(57)【要約】  本発明は、ＡＴＸ（オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ））阻害剤として新規な芳香族複素環式化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに病理学的特徴としてＡＴＸ（オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ））の発現増加が認められる哺乳動物の疾患を治療するための前記化合物及び組成物の用途を提供する。式（Ｉ）で表される構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である化合物。  【化１５２】2021524475.tif 000156  式中、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びＣｙはいずれも本発明に記載の定義に準拠する。【選択図】なし
2021524475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１２７】
2021524475.tif 000131
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される式（Ｉ）の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物。  式中、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−であり、
Ａｒ１、Ａｒ２はそれぞれ独立して５つの原子からなるヘテロアリール基であり、ここで、Ａｒ１、Ａｒ２は独立して１、２又は３つのＲ２によって置換されてもよく、
Ａｒ３はアリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよく、
Ｃｙはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよく、
Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＺはＨ、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクロアルキル基、架橋へテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ５によって置換されてもよく、
Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されてもよく、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロアルキルアルキル基であり、
各Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シアノ基によって置換されたアルキレン基、又はハロアルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【請求項２】
Ａｒ３はＣ６−１０アリール基、又はＣ１−９ヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ３は、
【化１２８】
2021524475.tif 000132
である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、及び
Ｙ１、Ｙ１ａ、Ｙ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、−ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−である。
【請求項４】
Ａｒ３は、
【化１２９】
2021524475.tif 000133
請求項１に記載の化合物。
式中、前記Ａｒ３は独立して０、１、又は２つのＲ３によって置換されてもよい。
【請求項５】
【化１３０】
2021524475.tif 000134
式（Ｉａ）で表される構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ１、Ｙ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−である。
【請求項６】
Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１３１】
2021524475.tif 000135
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７及びＹ８はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【請求項７】
Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１３２】
2021524475.tif 000136
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ３は−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｙ６は−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【請求項８】
Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１３３】
2021524475.tif 000137
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
式中、ｎは０、１、又は２である。
【請求項９】
Ｒ１はＣ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はＣ２−７ヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はフェニル基、又はピリジル基であり、ここで、前記フェニル基は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されされてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化１３４】
2021524475.tif 000138
式（Ｉｂ）で表される構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
ｔは０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【請求項１２】
Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、又は−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−であり、
Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル基である、請求項１〜５、１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−であり、及び
Ｒ１ａはＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜５、１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−であり、
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である、請求項５又は１１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化１３５】
2021524475.tif 000139
式（Ｉｃ）で表される構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である請求項１に記載の化合物。
式中、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、
ｔは０、１、２、３、又は４である。
【請求項１６】
ＣｙはＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、Ｃ５−１２スピロビシクリル基、Ｃ５−１２スピロへテロビシクリル基、Ｃ５−１２縮合ビシクリル基、Ｃ５−１２縮合へテロビシクリル基、Ｃ５−１２架橋シクリル基、Ｃ５−１２架橋ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、又はＣ１−９ヘテロアリール基であり、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよい、請求項１〜５、１１、１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙは、
【化１３６】
2021524475.tif 000140
請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５はそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ１−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ２−、又は−（ＣＨ２）ｍ３−であり、
各ｍ１はそれぞれ独立して１、２、３、又は４であり、
各ｍ２はそれぞれ独立して０、１、２、３、又は４であり、
各ｍ３はそれぞれ独立して１、２、３、又は４であり、及び
ｎ１は０、１、２、３、又は４である。
【請求項１８】
Ｃｙは、
【化１３７】
2021524475.tif 000141
請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
式中、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよい。
【請求項１９】
Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺはＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、Ｃ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ５−１２スピロビシクリル基、Ｃ５−１２スピロへテロビシクリル基、Ｃ５−１２縮合ビシクリル基、Ｃ５−１２縮合へテロビシクリル基、Ｃ５−１２架橋シクリル基、Ｃ５−１２架橋ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、又はＣ１−９ヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、Ｃ５−１２スピロビシクリル基、Ｃ５−１２スピロへテロビシクリル基、Ｃ５−１２縮合ビシクリル基、Ｃ５−１２縮合へテロビシクリル基、Ｃ５−１２架橋シクリル基、Ｃ５−１２架橋ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基は１又は複数のＲ５によって置換されてもよい、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺはＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、或いはＺは、
【化１３８】
2021524475.tif 000142
請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｘ６はＮ、又はＣＨ２であり、
Ｘ７は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ４−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ５−、−（ＣＨ２）ｍ４−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ５−、−（ＣＨ２）ｍ４−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ５−、又は−（ＣＨ２）ｍ６−であり、
各ｍ４はそれぞれ独立して１、２、３、又は４であり、
各ｍ５はそれぞれ独立して０、１、２、３、又は４であり、
各ｍ６はそれぞれ独立して１、２、３、又は４であり、及び
ｎ２は０、１、２、３、又は４である。）
【請求項２２】
ＺはＨ、−ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、或いはＺは、
【化１３９】
2021524475.tif 000143
請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、又はＣ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である、請求項１〜５、１１及び１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉｄ）〜式（Ｉｇ）
【化１４０】
2021524475.tif 000144
式（Ｉｄ）〜式（Ｉｇ）のいずれかで表される構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｒ１ａはＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４はＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｘ３はＮ、又はＣＨであり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されされてもよく、
Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シクロプロピルメチル基、ＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロプロピルエチル基であり、
ｍ１は１、２、３、又は４であり、及び
ｎ１は０、１、２、３、又は４である。
【請求項３２】
【化１４１】
2021524475.tif 000145
【化１４２】
2021524475.tif 000146
【化１４３】
2021524475.tif 000147
【化１４４】
2021524475.tif 000148
【化１４５】
2021524475.tif 000149
【化１４６】
2021524475.tif 000150
【化１４７】
2021524475.tif 000151
【化１４８】
2021524475.tif 000152
【化１４９】
2021524475.tif 000153
【化１５０】
2021524475.tif 000154
【化１５１】
2021524475.tif 000155
のいずれかの構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
追加の治療剤をさらに含む請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる哺乳動物の疾患を予防又は治療する薬物を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、或いは請求項３３又は３４に記載の医薬組成物の用途。
【請求項３６】
前記病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる疾患は、がん、線維性疾患、代謝性疾患、骨髄異形成症候群、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症、神経系疾患、又は痛みを含む請求項３５に記載の用途。
【請求項３７】
前記病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる疾患は、特発性肺線維症又は肝線維症である請求項３５に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品化学分野に関し、特にＡＴＸ（オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ））阻害剤としての新規な芳香族複素環式化合物、前記化合物を含む医薬組成物、病理学的特徴としてＡＴＸ（オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ））の発現増加が認められる疾患を治療するための前記化合物又は組成物の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ、略称ＡＴＸ）は１９９２年に最初にＡ２０５８黒色腫細胞から分離され、「自己分泌型運動促進因子」と呼ばれる分泌性の糖タンパク質である。ＡＴＸはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の活性を有しており、細胞外ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）ファミリーのメンバーである。ＡＴＸはリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）活性も有し、リゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、略称ＬＰＣ）を基質としてリゾホスファチジン酸（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ、略称ＬＰＡ）の生成を触媒することができる。ＬＰＡはリン脂質の合成のための前駆体だけでなく、さまざまなシグナル伝達経路を通じて幅広い生物学的効果を引き起こすことができる。ＬＰＡが一旦生成されると、６種の細胞表面特異的受容体タンパク質（ＬＰＡ１〜６）、即ちＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の媒介により役割を発揮することができる。ＬＰＡ１〜６は、内皮細胞分化遺伝子（Ｅｄｇ）及び心室領域の遺伝子によってそれぞれＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、ＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７、ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、ＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５と命名され、それぞれの受容体はいずれもＧαタンパク質（Ｇｓ、Ｇｉ、Ｇｑ、Ｇ１２／１３）の媒介により、一連の細胞シグナルのカスケードを引き起こす。ここで、主な経路には、ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）の加水分解による細胞内カルシウムイオンの放出とプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化、アデニル酸シクラーゼ（ｃＡＭＰ）シグナル経路の阻害、Ｒａｓ−ＭＡＰＫ、ＭＥＲＫ、ＥＲＫ経路の活性化による細胞の増殖調節、ホスホイノシチドＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路の活性化による細胞の生存とアポトーシスの調節、そしてＲｈｏ経路の活性化による細胞骨格リモデリング、形状変化及び細胞遊走の調節が含まれる。さまざまな病的状態、特に腫瘍細胞では、ＡＴＸが高発現されるため、ＬＰＡの濃度が非常に高くになっていまう。腫瘍細胞では、ＬＰＡの濃度が、１００ｎｍｏｌ／Ｌの通常レベルをはるかに超える１０μｍｏｌ／Ｌに上がることができる。過剰のＬＰＡは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の生成を増加させ、血管新生を促進させ、がん抑制因子ｐ５３の発現を低減させ、腫瘍細胞の生存と遊走を促進させる。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル経路は多くの生理学的・病理学的プロセスに関与するため、心血管疾患、自己免疫疾患、がん、線維性疾患、炎症、神経系疾患、痛みなどを主に含む多くの深刻な疾患と深い関係がある。腫瘍の生成において、ＬＰＡは腫瘍細胞の増殖、血管新生、遊走及び薬剤耐性の出現に対する促進など、さまざまな機能を果たす。したがって、ＬＰＡの濃度を下げることが腫瘍の治療及び緩和の点で有利である。これにより、ＡＸＴの活性を低減させ、ＬＰＡの生成経路を遮断することが、さまざまな深刻な疾患の治療に関する研究でホットスポットになっている。
【０００３】
ＡＴＸに関する研究が深まるにつれて、これを標的とする新規な阻害剤が開発されていきている。研究の主な分野はがん、線維性疾患である。線維性疾患は主に特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び肝線維症である。ＩＰＦはびまん性肺胞炎及び肺胞構造の障害が症状で、肺間質性線維症を進行的に悪化させる致命的な疾患である。平均生存期間は２〜５年で、予後は不良である。肺組織でＡＴＸの発現が最も多いのは気管支上皮細胞、肺胞マクロファージであり、これらの細胞が線維芽細胞巣に発展してしまうため、ＩＰＦはＡＴＸ−ＬＰＡ経路と最も密接に関連する疾患であり得る。
【０００４】
現在、オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ）阻害剤として、特発性肺線維症の治療用のＧＬＰＧ−１６９０は第ＩＩ相臨床試験の段階に進んでいる。血清中のＡＴＸ濃度は肝線維症及び肝硬度に密接に関係し、肝硬変を予測するために最も役立つ指標の１つである。また、黒色腫、非小細胞肺がん、肝がん、腎がん、乳がん、甲状腺がん、卵巣がん、ホジキンリンパ腫を含むさまざまな腫瘍組織でＡＴＸが高度に発現される。腫瘍細胞の増殖中に、ＬＰＡ／ＡＴＸが細胞の浸潤及び遊走を促進することができる。したがって、シグナル伝達経路を遮断するＡＴＸ阻害剤は、臨床的にがん及び線維性疾患の新たな治療手段として有望である。
【０００５】
従来のキナーゼ阻害剤と比べて、ＡＴＸ阻害剤はＡＴＸ活性を阻害すると同時に細胞増殖、成長、アポトーシス等に関係する複数のシグナル経路に影響を与え、一部の薬剤耐性腫瘍にも良好な阻害効果を示し、複数の器官における線維症の発生に緊密に関係するため、線維性疾患の新規な治療薬の研究及び開発で有望な候補と見なされている。
【０００６】
本発明は、ＡＴＸに良好な阻害活性を示す新規な芳香族複素環式化合物を提供する。本発明の化合物は効果が良好で、薬物動態特性及び／又は毒性学的特性に優れるため、良い臨床応用将来性を備えている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以下、本発明のいくつかの態様を概略的に説明するが、本発明はここに限定されるものではない。これらの態様及び他の部分について、後により詳しく説明される。本明細書に記載の全ての参考文献は、その全体を参照により本明細書に組み込まれている。本明細書の開示内容と引用文献に違いがある場合に、本明細書の開示内容に準拠する。
【０００８】
本発明は、ＡＴＸ活性を効果的に阻害できる新規な化合物を提供し、病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる疾患、例えば、がん、線維性疾患（例えば、特発性肺線維症、肝線維症）、代謝性疾患、骨髄異形成症候群、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症、神経系疾患、痛みの治療薬を製造するために使用できる。また、前記化合物の製造方法、当該化合物を使用する哺乳動物、特にヒトの前記疾患の治療方法、及び当該化合物を含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様では、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である、新規な芳香族複素環式化合物を提供する。
【化１】
2021524475.tif 000003
式中、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−であり、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して５つの原子からなるヘテロアリール基であり、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は独立して１、２又は３つのＲ２によって置換されてもよく、
Ａｒ３はアリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよく、
Ｃｙはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよく、
Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＺはＨ、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクロアルキル基、架橋へテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ５によって置換されてもよく、
Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されされてもよく、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ハロアルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロアルキルアルキル基であり、
各Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シアノ基によって置換されたアルキレン基、又はハロアルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【００１０】
本発明の別の態様では、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本発明に係る医薬組成物は追加の治療剤をさらに含む。
【００１２】
本発明の別の態様では、病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる哺乳動物の疾患を予防又は治療する薬物を製造するための、本発明に係る化合物又は本発明に係る医薬組成物の用途を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、前記病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる疾患は、がん、線維性疾患、代謝性疾患、骨髄異形成症候群、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症、神経系疾患、痛みを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、前記病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる疾患は、特発性肺線維症又は肝線維症である。
【００１５】
（定義及び一般用語）
特に説明がない限り、本発明で使用される技術用語は当業者が理解している通常の意味を有する。本発明で言及される全ての特許や刊行物は、その全体を参照により本明細書に組み込まれている。
【００１６】
特に説明がない限り、本明細書に使用される定義を使用する、本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版周期表、化学と物理のハンドブック、第７５版、１９９４の記載と一致する。さらに、有機化学の一般原理はＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００７の記載を参照し、全ての内容が参照により本明細書に組み込まれている。
【００１７】
特に説明がない限り、又は文脈的に明らかな不一致がない限り、本明細書で使用される冠詞「一」、「１つ（１種）」、「前記」には「少なくとも１つ」、「１又は複数」の意味が含まれる。したがって、本明細書で使用される前記冠詞は１つ又は複数（即ち、少なくとも１つ）の目的語を意味する。例えば、「一成分」とは１つ又は複数の成分であり、２つ以上の成分が対象実施形態に使用される可能性がある。
【００１８】
本発明で使用される用語「哺乳動物」とは、例えば、霊長類動物（例えば、男性又は女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物とは霊長類動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
【００１９】
本発明で使用される用語「患者」とは、ヒト（成人、小児を含む）又は他の動物である。いくつかの実施形態では、「患者」はヒトである。
【００２０】
用語「含む」は、本発明に記載の内容を含み、なお且つ他の内容は排除されない開放的な表現である。
【００２１】
用語「立体異性体」とは、化学構造が同じでありながら、原子又は官能基の空間的配置が異なる化合物である。立体異性体にはエナンチオマー、ジアステレオマー、立体配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス／トランス異性体）、アトロプ異性体等が含まれる。
【００２２】
用語「キラル」とは、その鏡像と重ならない分子であり、用語「アキラル」とは、その鏡像と重なる分子である。
【００２３】
用語「エナンチオマー」とは、重ならないが互いに鏡像である対象化合物の２つの異性体である。
【００２４】
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を持ち、分子同士が互いに鏡像でない立体異性体である。ジアステレオマーは物性（例えば、融点、沸点）、スペクトル特性、反応特性が異なる。ジアステレオマー混合物は高解像度の分析作業（例えば、電気泳動、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ））により分離できる。
【００２５】
本発明で使用される立体化学関連の定義及び規則は一般にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に準拠する。
【００２６】
多くの有機化合物は、平面偏光の偏光面を回転させる光学活性を持つ形態で存在している。光学活性を持つ化合物を記載する時は、接頭辞Ｄ、Ｌ又はＲ、Ｓで１つ又は複数のキラル中心に関する分子の絶対配置を表す。接頭辞ｄ、ｌ又は（＋）、（−）は化合物が引き起こす平面偏光の回転を示す記号であり、ここで（−）又はｌは化合物が左旋性であることを表す。接頭辞（＋）又はｄが付くと化合物は右旋性である。立体異性体の一例はエナンチオマーであり、当該異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択性又は立体特異性がない場合には、これが当てはまる場合がある。
【００２７】
本発明に記載の化合物は、その任意の不斉原子（例えば、炭素等）によってラセミ体又は鏡像異性的に濃縮された形態で存在してもよく、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置として存在する。いくつかの実施形態では、各不斉原子による（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置においてエナンチオマー過剰率は少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％である。
【００２８】
出発物質や方法の選択によって、本発明の化合物はあり得る異性体の１つ又はそれらの混合物、例えば、ラセミ体及びジアステレオマー混合物（不斉炭素原子の数による）として存在してもよい。光学活性を持つ（Ｒ）−又は（Ｓ）−異性体はキラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、又は通常の技術を用いて分割することができる。化合物に１つの二重結合がある場合には、置換基はＥ配置又はＺ配置である可能性がり、化合物に二置換のシクロアルキル基がある場合には、シクロアルキル基の置換基にはシス配置又はトランス配置がある可能性がある。
【００２９】
任意の立体異性体の混合物に対し、その成分の物性や化学的特性上の違いによって、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶法を利用して、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離することができる。
【００３０】
既知の手法など、当業者が熟知する方法で任意の最終生成物又は中間体のラセミ体を光学エナンチオマーに分割することができ、例えば、得られるジアステレオマーの塩を分離する。ラセミ体の生成物はキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離することができる。特に、エナンチオマーは不斉合成により合成することができる。これに関して参照できるのは、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｅ．  Ｇａｗｌｅｙ，  Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａｕｂe，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，２０１２、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８，Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２、Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００７である。
【００３１】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、異なるエネルギーを有するもので、低エネルギー障壁（ｌｏｗ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｒｒｉｅｒ）により相互に変換できる構造を有する異性体である。互変異性体が（例えば、溶液に）存在し得る場合には、当該互変異性体が化学平衡に達している。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）には、例えば、ケトン−エノール異性化、イミン−エナミン異性化等のようにプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）にはいくつかの結合電子の再配置による相互変換を含む。ケトン−エノール互変異性の一例は互変異性体であるペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンの相互変換である。互変異性のもう一つの例はフェノール−オン互変異である。フェノール−オン互変異の一例は互変異性体であるピリジン−４−オールとピリジン−４（１Ｈ）−オンの相互変換である。特に明記されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
用語「薬学的に許容される」とは、患者の組織に接触するのに適し、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応、他の問題や合併症はなくメリットとリスクが釣り合うと医学的に判断され、所望の用途での使用に有効な化合物、原料、組成物及び／又は剤形である。
【００３３】
本発明に記載されるように、本発明の化合物、例えば、前記一般式の化合物、又は実施例／実施形態に記載の特殊の例、サブクラス、本発明に含まれる特定の種類の化合物は、１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００３４】
用語「置換された」とは、対象構造式における１つ又は複数の水素原子が特定の置換基に置換されたことである。特に明記されない限り、置換された基では、１つの置換基が任意の置換可能な位置で置換してもよい。対象構造式で特定の基から選ばれる１つ又は複数の置換基によって置換できる位置が１つ以上である場合には、置換基が同じ位置又は異なる位置で置換することができる。
【００３５】
用語「非置換」とは、対象基が置換基を持たないことである。
【００３６】
用語「……によって置換されてもよい」とは、用語「非置換のもので又は……によって置換される」と入れ替えて使用される。つまり、対象構造は非置換のものであり、又は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換される。本発明に記載の置換基は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等を含むが、これらに限定されるものではない、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【００３７】
なお、特に明記されない限り、本発明で使用される表現「各…独立して…である」、「…はそれぞれ独立して…である」、「…は独立して…である」は入れ替えて使用されるもので、いずれも広義的に理解される。異なる対象基で同じ記号が表す事項が互いに干渉しないこと、又は、同じ対象基で同じ記号が表す事項が互いに干渉しないことを表す。
【００３８】
本明細書の各部分では、本発明によって開示される化合物の置換基はその種類又は範囲によって開示される。なお、本発明はこれらの置換基の種類及び範囲に含まれる各メンバーの独立の集合を含む。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル基」とは、独立して開示されるメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基である。
【００３９】
本発明の各部分で、連結置換基が記載される。対象構造に連結基が必要なことが明確である場合に、対象になる基について挙げられるマルクーシュ変数は連結基と理解される。例えば、対象構造に連結基が必要であり、且つその変数のマルクーシュ基定義について「アルキル基」又は「アリール基」が挙げられる場合は、前記「アルキル基」又は「アリール基」はそれぞれ連結されたアルキレン基又はアリーレン基を表すように理解される。
【００４０】
本発明で使用される用語「アルキル基」とは、１〜２０個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基である。ここで、前記アルキル基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。特に説明がない限り、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する。一実施形態では、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有する。もう一つの実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。更なる実施形態では、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。前記アルキル基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００４１】
アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル基（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル基（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル基（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル基（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル基（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル基（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル基（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル基（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル基（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル基（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル基（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル基（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル基（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル基（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル基（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
用語「アルキレン基」とは、飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から２つの水素原子を除去してなる飽和の二価炭化水素基である。特に説明がない限り、アルキレン基は１〜１２個の炭素原子を有する。一実施形態では、アルキレン基は１〜６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態では、アルキレン基は１〜４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は１〜３個の炭素原子を有する。更なる実施形態では、アルキレン基は１〜２個の炭素原子を有する。その例はメチレン基（−ＣＨ２−）、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等である。前記アルキレン基は、本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００４３】
用語「アルケニル基」とは、少なくとも１つの不飽和部位を有し、即ち１つの炭素−炭素ｓｐ２二重結合があり、「シス」及び「トランス」配置、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配置を備える２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基である。一実施形態では、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態では、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル基（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロペニル基（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含むが、これらに限定されるものではない。前記アルケニル基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００４４】
用語「アルケニレン基」とは、少なくとも１つの不飽和部位を有し、即ち１つの炭素−炭素ｓｐ２二重結合があり、「シス」及び「トランス」配置、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配置を備える２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基である。特に説明がない限り、アルケニレン基は２〜１２個の炭素原子を有する。一実施形態では、アルケニレン基は２〜６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態では、アルケニレン基は２〜４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルケニレン基は２〜３個の炭素原子を有する。更なる実施形態では、アルケニレン基は２個の炭素原子を有する。その例はエテニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン基（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）等である。前記アルキレン基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００４５】
用語「アルキニル基」とは、少なくとも１つの不飽和部位を有し、即ち１つの炭素−炭素ｓｐ三重結合を備える２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基である。一実施形態では、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態では、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例は、エチニル基（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル基（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル基（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）等を含むが、これらに限定されるものではない。前記アルキニル基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００４６】
用語「アルキニレン基」とは、少なくとも１つの不飽和部位を有し、即ち１つの炭素−炭素ｓｐ三重結合を備える２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基である。一実施形態では、アルキニレン基は２〜８個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態では、アルキニレン基は２〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキニレン基は２〜４個の炭素原子を有する。アルキニレン基の例は、エチニレン基（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン基（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）等を含むが、これらに限定されるものではない。前記アルキニレン基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００４７】
用語「アルコキシ基」とは、アルキル基が酸素原子を通じて分子の残りの部分に連結されたものであり、ここで、アルキル基は本発明に記載の定義に準拠する。特に説明がない限り、前記アルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有する。一実施形態では、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態では、アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルコキシ基は１〜３個の炭素原子を有する。前記アルコキシ基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００４８】
アルコキシ基の例は、メトキシ基（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ基（ＥｔＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ基（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロポキシ基（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ基、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブトキシ基（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロポキシ基（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブトキシ基（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ基、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ基、−ＯＣ（ＣＨ３）３）、１−ペントキシ基（ｎ−ペントキシ基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペントキシ基（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペントキシ基（−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブトキシ基（−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブトキシ基（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブトキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
用語「ハロアルキル基」、「ハロアルケニル基」又は「ハロアルコキシ基」とは、アルキル基、アルケニル基又はアルコキシ基が１つ以上のハロゲン原子によって置換されたものである。その例は、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、トリフルオロメトキシ基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本発明で使用される用語「ヒドロキシアルキル基」とは、アルキル基が１つ以上のヒドロキシ基によって置換されたものであり、ここで、アルキル基は本発明に記載の定義に準拠する。その例は、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシメチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
用語「ヘテロアルキル基」とは、アルキル鎖に１つ以上のヘテロ原子が挿入されたものであり、ここで、アルキル基及びヘテロ原子は本発明に記載の定義に準拠する。特に説明がない限り、ヘテロアルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する。一実施形態では、ヘテロアルキル基は１〜８個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態では、ヘテロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。更なる実施形態では、ヘテロアルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。その例は、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本発明で使用される用語「シクロアルキル基」は、特に説明がない限り、一価の飽和又は部分的に不飽和の（ただし芳香族ではない）単環式又は多環式炭化水素である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は架橋を含むもの又は架橋のないもの、スピロ環を含むもの又はスピロ環のないもの、及び／又は縮合された又は縮合されていない二環式基であってもよい。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を有し、即ちＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、又は３〜７個（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は単環又は二環である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は単環である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は二環である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は三環である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は完全に飽和するものである。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基は部分的に飽和するものである。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、デカヒドロナフチル基、又はアダマンチル基である。シクロアルキル基が置換される場合には、その任意の環で、即ちシクロアルキル基に含まれる任意の芳香環又は非芳香環で、独立して本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００５３】
本明細書で用語「ヘテロシクリル基」と「複素環」は入れ替えて使用される。特に説明がない限り、少なくとも１つの非芳香環を含む一価の単環式非芳香環系及び／又は多環式環系である。前記単環式非芳香族環系で、１つ又は複数の環原子（いくつかの実施形態では、１、２、３、又は４個）はＯ、Ｓ（Ｏ）０−２、Ｎから独立して選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は全て炭素原子である。前記多環式環系で、１つ又は複数の環原子（いくつかの実施形態では、１、２、３、又は４個の）はＯ、Ｓ（Ｏ）０−２、Ｎから独立して選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は全て炭素原子である。いくつかの実施形態では、前記複素環は１つ又は２つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は全て窒素原子である。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリル基は複数の環を有し、且つ非芳香環に１つのヘテロ原子が含まれ、又は芳香環に１つのヘテロ原子が含まれ、又は芳香環に２つのヘテロ原子が含まれ、あるいは一方が芳香環に、他方が非芳香環に位置する２つのヘテロ原子が含まれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリル基は３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個、又は５〜６個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリル基は単環、二環、三環、又は四環の環系である。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリル基は架橋を含むもの又は架橋のないもの、スピロ環を含むもの又はスピロ環のないもの、及び／又は縮合された又は縮合されていない二環式基である。１つ又は複数の窒素原子又は硫黄原子は酸化されてもよく、１つ又は複数の窒素原子は四級化されてもよく、１つ以上の炭素原子は
【化２】
2021524475.tif 000004
によって置換されてもよい。一部の環は部分的に又は完全に飽和するものし、又は芳香性のものであってもよく、ただし複素環である場合には完全芳香性ではない。前記単環式複素環又は多環式複素環は安定的な化合物であれば任意のヘテロ原子又は炭素原子で主体構造に連結されてもよい。前記多環式複素環は、ヘテロ原子を有するかどうかは問わず任意の芳香環又は非芳香環を含むその任意の環によって、前記主体構造に連結されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は「ヘテロシクロアルキル基」であり、１）少なくとも１つのヘテロ環原子を有する本発明に記載の飽和又は部分的に不飽和の（ただし芳香族ではない）一価の単環式基であり、又は２）飽和又は部分的に不飽和の（ただし芳香族ではない）一価の二環式基又は三環式基であり、ただし少なくとも一方の環が本発明に記載のヘテロ原子を少なくとも１つ含む。ヘテロシクリル基又はヘテロシクロアルキル基が置換される場合には、その任意の環で、即ちヘテロシクリル基又はヘテロシクロアルキル基に含まれる任意の芳香環又は非芳香環で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、このようなヘテロシクリル基の例は、オキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラン基、ジチオラン基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、チオキサニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサゼピニル基、ジアゼピニル基、チアゼピニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾフラノニル基、ベンゾピラノニル基、ベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾテトラヒドロチエニル基、ベンゾチオピラニル基、ベンゾオキサジニル基、β−カルボリニル基、クロマニル基、クロモニル基、シンノリニル基、クマリニル基、デカヒドロキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、ジヒドロベンゾイソチアジニル基、ジヒドロベンゾイソオキサジニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロイソインドリル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジオキソラン基、１，４−ジチオピラニル基、フラノニル基、イミダゾリジニル基、２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、２−オキソ−インドリニル基、イソベンゾテトラヒドロフリル基、イソベンゾテトラヒドロチエニル基、イソクロマニル基、イソクマリニル基、イソジヒドロインドリル基（イソインドリニル基）、１−オキソ−イソジヒドロインドリル基、１，３−ジオキソ−イソジヒドロインドリル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、３−オキソ−イソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、３，���−ジオキソ−モルホリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、１−オキソ−オクタヒドロイソインドリル基、１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロイソインドリル基、オキサゾリジノニル基、オキサゾリジニル基、オキシラニル基、ピペラジニル基、２，６−ジオキソ−ピペラジニル基、ピペリジニル基、２，６−ジオキソ−ピペリジニル基、４−ピペリドニル基、２−オキソピロリジニル基、２，５−ジオキソピロリジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、３，５−ジオキソ−チオモルホリニル基、チアゾリジニル基、２，４−ジオキソ−チアゾリジニル基、テトラヒドロキノリニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、キサンテニル基、１，３，５−トリチアニル基である。ヘテロシクリル基で−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換されたものの例は、２−オキソピロリジニル基、オキソ−１，３−チアゾリジニル基、２−ピペリドニル基、３，５−ジオキソピペリジニル基、ピリミジンジオン基を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル基で硫黄原子が酸化されたものの例は、スルホラン基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基を含むが、これらに限定されるものではない。前記ヘテロシクリル基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００５４】
一実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜８個の原子からなるヘテロシクリル基であり、少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選ばれ、３〜８個の環原子を含む飽和の又は部分的に不飽和の単環である。特に説明がない限り、３〜８個の原子からなるヘテロシクリル基は炭素又は窒素からなってもよく、且つ−ＣＨ２−基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換されてもよい。環上の硫黄原子は酸化されてＳ−酸化物になってもよい。環上の窒素原子は酸化されてＮ−酸化合物になってもよい。３〜８個の原子からなるヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラン基、ジチオラン基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、チオキサニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサゼピニル基、ジアゼピニル基、チアゼピニル基を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル基で−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換されたものの例は、２−オキソピロリジニル基、オキソ−１，３−チアゾリジニル基、２−ピペリドニル基、３，５−ジオキソピペリジニル基、ピリミジンジオン基を含むが、これらに限定されるものではな。ヘテロシクリル基で硫黄原子が酸化されたものの例は、スルホラン基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基を含むが、これらに限定されるものではな。前記３〜８個の原子からなるヘテロシクリル基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００５５】
一実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜６個の原子からなるヘテロシクリル基であり、少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選ばれ、３〜６個の環原子を含む飽和の又は部分的に不飽和の単環である。特に説明がない限り、３〜６個の原子からなるヘテロシクリル基は炭素又は窒素からなってもよく、且つ−ＣＨ２−基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換されてもよい。環上の硫黄原子は酸化されてＳ−酸化物になってもよい。環上の窒素原子は酸化されてＮ−酸化合物になってもよい。前記３〜６個の原子からなるヘテロシクリル基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００５６】
もう１つの実施形態では、ヘテロシクリル基は５〜６個の原子からなるヘテロシクリル基であり、少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選ばれ、５〜６個の環原子を含む飽和の又は部分的に不飽和の単環である。特に説明がない限り、５〜６個の原子からなるヘテロシクリル基は炭素又は窒素からなってもよく、且つ−ＣＨ２−基は−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換されてもよい。環上の硫黄原子は酸化されてＳ−酸化物になってもよい。環上の窒素原子は酸化されてＮ−酸化合物になってもよい。５〜６個の原子からなるヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロチエニル基、１，３−ジオキソラン基、ジチオラン基、２−オキソピロリジニル基、オキソ−１，３−チアゾリジニル基、スルホラン基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、チオキサニル基、２−ピペリドニル基、３，５−ジオキソピペリジニル基、ピリミジンジオン基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基である。前記５〜６個の原子からなるヘテロシクリル基は本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００５７】
用語「シクロアルキルアルキル基」とは、アルキル基が１つ以上のシクロアルキル基によって置換されてもよいことであり、ここで、シクロアルキル基及びアルキル基は本発明に記載の定義に準拠する。その例は、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルエチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
用語「ヘテロシクリルアルキル基」にはヘテロシクリル基によって置換されたアルキル基が含まれる。用語「ヘテロシクリルアルコキシ基」にはヘテロシクリル基によって置換されたアルコキシ基であって、酸素原子が分子の残りの部分に連結されるアルコキシ基が含まれる。用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ基」にはヘテロシクリル基によって置換されたアルキルアミノ基であって、窒素原子が分子の残りの部分に連結されるアルキルアミノ基が含まれる。ここで、ヘテロシクリル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基は本発明に記載の定義に準拠する。その例は、アゼチジン−１−イルメチル基、アゼチジン−１−イルエチル基、アゼチジン−１−イルプロピル基、ピロール−１−イルメチル基、ピロール−１−イルエチル基、ピロール−１−イルプロピル基、モルホリン−４−イルエチル基、モルホリン−４−イルエトキシ基、ピペラジン−４−イルエトキシ基、ピペリジン−４−イルエチルアミノ基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
用語「縮合二環」、「縮合環」、「縮合ビシクリル基」、「縮合環式基」とは、飽和の又は不飽和の縮合環系を表し、例えば、下記式（ａ１）のように環Ｂと環Ｂ’が１つの結合を共有する非芳香族の二環式環系に関する。そのような環系には独立又は共役の不飽和の状態を含んでもよく、ただしそのコア構造は芳香環又は複素芳香環を含まない（その置換基は芳香族であってもよい）。縮合二環の各環は炭素環であってもよいし、複素脂肪環であってもよく、その例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザビシクロ［２．３．０］ヘプタン、縮合ビシクロ［３．３．０］オクタン、縮合ビシクロ［３．１．０］ヘキサンであり、これらが全て縮合二環に含まれる。前記縮合ビシクリル基は置換されたものであってもよいし、非置換のものであってもよい。ここで、置換基の例は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【化３】
2021524475.tif 000005
【００６０】
用語「縮合へテロビシクリル基」とは、飽和又は不飽和の縮合環系又は架橋環系を表し、非芳香族の二環式環系又は架橋環系に関する。そのような環系には独立又は共役の不飽和の状態を含んでもよく、ただしそのコア構造は芳香環又は複素芳香環を含まない（その置換基は芳香族であってもよい）。且つ少なくとも１つの環系は１つ又は複数のヘテロ原子を含み、各環系が、１〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を備える３〜７員環を含み、ここでＳ又はＰは１つ又は複数の酸素原によって置換されて、例えば、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２になる。その例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、７−アザビシクロ［２．３．０］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン等を含むが、これらに限定されるものではない。且つ、前記縮合へテロビシクリル基は置換されたものであってもよいし、非置換のものであってもよい。ここで、置換基の例は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【００６１】
用語「スピロシクリル基」、「スピロ環」、「スピロビシクリル基」、「スピロ二環」とは、１つの環が他の環に由来する特別な炭素環である。例えば、２つの飽和環系の環Ａと環Ｂが１つの炭素原子を共有するものは、「スピロ環」と呼ばれる。スピロ環の各環は炭素環であってもよいし、複素脂肪環であってもよい。その例は、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、７−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、スピロ［２．４］ヘプチル基、スピロ［４．４］ノニル基、７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル等を含むが、これらに限定されるものではない。且つ、前記スピロビシクリル基は置換されたものであってもよいし、又は非置換のものであってもよい。ここで、置換基の例は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【化４】
2021524475.tif 000006
【００６２】
用語「スピロビシクリレン基」とは、スピロビシクリル基で２つの結合点が分子の残りの部分に連結されたものであり、前記スピロビシクリル基は本発明に記載の定義に準拠する。
【００６３】
用語「スピロヘテロビシクリル基」とは、１つの環が他の環に由来する特別な炭素環である。例えば、前述したように、２つの飽和環系の環Ａと環Ｂが１つの炭素原子を共有するものは、「スピロ環」と呼ばれる。且つ少なくとも１つの環系は１つ又は複数のヘテロ原子を含み、各環系が、１〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を備える３〜７員環を含み、ここでＳ又はＰは１つ又は複数の酸素原によって置換されて、例えば、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２になる。その例は、４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン等を含むが、これらに限定されるものではない。且つ、前記スピロヘテロビシクリル基は置換されたものであってもよいし、非置換のものであってもよい。ここで、置換基の例は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【００６４】
本発明で使用される用語「架橋環基」とは、飽和又は不飽和の架橋環系を表し、例えば、下記式（ａ２）のように環Ａ１と環Ａ２が１つのアルカン鎖又は１つのヘテロアルカン鎖を共有し、ここでｊは１、２、３、又は４である非芳香族の架橋環系に関する。そのような環系には独立又は共役の不飽和の状態を含んでもよく、ただしそのコア構造は芳香環又は複素芳香環を含まない（その置換基は芳香族であってもよい）。架橋環の各環は炭素環であってもよいし、複素脂肪環であってもよい。その例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフタレンを含むが、これらに限定されるものではなく、これらが全て縮合二環又は架橋環に含まれる。前記架橋環基は置換されたものであってもよいし、又は非置換のものであってもよい。ここで、置換基の例は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、Ｘ３、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【化５】
2021524475.tif 000007
【００６５】
用語「架橋複素環式基」とは、飽和の又は不飽和の架橋環系をあらわす。非芳香族の架橋環系に関する。そのような環系には独立又は共役の不飽和の状態を含んでもよく、ただしそのコア構造は芳香環又は複素芳香環を含まない（その置換基は芳香族であってもよい）。且つ少なくとも１つの環系は１つ又は複数のヘテロ原子を含み、各環系が、１〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を備える３〜７員環を含み、ここでＳ又はＰは１つ又は複数の酸素原によって置換されてよく、例えば、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２になる。その例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン等を含むが、これらに限定されるものではない。前記架橋複素環式基は置換されたものであってもよいし、又は非置換のものであってもよい。ここで、置換基の例は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【００６６】
本発明で、環系で２つの結合点が分子の残りの部分に連結されるものについて、下記式（ａ３）又は式（ａ４）のように分子の残りの部分に連結されるのはＥ末端であってもよいしＥ’末端であってもよく、即ち両端での連結方式は入れ替えても良い。
【化６】
2021524475.tif 000008
式（ａ４）
Ｅ−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｅ’
【００６７】
用語「ｎ個の原子からなる（ｎは整数）」とは、分子中の環原子の数を説明する典型的な表現であり、前記分子で環原子の数はｎである。例えば、ピペリジニル基は６個の原子からなるヘテロシクロアルキル基であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは１０個の原子からなるシクロアルキル基である。
【００６８】
本発明で使用される用語「不飽和」とは、基が１つ又は複数の不飽和度を有することである。
【００６９】
用語「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉであり、Ｎ、Ｓ、Ｐの任意の酸化状態、第一級、第二級、第三級及び第四級アンモニウム塩、複素環で窒素原子上の水素が置換されたものが含まれる。例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル基のＮ）、ＮＨ（ピロリジニル基のＮＨ）、又はＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル基のＮＲ）である。
【００７０】
用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）である。
【００７１】
本発明で使用される用語「アリール基」は、特に説明がない限り、単環、二環又は三環の少なくとも１つの芳香環を含む一価のＣ６〜Ｃ１４炭素環系である。前記アリール基はその任意の環、即ち任意の芳香環又は非芳香環によって主体構造に連結されてもよい。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニル基、ナフチル基、ビシクロ［４．２．０］オクタン−１，３，５−トリエニル基、インダニル基、フルオレニル基、又はテトラヒドロナフチル基である。アリール基が置換される場合には、その任意の環で、即ちアリール基に含まれる任意の芳香環又は非芳香環で置換されてもよい。いくつかの又はいずれかの実施形態では、アリール基はフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、又はインダニル基である。前記フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、フルオレニル基、又はインダニル基はそれぞれ独立して本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等から独立してから選ばれる基によって置換されたものを含み、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【００７２】
本発明で使用される用語「アラルキル基」は、特に説明がない限り、本発明で定義されるような１つ又は２つのアリール基によって置換された、分子の残りの部分に連結された結合点であるアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基はベンジル基、フェニルエタン−１−イル、フェニルエタン−２−イル、ジフェニルメチル基、２，２−ジフェニルエチル基、３，３−ジフェニルプロピル基、又は３−フェニルプロピル基である。前記ベンジル基、フェニルエタン−１−イル、フェニルエタン−２−イル、ジフェニルメチル基、２，２−ジフェニルエチル基、３，３−ジフェニルプロピル基、又は３−フェニルプロピル基はそれぞれその環上において本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されされてもよい。
【００７３】
本発明で使用される用語「ヘテロアリール基」とは、特に説明がない限り、少なくとも１個（いくつかの実施形態では、１、２、３、又は４個）の環原子がＯ、Ｓ（Ｏ）０−２、Ｎから独立してから選ばれるヘテロ原子である、一価の単環式又は多環式芳香族基である。前記ヘテロアリール基は価数規則が満たされるものであれば、環系の任意の原子によって分子の残りの部分に連結される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基の各環は１つ又は２つのＯ原子、１つ又は２つのＳ原子、及び／又は１〜４個のＮ原子、又はそれらの組み合わせを有してもよく、ただし各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、且つ各環が少なくとも１つの炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリール基は５〜２０個、５〜１５個、又は５〜１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基が置換される場合には、その任意の環で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリール基の例は、フリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、フロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、インダジニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソベンゾフリル基、イソベンゾチエニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、ナフチリジニル基、オキサゾロピリジル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピリドピリジル基、ピロロピリジル基、キノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、チアジアゾロピリミジニル基、チエノピリジル基を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、三環式ヘテロアリール基の例は、アクリジニル基、ベンゾインドリル基、カルバゾリル基、ジベンゾフリル基、ペリミジニル基（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリニル基、フェナントリジニル基、フェナジニル基である。いくつかの又はいずれかの実施形態では、ヘテロアリール基はインドリル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、又はピラゾリル基を含むが、これらに限定されるものではなく、それぞれが本明細書で定義された１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ等から独立してから選ばれる基によって置換されたものを含み、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４は本発明に記載の定義に準拠する。
【００７４】
本発明で使用される用語「ヘテロアリールアルキル基」とは、特に説明がない限り、本発明で定義されるような１つ又は２つのヘテロアリール基によって置換された、分子の残りの部分に連結された結合点であるアルキル基である。前記ヘテロアリールアルキル基の例は、イミダゾール−２−メチル基、チアゾール−２−メチル基、フラン−２−エチル基、インドール−３−メチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。それぞれが任意の環上において本発明に記載の１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。
【００７５】
用語「アルキルアミノ基」には、アミノ基がそれぞれ独立して１つ又は２つのアルキル基によって置換される「Ｎ−アルキルアミノ基」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基」が含まれる。いくつかの実施例では、アルキルアミノ基は１つ又は２つのＣ１−６アルキル基によって窒素原子に連結された低級アルキルアミノ基である。いくつかの実施例では、アルキルアミノ基はＣ１−３の低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基である。その例は、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
用語「アミノアルキル基」には、１つ又は複数のアミノ基によって置換されたＣ１−１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が含まれる。いくつかの実施例では、アミノアルキル基は１つ又は複数のアミノ基によって置換されたＣ１−６の低級アミノアルキル基である。いくつかの実施例では、アミノアルキル基は１つ又は複数のアミノ基によって置換されたＣ１−４の低級アミノアルキル基である。その例は、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノヘキシル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
用語「シアノ基によって置換されたアルキル基」には、１つ又は複数のシアノ基によって置換されたＣ１−１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が含まれる。いくつかの実施例では、シアノ基によって置換されたアルキル基は１つ又は複数のシアノ基によって置換されたＣ１−６の低級シアノアルキル基である。いくつかの実施例では、シアノ基によって置換されたアルキル基は１つ又は複数のシアノ基によって置換されたＣ１−４の低級シアノアルキル基である。その例は、ＣＮＣＨ２−、ＣＮＣＨ２ＣＨ２−、ＣＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＮＣＨ２ＣＨＣＮＣＨ２−等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本発明に記載されるような、置換基から結合を引いて中心の環に連結されることで形成された環系（下の図を参照）は、置換基が任意の環における任意の置換可能な位置で置換できることを表す。例えば、式ｂはＡ環又はＢ環で置換可能な位置であれば置換できることを表す。式ｃ、式ｄ、式ｅ、式ｆ、式ｇ、式ｈ、式ｉ、式ｊ、式ｋ、式ｌ、式ｍ、式ｎ、式ｏ、式ｐ、式ｑ等の通りである。
【化７】
2021524475.tif 000009
【００７９】
本発明で使用される用語「プロドラッグ」とは、化合物がインビボで式（Ｉ）の化合物に変換されるものである。このような変換には血液中のプロドラッグの加水分解又は血液もしくは組織で酵素によって母体構造に変換されることが影響する。本発明のプロドラッグ化合物はエステルであってもよく、従来技術でプロドラッグになるエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１〜Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバメート、アミノ酸エステルである。例えば、本発明の化合物はヒドロキシ基を含む場合に、そのアシル化によりプロドラッグとしての化合物を得る。プロドラッグとしての他の形態は例えば、リン酸エステルであり、前記リン酸エステル化合物は母体のヒドロキシ基のリン酸化により得られる。プロドラッグの詳細な説明として参照できる文献は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、Ｊ．  Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，７，２５５−２７０、Ｓ．  Ｊ．  Ｈｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，２３２８−２３４５である。
【００８０】
「代謝物質」とは、インビボでの代謝によって対象化合物又はその塩から得る生成物である。当技術分野で周知の技術により対象化合物の代謝の生成物を同定することができ、その活性は本発明に記載のように実験を行って測定することができる。このような生成物は投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱脂、酵素分解等により得られる。これにより、本発明は化合物の代謝生成物を含み、本発明の化合物が哺乳動物に一定期間で接触して生成した代謝生成物を含む。
【００８１】
本発明で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の有機塩及び無機塩である。薬学的に許容される塩は、例えば、文献「Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｅｓｃｒｉｂｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｉｎ  ｄｅｔａｉｌ  ｉｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１−１９．」の記載のように、当該分野で周知の事項である。薬学的に許容される非毒性の酸が生成した塩の例は、アミノ基と反応して生成した無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、及び有機酸塩、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩を含むが、これらに限定されるものではない、又は前記塩は、書籍や文献に記載の他の方法、例えば、イオン交換により得られる。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、エナント酸塩、カプロン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクツロン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等である。適切な塩基と反応して得た塩は、アルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、Ｎ＋（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）４塩を含む。本発明にはＮ含有基を有する化合物からなるいかなる第四級アンモニウム塩が含まれる。四級化により、水溶性、油溶性又は分散性の生成物を得る。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。薬学的に許容される塩には、適切な非毒性のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、カウンターイオンによって形成されたアンモニウムカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシル化物、硫酸化物、リン酸化物、硝酸化物、Ｃ１−８スルホン酸化物、芳香族スルホン酸化物も含む。
【００８２】
本発明で「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ又は複数の溶媒分子からなる会合体である。溶媒和物が生成される溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、アミノエタノールを含むが、これらに限定されるものではない。用語「水和物」とは、溶媒分子の水と生成した会合体である。
【００８３】
溶媒が水である場合に、用語「水和物」を使用することができる。いくつかの実施例で、本発明の化合物分子の１つが１つの水分子と結合して、一水和物になる。いくつかの実施例では、本発明の化合物分子の１つが２つ以上の水分子と結合して、二水和物になる。いくつかの実施例では、本発明の化合物分子の１つが１つ未満の水分子と結合して、半水和物になる。なお、本発明に記載の水和物には当該化合物の非水和形態の生物学的有効性が保たれる。
【００８４】
本発明で、対象疾患又は症状を「治療」することは、いくつかの実施形態で、疾患又は症状を改善する（即ち、疾患又はその少なくとも１種の臨床症状の進行を緩和、阻止又は軽減する）ことである。いくつかの実施形態では、「治療」とは、患者に感知されない生体指標を含め、少なくとも１種の生体指標に対する緩和又は改善である。いくつかの実施形態では、「治療」とは身体レベル（例えば、感知できる安定的な症状）、生理学レベル（例えば、安定的な生体指標）又は前記２つにおいて疾患又は症状を調整することである。いくつかの実施形態では、「治療」とは、疾患又は症状の発作、発生又は悪化を予防し又は遅延させることである。
【００８５】
本発明の芳香族複素環式化合物は、ＡＴＸ活性を効果的に阻害できるため、病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる疾患、例えば、がん、線維性疾患（例えば、特発性肺線維症、肝線維症）、代謝性疾患、骨髄異形成症候群、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症、神経系疾患、痛みの治療薬を製造するために使用できる。
【００８６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物を提供する。
【化８】
2021524475.tif 000010
式中、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−であり、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して５つの原子からなるヘテロアリール基であり、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は独立して１、２又は３つのＲ２によって置換されてもよく、
Ａｒ３はアリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよく、
Ｃｙはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよく、
Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換され、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＺはＨ、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクロアルキル基、架橋へテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ５によって置換され、
Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換され、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ハロアルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロアルキルアルキル基であり、
各Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シアノ基によって置換されたアルキル基、又はハロアルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ａｒ３はＣ６−１０アリール基、又はＣ１−９ヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよい。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ａｒ３は、
【化９】
2021524475.tif 000011
式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、及び
Ｙ１、Ｙ１ａ及びＹ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、−ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ａｒ３は、
【化１０】
2021524475.tif 000012
式中、前記Ａｒ３は独立して０、１つ又は２つのＲ３によって置換されてもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
【化１１】
2021524475.tif 000013
式（Ｉａ）で表される構造を有し、
式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ１、Ｙ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−であり、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１２】
2021524475.tif 000014
式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１３】
2021524475.tif 000015
式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ３は−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｙ６は−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１４】
2021524475.tif 000016
式中、ｎは０、１、又は２である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はＣ２−９ヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されてもよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ３−６シクロアルキル基、又はＣ２−７ヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されてもよい。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニル基、又はピリジル基であり、ここで、前記フェニル基は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されてもよい。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
【化１５】
2021524475.tif 000017
式（Ｉｂ）で表される構造を有し、  式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
ｔは０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基であり、
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、又は−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−であり、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル基である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−であり、Ｒ１ａはＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−であり、
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
【化１６】
2021524475.tif 000018
式（Ｉｃ）で表される構造を有し、
式中、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、
ｔは０、１、２、３、又は４であり、
又は薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＣｙはＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、Ｃ５−１２スピロビシクリル基、Ｃ５−１２スピロへテロビシクリル基、Ｃ５−１２縮合ビシクリル基、Ｃ５−１２縮合へテロビシクリル基、Ｃ５−１２架橋シクリル基、Ｃ５−１２架橋ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、又はＣ１−９ヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、
【化１７】
2021524475.tif 000019
式中、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ１−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ２−、又は−（ＣＨ２）ｍ３−であり、
各ｍ１はそれぞれ独立して１、２、３、又は４であり、
各ｍ２はそれぞれ独立して０、１、２、３、又は４であり、
各ｍ３はそれぞれ独立して１、２、３、又は４であり、及び
ｎ１は０、１、２、３、又は４である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、
【化１８】
2021524475.tif 000020
式中、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよい。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−６アルキレン基であり、前記Ｃ１−６アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１５はＣ１−６アルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ＣＮＣＨ２−、ＣＮＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ハロＣ１−４アルキル基、シクロプロピルメチル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロプロピルエチル基であり、
Ｒ１５はメチレン基、エチレン基、プロピレン基、又はブチレン基であり、
Ｒ１６はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、−ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＺはＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、Ｃ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ５−１２スピロビシクリル基、Ｃ５−１２スピロへテロビシクリル基、Ｃ５−１２縮合ビシクリル基、Ｃ５−１２縮合へテロビシクリル基、Ｃ５−１２架橋シクリル基、Ｃ５−１２架橋ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、又はＣ１−９ヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、Ｃ５−１２スピロビシクリル基、Ｃ５−１２スピロへテロビシクリル基、Ｃ５−１２縮合ビシクリル基、Ｃ５−１２縮合へテロビシクリル基、Ｃ５−１２架橋シクリル基、Ｃ５−１２架橋ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ５によって置換されてもよい。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ＺはＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、或いはＺは、
【化１９】
2021524475.tif 000021
式中、Ｘ６はＮ、又はＣＨ２であり、
Ｘ７は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ４−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ５−、−（ＣＨ２）ｍ４−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ５−、−（ＣＨ２）ｍ４−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ５−、又は−（ＣＨ２）ｍ６−であり、
各ｍ４はそれぞれ独立して１、２、３、又は４であり、
各ｍ５はそれぞれ独立して０、１、２、３、又は４であり、
各ｍ６はそれぞれ独立して１、２、３、又は４であり、及び
ｎ２は０、１、２、３、又は４である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ＺはＨ、−ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、或いはＺは、
【化２０】
2021524475.tif 000022
【０１１１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−６アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メトキシ基、エトキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メトキシ基、エトキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、又はＣ２−９ヘテロシクリルＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキレン基、又はハロＣ１−６アルキレン基である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、又はＣ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、エテニル基、プロペニル基、エチニル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、又はＣ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、エテニル基、プロペニル基、又はエチニル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、エテニル基、プロペニル基、エチニル基、ベンジル基、又はフェネチル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、エテニル基、プロペニル基、又はエチニル基であり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、エテニレン基、プロペニレン基、エチニレン基、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）−である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、  前記化合物は、
式（Ｉｄ）〜式（Ｉｇ）
【化２１】
2021524475.tif 000023
式（Ｉｄ）〜式（Ｉｇ）のいずれかで表される構造を有し、
式中、Ｒ１ａはＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４はＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｘ３はＮ、又はＣＨであり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シクロプロピルメチル基、ＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロプロピルエチル基であり、
ｍ１は１、２、３、又は４であり、
ｎ１は０、１、２、３、又は４であり、及び
Ｚは本発明に記載の定義に準拠し、
又はその薬学的に許容されるの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
【化２２】
2021524475.tif 000024
【化２３】
2021524475.tif 000025
【化２４】
2021524475.tif 000026
【化２５】
2021524475.tif 000027
【化２６】
2021524475.tif 000028
【化２７】
2021524475.tif 000029
【化２８】
2021524475.tif 000030
【化２９】
2021524475.tif 000031
【化３０】
2021524475.tif 000032
【化３１】
2021524475.tif 000033
【化３２】
2021524475.tif 000034
いずれかの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である。
【０１３１】
本発明の別の態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は追加の治療剤をさらに含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物では、前記追加の治療剤は線維性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患及び／又は異常な血管新生に関連する疾患の治療剤である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物では、前記追加の治療剤の例は、免疫調節剤、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、合成ＤＭＡＲＤＳ、増殖性疾患治療薬、糖質コルチコイド、細胞成長阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、抗体等を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
本発明の別の態様では、病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる哺乳動物の疾患を予防又は治療する薬物を製造するための、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の用途を提供する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、前記病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる疾患は、がん、線維性疾患、代謝性疾患、骨髄異形成症候群、心血管疾患、自己免疫疾患、炎症、神経系疾患、痛みを含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、前記病理学的特徴としてＡＴＸの発現増加が認められる疾患は、特発性肺線維症又は肝線維症である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその医薬組成物は、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本発明に記載の用途は、前記治療又は予防を実現するために十分な量の本発明の化合物又は医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。
【０１４０】
「医薬組成物、製剤及び用途」
薬物として使用される場合に、本発明の化合物は一般に医薬組成物として投与される。前記組成物は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、又は式Ｉｇの本発明の化合物を少なくとも１つ含むように、製薬分野で周知の手法を利用して調製することができる。一般には、本発明の化合物は薬学的に有効な量で投与される。本発明の化合物の実際の投与量は一般に医師によって、関連の状況を鑑み、治療すべき症状、投与経路、本発明の化合物の実際の投与形態、患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重篤度等から決定される。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、鼻腔内などさまざまな経路で投与されてもよい。投与経路によって、本発明の化合物は注射用又は経口組成物として製剤化され、又は（経皮投与用の）軟膏、洗薬もしくはテープ剤とすることが好ましい。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は医薬組成物又は単一単位剤形として提供される。本発明の医薬組成物及び単一単位剤形が、予防又は治療に有効な量の１種以上の予防用又は治療用薬剤（例えば、本発明の化合物又は他の予防用もしくは治療用薬剤）及び薬学的に許容される典型的な担体もしくは賦形剤の１種以上を含む。本発明又は特定の実施形態では、用語「薬学的に許容される」とは、米国連邦政府又は州政府の下の監督機関によって承認され、又は米国薬局方もしくは他の一般的に認められる薬局方に記載された動物用、特にヒト用の薬物である。用語「担体」には、治療剤と同時に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、完全又は不完全フロイントアジュバント）、賦形剤、ビヒクルを含む。このような医薬担体は無菌液体であって、例えば、水、又は油（石油、動物油、植物油、もしくは合成由来油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等））を含む。医薬組成物を静脈内投与する場合に、担体として水が使用されてもよい。塩の水溶液、グルコースの水溶液及びグリセリン溶液も、液体担体として使用されてもよく、注射溶液に特に好適である。適切な医薬担体の例はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２２ｎｄ  Ｅｄ，２０１２．９．１５に記載される。
【０１４３】
典型的な医薬組成物及び剤形は１種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は当業者にとって周知の事項である。いくつかの実施形態では、適切な賦形剤は、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、スキムミルクパウダー、グリセリン、プロピレン、エチレングリコール、水、エタノール等である。特定の賦形剤は医薬組成物又は剤形に加えるのに適切かどうかは、対象に対する前記剤形の投与形態や前記剤形中の特定の有効成分など、本分野で周知の様々な要因によって決まる。必要ならば、前記組成物又は単位剤形は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、又はｐＨバッファー剤もまた含むことができる。
【０１４４】
経口投与用の組成物は個別包装される液体溶液、懸濁液又は個別包装される散剤として提供されてもよい。しかし、より一般的には、組成物は正確に投与されるように、単位剤形として提供される。用語「単位剤形」とは、単位用量としてヒト個体又は他の哺乳動物に適する物理的には非連続的な単位であり、１単位には、所望の治療効果を得るように算出された所定量の活性物質、及び適切な医薬賦形剤、媒体又は担体等が含まれる。典型的な単位剤形は、例えば、液体組成物が事前に充填された又は事前に測定されたアンプルもしくはシリンジ、又は固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル等である。前記組成物では、本発明の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、又は式Ｉｇの化合物は一般に副次成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは所定の投与形態に役立つさまざまな媒体、担体又は加工助剤である。
【０１４５】
本発明の別の態様では、医療的用途のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の特定の実施形態では、線維性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患及び／又は異常な血管新生に関連する疾患を予防及び／又は治療するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本発明のいくつかの実施形態では、線維性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患及び／又は異常な血管新生に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物を製造するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物と、他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、他の治療剤は線維性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患及び／又は異常な血管新生に関連する疾患の治療剤である。
【０１４８】
本発明は、治療のための他の態様として、線維性疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚疾患及び／又は異常な血管新生に関連する疾患に罹患する哺乳動物に対し、前記症状の治療又は予防のために有効量の本発明の化合物又は医薬組成物の１つ又は複数を投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
本発明のいくつかの実施形態では、線維性疾患を予防及び／又は治療する薬物を製造するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の用途を提供する。特定の実施形態では、線維性疾患は特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症、異なる病因による他のびまん性実質性肺疾患（医薬品誘発性線維症、職業性及び／又は環境誘発性線維症を含む）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、アレルギー性肺炎）、コラーゲン血管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫、蓄積性代謝障害、家族性間質性肺炎）、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、ブレオマイシン誘発性肺線維症、慢性喘息、珪肺、アスベスト誘発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、腎線維症、尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、アルポート症候群（Ａｌｐｏｒｔ）、腸線維症、肝線維症、肝硬変、アルコール性肝線維症、毒素／薬物誘発性肝線維症、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染誘発性肝線維症、ウイルス誘発性肝線維症、自己免疫性肝炎、角膜瘢痕、肥厚性瘢痕、デュピュイトラン拘縮、蟹足腫、皮膚線維腫、皮膚硬化症、全身硬化症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、ウェゲナー肉芽腫症、ペロニー病、慢性リンパ球性から選ばれる。特に、線維性疾患は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
【０１５０】
本発明の方法の特定の実施形態は、線維性疾患に罹患する個体における線維症の程度を軽減し、好ましくは前記線維症を誘発する事象を停止させるための本発明の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、又は式Ｉｇの化合物の有効量を前記個体に一定期間で投与することを含む。前記方法の特定の実施形態は、進行性特発性肺線維症に罹患する個体患者における特発性肺線維症を軽減し、好ましくは前記特発性肺線維症を誘発する事象を停止させるための本発明の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、又は式Ｉｇの化合物の有効量を前記患者に一定期間で持続的に投与することを含む。
【０１５１】
注射用量の範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈ〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／ｈであり、いずれも約１時間〜約１２０時間継続し、特に、２４〜９６時間継続する。所望の安定的な状態を得るには、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又はそれよりも多くの予充填ボーラスを投与することもできる。４０〜８０ｋｇのヒト患者で最大用量は約１ｇ／日を超えないとすべきである。
【０１５２】
長期に継続する症状（例えば、退行様症状）の予防及び／又は治療に関して、一般に治療計画が数か月又は数年にわたるため、患者への投与のしやすさや忍容性の観点から経口投与が好ましい。経口投与の場合は、１日に１〜４回の通常用量であり、特に１日に１〜３回の通常用量であり、一般に１日に１〜２回の通常用量であり、最も一般に１日に１回の通常用量であり、これが典型的な投与計画でもある。或いは、効果が継続する薬物は、経口投与の場合に、２週に１回、週に１回、１日１回が典型的な投与計画である。特に、投与頻度は１〜１４日に１回であり、好ましくは１〜１０日に１回であり、より好ましくは１〜７日に１回であり、最も好ましくは１〜３日に１回である。
【０１５３】
これらの投与様式を用いて、各々の用量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物が提供される。特定の用量では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇが提供される。
【０１５４】
症状の発作予防のために使用される場合に、本発明の化合物は一般に医師の助言に従い、且つその監督下で、前記投与量で、疾患又は症状を発症するリスクのある患者に投与される。特定の疾患又は症状を発症するリスクのある患者は、一般に前記疾患又は症状の家族歴のある患者又は遺伝子検査もしくはスクリーニングで前記疾患又は症状を特に発症しやすいと判定された患者を含む。
【０１５５】
本発明の化合物は唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し、かつそのような併用投与に安全かつ有効であることが明らかにされている本発明の他の化合物を含む、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。特定の実施形態では、２種以上の活性剤の同時投与によって、各活性剤の用量の明らかな低減につながるため、既知の副作用が軽減される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は薬物として投与される。特定の実施形態では、前記医薬組成物は他の有効成分をさらに含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、炎症に関連する疾患を治療及び／又は予防するための他の治療剤と同時に投与され、治療剤の例は免疫調節剤であり、例えば、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ））、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、ムロモナブ−ＣＤ３（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３、ＯＫＴ３、例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標））、ＡＴＧ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、関節炎（例えば、関節リウマチ）を治療及び／又は予防するための他の治療剤と同時に投与され、治療剤の例は、鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、合成ＤＭＡＲＤＳ（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、オーラノフィン（ａｕｒａｎｏｆｉｎ）、金チオリンゴ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）、ペニシラミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、フォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、シクロスポリンを含むが、これらに限定されるものではない）、生物学的製剤のｂＤＭＡＲＤＳ（例えば、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）を含むが、これらに限定されるものではない）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、増殖性疾患を治療及び／又は予防するための他の治療剤と同時に投与され、治療剤の例は、メトトレキサート、ロイコボリン（ｌｅｕｋｏｖｏｒｉｎ）、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体（例えば、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）））、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラロキシフェン塩酸塩（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、イレッサ（ゲフィチニブ）、タルセバ（エルロチニブ）、エルビタックス（セツキシマブ））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、アバスチン（ベバシズマブ））、プロテアソーム阻害剤（例えば、ベルケイド（ボルテゾミブ））、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、又は式Ｉｅの化合物は、他の療法として非限定的に放射線療法又は手術と組み合わせて投与されてもよい。特定の実施形態では、増殖性疾患はがん、骨髄増殖性疾患、白血病から選ばれる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、自己免疫疾患を治療及び／又は予防するための他の治療剤と同時に投与され、治療剤の例は、糖質コルチコイド、細胞増殖阻害剤（例えば、プリン類似体）、アルキル化剤（例えば、窒素マスタード（シクロホスファミド）、ニトロソウレア、本発明の化合物の白金化合物等）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン）、細胞毒性抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ブレオマイシン、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））、抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２５、又は抗ＣＤ３（ＯＴＫ３）モノクローナル抗体、Ａｔｇａｍ（登録商標）、Ｔｂｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ（登録商標））、シクロスポリン、タクロリムス（ｔａｃｒｏ１ｉｍｕｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ））、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−β）、ＴＮＦ結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ）、ミコフェノール酸モフェチル、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏ１ｉｍｏｄ）、ミリオシン（ｍｙｒｉｏｃｉｎ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
当業者には明らかであるように、同時投与は、同じ治療計画の一部として２種以上の活性剤が任意の形態で患者に送達されることを含む。２種以上の活性剤は単一の製剤で（即ち、単一の医薬組成物として）同時に投与することができるが、これは必須ではない。前記活性剤は異なる製剤で、異なる時間に投与されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０１６２】
次に、本発明の説明として、いくつかの実施例を挙げる。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明を実施するための形態として提供されるだけである。
【０１６３】
一般には、本発明の化合物は本明細書に記載の方法で調製することができる。特に明記されない限り、置換基の定義は式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、又は式Ｉｇに準拠する。次に記載の反応経路及び実施例は、本発明の更なる説明として提供される。
【０１６４】
当業者は明らかであるように、本発明に記載の化学反応は他の多くの本発明の化合物を調製するのに適切であり、しかも本発明の化合物の合成のための他の方法も本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明で記載されない化合物の合成は当業者が例えば、適切な保護基の導入などの方法の変更により、本発明に記載されたものとは別の一般的な試薬を使用し、又は反応条件に通常の修正を加えることで実現できる。また、本発明に記載される反応又は既知の反応条件も、本発明の他の化合物の合成に好適であると一般的に認められる。
【０１６５】
次の実施例の記載では、特に明記されない限り、温度とは摂氏度である。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｌｆａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入される。特に明記されない限り、使用する時は更なる精製は行わない。一般的な試薬は汕頭西▲隴▼化工場、広東光華化学試剤厂、広州化学試剤厂、天津好寓宇化学品有限公司、天津市福晨化学試剤厂、武漢キン華遠科技発展有限公司、青島騰龍化学試剤有限公司、青島海洋化工場から購入される。
【０１６６】
無水テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジエチルエーテルは金属ナトリウムにて還流・乾燥されたものである。無水ジクロロメタン、クロロホルムは水素化カルシウムにて還流・乾燥されたものである。酢酸エチル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは予め無水硫酸ナトリウムで乾燥されてから使用される。
【０１６７】
後述する反応では、一般に正圧の窒素もしくはアルゴン雰囲気において（特に明記されない限り）無水溶媒を乾燥試験管に入れ、反応フラスコに適切なゴム栓をつけ、シリンジで基質を注入する。ガラス製品は乾燥されたものである。
【０１６８】
クロマトグラフィーカラムにはシリカゲルカラムを使用する。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は青島海洋化工厂から購入される。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）社の４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚの核磁気共鳴装置で記録する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにはＣＤＣ１３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ又はアセトン−ｄ６を溶媒とし（単位はｐｐｍ）、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を参照標準とする。多重ピークの記載には、次の略号が使用される。ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ、１重ピーク）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ、２重ピーク）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ、３重ピーク）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、多重ピーク）、ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、ブロードピーク）、ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ、２重の２重ピーク）、ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅｔｓ、２重の３重ピーク）。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。
【０１７０】
低分解能質量分析（ＭＳ）データを測定する条件は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０四重極ＨＰＬＣ−Ｍ（カラム型番：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ、６ｍｉｎ、流量０．６ｍＬ／ｍｉｎ）、移動相：５％〜９５％（ギ酸を０．１％含有するＨ２Ｏに対するギ酸を０．１％含有するＣＨ３ＣＮの比率）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を利用して、２１０ｎｍ／２５４ｎｍにてＵＶで検出することである。
【０１７１】
化合物の純度はＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ｐｒｅ−ＨＰＬＣ又はＣａｌｅｓｅｐ  ｐｕｍｐ  ２５０  ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（カラム型番：ＮＯＶＡＳＥＰ  ５０／８０ｍｍ  ＤＡＣ）を使用し、２１０ｎｍ／２５４ｎｍにてＵＶで検出した。
【０１７２】
実施例では、次の略号が使用される。
ＣＤ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＣＤＣ１３  重水素化クロロホルム
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ｇ  グラム
ｈ  時間
ｍＬ  ミリリットル
ＲＴ、ｒｔ、ｒ．ｔ．  室温
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル基
ＰＭＢ  ｐ−メトキシベンジル基
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＪｏｈｎＰｈｏｓ  ２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル
【０１７３】
本発明の化合物の典型的な合成手順は、次の合成経路１、２、３に示すとおりである。
合成経路１：
【化３３】
2021524475.tif 000035
式中、Ｅ１、Ｅ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、Ｅ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆから選ばれ、Ｐｒ１はＢｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢから選ばれる。Ｚ、Ｙ、Ｃｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ、Ａｒ３、Ｒ１は本発明に記載の定義に準拠する。
【０１７４】
中間体１−１と中間体１−２が、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）が存在する条件下で、及び加熱（５０℃から１５０℃）する条件下で、求核置換反応により中間体１−３を得た。次に、中間体１−３が強塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応した後、中間体１−４と求核置換反応を行って中間体１−５を得た。得られた中間体１−５が酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素が存在する）下で、又はパラジウム触媒水素化により、又はトリメチルシリルヨージドと反応して保護基Ｐｒ１が除去されて中間体１−６を得た。中間体１−６と中間体１−７が塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム）が存在する条件下で、及び加熱（２５℃から１２０℃）する条件下で、求核置換反応により式Ｉの化合物を得た。
【０１７５】
合成経路２：
【化３４】
2021524475.tif 000036
式中、Ｅ１、Ｅ２はそれぞれＣｌ、Ｂｒ、Ｉから独立して選ばれ、Ｅ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆから選ばれ、Ｐｒ２はｔｅｒｔ−ブチル基、２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルから選ばれる。Ｐｒ１、Ｚ、Ｙ、Ｃｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ６、ｔは本発明に記載の定義に準拠する。
【０１７６】
ルイス酸（例えば、塩化マグネシウム）の触媒により、中間体２−１と、Ｐｒ２ＮＣ及びアルデヒドＲ２ＣＨＯとの３種の成分を反応させて中間体２−２を生成した。ギ酸において中間体２−２を加熱して反応させることで、中間体２−３を得た。得られた中間体２−３と中間体１−２が、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）が存在する条件下で、及び加熱（５０℃から１５０℃）する条件下で、求核置換反応により中間体２−４を得た。中間体２−４が強塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応した後、中間体２−５と求核置換反応を行い、次に置換されたアルキル基Ｒ１ａＥ４と反応して中間体２−６を得た。中間体２−６が（例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素が存在する）酸性条件下で、パラジウム触媒水素化により、又はトリメチルシリルヨージドと反応して保護基Ｐｒ１が除去されて中間体２−７を得た。中間体２−７と中間体１−７が塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム）が存在する条件下で、及び加熱（２５℃から１２０℃）する条件下で、求核置換反応により式Ｉｆの化合物を得た。
【０１７７】
合成経路３：
【化３５】
2021524475.tif 000037
式中、Ｐｒ２はｔｅｒｔ−ブチル基、２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルから選ばれる。Ｐｒ１、Ｃｙ、Ｘ２、Ｙ３、Ｒ２は本発明に記載の定義に準拠する。
【０１７８】
ルイス酸（例えば、塩化マグネシウム）の触媒により、中間体３−１と、Ｐｒ２ＮＣ及びアルデヒドＲ２ＣＨＯとの３種の成分が反応して中間体３−２を生成した。ギ酸において中間体３−２を加熱して反応させることで、中間体２−４を得た。
【０１７９】
（実施例１）
２−｛［６−エチル−２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化３６】
2021524475.tif 000038
【０１８０】
ステップ１）：２−ブロモ−６−エチル−Ｎ−（２，４，５−トリメチルペンタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−アミン
２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド（１．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピオンアルデヒド（１．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）、無水塩化マグネシウム（０．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間反応させた後、回転蒸発して溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して、褐色の油性物３．５ｇを得た。収率は８８％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．１［Ｍ＋１］，３６１．１［Ｍ＋１］。
【０１８１】
ステップ２）：Ｎ−（２−ブロモ−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）カルボキサミド
２−ブロモ−６−エチル−Ｎ−（２，４，５−トリメチルペンタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−アミン（３．５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた後、ギ酸（２０ｍＬ）を加え、８０℃で３時間反応させた後、回転蒸発して溶媒を除去し、石油エーテルでパルプ化した後、濾過し、乾燥して生成物２．３ｇを得た。収率は７４％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．０［Ｍ＋１］，２７７．０［Ｍ＋１］。
【０１８２】
ステップ３）：４−（６−エチル−５−カルボキサミドイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（２−ブロモ−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）カルボキサミド（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間反応させた。冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製して、薄茶色のフォーム状の固体２００ｍｇを得た。収率は４８％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．３［Ｍ＋１］。
【０１８３】
ステップ４）：４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−エチル−５−カルボキサミドイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱して３０分間反応させた後、室温に冷却し、ヨードメタン（１０８μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３０分間反応させた。冷却し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×２）、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーで精製して、生成物３５０ｍｇを得た。収率は８４％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．３［Ｍ＋１］。
【０１８４】
ステップ５）：２−｛［６−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。回転蒸発した後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、ジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発して、フォーム状の固体１１２ｍｇを得た。収率は９１％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋１］。
【０１８５】
ステップ６）：２−｛［６−エチル−２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
２−｛［６−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０８５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間反応させた後、回転蒸発し、分取用プレートで精製して、淡黄色の固体２９ｍｇを得た。収率は６３％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，７Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
（実施例２）
２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化３７】
2021524475.tif 000039
２−｛［６−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱して１時間反応させた。回転蒸発し、分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白色の固体２６ｍｇを得た。収率は４５％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
（実施例３）
２−｛［６−エチル−２−（４−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化３８】
2021524475.tif 000040
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例１の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（４−（メチルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，７Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
（実施例４）
２−｛［６−エチル−２−（２−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化３９】
2021524475.tif 000041
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（２−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８９】
（実施例５）
２−｛［６−エチル−２−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化４０】
2021524475.tif 000042
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヘミオキサレートを使用し、実施例１の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
（実施例６）
２−｛［６−エチル−２−（６−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化４１】
2021524475.tif 000043
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヘミオキサレートを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（６−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９１】
（実施例７）
４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキサミドの調製
【化４２】
2021524475.tif 000044
２−｛［６−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０８５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で、イソシアン酸トリメチルシリル（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。水（０．５ｍＬ）を加えて、２０分間攪拌した後、回転蒸発して溶媒を除去し、分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、白色の固体１８ｍｇを得た。収率は３９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，７Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９２】
（実施例８）
７−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミドの調製
【化４３】
2021524475.tif 000045
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例７の調製手順に従って、７−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキサミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９３】
（実施例９）
６−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミドの調製
【化４４】
2021524475.tif 000046
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヘミオキサレートを使用し、実施例７の調製手順に従って、６−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１０）
Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
【化４５】
2021524475.tif 000047
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用し、実施例１の調製手順に従って、Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０１９５】
（実施例１１）
２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化４６】
2021524475.tif 000048
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９６】
（実施例１２）
１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−１−メチル尿素の調製
【化４７】
2021524475.tif 000049
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用し、実施例７の調製手順に従って、１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−１−メチル尿素を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
（実施例１３）
Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
【化４８】
2021524475.tif 000050
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、実施例１の調製手順に従って、Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，０．５Ｈ），３．６６（ｍ，０．５Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
（実施例１４）
２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化４９】
2021524475.tif 000051
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】
（実施例１５）
１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イル｝−１−メチル尿素の調製
【化５０】
2021524475.tif 000052
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、実施例７の調製手順に従って、１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イル｝−１−メチル尿素を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，０．５Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，０．５Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
（実施例１６）
２−｛［６−エチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化５１】
2021524475.tif 000053
ステップ１）：５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４−ピペリジンカルボン酸（１０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に溶解し、チオセミカルバジド（１４．１ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩反応させた。回転蒸発して一部の溶媒を除去し、飽和水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約１０に調整した。３０分間攪拌した後、濾過し、エタノールでケーキを再結晶して、白色の固体２．９ｇを得た。収率は２０％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５．１［Ｍ＋１］。
【０２０１】
ステップ２）：４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．７８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、ＣｂｚＣｌ（２．２１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製して、淡黄色の固体８００ｍｇを得た。収率は１８％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．２［Ｍ＋１］。
【０２０２】
ステップ３）：４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールの代わりに４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを使用し、実施例１の４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製手順に従って、４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０３】
ステップ４）：２−｛［６−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリメチルシリルヨージド（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。回転蒸発してジクロロメタンを除去した後、水（２０ｍＬ）を加え、石油エーテルで不純物を抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で水層のｐＨを約８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発して、フォーム状の固体２６０ｍｇを得た。精製せずにそのまま次のステップの反応に使用する。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．１［Ｍ＋１］。
【０２０４】
ステップ５）：２−｛［６−エチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
２−｛［６−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに２−｛［６−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを使用し、実施例１の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１７）
２−｛［６−エチル−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化５２】
2021524475.tif 000054
２−｛［６−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに２−｛［６−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
（実施例１８）
４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドの調製
【化５３】
2021524475.tif 000055
２−｛［６−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに２−｛［６−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを使用し、実施例７の調製手順に従って、４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１９）
（Ｒ）−１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１−メチル尿素の調製
【化５４】
2021524475.tif 000056
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例７の調製手順に従って、（Ｒ）−１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１−メチル尿素を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２［Ｍ＋１］。
【０２０８】
（実施例２０）
（Ｓ）−１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１−メチル尿素の調製
【化５５】
2021524475.tif 000057
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例７の調製手順に従って、（Ｓ）−１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１−メチル尿素を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２［Ｍ＋１］。
【０２０９】
（実施例２１）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化５６】
2021524475.tif 000058
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋１］。
【０２１０】
（実施例２２）
（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化５７】
2021524475.tif 000059
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋１］。
【０２１１】
（実施例２３）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化５８】
2021524475.tif 000060
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋１］。
【０２１２】
（実施例２４）
（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化５９】
2021524475.tif 000061
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋１］。
【０２１３】
（実施例２５）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１−メチル尿素の調製
【化６０】
2021524475.tif 000062
ステップ１）：２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例１の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ＋１］。
【０２１４】
ステップ２）：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１−メチル尿素
２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間反応させた。回転蒸発した後、厚分取用プレートで精製して、白色の固体４１ｍｇを得た。収率は７１％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．２［Ｍ＋１］。
【０２１５】
（実施例２６）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イル｝−１−メチル尿素の調製
【化６１】
2021524475.tif 000063
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、実施例２５の調製手順に従って、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−３−イル｝−１−メチル尿素を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例２７）
１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−３−シクロプロピル−１−メチル尿素の調製
【化６２】
2021524475.tif 000064
丸底フラスコにトリホスゲン（２４．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、さらにジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、窒素保護下で、０℃に冷却した。別の丸底フラスコにシクロプロピルアミン（１７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、得られた反応液を前記反応フラスコに滴下した。０℃で３０分間反応させた後、２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温に上げて一晩反応させた。回転蒸発した後、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、淡黄色の固体２６ｍｇを得た。収率は７４％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．４［Ｍ＋１］。
【０２１７】
（実施例２８）
Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミドの調製
【化６３】
2021524475.tif 000065
２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルスルホニルクロリド（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。回転蒸発した後、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、白色の固体２１ｍｇを得た。収率は５８％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７．３［Ｍ＋１］。
【０２１８】
（実施例２９）
１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素の調製
【化６４】
2021524475.tif 000066
シクロプロピルアミンの代わりにメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を使用し、実施例２７の調製手順に従って、１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１，３−ジメチル尿素を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．３［Ｍ＋１］。
【０２１９】
（実施例３０）
Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化６５】
2021524475.tif 000067
丸底フラスコにトリホスゲン（１３．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、さらにジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、窒素保護下で、０℃に冷却した。別の丸底フラスコに２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、得られた反応液を前記反応フラスコに滴下した。０℃で３０分間反応させた後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温に上げて一晩反応させた。回転蒸発した後、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１６：１）で精製して、白色の固体２１ｍｇを得た。収率は６５％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．４［Ｍ＋１］。
【０２２０】
（実施例３１）
１−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−１，３，３−トリメチル尿素の調製
【化６６】
2021524475.tif 000068
２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、攪拌しながら０℃に冷却した。トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、ジメチルカルバモイルクロリド（７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１５分間反応させた後、ゆっくりと室温に上げて一晩反応させた。回転蒸発した後、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）で精製して、白色の固体２４ｍｇを得た。収率は８３％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．３６［Ｍ＋１］。
【０２２１】
（実施例３２）
Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミドの調製
【化６７】
2021524475.tif 000069
ジメチルカルバモイルクロリドの代わりに４−モルホリンカルボニルクロリドを使用し、実施例３１の調製手順に従って、Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．３８［Ｍ＋１］。
【０２２２】
（実施例３３）
２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化６８】
2021524475.tif 000070
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノンを使用し、実施例１１の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．３［Ｍ＋１］。
【０２２３】
（実施例３４）
２−｛［６−エチル−２−（３−（メチル（２−モルホリニル−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化６９】
2021524475.tif 000071
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−モルホリニルエタノンを使用し、実施例１１の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（３−（メチル（２−モルホリニル−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．４［Ｍ＋１］。
【０２２４】
（実施例３５）
１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸の調製
【化７０】
2021524475.tif 000072
２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９５μＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で、攪拌しながら０℃に冷却した。１−（２−クロロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間反応させた後、８０℃に上げて一晩反応させた。１−（２−クロロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を追加し、引き続き５時間反応させ、反応が完了した後、回転蒸発し、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、白色の固体８４ｍｇを得た。前記白色の固体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら０℃に冷却した後、ゆっくりと０．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を滴下し、３０分間反応させた後、回転蒸発してテトラヒドロフランを除去し、水（５ｍＬ）を加えてｐＨを約５に調整し、白色の固体が析出すると濾過してケーキを得、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール１２：１）で精製して、白色の固体３１ｍｇを得た。収率は２２％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．３［Ｍ＋１］。
【０２２５】
（実施例３６）
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化７１】
2021524475.tif 000073
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例３０の調製手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．２［Ｍ＋１］。
【０２２６】
（実施例３７）
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化７２】
2021524475.tif 000074
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例３０の調製手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．２［Ｍ＋１］。
【０２２７】
（実施例３８）
（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化７３】
2021524475.tif 000075
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例３３の調製手順に従って、（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．３［Ｍ＋１］。
【０２２８】
（実施例３９）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化７４】
2021524475.tif 000076
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例３３の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．２［Ｍ＋１］。
【０２２９】
（実施例４０）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（メチル（２−モルホリニル−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化７５】
2021524475.tif 000077
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例３４の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（メチル（２−モルホリニル−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．３［Ｍ＋１］。
【０２３０】
（実施例４１）
（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（メチル（２−モルホリニル−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化７６】
2021524475.tif 000078
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例３４の調製手順に従って、（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（メチル（２−モルホリニル−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．４［Ｍ＋１］。
【０２３１】
（実施例４２）
（Ｒ）−１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸メチルの調製
【化７７】
2021524475.tif 000079
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに１−（２−クロロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを使用し、実施例２１の調製手順に従って、（Ｒ）−１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸メチルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８．３［Ｍ＋１］。
【０２３２】
（実施例４３）
（Ｓ）−１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸メチルの調製
【化７８】
2021524475.tif 000080
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに１−（２−クロロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチルを使用し、実施例２２の調製手順に従って、（Ｓ）−１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸メチルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８．３［Ｍ＋１］。
【０２３３】
（実施例４４）
（Ｒ）−１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸の調製
【化７９】
2021524475.tif 000081
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例３５の調製手順に従って、（Ｒ）−１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．３［Ｍ＋１］。
【０２３４】
（実施例４５）
（Ｓ）−１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸の調製
【化８０】
2021524475.tif 000082
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例３５の調製手順に従って、（Ｓ）−１−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．３［Ｍ＋１］。
【０２３５】
（実施例４６）
（Ｒ）−２−｛［２−（３−（（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化８１】
2021524475.tif 000083
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−（３−シアノアゼチジン−１−イル）エタノンを使用し、実施例２１の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［２−（３−（（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．３［Ｍ＋１］。
【０２３６】
（実施例４７）
（Ｓ）−２−｛［２−（３−（（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化８２】
2021524475.tif 000084
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−（３−シアノアゼチジン−１−イル）エタノンを使用し、実施例２２の調製手順に従って、（Ｓ）−２−｛［２−（３−（（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．４［Ｍ＋１］。
【０２３７】
（実施例４８）
２−｛［１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝酢酸エチルの調製
【化８３】
2021524475.tif 000085
２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１．０３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（５３６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で３時間反応させた。濾過し、洗浄した後、回転蒸発して濾液を除去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、回転蒸発した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、黄色の濃厚な物質７６０ｍｇを得た。収率は６２％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．３［Ｍ＋１］。
【０２３８】
（実施例４９）
２−｛［１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝酢酸の調製
【化８４】
2021524475.tif 000086
２−｛［１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝酢酸エチル（６６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水（３ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（２４３ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。回転蒸発して溶媒を除去し、水（２５ｍＬ）を加えて溶解し、均一に攪拌した後、１Ｎの塩酸でｐＨを３〜４に調整し、白色の固体が析出すると濾過し、水でケーキを洗浄した後、真空乾燥して、白色の固体６１０ｍｇを得た。収率は９７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．３［Ｍ＋１］。
【０２３９】
（実施例５０）
２−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチルアミノ｝酢酸メチルの調製
【化８５】
2021524475.tif 000087
グリシンメチル塩酸塩（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１１２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次に、２−｛［１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝酢酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。反応液を水に注入し、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色の固体１８０ｍｇを得た。収率は８０％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．３［Ｍ＋１］。
【０２４０】
（実施例５１）
２−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチルアミノ｝酢酸の調製
【化８６】
2021524475.tif 000088
２−｛２−［（１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ］アセチルアミノ｝酢酸メチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。回転蒸発して溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を加えて溶解し、均一に攪拌し、１Ｎの塩酸でｐＨを３〜４に調整し、固体が析出すると濾過し、水でケーキを洗浄し、真空乾燥して、灰色の固体６０ｍｇを得た。収率は７７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．３［Ｍ＋１］。
【０２４１】
（実施例５２）
２−｛［６−エチル−２−（６−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化８７】
2021524475.tif 000089
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルヘミオキサレートを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（６−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．２［Ｍ＋１］。
【０２４２】
（実施例５３）
２−｛［６−エチル−２−（６−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化８８】
2021524475.tif 000090
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−（３−シアノアゼチジン−１−イル）エタノンを使用し、実施例５２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（６−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７．２［Ｍ＋１］。
【０２４３】
（実施例５４）
２−｛［６−エチル−２−（２−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化８９】
2021524475.tif 000091
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（２−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．２［Ｍ＋１］。
【０２４４】
（実施例５５）
２−｛［６−エチル−２−（２−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９０】
2021524475.tif 000092
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−（３−シアノアゼチジン−１−イル）エタノンを使用し、実施例５４の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（２−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７．２［Ｍ＋１］。
【０２４５】
（実施例５６）
２−｛［６−エチル−２−（５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９１】
2021524475.tif 000093
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．３［Ｍ＋１］。
【０２４６】
（実施例５７）
２−｛［６−エチル−２−（５−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９２】
2021524475.tif 000094
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−（３−シアノアゼチジン−１−イル）エタノンを使用し、実施例５６の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（５−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７．３［Ｍ＋１］。
【０２４７】
（実施例５８）
２−｛［６−エチル−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９３】
2021524475.tif 000095
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．３［Ｍ＋１］。
【０２４８】
（実施例５９）
２−｛［６−エチル−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９４】
2021524475.tif 000096
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−（３−シアノアゼチジン−１−イル）エタノンを使用し、実施例５８の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．３［Ｍ＋１］。
【０２４９】
（実施例６０）
２−｛［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９５】
2021524475.tif 000097
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用し、実施例１の４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製手順に従って、２−｛［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋１］。
【０２５０】
（実施例６１）
２−｛［６−エチル−２−（６−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９６】
2021524475.tif 000098
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（６−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．２［Ｍ＋１］。
【０２５１】
（実施例６２）
２−｛［６−エチル−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９７】
2021524475.tif 000099
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．２［Ｍ＋１］。
【０２５２】
（実施例６３）
２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化９８】
2021524475.tif 000100
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジンを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．２［Ｍ＋１］。
【０２５３】
（実施例６４）
Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミドの調製
【化９９】
2021524475.tif 000101
ステップ１）：（１−（６−エチル−５−カルボキサミドイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンを使用し、実施例１の４−（６−エチル−５−カルボキサミドイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製手順に従って、（１−（６−エチル−５−カルボキサミドイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２［Ｍ＋１］。
【０２５４】
ステップ２）：｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
（１−（６−エチル−５−カルボキサミドイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロピロリジン−３−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した後、Ｎ−（２−ブロモ−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）カルボキサミド（１８１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温に上げて３０分間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色の固体２６０ｍｇを得た。収率は６２％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５．２［Ｍ＋１］。
【０２５５】
ステップ３）：｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、ヨードメタン（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加える。引き続きこの温度で６時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色の固体１７６ｍｇを得た。収率は８６％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．２［Ｍ＋１］。
【０２５６】
ステップ４）：２−｛［２−（３−アミノテトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却した後、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を滴下し、１０分間後に室温に上げて３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。回転蒸発し、酢酸エチル（４ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した後、濾過し、Ｍメタノール（５ｍＬ）でケーキを溶解し、炭酸水素ナトリウム（８０ｍｇ）を加えて３０分間攪拌した後、回転蒸発した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解し、濾過し、濾液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発して、白色の固体１４０ｍｇを得た。収率は９６％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋１］。
【０２５７】
ステップ５）：Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド
２−｛［６−エチル−２−（３−（メチルアミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに２−｛［２−（３−アミノテトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを使用し、実施例３０の調製手順に従って、Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミドを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．２［Ｍ＋１］。
【０２５８】
（実施例６５）
２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１００】
2021524475.tif 000102
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋１］。
【０２５９】
（実施例６６）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０１】
2021524475.tif 000103
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋１］。
【０２６０】
（実施例６７）
（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０２】
2021524475.tif 000104
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋１］。
【０２６１】
（実施例６８）
（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０３】
2021524475.tif 000105
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋１］。
【０２６２】
（実施例６９）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０４】
2021524475.tif 000106
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋１］。
【０２６３】
（実施例７０）
２−｛［６−エチル−２−（８−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０５】
2021524475.tif 000107
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（８−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，９Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．１６［Ｍ＋１］。
【０２６４】
（実施例７１）
２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０６】
2021524475.tif 000108
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．４［Ｍ＋１］。
【０２６５】
（実施例７２）
シス−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０７】
2021524475.tif 000109
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにシス−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、シス−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．３［Ｍ＋１］。
【０２６６】
（実施例７３）
トランス−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０８】
2021524475.tif 000110
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにトランス−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、トランス−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．３［Ｍ＋１］。
【０２６７】
（実施例７４）
２−｛［６−エチル−２−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１０９】
2021524475.tif 000111
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにトランス（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋１］。
【０２６８】
（実施例７５）
２−｛［６−エチル−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１１０】
2021524475.tif 000112
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにトランス（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．３［Ｍ＋１］。
【０２６９】
（実施例７６）
トランス−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１１１】
2021524475.tif 000113
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにトランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、トランス−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋１］。
【０２７０】
（実施例７７）
２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１１２】
2021524475.tif 000114
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２３［Ｍ＋１］。
【０２７１】
（実施例７８）
２−｛［６−エチル−２−（（３Ｒ）−３−（（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１１３】
2021524475.tif 000115
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノンの代わりに２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセトンを使用し、実施例２１の調製手順に従って、２−｛［６−エチル−２−（（３Ｒ）−３−（（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．３３［Ｍ＋１］。
【０２７２】
（実施例７９）
２−｛［６−エチル−２−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１１４】
2021524475.tif 000116
ステップ１）：１−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにピペリジン−４−カルボン酸メチルを使用し、実施例１の４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製手順に従って、１−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．２［Ｍ＋１］。
【０２７３】
ステップ２）：１−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル（５０９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。回転蒸発し、水（６ｍＬ）を加えて攪拌しながら溶解し、１Ｎの塩化水素水溶液でｐＨを約３に調整し、白色の固体が析出すると濾過し、ケーキを真空乾燥して、白色の固体４２１ｍｇを得た。収率は８５％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．２［Ｍ＋１］。
【０２７４】
ステップ３）：２−｛［６−エチル−２−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
１−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液を水に注入し、ジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、白色の固体５３ｍｇを得た。収率は８０％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．４［Ｍ＋１］。
【０２７５】
（実施例８０）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１１５】
2021524475.tif 000117
ステップ１）：２−｛［２−ブロモ−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
Ｎ−（２−ブロモ−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）カルボキサミド（５２５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した後、６０％水素化ナトリウム（２２９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（４５４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を滴下した。室温に上げて３０分間反応させた後、薄層プレートにより完全に反応したことを確認し、ヨードメタン（５４２ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出し、水を滴下して反応をクエンチし、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、白色の固体６０３ｍｇを得た。収率は６８％であった。
【０２７６】
ステップ２）：（Ｒ）−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジン（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２−｛［２−ブロモ−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（２４８ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加える。６５℃に加熱して３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１．５：１）で精製して、白色の固体２７５ｍｇを得た。収率は９０％であった。
【０２７７】
ステップ３）：（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４６（ｍ，７Ｈ），３．３３−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．２［Ｍ＋１］。
【０２７８】
（実施例８１）
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化１１６】
2021524475.tif 000118
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルを使用し、実施例８０の調製手順に従って、（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０．２［Ｍ＋１］。
【０２７９】
（実施例８２）
（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１１７】
2021524475.tif 000119
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）に溶解し、臭化リチウム（４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間攪拌した後、回転蒸発し、厚分取用プレートで精製して、白色の固体１０ｍｇを得た。収率は１１％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．２［Ｍ＋１］。
【０２８０】
（実施例８３）
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミドの調製
【化１１８】
2021524475.tif 000120
ステップ１）：（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、回転蒸発し、水（３ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸でｐＨを約５に調整し、濾過し、乾燥して、灰白色の固体４７ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．２［Ｍ＋１］。
【０２８１】
ステップ２）：（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、メチルアミン塩酸酸（５．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。室温で４時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した後、蒸発により溶媒を完全に除去し、厚分取用プレートで精製して、白色の固体３０ｍｇを得た。収率は８９％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．２［Ｍ＋１］。
【０２８２】
（実施例８４）
（Ｒ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化１１９】
2021524475.tif 000121
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルを使用し、実施例８０の調製手順に従って、（Ｒ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアジアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０．２［Ｍ＋１］。
【０２８３】
（実施例８５）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１２０】
2021524475.tif 000122
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルの代わりに（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルを使用し、実施例８２の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．２［Ｍ＋１］。
【０２８４】
（実施例８６）
（Ｒ）−２−｛［６−２−（（ベンジルオキシ）エチル）−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１２１】
2021524475.tif 000123
ステップ１）：６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−アミン
５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４．７ｇ、２６．２６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（６０ｍＬ）に溶解し、３−（ベンジルオキシ）ｎ−プロピオンアルデヒド（６．９ｇ、４２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、０℃に冷却し、塩化マグネシウム（１．２８ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．２８ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に７０℃に上げて反応させて、５時間後にＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。反応液を回転蒸発した後、水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×２）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、油状物４．１ｇを得た。収率は３８％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．１，４１１．１［Ｍ＋１］。
【０２８５】
ステップ２）：Ｎ−｛６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝アセトアミド
６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−アミン（３．８９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃に上げて２．５時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。回転蒸発し、水（６０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、白色の固体３．０９ｇを得た。収率は８２％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．０，３９７．０［Ｍ＋１］。
【０２８６】
ステップ３）：２−｛［６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
Ｎ−｛６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝アセトアミド（５８０ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、氷浴で冷却した後、６０％ＮａＨ（１５１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（３２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、室温に上げて反応させた。３０分間後に、薄層プレートにより完全に反応したことを確認し、ヨードメタン（３２１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、引き続き２時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。水を滴下して反応をクエンチした後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、白色の固体４８１ｍｇを得た。収率は８５％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．１，５７１．１［Ｍ＋１］。
【０２８７】
ステップ４）：（Ｒ）−｛１−［６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジン（１４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、２−｛［６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（４８１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃に加熱して３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。反応液を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製して、白色の固体４０９ｍｇを得た。収率は７０％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．３［Ｍ＋１］。
【０２８８】
ステップ５）：（Ｒ）−２−｛［６−２−（（ベンジルオキシ）エチル）−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−｛１−［６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−２−（（ベンジルオキシ）エチル）−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０２．６［Ｍ＋１］。
【０２８９】
（実施例８７）
（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１２２】
2021524475.tif 000124
（Ｒ）−２−｛［６−２−（（ベンジルオキシ）エチル）−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、攪拌しながら０〜５℃に冷却した後、四塩化チタン（３２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後１０分間攪拌し、室温に上げて３０分間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、１５分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約１０に調整し、濾過し、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）で精製して、白色の固体３３ｍｇを得た。収率は７７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．６８［Ｍ＋１］。
【０２９０】
（実施例８８）
（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−（２−メトキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１２３】
2021524475.tif 000125
ステップ１）：２−｛［２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
２−｛［６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１．４ｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で、氷浴で０〜５℃に冷却した後、四塩化チタン（３２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温に上げて反応させた。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、１５分間攪拌した後、分液し、水相を残して水（５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約７に調整し、濾過し、水酸化ナトリウム溶液で水相のｐＨを約１０に調整した後、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、白色の固体８９８ｍｇを得た。収率は７６％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．０，４８１．０［Ｍ＋１］。
【０２９１】
ステップ２）：（Ｒ）−｛１−５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−（２−メトキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジン（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２−｛［２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃に加熱して３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。氷浴で冷却した後、６０％ＮａＨ（２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１０分間反応させた後、ヨードメタン（１２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した。反応液を水（１５ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製して、白色の固体１１０ｍｇを得た。収率は６１％であった。
【０２９２】
ステップ３）：（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−（２−メトキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝チアゾール−５−カルボニトリル
４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−｛１−５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−（２−メトキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを使用し、実施例２の調製手順に従って、（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）−６−（２−メトキシエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．２８［Ｍ＋１］。
【０２９３】
（実施例８９）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（エチル（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１２４】
2021524475.tif 000126
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、ヨウ化エチル（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却した後、濾過し、回転蒸発し、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、白色の固体２６ｍｇを得た。収率は６２％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．４１（ｍ，９Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋１］。
【０２９４】
（実施例９０）
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（シクロプロピルメチル）（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１２５】
2021524475.tif 000127
ヨウ化エチルの代わりにブロモメチルシクロプロパンを使用し、実施例８９の調製手順に従って、（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（シクロプロピルメチル）（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４２（ｍ，１０Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），０．２０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６．３［Ｍ＋１］。
【０２９５】
（実施例９１）
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］テトラヒドロピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルボキサミドの調製
【化１２６】
2021524475.tif 000128
（Ｒ）−２−｛［６−エチル−２−（３−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）テトラヒドロピロリジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ギ酸（９．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間反応させた。反応液を水（１０ｍＬ）に注入し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し、厚分取用プレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、白色の固体２３ｍｇを得た。収率は５５％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１２．０５（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋１］。
【０２９６】
生物学的試験：
インビトロ分析：ＬＰＣを基質とする酵素活性スクリーニング
原理：ｌｙｓｏＰＬＤは酵素活性で基質であるリゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、略称ＬＰＣ）を加水分解して、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）及びコリンを生成させ、コリンがコリンオキシダーゼの作用下で酸化されてＨ２Ｏ２が生成され、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）が存在する場合に、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬とＨ２Ｏ２が１：１の化学量論比で反応して、強力な蛍光を発する生成物を生成することにより、蛍光の定量的検出を行う。
【０２９７】
試験手順は次のとおりである。ＤＭＳＯで被験化合物を溶解して１０ｍＭのストック溶液を得、ＤＭＳＯで３倍勾配希釈を行い、初期濃度は１０ｍＭとして、１０の濃度点とした。反応バッファーで最終濃度２ｎｇ／μＬのＡＴＸ、２Ｕ／ｍＬのＨＲＰと０．２Ｕ／ｍＬのコリンオキシダーゼ（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ）の混合溶液１を調製した。試験プレートの各ウェルに２０μＬの混合溶液１を加え、Ｅｃｈｏ５５０を用いて、ＤＭＳＯで希釈された化合物を１０ｎＬ／ウェルで試験プレートに移す。反応バッファーで最終濃度６０ｍＭのＬＰＣと４００μＭのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄの混合溶液２を調製し、試験プレートの各ウェルに２０μＬの混合溶液２を加えた。サンプルをロードした後、試験プレートを振動装置に置いて３０秒間振動させ、室温で３０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎで励起光５３０ｎｍと発光５９０ｎｍの蛍光シグナルを読み取った。蛍光の比の値に基づいて酵素反応に対する化合物の阻害率を算出し、ソフトウェアで分析して化合物のＩＣ５０値を算出した。結果を表１に示す。
【０２９８】
【表１】
2021524475.tif 000129
【０２９９】
表１から分かるように、本発明の化合物は良好なＡＴＸ阻害活性を有し、ほとんどのＩＣ５０値が５００ｎＭ未満で、ひいては１００ｎＭ未満であった。
【０３００】
インビトロ分析：ヒト血漿に対するＬＰＡ検出による活性スクリーニング
原理：血漿中に存在するＬＰＣを基質として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、生成されたＬＰＡ１８：２を検出して定量的に分析し（ＬＰＡ１７：０を内部標準とする）、被験化合物の異なる濃度点に対して、ＬＰＡ１８：２の生成量と被験化合物が存在しない時の生成量との比から残った活性パーセンテージを得て、ＩＣ５０値を算出した。
【０３０１】
試験手順は次のとおりである。少なくとも６人の個体からの血漿を混合してブランク血漿とし、希釈液で被験化合物をストック溶液から３倍勾配希釈して、ゼロ点を含め８つのシリーズ濃度のワーキング溶液を調製した。融解したブランク血漿サンプルを１０μＬ取り、内部標準物質（ＬＰＡ１７：０）を含む氷メタノール溶液を加えてそのままタンパク質を沈殿させたものを、対照サンプルとする。シリーズ濃度のワーキング溶液をそれぞれ２μＬ取り、１９８μＬのヒトブランク血漿を加え、インキュベーション濃度は０〜１０μＭとし、５％ＣＯ２含有の３７℃インキュベーターにサンプルを入れ、２時間インキュベートした。インキュベーション終了後、血漿サンプルを１０μＬ取り、内部標準物質（ＬＰＡ１７：０）を含む適切な体積の氷メタノール溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離した後、上清液を採取して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりＬＰＡ１８：２を検出し、ソフトウェアで分析して化合物のＩＣ５０値を算出した。結果を表２に示す。
【０３０２】
【表２】
2021524475.tif 000130
【０３０３】
表２から分かるように、本発明の化合物がヒト血漿中のＡＴＸを効果的に阻害することで、ＬＰＣのＬＰＡへの加水分解を阻害することができ、ほとんどの化合物のＩＣ５０値が１００ｎＭ未満である。
【０３０４】
以上から分かるように、本発明の化合物はＡＴＸに対して良好な阻害活性を示し、インビボ又はインビトロでは効果薬物動態特性に優れるため、良い臨床応用将来性を備えている。
【０３０５】
前記実施例の各技術的特徴は任意に組み合わせることができ、説明の簡潔性を保つために、前記実施例の各技術的特徴の全ての可能な組み合わせは記載されない。このような技術的特徴の組み合わせに矛盾がなければ、本明細書の記載範囲に含まれるものと見なされる。
【０３０６】
前記実施例では本発明のいくつかの実施形態を示しており、比較的具体的で詳細な記載となっているが、本発明の請求範囲に対する制限と理解すべきではない。当業者にとって、本発明の構想から逸脱しない限り、さまざまな変形や改善を行うことができ、これらが本発明の請求範囲に含まれる。したがって、本発明の請求範囲は特許請求の範囲に準拠すべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月9日(2021.2.9)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の一態様では、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である、新規な芳香族複素環式化合物を提供する。
【化１】
2021524475.tif 000157
式中、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−であり、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して５つの原子からなるヘテロアリール基であり、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は独立して１、２又は３つのＲ２によって置換されてもよく、
Ａｒ３はアリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよく、
Ｃｙはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよく、
Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＺはＨ、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ５によって置換されてもよく、
Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されされてもよく、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ハロアルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロアルキルアルキル基であり、
各Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シアノ基によって置換されたアルキレン基、又はハロアルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物を提供する。
【化８】
2021524475.tif 000158
式中、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−であり、
Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立して５つの原子からなるヘテロアリール基であり、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は独立して１、２又は３つのＲ２によって置換されてもよく、
Ａｒ３はアリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよく、
Ｃｙはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよく、
Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換され、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＺはＨ、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ５によって置換され、
Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換され、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ハロアルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロアルキルアルキル基であり、
各Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シアノ基によって置換されたアルキレン基、又はハロアルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＺはＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、Ｃ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ５−１２スピロビシクリル基、Ｃ５−１２スピロへテロビシクリル基、Ｃ５−１２縮合ビシクリル基、Ｃ５−１２縮合へテロビシクリル基、Ｃ５−１２架橋シクリル基、Ｃ５−１２架橋ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、又はＣ１−９ヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、Ｃ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ５−１２スピロビシクリル基、Ｃ５−１２スピロへテロビシクリル基、Ｃ５−１２縮合ビシクリル基、Ｃ５−１２縮合へテロビシクリル基、Ｃ５−１２架橋シクリル基、Ｃ５−１２架橋ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ５によって置換されてもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、又はＣ２−９ヘテロシクリルＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキレン基、又はハロＣ１−６アルキレン基である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、又はＣ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、エテニル基、プロペニル基、エチニル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル基、Ｃ２−７ヘテロシクリル基、又はＣ２−７ヘテロシクリルＣ１−４アルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０及びＲ１０ａはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、エテニル基、プロペニル基、又はエチニル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、エテニル基、プロペニル基、エチニル基、ベンジル基、又はフェネチル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、エテニル基、プロペニル基、又はエチニル基であり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、エテニレン基、プロペニレン基、エチニレン基、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）−である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
【化２２】
2021524475.tif 000159
【化２３】
2021524475.tif 000160
【化２４】
2021524475.tif 000161
【化２５】
2021524475.tif 000162
【化２６】
2021524475.tif 000163
【化２７】
2021524475.tif 000164
【化２８】
2021524475.tif 000165
【化２９】
2021524475.tif 000166
【化３０】
2021524475.tif 000167
【化３１】
2021524475.tif 000168
【化３２】
2021524475.tif 000169
いずれかの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である。 
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
（実施例８１）
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化１１６】
2021524475.tif 000170
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルを使用し、実施例８０の調製手順に従って、（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０．２［Ｍ＋１］。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７９】
（実施例８２）
（Ｓ）−２−｛［６−エチル−２−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（メチル）アミノ｝−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルの調製
【化１１７】
2021524475.tif 000171
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）に溶解し、臭化リチウム（４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間攪拌した後、回転蒸発し、厚分取用プレートで精製して、白色の固体１０ｍｇを得た。収率は１１％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．２［Ｍ＋１］。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
（実施例８３）
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミドの調製
【化１１８】
2021524475.tif 000172
ステップ１）：（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、回転蒸発し、水（３ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸でｐＨを約５に調整し、濾過し、乾燥して、灰白色の固体４７ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．２［Ｍ＋１］。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
ステップ２）：（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、メチルアミン塩酸酸（５．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。室温で４時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを検出した後、蒸発により溶媒を完全に除去し、厚分取用プレートで精製して、白色の固体３０ｍｇを得た。収率は８９％であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．２［Ｍ＋１］。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８２】
（実施例８４）
（Ｒ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化１１９】
2021524475.tif 000173
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピロリジンの代わりに（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルを使用し、実施例８０の調製手順に従って、（Ｒ）−４−｛５−［（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチルを調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０．２［Ｍ＋１］。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１２７】
2021524475.tif 000174
式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される式（Ｉ）の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物。  式中、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））１−４−であり、
Ａｒ１、Ａｒ２はそれぞれ独立して５つの原子からなるヘテロアリール基であり、ここで、Ａｒ１、Ａｒ２は独立して１、２又は３つのＲ２によって置換されてもよく、
Ａｒ３はアリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよく、
Ｃｙはシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙは１、２、３、又は４つのＲ４によって置換されてもよく、
Ｙは−（Ｌ１−Ｗ１）ｍ−Ｌ２−であり、
Ｌ１は存在せず、或いはＬ１は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｉ）−、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−であり、
Ｗ１はＣ１−４アルキレン基であり、前記Ｃ１−４アルキレン基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ基から独立して選ばれる１、２、３、又は４つの基によって置換されてもよく、
Ｌ２は存在せず、或いはＬ２は−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）０−２−、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−、又は−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ１５−Ｎ（Ｒａ）−であり、
ＺはＨ、−ＣＮ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、スピロビシクリル基、スピロへテロビシクリル基、縮合ビシクリル基、縮合へテロビシクリル基、架橋シクリル基、架橋ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は１つ又は複数のＲ５によって置換されてもよく、
Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されてもよく、
各Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アラルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールアルキル基であり、
各Ｒ３はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ４はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ５はそれぞれ独立してＨ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アラルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
各Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ１２ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ９ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
各Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ａはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基によって置換されたアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、Ｒ１６−Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロアルキルアルキル基であり、
各Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シアノ基によって置換されたアルキレン基、又はハロアルキレン基であり、
Ｒ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、及び
ｍは０、１、又は２である。
【請求項２】
Ａｒ３はＣ６−１０アリール基、又はＣ１−９ヘテロアリール基であり、ここで、前記Ａｒ３は独立して１、２、３、又は４つのＲ３によって置換されてもよく、
好ましくは、Ａｒ３は、
【化１２８】
2021524475.tif 000175
式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、及び
Ｙ１、Ｙ１ａ、Ｙ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、−ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−であり、
且つ、より好ましくは、Ａｒ３は、
【化１２９】
2021524475.tif 000176
請求項１に記載の化合物。
式中、前記Ａｒ３は独立して０、１、又は２つのＲ３によって置換されてもよい。
【請求項３】
【化１３０】
2021524475.tif 000177
式（Ｉａ）で表される構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ１、Ｙ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−である。
【請求項４】
Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１３１】
2021524475.tif 000178
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７及びＹ８はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基であり、
好ましくは、Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１３２】
2021524475.tif 000179
式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ３は−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｙ６は−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基であり、
且つ、より好ましくは、Ａｒ１とＡｒ２からなる
【化１３３】
2021524475.tif 000180
式中、ｎは０、１、又は２である。
【請求項５】
Ｒ１はＣ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はＣ２−７ヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｒ１は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されてもよく、
且つ、好ましくは、Ｒ１はフェニル基、又はピリジル基であり、ここで、前記フェニル基は独立して１、２、３、又は４つのＲ６によって置換されされてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
【化１３４】
2021524475.tif 000181
式（Ｉｂ）で表される構造を有し、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、代謝物質、プロドラッグ、もしくは混合物である、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２ｃ）−、又は−Ｎ（Ｒ２ｄ）−であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ２）−であり、
ｔは０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ２ｃはＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、アラルコキシＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシＣ１−４アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ２ｄはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ７、−Ｒ１４−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｒ１４−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ７ａ、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｒ１４−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ１２ａ、又は−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、及び
各Ｒ１４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキレン基、又はハロＣ１−４アルキレン基である。
【請求項７】
Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−、又は−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−であり、
Ｒ１ａはＨ、Ｃ１−４アルキル基、又はハロＣ１−４アルキル基であり、及び
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立してＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル基、ハロＣ１−４アルキル基、シアノ基によって置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル基であり、
好ましくは、Ｗは−Ｎ（Ｒ１ａ）−であり、及び
Ｒ１ａはＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜３、６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して−Ｎ−、又は−Ｃ（Ｒ