(57)【要約】  放射線塞栓療法のための多相マイクロスフェアには、マイクロ流体プロセスによって調製される２相マイクロスフェアおよび３相マイクロスフェアが含まれる。多相マイクロスフェアには、一次相および上記一次相によって覆われる第１の二次相が含まれる。上記一次相には、第１の樹脂が含まれる。上記第１の二次相には、第２の樹脂および少なくとも１つの放射性同位体または少なくとも１つの放射性元素を含む化合物が含まれる。３相マイクロスフェアには、上記第１の二次相と別で、また上記一次相によって覆われる第２の二次相がさらに含まれる。上記第２の二次相は、気体、例えば、空気であり得る。上記マイクロスフェアは、マイクロ流体プロセスによって形成され得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線塞栓療法のための多相マイクロスフェアであって、
第１の樹脂を含む一次相と、
第１の二次相であって、当該第１の二次相は前記一次相によって覆われ、前記第１の二次相は第２の樹脂を含み、前記第１の二次相は、放射性同位体と、少なくとも１つの放射性元素を含む化合物と、のうち少なくともどちらか一方を含む、第１の二次相と、
を含む多相マイクロスフェア。
【請求項２】
請求項１に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記第１の樹脂が生体吸収性樹脂または生分解性樹脂である、多相マイクロスフェア。
【請求項３】
請求項１または２に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記第１の樹脂が水膨潤性ポリマーである、多相マイクロスフェア。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記第１の樹脂および前記第２の樹脂が同一である、多相マイクロスフェア。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記放射性同位体がベータ放出同位体またはガンマ放出同位体を含む、多相マイクロスフェア。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載の多相マイクロスフェアであって、
治療剤をさらに含む、多相マイクロスフェア。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記一次相、前記二次相、またはそれらの両方が蛍光色素をさらに含む、多相マイクロスフェア。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記第１の樹脂がガンマ照射に対して安定である、多相マイクロスフェア。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記第１の樹脂が水に対して不透過性である、多相マイクロスフェア。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記一次相によって覆われる第２の二次相をさらに含み、前記第２の二次相が気体を含む、多相マイクロスフェア。
【請求項１１】
請求項１０に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記気体が空気である、多相マイクロスフェア。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の多相マイクロスフェアであって、
水の中で中性浮力を有する、多相マイクロスフェア。
【請求項１３】
請求項１０または１１に記載の多相マイクロスフェアであって、
ヒト血液の中で中性浮力を有する、多相マイクロスフェア。
【請求項１４】
２相マイクロスフェアを形成する方法であって、
第１の流体を、第１の長軸方向の導管を通して、前記第１の長軸方向の導管の第１の出口開口部に向かって流すステップであって、前記第１の出口開口部は、第１の接触ゾーンと流体連通にある、ステップと、
第２の流体を、第１の横軸方向の導管を通して流すステップであって、前記第１の横軸方向の導管は、前記第１の長軸方向の導管と前記第１の接触ゾーンで交差し、前記第１の出口開口部と前記第１の横軸方向の導管の第２の出口開口部と流体連通にあり、前記第２の出口開口部は、第２の長軸方向の導管と流体連通にあり、それによって、２相流が、前記第２の長軸方向の導管に入り、前記第２の長軸方向の導管の第３の出口開口部に向かって流れ、前記第３の出口開口部は、第２の接触ゾーンと流体連通にあり、前記２相流は、前記第２の流体の連続相によって覆われる前記第１の流体の液滴を含む、ステップと、
第３の流体を、第２の横軸方向の導管を通して流すステップであって、前記第２の横軸方向の導管は、前記第２の長軸方向の導管と前記第２の接触ゾーンで交差し、前記第３の出口開口部と前記第２の横軸方向の導管の第４の出口開口部とに流体連通しており、前記第４の出口開口部は、第３の長軸方向の導管と流体連通にあり、それによって、３相流が、前記第３の長軸方向の導管に入り、前記第３の長軸方向の導管の第５の出口開口部に向かって流れ、前記３相流は、前記第３の流体を含む連続相によって覆われる２相液滴を含み、前記２相液滴は、前記第２の流体を含む外相によって覆われる前記第１の流体を含む内相を含む、ステップと、
前記２相液滴を、前記第５の出口開口部から硬化用容器に流すステップと、
前記２相液滴を硬化して２相マイクロスフェアを形成するステップと、を含み、
前記第１の流体は未硬化の第１の樹脂を含み、前記第１の流体は、放射性同位体と、中性子照射に際して放射性に作製することができる化合物と、のうち少なくともどちらか一方を含み、
前記第２の流体は、未硬化の第２の樹脂を含み、
前記第３の流体は、前記第２の流体とは不混和性である、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、
前記第１の樹脂が生体吸収性樹脂または生分解性樹脂である、方法。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の方法であって、
前記第１の樹脂が水膨潤性ポリマーである、方法。
【請求項１７】
請求項１４から１６のいずれか１項に記載の方法であって、
前記第１の樹脂および前記第２の樹脂が同一である、方法。
【請求項１８】
請求項１４から１７のいずれか１項に記載の方法であって、
前記放射性同位体がイットリウム−９０を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１４から１７のいずれか１項に記載の方法であって、
前記第１の流体が、前記未硬化の第１の樹脂と、中性子照射に際して放射性に作製することができる化合物と、を含み、前記２相マイクロスフェアに中性子照射するステップをさらに含む、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、
前記化合物がイットリウム−８９を含み、前記中性子照射がイットリウム−８９をイットリウム−９０に転換する、方法。
【請求項２１】
請求項１４から２０のいずれか１項に記載の方法であって、
前記第１の流体、前記第２の流体、またはそれらの両方が治療剤をさらに含む、方法。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか１項に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記第１の流体、前記第２の流体、またはそれらの両方が、蛍光色素をさらに含む、多相マイクロスフェア。
【請求項２３】
３相マイクロスフェアを形成する方法であって、
第１の流体を、第１の長軸方向の導管を通して、第１の長軸方向の導管の第１の出口開口部に向かって流すステップであって、前記第１の出口開口部は、第１の接触ゾーンと流体連通にある、ステップと、
第２の流体を、第１の横軸方向の導管を通して流すステップであって、前記第１の横軸方向の導管は、前記第１の長軸方向の導管と前記第１の接触ゾーンで交差し、前記第１の出口開口部と前記第１の横軸方向の導管の第２の出口開口部とに流体連通しており、前記第２の出口開口部は第２の長軸方向の導管に流体連通しており、それによって、２相流が、前記第２の長軸方向の導管に入り、前記第２の長軸方向の導管の第３の出口開口部に向かって流れ、前記第３の出口開口部は第２の接触ゾーンに流体連通しており、前記２相流は、前記第２の流体の連続相によって覆われる前記第１の流体の液滴を含む、ステップと、
第３の流体を、第２の横軸方向の導管を通して流すステップであって、前記第２の横軸方向の導管は、前記第２の長軸方向の導管と前記第２の接触ゾーンで交差し、前記第３の出口開口部と前記第２の横軸方向の導管の第４の出口開口部とに流体連通しており、前記第４の出口開口部は第３の長軸方向の導管に流体連通しており、それによって、３相流が、前記第３の長軸方向の導管に入り、前記第３の長軸方向の導管の第５の出口開口部に向かって流れ、前記第５の出口開口部は第３の接触ゾーンに流体連通しており、前記３相流は、第３の流体を含む連続相によって覆われる２相液滴を含み、前記２相液滴は、前記第２の流体を含む外相によって覆われる前記第１の流体を含む内相を含む、ステップと、
第４の流体を、第３の横軸方向の導管を通して流すステップであって、前記第３の横軸方向の導管は、前記第３の長軸方向の導管と前記第３の接触ゾーンで交差し、前記第５の出口開口部と前記第３の横軸方向の導管の第６の出口開口部とに流体連通しており、前記第６の出口開口部は第４の長軸方向の導管に流体連通しており、それによって、４相流が、前記第４の長軸方向の導管に入り、前記第４の長軸方向の導管の第７の出口開口部に向かって流れ、前記４相流が、前記第４の流体を含む連続相によって覆われる３相液滴を含み、前記３相液滴が、前記第１の流体を含む第１の内相、前記第２の流体を含む第２の内相、および前記第３の流体を含む外相を含み、前記第１の内相および前記第２の内相が、前記外相によって覆われる、ステップと、
前記３相液滴を、前記第７の出口開口部から硬化用容器に流すステップと、
前記３相液滴を硬化して３相マイクロスフェアを形成するステップと、を含み：
前記第１の流体が、気体または未硬化の第１の樹脂を含み、
前記第２の流体が、未硬化の第２の樹脂を含み、
少なくとも１つの前記第１の流体、前記第２の流体、またはそれらの両方が、放射性同位体、または、中性子照射に際して放射性に作製することができる化合物を含み、
前記第３の流体が、未硬化の第３の樹脂を含み、
前記第４の流体が、前記第３の流体とは不混和性である、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
前記第１の樹脂が、生体吸収性樹脂または生分解性樹脂である、方法。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の方法であって、
前記第１の樹脂が、水膨潤性ポリマーである、方法。
【請求項２６】
請求項２３から２５のいずれか１項に記載の方法であって、
前記第１の未硬化の樹脂および前記第２の未硬化の樹脂が、同一である、方法。
【請求項２７】
請求項２３から２６のいずれか１項に記載の方法であって、
前記放射性同位体が、ベータ放出同位体またはガンマ放出同位体を含む、方法。
【請求項２８】
請求項２３から２７のいずれか１項に記載の方法であって、
前記第１の流体が、前記未硬化の第１の樹脂と、中性子照射に際して放射性に作製することができる化合物と、を含み、前記２相マイクロスフェアに中性子照射するステップをさらに含む、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、
前記化合物がイットリウム−８９を含み、前記中性子照射がイットリウム−８９をイットリウム−９０に転換する、方法。
【請求項３０】
請求項２３から２９のいずれか１項に記載の方法であって、
前記第１の流体、前記第２の流体、またはそれらの両方が治療剤をさらに含む、方法。
【請求項３１】
請求項２３から３０のいずれか１項に記載の方法であって、
前記第１の流体、前記第２の流体、またはそれらの両方が蛍光色素をさらに含む、方法。
【請求項３２】
請求項２３から３１のいずれか１項に記載の方法であって、
前記第１の流体が気体である、方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の多相マイクロスフェアであって、
前記気体が空気である、多相マイクロスフェア。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年５月１８日に出願され、「放射線塞栓送達装置」と題する米国仮特許出願第６２／６７３，６３２号；および、その開示が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年５月１８日に出願され、「ロック機構を有する二段階シリンジ」と題する米国仮特許出願第６２／６７３，６２８号の優先権の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
[0002]本開示は、全般には、放射線塞栓マイクロスフェアおよび上記マイクロスフェアを調製する方法に関し、より具体的には、放射線塞栓療法のための多相マイクロスフェアおよび上記マイクロスフェアを調製するマイクロ流体法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]塞栓療法は、介入放射線技師によって実行される低侵襲手術である。典型的な処置には、脈管構造に、例えば、腕または脚における微小切開部を介して導入すること、および任意選択でイメージング技術、例えば、蛍光透視によって補助される、ガイドワイヤーおよびカテーテルの使用によって処置部位へのアクセスを得ることが含まれ得る。処置部位で塞栓剤が、脈管に塞栓形成し、処置部位から下流の腫瘍への血液の流れを遮断し、ネクローシスおよび／または腫瘍の収縮をもたらす。
【０００４】
[0004]放射能は、放射性物質を塞栓剤に含ませることによって塞栓療法に加えられ得る。例えば、経動脈的な放射線塞栓療法は、一般に悪性腫瘍の処置に利用にされる経カテーテル動脈内手技である。この手技の間にマイクロカテーテルが患者の肝臓にナビゲートにされ、放射性化合物（例えば、イットリウム−９０（９０Ｙ））を充填された放射線塞栓性マイクロスフェアが標的腫瘍に送達される。マイクロスフェアは、腫瘍に供給する血管に塞栓形成し、一方で、腫瘍細胞を死滅させる放射線も送達する。一般に、マイクロスフェアは、中性子照射によってイットリウム−９０に転換されるイットリウム（ｙｔｔｔｉｕｍ）−８９を含有する固体または多孔性ガラスまたはポリマー性球体、またはイットリウム−９０が直接充填された陽イオン交換樹脂である。
【０００５】
[0005]放射線塞栓性マイクロスフェアには、特に再現性および一貫した信頼性が治療方法において必要とされる場合に、それらの調製および取扱いに多数の難題が提起されている。例えば、放射性同位元素、例えば、イットリウム−９０は、時間経過につれてマイクロスフェアから浸出することがあり、腫瘍部位での放射線量の不一致が導かれる。マイクロスフェアを一定の直径に生産することは難題であり、それらをサイズで選別するために篩にかける複雑なプロセスを必要とする。マイクロスフェアは、流体培地、例えば、水、生理食塩水、または血液よりも高密度の場合があり、したがって、沈降する傾向がある。一般に、マイクロスフェアの生産は、医学従事者からの特注の要件を満足させるために高価で、特殊な設備および時間がかかるプロセスを必要とし得、それらのマイクロスフェアを調製するステップ全てで有害な放射線に曝露するとの絶えざる懸念を伴う。
【０００６】
[0006]したがって、塞栓剤の調製のより高い効率性および再現性を可能にし、以前に同定された難題のいくつかまたは全てに対処する塞栓剤および調製方法に関して継続的な必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
[0007]複数の実施形態によれば、２相マイクロスフェアには、一次相および上記一次相によって覆われる第１の二次相が含まれる。一次相には、第１の樹脂が含まれる。第１の二次相は第２の樹脂を含み、また、この第１の二次相は、放射性同位体と、少なくとも１つの放射性元素を含む化合物と、のうち少なくとも一方含む。２相マイクロスフェアは、マイクロ流体プロセスによって形成され得る。
【０００８】
[0008]複数の実施形態によれば、３相マイクロスフェアには、一次相、上記一次相によって覆われる第１の二次相、および上記一次相によって覆われかつ上記第１の二次相と別の第２の二次相が含まれる。一次相には、第１の樹脂が含まれる。第１の二次相は第２の樹脂を含み、また、第１の二次相は、放射性同位体と、少なくとも１つの放射性元素を含む化合物と、のうち少なくとも一方を含む。第２の二次相には、気泡が含まれる。３相マイクロスフェアは、マイクロ流体プロセスによって形成され得る。
【０００９】
[0009]本発明のこれらのおよび他の特性、態様、ならびに利点は、以下の記載および添付の特許請求の範囲を参照して、より良く理解されよう。
[0010]本明細書に記載される実施形態の追加の特性および利点は、以下の詳細な説明に示され、部分的に、その記載から当業者には容易に明らかとなり、または以下の詳細な説明、特許請求の範囲ならびに添付の図面を含む、本明細書に記載される実施形態を実施することによって認識されよう。
【００１０】
[0011]前述の一般的な記載および以下の詳細な説明の両方は、様々な実施形態を記載し、特許請求の範囲に記載された主題の性質および特徴を理解するための概要またはフレームワークの提供を意図することを理解されたい。添付の図面は、様々な実施形態のさらなる理解を提供するため含められ、本明細書に組み込まれ、および一部を構成する。図面は、本明細書に記載される様々な実施形態および特許請求の範囲に記載された主題の原理および操作を説明するために貢献する記載と一緒に例示される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】[0012]図１は、本開示の実施形態による２相マイクロスフェアを示す図である。
【図２】[0013]図２は、本開示の実施形態による３相マイクロスフェアを示す図である。
【図３】[0014]図３は、本開示の実施形態による２相マイクロスフェアを調製するマイクロ流体プロセスの模式図を示す図である。
【図４】[0015]図４は、本開示の実施形態による３相マイクロスフェアを調製するマイクロ流体プロセスの模式図を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
[0016]以下、多相マイクロスフェアおよび、特に、放射線塞栓療法のための多相マイクロスフェアの実施形態に関する詳細の参照を作成することとなる。多相マイクロスフェアの例示的な実施形態として、２相マイクロスフェアは図１を参照して記載され、３相マイクロスフェアは図２を参照して記載されることとなる。３相よりも多くを有するマイクロスフェアが、２相マイクロスフェアおよび３相マイクロスフェアを調製するものと類似する技術による、さらなる実施形態として調製され得ることが理解されるべきである。マイクロ流体プロセスによる多相マイクロスフェアを調製する方法が、続いて記載されることとなる。
【００１３】
[0017]図１を参照すると、２相マイクロスフェア１には、一次相１０と、上記一次相によって覆われる第１の二次相２０と、が含まれる。一次相１０には、第１の樹脂が含まれる。第１の二次相２０は第２の樹脂を含み、また、第１の二次相２０は、放射性同位体と、少なくとも１つの放射性元素を含む化合物と、のうち少なくともどちらか一方を含む。２相マイクロスフェア１のいくつかの実施形態では、一次相１０、第１の二次相２０、またはそれらの両方には、１つまたは複数の追加の化合物、例えば、治療剤、治療剤の複合体、蛍光色素、キレート剤、またはこれらの任意の組合せがさらに含まれ得る。
【００１４】
[0018]図２を参照すると、３相マイクロスフェア２には、一次相１０、上記一次相１０によって覆われる第１の二次相２０、および上記一次相１０によって覆われかつ上記第１の二次相２０と別の第２の二次相３０が含まれる。一次相１０には、第１の樹脂が含まれる。第１の二次相２０は第２の樹脂と含み、また、第１の二次相２０は、放射性同位体と、少なくとも１つの放射性元素を含む化合物とのうち少なくともどちらか一方を含む。第２の二次相３０は、第３の樹脂または気体から選択され得る。第２の二次相３０が気体である実施形態では、気体は、空気、窒素、または第１の樹脂および第２の樹脂と一般的に非反応性である任意の気体であり得る。第２の二次相３０は３相マイクロスフェア内に存在してもよく、第２の二次相３０の量または体積の割合は、３相マイクロスフェア２が、選択された流体、例えば、水、生理食塩水、血液、または、放射線塞栓療法手技の間に塞栓マイクロビーズを投与することに適切な任意の他の担体流体の中で中性浮力を有するにするように調節されている。３相マイクロスフェア２のいくつかの実施形態では、一次相１０、第１の二次相２０、第２の二次相３０、またはこれらの任意の組合せには、１つまたは複数の追加の化合物、例えば、治療剤、治療剤の複合体、蛍光色素、キレート剤、またはこれらの任意の組合せがさらに含まれ得る。
【００１５】
[0019]２相マイクロスフェア１および３相マイクロスフェア２の両方において、一次相１０は、マイクロスフェアが放射線塞栓療法手技の間に毛細管内に塞栓形成することが可能になるようなマイクロスフェアのかさ容積を構成する。２相マイクロスフェア（または３相マイクロスフェアの第１の二次相２０）の二次相２０は、マイクロスフェアからの放射性物質の浸出の発生率および蓋然性（可能性）を減少させる様式でマイクロスフェアの放射性同位体または化合物を含有するまたは封入する機能を有する。特に、放射性同位体または化合物は二次相２０内に捕捉されたままで、一次相１０は塞栓機能を実行する。対照的に、放射性化合物が単一ポリマーまたは樹脂のマトリックス中に分散される単相のマイクロスフェアでは、若干量の放射性化合物が、マイクロスフェアの外側表面にまで存在し、したがって、マイクロスフェアから外に逸出または浸出することができる。この性質の浸出は、例えば、腫瘍部位での放射線量における不確定性および信頼性の欠如をもたらしうる。３相マイクロスフェア２の第２の二次相３０は、気体または第３の樹脂であり得る。３相マイクロスフェアの第２の二次相３０が気体、例えば、空気である場合、例えば、この相の封入、特に、特定の体積分率に関しては、マイクロビーズの全体の密度を全体として調整することができる。マイクロビーズの密度は液体溶液、例えば、水、担体、または血液における浮力に関係するので、気相の封入は、例えば、液体溶液の底へのマイクロビーズの沈降を予防することによってマイクロビーズの流れ特性を最適にすることができる。３相マイクロスフェアの第２の二次相３０が第３の樹脂である場合、第３の樹脂は、例えば、マイクロビーズにさらに含まれ得る追加の化合物、例えば、治療剤と特に適合するために選択され得る。
【００１６】
[0020]２相マイクロスフェア１および３相マイクロスフェア２の両方において、第１の樹脂および第２の樹脂は、同一または異なり得る。本明細書で使用される用語「樹脂」は続いて、より多くの詳細が記載されることとなる、マイクロ流体システムを通して未硬化型で流出して導入され、次に追加のプロセス、例えば、加熱、ＵＶ照射、または他の重合反応によって硬化されて、固体の硬化材料を形成することが可能である、未硬化で存在できる任意の化合物を指す。いくつかの実施形態では、第１の樹脂、第２の樹脂、または両方は、水および／または生理的な流体、例えば、血液において不溶性であり得、水および／または生理的な流体、例えば、血液において可溶性であり得、生体吸収性であり得、または生分解性であり得る。いくつかの実施形態では、第１の樹脂、第２の樹脂、または両方は、水膨潤性ポリマー材料であり得る。いくつかの実施形態では、第１の樹脂、第２の樹脂、または両方は、ガンマ線照射に対して安定であり得る。いくつかの実施形態では、第１の樹脂、第２の樹脂、または両方は、水に対して不透過性であり得る。第１の樹脂または第２の樹脂として適切な例示的な化合物は、以下に記載されることとなる。
【００１７】
[0021]生分解性および生体吸収性材料は、体内で安全に分解および／または再吸収される材料である。生分解性および生体吸収性材料の例には、限定されることなく、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリヒドロキシブチレート−ｃｏ−ベータヒドロキシルバレレート（ＰＨＢＶ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ナイロン−２−ナイロン−６、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、ＰＬＧＡ−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ＰＬＧＡ（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、カルボキシメチルセルロース−キトサン（ＣＭＣ−ＣＣＮ）、キトサン、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、鉄ベースの合金、マグネシウムベースの合金、およびその組合せが含まれ得る。
【００１８】
[0022]第１の樹脂、第２の樹脂、または両方のさらなる例には、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、スルホン化ポリスチレン−ｃｏ−ジビニルベンゼン（ＰＳＳ−ＤＶＢ）、乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ＰＬＧＡ−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ＰＬＧＡ（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、カルボキシメチルセルロース−キトサン（ＣＭＣ−ＣＣＮ）、キトサン、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）、ポリアクリルアミドおよびエラスチン様タンパク質、ＣＭＣ（酸化型カルボキシメチルセルロース）／アルギネート／キトサン、メタクリル化ヒアルロン酸、架橋アルギネートベースのポリマー（例えば、アルギネートおよびポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アルギネート−ＰＶＡ、ＣＭＣ−アルギネート、アルギネート−ＰＣＬ）、官能基化ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、キトサン−アルギネート、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）−ポリ（エチレングリコール）−ポリカプロラクトン−アルギネートのコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム−ｃｏ−グリシジルメタクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメタクリルアミド−ｃｏ−グリシジルメタクリレート）、アクリレートベースのポリマー、ゼラチン−ＰＶＡ、ポリアクリルアミドゲル、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、乳酸グリコール酸コポリマー、およびその組合せが含まれる。
【００１９】
[0023]様々な実施形態では、第１の樹脂、第２の樹脂、または両方には、例えば、天然ヒドロゲルポリマー、例えば、キトサンまたは多糖、または合成ヒドロゲルポリマー、例えば、ポリアクリラート、ポリアミド、ポリエステル、多糖、ポリ（メチルメタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール）を含む水膨潤性ポリマー材料が含まれ得る。いくつかの実施形態では、水膨潤性ポリマー材料は、生分解性であり得る。水膨潤性ポリマー材料の特定の例には、限定されることなく、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、メタクリル化ヒアルロン酸（Ｄ−グルクロン酸およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンから構成される二糖類のポリマーであるヒアルロン酸）、キトサン−アルギネート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）コポリマー、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−アルギネート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−ペプチド、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−α−アクリロイルオキシ−β，β−ジメチル−γ−ブチロラクトン−親水性Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ、またはポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）−ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート−ペンタエリスリトールテトラキス（３−メルカプト−プロピオネート）が含まれる。樹脂には、任意の前述の材料の誘導体を含む水膨潤性ポリマー材料が含まれ得るまたは任意の前述の材料もしくはそれらの誘導体の組合せが含まれ得る。
【００２０】
[0024]第１の樹脂、第２の樹脂、または両方として適切な生体適合性の樹脂の例には、限定されることなく、エポキシ樹脂、ポリエーテルエーテルケトン樹脂、高密度ポリエチレン、またはその組合せが含まれる。
【００２１】
[0025]第１の樹脂、第２の樹脂、または両方として適切な材料のさらなる例には、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、乳酸グリコール酸コポリマー（例えば、ポリ（ｄ−乳酸−ｃｏ−グリコール）酸）、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ナイロン、シリコーン、直鎖または架橋ポリシリコーン、およびそれらのコポリマーまたは混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、樹脂の一方または両方は、高度に水不溶性の、高分子量ポリマーであり得る。そのようなポリマーの例は、アセチル化されている高分子量ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。
【００２２】
[0026]第１の樹脂、第２の樹脂、または両方として適切な材料のさらに別の例には、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−エチレングリコール）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−エチレングリコール）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｂｌ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｂｌ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｂｌ−エチレングリコール）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｂｌ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｂｌ−グリコリド−ｂｌ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｂｌ−グリコリド−ｂｌ−エチレングリコール）、およびポリ（エステルアミド）が含まれる。
【００２３】
[0027]第１の樹脂、第２の樹脂、または両方として適切な材料のさらに別の例には、限定されることなく、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカーボネート、ポリウレタン、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ＰＨＡ−ＰＥＧ、およびその組合せが含まれる。ＰＨＡには、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）（ＰＨＢＶ）、ポリ（３−ヒドロキシプロピオネート）（ＰＨＰ）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）（ＰＨＨ）、またはポリ（４−ヒドロキシ酸）、例えば、ポリポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（チロシンカーボネート）、ポリ（チロシンアリーレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）およびポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、例えば、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）および本明細書に記載される任意の３−ヒドロキシアルカノエートまたは４−ヒドロキシアルカノエートモノマーいずれかを含むコポリマーまたはそのブレンド、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アンヒドリド）、ポリ（チロシンカーボネート）およびその誘導体、ポリ（チロシンエステル）およびその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフ��ンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、例えば、ポリビニルメチルエーテル、ハロゲン化ポリビニリデン、例えば、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、芳香族ポリビニル（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｒｏｍａｔｉｃｓ）、例えば、ポリスチレン、ポリビニルエステル、例えば、ポリ酢酸ビニル、ビニルモノマーの互いおよびオレフィンとのコポリマー、例えば、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、およびエチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、例えば、Ｎｙｌｏｎ  ６６およびポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロハン、セルロースニトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ））、ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ホスホリルコリン含有ポリマー、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシル担持モノマーのポリマーおよびコポリマー、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチル−ホスホリルコリン（ＭＰＣ）およびｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）含有メタクリレートポリマー、カルボン酸担持モノマー、例えば、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、および３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（ビニリデンフルオリド）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、���体分子、例えば、コラーゲン、キトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片および誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片および誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖、エラスチン、エラスチンタンパク質模倣体、またはその組合せが含まれ得る。
【００２４】
[0028]複数の実施形態による２相マイクロスフェアまたは３相マイクロスフェアは、放射線治療または放射線塞栓療法の医療処置に適切なサイズの直径を有し得る。マイクロビーズが毛細管に付着するようになることが意図され、必ずしも完全に塞栓形成することなく、それにより標的部位に治療性放射線を送達するいくつかの実施形態では、個々のマイクロスフェアは、例えば、約１０マイクロメートル（μｍ）から約８０μｍ、または約２０μｍから約６０μｍ、または約３０μｍから約５０μｍの直径を有し得る。マイクロビーズが完全に塞栓性（「ブランドビーズ」）になることが意図され、かつ治療剤を含むいくつかの実施形態では、個々のマイクロスフェアは、約３０マイクロメートル（μｍ）から約１５００μｍの直径を有し得る。他の実施形態では、マイクロスフェアは、約３０μｍから約１５００μｍ、約３０μｍから約１０００μｍ、約３０μｍから約５００μｍ、約３０μｍから約１００μｍ、約１００μｍから約１５００μｍ、約１００μｍから約１０００μｍ、約１００μｍから約５００μｍ、約５００μｍから約１５００μｍ、約５００μｍから約１０００μｍ、または約１０００μｍから約１５００μｍの直径を有し得る。
【００２５】
[0029]複数の実施形態による２相マイクロスフェアまたは３相マイクロスフェアは、個々のマイクロスフェアの総重量に基づいて、約３０重量％から約７０重量％、または約３５重量％から約６５重量％、または約４０％から約６０重量％、または約４５重量％から約５５重量％、または約５０％から約７０重量％の樹脂を含み得る。さらなる実施形態では、個々のマイクロスフェアは、個々のマイクロスフェアの総重量に基づいて、約３０重量％から約７０重量％、または約３５重量％から約６５重量％、または約４０％から約６０重量％、または約４５重量％から約５５重量％、または約５０％から約７０重量％の樹脂を含み得、ここで、上記樹脂は水膨潤性ポリマー材料である。
【００２６】
[0030]複数の実施形態による２相マイクロスフェアまたは３相マイクロスフェアは、治療剤または治療剤と担体の複合体が充填され得る。個々の薬物充填マイクロスフェアには、１つの治療剤または複数の治療剤が含まれ得る。
【００２７】
[0031]複数の実施形態では、治療剤は、親水性治療剤、水溶性治療剤、または水性溶液中で少なくともいくらかの溶解性を有する治療剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、疾患、例えば、癌を処置するための少なくともいくらかの有効性を有する化学療法剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、癌、例えば、肝細胞がん、肝臓癌、前立腺癌、または乳癌を処置するための少なくともいくらかの有効性を有する化学療法剤であり得る。治療剤は、陽性または陰性電荷または親和性を有する１つまたは複数の化学的部分または原子中心を有し得る。特定の治療剤の例には、限定されることなく、ドキソルビシン、ソラフェニブ、バンデタニブ、ニボルマブ、イピリムマブ、レゴラフェニブ、イリノテカン、エピルビシン、ピラルビシン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、フロクスウリジン、マイトマイシンＣ、任意の前述の誘導体、任意の前述のプロドラック、任意の前述の治療上許容される塩または結晶形態、または任意の前述の組合せが含まれ得る。適切な治療剤のさらなる例には、限定されることなく、ピラルビシン、ミトキサントロン、テポテカン（ｔｅｐｏｔｅｃａｎ）、パクリタキセル、カルボプラチン、ペメトレキセド、ペニスタチン（ｐｅｎｉｓｔａｔｉｎ）、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびドセタキセルが含まれ得る。
【００２８】
[0032]いくつかの実施形態では、治療剤は、マイクロビーズ材料のマイクロスフェアを全体的に覆い得るが、治療剤とマイクロビーズ材料の間の共有結合性の化学結合は欠如する。共有結合性の化学結合が欠如しているにもかかわらず、治療剤およびマイクロビーズ材料は、非共有結合性の分子間相互作用、例えば、イオン性相互作用またはファンデルワールス相互作用を有し得る。いくつかの実施形態では、薬物充填マイクロビーズの治療剤はマイクロビーズ材料を全体的に覆い、水膨潤性ポリマー材料のポリマー骨格に対する共有結合性の化学結合が欠如し、さらに治療剤は水膨潤性ポリマー材料の官能基に対して化学的に結合し得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、水膨潤性ポリマー材料に対して化学的に全く結合しない。
【００２９】
[0033]マイクロスフェアには、マイクロスフェアについて意図される使用に基づいて、所望の治療効果または活性を有する治療剤の量が含まれ得る。個々の薬物充填マイクロスフェアにおける治療剤の量は、例えば、薬物充填の間に、例えば、充填時間、充填温度、または充填する溶液中の治療剤の濃度に関与する特定の技術によって調整され得る。個々の薬物充填マイクロスフェアにおける治療剤の量は、例えば、ポリマー分子量、ヒドロゲル架橋の度合、ポリマー密度、または水膨潤性ポリマー材料のポリマー空隙率を調整することによってマイクロスフェア自体を合成することに関与する合成技術によって調整され得る。例えば、ドキソルビシンが治療剤である場合、薬物充填マイクロスフェアにおける薬物充填の量は、水膨潤性ポリマー材料のポリマー骨格における陰性電荷の数に関して調整され得る。
【００３０】
[0034]実例の実施形態では、マイクロスフェアには、個々のマイクロスフェアの総重量に基づいて、約１重量％から約２５重量％、または約１重量％から約２０重量％、または約１重量％から約１５重量％、または約２重量％から約２５重量％、または約５重量％から約２５重量％、または約１０重量％から約２５重量％の治療剤が含まれ得る。
【００３１】
[0035]いくつかの実施形態では、薬物充填マイクロビーズには、担体および治療剤の複合体が含まれ得る。複合体では、治療剤は、担体に対して化学的に結合し得るまたは非共有結合性の手段、例えば、封入またはファンデルワールス相互作用によって担体と相互作用し得る。複数の実施形態では、複合体は、マイクロビーズ材料内に包埋され得る。さらなる実施形態では、複合体は、水膨潤性ポリマー材料内に包埋され得る。複合体がマイクロビーズ材料内に包埋される場合、担体はマイクロビーズ材料に対して化学的に結合し得る一方で、治療剤はマイクロビーズ材料に対して化学的に結合しない。理論に縛られることを意図しないが、治療剤が担体に結合または相互作用するがマイクロビーズ材料に対して化学的に結合しない場合、薬物充填マイクロスフェアは、薬物充填の間に水分子が薬物分子で置き換えられる結果として、縮小の影響が低くなり得ると考えられる。したがって、薬物充填マイクロスフェアの最終的なサイズ分布は、治療剤が充填される前に、適切なマイクロビーズサイズを選択することによってより容易に制御され得る。
【００３２】
[0036]マイクロビーズが担体および治療剤の複合体を含む実施形態では、担体は、治療剤を複合体にするまたは封入することができる任意の医薬上許容される化合物であり得る。いくつかの実施形態では、担体は、荷電した化学基または逆に荷電したもしくは逆の双極子モーメントを有する治療剤の対応する化学基と相互作用する双極子モーメントを有する化学基を有し得る。担体がポリマー材料である場合には、担体は、第１の樹脂または第２の樹脂と異なる材料であり得る。適切な担体の非限定的な例には、多糖、リポソーム、ポリマーミセル、プルロニック（登録商標）、ポリカプロラクトン−ｂ−メトキシ−ＰＥＧ、ポリ（アスパラギン酸）−ｂ−ＰＥＧ、ポリ（ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）−ｂ−ＰＥＧ、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）−ｂ−メトキシ−ＰＥＧ、ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパラート（ａｓｐａｒａｔｅ））−ｂ−ＰＥＧ）が含まれる。多糖の非限定的な例には、デキストランおよびデキストラン硫酸、例えば、デキストラン硫酸ナトリウムが含まれる。一例の実施形態では、担体には、約４０ｋＤａ（キロダルトン）から約５００ｋＤａ、または約５０ｋＤａから約３００ｋＤａ、または約１００ｋＤａから約３００ｋＤａ、または約１００ｋＤａから約２００ｋＤａの重量平均分子量を有するデキストラン硫酸ナトリウムが含まれ得る。
【００３３】
[0037]実例の実施形態では、マイクロスフェアには、個々のマイクロビーズの総重量に基づいて、約１重量％から約４０重量％、または約１重量％から約３０重量％、または約１重量％から約２５重量％、または約１重量％から約２０重量％、または約５重量％から約４０重量％、または約１０重量％から約４０重量％、または約２０重量％から約４０重量％の担体が含まれ得る。
【００３４】
[0038]実施形態による２相マイクロスフェアまたは３相マイクロスフェアには、放射性同位体または少なくとも１つの放射性元素を含む化合物が含まれる。放射性同位体または化合物は、疾患、例えば、癌を処置するための少なくともいくらかの有効性を有する放射線療法剤であり得る。いくつかの実施形態では、放射性同位体または化合物は、癌、例えば、肝細胞がん、肝臓に転移をした癌、前立腺癌、または乳癌を処置するための少なくともいくらかの有効性を有し得る。放射性同位体または化合物には、放射性同位元素、例えば、ベータ−ガンマエミッタまたはガンマエミッタが含まれてもよく、それにより、十分なガンマ放射線が放出されてイメージングを可能にする。特定の放射性同位体の例には、限定されることなく、ビスマス−２１３、ホウ素−１０、セシウム−１３１、セシウム−１３７、コバルト−６０、ジスプロシウム−１６５、エルビウム−１６９、ホルミウム−１６６、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、イリジウム−１９２、鉄−５９、鉛−２１２、ルテチウム−１７７、モリブデン−９９、パラジウム−１０３、リン−３２、カリウム−４２、ラジウム−２２３、レニウム−１８６、レニウム−１８８、サマリウム−１５３、セレン−７５、ナトリウム−２４、ストロンチウム−８９、テクネシウム９９ｍ、トリウム−２２７、キセノン−１３３、イッテルビウム−１６９、イッテルビウム−１７７、およびイットリウム−９０が含まれる。いくつかの他の例には、アクチニウム−２２５、アスタチン−２１１、ビスマス−２１３、炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５、フッ素−１８、コバルト−５７、銅−６４、銅−６７、フッ素−１８、ガリウム−６７、ガリウム−６８、ゲルマニウム−６８、インジウム−１１１、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２４、クリプトン−８１ｍ、ルビジウム−８２、ストロンチウム−８２、およびタリウム−２０１が含まれる。本明細書の実施形態によるマイクロスフェアには、任意の前述の放射性同位体を含む化合物が含まれ得る。いくつかの特定の実施形態では、マイクロスフェアには、イットリウム−９０またはイットリウム−９０原子を含む化合物、例えば、リン酸イットリウム（９０ＹＰＯ４）、硫酸イットリウム（９０Ｙ２（ＳＯ４）３）もしくは（８９Ｙ９０Ｙ（ＳＯ４）３）、または炭酸イットリウム（９０Ｙ２（ＣＯ３）３）もしくは（８９Ｙ９０Ｙ（ＣＯ３）３）が含まれ得る。
【００３５】
[0039]実例の実施形態では、マイクロスフェアは、水を含む。実例の実施形態では、マイクロスフェアは、個々のマイクロスフェアの総重量に基づいて、低い含水量、例えば、１重量％未満、または０．５重量％未満、または０．１重量％未満、または０．０５％（５００ｐｐｍ）重量％未満、または０．０２％（２００ｐｐｍ）重量％未満、または０．０１％（１００ｐｐｍ）重量％未満、または０．００５（５０ｐｐｍ）重量％未満、または０．００２％（２０ｐｐｍ）重量％未満、または０．００１％（１０ｐｐｍ）重量％未満の水を有し得る。理論に縛られることを意図しないが、マイクロビーズの低い含水量が、マイクロビーズの貯蔵寿命および長期安定性を増加させると考えられる。さらに、マイクロビーズの総重量に基づいて、１重量％（例えば、２％、３％、５％、または１０％）よりも有意に多い含水量は、治療剤の分解または加水分解、不安定性または水膨潤性ポリマーの破壊、またはこれらの組合せを、数日またはさらには数時間内にもたらし得ると考えられ、マイクロビーズが再水和されるとしても塞栓療法手技に使用することはできない。１重量％よりも有意に多い含水量を有するものの貯蔵寿命および長期安定性は、塞栓療法手技における使用にマイクロビーズの製造から規定時間を超えて治療剤の実行可能性を保証するのに十分に長くはないと考えられる。水膨潤性ポリマー材料の選択は、治療剤の分解を予防するのに十分な量で、凍結乾燥または他の乾燥技術または乾燥技術の組合せによって、マイクロスフェアから水を除去する性能と相関し得ると考えられる。
【００３６】
[0040]マイクロビーズの低い含水量は、以前に記載されているような、乾燥技術によって達成され得る。この関連で、マイクロスフェアは包埋した治療剤または治療剤および担体の包埋した複合体を含有するマイクロスフェアの、乾燥したまたはほとんど脱水した組成物であり得る。マイクロスフェアは、粉末様の稠度を有し得る。したがって、マイクロスフェアは、マイクロスフェアが塞栓療法について適切であり得るように、マイクロスフェアを再水和することによって、処置されている対象への注射のために適切に作製され得る。それにかかわらず、マイクロスフェアは、医師が塞栓療法手技に使用するためのマイクロスフェアを調製するために、水または生理的な緩衝生理食塩水などの水性溶液をマイクロスフェアに加えることのみを必要とするような形式で提供され得る。
【００３７】
[0041]多相マイクロスフェアは、２相マイクロスフェアおよび３相マイクロスフェアの実施形態に関して記載されている。マイクロ流体技術によってマイクロスフェアを調製する方法は、以下に図３および４を参照して記載されることとなる。
【００３８】
[0042]図１の２相マイクロスフェア１を調製する実例の方法は、図３を参照して記載されることとなる。２相マイクロスフェア１は、第１の流体を、第１の長軸方向の導管１１０を通して、第１の長軸方向の導管１１０の第１の出口開口部１１２に向かって流すことによって、２トレーマイクロ流体装置１００において調製されてもよく、上記第１の出口開口部１１２は、第１の接触ゾーン１１５と流体連通にある。同時に、第２の流体は、第１の横軸方向の導管を通して流れ、上記導管は、第１の長軸方向の導管１１０と第１の接触ゾーン１１５で交差する。実例の実施形態では、第２の流体は、第１の横軸方向の導管１２０ａ、１２０ｂを通って、対向する方向から第１の接触ゾーン１１５に向かって流れてもよい。第１の横軸方向の導管１２０ａ、１２０ｂは、第１の出口開口部１１２と、第１の横軸方向の導管１２０ａ、１２０ｂの第２の出口開口部１２５と、に流体連通している。第２の出口開口部１２５は、第２の長軸方向の導管１３０と流体連通にある。第１の流体の流れは、第２の流体の流れに入り、その様式は、第２の長軸方向の導管１３０に入り、第２の長軸方向の導管１３０の第３の出口開口部１３２に向かって流れる２相流を生じさせる様式である。第３の出口開口部１３２は、第２の接触ゾーン１３５と流体連通にある。２相流は、第２の流体の連続相によって覆われる第１の流体の液滴４０から構成される。
【００３９】
[0043]２相マイクロスフェア１を調製する実例の方法には、第３の流体を第２の横軸方向の導管１４０ａ、１４０ｂを通して流すことがさらに含まれる。第２の横軸方向の導管１４０ａ、１４０ｂは、第２の長軸方向の導管１３０と第２の接触ゾーン１３５で交差し、第３の出口開口部１３２と、第２の横軸方向の導管１４０ａ、１４０ｂの第４の出口開口部１４５と、に流体連通している。第４の出口開口部１４５は、第３の長軸方向の導管１５０と流体連通にある。２相流は、第３の流体の流れに入り、その様式は、第３の長軸方向の導管１５０の中に入り、第３の長軸方向の導管１５０の第５の出口開口部１５２に向かって流れる３相流を生じさせる様式である。３相流には、第３の流体を含む連続相によって覆われる２相液滴５０が含まれる。２相液滴５０は、第２の流体を含む外相によって覆われる第１の流体を含む内相を有する。２相液滴５０を含む３相流は、次いで第５の出口開口部１５２を通して出る。２相液滴５０は加工容器１８０中でさらに加工され得る。加工容器１８０には、２相液滴中の材料を硬化して回収容器１９０中に回収され得る硬化２相マイクロスフェア１を形成するための手段が含まれ得る。加工容器１８０には、２相液滴５０を、例えば、中性子照射によって照射するための手段がさらに含まれ得る。
【００４０】
[0044]例示的な方法では、第１の流体には、未硬化の第１の樹脂および少なくとも１つの放射性同位体または、中性子照射に際して放射性に作製することができる化合物が含まれ得る。未硬化の第１の樹脂は、本明細書の実施形態により以前に記載されるような、硬化に際して、重合または反応して第１の樹脂を形成する化合物であり得る。未硬化の第１の樹脂は、硬化に際して、重合または反応して生体吸収性、生分解性、または両方である第１の樹脂を形成する化合物であり得る。未硬化の第１の樹脂は、硬化に際して、重合または反応して水膨潤性である第１の樹脂を形成する化合物であり得る。放射性同位体は、本明細書に以前に記載されるような同位体であり得る。中性子照射に際して放射性に作製することができる化合物の例には、塩化イットリウム−８９（８９ＹＣｌ３）が含まれ、これは中性子照射によって塩化イットリウム−９０（９０ＹＣｌ３）に転換され得る。
【００４１】
[0045]例示的な方法では、第２の流体には、未硬化の第２の樹脂が含まれる。未硬化の第２の樹脂は、本明細書の実施形態により以前に記載されるような、硬化に際して、重合または反応して第２の樹脂を形成する化合物であり得る。いくつかの実施形態では、第２の樹脂は、第１の樹脂と同一であるまたは物理的な特性、例えば、分子量においてのみ異なる、同一のポリマータイプである。他の実施形態では、第２の樹脂は、第１の樹脂と化学的に適合するが、異なる化合物である。
【００４２】
[0046]第３の流体は、第２の流体とは不混和性の担体流体である。例の担体流体には、フルオロカーボンオイルが含まれる。
[0047]図２の３相マイクロスフェア２を調製する実例の方法は、図４を参照して記載される。３相マイクロスフェア２は、第１の流体を、第１の長軸方向の導管１１０を通して、第１の長軸方向の導管１１０の第１の出口開口部１１２に向かって流すことによって、３トレーマイクロ流体装置２００において調製されてもよく、上記第１の出口開口部１１２は、第１の接触ゾーン１１５と流体連通にある。同時に、第２の流体は、第１の横軸方向の導管を通して流れ、上記導管は、第１の長軸方向の導管１１０と第１の接触ゾーン１１５で交差する。例の実施形態では、第２の流体は、第１の横軸方向の導管１２０ａ、１２０ｂを通って、対向する方向から第１の接触ゾーン１１５に向かって流れてもよい。第１の横軸方向の導管１２０ａ、１２０ｂは、第１の出口開口部１１２と、第１の横軸方向の導管１２０ａ、１２０ｂの第２の出口開口部１２５と、に流体連通している。第２の出口開口部１２５は、第２の長軸方向の導管１３０と流体連通にある。第１の流体の流れは、第２の流体の流れに入り、その様式は、第２の長軸方向の導管１３０に第２の長軸方向の導管１３０の第３の出口開口部１３２に向かって流れる２相流を生じさせる様式である。第３の出口開口部１３２は、第２の接触ゾーン１３５と流体連通にある。２相流は、第２の流体の連続相によって覆われる第１の流体の液滴４０から構成される。
【００４３】
[0048]３相マイクロスフェア２を調製する実例の方法には、第３の流体を第２の横軸方向の導管１４０ａ、１４０ｂを通して流すことが、さらに含まれる。第２の横軸方向の導管１４０ａ、１４０ｂは、第２の長軸方向の導管１３０と第２の接触ゾーン１３５で交差し、第３の出口開口部１３２と、第２の横軸方向の導管１４０ａ、１４０ｂの第４の出口開口部１４５と、に流体連通している。第４の出口開口部１４５は、第３の長軸方向の導管１５０と流体連通にある。２相流は、第３の流体の流れに入り、その様式は、第３の長軸方向の導管１５０に入って第３の長軸方向の導管１５０の第５の出口開口部１５２に向かって流れる３相流を生じさせる様式である。３相流には、第３の流体を含む連続相によって覆われる２相液滴５０が含まれる。２相液滴５０は、第２の流体を含む外相によって覆われる第１の流体を含む内相を有する。２相液滴５０を含む３相流は、次いで第５の出口開口部１５２を通して出る。
【００４４】
[0049]３相マイクロスフェア２を調製する実例の方法には、第４の流体を第３の横軸方向の導管１６０ａ、１６０ｂを通して流すことが、さらに含まれる。第３の横軸方向の導管１６０ａ、１６０ｂは、第３の長軸方向の導管１５０と第３の接触ゾーン１５５で交差し、第５の出口開口部１５０と、第３の横軸方向の導管１６０ａ、１６０ｂの第６の出口開口部１６５と、に流体連通している。第６の出口開口部１６５は、第４の長軸方向の導管１７０と流体連通にある。２相流は、第４の流体の流れに入り、その様式は、第４の長軸方向の導管１７０に入って第４の長軸方向の導管１７０の第７の出口開口部１７５に向かって流れる４相流を生じさせる様式である。４相流は、第４の流体を含む連続相によって覆われる３相液滴６０が含まれる。３相液滴は、第１の流体を含む第１の内相、第２の流体を含む第２の内相、および第３の流体を含む外相を含む。３相液滴６０では、第１の内相および第２の内相は、互いに別々であり、外相によって覆われる。その上、３相液滴は、第７の出口開口部１７５から加工容器１８０に流れる。加工容器１８０には、３相液滴中の材料を硬化して回収容器１９０中に回収され得る硬化３相マイクロスフェア２を形成するための手段が含まれ得る。加工容器１８０には、３相液滴６０を、例えば、中性子照射によって照射するための手段がさらに含まれ得る。
【００４５】
[0050]例示的な方法では、第１の流体は、気体または未硬化の第１の樹脂を含む。未硬化の第１の樹脂は、本明細書の実施形態により以前に記載されるような、硬化に際して、重合または反応して第１の樹脂を形成する化合物であり得る。気体は、第１の樹脂または第２の樹脂と非反応性である任意の気体、例えば、空気または窒素であり得る。未硬化の第１の樹脂は、硬化に際して、重合または反応して生体吸収性、生分解性、または両方である第１の樹脂を形成する化合物であり得る。未硬化の第１の樹脂は、硬化に際して、重合または反応して水膨潤性である第１の樹脂を形成する化合物であり得る。第２の流体は、未硬化の第２の樹脂を含む。未硬化の第２の樹脂は、本明細書の実施形態により以前に記載されるような、硬化に際して、重合または反応して第２の樹脂を形成する化合物であり得る。未硬化の第２の樹脂は、硬化に際して、重合または反応して生体吸収性、生分解性、または両方である第２の樹脂を形成する化合物であり得る。未硬化の第２の樹脂は、硬化に際して、重合または反応して水膨潤性である第２の樹脂を形成する化合物であり得る。いくつかの実施形態では、第２の樹脂は、第１の樹脂と同一であるまたは物理的な特性、例えば、分子量においてのみ異なる、同一のポリマータイプである。他の実施形態では、第２の樹脂は、第１の樹脂と化学的に適合するが、異なる化合物である。
【００４６】
[0051]少なくとも１つの第１の流体、第２の流体、または両方は、放射性同位体または中性子照射に際して放射性に作製することができる化合物を含む。放射性同位体は、本明細書に以前に記載されるような、同位体であり得る。中性子照射に際して放射性に作製することができる化合物の例には、塩化イットリウム−８９（８９ＹＣｌ３）が含まれ、これは中性子照射によって塩化イットリウム−９０（９０ＹＣｌ３）に転換され得る。
【００４７】
[0052]第３の流体は未硬化の第３の樹脂を含み、この樹脂は未硬化の第１の樹脂、未硬化の第２の樹脂、または両方ともと同一または異なり得る。第４の流体は、担体流体、例えば、フルオロカーボンオイル、例えば、第３の流体とは不混和性のものである。
【００４８】
[0053]２相マイクロスフェア１または３相マイクロスフェア２を調製する例示的な方法では、１つまたは複数の第１の流体、第２の流体、第３の流体、または第４の流体には、治療剤、治療剤の複合体、蛍光色素、キレート剤、界面活性剤、硬化剤、重合阻害剤、またはこれらの任意の組合せがさらに含まれ得る。治療剤は、以前に記載されている。蛍光色素には、蛍光化合物、例えば、フルオレセインが含まれ得る。色素化合物は、色素の樹脂への組み込みを補助するアクリル部分などの基で、任意選択で誘導体化され得る。キレート剤は、多相マイクロスフェアの第１の二次相内の放射性同位体の保持を全体的に保証し得るまたは放射性同位体の多相マイクロスフェアの一次相への浸出を予防し得る。界面活性剤、例えば、ポリソルベートは、例えば、マイクロ流体プロセスの間に液滴を安定化する。硬化剤、例えば、過硫酸アンモニウムは、特定の未硬化の樹脂材料の硬化を、それらを熱に曝露することで可能にする。他の硬化剤は、ＵＶ硬化または放射線硬化を可能にし得る。重合阻害剤は、マイクロ流体プロセスの間に、未硬化の樹脂の早すぎる重合を回避し得る、その理由は、いくつかの樹脂が、放射性同位体の放射能に対する曝露から硬化する傾向を有するからである。
【００４９】
[0054]２相マイクロスフェア１または３相マイクロスフェア２を調製する例示的な方法では、マイクロ粒子のサイズ、第１の樹脂または気体、第２の樹脂、第３の樹脂、および放射性同位体または化合物の相対量は、プロセスパラメータ、例えば、第１の流体、および／または第２の流体、および／または第３の流体、および／または第４の流体の流速または圧力を調整することによって制御され得る。
【００５０】
[0055]特に断りのない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の説明に使用される技術用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のものであり、制限であると意図されない。明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味が示されない限り、複数形も含まれることが意図される。
【００５１】
[0056]用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」を本明細書に利用して、任意の定量的な比較、値、測定、または他の表現に起因し得る不確定度の固有の度合を表し得ることが留意されたい。これらの用語はまた、争点の主題の基礎の機能に変化をもたらすことなく、定量的な表現が、述べられた参照から変動し得る、度合を表すために本明細書に利用される。
【００５２】
[0057]特定の実施形態が、本明細書に図示され、記載されているが、様々な他の変化および変更が、特許請求の範囲に記載された主題の趣旨および範囲から逸脱することなく、なされ得ることを理解すべきである。さらに、特許請求の範囲に記載された主題の様々な態様が本明細書に記載されているが、そのような態様が必ずしも組合せて利用される必要はない。したがって、添付の特許請求の範囲が、全てのそのような変化および変更を網羅し、これらが特許請求の範囲に記載された主題の範囲内であることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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