を重水素ガス雰囲気（バルーン圧）下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、水性濾液を最初にＥｔ２Ｏで抽出して副生成物を除去し、次に２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を真空下で２時間乾燥させて、２−フルオロ−６−（メチル安息香酸−４−ｄ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (br, s, 1H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H). MS: (ES) m/z C8H6DFO2 [M+H]+ の計算値：156.1、実測値：156.1。
【００９９】
工程ｂ：０℃の２−フルオロ−６−（メチル安息香酸−４−ｄ）（０．２７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（６ｍＬ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、塩化オキサリル（０．５４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を真空下で２０分間乾燥させて、２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド−４−ｄを得て、これをさらに精製することなく実施例３で直接使用した。
実施例１：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化５】
2021501175.tif 000007
【０１００】
工程ａ：−１０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイルクロリド（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間激しく撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−３−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−２−イル）フェニル）カルバメートを得た。MS: (ES) m/z  C33H32D3F4N3O4 [M+H]+ の計算値：617.3、実測値：617.3。
【０１０１】
工程ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（４  −（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−３−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ｄ３）−ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C28H24D3F4N3O2 [M+H]+ の計算値 517.2、実測値：517.2。
【０１０２】
工程ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（７３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。次に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）−ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C33H32D3F4N3O2 [M+H]+ の計算値：585.3、実測値：585.2。
実施例２：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（シクロペンチル−３，３，４，４−ｄ４）アミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化６】
2021501175.tif 000008
【０１０３】
標題化合物は、実施例１に記載の手順と同様にして、シクロペンタノン−ｄ４と（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチル−ｄ３）−ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドを使用して調製した。MS: (ES) m/z  C33H28D7F4N3O2 [M+H]+ の計算値：589.3、実測値：589.2。
実施例３：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル））−フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７】
2021501175.tif 000009
【０１０４】
工程ａ：−１０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−カルバモイル）ピペリジン−２−イル）−フェニル）カルバメート（０．４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド−４−ｄ（０．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間激しく撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−３）−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−２−イル）フェニル）カルバメートを得た。MS: (ES) m/z  C33H34DF4N3O4 [M+H]+ の計算値：615.3、実測値：615.3。
【０１０５】
工程ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−３−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．６５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C28H26DF4N3O2 [M+H]+ の計算値：515.2、実測値：515.3。
【０１０６】
工程ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（７３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５３ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（１７ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H34DF4N3O2 [M+H]+ の計算値：583.3、実測値：583.2。
実施例４：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（シクロペンチル−３，３，４，４−ｄ４）アミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化８】
2021501175.tif 000010
【０１０７】
標題化合物を、実施例３に記載の手順と同様にして、シクロペンタノン−ｄ４と（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドを使用して調製した。MS: (ES) m/z  C33H30D5F4N3O2 [M+H]+ の計算値： 587.3、実測値：587.3。
実施例５：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（シクロペンチル−１−ｄ）−アミノ）−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９】
2021501175.tif 000011
【０１０８】
ＣＤＣｌ３（１２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（１２１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＤ４（６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＡｃＯＤ（５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（シクロペンチル−１−ｄ）アミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H34DF4N3O2 [M+H]+ の計算値：583.3、実測値：583.2。
実施例６：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル−ｄ２）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１０】
2021501175.tif 000012
【０１０９】
工程ａ：８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１９２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを得た。MS: (ES) m/z  C34H35F4N3O4 [M+H]+ の計算値：626.3、実測値：626.3。
【０１１０】
工程ｂ：ＬｉＡｌＤ４（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０℃の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、内容物を０℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、温度を０〜５℃に維持しながら、ゆっくりフラスコに加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液を滴加してクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（  ４−（ヒドロキシメチル−ｄ２）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H33D2F4N3O3 [M+H]+ の計算値：600.3、実測値：600.2。
実施例７：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−（メチル−ｄ３）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１１】
2021501175.tif 000013
【０１１１】
工程ａ：ジオキサン（３ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）−４−ヨードベンゼンアミン（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（メチル−ｄ３）ボロン酸（１２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を加えた。反応混合物を２分間脱気し（Ｎ２）、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（メチル−ｄ３）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを得た。MS: (ES) m/z  C8H5D3F3N [M+H]+ の計算値：179.1、実測値：179.1。
【０１１２】
工程ｂ：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（メチル−ｄ３）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を滴加してクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−（メチル−ｄ３）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H32D3F4N3O2 [M+H]+ の計算値：585.3、実測値：585.3。
実施例８：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル−２，６−ｄ２）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１２】
2021501175.tif 000014
【０１１３】
工程ａ：ＭＴＢＥ（１４．６ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートのＬ−ＤＴＴＡ塩（９．１２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を含むバイアルに、Ｈ２Ｏ（１４．６ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイルクロリド（１．４６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０１１４】
工程ｂ：ＤＣＥ（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−２，６−ｄ２−アミン（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２Ｍ  ＡｌＭｅ３（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を６５℃で２時間加熱した。ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えることにより、反応をクエンチした。混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）、続いてＨＰＬＣで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル−２，６−ｄ２）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H30D5F4N3O2 [M+H]+ の計算値：587.3、実測値：587.3。
実施例９：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（メチル−ｄ３）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１３】
2021501175.tif 000015
【０１１５】
工程ａ：エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、７０℃で５ｍＬの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液を含むフラスコに少しずつ加えた。追加の２ｍＬの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を使用して、漏斗から固形物を洗い流した。懸濁液を８５℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却した。混合物に３Ｍの１．７Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、続いて２０ｍＬのＭＴＢＥと２ｍＬの１．７Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。すべての固体が溶解するまで、混合物を激しく撹拌した。混合物をＭＴＢＥで抽出した。有機層を真空下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。MS: (ES) m/z  C25H26D3FN2O3 [M+H]+ の計算値：428.2、実測値：428.3。
【０１１６】
工程ｂ：標題化合物を、実施例７に記載の手順と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸と４−（メチル−ｄ３）−３−（トリフルオロメチル）−アニリンを使用して調製した。MS: (ES) m/z  C33H29D6F4N3O2 [M+H]+ の計算値：588.3、実測値：588.3。
実施例１０：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル−ｄ２）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１４】
2021501175.tif 000016
【０１１７】
標題化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸とメチル４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを使用して調製した。MS: (ES) m/z  C33H30D5F4N3O3 [M+H]+ の計算値：603.3、実測値：603.3。
実施例１１：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１５】
2021501175.tif 000017
【０１１８】
工程ａ：トルエン中の２Ｍ  ＡｌＭｅ３の溶液（０．４８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、周囲温度でゆっくり加えた。混合物を３５〜４５℃で３０時間加熱した。室温まで冷却した後、温度を１５〜３５℃に維持しながら、１ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えた。混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を真空下で３０分間真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１１９】
工程ｂ：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の粗化合物に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H32D3F4N3O3 [M+H]+ の計算値：601.3、実測値：601.2。
実施例１２：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル−ｄ２）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１６】
2021501175.tif 000018
【０１２０】
工程ａ：８ｍＬの水と炭酸カリウム（０．７６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−ピペリジン−３−カルボキシレートＬ−ＤＴＴＡ塩（１．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）続いて４０ｍＬのＭＴＢＥをゆっくり加えた。溶液が形成されるまで、内容物を１５〜２５℃で攪拌し、次に２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド−４−ｄ（２６５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、内容物を２０℃で３時間激しく攪拌した。混合物をＭＴＢＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。MS: (ES) m/z  C27H32DFN2O3 [M+H]+ の計算値：453.3、実測値：453.3。
【０１２１】
工程ｂ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）ピペリジン−３−カルボン酸を、実施例９に記載の手順と同様にして調製した。MS: (ES) m/z  C25H28DFN2O3 [M+H]+ の計算値：426.2、実測値：426.2。
【０１２２】
工程ｃとｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル−４−ｄ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル−ｄ２）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを、実施例１０に記載の手順と同様にして調製した。MS: (ES) m/z  C33H33D3F4N3O3 [M+H]+ の計算値：600.3、実測値：600.2。
実施例１３：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（シクロペンチル−ｄ９）アミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル））フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１７】
2021501175.tif 000019
【０１２３】
工程ａ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドをＣＨ３ＯＤで洗浄し、使用前に真空下で乾燥させた。２．３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の前処理されたカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、シクロペンタノン−ｄ８（０．１０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）と酢酸−ｄ４（０．０２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した。別のバイアルで、酢酸−ｄ４（０．２４ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮａＢＤ４（５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌して、ＮａＢＤ（ＯＡｃ）３を形成した。新しく形成されたＮａＢＤ（ＯＡｃ）３のスラリーを、カルボキサミドとシクロペンタノンを含むバイアルに加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＤ２Ｏでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（シクロペンチル−ｄ９）アミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（ＭＳ同位体に基づいて約２０％の対応するｄ８化合物を含む）を得た。MS: (ES) m/z  C33H26D9F4N3O2 [M+H]+ の計算値：591.3、実測値：591.3。
実施例１４：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン３−ｄ−３−カルボキサミドの合成
【化１８】
2021501175.tif 000020
【０１２４】
工程ａ：２０ｍＬのＭｅＯＤ中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ナトリウムメトキシド（１．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ））を加えた。溶液を８０℃で４時間撹拌し、次にＤ２Ｏでクエンチした。混合物を真空下で濃縮して有機物を除去し、残りの水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート−３−ｄメチル及びエチルの混合物を油状物として得た。
【０１２５】
工程ｂ：１．６ｍＬのＭＴＢＥ中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート−３−ｄメチル及びエチル（２４４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を含むバイアルに、１．６ｍＬのＨ２Ｏ中の固体炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル及びエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート−３−ｄの混合物を得た。
【０１２６】
工程ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中のメチル及びエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸−３−ｄ（１２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトルエン中の２Ｍ  ＡｌＭｅ３（０．４２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。内容物を４０℃で２０時間加熱した。ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えて、反応をクエンチした。混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−ｄ−３−カルボキサミド（ＮＭＲに基づいて約７％のトランス異性体を含む）を得た。MS: (ES) m/z  C33H34DF4N3O2 [M+H]+ の計算値：583.3、実測値：583.2。
実施例１５：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１９】
2021501175.tif 000021
【０１２７】
工程ａ：４０ｍＬのＥｔＯＡｃ中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートのＬ−ＤＴＴＡ塩（１７．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を含むフラスコに、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｂｏｃ無水物（３．６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シクロペンチルアミノ）−フェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。
【０１２８】
工程ｂ：８４ｍＬのＣＨＣｌ３中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．５５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．９９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。
【０１２９】
工程ｃ：５ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、０．９２ｍＬのジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶液を８０℃で６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを生成した。
【０１３０】
工程ｄ：１ｍＬのＭＴＢＥ中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を含むバイアルに、１ｍＬのＨ２Ｏ中の炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド（０．０５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を室温で３０分間撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０１３１】
工程ｅ：２ｍＬの酢酸−ｄ４中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、亜鉛粉末（１８５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。内容物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０１３２】
工程ｆ：１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトルエン中の２Ｍ  ＡｌＭｅ３の溶液（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を４０℃で２０時間加熱した。ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチした。混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H34DF4N3O2 [M+H]+ の計算値：583.3、実測値：583.2。
実施例１６：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２０】
2021501175.tif 000022
【０１３３】
工程ａ：酢酸−ｄ１（９．２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、亜鉛粉末（８００ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。内容物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。
【０１３４】
工程ｂ：５ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、０．８３ｍＬのジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次に６０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、粗物質をさらに精製することなく使用した。
【０１３５】
工程ｃ：ＭＴＢＥ（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）ピペリジン−３−カルボキシレートのＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を含むバイアルに、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて２−フルオロ−６−メチルベンゾイルクロリド（６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０１３６】
工程ｄ：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−２，６−ｄ２−アミン（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトルエン中の２Ｍ  ＡｌＭｅ３（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。内容物を４０℃で２０時間加熱した。ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチした。混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H32D3F4N3O2 [M+H]+ の計算値：585.3、実測値：585.2。
実施例１７：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２１】
2021501175.tif 000023
【０１３７】
工程ａ：ＭＴＢＥ（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を含むバイアルに、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイルクロリド（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を室温で３０分間撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０１３８】
工程ｂ：酢酸−ｄ４（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、亜鉛（１８５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。内容物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０１３９】
工程ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトルエン中の２Ｍ  ＡｌＭｅ３の溶液（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を４０℃で１６時間加熱した。この溶液に追加の２Ｍ  ＡｌＭｅ３（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間加熱した。この溶液に２Ｍ  ＡｌＭｅ３（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、内容物を６０℃でさらに２４時間加熱した。ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチした。混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−（メチル−ｄ３）ベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H31D4F4N3O2 [M+H]+ の計算値：586.3、実測値：586.2。
実施例１８：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル−ｄ２）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２２】
2021501175.tif 000024
【０１４０】
工程ａ：７ｍＬのＣＨＣｌ３中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
【０１４１】
工程ｂ：２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（４６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メチル４−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で１時間撹拌した後、内容物を濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシベンゾエートを得た。
【０１４２】
工程ｃ：０．７ｍＬの酢酸−ｄ４中の４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）−３−ヨードフェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシベンゾエート（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、亜鉛（３４２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。内容物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシベンゾエートを得た。
【０１４３】
工程ｄ：０℃の１．６ｍＬのＴＨＦ中のメチル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシベンゾエート（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＬｉＡｌＤ４（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層と水層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル−３−ｄ）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル−ｄ２）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H32D3F4N3O3 [M+H]+ の計算値：601.3、実測値：601.2。
実施例１９：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル−２，６−ｄ２）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２３】
2021501175.tif 000025
【０１４４】
工程ａ：磁気攪拌棒を備えたマイクロ波反応バイアルに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｄ２Ｏ（４ｍＬ）、及びＤＣＩ（０．３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに蓋をして密封し、マイクロ波合成装置で１８０℃で１時間加熱した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−２，６−ｄ２−アミンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS: (ES) m/z  C8H7D2F3N [M+H]+ の計算値：178.1、実測値：178.1。
【０１４５】
工程ｂ：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をさらに１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−２，６−ｄ２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次にＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）、続いてＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル−２，６−ｄ２）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H34D2F4N3O2 [M+H]+ の計算値：584.3、実測値：584.2。
実施例２０：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル−６−ｄ）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２４】
2021501175.tif 000026
【０１４６】
工程ａ：磁気攪拌棒を備えた２５０ｍＬフラスコに、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−ヨード−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリンを得た。MS: (ES) m/z  C8H8F3IN [M+H]+ の計算値：301.9、実測値：301.9。
【０１４７】
工程ｂ：無水ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２−ヨード−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＭｅ３Ａｌ（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を加えた。２０分間撹拌した後、無水ジクロロエタン（２ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（２−ヨード−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H35F4IN3O2 [M+H]+ の計算値：708.2、実測値：708.2。
【０１４８】
工程ｃ：ＣＤ３ＯＤ（５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）の懸濁液をＤ２で脱気し、次にＤ２をバルーンを入れた。周囲温度で１時間撹拌した後、ＣＤ３ＯＤ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（２−ヨード−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡを含む）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルアミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル−６−ｄ）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H35DF4N3O2 [M+H]+ の計算値：583.3、実測値：583.2。
実施例２１：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（シクロペンチル−３，３，４，４−ｄ４）アミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２５】
2021501175.tif 000027
【０１４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアニリン（４．３６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン−３，３，４，４−ｄ４（２．２５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（０．４９ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬフラスコに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を１５分以内に少しずつ加えた。混合物を約−１５℃で１時間撹拌した。次に、混合物に、ＨＯＡｃ（０．０９８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン−３，３，４，４−ｄ４（０．７５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、さらに４時間撹拌した。これをＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を次の順序で精製した：シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃ）、ＥｔＯＨ中１５％Ｈ２Ｏからの再結晶、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−（（シクロペンチル−３，３，４，４−ｄ４）アミノ）フェニル）−１−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z  C33H31D4F4N3O2 [M+H]+ の計算値：586.3、実測値：586.2。
【０１５０】
生物学的例１
本例は、本発明の特定の化合物に伴う生物学的活性の評価を例示する。
【０１５１】
Ｃ５ａＲ化合物の連続希釈又は等量のＤＭＳＯを、新しく採取したヒト血液（抗凝固剤としてＥＤＴＡ）に加えた。これとは別に、組換えｈＣ５ａを走化性緩衝液で希釈した後、２９μｌの希釈ケモカインをChemoTX プレート（Neuro Probe, Gaithersburg, MD）の下のウェルに入れた。３μｍ（孔径）のポリカーボネート膜（Neuro Probe, Gaithersburg, MD）をプレート上に置き、２０μＬの血液／化合物混合物を膜の各ウェルに移した。プレートを３７°Ｃで９０〜１８０分間インキュベートした後、ポリカーボネート膜を除去し、ＤＮＡ挿入剤CyQUANT（Invitrogen, Carlsbad, CA）５μｌを下のウェルに加えた。遊走した細胞の数に対応する蛍光の量を、Spectrafluor Plus プレートリーダー（TECAN, San Jose, CA）を使用して測定した。
【０１５２】
表１の化合物は、実施例に記載されている方法により調製され、上記のアッセイに従って評価された。化合物のＩＣ５０を表１に次のように示す：＋＋＋、ＩＣ５０≦１００ｎＭ。
【表１−１】
2021501175.tif 000028
【表１−２】
2021501175.tif 000029
【表１−３】
2021501175.tif 000030
【表１−４】
2021501175.tif 000031
【国際調査報告】
2021501175.tif 000034
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