(57)【要約】  本発明は、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル（化合物1）およびその合成と使用を公開する。また、本発明は、製造中間体の製造を提供する。本発明によって提供される化合物1は顕著な静脈麻酔活性を有し、その静脈麻酔活性が陽性対照薬であるレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩またはレミマゾラムベシル酸塩に相当する。また、化合物1は、マウスモデルの実験において、レミマゾラムベシル酸塩またはレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩の研究中の薬物としての臨床前の動物実験でよく見られる四肢振動、顔上げ、後弓反張などの副作用を顕著に軽減させ、ひいては克服することができるため、静脈麻酔薬を製造するために使用することができる。化合物1の構造の一般式は以下の通りで、ここで、各基および置換基の定義は明細書に記載の通りである。
2021509683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のような構造の一般式を有することを特徴とするピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1。
【化１】
2021509683.tif 000044
（ただし、
Rは短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R1は短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
R3は短炭素鎖の各種のアルキル基である。
HXは任意の許容される薬用の無機酸および有機酸を表す。）
【請求項２】
前記短炭素鎖の各種のアルキル基はC1-C6アルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物1。
【請求項３】
RとR1は異なることを特徴とする請求項1に記載の化合物1。
【請求項４】
RはFで、R1はC1-C6アルキル基で、R2は窒素が2位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物1。
【請求項５】
RはC1-C6アルキル基で、R1はFで、R2は窒素が3位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物1。
【請求項６】
前記化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物：
【表１】
2021509683.tif 000045
【表２】
2021509683.tif 000046
【請求項７】
以下のような構造の一般式を有することを特徴とするピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物10。
【化２】
2021509683.tif 000047
（ただし、Rは短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R1は短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
R3は短炭素鎖の各種のアルキル基である。）
【請求項８】
請求項1に記載のピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1の製造方法であって、以下の工程によって実現することを特徴とする方法：
出発原料として3,4位に各種の置換基があるo-アミノベンゾイルピリジン2とBoc-5-エステル-L-グルタミン酸3を用いてDCCの存在下で2-（Boc-5-エステル-L-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリジン4を生成させる工程；酸5の作用下でBoc保護基を脱離させて2-（L-5-エステル-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリミジン塩6を得る工程；炭酸水素ナトリウムの存在下で分子内の縮合が生じて3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル7を得る工程；そして、（R)-1-アミノ-2-プロパノール8と反応させて（R)-N-(3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル基)アミノ-2-プロパノール9を生成させる工程；DMPと酸化閉環反応させてピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル10を得る工程；酸5と塩形成反応させて目的の産物であるピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1を得る工程；
合成反応経路は以下の通りである。
【化３】
2021509683.tif 000048
（ただし、R、R1、R2、R3、HXは請求項1に記載の通りである。DMPはデス・マーチン・ペルヨージナンを表す。）
【請求項９】
1）麻酔有効量の一つまたは複数の請求項1に記載の化合物1および/または請求項7に記載の化合物10と、
2）薬学的に許容される担体とを含む
ことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１０】
請求項1に記載のピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1の使用であって、静脈麻酔薬を製造するために使用されることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬品化工の分野に関し、新規なピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物およびその合成と静脈麻酔薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
レミマゾラムは、新規な超短時間作用型全身鎮静麻酔薬であって、水溶性BZ系誘導体で、大脳皮質、辺縁系、中脳および脳幹・脊髄におけるBZ系受容体に高い親和力を有し、快速かつ短時間でγ-アミノ酪酸A（GABAA）受容体の4つのサブタイプに作用することができるが、レミマゾラムの当該受容体α1サブタイプに対する親和力がより強く、GABAと受容体の結合を促進することができ、それによってCl-チャネルの開放頻度が増加し、Cl-がより多く流入し、神経細胞の過分極につながることで、神経抑制効果が生じる。そして、研究では、レミマゾラムベシル酸塩またはレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩は研究中の薬物として臨床前の動物実験において、四肢振動、顔上げ、後弓反張などの副作用がよく見られること見出されたため、処置鎮静、全身麻酔およびICU鎮静といった臨床治療方案における静脈内投与に使用される、より安全で、新規な超短時間作用型鎮静麻酔薬の研究・開発が切望されている。
【発明の概要】
【０００３】
発明の概要
本発明は、以下のような構造の一般式を有する、新規なピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1を提供する。
【化１】
2021509683.tif 000003
（ただし、Rは短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素などを表す。
R1は短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素などを表す。
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環を表す。
R3は短炭素鎖の各種のアルキル基を表す。
【０００４】
HXは任意の許容される薬用の無機酸および有機酸、好ましくはp-トルエンスルホン酸を表す。）
もう一つの好適な例において、Rはハロゲン、ニトロ基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R1はハロゲン、ニトロ基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記短炭素鎖の各種のアルキル基はC1-C6アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、または類似の基である。
【０００５】
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基は1個または複数個（たとえば2または3個）のハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、ハロゲンはF、Cl、Br、Iからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基はC1-C6フッ化アルキル基である。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基は好適にトリフルオロメチル基である。
【０００６】
もう一つの好適な例において、前記C1-C6アルコキシ基は炭素原子を1〜6個含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、または類似の基である。
もう一つの好適な例において、R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
もう一つの好適な例において、R3はC1-C6アルキル基である。
【０００７】
もう一つの好適な例において、HXは無機酸、有機酸、アミノ酸からなる群から選ばれる、薬学的に許容される酸である。
もう一つの好適な例において、前記無機酸は塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記有機酸はギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記有機酸はp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれ、好ましくはp-トルエンスルホン酸である。
【０００８】
もう一つの好適な例において、前記のアミノ酸はシトルリン、オルニチン、アルギニン、リジン、プロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記アミノ酸はラセミ体、D体、L体からなる群から選ばれる配置を有する。
もう一つの好適な例において、Rはハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれ、
【０００９】
Ｒ１はハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ハロゲン置換シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ２は窒素が２、３または４位に位置するピリジン環で、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基で、
ＨＸは無機酸、有機酸、アミノ酸からなる群から選ばれる、薬学的に許容される酸である。
【００１０】
もう一つの好適な例において、ＲとＲ１は異なる。
もう一つの好適な例において、ＲはＦで、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基で、Ｒ２は窒素が２位に位置するピリジン環で、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基で、
ＨＸは無機酸、有機酸、アミノ酸からなる群から選ばれる、薬学的に許容される酸である。
もう一つの好適な例において、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基で、Ｒ１はＦで、Ｒ２は窒素が３位に位置するピリジン環で、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基で、
ＨＸは無機酸、有機酸、アミノ酸からなる群から選ばれる、薬学的に許容される酸である。
【００１１】
もう一つの好適な例において、前記化合物１は以下の群から選ばれる：
【表１】
2021509683.tif 000004
【表２】
2021509683.tif 000005
また、本発明は、化合物１を合成する中間体として、以下のような構造の一般式を有する、２−（Ｂｏｃ−５−エステル−Ｌ−グルタミル）アミノ−３，４−二置換ベンゾイルピリジン４を提供する。
【化２】
2021509683.tif 000006
（ただし、R、R1、R2、R3は上記の通りである。）
【００１２】
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、2-（5-エステル-L-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリジン塩6を提供する。
【化３】
2021509683.tif 000007
（ただし、R、R1、R2、R3、HXは上記の通りである。）
【００１３】
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル7を提供する。
【化４】
2021509683.tif 000008
（ただし、R、R1、R2、R3は上記の通りである。）
【００１４】
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、(R)-N-(3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル基)アミノ-2-プロパノール9を提供する。
【化５】
2021509683.tif 000009
（ただし、R、R1、R2、R3は上記の通りである。）
【００１５】
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物10を提供する。
【化６】
2021509683.tif 000010
（ただし、Rは短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R1は短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
R3は短炭素鎖の各種のアルキル基である。）
もう一つの好適な例において、Rはハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれる。
【００１６】
もう一つの好適な例において、R1はハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記短炭素鎖の各種のアルキル基はC1-C6アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、または類似の基である。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基は1個または複数個（たとえば2または3個）のハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基である。
【００１７】
もう一つの好適な例において、ハロゲンはF、Cl、Br、Iからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基はC1-C6フッ化アルキル基である。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基は好適にトリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6アルコキシ基は炭素原子を1〜6個含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、または類似の基である。
【００１８】
もう一つの好適な例において、R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
もう一つの好適な例において、R3はC1-C6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、Rはハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれ、
R1はハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれ、
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基である。
【００１９】
もう一つの好適な例において、RとR1は異なる。
もう一つの好適な例において、RはFで、R1はC1-C6アルキル基で、R2は窒素が2位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、RはC1-C6アルキル基で、R1はFで、R2は窒素が3位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基である。
【００２０】
もう一つの好適な例において、前記化合物10は以下の群から選ばれる：
【表３】
2021509683.tif 000011
【表４】
2021509683.tif 000012
【００２１】
また、本発明は、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1の製造方法であって、以下の工程によって実現する方法を提供する：
出発原料として3,4位に各種の置換基があるo-アミノベンゾイルピリジン2とBoc-5-エステル-L-グルタミン酸3を用いてDCCの存在下で2-（Boc-5-エステル-L-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリジン4を生成させる工程；酸5の作用下でBoc保護基を脱離させて2-（L-5-エステル-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリミジン塩6を得る工程；炭酸水素ナトリウムの存在下で分子内の縮合が生じて3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル7を得る工程；そして、（R)-1-アミノ-2-プロパノール8と反応させて（R)-N-(3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル基)アミノ-2-プロパノール9を生成させる工程；DMPと酸化閉環反応させてピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル10を得る工程；酸5と塩形成反応させて目的の産物であるピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1を得る工程。
【００２２】
反応式は、以下の通りである。
【化７】
2021509683.tif 000013
（ただし、R、R1、R2、R3、HXは上記の通りである。DMPはデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）を表す。）
前記の化合物2と化合物3とDCCの反応の当量比は1：0.9〜1.1：1〜1.5である。
前記の化合物6と炭酸水素ナトリウムの反応の当量比は1：10〜20である。
前記の化合物7と化合物8の反応の当量比は1：2〜3である。
前記の化合物9とDMPの反応の当量比は1：3〜6で、反応温度は30〜60℃の間である。
前記工程における化合物10と酸5の反応の当量比は1：1〜2、好ましくは1：1である。
HXはp-トルエンスルホン酸が好ましい。
【００２３】
また、本発明は、を含む薬物組成物を提供する。
1）麻酔有効量の一つまたは複数の上記化合物1および/または化合物10と、
2）薬学的に許容される担体と
また、本発明は、静脈麻酔薬を製造するための前記のピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1の使用を提供する。
また、本発明は、麻酔有効量の一つまたは複数の上記化合物1および/または化合物10を麻酔される被験者に施用する工程を含む麻酔方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記麻酔方法は、処置鎮静、全身麻酔、ICU鎮静からなる群から選ばれる治療方案に使用される。
【００２４】
上記反応によって合成される一連の目的の産物1、4、6、7、9および10はいずれも新規な化合物で、その構造は1H NMRおよびESI-MSによって特徴付けされる。動物モデルの試験によって研究した結果、化合物1は顕著な静脈麻酔活性を有し、その静脈麻酔活性が陽性対照薬であるレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩またはレミマゾラムベシル酸塩に相当する。
また、意外に、化合物1は、マウスモデルの実験において、レミマゾラムベシル酸塩またはレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩の研究中の薬物としての臨床前の動物実験でよく見られる四肢振動、顔上げ、後弓反張などの副作用を顕著に軽減させ、ひいては克服することができるため、さらに臨床薬物として開発する意義がある。
【００２５】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
図面の説明
【図１】図1は、実施例27における化合物1-2の単回投与のマウスの自発的行動の合計距離に対する影響である。
【図２】図2は、実施例27における化合物1-2の単回投与のマウスの自発的行動の回数に対する影響である。
【図３】図3は、実施例27における化合物1-2の単回投与のマウスの自発的行動の休憩時間に対する影響である。
【図４】図4は、実施例27における化合物1-2の複数回投与のマウスの自発的行動の合計距離に対する影響である。
【図５】図5は、実施例27における化合物1-2の複数回投与のマウスの自発的行動の休憩時間に対する影響である。
【図６】図6は、実施例27における化合物1-2の複数回投与のマウスの自発的行動の回数に対する影響である。
【００２７】
具体的な実施形態
本発明者は、長期間にわたって深く研究したところ、化合物の構造を調整することによって意外に安全性が高く、迅速に作用および/または迅速に回復する麻酔用化合物を製造した。具体的に、既存のRおよびR1の位置で単置換のレミマゾラム（あるいはそのp-トルエンスルホン酸塩またはベシル酸塩）と比べ、本発明者は、RおよびR1の位置で二置換すると、麻酔安全性がより高く総合的な性能が優れた麻酔用化合物が得られることを見出した。さらに、RおよびR1の位置における二置換の一つの置換基としてBrが用いられた化合物と比べ、置換基の一つとしてFが用いられた化合物がより良い生物透過性およびより良い標的器官選択性を有し、かつ基本的に毒性がない。またさらに、RがFで、R1がC1-C6アルキル基でかつR2が2位に位置するNを有するピリジル基である（たとえば化合物1-2）場合、前記化合物は非常に優れた総合的な麻酔性能を有する。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
【００２８】
用語
本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、当業者に公知の一般的な意味を持つ。
本発明において、用語「ハロゲン」とは、F、Cl、BｒまたはIである。
本発明において、「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、または類似の基が挙げられる。
本発明において、用語「C3-C8シクロアルキル基」とは、環に炭素原子を3〜8個有する環状アルキル基で、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明において、用語「ハロゲン置換」とは、ハロゲンで置換されることである。
本発明において、用語「C1〜C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基やブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。C1-C4アルコキシ基が好ましい。
【００３０】
本発明において、用語「置換」とは特定の基における1個または複数の水素原子が特定の置換基で置換されることをいう。特定の置換基は前記における相応する置換基、または各実施例に記載の置換基である。特別に説明しない限り、置換された基は当該基の任意の置換可能な部位に特定の群から選ばれる1つの置換基があってもよく、前記の置換基は各位置で同じでもよく異なってもよい。当業者にわかるように、本発明で想定される置換基の組み合わせは安定した組み合わせまたは化学的に実現可能な組み合わせである。前記置換基は、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（-COOH）、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、C1-C8アルデヒド基、C2-C10アシル基、C2-C10エステル基、アミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C10スルホニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
化合物1
本発明は、以下のような構造の一般式を有する、新規なピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1を提供する。
【化８】
2021509683.tif 000014
（ただし、R、R1、R2、R3およびHXは上記の通りに定義されている。）
もう一つの好適な例において、前記の化合物1におけるR、R1、R2、R3およびHXのうちの任意の一つは本発明に記載の具体的な化合物における相応する基である。
【００３２】
化合物10
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物10を提供する。
【化９】
2021509683.tif 000015
（ただし、R、R1、R2、R3は上記の通りに定義されている。）
【００３３】
製造方法
以下、より具体的に本発明の化合物1または化合物10の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、または本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
典型的に、本発明の化合物の製造プロセスは以下の通りで、ここで使用される原料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として購入できるものである。
【化１０】
2021509683.tif 000016
（ただし、R、R1、R2、R3およびHXは上記の通りに定義されている。）
【００３４】
薬物組成物および施用方法
また、本発明は、を含む薬物組成物を提供する。
1）麻酔有効量の一つまたは複数の上記化合物1および/または化合物10と、
2）薬学的に許容される担体と
もう一つの好適な例において、前記「麻酔有効量」とは、化合物の量が麻酔効果の実現に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。
もう一つの好適な例において、前記「麻酔有効量」は、体重が60 kgのヒトに対し、0.1〜500 mg、好ましくは0.5〜300 mg、より好ましくは1〜200 mgである。
もう一つの好適な例において、前記「薬学的に許容される担体」とは、注射用水、植物油（たとえばゴマ油、大豆油など）、塩化ナトリウム、グリセリン、ブドウ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールからなる群の物質を含むが、これらに限定されず、さらに必要によって適量の賦形剤、緩衝剤、湿潤剤または乳化剤を入れてもよい。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物の剤形は、注射液、冷凍乾燥粉末注射剤を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物の施用様態は、静脈注射、静脈点滴、皮下注射、腹膜内注射、筋肉内注射、経皮投与を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、さらに、
3） 麻酔有効量の第二の化合物を含む。
【００３５】
もう一つの好適な例において、前記第二の化合物は化合物1または化合物と異なり、かつ既存の麻酔用化合物でもよい。
もう一つの好適な例において、前記第二の化合物は、プロポフォール、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、デクスメデトミジン、エトミデート、モルヒネ、デゾシン、ペンタゾシン、オキシコドン、ロピバカイン、リドカイン、セボフルラン、イソフルランを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
既存技術と比べ、本発明は以下の主な利点を有する。
(1) 前記化合物1および/または化合物10は顕著な静脈麻酔活性を有する。
(2) 前記化合物1および/または化合物10は臨床前の動物実験において、四肢振動、顔上げ、後弓反張などの副作用が顕著に軽減または基本的になくなるようにさせる。
(3) 前記化合物1および/または化合物10は安全性が高く、迅速に作用および/または迅速に回復する特徴を有し、すなわち、非常に優れた総合的な性能を有する。
(4) 前記化合物1および/または化合物10は投薬の適応性を向上させ、化合物1-2を複数回投与した後のマウスは自発的行動の回数および休憩時間がいずれもプロポフォールよりも優れたことからわかる。
【００３７】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算された。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００３８】
実施例1
【化１１】
2021509683.tif 000017
-40℃において、31.2 ml（78.1 mmol，4.0 eq）のn-ブチルリチウム（2.5 M）および50 mlの無水エチルエーテルを含有する250 ml三口フラスコに2-ブロモピリジン8.2 ml（85.9 mmol，4.4 eq）を入れた後、反応液を-40℃で1時間撹拌した。2-アミノ-5-フルオロ-4-メチル安息香酸3.3 g（19.53 mmol，1.0 eq）の40 ml無水テトラヒドロフラン溶液を1滴ずつ滴下し、0℃に昇温させ、3時間反応させ、TLCによって反応の進展をモニタリングした。完全に反応すると、反応液を200 mlの氷水に注ぎ、酢酸エチル（100 ml）で抽出し、無水硫酸ナトリウム（50g）で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して（-0.08 MPa，40℃）油状物を得、残留物をカラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:20 〜 1：6)3.59 gの黄色固体の化合物1-Aを得たが、収率は80％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.33(CH3,s,3H)、6.96(CH,d,H)、7.58(CH,m,H)、7.82(CH,m,H) 、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.75 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:231.09 (M+1)。
【００３９】
実施例2
【化１２】
2021509683.tif 000018
化合物1-A(2.64 g，11.5 mmol，1.0 eq)およびBoc-L-グルタミン酸5-メチル（3.3 g，12.6 mmol，1.1 eq）を100 ml三口フラスコに量り、30 mlの無水ジクロロメタンを入れ、撹拌して溶解させ、0℃に冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.37 g，11.5 mmol，1.0 eq)を含有する10 ml無水ジクロロメタン溶液を1滴ずつ滴下し、完了後、室温に昇温させて一晩反応させ、TLCによって反応の進展をモニタリングした。完全に反応すると、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（2×10 ml）で洗浄し、ろ液を合併し、カラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:20 〜 1：3）5.17 gの黄色粘稠状液体の化合物1-Bを得たが、収率は95％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ1.42(3CH3,s,9H)、2.28(CH2,m,2H)、2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.60(CH,t,H)、7.81 (CH,d,H)、7.82(CH,m,H)、7.83(CH,m,H) 、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.75 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:474.20 (M+1)。
【００４０】
実施例3
【化１３】
2021509683.tif 000019
室温において、化合物1-B (5.6 g，11.8 mmol，1.0 eq)を10 mlのメタノールを含有する100 ml反応瓶に溶解させ、続いてゆっくり（17 ml，47.4 mmol，4.0 eq）の自制の塩酸ジオキサン（2.8 M）を入れ、室温で3時間反応させ、原料が完全に転換し、反応液（化合物1-C）をそのまま次の工程の反応に使用した。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.76(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.58(CH,m,H)、7.81 (CH,d,H)、7.82(CH,m,H) 、7.83(CH,m,H) 、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.31(CH,m,H) 、8.75 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:410.13 (M+1)。
【００４１】
実施例4
【化１４】
2021509683.tif 000020
室温において、炭酸水素ナトリウム（13.9 g，165.2 mmol，14.0 eq）を100 ml反応瓶に量り、アセトニトリル37 ml（メタノール：ジオキサン：アセトニトリル=3：4：10）を入れ、快速に撹拌しながら4回に分けて化合物1-C反応液（11.8 mmol，1.0 eq）を入れ、室温で3時間反応させ、完全に転換した。珪藻土（5. 0g）を入れてろ液を減圧で濃縮して（-0.08 MPa，45℃）浅灰白色の固体を得、残留固体をカラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:10 〜 2：1)3.51 gの白色固体の化合物1-Dを得たが、2つの工程の収率は83.8％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.38(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.14(CH,m,H)、7.40(CH,d,H)、7.74(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) 、8.83 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:356.13 (M+1)。
【００４２】
実施例5
【化１５】
2021509683.tif 000021
原料化合物1-D (3.5 g，9.86 mmol，1.0 eq)を100 ml三口フラスコに取り、40 mlの無水テトラヒドロフランを入れ、撹拌して溶解させ、-18℃に降温させ、アルゴンガスで保護した。温度を-10℃〜-5℃の間に制御しながら、リチウムジイソプロピルアミド（4.9 ml，9.86 mmol，1.0 eq）を量って続いてゆっくり反応液に入れ、さらに0℃で0.5 h反応させた。ジモルホリノホスフィニルクロリド（5.0 g，19.72 mmol，2.0 eq）を5分間内で分けて続いてゆっくり反応液に入れ、当該混合物を-5℃〜0℃の間で1時間反応させた。（R）-1-アミノ-2-プロパノール（1.8 g，24.06 mmol，2.44 eq）を50 ml単口フラスコに量り、7 mlの無水テトラヒドロフランを入れ、均一に振とうした後、温度を-2℃〜4℃の間に維持しながら、約40分間で、続いてゆっくり反応液に入れた。滴下完了後、室温に昇温させて一晩反応させた。反応液を氷水に注いでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し（-0.08 MPa，42℃）、残留物をカラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:10 〜 酢酸エチルのみ)3.05 gのサフラン色油状物の化合物1-Eを得たが、収率は75％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ1.05(CH3,d,3H)、2.29(CH2,m,2H)、2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、3.11(CH,m,H)、3.61(CH3,s,3H)、3.69;3.44 (CH2,m,2H)、7.05(CH,d,H)、7.74(CH,m,H) 、7.75(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:413.19 (M+1)。
【００４３】
実施例6
【化１６】
2021509683.tif 000022
化合物1-E（1.5 g，3.64 mmol，1.0 eq）を量って14 mlのブタノンに溶解させ、30℃にゆっくり加熱し、4回に分けてデス・マーチン・ペルヨージナン（5.41 g，12.74 mmol，3.5 eq）を入れた後、45℃に昇温させ、原料が完全に転換するまでTLCによって反応の進展をモニタリングした。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し（-0.08 MPa，45℃）、残留物をカラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:10 〜 酢酸エチルのみ)1.12 gの褐黄色固体の化合物1-Fを得たが、収率は78.7％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH2,m,2H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.69(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H) 、7.75(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.89(2CH,m,2H)、7.96(CH,m,H) 、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:393.16 (M+1)。
【００４４】
実施例7
【化１７】
2021509683.tif 000023
化合物1-F(0.25 g，0.64 mmol，1.0 eq)を含有する反応瓶に80 mLの無水エチルエーテルを入れ、撹拌して溶解させ、0℃に冷却し、アルゴンガスで保護した。ベンゼンスルホン酸（0.1 g，0.64 mmol，1.0 eq）を含有する1.5 ml無水酢酸エチルを1滴ずつ入れ、1時間反応させ、固体を完全に析出させ、TLCによって検出したところ完全に反応した。ろ過し、ケーキを真空乾燥して（-0.09 MPa，20℃）0.31 gのオフホワイト色固体の化合物1-1を得たが、収率は88.9％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.69(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H) 、7.75(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.89(2CH,m,2H)、7.96(CH,m,H) 、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:551.17 (M+1)。
【００４５】
実施例8
【化１８】
2021509683.tif 000024
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料としてp-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-2を得たが、収率は87％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.47(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H) 、7.75(3CH,m,3H) 、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H) 、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:565.18 (M+1)。
【００４６】
実施例9
【化１９】
2021509683.tif 000025
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として塩酸を使用して化合物1-3を得たが、収率は92％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.74(CH,m,H) 、7.75(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H) 、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:429.14 (M+1)。
【００４７】
実施例10
【化２０】
2021509683.tif 000026
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として3-ブロモピリジン、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-4を得たが、収率は85.3％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.47(2CH,m,2H)、7.58(CH,m,H)、7.75(3CH,m,3H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H) 、9.07(CH,m,H)ppm。MS:m/z:565.18 (M+1)。
【００４８】
実施例11
【化２１】
2021509683.tif 000027
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として4-ブロモピリジン、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-5を得たが、収率は86％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.47(2CH,m,2H)、7.75(3CH,m,3H)、7.98(2CH,m,2H)、8.64(2CH,m,2H) ppm。MS:m/z:565.18 (M+1)。
【００４９】
実施例12
【化２２】
2021509683.tif 000028
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-6を得たが、収率は84.5％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.24(CH,m,H) 、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.86(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:625.10 (M+1)。
【００５０】
実施例13
【化２３】
2021509683.tif 000029
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-5-ニトロ-4-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-7を得たが、収率は83％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.34(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.61(CH,m,H) 、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.47(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:592.18(M+1)。
【００５１】
実施例14
【化２４】
2021509683.tif 000030
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-5-トリフルオロメチル-4-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-8を得たが、収率は84.7％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.29(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.28(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.00(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:615.18 (M+1)。
【００５２】
実施例15
【化２５】
2021509683.tif 000031
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-5-メトキシ-4-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-9を得たが、収率は82.9％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.15(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.72(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,d,H)、7.35(2CH,d,2H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:577.20 (M+1)。
【００５３】
実施例16
【化２６】
2021509683.tif 000032
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-10を得たが、収率は81.4％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.85(2CH3,d,6H)、4.32 (CH,m,H)、7.09(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.40(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:593.20 (M+1)。
【００５４】
実施例17
【化２７】
2021509683.tif 000033
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-11を得たが、収率は84.2％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.16(CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.78(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:569.16 (M+1)。
【００５５】
実施例18
【化２８】
2021509683.tif 000034
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-4,5-ジクロロ安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-12を得たが、収率は84.8％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.42(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,d,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.85(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:601.10 (M+1)。
【００５６】
実施例19
【化２９】
2021509683.tif 000035
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-13を得たが、収率は86％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.31(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、2.47(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.30(CH,d,H)、7.31(CH,d,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.69(CH,m,H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:561.21 (M+1)。
【００５７】
実施例20
【化３０】
2021509683.tif 000036
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として3-ブロモピリジン、2-アミノ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-14を得たが、収率は82.5％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.58(CH,m,H)、7.64(CH,m,H)、7.73 (CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)、9.07(CH,m,H) ppm。MS:m/z:619.16 (M+1)。
【００５８】
実施例21
【化３１】
2021509683.tif 000037
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-15を得たが、収率は83.6％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.83(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.18(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.38(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:581.18 (M+1)。
【００５９】
実施例22
【化３２】
2021509683.tif 000038
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として3-ブロモピリジン、Boc-L-グルタミン酸5-エチル、2-アミノ-4-フルオロ-5-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-16を得たが、収率は87.3％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ1.07(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、4.01(CH2,s,2H)、4.32 (CH,m,H)、7.13(CH,d,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.58(CH,t,H)、7.72(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)、9.07 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:579.20 (M+1)。
【００６０】
実施例23
【化３３】
2021509683.tif 000039
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料としてBoc-L-グルタミン酸5-エチル、2-アミノ-4-メトキシ-5-エチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-17を得たが、収率は81.5％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ1.07(CH3,m,3H)、1.12(CH3,m,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、2.50(CH2,m,2H)、3.72(CH3,s,3H)、4.01(CH2,m,2H)、4.32 (CH,m,H)、7.09(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.78(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:605.24 (M+1)。
【００６１】
薬理活性と安全性の評価
手術および診断の処理の間では、手術の順調な実施を保証し、処理完了後すぐに麻酔を終わらせるために、麻酔薬の作用効果に良いコントロールが必要である。優れた静脈麻酔薬は、迅速に作用し、迅速に回復し、安全性が高いと要求されている。
【００６２】
実施例24  薬物によって誘導されるマウスの立ち直り反射消失実験
ICRマウス（雄、18-25g）に尾静脈から同様の単回投与量（100 mg/kg）で被験薬物を快速注射した後、マウスの立ち直り反射消失の潜伏期間と持続期間を記録した。ここで、潜伏器官とは投与から動物の立ち直り反射がなくなるまでの時間を、持続期間とは立ち直り反射消失から回復までの時間を指す。実験結果を下記表に示す。
【表５】
2021509683.tif 000040
表1から、本発明の化合物は、麻酔作用効果がレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩またはレミマゾラムベシル酸塩に相当するか、より良いことがわかる。
さらに、レミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩またはレミマゾラムベシル酸塩と比べ、本発明の化合物の大半は、より迅速に作用し、より迅速に回復するという利点がある。
実施例25  マウスの静脈投与の最小有効投与量と致死投与量の実験
ICRマウス（雄、18-25g）をランダムに群分けし、尾静脈から異なる単回投与量で被験薬物を快速注射し、立ち直り反射がなくなる最低投与量（最小有効投与量）と動物を死亡させる投与用（致死投与量）を記録し、そして治療域（致死投与量/最小有効投与量）を計算した。
【００６３】
【表６】
2021509683.tif 000041
【００６４】
上記表2のデータから、マウス試験において、本発明の化合物は安全な域が明らかにより広く、そして麻酔の過程が穏やかで、四肢振動、痙攣、後弓反張などの不良作用が観察されず、良い安全性を有することが示された。
典型的に、レミマゾラム（p-トルエンスルホン酸塩）と比べ、化合物1-2を例とし、その最小有効投与量が33.3％低く、致死投与量が64％高く、治療域が2.5倍広くなった。
そのため、本発明は、迅速に作用し、迅速に回復し、安全性が高いと同時に、副作用が非常に小さい麻酔用化合物を提供する。
【００６５】
実施例26  化合物1-2の複数回（9回）のi.v投与後のマウスの立ち直り反射消失の持続期間に対する影響
実験方法
各群の動物は群に応じて尾静脈から相応する薬液を複数回注射（i.v.）し、0.1 ml/匹/回で、連続して9回注射し（投与群では、マウスの立ち直り反射消失が回復するたびに1回注射した）、毎回の立ち直り反射消失の持続期間を記録し、データを平均値で表示する。
【００６６】
実験結果
化合物1-2を静脈注射した後、マウスの立ち直り反射消失の持続期間が投与量に依存し、同時に各投与量群のマウスは投与回数の増加につれ、立ち直り反射消失の持続期間が迅速に延び、そして5〜6回投与を繰り返した後、安定した。単回投与後、化合物1-2の75mg/kg投与量群はプロポフォール群の立ち直り反射消失の持続期間に近かったが（表3）、表3と表4に示すように、6〜7回投与した後、75mg/kgの化合物1-2の立ち直り反射消失時間がプロポフォール群のマウスの65〜70％になった。
【表７】
2021509683.tif 000042
【００６７】
【表８】
2021509683.tif 000043
表3と表4から、プロポフォールと被験薬物である化合物1-2の複数回のi.v投与はいずれもマウスの立ち直り反射の持続期間を延ばし、プロポフォールおよび異なる投与量の被験薬物群では、マウスの立ち直り反射消失の持続期間がいずれも6〜7の連続投与後安定したことがわかる。しかし、化合物1-2の各投与量群では、複数の投与後の立ち直り反射消失時間の延長率が顕著にプロポフォールよりも低かったことから、化合物1-2の蓄積作用がプロポフォールよりも低いことが示され、化合物1-2の安全性がより高いことが示唆された。
【００６８】
実施例27  化合物1-2の単回および複数回（10回）のi.v投与後のマウスの自発的行動に対する影響
実験方法
単回投与
各群の動物について自発的行動の状況を測定し、各マウスに10 minであった。その後、各群の動物は群に応じてそれぞれ尾静脈注射（i.v.）で相応する薬液を0.1 ml/10 g体重で単回投与し、投与後、すぐにマウスの自発的行動の状況を測定し、記録時間は50 minであった。データは平均値±標準偏差で表示される。ここで、プロポフォールの投与量は20 mg/kgであった。
複数回投与
各群の動物は群に応じてそれぞれ尾静脈注射（i.v.）で相応する薬液を0.1 ml/匹/回で複数回投与し、連続して10回注射した（投与群では、マウスの立ち直り反射消失が回復するたびに1回注射した）後、すぐにマウスの自発的行動の状況を測定し、記録時間は50 minであった。データは平均値±標準偏差で表示される。
【００６９】
実験結果
1．化合物1-2の単回投与のマウスの自発的行動に対する影響
各群のマウスは、投与前の自発的行動に差が見られず、ブランク群のマウスの自発的行動は探索時間の延長につれて低下した。単回陽性薬プロポフォール群では、注射5minで自発的行動が顕著に低下し、同時に当該群のマウスは投与から5〜10minでいずれもすでに意識が回復し、投与から15min後、自発的行動が基本的に回復したが、後の自発的行動が合計距離でも行動回数でもブランク対照群よりも低かった。マウスに異なる投与量の化合物1-2を単回注射した後、マウスの自発的行動を測定した結果、注射から10 min内で、50 mg/kg-100 mg/kg投与量群では、マウスの自発的行動の合計距離が同時点のブランク群よりも顕著に低下し、かつ投与量に対する依存性があることが示された。低投与量群の化合物1-2（50 mg/kg）では、マウスに投与して15 min後、自発的行動が正常のレベルに回復した。中投与量群の化合物1-2（75 mg/kg）では、マウスに投与して35 min後、自発的行動が正常のレベルに回復した。高投与量群の化合物1-2（100 mg/kg）では、測定期間内で自発的行動がずっとブランク群よりも低かった（図1〜3を参照する）。
2．化合物1-2の複数回投与のマウスの自発的行動に対する影響
測定期間では、ブランク群のマウスの自発的行動は探索時間の延長につれて低下した。連続10回薬物を注射した後、10min内でプロポフォールおよび化合物1-2の各投与量群では、マウスの自発的行動がいずれも顕著に低下し、各群のマウスの行動の合計距離、回数の顕著な低下、休憩時間の顕著な増加として現れた。陽性薬プロポフォール群では、投与から40〜45 min後、自発的行動が基本的に回復した（同時点のブランク群に近かった）。化合物1-2の50 mg/kg群では、マウスの自発的行動が投与から15〜20 minで、正常のレベル（同時点のブランク群に近いレベル）に回復した。化合物1-2の75 mg/kg群では、マウスの自発的行動が投与から40〜45 minで、正常のレベル（同時点のブランク群に近いレベル）に回復した。化合物1-2の100 mg/kg群では、マウスの自発的行動が測定期間内（50 min）で正常のレベル（同時点のブランク群に近いレベル）に回復しなかった。具体的に、図4〜6を参照する。
【００７０】
図1〜6から、自発的行動の合計距離、回数および休憩時間から、プロポフォールの単回投与では、自発的行動の回復が被験薬物よりもやや早く、化合物1-2の低投与量群に近いことがわかる。プロポフォールの複数回投与後、自発的行動の回復が顕著に遅くなり、被験薬物75 mg/kgの回復速度および程度に基本的に相当したが、被験薬物75 mg/kg群では、行動回数および休憩時間の指標はプロポフォール20 mg/kgよりも良かったことがわかる。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【図１】
2021509683.tif 000049
【図２】
2021509683.tif 000050
【図３】
2021509683.tif 000051
【図４】
2021509683.tif 000052
【図５】
2021509683.tif 000053
【図６】
2021509683.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月21日(2020.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のような構造の一般式を有することを特徴とするピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1。
【化１】
2021509683.tif 000055
（ただし、
Rは短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R1は短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
R3は短炭素鎖の各種のアルキル基である。
HXは任意の許容される薬用の無機酸および有機酸を表す。）
【請求項２】
前記短炭素鎖の各種のアルキル基はC1-C6アルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物1。
【請求項３】
RとR1は異なることを特徴とする請求項1に記載の化合物1。
【請求項４】
RはFで、R1はC1-C6アルキル基で、R2は窒素が2位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物1。
【請求項５】
RはC1-C6アルキル基で、R1はFで、R2は窒素が3位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物1。
【請求項６】
前記化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物：
【表１】
2021509683.tif 000056
【表２】
2021509683.tif 000057
【請求項７】
以下のような構造の一般式を有することを特徴とするピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物10。
【化２】
2021509683.tif 000058
（ただし、Rは短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R1は短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
R3は短炭素鎖の各種のアルキル基である。）
【請求項８】
請求項1に記載のピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1の製造方法であって、以下の工程によって実現することを特徴とする方法：
出発原料として3,4位に各種の置換基があるo-アミノベンゾイルピリジン2とBoc-5-エステル-L-グルタミン酸3を用いてDCCの存在下で2-（Boc-5-エステル-L-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリジン4を生成させる工程；酸5の作用下でBoc保護基を脱離させて2-（L-5-エステル-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリミジン塩6を得る工程；炭酸水素ナトリウムの存在下で分子内の縮合が生じて3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル7を得る工程；そして、（R)-1-アミノ-2-プロパノール8と反応させて（R)-N-(3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル基)アミノ-2-プロパノール9を生成させる工程；DMPと酸化閉環反応させてピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル10を得る工程；酸5と塩形成反応させて目的の産物であるピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1を得る工程；
合成反応経路は以下の通りである。
【化３】
2021509683.tif 000059
（ただし、R、R1、R2、R3、HXは請求項1に記載の通りである。DMPはデス・マーチン・ペルヨージナンを表す。）
【請求項９】
1）麻酔有効量の一つまたは複数の請求項1に記載の化合物1および/または請求項7に記載の化合物10と、
2）薬学的に許容される担体とを含む
ことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１０】
請求項1に記載のピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1の使用であって、静脈麻酔薬を製造するために使用されることを特徴とする使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬品化工の分野に関し、新規なピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物およびその合成と静脈麻酔薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
レミマゾラムは、新規な超短時間作用型全身鎮静麻酔薬であって、水溶性BZ系誘導体で、大脳皮質、辺縁系、中脳および脳幹・脊髄におけるBZ系受容体に高い親和力を有し、快速かつ短時間でγ-アミノ酪酸A（GABAA）受容体の4つのサブタイプに作用することができるが、レミマゾラムの当該受容体α1サブタイプに対する親和力がより強く、GABAと受容体の結合を促進することができ、それによってCl-チャネルの開放頻度が増加し、Cl-がより多く流入し、神経細胞の過分極につながることで、神経抑制効果が生じる。そして、研究では、レミマゾラムベシル酸塩またはレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩は研究中の薬物として臨床前の動物実験において、四肢振動、顔上げ、後弓反張などの副作用がよく見られること見出されたため、処置鎮静、全身麻酔およびICU鎮静といった臨床治療方案における静脈内投与に使用される、より安全で、新規な超短時間作用型鎮静麻酔薬の研究・開発が切望されている。
【発明の概要】
【０００３】
発明の概要
本発明は、以下のような構造の一般式を有する、新規なピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1を提供する。
【化１】
2021509683.tif 000060
（ただし、Rは短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素などを表す。
R1は短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素などを表す。
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環を表す。
R3は短炭素鎖の各種のアルキル基を表す。
【０００４】
HXは任意の許容される薬用の無機酸および有機酸、好ましくはp-トルエンスルホン酸を表す。）
もう一つの好適な例において、Rはハロゲン、ニトロ基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、R1はハロゲン、ニトロ基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記短炭素鎖の各種のアルキル基はC1-C6アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、または類似の基である。
【０００５】
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基は1個または複数個（たとえば2または3個）のハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、ハロゲンはF、Cl、Br、Iからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基はC1-C6フッ化アルキル基である。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基は好適にトリフルオロメチル基である。
【０００６】
もう一つの好適な例において、前記C1-C6アルコキシ基は炭素原子を1〜6個含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、または類似の基である。
もう一つの好適な例において、R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
もう一つの好適な例において、R3はC1-C6アルキル基である。
【０００７】
もう一つの好適な例において、HXは無機酸、有機酸、アミノ酸からなる群から選ばれる、薬学的に許容される酸である。
もう一つの好適な例において、前記無機酸は塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記有機酸はギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記有機酸はp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれ、好ましくはp-トルエンスルホン酸である。
【０００８】
もう一つの好適な例において、前記のアミノ酸はシトルリン、オルニチン、アルギニン、リジン、プロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記アミノ酸はラセミ体、D体、L体からなる群から選ばれる配置を有する。
もう一つの好適な例において、Rはハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれ、
【０００９】
Ｒ１はハロゲン、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ハロゲン置換シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ２は窒素が２、３または４位に位置するピリジン環で、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基で、
ＨＸは無機酸、有機酸、アミノ酸からなる群から選ばれる、薬学的に許容される酸である。
【００１０】
もう一つの好適な例において、ＲとＲ１は異なる。
もう一つの好適な例において、ＲはＦで、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基で、Ｒ２は窒素が２位に位置するピリジン環で、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基で、
ＨＸは無機酸、有機酸、アミノ酸からなる群から選ばれる、薬学的に許容される酸である。
もう一つの好適な例において、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基で、Ｒ１はＦで、Ｒ２は窒素が３位に位置するピリジン環で、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基で、
ＨＸは無機酸、有機酸、アミノ酸からなる群から選ばれる、薬学的に許容される酸である。
【００１１】
もう一つの好適な例において、前記化合物１は以下の群から選ばれる：
【表１】
2021509683.tif 000061
【表２】
2021509683.tif 000062
また、本発明は、化合物１を合成する中間体として、以下のような構造の一般式を有する、２−（Ｂｏｃ−５−エステル−Ｌ−グルタミル）アミノ−３，４−二置換ベンゾイルピリジン４を提供する。
【化２】
2021509683.tif 000063
（ただし、R、R1、R2、R3は上記の通りである。）
【００１２】
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、2-（5-エステル-L-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリジン塩6を提供する。
【化３】
2021509683.tif 000064
（ただし、R、R1、R2、R3、HXは上記の通りである。）
【００１３】
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル7を提供する。
【化４】
2021509683.tif 000065
（ただし、R、R1、R2、R3は上記の通りである。）
【００１４】
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、(R)-N-(3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル基)アミノ-2-プロパノール9を提供する。
【化５】
2021509683.tif 000066
（ただし、R、R1、R2、R3は上記の通りである。）
【００１５】
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物10を提供する。
【化６】
2021509683.tif 000067
（ただし、Rは短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R1は短炭素鎖の各種のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素からなる群から選ばれる。
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
R3は短炭素鎖の各種のアルキル基である。）
もう一つの好適な例において、Rはハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれる。
【００１６】
もう一つの好適な例において、R1はハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記短炭素鎖の各種のアルキル基はC1-C6アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、または類似の基である。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基は1個または複数個（たとえば2または3個）のハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基である。
【００１７】
もう一つの好適な例において、ハロゲンはF、Cl、Br、Iからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基はC1-C6フッ化アルキル基である。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロゲン置換アルキル基は好適にトリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6アルコキシ基は炭素原子を1〜6個含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、または類似の基である。
【００１８】
もう一つの好適な例において、R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環である。
もう一つの好適な例において、R3はC1-C6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、Rはハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれ、
R1はハロゲン、ニトロ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン置換アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ハロゲン置換シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン置換アルコキシ基からなる群から選ばれ、
R2は窒素が2、3または4位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基である。
【００１９】
もう一つの好適な例において、RとR1は異なる。
もう一つの好適な例において、RはFで、R1はC1-C6アルキル基で、R2は窒素が2位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、RはC1-C6アルキル基で、R1はFで、R2は窒素が3位に位置するピリジン環で、
R3はC1-C6アルキル基である。
【００２０】
もう一つの好適な例において、前記化合物10は以下の群から選ばれる：
【表３】
2021509683.tif 000068
【表４】
2021509683.tif 000069
【００２１】
また、本発明は、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1の製造方法であって、以下の工程によって実現する方法を提供する：
出発原料として3,4位に各種の置換基があるo-アミノベンゾイルピリジン2とBoc-5-エステル-L-グルタミン酸3を用いてDCCの存在下で2-（Boc-5-エステル-L-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリジン4を生成させる工程；酸5の作用下でBoc保護基を脱離させて2-（L-5-エステル-グルタミル）アミノ-3,4-二置換ベンゾイルピリミジン塩6を得る工程；炭酸水素ナトリウムの存在下で分子内の縮合が生じて3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル7を得る工程；そして、（Ｓ)-1-アミノ-2-プロパノール8と反応させて（R)-N-(3,4-二置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル基)アミノ-2-プロパノール9を生成させる工程；DMPと酸化閉環反応させてピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル10を得る工程；酸5と塩形成反応させて目的の産物であるピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1を得る工程。
【００２２】
反応式は、以下の通りである。
【化７】
2021509683.tif 000070
（ただし、R、R1、R2、R3、HXは上記の通りである。DMPはデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）を表す。）
前記の化合物2と化合物3とDCCの反応の当量比は1：0.9〜1.1：1〜1.5である。
前記の化合物6と炭酸水素ナトリウムの反応の当量比は1：10〜20である。
前記の化合物7と化合物8の反応の当量比は1：2〜3である。
前記の化合物9とDMPの反応の当量比は1：3〜6で、反応温度は30〜60℃の間である。
前記工程における化合物10と酸5の反応の当量比は1：1〜2、好ましくは1：1である。
HXはp-トルエンスルホン酸が好ましい。
【００２３】
また、本発明は、を含む薬物組成物を提供する。
1）麻酔有効量の一つまたは複数の上記化合物1および/または化合物10と、
2）薬学的に許容される担体と
また、本発明は、静脈麻酔薬を製造するための前記のピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1の使用を提供する。
また、本発明は、麻酔有効量の一つまたは複数の上記化合物1および/または化合物10を麻酔される被験者に施用する工程を含む麻酔方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記麻酔方法は、処置鎮静、全身麻酔、ICU鎮静からなる群から選ばれる治療方案に使用される。
【００２４】
上記反応によって合成される一連の目的の産物1、4、6、7、9および10はいずれも新規な化合物で、その構造は1H NMRおよびESI-MSによって特徴付けされる。動物モデルの試験によって研究した結果、化合物1は顕著な静脈麻酔活性を有し、その静脈麻酔活性が陽性対照薬であるレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩またはレミマゾラムベシル酸塩に相当する。
また、意外に、化合物1は、マウスモデルの実験において、レミマゾラムベシル酸塩またはレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩の研究中の薬物としての臨床前の動物実験でよく見られる四肢振動、顔上げ、後弓反張などの副作用を顕著に軽減させ、ひいては克服することができるため、さらに臨床薬物として開発する意義がある。
【００２５】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
図面の説明
【図１】図1は、実施例27における化合物1-2の単回投与のマウスの自発的行動の合計距離に対する影響である。
【図２】図2は、実施例27における化合物1-2の単回投与のマウスの自発的行動の回数に対する影響である。
【図３】図3は、実施例27における化合物1-2の単回投与のマウスの自発的行動の休憩時間に対する影響である。
【図４】図4は、実施例27における化合物1-2の複数回投与のマウスの自発的行動の合計距離に対する影響である。
【図５】図5は、実施例27における化合物1-2の複数回投与のマウスの自発的行動の休憩時間に対する影響である。
【図６】図6は、実施例27における化合物1-2の複数回投与のマウスの自発的行動の回数に対する影響である。
【００２７】
具体的な実施形態
本発明者は、長期間にわたって深く研究したところ、化合物の構造を調整することによって意外に安全性が高く、迅速に作用および/または迅速に回復する麻酔用化合物を製造した。具体的に、既存のRおよびR1の位置で単置換のレミマゾラム（あるいはそのp-トルエンスルホン酸塩またはベシル酸塩）と比べ、本発明者は、RおよびR1の位置で二置換すると、麻酔安全性がより高く総合的な性能が優れた麻酔用化合物が得られることを見出した。さらに、RおよびR1の位置における二置換の一つの置換基としてBrが用いられた化合物と比べ、置換基の一つとしてFが用いられた化合物がより良い生物透過性およびより良い標的器官選択性を有し、かつ基本的に毒性がない。またさらに、RがFで、R1がC1-C6アルキル基でかつR2が2位に位置するNを有するピリジル基である（たとえば化合物1-2）場合、前記化合物は非常に優れた総合的な麻酔性能を有する。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
【００２８】
用語
本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、当業者に公知の一般的な意味を持つ。
本発明において、用語「ハロゲン」とは、F、Cl、BｒまたはIである。
本発明において、「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、または類似の基が挙げられる。
本発明において、用語「C3-C8シクロアルキル基」とは、環に炭素原子を3〜8個有する環状アルキル基で、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明において、用語「ハロゲン置換」とは、ハロゲンで置換されることである。
本発明において、用語「C1〜C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基やブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。C1-C4アルコキシ基が好ましい。
【００３０】
本発明において、用語「置換」とは特定の基における1個または複数の水素原子が特定の置換基で置換されることをいう。特定の置換基は前記における相応する置換基、または各実施例に記載の置換基である。特別に説明しない限り、置換された基は当該基の任意の置換可能な部位に特定の群から選ばれる1つの置換基があってもよく、前記の置換基は各位置で同じでもよく異なってもよい。当業者にわかるように、本発明で想定される置換基の組み合わせは安定した組み合わせまたは化学的に実現可能な組み合わせである。前記置換基は、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（-COOH）、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、C1-C8アルデヒド基、C2-C10アシル基、C2-C10エステル基、アミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C10スルホニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
化合物1
本発明は、以下のような構造の一般式を有する、新規なピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物1を提供する。
【化８】
2021509683.tif 000071
（ただし、R、R1、R2、R3およびHXは上記の通りに定義されている。）
もう一つの好適な例において、前記の化合物1におけるR、R1、R2、R3およびHXのうちの任意の一つは本発明に記載の具体的な化合物における相応する基である。
【００３２】
化合物10
また、本発明は、以下のような構造の一般式を有する、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物10を提供する。
【化９】
2021509683.tif 000072
（ただし、R、R1、R2、R3は上記の通りに定義されている。）
【００３３】
製造方法
以下、より具体的に本発明の化合物1または化合物10の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、または本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
典型的に、本発明の化合物の製造プロセスは以下の通りで、ここで使用される原料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として購入できるものである。
【化１０】
2021509683.tif 000073
（ただし、R、R1、R2、R3およびHXは上記の通りに定義されている。）
【００３４】
薬物組成物および施用方法
また、本発明は、を含む薬物組成物を提供する。
1）麻酔有効量の一つまたは複数の上記化合物1および/または化合物10と、
2）薬学的に許容される担体と
もう一つの好適な例において、前記「麻酔有効量」とは、化合物の量が麻酔効果の実現に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。
もう一つの好適な例において、前記「麻酔有効量」は、体重が60 kgのヒトに対し、0.1〜500 mg、好ましくは0.5〜300 mg、より好ましくは1〜200 mgである。
もう一つの好適な例において、前記「薬学的に許容される担体」とは、注射用水、植物油（たとえばゴマ油、大豆油など）、塩化ナトリウム、グリセリン、ブドウ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールからなる群の物質を含むが、これらに限定されず、さらに必要によって適量の賦形剤、緩衝剤、湿潤剤または乳化剤を入れてもよい。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物の剤形は、注射液、冷凍乾燥粉末注射剤を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物の施用様態は、静脈注射、静脈点滴、皮下注射、腹膜内注射、筋肉内注射、経皮投与を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、さらに、
3） 麻酔有効量の第二の化合物を含む。
【００３５】
もう一つの好適な例において、前記第二の化合物は化合物1または化合物と異なり、かつ既存の麻酔用化合物でもよい。
もう一つの好適な例において、前記第二の化合物は、プロポフォール、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、デクスメデトミジン、エトミデート、モルヒネ、デゾシン、ペンタゾシン、オキシコドン、ロピバカイン、リドカイン、セボフルラン、イソフルランを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
既存技術と比べ、本発明は以下の主な利点を有する。
(1) 前記化合物1および/または化合物10は顕著な静脈麻酔活性を有する。
(2) 前記化合物1および/または化合物10は臨床前の動物実験において、四肢振動、顔上げ、後弓反張などの副作用が顕著に軽減または基本的になくなるようにさせる。
(3) 前記化合物1および/または化合物10は安全性が高く、迅速に作用および/または迅速に回復する特徴を有し、すなわち、非常に優れた総合的な性能を有する。
(4) 前記化合物1および/または化合物10は投薬の適応性を向上させ、化合物1-2を複数回投与した後のマウスは自発的行動の回数および休憩時間がいずれもプロポフォールよりも優れたことからわかる。
【００３７】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算された。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００３８】
実施例1
【化１１】
2021509683.tif 000074
-40℃において、31.2 ml（78.1 mmol，4.0 eq）のn-ブチルリチウム（2.5 M）および50 mlの無水エチルエーテルを含有する250 ml三口フラスコに2-ブロモピリジン8.2 ml（85.9 mmol，4.4 eq）を入れた後、反応液を-40℃で1時間撹拌した。2-アミノ-5-フルオロ-4-メチル安息香酸3.3 g（19.53 mmol，1.0 eq）の40 ml無水テトラヒドロフラン溶液を1滴ずつ滴下し、0℃に昇温させ、3時間反応させ、TLCによって反応の進展をモニタリングした。完全に反応すると、反応液を200 mlの氷水に注ぎ、酢酸エチル（100 ml）で抽出し、無水硫酸ナトリウム（50g）で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して（-0.08 MPa，40℃）油状物を得、残留物をカラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:20 〜 1：6)3.59 gの黄色固体の化合物1-Aを得たが、収率は80％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.33(CH3,s,3H)、6.96(CH,d,H)、7.58(CH,m,H)、7.82(CH,m,H) 、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.75 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:231.09 (M+1)。
【００３９】
実施例2
【化１２】
2021509683.tif 000075
化合物1-A(2.64 g，11.5 mmol，1.0 eq)およびBoc-L-グルタミン酸5-メチル（3.3 g，12.6 mmol，1.1 eq）を100 ml三口フラスコに量り、30 mlの無水ジクロロメタンを入れ、撹拌して溶解させ、0℃に冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.37 g，11.5 mmol，1.0 eq)を含有する10 ml無水ジクロロメタン溶液を1滴ずつ滴下し、完了後、室温に昇温させて一晩反応させ、TLCによって反応の進展をモニタリングした。完全に反応すると、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（2×10 ml）で洗浄し、ろ液を合併し、カラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:20 〜 1：3）5.17 gの黄色粘稠状液体の化合物1-Bを得たが、収率は95％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ1.42(3CH3,s,9H)、2.28(CH2,m,2H)、2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.60(CH,t,H)、7.81 (CH,d,H)、7.82(CH,m,H)、7.83(CH,m,H) 、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.75 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:474.20 (M+1)。
【００４０】
実施例3
【化１３】
2021509683.tif 000076
室温において、化合物1-B (5.6 g，11.8 mmol，1.0 eq)を10 mlのメタノールを含有する100 ml反応瓶に溶解させ、続いてゆっくり（17 ml，47.4 mmol，4.0 eq）の自制の塩酸ジオキサン（2.8 M）を入れ、室温で3時間反応させ、原料が完全に転換し、反応液（化合物1-C）をそのまま次の工程の反応に使用した。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.76(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.58(CH,m,H)、7.81 (CH,d,H)、7.82(CH,m,H) 、7.83(CH,m,H) 、7.94(CH,m,H)、8.10(CH,m,H)、8.31(CH,m,H) 、8.75 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:410.13 (M+1)。
【００４１】
実施例4
【化１４】
2021509683.tif 000077
室温において、炭酸水素ナトリウム（13.9 g，165.2 mmol，14.0 eq）を100 ml反応瓶に量り、アセトニトリル37 ml（メタノール：ジオキサン：アセトニトリル=3：4：10）を入れ、快速に撹拌しながら4回に分けて化合物1-C反応液（11.8 mmol，1.0 eq）を入れ、室温で3時間反応させ、完全に転換した。珪藻土（5. 0g）を入れてろ液を減圧で濃縮して（-0.08 MPa，45℃）浅灰白色の固体を得、残留固体をカラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:10 〜 2：1)3.51 gの白色固体の化合物1-Dを得たが、2つの工程の収率は83.8％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.38(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.14(CH,m,H)、7.40(CH,d,H)、7.74(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) 、8.83 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:356.13 (M+1)。
【００４２】
実施例5
【化１５】
2021509683.tif 000078
原料化合物1-D (3.5 g，9.86 mmol，1.0 eq)を100 ml三口フラスコに取り、40 mlの無水テトラヒドロフランを入れ、撹拌して溶解させ、-18℃に降温させ、アルゴンガスで保護した。温度を-10℃〜-5℃の間に制御しながら、リチウムジイソプロピルアミド（4.9 ml，9.86 mmol，1.0 eq）を量って続いてゆっくり反応液に入れ、さらに0℃で0.5 h反応させた。ジモルホリノホスフィニルクロリド（5.0 g，19.72 mmol，2.0 eq）を5分間内で分けて続いてゆっくり反応液に入れ、当該混合物を-5℃〜0℃の間で1時間反応させた。（R）-1-アミノ-2-プロパノール（1.8 g，24.06 mmol，2.44 eq）を50 ml単口フラスコに量り、7 mlの無水テトラヒドロフランを入れ、均一に振とうした後、温度を-2℃〜4℃の間に維持しながら、約40分間で、続いてゆっくり反応液に入れた。滴下完了後、室温に昇温させて一晩反応させた。反応液を氷水に注いでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し（-0.08 MPa，42℃）、残留物をカラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:10 〜 酢酸エチルのみ)3.05 gのサフラン色油状物の化合物1-Eを得たが、収率は75％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ1.05(CH3,d,3H)、2.29(CH2,m,2H)、2.33(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、3.11(CH,m,H)、3.61(CH3,s,3H)、3.69;3.44 (CH2,m,2H)、7.05(CH,d,H)、7.74(CH,m,H) 、7.75(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:413.19 (M+1)。
【００４３】
実施例6
【化１６】
2021509683.tif 000079
化合物1-E（1.5 g，3.64 mmol，1.0 eq）を量って14 mlのブタノンに溶解させ、30℃にゆっくり加熱し、4回に分けてデス・マーチン・ペルヨージナン（5.41 g，12.74 mmol，3.5 eq）を入れた後、45℃に昇温させ、原料が完全に転換するまでTLCによって反応の進展をモニタリングした。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し（-0.08 MPa，45℃）、残留物をカラムにかけて精製して(酢酸エチル：石油エーテル=1:10 〜 酢酸エチルのみ)1.12 gの褐黄色固体の化合物1-Fを得たが、収率は78.7％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH2,m,2H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.69(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H) 、7.75(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.89(2CH,m,2H)、7.96(CH,m,H) 、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:393.16 (M+1)。
【００４４】
実施例7
【化１７】
2021509683.tif 000080
化合物1-F(0.25 g，0.64 mmol，1.0 eq)を含有する反応瓶に80 mLの無水エチルエーテルを入れ、撹拌して溶解させ、0℃に冷却し、アルゴンガスで保護した。ベンゼンスルホン酸（0.1 g，0.64 mmol，1.0 eq）を含有する1.5 ml無水酢酸エチルを1滴ずつ入れ、1時間反応させ、固体を完全に析出させ、TLCによって検出したところ完全に反応した。ろ過し、ケーキを真空乾燥して（-0.09 MPa，20℃）0.31 gのオフホワイト色固体の化合物1-1を得たが、収率は88.9％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.69(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H) 、7.75(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.83(CH,m,H)、7.89(2CH,m,2H)、7.96(CH,m,H) 、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:551.17 (M+1)。
【００４５】
実施例8
【化１８】
2021509683.tif 000081
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料としてp-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-2を得たが、収率は87％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.47(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H) 、7.75(3CH,m,3H) 、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H) 、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:565.18 (M+1)。
【００４６】
実施例9
【化１９】
2021509683.tif 000082
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として塩酸を使用して化合物1-3を得たが、収率は92％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.74(CH,m,H) 、7.75(CH,m,H) 、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H) 、8.71(CH,m,H)ppm。MS:m/z:429.14 (M+1)。
【００４７】
実施例10
【化２０】
2021509683.tif 000083
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として3-ブロモピリジン、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-4を得たが、収率は85.3％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.47(2CH,m,2H)、7.58(CH,m,H)、7.75(3CH,m,3H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H) 、9.07(CH,m,H)ppm。MS:m/z:565.18 (M+1)。
【００４８】
実施例11
【化２１】
2021509683.tif 000084
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として4-ブロモピリジン、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-5を得たが、収率は86％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.33(CH,m,H) 、7.47(2CH,m,2H)、7.75(3CH,m,3H)、7.98(2CH,m,2H)、8.64(2CH,m,2H) ppm。MS:m/z:565.18 (M+1)。
【００４９】
実施例12
【化２２】
2021509683.tif 000085
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-6を得たが、収率は84.5％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.24(CH,m,H) 、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.86(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:625.10 (M+1)。
【００５０】
実施例13
【化２３】
2021509683.tif 000086
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-5-ニトロ-4-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-7を得たが、収率は83％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.34(CH3,m,3H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.61(CH,m,H) 、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.47(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:592.18(M+1)。
【００５１】
実施例14
【化２４】
2021509683.tif 000087
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-5-トリフルオロメチル-4-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-8を得たが、収率は84.7％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.29(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.28(CH,m,H)、7.31(CH,m,H)、7.47(2CH,m,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.74(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.00(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:615.18 (M+1)。
【００５２】
実施例15
【化２５】
2021509683.tif 000088
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-5-メトキシ-4-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-9を得たが、収率は82.9％であった。  
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.15(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.72(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,d,H)、7.35(2CH,d,2H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:577.20 (M+1)。
【００５３】
実施例16
【化２６】
2021509683.tif 000089
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-10を得たが、収率は81.4％であった。    
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.85(2CH3,d,6H)、4.32 (CH,m,H)、7.09(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.40(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:593.20 (M+1)。
【００５４】
実施例17
【化２７】
2021509683.tif 000090
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-11を得たが、収率は84.2％であった。    
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.16(CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.75(2CH,m,2H)、7.78(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:569.16 (M+1)。
【００５５】
実施例18
【化２８】
2021509683.tif 000091
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-4,5-ジクロロ安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-12を得たが、収率は84.8％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.42(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,d,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.85(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:601.10 (M+1)。
【００５６】
実施例19
【化２９】
2021509683.tif 000092
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として2-アミノ-4,5-ジメチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-13を得たが、収率は86％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.31(CH3,m,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、2.47(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.30(CH,d,H)、7.31(CH,d,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.69(CH,m,H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71(CH,m,H) ppm。MS:m/z:561.21 (M+1)。
【００５７】
実施例20
【化３０】
2021509683.tif 000093
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として3-ブロモピリジン、2-アミノ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-14を得たが、収率は82.5％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.58(CH,m,H)、7.64(CH,m,H)、7.73 (CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)、9.07(CH,m,H) ppm。MS:m/z:619.16 (M+1)。
【００５８】
実施例21
【化３１】
2021509683.tif 000094
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として4-フルオロ-5-メトキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-15を得たが、収率は83.6％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、3.61(CH3,s,3H)、3.83(CH3,s,3H)、4.32 (CH,m,H)、7.18(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.38(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:581.18 (M+1)。
【００５９】
実施例22
【化３２】
2021509683.tif 000095
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料として3-ブロモピリジン、Boc-L-グルタミン酸5-エチル、2-アミノ-4-フルオロ-5-メチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-16を得たが、収率は87.3％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ1.07(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,s,3H)、4.01(CH2,s,2H)、4.32 (CH,m,H)、7.13(CH,d,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.58(CH,t,H)、7.72(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、8.30(CH,m,H)、8.75(CH,m,H)、9.07 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:579.20 (M+1)。
【００６０】
実施例23
【化３３】
2021509683.tif 000096
実施例7の化合物1-1の合成方法を参照し、原料としてBoc-L-グルタミン酸5-エチル、2-アミノ-4-メトキシ-5-エチル安息香酸、p-トルエンスルホン酸を使用して化合物1-17を得たが、収率は81.5％であった。
当該化合物のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化メタノール）：δ1.07(CH3,m,3H)、1.12(CH3,m,3H)、2.23(CH3,s,3H)、2.33(CH2,m,2H)、2.35(CH2,m,2H)、2.43(CH3,m,3H)、2.50(CH2,m,2H)、3.72(CH3,s,3H)、4.01(CH2,m,2H)、4.32 (CH,m,H)、7.09(CH,s,H)、7.31(CH,s,H)、7.47(2CH,d,2H)、7.74(CH,m,H)、7.75(2CH,m,2H)、7.78(CH,m,H)、7.79(CH,m,H)、7.96(CH,m,H)、8.71 (CH,m,H)ppm。MS:m/z:605.24 (M+1)。
【００６１】
薬理活性と安全性の評価
手術および診断の処理の間では、手術の順調な実施を保証し、処理完了後すぐに麻酔を終わらせるために、麻酔薬の作用効果に良いコントロールが必要である。優れた静脈麻酔薬は、迅速に作用し、迅速に回復し、安全性が高いと要求されている。
【００６２】
実施例24  薬物によって誘導されるマウスの立ち直り反射消失実験
ICRマウス（雄、18-25g）に尾静脈から同様の単回投与量（100 mg/kg）で被験薬物を快速注射した後、マウスの立ち直り反射消失の潜伏期間と持続期間を記録した。ここで、潜伏器官とは投与から動物の立ち直り反射がなくなるまでの時間を、持続期間とは立ち直り反射消失から回復までの時間を指す。実験結果を下記表に示す。
【表５】
2021509683.tif 000097
表1から、本発明の化合物は、麻酔作用効果がレミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩またはレミマゾラムベシル酸塩に相当するか、より良いことがわかる。
さらに、レミマゾラムp-トルエンスルホン酸塩またはレミマゾラムベシル酸塩と比べ、本発明の化合物の大半は、より迅速に作用し、より迅速に回復するという利点がある。
実施例25  マウスの静脈投与の最小有効投与量と致死投与量の実験
ICRマウス（雄、18-25g）をランダムに群分けし、尾静脈から異なる単回投与量で被験薬物を快速注射し、立ち直り反射がなくなる最低投与量（最小有効投与量）と動物を死亡させる投与用（致死投与量）を記録し、そして治療域（致死投与量/最小有効投与量）を計算した。
【００６３】
【表６】
2021509683.tif 000098
【００６４】
上記表2のデータから、マウス試験において、本発明の化合物は安全な域が明らかにより広く、そして麻酔の過程が穏やかで、四肢振動、痙攣、後弓反張などの不良作用が観察されず、良い安全性を有することが示された。
典型的に、レミマゾラム（p-トルエンスルホン酸塩）と比べ、化合物1-2を例とし、その最小有効投与量が33.3％低く、致死投与量が64％高く、治療域が2.5倍広くなった。
そのため、本発明は、迅速に作用し、迅速に回復し、安全性が高いと同時に、副作用が非常に小さい麻酔用化合物を提供する。
【００６５】
実施例26  化合物1-2の複数回（9回）のi.v投与後のマウスの立ち直り反射消失の持続期間に対する影響
実験方法
各群の動物は群に応じて尾静脈から相応する薬液を複数回注射（i.v.）し、0.1 ml/匹/回で、連続して9回注射し（投与群では、マウスの立ち直り反射消失が回復するたびに1回注射した）、毎回の立ち直り反射消失の持続期間を記録し、データを平均値で表示する。
【００６６】
実験結果
化合物1-2を静脈注射した後、マウスの立ち直り反射消失の持続期間が投与量に依存し、同時に各投与量群のマウスは投与回数の増加につれ、立ち直り反射消失の持続期間が迅速に延び、そして5〜6回投与を繰り返した後、安定した。単回投与後、化合物1-2の75mg/kg投与量群はプロポフォール群の立ち直り反射消失の持続期間に近かったが（表3）、表3と表4に示すように、6〜7回投与した後、75mg/kgの化合物1-2の立ち直り反射消失時間がプロポフォール群のマウスの65〜70％になった。
【表７】
2021509683.tif 000099
【００６７】
【表８】
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表3と表4から、プロポフォールと被験薬物である化合物1-2の複数回のi.v投与はいずれもマウスの立ち直り反射の持続期間を延ばし、プロポフォールおよび異なる投与量の被験薬物群では、マウスの立ち直り反射消失の持続期間がいずれも6〜7の連続投与後安定したことがわかる。しかし、化合物1-2の各投与量群では、複数の投与後の立ち直り反射消失時間の延長率が顕著にプロポフォールよりも低かったことから、化合物1-2の蓄積作用がプロポフォールよりも低いことが示され、化合物1-2の安全性がより高いことが示唆された。
【００６８】
実施例27  化合物1-2の単回および複数回（10回）のi.v投与後のマウスの自発的行動に対する影響
実験方法
単回投与
各群の動物について自発的行動の状況を測定し、各マウスに10 minであった。その後、各群の動物は群に応じてそれぞれ尾静脈注射（i.v.）で相応する薬液を0.1 ml/10 g体重で単回投与し、投与後、すぐにマウスの自発的行動の状況を測定し、記録時間は50 minであった。データは平均値±標準偏差で表示される。ここで、プロポフォールの投与量は20 mg/kgであった。
複数回投与
各群の動物は群に応じてそれぞれ尾静脈注射（i.v.）で相応する薬液を0.1 ml/匹/回で複数回投与し、連続して10回注射した（投与群では、マウスの立ち直り反射消失が回復するたびに1回注射した）後、すぐにマウスの自発的行動の状況を測定し、記録時間は50 minであった。データは平均値±標準偏差で表示される。
【００６９】
実験結果
1．化合物1-2の単回投与のマウスの自発的行動に対する影響
各群のマウスは、投与前の自発的行動に差が見られず、ブランク群のマウスの自発的行動は探索時間の延長につれて低下した。単回陽性薬プロポフォール群では、注射5minで自発的行動が顕著に低下し、同時に当該群のマウスは投与から5〜10minでいずれもすでに意識が回復し、投与から15min後、自発的行動が基本的に回復したが、後の自発的行動が合計距離でも行動回数でもブランク対照群よりも低かった。マウスに異なる投与量の化合物1-2を単回注射した後、マウスの自発的行動を測定した結果、注射から10 min内で、50 mg/kg-100 mg/kg投与量群では、マウスの自発的行動の合計距離が同時点のブランク群よりも顕著に低下し、かつ投与量に対する依存性があることが示された。低投与量群の化合物1-2（50 mg/kg）では、マウスに投与して15 min後、自発的行動が正常のレベルに回復した。中投与量群の化合物1-2（75 mg/kg）では、マウスに投与して35 min後、自発的行動が正常のレベルに回復した。高投与量群の化合物1-2（100 mg/kg）では、測定期間内で自発的行動がずっとブランク群よりも低かった（図1〜3を参照する）。
2．化合物1-2の複数回投与のマウスの自発的行動に対する影響
測定期間では、ブランク群のマウスの自発的行動は探索時間の延長につれて低下した。連続10回薬物を注射した後、10min内でプロポフォールおよび化合物1-2の各投与量群では、マウスの自発的行動がいずれも顕著に低下し、各群のマウスの行動の合計距離、回数の顕著な低下、休憩時間の顕著な増加として現れた。陽性薬プロポフォール群では、投与から40〜45 min後、自発的行動が基本的に回復した（同時点のブランク群に近かった）。化合物1-2の50 mg/kg群では、マウスの自発的行動が投与から15〜20 minで、正常のレベル（同時点のブランク群に近いレベル）に回復した。化合物1-2の75 mg/kg群では、マウスの自発的行動が投与から40〜45 minで、正常のレベル（同時点のブランク群に近いレベル）に回復した。化合物1-2の100 mg/kg群では、マウスの自発的行動が測定期間内（50 min）で正常のレベル（同時点のブランク群に近いレベル）に回復しなかった。具体的に、図4〜6を参照する。
【００７０】
図1〜6から、自発的行動の合計距離、回数および休憩時間から、プロポフォールの単回投与では、自発的行動の回復が被験薬物よりもやや早く、化合物1-2の低投与量群に近いことがわかる。プロポフォールの複数回投与後、自発的行動の回復が顕著に遅くなり、被験薬物75 mg/kgの回復速度および程度に基本的に相当したが、被験薬物75 mg/kg群では、行動回数および休憩時間の指標はプロポフォール20 mg/kgよりも良かったことがわかる。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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