(57)【要約】  本明細書では、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療剤を用いて、対象を放射線から防護するための治療方法、キット、及び医薬組成物が提供される。1つの例示的な治療方法は、放射線、例えば、α線、β線、γ線、中性子線、又はそれらの組み合わせを含有する電離放射線に対して対象を防護するために、対象が放射線に曝露される前に、対象にRRx-001を投与することを含む。【選択図】図１Ａ
2021509917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線に対する防護を必要とする対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤を投与して、それによって対象を放射線に対して防護することを含む方法。
【請求項２】
投与が、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間又はそれより長い期間、放射線に対する防護を達成する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
投与が、少なくとも48時間の期間、放射線に対する防護を達成する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
対象への放射線曝露損傷を低減する方法であって、それを必要とする対象に、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤を投与して、それによって対象への放射線曝露損傷を低減することを含む方法。
【請求項５】
投与が、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間又はそれより長い期間、対象への放射線曝露損傷を低減する、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
治療剤の少なくとも1つの用量が、放射線に曝露する前に対象に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
治療剤の少なくとも1つの用量が、放射線に曝露する前の48時間以内に対象に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
治療剤の少なくとも1つの用量が、放射線に曝露する前の24時間以内に対象に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
治療剤が対象に投与される各日に、治療剤が、RRx-001の約0.01mg〜約500mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
治療剤が対象に投与される各日に、治療剤が、RRx-001の約0.1mg〜約200mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
治療剤が対象に投与される各日に、治療剤が、RRx-001の約0.5mg〜約150mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
治療剤が、非経口投与、経口投与及び局所投与からなる群から選択される経路により投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
治療剤が対象に静脈内投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療剤が、単回ボーラス注射、複数の注射、又はある期間にわたる注入として、対象に静脈内投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
治療剤が、少なくとも30分の期間にわたって対象に静脈内投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
治療剤が、対象への腹腔内注射によって投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
治療剤が、単回ボーラス注射、複数の注射、又はある期間にわたる注入として、対象に腹腔内注射によって投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
治療剤が、少なくとも30分の期間にわたって対象に腹腔内注射によって投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
治療剤が皮下注射によって投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
治療剤が、単回ボーラス注射、複数の注射、又はある期間にわたる注入として、対象に皮下注射によって投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
治療剤が、少なくとも5分の期間にわたって対象に皮下注射によって投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
治療剤が、治療剤を含有する、対象に埋め込まれたポンプ装置を介して、対象に皮下投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ポンプ装置が浸透圧ポンプである、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
治療剤が、週1回、対象に投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
治療剤が、少なくとも2週間、週1回、対象に投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
治療剤が週2回、対象に投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
治療剤が、少なくとも2週間、週2回、対象に投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
治療剤の投与前に、対象に疼痛緩和剤を投与する工程をさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
疼痛緩和剤が、アスピリン、コルチコステロイド、又は非ステロイド性抗炎症剤である、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
治療剤の投与前に、対象に、第1の治療剤の投与部位に近接した組織に対して局所鎮痛剤を投与する工程をさらに含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
局所鎮痛剤がカイン鎮痛剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
局所鎮痛剤がリドカインを含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
局所鎮痛剤がリドカイン塩酸塩である、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
局所鎮痛剤が、VanPenクリーム、NSAID、又はアセトアミノフェンである、請求項30に記載の方法。
【請求項３５】
治療剤が、放射線から防護されることが望ましい組織に近接して投与される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記組織が、骨髄、皮膚、肺組織、甲状腺組織、生殖腺組織、消化管組織、骨格組織、胎児組織、又はそれらの組み合わせである、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
対象が成人である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
対象が小児である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
対象が動物である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
対象が、原子力緊急事態による放射線曝露の危険にさらされている、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
対象が放射線療法を受けている、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
放射線療法が、癌の治療のためである、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
対象にEGFR阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
EGFR阻害剤が、パルス投薬スケジュールに従って対象に投与される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
EGFR阻害剤が、エルロチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項43又は44に記載の方法。
【請求項４６】
対象に無機亜硝酸塩を投与する工程をさらに含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
無機亜硝酸塩が亜硝酸アルカリ金属塩である、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
無機亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである、請求項46に記載の方法。
【請求項４９】
放射線の損傷作用から生物学的材料を防護する方法であって、前記生物学的材料を、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤に曝露することを含み、それによって、放射線の損傷作用から生物学的材料を防護する方法。
【請求項５０】
生物学的材料が、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間又はそれより長い期間、放射線の損傷作用から防護される、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
生物学的材料が、放射線に曝露する前に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される、請求項49又は50に記載の方法。
【請求項５２】
生物学的材料が、放射線に曝露する前の24時間以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される、請求項49又は50に記載の方法。
【請求項５３】
生物学的材料が、週1回、治療剤に曝露される、請求項49〜52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
生物学的材料が、少なくとも2週間、週1回、治療剤に曝露される、請求項49〜52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
生物学的材料を無機亜硝酸塩に曝露する工程をさらに含む、請求項49〜54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
無機亜硝酸塩が亜硝酸アルカリ金属塩である、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
無機亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである、請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
生物学的材料が、単離された細胞、単離された組織又は単離された臓器を含む、請求項49〜57のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
生物学的材料が血液細胞を含む、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
放射線が電離放射線である、請求項1〜59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
放射線が、α線、β線、γ線、中性子線、又はそれらの組み合わせを含む、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
放射線がX線を含む、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
放射線が、太陽光からの電離放射線である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
放射線が、放射性核からの電離放射線である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
放射線が、爆発装置からの電離放射線である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
治療剤がRRx-001である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、2018年1月8日に出願された米国仮出願第62/614,592号、及び2018年9月26日に出願された同第62/737,093号の優先権を主張し、それらの内容は、各々、全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
連邦政府支援の陳述
本発明は、米軍放射線生物学研究所(AFRRI)が授与した助成番号RAB2436118に基づく政府支援を受けてなされた。政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
【０００３】
本発明の分野
2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(RRx-001)及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療剤を用いて、対象を放射線から防護するための治療方法、キット、及び医薬組成物が記載され、例示的な治療方法は、放射線、例えば、α線、β線、γ線、中性子線、又はそれらの組み合わせを含有する電離放射線に対して対象を防護するために、対象が放射線に曝露される前に、対象にRRx-001を投与することを伴う。
【背景技術】
【０００４】
電離放射線は、遺伝的突然変異から細胞死に至るまで、正常組織に損傷を引き起こす。正常組織への電離放射線の有害な影響は、急性及び遅発性の放射線障害のリスクのために、原子力事故及びテロ事件に対する軍事的及び緊急時対応者にとって主要な懸念である。さらに、放射線防護は、癌治療において重要な問題である。近年、放射線送達における顕著な技術的改善にもかかわらず、正常組織毒性は、放射線治療学における主要な線量制限因子のままである。
【０００５】
より安全で効果的な放射線防護技術の開発は、意図しない放射線曝露から民間人及び軍人を防護するために重要である。このような放射線は、原子力源、原子力緊急事態、高レベルの放射線を放出する医療機器、地球の各大気層を通してろ過されていない太陽光への曝露、及び他の発生源から生じる可能性がある。放射線曝露は、癌、例えば、白血病をもたらす可能性があることは周知である。高線量の放射線はまた、ヒト及び動物対象に致死的であり得る。これらの理由から、より安全であり、効果的な放射線防護技術が必要である。
【０００６】
RRx-001(ABDNAZとも呼ばれる)は、化学名2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタン-1-オンを有し、小さな環状ニトロ化合物であり、これまでに腫瘍細胞において多数の酵素的及びエピジェネティックな変化を誘発することが見出された。RRx-001は、化学増感剤及び放射線増感剤として化学療法及び/又は放射線と組み合わせて臨床的に使用されており、医学的障害、例えば、癌の治療における種々の化合物及びそれらの使用を記載する国際特許出願公開第WO2007/022225号に記載されている。癌に罹患している患者の治療におけるRRx-001の有効性を評価するヒト臨床試験において観察された利益を記載する例示的な科学出版物には、Carterら、Respir. Med. Case Rep. (2016年) 18巻、62〜65頁;Kimら、Transl. Oncol. (2016年) 9巻(2号)、108〜113頁;及びReidら、Case Rep. Oncol. (2014年) 7巻(1号)、79-85頁が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2007/022225号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Carterら、Respir. Med. Case Rep. (2016年) 18巻、62〜65頁
【非特許文献２】Kimら、Transl. Oncol. (2016年) 9巻(2号)、108〜113頁
【非特許文献３】Reidら、Case Rep. Oncol. (2014年) 7巻(1号)、79-85頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療剤を用いて、対象を放射線から防護するための治療方法、キット、及び医薬組成物を提供し、例示的な治療方法は、放射線、例えば、α線、β線、γ線、中性子線、又はそれらの組み合わせを含有する電離放射線に対して対象を防護するために、対象が放射線に曝露される前に、対象にRRx-001を投与することを伴う。治療方法は、意図しない放射線曝露からの民間人及び軍人の保護、例えば、原子力緊急事態、拡大された宇宙居住船若しくは旅行に関連する宇宙放射線、又は有害レベルの放射線を伴う他の危険への初期対応者の保護において特定の用途を有する。さらに、治療方法は、正常組織を防護するために、癌のための放射線治療と組み合わせて用いることができる。治療剤は、望ましくは、対象に害を引き起こす可能性のある放射線に対象が曝露される少なくとも1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、又は4週間前に対象に投与され、望ましくは、少なくとも6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間又はそれより長い期間、放射線の有害な作用に対する保護を提供する。治療剤は、望ましくは、患者が経験する疼痛を低減させるために、例えば、RRx-001の投与を緩やかにすることによって、又は血液と混合した後にRRx-001を投与することによって、RRx-001を受けることに起因して患者が経験する疼痛を最小限にする手順を介して、対象に投与される。一般的に記載されている本発明は、以下の態様及び実施形態、並びに詳細な説明においてより詳細に説明される。
【００１０】
したがって、本開示の1つの態様は、放射線に対する防護を必要とする対象を治療する方法を提供する。本方法は、非経口投与、経口投与、及び局所投与からなる群から選択される経路により、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより少なくとも6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間又はそれより長い期間、対象を放射線に対して防護する。治療剤は、望ましくはRRx-001であり、望ましくは静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与によって対象に投与される。治療剤の少なくとも1つの用量は、望ましくは、放射線に曝露する前に対象に投与される。
【００１１】
本開示の別の態様は、対象への放射線曝露損傷を低減する方法を提供する。本方法は、非経口投与、経口投与、及び局所投与からなる群から選択される経路により、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより少なくとも6時間の期間、対象への放射線曝露損傷を低減する。治療剤は、望ましくはRRx-001であり、望ましくは静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与によって対象に投与される。治療剤の少なくとも1つの用量は、望ましくは、放射線に曝露する前に対象に投与される。
【００１２】
本開示の別の態様は、材料、例えば、単離された細胞、組織又は臓器を放射線の損傷作用から防護する方法を提供する。本方法は、生物学的材料を、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤に曝露することを含み、それにより少なくとも6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、又はそれより長い期間、放射線の損傷作用から生物学的材料を防護する。治療剤は、望ましくはRRx-001である。生物学的材料は、望ましくは、放射線に曝露する前に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。
【００１３】
本明細書に記載される治療剤は、医薬組成物として製剤化することができる。上記のうちの1つ以上は、本明細書にさらに記載されるように、使用説明書を備えたキットに含有され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】照射されたビヒクル対照と比較した、放射線(0.6Gy/分で9.35Gy(LD70/30))後の生存優位性におけるRRx-001処理(10mg/kg)の効果を示す図である。データは、30日生存カプラン・マイヤープロットとして提示される。N=24/群;**p<0.005。
【図１Ｂ】処理群別の生存時間の散布図を提供する。平均値±標準誤差は、ビヒクル群及びRRx-001群でそれぞれ20.2±1.6及び27.2±1.1である。***p<0.0006。
【図２】照射されたビヒクル対照と比較した、TBIの致死線量以下の線量(0.6Gy/分で7Gy)後の骨髄回復におけるRRx-001処理の効果を示す図である。疑似(Sham)=放射線なしの対照。N=6/群/日;**p<0.005;誤差バーは平均値±SEM。
【図３】照射されたビヒクル対照と比較した、TBIの致死線量以下の線量(0.6Gy/分で7Gy)後にマウス骨髄から生成されたコロニー形成単位数におけるRRx-001処理の効果を示す図である。マウス3匹/群/日を1試料に合わせ、3反復で播種した。
【図４Ａ−４Ｂ】照射されたビヒクル対照と比較した、TBIの致死線量以下の線量(0.6Gy/分で7Gy)後の血球生成におけるRRx-001処理の放射線防護効果を示す図である。データは、白血球数(図4A)、好中球絶対数(図4B)、リンパ球数(図4C)、単球数(図4D)、網状赤血球数(図4E)、及びヘマトクリット%(全血の体積に対する赤血球の体積のパーセンテージ)(図4F)について提示される。N=マウス4〜6匹/群/日;*p<0.05;誤差バーは中央値であり、95%CIである。
【図４Ｃ−４Ｄ】照射されたビヒクル対照と比較した、TBIの致死線量以下の線量(0.6Gy/分で7Gy)後の血球生成におけるRRx-001処理の放射線防護効果を示す図である。データは、白血球数(図4A)、好中球絶対数(図4B)、リンパ球数(図4C)、単球数(図4D)、網状赤血球数(図4E)、及びヘマトクリット%(全血の体積に対する赤血球の体積のパーセンテージ)(図4F)について提示される。N=マウス4〜6匹/群/日;*p<0.05;誤差バーは中央値であり、95%CIである。
【図４Ｅ−４Ｆ】照射されたビヒクル対照と比較した、TBIの致死線量以下の線量(0.6Gy/分で7Gy)後の血球生成におけるRRx-001処理の放射線防護効果を示す図である。データは、白血球数(図4A)、好中球絶対数(図4B)、リンパ球数(図4C)、単球数(図4D)、網状赤血球数(図4E)、及びヘマトクリット%(全血の体積に対する赤血球の体積のパーセンテージ)(図4F)について提示される。N=マウス4〜6匹/群/日;*p<0.05;誤差バーは中央値であり、95%CIである。
【図５】RRx-001+照射群対照射されたビヒクル対照において、7日目及び14日目の骨髄回復の増加を示す代表的な胸骨骨髄顕微鏡写真である。すべてのスライドをヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。濃灰色染色(中央帯)は骨髄(中央灰色水平帯)であり、白色は脂肪細胞、淡灰色染色(上下水平帯)は筋肉である。
【図６Ａ】抗酸化経路(図6A)又は代謝ストレス応答(図6B)を介するRRx-001による放射線防護のための例示的な潜在的メカニズムを示す図である。
【図６Ｂ】抗酸化経路(図6A)又は代謝ストレス応答(図6B)を介するRRx-001による放射線防護のための例示的な潜在的メカニズムを示す図である。
【図７】RRx-001の放射線防護効果を特徴付けるためのインビトロでのモデル実験設計を示す図である。
【図８Ａ】RRx-001又はビヒクル対照で処理されたヒト間葉系幹細胞の照射後に抗酸化応答配列(ARE)を有する遺伝子のウエスタンブロット法(図8A)及びタンパク質発現の定量化(図8B〜8E)を示す図である。データは、ヘムオキセンゲナーゼ-1(HO-1)(図8B)、キニーネオキシドレダクターゼ-1(NQO-1)(図8C)、スーパーオキシドジスムターゼ-1(SOD-1)(図8D)、及びスーパーオキシドジスムターゼ-2(SOD-2)(図8E)について示されている。ベータアクチン発現を対照として使用した。
【図８Ｂ−８Ｃ】RRx-001又はビヒクル対照で処理されたヒト間葉系幹細胞の照射後に抗酸化応答配列(ARE)を有する遺伝子のウエスタンブロット法(図8A)及びタンパク質発現の定量化(図8B〜8E)を示す図である。データは、ヘムオキセンゲナーゼ-1(HO-1)(図8B)、キニーネオキシドレダクターゼ-1(NQO-1)(図8C)、スーパーオキシドジスムターゼ-1(SOD-1)(図8D)、及びスーパーオキシドジスムターゼ-2(SOD-2)(図8E)について示されている。ベータアクチン発現を対照として使用した。
【図８Ｄ−８Ｅ】RRx-001又はビヒクル対照で処理されたヒト間葉系幹細胞の照射後に抗酸化応答配列(ARE)を有する遺伝子のウエスタンブロット法(図8A)及びタンパク質発現の定量化(図8B〜8E)を示す図である。データは、ヘムオキセンゲナーゼ-1(HO-1)(図8B)、キニーネオキシドレダクターゼ-1(NQO-1)(図8C)、スーパーオキシドジスムターゼ-1(SOD-1)(図8D)、及びスーパーオキシドジスムターゼ-2(SOD-2)(図8E)について示されている。ベータアクチン発現を対照として使用した。
【図９】ビヒクル対照と比較した、照射されたヒト間葉系幹細胞におけるスーパーオキシドジスムターゼ活性に対するRRx-001の効果を示す図である。
【図１０Ａ−１０Ｂ】照射4時間後のU937単球画分(図10A)及びU937マクロファージ画分(図10B)におけるHO-1、NQO-1、及びSOD-1のタンパク質発現を示すウエスタンブロットを示す図である。レーン1:ビヒクル/非照射;レーン2:ビークル/10Gy照射;レーン3:RRx-001(3μM)/非照射;レーン4:RRx-001(3μM)/5Gy照射。
【図１０Ｃ−１０Ｄ】図10C〜Hは、U937単球画分及びU937マクロファージ画分におけるビヒクル/非照射対照に対する倍数変化として表した、各遺伝子(HO-1、NQO-1、及びSOD-1)に対するタンパク質発現の定量化を示す図である。
【図１０Ｅ−１０Ｆ】図10C〜Hは、U937単球画分及びU937マクロファージ画分におけるビヒクル/非照射対照に対する倍数変化として表した、各遺伝子(HO-1、NQO-1、及びSOD-1)に対するタンパク質発現の定量化を示す図である。
【図１０Ｇ−１０Ｈ】図10C〜Hは、U937単球画分及びU937マクロファージ画分におけるビヒクル/非照射対照に対する倍数変化として表した、各遺伝子(HO-1、NQO-1、及びSOD-1)に対するタンパク質発現の定量化を示す図である。
【図１１Ａ−１１Ｂ】照射4時間後のTHP-1単球画分(図11A)及びTHP-1マクロファージ画分(図11B)におけるHO-1、NQO-1、及びSOD-1のタンパク質発現を示すウエスタンブロットを示す図である。レーン1:ビヒクル/非照射;レーン2:ビヒクル/5Gy照射;レーン3:RRx-001(3μM)/非照射;レーン4:RRx-001(3μM)/5Gy照射。
【図１１Ｃ−１１Ｄ】図11C〜Hは、THP-1単球画分及びTHP-1マクロファージ画分におけるビヒクル/非照射対照に対する倍数変化として表した、各遺伝子(HO-1、NQO-1、及びSOD-1)に対するタンパク質発現の定量化を示す図である。
【図１１Ｅ−１１Ｆ】図11C〜Hは、THP-1単球画分及びTHP-1マクロファージ画分におけるビヒクル/非照射対照に対する倍数変化として表した、各遺伝子(HO-1、NQO-1、及びSOD-1)に対するタンパク質発現の定量化を示す図である。
【図１１Ｇ−１１Ｈ】図11C〜Hは、THP-1単球画分及びTHP-1マクロファージ画分におけるビヒクル/非照射対照に対する倍数変化として表した、各遺伝子(HO-1、NQO-1、及びSOD-1)に対するタンパク質発現の定量化を示す図である。
【図１２Ａ】THP-1単球画分及びTHP-1マクロファージ画分においてRRx-001(3μM)又はビヒクル対照で処理された、照射されたTHP-1単球又はTHP-1マクロファージ(5Gy)における種々のサイトカイン及び炎症性モジュレーターのドットブロット発現を示す図である。
【図１２Ｂ−Ｅ】THP-1単球画分及びTHP-1マクロファージ画分における、ビヒクル対照に対する倍数変化として発現した、選択された遺伝子についてのサイトカイン発現の定量化を示す図である。
【図１３Ａ】ハムスターモデルにおける粘膜炎の軽減に対するRRx-001の効果に関する例示的なデータを示す図である。図13Aは、週2回投薬群の1日平均粘膜炎スコアを提供する。図13Bは、週1回投薬群の1日平均粘膜炎スコアを提供する。各評価日について群粘膜炎スコアの平均値を算出した。
【図１３Ｂ】ハムスターモデルにおける粘膜炎の軽減に対するRRx-001の効果に関する例示的なデータを示す図である。図13Aは、週2回投薬群の1日平均粘膜炎スコアを提供する。図13Bは、週1回投薬群の1日平均粘膜炎スコアを提供する。各評価日について群粘膜炎スコアの平均値を算出した。
【図１４Ａ】ハムスターモデルにおける粘膜炎の軽減に対するRRx-001の効果に関する例示的なデータを示す図である。図14Aは、週2回投薬群の全研究期間における粘膜炎スコアが3以上の日数のパーセントに関するデータを提供する。図14Bは、週1回投薬群の全研究期間における粘膜炎スコアが3以上の日数のパーセントに関するデータを提供する。開放性潰瘍(スコア≧3)の発現により定義される臨床的に有意な粘膜炎のレベルを調べるために、動物がスコアの上昇を示した総日数を合計し、全研究期間(6〜28日目)のスコアが得られた総日数のパーセンテージとして表した。統計学的有意性は、ビヒクル対照と比較してカイ二乗検定を用いて評価された。***p<0.001。
【図１４Ｂ】ハムスターモデルにおける粘膜炎の軽減に対するRRx-001の効果に関する例示的なデータを示す図である。図14Aは、週2回投薬群の全研究期間における粘膜炎スコアが3以上の日数のパーセントに関するデータを提供する。図14Bは、週1回投薬群の全研究期間における粘膜炎スコアが3以上の日数のパーセントに関するデータを提供する。開放性潰瘍(スコア≧3)の発現により定義される臨床的に有意な粘膜炎のレベルを調べるために、動物がスコアの上昇を示した総日数を合計し、全研究期間(6〜28日目)のスコアが得られた総日数のパーセンテージとして表した。統計学的有意性は、ビヒクル対照と比較してカイ二乗検定を用いて評価された。***p<0.001。
【図１５】日々の粘膜炎スコアの比較のための例示的なデータを示す図である(投薬群-4、-1、1、4、7、11、14、18、21、及び25)。図15Aは、週2回投薬群のデータを提供する。図15Bは、週1回投薬群のデータを提供する。日々の粘膜炎スコアで観察される群間差の有意性は、Mann-Whitney順位和検定を用いて決定された。このノンパラメトリック統計量は、視覚粘膜炎スコアリング尺度に適している。各計算のp値を示す。淡灰色の陰影は、ビヒクル群と比較した粘膜炎スコアの低下(疾患の改善)を示し、濃灰色は、粘膜炎スコアの上昇(疾患の憎悪)を示す。太字は、粘膜炎スコアの有意差を示す。
【図１６】粘膜炎スコア≧3の潰瘍を有する動物の日別パーセンテージの例示的データを示す図である。開放性潰瘍(スコア≧3)の発現により定義される臨床的に有意な粘膜炎のレベルを調べるために、研究の各日に開放性潰瘍を示した各投薬群からの動物のパーセンテージを決定した。明陰影は、ビヒクル群と比較した粘膜炎スコアの低下(疾患の改善)を示し、暗陰影は、粘膜炎スコアの上昇(疾患の憎悪)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される多数の用語の一般的な定義を有する1つの技術を提供する:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第2版 1994年); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker編、1988年); The Glossary of Genetics, 第5版、R. Riegerら(編集)、Springer Verlag (1991年);及びHale & Marham、The Harper Collins Dictionary of Biology (1991年)。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の規定がない限り、以下に与えられる意味を有する。 本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、本開示を限定することを意図するものではない。
【００１６】
本明細書で使用される用語「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、「1つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数を含む。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「患者」及び「対象」とは、本開示の方法によって治療される生物を指す。このような生物は、好ましくは哺乳動物(例えば、海洋生物、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)であり、より好ましくはヒトである。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な化合物(例えば、本開示の化合物)の量を指す。有効量は、1つ以上の投与、用途、又は投薬量で投与され得、特定の製剤又は投与経路に限定されることは意図されない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」は、状態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば低下、低減、調節、寛解、若しくは排除、又はそれらの症状の寛解を含む。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「緩和する」及び「緩和すること」とは、状態の重症度を低減すること、例えば、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は95%重症度を低減することを指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」とは、活性剤と、不活性又は活性な担体との組み合わせを指し、担体は、組成物をインビボ又はエクスビボでの診断的又は治療的使用に特に適したものとする。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」とは、標準的な薬学的な担体、例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、水、エマルジョン(例えば、油/水又は水/油エマルジョン)、及び種々のタイプの湿潤剤のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤及び保存剤を含むことができる。担体、安定剤及びアジュバントの例については、例えば、Martin、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15版、Mack Publ. Co.、Easton、PA [1975年]を参照されたい。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の任意の薬学的に許容される塩(例えば、酸又は塩基)であって、対象への投与に際して、本開示の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を提供することができるものを指す。当業者に公知であるように、本開示の化合物の「塩」は、無機酸又は有機酸及び塩基に由来することができる。酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれる。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本開示の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に使用され得る。塩基の例には、限定されないが、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニア、及び式NW4+(式中、WはC1〜4アルキルである)の化合物などが含まれる。
【００２４】
塩の例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。塩の他の例には、適切なカチオン、例えば、Na+、NH4+、及びNW4+(WはC1〜4アルキル基である)などと配合された本開示の化合物のアニオンが含まれる。
【００２５】
治療的使用のために、本開示の化合物の塩は、薬学的に許容されることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製における使用を見出すことができる。
【００２６】
測定可能な値(例えば、重量、時間、及び用量)を参照する場合、本明細書で使用される用語「約」とは、変数、例えば、特定された値の±10%、±5%、±1%、又は±0.1%を包含することを意味する。
【００２７】
化合物RRx-001(ABDNAZとも呼ばれる)は、化学名2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタン-1-オンを有し、以下の化学構造を有する:
【００２８】
【化１】
2021509917.tif 000003
【００２９】
本明細書を通じて、組成物が、特定の成分を有する、含む(include)、若しくは含む(comprise)と記載されている場合、又はプロセス及び方法が、特定の工程を有する、含む(include)、若しくは含む(comprise)と記載されている場合、さらに、本開示の組成物は、記載された成分から本質的になるか、又はそれからなり、本開示によるプロセス及び方法は、記載された処理工程から本質的になるか、又はそれからなると企図される。
【００３０】
一般的な事項として、パーセンテージを特定する組成物は、特に断らない限り、重量基準である。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の以前の定義が支配する。
【００３１】
概説
電離放射線の影響から正常組織を防護することができる予防的な放射線防護化合物は、軍隊及び初期対応者、宇宙探査、並びに癌治療に対する満たされていないニーズである。RRx-001は、小さな環状ニトロ化合物である1-ブロモアセチル-3,3-ジニトロアゼチジンであり、赤血球(RBC)中でRRx-001-ヘモグロビン付加体を形成する。RRx-001は、複数の臨床試験において種々の腫瘍タイプのための化学増感剤及び放射線増感剤として使用されている全身的に非毒性の抗癌剤である。腫瘍の放射線増感をもたらすその能力とは対照的に、RRx-001は、放射線から正常細胞を防護することが示されている(Scicinskiら、Redox Biology 2015年;6:1)。本明細書に提供される実施例に記載されるように、致死的放射線への曝露前のRRx-001の投与は、マウスにおける生存を有意に増加させた。さらに、致死量以下の照射を受けたマウスにおいて、RRx-001の予防的投与は、骨髄再構築の加速及び骨髄細胞充実性の改善によって証明されるように、骨髄における細胞回復を有意に増強することが見出された。さらに、RRx-001処理は、マクロファージ、単球、及び間葉系幹細胞において、抗酸化応答配列タンパク質、例えば、ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)の発現を増加させることが見出された。抗酸化応答配列遺伝子の誘導は、RRx-001に曝露された腫瘍細胞において、核存在が増加することが以前に示されている転写因子Nrf2によって駆動され得る(Ningら、Oncotarget 2015年;6巻(25号):21547頁)。理論に拘束されることを望まないが、RRx-001は、酸化的前処理を介して酸化的損傷から細胞防護を提供することができ、それによって、レドックスバランスの短いシフトが、細胞防護性である抗酸化応答の代償性遺伝子発現の予め調整されていない状態を誘導する(図6Aを参照されたい)。さらに、RRx-001は、膜貫通タンパク質CD47の細胞表面発現を減少させ(クラスター分化47)、電離放射線への曝露後のCD47発現が、電離放射線によって引き起こされる損傷から生存及び回復する細胞及び組織の能力を制限することが公知であることを考慮すると、軟部組織及び骨髄の局所放射線防護を提供する可能性がある(Millerら (2015年) J. Biol. Chem. 290巻: 24858〜24874頁)(図6Bを参照されたい)。
【００３２】
本開示は、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療剤を用いて、対象を放射線から防護するための治療方法、キット、及び医薬組成物を提供する。
【００３３】
例示的な治療方法において、RRx-001は、放射線、例えば、α線、β線、γ線、中性子線、又はそれらの組み合わせを含有する電離放射線に対して対象を防護するために、対象が放射線に曝露される前に、対象に投与される。治療方法は、意図しない放射線曝露からの民間人及び軍人の保護、例えば、原子力緊急事態、拡大された宇宙居住船若しくは旅行に関連する宇宙放射線、又は有害レベルの放射線を伴う他の危険への初期対応者の保護において特定の用途を有する。さらに、治療方法は、正常組織を防護するために、癌のための放射線治療と組み合わせて用いることができる。治療剤は、望ましくは、対象に害を引き起こす可能性のある放射線に対象が曝露される少なくとも1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、又は4週間前に対象に投与され、望ましくは、少なくとも6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、又はそれより長い期間、放射線の有害な作用に対する保護を提供する。
【００３４】
放射線の影響に対して防護し、それを低減する方法
本明細書では、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療剤を用いて、対象を放射線から防護する方法が提供される。本方法の種々の特徴は、以下の節で説明される。節は、便宜上配置されており、1つの節の情報はその節に限定されるものではなく、他の節にも適用することができる。
【００３５】
本開示の1つの態様は、放射線に対する防護を必要とする対象を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、非経口投与、経口投与、及び局所投与からなる群から選択される経路により、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより、少なくとも6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、又はそれより長い期間、対象を放射線に対して防護する。治療方法は、意図しない放射線曝露からの民間人及び軍人の保護、例えば、原子力緊急事態、拡大された宇宙居住船若しくは旅行に関連する宇宙放射線、又は有害レベルの放射線を伴う他の危険への初期対応者の保護において特定の用途を有する。治療方法はまた、対象を放射線に対して防護する目的で、癌に対する対象の放射線療法と組み合わせて用いることができる。
【００３６】
本開示の別の態様は、対象への放射線曝露損傷を低減する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、非経口投与、経口及び局所投与からなる群から選択される経路により、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより少なくとも6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、又はそれより長い期間、対象への放射線曝露損傷を低減する。治療方法は、意図しない放射線曝露からの民間人及び軍人の保護、例えば、原子力緊急事態、拡大された宇宙居住船若しくは旅行に関連する宇宙放射線、又は有害レベルの放射線を伴う他の危険への初期対応者の保護において特定の用途を有する。治療方法はまた、対象における癌のための放射線療法に関連する放射線曝露損傷を低減するために使用することができる。
【００３７】
一部の実施形態では、RRx-001の投与は、対象における1つ以上の細胞、系、臓器、又は正常組織への放射線曝露損傷を低減又は阻害する。一部の実施形態では、RRx-001の投与は、骨髄、リンパ系、免疫系、粘膜組織、粘膜免疫系、消化器系、心血管系、神経系、生殖器官、前立腺、卵巣、肺、腎臓、皮膚及び脳のうちの1つ以上への放射線曝露損傷を低減又は阻害する。一部の実施形態では、RRx-001の投与は、1つ以上の放射線誘発性状態、例えば、限定されないが、口腔粘膜炎、皮膚炎、皮膚発疹、潰瘍形成、脱毛症、胃腸障害、又は直腸炎を低減又は阻害する。
【００３８】
本開示の別の態様は、生物学的材料、例えば、単離された細胞、組織又は臓器を放射線の損傷作用から防護する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、前記生物学的材料を、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される有効量の治療剤に曝露することを含み、それにより少なくとも6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、又はそれより長い期間、放射線の損傷作用から生物学的材料を保護する。
【００３９】
本開示の別の態様は、ヘモグロビンベータシステイン93をアルキル化する薬剤を用いて、放射線に対する防護を必要とする対象を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、ヘモグロビンベータシステイン93をアルキル化する薬剤は、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、本方法は、ヘモグロビンベータシステイン93をアルキル化する有効量の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより少なくとも2時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、又はそれより長い期間、対象を放射線に対して保護する。ある種の実施形態では、治療剤は、非経口投与、経口投与、及び局所投与からなる群から選択される経路により投与される。ある種の実施形態では、本方法は、少なくとも6時間の期間、対象を放射線に対して防護する。治療方法は、意図しない放射線曝露からの民間人及び軍人の保護、例えば、原子力緊急事態、拡大された宇宙居住船若しくは旅行に関連する宇宙放射線、又は有害レベルの放射線を伴う他の危険への初期対応者の保護において特定の用途を有する。治療方法はまた、対象を放射線に対して防護する目的で、癌に対する対象の放射線療法と組み合わせて用いることができる。
【００４０】
本開示の別の態様は、ヘモグロビンベータシステイン93をアルキル化する薬剤を用いて、対象への放射線曝露損傷を低減する方法を提供する。一部の実施形態では、ヘモグロビンベータシステイン93をアルキル化する薬剤は、RRx-001及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。本方法は、ヘモグロビンベータシステイン93をアルキル化する有効量の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより少なくとも2時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、又はそれより長い期間、対象への放射線曝露損傷を低減する。ある種の実施形態では、治療剤は、非経口投与及び局所投与からなる群から選択される経路により投与される。ある種の実施形態では、本方法は、少なくとも6時間の期間、対象への放射線曝露損傷を低減する。治療方法は、意図しない放射線曝露からの民間人及び軍人の保護、例えば、原子力緊急事態、拡大された宇宙居住船若しくは旅行に関連する宇宙放射線、又は有害レベルの放射線を伴う他の危険への初期対応者の保護において特定の用途を有する。治療方法はまた、対象における癌のための放射線療法に関連する放射線曝露損傷を低減するために使用することができる。
【００４１】
ある種の他の実施形態では、ヘモグロビンベータシステイン93をアルキル化する治療剤は、マレイミドを含む。ある種の実施形態では、治療剤は、N-アルキルマレイミドを含む。ある種の実施形態では、治療剤は、N-エチルマレイミドを含む。ある種の他の実施形態では、治療剤は、a-ハロ酢酸塩、a-ハロアセトアミド、及びa-ハロメチルケトンからなる群から選択される化合物を含む。ある種の実施形態では、治療剤は、a-ハロ酢酸塩である。ある種の実施形態では、治療剤は、a-ブロモ酢酸塩又はa-ヨード酢酸塩を含む。ある種の他の実施形態では、治療剤は、a-ハロアセトアミドを含む。ある種の実施形態では、治療剤は、a-ブロモアセトアミド又はa-ヨードアセトアミドを含む。ある種の実施形態では、治療剤は、a-ハロメチルケトンを含む。ある種の実施形態では、治療剤は、a-ブロモベンゾフェノン又はa-ヨードベンゾフェノンを含む。ある種の実施形態では、治療剤は、ブロモメチルケトンを含む。ある種の実施形態では、治療剤は、α-ヨード-ジニトロアゼチジン又はα-クロロ-ジニトロアゼチジンを含む。
【００４２】
ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、少なくとも12時間の期間、放射線に対する防護を達成する。ある種の実施形態では、本方法は、少なくとも48時間の期間、放射線に対する防護を達成する。さらに他の実施形態では、本方法は、約6時間〜約12時間、約6時間〜約24時間、約12時間〜約24時間、又は約24時間〜約48時間の期間、放射線に対する防護を達成する。ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、少なくとも1週間の期間、放射線に対する防護を達成する。ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、少なくとも1ヵ月の期間、放射線に対する防護を達成する。
【００４３】
ある種の実施形態では、治療方法の例示的な企図された利益は、限定されないが、(i)急性放射線曝露の症状を制限すること、(ii)放射線曝露からの長期合併症を低減すること、及び/又は(iii)放射線曝露によって引き起こされることが公知である癌(例えば、白血病及び甲状腺癌)の形成に対する予防を含み得る。
【００４４】
放射線の種類及び線源
本明細書に提供される方法は、放射線の種類に従って特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、放射線は電離放射線である。ある種の実施形態では、放射線は、α線、β線、γ線、中性子線、又はそれらの組み合わせを含む。ある種の他の実施形態では、放射線はX線を含む。
【００４５】
また、本方法は、電離放射線の線源に従って特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、放射線は、太陽光からの電離放射線である。
【００４６】
ある種の他の実施形態では、放射線は、放射性核からの電離放射線である。ある種の実施形態では、放射線は、爆発装置からの電離放射線である。
【００４７】
ある種の他の実施形態では、放射線は、例えば癌の治療のために、治療用放射線を放出する医療装置からのものである。例示的な電離放射線治療モダリティには、例えば、外照射療法;強度変調放射線療法(IMRT);画像誘導放射線療法(IGRT); X線照射(例えば、光子線療法);電子線(例えば、ベータ線照射);局所及び全身の皮膚電子線治療;メガ電圧光子治療(約4〜10MeV);プロトン照射;高線エネルギー付与(LET)粒子;定位放射線手術; ガンマナイフ;線形加速器を介したフレームレス定位放射線手術;ロボットアーム制御x線照射送達システム;臓器特異的又は癌細胞特異的な取り込みのための放射性同位元素放射線療法;腫瘍を標的とした放射線療法(又は放射免疫療法、RIT)用のモノクローナル抗体に結合した放射性同位元素;小線源療法(間質又は腔内)高線量率の放射線源の移植;臓器特異的線量送達のための永久放射性シード挿入が含まれる。
【００４８】
治療剤の投与方法
治療方法は、治療剤を投与するための時期に従って特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、又は4週間以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の48時間以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の24時間以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の12時間以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の6時間以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の3時間以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の2時間以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の1時間以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の30分以内に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の少なくとも1つの用量は、放射線に曝露する前の15分以内に対象に投与される。
【００４９】
ある種の他の実施形態では、治療剤の用量は、放射線への曝露中又は放射線への曝露が停止した後に最初に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の用量は、放射線への曝露中に最初に対象に投与される。ある種の他の実施形態では、治療剤の用量は、放射線への曝露が停止した後に、最初に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の用量は、放射線への曝露が停止した後の1日以内に最初に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の用量は、放射線への曝露が停止した後の48、24、12、6、3、又は2時間以内に最初に対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤の用量は、放射線への曝露が停止した後の1時間以内に最初に対象に投与される。
【００５０】
ある種の他の実施形態では、治療剤の用量は、(i)放射線に曝露する前、及び(ii)放射線への曝露中に対象に投与される。ある種の他の実施形態では、治療剤の用量は、(i)放射線に曝露する前、及び(ii)放射線に曝露した後に対象に投与される。ある種の他の実施形態では、治療剤の用量は、(i)放射線に曝露する前、(ii)放射線への曝露中、及び(iii)放射線に曝露した後に対象に投与される。
【００５１】
治療方法は、治療剤の投与の頻度に従って特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、治療剤は、週1回を超えない頻度で対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、少なくとも2週間、週1回、対象に投与される。ある種の他の実施形態では、治療剤は、週に少なくとも1回、対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、週に少なくとも2回、対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、2日あたり少なくとも1回、対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、1日あたり少なくとも1回、対象に投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、1日あたり少なくとも2回、対象に投与される。
【００５２】
治療方法は、治療剤の用量に従って特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.01mg〜約1000mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.05mg〜約500mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.1mg〜約200mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.5mg〜約150mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約1mg〜約100mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約5mg〜約50mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.5mg〜約166mgの範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。
【００５３】
ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.005mg/m2〜約500mg/m2の範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.025mg/m2〜約250mg/m2の範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.05mg/m2〜約100mg/m2の範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.25mg/m2〜約75mg/m2の範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.5mg/m2〜約50mg/m2の範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約2.5mg/m2〜約25mg/m2の範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。ある種の実施形態では、治療剤が対象に投与される各日に、治療剤は、RRx-001を約0.25mg/m2〜約83mg/m2の範囲の量でRRx-001を提供する投薬量で投与される。
【００５４】
治療方法は、治療剤の投与経路に従って特徴付けることができ、本方法は、さらに、投与期間によって特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、治療剤は、対象に静脈内投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、少なくとも30分の期間にわたって対象に静脈内投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、少なくとも60分の期間にわたって対象に静脈内投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、30分〜90分の範囲の期間にわたって対象に静脈内投与される。
【００５５】
ある種の他の実施形態では、治療剤(例えば、RRx-001)は、血液と、治療剤を含む組成物との混合物の静脈内注射によって投与される。一部の実施形態では、ある量の血液(例えば、約1〜約50mlの血液)を対象から取り出し、治療剤(例えば、RRx-001)を含む組成物と混合する。次に、治療剤(例えば、RRx-001)を含有する混合物を患者に静脈内投与する。一部の実施形態では、血液は、治療剤と混合する前に、(例えば、抗凝固剤が予め装填されたシリンジを用いて)抗凝固剤と混合される。一部の実施形態では、血液を対象から取り出し、治療剤と混合し、混合物を対象に投与する方法は、血液が環境に曝露されない無菌の閉鎖系(例えば、滅菌チューブ、シリンジ、容器などの接続された系)において実施される。一部の実施形態では、閉鎖系は、滅菌生理食塩水で洗浄され、この場合、生理食塩水洗浄液は、治療剤の完全な送達を確実にするために患者に投与される。
【００５６】
ある種の他の実施形態では、治療剤は、対象に腹腔内注射によって投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、少なくとも30分の期間にわたって対象に腹腔内注射によって投与される。
【００５７】
ある種の他の実施形態では、治療剤は、皮下注射によって投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、少なくとも5分の期間にわたって対象に皮下注射によって投与される。ある種の他の実施形態では、治療剤は、治療剤を含有する対象に埋め込まれたポンプ装置を介して対象に皮下投与される。ある種の実施形態では、治療剤は、治療剤を含有する、対象に埋め込まれたポンプ装置を介して対象に皮下投与される場合、ポンプ装置は浸透圧ポンプである。
【００５８】
ある種の他の実施形態では、治療剤は、局所投与によって投与される。局所投与は、例えば、対象の皮膚に適用される、第1の治療剤を含有する局所ゲルであり得る。局所ゲルは、経時的に第1の治療剤をゆっくりと放出する持続放出ゲルであり得る。
【００５９】
ある種の他の実施形態では、治療剤は、経口投与によって、例えば、丸剤、カプセル剤、舌下錠剤、徐放性製剤、遅延放出性製剤、液剤、又はエアゾール剤によって投与される。
【００６０】
治療方法は、治療剤の投与のための部位に従って特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、治療剤は、放射線から防護されることが望ましい組織に近接して投与される。ある種の実施形態では、放射線から防護されることが望ましい組織は、骨髄、皮膚、肺組織、甲状腺組織、生殖腺組織、消化管の組織、骨格組織、胎児組織、又はそれらの組み合わせである。
【００６１】
治療対象
治療方法は、治療される対象に従ってさらに特徴付けることができる。ある種の実施形態では、対象はヒトである。ある種の実施形態では、対象は成人である。ある種の実施形態では、対象は、原子力緊急事態からの放射線曝露のリスクを有する成人である。ある種の他の実施形態では、対象は小児である。ある種の他の実施形態では、対象は、動物、例えば、家畜動物(例えば、イヌ、ネコ、又は家畜)である。
【００６２】
ある種の他の実施形態では、対象は、原子力緊急事態又は宇宙旅行からの放射線曝露のリスクを有する。ある種の実施形態では、対象は、原子力緊急事態からの放射線曝露のリスクを有する。ある種の他の実施形態では、対象は、宇宙旅行からの放射線曝露のリスクを有する。ある種の他の実施形態では、対象は宇宙飛行士である。
【００６３】
ある種の他の実施形態では、対象は、癌の治療のための放射線療法による損傷を誘発する放射線のリスクを有する。
【００６４】
ある種の他の実施形態では、対象は、抑制された免疫系を有する。ある種の実施形態では、抑制された免疫系は、免疫抑制薬によって引き起こされる。ある種の実施形態では、免疫抑制薬は、ステロイド、カルシニューリン阻害剤、インターロイキン受容体阻害抗体、又はインターフェロンである。ある種の実施形態では、免疫抑制薬は、ステロイドである。ある種の他の実施形態では、抑制された免疫系は、免疫不全症候群(例えば、ヒト免疫不全ウイルス)によって引き起こされる。ある種の実施形態では、抑制された免疫系を有する対象は、抑制された免疫系の症状を改善するのを助けるために、造血幹細胞移植の既往歴を有する対象である。
【００６５】
追加治療剤の投与
ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療剤(例えば、RRx-001又はその薬学的に許容される塩)を、1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。ある種の実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、治療剤(例えば、RRx-001又はその薬学的に許容される塩)の投与の前、同時、又は後に投与される。
【００６６】
疼痛緩和剤
ある種の実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療剤(例えば、RRx-001又はその薬学的に許容される塩)を疼痛緩和剤と組み合わせて投与することをさらに含む。一部の実施形態では、疼痛緩和剤は、治療剤(例えば、RRx-001又はその薬学的に許容される塩)の投与の前、同時、又は後に投与される。例示的な疼痛緩和剤には、局所鎮痛剤、アスピリン、コルチコステロイド、及び非ステロイド性抗炎症剤が含まれる。ある種の実施形態では、疼痛緩和剤は、アスピリン、コルチコステロイド、又は非ステロイド性抗炎症剤である。
【００６７】
ある種の実施形態では、本方法は、治療剤の投与前に、対象に、治療剤の投与部位に近接した組織に対して局所鎮痛剤を投与することをさらに含む。ある種の実施形態では、局所鎮痛剤はカイン鎮痛剤である。ある種の実施形態では、局所鎮痛剤はリドカインを含む。ある種の実施形態では、局所鎮痛剤はリドカイン塩酸塩である。ある種の他の実施形態では、局所鎮痛剤はVanPenクリームである。ある種の他の実施形態では、局所鎮痛剤はNSAIDである。ある種の他の実施形態では、局所鎮痛剤はアセトアミノフェンである。ある種の他の実施形態では、局所鎮痛剤は、VanPenクリーム、NSAID、又はアセトアミノフェンである。
【００６８】
ある種の実施形態では、局所鎮痛剤は、i)レシチン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される単一の活性成分;並びにii)皮膚への局所適用のための軟膏、クリーム、ゲル、ローション、スプレー、フォーム、ペースト、懸濁液又は分散液を形成する賦形剤を含む製剤である。ある種の実施形態では、単一の活性成分は、レシチン、パルミチン酸イソプロピル、及びミリスチン酸イソプロピルの組み合わせである。ある種の実施形態では、製剤は、ダイズレシチン、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸(steric acid)、グリセロール、モノステアリン酸塩、ミリスチン酸イソプロピル、及びポリオキシル40ステアレートを含む。
【００６９】
ある種の実施形態では、局所鎮痛剤は、(i)唯一の活性成分として、レシチン、及び場合により1つ又は2つの浸透促進剤脂肪酸エステル化合物、及び(ii)対象の皮膚への局所適用のための軟膏、クリーム、ゲル、ローション、スプレー、フォーム、ペースト、懸濁液又は分散液を形成する賦形剤からなる製剤である。ある種の実施形態では、製剤は、1つ又は2つの浸透促進剤脂肪酸エステル化合物を有する。
【００７０】
ある種の実施形態では、製剤は、パルミチン酸イソプロピル及びラウリン酸イソプロピルからなる群から選択される1つの浸透促進剤脂肪酸エステル化合物を有する。ある種の実施形態では、浸透促進剤脂肪酸エステル化合物は、パルミチン酸イソプロピルである。ある種の実施形態では、賦形剤の1つは、乳化剤である。ある種の実施形態では、乳化剤は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、又はステアリン酸ポリオキシエチレンである。ある種の実施形態では、乳化剤は、ステアリン酸塩ポリオキシエチレンである。ある種の実施形態では、賦形剤の別の1つは、モノステアリン酸グリセリン及びモノオレイン酸グリセリルからなる群から選択される界面活性剤である。ある種の実施形態では、製剤はゲルの形態である。
【００７１】
抗癌剤
ある種の実施形態では、本方法は、治療剤(例えば、RRx-001又はその薬学的に許容される塩)と組み合わせて、対象に抗癌剤を投与することをさらに含む。ある種の実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤(抗腫瘍剤又は抗増殖剤とも呼ばれる)である。例示的な化学療法剤としては、限定されないが、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル若しくはモノクローナル抗体、EGFR阻害剤、HER2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ホルモン、有糸分裂阻害剤、MTOR阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、VEGF/VEGFR阻害剤、タキサン若しくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的化剤、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的若しくは酵素の阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤)、シチジン類似薬、又は当技術分野において公知である化学療法剤、抗腫瘍剤若しくは抗増殖剤が含まれる。
【００７２】
例示的なアルキル化剤としては、限定されないが、シクロホスファミド(Cytoxan; Neosar);クロラムブシル(Leukeran);メルファラン(Alkeran);カルムスチン(BiCNU);ブスルファン(Busulfex);ロムスチン(CeeNU);ダカルバジン(DTIC-Dome);オキサリプラチン(Eloxatin);カルムスチン(Gliadel);イホスファミド(Ifex);メクロレタミン(Mustargen);ブスルファン(Myleran);カルボプラチン(Paraplatin);シスプラチン(CDDP; Platinol);テモゾロミド(Temodar);チオテパ(Thioplex);ベンダムスチン(Treanda);又はストレプトゾシン(Zanosar)が含まれる。
【００７３】
例示的な抗生物質としては、限定されないが、ドキソルビシン(Adriamycin);ドキソルビシンリポソーマル(Doxil);ミトキサントロン(Novantrone);ブレオマイシン(Blenoxane);ダウノルビシン(Cerubidine);ダウノルビシンリポソーマル(DaunoXome);ダクチノマイシン(Cosmegen);エピルビシン(Ellence);イダルビシン(Idamycin);プリカマイシン(Mithracin);マイトマイシン(Mutamycin);ペントスタチン(Nipent);又はバルルビシン(Valstar)が含まれる。
【００７４】
例示的な代謝拮抗剤としては、限定されないが、フルオロウラシル(Adrucil);カペシタビン(Xeloda);ヒドロキシ尿素(Hydrea);メルカプトプリン(Purinethol);ペメトレキセド(Alimta);フルダラビン(Fludara);ネララビン(Arranon);クラドリビン(Cladribine Novaplus);クロファラビン(Clolar);シタラビン(Cytosar-U);デシタビン(Dacogen);シタラビンリポソーマル(DepoCyt);ヒドロキシ尿素(Droxia);プララトレキサート(Folotyn);フルオクリジン(FUDR);ゲムシタビン(Gemzar); クラドリビン(Leustatin);フルダラビン(Oforta);メトトレキサート(MTX; Rheumatrex);メトトレキサート(Trexall);チオグアニン(Tabloid);TS-1又はシタラビン(Tarabine PFS)が含まれる。
【００７５】
例示的な解毒剤としては、限定されないが、アミフォスチン(Ethyol)又はメスナ(Mesnex)が含まれる。
【００７６】
例示的なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)又はインターフェロンアルファ-2a(Roferon-A)が含まれる。
【００７７】
例示的なポリクローナル又はモノクローナル抗体としては、限定されないが、トラスツズマブ(Herceptin);オファツムマブ(Arzerra);ベバシズマブ(Avastin);リツキシマブ(Rituxan);セツキシマブ(Erbitux);パニツムマブ(Vectibix);トシツモマブ/ヨード131トシツモマブ(Bexxar);アレムツズマブ(Campath);イブリツモマブ(Zevalin; In-111; Y-90 Zevalin);ゲムツズマブ(Mylotarg);エクリズマブ(Soliris);オルデノスマブ;ラムシルマブ(Cyramza)及びオララツマブ(Lartruvo)が含まれる。
【００７８】
例示的なEGFR阻害剤としては、限定されないが、ゲフィチニブ(Iressa);ラパチニブ(Tykerb);セツキシマブ(Erbitux);エルロチニブ(Tarceva);パニツムマブ(Vectibix);PKI-166;カネルチニブ(CI-1033);マツズマブ(Emd7200)又はEKB-569が含まれる。
【００７９】
例示的なHER2阻害剤としては、限定されないが、トラスツズマブ(Herceptin);ラパチニブ(Tykerb)又はAC-480が含まれる。
【００８０】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、限定されないが、ボリノスタット(Zolinza)が含まれる。
【００８１】
例示的なホルモンとしては、限定されないが、タモキシフェン(Soltamox; Nolvadex);ラロキシフェン(Evista);メゲストロール((Megace);ロイプロリド(Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur);フルベストラント(Faslodex);レトロゾール(Femara);トリプトレリン(Trelstar LA; Trelstar Depot);エキセメスタン(Aromasin);ゴセレリン(Zoladex);ビカルタミド(Casodex);アナストロゾール(Arimidex);フルオキシメステロン(Androxy; Halotestin);メドロキシプロゲステロン(Provera; Depo-Provera);エストラムスチン(Emcyt);フルタミド(Eulexin);トレミフェン(Fareston);デガレリクス(Firmagon);ニルタミド(Nilandron);アバレリクス(Plenaxis);又はテストラクトン(Teslac)が含まれる。
【００８２】
例示的な有糸分裂阻害剤としては、限定されないが、パクリタキセル(Taxol; Onxol; Abraxane);ドセタキセル(Taxotere);ビンクリスチン(Oncovin; Vincasar PFS);ビンブラスチン(Velban);エトポシド(Toposar; Etopophos; VePesid);テニポシド(Vumon);イキサベピロン(Ixempra);ノコダゾール;エポチロン;ビノレルビン(Navelbine);カンプトテシン(CPT); イリノテカン(Camptosar); トポテカン(Hycamtin); アムサクリン又はラメラリンD (LAM-D)が含まれる。
【００８３】
例示的なMTOR阻害剤としては、限定されないが、エベロリムス(Afinitor)又はテムシロリムス(Torisel);ラパムン、リダフォロリムス;又はAP23573が含まれる。
【００８４】
例示的なマルチキナーゼ阻害剤としては、限定されないが、ソラフェニブ(Nexavar);スニチニブ(Sutent); BIBW2992; E7080; Zd6474; PKC-412;モテサニブ;又はAP24534が含まれる。
【００８５】
例示的なセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤としては、限定されないが、ルボキシスタウリン;エリル/エアスジル塩酸塩;フラボピリドール;セリシクリブ(CYC202; Roscovitrine); SNS-032(BMS-387032); Pkc412; ブリオスタチン; KAI-9803; SF1126; VX-680; Azdl152; Arry-142886(AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347又はPD 332991が含まれる。
【００８６】
例示的なチロシンキナーゼ阻害剤としては、限定されないが、エルロチニブ(Tarceva);ゲフィチニブ(Iressa);イマチニブ(Gleevec);ソラフェニブ(Nexavar);スニチニブ(Sutent);トラスツズマブ(Herceptin);ベバシズマブ(Avastin);リツキシマブ(Rituxan);ラパチニブ(Tykerb);セツキシマブ(Erbitux);パニツムマブ(Vectibix);エベロリムス(Afinitor);アレムツズマブ(Campath);ゲムツズマブ(Mylotarg);テムシロリムス(Torisel);パゾパニブ(Votrient);ダサチニブ(Sprycel);ニロチニブ(Tasigna);バタラニブ(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX- 322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 又はAMG888が含まれる。
【００８７】
例示的なVEGF/VEGFR阻害剤としては、限定されないが、ベバシズマブ(Avastin);ソラフェニブ(Nexavar);スニチニブ(Sutent);ラニビズマブ;ラムシルマブ(Cyramza); ペガプタニブ;又はバンデチニブが含まれる。
【００８８】
例示的な微小管標的化薬物としては、限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビンが含まれる。
【００８９】
例示的なトポイソメラーゼ毒薬としては、限定されないが、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン及びイダルビシンが含まれる。
【００９０】
例示的なタキサン又はタキサン誘導体としては、限定されないが、パクリタキセル及びドセタキソールが含まれる。
【００９１】
例示的な一般的な化学療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤としては、限定されないが、アルトレタミン(Hexalen); イソトレチノイン(Accutane; Amnesteem; Clara vis; Sotret);トレチノイン(Vesanoid);アザシチジン(Vidaza);ボルテゾミブ(Velcade)アスパラギナーゼ(Elspar);レバミゾール(Ergamisol);ミトタン(Lysodren);プロカルバジン(Matulane);ペガスパルガーゼ(Oncaspar);デニロイキンジフチトックス(Ontak);ポルフィマー(Photofrin);アルデスロイキン(Proleukin);レナリドマイド(Revlimid);ベキサロテン(Targretin);サリドマイド(Thalomid);テムシロリムス(Torisel);三酸化ヒ素(Trisenox);ベルテポルフィン(Visudyne);ミモシン(Leucenol);(1Mテガフール-0.4 M 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシピリミジン-1Mオキソ酸カリウム)又はロバスタチンが含まれる。
【００９２】
別の態様では、さらなる治療剤は、サイトカイン、例えば、G-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)であり得る。別の態様では、本開示の組成物、又は薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝物、類似体若しくは誘導体を放射線療法と組み合わせて投与することができる。放射線療法はまた、本開示の組成物、及び多剤療法の一部として本明細書に記載される別の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。さらに別の態様では、本開示の組成物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類似体若しくは誘導体は、標準的な化学療法併用剤、例えば、限定されないが、CMF(シクロホスファミド、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル)、CAF(シクロホスファミド、アドリアマイシン及び5-フルオロウラシル)、AC(アドリアマイシン及びシクロホスファミド)、FEC(5-フルオロウラシル、エピルビシン、及びシクロホスファミド)、ACT又はATC(アドリアマイシン、シクロホスファミド、及びパクリタキセル)、リツキシマブ、ゼローダ(カペシタビン)、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、TS-1(1:0.4:1のモル比のテガフール、ギメスタット及びオタスタットカリウム)、カンプトテシン-11(CPT-11、イリノテカン又はカンプトサール(商標))又はCMFP(シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル及びプレドニゾン)と組み合わせて投与することができる。
【００９３】
例示的なキナーゼ阻害剤としては、限定されないが、ベバシズマブ(VEGFを標的とする)、BIBW2992(EGFR及びErb2を標的とする)、セツキシマブ/Erbitux(Erblを標的とする)、イマチニブ/Gleevic(Bcr-Ablを標的とする)、トラスツズマブ(Erb2を標的とする)、ゲフィチニブ/Iressa(EGFRを標的とする)、ラニビズマブ(VEGFを標的とする)、ペガプタニブ(VEGFを標的とする)、エルロチニブ/Tarceva(Erblを標的とする)、ニロチニブ(Bcr-Ablを標的とする)、ラパチニブ(Erbl及びErb2/Her2を標的とする)、GW-572016/ラパチニブジトシレート(HER2/Erb2を標的とする)、パニツムマブ/Vectibix(EGFRを標的とする)、バンデチニブ(RET/VEGFRを標的とする)、E7080(RET及びVEGFRを含む複数を標的とする)、ハーセプチン(HER2/Erb2を標的とする)、PKI-166(EGFRを標的とする)、カネルチニブ/CI-1033(EGFRを標的とする)、スニチニブ/SU-11464/Sutent(EGFR及びFLT3を標的とする)、マツズマブ/Emd7200(EGFRを標的とする)、EKB-569(EGFRを標的とする)、Zd6474(EGFR及びVEGFRを標的とする)、PKC-412(VEGR及びFLT3を標的とする)、バタラニブ/Ptk787/ZK222584(VEGRを標的とする)、CEP-701(FLT3を標的とする)、SU5614(FLT3を標的とする)、MLN518(FLT3を標的とする)、XL999(FLT3を標的とする)、VX-322(FLT3を標的とする)、Azd0530(SRCを標的とする)、BMS-354825(SRCを標的とする)、SKI-606(SRCを標的とする)、CP-690(JAKを標的とする)、AG-490(JAKを標的とする)、WHI-P154(JAKを標的とする)、WHI-P131(JAKを標的とする)、ソラフェニブ/Nexavar(RAFキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3、及びRETを標的とする)、ダサチニブ/Sprycel(BCR/ABL及びSrc)、AC-220(Flt3を標的とする)、AC-480(すべてのHERタンパク質、「panHER」を標的とする)、モテサニブ二リン酸塩(VEGF1-3、PDGFR、及びc-kitを標的とする)、デノスマブ(RANKLを標的とし、SRCを阻害する)、AMG888(HER3を標的とする)、及びAP24534(Flt3を含む複数を標的とする)が含まれる。
【００９４】
例示的なセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤としては、限定されないが、ラパミューン(mTOR/FRAP1を標的とする)、デフォロリムス(mTORを標的とする)、セルティカン/エベロリムス(mTOR/FRAP1を標的とする)、AP23573(mTOR/FRAP1を標的とする)、エリル/ファスジル塩酸塩(RHOを標的とする)、フラボピリドール(CDKを標的とする)、セリシクリブ/CYC202/ロスコビトリン(CDKを標的とする)、SNS-032/BMS-387032(CDKを標的とする)、ルボキシスタウリン(PKCを標的とする)、Pkc412(PKCを標的とする)、ブリオスタチン(PKCを標的とする)、KAI-9803(PKCを標的とする)、SF1126(PI3Kを標的とする)、VX-680(Auroraキナーゼを標的とする)、Azdll52(Auroraキナーゼを標的とする)、Arry-142886/AZD-6244(MAP/MEKを標的とする)、SCIO-469(MAP/MEKを標的とする)、GW681323(MAP/MEKを標的とする)、CC-401(JNKを標的とする)、CEP-1347(JNKを標的とする)、及びPD332991(CDKを標的とする)が含まれる。
【００９５】
特定の実施形態では、本方法は、対象に、治療剤(例えば、RRx-001又はその薬学的に許容される塩)と組み合わせて、EGFR阻害剤を投与することをさらに含む。ある種の実施形態では、EGFR阻害剤は、エルロチニブ又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態では、EGFR阻害剤は、エルロチニブ塩酸塩である。ある種の実施形態では、EGFR阻害剤は、エルロチニブを含む。
【００９６】
治療方法は、対象に投与されるエルロチニブの用量に従って特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、少なくとも500mgのエルロチニブの1日用量が、エルロチニブが対象に投与される任意の日に対象に投与される。ある種の実施形態では、少なくとも1000mgのエルロチニブの1日用量が、エルロチニブが対象に投与される任意の日に対象に投与される。ある種の実施形態では、少なくとも2000mgのエルロチニブの1日用量が、エルロチニブが対象に投与される任意の日に対象に投与される。ある種の他の実施形態では、約1,000mg〜約3,000mgの範囲のエルロチニブの1日用量が、エルロチニブが対象に投与される任意の日に対象に投与される。ある種の実施形態では、約1,500mg〜約2,500mgの範囲のエルロチニブの1日用量が、エルロチニブが対象に投与される任意の日に対象に投与される。ある種の実施形態では、約1,800mg〜約2,200mgのエルロチニブの範囲の1日用量が、エルロチニブが対象に投与される任意の日に対象に投与される。ある種の実施形態では、約2,000mgのエルロチニブの1日用量が、エルロチニブが対象に投与される任意の日に対象に投与される。
【００９７】
無機亜硝酸塩
ある種の実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象に、治療剤(例えば、RRx-001又はその薬学的に許容される塩)と組み合わせて無機亜硝酸塩を投与することをさらに含む。ある種の実施形態では、無機亜硝酸塩は亜硝酸アルカリ金属塩である。ある種の実施形態では、無機亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムである。
【００９８】
ある種の実施形態では、無機亜硝酸塩は、対象に第1の治療剤を投与する前に、対象に第1の治療剤を投与すると同時に、対象に第1の治療剤を投与した後に、及び/又は前述の各々に投与される。
【００９９】
ある種の実施形態では、無機亜硝酸塩は、対象が放射線に曝露される前、対象が放射線に曝露されるのと同時に、及び/又は対象が放射線に曝露された後に投与される。
【０１００】
治療剤による生物学的材料の処理
ある種の実施形態では、本方法は、治療剤(例えば、RRx-001又はその薬学的に許容される塩)を用いた、生物学的材料、例えば、単離された細胞(例えば、血液細胞)、組織、及び臓器の処理を含む。一部の実施形態では、本方法は、生物学的材料を治療剤に曝露する時期に従って特徴付けられることができる。例えば、ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前の1日以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前の12時間以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前の6時間以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前の3時間以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前の2時間以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前の1時間以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前の30分以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線に曝露する前の15分以内に、治療剤の少なくとも1つの用量に曝露される。
【０１０１】
ある種の他の実施形態では、生物学的材料は、放射線への曝露中又は放射線への曝露が停止した後に、ある用量の治療剤に最初に曝露される。
【０１０２】
ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線への曝露中に、ある用量の治療剤に最初に曝露される。ある種の他の実施形態では、生物学的材料は、放射線への曝露が停止した後に、ある用量の治療剤に最初に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線への曝露が停止した後の1日以内に、ある用量の治療剤に最初に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線への曝露が停止した後の12、6、3、又は2時間以内に、ある用量の治療剤に最初に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、放射線への曝露が停止した後の1時間以内に、ある用量の治療剤に最初に曝露される。
【０１０３】
本方法は、生物学的材料を治療剤に曝露する頻度に従って特徴付けることができる。例えば、ある種の実施形態では、生物学的材料は、週に1回を超えない頻度で治療剤に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、少なくとも2週間、週1回、治療剤に曝露される。ある種の他の実施形態では、生物学的材料は、週に少なくとも1回、治療剤に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、週に少なくとも2回、治療剤に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、2日あたり少なくとも1回、治療剤に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、1日あたり少なくとも1回、治療剤に曝露される。ある種の実施形態では、生物学的材料は、1日あたり少なくとも2回、治療剤に曝露される。
【０１０４】
ある種の実施形態では、本方法は、生物学的材料を無機亜硝酸塩に曝露することをさらに含む。ある種の実施形態では、無機亜硝酸塩は、亜硝酸アルカリ金属塩である。ある種の実施形態では、無機亜硝酸塩は、亜硝酸ナトリウムである。ある種の実施形態では、無機亜硝酸塩は、第1の治療剤を投与する前に、第1の治療剤を投与すると同時に、第1の治療剤を投与した後に、及び/又は前述の各々に投与される。
【０１０５】
ある種の実施形態では、無機亜硝酸塩は、生物学的材料が放射線に曝露される前に、生物学的材料が放射線に曝露されるのと同時に、及び/又は生物学的材料が放射線に曝露された後に投与される。
【０１０６】
医薬組成物
上述されるように、本開示は、1つ以上の薬学的に許容される担体(添加剤)及び/又は希釈剤とともに製剤化された、ある量の上記される1つ以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、以下:(1)経口投与、例えば、ドレンチ(水性若しくは非水性の溶液又は懸濁液)、錠剤、例えば、口腔、舌下を標的としたもの、及び全身吸収、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による、例えば、滅菌溶液若しくは懸濁液、又は徐放性製剤としての投与;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、又は放出制御パッチ若しくはスプレーとしての適用;(4)膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとして;(5)舌下;(6)眼内;(7)経皮;あるいは(8)鼻腔のために適合されたものを含む、固体又は液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
【０１０７】
本明細書で使用される「治療有効量」という語句は、いずれかの医学的処置に適用可能な合理的な利益/リスク比で動物の細胞の少なくとも亜集団において何らかの所望の治療効果を生成するのに効果的である本開示の化合物を含む化合物、材料又は組成物の量を意味する。
【０１０８】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益/リスク比に相応するそれらの化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指すために使用される。
【０１０９】
湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料剤、保存剤及び抗酸化剤はまた組成物中に存在することができる。
【０１１０】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロールなど;並びに(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
【０１１１】
本開示の製剤には、経口、鼻腔、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸、膣及び/又は非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、簡便には、単位投薬形態で提供することができ、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製することができる。単一の投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与形態に依存して変化する。単一の投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生成する化合物の量である。一般的に、この量は、100%のうち、活性成分の約0.1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲であるであろう。
【０１１２】
ある種の実施形態では、本開示の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及びポリマー担体、例えば、ポリエステル及びポリ無水物からなる群から選択される賦形剤;並びに本開示の化合物を含む。ある種の実施形態では、前述の製剤は、本開示の化合物を経口的に生物学的利用可能なものにする。
【０１１３】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本開示の化合物を担体、及び場合により、1つ以上の補助成分と組み合わせる工程を含む。一般的に、製剤は、本開示の化合物を液体担体、又は微細に分割された固体担体、又はその両方と均質に及び密接に組み合わせ、次に、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０１１４】
経口投与に適した開示の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味付けした基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する)、粉末剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液剤として、又は水中油型若しくは油中水型エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ(不活性な基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する)、及び/又は口腔洗浄剤などの形態であり得、各々は、活性成分として本開示の化合物の所定量を含有する。本開示の化合物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与することができる。
【０１１５】
経口投与用の本開示の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤、トローチなど)では、活性成分は、1つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、及び/又は以下:(1)充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/又はケイ酸;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/又はアカシア;(3)保湿剤、例えば、グリセロール;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、及び界面活性剤、例えば、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤;(8)吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土;(9)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びそれらの混合物;(10)着色剤;並びに(11)放出制御剤、例えば、クロスポビドン又はエチルセルロース、のいずれかと混合される。
【０１１６】
カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質及び硬質の殻のゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。
【０１１７】
錠剤は、場合により1つ以上の補助成分を用いて、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤又は分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。
【０１１８】
錠剤、及び本開示の医薬組成物の他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、場合により、コーティング及び殻、例えば、腸溶性コーティング及び医薬製剤技術分野において周知である他のコーティングでスコア付けされるか、又は調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び/又はミクロスフェアを提供するために種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の緩慢な又は制御された放出を提供するように製剤化することができる。これらは、急速放出用に製剤化することができ、例えば、凍結乾燥させることができる。
【０１１９】
それらは、例えば、バクテリア保持フィルターを介した濾過によって、又は使用直前に滅菌水若しくはいくつかの他の無菌注射可能媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、場合により、不透明化剤を含み得、活性成分(複数可)のみを放出する組成物であり得、又は、優先的には、消化管のある種の部分において、場合により、遅延様式で放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合には、1つ以上の上記される賦形剤を用いてマイクロカプセル化された形態であり得る。
【０１２０】
本開示の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有することができる。
【０１２１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料剤及び保存剤を含むことができる。
【０１２２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含有することができる。
【０１２３】
直腸又は膣内投与のための本開示の医薬組成物の製剤は、本開示の1つ以上の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができ、これらは室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で溶け、活性化合物を放出する、坐剤として提供することができる。
【０１２４】
また、膣内投与に適した本開示の製剤には、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又は当該技術分野において適切であることが公知であるような担体を含有するスプレー製剤が含まれる。
【０１２５】
本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、粉末剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合され得る。
【０１２６】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本開示の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有することができる。
【０１２７】
粉末剤及びスプレーは、本開示の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、さらに、慣用的な噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、並びに揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含有することができる。
【０１２８】
経皮パッチは、本開示の化合物の体内への制御された送達を提供するという付加された利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収増強剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増加させるために使用することができる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供することによって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１２９】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末剤、溶液などもまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１３０】
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、本開示の1つ以上の化合物を、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、意図したレシピエントの血液と製剤等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有し得る、1つ以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルション、又は使用直前に滅菌注射用の溶液若しくは分散液へと再構成することができる滅菌粉末剤と組み合わせて含む。
【０１３１】
本開示の医薬組成物において使用され得る適切な水性及び非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、並びに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンの使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１３２】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有することができる。主要な化合物による微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、吸収を遅らせる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによって、注射用医薬形態の長期吸収がもたらされ得る。
【０１３３】
いくつかの場合では、薬物の効果を持続させるために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を緩やかにすることが望ましい。このことは、難水溶性である結晶質材料又は非晶質材料の液状懸濁液の使用によって達成することができる。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、順に、結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中で溶解させる又は懸濁することによって達成される。
【０１３４】
注入可能なデポ形態は、主要な化合物のマイクロカプセルマトリックスを生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド-ポリグリコリド中に形成することによって作製される。薬物とポリマーとの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が含まれる。デポ注射製剤はまた、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによって調製される。
【０１３５】
本開示の化合物を医薬としてヒト及び動物に投与する場合、それらは、それ自体又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、0.1〜99%(より好ましくは、10〜30%)の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０１３６】
本開示の調製物は、経口的、非経口的、局所的、又は直腸的に投与することができる。これらは、当然に、各投与経路に適した形態で投与される。例えば、それらは、注射、吸入、目薬、軟膏、坐剤などによって、錠剤又はカプセル剤の形態で投与され、注射、注入又は吸入によって投与され; ローション又は軟膏によって局所投与され; 及び坐剤によって直腸投与される。経口投与が好ましい。
【０１３７】
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、経腸及び局所投与以外の投与の様式を意味し、通常は注射によるものであり、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射並びに注入が含まれる。
【０１３８】
本明細書で使用される「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物、又は他の材料の直接的ではない中枢神経系への投与を意味し、それにより、それが患者の系に入り、したがって、代謝及び他の同様のプロセス、例えば、皮下投与に供される。
【０１３９】
これらの化合物は、経口、鼻腔内、例えば、スプレーとして、直腸内、膣内、非経口、嚢内及び局所的、粉末剤、軟膏又は点滴として、口腔内及び舌下などの任意の適切な投与経路により、治療のためにヒト及び他の動物に投与することができる。
【０１４０】
選択された投与経路にかかわらず、本開示の化合物は、適切な水和形態で使用することができ、及び/又は本開示の医薬組成物は、当業者に公知である従来の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１４１】
本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性を示すことなく、特定の患者、組成物、及び投与の様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変化させることができる。
【０１４２】
選択された投薬量レベルは、使用される本開示の特定の化合物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出又は代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の持続時間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康及び過去の病歴、並びに医学分野において周知である同様の要因を含む種々の因子に依存する。
【０１４３】
当業者である医師又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させるために、必要とされるレベルよりも低いレベルで医薬組成物に使用される本開示の化合物の用量を開始することができる。
【０１４４】
一般的に、本開示の化合物の適切な1日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量であるであろう。このような有効な用量は、一般的に、上記された因子に依存する。好ましくは、化合物は、約0.01mg/kg〜約200mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg〜約100mg/kg、さらにより好ましくは約0.5mg/kg〜約50mg/kgで投与される。
【０１４５】
本明細書に記載される化合物が別の薬剤(例えば、追加の放射線防護剤)と同時に投与される場合、有効量は、その薬剤が単独で使用される場合よりも少ない場合がある。
【０１４６】
所望であれば、活性化合物の有効な1日用量は、1日を通して適切な間隔で、場合により、単位剤形で別々に投与される、2、3、4、5、6又はそれ以上のサブ用量として投与することができる。 好ましい投薬は、1日1回の投与である。
【０１４７】
放射線の影響に対する防護及び低減に使用するためのキット
本開示の別の態様は、放射線の影響に対して防護し、又は放射線の影響を低減するためのキットを提供する。キットは、(i)RRx-001又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療剤、及び(ii)本明細書に記載される手順に従って放射線に対して防護し、又は放射線の影響を低減するための使用説明書を含む。ある種の実施形態では、キットは、(iii)局所鎮痛剤、例えば、リドカイン塩酸塩をさらに含む。
【実施例】
【０１４８】
[実施例1]
致死的照射後の生存におけるRRx-001の効果
この実施例では、致死線量の放射線に応答した生存におけるRRx-001の全身投与の効果をマウスにおいてアッセイした。9.5〜11週齢のCD2F1雄マウスに、致死的放射線量の24時間前にRRx‐001を腹腔内(IP)注射により単回投与した。24匹のマウスは、10mg/kgのRRx-001(滅菌H2O中の5%DMSO中に処方される)を受け、24匹のマウスは、ビヒクル対照(滅菌H2O中の5%DMSOのみ)を受けた。
【０１４９】
マウスは、高レベルコバルト‐60を用いて0.6Gy/分で9.35Gy(LD70/30)の全身照射(TBI)に供された。無麻酔マウスを十分に換気されたプレキシグラス拘束器に入れ、両側に照射した。また、疑似照射されたマウスを同じプレキシグラス拘束器に入れ、同時に照射から遮蔽された部屋で維持した。各実験において、動物の腹部コアへの線量は、約0.6Gy/分の線量率で送達された。線量測定は、動物の照射前に、高精度のアラニン/電子スピン共鳴(ESR)線量測定システム(American Society for Testing and Materials、Standard E 1607)を用いて、曝露ラックのコンパートメントに位置するアクリル系マウスファントムのコアにおける線量率(水に対する)を測定するために行われた。米国国立標準技術研究所(NIST、Gaithersburg、MD)が提供する標準アラニン較正線量計に基づく較正曲線を用いて、線量を測定した。線量率較正の精度は、英国国立物理研究所(英国ロンドン国立標準研究所、London、UK)及びM.D. Anderson癌センター(Houston、TX)のサービスを用いて、数回検証されている。ファントムの測定線量率に適用した補正は、軟組織及び水の質量エネルギー吸収係数と線源崩壊の間のCo‐60エネルギーにおけるわずかな差に対してであった。照射野は、±1.2%以内で均一であった。
【０１５０】
マウスを、照射後の30日間、少なくとも1日2回モニタリングした。臨界期(10〜20日目)中、マウスを少なくとも1日3回モニタリングし、観察間隔は10時間以下であった。不快感の徴候を示すマウスは、練餌としてそれらのケージで食餌が与えられた。明白な呼吸困難、体重減少、嗜眠、又は瀕死の他のマーカーを示し、苦痛を感じていると思われるマウスを二酸化炭素ガスを用いて別室で人道的に安楽死させ、安楽死の確実な方法として呼吸停止後に頸部脱臼を行った。この実験を、1群あたり計n=24匹のマウスについて繰り返した。
【０１５１】
生存曲線はカプラン・マイヤー法を用いて推定し、有意水準0.05で両側ログランク検定を用いて比較した。0.05未満の場合、P値は統計学的に有意であるとみなした。
【０１５２】
ビヒクル対照を照射されたマウスよりも10mg/kgのRRx-001の1用量による前処理を支持する生存改善は、30日間の死亡リスクの約33.4%の減少とともに非常に有意であった(図1A)。30日生存率を示す死亡までの時間データを図1Bに示す。処理群別の生存時間の散布図は、平均値±標準誤差が、それぞれビヒクル群で20.2±1.6、RRx-001群で27.2±1.1であることを示す。したがって、致死的なTBI線量の24時間前に投与された10mg/kgのRRx-001は、生存率を33.4%有意に増加させるだけでなく、平均生存期間をビヒクル対照と比較して7日、有意に増加させる。
【０１５３】
[実施例2]
照射後の造血回復におけるRRx-001の効果
マウスの造血防護におけるRRx-001の病態生理学的効果を検討するため、CD2F1雄マウスに10mg/kgのRRx-001又はビヒクル対照で処理し、24時間後に亜致死線量のTBI(高レベルコバルト-60を用いて0.6Gy/分で7Gy)又は疑似照射(0日目)を下表に従って行った。
【０１５４】
【表１】
2021509917.tif 000004
【０１５５】
CD2F1雄マウス(n=3/群)を4つの実験群:1)照射+ビヒクル、2)照射+RRx‐001、3)疑似照射+ビヒクル、及び4)疑似照射+RRx-001に分けた。10mg/kgのRRx-001又はビヒクル対照のいずれかを、照射又は疑似照射(0日目)のいずれかの24時間前にIP注射した。照射(0日目)後の2、7、14、21、及び28日目にマウスを人道的に安楽死させた。次に、血液、骨髄、及び胸骨を回収した。この実験は、計n=6マウス/群/時間点について2重にして行われた。
【０１５６】
照射後、全血を終末心臓穿刺により得た。血液試料を直ちにEDTAチューブ(Sarstedt Inc.、Newton, NC)に移し、分析時まで穏やかに回転させた。ADVIA 2120(Siemens Medical Solutions Diagnostics、Dublin、Ireland)、及びMicrosoftソフトウェアバージョン5.9(Microsoft Corp.、Redmond、WA)を用いて、チューブを分別赤血球及び網状赤血球の完全な血球数について分析し、データを生成した。
【０１５７】
安楽死させたマウス(n=6/群/時間点)の胸骨を、照射後の2、7、14、21、及び28日目に回収した。胸骨を10%亜鉛緩衝化ホルマリン中で少なくとも24時間、最大7日間固定した。固定された胸骨を12〜18%のEDTAナトリウム(pH7.4〜7.5)中で3時間脱灰し、標本を勾配エタノール濃度を用いて脱水し、パラフィンに包埋した。縦方向4μm切片を規則的なヘマトキシリン及びエオシンで染色した。2名の公認病理医が、試料の病理組織学的評価を行った。病理医の1名は、全資料を盲検的にスコア化した。骨髄を胸骨内のインサイチュで評価し、全細胞充実性についてグレード化した(グレード1:<10%;グレード2:11〜30%;グレード3:31〜60%;グレード4:61〜89%;グレード5:>90%)。巨核球はまた、BX43又はBX53顕微鏡(Olympus、Minneapolis、MN)を用いて、400×倍率で10高倍率視野(HPF)あたりの平均値に基づいて定量された。オリンパスDP22カメラで撮像し、オリンパスセルセンス標準ソフトウェアにインポートし、レビューした。
【０１５８】
分散分析(ANOVA)を用いて、血液パラメータを処理群間で比較した。感度、及び正常性からのデータの逸脱に潜在的に対処するために、Wilcoxon検定もまた用いた。また、血液パラメータに基づく全時間プロファイル平均における疑似照射処理群の差のより完全なデータ分析を提供するために、縦断的混合モデル反復測定を実施した。骨髄データ(巨核球及びグレード)の統計解析は、分散の一般的な線形モデル分析(処理群及び病理医からなる因子を有するANOVA)及びクラスカル・ワリスのノンパラメトリック検定からなるパラメトリック検定を用いて行った。統計データ解析は、Rソフトウェア(バージョン3.4.3、2016年)を用いて行い、GraphPad Prismバージョン7.03(GraphPad Software、La Jolla、CA)を用いてグラフを作成した。
【０１５９】
骨髄におけるRRx-001の効果を決定するために、骨髄胸骨の組織病理学的分析を行い、グレード(グレード1:≦10%;グレード2:11〜30%;グレード3:31〜60%;グレード4:61〜89%;グレード5:≧90%の細胞充実性)及び巨核球数(10高倍率視野あたりの平均値;HPF)により報告される細胞充実性を2名の病理医が確認し、そのうちの1名は全試料を盲検的にスコア化した(TAS、WEC)。細胞充実性のグレード及び10HPFあたりの巨核球の平均数の有意性を決定するにあたり、病理医間の差、及び処理と病理医間の相互作用に有意差はなかった。
【０１６０】
疑似照射したRRx-001処理群とビヒクル処理群の両方における骨髄の全体的な細胞充実性は、研究期間中90%を下回ることはなく、したがってグレード5を維持した(図2)。図3A〜Bは、代表的な正常な骨髄形態及び細胞充実性を示す。照射後に予想されたように、RRx-001処理群とビヒクル処理群の両方は、骨髄細胞充実性が大幅に喪失した(グレード1)。7日目までに、ビヒクル対照と比較して、RRx-001処理されたマウスにおいて、病理医は細胞充実性のわずかな増加を観察した。図2に示されるように、RRx-001による前処理は、14日目に対照と比較して、骨髄細胞充実性のグレードで決定された造血回復を有意に促進した。照射されたビヒクル処理群は、14日目に照射されたRRx-001処理群と比較して、脂肪細胞による浸潤の増加を伴う骨髄細胞充実性の有意な喪失を示し、そこでは、骨髄細胞充実性の有意な回復が観察された(図5)。
【０１６１】
疑似照射されたRRx-001群の巨核球数は、14日目にビヒクル対照よりも有意に高かった(図3)。照射群の両方において、巨核球数は2日目に減少し、7日目までに重度に枯渇した。照射されたRRx-001群は、7〜28日の間に巨核球数の着実な増加を示す。興味深いことに、照射されたビヒクル処理群は、14日目から21日目までに巨核球数が大幅に増加した後、減少して28日目の照射されたRRx-001処理群と同じ巨核球数に戻った(図3)。
【０１６２】
RRx-001処理はまた、照射されたビヒクル対照と比較して、照射されたマウスにおいて、白血球及び赤血球産生の有意な増加をもたらした(図4)。経時的な血小板の全体平均の差を比較する縦断的混合モデル反復測定分析は、RRx-001処理に有利な最小二乗平均の統計的に有意な差を明らかにした(p=0.01)。疑似照射されたRRx-001処理血小板対ビヒクル処理血小板についての平均の標準誤差は、それぞれ1067.73(32.26)と913.66(52.22)であった。RRx-001処理されたマウスをビヒクル対照と比較した場合、照射後の2日目及び21日目の白血球(WBC)、好中球絶対数(ANC)、リンパ球絶対数(ALC)、血小板(PLT)、ヘマトクリット率(HCT%)及び網状赤血球パーセント(RETIC%)に有意差は認められなかった(図4)。照射されたRRx-001処理群とビヒクル処理群の両方は、対照レベルに戻る前の7日目と14日目に、疑似照射対照よりも赤血球及びヘモグロビンの減少を示したが、しかしながら、照射群は、互いに比較した場合、有意差はなかった。
【０１６３】
両実験群において、亜致死線量の急性照射による処理は、重度の網状赤血球減少症及び白血球減少症を誘発した。網状赤血球減少症は、照射後の7日目まで持続した。照射後の14日目までに、RRx-001前処理されたマウスにおけるRETIC%は、対照マウスと比較して有意に増加し、ベースラインレベルに戻った。両照射群は28日目までに回復したか、又はベースラインレベルよりも高かったが、RRx-001処理されたマウスは、依然としてビヒクル対照と比較してRETIC%が有意に増加した。WBC及びALCは、いずれの照射群で7日目に最低値に達したが、しかしながら、14日目までに、対照群と比較して、RRx-001処理されたマウスではWBC及びALC数も有意に増加した。照射したRRx-001と対照処理マウスの両方において、ANC及びPLTは、7日目に最低点に達し、14日目までそこに留まった。しかしながら、ANCとPLTの両方について、RRx-001で前処理された照射されたマウスは、対照と比較した場合、7日目と14日目の両方で有意に増加した。HCT%は、14日目に最低値に達したが、照射されたRRx‐001マウスは、照射された対照と比較して、14日目に有意に増加したレベルを示した。
【０１６４】
血液検査、及び亜致死照射試験から得られた骨髄は、照射されたビヒクル対照と比較して、RRx-001照射群において14日目の骨髄細胞充実性、白血球及び赤血球産生の有意な増加を示した。これは、感染及び敗血症が起こり得るこの重要な期間の回復を可能にするのに十分な防護を提供し得る。まとめると、これらの実験は、全身照射前のRRx-001の全身投与が全生存及び骨髄再生を有意に改善することを実証する。
【０１６５】
[実施例3]
RRx-001の放射線防護効果の特徴付け
抗酸化応答配列(ARE)遺伝子、例えば、ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ[キノン]1(NQO-1)及びスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)は、反応性酸化剤の解毒及び除去に関与する。この実施例は、RRx-001によるインビトロ処理が、ヒト正常骨髄間葉系幹細胞(hMSC)、マクロファージ及びそれらの前駆体単球細胞において抗酸化応答配列(ARE)タンパク質を増加させる軽度の酸化ストレスを誘導することを示すように設計された。例示的な処理スキームを図7に提供する。
【０１６６】
RRx-001又はビヒクルで前処理された細胞のインビトロ照射後に、hMSC、マクロファージ及び単球におけるAREタンパク質の発現をアッセイした。タンパク質発現をウエスタンブロット法及びタンパク質定量によりアッセイした。
【０１６７】
hMSCを5mMのRRx-001又はビヒクル対照(0.05%DMSO)で16時間処理し、10Gyで照射又は疑似照射し、タンパク質を疑似照射又は照射の8又は24時間後に回収した。ヒト単球性白血病THP-1及びU937細胞を、処理前の24時間、50nMホルボール12-ミリスチン酸13-アセテート(PMA)でマクロファージに分化させた。分化細胞及び非分化細胞を3mMのRRx-001又は0.05%DMSO(ビヒクル対照)で16時間処理した後、放射線照射した。細胞を5Gyで照射又は疑似照射し、4〜8時間後に両方の分析のために回収した。各実験について、各試料の二反復を実施した。
【０１６８】
スーパーオキシドジスムターゼ活性もまたhMSCでアッセイした。hMSCを5mMのRRx-001又はビヒクルで16時間処理し、10Gyで照射又は疑似照射し、製造業者のプロトコールに従って全細胞ホモジネートを回収した。アッセイでは、全3形態のSODの活性を測定する。SOD活性量(U/mL)は、タンパク質レベルに標準化された。
【０１６９】
擬似照射又は照射後の8時間で、RRx-001は、疑似と照射のhMSC群の両方でHO-1発現の有意な増加(22〜26倍)を示した(図8)。24時間では、RRx-001処理群は、依然としてHO-1発現の増加を示したが、しかしながら、増加は2〜3.5倍に低下した。RRx-001処理は、全群においてNQO-1をわずかに減少させた。SOD1及び2は、RRx-001処理及び10Gy照射の8時間後にわずかな増加を示した。スーパーオキシドジスムターゼ活性は、RRx-001処理群で10Gy照射後の8時間に増加しなかった(図9)。
【０１７０】
U937マクロファージでは、HO-1生成の増加が、疑似群と照射群の両方でRRx-001処理後に観察されたが、しかしながら、SOD-1又はNQO-1の変化は観察されなかった(図10)。U937単球における結果は、U937マクロファージで見られた結果と類似していた。全体として、U937マクロファージ画分と単球画分の両方において、HO-1の有意な増加が見られた。同様の傾向はまた、THP-1単球において観察されたが、しかしながら、THP-1マクロファージでは、HO-1の有意な増加は見られなかった(図11)。
【０１７１】
サイトカインアレイを用いて、ヒト単球性白血病THP-1細胞のインビトロ照射後のサイトカイン発現を調べた。THP-1細胞を、処理前の24時間、50nMのホルボール12‐ミリスチン酸13‐アセテート(PMA)でマクロファージに分化させた。分化細胞及び非分化細胞を3mMのRRx-001又は0.05%DMSO(ビヒクル対照)で16時間処理した後、放射線照射した。細胞を5Gyで照射又は疑似照射し、4〜8時間後に両方の分析のために回収した。サイトカイン分析のために、細胞培地を回収し、製造業者のプロトコールに従って、Proteome Profiler Human Cytokine Arrays(R&D Systems, Inc.)にブロットした。サイトカインアレイは、薬物処理された疑似と照射されたマクロファージ画分の両方における炎症に関与するサイトカインの減少、並びに単球におけるCCL5/RANTES誘導を示した(図12)。
【０１７２】
データは、RRx-001がマクロファージ、単球、及び間葉系幹細胞におけるHO-1生成の増加による酸化的損傷から細胞防護を提供し得ることを示唆する。1つの可能性のある機序は、マクロファージにおける炎症誘発性ケモカインIL-8の減少、及び単球におけるCCL5/RANTESの上方制御を介するものであり、免疫細胞の再プログラミングを増強する可能性がある。理論に拘束されることを望まないが、HO-1の有意な増加は、RRx-001で予め調整されていない細胞と比較して、細胞をアポトーシス及びDNA損傷から防護し、それらの生存を増加させ得る。
【０１７３】
[実施例4]
口腔粘膜炎の治療に関するRRx-001の評価
この実施例では、急性放射線によって誘発された口腔粘膜炎を治療するRRx-001の能力をハムスターで評価した。
【０１７４】
56匹のシリアンゴールデンハムスターの雄を研究に使用した。粘膜炎は、0日目に左頬袋に向けて2〜2.5Gy/分の速度で40Gyの急性放射線線量を照射することによって誘発された。粘膜炎を6日目から開始して臨床的に評価し、28日目まで隔日で継続した。粘膜炎の重症度スコアが4以上に達したハムスターには、ブプレノルフィン(0.5mg/kg)を1日2回、48時間、又はスコアが4未満に低下するまで投与された。
【０１７５】
投薬は、次のようにスケジュールされた:第1〜4群の動物には、RRx-001(1、3、又は10mg/kg)又はビヒクル(1:2のDMA:PEG400体積:体積比)が、腹腔内(IP)投与を介して、-4、-1、1、4、7、11、14、18、21、及び25日目に1日1回(QD)投薬された; 第5〜7群の動物には、RRx-001(1、3、又は10mg/kg)が、-4、-1、1、8、15、及び22日目にQD投薬された。
【０１７６】
【表２】
2021509917.tif 000005
【０１７７】
Rx-001の最高用量(10mg/kg、第2群及び第5群)の投与後に有害な副作用が示されたため、本化合物の投薬は、1日目以降の残りの研究期間中、中止された;しかしながら、研究期間中、動物は、継続してモニタリング及びスコア評価された。他のすべての群の投薬は、スクジュール通り継続された。研究終了時、28日目にCO2吸入により動物を安楽死させ、USDA指針に従って心拍数をモニターして死亡を確認した。第2群及び第5群の動物を除き、研究期間中、動物の体重は着実に増加したが、他のすべての群よりも体重が低いことによって特徴付けられた。第2群及び第5群では、投与中止後にゆっくりと体重が回復し、研究終了時までに体重は回復し、研究の他の群と一致した。
【０１７８】
毎日の平均粘膜炎スコアを図13に示す。第2群では、10mg/kgで処理された動物に示された疾患治癒は軽度ではあるが、有意な増大であったが、第1日以降は投薬が中止された。他のすべての処理群では、粘膜炎スコアがほぼ互いに近接して推移しており、ビヒクル投薬対照でも同様であった。
【０１７９】
対照群と投与群との間で観察された差の有意性は、カイ二乗分析を用いて、粘膜炎スコアが3以上3未満の日を群間で比較することにより評価された。10mg/kg及び1mg/kgのRRx-001が投薬された動物は、ビヒクル対照群と比較して、粘膜炎スコアの複数日の有意な改善を示した(図14)。ビヒクル群のスコアが3以上の動物日数のパーセンテージは57.29%であった。スコアが3以上の日のパーセンテージは、ビヒクル群と比較して、第2群(-4、-1、1日目に10mg/kgを投薬された)の動物のみで統計学的に低かった(p<0.01)。RRx-001が投薬された動物では、ビヒクルが投薬された動物と比較して潰瘍形成日パーセントが低い日数が多かった(これは疾患の重症度の改善と解釈することができる)。3mg/kg及び1mg/kgの濃度では、週2回の投薬は、週1回の投薬よりも潰瘍形成日パーセントにおける高い有益な効果を提供するようであった(第4群対第7群)。興味深いことに、-4、-1、1日目にのみ投薬された第2群及び第5群の両方に10mg/kgの濃度が投薬された動物では、潰瘍形成パーセントの低下が最良の応答であった。
【０１８０】
粘膜炎の重症度の分析は、Mann-Whitney順位和分析を用いて実施され、各評価日での処理群対ビヒクル対照群の視覚粘膜炎スコアを比較した。この分析結果を表5及び6に示す。この分析では、粘膜炎スコアが有意に低減する2日間は、一般的に、有意とみなされる前に必要とされる。10mg/kg及び1mg/kgのRX-001が投薬された動物は、ビヒクル対照群と比較して、粘膜炎スコアの有意な改善を複数日間示した。図15に示されるように、1X週目に投薬された動物について同様の影響が観察された。
【０１８１】
各評価日に潰瘍性粘膜炎を有した各群の動物のパーセンテージを図16に示す。この評価は、どの治療日が潰瘍性粘膜炎の経過に最大の影響を及ぼすかを明らかにすることが意図された。RRx-001が投薬された動物では、ビヒクルが投薬された動物と比較して潰瘍形成日パーセントが低い日数が多かった(これは疾患の重症度の改善と解釈することができる)。1mg/kgの濃度では、週2回の投薬は、週1回の投薬よりも潰瘍形成日パーセントにおける高い有益な効果を提供するようであった(第4群対第7群)。興味深いことに、-4、-1、1日目にのみ投薬された第2群と第5群の両方に10mg/kgの濃度が投薬された動物では、潰瘍形成パーセントの低下が最良の応答であった。
【０１８２】
本明細書に言及された各特許文献及び科学論文の全開示は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、開示の個々の態様の単一の例として意図される、本出願に記載される特定の実施形態との関連で限定されるものではない。本開示の種々の実施形態のすべては、本明細書において記載されていない。当業者には明らかなように、開示の精神及び範囲から逸脱することなく、本開示の多くの改変及び変更を行うことができる。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内の機能的に均等な方法及び装置は、前述の説明から当業者には明らかである。このような修飾及び変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の用語、並びに、このような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲によってのみ限定されるべきである。本開示は、当然に変化し得る特定の用途、方法、試薬、化合物、組成物又は生物学的システムに限定されないことが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的で使用され、限定することを意図しないことも理解されるべきである。
【図１Ａ】
2021509917.tif 000006
【図１Ｂ】
2021509917.tif 000007
【図２】
2021509917.tif 000008
【図３】
2021509917.tif 000009
【図４Ａ−４Ｂ】
2021509917.tif 000010
【図４Ｃ−４Ｄ】
2021509917.tif 000011
【図４Ｅ−４Ｆ】
2021509917.tif 000012
【図５】
2021509917.tif 000013
【図６Ａ】
2021509917.tif 000014
【図６Ｂ】
2021509917.tif 000015
【図７】
2021509917.tif 000016
【図８Ａ】
2021509917.tif 000017
【図８Ｂ−８Ｃ】
2021509917.tif 000018
【図８Ｄ−８Ｅ】
2021509917.tif 000019
【図９】
2021509917.tif 000020
【図１０Ａ−１０Ｂ】
2021509917.tif 000021
【図１０Ｃ−１０Ｄ】
2021509917.tif 000022
【図１０Ｅ−１０Ｆ】
2021509917.tif 000023
【図１０Ｇ−１０Ｈ】
2021509917.tif 000024
【図１１Ａ−１１Ｂ】
2021509917.tif 000025
【図１１Ｃ−１１Ｄ】
2021509917.tif 000026
【図１１Ｅ−１１Ｆ】
2021509917.tif 000027
【図１１Ｇ−１１Ｈ】
2021509917.tif 000028
【図１２Ａ】
2021509917.tif 000029
【図１２Ｂ−Ｅ】
2021509917.tif 000030
【図１３Ａ】
2021509917.tif 000031
【図１３Ｂ】
2021509917.tif 000032
【図１４Ａ】
2021509917.tif 000033
【図１４Ｂ】
2021509917.tif 000034
【図１５】
2021509917.tif 000035
【図１６】
2021509917.tif 000036
【国際調査報告】
2021509917.tif 000037
2021509917.tif 000038
2021509917.tif 000039
2021509917.tif 000040