(57)【要約】  本発明は、抗がん剤の治療上の有効性を改善する方法であって、抗がん剤を必要とする対象に、有効量の吸着剤又は抗生物質不活性化酵素を投与する工程を含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗がん剤治療を必要とする対象において抗がん剤の有効性を改善することにおける使用のための吸着剤であって、治療しようとする対象が、ディスバイオシス誘導性医薬品を受容するか、受容する予定であるか、又は受容した、使用のための吸着剤。
【請求項２】
前記ディスバイオシス誘導性医薬品が、感染の防止又は治療のために投与される抗生物質である、請求項1に記載の使用のための吸着剤。
【請求項３】
前記吸着剤が、活性炭である、請求項1又は2に記載の使用のための吸着剤。
【請求項４】
前記吸着剤が、
-  吸着剤を含有するコアと、
-  前記吸着剤が腸の下部において製剤から放出されるように、コアの周囲に形成された外部コーティングの層と
を含む製剤中に存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための吸着剤。
【請求項５】
前記コアが、カッパ-カラギーナン等のカラギーナンを更に含む、請求項4に記載の使用のための吸着剤。
【請求項６】
抗がん剤療法を必要とする対象において抗がん剤の有効性を改善する方法における使用のための抗生物質不活性化酵素であって、該対象が、感染の防止又は治療のための抗生物質を受容するか、受容する予定であるか、又は受容した、使用のための抗生物質不活性化酵素。
【請求項７】
(i)前記酵素が、ベータ-ラクタマーゼ、特にVIM-2又はリバキサマーゼであり、前記抗生物質が、ベータ-ラクタム系抗生物質であるか、又は(ii)前記酵素が、エリスロマイシンエステラーゼであり、前記抗生物質が、マクロライドである、請求項6に記載の使用のための抗生物質不活性化酵素。
【請求項８】
前記酵素が、一緒に結合された2つの抗生物質不活性化酵素を含むハイブリッドタンパク質分子であり、前記2つの酵素が、同じ抗生物質若しくは異なる抗生物質、又は同じ種類若しくは異なる種類由来の抗生物質を不活性化する、請求項6に記載の使用のための抗生物質不活性化酵素。
【請求項９】
腸の下部等の腸の所望の部分における前記抗生物質不活性化酵素の放出に適した経口投与用の組成物において製剤される、請求項6から8のいずれか一項に記載の使用のための抗生物質不活性化酵素。
【請求項１０】
前記抗がん剤が、アファチニブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシチニブ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュルバルマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホテムスチン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ヒドロキシカルバミド、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イピリムマブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ポマリドミド、ポナチニブ、プロカルバジン、ラルチトレキセド、レゴラフェニブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾトシン、スニチニブ、タミバロテン、テガフール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、チオグアニン、トポテカン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン及びボリノスタットから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための吸着剤、又は請求項6から9のいずれか一項に記載の使用のための抗生物質不活性化酵素。
【請求項１１】
前記抗がん剤が、免疫腫瘍剤である、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための吸着剤又は抗生物質不活性化酵素。
【請求項１２】
前記免疫腫瘍剤が、
-  免疫チェックポイント阻害剤、例えば、
PD-1阻害剤、例えば、ニボルマブ若しくはペムブロリズマブ、又は
PD-L1阻害剤、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、若しくはデュルバルマブ、又は
CTLA-4阻害剤、例えば、イピリムマブ、又は
PD-L2阻害剤、
-  モノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ、
-  がんワクチン、例えば、シプロイセル-T、
-  非特異的免疫療法、例えば、レナリドミド、インターフェロン、又はインターロイキン、及び
-  キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞療法、例えば、チサゲンレクロイセル、又はアキシカブタゲンシロロイセル
から選択される、請求項11に記載の使用のための吸着剤又は抗生物質不活性化酵素。
【請求項１３】
前記抗がん剤が、少なくとも1つの他の抗がん剤と、特に少なくとも1つの免疫腫瘍剤と組み合わせられる、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための吸着剤又は抗生物質不活性化酵素。
【請求項１４】
前記がんが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳及び脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管がん(DCIS)、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、グリオーマ、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇がん及び口腔がん、肝がん、非浸潤性小葉がん(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中線がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔がん、口唇がん、中腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎明細胞がん、腎孟がん、尿管がん
、移行上皮がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、原発不明の頸部扁平上皮がん(例えば、転移性)、頭頸部の扁平上皮がん(HNSCC)、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺がん、甲状腺がん、腎孟及び尿管の移行上皮がん、トリプルネガティブ乳がん(TBC)、妊娠性絨毛性腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための吸着剤又は抗生物質不活性化酵素。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療法の分野に関する。より詳細には、抗がん剤の治療上の有効性を改善する方法であって、抗がん剤を必要とする対象に、有効量の吸着剤を投与する工程を含む方法が、本明細書中に開示される。特に、本発明は、対象における腸内微生物叢の崩壊を防止して、それにより、抗がん剤を必要とする対象に投与される抗がん剤の治療上の有効性を改善させるのに使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
がんは、身体における細胞の制御できない成長を特徴とし、不可欠な臓器の浸潤、多くの場合で死に至る。まず、がんの薬理学的治療には、正常細胞を含む、迅速に分裂する細胞全てを標的とする非特異的な細胞傷害剤が利用された。これらの非特異的な細胞傷害剤は、抗腫瘍効果を有するが、それらの使用は多くの場合、強い毒性によって制限され、非特異的な細胞傷害剤は、永続的な様式で患者を治癒することはできない場合が多い。がん細胞が繁栄するのを可能にさせるタンパク質及び経路の理解が展開されるにつれ、がん細胞において活性化される特定のタンパク質を阻止するより新たな、より標的を定めた作用物質が開発されてきた。
【０００３】
特に、免疫腫瘍剤(immuno-oncology agent)が開発された。免疫腫瘍剤は、患者の免疫系を使用して、がんを治療するのを助長する。免疫系は、正常組織に対して毒性を伴わない腫瘍の特定の破壊、及び長期にわたる様式でがんの再発を防止し得る長期免疫性に関して、最大の可能性を有する。いまだに、かかる作用物質の有効性が改善され得る。
【０００４】
近年、微生物叢の組成は、抗がんイムノサーベイランスの有効性に対して大きな影響を及ぼし、それにより、細胞障害性Tリンパ球タンパク質4(CTLA-4)又はプログラム細胞死タンパク質1(PD-1)/プログラム細胞死1リガンド1(PD-L1)系(axis)を標的とする免疫チェックポイント阻害剤の治療活性、並びに免疫原性化学療法の活性に寄与し得る(Routyら、Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jun;15(6):382〜396頁)ことが示された。
【０００５】
より一般的な状況では、微生物叢の変更は、化学療法の有効性の低下と関連付けられている。特に、抗グラム陽性抗生物質は、シクロホスファミド又はシスプラチン等の幾つかの化学療法剤の抗がん活性に対して負の影響を与え得る(Pflugら、Oncoimmunology、2016 Apr 22;5(6):e1150399)。
【０００６】
微生物叢の崩壊は多くの場合、ディスバイオシスとも称され、微生物叢の多様性の減少及び組成のシフトに関して特徴づけられ得る。分子の中でも特に、抗生物質は、抗生物質摂取後に、微生物叢を著しく崩壊して、崩壊が最大数ヵ月持続することが最近わかってきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2006/122835号
【特許文献２】国際公開第2007/132022号
【特許文献３】国際公開第2011/104275号
【特許文献４】国際公開第2014044794号
【特許文献５】PCT/EP2017/053985号
【特許文献６】PCT/EP2017/053986号
【特許文献７】EP17198414号
【特許文献８】国際公開第2007147945号
【特許文献９】国際公開第2011148041号
【特許文献１０】国際公開第2015/161243号
【特許文献１１】米国特許出願公開第20170354706号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Routyら、Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jun;15(6):382〜396頁
【非特許文献２】Pflugら、Oncoimmunology、2016 Apr 22;5(6):e1150399
【非特許文献３】Wangら、1999、Curr Opin Chem Biol. 3(5)、614〜22頁
【非特許文献４】Frere,J.M.、1995、Mol Microbiol. 16(3):385〜95頁
【非特許文献５】Bushら、Antimicrob. Agents Chemother、39: 1211頁
【非特許文献６】Queenanら  (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440〜458頁
【非特許文献７】Walther-Rasmussenら、Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006)、57:373〜383頁
【非特許文献８】Leeら、(2006) Research Journal of Microbiology (1):1〜22頁
【非特許文献９】Johnsonら、(2014) Crystal Structures of Class A, B, and D  β-Lactamases(http://www.carbapenemase.ca/crystal_structures.html)
【非特許文献１０】Walther-Rasmussenら、(2007) Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 60:470〜482頁
【非特許文献１１】Barthelemyら  1984、J. Antibiot. 37、1692〜1696頁
【非特許文献１２】Arthurら  1987、Antimicrob. Agents Chemother. 31(3)、404〜409頁
【非特許文献１３】Arthurら  1986、Nucleic Acids Res 14(12)、4987〜4999頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明は、抗がん剤の有効性の改善、及び臨床的に重要な結末の中でも特に、患者の腫瘍進展のない生存期間及び全生存期間の増加のための、抗がん剤、特に免疫腫瘍剤を受容しているか、又は免疫腫瘍剤を受容しようとしている患者において、抗生物質等のディスバイオシス誘導剤の使用によって引き起こされる腸内微生物叢の崩壊を防止するための解決法を提供することが好都合である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、抗がん剤を必要とする対象において抗がん剤の有効性を改善する方法であって、上記対象に、有効量の吸着剤を投与する工程を含む方法に関する。本発明はまた、抗がん剤の有効性を改善するための使用のための吸着剤に関する。本発明は更に、免疫腫瘍剤等の抗がん剤と組み合わせた、がんの治療又は防止に関する方法における使用のための吸着剤に関する。
【００１１】
本発明により、抗がん剤の有効性が改善される。特に、免疫腫瘍剤の有効性が改善される。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、この改善は、腸の共生微生物叢の保存に起因し、それにより抗がんイムノサーベイランスを保存して、更にはがんに対する免疫活性を強化すると考えられる。
【００１２】
特定の実施形態において、対象は、哺乳動物対象、好ましくはヒト対象である。
【００１３】
更なる特定の実施形態において、対象は、ディスバイオシス誘導性医薬品(pharmaceutical agent)を受容したか、受容するか、又は受容する予定である。特定の実施形態において、ディスバイオシス誘導性医薬品は、感染の防止又は治療のために対象に投与される抗生物質である。この状況において、吸着剤は、抗生物質が腸内の、特に腸の下部における、例えば、後部回腸(late ileum)、盲腸又は結腸における共生微生物叢に与え得る副作用を防止するために投与される。
【００１４】
別の実施形態において、対象は、抗生物質治療を受容していない。この状況において、吸着剤は、抗生物質の投与以外の他の理由での腸の共生微生物叢の崩壊を防止するために投与される。例えば、吸着剤は、有害な細菌の成長に直接影響することによって、又はかかる有害な細菌によって放出される毒素を吸着することによって、クロストリジウム・デフィシル(Clostridium difficile)等の有害な細菌由来の感染を治療するのに使用され得る。別の例では、吸着剤は、腸内微生物叢に有害な影響を与え得る、患者に付与された薬理学的作用物質(pharmacological agents)又は他の作用物質による幾つかの治療の副作用を軽減するために使用され得る。
【００１５】
特定の実施形態において、吸着剤は、活性炭である。
【００１６】
別の態様において、対象は、吸着剤に代わって、抗生物質不活性化酵素が投与され得る。更なる特定の実施形態において、抗生物質不活性化酵素は、ベータ-ラクタマーゼである。更なる特定の実施形態において、抗生物質不活性化酵素は、エリスロマイシン-エステラーゼである。
【００１７】
更なる特定の実施形態において、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、経口投与用である。
【００１８】
別の特定の実施形態において、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、腸の所望の部分において、特に、腸の下部において、特に後部回腸、盲腸又は結腸において、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素を放出する製剤中に存在する。
【００１９】
幾つかの実施形態において、抗がん剤は、
-  チューブリン毒、タキサン類、例えばドセタキセル、パクリタキセル、
-  白金化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、
-  DNAインターカレート剤等のDNA複製を妨害する作用物質、例えば、アントラサイクリン、
-  エトポシド等のトポイソメラーゼ阻害剤、
-  代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、シタラビン(ara-C)、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、
-  アルキル化剤類、例えば、メクロレタミン、メルファラン、カルムスチン、イホスファミド、又はシクロホスファミド、
-  酵素阻害剤、特にキナーゼ阻害剤、例えばエルロチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、又はプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、カルフィゾミブ(carfizomib)、イキサゾミブ、等の標的剤、
-  トラスツズマブ、ベバシズマブ及びセツキシマブ等の成長因子受容体の細胞外領域を標的とするモノクローナル抗体、
-  PD-1又はPD-L1阻害剤、例えばペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ等の免疫腫瘍剤、又はイピリムマブ等のCTLA-4を標的とする薬物、及び
-  それらの組合せ、特に、化学療法剤及び免疫腫瘍剤の組合せ
から選択され得るが、これらに限定されない。
【００２０】
幾つかの実施形態において、免疫腫瘍剤は、
-  PD-1阻害剤、例えば、ニボルマブ若しくはペムブロリズマブ等の免疫チェックポイント阻害剤、
-  PD-L1阻害剤、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、若しくはデュルバルマブ、又はCTLA-4阻害剤、例えば、イピリムマブ、
-  がんワクチン、例えば、シプロイセル-T、
-  サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド等の免疫調節薬、
-  非特異的免疫療法剤、例えば、インターフェロン、又はインターロイキン、
-  キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞療法、例えば、チサゲンレクロイセル、又はアキシカブタゲンシロロイセル、及び
-  それらの組合せ
から選択され得るが、限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
吸着剤及び吸着剤製剤
「吸着剤」という用語は、通常、吸着剤表面と、吸着されるべき基質との間の物理化学的結合によって、基質を吸着し得る任意の化合物又は物質を指す。吸着剤は、特異的又は非特異的であり得る。本発明における使用のための好ましい吸着剤は、医薬品用途若しくは獣医学用途用でヒト又は動物における使用に最適な医薬品グレードの吸着剤である。
【００２２】
本発明における使用に適した吸着剤の例として、活性炭(活性炭素とも称される);ベントナイト、カオリン、モンモリロナイト、アタパルジャイト、ハロイサイト、ラポナイト等を含むクレイ;コロイドシリカ(例えば、Ludox(登録商標)AS-40)、メソ多孔質シリカ(MCM41)、ヒュームドシリカ、ゼオライト等を含むシリカ;タルク;コレステラミン(cholesteramine)等;ポリスチレンスルホネート等;モノ及びポリスルホン化樹脂;並びにBACTEC(登録商標)樹脂等の細菌学的実験に使用されるもの等の他の樹脂が挙げられるが、限定されない。
【００２３】
好ましい吸着剤は、医薬品グレードの活性炭(例えば、Chemviron社、Cabot社、Norit社、Jacobi Carbons社、Merck Millipore社、Sigma Aldrich社、Desotec社、Haycarb社、Donau Carbon社、又は他の供給源からの)である。特定の実施形態において、吸着剤は、活性炭、より詳細には、600m2/gを超える、特に800m2/gを超える、特に1000m2/gを超える、特に1200m2/gを超える、特に1400m2/gを超える、特に1600m2/gを超える、更に詳細には1800m2/gを超える比表面積を有する活性炭である。活性炭は、植物起源、鉱物起源又は合成起源であってもよく、その表面は、任意選択で、物理的処理又は化学的処理によって修飾される。特定の実施形態において、活性炭は、植物起源である。特定の実施形態において、活性炭は、ピートに由来する。特定の実施形態において、活性炭は、ココナツの殻に由来する。特定の実施形態において、活性炭は、ピート及びココナツの殻等の一緒に混合された異なる供給源に由来する。特定の実施形態において、活性炭は、好ましくは100よりも高く、更に詳細には200よりも高く、更に詳細には300よりも高く、更に詳細には400よりも高く、更に詳細には500よりも高く、更に詳細には600よりも高いヨーロッパモラセスナンバー(molasses number)(ヨーロッパモラセスナンバーは、北アメリカモラセスナンバーと逆相関することに留意)を特徴とする。特定の実施形態において、活性炭は、10g/100gよりも大きい、より詳細には20g/100gよりも大きい、より詳細には30g/100gよりも大きい、より詳細には40g/100gよりも大きい、より詳細には50g/100gよりも大きい、より詳細には60g/100gよりも大きいフェナゾンナンバー(phenazone number)(欧州薬局方に従って測定される)を有する。特定の実施形態において、活性炭は、0.05〜0.8の間、更に詳細には0.1〜0.6の間、更に詳細には0.15〜0.5の間、更に詳細には0.2〜0.4の間の密度を特徴とする。
【００２４】
本発明の方法で用いられる吸着剤の量は、処理されるホスト/物質、並びに吸着剤の容量全体、吸着力及び選択性に応じて様々であり得る。通常、吸着剤の量は、抗がん剤の有効性を改善するのに十分な量である。特定の実施形態において、吸着剤の量は、腸微生物叢の「ディスバイオシス」又は「崩壊」として既知の腸内微生物叢に対する、抗生物質等の物質の有害な影響を防止するのに十分な量である。特に、吸着剤の量は、免疫腫瘍剤の有効性を改善するのに、又は対象における抗がんイムノサーベイランスの有効性を改善するのに十分な量である。
【００２５】
本発明における使用のための吸着剤は、薬学的に許容可能な賦形剤、担体及び/又は添加剤を含み得る医薬組成物等の組成物において製剤され得る。かかる組成物は、経口送達、直腸送達、局所用途、粘膜用途、吸入等のための製剤を含む。特定の実施形態において、吸着剤は、ヒト又は動物への投与に適した医薬組成物において製剤される。より好ましくは、吸着剤は、腸内で、又は腸内細菌と接触して、特に胃腸管において、より詳細には、腸の下部において、即ち、後部回腸、盲腸及び/又は結腸において上記吸着剤を放出するのに適した経口製剤において製剤される。
【００２６】
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書において、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに人間及び動物の組織と接触した使用に適切であり、合理的なベネフィット/リスク比に見合った化合物、物質、組成物、及び/又は投薬形態を指すのに用いられる。吸着剤の腸内送達に適した製剤の例は、国際公開第2006/122835号及び国際公開第2007/132022号に記載されている。別の実施形態において、吸着剤は、コアにおいて製剤される。好ましくは、吸着剤の量は、コアの総質量の約60%〜約100%の間、より好ましくは約70%〜約98%の間、より好ましくは約75%〜約95%の間、より好ましくは約80%〜約90%の間である。好ましい実施形態において、吸着剤は、国際公開第2011/104275号で提唱されるように、好ましくはペレットの形態で、カラギーナンとともに製剤される。かかる製剤は、コアを形成し得る。かかるコアは、吸着剤が、腸の下部において、即ち、後部回腸、盲腸及び/又は結腸において放出されるように、コーティングの層で覆われてもよい。或いは、多重コアが、腸の下部において、即ち、後部回腸、盲腸及び/又は結腸において、その内容物を放出するのに適した投薬単位形態、例えばシェルが腸の下部においてその内容物を放出するのに適しているカプセル中に含まれ得るか、又は包埋され得る。別の実施形態において、ペレットは、コーティングされたカプセル中に含まれるカプセル自体中に含まれ得る。別の実施形態において、ペレットは、Multiple Unit Particle Systems中に含まれ得るか、又は包埋され得る。
【００２７】
カラギーナンは、紅藻から抽出される直鎖状硫酸化多糖の天然に存在するファミリーである。カラギーナンは、硫酸化された、及び硫酸化されていない反復性ガラクトース及び3,6-アンヒドロガラクトース(3,6-AG)単位で構成される高分子量多糖である。単位は、交互のアルファ1-3グリコシド結合及びベータ1-4グリコシド結合によって結合される。カラギーナンの3つ基本タイプは、市販されており、即ち、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン及びラムダカラギーナンであり、これらは、ガラクトース単位上の硫酸エステル基の数及び位置が異なる。本発明における使用のためのカラギーナンは、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン及びラムダカラギーナン、並びにそれらの混合物から選択され得る。この実施形態の一態様において、吸着剤は、カッパカラギーナンと混合される。特定の実施形態において、混合物は、活性炭及びカッパカラギーナンを含む。好ましくは、カラギーナンの量は、吸着剤及びカラギーナンの総質量の約5%〜約25%の間、より好ましくは約10%〜約20%の間である。更なる特定の実施形態において、混合物中の吸着剤(特に、活性炭)の量は、吸着剤及びカラギーナンの総質量の約95%〜約75%の間、より好ましくは約90%〜約80%の間である。本発明の特定の実施形態によれば、カラギーナンの量は、吸着剤及びカラギーナンの総質量の約15%である。例えば、混合物は、吸着剤85%及びカラギーナン15%を含有し得る。
【００２８】
本発明の特定の実施形態によれば、活性炭及びカラギーナン、特にカッパ-カラギーナンの混合物は、上記で表示した質量比で提供される。
【００２９】
コア(又はペレット)は、当業者に既知の任意の適切な手段によって生産され得る。特に、造粒技法は、上記コアを生産するよう適合される。例えば、コアは、上記で表示した比で、吸着剤及びカラギーナンを混合することと、水等の溶媒を添加して、湿式造粒へ進むことと、続いて押出と、任意選択で、続いて球形化又は回転ナイフを用いたペレット化、又はワンポットペレット化とによって得られ得る。任意の残存水は、例えば、従来の技法を使用して、得られたペレットを乾燥させることによって除去され得る。
【００３０】
一実施形態において、コア又はペレットは、50μm〜6000μm、特に100μm〜5000μm、特に150μm〜4000μm、特に250μm〜3000μm、特に250μm〜1000μm、特に300μm〜3000μm(例えば、500μm〜3000μm)、特に300μm〜1000μm、特に500μm〜1000μm、特に500μm〜700μmの範囲の平均粒径を有する。
【００３１】
コア組成物は、抗接着剤(anti-adherents)、結合剤、フィラー、希釈剤、香料、着色剤、潤滑剤、流動促進剤、防腐剤、吸着剤及び/又は甘味料等の従来の賦形剤を更に含み得る。かかる賦形剤の量は様々であり得るが、通常、ペレットの0.1質量%〜50質量%の範囲内である。
【００３２】
上述するように、本発明の好ましい製剤は、場合によりカラギーナンを補充した吸着剤を含むコアを含み、このコアは、吸着剤が、腸の下部において、即ち、後部回腸、盲腸及び/又は結腸において放出されるようにコーティングの層で覆われている。
【００３３】
この点に関して、好ましい実施形態において、吸着剤は、
-  吸着剤を含有するコアと、
-  吸着剤が、腸の下部において製剤から放出されるように、コアの周囲に形成された外部コーティングの層と
を含む製剤として使用される。
【００３４】
好ましい実施形態において、吸着剤は、
-  吸着剤及びカラギーナンを含有するコアと、
-  吸着剤が、腸の下部において製剤から放出されるように、コアの周囲に形成された外部コーティングの層と
を含む製剤として使用される。
【００３５】
適切なコーティングの例として、pH依存性腸溶性ポリマー、アゾポリマー、ジスルフィドポリマー、及び多糖、特にアミロース、ペクチン(例えば、ペクチン酸カルシウム又はペクチン酸亜鉛等の二価陽イオンで架橋されたペクチン)、コンドロイチン硫酸及びグアーガムが挙げられる。代表的なpH依存性腸溶性ポリマーとして、酢酸トリメリット酸セルロース(CAT)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、アクリルポリマー、メタクリルポリマー、並びにメチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づく陰イオン性共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体、モル比1:1のメタクリル酸及びメチルメタクリレート共重合体、モル比1:2のメタクリル酸及びメチルメタクリレート共重合体、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、並びにシェラック樹脂が挙げられる。特に好ましいポリマーとして、シェラック、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づく陰イオン性共重合体、例えばモル比7:3:1のポリ(メチルアクリレート-コ-メチルメタクリレート-コ-メタクリル酸)、並びにモル比1:2のメタクリル酸及びメチルメタクリレート共重合体が挙げられる。理想的には、ポリマーは、6.0以上、好ましくは6.5以上のpHで溶解する。また、適切なコーティングは、上述のポリマー及び共重合体を混合することによって得られ得る。別の実施形態において、適切なコーティングは、時間依存性コーティングであるか、又はエチルセルロースポリマーと、アルギン酸ナトリウムとの混合物等の時間依存性ポリマーに基づく。
【００３６】
特定の実施形態において、製剤は、コアと、外部pH依存性層との間に位置する更なる中間コーティングを含む。中間コーティングは、pH依存性ポリマー、pH非依存性水溶性ポリマー、pH非依存性不溶性ポリマー、及びそれらの混合物を含む様々なポリマーから形成することができる。かかるpH依存性ポリマーの例として、シェラック型ポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づく陰イオン性共重合体、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)が挙げられる。pH非依存性水溶性ポリマーの例として、PVP又は高分子量セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)又はヒドロキシプロピルセルロース(HPC)が挙げられる。pH非依存性不溶性ポリマーの例として、エチルセルロースポリマー又はエチルアクリレート及びメチルメタクリレート共重合体が挙げられる。
【００３７】
特定の実施形態において、本発明は、
-  吸着剤(好ましくは、活性炭)と、カラギーナン(好ましくは、カッパ-カラギーナン)との混合物を含むコアと、
-  HPMC、エチルセルロース並びにメタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体、例えばEudragit(登録商標)L30D-55と、エチルアクリレート及びメチルメタクリレート共重合体、例えばEudragit(登録商標)NE30D(例えば、1:9〜9:1、好ましくは2:8〜3:7の混合物の質量比の)との混合物からなる群において選択される中間コーティングと、
-  メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づく陰イオン性共重合体、例えばポリ(メチルアクリレート-コ-メチルメタクリレート-コ-メタクリル酸)7:3:1、例えばEudragit(登録商標)FS30Dの外部層と
を含む製剤を使用する。
【００３８】
特定の実施形態において、製剤は、活性炭約85%及びカッパ-カラギーナン約15%を含むコアと、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づく陰イオン性共重合体(例えばポリ(メチルアクリレート-コ-メチルメタクリレート-コ-メタクリル酸)7:3:1、例えばEudragit(登録商標)FS30D、Evonik社、ダルムシュタット、ドイツ)又はメタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体(例えばEudragit(登録商標)L30D55、Evonik社、ダルムシュタット、ドイツ)の混合物を有するコーティングとを含む。
【００３９】
別の実施形態において、吸着剤は、
(a)活性炭素を含むコアと、
(b)コア周囲の第1の層であって、不溶性半透性物質を含む、第1の層と、
(c)既定のpHで溶解するか、又は胃腸管における既定の位置で溶解する第1の層の周囲の第2の層と、
を含む、国際公開第2014044794号に開示されるような組成物において製剤される。
【００４０】
この実施形態の変形では、コアは、活性炭素である。別の変形では、活性炭素は、研磨されている(sanded)か、又はめん取りされている(deburred)。更なる変形では、活性炭素は、粒径0.02mm〜5.0mm、例えば粒径0.6mm〜1.2mmを有する。更なる変形では、不溶性半透性物質は、エチルセルロース、グリセリルモノステアレート、セルロースアセテートブチレート、ジポリ乳酸、ポリ塩化ビニル、及びポリ(メタ)アクリル酸ポリマー（例えばEudragit RL 100、Eudragit RL PO、Eudragit RL 30D、Eudragit RL 12.5、Eudragit RS 100、Eudragit RS PO、Eudragit RS 30D、Eudragit RS 12.5及びEudragit NE 30D、Eudragit HE 40D）の1つ又は複数を含む。別の変形では、第1の層は、水溶性物質を更に含み、ここで、第1の層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む水溶性物質を更に含んでもよい。上記水溶性物質は、或る特定の実施形態において不溶性半透性物質と混合されてもよく、及び/又は0.1質量%〜30質量%の量の不溶性半透性物質、例えば2質量%〜25質量%の量の不溶性半透性物質を含んでもよい。更なる特定の変形では、第1の層は、半透性膜を通って活性炭素と接触しているコアへ向かう分子のゆっくりした拡散を可能にする。更に別の変形では、第2の層は、pH5〜pH7で溶解する物質を含む。幾つかの変形では、第2の層は、pH1〜pH4.9では実質的に無傷のままであるが、pH5〜pH7では迅速に崩壊する物質を含む腸溶性層である。或る変形では、第2の層は、pH感受性ポリマーを含む。代表的な第2の層として、ヒプロメロース-アセテート-スクシネート、酢酸トリメリット酸セルロース(CAT)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づく陰イオン性共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体、メタクリル酸及びメチルメタクリレート共重合体(モル比1:1)、メタクリル酸及びメチルメタクリレート共重合体(モル比1:2)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、並びにシェラック樹脂から選択される層が挙げられる。この実施形態の更なる特定の変形では、活性炭素は、唯一の活性医薬成分である。更に別の変形では、組成物は、
(a)活性炭素を含むコアと、
(b)コア周囲の第1の層であって、エチルセルロースの形態の不溶性半透性物質を含み、また任意選択で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む水溶性物質を更に含む、第1の層と、
(c)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)を含む第2の層と、
を含む。
【００４１】
別の変形では、吸着剤は、
(a)活性炭素であるコアと、
(b)コア周囲の第1の層であって、水中で不溶性である半透性物質を含み、また不溶性半透性物質の量の2質量%〜25質量%の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水溶性物質を更に含む、第1の層と、
(c)pH5〜pH7で溶解する第1の周囲の第2の層
とを含む組成物において製剤される活性炭素である。
【００４２】
抗生物質
「抗生物質」という用語は、細菌に対して活性である任意の化合物を指す。本発明により排除され得る抗生物質は、下記が挙げられるが、これらに限定されない:
- 下記を含むベータ-ラクタム系:
-  ペニシリン系(例えば、ペニシリンG、ペニシリンV、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン等)、
-  ペニシリナーゼ耐性ペニシリン系(例えば、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン等)、
-  セファロスポリン系、例えば第一世代セファロスポリン系(例えば、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン等)、第二世代セファロスポリン系(例えば、セファクロル、セファマンドール、セフォニシド、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフィネタゾール(cefinetazole)、セフプロジル、ロラカルベフ、セフォラニド等)、第三世代セファロスポリン系(例えば、セフェピム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン等)、第四世代セファロスポリン系(例えば、セフクリジン(cefclidine)、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキオノム(cefquionome)等)、第五世代及び更なる世代のセファロスポリン系(例えば、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン等)、
-  カルバペネム系(例えば、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム等)、
-  モノバクタム系(例えば、アズトレオナム等)
-  キノロン系(例えば、ナリジクス酸)及びフルオロキノロン系(例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲリフロキサシン(gelifloxacin)、ノルフロキサシン等)、
-  スルホンアミド系(例えば、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファセタミド、スルファメトキシジアジン等)、
-  アミノグリコシド系(例えば、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、カナマイシン、ネオマイシンB、ネオマイシンC及びネオマイシンE、スペクチノマイシン、ピューロマイシン、ゲンタマイシン等)、
-  テトラサイクリン系(例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン、エラバサイクリン等)、
-  マクロライド系(例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、フィダキソマイシン、テリスロマイシン、ジョサマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、タイロシン、ロキシスロマイシン、セスロマイシン、ソリスロマイシン等)、
-  グリコペプチド系(例えば、バンコマイシン、オリタバンシン、テラバンシン、テイコプラニン、ダルババンシン、ラモプラニン等)、
-  オキサゾリジノン系(例えば、リネゾリド、ポジゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、サイクロセリン等)、
-  フェニコール系(例えば、クロラムフェニコール、チアムフェニコール(tiamphenicol)等)、
-  リンコサミド系(例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン等)、
-  ストレプトグラミン系(例えば、プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、ヴァージニアマイシン等)、
-  ポリミキシン系(例えば、ポリミキシンA、ポリミキシンB、ポリミキシンC、ポリミキシンD、ポリミキシンE1(コリスチンA)、又はポリミキシンE2、コリスチンB又はコリスチンC等)、
-  ジアミノピリミジン系(例えば、トリメトプリム(スルファメトキサゾールと併用される場合が多い)、ピラジナミド等)、
-  スルホン系(例えば、ダプソン、スルホキソンナトリウム等)、
-  パラ-アミノ安息香酸、
-  バシトラシン、
-  イソニアジド、
-  リファマイシン系(例えば、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラシル(rifalasil)、リマミキシン(rimamixin)等)、
-  エタンブトール、
-  エチオナミド、
-  カプレオマイシン、
-  クロファジミン、並びに
-  任意の他の抗菌剤。
【００４３】
「抗生物質」という用語はまた、抗生物質の組合せも網羅する。
【００４４】
抗生物質不活性化酵素及び酵素製剤
或る特定の実施形態において、本発明は、抗がん剤を必要とする対象において抗がん剤の有効性を改善するための抗生物質不活性化酵素を実現し、ここで、対象は、感染の防止又は治療のための抗生物質を受容したか、受容するか、又は受容する予定である。
【００４５】
本発明の状況において、「抗生物質不活性化酵素」は、抗生物質を加水分解するか、又は不活性化することが可能であり、それにより上記抗生物質を、生物学的に不活性にさせる酵素である。例えば、抗生物質不活性化酵素は、抗生物質の最小阻害濃度(MIC)を、上記酵素を用いない場合に得られるMICと比較して、実質的に増加させ得る。本発明によれば、或る特定の濃度の所与の抗生物質に対して感受性のある、不活性化酵素によるその処理後の抗生物質の上記の濃度の存在下での細菌の成長が、抗生物質の非存在下での成長と一致する場合に、抗生物質不活性化は完全である。完全な不活性化の別の定義は、感受性菌に対する抗生物質のMICが、不活性化酵素による処理後に少なくとも2桁分増加される場合である。
【００４６】
本発明による使用のための抗生物質不活性化酵素は、天然であってもよく、化学修飾されてもよく、遺伝子操作されてもよく、合成的であってもよい。
【００４７】
抗生物質不活性化酵素はまた、親抗生物質不活性化酵素の機能性バリアント、例えば、ベータ-ラクタマーゼ、エリスロマイシンエステラーゼ及びケトレダクターゼの機能性バリアントを包含する。本発明の状況において、酵素の「機能性バリアント」は、同じタイプの触媒活性を有する(例えば、ベータ-ラクタマーゼバリアントは、ベータ-ラクタマーゼ活性を有する酵素である)が、異なるアミノ酸配列を有する、親酵素に由来する酵素である。かかる機能性バリアントは、親酵素に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、98.5%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、少なくとも99.9%同一性を有し得る。かかる機能性バリアントはまた、親抗生物質不活性化酵素の比活性に対して、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105%、110%、115%、120%、125%、130%、135%、140%、145%、150%、160%、170%、180%、190%、200%、220%、240%、260%、280%、300%、350%、400%、500%、600%、700%、800%又は更には少なくとも1600%の、所与の抗生物質に関する、例えばベータ-ラクタマーゼの場合では所与のベータ-ラクタム系抗生物質に関する、比活性を有し得る。
【００４８】
本発明の実施において使用され得る代表的な抗生物質不活性化酵素として、ベータ-ラクタム系抗生物質を不活性化する酵素(例えば、ベータ-ラクタマーゼ)、フルオロキノロンを不活性化する酵素(例えば、アミノグリコシドN-アセチルトランスフェラーゼ)、マクロライドを不活性化する酵素(例えば、エリスロマイシン-エステラーゼ又はエリスロマイシン-ホスホトランスフェラーゼ)、テトラサイクリンを不活性化する酵素(例えば、NADPH依存性オキシドレダクターゼ-テトラサイクリン系)、又はリンコサミドを不活性化する酵素(例えば、ヌクレオチジルトランスフェラーゼ-リンコマイシン系)が挙げられるが、限定されない。
【００４９】
ベータ-ラクタマーゼは、ベータ-ラクタマーゼ活性を有する酵素(EC3.5.2.6)、即ち、ベータ-ラクタム系抗生物質(例えば、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、ペナムスルホン系)等の化合物に見られるベータ-ラクタム環のアミド結合の不可逆的加水分解を触媒して、その抗菌活性を欠如している加水分解分子を創出する酵素である。この種類の酵素は、当業者に周知である(Wangら、1999、Curr Opin Chem Biol. 3(5)、614〜22頁、Frere,J.M.、1995、Mol Microbiol. 16(3):385〜95頁)。
【００５０】
特定の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、セリンベータ-ラクタマーゼ又はメタロ-ベータ-ラクタマーゼとも称される亜鉛依存性ベータ-ラクタマーゼである。別の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、クラスA、クラスB、クラスC及びクラスDベータ-ラクタマーゼから選択される。更なる特定の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、群1、群2、群3及び群4ベータ-ラクタマーゼから選択される(Bushら、Antimicrob. Agents Chemother、39: 1211頁)。幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、バチルス・リケノフォルミス(Bacillus lichenoformis)749/C由来のベータ-ラクタマーゼの誘導体で構成されるP1A、P3A又はP4A及びそれらの誘導体、又はバチルス・セレウス(Bacillus cereus)由来のメタロベータ-ラクタマーゼであるP2A及びその誘導体の1つ又は複数である。更に、ベータ-ラクタマーゼは、任意選択でTEM、SHV、CTX-M、OXA、PER、VEB、GES、及びIBCベータ-ラクタマーゼから選択される広域スペクトルのベータ-ラクタマーゼ(ESBL)であってもよい。更に、ベータ-ラクタマーゼは、任意選択でAmpC型のβ-ラクタマーゼ、カルバペネマーゼ（例えば、IMP型カルバペネマーゼ(メタロ-β-ラクタマーゼ)、VIM(ヴェローナインテグロンでコードされたメタロ-β-ラクタマーゼ)カルバペネマーゼ、OXA(オキサシリナーゼ(oxacillinase)群のβ-ラクタマーゼ、KPC(K.ニューモニエ(K. pneumonia)カルバペネマーゼ)、CMY(クラスC)、SME、IMI、NMC及びCcrA等であるが、これらに限定されない)、並びにNDM(ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ、例えばNDM-1)ベータ-ラクタマーゼから選択される阻害剤耐性β-ラクタマーゼであってもよい。
【００５１】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、VIM(ヴェローナインテグロンでコードされたメタロ-β-ラクタマーゼ)である。例示的なVIM酵素として、VIM-1、VIM-2、VIM-3、VIM-4、及びVIM-19が挙げられるが、これらに限定されない。更なるVIM酵素は、例えば、Queenanら  (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440〜458頁に記載されている。更なる特定の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、VIM-2又はそのバリアントである。かかるベータ-ラクタマーゼは、PCT/EP2017/053985号、PCT/EP2017/053986号、及びEP17198414号に開示されている。特定の態様において、本発明は、PCT/EP2017/053985号、PCT/EP2017/053986号、及びEP17198414号に開示される任意の特定の実施形態(そこに開示される任意の特定のバリアントVIM-2を含む)の使用に関する。特定の実施形態において、抗生物質不活性化酵素は、配列番号1において表されるようなVIM-2である。別の特定の実施形態において、抗生物質不活性化酵素は、配列番号2〜配列番号46において示されるようなアミノ酸配列を有するVIM-2機能性バリアントである。特定の実施形態において、VIM-2機能性バリアントは、配列番号29、配列番号31、配列番号34若しくは配列番号36を含むか、又は配列番号29、配列番号31、配列番号34若しくは配列番号36で構成される配列を有する。
【００５２】
別の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、バチルス・リケノフォルミス749/C由来のベータ-ラクタマーゼ又はそのバリアント、例えばP1A、P3A(「リバキサマーゼ(ribaxamase)」とも称される)又はP4Aである。P1Aは、配列番号47に示される配列を有する。
【００５３】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、例えば国際公開第2007147945号に記載されるようなバチルス・セレウス(Bacillus cereus)由来のメタロベータ-ラクタマーゼ(P2Aとしても知られている)、又はその機能性バリアントである。特定の実施形態において、P2A酵素は、配列番号48に示される配列を有する。P2A酵素の機能性バリアントは、配列番号48に示される配列に対して、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%同一性を有し得る。
【００５４】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、例えば国際公開第2011148041号に記載されるようなP3A又はその機能性バリアントである。特定の実施形態において、P3A酵素は、配列番号49(酵素の成熟形態)又は配列番号50(31アミノ酸長のシグナルペプチドを含む酵素の形態)に示される配列を有する。P3A酵素の機能性バリアントは、配列番号49又は配列番号50に示される配列に対して、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%同一性を有し得る。特定の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、配列番号49と少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ベータ-ラクタマーゼが、Ambler分類に従って、276位に相当する位置にアスパラギン酸(D)以外の親水性アミノ酸残基を有することを特徴とし、上記親水性アミノ酸は、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、リジン(K)、アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、セリン(S)及びスレオニン(T)から選択される。更なる特定の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、配列番号49と少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ベータ-ラクタマーゼが、Ambler分類に従って、276位に相当する位置にアスパラギン(N)を有することを特徴とする。更なる別の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、配列番号49に示されるアミノ酸配列を有し、ここで、Ambler分類に従って、276位に相当する位置にあるアミノ酸残基が、アスパラギン(N)である。
【００５５】
別の実施形態において、ベータラクタマーゼは、例えば国際公開第2015/161243号に記載されるようなP4A又はその機能性バリアントである。特定の実施形態において、P4A酵素は、配列番号79又は配列番号80の配列を有する。P4A酵素の機能性バリアントは、配列番号79又は配列番号80に示される配列に対して、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%同一性を有し得る。
【００５６】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、クラブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)カルバペネマーゼ(KPC)である。例示的なKPCとして、KPC-1/2(配列番号51)、KPC-3(配列番号52)、KPC-4(配列番号53)、KPC-5(配列番号54)、KPC-6(配列番号55)、KPC-7(配列番号56)、KPC-8(配列番号57)、KPC-9(配列番号58)、KPC-10(配列番号59)、KPC-11(配列番号60)、KPC-12(配列番号61)、KPC-13(配列番号62)、KPC-14(配列番号63)、KPC-15(配列番号64)、及びKPC-17(配列番号65)が挙げられるが、これらに限定されない。或る実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、KPC-1/2である。或る実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、KPC-3である。KPC酵素の機能性バリアントは、配列番号51〜配列番号65に示される配列に対して、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%配列同一性を有し得る。
【００５７】
別の実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、ニューデリーメタロ-ベータ-ラクタマーゼ(NDM)である。例示的なNDMとして、NDM-1(配列番号66)、NDM-2(配列番号67)、NDM-3(配列番号68)、NDM-4(配列番号69)、NDM-5(配列番号70)、NDM-6(配列番号71)、NDM-7(配列番号72)、NDM-8(配列番号73)、NDM-9(配列番号74)、NDM-10(配列番号75)、NDM-11(配列番号76)、NDM-12(配列番号77)、及びNDM-13(配列番号78)が挙げられるが、限定されない。或る実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、NDM-1である。或る実施形態において、広域スペクトルのカルバペネマーゼは、NDM-4である。NDM酵素の機能性バリアントは、配列番号66〜配列番号78に示される配列に対して、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%配列同一性を有し得る。
【００５８】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、IMP型カルバペネマーゼである。例示的なIMP型酵素として、IMP-1、IMP-4、IMP-8、IMP-11、IMP-43、及びIMP-44が挙げられるが、限定されない。更なるIMP型の酵素は、例えば、Queenanら. (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440〜458頁に記載されている。
【００５９】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、OXA(オキサシリナーゼ)群のβ-ラクタマーゼに由来する。例示的なOXAベータ-ラクタマーゼとして、OXA-23、OXA-24、OXA-27、OXA-40、OXA-48、OXA-49、OXA-50、OXA-51、OXA-58、OXA-64、OXA-71、及びOXA-181が挙げられるが、限定されない。更なるOXA型ベータ-ラクタマーゼは、例えば、Walther-Rasmussenら、Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006)、57:373〜383頁、及びQueenanら  (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440〜458頁に記載されている。
【００６０】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、CMY(クラスCカルバペネマーゼ)酵素である。カルバペネマーゼ活性を有する例示的なCMY酵素は、例えば、Leeら、(2006) Research Journal of Microbiology (1):1〜22頁に記載されるように、CMY-10である。
【００６１】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、SME酵素(セラチア・マルセセンス(Seiratia marcescens))である。例示的なSME酵素として、例えば、Queenanら  (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440〜458頁に記載されるように、SME-1、SME-2、又はSME-3が挙げられるが、限定されない。
【００６２】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、IMI酵素(イミペネム加水分解ベータ-ラクタマーゼ)である。例示的なIMI酵素として、例えば、Queenanら  (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440〜458頁に記載されるように、IMI-1又はIMI-2が挙げられるが、限定されない。
【００６３】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、NMC酵素である(メタロ酵素カルバペネマーゼではない)。例示的なNMC酵素は、例えば、Queenanら  (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440〜458頁に記載されるように、NMC-Aである。
【００６４】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、GES酵素(ギアナ広域スペクトル)である。例示的なGES酵素として、例えば、Queenanら  (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440〜458頁、及びJohnsonら、(2014) Crystal Structures of Class A, B, and D  β-Lactamases(http://www.carbapenemase.ca/crystal_structures.html)に記載されるように、GE-2、GES-4、GES-5、GES-6、GES-7、GES-8、GES-9、GES-11、GES-14及びGES-18が挙げられるが、限定されない。
【００６５】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)由来のCcrA(CfiA)メタロ-ベータ-ラクタマーゼである。
【００６６】
幾つかの実施形態において、ベータ-ラクタマーゼは、例えば、Walther-Rasmussenら、(2007) Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 60:470〜482頁に記載されるように、セラチア・フォンチコラ(Serratia fonticola)由来のSFC-1酵素又はクラブシエラ・ニューモニエ由来のSHV-38酵素である。
【００６７】
別の実施形態において、抗生物質不活性化酵素は、エリスロマイシンエステラーゼである。エリスロマイシン-エステラーゼ(EC番号3.1.1)は、エリスロマイシン並びに他のマクロライド系抗生物質の不活性化を触媒する酵素の種類を指す。これらの酵素は、Barthelemyら  1984、J. Antibiot. 37、1692〜1696頁で説明されるように、エリスロマイシン及びオレアンドマイシン等のマクロライドのラクトン環を加水分解する。既知のエリスロマイシン-エステラーゼは、細菌起源である。エリスロマイシンエステラーゼは、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、ハロバクテリウム・サリナルム(Halobacterium salinarum)、グラメラ・フォルセティ(Gramella forsetii)、アクロモバクター・デニトリフィカンス(Achromobacter denitrificans)、又はロドコッカスsp(Rhodococcus sp)によって産生される。特定の実施形態において、エリスロマイシン-エステラーゼは、Arthurら  1987、Antimicrob. Agents Chemother. 31(3)、404〜409頁に記載されるように、エリスロマイシンに対して高度に耐性である腸内細菌科(family Enterobacteriacea)のメンバーによって通常産生される酵素の1つである。大腸菌(E. coli)由来の2つのエリスロマイシン-エステラーゼは、参照名EreA及びEreBで文書化されており、それら両方の使用が、本発明において想定される。本発明の特定の実施形態において、エリスロマイシン-エステラーゼは、大腸菌由来のEreBエリスロマイシン-エステラーゼである(Arthurら  1986、Nucleic Acids Res 14(12)、4987〜4999頁を参照)。
【００６８】
別の実施形態において、抗生物質不活性化酵素は、ケトレダクターゼである。ケトレダクターゼ(KRED)又はカルボニルレダクターゼクラス(EC番号1.1. 1.184)酵素は、相当するプロキラルなケトン基質からの光学活性なアルコールの合成に有用である。KREDは通常、ケトン基質を、相当するアルコール産物に変換するが、また逆反応であるアルコール基質の、相当するケトン/アルデヒド産物への酸化も触媒し得る。
【００６９】
別の実施形態において、抗生物質不活性化酵素は、ハイブリッドタンパク質分子である。代表的なハイブリッドタンパク質分子は、米国特許出願公開第20170354706号に開示されるものである。かかるハイブリッドタンパク質分子は、一緒に結合された2つの酵素を含み、少なくとも1つの抗生物質を不活性化することが可能であり得る。特定の実施形態において、これらの酵素は、単一のモノカテナリータンパク質へと組み合わせられる。これらの2つの酵素は、ともに同じ種類由来であってもよく、又はそれぞれ異なる種類由来であってもよい。例えば、2つの酵素は、ベータ-ラクタマーゼであってもよく、又はベータ-ラクタマーゼ、アミノグリコシドを不活性化する酵素、フルオロキノロンを不活性化する酵素、リンコサミドを不活性化する酵素、マクロライドを不活性化する酵素、若しくはテトラサイクリンを不活性化する酵素の中から選択され得る。特定の実施形態において、ハイブリッドタンパク質分子における酵素はそれぞれ、異なる抗生物質を不活性化する。別の実施形態において、ハイブリッドタンパク質分子は、同じ種類に属する抗生物質を不活性化することが可能な2つの酵素を含む。特定の実施形態において、ハイブリッドタンパク質における成分である酵素の少なくとも1つの配列は、配列番号81〜配列番号87と少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、98.5%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、又は少なくとも99.9%の配列相同性を有する。更なる特定の実施形態において、ハイブリッドタンパク質における成分である酵素の少なくとも1つの配列は、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、又は配列番号87からなる配列を有する。更なる特定の実施形態において、ハイブリッドタンパク質分子は、配列番号88〜配列番号90からなる群において選択される配列を含むか、又は配列からなるアミノ酸配列を有する。
【００７０】
別の実施形態において、酵素は更に、生物学的又は合成的に産生されたかに関わらず、その活性、安定性、溶解度、又は任意の他の有益な特性を高めるように、酵素的に及び/又は化学的に修飾され得る。かかる修飾の一例は、表面のアミノ基へのポリエチレングリコールの連結、又はペグ化である。
【００７１】
特定の実施形態において、抗生物質不活性化酵素は、腸の所望の部分において酵素を放出するのに適した製剤において製剤される。特定の実施形態において、腸の所望の部分は、回腸、盲腸、又は結腸等の腸の下部である。別の特定の実施形態において、腸の所望の部分は、十二指腸又は空腸等の腸の上部である。特定の実施形態において、製剤は、腸溶性コーティングで(例えば、7.0を上回るか、又は7.0に等しいpHで溶解する腸溶性コーティングで)コーティングされた酵素のペレットを含む。別の特定の実施形態において、製剤は、(例えば、5.5を上回るか、又は5.5に等しいか、或いは7.0を上回るか、又は7.0に等しいpHで溶解する腸溶性コーティングで)腸溶性コーティングされたカプセル内に、(例えば、5.5を上回るか、又は5.5に等しいか、或いは7.0を上回るか、又は7.0に等しいpHで溶解する腸溶性コーティングで)腸溶性コーティングされた酵素ペレットを含む。別の特定の実施形態において、製剤は、コーティングされていないカプセル中に腸溶性コーティングされたペレットを含む。製剤の選択は、抗生物質の、対象への投与経路に依存し得る。例えば、抗生物質の非経口投与の場合、腸の上部又は下部で抗生物質不活性化酵素を放出する製剤が検討され得る。抗生物質の経口投与の場合、抗生物質の正の効果から利益を得るためには、酵素製剤は、腸の下部において、酵素による抗生物質の不活性化が、小腸における上記抗生物質の所望の吸収を妨害することができない位置で、酵素を放出することが好ましい。
【００７２】
特定の実施形態において、製剤は、酵素を保存して、且つ酵素が腸内で活性である期間を延ばすために、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプシダーゼ、エラスターゼ等の消化プロテアーゼの阻害剤を包含する。
【００７３】
使用方法
本発明は、免疫腫瘍剤等の抗がん剤の治療上の有効性を改善する方法における使用のための、上記で提供するような吸着剤に関する。本発明はまた、免疫腫瘍剤等の抗がん剤と組み合わせて、がんを治療又は防止するための方法における使用のための、上記で提供するような吸着剤に関する。本発明は更に、免疫腫瘍剤等の抗がん剤と組み合わせて、がんを治療又は防止して、それにより上記抗がん剤の有効性を改善する方法における使用のための、上記で提供するような吸着剤に関する。本発明はまた、免疫腫瘍剤等の抗がん剤と組み合わせて、がんを治療又は防止して、それにより上記抗がん剤の有効性を保つ方法における使用のための、上記で提供するような吸着剤に関する。本発明は更に、免疫腫瘍剤等の抗がん剤と組み合わせて、がんを治療又は防止して、それにより上記抗がん剤の有効性を増強する方法における使用のための、上記で提供するような吸着剤に関する。
【００７４】
吸着剤は、例えば、免疫腫瘍剤等の抗がん剤の前、抗がん剤の間、及び/又は抗がん剤の後に、治療法における任意の時点で投与され得る。特に、抗がん剤を投与する意向がほんのわずかな可能性であったにすぎないとしても、患者が悪性腫瘍と診断されたらすぐに、吸着剤が投与され得る。時には抗新生物剤とも称される抗がん剤は、人間等の哺乳動物においてがんに対して作用する物質である。「抗がん剤」という用語は、直接的にがん細胞に、又は例えばがん細胞の血管新生に影響を及ぼすことによって間接的に、影響を及ぼす化学物質及び生物学的作用物質を包含するが、限定されない。例えば、抗がん剤として、細胞分裂阻害剤、細胞傷害剤、及び抗血管新生剤等の化学療法分子、がん細胞を標的とする抗がん抗体、抗がんペプチド、並びに抗がんウイルスが挙げられるが、限定されない。例示的な抗がん剤として、
-  チューブリン毒、タキサン類、例えばドセタキセル、パクリタキセル、
-  白金化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、
-  DNAインターカレート剤等のDNA複製を妨害する作用物質、例えば、アントラサイクリン、
-  エトポシド等のトポイソメラーゼ阻害剤、
-  代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、シタラビン(ara-C)、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、
-  アルキル化剤類、例えば、メクロレタミン、メルファラン、カルムスチン、イホスファミド、又はシクロホスファミド、
-  酵素阻害剤、特にキナーゼ阻害剤、例えばエルロチニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、又はプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イキサゾミブ、等の標的剤、
-  トラスツズマブ、ベバシズマブ、及びセツキシマブ等の成長因子受容体の細胞外領域を標的とするモノクローナル抗体、
-  免疫腫瘍剤、並びに
-  それらの組合せ
が挙げられるが、限定されない。
【００７５】
アントラサイクリン類として、ドキソルビシン及びダウノルビシンが挙げられるが、限定されない。
【００７６】
トポイソメラーゼ阻害剤として、更に、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、及びそれらの誘導体が挙げられるが、限定されない。
【００７７】
代謝拮抗薬として、更に、カペシタビン及びペメトレキセドが挙げられるが、限定されない。
【００７８】
特定の実施形態において、抗がん剤は、免疫腫瘍剤である。免疫腫瘍剤(免疫を標的とする作用物質としても知られている)は、少なくとも幾分、免疫系に関与することによって、又は免疫系関連の作用機序によって、腫瘍に対して作用する。より詳細には、免疫腫瘍剤は、免疫細胞の作用を調節することによって作用し得る。
【００７９】
免疫腫瘍剤の例として、2B4、4-1BB(CD137)、AaR、B7-H3、B7-H4、BAFFR、BTLA、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CD80、CD83リガンド、CD86、CD160、CD200、CDS、CEACAM、CTLA-4、GITR、HVEM、ICAM-1、KIR、LAG-3、LAIR1、LFA-1(CD 11 a/CD 18)、LIGHT、NKG2C、NKp80、OX40、PD-1、PD-L1、PD-L2、SLAMF7、TGFRp、TIGIT、Tim3、及びVISTA等の免疫チェックポイントを調節する作用物質を含む。
【００８０】
免疫腫瘍剤は、抗体、ペプチド、小分子、又はウイルスの形態で存在し得る。特定の実施形態において、免疫腫瘍剤は、PD-1、PD-L1、又はPD-L2に対する抗体である。
【００８１】
特定の実施形態において、免疫腫瘍剤は、アルギナーゼ、CTLA-4、インドールアミン、2,3-ジオキシゲナーゼ、及び/又はPD-1/PD-L1の阻害剤である。或る特定の実施形態において、免疫腫瘍剤は、アバゴボマブ(abagovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス(anatumomab mafenatox)、アポリズマブ、ブリナツモマブ、BMS-936559、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド(indoximod)、イノツズマブ、オゾガマイシン、インテルムマブ(intelumumab)、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、MED 14736、MPDL3280A、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ、オラタツマブ(olatatumab)、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ(ticilimumab)、サマリズマブ(samalizumab)、又はトレメリムマブである。
【００８２】
より一般的には、免疫腫瘍剤は、悪性疾患の治療に使用されてもよく、少なくとも幾分、免疫系に関与することによって作用するか、又は免疫系関連の作用機序を有する、任意の作用物質であり得る。例えば、免疫腫瘍剤は、
-  PD-1阻害剤、例えば、ニボルマブ若しくはペムブロリズマブ等の免疫チェックポイント阻害剤、
-  PD-L1阻害剤、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、若しくはデュルバルマブ、又はCTLA-4阻害剤、例えば、イピリムマブ等の免疫チェックポイント阻害剤、
-  がんワクチン、例えば、シプロイセル-T、
-  サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド等の免疫調節薬、
-  非特異的免疫療法剤、例えば、インターフェロン、又はインターロイキン、
-  キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞療法、例えば、チサゲンレクロイセル、又はアキシカブタゲンシロロイセル、及び
-  それらの組合せ
から選択され得るが、限定されない。
【００８３】
特定の実施形態において、抗がん剤は、抗PD-1抗体である。更なる特定の実施形態において、抗PD-1抗体は、ニボルマブ及びペムブロリズマブから選択される。
【００８４】
本発明の特定の実施形態において、抗がん剤は、アファチニブ、アフリベルセプト、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシチニブ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュルバルマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホテムスチン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ヒドロキシカルバミド、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イピリムマブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ポマリドミド、ポナチニブ、プロカルバジン、ラルチトレキセド、レゴラフェニブ、リツキシマブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾトシン、スニチニブ、タミバロテン、テガフール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、チオグアニン、トポテカン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、及びボリノスタットから選択される。
【００８５】
本発明の吸着剤及び抗がん剤は、対象において、がん又は多発がんを治療又は防止するのに使用され得る。或る特定の実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳及び脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管がん(DCIS)、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん(Gastric Cancer)、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、グリオーマ、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇がん及び口腔がん、肝がん、非浸潤性小葉がん(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子を含む正中線がん(Midline Tract Carcinoma)、口腔がん(Mouth Cancer)、多発性内分泌腫瘍症、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん(Oral Cancer)、口腔がん(Oral Cavity Cancer)、口唇がん、中腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎明細胞がん、腎孟がん、尿管がん、移行上皮がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、原発不明の頸部扁平上皮がん(例えば、転移性)、頭頸部の扁平上皮がん(HNSCC)、胃がん(Stomach Cancer)、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺がん、甲状腺がん、腎孟及び尿管の移行上皮がん、トリプルネガティブ乳がん(TBC)、妊娠性絨毛性腫瘍、小児期の原発不明の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍から選択されるがんの1つ又はバリアントであり得る。
【００８６】
特に、がんは、
-  胸部(乳腺がん)、皮膚(黒色腫)、肺(非小細胞肺がん及び小細胞肺がん)、腎臓(腎細胞がん)、膵臓(膵がん)、膀胱等の臓器に影響を及ぼす上皮由来の腫瘍、
-  胃食道腺がん等の消化器腫瘍、
-  頭頸部がん(特に、扁平上皮腫瘍)、
-  扁平上皮肺腫瘍、
-  多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキン及び非ホジキンの全てのタイプ)、白血病（リンパ球性白血病(例えば、急性リンパ球芽性白血病(ALL)、又は慢性リンパ芽球性白血病(CLL))、骨髄性白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、及び慢性骨髄性白血病(CML))、有毛細胞白血病、T細胞前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、成人T細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病）等の免疫細胞の血液に影響を及ぼす悪性腫瘍
から選択され得る。
【００８７】
特定の実施形態において、がんは、肺のがん、黒色腫、膵臓のがん、腎臓のがん、難治性白血病及びリンパ腫から選択される。
【００８８】
或る特定の実施形態において、本発明の方法は、1つ又は複数の更なる治療剤を、抗がん剤と併せて投与することを更に含む。抗がん剤と併せて投与され得る代表的な治療剤として、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、AZD5363、カルメット・ゲラン桿菌ワクチン(beg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン(demethoxyviridin)、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、MK-2206、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パゾパニブ、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾトシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストロステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラス
チン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンが挙げられるが、限定されない。抗がん剤と併せて投与され得る他の代表的な治療剤として、ペメトレキセドが挙げられるが、限定されない。
【００８９】
特定の実施形態において、抗がん療法は、免疫腫瘍剤と、少なくとも1つの他の抗がん剤との併用療法である。例えば、患者には、免疫腫瘍剤、並びに白金塩(例えば、シスプラチン、カルボプラチン等)、ペメトレキセド及びエトポシドから選択される少なくとも1つの他の抗がん剤が投与され得る。例えば、少なくとも1つの他の抗がん剤は、
-  ペメトレキセド、
-  ペメトレキセド及び白金塩、
-  エトポシド、又は
-  エトポシド及び白金塩
であり得る。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、抗がん剤と、吸着剤とを含むキットを提供する。或る特定の実施形態において、キットは、本明細書中に記載するような状態又は疾患を治療する際における使用のためのものであり得る。
【００９１】
本発明は、吸着剤及び抗がん剤を併せて投与することを含む、がんを治療又は防止する方法を提供する。本発明により、抗がん剤及び吸着剤を投与することは、抗がん剤の個々の投与に対して改善された有効性を提供する。
【００９２】
或る特定の実施形態において、抗がん剤は、吸着剤後の約5分以内〜約7時間以内に投与される。特定の実施形態において、患者の抗がんイムノサーベイランスシステムが確実に改善されるように、吸着剤は、抗がん剤が投与される前に複数回投与される。例えば、吸着剤は、毎日、1日につき1回又は複数回で、数日間投与され得る。例えば、吸着剤は、抗がん剤の投与前に、毎日、1日につき1回又は数回で、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間、又は少なくとも7日間投与され得る。
【００９３】
或る特定の態様において、吸着剤は、がんを有し、抗がん剤の他に、患者の腸微生物叢を乱し得る物質が投与されるか、投与される予定であるか、又は投与された対象における使用のためのものである。本発明により、かかる物質の有害な影響は防止される可能性があり、したがって、抗がん剤の有効性が改善され得る。したがって、本発明は、がんを患い、抗がん剤療法のレシピエントである対象の腸微生物叢に物質が与え得る有害な影響を軽減する方法であって、上記対象に、有効量の吸着剤を投与することを含む、方法に関する。
【００９４】
或る特定の実施形態において、物質は、患者における病的状態を治療するために投与される医薬物質である。実際に、或る特定の医薬物質は、疾患を治療するために投与され得るが、医薬物質が腸の下部に達すると、腸微生物叢に有害な影響を与え得る。対象は、その所望の効果の利益を得るために依然として医薬物質を受容すべきであるが、他方で、その副次的影響を回避するための解決法が提供されるべきである。この挙動を有する例示的な物質として、抗生物質が挙げられる。抗生物質は、細菌感染を治療するために対象に投与され得る。しかしながら、抗生物質は、故意に、細菌成長又は生存に影響を及ぼすことが可能であるため、抗生物質は、腸微生物叢のバランスを脅かし、抗生物質が腸の下部に達すると、ディスバイオシスを誘導し得る。この誘導されたディスバイオシスは次に、対象に投与される抗がん薬の有効性の減少をもたらし得る。ディスバイオシスを誘導し得る他の例示的な医薬物質(「ディスバイオシス誘導性医薬物質」とも称される)として、
-  タキサン類(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル)、アントラサイクリン類(例えば、ドキソルビシン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、イリノテカン)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、シタラビン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド)、アルキル化剤(例えば、メルファラン)、キナーゼ阻害剤(例えば、エルロチニブ)、等の化学療法剤、
-  ボロコナゾール(voroconazole)、アムビゾーム、ポソコナゾール(posoconazole)等の抗真菌剤、
-  アシクロビル、メチサゾン等の抗ウイルス剤、
-  アスピリン、イブプロフェン等の抗炎症剤、及び
-  オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤
が挙げられるが、限定されない。
【００９５】
したがって、本発明の別の態様において、吸着剤は、がんを有し、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質で治療されるか、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質で治療される予定であるか、又は抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質を投与された対象に投与される。
【００９６】
同様に、或る特定の態様において、上述するような抗生物質不活性化酵素は、がんを有し、抗生物質を投与されるか、投与される予定であるか、又は投与された対象における使用のためのものである。この態様において、抗生物質不活性化酵素は、対象に投与される特定の抗生物質を不活性化することが可能な酵素の中から選択される(例えば、抗生物質がベータ-ラクタム系抗生物質である場合には、ベータ-ラクタマーゼが投与され、別の例では、抗生物質がマクロライド系抗生物質である場合には、エリスロマイシンエステラーゼが投与される)。本発明のこの態様により、抗生物質の有害な影響が防止される可能性があり、したがって、抗がん剤の有効性が改善され得る。したがって、本発明は、がんを患い、抗がん剤療法のレシピエントである対象の腸微生物叢に抗生物質が与え得る有害な影響を軽減する方法であって、上記対象に、有効量の抗生物質不活性化酵素を投与することを含む、方法に関する。
【００９７】
吸着剤又は抗生物質不活性化酵素(適正であれば、ディスバイオシス誘導性医薬物質が抗生物質であるため)は、抗がん剤の初期投与よりもかなり前に、対象に投与され得る。例えば、対象が悪性腫瘍と診断された可能性があるが、治療は、数日前、数週間前、数ヵ月前又は数年前に始めることはできなかった。この場合、対象は、これらの事象の間、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬品による治療を必要とする疾患を患うはずであり、本明細書中で提供するような吸着剤又は抗生物質不活性化酵素を投与することによって、腸微生物叢のディスバイオシスを防止することは好適である。同様に、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、抗がん剤の投与の開始よりもかなり前に、又は抗がん剤の投与の終了よりもかなり後に、対象に投与され得る。まず、不運にも、対象のがんは再発する場合があり得る。この場合、対象が、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質を受容する場合に、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素の全身投与を停止することにより、同じ抗がん剤又は別の抗がん剤による将来の療法の有効性を著しく損ない得る。次に、遺伝子療法等の幾つかの療法は、治療用遺伝子が発現される限り、投与の数年後に効率的であり得る。その場合、吸着剤又は抗生物質不活性酵素の投与は、この種の長期持続性の抗がん療法を改善するのに有益である。当然のことながら、対象が、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質による療法を受容するべきである場合には、吸着剤又は抗生物質活性化酵素は、抗がん剤療法の全過程中に投与されることが好ましい。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明は、抗がん剤を必要とする対象においてかかる抗がん剤の有効性を改善するための吸着剤に関し、ここで、対象にはまた、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質が投与される。
【００９９】
別の特定の実施形態において、本発明は、抗がん剤を必要とする対象において、かかる抗がん剤の有効性を改善するための抗生物質不活性化酵素に関し、ここで、対象はまた、抗生物質が投与される。
【０１００】
本発明はまた、対象に、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質が投与される場合の上記対象における抗がん剤の有効性の減少の防止における使用のための吸着剤に関する。
【０１０１】
本発明は更に、対象に、抗生物質が投与される場合の上記対象における抗がん剤の有効性の減少の防止における使用のための抗生物質不活性化酵素に関する。
【０１０２】
本発明はまた、対象に、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質が投与される場合に、上記対象において、抗がん剤の有効性を維持するための使用のための吸着剤に関する。
【０１０３】
更に、本発明はまた、対象に、抗生物質が投与される場合に、上記対象において、抗がん剤の有効性を維持するための使用のための抗生物質不活性化酵素に関する。
【０１０４】
本発明は更に、抗がん剤療法を必要とする対象における、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質との併用のための吸着剤に関する。
【０１０５】
更に、本発明は更に、抗がん剤療法を必要とする対象における、抗生物質との併用のための抗生物質不活性化酵素に関する。
【０１０６】
本発明は更に、ディスバイオシス誘導性医薬物質で治療又は防止され得る疾患の治療又は防止に関する方法における、抗生物質等の上記ディスバイオシス誘導性医薬物質と組み合わせた使用のための吸着剤に関し、ここで、上記治療を必要とする対象はまた、抗がん剤療法も必要としている。
【０１０７】
本発明はまた、抗生物質で治療又は防止され得る疾患の治療又は防止に関する上記抗生物質と組み合わせた使用のための抗生物質不活性化酵素に関し、ここで、上記治療を必要とする対象はまた、抗がん剤療法も必要としている。
【０１０８】
本発明は更に、抗がん剤の有効性に対する、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質の影響を防止するための、上記抗がん剤を必要とする対象における使用のための吸着剤に関する。
【０１０９】
更に、本発明は、抗がん剤の有効性に対する、抗生物質の影響を防止するための、上記抗がん剤を必要とする対象における使用のための抗生物質不活性化酵素に関する。
【０１１０】
本発明は更に、ディスバイオシス誘導性医薬物質で治療又は防止され得る別の病的状態を治療又は防止するために対象に投与される、抗生物質等の上記ディスバイオシス誘導性医薬物質によって潜在的に誘導される抗がん剤の有効性の減少を防止するための、上記抗がん剤を必要とする上記対象における使用のための吸着剤に関する。
【０１１１】
本発明はまた、抗生物質で治療又は防止され得る別の病的状態を治療又は防止するために対象に投与される、上記抗生物質によって潜在的に誘導される抗がん剤の有効性の減少を防止するための、上記抗がん剤を必要とする上記対象における使用のための抗生物質不活性化酵素に関する。
【０１１２】
特定の実施形態において、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、ディスバイオシス誘導性医薬物質、例えば抗生物質とほぼ同時に、対象に投与される。「ほぼ同時に」とは、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、ディスバイオシス誘導性医薬物質、特に抗生物質の少し前に、同時に、及び/又は少し後に、好ましくは少し前に投与されることを意味する。特定の実施形態において、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、ディスバイオシス誘導性医薬物質、特に抗生物質が投与される前又は後の30分未満で、特に、ディスバイオシス誘導性医薬物質、特に抗生物質が投与される前又は後の20分未満で、19分、18分、17分、16分、15分、14分、13分、12分、11分、10分、9分、8分、7分、6分、5分、4分、3分、2分又は1分未満で投与される。更なる特定の実施形態において、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、少なくとも1日1回、特に少なくとも1日2回、より詳細には少なくとも1日3回又は1日4回投与される。更なる特定の実施形態において、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、ディスバイオシス誘導性医薬物質による、特に抗生物質による治療の全過程中に投与される。この実施形態の変形では、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、いかなる残留ディスバイオシス誘導性医薬物質も、特にいかなる残留抗生物質も確実に排除されるように、ディスバイオシス誘導性医薬物質よりも、特に抗生物質よりも長期間投与され得る。例えば、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、ディスバイオシス誘導性医薬物質の投与の中断の、特に抗生物質の投与の中断の、少なくとも1日後に、例えば2日後に、依然として投与され得る。
【０１１３】
特定の実施形態において、本発明は、抗がん剤を必要としている対象に対する、抗生物質と組み合わせた、特にほぼ同時の使用のための吸着剤又は抗生物質不活性化酵素に関する。この実施形態によれば、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、抗生物質が対象の腸内微生物叢に与え得る悪影響を防止して、したがって、抗がん剤の治療上の有効性を改善し得る。
【０１１４】
したがって、本発明はまた、吸着剤と、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質とを含むキット、又は抗生物質不活性化酵素と、抗生物質とを含むキットに関する。キットは、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬物質により治療又は防止され得る病的状態の治療又は防止における使用のためのものであり得る。キットの特定の実施形態において、ディスバイオシス誘導性医薬物質は、抗生物質である。キットは、抗がん剤の有効性の減少を防止する目的で、本発明の方法を実現するための説明書を更に含み得る。キットの成分は、同時に、別々に、又は順次投与され得る。上述するように、吸着剤又は抗生物質不活性化酵素は、特に、抗生物質等のディスバイオシス誘導性医薬品の投与前、投与中、又は投与後に、特に少し前又は少し後に、より詳細には少し前に投与され得る。
【実施例】
【０１１５】
(実施例1):
抗PD-1治療中の抗生物質の使用の効果を評価するために、マウスに、0日目にがん細胞を接種する。マウスに、皮下投与によって-14日目〜+25日目に抗生物質を付与する。がん細胞の接種後、マウスを、2週間の間に週に2回、腹腔内投与によって抗PD-1治療で治療する。実験中、2日毎に腫瘍サイズを記録して、同様に生存率を測定する。+25日目に、抗生物質治療を受容していないマウスと比較して、抗生物質治療を受容したマウスにおいて、より大きな腫瘍サイズが観察される。
【０１１６】
(実施例2):
抗PD-1治療中の抗生物質とともに投与された吸着剤の効果を評価するために、実施例1と同じプロトコルを使用して、吸着剤は、強制経口投与(oral gavage)によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、吸着剤を用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、吸着剤5を受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１１７】
(実施例3):
抗PD-1治療中の抗生物質とともに投与された抗生物質不活性化酵素の効果を評価するために、実施例1と同じプロトコルを使用して、抗生物質は、ベータ-ラクタム系抗生物質である。ベータ-ラクタマーゼもまた、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、ベータ-ラクタマーゼを用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、ベータ-ラクタマーゼを受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１１８】
(実施例4):
抗PD-L1治療中の抗生物質の使用の効果を評価するために、マウスに、0日目にがん細胞を接種する。マウスに、皮下投与によって-14日目〜+25日目に抗生物質を付与する。がん細胞の接種後、マウスを、2週間の間に週に2回、腹腔内投与によって抗PD-L1治療で治療する。実験中、2日毎に腫瘍サイズを記録して、同様に生存率を測定する。+25日目に、抗生物質治療を受容していないマウスと比較して、抗生物質治療を受容したマウスにおいて、より大きな腫瘍サイズが観察される。
【０１１９】
(実施例5):
抗PD-L1治療中の抗生物質とともに投与された吸着剤の効果を評価するために、実施例3と同じプロトコルを使用して、吸着剤は、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、吸着剤を用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、吸着剤を受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１２０】
(実施例6):
抗PD-L1治療中の抗生物質とともに投与された抗生物質不活性化酵素の効果を評価するために、実施例4と同じプロトコルを使用して、抗生物質は、ベータ-ラクタム系抗生物質である。ベータ-ラクタマーゼもまた、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、ベータ-ラクタマーゼを用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、ベータ-ラクタマーゼを受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１２１】
(実施例7):
抗CTLA-4治療中の抗生物質の使用の効果を評価するために、マウスに、0日目にがん細胞を接種する。マウスに、皮下投与によって-14日目〜+25日目に抗生物質を付与する。がん細胞の接種後、マウスを、2週間の間に週に2回、腹腔内投与によって抗CTLA-4治療で治療する。実験中、2日毎に腫瘍サイズを記録して、同様に生存率を測定する。+25日目に、抗生物質治療を受容していないマウスと比較して、抗生物質治療を受容したマウスにおいて、より大きな腫瘍サイズが観察される。
【０１２２】
(実施例8):
抗CTLA-4治療中の抗生物質とともに投与された吸着剤の効果を評価するために、実施例7と同じプロトコルを使用して、吸着剤は、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、吸着剤を用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、吸着剤を受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１２３】
(実施例9):
抗CTLA-4治療中の抗生物質とともに投与された抗生物質不活性化酵素の効果を評価するために、実施例1と同じプロトコルを使用して、抗生物質は、ベータ-ラクタム系抗生物質である。ベータ-ラクタマーゼ抗生物質不活性化酵素もまた、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、ベータ-ラクタマーゼを用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、ベータ-ラクタマーゼを受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１２４】
(実施例10):
抗PD-1治療中の抗生物質とともに投与された抗生物質不活性化酵素の効果を評価するために、実施例1と同じプロトコルを使用して、抗生物質は、マクロライドである。エリスロマイシン-エステラーゼ抗生物質不活性化酵素もまた、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、エリスロマイシン-エステラーゼを用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、エリスロマイシン-エステラーゼを受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１２５】
(実施例11):
抗PD-L1治療中の抗生物質とともに投与された抗生物質不活性化酵素の効果を評価するために、実施例1と同じプロトコルを使用して、抗生物質は、マクロライドである。エリスロマイシン-エステラーゼ抗生物質不活性化酵素もまた、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、エリスロマイシン-エステラーゼを用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、エリスロマイシン-エステラーゼを受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１２６】
(実施例12):
抗CTLA-4治療中の抗生物質とともに投与された抗生物質不活性化酵素の効果を評価するために、実施例1と同じプロトコルを使用して、抗生物質は、マクロライドである。エリスロマイシン-エステラーゼ抗生物質不活性化酵素もまた、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与する。+25日目に、エリスロマイシン-エステラーゼを用いずに抗生物質を受容したマウスと比較して、エリスロマイシン-エステラーゼを受容したマウスにおいて、より小さな腫瘍サイズが観察される。
【０１２７】
(実施例13):
抗PD-1治療中の吸着剤の使用の効果を評価するために、マウスに、0日目にがん細胞を接種する。がん細胞の接種後、マウスを、2週間の間に週に2回、腹腔内投与によって抗PD-1治療で治療する。マウスを2つの群に分け、一方は、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与される吸着剤を受容し、他方の群は、吸着剤を受容してない。実験中、2日毎に腫瘍サイズを記録して、同様に生存率を測定する。+25日目に、吸着剤を受容したマウスと比較して、吸着剤を受容していないマウスにおいて、より大きな腫瘍サイズが観察される。
【０１２８】
(実施例14):
抗PD-L1治療中の吸着剤の使用の効果を評価するために、マウスに、0日目にがん細胞を接種する。がん細胞の接種後、マウスを、2週間の間に週に2回、腹腔内投与によって抗PD-L1治療で治療する。マウスを2つの群に分け、一方は、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与される吸着剤を受容し、他方の群は、吸着剤を受容してない。実験中、2日毎に腫瘍サイズを記録して、同様に生存率を測定する。+25日目に、吸着剤を受容したマウスと比較して、吸着剤を受容していないマウスにおいて、より大きな腫瘍サイズが観察される。
【０１２９】
(実施例15):
抗CTLA-4治療中の吸着剤の使用の効果を評価するために、マウスに、0日目にがん細胞を接種する。がん細胞の接種後、マウスを、2週間の間に週に2回、腹腔内投与によって抗CTLA-4治療で治療する。マウスを2つの群に分け、一方は、強制経口投与によって、-14日目〜+28日目に1日2回付与される吸着剤を受容し、他方の群は、吸着剤を受容してない。実験中、2日毎に腫瘍サイズを記録して、同様に生存率を測定する。+25日目に、吸着剤を受容したマウスと比較して、吸着剤を受容していないマウスにおいて、より大きな腫瘍サイズが観察される。
【０１３０】
(実施例16):
抗PD-1治療中の吸着剤の使用の能力を評価するために、60匹のマウスの右前側腹部領域においてHepa1-6細胞(5×106個)を接種した。腫瘍細胞接種の日付を0日目と表示する。腫瘍細胞接種後、罹患率及び死亡率に関して、動物を毎日検査した。日常的なモニタニング中、移動度、食物及び水の消費、体重増加/減少(体重は、無作為化後に週に2回測定した)、眼/毛髪のつや感(matting)、及び任意の他の異常等の行動に対する腫瘍成長及び治療の任意の影響に関して検査した。死亡率及び観察される臨床徴候を、個々の動物に関して詳細に記録した。腫瘍体積は、キャリパーを使用して2次元で、週に2回測定した。
【０１３１】
マウスを、同等のサイズの3群に無作為化した:
-  A群:抗-PD1(3mg/kg)+抗生物質プラセボ+吸着剤プラセボ
-  B群:抗-PD1(3mg/kg)+クリンダマイシン(25mg/kg)+吸着剤プラセボ
-  C群:抗-PD1(3mg/kg)+クリンダマイシン(25mg/kg)+吸着剤(1.5g/kg)
-  D群:抗-PD1プラセボ(3mg/kg)+抗生物質プラセボ+吸着剤プラセボ
【０１３２】
使用した抗PD1は、Bioxcells社によって生産されるRMP1-14クローンであった。抗PD1のアイソタイプ対照(抗PD1プラセボ)は、Rat IgG2aであった。吸着剤は、活性炭であった。クリンダマイシンは、GUANGZHOU BAIYUNSHAN TIANXIN PHARMACEUTICAL社から入手した。抗PD1は、腹腔内に3週間、週に2回付与した。クリンダマイシンは、抗PD-1の最後の注入の-14日目から4日後まで、毎日、1日1回皮下経路によって付与した。吸着剤は、最後の抗生物質注入の-14日目から3日後まで、1日2回強制経口投与によって投与した。
【０１３３】
本発明者らは、29日目にマウスにおいて腫瘍のサイズを測定し、各群に関するサイズの中央値を以下の表で報告する:
【０１３４】
【表１】
2021534091.tif 000002
【０１３５】
上記表から、抗PD1は、対照群Dと比較して、対照群Aにおいて腫瘍の成長を低減させることが可能であったことが明らかである。本出願で言及するように、群Bにおける抗生物質の添加は、抗PD1の有効性の損失を誘起し、腫瘍は、抗生物質の存在下で対照群Dで見られるように成長した。驚くべきことに、抗生物質残基を不活性化することが可能な吸着剤の投与(群Cを参照)は、抗PD1有効性の回復をもたらした。したがって、本発明者らは、吸着剤が、抗生物質を投与された対象において、抗がん剤の有効性を改善させることが可能であることを示した。
【配列表】
2021534091000001.app
【国際調査報告】
2021534091.tif 000003
2021534091.tif 000004
2021534091.tif 000005
2021534091.tif 000006
2021534091.tif 000007