(57)【要約】式（Ｉ）の化合物及びその医薬組成物、並びに式（Ｉ）の化合物を用いる免疫関連障害の予防及び／又は治療方法である。2021534250.tif 000233
2021534250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021534250.tif 000208
の構造を有する化合物であって、
式中、Ｗは（ＣＲａＲａ’）ｍを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１又は２個のＯ、Ｓ又はＮＲｂによって置換され、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＲ１、Ｒ２及びそれに隣り合う原子が環化して３〜６員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｃ’）（Ｒｃ’’）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ−、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒｃ−、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
又は、Ｒ３とＲ４が環化して５〜８員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒ４とＲ５が環化して５〜８員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、
Ｘは−ＮＲｄＣ（Ｏ）−、−ＮＲｄＳＯ２−、又は−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ’）−を表し、
Ｃｙは６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
ｍは整数１、２又は３を表し、
Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｅＲｅ’、−ＮＲｅＣＯＲｅ’、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ’、−ＯＲｅ、もしくは−ＯＣＯＲｅを表し、又は、Ｒａ、Ｒａ’及びそれに隣り合う原子が環化して３〜６員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、又は、任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、もしくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）を表し、又は、前記置換基が同じＮ原子に接続された場合に、所望により、接続されたＮ原子と環化して３〜８員の環が形成され、
前記アルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、環、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基において、所望により、それぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、スルホン酸基、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＯＲｇ’、−ＣＯＲｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’−、−ＯＣＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｇ’、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｇＲｇ’）２から選ばれ０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
又は、前記アリール基、ヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は所望により互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、前記複素環はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する環であり、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に水素であり、又は、所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の基によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、もしくは−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）であり、
ただし、前記６〜１２員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記５〜１２員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよい、化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2021534250.tif 000209
の構造を有する化合物であって、
式中、Ａ、Ｂはそれぞれ独立的にＣＲａＲａ’、ＮＲｂ、Ｏ、又はＳを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂは請求項１と同じ定義である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2021534250.tif 000210
の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｃｙは請求項１と同じ定義であり、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、且つＲ１とＲ２は異なる置換基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化４】
2021534250.tif 000211
の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｃｙ、Ａ、Ｂは請求項２と同じ定義であり、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、且つＲ１とＲ２は異なる置換基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＡはＯであり、且つＢはＣＲａＲａ’である、請求項２又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は−ＣＯＮＲｃＲｃ’であり、且つＲｃ、Ｒｃ’は独立的に水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは−ＮＲｄＣ（Ｏ）−であり、且つＲｄは水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｃｙはそれぞれ独立的に、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基から選ばれ、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基であることが好ましく、イミダゾリル基であることが好ましく、且つ所望によりＣｙはそれぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、スルホン酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−アミノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基和（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であることが好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基であることがより好ましく、且つ所望により、−ＮＲｇＣＯＲｇ’から選ばれる置換基によって置換され、且つＲｇは水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒｇ’はヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）であり、
ただし、前記６〜１２員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記５〜１２員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、又はピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は所望により互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−ＮＲｇＣＯＲｇ’であり、ただし、Ｒｇは水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒｇ’はヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換される−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）であり、
ただし、前記６〜１２員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記５〜１２員のヘテロアリール基はピリジル基であることが好ましく、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は所望により互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ピリジル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ピリジル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ピリジル基、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−フェニル基、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−ピリジル基であることがより好ましく、前記フェニル基、ピリジル基は所望により、独立的にヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｖ）
【化５】
2021534250.tif 000212
の構造を有する化合物であって、
式中、Ｗは（ＣＲａＲａ’）ｍを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１又は２個のＯ、Ｓ又はＮＲｂによって置換され、
Ｒ２は独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）を表し、
Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｃ’）（Ｒｃ’’）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ−、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒｃ−、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４−７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
Ｃｙは６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
ｍは整数１、２又は３を表し、
Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｅＲｅ’、−ＮＲｅＣＯＲｅ’、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ’、−ＯＲｅ、−ＯＣＯＲｅを表し、又は、Ｒａ、Ｒａ’及びそれに隣り合う原子が環化して３〜６員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、又は、任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯＲｆ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ’を表し、
ＧはＯ又はＮＲｃを表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、もしくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）を表し、又は、前記置換基が同じＮ原子に接続された場合に、所望により、接続されたＮ原子と環化して３〜８員の環が形成され、
前記アルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、環、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基において、所望により、それぞれ独立的に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、スルホン酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ’）、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＯＲｇ’、−ＣＯＲｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’−、−ＯＣＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｇ’、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｇＲｇ’）２から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
又は、前記アリール基、ヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は所望により互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、前記複素環はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する環であり、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に水素であり、又は、所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の基によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール），−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）であり、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は所望により互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、
Ｙは所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の基によって置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）、又は−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−を表し、
Ｚは所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の基によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、もしくは−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）を表し、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は所望により互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、
ただし、前記６〜１２員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記５〜１２員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は所望により互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩ）
【化６】
2021534250.tif 000213
の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ２は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、且つＷ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｇ、Ｚ、Ｙ、Ｃｙは請求項１３と同じ定義である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＧはＯ、又はＮＨである、請求項１３又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙはヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、又は−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗは−ＣＲａＲａ’−Ｏ、−Ｏ−ＣＲａＲａ’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−、又は−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−であり、ただし、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）であり、且つ所望により前記６〜１２員のアリール基（好ましくはフェニル基）又は５〜１２員のヘテロアリール基（好ましくはピリジル基）はそれぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれ０、１、２、３又は４個の置換基によって置換される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立的に、ハロゲン、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｃ、Ｒｃ’は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｄは水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃｙはピラゾリル基であり、且つ所望により、０、１、２又は３個のＣ１−Ｃ６アルキル基によって置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
【表１−１】
2021534250.tif 000214
【表１−２】
2021534250.tif 000215
【表１−３】
2021534250.tif 000216
【表１−４】
2021534250.tif 000217
【表１−５】
2021534250.tif 000218
【表１−６】
2021534250.tif 000219
【表１−７】
2021534250.tif 000220
【表１−８】
2021534250.tif 000221
【表１−９】
2021534250.tif 000222
【表１−１０】
2021534250.tif 000223
【表１−１１】
2021534250.tif 000224
【表１−１２】
2021534250.tif 000225
【表１−１３】
2021534250.tif 000226
【表１−１４】
2021534250.tif 000227
【表１−１５】
2021534250.tif 000228
【表１−１６】
2021534250.tif 000229
【表１−１７】
2021534250.tif 000230
【表１−１８】
2021534250.tif 000231
【表１−１９】
2021534250.tif 000232
から選ばれる構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＣＳＦ１Ｒ阻害薬、Ａ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体拮抗薬、ＩＤＯ阻害薬、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体又はそれらの任意の組み合わせから選ばれるのが好ましい他の治療薬及び／又は免疫チェックポイント阻害薬をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２５もしくは２６に記載の医薬組成物の用途。
【請求項２８】
前記腫瘍又はがんは皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫から選ばれる、請求項２７に記載の用途。
【請求項２９】
適用対象に請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２５もしくは２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項３０】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２５もしくは２６に記載の医薬組成物又は薬物製剤にＳＴＩＮＧタンパク質を露出させることを含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化方法。
【請求項３１】
適用対象に請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２５もしくは２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化により予防及び／又は治療できる疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、（１）２０１８年８月２４日に中国専利局に提出された発明の名称が「高活性ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニスト」である中国特許出願第２０１８１０９７３１７２．５号、及び（２）２０１８年１２月２５日に中国専利局に提出された発明の名称が「高活性ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニスト」である中国特許出願第２０１８１１５９２９４９．Ｘ号の優先権を主張し、前記２件の特許の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は複素環式化合物に関し、具体的には、高活性ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニスト及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
免疫療法の陽性反応は一般に腫瘍細胞と腫瘍微小環境（ＴＭＥ）での免疫調節の相互作用に依存する。これらの相互作用によって、免疫応答を阻害又は増強する上で腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。免疫療法とＴＭＥの相互作用を理解することは、作用のメカニズムを分析するためのカギであるだけでなく、現行の免疫療法の効果を改善させるための新しい方法を提供する。サイトカインは免疫応答を調整する１種のタンパク質で、免疫エフェクター細胞を直接活性化又は腫瘍間質細胞を刺激することによって、リンパ球を動員するためにケモカイン及び接着分子を産生することができる。これらの機能は、腫瘍微小環境に応じてサイトカインを標的とすることが、１種の効果的な腫瘍免疫療法として有望であることを示している。
【０００４】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激タンパク質）は、現在腫瘍免疫療法分野における薬剤開発で最も注目度の高い新しい免疫療法標的として知られる。インターフェロン遺伝子刺激タンパク質は１種の膜貫通タンパク質であり、通常１５２−１７３領域で連結して二量体が形成され、自己抑制状態にある。一部のリガンドの刺激により分子配置が変化し活性化されると、細胞質中のＴＡＮＫ結合キナーゼ１を動員し、ＩＲＦ３に対するＴＢＫ１のリン酸化を媒介することによって、インターフェロン−β及び他の様々なサイトカインが生成される。ＩＦＮβの産生がＳＴＩＮＧ活性化のマークである。腫瘍微小環境の自然免疫のシグナル伝達が腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化及び腫瘍浸潤性リンパ球の浸潤で重要な一環である。中でもＩ型ＩＦＮは腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化において重要な役割を果たす。このように、ＳＴＩＮＧはＩ型インターフェロン遺伝子の発現を誘導するだけでなく、自然免疫のシグナル経路において重要な役割を果たす。ＳＴＩＮＧアゴニストは樹状細胞等の免疫刺激細胞を活性化させ、腫瘍微小環境を変化させ腫瘍特異的Ｔ細胞の産生を誘導することができる。ネズミを用いる動物実験では、フラボノイド血管破壊剤のＤＭＸＡＡがネズミ由来のＳＴＩＮＧタンパク質を活性化させることによって、ＩＦＮ−β及び他の天然サイトカインの産生を誘導し、様々な固形腫瘍の増殖を効果的に阻害している。しかし、この薬物は標準的な化学療法と組み合わせるヒト非小細胞臨床試験で明らかな効果が見られなかった。その後の実験で、ヒト由来のＳＴＩＮＧタンパク質とネズミ由来のＳＴＩＮＧタンパク質で類似性が８１％で高く、前者の遺伝子が３７９個のアミノ酸をコードし、後者の遺伝子が３７８個のアミノ酸をコードする一方、ＤＭＸＡＡはヒト由来のＳＴＩＮＧタンパク質を活性化できないことが判明した。これまでに発見されたＳＴＩＮＧアゴニストの中で、ネズミ由来のＳＴＩＮＧタンパク質及びヒト由来のＳＴＩＮＧタンパク質の両方を直接活性化できるものは環状ジヌクレオチドだけである。Ｂ１６悪性黒色腫、ＣＴ２６直腸がん、４Ｔ１乳がんの組織塊にＣＤＮを直接注射した後、明らかな抑制効果が現われ、腫瘍が消失するだけでなく、全身の持続的な抗原特異的Ｔ細胞免疫が誘導され、動物の他の部位で薬物注射を受けなかった腫瘍も、増殖が阻害された。ＭＬＲＲ−Ｓ２ＣＤＡは様々な固形腫瘍微小環境の変化を引き起こし、腫瘍関連のＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化させ、持続的な効果をもたらす。近年、多くの研究報告からＳＴＩＮＧ経路は身体の自然免疫系を効果的に活性化できることが証明され、サイトカインインターフェロンの産生を誘導できることが各方面から証明された有数のシグナル伝達経路の１つであり、当該経路は自然免疫で特に重要である。リンパ球が腫瘍組織に充分に浸潤することが免疫療法を成功させるカギである。当該標的経路の活性化は腫瘍微小環境におけるエフェクターＴ細胞の浸潤及び応答をも促すため、当該標的は抗腫瘍療法、特に免疫療法研究で重要な標的とされる。多くのマウス接種モデルで様々な難治性、転移性の固形腫瘍に効果的であり、直接注射された場合に腫瘍が消失し、他の部位での腫瘍の増殖も明らかに抑制され、腫瘍の発生を防ぐこともできる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。
【０００６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供し、
式（Ｉ）
【化１】
2021534250.tif 000003
式中、Ｗは（ＣＲａＲａ’）ｍを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１又は２個のＯ、Ｓ又はＮＲｂによって置換され、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＲ１、Ｒ２及びそれに隣り合う原子が環化して３〜６員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｃ’）（Ｒｃ’’）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ−、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒｃ−、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
又は、Ｒ３とＲ４が環化して５〜８員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒ４とＲ５が環化して５〜８員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有し、
Ｘは−ＮＲｄＣ（Ｏ）−、−ＮＲｄＳＯ２−、又は−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ’）−を表し、
Ｃｙは６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
ｍは整数１、２又は３を表し、
Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｅＲｅ’、−ＮＲｅＣＯＲｅ’、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ’、−ＯＲｅ、もしくは−ＯＣＯＲｅを表し、又は、Ｒａ、Ｒａ’及びそれに隣り合う原子が環化して３〜６員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１もしくは２個のヘテロ原子を有し、又は、任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、もしくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）を表し、又は、前記置換基が同じＮ原子に接続された場合に、所望により、接続されたＮ原子と環化して３〜８員の環が形成され、
前記アルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、環、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基において、所望により、それぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、スルホン酸基、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＯＲｇ’、−ＣＯＲｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’−、−ＯＣＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｇ’、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｇＲｇ’）２から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
又は、前記アリール基、ヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、前記複素環はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する環であり、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に水素であり、又は、所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の基によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、もしくは−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）であり、
ただし、前記６〜１２員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記５〜１２員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよい。
【０００７】
本発明の一態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供し、
式（ＩＩ）
【化２】
2021534250.tif 000004
式中、Ａ、Ｂはそれぞれ独立的にＣＲａＲａ’、ＮＲｂ、Ｏ、又はＳを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂは式（Ｉ）と同じ定義である。
【０００８】
本発明の一態様では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を提供し、
式（ＩＩＩ）
【化３】
2021534250.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｃｙは式（Ｉ）と同じ定義であり、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、且つＲ１とＲ２は異なる置換基を表す。
【０００９】
本発明の一態様では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物を提供し、
式（ＩＶ）
【化４】
2021534250.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｃｙ、Ａ、Ｂは式（ＩＩ）と同じ定義であり、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、且つＲ１とＲ２は異なる置換基を表す。
【００１０】
一実施形態では、本発明の式（ＩＩ）又は式（ＩＶ）の化合物で、ＡはＯであることが好ましく、ＢはＣＲａＲａ’であることが好ましい。
【００１１】
一実施形態では、本発明の式（Ｉ）から式（ＩＶ）の化合物で、Ｒ４は−ＣＯＮＲｃＲｃ’であることが好ましく、且つＲｃ、Ｒｃ’は独立的に水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００１２】
一実施形態では、本発明の式（Ｉ）から式（ＩＶ）の化合物で、Ｘは−ＮＲｄＣ（Ｏ）−であることが好ましく、且つＲｄは水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００１３】
一実施形態では、本発明の式（Ｉ）から式（ＩＶ）の化合物で、前記Ｃｙはそれぞれ独立的に、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基から選ばれ、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基であることが好ましく、イミダゾリル基であることが好ましく、且つＣｙはそれぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、スルホン酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−アミノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換されてもよい。
【００１４】
一実施形態では、本発明の式（Ｉ）から式（ＩＶ）の化合物で、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）であることが好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であることがより好ましく、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ２−Ｃ６アルケニル基であることが最も好ましく、且つ所望により、−ＮＲｇＣＯＲｇ’から選ばれる置換基によって置換され、且つＲｇは水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましく、Ｒｇ’はヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）であることが好ましく、
ただし、前記６〜１２員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記５〜１２員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、又はピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよい。
【００１５】
もう１つの実施形態では、本発明の式（Ｉ）から式（ＩＶ）の化合物で、Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−ＮＲｇＣＯＲｇ’の構造を有し、ただし、Ｒｇは水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましく、Ｒｇ’はヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換される−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）であることが好ましく、ただし、前記６〜１２員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記５〜１２員のヘテロアリール基はピリジル基であることが好ましく、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ピリジル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ピリジル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ピリジル基、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−フェニル基、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−ピリジル基であることがより好ましく、前記フェニル基、ピリジル基は独立的にヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換されてもよい。
【００１６】
もう１つの実施形態では、本発明の式（Ｉ）から式（ＩＶ）の化合物で、Ｒ２は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００１７】
もう１つの実施形態では、本発明の式（Ｉ）から式（ＩＶ）の化合物で、Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００１８】
さらに、本発明は式（Ｖ）の構造を有する化合物を提供し、
式（Ｖ）
【化５】
2021534250.tif 000007
式中、Ｗは（ＣＲａＲａ’）ｍを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は０、１又は２個のＯ、Ｓ又はＮＲｂによって置換されてもよく、
Ｒ２は独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）を表し、
Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｃ’）（Ｒｃ’’）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ−、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒｃ−、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４−７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
Ｃｙは６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
ｍは整数１、２又は３を表し、
Ｒａ、Ｒａ’それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｅＲｅ’、−ＮＲｅＣＯＲｅ’、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ’、−ＯＲｅ、もしくは−ＯＣＯＲｅを表し、又は、Ｒａ、Ｒａ’及びそれに隣り合う原子が環化して３〜６員環が形成され、当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、又は、任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−ＳＯ２Ｒｆ、−ＳＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ’を表し、
ＧはＯ又はＮＲｃを表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、もしくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）を表し、又は、前記置換基が同じＮ原子に接続された場合に、接続されたＮ原子と環化して３〜８員の環が形成されてもよく、
前記アルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、環、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基において、所望により、それぞれ独立的に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、スルホン酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｇ’）、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＯＲｇ’、−ＣＯＲｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’−、−ＯＣＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｇ’、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｇＲｇ’）２から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
又は、前記アリール基、ヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、前記複素環はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する環であり、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に水素であり、又は、所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の基によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）であり、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、
Ｙは所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の基によって置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）、又は−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−を表し、
Ｚは所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の基によって置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、もしくは−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）を表し、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、
ただし、前記６〜１２員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記５〜１２員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記６〜１２員のアリール基もしくは５〜１２員のヘテロアリール基において、置換基の数量が２つである場合に、隣り合う２つの置換基は互いに環化して５〜６員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよい。
【００１９】
さらに、本発明は式（ＶＩ）の構造を有する化合物を提供し、
式（ＶＩ）
【化６】
2021534250.tif 000008
式中、Ｒ２は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、且つＷ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｇ、Ｚ、Ｙ、Ｃｙは式（Ｖ）と同じ定義である。
【００２０】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、ＧはＯ、又はＮＨであることが好ましい。
【００２１】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、Ｙはヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換される−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、又は−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−であることが好ましい。
【００２２】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、Ｗは−ＣＲａＲａ’−Ｏ、−Ｏ−ＣＲａＲａ’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−、又は−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−であることが好ましく、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
【００２３】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、Ｚは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（６〜１２員のアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）であることが好ましく、且つ所望により前記６〜１２員のアリール基（好ましくはフェニル基）又は５〜１２員のヘテロアリール基（好ましくはピリジル基）はそれぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アミノ基、（ジＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換される。
【００２４】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、Ｒ２は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００２５】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立的に、ハロゲン、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００２６】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、Ｒｃ、Ｒｃ’は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００２７】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、Ｒｄは水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
【００２８】
本発明の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物で、Ｃｙはピラゾリル基であることが好ましく、且つ所望により、０、１、２又は３個のＣ１−Ｃ６アルキル基によって置換されてもよい。
【００２９】
具体的には、本発明は次の構造を有する化合物を提供する。
【００３０】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【００３１】
なお、本明細書で特定の構造式を有する「化合物」が言及される場合に、一般に、その立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物及び同位体誘導体が含まれる。
【００３２】
当業者に知られるように、化合物の塩、溶媒和物、水和物が化合物の代替的な形態として存在し、特定の条件下で当該化合物に変換される。したがって、本明細書で対象化合物が言及される場合に、一般に薬学的に許容されるその塩が含まれ、その溶媒和物及び水和物が含まれる。
【００３３】
同様のように、本明細書で対象化合物が言及される場合に、一般にそのプロドラッグ、代謝物、窒素酸化物が含まれる。
【００３４】
本発明の薬学的に許容される塩は、合理的な医学的判断では、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に見合うように、例えば、無機酸又は有機酸を使用して形成させることができる。本発明の化合物の最終的な分離及び精製において前記塩をその場合成してもよいし、下記のように、遊離塩基又は遊離酸と適切な試薬を反応させて前記塩を製造してもよい。例えば、遊離塩基は適切な酸と反応することができる。また、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合に、薬学的に許容されるその適切な塩には、金属塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）が含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例としては、アミノ基が無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸）と形成した塩、又は従来の技術の他の方法、例えば、イオン交換を利用して形成させた塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセリンリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、（適切であれば）非毒性のアンモニウム塩、第四アンモニウム塩、対イオンによって形成させたアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩が含まれる。
【００３５】
本発明の薬学的に許容される塩は従来の方法により製造することができ、例えば、本発明の化合物を水混和性有機溶媒（例えば、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル）に溶解し、その後、過剰量の有機酸又は無機酸の水溶液を加えて混合物から塩を沈殿させ、中から溶媒及び余剰の遊離酸を除去して、沈殿した塩を分離する。
【００３６】
本発明の前駆体又は代謝物は、体内での代謝によって化合物に変換されるものであれば、本分野で周知の前駆体又は代謝物であってもよい。例えば「プロドラッグ」とは、合理的な医学的判断では、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に見合い、所望の用途に効果的であるような本発明の化合物のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」とは、（例えば、体内での代謝、又は本発明の化合物のＮ−脱メチル化によって）体内で速やかに変換されて前記式に示す母体化合物が産生されるような化合物をいう。
【００３７】
本発明で使用される用語「溶媒和物」は本発明の化合物が（有機分子でも無機分子でもよい）１つ以上の溶媒分子と物理的に結合されたものを意味する。当該物理的結合には水素結合を含む。特定の状況において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合に、溶媒和物を分離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は規則的に配置されてもよい且つ／又は無秩序に配置されてもよい。溶媒和物には化学量論的に溶媒分子を含んでもよいし、又は非化学量論的に溶媒分子を含んでもよい。「溶媒和物」には溶液相及び分離可能な溶媒和物を含む。溶媒和物の例としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和化の方法は本分野で周知の内容である。
【００３８】
本発明で「立体異性」は立体配座異性及び立体配置異性に分けられ、立体配置異性はシス・トランス異性及び光学異性に分けられ、立体配座異性とは、炭素−炭素単結合の回転又はねじれにより特定の配置を有する有機分子で各原子又は原子集団の空間的配列が変わる立体異性の現象をいい、アルカン、シクロアルカン類化合物の構造に良く見られ、例えば、シクロヘキサン構造におけるいす形配座及び舟形配座である。「立体異性体」とは、本発明の化合物が１つ以上の不斉中心を有するため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーであり得ることをいう。本発明の化合物が不斉中心を有し、不斉中心ごとに２つの光学異性体が生まれ、本発明には、光学異性体、ジアステレオマー混合物及び純粋な又は部分的に純粋な化合物が存在するものであれば、その全てが含まれる。本発明の化合物は互変異性体として存在することができ、１つ以上の二重結合の変位によって異なる水素接続点を有する。例えば、同じ対象のケトン形態及びエノール形態はケトン−エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物が本発明の化合物に含まれる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、メソマー、シス・トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物等は本発明に含まれる。
【００３９】
本発明で「同位体誘導体」とは、同位体で標識された本願の化合物の分子をいう。一般に同位体標識として用いられる同位体は、水素同位体（２Ｈ、３Ｈ）、炭素同位体（１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ）、塩素同位体（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、フッ素同位体（１８Ｆ）、ヨウ素同位体（１２３Ｉ、１２５Ｉ）、窒素同位体（１３Ｎ、１５Ｎ）、酸素同位体（１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ）、硫黄同位体（３５Ｓ）である。これらの同位体で標識される化合物は組織内の薬用分子の分布状況を研究するために用いることができる。特に、三重水素３Ｈ及び炭素１３Ｃは、標識しやすく検出しやすいため幅広く利用される。特定の重同位体（例えば、重水素（２Ｈ））で置換される場合に代謝の安定性を向上させ、半減期を引き伸ばすことによって用量の低減と効果の確保を両立できる。同位体で標識される化合物は一般に標識された出発物質から従来の合成技術を用いて、非同位体標識化合物の合成のように合成することができる。
【００４０】
本発明は、さらに、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫媒介性疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における本発明の化合物の用途を提供する。
【００４１】
本発明は、さらに、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意障害又は免疫媒介性疾患を予防及び／又は治療するための、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、医薬組成物又は薬物製剤にＳＴＩＮＧタンパク質を露出させることを含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化方法を提供する。
【００４３】
本発明は、さらに、適用対象に本発明の化合物又は医薬組成物を投与すること含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化により予防及び／又は治療できる疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００４４】
本発明は、さらに、適用対象である哺乳動物に本発明の化合物を投与することを含む、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意障害又は免疫媒介性疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００４５】
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患の代表的な例には、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、その他関節炎性疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺部炎症、成人急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんま疹（風疹）、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶反応、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
がん又は腫瘍の代表的な例には、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、がん又は腫瘍を治療する他の抗がん剤又は免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用される場合に、増強された抗がん効果を示す。
【００４８】
がん又は腫瘍を治療する抗がん剤の代表的な例には、細胞シグナル伝達阻害薬、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＣＳＦ１Ｒ阻害薬、Ａ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体拮抗薬、ＩＤＯ阻害薬、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は免疫媒介性疾患を治療する他の治療薬と組み合わせて使用される場合に、増強された治療効果を示す。
【００５０】
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患の治療薬の代表的な例には、ステロイド薬（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα薬（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリズマブ等）、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス等）及び抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン等）を含むが、これらに限定されず、この中から選ばれた少なくとも１種の治療薬を本発明の医薬組成物に含んでもよい。
【００５１】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は有効成分として経口又は非経口投与することができ、その有効量の範囲はヒトを含む哺乳動物（体重は約７０ｋｇ）の場合には０．１ないし２，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１ないし１，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましく、且つ１日に単回でもしくは４回に分けて投与され、又は所定の時刻もしくは任意の時刻で投与される。有効成分の用量は複数の関連要因（例えば、治療対象の状況、疾患のタイプ及び重症度、投与速度及び医師の意見）に基づいて調整することができる。場合によっては、上記より少ない用量が適切であることもある。有害な副作用が出現しない限り、上記より多い用量を、１日に数回に分けて投与することもできる。
【００５２】
本発明は、さらに、適用対象である哺乳動物に本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００５３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、医薬組成物又は薬物製剤にＳＴＩＮＧタンパク質を露出させることを含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化方法を提供する。
【００５４】
本発明は、さらに、適用対象に本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化により予防及び／又は治療できる疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００５５】
任意の従来の方法で本発明の医薬組成物を経口投与又は（筋肉内、静脈内、皮下、腫瘍内注射を含む）非経口投与用の剤形、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液又は懸濁液として製剤化することができる。
【００５６】
経口投与用の本発明の医薬組成物は有効成分を、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの担体と混合することで製造することができる。本発明の注射用組成物に用いる担体の例としては、水、塩溶液、グルコース溶液、グルコース様溶液（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｌｉｋｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が挙げられる。
【００５７】
本発明では、例示的な実施形態の説明により、本発明のその他の特徴が明瞭なものになり、これらの実施形態は本発明を非限定的に説明するものに過ぎず、下記の実施例では本発明が開示する方法を利用して、製造、分離及び同定を行う。
【００５８】
有機合成分野の技術者に知られる様々な手法で本発明の化合物を製造することができ、下記の方法及び有機合成化学分野で周知の合成方法、又は当業者の知っている代替的な手法で本発明の化合物を合成することができる。好ましい方法としては下記の方法を含むが、これらに限定されない。使用する包装材料及び所望の変化の実現に適する溶媒又は溶媒混合物において反応を行う。有機合成分野の技術者に理解されるように、分子中の官能性は所望の変化に適合する。場合によっては、所望の本発明の化合物を得るために合成ステップの順番又は原料を適宜判断して変更する必要がある。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
（用語）
特段の説明がない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次の定義に準じるものである。なお、明細書及び特許請求の範囲において、特段の説明がない限り、単数形の「１つ」は複数の意味を含む。特段の説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。本願では、特段の説明がない限り、「又は」又は「及び」が「及び／又は」を意味する。
【００６０】
明細書及び特許請求の範囲では、記載された化学式又は名称には全ての立体異性体及び光学異性体並びに前記異性体が存在するラセミ体が含まれる。特段の説明がない限り、全てのキラル分子（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ体は本発明の範囲に含まれる。前記化合物にはＣ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等による様々な幾何異性体が存在してもよく、前記安定的な異性体も本発明に含まれる。本発明では、本発明の化合物のシス−及びトランス−（又はＥ−及びＺ−）幾何異性体であって、異性体の混合物又は個別の異性体として分離され得るものが開示される。本発明の化合物は光学活性又はラセミ化により分離することができる。本発明の化合物の製造方法及びその中間体の調製方法はいずれも本発明に含まれる。鏡像異性体又はジアステレオマー生成物を得ようとする場合に、従来の方法（例えば、クロマトグラフィー又は分別晶析）により分離することができる。方法の条件によって、遊離（中性）の形態又は塩として本発明の最終生成物を得ることができる。遊離形態及び塩であるこれらの最終生成物も本発明の範囲に含まれる。必要があれば、化合物を１種の形態から別の形態に変換することができる。遊離塩基もしくは酸を塩に変換し、又は塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換することができ、あるいは本発明の化合物の異性体の混合物を個別な異性体として分離することができる。本発明の化合物、その遊離形態及び塩は、水素原子が分子のその他の部位に転位されることで当該分子の原子間の化学結合が再配置される様々な互変異性体として存在することができる。なお、存在し得る前記互変異性体が全て本発明に含まれる。
【００６１】
特に定義されない限り、本発明の置換基は互いに関係するものではなく、それぞれ独立的に定義されたものであり、例えば、置換基中のＲａ（又はＲａ’）は、異なる置換基でそれぞれ独立的に定義されたものである。具体的には、Ｒａ（又はＲａ’）が特定の置換基ですでに定義されている場合には、他の置換基における同Ｒａ（又はＲａ’）は必ずしも当該定義を有することを意味しない。より具体的には、例えば（例示的なものに過ぎないが）、ＮＲａＲａ’で、Ｒａ（又はＲａ’）が水素として定義された場合には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’で、Ｒａ（又はＲａ’）は必ずしも水素であることを意味しない。
【００６２】
特に定義されない限り、置換基について「所望により……に置換された」と記載された場合は、前記置換基は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミノ基（２つのアミノ基置換基はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれる）、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基（例えば、−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル基（例えば、−ＣＯＮＨアルキル基、−ＣＯＮＨアリール基、−ＣＯＮＨアリールアルキル基又は窒素でアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれた２つの置換基を有するもの）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジノ基、複素環基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基等）及び置換複素環基から選ばれる。
【００６３】
本明細書で使用される用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、所定の炭素原子数の分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基、イソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）及びペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「アルケニル基」は１つ以上の二重結合を有し、且つ炭素原子数が一般に２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は２個ないし６個の炭素原子を有する。アルケニル基の例には、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１−メチル−２−ブテン−１−イル基等を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「アルキニル基」は１つ以上の三重結合を有し、且つ炭素原子数が一般に２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」は２個ないし６個の炭素原子を有する。アルキニル基の例には、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基等を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は−Ｏ−アルキル基を表す。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」（又はアルキルオキシ基）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ基を含むことを意図するものである。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基）、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ基」又は「チオアルコキシ基」は上記で定義したアルキル基で所定の数の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表すもので、例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−である。
【００６７】
用語「カルボニル基」は炭素及び酸素の２種の原子が二重結合により接続されてなる有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００６８】
用語「アリール基」は、それ自体で又は例えば、「アラルキル基」、「アラルコキシ基」又は「アリールオキシアルキル基」の一部として、合計で５個ないし１２個の環上原子からなる単環、二環又は三環の環系を意味するもので、ここで、前記環系中の少なくとも１つの環は芳香族環であり、且つ前記環系中の各環は３個ないし７個の環上原子を有する。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール基」は、フェニル基、ビフェニル基、インダニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、テトラヒドロナフチル基を含むがこれらに限定されない芳香族環系を意味する。用語「アラルキル基」又は「アリールアルキル基」は芳香族環に接続されたアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。縮合アリール基はシクロアルキル環又は芳香族環の適切な位置において他の基に接続されたものであってもよい。例えば、環系から出発した破線が、任意の適切な環上原子に結合が接続され得ることを意味する。
【００６９】
用語「シクロアルキル基」は単環又は二環の環状アルキル基を意味する。単環の環状アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルナニル基を含むがこれらに限定されないＣ３−Ｃ８の環状アルキル基を意味する。１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基等の分岐シクロアルキル基も「シクロアルキル基」の定義に含まれる。二環の環状アルキル基は架橋環、スピロ環又は縮合環のシクロアルキル基を含む。
【００７０】
用語「シクロアルケニル基」は単環又は二環の環状アルケニル基を意味する。単環の環状アルケニル基はシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基を含むがこれらに限定されないＣ３−Ｃ８の環状アルケニル基を意味する。１−メチルシクロプロペニル基、２−メチルシクロプロペニル基等の分岐シクロアルケニル基も「シクロアルケニル基」の定義に含まれる。二環の環状アルケニル基は架橋環、スピロ環又は縮合環の環状アルケニル基を含む。
【００７１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル基」は所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のハロゲンにより置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基を含むが、これらに限定されない。ハロアルキル基には、所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のフッ素原子により置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図された「フルオロアルキル基」が例としてさらに含まれる。
【００７２】
用語「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキルオキシ基」は上記で定義したハロアルキル基で所定の数量の炭素原子が酸素による架橋で接続されたものを表すものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ハロアルコキシ基を含むことを意図するものである。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、用語「ハロアルキルチオ基」又は「チオハロアルコキシ基」は上記で定義したハロアルキル基で所定の数量の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表すもので、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００７３】
本開示で、一部の置換基の説明で使用される「Ｃｘ１−Ｃｘ２」という表現は、前記置換基中の炭素原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、Ｃ０−Ｃ８は対象基が０、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１−Ｃ８は対象基が１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２−Ｃ８は対象基が２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３−Ｃ８は対象基が３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ４−Ｃ８は対象基が４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ０−Ｃ６は対象基が０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１−Ｃ６は対象基が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２−Ｃ６は対象基が２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３−Ｃ６は対象基が３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表す。
【００７４】
本開示で、環状基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の説明で使用される「ｘ１〜ｘ２員環」という表現は、対象基中の環上原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、３〜１２員の環状基である場合に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。３〜６員環である場合に、当該環状基が３、４、５又は６員環で、その環上原子数は３、４、５又は６個であることを表す。３〜８員環である場合に、当該環状基が３、４、５、６、７又は８員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７又は８個であることを表す。３〜９員環である場合に、当該環状基が３、４、５、６、７、８又は９員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８又は９個であることを表す。４〜７員環である場合に、当該環状基が４、５、６又は７員環で、その環上原子数は４、５、６又は７個であることを表す。５〜８員環である場合に、当該環状基が５、６、７又は８員環で、その環上原子数は５、６、７又は８個であることを表す。５〜１２員環である場合に、当該環状基が５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。６〜１２員環である場合に、当該環状基が６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。前記環上原子は炭素原子又はヘテロ原子であり、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子である。前記環が複素環である場合に、前記複素環は１、２、３、４、５、６、７、８、９個又は１０個以上のヘテロ環上原子であって、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子を有してもよい。
【００７５】
本開示で、１つ又は複数のハロゲンはそれぞれ独立的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる。
【００７６】
用語「ヘテロアリール基」は、安定的な３員、４員、５員、６員、又は７員の芳香族単環もしくは芳香族二環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員の芳香族多環式複素環であって、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓから独立的に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する完全に不飽和の又は部分的に不飽和のもので、上記で定義した任意の複素環とベンゼン環が縮合されてなる多環式基を含むものを意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい。窒素原子が置換されたものでもよいし置換されていないものでもよい（即ちＮ又はＮＲで、ここでＲはＨ、又は定義がある場合は他の置換基である）。複素環は、安定的な構造にできる任意のヘテロ原子又は炭素原子においてペンダント基に接続されてもよい。得られた化合物が安定的なものである場合に、本明細書に記載の複素環基は炭素又は窒素原子において置換されてもよい。複素環中の窒素原子は所望により四級化されてもよい。なお、複素環でＳとＯ原子の総数が１を超えた場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環でＳとＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。用語「複素環」が使用される場合は、芳香族複素環を含むことが意図される。芳香族複素環の例には、アクリジニル基、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、イミダゾピリジル基、インドレニル基（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インダジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イサチノイル基（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフリル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、イソオキサゾリル基、イソキサゾロピリジル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、フタラジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾピリジル基、オキサゾリジニル基、ペリミジニル基、インドキシル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２−ピロリドニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、キサンテニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル基、クロマニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル基を含むが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール基」は上記で定義した「アリール基」と単環式「ヘテロアリール基」が形成したビアリール基構造（例えば、−フェニルビピリジル−、−フェニルビピリミジニル、−ピリジルビフェニル、−ピリジルビピリミジニル−、−ピリミジニルビフェニル−）をさらに含んでもよく、本発明は、例えば前記複素環を有する縮合環化合物及びスピロ環化合物をさらに含む。
【００７７】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル基」は単環のヘテロシクロアルキル系、又は二環のヘテロシクロアルキル系を意味し、スピロヘテロシクロアルキル基及び架橋ヘテロシクロアルキル基をさらに含む。単環のヘテロシクロアルキル基は３〜８員で少なくとも１つがＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選ばれた飽和又は不飽和である非芳香族の環状アルキル系を意味する。二環のヘテロシクロアルキル系は１つのヘテロシクロアルキル基が１つのフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基に縮合されたものである。
【００７８】
本明細書で使用される用語「架橋シクロアルキル基」は２つ以上の炭素原子を共有する多環式化合物を意味する。二環架橋環状炭化水素及び多環架橋環状炭化水素に分けることができる。前者は２つの脂環が２つ以上の炭素原子を共有することで構成され、後者は３つ以上の環からなる架橋環状炭化水素である。
【００７９】
本明細書で使用される用語「スピロシクロアルキル基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される用語「架橋複素環基」は２つ以上の炭素原子が共有されてなる多環式化合物を意味するもので、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた原子を少なくとも１つ含む。二環架橋複素環及び多環架橋複素環に分けることができる。
【００８１】
本明細書で使用される用語「ヘテロスピロ環基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味するもので、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた原子を少なくとも１つ含む。
【００８２】
本明細書で使用される用語「置換」は少なくとも１つの水素原子が非水素基に置き換えられたことを意味し、ただし正常な原子価が維持され且つ前記置換により安定的な化合物が得られることが条件である。本明細書で使用される「環二重結合」は２つの隣り合う環上原子において形成された二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）を意味する。
【００８３】
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミンである）場合には、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理してこれらの窒素原子をＮ−オキシドに変換することで、本発明のその他の化合物を得ることができる。したがって、窒素原子が表示された又はその保護を求める場合は、本発明の誘導体を得るために、前記窒素及びそのＮ−オキシドの両方が含まれるものである。
【００８４】
変数が化合物の任意の組成又は化学式に１回以上出現する場合には、その都度、互いに関係なく独立的に定義される。したがって、例えば、０〜３個のＲにより置換された基と記載された場合には、前記基は所望により最大３つのＲ基まで置換されてもよく、しかもＲは出現するたびに、それぞれ独立的にＲの定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせにより安定的な化合物を得られる場合にのみ、存在が許容される。
【００８５】
本明細書で使用される用語「患者」は、本発明の方法で治療される生物を意味する。このような生物には哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を非限定的に含むことが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。
【００８６】
本明細書で使用される用語「有効量」は組織、系、動物又はヒトにおいて研究者や臨床医師が期待する生物学的又は医学的応答を引き起こせる薬物もしくは薬剤（本発明の化合物）の量を意味する。また、用語「治療有効量」は、当該量の投与を受けない被験者と比べて、治療効果、治癒、予防効果の改善が見られ、又は疾患、病的状態もしくは副作用の軽減が見られ、又は疾患もしくは病的状態の進行速度の低減が見られるような量を意味する。有効量は特定の製剤又は投与経路に限定されることなく、１回以上に分けて又は１種以上の用量で投与することができる。当該用語には、正常な生理学的機能を増強できる範囲という意味での有効量をさらに含む。
【００８７】
本明細書で使用される用語「治療」には、病的状態、疾患、障害等の改善と認められる任意の効果、例えば、軽減、低減、調節、改善、解消、又は症状の改善が含まれる。
【００８８】
本明細書で使用される用語「薬用」は、合理的な医学的判断では、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応及び／又はその他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味する。
【００８９】
本明細書で使用される用語「薬用担体」は薬用物質、組成物又はビヒクルを意味するもので、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、各種助剤（例えば、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸）又は溶媒封入物質であって、対象化合物を担持しながら特定の器官又は身体の部分から他の器官又は身体の部分に輸送するように機能するものを意味する。各担体は製剤のその他成分に適合し、患者に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００９０】
用語「医薬組成物」は本発明の化合物と、少なくとも１種のその他の薬用担体とを含む組成物を意味する。「薬用担体」は本分野で一般に使用が許容される生物活性剤を動物（具体的には哺乳動物）に送達するための媒体を意味し、投与方法及び剤形の特性によって、アジュバント、賦形剤又はビヒクル、例えば、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、分散剤を含む。
【００９１】
（薬学用語及び医学用語）
本明細書で使用される用語「許容される」は、配合成分又は有効成分は治療対象の健康に一般的に過度の不利な影響がないことを意味する。
【００９２】
本明細書で使用される用語「がん」は、制御できない状態で、しかも特定の条件において転移（拡散）し得る細胞の異常増殖を意味するものである。がんには、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、その他内分泌器官（例えば、甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫））又は血液系腫瘍（例えば、非白血性白血病）を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用される用語「組み合わせて使用」又は類似する用語は、所定の複数種の治療薬物を、同じ又は異なる投与方式で同じ又は異なる時刻に同一の患者に投与することを意味する。
【００９４】
本明細書で使用される用語「増強」又は「増強できる」は、期待される結果は効能が増し又は持続期間が延長されることを意味する。したがって、薬物の治療効果の増強に関する文脈中に使用される場合、用語「増強できる」は薬物がその投与対象において効能を増し又は持続期間を延長させる能力を有することを意味する。本明細書で使用される用語「相乗効果」は、理想的な環境において他の治療薬物の効果を最大限に高められる能力をいう。
【００９５】
用語「免疫疾患」は内因性又は外因性の抗原に対して生じる好ましくない又は有害な反応としての疾患又は症状を意味する。結果的には、一般に細胞の機能障害、破壊もしくは機能不全、又は免疫応答を起こす器官もしくは組織の破壊が生じる。
【００９６】
用語「薬品箱」と「製品包装」は同じ意味である。
【００９７】
用語「被験者」又は「患者」には哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。哺乳動物には、哺乳類（ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、オランウータン、サル）、産業動物（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、家畜（ウサギ、イヌ）、実験動物（げっ歯類、例えば、ラット、マウス、モルモット等）を含むが、これらに限定されない。非哺乳類動物には、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。好ましい一例では、哺乳動物はヒトである。
【００９８】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療手順」又は「療法」には、疾患の症状もしくは状態の緩和、阻害もしくは改善、合併症の発生の阻害、潜在的なメタボリックシンドロームの改善もしくは予防、疾患もしくは症状の発生の阻害（例えば、疾患もしくは症状の進行の制御）、疾患もしくは症状の軽減、疾患もしくは症状の解消、疾患もしくは症状が引き起こす合併症の軽減、疾患もしくは症状に関連する兆候の予防及び／又は治療が含まれる。
【００９９】
本明細書に記載の特定の化合物又は医薬組成物は、投与された後、特定の疾患、症状もしくは状態を改善することができ、特に重症度を軽減し、発症を遅延させ、疾患の進行を遅らせ、又は疾患の持続期間を短縮させることができる。固定用量投与か一時投与に関わらず、連続投与か間欠投与に関わらず、投与による結果と認められる。
【０１００】
（投与経路）
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含むが、これらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。
【０１０１】
ここで、化合物の投与方式というのは全身投与ではなく局所投与である。特定の実施例では、長時間作用型製剤は注入（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与される。また、別の特定の一実施例では、薬物は標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体によって内包されたリポソームにより投与される。このような実施例では、前記リポソームは選択的に特定の器官にガイドされて吸収される。
【０１０２】
（医薬組成物及び用量）
本発明は、１種以上の薬用担体（添加剤）及び／又は希釈剤と配合された治療有効量の１種以上の本発明の化合物と、所望により１種以上の上記のその他治療薬とを含む薬用組成物をさらに提供する。上記の任意の用途に用いるために、任意の適切な方式で、例えば、経口（例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む）、シロップ、乳濁液）、舌下、頬側、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術（例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液））、経鼻（例えば、鼻膜への投与（例えば、吸入スプレー））、局所（例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤）、経直腸（例えば、坐剤）、又は腫瘍内注射により本発明の化合物を投与することができる。また、単独で投与することができるが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて医薬担体を選んで投与する。
【０１０３】
薬用担体は当業者の知識範囲において様々な要因を考慮して調製することができる。このような要因には、配合される活性剤のタイプ及び特性、活性剤を有する組成物の投与対象、組成物の所定の投与経路、適応症を含むが、これらに限定されない。薬用担体は水性と非水性の液体媒体、及び各種の固体と半固体剤形を含む。
【０１０４】
上記の担体には活性剤の他に様々な成分及び添加剤が含まれてもよく、前記その他の成分、例えば、安定活性剤、接着剤等は当業者の知っている各種の要因から製剤に使用される。適切な薬用担体及び担体の選択に関わる要因の説明に関しては複数の文献を参照することができる（例えば、Ａｌｌｅｎ  Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１０５】
なお、本発明の化合物の投与計画は既知の要因、例えば、薬剤の薬力学的特性、投与頻度及び経路、投与対象の生物種、年齢、性別、健康状態、病状及び重量、症状の特徴及び程度、同時に実施する治療の種類、治療頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能及び期待効果によって変わる。一般には、所定の効果が得られるように、各有効成分の１日経口用量は約０．００１ｍｇ／日ないし約１０〜５０００ｍｇ／日であり、約０．０１ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日であることが好ましく、約０．１ｍｇ／日ないし約２５０ｍｇ／日であることが最も好ましい。定速注入投与の場合には、静脈内用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分であることが最も好ましい。本発明の化合物は１日用量を一度に投与し、又は１日用量を２回、３回又は４回に分けて一日中に投与することができる。
【０１０６】
前記化合物は一般に所望の投与経路（例えば、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤）に応じて、且つ一般的な薬学的実験に基づいて適切に選ばれた薬物希釈剤、賦形剤、担体（本明細書では一括して医薬担体と称される）と混合物として投与される。
【０１０７】
投与用剤形（医薬組成物）は約１ｍｇないし約２０００ｍｇの有効成分／用量ユニットを有している。このような医薬組成物には、組成物の総重量に対し、有効成分が一般に約０．１〜９５重量％の割合で存在する。
【０１０８】
経口投与用の典型的なカプセル剤は少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）と、ラクトース（７５ｍｇ）と、ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）とを有する。当該混合物を６０メッシュのスクリーンで選別した後、＃１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１０９】
典型的な注射用製剤の製造方法は以下のとおりである。無菌の状態で少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）をボトルに入れ、無菌の状態で凍結乾燥させて密封する。使用時は、ボトルの内容物を生理食塩水２ｍＬと混合して、注射用製剤を得る。
【０１１０】
本発明には、（単独で又は医薬担体との組み合わせとして）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物が含まれる。所望により、本発明の化合物は単独で使用し、又は本発明のその他化合物と組み合わせて使用し、又は１種以上のその他の治療薬（例えば、抗がん剤もしくはその他の薬学活性物質）と組み合わせて使用することができる。
【０１１１】
選択された投与経路に関係なく、当業者の知っている従来の方法で本発明の化合物（適切な水和物でもよい）及び／又は本発明の医薬組成物を薬用用量で配合する。
【０１１２】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを調整することで、特定の患者に期待される治療応答、組成及び投与方式を効果的に実現でき、且つ患者に毒性がない有効成分の量を得る。
【０１１３】
用量レベルは、使用される本発明の化合物、そのエステル、塩又はアミドの活性、投与経路、投与期間、使用される化合物の代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、使用される化合物と組み合わせて投与されるその他の薬物、化合物及び／又は物質、治療患者の年齢、性別、体重、状態、基本健康状態及び病歴等医学分野での多くの既知の要因により決定される。
【０１１４】
当業者である医師又は獣医は、有効量の医薬組成物を容易に決定及び処方することができる。例えば、所望の治療効果を達成するために、医師又は獣医は目標レベルより低い量の本発明の化合物を含む医薬組成物から、期待効果が出現するまで段階的に用量を増やすことができる。一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は治療効果を達成するために最低限の化合物の用量である。当該有効用量は一般に上記の要因により決定される。一般に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内又は皮下用量の範囲は約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。必要があれば、１日有効用量の活性化合物は２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の分割用量で１日中に適切な間隔で投与することができ、所望により、単位剤形で投与することができる。本発明のいくつかの実施形態では、薬物は１日１回で投与される。
【０１１５】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、薬物製剤（組成物）として化合物を投与することが好ましい。
【０１１６】
（薬品箱／製品包装）
ここで、上記の適応症を治療するために使用される薬品箱／製品包装を説明する。これらの薬品箱は輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成されてもよく、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割して、１種以上の容器（例えば、バイアル、試験管等）を収容することでき、各容器には前記方法に係る１種の成分が含まれる。適切な容器にはボトル、バイアル、注射器、試験管等を含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチック等の材料から製造される。
【０１１７】
例えば、容器には１種以上の前記化合物が含まれてもよく、化合物は薬物の成分として存在してもよいし、本明細書に記載の他の成分との混合物として存在してもよい。容器に１つの無菌送出口が設けられてもよい（例えば、容器は、栓の部分を皮下注射器の針先で穿破できる点滴静脈注射用薬剤バッグ又はボトルである）。このような製品包装は化合物、及び本明細書に記載の使用方法の説明、ラベル又はマニュアルを備えてもよい。
【０１１８】
典型的な製品包装は１種以上の容器を含み、販売上及び化合物の使用上の要求事項を満たすように、各容器に１種以上の材料（例えば、試薬、濃縮された母液、及び／又は機器）が含まれる。これらの材料、例えば、バッファ、希釈剤、フィルタ、針先、注射器、輸送装置、バッグ、容器、ボトル及び／又は試験管は内容リスト及び／又は取扱い説明書とともに提供され、内部の包装にも取扱い説明書が提供される。説明として提供される内容は、漏れなく提供されなければならない。
【０１１９】
ラベルは容器に貼り付けられ、又は容器に関連付けられるように設置される。ラベルが容器に設置される場合は、文字、数字又はその他の特徴が容器に貼り付けられ、成形され、刻印されることである。また、ラベルは例えば、製品の説明として、複数種の容器を含むコンテナーボックス又は配送箱内に設置されてもよい。ラベルは内容物の特定の治療用途を示すものである。また、上記の方法で説明されるように、ラベルは内容物の使用方法を示すものであってもよい。
【０１２０】
本明細書で説明される全ての特徴（特許請求の範囲、要約書及び図面の全てを含む）、及び／又は任意の方法もしくは手順に関連する全てのステップは、一つの組み合わせで一部の特徴もしくはステップが互いに矛盾するものでなければ、いずれも任意の組み合わせとして存在することができる。
【０１２１】
本発明に係る上記の特徴、又は実施例に係る特徴は任意に組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての特徴は適切な組成物の形態で提供されることが可能で、明細書に記載の各特徴は、同一の、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特段の説明がない限り、記載された特徴は均等な又は類似する特徴の一例に過ぎない。
【０１２２】
次に、特定の実施例と結び付けて、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく本発明の説明に過ぎない。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨する条件で行われる。特段の説明がない限り、パーセンテージ、割合、比率、部数はいずれも重量に基づく。
【０１２３】
本発明では、重量体積百分率を示す時に使用される単位は当業者の知っている事項であり、例えば、１００ｍＬの溶液中の溶質の重量を意味する。特段の定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はいずれも当業者が一般に理解している意味のものである。また、記載された内容に類似する又は均等な方法及び材料はいずれも本発明の方法に用いることができる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は例示的なものに過ぎない。
【０１２４】
本発明の好ましい例として、下記の化合物が提供され、ただしこれらに限定されない。
【０１２５】
【表２−１】
2021534250.tif 000028
【表２−２】
2021534250.tif 000029
【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【０１２６】
（実施例）
合成手順が示されない中間体は、市販品である（例えば、シグマーアルドリッチ社やＡｌｆａ社の製品）。
【０１２７】
（一般合成手順）
市販試薬を使用する場合は精製が不要である。室温とは２０〜２７℃である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはブルカー社製の核磁気共鳴装置を用いて５００ＭＨｚにおいて記録される。化学シフト値、即ちδ値は、百万分率で示す。次の略号はＮＭＲ信号の多重度を示し、ｓは一重線、ｂｒ  ｓは幅広線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線である。スピン結合定数はＪ値で示し、単位はＨｚである。ＮＭＲ及び質量分析の結果はバックグラウンドに基づいて補正される。クロマトグラフィーとは窒素加圧（フラッシュクロマトグラフィー）において１００メッシュのシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーである。反応を監視するために用いるＴＬＣとは、特定の移動相及びメルク社製のシリカゲルＦ２５４を固定相として行われるＴＬＣである。
【０１２８】
（実施例１）
ベンジル（Ｓ）−（３−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）カルバメート
【化７】
2021534250.tif 000047
化合物１の合成手順は以下のとおりである。
【化８】
2021534250.tif 000048
【０１２９】
ステップ１で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン（化合物１ａ、２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴下でクロロホルム酸イソブチル（１０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴下で３０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に水（３ｍＬ）を滴加し、引き続き氷浴下で２時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油性液体の化合物１ｂ（２０ｇ）を得る。収率は８３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
ステップ２で、化合物１ｂ（２０ｇ、５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、溶媒を回転蒸発して、無色の油性液体の化合物１ｃ（１３ｇ）を得る。収率は９３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
ステップ３で、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物１ｄ、１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴下で硝酸（５０ｍＬ）を滴加し、氷浴下で反応混合物を３時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物を徐々に氷水に注入し、酢酸エチルで水相を抽出し（３００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の固体の化合物１ｅ（１５ｇ）を得る。収率は８２％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３２】
ステップ４で、化合物１ｅ（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴下で塩化オキサリル（１３．７ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴下で反応混合物を３０分間攪拌した後、８０℃に上げて２時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物を氷水にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（２５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体の化合物１ｆ（１１．３ｇ）を得る。収率は６９％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
ステップ５で、化合物１ｆ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｃ（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）をこの順に加える。６０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の油性液体の化合物１ｇ（６．１ｇ）を得る。収率は５７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ステップ６で、化合物１ｇ（６ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で反応混合物を２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物１ｈ（４．７ｇ）を得る。収率は８２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，６Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３５】
ステップ７で、化合物１ｈ（４．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加える。ハイドロサルファイトナトリウム（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き室温下で３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物１ｉ（３．８ｇ）を得る。収率は８７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
ステップ８で、化合物１ｉ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（５．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、層化後に抽出し、引き続き酢酸エチル（１００ｍＬ）で水相を２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物１ｊ（３．５ｇ）を得る。収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ステップ９で、化合物１ｊ（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で徐々に３０％過酸化水素（１２ｍＬ）を滴加し、室温に上げて３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体の化合物１ｋ（２．８ｇ）を得る。収率は７６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ステップ１０で、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（１．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をこの順に加え、反応混合物を室温下で３０分間攪拌する。さらに化合物１ｋ（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を５時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせて濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物１（２．６ｇ）を得る。収率は７０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，８Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３９】
（実施例２）
ベンジル（Ｒ）−（３−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）カルバメート
【化９】
2021534250.tif 000049
化合物２の合成手順は以下のとおりである。
【化１０】
2021534250.tif 000050
【０１４０】
ステップ１で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−オルニチン（化合物２ａ、２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴下でクロロホルム酸イソブチル（１０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴下で３０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に水（３ｍＬ）を滴加し、引き続き氷浴下で２時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油性液体の化合物２ｂ（２２ｇ）を得る。収率は９１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ステップ２で、化合物２ｂ（２２ｇ、５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（７５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を濃縮して、無色の油性液体の化合物２ｃ（１３．５ｇ）を得る。収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ステップ３で、化合物１ｆ（５．３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、化合物２ｃ（１３．４ｇ、５３ｍｍｏｌ））、炭酸カリウム（７．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）をこの順に加える。６０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性液体の化合物２ｄ（６．９ｇ）を得る。収率は６３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ステップ４で、化合物２ｄ（６．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１０．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で反応混合物を２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物２ｅ（４．４ｇ）を得る。収率は６７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ステップ５で、化合物２ｅ（４．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（９．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き室温下で３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物２ｆ（３．５ｇ）を得る。収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ステップ６で、化合物２ｆ（３．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（５．０５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、層化後に抽出し、引き続き酢酸エチル（１００ｍＬ）で水相を２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物２ｇ（３．４ｇ）を得る。収率は９１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ステップ７で、化合物２ｇ（３．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で徐々に３０％過酸化水素（１２ｍＬ）を滴加し、室温に上げて３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物２ｈ（２．７ｇ）を得る。収率は７６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ステップ８で、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（１．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をこの順に加え、反応混合物を室温下で３０分間攪拌する。さらに化合物２ｈ（２．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を５時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（３５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物２（２．８ｇ）を得る。収率は７７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，８Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４８】
（実施例３）
２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１１】
2021534250.tif 000051
化合物３の合成手順は以下のとおりである。
【化１２】
2021534250.tif 000052
【０１４９】
ステップ１で、４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（化合物１ｆ、１０．０ｇ、４９．８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、室温下で２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（化合物３ａ、２６．２１ｇ、２４９．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４．３７ｇ、７４．７９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃下で７時間攪拌する。水（４００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（３×３００ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物３ｂ（８ｇ）を得る。収率は６４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．３［２Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
ステップ２で、化合物３ｂ（８ｇ、３１．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．８５ｇ、９６．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で徐々に３０％過酸化水素（５．４６ｇ、４８．１５ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を５０℃下で２時間攪拌した後、室温に冷却する。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物３ｃ（８ｇ）を得る。収率は８９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
ステップ３で、化合物３ｃ（８ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（８．１５ｇ、１１９．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３．５４ｇ、８９．８１ｍｍｏｌ）をこの順に加える。０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。その後、水（３００ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で有機相を洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物３ｄ（５．６ｇ）を得る。収率は４９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
ステップ４で、化合物３ｄ（２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、数回に分けて亜鉛粉（２．７４ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で反応混合物を１時間反応させる。珪藻土で濾過して未反応の亜鉛粉を除去し、酢酸エチルでケーキを洗浄する（５０ｍＬ×３）。減圧濃縮してほとんどの溶媒を除去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で濃縮液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で有機相を洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体の化合物３ｅ（粗生成物、１．８ｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ステップ５で、化合物３ｅ（１．８ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、数回に分けて臭化シアン（２．７８ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱して２時間反応させる。室温に冷却した後、反応液を濃縮して、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整する。酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体の化合物３ｆ（１．７ｇ）を得る。２つのステップの収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１０Ｈ），０．０２−−０．０３（ｍ，４Ｈ），−０．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
ステップ６で、化合物３ｆ（１．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、１−エチル３−メチル−１−ヒドロピラゾール−５−カルボン酸（９９０．５３ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３．０５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をこの順に加える。６０℃下で２時間反応させた後、反応を停止して、室温に冷却する。水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物３ｇ（１．７５ｇ）を得る。収率は８５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ７で、化合物３ｇ（９９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃下でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．４３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加える。０℃下で３時間反応した後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物３（６９３ｍｇ）を得る。収率は９０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】
（実施例４）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）カルバメート
【化１３】
2021534250.tif 000053
化合物４の合成手順は以下のとおりである。
【化１４】
2021534250.tif 000054
【０１５７】
ステップ１で、化合物１（２．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を臭化水素酸−酢酸溶液（５０ｍＬ）に加え、室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、濾過して、ジエチルエーテルでケーキを洗浄した後（３０ｍＬ×３）、ケーキを乾燥して、白色の固体の化合物４ａ（１．８ｇ）を得る。収率は９６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ステップ２で、化合物４ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物４（４０ｍｇ）を得る。収率は６４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
（実施例５）
エチル（Ｅ）−３−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）アクリレート
【化１５】
2021534250.tif 000055
化合物５の合成手順は以下のとおりである。
【化１６】
2021534250.tif 000056
【０１６０】
ステップ１で、化合物３（１００ｍｇ、０．２５μｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃下で数回に分けてＤＭＰ（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させる。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物の化合物５ａを得、直接次のステップに使用する。
【０１６１】
ステップ２で、化合物５ａ（粗生成物）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃下で数回に分けて（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間反応させる。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対し逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、白色の固体の化合物５（１３ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は１１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
（実施例６）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）エチル）カルバメート
【化１７】
2021534250.tif 000057
化合物６の合成手順は以下のとおりである。
【化１８】
2021534250.tif 000058
【０１６３】
ステップ１で、４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（化合物１ｆ、４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び化合物６ａ（１０ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で２４時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、ソリッドシリコーンパッドで反応物を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮し、残留物に対しカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物６ｂ（４．３ｇ）を得る。収率は５４．４％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ステップ２で、化合物６ｂ（４．３ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で水素化ホウ素リチウム（３５４ｍｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に上げて３０分間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。０℃下で徐々に塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、反応系に気泡がなくなると、水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和ブライン溶液で有機相を３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物からサンプルを調製してカラムに通して化合物６ｃ（２．３ｇ）を得る。収率は５７．５％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ステップ３で、化合物６ｃ（２．３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、温度を７０℃に上げて一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却する。シリカゲルで反応系を濾過して、ジクロロメタンでリンスし、濾液を濃縮して、褐色の油性物の化合物６ｄ（２ｇ）を得る。収率は９０％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ステップ４で、化合物６ｄ（２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（５．７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加し、３０分間後にＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和ブライン溶液で有機相を３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物６ｅ（５３０ｍｇ）を得る。収率は３０％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ステップ５で、化合物６ｅ（５３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（５５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体の化合物６ｆ（５５０ｍｇ）を得る。収率は９６．２％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１６８】
ステップ６で、化合物６ｆ（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６７ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、原料を加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。水（２０ｍＬ）で反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、飽和ブライン溶液で有機相を３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物６ｇ（７００ｍｇ）を得る。収率は９０％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ステップ７で、化合物６ｇ（２０ｍｇ、４１．７１μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、０℃下でＮａＯＨ（５ｍｇ、１２５．１２μｍｏｌ）を加えた後、徐々にＨ２Ｏ２（水中３０％ｗｔ、０．２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温に上げて３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６（６．８ｍｇ）を得る。収率は３２．８％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，８．７Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
（実施例７）
（Ｓ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（２−（２−フェノキシアセトアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１９】
2021534250.tif 000059
化合物７の合成手順は以下のとおりである。
【化２０】
2021534250.tif 000060
【０１７１】
ステップ１で、化合物６（５３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−ジオキサン溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）を滴加し、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮して、淡黄色の固体の化合物７ａ（４３０ｍｇ）を得る。収率は９３％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ステップ２で、化合物７ａ（５０ｍｇ、１１５．２４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、フェノキシ酢酸（１７．５ｍｇ、１１５．２４μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．１ｍｇ、１２６．７６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．２ｍｇ、１２６．７６μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５ｍｇ、３４５．７１μｍｏｌ）をこの順に加え、原料を加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物７（１３．８ｍｇ）を得る。収率は２２．５３％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
（実施例８）
ピリジン−３−イルメチル（Ｓ）−（２−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）エチル）カルバメート
【化２１】
2021534250.tif 000061
化合物８の合成手順は以下のとおりである。
【化２２】
2021534250.tif 000062
【０１７４】
ステップ１で、ＣＤＩ（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、化合物８ａ（１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴加し、滴加完了後、室温下で２時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。水（３０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、ジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬ×２）、飽和ブライン溶液で有機相を３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物からサンプルを調製してカラムに通して、白色の固体の化合物８ｂ（１．２ｇ）を得る。収率は６４％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ステップ２で、化合物７ａ（３０ｍｇ、６９．１４μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（２１ｍｇ、２０７．４３μｍｏｌ）、ＤＢＵ（２１ｍｇ、１３８．２８μｍｏｌ）及び化合物８ｂ（２８．１ｍｇ、１３８．２８μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液をこの順に加え、５０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物８（１２．６ｍｇ）を得る。収率は３４．２２％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７６】
（実施例９）
ピリジン−２−イルメチル（Ｓ）−（２−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）エチル）カルバメート
【化２３】
2021534250.tif 000063
化合物９の合成手順は以下のとおりである。
【化２４】
2021534250.tif 000064
【０１７７】
ステップ１で、ＣＤＩ（７５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物９ａ（５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴加し、滴加完了後、室温下で２時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。水（２０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×２）、飽和ブライン溶液で有機相を３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物から淡黄色の油性物の化合物９ｂ（５６０ｍｇ）を得る。収率は６０％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ステップ２で、化合物７ａ（４０ｍｇ、９２．１９μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（２８ｍｇ、２７６．５７μｍｏｌ）、ＤＢＵ（２８ｍｇ、１８４．３８μｍｏｌ）及び化合物９ｂ（３７．５ｍｇ、１８４．３８μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液をこの順に加え、５０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物９（７．５ｍｇ）を得る。収率は１５．２８％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．３Ｈｚ，４Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７９】
（実施例１０）
ピリジン−４−イルメチル（Ｓ）−（２−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）エチル）カルバメート
【化２５】
2021534250.tif 000065
化合物１０の合成手順は以下のとおりである。
【化２６】
2021534250.tif 000066
【０１８０】
ステップ１で、ＣＤＩ（７５０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１０ａ（５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴加し、滴加完了後、室温下で２時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。水（２０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×２）、飽和ブライン溶液で有機相を３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油性物の化合物１０ｂ（５１０ｍｇ）を得る。収率は５４．６％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップ２で、化合物７ａ（４０ｍｇ、９２．１９μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（２８ｍｇ、２７６．５７μｍｏｌ）、ＤＢＵ（２８ｍｇ、１８４．３８μｍｏｌ）及び化合物１０ｂ（３７．５ｍｇ、１８４．３８μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液をこの順に加え、５０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物１０（１３ｍｇ）を得る。収率は２６．５％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，１５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝３５．７，１８．７Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１１）
２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化２７】
2021534250.tif 000067
化合物１１の合成手順は以下のとおりである。
【化２８】
2021534250.tif 000068
【０１８３】
ステップ１で、化合物１ｆ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（３０４．６ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６１．４ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）をこの順に加え、原料を加え終えたら７０℃下で２時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物１１ａ（５２０ｍｇ）を得る。収率は９２．８％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
ステップ２で、化合物１１ａ（５２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で一晩反応させ、ＴＬＣにより一部原料が残ったことを確認したら、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体の化合物１１ｂ（１７０ｍｇ）を得る。収率は３６％、純度は１００％である。
【０１８５】
ステップ３で、化合物１１ｂ（１７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒（５：１、１２ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を加え、その後、ハイドロサルファイトナトリウム（４３３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加し、原料を加え終えたら室温下で３０分間攪拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応液を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×５）、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、ピンク色の固体の化合物１１ｃ（１０８ｍｇ）を得る。収率は７４．４％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップ４で、化合物１１ｃ（１０８ｍｇ、６１６．４８μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（０．４Ｍのジオキサン溶液、１．７ｍＬ、６７８．１３μｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、ＤＣＣ（１４０ｍｇ、６７８．１２μｍｏｌ）を前記反応液に加え、８０℃下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が完全に反応したことを確認する。直接、反応液を濃縮して、粗生成物として赤色の油性物の化合物１１ｄ（２００ｍｇ）を得、直接次のステップに使用する。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ステップ５で、化合物１１ｄ（２００ｍｇ、粗生成物）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（７１．４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で徐々に３０％過酸化水素（１ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、６０℃下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、徐々に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を滴加した後、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×５）、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、ピンク色の固体の化合物１１（５０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１２）
（Ｅ）−２−（１−エチル−３−メチル−４−（３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化２９】
2021534250.tif 000069
化合物１２の合成手順は以下のとおりである。
【化３０】
2021534250.tif 000070
【０１８９】
ステップ１で、化合物１ｆ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｌ−アミノプロパノール（３７４．５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６１．４ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）をこの順に加え、原料を加え終えたら７０℃下で一晩反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物１２ａ（５５０ｍｇ）を得る。収率は９２％、純度は１００％である。
【０１９０】
ステップ２で、化合物１２ａ（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物から黄色の固体の化合物１２ｂ（３９０ｍｇ）を得る。収率は７７．３８％、純度は１００％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９１】
ステップ３で、化合物１２ｂ（３９０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒（５：１、２４ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（８ｍＬ）を加えた後、ハイドロサルファイトナトリウム（９２９ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間攪拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応液を飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×５）、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、ピンク色の固体の化合物１２ｃ（２００ｍｇ）を得る。収率は５９．４％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップ４で、化合物１２ｃ（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（０．４Ｎのジオキサン溶液、３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、前記反応液にＤＣＣ（２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が完全に反応したことを確認する。直接反応液を濃縮して、粗生成物として赤色の油性物の化合物１２ｄ（３５０ｍｇ）を得、直接次のステップに使用する。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ステップ５で、化合物１２ｄ（３５０ｍｇ、粗生成物）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１０２．７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で徐々に３０％過酸化水素（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、６０℃に上げて３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、徐々に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を滴加した後、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×５）、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、ピンク色の固体の化合物１２（１３０ｍｇ）を得る。収率は４１．２１％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１３）
ベンジル（Ｓ）−（２−（７−シアノ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）エチル）カルバメート
【化３１】
2021534250.tif 000071
化合物１３の合成手順は以下のとおりである。
【化３２】
2021534250.tif 000072
【０１９５】
ステップ１で、化合物６ｇ（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−ジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を滴加し、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、黄土色の固体の化合物１３ａ（６１０ｍｇ）を得る。収率は１００％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ステップ２で、化合物１３ａ（３００ｍｇ、７２１．３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、Ｎ−カルボベンゾキシオキシコハク酸イミド（１９８ｍｇ、７９３．５１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体の化合物１３（２１０ｍｇ）を得る。収率は５６．７％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，７Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝２８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
（実施例１４）
ベンジル（Ｓ）−（２−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）エチル）カルバメート
【化３３】
2021534250.tif 000073
化合物１４の合成手順は以下のとおりである。
【化３４】
2021534250.tif 000074
【０１９８】
ステップ１で、化合物１３（４０ｍｇ、７７．８９μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（９ｍｇ、２３３．６７μｍｏｌ）を加え、０℃下で徐々に３０％過酸化水素（０．６ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、０℃下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物１４（１４ｍｇ）を得る。収率は３４％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，８Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】
（実施例１５）
（Ｓ）−３−（２−シンナムアミドエチル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化３５】
2021534250.tif 000075
化合物１５の合成手順は以下のとおりである。
【化３６】
2021534250.tif 000076
【０２００】
ステップ１で、ケイ皮酸（１８ｍｇ、１２５．８μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、１２５．８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．８ｍｇ、１２５．８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８．１ｍｇ、３７７μｍｏｌ）をこの順に加える。室温下で１時間反応させた後、化合物７ａ（５０ｍｇ、１２５．８μｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物１５（６．８ｍｇ）を得る。純度は９９％、収率は７％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１６）
（Ｒ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化３７】
2021534250.tif 000077
化合物１６の合成手順は以下のとおりである。
【化３８】
2021534250.tif 000078
【０２０２】
ステップ１で、化合物１ｆ（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１６ａ（３７４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をこの順に加え、７０℃下で６時間反応させる。室温に冷却した後、珪藻土で反応液を濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、濃縮して粗生成物１６ｂ（５２０ｍｇ）を得る。純度は８６％である。直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ステップ２で、化合物１６ｂ（５２０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で６時間反応させる。室温に冷却した後、珪藻土で反応液を濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、濃縮して粗生成物１６ｃ（４４０ｍｇ）を得る。純度は７７％である。直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ３で、化合物１６ｃ（４４０ｍｇ、粗生成物）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉（６５２ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。珪藻土で反応液を濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物１６ｄ（２００ｍｇ）を得る。純度は９５％で、３つのステップの収率は４２％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ４で、化合物１６ｄ（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（０．４Ｍのジオキサン溶液、３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。珪藻土で反応液を濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、濃縮して粗生成物１６ｅ（２４０ｍｇ）を得る。純度は８２％である。直接次のステップに使用する。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ５で、化合物１６ｅ（１２０ｍｇ、粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を滴加する。室温下で３０分間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより分離して、化合物１６（４８ｍｇ）を得る。純度は９９％で、２つのステップの収率は２４％である。
ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１７）
ベンジル（Ｓ）−（４−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）ブチル）カルバメート
【化３９】
2021534250.tif 000079
化合物１７の合成手順は以下のとおりである。
【化４０】
2021534250.tif 000080
【０２０８】
ステップ１で、化合物１ｆ（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、化合物１７ａ（１６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で２４時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、シリコーンパッドで反応液を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、黄色の油性物の化合物１７ｂ（８．２ｇ）を得る。収率は６３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ステップ２で、化合物１７ｂ（４．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９．０８ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）を加える。窒素保護下で７０℃で６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応系を濾過し、濃縮して、粗生成物１７ｃ（３．９ｇ）を得る。純度は６８％である。直接次のステップに使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ３で、化合物１７ｃ（３．９ｇ、ステップ２の反応で得る）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（５．５ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後にＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、淡黄色の固体の化合物１７ｄ（１．２ｇ）を得る。２つのステップの収率は３４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ステップ４で、化合物１７ｄ（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（３３３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させた後、ＤＣＣ（３７９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、６時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。珪藻土で反応液を濾過して、酢酸エチルでケーキを洗浄し（１０ｍＬ×３）、濾液を濃縮して、粗生成物１７ｆ（９７０ｍｇ）を得る。純度は６１％である。更なる精製をせず、直接次のステップに使用する。
【０２１２】
ステップ５で、粗生成物１７ｆ（７００ｍｇ、ステップ４の反応で得る）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で徐々に３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を滴加し、３０分間後、反応が完了する。反応液に対し液相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１７（４００ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１８）
ピリジン−３−イルメチル（Ｓ）−（４−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）ブチル）カルバメート
【化４１】
2021534250.tif 000081
化合物１８の合成手順は以下のとおりである。
【化４２】
2021534250.tif 000082
【０２１４】
ステップ１で、化合物１７（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、臭化水素酸−酢酸溶液（３０ｗｔ％、１ｍＬ）を加える。３０分間後、完全に反応し、反応系にジエチルエーテルを加え、白色の固体が析出したら、吸引濾過し、ケーキを乾燥して白色の固体の化合物１８ａ（３２０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ２で、化合物１８ａ（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物８ｂ（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、５０℃下で反応系を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し分取液体ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の生成物１８（２９ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．５  ａｎｄ  １．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１９）
ピリジン−２−イルメチル（Ｓ）−（４−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）ブチル）カルバメート
【化４３】
2021534250.tif 000083
化合物１９の合成手順は以下のとおりである。
【化４４】
2021534250.tif 000084
【０２１７】
ステップ１で、化合物１８ａ（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物９ｂ（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、５０℃下で反応系を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し分取液体ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の生成物１９（２６ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１８】
（実施例２０）
ピリジン−４−イルメチル（Ｓ）−（４−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）ブチル）カルバメート
【化４５】
2021534250.tif 000085
化合物２０の合成手順は以下のとおりである。
【化４６】
2021534250.tif 000086
【０２１９】
ステップ１で、化合物１８ａ（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物１０ｂ（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、５０℃下で反応系を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し分取液体ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の生成物２０（３８ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２０】
（実施例２１）
２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化４７】
2021534250.tif 000087
化合物２１の合成手順は以下のとおりである。
【化４８】
2021534250.tif 000088
【０２２１】
ステップ１で、化合物１ｆ（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８８９ｍｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、原料を加え終えたら７０℃下で一晩反応させる。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して化合物２１ａ（１．２ｇ）を得る。収率は９５％である。
【０２２２】
ステップ２で、化合物２１ａ（１．２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４．６３ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して化合物２１ｂ（１．０ｇ）を得る。収率は９０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ３で、化合物２１ｂ（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒（５：１、２４ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、その後、ハイドロサルファイトナトリウム（４．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間攪拌する。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×５）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、白色の固体の化合物２１ｃ（３６０ｍｇ）を得る。収率は３７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ４で、化合物２１ｃ（３６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、４．４２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、前記反応液にＤＣＣ（３６５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して化合物２１ｄ（３６０ｍｇ）を得る。収率は５５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ステップ５で、化合物２１ｄ（３６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で徐々に３０％過酸化水素（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、６０℃下で３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、徐々に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を滴加した後、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×５）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物２１（７２ｍｇ）を得る。収率は１９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２６】
（実施例２２）
（Ｓ）−１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化４９】
2021534250.tif 000089
化合物２２の合成手順は以下のとおりである。
【化５０】
2021534250.tif 000090
【０２２７】
ステップ１で、化合物１ｆ（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−３−アミノ−１−ブタノール（８８９ｍｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、原料を加え終えたら７０℃下で一晩反応させる。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して化合物２２ａ（１．２ｇ）を得る。収率は９５％である。
【０２２８】
ステップ２で、化合物２２ａ（１．２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４．６３ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して化合物２２ｂ（１．１ｇ）を得る。収率は９９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ３で、化合物２２ｂ（１．１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加えた後、ハイドロサルファイトナトリウム（４．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間攪拌する。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×５）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、白色の固体の化合物２２ｃ（２００ｍｇ）を得る。収率は２１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ４で、化合物２２ｃ（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、２．４５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、前記反応液にＤＣＣ（２０３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより中間体が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して化合物２２ｄ（２００ｍｇ）を得る。収率は５６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ５で、化合物２２ｄ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で徐々に３０％過酸化水素（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、６０℃下で３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、徐々に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を滴加した後、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×５）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対し逆相分取ＨＰＬＣにより分離することで精製して、白色の固体の化合物２２（６４ｍｇ）を得る。収率は３０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２３２】
（実施例２３）
（Ｓ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化５１】
2021534250.tif 000091
化合物２３の合成手順は以下のとおりである。
【化５２】
2021534250.tif 000092
【０２３３】
ステップ１で、化合物１ｆ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、化合物２３ａ（５１４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、炭酸セシウム（２．４３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、引き続き７０℃下で攪拌し（約２時間）、ＴＬＣにより中間体が反応が完了したことを確認したら、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、酢酸エチルでケーキをリンスし、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、赤色の固体の化合物２３ｂ（５１７ｍｇ）を得る。収率は８４％である。
【０２３４】
ステップ２で、化合物２３ｂ（５１７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１．８２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、濃縮してメタノールを除去し、次に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、回転蒸発して、淡黄色の固体の化合物２３ｃ（４１４ｍｇ）を得る。収率は９１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ３で、化合物２３ｃ（４１４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、４．８ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認する。ＤＣＣ（３９４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物が生成したことを確認したら、反応液を濃縮して、粗生成物として褐色の油性液体の化合物２３ｄ（９９０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．６［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋。
【０２３６】
ステップ４で、化合物２３ｄ（１５５ｍｇ、ステップ３の反応で得る）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に３０％過酸化水素（０．６ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、５０℃下で３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液を濾過し、濾液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物２３（３８ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３７】
（実施例２４）
（Ｓ）−３−ベンジル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化５３】
2021534250.tif 000093
化合物２４の合成手順は以下のとおりである。
【化５４】
2021534250.tif 000094
【０２３８】
ステップ１で、化合物１ｆ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、化合物２４ａ（７５４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で反応させる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、炭酸セシウム（２．４３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、引き続き７０℃下で攪拌し（約２時間）、ＴＬＣにより中間体が反応が完了したことを確認したら、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、ジクロロメタンでリンスし、液体がなくなるまで濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、赤色の固体の化合物２４ｂ（５７０ｍｇ）を得る。収率は７３％である。
【０２３９】
ステップ２で、化合物２４ｂ（５７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１．６８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、濃縮してメタノールを除去し、次に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、飽和ブライン溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、淡黄色の固体の化合物２４ｃ（４３１ｍｇ）を得る。収率は８５％である。
【０２４０】
ステップ３で、化合物２４ｃ（４３１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、４．０ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＤＣＣ（３３５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物が生成したことを確認したら、反応液に対し回転蒸発して、粗生成物として褐色の油性液体の化合物２４ｄ（８２０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる処理をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２４１】
ステップ４で、化合物２４ｄ（１１８ｍｇ、ステップ３の反応で得る）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、温度を５０℃に上げて、徐々に３０％過酸化水素（０．６ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、５０℃下で３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液を濾過し、濾液に対し酸性逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物２４（２２ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は２１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４２】
（実施例２５）
（Ｓ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化５５】
2021534250.tif 000095
化合物２５の合成手順は以下のとおりである。
【化５６】
2021534250.tif 000096
【０２４３】
ステップ１で、化合物２５ａ（４ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの塩酸ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌する。反応系を濃縮して溶媒を除去し、残留物に石油エーテル（２０ｍＬ）を加え、攪拌して白色の固体が生成したら、濾過し、ケーキを乾燥して、白色の固体の化合物２５ｂ（１．８ｇ）を得る。収率は６５％である。
【０２４４】
ステップ２で、化合物１ｆ（１．３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、化合物２５ｂ（１．８ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６９ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で一晩反応させる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、ジクロロメタンでリンスし、濾液に対し回転蒸発して、黄色の固体の化合物２５ｃ（１．６ｇ）を得る。収率は９２％である。
【０２４５】
ステップ３で、化合物２５ｃ（１．６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３．９ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で３時間反応させる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、濾過して炭酸セシウムを除去し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、黄色の固体の化合物２５ｄ（１．３ｇ）を得る。収率は８８％である。
【０２４６】
ステップ４で、化合物２５ｄ（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１．４８ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させ、反応液が黄色からピンク色に変わる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液に対し回転蒸発して、赤色の固体の化合物２５ｅ（５１０ｍｇ）を得る。収率は８３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ５で、化合物２５ｅ（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、２．５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認する。ＤＣＣ（２０９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物が生成したことを確認する。直接、反応液を濃縮して、粗生成物として赤色の油性物の化合物２５ｆ（３００ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２４８】
ステップ６で、化合物２５ｆ（３００ｍｇ、ステップ５の反応で得る）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（８７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５分間攪拌し、徐々に３０％過酸化水素（１．５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液を濾過し、濾液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物２５（１１７ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は３２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５  ａｎｄ  ３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
（実施例２６）
（Ｓ）−３−エチル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化５７】
2021534250.tif 000097
化合物２６の合成手順は以下のとおりである。
【化５８】
2021534250.tif 000098
【０２５０】
ステップ１で、化合物２６ａ（４４４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８６１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、引き続き７０℃下で２時間攪拌する。ＴＬＣにより中間体が完全に反応したことを確認する。室温に冷却し、濾過して固体を除去し、ジクロロメタンでリンスし、濾液を濃縮して、黄色の固体の化合物２６ｂ（５００ｍｇ）を得る。更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２５１】
ステップ２で、化合物２６ｂ（５００ｍｇ、ステップ１の反応で得る）をメタノール（２０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１．４９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、溶媒を除去して、赤色の固体の化合物２６ｃ（２５０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２５２】
ステップ３で、化合物２６ｃ（２５０ｍｇ、ステップ２の反応で得る）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、３．４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＤＣＣ（２７９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物が生成したことを確認したら、濃縮し、溶媒を除去して、粗生成物として褐色の油性物の化合物２６ｄ（４００ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２５３】
ステップ４で、化合物２６ｄ（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５分間攪拌し、徐々に３０％過酸化水素（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液を濾過し、濾液に対し酸性逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物２６（１４５ｍｇ）を得る。４つのステップの収率は１５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５４】
（実施例２７）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化５９】
2021534250.tif 000099
化合物２７の合成手順は以下のとおりである。
【化６０】
2021534250.tif 000100
【０２５５】
ステップ１で、化合物２７ａ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（５１４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８６１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、引き続き７０℃下で２時間攪拌し、ＴＬＣにより中間体が完全に反応したことを確認する。室温に冷却し、濾過して固体を除去し、ジクロロメタンでリンスし、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、黄色の固体の化合物２７ｂ（５５０ｍｇ）を得る。収率は８９％である。
【０２５６】
ステップ２で、化合物２７ｂ（５５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１．５５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、溶媒を除去して、赤色の固体の化合物２７ｃ（２５０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２５７】
ステップ３で、化合物２７ｃ（２５０ｍｇ、ステップ２の反応で得る）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、３．２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＤＣＣ（２６１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物が生成したことを確認したら、溶媒を回転蒸発して、粗生成物として赤色の油性物の化合物２７ｄ（３９０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２５８】
ステップ４で、化合物２７ｄ（３９０ｍｇ、ステップ３の反応で得る）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１２３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５分間攪拌し、徐々に３０％過酸化水素（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濾過し、濾液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物２７（１００ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は１２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。
【０２５９】
（実施例２８）
２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３Ｈ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザスピロ［アセナフチレン−４，１’−シクロプロパン］−１，２ａ１（５ａ），６，８−テトラエン−７−カルボキサミド
【化６１】
2021534250.tif 000101
化合物２８の合成手順は以下のとおりである。
【化６２】
2021534250.tif 000102
【０２６０】
ステップ１で、化合物２８ａ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（４３４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８６１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、引き続き７０℃下で２４時間攪拌する。ＴＬＣにより中間体が完全に反応したことを確認する。室温に冷却し、濾過して固体を除去し、ジクロロメタンでリンスし、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、黄色の固体の化合物２８ｂ（１８０ｍｇ）を得る。収率は３１％である。
【０２６１】
ステップ２で、化合物２８ｂ（１８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（４０７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、赤色の固体の化合物２８ｃ（１２０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２６２】
ステップ３で、化合物２８ｃ（１２０ｍｇ、ステップ２の反応で得る）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、１．６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認する。ＤＣＣ（１３５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物が生成したことを確認したら、濃縮し、溶媒を除去して、粗生成物として褐色の油性物の化合物２８ｄ（２００ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２６３】
ステップ４で、化合物２８ｄ（２００ｍｇ、ステップ３の反応で得る）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５分間攪拌し、徐々に３０％過酸化水素（１ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液を濾過し、濾液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物２８（５２ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
（実施例２９）
２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−メチル−３−（（メチル（フェネチル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化６３】
2021534250.tif 000103
化合物２９の合成手順は以下のとおりである。
【化６４】
2021534250.tif 000104
【０２６５】
ステップ１で、化合物３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体の化合物２９ａ（３０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２６６】
ステップ２で、化合物２９ａ（３０ｍｇ、ステップ１の反応で得る）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、化合物２９ｂ（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加える。４０℃下で５時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物に対し液相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２９（５ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６７】
（実施例３０）
（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化６５】
2021534250.tif 000105
化合物３０の合成手順は以下のとおりである。
【化６６】
2021534250.tif 000106
【０２６８】
ステップ１で、化合物１ｆ（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、化合物３０ａ（９０３ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、炭酸セシウム（２．４３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、引き続き７０℃下で約２時間攪拌し、ＴＬＣにより中間体が完全に反応したことを確認する。室温に冷却し、濾過して固体を除去し、酢酸エチルでケーキをリンスし、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、黄色の固体の化合物３０ｂ（６７０ｍｇ）を得る。収率は８３％である。
【０２６９】
ステップ２で、化合物３０ｂ（６７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１．６９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させる。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、濃縮してメタノールを除去し、次に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、赤色の固体の化合物３０ｃ（５４０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２７０】
ステップ３で、化合物３０ｃ（１００ｍｇ、ステップ２の反応で得る）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、０．８５ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認する。ＤＣＣ（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認したら、濃縮し、溶媒を除去して、粗生成物として褐色の油性液体の化合物３０ｄ（２２０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２７１】
ステップ４で、化合物３０ｄ（２２０ｍｇ、ステップ３の反応で得る）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、温度を５０℃に上げて、徐々に３０％過酸化水素（０．６ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、５０℃下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。室温に冷却し、反応液を濾過し、濾液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物３０（３０ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は１６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７２】
（実施例３１）
（Ｓ）−３−（３−シンナムアミドプロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化６７】
2021534250.tif 000107
化合物３１の合成手順は以下のとおりである。
【化６８】
2021534250.tif 000108
【０２７３】
ステップ１で、ケイ皮酸（化合物３１ａ、４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、室温下でＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間攪拌した後、化合物４ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応液を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３１（２２ｍｇ）を得る。収率は１３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７４】
（実施例３２）
ピリジン−３−イルメチル（Ｓ）−（３−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）カルバメート
【化６９】
2021534250.tif 000109
化合物３２の合成手順は以下のとおりである。
【化７０】
2021534250.tif 000110
【０２７５】
ステップ１で、化合物４ａ（１００ｍｇ）、化合物８ｂ（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液に水（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出して（１５ｍＬ×３）分液し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３２（１８ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１０−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７６】
（実施例３３）
（Ｓ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（３−（２−フェノキシアセトアミド）プロピル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７１】
2021534250.tif 000111
化合物３３の合成手順は以下のとおりである。
【化７２】
2021534250.tif 000112
【０２７７】
ステップ１で、化合物３３ａ（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、室温下で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌して、化合物４ａ（１００ｍｇ）を加え、室温下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより原料の反応が完了したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３３（１５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．７１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７８】
（実施例３４）
２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７３】
2021534250.tif 000113
化合物３４の合成手順は以下のとおりである。
【化７４】
2021534250.tif 000114
【０２７９】
ステップ１で、化合物２９ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物３４ａ（３９７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加える。４０℃下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３４（１４ｍｇ）を得る。収率は２６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８０】
（実施例３５）
（Ｓ，Ｅ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（４−（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）ブチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７５】
2021534250.tif 000115
化合物３５の合成手順は以下のとおりである。
【化７６】
2021534250.tif 000116
【０２８１】
ステップ１で、化合物１８ａ（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物３５ａ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３５（８ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８２】
（実施例３６）
（Ｓ，Ｅ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（４−（３−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド）ブチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７７】
2021534250.tif 000117
化合物３６の合成手順は以下のとおりである。
【化７８】
2021534250.tif 000118
【０２８３】
ステップ１で、化合物１８ａ（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物３６ａ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で一晩攪拌した後、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３６（８ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８４】
（実施例３７）
（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（３−（４−シアノフェニル）アクリルアミド）エチル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７９】
2021534250.tif 000119
化合物３７の合成手順は以下のとおりである。
【化８０】
2021534250.tif 000120
【０２８５】
ステップ１で、化合物７ａ（７５ｍｇ）、化合物３７ａ（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物３７（２５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８６】
（実施例３８）
（Ｓ，Ｅ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（２−（３−（３−フルオロフェニル）アクリルアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化８１】
2021534250.tif 000121
化合物３８の合成手順は以下のとおりである。
【化８２】
2021534250.tif 000122
【０２８７】
ステップ１で、化合物７ａ（７８ｍｇ）、化合物３８ａ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物３８（２０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８８】
（実施例３９）
（Ｓ，Ｅ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（２−（３−（２−メトキシフェニル）アクリルアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化８３】
2021534250.tif 000123
化合物３９の合成手順は以下のとおりである。
【化８４】
2021534250.tif 000124
【０２８９】
ステップ１で、化合物７ａ（７３ｍｇ）、化合物３９ａ（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物３９（２１ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９０】
（実施例４０）
（Ｓ，Ｅ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（２−（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化８５】
2021534250.tif 000125
化合物４０の合成手順は以下のとおりである。
【化８６】
2021534250.tif 000126
【０２９１】
ステップ１で、化合物７ａ（１３３ｍｇ）、化合物４０ａ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物４０（１７ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９２】
（実施例４１）
ピリジン−２−イルメチル（Ｓ）−（３−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）カルバメート
【化８７】
2021534250.tif 000127
化合物４１の合成手順は以下のとおりである。
【化８８】
2021534250.tif 000128
【０２９３】
ステップ１で、化合物４ａ（１００ｍｇ）、化合物９ｂ（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液に水（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出して（１５ｍＬ×３）分液し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、白色の固体の化合物４１（１５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１１−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍｂｒ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９４】
（実施例４２）
フェネチル（Ｓ）−（２−（７−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）エチル）カルバメート
【化８９】
2021534250.tif 000129
化合物４２の合成手順は以下のとおりである。
【化９０】
2021534250.tif 000130
【０２９５】
ステップ１で、ＣＤＩ（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、フェニルエタノール（化合物４２ａ、２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌する。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。化合物７ａ（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解して前記反応系に加えた後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末の化合物４２（１８ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９６】
（実施例４３）
ベンジル（Ｓ）−（３−（８−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−４−イル）プロピル）カルバメート
【化９１】
2021534250.tif 000131
化合物４３の合成手順は以下のとおりである。
【化９２】
2021534250.tif 000132
【０２９７】
ステップ１で、化合物４３ａ（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２ｍＬ）を加え、反応液を還流させながら１６時間攪拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応系を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、黄色の固体の化合物４３ｂ（８．２ｇ）を得る。収率は７８％である。
【０２９８】
ステップ２で、化合物４３ｂ（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、化合物Ｎ’−Ｃｂｚ−Ｌ−オルニチン（化合物４３ｃ、４．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃下で３時間攪拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応系を濃縮して、赤色の油性物の化合物４３ｄ（４．３ｇ）を得る。更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ステップ３で、化合物４３ｄ（４．３ｇ、ステップ２の反応で得る）、鉄粉（０．９４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に加え、８０℃下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、赤色の油性液体の化合物４３ｅ（３．９ｇ）を得る。２つのステップの収率は５７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ステップ４で、化合物４３ｅ（３．９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、室温下でボランジメチルスルフィド錯体溶液（２Ｎのテトラヒドロフラン溶液、８．８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴加した後、７０℃に上げて２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、赤色の油性物の化合物４３ｆ（１．３ｇ）を得る。収率は３４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ステップ５で、化合物４３ｆ（１．６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃に上げて８時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出する（１５ｍＬ×４）。有機相を合わせ、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、赤色の油性物の化合物４３ｇ（１．３ｇ）を得る。収率は７６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ６で、化合物４３ｇ（２．６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１０．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を滴加した後、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を水（２００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、赤色の油性物の化合物４３ｈ（１．７ｇ）を得る。収率は７０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ステップ７で、化合物４３ｈ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（０．４Ｎのジオキサン溶液、１．７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認する。ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で４時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、褐色の固体の化合物４３ｉ（１９０ｍｇ）を得る。収率は５５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ステップ８で、化合物４３ｉ（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解しし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴加し、室温下で４８時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物を水に溶解し、２Ｎの塩酸水溶液でｐＨを３〜４に調整し、固体が生成し、濾過し、ケーキを乾燥して、白色の固体の化合物４３ｊ（１６５ｍｇ）を得る。収率は６５％である。
【０３０５】
ステップ９で、化合物４３ｊ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１４３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応系を一晩攪拌した後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対し分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物４３（２２ｍｇ）を得る。収率は１５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０４−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５４（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０６】
（実施例４４）
１−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化９３】
2021534250.tif 000133
化合物４４の合成手順は以下のとおりである。
【化９４】
2021534250.tif 000134
【０３０７】
ステップ１で、化合物２７ｃ（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１．４６ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液を濃縮し、粗生成物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物４４ａ（５００ｍｇ）を得る。収率は７４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ２で、化合物４４ａ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、粗生成物８０ｍｇを得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
ステップ３で、ステップ２で得た粗生成物（８０ｍｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４４（１７ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は２０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０３１０】
（実施例４５）
１−（４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化９５】
2021534250.tif 000135
化合物４５の合成手順は以下のとおりである。
【化９６】
2021534250.tif 000136
【０３１１】
ステップ１で、化合物４４ａ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、粗生成物８０ｍｇを得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ステップ２で、ステップ１で得た粗生成物（８０ｍｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４５（１３ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は１５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０３１３】
（実施例４６）
１−（４−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化９７】
2021534250.tif 000137
化合物４６の合成手順は以下のとおりである。
【化９８】
2021534250.tif 000138
【０３１４】
ステップ１で、化合物４４ａ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、化合物４６ａ（粗生成物、９０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
ステップ２で、化合物４６ａ（８０ｍｇ、ステップ１で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４６（７ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０３１６】
（実施例４７）
（Ｓ）−３−エチル−２−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化９９】
2021534250.tif 000139
化合物４７の合成手順は以下のとおりである。
【化１００】
2021534250.tif 000140
【０３１７】
ステップ１で、化合物２６ｃ（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（２．６１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、粗生成物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、略白色の固体の化合物４７ａ（１．０ｇ）を得る。収率は８９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ステップ２で、化合物４７ａ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、化合物４７ｂ（粗生成物、８０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ３で、化合物４７ｂ（８０ｍｇ、ステップ２で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４７（１８ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は２０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２０】
（実施例４８）
（Ｓ）−２−（４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０１】
2021534250.tif 000141
化合物４８の合成手順は以下のとおりである。
【化１０２】
2021534250.tif 000142
【０３２１】
ステップ１で、化合物４７ａ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、化合物４８ａ（粗生成物、８０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ステップ２で、化合物４８ａ（８０ｍｇ、ステップ１で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４８（２４ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は２９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２３】
（実施例４９）
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０３】
2021534250.tif 000143
化合物４９の合成手順は以下のとおりである。
【化１０４】
2021534250.tif 000144
【０３２４】
ステップ１で、化合物４７ａ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、化合物４９ａ（粗生成物、９０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ステップ２で、化合物４９ａ（９０ｍｇ、ステップ１で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４９（４６ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は４９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．５１（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２６】
（実施例５０）
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−（３−メチル−１−（ペント−４−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０５】
2021534250.tif 000145
化合物５０の合成手順は以下のとおりである。
【化１０６】
2021534250.tif 000146
【０３２７】
ステップ１で、化合物１ｊ（３．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、化合物５０ａ（１．５６ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３．２１ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．１５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１２ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で残留物を分散させ、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し濃縮して、乾燥した化合物５０ｂ（粗生成物、４．０ｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ２で、化合物５０ｂ（４．０ｇ、ステップ１で得る）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（８４５ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１０ｍＬ）を滴加し、６０℃下で１０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、ＢＯＣ酸無水物（２．３１ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより完全に転化したことを確認する。反応液を水（１５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し、飽和ブライン溶液で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５０ｃ（１．８ｇ）を得る。２つのステップの収率は４０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ステップ３で、化合物５０ｃ（１．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を加え、室温下で４時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液を減圧濃縮して、白色の固体の化合物５０（１．５ｇ）を得る。収率は９４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．００（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
（実施例５１）
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０７】
2021534250.tif 000147
化合物５１の合成手順は以下のとおりである。
【化１０８】
2021534250.tif 000148
【０３３１】
ステップ１で、化合物１ｊ（３．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、化合物５１ａ（１．４５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３．２１ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．１５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１２ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で残留物を分散させ、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮して、乾燥した化合物５１ｂ（粗生成物、４．０ｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ステップ２で、化合物５１ｂ（４．０ｇ、ステップ１で得る）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（８４５ｍｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１０ｍＬ）を滴加し、６０℃下で１０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、ＢＯＣ酸無水物（２．３７ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより完全に転化したことを確認する。反応液を水１５０ｍＬにデカントし、酢酸エチルで抽出し、飽和ブライン溶液で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５１ｃ（１．４ｇ）を得る。２つのステップの収率は３２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
ステップ３で、化合物５１ｃ（１．４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、７ｍＬ）を加え、室温下で６時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液を減圧濃縮して、白色の固体の化合物５１（１．１ｇ）を得る。収率は８９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３４】
（実施例５２）
（Ｓ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０９】
2021534250.tif 000149
化合物５２の合成手順は以下のとおりである。
【化１１０】
2021534250.tif 000150
【０３３５】
ステップ１で、化合物１ｆ（２．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、化合物５２ａ（１．３６ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で４時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、引き続き８０℃下で一晩攪拌する。反応液を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、ジクロロメタンでリンスし、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５２ｂ（８００ｍｇ）を得る。収率は３４％である。
【０３３６】
ステップ２で、化合物５２ｂ（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１．７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。水（２０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、減圧濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで残った水相を抽出する（１５ｍＬ×３）。飽和ブライン溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、赤色の固体の化合物５２ｃ（５００ｍｇ）を得る。収率は７１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップ３で、化合物５２ｃ（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、２．６８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（５１３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の固体の化合物５２ｄ（６００ｍｇ）を得る。収率は６７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ステップ４で、化合物５２ｄ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５分間攪拌し、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５２（６ｍｇ）を得る。収率は１１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３９】
（実施例５３）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，８−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１１１】
2021534250.tif 000151
化合物５３の合成手順は以下のとおりである。
【化１１２】
2021534250.tif 000152
【０３４０】
ステップ１で、化合物１ｆ（８００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール（化合物５３ａ、５０９ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で４時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物５３ｂ（３５０ｍｇ）を得る。収率は３１％である。
【０３４１】
ステップ２で、化合物５３ｂ（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６２１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物５３ｃ（２００ｍｇ）を得る。収率は６１％である。
【０３４２】
ステップ３で、化合物５３ｃ（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（２ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（４０９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５３ｄ（６０ｍｇ）を得る。収率は３４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ステップ４で、化合物５３ｄ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮して、化合物５３ｅ（粗生成物、３０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
ステップ５で、化合物５３ｅ（３０ｍｇ、ステップ４で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５分間攪拌し、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、０．５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５３（１８ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は５１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４５】
（実施例５４）
（Ｓ）−２−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１１３】
2021534250.tif 000153
化合物５４の合成手順は以下のとおりである。
【化１１４】
2021534250.tif 000154
【０３４６】
ステップ１で、化合物２５ｅ（１．９４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（２．８４ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（８０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５４ａ（１．６８ｇ）を得る。収率は７７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ステップ２で、化合物５４ａ（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−フルオロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（２１４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５４ｂ（２９５ｍｇ）を得る。収率は６０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップ３で、化合物５４ｂ（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（１．５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５４（４０ｍｇ）を得る。収率は２６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４９】
（実施例５５）
（Ｓ）−２−（４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１１５】
2021534250.tif 000155
化合物５５の合成手順は以下のとおりである。
【化１１６】
2021534250.tif 000156
【０３５０】
ステップ１で、化合物５４ａ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−クロロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５５ａ（２２４ｍｇ）を得る。収率は６６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ステップ６で、化合物５５ａ（２２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５５（４５ｍｇ）を得る。収率は２０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５２】
（実施例５６）
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１１７】
2021534250.tif 000157
化合物５６の合成手順は以下のとおりである。
【化１１８】
2021534250.tif 000158
【０３５３】
ステップ１で、化合物５４ａ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−ブロモ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（１９１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５６ａ（１８５ｍｇ）を得る。収率は４９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
ステップ２で、化合物５６ａ（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（１．５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５６（５３ｍｇ）を得る。収率は２９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５５】
（実施例５７）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１１９】
2021534250.tif 000159
化合物５７の合成手順は以下のとおりである。
【化１２０】
2021534250.tif 000160
【０３５６】
ステップ１で、化合物１ｆ（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、化合物３−アミノ−１−プロパノール（５６２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加え到、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却し、シリコーンパッドで濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物５７ａ（１．０５ｇ）を得る。収率は８７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ステップ２で、化合物５７ａ（１．０５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．８５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。室温に冷却し、シリコーンパッドで反応液を濾過し、ジクロロメタンで固体を洗浄し、濾液を濃縮して、褐色の油性物の化合物５７ｂ（８８０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３５８】
ステップ３で、化合物５７ｂ（８８０ｍｇ、ステップ２の反応の生成物）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（３．５ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物５７ｃ（４５５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３５９】
ステップ４で、化合物５７ｃ（４５５ｍｇ、ステップ３の反応の生成物）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、２．４ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９２０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５７ｄ（２８０ｍｇ）を得る。３つのステップ収率は２０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
ステップ５で、化合物５７ｄ（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（２．０ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５７（５０ｍｇ）を得る。収率は１７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６１】
（実施例５８）
（Ｓ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１２１】
2021534250.tif 000161
化合物５８の合成手順は以下のとおりである。
【化１２２】
2021534250.tif 000162
【０３６２】
ステップ１で、化合物１ｆ（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、化合物５８ａ（１．３６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却し、シリコーンパッドで濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物５８ｂ（１．５５ｇ）を得る。収率は８９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ステップ２で、化合物５８ｂ（１．５５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．９２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。室温に冷却し、シリコーンパッドで反応液を濾過し、ジクロロメタンで固体を洗浄し、濾液を濃縮して、褐色の油性物の化合物５８ｃ（１．３１ｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３６４】
ステップ３で、化合物５８ｃ（１．３１ｇ、ステップ２の反応の生成物）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（３．５ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油性物の化合物５８ｄ（５９４ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３６５】
ステップ４で、化合物５８ｄ（５９０ｍｇ、ステップ３の反応の生成物）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液，２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５８ｅ（６０５ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は２９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
ステップ５で、化合物５８ｅ（６０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（２．０ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機相に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５８ｆ（５１０ｍｇ）を得る。収率は８１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
ステップ６で、化合物５８ｆ（５１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、三塩化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、徐々にメタノールを加えてクエンチし、反応液を濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５８（２７０ｍｇ）を得る。収率は６５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９  ａｎｄ  ３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６８】
（実施例５９）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７Ｈ，９Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザスピロ［ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８，３’−オキセタン］−１，２ａ，２ａ１（５ａ），４−テトラエン−４−カルボキサミド
【化１２３】
2021534250.tif 000163
化合物５９の合成手順は以下のとおりである。
【化１２４】
2021534250.tif 000164
【０３６９】
ステップ１で、化合物１ｆ（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、３−アミノメチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン５９ａ（１５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で４時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５９ｂ（２００ｍｇ）を得る。収率は７１％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７０】
ステップ２で、化合物５９ｂ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で１時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５９ｃ（５０ｍｇ）を得る。収率は２６％である。
【０３７１】
ステップ３で、化合物５９ｃ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解し、塩化アンモニウム（３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、温度を５０℃に上げて、鉄粉（３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して鉄粉を除去し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物５９ｄ（４０ｍｇ）を得る。収率は９０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ステップ４で、化合物５９ｄ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認する。ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮して、化合物５９ｅ（粗生成物、６０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ステップ４で、化合物５９ｅ（６０ｍｇ、ステップ４で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、０．５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５９（１７ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は２４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５４（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７４】
（実施例６０）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１２５】
2021534250.tif 000165
化合物６０の合成手順は以下のとおりである。
【化１２６】
2021534250.tif 000166
【０３７５】
ステップ１で、化合物６０ａ（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、化合物６０ｂ（１．１０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（９００ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却し、シリコーンパッドで濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６０ｃ（１．２７ｇ）を得る。収率は８５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
ステップ２で、化合物６０ｃ（１．２７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（４Ｎ、３．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６０ｄ（９８０ｍｇ）を得る。収率は８９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ステップ３で、化合物６０ｄ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。１３０℃でマイクロ波照射下で１時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６０ｅ（７０ｍｇ）を得る。収率は６０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
ステップ４で、化合物６０ｅ（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（２６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油性物の化合物６０ｆ（４５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３７９】
ステップ５で、化合物６０ｆ（４５ｍｇ、ステップ４の反応の生成物）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６０ｇ（５０ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は４７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ステップ６で、化合物６０ｇ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６０（３３ｍｇ）を得る。収率は６３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８１】
（実施例６１）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７Ｈ，９Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザスピロ［ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８，１’−シクロプロパン］−１，２ａ，３，５−テトラエン−４−カルボキサミド
【化１２７】
2021534250.tif 000167
化合物６１の合成手順は以下のとおりである。
【化１２８】
2021534250.tif 000168
【０３８２】
ステップ１で、化合物６０ａ（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、化合物６１ａ（６７０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（９００ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却し、シリコーンパッドで濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６１ｂ（１．０７ｇ）を得る。収率は８９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ステップ２で、化合物６１ｂ（１．０７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（２．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（１００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油性物の化合物６１ｃ（６９０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３８４】
ステップ３で、化合物６１ｃ（６９０ｍｇ、ステップ２の反応の生成物）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６１ｄ（７００ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は４８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ステップ４で、化合物６１ｄ（７００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６１ｅ（５１０ｍｇ）を得る。収率は７０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．３。
【０３８６】
ステップ５で、化合物６１ｅ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。１３０℃でマイクロ波照射下で１時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６１（１５ｍｇ）を得る。収率は４１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０３８７】
（実施例６２）
（Ｓ）−１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１２９】
2021534250.tif 000169
化合物６２の合成手順は以下のとおりである。
【化１３０】
2021534250.tif 000170
【０３８８】
ステップ１で、化合物１ｆ（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、化合物６２ａ（９４０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却し、シリコーンパッドで濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物６２ｂ（１．０５ｇ）を得る。収率は８３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ステップ２で、化合物６２ｂ（１．０５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。室温に冷却し、シリコーンパッドで反応液を濾過し、ジクロロメタンで固体を洗浄し、濾液を濃縮して、褐色の油性物の化合物６２ｃ（７６０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３９０】
ステップ３で、化合物６２ｃ（７６０ｍｇ、ステップ２の反応の生成物）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（２．８ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（１００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物６２ｄ（３９０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３９１】
ステップ４で、化合物６２ｄ（３９０ｍｇ、ステップ３の反応の生成物）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、化合物１７ｅ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７３０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６２ｅ（３００ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は２０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ステップ４で、化合物６２ｅ（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６２（１１０ｍｇ）を得る。収率は３５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９３】
（実施例６３）
（Ｓ）−１−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１３１】
2021534250.tif 000171
化合物６３の合成手順は以下のとおりである。
【化１３２】
2021534250.tif 000172
【０３９４】
ステップ１で、化合物６２ｄ（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（７８０ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６３ａ（２５５ｍｇ）を得る。収率は７５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ステップ２で、化合物６３ａ（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−フルオロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（６０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６３ｂ（３７９ｍｇ）を得る。収率は９０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
ステップ３で、化合物６３ｂ（３７９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（３．０ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６３（１６０ｍｇ）を得る。収率は４０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．３６（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９７】
（実施例６４）
１−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７，９−ジヒドロスピロ［６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８，１’−シクロプロパン］−４−カルボキサミド
【化１３３】
2021534250.tif 000173
化合物６４の合成手順は以下のとおりである。
【化１３４】
2021534250.tif 000174
【０３９８】
ステップ１で、化合物６１ｃ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６４ａ（４２ｍｇ）を得る。収率は８０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ステップ２で、化合物６４ａ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−フルオロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、さらにメタノール（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を水（４０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６４ｂ（３２ｍｇ）を得る。収率は５６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ステップ３で、化合物６４ｂ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（０．３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６４ｃ（１５ｍｇ）を得る。収率は４５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ステップ４で、化合物６４ｃ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える。１３０℃でマイクロ波照射下で１時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６４（４．３ｍｇ）を得る。収率は３７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０４０２】
（実施例６５）
１−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１３５】
2021534250.tif 000175
化合物６５の合成手順は以下のとおりである。
【化１３６】
2021534250.tif 000176
【０４０３】
ステップ１で、化合物６０ａ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−プロパノール（１１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却し、シリコーンパッドで濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６５ａ（１９０ｍｇ）を得る。収率は８５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
ステップ２で、化合物６５ａ（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（４７５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（４０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油性物の化合物６５ｂ（１０２ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０４０５】
ステップ３で、化合物６５ｂ（１０２ｍｇ、ステップ２の反応の生成物）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（４０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（４０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６５ｃ（５５ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は３０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
ステップ４で、化合物６５ｃ（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−フルオロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、さらにメタノール（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を水（４０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６５ｄ（３３ｍｇ）を得る。収率は４２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
ステップ５で、化合物６５ｄ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。１３０℃でマイクロ波照射下で１時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６５ｅ（１８ｍｇ）を得る。収率は７８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ステップ６で、化合物６５ｅ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（０．３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６５（９．４ｍｇ）を得る。収率は４８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０９】
（実施例６６）
１−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１３７】
2021534250.tif 000177
化合物６６の合成手順は以下のとおりである。
【化１３８】
2021534250.tif 000178
【０４１０】
ステップ１で、化合物６０ｃ（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（３８０．０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（７０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体の化合物６６ａ（１４０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０４１１】
ステップ２で、化合物６６ａ（１４０ｍｇ、ステップ１の反応の生成物）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（７０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（６０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６６ｂ（１１５ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は５９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ステップ３で、化合物６６ｂ（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−フルオロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６６ｃ（１１０ｍｇ）を得る。収率は７１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
ステップ４で、化合物６６ｃ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（４Ｎ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮して、白色の固体の化合物６６ｄ（９０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０４１４】
ステップ５で、化合物６６ｄ（９０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で徐々に３０％過酸化水素（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物６６ｅ（４４ｍｇ）を得る。収率は５１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ステップ６で、化合物６６ｅ（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。９０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６６（７．８ｍｇ）を得る。収率は２４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１６】
（実施例６７）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１３９】
2021534250.tif 000179
化合物６７の合成手順は以下のとおりである。
【化１４０】
2021534250.tif 000180
【０４１７】
ステップ１で、化合物６０ａ（４．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、化合物６７ａ（３．１５ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．５８ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で６時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、濾過して炭酸カリウムを除去し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物６７ｂ（４．０ｇ）を得る。収率は６５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
ステップ２で、化合物６７ｂ（４．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（８ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（７．３４ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体の化合物６７ｃ（３．４ｇ）を得る。収率は９０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ステップ３で、化合物６７ｃ（１．８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（９３１ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体の化合物６７ｄ（１．５ｇ）を得る。収率は６１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ステップ４で、化合物６７ｄ（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２ｄｂａ３（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２３７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素で反応液を置換し、マイクロ波照射下で１１０℃で２．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物６７ｅ（３５０ｍｇ、粗生成物）を得、化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
ステップ５で、化合物６７ｅ（３５０ｍｇ、ステップ４の反応で得る）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、黄色の固体の化合物６７ｆ（２８０ｍｇ、粗生成物）を得、化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
ステップ６で、化合物６７ｆ（２８０ｍｇ、ステップ４の反応で得る）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（８１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６７（５１ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は１５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）。
【０４２３】
（実施例６８）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６，８，８−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１４１】
2021534250.tif 000181
化合物６８の合成手順は以下のとおりである。
【化１４２】
2021534250.tif 000182
【０４２４】
ステップ１で、化合物６０ａ（２．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１．０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７９ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で４時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して炭酸カリウムを除去し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６８ａ（２．３ｇ）を得る。収率は９４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０４２５】
ステップ２で、化合物６８ａ（２．３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃下で数回に分けてデス・マーチン酸化剤（３．９０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、引き続き０℃下で２時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６８ｂ（２ｇ）を得る。収率は８７％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０４２６】
ステップ３で、化合物６８ｂ（５５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（２９８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４２３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物６８ｃ（３７０ｍｇ）を得る。収率は６４％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
【０４２７】
ステップ４で、化合物６８ｃ（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ酸無水物（２２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、黄色の油性物の化合物６８ｄ（４５０ｍｇ、粗生成物）を得、化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ステップ５で、化合物６８ｄ（４５０ｍｇ、ステップ４の反応で得る）をメタノール（５ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（８０２ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の油性物の化合物６８ｅ（２４０ｍｇ）を得る。収率は５５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
ステップ６で、化合物６８ｅ（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の油性物の化合物６８ｆ（１６０ｍｇ）を得る。収率は４９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
ステップ７で、化合物６８ｆ（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、ピンク色の固体の化合物６８ｇ（１４０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
ステップ８で、化合物６８ｇ（１４０ｍｇ、ステップ７で得る）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で反応液を置換し、マイクロ波照射下で１１０℃で２．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物６８ｈ（６０ｍｇ、粗生成物）を得、化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ステップ９で、化合物６８ｈ（６０ｍｇ、ステップ８で得る）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６８（６．５ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０４３３】
（実施例６９）
６−エチル−１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１４３】
2021534250.tif 000183
化合物６９の合成手順は以下のとおりである。
【化１４４】
2021534250.tif 000184
【０４３４】
ステップ１で、化合物６８ｂ（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エチルアミン塩酸塩（３２７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３８４ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物６９ａ（３５０ｍｇ）を得る。収率は６４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
ステップ２で、化合物６９ａ（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ酸無水物（２０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、黄色の油性物の化合物６９ｂ（４２０ｍｇ、粗生成物）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
ステップ３で、化合物６９ｂ（４２０ｍｇ、ステップ２の反応で得る）をメタノール（５ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（７２７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の油性物の化合物６９ｃ（３００ｍｇ）を得る。収率は７３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
ステップ４で、化合物６９ｃ（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（１５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の油性物の化合物６９ｄ（２５０ｍｇ）を得る。収率は６２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
ステップ５で、化合物６９ｄ（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、ピンク色の固体の化合物６９ｅ（１７０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
ステップ６で、化合物６９ｅ（１７０ｍｇ、ステップ５で得る）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素で反応液を置換し、マイクロ波照射下で１１０℃で２．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物６９ｆ（７０ｍｇ、粗生成物）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
ステップ７で、化合物６９ｆ（７０ｍｇ、ステップ６で得る）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６９（３３ｍｇ）を得る。収率は１９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０４４１】
（実施例７０）
（Ｒ）−１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１４５】
2021534250.tif 000185
化合物７０の合成手順は以下のとおりである。
【化１４６】
2021534250.tif 000186
【０４４２】
ステップ１で、化合物６０ａ（４．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩酸塩（３．０ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．１７ｇ、５１．８７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して１６時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の油性物の化合物７０ａ（３．５ｇ）を得る。収率は７４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ステップ２で、化合物７０ａ（２．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（４ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温下でハイドロサルファイトナトリウム（５．７９ｇ、３３．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を吸引濾過し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の油性物の化合物７０ｂ（０．８ｇ）を得る。収率は４３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
ステップ３で、化合物７０ｂ（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、１．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（１．０１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で４時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物７０ｃ（４５０ｍｇ）を得る。収率は８８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
ステップ４で、化合物７０ｃ（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加える。１３０℃でマイクロ波照射下で３時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより反応液を分離して、黄色の固体の化合物７０ｄ（６５ｍｇ）を得る。収率は３５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
ステップ５で、化合物７０ｄ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７０（２ｍｇ）を得る。収率は３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４７】
（実施例７１）
（Ｓ）−１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１４７】
2021534250.tif 000187
化合物７１の合成手順は以下のとおりである。
【化１４８】
2021534250.tif 000188
【０４４８】
ステップ１で、化合物６０ａ（４．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩酸塩（３．０ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．１７ｇ、５１．８７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して１６時間反応させる。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の油性物の化合物７１ａ（４．０ｇ）を得る。収率は８５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
ステップ２で、化合物７１ａ（２．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（４ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温下でハイドロサルファイトナトリウム（５．７９ｇ、３３．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、３０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を吸引濾過し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の油性物の化合物７１ｂ（１．４ｇ）を得る。収率は７６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
ステップ３で、化合物７１ｂ（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、１．５９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（１．４５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で４時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物７１ｃ（４６０ｍｇ）を得る。収率は６１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
ステップ４で、化合物７１ｃ（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加える。１３０℃でマイクロ波照射下で２時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより反応液を分離して、黄色の固体の化合物７１ｄ（３００ｍｇ）を得る。収率は８１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
ステップ５で、化合物７１ｄ（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（８２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、２ｍＬ）を滴加し、６０℃下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７１（５７ｍｇ）を得る。収率は３６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５３】
（実施例７２）
１−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７Ｈ，９Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザスピロ［ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８，３’−オキセタン］−１，２ａ，２ａ１（５ａ），４−テトラエン−４−カルボキサミド
【化１４９】
2021534250.tif 000189
化合物７２の合成手順は以下のとおりである。
【化１５０】
2021534250.tif 000190
【０４５４】
ステップ１で、化合物５９ｄ（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（２５６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体の化合物７２ａ（６０ｍｇ）を得る。収率は３０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
ステップ２で、化合物７２ａ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、化合物７２ｂを得（４０ｍｇ、粗生成物）、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ステップ３で、化合物７２ｂ（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、０．５ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７２（４ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．５２（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５７】
（実施例７３）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−（２−メトキシエチル）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１５１】
2021534250.tif 000191
化合物７３の合成手順は以下のとおりである。
【化１５２】
2021534250.tif 000192
【０４５８】
ステップ１で、化合物６８ｂ（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）とＤＣＥ（１５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、２−メトキシエチルアミン（５０３ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２日間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物７３ａ（４００ｍｇ）を得る。収率は６９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ステップ２で、化合物７３ａ（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ酸無水物（２６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、黄色の油性物の化合物７３ｂ（４５０ｍｇ、粗生成物）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ステップ３で、化合物７３ｂ（４５０ｍｇ、ステップ２で得た粗生成物）をメタノール（５ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、０℃下でハイドロサルファイトナトリウム（７２７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の油性物の化合物７３ｃ（３９０ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は８４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
ステップ４で、化合物７３ｃ（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（１９３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の油性物の化合物７３ｄ（３００ｍｇ）を得る。収率は５８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
ステップ５で、化合物７３ｄ（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を加え、室温下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、ピンク色の固体の化合物７３ｅ（２６０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
ステップ６で、化合物７３ｅ（２６０ｍｇ、ステップ５の反応で得る）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２ｄｂａ３（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１７７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で反応液を置換し、マイクロ波照射下で１１０℃で２．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（４０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物７３ｆ（粗生成物、１６０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
ステップ７で、化合物７３ｆ（１６０ｍｇ、ステップ６の反応で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１．０ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７３（３２ｍｇ）を得る。収率は１５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，，３Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０４６５】
（実施例７４）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−（３−メトキシプロピル）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１５３】
2021534250.tif 000193
化合物７４の合成手順は以下のとおりである。
【化１５４】
2021534250.tif 000194
【０４６６】
ステップ１で、化合物６８ｂ（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）とＤＣＥ（１５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、３−メトキシプロピルアミン（５９７ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２１ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２日間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物７４ａ（２８０ｍｇ）を得、収率は４６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ステップ２で、化合物７４ａ（２８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ酸無水物（１７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、黄色の油性物の化合物７４ｂ（３３０ｍｇ、粗生成物）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
ステップ３で、化合物７４ｂ（３３０ｍｇ、ステップ２の反応で得た粗生成物）をメタノール（５ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、０℃下でハイドロサルファイトナトリウム（５２５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の油性物の化合物７４ｃ（２９０ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は８９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ステップ４で、化合物７４ｃ（２９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の固体の化合物７４ｄ（３００ｍｇ）を得る。収率は８３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップ５で、化合物７４ｄ（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を加え、室温下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、ピンク色の固体の化合物７４ｅ（２５０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ステップ６で、化合物７４ｅ（２５０ｍｇ、ステップ５の反応で得る）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２ｄｂａ３（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、窒素で反応液を置換し、マイクロ波照射下で１１０℃で２．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物７４ｆ（粗生成物、１３０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ステップ７で、化合物７４ｆ（１３０ｍｇ、ステップ６の反応で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７４（４．９ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は２．３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０４７３】
（実施例７５）
６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１５５】
2021534250.tif 000195
化合物７５の合成手順は以下のとおりである。
【化１５６】
2021534250.tif 000196
【０４７４】
ステップ１で、化合物６８ｂ（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）とＤＣＥ（１５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、２−ベンジルオキシエチルアミン塩酸塩（７５４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物７５ａ（３４０ｍｇ）を得る。収率は４９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ステップ２で、化合物７５ａ（３４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ酸無水物（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、黄色の油性物の化合物７５ｂ（粗生成物、４００ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
ステップ３で、化合物７５ｂ（４００ｍｇ、ステップ２の反応で得た粗生成物）をエタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解し、塩化アンモニウム（１１６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、温度を５０℃に上げて、鉄粉（１２１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して、赤色の油性物の化合物７５ｃ（粗生成物、３００ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
ステップ４で、化合物７５ｃ（３００ｍｇ、ステップ３の反応で得た粗生成物）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（１２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体の化合物７５ｄ（２５０ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は５０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
ステップ５で、化合物７５ｄ（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸ジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を加え、室温下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、ピンク色の固体の化合物７５ｅ（２２０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
ステップ６で、化合物７５ｅ（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素で反応液を置換し、マイクロ波照射下で１１０℃で２．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物７５ｆ（粗生成物、１００ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
ステップ７で、化合物７５ｆ（１００ｍｇ、ステップ６の反応で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７５（１８ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は１１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０４８１】
（実施例７６）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−（２−ヒドロキシエチル）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，６，９ａ−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボキサミド
【化１５７】
2021534250.tif 000197
化合物７６の合成手順は以下のとおりである。
【化１５８】
2021534250.tif 000198
【０４８２】
ステップ１で、化合物７５ｆ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃下で三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（１Ｍ、３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加完了後、室温下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し生成物を得たことを確認する。反応液にメタノールを加えてクエンチし、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物７６ａ（１５０ｍｇ）を得る。収率は９１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
ステップ２で、化合物７６ａ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７６（６７ｍｇ）を得る。収率は４３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０４８４】
（実施例７７）
１−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７Ｈ，９Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザスピロ［ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８，１’−シクロブタン］−１，２ａ，２ａ１（５ａ），４−テトラエン−４−カルボキサミド
【化１５９】
2021534250.tif 000199
化合物７７の合成手順は以下のとおりである。
【化１６０】
2021534250.tif 000200
【０４８５】
ステップ１で、化合物６０ａ（１．３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシメチル−１−アミノメチルシクロブタン（化合物７７ａ、５８２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で４時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して炭酸カリウムを除去し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物７７ｂ（１．３ｇ）を得る。収率は７９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８６】
ステップ２で、化合物７７ｂ（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶液に溶解し、塩化アンモニウム（４８３ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を加え、温度を５０℃に上げて、鉄粉（５０４ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体の化合物７７ｃ（４８０ｍｇ）を得る。収率は７４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
ステップ３で、化合物７７ｃ（３５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物１７ｅ、１Ｎのジオキサン溶液、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（２４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体の化合物７７ｄ（２５０ｍｇ）を得る。収率は４９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
ステップ４で、化合物７７ｄ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、窒素で反応液を置換し、マイクロ波照射下で１３０℃で１．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、硫化ナトリウム（６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物７７ｅ（粗生成物、１００ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
ステップ５で、化合物７７ｅ（１００ｍｇ、ステップ４の反応で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、１ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７７（１５ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，，３Ｈ）。
【０４９０】
（実施例７８）
１−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７Ｈ，９Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザスピロ［ベンゾ［ｃｄ］アズレン−８，１’−シクロブタン］−１，２ａ，２ａ１（５ａ），４−テトラエン−４−カルボキサミド
【化１６１】
2021534250.tif 000201
化合物７８の合成手順は以下のとおりである。
【化１６２】
2021534250.tif 000202
【０４９１】
ステップ１で、化合物７７ｃ（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソチオシアネート（化合物７８ａ、１Ｎのジオキサン溶液、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認したら、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失し生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体の化合物７８ｂ（１５０ｍｇ）を得る。収率は７６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ステップ２で、化合物７８ｂ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で反応液を置換し、マイクロ波照射下で１３０℃で１．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、硫化ナトリウム（４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物７８ｃ（粗生成物、８２ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ３で、化合物７８ｃ（８２ｍｇ、ステップ２の反応で得た粗生成物）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、０．５ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７８（１６ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は１３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９４】
ＳＴＩＮＧアゴニストの生物学的スクリーニング及び結果：
試験例１：ＳＴＩＮＧ野生型（ＷＴ）及びＨＡＱサブタイプに対する化合物の活性化能力の検出（方法１）
Ｏｒｉｇｅｎｅから購入したＳＴＩＮＧ−２３２Ｈプラスミド（ＲＣ２０８４１８）を使って、ＳＴＩＮＧ野生型及びＨＡＱ型（ＨＡＱ型のアミノ酸変異はＲ７１Ｈ、Ｇ２３０Ａ、Ｒ２９３Ｑ）発現プラスミドを構築する。ＳＴＩＮＧ変異体（野生型及びＨＡＱ型）を発現するプラスミドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ−ＫＯ−ＳＴＩＮＧ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｈｋｂ−ｋｏｓｔｇ）細胞をトランスフェクトして、ＳＴＩＮＧに対する化合物の活性化作用を検出する（ＷＯ２０１７／１７５１４７Ａ１を参照）。ＧＦＰ（ＶＴ２０６９）プラスミドは優宝生物（ｙｏｕｂｉｏ）から購入する。具体的な操作手順は次のとおりである。初日に、１ウェル当たりプラスミド１ｎｇ（ＷＴ、ＨＡＱ、ＧＦＰ）で、９６ウェルプレートにおいてそれぞれＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ−ＫＯ−ＳＴＩＮＧ細胞をトランスフェクトし、各ウェルの細胞数量は０．８×１０５で、各ウェルでリポフェクタミン（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１６６８−０２７）の量を０．１μＬとする。トランスフェクションから２４時間後、培地を取り替えて適切な濃度の被験化合物を加え、ＤＭＳＯの濃度を０．５％とし、２４時間インキュベートした後、上清を採取してＧｒｅａｔ  ＥｓｃＡＰｅ  ＳＥＡＰ  ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３１７３８）を用いてＳＥＡＰ検出を行い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）を用いて細胞活性を検出する。ＳＥＡＰ検出及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ検出では取扱説明書に従う。データは化合物の刺激信号と０．５％ＤＭＳＯの信号の比で示す。
【０４９５】
【表３】
2021534250.tif 000203
「−」は検出しなかったことである。
【０４９６】
試験例２：ＳＴＩＮＧ野生型（ＷＴ）及びＨＡＱサブタイプに対する化合物の活性化能力の検出（方法２）
Ｏｒｉｇｅｎｅから購入したＳＴＩＮＧ−２３２Ｈプラスミド（ＲＣ２０８４１８）を使って、ＳＴＩＮＧ野生型プラスミド及びＳＴＩＮＧ  ＨＡＱ型（ＨＡＱ型のアミノ酸変異はＲ７１Ｈ、Ｇ２３０Ａ、Ｒ２９３Ｑ）発現プラスミドを構築する。ＳＴＩＮＧ変異体（野生型及びＨＡＱ型）を発現するプラスミドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ−ＫＯ−ＳＴＩＮＧ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｈｋｂ−ｋｏｓｔｇ）細胞をトランスフェクトして、ＳＴＩＮＧに対する化合物の活性化作用を検出する（ＷＯ２０１７／１７５１４７Ａ１を参照）。ＧＦＰプラスミド（ＶＴ２０６９）は優宝生物（ｙｏｕｂｉｏ）から購入する。具体的な操作手順は次のとおりである。初日に、１ウェル当たりプラスミドＷＴ（０．０６２５ｎｇ）、ＨＡＱ（１ｎｇ）、ＧＦＰ（０．０６２５ｎｇ及び１ｎｇ）で、９６ウェルプレートにおいてそれぞれＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ−ＫＯ−ＳＴＩＮＧ細胞をトランスフェクトし、各ウェルの細胞数量は０．８×１０５で、各ウェルでリポフェクタミン（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１６６８−０２７）の量を０．１μＬとする。トランスフェクションから２４時間後、培地を取り替えて適切な濃度の被験化合物を加え、ＤＭＳＯの濃度を０．５％とする。２４時間インキュベートした後、上清を採取してＧｒｅａｔ  ＥｓｃＡＰｅ  ＳＥＡＰ  ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３１７３８）を用いてＳＥＡＰ検出を行う。残りの細胞はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）を用いて細胞活性を検出する。ＳＥＡＰ検出及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ検出では取扱説明書に従う。データは化合物の刺激信号と０．５％ＤＭＳＯの信号の比で示す。
【０４９７】
【表４−１】
2021534250.tif 000204
【表４−２】
2021534250.tif 000205
「−」は検出しなかったことである。
【０４９８】
試験例３：化合物の刺激によるＴＨＰ１細胞のＩＦＮβ放出
本試験では、ＴＨＰ１細胞のＩＦＮβ産生に対する化合物の刺激作用を検出することによりＳＴＩＮＧに対する活性化能力を評価する。ＴＨＰ１細胞は中国科学院細胞所から購入する（カタログ番号ＴＣＨｕ  ５７）。化合物の溶解度に基づいて開始濃度を設定し、３倍希釈で８つの濃度を設定し、培地で２×検量線用標準液に希釈する。ＤＭＳＯ濃度は０．２％である。培地を使って対数増殖期のＴＨＰ１細胞を２×１０６個／ｍＬに希釈し、各ウェルに細胞懸濁液５０μＬを加え、さらに希釈後の化合物５０μＬを加えて、ＤＭＳＯ濃度を０．１％とする。充分に混合して均一になったら３７℃の５％ＣＯ２インキュベータに入れ、２４時間インキュベートして上清を採取する。ｈｕｍａｎ  ＩＦＮβ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ、ＤＹ８１４−０５）で上清中のＩＦＮβを検出する。最終にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ又はＸＬｆｉｔでデータに対する曲線当てはめを行って、ＥＣ５０を算出する。
【０４９９】
【表５−１】
2021534250.tif 000206
【表５−２】
2021534250.tif 000207
ｉｎａｃｔｉｖｅは、化合物は最大濃度でＩＦＮβ放出が検出されなかったことで、ＮＴは検出しなかったことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０５００】
【特許文献１】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１７／１７５１４７Ａ１号
【非特許文献】
【０５０１】
【非特許文献１】Ａｌｌｅｎ  Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ．
【国際調査報告】
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