(57)【要約】  本明細書では、有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤；及び有効量のＭＤＭ２阻害剤を含む併用療法が開示される。2021534088.tif 000074
2021534088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に：
ａ）有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤；及び
ｂ）有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が、以下の式：
【化１】
2021534088.tif 000047
又はその薬学的に許容される塩（式中、
【化２】
2021534088.tif 000048
は、
【化３】
2021534088.tif 000049
からなる群から選択され；
Ｂは、Ｃ４〜７炭素環であり；
Ｒ１はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、
【化４】
2021534088.tif 000050
であり；
Ｒａは、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄは、環Ｂの１つの炭素原子上の置換基であり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであるか；又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する炭素と合わせて、任意選択的に酸素原子を含有する４〜６員スピロ置換基を形成し；且つ
Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である）によって表される、方法。
【請求項２】
【化５】
2021534088.tif 000051
が、
【化６】
2021534088.tif 000052
であり；
Ｂが、
【化７】
2021534088.tif 000053
であり；
Ｒｃ及びＲｄが、Ｆ及びＦ、Ｈ及びＨ、ＯＨ及びＣＨ３、ＯＨ及びＨ、ＣＨ３及びＣＨ３、ＣＨ３及びＯＨ、Ｈ及びＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
【化８】
2021534088.tif 000054
が、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２がＨであり；Ｒ３がハロであり；Ｒ４及びＲ５がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ７が、フルオロであり；Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々が、Ｈであり；且つＲｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
【化９】
2021534088.tif 000055
【化１０】
2021534088.tif 000056
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
【化１１】
2021534088.tif 000057
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、抗体、抗体Ｆａｂ断片、二価抗体、抗体薬物コンジュゲート、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、二価抗体、又は四価抗体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫チェックポイント分子が、抑制性免疫チェックポイント分子であり、且つ前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、前記抑制性免疫チェックポイント分子の阻害剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫チェックポイント分子が、共刺激チェックポイント分子であり、且つ前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、前記共刺激チェックポイント分子の活性化剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ又はＬＡＩＲ１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫チェックポイント分子が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、又はＣＤ８３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−Ｌ１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫チェックポイント分子が、ＣＴＬＡ−４である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、抗腫瘍Ｔ細胞活性を回復させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、Ｔ細胞抑制性細胞活性を遮断する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、前記共刺激チェックポイント分子の活性化剤であり、且つ前記共刺激チェックポイント分子の活性化剤が、十分なＴ細胞活性化に必要となる共刺激シグナルを変化させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ又はデュルバルマブである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ＡＧＥＮ−１８８４、ＢＭＳ−９８６０１６、ＣＳ−１００２、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＭＥＤＩ−５７０、ＯＲＥＧ−１０３／ＢＹ４０、リリルマブ、又はトレメリムマブである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＢＧＢ−Ａ３１７、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＣＳ１００１、ＰＤＲ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＩＢＩ−３０８、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、又はＴＳＲ−０４２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＪＳ００３、ＬＹ３３０００５４、ＭＤＸ−１１０５、ＳＨＲ−１３１６、ＫＮ０３５、又はＣＫ−３０１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＭＤＭ２阻害剤の前記有効量が、約１ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＭＤＭ２阻害剤の前記有効量が、約５ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤及び前記ＭＤＭ２阻害剤が、同時に投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤及び前記ＭＤＭ２阻害剤が、逐次的に投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、副腎皮質癌、進行癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人における脳／ＣＮＳ腫瘍、小児における脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、成人における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、小児における白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児における非ホジキンリンパ腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫−成人軟部組織癌、皮膚癌−基底細胞及び扁平細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性が高いか又はミスマッチ修復欠損である固形腫瘍、肉腫、結腸癌、絨毛癌、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、黒色腫、ホジキンリンパ腫、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性が高いか又はミスマッチ修復欠損である固形腫瘍、肉腫、結腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃癌、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、又は白血病からなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、肝細胞癌又は結腸直腸癌である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、野生型又は変異体ｐ５３活性を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤；及び
ｂ）有効量のＭＤＭ２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記ＭＤＭ２阻害剤が、以下の式：
【化１２】
2021534088.tif 000058
又はその薬学的に許容される塩（式中、
【化１３】
2021534088.tif 000059
は、
【化１４】
2021534088.tif 000060
からなる群から選択され；
Ｂは、Ｃ４〜７炭素環であり；
Ｒ１はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、
【化１５】
2021534088.tif 000061
であり；
Ｒａは、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄは、環Ｂの１つの炭素原子上の置換基であり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであるか；又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する炭素と合わせて、任意選択的に酸素原子を含有する４〜６員スピロ置換基を形成し；且つ
Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である）によって表される、医薬組成物。
【請求項３３】
【化１６】
2021534088.tif 000062
が、
【化１７】
2021534088.tif 000063
であり；
Ｂが、
【化１８】
2021534088.tif 000064
であり；
Ｒｃ及びＲｄが、Ｆ及びＦ、Ｈ及びＨ、ＯＨ及びＣＨ３、ＯＨ及びＨ、ＣＨ３及びＣＨ３、ＣＨ３及びＯＨ、Ｈ及びＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＨである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
【化１９】
2021534088.tif 000065
が、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である、請求項３２又は３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ２がＨであり；Ｒ３がハロであり；Ｒ４及びＲ５がＨである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ７が、フルオロであり；Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々が、Ｈであり；且つＲｅが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
【化２０】
2021534088.tif 000066
【化２１】
2021534088.tif 000067
から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
【化２２】
2021534088.tif 000068
又はその薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、抗体、抗体Ｆａｂ断片、二価抗体、抗体薬物コンジュゲート、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、二価抗体、又は四価抗体である、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ又はＬＡＩＲ１である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記免疫チェックポイント分子が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、又はＣＤ８３である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−Ｌ１である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記免疫チェックポイント分子が、ＣＴＬＡ−４である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、抗腫瘍Ｔ細胞活性を回復させる、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、Ｔ細胞抑制性細胞活性を遮断する、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、前記共刺激チェックポイント分子の活性化剤であり、且つ前記共刺激チェックポイント分子の活性化剤が、十分なＴ細胞活性化に必要となる共刺激シグナルを変化させる、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ又はデュルバルマブである、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＢＧ４５３、ＭＥＤＩ−５７０、ＯＲＥＧ−１０３／ＢＹ４０、リリルマブ、又はトレメリムマブである、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ＪＳ００１、ＳＨＲ−１２１０、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＢＩ−３０８、又はＲＥＧＮ２８１０である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記免疫チェックポイント分子の調節剤が、ＪＳ００３、ＳＨＲ−１３１６、ＫＮ０３５、又はＢＭＳ−９３６５５９である、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記ＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、１日おきに経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、１日おきに約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で経口投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、１日おきに約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、１日おきに約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇの量で経口投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
【化２３】
2021534088.tif 000069
又はその薬学的に許容される塩である、請求項５３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ＰＤ−１が、２１日又は２８日の治療周期の１日目に２００ｍｇの量で静脈内注入を介して投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記方法が、少なくとも２１日又は２８日の治療周期を含み、前記ＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者において、２１日又は２８日の治療周期の最初の連続した２週間１日おきに経口投与され、且つ前記治療周期の第３週の間は投与されないか；又は前記方法が、少なくとも２８日の治療周期を含み、前記ＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者において、２８日の治療周期の最初の連続した３週間１日おきに経口投与され、且つ前記治療周期の第４週の間は投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、前記患者において、前記２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に経口投与されるか、又は前記ＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、前記患者において、前記２８日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１日目に経口投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、前記２１日の治療周期の１４〜２１日目に投与されないか、又は前記ＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、前記２８日の治療周期の２２〜２８日目に投与されない、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与されるか；又は前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２８日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１日目に約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与される、請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に約５０ｍｇの量で経口投与されるか、又は前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２８日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１日目に約５０ｍｇの量で経口投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に約１００ｍｇの量で経口投与されるか；又は前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２８日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１日目に約１００ｍｇの量で経口投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に約１５０ｍｇの量で経口投与されるか；又は前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２８日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１日目に約１００ｍｇの量で経口投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に約２００ｍｇの量で経口投与されるか；又は前記ＭＤＭ２阻害剤が、前記患者において、前記２８日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１日目に約１００ｍｇの量で経口投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、
【化２４】
2021534088.tif 000070
又はその薬学的に許容される塩である、請求項６０〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１である、請求項６０〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ＰＤ−１の前記調節剤が、前記２１日の治療周期又は前記２８日の治療周期の１日目に２００ｍｇの量で静脈内注入を介して投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回の２１日の治療周期又は２８日の治療周期を含む、請求項６０〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者が、切除不能又は転移性黒色腫に罹患している、請求項６０〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記患者が、ＰＤ−１療法に不応性であるか又は再発する、請求項６０〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記患者が、ＰＤ−１療法に不応性であるか又は再発する切除不能又は転移性黒色腫に罹患している、請求項６０〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記患者が、抗ＰＤ−１療法に抵抗性である、請求項６０〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記患者が、進行性固形腫瘍に罹患している、請求項６０〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
以下の構造
【化２５】
2021534088.tif 000071
又はその薬学的に許容される塩のＭＤＭ２阻害剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、固体投与形態である、医薬組成物。
【請求項７８】
前記固体投与形態が、カプセルである、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記固体投与形態が、乾燥充填されたカプセルである、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記固体投与形態が、乾燥充填されたサイズ１のゼラチンカプセルである、請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記カプセルが、約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのＡＰＧ−１１５を含む、請求項７８〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記カプセルが、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇのＡＰＧ−１１５を含む、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記カプセルがさらに、ケイ化微結晶セルロースを含む、請求項７８〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
癌の治療のための抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１療法を受けている患者における過剰進行を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする前記患者に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が、
【化２６】
2021534088.tif 000072
又はその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項８５】
前記癌が、黒色腫である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記癌が、切除不能又は転移性黒色腫である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記癌が、進行性固形腫瘍又は進行性軟部組織癌腫である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記固形腫瘍が、肺、腎臓、結腸直腸、頭頸部、乳、脳、子宮頸部、又は子宮内膜癌である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
必要とする対象に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む癌を治療するための方法であって、前記方法が、少なくとも１回の２８日の治療周期を含み、ＭＤＭ２阻害剤が、前記治療周期の最初の連続した３週間１日おきに経口投与され、且つ前記治療周期の４週目の間投与されず、前記治療有効量が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのＭＤＭ２阻害剤である、方法。
【請求項９０】
前記ＭＤＭ２阻害剤が、以下の構造：
【化２７】
2021534088.tif 000073
又はその薬学的に許容される塩のＡＰＧ−１１５である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記治療有効量が、約１００ｍｇのＡＰＧ−１１５である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記治療有効量が、約１５０ｍｇのＡＰＧ−１１５である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記治療有効量が、約２００ｍｇのＡＰＧ−１１５である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記癌が、転移性固形腫瘍である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
前記癌が、リンパ腫である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９６】
前記癌が、進行性軟部組織肉腫である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９７】
前記癌が、腺様嚢胞癌である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９８】
前記癌が、局所進行性又は転移性の固形腫瘍又はリンパ腫である、請求項８９〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
前記対象が、治療を受けたことがあり、且つ疾患の進行を示す、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記癌が、膵臓癌、腺様嚢胞癌、肺癌、消化管間質腫瘍、及び乳癌から選択される、請求項８９〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記癌が、進行性固形腫瘍又は進行性軟部組織癌腫である、請求項８９〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記進行性固形腫瘍が、肺、腎臓、結腸直腸、頭頸部、乳、脳、子宮頸部、卵巣、前立腺、食道扁平細胞、膵臓、子宮内膜癌、腺様嚢胞癌である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記進行性軟部組織癌腫が、肉腫（例えば、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、及び副腎皮質癌）である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記癌が、副腎皮質癌、進行癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人における脳／ＣＮＳ腫瘍、小児における脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、成人における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、小児における白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児における非ホジキンリンパ腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫−成人軟部組織癌、皮膚癌−基底細胞及び扁平細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＤＭ２及びＭＤＭ２関連タンパク質の阻害が利益をもたらす状態及び疾患を治療するための免疫療法とＭＤＭ２阻害剤の併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＭ２阻害剤は、ＭＤＭ２腫瘍性タンパク質の腫瘍抑制因子ｐ５３タンパク質との結合を妨げ、それにより薬理学的ｐ５３活性化剤として働く。新たに得られつつある証拠は、ｐ５３の機能障害が炎症を悪化させ、且つ腫瘍免疫回避も助け、したがって、ｐ５３の機能障害が腫瘍発生の免疫学的ドライバー因子として働くことを示唆している（Ｇｕｏ  Ｇ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１７；７７（９）：２２９２）。
【０００３】
ＭＤＭ２及びｐ５３は、自己調節的フィードバックループの一部である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．７：１１２６（１９９３））。ＭＤＭ２は、ｐ５３によって転写的に活性化され、次に、ＭＤＭ２は、少なくとも３つの機構によってｐ５３活性を阻害する（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．７：１１２６（１９９３））。第一に、ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３トランス活性化ドメインに直接的に結合し、それによりｐ５３媒介性トランス活性化を阻害する。第二に、ＭＤＭ２タンパク質は、核外移行シグナル配列を含有し、ｐ５３に結合すると、ｐ５３の核外移行を誘導して、ｐ５３が標的ＤＮＡに結合することを妨げる。第三に、ＭＤＭ２タンパク質は、Ｅ３ユビキチンリガーゼであり、ｐ５３に結合するとｐ５３分解を促進できる。
【０００４】
ＡＰＧ−１１５は、新規の生体利用可能な非常に強力なＭＤＭ２阻害剤である。
【化１】
2021534088.tif 000003
【０００５】
ＡＰＧ−１１５は現在、進行性固形腫瘍又はリンパ腫を有する患者において臨床試験中である（ＮＣＴ０２９３５９０７）。ＡＰＧ−１１５の効力を考えると、この薬物候補の癌治療における有効性をさらに高めることが有利であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び免疫チェックポイント分子の調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤又は免疫チェックポイント分子の阻害剤）の投与は、相乗効果的に癌を治療することが、本出願の発明者らによって見出されている。特に、本明細書に開示される実施例１〜３において実証されるとおり、驚くべきことに、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の追加が、免疫療法（例えば、抗ＰＤ−１療法）の有効性を高めて、奏効率の上昇、より完全な退縮（ＣＲ）レスポンダー、腫瘍成長の遅延、及び抵抗性腫瘍の奏効する腫瘍への変換をもたらしたことが見出される。
【０００７】
したがって、本明細書では、必要とする対象に：ａ）有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤；及びｂ）有効量のＭＤＭ２阻害剤を投与することによって対象における癌を治療する方法が提供され、ここで、ＭＤＭ２阻害剤は、以下の式（式（Ｉ））：
【化２】
2021534088.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩によって表され、各可変要素の定義が本明細書で提供される。
【０００８】
別の態様において、本明細書では、必要とする対象に有効量の以下の式（式（Ｉ））：
【化３】
2021534088.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩によって表されるＭＤＭ２阻害剤を投与することによって対象における癌を治療する方法が提供され、各可変要素の定義が本明細書で提供される。
【０００９】
特許請求された発明において治療できる癌は、副腎皮質癌、進行癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人における脳／ＣＮＳ腫瘍、小児における脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、絨毛癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、成人における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、小児における白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児における非ホジキンリンパ腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫−成人軟部組織癌、皮膚癌−基底細胞及び扁平細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、尿路上皮癌、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【００１０】
ある種の実施形態では、癌は、膵臓癌、腺様嚢胞癌、肺癌、消化管間質腫瘍、及び乳癌から選択される。ある種の実施形態では、癌は、局所進行性又は転移性固形腫瘍若しくはリンパ腫である。ある種の実施形態では、対象は、治療を受けたことがあり、且つ疾患の進行を示す。
【００１１】
本明細書ではまた、ａ）有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤；及びｂ）有効量のＭＤＭ２阻害剤を含む医薬組成物が提供され、ここで、ＭＤＭ２阻害剤は、以下の式：
【化４】
2021534088.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩によって表され、各可変要素の定義は本明細書で提供される。
【００１２】
本明細書ではまた、癌の治療のための医薬の調製のためのａ）有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤；及びｂ）有効量の本明細書で開示される式（Ｉ）のＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１３】
別の実施形態において、本明細書では、癌を治療する際の使用のためのａ）有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤；及びｂ）有効量の本明細書で開示される式（Ｉ）のＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩の併用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＡＰＧ−１１５が、マウスＣＤ４＋Ｔ細胞活性化を増強したことを示す。
【図２】ＡＰＧ−１１５が、刺激されたマウスＴ細胞におけるサイトカイン産生を増大させたことを示す。
【図３】図３ＡはＭＨ−２２Ａ細胞が、指定の用量のＡＰＧ−１１５で７２時間治療された後のＭＤＭ２、ｐ５３、総ＳＴＡＴ３（ｔ−ＳＴＡＴ３）、リン酸化ＳＴＡＴ３（ｐ−ＳＴＡＴ３）、ＰＤ−Ｌ１、及びβ−アクチン（負荷対照）発現の発現レベルを示す。図３Ｂは様々な用量のＡＰＧ−１１５によるＰＤ−Ｌ１発現レベルを示す。
【図４】ＭＨ−２２Ａマウス肝細胞癌細胞に由来する同系腫瘍モデルにおけるＡＰＧ−１１５との併用による抗ＰＤ−１療法の抗腫瘍活性の増強を実証する。
【図５】確認実験において指定の薬剤で治療された個々の動物の腫瘍成長曲線を示す。
【図６】抗ＰＤ−１と組み合わせたＡＰＧ−１１５による治療下でのＭＨ−２２Ａマウス肝臓癌同系モデルを有する実験動物の体重変化（％）を示す。
【図７】前処置ＣＲマウス及び無処置のマウスにおける再チャレンジ後の腫瘍成長曲線を示す。
【図８】再チャレンジ試験におけるマウスの体重変化（％）を示す。
【図９】血漿及び腫瘍組織におけるＡＰＧ−１１５及びエパカドスタットの暴露を示す。
【図１０】ＴＩＬ分析と呼ばれるインビボ試験における腫瘍成長曲線を示す。
【図１１】ＴＩＬ試験における実験動物の体重変化（％）を示す。
【図１２】腫瘍浸潤ＣＤ４５＋、ＣＤ３＋及び細胞傷害性ＣＤ８＋細胞集団の実質的な増加、並びにＡＰＧ−１１５及び抗ＰＤ−１抗体による併用治療後の同系腫瘍におけるＭ２マクロファージの著しい増加を示す。
【図１３】ＭＤＳＣ及びＴｒｅｇ細胞のパーセンテージにおける著しい変化がないことを示す。
【図１４】ＣＤ８＋Ｔ細胞が、ＭＨ−２２Ａ同系肝臓腫瘍の治療のためのＡＰＧ−１１５と抗ＰＤ−１の間の相乗効果に必要であることを実証する。
【図１５】Ｔ細胞枯渇試験における実験動物の体重変化（％）を示す。
【図１６】ＡＰＧ−１１５が、Ｔｒｐ５３変異体ＭＣ３８同系マウス腫瘍の治療に関して抗ＰＤ−１療法と相乗効果を示すことを実証する。腫瘍成長曲線は、様々な時点（ｎ＝１０）での腫瘍体積の平均±ＳＥＭとして示された。１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体は、１７日間、週に２回（ｂｉｗ）腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された。ＡＰＧ−１１５は、１７日間、２日に１回（ｑ２ｄ）経口（ｐ．ｏ．）投与された。
【図１７】抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＡＰＧ−１１５による治療下でのＭＣ３８マウス結腸癌同系モデルを有する実験動物の体重変化（％）を示す。
【図１８】ＡＰＧ−１１５との併用による抗ＰＤ−１療法の抗腫瘍活性の増強を示す。
【図１９】治療関連ＡＥの１つとしてのＰＬＴ数の変化の傾向を示す。
【図２０】治療関連ＡＥの１つとしてのＡＮＣ数の変化の傾向を示す。
【図２１】様々な癌患者における治療期間及び応答を示す。
【図２２ａ】１日目（ａ）又は２１日目（ｂ）の臨床試験におけるＡＰＧ−１１５の血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【図２２ｂ】１日目（ａ）又は２１日目（ｂ）の臨床試験におけるＡＰＧ−１１５の血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【図２３ａ】血清ＭＩＣ−１レベルが上昇し、その増加は、固形腫瘍を有する患者において試験された用量範囲内で暴露量に依存したことを示す。
【図２３ｂ】血清ＭＩＣ−１レベルが上昇し、その増加は、固形腫瘍を有する患者において試験された用量範囲内で暴露量に依存したことを示す。
【図２４】ＰＲ対象の標的病変を示す。
【図２５ａ】１日目（ａ）及び２１日目（ｂ）の第一相臨床試験におけるＡＰＧ−１１５の平均濃度−時間プロファイルを示す。
【図２５ｂ】１日目（ａ）及び２１日目（ｂ）の第一相臨床試験におけるＡＰＧ−１１５の平均濃度−時間プロファイルを示す。
【図２６ａ】血清ＭＩＣ−１レベルが上昇し、その増加は、固形腫瘍を有する患者において試験された用量範囲内で暴露量に依存したことを示す。
【図２６ｂ】血清ＭＩＣ−１レベルが上昇し、その増加は、固形腫瘍を有する患者において試験された用量範囲内で暴露量に依存したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書では、癌の治療のためのＭＤＭ２阻害剤及び免疫チェックポイント分子の調節剤（「免疫チェックポイント調節剤」とも称される）を使用する併用療法が記載される。免疫チェックポイント調節剤は、抗腫瘍免疫応答を調節するチェックポイント分子を標的化できる。
【００１６】
現在までに承認された免疫チェックポイント調節剤（例えば、活性化剤又は阻害剤）療法は、複数の腫瘍型における臨床効果を実証し、より広範な有用性について継続的に評価されている。しかしながら、免疫細胞に対する単一のチェックポイントの標的化に応答する複数の癌において観察される顕著な応答にもかかわらず、応答の耐久性は、一部分の患者においてのみ観察されている。試みは現在、臨床現場において耐久性のある抗腫瘍応答を向上させる様々な免疫療法によって標的化されるＴ細胞経路における分岐に基づく併用療法を使用する複数のチェックポイントを標的化することに着目されている。併用療法の臨床試験は、現在進行中であり、長期的な患者の転帰はまだ決定されていない。上で引用されたＳｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。
【００１７】
Ｔ細胞媒介性免疫応答は、抗原特異的細胞のクローン選択、それらの活性化及び増殖、抗原部位への輸送並びに免疫応答の誘発を必要とする一連の事象を含む。各々が参照により本明細書に組み込まれるＭｏｃｋｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１；及びＰｅａｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４２（６１５５）：１２４２４５４を参照されたい。Ｔ細胞受容体シグナル及び共刺激シグナルを受容すると、Ｔ細胞は、成長、増殖及び細胞傷害性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、又はヘルパーＴ細胞への分化中に発達する。それらの活性化の段階に応じて、Ｔ細胞は、異なる代謝プロファイルを呈する。全体として参照により本明細書に組み込まれるＭｏｃｋｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．４：１０７を参照されたい。ナイーブＴ細胞は、基底レベルの栄養取り込みを採用して代謝的に静止状態であり、ＡＴＰ産生のための主要な供給源としての酸化的リン酸化に依存する。対照的に、活性化Ｔ細胞（エフェクターＴ細胞）は、同化代謝プロファイルを採用して、細胞成長、増殖、分化、及びエフェクター機能に必要となるエネルギー供給の増大を保証する。エフェクターＴ細胞は、ＡＴＰ産生のために酸化的リン酸化よりも解糖を優先的に使用し、したがって、大量のグルコースを消費する。ナイーブＴ細胞及びエフェクターＴ細胞とは逆に、寿命の長いメモリーＴ細胞は、異なる代謝的要求を生じさせる。記憶段階への遷移は、酸化的リン酸化を供給するための脂肪酸酸化に対する依存の増大を伴う静止状態の代謝によって特徴付けられる。要約すると、Ｔ細胞発生の各段階は、エネルギーの産生及び生合成前駆体の生成を介する代謝維持を必要とする。したがって、Ｔ細胞は適切な活性化及び分化を経て、恒常性を維持することが重要である。
【００１８】
腫瘍中のＴ細胞、いわゆる腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）は、固形癌を有する患者における全体的な生存のための重要な共通因子であることが示されている。腫瘍微小環境は、例えば、アミノ酸トリプトファン及びアルギニンを枯渇させる酵素の発現並びに両方ともに抑制性の活性を有する自然免疫細胞又は制御性Ｔ細胞の存在のために、Ｔ細胞機能に対して不利である。さらに、癌細胞は、グルコースが乳酸塩に代謝されて、これがミトコンドリア中でさらに代謝されるのではなく微小環境に分泌される解糖という代謝の変化によって特徴付けられる。この変化した代謝は、活性化された癌遺伝子及び／又は低酸素によって支配される。乳酸塩は免疫細胞の機能に負の影響を及ぼし、且つＴ細胞機能、サイトカイン産生及びサイトカインの能力に対して有害である。Ｄｒｏｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０８（２）：４０５−１６；及びＦｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ  １０９（９）：３８１２−９を参照されたい。
【００１９】
腫瘍微小環境内での固有の生体エネルギーの課題は、極度に低酸素の領域から微小環境を栄養欠乏にする好気的解糖の範囲まで及ぶ場合がある。上で引用されたＭｏｃｋｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。これらの状態の各々は、Ｔ細胞機能に深刻な影響を及ぼす場合があり、したがって、抗腫瘍免疫応答を減退させる。腫瘍微小環境における低酸素に関連する変化は、Ｔ細胞増殖の低減を引き起こし、ミトコンドリアの酸素消費を下方制御し、且つ分化に影響を及ぼして、慢性的な低レベルの炎症を引き起こす可能性がある。さらに、栄養の欠乏は、エフェクターＴ細胞の生存及び増殖に必須であるグルコースなどの基質の利用可能性を制限し得る。
【００２０】
Ｔ細胞活性化の中心的な部分は、グルコース代謝の著しい増加を含む細胞代謝における重要な変化を含む。解糖は、ペントース経路を介してＮＡＤＰＨとともにＡＴＰ生成の迅速な供給源となるが、増殖に必須となる必要な全ての分子を生成するのに不十分である。しかしながら、ＲＯＳの生成を伴うミトコンドリアの酸素消費の増加は、Ｔ細胞の活性化及び分化に必須である。さらに、細胞外空間において放出されるミトコンドリアＡＴＰにより、免疫−ＡＰＣシナプスにおけるＴ細胞活性化を調節するブリン作動性のシグナル伝達機構が可能になる。正常なミトコンドリア機能は、主要なミトコンドリア機能障害が、免疫機能障害及び感染症の発生率の増加と関連するため、免疫応答の利用において中心的な役割となる。Ｌｅｄｄｅｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８９：２５９３６；及びＳｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３８：２  ２５を参照されたい。
【００２１】
癌の特徴の１つは、免疫系の回避であり、そのため癌免疫療法は、最初にエフェクターＴ細胞の有利な抗腫瘍応答を増強して、メモリーＴ細胞の産生をもたらし、且つ制御性Ｔ細胞の応答を減弱することによる異なる手法をとらなければならない。活性化された腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の数を増加させることが、おそらく抗腫瘍免疫を高める最も有利な手法である。
【００２２】
ＭＤＭ２阻害剤は、抗癌療法剤として以前に記載されており（例えば、全内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７４５，３１４号明細書を参照のこと）、ＭＤＭ２及びＭＤＭ２関連タンパク質活性の阻害が利益をもたらす疾患及び状態の治療に関して単剤療法又は標準治療の化学療法薬との組合せとしてヒトにおいて評価されている。
【００２３】
本明細書で提示される結果は、ＭＤＭ２阻害剤がマウスＣＤ４＋Ｔ細胞活性化を増強したが（実施例１．１を参照のこと）、その治療はＡＰＧ−１１５治療Ｔ細胞のアポトーシスを誘導しなかったことを実証している。加えて、刺激されたマウスＴ細胞において、ＭＤＭ２阻害剤治療後の炎症性サイトカイン（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０及びＩＬ−４を含む）の上方制御が観察された（実施例１．２を参照のこと）。これらのサイトカインは、順調な免疫媒介性の癌根絶と密接に関連する。さらに、ＭＤＭ２阻害剤による治療は、腫瘍細胞においてＰＤ−Ｌ１発現を上方制御した（実施例１．３を参照のこと）。データは、ＭＤＭ２阻害剤が実際にインビトロで免疫応答を促進することを示唆している。
【００２４】
本出願において提供されるインビボ有効性試験（実施例２．１を参照のこと）は、ＭＨ−２２Ａマウス肝細胞癌細胞に由来するｐ５３野生型同系モデルにおいて、抗ＰＤ−１療法が、大部分の担腫瘍動物において実質的に腫瘍成長を阻害し、完全退縮（ＣＲ）又は部分退縮（ＰＲ）をもたらした一方で、ＭＤＭ２阻害剤の追加により、ＣＲの割合を増やし、治療効果を促進し、且つ重要なこととして、残りのノンレスポンダーをＰＤ−１遮断薬に対して奏効する腫瘍に変換できたことを実証した。重要なこととして、併用治療のこのような相乗効果は、ｐ５３変異体ＭＣ３８マウス結腸同系マウスモデルにおいても適用されたが（実施例３．１を参照のこと）、これはＭＤＭ２−ｐ５３の免疫調節機能が、インタクトなｐ５３を必要としない場合があることを示している。ＭＤＭ２阻害剤によって発揮される相乗効果は、臨床評価の下でエパカドスタット、ＩＤＯ１阻害剤と同等であるか又はそれよりも高い。引き続いて、再チャレンジ試験（実施例２．２を参照のこと）により、ＰＤ−１遮断薬によって治癒されたＣＲマウスのように、抗ＰＤ−１抗体及びＭＤＭ２阻害剤の併用療法で以前に治療されたＣＲマウスが、ＭＨ−２２Ａ腫瘍細胞の再移植を効率的に拒絶したことが確認されたが、これは免疫記憶の順調な発達を含意している。重要なこととして、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）分析（実施例２．３を参照のこと）により、抗ＰＤ−１単剤療法と比較して、併用療法後のＣＤ４５＋細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、及び細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の著しい増加、並びに樹状細胞の減少が明らかになった。データは、併用の優れた効果が、腫瘍微小環境におけるＴ細胞、特に、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加、及び樹状細胞の減少によって促進されることを示唆する。
【００２５】
さらに、薬物動態（ＰＫ）分析（実施例２．５を参照のこと）は、ＭＤＭ２阻害剤の全身暴露及び腫瘍分布が、適切に達成されたことを実証した。ＭＤＭ２阻害剤の全身暴露及び腫瘍分布の増加は、用量に比例した。最後に、動物モデルにおいて、併用療法は、担腫瘍マウスによって十分な耐容性が示された。
【００２６】
本明細書で提示される結果に基づいて、ＭＤＭ２阻害剤及び免疫チェックポイント調節剤療法は、癌の治療と協調して特に効率的に効果を現すと予想される。例えば、ＭＤＭ２阻害剤と免疫チェックポイント分子の調節剤の併用は、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍応答を増強する際にこれらの薬剤の活性に相乗効果をもたらす潜在力を有し、それにより患者転帰における全体的な耐久性を向上させる。したがって、本発明は、必要とする対象に有効量のＭＤＭ２阻害剤及び有効量の免疫チェックポイント分子の調節剤を投与することによって、対象において癌を治療するための方法を提供する。
【００２７】
Ｉ．定義
本開示に従い且つ本明細書で使用する場合、以下の用語は、別段の明示的な指示がない限り、以下の意味により定義される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント」又は「免疫チェックポイント分子」は、免疫系においてシグナルを調節する分子である。免疫チェックポイント分子は、共刺激チェックポイント分子、すなわち、シグナルを強める分子、又は抑制性チェックポイント分子、すなわち、シグナルを弱める分子であり得る。本明細書で使用する場合、「共刺激チェックポイント分子」は、免疫系においてシグナルを強めるか又は共刺激性である分子である。本明細書で使用する場合、「抑制性チェックポイント分子」は、免疫系においてシグナルを弱めるか又は共抑制性である分子である。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント分子の調節剤」は、対象において免疫チェックポイントの活性を変えることができる薬剤である。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦ  β、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、及びＣＤ８３を含む１つ以上の免疫チェックポイント分子の機能を変える。免疫チェックポイントの調節剤は、免疫チェックポイントの活性化剤（例えば、アゴニスト）又は阻害剤（例えば、アンタゴニスト）であり得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、免疫チェックポイント結合タンパク質（例えば、抗体、抗体Ｆａｂ断片、二価抗体、抗体薬物コンジュゲート、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、二価抗体、又は四価抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。他の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、小分子である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗ＰＤ１抗体である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「ＭＤＭ２関連タンパク質」は、ＭＤＭ２と少なくとも２５％の配列相同性を有し、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質と相互作用し且つそれを阻害するタンパク質を指す。ＭＤＭ２関連タンパク質の例としては、ＭＤＭＸが挙げられるが、これに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「機能的ｐ５３」は、通常のレベル、高レベル、又は低レベルで発現される野生型ｐ５３及び野生型ｐ５３の活性の少なくとも約５％、例えば、野生型活性の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、又はそれ以上を保持するｐ５３の変異体又はアレルバリアントを指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「ｐ５３関連タンパク質」は、ｐ５３と少なくとも２５％の配列相同性を有し、腫瘍抑制因子活性を有し、且つＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用により阻害されるタンパク質を指す。ｐ５３関連タンパク質の例としては、ｐ６３及びｐ７３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「完全退縮」は、腫瘍が治療後に検出可能ではないことを指す。
【００３４】
用語「部分退縮」は、腫瘍体積が、治療前と比較してより小さくなる（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％小さい）ことを指す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」成分は、合理的なベネフィット／リスク比に対応した過度の有害な副作用（毒性、刺激、及びアレルギー反応など）を伴わずにヒト及び／又は動物による使用のために好適なものである。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、好ましくは、疾患又は状態の１つ以上の徴候又は症状の軽減又は改善（例えば、部分的又は完全な退縮）、疾患の程度、疾患の状態の安定性を低減すること（すなわち、悪化させないこと、安定な疾患を実現すること）、疾患状態の軽減又は緩和、進行速度を低減すること又は進行までの時間を増加させること、及び寛解（部分的又は全体的）を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の臨床成績を得るための行為を指す。癌の「治療」はまた、治療のない場合の予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療は、治癒である必要はない。ある種の実施形態では、治療は、適格な個人、例えば、治療担当医師によって、例えば、痛み及び生活の質（ＱＯＬ）の受け入れられた評価ツールを使用して判断される、痛みの減少又はＱＯＬの上昇のうちの１つ以上を含む。ある種の実施形態では、治療は、適格な個人、例えば、治療担当医師によって、例えば、痛み及び生活の質（ＱＯＬ）の受け入れられた評価ツールを使用して判断される、痛みの減少又はＱＯＬの上昇のうちの１つ以上を含まない。
【００３７】
ある種の実施形態では、治療は、正規化値（例えば、健康な患者又は個体において得られた値）に近づく、例えば、正規化値から５０％未満異なり、ある種の実施形態では正規化値から約２５％未満異なり、他の実施形態では正規化値から１０％未満異なり、さらに他の実施形態では、症状の存在が、通例の統計検定を使用して決定される正規化値と有意に異ならない症状又は徴候を含む。本明細書で使用する場合、治療は、腫瘍量の減少、治療前の進行性疾患を有する対象において安定な疾患を誘導することを含む腫瘍成長の阻害、進行までの時間を増加させること、又は生存時間を増加させることを含んでもよい。増加は、適切な対照又は予想される転帰に対して判定され得る。本明細書で使用する場合、治療は、適切な対照と比較して、腫瘍量の減少を伴うか又は伴わずに対象の生存を増加させることを含んでもよい。治療は、治癒である必要はない。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「同時投与」又は「併用療法」は、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用する２つ以上の活性薬剤の投与、又は両方（又は全て）の活性薬剤が同時にそれらの生物活性を発揮する間の期間があるような任意の順序における連続した投与として理解される。一方の活性薬剤（例えば、ＭＤＭ２阻害剤）が、第２の薬剤の活性を向上させることができる、例えば、標的細胞、例えば、癌細胞を第２の薬剤の活性に対して増感させることができることが本明細書で意図される。同時投与は、薬剤が同時に、同じ頻度で、又は同じ投与経路で投与されることを必要としない。本明細書で使用する場合、「同時投与」又は「併用療法」は、免疫チェックポイント分子の１つ以上の調節剤とともにＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む。免疫チェックポイント調節剤の例は、本明細書において提供される。
【００３９】
用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、医薬組成物又は薬剤の対象の系又は対象内若しくは対象上の特定の領域への任意の送達方法を含む。ある種の実施形態では、薬剤は、経口的に送達される。ある種の実施形態では、薬剤は、非経口的に投与される。ある種の実施形態では、薬剤は、注射又は注入によって送達される。ある種の実施形態では、薬剤は、局所的に、例えば、経粘膜的に送達される。ある種の実施形態では、薬剤は、吸入によって送達される。本発明のある種の実施形態では、薬剤は、静脈内、筋肉内、皮下、髄内注射、及び髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射を含む非経口的な送達によって投与される。一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、腫瘍に直接的に注射することによって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、静脈内注射又は静脈内注入によって投与されてもよい。ある種の実施形態では、本発明の製剤は、持続注入によって投与され得る。ある種の実施形態では、投与は経口ではない。ある種の実施形態では、投与は全身的である。ある種の実施形態では、投与は局所的である。いくつかの実施形態では、例えば、静脈内及び腫瘍内、又は静脈内及び経口的、又は静脈内及び経口、静脈内及び局所的、又は静脈内及び経皮若しくは経粘膜などの、１つ以上の投与経路が組み合わされてもよい。薬剤の投与は、多数の人の協力により実施され得る。薬剤の投与は、例えば、対象に投与されることになる薬剤を処方すること及び／又は特定の薬剤を、例えば、経口送達、皮下送達、中心静脈ラインを介する静脈内送達などによるような自己送達によって；若しくは訓練を受けた専門家による送達、例えば、静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達、持続注入などによって服用するための指示を、直接的に若しくは別の方法を介して与えることを含む。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「生存」は、疾患又は状態、例えば、癌に関して治療された対象の生命の継続を指す。生存の時間は、臨床試験に移行した時点、完了又は不成功又は早期の治療レジメンからの時間、診断からの時間などの任意の時点から定義され得る。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「分散系」は、任意の性質（例えば、固体、液体又は気体）のコロイドサイズの粒子が、異なる組成又は状態の連続相において分散している系を指す。静脈内薬物送達において、連続相は実質的に水であり、分散された粒子は、固体（懸濁液）又は不混和性の液体（乳濁液）であり得る。
【００４２】
本発明の方法によって治療されることになる「対象」は、ヒト又は非ヒト動物のいずれか、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味し得る。ある種の実施形態では、対象は、本発明の方法を使用する治療の開始前に検出可能な腫瘍を有する。ある種の実施形態では、対象は、本発明の方法を使用する治療の開始時に検出可能な腫瘍を有する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「安全且つ治療有効量」又は「安全且つ有効量」は、本開示の方法において使用される場合に合理的なベネフィット／リスク比に対応した過度の有害な副作用（毒性、刺激、及びアレルギー反応など）を伴わずに所望の治療応答をもたらすのに十分な成分の量を指す。
【００４４】
用語「治療有効量」又は「有効量」は、疾患を治療するために患者に投与される場合に疾患に対してそのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。疾患を予防するために投与されるとき、その量は、疾患の発症を回避するか又は遅延させるのに十分である。「治療有効量」又は「有効量」は、化合物、治療されることになる患者の疾患及びその重症度並びに年齢、体重などに応じて変動することになる。治療有効量又は有効量は、治癒的である必要はない。治療有効量又は有効量は、疾患又は状態が常に発生しないように予防する必要はない。代わりに、治療有効量又は有効量は、疾患又は状態の開始、重症度、又は進行を少なくとも遅延させるか又は低減させることになる量である。疾患の進行は、例えば、腫瘍量、進行までの時間、生存時間、又は当技術分野で使用される他の臨床的尺度のうちの１つ以上によりモニターすることができる。
【００４５】
用語「治療効果」は、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおいて、薬理学的に活性な物質によってもたらされる局所性効果又は全身性効果を指す。したがって、この用語は、疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防における使用、又は動物若しくはヒトにおける所望の身体的若しくは精神的な発達及び状態の増強における使用が意図される任意の物質を意味する。語句「治療有効量」は、任意の治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、いくらかの所望の局所性又は全身性効果をもたらすそのような物質の量を意味する。ある種の実施形態では、化合物の治療有効量は、その治療指数、溶解度などに依存することになる。
【００４６】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を得るリスクの低減を指す。予防は、対象において疾患又は状態が決して起こらないようにするか、又は再発しないようにすることを必要としない。
【００４７】
用語「障害」及び「疾患」は、包括的に使用され、身体の任意の部分、器官若しくは系（又はその任意の組合せ）の正常な構造又は機能からのいずれかの逸脱を指す。特定の疾患は、生物学的、化学的及び物理的変化を含む特徴的な症状及び徴候によって顕在化され、多くの場合、人口動態要因、環境要因、雇用要因、遺伝学的要因及び病歴要因を含むが、これらに限定されない様々な他の要因に関連する。特定の特徴的な徴候、症状、及び関連要因を、様々な方法によって定量化して、重要な診断情報を得ることができる。
【００４８】
本出願における一連の列挙された数値が出現する全ての箇所で、列挙された数値のうちのいずれかが数値範囲の上限又は下限である場合があることを理解すべきである。さらに、本発明は、全てのそのような数値範囲（すなわち、上限の数値及び下限の数値の組合せを有する範囲であって、上限及び下限のそれぞれについての数値が、本明細書に列挙されたいずれかの数値であり得る範囲）を包含することを理解すべきである。本明細書で提供される範囲は、その範囲内の全ての値を含むと理解される。例えば、１〜１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０の値、並びに必要に応じて小数値の全てを含むと理解される。一定の値「まで」として表される範囲、例えば、５までは、その範囲の上限を含む全ての値、例えば０、１、２、３、４及び５並びに必要に応じて小数値を含むと理解される。１週間まで又は１週間内は、０．５、１、２、３、４、５、６又は７日を含むと理解される。同様に、「少なくとも」により定められる範囲は、与えられた下限値及びそれより高い数の全てを含むと理解される。
【００４９】
全てのパーセントの配合は、別段の指示がない限り、ｗ／ｗである。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「約」は、平均の３標準偏差内、又は特定技術分野における許容差の標準的な範囲内に含まれるものと理解される。ある種の実施形態では、約は０．５以下の変動と理解される。
【００５１】
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用される。一例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（１つの要素）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【００５２】
用語「含む」は、語句「含むが、〜に限定されない」を意味するように本明細書で使用され、それと互換的に使用される。
【００５３】
用語「又は」は、本明細書では、文脈から別段明らかに示されない限り、用語「及び／又は」を意味するために包括的に使用され、それと互換的に使用される。
【００５４】
用語「など」は、語句「などであるが、〜に限定されない」を意味するように本明細書で使用され、それと互換的に使用される。
【００５５】
ＩＩ．ＭＤＭ２阻害剤
本発明において開示されるＭＤＭ２阻害剤は、ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質との間の相互作用を阻害する。ｐ５３又はｐ５３関連タンパク質に対するＭＤＭ２又はＭＤＭ２関連タンパク質の負の効果を阻害することによって、本発明のＭＤＭ２阻害剤は、アポトーシス及び／又は細胞周期停止の誘導因子に対して細胞を増感させる。一実施形態では、本発明のＭＤＭ２阻害剤は、アポトーシス及び／又は細胞周期停止を誘導する。
【００５６】
本明細書で開示される化合物は、ＭＤＭ２阻害剤として有効であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化５】
2021534088.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩（式中、
【化６】
2021534088.tif 000008
は、
【化７】
2021534088.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｂは、Ｃ４〜７炭素環であり；
Ｒ１はＨ、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、
【化８】
2021534088.tif 000010
であり；
Ｒａは、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｂは、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄは、環Ｂの１つの炭素原子上の置換基であり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ＯＲａ、ＯＲａ、又はハロであるか；又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する炭素と合わせて、任意選択的に酸素原子を含有する４〜６員スピロ置換基を形成し；且つ
Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である）によって表される。
【００５７】
構造式（Ｉ）の化合物は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害し、様々な疾患及び状態の治療において有用である。特に、構造式（Ｉ）の化合物は、ＭＤＭ２及びＭＤＭ２関連タンパク質の阻害が利益をもたらす疾患又は状態、例えば、癌及び増殖性疾患を治療する方法において使用される。方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルを含むがこれらに限定されない、直鎖状及び分枝状飽和Ｃ１〜１０炭化水素基を指す。Ｃｍ〜ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル、例えばメチル、又はアルキレン、例えば、−ＣＨ２−基は、１つ以上、通常１〜３つの独立して選択される、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、又はアミノ基で置換され得る。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードとして定義される。
【００６０】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨとして定義される。
【００６１】
用語「アルコキシ」は、−ＯＲとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００６２】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２として定義され、用語「アルキルアミノ」は、
−ＮＲ２として定義され、少なくとも１つのＲはアルキルであり、第２のＲはアルキル又は水素である。
【００６３】
用語「カルバモイル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２として定義される。
【００６４】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はその塩として定義される。
【００６５】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２として定義される。
【００６６】
用語「シアノ」は、−ＣＮとして定義される。
【００６７】
用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３として定義される。
【００６８】
用語「トリフルオロメトキシ」は、−ＯＣＦ３として定義される。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、単環式又は多環式芳香族基、好ましくは単環式又は二環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはまた、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和、又は芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、若しくはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である、二環式及び三環式の炭素環を指す。別段の指示がない限り、アリール基は、置換されていない場合があるか、又は例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、
−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＯＣＯアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基、特に、１〜４つの基で置換される場合がある。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「複素環式」は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル環系を指す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１つ又は２つの芳香環を含有し且つ芳香環中に少なくとも１つの窒素、酸素、又は硫黄原子を含有する単環式又は二環式環系を指す。ヘテロアリール基の各環は、１つ又は２つのＯ原子、１つ又は２つのＳ原子、及び／又は１〜４つのＮ原子を含有し得るが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含有するものとする。ある種の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０個、５〜１５個、又は５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、置換されていない場合があるか、又は例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＯＣＯアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基、特に、１〜４つの置換基で置換される場合がある。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、１つ以上、及び通常、１〜３つの独立して選択される例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、又はアミノ基で任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む３〜８つの炭素原子を含有する単環式又は二環式、飽和又は部分不飽和の環系を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、原子の１〜５つが独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、且つ残りの原子が炭素である、合計４〜１２個の原子を含有する単環式又は二環式、飽和又は部分不飽和の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、各々が環の原子上で１つ以上、通常１〜３つの独立して選択されるハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニルなどで任意選択的に置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル、ジアザシクロヘプチルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、
【化９】
2021534088.tif 000011
は、
【化１０】
2021534088.tif 000012
である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｂは、
【化１１】
2021534088.tif 000013
である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ｎは０又は１であり、且つＲ１はＨ又はＣＨ３である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、
【化１２】
2021534088.tif 000014
は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、好ましくは、クロロである。さらに別の実施形態では、Ｒ４がＨであるか、Ｒ５がＨであるか、又はＲ４及びＲ５の両方がＨである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロであり、より好ましくはフルオロである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、Ｈである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは個別に、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは個別に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは、Ｆ及びＦ、Ｈ及びＨ、ＯＨ及びＣＨ３、ＯＨ及びＨ、ＣＨ３及びＣＨ３、ＣＨ３及びＯＨ、Ｈ及びＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３、並びにＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＨである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００８４】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、
【化１３】
2021534088.tif 000015
【化１４】
2021534088.tif 000016
から選択される。
【００８５】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、
【化１５】
2021534088.tif 000017
又はその薬学的に許容される塩である。
【００８６】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、
【化１６】
2021534088.tif 000018
又はその薬学的に許容される塩である。この化合物はまた、ＡＰＧ−１１５として本明細書で参照される。
【００８７】
本出願において使用され得るさらなるＭＤＭ２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤の合成はさらに、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７４５，３１４号明細書において開示される。
【００８８】
本発明の化合物は、塩として存在し得る。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多くの場合、本発明の方法において好ましい。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、構造式（Ｉ）の化合物の塩又は双性イオン形態を指す。式（Ｉ）の化合物の塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に調製され得るか、又はアルカリ金属イオン及びアルカリ土類金属イオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、及びＭｇ２＋などであるが、これらに限定されない好適なカチオン、並びにアンモニウムイオン及び置換アンモニウムイオン、例えば、ＮＨ４＋、ＮＨＭｅ３＋、ＮＨ２Ｍｅ２＋、ＮＨＭｅ３＋及びＮＭｅ４＋などであるが、これらに限定されない有機カチオンを有する酸と化合物を反応させることによって別々に調製され得る。一価及び二価の薬学的に許容されるカチオンの例は、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９９７）において議論される。
【００８９】
構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸により形成される酸付加塩であってもよい。薬学的に許容される塩を形成するのに利用され得る酸の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。本発明の化合物の塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物において存在する利用可能なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド、並びにヨージド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルサルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルクロリド、ブロミド、並びにヨージド；並びにベンジル及びフェネチルブロミドにより四級化され得る。前述に照らして、本明細書に現れる本発明の化合物に対する任意の参照は、構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含むものとする。
【００９０】
１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性形態において存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体は、全てのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、及びエピマー形態並びにそのラセミ体及び混合物を含む。
【００９１】
用語「幾何異性体」は、２つの置換基が両方ともに環の同じ側にあるか（ｃｉｓ）、又は置換基がそれぞれ環の反対側にある（ｔｒａｎｓ）、少なくとも２つの置換基を有する環状化合物を指す。開示された化合物が、立体化学が示されていない構造によって命名されるか又は表される場合、その名称又は構造は、可能な立体異性体、若しくは幾何異性体、又は包含される立体異性体若しくは幾何異性体の混合物のうちの１つ以上を包含することが理解される。
【００９２】
幾何異性体が、名称又は構造によって表される場合、命名されたか又は表された異性体は、別の異性体より高い程度で存在し、すなわち、命名されたか又は表された幾何異性体の幾何異性体純度が５０重量％よりも高く、例えば、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％などの純度であることが理解されるべきである。幾何異性体純度は、混合物中の命名されたか又は表された幾何異性体の重量を、混合物中の全ての幾何異性体の総重量で割ることによって決定される。
【００９３】
ラセミ混合物は、１つのエナンチオマーが５０％であり、５０％が対応するエナンチオマーであることを意味する。１つのキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名されるか又は表される場合、その名称又は構造は、化合物の両方の可能なエナンチオマー形態（例えば、両方がエナンチオマー的に純粋なもの、エナンチオマー的に濃縮されたもの又はラセミ体である）を包含することが理解される。２つ以上のキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名されるか又は表される場合、その名称又は構造は、化合物の全ての可能なジアステレオマー形態（例えば、ジアステレオマー的に純粋なもの、ジアステレオマー的に濃縮されたもの、及び１つ以上のジアステレオマーの等モル混合物（例えば、ラセミ混合物））を包含することが理解される。
【００９４】
エナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は、化合物をキラル塩錯体として結晶化するか、又は化合物をキラル溶媒中で結晶化する、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィーなどのよく知られる方法によって、それらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分割され得る。エナンチオマー及びジアステレオマーはまた、よく知られる不斉合成法によって、ジアステレオマー的に純粋であるか又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることができる。
【００９５】
化合物が、単一のエナンチオマーを示す名称又は構造によって命名される場合、別段の指示がない限り、化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも称される）。光学純度は、命名されたか又は表されたエナンチオマーの混合物の重量を両方のエナンチオマーの混合物の総重量で割ったものである。
【００９６】
開示された化合物の立体化学が構造によって命名されるか又は表され、且つ命名されたか又は表された構造が２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマーの対として）を包含する場合、包含される立体異性体の１つ又は包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解すべきである。さらに、命名されたか又は表された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％であることを理解すべきである。この場合の立体異性体純度は、名称又は構造によって包含される立体異性体の混合物の総重量を、全ての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。
【００９７】
ＩＩＩ．免疫療法
免疫系が自己と非自己を区別することを妨げる様々な複雑で重複する機構を腫瘍細胞が利用する能力は、腫瘍が免疫監視を回避するための基本的な機構となる。機構は、抗原提示の中断、Ｔ細胞活性化若しくは阻害を制御する調節性の経路（免疫チェックポイント調節）の破壊、免疫抑制に寄与する細胞（Ｔｒｅｇ、ＭＤＳＣ）の動員又は免疫活性に影響を及ぼす因子（ＩＤＯ、ＰＧＥ２）の放出を含む。各々が全体として参照により本明細書に組み込まれるＨａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｃａｎｃｅｒ  １：１２；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３９：１；Ｐａｒｄｏｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ  １２：２５２；及びＳｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｃｅｌｌ  １６１：２０５を参照されたい。近年、Ｔ細胞チェックポイントの阻害剤、Ｔ細胞活性化剤、及び臨床使用が承認されているか、又は現在研究が進められている有望なあるワクチンに至る手法を伴う免疫腫瘍学的な治療モダリティの爆発的な増加が見られる。抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、及び抗ＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント療法を含むこれらのうちのいくつかは、可変性の成功を実証しており、臨床使用が承認されている。チェックポイント阻害剤は、様々な癌の治療のために臨床開発が最も進行しているが、これらは抗腫瘍応答を改善するために利用され得る有望な標的及び経路の一部を代表している。このことは、前臨床及び臨床開発の様々な段階にある免疫応答を改善する共刺激分子とともに、チェックポイント又は抑制性経路に影響を及ぼす有望な分子の新しいリストが継続的に出現していることからも証明される。癌治療のために評価されている新規の免疫チェックポイントの例としては、ＬＡＧ−３（Ｔｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７１：１３９３−１４０５）、ＴＩＭ−３（Ｓａｋｕｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７：２１８７−２１９４）及びＶＩＳＴＡ（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０８：５７７−５９２）が挙げられる。免疫応答を改善する共刺激分子の例としては、ＩＣＯＳ（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１１：７１５−７２５）、ＯＸ４０（Ｃｕｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７３：７１８９−７１９８）及び４−１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．３：６８２−６８５）が挙げられる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明の免疫チェックポイント分子は、共刺激免疫チェックポイント（すなわち、免疫応答を刺激する分子）であり、免疫チェックポイント調節剤は、刺激性免疫チェックポイントの活性化剤（アゴニスト）である。いくつかの実施形態では、本発明の免疫チェックポイント分子は、抑制性免疫チェックポイント分子（すなわち、免疫応答を阻害する分子）であり、免疫チェックポイント調節剤は、抑制性免疫チェックポイントの阻害剤（アンタゴニスト）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、免疫チェックポイント結合タンパク質（例えば、抗体、抗体Ｆａｂ断片、二価抗体、抗体薬物コンジュゲート、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、二価抗体、又は四価抗体）である。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、２つ以上の免疫チェックポイントに結合できるか、又はその活性を調節できる。刺激性及び抑制性免疫チェックポイント、並びに本発明の方法において使用され得るこれらの免疫チェックポイントを調節する分子の例が以下に提供される。
【００９９】
ｉ．共刺激免疫チェックポイント分子
ＣＤ２７は、ナイーブＴ細胞の抗原特異的増殖を助け、Ｔ細胞記憶の生成について極めて重要である（例えば、Ｈｅｎｄｒｉｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７１（５）：４３３−４０を参照のこと）。ＣＤ２７はまた、Ｂ細胞の記憶マーカーでもある（例えば、Ａｇｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１５（２）：５７３−６を参照のこと）。ＣＤ２７活性は、リンパ球及び樹状細胞上のそのリガンドであるＣＤ７０の一過的な有効性によって支配される（例えば、Ｂｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７（３）：２７５−８１を参照のこと）。ＣＤ２７に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ２７の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ２７に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ２７抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ２７アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ２７結合タンパク質（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、バルリルマブ（Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。さらなるＣＤ２７結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２４８，１８３号明細書、同第９，１０２，７３７号明細書、同第９，１６９，３２５号明細書、同第９，０２３，９９９号明細書、同第８，４８１，０２９号明細書；米国特許出願公開第２０１６／０１８５８７０号明細書、同第２０１５／０３３７０４７号明細書、同第２０１５／０２９９３３０号明細書、同第２０１４／０１１２９４２号明細書、同第２０１３／０３３６９７６号明細書、同第２０１３／０２４３７９５号明細書、同第２０１３／０１８３３１６号明細書、同第２０１２／０２１３７７１号明細書、同第２０１２／００９３８０５号明細書、同第２０１１／０２７４６８５号明細書、同第２０１０／０１７３３２４号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１５／０１６７１８号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０３７４号パンフレット、国際公開第２０１３／１３８５８６号パンフレット、国際公開第２０１２／００４３６７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３０４３４号パンフレット、国際公開第２０１０／００１９０８号パンフレット、及び国際公開第２００８／０５１４２４号パンフレットにおいて開示される。
【０１００】
ＣＤ２８。表面抗原分類２８（ＣＤ２８）は、Ｔ細胞活性化及び生存に必要となる共刺激シグナルをもたらすＴ細胞上で発現されるタンパク質の１つである。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に加えてＣＤ２８を介するＴ細胞刺激は、様々なインターロイキン（特に、ＩＬ−６）の産生に関する強力なシグナルをもたらすことができる。樹状細胞上で発現されるその２つのリガンドであるＣＤ８０及びＣＤ８６との結合は、Ｔ細胞の増殖を促す（例えば、Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１（７）：２８３４−８を参照のこと）。ＣＤ２８に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ２８の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ２８に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ２８抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ２８アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ２８アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ２８結合タンパク質（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＡＢ０８（ＴｈｅｒａＭａｂ  ＬＬＣ）、ルリズマブ（ＢＭＳ−９３１６９９としても知られる、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＦＲ１０４（ＯＳＥ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）からなる群から選択される。さらなるＣＤ２８結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１１９，８４０号明細書、同第８，７０９，４１４号明細書、同第９，０８５，６２９号明細書、同第８，０３４，５８５号明細書、同第７，９３９，６３８号明細書、同第８，３８９，０１６号明細書、同第７，５８５，９６０号明細書、同第８，４５４，９５９号明細書、同第８，１６８，７５９号明細書、同第８，７８５，６０４号明細書、同第７，７２３，４８２号明細書；米国特許出願公開第２０１６／００１７０３９号明細書、同第２０１５／０２９９３２１号明細書、同第２０１５／０１５０９６８号明細書、同第２０１５／００７１９１６号明細書、同第２０１５／０３７６２７８号明細書、同第２０１３／００７８２５７号明細書、同第２０１３／０２３０５４０号明細書、同第２０１３／００７８２３６号明細書、同第２０１３／０１０９８４６号明細書、同第２０１３／０２６６５７７号明細書、同第２０１２／０２０１８１４号明細書、同第２０１２／００８２６８３号明細書、同第２０１２／０２１９５５３号明細書、同第２０１１／０１８９７３５号明細書、同第２０１１／００９７３３９号明細書、同第２０１０／０２６６６０５号明細書、同第２０１０／０１６８４００号明細書、同第２００９／０２４６２０４号明細書、同第２００８／００３８２７３号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１５１９８１４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０５４２１号パンフレット、国際公開第２０１４／１２０９１６８号パンフレット、国際公開第２０１１／１０１７９１号パンフレット、国際公開第２０１０／００７３７６号パンフレット、国際公開第２０１０／００９３９１号パンフレット、国際公開第２００４／００４７６８号パンフレット、国際公開第２００２／０３０４５９号パンフレット、国際公開第２００２／０５１８７１号パンフレット、及び国際公開第２００２／０４７７２１号パンフレットにおいて開示される。
【０１０１】
ＣＤ４０。表面抗原分類４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５としても知られる）は、抗原提示細胞を含む様々な免疫系細胞上で見出される。ＣＤ４０Ｌ（そうでない場合ＣＤ１５４として知られる）は、ＣＤ４０のリガンドであり、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上で一過的に発現される。ＣＤ４０シグナル伝達は、樹状細胞を成熟まで許可し、それによりＴ細胞活性化及び分化を誘発することが知られている（例えば、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３（１）：８３−１０７を参照のこと）。ＣＤ４０に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ４０の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ４０に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ４０抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ダセツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＣＰ−８７０，８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ブレセルマブ（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ）、ルカツムマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＦＺ５３３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；例えば、Ｃｏｒｄｏｂａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１５（１１）：２８２５−３６を参照のこと）、ＲＧ７８７６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、ＦＦＰ１０４（ＰａｎＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｂ．Ｖ．）、ＡＰＸ００５（Ａｐｅｘｉｇｅｎ）、ＢＩ  ６５５０６４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｃｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＵＫ；例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２１（６）：１３２１−８を参照のこと）、ＡＤＣ−１０１３（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ＳＥＡ−ＣＤ４０（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＸｍＡｂ  ５４８５（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＰＧ１２０（ＰａｎＧｅｎｅｔｉｃｓ  Ｂ．Ｖ．）、テネリキシマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１１（５）：９４７−５７を参照のこと）、及びＡＫＨ３（Ｂｉｏｇｅｎ；例えば、国際公開番号国際公開第２０１６／０２８８１０号パンフレットを参照のこと）からなる群から選択されるＣＤ４０結合タンパク質である。さらなるＣＤ４０結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２３４，０４４号明細書、同第９，２６６，９５６号明細書、同第９，１０９，０１１号明細書、同第９，０９０，６９６号明細書、同第９，０２３，３６０号明細書、同第９，０２３，３６１号明細書、同第９，２２１，９１３号明細書、同第８，９４５，５６４号明細書、同第８，９２６，９７９号明細書、同第８，８２８，３９６号明��書、同第８，６３７，０３２号明細書、同第８，２７７，８１０号明細書、同第８，０８８，３８３号明細書、同第７，８２０，１７０号明細書、同第７，７９０，１６６号明細書、同第７，４４５，７８０号明細書、同第７，３６１，３４５号明細書、同第８，９６１，９９１号明細書、同第８，６６９，３５２号明細書、同第８，９５７，１９３号明細書、同第８，７７８，３４５号明細書、同第８，５９１，９００号明細書、同第８，５５１，４８５号明細書、同第８，４９２，５３１号明細書、同第８，３６２，２１０号明細書、同第８，３８８，９７１号明細書；米国特許出願公開第２０１６／００４５５９７号明細書、同第２０１６／０１５２７１３号明細書、同第２０１６／００７５７９２号明細書、同第２０１５／０２９９３２９号明細書、同第２０１５／００５７４３７号明細書、同第２０１５／０３１５２８２号明細書、同第２０１５／０３０７６１６号明細書、同第２０１４／００９９３１７号明細書、同第２０１４／０１７９９０７号明細書、同第２０１４／０３４９３９５号明細書、同第２０１４／０２３４３４４号明細書、同第２０１４／０３４８８３６号明細書、同第２０１４／０１９３４０５号明細書、同第２０１４／０１２０１０３号明細書、同第２０１４／０１０５９０７号明細書、同第２０１４／０２４８２６６号明細書、同第２０１４／００９３４９７号明細書、同第２０１４／００１０８１２号明細書、同第２０１３／００２４９５６号明細書、同第２０１３／００２３０４７号明細書、同第２０１３／０３１５９００号明細書、同第２０１２／００８７９２７号明細書、同第２０１２／０２６３７３２号明細書、同第２０１２／０３０１４８８号明細書、同第２０１１／００２７２７６号明細書、同第２０１１／０１０４１８２号明細書、同第２０１０／０２３４５７８号明細書、同第２００９／０３０４６８７号明細書、同第２００９／０１８１０１５号明細書、同第２００９／０１３０７１５号明細書、同第２００９／０３１１２５４号明細書、同第２００８／０１９９４７１号明細書、同第２００８／００８５５３１号明細書、同第２０１６／０１５２７２１号明細書、同第２０１５／０１１０７８３号明細書、同第２０１５／００８６９９１号明細書、同第２０１５／００８６５５９号明細書、同第２０１４／０３４１８９８号明細書、同第２０１４／０２０５６０２号明細書、同第２０１４／０００４１３１号明細書、同第２０１３／００１１４０５号明細書、同第２０１２／０１２１５８５号明細書、同第２０１１／００３３４５６号明細書、同第２０１１／０００２９３４号明細書、同第２０１０／０１７２９１２号明細書、同第２００９／００８１２４２号明細書、同第２００９／０１３００９５号明細書、同第２００８／０２５４０２６号明細書、同第２００８／００７５７２７号明細書、同第２００９／０３０４７０６号明細書、同第２００９／０２０２５３１号明細書、同第２００９／０１１７１１１号明細書、同第２００９／００４１７７３号明細書、同第２００８／０２７４１１８号明細書、同第２００８／００５７０７０号明細書、同第２００７／００９８７１７号明細書、同第２００７／０２１８０６０号明細書、同第２００７／００９８７１８号明��書、同第２００７／０１１０７５４号明細書；並びにＰＣＴ国際公開番号国際公開第２０１６／０６９９１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２３９６０号パンフレット、国際公開第２０１６／０２３８７５号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８８１０号パンフレット、国際公開第２０１５／１３４９８８号パンフレット、国際公開第２０１５／０９１８５３号パンフレット、国際公開第２０１５／０９１６５５号パンフレット、国際公開第２０１４／０６５４０３号パンフレット、国際公開第２０１４／０７０９３４号パンフレット、国際公開第２０１４／０６５４０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０７０６４号パンフレット、国際公開第２０１３／０３４９０４号パンフレット、国際公開第２０１２／１２５５６９号パンフレット、国際公開第２０１２／１４９３５６号パンフレット、国際公開第２０１２／１１１７６２号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５６７３号パンフレット、国際公開第２０１１／１２３４８９号パンフレット、国際公開第２０１０／１２３０１２号パンフレット、国際公開第２０１０／１０４７６１号パンフレット、国際公開第２００９／０９４３９１号パンフレット、国際公開第２００８／０９１９５４号パンフレット、国際公開第２００７／１２９８９５号パンフレット、国際公開第２００６／１２８１０３号パンフレット、国際公開第２００５／０６３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／０６３９８１号パンフレット、国際公開第２００３／０４０１７０号パンフレット、国際公開第２００２／０１１７６３号パンフレット、国際公開第２０００／０７５３４８号パンフレット、国際公開第２０１３／１６４７８９号パンフレット、国際公開第２０１２／０７５１１１号パンフレット、国際公開第２０１２／０６５９５０号パンフレット、国際公開第２００９／０６２０５４号パンフレット、国際公開第２００７／１２４２９９号パンフレット、国際公開第２００７／０５３６６１号パンフレット、国際公開第２００７／０５３７６７号パンフレット、国際公開第２００５／０４４２９４号パンフレット、国際公開第２００５／０４４３０４号パンフレット、国際公開第２００５／０４４３０６号パンフレット、国際公開第２００５／０４４８５５号パンフレット、国際公開第２００５／０４４８５４号パンフレット、国際公開第２００５／０４４３０５号パンフレット、国際公開第２００３／０４５９７８号パンフレット、国際公開第２００３／０２９２９６号パンフレット、国際公開第２００２／０２８４８１号パンフレット、国際公開第２００２／０２８４８０号パンフレット、国際公開第２００２／０２８９０４号パンフレット、国際公開第２００２／０２８９０５号パンフレット、国際公開第２００２／０８８１８６号パンフレット、及び国際公開第２００１／０２４８２３号パンフレットにおいて開示される。
【０１０２】
ＣＤ１２２。ＣＤ１２２は、インターロイキン−２受容体ベータサブユニットであり、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の増殖を増大することが知られている。例えば、Ｂｏｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２（３）：１８０−１９０を参照されたい。ＣＤ１２２に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ１２２の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ１２２に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ１２２抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ１２２アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ１２２アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ヒト化ＭｉＫ−ベータ−１である（Ｒｏｃｈｅ；例えば、参照により組み込まれるＭｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０３（２）：４０１−６を参照のこと）。さらなるＣＤ１２２結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，０２８，８３０号明細書において開示される。
【０１０３】
ＯＸ４０。ＯＸ４０受容体（ＣＤ１３４としても知られる）は、エフェクターＴ細胞及びメモリーＴ細胞の増殖を促進する。ＯＸ４０はまた、制御性Ｔ細胞の分化及び活性を抑制し、サイトカイン産生を調節する（例えば、Ｃｒｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２９（１）：１７３−９１を参照のこと）。ＯＸ４０に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＯＸ４０の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＯＸ４０に結合する薬剤（例えば、抗ＯＸ４０抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＯＸ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＭＥＤＩ６４６９（ＡｇｏｎＯｘ／Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ポガリズマブ（ＭＯＸＲ０９１６及びＲＧ７８８８としても知られる；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、タボリキシズマブ（ＭＥＤＩ０５６２としても知られる；Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、及びＧＳＫ３１７４９９８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）からなる群から選択されるＯＸ４０結合タンパク質（例えば、抗体）である。さらなるＯＸ−４０結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１６３，０８５号明細書、同第９，０４０，０４８号明細書、同第９，００６，３９６号明細書、同第８，７４８，５８５号明細書、同第８，６１４，２９５号明細書、同第８，５５１，４７７号明細書、同第８，２８３，４５０号明細書、同第７，５５０，１４０号明細書；米国特許出願公開第２０１６／００６８６０４号明細書、同第２０１６／００３１９７４号明細書、同第２０１５／０３１５２８１号明細書、同第２０１５／０１３２２８８号明細書、同第２０１４／０３０８２７６号明細書、同第２０１４／０３７７２８４号明細書、同第２０１４／００４４７０３号明細書、同第２０１４／０２９４８２４号明細書、同第２０１３／０３３０３４４号明細書、同第２０１３／０２８０２７５号明細書、同第２０１３／０２４３７７２号明細書、同第２０１３／０１８３３１５号明細書、同第２０１２／０２６９８２５号明細書、同第２０１２／０２４４０７６号明細書、同第２０１１／０００８３６８号明細書、同第２０１１／０１２３５５２号明細書、同第２０１０／０２５４９７８号明細書、同第２０１０／０１９６３５９号明細書、同第２００６／０２８１０７２号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４８８９５号パンフレット、国際公開第２０１３／０６８５６３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３８１９１号パンフレット、国際公開第２０１３／０２８２３１号パンフレット、国際公開第２０１０／０９６４１８号パンフレット、国際公開第２００７／０６２２４５号パンフレット、及び国際公開第２００３／１０６４９８号パンフレットにおいて開示される。
【０１０４】
ＧＩＴＲ。グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）は、Ｔｒｅｇ、ＣＤ４、及びＣＤ８  Ｔ細胞上で構成的に又は条件的に発現される腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーのメンバーである。ＧＩＴＲは、ＴＣＲ連結及び活性化後にエフェクターＴ細胞上で迅速に上方制御される。ヒトＧＩＴＲリガンド（ＧＩＴＲＬ）は、二次リンパ組織及び一部の非リンパ系組織中のＡＰＣ上で構成的に発現される。ＧＩＴＲの下流効果：ＧＩＴＲＬ相互作用は、Ｔｒｅｇ活性の減弱を誘導し、ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を増強して、Ｔｒｅｇ媒介性免疫抑制の反転及び免疫刺激の増加をもたらす。ＧＩＴＲに特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＧＩＴＲの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＧＩＴＲに結合する薬剤（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＧＩＴＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＭＥＤＩ−１８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ａｇｅｎｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、及びＦＰＡ１５４（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）からなる群から選択されるＧＩＴＲ結合タンパク質（例えば、抗体）である。さらなるＧＩＴＲ結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，３０９，３２１号明細書、同第９，２５５，１５２号明細書、同第９，２５５，１５１号明細書、同第９，２２８，０１６号明細書、同第９，０２８，８２３号明細書、同第８，７０９，４２４号明細書、同第８，３８８，９６７号明細書；米国特許出願公開第２０１６／０１４５３４２号明細書、同第２０１５／０３５３６３７号明細書、同第２０１５／００６４２０４号明細書、同第２０１４／０３４８８４１号明細書、同第２０１４／００６５１５２号明細書、同第２０１４／００７２５６６号明細書、同第２０１４／００７２５６５号明細書、同第２０１３／０１８３３２１号明細書、同第２０１３／０１０８６４１号明細書、同第２０１２／０１８９６３９号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０５４６３８号明細書、国際公開第２０１６／０５７８４１号パンフレット、国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレット、国際公開第２０１５／１８７８３５号パンフレット、国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレット、国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレット、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、及び国際公開第２００４／１０７６１８号パンフレットにおいて開示される。
【０１０５】
ＩＣＯＳ。誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られる）は、活性化Ｔ細胞上で発現される。そのリガンドはＩＣＯＳＬであり、Ｂ細胞及び樹状細胞上で主に発現される。ＩＣＯＳは、Ｔ細胞エフェクター機能において重要である。ＩＣＯＳ発現は、Ｔ細胞活性化時に上方制御される（例えば、Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１１（４）：７１５−２５を参照のこと）。ＩＣＯＳに特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＩＣＯＳの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＩＣＯＳに結合する薬剤（例えば、抗ＩＣＯＳ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＩＣＯＳアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＩＣＯＳアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＭＥＤＩ−５７０（ＪＭａｂ−１３６としても知られる、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＧＳＫ３３５９６０９（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／ＩＮＳＥＲＭ）、及びＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）からなる群から選択されるＩＣＯＳ結合タンパク質（例えば、抗体）である。さらなるＩＣＯＳ結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，３７６，４９３号明細書、同第７，９９８，４７８号明細書、同第７，４６５，４４５号明細書、同第７，４６５，４４４号明細書；米国特許出願公開第２０１５／０２３９９７８号明細書、同第２０１２／００３９８７４号明細書、同第２００８／０１９９４６６号明細書、同第２００８／０２７９８５１号明細書；及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００１／０８７９８１号パンフレットにおいて開示される。
【０１０６】
４−１ＢＢ。４−１ＢＢ（ＣＤ１３７としても知られる）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーのメンバーである。４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）は、準備刺激されたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、活性化ＮＫ細胞、ＤＣ、並びに好中球上で誘導的に発現されるＩＩ型膜貫通糖タンパク質であり、活性化マクロファージ、Ｂ細胞、及びＤＣ上で見出される４−１ＢＢリガンド（４−１ＢＢＬ）に結合されるときにＴ細胞共刺激分子として作用する。４−１ＢＢ受容体の連結は、ＮＦ−κＢ、ｃ−Ｊｕｎ及びｐ３８シグナル伝達経路の活性化をもたらし、具体的には抗アポトーシス遺伝子ＢｃＬ−ｘ（Ｌ）及びＢｆｌ−１の発現を上方制御することによって、ＣＤ８＋Ｔ細胞の生存を促進することが示されている。この様式において、４−１ＢＢは、最適以下の免疫応答をブーストするか或いはサルベージするのに役立つ。４−１ＢＢに特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、４−１ＢＢの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、４−１ＢＢに結合する薬剤（例えば、抗４−１ＢＢ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、４−１ＢＢアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、４−１ＢＢアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３としても知られる；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）又はウトミルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）である４−１ＢＢ結合タンパク質である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、４−１ＢＢ結合タンパク質（例えば、抗体）である。４−１ＢＢ結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，３８２，３２８号明細書、同第８，７１６，４５２号明細書、同第８，４７５，７９０号明細書、同第８，１３７，６６７号明細書、同第７，８２９，０８８号明細書、同第７，６５９，３８４号明細書；米国特許出願公開第２０１６／００８３４７４号明細書、同第２０１６／０１５２７２２号明細書、同第２０１４／０１９３４２２号明細書、同第２０１４／０１７８３６８号明細書、同第２０１３／０１４９３０１号明細書、同第２０１２／０２３７４９８号明細書、同第２０１２／０１４１４９４号明細書、同第２０１２／００７６７２２号明細書、同第２０１１／０１７７１０４号明細書、同第２０１１／０１８９１８９号明細書、同第２０１０／０１８３６２１号明細書、同第２００９／００６８１９２号明細書、同第２００９／００４１７６３号明細書、同第２００８／０３０５１１３号明細書、同第２００８／０００８７１６号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０２９０７３号パンフレット、国際公開第２０１５／１８８０４７号パンフレット、国際公開第２０１５／１７９２３６号パンフレット、国際公開第２０１５／１１９９２３号パンフレット、国際公開第２０１２／０３２４３３号パンフレット、国際公開��２０１２／１４５１８３号パンフレット、国際公開第２０１１／０３１０６３号パンフレット、国際公開第２０１０／１３２３８９号パンフレット、国際公開第２０１０／０４２４３３号パンフレット、国際公開第２００６／１２６８３５号パンフレット、国際公開第２００５／０３５５８４号パンフレット、国際公開第２００４／０１０９４７号パンフレット；並びにＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｆｏｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９０（１２）：６６９４−７０６、及びＤｕｂｒｏｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５９（８）：１２２３−３３において開示される。
【０１０７】
ＣＤ２。ＣＤ２（表面抗原分類２）は、Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の表面上で見出される細胞接着分子である。それは、Ｔ細胞表面抗原Ｔ１１／Ｌｅｕ−５、ＬＦＡ−２、ＬＦＡ−３受容体、赤血球受容体及びロゼット受容体とも呼ばれている。それは、他の細胞の表面上で発現されるヒトのリンパ球機能関連抗原−３（ＬＦＡ−３／ＣＤ５８）、又は齧歯類のＣＤ４８などの他の接着分子と相互作用する。接着特性に加えて、ＣＤ２はまた、Ｔ細胞及びＮＫ細胞上の共刺激分子として作用する。ＣＤ２は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞に特異的なマーカーであり、したがって、組織切片におけるそのような細胞の存在を同定するための免疫組織化学的検査において使用され得る。大部分のＴ細胞リンパ腫及び白血病はまたＣＤ２を発現して、これらの状態をＢ細胞腫瘍から識別する抗原の存在の使用を可能にする。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ２の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ２に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ２抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ２アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ２アンタゴニストである。
【０１０８】
ＩＣＡＭ−１。ＣＤ５４（表面抗原分類５４）としても知られるＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子１）は、ヒトにおいてＩＣＡＭ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。この遺伝子は、典型的には内皮細胞及び免疫系の細胞上で発現される細胞表面糖タンパク質をコードする。それは、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、又はＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８型のインテグリンに結合し、ライノウイルスによっても受容体として利用される。ＩＣＡＭ−１は、細胞−細胞相互作用を安定化し、且つ白血球内皮血管外移動を促進する際のその重要性について長い間知られている内皮及び白血球関連膜貫通タンパク質である。より最近では、ＩＣＡＭ−１は、ヒトライノウイルスの細胞侵入のための部位として特徴付けられている。ＩＣＡＭ−１の連結は、キナーゼｐ５６ｌｙｎを含むいくつかのキナーゼを伴うカスケードを介するシグナル伝達による炎症性白血球の動員などの炎症促進性作用をもたらす。ＩＣＡＭ−１は、くも膜下出血（ＳＡＨ）において関係付けられている。ＩＣＡＭ−１のレベルは、多くの研究において対照対象よりもＳＡＨを有する患者において有意に上昇することが示されている。ＩＣＡＭ−１は、ＳＡＨ患者の７０％を襲う続発症状である脳血管攣縮と直接的に関連することが示されていないが、抗ＩＣＡＭ−１による治療は、血管攣縮の重症度を低減した。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＩＣＡＭ−１の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＩＣＡＭ−１に結合する薬剤（例えば、抗ＩＣＡＭ−１抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＩＣＡＭ−１アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＩＣＡＭ−１アンタゴニストである。
【０１０９】
ＮＫＧ２Ｃ。ＮＫＧ２Ｃ  ＩＩ型膜内在性タンパク質は、ヒトにおいてＫＬＲＣ２遺伝子によってコードされるタンパク質である。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、事前の活性化を伴わずにある種の腫瘍細胞及びウイルス感染細胞の溶解を媒介できるリンパ球である。それらはまた、特定の液性及び細胞性免疫を調節できる。ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞機能の調節において関係付けられてきたいくつかのカルシウム依存性（Ｃ型）レクチンを優先的に発現する。ＫＬＲＣ（ＮＫＧ２）と命名される群は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞において主に発現され、且つＩＩ型膜配向（細胞外Ｃ末端）及びＣ型レクチンドメインの存在によって特徴付けられる膜貫通タンパク質のファミリーをコードする。ＫＬＲＣ（ＮＫＧ２）遺伝子ファミリーは、ＮＫ複合体内のＮＫ細胞上で優先的に発現されるいくつかのＣ型レクチン遺伝子を含有する領域に位置する。ＫＬＲＣ２の選択的スプライスバリアントは記載されているが、それらの全長の性質は決定されていない。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＮＫＧ２Ｃの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＮＫＧ２Ｃに結合する薬剤（例えば、抗ＮＫＧ２Ｃ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＮＫＧ２Ｃアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＮＫＧ２Ｃアンタゴニストである。
【０１１０】
ＳＬＡＭＦ７。ＳＬＡＭファミリーメンバー７は、ヒトにおいてＳＬＡＭＦ７遺伝子によってコードされるタンパク質である。表面抗原ＣＤ３１９（ＳＬＡＭＦ７）は、正常な形質細胞及び多発性骨髄腫における悪性形質細胞の頑強なマーカーである。ＣＤ１３８（従来の形質細胞マーカー）とは対照的に、ＣＤ３１９／ＳＬＡＭＦ７は、はるかにより安定であり、且つ遅延又は凍結保存された試料からの悪性形質細胞の頑強な単離を可能にする。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＳＬＡＭＦ７の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＳＬＡＭＦ７に結合する薬剤（例えば、抗ＳＬＡＭＦ７抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＳＬＡＭＦ７アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＳＬＡＭＦ７アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、エロツズマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ及びＡｂｂＶｉｅ）からなる群から選択されるＳＬＡＭＦ７結合タンパク質（例えば、抗体）である。
【０１１１】
ＮＫｐ８０。ＮＫｐ８０はまた、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＦ、メンバー１としても知られる。ＮＫｐ８０表面発現はまた、顆粒リンパ球のリンパ球増殖性疾患を有する患者に由来する全てのＣＤ３及び６／１０のＣＤ３＋大顆粒リンパ球の増殖において検出された。ポリクローナルＮＫ細胞において、ＮＫｐ８０のｍＡｂ媒介性架橋は、細胞溶解活性及びＣａ２＋流動の誘導をもたらした。異なるＮＫ細胞クローンの抗ＮＫｐ８０  ｍＡｂに対する細胞溶解反応の大きさにおいて、著しい多様性が存在した。この多様性は、異なるＮＫクローンにより発現されるＮＫｐ４６分子の表面密度と相関した。ｍＡｂ媒介性のＮＫｐ８０の遮蔽は、適切な同種異系間のフィトヘマグルチニン誘導性Ｔ細胞芽球のＮＫ媒介性溶解の部分的な阻害をもたらしたが、それは、Ｔ細胞白血病細胞を含む様々な腫瘍標的細胞の溶解に対して影響を及ぼさなかった。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＮＫｐ８０の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＮＫｐ８０に結合する薬剤（例えば、抗ＮＫｐ８０抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＮＫｐ８０アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＮＫｐ８０アンタゴニストである。
【０１１２】
ＣＤ３０。ＴＮＦＲＳＦ８としても知られるＣＤ３０は、腫瘍壊死因子受容体ファミリー及び腫瘍マーカーの細胞膜タンパク質である。この受容体は、活性化されたＴ細胞及びＢ細胞によって発現されるが、静止Ｔ細胞及びＢ細胞によっては発現されない。ＴＲＡＦ２及びＴＲＡＦ５は、この受容体と相互作用することができ、且つＮＦ−カッパＢの活性化をもたらすシグナル伝達を媒介することができる。それは、アポトーシスの正の制御因子であり、また自己反応性ＣＤ８エフェクターＴ細胞の増殖ポテンシャルを制限し、且つ自己免疫に対して身体を保護することが示されている。別々のアイソフォームをコードするこの遺伝子の２つの選択的にスプライスされた転写物バリアントが報告されている。ＣＤ３０は、未分化大細胞リンパ腫と関連する。それは、胚性癌腫において発現されるが、セミノーマにおいて発現されず、したがって、これらの生殖細胞腫瘍の間で識別するのに有用なマーカーである。ＣＤ３０及びＣＤ１５はまた、古典的ホジキンリンパ腫のリード・シュテルンベルク細胞上で発現される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ３０の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ３０に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ３０抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ３０アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ３０アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）からなる群から選択されるＣＤ３０結合タンパク質（例えば、抗体）である。
【０１１３】
ＢＡＦＦＲ。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｃ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）及びＢＬｙＳ受容体３（ＢＲ３）としても知られるＢＡＦＦ受容体（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＡＦＦ−Ｒ）は、ＢＡＦＦを認識するＴＮＦ受容体スーパーファミリーの膜タンパク質である。Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）は、インビトロでのＢ細胞の生存を増強し、且つ抹消Ｂ細胞集団の制御因子である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＢＡＦＦについての受容体であり、且つ単一の細胞外フェニルアラニンリッチドメインを含有するＩＩＩ型膜貫通タンパク質である。この受容体は、ＢＡＦＦ媒介性の成熟Ｂ細胞の生存に必要となる主要な受容体であると考えられる。マウスにおけるＢＡＦＦの過剰発現は、成熟Ｂ細胞の過形成及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の症状をもたらす。また、一部のＳＬＥ患者は、血清中におけるＢＡＦＦのレベルの上昇を有する。したがって、異常に高いレベルのＢＡＦＦは、自己反応性Ｂ細胞の生存を増強することによって自己免疫疾患の病理発生に寄与し得ることが提案されている。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＢＡＦＦＲの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＢＡＦＦＲに結合する薬剤（例えば、抗ＢＡＦＦＲ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＢＡＦＦＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＢＡＦＦＲアンタゴニストである。
【０１１４】
ＨＶＥＭ。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＲＳＦ１４）としても知られるヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのヒト細胞表面受容体である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。この受容体は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）侵入の細胞性メディエーターとして同定された。この受容体タンパク質に対するＨＳＶウイルスエンベロープ糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）の結合は、ウイルス侵入機構の一部であることが示されている。この受容体の細胞質内領域は、免疫応答を活性化するシグナル伝達経路を媒介し得るいくつかのＴＲＡＦファミリーメンバーに結合することが見出された。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＨＶＥＭの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＨＶＥＭに結合する薬剤（例えば、抗ＨＶＥＭ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＨＶＥＭアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＨＶＥＭアンタゴニストである。
【０１１５】
ＣＤ７。ＣＤ７（表面抗原分類７）は、ヒトにおいてＣＤ７遺伝子によってコードされるタンパク質である。この遺伝子は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである膜貫通タンパク質をコードする。このタンパク質は、胸腺細胞及び成熟Ｔ細胞上で見出される。それは、Ｔ細胞相互作用、及び初期リンパ系発生中のＴ細胞／Ｂ細胞相互作用においても重要な役割を果たす。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ７の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ７に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ７抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ７アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ７アンタゴニストである。
【０１１６】
ＬＩＧＨＴ。腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４）としても知られるＬＩＧＨＴは、ＴＮＦスーパーファミリーの分泌タンパク質である。それは、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、及びデコイ受容体３によって認識される。ＬＩＧＨＴは、「リンホトキシンと相同であり、誘導性発現を示し、且つＴリンパ球上で発現される受容体であるヘルペスウイルス侵入メディエーターに対する結合についてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合する」を意味する。表面抗原分類の用語法において、それはＣＤ２５８として分類される。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）リガンドファミリーのメンバーである。このタンパク質は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであり、且つヘルペスウイルス侵入メディエーターリガンド（ＨＶＥＭＬ）としても知られる、ＴＮＦＲＳＦ１４のためのリガンドである。このタンパク質は、リンパ球系細胞の活性化のための共刺激因子及びヘルペスウイルスによる感染に対する抑止力として機能し得る。このタンパク質は、Ｔ細胞の増殖を刺激し、様々な腫瘍細胞のアポトーシスを誘発することが示されている。このタンパク質はまた、初代培養肝細胞において腫瘍壊死因子アルファ媒介性のアポトーシスを妨げることも報告されている。別々のアイソフォームをコードする２つの選択的にスプライスされた転写物バリアントが報告されている。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＬＩＧＨＴの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＬＩＧＨＴに結合する薬剤（例えば、抗ＬＩＧＨＴ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＬＩＧＨＴアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＬＩＧＨＴアンタゴニストである。
【０１１７】
ＣＤ８３。ＣＤ８３（表面抗原分類８３）は、ＣＤ８３遺伝子によってコードされるヒトタンパク質である。ＣＤ８３は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜内在性タンパク質である。免疫学では、この抗原は、これらの非常に効率的な抗原提示細胞に対するその発現選択性が初めて記載されてから、活性化／成熟樹状細胞（ＤＣ）の検出に広範に使用されてきた。ＤＣは、ＣＤ８３を発現する唯一の細胞ではなく、ＣＤ８３はまた、広範な白血球において一過性に見出される。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、１回貫通Ｉ型膜タンパク質であり、且つ受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。コードされたタンパク質は、抗原提示の調節に関与し得る。このタンパク質の可溶型は樹状細胞に結合でき、それらの成熟を阻害できる。異なるアイソフォームをコードする３つの転写物バリアントが、この遺伝子について見出されている。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ８３の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ８３に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ８３抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ８３アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ８３アンタゴニストである。
【０１１８】
抑制性免疫チェックポイント分子
ＡＤＯＲＡ２Ａ。アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２Ａ４）は、７回膜貫通アルファヘリックスを有し、且つ癌療法において重要なチェックポイントとしてみなされるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。Ａ２Ａ受容体は、過剰反応性の免疫細胞を負に調節できる（例えば、Ｏｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１４（６８６６）：９１６−２０を参照のこと）。ＡＤＯＲＡ２Ａに特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＡＤＯＲＡ２Ａの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＡＤＯＲＡ２Ａに結合する薬剤（例えば、抗ＡＤＯＲＡ２Ａ抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＡＤＯＲＡ２Ａ結合タンパク質（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＡＤＯＲＡ２Ａアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＡＤＯＲＡ２Ａアンタゴニストである。ＡＤＯＲＡ２Ａ結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０３２２２３６号明細書において開示される。
【０１１９】
Ｂ７−Ｈ３。Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られる）は、Ｔ細胞応答を共刺激するか又は下方制御する分子の群であるＢ７スーパーファミリーに属する。Ｂ７−Ｈ３は、強力に且つ一貫してヒトＴ細胞応答を下方制御する（例えば、Ｌｅｉｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３９（７）：１７５４−６４を参照のこと）。Ｂ７−Ｈ３に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ３の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ３に結合する薬剤（例えば、抗Ｂ７−Ｈ３抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ３アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＤＳ−５５７３（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ，Ｉｎｃ．）、エノブリツズマブ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、及び８Ｈ９（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；例えば、Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２９０（５０）：３００１８−２９を参照のこと）からなる群から選択される抗Ｂ７−Ｈ３結合タンパク質である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ３結合タンパク質（例えば、抗体）である。Ｂ７−Ｈ３結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，３７１，３９５号明細書、同第９，１５０，６５６号明細書、同第９，０６２，１１０号明細書、同第８，８０２，０９１号明細書、同第８，５０１，４７１号明細書、同第８，４１４，８９２号明細書；米国特許出願公開第２０１５／０３５２２２４号明細書、同第２０１５／０２９７７４８号明細書、同第２０１５／０２５９４３４号明細書、同第２０１５／０２７４８３８号明細書、同第２０１４／０３２８７５号明細書、同第２０１４／０１６１８１４号明細書、同第２０１３／０２８７７９８号明細書、同第２０１３／００７８２３４号明細書、同第２０１３／０１４９２３６号明細書、同第２０１２／０２９４７９６０号明細書、同第２０１０／０１４３２４５号明細書、同第２００２／０１０２２６４号明細書；ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／１０６００４号パンフレット、国際公開第２０１６／０３３２２５号パンフレット、国際公開第２０１５／１８１２６７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５７６８７号パンフレット、国際公開第２０１２／１４７７１３号パンフレット、国際公開第２０１１／１０９４００号パンフレット、国際公開第２００８／１１６２１９号パンフレット、国際公開第２００３／０７５８４６号パンフレット、国際公開第２００２／０３２３７５号パンフレット；及びＳｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．１４（１）：９４３−８において開示される。
【０１２０】
Ｂ７−Ｈ４。Ｂ７−Ｈ４（Ｏ８Ｅ、ＯＶ０６４、及びＶ−セットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤（ＶＴＣＮ１）としても知られる）は、Ｂ７スーパーファミリーに属する。細胞周期を停止することによって、Ｔ細胞のＢ７−Ｈ４連結は、増殖、サイトカイン分泌、及び細胞傷害性の発生に対する著明な阻害効果を有する。マウスへのＢ７−Ｈ４Ｉｇの投与は、抗原特異的Ｔ細胞応答を障害するが、一方で特異的モノクローナル抗体による内在性Ｂ７−Ｈ４の遮断は、Ｔ細胞応答を促進する（例えば、Ｓｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １８（６）：８４９−６１を参照のこと）。Ｂ７−Ｈ４に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ４の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ４に結合する薬剤（例えば、抗Ｂ７−Ｈ４抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ４結合タンパク質（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ４アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、Ｂ７−Ｈ４アンタゴニストである。Ｂ７−Ｈ４結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２９６，８２２号明細書、同第８，６０９，８１６号明細書、同第８，７５９，４９０号明細書、同第８，３２３，６４５号明細書；米国特許出願公開第２０１６／０１５９９１０号明細書、同第２０１６／００１７０４０号明細書、同第２０１６／０１６８２４９号明細書、同第２０１５／０３１５２７５号明細書、同第２０１４／０１３４１８０号明細書、同第２０１４／０３２２１２９号明細書、同第２０１４／０３５６３６４号明細書、同第２０１４／０３２８７５１号明細書、同第２０１４／０２９４８６１号明細書、同第２０１４／０３０８２５９号明細書、同第２０１３／００５８８６４号明細書、同第２０１１／００８５９７０号明細書、同第２００９／００７４６６０号明細書、同第２００９／０２０８４８９号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０４０７２４号パンフレット、国際公開第２０１６／０７０００１号パンフレット、国際公開第２０１４／１５９８３５号パンフレット、国際公開第２０１４／１００４８３号パンフレット、国際公開第２０１４／１００４３９号パンフレット、国際公開第２０１３／０６７４９２号パンフレット、国際公開第２０１３／０２５７７９号パンフレット、国際公開第２００９／０７３５３３号パンフレット、国際公開第２００７／０６７９９１号パンフレット、及び国際公開第２００６／１０４６７７号パンフレットにおいて開示される。
【０１２１】
ＢＴＬＡ。ＣＤ２７２としても知られるＢ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）は、そのリガンドとしてＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター）を有する。ＢＴＬＡの表面発現は、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞がナイーブからエフェクター細胞の表現型に分化する間に徐々に下方制御されるが、腫瘍特異的ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞は、高レベルのＢＴＬＡを発現する（例えば、Ｄｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０（１）：１５７−６７）を参照のこと）。ＢＴＬＡに特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＢＴＬＡの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＢＴＬＡに結合する薬剤（例えば、抗ＢＴＬＡ抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＢＴＬＡ結合タンパク質（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＢＴＬＡアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＢＴＬＡアンタゴニストである。ＢＴＬＡ結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，３４６，８８２号明細書、同第８，５８０，２５９号明細書、同第８，５６３，６９４号明細書、同第８，２４７，５３７号明細書；米国特許出願公開第２０１４／００１７２５５号明細書、同第２０１２／０２８８５００号明細書、同第２０１２／０１８３５６５号明細書、同第２０１０／０１７２９００号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１１／０１４４３８号パンフレット、及び国際公開第２００８／０７６５６０号パンフレットにおいて開示される。
【０１２２】
ＣＴＬＡ−４。細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）は、免疫制御性ＣＤ２８−Ｂ７免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、且つナイーブ及び静止Ｔリンパ球に対して作用して、Ｂ７依存的経路及びＢ７非依存的経路の両方を介して免疫抑制を促進する（例えば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ４６８３６０７，１４  ｐｐ．を参照のこと）。ＣＴＬＡ−４はまた、ＣＤ１５２としても知られる。ＣＴＬＡ−４は、Ｔ細胞活性化の閾値を調節する。例えば、Ｇａｊｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６（６）：３９００−７を参照されたい。ＣＴＬＡ−４に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＴＬＡ−４の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＴＬＡ−４に結合する薬剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＴＬＡ−４アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ；Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、トレメリムマブ（以前はチシリムマブ；Ｐｆｉｚｅｒ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＪＭＷ−３Ｂ３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｂｅｒｄｅｅｎ）、及びＡＧＥＮ１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）からなる群から選択されるＣＴＬＡ−４結合タンパク質（例えば、抗体）である。さらなるＣＴＬＡ−４結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，６９７，８４５号明細書；米国特許出願公開第２０１４／０１０５９１４号明細書、同第２０１３／０２６７６８８号明細書、同第２０１２／０１０７３２０号明細書、同第２００９／０１２３４７７号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／２０７０６４号パンフレット、国際公開第２０１２／１２０１２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１５６７５号パンフレット、国際公開第２０１０／０９７５９７号パンフレット、国際公開第２００６／０６６５６８号パンフレット、及び国際公開第２００１／０５４７３２号パンフレットにおいて開示される。
【０１２３】
ＩＤＯ。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、免疫抑制性特性を有するトリプトファン異化酵素である。別の重要な分子は、ＴＤＯ、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼである。ＩＤＯは、Ｔ及びＮＫ細胞を抑制し、Ｔｒｅｇ及び骨髄系由来サプレッサー細胞を生成し且つ活性化し、且つ腫瘍血管新生を促進することが知られる。参照により本明細書に組み込まれるＰｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６３（７）：７２１−３５。ＩＤＯに特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＩＤＯの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＩＤＯに結合する薬剤（例えば、抗ＩＤＯ抗体などのＩＤＯ結合タンパク質）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＩＤＯアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ノルハルマン、ロスマリン酸、ＣＯＸ−２阻害剤、アルファ−メチル−トリプトファン、及びエパカドスタットからなる群から選択される。一実施形態では、調節剤は、エパカドスタットである。
【０１２４】
ＫＩＲ。キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）は、細胞をＮＫ媒介性細胞溶解から保護するためにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞機能を負に調節する多様なレパートリーのＭＨＣＩ結合分子を含む。ＫＩＲは一般にＮＫ細胞上で発現されるが、腫瘍特異的ＣＴＬ上でも検出されている。ＫＩＲに特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＫＩＲの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＫＩＲに結合する薬剤（例えば、抗ＫＩＲ抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＫＩＲ結合タンパク質（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＫＩＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＫＩＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５としても知られる；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。さらなるＫＩＲ結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野で知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，９８１，０６５号明細書、同第９，０１８，３６６号明細書、同第９，０６７，９９７号明細書、同第８，７０９，４１１号明細書、同第８，６３７，２５８号明細書、同第８，６１４，３０７号明細書、同第８，５５１，４８３号明細書、同第８，３８８，９７０号明細書、同第８，１１９，７７５号明細書；米国特許出願公開第２０１５／０３４４５７６号明細書、同第２０１５／０３７６２７５号明細書、同第２０１６／００４６７１２号明細書、同第２０１５／０１９１５４７号明細書、同第２０１５／０２９０３１６号明細書、同第２０１５／０２８３２３４号明細書、同第２０１５／０１９７５６９号明細書、同第２０１４／０１９３４３０号明細書、同第２０１３／０１４３２６９号明細書、同第２０１３／０２８７７７０号明細書、同第２０１２／０２０８２３７号明細書、同第２０１１／０２９３６２７号明細書、同第２００９／００８１２４０号明細書、同第２０１０／０１８９７２３号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０６９５８９号パンフレット、国際公開第２０１５／０６９７８５号パンフレット、国際公開第２０１４／０６６５３２号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５６４８号パンフレット、国際公開第２０１２／１６０４４８号パンフレット、国際公開第２０１２／０７１４１１号パンフレット、国際公開第２０１０／０６５９３９号パンフレット、国際公開第２００８／０８４１０６号パンフレット、国際公開第２００６／０７２６２５号パンフレット、国際公開第２００６／０７２６２６、及び国際公開第２００６／００３１７９号パンフレットにおいて開示される。
【０１２５】
ＬＡＧ−３、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３、ＣＤ２２３としても知られる）は、ＭＨＣＩＩに競合的に結合するＣＤ４関連膜貫通タンパク質であり、Ｔ細胞活性化のための共抑制性チェックポイントとして作用する（例えば、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｄｒａｋｅ（２０１１）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４４：２６９−７８を参照のこと）。ＬＡＧ−３に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＬＡＧ−３の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＬＡＧ−３に結合する薬剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＬＡＧ−３アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、レラトリマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、Ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄ（ＩＭＰ３２１としても知られる、Ｉｍｍｕｔｅｐ）、ＬＡＧ５２５（ＩＭＰ７０１としても知られる、Ｉｍｍｕｔｅｐ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩ−７５４１１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＳＲ０３３（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ、Ｉｎｃ．）、ＩＭＰ−７６１（Ｉｍｍｕｔｅｐ／Ｐｒｉｍａ  Ｂｉｏｍｅｄ）、ＩＢＩ１１０（Ｃｉｎｄａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＧＳＫ−２８３１７８１（ＩＭＰ７３１としても知られる、Ｉｍｍｕｔｅｐ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＭＫ−４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）及びＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）からなる群から選択されるＬＡＧ−３結合タンパク質（例えば、抗体）である。さらなるＬＡＧ−３結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，２６６，５９１号明細書、米国特許第９，９０８，９３６号明細書、米国特許第１０，３５８，４９５号明細書、米国特許第１０，１８８，７３０号明細書；米国特許出願公開第２０１９／２３３，５１３号明細書、同第２０１９／１６９２９４号明細書；ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１９／１４１０９２号パンフレット、国際公開第２０１７／２２０５５５号パンフレット、国際公開第２０１９／１２９１３７号パンフレット、国際公開第２０１８／０６９５００号パンフレット、国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレット、国際公開第２０１７／０３７２０３号パンフレットにおいて開示される。
【０１２６】
ＰＤ−１。プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１、ＣＤ２７９及びＰＤＣＤ１としても知られる）は、免疫系を負に調節する抑制性受容体である。ナイーブＴ細胞に主に影響を及ぼすＣＴＬＡ−４とは対照的に、ＰＤ−１は、免疫細胞上でより広範に発現され、末梢組織及び腫瘍微小環境において成熟Ｔ細胞活性を調節する。ＰＤ−１は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を妨害することによってＴ細胞応答を阻害する。ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２という２つのリガンドを有する。ＰＤ−１に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−１の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−１に結合する薬剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤ−１アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤ−１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ペムブロリズマブ（キイトルーダ；以前はランブロリズマブ；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ニボルマブ（オプジーボ；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１、ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＪＳ−００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＳＨＲ−１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ／Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４としても知られる；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ  Ｉｎｃ．／Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ．）、ＴＳＲ−０４２（ＡＮＢ０１１としても知られる；ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ、Ｉｎｃ．）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブとしても知られる、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．／Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、及びＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）からなる群から選択されるＰＤ−１結合タンパク質（例えば、抗体）である。さらなるＰＤ−１結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１８１，３４２号明細書、同第８，９２７，６９７号明細書、同第７，４８８，８０２号明細書、同第７，０２９，６７４号明細書；米国特許出願公開第２０１５／０１５２１８０号明細書、同第２０１１／０１７１２１５号明細書、同第２０１１／０１７１２２０号明細書；及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００４／０５６８７５号パンフレット、国際公開第２０１５／０３６３９４号パンフレット、国際公開第２０１０／０２９４３５号パンフレット、国際公開第２０１０／０２９４３４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレットにおいて開示される。
【０１２７】
ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２。ＰＤリガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１としても知られる）及びＰＤリガンド２（ＰＤ−Ｌ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２としても知られる、ＣＤ２７３、及びＢ７−ＤＣ）は、ＰＤ−１受容体に結合する。両方のリガンドは、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４と相互作用するＢ７−１及びＢ７−２タンパク質と同じＢ７ファミリーに属する。ＰＤ−Ｌ１は、例えば、上皮細胞、内皮細胞、及び免疫細胞を含む多くの細胞型上で発現され得る。ＰＤＬ−１の連結は、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、及びＩＬ−２産生を減少させ、Ｔ細胞反応性及び増殖の減少と関連する抗炎症性サイトカインであるＩＬ１０の産生並びに抗原特異的Ｔ細胞アネルギーを刺激する。ＰＤＬ−２は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上で主に発現される。ＰＤＬ２連結はまた、Ｔ細胞抑制をもたらすが、ＰＤＬ−１−ＰＤ−１相互作用がＧ１／Ｇ２期における細胞周期停止を介して増殖を阻害するのに対して、ＰＤＬ２−ＰＤ−１会合は、低い抗原濃度でＢ７：ＣＤ２８シグナルを遮断し、高い抗原濃度でサイトカイン産生を減少させることによってＴＣＲ媒介性シグナル伝達を阻害することが示されている。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ１の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する薬剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ１アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６としても知られる；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．／Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ；ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びＲＧ７４４６としても知られる；Ｇｅｎｅｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られる；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９、Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＳＨＲ−１３１６（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ及び３Ｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、又はＣＫ−３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）からなる群から選択されるＰＤ−Ｌ１結合タンパク質（例えば、抗体又はＦｃ融合タンパク質）である。さらなるＰＤ−Ｌ１結合タンパク質が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１６／００８４８３９号明細書、同第２０１５／０３５５１８４号明細書、同第２０１６／０１７５３９７号明細書、及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０３０３５０号パンフレット、国際公開第２０１３１８１６３４号パンフレットにおいて開示される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ２の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ２に結合する薬剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ２アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストである。ＰＤ−Ｌ２結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，２５５，１４７号明細書、同第８，１８８，２３８号明細書；米国特許出願公開第２０１６／０１２２４３１号明細書、同第２０１３／０２４３７５２号明細書、同第２０１０／０２７８８１６号明細書、同第２０１６／０１３７７３１号明細書、同第２０１５／０１９７５７１号明細書、同第２０１３／０２９１１３６号明細書、同第２０１１／０２７１３５８号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、及び国際公開第２０１０／０３６９５９号パンフレットにおいて開示される。
【０１３０】
ＴＩＭ−３。Ｔ細胞免疫グロブリンムチン３（ＴＩＭ−３、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体（ＨＡＶＣＲ２）としても知られる）は、Ｓ型レクチンガレクチン−９（Ｇａｌ−９）に結合するＡ型Ｉ糖タンパク質受容体である。ＴＩＭ−３は、リンパ球、肝臓、小腸、胸腺、腎臓、脾臓、肺、筋肉、網状赤血球、及び脳組織上で広範に発現されるリガンドである。Ｔｉｍ−３は、ＩＦＮ−γ分泌Ｔｈ１及びＴｃ１細胞上で選択的に発現されているものとして最初に同定された（Ｍｏｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：５３６−４１）。ＴＩＭ−３受容体によるＧａｌ−９の結合は、下流のシグナル伝達を誘発して、Ｔ細胞生存及び機能を負に調節する。ＴＩＭ−３に特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＩＭ−３の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＩＭ−３に結合する薬剤（例えば、抗ＴＩＭ−３抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＴＩＭ−３アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＴＩＭ−３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＳＲ−０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．）及びＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）からなる群から選択される抗ＴＩＭ−３抗体である。さらなるＴＩＭ−３結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１０３，８３２号明細書、同第８，５５２，１５６号明細書、同第８，６４７，６２３号明細書、同第８，８４１，４１８号明細書；米国特許出願公開第２０１６／０２００８１５号明細書、同第２０１５／０２８４４６８号明細書、同第２０１４／０１３４６３９号明細書、同第２０１４／００４４７２８号明細書、同第２０１２／０１８９６１７号明細書、同第２０１５／００８６５７４号明細書、同第２０１３／００２２６２３号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０６８８０２号パンフレット、国際公開第２０１６／０６８８０３号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１１／１５５６０７号パンフレット、及び国際公開第２０１３／００６４９０号パンフレットにおいて開示される。
【０１３１】
ＶＩＳＴＡ。Ｔ細胞活性化のＶ−ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ、血小板受容体Ｇｉ２４としても知られる）は、Ｔ細胞応答を負に調節するＩｇスーパーファミリーリガンドである。例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０８：５７７−９２を参照されたい。ＡＰＣ上で発現されるＶＩＳＴＡは、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖及びサイトカイン産生を直接的に抑制する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０８（３）：５７７−９２）。ＶＩＳＴＡに特異的な複数の免疫チェックポイント調節剤が開発されており、本明細書で開示されるとおりに使用され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＶＩＳＴＡの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＶＩＳＴＡに結合する薬剤（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＶＩＳＴＡアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＶＩＳＴＡアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＳＲ−０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．）及びＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）からなる群から選択されるＶＩＳＴＡ結合タンパク質（例えば、抗体）である。ＶＩＳＴＡ結合タンパク質（例えば、抗体）が当技術分野において知られており、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１６／００９６８９１号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１９０３５６号パンフレット、国際公開第２０１４／１９７８４９号パンフレット、国際公開第２０１４／１９０３５６号パンフレット及び国際公開第２０１６／０９４８３７号パンフレットにおいて開示される。
【０１３２】
ＣＤ１６０。ＣＤ１６０は、モノクローナル抗体ＢＹ５５により最初に同定された２７ｋＤａ糖タンパク質である。その発現は、末梢血液ＮＫ細胞及び細胞溶解エフェクター活性を有するＣＤ８  Ｔリンパ球と密接に関連する。ＣＤ１６０のｃＤＮＡ配列は、ＫＩＲ２ＤＬ４分子とわずかに相同な単一Ｉｇ様ドメインを有する１８１アミノ酸のシステインリッチなグリコシルホスファチジルイノシトールアンカータンパク質を予測する。ＣＤ１６０は、密接にジスルフィド連結した多量体として細胞表面で発現される。ＲＮＡブロット分析により、発現が循環ＮＫ及びＴ細胞、脾臓並びに小腸に高度に制限された１．５ｋｂ及び１．６ｋｂのＣＤ１６０  ｍＲＮＡが明らかになった。ＮＫ細胞の中で、ＣＤ１６０は、ＣＤ５６ｄｉｍＣＤ１６＋細胞によって発現されるが、循環Ｔ細胞の中では、その発現は、ＴＣＲｇｄ担持細胞及びＴＣＲａｂ＋ＣＤ８ｂｒｉｇｈｔＣＤ９５＋ＣＤ５６＋ＣＤ２８−ＣＤ２７−細胞に主に制限される。組織において、ＣＤ１６０は、全ての腸上皮内リンパ球上で発現される。ＣＤ１６０は、古典的及び非古典的ＭＨＣクラスＩ分子の両方に対する結合に関して広範な特異性を示す。ＣＤ１６０は、ＨＶＥＭのリガンドであり、抗ＰＤ−１抗体と並んで抗癌活性を有する提案された免疫チェックポイント阻害剤であると考えられる。ＣＤ１６０はまた、既存の抗血管新生薬に応答しないか又は抵抗性になるヒトの病理学的な眼球及び腫瘍の血管新生の症例において、有望な新たな標的として提案されている。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ１６０の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＤ１６０に結合する薬剤（例えば、抗ＣＤ１６０抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ１６０阻害剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＤ１６０活性化剤である。
【０１３３】
２Ｂ４。ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４は、ＣＤ２４４（表面抗原分類２４４）としても知られ、ＣＤ２４４遺伝子によってコードされるヒトタンパク質である。この遺伝子は、非主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）に制限される死滅を媒介するナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）（及び一部のＴ細胞）上で発現される細胞表面受容体をコードする。この受容体を介したＮＫ細胞と標的細胞の間の相互作用は、ＮＫ細胞の細胞溶解活性を調節すると考えられる。異なるアイソフォームをコードする選択的にスプライスされた転写物バリアントが、この遺伝子に関して見出されている。ＣＤ２４４はまた、好酸球、マスト細胞及び樹状細胞などの非リンパ球上で発現され得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、２Ｂ４の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、２Ｂ４に結合する薬剤（例えば、抗２Ｂ４抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、２Ｂ４アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、２Ｂ４アンタゴニストである。
【０１３４】
ＴＧＦβ。トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）は、４つの異なるアイソフォーム（ＴＧＦ−β１〜４、ＨＧＮＣ略号ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢ４）及び全ての白血球細胞系列によって産生される多くの他のシグナル伝達タンパク質を含むトランスフォーミング増殖因子スーパーファミリーに属する多機能姓サイトカインである。
【０１３５】
正常細胞において、そのシグナル伝達経路を通して作用するＴＧＦ−βは、Ｇ１期で細胞周期を停止させて増殖を止めるか、分化を誘導するか、又はアポトーシスを促進する。多くの癌細胞において、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の一部は変異され、ＴＧＦ−βはもはや細胞を制御しない。これらの癌細胞は増殖する。周囲の間質細胞（線維芽細胞）もまた増殖する。両方の細胞が、ＴＧＦ−βの産生を増加させる。このＴＧＦ−βは、周囲の間質細胞、免疫細胞、内皮細胞及び平滑筋細胞に対して作用する。それが免疫抑制及び血管新生を引き起こし、癌をより浸潤させる。ＴＧＦ−βはまた、通常は炎症（免疫）反応で癌を攻撃するエフェクターＴ細胞を、炎症反応を不活性化する制御性（サプレッサー）Ｔ細胞に変換する。正常組織の完全性は、接着分子を発現し且つサイトカインを分泌する様々な細胞型間のフィードバック相互作用により保たれる。癌におけるこれらのフィードバック機構の破壊が、組織を損傷させる。ＴＧＦ−βシグナル伝達が癌細胞においてＮＦ−κＢ活性を制御できないとき、これは少なくとも２つの潜在的な影響を有する：第１に、それにより悪性腫瘍が、活性化免疫細胞の存在下で持続でき、第２に、癌細胞が、アポトーシス性、及び抗炎症性メディエーターの存在下で生存するために、免疫細胞より長生きする。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＧＦ−βの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＧＦ−βに結合する薬剤（例えば、抗ＴＧＦ−β抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＴＧＦ−βアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＴＧＦ−βアンタゴニストである。
【０１３６】
ＴＩＧＩＴ。Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを伴うＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）は、一部のＴ細胞及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ）上に存在する免疫受容体である。それはまた、ＷＵＣＡＭ及びＶｓｔｍ３として同定される。ＴＩＧＩＴは、樹状細胞（ＤＣ）上、マクロファージ上などのＣＤ１５５（ＰＶＲ）に高親和性で結合でき、且つＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２）に低親和性で結合できた。
【０１３７】
ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−１は、黒色腫を有する個体において腫瘍抗原特異的（ＴＡ特異的）ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）上で過剰発現されることが示されている。Ｃｈａｕｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１２５（５）：２０４６−２０５８。ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−１の遮断は、細胞増殖、サイトカイン産生、及びＴＡ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＴＩＬ  ＣＤ８＋Ｔ細胞の脱顆粒の増大をもたらした。ＴＩＧＩＴ及びＰＤ−１経路の同時遮断は、前臨床マウスモデルにおいて腫瘍拒絶を誘発する。Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２６（６）：９２３−９３７。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＩＧＩＴの活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＴＩＧＩＴに結合する薬剤（例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＴＩＧＩＴアゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストである。
【０１３８】
ＬＡＩＲ１。白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）は、ヒトにおいてＬＡＩＲ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＬＡＩＲ１はまた、ＣＤ３０５（表面抗原分類３０５）とも呼ばれる。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、及びＢ細胞を含む末梢単核細胞上で見出される抑制性受容体である。抑制性受容体は、免疫応答を調節して、自己として認識される細胞の溶解を妨げる。この遺伝子は、免疫グロブリンスーパーファミリー及び白血球関連抑制性受容体ファミリーの両方のメンバーである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＬＡＩＲ１の活性及び／又は発現を調節する薬剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＬＡＩＲ１に結合する薬剤（例えば、抗ＬＡＩＲ１抗体）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＬＡＩＲ１アゴニストである。いくつかの実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＬＡＩＲ１アンタゴニストである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ又はＬＡＩＲ１である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、又はＣＤ８３である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−１である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＰＤ−Ｌ１である。特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＴＬＡ−４である。
【０１４０】
ＩＶ．組成物
本開示は、癌の治療のための本明細書で開示されるＭＤＭ２阻害剤、例えば、ＡＰＧ−１１５を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、１つ以上の本明細書で開示されるＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む。本発明の医薬組成物は任意選択により、本出願において開示される免疫チェックポイント分子の１つ以上の調節剤を含む。
【０１４１】
「薬学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される希釈剤」は、活性薬剤の製剤化及び／若しくは投与を助ける物質並びに／又は対象による吸収を助ける物質を指し、対象に対して著しい有害な毒性学的作用を引き起こすことなく本開示の組成物中に含まれ得る。薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩液、乳酸リンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース又はデンプンなどの糖質、ヒドロキシメチルセルロース、脂肪酸エステル、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。このような調製物は、滅菌されてもよく、所望により、本明細書で提供される化合物と有害に反応しないか又はその活性を妨害しない潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香族物質などの補助剤と混合されてもよい。当業者は、他の医薬賦形剤が開示される化合物との使用に好適であることを認識するであろう。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は任意選択により、そのための１つ以上の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース及びデキストロースなどを含む。香味料、甘味料、並びにメチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンなどの保存剤などの他の賦形剤もまた含まれ得る。好適な賦形剤のより完全なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５））において見出され得る。当業者は、様々な種類の投与経路に好適な製剤を調製する方法を知っているであろう。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３−２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）において記載される。担体、希釈剤及び／又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合し、且つそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、併用療法のための医薬組成物は、ＡＰＧ−１１５として知られる以下の構造のＭＤＭ２阻害剤
【化１７】
2021534088.tif 000019
又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体投与形態中にある。いくつかの実施形態では、固体投与形態は、カプセルである。いくつかの実施形態では、固体投与形態は、乾燥充填されたカプセルである。いくつかの実施形態では、固体投与形態は、乾燥充填されたサイズ１のゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、約１０〜５００ｍｇのＭＤＭ２阻害剤、例えば、ＡＰＧ−１１５を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物又はカプセルは、ケイ化微結晶セルロースを含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物又はカプセルは、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２を、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、又は３００ｍｇの量で含む。
【０１４５】
Ｖ．治療の方法
本明細書では、必要とする対象の癌を治療する方法であって、有効量の本発明のＭＤＭ２阻害剤、及び有効量の免疫チェックポイント分子の少なくとも１つの調節剤を、癌が治療されるように対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１４６】
また、本明細書では、必要とする対象の癌を治療する方法であって、有効量の本発明のＭＤＭ２阻害剤を、癌が治療されるように対象に投与することを含む方法が提供される。ある種の実施形態では、癌は、膵臓癌、腺様嚢胞癌、肺癌、消化管間質腫瘍、及び乳癌から選択される。ある種の実施形態では、癌は、局所進行性又は転移性固形腫瘍若しくはリンパ腫である。ある種の実施形態では、対象は、治療を受けたことがあり、且つ疾患の進行を示す。
【０１４７】
本明細書ではまた、必要とする対象に治療有効量のＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む癌を治療する方法が提供され、その方法は、少なくとも１回の２８日の治療周期を含み、ＭＤＭ２阻害剤は、治療周期の最初の連続した３週間１日おきに経口投与され、且つ治療周期の４週目の間投与されず、治療有効量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのＭＤＭ２阻害剤である。
【０１４８】
ある種の実施形態では、治療有効量は、約１００ｍｇのＡＰＧ−１１５である。
【０１４９】
他の実施形態では、治療有効量は、約１５０ｍｇのＡＰＧ−１１５である。
【０１５０】
別の実施形態では、治療有効量は、約２００ｍｇのＡＰＧ−１１５である。
【０１５１】
ある種の実施形態では、癌は、転移性固形腫瘍、リンパ腫、進行性軟部組織肉腫、又は腺様嚢胞癌である。
【０１５２】
ＭＤＭ２阻害剤組成物及び投与
本明細書に記載される開示は、単剤治療又は併用療法における共薬剤としてのＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）に適用する。本発明の方法において、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、本明細書に記載される組成物及び製剤などの医薬組成物の形態で投与され得る。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、静脈内投与、吸入による投与、局所投与、又は経口投与のために製剤化された少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤と組み合わせて投与される。
【０１５３】
ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、１日当たり少なくとも１種の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、１日当たり少なくとも２種の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、１日当たり少なくとも３種の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、１日当たり１種の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、１日当たり２種の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、１日当たり３種の用量で投与される。ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）のためのさらなる好適な治療レジメンは、例えば、全内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第９，７４５，３１４号明細書において提供される。
【０１５４】
当業者であれば、通例の実験法によって、癌を治療するためのＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の有効な無毒性量を決定できるであろう。例えば、治療的に有効な量のＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、病期（例えば、ステージＩＶに対するステージＩ）、年齢、性別、合併症（例えば、免疫抑制性状態又は疾患）及び対象の重量、並びに対象において所望の応答を誘発するＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の能力などの要因に応じて変動し得る。投与計画は、最適な治療応答をもたらすために調整され得る。例えば、いくつかの分割された用量が毎日投与されてもよいし、連続的な注入によって投与されてもよいし、用量は、治療状況の緊急性によって示されるとおりに比例的に減少されてもよい。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、単独で送達された場合に治療的に有効であろう量で投与され、すなわち、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、治療的な抗癌剤として投与され且つ／又は作用し、且つ他の化学療法又は他の癌治療の副作用を改善するための薬剤として主に投与され且つ／又は作用するわけではない。
【０１５５】
ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、例えば、１つ以上の免疫チェックポイントの治療効果を増強することによって、腫瘍に対する免疫応答を向上させるか又は増強するのに有効であろう量で投与される。下に提供される投与量は、局所投与、吸入による投与、及び静脈内投与（例えば、持続注入）を含む、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与のいずれかの様式のために使用され得る。
【０１５６】
ある種の実施形態では、対象は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５，０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３，０００ｍｇ／ｋｇの範囲におけるＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の用量を投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１，４００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６５０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。様々な実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１０５ｍｇ／ｋｇ、１１０ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１３０ｍｇ／ｋｇ、１４０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１６０ｍｇ／ｋｇ、１７０ｍｇ／ｋｇ、１８０ｍｇ／ｋｇ、１９０ｍｇ／ｋｇ、２１０ｍｇ／ｋｇ、２２０ｍｇ／ｋｇ、２３０ｍｇ／ｋｇ、２４０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２６０ｍｇ／ｋｇ、２７０ｍｇ／ｋｇ、２８０ｍｇ／ｋｇ、２９０ｍｇ／ｋｇ、又は３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１５７】
上限又は下限としてこれらの値のいずれか１つを有する範囲、例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約６５０ｍｇ／ｋｇ〜約１４００ｍｇ／ｋｇもまた、本発明の一部であることが意図されることは理解されるべきである。一実施形態では、投与される用量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇである。
【０１５８】
ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１０ｍｇ／ｋｇ（２４時間）、約１５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約３０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約３５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約４０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約４５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約５０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約５５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約６０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約６５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、７０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約７５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約８０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約８５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約９０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約９５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１００ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１０５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１１０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１２０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１３０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１４０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１５０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１６０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１７０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１８０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約１９０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２００ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２１０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２２０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２３０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２４０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２５０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２６０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２７０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２８０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約２９０ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、及び約３００ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）からなる群から選択される用量で投与される。
【０１５９】
ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１０ｍｇ／日（２４時間）〜約１５０ｍｇ／日（２４時間）の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１ｍｇ／日（２４時間）、約２ｍｇ／日（２４時間）、約５ｍｇ／日（２４時間）、約１０ｍｇ／ｋｇ（２４時間）、約１５ｍｇ／日（２４時間）、約２０ｍｇ／日（２４時間）、約２５ｍｇ／日（２４時間）、約３０ｍｇ／日（２４時間）、約３５ｍｇ／ｋｇ／日（２４時間）、約４０ｍｇ／日（２４時間）、約４５ｍｇ／日（２４時間）、約５０ｍｇ／日（２４時間）、約５５ｍｇ／日（２４時間）、約６０ｍｇ／日（２４時間）、約６５ｍｇ／日（２４時間）、７０ｍｇ／日（２４時間）、約７５ｍｇ／日（２４時間）、約８０ｍｇ／日（２４時間）、約８５ｍｇ／日（２４時間）、約９０ｍｇ／日（２４時間）、約９５ｍｇ／日（２４時間）、約１００ｍｇ／日（２４時間）、約１０５ｍｇ／日（２４時間）、約１１０ｍｇ／日（２４時間）、約１２０ｍｇ／日（２４時間）、約１３０ｍｇ／日（２４時間）、約１４０ｍｇ／日（２４時間）、約１５０ｍｇ／日（２４時間）、約１６０ｍｇ／日（２４時間）、約１７０ｍｇ／日（２４時間）、約１８０ｍｇ／日（２４時間）、約１９０ｍｇ／日（２４時間）、約２００ｍｇ／日（２４時間）、約２１０ｍｇ／日（２４時間）、約２２０ｍｇ／日（２４時間）、約２３０ｍｇ／日（２４時間）、約２４０ｍｇ／日（２４時間）、約２５０ｍｇ／日（２４時間）、約２６０ｍｇ／日（２４時間）、約２７０ｍｇ／日（２４時間）、約２８０ｍｇ／日（２４時間）、約２９０ｍｇ／日（２４時間）、及び約３００ｍｇ／日（２４時間）からなる群から選択される用量で投与される。
【０１６０】
ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１０ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約２５ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約７５ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１００ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１２５ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約１５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、約５ｍｇ／ｋｇ／週、約１０ｍｇ／ｋｇ／週、約２５ｍｇ／ｋｇ／週、約５０ｍｇ／ｋｇ／週、約７５ｍｇ／ｋｇ／週、約１００ｍｇ／ｋｇ／週、約１２５ｍｇ／ｋｇ／週、約１５０ｍｇ／ｋｇ／週、約１７５ｍｇ／ｋｇ／週、約２００ｍｇ／ｋｇ／週、約２２５ｍｇ／ｋｇ／週、約２５０ｍｇ／ｋｇ／週、約３００ｍｇ／ｋｇ／週、約３５０ｍｇ／ｋｇ／週、約４００ｍｇ／ｋｇ週、約４５０ｍｇ／ｋｇ／週、約５００ｍｇ／ｋｇ／週、約５５０ｍｇ／ｋｇ／週、約６００ｍｇ／ｋｇ／週、約６５０ｍｇ／ｋｇ／週、及び約７００ｍｇ／ｋｇ／週からなる群から選択される用量で投与される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、特定の腫瘍学的障害のための治療に関する標準治療の下で腫瘍学的障害を治療するために使用されるＭＤＭ２阻害剤の標準的な投与量とは異なる（例えば、より少ない）投与量で投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与される投与量は、特定の腫瘍学的障害のためのＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）分子の標準的な投与量より５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％少ない。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）分子の投与される投与量は、特定の癌のためのＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）分子の標準的な投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％又は５％である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、１日おきに（ＱＯＤ）経口投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、１日おきに約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、１日おきに約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、１日おきに約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇの量で経口投与される。
【０１６３】
注目すべきことに、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）のための１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲が本明細書に提供される実施例において開示されるとおりのマウスにおいて使用されたとき、対応している臨床的に適切な用量はそれぞれ、６０ｋｇヒトに関して４８．８及び２４４ｍｇ／日である。１２．３の係数が、本明細書でマウス用量をヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換するために使用された。ｍｇ／ｋｇ単位の動物用量をＨＥＤ  ｍｇ／ｍ２に変換するために、ｋｍ＋を掛ける。「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｊｕｌｙ  ２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙを参照されたい。
【０１６４】
免疫チェックポイント分子の調節剤
少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤と組み合わせたＭＤＭ２阻害剤組成物を対象に投与することによる癌の治療のための方法が提供される。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、対象の免疫応答を刺激する。例えば、いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、刺激性免疫チェックポイント（例えば、ＣＤ２８、ＣＤ１２２、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、又はＣＤ８３）の発現又は活性を刺激するか又は増大させる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、抑制性免疫チェックポイント（例えば、Ａ２Ａ４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ又はＬＡＩＲ１）の発現又は活性を阻害するか又は減少させる。
【０１６５】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＡＭ−１、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、Ｂ７−Ｈ３、ＬＦＡ−１、１ＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、及びＣＤ８３からなる群から選択される免疫チェックポイント分子を標的化する。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ及びＬＡＩＲ１からなる群から選択される免疫チェックポイント分子を標的化する。特定の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−１の免疫チェックポイント分子を標的化する。特定の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＰＤ−Ｌ１の免疫チェックポイント分子を標的化する。特定の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＣＴＬＡ−４の免疫チェックポイント分子を標的化する。
【０１６６】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ又はデュルバルマブである。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ＡＧＥＮ−１８８４、ＢＭＳ−９８６０１６、ＣＳ−１００２、ＬＡＧ５２５、ＭＢＧ４５３、ＭＥＤＩ−５７０、ＯＲＥＧ−１０３／ＢＹ４０、リリルマブ、又はトレメリムマブである。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＢＧＢ−Ａ３１７、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＣＳ１００１、ＰＤＲ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＩＢＩ−３０８、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、又はＴＳＲ−０４２である。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＪＳ００３、ＬＹ３３０００５４、ＭＤＸ−１１０５、ＳＨＲ−１３１６、ＫＮ０３５、又はＣＫ−３０１である。
【０１６７】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、抗腫瘍Ｔ細胞活性を回復させる。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、Ｔ細胞抑制性細胞活性を遮断する。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、共刺激チェックポイント分子の活性化剤であり、且つ共刺激チェックポイント分子の活性化剤は、十分なＴ細胞活性化に必要となる共刺激シグナルを変化させる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５つ以上）の免疫チェックポイント調節剤が対象に投与される。２つ以上の免疫チェックポイント調節剤が投与される場合、調節剤はそれぞれ、刺激性免疫チェックポイント分子を標的化し得るか、又はそれぞれ抑制性免疫チェックポイント分子を標的化し得る。他の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、刺激性免疫チェックポイントを標的化する少なくとも１つの調節剤及び抑制性免疫チェックポイント分子を標的化する少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤を含む。
【０１６９】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、結合タンパク質、例えば、抗体である。本明細書で使用する場合、用語「結合タンパク質」は、標的分子、例えば、免疫チェックポイント分子に特異的に結合できるタンパク質又はポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、結合タンパク質は、抗体又はその抗原結合部分であり、標的分子は、免疫チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、結合タンパク質は、標的分子（例えば、免疫チェックポイント分子）に特異的に結合するタンパク質又はポリペプチドである。いくつかの実施形態では、結合タンパク質は、リガンドである。いくつかの実施形態では、結合タンパク質は、融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、結合タンパク質は、受容体である。本発明の方法において使用され得る結合タンパク質の例としては、ヒト化抗体、抗体Ｆａｂ断片、二価抗体、抗体薬物コンジュゲート、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、二価抗体、及び四価抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖の４つのポリペプチド鎖で構成される免疫グロブリン（Ｉｇ）分子、又はその任意の機能性断片、変異体、バリアント、又は誘導体を指す。そのような変異体、バリアント、又は誘導体抗体様式は、当技術分野で知られる。完全長抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＨＣＶＲ又はＶＨと略記される）及び重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３という３つのドメインで構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書中でＬＣＶＲ又はＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域はＣＬという１つのドメインで構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている領域が挿入された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域にさらに細分することができる。ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、次の順でアミノ末端からカルボキシ末端に整列した、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。免疫グロブリン分子は、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、マウス抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。他の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。キメラ及びヒト化抗体は、ＣＤＲグラフティング法（例えば、米国特許第５，８４３，７０８号明細書；同第６，１８０，３７０号明細書；同第５，６９３，７６２号明細書；同第５，５８５，０８９号明細書；及び同第５，５３０，１０１号明細書を参照のこと）、チェーンシャッフリング法（例えば、米国特許第５，５６５，３３２号明細書；Ｒａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）ＰＲＯＣ．ＮＡＴ’Ｌ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ９５：８９１０−８９１５を参照のこと）、分子モデリング法（米国特許第５，６３９，６４１号明細書）などを含む当業者によく知られる方法によって作製され得る。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、抗体（又は単に「抗体部分」）の「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」という用語は、抗原に特異的に結合するための能力を保持する、抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能が完全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。そのような抗体実施形態はまた、二重特異性、二特異性、又は多重特異性様式であってもよく；２つ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」という用語に包含される結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の１つの腕のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）１つの可変ドメインを含むｄＡｂ断片（その内容が参照により本明細書に組み込まれるＷａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）ＮＡＴＵＲＥ  ３４１：５４４−５４６；及び国際公開第９０／０５１４４Ａ１号パンフレット）；並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え法を用いて、ＶＬ及びＶＨ領域が一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）ＳＣＩＥＮＣＥ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）ＰＲＯＣ．ＮＡＴ’Ｌ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３を参照のこと）を形成するように対をなす単一のタンパク質鎖としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーによって結合することができる。そのような一本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」という用語に包含されることが意図される。ダイアボディなどの一本鎖抗体の他の形態もまた包含される。抗原結合部分はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｖ−ＮＡＲ及びビス−ｓｃＦｖに組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３：１１２６−１１３６，２００５を参照のこと）。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の調節剤は、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」は、単一の抗原決定基、又はエピトープの高度に特異的な認識及び結合を伴う均一な抗体集団を指す。これは、典型的には異なる抗原決定基に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル抗体」は、インタクトなモノクローナル抗体及び完全長モノクローナル抗体の両方、並びに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、並びに抗原認識部位を含む任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え体発現、及びトランスジェニック動物を含むがこれらに限定されない任意の数の方法において作製される抗体を指す。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域の各々において、可変領域の各々に関してＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と呼ばれる３つのＣＤＲが存在する。本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲセット」は、抗原に結合できる単一の可変領域において存在する３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なる体系に従って各様に定義されてきた。Ｋａｂａｔによって記載される体系（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＩＮＴＥＲＥＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７）及び（１９９１））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明確な残基付番体系を提供するだけでなく、３つのＣＤＲを定義する詳細な残基境界も提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと称され得る。Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者は、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにもかかわらず、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ内の特定の下位部分がほぼ同一のペプチド骨格構造をとることを見出した（Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．ＭＯＬ．ＢＩＯＬ．１９６：９０１−９１７，及びＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）ＮＡＴＵＲＥ  ３４２：８７７−８８３）。これらの下位部分は、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と呼ばれたが、ここで、「Ｌ」及び「Ｈ」はそれぞれ、軽鎖及び重鎖領域を指定する。これらの領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲと称される場合があり、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：１３３−１３９，及びＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．ＭＯＬ．ＢＩＯＬ．２６２（５）：７３２−４５によって記載されている。さらなる他のＣＤＲ境界定義は、特定の残基若しくは残基群、又はＣＤＲ全体でさえ抗原結合に重大な影響を与えないという予測又は実験的知見に照らして短縮又は延長されてもよいが、上記の体系の１つに厳密に従わない場合がありながらもＫａｂａｔ  ＣＤＲと重複することになる。本明細書で使用される方法は、これらの体系のいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用し得るが、好ましい実施形態は、Ｋａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａに定義されたＣＤＲを使用する。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、用語「ヒト化抗体」は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２又は抗体の他の抗原結合配列）である非ヒト（例えば、マウス）抗体を指す。大部分において、ヒト化抗体及びその抗体断片は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基により置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体又は抗体断片）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基により置き換えられる。さらに、ヒト化抗体／抗体断片は、レシピエント抗体にも移入されたＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見出されない残基を含み得る。これらの改変はさらに、抗体又は抗体断片の性能を洗練させ、且つ最適化することができる。一般に、ヒト化抗体又はその抗体断片は、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は重要な部分がヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになる。ヒト化抗体又は抗体断片はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、通常はヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含んでもよい。さらなる詳細については、各々が全体として参照により本明細書に組み込まれるＪｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）ＮＡＴＵＲＥ  ３２１：５２２−５２５；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）ＮＡＴＵＲＥ  ３３２：３２３−３２９；及びＰｒｅｓｔａ（１９９２）ＣＵＲＲ．ＯＰ．ＳＴＲＵＣＴ．ＢＩＯＬ．２：５９３−５９６を参照されたい。
【０１７５】
本明細書で使用する場合、用語「イムノコンジュゲート」又は「抗体薬物コンジュゲート」は、抗体又はその抗原結合断片と化学療法剤、毒素、免疫療法剤、イメージングプローブなどの別の薬剤との結合を指す。結合は、共有結合、又は静電力などの非共有結合性の相互作用であり得る。当技術分野で知られる様々なリンカーが、イムノコンジュゲートを形成するために利用され得る。さらに、イムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートをコードするポリヌクレオチドから発現され得る融合タンパク質の形態において提供され得る。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、「融合タンパク質」は、本来別個のタンパク質（ペプチド及びポリペプチドを含む）のためにコードされた２つ以上の遺伝子又は遺伝子断片の連結により作製されたタンパク質を指す。融合遺伝子の翻訳は、元のタンパク質の各々に由来する機能的特性を有する単一のタンパク質をもたらす。
【０１７７】
「二価抗体」は、２つの抗原結合部位を含む抗体又はその抗原結合断片を指す。２つの抗原結合部位は、同じ抗原に結合してもよいし、それらはそれぞれ、異なる抗原に結合してもよく、その場合、抗体又は抗原結合断片は、「二重特異性」として特徴付けられる。「四価抗体」は、４つの抗原結合部位を含む抗体又はその抗原結合断片を指す。ある種の実施形態では、四価抗体は、二重特異性である。ある種の実施形態では、四価抗体は、多重特異性であり、すなわち、３つ以上の異なる抗原に結合する。
【０１７８】
Ｆａｂ（断片抗原結合）抗体断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域１（ＣＨ１）部分からなるポリペプチド並びに軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常（ＣＬ）部分からなるポリペプチドで構成される抗体の一価の抗原結合ドメインを含む免疫反応性ポリペプチドであり、ＣＬ及びＣＨ１部分は、好ましくはＣｙｓ残基間のジスルフィド結合によって互いに結合される。
【０１７９】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、融合タンパク質、例えば、免疫チェックポイント調節剤の活性を調節する融合タンパク質である。一実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、治療用核酸分子、例えば、免疫チェックポイントタンパク質又はｍＲＮＡの発現を調節する核酸である。核酸治療薬は、当技術分野でよく知られている。核酸治療薬は、細胞中の標的配列に相補的な一本鎖及び二本鎖（すなわち、少なくとも１５ヌクレオチド長の相補的領域を有する核酸治療薬）核酸の両方を含む。ある種の実施形態では、核酸治療薬は、免疫チェックポイントタンパク質をコードする核酸配列に対して標的化される。
【０１８０】
アンチセンス核酸治療薬は、通常１６〜３０ヌクレオチド長の一本鎖核酸治療薬であり、培養物又は生物体のいずれかの標的細胞中の標的核酸配列に対して相補的である。
【０１８１】
別の態様では、その薬剤は、一本鎖アンチセンスＲＮＡ分子である。アンチセンスＲＮＡ分子は、標的ｍＲＮＡ内の配列に対して相補的である。アンチセンスＲＮＡは、ｍＲＮＡに対して塩基対形成し、且つ翻訳機構を物理的に妨害することによって化学量論的な様式で翻訳を阻害することができる。Ｄｉａｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  １：３４７−３５５を参照されたい。アンチセンスＲＮＡ分子は、標的ｍＲＮＡに対して相補的な約１５〜３０個のヌクレオチドを有し得る。アンチセンス核酸、化学修飾、及び治療上の使用に関する特許としては、例えば、化学修飾されたＲＮＡを含有する治療用化合物に関する米国特許第５，８９８，０３１号明細書；治療剤としてこれらの化合物を使用する方法に関する米国特許第６，１０７，０９４号明細書；一本鎖の化学修飾されたＲＮＡ様化合物を投与することにより患者を治療する方法に関する米国特許第７，４３２，２５０号明細書；及び一本鎖の化学修飾されたＲＮＡ様化合物を含有する医薬組成物に関する米国特許第７，４３２，２４９号明細書が挙げられる。米国特許第７，６２９，３２１号明細書は、複数のＲＮＡヌクレオシド及び少なくとも１つの化学修飾を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを使用して標的ｍＲＮＡを切断する方法に関する。この段落において列挙された特許の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８２】
本発明の方法における使用のための核酸治療剤はまた、二本鎖核酸治療薬を含む。本明細書で互換的に使用される場合、「ＲＮＡｉ薬剤」、「二本鎖ＲＮＡｉ薬剤」、「ｄｓＲＮＡ薬剤」とも呼ばれる二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子、「ｄｓＲＮＡ」、「ｓｉＲＮＡ」、「ｉＲＮＡ薬剤」は、下に定義されるとおりの２つの逆平行且つ実質的に相補的な核酸鎖を含む二重鎖構造を有するリボ核酸分子の複合体を指す。本明細書で使用する場合、ＲＮＡｉ薬剤はまた、ｄｓｉＲＮＡを含んでもよい（例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７０１０４６８８号明細書を参照のこと）。一般に、各鎖のヌクレオチドの大部分はリボヌクレオチドであるが、本明細書に記載されるとおり、各々又は両方の鎖はまた、１つ以上の非リボヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチド及び／又は修飾ヌクレオチドを含んでもよい。加えて、本明細書で使用する場合、「ＲＮＡｉ薬剤」は、化学修飾を有するリボヌクレオチドを含んでもよく；ＲＮＡｉ薬剤は、複数のヌクレオチドで実質的な修飾を含んでもよい。そのような修飾は、本明細書で開示されるか又は当技術分野で知られる全ての種類の修飾を含んでもよい。ｓｉＲＮＡ型分子において使用される場合、任意のそのような修飾は、本明細書及び特許請求の範囲のための「ＲＮＡｉ薬剤」によって包含される。本発明の方法において使用されるＲＮＡｉ薬剤は、例えば、各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１２／０３７２５４号パンフレット、及び国際公開第２００９／０７３８０９号パンフレットにおいて開示されるとおりの化学修飾を有する薬剤を含む。
【０１８３】
免疫チェックポイント調節剤は、例えば、標準的な投与量により腫瘍学的障害を治療するための適切な投与量で投与され得る。当業者であれば、通例の実験法によって、癌を治療するための免疫チェックポイント調節剤の有効な無毒性量を決定できるであろう。免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量は当業者に知られており、例えば、それは免疫チェックポイント調節剤の製造業者によって提供される製品添付文書から得てもよい。免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量の例は、下の表Ａにおいて提供される。他の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、特定の腫瘍学的障害のための治療のための標準治療の下で腫瘍学的障害を治療するために使用される免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量とは異なる（例えば、より少ない）投与量で投与される。
【０１８４】
【表１】
2021534088.tif 000020
【０１８５】
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤の投与される投与量は、特定の癌のための免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量より５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％少ない。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント調節剤の投与される投与量は、特定の腫瘍学的障害のための免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％又は５％である。一実施形態では、免疫チェックポイント調節剤を併用して投与する場合、免疫チェックポイント調節剤の少なくとも１つは、特定の腫瘍学的障害のための免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量より少ない用量で投与される。一実施形態では、免疫チェックポイント調節剤を併用して投与する場合、免疫チェックポイント調節剤の少なくとも２つは、特定の腫瘍学的障害のための免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量より少ない用量で投与される。一実施形態では、免疫チェックポイント調節剤を併用して投与する場合、免疫チェックポイント調節剤の少なくとも３つは、特定の腫瘍学的障害のための免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量より少ない用量で投与される。一実施形態では、免疫チェックポイント調節剤を併用して投与する場合、免疫チェックポイント調節剤の全てが、特定の腫瘍学的障害のための免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量より少ない用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節剤は、免疫チェックポイント調節剤の標準的な投与量より少ない用量で投与され、且つＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、ＭＤＭ２阻害剤の標準的な投与量より少ない用量で投与される。
【０１８６】
ＭＤＭ２阻害剤及び免疫チェックポイント分子の調節剤の同時投与
本明細書で使用する場合、用語「同時に投与する」又は「同時投与」は、免疫チェックポイント調節剤の投与の前、それと同時若しくは実質的に同時、それに続く、又はそれとの間欠的なＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与を指す。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤の投与の前に投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤の前及びそれと同時に投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤と同時ではなくその前に投与される、すなわち、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与は、免疫チェックポイント調節剤による治療又は投与の開始前に中断される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤と同時に投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤の投与の後に投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤の投与と同時及びその後に投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤と同時ではなく、免疫チェックポイント調節剤の投与の後に投与される、すなわち、免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与を開始する前に中断される。
【０１８７】
ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び／又はその医薬組成物並びに免疫チェックポイント調節剤は、相加的に、又はより好ましくは相乗的に作用し得る。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤は、相乗的に作用する。いくつかの実施形態では、相乗効果は、癌の治療におけるものである。例えば、一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤の併用は、耐久性を向上させる、すなわち、免疫チェックポイント調節剤によって標的化される癌に対する免疫応答の持続時間を延長する。他の実施形態では、相乗効果は、免疫チェックポイント調節剤に関連する毒性の調節におけるものである。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤は、相加的に作用する。
【０１８８】
本発明の併用療法は、癌の治療のために利用され得る。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤の併用療法は、腫瘍細胞の成長を阻害する。したがって、本発明はさらに、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤を、腫瘍細胞の成長が阻害されるように対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、癌を治療することは、対照、例えば、集団の対照と比較して、生存を延長するか又は腫瘍進行までの時間を延長することを含む。ある種の実施形態では、対象は、ヒト対象である。好ましい実施形態では、対象は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の最初の用量又は免疫チェックポイント調節剤の最初の用量の投与の前に、腫瘍を有していると同定される。ある種の実施形態では、対象は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の最初の投与時又は免疫チェックポイント調節剤の最初の投与時に、腫瘍を有する。
【０１８９】
免疫チェックポイント調節剤は、所望の治療効果、例えば、治療効果又は相乗効果が達成されるように、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与に対してある時点で投与される。例えば、ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与後の十分な量の時間が、免疫チェックポイント調節剤単独の有効性と比べて免疫チェックポイント調節剤の有効性を効果的に増強するか、又は効果の耐久性を向上させるのに望ましい場合がある。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与は、免疫チェックポイント調節剤の最初の用量の投与の少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、又は少なくとも８週前に開始される。本発明の方法の特定の実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから少なくとも２４時間後、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから１週間以上後、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）が投与されてから２週間以上後、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから３週間以上後、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから４週間以上後、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから５週間以上後、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから６週間以上後、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから７週間以上後、又はＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから８週間以上後に開始され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから少なくとも２４時間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから２４時間〜４週間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから２４時間〜１週間後、１〜２週間後、１〜３週間後、又は２〜４週間後に開始される。
【０１９０】
一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから約１週間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから約２週間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから約３週間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから約４週間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから約５週間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから約６週間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから約７週間後に開始される。一実施形態では、少なくとも１つの免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与が開始されてから約８週間後に開始される。
【０１９１】
ある種の実施形態では、初回量のＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤の投与の前に投与される。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、免疫チェックポイント調節剤の投与の前にＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の定常状態レベルに達するために投与される。併用療法が、静脈内ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）製剤を含む場合、対象は、癌が治療されるか又は予防されるような用量でＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）を静脈内投与される。一実施形態では、対象は、免疫チェックポイント調節剤に対する応答が例えば、免疫チェックポイント調節剤単独による治療に比べて改善されるように、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）を静脈内投与される。
【０１９２】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与は、免疫チェックポイント調節剤による治療の開始前に中断される、すなわち、免疫チェックポイント調節剤による治療は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）による治療を除外する。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤が、例えば、少なくとも１周期の間同時に投与されるように、免疫チェックポイント調節剤による治療開始後に継続されるか又は再開される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、癌を治療するための併用療法は、少なくとも１回の２１日の治療周期を含み、ここで、ＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者において、２１日の治療周期の最初の連続した２週間１日おきに経口投与され、且つ治療周期の第３週の間は投与されない。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に患者に経口投与される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、２１日の治療周期の１４〜２１日目には投与されない。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に患者において約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に患者において約５０ｍｇの量で経口投与される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に患者において約１００ｍｇの量で経口投与される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に患者において約１５０ｍｇの量で経口投与される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、ＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩は、２１日の治療周期の１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に患者において約２００ｍｇの量で経口投与される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１調節剤は、２１日の治療周期の１日目に２００ｍｇの量で静脈内注入を介して投与される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、併用療法は、２１日の治療周期のうちの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２日を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、疾患進行又は容認できない毒性に至るまで続く。
【０２０３】
ある種の実施形態では、少なくとも１、２、３、４、又は５周期の併用療法が、対象に施される。対象は、各周期の最後に効果判定基準に関して評価される。対象はまた、治療レジメンが十分に耐容性を示していることを保証するために有害事象（例えば、血栓、貧血、肝臓及び腎臓機能など）に関して各周期を通してモニターされる。
【０２０４】
２つ以上の免疫チェックポイント調節剤、例えば、２、３、４、５、又はそれより多い免疫チェックポイント調節剤が、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）と組み合わせて投与され得ることに留意する必要がある。例えば、一実施形態では、２つの免疫チェックポイント調節剤が、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、３つの免疫チェックポイント調節剤が、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、４つの免疫チェックポイント調節剤が、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、５つの免疫チェックポイント調節剤が、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の免疫チェックポイント調節剤が、同じ免疫チェックポイント分子を標的化する。いくつかの実施形態では、２つ以上の免疫チェックポイント調節剤はそれぞれ、異なる免疫チェックポイント分子を標的化する。一般に、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び本明細書に記載される免疫チェックポイント調節剤を含む併用療法又は単剤療法としてのＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）を使用して、治療的に癌を治療し得る。様々な実施形態において、腫瘍学的障害は、白血病、リンパ球、黒色腫、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、併用療法を使用して、固形腫瘍を治療する。本発明の様々な実施形態において、併用療法は、副腎皮質癌、進行癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人における脳／ＣＮＳ腫瘍、小児における脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、成人における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、小児における白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児における非ホジキンリンパ腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫−成人軟部組織癌、皮膚癌−基底細胞及び扁平細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される癌の治療又は予防のために使用される。一実施形態では、併用療法を使用して、黒色腫、ホジキンリンパ腫、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性が高いか又はミスマッチ修復欠損である固形腫瘍、肉腫、結腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃癌、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、又は白血病からなる群から選択される癌を治療する。一実施形態では、併用療法又は単剤療法は、肝細胞癌を治療するために使用され得る。一実施形態では、併用療法又は単剤療法は、結腸直腸癌を治療するために使用され得る。一実施形態では、併用療法又は単剤療法は、抗ＰＤ−Ｌ１／Ｌ１療法に好適な高いＰＤ−Ｌ１発現を有する腫瘍及び高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を有する腫瘍を治療するために使用され得る。一実施形態では、併用療法又は単剤療法は、抗ＰＤ−１／Ｌ１療法のために現在承認されている癌の群から選択される癌を治療するために使用され得る。ある種の実施形態では、併用療法又は単剤療法は、膵臓癌、腺様嚢胞癌、肺癌、消化管間質腫瘍、及び乳癌から選択される癌を治療するために使用され得る。ある種の実施形態では、癌は、局所進行性又は転移性固形腫瘍若しくはリンパ腫である。ある種の実施形態では、対象は、治療を受けたことがあり、且つ疾患の進行を示す。本明細書で使用する場合、「治療を受けたことがある」は、対象が抗癌療法で治療を受けたことがあることを意味する。疾患進行は、以前の治療に対する応答性の低減の徴候、例えば、腫瘍サイズの増大、腫瘍細胞数の増加、又は腫瘍成長によって特徴付けられ得る。
【０２０５】
しかしながら、本発明の併用療法又は単剤療法を使用する治療は、前述の種類の癌に限定されない。併用療法による治療に適用できる癌の例としては、例えば、神経膠腫、神経膠芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺癌、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌性皮膚病変、皮膚癌、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、及び前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、様々な種類の皮膚癌（例えば、扁平上皮癌又は基底細胞癌）、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、又は骨癌を治療又は予防するために免疫チェックポイント調節剤と組み合わせて使用され得る。一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）を含む併用療法は、扁平上皮癌（ＳＣＣＩＳ（生体内原位置）及びより高悪性度の扁平上皮癌を含む）、基底細胞癌（表層、結節性及び浸潤性基底細胞癌を含む）、黒色腫、又は日光角化症を含むが、これらに限定されない皮膚腫瘍学的障害の治療のために使用される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、併用療法は、切除不能又は転移性黒色腫に罹患している患者を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＰＤ−１療法に不応性であるか又は再発する患者を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＰＤ−１療法に不応性であるか又は再発する切除不能又は転移性黒色腫に罹患している患者を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、併用療法は、抗ＰＤ−１療法に抵抗性の患者を治療するためのものである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本開示は、癌の治療のための抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１療法を受けている患者における過剰進行を治療するための方法であって、方法が、それを必要とする患者に治療有効量のＭＤＭ２阻害剤であってＡＰＧ−１１５などのＭＤＭ２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、癌が、黒色腫、切除不能又は転移性黒色腫、肺、腎臓、結腸直腸、頭頸部、乳、脳、子宮頸部、子宮内膜、及び他の癌を含む進行性固形腫瘍である方法を提供する。
【０２０８】
ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）を含む併用療法が癌細胞に及ぼし得る効果は、部分的には、癌細胞によって示される代謝フラックス及び酸化フラックスの様々な状態に依存し得る。ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）は、癌化細胞の解糖依存性の変換及び乳酸の有用性の増大を中断及び／又は妨害するために利用され得る。それは癌の状態に関連するため、腫瘍微小環境の解糖及び酸化フラックスによるこの妨害は、癌細胞の発生を減少させる様式でアポトーシス及び血管新生に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、解糖及び酸化フラックス因子とＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の相互作用は、癌におけるその回復性のアポトーシス効果を発揮するＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）の能力を増強し得る。
【０２０９】
一実施形態では、本明細書に記載されるＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤の投与は、腫瘍サイズ、重量若しくは体積の低減、進行までの時間の増大、腫瘍成長の阻害及び／又は腫瘍学的障害を有する対象の生存時間の延長のうちの１つ以上をもたらす。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）単独又は免疫チェックポイント調節剤単独で投与される対応する対照対象と比較して、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％又は５００％腫瘍サイズ、重量若しくは体積を低減し、進行までの時間を増大させ、腫瘍成長を阻害し且つ／又は対象の生存時間を延長する。ある種の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤の投与は、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）単独又は免疫チェックポイント調節剤単独で投与される腫瘍学的障害に苦しむ対照対象の対応する集団と比較して、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％又は５００％腫瘍サイズ、重量若しくは体積を低減し、進行までの時間を増大させ、腫瘍成長を阻害し且つ／又は腫瘍学的障害に苦しむ対象の集団の生存時間を延長する。他の実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）及び免疫チェックポイント調節剤の投与は、治療の前に進行性の腫瘍学的障害を有する対象における腫瘍学的障害を安定化する。
【０２１０】
ここから、本発明の好ましい実施形態に対して詳細に言及がなされることになる。本発明は好ましい実施形態と組み合わせて記載されることになるが、本発明をそれらの好ましい実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それと反対に、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本発明の趣旨及び範囲内に包含され得るような代替物、変更形態、及び均等物を包含することが意図される。
【実施例】
【０２１１】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本開示の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な実施例を変更してもよいことは明らかである。したがって、本開示の範囲は、実施例の方法で表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
【０２１２】
本願を通して引用された全ての参考文献（参考文献、発行された特許、出願公開公報、及び同時係属特許出願等）の内容は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び化学用語は、当業者に一般的に知られる意味に一致する。
【０２１３】
【表２】
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【０２１４】
【表３】
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【０２１５】
化学試薬及び材料
ＨＰＭＣは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入された。リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）は、Ｇｅｎｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｈａｎｇｚｈｏｕ、Ｃｈｉｎａ）から購入された。ＨＰ−β−ＣＤは、Ｓｅｅｂｉｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）から購入された。ＤＭＡは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入された。ＴＩＬ分析試験において使用される製造業者を含む試薬、カタログ番号及び／又は販売業者は、表１において要約された。
【０２１６】
【表４】
2021534088.tif 000023
【０２１７】
細胞培養
ＭＨ−２２Ａマウス肝細胞癌細胞及びＭＣ３８結腸癌細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、及びＬ−グルタミン（２ｍＭ）を補充したＤＭＥＭ培地又はＲＰＭＩ１６４０培地中において空気中の５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で懸濁培養物としてインビトロで維持された。腫瘍細胞は、週に２回定期的に継代された。指数的増殖期において増殖している細胞を収集し、腫瘍接種のために計数した。
【０２１８】
製剤
試験物品の製剤は、表２において詳述されるとおりに調製された。製剤は、適切な保管条件下で３日以内に使用された。
【０２１９】
【表５】
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【０２２０】
製剤は、使用直前にチューブをゆっくりと上下させることによって均質化された。
【０２２１】
観察及びデータ収集
腫瘍細胞接種の後、動物は、罹患率及び死亡率に関して毎日確認された。定期的なモニタリング時に、動物は、移動性などの正常な挙動、食餌及び水の消費の視覚的評価、体重増加／減少（体重は週に２回測定された）、眼／毛の艶の消失及び任意の他の異常な影響に対する腫瘍成長及び治療の任意の影響に関して確認された。死亡及び観察された臨床徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録された。投与並びに腫瘍及び体重の測定の全ての処置は、クリーンベンチ中で行われた。
【０２２２】
腫瘍体積は、週に２回キャリパーを使用して二次元で測定され、体積は、式：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝０．５ａ×ｂ２
（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である）を使用してｍｍ３で表された。
【０２２３】
相対的な腫瘍体積（ＲＴＶ）は、以下の式：
ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ１
（式中、Ｖ１及びＶｔは、治療の最初の日（１日目）の平均腫瘍体積及びある時点（ｔ日目）の平均腫瘍体積である）を使用して計算された。
【０２２４】
相乗効果スコアは、以下の式（Ｃｌａｒｋｅ  Ｒ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１９９７，４６（２−３）：２５５−２７８）を使用して計算された：
相乗効果スコア＝（（Ａ／Ｃ）×（Ｂ／Ｃ））／（ＡＢ／Ｃ）；
Ａ：治療Ａに対する応答；Ｂ：治療Ｂに対する応答；Ｃ：溶媒対照に対する応答；ＡＢ：治療ＡとＢの併用。
【０２２５】
標準的なＮＣＩ手順を使用して、腫瘍パラメーターを計算した。腫瘍成長阻害パーセント（％Ｔ／Ｃ）は、治療された腫瘍（Ｔ）の平均ＲＴＶを対照腫瘍（Ｃ）の平均ＲＴＶで割ったもの×１００％として計算された。Ｔ／Ｃパーセント値は、抗腫瘍有効性の指標である：Ｔ／Ｃの値＜４２％は、ＮＣＩによって著しい抗腫瘍活性とみなされる。Ｔ／Ｃ値＜１０％は、非常に著しい抗腫瘍活性を示すとみなされ、毒性及び一定の他の要件が満たされる場合、臨床試験を正当化するためにＮＣＩによって使用されるレベルである（ＤＮ−２レベル活性と呼ばれる）。２０％を超える体重減少の最下点（群の平均）、又は２０％を超える薬物による死亡は、過剰に毒性のある投与量を示すとみなされる。
【０２２６】
フローサイトメトリー
ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ固定色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、死細胞を排除した。ＦＯＸＰ３染色のために、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからのＦＯＸＰ３キットが使用された。細胞を洗浄し、ＭＡＣＳ緩衝液又はＢｒｉｌｌｉａｎｔ染色緩衝液中において指定の抗体により氷上で３０分間染色した。試料を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｔｔｕｎｅ  ＮｘＴフローサイトメーター上で分析した。
【０２２７】
ＰＫ分析
定量的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、ＡＰＩエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えるＡＰＩ５５００質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）に結合されたＥｘｉｏｎ  ＨＰＬＣシステム（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）を使用して実施された。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｔｉｔａｎｋフェニル−ヘキシルカラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、５μｍ粒径）を使用して、ＨＰＬＣ分離を実現した。注入体積は２μｌであり、流速は、０．５ｍｌ／分で一定に保たれた。クロマトグラフィーは、移動相Ａ、アセトニトリル：水：ギ酸（体積で５：９５：０．１）及びＢ、アセトニトリル：水：ギ酸（体積で９５：５：０．１）により実施された。質量分析計は、ＡＰＧ−１１５に関してはＥＳＩポジティブイオンモードで操作されたが、エパカドスタットに関してはＥＳＩネガティブモードで操作された。イオンの検出は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードにおいて実施され、それぞれＡＰＧ−１１５及びＩＳ（トルブタミド）に関してはポジティブモードにおいてｍ／ｚ  ６４２．０→２４６．１及び２７１．１→１７２．０のトランジション、エパカドスタット及びＩＳ（トルブタミド）に関してはネガティブモードにおいて４３５．９→３３８．８及び２６９．２→１６９．２のトランジションをモニタリングした。化合物パラメーターであるデクラスタリングポテンシャル（ＤＰ）、コリジョンエネルギー（ＣＥ）はそれぞれ、ポジティブモードにおけるＡＰＧ−１１５及びＩＳに関しては５１、６１Ｖ、８０、１８Ｖ、ネガティブモードにおけるエパカドスタット及びＩＳに関しては−６１、−１５Ｖ及び−９０、−２３．５Ｖであった。
【０２２８】
データ分析
腫瘍成長曲線は、Ｘ軸上の観察時間、及びＹ軸上の対応する腫瘍体積（幾何平均）によりプロットされた。一方向ＡＮＯＶＡを実施して、群の間の腫瘍体積を比較し、有意なＦ統計量（誤差分散に対する処理分散の比）が得られたとき、群間の比較をゲイムス・ハウエル検定により実施した。全てのデータが、ＳＰＳＳ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ａｎｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）バージョン１８．０（ＩＢＭ、Ａｒｍｏｎｋ、ＮＹ、Ｕ．Ｓ．）において分析された。Ｐｒｉｓｍ  バージョン６（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、図表の描写のために使用した。Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｔｔｕｎｅ  Ｎｘｔフローサイトメーターを、ＴＩＬを分析するために使用した。データ取得及びＰＫの定量化は、Ａｎａｌｙｓｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  バージョン１．６．３（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）を使用して実施された。
【０２２９】
法令遵守
本試験における動物のケアと使用を含むプロトコル、任意の修正又は手順は、実施に先立ち、ＧｅｎｅＰｈａｒｍａの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）の審査を受け、承認された。試験の間、動物のケア及び使用は、実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）の規制に従って実施された。
【０２３０】
実施例１：インビトロでのＡＰＧ−１１５の免疫調節性効果
１．１  ＡＰＧ−１１５によるＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化
ＭＤＭ２阻害剤のＡＰＧ−１１５は、米国特許第９７４５３１４号明細書、及びＡｇｕｉｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７（６０）２８１９−２８３９において記載される１つ以上の手順を使用して作製された。
【０２３１】
エフェクターＴ細胞は、抗腫瘍免疫において重要な役割を果たす。ＡＰＧ−１１５がＴ細胞機能に影響を及ぼしたかどうかを調査するために、マウス脾臓から単離されたＣＤ４＋Ｔ細胞を、ＡＰＧ−１１５又は溶媒対照ＤＭＳＯに暴露した。２５０ｎＭのＡＰＧ−１１５による処理の下で、カスパーゼ３切断はＴ細胞において観察されなかったが、これは、ＡＰＧ−１１５がＴ細胞のアポトーシスを誘導しなかったことを示している。注目すべきことに、２５０ｎＭのＡＰＧ−１１５による処理は、ＣＤ２５高ＣＤ６２Ｌ低細胞集団の迅速な増加、及び刺激されたＣＤ４＋Ｔ細胞の細胞サイズの増大をもたらしたが、これは、Ｔ細胞の活性化を示している（図１）。
【０２３２】
特に、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、磁気ビーズを使用してマウス脾臓から陽性選択され、ＡＰＧ−１１５（２５０ｎＭ）又はＤＭＳＯの存在下で５μｇ／ｍｌのプレート結合抗ＣＤ３及び２μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８により２４時間（１日目）又は４８時間（２日目）刺激された。ＣＤ２５発現集団及びＣＤ６２Ｌ発現集団のパーセンテージ（上段パネル）、及びＦＳＣ（下段パネル）は、フローサイトメトリーによって決定された。
【０２３３】
１．２  刺激されたマウスＴ細胞におけるＡＰＧ−１１５によるサイトカイン産生の誘導
刺激されたマウス脾細胞におけるサイトカイン産生に対するＡＰＧ−１１５の効果を調査した。マウスから新たに単離されたマウス脾細胞は、ＡＰＧ−１１５（２５０ｎＭ）又はＤＭＳＯの存在下で５μｇ／ｍｌのプレート結合抗ＣＤ３及び２μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８により２４時間刺激された。処理の後、上清を細胞培養物から回収し、続いてサイトカインを、１０種のサイトカインの試験が可能なＭＳＤ  Ｖ−ＰＬＥＸキットにより測定した。さらなるサイトカイン、すなわち、ＩＬ−１β、ＩＬ−５、ＫＣ／ＧＲＯ、ＩＬ−１２ｐ７０の発現レベルは、検出限界未満であった。
【０２３４】
２５０ｎＭのＡＰＧ−１１５による処理は、刺激されたマウスＴ細胞におけるＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０及びＩＬ−４（図２）を含む炎症性サイトカインの上方制御をもたらした。結果は、Ｔ細胞に対するＡＰＧ−１１５の効果を増強する全般的な活性化を示す。これらのサイトカインは、免疫媒介性の癌根絶の成功に寄与し得る。
【０２３５】
１．３  腫瘍細胞に対するＡＰＧ−１１５によるＰＤ−Ｌ１発現の上方制御
因子ｐ５３の転写は、ＰＤ−Ｌ１発現の調節に関与し（Ｃｏｒｔｅｚ  ＭＡ、２０１５）、これは、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療の有効性の指標として役立つ可能性がある。Ｔ細胞に対する効果に加えて、ＡＰＧ−１１５がどのようにしてＭＨ−２２Ａ腫瘍細胞に対してＰＤ−Ｌ１発現をもたらすかもまた、インビトロで調査された。
【０２３６】
ＭＨ−２２Ａ細胞を、指定の用量のＡＰＧ−１１５で７２時間処理した。ＭＤＭ２、ｐ５３、総ＳＴＡＴ３（ｔ−ＳＴＡＴ３）、リン酸化ＳＴＡＴ３（ｐ−ＳＴＡＴ３）、ＰＤ−Ｌ１、及びβ−アクチン（負荷対照）発現の発現レベルは、ウエスタンブロッティングによって決定された。蛍光強度によって反映されるＰＤ−Ｌ１発現レベルは、フローサイトメトリーによって決定された。
【０２３７】
結果は、ＡＰＧ−１１５による処理の後、ＴＰ５３及びｐＳＴＡＴ３タンパク質の発現が、用量依存的な様式で上方制御されたことを実証した（図３Ａ及び３Ｂ）。フローサイトメトリー分析はさらに、ＡＰＧ−１１５による腫瘍細胞の処理が、用量依存的なＰＤ−Ｌ１の表面発現の増加をもたらしたことを明らかにした。データは、ＡＰＧ−１１５によるＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞の誘導が、腫瘍細胞を抗ＰＤ−Ｌ１療法による治療に対してより脆弱にし得ることを示唆する。
【０２３８】
実施例２：Ｔｒｐ５３野生型ＭＨ−２２Ａ同系モデルにおけるＡＰＧ−１１５によるＰＤ−１遮断の抗腫瘍活性の増強
２．１  ＭＨ−２２Ａモデルにおけるインビボ有効性試験
腫瘍発達のために、各マウスは、右側腹部領域にて０．２ｍＬのＰＢＳ中のＭＨ−２２Ａ腫瘍細胞（５×１０６）を皮下接種された。平均腫瘍サイズが約６５ｍｍ３に達したとき、治療が開始された。試験物品は、表３の実験デザインにおいて示されるレジメンに従って担腫瘍マウスに投与された。投与開始日を１日目と定義した。
【０２３９】
【表６】
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【０２４０】
血液及び腫瘍試料を、群−１、群−２、群−３及び群−５において、１６日目の最終投与の４時間後に５頭のマウス／群から回収した。血液試料を、群−４、群−６、群−７及び群−８において、２９日目の最終投与の４時間後に５頭のマウス／群から回収した。およそ１００μｌの血液をＥＤＴＡ−２Ｋチューブ中に回収し、５０μｌの血漿をＰＫ分析のために回収した。全ての試料が、分析まで−８０℃で保管された。
【０２４１】
この試験において、エパカドスタット（ＩＤＯ１阻害剤）は、それが前臨床試験において強力な免疫調節剤であることが証明されているため、比較のために含まれたが；その作用機序はＡＰＧ−１１５とは完全に異なる。
【０２４２】
図４及び表４において示されるとおり、単剤としてのエパカドスタット又はＡＰＧ−１１５による治療は、抗腫瘍活性を発揮しなかった。１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１単独での治療は、１５日目に１３％のＴ／Ｃ値（溶媒に対してｐ＜０．０５）を有して有意な抗腫瘍活性を示した。抗ＰＤ−１及び１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５による併用治療は、より大きな抗腫瘍活性を示し、１５日目にそれぞれ５％（溶媒に対してＰ＜０．０１；ＡＰＧ−１１５に対してＰ＜０．００１）及び１２％（溶媒に対してＰ＜０．０５；ＡＰＧ−１１５に対してＰ＜０．０１）のＴ／Ｃ値をもたらした。抗ＰＤ−１及び１００ｍｇ／ｋｇのエパカドスタットによる併用治療もまた、８％のＴ／Ｃ値（溶媒に対してｐ＜０．０１）を有して有意な抗腫瘍活性をもたらした。
【０２４３】
溶媒、ＡＰＧ−１１５  １０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ並びにエパカドスタット単剤の群におけるマウスは、腫瘍サイズが大き過ぎるため１５日目で安楽死させられた。２９日目に、抗ＰＤ−１群におけるサイズが大き過ぎる腫瘍を有する１頭の動物もまた終わらせられ、この群における平均腫瘍体積は急激な低減をもたらした。
【０２４４】
図４において、腫瘍成長曲線は、様々な時点（ｎ＝１０）での腫瘍体積の平均±ＳＥＭとして示された。１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体は、３週間（ｗｋ）、週に２回（ｂｉｗ）腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された。ＡＰＧ−１１５は、１４日又は２１日間、１日１回（ｑｄ）経口（ｐ．ｏ．）投与された。溶媒、エパカドスタット、及び２つのＡＰＧ−１１５治療群におけるマウスは、平均腫瘍体積が人道的エンドポイントに達したため１５日目に安楽死させられた。抗ＰＤ−１単剤による治療に応答せず、且つサイズが大き過ぎる腫瘍を有した１頭の動物が、２９日目に終了され、平均腫瘍体積の急激な低減をもたらした。
【０２４５】
抗ＰＤ−１単独及び併用の群における個々の動物の腫瘍成長曲線は、図５において示された。初期に記載された実験と一致して、抗ＰＤ−１単剤治療群では、１０個中１個の腫瘍が治療に応答せず、進行性疾患を示した（矢印で示す）。しかしながら、併用治療群においては、ＡＰＧ−１１５又はエパカドスタットは、全ての治療された動物において腫瘍成長の阻害によって証明されるとおり抵抗性腫瘍を増感させることができた。
【０２４６】
表４において示されるとおり、１５日目に、１０頭の動物のうち１頭（奏効率、１０％）が、抗ＰＤ−１単剤においてＰＲを示したが、１０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５との併用においては１ＣＲ及び５ＰＲ（６０％）、５０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５との併用においては１ＣＲ及び１ＰＲ（２０％）、及びエパカドスタットとの併用においては３ＰＲ（３０％）を達成した。２２日目に、抗ＰＤ−１単剤においては５ＣＲ及び３ＰＲ（８０％）、１０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５との併用においては７ＣＲ及び２ＰＲ（９０％）、５０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５との併用においては２ＣＲ及び５ＰＲ（７０％）、及びエパカドスタットとの併用においては５ＣＲ及び１ＰＲ（６０％）が観察された。終了点（３９日目）に、抗ＰＤ−１単剤においては８ＣＲ（８０％）、１０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５との併用においては９ＣＲ（９０％）、５０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５との併用においては８ＣＲ（８０％）、及びエパカドスタットとの併用においては７ＣＲ及び２ＰＲ（９０％）が観察された。全ての治療の下で、体重減少は観察されなかった（図６）。
【０２４７】
まとめると、抗ＰＤ−１単剤及びエパカドスタットとの併用と比較して、ＡＰＧ−１１５との併用は、ＣＲの早期の発生及びより多いＣＲレスポンダーを達成した。さらに、エパカドスタットのように、ＡＰＧ−１１５は抵抗性腫瘍を増感させることができた。
【０２４８】
【表７】
2021534088.tif 000026
【０２４９】
２．２  ＭＨ−２２Ａモデルにおける再チャレンジ試験
治療された動物における免疫記憶の発生をさらに確認するために、最終投与の３週間後に、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−１と１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５、抗ＰＤ−１とエパカドスタットによる治療の各群から無作為に選択された５頭の治癒したマウス（すなわち、ＣＲ）が、対照としての５頭の無処置のマウスとともに（表５）、ＭＨ−２２Ａ細胞を皮下接種することによって再チャレンジされた。腫瘍発達のために、再チャレンジ試験におけるマウスは、左側上腹部にて０．２ｍＬのＰＢＳ中のＭＨ−２２Ａ腫瘍細胞（５×１０６／マウス）を皮下に再接種された。細胞の再接種後に治療は行われなかった。
【０２５０】
【表８】
2021534088.tif 000027
【０２５１】
図７において示されるとおり、無処置のマウスにおける同系腫瘍の再成長は、迅速な成長キネティクスを示したが、治癒したマウスは、細胞接種の後に触知できる腫瘍を発症し、これらの小型の腫瘍は、迅速に完全に消失した。１１日目までに、それらは測定不可能になった。これらのデータは、抗ＰＤ−１、又はＡＰＧ−１１５若しくはエパカドスタットとの併用により治療されたＣＲレスポンダーが、再移植された腫瘍細胞を根絶できる抗腫瘍免疫を発達させたことを確証した。全ての治療の下で、体重減少は観察されなかった（図８）。
【０２５２】
２．３  ＭＨ−２２ＡモデルにおけるＴＩＬ分析
腫瘍発達のために、各マウスは、右側腹部領域にて０．２ｍＬのＰＢＳ中のＭＨ−２２Ａ腫瘍細胞（５×１０６）を皮下接種された。平均腫瘍サイズが６０ｍｍ３に達したとき、治療が開始された。試験物品は、表６の実験デザインにおいて示されるレジメンに従って担腫瘍マウスに投与された。投与開始日を１日目と定義した。
【０２５３】
【表９】
2021534088.tif 000028
【０２５４】
マウスは７日目に安楽死させられ、腫瘍は機械的に分離され、コラゲナーゼＩＶ（Ｓｉｇｍａ）、ヒアルロン酸（Ｓｉｇｍａ）及びＤＮＡ分解酵素（Ｓｉｇｍａ）で消化された。単一細胞懸濁液が調製され、フローサイトメトリー分析のための指定のマーカーに対して染色された。腫瘍試料は、最後の投与の２４時間後に回収された。
【０２５５】
ＭＨ−２２Ａマウス肝細胞癌腫瘍を有するマウスを、示されるとおりの異なるレジメン下で様々な薬剤で治療した。アイソタイプ対照抗体は、対照に含まれた。
【０２５６】
図１０及び表７において示されるとおり、１０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５及び５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１による併用治療は一貫して、相乗的な抗腫瘍活性を発揮し、２９％のＴ／Ｃ値（対照に対してｐ＜０．０１；相乗効果スコア、１．８）をもたらした。対照的に、エパカドスタットとの併用治療は、短期間の治療の後にそのような相乗効果を示すことができなかった。全ての治療の下で、体重減少は観察されなかった（図１１）。
【０２５７】
【表１０】
2021534088.tif 000029
【０２５８】
フローサイトメトリーによるＴＩＬ分析
７日目に、平均腫瘍体積がおよそ３００〜５００ｍｍ３に達したとき、同系腫瘍を回収し、ＴＩＬ分析のために処理した。ｐ５３ｗｔ  ＭＨ−２２Ａ同系腫瘍において、対照と比較して、抗ＰＤ−１単独による治療は、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、及び細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の発生頻度をほんのわずかに増加させたが（Ｐ＞０．０５、図１２Ａ）、併用療法は、これらの細胞の浸潤を増加させるより有意な効果を発揮した（ｐ＜０．０１）。対照と比較して、およそ１．５〜２倍の増加があった。Ｍ１マクロファージの発生頻度は、抗ＰＤ−１抗体又は対照と組み合わせた併用療法のいずれかによって有意に増加されたが（Ｐ＜０．０１）；これらの２つの治療の間で有意差はなかった（Ｐ＞０．０５）。最も際だったことに、Ｍ２マクロファージの発生頻度は、対照（Ｐ＜０．０１）及び抗ＰＤ−１単剤の群（Ｐ＜０．０５）の両方と組み合わせた併用療法によって低減された。
【０２５９】
ｐ５３ｍｕｔ  ＭＣ３８腫瘍において、対照と比較して、抗ＰＤ−１単独による治療は、ＣＤ３＋Ｔ細胞、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びＭ１マクロファージの発生頻度を対照と比較してわずかに増加させたが（Ｐ＞０．０５）、一方でＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｐ＞０．０５）ではなくＣＤ４５＋細胞（Ｐ＜０．００１）、ＣＤ３＋Ｔ細胞（Ｐ＜０．０１）、及びＭ１マクロファージ（Ｐ＜０．０１）の発生頻度が、併用療法によって有意に増加された（図１２Ｂ）。重要なこととして、ＣＤ４５＋Ｔ細胞及びＭ１マクロファージの発生頻度は、抗ＰＤ−１単剤と比較して、併用療法によって実質的に増加された（Ｐ＜０．０５）。対照的に、Ｍ２マクロファージの発生頻度は、対照（Ｐ＜０．００１）及び抗ＰＤ−１単剤の群（Ｐ＜０．０５）の両方と比較して、併用療法によって著しく低減された。ｐ５３ｗｔ  ＭＨ−２２Ａ及びｐ５３ｍｕｔ  ＭＣ３８同系腫瘍の両方において、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＭＤＳＣ、及び制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の表現型分析は、ＡＰＧ−１１５、抗ＰＤ−１抗体、又はその併用による治療の後に著しい変化を示さなかった（図１３）。
【０２６０】
２．４  ＭＨ−２２ＡモデルにおけるＴ細胞枯渇試験
ＴＩＬ分析は、ＡＰＧ−１１５及び抗ＰＤ−１による併用治療の後に腫瘍浸潤細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の統計的に有意な増加があったことを示した。これらの結果は、頑強なエフェクターＴ細胞応答が、ＡＰＧ−１１５及び抗ＰＤ−１の併用治療により誘発されることを示す。細胞の作用機序をさらに解明するために、ＣＤ４又はＣＤ８を標的化する特異抗体を使用する免疫細胞の枯渇が行われた。
【０２６１】
腫瘍発達のために、各マウスは、右側腹部領域にて０．２ｍＬのＰＢＳ中のＭＨ−２２Ａ腫瘍細胞（５×１０６）を皮下接種された。抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８の治療は、平均腫瘍サイズが６０ｍｍ３に達したときに開始された。ＡＰＧ−１１５及び抗ＰＤ−１の併用治療は、１日遅く行われた。試験物品は、表８の実験デザインにおいて示されるレジメンに従って担腫瘍マウスに投与された。投与開始日を１日目と定義した。
【０２６２】
【表１１】
2021534088.tif 000030
【０２６３】
この試験において、ＡＰＧ−１１５及び抗ＰＤ−１による併用治療は一貫して、強力な抗腫瘍活性を示し、１１日目に３８％のＴ／Ｃ値（溶媒対照群に対してｐ＜０．０５）及び１５日目に１３４７ｍｍ３の平均腫瘍体積を有した（図１４及び表９）。しかしながら、併用療法によって誘導される治療有効性は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の枯渇に対してほぼ完全に抑制された。興味深いことに、ＣＤ４＋Ｔ細胞の枯渇は、ＡＰＧ−１１５及び抗ＰＤ−１抗体の併用治療により、１１日目に３９％のＴ／Ｃ値及び１５日目に７０９ｍｍ３の平均ＴＶをもたらした。結果は、ＣＤ４＋Ｔ細胞が、併用治療の有効性に必要ではないことを示唆している。全ての治療の下で、体重変化は観察されなかった（図１５）。
【０２６４】
要約すると、これらの結果は、ＣＤ４＋Ｔ細胞ではなく細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、ＡＰＧ−１１５及び抗ＰＤ−１抗体による併用治療の抗腫瘍活性を増強するのに必要であることを示唆する。
【０２６５】
【表１２】
2021534088.tif 000031
【０２６６】
２．５  薬物動態（ＰＫ）分析
実施例２．１の有効性試験において、溶媒、ＡＰＧ−１１５  １０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ、並びにエパカドスタット単剤の群におけるマウスは、上記のとおり１５日目で安楽死させられた。この試験におけるＡＰＧ−１１５及びエパカドスタットのＰＫの特徴を評価するために、血漿及び組織試料を、１５日目の最後の投与の４時間後に回収した。
【０２６７】
図９において示されるとおり、１５日間の１日１回の１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５の経口投与の後、ＡＰＧ−１１５の血漿濃度はそれぞれ、１５７．４及び１２２８．０ｎｇ／ｍＬであった。抗ＰＤ−１と組み合わせた１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５の血漿濃度はそれぞれ、１２０．１及び２１５２．４ｎｇ／ｍＬであった。同様に、単剤として１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、腫瘍組織におけるＡＰＧ−１１５濃度はそれぞれ、１５２．２及び１４６９．０ｎｇ／ｇであった。加えて、１００ｍｇ／ｋｇ単独又は抗ＰＤ−１と組み合わせたエパカドスタットの１日１回の経口投与の後、エパカドスタットの血漿はそれぞれ、５８９４．０及び８６１９．０ｎｇ／ｍＬであった。同様に、腫瘍中のエパカドスタット濃度は、１００ｍｇ／ｋｇ単独で投与された場合に９２５６．０ｎｇ／ｇであった。全体として、結果は、投与の後にＡＰＧ−１１５及びエパカドスタットの適切な全身暴露及び組織分布を確証した。全身暴露及び組織分布の増加は、用量にほぼ比例した。さらに、抗ＰＤ−１抗体とＡＰＧ−１１５又はエパカドスタットとの間には明白な薬物動態学的な相互作用は見られず、薬物−薬物相互作用の懸念は払拭されたと考えられる。
【０２６８】
実施例３：Ｔｒｐ５３変異体ＭＣ３８同系モデルにおけるＡＰＧ−１１５によるＰＤ−１遮断の抗腫瘍活性の増強
３．１  ＭＣ３８モデルにおけるインビボ有効性試験
腫瘍発達のために、各マウスは、右側腹部領域にて０．１ｍＬのＰＢＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（５×１０５）を皮下接種された。平均腫瘍サイズが約６３ｍｍ３に達したとき、治療が開始された。試験物品は、表１０の実験デザインにおいて示されるレジメンに従って担腫瘍マウスに投与された。投与開始日を１日目と定義した。
【０２６９】
【表１３】
2021534088.tif 000032
【０２７０】
ＡＰＧ−１１５と抗ＰＤ−１抗体による併用治療の有効性はさらに、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドに対するＴｒｐ５３変異体ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて評価された。
【０２７１】
図１６及び表１１において示されるとおり、単剤としてのＡＰＧ−１１５による治療は、最小限の抗腫瘍活性を発揮した。５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１単独での治療は、１７日目に４８％のＴ／Ｃ値（溶媒に対してｐ＜０．０１）を有して抗腫瘍活性を示した。抗ＰＤ−１及び１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇのＡＰＧ−１１５による併用治療は、より大きな抗腫瘍活性を示し、１７日目にそれぞれ２９％（溶媒に対してＰ＜０．００１）及び３１％（溶媒に対してＰ＜０．００１；ＡＰＧ−１１５に対してＰ＜０．０１）のＴ／Ｃ値をもたらした。全ての治療の下で、体重減少は観察されなかった（図１７）。
【０２７２】
【表１４】
2021534088.tif 000033
【０２７３】
本明細書で提供されるデータは、ＰＤ−１遮断薬と組み合わせたＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ−１１５）が、野生型及び変異体Ｔｒｐ５３腫瘍の両方において抗腫瘍効果の増強を発揮することを実証している。腫瘍標的化活性における役割に加えて、ＭＤＭ２阻害剤は、癌のための免疫療法と協同する免疫調節剤として機能し得る。したがって、結果は、ｐ５３変異状態に関係なく、ヒト癌における相乗効果のさらなる臨床的検討を支持する。
【０２７４】
実施例４：併用効果
ＡＰＧ−１１５と抗ＰＤ−１療法による併用治療の併用効果は、インビトロ及びインビボの両方で広範に調査された。インビトロ試験により、ＡＰＧ−１１５による治療が、同系マウス腫瘍モデルにおいてマウスＣＤ４＋Ｔ細胞活性化を増強し、且つ炎症性サイトカイン（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０及びＩＬ−４を含む）の上方制御をもたらすことが明らかになった。腫瘍細胞上でのＰＤ−Ｌ１の表面発現の増加もまた、ＡＰＧ−１１５の治療後に検出された。インビボ有効性試験は、ＭＨ２２Ａマウス肝細胞癌細胞に由来する同系モデルにおいて、抗ＰＤ−１療法が、大部分の担腫瘍動物において実質的に腫瘍成長を阻害し、完全退縮（ＣＲ）又は部分退縮（ＰＲ）をもたらした一方で、ＡＰＧ−１１５の追加により、ＣＲの割合を増やし、治療効果を促進し、且つ重要なこととして、残りのノンレスポンダーをレスポンダーに変換できたことを実証した（図１８）。
【０２７５】
経時的な再チャレンジ試験は、併用療法で治療されたＣＲマウスが、ＭＨ２２Ａ腫瘍細胞の再移植を効率的に拒絶したことを確証したが、これは免疫記憶の順調な発達を示している。
【０２７６】
さらに、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）分析により、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、及びＣＤ８＋Ｔ細胞が、抗ＰＤ−１単剤療法と組み合わせた併用療法の後に著しく増加されることが明らかになった。
【０２７７】
薬物動態（ＰＫ）分析により、ＡＰＧ−１１５の全身暴露及び腫瘍暴露が用量に比例することが明らかになった。
【０２７８】
機構的に、直接的なＴ細胞活性化、Ｔ細胞におけるサイトカイン放出及び腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現の上方制御におけるＡＰＧ−１１５の役割に加えて、腫瘍浸潤細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の実質的な増加及び腫瘍微小環境中の免疫抑制性樹状細胞の減少が、併用治療における抗腫瘍活性の増強に重要な役割を果たし得る。
【０２７９】
まとめると、前臨床データは、ＡＰＧ−１１５が、Ｐ５３野生型及び変異体Ｐ５３腫瘍の両方において免疫調節剤として作用することになることを実証したが、このことは、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１単剤療法により過剰進行するか、又はそれに対して再発するか若しくは不応性である癌患者の治療の新たな手法を提供する。
【０２８０】
実施例５  進行性固形腫瘍を有する患者におけるＡＰＧ−１１５
中国（ＣＴＲ２０１７０９７５）における進行性軟部組織肉腫（ＳＴＳ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）又は他の固形腫瘍を有する患者は、ＡＰＧ−１１５で治療された。用量漸増において、患者は、疾患が進行するまで、２８日周期の最初の２１日間ＡＰＧ−１１５（１００〜２００ｍｇ）を経口ＱＯＤで受容した。試験の目的は、８週間毎に評価される安全性（主要評価項目）、薬物動態（ＰＫ）、薬物動力学（ＰＤ）、及び抗腫瘍活性を含む。
【０２８１】
結果：１３名の患者（ＳＴＳ  ８名、ＡＣＣ  ２名及び骨肉腫  ２名）が、ＡＰＧ−１１５（１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ）の３つのコホートにおいて治療された。前の全身性抗癌療法の中央値は２であった（範囲０〜４）。患者は、ＡＰＧ−１１５の２周期の中央値を受容した（範囲０〜３）。ＤＬＴは、２００ｍｇでの周期１の間に１名の患者において観察され、血小板減少症及び発熱性好中球減少症を含んだ。最も一般的なＡＥ（患者の≧１０％において報告される）は、貧血、血小板減少症、嘔吐、高コレステロール血症、及び白血球減少症を含んだ。ＳＡＥは、７名の患者（５４％）において発生した最も一般的なグレード３又は４のＴＲＡＥは、貧血（３８．５％）、血小板減少症（３８．５％）、白血球減少症（３０．８％）、及び好中球減少症（２３．１％）であった。１５０ｍｇ用量でＭＤＭ２増幅及びＴＰ５３  ｗｔを有する１名の脂肪肉腫患者において、１例の部分奏効が観察され、５名の患者は、最良総合効果としてのＳＤを有した。ＰＫ分析は、１００〜２００ｍｇの用量レベルにわたる単回又は複数回の経口投与後にＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの用量にほぼ比例した増加を示し、４〜６時間の範囲のＴｍａｘ中央値を有した。予備的な薬力学の結果は、ＭＩＣ−１レベルが、ＡＰＧ−１１５用量≧１００ｍｇから開始して個々のベースラインから上昇したことを示したが、これは機構的なＰＤの関連性（ｐ５３活性化）の可能性を示唆している。作用機序から予想されるとおり、ＭＩＣ−１の増加は、固形腫瘍を有する患者において試験された用量範囲内で暴露に依存した。
【０２８２】
結論：ＡＰＧ−１１５は、ＭＤＭ２増幅脂肪肉腫において活性を有した。ＡＥプロファイルは、ＭＤＭ２標的化薬物クラスにおける他の薬物と一致した。
【０２８３】
実施例６：臨床試験
非盲検多施設２パート第Ｉｂ／ＩＩ相試験は、２つのパートを含む。パート１は、ペムブロリズマブの表示用量と組み合わせたＡＰＧ−１１５の用量漸増である。パート２は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１不応性／再発黒色腫を有する患者におけるペムブロリズマブと組み合わせた第ＩＩ相の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）でのＡＰＧ−１１５に対する第ＩＩ相デザインである。パート１において、標準的な「３＋３」デザインが、ペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１１５の用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価することによってＡＰＧ−１１５の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定するために採用されることになる。ＡＰＧ−１１５の４つの用量レベルが試験されることになる：５０、１００、１５０、及び２００ｍｇ。ＡＰＧ−１１５は、１周期３週間として、１週間の休薬を伴って連続した２週間１日おきに（ＱＯＤ）経口投与されることになる（すなわち、１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に投与される）。ペムブロリズマブ（ＰＤ−１遮断薬）は、ＦＤＡに承認された表示用量に従って投与される、すなわち：周期としての３週間毎の１日目における２００ｍｇの静脈内注入。ＡＰＧ−１１５の用量及びスケジュールは、毒性に応じて変更され得る。パート２において、ペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１１５のＲＰ２Ｄで、およそ４３名の患者が、疾患進行、容認できない毒性、又は別の中断判定基準が満たされるまで併用により治療されることになる。安全性、忍容性、並びにＭＴＤ及びＲＰ２Ｄの決定は、パート１の主要目的である；全奏効率は、パート２の主要目的である。ＰＫ、ＰＤ、他の抗腫瘍評価などは、副次的目的である。パート２において、Ｓｉｍｏｎの二段階デザイン（Ｓｉｍｏｎ  Ｒ（１９８９）．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  １０：１−１０．）が使用されることになる。真の奏効率が１０％以下であるという帰無仮説は、片側対立仮説に対して試験されることになる。
【０２８４】
組み入れ基準：
インフォームドコンセントに署名する日において１８歳以上の男性又は妊娠しておらず授乳中ではない女性患者
パート１：
１．組織学的に確認された、切除不能若しくは転移性黒色腫又は標準治療による療法に失敗した進行性固形腫瘍患者；
２．ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０−２
３．ＣＮＳ腫瘍転移がない
パート２：
１．組織学的に確認された、切除不能又は転移性黒色腫、並びにＰＤ１抗体治療後の不応性又は再発、及び他の標準治療の療法に不適格；
２．ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０−２；
３．ｉｒＲＥＣＩＳＴ及びＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患、以前に放射線照射された領域に位置する病変、又は他の局所領域療法（例えば、病巣内注射）の影響下にある領域は、測定不能であるとみなされるべきである。
平均余命≧３ヶ月
過去の放射線治療又は化学療法剤又は生物学的療法（ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体を含む）に起因する治療関連毒性（脱毛症を除く）の持続は、投与時にグレード１以下でなければならない。
【０２８５】
適格性について検査室によって評価される継続的な支持治療（輸血、凝固因子及び／又は血小板注入、赤／白血球細胞増殖因子投与、又はアルブミン注入）を伴わずに以下の臨床検査値によって示されるとおりの十分な骨髄及び臓器機能
ＱＴｃ間隔（３つの平均）が男性において≦４５０ｍｓ、及び女性において≦４７０ｍｓ
左室区出率（ＬＶＥＦ）≧心エコー像（ＥＣＨＯ）又はマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価されるとおりの施設正常値の下限（ＬＬＮ）
【０２８６】
除外基準：
いずれかの以前の全身性のＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤治療。最初の投与前の２１日以内（ニトロソウレア又はマイトマイシンＣに関しては４２日）の化学療法の受容。
【０２８７】
試験治療の開始前の最後の６ヶ月における切除不能又は転移性黒色腫のための病巣内治療（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）による以前の局所領域治療
【０２８８】
最初の投与前の２１日以内のホルモン性及び生物学的（＜１半減期）小分子標的化療法又は他の抗癌療法の受容。試験開始の１４日以内の放射線照射又は外科手術、最初の投与前の２８日以内の胸部放射線照射。
【０２８９】
既知の活動性中枢神経（ＣＮＳ）腫瘍転移及び／又は癌性髄膜炎を有する。或いは、ＣＮＳの腫瘍併発のために、臨床評価にあたり神経の不安定性を有する。
【０２９０】
メゲストロールを除くコルチコステロイド治療の要求、ステロイドの局所使用：すなわち：外用コルチコステロイド、反応性気道疾患のための吸入コルチコステロイド、点眼、関節内、及び鼻腔内ステロイド。
【０２９１】
療法の最初の投与前の２８日以内の治験薬又はデバイスによる同時治療。
【０２９２】
実施例７：進行性固形腫瘍を有する患者におけるＡＰＧ−１１５の第Ｉ相試験
ＡＰＧ−１１５は、強力であり且つ経口的に活性な小分子ＭＤＭ２タンパク質阻害剤である。ＭＤＭ２タンパク質に結合すると、ＡＰＧ−１１５は、野生型ｐ５３を保持する腫瘍細胞においてアポトーシスの誘導を介してｐ５３の腫瘍抑制機能を回復させる。加えて、増強された抗腫瘍活性は、ＡＰＧ−１１５をＰＤ−１遮断薬と組み合わせた後に同系腫瘍モデルにおいて実証された。
【０２９３】
この第Ｉ相試験（ＡＰＧ−１１５−ＵＳ−００１）は、米国において進行性固形腫瘍を有する患者において、経口によるＡＰＧ−１１５の安全性、毒性、薬物動態（ＰＫ）、薬物動力学（ＰＤ）、及び抗腫瘍活性を評価するために設計された（ＮＣＴ０２９３５９０７）。
【０２９４】
ＡＰＧ−１１５のＰＫ試験に関して、Ｋ２ＥＤＴＡヒト血漿におけるＡＰＧ−１１５が、内部標準（ＩＳ）としてＤ５−ＡＰＧ−１１５を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定された。ＡＰＧ−１１５及びＩＳは、ヒト血漿からタンパク質沈殿抽出を使用して抽出された。逆相ＨＰＬＣ分離は、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）により実現された。ＭＳ／ＭＳ検出は、ＴＩＳポジティブモードにおいて、ＡＰＧ−１１５に関してはｍ／ｚ  ６４２．３→２４６．３及びＤ５−ＡＰＧ−１１５（ＩＳ）に関してはｍ／ｚ  ６４７．４→２４６．１の質量トランジションで設定された。
【０２９５】
ＡＰＧ−１１５の安全性試験に関して、安全性評価は、生命徴侯、心電図（ＥＣＧ）パラメーター、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスデータ、臨床検査及び有害事象データを含んだ。安全性評価は、各治療周期において実施された。
【０２９６】
ＡＰＧ−１１５の有効性試験に関して、固形腫瘍を有する患者が、固形腫瘍における応答評価判定基準の現版：改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン、バージョン１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ、２００９）に従って、２周期毎（すなわち、８週）の応答について評価されることになる。
【０２９７】
ＡＰＧ−１１５は、ＭＤＭ２−ｐ５３の相互作用を遮断でき、したがってｐ５３タンパク質を安定化し、且つ細胞周期及びアポトーシスのためのその転写調節機能の再開を可能にする第二世代のＭＤＭ２阻害剤である。
【０２９８】
本試験の主要目的は、ＡＰＧ−１１５の安全性及び忍容性を決定し、用量制限毒性（ＤＬＴ）、最大耐用量（ＭＴＤ）／第ＩＩ相の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を同定することであった。本試験の副次的目的は、ＡＰＧ−１１５のＰＫ、ＰＤ、抗腫瘍効果を決定することであった。
【０２９９】
単回用量漸増試験が実施された。標準的な「３＋３」デザインが、ＡＰＧ−１１５の用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価することによってＡＰＧ−１１５の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定するために採用された。ＡＰＧ−１１５の５つの用量レベルが試験された：１０、２０、５０、１００、２００、及び３００ｍｇ。ＡＰＧ−１１５は、１周期４週間として、１週間の休薬を伴って連続した３週間１日おきに（ＱＯＤ）経口投与された（すなわち、１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１日目に投与された）。３名の患者が各用量レベルにつき登録され、患者がＤＬＴを示さない場合、３名の患者は次の用量レベルで登録された。試験デザインのスキームが下に提供される。
【０３００】
第Ｉ相用量漸増試験−増進された用量漸増、その後の標準的な「３＋３」デザイン：
【０３０１】
【表１５】
2021534088.tif 000034
【０３０２】
患者登録のための組み入れ基準は：
１．年齢≧１８歳；
２．（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦１；
３．十分な血液学的又は骨髄、腎臓及び肝臓機能
４．臨床的有用性を付与することが知られる利用可能な療法による治療後に疾患進行を有することが確認された局所進行性若しくは転移性固形腫瘍又はリンパ腫
である。
【０３０３】
患者登録のための除外基準は：
１．同時の抗癌療法；又は試験薬物の最初の投与前の１４日以内にいずれかの試験的治療を受けていること；
２．抗血液凝固薬の治療的用量の使用は、抗血小板薬とともに除外される；
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍併発のために、臨床評価における神経の不安定性；
４．制御されない同時発生的な疾病
である。
【０３０４】
患者のベースライン特徴は、表１２（ａ）及び１２（ｂ）において示される。
【０３０５】
【表１６】
2021534088.tif 000035
【０３０６】
【表１７】
2021534088.tif 000036
【０３０７】
安全性試験の結果は、表１２（ｃ）及び１２（ｄ）において示される。２０１９年４月１９日までに、合計２９名の患者が、様々な用量（１０〜３００ｍｇ）のＡＰＧ−１１５で治療された。ＡＰＧ−１１５は、十分な耐容性を示し、管理可能な有害事象を有した。最も一般的なＴＲＡＥ（＞１０％）：疲労、嘔気、嘔吐、食欲不振、下痢、好中球数の減少、血小板数の減少、白血球数の減少。血小板数の減少、疲労、及び嘔気は、ＤＬＴとして判定された。
【０３０８】
【表１８】
2021534088.tif 000037
【０３０９】
治療関連ＡＥ（全てのグレード）
【０３１０】
【表１９】
2021534088.tif 000038
【０３１１】
【表２０】
2021534088.tif 000039
【０３１２】
３００ｍｇでのＧ３  ＰＬＴ減少、３００ｍｇでの１例のＧ３嘔気、並びにそれぞれ１００ｍｇ及び３００ｍｇでの２例のＧ３疲労を含む、４例のＤＬＴが、周期１の間に観察された（表１２（ｅ）を参照のこと）。
【０３１３】
図１９は、３００ｍｇでの２名の患者、２００ｍｇでの２名の患者、及び１００ｍｇでの１名の患者が、Ｃ２Ｄ１後にＰＬＴ数の減少（１００×１０＾３／ｕＬ未満）を有することを示した。図２０は、３名の患者が、Ｃ２Ｄ２１後に絶対的な好中球数の減少（１．００×１０＾３／ｕＬ未満）を有することを示した。ＡＰＧ−１１５単剤療法のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄは、１００ｍｇとして決定された。
【０３１４】
治療関連ＡＥ（少なくともグレード３）
【０３１５】
【表２１】
2021534088.tif 000040
【０３１６】
予備的な抗腫瘍活性は、図２１において示される。
【０３１７】
ＰＫ分析は、ＡＵＣ及びＣｍａｘが通常、２０〜３００ｍｇの用量範囲にわたって用量に比例して増加することを示した（図２２（ａ）及び図２２（ｂ）を参照のこと）。血清ＭＩＣ−１（ＴＰ５３活性化のＰＤマーカー）の増加は、固形腫瘍を有する患者において試験された用量範囲内で暴露に依存した（図２３（ａ）及び図２３（ｂ））。進行性固形腫瘍を有する患者におけるペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１１５のさらなる評価が進行中である。
【０３１８】
実施例８：進行性軟部組織癌腫を有する中国人患者におけるＡＰＧ−１１５の第Ｉ相試験
ＡＰＧ−１１５は、新規であり且つ経口的に活性な小分子ＭＤＭ２阻害剤である。ＭＤＭ２タンパク質に結合すると、ＡＰＧ−１１５は、野生型ｐ５３を保持する腫瘍細胞においてアポトーシスの誘導を介してｐ５３の腫瘍抑制機能を回復させる。
【０３１９】
これは、進行性軟部組織肉腫及び他の固形腫瘍を有する中国人患者における経口投与されるＡＰＧ−１１５の安全性、用量制限毒性（ＤＬＴ）、最大耐用量（ＭＴＤ）／第ＩＩ相の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）、薬物動態（ＰＫ）、薬物動力学（ＰＤ）プロファイル及び抗腫瘍活性を評価するために設計される第Ｉ相試験（ＣＴＲ２０１７０９７５）である。
【０３２０】
本試験の主要目的は、ＡＰＧ−１１５の安全性及び忍容性を決定し、ＤＬＴ、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを同定することであった。本試験の副次的目的は、ＡＰＧ−１１５のＰＫ、ＰＤ、抗腫瘍効果を決定することであった。
【０３２１】
単回用量漸増試験が実施された。標準的な「３＋３」デザインが、ＡＰＧ−１１５の用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価することによってＡＰＧ−１１５の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定するために採用された。ＡＰＧ−１１５の３つの用量レベルが試験された：１００、１５０、２００ｍｇ。ＡＰＧ−１１５は、１周期４週間として、１週間の休薬を伴って連続した３週間１日おきに（ＱＯＤ）経口投与された（すなわち、１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１日目に投与された）。３名の患者が各用量レベルにつき登録され、患者がＤＬＴを示さない場合、３名の患者は次の用量レベルで登録された。試験デザインのスキームが下に提供される。
【０３２２】
第Ｉ相用量漸増試験：標準的な「３＋３」デザイン：
【０３２３】
【表２２】
2021534088.tif 000041
【０３２４】
この試験は、米国におけるＡＰＧ−１１５の第Ｉ相試験における先行している安全性結果に従って、２００ｍｇの初回投与量で実施された。２例のＤＬＴが２００ｍｇで観察されたため、スケジュールを再設定して１００ｍｇからの用量漸増が開始されたが、１００ｍｇ（ｎ＝３）及び１５０ｍｇ（ｎ＝８）用量レベルにおいてＤＬＴはなかった。周期２の最中／後における１５０ｍｇでの遅発性の血液学的毒性のため、安全性拡大が、１００ｍｇ用量レベルにおいて実施された。
【０３２５】
この試験のための組み入れ基準は：
１．年齢≧１８歳；
２．治験責任医師によって適切に判断された標準的治療を伴わずに確認された進行性固形腫瘍；
３．ＥＣＯＧ：０−１；
４．十分な腎臓、肝臓及び血液学的機能
であった。
【０３２６】
この試験のための除外基準は：
１．いずれかの以前の全身性ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤治療；
２．標準的又はＡＰＧ−１１５の最初の投与前の２８日又は５半減期以内の試験的抗癌療法の受容；
３．既知の活動性中枢神経（ＣＮＳ）腫瘍転移を有する；
４．試験要件の遵守を制限することになる制御されない同時発生的又は精神疾患／社会的状況
であった。
【０３２７】
患者のベースライン特徴は、表１３（ａ）及び１（ｂ）において示される。
【０３２８】
【表２３】
2021534088.tif 000042
【０３２９】
【表２４】
2021534088.tif 000043
【０３３０】
【表２５】
2021534088.tif 000044
【０３３１】
安全性試験の結果は、表１３（ｄ）及び１（ｅ）において示される。２０１９年４月２３日までに、進行性固形腫瘍を有する１４名の患者（８ＬＰＳ）は、２８日毎に１００〜２００ｍｇの範囲のＡＰＧ−１１５、ｑｏｄ、２１日間の投薬、７日間の休薬を受容した。
【０３３２】
【表２６】
2021534088.tif 000045
【０３３３】
【表２７】
2021534088.tif 000046
【０３３４】
血小板減少症及び発熱性好中球減少症を含む２例のＤＬＴが、２００ｍｇの１名の患者において観察された。１周期の治療後に１００ｍｇ及び１５０ｍｇでＤＬＴは観察されなかったが、遅発性の骨髄抑制が１５０ｍｇの周期２の最中又はその後に観察され、安全性拡大が１００ｍｇで進行中であった。ＡＰＧ−１１５は、試験された全ての用量レベルにわたって十分な耐容性が示され、ＭＴＤは、遅発性血小板減少症のため１５０ｍｇであり、ＲＰ２Ｄは１００ｍｇであった。最も一般的なグレード３又は４のＡＥは、血液学的毒性、特に、血小板減少症であり、これは骨髄におけるｐ５３の活性化として予測可能であった。
【０３３５】
予備的な抗腫瘍活性
１４名の患者の中で、ベースライン後の腫瘍測定値は、１名の対象が周期２の治療をちょうど開始したため、１３名の患者において得られた。
【０３３６】
５種類のＳＤ（安定な疾患）：
１．高分化型脂肪肉腫患者（用量レベル：２００ｍｇ；ＴＰ５３−ＷＴ及びＭＤＭ２  Ａｍｐ）：周期１の後にＳＤ、Ｇ４血小板減少症により休薬する；
２．滑膜肉腫患者（用量レベル：１００ｍｇ；ＴＰ５３−ＷＴ）：周期２の後にＳＤ；
３．副腎皮質癌患者（用量レベル：１５０ｍｇ；ＴＰ５３−ＷＴ）：周期２後にＳＤ、血小板減少症により休薬し、２ヶ月の休薬後にＳＤを維持した；
４．高分化型脂肪肉腫患者（用量レベル：１５０ｍｇ；ＴＰ５３−ＷＴ）：周期２の後にＳＤ；
５．副腎皮質癌患者（用量レベル：１５０ｍｇ；ＴＰ５３−ＷＴ）：周期２後にＳＤ、周期４後に確定ＳＤ。
【０３３７】
１例の確定ＰＲ（部分奏効）：（用量レベル：１５０ｍｇ）。１例の確定部分奏効は、１５０ｍｇの用量で脂肪腫様脂肪肉腫を有する１名の患者において観察され、奏効の持続期間は、治療中断の４ヶ月後まで続いた。
【０３３８】
１．以前の療法：外科的切除及び化学療法（ＡＤ：アドリアマイシン＋ダカルバジン、５周期）後に再発した進行性疾患を有する脂肪腫様脂肪肉腫患者（ＴＰ５３−ＷＴ及びＭＤＭ２  Ａｍｐ）；
【０３３９】
２．イメージング：肝門の間に位置する標的病変、ＡＰＧ−１１５の２周期後に減少した門脈大静脈間隙、Ｃ４Ｄ１５での休薬（Ｇ４血小板減少症のため）及び１ヶ月の休薬後のＰＤ、驚くべきことに、ＲＥＣＩＳＴ判定基準による確定ＰＲ（最良効果）は、４ヶ月の休薬後に観察され、標的病変は約６４％減少した；
【０３４０】
３．この患者は、遷延性血小板減少症のために試験の間任意の他の抗腫瘍薬剤の服用を拒絶し、患者は現在観察中であり、応答がＡＰＧ−１１５の遺産効果又は免疫学的効果に起因するかどうかは、今もなお調査中である；
【０３４１】
４．ＡＥ：Ｇ４血小板減少症及びＧ３嘔吐。４月２３日まで、Ｇ４血小板減少症がＧ１に下がった。
【０３４２】
予備的な抗腫瘍活性は、図２６において示される。ＰＫ分析は、ＡＵＣ及びＣｍａｘが通常、１００〜２００ｍｇの用量範囲にわたって用量に比例して増加することを示した（図２５（ａ）及び図２５（ｂ）を参照のこと）。ＡＰＧ−１１５は、１００〜２００ｍｇの範囲にわたってほぼ線形の薬物動態を示した。
【０３４３】
血清ＭＩＣ−１（ＴＰ５３活性化のＰＤマーカー）の増加は、固形腫瘍を有する患者において試験された用量範囲内で暴露に依存した（図２６（ａ）及び図２６（ｂ））。
【０３４４】
実施例９．切除不能若しくは転移性黒色腫又は進行性固形腫瘍を有する患者におけるペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１１５の第Ｉｂ／ＩＩ相試験
試験デザイン
第Ｉｂ／ＩＩ相試験は、用量漸増試験及びＳｉｍｏｎの二段階第ＩＩ相試験である２つのパートからなる。
【０３４５】
用量漸増試験において、ＡＰＧ−１１５は、転移性固形腫瘍を有する患者の治療のためにペムブロリズマブと組み合わせられる。ＡＰＧ−１１５の４つの用量レベルが試験される：５０、１００、１５０、及び２００ｍｇ。ＡＰＧ−１１５は、２１日周期の連続した２週間１日おきに（ＱＯＤ）経口投与される。ペムブロリズマブは、２１日周期の１日目に２００ｍｇ  ＩＶで投与される。用量漸増試験の主要目的は、安全性、忍容性、並びにＭＴＤ及びＲＰ２Ｄを決定することであり；他の抗腫瘍評価（６週毎にＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に準拠して評価される）は、副次的目的である。
【０３４６】
Ｓｉｍｏｎの二段階第ＩＩ相試験において、ＲＰ２ＤのＡＰＧ−１１５は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１不応性／再発黒色腫を有する患者においてペムブロリズマブと組み合わせられる。この試験の主要目的は、全奏効率を決定することであり；副次的目的は、用量漸増試験のものと同じである。
【０３４７】
結果
用量漸増試験において合計１４名の患者が、ペムブロリズマブと組み合わせたＡＰＧ−１１５の４つのコホート（５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ）で治療された。ＤＬＴは観察されず、ＭＴＤには達しない。１１名の患者が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験し、１０名の患者が少なくとも１つのＴＲＡＥを経験した。最も一般的なＴＲＡＥ（≧１０％）は、嘔気（４２．９％）、好中球数の減少（２１．４％）、嘔吐（１４．３％）、食欲不振（１４．３％）、下痢（１４．３％）、血小板数の減少（１４．３％）、白血球数の減少（１４．３％）、及び疲労（１４．３％）であった。４名の患者が、少なくとも１つのグレード３以上のＴＲＡＥを経験し、好中球数の減少（２１．４％）が最も一般的なものであった（≧１０％）。５つのＳＡＥが３名の患者において発生したが、ただ１つのグレード３発熱性好中球減少症が治療に関連した。１００ｍｇのコホートにおいて進行性ＮＳＣＬＣを有する１名の患者が、３ヶ月のニボルマブ治療を含む、前の６ラインの療法に失敗した後に「確定ＰＲ」（依然として進行中）を受け；５名の患者が、２周期の治療の後に「ＳＤ」になり、それらのうちの２名が「確定ＳＤ」（依然として進行中）を受けた。ＰＫ分析は、５０〜１００ｍｇの用量レベルにわたって、用量にほぼ比例する暴露の増加を示した。予備的なＰＤ結果は、血清ＭＩＣ−１レベルが、ＡＰＧ−１１５治療の後に上昇したことを示したが、これは患者における潜在的なｐ５３の活性化を示唆している。
【０３４８】
結論
ＡＰＧ−１１５は、ペムブロリズマブと組み合わせた場合、特に、比較的高い用量レベルにおいて管理可能な消化器系毒性及び血液学的毒性を有した。ＭＴＤには達しない。ＡＰＧ−１１５は、ペムブロリズマブと組み合わせた場合、いくつかの腫瘍型において有望な抗腫瘍効果を示した。
【０３４９】
本出願人らは、本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な実施例を変更してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例の方法で表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。
【図１】
2021534088.tif 000075
【図２】
2021534088.tif 000076
【図３】
2021534088.tif 000077
【図４】
2021534088.tif 000078
【図５】
2021534088.tif 000079
【図６】
2021534088.tif 000080
【図７】
2021534088.tif 000081
【図８】
2021534088.tif 000082
【図９】
2021534088.tif 000083
【図１０】
2021534088.tif 000084
【図１１】
2021534088.tif 000085
【図１２】
2021534088.tif 000086
【図１３】
2021534088.tif 000087
【図１４】
2021534088.tif 000088
【図１５】
2021534088.tif 000089
【図１６】
2021534088.tif 000090
【図１７】
2021534088.tif 000091
【図１８】
2021534088.tif 000092
【図１９】
2021534088.tif 000093
【図２０】
2021534088.tif 000094
【図２１】
2021534088.tif 000095
【図２２ａ】
2021534088.tif 000096
【図２２ｂ】
2021534088.tif 000097
【図２３ａ】
2021534088.tif 000098
【図２３ｂ】
2021534088.tif 000099
【図２４】
2021534088.tif 000100
【図２５ａ】
2021534088.tif 000101
【図２５ｂ】
2021534088.tif 000102
【図２６ａ】
2021534088.tif 000103
【図２６ｂ】
2021534088.tif 000104
【国際調査報告】
2021534088.tif 000105
2021534088.tif 000106
2021534088.tif 000107