(57)【要約】  本発明は、３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド、３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド及び３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミドのプロドラッグ、上記化合物を調製する方法、上記化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための、特に、腎疾患及び心血管疾患を治療及び／又は予防するための、上記化合物又は組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2021500365.tif 000064
〔式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2021500365.tif 000065
［式中、＃は、１，２，４−トリアゾリル−環への結合点を表す］
で表される基を表す〕
で表される化合物、又は、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物若しくはその前記塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項２】
Ｒ１は、式
【化３】
2021500365.tif 000066
［式中、＃は、１，２，４−トリアゾリル−環への結合点を表す］
で表される基を表す；
ことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
下記式
【化４】
2021500365.tif 000067
で表される請求項１に記載の（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素、又は、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物若しくはその前記塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項４】
下記式
【化５】
2021500365.tif 000068
で表される請求項１に記載の（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物若しくはその前記塩の溶媒和物のうちの１種類を調製する方法であって、
［Ａ］  式
【化６】
2021500365.tif 000069
〔式中、Ｒ１は、請求項１で与えられている一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されている意味を有する〕
で表される化合物を、第１段階において、オキシ塩化リンと反応させ、及び、第２段階において、加水分解して、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させ；
又は、
［Ｂ］  式
【化７】
2021500365.tif 000070
〔式中、Ｒ１は、請求項１で与えられている一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されている意味を有する〕
で表される化合物を、第１段階において、二リン酸テトラベンジルと反応させ、及び、第２段階において、そのベンジル基を還元条件下で除去して、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させ；
その後、適切な場合には、一般式（Ｉ）で表される化合物を、対応する溶媒及び／又は塩基で処理することによって、それらのそれぞれの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物又はその前記塩の溶媒和物に変換させてもよい；
ことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項６】
疾患を治療及び／又は予防するために使用するための、請求項１〜４のいずれかで定義されている化合物。
【請求項７】
糖尿病性腎症を包含する急性及び慢性の腎疾患、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群、月経困難症、心腎症候群、細胞外液量増加型（ｈｙｐｅｒｖｏｌｅｍｉｃ）及び細胞外液量正常型（ｅｕｖｏｌｅｍｉｃ）の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫及びＡＤＨ不適切分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療及び／又は予防する方法において使用のための、請求項１〜４のいずれかで定義されている化合物。
【請求項８】
糖尿病性腎症を包含する急性及び慢性の腎疾患、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群、月経困難症、心腎症候群、細胞外液量増加型（ｈｙｐｅｒｖｏｌｅｍｉｃ）及び細胞外液量正常型（ｅｕｖｏｌｅｍｉｃ）の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫及びＡＤＨ不適切分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療及び／又は予防するための医薬組成物を製造するための、請求項１〜４のいずれかで定義されている化合物の使用。
【請求項９】
医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれかで定義されている化合物及び１種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでいる、前記医薬組成物。
【請求項１０】
１種類以上の第１の活性成分（特に、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物）及び１種類以上のさらなる活性成分（特に、利尿薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸塩及びＮＯ供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化薬及び刺激薬、並びに、陽性変力薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、リン吸着薬及び／又はビタミンＤの代謝を調節する化合物からなる群から選択される１種類以上の付加的な治療薬）を含んでいる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
糖尿病性腎症を包含する急性及び慢性の腎疾患、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群、月経困難症、心腎症候群、細胞外液量増加型（ｈｙｐｅｒｖｏｌｅｍｉｃ）及び細胞外液量正常型（ｅｕｖｏｌｅｍｉｃ）の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫及びＡＤＨ不適切分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療及び／又は予防するための、請求項９又は１０で定義されている医薬組成物。
【請求項１２】
ヒト又は別の哺乳動物における糖尿病性腎症を包含する急性及び慢性の腎疾患、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群、月経困難症、心腎症候群、細胞外液量増加型（ｈｙｐｅｒｖｏｌｅｍｉｃ）及び細胞外液量正常型（ｅｕｖｏｌｅｍｉｃ）の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫及びＡＤＨ不適切分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療及び／又は予防する方法であって、そのような治療及び／又は予防を必要とするヒト又は別の動物に治療上有効な量の請求項１〜４のいずれかで定義されている１種類以上の化合物又は請求項９〜１０のいずれかで定義されている医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド、３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド及び３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミドのプロドラッグ、上記化合物を調製する方法、上記化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための、特に、腎疾患及び心血管疾患を治療及び／又は予防するための、上記化合物又は組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロドラッグは、実際の活性成分が遊離される前に、インビボにおいて酵素的な及び／又は化学的な生体内変換を１以上の段階で受ける、活性成分の誘導体である。プロドラッグの残基は、通常、基礎をなす活性成分の特性のプロフィールを改善するために使用される［Ｐ．  Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４７，  ２３９３（２００４）］。効果の最適なプロフィールを達成するためには、これに関連して、プロドラッグ残基の設計及び所望の遊離メカニズムを、個々の活性成分、適応症、作用部位及び投与経路と極めて的確に適合させることが必要である。多くの種類の医薬が、例えば、物理化学的プロフィール（特に、溶解性、能動的若しくは受動的な吸収特性、又は、組織特異的分布）を改善することにより達成された、基礎をなす活性成分と比較して改善された生物学的利用能を示すプロドラッグとして投与される。プロドラッグに関する広範囲の文献の中から挙げることのできる例は、以下のものである：Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｄ．），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，  １９８５。
【０００３】
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例４Ａ）、３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例６Ａ）及び３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例８Ａ）は、ＷＯ２０１７／１９１１０２−Ａ１（実施例１及び実施例２）及びＷＯ２０１７／１９１１０７−Ａ１（実施例１）に記載されているように、Ｖ１ａ受容体の極めて強力で選択的な拮抗薬である。
【化１】
2021500365.tif 000002
【０００４】
バソプレシンは、本質的に水のホメオスタシス及び血管の緊張を調節する、神経ホルモンである。それは、第３脳室（視床下部）の壁における視索上核及び室傍核の中の特殊な内分泌ニューロンにおいて産生され、そこから、神経突起に沿って下垂体（神経下垂体）の後葉に輸送される。そこでは、該ホルモンは、種々の生理学的刺激及び病態生理学的刺激に応答して血流中に放出される。神経ホルモンの調節の乱れは、本質的には、交感神経緊張の上昇及びレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の不適切な活性化において現れる。一方では、β受容体遮断薬によるこれらの成分の抑制、又は、他方では、アンジオテンシン受容体遮断薬によるこれらの成分の抑制は、現在、心血管疾患の薬理学的治療の本質的部分であるが、バソプレシン分泌の不適切な上昇は、現在でも、適切に治療することはできない。
【０００５】
バソプレシンは、主に、３種類の受容体（これらは、Ｖ１ａ受容体、Ｖ１ｂ受容体及びＶ２受容体として分類され、そして、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する）に結合することによって、その作用を発揮する。
【０００６】
Ｖ２受容体は、腎臓内の遠位尿細管上皮及び集合管の上皮の中に位置している。それらが活性化すると、これらの上皮は水に対して透過性になる。この現象は、上皮細胞の管腔膜におけるアクアポリン（特殊な水チャネル）の取り込みに起因する。従って、Ｖ２受容体に対するバソプレシンの作用を薬理学的に阻害することで、尿排泄が増大する。従って、Ｖ２拮抗活性を有する薬物は、水による身体の過負荷に関連した全ての病状を治療するのに特に適していると思われる。
【０００７】
Ｖ１ｂ受容体（Ｖ３受容体とも称される）は、主に中枢神経系において検出され得る。バソプレシンは、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）と一緒に、Ｖ１ｂ受容体を介して、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の基礎分泌及びストレス誘発性分泌を調節する。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体は、主に、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）に存在しているが、心筋細胞、線維芽細胞、及び、レニンの放出を制御する緻密斑の細胞又は糸球体メサンギウム細胞のような特殊化した腎細胞にも存在している［Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ  ＭＡ，  Ｍｙｅｒｓ  ＶＤ，  Ｒｅｃｃｈｉａ  ＦＡ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，  Ｔｉｌｌｅｙ  ＤＧ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２８（３），  ２２４−２３３，  （２０１６）］。バソプレシンによるＶＳＭＣ  Ｖ１ａ受容体の活性化は、細胞内カルシウム放出及びそれに応じた血管収縮を引き起こす。
従って、ＶＳＭＣ  Ｖ１ａ受容体の刺激は、血管抵抗の増大及び心臓後負荷の上昇を引き起こす。心拍出量は、Ｖ１ａ介在性血管収縮によって悪影響を受ける。
後負荷及び心筋細胞上のＶ１ａ受容体の直接刺激の増大は、心臓肥大及びリモデリング（線維症を包含する）を引き起こし得る。Ｖ１ａ受容体の心臓特異的過剰発現を有するマウスは、拡張及び左心室機能不全をもたらす心臓肥大を発生し、このことは、心不全の発生におけるＶ１ａ受容体の重要な役割を示唆している［Ｌｉ  Ｘ，  Ｃｈａｎ  ＴＯ，  Ｍｙｅｒｓ  Ｖ，  Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ  Ｉ，  Ｚｈａｎｇ  ＸＱ，  Ｓｏｎｇ  Ｊ，  Ｚｈａｎｇ  Ｊ，  Ａｎｄｒｅｌ  Ｊ，  Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  Ｈ，  Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ，  Ｋｏｃｈ  ＷＪ，  Ｈｙｓｌｏｐ  Ｔ，  Ｃｈｅｕｎｇ  ＪＹ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．；１２４，  ５７２−５８１（２０１１）］。
【０００９】
Ｖ１ａ受容体は、腎皮質及び髄質血管系においても発現され、そこでは、腎血管の血管収縮に介在し、腎血流全体に影響を及ぼす。従って、Ｖ１ａ受容体の活性化は、腎髄質血流を減少させて、さらなる病理学的過程、例えば、組織低酸素症、酸素の減少及びそれに応じた尿細管輸送過程のためのエネルギー供給の減少、並びに、メサンギウム細胞及び緻密斑細胞の直接的な損傷などを誘発し得る。
メサンギウムＶ１ａ受容体の活性化が、ＴＧＦβシグナル伝達を介在し、コラーゲンＩＶの産生を増加させることが示されている。このシグナル伝達は腎臓における細胞外マトリックスの蓄積及びリモデリングに寄与するが、同様のシグナル伝達経路は、心臓細胞（特に、心筋梗塞後の心臓細胞）においても生じると考えられており、このことは、バソプレシンレベルの病態生理学的な上昇に応答した肥大及び線維化のプロセスの発達におけるＶ１ａ受容体の中心的な役割を強調している［Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ  ＭＡ，  Ｍｙｅｒｓ  ＶＤ，  Ｒｅｃｃｈｉａ  ＦＡ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，  Ｔｉｌｌｅｙ  ＤＧ．  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２８（３），  ２２４−２３３（２０１６）］。
【００１０】
Ｖ１ａ受容体は、主にＶＳＭＣで発現され、血管機能に関与しているので、跛行及び重症肢虚血などの末梢動脈疾患（ＰＡＤ）並びに冠微小血管機能障害（ＣＭＤ）のような血管疾患との関連が考えられ得る。
【００１１】
これとは別に、Ｖ１ａ受容体は、ヒト血小板及び肝臓においても発現される。
血小板Ｖ１ａ受容体の意義は完全には理解されていないが、バソプレシンは、エクスビボで高濃度でＶ１ａ受容体を介してヒト血小板の凝集を誘発する。従って、Ｖ１ａ受容体拮抗薬によるバソプレシン誘発性血小板凝集の阻害は、Ｖ１ａ受容体を内因的に発現するヒト組織を利用する有用な薬理学的エクスビボアッセイである［Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ  Ｍ，  Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＪＭ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．；７６：１８５７−１８６４，  （１９８５）］。
【００１２】
バソプレシンは、肝Ｖ１ａ受容体の活性化を介して糖新生及びグリコーゲン分解を刺激する。動物研究によって、バソプレシンがＶ１ａ受容体拮抗薬によって阻害され得る耐糖能を損なうことが示されており、それによって、バソプレシン受容体Ｖ１ａと真性糖尿病との関連性がもたらされる［Ｔａｖｅａｕ  Ｃ，  Ｃｈｏｌｌｅｔ  Ｃ，  Ｗａｅｃｋｅｌ  Ｌ，  Ｄｅｓｐｏｓｉｔｏ  Ｄ，  Ｂｉｃｈｅｔ  ＤＧ，  Ａｒｔｈｕｓ  ＭＦ，  Ｍａｇｎａｎ  Ｃ，  Ｐｈｉｌｉｐｐｅ  Ｅ，  Ｐａｒａｄｉｓ  Ｖ，  Ｆｏｕｆｅｌｌｅ  Ｆ，  Ｈａｉｎａｕｌｔ  Ｉ，  Ｅｎｈｏｒｎｉｎｇ  Ｓ，  Ｖｅｌｈｏ  Ｇ，  Ｒｏｕｓｓｅｌ  Ｒ，  Ｂａｎｋｉｒ  Ｌ，  Ｍｅｌａｎｄｅｒ  Ｏ，  Ｂｏｕｂｙ  Ｎ．  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｐｌａｙ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｒａｔｓ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，  ５８（５），  １０８１−１０９０，  （２０１５）］。バソプレシンは、動物モデルにおいて、アルブミン尿症及び糖尿病誘発性腎症の発生に寄与することが示されており、このことは、ヒトにおける疫学的知見と一致する。
【００１３】
最近、バソプレシンが子癇前症の発生においても因果的役割を果たすらしいということが分かった。マウスにおいて妊娠中にバソプレシンを長期間注入することは、妊娠特異的高血圧を包含するヒト子癇前症に関連する母体及び胎児の主要な全ての表現型を誘導するのに充分である［Ｓａｎｔｉｌｌａｎ  ＭＫ，  Ｓａｎｔｉｌｌａｎ  ＤＡ，  Ｓｃｒｏｇｇｉｎｓ  ＳＭ，  Ｍｉｎ  ＪＹ，  Ｓａｎｄｇｒｅｎ  ＪＡ，  Ｐｅａｒｓｏｎ  ＮＡ，  Ｌｅｓｌｉｅ  ＫＫ，  Ｈｕｎｔｅｒ  ＳＫ，  Ｚａｍｂａ  ＧＫ，  Ｇｉｂｓｏｎ−Ｃｏｒｌｅｙ  ＫＮ，  Ｇｒｏｂｅ  ＪＬ．  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｉｎ  ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｖｅｒｙ  ｅａｒｌｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  ６４（４），  ８５２−８５９，  （２０１４）］。
【００１４】
月経困難症（周期性筋痙攣性骨盤痛を特徴とする婦人科疾患）を患っている女性では、月経中、バソプレシンのレベルが上昇する場合があり、それは、子宮筋層平滑筋の収縮を増強するように思われる。最近、選択的バソプレシンＶ１ａ受容体拮抗薬（レルコバプタン（ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ）／ＳＲ−４９０５９）がバソプレシンによって誘発される子宮内収縮を軽減し得ることが分かった。
【００１５】
これらの理由により、Ｖ１ａ受容体に対するバソプレシンの作用を阻害する作用物質は、幾つかの心血管疾患の治療に適していると考えられる。特に、バソプレシンの作用をＶ１ａ受容体に対して選択的に阻害する作用物質は、それ以外の点では正常血液量の（ｎｏｒｍｏｖｏｌｅｍｉｃ）患者、即ち、鬱血除去（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）（例えば、高用量のループ利尿薬又はＶ２拮抗薬による鬱血除去）が適さない患者にとって、及び、Ｖ２阻害を介して誘発される水利尿が不都合でありうる場合に、特に理想的なプロフィールをもたらす。
【００１６】
特定の４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル誘導体は、婦人科疾患（特に、月経困難症などの月経障害）の治療に有用であるバソプレシンＶ１ａ受容体拮抗薬として作用すると、ＷＯ２００５／０６３７５４−Ａ１及びＷＯ２００５／１０５７７９−Ａ１に記載されている。
【００１７】
ＷＯ２０１１／１０４３２２−Ａ１には、ビス−アリール結合１，２，４−トリアゾール−３−オン類の特定の群（これは、それらの５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル誘導体及び１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル誘導体を包含する）が、心臓血管疾患の治療及び／又は予防に有用なバソプレシンＶ２及び／又はＶ１ａ受容体の拮抗薬として開示されている。しかしながら、記載されている化合物は、Ｖ１ａ受容体に対する充分な選択性を示さず、ほとんどは、バソプレシンＶ１ａ及びＶ２受容体の両方に対する複合的な活性を示す。しかし、上記で概説したように、Ｖ１ａ受容体に対する高い親和性及び選択性は、鬱血除去が望ましくなく、鬱血除去が体液ホメオスタシスの調節不全（それ以外では正常血液量である個体における血漿浸透圧の低下を包含する）を引き起こし得る病状の治療に対して、望ましい必要条件である。
【００１８】
ＷＯ２０１６／０７１２１２−Ａ１においては、特定の５−（ヒドロキシアルキル）−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体が開示されており、これは、バソプレシンＶ１ａ及びＶ２受容体の両方の強力な拮抗薬として作用し、加えて、経口適用後に、インビボで、有意に増強された水利尿効力を示す。該化合物は、心血管疾患及び腎疾患の治療及び／又は予防に有用であると記載されている。しかし、上記で概説したように、Ｖ１ａ受容体に対する高い親和性及び選択性は、鬱血除去が望ましくなく、鬱血除去が体液ホメオスタシスの調節不全（それ以外では正常血液量である個体における血漿浸透圧の低下を包含する）を引き起こし得る病状の治療に対して、望ましい必要条件である。
【００１９】
ＷＯ２０１７／１９１１０７−Ａ１及びＷＯ２０１７／１９１１０２−Ａ１においては、特定の５−（カルボキサミド）−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体が記載されており、並びに、ＷＯ２０１７／１９１１１４−Ａ１においては、特定の５−（ヒドロキシアルキル）−１−ヘテロアリール−１，２，４−トリアゾール誘導体が記載されており、これらは、Ｖ１ａ受容体の極めて強力で選択的な拮抗薬を表し、そして、体液過剰を患っておらず、従って、鬱血除去すべきではない患者の腎疾患及び心血管疾患を治療及び／又は予防するのに特に有用である。
【００２０】
さらに、新規な５−（カルボキサミド）−置換１，２，４−トリアゾール誘導体、５−（フルオロアルキル）−置換１，２，４−トリアゾール誘導体及び３−（ヒドロキシアルキル）−置換１，２，４−トリアゾール誘導体が、バソプレシンＶ２及び／又はＶ１ａ受容体の拮抗薬として、ＷＯ２０１７／１９１１０５−Ａ１、ＷＯ２０１７／１９１１１２−Ａ１、ＷＯ２０１７／１９１１１５−Ａ１及びＷＯ２０１８／０７３１４４−Ａ１に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】ＷＯ２０１７／１９１１０２−Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２０１７／１９１１０７−Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６３７５４−Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２００５／１０５７７９−Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２０１１／１０４３２２−Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２０１６／０７１２１２−Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２０１７／１９１１１４−Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２０１７／１９１１０５−Ａ１
【特許文献９】ＷＯ２０１７／１９１１１２−Ａ１
【特許文献１０】ＷＯ２０１７／１９１１１５−Ａ１
【特許文献１１】ＷＯ２０１８／０７３１４４−Ａ１
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｐ．  Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４７，  ２３９３（２００４）
【非特許文献２】Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｄ．），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，  １９８５
【非特許文献３】Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ  ＭＡ，  Ｍｙｅｒｓ  ＶＤ，  Ｒｅｃｃｈｉａ  ＦＡ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，  Ｔｉｌｌｅｙ  ＤＧ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２８（３），  ２２４−２３３，  （２０１６）
【非特許文献４】Ｌｉ  Ｘ，  Ｃｈａｎ  ＴＯ，  Ｍｙｅｒｓ  Ｖ，  Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ  Ｉ，  Ｚｈａｎｇ  ＸＱ，  Ｓｏｎｇ  Ｊ，  Ｚｈａｎｇ  Ｊ，  Ａｎｄｒｅｌ  Ｊ，  Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  Ｈ，  Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ，  Ｋｏｃｈ  ＷＪ，  Ｈｙｓｌｏｐ  Ｔ，  Ｃｈｅｕｎｇ  ＪＹ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．；１２４，  ５７２−５８１（２０１１）
【非特許文献５】Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ  ＭＡ，  Ｍｙｅｒｓ  ＶＤ，  Ｒｅｃｃｈｉａ  ＦＡ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ，  Ｔｉｌｌｅｙ  ＤＧ．  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２８（３），  ２２４−２３３（２０１６）
【非特許文献６】Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ  Ｍ，  Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＪＭ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．；７６：１８５７−１８６４，  （１９８５）
【非特許文献７】Ｔａｖｅａｕ  Ｃ，  Ｃｈｏｌｌｅｔ  Ｃ，  Ｗａｅｃｋｅｌ  Ｌ，  Ｄｅｓｐｏｓｉｔｏ  Ｄ，  Ｂｉｃｈｅｔ  ＤＧ，  Ａｒｔｈｕｓ  ＭＦ，  Ｍａｇｎａｎ  Ｃ，  Ｐｈｉｌｉｐｐｅ  Ｅ，  Ｐａｒａｄｉｓ  Ｖ，  Ｆｏｕｆｅｌｌｅ  Ｆ，  Ｈａｉｎａｕｌｔ  Ｉ，  Ｅｎｈｏｒｎｉｎｇ  Ｓ，  Ｖｅｌｈｏ  Ｇ，  Ｒｏｕｓｓｅｌ  Ｒ，  Ｂａｎｋｉｒ  Ｌ，  Ｍｅｌａｎｄｅｒ  Ｏ，  Ｂｏｕｂｙ  Ｎ．  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  ｐｌａｙ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｒａｔｓ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，  ５８（５），  １０８１−１０９０，  （２０１５）
【非特許文献８】Ｓａｎｔｉｌｌａｎ  ＭＫ，  Ｓａｎｔｉｌｌａｎ  ＤＡ，  Ｓｃｒｏｇｇｉｎｓ  ＳＭ，  Ｍｉｎ  ＪＹ，  Ｓａｎｄｇｒｅｎ  ＪＡ，  Ｐｅａｒｓｏｎ  ＮＡ，  Ｌｅｓｌｉｅ  ＫＫ，  Ｈｕｎｔｅｒ  ＳＫ，  Ｚａｍｂａ  ＧＫ，  Ｇｉｂｓｏｎ−Ｃｏｒｌｅｙ  ＫＮ，  Ｇｒｏｂｅ  ＪＬ．  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｉｎ  ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｖｅｒｙ  ｅａｒｌｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  ６４（４），  ８５２−８５９，  （２０１４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
Ｖ１ａ受容体に対する高い選択性を有する活性プロフィールは、対象外に関連する望ましくない副作用を引き起こす可能性が低く、そして、所望の治療効果を達成し維持するのに必要とされる物質の量を低減させることの一助にもなるであろう。従って、例えば急性又は慢性の心疾患及び腎疾患などにおける、高いリスクを既に有している可能性のある患者の治療中の許容されない副作用及び／又は望ましくない薬物−薬物相互作用の可能性が制限される。
【００２４】
従って、本発明が解決すべき１つの技術的課題は、バソプレシンＶ１ａ受容体の強力な拮抗薬として作用する新規化合物を特定し提供することであると理解され得る。本発明のさらなる目的は、バソプレシンＶ１ａ受容体に対する高い親和性及び選択性を有する新規化合物を特定し提供することである。そのような化合物は、Ｖ２を阻害することによる水利尿の誘発を回避することが意図されている。該化合物は、さらに、例えば、それらのインビボ特性（例えば、それらの薬物動態学的特性及び薬力学的特性並びに／又はそれらの代謝プロフィール並びに／又はそれらの用量−活性の関係）に関して、従来技術から知られている化合物と比較して同様の又は改善された治療プロフィールを有することが意図されている。
【００２５】
しかしながら、Ｖ１ａ受容体の極めて強力で選択的な拮抗薬である実施例４Ａ、実施例６Ａ及び実施例８Ａの化合物は、水溶解度及び生理学的媒体中の溶解度が限られており、そのため、実施例４Ａ、実施例６Ａ及び実施例８Ａの化合物は、例えば、静脈内投与が困難である。さらに、それら化合物の経口投与された後の生物学的利用能は、改善されるべきである。従って、本発明の別の目的は、言及されている媒体中において改善された溶解度を有し、同時に、投与された後で患者体内において実施例４Ａ、実施例６Ａ及び実施例８Ａの化合物の制御された遊離を可能とし、及び／又は、経口投与された後で良好な生物学的利用能を有する、実施例４Ａ、実施例６Ａ及び実施例８Ａの化合物の誘導体又はプロドラッグを特定することであった。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
驚くべきことに、実施例４Ａ、実施例６Ａ及び実施例８Ａの化合物の特定のプロドラッグが、この特別なプロフィールを有しており、そして、Ｖ１ａ受容体の活性化に関連した疾患の治療及び／又は予防に対して本発明の化合物を有用なものにする、ということが分かった。本発明の化合物は、体液過剰を患っておらず、従って、鬱血除去すべきではない対象者における、腎疾患及び心血管疾患を治療及び／又は予防するのに特に有用である。
【００２７】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
2021500365.tif 000003
【００２８】
〔式中、
Ｒ１は、式
【化３】
2021500365.tif 000004
【００２９】
［式中、＃は、１，２，４−トリアゾリル−環への結合点を表す］
で表される基を表す〕
で表される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその前記塩の溶媒和物を提供する。
【００３０】
本明細書中に記載されている用語は、以下の意味を有する。
【００３１】
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書中で使用されている場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を包含する。
【００３２】
Ｒ１を表す基の式において、＃が付けられている線の終点は、炭素原子又はＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ１が結合している原子への結合の一部分である。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、同位体変種として存在することが可能である。従って、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の１種類以上の同位体変種を包含し、特に、一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物を包含する。
【００３４】
化合物又は試薬についての用語「同位体変種（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｖａｒｉａｎｔ）」は、そのような化合物を構成する同位体のうちの１種類以上が不自然な比率を示す化合物として定義される。
【００３５】
用語「一般式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種」は、そのような化合物を構成する同位体のうちの１種類以上が不自然な比率を示す一般式（Ｉ）で表される化合物として定義される。
【００３６】
表現「不自然な比率（ｕｎｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）」は、その天然存在比より高い、当該同位体の比率を意味する。本明細書において適用される同位体の天然存在比は、「Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  １９９７”，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ７０（１），  ２１７−２３５，  １９９８」に記載されている。
【００３７】
そのような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定な放射性同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどがある。
【００３８】
本明細書中で特定されている疾患の治療及び／又は予防に関して、一般式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種は、好ましくは、重水素を含んでいる（「一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物」）。１種類以上の放射性同位体（例えば、３Ｈ又は１４Ｃ）が組み込まれている一般式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種は、例えば、薬物及び／又は基質の組織分布試験において、有用である。これらの同位体は、それらの組み込み及び検出が容易であるので、特に好ましい。
陽電子を放出する同位体（例えば、１８Ｆ又は１１Ｃ）を一般式（Ｉ）で表される化合物に組み込ませることができる。一般式（Ｉ）で表される化合物のこれらの同位体変種は、インビボでの撮像用途において有用である。一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物及び１３Ｃ含有化合物は、臨床前試験又は臨床試験に関連して、質量分析において使用することができる（Ｈ．  Ｊ．  Ｌｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９８，  ２，  １３１）。
【００３９】
一般式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種は、概して、当業者には知られている方法で、例えば、本明細書中のスキーム及び／又は実施例に記載されている方法で、試薬をその試薬の同位体変種と置き換えることによって、好ましくは、重水素を含んでいる試薬と置き換えることによって、調製することができる。望ましい重水素化部位に応じて、場合により、Ｄ２Ｏに由来する重水素を、当該化合物に直接組み入れることができるか、又は、当該化合物の合成に有用な試薬の中に組み入れることができる（Ｅｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００６，  ６２，  １０９５４；  Ｅｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．，  ２００７，  １３，  ４０５２）。重水素ガスも、分子の中に重水素を組み入れるための有用な試薬である。触媒によるオレフィン結合の重水素化（Ｈ．  Ｊ．  Ｌｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９８，  ２，  １３１；  Ｊ．  Ｒ．  Ｍｏｒａｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６９，  ３４（６），  １８８９）及びアセチレン結合の重水素化（Ｎ．  Ｈ．  Ｋｈａｎ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９５２，  ７４（１２），  ３０１８；  Ｓ．  Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１１，  ５２，  ３８６５）は、重水素を組み入れるための直接的な経路である。炭化水素を含んでいる官能基において水素を重水素と直接交換するために、重水素ガスの存在下で金属触媒（即ち、Ｐｄ、Ｐｔ、及び、Ｒｈ）を使用することができる（Ｊ．  Ｇ．  Ａｔｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  米国特許第３９６６７８１号）。さまざまな重水素含有試薬及び合成ユニットが、例えば、「Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ」、「Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ，  ＵＳＡ」及び「ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ」などの会社から、市販されている。重水素−水素交換に関する最新のさらなる情報、例えば、「Ｈａｎｚｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５５，  ３９９２−３９９７，  １９９０」、「Ｒ．  Ｐ．  Ｈａｎｚｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １６０，  ８４４，  １９８９」、「Ｐ．  Ｊ．  Ｒｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５２，  ３３２６−３３３４，  １９８７」、「Ｍ．  Ｊａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １６（４），  ６８３−６８８，  １９９５」、「Ｊ．  Ａｔｚｒｏｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００７，  ４６，  ７７４４」、「Ｋ．  Ｍａｔｏｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０００，  １５１９−１５２０」、「Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１２／１１２３６３」において与えられている。
【００４０】
用語「一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物」は、１個以上の水素原子が１個以上の重水素原子で置き換えられており且つ一般式（Ｉ）で表される化合物の重水素化されたそれぞれの位置における重水素の存在度が重水素の自然の存在度（これは、約０．０１５％である）よりも高い、一般式（Ｉ）で表される化合物として定義される。特に、一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）で表される化合物の重水素化された各位置における重水素の存在度は、その位置又はそれらの位置において、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％より高く、好ましくは、９０％、９５％、９６％又は９７％より高く、さらに一層好ましくは、９８％又は９９％より高い。
重水素化されている各位置における重水素の存在度が重水素化されている別の位置における重水素の存在度から独立していることは、理解される。
【００４１】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中に１個以上の重水素原子を選択的に組み入れることによって、物理化学的特性を変えることが可能であり（例えば、酸性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００７，  １２９，  ４４９０；  Ａ．  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９６３，  ８５，  ２７５９；］、塩基性度［Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００５，  １２７，  ９６４１；  Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００３，  １２５，  １５００８；  Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅｒｒｉｎ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４４，  １４４］、親油性［Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９８４，  １９（３），  ２７１］）、及び／又は、当該分子の代謝プロフィールを変えることが可能であり、並びに、代謝産物に対する親化合物の比率又は形成される代謝産物の量を変化させることができる。そのような変化は、治療上の特定の利益をもたらすことができ、従って、一部の状況下では好ましい。代謝産物の比率が変化している、低減された代謝速度及び代謝スイッチング（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ）が報告されている（Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２；  Ｄ．  Ｊ．  Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９９，  ７７，  ７９）。親薬物及び代謝産物が受けるこれらの変化は、一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物の薬力学、耐容性及び効力に関する重要な結果を有し得る。場合によっては、重水素で置き換えることによって、望ましくない又は毒性の代謝産物の形成が低減又は排除され、そして、望ましい代謝産物の形成が増強される（例えば、「Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：  Ａ．  Ｍ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０１３，  ２６，  ４１０」、「Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ：  Ａ．  Ｅ．  Ｍｕｔｌｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １６９，  １０２」）。別の場合では、重水素化の主要な効果は、全身クリアランスの速度を低減させることである。結果として、当該化合物の生物学的半減期は長くなる。可能性がある臨床的な利益としては、低減されたピークレベル及び増大されたトラフレベルで同様の全身暴露を維持する能力などがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態学的／薬力学的関係に応じて、副作用が低減され及び効力が増強される可能性がある。この重水素効果の例は、ＭＬ−３３７（Ｃ．  Ｊ．  Ｗｅｎｔｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１３，  ５６，  ５２０８）及びオダナカチブ（Ｋ．  Ｋａｓｓａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２０１２／１１２３６３）である。さらに別の場合についても報告されており、この場合、代謝速度が低減されることによって、全身クリアランスの速度を変える���となく、薬物への暴露が増大している（例えば、「Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ：  Ｆ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ．  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ５６，  ２９５」、「Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ：  Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ７９９３」）。この効果を示す重水素化薬物は、必要とされる用量が低減され得る（例えば、所望の効果を達成するための投与回数の低減又は投与量の低減）、及び／又は、より低い代謝産物負荷（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｌｏａｄｓ）を生成し得る。
【００４２】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、代謝に関する複数の潜在的な攻撃部位を有し得る。物理化学的特性及び代謝プロフィールに対する上記効果を最適化するために、１以上の重水素−水素交換の特定のパターンを有する一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）で表される重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合させるか、及び／又は、一般式（Ｉ）で表される化合物の代謝酵素（例えば、チトクロームＰ４５０）に関する攻撃部位である場所に位置させる。
【００４３】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が本明細書中で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと解釈される。
【００４４】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離及び有効な治療剤への製剤化に耐えるのに充分な程度に頑強な化合物を意味する。
【００４５】
プロドラッグは、活性成分の誘導体である。用語「基礎をなす活性成分」、「基礎をなすそれぞれの薬物」及び「それぞれの薬物」は、本発明においては、同義語として使用されている
本発明の化合物は、さまざまな所望の置換基の位置及び種類に応じて、場合により、１つの不斉中心を含んでいる。１つの不斉炭素原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置で存在していることが可能であり、これはラセミ混合物を生じ得る。場合によっては、不斉は、所与の結合（例えば、特定されている化合物の置換されている２つの芳香族環を連結する中心結合）の周囲の制限された回転に起因して存在していることも可能である。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の、分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。そのような物質の精製及び分離は、当技術分野で既知の標準的な技術によって達成され得る。
【００４６】
光学異性体は、ラセミ混合物を慣習的な方法に従って分割することにより、例えば、光学活性な酸若しくは塩基を使用してジアステレオ異性体塩を形成させることにより、又は、共有結合性ジアステレオマーを形成させることにより、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びショウノウスルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの物理的及び／又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーへと分離させることができる。次いで、光学活性な塩基又は酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離させるための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択される、慣習的な誘導体化を伴う又は伴わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するＨＰＬＣカラム）の使用を含んでいる。キラル相を使用する適切なＨＰＬＣカラムは、市販されており、例えば、Ｄａｉｃｅｌによって製造されたもの（例えば、とりわけ、「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ」及び「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ」）であり、これらは、全て、日常的に選択することができる。誘導体化を伴う又は伴わない、酵素的な分離も有用である。本発明の光学的に活性な化合物は、さらに、光学的に活性な出発物質を使用するキラル合成によって得ることもできる。異なるタイプの異性体を互いから識別するためには、「ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ  （Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，  １１−３０，  １９７６）」を参照する。
【００４７】
本発明は、単一の立体異性体（例えば、（Ｒ）異性体又は（Ｓ）異性体）としての、又は、該立体異性体の任意の比率の任意の混合物としての、本発明化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー）の単離は、任意の適切な最先端の方法（例えば、クロマトグラフィー、特に、キラルクロマトグラフィー）によって達成される。
【００４８】
本発明に関連して、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、当該化合物が、キラル中心の絶対配置に関して、９５％を超える（好ましくは、９７％を超える）エナンチオマー過剰率で存在していることを意味するものと理解されるべきである。エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、ここでは、下記式を使用して、キラル相での対応するＨＰＬＣクロマトグラムを評価することによって計算する：
【数１】
2021500365.tif 000005
【００４９】
本発明は、さらに、本発明化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、塩（特に、薬学的に許容される塩）及び／又は共沈殿物も包含する。
【００５０】
本発明の化合物は、水和物として、又は、溶媒和物として、存在することが可能であり、この場合、本発明の化合物は、極性溶媒（特に、例えば、水、メタノール又はエタノール）を該化合物の結晶格子の構造要素として含んでいる。極性溶媒（特に、水）の量は、化学量論的な割合又は非化学量論的な割合で存在させることが可能である。化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）の場合、それぞれ、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、そのような全ての水和物又は溶媒和物を包含する。水和物、特に、ヘミ水和物（セミ水和物）は、本発明に関連して好ましい溶媒和物である。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、若しくは、遊離酸として、若しくは、両性イオンとして、存在することが可能であり、又は、塩の形態で存在することが可能である。該塩は、任意の塩、有機又は無機の付加塩、特に、任意の薬学的に許容される有機又は無機の付加塩であることが可能であり、これらは、薬学において慣習的に使用され、又は、これらは、例えば、本発明の化合物を単離若しくは精製するために使用される。
【００５２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の無機付加塩又は有機酸付加塩を意味する。例えば、「Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９」を参照されたい。
【００５３】
充分に酸性である本発明化合物の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩又はストロンチウム塩）、又は、アルミニウム塩若しくは亜鉛塩、又は、アンモニアに由来するアンモニウム塩、又は、１〜２０個の炭素原子を有する第１級、第２級若しくは第３級の有機アミン（例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオール）に由来するアンモニウム塩、又は、１〜２０個の炭素原子を有する第４級アンモニウムイオン（例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウム）との塩である。好ましいのは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩であり、最も好ましいのは、カリウム塩である。
【００５４】
本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、さまざまな既知方法で、本発明化合物を適切な塩基と反応させることによって調製する。
【００５５】
本発明は、本発明化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、又は、該塩の任意の比率における任意の混合物として、包含する。
【００５６】
本明細書中において、特に、実験セクションにおいて、中間体及び本発明の実施例の合成に関して、化合物が対応する塩基又は酸との塩の形態として言及されている場合、それぞれの調製方法及び／又は精製方法によって得られる該塩形態の正確な化学量論的組成は、殆どの場合、不明である。
【００５７】
別途特定されていない限り、塩に関する化学名又は構造式の接尾語、例えば、「ナトリウム塩」、「カリウム塩」、又は、「×Ｎａ＋」、「×Ｋ＋」は、塩形態を意味し、その塩形態の化学量論は、特定されていない。
【００５８】
このことは、合成中間体又は実施例の化合物又はその塩が、記載されている調製方法及び／又は精製方法によって、（定められていれば）不明な化学量論的組成を有する溶媒和物（例えば、水和物）として得られた場合にも、同様に当てはまる。
【００５９】
さらに、本発明は、本発明化合物の全ての可能な結晶形態又は多形体を、単一の多形体として、又は、２種類以上の多形体の任意の比率における混合物として、包含する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中
Ｒ１は、式
【化４】
2021500365.tif 000006
【００６１】
［式中、＃は、１，２，４−トリアゾリル−環への結合点を表す］
で表される基を表す〕
で表される化合物である。
【００６２】
好ましいのは、さらにまた、下記式
【化５】
2021500365.tif 000007
【００６３】
で表される（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素、又は、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその前記塩の溶媒和物である。
【００６４】
好ましいのは、さらにまた、下記式
【化６】
2021500365.tif 000008
【００６５】
で表される（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素である。
【００６６】
本発明は、本明細書の実験セクションにおいて開示されている一般式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００６７】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその前記塩の溶媒和物を調製する方法も提供し、ここで、該調製方法においては、
［Ａ］  式
【化７】
2021500365.tif 000009
【００６８】
〔式中、Ｒ１は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されている意味を有する〕
で表される化合物を、第１段階において、オキシ塩化リンと反応させ、及び、第２段階において、加水分解して、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させ；
又は、
［Ｂ］  式
【化８】
2021500365.tif 000010
【００６９】
〔式中、Ｒ１は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物に関して定義されている意味を有する〕
で表される化合物を、第１段階において、二リン酸テトラベンジルと反応させ、及び、第２段階において、そのベンジル基を還元条件下で除去して、一般式（Ｉ）で表される化合物を生成させ；
その後、適切な場合には、一般式（Ｉ）で表される化合物を、対応する溶媒及び／又は塩基で処理することによって、それらのそれぞれの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物又はその前記塩の溶媒和物に変換させてもよい。
【００７０】
反応［Ａ］における第１段階は、一般に、式（ＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、塩基の存在下、場合により添加物の存在下、好ましくは、−１０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、０℃〜＋３０℃で、オキシ塩化リンと反応させることによって実施する。該反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下で（例えば、０．５〜５ｂａｒで）実施することが可能であり；一般に、該反応は、大気圧下で実施する。
【００７１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン若しくはトルエン、又は、別の溶媒、例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランである。
【００７２】
適切な塩基は、例えば、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン、又は、ピリジンである。
好ましいのは、トリエチルアミンである。
【００７３】
適切な添加剤は、例えば、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
【００７４】
反応［Ａ］における第２段階は、一般に、塩基又は水を添加して、好ましくは、−１０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、０℃〜＋３０℃で、実施する。該反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下で（例えば、０．５〜５ｂａｒで）実施することが可能であり；一般に、該反応は、大気圧下で実施する。
【００７５】
適切な塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物水溶液、例えば、水性水酸化ナトリウム、水性水酸化リチウム若しくは水性水酸化カリウム、又は、水性アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、水性炭酸水素ナトリウム若しくは水性炭酸水素カリウム、又は、水性アルカリ金属炭酸塩、例えば、水性炭酸ナトリウム若しくは水性炭酸カリウムである。好ましいのは、炭酸水素ナトリウム水溶液である。
【００７６】
反応［Ｂ］における第１段階は、一般に、式（ＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、塩基の存在下、好ましくは、−１０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、０℃〜＋３０℃で、二リン酸テトラベンジルと反応させることによって実施する。該反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下で（例えば、０．５〜５ｂａｒで）実施することが可能であり；一般に、該反応は、大気圧下で実施する。
【００７７】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又は、別の溶媒、例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランである。
【００７８】
適切な塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、Ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド又はビス（トリメチルシリル）−リチウムアミドであり、好ましいのは、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミドである。
【００７９】
反応［Ｂ］における第２段階は、一般に、不活性溶媒の中で、好ましくは、−１０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、０℃〜＋３０℃で、還元剤を用いて実施する。該反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下で（例えば、０．５〜５ｂａｒで）実施することが可能であり；一般に、該反応は、大気圧下で実施する。
【００８０】
不活性溶媒は、例えば、エタノール、又は、ジオキサンと水の混合物若しくはテトラヒドロフランと水の混合物である。好ましいのは、エタノールである。
【００８１】
還元剤は、例えば、炭素担持パラジウムと水素、二水酸化パラジウム、二塩化スズ、三塩化チタン又はギ酸アンモニウムである。好ましいのは、炭素担持パラジウムと水素である。
【００８２】
式（ＩＩ）で表される化合物は、市販されているか、文献から知られているか、又は、文献に記載されている標準的な方法を適応させて、容易に入手可能な出発化合物から調製することができる。出発物質を調製するための詳細な手順及び参照文献については、出発物質及び中間体の調製に関するセクションの実験部分の中にも見いだすことができる。
【００８３】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物を調製する方法を包含し、ここで、該方法は、本明細書中の実験セクションに記載されている段階を含んでいる。
【００８４】
以下に記載されているスキーム及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物へと至る合成経路を例証しており、限定的であることは意図していない。
【００８５】
本発明の化合物の調製は、以下の合成スキームを用いて例証することができる。
【００８６】
スキーム１
【化９】
2021500365.tif 000011
【００８７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、当業者には既知の任意の方法によって、本明細書中に記載されている任意の塩（好ましくは、薬学的に許容される塩）に変換させることができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の任意の塩は、当業者には既知の任意の方法によって、遊離化合物に変換させることができる。
【００８８】
本発明の化合物は有益な薬理学的特性を有しており、そして、ヒト及び他の哺乳動物における種々の疾患及び疾患誘発状態を予防及び／又は治療するのに使用することができる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、有益な薬理学的作用スペクトル及び薬物動態学的プロフィールを示す。本発明の化合物は、驚くべきことに、バソプレシンＶ１ａ受容体を有効に阻害することが分かっており、従って、該化合物は、ヒト及び動物における疾患（好ましくは、腎疾患及び心血管疾患）を治療及び／又は予防するのに使用することが可能である。
【００８９】
本発明に関連して、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、病状若しくは状態、その発生及び／若しくは進行、並びに／又は、その症候を、抑制すること、遅延させること、緩和させること、軽減させること、低減させること、阻止すること、又は、それらの退縮を引き起こすことを包含する。用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、病状若しくは状態、その発生及び／若しくは進行、並びに／又は、その症候を、有するリスク、罹患するリスク又は経験するリスクを低減させることを包含する。用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を包含する。疾患、障害、病状又は状態の治療又は予防は、部分的又は完全であり得る。
【００９０】
本明細書の全体を通して、簡潔にするために、単数形が複数形より優先的に用いられているが、別途示されていない限り、一般に、単数形は複数形を包含することが意図されている。例えば、表現「患者に有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、患者における疾患を治療する方法」は、２種類以上の疾患を同時に治療すること、及び、一般式（Ｉ）で表される２種類以上の化合物を投与することを包含することが意図されている。
【００９１】
本発明の化合物は、バソプレシンＶ１ａ受容体の、極めて強力で、特に、選択的な、拮抗薬である。従って、本発明の化合物は、疾患を治療及び／又は予防するための、特に、腎疾患及び心血管疾患を治療及び／又は予防するための治療薬として、極めて有益であると予期される。
【００９２】
本明細書中で用いられている場合、用語「バソプレシンＶ１ａ受容体拮抗薬」は、バソプレシンＶ１ａ受容体を阻害（部分的に又は完全に）又は遮断することによって機能し、それによって、バソプレシンによる該受容体の活性化を妨げる化合物を意味する。
【００９３】
一実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｖ１ａ受容体において活性を示す。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｂ−４における研究に従って、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＶ１ａ受容体の阻害を示す。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｂ−４における研究に従って、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＶ１ａ受容体の阻害を示す。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｂ−４における研究に従って、１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＶ１ａ受容体の阻害を示す。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｂ−４における研究に従って、５ｎＭ未満のＩＣ５０でＶ１ａ受容体の阻害を示す。
【００９４】
別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｖ１ａ受容体において選択的に活性を示し、そして、別のバソプレシン受容体（例えば、Ｖ１ｂサブタイプ及び／又はＶ２サブタイプ）においては、それほど活性を示さず、実質的にそれほど活性を示さず、及び／又は、不活性である。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｂ−４における研究に従って測定された場合、Ｖ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に対して少なくとも１０倍選択的である。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｂ−４における研究に従って測定された場合、Ｖ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に対して少なくとも１５倍選択的である。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｂ−４における研究に従って測定された場合、Ｖ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に対して少なくとも２０倍選択的である。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、Ｂ−４における研究に従って測定された場合、Ｖ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体に対して少なくとも３０倍選択的である。
【００９５】
本発明の化合物は、腎疾患、特に、急性及び慢性の腎疾患、糖尿病性腎疾患、並びに、急性及び慢性の腎不全を治療及び／又は予防するのに適している。一般的な用語「腎疾患（ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）」又は「腎疾患（ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）」は、腎臓が血液から老廃物を濾過し除去することができない一連の状態について記載する。腎疾患の主要な２つの形態が存在する：急性腎疾患（急性腎傷害、ＡＫＩ）、及び、慢性腎疾患（ＣＫＤ）。本発明の化合物は、さらに、複数の傷害、例えば、虚血再潅流傷害、放射線造影剤投与、心肺バイパス手術、ショック及び敗血症から生じる急性腎傷害の後遺症を治療及び／又は予防するのに使用することができる。本発明の意味において、用語「腎不全（ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）」又は「腎機能不全（ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）」は、以下のものを包含する：腎機能不全の急性症状及び慢性症状の両方、並びに、基礎腎疾患又は関連腎疾患、例えば、腎低潅流、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害性疾患、例えば、原発性及び先天性の腎疾患、腎炎、アルポート症候群、腎炎症、免疫学的腎疾患、例えば、腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎疾患、毒性物質により誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；最小変化糸球体腎炎（リポイド）；膜性糸球体腎炎；局所分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）；溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、アミロイドーシス、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、糖尿病性及び非糖尿病性の腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群であって、例えば、クレアチニン及び／若しくは水排出の異常低下、尿素、窒素、カリウム及び／若しくはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素（例えば、グルタミルシンテターゼ）の活性の変化、尿浸透圧若しくは尿量の変化、増加した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸血症及び／又は透析の必要性などによって、診断的に特徴付けることができるもの。本発明は、さらに、腎機能不全の後遺症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、並びに、骨及び炭水化物代謝の障害を治療及び／又は予防するための、本発明化合物の使用も包含する。本発明の化合物は、多発性嚢胞腎疾患（ＰＣＫＤ）及びＡＤＨ不適切分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療及び／又は予防するのにも適している。
【００９６】
本発明に関連して、本発明の化合物で治療及び／又は予防することができる心血管疾患としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：急性及び慢性の心不全、例えば、悪化性慢性心不全（又は、心不全による入院）、並びに、例えば、鬱血性心不全、動脈性高血圧、抵抗性高血圧、動脈性肺高血圧、冠動脈疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、心房性及び心室性の不整脈、心房調律及び心室調律の障害、並びに、伝導障害、例えば、Ｉ度〜ＩＩＩ度の房室ブロック（ＡＶＢ  Ｉ〜ＩＩＩ）、上室頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈性不整脈、トルサードドポアント頻拍、並びに、心房性期外収縮及び心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー頻拍、並びに、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症ショック及びアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮）、さらに、血栓塞栓性疾患及び虚血、例えば、末梢潅流障害、再潅流傷害、動脈及び静脈の血栓症、心筋機能不全、内皮機能不全、微小血管及び大血管の損傷（血管炎）、並びに、再狭窄予防、例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植及びバイパス手術の後の再狭窄予防、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症及び複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪過多症、肥満、代謝症候群、一過性虚血性発作、脳卒中、炎症性心血管疾患、末梢血管疾患及び心血管疾患、末梢循環障害、冠状動脈及び末梢動脈の攣縮、並びに、浮腫、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫及び心不全関連浮腫。
【００９７】
本発明の意味において、用語「心不全」は、より具体的な又は関連した疾患形態、例えば、右心不全、左心不全、全体的な機能不全、虚血性心筋症、拡張性心筋症、先天性心不全、心臓弁欠損、心臓弁欠損を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁機能不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁機能不全、三尖弁狭窄、三尖弁機能不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁機能不全、複合心臓弁欠損、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓貯蔵障害（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、駆出率が維持された心不全（ＨＦｐＥＦ、又は、拡張期心不全）及び駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ、又は、収縮性心不全）なども包含する。
【００９８】
本発明の化合物は、心腎症候群（ＣＲＳ）及びその種々のサブタイプを治療及び／又は予防するのに特に有用であり得る。この用語は、一方の臓器における急性又は慢性の機能不全が他方の急性又は慢性の機能不全を誘発し得る、心臓及び腎臓の特定の疾患を包含する。
【００９９】
さらに、本発明の化合物は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、例えば、跛行及び重症肢虚血、並びに、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、例えば、ＣＭＤ  １型〜４型、原発性及び続発性のレイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢自律神経障害、糖尿病性細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性四肢潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患を治療及び／又は予防するために、並びに、創傷治癒を促進するために、使用することができる。
【０１００】
さらに、本発明の化合物は、泌尿器疾患並びに男性及び女性の泌尿生殖器系の疾患、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、神経因性過活動膀胱（ＯＡＢ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、尿失禁（ＵＩ）、例えば、混合性、切迫性、ストレス性及び溢流性の尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、勃起不全、月経困難症及び子宮内膜症を治療するのにも適している。
【０１０１】
本発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、α１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発肺気腫）及び嚢胞性線維症（ＣＦ）を治療及び／又は予防するのにも使用することができる。さらに、本発明の化合物は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）及び別の形態の肺高血圧、例えば、左心室疾患、ＨＩＶ感染、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は肺線維症に関連した肺高血圧を治療及び／又は予防するのにも使用することができる。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物は、肝硬変、腹水、糖尿病及び糖尿病性合併症（例えば、神経障害及び腎症）を治療及び／又は予防するのにも使用することができる。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物は、中枢神経障害、例えば、不安状態、鬱病、緑内障、癌（例えば、特に、肺腫瘍）及び概日リズムのずれ（例えば、時差ぼけ及び交代制勤務）を治療及び／又は予防するのにも適している。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物は、疼痛状態、副腎の疾患、例えば、褐色細胞腫及び副腎卒中、腸の疾患、例えば、クローン病及び下痢、月経障害、例えば、月経困難症、子宮内膜症、早期陣痛及び子宮収縮抑制を治療及び／又は予防するのにも有用であり得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、それらの活性及び選択性プロフィールにより、急性及び慢性の腎疾患、例えば、糖尿病性腎症、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、冠動脈微小血管機能障害（ＣＭＤ）、レイノー症候群及び月経困難症を治療及び／又は予防するのに特に適していると考えられる。
【０１０６】
上記疾患は、ヒトにおいて充分に特徴付けられているが、別の哺乳動物においても同等の病因で存在し、本発明の化合物及び方法でそれらにおいて治療することができる。
【０１０７】
かくして、本発明は、さらに、疾患（特に、上記疾患）を治療及び／又は予防するための、本発明化合物の使用にも関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記疾患）を治療及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、本発明化合物の使用にも関する。
【０１０９】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記疾患）を治療及び／又は予防する方法における、本発明化合物の使用にも関する。
【０１１０】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記疾患）を治療及び／又は予防する方法にも関し、ここで、該方法は、有効量の少なくとも１種類の本発明化合物を使用することによる。
【０１１１】
別の態様によれば、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類以上のさらなる活性成分（特に、疾患（特に、上記疾患）を治療及び／又は予防するためのさらなる活性成分）を含んでいる薬学的組合せ（特に、医薬）を包含する。
【０１１２】
特に、本発明は、
・  １種類以上の第１の活性成分、特に、上記で定義されている一般式（Ｉ）で表される化合物；及び、
・  １種類以上のさらなる活性成分、特に、疾患（特に、上記疾患）を治療及び／又は予防するためのさらなる活性成分；
を含んでいる、薬学的組み合わせを包含する。
【０１１３】
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者には知られているように用いられ、ここで、該組み合わせは、固定されている組み合わせ、固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）であることができる。
【０１１４】
本発明における「固定されている組み合わせ」は、当業者には知られているように用いられ、そして、例えば、第１の活性成分（例えば、本発明の一般式（Ｉ）で表される１種類以上の化合物）及びさらなる活性成分が１の単位投与形態の中に又は単一の実在物の中に一緒に存在しているような、組み合わせとして定義される。「固定されている組み合わせ」の１つの例は、第１の活性成分及びさらなる活性成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定されている組み合わせ」の別の例は、第１の活性成分及びさらなる活性成分が混合されることなく１の単位の中に存在している薬学的組み合わせである。
【０１１５】
本発明における「固定されていない組み合わせ」又は「キットオブパーツ」は、当業者には知られているように用いられ、そして、第１の活性成分及びさらなる活性成分が１より多い単位の中に存在している組み合わせとして定義される。
固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツの１つの例は、前記第１の活性成分及び前記さらなる活性成分が別々に存在している組み合わせである。固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツの構成成分は、別々に、順次に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）又は経時的に時間差で、投与することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、単独の薬剤として投与することができるか、又は、その組み合わせが許容されない有害作用を引き起こすことがない場合には、１種類以上の別の薬学的に活性な成分と組み合わせて投与することができる。本発明は、そのような薬学的組み合わせも包含する。例えば、本発明の化合物は、疾患（特に、上記疾患）を治療及び／又は予防するための既知薬剤と組み合わせることができる。
【０１１７】
特に、本発明の化合物は、以下のものと固定された組み合わせ又は独立した組み合わせで、使用することができる：
・  抗血栓薬、例えば及び好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬又は線維素溶解促進性物質の群から選択される抗血栓薬；
・  降圧薬、例えば及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、ＮＥＰ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−遮断薬、β−遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群から選択される降圧薬；
・  抗糖尿病薬（血糖降下薬又は抗高血糖薬）、例えば及び好ましくは、インスリン及び誘導体、スルホニル尿素類、ビグアニド類、チアゾリジンジオン類、アカルボース、ＤＰＰ４阻害薬、ＧＬＰ−１類似体又はＳＧＬＴ阻害薬（グリフロジン類）；
・  有機硝酸塩及びＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ−１、及び、吸入されたＮＯ；
・  環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、５及び／又は９の阻害薬、特に、ＰＤＥ−５阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、ＣＴＰ−４９９又はＰＦ−００４８９７９１；
・  陽性変力薬、例えば、強心性配糖体（ジゴキシン）、並びに、β−アドレナリン作動薬及びドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン又はドブタミン；
・  ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド若しくは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）又はウロジラチン；
・  カルシウム増感剤、例えば及び好ましくは、レボシメンダン；
・  可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ−非依存性及びヘム−非依存性である活性化薬、例えば及び好ましくは、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２及びＷＯ０２／０７０５１０に記載されている化合物；
・  グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ−非依存性であるがヘム−依存性である刺激薬、例えば及び好ましくは、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７及びＷＯ２０１２／０５９５４９に記載されている化合物；
・  ｃＧＭＰの合成を刺激する薬剤、例えば及び好ましくは、ｓＧＣモジュレーター、例えば、例えば及び好ましくは、リオシグアト、シナシグアト、ベリシグアト又はＢＡＹ１１０１０４２；
・  ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害薬、例えば、シベレスタット又はＤＸ−８９０（レルトラン（ｒｅｌｔｒａｎ））；
・  シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、特に、チロシン及び／又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブ又はタンデュチニブ；
・  心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジン若しくはトリメタジジン、又は、完全若しくは部分的アデノシンＡ１受容体作動薬、例えば、ＧＳ−９６６７（以前は、ＣＶＴ−３６１９として知られていた）、カパデノソン及びネラデノソンビアラネート（ＢＡＹ１０６７１９７）；
・  心拍数に影響を及ぼす化合物、例えば及び好ましくは、イバブラジン；
・  心臓ミオシン活性化薬、例えば及び好ましくは、オメカムティブメカビル（ＣＫ−１８２７４５２）；
・  抗炎症薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン及びナプロキセン、糖質コルチコイド、例えば及び好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド若しくはフルチカゾン、又は、５−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗薬、ＴＮＦ−α阻害薬、及び、ケモカイン受容体拮抗薬、例えば、ＣＣＲ１、２及び／又は５阻害薬；
・  脂質代謝を改変する薬剤、例えば及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬の群から選択される薬剤、例えば及び好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬。
【０１１８】
抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬及び線維素溶解促進性物質の群から選択される化合物を意味すると理解される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、血小板凝集阻害薬（例えば及び好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン又はジピリダモール）と組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、トロンビン阻害薬（例えば及び好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジン又はエノキサパリン）と組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例えば及び好ましくは、チロフィバン又はアブシキシマブ）と組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、第Ｘａ因子阻害薬（例えば及び好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２又はＳＳＲ−１２８４２８）と組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬（例えば及び好ましくは、クマリン）と組み合わせて投与する。
【０１２５】
降圧薬は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、ＮＥＰ阻害薬、バソペプチターゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−遮断薬、β−遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬（例えば及び好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼム）と組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、α−１受容体遮断薬（例えば及び好ましくは、プラゾシン又はタムスロシン）と組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、β遮断薬（例えば及び好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロール）と組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩ受容体拮抗薬（例えば及び好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、エンブサルタン又はアジルサルタン）と組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、バソペプチターゼ阻害薬又は中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害薬（例えば及び好ましくは、サクビトリル、オマパトリラート又はＡＶＥ−７６８８）と組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、二重アンジオテンシンＡＩＩ受容体拮抗薬／ＮＥＰ阻害薬（ＡＲＮＩ）（例えば及び好ましくは、ＬＣＺ６９６）と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害薬（例えば及び好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、ベナゼプリル又はトランドプリル）と組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬（例えば及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、テゾセンタン、シタクスセンタン、アボセンタン、マシテンタン又はアトラセンタン）と組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、レニン阻害薬（例えば及び好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００又はＳＰＰ−８００）と組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（例えば及び好ましくは、フィネレノン、スピロノラクトン、カンレノン、カンレノンカリウム、エプレレノン、エサキセレノン（ＣＳ−３１５０）若しくはアパラレノン（ＭＴ−３９９５）、ＣＳ−３１５０又はＭＴ−３９９５）と組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬（例えば及び好ましくは、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、キシパミド、インダパミド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロロタリドン、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロリド又はトリアムテレン）と組み合わせて投与する。
【０１３７】
脂質代謝を改変する薬剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害薬、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δの作動薬、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害薬（例えば及び好ましくは、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、ＢＡＹ６０−５５２１又はＣＥＴＰ−ワクチン（Ａｖａｎｔ））と組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬（例えば及び好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５又はアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４））と組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、スタチン類のクラスのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えば及び好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチン）と組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害薬（例えば及び好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４又はＴＡＫ−４７５）と組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害薬（例えば及び好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はＳＭＰ−７９７）と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害薬（例えば及び好ましくは、インプリタピド、Ｒ−１０３７５７、ＢＭＳ−２０１０３８又はＪＴＴ−１３０）と組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬（例えば及び好ましくは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾン）と組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬（例えば及び好ましくは、ＧＷ５０１５１６又はＢＡＹ６８−５０４２）と組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害薬（例えば及び好ましくは、エゼチミブ、チクエシド又はパマクエシド）と組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リパーゼ阻害薬（例えば及び好ましくは、オルリスタット）と組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤（例えば及び好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）又はコレスチミド）と組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害薬（例えば及び好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５又はＳＣ−６３５）と組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬（例えば及び好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）又はニコチン酸）と組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＴＧＦβ拮抗薬（例として及び好ましくは、ピルフェニドン又はフレソリムマブ）と組み合わせて投与する。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＨＩＦ−ＰＨ阻害薬（例として及び好ましくは、モリデュスタット又はロキサデュスタット）と組み合わせて投与する。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＣＣＲ２拮抗薬（例として及び好ましくは、ＣＣＸ−１４０）と組み合わせて投与する。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＴＮＦα拮抗薬（例えば及び好ましくは、アダリムマブ）と組み合わせて投与する。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ガレクチン−３阻害薬（例として及び好ましくは、ＧＣＳ−１００）と組み合わせて投与する。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＢＭＰ−７作動薬（例として及び好ましくは、ＴＨＲ−１８４）と組み合わせて投与する。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ｐ５３モジュレーター（例として及び好ましくは、ＱＰＩ−１００２）と組み合わせて投与する。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＮＯＸ１／４阻害薬（例として及び好ましくは、ＧＫＴ−１３７８３１）と組み合わせて投与する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ビタミンＤの代謝に影響を及ぼす薬物（例として及び好ましくは、コレカルシフェロール又はパラカルシトール）と組み合わせて投与する。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、細胞増殖抑制剤（例として及び好ましくは、シクロホスファミド）と組み合わせて投与する。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、免疫抑制剤（例として及び好ましくは、シクロスポリン）と組み合わせて投与する。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リン吸着薬（例として及び好ましくは、セベラマー又は炭酸ランタン）と組み合わせて投与する。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、副甲状腺機能亢進症の治療用のカルシウム受容体作動薬と組み合わせて投与する。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、鉄欠乏の治療用の薬剤（例として及び好ましくは、鉄製品）と組み合わせて投与する。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、高尿酸血症（ｈｙｐｅｒｕｒｉｋａｅｍｉａ）の治療用の薬剤（例として及び好ましくは、アロプリノール又はラスブリカーゼ）と組み合わせて投与する。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、貧血の治療用の糖タンパク質ホルモン（例として及び好ましくは、エリスロポエチン）と組み合わせて投与する。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、免疫療法用の生物製剤（例として及び好ましくは、アバタセプト、リツキシマブ、エクリズマブ又はベリムマブ）と組み合わせて投与する。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、Ｊａｋ阻害薬（例として及び好ましくは、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＳＫ２５８６１８４、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）又はＴＧ１０１３４８）と組み合わせて投与する。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、微小血栓の治療用のプロスタサイクリン類似体と組み合わせて投与する。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アルカリ療法（例として及び好ましくは、重炭酸ナトリウム）と組み合わせて投与する。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ｍＴＯＲ阻害薬（例として及び好ましくは、エベロリムス又はラパマイシン）と組み合わせて投与する。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＮＨＥ３阻害薬（例として及び好ましくは、ＡＺＤ１７２２）と組み合わせて投与する。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ｅＮＯＳモジュレーター（例として及び好ましくは、サプロプテリン）と組み合わせて投与する。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＣＴＧＦ阻害薬（例として及び好ましくは、ＦＧ−３０１９）と組み合わせて投与する。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬（血糖降下薬又は抗高血糖薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ））（例として及び好ましくは、インスリン及び誘導体、スルホニル尿素類、例えば、トルブタミド、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、ＪＢ２５３及びＪＢ５５８、メグリチニド類、例えば、レパグリニド及びナテグリニド、ビグアニド類、例えば、メトホルミン及びブホルミン、チアゾリジンジオン類、例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えば、ミグリトール、アカルボース及びボグリボース、ＤＰＰ４阻害薬、例えば、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン及びテネリグリプチン、ＧＬＰ−１類似体、例えば、エキセナチド（同様に、エキセンジン−４）、リラグルチド、リキシセナチド及びタスポグルチド、又は、ＳＧＬＴ阻害薬（グリフロジン類）、例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン及びエンパグリフロジン）と組み合わせて投与する。
【０１７６】
特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗糖尿病薬、有機硝酸塩及びＮＯ供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化薬及び刺激薬並びに陽性変力薬からなる群から選択される１種類以上の付加的な治療薬と組合せて投与する。
【０１７７】
特に好ましいさらなる実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗糖尿病薬、有機硝酸塩及びＮＯ供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化薬及び刺激薬、陽性変力薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、リン吸着薬及び／又はビタミンＤの代謝を調節する化合物からなる群から選択される１種類以上の付加的な治療薬と組合せて投与する。
【０１７８】
従って、さらなる実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１種類の化合物及び疾患（特に，上記疾患）を治療及び／又は予防するための１種類以上の付加的な治療薬を含んでいる医薬組成物に関する。
【０１７９】
さらに、本発明の化合物は、研究及び診断において、又は、当技術分野においてよく知られている分析用参照標準などとして、それ自体で、又は、組成物中で、使用することができる。
【０１８０】
本発明の化合物を医薬品としてヒト及び別の哺乳動物に投与する場合、それらは、それら自体で投与することができるか、又は、１種類以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた活性成分（例えば、０．１％〜９９．５％の活性成分、さらに好ましくは、０．５％〜９０％の活性成分）を含んでいる医薬組成物として投与することができる。
【０１８１】
従って、別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１種類の化合物を慣習的には１種類以上の不活性で無毒性の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物、並びに、疾患（特に、上記疾患）を治療及び／又は予防するためのその使用に関する。
【０１８２】
本発明の化合物は、全身活性及び／又は局所活性を有することが可能である。
この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、肺経路、鼻経路、舌下経路、舌経路、頬経路、直腸経路、膣経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路、耳経路を介して投与することができるか、又は、インプラント若しくはステントとして投与することが可能である。
【０１８３】
これらの投与経路に関して、本発明の化合物は、適切な投与形態で投与することができる。
【０１８４】
経口投与の場合、本発明の化合物は、本発明の化合物を迅速に及び／又は改変された方法で送達する、当技術分野で既知の投与形態に製剤することが可能であり、例えば、錠剤（非被覆錠剤、又は、被覆錠剤、例えば、遅く溶解するか若しくは不溶性である腸溶性コーティング又は制御放出コーティングを有する被覆錠剤）、口腔内崩壊錠剤、フィルム剤／ウエハー剤、フィルム／凍結乾燥物剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルション剤、懸濁液剤、エアロゾル剤又は溶液剤に製剤することが可能である。本発明の化合物は、結晶質形態及び／又は非晶質形態及び／又は溶解された形態で、上記投与形態の中に組み入れることが可能である。
【０１８５】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内（ｉｎｔｒａｌｕｍｂａｌ））、又は、吸収を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）、実施することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物又は無菌粉末の形態にある注射及び注入のための調製物である。
【０１８６】
別の投与経路に適している例は、以下のものである：吸入用の医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、噴霧器］、点鼻剤、経鼻溶液剤、鼻スプレー剤；舌、舌下又は口腔投与用の錠剤／フィルム剤／ウエハー剤／カプセル剤；坐剤；点眼剤、眼軟膏剤、眼浴剤、眼球インサート剤、点耳剤、耳スプレー剤、耳粉末剤、耳リンス剤、耳タンポン剤；膣カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション、振盪混合物（ｍｉｘｔｕｒａｅ  ａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液剤、エマルション剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、パッチ剤）、ミルク剤、ペースト剤、泡剤、散粉用粉末剤、インプラント又はステント。
【０１８７】
本発明の化合物は、上記投与形態の中に組み入れることができる。これは、自体既知の方法で、薬学的に適切な賦形剤と混合させることによって、実施することができる。薬学的に適切な賦形剤としては、とりわけ、以下のものなどがある：
・  充填剤及び担体（例えば、セルロース、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標））；
・  軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）；
・  坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪（ｈａｒｄ  ｆａｔ））；
・  溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド、脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）；
・  界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））；
・  緩衝液、酸及び塩基（例えば、リン酸アニオン、炭酸アニオン、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）；
・  等張化剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）；
・  吸着剤（例えば、高分散シリカ）；
・  粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び／又は結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、アルギン酸塩、ゼラチン）；
・  崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））；
・  流動調節剤（ｆｌｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、滑沢剤、流動促進剤及び離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））；
・  コーティング剤（例えば、糖、シェラック）、及び、迅速に溶解するか又は溶解が加減されているフィルム又は拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））；
・  カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
・  合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコー、並びに、これらのコポリマー及びブロックコポリマー）；
・  可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）；
・  浸透促進剤；
・  安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）；
・  防腐剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）；
・  着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）；
・  芳香剤、甘味剤、香味及び／又は臭気マスキング剤。
【０１８８】
本発明は、さらに、少なくとも１種類の本発明化合物を、慣習的には、１種類以上の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含んでいる、医薬組成物、及び、本発明によるそれらの使用をに関する。
【０１８９】
心血管疾患及び腎疾患を治療するのに有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物において上記で確認されている状態の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を上記状態を治療するために使用される既知の活性成分又は薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量を、それぞれの所望の適応症の治療に関して容易に決定することができる。これらの状態のうちの１種類の治療において投与する活性成分の量は、使用する特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別並びに治療対象の状態の性質及び程度などの考慮事項に応じて、広範囲にさまざまであり得る。
【０１９０】
投与する活性成分の総量は、一般に、１日当たり、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、好ましくは、１日当たり、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から、４週間に１回の投与までの範囲である。また、特定の期間にわたって患者に薬物を投与しない「休薬日（ｄｒｕｇ  ｈｏｌｉｄａｙｓ）」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体的なバランスにとって有益である可能性がある。単位投与量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することが可能であり、そして、１日１回以上で、又は、１日１回未満で、投与することができる。注射（例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射）によって投与するための平均１日投与量、及び、注入技術を使用して投与するための平均１日投与量は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。例示としては、本発明の化合物は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの投与量で、好ましくは、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１ｍｇ／体重ｋｇの投与量で、非経口投与することができる。
経口投与においては、代表的な投与量範囲は、約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約０．０１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。上記で記載した値の中間の範囲も、本発明の一部であると意図されている。
【０１９１】
もちろん、各患者に関する具体的な初期投与計画及び継続する投与計画は、担当診断医によって確認された状態の性質及び重症度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組合せなどに応じて変動するであろう。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル又は組成物の所望の治療方法及び投与回数は、慣習的な治療試験を用いて当業者が確認することができる。
【０１９２】
以下の代表的な実施形態によって、本発明について例証する。本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【０１９３】
以下の試験及び実施例におけるパーセントは、別途示されていない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液に関して報告されている溶媒比、希釈比及び濃度は、それぞれ、体積基準である。
【０１９４】
実験セクション
実験セクション  −  一般的な部分
ＮＭＲピークの形態は、スペクトル中に現れたとおりに示されており、高次効果の可能性については考慮していない。
【０１９５】
化学名は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ製のＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを使用して作成した。場合により、ＡＣＤ／Ｎａｍｅで得られた名称の代わりに、商業的に入手可能な試薬の一般に認められている名称を用いた。
【０１９６】
以下の表１は、本文中で説明されていない限り、この段落及び実施例セクションにおいて用いられている略語について記載している。他の略語は、それ自体が当業者には慣習的である意味を有する。
【０１９７】
表１．  略語
以下の表は、本明細書中で使用されている略語について記載している。
【表１】
2021500365.tif 000012
【０１９８】
本出願において記載されている本発明のさまざまな態様について以下の実施例によって例証するが、それら実施例は本発明を決して限定するものではない。
【０１９９】
本明細書中に記載されている試験実験の実施例は本発明を例証するためのものであり、本発明は、記載されている実施例に限定されるものではない。
【０２００】
その合成が実験部分に記載されていない全ての試薬は、市販されているか、又は、既知化合物であるか、又は、当業者には知られている方法で既知化合物から製造することができる。
【０２０１】
本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要であり得る。有機化合物の精製は当業者にはよく知られており、同じ化合物を精製する幾つかの方法が存在し得る。場合により、精製は不要であり得る。場合により、該化合物は、結晶化によって精製することができる。場合により、不純物は、適切な溶媒を使用して撹拌除去することができる。場合により、該化合物は、クロマトグラフィー（特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー）によって、例えば、プレパックシリカゲルカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ自動精製システム（ＳＰ４（登録商標）又はＩｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））と組合されたＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）又はＫＰ−ＮＨ（登録商標））及び溶離液（例えば、ヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの勾配）を使用するクロマトグラフィー（特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー）によって、精製することができる。場合により、該化合物は、分取ＨＰＬＣによって、例えば、適切なプレパック逆相カラムと組合されたダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製機及び溶離液（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又は水性アンモニアなどの添加物を含んでいてもよい水とアセトニトリルの勾配）を使用する分取ＨＰＬＣによって、精製することができる。
【０２０２】
場合により、上記精製方法は、塩の形態にある充分な塩基性官能性又は酸性官能性を有する本発明化合物（例えば、充分に塩基性である本発明化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明化合物の場合、例えば、アンモニウム塩）をもたらし得る。このタイプの塩は、それぞれ、当業者には既知のさまざまな方法によって、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることができるか、又は、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離された本発明化合物及び本明細書中に記載されている本発明化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するために該化合物を生物学的アッセイに適用することが可能な唯一の形態ではないということは、理解されるべきである。
【０２０３】
本明細書中の以下に記載されている本発明の合成中間体及び実施例の場合、対応する塩基又は酸の塩の形態で特定されている任意の化合物は、一般に、個々の調製方法及び／又は精製方法によって得られた、正確な化学量論的な組成が未知の塩である。従って、より詳細に特定されていない限り、名称及び構造式に付加されているもの、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、「カリウム塩」、「二カリウム塩」、「リン酸水素塩」、「リン酸塩」、又は、「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」、「ｘ  Ｋ＋」、「ｘ  Ｃａ２＋」、「ｘ  Ｍｇ２＋」などは、そのような塩の場合において化学量論的な意味で理解されるべきではなく、単に、その中に存在している塩形成成分に関する記述的特質を有しているのみである。
【０２０４】
このことは、合成中間体又は実施例又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製方法によって化学量論的な組成（定義されているタイプである場合）が不明な溶媒和物（例えば、水和物）の形態で得られた場合にも、同様に当てはまる。
【０２０５】
ＨＰＬＣ法及びＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  １．２分  ５％Ａ  →  ２．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．４０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２０６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
機器ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；  機器の型  ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１％ギ酸；  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；  勾配：０．０分  １０％Ｂ  →  ２．５分  ９５％Ｂ  →  ３．５分  ９５％Ｂ；  オーブン：５０℃；  流量：０．９０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適な積分経路  ２１０−３００ｎｍ。
【０２０７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；  ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  ０．３分  ９０％Ａ  →  １．７分  ５％Ａ  →  ３．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：１．２０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０２０８】
方法４（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ｏｒ  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８  １０μｍ、１２５×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；  勾配：３分  １０％Ｂ、１７．５分  ９５％Ｂ、１９．５分  １００％Ｂ、２０分  １０％Ｂ；  流量：７５ｍＬ／分；  実行時間：２０分；  ２１０ｎｍで検出。
【０２０９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ；  機器  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ５０×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋１．０ｍＬ（アンモニア水溶液、２５％）／Ｌ、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；  勾配：０．０分  ９２％Ａ  →  ０．１分  ９２％Ａ  →  １．８分  ５％Ａ  →  ３．５分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．４５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ（２０８−４００ｎｍ）。
【０２１０】
マイクロ波オーブン
使用したマイクロ波反応器は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）のロボット６０を備えたＩｎｉｔｉａｔｏｒ＋マイクロ波システムであった。
【０２１１】
Ｘ線回折法
透過型回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ及びＰＩＸｃｅｌカウンター（マルチチャネル）：
【表２】
2021500365.tif 000013
【０２１２】
熱重量分析法
ＴＧＡ  ７  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ；  製造元：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ；  加熱速度：１０Ｋ分−１；  パージガス：窒素、２０−３０ｍＬ／分；  るつぼ：開放型アルミニウム製るつぼ；  サンプル調製：なし。
【０２１３】
赤外線スペクトル
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ３７  分光計；  スペクトル分解能  ２ｃｍ−１；  個別測定の数  ６４；波数範囲  ４０００−５５０ｃｍ−１；  サンプル調製：なし。
【実施例】
【０２１４】
実験セクション  −  出発物質及び中間体
実施例１Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル
【化１０】
2021500365.tif 000014
【０２１５】
２Ｌ容の反応容器の中で、１００ｇ（２７３ｍｍｏｌ）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝酢酸（合成は、ＷＯ２０１０／１０５７７０−Ａ１において実施例８Ａとして記載されている）、４３．３ｇ（５４７ｍｍｏｌ）のピリジン及び３３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを３００ｍＬのＴＨＦに溶解させた。得られた溶液を、５℃で、５２．８ｇ（４３８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロパノイルクロリドで１５分間にわたって処理し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。０℃まで冷却した後、溶液の温度を１０℃〜２０℃に維持しながら、１８３ｍＬの２８％アンモニア水溶液を１時間かけて添加し、次いで、得られた混合物を５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、内部温度を１０℃〜２０℃に維持しながら、５００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び３００ｍＬの２０％水性クエン酸を添加した。相を分離し、その有機相を３００ｍＬの２０％水性クエン酸で洗浄し、その後、３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に、３００ｍＬの１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を、油性残渣が得られるまで、減圧下６０℃で蒸発させた。
次いで、３００ｍＬのＴＨＦを添加し、その溶液を油性溶液が得られるまで再度蒸発させた。この操作を２回繰り返した。その油性残渣を３６０ｍＬのＴＨＦの中に再度入れ、１０℃〜２０℃の温度で、１７２ｇ（８２０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物で２０分間処理した。次いで、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。７２０ｍＬの４−メチル−２−ペンタノン及び６５０ｍＬの７．５％水酸化ナトリウム水溶液を１０℃〜２０℃の温度で添加した。最後に、そのｐＨ値を、７．５％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝９．５に調節した。相が分離した後、その有機相を４５０ｍＬの１０％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。その有機相を、１２００ｍＬのｎ−ヘプタンを添加しながら、減圧下８０℃の温度で蒸発させた。形成された懸濁液を２０℃まで冷却し、形成された固体を濾過し、２００ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、次いで、減圧下（５０℃，３０ｍｂａｒ）で乾燥させて、８８ｇ（理論値の９３％）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリルが固体として得られた。
【０２１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.78 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.17 (s, 2 H), 4.34-4.23 (m, 1 H), 3.98 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H).  実施例２Ａ
メチル２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート
【化１１】
2021500365.tif 000015
【０２１７】
４Ｌ容の反応容器の中で、１６００ｍＬのメタノールの中の２００ｇ（５７６．９ｍｍｏｌ）の｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝アセトニトリル（実施例１Ａ）を５．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）のナトリウムメタノラート（メタノール中、３０％）で処理し、得られた混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。次いで、その溶液を、油性溶液が得られるまで、減圧下５０℃で蒸発させた。２０００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、その溶液を、体積が８００ｍＬになるまで濃縮した。次いで、３０００ｍＬのｎ−ヘプタンを添加し、懸濁液が形成された。２０℃で冷却した後、その固体を濾過し、５００ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、次いで、減圧下（５０℃，３０ｍｂａｒ）で乾燥させて、１７５ｇ（理論値の８０％）のメチル２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデートが固体として得られた。
【０２１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.93 (br. s, 1H), 4.50 (s, 2 H), 4.35-4.23 (m, 1 H), 3.96 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.67 (s, 3 H)..
実施例３Ａ
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２】
2021500365.tif 000016
【０２１９】
１．０ｇのメチル２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（実施例２Ａ、２．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１０℃まで冷却し、次いで、３８８ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のクロロオキソ酢酸メチル及び０．５５ｍＬ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。次いで、得られた混合物を３０分間撹拌した。その反応混合物に、１．１０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１：１）と０．６５ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと５０６ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の無水硫酸銅（ＩＩ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させてあらかじめ撹拌したものを添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、その水相を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、７７７ｍｇ（理論値の５０％）の標題化合物が固体として得られた。
【０２２０】
LC-MS (方法 1): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 592.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.93 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H).
実施例４Ａ
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化１３】
2021500365.tif 000017
【０２２１】
１．８０ｇの３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３Ａ、３．０４ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中の７Ｎ、７０．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）で精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥させて、１．４９ｇ（理論値の８５％）の標題化合物が固体として得られた。
【０２２２】
LC-MS (方法 3): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.22-5.07 (m, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.16-3.94 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H).
実施例５Ａ
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化１４】
2021500365.tif 000018
【０２２３】
アルゴン下、１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（実施例２Ａ）を３ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液を、０℃で、７５μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４０μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のクロロオキソ酢酸メチルで処理し、次いで、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、９３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンを添加し、その後、１４５μＬ（０．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、マイクロ波オーブンの中で１２０℃で１時間撹拌し、次いで、蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（方法４）で精製して、７５ｍｇ（理論値の３２％）の標題化合物が得られた。
【０２２４】
LC-MS (方法 2): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 591.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.07-7.56 (m, 8H), 6.91 (d, 1H), 5.17 (d, 2H), 4.37-4.21 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
実施例６Ａ
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化１５】
2021500365.tif 000019
【０２２５】
アンモニア溶液（メタノール中の７Ｎ、０．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の中の５５ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例５Ａ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、その混合物を蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（方法４）で精製して、５５ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２２６】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 576.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.23 (s, 1H), 8.00-7.55 (m, 9H), 6.90 (d, 1H), 5.22-5.01 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.10-3.76 (m, 2H).
実施例７Ａ
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル
【化１６】
2021500365.tif 000020
【０２２７】
１５０ｍｇのメチル−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝エタンイミデート（実施例２Ａ、２６．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を０℃まで冷却し、次いで、５８．２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のクロロオキソ酢酸メチル及び２７５μＬ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌し、再度０℃まで冷却した。次いで、６２．６ｍｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２−ヒドラジノピリジンを添加し、その反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、１時間撹拌し、その後、密閉されたバイアルの中でマイクロ波を照射しながら１２０℃で１時間撹拌した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）で精製した。その生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥させて、２５．３ｍｇ（理論値の１１％）の標題化合物が得られた。
【０２２８】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z = 558.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.70-8.24 (m, 2H), 7.89-7.56 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.46-4.20 (m, 1H), 3.79 (s, 5H).
実施例８Ａ
３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【化１７】
2021500365.tif 000021
【０２２９】
５．１ｇの３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例７Ａ、９．１３４ｍｍｏｌ）を４２．５ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中の７Ｎ、２９７ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その溶液を氷の上に注ぎ、その混合物を１０分間撹拌した。
その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、それによって、３．５ｇの粗製生成物が得られた。その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７／３）で精製して、４．００ｇ（理論値の８１％）の標題化合物が固体として得られた。
【０２３０】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.62 分; MS (ESIpos): m/z = 543.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H).
実験セクション  −  実施例
実施例１
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素
【化１８】
2021500365.tif 000022
【０２３１】
０℃で、３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例４Ａ、２．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６３５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７２０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、オキシ塩化リン（４８０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、室温で５０分間撹拌した。その後、水（４．０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを室温で蒸発させた。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その水相を、塩酸溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝１とし、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法４）で精製して、１．３２ｇ（理論値の５８％）の標題化合物が得られた。
【０２３２】
LC-MS (方法 3): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (d, 1H), 8.58-8.29 (m, 2H), 8.07-7.82 (m, 2H), 7.79-7.45 (m, 4H), 5.33-5.00 (m, 2H), 4.95-4.77 (br
m, 1H), 4.29-3.89 (m, 2H), 3.36 (br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例１−１
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素半水和物
【化１９】
2021500365.tif 000023
【０２３３】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（４．４６ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を４４６ｍＬのトルエンに懸濁させた懸濁液を２５℃で７日間撹拌した。その固体を濾過し、その濾液を蒸発させた。その固体及び濾液から得られた残渣を一緒に混合させ、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ、５５：４５）の混合物に懸濁させた。得られた混合物を４０℃で８日間撹拌した。その固体物質を濾過し、Ｘ線回折法で調べて、その固体物質は、結晶性物質（半水和物形態）としての標題化合物に対応していた。
【表３】
2021500365.tif 000024
【表４】
2021500365.tif 000025
【０２３４】
実施例２
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素カリウム
【化２０】
2021500365.tif 000026
【０２３５】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、１０４ｍｇ、１５８μｍｏｌ）を水（３．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム（３１．６ｍｇ、３１６μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、１２４ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２３６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.80 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.95
(dd, 1H), 7.72-7.57 (m, 4H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.99-4.55 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.07 (m, 2H).
実施例３
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素カリウム
【化２１】
2021500365.tif 000027
【０２３７】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、３５．０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム（５．３３ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３９．５ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２３８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.80 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H),
7.97-7.91 (m, 1H), 7.71-7.57 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.90-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.23-4.10 (m, 2H).
実施例４
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素ナトリウム
【化２２】
2021500365.tif 000028
【０２３９】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、３５．０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸二ナトリウム（５．６５ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、４１．２ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２４０】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.92 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.88-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例５
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素ナトリウム
【化２３】
2021500365.tif 000029
【０２４１】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、３５．０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素ナトリウム（４．４８ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３８．６ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２４２】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 657 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.81 (m, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H),
7.97-7.92 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 5.42-5.36 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.68 (s, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例６
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素リチウム
【化２４】
2021500365.tif 000030
【０２４３】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、３５．０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を水酸化リチウム水和物（１：１）（４．４７ｍｇ、１０７μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３８．７ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２４４】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.91 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.90-4.68 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.06 (m, 2H).
実施例７
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素リチウム
【化２５】
2021500365.tif 000031
【０２４５】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、３５．０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を水酸化リチウム水和物（１：１）（２．２４ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３８．３ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２４６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.83 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.94 (dd,
1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 5.42-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.89-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例８
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸カルシウム
【化２６】
2021500365.tif 000032
【０２４７】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、１００ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶解させた溶液を炭酸カルシウム（１５．２ｍｇ、１５２μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、９３．９ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２４８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.69 分; MS (ESIpos): m/z = 657.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.92 (m, 1H), 7.72-7.57 (m, 4H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.91-4.66 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.09 (m, 2H).
実施例９
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸マグネシウム
【化２７】
2021500365.tif 000033
【０２４９】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、３５．０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸マグネシウム（４．４９ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、４０．１ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２５０】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.81 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H),
7.98-7.91 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.92-4.60 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例１０
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素
【化２８】
2021500365.tif 000034
【０２５１】
０℃で、３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例６Ａ、１０００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３１８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。オキシ塩化リン（２４０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、室温で５０分間撹拌した。その後、水（２．０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを室温で蒸発させた。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その水相を、塩酸溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝１とし、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法４）で精製して、８７６ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０２５２】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 656.0 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.30 (br s, 1H), 7.96-7.50 (m, 8H
), 5.25-4.96 (m, 2H), 4.97 - 4.74 (br m, 1H), 4.26-3.91 (m, 2H), 3.57 (
br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例１１
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素カリウム
【化２９】
2021500365.tif 000035
【０２５３】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１０、３５．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム（１０．７ｍｇ、１０７μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、４０．４ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２５４】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 656.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H),
7.73-7.59 (m, 5H), 5.38-5.33 (m, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例１２
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素カリウム
【化３０】
2021500365.tif 000036
【０２５５】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１０、３５．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム（５．３４ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３６．３ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２５６】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 656.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H),
7.71-7.58 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.90-4.67 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.19-4.09 (m, 2H).
実施例１３
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素ナトリウム
【化３１】
2021500365.tif 000037
【０２５７】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１０、３５．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸二ナトリウム（５．６６ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３７．９ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２５８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 656.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H),
7.74-7.57 (m, 5H), 5.40-5.22 (m, 2H), 4.92-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.04 (m, 2H).
実施例１４
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素ナトリウム
【化３２】
2021500365.tif 000038
【０２５９】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１０、３５．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素ナトリウム（４．４８ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３６．２ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２６０】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.47 分; MS (ESIpos): m/z = 656.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H),
7.72-7.59 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.90-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.09 (m, 2H).
実施例１５
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸マグネシウム
【化３３】
2021500365.tif 000039
【０２６１】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１０、３５．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸マグネシウム（４．５０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３７．３ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２６２】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 656.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H),
7.72-7.58 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.92-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.09 (m, 2H).
実施例１６
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸カルシウム
【化３４】
2021500365.tif 000040
【０２６３】
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１０、３５．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を酢酸カルシウム一水和物（９．４０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３７．９ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２６４】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 656.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.00-7.91 (m, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H),
7.73-7.55 (m, 5H), 5.42-5.22 (m, 2H), 4.99-4.50 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.27-3.99 (m, 2H).
実施例１７
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素
【化３５】
2021500365.tif 000041
【０２６５】
０℃で、３−（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例８Ａ、２００ｍｇ、３６８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６７．５ｍｇ、５５２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７７μＬ、５５０μｍｏｌ）で処理した。次いで、オキシ塩化リン（５２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、室温で５０分間撹拌した。その後、水（４２０μＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを室温で蒸発させた。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その水相を、塩酸溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝１とし、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法４）で精製して、１２６ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物が得られた。
【０２６６】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.22 分; MS (ESIneg): m/z = 621.0 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.64-8.34 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H),
7.96 (s, 1H), 7.80-7.48 (m, 5H), 5.25-5.00 (m, 2H), 4.93 - 4.76 (br m,
1H), 4.20-3.87 (m, 2H), 3.34 (br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例１８
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素カリウム
【化３６】
2021500365.tif 000042
【０２６７】
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１７、３５．０ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）を水（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム（１１．２ｍｇ、１１２μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、４０．２ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２６８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.64 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.54 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.76-7.
58 (m, 5H), 5.42 - 5.29 (m, 2H), 4.92-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.07 (m, 2H).
実施例１９
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素カリウム
【化３７】
2021500365.tif 000043
【０２６９】
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１７、３５．０ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）を水（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム（５．６２ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３７．１ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２７０】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.55-8.51 (m, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H),
7.75-7.57 (m, 5H), 5.35 (q, 2H), 4.90-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例２０
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素ナトリウム
【化３８】
2021500365.tif 000044
【０２７１】
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１７、３５．０ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）を水（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸二ナトリウム（５．９５ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３８．９ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２７２】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.53 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H),
7.75-7.58 (m, 5H), 5.42-5.28 (m, 2H), 4.90-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.06 (m, 2H).
実施例２１
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸水素ナトリウム
【化３９】
2021500365.tif 000045
【０２７３】
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１７、３５．０ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）を水（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素ナトリウム（４．７２ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３６．４ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２７４】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.64 分; MS (ESIpos): m/z = 623.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.51 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H),
7.75-7.56 (m, 5H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.92-4.59 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.25-4.09 (m, 2H).
実施例２２
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸マグネシウム
【化４０】
2021500365.tif 000046
【０２７５】
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１７、３５．０ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）を水（５３ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸マグネシウム（４．７４ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３７．８ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２７６】
LC-MS (方法 2): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.57-8.52 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H),
7.77-7.58 (m, 5H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.95-4.58 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.07 (s, 2H).
実施例２３
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸カルシウム
【化４１】
2021500365.tif 000047
【０２７７】
（２Ｓ）−３−［１−｛［５−カルバモイル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１７、３５．０ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）を水（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を酢酸カルシウム一水和物（１：１）（９．８９ｍｇ、５６．２μｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１５分間撹拌し、凍結乾燥させて、３８．５ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０２７８】
LC-MS (方法 1): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.52 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H),
7.76-7.58 (m, 5H), 5.42-5.29 (m, 2H), 4.68 (s, 1H, HDOのピークと重複), 4.23-4.10 (m, 2H).
実施例２４
（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二カリウム
【化４２】
2021500365.tif 000048
【０２７９】
０℃で、（２Ｓ）−３−［１−（｛５−カルバモイル−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルリン酸二水素（実施例１、４００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を炭酸水素カリウムの溶液（１．２ｍＬ、１Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で５分間撹拌し、凍結乾燥させた。
【０２８０】
５０ｍｇの上記凍結乾燥させた化合物を２−プロパノール（３ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温で撹拌しながら徐々に濃縮した。３週間経過した後、溶媒を完全に蒸発させた。得られた固体をＸ線回折法で調べて、その固体は、メソモルフ物質（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈ  ｍａｔｅｒｉａｌ）としての標題化合物に対応していた。カリウムの化学量論の１．９±０．２は、ＴＧＡ分析（９．９質量％の残留溶媒）及びイオンクロマトグラフィー（９．１質量％のカリウム）に基づき、下記式に従って計算した：
【数２】
2021500365.tif 000049
【０２８１】
LC-MS (方法 5): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.84 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.95 (dd,
1H), 7.74-7.56 (m, 4H), 5.47-5.23 (m, 2H), 4.23-4.03 (m, 2H).
【表５】
2021500365.tif 000050
【表６】
2021500365.tif 000051
【０２８２】
実験セクション  −  生物学的アッセイ
【表７】
2021500365.tif 000052
【０２８３】
本発明の化合物の活性は、当技術分野でよく知られたインビトロ、エクスビボ及びインビボでのアッセイによって実証することができる。例えば、本発明の化合物の活性を実証するために、以下のアッセイを使用することができる。
【０２８４】
Ｂ−１．  バソプレシン受容体活性を測定するための細胞インビトロアッセイ  ヒト、ラット及びイヌに由来するＶ１ａ及びＶ２バソプレシン受容体の作動薬及び拮抗薬の確認、並びに、本発明の化合物の活性の定量を、組換え細胞株を使用して実施する。これらの細胞株は、元々は、ハムスター卵巣上皮細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ，  ＣＨＯ  Ｋ１，  ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，  Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１０８，  ＵＳＡ）に由来する。試験細胞株は、ヒト、ラット又はイヌのＶ１ａ又はＶ２受容体を構成的に発現する。Ｇαｑ共役Ｖ１ａ受容体の場合、細胞を、さらに、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリン（ヒト及びラットＶ１ａ）又はオベリン（イヌＶ１ａ）の修飾形態で安定的にトランスフェクトし、これは、補因子セレンテラジンによる再構成の後、遊離カルシウム濃度の上昇が生じた際に発光する［Ｒｉｚｚｕｔｏ  Ｒ，  Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＡＷ，  Ｂｒｉｎｉ  Ｍ，  Ｐｏｚｚａｎ  Ｔ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３５８，  ３２５−３２７（１９９２）；  Ｉｌｌａｒｉｏｎｏｖ  ＢＡ，  Ｂｏｎｄａｒ  ＶＳ，  Ｉｌｌａｒｉｏｎｏｖａ  ＶＡ，  Ｖｙｓｏｔｓｋｉ  ＥＳ，  Ｇｅｎｅ  １５３（２），  ２７３−２７４（１９９５）］。得られたバソプレシン受容体細胞は、組換え発現されたＶ１ａ受容体のカルシウムイオンの細胞内放出による刺激に反応し、それは、生じる発光タンパク質発光により定量することができる。Ｇｓ共役Ｖ２受容体を、ＣＲＥ応答性プロモータの制御下、ホタルルシフェラーゼの遺伝子を発現する細胞株内に安定的にトランスフェクトする。Ｖ２受容体の活性化は、ｃＡＭＰの増加を介してＣＲＥ応答性プロモーターの活性化を誘導し、それにより、ホタルルシフェラーゼの発現を誘導する。Ｖ１ａ細胞株の発光タンパク質により放出された光及びＶ２細胞株のホタルルシフェラーゼにより放出された光は、それぞれのバソプレシン受容体の活性化又は阻害に対応する。
細胞株の生物発光は、適切なルミノメーター［Ｍｉｌｌｉｇａｎ  Ｇ，  Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆ，  Ｒｅｅｓ  Ｓ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １７，  ２３５−２３７（１９９６）］を使用して検出する。
【０２８５】
試験手順：
バソプレシンＶ１ａ受容体細胞株：
アッセイの前日に、３８４ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、２％ＦＣＳ、２ｍＭ  グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５μｇ／ｍＬ  セレンテラジン）で細胞を平板培養し、細胞インキュベーター（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）の中で維持する。アッセイの当日、種々の濃度の試験化合物をマイクロタイタープレートのウェル内に１０分間配置した後、ＥＣ５０濃度の作動薬［Ａｒｇ８］−バソプレシンを加える。生じた光シグナルを、ルミノメーターで直ちに測定する。
【０２８６】
バソプレシンＶ２受容体細胞株：
アッセイの前日に、３８４ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、２％ＦＣＳ、２ｍＭ  グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で細胞を平板培養し、細胞インキュベーター（湿度９６％，５％ｖ／ｖＣＯ２，３７℃）の中で維持する。アッセイの当日、種々の濃度の試験化合物及びＥＣ５０濃度の作動薬［Ａｒｇ８］−バソプレシンを一緒にウェルに加え、プレートを細胞インキュベーター内で３時間インキュベートする。細胞溶解試薬ＴｒｉｔｏｎＴＭ及び基質ルシフェリンを添加後、直ぐに、ホタルルシフェラーゼの発光をルミノメーターで測定する。
【０２８７】
以下の表１Ａには、ヒトＶ１ａ又はＶ２受容体でトランスフェクトされた細胞株から得られた、本発明化合物（これは、ラセミ混合物及び分離されたエナンチオマーを含んでいる）の個々のＩＣ５０値が記載されている。これは、プロドラッグが当該アッセイ条件下において主に安定であるので、これらのＩＣ５０値がプロドラッグに関する値であって、基礎をなす個々の薬物に関する値ではないことを意味する。基礎をなす個々の薬物に関するデータは、以下に記載されている「実験」において示されている。
【表８】
2021500365.tif 000053
【０２８８】
Ｂ−２．放射性結合アッセイ
ＩＣ５０及びＫｉ値は、それぞれのヒトバソプレシンＶ１ａ及びＶ２受容体を発現する組換えヒト胎児由来腎臓細胞株２９３（ＨＥＫ２９３）又はＣＨＯ−Ｋ１細胞株の膜画分を使用する放射性結合アッセイにおいて決定することができる。
【０２８９】
ＨＥＫ２９３細胞において発現されたヒト組換えバソプレシンＶ１ａ受容体を、標準的な技術を用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ中で使用する。調製された膜のアリコートを、２反復でのさまざまな濃度の試験化合物及び０．０３ｎＭ［１２５Ｉ］フェニルアセチル−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２と一緒に２５℃で１２０分間インキュベートする。非特異的結合は、１μＭ［Ａｒｇ８］バソプレシンの存在下で評価する。受容体を濾過し、洗浄し、次いで、そのフィルターを計数して、特異的に結合した［１２５Ｉ］フェニルアセチル−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２を確認する。
【０２９０】
ヒトバソプレシンＶ２受容体をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用して、標準的な技術を用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡの中で膜を調製する。調製された膜のアリコートを、２反復でのさまざまな濃度の試験化合物及び４ｎＭ［３Ｈ］（Ａｒｇ８）−バソプレシンと一緒に２５℃で１２０分間インキュベートする。非特異的結合は、１ｍＭ（Ａｒｇ８）−バソプレシンの存在下で評価する。膜を濾過し、３回洗浄し、フィルターを計数して、特異的に結合した［３Ｈ］（Ａｒｇ８）−バソプレシンを確認する。
【０２９１】
ＩＣ５０値は、ＭａｔｈＩＱＴＭ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，  ＵＫ）を使用する非線形最小二乗回帰分析によって決定する。阻害定数Ｋｉは、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  Ｗ．Ｈ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２：３０９９−３１０８，  １９７３）の式を用いて計算する。
【０２９２】
プロドラッグの各薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される［Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｊ．  Ｅ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  １９９２，  ２１，  ４４１−４８３］。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるＩＣ５０値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のＩＣ５０に類似している。
【０２９３】
Ｂ−３．線維化促進性遺伝子の調節に対するバソプレシンＶ１ａ受容体拮抗薬の作用を検出するための細胞インビトロアッセイ
ラット心臓組織から単離された心筋細胞型として記載されている細胞株Ｈ９Ｃ２（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ−１４４６）は、バソプレシンＶ１ａ受容体ＡＶＰＲ１Ａを高コピー数で内因的に発現するが、ＡＶＰＲ２の発現は検出することができない。同様に、ラット腎臓組織から単離された細胞株ＮＲＫ４９Ｆ（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１５７０）は、高いＡＶＰＲ１Ａ  ｍＲＮＡの発現と類似した発現パターンを示し、ＡＶＰＲ２の発現は減少している。遺伝子発現のＡＶＰＲ１Ａ受容体依存性調節の受容体拮抗薬による阻害を検出する細胞アッセイに関して、手順は以下の通りである。
【０２９４】
Ｈ９Ｃ２細胞又はＮＲＫ４９Ｆ細胞を、細胞培養用の６ウェルマイクロタイタープレート内の２．０ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ，  ＵＳＡ，  Ｃａｔ．Ｎｏ．１１０５８−０２１）の中に、５０，０００細胞／ウェルの細胞密度で播種し、細胞インキュベーター（湿度９６％、８％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）内で維持する。２４時間経過した後、３つのウェルのセット（３反復）に、ビヒクル溶液（陰性対照）及びバソプレシン溶液（［Ａｒｇ８］−バソプレシンアセテート（Ｓｉｇｍａ，  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｖ９８７９）又は試験化合物（ビヒクル（２０％ｖ／ｖエタノールを含有する水）に溶解させたもの）及びバソプレシン溶液を装入する。細胞培養において、最終的なバソプレシン濃度は１ｎＭである。試験化合物溶液は細胞培養に少ない体積で加え、それによって、細胞アッセイにおけるエタノールの最終濃度が０．０３％を超えないようにする。５時間のインキュベーション時間が経過した後、培養上清を吸引除去し、付着細胞を３５０μＬのＲＬＴ緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ，  Ｃａｔ．Ｎｏ．７９２１６）の中で溶解させ、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，  Ｃａｔ．Ｎｏ．７４１０４）を用いて、溶解液からＲＮＡを単離する。その後、ＤＮＡｓｅ消化（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｔ．Ｎｏ．１８０６８−０１５）、ｃＤＮＡ合成（Ｐｒｏｍａｇａ，  ＩｍＰｒｏｍ−ＩＩ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ３８００）、及び、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴＰＣＲ）（ｐＰＣＲ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ  ＲＴ−ＱＰ２Ｘ−０３−０７５，  Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ，  Ｓｅｒａｉｎｇ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を行う。全ての手順は、試験試薬の製造業者の作業プロトコルに従って実施する。ＲＴＰＣＲに関するプライマーセットは、６−ＦＡＭ  ＴＡＭＲＡ標識プローブと一緒にＰｒｉｍｅｒ３Ｐｌｕｓプログラムを使用して、ｍＲＮＡ遺伝子配列（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｅｎｔｒｅｚ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｄａｔａ  Ｂａｓｅ）に基づいて選択する。種々のアッセイバッチの細胞における相対的なｍＲＮＡの発現を確認するためのＲＴＰＣＲは、「Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ」を機器の操作説明書に従って３８４ウェルマイクロタイタープレートフォーマットで使用して、実施する。相対的な遺伝子発現は、リボソームタンパク質Ｌ−３２遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ  ０１３２２６）の発現のレベル及びＣｔ＝３５の閾値Ｃｔ値を参照して、デルタ−デルタＣｔ値［Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｎｏ．２  ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  ＳＤＳ，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １１，  １９９７（ｕｐｄａｔｅｄ  １０／２００１）］で表される。
【０２９５】
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される［Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｊ．  Ｅ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  １９９２，  ２１，  ４４１−４８３］。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるＩＣ５０値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のＩＣ５０に類似している。
【０２９６】
Ｂ−４．  プロドラッグの薬物への変換を確認するための細胞インビトロアッセイ
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される［Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｊ．  Ｅ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  １９９２，  ２１，  ４４１−４８３］。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるＩＣ５０値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のＩＣ５０に類似している。ヒトＶ１ａ受容体における本発明の化合物のＩＣ５０値は、組換え細胞株を用いて確認する。この細胞株は、元々は、ハムスター卵巣上皮細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ，  ＣＨＯ  Ｋ１，  ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，  Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１０８，  ＵＳＡ）に由来する。試験細胞株は、ヒトＶ１ａ受容体を構成的に発現する。細胞を、さらに、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンの修飾形態で安定的にトランスフェクトし、これは、補因子セレンテラジンによる再構成の後、遊離カルシウム濃度の上昇が生じた際に発光する［Ｒｉｚｚｕｔｏ  Ｒ，  Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＡＷ，  Ｂｒｉｎｉ  Ｍ，  Ｐｏｚｚａｎ  Ｔ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３５８，  ３２５−３２７（１９９２）；  Ｉｌｌａｒｉｏｎｏｖ  ＢＡ，  Ｂｏｎｄａｒ  ＶＳ，  Ｉｌｌａｒｉｏｎｏｖａ  ＶＡ，  Ｖｙｓｏｔｓｋｉ  ＥＳ，  Ｇｅｎｅ  １５３（２），  ２７３−２７４（１９９５）］。得られたバソプレシン受容体細胞は、組換え発現されたＶ１ａ受容体のカルシウムイオンの細胞内放出による刺激に反応し、それは、生じる発光タンパク質発光により定量することができる。細胞株の生物発光は、適切なルミノメーター［Ｍｉｌｌｉｇａｎ  Ｇ，  Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆ，  Ｒｅｅｓ  Ｓ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １７，  ２３５−２３７（１９９６）］を使用して検出する。
【０２９７】
試験手順：
アッセイの前日に、３８４ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、２％ＦＣＳ、２ｍＭ  グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５μｇ／ｍＬ  セレンテラジン）に細胞を播種し、細胞インキュベーター（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）の中で維持する。アッセイの当日、濃度１００μＭの１００μＬの試験化合物をタイロード緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７，４）の中で５００単位のアルカリホスファターゼと一緒に３７℃で１５分間インキュベートする。インキュベーション後、化合物を即座に稀釈し、そして、先に播種したＶ１ａ細胞の上に３７℃で１０分間配置する。化合物の拮抗活性を検出するために、ＥＣ５０濃度の［Ａｒｇ８］−バソプレシンを加え、生じた光シグナルを、ルミノメーターで直ちに測定する。
【０２９８】
化合物サンプル（実施例４Ａ及び実施例１）のＬＣ−ＭＳを、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）の存在下及び非存在下で実施した。
【０２９９】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＴＯＦ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ；  機器の型  ＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１％ギ酸；  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；  勾配：０．０分  ２％Ｂ  →  ０．５分  ２％Ｂ  →  ７．５分  ９５％Ｂ  →  １０．０分  ９５％Ｂ；  オーブン：５０℃；  流量：１．００ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０３００】
実施例４Ａ（ＡＰの存在下）
LC-MS (方法 6): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例４Ａ（ＡＰの非存在下）
LC-MS (方法 6): Rt = 3.84 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例１（ＡＰの存在下）
LC-MS (方法 6): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例１（ＡＰの非存在下）
LC-MS (方法 6): Rt = 3.19 分; MS (ESIpos): m/z = 657.1 [M+H]+
【表９】
2021500365.tif 000054
【０３０１】
Ｂ−５．  プロドラッグが薬物へと変換するのを確認するためのヒト血小板のバソプレシン誘発性凝集の阻害
ヒト血小板は、Ｖ１ａ受容体を内因的に発現する。比較的高いアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）濃度（約５０〜１００ｎＭ）が血小板凝集をエクスビボで刺激することが分かった。従って、ヒト血液から富化された血小板は、バソプレシン拮抗薬を用いた薬理学的研究のためのＶ１ａ発現組織として役立ちうる。
【０３０２】
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが薬物に変換される。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるＩＣ５０値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のＩＣ５０に類似している。
【０３０３】
１００μＭの濃度の１００μＬの試験化合物を、改変されたタイロード緩衝液（１３４ｍＭ  ＮａＣｌ、１２ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＊Ｈ２Ｏ、０．３４ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＊Ｈ２Ｏ、２．９ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  グルコース）の中で５００単位のアルカリホスファターゼと一緒に３７℃で１５分間インキュベートし、血小板凝集アッセイにおいてさらに使用するまで４℃で保存する。
【０３０４】
薬物を少なくとも１週間使用していない喫煙しない健常なボランティア（ｎ＝４／群）から、静脈穿刺によって、１／１０体積の０．１０６Ｍ  クエン酸三ナトリウムを含んでいるプラスチック製管の中にヒト血液を採取する。その血液サンプルを室温で１４０ｇで２０分間遠心分離することによって、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得る。得られたペレットを廃棄し、そのＰＲＰをさらに遠心分離（１１．０００ｒｐｍ、１分間）して、乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得る。血小板凝集計（ＡＰＡＣＴ  ４）を使用して、血小板凝集を比濁法的に測定する。３７℃で連続的に撹拌しながら、ＰＰＰ対照に対する１７８μＬのＰＲＰアリコートにおける光透過の変化をモニターすることにより、反応を追跡する。２０μＬのＡＶＰ（最終濃度１００ｎＭ）を添加する５分前に、種々の濃度のバソプレシン拮抗薬（２μＬ中）をＰＲＰに加える。対照の応答と比較して、凝集曲線の最大振幅を測定することにより、該化合物の阻害効果を決定する。ＩＣ５０値は、反復非線形回帰プログラムによって、濃度−反応阻害曲線に基づいて計算する。全ての値は、平均値として表されている（表３Ａ）。
【表１０】
2021500365.tif 000055
【０３０５】
Ｂ−６．  摘出されたラット血管輪の収縮に対する効果
摘出された大動脈
試験化合物は、Ｖ１ａ受容体を内因的に発現する雄Ｗｉｓｔａｒラットから摘出した大動脈輪で調べることができる。二酸化炭素を使用して、雄Ｗｉｓｔａｒラットを安楽死させる。大動脈を取り出し、以下の組成（ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する氷冷クレブス・ヘンゼライト緩衝液の中に配置する：ＮａＣｌ  １１２、ＫＣｌ  ５．９、ＣａＣｌ２  ２．０、ＭｇＣｌ２  １．２、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース  １１．５。その大動脈を３ｍｍの輪に切断し、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２、３７℃で平衡化されたクレブス・ヘンゼライト溶液を含んでいる２０ｍＬ容の臓器浴に移す。等尺性張力を記録するために、該輪を２つのフックの間に取り付ける。静止張力を３ｇに調節する。平衡化期間が経過した後、該調製物をＫ＋（５０ｍＭ）クレブス・ヘンゼライト溶液にさらすことにより、各実験を開始する。次いで、１ｎｍｏｌ／ＬのＡｒｇ−バソプレシンを使用して、該大動脈輪は前収縮させる。安定した収縮が確立された後、試験化合物の累積投与量応答曲線を作成する。Ａｒｇ−バソプレシンによって誘発された安定化収縮を１００％張力と定める。弛緩を張力（％）として表す。
【０３０６】
摘出された腎動脈
二酸化炭素を使用して、雄Ｗｉｓｔａｒラット（２００〜２５０ｇ）を安楽死させる。腎動脈（Ａ．ｒｅｎａｌｉｓ）を取り出し、以下の組成（ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する氷冷クレブス・ヘンゼライト緩衝液の中に配置する：ＮａＣｌ  １１２、ＫＣｌ  ５．９、ＣａＣｌ２  ２．０、ＭｇＣｌ２  １．２、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース  １１．５。等尺性張力を測定するために、取り付けジョー（ｍｏｕｎｔｉｎｇ  ｊａｗ）に固定された２本のタングステンワイヤーを使用して、２ｍｍの長さの輪セグメントを小型血管チャンバーミオグラフ（Ｄａｎｉｓｈ  Ｍｙｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａ／Ｓ，  Ｄｅｎｍａｒｋ）に取り付ける。一方の取り付けジョーをマイクロメータに付けて、血管周囲の制御を可能にする。もう一方の取り付けジョーは、張力発生の測定のための力変換器に付ける。その調製物全体を、酸素がバブリングされた３７℃の生理食塩水を含有するチャンバーの中に保持する。３０分間の平衡期間が経過した後、内周−壁張力比に基づいて決定される能動的張力発生のために、血管をその最適内腔直径まで伸張させる。その内周は、１００ｍｍＨｇの経壁圧によって生じるものと同等の受動的張力に血管がさらされた場合にその血管が有するであろう内周の９０％に設定する。
【０３０７】
その後、血管をクレブス・ヘンゼライト緩衝液で３回洗浄し、３０分間平衡化させる。次いで、高Ｋ＋溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ）への２倍の暴露により、収縮性について試験する。次いで、クレブス・ヘンゼライト緩衝液で洗浄した後、１ｎｍｏｌ／Ｌ  Ａｒｇ−バソプレシンを使用して、血管を前収縮させる。安定した収縮が確立された後、試験化合物の累積投与量応答曲線を作成する。
Ａｒｇ−バソプレシンによって誘発された安定化収縮を１００％張力と定める。
弛緩は張力（％）として表す。
【０３０８】
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される［Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｊ．  Ｅ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  １９９２，  ２１，  ４４１−４８３］。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるＩＣ５０値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のＩＣ５０に類似している。
【０３０９】
Ｂ−７．  心血管への効果を検出するためのインビボアッセイ：  麻酔されたラット（バソプレシン「チャレンジ」モデル）における血圧の測定
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜３５０ｇ）を、ケタミン／キシラジン／ペントバルビタールを注射した麻酔のもとで使用する。ヘパリン含有（５００ＩＵ／ｍＬ）等張塩化ナトリウム溶液で予め満たされたポリエチレン管（ＰＥ−５０，Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ（登録商標））を頸静脈及び大腿静脈内に導入し、次いで、結びつける。シリンジを用いて、Ａｒｇ−バソプレシン（ＳＩＧＭＡ）を、１つの静脈アクセスを介して注入し；試験物質は、第２の静脈アクセスを介して投与する。収縮期血圧を測定するために、圧力カテーテル（Ｍｉｌｌａｒ  ＳＰＲ−３２０  ２Ｆ）を頚動脈内に結び付ける。動脈カテーテルを、適切な記録ソフトウェアを備えた記録用コンピュータに信号を送る圧力変換器に接続する。典型的な実験においては、実験動物に、等張性塩化ナトリウム溶液中の定められた量のＡｒｇ−バソプレシン（３０ｎｇ／ｋｇ）を、１０〜１５分間隔で３〜４回の連続的ボーラス注射によって投与する。血圧が再び初期レベルに達したら、試験物質を、適切な溶媒中のボーラスとして、次いで、連続的注入により、投与する。その後、所定の間隔（１０〜１５分）で、開始時と同じ量のＡｒｇ−バソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がＡｒｇ−バソプレシンの高血圧作用に対抗する程度を決定する。対照動物には、試験物質の代わりに溶媒のみを投与する。
【０３１０】
本発明の化合物は、静脈内投与された後、溶媒対照と比較して、Ａｒｇ−バソプレシンによって引き起こされる血圧上昇を抑制する。
【０３１１】
Ｂ−８．  バソプレシンＶ２受容体が介在する効果を検出するためのインビボアッセイ：  代謝ケージ内で飼育されている意識のあるラットにおける利尿試験  Ｗｉｓｔａｒラット（体重４００〜５００ｇ）を、飼料（アルトロミン）と飲料水に自由にアクセスできる状態で飼育する。実験中、当該動物は、この体重のクラスのラットに適した代謝ケージの中で、個別に、飲料水に７時間自由にアクセスできる状態で飼育する（Ｔｅｃｎｉｐｌａｓｔ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ，  Ｄ−８２３８３  Ｈｏｈｅｎｐｅｉｓｅｎｂｅｒｇ）。実験の最初に、当該動物に、試験物質を、１ｍＬ／体重ｋｇの体積の適切な溶媒（２−ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン）の中に入れて静脈内投与によって投与する。対照動物には、溶媒のみを投与する。対照の試験と物質の試験は、同日に並行して実施する。対照群と物質投与群は、それぞれ、６〜８匹の動物で構成されている。実験中、当該動物によって排泄された尿は、ケージの底にあるレシーバーに連続的に集められる。尿の量は、動物ごとに別々に測定する。実験を始める前に、個々の動物の体重を測定する。
【０３１２】
静脈内投与後、溶媒対照の投与と比較して、バソプレシンＶ２受容体遮断化合物は、尿の排泄を増加させるであろう。これは、本質的に、水（水利尿）の増加した排泄に基づいている。
【０３１３】
以下の表４Ａは、３種類の異なる投与量における本発明の代表的な化合物及び比較化合物について、溶媒対照（＝１００％）と比較した尿排泄における観察された変化を示している。
【表１１】
2021500365.tif 000056
【０３１４】
表４Ａに示されている結果は、本発明の化合物が、インビボにおいて、示されている投与量で有意な投与量依存的Ｖ２遮断活性を有していないことを実証している。これは、３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）の投与量でビヒクル対照群に対して投与量依存的な最大で１４倍の尿量の増加をもたらしたＷＯ２０１６／０７１２１２の実施例８２とは対照的である。
【０３１５】
Ｂ−９．  保護的腎効果を検出するためのインビボアッセイ：  齧歯類における急性虚血／再潅流傷害モデル
実験室で飼育した６〜８週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６ＪマウスをＴａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手し、６〜８週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手する。ラット及びマウスは、両方とも、標準的な実験室条件下、１２時間の明暗サイクルで、通常の飼料及び飲料水への自由なアクセスを可能にして、維持する。虚血再潅流傷害モデルのために、合計で１０〜１２匹のラット又はマウスを各対照及び各実験群において使用する。
【０３１６】
動物を、イソフルランの連続吸入で麻酔する。対側腎臓における虚血処置の７日前に、右脇腹切開部から右腎摘出術を行う。腎虚血のために、右脇腹の切開を行う。左腎茎を切開することにより、腎血管を露出させる。非外傷性血管クランプを使用して、４５分間（ラット）又は２５分間（マウス）の虚血中に血流（動脈及び静脈）を止める。クランプを取り外すことにより、再潅流が確立させる。
腹壁（筋層及び皮膚）を５．０ポリプロピレン縫合糸で閉じる。Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）（ブプレノルフィン、０．０２５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）を鎮痛剤として投与する。
【０３１７】
代謝ケージ内で各動物の尿を一晩集めた後、虚血後２４時間の時点で犠死させる。犠死に際しては、終末麻酔下で血液サンプルを採取する。血液サンプルを遠心分離した後、血清を単離する。血清クレアチニン及び血清尿素の両方を、臨床生化学分析装置（Ｐｅｎｔｒａ  ４００）で測定する。血清及び尿の中の腎臓傷害バイオマーカー（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン［ＮＧＡＬ］、腎障害分子−１［ＫＩＭ−１］及びオステオポンチン）を評価するために、ＥＬＩＳＡを製造業者のプロトコルに従って実施する。尿中のクレアチニン及びアルブミンの両方を測定して、アルブミン／クレアチニン比を決定する。
【０３１８】
腎臓から全ＲＮＡを分離する。犠死に際して、左腎臓を液体窒素中で急速凍結させる。次いで、腎組織をホモジナイズし、ＲＮＡを得る。全ＲＮＡをｃＤＮＡに転写させる。ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲを用いて、腎臓ＮＧＡＬ、オステオポンチン、ＫＩＭ−１、ネフリン及びポドシンのｍＲＮＡ発現を腎臓組織全体において分析する。
【０３１９】
群の間の差異について、多重比較のためのダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）補正を用いた一元配置分散分析で分析する。統計的有意性は、ｐ＜０．０５として定義される。全ての統計解析は、「ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７」を使用して行う。
【０３２０】
Ｂ−１０．  心血管効果を検出するためのインビボアッセイ：  麻酔されたイヌにおける血行力学的調査
外科的介入並びに血行力学的及び機能的な調査の終末のために、体重１０〜１５ｋｇの雄ビーグル犬（Ｂｅａｇｌｅ，  Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，  ＵＳＡ）をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ  ｉｖ，  Ｎａｒｃｏｒｅｎ（登録商標），  Ｍｅｒｉａｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）で麻酔する。臭化パンクロニウム（Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  Ｉｎｒｅｓａ，  Ｉｎｒｅｓａ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２〜４ｍｇ／動物  ｉ．ｖ．）は筋肉弛緩薬として付加的に機能する。当該イヌに挿管し、約２．５〜４Ｌ／分の酸素／外界空気混合物（３０／７０％）で換気する。換気は、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ａｖａｎｃｅ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の人工呼吸器を使用して行い、そして、二酸化炭素分析器（Ｄａｔｅｘ  Ｏｈｍｅｄａ）を使用してモニターする。ペントバルビタール（５０μｇ／ｋｇ／分）の連続注入により麻酔を維持し、フェンタニルを鎮痛剤として使用する（１０μｇ／ｋｇ／時）。
【０３２１】
予備的介入において、イヌに心臓ペースメーカーを取り付ける。実験開始時に、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ（Ｌｏｇｏｓ（登録商標），  Ｇｅｒｍａｎｙ）の心臓ペースメーカーを皮下皮膚ポケット内に埋め込み、そして、照明付きで外頸静脈を通って右心室内に進むペースメーカー電極（Ｓｉｅｌｌｏ  Ｓ６０（登録商標），  Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を介して心臓と接触させる。
【０３２２】
その後、アクセスを除去し、イヌは麻酔から自発的に覚醒する。さらに７日間経過した後、上記ペースメーカーを作動させ、心臓を２２０拍／分の頻度で刺激する。
【０３２３】
実際の薬物試験実験は、ペースメーカー刺激の開始から２８日後に、以下の機器を使用して実施する：
・  膀胱を緩和させる（ｂｌａｄｄｅｒ  ｒｅｌｉｅｆ）ために、及び、尿の流れを測定するために、膀胱カテーテルの導入する；
・  ＥＣＧを測定するために、心電計（ＥＣＧ）のリード線を四肢に取り付ける；
・  塩化ナトリウム溶液で満たされたシースイントロデューサを大腿動脈内に導入する。この管は、全身血圧を測定するための圧力センサ（Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続させる；
・  心臓血行動態を測定するために、頸動脈に固定されたポートを介してミラーチップ（Ｍｉｌｌａｒ  Ｔｉｐ）カテーテル（タイプ３５０  ＰＣ，  Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＵＳＡ）を導入する；  ・  心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧及び中心静脈圧を測定するために、頸静脈を介してスワン・ガンズ（Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ）カテーテル（ＣＣＯｍｂｏ  ７．５Ｆ，  Ｅｄｗａｒｄｓ，  Ｉｒｖｉｎｅ，ＵＳＡ）を肺動脈に導入する；  ・  ペントバルビタールを注入するために、液体置換用に、及び、血液をサンプリングする（物質の血漿レベル又は他の臨床血液値の決定）ために、静脈カテーテルを橈側皮静脈内に配置する；
・  フェンタニルを注入するために、及び、物質を投与するために、静脈カテーテルを伏在静脈内に配置する；
・  最大で４ｍＵ／ｋｇ／分の投与量まで増大する投与量で、バソプレシン（Ｓｉｇｍａ）を注入する。次いで、この投与量で、薬理学的物質について試験する。
【０３２４】
一次シグナルは、必要に応じて増幅し（「ＡＣＱ７７００，  Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ＵＳＡ」、又は、「Ｅｄｗａｒｄｓ−Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ−Ｍｏｎｉｔｏｒ，  Ｅｄｗａｒｄｓ，  Ｉｒｖｉｎｅ，  ＵＳＡ」）、次いで、評価のために、Ｐｏｎｅｍａｈシステム（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ＵＳＡ）に送る。シグナルは、実験期間の全体にわたって連続的に記録し、さらに、該ソフトウェアでデジタル処理し、３０秒間にわたって平均する。
【０３２５】
Ｂ−１１．  麻酔されたラットにおける全身血行動態、腎血流量及び酸素化のバソプレシンが介在する変化に対する急性効果
実験は、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ；  体重３５０〜４５０ｇ）で実施する。外科的処置の準備において、ラットをイソフルランで麻酔し、加熱されたテーブルの上に置いて深部体温を３７℃に維持し、挿入した直腸温度計を使用して評価する。
イソフルランを用いた吸入麻酔を校正された吸入器を用いて実施して、それぞれ、５体積％及び２体積％で、麻酔を誘導し、維持する。平均動脈圧（ＭＡＰ）をモニターするために、ＰＥ５０カニューレを右大腿動脈の中に配置する。静脈内注入のために、別のＰＥ５０カテーテルを大腿静脈の中に挿入する。側腹部を切開することで左腎臓を露出し、腎周囲の付着から分離させる。腎臓被膜は無傷のままにする。外科的処置とその後の平衡期間及び対照期間の間、ラットに、生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）を１００μＬ／分の速度で静脈内注入する。腎血流（ＲＢＦ）の腎測定を、腎臓の表面に取り付けて安定化させたレーザードップラー血流プローブ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｏｐｔｒｏｎｉｘ，  ＵＫ）を使用して記録する。そのプローブは、腎皮質に深さ２ｍｍまで挿入し、そして、もう１つのプローブを腎髄質の４ｍｍに挿入する。腎血流、酸素及び温度を、複合センサープローブ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｏｐｔｒｏｎｉｘ，  ＵＫ）によって測定する。ＭＡＰ、心拍数（ＨＲ）、ＲＢＦ、体温及び酸素を連続的に記録する。外科的処置及び平衡の後、ベースライン測定を２０分間実施する。次いで、ラットに、バソプレシンを、１００μＬ／ｋｇで、５０ｎｇ／ｋｇ／分の速度で２０分間静脈内注入する。第３期では、種々の濃度におけるボーラスとして投与されるバソプレシンと二重バソプレシン受容体拮抗薬（ＷＯ２０１６／０７１２１２の実施例８２）又は選択的Ｖ１ａ拮抗薬（実施例１）又はビヒクルの組み合わせ注入の効果を求める。
【表１２】
2021500365.tif 000057
【表１３】
2021500365.tif 000058
【表１４】
2021500365.tif 000059
【０３２６】
Ｂ−１２．  ｐＨ安定性
０．１５ｍｇの試験化合物を０．１ｍＬのジメチルスルホキシドと０．４ｍＬのアセトニトリルに溶解させる。完全に溶解させるために、サンプル溶液を含んでいるＨＰＬＣバイアルを振盪し、超音波照射で処理する。次いで、１．０ｍＬのそれぞれの緩衝液溶液を加え、サンプルを渦撹拌（ｖｏｒｔｅｘ）する。そのサンプル溶液をＨＰＬＣで分析して、３７℃で２４時間の期間にわたり、特定の時間における試験化合物の量を決定する。ピーク面積（％）を定量化に使用する。
【０３２７】
緩衝液
ｐＨ４．０：  Ｆｌｕｋａ緩衝液、Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．３３６４３（１１．７６ｇ  クエン酸、２．５７ｇ  塩化ナトリウム、及び、２．７２ｇ  水酸化ナトリウム）；
ｐＨ７．４：  ９０ｇの塩化ナトリウム、１３．６１ｇのリン酸二水素カリウム及び８３．３５ｇの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、ミリポア水を用いて調合して１リットルとし、次いで、１：１０に稀釈する。リン酸で調節してｐＨ＝７．４にする；
ｐＨ１０：  Ｆｌｕｋａ緩衝液、Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．３３６４９（４．７７ｇ  ホウ砂、０．７３ｇ  水酸化ナトリウム）。
【０３２８】
１５μＬのサンプル溶液を、３７℃でさまざまな時間（０時間、１時間、２時間、４時間、及び、２４時間）に、ＨＰＬＣで分析する。ピーク面積（％）を定量化に使用する。
【表１５】
2021500365.tif 000060
【表１６】
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【０３２９】
Ｂ−１３．  溶解度
実験手順
各物質について、０．５〜０．６ｍｇを正確に秤量する。いずれの場合も、ｃ＝５００μｇ／ｍＬの濃度が得られるように、充分な媒体をサンプルに添加する。このサンプル溶液を、室温で、１４００ｒｐｍで、２４時間振盪する。
【０３３０】
ＤＭＳＯ校正溶液に対しては、０．５〜０．６ｍｇのさらなるサンプル重量が必要である。このサンプルにＤＭＳＯを入れて、ｃ＝６００μｇ／ｍＬの濃度にする。この原液から２つの校正溶液を調製する。２ｍＬ容のＨＰＬＣバイアルの中に、１０００μＬのＤＭＳＯを最初に導入し、そして、３４．４μＬの該原液をピペットで移す（ｃ＝２０μｇ／ｍＬ）。７１．４μＬのこの溶液（ｃ＝２０μｇ／ｍＬ）を、５００μＬのＤＭＳＯを含んでいる別の２ｍＬ容のＨＰＬＣバイアルに入れる（ｃ＝２．５μｇ／ｍＬ）。
【０３３１】
試験溶液を振盪した後、２３０μＬの上清を遠心分離管の中に移し、４２０００ｒｐｍ（２２３０００ｇ）で３０分間遠心分離する。次いで、１８０μＬの上清を取り、それぞれ、ＤＭＳＯで希釈し（１：５  サンプル１；  １：１００  サンプル２）、そして、ＨＰＬＣバイアルに移す。その２つの校正溶液と希釈サンプル溶液をＨＰＬＣで分析する。定量化は、対応するピーク面積で実行する。
【０３３２】
溶媒
蒸留水；トリフルオロ酢酸（Ｍｅｒｃｋ；１．０８２６２．０１００）；アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）；ＤＭＳＯ（Ｍｅｒｃｋ；８．０２９１２．２５００）。
【０３３３】
媒体
クエン酸緩衝液  ｐＨ４：  Ｆｌｕｋａ緩衝液、Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．３３６４３（１１．７６ｇ  クエン酸、２．５７ｇ  塩化ナトリウム、及び、２．７２ｇ  水酸化ナトリウム）；
緩衝液  ｐＨ７：  Ｆｌｕｋａ緩衝液、Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．３３６４６（３．５２ｇ  リン酸二水素カリウム、７．２６ｇ  リン酸水素ナトリウム）；
ＰＢＳ緩衝液  ｐＨ７．４：  ６．１８ｇの塩化ナトリウムと３．９６ｇのリン酸二水素ナトリウムを１Ｌの蒸留水に溶解させた溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．４に調節；
トリス緩衝液  ｐＨ８．５：  ０．６０５７ｇのトリスを９５ｍＬ水に溶解させ、水性塩酸を用いてｐＨ８．５に調節し、体積が１００ｍＬになるまで水を加える。
【０３３４】
ＨＰＬＣ機器
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００又は同等の装置（これらは、以下のものが付いている：ＵＶ−検出、可変波長（例えば、ダイオードアレイ）；超音波浴；Ｖｉｂｒｏｍｉｘ  ｖｏｎ  Ｊａｎｋｅ  ＆  Ｋｕｎｋｅｌ；Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ製のＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ）。
【表１７】
2021500365.tif 000062
【０３３５】
代表的な実施例の溶解度が、表９Ａに示されている。
【表１８】
2021500365.tif 000063
【０３３６】
Ｂ−１４．  静脈内投与及び経口投与の後の薬物動態パラメーターの決定
本発明の化合物の薬物動態パラメーターを、雄Ｗｉｓｔａｒラット、雌ビーグル犬及び雌カニクイザルにおいて決定する。静脈内投与は、ラットの場合は、それぞれの種に取って適切な製剤ビヒクル、例えば、血漿／ＤＭＳＯ製剤若しくは生理食塩水（ｐＨ４以上）を用いて実施し、又は、イヌ及びサルの場合には、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤若しくは生理食塩水（ｐＨ４以上）を用いて実施する。全ての種において、溶解させた物質の経口投与は、適切な製剤ビヒクル、例えば、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤又は生理食塩水を用いて、胃管栄養法によって実施する。ラットからの血液の採取は、物質を投与する前に右外頸静脈の中に適切なカテーテルを挿入することによって単純化される。その手術は、実験の少なくとも１日前に、イソフルランで麻酔し、及び、鎮痛薬（アトロピン／リマジル（３／１）  ０．１ｍＬ  ｓ．ｃ．）を投与して行う。物質投与の少なくとも７時間後から最大で７２時間後の終点時間を含む時間窓内で、血液を採取する（一般に、少なくとも６の時点）。血液を採取したら、それを適切な抗凝固剤（例えば、Ｋ−ＥＤＴＡ）を含んでいるチューブの中を通過させる。次いで、遠心分離によって血漿を取得し、そして、場合により、その血漿を更なる処理に付すまで−２０℃で保存する。
【０３３７】
内部標準（これは、化学的に無関係な物質でもよい）を本発明の化合物のサンプル、校正サンプル及び候補物質（ｑｕａｌｉｆｉｅｒｓ）に加え、その後、過剰なアセトニトリルを用いてタンパク質を沈澱させる。あるいは、内部標準をアセトニトリルに添加し、次いで、その混合物の過剰量を、本発明の化合物のサンプル、校正サンプル及びタンパク質を沈澱させるための候補物質（ｑｕａｌｉｆｉｅｒｓ）に添加する。ＬＣ条件に適合した緩衝液溶液を添加し、次いで、渦撹拌（ｖｏｒｔｅｘ）し、その後、２８００ｇで遠心分離する。その上清を、Ｃ１８カラム又はビフェニル逆相カラム及び可変移動相混合物を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。当該物質は、選択された特異的イオンモニタリング実験の抽出されたイオンクロマトグラムからのピーク高さ又は面積によって定量する。
【０３３８】
決定された血漿濃度／時間プロットを使用し、有効な薬物動態計算プログラムを用いて、薬物動態パラメーター、例えば、ＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最大濃度）、ｔ１／２（終末半減期）、Ｆ（生物学的利用能）、ＭＲＴ（平均滞留時間）及びＣＬ（クリアランス）を計算する。
【０３３９】
物質の定量は血漿中で実施するので、薬物動態パラメーターを対応するように調節できるようにするためには、当該物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定められた量の物質を、ロッキングローラー混合物の中の当該種の全血中で２０分間インキュベートする。２８００ｇで遠心分離した後、その血漿濃度を（Ｃ１８カラム又はビフェニル逆相カラム及び可変移動相混合物を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて）測定し、そして、全血濃度対血漿濃度の比（Ｃ血液／Ｃ血漿値）を計算することによって決定する。
【０３４０】
Ｃ）  医薬組成物の実施例
本発明の物質は、以下のように、医薬調製物に変換させることができる。
【０３４１】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ製，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、及び、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０３４２】
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０３４３】
製造：
実施例１の化合物とラクトースとデンプンの混合物を、水中のＰＶＰの５％強度溶液（ｍ／ｍ）を用いて造粒する。乾燥後、その顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合させる。この混合物を、慣習的な打錠機で圧縮する（錠剤の型に関しては、上記を参照されたい）。
【０３４４】
経口懸濁液剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロージゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）（キサンタンガム）（ＦＭＣ製，ＵＳＡ）、及び、９９ｇの水。
【０３４５】
１０ｍＬの経口懸濁液剤は、本発明の化合物の１００ｍｇの１回投与量に相当する。
【０３４６】
製造：
ロージゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）をエタノール中に懸濁させ、その懸濁液に実施例１の化合物を添加する。撹拌しながら水を加える。ロージゲルの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０３４７】
無菌ｉ．ｖ．溶液：
本発明の化合物を、飽和溶解度未満の濃度で、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張性塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液５％及び／又はＰＥＧ４００溶液３０％）の中に溶解させる。その溶液を濾過によって滅菌し、発熱物質を含んでいない滅菌注射容器内
に充填する。
【０３４８】
本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、別の当業者が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の別の実施形態及び変形態様について考案することができるということは明らかである。特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態及び同等の変形態様を包含するものと解釈されることが意図されている。
【国際調査報告】
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2021500365.tif 000072