(57)【要約】  本出願は、ヒトまたは動物の体内に移植するための所望の特性、特に生体適合性、生分解性、放射線不透過性および機械的特性を有するポリマー材料を提供する。このようなポリマー材料、このようなポリマー材料を含む組成物またはデバイスを作製する方法、ならびにこのようなポリマー材料、組成物およびデバイスの使用もまた開示される。【選択図】  図２
2021534316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー、均質ポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、および／またはそれらのブレンドもしくは混合物のうちの１つ以上を含むポリマー材料であって、
生体適合性ポリマー材料は、任意選択で、本質的に放射線不透過性および／または生体吸収性であり、
該ポリマー材料は、最初に調製されたように、ポリマーを架橋するために少なくとも１つの架橋開始処理に供された際に反応するように構成された官能基を含むように、潜在的に架橋可能な状態を有する少なくとも1つのポリマー成分を含み、
該ポリマー材料は最初に調製されるように、３７℃未満の温度でゴム状または部分的にゴム状の状態を有する少なくとも1つのポリマー成分を含み、
該ポリマー材料は少なくとも１つの架橋開始処理に供される前に、架橋を開始することなく選択された構造形状に形成されることを可能にする特性を有し、および
該ポリマー材料は少なくとも１つの架橋開始処理に供された後に、架橋ポリマー材料から構成される選択された形状が機械的変形後に選択された形状に実質的に戻ることを可能にする破砕回復可能な特性を有するように、材料特性を増強して強靭で弾力性のある材料を生成するように、該材料内のポリマー鎖間の架橋の十分な数および／または密度を有するように、架橋状態を有する、ポリマー材料。
【請求項２】
前記材料が潜在的に架橋可能な状態にあり、前記材料が前記少なくとも１つの開始処理を受けていない、請求項１に記載のポリマー材料。
【請求項３】
前記材料が架橋状態にあり、前記材料が前記少なくとも１回の開始処理を受けている、請求項１に記載のポリマー材料。
【請求項４】
最初に調製されたときにゴム状または部分的にゴム状態を有する少なくとも１つのポリマー成分が、ＰＣＬ（ポリカプロラクトン）、ＰＴＭＯ(ポリテトラメチレンオキシド）、ＰＴＭＣ(ポリトリメチレンカーボネート）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ポリジオキサノン、ポリグリコリド、ポリラクチド、およびそれらの任意のコマクロマーのうちの１つ以上を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー材料。
【請求項５】
潜在的に架橋可能なポリマー材料を有する少なくとも１つのポリマー成分が、本質的に放射線不透過性の生体適合性の生体再吸収性ポリマーを含み、該ポリマーは以下の構造を有する繰り返し単位の１つ以上を含み、
【化１】
2021534316.tif 000049
式中、ａ、ｂ、ｃのそれぞれは、もし各繰り返し単位が存在するのなら、独立して、ポリマーの約１％〜約５％、約１％〜約１０％、約１％〜約１５％、約１％〜約２０％、約１％〜約２５％、約１％〜約３０％、約１％〜約３５％、約１％〜約４０％、約１％〜約４５％、約１％〜約５０％、約５％〜約１０％、約５％〜約１５％、約５％〜約２０％、約５％〜約２５％、約５％〜約３０％、約５％〜約３５％、約５％〜約４０％、約５％〜約４５％、または約５％〜約５０％の重量の範囲で存在し、
該ポリマーはランダムまたはブロックコポリマーであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3とＸ4はそれぞれ独立してＢｒまたはIであり、
ｙ1、ｙ2、ｙ3およびｙ4の各々は、独立して、０、１、２、３または４であり、
ａ、ｂおよびｃは、０〜１００％の範囲の重量％であり、およびａ＋ｂ＋ｃ＝１００％であり、Ａ1、Ａ2およびＡ1は下記
【化２】
2021534316.tif 000050
からなる群より独立して選択される連結基であり、ただし、近隣の酸素原子へのＡ1、Ａ2またはＡ1の連結によって、Ｏ−ＯまたはＯ-Ｎ結合が暗示され、そのときは近隣の酸素原子は存在せず、
Ｂは、最初に調製されたときにゴム状または部分的にゴム状の状態を有する少なくとも１つのポリマー成分であり、
ＲＸ、Ｒy、Ｒ3は、各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ4とＲ4aは、各々独立してＣ1−Ｃ10アルキレンであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して直鎖または分岐、飽和または非飽和Ｃ1−Ｃ12アルキレン、２-１５員のヘテロアルキレン、または２-１５員のヘテロアルケニレンであり、各々は、Ｏ、ＮＲおよびＳから独立して選択された１−３ヘテロ原子を任意選択で含み、
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は、任意選択でペンダントＺ基を含み、ペンダントＺ基は、脱離反応またはフリーラジカルメカニズムのいずれかによって、所望の形状に製造された後に、そのポリマーを架橋させる反応をすることができる機能基を、任意選択で含む、
請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリマー材料。
【請求項６】
前記ポリマー材料が以下の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む：
【化３】
2021534316.tif 000051
式中、
Ｍは、ＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、またはそれらの任意のコマクロマーを含み、任意選択でＰＬＬＡ、ＰＧＡ、およびポリジオキサンの１以上をさらに含む、低Ｔｇマクロマーであり、
Ｚ＝ＯまたはＮＨ、および
Ｘは単結合または直鎖若しくは分岐アルキレン、アルケニレン、またはフェニレンであり、それぞれ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、および-Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、および
該ポリマーは、ランダムまたはブロックコポリマーであり、
ここで、少なくとも１つの架橋開始処理は、エステル交換を誘導するために、潜在的に架橋可能なポリマー材料を加熱することを含む、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー材料。
【請求項７】
前記ポリマー材料が、以下の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む、
【化４】
2021534316.tif 000052
式中、
Ｍは、ＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＥＧまたはそれらの任意のコマクロマーを含み、任意選択でＰＬＬＡ、ＰＧＡ、およびポリジオキサンのうちの１つまたは複数をさらに含む低Ｔｇマクロマーであり、および
Ｚ＝ＯまたはＮＨであり、および
該ポリマーがランダムまたはブロックコポリマーであり、
少なくとも1つの架橋開始処理は、遊離基開始剤の存在下でのポリマーの遊離基開始鎖反応を含む、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー材料。
【請求項８】
前記ポリマー材料が、以下の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含み、
【化５】
2021534316.tif 000053
式中、
ＭはＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、またはそれらの任意のコマクロマーを含み、任意選択で、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、およびポリジオキサンのうちの１以上をさらに含む低Ｔｇマクロマーであり、および
Ｚ＝ＯまたはＮＨであり、および
少なくとも１つの架橋開始処理が、フリーラジカル開始剤の存在下でのポリマーのフリーラジカル開始連鎖反応を含む、
請求項１に記載のポリマー材料。
【請求項９】
前記式の括弧「ｂ」中の部分が、下記の構造式、
【化６】
2021534316.tif 000054
のジフェノール酸のt−ブチルエステルによって置換されている、請求項６〜８のいずれか１項に記載のポリマー材料。
【請求項１０】
Ｒ＝Hである請求項６または７に記載のポリマー材料。
【請求項１１】
Ｒが、直鎖または分岐鎖アルキル基である請求項６または７に記載のポリマー材料。
【請求項１２】
Ｒが、ＣH3またはＣ2H5である請求項６または７に記載のポリマー材料。
【請求項１３】
架橋官能基が本質的にゴム状のＰＴＭＣの側鎖にある場合、前記ポリマー材料が以下の構造を有する繰り返し単位の1つ以上を含むポリマーを含む、
【化７】
2021534316.tif 000055
(式中、Ｘおよびｙの各々は、独立して、約１〜約５０の範囲の整数である)
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のポリマー材料。
【請求項１４】
前記ポリマー材料が、少なくとも２つの別個の種類の繰り返し単位を含むポリマーを含み、それぞれのそのような種類の繰り返し単位は異なる種類の潜在的に架橋可能な官能基を有し、
１つのそのような繰り返し単位がペンダント基に架橋可能なアクリロイルまたはメタクリロイル部分を含む構造的放射線不透過性成分であり、
別のそのような繰り返し単位がペンダント基に架橋可能なアクリロイルまたはメタクリロイル部分を含む本質的にゴム状成分である、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリマー材料。
【請求項１５】
前記ポリマー材料が、下記の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む、
【化８】
2021534316.tif 000056
(式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨである)。
請求項１３または１４に記載のポリマー材料。
【請求項１６】
少なくとも1つの構造部分を含む医療デバイスであって、
ここで、該構造部分は予め形成された形状を有するように潜在的に架橋可能なポリマー材料から予め形成されており、該潜在的に架橋可能なポリマー材料は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、および／または生体吸収性である１つ以上のポリマーまたはコポリマーを含み、
構造部分の予備成形された形状の形成に続いて、構造部分の潜在的に架橋可能なポリマー材料は予備成形された形状を有する強く、強靭、弾力性、および／または破砕回復可能な材料を作り出すために材料特性を高めるために材料内のポリマー鎖間に十分な数および／または密度の架橋を形成するように少なくとも１つの架橋開始処理を受けており、任意選択で、架橋された予備成形された形状は、医療デバイスを作製するためにさらに加工される、医療デバイス。
【請求項１７】
前記潜在的に架橋可能なポリマー材料が本質的に放射線不透過性の生体適合性の生体再吸収性ポリマーを含み、該ポリマーは以下の構造を有する繰り返し単位のうちの１つ以上を含み、
【化９】
2021534316.tif 000057
式中、ａ、ｂ、ｃのそれぞれは、もし各繰り返し単位が存在するのなら、独立して、ポリマーの約１％〜約５％、約１％〜約１０％、約１％〜約１５％、約１％〜約２０％、約１％〜約２５％、約１％〜約３０％、約１％〜約３５％、約１％〜約４０％、約１％〜約４５％、約１％〜約５０％、約５％〜約１０％、約５％〜約１５％、約５％〜約２０％、約５％〜約２５％、約５％〜約３０％、約５％〜約３５％、約５％〜約４０％、約５％〜約４５％、または約５％〜約５０％の重量の範囲で存在し、
該ポリマーはランダムまたはブロックコポリマーであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3とＸ4はそれぞれ独立してBｒまたはIであり、
ｙ1、ｙ2、ｙ3およびｙ4の各々は、独立して、０、１、２、３または４であり、
ａ、ｂおよびｃは、０〜１００％の範囲の重量％であり、およびａ＋ｂ＋ｃ＝１００％であり、Ａ1、Ａ2およびＡ1は下記
【化１０】
2021534316.tif 000058
からなる群より独立して選択される連結基であり、ただし、近隣の酸素原子へのＡ1、Ａ2またはＡ1の連結によって、Ｏ−ＯまたはＯ-Ｎ結合が暗示され、そのときは近隣の酸素原子は存在せず、
Ｂは、最初に調製されたときにゴム状または部分的にゴム状の状態を有する少なくとも１つのポリマー成分であり、
ＲＸ、Ｒy、Ｒ3は、各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ4とＲ4aは、各々独立してＣ1−Ｃ10アルキレンであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して直鎖または分岐、飽和または非飽和Ｃ1−Ｃ12アルキレン、２-１５員のヘテロアルキレン、または２-１５員のヘテロアルケニレンであり、各々は、Ｏ、ＮＲ及びＳから独立して選択された１−３ヘテロ原子を任意選択で含み、
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は、任意選択でペンダントＺ基を含み、
ペンダントＺ基は、脱離反応またはフリーラジカルメカニズムのいずれかによって、所望の形状に製造された後に、そのポリマーを架橋させる反応をすることができる機能基を、任意選択で含む、
請求項１６に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
前記潜在的に架橋可能なポリマー材料が、以下の構造を含む、
【化１１】
2021534316.tif 000059
式中、
Mは、低Ｔｇマクロマーを含み、ＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ポリジオキサン、またはそれらの任意のコマクロマーをさらに含み、
Ｚ＝ＯまたはＮＨであり、および
Ｘは、直鎖または分岐アルキレン、アルケニレンまたは置換若しくは非置換フェニレンであり、
ここで少なくとも1つの架橋開始処理はフリーラジカル開始剤の存在下でのポリマーのフリーラジカル開始連鎖反応を含む、請求項１６または１７に記載の医療デバイス。
【請求項１９】
前記潜在的に架橋可能なポリマー材料が、以下の構造を含む、
【化１２】
2021534316.tif 000060
式中、
Ｍは低Ｔｇマクロマーを含み、さらにＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ポリジオキサン、またはそれらの任意のコマクロマーを含み、および
Ｚ＝ＯまたはＮＨであり、および
少なくとも１つの架橋開始処理は、フリーラジカル開始剤の存在下でのポリマーのフリーラジカル開始連鎖反応を含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項２０】
前記潜在的に架橋可能なポリマー材料が、以下の構造を含む、
【化１３】
2021534316.tif 000061
請求項１６または１７に記載の医療デバイス。
【請求項２１】
前記構造部分の予め形成された形状が管状で請求項１６〜２０のいずれか1項に記載の医療デバイス。
【請求項２２】
前記構造部分の前記管状の予め形成された形状が血管スキャフォールドデバイスの少なくとも一部を形成するためにレーザー切断され、該レーザー切断は、前記ポリマー材料の架橋の前または後のいずれかである請求項２１に記載の医療デバイス。
【請求項２３】
本質的に放射線不透過性、生体適合性、および／または生体吸収性のポリマー材料を含む構造を有する医療デバイスを製造する方法であって、該構造が、変形時の靭性、弾性、耐衝撃性、および／または破砕回復性の特性のうちの少なくとも１つを有する方法であって、任意の機能的順序で、以下の工程を含む、
(a)本質的に放射線不透過性、生体適合性および／または生体吸収性であり、少なくとも１回の架橋開始処理を受けた際にポリマー鎖間に架橋をその後形成することができるポリマーまたはコポリマーを含む潜在的に架橋可能なポリマー材料を調製する工程、
(b)少なくとも1つの予備成形された構造形状部分を形成し、該予備成形された構造形状部分は、潜在的に架橋可能なポリマー材料を含む工程、
（c）形成工程（b）の後に、ポリマー鎖間に架橋を形成するように、予備形成された構造形状部分に少なくとも1つの架橋開始処理を施し、変形時の靭性、弾性、耐衝撃性および／または破砕回復性の特性の少なくとも1つを有する架橋構造形状部分の形成をもたらす工程、
（d）処理工程（c）の後、任意選択で、形成、処理および／または調整工程を実施して、架橋構造形状部分を改質する工程、
(e)架橋構造形状部分を含むように医療デバイスを製造する工程、
を含む方法。
【請求項２４】
請求項２４に記載の方法の工程の全てまたは一部を任意の順序で使用して作製される医療デバイス。
【請求項２５】
前記デバイスが、血管足場を含む、請求項２４に記載の医療デバイス。
【請求項２６】
前記デバイスが、下記の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む、
【化１４】
2021534316.tif 000062
(式中、Ｘとyはそれぞれ独立して約１〜５０の整数である)
請求項１６〜２２または２４〜２５のいずれか1項に記載の医療デバイス。
【請求項２７】
前記デバイスが、下記の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む、
【化１５】
2021534316.tif 000063
(式中、ＺはＯ、SまたはNHである)
請求項１６〜２２または２４〜２６のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項２８】
前記デバイスが、薬物および／または薬剤を含むコーティングを含む、請求項１６〜２２または２４〜２７のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項２９】
前記ポリマー材料が、下記の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含み、
【化１６】
2021534316.tif 000064
(式中、Mは、ＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、またはその任意のコマクロマーを含み、任意選択でＰＬＬＡ、ＰＧＡ、およびポリジオキサンのうちの１つ以上をさらに含む、低Ｔgマクロマーであり、Ｚ＝ＯまたはＮＨであり、Ｘは、単結合または直鎖若しくは分岐アルキレン、アルケニレン、またはフェニレンであり、それぞれ任意選択でアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい)、
前記ポリマーは、ランダムまたはブロックコポリマーであり、
ここで、少なくとも１つの架橋開始処理はエステル交換を誘導するために、潜在的に架橋可能なポリマー材料を加熱することを含む、
請求項１に記載のポリマー材料。
【請求項３０】
請求項２９に記載のポリマー材料を含む医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2018年8月8日出願の米国仮出願番号62/715,928,および2018年11月1日出願の米国仮出願番号62／754，234についての優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は医療デバイスのための方法、材料およびデバイス、特に、ヒトまたは動物の体内に移植するための医療デバイス、ならびに関連する材料および方法に関する。実施形態は、靭性、弾性、破砕回復性と組み合わされた構造強度などの機械的特性、ならびに生分解性および放射線不透過性などの特性を提供する材料に関する。
【背景技術】
【０００３】
高強度、高弾性、および破砕回復性（機械的変形後に元の形状およびサイズに戻る能力）のいずれかまたはすべての特性を提供する構造および材料を有する、デバイス、特に移植可能なデバイスに対する必要性を有する医療および治療の実施の多くの分野が存在する。さらに、体内での移植可能なデバイスの使用はしばしば、生体適合性、生分解性および／または放射線不透過性であるデバイスの必要性を生じる。移植可能なデバイスを使用するこれらの治療分野の中には、動脈、静脈、種々の器官管、胃腸、尿などの身体管腔に影響を及ぼす疾患または状態に対する介入がある。さらに、関節または関節を取り囲む治療は、これらの固有の身体領域に関連する複雑な力に耐えることができるデバイスを必要とする。
【０００４】
例えば、移植可能なデバイスを使用する治療実施の特定の領域は血管疾患を含む。血管病は動脈および静脈の疾患を含む（例えば、ウィキペディア寄付者によるhttps://en.wikipedia.ＯＲg/wiki/VasＣulaＲ_diseaseを参照のこと）。サブカテゴリーには末梢動脈疾患（PAD）が含まれ、心臓または脳以外の循環血中の動脈の流量の低下と関連している。
【０００５】
他の実施例では、埋め込み型デバイスが実質的な動きを特徴的に受ける身体の領域における治療のために使用されてもよい。このような領域では、患者の活動に起因する埋め込み型デバイスの構造の損傷または変化を防止するために、耐破壊性および破砕回復などの特性が必要とされ得る。用途は、整形外科および局所的な薬物送達のような分野に関連し得る。
【０００６】
従来技術の移植可能な医療デバイスでは、ニチノールまたは同様の弾性または「形状記憶」金属合金を使用することが一般的であった。例えば、ニチノールステントは末梢血管疾患（例えば、動脈または静脈（特に、身体運動を受ける領域）における開通性を回復および維持するためにインプラントが必要とされる場合）の処置のために使用されている。ニチノールの従来技術の使用の別の態様は、自己拡張型ステントなどの自己拡張型インプラント構造のためのものである。
【０００７】
しかしながら、ニチノールの顕著な限界は、それが生分解性でないことである。生分解性の欠如は臨床上の制約をもたらし、その中には、ニチノールステントの領域での再治療が困難であり、デバイスの長期疲労挫傷が起こり、不良な臨床転帰につながる可能性がある。
【０００８】
移植可能なデバイスはまた、ＰＬＬＡのような従来の生分解性ポリマーから作製されており、そして特定の設計の破砕回復性についての特許請求がなされている。しかしながら、このようなデバイスは非常に限定された耐破壊性を提供するか、または破壊を防止するために、本質的に弱い原料配合物を用いて設計される。さらに、このような従来の生分解性ポリマーは放射線不透過性ではなく、臨床用途では、一般に、蛍光透視検査下でわずかな可視性を達成するために、重金属のマーカーバンドが必要であった。
【０００９】
張力、打錠、曲げ、および他の同様の物理的課題にさらされる身体の部分における高応力環境に対処する特性を有し、また、放射線不透過性および生分解性を有する、身体内に移植するための材料、ならびに関連するデバイスおよび方法が必要とされている。これらの用途において維持される必要がある機械的課題は、（a）伸長／収縮、（b）打錠、（Ｃ）屈曲、（d）屈曲、および（e）ねじれにおける高い足場性能を必要とする。図１は、一例として上肢および膝領域を使用する、そのような物理的課題を示す。
【００１０】
さらに、身体の様々な領域は日常的に、または潜在的に、衝撃または体重負荷からの実質的な力を受ける。
【００１１】
このような身体領域における高性能の要求は、応力の複合場に耐えるために高いレジリエンスを有するデバイスを必要とする。この特性スペクトルは、破砕回復性、すなわち機械的衝撃に続いて再膨張および回復する能力を含むことができる。
【００１２】
同様に、インビボで生分解性であるデバイスには、例えば、永久的な配置に起因する合併症を回避し、そして後の時点でインプラント部位での再治療のための最大の機会を可能にするために、重要な利点が存在する。デバイスは望ましくは構造強度および完全性の初期期間（例えば、約１〜６ヶ月）を提供し、続いて急速な分解および排出（例えば、約６〜３６ヶ月以内）を提供する。
【００１３】
さらに、本発明の材料およびデバイスは、放射線不透過性であり得、送達と配備の間の正確な蛍光透視可視化を可能にする。
【発明の概要】
【００１４】
本明細書に記載されるように、開示される実施形態は高強度、高弾性、および／または破砕回復性を有する医療デバイスおよび材料の必要性に対処し、特に、材料の実施形態が、生体適合性、生分解性、および／または放射線不透過性である構造を可能にする場合に対処する。特定の例では、本発明の態様を有する実施形態が高応力環境にさらされる困難な身体環境での使用に適した特性を有する。例としては、身体運動を受ける解剖学的構造または軟組織において使用するためのインプラントデバイスが挙げられる。強度および靭性の特性を必要とするインプラントデバイスは、整形外科、薬物送達、ならびに動脈、静脈、管などの身体管腔の処置などに適用可能である。
【００１５】
実施形態は、所望の医療デバイスの要件に向けられた形状に予め形成され得る、潜在的に架橋可能なポリマー材料を含む。次いで、このような予備成形された形状は、架橋可能なポリマー材料を皮切りに架橋され得る。このような架橋反応を実施することの１つの結果は、材料内に十分な数または密度のこれらの架橋を形成することであり、これは、予備成形された形状を有する、強く、強靭な弾性および／または破砕回復可能な材料を生成するように、特性を増強する。任意の後続の工程を用いて、最終的な医療デバイスを製造することができる。
【００１６】
１つの純粋に例示的な非限定的な例では、本発明の態様を有するポリマー材料が、開存性を回復および／または維持するための足場または他のデバイスを作製する際、あるいは動脈、静脈、様々な器官管、胃腸管などのような身体管腔を治療するために使用されてもよい。実施形態は高い弾力性および破砕回復性を有してもよく、病変部位で血管を効果的に支持するために必要な強度を提供し、続いて、とりわけ、血管領域の再治療を可能にする分解および排出を提供するポリマーを含んでもよい。さらに、本発明の局面を有するポリマーおよびデバイスは、放射線不透過性であり得、配備中および配備後の蛍光透視法による正確かつ簡便な視覚化を可能にする。
【００１７】
別の例示的な例は、薬物および／または生物製剤の局所的な送達を含む、治療用製剤の制御放出のために構成されたインプラントを含む。本発明のポリマー材料の実施形態は身体の動きが送達インプラントに高い応力を印加し、望ましくない破壊、動き、および／またはデバイスへの損傷の危険性を生じる可能性がある標的領域に特に適している。ポリマー材料の実施形態の弾力性、強度、および破砕回復性は、送達インプラントをそのような機能障害に耐えることができるようにすることを可能にする。
【００１８】
このような標的化されたインプラント送達は、選択された期間の薬物または他の物質の持続放出、予め選択されたプロフィールでの放出、および／または２つ以上の薬物または物質の連続放出を含み得る。ポリマー材料の実施形態の放射線不透過性は、このようなインプラントの正確な最小限の侵入の配置を支持する。その後の生分解は、送達機能が完了した後に残留物質を除去することができる。
【００１９】
ポリマー材料が本明細書に開示される。ポリマー材料の様々な実施形態は、材料またはその成分を記載するために化学式を利用することによって本明細書に記載される。当業者であれば、そのような変数は一般に、開示全体を通して一貫して定義されることを理解するのであろう。したがって、特定の実施形態の説明がその実施形態の直接の文脈内でそのような化学式の特定の変数を明示的に定義しない場合、当業者は、本明細書の他の場所で定義されたその変数の任意の説明がその実施形態の文脈内でその変数を定義するために適用され得ることを理解するのであろう。本ポリマー材料は、ポリマー、均一ポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、および／またはそれらのブレンドもしくは混合物のうちの１つ以上を含み、ここで、本生体適合性ポリマー材料は、任意選択で、本質的に放射線不透過性および／または生体吸収性であり；
該ポリマー材料は最初に調製されたように、ポリマーを架橋するために少なくとも１つの架橋開始処理に供された際に反応するように構成された官能基を含むように、潜在的に架橋可能な状態を有する少なくとも１つのポリマー成分を含み；
ここで、該ポリマー材料は最初に調製されるように、３７℃未満の温度でゴム状または部分的にゴム状の状態を有する少なくとも1つのポリマー成分を含み；
ここで、該ポリマー材料は少なくとも1つの架橋開始処理に供される前に、架橋を開始することなく選択された構造形状に形成されることを可能にする特性を有し、
ここで、該ポリマー材料は少なくとも1つの架橋開始処理に供された後に、架橋ポリマー材料から構成される選択された形状が機械的変形後に選択された形状に実質的に戻ることを可能にする破砕回復可能な特性を有するように、材料特性を増強して強靭で弾力性のある材料を生成するように、材料内のポリマー鎖間の架橋の十分な数および／または密度を有するように、架橋状態を有する。
【００２０】
前段落のポリマー材料のいくつかの実施形態では、該材料は架橋状態にあり、該材料は少なくとも1回の開始処理を受けている。いくつかの実施形態では、最初に調製されたときにゴム状または部分的にゴム状態を有する少なくとも1つのポリマー成分が、ＰＣＬ(ポリカプロラクトン）、ＰＴＭＯ(ポリテトラメチレンオキシド）、ＰＴＭＣ(ポリトリメチレンカーボネート）、ＰＥＧ(ポリエチレングリコール）、ポリジオキサノン、ポリグリコリド、ポリラクチド、およびそれらの任意のコマクロマーのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、潜在的に架橋可能なポリマー材料を有する少なくとも１つのポリマー成分が本質的に放射線不透過性の生体適合性の生体再吸収性ポリマーを含み、ポリマーは以下の構造を有する繰り返し単位の１つ以上を含み：
【００２１】
【化１】
2021534316.tif 000003
【００２２】
式中、ａ、ｂ、cのそれぞれは、もし各繰り返し単位が存在するのなら、独立して、ポリマーの約１％〜約５％、約１％〜約１０％、約１％〜約１５％、約１％〜約２０％、約１％〜約２５％、約１％〜約３０％、約１％〜約３５％、約１％〜約４０％、約１％〜約４５％、約１％〜約５０％、約５％〜約１０％、約５％〜約１５％、約５％〜約２０％、約５％〜約２５％、約５％〜約３０％、約５％〜約３５％、約５％〜約４０％、約５％〜約４５％、または約５％〜約５０％の重量の範囲で存在し、
該ポリマーはランダムまたはブロックコポリマーであり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3とＸ4はそれぞれ独立してBrまたはIであり；
ｙ1、ｙ2、ｙ3およびｙ4の各々は、独立して、０、１、２、３または４であり；
ａ、ｂおよびｃは、０〜１００％の範囲の重量％であり、およびａ＋ｂ＋ｃ＝１００％であり、A1、A2およびA1は下記
【００２３】
【化２】
2021534316.tif 000004
【００２４】
からなる群より独立して選択される連結基であり、ただし、近隣の酸素原子へのA1、A2またはA1の連結によって、Ｏ−ＯまたはO−N結合が暗示され、そのときは近隣の酸素原子は存在せず；
Ｂは、最初に調製されたときにゴム状または部分的にゴム状の状態を有する少なくとも1つのポリマー成分であり；
ＲＸ、Ｒy、Ｒ3は、各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ6のアルキルであり；
Ｒ4とＲ4aは、各々独立してＣ1−Ｃ10アルキレンであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して直鎖または分岐、飽和または非飽和Ｃ1−Ｃ12アルキレン、２-１５員のヘテロアルキレン、または２-１５員のヘテロアルケニレンであり、各々は、Ｏ、ＮＲおよびＳから独立して選択された１−３ヘテロ原子を任意選択で含み；
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は、任意選択でペンダントＺ基を含み、ペンダントＺ基は、脱離反応またはフリーラジカルメカニズムのいずれかによって、所望の形状に製造された後に、そのポリマーを架橋させる反応をすることができる機能基を、任意選択で含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料が以下の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む：
【００２６】
【化３】
2021534316.tif 000005
【００２７】
式中、
Mは、PＴＭＣ、PTMO、PＣL、PEG、またはそれらの任意のコマクロマーを含み、任意選択でPLLA、PGA、およびポリジオキサンの１以上をさらに含む、低Ｔｇマクロマーであり；
Ｚ＝ＯまたはＮＨ；および
Ｘは単結合または直鎖若しくは分岐アルキレン、アルケニレン、またはフェニレンであり、それぞれ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；および
該ポリマーは、ランダムまたはブロックコポリマーであり；
ここで、少なくとも1つの架橋開始処理は、エステル交換を誘導するために、潜在的に架橋可能なポリマー材料を加熱することを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料が以下の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含み：
【００２９】
【化４】
2021534316.tif 000006
【００３０】
式中、
Mは、PＴＭＣ、PTMO、PＣL、PEGまたはそれらの任意のコマクロマーを含み、任意選択でPLLA、PGA、およびポリジオキサンのうちの１つまたは複数をさらに含む低Ｔｇマクロマーであり；および
Ｚ＝ＯまたはＮＨであり；および
該ポリマーがランダムまたはブロックコポリマーであり；
少なくとも1つの架橋開始処理は、遊離基開始剤の存在下でのポリマーの遊離基開始鎖反応を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料が以下の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含み：
【００３２】
【化５】
2021534316.tif 000007
【００３３】
式中、
ＭはＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、またはそれらの任意のコマクロマーを含み、任意選択で、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、およびポリジオキサンのうちの１以上をさらに含む低Ｔｇマクロマーであり；および
Ｚ＝ＯまたはＮＨであり；および
少なくとも1つの架橋開始処理が、フリーラジカル開始剤の存在下でのポリマーのフリーラジカル開始連鎖反応を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、括弧「b」中の部分が以下の構造式、
【００３５】
【化６】
2021534316.tif 000008
【００３６】
のジフェノール酸のt−ブチルエステルによって置換される。
【００３７】
ポリマー材料のいくつかの実施形態では、Ｒ＝Ｈである。いくつかの実施形態ではＲは直鎖または分岐鎖アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料が架橋官能基が本質的にゴム状のＰＴＭＣの側鎖にある場合、以下の構造を有する繰り返し単位の1つ以上を含むポリマーを含む：
【００３９】
【化７】
2021534316.tif 000009
【００４０】
式中、Ｘおよびｙの各々は、独立して、約１〜約５０の範囲の整数である。
【００４１】
いくつかの実施形態ではポリマー材料が少なくとも２つの別個の種類の繰り返し単位を含むポリマーを含み、それぞれのそのような種類の繰り返し単位は異なる種類の潜在的に架橋可能な官能基を有し；
１つのそのような繰り返し単位がペンダント基に架橋可能なアクリロイルまたはメタクリロイル部分を含む構造的放射線不透過性成分であり；
別のそのような繰り返し単位がペンダント基に架橋可能なアクリロイルまたはメタクリロイル部分を含む本質的にゴム状成分である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料が以下の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む：
【００４３】
【化８】
2021534316.tif 000010
【００４４】
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨである。
【００４５】
医療デバイスもまた、本明細書に開示される。医療デバイスは、少なくとも1つの構造部分を備え；
ここで、構造部分は予め形成された形状を有するように潜在的に架橋可能なポリマー材料から予め形成されており、潜在的に架橋可能なポリマー材料は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、および／または生体吸収性である１つ以上のポリマーまたはコポリマーを含む。
【００４６】
構造部分の予備成形された形状の形成に続いて、構造部分の潜在的に架橋可能なポリマー材料は、予備成形された形状を有する強く、強靭、弾力性、および／または破砕回復可能な材料を作り出すために材料特性を高めるために材料内のポリマー鎖間に十分な数および／または密度の架橋を形成するように少なくとも１つの架橋開始処理を受けており、任意選択で、架橋された予備成形された形状は、医療デバイスを作製するためにさらに加工される。
【００４７】
本明細書に記載される医療デバイスのいくつかの実施形態では、潜在的に架橋可能なポリマー材料が本質的に放射線不透過性の生体適合性の生体再吸収性ポリマーを含み、ポリマーは以下の構造を有する繰り返し単位のうちの１つ以上を含み：
【００４８】
【化９】
2021534316.tif 000011
【００４９】
式中、ａ、ｂ、cのそれぞれは、もし各繰り返し単位が存在するのなら、独立して、ポリマーの約１％〜約５％、約１％〜約１０％、約１％〜約１５％、約１％〜約２０％、約１％〜約２５％、約１％〜約３０％、約１％〜約３５％、約１％〜約４０％、約１％〜約４５％、約１％〜約５０％、約５％〜約１０％、約５％〜約１５％、約５％〜約２０％、約５％〜約２５％、約５％〜約３０％、約５％〜約３５％、約５％〜約４０％、約５％〜約４５％、または約５％〜約５０％の重量の範囲で存在し、
該ポリマーはランダムまたはブロックコポリマーであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3とＸ4はそれぞれ独立してBＲまたはIであり、
ｙ1、ｙ2、ｙ3およびｙ4の各々は、独立して、０、１、２、３または４であり、
ａ、ｂおよびｃは、０〜１００％の範囲の重量％であり、およびａ＋ｂ＋ｃ＝１００％であり、Ａ1、Ａ2およびＡ1は下記
【００５０】
【化１０】
2021534316.tif 000012
【００５１】
からなる群より独立して選択される連結基であり、ただし、近隣の酸素原子へのＡ1、Ａ2またはＡ1の連結によって、Ｏ−ＯまたはＯ−Ｎ結合が暗示され、そのときは近隣の酸素原子は存在せず、
Ｂは、最初に調製されたときにゴム状または部分的にゴム状の状態を有する少なくとも１つのポリマー成分であり、
ＲＸ、Ｒy、Ｒ3は、各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ4とＲ4aは、各々独立してＣ1−Ｃ10アルキレンであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して直鎖または分岐、飽和または非飽和Ｃ1−Ｃ12アルキレン、２-１５員のヘテロアルキレン、または２-１５員のヘテロアルケニレンであり、各々は、Ｏ、ＮＲ及びＳから独立して選択された１−３ヘテロ原子を任意選択で含み、
ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の各々は、任意選択でペンダントＺ基を含み、
ペンダントＺ基は、脱離反応またはフリーラジカルメカニズムのいずれかによって、所望の形状に製造された後に、そのポリマーを架橋させる反応をすることができる機能基を、任意選択で含む。
【００５２】
本明細書に記載される医療デバイスのいくつかの実施形態では、潜在的に架橋可能なポリマー材料が以下の構造を含む：
【００５３】
【化１１】
2021534316.tif 000013
【００５４】
式中、
Ｍは、低Ｔｇマクロマーを含み、ＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ポリジオキサン、またはそれらの任意のコマクロマーをさらに含み、
Ｚ＝ＯまたはＮＨであり、および
Ｘは、直鎖または分岐アルキレン、アルケニレンまたは置換若しくは非置換フェニレンであり、
ここで少なくとも１つの架橋開始処理はフリーラジカル開始剤の存在下でのポリマーのフリーラジカル開始連鎖反応を含む。
【００５５】
本明細書に記載される医療デバイスのいくつかの実施形態では、潜在的に架橋可能なポリマー材料が以下の構造を含む。
【００５６】
【化１２】
2021534316.tif 000014
【００５７】
本明細書に記載される医療デバイスのいくつかの実施形態では、潜在的に架橋可能なポリマー材料が以下の構造を含む。
【００５８】
【化１３】
2021534316.tif 000015
【００５９】
本明細書に記載される医療デバイスのいくつかの実施形態では、構造部分の予め形成された形状は管状である。いくつかの実施形態では構造部分の管状の予め形成された形状が血管足場デバイスの少なくとも一部を形成するためにレーザー切断され、レーザー切断はポリマー材料の架橋の前または後のいずれかである。
【００６０】
医療デバイスを作製する方法もまた、本明細書において提供される。医療デバイスは本質的に放射線不透過性、生体適合性、および／または生体吸収性ポリマー材料を含む構造を有し、この構造は変形時の靭性、弾性、耐衝撃性、および／または破砕回復性の特性のうちの少なくとも１つを有し、この方法は、任意の機能的順序で、以下の工程を含む：
(a)本質的に放射線不透過性、生体適合性および／または生体吸収性であり、少なくとも１回の架橋開始処理を受けた際にポリマー鎖間に架橋をその後形成することができるポリマーまたはコポリマーを含む潜在的に架橋可能なポリマー材料の調製；
(b)少なくとも１つの予備成形された構造形状部分を形成し、予備成形された構造形状部分は、潜在的に架橋可能なポリマー材料を含み；
（c）形成工程（b）の後、ポリマー鎖間に架橋を形成するように、予備形成された構造形状部分に少なくとも１つの架橋開始処理を施し、変形時の靭性、弾性、耐衝撃性および／または破砕回復性の特性の少なくとも１つを有する架橋構造形状部分の形成をもたらし；
（d）処理工程（c）の後、任意選択で、形成、処理および／またはコンディショニング工程を実施して、架橋構造形状部分を改質し、および
(e)架橋構造形状部分を含むように医療デバイスを製造する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、医療デバイスが本明細書で開示される方法の工程のすべてまたは一部を任意の順序で使用して作製される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、デバイスが血管足場を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、医療デバイスが以下の構造を有する1つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む：
【００６４】
【化１４】
2021534316.tif 000016
【００６５】
式中、Ｘとyはそれぞれ独立に１〜５０程度の整数である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、デバイスが以下の構造を有する１つ以上の繰り返し単位を含むポリマーを含む：
【００６７】
【化１５】
2021534316.tif 000017
【００６８】
式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、医療デバイスが薬物および／または薬剤を含むコーティングを含む。上記および他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
以下、実施の形態の図面を参照して、本発明の実施の形態の上述した特徴および他の特徴について説明する。図示された実施形態は例示を意図したものであり、実施形態を限定することを意図したものではない。図面には以下の図が含まれている。
【図１】脚および膝領域によって例示されるように、身体の動きに起因して特定の身体領域によって経験される様々な機械的課題を描写する図である。
【図２】本発明の局面を有する医療デバイスを作製するための例示的なアプローチを概説するフローチャートである（スキームI）。
【図３】エステル交換を介して潜在的に架橋可能なポリマーを調製するための反応スキームの一例を示す図である（スキームII）。
【図４】フリーラジカル重合を介して潜在的に架橋可能なポリマーを調製するための反応スキームの一例を示す図である（スキームIII）。
【図５】フリーラジカル重合を介して潜在的に架橋可能なポリマーを調製するための反応スキームの別の実施例を示す図である（スキームIV）。
【図６】側鎖にＨＥＭＡ様二重結合を有するトリメチレンカーボネートオリゴマージオールを使用するフリーラジカル重合を介して潜在的に架橋可能なポリマーを調製するための反応スキームを示す図である（スキームV）。
【図７】潜在的に架橋可能な官能基の複数の異なるタイプが存在する、潜在的に架橋可能なポリマーを調製するための反応スキームを示す図である（スキームVI）。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明の局面によれば、体内での移植可能なデバイスの使用はしばしば、生体適合性、生分解性および／または放射線不透過性であるデバイスの必要性を生じる。移植可能なデバイスを使用するこれらの治療分野の中には、動脈、静脈、種々の器官管、胃腸、尿などの身体管腔に影響を及ぼす疾患または状態に対する介入がある。さらに、関節または関節を取り囲む治療は、これらの固有の身体領域に関連する複雑な力に耐えることができるデバイスを必要とする。
【００７２】
特定の実施形態は、循環系の疾患血管、特に末梢動脈疾患に罹患した血管における使用に適した生体吸収性ポリマー足場を含む。本発明の局面を有する特定の実施形態の特定の局面は、強靭な弾性フレームワークを提供する、架橋（Ｘ連結）ポリマー材料の使用を含む。
【００７３】
材料内のこれらの架橋の十分な数または密度の形成は強靭な弾性の、一般に破砕回復可能な材料を作り出すように、特性を強化する。
【００７４】
本発明の局面を有するポリマー実施形態の例は最初に合成され、単離されたときにゴム状または部分的にゴム状態を有するコポリマー、例えば、３７℃未満のＴｇ(ガラス転移温度）を有するコポリマーを含み得る。特定の実施例では、この所望の特性がＰＣＬ(ポリカプロラクトン）、ＰＴＭＯ（ポリテトラメチレンオキシド）、ＰＴＭＣ(ポリトリメチレンカーボネート）、ＰＥＧ(ポリエチレングリコール）などのマクロマー、ポリジオキサノン、およびそれらのコマクロマーをコポリマーに組み込むことによって達成することができる。
【００７５】
本発明の態様を有する方法の実施形態では、隣接するポリマー鎖上の部位との反応による架橋の潜在的能力（初期原料状態または未架橋原料状態）を有する、ポリマー鎖に沿って組み込まれた部分または官能基を有する部分ゴムポリマー原料を調製することができる。このような材料は、潜在的に架橋可能なポリマー材料として記載することができる。
【００７６】
初期非連結材料状態のポリマー材料は、所望のデバイスまたは製品（プレフォーム）に適した物理的構成に形成されてもよい。このようなプレフォーム形態は所望の最終製品またはデバイスに非常に似ていてもよく、あるいは後続の処理に適した中間形態を有していてもよいことに留意されたい。
【００７７】
次いで、上記のようなプレフォームを、所望の特性（靭性、弾性、および／または破砕回復性など）を提供するために、架橋材料状態のポリマー材料を含む架橋ポリマーデバイスまたは生成物を生成するように、ポリマー上の潜在的架橋部分を活性化するのに適した条件に供することができる。例示的な実施形態では、初期非連結状態の潜在的に架橋可能なコポリマー材料が（例えば、シート圧延、浸漬コーティング、押出／ブロー成形などによって）管状形状に予備成形されてもよい。管状プレフォームは続いて、架橋性部分を活性化するのに適した条件（例えば、熱処理、放射線、化学的または溶媒適用）に曝される。
【００７８】
本発明の局面を有するポリマー材料の実施形態は多くのスキームに従って作製され得、その例は以下に記載される。
【００７９】
スキームＩ−モノマー／マクロマー上の潜在的に架橋可能なペンダント基
スキームIは、架橋生体吸収性ポリマーデバイスを作製するための一般的な例示的なアプローチを含む。図２はスキームＩのステップを示すフローチャートであり、以下のように概説することができる。
【００８０】
Ａ．  ペンダント官能基を有する第１の成分
最終的に架橋反応に適したペンダント部分または官能基を有するが、内部架橋反応から保護されるか、あるいは隔離される、第１の生分解性（および任意選択で放射線不透過性）モノマーまたはマクロマー成分（「潜在的架橋性成分」）を有するポリマー材料が調製される。例としては、Ｉ2ＤＴｔＢｕ(Ｉ2−デサミノチロシル−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル）およびそのマクロマー、またはペンダント基にアクリロイルもしくはメタクリロイル部分を有する構成要素など、およびそれらの混合物が挙げられる。側鎖上の保護された官能基は、ポリマーが調製された後に架橋性基に変換される。架橋性基は種々の手段、例えば、熱処理、溶剤キャスティングまたは３−Ｄ印刷による予備成形工程の間、未反応のままであるべきである。次いで、架橋は、例えば加熱、放射線、または他の手段による、開始の次の段階においてのみ起こる。第１の成分は、１つ以上の化合物から作製されてもよい。
【００８１】
Ｂ．「ゴム状」または弾性特性を有する第２の成分
ポリマー材料は、Ｔｇまたはガラス転移温度（「ゴム状成分」）などのコポリマーの熱／機械的特性に影響を及ぼす役割を果たす、第２の一般にゴム状の生分解性成分（マクロマーまたはモノマー）も含む。例としてはPＣL(ポリカプロラクトン）、ＰＴＭＯ(ポリテトラメチレンオキシド）、ＰＴＭＣ（ポリトリメチレンカーボネート）、ＰＥＧ(ポリエチレングリコール）、ポリジオキサノネアンドなど、およびそれらのコマクロマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
なお、本実施例ではペンダント官能基（「Ａ」）を有する成分と「ゴム状」特性を有する成分（「B」）とを別個の成分として記載し、代替実施形態では「ゴム状」特性を有する成分が以下に記載するように架橋に適したペンダント官能基を有する可能性がある。
【００８３】
Ｃ. 潜在的に架橋可能なコポリマーを生成するための重合反応
第１の潜在的に架橋可能な成分は、第２のゴム状成分と共重合されて、コポリマー材料を形成する。ペンダント部分は共重合プロセスの間、非反応性である（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル）。したがって、コポリマーは、架橋を誘発することなく単離することができる。特定の実施形態において、いずれかまたは両方の成分は、潜在的に架橋可能な基を含み得ることに留意されたい。
【００８４】
共重合プロセスの後、ペンダント部分は、求核置換を介して反応することができる（フリーラジカル架橋のための）メタクリロイル部分または他の部分などの活性形態に変換される。しかしながら、プレフォーム方法の間、これらの活性化部分は依然として不活性のままである。架橋プロセスは、プレフォーム上で実施される。
【００８５】
Ｄ．所望のデバイスのプレフォームバージョン
潜在的Ｘ結合性コポリマーは、ペンダント官能基のＸ結合を開始しない方法（「プレフォーム」）を使用して、所望の官能性形態および／または形状に形成され得る。所望のデバイスのこのようなプレフォームバージョンは、最終的なデバイス形態の選択された近似である形態を有し得る。例示的な血管足場プレフォームでは浸漬コーティング、シートプレスおよび圧延、ブロー成形などの方法を使用することができ、このようにして作製されたプレフォームは後続のレーザー切断操作に適した寸法の管状形状とすることができる。次いで、管（または他のプレフォーム）は、特定の目的のために所望のように適合され得る。例えば、チューブプレフォームは血管支持のためのような、ステントまたは足場の一連のリング状を形成するために、所定のパターンのリング状および相互接続にレーザーによって切断され得る。
【００８６】
Ｅ．架橋誘発条件に付されたプレフォーム
潜在的にＸ−結合可能なコポリマー材料を含む予備形態は、続いて、ポリマー鎖間の架橋反応を誘発する条件に付され得る。例としては、エステル化反応など、または利用可能なメタクリロイル部分のフリーラジカル重合が挙げられる。誘発条件は、熱処理または放射などに続いての、熱、放射、溶剤またはフリーラジカル開始剤の組み込みが挙げられる。架橋はプレフォーム材料の熱機械的特性に実質的な変化をもたらし、例えば、靭性、弾力性、耐衝撃性、および／または破砕回復可能な構造を作り出す。
【００８７】
工程Ｅのための所望のデバイスのプレフォームバージョンは、最終デバイス形態の選択された近似である形態を有し得ることに留意されたい。したがって、特定の実施形態ではプレフォームが工程Ｅの架橋後に最終形態で使用されることが意図される形態および形状を有することができ、他の実施形態ではプレフォームが使用前に、機械加工、エッチング、コーティングなどの後続の任意の工程（図２には図示せず）に適したサイズおよび／または形状を有することができる。
【００８８】
プレフォームは工程Ｅの潜在的に架橋可能なコポリマー原料のみからなってもよいが、なおさらなる実施形態では、プレフォームが他の成分または原料を同様に含んでもよい。例えば、プレフォームはいくつかの部分が工程Ｅの潜在的にＸ結合可能なコポリマー原料を含み、他の部分が潜在的に架橋可能でない原料（例えば、金属成分）を含む、相互接続された部分のアセンブリを含み得る。
【００８９】
スキームII−エステル交換による架橋
本発明の態様を有する１つの例示的な実施形態は、エステル交換の手段によって、架橋された生分解性の放射線不透過性高分子物質および関連するデバイスを製造するための方式である。
【００９０】
図３は、スキームＩＩの化学反応および工程を段階的に示す。
【００９１】
Ａ．保護された官能基を有するコポリマーの形成
例示される特定の例示的な実施形態において、前駆体基はＩ2DTE(ジヨウ素化脱アミノチロシンエチルエステル）、Ｉ2DTtBu(ｔｅｒｔ−ブチル置換I2ＤＴＥ）−Ｘ連結可能基に最近変換され得る保護された官能基を有する成分、および構造HＯ−M−OHのジオールまたはヒドロキシ末端マクロマーを含み、ここで、Ｍは、ＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリジオキサンなどおよびそれらのコポリマーを含む群から選択される低Ｔｇマクロマーである。前駆体成分は本明細書中の実施例２の記載によって例示されるように、ホスゲン化を介して連結され得る。前駆体基上の官能性部位は、Ｉ2ＤＴＥｔＢｕのｔｅｒｔ−ブチル基などによって、重合中の反応から保護することができる。図示された例では、ａ、ｂおよびｃは各前駆体のパーセント組成を示し、各前駆体はａ＋ｂ＋ｃ＝１００％であるように、０％から１００％まで変化することができることに留意されたい。
【００９２】
Ｂ．保護ペンダント基の除去および潜在的に連結可能な官能基の形成
次いで、コポリマー材料は、潜在的に連結可能な基でエステル化され得る。この方法は最初に、保護ペンダント基、例えば、示される実施例におけるｔｅｒｔ−ブチル保護基の除去を含み得る。例示される特定の実施形態において、連結可能な基はHＺＣH2−Ｘ−ＣH2−ＯH（式中、ＺはＯ、Ｓ、およびＮＨからなる群より選択され；Ｘは結合、アルキレン基、または１-１０個の炭素原子を有するアルケネレン、および置換または非置換フェニレン基からなる群より選択される）の構造を有する。以下の実施例４は、潜在的に連結可能な群としての１，３−プロパンジオールとのエステル化を記載する。以下の実施例６は潜在的に連結可能な基（すなわち、Ｚ＝ＮＨ)としてのエタノールアミンによるエステル化を記載する。
【００９３】
Ｃ（1）デバイスのプレフォームへの形成
選択されたサイズおよび形状（例えば、ステントなどの医療デバイスの）を有するプレフォームは、工程Ｂのコポリマー材料を含むように形成されてもよい。
【００９４】
Ｃ（２）エステル交換を誘導するための加熱
熱を加えて、例えば、実施例５に記載されるように、コポリマー材料のポリマー鎖上の隣接する脆弱部位に結合可能な基（例えば、１，３−プロパンジオール）が結合するエステル交換を誘発または誘発することができる。
【００９５】
スキームIII−フリーラジカル付加による架橋
本発明の態様を有する別の例示的な実施形態は架橋された生分解性の放射線不透過性高分子物質および関連デバイスを作製するためのスキームであり、架橋は、遊離基付加の手段によって達成され得る。
【００９６】
図４は、スキームＩＩＩの化学反応および工程を段階的に示す。
【００９７】
Ａ． 保護された官能基を有するコポリマーの形成
例示される特定の例示的な実施形態において、前駆体基はI2ＤＴＥ(ジヨウ素化脱アミノチロシンエチルエステル）、I2DTtBu(ｔｅｒｔ−ブチル置換Ｉ2ＤＴＥ）−後にＸ結合性基に変換され得る保護された官能基を有する成分、および構造ＨＯ−Ｍ−ＯＨのジオールまたはヒドロキシ末端マクロマーを含み、ここで、ＭはＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ポリジオキサンおよびそれらのコマクロマーを含む群から選択される低Ｔｇマクロマーであり、そしてここで、ａ、ｂおよびｃは各前駆体のパーセント組成を示し、その各々は０〜１００％であり得、その結果、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００％である。
【００９８】
上記のスキームＩＩにおけるように、前駆体成分はホスゲン化を介して連結され得、そして前駆側面鎖上の官能性部位は重合の間の反応から、例えば、I2ＤＴｔＢｕのｔｅｒｔ−ブチル基によって保護され得る。
【００９９】
Ｂ． ペンダント基の除去および潜在的に連結可能な官能基の形成
スキームＩＩにおけるように、コポリマー材料は、次いで、潜在的に連結可能な基でエステル化され得る。図４に示す実施形態では、この群はＨＥＭＡ様基であり、例えば、Ｚ＝Ｏの場合、基は２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を含む。他の実施形態では、ＨＥＭＡ様基が２−アミノエチルメタクリレート塩酸塩（ＡＥＭＡ）であってもよい。これに関しては、実施例９、１２、１３および１４を参照されたい。この方法は最初に、保護ペンダント基、例えば、示される例におけるｔｅｒｔ−ブチル保護基の除去を含み得る。ＨＥＭＡ様基は例えば、ＨＥＭＡ様基としてＡＥＭＡについて以下の実施例９に記載される手順を使用して、ＣＯＯＨ基に結合され得る。
【０１００】
Ｃ（１）デバイスのプレフォームへの形成
選択されたサイズおよび形状を有するプレフォームは、上記のスキームＩＩに記載されるように作製され得る。
【０１０１】
Ｃ（２）フリーラジカル開始剤で加熱し、架橋を誘導する
ＡＩＢＮなどのフリーラジカル開始剤を熱処理と一緒に適用して、以下の実施例１９に記載の方法などの架橋を誘導することができる。
【０１０２】
以下の実施例２１および２２に記載されるように、１つ以上のフリーラジカル開始剤（例えば、ＡＩＢＮ）が、デバイス製造プロセスの間に導入され得、そして潜在的に架橋可能なポリマー材料内に分配され得ることに留意されたい。例としては噴霧キャスティング／コーティングおよびディップキャスティングが挙げられ、開始剤は潜在的に架橋可能なコポリマーと共に溶媒中に溶解または懸濁され得る。
【０１０３】
スキームＩＩおよびＩＩＩにおける代替モノマー
スキームＩＩおよびＩＩＩの両方において、ＤＴｔＢｕは、その構造が以下に示されるジフェノール酸のt−ブチルエステルで置き換えることができる。
【０１０４】
【化１６】
2021534316.tif 000018
【０１０５】
さらに、グリセロール、三官能性ポリカプロラクトン、三官能性PＴＭＣなどを、適切な修飾と共に、架橋目的のために使用することができる。
【０１０６】
スキームＩＶ―Ｉ２ＤＴＥの代りにＰＲＤ―ｄｉＩ２ＤＡＴを使用
図５は、化学反応および化学式IVの工程を段階的に示す。この特定の例では、方法がスキームIIIの方法と同様である。この実施形態では、1つの前駆物質がPＲD−ｄｉＩ2DATとしても知られるプロパン−１，３−ジイルビス（３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）プロパノエートを、Ｉ2DTEの代わりに（またはそれと組合せて）含む。用語の意味は、他の点ではスキームIIIについて記載したものである。
【０１０７】
スキームV−ゴム状成分中に架橋性基を有するポリマー
図６は、潜在的に架橋可能なポリマーを調整することを含む、スキームＶの工程を示す。この特定の例では架橋ポリマーデバイスが二重結合を含有するペンダント基（ＨＥＭＡ様基）を有するＴＭＣオリゴマージオールを含む潜在的に架橋可能なポリマーから作製され、ここで、ＴＭＣオリゴマージオールは一連の異なるオリゴマーまたはマクロマージオールと共重合され、特定のジオールは得られるポリマー構造材料に所望の特性を与えるように選択される。本明細書における本発明の態様を有する実施形態は、弾力性および圧潰回復能力を必要とする移植可能なデバイスにおける使用に適している。このようなデバイスの例には、ＳＦＡ(浅大腿動脈）ステント等のような末梢動脈治療のためのステントが含まれる。
【０１０８】
Ａ．ペンダントＨＥＭＡ様基を有するオリゴマーＴＭＣジオールの調整
最初の工程において、オリゴマーは適切な触媒を使用して、グリセリルモノメタクリレート（例えば、PolySciences InＣ.から市販されている）およびＴＭＣ(トリメチレンカーボネート）から調製される（以下の実施例１５を参照のこと）。得られたオリゴマーはヒドロキシ末端であり、ジオールであり、グリセリルモノメタクリレート成分に由来する少なくとも１つのペンダントＨＥＭＡ様基を含む重合されたＴＭＣの鎖を含む。ＴＭＣオリゴマージオールを「鎖延長基」と呼び、ＨＥＭＡ様ペンダントを「架橋基」と呼ぶことがあるが、便宜上、得られるこのオリゴマー（または類似のオリゴマーの混合物）を「OligoＴＭＣ/ＨＥＭＡ」と呼ぶことがある。
【０１０９】
Ｂ．選択されたモノマー、マクロマーまたはオリゴマージオールとの共重合
工程Ａからの「OligoＴＭＣ/ＨＥＭＡ」は選択された組成のコポリマーを生成するように、他のジオールと反応され得る。例えば、ダイオールは、ＰＴＭＣ、ＰＴＭＯ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、ＰＬＬＡ、ＰＧ、ポリジオキサンおよびそれらのコマクロマーなどから選択されてもよい。実施形態において、ジオールは、以下に記載される化合物を含むモノマー、マクロマーまたはオリゴマーを含み得る：Ｉ２ＤＴＥ、ＰＲＤ−ｄｉＩ２ＤＡＴなど。
【０１１０】
重合は隣接するジオール間の結合（例えば、カーボネート結合および／またはオキサリルエステル結合）を生成するトリホスゲン（ＴＰ）、塩化オキサリルなど、およびそれらの混合物などの反応体を使用して達成され得る。
【０１１１】
特定の実施形態では、コポリマー材料がカーボネート結合を有する配列のポリマー鎖中のオキサリルエステル結合の一部を有する可能性がある。このような結合型の混合物は、ポリマー材料の生分解特性を「調整」するために使用され得る。共重合プロセスは、同時反応混合物、連続反応、交互反応物（例えば、反応混合物へのＴＰおよび塩化オキサリルの交互添加）などのような、反応シーケンスの様々なモードで実施されてもよいことに留意されたい。
【０１１２】
Ｃ．デバイス形成用のフリーラジカル開始剤および架橋剤を導入する、デバイスプレフォームの形成
これらの工程は、スキームIIIおよびIVに関して上述したように実施することができる。
【０１１３】
スキームVI−多重架橋性基を有するポリマー
スキームII、IIIおよびIVでは架橋性官能基はコポリマーの構造的非ゴム状成分上に存在したが、スキームＶでは架橋性官能基はゴム状成分上に存在する。ｔｅｒｔ−ブチル基（Ｉ２ＤＴｔＢｕ）を含有する成分および「ＯｌｉｇｏＴＭＣ/ＨＥＭＡ」に類似する成分の共重合は、２つの異なるタイプの潜在的に架橋可能な官能基の組み込みをもたらす。
【０１１４】
図７は、図５（保護基を有する）と同様の例示的なコポリマー「構造」部分が図６（ＨＥＭＡ様ペンダント基を有するオリゴマーＴＭＣを含む）と同様の例示的なコポリマー「ゴム状」部分と重合される、図６の工程を示す。本明細書に記載の方法を用いて、保護基を構造部分から除去し、ＨＥＭＡ様官能基を結合させる。
【０１１５】
次に、得られた多官能性コポリマー原料をデバイスプレフォームに形成し、続いて、本明細書に記載のフリーラジカル開始剤の活性化によってクロスライクすることができる。このような架橋は、「ゴムからゴムへの」成分、「構造から構造への」成分、またはゴムから構造への」成分のいずれかの間で形成され得ることに留意されたい。
【０１１６】
ヨウ素化されていない実施形態
本明細書に図示される様々な図およびスキームは記載される化学構造および部分の特定のハロゲン化（ヨウ素化）バージョンを含み得るが、本発明の態様を有するポリマー材料の様々な実施形態はこれらの構造およびスキームの非ハロゲン化（非ヨウ素化）実施形態も含み得ることに留意されたい。例えば、ヨウ素化されていない潜在的に非架橋可能なまたは架橋されたポリマー材料は、放射線写真による視覚化が必要とされない医療デバイスにおける使用に適し得る。
【０１１７】
追加の代替案
上記に示したＩ２ＤＴＥおよびＰＲＤ−ｄｉＤＡＴの代わりに他のモノマーを用いてもよいことに留意されたい。これらを作製および使用する方法は、米国特許および出願番号；6,284,862； 6,475,477； 6,475,477； 8,685,367； 7,473,417； 8,008,528； 8,461,289； 8,551,511； 8,252，887； 8,415,449； 9,080,015； 8,765,161； 9,605,112； 8,883,861； 9,416,090； 2015−0045,451；および2016−0177,028他多くの文献に記載されている(これらは、参考文献として本明細書中に組み入られる)。
【０１１８】
【化１７】
2021534316.tif 000019
【０１１９】
例えば、上で参照した米国特許第6,475,477号は、式Ｉとして以下を記載している。
【０１２０】
【化１８】
2021534316.tif 000020
【０１２１】
式中、式Iは少なくとも1つの臭素またはヨウ素原子で置換されたジフェノール化合物を表し、ここで、それぞれのＸ1およびＸ2は独立してヨウ素または臭素原子であり、Ｙ1およびＹ2は独立して０〜２であり、Ｒ９は、１８個までの炭素原子を有するアルキル、アリールまたはアルキルアリール基である。
【０１２２】
式Iならびに米国特許第6，475，477号からの種々の他のモノマーおよびポリマーの両方のさらなる説明は、本明細書中に参考として援用される。そのようなモノマーおよびポリマーは、本明細書に記載される本発明の精神から逸脱することなく、当業者によって本明細書の実施形態のポリマー材料に含まれてもよい。
【０１２３】
薬剤・薬剤コーティング
本明細書に記載されるポリマー材料の実施形態から作製されるデバイスは、薬物または医薬薬剤の含有量を有する移植可能なデバイスであり得る。例えば、デバイスは、血管移植に適したステントまたは足場を含み得、コーティング中に薬物／薬剤を含み得る。薬剤溶出ステント（DES）は構造の全部または一部に薬剤コーティングを含み、コーティングは担体ポリマー中に抗再狭窄薬（例えば、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムスなど）などの薬剤を含む。種々の他の治療剤または薬物が示唆されている（例えば、欧州特許EP1789097を参照のこと）。薬物溶出ステントのコーティングはコーティングが分解することにつれて薬物を放出するように、生分解性であるコーティングポリマーを含み得る。
【実施例】
【０１２４】
さらなる実施形態は、以下のスキームおよび実施例においてさらに詳細に開示されるが、これらは特許請求の範囲を限定することを決して意図しない。
【０１２５】
実施例1
ポリ（トリメチレンカーボネート)PＴＭＣ８．５Ｋの調製
以下の実施例は、８．５ＫＤａのＰＴＭＣマクロマーの調製を例示する。オーバーヘッド撹拌機および窒素入口管を備えた５００mLの２つ口フラスコに、トリメチレンカーボネート（２５０g、２．４５mol）、エチレングリコール（１．５g、０．０２５mol）を添加した。
【０１２６】
【化１９】
2021534316.tif 000021
【０１２７】
フラスコを、乾燥窒素雰囲気下、ステンレススチール撹拌機で撹拌しながら、１１０℃の油浴に入れた。固体が完全に溶融した後、油浴の温度を１３０℃に上昇させた。次いで、この反応混合物に、予め秤量した１mLのシリンジを用いて、０．１５gのＳｎ（II）オクトエートを添加した。撹拌を３．５時間続け、次いで室温に冷却した。２００mLのジクロロメタンを用いて粘性油を１Lビーカーに移した。撹拌しながら２５０mLのヘプタンを添加することによって、ポリマーを濃厚な油として沈殿させた。生成物を、２００mLのジクロロメタンに溶解し、２５０mLのヘプタンで沈殿させることによってさらに精製した。濃厚なシロップ状ポリマーを真空下、周囲温度で乾燥させた。1Ｈ ＮＭＲは８．５KのＭｎを示した。
【０１２８】
以下の実施例２、３、４、および５はペンダントプロパンジオール官能基（潜在的に架橋可能）を有するターポリマーの調製に適した例を集合的に例示し、次いで、これを熱で架橋することができる。
【０１２９】
実施例２
ポリ（５０％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴｔＢｕ-co-４０％ＰＴＭＣ８．５Ｋ炭酸塩）の調整
１Lの３つ口フラスコに、２５gのＩ2ＤＴＥ、５gのＩ２ＤＴtBu、実施例１に従って調製した２０gのＰＴＭＣ８．５K、および２６５mLのジクロロメタン（DＣM）を添加した。混合物をオーバーヘッド撹拌機で300Rpmで撹拌し、全ての固体が溶液になったときに１６．２５mLのピリジンを添加した。トリホスゲン（５．３２g）を１５mlのジクロロメタンに溶解し、２５mlのシリンジに移した。シリンジポンプを使用して、シリンジの含有量を、反応混合物が粘性になるまで、６．３mL／分の速度でフラスコに添加した。４５mLのＴＨＦと５mLの水との混合物を添加することによって反応を停止させた。３００rpmで撹拌しながら、４５０mLの２−プロパノール（ＩＰＡ）をフラスコに添加して、ポリマーを沈殿させた。撹拌を３０分間続け、次いで沈降させた。上清を吸い出し、残渣をＩＰＡ２２５mLと共に３０分間撹拌し、ポリマーがフラスコの底に沈降した後、上清を吸い出した。これを１００mLのＩＰＡで繰り返した。生成物を濾過により単離した。２５０mLのＤＣＭに溶解し、３７５mLのＩＰＡで沈殿させることによって、ポリマーを再精製した。沈殿物を真空オーブン中４５℃で２４時間乾燥させた。ポリマーの1H ＮＭＲは組成と一致した。
【０１３０】
実施例３
t−Bu保護基を除去してポリ（５０％Ｉ２ＤＴE-co-１０％Ｉ2DT-co-４０％PＴＭＣ8．5Kカーボネート）を形成するｔｅｒｔ−Bu保護基を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用することによってＣＯＯＨ基に変換する。トリフルオロ酢酸（１００mL）を1Lフラスコに入れ、オーバーヘッド撹拌機で撹拌した。実施例２からのポリマーをフラスコに添加し、ポリマーが溶解することにつれて、溶液は非常に粘性になった。次にフラスコに１００mLのＤＣＭを加え、フラスコからの煙霧をＮａＯＨ溶液を入れた瓶に向けて一晩撹拌した。３００rpmで撹拌しながら、４００mLのＩＰＡでポリマーを沈殿させた。ポリマーは微粒子として沈殿した。サイフォンで上清を除去した後、ポリマーをＩＰＡ１００mLで２回撹拌し、毎回濾過した。ポリマーを１００mLずつのヘプタンで２回洗浄した。それを真空オーブン中で４５℃で４時間、次いで５５℃で２日間乾燥させた。
【０１３１】
実施例４
ポリ（５０％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴ-co-４０％ＰＴＭＣ８．５Ｋ炭酸塩）の１，３-プロパンジオールとのエステル化
この反応はポリマー中の全ての酸基がエステル化されることを確実にし、またこの段階での架橋を防止するために、大過剰の１，３−プロパンジオールを用いて行った。
【０１３２】
オーバーヘッド撹拌機および水より重い溶媒のための改質Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップを有する５００mL丸底フラスコに、８gの実施例３からのポリマー、２．３gの１，３−プロパンジオール、０．５gのp−トルエンスルホン酸一水和物（PTSA）、および２００mLの１，２−ジクロロエタンを入れた。
【０１３３】
フラスコを１０８℃に維持した油浴を用いて加熱した。還流を８時間行った。モレキュラーシーブをＤｅａｎ−ｓｔａｒｋトラップのサイドアームに配置して、反応から生成した微量の水を除去した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を１Lビーカーに添加した。オーバーヘッド撹拌機で撹拌しながら、７５０mLのＩＰＡを添加することによって、ポリマーを沈殿させた。沈殿物をＩＰＡで洗浄し、次いで８０mLのＤＣＭに溶解し、ヘプタンで沈殿させた。沈殿物をヘプタンで洗浄し、真空オーブン中４５℃で２４時間乾燥させた。試料のＤＳＣは、−１２．５℃のＴｇを与えた。
【０１３４】
1Ｈ ＮＭＲは３つの新しいピーク（それぞれ４．２、１．７、３．４１ppmでの１，３―プロパンジオールの−Ｏ−ＣH2−ＣH2−ＣH2‐ＯHの３つのメチレン基に対応）を示した。
【０１３５】
実施例５
ポリマーフィルムの調製およびポリマーの架橋
(a)フィルムは、実施例４で１４０℃で作成したポリ（５０％Ｉ２DTE-co-１０％Ｉ２DT−O−ＣH2ＣH2ＣH2ＯH-co-４０％PＴＭＣ８．５Kカーボネート)０．５gの圧縮成型により作成した。フィルムのストリップを管に巻き、DＣMを用いて両端を接着した。チューブを真空オーブン中４５℃で５時間乾燥させた。
【０１３６】
(b)次いで、このチューブを、１６０℃の油浴中に浸漬した小さな培養チューブの内側に置いた。パスツールピペットをポリマーチューブに挿入し、窒素ガスを遅い速度でパスツールピペットに通した。ポリマー管は収縮し、硬くなった。また、エタノール蒸気が発生するために、管全体にわたっていくらかの気泡が観察された。
【０１３７】
(ｃ)１５分後、培養チューブを油浴から取り出し、室温に冷却した。ポリマーチューブの一片を別の培養チューブに入れ、それにＤＣＭをいくらか加え、ボルテックスした。管片は溶解せず、代わりに膨潤し、架橋を示した。
【０１３８】
実施例６
ポリ（５０％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤT−Ｏ−ＮＨＣＨ2ＣH2ＯH-co-４０％PTMCカーボネート）とペンダントエタノールアミン官能基（熱処理架橋可能）の調製(これは熱により架橋される)
オーバーヘッド撹拌機および窒素入口を備えた５００mLの２つ口フラスコに、実施例３で得られたポリマー（脱保護ポリマー）２０g、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００mL、エタノールアミン０．１３g、ヒドロキシベンザトリアゾール０．１１gを添加し、氷水浴中で冷却した。エタノールアミンを添加すると、淡赤褐色が得られた。次いで、反応混合物が無色になったとき、フラスコにＥＤＣＩ（０．２７g）を添加した。
【０１３９】
２時間撹拌した後、氷水浴水を除去し、反応混合物を室温（２０℃）に温め、０．２gの追加のＥＤＣＩを添加し、１時間撹拌した。
【０１４０】
反応を静め、ポリマーを沈殿させるために、２００mLのＤＩ水を添加した。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄した。ポリマーを真空オーブン中４５℃で２４時間乾燥させた。次いで、生成物を２００mLのＴＨＦに溶解し、４００rpmで撹拌しながら、２００mLのＩＰＡを添加し、次いで３０分間静置した。上清を吸い出し、微細な軟質沈殿物をＩＰＡ１００mLと共に撹拌し、放置し、上清を吸い出した。最後の工程を５０mLのＩＰＡで繰り返した。
【０１４１】
沈殿を濾過により単離し、ＩＰＡで洗浄し、最後に真空オーブン中４５℃で４日間乾燥させた。1Ｈ ＮＭＲ(dmsＯ−ｄ６）は、アミドＮＨに対応する８．１２ppmに新たなピークを示した。ＣH2基による他の２つのピークは、３．４ppmでのＨ2Ｏピークによって隠された。
【０１４２】
フィルムの調製および架橋は、実施例５と同様に行った。
【０１４３】
実施例７、８および９は、プロパンジオールベースのＸ連結基を有する実施例５からのターポリマーおよびエタノールアミンベースのＸ連結基を有する実施例６からのターポリマーと同様のターポリマー、ポリ(４５％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴ／ＡＥＭＡ-co-４５％PＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）の調製に適した例をまとめて示すが、２−アミノエチルメタクリレート（ＡＥＭＡ）ベースのペンダント官能基を有する。
【０１４４】
実施例７
ポリ（４５％I2ＤＴＥ-co-10％Ｉ２ＤＴｔＢｕ-co-４５％ＰＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）の調製
オーバーヘッド撹拌機、窒素出口、およびシリンジポンプ入口を備えた１Lの３つ口フラスコに、２２．５gのＩ２ＤＴＥ、２２．５gのPＴＭＣ10K、および５gのI2DTtBuのモノマーを添加した。モノマーを、２７０mLのクロロホルムおよび１２mLのピリジンと共に撹拌することによって溶解した。撹拌した溶液に、反応混合物が非常に粘性になるまで、シリンジポンプを用いて１８mLのクロロホルムに溶解した４．２gのトリホスゲンを添加した。それを、４５mLのＴＨＦ中の５mLの水の混合物でクエンチした。
【０１４５】
反応混合物にＩＰＡ４５０mLを加え、３００rpmで撹拌しながらポリマーを沈殿させた。さらに６０分間撹拌し、上清を吸い出した。沈殿物を２５０mLのＩＰＡで洗浄した。ポリマーを３００mLのＤＣＭに溶解し、５００mLのＩＰＡで沈殿させた。沈殿を濾過により単離し、真空オーブン中で３０℃で１時間乾燥し、次いでさらに６５℃で２４時間乾燥した。
【０１４６】
実施例８
ポリ（４５％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴ-co-４５％ＰＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）の形成ためのｔｅｒｔ−Bu保護基の除去
実施例７からの４０グラムのポリマーを２００mLのＤＣＭと共に３時間撹拌して、１L丸底フラスコに溶解させた。ポリマーが完全に溶液になったら、２００mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で一晩撹拌した。激しく撹拌しながら反応混合物に１００mLのＩＰＡを添加し、得られた溶液を１Lビーカーに移し、激しく撹拌しながら２００mLのＩＰＡを添加することによって沈殿させた。上清を吸い出し、沈殿物を１００mLのＩＰＡと共にさらに撹拌した。洗浄をさらに１００mLのＩＰＡで繰り返した。沈殿物を４０℃の真空オーブン中で乾燥させた。
【０１４７】
実施例９
ポリ（４５％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴ-co-４５％ＰＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）へのアミノエチルメタクリレート（ＡＥＭＡ）のカップリング
実施例８からのターポリマー１０gを、２５０mL丸底フラスコ中のテトラヒドロフラン１２５mLに溶解し、窒素雰囲気下、オーバーヘッド撹拌機で撹拌した。ＡＥＭＡ・ＨＣｌ(０．１８５g）およびトリエチルアミン（0．168g）を撹拌した反応混合物に加えた。
【０１４８】
【化２０】
2021534316.tif 000022
【０１４９】
次いで、フラスコに０．１４５gのEDＣIを添加し、３時間撹拌し続けた。１００mLのＩＰＡを反応混合物に添加することによって、ポリマーを沈殿させた。ポリマーを１００mLのＴＨＦに再溶解し、１００mLのＩＰＡで沈殿させた。最後の工程をもう１回繰り返した。沈殿物を５０mLのＩＰＡおよび２５mLのＩＰＡで連続的に洗浄した。次いで、真空オーブン中で４０℃で一晩乾燥させた。生成物の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２つのビニルプロトンに対応する５．６５５および６．０４０ppmの２つの一重項を示した。
【０１５０】
実施例９のポリマーから製造された架橋フィルムについては、実施例１４をさらに参照されたい。
【０１５１】
実施例１０、１１および１２は、2−アミノエチルメタクリレート（ＡＥＭＡ）ベースのペンダント官能基を有するポリ（５０％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴ／ＡＥＭＡ-co-４０％ＰＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）の調製に適した例をまとめて示す。
【０１５２】
実施例１０
ポリ（５０％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴｔＢｕ-co-４０％ＰＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）の調製
オーバーヘッド撹拌機、窒素出口、およびシリンジポンプ入口を備えた1Lの３つ口フラスコに、２５gのモノマーＩ２ＤＴＥ、２０gのPＴＭＣ10K、および５gのモノマーＩ２ＤＴｔＢｕを添加した。モノマーを、２７０mLのクロロホルムおよび１６mLのピリジンと共に撹拌することによって溶解した。撹拌した溶液に、反応混合物が非常に粘稠になるまで１６mLのクロロホルムに溶解した５．９gのトリホスゲンを添加した。それを、４５mLのＴＨＦ中の５mLの水の混合物でクエンチした。反応混合物にＩＰＡ４５０mLを加え、３００rpmで撹拌しながらポリマーを沈殿させた。さらに６０分間撹拌し、上清を吸い出した。沈殿物を２５０mLのＩＰＡで洗浄した。ポリマーを３００mLのＤＣＭに溶解し、５００mLのＩＰＡで沈殿させた。沈殿したポリマーを濾過により単離した。ポリマーを真空オーブン中で３０℃で１時間乾燥し、次いでさらに６５℃で２４時間乾燥した。
【０１５３】
実施例１１
ポリ（５０％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴ-co-４０％ＰＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）の形成のためのｔｅｒｔ−Bu保護基の除去
実施例１０のポリマー４５gをＤＣＭ５００mLと共に２時間撹拌し、丸底フラスコ１Lに溶解した。完全に溶液になったら、３７０mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で一晩撹拌した。激しく撹拌しながら反応混合物に２００mLのＩＰＡを添加し、得られた溶液を１Lビーカーに移し、激しく撹拌しながら２５０mLのＩＰＡを添加することによって沈殿させた。上清を吸い出し、沈殿物を５００mLのＤＣＭに溶解した。ポリマーを２５０mLのＩＰＡで沈殿させた。上清を除去した後、沈殿物を２５０mLのＩＰＡと共に撹拌した。生成物を濾過により単離し、１００mLのＩＰＡで２回洗浄した。生成物をステンレス鋼パンに移し、４０℃の真空オーブン中で２日間乾燥させた。
【０１５４】
実施例１２
ポリ（５０％Ｉ２ＤＴＥ-co-１０％Ｉ２ＤＴ-co-４０％ＰＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）へのアミノエチルメタクリレート（AEMA）のカップリング
実施例１１からの２０gのポリマーを、実施例９に記載したのと同様の手順を用いて、アミノエチルメタクリレートペンダント鎖を有するポリマーに変換した。得られたポリマーを真空オーブン中で５０℃で５日間乾燥させた。
【０１５５】
実施例１３は、ＣＯＯＨおよびＡＥＭＡぺンダント鎖の両方を含有する、実施例１２からのターポリマーに類似するターポリマーの調製に適した例を示す。ＣＯＯＨペンダント鎖を維持することにより、生分解速度を加速することができる。
【０１５６】
実施例１３
ＣＯＯＨと２−アミドエチルメタクリレート（ＡＥＭＡ）の両方の官能基を含有するターポリマーの調製
実施例１０と同様の手順を用いて、ターポリマー、ポリ（４０％Ｉ２ＤＴＥ-co-２０％Ｉ２ＤＴｔＢｕ-co-４０％ＰＴＭＣ１０Ｋ炭酸塩）を調製した。トリフルオロ酢酸を用いて、ターポリマーのｔｅｒｔ−ブチル基をＣＯＯH基に変換した。計算量の２−アミノエチルメタクリレートおよびＥＤＣＩと反応させることにより、ＣＯＯＨ基の量の１／２のみが２−アミドエチルメタクリレート基に変換された。
【０１５７】
実施例１４
実施例９、１２および１３のポリマーから製造された架橋フィルム
実施例９で調製したポリマーの０．２mm厚のフィルムを、１７５℃で圧縮成形することによって調製した。
【０１５８】
ＤＣＭと一緒に撹拌したときのフィルム片は数分以内に溶解し、これは、圧縮成形中に架橋が生じなかったことを示している。
【０１５９】
２mLのアセトン中に１００mgのＡＩＢＮを含有する溶液を調製し、２mLのヘプタンで希釈した。
【０１６０】
フィルムのストリップをＡＩＢＮ溶液に２分間浸漬した。
【０１６１】
フィルムを４０℃の真空オーブン中で５分間乾燥させた。
【０１６２】
フィルムを油浴中１００℃で１０分間加熱した。
【０１６３】
フィルムを吸い取って乾燥させ、ＤＣＭに浸漬した。フィルムは、ＤＣＭ中で数日後でも溶解しなかった。
【０１６４】
実施例１２および１３からのフィルムを同様の方法で圧縮成形し、架橋した。
【０１６５】
ＨＥＭＡを用いた実施例９、１２、および１４の代りの実施例：ＡＥＭＡの代わりに２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を同様の手順を用いてＣＯＯH基に結合させることができる。この場合、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加して反応を促進する。上記の実施例ならびに図４および５を参照のこと。
【０１６６】
実施例１５
ＨＥＭＡ様ペンダント鎖を有するオリゴマートリメチレンカーボネートジオールの調製（フリーラジカル重合のための側枝に二重結合を有する前駆体ジオール）
５００mLの丸底フラスコに、グリセリルモノメタクリレート（２０g、０．１２４モル）、トリメチレンカーボネート（１５７g、１．２４モル）を入れ、全ての固体が溶融するまで窒素雰囲気下で加熱する。次にフラスコを１３０℃に加熱し、Sn（II）オクトエート（０．２４g、５００ppm）をフラスコに添加する。フラスコをこの温度で４時間加熱する。次いで、フラスコを室温に冷却する。未反応モノマーおよび触媒を除去するために、生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、ヘプタンで２回沈殿させる。生成物を真空オーブン中３０℃で２４時間乾燥させる。生成物の純度を1H ＮＭＲにより測定した。生成物をさらに処理せずに使用する。ＴＭＣの代わりに、ラクチド（LまたはD／L）、カプロラクトン、グリコリドなどの他の化合物を使用することができる。ＴＭＣの場合、反応温度は他の温度よりも低い。
【０１６７】
実施例１６
実施例１５からの前駆体−ジオールを含有するコポリマーの調整
第２の工程において、実施例１５からのオリゴマー前駆体（ジオール）はトリホスゲンを使用して、所望の特性、例えば、十分な強度および分解性を最終コポリマーに与えるように選択された１つまたは好ましくはいくつかのモノマーおよび／またはオリゴマージオールとカップリングされる。コポリマー成分は、（強度および放射線不透過性のための）PＲD−diＤＡＴおよび／またはＩ2DTE、（分解および結晶化度のための）オリゴPLLA−ジオール、（分解のための）オリゴＰＬＤＬ−ジオール、（分解のための）オリゴPGA−ジオール、（追加の弾性のための）オリゴPＣL−ジオール、（追加の弾性のための）オリゴPＴＭＣ−ジオールなどであり得る。
【０１６８】
実施例１７
実施例１５からのオリゴマー前駆体ＴＭＣ／HEMAを含有するコポリマーとPＲ−ｄｉＩ２ＤＡＴおよびＰＬＬＡ７ｋジオールとの調製
組成ポリ（５０％PＲ‐diI2ＤＡＴ-co-30％ＰＬＬＡ７ｋ-co-ＴＭＣ/ＨＥＭＡ１ｋ炭酸塩）を有する共重合体を調製した。オーバーヘッド撹拌機、窒素出口、およびシリンジポンプを備えた１Lの３つ口フラスコに、７５gのPＲ−ｄｉＩ２ＤＡＴ、４５gのＰＬＬＡ７ｋＤｉＯｌ、および３０gの反応１５からの「オリゴＴＭＣ/ＨＥＭＡ」を添加した。１０００mlのクロロホルムおよび４０mlのピリジンと共に撹拌することによって、成分を溶解した。撹拌溶液に、反応混合物が粘性になるまで７１．２mlのクロロホルムに溶解した１７．８gのトリホスゲンを添加した。それを、１００mlのＴＨＦ中の５mlの水の混合物でクエンチした。２００rpmで撹拌しながら、３０００mlのＩＰＡを反応混合物に添加することによって、ポリマーを沈殿させた。上清を吸い出し、沈殿物を１０００mlのＩＰＡで３回洗浄した。コポリマーを５００mlのＤＣＭに再溶解し、１５００mlのＩＰＡで沈殿させ、５００mlのＩＰＡで３回洗浄した。沈殿したコポリマーを濾過により単離し、真空オーブン中で５５℃で２４時間乾燥した。
【０１６９】
実施例１８
実施例１７のコポリマーを含むフィルムの調製
実施例１７からのポリマーのフィルムを、１７５℃で圧縮成形することによって調製した。次いで、フィルムは、フィルムの２つの端部がわずかに重なるはずの金属円筒の周りに巻き付けることによって、円柱状に変形される。フィルムの一方の側面に、Ｑチップまたは他のデバイスを使用してＤＣＭを適用し、他方の端部をフィルムの湿潤部分の上にプレスする。約１５〜２０分後、調製した管を取り出し、３５〜４０℃の真空オーブン中で２時間乾燥させた。
【０１７０】
実施例１９
実施例１８のポリマーチューブへのフリーラジカル開始剤の導入
フリーラジカル開始剤をシリンダーに導入するために、適切な溶媒または溶媒の混合物が選択されるべきである。溶媒は遊離の動径方向開始剤を溶解すべきであるが、ポリマーを溶解すべきではない。ポリマーはいくらかの開始剤がデバイスに吸収されるように、溶媒中でわずかに膨潤するだけであるべきである。ＡＩＢＮのような開始剤を溶媒（例えば、アセトンとヘプタンの１：１混合物）に溶解する。ポリマーシリンダーをＡＩＢＮ溶液中に既知の時間置き、次いで取り出し、空気中で２０分間乾燥させ、次いで真空オーブン中で５０℃で数時間乾燥させる。
【０１７１】
実施例２０
実施例１９のポリマーシリンダーの架橋
この実施例では、シリンダーがより高い温度、実施例えば１００℃以上に加熱することによって架橋される。デバイスが架橋されているか否かを試験するために、デバイスの一部をＤＣＭに加える。架橋されている場合、それは溶解すべきではない。架橋前のフィルムまたはシリンダーは、ＤＣＭに溶解可能である。
【０１７２】
実施例２１
スプレーコーティングによる管状基材の調製
スプレーコーティングのような管状キャスティング技術を用いて、側枝にＨＥＭＡまたはＡＥＭＡ官能基を含有するポリマーと遊離基開始剤ＡＩＢＮとの混合物からなる溶液をスプレーすることにより管状基材を形成する。噴霧技術によって調製された管状基材は、フリーラジカル重合による潜在的架橋を意図している。
【０１７３】
実施例２２
浸漬被覆による管状基材の調整
浸漬被覆のような管状キャスティング技術を用いて、側枝にＨＥＭＡまたはＡＥＭＡ官能基を含有するポリマーおよび遊離基開始剤AIBNの溶液から管状基材を形成する。浸漬被覆によって調製された管状基材は、フリーラジカル重合による潜在的架橋を意図している。
【０１７４】
実施例２３
溶媒キャスティング技術による実施例１７のコポリマーを含む架橋フィルムの調製
実施例１７のコポリマーから、溶媒キャスティング技術およびその後の熱処理を用いて、ゴム相中に架橋を有する架橋フィルムを調製した。実施例１７からの０．５グラムのコポリマーおよび２０ミリグラムのフリーラジカル開始剤AIBNを４０mlのＤＣＭに溶解した。完全に溶解するために、２〜３時間の撹拌を使用した。溶液を平坦な表面（ガラスペトリ皿）上に流延し、ゆっくりとした溶媒蒸発（室温条件で少なくとも１０〜１５時間、続いて真空乾燥）のために放置した。調製した溶媒キャストフィルムを８０〜１２０℃の温度で架橋した。熱処理の最適な持続時間および温度は、熱処理されたフィルムの残留硬化熱をモニターすることによって決定した。硬化に関連する発熱ピークが、熱処理フィルムのＤＳＣサーモグラムで観察されなかった場合、硬化は完了したとみなされた。
【０１７５】
先の実施例におけるように、ＡＩＢＮを含有する溶剤キャストフィルムは例えばステント製造に適した架橋チューブを得るために、熱処理の前に管状基材の形態に圧延することができる。
【０１７６】
【表１】
2021534316.tif 000023
【０１７７】
上記のすべての参考文献、特許、出願および記事は（オンラインで公開されているかどうかにかかわらず）公共の分野にあり、本明細書に完全に記載されているかのように、参考として援用される。
【０１７８】
参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれるものとして、以下がある：
J. R. Laird, E. J. Armstrong, Endovascular Today, 2014, 13(Suppl):9-11, 標題「表面大腿動脈ステントの概要」; C. DI Mario, H. Griffiths, O. Goktekin, N. Peeters, J. Verbist, M. Bosiers, K. Deloose, B. Heublein, R. Rohde, V. Kasese, C. Ilsley, R. Erbel. J. Interv. Card, 2004, 17(6):391-395, 標題「薬剤抜き取り生体吸収型マグネシウムステント」; M. Peuster, C. Hasse, T. Schloo, C. Fink, P. Beerbaum, C. von Schnakenburg, Biomaterials, 2006, 27(28):4955-4962, 標題「下行大動脈中の腐食しやすい周辺鉄のステントの長期の生物的適合性」 M. Bosiers, Cardiovasc. Interv. Rad. 2009, 32(3):424-435, 標題「AMS 洞察-ひざの下の重要な肢虚血治療のための吸収性金属ステント：６ヶ月の分析」; J. D. Wind, C. Staudt-Bickel, D. R. Paul, W. J. Koros, Macromolecules, 2003, 36, 1882-1888, 表題「二酸化炭素可塑化減少のためのポリイミド膜の固体共有結合架橋」 M. Werner, A. Micari, A. Cioppa, G. Vadala, A. Schmidt, H. Sievert, P. Rubino, A. Angelini, D. Scheinert, G. Biamino, JACC Cardiovasc. Interv. 2014, 7(3):305-312, 標題「表層性大腿動脈の新規の障害の治療の生物分解可能な周辺的なイガキ-タマイ・ステントの評価」。
【０１７９】
本開示の範囲は、特定の実施形態の説明によって限定されることを意図されておらず、特許請求の範囲によって定義される。特許請求の範囲の言語は特許請求の範囲に採用された言語に基づいて広く解釈されるべきであり、本明細書に記載された実施例に限定されるものではなく、出願の手続き中にも広く解釈されるべきであり、これらの実施例は、非排他的なものとして解釈されるべきである。
【０１８０】
本開示で説明された実装に対する種々の変形は当業者には容易に明らかであり得、本明細書で定義された一般的な原理は本開示の精神または範囲から逸脱することなく、他の実装に適用され得る。したがって、本開示は、本明細書に示される実施に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示される原理および特徴と一致する最も広い範囲が与えられるべきである。本開示の特定の実施形態は、以下に列挙されるか、または将来提示される請求項の設定に包含される。
【０１８１】
本開示の特定の実施形態は、本明細書の最後に提示される特許請求の範囲、または後日提示される他の特許請求の範囲に包含される。追加の実施形態は、以下の番号が付された実施形態のセットに包含される。
【０１８２】
実施形態１
エラストマー骨格単位（M）、非エラストマー骨格単位、および架橋性ペンダント基を含む、形態をとるように構成された生体適合性ポリマー予備硬化物であって；
ここで、架橋性ペンダント基の少なくとも一部はエステル交換のために構成されたｔｅｒｔ−ブチルエステル末端基を有し、活性化処理によりアクリロイルまたは（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アクリロイル末端基を有する活性形態に変換するように構成された潜在形態であり；
架橋性ペンダント基の潜在形態の少なくとも一部は、エラストマーまたは非エラストマー骨格単位中の炭素または窒素原子に結合され；
架橋性ペンダント基が硬化処理時に反応するように構成され、それによって、生体適合性ポリマー予備硬化物を硬化して生体適合性ポリマー後硬化物になる、
生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０１８３】
実施形態２
前記架橋性ペンダント基の潜在的形態は、構造式（Ia）
【０１８４】
【化２１】
2021534316.tif 000024
【０１８５】
で表され、
架橋性ペンダント基の活性形態は、構造式（IIa）または（IIb）
【０１８６】
【化２２】
2021534316.tif 000025
【０１８７】
で表される、
式中、*は、エラストマーまたは非エラストマー骨格単位中の炭素または窒素原子への結合点を示し、
LAは、単結合または−（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン−であり、
Ｚ1とＺ2は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮＨであり、
LB1は、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン−、−（Ｃ1−Ｃ10）アルケニレン−、または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−であり、
LB2は、−（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン−Ｏ−、−（Ｃ1−Ｃ10）アルケニレン−Ｏ−、または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−フェニレン−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−であり、
LB1またはLB2のフェニレンは、任意選択で（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲンから独立して選択された１、２または３の置換基で置換され、および
Ｒ0は、Hまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、
実施形態態１に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０１８８】
実施形態３
前記架橋性ペンダント基の活性形態が構造式（IIa）で表され、硬化処理が加熱およびエステル交換を含む、実施形態１または２に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０１８９】
実施形態４
前記架橋性ペンダント基の活性形態が構造式（IIb）で表され、硬化処理がフリーラジカル開始を含む、実施形態１または２に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０１９０】
実施形態５
前記非エラストマー骨格単位が、各々独立して構造式（IIIa）または（IIIb）で表される繰り返し単位を含み、
【０１９１】
【化２３】
2021534316.tif 000026
【０１９２】
式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立して、ＢｒまたはＩであり、
ｙ1、y2、y3およびy4は、それぞれ独立して、０、１、２、３または４であり、
Ａ1、Ａ2とＡ1は、それぞれ、以下の次の式
【０１９３】
【化２４】
2021534316.tif 000027
【０１９４】
からなる群(ただし、Ａ1、Ａ2またはＡ1が隣接する酸素原子と結びつきによって、酸素-酸素または酸素-窒素結合が暗示される場合、隣接する酸素原子は存在しない)から独立して選択され、
式（IIa）または（IIIb）のＡ1、Ａ2、およびＡ1基は、左から右、または右から左のいずれかに統合することができ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ30）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ30）アルケニレン、（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキレン、または（Ｃ2−Ｃ30）ヘテロアルケニレンであり、ここで、ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンはＯ、Ｓ、またはＮから選択される１、２、または３個のヘテロアトムを任意に含み、および
Ｒ3、ＲＸおよびＲyはそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンである、
実施形態１〜４のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０１９５】
実施形態６
前記非エラストマー骨格単位が、
【０１９６】
【化２５】
2021534316.tif 000028
【０１９７】
(式中、
ＲはHまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＺはOまたはＮＨであり、LB1は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン−、−（Ｃ1−Ｃ10）アルケニレン−または−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−フェニレン−（Ｃ1−Ｃ3）アルケニレン−であり、ここで、フェニレンは、任意選択で（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲンから独立に選択された１、２または３の置換基で置換されてよく)
からなる群から選択される繰り返し基からなることを特徴とする、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０１９８】
実施形態７
構造式（IVa）：
【０１９９】
【化２６】
2021534316.tif 000029
【０２００】
で表されるエラストマー骨格単位（M）が、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（＝O）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（＝O）O−、及び-Ｃ（＝O）O−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−からなる群から選択される繰り返し基、並びにこれらの任意の組合せを含む、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２０１】
実施形態８
前記エラストマー骨格単位（M）が、
【０２０２】
【化２７】
2021534316.tif 000030
【０２０３】
およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される繰り返し基を含む、実施形態１〜７のいずれか一つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２０４】
実施形態９
エラストマー骨格単位（M）がカプロラクトン、テトラメチレンオキシド、トリメチレンカーボネート、エチレングリコール、ジオキサノン、グリコリド、およびラクチドからなる群から選択されるモノマーから誘導され；そしてＭが選択された形態のモノマー、オリゴマー、ホモマクロマー、および任意のランダムまたはブロックコマクロマーを形成する、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２０５】
実施形態１０
構造式（IVa）
【０２０６】
【化２８】
2021534316.tif 000031
【０２０７】
で表されるエラストマー骨格単位（M）をｃ重量％；および
構造式（IIIa）、
【０２０８】
【化２９】
2021534316.tif 000032
【０２０９】
で表される第１の繰り返し基をａ重量％と
構造式（IIIb）
【０２１０】
【化３０】
2021534316.tif 000033
【０２１１】
で表される第２の繰り返し基をｂ重量％とを含む非エラストマー主鎖単位を含み、
（式中、ａ＋ｂ＋ｃ＝１００％）
ここで、架橋性ペンダント群の少なくとも一部は、構造式（Ia）、（IIa）または（IIb）の潜在型または活性型において、非エラストマー骨格単位中の第２の繰り返し群の炭素原子に結合している、
実施形態1〜９のいずれか一つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２１２】
実施形態１１
実施形態１０の生体適合性ポリマー予備硬化物：
Ａ1は−Ｃ（＝Ｏ）O−であり、
前記エラストマー骨格単位（Ｍ）は、式
【０２１３】
【化３１】
2021534316.tif 000034
【０２１４】
で表され、カプロラクトン、テトラメチレンオキシド、トリメチレンカーボネート、エチレングリコール、ジオキサノン、グリコリド、およびラクチドからなる群より選択されるモノマーから誘導される、
実施形態１０に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２１５】
実施形態１２
非エラストマー骨格単位中にある、第１の繰り返し基は、
【０２１６】
【化３２】
2021534316.tif 000035
【０２１７】
およびそれらの任意の組み合わせから選択され；
架橋性ペンダント基が結合した第２の繰り返し基は
【０２１８】
【化３３】
2021534316.tif 000036
【０２１９】
およびそれらの任意の組み合わせから選択され；
(式中、ＲはHまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、例えば酸メチル、酸エチル、プロピルおよびブチルであり、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり、ＬB1は−（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン−、−（Ｃ1−Ｃ10）アルケニレン−、または−（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン−フェニレン−（Ｃ1−Ｃ10）アルキレン−であり、ここで、フェニレンは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。)
実施形態１１に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２２０】
実施形態１３
硬化処理が、加熱およびエステル交換を含み、
非エラストマー骨格単位中にある、第１の繰り返し基は、
【０２２１】
【化３４】
2021534316.tif 000037
【０２２２】
であり、架橋性ペンダント基が結合している第２の繰り返し基は、
【０２２３】
【化３５】
2021534316.tif 000038
【０２２４】
またはそれらの任意の組み合わせである、
実施形態１２に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２２５】
実施形態１４
約50，000〜約100，000、約50，000〜約300，000、約50，000〜約500，000、約50，000〜約700，000、または約50，000〜約1,000，000g／molの重量平均分子量を有する、実施形態１３の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２２６】
実施形態１５
硬化処理が、加熱およびエステル交換を含み、非エラストマー骨格単位中にある、
第１の繰り返し基は、
【０２２７】
【化３６】
2021534316.tif 000039
【０２２８】
であり、架橋性ペンダント基が結合している第２の繰り返し基は、
【０２２９】
【化３７】
2021534316.tif 000040
【０２３０】
またはそれらの任意の組み合わせである、
実施形態１２に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２３１】
実施形態１６
約50，000〜約100，000、約50，000〜約300，000、約50，000〜約500，000、約50，000〜約700，000、または約50，000〜約1,000,000g／molの重量平均分子量を有する、実施形態１５の生体適合性ポリマー予備硬化物。
実施形態１７
硬化処理がフリーラジカル開始を含み、非エラストマー骨格単位中にある、
第１の繰り返し基は、
【０２３２】
【化３８】
2021534316.tif 000041
【０２３３】
であり、架橋性ペンダント基が結合している第２の繰り返し基は、
【０２３４】
【化３９】
2021534316.tif 000042
【０２３５】
またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１２に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２３６】
実施形態１８
約50，000〜約100，000、約50，000〜約300，000、約50，000〜約500，000、約50，000〜約700，000、または約50，000〜約1,000,000g／molの重量平均分子量を有する、実施形態１７の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２３７】
実施形態１９
硬化処理がフリーラジカル開始を含み、非エラストマー骨格単位中にある、
第１の繰り返し基は、
【０２３８】
【化４０】
2021534316.tif 000043
【０２３９】
であり、架橋性ペンダント基が結合している第２の繰り返し基は、
【０２４０】
【化４１】
2021534316.tif 000044
【０２４１】
またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１２に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２４２】
実施形態２０
約50，000〜約100，000、約50，000〜約300，000、約50，000〜約500，000、約50，000〜約700，000、または約50，000〜約１,000,000g／molの重量平均分子量を有する、実施形態１９の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２４３】
実施形態２１
構造式（Ｉ）で表される架橋性ペンダント基の潜在形態の少なくとも一部が、エラストマー骨格単位に結合している、実施形態１〜２０のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２４４】
実施形態２２
構造式（IIa）または（IIb）によって表される架橋性ペンダント基の活性形態の少なくとも一部が、エラストマー骨格単位に結合される、実施形態１〜２０のいずれか1つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２４５】
実施形態２３
エラストマー骨格単位（Ｍ）が、
【０２４６】
【化４２】
2021534316.tif 000045
【０２４７】
を１つ以上を含む、実施形態２２に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２４８】
実施形態２４
エラストマー骨格単位（Ｍ）が、グリセロールモノメタクリレートおよびトリメチルカーボネートから誘導されるコマクロマーを含む、実施形態２３に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２４９】
実施形態２５
下式で表されるコマクロマー
【０２５０】
【化４３】
2021534316.tif 000046
【０２５１】
（式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０〜５０の整数である）
を含むエラストマー主鎖単位（M）をｃ重量％；
下記非エラストマー主鎖単位中の第１の繰り返し基
【０２５２】
【化４４】
2021534316.tif 000047
【０２５３】
をａ重量％：および
非エラストマー骨格単位中の、架橋性ペンダント基が結合した第２の繰り返し基をb
重量％含み；
ここで、第２の繰り返し基は、
【０２５４】
【化４５】
2021534316.tif 000048
【０２５５】
またはそれらの任意の組み合わせであり、
ａ％、ｂ％、ｃ％の各々は、それぞれの繰り返し単位が存在する場合には、独立して、約１％〜約５％、約１％〜約１０％、約１％〜約１５％、約１％〜約２０％、約１％〜約２５％、約１％〜約３０％、約１％〜約３５％、約１％〜約４０％、約１％〜約４５％、約１％〜約５０％、約５％〜約１０％、約５％〜約１５％、約５％〜約２０％、約５％〜約２５％、約５％〜約３０％、約５％〜約３５％、約５％〜約４０％、約５％〜約４５％、または約５％〜約５０％(生体適合性ポリマー予備硬化物の重量基準)の範囲であり、a＋b＋c＝100％である、
実施形態２２または２３記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２５６】
実施形態２６
約50，000〜約100，000、約50，000〜約300，000、約50，000〜約500，000、約50，000〜約700，000、または約50，000〜約1,000,000g／molの重量平均分子量を有する、実施形態２５に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２５７】
実施形態２７
前記形態が、医療デバイス、医療用インプラント、またはその一部である実施形態１〜２６のいずれか一つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２５８】
実施形態２８
前記形態が、血管足場である実施形態２７に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２５９】
実施形態２９
前記形態が、管状である実施形態27または28に記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２６０】
実施形態３０
前記構成が、ステントまたはステントグラフトである実施形態２７〜２９のいずれか1つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物。
【０２６１】
実施形態３１
実施形態１〜３０のいずれか1つの生体適合性ポリマー予備硬化物は、その構成においてレーザーカットされるように構成される。
【０２６２】
実施形態３２
硬化処理が、加熱、エステル交換、フリーラジカル開始、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー後硬化物。
【０２６３】
実施形態３３
約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約９５％の架橋密度を含む、実施形態３２の生体適合性ポリマー後硬化物。
【０２６４】
実施形態３４
実施形態３２または３３の生体適合性ポリマー後硬化物は、本質的に放射線不透過性である。
【０２６５】
実施形態３５
実施形態３２〜３４のいずれか1つの生体適合性ポリマー後硬化物は、生体吸収性である。
【０２６６】
実施形態３６
実施形態３２〜３５のいずれか１つの生体適合性ポリマー後硬化物は、レーザー切断されるように構成される。
【０２６７】
実施形態３７
実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物、または実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー後硬化物を含むポリマー材料。
【０２６８】
実施形態３８
実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物、または実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー後硬化物を含む医療デバイス。
【０２６９】
実施形態３９
実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物を調製する工程、
活性化処理により架橋性ペンダント基の潜在型を活性化する工程、および
硬化処理により架橋性ペンダント基の活性型を架橋する工程、
を含む、実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載の生体適合性ポリマー後硬化物を調製する方法。
【０２７０】
実施形態４０
前記活性化工程が、前記架橋工程の、前に、実質的に同時に行われる、実施形態３９に記載の方法。
【０２７１】
実施形態４１
任意の順序で、１つ以上の活性化ステップおよび１つ以上の架橋ステップを含む、実施形態３９または４０に記載の方法。
【０２７２】
実施形態４２
前記生体適合性ポリマーを予備硬化させて前記形態を形成することをさらに含む、実施形態３９〜４１のいずれか1つに記載の方法。
【０２７３】
実施形態４３
レーザー切断などによって形態を修正して、血管足場デバイスまたはその一部を形成することをさらに含む、実施形態４２に記載の方法。
【０２７４】
実施形態４４
実施形態１〜３１のいずれか1つの生体適合性ポリマー予備硬化物を調製する工程、
活性化処理による架橋性ペンダント基の潜在型を活性化する工程、および
硬化処理による架橋性ペンダント基の活性型を架橋する工程、を含み、
ここで、生体適合性ポリマーの後硬化は生体吸収性であり、本質的に放射線不透過性である、実施形態３２〜３６のいずれか１つの生体適合性ポリマー後硬化を含む、ポリマー材料または医療デバイスを作製する方法。
【０２７５】
実施形態４５
前記活性化工程が、前記架橋工程の前に、実質的に同時に行われる、実施形態４４に記載の方法。
【０２７６】
実施形態４６
任意の順序で、１つ以上の活性化工程および1つ以上の架橋工程を含む、実施形態４４または４５に記載の方法。
【０２７７】
実施形態４７
活性化工程のいずれか１つの前に、実質的に同時に、生体適合性ポリマー予備硬化物が形態をとることを可能にすることをさらに含む、実施形態４５〜５６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
実施形態４８
架橋工程のいずれか１つの前に、それと実質的に同時に、またはそれに続いて、レーザー切断などによって形態を修正して、血管足場デバイスまたはその一部を形成することを更に含む。実施形態４７に記載の方法。
【０２７９】
実施形態４９
生体適合性ポリマーの硬化前または硬化後の１つまたは複数の機械的特性を決定することをさらに含み、１つまたは複数の機械的特性は、靭性、弾性、耐衝撃性、および破砕回復、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態４４〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【０２８０】
実施形態５０
実施形態４４〜４９のいずれか1つの方法の工程の全部または一部の任意の組み合わせを用いて作製されるポリマー材料。
【０２８１】
実施形態５１
実施形態４４〜４９のいずれか1つの方法の工程の全部または一部の任意の組み合わせを使用して作製されたポリマー材料を含む医療デバイス。
【０２８２】
実施形態５２
実施形態３８または５１の医療デバイスは、ステントまたはステントグラフトなどの血管スキャフォールドである。
【０２８３】
実施形態５３
形態が管状である、実施形態３７または５０に記載のポリマー材料、または実施形態３８および５１〜５２のいずれか1つに記載の医療デバイス。
【０２８４】
実施形態５４
実施形態４１または５５に記載のポリマー材料、または実施形態３８および５１〜５２のいずれか1つに記載の医療デバイスは、靭性、弾力性、耐衝撃性、破砕回復性、またはそれらの組み合わせがある。
【０２８５】
実施形態５５
コーティングをさらに含み、コーティングは、薬学的薬剤、または薬物、またはその両方を含む、実施形態４１または５５に記載のポリマー材料、または実施形態３８および５１〜５２のいずれか１つに記載の医療デバイス。
【０２８６】
実施形態６１
前述の実施形態のいずれか1つに記載の生体適合性ポリマー予備硬化物は、ホモポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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