(57)【要約】本発明は、抗増殖活性を有する新規ベンゾジアゼピン誘導体に関し、より具体的には、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の新規ベンゾジアゼピン化合物に関する。本発明はまた、細胞結合剤に連結されたベンゾジアゼピン化合物の複合体を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物または複合体を使用して哺乳動物において異常な細胞増殖を抑制するまたは増殖性障害を治療するのに有用な、組成物及び方法を提供する。【選択図】図２
2021508714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される細胞毒性化合物：
【化１】
2021508714.tif 000372
〔式中、
Ｗ１は−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｗ２は−（ＣＨ２）ｎ２−であり、
ｎ１は、１、２または３であり、
ｎ２は、０、１または２であり、
ｎ３は０または１であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’は、各々独立してＨ、ハライド、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１ａとＲ１ａ’とが一緒になって基＝Ｂを含有する二重結合を形成しており、
＝Ｂは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはカルボニル基から選択され、前記（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは任意選択的にハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルで置換されており、
ＱはＱ１−Ａｒ−Ｑ２であり、
Ｑ１は、非存在、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａｒは非存在またはアリール基であり、
Ｑ２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ”  −ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基であり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒｃ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＮとＣとの間の二重線
【数１】
2021508714.tif 000373
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またそれが単結合である場合にはＸは、−Ｈ、アミン保護部分またはＲＬであり、
Ｙは、−ＯＲＹ、−ＯＣＯＲＹ１、−ＯＣＯＯＲＹ１、−ＯＣＯＮＲＹ１ＲＹ２、−ＮＲＹ１ＲＹ２、−ＮＲＹ１ＣＯＲＹ２、−ＮＲＹ１ＮＲＹ１ＲＹ２、任意選択的に置換された５員もしくは６員含窒素複素環（例えば、窒素原子によって結合したピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲＹ１（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲＹ１ＲＹ２で表されるグアニジニウム、アミノ酸残基、もしくは−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲＹ、−ＳＯＲＹ１、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ、サルファイト（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈ）、メタビサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）、モノ−、ジ−、トリ−及びテトラ−チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルフェート（ＨＳ２Ｏ３）、ジチオナイト（ＨＳ２Ｏ４）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ））、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ）及びホルムアルデヒドスルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−）またはそれらの混合物から選択される脱離基のＨであり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉはさらに、本明細書に記載のアルキルに対する置換基で任意選択的に置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環式のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
ＲＹは出現毎に、独立して−Ｈ、任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、任意選択的に置換された６〜１８個の炭素原子を有するアリール、任意選択的に置換された独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１８員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する３〜１８員複素環からなる群から選択され、
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲＹ、−ＮＨＲＹ、−ＮＲＹ２、−ＣＯＲＹ、任意選択的に置換された直鎖、分岐または環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位から選択され、
ＲＬは、前記細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結することができる反応性基を保有する自己崩壊性リンカーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され、
Ｒは出現毎に−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ａは、非存在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｌ１はスペーサーであり、
Ｚ１は、結合、
【化２】
2021508714.tif 000374
であり、
ｓ３は、Ｌ１と繋がっている部位であり、ｓ４は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、
Ｒ５は出現毎に、独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１００及びＲ１０１は出現毎に、各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ａｒ１は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ２は、
【化３−１】
2021508714.tif 000375
【化３−２】
2021508714.tif 000376
であり、
ｓ５は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、ｓ６は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、
Ａｒ２は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ３は、
【化４】
2021508714.tif 000377
であり、
Ｓ７は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、ｓ８は、Ｌと繋がっている部位であり、
Ａｒ３は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、または、前記細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結することができる反応性基を保有するリンカー
であり、
Ｒａは、−ＯＨであるか、−Ｃｌであるか、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａが反応性エステル基であり、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミン保護基であり、但し、
（ｉ）前記化合物が式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される場合、Ｚ１は、
【化５】
2021508714.tif 000378
ではなく、
（ｉｉ）前記化合物が式（Ｉ）で表される場合、前記化合物は、
【化６】
2021508714.tif 000379
またはその薬学的に許容される塩ではなく、
（ｉｉｉ）ＸがＲＬである場合、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−ＮＲｂＲｃである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ１が−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｗ２が−（ＣＨ２）ｎ２−であり、
ｎ１が、１、２または３であり、
ｎ２が、０、１または２であり、
ｎ３が０または１であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’が、各々独立してＨ、ハライド、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１ａとＲ１ａ’とが一緒になって基＝Ｂを含有する二重結合を形成しており、
＝Ｂが（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはカルボニル基から選択され、前記（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルが任意選択的にハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルで置換されており、
ＱがＱ１−Ａｒ−Ｑ２であり、
Ｑ１が、非存在、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａｒが、非存在またはアリール基であり、
Ｑ２が、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ”  −ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基であり、
ｎが１〜１０の整数であり、
Ｒｃ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲｃがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＮとＣとの間の二重線
【数２】
2021508714.tif 000380
が単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またそれが単結合である場合にはＸは−Ｈ、アミン保護部分またはＲＬでありＹは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであり、
ＲＬが、前記細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結することができる反応性基を保有する自己崩壊性リンカーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され、
Ｒが、出現毎に−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”が、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ａが、非存在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｌ１がスペーサーであり、
Ｚ１が、結合、
【化７】
2021508714.tif 000381
または−ＮＲ５−であり、
ｓ３が、Ｌ１と繋がっている部位であり、ｓ４が、Ａｒ１と繋がっている部位であり、
Ｒ５が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１００及びＲ１０１が、出現毎に、各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ａｒ１が、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”が各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ２が、
【化８】
2021508714.tif 000382
または−ＮＲ５−であり、
ｓ５が、Ａｒ１と繋がっている部位であり、ｓ６が、Ａｒ２と繋がっている部位であり、
Ａｒ２が、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”が各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ３が、
【化９】
2021508714.tif 000383
または−ＮＲ５−であり、
Ａｒ３が、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”が各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｌが、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、または、前記細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結することができる反応性基を保有するリンカーであり、
Ｒａが、−ＯＨであるか、−Ｃｌであるか、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａが反応性エステル基であり、
Ｒｂ及びＲｃが、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミン保護基であり、但し、
（ｉ）前記化合物が式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される場合、Ｚ１が、
【化１０】
2021508714.tif 000384
ではなく、
（ｉｉ）前記化合物が式（Ｉ）で表される場合、前記化合物が、
【化１１】
2021508714.tif 000385
またはその薬学的に許容される塩ではなく、
（ｉｉｉ）ＸがＲＬである場合、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−ＮＲｂＲｃである、
請求項１に記載の細胞毒性化合物。
【請求項３】
Ｗ１が−ＣＨ２−でありＷ２が結合である、またはＷ１とＷ２とが両方とも−ＣＨ２−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２またはシアノであり、
Ｒが−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６が−ＯＲであり、
Ａが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ１−、
【化１２】
2021508714.tif 000386
であり、
ｓ１が、Ａと繋がっている部位であり、ｓ２が、Ｚ１と繋がっている部位であり、
ｍ１が、１、２、３、４、５または６であり、
ｍ２が、１、２または３であり、
ｍ２’が、０、１、２または３であり、
ｍ３が１〜１０の整数である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が以下の式：
【化１３−１】
2021508714.tif 000387
【化１３−２】
2021508714.tif 000388
で表される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＣ）中、式（ＩＤ）中、式（ＩＩＣ）中または式（ＩＩＩＣ）中のＲＬが以下の式：
【化１４】
2021508714.tif 000389
で表され、
Ｇ１が、それに結合したアミン反応性基、チオール反応性基またはアルデヒド反応性基を有するスペーサーであり、
ＬＡが、２〜５個のアミノ酸残基を含むペプチド残基であり、
ＬＢが、共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自己崩壊性リンカーを形成している、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−とＬＢとが一緒になって基：
【化１５】
2021508714.tif 000390
を形成しており、星印がＮ１０位との結合点を表し、波線がリンカーＬＡとの結合点を表し、Ｙ’が、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎが０〜３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＬが以下の式：
【化１６】
2021508714.tif 000391
で表され、
Ｐ１が、２〜５個のアミノ酸残基を有するペプチド残基であり、
ＪＣＢ−Ａ−が、
【化１７−１】
2021508714.tif 000392
【化１７−２】
2021508714.tif 000393
で表され、
ｍ４、ｍ５、ｍ５’、ｍ６、ｍ７及びｍ８が各々独立して１〜６の整数であり、
ｍ５”及びｍ７’が、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
Ｅが、−ＯＨもしくは−Ｃｌであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｅが反応性エステルであり、
Ｊｓが、
【化１８】
2021508714.tif 000394
である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＪＣＢ−Ａ−が、
【化１９−１】
2021508714.tif 000395
【化１９−２】
2021508714.tif 000396
で表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｐ１が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、及びＶａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙから選択されるペプチド残基である、請求項９または請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１が以下の式：
【化２０】
2021508714.tif 000397
のうちの１つで表され、
ｓ１が、Ａと繋がっている部位であり、ｓ２が、Ｚ１と繋がっている部位である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１が、
【化２１】
2021508714.tif 000398
であり、Ｒ５がＨまたはＭｅである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１が、ベンゼン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”が各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１が、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、またはプテリジンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１が、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゼン、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”が、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１が、以下：
【化２２】
2021508714.tif 000399
のうちの１つで表され、
Ｒｄが、Ｈであるか、任意選択的にハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、フェニルであるか、またはヘテロアリールであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミン保護基であり、
ｓ４’が、Ｚ１と繋がっている部位であり、ｓ５’が、Ｚ２と繋がっている部位である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｄがメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ２が、
【化２３】
2021508714.tif 000400
であり、Ｒ５がＨまたはＭｅである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ２が、ベンゼン、ナフタレン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、または８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”が各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ２が、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、ベンゼンまたはナフタレンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ２が、ピロール、イミダゾール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリンまたはイソキノリン、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”が、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ２が、以下：
【化２４】
2021508714.tif 000401
のうちの１つで表され、
Ｒｄ’が、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールであり、
ｓ６’が、Ｚ１と繋がっている部位であり、ｓ７’が、Ｌまたは存在する場合のＺ３と繋がっている部位である、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｄ’がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎ３が０である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎ３が１であり、Ｚ３が、
【化２５】
2021508714.tif 000402
であり、Ｒ５がＨまたはＭｅである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒ３が、ベンゼン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、または８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”が各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒ３が、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、ベンゼンまたはナフタレンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａｒ３が以下の式：
【化２６】
2021508714.tif 000403
で表され、
ｓ８’が、Ｚ３基と繋がっている部位であり、ｓ９’が、Ｌと繋がっている部位であり、
Ｒｄ’が、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が以下の式：
【化２７−１】
2021508714.tif 000404
【化２７−２】
2021508714.tif 000405
〔式中、
Ａｒ１は、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゼン、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピロールであり、
Ａｒ２は、ピロール、イミダゾール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリンまたは−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである〕
で表される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ａｒ１が、
【化２８−１】
2021508714.tif 000406
【化２８−２】
2021508714.tif 000407
であり、
Ｒｄが、Ｈであるか、任意選択的にハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、フェニルであるか、またはヘテロアリールであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミン保護基であり、
Ａｒ２が、
【化２９】
2021508714.tif 000408
であり、
Ｒｄ’が、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである、
請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｄ及びＲｄ’が両方ともメチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が以下の式：
【化３０】
2021508714.tif 000409
のうちの１つで表される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、反応性エステルまたは−ＮＨ２である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌが、細胞結合剤との共有結合を形成することができるアミン反応性基を保有するリンカーである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記アミン反応性基が反応性エステルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌが以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−ＳＺｓ      （Ｌ３ａ）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−ＳＺｓ      （Ｌ３ｂ）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｊ          （Ｌ３ｃ）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｊ    （Ｌ３ｄ）
のいずれか１つで表され、
Ｒ５ａがＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４が、各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｐ２が、アミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｊが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは反応性ステル基であり、
Ｒａが、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｚｓが、Ｈ、−ＳＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ１、または、細胞結合剤との共有結合を形成することができる反応性基を保有する二官能性リンカー部分であり、
Ｒｅが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒｅ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４が、各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｒｘｃ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｘｃ’−であり、ｎが１〜１０の整数であり、Ｒｘｃが非存在または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｘｃ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌが式（Ｌ３ａ）で表され、Ｒｘ１が−（ＣＨ２）ｐ１−（ＣＲｆ１Ｒｇ１）−であり、Ｒｆ１及びＲｇ１が、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ１が０、１、２、３、４または５である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｐ１が１であり、Ｒｆ１及びＲｇ１が両方ともメチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌが式（Ｌ３ｂ）で表され、Ｒｘ２が−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＲｆ２Ｒｇ２）−であり、Ｒｆ２及びＲｇ２が、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ２が、０、１、２、３、４または５である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐ２が２であり、Ｒｆ２及びＲｇ２が両方ともメチルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｌが式（Ｌ３ｃ）で表され、Ｒｘ３が−（ＣＨ２）ｐ３−であり、ｐ３が２〜６の整数である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
ｐ３が２である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｌが式（Ｌ３ｄ）で表され、Ｒｘ４が−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ｐ４が２〜６の整数である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
ｐ４が４である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｐ２が、２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項３７、請求項３８、請求項４５及び請求項４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｐ２が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｐ２が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＺｓがＨまたは−ＳＲｅであり、Ｒｅが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）である、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｚｓが、以下：
【化３１−１】
2021508714.tif 000410
【化３１−２】
2021508714.tif 000411
のいずれか１つで表され、
ｑが１〜５の整数であり、
ｎ’が２〜６の整数であり、
ＵがＨまたはＳＯ３Ｈである、
請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｊが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、請求項３７、請求項３８及び請求項４３〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
ＪがＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、以下：
【化３２−１】
2021508714.tif 000412
【化３２−２】
2021508714.tif 000413
【化３２−３】
2021508714.tif 000414
【化３２−４】
2021508714.tif 000415
【化３２−５】
2021508714.tif 000416
【化３２−６】
2021508714.tif 000417
【化３２−７】
2021508714.tif 000418
【化３２−８】
2021508714.tif 000419
【化３２−９】
2021508714.tif 000420
〔式中、
Ｒ２００は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または
【化３３】
2021508714.tif 000421
であり、
Ｒ３００はＨまたはアミン保護基（例えばＢｏｃ）であり、
Ｚ１００は、Ｈであるか、ＳＲｅであるか、または以下の式：
【化３４−１】
2021508714.tif 000422
【化３４−２】
2021508714.tif 000423
のうちの１つで表され、
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）であり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
ＵはＨまたはＳＯ３Ｈである〕
のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
前記化合物が以下の式：
【化３５】
2021508714.tif 000424
〔式中、ＮとＣとの間の二重線
【数３】
2021508714.tif 000425
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈである〕
で表される、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｒ２００が−ＯＭｅまたは
【化３６】
2021508714.tif 000426
であり、Ｚ１００がＨもしくは−ＳＭｅであるかまたは式（ａ７）もしくは（ａ９）で表される、請求項５４または請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｌが以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−Ｓ−Ｚｃ１              （Ｌ４ａ）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−ＳＺｃ１                （Ｌ４ｂ）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚｃ２      （Ｌ４ｃ）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚｃ２  （Ｌ４ｄ）
で表され、
Ｚｃ１が、
【化３７】
2021508714.tif 000427
であり、
Ｚｃ２が
【化３８】
2021508714.tif 000428
であり、
Ｖが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｑが、−Ｈ、荷電置換基またはイオン化基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２が、出現毎に、独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｒ１及びｒ２が、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
ｑ１及びｑ２が、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
Ｒｈが−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｓ１が１〜１０の整数であり、
Ｐ３が、アミノ酸残基、または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチド残基である、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｌが式（Ｌ４ａ）または式（Ｌ４ｂ）で表され、
Ｐ３が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、
請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｐ３が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｚｃ１が以下の式：
【化３９−１】
2021508714.tif 000429
【化３９−２】
2021508714.tif 000430
で表される、請求項５８または請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５ａがＨまたはＭｅであり、Ｒｘ１が−（ＣＨ２）ｐ４−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２が−（ＣＨ２）ｐ５−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐ４及びｐ５が、各々独立して０、１、２、３、４または５である、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒｆ及びＲｇが各々独立してＨまたはＭｅである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｌが式（Ｌ４ｃ）または式（Ｌ４ｄ）で表され、Ｒ５ａがＨまたはＭｅであり、Ｒｘ３が−（ＣＨ２）ｐ３−であり、ｐ３が２〜６の整数であり、Ｒｘ４が−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ｐ４が２〜６の整数である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｐ２が、２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチド残基である、請求項５７または請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｐ２が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｐ２が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
ＲｈがＨまたはＭｅであり、Ｑが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１９及びＲ２０が両方ともＨであり、ｓ１が１〜６の整数である、請求項５７及び請求項６３〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｚｃ２が以下の式：
【化４０】
2021508714.tif 000431
で表される、請求項５７及び請求項６３〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記化合物が以下の式：
【化４１−１】
2021508714.tif 000432
【化４１−２】
2021508714.tif 000433
〔式中、ＮとＣとの間の二重線
【数４】
2021508714.tif 000434
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈである〕
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ｌが以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−Ｓ−Ｚｓ１−Ｊｓ            （Ｌ５ａ）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−Ｓ−Ｚｓ１−Ｊｓ            （Ｌ５ｂ）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｚａ２−Ｒｘ３’−Ｊｓ        （Ｌ５ｃ）
−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｚａ２−Ｒｘ４’−Ｊｓ  （Ｌ５ｃ１）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｚａ２−Ｒｘ４’−Ｊｓ  （Ｌ５ｄ）
で表され、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ４及びＲｘ４’が各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｚｓ１が
【化４２】
2021508714.tif 000435
であり、
ｓ９が、式（Ｌ５ａ）中または式（Ｌ５ｂ）中の−Ｓ−基と繋がっている部位であり、
ｓ１０が、前記基Ｊｓと繋がっている部位であり、
Ｚａ１が、非存在、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｑが、Ｈ、荷電置換基またはイオン化基であり、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４が、出現毎に、独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｑｓ１及びｒｓ１が、各々独立して０〜１０の整数であり、但し、ｑｓ１及びｒｓ１が両方とも０になることはなく、
Ｚａ２が、非存在、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｊｓがアルデヒド反応性基である、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｊｓが、
【化４３】
2021508714.tif 000436
である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｌが式（Ｌ５ｃ）、（Ｌ５ｃ１）または（Ｌ５ｄ）で表され、Ｒ５及びＲ９が両方ともＨまたはＭｅであり、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ４及びＲｘ４’が各々独立して−（ＣＨ２）ｓ−であり、ｓが１、２、３、４、５または６である、請求項７０または請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｐ３が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、請求項７０〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｐ３が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｑが−ＳＯ３Ｈである、請求項７０〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｌが式（Ｌ５ａ）または式（Ｌ５ｂ）で表され、
Ｚｓ１が、以下の式：
【化４４】
2021508714.tif 000437
〔式中、ＲはＨまたは−ＳＯ３Ｈである〕
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、
請求項７０または請求項７１に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒｘ１が、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２が−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇが各々独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐが０、１、２または３である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒｆ及びＲｇが各々独立してＨまたはＭｅである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
前記化合物が以下の式：
【化４５−１】
2021508714.tif 000438
【化４５−２】
2021508714.tif 000439
〔式中、ＮとＣとの間の二重線
【数５】
2021508714.tif 000440
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈである〕
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
ＮとＣとの間の二重線
【数６】
2021508714.tif 000441
が二重結合を表し、Ｘが非存在であり、Ｙが−Ｈである、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
ＮとＣとの間の二重線
【数７】
2021508714.tif 000442
が単結合を表し、Ｘが−Ｈであり、Ｙが−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３Ｎａである、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
以下の式で表される細胞結合剤−細胞毒性剤複合体：
【化４６】
2021508714.tif 000443
〔式中、
Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｗ２は、−（ＣＨ２）ｎ２−であり、
ｎ１は、１、２または３であり、
ｎ２は、０、１または２であり、
ｎ３は０または１であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’は、各々独立してＨ、ハライド、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１ａとＲ１ａ’とが一緒になって基＝Ｂを含有する二重結合を形成しており、
＝Ｂは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはカルボニル基から選択され、前記（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは任意選択的にハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルで置換されており、
ＱはＱ１−Ａｒ−Ｑ２であり、
Ｑ１は、非存在、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａｒは非存在またはアリール基であり、
Ｑ２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ”  −ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基であり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒｃ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＮとＣとの間の二重線
【数８】
2021508714.tif 000444
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またそれが単結合である場合にはＸは、−Ｈ、アミン保護部分またはＲＬ１であり、
Ｙは、−ＯＲＹ、−ＯＣＯＲＹ１、−ＯＣＯＯＲＹ１、−ＯＣＯＮＲＹ１ＲＹ２、−ＮＲＹ１ＲＹ２、−ＮＲＹ１ＣＯＲＹ２、−ＮＲＹ１ＮＲＹ１ＲＹ２、任意選択的に置換された５員もしくは６員含窒素複素環（例えば、窒素原子によって結合したピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲＹ１（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲＹ１ＲＹ２で表されるグアニジニウム、アミノ酸残基、もしくは−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲＹ、−ＳＯＲＹ１、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ、サルファイト（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈ）、メタビサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）、モノ−、ジ−、トリ−及びテトラ−チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルフェート（ＨＳ２Ｏ３）、ジチオナイト（ＨＳ２Ｏ４）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ））、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ）及びホルムアルデヒドスルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−）またはそれらの混合物から選択される脱離基のＨであり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉはさらに、本明細書に記載のアルキルに対する置換基で任意選択的に置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環式のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
ＲＹは出現毎に、独立して−Ｈ、任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、任意選択的に置換された６〜１８個の炭素原子を有するアリール、任意選択的に置換された独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１８員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する３〜１８員複素環からなる群から選択され、
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲＹ、−ＮＨＲＹ、−ＮＲＹ２、−ＣＯＲＹ、任意選択的に置換された直鎖、分岐または環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位から選択され、
ＲＬ１は、前記細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合している連結部分を保有する自己崩壊性リンカーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され、
Ｒは出現毎に−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ａは、非存在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｌ１はスペーサーであり、
Ｚ１は、結合、
【化４７−１】
2021508714.tif 000445
【化４７−２】
2021508714.tif 000446
であり、
ｓ３は、Ｌ１と繋がっている部位であり、ｓ４は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、
Ｒ５は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１００及びＲ１０１は出現毎に、各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ａｒ１は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ２は、
【化４８】
2021508714.tif 000447
であり、
ｓ５は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、ｓ６は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、
Ａｒ２は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ３は、
【化４９−１】
2021508714.tif 000448
【化４９−２】
2021508714.tif 000449
であり、
ｓ７は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、ｓ８は、Ａｒ３と繋がっている部位であり、
Ａｒ３は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
ＬＣＢは、前記細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結された連結部分を保有するリンカーであり、
ｗは１〜２０の整数であり、
Ｒａは、−ＯＨであるか、−Ｃｌであるか、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａが反応性エステル基であり、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミン保護基であり、但し、
（ｉ）前記複合体が式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表される場合、Ｚ１は、
【化５０】
2021508714.tif 000450
ではなく、
（ｉｉ）前記複合体が式（ＩＶ）で表される場合、前記複合体は、
【化５１】
2021508714.tif 000451
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含まず、
（ｉｉｉ）ＸがＲＬ１である場合、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−ＮＲｂＲｃである〕、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
Ｗ１が−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｗ２が−（ＣＨ２）ｎ２−であり、
ｎ１が、１、２または３であり、
ｎ２が、０、１または２であり、
ｎ３が０または１であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’が、各々独立してＨ、ハライド、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１ａとＲ１ａ’とが一緒になって基＝Ｂを含有する二重結合を形成しており、
＝Ｂが（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはカルボニル基から選択され、前記（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルが任意選択的にハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルで置換されており、
ＱがＱ１−Ａｒ−Ｑ２であり、
Ｑ１が、非存在、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａｒが、非存在またはアリール基であり、
Ｑ２が、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ”  −ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基であり、
ｎが１〜１０の整数であり、
Ｒｃ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲｃがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＮとＣとの間の二重線
【数９】
2021508714.tif 000452
が単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またそれが単結合である場合にはＸは−Ｈ、アミン保護部分またはＲＬ１でありＹは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであり、
ＲＬ１が、前記細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合している連結部分を保有する自己崩壊性リンカーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され、
Ｒが、出現毎に−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”が、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ａが、非存在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｌ１がスペーサーであり、
Ｚ１が、結合、
【化５２】
2021508714.tif 000453
または−ＮＲ５−であり、
ｓ３が、Ｌ１と繋がっている部位であり、ｓ４が、Ａｒ１と繋がっている部位であり、
Ｒ５が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１００及びＲ１０１が、出現毎に、各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ａｒ１が、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”が各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ２が、
【化５３】
2021508714.tif 000454
または−ＮＲ５−であり、
ｓ５が、Ａｒ１と繋がっている部位であり、ｓ６が、Ａｒ２と繋がっている部位であり、
Ａｒ２が、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”が各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ３が、
【化５４】
2021508714.tif 000455
または−ＮＲ５−であり、
ｓ７が、Ａｒ２と繋がっている部位であり、ｓ８が、Ａｒ３と繋がっている部位であり、
Ａｒ３が、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”が各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
ＬＣＢが、前記細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結された連結部分を保有するリンカーであり、
ｗが１〜２０の整数であり、
Ｒａが、−ＯＨであるか、−Ｃｌであるか、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａが反応性エステル基であり、
Ｒｂ及びＲｃが、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミン保護基であり、但し、
（ｉ）前記複合体が式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表される場合、Ｚ１が、
【化５５】
2021508714.tif 000456
ではなく、
（ｉｉ）前記複合体が式（ＩＶ）で表される場合、前記複合体が、
【化５６】
2021508714.tif 000457
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含まず、
（ｉｉｉ）ＸがＲＬ１である場合、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−ＮＲｂＲｃである、
請求項８２に記載の複合体。
【請求項８４】
Ｗ１が−ＣＨ２−でありＷ２が結合であるか、またはＷ１及びＷ２が両方とも−ＣＨ２−である、請求項８２または請求項８３に記載の複合体。
【請求項８５】
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２またはシアノであり、
Ｒが−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６が−ＯＲであり、
Ａが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｍ１−、
【化５７】
2021508714.tif 000458
であり、
ｓ１が、Ａと繋がっている部位であり、ｓ２が、Ｚ１と繋がっている部位であり、
ｍ１が、１、２、３、４、５または６であり、
ｍ２が、１、２または３であり、
ｍ２’が、０、１、２または３であり、
ｍ３が１〜１０の整数である、
請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８７】
前記複合体が以下の式：
【化５８−１】
2021508714.tif 000459
【化５８−２】
2021508714.tif 000460
【化５８−３】
2021508714.tif 000461
で表される、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８８】
式（ＩＶＣ）中、式（ＩＶＤ）中、式（ＶＣ）中または式（ＶＩＣ）中のＲＬ１が、以下の式：
【化５９】
2021508714.tif 000462
で表され、
Ｇ１’が、ＣＢＡに共有結合している連結部分を有するスペーサーであり、
ＬＡが、２〜５個のアミノ酸残基を含むペプチド残基であり、
ＬＢが、共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自己崩壊性リンカーを形成している、
請求項８７に記載の複合体。
【請求項８９】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−とＬＢとが一緒になって基：
【化６０】
2021508714.tif 000463
を形成しており、星印がＮ１０位との結合点を表し、波線がリンカーＬＡとの結合点を表し、Ｙ’が、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎが０〜３である、請求項８８に記載の複合体。
【請求項９０】
ＲＬ１が以下の式：
【化６１】
2021508714.tif 000464
で表され、
Ｐ１が、２〜５個のアミノ酸残基を有するペプチド残基であり、
ＪＣＢ’−Ａ−が、
【化６２−１】
2021508714.tif 000465
【化６２−２】
2021508714.tif 000466
で表され、ｓ１０が、ＣＢＡと繋がっている部位であり、ｓ９が、Ｐ１と繋がっている部位であり、ｍ４、ｍ５、ｍ５’、ｍ６、ｍ７及びｍ８が、各々独立して１〜６の整数であり、ｍ５”及びｍ７’が、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、Ｅが、−ＯＨもしくは−Ｃｌであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｅが反応性エステルであり、ＪＣＢｓ１が、
【化６３】
2021508714.tif 000467
であり、ｓ９が、Ｐ１と繋がっている部位であり、ｓ１０が、ＣＢＡ上に位置するアルデヒド基によってＣＢＡと繋がっている部位である、
請求項８９に記載の複合体。
【請求項９１】
ＪＣＢ’−Ａ−が、
【化６４−１】
2021508714.tif 000468
【化６４−２】
2021508714.tif 000469
で表される、請求項９０に記載の複合体。
【請求項９２】
Ｐ１が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、及びＶａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙから選択されるペプチド残基である、請求項９０または請求項９１に記載の複合体。
【請求項９３】
Ｌ１が以下の式：
【化６５】
2021508714.tif 000470
のうちの１つで表され、ｓ１が、Ａと繋がっている部位であり、ｓ２が、Ｚ１と繋がっている部位である、請求項８２〜９２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９４】
Ｚ１が、
【化６６】
2021508714.tif 000471
であり、Ｒ５がＨまたはＭｅである、請求項８２〜９３のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９５】
Ａｒ１が、ベンゼン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”が、各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環である、請求項８２〜９４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９６】
Ａｒ１が、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、またはプテリジンである、請求項９５に記載の複合体。
【請求項９７】
Ａｒ１が、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゼン、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”が、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである、請求項９５に記載の複合体。
【請求項９８】
Ａｒ１が、以下：
【化６７−１】
2021508714.tif 000472
【化６７−２】
2021508714.tif 000473
のうちの１つで表され、Ｒｄが、Ｈであるか、任意選択的にハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、フェニルであるか、またはヘテロアリールであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミン保護基である、請求項９５に記載の複合体。
【請求項９９】
Ｒｄがメチルである、請求項９８に記載の複合体。
【請求項１００】
Ｚ２が、
【化６８】
2021508714.tif 000474
であり、Ｒ５がＨまたはＭｅである、請求項８２〜９９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１０１】
Ａｒ２が、ベンゼン、ナフタレン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、または８〜１０員二環式複素芳香環である、請求項８２〜１００のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１０２】
Ａｒ２が、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、ベンゼンまたはナフタレンである、請求項１０１に記載の複合体。
【請求項１０３】
Ａｒ２が、ピロール、イミダゾール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリンまたはイソキノリン、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”が、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである、請求項１０１に記載の複合体。
【請求項１０４】
Ａｒ２が、以下：
【化６９】
2021508714.tif 000475
のうちの１つで表され、
Ｒｄ’が、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである、
請求項１０１に記載の複合体。
【請求項１０５】
Ｒｄ’がメチルである、請求項１０４に記載の複合体。
【請求項１０６】
ｎ３が０である、請求項８２〜１０５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１０７】
ｎ３が１であり、Ｚ３が、
【化７０】
2021508714.tif 000476
であり、Ｒ５がＨまたはＭｅである、請求項８２〜１０５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１０８】
Ａｒ３が、ベンゼン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、または８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”が各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環である、請求項１０７に記載の複合体。
【請求項１０９】
Ａｒ３が、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、ベンゼンまたはナフタレンである、請求項１０８に記載の複合体。
【請求項１１０】
Ａｒ３が以下の式：
【化７１−１】
2021508714.tif 000477
【化７１−２】
2021508714.tif 000478
で表され、
ｓ８’が、Ｚ３基と繋がっている部位であり、ｓ９’が、ＬＣＢと繋がっている部位であり、
Ｒｄ’が、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである、
請求項１０８に記載の複合体。
【請求項１１１】
前記複合体が以下の式：
【化７２−１】
2021508714.tif 000479
【化７２−２】
2021508714.tif 000480
〔式中、
Ａｒ１は、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゼン、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピロールであり、
Ａｒ２は、ピロール、イミダゾール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリンまたは−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”が、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである〕
で表される、請求項８２〜１０５のいずれか１項に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１２】
Ａｒ１が、
【化７３−１】
2021508714.tif 000481
【化７３−２】
2021508714.tif 000482
であり、
Ｒｄが、Ｈであるか、任意選択的にハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、フェニルであるか、またはヘテロアリールであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミン保護基であり、
Ａｒ２が、
【化７４】
2021508714.tif 000483
であり、
Ｒｄ’が、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである、請求項１１１に記載の複合体。
【請求項１１３】
Ｒｄ及びＲｄ’が両方ともメチルである、請求項１１２に記載の複合体。
【請求項１１４】
前記複合体が以下の式：
【化７５】
2021508714.tif 000484
のうちの１つで表される、請求項８２に記載の複合体。
【請求項１１５】
ＬＣＢが、前記細胞結合剤に共有結合で連結された−Ｃ（＝Ｏ）−基を保有するリンカーである、請求項８２〜１１４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１６】
ＬＣＢが、以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−ＳＺｓ１−      （Ｌ３ａ’）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−ＳＺｓ１−      （Ｌ３ｂ’）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−ＪＣＢ−        （Ｌ３ｃ’）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−ＪＣＢ−    （Ｌ３ｄ’）
のいずれか１つで表され、
Ｒ５ａがＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４が、各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｐ２が、アミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
ＪＣＢが、ＣＢＡに共有結合で連結された−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒａが、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｚｓ１が、前記細胞結合剤に共有結合で連結された二官能性リンカーであり、
Ｒｅが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒｅ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
請求項８２〜１１５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１７】
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４が、各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｒｘｃ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｘｃ’−であり、ｎが１〜１０の整数であり、Ｒｘｃが非存在または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｘｃ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１１６に記載の複合体。
【請求項１１８】
ＬＣＢが式（Ｌ３ａ’）で表され、Ｒｘ１が−（ＣＨ２）ｐ１−（ＣＲｆ１Ｒｇ１）−であり、Ｒｆ１及びＲｇ１が、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ１が０、１、２、３、４または５である、請求項１１７に記載の複合体。
【請求項１１９】
ｐ１が１であり、Ｒｆ１及びＲｇ１が両方ともメチルである、請求項１１８に記載の複合体。
【請求項１２０】
ＬＣＢが式（Ｌ３ｂ’）で表され、Ｒｘ２が−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＲｆ２Ｒｇ２）−であり、Ｒｆ２及びＲｇ２が、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ２が、０、１、２、３、４または５である、請求項１１７に記載の複合体。
【請求項１２１】
ｐ２が２であり、Ｒｆ２及びＲｇ２が両方ともメチルである、請求項１２０に記載の複合体。
【請求項１２２】
ＬＣＢが式（Ｌ３ｃ’）で表され、Ｒｘ３が−（ＣＨ２）ｐ３−であり、ｐ３が２〜６の整数である、請求項１１７に記載の複合体。
【請求項１２３】
ｐ３が２である、請求項１２２に記載の複合体。
【請求項１２４】
ＬＣＢが式（Ｌ３ｄ’）で表され、Ｒｘ４が−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ｐ４が２〜６の整数である、請求項１１７に記載の複合体。
【請求項１２５】
ｐ４が４である、請求項１２４に記載の複合体。
【請求項１２６】
Ｐ２が、２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項１１６、請求項１１７、請求項１２４及び請求項１２５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２７】
Ｐ２が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される、請求項１２６に記載の複合体。
【請求項１２８】
Ｐ１が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項１２７に記載の複合体。
【請求項１２９】
Ｚｓ１が、以下：
【化７６−１】
2021508714.tif 000485
【化７６−２】
2021508714.tif 000486
のいずれか１つで表され、
ｓ９が、Ａｒ３に、またはｎ３が０である場合のＡｒ２と繋がっている部位であり、ｓ１０が、リジン上のε−アミノ基によってＣＢＡと繋がっている部位であり、
ｑが１〜５の整数であり、
ｎ’が２〜６の整数である、
請求項１１６〜１２１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３０】
前記複合体が、以下：
【化７７−１】
2021508714.tif 000487
【化７７−２】
2021508714.tif 000488
【化７７−３】
2021508714.tif 000489
【化７７−４】
2021508714.tif 000490
【化７７−５】
2021508714.tif 000491
【化７７−６】
2021508714.tif 000492
【化７７−７】
2021508714.tif 000493
【化７７−８】
2021508714.tif 000494
【化７７−９】
2021508714.tif 000495
【化７７−１０】
2021508714.tif 000496
【化７７−１１】
2021508714.tif 000497
〔式中、
【化７８】
2021508714.tif 000498
は、リジンのε−アミノ基を介して前記細胞毒性剤に共有結合で連結された前記細胞結合剤を表し、
Ｚ１０１は以下の式：
【化７９−１】
2021508714.tif 000499
【化７９−２】
2021508714.tif 000500
のうちの１つで表され、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
ｗは１〜１０の整数である〕
のいずれか１つである、請求項８２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３１】
前記化合物が以下の式：
【化８０】
2021508714.tif 000501
〔式中、Ｚ１０１は式（ｂ７）または式（ｂ９）で表される〕
で表される、請求項１３０に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３２】
ＬＣＢが以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−Ｓ−Ｚｃ１ａ              （Ｌ４ａ’）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−ＳＺｃ１ａ                （Ｌ４ｂ’）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚｃ２ａ      （Ｌ４ｃ’）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚｃ２ａ  （Ｌ４ｄ’）
で表され、
Ｚｃ１ａが、
【化８１】
2021508714.tif 000502
であり、
Ｚｃ２ａが
【化８２】
2021508714.tif 000503
であり、
ｓ９が、Ａｒ３に、またはｎ３が０である場合のＡｒ２と繋がっている部位であり、ｓ１０が、システイン上のチオール基によって前記ＣＢＡと繋がっている部位であり、
Ｖが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｑが、−Ｈ、荷電置換基またはイオン化基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２が、出現毎に、独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｒ１及びｒ２が、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
ｑ１及びｑ２が、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
Ｒｈが−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ２０が、出現毎に、独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｓ１が１〜１０の整数であり、
Ｐ３が、アミノ酸残基、または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチド残基である、
請求項８２〜１１４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３３】
ＬＣＢが式（Ｌ４ａ’）または式（Ｌ４ｂ’）で表され、
Ｐ３が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、請求項１３２に記載の複合体。
【請求項１３４】
Ｐ３が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項１３３に記載の複合体。
【請求項１３５】
Ｚｃ１ａが以下の式：
【化８３】
2021508714.tif 000504
で表される、請求項１３３または請求項１３４に記載の複合体。
【請求項１３６】
Ｒ５ａがＨまたはＭｅであり、Ｒｘ１が−（ＣＨ２）ｐ４−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２が−（ＣＨ２）ｐ５−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐ４及びｐ５が、各々独立して０、１、２、３、４または５である、請求項１３２〜１３５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３７】
Ｒｆ及びＲｇが各々独立してＨまたはＭｅである、請求項１３６に記載の複合体。
【請求項１３８】
ＬＣＢが式（Ｌ４ｃ’）または式（Ｌ４ｄ’）で表され、Ｒ５ａがＨまたはＭｅであり、Ｒｘ３が−（ＣＨ２）ｐ３−であり、ｐ３が２〜６の整数であり、Ｒｘ４が−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ｐ４が２〜６の整数である、請求項１３２に記載の複合体。
【請求項１３９】
Ｐ２が、２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチド残基である、請求項１３２または請求項１３８に記載の複合体。
【請求項１４０】
Ｐ２が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される、請求項１３９に記載の複合体。
【請求項１４１】
Ｐ２が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項１４０に記載の複合体。
【請求項１４２】
ＲｈがＨまたはＭｅであり、Ｑが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１９及びＲ２０が両方ともＨであり、ｓ１が１〜６の整数である、請求項１３２及び請求項１３８〜１４１のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１４３】
Ｚｃ２ａが以下の式：
【化８４】
2021508714.tif 000505
で表される、請求項１３２及び請求項１３８〜１４２のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１４４】
前記複合体が以下の式：
【化８５−１】
2021508714.tif 000506
【化８５−２】
2021508714.tif 000507
〔式中、ＮとＣとの間の二重線
【数１０】
2021508714.tif 000508
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈであり、
【化８６】
2021508714.tif 000509
は、リジンのチオール基を介して前記細胞毒性剤に共有結合で連結された前記細胞結合剤を表し、ｗｃは１または２である〕
で表される、請求項８２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４５】
ＬＣＢが以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−Ｓ−Ｚｓ１−ＪＣＢｓ１            （Ｌ５ａ’）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−Ｓ−Ｚｓ１−ＪＣＢｓ１            （Ｌ５ｂ’）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｚａ２−Ｒｘ３’−ＪＣＢｓ１        （Ｌ５ｃ’）
−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｚａ２−Ｒｘ４’−ＪＣＢｓ１  （Ｌ５ｃ１’）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｚａ２−Ｒｘ４’−ＪＣＢｓ１    （Ｌ５ｄ’）、
で表され、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ４’が、各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｚｓ１が
【化８７】
2021508714.tif 000510
であり、
ｓ９が、前記基ＪＣＢ’に共有結合で連結された部位であり、
ｓ１０が、式（Ｌ５ａ）中または式（Ｌ５ｂ）中の−Ｓ−基に共有結合で連結された部位であり、
Ｚａ１が、非存在、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｑが、Ｈ、荷電置換基またはイオン化基であり、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４が、出現毎に、独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｑｓ１及びｒｓ１が、各々独立して０〜１０の整数であり、但し、ｑｓ１及びｒｓ１が両方とも０になることはなく、
Ｚａ２が、非存在、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９が−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ＪＣＢｓ１が、アルデヒド反応性基を前記ＣＢＡ上に位置するアルデヒド基と反応させることによって形成される部分である、請求項８２〜１１４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１４６】
ＪＣＢｓ１が、
【化８８】
2021508714.tif 000511
であり、ｓ９が、ＬＣＢの残りと繋がっている部位であり、ｓ１０が、ＣＢＡ上に位置するアルデヒド基によってＣＢＡと繋がっている部位である、請求項１４５に記載の複合体。
【請求項１４７】
ＬＣＢが式（Ｌ５ｃ’）または式（Ｌ５ｄ’）で表され、Ｒ５及びＲ９が両方ともＨまたはＭｅであり、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ４’が各々独立して−（ＣＨ２）ｓ−であり、ｓが１、２、３、４、５または６である、請求項１４５または請求項１４６に記載の複合体。
【請求項１４８】
Ｐ３が、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される、請求項１４５〜１４７のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１４９】
Ｐ３が、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、請求項１４８に記載の複合体。
【請求項１５０】
Ｑが−ＳＯ３Ｈである、請求項１４５〜１４９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５１】
ＬＣＢが式（Ｌ５ａ’）もしくは式（Ｌ５ｂ’）で表され、Ｚｓ１が以下の式：
【化８９】
2021508714.tif 000512
〔式中、ＲはＨまたは−ＳＯ３Ｈである〕
で表される、請求項１４５もしくは請求項１４６に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５２】
Ｒｘ１が−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２が−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐが０、１、２または３である、請求項１５１に記載の複合体。
【請求項１５３】
Ｒｆ及びＲｇが、同一であり、または異なっており、−Ｈ及び−Ｍｅから選択されるものである、請求項１５２に記載の複合体。
【請求項１５４】
前記複合体が以下の式：
【化９０−１】
2021508714.tif 000513
【化９０−２】
2021508714.tif 000514
【化９０−３】
2021508714.tif 000515
〔式中、ＮとＣとの間の二重線
【数１１】
2021508714.tif 000516
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈであり、
【化９１】
2021508714.tif 000517
または
【化９２】
2021508714.tif 000518
は、前記ＣＢＡ上に位置するアルデヒド基を介して前記細胞毒性剤に共有結合で連結された前記細胞結合剤を表し、ｗｓは１または２である〕
で表される、請求項８２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５５】
ＮとＣとの間の二重線
【数１２】
2021508714.tif 000519
が二重結合を表し、Ｘが非存在であり、Ｙが−Ｈである、請求項８２〜１５４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５６】
ＮとＣとの間の二重線
【数１３】
2021508714.tif 000520
が単結合を表し、Ｘが−Ｈであり、Ｙが−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３Ｎａである、請求項８２〜１５４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５７】
請求項１〜８０のいずれか１項に記載の化合物または請求項８２〜１５６のいずれか１項に記載の複合体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５８】
哺乳動物において異常な細胞増殖を抑制するまたは増殖性障害、自己免疫障害、破壊性骨障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性障害、膵炎もしくは腎疾患を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物または請求項８２〜１５６のいずれか１項に記載の複合体、及び任意選択の化学療法剤を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５９】
前記方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症及び免疫不全から選択される症状を治療するためのものである、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記方法が、がんを治療するためのものである、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
前記がんが、卵巣癌、膵臓癌、子宮頸癌、メラノーマ、肺癌（例えば非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、大腸癌、乳癌（例えば三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、胃癌、頭頸部の扁平上皮癌腫、前立腺癌、子宮内膜癌、肉腫、多発性骨髄腫、頭頸部癌、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＮ）、リンパ腫（例えば非ホジキンリンパ腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、腹膜癌、または白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ−ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））である、請求項１６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下に、２０１７年１２月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／６１１，０５６号及び２０１８年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／６５５，５２３号の出願日の利益を主張する。これをもって参照により上記出願の各々の内容全体を援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規細胞毒性化合物、ならびにこれらの細胞毒性化合物と細胞結合剤とを含む細胞毒性複合体に関する。より具体的には、本発明は、医薬として、特に抗増殖剤として有用な新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、その中間体、その複合体及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
ベンゾジアゼピン誘導体は、様々な障害を治療するのに有用な化合物であり、抗てんかん薬（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，５］ベンゾチアジアゼピン、米国特許第４，４４４，６８８号、米国特許第４，０６２，８５２号）、抗菌薬（ピリミド［１，２−ｃ］［１，３，５］ベンゾチアジアゼピン、ＧＢ１４７６６８４）、利尿薬及び降圧薬（ピロロ（１，２−ｂ）［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン５，５ジオキシド、米国特許第３，５０６，６４６号）、脂質低下薬（ＷＯ０３０９１２３２）、抗鬱薬（米国特許第３，４５３，２６６号）、骨粗鬆症（ＪＰ２１３８２７２）などの医薬を含む。
【０００４】
動物腫瘍モデルにおいてピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）などのベンゾジアゼピン誘導体は抗腫瘍剤として作用することが示されている（Ｎ−２−イミダゾリルアルキル置換１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−１，１−ジオキシド（米国特許第６，１５６，７４６号）、ベンゾ−ピリドもしくはジピリドチアジアゼピン（ＷＯ２００４／０６９８４３）、ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，５］ベンゾチアジアゼピン及びピロロ［１，２−ｂ］［１，２，５］ベンゾジアゼピン誘導体（ＷＯ２００７／０１５２８０）、トマイマイシン誘導体（例えばピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン）、例えば、ＷＯ００／１２５０８、ＷＯ２００５／０８５２６０、ＷＯ２００７／０８５９３０及びＥＰ２０１９１０４に記載のもの）。ベンゾジアゼピンは、細胞の成長及び分化に影響を与えることも知られている（Ｋａｍａｌ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８  Ａｕｇ  １５；１６（１６）：７８０４−１０（及びその中で引用される参考文献）、Ｋｕｍａｒ  Ｒ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００３  Ｊｕｎ；３（４）：３２３−３９（及びその中で引用される参考文献）、Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ  Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｓｕｔｔｅｒ  Ａ．Ｐ，ｅｔ  ａｌ．，２００２、Ｂｌａｔｔ  Ｎ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，２００２）、Ｋａｍａｌ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２；２；２１５−２５４、Ｗａｎｇ  Ｊ−Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２０６；４９：１４４２−１４４９、Ａｌｌｅｙ  Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４；６４：６７００−６７０６、Ｐｅｐｐｅｒ  Ｃ．Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；７４：６７５０−６７５５、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ  Ｄ．Ｅ．ａｎｄ  Ｂｏｓｅ  Ｄ．Ｓ．，Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，１９９４；９４：４３３−４６５、及びＴｏｚｕｋａ，Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，（１９８３）３６；１６９９−１７０８。ＰＢＤの一般構造は米国公開番号２００７００７２８４６の中で記載されている。ＰＢＤは、それらの芳香族Ａ環とピロロＣ環との両方における置換基の数、種類及び位置、ならびにＣ環の飽和度の点で差がある。それらが小さな溝内で付加物を形成しＤＮＡに架橋する能力は、ＤＮＡプロセシングをそれらが妨害することを可能にし、したがって抗増殖剤としての使用のためのそれらの潜在能力を可能にする。
【０００５】
最初に臨床に入ったピロロベンゾジアゼピンであるＳＪＧ−１３６（ＮＳＣ６９４５０１）は、ＤＮＡ鎖間架橋を引き起こす有力な細胞毒性剤である（Ｓ．Ｇ  Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：７３７−７４８、Ｍ．Ｃ．Ａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：６７００−６７０６、Ｊ．Ａ．Ｈａｒｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：６６９３−６６９９、Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４４：４１３５−４１４７、Ｓ．Ａｒｎｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，５：１６０２−１５０９）。ＳＪＧ−１３６の第Ｉ相臨床評価の結果から、この薬剤が極めて低い用量で毒性を有することが明らかになった（最大耐量は４５μｇ／ｍ２であり、血管漏出症候群、末梢性浮腫、肝臓毒性及び倦怠感を含めたいくつかの副作用が示された）。循環リンパ球では全ての用量でＤＮＡ損傷が示された（Ｄ．Ｈｏｃｈｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１５：２１４０−２１４７）。
【０００６】
それゆえ、毒性がより低いにもかかわらずがんなどの様々な増殖性疾患の治療において治療活性を有する、改良されたベンゾジアゼピン誘導体が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、新規ベンゾジアゼピン細胞毒性化合物及びその細胞結合剤複合体を提供する。いくつかの実施形態では、細胞毒性化合物はビス／ビアリールＤＮＡ結合モチーフを含み、このモチーフは、対応する細胞結合剤複合体の代謝、有効性、忍容性及び／または溶解性の改善をもたらすことができる。
【０００８】
第１の態様では、本発明は、以下の式で表される細胞毒性化合物：
【化１−１】
2021508714.tif 000003
【化１−２】
2021508714.tif 000004
〔式中、
Ｗ１は−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｗ２は−（ＣＨ２）ｎ２−であり、
ｎ１は、１、２または３であり、
ｎ２は、０、１または２であり、
ｎ３は０または１であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’は、各々独立してＨ、ハライド、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１ａとＲ１ａ’とが一緒になって基＝Ｂを含有する二重結合を形成しており、
＝Ｂは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはカルボニル基から選択され、前記（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは任意選択的にハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルで置換されており、
ＱはＱ１−Ａｒ−Ｑ２であり、
Ｑ１は、非存在、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａｒは非存在またはアリール基であり、
Ｑ２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ”  −ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基であり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒｃ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＮとＣとの間の二重線
【数１】
2021508714.tif 000005
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またそれが単結合である場合にはＸは、−Ｈ、アミン保護部分またはＲＬであり、
Ｙは、−ＯＲＹ、−ＯＣＯＲＹ１、−ＯＣＯＯＲＹ１、−ＯＣＯＮＲＹ１ＲＹ２、−ＮＲＹ１ＲＹ２、−ＮＲＹ１ＣＯＲＹ２、−ＮＲＹ１ＮＲＹ１ＲＹ２、任意選択的に置換された５員もしくは６員含窒素複素環（例えば、窒素原子によって結合したピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲＹ１（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲＹ１ＲＹ２で表されるグアニジニウム、アミノ酸残基、もしくは−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲＹ、−ＳＯＲＹ１、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ、サルファイト（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈ）、メタビサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）、モノ−、ジ−、トリ−及びテトラ−チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルフェート（ＨＳ２Ｏ３）、ジチオナイト（ＨＳ２Ｏ４）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ））、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ）及びホルムアルデヒドスルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−）またはそれらの混合物から選択される脱離基のＨであり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｒｉはさらに、本明細書に記載のアルキルに対する置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環式のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
ＲＹは出現毎に、独立して−Ｈ、任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、任意選択的に置換された６〜１８個の炭素原子を有するアリール、任意選択的に置換された独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１８員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する３〜１８員複素環からなる群から選択され、
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲＹ、−ＮＨＲＹ、−ＮＲＹ２、−ＣＯＲＹ、任意選択的に置換された直鎖、分岐または環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位から選択され、
ＲＬは、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結することができる反応性基を保有する自己崩壊性リンカーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され、
Ｒは出現毎に−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ａは、非存在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｌ１はスペーサーであり、
【化２】
2021508714.tif 000006
であり、
ｓ３は、Ｌ１と繋がっている部位であり、ｓ４は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、
Ｒ５は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１００及びＲ１０１は出現毎に、各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ａｒ１は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
【化３】
2021508714.tif 000007
ｓ５は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、ｓ６は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、
Ａｒ２は、非存在、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
【化４】
2021508714.tif 000008
であり、
Ａｒ３は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結することができる反応性基を保有するリンカーであり、
Ｒａは、−ＯＨであるか、−Ｃｌであるか、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａが反応性エステル基であり、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミン保護基であり、但し、ＸがＲＬである場合、ＬはＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである〕、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物においてＺ１は、
【化５】
2021508714.tif 000009
ではない。
【００１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化６】
2021508714.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩ではない。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩においてＹは、−ＯＲＹ、−ＯＣＯＲＹ１、−ＯＣＯＯＲＹ１、または−ＳＯ３Ｈであり、残りの可変要素は、第１の態様において上に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩においてＹは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｎａまたは−ＳＯ３Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３Ｎａである。
【００１２】
第２の態様では、本発明は、以下の式で表される細胞結合剤−細胞毒性剤複合体：
【化７】
2021508714.tif 000011
〔式中、
Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｗ２は、−（ＣＨ２）ｎ２−であり、
ｎ１は、１、２または３であり、
ｎ２は、０、１または２であり、
ｎ３は０または１であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’は、各々独立してＨ、ハライド、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１ａとＲ１ａ’とが一緒になって基＝Ｂを含有する二重結合を形成しており、
＝Ｂは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはカルボニル基から選択され、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは任意選択的にハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルで置換されており、
ＱはＱ１−Ａｒ−Ｑ２であり、
Ｑ１は、非存在、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａｒは非存在またはアリール基であり、
Ｑ２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ”  −ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基であり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒｃ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＮとＣとの間の二重線
【数２】
2021508714.tif 000012
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またそれが単結合である場合にはＸは、−Ｈ、アミン保護部分またはＲＬ１であり、
Ｙは、−ＯＲＹ、−ＯＣＯＲＹ１、−ＯＣＯＯＲＹ１、−ＯＣＯＮＲＹ１ＲＹ２、−ＮＲＹ１ＲＹ２、−ＮＲＹ１ＣＯＲＹ２、−ＮＲＹ１ＮＲＹ１ＲＹ２、任意選択的に置換された５員もしくは６員含窒素複素環（例えば、窒素原子によって結合したピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲＹ１（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲＹ１ＲＹ２で表されるグアニジニウム、アミノ酸残基、もしくは−ＮＲＣＯＰ’で表されるペプチド、−ＳＲＹ、−ＳＯＲＹ１、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ、サルファイト（−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２Ｈ）、メタビサルファイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）、モノ−、ジ−、トリ−及びテトラ−チオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２）、チオリン酸エステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオスルフェート（ＨＳ２Ｏ３）、ジチオナイト（ＨＳ２Ｏ４）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ））、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ）及びホルムアルデヒドスルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−）またはそれらの混合物から選択される脱離基のＨであり、Ｒｉは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、Ｒｉはさらに、本明細書に記載のアルキルに対する置換基で任意選択的に置換されていてもよく、Ｒｊは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒｋ’は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環式のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｐ’は、アミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
ＲＹは出現毎に、独立して−Ｈ、任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ、任意選択的に置換された６〜１８個の炭素原子を有するアリール、任意選択的に置換された独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１８員ヘテロアリール環、または任意選択的に置換された独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を含有する３〜１８員複素環からなる群から選択され、
ＲＹ１及びＲＹ２は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲＹ、−ＮＨＲＹ、−ＮＲＹ２、−ＣＯＲＹ、任意選択的に置換された直鎖、分岐または環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位から選択され、
ＲＬ１は、細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合している連結部分を保有する自己崩壊性リンカーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され、
Ｒは出現毎に−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ａは、非存在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｌ１はスペーサーであり、
【化８】
2021508714.tif 000013
であり、
ｓ３は、Ｌ１と繋がっている部位であり、ｓ４は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、
Ｒ５は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１００及びＲ１０１は出現毎に、各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ａｒ１は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
【化９】
2021508714.tif 000014
であり、
ｓ５は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、ｓ６は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、
Ａｒ２は、非存在、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
【化１０】
2021508714.tif 000015
であり、
ｓ７は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、ｓ８は、Ａｒ３と繋がっている部位であり、
Ａｒ３は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
ＬＣＢは、細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結された連結部分を保有するリンカーであり、
ｗは１〜２０の整数であり、
Ｒａは、−ＯＨであるか、−Ｃｌであるか、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａが反応性エステル基であり、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミン保護基であり、但し、ＸがＲＬ１である場合、ＬはＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃである〕、
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の複合体においてＺ１は、
【化１１】
2021508714.tif 000016
ではない。
【００１４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の複合体は、
【化１２】
2021508714.tif 000017
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含まない。
【００１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩においてＹは、−ＯＲＹ、−ＯＣＯＲＹ１、−ＯＣＯＯＲＹ１、または−ＳＯ３Ｈであり、残りの可変要素は、第１の態様において上に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩においてＹは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｎａまたは−ＳＯ３Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３Ｎａである。
【００１６】
本発明にはさらに、本発明の細胞毒性化合物、その誘導体またはその複合体（及び／または、その溶媒和物、水和物及び／または塩）と、担体（薬学的に許容される担体）とを含む組成物（例えば医薬組成物）が含まれる。加えて、本発明には、本発明の細胞毒性化合物、その誘導体またはその複合体（及び／または、その溶媒和物、水和物及び／または塩）と、担体（薬学的に許容される担体）とを含みさらに第２の治療剤を含む組成物（例えば医薬組成物）が含まれる。本発明の組成物は、哺乳動物（例えばヒト）において異常な細胞増殖を抑制するまたは増殖性障害を治療するのに有用である。本発明の組成物は、哺乳動物（例えばヒト）におけるがん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症、免疫不全、例えばＡＩＤＳ、及び炎症性疾患などの症状を治療するのに有用である。
【００１７】
本発明には、哺乳動物（例えばヒト）において異常な細胞増殖を抑制するまたは増殖性障害を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の細胞毒性化合物、その誘導体またはその複合体（及び／または、その溶媒和物及び塩）またはその組成物を単独でまたは第２の治療剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む、当該方法が含まれる。いくつかの実施形態では、増殖性障害はがんである。本発明にはさらに、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖の抑制または増殖性障害（例えば、がん）の治療のための医薬品を製造するための、本発明の細胞毒性化合物、その誘導体またはその複合体（及び／または、その溶媒和物及び塩）またはその組成物の使用が含まれる。
【００１８】
本発明には、哺乳動物細胞、生物または関連する病状の試験管内、原位置及び生体内での診断または治療のために本発明の細胞毒性化合物、その誘導体及びその複合体を合成及び使用する方法が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の代表的な複合体のバイスタンダー殺傷効果を示す。
【図２】ＫＢ子宮頸癌異種移植片を保有するマウスにおける２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ用量の本発明の代表的な複合体の生体内での抗腫瘍活性を示す。
【図３】ＯＶ９０卵巣癌異種移植片を保有するマウスにおける１．２５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ用量の本発明の代表的な複合体の生体内での抗腫瘍活性を示す。
【図４】複合体ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−１７のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図５】複合体ｈｕＭｏｖ１９−１４４のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図６】複合体ｈｕＭｏｖ１９−２２５のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図７】複合体ｈｕＭｏｖ１９−３０のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図８】複合体ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−１５５のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図９】複合体ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−８７のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図１０】複合体ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−１２７のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図１１】複合体ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−１０９のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図１２】複合体ｈｕＭｏｖ１９−１６７のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図１３】複合体ｈｕＭｏｖ１９−１６１のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図１４】複合体ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−２０８のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【図１５】複合体ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−２０４のＬＣ−ＭＳプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
これより本発明の特定の実施形態について詳しく言及することにするが、添えられている構造及び式にはその例が示されている。列挙される実施形態に関連して本発明を説明することにするが、それらによって本発明をそれらの実施形態に限定する意図がないことは理解されよう。むしろ、特許請求の範囲によって画定される本発明の範囲に含まれ得るあらゆる変化形態、改変形態及び均等物を本発明に包含することを意図する。当業者であれば、本明細書に記載されているものと類似しまたは等価であり本発明の実施に用いられ得る多くの方法及び材料を認識するであろう。
【００２１】
明確に否定されるまたは不適切である場合を除き、本明細書に記載のいずれかの実施形態が本発明の種々の態様及び明細書の種々の部分（実施例でのみ記載されている実施形態を含む）の下に記載されるものを含めて本発明の他の１つ以上の実施形態と組み合わせられ得ることは、理解されるべきである。実施形態の組合せは、複数の従属請求項によって請求される具体的な組合せに限定されない。
【００２２】
定義
本明細書中で使用される「アルキル」または「直鎖または分岐アルキル」は、飽和の直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖アルキル基ではＣ１−Ｃ３０、分岐アルキルではＣ３−Ｃ３０）を有し、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。よりいっそう好ましくは、直鎖または分岐鎖アルキルは１０個以下の炭素原子（すなわち、直鎖アルキル基ではＣ１−Ｃ１０、分岐アルキルではＣ３−Ｃ１０）を有する。他の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは６個以下の炭素原子（すなわち、直鎖アルキル基ではＣ１−Ｃ６、または分岐アルキルではＣ３−Ｃ６）を有する。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル  ３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル）、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲の全体にわたって使用される「アルキル」という用語に「無置換アルキル」及び「置換アルキル」を両方とも含めることを意図し、それらのうち後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素に付いている水素を置き換えた置換基を有するアルキル部分を指す。本明細書中で使用する場合、（Ｃｘ−Ｃｘｘ）アルキルまたはＣｘ−ｘｘアルキルは、ｘ〜ｘｘ個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを意味する。
【００２３】
「アルケニル」または「直鎖または分岐アルケニル」は、不飽和部位すなわち炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する炭素原子数２〜２０の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、当該アルケニルラジカルには、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。例としては、限定されないが、エチルエニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。好ましくは、アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキルは２〜４個の炭素原子を有する。
【００２４】
「アルキニル」または「直鎖または分岐アルキニル」は、不飽和部位すなわち炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ有する炭素原子数２〜２０の直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。好ましくは、アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有する。
【００２５】
「環式アルキル」及び「シクロアルキル」という用語は交換可能に使用され得る。本明細書中で使用する場合、当該用語は不飽和炭素環のラジカルを指す。好ましい実施形態では、シクロアルキルはその環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５〜７個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、２つの環状環が２つ以上の原子を共有していることがあり、例えば、環が「縮合環」である。好適なシクロアルキルとしては、限定されないが、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは単環基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは二環基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは三環基である。
【００２６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換された上記アルキル基を指す。
【００２７】
「環式アルケニル」という用語は、環構造中に少なくとも１つの二重結合を有する炭素環ラジカルを指す。
【００２８】
「環式アルキニル」という用語は、環構造中に少なくとも１つの三重結合を有する炭素環ラジカルを指す。
【００２９】
本明細書中で使用される「アリール」または「芳香環」という用語は、環の各原子が炭素である置換または無置換単環式芳香族基を含む。好ましくは環は５〜７員環であり、より好ましくは６員環である。アリール基としては、限定されないが、フェニル、フェノール、アニリンなどが挙げられる。「アリール」という用語には、２つの隣接する環が２つ以上の原子を共有した、例えば環が「縮合環」になった２つ以上の環を有し、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、その他の環状環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたは芳香環であり得る、「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」の環系も含まれる。いくつかの好ましい実施形態では、多環は２〜３個の環を有する。特定の好ましい実施形態では、多環系は、両方の環が芳香族である２つの環状環を有する。多環の各環は、置換されている場合もあるし、あるいは無置換である場合もある。特定の実施形態では、多環の各環は環内に３〜１０個、好ましくは５〜７個の炭素原子を含有する。例えば、アリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル、ならびにベンゾ縮合炭素環部分、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールは単環式芳香族基である。いくつかの実施形態では、アリールは二環式芳香族基である。いくつかの実施形態では、アリールは三環式芳香族基である。
【００３０】
本明細書中で使用される「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」という用語は、環構造が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含んでいる３〜１８員環、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環の置換または無置換非芳香環構造を指す。特定の実施形態では、環構造は２つの環状環を有し得る。いくつかの実施形態では、２つの環状環は２つ以上の原子を共有していることがあり、例えば、環が「縮合環」である。複素環基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。複素環については、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、及び９章、“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に第１３、１４、１６、１９及び２８巻、ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。複素環の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、チオモルホリン、チオキサン、ホモピペラジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ホモピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキセパン、チエパン、オキサゼピン、ジアゼピン、チアゼピン、２−ピロリン、３−ピロリン、インドリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ピラゾリン、ジチアン、ジチオラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチエン、ジヒドロフラン、ピラゾリジニルイミダゾリン、イミダゾリジン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサンが挙げられる。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環基の例は、ピリミジノン及び１，１−ジオキソ−チオモルホリンである。
【００３１】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」または「複素芳香環」という用語は、環構造が少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）、好ましくは１〜４個または１〜３個のヘテロ原子、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含んでいる置換または無置換芳香族単環構造、好ましくは６〜１８員環、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を指す。２つ以上のヘテロ原子がヘテロアリール環内に存在する場合、それらは同一であってもよいし、または異なっていてもよい。「ヘテロアリール」という用語には、２つの隣接する環が２つ以上の環原子を共有した、例えば環が「縮合環」になった２つ以上の環状環を有し、環の少なくとも１つが複素芳香族であり、例えばその他の環状環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素芳香族及び／またはヘテロシクリルであり得る、「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」の環系も含まれる。いくつかの好ましい実施形態では、多環式ヘテロアリールは２〜３個の環を有する。特定の実施形態では、好ましい多環式ヘテロアリールは、両方の環が芳香族である２つの環状環を有する。特定の実施形態では、多環の各環は環内に３〜１０個の原子、好ましくは環内に５〜７個の原子を含有する。例えば、ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、ピリミジン、インドリジン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、カルバゾール、フェノキサジン、キノリン、プリンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは単環式芳香族基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは二環式芳香族基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは三環式芳香族基である。
【００３２】
複素環またはヘテロアリール基は、可能である場合、炭素（炭素連結）または窒素（窒素連結）によって結合し得る。限定はしないが例として、炭素によって結合している複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位で結合している。
【００３３】
限定はしないが例として、窒素によって結合している複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾールまたはＯ−カルボリンの９位で結合している。
【００３４】
ヘテロアリール中またはヘテロシクリル中に存在するヘテロ原子には、ＮＯ、ＳＯ及びＳＯ２などの酸化型が含まれる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、複素芳香環は５〜１８員環である。
【００３６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンは塩素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンは臭素である。いくつかの実施形態では、ハロゲンはヨウ素である。本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の本明細書中で定義されるハロ基で置換された本明細書中で定義されるアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、１つのフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を有し得る。ジハロアルキルまたはポリハロアルキルは、２つ以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せで置換されたものであり得る。ハロアルキルの例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル（ｄｉｆｌｏｓｏｒｏｐｒｏｐｙｌ）、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。
【００３７】
本明細書中で使用される「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−を指し、当該アルキルは、本明細書中で上に定義されるものである。アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３８】
上記のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、任意選択的に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６個またはそれ以上）の置換基で置換されたものであり得る。
【００３９】
「無置換である」と具体的に明記されていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変形も含むと理解される。例えば、「アルキル」基または部分への言及は、置換された及び無置換の変形を両方とも暗に含んでいる。化学部分上の置換基の例としては、限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分が挙げられる。
【００４０】
「任意選択の」または「任意選択的に」とは、それに続けて記載された状況が起こることもあるし、または起こらないこともあり、したがって適用には当該状況が起こる場合とそれが起こらない場合とが含まれる、ということを意味する。例えば、「任意選択的に置換されている」という語句は、非水素置換基が所与の原子に付いて存在していることもあるし、または存在していないこともあり、よって適用には非水素置換基が存在する構造と非水素置換基が存在しない構造とが含まれる、ということを意味する。
【００４１】
「置換された」という用語は、１つ以上の炭素、窒素、酸素または硫黄原子に付いている水素を置き換えた置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換を受ける原子及び置換基の許容価数に従うものであり、置換が、例えば自発的に転移、環化、脱離などによる変換を受けない安定な化合物をもたらすものである、という暗黙の条件を含んでいることが理解されよう。本明細書中で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物のあらゆる許容される置換基を含むことを意図している。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、ふさわしい有機化合物に対して１つ以上であり得、同一のもの、または異なるものであり得る。本発明の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載の有機化合物の許容される任意の置換基を有し得る。置換基には、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分が含まれ得る。例として、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基に対して１つより多い置換がある場合に各非水素置換基が（特に明記しない限り）同一であってもよいし、または異なっていてもよい、ということは認識されるべきである。
【００４２】
置換基の炭素が、列挙される置換基の１つ以上で任意選択的に置換されていると記載される場合、（存在している限りにおいて）炭素上の水素の１つ以上が別個に、及び／またはまとめて一緒に、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられていることがある。置換基の窒素が、列挙される置換基の１つ以上で任意選択的に置換されていると記載される場合、（存在している限りにおいて）窒素上の水素の１つ以上が各々、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられていることがある。１つの例示的な置換基は−ＮＲ’Ｒ”と表され得、Ｒ’及びＲ”は、それらに結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しているものであり得る。Ｒ’及びＲ”がそれらに結合している窒素原子と一緒に形成している複素環は、部分飽和または完全飽和であり得る。いくつかの実施形態では、複素環は３〜７個の原子からなる。他の実施形態では、複素環は、プロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル及びチアゾリルから選択される。
【００４３】
本明細書では、「置換基」、「ラジカル」及び「基」という用語を交換可能に使用する。
【００４４】
基の群が、列挙される置換基の１つ以上で任意選択的に置換されていると一括して記載される場合、当該群は、（１）置換されることができない置換基、（２）任意選択の置換基で置換されていない、置換されることができる置換基、及び／または（３）１つ以上の任意選択の置換基で置換されている、置換されることができる置換基を含み得る。
【００４５】
置換基が、特定数以下の非水素置換基で任意選択的に置換されていると記載される場合、その置換基は、（１）置換されていないか、あるいは（２）非水素置換基のその特定数か、置換基上の置換されることができる位置の最大数かのどちらか少ない方の数以下が置換されたものであり得る。したがって例えば、置換基が３つ以下の非水素置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールとして記載される場合には、置換されることができる３つ未満の位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換されることができる位置の数と同じ数以下の非水素置換基でしか任意選択的に置換されないであろう。非限定的な例においてそのような置換基は、直鎖、分岐または環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＯ２、−ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１０１で表されるスルホキシド、ＳＯ２Ｒ１０１で表されるスルホン、スルホナート−ＳＯ３Ｍ、スルフェート−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、及びポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲ１０１から選択され得、式中、ＭはＨまたはカチオン（例えばＮａ＋またはＫ＋）であり；Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１０３は、各々独立して、Ｈ、直鎖、分岐または環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ｎを１〜２４の整数とするポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０４、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、３〜１０個の炭素原子を有する複素環、及び５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリールから選択され；Ｒ１０４は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４で表される基の中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び１〜４個の炭素原子を有する無置換の直鎖または分岐アルキルから選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５、６個またはそれ以上）の置換基で任意選択的に置換されている。好ましくは、上記の任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールに対する置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＣＦ３、−ＯＲ１０１、アリール、ヘテロアリール、−ＳＲ１０１、−ＳＯＲ１０１、−ＳＯ２Ｒ１０１、及び−ＳＯ３Ｍを含む。
【００４６】
基の中の炭素原子の数は接頭辞「Ｃｘ−ｘｘ」または「Ｃｘ−Ｃｘｘ」によって本明細書中で明記され得、ｘ及びｘｘは整数である。例えば、「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００４７】
「化合物」または「細胞毒性化合物」、「細胞毒性二量体」及び「細胞毒性二量体化合物」という用語は交換可能に使用される。それらに、本発明において構造もしくは式もしくはその任意の誘導体が開示されている化合物、または参照により援用された構造もしくは式もしくはその任意の誘導体を含めることを意図する。当該用語には、本発明において開示される全ての式の化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば薬学的に許容される塩）及びプロドラッグ及びプロドラッグ塩も含まれる。当該用語には上記のいずれかの任意の溶媒和物、水和物及び多形も含まれる。本願に記載の本発明の特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「複合体」、「複合体塩」、「溶媒和物」、「水和物」または「多形」の具体的な列挙は、これらの他の形態の列挙を伴わずに「化合物」という用語が使用されている本発明の他の態様でのこれらの形態の意図的除外として解釈されるべきではない。
【００４８】
本明細書中で使用される「複合体」という用語は、細胞結合剤に連結された本明細書に記載の化合物またはその誘導体を指す。
【００４９】
所与の基の「前駆体」という用語は、何らかの脱保護、化学修飾またはカップリング反応によってその基をもたらすことができる任意の基を指す。
【００５０】
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わすことができない特性を有する分子を指し、他方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手と重ね合わすことができる分子を指す。
【００５１】
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成及び連結状態を有しているが、単結合の周りの回転によって相互変換されることができない空間中のそれらの原子の異なった配向を有している化合物を指す。
【００５２】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有しその分子が互いの鏡像になっていない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順の下で分離され得る。
【００５３】
「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像になっている化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５４】
本明細書において用いられる立体化学の定義及び規則は総じてＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、それゆえ、種々の立体異性体型として存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のあらゆる立体異性体型で本発明の一部が形成されることを意図する。多くの有機化合物は光学活性形態で存在する、つまり、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を描写する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳを使用して分子のそのキラル中心（複数可）の周りの絶対配置を表す。化合物による平面偏光の回転の符号を示すためには接頭辞ｄ及びＩ、または（＋）及び（−）を採用し、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付けられる化合物は右旋性である。所与の化学構造についてこれらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除けば同一である。特定の立体異性体もエナンチオマーと呼称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼称されるが、これらは化学反応またはプロセスに立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００５５】
「互変異性体」または「互変異性体型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン作用性互変異性体としても知られている）はプロトンの移動による相互変換、例えば、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００５６】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの包含を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩はその構造中に１つより多い荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部となっている場合は複数の対イオンを有していることがある。それゆえ、薬学的に許容される塩は１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有し得る。
【００５７】
本発明の化合物が塩基である場合、当技術分野で利用することができる任意の好適な方法、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などで遊離塩基を処理することによって、所望の薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００５８】
本発明の化合物が酸である場合、任意の好適な方法、例えば、無機または有機塩基、例えば、（第一級、第二級または第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで遊離酸を処理することによって、所望の薬学的に許容される塩を調製することができる。好適な塩の例としては、限定されないが、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミンならびに環式アミン、例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００５９】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、共有結合でない分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒、例えば、水、イソプロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミン  ジクロロメタン、２−プロパノールなどをさらに含む化合物を意味する。化合物の溶媒和物または水和物は、少なくとも１モル当量のヒドロキシル溶媒、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたは水を化合物に添加してイミン部分の溶媒和または水和をもたらすことによって容易に調製される。
【００６０】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分及び／またはそれで処置される哺乳動物に化学的及び／または毒物学的に適合していなければならないことを表す。
【００６１】
「保護基」または「保護部分」という用語は、特定の官能性を遮断または保護しながら化合物、その誘導体またはその複合体に付いている他の官能基を反応させるために一般的に採用される置換基を指す。例えば、「アミン保護基」または「アミン保護部分」は、化合物のアミノ官能性を遮断または保護する、アミノ基に結合した置換基である。そのような基は当技術分野でよく知られており（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照されたい）、例としては、カルバメート、例えばメチル及びエチルカルバメート、ＦＭＯＣ、置換エチルカルバメート、１，６−β脱離（「自己崩壊性」とも称される）によって切断されるカルバメート、尿素、アミド、ペプチド、アルキル及びアリール誘導体が挙げられる。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。保護基及びその使用に関する一般的説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７を参照されたい。
【００６２】
「脱離基」という用語は、置換中または置き換え中に外れる荷電または非荷電部分の基を指す。そのような脱離基は当技術分野でよく知られており、ハロゲン、エステル、アルコキシ、ヒドロキシ、トシレート、トリフレート、メシレート、ニトリル、アジド、カルバメート、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル及びジアゾニウム化合物を含むがこれらに限定されない。
【００６３】
「反応性エステル」という用語は、アミン基と容易に反応してアミド結合を形成することができる、簡単に置き換えることができる脱離基を有するエステルを指す。反応性エステルの例としては、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、またはペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。
【００６４】
「二官能性架橋剤」、「二官能性リンカー」または「架橋剤」という用語は、一方が細胞結合剤と反応できると同時に他方が細胞毒性化合物と反応して２つの部分を繋ぎ合わせるものである２つの反応性基を有している変性剤を指す。そのような二官能性架橋剤は当技術分野でよく知られている（例えば、Ｉｓａｌｍ  ａｎｄ  Ｄｅｎｔ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ２１８−３６３，Ｇｒｏｖｅｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい）。例えば、チオエーテル結合を介した連結を可能にする二官能性架橋剤としては、マレイミド基を導入するためのＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、またはヨードアセチル基を導入するためのＮ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。細胞結合剤に対してマレイミド基またはハロアセチル基を導入する他の二官能性架橋剤は当技術分野でよく知られており（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １１７，Ｒｏｃｋｌａｎｄ，ＩＬ  ６１１０５，ＵＳＡから入手することができる米国特許出願第２００８／００５０３１０号、第２００５０１６９９３３号を参照されたい）、ビス−マレイミドポリエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、ＢＭ（ＰＥＯ）２、ＢＭ（ＰＥＯ）３、Ｎ−（β−マレイミドプロピルオキシ）スクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、γ−マレイミド酪酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε−マレイミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、５−マレイミド吉草酸ＮＨＳ、ＨＢＶＳ、ＳＭＣＣの「長鎖」類縁体であるＮ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシ−（６−アミドカプロエート）（ＬＣ−ＳＭＣＣ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）−酪酸ヒドラジドまたはＨＣｌ塩（ＭＰＢＨ）、３−（ブロモアセトアミド）プロピオン酸Ｎ−スクシンイミジル（ＳＢＡＰ）、ヨード酢酸Ｎ−スクシンイミジル（ＳＩＡ）、κ−マレイミドウンデカン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、４−（ｐ−マレイミドフェニル）酪酸Ｎ−スクシンイミジル（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル−６−（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、スクシンイミジル−（４−ビニルスルホニル）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）、ジチオビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４−ビス−マレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４ビスマレイミジル−２，３−ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビス−マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビス−マレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸スルホスクシンイミジル（スルホ−ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（スルホ−ＳＩＡＢ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢＳ）、Ｎ−（γ−マレイミドブチリルオキシ）スルホスクシンイ���ドエステル（スルホ−ＧＭＢＳ）、Ｎ−（ε−マレイミドカプロイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＥＭＣＳ）、Ｎ−（κ−マレイミドウンデカノイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＫＭＵＳ）、及び４−（ｐ−マレイミドフェニル）酪酸スルホスクシンイミジル（スルホ−ＳＭＰＢ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
ヘテロ二官能性架橋剤は、２つの異なる反応性基を有する二官能性架橋剤である。アミン反応性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基（ＮＨＳ基）とカルボニル反応性ヒドラジン基との両方を含有するヘテロ二官能性架橋剤を使用して本明細書に記載の細胞毒性化合物と細胞結合剤（例えば抗体）とを連結することができる。市販のそのようなヘテロ二官能性架橋剤の例としては、スクシンイミジル６−ヒドラジノニコチンアミドアセトンヒドラゾン（ＳＡＮＨ）、４−ヒドラジドテレフタル酸スクシンイミジル塩酸塩（ＳＨＴＨ）、及びヒドラジニウムニコチン酸スクシンイミジル塩酸塩（ＳＨＮＨ）が挙げられる。本発明のヒドラジン保有ベンゾジアゼピン誘導体を使用して、酸不安定性結合を保有している複合体を調製することもできる。使用され得る二官能性架橋剤の例としては、スクシンイミジル−ｐ−ホルミルベンゾエート（ＳＦＢ）、及びスクシンイミジル−ｐ−ホルミルフェノキシアセテート（ＳＦＰＡ）が挙げられる。
【００６６】
ジスルフィド結合を介した細胞結合剤と細胞毒性化合物との連結を可能にする二官能性架橋剤は、当技術分野において既知であり、ジチオピリジル基を導入するためのＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）を含む。ジスルフィド基を導入するために使用され得る他の二官能性架橋剤は、当技術分野において既知であり、米国特許第６，９１３，７４８号、第６，７１６，８２１号、及び米国特許公開第２００９０２７４７１３号及び第２０１００１２９３１４号に開示されており、参照によりこれら全てを本明細書に援用する。あるいは、チオール基を導入する２−イミノチオラン、ホモシステインチオラクトン、またはＳ−アセチルコハク酸無水物などの架橋剤を使用することもできる。
【００６７】
本明細書において定義される「リンカー」、「リンカー部分」または「連結基」は、２つの基、例えば細胞結合剤及び細胞毒性化合物を繋ぎ合わせる部分を指す。典型的に、リンカーは、それが連結しようとする２つの基が繋ぎ合わせられるための条件の下では実質的に不活性である。二官能性架橋剤はリンカー部分の各端部に１つずつの、よって２つの反応性基を含み得、それによって一方の反応性基が細胞毒性化合物とまず反応して、リンカー部分と第２反応性基とを保有する化合物をもたらし得、この第２反応性基が次に細胞結合剤と反応し得る。あるいは、二官能性架橋剤の一方の端部が細胞結合剤とまず反応して、リンカー部分と第２反応性基とを保有する細胞結合剤をもたらし得、この第２反応性基が次に細胞毒性化合物と反応し得る。連結部分は、特定部位での細胞毒性部分の遊離を可能にする化学結合を含有し得る。好適な化学結合は当技術分野でよく知られており、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチダーゼ不安定性結合、及びエステラーゼ不安定性結合を含む（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、第５，４７５，０９２号、第６，４４１，１６３号、第６，７１６，８２１号、第６，９１３，７４８号、第７，２７６，４９７号、第７，２７６，４９９号、第７，３６８，５６５号、第７，３８８，０２６号及び第７，４１４，０７３号を参照されたい）。好ましいものは、ジスルフィド結合、チオエーテル及びペプチダーゼ不安定性結合である。本発明において使用され得る他のリンカーとしては、開裂可能でないリンカー、例えば米国公開番号２００５０１６９９３３に詳しく記載されているもの、または荷電リンカーもしくは親水性リンカー、ならびにＵＳ２００９／０２７４７１３、ＵＳ２０１０／０１２９３１４０及びＷＯ２００９／１３４９７６に記載されているものが挙げられ、参照によりこれらの各々を本明細書に明示的に援用する。
【００６８】
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、ＮＨ２−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで表され、Ｒａａ及びＲａａ’は、各々独立してＨ、任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環式の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか、またはＲａａとＮ末端窒素原子とが一緒になって（例えばプロリンのように）複素環を形成し得る。「アミノ酸残基」という用語は、１つの水素原子をアミノ酸のアミン及び／またはカルボキシ末端から取り外したときの対応する残基、例えば−ＮＨ−Ｃ（Ｒａａ’Ｒａａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を指す。
【００６９】
「ペプチド」という用語は、ペプチド（アミド）結合によって繋げられたアミノ酸モノマーの短い鎖を指す。いくつかの実施形態では、ペプチドは２〜２０個のアミノ酸残基を含有する。他の実施形態では、ペプチドは２〜１０個のアミノ酸残基を含有する。さらに他の実施形態では、ペプチドは２〜５個のアミノ酸残基を含有する。本明細書において使用される場合、ペプチドが、特定のアミノ酸配列で表される本明細書に記載の細胞毒性剤またはリンカーの一部であるとき、ペプチドは両方の方向に、細胞毒性剤またはリンカーの残りに連結されることができる。例えば、ジペプチドＸ１−Ｘ２にはＸ１−Ｘ２及びＸ２−Ｘ１が含まれる。同様に、トリペプチドＸ１−Ｘ２−Ｘ３にはＸ１−Ｘ２−Ｘ３及びＸ３−Ｘ２−Ｘ１が含まれ、テトラペプチドＸ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４にはＸ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４及びＸ４−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ１が含まれる。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はアミノ酸残基を表す。
【００７０】
「カチオン」という用語は、正電荷を有するイオンを指す。カチオンは、一価（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋など）、二価（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）または多価（例えばＡｌ３＋など）であり得る。好ましくはカチオンは一価である。
【００７１】
「システイン改変抗体」という用語には、抗体軽鎖または重鎖の所与の残基に通常存在しない少なくとも１つのシステイン（Ｃｙｓ）を有する抗体が含まれる。そのようなＣｙｓは、「改変Ｃｙｓ」と呼称されることもあるが、例えば、標準的な組換え技術（例えば、標的残基にある非Ｃｙｓ残基のコード配列をＣｙｓのためのコード配列で置き換えること）によって導入され得る。特定の実施形態では、本発明のＣｙｓ改変抗体は重鎖に改変Ｃｙｓを有する。特定の実施形態では、改変Ｃｙｓは重鎖のＣＨ３ドメインまたはその近傍にある。特定の実施形態では、改変Ｃｙｓは重鎖（ＥＵ／ＯＵ付番）の残基４４２にある。
【００７２】
本明細書において使用される場合、本明細書に記載の全ての抗体アミノ酸残基は、ＥＵ指針、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．，ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２、１９９１（ＥＵ／ＯＵ付番、参照により全ての内容を本明細書に援用する）に従って番号が付される。一般的なアイソタイプはＧ１、Ｇ２、Ｇ４などと呼称される。
【００７３】
Ｃ４４２残基は、Ｃ４４２残基の遊離チオール基によって、例えば細胞毒性薬のチオール反応性薬剤（例えばマレイミド基）と反応することによって、細胞毒性薬／剤と複合し得る。
【００７４】
本明細書中で使用する場合、「水溶液」は、溶媒が水または水と１つ以上の有機溶媒との混合物である溶液を指す。
【００７５】
「治療的有効量」という用語は、対象における所望の生物学的応答を引き出す活性化合物または複合体のその量を意味する。そのような応答には、治療しようとする疾患もしくは障害の症候の緩和、疾患の症候もしくは疾患自体の再発の防止、抑制もしくは遅延、治療の非存在と比較したときの対象の寿命の延長、または疾患の症候もしくは疾患自体の進行の防止、抑制もしくは遅延が含まれる。有効量の決定は、とりわけ本明細書において提供される詳細な開示内容に鑑みれば、優に当業者の能力の範囲内である。化合物Ｉの毒性及び治療有効性は、細胞培養及び実験動物において標準的な薬学的手順によって判定され得る。対象に投与される本発明の化合物もしくは複合体または他の治療剤の有効量は、多発性骨髄腫の病期、部類及び状態、ならびに対象の特徴、例えば、全身の健康、年齢、性別、体重及び薬物忍容性によって決まるであろう。投与される本発明の化合物もしくは複合体または他の治療剤の有効量はまた、投与経路及び剤形によっても決まるであろう。投薬の量及び間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中レベルをもたらすべく個別に調節され得る。
【００７６】
本明細書中で使用する場合、「治療すること」または「治療」という用語には、対象の症状が改善または安定化するように症候、臨床兆候、及び症状の根底にある病理を逆転させる、低減するまたは阻止することが含まれる。本明細書中で使用する場合、また、当技術分野においてよく理解されているように、「治療」は、臨床成績を含めた有益な、または所望の結果を得るための手法である。有益な、または所望の臨床成績には、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず症状、例えばがんに関連する１つ以上の症候または症状の進行の緩和、改善または減速、疾患の程度の減弱、安定化された（つまり悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または苦痛緩和、及び（部分的か完全かを問わない）寛解が含まれ得るが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間に比べて生存期間を延ばすことも意味し得る。有益な臨床成績の例は本明細書中に記載されている。
【００７７】
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、本明細書に記載の細胞毒性化合物に関する。
【００７８】
第１の実施形態では、細胞毒性化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１は−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｗ２は−（ＣＨ２）ｎ２−であり、
ｎ１は、１、２または３であり、
ｎ２は、０、１または２であり、
ｎ３は０または１であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’は、各々独立してＨ、ハライド、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１ａとＲ１ａ’とが一緒になって基＝Ｂを含有する二重結合を形成しており、
＝Ｂは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはカルボニル基から選択され、当該（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは任意選択的にハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルで置換されており、
ＱはＱ１−Ａｒ−Ｑ２であり、
Ｑ１は、非存在、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａｒは非存在またはアリール基であり、
Ｑ２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ”  −ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基であり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒｃ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＮとＣとの間の二重線
【数３】
2021508714.tif 000018
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またそれが単結合である場合にはＸは、−Ｈ、アミン保護部分またはＲＬであり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであり、
ＲＬは、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結することができる反応性基を保有する自己崩壊性リンカーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され、
Ｒは出現毎に−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ａは、非存在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｌ１はスペーサーであり、
【化１３】
2021508714.tif 000019
であり、
ｓ３は、Ｌ１と繋がっている部位であり、ｓ４は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、
Ｒ５は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１００及びＲ１０１は出現毎に、各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ａｒ１は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
【化１４】
2021508714.tif 000020
であり、
ｓ５は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、ｓ６は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、
Ａｒ２は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
【化１５】
2021508714.tif 000021
であり、
Ａｒ３は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結することができる反応性基を保有するリンカーであり、
Ｒａは、−ＯＨであるか、−Ｃｌであるか、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａが反応性エステル基であり、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミン保護基であり、但し、
（ｉ）化合物が式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される場合、Ｚ１は、
【化１６】
2021508714.tif 000022
ではなく、
（ｉｉ）化合物が式（Ｉ）で表される場合、化合物は、
【化１７】
2021508714.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩ではなく、
（ｉｉｉ）ＸがＲＬである場合、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−ＮＲｂＲｃである。
【００７９】
具体的な実施形態では、Ｗ１が−ＣＨ２−でありＷ２が結合であるか、またはＷ１及びＷ２が両方とも−ＣＨ２−である。
【００８０】
別の具体的な実施形態では、Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００８１】
さらに別の具体的な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）について、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２またはシアノであり、
Ｒは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６は−ＯＲであり、
Ａは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
【化１８】
2021508714.tif 000024
であり、
ｓ１は、Ａと繋がっている部位であり、ｓ２は、Ｚ１と繋がっている部位であり、
ｍ１は、１、２、３、４、５または６であり、
ｍ２は、１、２または３であり、
ｍ２’は、０、１、２または３であり、
ｍ３は１〜１０の整数であり、残りの可変要素については第１の実施形態において定義されているとおりである。
【００８２】
第２の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【化１９−１】
2021508714.tif 000025
【化１９−２】
2021508714.tif 000026
【化１９−３】
2021508714.tif 000027
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、可変要素については第１の態様または第１の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【００８３】
第３の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＣ）もしくは（ＩＩＩＣ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＬはＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃであり、
ＲＬは以下の式：
【化２０】
2021508714.tif 000028
で表され、
Ｇ１は、それに結合したアミン反応性基、チオール反応性基またはアルデヒド反応性基を有するスペーサーであり、
ＬＡは、２〜５個のアミノ酸残基を含むペプチド残基であり、
ＬＢは、共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自己崩壊性リンカーを形成しており、
残りの可変要素については第１の態様または第１の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【００８４】
具体的な実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−とＬＢとが一緒になって基：
【化２１】
2021508714.tif 000029
を形成しており、星印はＮ１０位との結合点を表し、波線はリンカーＬＡとの結合点を表し、Ｙ’は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは０〜３である。
【００８５】
別の具体的な実施形態では、ＲＬは以下の式：
【化２２】
2021508714.tif 000030
で表され、
Ｐ１は、２〜５個のアミノ酸残基を有するペプチド残基であり、
ＪＣＢ−Ａ−は、
【化２３−１】
2021508714.tif 000031
【化２３−２】
2021508714.tif 000032
で表され、ｍ４、ｍ５、ｍ５’、ｍ６、ｍ７及びｍ８は各々独立して１〜６の整数であり、ｍ５”及びｍ７’は、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
Ｅは、−ＯＨもしくは−Ｃｌであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｅが反応性エステルであり、
【化２４】
2021508714.tif 000033
である。
【００８６】
別の具体的な実施形態では、ＪＣＢ−Ａ−は、
【化２５】
2021508714.tif 000034
で表される。
【００８７】
別の具体的な実施形態では、Ｐ１は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、及びＶａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙから選択されるペプチド残基である。より具体的には、Ｐ１はＡｌａ−ＡｌａまたはＶａｌ−Ａｌａである。
【００８８】
第４の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌ１は以下の式：
【化２６】
2021508714.tif 000035
のうちの１つで表され、
ｓ１は、Ａと繋がっている部位であり、ｓ２は、Ｚ１と繋がっている部位であり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２もしくは第３の実施形態において定義されているとおりである。
【００８９】
第５の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、
【化２７】
2021508714.tif 000036
であり、Ｒ５はＨまたはＭｅであり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３もしくは第４の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。具体的な実施形態では、Ｚ１は、
【化２８】
2021508714.tif 000037
ではない。
【００９０】
第６の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ａｒ１は、ベンゼン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環であり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４もしくは第５の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【００９１】
第６の実施形態の具体的な実施形態では、Ａｒ１は、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、またはプテリジンである。
【００９２】
第６の実施形態の別の具体的な実施形態では、Ａｒ１は、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゼン、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである。
【００９３】
第６の実施形態のさらに別の具体的な実施形態では、Ａｒ１は、以下：
【化２９】
2021508714.tif 000038
のうちの１つで表され、Ｒｄは、Ｈであるか、任意選択的にハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、フェニルであるか、またはヘテロアリールであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミン保護基である。より具体的には、Ｒｄはメチルである。
【００９４】
第７の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、
【化３０】
2021508714.tif 000039
であり、Ｒ５はＨまたはＭｅであり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５もしくは第６の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【００９５】
第８の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ａｒ２は、ベンゼン、ナフタレン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、または８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環であり、残りの可変要素については第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の実施形態の第１の態様またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【００９６】
具体的な実施形態では、Ａｒ２は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、ベンゼンまたはナフタレンである。
【００９７】
別の具体的な実施形態では、Ａｒ２は、ピロール、イミダゾール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリン、またはイソキノリン、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである。
【００９８】
さらに別の具体的な実施形態では、Ａｒ２は、以下：
【化３１−１】
2021508714.tif 000040
【化３１−２】
2021508714.tif 000041
のうちの１つで表され、Ｒｄ’は、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである。より具体的には、Ｒｄ’はメチルである。
【００９９】
第９の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ｎ３は０であり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７もしくは第８の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１００】
第１０の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ｎ３は１であり、
【化３２】
2021508714.tif 000042
であり、Ｒ５はＨまたはＭｅであり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７もしくは第８の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１０１】
第１１の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）もしくは（ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ａｒ３は、ベンゼン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、または８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”が各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環であり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８もしくは第１０の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１０２】
具体的な実施形態では、Ａｒ３は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、ベンゼンまたはナフタレンである。
【０１０３】
別の具体的な実施形態では、Ａｒ３は、以下：
【化３３】
2021508714.tif 000043
のうちの１つで表され、Ｒｄ’は、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである。
【０１０４】
第１２の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
【化３４】
2021508714.tif 000044
〔式中、
Ａｒ１は、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゼン、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピロールであり、
Ａｒ２は、ピロール、イミダゾール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリンまたは−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンであり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３もしくは第４の実施形態において定義されているとおりである〕
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
具体的な実施形態では、第１２の実施形態の化合物について、Ａｒ１は、
【化３５】
2021508714.tif 000045
であり、
Ｒｄは、Ｈであるか、任意選択的にハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、フェニルであるか、またはヘテロアリールであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミン保護基であり、
【化３６】
2021508714.tif 000046
であり、Ｒｄ’は、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである。より具体的には、Ｒｄ及びＲｄ’は両方ともメチルである。
【０１０６】
第１３の実施形態では、本発明の化合物は以下の式：
【化３７】
2021508714.tif 000047
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、可変要素については第１の態様または第１の実施形態において定義されているとおりである。
【０１０７】
第１４の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＡ−１ａ）、（ＩＡ−２ａ）、（ＩＢ−１ａ）、（ＩＢ−２ａ）、（ＩＣ−ａ）、（ＩＤ−ａ）、（ＩＡ−１ｂ）、（ＩＡ−２ｂ）、（ＩＢ−１ｂ）または（ＩＢ−２ｂ）の化合物について、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、反応性エステルまたは−ＮＨ２であり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１０８】
第１４の実施形態ではさらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＡ−１ａ）、（ＩＡ−２ａ）、（ＩＢ−１ａ）、（ＩＢ−２ａ）、（ＩＣ−ａ）、（ＩＤ−ａ）、（ＩＡ−１ｂ）、（ＩＡ−２ｂ）、（ＩＢ−１ｂ）または（ＩＢ−２ｂ）の化合物について、Ｌが、細胞結合剤との共有結合を形成することができるアミン反応性基を保有するリンカーであり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりであるものが、提供される。より具体的には、アミン反応性基は反応性エステルである。
【０１０９】
第１５の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＡ−１ａ）、（ＩＡ−２ａ）、（ＩＢ−１ａ）、（ＩＢ−２ａ）、（ＩＣ−ａ）、（ＩＤ−ａ）、（ＩＡ−１ｂ）、（ＩＡ−２ｂ）、（ＩＢ−１ｂ）または（ＩＢ−２ｂ）の化合物について、Ｌは以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−ＳＺｓ      （Ｌ３ａ）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−ＳＺｓ      （Ｌ３ｂ）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｊ          （Ｌ３ｃ）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｊ    （Ｌ３ｄ）
のいずれか１つで表され、
Ｒ５ａはＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４は、各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｐ２は、アミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Ｊは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは反応性ステル基であり、
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｚｓは、Ｈ、−ＳＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ１、または、細胞結合剤との共有結合を形成することができる反応性基を保有する二官能性リンカー部分であり、
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒｅ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１１０】
具体的な実施形態では、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４は、各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｒｘｃ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｘｃ’−であり、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒｘｃは非存在または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｘｃ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１１１】
別の具体的な実施形態では、Ｌは式（Ｌ３ａ）で表され、Ｒｘ１は−（ＣＨ２）ｐ１−（ＣＲｆ１Ｒｇ１）−であり、Ｒｆ１及びＲｇ１は、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ１は０、１、２、３、４または５である。より具体的には、ｐ１は１であり、Ｒｆ１及びＲｇ１は両方ともメチルである。
【０１１２】
別の具体的な実施形態では、Ｌは式（Ｌ３ｂ）で表され、Ｒｘ２は−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＲｆ２Ｒｇ２）−であり、Ｒｆ２及びＲｇ２は、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ２は、０、１、２、３、４または５である。より具体的には、Ｒｘ２は−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＲｆ２Ｒｇ２）−であり、Ｒｆ２及びＲｇ２は、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ２は、０、１、２、３、４または５である。より具体的には、Ｒｆ２及びＲｇ２は両方ともメチルである。
【０１１３】
さらに別の具体的な実施形態では、Ｌは式（Ｌ３ｃ）で表され、Ｒｘ３は−（ＣＨ２）ｐ３−であり、ｐ３は２〜６の整数である。より具体的には、ｐ３は２である。
【０１１４】
さらに別の具体的な実施形態では、Ｌは式（Ｌ３ｄ）で表され、Ｒｘ４は−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ｐ４は２〜６の整数である。より具体的には、ｐ４は４である。
【０１１５】
別の具体的な実施形態では、第１５の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態に記載の式（Ｌ３ｄ）について、Ｐ２は、２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。より具体的には、Ｐ２は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される。よりいっそう具体的には、Ｐ２は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０１１６】
別の具体的な実施形態では、第１５の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態に記載の式（Ｌ３ａ）または式（Ｌ３ｂ）について、ＺｓはＨまたは−ＳＲｅであり、Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）である。あるいは、Ｚｓは、以下：
【化３８】
2021508714.tif 000048
のいずれか１つで表され、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
ＵはＨまたはＳＯ３Ｈである。
【０１１７】
具体的な実施形態では、第１５の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態に記載の式（Ｌ３ｃ）または式（Ｌ３ｄ）について、Ｊは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、及びペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである。より具体的には、ＪはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
【０１１８】
第１６の実施形態では、本発明の化合物は、以下：
【化３９−１】
2021508714.tif 000049
【化３９−２】
2021508714.tif 000050
【化３９−３】
2021508714.tif 000051
【化３９−４】
2021508714.tif 000052
【化３９−５】
2021508714.tif 000053
【化３９−６】
2021508714.tif 000054
【化３９−７】
2021508714.tif 000055
【化３９−８】
2021508714.tif 000056
【化３９−９】
2021508714.tif 000057
〔式中、Ｒ２００は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または
【化４０】
2021508714.tif 000058
であり、Ｒ３００はＨまたはアミン保護基（例えばＢｏｃ）であり、Ｚ１００は、Ｈであるか、ＳＲｅであるか、または以下の式：
【化４１−１】
2021508714.tif 000059
【化４１−２】
2021508714.tif 000060
のうちの１つで表され、
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）であり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
ＵはＨまたはＳＯ３Ｈであり、残りの可変要素については第１の実施形態に記載されているとおりである〕
のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
具体的な実施形態では、Ｒ２００は−ＯＭｅまたは
【化４２】
2021508714.tif 000061
であり、Ｚ１００はＨもしくは−ＳＭｅであるかまたは式（ａ７）もしくは（ａ９）で表される。
【０１２０】
別の具体的な実施形態では、ＮとＣとの間の二重線
【数４】
2021508714.tif 000062
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０１２２】
別の具体的な実施形態では、本発明の化合物は以下の式：
【化４３−１】
2021508714.tif 000063
【化４３−２】
2021508714.tif 000064
〔式中、Ｚ１００は式（ａ７）または（ａ９）で表される〕
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
別の具体的な実施形態では、本発明の化合物は以下の式：
【化４４】
2021508714.tif 000065
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０１２４】
第１７の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＡ−１ａ）、（ＩＡ−２ａ）、（ＩＢ−１ａ）、（ＩＢ−２ａ）、（ＩＣ−ａ）、（ＩＤ−ａ）、（ＩＡ−１ｂ）、（ＩＡ−２ｂ）、（ＩＢ−１ｂ）または（ＩＢ−２ｂ）の化合物について、Ｌは以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−Ｓ−Ｚｃ１              （Ｌ４ａ）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−ＳＺｃ１                （Ｌ４ｂ）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚｃ２      （Ｌ４ｃ）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚｃ２  （Ｌ４ｄ）
で表され、
Ｚｃ１は、
【化４５】
2021508714.tif 000066
であり、
Ｚｃ２は
【化４６】
2021508714.tif 000067
であり、
Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｑは、−Ｈ、荷電置換基またはイオン化基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は出現毎に独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｒ１及びｒ２は、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
ｑ１及びｑ２は、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
Ｒｈは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ２０は出現毎に独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｓ１は１〜１０の整数であり、
Ｐ３は、アミノ酸残基、または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチド残基であり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１２５】
具体的な実施形態では、Ｌは式（Ｌ４ａ）または式（Ｌ４ｂ）で表され、Ｐ３は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される。より具体的には、Ｐ３は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０１２６】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ａ）または式（Ｌ４ｂ）について、Ｚｃ１は以下の式：
【化４７】
2021508714.tif 000068
で表され、残りの可変要素については上に第１７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１２７】
さらに別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ａ）または式（Ｌ４ｂ）について、Ｒ５ａはＨまたはＭｅであり、Ｒｘ１は−（ＣＨ２）ｐ４−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２は−（ＣＨ２）ｐ５−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐ４及びｐ５は、各々独立して０、１、２、３、４または５であり、残りの可変要素については上に第１７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。より具体的には、Ｒｆ及びＲｇは各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【０１２８】
別の具体的な実施形態では、Ｌは式（Ｌ４ｃ）または式（Ｌ４ｄ）で表され、Ｒ５ａはＨまたはＭｅであり、Ｒｘ３は−（ＣＨ２）ｐ３−であり、ｐ３は２〜６の整数であり、Ｒｘ４は−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ｐ４は２〜６の整数であり、残りの可変要素については上に第１７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１２９】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ｃ）または式（Ｌ４ｄ）について、Ｐ２は、２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチド残基である。より具体的には、Ｐ２は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、及びＧｌｎ−Ａｌａから選択され、残りの可変要素については上に第１７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態で定義されているとおりである。よりいっそう具体的には、Ｐ２は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０１３０】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ｃ）または式（Ｌ４ｄ）について、Ｚｃ２は、以下の式：
【化４８】
2021508714.tif 000069
で表され、残りの可変要素については上に第１７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１３１】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ａ）、（Ｌ４ｂ）、（Ｌ４ｃ）または（Ｌ４ｄ）について、ＲｈはＨまたはＭｅであり、Ｑは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１９及びＲ２０は両方ともＨであり、ｓ１は１〜６の整数であり、残りの可変要素については上に第１７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１３２】
第１８の実施形態では、本発明の化合物は以下の式：
【化４９−１】
2021508714.tif 000070
【化４９−２】
2021508714.tif 000071
〔式中、ＮとＣとの間の二重線
【数５】
2021508714.tif 000072
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈである〕で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０１３３】
第１９の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＡ−１ａ）、（ＩＡ−２ａ）、（ＩＢ−１ａ）、（ＩＢ−２ａ）、（ＩＣ−ａ）、（ＩＤ−ａ）、（ＩＡ−１ｂ）、（ＩＡ−２ｂ）、（ＩＢ−１ｂ）または（ＩＢ−２ｂ）の化合物について、Ｌは以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−Ｓ−Ｚｓ１−Ｊｓ            （Ｌ５ａ）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−Ｓ−Ｚｓ１−Ｊｓ            （Ｌ５ｂ）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｚａ２−Ｒｘ３’−Ｊｓ        （Ｌ５ｃ）
−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｚａ２−Ｒｘ４’−Ｊｓ  （Ｌ５ｃ１）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｚａ２−Ｒｘ４’−Ｊｓ  （Ｌ５ｄ）
で表され、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ４及びＲｘ４’は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｚｓ１は
【化５０】
2021508714.tif 000073
であり、
ｓ９は、式（Ｌ５ａ）中または式（Ｌ５ｂ）中の−Ｓ−基と繋がっている部位であり、
ｓ１０は、基Ｊｓと繋がっている部位であり、
Ｚａ１は、非存在、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基またはイオン化基であり、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４は出現毎に、独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｑｓ１及びｒｓ１は、各々独立して０〜１０の整数であり、但し、ｑｓ１及びｒｓ１が両方とも０になることはなく、
Ｚａ２は、非存在、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｊｓはアルデヒド反応性基であり、残りの可変要素については第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１３４】
具体的な実施形態では、Ｊｓは、
【化５１】
2021508714.tif 000074
である。
【０１３５】
別の具体的な実施形態では、Ｌは、式（Ｌ５ｃ）、（Ｌ５ｃ１）または（Ｌ５ｄ）で表され、Ｒ５及びＲ９は両方ともＨまたはＭｅであり、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ４及びＲｘ４’は各々独立して−（ＣＨ２）ｓ−であり、ｓは１、２、３、４、５または６であり、残りの可変要素については第１９の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１３６】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ５ｄ）について、Ｐ３は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択され、残りの可変要素については第１９の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されている。より具体的には、Ｐ３は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０１３７】
さらに別の具体的な実施形態では、式（Ｌ５ａ）または式（Ｌ５ｂ）について、Ｑは−ＳＯ３Ｈである。
【０１３８】
別の具体的な実施形態では、Ｌは式（Ｌ５ａ）または式（Ｌ５ｂ）で表され、Ｚｓ１は、以下の式：
【化５２】
2021508714.tif 000075
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲはＨまたは−ＳＯ３Ｈであり、残りの可変要素については第１９の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されている。より具体的には、Ｒｘ１は、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２は−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇは各々独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐは０、１、２または３である。よりいっそう具体的には、Ｒｆ及びＲｇは独立してＨまたはＭｅである。
【０１３９】
第２０の実施形態では、本発明の化合物は以下の式：
【化５３−１】
2021508714.tif 000076
【化５３−２】
2021508714.tif 000077
〔式中、ＮとＣとの間の二重線
【数６】
2021508714.tif 000078
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈである〕で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、上記化合物（例えば、第１の態様もしくはその中で記載されている任意の実施形態または第１〜第２０の実施形態もしくはその中で記載されている任意の実施形態もしくは具体的な実施形態に記載の化合物）について、ＮとＣとの間の二重線
【数７】
2021508714.tif 000079
は二重結合を表し、Ｘは非存在であり、Ｙは−Ｈである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、上記化合物（例えば、第１の態様もしくはその中で記載されている任意の実施形態または第１〜第２０の実施形態もしくはその中で記載されている任意の実施形態もしくは具体的な実施形態に記載の化合物）について、ＮとＣとの間の二重線
【数８】
2021508714.tif 000080
は単結合を表し、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３Ｎａである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、上記化合物（例えば、第１の態様もしくはその中で記載されている任意の実施形態または第１〜第２０の実施形態もしくはその中で記載されている任意の実施形態もしくは具体的な実施形態に記載の化合物）について、その薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０１４３】
本発明の複合体
第２の態様では、本発明は、本明細書に記載の細胞毒性化合物に共有結合で連結された本明細書に記載の細胞結合剤を含む細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を提供する。
【０１４４】
第２１の実施形態では、本発明の複合体は以下の式：
【化５４】
2021508714.tif 000081
〔式中、
Ｗ１は、−（ＣＨ２）ｎ１−であり、
Ｗ２は、−（ＣＨ２）ｎ２−であり、
ｎ１は、１、２または３であり、
ｎ２は、０、１または２であり、
ｎ３は０または１であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ａ’は、各々独立してＨ、ハライド、−ＯＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＲ１ａとＲ１ａ’とが一緒になって基＝Ｂを含有する二重結合を形成しており、
＝Ｂは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはカルボニル基から選択され、当該（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは任意選択的にハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはフェニルで置換されており、
ＱはＱ１−Ａｒ−Ｑ２であり、
Ｑ１は、非存在、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａｒは非存在またはアリール基であり、
Ｑ２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ”  −ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基であり、
ｎは１〜１０の整数であり、
Ｒｃ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＮとＣとの間の二重線
【数９】
2021508714.tif 000082
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またそれが単結合である場合にはＸは、−Ｈ、アミン保護部分またはＲＬ１であり、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであり、
ＲＬ１は、細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合している連結部分を保有する自己崩壊性リンカーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、シアノ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”から選択され、
Ｒは出現毎に−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ａは、非存在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から選択され、
Ｌ１はスペーサーであり、
【化５５】
2021508714.tif 000083
または−ＮＲ５−であり、
ｓ３は、Ｌ１と繋がっている部位であり、ｓ４は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、
Ｒ５は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１００及びＲ１０１は出現毎に、各々独立して−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ａｒ１は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ２は、
【化５６】
2021508714.tif 000084
または−ＮＲ５−であり、
ｓ５は、Ａｒ１と繋がっている部位であり、ｓ６は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、
Ａｒ２は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
Ｚ３は、
【化５７】
2021508714.tif 000085
または−ＮＲ５−であり、
ｓ７は、Ａｒ２と繋がっている部位であり、ｓ８は、Ａｒ３と繋がっている部位であり、
Ａｒ３は、６〜１８員芳香環、５〜１８員複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”は各々独立して６〜１８員芳香環または５〜１８員複素芳香環であり、
ＬＣＢは、細胞結合剤（ＣＢＡ）に共有結合で連結された連結部分を保有するリンカーであり、
ｗは１〜２０の整数であり、
Ｒａは、−ＯＨであるか、−Ｃｌであるか、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａが反応性エステル基であり、
Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはアミン保護基であり、但し、（ｉ）複合体が式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表される場合、Ｚ１は、
【化５８】
2021508714.tif 000086
ではなく、
（ｉｉ）複合体が式（ＩＶ）で表される場合、複合体は、
【化５９】
2021508714.tif 000087
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含まず、
（ｉｉｉ）ＸがＲＬ１である場合、Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、または−ＮＲｂＲｃである〕
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４５】
具体的な実施形態では、Ｗ１が−ＣＨ２−でありＷ２が結合であるか、またはＷ１及びＷ２が両方とも−ＣＨ２−である。
【０１４６】
別の具体的な実施形態では、Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１４７】
さらに別の具体的な実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）について、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＮＲ２またはシアノであり、
Ｒは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６は−ＯＲであり、
Ａは−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ１−、
【化６０】
2021508714.tif 000088
であり、
ｓ１は、Ａと繋がっている部位であり、ｓ２は、Ｚ１と繋がっている部位であり、
ｍ１は、１、２、３、４、５または６であり、
ｍ２は、１、２または３であり、
ｍ２’は、０、１、２または３であり、
ｍ３は１〜１０の整数であり、残りの可変要素については第２の態様または第２１の実施形態において定義されているとおりである。
【０１４８】
第２２の実施形態では、本発明の複合体は以下の式：
【化６１−１】
2021508714.tif 000089
【化６１−２】
2021508714.tif 000090
【化６１−３】
2021508714.tif 000091
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、可変要素については第２の態様または第２１の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態に記載のとおりである。
【０１４９】
第２３の実施形態では、本発明の複合体は式（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＣ）もしくは（ＶＩＣ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｌは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲｂＲｃであり、
ＲＬ１は、以下の式：
【化６２】
2021508714.tif 000092
で表され、
Ｇ１’は、ＣＢＡに共有結合している連結部分を有するスペーサーであり、連結部分は、スペーサーのアミン反応性基、チオール反応性基またはアルデヒド反応性基をＣＢＡと反応させることによって形成されており、
ＬＡは、２〜５個のアミノ酸残基を含むペプチド残基であり、
ＬＢは、共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自己崩壊性リンカーを形成しており、
残りの可変要素は第１の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１５０】
具体的な実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−とＬＢとが一緒になって基：
【化６３】
2021508714.tif 000093
を形成しており、星印はＮ１０位との結合点を表し、波線はリンカーＬＡとの結合点を表し、Ｙ’は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは０〜３である。
【０１５１】
別の具体的な実施形態では、ＲＬ１は以下の式：
【化６４】
2021508714.tif 000094
で表され、
Ｐ１は、２〜５個のアミノ酸残基を有するペプチド残基であり、
ＪＣＢ’−Ａ−は、
【化６５−１】
2021508714.tif 000095
【化６５−２】
2021508714.tif 000096
で表され、ｓ１０は、ＣＢＡと繋がっている部位であり、ｓ９は、Ｐ１と繋がっている部位であり、ｍ４、ｍ５、ｍ５’、ｍ６、ｍ７及びｍ８は、各々独立して１〜６の整数であり、ｍ５”及びｍ７’は、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、Ｅは、−ＯＨもしくは−Ｃｌであるか、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｅが反応性エステルであり、ＪＣＢｓ１は、
【化６６】
2021508714.tif 000097
であり、ｓ９は、Ｐ１と繋がっている部位であり、ｓ１０は、ＣＢＡ上に位置するアルデヒド基によってＣＢＡと繋がっている部位である。
【０１５２】
別の具体的な実施形態では、ＪＣＢ’−Ａ−は、
【化６７−１】
2021508714.tif 000098
【化６７−２】
2021508714.tif 000099
で表される。
【０１５３】
別の具体的な実施形態では、Ｐ１は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、及びＶａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙから選択されるペプチド残基である。
【０１５４】
第４の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）もしくは（ＶＩＣ）の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌ１は以下の式：
【化６８】
2021508714.tif 000100
のうちの１つで表され、ｓ１は、Ａと繋がっている部位であり、ｓ２は、Ｚ１と繋がっている部位であり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２もしくは第２３の実施形態において定義されているとおりである。
【０１５５】
第２５の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）もしくは（ＶＩＣ）の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Ｚ１は、
【化６９】
2021508714.tif 000101
であり、Ｒ５がＨまたはＭｅであり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３もしくは第２４の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。具体的な実施形態では、Ｚ１は、
【化７０】
2021508714.tif 000102
ではない。
【０１５６】
第２６の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）もしくは（ＶＩＣ）の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Ａｒ１は、ベンゼン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は、各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環であり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４もしくは第２５の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１５７】
第２６の実施形態の具体的な実施形態では、Ａｒ１は、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、またはプテリジンである。
【０１５８】
第２６の実施形態の別の具体的な実施形態では、Ａｒ１は、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゼン、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである。
【０１５９】
第２６の実施形態のさらに別の具体的な実施形態では、Ａｒ１は、以下：
【化７１】
2021508714.tif 000103
のうちの１つで表され、Ｒｄは、Ｈであるか、任意選択的にハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、フェニルであるか、またはヘテロアリールであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミン保護基である。より具体的には、Ｒｄはメチルである。
【０１６０】
第２７の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）もしくは（ＶＩＣ）の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Ｚ２は、
【化７２】
2021508714.tif 000104
であり、Ｒ５がＨまたはＭｅであり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５もしくは第２６の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１６１】
第２８の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）もしくは（ＶＩＣ）の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Ａｒ２は、ベンゼン、ナフタレン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、または８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は、各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環であり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６もしくは第２７の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１６２】
具体的な実施形態では、Ａｒ２は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、ベンゼンまたはナフタレンである。
【０１６３】
別の具体的な実施形態では、Ａｒ２は、ピロール、イミダゾール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリンまたはイソキノリン、または−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンである。
【０１６４】
さらに別の具体的な実施形態では、Ａｒ２は、以下：
【化７３−１】
2021508714.tif 000105
【化７３−２】
2021508714.tif 000106
のうちの１つで表され、Ｒｄ’は、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである。より具体的には、Ｒｄ’はメチルである。
【０１６５】
第２９の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）もしくは（ＶＩＣ）の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、ｎ３は０であり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７もしくは第２８の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１６６】
第３０の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）もしくは（ＶＩＣ）の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、ｎ３は１であり、Ｚ３は、
【化７４】
2021508714.tif 000107
であり、Ｒ５はＨまたはＭｅであり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７もしくは第２８の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１６７】
第３１の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）もしくは（ＶＩＣ）の複合体、またはその薬学的に許容される塩について、Ａｒ３は、ベンゼン、ナフタレン、５〜６員複素芳香環、または８〜１０員二環式複素芳香環、または−Ａｒ３’−Ａｒ３”−であり、Ａｒ３’及びＡｒ３”が各々独立してベンゼンまたは５〜６員複素芳香環であり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８もしくは第３０の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１６８】
具体的な実施形態では、Ａｒ３は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジン、ベンゼンまたはナフタレンである。
【０１６９】
別の具体的な実施形態では、Ａｒ３は、以下：
【化７５】
2021508714.tif 000108
のうちの１つで表され、
Ｒｄ’は、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである。
【０１７０】
第３２の実施形態では、本発明の複合体は以下の式：
【化７６】
2021508714.tif 000109
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａｒ１は、ピロール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゼン、または−Ａｒ１’−Ａｒ１”−であり、Ａｒ１’及びＡｒ１”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピロールであり、
Ａｒ２は、ピロール、イミダゾール、ベンゼン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリンまたは−Ａｒ２’−Ａｒ２”−であり、Ａｒ２’及びＡｒ２”は、各々独立してベンゼン、ピロール、チアゾールまたはピリジンであり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３もしくは第２４の実施形態において定義されているとおりである。
【０１７１】
具体的な実施形態では、第３２の実施形態の複合体について、
Ａｒ１は、
【化７７】
2021508714.tif 000110
であり、Ｒｄは、Ｈであるか、任意選択的にハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、フェニルであるか、またはヘテロアリールであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアミン保護基であり、
【化７８−１】
2021508714.tif 000111
【化７８−２】
2021508714.tif 000112
であり、Ｒｄ’は、Ｈ、任意選択的にハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミン保護基、フェニルまたはヘテロアリールである。より具体的には、Ｒｄ及びＲｄ’は両方ともメチルである。
【０１７２】
第３３の実施形態では、本発明の複合体は以下の式：
【化７９】
2021508714.tif 000113
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、可変要素については第２の態様または第２１の実施形態において定義されているとおりである。
【０１７３】
第３４の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＩＶＡ−１ａ）、（ＩＶＡ−２ａ）、（ＩＶＢ−１ａ）、（ＩＶＢ−２ａ）、（ＩＶＣ−ａ）、（ＩＶＤ−ａ）、（ＩＶＡ−１ｂ）、（ＩＶＡ−２ｂ）、（ＩＶＢ−１ｂ）または（ＩＶＢ−２ｂ）の複合体について、ＬＣＢは、細胞結合剤に共有結合で連結された−Ｃ（＝Ｏ）−基を保有するリンカーであり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２もしくは第３３の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１７４】
第３５の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＩＶＡ−１ａ）、（ＩＶＡ−２ａ）、（ＩＶＢ−１ａ）、（ＩＶＢ−２ａ）、（ＩＶＣ−ａ）、（ＩＶＤ−ａ）、（ＩＶＡ−１ｂ）、（ＩＶＡ−２ｂ）、（ＩＶＢ−１ｂ）または（ＩＶＢ−２ｂ）の複合体について、ＬＣＢは、以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−ＳＺｓ１−      （Ｌ３ａ’）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−ＳＺｓ１−      （Ｌ３ｂ’）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−ＪＣＢ−        （Ｌ３ｃ’）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−ＪＣＢ−    （Ｌ３ｄ’）
のいずれか１つで表され、
Ｒ５ａはＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４は、各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｐ２は、アミノ酸残基、または２〜２０個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
ＪＣＢは、ＣＢＡに共有結合で連結された−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒａは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｚｓ１は、細胞結合剤に共有結合で連結された二官能性リンカーであり、
Ｒｅは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルもしくはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され、
Ｒｅ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２もしくは第３３の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１７５】
具体的な実施形態では、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４は、各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｒｘｃ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｘｃ’−であり、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒｘｃが非存在または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｘｃ’は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１７６】
別の具体的な実施形態では、ＬＣＢは式（Ｌ３ａ’）で表され、Ｒｘ１は−（ＣＨ２）ｐ１−（ＣＲｆ１Ｒｇ１）−であり、Ｒｆ１及びＲｇ１は、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ１は０、１、２、３、４または５である。より具体的には、ｐ１は１であり、Ｒｆ１及びＲｇ１は両方ともメチルである。
【０１７７】
別の具体的な実施形態では、ＬＣＢは式（Ｌ３ｂ’）で表され、Ｒｘ２は−（ＣＨ２）ｐ２−（ＣＲｆ２Ｒｇ２）−であり、Ｒｆ２及びＲｇ２は、各々独立して−Ｈまたは−Ｍｅであり、ｐ２は、０、１、２、３、４または５である。より具体的には、Ｒｆ２及びＲｇ２は両方ともメチルである。
【０１７８】
さらに別の具体的な実施形態では、ＬＣＢは式（Ｌ３ｃ’）で表され、Ｒｘ３は−（ＣＨ２）ｐ３−であり、ｐ３は２〜６の整数である。より具体的には、ｐ３は２である。
【０１７９】
さらに別の具体的な実施形態では、ＬＣＢは式（Ｌ３ｄ’）で表され、Ｒｘ４は−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ｐ４は２〜６の整数である。より具体的には、ｐ４は４である。
【０１８０】
別の具体的な実施形態では、第３５の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態に記載の式（Ｌ３ｄ’）について、Ｐ２は、２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。より具体的には、Ｐ２は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、及びＧｌｎ−Ａｌａから選択される。よりいっそう具体的には、Ｐ２は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０１８１】
別の具体的な実施形態では、第３５の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態に記載の式（Ｌ３ａ’）または（Ｌ３ｂ’）について、Ｚｓ１は、以下：
【化８０】
2021508714.tif 000114
のいずれか１つで表され、
ｓ９は、Ａｒ３に、またはｎ３が０である場合のＡｒ２と繋がっている部位であり、ｓ１０は、リジン上のε−アミノ基によってＣＢＡと繋がっている部位であり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数である。
【０１８２】
第３６の実施形態では、本発明の複合体は、以下：
【化８１−１】
2021508714.tif 000115
【化８１−２】
2021508714.tif 000116
【化８１−３】
2021508714.tif 000117
【化８１−４】
2021508714.tif 000118
【化８１−５】
2021508714.tif 000119
【化８１−６】
2021508714.tif 000120
【化８１−７】
2021508714.tif 000121
【化８１−８】
2021508714.tif 000122
【化８１−９】
2021508714.tif 000123
【化８１−１０】
2021508714.tif 000124
のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
【化８２】
2021508714.tif 000125
は、リジンのε−アミノ基を介して細胞毒性剤に共有結合で連結された細胞結合剤を表し、Ｚ１０１は以下の式：
【化８３】
2021508714.tif 000126
のうちの１つで表され、
ｑは１〜５の整数であり、
ｎ’は２〜６の整数であり、
ｗは１〜１０の整数であり、残りの可変要素については第１の実施形態に記載されているとおりである。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０１８３】
具体的な実施形態では、Ｚ１０１は式（ｂ７）または式（ｂ９）で表される。
【０１８４】
別の具体的な実施形態では、本発明の複合体は以下の式：
【化８４】
2021508714.tif 000127
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｚ１０１は式（ｂ７）または式（ｂ９）で表される。
【０１８５】
別の具体的な実施形態では、本発明の複合体は以下の式：
【化８５−１】
2021508714.tif 000128
【化８５−２】
2021508714.tif 000129
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０１８６】
第３７の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＶＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＩＶＡ−１ａ）、（ＩＶＡ−２ａ）、（ＩＶＢ−１ａ）、（ＩＶＢ−２ａ）、（ＩＶＣ−ａ）、（ＩＶＤ−ａ）、（ＩＶＡ−１ｂ）、（ＩＶＡ−２ｂ）、（ＩＶＢ−１ｂ）または（ＩＶＢ−２ｂ）の複合体について、ＬＣＢは以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−Ｓ−Ｚｃ１ａ              （Ｌ４ａ’）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−ＳＺｃ１ａ                （Ｌ４ｂ’）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚｃ２ａ      （Ｌ４ｃ’）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚｃ２ａ  （Ｌ４ｄ’）
で表され、
Ｚｃ１ａは、
【化８６】
2021508714.tif 000130
であり、
Ｚｃ２ａは
【化８７】
2021508714.tif 000131
であり、
ｓ９は、Ａｒ３に、またはｎ３が０である場合のＡｒ２と繋がっている部位であり、ｓ１０は、システイン上のチオール基によってＣＢＡと繋がっている部位であり、
Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｑは、−Ｈ、荷電置換基またはイオン化基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、出現毎に、独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ｒ１及びｒ２は、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
ｑ１及びｑ２は、各々独立して、０、または１〜１０の整数であり、
Ｒｈは−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ２０は、出現毎に、独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｓ１は１〜１０の整数であり、
Ｐ３は、アミノ酸残基、または２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチド残基であり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２もしくは第３３の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１８７】
具体的な実施形態では、ＬＣＢは式（Ｌ４ａ’）または式（Ｌ４ｂ’）で表され、Ｐ３は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択される。より具体的には、Ｐ３は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０１８８】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ａ’）または式（Ｌ４ｂ’）について、Ｚｃ１ａは以下の式：
【化８８】
2021508714.tif 000132
で表され、残りの可変要素については上に第３７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１８９】
さらに別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ａ’）または式（Ｌ４ｂ’）について、Ｒ５ａはＨまたはＭｅであり、Ｒｘ１は−（ＣＨ２）ｐ４−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２は−（ＣＨ２）ｐ５−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐ４及びｐ５は、各々独立して０、１、２、３、４または５であり、残りの可変要素については上に第３７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。より具体的には、Ｒｆ及びＲｇは各々独立してＨまたはＭｅである。
【０１９０】
別の具体的な実施形態では、ＬＣＢは式（Ｌ４ｃ’）または式（Ｌ４ｄ’）で表され、Ｒ５ａはＨまたはＭｅであり、Ｒｘ３は−（ＣＨ２）ｐ３−であり、ｐ３は２〜６の整数であり、Ｒｘ４は−（ＣＨ２）ｐ４−であり、ｐ４は２〜６の整数であり、残りの可変要素については上に第３７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１９１】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ｃ’）または式（Ｌ４ｄ’）について、Ｐ２は、２〜５個のアミノ酸残基を含有するペプチド残基である。より具体的には、Ｐ２は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｖａｌ、Ａｓｎ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ、及びＧｌｎ−Ａｌａから選択され、残りの可変要素については上に第３７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。よりいっそう具体的には、Ｐ２は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０１９２】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ｃ’）または式（Ｌ４ｄ’）について、Ｚｃ２ａは以下の式：
【化８９】
2021508714.tif 000133
で表され、残りの可変要素については上に第３７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１９３】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ４ａ’）、（Ｌ４ｂ’）、（Ｌ４ｃ’）または（Ｌ４ｄ’）について、ＲｈはＨまたはＭｅであり、Ｑは−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１９及びＲ２０は両方ともＨであり、ｓ１は１〜６の整数であり、残りの可変要素については上に第７７の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１９４】
第３８の実施形態では、本発明の複合体は以下の式：
【化９０−１】
2021508714.tif 000134
【化９０−２】
2021508714.tif 000135
【化９０−３】
2021508714.tif 000136
〔式中、ＮとＣとの間の二重線
【数１０】
2021508714.tif 000137
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈであり、
は、リジンのチオール基を介して細胞毒性剤に共有結合で連結された細胞結合剤を表し、ｗｃは１または２である〕
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０１９５】
第３９の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＡ−１）、（ＩＶＡ−２）、（ＩＶＢ−１）、（ＩＶＢ−２）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＩＶＡ−１ａ）、（ＩＶＡ−２ａ）、（ＩＶＢ−１ａ）、（ＩＶＢ−２ａ）、（ＩＶＣ−ａ）、（ＩＶＤ−ａ）、（ＩＶＡ−１ｂ）、（ＩＶＡ−２ｂ）、（ＩＶＢ−１ｂ）または（ＩＶＢ−２ｂ）の化合物について、ＬＣＢは、以下の式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ１−Ｓ−Ｚｓ１−ＪＣＢｓ１            （Ｌ５ａ’）、
−ＮＲ５ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ２−Ｓ−Ｚｓ１−ＪＣＢｓ１            （Ｌ５ｂ’）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｚａ２−Ｒｘ３’−ＪＣＢｓ１        （Ｌ５ｃ’）
−ＮＲ５ａ−Ｒｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｚａ２−Ｒｘ４’−ＪＣＢｓ１  （Ｌ５ｃ１’）、または
−ＮＲ５ａ−Ｐ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ４−Ｚａ２−Ｒｘ４’−ＪＣＢｓ１    （Ｌ５ｄ’）、
で表され、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ４’は、各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｚｓ１は
【化９１】
2021508714.tif 000138
であり、
ｓ９は、基ＪＣＢ’に共有結合で連結された部位であり、
ｓ１０は、式（Ｌ５ａ）中または式（Ｌ５ｂ）中の−Ｓ−基に共有結合で連結された部位であり、
Ｚａ１は、非存在、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｑは、Ｈ、荷電置換基またはイオン化基であり、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４は、出現毎に、独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｑｓ１及びｒｓ１は、各々独立して０〜１０の整数であり、但し、ｑｓ１及びｒｓ１が両方とも０になることはなく、
Ｚａ２は、非存在、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９は−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ＪＣＢｓ１は、アルデヒド反応性基をＣＢＡ上に位置するアルデヒド基と反応させることによって形成される部分であり、残りの可変要素については第２の態様または第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２もしくは第３３の実施形態もしくはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１９６】
具体的な実施形態では、
ＪＣＢｓ１は、
【化９２】
2021508714.tif 000139
であり、ｓ９は、ＬＣＢの残りと繋がっている部位であり、ｓ１０は、ＣＢＡ上に位置するアルデヒド基によってＣＢＡと繋がっている部位である。
【０１９７】
別の具体的な実施形態では、ＬＣＢは式（Ｌ５ｃ’）、（Ｌ５ｃ１’）または（Ｌ５ｄ’）で表され、Ｒ５及びＲ９は両方ともＨまたはＭｅであり、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４及びＲｘ４’は各々独立して−（ＣＨ２）ｓ−であり、ｓは１、２、３、４、５または６であり、残りの可変要素については第３９の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されているとおりである。
【０１９８】
別の具体的な実施形態では、式（Ｌ５ｄ’）について、Ｐ３は、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｇｌｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、及びＭｅｔ−Ａｌａから選択され、残りの可変要素については第１９の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されている。より具体的には、Ｐ３は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、またはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである。
【０１９９】
さらに別の具体的な実施形態では、式（Ｌ５ａ’）または式（Ｌ５ｂ’）について、Ｑは−ＳＯ３Ｈである。
【０２００】
別の具体的な実施形態では、ＬＣＢは式（Ｌ５ａ’）または式（Ｌ５ｂ’）で表され、Ｚｓ１は以下の式：
【化９３】
2021508714.tif 000140
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＲはＨまたは−ＳＯ３Ｈであり、残りの可変要素については第３９の実施形態またはその中で記載されている任意の具体的な実施形態において定義されている。より具体的には、Ｒｘ１は−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｘ２は−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＲｆＲｇ）−であり、Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｐは０、１、２または３である。よりいっそう具体的には、Ｒｆ及びＲｇは独立してＨまたはＭである。
【０２０１】
第４０の実施形態では、本発明の複合体は以下の式：
【化９４−１】
2021508714.tif 000141
【化９４−２】
2021508714.tif 000142
【化９４−３】
2021508714.tif 000143
で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＮとＣとの間の二重線
【数１１】
2021508714.tif 000144
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合にはＸは非存在でありＹは−Ｈであり、またそれが単結合である場合にはＸは−ＨでありＹは−ＳＯ３Ｈであ
り、
【化９５】
2021508714.tif 000145
または
【化９６】
2021508714.tif 000146
は、ＣＢＡ上に位置するアルデヒド基を介して細胞毒性剤に共有結合で連結された細胞結合剤を表し、ｗｓは１または２である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、上記複合体（例えば、第２の態様もしくはその中で記載されている任意の実施形態または第２１〜第４０の実施形態もしくはその中で記載されている任意の実施形態もしくは具体的な実施形態に記載の複合体）について、ＮとＣとの間の二重線
【数１２】
2021508714.tif 000147
は二重結合を表し、Ｘは非存在であり、Ｙは−Ｈである。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、上記複合体（例えば、第２の態様もしくはその中で記載されている任意の実施形態または第２１〜第４０の実施形態もしくはその中で記載されている任意の実施形態もしくは具体的な実施形態に記載の複合体）について、ＮとＣとの間の二重線
【数１３】
2021508714.tif 000148
は単結合を表し、Ｘは−Ｈであり、Ｙは−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３Ｎａである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、上記複合体（例えば、第２の態様もしくはその中で記載されている任意の実施形態または第２１〜第４０の実施形態もしくはその中で記載されている任意の実施形態もしくは具体的な実施形態に記載の複合体）について、その薬学的に許容される塩はナトリウムまたはカリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０２０５】
細胞結合剤
細胞結合剤は、ペプチド及び非ペプチドを含めて現在知られているかまたは既知になる任意の種類のものであり得る。大抵において、これらは、抗体（例えば、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、特にモノクローナル抗体）、リンフォカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン（例えば、細胞表面受容体、例えば葉酸受容体に結合することができる葉酸塩など）、栄養輸送分子（例えばトランスフェリン）、または他の任意の細胞結合分子もしくは物質であり得る。
【０２０６】
適切な細胞結合剤の選択は、標的となる特定の細胞集団に部分的に依存する選択事項であるが、（全てではないが）多くの場合、ヒトモノクローナル抗体は、適切なものが利用可能である場合にはよい選択である。例えば、モノクローナル抗体ＭＹ９は、ＣＤ３３抗原に特異的に結合するマウスＩｇＧ１抗体であり（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓ．，８：５２１（１９８４））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の疾患のときのように標的細胞がＣＤ３３を発現させている場合に使用され得る。
【０２０７】
特定の実施形態では、細胞結合剤はタンパク質ではない。例えば、特定の実施形態では、細胞結合剤は、細胞表面受容体などのビタミン受容体に結合するビタミンであってもよい。これに関して、ビタミンＡはレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）に結合して複合物を形成するが、この複合物が今度はＳＴＲＡ６受容体に高い親和性で結合し、ビタミンＡ取込みを増加させる。別の例では、葉酸／葉酸塩／ビタミンＢ９は細胞表面葉酸受容体（ＦＲ）、例えばＦＲαに高い親和性で結合する。葉酸、またはＦＲαに結合する抗体を使用して、卵巣及び他の腫瘍に発現する葉酸受容体を標的とすることができる。加えて、ビタミンＤ及びその類縁体はビタミンＤ受容体に結合する。
【０２０８】
他の実施形態では、細胞結合剤は、タンパク質もしくはポリペプチド、またはタンパク質もしくはポリペプチドを含む化合物であり、これには抗体、非抗体タンパク質またはポリペプチドが含まれる。好ましくは、タンパク質またはポリペプチドは、側鎖−ＮＨ２基を有する１つ以上のＬｙｓ残基を含む。Ｌｙｓ側鎖−ＮＨ２基は二官能性架橋剤に共有結合で連結されることができ、これが今度は本発明の二量体化合物に連結され、かくして、本発明の二量体化合物と細胞結合剤とが複合化する。各タンパク質系細胞結合剤は、二官能性架橋剤によって本発明の化合物に連結されるために利用可能な複数のＬｙｓ側鎖−ＮＨ２基を含有し得る。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、骨髄細胞に結合するリガンド／成長因子であるＧＭ−ＣＳＦを、急性骨髄性白血病による罹患細胞に対する細胞結合剤として使用することができる。活性化Ｔ細胞に結合するＩＬ−２を、移植片移植拒絶反応の防止、移植片対宿主病の治療及び防止、ならびに急性Ｔ細胞性白血病の治療のために使用することができる。メラノーマに対して指向される抗体と同様に、メラノサイトに結合するＭＳＨをメラノーマの治療のために使用することができる。上皮成長因子を使用して扁平上皮癌、例えば肺癌及び頭頸部癌を標的化することができる。ソマトスタチンを使用して神経芽腫及び他の腫瘍タイプを標的化することができる。エストロゲン（またはエストロゲン類縁体）を使用して乳癌を標的化することができる。アンドロゲン（またはアンドロゲン類縁体）を使用して精巣を標的化することができる。
【０２１０】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、リンフォカイン、ホルモン、成長因子、コロニー刺激因子または栄養輸送分子であり得る。
【０２１１】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、抗体模倣体、例えば、アンキリン反復タンパク質、センチリン、またはアドネクチン／モノボディである。
【０２１２】
他の実施形態では、細胞結合剤は、抗体、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片（または「抗原結合部分」）、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片（または「抗原結合部分」）、ドメイン抗体（例えばｓｄＡｂ）、または標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片である。
【０２１３】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、ヒト化抗体、ヒト化一本鎖抗体またはヒト化抗体断片（または「抗原結合部分」）である。具体的な実施形態では、ヒト化抗体はｈｕＭｙ９−６または別の関連する抗体であり、それについての記載は米国特許第７，３４２，１１０号及び第７，５５７，１８９号においてなされている。別の具体的な実施形態では、ヒト化抗体は米国仮出願第６１／３０７，７９７号、第６１／３４６，５９５号及び第６１／４１３，１７２号ならびに米国出願第１３／０３３，７２３号（ＵＳ２０１２／０００９１８１Ａ１として公開）に記載の抗葉酸受容体抗体である。参照によりこれら全ての出願の教示内容の全体を本明細書に援用する。
【０２１４】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、表面改変抗体、表面改変一本鎖抗体、表面改変抗体断片（または「抗原結合部分」）、または二重特異性抗体である。
【０２１５】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、ミニボディ、アビボディ、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ナノボディ、プロボディ、ドメイン抗体、またはユニボディである。
【０２１６】
言い換えれば、例示的な細胞結合剤には、抗体、一本鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、二重特異性抗体、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、インターフェロン（例えば、α、β、γ）、リンフォカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、及びＩＬ−６）、ホルモン（例えば、インスリン、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、及びステロイドホルモン（例えばアンドロゲン及びエストロゲン））、ビタミン（例えば葉酸塩）、成長因子（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−アルファ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ）、コロニー刺激因子、栄養輸送分子（例えばトランスフェリン；参照により本明細書に援用されるＯ’Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：９３２−９３７を参照のこと）、センチリン（フィブロネクチンＩＩＩ型（ＦＮ３）リピートのコンセンサス配列に基づくタンパク質足場；参照により本明細書に援用される米国特許公開第２０１０／０２５５０５６号、第２０１０／０２１６７０８号及び第２０１１／０２７４６２３号を参照のこと）、アンキリンリピートタンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎとして知られる設計されたアンキリンリピートタンパク質；参照により本明細書に援用される米国特許公開第２００４／０１３２０２８号、第２００９／００８２２７４号、第２０１１／０１１８１４６号及び第２０１１／０２２４１００号を参照されたく、また、参照により本明細書に援用されるＣ．Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１０）７０：１５９５−１６０５、Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００６）２８１（４６）：３５１６７−３５１７５、及びＢｉｎｚ，Ｈ．Ｋ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｐ．＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３：１２５７−１２６８も参照されたい）、アンキリン様リピートタンパク質または合成ペプチド（例えば、参照により本明細書に援用される米国特許公開第２００７／０２３８６６７号、米国特許第７，１０１，６７５号、ＷＯ２００７／１４７２１３及びＷＯ２００７／０６２４６６を参照されたい）、アドネクチン（フィブロネクチンドメイン足場タンパク質；参照により本明細書に援用される米国特許公開第２００７／００８２３６５号、第２００８／０１３９７９１号を参照のこと）、アビボディ（ダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディを含む；米国公開第２００８／０１５２５８６号及び第２０１２／０１７１１１５号を参照のこと）、デュアル受容体再指向性（ＤＡＲＴ）分子（Ｐ．Ａ．Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１；１１７（１７）：４５４２−４５５１、Ｖｅｒｉ  ＭＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，２０１０  Ｍａｒ  ３０；６２（７）：１９３３−４３、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１０  Ａｐｒ  ９；３９９（３）：４３６−４９）、細胞透過性超荷電タンパク質（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ��ｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．５０２，２９３−３１９（２０１２）、及び他の細胞結合分子または物質が含まれ得る。
【０２１７】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、細胞表面受容体などの標的細胞上の部分に結合するリガンドであり得る。例えば、リガンドは、成長因子受容体に結合する成長因子もしくはその断片であってもよいし、またはサイトカイン受容体に結合するサイトカインもしくはその断片であってもよい。特定の実施形態では、成長因子受容体またはサイトカイン受容体は細胞表面受容体である。
【０２１８】
細胞結合剤が抗体もしくは（抗体誘導体を含めた）その抗原結合部分または特定の抗体模倣体である特定の実施形態では、ＣＢＡは、細胞表面受容体を含めた細胞表面リガンドなどの標的細胞上のリガンドに結合し得る。
【０２１９】
具体的な抗原またはリガンドの例には、レニン；成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン）；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポタンパク質；アルファ−１−アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体形成ホルモン；グルカゴン；凝固因子（例えば、ｖｍｃ因子、第ＩＸ因子、組織因子及びヴォン・ヴィレブランド因子）；抗凝固因子（例えばプロテインＣ）；心房性ナトリウム利尿因子；肺サーファクタント；プラスミノーゲン活性化因子（例えば、ウロキナーゼ、ヒト尿または組織型プラスミノーゲン活性化因子）；ボンベシン；トロンビン；造血性成長因子；腫瘍壊死因子−アルファ及び−ベータ；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（すなわち、活性化、正常Ｔ細胞の発現及び分泌によって調節される物質（ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｎｏｒｍａｌｌｙ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ））；ヒトマクロファージ炎症タンパク質−１−アルファ；血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）；ミュラー管抑制因子；リラキシンＡ鎖；リラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；細菌タンパク質（ベータ−ラクタマーゼ）；ＤＮアーゼ；ＩｇＥ；細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（例えば、ＣＴＬＡ−４）；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；ホルモンまたは成長因子に対する受容体；プロテインＡまたはＤ；リウマトイド因子；神経栄養因子（例えば、骨由来神経栄養因子、ニューロトロフィン−３、−４、−５または−６）、神経成長因子（例えば、ＮＧＦ−β）；血小板由来成長因子；線維芽細胞成長因子（例えば、ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）；線維芽細胞成長因子受容体２；上皮成長因子；形質転換増殖因子（例えば、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４及びＴＧＦ−β５）；インスリン様成長因子−Ｉ及び−ＩＩ；ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）；インスリン様成長因子結合タンパク質；メラノトランスフェリン；ＣＡ６、ＣＡＫ１、ＣＡＬＬＡ、ＣＡＥＣＡＭ５、ＥｐＣＡＭ；ＧＤ３；ＦＬＴ３；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＭＵＣ１；ＭＵＣ１６；ＳＴＥＡＰ；ＣＥＡ；ＴＥＮＢ２；ＥｐｈＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；葉酸受容体；ＦＯＬＲ１；メソテリン；ｃｒｉｐｔｏ；アルファｖベータ６；インテグリン；ＶＥＧＦ；ＶＥＧＦＲ；ＥＧＦＲ；ＦＧＦＲ３；ＬＡＭＰ１、ｐ−カドヘリン、トランスフェリン受容体；ＩＲＴＡ１；ＩＲＴＡ２；ＩＲＴＡ３；ＩＲＴＡ４；ＩＲＴＡ５；ＣＤタンパク質（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８及びＣＤ１５２）、１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体（参照により全体が援用される米国公開第２００８／０１７��０４０号または米国公開第２００８／０３０５０４４号を参照のこと）；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒；骨形成タンパク質；インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、−ベータ、及び−ガンマ）；コロニー刺激因子（例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦ）；インターロイキン（例えば、ＩＬ−１〜ＩＬ−１０）；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス抗原ｓ（例えば、ＨＩＶエンベロープの一部）；輸送タンパク質、帰巣受容体；アドレシン；調節タンパク質；インテグリン（例えば、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４、及びＶＣＡＭ；）腫瘍関連抗原（例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４受容体）；エンドグリン；ｃ−Ｍｅｔ；ｃ−ｋｉｔ；１ＧＦ１Ｒ；ＰＳＧＲ；ＮＧＥＰ；ＰＳＭＡ；ＰＳＣＡ；ＴＭＥＦＦ２；ＬＧＲ５；Ｂ７Ｈ４；ならびに上に列挙されるポリペプチドのいずれかの断片が含まれ得る。
【０２２０】
本明細書中で使用する場合、「抗体」という用語には、免疫グロブリン（Ｉｇ）分子が含まれる。特定の実施形態では、抗体は、４本のポリペプチド鎖、つまり２本の重鎖（ＨＣ）と２本の軽鎖（ＬＣ）とがジスルフィド結合によって相互連結されたものを含む、完全長抗体である。各重鎖は重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨ）と重鎖定常領域（ＣＨ）で構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１とＣＨ２とＣＨ３との３つのドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬ）と、１つのドメインＣＬで構成される軽鎖定常領域で構成される。ＶＨ及びＶＬ領域はさらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に細分され得る。そのような領域の間にはより保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）が存在する。ＶＨ及びＶＬの各々は、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順序で並んだ３つのＣＤＲと４つのＦＲとからなる：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４。
【０２２１】
特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤまたはＩｇＭである。特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４またはＩｇＡ１もしくはＩｇＡ２である。
【０２２２】
特定の実施形態では、細胞結合剤は、抗体（例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第７，３４２，１１０号及び第７，５５７，１８９号に記載のｈｕＭｙ９−６またはその関連抗体）に抗原が結合するのに必須となる配列が共通する、モノクローナル抗体の「抗原結合部分」である。
【０２２３】
本明細書中で使用する場合、抗体の「抗原結合部分」（または、交換可能に「抗体断片」と呼称されることがある）という用語には、抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体の１つ以上の断片が含まれる。抗体の抗原結合機能は完全長抗体の特定の断片によって発揮され得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合性断片の例としては（限定しないが）、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片（例えば、パパインで消化された抗体は３つの断片を生む：２つの抗原結合性Ｆａｂ断片と、抗原に結合しない１つのＦｃ断片）、（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋で連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片（例えば、ペプシンで消化された抗体は２つの断片を生む：二価抗原結合性Ｆ（ａｂ’）２断片と、抗原に結合しないｐＦｃ’断片）、及び関連するそのＦ（ａｂ’）一価単位、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片（すなわち、Ｆａｂの中に含まれている重鎖のその一部）、（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、ならびに関連するジスルフィド結合Ｆｖ、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ（ドメイン抗体）またはｓｄＡｂ（単一ドメイン抗体）断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６，１９８９）、ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。特定の実施形態では、抗原結合部分はｓｄＡｂ（単一ドメイン抗体）である。
【０２２４】
特定の実施形態では、抗原結合部分は、天然に存在する抗体にみられないものであり得る要素または配列に加えて、抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体の１つ以上の断片も含んでいる、特定の操作型または組換え型誘導体（または「誘導抗体」）も含む。
【０２２５】
例えば、Ｆｖ断片のＶＬとＶＨとの２つのドメインが別個の遺伝子にコードされるにもかかわらず、標準的な組換え方法を用いて、ＶＬ及びＶＨ領域が対合して一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６，１９８８、及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３，１９８８を参照されたい）を形成する単一のタンパク質鎖としてそれら作ることを可能にする合成リンカーによって、それらを連結することができる。
【０２２６】
本明細書に記載の全ての実施形態において、ｓｃＦｖのＮ末端はＶＨドメイン（すなわち、Ｎ−ＶＨ−ＶＬ−Ｃ）であってもよいし、またはＶＬドメイン（すなわち、Ｎ−ＶＬ−ＶＨ−Ｃ）であってもよい。
【０２２７】
二価（ｄｉｖａｌｅｎｔ）（または二価（ｂｉｖａｌｅｎｔ））の一本鎖可変断片（ｄｉ−ｓｃＦｖ、ｂｉ−ｓｃＦｖ）は、２つのｓｃＦｖを連結することによって操作され得る。これによって、２つのＶＨ及び２つのＶＬ領域を有する単一のペプチド鎖が生成され、タンデムｓｃＦｖｓ（ｔａｓｃＦｖ）が得られる。３つ以上のｓｃＦｖを頭−尾様式で繋げることによって、より多いタンデムリピート、例えばｔｒｉ−ｓｃＦｖが同様に生成され得る。
【０２２８】
特定の実施形態では、ｓｃＦｖ同士は、２つの可変領域が折り畳まれ合うには短すぎて（約５アミノ酸）ｓｃＦｖが二量化すること及びダイアボディを形成することを余儀なくされるリンカーペプチドによって連結されてもよい（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８，１９９３、Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３，１９９４を参照のこと）。ダイアボディは二重特異性または単一特異性であり得る。ダイアボディは、対応するｓｃＦｖと比べて最大で４０倍低い解離定数を有すること、つまり標的に対するはるかに高い親和性を有することが示されている。
【０２２９】
さらにより短いリンカー（１つまたは２つのアミノ酸）は、三量体、またはいわゆるトリアボディもしくはトリボディの形成をもたらす。テトラボディも同様に製造されている。それらは、それらの標的に対してダイアボディよりもいっそう高い親和性を発揮する。ダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディは一括りに「アビボディ（商標）」細胞結合剤（または略して「アビボディ」）と呼称されることがある。つまり、２つ、３つまたは４つの標的結合領域（ＴＢＲ）を有するアビボディは一般に、ダイア−、トリア−、及びテトラ−ボディとして知られている。詳細については例えば米国公開第２００８／０１５２５８６号及び第２０１２／０１７１１１５号を参照されたく、参照によりそれらの教示内容全体を本明細書に援用する。
【０２３０】
これらの形式はどれも、２つ以上の異なる抗原に対する特異性を有する可変断片からなり得、その場合、それらは二重または多重特異性抗体の類である。例えば、特定の二重特異性タンデムｄｉ−ｓｃＦｖｓは、二重特異性Ｔ細胞係合子（ＢｉＴＥ）として知られている。
【０２３１】
特定の実施形態では、タンデムｓｃＦｖまたはダイアボディ／トリアボディ／テトラボディの中の各ｓｃＦｖは、同じかまたは異なる結合特異性を有し得、各々は独立してＮ末端ＶＨまたはＮ末端ＶＬを有し得る。
【０２３２】
一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）をＦｃ部分、例えばヒトＩｇＧ  Ｆｃ部分と融合させてＩｇＧのような特性を得ることもでき、それでもなおそれらは単一の遺伝子にコードされる。哺乳動物におけるそのようなｓｃＦｖ−Ｆｃタンパク質の一過的産生は簡単にミリグラム量を達成することができるため、この誘導抗体形式は多くの研究用途に特に適している。
【０２３３】
Ｆｃａｂは、抗体のＦｃ定常領域から操作された抗体断片である。Ｆｃａｂを可溶性タンパク質として発現させることができ、またはそれらをＩｇＧなどの完全長抗体に操作し戻してｍＡｂ２を作り出すことができる。ｍＡｂ２は、通常のＦｃ領域の代わりにＦｃａｂを有する完全長抗体である。これらの追加の結合部位によってｍＡｂ２二重特異性モノクローナル抗体は２つの異なる標的に同時に結合することができる。
【０２３４】
特定の実施形態では、操作型抗体誘導体は、機能に必須でないとみなされるドメインを除去することによって生み出された、大きさが低減された抗原結合性Ｉｇ由来組換えタンパク質（「小型化」フルサイズｍＡｂ）を有する。最良の例の１つがＳＭＩＰである。
【０２３５】
低分子モジュール免疫薬、またはＳＭＩＰは、主に抗体（免疫グロブリン）の部分から組み立てられた人工タンパク質であり、医薬品として使用するためのものである。ＳＭＩＰは、抗体と類似した生物学的半減期を有するが、抗体よりも小さく、それゆえ、より良好な組織浸透特性を有し得る。ＳＭＩＰは、１つの結合領域と、連結部としての１つのヒンジ領域と、１つのエフェクタードメインとを含む一本鎖タンパク質である。結合領域は、改変された一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、タンパク質の残りはＩｇＧ１などの抗体のＦｃ（例えば、エフェクタードメインとしてのＣＨ２及びＣＨ３）及びヒンジ領域から構築され得る。遺伝子改変細胞は、本物の抗体よりも約３０％小さい抗体様二量体としてＳＭＩＰを産生する。
【０２３６】
そのような改変された小型化抗体の別の例は、ＩｇＧ４分子からヒンジ領域が除去された「ユニボディ」である。ＩｇＧ４分子は不安定であり、重軽鎖ヘテロ二量体を交換し合うことがある。ヒンジ領域の欠失は重鎖−重鎖対合を完全に防止して、高度に特異的な一価軽鎖／重鎖ヘテロ二量体を残しつつ、Ｆｃ領域を保持して生体内での安定性及び半減期を確保する。
【０２３７】
単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ、限定されないがＡｂｌｙｎｘによってナノボディと呼称されるものを含む）は、単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である。それは、全抗体のように固有の抗原に選択的に結合することができるが、そのたった１２〜１５ｋＤａの分子量ゆえに、よりはるかに小さい。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、重鎖抗体（ｈｃＩｇＧ）から操作されたものである。最初のそのようなｓｄＡｂは、ラクダ類にみられるＶＨＨ断片と呼称されるｈｃＩｇＧに基づいて操作された。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＮＡＲ断片を使用してＩｇＮＡＲ（「免疫グロブリン新抗原受容体」、以下参照）から操作されたものである。軟骨魚類（例えばサメ）はそのような重鎖ＩｇＮＡＲ抗体を有する。特定の実施形態では、ｓｄＡｂは、ヒトまたはマウスからのものなどの一般的な免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）から得た二量体可変ドメインを単量体に分割することによって操作されたものである。特定の実施形態では、ナノボディは重鎖可変ドメインに由来する。特定の実施形態では、ナノボディは軽鎖可変ドメインに由来する。特定の実施形態では、ｓｄＡｂは、単一ドメイン重鎖配列（例えば、ヒト単一ドメインＨＣ）のライブラリーから標的抗原との結合物質をスクリーニングすることによって得られる。
【０２３８】
単一可変新抗原受容体ドメイン抗体断片（ＶＮＡＲまたはＶＮＡＲドメイン）は、軟骨魚類（例えばサメ）の免疫グロブリン新抗原受容体抗体（ＩｇＮＡＲ）に由来する。そのような単一ドメインタンパク質は、知られている最も小さい免疫グロブリン系タンパク質足場の１つであるため、好ましい大きさ及び潜在エピトープ認識特性を示す。成熟ＩｇＮＡＲ抗体は、１つの可変新抗原受容体（ＶＮＡＲ）ドメイン及び５つの定常新抗原受容体（ＣＮＡＲ）ドメインのホモ二量体からなる。この分子は非常に安定であり、効率的な結合特性を有している。その固有の安定性はおそらく、（ｉ）マウス抗体にみられる従来の抗体ＶＨ及びＶＬドメインに比べてかなりの数の荷電及び親水性表面露出残基を呈する、基礎をなすＩｇ足場と、（ｉｉ）ループ間ジスルフィド架橋及びループ内水素結合パターンを含めた、相補性決定領域（ＣＤＲ）ループ中の安定化させる構造的特徴との両方によるものであり得る。
【０２３９】
ミニボディは、ＣＨ３γ１（ＩｇＧ１のＣＨ３ドメイン）またはＣＨ４ε（ＩｇＥのＣＨ４ドメイン）などのＣＨドメインに連結されたｓｃＦｖを含む操作型抗体断片である。例えば、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）に対して特異的であるｓｃＦｖをＣＨ３γ１に連結してミニボディが作り出されたが、これは以前に、生体内での速やかなクリアランスと併せて優れた腫瘍指向性を有していることが実証された（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：３０５５−３０６１，１９９６）。ｓｃＦｖはＮ末端ＶＨまたはＶＬを有していてもよい。結合は、非共有結合性の無ヒンジのミニボディをもたらす短いペプチド（例えば、ＶａｌＧｌｕなどの２アミノ酸リンカー）であってもよい。あるいは、結合は、ＩｇＧ１ヒンジ、及び共有結合性のヒンジ−ミニボディを生むＧｌｙＳｅｒリンカーペプチドであってもよい。
【０２４０】
天然抗体は単一特異性であるが、２つの同一な抗原結合ドメインを発現させるという点において二価である。対照的に、特定の実施形態では、特定の操作型抗体誘導体は、異なる標的特異性を各々有する２つ以上の異なる抗原結合ドメインを有している二重または多重特異性分子である。二重特異性抗体は、別個の特異性を各々有している２つの抗体産生細胞を融合させることによって生み出され得る。「クアドローマ」が２本の別個の軽鎖及び２本の別個の重鎖として産生するこれらの複数の分子種は、クアドローマ中で複数の配置へと自由に組換えられた。それ以来、様々な技術（上記参照）を用いて二重特異性Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びフルサイズｍＡｂが生み出されてきた。
【０２４１】
二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ）タンパク質は、２つの抗原／エピトープを同時に指向する二重特異性ＩｇＧの一種である（ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，８９９：１４５−５６，２０１２）。当該分子は、従来のＩｇＧに似た配置でＦｃ領域及び定常領域を含有する。しかしながら、ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、分子の各アームが２つの可変ドメイン（ＶＤ）を含有するという点で独特である。アーム内のＶＤはタンデムに連結されており、異なる結合特異性を有し得る。
【０２４２】
三重特異性抗体誘導体分子は、例えば２つの別個のＦａｂ及びＦｃを有する二重特異性抗体を発現させることによって生み出され得る。一例は、ＢｉＵＩＩと呼称されるものであり、マウスＩｇＧ２ａ抗Ｅｐ−ＣＡＭ、ラットＩｇＧ２ｂ抗ＣＤ３クアドローマであるが、これは、Ｅｐ−ＣＡＭを発現させる腫瘍細胞と、ＣＤ３を発現させるＴ細胞と、ＦＣγＲＩを発現させるマクロファージとの共局在化を可能にしてそのことによって免疫細胞の共刺激及び抗腫瘍機能を増強すると考えられている。
【０２４３】
プロボディは、健常組織中では不活性なままとなるが疾患微小環境中で（例えば、疾患微小環境に豊富に存在するまたは特異的であるプロテアーゼによるプロテアーゼ切断によって）特異的に活性化される、完全組換え型のマスクされたモノクローナル抗体である。Ｄｅｓｎｏｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，５：２０７ｒａ１４４，２０１３を参照されたい。同様のマスキング技術を本明細書に記載のいずれかの抗体またはその抗原結合部分に対して用いることができる。
【０２４４】
イントラボディは、細胞内抗原に結合すべく細胞内で作用するための細胞内局在化のために改変された抗体である。イントラボディは、細胞質中に留まるものであり得、または核内局在化シグナルを有し得、またはＥＲを指向するためのＫＤＥＬ（配列番号３３）配列を有し得る。イントラボディは、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）であり得、高安定性を有する改変型免疫グロブリンＶＬドメインであり得、より還元性の細胞内環境に対して耐性であるかまたはマルトース結合タンパク質もしくは他の安定な細胞内タンパク質との融合タンパク質として発現する選択された抗体であり得る。そのような最適化は、イントラボディの安定性及び構造を改善したことがあり、本明細書に記載のいずれかの抗体またはその抗原結合部分に対して汎用性を有する可能性がある。
【０２４５】
本発明の抗原結合部分または誘導抗体は、それらの元となる／操作される抗体と比較して実質的に同じまたは同一の（１）軽鎖及び／または重鎖ＣＤＲ３領域、（２）軽鎖及び／または重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域、または（３）軽鎖及び／または重鎖領域を有し得る。これらの領域の中の配列は、ＣＤＲ領域内での置換を含めた保存的アミノ酸置換を含有し得る。特定の実施形態では、１、２、３、４または５個以下の保存的置換が存在する。あるいは、抗原結合部分または誘導抗体は、それらの元となる／操作される抗体と少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一である軽鎖領域及び／または重鎖領域を有する。これらの抗原結合部分または誘導抗体は、標的抗原に対する結合特異性及び／または親和性が当該抗体と比較して実質的に同じであり得る。特定の実施形態では、抗原結合部分または誘導抗体のＫｄ及び／またはｋｏｆｆ値は、本明細書に記載の抗体の１０倍以内で（より高くまたはより低く）、５倍以内で（より高くまたはより低く）、３倍以内で（より高くまたはより低く）、または２倍以内で（より高くまたはより低く）ある。
【０２４６】
特定の実施形態では、抗原結合部分または誘導抗体は、完全ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体を由来とするもの／操作したものであり得、また、当技術分野で認識されている任意の方法に従って製造され得る。
【０２４７】
モノクローナル抗体技術は、特異性モノクローナル抗体の形態で極めて特異的な細胞結合剤の製造を可能にする。当技術分野で特によく知られているのは、関心対象の抗原、例えば、完全な標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱毒化全ウイルス、及びウイルスタンパク質、例えばウイルス被覆タンパク質でマウス、ラット、ハムスターまたは他の任意の哺乳動物を免疫することによって産生されるモノクローナル抗体を作り出すための技術である。感受性をもたせたヒト細胞を使用することもできる。モノクローナル抗体を作り出す別の方法は、ｓｃＦｖ（一本鎖可変領域）、具体的にはヒトｓｃＦｖのファージライブラリーの使用である（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，８８５，７９３号及び５，９６９，１０８号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９２／０１０４７、Ｌｉｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９９／０６５８７を参照されたい）。加えて、米国特許第５，６３９，６４１号に開示されている表面改変抗体を使用してもよく、同様に、キメラ抗体及びヒト化抗体を使用してもよい。
【０２４８】
細胞結合剤はまた、ファージディスプレイ（例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０１１）１０８（１７），６９０９−６９１４を参照されたい）またはペプチドライブラリー技術（例えば、Ｄａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．（２００９）８（５）：１３１２−１３１８を参照されたい）に由来するペプチドであり得る。
【０２４９】
特定の実施形態では、本発明のＣＢＡには、抗体模倣体、例えば、ＤＡＲＰｉｎ、アフィボディ、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、フィノマー、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、モノボディまたはナノフィチンも含まれる。
【０２５０】
本明細書中で使用する場合、「ＤＡＲＰｉｎ」及び「（設計された）アンキリンリピートタンパク質」という用語は、優先的な（時には特異的な）標的結合性を発揮することが典型的な、遺伝子操作された特定の抗体模倣体タンパク質を指して交換可能に使用される。標的は、タンパク質、炭水化物または他の化学的実体であり得、結合親和性は極めて高くなり得る。ＤＡＲＰｉｎは、天然のアンキリンリピート含有タンパク質に由来し得、好ましくは、これらのタンパク質の少なくとも３つ、通常４つまたは５つのアンキリンリピートモチーフ（典型的には各アンキリンリピートモチーフ中に約３３残基）からなる。特定の実施形態では、ＤＡＲＰｉｎは約４つまたは５つの反復配列を含有し、それぞれ約１４または１８ｋＤａの分子量を有し得る。リボソームディスプレイまたはシグナル認識粒子（ＳＲＰ）ファージディスプレイなどの様々な技術を用いて、ピコモーラーの親和性及び特異性で所望の標的に結合する（例えば、受容体作動薬または拮抗薬、逆作動薬、酵素阻害剤または単純標的タンパク質結合物質として働く）ＤＡＲＰｉｎの選択に使用するために、１０１２種超の変異型の多様性を有するランダム化潜在的標的相互作用残基を有するＤＡＲＰｉｎのライブラリーをＤＮＡレベルで生成することができる。例えば、ＤＡＲＰｉｎ製剤については米国特許公開第２００４／０１３２０２８号、第２００９／００８２２７４号、第２０１１／０１１８１４６号及び第２０１１／０２２４１００号、ＷＯ０２／２０５６５及びＷＯ０６／０８３２７５（参照によりこれらの教示内容全てを本明細書に援用する）を参照されたく、また、Ｃ．Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７０：１５９５−１６０５、Ｚａｈｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１（４６）：３５１６７−３５１７５、及びＢｉｎｚ，Ｈ．Ｋ．，Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｐ．＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２３：１２５７−１２６８（参照により全てを本明細書に援用する）も参照されたい。さらに、関連するアンキリン様リピートタンパク質または合成ペプチドについては、米国特許公開第２００７／０２３８６６７号、米国特許第７，１０１，６７５号、ＷＯ２００７／１４７２１３及びＷＯ２００７／０６２４６６（参照によりこれらの教示内容全てを本明細書に援用する）も参照されたい。
【０２５１】
アフィボディ分子は、多数の標的タンパク質またはペプチドに高い親和性で結合するように操作された、よってモノクローナル抗体を模倣する、低分子タンパク質である。アフィボディは、５８アミノ酸の３つのアルファヘリックスからなり、分子量が約６ｋＤａである。それらは、高温（９０℃）または酸性もしくはアルカリ性条件（ｐＨ２．５またはｐＨ１１）に耐えることが示されており、サブナノモーラーの範囲まで下がった親和性を有する結合物質がナイーブライブラリー選択によって得られており、ピコモーラーの親和性を有する結合物質が親和性成熟後に得られている。特定の実施形態では、アフィボディは、共有結合による標的と結合のための弱い求電子剤と複合している。
【０２５２】
モノボディ（アドネクチンとしても知られる）は、抗原に結合することができる遺伝子操作された抗体模倣体タンパク質である。特定の実施形態では、モノボディは９４アミノ酸からなり、分子量が約１０ｋＤａである。それらは、ヒトフィブロネクチン、より具体的にはその第１０細胞外ＩＩＩ型ドメインの構造に基づいており、これは抗体可変ドメインに類似する構造を有し、７つのベータシートがバレルを形成しており両側の３つの露出ループが３つの相補性決定領域に対応している。ループＢＣ（第２と第３のベータシートの間）及びＦＧ（第６と第７のシートの間）を改変することによって、種々のタンパク質に対する特異性を有するモノボディを適宜作ることができる。
【０２５３】
トリボディは、マウス及びヒト軟骨マトリックスタンパク質（ＣＭＰ）のＣ末端コイルドコイル領域に基づいて設計された自己組織化抗体模倣体であり、これは、自己組織化して並列三量体複合物となるものである。それは、特異的な標的結合部分をＣＭＰ由来の三量体化ドメインと融合させることによって作り出された高安定性の三量体標的指向性リガンドである。結果として得られる融合タンパク質は、十分に明らかにされており安定性が高い並列ホモ三量体に効率的に自己組織化し得る。三量体標的指向性リガンドの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析は、対応する単量体に比べて顕著に増強した標的結合強度を実証した。細胞結合性試験は、そのようなトリボディがそれらの各々の受容体に対してより優れた結合強度を有していることを裏付けた。
【０２５４】
センチリンは、コンセンサスＦＮ３ドメイン配列の枠組み上に組み立てられたライブラリーを使用して得ることができる別の抗体模倣体である（Ｄｉｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２０１４）。このライブラリーは、ＦＮ３ドメインのＣ鎖、ＣＤループ、Ｆ鎖及びＦＧループの中の多様化した位置を採用しており、特定の標的に対する高親和性のセンチリン変異型を選択することができる。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、細胞結合剤は抗葉酸受容体抗体である。より具体的には、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１（葉酸受容体アルファ（ＦＲ−α）としても知られる）に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。「ヒト葉酸受容体１」、「ＦＯＬＲ１」または「葉酸受容体アルファ（ＦＲ−α）」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に示されていない限り任意の天然ヒトＦＯＬＲ１を指す。したがって、これらの用語はどれも、本明細書において示されるタンパク質か核酸配列かのどちらかを指し得る。「ＦＯＬＲ１」という用語は、「完全長」の未処理ＦＯＬＲ１、ならびに細胞内でのプロセシングの結果として得られるＦＯＬＲ１の任意の形態を包含する。ＦＯＬＲ１抗体は、（ａ）ＧＹＦＭＮ（配列番号４）を含む重鎖ＣＤＲ１；ＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＸａａ１ＦＸａａ２Ｘａａ３（配列番号５）を含む重鎖ＣＤＲ２；及びＹＤＧＳＲＡＭＤＹ（配列番号６）を含む重鎖ＣＤＲ３、ならびに（ｂ）ＫＡＳＱＳＶＳＦＡＧＴＳＬＭＨ（配列番号７）を含む軽鎖ＣＤＲ１；ＲＡＳＮＬＥＡ（配列番号８）を含む軽鎖ＣＤＲ２；及びＱＱＳＲＥＹＰＹＴ（配列番号９）を含む軽鎖ＣＤＲ３を含み、式中、Ｘａａ１は、Ｋ、Ｑ、Ｈ及びＲから選択され、Ｘａａ２は、Ｑ、Ｈ、Ｎ及びＲから選択され、Ｘａａ３は、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｓ、Ａ及びＶから選択される。好ましくは、重鎖ＣＤＲ２配列はＲＩＨＰＹＤＧＤＴＦＹＮＱＫＦＱＧ（配列番号１０）を含む。
【０２５６】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、
【化９７】
2021508714.tif 000149
のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
【０２５７】
別の実施形態では、抗葉酸抗体受容体は、２０１０年４月７日にＡＴＣＣに寄託されＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１０７７２及びＰＴＡ−１０７７３または１０７７４を有するプラスミドＤＮＡにコードされるヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
【０２５８】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、
【化９８】
2021508714.tif 000150
または
【化９９】
2021508714.tif 000151
のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
【０２５９】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１２または配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合するヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。好ましくは、抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む（ｈｕＦＯＬＲ１）。
【０２６０】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、２０１０年４月７日にＡＴＣＣに寄託されＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−１０７７２及びＰＴＡ−１０７７３または１０７７４を有するプラスミドＤＮＡにコードされるヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
【０２６１】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体は、ヒト葉酸受容体１に特異的に結合し、
【化１００】
2021508714.tif 000152
と少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一である重鎖可変ドメイン、及び
【化１０１】
2021508714.tif 000153
または
【化１０２】
2021508714.tif 000154
と少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一である軽鎖可変ドメインを含む、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。
【０２６２】
別の実施形態では、抗葉酸受容体抗体はｈｕＭｏｖ１９またはＭ９３４６Ａである（例えば、米国特許第８，７０９，４３２号、米国特許第８，５５７，９６６号、及びＷＯ２０１１１０６５２８を参照されたく、参照により全てを本明細書に援用する）。
【０２６３】
別の実施形態では、細胞結合剤は抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は非拮抗薬抗体であり、これには例えば、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１２０５８５９２に記載の抗体が含まれる。別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は非機能性抗体、例えば、ヒト化ＭＬ６６またはＥＧＦＲ−８である。より具体的には、抗ＥＧＦＲ抗体はｈｕＭＬ６６である。
【０２６４】
さらに別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号１８のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。本明細書中で使用する場合、二重下線を引いた配列は重鎖または軽鎖配列の可変領域（すなわち、重鎖可変領域またはＨＣＶＲ、及び軽鎖可変領域またはＬＣＶＲ）を表し、他方、太字の配列はＣＤＲ領域（すなわち、Ｎ末端からＣ末端に向かって重鎖または軽鎖配列のそれぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を表す。
【表１】
2021508714.tif 000155
【０２６５】
さらに別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１７の重鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３、及び／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３を含み、好ましくはＥＧＦＲに特異的に結合する。
【０２６６】
さらに別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１７と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号１８と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＥＧＦＲに特異的に結合する。
【０２６７】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、参照により本明細書に援用される８，７９０，６４９及びＷＯ２０１２／０５８５８８に記載の抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体はｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ抗体である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、
【化１０３】
2021508714.tif 000156
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
【化１０４】
2021508714.tif 000157
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域または
【化１０５】
2021508714.tif 000158
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２６９】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２７０】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び配列番号２１に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２７１】
さらに別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１９の重鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３、及び／または配列番号２０もしくは配列番号２１の軽鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３を含み、好ましくはＥＧＦＲに特異的に結合する。
【０２７２】
さらに別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、配列番号１９と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２０もしくは配列番号２１と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＥＧＦＲに特異的に結合する。
【０２７３】
別の実施形態では、細胞結合剤は、抗ＣＤ１９抗体、例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第８，４３５，５２８号及びＷＯ２００４／１０３２７２に記載のものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、
【化１０６】
2021508714.tif 000159
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
【化１０７】
2021508714.tif 000160
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２７４】
別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体はｈｕＢ４抗体である。
【０２７５】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号２２の重鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３、及び／または配列番号２３の軽鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３を含み、好ましくはＣＤ１９に特異的に結合する。
【０２７６】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、配列番号２２と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２３と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＣＤ１９に特異的に結合する。
【０２７７】
さらに別の実施形態では、細胞結合剤は抗Ｍｕｃ１抗体、例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第７，８３４，１５５号、ＷＯ２００５／００９３６９及びＷＯ２００７／０２４２２２に記載されているものである。いくつかの実施形態では、抗Ｍｕｃ１抗体は、
【化１０８】
2021508714.tif 000161
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
【化１０９】
2021508714.tif 000162
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２７８】
別の実施形態では、抗Ｍｕｃ１抗体はｈｕＤＳ６抗体である。
【０２７９】
さらに別の実施形態では、抗Ｍｕｃ１抗体は、配列番号２４の重鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３、及び／または配列番号２５の軽鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３を含み、好ましくはＭｕｃ１に特異的に結合する。
【０２８０】
さらに別の実施形態では、抗Ｍｕｃ１抗体は、配列番号２４と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２５と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＭｕｃ１に特異的に結合する。
【０２８１】
別の実施形態では、細胞結合剤は、抗ＣＤ３３抗体またはその断片、例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第７，５５７，１８９号、第７，３４２，１１０号、第８，１１９，７８７号及び第８，３３７，８５５号ならびにＷＯ２００４／０４３３４４に記載の抗体またはその断片である。別の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体はｈｕＭｙ９−６抗体である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、
【化１１０】
2021508714.tif 000163
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域、及び
【化１１１】
2021508714.tif 000164
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域を含む。
【０２８３】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２６の重鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３、及び／または配列番号２７の軽鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３を含み、好ましくはＣＤ３３に特異的に結合する。
【０２８４】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２６と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２７と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＣＤ３３に特異的に結合する。
【０２８５】
別の実施形態では、細胞結合剤は、抗ＣＤ３７抗体またはその抗体断片、例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第８，７６５，９１７号及びＷＯ２０１１／１１２９７８に記載のものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３７抗体はｈｕＣＤ３７−３抗体である。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、
【化１１２】
2021508714.tif 000165
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、及び
【化１１３】
2021508714.tif 000166
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域または
【化１１４】
2021508714.tif 000167
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
【０２８７】
別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、及び、配列番号２９に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
【０２８８】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号２８に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、及び配列番号３０に示されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
【０２８９】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号２９または配列番号３０の重鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３、及び／または配列番号２８の軽鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３を含み、好ましくはＣＤ３７に特異的に結合する。
【０２９０】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号２９または配列番号３０と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号２８と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＣＤ３７に特異的に結合する。
【０２９１】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、
【化１１５】
2021508714.tif 000168
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖領域、及び
【化１１６】
2021508714.tif 000169
のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖領域を含む。
【０２９２】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号３２の重鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３、及び／または配列番号３１の軽鎖ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３を含み、好ましくはＣＤ３７に特異的に結合する。
【０２９３】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体は、配列番号３２と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列、及び／または配列番号３１と少なくとも約９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一である軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含み、好ましくはＣＤ３７に特異的に結合する。
【０２９４】
さらに別の実施形態では、抗ＣＤ３７抗体はｈｕＣＤ３７−５０抗体である。
【０２９５】
特定の実施形態では、本発明の細胞結合剤（例えば抗体）は、酸化剤で酸化されてＮ末端アルデヒド基を有する酸化型細胞結合剤を形成し得るものであるＮ末端セリンを有する。
【０２９６】
任意の好適な酸化剤を、上に記載される方法のステップ（ａ）で使用することができる。特定の実施形態では、酸化剤は過ヨウ素酸塩である。より具体的には、酸化剤は過ヨウ素酸ナトリウムである。
【０２９７】
細胞結合剤に対して過剰モル当量の酸化剤が使用され得る。特定の実施形態では、約２〜１００、５〜８０、１０〜５０、１〜１０または５〜１０モル当量の酸化剤が使用され得る。特定の実施形態では、約１０または約５０当量の酸化剤が使用され得る。大量の酸化剤を使用する場合、過剰酸化を回避するために短い反応時間を用いる。例えば、５０当量の酸化剤を使用する場合、酸化反応を約５〜約６０分間行う。あるいは、１０当量の酸化剤を使用する場合、反応を約３０分〜約２４時間行う。いくつかの実施形態では、５〜１０モル当量の酸化剤を使用し、酸化反応を約５〜約６０分間（例えば約１０〜約３０分、約２０〜約３０分）行う。
【０２９８】
特定の実施形態では、酸化反応は非指向的な酸化をあまりもたらさない。例えば、メチオニン及び／またはグリカンはＮ末端セリンの酸化プロセス中にさほど酸化されず（例えば、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、２％未満、または１％未満）、Ｎ末端アルデヒド基を有する酸化型細胞結合剤が生成する。
【０２９９】
特定の実施形態では、本発明の細胞結合剤（例えば抗体）は、組換え操作されたＣｙｓ残基、例えば、抗体のＥＵ／ＯＵ付番位置４４２のＣｙｓ残基を有する。このように、「システイン操作型抗体」という用語には、抗体軽鎖または重鎖の所与の残基のところに通常存在しない少なくとも１つのＣｙｓを有する抗体が含まれる。そのようなＣｙｓは、「操作型Ｃｙｓ」とも呼ばれ得るが、任意の従来の分子生物学または組換えＤＮＡ技術を用いて（例えば、標的残基にある非Ｃｙｓ残基のコード配列をＣｙｓのコード配列で置き換えることによって）操作されたものであり得る。例えば、本来の残基がＳｅｒで、コード配列が５’−ＵＣＵ−３’である場合、コード配列を、Ｃｙｓをコードする５’−ＵＧＵ−３’に（例えば部位特異的変異導入法によって）突然変異させることができる。特定の実施形態では、本発明のＣｙｓ操作型抗体は、重鎖中に操作型Ｃｙｓを有する。特定の実施形態では、操作型Ｃｙｓは重鎖のＣＨ３ドメインまたはその近傍にある。操作型抗体重鎖（または軽鎖）配列を好適な組換え発現ベクターに挿入して、本来のＳｅｒ残基の代わりに操作型Ｃｙｓ残基を有する操作型抗体を製造することができる。
【０３００】
細胞結合剤−薬物複合体の製造
本発明の細胞毒性化合物またはその誘導体を細胞結合剤に連結するためには、細胞毒性化合物は、結合している反応性基を有する連結部分を含み得る。これらの化合物は細胞結合剤に直接繋げられ得る。結合している反応性基を有する細胞毒性化合物を細胞結合剤と連結して細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を製造するための代表的なプロセスは実施例１に記載されている。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、二官能性架橋性試薬をまず細胞毒性化合物と反応させて、結合している１つの反応性基を有する連結部分を保有している化合物（すなわち、薬物−リンカー化合物）を得ることができ、次いでこれを細胞結合剤と反応させることができる。あるいは、二官能性架橋性試薬の一方の端部をまず細胞結合剤と反応させて、結合している１つの反応性基を有する連結部分を保有する細胞結合剤を得ることができ、次いでこれを細胞毒性化合物と反応させることができる。連結部分は、特定部位での細胞毒性部分の遊離を可能にする化学結合を含有し得る。好適な化学結合は当技術分野でよく知られており、これにはジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチド不安定性結合及びエステラーゼ不安定性結合が含まれる（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、第５，４７５，０９２号、第６，４４１，１６３号、第６，７１６，８２１号、第６，９１３，７４８号、第７，２７６，４９７号、第７，２７６，４９９号、第７，３６８，５６５号、第７，３８８，０２６号及び第７，４１４，０７３号を参照されたい）。好ましいものはジスルフィド結合、チオエーテル及びペプチド不安定性結合である。本発明に使用することができる他のリンカーとしては、開裂可能でないリンカー、例えば、米国公開第２００５／０１６９９３３号に記載され詳しく記載されているもの、または荷電リンカーまたは親水性リンカーが挙げられ、それはＵＳ２００９／０２７４７１３、ＵＳ２０１０／０１２９３１４０及びＷＯ２００９／１３４９７６に記載されており参照によりそれらの各々を本明細書に明示的に援用する。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、水性緩衝液中の細胞結合剤（例えば抗体）の溶液をモル過剰の二官能性架橋剤、例えば、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）とインキュベートしてジチオピリジル基を導入してもよい。修飾された細胞結合剤（例えば、改変型抗体）をその後、本明細書に記載のチオール含有細胞毒性化合物と反応させて本発明のジスルフィドで連結された細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を生成する。
【０３０３】
別の実施形態では、本明細書に記載のチオール含有細胞毒性化合物を、二官能性架橋剤、例えば、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホ  ブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）と反応させて細胞毒性剤−リンカー化合物を形成させることができ、次いでこれを細胞結合剤と反応させて本発明のジスルフィドで連結された細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を生成することができる。細胞毒性剤−リンカー化合物は、細胞結合剤と反応する前に精製なしでインサイツで調製され得る。あるいは、細胞毒性剤−リンカー化合物は、細胞結合剤と反応する前に精製され得る。
【０３０４】
細胞結合剤−細胞毒性剤複合体は、当技術分野で知られている任意の精製方法、例えば、米国特許第７，８１１，５７２号及び米国公開第２００６／０１８２７５０号に記載のものを用いて精製されてもよく、参照によりこれらの両方を本明細書に援用する。例えば、タンジェンシャルフロー濾過、吸着クロマトグラフィー、吸着濾過、選択的沈澱、非吸収濾過またはそれらの組合せを用いて細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を精製することができる。好ましくは、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ、直交流濾過、限外濾過及び透析濾過としても知られる）及び／または吸着クロマトグラフィー樹脂を複合体の精製のために用いる。
【０３０５】
あるいは、細胞結合剤（例えば抗体）をモル過剰の抗体改変剤、例えば、２−イミノチオラン、Ｌ−ホモシステインチオラクトン（または誘導体）、またはＮ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）とインキュベートしてスルフヒドリル基を導入してもよい。その後、改変型抗体を適切なジスルフィド含有細胞毒性剤と反応させて、ジスルフィドで連結された抗体−細胞毒性剤複合体を製造する。抗体−細胞毒性剤複合体は、その後、上に記載の方法で精製され得る。細胞結合剤は、米国特許第７，７７２４８５号及び第７．８５５，２７５号に開示されるシステイン操作型抗体のように、チオール部分を導入するように操作されてもよい。
【０３０６】
別の実施形態では、水性緩衝液中の細胞結合剤（例えば抗体）の溶液をモル過剰の抗体改変剤、例えば、Ｎ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレートとインキュベートしてマレイミド基を導入してもよく、またはＮ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）とインキュベートしてヨードアセチル基を導入してもよい。修飾された細胞結合剤（例えば改変型抗体）をその後、チオール含有細胞毒性剤と反応させて、チオエーテルで連結された細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を製造する。複合体をその後に上記の方法で精製してもよい。
【０３０７】
１抗体分子あたりの細胞毒性分子の数は、２８０ｎｍと３３０ｎｍとでの吸光度の比率を測定することによって分光測光法で決定され得る。いくつかの実施形態では、平均で１〜１０個の細胞毒性化合物／抗体分子（複数可）が本明細書に記載の方法で繋げられ得る。いくつかの実施形態では、抗体分子１つあたりの繋げられる細胞毒性化合物の平均数は２〜５、より具体的には２．５〜４．０である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、抗体をシステインチオール基によって細胞毒性剤に連結する場合、複合体は抗体分子１つあたり１つまたは２つの細胞毒性化合物を有する。同様に、抗体をアルデヒド基によって細胞毒性剤に連結する場合、複合体は抗体分子１つあたり１つまたは２つの細胞毒性化合物を有する。
【０３０９】
本発明の細胞結合剤−薬物複合体を作製するための代表的なプロセスは、８，７６５，７４０及び米国出願公開第２０１２／０２３８７３１号に記載されている。参照によりこれらの参考文献の教示内容全体を本明細書に援用する。
【０３１０】
組成物及び使用方法
本発明には、本明細書に記載の細胞毒性化合物、その誘導体またはその複合体（及び／またはその溶媒和物、水和物及び／または塩）と、担体（薬学的に許容される担体）とを含む組成物（例えば医薬組成物）が含まれる。本発明にはまた、本明細書に記載の細胞毒性化合物、その誘導体またはその複合体（及び／またはその溶媒和物、水和物及び／または塩）と、担体（薬学的に許容される担体）とを含み、さらに第２治療剤を含む、組成物（例えば医薬組成物）が含まれる。本発明の組成物は、哺乳動物（例えばヒト）において異常な細胞増殖を抑制するまたは増殖性障害を治療するのに有用である。本発明の組成物は、哺乳動物（例えばヒト）における鬱病、不安、ストレス、恐怖症、パニック、不快、精神障害、疼痛及び炎症性疾患を治療するのにも有用である。
【０３１１】
本発明には、哺乳動物（例えばヒト）において異常な細胞増殖を抑制するまたは増殖性障害を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に記載の細胞毒性化合物、その誘導体またはその複合体（及び／または、その溶媒和物及び塩）またはその組成物を単独でまたは第２の治療剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む、当該方法が含まれる。
【０３１２】
本発明はさらに、治療を必要とする対象に有効量の上記複合体のいずれかを投与することを含む治療方法を提供する。
【０３１３】
同様に、本発明は、選択された細胞集団における細胞死を誘導する方法であって、有効量の、本発明の細胞毒性化合物−細胞結合剤、その塩または溶媒和物のいずれかを含む細胞毒性剤に、標的細胞または標的細胞を含有する組織を接触させることを含む、当該方法を提供する。標的細胞は、細胞結合剤が結合することができる細胞である。
【０３１４】
所望により、他の活性剤、例えば他の抗腫瘍剤を複合体と一緒に投与してもよい。
【０３１５】
好適な薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤はよく知られており、臨床的状況が保証するように当業者によって決定され得る。
【０３１６】
好適な担体、希釈剤及び／または賦形剤の例としては、（１）約１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミンを含有するかまたは含有しない、ｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、（２）０．９％の生理食塩水（０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌ）、及び（３）５％（ｗ／ｖ）のデキストロースが挙げられ、トリプタミンなどの酸化防止剤及びＴｗｅｅｎ２０などの安定化剤をさらに含有していてもよい。
【０３１７】
選択された細胞集団における細胞死を誘導する方法は、試験管内、生体内または生体外で実施され得る。
【０３１８】
試験管内用途の例としては、罹患または悪性細胞を死滅させるために自家骨髄を同じ患者へのその移植の前に処理すること：コンピテントＴ細胞を死滅させ移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を防止するために骨髄をその移植の前に処理すること；標的抗原を発現させない所望の変異体を除く全ての細胞を死滅させるために、または望ましくない抗原を発現させる変異体を死滅させるために細胞培養物を処理することが挙げられる。
【０３１９】
非臨床的な試験管内用途の条件は当業者によって容易に決定される。
【０３２０】
臨床的な生体外用途の例は、がん治療もしくは自己免疫疾患の治療において自家移植前に骨髄から腫瘍細胞もしくはリンパ球系細胞を除去すること、またはＧＶＨＤを防止するために移植前に自家もしくは同種異系骨髄もしくは組織からＴ細胞及び他のリンパ球系細胞を除去することである。治療は以下のとおりに行われ得る。患者または他の個体から骨髄を採取し、その後、約１０μＭ〜１ｐＭの濃度範囲で本発明の細胞毒性剤が添加される血清含有培地の中で約３０分〜約４８時間にわたって約３７℃でインキュベートする。濃度及びインキュベーション時間の正確な条件、すなわち用量は当業者によって容易に決定される。インキュベート後、血清を含有する培地で骨髄細胞を洗浄し、既知の方法に従って患者へ静脈内に戻す。骨髄の採取時と処理細胞の再輸注との間に患者が他の治療、例えば除去化学療法または全身照射の過程を受ける状況においては、標準的な医療設備を使用して処理骨髄細胞を液体窒素中で冷凍保存する。
【０３２１】
臨床的生体内用途の場合、本発明の細胞毒性剤を、無菌状態及び内毒素レベルについて試験される溶液または凍結乾燥粉末として供給することになる。複合体投与の好適なプロトコールの例は以下のとおりである。複合体を４週間、週に１回、静脈内ボーラスとして毎週与える。ボーラス用量は、５〜１０ｍＬのヒト血清アルブミンが添加され得る５０〜１０００ｍＬの生理食塩水で与えられる。投薬量は投与１回あたり静脈内に１０μｇ〜２０００ｍｇ（１日あたり１００ｎｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲）であろう。４週間の治療の後、患者は続けて治療を週ベースで受け得る。投与経路、賦形剤、希釈剤、投薬量、時間などに関する具体的な臨床プロトコールは、臨床的状況が保証するように当業者によって決定され得る。
【０３２２】
選択された細胞集団における細胞死を誘導する生体内または生体外での方法に従って治療され得る病状の例としては、任意のタイプの悪性腫瘍、例えば、がん、自己免疫疾患、例えば、全身性狼瘡、関節リウマチ及び多発性硬化症；移植片拒絶反応、例えば、腎臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応及び骨髄移植拒絶反応；移植片対宿主病；ウイルス感染症、例えば、ＣＭＶ感染症、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳなど；ならびに寄生虫感染症、例えば、ジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症、ならびに当業者によって判断されるその他のものが挙げられる。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び複合体は、がん（例えば、卵巣癌、膵臓癌、子宮頸癌、メラノーマ、肺癌（例えば非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、大腸癌、乳癌（例えば三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、胃癌、頭頸部の扁平上皮癌腫、前立腺癌、子宮内膜癌、肉腫、多発性骨髄腫、頭頸部癌、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＮ）、リンパ腫（例えば非ホジキンリンパ腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、腹膜癌、または白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性単球性白血病、前骨髄球性白血病、好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ−ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を治療するために使用され得る。
【０３２４】
がん治療及びその投薬量、投与経路及び推奨される用法は当技術分野で既知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）などの文献に記載されている。ＰＤＲには、様々ながんの治療に用いられたことのある薬剤の投薬量が開示されている。これらの上記化学療法剤の治療上有効な投薬計画及び投薬量は、治療しようとする特定のがん、疾患の程度、及び当技術分野の医師によく知られている他の因子によって決まるであろうし、医師によって判断され得る。参照によりＰＤＲの内容の全体を本明細書に明示的に援用する。当業者であれば、以下のパラメータのうちの１つ以上を用いてＰＤＲを再検討して、本発明の教示内容に従って使用され得る化学療法剤及び複合体の投薬計画及び投薬量を決定することができる。これらのパラメータとしては、
総合的指標
製造業者による
製品（会社の、または商標登録されている薬品名）
カテゴリー指標
包括的／化学的指標（商標でない一般薬品名）
医薬品の色イメージ
ＦＤＡ表示に合致する製品情報
化学情報
機能／作用
適応症及び禁忌
臨床研究、副作用、警告
が挙げられる。
【実施例】
【０３２５】
本発明を、非限定的な実施例に言及することによって例示する。特に示されていない限り、全てのパーセント、比率、部分などは質量表示である。全ての試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙまたは他の販売元から購入した。核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ装置で取得した。マススペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００装置で取得し、ＬＣＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０シングル四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣで取得し（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ、８分の方法：流速０．７５ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％のギ酸を含む水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、７分掛けて５％から９８％までのＭｅＣＮ、及び９８％のＭｅＣＮで１分間；１５分の方法：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ１８、３．０×１００ｍｍ、２．７μｍ、流速０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％のギ酸を含む水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、１２分掛けて２５％から８０％までのＭｅＣＮ、０．５分掛けて８０％から９５％までのＭｅＣＮ、及び９５％のＭｅＣＮで２．５分間）、ＵＰＬＣは、シングル四重極ＭＳ  Ｚｓｐｒａｙ（商標）を備えたＷａｔｅｒｓ，Ａｃｑｕｉｔｙシステムで取得した（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、２．５分の方法：流速０．８ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％のギ酸を含む水、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、２．０分掛けて５％から９５％までのＭｅＣＮ、及び９５％のＭｅＣＮで０．５分間）。
【０３２６】
実施例１．本発明の化合物の合成
以下の溶媒、試薬、保護基、部分及び他の名称を括弧内のそれらの略号で呼称することがある：
Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ＝フェニル、及びＡｃ＝アセチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮまたはＣＨ３ＣＮまたはＭｅＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌａ＝アラニン
ａｑ＝水性
Ａｒ＝アルゴン
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｒ４＝四臭化炭素
ＣｂｚまたはＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デスマーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＥＤＱ＝Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＳＩまたはＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサ−フルオロホスフェート）
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μｍｏｌ＝マイクロモル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）
Ｍｓ２Ｏ＝無水メタンスルホン酸
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＳＴＡＢ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮＨＳ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＰｈ３またはＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン
ＲＰＨＰＬＣまたはＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和した
ＴＢＳＣｌまたはＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ＝トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０３２７】
【化１１７】
2021508714.tif 000170
ＩＧＮ単量体（３．０ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブタン酸エチル（２．１９３ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３４．０ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（２．８２ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＡＣＮと共に蒸発させ（２回）、その後、高真空下に置いて化合物＃１を得（４．１６ｇ、１００％収率）、これを精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ＝４．８２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
【化１１８】
2021508714.tif 000171
化合物＃１（４．１６ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６３．７ｍＬ）、水（１２．７４ｍＬ）及びＴＨＦ（２５．５ｍＬ）に懸濁させた。ＬｉＯＨ（０．７４７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して化合物＃２を得た（２．４６ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ＝３．９９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ），３９９．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）。
【０３２９】
【化１１９】
2021508714.tif 000172
化合物＃３（２５５ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）及び化合物＃４（２００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２２ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（２２２ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＭＡＰ（１１８ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物＃５を橙色〜白色の固体として得た（３００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、７２％収率）。ＬＣＭＳ＝６．０１４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４３０．０５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０３３０】
【化１２０】
2021508714.tif 000173
無水ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、７０．７μＬ、２．３２８ｍｍｏｌ）を無希釈の化合物＃５（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に室温で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して化合物＃６を灰白色の固体として得た（８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１００％収率）。ＬＣＭＳ＝３．６２２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３３０．００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
【化１２１】
2021508714.tif 000174
化合物＃２（１４．４３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び化合物＃６（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２６３μＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（７．５６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＭＡＰ（４．８２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃７を得た（４．７ｍｇ、６．７９μｍｏｌ、２６％収率）。ＬＣＭＳ＝６．５９６分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６９２．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
【化１２２】
2021508714.tif 000175
メチルエステル＃５（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．３３ｍＬ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム溶液（５Ｍの水溶液、４６６μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約３〜４に酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃５Ａを灰白色の固体として得た（９３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、９６％収率）。ＬＣＭＳ＝６．１４５分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４１６．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
【化１２３】
2021508714.tif 000176
化合物＃５Ａ（９１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．１９ｍＬ）に溶解させた。ベータ−アラニン−ＯＭｅ・ＨＣｌを溶液に添加し（３３．６ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（５０．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２６．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、１５ｍＬ）でスラリー化し、濾過して純粋な生成物＃５Ｂを得た（８０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、７３％収率）。ＬＣＭＳ＝６．１９０分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４０１．１０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ），５０１．１０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０３３４】
【化１２４】
2021508714.tif 000177
化合物＃８を化合物＃５Ｂから化合物＃６と同様の要領で合成して化合物＃８を黄白色の固体として得た（６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、９４％収率）。ＬＣＭＳ＝２．５３８分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４０１．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
【化１２５】
2021508714.tif 000178
化合物＃９をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）精製後に化合物＃７と同様に合成して化合物＃９を白色の固体として得た（２６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、６５％収率）。ＬＣＭＳ＝５．０３９分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７６３．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
【化１２６】
2021508714.tif 000179
化合物＃９（６．４ｍｇ、８．３９μｍｏｌ）をＤＣＥ（４１９μＬ）に溶解させた。水酸化トリメチルスズ（１５．１７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、１０ｍＬ）で希釈した。溶液を０．５ＭのＨＣｌで洗浄し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、２×５ｍＬ）で再抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１０を得た（６．３ｍｇ、８．３６μｍｏｌ、１００％収率）。ＬＣＭＳ＝４．４３２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７４９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
【化１２７】
2021508714.tif 000180
化合物＃１０（８ｍｇ、１０．６８μｍｏｌ）をＤＣＭ（４２７μＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（１６．３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加し、続いてＮ−ヒドロキシスクシンアミド（６．１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、３．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃１１を白色の固体として得た（２．５ｍｇ、２．９６μｍｏｌ、２８％収率）。ＬＣＭＳ＝４．７３１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８４６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
【化１２８】
2021508714.tif 000181
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−チオール塩酸塩（２．５ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）及びｐＨ７．４のリン酸カリウム緩衝液（７．５０ｍＬ）の中に懸濁させた。メチルメタンチオスルホナート（２．４９９ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して化合物＃１２を白色の固体として得た（１．３４ｇ、５０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０３３９】
【化１２９】
2021508714.tif 000182
化合物＃５Ａ（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及びアミン＃１２（４３．７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６１ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（６９．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で溶液に添加し、続いてＤＭＡＰ（１４．７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。水を反応混合物に添加して生成物を沈澱させた。得られたスラリーを１５分間撹拌した。溶液を濾過し、固体を真空／Ｎ２下で２時間乾燥させて化合物＃１３を灰白色の固体として得た（１２７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、９６％収率）。ＬＣＭＳ＝６．４０８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５４９．１５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
【化１３０】
2021508714.tif 000183
無水ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（１．１６ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を無希釈の化合物＃１３（１２７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、反応物を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して化合物＃１４（１１２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ＝４．４０７分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４９．１０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｂｓ，２Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
【化１３１】
2021508714.tif 000184
化合物＃１５をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）精製後に化合物＃７と同様に合成して化合物＃１５を白色の固体として得た（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、８３％収率）。ＬＣＭＳ＝５．７８９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８１１．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
【化１３２】
2021508714.tif 000185
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ（４５．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約０．４７０ｍＬ）及び０．１ＭのｐＨ６．５のＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（８１μＬ）を添加して６．５〜７のｐＨに達した。別個のフラスコの中で化合物＃１５（５０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５６４μＬ）に溶解させた。上記ｐＨ＝６．５〜７のＴＣＥＰ／緩衝液混合物を添加し、続いてＭｅＯＨ（４０３μＬ）を添加した。黄褐色の溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ）及び水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１６（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ＝５．３１２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７６５．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
【化１３３】
2021508714.tif 000186
化合物＃１６（４７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２．０５ｍＬ）及び水（１．０２ｍＬ）の中に懸濁させた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（６３．９ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、冷凍し、凍結乾燥させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃１７を白色の固体として得た（６．５ｍｇ、７．６７μｍｏｌ、１３％収率）。ＬＣＭＳ＝４．６４６分（８分の方法）。質量実測値＝７６５．２５（ＥＳＩ＋，Ｍ−ＳＯ３Ｈ＋Ｈ），８４５．１０（ＥＳＩ−，Ｍ−Ｈ）。
【０３４４】
【化１３４】
2021508714.tif 000187
ジメチルシステアミン・ＨＣｌ、＃１８（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１．７６５ｍＬ）に溶解させた。Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、＃１９（１．１７ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＥＡ（０．４９２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５分間撹拌し、その後、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％を経て１０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して化合物＃２０を灰白色の粘性固体として得た（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、９３％収率）。ＬＣＭＳ＝２．８７４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２１４．９５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４５】
【化１３５】
2021508714.tif 000188
ボロン酸＃２１（６５２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び化合物＃２２（５００ｍｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．２９ｍＬ）、トルエン（１．７６ｍＬ）及び水（５８８μＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（９５１ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＡｒでパージ及び脱気した。反応物を８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％を経て５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物＃２３を黄色の固体として得た（４３２ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ、５７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
【化１３６】
2021508714.tif 000189
化合物＃２３（４８０ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．８４ｍＬ）中に懸濁させた。水酸化ナトリウム溶液（５Ｎの水溶液、５８１μＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。追加のＮａＯＨの溶液（５Ｎの水溶液、１．１６ｍＬ）を添加し、６５℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。溶液を５ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３〜４に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃２４を得た（４２０ｍｇ、１．３２８ｍｍｏｌ、９１％収率）。ＬＣＭＳ＝５．２０３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３１７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
【化１３７】
2021508714.tif 000190
化合物＃２５を化合物＃７と同様に合成して化合物＃２５を固体として得た（１６０ｍｇ、０．３１２ｍｏｌ、９９％収率）。ＬＣＭＳ＝６．７９４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５１２．８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
【化１３８】
2021508714.tif 000191
化合物＃２７を化合物＃６と同様に化合物＃２５から合成して化合物＃２７灰白色の固体として得た（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９３％収率）。ＬＣＭＳ＝４．４４３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４１２．９５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４９】
【化１３９】
2021508714.tif 000192
化合物＃２８をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃７と同様に合成して化合物＃２８を灰白色の固体として得た（５２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５１％収率）。ＬＣＭＳ＝５．８８１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７７４．７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
【化１４０】
2021508714.tif 000193
化合物＃２９を化合物＃２８から化合物＃１６と同様に合成して化合物＃２９を白色の固体として得た（４５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１００％収率）。ＬＣＭＳ＝５．３５２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６６５．８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
【化１５０】
2021508714.tif 000194
化合物＃３０を化合物＃２９から化合物＃１７と同様に合成してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃３０を白色固体として得た（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３４％収率）。ＬＣＭＳ＝４．４７１分（８分の方法）。質量実測値＝６６５．８５（ＥＳＩ＋，Ｍ−ＳＯ３Ｈ＋Ｈ），７４５．８０（ＥＳＩ−，Ｍ−Ｈ）。
【０３５２】
【化１５１】
2021508714.tif 000195
化合物＃３１（３００ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）及び化合物＃３２（３９７ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．８７ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（３３２ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２６５ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＩＥＡ（５５０μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃３３を褐色の泡状体として得た（５５１ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ、９３％収率）。ＬＣＭＳ＝５．４４６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３７６．９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
【化１５２】
2021508714.tif 000196
化合物＃３４を化合物＃３３から化合物＃６と同様に合成して化合物＃３４を褐色の固体として得た（４３０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ、９４％収率）。ＬＣＭＳ＝３．４３６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２７６．９５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，２Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５４】
【化１５３】
2021508714.tif 000197
化合物＃３４（１３０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及び化合物＃３５（８９ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０８ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（８８ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７０．０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＩＥＡ（１６０μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％を経て１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物＃３６を得た（９７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、５２％収率）。ＬＣＭＳ＝５．６１６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４５２．８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３５５】
【化１５４】
2021508714.tif 000198
化合物＃３６（９７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６１ｍＬ）及び水（５３６μＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２５．７ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。追加でＬｉＯＨ（２５ｍｇ）を添加し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。１ＭのＨＣｌ水溶液で溶液をｐＨ約３〜４に酸性化した。濁った溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃３７を褐色の泡状体として得た（７５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、８０％収率）。ＬＣＭＳ＝５．００６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４３８．９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
【化１５５】
2021508714.tif 000199
化合物＃３８（５００ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）及び化合物＃３９（３２３ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５４ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（３１８ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２５４ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＩＥＡ（５２７μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃４０を得た（７３５ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ、９６％収率）。ＬＣＭＳ＝６．２１８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５０７．８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５７】
【化１５６】
2021508714.tif 000200
無水ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５．４３ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）を無希釈の化合物＃４０（７３５ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で一晩撹拌した。ＡＣＮを反応混合物に添加し、スラリーを濾過し、真空／Ｎ２下で乾燥させて化合物＃４１を白色の固体として得た（６００ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ、９３％収率）。ＬＣＭＳ＝３．６１８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４０７．８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
【化１５７】
2021508714.tif 000201
化合物＃４２を化合物＃７と同様に合成して化合物＃４２を白色の固体として得た（５．０ｍｇ、６．４９μｍｏｌ、８％収率）。ＬＣＭＳ＝５．６３８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７６９．８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
【化１５８】
2021508714.tif 000202
化合物＃４３（５００ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）及び化合物＃３９（３２０ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．４７８ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（３１５ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２５２ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＩＥＡ（２６１μＬ、１．４９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物＃４４を無色の粘性油として得た（６４４ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ、８４％収率）。ＬＣＭＳ＝６．１６６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５１０．７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
【化１５９】
2021508714.tif 000203
化合物＃４５を化合物＃４４から化合物＃６と同様に合成して化合物＃４５を白色の固体として得た（５５０ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ、９８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｓ，６Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，３Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
【化１６０】
2021508714.tif 000204
化合物＃４６を化合物＃７と同様に合成してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃４６を白色固体として得た（５ｍｇ、６．４７μｍｏｌ、８％収率）。ＬＣＭＳ＝５．６５５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７７２．７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
【化１６１】
2021508714.tif 000205
化合物＃４７（２５０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）及び化合物＃１２（１０３ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．６９ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（１６４ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３４．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加して生成物を沈澱させた。得られたスラリーを５分間撹拌し、濾過した。固体ケークを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空／Ｎ２下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％を経て１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物＃４８を得た（２４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、７４％収率）。ＬＣＭＳ＝６．７３０分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５７２．８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．５２（ｍ，６Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
【化１６２】
2021508714.tif 000206
化合物＃４９を化合物＃４８から化合物＃６と同様に合成して化合物＃４９を固体として得た（１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．１８（ｂｓ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３６４】
【化１６３】
2021508714.tif 000207
化合物＃５０を化合物＃７と同様に合成してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃５０を白色固体（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１３％収率）として得た。ＬＣＭＳ＝５．８９９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８３４．７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
【化１６４】
2021508714.tif 000208
ＩＧＮ単量体（１０５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及び化合物＃５１（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２３ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（６６．９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で３．５時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを溶液に添加した。層を分離し、有機層を水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃５２（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＵＰＬＣＭＳ＝１．７２分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４７１．４０（Ｍ＋Ｈ），４８９．４０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）。
【０３６６】
【化１６５】
2021508714.tif 000209
化合物＃５２（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３９ｍＬ）及び水（７９７μＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１５．２７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶液を水で希釈し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめ合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃５３を橙色の固体として得た（１３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、９２％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．４９分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４３．３０（Ｍ＋Ｈ），４６１．３０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）。
【０３６７】
【化１６６】
2021508714.tif 000210
化合物＃５５を化合物＃５３から化合物＃７と同様に合成してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃５５を白色固体として得た（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１４％収率）。ＬＣＭＳ＝６．３１０分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８９６．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
【化１６７】
2021508714.tif 000211
（３−ブロモフェニル）メタノール、＃５６（０．６４１ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７．８２ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＳＣｌ（０．９６７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４７３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％を経て１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物＃５７を無色の油として得た（１．５０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、９３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），４．７１（ｂｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２１  ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３６９】
【化１６８】
2021508714.tif 000212
化合物＃５７（５２８ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）及び化合物＃５８（３００ｍｇ、１．９４６ｍｍｏｌ）をトルエン（９．７３ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１２１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＯｔＢｕ（２６２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＡｒで数分間脱気し、８０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をセライトで濾過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物＃５９を褐色〜橙色の油として得た（２７９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、３８％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝２．１１分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３７５．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０８（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．６９（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７０】
【化１６９】
2021508714.tif 000213
化合物＃５９（２７０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．６０ｍＬ）で溶解させた。ＮａＯＨ（５Ｎの水溶液）（７２１μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）をｐＨ約４になるまで添加した。溶液をＡＣＮ及び水で希釈し、凍結乾燥させた。粗生成物をフラッシュ逆相Ｃ１８（１０％から７０％までのＡＣＮ／０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ）で精製して化合物＃６０を固体として得た（５０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、２８％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．２０分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
【化１７０】
2021508714.tif 000214
化合物＃６０（２９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び化合物＃６１（３７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１８ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（３４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残渣をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して化合物＃６２を固体として得た（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２０％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．６９分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
【化１７１】
2021508714.tif 000215
化合物＃６２（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＩＧＮ単量体（８．１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６３８μＬ）及びＤＭＦ（１２８μＬ）に溶解させた。ＰＰｈ３（７．２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加し、続いてＤＩＡＤ（５．３６μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃６３を白色の固体として得た（３．０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１８％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝６．２７２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７１２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
【化１７２】
2021508714.tif 000216
化合物＃６１（３００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．８３ｍＬ）に溶解させた。ＭｅＩ（１０９μＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加して生成物を沈澱させた。得られたスラリーを濾過して褐色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物＃６４を橙色の固体として得た（９５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、３０％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．３２分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２２２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
【化１７３】
2021508714.tif 000217
化合物＃６５を化合物＃１３と同様に化合物＃６４から合成して化合物＃６５をＣ１８精製後に白色の固体として得た（２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１３％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．７５分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
【化１７４】
2021508714.tif 000218
化合物＃６６を化合物＃５Ａと同様に合成して生成物＃６６を得（２３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、９９％収率）、これを精製せずに次に使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．５３分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
【化１７５】
2021508714.tif 000219
化合物＃６７を化合物＃１３と同様に合成して粗生成物＃６７を得（３１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、９５％収率）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ＝６．２０８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
【化１７６】
2021508714.tif 000220
化合物＃６８を化合物＃６７から化合物＃６と同様に合成して粗生成物＃６８を得（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、９４％収率）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．３７分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４６３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
【化１７７】
2021508714.tif 000221
化合物＃６９を化合物＃７と同様に合成してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃６９を得た（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３５％収率）。ＬＣＭＳ＝５．７６３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８２４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
【化１７８】
2021508714.tif 000222
化合物＃７１を化合物＃１３と同様に合成して化合物＃７１を固体として得（２３０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、４３％収率）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．６６分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０３８０】
【化１７９】
2021508714.tif 000223
化合物＃７２を化合物＃５Ａと同様に化合物＃７１から合成して化合物＃７２を得（１７０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、７６％収率）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．４７分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１（ｓ，９Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ），１３．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
【化１８０】
2021508714.tif 000224
化合物＃７２（１７０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及び化合物＃１２（６７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０３ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＩＥＡ（１４２μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加して生成物を沈澱させた。得られたスラリーを濾過し、真空／Ｎ２下で乾燥させて化合物＃７３を固体として得た（１７６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、７９％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．８５分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
【化１８１】
2021508714.tif 000225
化合物＃７４を＃６と同様に化合物＃７３から合成して化合物＃７４を得（１４０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、９７％収率）、これを精製せずに次に使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．５１分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４５３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
【化１８２】
2021508714.tif 000226
化合物＃７５を化合物＃７と同様に合成してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃７５を得た（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、４２％収率）。ＬＣＭＳ＝５．９０９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８１４．８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
【化１８３】
2021508714.tif 000227
化合物＃７７を化合物＃１３と同様に合成して化合物＃７７を得た（４７９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、９２％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．７０分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
【化１８４】
2021508714.tif 000228
化合物＃７８を化合物＃５Ａと同様に化合物＃７７から合成して化合物＃７８を得（４５０ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ、９７％収率）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．５６分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
【化１８５】
2021508714.tif 000229
化合物＃７９をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製後に化合物＃１３と同様に合成して化合物＃７９を得た（２４０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、４１％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．８４分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５６７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
【化１８６】
2021508714.tif 000230
化合物＃８０を化合物＃７９から＃６と同様に合成して化合物＃８０を得（１９８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１００％収率）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．５２分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４６７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
【化１８７】
2021508714.tif 000231
化合物＃８１を化合物＃７と同様に合成してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃８１を得た（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３０％収率）。ＬＣＭＳ＝５．９８３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８２８．９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
【化１８８】
2021508714.tif 000232
化合物＃８２（３００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及び化合物＃１２（１３５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５６ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（２３６ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６２．７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水の添加によって生成物を沈澱させ、これを濾過し、水で洗浄した。固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃８３を褐色の固体として得（２９６ｍｇ、７６％収率）、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝６．５３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５６９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
【化１８９】
2021508714.tif 000233
化合物＃８３（２９６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を無希釈の塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、１．９４ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）の中で２．５時間、Ｎ２下で沈澱が形成するまで室温で撹拌した。反応物をヘキサンでスラリー化し、濾過し、追加のヘキサンで洗浄した。固体を、数滴のメタノールを含むＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃８４（２４０ｍｇ、９８％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製せずに続けて使用した。ＬＣＭＳ＝４．４２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
【化１９０】
2021508714.tif 000234
化合物＃２（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及び化合物＃８４（１３０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．７６ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（７９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．８４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃８５を得（２３８ｍｇ、１００％収率）、それをさらに精製せずにそのまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ＝５．８５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８３３．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
【化１９１】
2021508714.tif 000235
化合物＃８５（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＴＨＦ（０．９ｍＬ）及び水（０．０４５ｍＬ）に溶解させた。トリブチルホスフィン（０．０３３ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で８０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して化合物＃８６を得た（１２６ｍｇ、１００％収率、７５％純度）。ＬＣＭＳ＝６．６分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
【化１９２】
2021508714.tif 000236
化合物＃８６（１２６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、７５％純度）を２−プロパノール（５．３３ｍＬ）及び水（２．６６ｍＬ）の中に懸濁させた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１００ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、冷凍し、凍結乾燥させた。粗混合物を３：１：１（ＴＨＦ：ＡＣＮ：水）に溶解させ、ＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）によって精製して化合物＃８７を得た（１２ｍｇ、１１％収率）。ＬＣＭＳ＝４．１分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：８６８．４（Ｍ−Ｈ）。
【０３９４】
【化１９３】
2021508714.tif 000237
化合物＃８９を化合物＃８８から化合物＃８３と同様に調製して化合物＃８９を綿状の黄色の固体として得た（４１２ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ＝５．７８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４９９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
【化１９４】
2021508714.tif 000238
化合物＃８９（４０９ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を無希釈の塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、３．０７ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）の中で、Ｎ２下、室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに再溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃９０（２８４ｍｇ、８７％収率）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝４．５０分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３９９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
【化１９５】
2021508714.tif 000239
化合物＃９１を化合物＃８５と同様に調製してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃９１を得た（１．８ｍｇ、１２％収率）。ＬＣＭＳ＝５．３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７６１．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
【化１９６】
2021508714.tif 000240
化合物＃９３を化合物＃９２から化合物＃８３と同様に調製して化合物＃９３を得（４０５ｍｇ、９９％収率）、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝５．８３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４９６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
【化１９７】
2021508714.tif 000241
化合物＃９４を化合物＃９３から化合物＃８４と同様に調製して化合物＃９４を得（２９０ｍｇ、９０％収率）、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝３．９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３９６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
【化１９８】
2021508714.tif 000242
化合物＃９５を化合物＃８５と同様に調製してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃９５を得た（５．７ｍｇ、２５％収率）。ＬＣＭＳ＝５．２２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７５８．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
【化１９９】
2021508714.tif 000243
化合物＃９６（１．０ｇ、２．４１３ｍｍｏｌ）及び化合物＃１２（０．４０２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５６ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（０．５０９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４０６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８４３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水の添加によって生成物を沈澱させ、これを濾過し、水で洗浄した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）化合物＃９７を得た（３２３ｍｇ、２４％収率）。ＬＣＭＳ＝６．５４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
【化２００】
2021508714.tif 000244
化合物＃９７（１５７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７１７μＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＣＭ（３５８μＬ）とＴＦＡ（３５８μＬ）とを混合したばかりの溶液を添加し、氷浴を取り外した。反応物をＬＣＭＳにより完了まで室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃９８を得（１２７ｍｇ、９９％収率）、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝４．７７分（８分ＬＣＭＳの方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
【化２０１】
2021508714.tif 000245
化合物＃９９を化合物＃８５と同様に調製した。粗生成物のおよそ１／３をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％のギ酸を含む水）によって精製して化合物＃９９を得た（６．３ｍｇ、１４％収率）。ＬＣＭＳ＝５．８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
【化２０２】
2021508714.tif 000246
化合物＃１００（５２０ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）及び化合物＃１２（２３２ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．８７ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（４０７ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１２μＬ、２．３６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水の添加によって生成物の沈澱が生じ、これを濾過し、水で洗浄した。得られた固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物＃１０１を白色の固体として得た（２１５ｍｇ、３２％収率）。ＬＣＭＳ＝６．６３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
【化２０３】
2021508714.tif 000247
化合物＃１０２を化合物＃９８と同様に化合物＃１０１を使用して調製し、これを精製せずに使用して化合物＃１０２を得た（９１ｍｇ、８１％収率）。ＬＣＭＳ＝４．８７分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
【化２０４】
2021508714.tif 000248
化合物＃１０３を化合物＃８５と同様に調製した。粗製物質の半分をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／０．１％のギ酸を含む水）によって精製して化合物＃１０３（６ｍｇ、１５％収率）を得た。ＬＣＭＳ＝５．９７分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
【化２０５】
2021508714.tif 000249
化合物＃１０４（５６３ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）及び化合物＃１２（３０７ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０．４ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（８９８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８６ｍｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。まとめ合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物＃１０５を得た（５４１ｍｇ、７０％収率）。ＬＣＭＳ＝６．４５分（８分ＬＣＭＳの方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
【化２０６】
2021508714.tif 000250
化合物＃１０６を、化合物＃１０５を使用して化合物＃９８と同様に調製して化合物＃１０６を得、これを精製せずに使用した（２０２ｍｇ、９５％収率）。ＬＣＭＳ＝４．４５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４０８】
【化２０７】
2021508714.tif 000251
化合物＃１０６（３１８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）及び化合物＃２（３２９ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．３６ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（４８１ｍｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／０．１％のギ酸を含む水）で精製して化合物＃１０７を得た（１０２ｍｇ、１６％収率）。ＬＣＭＳ＝５．６４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
【化２０８】
2021508714.tif 000252
化合物＃１０８を、化合物＃１０７を使用して化合物＃８６と同様に調製して化合物＃１０８を得（１００％収率）、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝５．１５分、５．９３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：両保持時間について７１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
【化２０９】
2021508714.tif 000253
化合物＃１０９を、化合物＃１０８を使用して化合物＃８７と同様に調製して、ＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）による精製後に化合物＃１０９を得た（７３ｍｇ、６８％収率）。ＬＣＭＳ＝５．１７分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：７９０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０４１１】
【化２１０】
2021508714.tif 000254
化合物＃１１１を化合物＃１１０から化合物＃８３と同様に調製してシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後に化合物＃１１１を得た（３６４ｍｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ＝７．０２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
【化２１１】
2021508714.tif 000255
化合物＃１１２を化合物＃９８と同様に化合物＃１１１を使用して調製して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後に化合物＃１１２を得た（１０９ｍｇ、７０％収率）。ＬＣＭＳ＝５．３１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
【化２１２】
2021508714.tif 000256
化合物＃１１３を化合物＃８５と同様に調製した。粗生成物の３分の１をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／０．１％のギ酸を含む水）で精製して化合物＃１１３を得た（２．２ｍｇ、６％収率）。ＬＣＭＳ＝６．２０分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
【化２１３】
2021508714.tif 000257
化合物＃１１５を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後に化合物＃１１４から化合物＃８３と同様に調製した（５６０ｍｇ、７３％収率）。ＬＣＭＳ＝６．１１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
【化２１４】
2021508714.tif 000258
化合物＃１１５（２９１ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．４７ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＣＭ（７３７μＬ）とＴＦＡ（７３７μＬ）とを混合したばかりの溶液を添加し、氷浴を取り外した。反応物をＬＣＭＳにより完了まで室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びメタノールで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で失活させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１１６を得（２２９ｍｇ、９９％収率）、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝４．７６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
【化２１５】
2021508714.tif 000259
化合物＃１１７を化合物＃８５と同様に調製した。粗生成物の半分をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／０．１％のギ酸を含む水）で精製して化合物＃１１７を得た（４．４ｍｇ、７．６％収率）。ＬＣＭＳ＝５．５３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
【化２１６】
2021508714.tif 000260
化合物＃１１９を化合物＃１１８から化合物＃８３と同様に調製して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後に化合物＃１１９を得た（６５６ｍｇ、７７％収率）。ＬＣＭＳ＝５．７４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
【化２１７】
2021508714.tif 000261
化合物＃１２０を化合物＃９８と同様に調製して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後に化合物＃１２０を得た（１７８ｍｇ、９７％収率）。ＬＣＭＳ＝３．９６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
【化２１８】
2021508714.tif 000262
化合物＃１２１を化合物＃８５と同様に調製した。粗生成物の４分の１をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／０．１％のギ酸を含む水）で精製して化合物＃１２１を得た（６．５ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ＝５．３２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
【化２１９】
2021508714.tif 000263
ＤＭＦ（３．７９ｍＬ）中の化合物＃１２２（２５０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）と化合物＃１２（１１２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（１９６ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５２．１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物に水を添加した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物＃１２３を得た（２８０ｍｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ＝６．６２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５７２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
【化２２０】
2021508714.tif 000264
化合物＃１２３（２８０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．８ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）中でＮ２下、室温で撹拌した。３時間撹拌した後、ヘキサンを反応混合物に添加した。得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄した。固体を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１２４（１４０ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝４．８５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４７２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
【化２２１】
2021508714.tif 000265
ＤＣＭ（１．１８ｍＬ）中の化合物＃１２４（７２．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）と化合物＃２（４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（３４．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．２３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後に反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質のおよそ４分の１をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｋｒｏｍａｓｉｌカラム、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸、５０から８０％）で精製して化合物＃１２５を得た（５ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ＝５．８９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８３４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
【化２２１−２】
2021508714.tif 000266
ＴＨＦ（９１２μＬ）及び水（４５．６μＬ）の中の化合物＃１２５（９６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物にＰＢｕ３（８６μＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５時間後に反応混合物を濃縮乾固して化合物＃１２６を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに続けて使用した。ＬＣＭＳ＝５．４６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７８９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
【化２２２】
2021508714.tif 000267
２−プロパノール（４．６ｍＬ）及び水（２．３０ｍＬ）の中の化合物＃１２６（５４．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の懸濁液にピロ亜硫酸ナトリウム（３９．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０時間撹拌した後、反応混合物を冷凍し、凍結乾燥させた。得られた固体を３ｍＬのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１：１）に再溶解させ、遠心分離した。上清をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して化合物＃１２７を得た（７．１ｍｇ、２ステップを経て７％）。ＬＣＭＳ＝３．２９分（８分の方法）。質量実測値＝７８８．７（ＥＳＩ＋，Ｍ−ＳＯ３Ｈ＋Ｈ），８６８．７（ＥＳＩ−，Ｍ−Ｈ）。
【０４２５】
【化２２３】
2021508714.tif 000268
化合物＃１２８（０．３７ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５６ｍＬ）懸濁液にＮａＯＨ（１．９６ｍＬ、１．９６６ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＨＣｌ（１．５ｍＬ、５％水溶液）でｐＨ約３に酸性化することで白色の沈澱が形成し、それをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１２９を灰白色の固体として得た（１６６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）（３３５ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝４．５１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３６２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
【化２２４】
2021508714.tif 000269
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物＃１２９（１６６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）と化合物＃１２（９０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（１５８ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４２．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０時間撹拌した後、水を混合物に添加し、得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄した。固体をＤＣＭに再溶解させ、水で洗浄した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１３０を得た（２２７ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ＝５．８１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４９５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
【化２２５】
2021508714.tif 000270
化合物＃１３０（２２７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を室温で３時間、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．７ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）中で撹拌した。ヘキサンを混合物に添加し、を、得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄した。固体を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１３１を褐色の固体として得（１４７ｍｇ、８１％収率）、これをさらに精製せずに続けて使用した。ＬＣＭＳ＝４．４６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３９５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
【化２２６】
2021508714.tif 000271
ＤＣＭ（１．９７ｍＬ）中の化合物＃２（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）と化合物＃１３１（１４６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（５６．７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２．０４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、続いてＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ中０．１％のギ酸）で精製して化合物＃１３２を得た（３ｍｇ、２％収率）。ＬＣＭＳ＝５．２４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７５７．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
【化２２７】
2021508714.tif 000272
ＤＣＭ（１０．０５ｍＬ）中の化合物＃１３３（５２０ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）及び化合物＃１３４（３０８ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６８５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物＃１３５を紫色がかった固体として得た（０．６３ｇ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｓ，９Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝１１．４分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
【化２２８】
2021508714.tif 000273
化合物＃１３５（３００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３．０ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）中で室温で撹拌した。１８時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１３６（０．１３ｇ、４３％収率）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ＝５．３８分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
【化２２９】
2021508714.tif 000274
ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の化合物＃２（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）と化合物＃１３６（１３２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（７１．６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４．４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して化合物＃１３７（５０ｍｇ、３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝９．６２分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６３５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
【化２３０】
2021508714.tif 000275
ＤＭＦ（７．０２１ｍＬ）中の化合物＃１３３（５０８ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）及び化合物＃６１（３００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（５６７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４２９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１３８を得（０．６ｇ、１００％収率）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ＝８．３６分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：４２９．０（Ｍ−Ｈ）。
【０４３３】
【化２３１】
2021508714.tif 000276
化合物＃１３８（０．６０３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．７７ｍＬ）懸濁液にＮａＯＨ（２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に冷却た。混合物をＨＣｌ（２．５ｍＬ、５％水溶液）でｐＨ約３に酸性化することで白色の沈澱が形成され、それをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１３９を得（０．２６ｇ、４４％収率）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝６．２９分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３１７．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０４３４】
【化２３２】
2021508714.tif 000277
ＤＭＦ（３．５５ｍＬ）中の化合物＃１３９（１４８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）にｂ−アラニンメチルエステル塩酸塩（５９．５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でスラリー化し、得られた固体を濾別し、乾燥させて化合物＃１４０を得（１７８ｍｇ、１００％収率）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ＝６．４８分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：５００．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４３５】
【化２３３】
2021508714.tif 000278
化合物＃１４０（１７８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．７７ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）中で３時間、室温で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）に再溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１４１（７２ｍｇ、４６％収率）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ＝１．４８分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：４００．０（Ｍ−Ｈ）。
【０４３６】
【化２３４】
2021508714.tif 000279
ＤＣＭ（１．１８ｍＬ）中の化合物＃２（４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と化合物＃１４１（７２．５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（３４．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．２３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して化合物＃１４２を得た（３０ｍｇ、３３％収率）。ＬＣＭＳ＝４．８５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７６３．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
【化２３５】
2021508714.tif 000280
化合物＃１４２（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．６３ｍＬ）溶液にトリメチルスタンナンオール（５９．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）及びＨＣｌ溶液（０．５Ｍ、水溶液）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１４３を得（２４ｍｇ、９９％収率）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ＝４．０８分（１５分の方法）。質量実測値＝７５０．５（ＥＳＩ＋，Ｍ＋Ｈ），７４８．３（ＥＳＩ−，Ｍ−Ｈ）。
【０４３８】
【化２３６】
2021508714.tif 000281
化合物＃１４３（２９．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７８７μＬ）懸濁液にＮＨＳ（２２．６４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６０．３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。得られた灰白色の固体を濾過し、水で洗浄した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して化合物＃１４４を得た（５ｍｇ、１５％収率）。ＬＣＭＳ＝４．８３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８４６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
【化２３７】
2021508714.tif 000282
化合物＃１４５（１．０４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン／Ｈ２Ｏ（１：１、１２ｍＬ）溶液に１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１．０９３ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ−ＯＳｕ（１．２７０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、その後、水で希釈した。得られた混合物を２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して化合物＃１４６を得た（３０８ｍｇ、１７％収率）。ＬＣＭＳ＝６．７８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
【化２３８】
2021508714.tif 000283
化合物＃１４６（３００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）中で２時間、室温で撹拌した。ヘキサンを添加し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１４７を得（１７５ｍｇ、７１％収率）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ＝５．０４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
【化２３９】
2021508714.tif 000284
ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中の化合物＃１４７（８６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と化合物＃２（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（４１．８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．８７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３．５時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して化合物＃１４８を得た（２５ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ＝６．１８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
【化２４０】
2021508714.tif 000285
化合物＃１４８（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２６ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（０．０５９ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を３．５時間撹拌した。反応混合物をＡＣＮ及び水で希釈し、遠心分離し、上清をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）で精製して化合物＃１４９を白色粉末として得た（５．７ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ＝３．４３分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
【化２４１】
2021508714.tif 000286
ＤＭＦ（１．７６ｍＬ）中の化合物＃１３９（１１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）と化合物＃２０（７３．６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（９１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４．２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間撹拌した後、水を添加し、得られた灰白色の固体を濾過し、減圧下で乾燥させて化合物＃１５０を得（１６２ｍｇ、１００％収率）、これを精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝６．７９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６１０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
【化２４２】
2021508714.tif 000287
化合物＃１５０（１６２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．３２ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）中で、室温で撹拌した。３時間後、混合物を濃縮し、得られた残渣を２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解させ、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１５１を得（１００ｍｇ、７４％収率）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０４４５】
【化２４３】
2021508714.tif 000288
ＤＣＭ（７８９μＬ）中の化合物＃２（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）と化合物＃１５１（６０．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（２２．６８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．８２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質の半分をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、ＡＣＮ／水中０．１％のギ酸）で精製して化合物＃１５２を得た（７ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ＝８．２２分（１５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８７５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
【化２４４】
2021508714.tif 000289
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ（５０．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ＝６．５との混合物（２：１、０．６ｍＬ）に溶解させた。この溶液をＡＣＮ、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（１．５：１：１、１．４ｍＬ）の中の化合物＃１５１（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に室温で添加した。３時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物＃１５３を得（２４ｍｇ、１００％収率）、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ＝４．７６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４０３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
【化２４５】
2021508714.tif 000290
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びリン酸カリウム緩衝液（２．０ｍＬ、ｐＨ＝７．４）の中の化合物＃１５３（２３．８１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の懸濁液にメチルメタンチオスルホナート（０．２２３ｍＬ、２．３６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して化合物＃１５４（８．８ｍｇ、３３％収率）を得た。ＬＣＭＳ＝５．８９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
【化２４６】
2021508714.tif 000291
ＤＣＭ（２６３μＬ）中の化合物＃２（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と化合物＃１５４（８．８６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（３．７８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．８０３ｍｇ、６．５７μｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して化合物＃１５５を得た（２．５ｍｇ、２３％収率）。ＬＣＭＳ＝５．９１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８１１．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
【化２４７】
2021508714.tif 000292
ＤＣＭ（３０．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５．０９ｍＬ）の中の化合物＃１４５（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）と化合物＃１５６（１．６４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）との混合物にＥＥＤＱ（１．６７９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃを添加し、生成物を沈澱させた。得られた固体を濾過し、酢酸エチルですすぎ、乾燥させて化合物＃１５７を紫色がかった固体として得（１．８５ｇ、６０％収率）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｐ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝４．７４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
【化２４８】
2021508714.tif 000293
化合物＃１５７（０．６０ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３．２９ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の中で室温で撹拌した。４時間撹拌した後、ヘキサンを添加し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物＃１５８（３４５ｍｇ、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ＝２．９６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
【化２４９】
2021508714.tif 000294
ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中の化合物＃１５８（１３０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と化合物＃２（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（４１．８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．８７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮して化合物＃１５９を得た（５７ｍｇ、４５％収率）。ＬＣＭＳ＝４．４５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
【化２５０】
2021508714.tif 000295
化合物＃１５９（０．２１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７．１８ｍＬ）溶液にＭｅ３ＳｎＯＨ（０．２６ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液）で慎重にｐＨ約４に酸性化した。溶液をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して化合物＃１６０を得た（１９ｍｇ、１５％収率）。ＬＣＭＳ＝４．１７分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
【化２５１】
2021508714.tif 000296
ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の化合物＃１６０（１９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とＮＨＳ（７．５９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣ（２１．０８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／ＡＣＮ）で精製して化合物＃１６１を白色の固体として得た（３．６ｍｇ、１７％収率）。ＬＣＭＳ＝４．４５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：９６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
【化２５２】
2021508714.tif 000297
化合物＃５Ａ（１．５０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８．０ｍＬ）に溶解させた。ＤＰＰＡ（０．９３３ｍＬ、４．３３０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６０４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、Ａｒ下で撹拌した。次に、水（１．３０ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を８０℃に加熱し、この温度で８時間撹拌した。８時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＤＩ水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して＃１６２を得た（０．６８２ｇ、１．７６３ｍｍｏｌ、４９％収率）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．５７分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３８７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
【化２５３】
2021508714.tif 000298
化合物＃１６２（０．５００ｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）及び化合物＃１５６（０．５８７ｇ、１．９４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．１３ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．９８４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６０４ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、Ａｒ下で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＩ水（２×２５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して＃１６３を得た（０．５１４ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、５９％収率）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．５９分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６７１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
【化２５４】
2021508714.tif 000299
化合物＃１６３（０．２１２ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間、Ａｒ下で撹拌した。４５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、高真空下に置いて乾燥させて粗製＃１６４を得（０．１８１ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１００％収率）、これをそのまま次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．１１分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５７１．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
【化２５５】
2021508714.tif 000300
化合物＃１６４（０．１８１ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び化合物＃２（０．１３３ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０９１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８．７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、Ａｒ下で撹拌した。一晩撹拌した後、ＤＩ水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を沈澱させた。スラリーを室温で５分間撹拌し、次いで濾過した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して＃１６５を得た（０．０７２３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、２４％収率）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．４９分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：９３３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
【化２５６】
2021508714.tif 000301
化合物＃１６５（０．０５６ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩ水（０．７５０ｍＬ）及びＬｉＯＨ（１４．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でＡｒ下で２時間撹拌した。２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：３、５ｍＬ）及びＤＩ水（５ｍＬ）で希釈し、その後、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３になるまで酸性化した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：３、２×２０ｍＬ）で抽出した。まとめ合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下に置いて乾燥させて粗製＃１６６を得（０．０５２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１００％収率）、これをそのまま次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．４１分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：９１９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
【化２５７】
2021508714.tif 000302
化合物＃１６６（０．０５５２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．０２０７ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５００ｍＬ）及びＤＣＭ（３．８５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０５７６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間、Ａｒ下で撹拌した。９０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し（５ｍＬ）、ＤＩ水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残渣をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配、５０％から８０％）で精製して＃１６７を得た（０．０１８３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３０％収率）。ＬＣＭＳ（８．０分の方法）＝４．７４分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：１１１６．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
【化２５８】
2021508714.tif 000303
化合物＃１６８（１．２５９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及び化合物＃６１（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２９５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、Ａｒ下で撹拌した。一晩撹拌した後、ＤＩ水（２５ｍＬ）を反応混合物に添加して生成物を沈澱させた。スラリーを室温で５分間撹拌し、その後、濾過した。得られた固体を高真空下に置いて乾燥させて粗製＃１６９を得（２．０５８ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１００％収率）、これをそのまま次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．８４分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
【化２５９】
2021508714.tif 000304
化合物＃１６９（１．０１ｇ、２．３６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（水溶液、５Ｎ、０．９４７ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２．５時間、Ａｒ下で撹拌した。２．５時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、その後、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３〜４になるまで酸性化した。水層をＥｔＯＡＣ（３×５０ｍＬ）で抽出した。まとめ合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下に置いて乾燥させて粗製＃１７０を得（０．５８７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、６０％収率）、これをそのまま次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．６５分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
【化２６０】
2021508714.tif 000305
化合物＃１７０（０．３１３ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）及び化合物＃１２（０．１０４ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．８９ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３９６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、Ａｒ下で撹拌した。一晩撹拌した後、ＤＩ水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加して生成物を沈澱させた。スラリーを室温で５分間撹拌し、次いで濾過した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して＃１７１を得た（０．２１４８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５７％収率）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．９４分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
【化２６１】
2021508714.tif 000306
化合物＃１７１（０．１１０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．３０ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ／ＴＦＡの混合物（２：１、１．７２８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間、Ａｒ下で撹拌した。２．５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下に置いて乾燥させて粗製＃１７２を得（０．０７７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、８６％収率）、これをそのまま次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．６６分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
【化２６２】
2021508714.tif 000307
化合物＃２（０．０７７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び＃１７２（０．０５９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８６５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０４２ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、Ａｒ下で撹拌した。２時間撹拌した後、追加のＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８６５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０４２３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。１時間撹拌した後、ＤＩ水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を沈澱させた。スラリーを室温で５分間撹拌し、次いで濾過した。粗残渣をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配、４０％から７０％）で精製して＃１７３を得た（０．０２３３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１７％収率）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．８４分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８０８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
【化２６３】
2021508714.tif 000308
化合物＃１３３（２．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及びベータ−アラニンメチルエステル・ＨＣｌ（１．５０４ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４１．５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（２．０７ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５０６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩、Ａｒ下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物＃１７４（１．４５ｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ＝４．３５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
【化２６４】
2021508714.tif 000309
化合物＃１７４（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（１３．４４ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間、Ａｒ下で撹拌した。沈澱物を濾別して化合物＃１７５を得た（５７３ｍｇ、６１％収率）。ＬＣＭＳ＝１．００分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
【化２６５】
2021508714.tif 000310
５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル＃１７６（５．０ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（７．９６ｇ、１９９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５９．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液で失活させてｐＨ＝１にした。沈澱物を濾別し、ＴＨＦに溶解させた。濾液をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：２、１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を、溶解させた沈澱物と混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製固体をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶させて化合物＃１７７を得た（４．４０ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ＝３．７５分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２０７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
【化２６６】
2021508714.tif 000311
化合物＃１７７（３４２ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）及び化合物＃１７５（２８７ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（３１６ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩、Ａｒ下で撹拌した。粗製反応混合物をそのままシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物＃１７８を得た（６３ｍｇ、１２％収率）。ＬＣＭＳ＝４．７４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０４６９】
【化２６７】
2021508714.tif 000312
化合物＃１７８（６３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（９：１、１０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（５％，８．０７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩、ｐａｒｒ振盪器内でＨ２（１５ｐｓｉ）と反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮して化合物＃１７９を得た（５３ｍｇ、９１％収率）。ＬＣＭＳ＝３．２７分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３８５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
【化２６８】
2021508714.tif 000313
化合物＃１７９（４０．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。化合物＃２（５３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．４６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＡｒ下で２時間、室温で撹拌した。２時間後、反応物を水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ）で精製して化合物＃１８０を得た（９．２ｍｇ、１０％収率）。ＬＣＭＳ＝４．８０分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７４７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
【化２６９】
2021508714.tif 000314
化合物＃１７７（２．０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）及びベータ−アラニンメチルエステル・ＨＣｌ（１．７５２ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４８．３ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（２．４１ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＡｒ下で２時間、室温で撹拌した。追加量のベータ−アラニンメチルエステル・ＨＣｌ（３３７ｍｇ）、ＥＤＣ（４６２ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１４７ｍｇ）を添加し、さらに一晩撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、次いで水を添加して所望の化合物を沈澱させた。溶液を濾過して化合物＃１８１を得（２．８２ｇ、１００％収率）、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝４．３３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７２】
【化２７０】
2021508714.tif 000315
化合物＃１８２を化合物＃１８１から化合物＃１７９と同様に合成して化合物＃１８２を得（１．７３ｇ、５５％収率）、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝２．０分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２６３．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７３】
【化２７１】
2021508714.tif 000316
化合物＃１８２（８６５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び化合物＃３２（１．０３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（８２２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０１ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、水を添加して所望の生成物を沈澱させた。溶液を濾過して化合物＃１８３を得（１．１８ｇ、７４％収率）、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ＝５．１３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：４８２．９（Ｍ−Ｈ）。
【０４７４】
【化２７２】
2021508714.tif 000317
化合物＃１８３（２５０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．９３ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後、ヘキサンを添加し、反応混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて化合物＃１８４を得、これをさらに精製せずに使用した。（１６４ｍｇ、７６％収率）。ＬＣＭＳ＝３．３９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３８４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
【化２７３】
2021508714.tif 000318
化合物＃１８５を化合物＃７と同様に調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ）で精製することで化合物＃１８５を得た（７．３ｍｇ、３％収率）。ＬＣＭＳ＝４．７１分（８の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：７４４．９（Ｍ−Ｈ）。
【０４７６】
【化２７４】
2021508714.tif 000319
化合物＃１８６を化合物＃１３と同様に化合物＃１３３から合成して化合物＃１８６を得、これをさらに精製せずに使用した。（４８７ｍｇ、４２％収率）。ＬＣＭＳ＝５．２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：４８３．９（Ｍ−Ｈ）。
【０４７７】
【化２７５】
2021508714.tif 000320
化合物＃１８７を化合物＃１８６から化合物＃６と同様に調製して化合物＃１８７を得た（１９０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ＝３．３６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
【化２７６】
2021508714.tif 000321
化合物＃１８８を化合物＃７と同様に調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＨＦ）による精製及びそれに続くＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸）による精製の後に化合物＃１８８を得た（１．９ｍｇ、２％収率）。ＬＣＭＳ＝４．６６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７４６．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
【化２７７】
2021508714.tif 000322
化合物＃１８９（５３２ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）及びＩＧＮ単量体（５５３ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．８３ｍＬ）及びＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＰＰｈ３（６７２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＡＤ（４９８μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を室温に温め、Ａｒ下で一晩撹拌した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して化合物＃１９０を得た（１１５ｍｇ、１１．４％）。ＬＣＭＳ＝４．６８分（４分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５８７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
【化２７８】
2021508714.tif 000323
化合物＃１９０（１１５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＡｒ下でモルホリン（ＤＭＦ中２０％）（２ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間、Ａｒ下で撹拌した。粗製反応混合物をそのままＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して化合物＃１９１を得た（４５ｍｇ、６３％収率）。ＬＣＭＳ＝３．２６分（４分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
【化２７９】
2021508714.tif 000324
化合物＃１９１（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び化合物＃３７（２８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた。ＥＤＣ（１３．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸）で精製して化合物＃１９２を得た（１ｍｇ、２％収率）。ＬＣＭＳ＝５．６６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７８５．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
【化２８０】
2021508714.tif 000325
化合物＃１９３（３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解させた。化合物＃１９４（４．６６ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で４時間、Ａｒ下で撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。粗濾液をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して化合物＃１９５を得た（５．５ｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ＝５．８４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：２４１．９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０４８３】
【化２８１】
2021508714.tif 000326
化合物＃１９５（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２４．８９ｍＬ）及び水（２．４８９ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（５Ｎ、２．５０２ｍＬの水溶液、１２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間、Ａｒ下で撹拌した。ＡｃＯＨ（１．２５４ｍＬ、２１．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して化合物＃１９６を得た（８６７ｍｇ、９４％収率）。ＬＣＭＳ＝４．６８分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：３１２．０（Ｍ−Ｈ）。
【０４８４】
【化２８２】
2021508714.tif 000327
化合物＃１９６（３４８ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）及び化合物＃１８２（２９１ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５４８ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（２７７ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６７．８ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩、Ａｒ下で撹拌した。粗反応物を氷水浴中に置き、水を添加して生成物を沈澱させた。沈澱物を濾別し、真空によって乾燥させて化合物＃１９７を得た（５４３ｍｇ、８８％収率）。ＬＣＭＳ＝５．４３（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：５５５．９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，５Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８５】
【化２８３】
2021508714.tif 000328
化合物＃１９７（２５０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（９５：５、５０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（５％、２３．８６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｐａｒｒ振盪器内でＨ２（３０ｐｓｉ）と室温で一晩反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮して化合物＃１９８を得た（２３７ｍｇ、１００％収率）。
【０４８６】
【化２８４】
2021508714.tif 000329
化合物＃１９９を化合物＃１９８から化合物＃７と同様に調製してＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸）による精製後に化合物＃１９９を得た（５．１ｍｇ、３％収率）。ＬＣＭＳ＝５．２３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７９０．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０４８７】
ＩＧＮ  ＴＨＩＱ単量体の合成：
【化２８５】
2021508714.tif 000330
【０４８８】
【化２８６】
2021508714.tif 000331
ステップ１：ＤＣＭ（４２．８ｍＬ）、ＴＨＦ（４．２８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０２０ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）の中に化合物Ａ１（５．０ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）を含んでいる撹拌中の溶液に、塩化オキサリル（３．６１ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を０℃でＡｒ下で滴加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に置いて化合物Ａ２を淡黄色の固体として得（５．３ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１００％収率）、精製せずに次のステップで使用した。
【０４８９】
【化２８７】
2021508714.tif 000332
ステップ２：化合物Ａ２（５．３ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（２．９６ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４７．１ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（３．４４ｍＬ、２４．７１ｍｍｏｌ）をＡｒ下で滴加した。その後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配、０％から８０％）で精製して化合物Ａ３を得た（７．２２ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ、９８％収率）。ＬＣＭＳ＝５．４８２分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４９．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
【化２８８】
2021508714.tif 000333
ステップ３：化合物Ａ３（６．０ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５３．５ｍＬ）に溶解させた。デス−マーチンペルヨージナン（６．２４ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつゆっくりと添加した。その後、反応物を室温に温め、Ａｒ下で３時間撹拌した。反応物を飽和チオスルホン酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を約１時間、激しく撹拌した。層を分離し、有機層を飽和チオスルホン酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％から１００％）で精製して化合物Ａ４を淡黄色の泡状物として得た（５．４５ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、９１％収率）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４４７．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
【化２８９】
2021508714.tif 000334
ステップ４：化合物Ａ４（５．４５ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（６．９８ｍＬ）、メタノール（３４．９ｍＬ）及び水（６．９８ｍＬ）に溶解させた。ＮＨ４Ｃｌ（９．７９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて鉄粉（３．４１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を５０℃で一晩、Ａｒ下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。ケークをＤＣＭで洗浄し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％から１００％）で精製して化合物Ａ５を淡黄色の泡状物として得た（４．０９ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３Ｈｚ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３  ４．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ＝５．０８４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３９９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
【化２９０】
2021508714.tif 000335
ステップ５：化合物Ａ５（４．０９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４８．８ｍＬ）及びＴＨＦ（１６．２５ｍＬ）に溶解させた。溶液をＡｒで５分間脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２．０７５ｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、溶液を５分間脱気した。シクロヘキサ−１，４−ジエン（７．３８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で連続的にＡｒでバブリングしながら一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％  １００％）で精製してＴＨＩＱ−ベンゾジアゼピン単量体６を得た（１．５３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、４４％収率）。ＬＣＭＳ＝３．５０４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３０９．１５（Ｍ＋Ｈ），３２７．１５（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４９３】
化合物＃２００を化合物＃１と同様に調製して化合物＃２００を得たが、これを精製せずに使用した（１００％収率）。ＬＣＭＳ＝４．７４分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【化２９１】
2021508714.tif 000336
【０４９４】
化合物＃２０１を化合物＃２と同様に化合物＃２００を使用して調製して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後に化合物＃２０１を得た（５９９ｍｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ＝３．９３分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
【化２９２】
2021508714.tif 000337
化合物＃２０１（０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及び化合物＃１４（０．０４８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０５８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１２４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、Ａｒ下で撹拌した。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で失活させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめ合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残渣をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配、５０％から８５％まで）で精製して化合物＃２０２を得た（０．０２６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３１％収率）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．８２分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８２５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
【化２９３】
2021508714.tif 000338
化合物＃２０２（０．０２６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５０ｍＬ）及びＤＩ水（０．０７５ｍＬ）に溶解させた。トリブチルホスフィン（０．００８７ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３．５時間、Ａｒ下で撹拌した。３．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、高真空下に置いて乾燥させて粗製＃２０３を得（０．０２４６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１００％収率）、これをそのまま次のステップで使用した。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．７１分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７７９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
【化２９４】
2021508714.tif 000339
化合物＃２０３（０．０２５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（０．８５３ｍＬ）及び水（０．４２７ｍＬ）に懸濁させた。ピロ亜硫酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間、Ａｒ下で撹拌した。３時間撹拌した後、反応混合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、冷凍し、凍結乾燥させた。綿毛状の白色固体をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配、３０％から５０％）で精製して＃２０４を得た（６．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２２％収率）。ＬＣＭＳ（８．０分の方法）＝５．５１１分。質量実測値（ＥＳＩ−）：８５９．８（Ｍ−Ｈ）。
【０４９８】
【化２９５】
2021508714.tif 000340
化合物＃１０６（３９．９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及び化合物＃２０１（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０１ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（５８．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４．８７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（１回）、まとめ合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃２０５を得た（３．４ｍｇ、４．４％収率）。ＬＣＭＳ＝５．６１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
【化２９６】
2021508714.tif 000341
化合物＃１２４（６１．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び化合物＃２０１（９５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／０．１％のギ酸を含む水）で精製して化合物＃２０６を得た（３８．５ｍｇ、２９％収率）。ＬＣＭＳ＝５．９６分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
【化２９７】
2021508714.tif 000342
化合物＃２０６（３８．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＴＨＦ（２．１６ｍＬ）及び水（１０８μＬ）に溶解させた。トリブチルホスフィン（１２．４６μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して化合物＃２０７を得た（３６ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ＝５．４８分及び６．０９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：両保持時間ともに８０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
【化２９８】
2021508714.tif 000343
化合物＃２０７（３６．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（６００μＬ）及び水（３００μＬ）の中に懸濁させ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（３４．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、冷凍し、凍結乾燥させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃２０８を得た（２２．５ｍｇ、５６％収率）。ＬＣＭＳ＝４．７９分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：８８３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０５０２】
【化２９９】
2021508714.tif 000344
化合物＃０６（１５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．０８６ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。粗反応物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで希釈し、有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して化合物＃２０９を得た（４８ｍｇ、２２％収率）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．６０分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４７０．０，４７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
【化３００】
2021508714.tif 000345
ＩＧＮ単量体（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加して懸濁液を形成した。ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の化合物＃２０９（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、続いてＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃２１０（１．３ｍｇ、３％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ＝１．６８分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：７２８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
【化３０１】
2021508714.tif 000346
Ｎ−Ｂｏｃ−エタノールアミン（０．０９６ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）及び無水メタンスルホン酸（１４１、０．８０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．５５１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。メシレート、ＩＧＮ単量体（１９４ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で４０℃で撹拌した。１６時間後、反応物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用して精製して化合物＃２１１を得（３５ｍｇ、１３％）、そのまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．４４分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４５６．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）。
【０５０５】
【化３０２】
2021508714.tif 000347
化合物＃２１１（３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）に溶解させた。これにトリフルオロ酢酸（０．０６２ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。１０分目、１５分目、３０分目及び１時間目に、別の分のトリフルオロ酢酸（０．０６２ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で抽出した。水層をｐＨ１１に調節し、水層をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで抽出し、続いてＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで抽出した。まとめ合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物＃２１２を得（４ｍｇ、１５％）、そのまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．０９分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：３３８．２（Ｍ＋Ｈ），３５６．４（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）。
【０５０６】
【化３０３】
2021508714.tif 000348
化合物＃０６（１５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロ−フェノール（１２７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。化合物＃２１３（１７０ｍｇ、８３％）をそのまま使用した。ＵＰＬＣＭＳ＝１．７０分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
【化３０４】
2021508714.tif 000349
化合物＃２１２（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、化合物＃２１３（７．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。生成物をそのままＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃２１４を得た（１．９ｍｇ、２３％）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．５３分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６９３．４（Ｍ＋Ｈ），７１１．３（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。
【０５０８】
【化３０５】
2021508714.tif 000350
ＩＧＮ単量体（０．５ｇ、１．６９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７６０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に１，４ジヨードブタン（１．０ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後に反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物＃２１５（０．５４２ｇ、６７％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ＝１．６１分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４７７．０（Ｍ＋Ｈ），４９５．１（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ１．８４−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ６．２，２９．９，３０．１，３２．６，５５．０，５６．２，６７．９，１１０．５，１１１．９，１１６．９，１２０．５，１２４．８，１２４．８，１２８．２，１２９．５，１４０．１，１４２．０，１４８．２，１５１．２，１６３．１，１６３．９。
【０５０９】
【化３０６】
2021508714.tif 000351
化合物＃０６をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮してから使用した。化合物＃０６（３１．９、０．０９７ｍｍｏｌ）及び化合物＃２１５（３１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中でＫ２ＣＯ３と共に撹拌した。３時間後に反応物をそのままＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃２１６を得た（２．２ｍｇ、５％）。ＵＰＬＣＭＳ＝１．４６分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６７８．５（Ｍ＋Ｈ），６９６．５（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。
【０５１０】
【化３０７】
2021508714.tif 000352
化合物＃０７（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解させた。ＳＴＡＢ（６．１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物＃２１７（１．８ｍｇ、１８％）を得た。ＵＰＬＣＭＳ＝１．６７分（２．５分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ＋）：６９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
【化３０８】
2021508714.tif 000353
化合物＃１６２（４０３ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタン酸（０．３０４ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して＃２１８を得た（３４４ｍｇ、５９％収率）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．８２分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：５６３．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ１．２８（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５１２】
【化３０９】
2021508714.tif 000354
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物＃２１８（３４４、０．６１１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｍｏｌ）を６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエンに溶解させ、再び３回濃縮し、減圧下で乾燥させて化合物＃２１９をＴＦＡ塩として得た（３１５ｍｇ、８９％収率）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．４４分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：４６３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
【化３１０】
2021508714.tif 000355
化合物＃２１９（９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、化合物＃２（４９．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４３．４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。粗溶液を水で希釈し、５分間粉砕し、固体を濾別し、水で洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、続いてＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃２２０を得た（１４ｍｇ、１４％）。ＵＰＬＣＭＳ（２．５分の方法）＝１．７２分。質量実測値（ＥＳＩ＋）：８２５．５（Ｍ＋Ｈ），８４３．８（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。
【０５１４】
【化３１１】
2021508714.tif 000356
化合物＃２２０（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１７ｍＬ）及び水（０．０１ｍＬ）に溶解させた。トリブチルホスフィン（４．６μＬ、０．０１９ｍｍｏｌを添加し、反応物を１．５時間撹拌し、反応物を減圧下で濃縮して粗化合物＃２２１を得（１３ｍｇ、１００％）、これをそのまま使用した。
【０５１５】
【化３１２】
2021508714.tif 000357
化合物＃２２１（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（０．４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に懸濁させ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１４．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１４．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。反応物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／水）で精製して化合物＃２２２（３ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ＝５．１１分（８分の方法）。質量実測値（ＥＳＩ−）：８５８．９（Ｍ−Ｈ）。
【０５１６】
【化３１３】
2021508714.tif 000358
化合物＃２４Ａ及び＃２４Ｂは化合物＃５Ｂ及び＃８と同様に合成した。
【０５１７】
【化３１４】
2021508714.tif 000359
化合物＃２２３は化合物＃９と同様に合成した。
【０５１８】
【化３１５】
2021508714.tif 000360
化合物＃２２４は化合物＃１０と同様に合成した。
【０５１９】
【化３１６】
2021508714.tif 000361
化合物＃２２５は化合物＃１１と同様に合成した。
【０５２０】
実施例２．本発明の複合体の合成
ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−１７
複合化に先立って、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中のスルホ−ＳＰＤＢの原液とＤＭＡ中の化合物１７の原液とを終組成が１．５ｍＭのスルホ−ＳＰＤＢ、１．９５ｍＭの化合物１７、及び１０ｍＭのＤＩＥＡとなるように混合することによって、スルホ−ＳＰＤＢ−１７を調製した。反応を４．５時間、２５℃で進行させた。その後、ｈｕＭｏｖ１９抗体を含有する溶液に粗製スルホ−ＳＰＤＢ−１７を添加し、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭの２−［４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ８．５で緩衝して、抗体１モルに対して９．６モルのスルホ−ＳＰＤＢ−１６の終比率にした。複合化反応を２５℃で一晩進行させた。
【０５２１】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、５０ｍＭの塩化ナトリウム、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５２２】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．９モル１７／モル抗体、ＳＥＣによる９７．７％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる０．４％の未複合化化合物１７を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図４に示す。
【０５２３】
ｈｕＭｏｖ１９−１４４（またはｈｕＭｏｖ１９−１４３）
ＤＭＡ中の化合物１４４の原液を、５当量の重亜硫酸ナトリウムの添加によって、最終混合物が９０％（ｖ／ｖ）のＤＭＡと１０％（ｖ／ｖ）の水からなるような水溶液としてスルホン化した。反応を２５℃で４時間進行させた。このように調製した粗製スルホン化化合物１４４を、１０％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５の中のｈｕＭｏｖ１９抗体の溶液に、モル１４４／モルｈｕＭｏｖ１９の終比率が５．２となるように添加した。複合化反応を２５℃で５時間進行させた。
【０５２４】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、５０ｍＭの塩化ナトリウム、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５２５】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．９モル１４４／モル抗体、ＳＥＣによる９７．７％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる０．５％の未複合化１４４を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図５に示す。
【０５２６】
ｈｕＭｏｖ１９−２５５
ＤＭＡ中の化合物＃２２５の原液を、５当量の重亜硫酸ナトリウムの添加によって、最終混合物が９０％（ｖ／ｖ）のＤＭＡと１０％（ｖ／ｖ）の水からなるような水溶液としてスルホン化した。反応を２５℃で４時間進行させた。このように調製した粗製スルホン化化合物＃２２５を、１０％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５の中のｈｕＭｏｖ１９抗体の溶液に、モル２２５／モルｈｕＭｏｖ１９の終比率が５．０となるように添加した。複合化反応を２５℃で５時間進行させた。
【０５２７】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、５０ｍＭの塩化ナトリウム、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製した。
【０５２８】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる３．１モル２２５／モル抗体、ＳＥＣによる９８．０％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる１．８％以下の未複合化２２５を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図６に示す。
【０５２９】
ｈｕＭｏｖ１９−３０
複合化に先立って、ＤＩＥＡの存在下でＤＭＡ中のスルホ−ＳＰＤＢの原液とＤＭＡ中の化合物３０の原液とを終組成が１．５ｍＭのスルホ−ＳＰＤＢ、１．９５ｍＭの化合物３０、及び１０ｍＭのＤＩＥＡとなるように混合することによって、スルホ−ＳＰＤＢ−３０を調製した。反応を３．５時間、２５℃で進行させた。その後、ｈｕＭｏｖ１９抗体を含有する溶液に粗製スルホ−ＳＰＤＢ−３０を添加し、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５で緩衝して、抗体１モルに対して９．２モルのスルホ−ＳＰＤＢ−３０の終比率にした。複合化反応を２５℃で一晩進行させた。
【０５３０】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、５０ｍＭの塩化ナトリウム、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５３１】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．５モル３０／モル抗体、ＳＥＣによる９８．７％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる２．０％未満の未複合化３０を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図７に示す。
【０５３２】
ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−１５５
複合化に先立って、ＤＩＥＡの存在下でＤＭＡ中のスルホ−ＳＰＤＢの原液とＤＭＡ中の化合物１５５の原液とを終組成が１．５ｍＭのスルホ−ＳＰＤＢ、１．９５ｍＭの化合物１５５、及び１０ｍＭのＤＩＥＡとなるように混合することによって、スルホ−ＳＰＤＢ−１５５を調製した。反応を４時間、２５℃で進行させた。その後、ｈｕＭｏｖ１９抗体を含有する溶液に粗製スルホ−ＳＰＤＢ−１５５を添加し、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５で緩衝して、抗体１モルに対して８．１モルのスルホ−ＳＰＤＢ−１５５の終比率にした。複合化反応を２５℃で一晩進行させた。
【０５３３】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、５０ｍＭの塩化ナトリウム、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５３４】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．５モル１５５／モル抗体、ＳＥＣによる９８．４％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる０．９％の未複合化１５５を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図８に示す。
【０５３５】
ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−８７
複合化に先立って、ＤＩＥＡの存在下でＤＭＡ中のスルホ−ＳＰＤＢの原液とＤＭＡ中の化合物８７の原液とを終組成が１．５ｍＭのスルホ−ＳＰＤＢ、１．９５ｍＭの化合物８７、及び１０ｍＭのＤＩＥＡとなるように混合することによって、スルホ−ＳＰＤＢ−８７を調製した。反応を５．５時間、２５℃で進行させた。その後、ｈｕＭｏｖ１９抗体を含有する溶液に粗製スルホ−ＳＰＤＢ−８７を添加し、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５で緩衝して、抗体１モルに対して７．８モルのスルホ−ＳＰＤＢ−８７の終比率にした。複合化反応を２５℃で一晩進行させた。
【０５３６】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、５０ｍＭの塩化ナトリウム、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５３７】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．７モル８７／モル抗体、ＳＥＣによる９４．８％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる０．５％の未複合化８７を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図９に示す。
【０５３８】
ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−１２７
複合化に先立って、ＤＩＥＡの存在下でＤＭＡ中のスルホ−ＳＰＤＢの原液とＤＭＡ中の化合物１２７の原液とを終組成が１．５ｍＭのスルホ−ＳＰＤＢ、１．９５ｍＭの化合物１２７、及び１０ｍＭのＤＩＥＡとなるように混合することによって、スルホ−ＳＰＤＢ−１２７を調製した。反応を５．５時間、２５℃で進行させた。その後、ｈｕＭｏｖ１９抗体を含有する溶液に粗製スルホ−ＳＰＤＢ−１２７を添加し、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５で緩衝して、抗体１モルに対して７．４モルのスルホ−ＳＰＤＢ−１２７の終比率にした。複合化反応を２５℃で一晩進行させた。
【０５３９】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、５０ｍＭの塩化ナトリウム、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５４０】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．６モル１２７／モル抗体、ＳＥＣによる９４．０％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる１．３％の未複合化１２７を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図１０に示す。
【０５４１】
ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−１０９
複合化に先立って、ＤＩＥＡの存在下でＤＭＡ中のスルホ−ＳＰＤＢの原液とＤＭＡ中の化合物１０９の原液とを終組成が１．５ｍＭのスルホ−ＳＰＤＢ、１．９５ｍＭの化合物１０９、及び１０ｍＭのＤＩＥＡとなるように混合することによって、スルホ−ＳＰＤＢ−１０９を調製した。反応を４．０時間、２５℃で進行させた。その後、ｈｕＭｏｖ１９抗体を含有する溶液に粗製スルホ−ＳＰＤＢ−１０９を添加し、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５で緩衝して、抗体１モルに対して９．１モルのスルホ−ＳＰＤＢ−１０９の終比率にした。複合化反応を２５℃で一晩進行させた。
【０５４２】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５４３】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．８モル１０９／モル抗体、ＳＥＣによる９７．５％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる４．４％の未複合化１０９を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図１１に示す。
【０５４４】
ｈｕＭｏｖ１９−１６７（またはｈｕＭｏｖ１９−１６６）
ＤＭＡ中の化合物１６７の原液を、５当量の重亜硫酸ナトリウムの添加によって、最終混合物が９０％（ｖ／ｖ）のＤＭＡと１０％（ｖ／ｖ）の水からなるような水溶液としてスルホン化した。反応を２５℃で３時間進行させた。このように調製した粗製スルホン化化合物１６７を、１０％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５の中のｈｕＭｏｖ１９抗体の溶液に、モル１６７／モルｈｕＭｏｖ１９の終比率が５．４となるように添加した。複合化反応を２５℃で５時間進行させた。
【０５４５】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５４６】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる３．１モル１６７／モル抗体、ＳＥＣによる９５．７％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる０．５％未満の未複合化１６７を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図１２に示す。
【０５４７】
ｈｕＭｏｖ１９−１６１（またはｈｕＭｏｖ１９−１６０）
ＤＭＡ中の化合物１６１の原液を、５当量の重亜硫酸ナトリウムの添加によって、最終混合物が９０％（ｖ／ｖ）のＤＭＡと１０％（ｖ／ｖ）の水からなるような水溶液としてスルホン化した。反応を２５℃で３時間進行させた。このように調製した粗製スルホン化化合物１６１を、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５の中のｈｕＭｏｖ１９抗体の溶液に、モル１６１／モルｈｕＭｏｖ１９の終比率が９．８となるように添加した。複合化反応を２５℃で４．５時間進行させた。
【０５４８】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５４９】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．４モル１６１／モル抗体、ＳＥＣによる９８．９％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる３．３％の未複合化１６１を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図１３に示す。
【０５５０】
ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−２０８
複合化に先立って、ＤＩＥＡの存在下でＤＭＡ中のスルホ−ＳＰＤＢの原液とＤＭＡ中の化合物２０８の原液とを終組成が１．５ｍＭのスルホ−ＳＰＤＢ、１．９５ｍＭの化合物２０８、及び１０ｍＭのＤＩＥＡとなるように混合することによって、スルホ−ＳＰＤＢ−２０８を調製した。反応を３．５時間、２５℃で進行させた。その後、ｈｕＭｏｖ１９抗体を含有する溶液に粗製スルホ−ＳＰＤＢ−２０８を添加し、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５で緩衝して、抗体１モルに対して１０モルのスルホ−ＳＰＤＢ−２０８の終比率にした。複合化反応を２５℃で一晩進行させた。
【０５５１】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５５２】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる１．３モル２０８／モル抗体、ＳＥＣによる９１．９％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる２．０％の未複合化２０８を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図１４に示す。
【０５５３】
ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−２０４
複合化に先立って、ＤＩＥＡの存在下でＤＭＡ中のスルホ−ＳＰＤＢの原液とＤＭＡ中の化合物２０４の原液とを終組成が１．５ｍＭのスルホ−ＳＰＤＢ、１．９５ｍＭの化合物２０４、及び１０ｍＭのＤＩＥＡとなるように混合することによって、スルホ−ＳＰＤＢ−２０４を調製した。反応を３．５時間、２５℃で進行させた。その後、ｈｕＭｏｖ１９抗体を含有する溶液に粗製スルホ−ＳＰＤＢ−２０４を添加し、１５％（ｖ／ｖ）のＤＭＡを含む１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．５で緩衝して、抗体１モルに対して１０モルのスルホ−ＳＰＤＢ−２０４の終比率にした。複合化反応を２５℃で一晩進行させた。
【０５５４】
Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５カラムを使用して複合体を、２０ｍＭのヒスチジン、８．５％のスクロース、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨ６．２で精製し、その後、分子量カットオフが１０ｋＤａである膜を使用してこの同じ緩衝液で透析した。
【０５５５】
複合体は、平均でＵＶ−ｖｉｓによる２．９モル２０４／モル抗体、ＳＥＣによる９５．８％の単量体、及びタンデムＳＥＣ／ＲＰ−ＵＰＬＣによる３．７％の未複合化２０４を有することが分かった。脱グリコシル化された複合体のＬＣ−ＭＳを図１５に示す。
【０５５６】
実施例３．細胞毒性アッセイ
以下の細胞株を試験に使用した：ＫＢ（子宮頸部癌腫、ＡＴＣＣ）、ＮＣＩ−Ｈ２１１０（非小細胞肺癌、ＡＴＣＣ）、Ｎａｍａｌｗａ（バーキットリンパ腫、ＡＴＣＣ）、Ｉｓｈｉｋａｗａ（子宮内膜腺癌、ＥＣＡＣＣ）、ＥＯＬ−１（急性骨髄性白血病、ＥＣＡＣＣ）、ＪＥＧ−３（絨毛癌腫、ＡＴＣＣ）、ＪＨＯＳ−４（卵巣腺癌、Ｒｉｋｅｎ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＯＶ−９０（卵巣腺癌、ＡＴＣＣ）、ＳＫＯＶ−６（卵巣腺癌、Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｉｇｒｏｖ−１（卵巣腺癌、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＫＢ−ＧＲＣ１−ＭＤＲ（子宮頸部癌腫／Ｐｇｐ陽性、ｔｈｅ  Ｏｒｄｗａｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＲｏｎｉｎｓｏｎ博士から寄贈されたもの）、及びＴ４７Ｄ（乳房上皮癌、ＡＴＣＣ）。製造業者によって推奨される培地で細胞を細胞毒性実験のために維持及び播種した。細胞を９６ウェル平底プレートに１ウェルあたり細胞８００個（Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＪＥＧ−３またはＳＫ−ＯＶ−６）、１ウェルあたり細胞１，０００個（ＫＢ、Ｎａｍａｌｗａ、ＥＯＬ−１、ＯＶ−９０及びＩｇｒｏｖ−１）または１ウェルあたり細胞２，０００個（ＮＣＩ  Ｈ２１１０、ＪＨＯＳ−４及びＴ４７Ｄ）の播種密度で播種した。複合体または遊離薬物化合物を、熱不活性化１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び０．１ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ−１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で希釈し、そして、播種された細胞に添加した。複合体の細胞毒活性の特異性を決定するために、別個な一連の希釈された複合体に過剰の未複合化抗体を添加した（遮断ありの試料、ＩＣ５０の表）。プレートを３７℃、５％のＣＯ２で４日間（ＪＨＯＳ−４及びＴ４７Ｄ細胞）あるいは５日間（ＫＢ、ＮＣＩ  Ｈ２１１０、Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＯＬ−１、ＪＥＧ−３、ＯＶ−９０、ＳＫ−ＯＶ−６、ＮＣＩ−Ｈ４４１及びＩｇｒｏｖ−１細胞）インキュベートした。Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＪＨＯＳ−４及びＴ４７Ｄ細胞の生存能を決定し、ＷＳＴ−８アッセイ（Ｄｏｎｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）をＫＢ、ＮＣＩ  Ｈ２１１０、Ｎａｍａｌｗａ、Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＯＬ−１、ＪＥＧ−４、ＯＶ−９０、ＳＫ−ＯＶ−６、ＮＣＩ−Ｈ４４４１及びＩｇｒｏｖ−１細胞の生存能に適用した。アッセイは製造業者のプロトコールに従って実施した。殺滅曲線及びＩＣ５０はシグモイド用量−応答非線形回帰曲線近似（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて生成した。表１〜６に示すように、本発明の細胞毒性化合物及び複合体は、試験管内での細胞毒性アッセイにおいて様々ながん細胞に対して非常に有力である。
【表２−１】
2021508714.tif 000362
【表２−２】
2021508714.tif 000363
【表３】
2021508714.tif 000364
【表４】
2021508714.tif 000365
【表５】
2021508714.tif 000366
【表６】
2021508714.tif 000367
【表７】
2021508714.tif 000368
【０５５７】
実施例４．バイスタンダー細胞毒性アッセイ（３００．１９−／＋ＦＲαシステム）
ヒトＦＲαをトランスフェクトされたＦＲα陽性細胞３００−１９と、ＦＲα陰性細胞３００−１９との混合培養物を、陰性細胞に対して毒性でないが受容体陽性細胞に対しては非常に毒性である（細胞を１００％殺滅する）濃度の複合体に曝露した。細胞を４日間インキュベートし、細胞増殖の抑制をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって製造業者のプロトコールに従って決定した。
【表８】
2021508714.tif 000369
【０５５８】
Ｍ−ｓＳＰＤＢ−１２７について同様の結果を図１に示す。
【０５５９】
実施例５．バイスタンダー細胞毒性アッセイ（ヒト腫瘍細胞株システム）
ルシフェラーゼが発現している異なるＦＲα陽性ヒト腫瘍細胞株（ＫＢ、ＯＶ−９０、ＪＥＧ−３またはＴ４７Ｄ）及びＦＲα陰性ヒト腫瘍細胞（Ｎａｍａｌｗａ）の混合培養物を様々な濃度の各複合体に曝露した。細胞を５日間インキュベートし、Ｎａｍａｌｗａ細胞増殖の抑制をＯＮＥ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって製造業者のプロトコールに従って決定した。殺滅曲線及びＩＣ５０はシグモイド用量−応答非線形回帰曲線近似（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて生成した。
【表９】
2021508714.tif 000370
【０５６０】
実施例６．結合アッセイ（フローサイトメトリー）
ＦＡＣＳ緩衝液（０．５％のＢＳＡ（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）が補充された０．０１ＭのＰＢＳ、ｐＨ７．４（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））で様々な濃度に希釈した未複合化抗体または複合体と共に、９６ウェル丸底プレートの１ウェルあたり２０，０００個のＴ４７Ｄ細胞を４℃で２時間インキュベートした。その後、細胞を冷たいＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、ＦＩＴＣ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ−Ｆｃγ特異抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で１時間、４℃で染色し、冷たいＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、１％のホルムアルデヒド／０．０１ＭのＰＢＳで一晩固定し、その後、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で読み取った。結合曲線及びＥＣ５０はシグモイド用量−応答非線形回帰曲線近似（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて生成した。
【表１０】
2021508714.tif 000371
【０５６１】
実施例７．ＫＢ子宮頸癌の異種移植片を保有するＳＣＩＤマウスにおける生体内での有効性試験
雌の６週齢のＣＢ．１７  ＳＣＩＤマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスに右側下腹部の領域での皮下注射によって０．１ｍｌの無血清培地の中の１×１０７個のＫＢ細胞を接種した。腫瘍体積がおよそ１００ｍｍ３に達した時（接種後７日目）に動物を腫瘍体積に基づいて６匹のマウスの群に無作為に割り当てた。マウスにビヒクル対照（０．２ｍｌ／マウス）または試験物品（５０または１００μｇ／ｋｇ）の単回ＩＶ投与を化合物１６の濃度に基づいて施した。
【０５６２】
三次元の腫瘍サイズを週２回、キャリパーを使用して測定した。Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２の式を用いて腫瘍体積をｍｍ３で表した。マウスを、腫瘍体積が５０％以上減少した場合には部分的退縮（ＰＲ）があるとみなし、触診される腫瘍が検出できない場合には完全な腫瘍退縮（ＣＲ）とみなし、無腫瘍生存者（ＴＦＳ）は、試験の最後に腫瘍がないマウスの数である。全てのマウスの体重を週に２回、薬物毒性の大まかな指標として測定した。腫瘍体積及び体重はＳｔｕｄｙＬｏｇソフトウェアで決定した。
Ｌｏｇ１０細胞殺滅（ＬＣＫ）は、式：
ＬＣＫ＝（Ｔ−Ｃ）／Ｔｄ×３．３２
によって算出し、式中、（Ｔ−Ｃ）または腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）は、治療群及び対照群が１０００ｍｍ３の所定サイズに達するまでの時間中央値（日数表示）であり（無腫瘍生存者は除外する）（Ｂｉｓｓｅｒｙ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ＲＰ  ５６９７６，ＮＳＣ  ６２８５０３），ａ  Ｔａｘｏｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１，４８４５−４８５２，Ｓｅｐｔ．１９９１）、Ｔｄはマウスにおける腫瘍倍加時間（対照腫瘍成長の一日中央値の非線形指数曲線近似から見積もったもの）であり、ｘは、細胞増殖の対数１つあたりの細胞倍加数である。
【０５６３】
マウスの体重（ＢＷ）は以下のとおり、治療前の体重からの体重の変化パーセントとして表した：
％体重変化＝［（ＢＷｐｏｓｔ／ＢＷｐｒｅ）−１］×１００
式中、ＢＷｐｏｓｔは治療後の体重であり、ＢＷｐｒｅは治療前の開始体重である。最下点での体重減少（ＢＷＬ）パーセントは治療後体重の平均変化として表した。腫瘍体積が１０００ｍｍ３よりも大きいかもしくは壊死している、または試験の任意の時点で体重が２０％より大きく低下した場合には動物を屠殺した。
【０５６４】
図２に示すように、複合体は、抗体用量に対応して２．５及び５ｍｇ／ｋｇ（それぞれ５０及び１００μｇ／ｋｇの化合物１６と等価である）で非常に活性であった。
【０５６５】
実施例８．ＯＶ９０卵巣癌の異種移植片を保有するＳＣＩＤマウスにおける生体内での有効性試験
雌の６週齢のＣＢ．１７  ＳＣＩＤマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスに右側下腹部の領域での皮下注射によって０．１ｍｌの無血清培地＋マトリゲル（１：１）の中の１×１０７個のＯＶ−９０細胞を接種した。腫瘍体積がおよそ１００ｍｍ３に達した時（接種後１３／１４日目）に動物を腫瘍体積に基づいて６匹のマウスの群に無作為に割り当てた。マウスにビヒクル対照（０．２ｍｌ／マウス）または試験物品（２５、５０または１００μｇ／ｋｇ）の単回ＩＶ投与を化合物１６の濃度に基づいて施した。腫瘍体積は実施例６に記載のとおりに決定した。
【０５６６】
図３に示すように、Ｍ９３４６Ａ−ｓＳＰＤＢ−１６複合体は、低い異種ＦＲα発現を有する卵巣異種移植片モデルに対して低用量で用量依存的な生体内での抗腫瘍活性を示す。
【図１】
2021508714.tif 000521
【図２】
2021508714.tif 000522
【図３】
2021508714.tif 000523
【図４】
2021508714.tif 000524
【図５】
2021508714.tif 000525
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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