(57)【要約】      （修正有）【課題】特定の化合物に偏ったタンパク質の構造変化の影響を軽減し、より精度の高いドッキングシミュレーションとシミュレーション結果に基づくｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニングを実現する。【解決手段】スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から化合物の属性情報に基づいて複数の化合物を選択し、複数の化合物の各化合物とタンパク質とのドッキングシミュレーションにより複数の化合物の各化合物とタンパク質との結合様式を生成し、構造を最適化してタンパク質の結合部位に対応する複数の鋳型ポケット構造を生成し、生成した複数の鋳型ポケット構造の各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式をそれぞれ生成し、化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式に関するパラメータを算出する。【選択図】図１
2008217594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質の構造変化を考慮したドッキングシュミレーションによる化合物のスクリーニング方法であって、
スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から化合物の属性情報に基づいて複数の化合物を選択するステップと、
前記複数の化合物の構造情報とタンパク質の構造情報を取得し、前記複数の化合物の各化合物と前記タンパク質とのドッキングシミュレーションにより前記複数の化合物の各化合物と前記タンパク質との結合様式を生成し、前記複数の化合物の各化合物と前記タンパク質との結合様式の構造を最適化して前記タンパク質の結合部位に対応する複数の鋳型ポケット構造を生成するステップと、
前記化合物ライブラリーの化合物の構造情報を取得し、生成した前記複数の鋳型ポケット構造の各ポケット構造と前記化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、前記化合物ライブラリーの各化合物と前記各ポケット構造との結合様式をそれぞれ生成するステップと、
前記化合物ライブラリーの各化合物と前記各ポケット構造との結合様式に関するパラメータを算出するステップと、
複数の前記化合物ライブラリーの各化合物と前記各ポケット構造との結合様式に関するパラメータより、前記タンパク質に対する適当なパラメータを選択するステップと、
前記適当なパラメータに基づいて前記化合物ライブラリーより化合物を選択するステップと
を含む化合物のスクリーニング方法。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物のスクリーニング方法において、
前記鋳型ポケット構造は、結合している化合物の形状に対応して構造を変化させたタンパク質の結合部位であることを特徴とする化合物のスクリーニング方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物のスクリーニング方法において、
前記パラメータは、前記化合物の前記タンパク質に対する結合親和性に関するパラメータである化合物のスクリーニング方法。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物のスクリーニング方法において、
前記パラメータが、前記化合物の前記タンパク質に対する結合自由エネルギーに関するパラメータである化合物のスクリーニング方法。
【請求項５】
請求項４の化合物のスクリーニング方法において、前記タンパク質に対する適当なパラメータを選択するステップは、前記複数の鋳型ポケット構造に対する結合自由エネルギーに関するパラメータより、数値が最も小さいパラメータを選択する化合物のスクリーニング方法。
【請求項６】
タンパク質の構造変化を考慮したドッキングシュミレーションによる化合物のスクリーニングシステムであって、
スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から化合物の属性情報に基づいて、複数の化合物を選択する代表化合物選択部と、
前記複数の化合物の構造情報およびタンパク質の構造情報を取得し、各化合物に応じて構造変化した、前記タンパク質の複数の鋳型ポケット構造の生成および処理を行う鋳型ポケット構造生成処理部と、
前記化合物ライブラリーの化合物の構造情報を取得し、前記複数の鋳型ポケット構造の各ポケット構造と前記化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、前記化合物ライブラリーの各化合物と前記各ポケット構造との結合様式を生成し、前記化合物ライブラリーの各化合物と前記各ポケット構造との結合様式に関するパラメータを算出し、複数の前記化合物ライブラリーの各化合物と前記複数の鋳型ポケット構造との結合様式に関するパラメータより、前記化合物ライブラリーの各化合物について適当なパラメータを選択する結合様式生成選択部と、
前記適当なパラメータに基づき、前記化合物ライブラリーの中から化合物を選択する選択部とを含み、
前記鋳型ポケット構造生成処理部が、
前記タンパク質と前記複数の化合物の各化合物とのドッキングシミュレーションにより、前記タンパク質と前記複数の化合物の各化合物との結合様式を生成する鋳型結合様式生成部と、
前記タンパク質と前記複数の化合物の各化合物との結合様式に対して前記タンパク質の構造変化を組み入れた構造最適化処理を行う鋳型ポケット構造生成部とを含み、
前記結合様式生成選択部が、
前記各ポケット構造と前記化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、前記各ポケット構造と前記化合物ライブラリーの各化合物との結合様式を生成する結合様式生成部と、前記各ポケット構造と前記化合物ライブラリーの各化合物との結合様式に関するパラメータを算出するパラメータ算出部と、複数の前記各ポケット構造と前記化合物ライブラリーの各化合物との結合様式に関するパラメータより適当なパラメータを選択するパラメータ選択部とを含み、
前記選択部が、前記適当なパラメータを取得し、利用者が希望する数の化合物を選択する化合物のスクリーニングシステム。
【請求項７】
請求項６に記載のスクリーニングシステムにおいて、
前記パラメータ算出部が、前記化合物ライブラリーの各化合物の前記タンパク質に対する結合自由エネルギーに関するパラメータを算出する化合物のスクリーニングシステム。
【請求項８】
請求項７に記載のスクリーニングシステムにおいて、
前記パラメータ選択部が、前記複数の鋳型ポケット構造に対する結合自由エネルギーより、数値が最も小さいパラメータを選択する化合物のスクリーニングシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質の構造変化を考慮したドッキングシュミレーションによる化合物のスクリーニング方法およびスクリーニングシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＢＤＤ（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｂａｓｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ）は、タンパク質の結合部位の構造が明らかな場合に、計算機を用いて、タンパク質と化合物の結合能を予測する手法である。
【０００３】
また、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニングは、ＳＢＤＤを利用して、化合物ライブラリーから薬剤候補化合物を探索する手法である。
【０００４】
ドッキングシミュレーションは、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニングの初期段階において、タンパク質の結合部位と低分子化合物を結合させる方法である。
このドッキングシミュレーションは、ＳＢＤＤの様々な手法の中では、精度は比較的粗いが、高速な処理が可能な手法として位置づけられる。高速処理を実現するために、タンパク質の結合部位の構造を固定し、その固定されたタンパク質の結合部位の構造に対応して、計算対象となる化合物はその構造を変化させる。
【特許文献１】国際公開第2005/029385号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ドッキングシミュレーションを利用する場合、計算対象となるタンパク質の結合部位の立体構造情報が必要となる。多くの場合、この立体構造情報として、Ｘ線解析等で得られる既知の薬剤候補化合物との共結晶が利用されている。しかし、これらの共結晶中でタンパク質は、共結晶中の薬剤候補化合物に対応して構造変化を起こしており、その結合部位の構造は、共結晶中の薬剤候補化合物、及びそれに類似した化合物に適した構造となっている。このような立体構造情報をもとにしてドッキングシミュレーションを行う場合、タンパク質の構造変化に起因して化合物間でドッキングシミュレーションから得られるスコアに偏りが生じるために精度の高いｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニングが困難であった。
【０００６】
また、タンパク質の構造変化の影響をなくすために、化合物ライブラリーの全ての化合物について分子動力学計算等を実施して、それぞれの化合物に対応したタンパク質の構造変化を考慮する手法は、限られた時間内でのスクリーニング手法としては現実的ではなかった。
【０００７】
本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、特定の化合物に偏ったタンパク質の構造変化の影響を軽減し、より精度の高いドッキングシミュレーション、及びそのシミュレーション結果に基づくｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニングを実現する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、タンパク質の構造変化を考慮したドッキングシュミレーションによる化合物のスクリーニング方法であって、スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から化合物の属性情報に基づいて複数の化合物を選択するステップと、複数の化合物の構造情報とタンパク質の構造情報を取得し、複数の化合物の各化合物とタンパク質とのドッキングシミュレーションにより複数の化合物の各化合物とタンパク質との結合様式を生成し、複数の化合物の各化合物とタンパク質との結合様式の構造を最適化してタンパク質の結合部位に対応する複数の鋳型ポケット構造を生成するステップと、化合物ライブラリーの化合物の構造情報を取得し、生成した複数の鋳型ポケット構造の各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式をそれぞれ生成するステップと、化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式に関するパラメータを算出するステップと、複数の化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式に関するパラメータより、タンパク質に対する適当なパラメータを選択するステップと、適当なパラメータに基づいて化合物ライブラリーより化合物を選択するステップとを含む化合物のスクリーニング方法が提供される。
【０００９】
この発明によれば、スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から選択した化合物とタンパク質とのドッキングシュミレーションおよび化合物とタンパク質との結合様式の構造最適化により、タンパク質の結合部位に対応する鋳型ポケット構造を生成することができる。そして、各化合物についてこの鋳型ポケット構造に応じた結合様式を生成し、化合物と鋳型ポケット構造との結合様式に関するパラメータを算出することができる。したがって、各化合物について、タンパク質に対する最適なパラメータを選択し、該パラメータに基づいて、化合物ライブラリーより化合物を選択することができる。よって、タンパク質の構造変化の影響を軽減しつつ、かつタンパク質の構造変化の影響を取り入れた化合物のスクリーニングを高速に行うことが可能となる。
【００１０】
また、本発明によれば、タンパク質の構造変化を考慮したドッキングシュミレーションによる化合物のスクリーニングシステムであって、スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から化合物の属性情報に基づいて、複数の化合物を選択する代表化合物選択部と、複数の化合物の構造情報およびタンパク質の構造情報を取得し、各化合物に応じて構造変化した、タンパク質の複数の鋳型ポケット構造の生成および処理を行う鋳型ポケット構造生成処理部と、化合物ライブラリーの化合物の構造情報を取得し、複数の鋳型ポケット構造の各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式を生成し、化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式に関するパラメータを算出し、複数の化合物ライブラリーの各化合物と複数の鋳型ポケット構造との結合様式に関するパラメータより、化合物ライブラリーの各化合物について適当なパラメータを選択する結合様式生成選択部と、適当なパラメータに基づき、化合物ライブラリーの中から化合物を選択する選択部とを含み、鋳型ポケット構造生成処理部が、タンパク質と複数の化合物の各化合物とのドッキングシミュレーションにより、タンパク質と複数の化合物の各化合物との結合様式を生成する鋳型結合様式生成部と、タンパク質と複数の化合物の各化合物との結合様式に対してタンパク質の構造変化を組み入れた構造最適化処理を行う鋳型ポケット構造生成部とを含み、結合様式生成選択部が、各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物との結合様式を生成する結合様式生成部と、各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物との結合様式に関するパラメータを算出するパラメータ算出部と、複数の各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物との結合様式に関するパラメータより適当なパラメータを選択するパラメータ選択部とを含み、選択部が、適当なパラメータを取得し、利用者が希望する数の化合物を選択するスクリーニングシステムを提供することがされる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、特定の化合物に偏ったタンパク質の構造変化の影響を軽減し、より精度の高いドッキングシミュレーション、及びそのシミュレーション結果に基づくｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニングが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施の形態について、図面を用いて説明する。尚、すべての図面において、同様な構成要素には同様の符号を付し、適宜説明を省略する。
【００１３】
図１は、本実施形態に係るスクリーニングシステムの構成を示すブロック図である。
本実施形態に係るスクリーニングシステム１００は、スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から化合物の属性情報に基づいて、複数の化合物を選択する代表化合物選択部１０１と、複数の化合物の構造情報およびタンパク質の構造情報を取得し、複数の化合物の各化合物に応じて構造変化した、タンパク質の複数の鋳型ポケット構造の生成および処理を行う鋳型ポケット構造生成処理部１０３と、化合物ライブラリーの化合物の構造情報を取得し、複数の鋳型ポケット構造の各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式を生成し、化合物ライブラリーの各化合物と各ポケット構造との結合様式に関するパラメータを算出し、複数の化合物ライブラリーの各化合物と複数の鋳型ポケット構造との結合様式に関するパラメータより、化合物ライブラリーの各化合物について適当なパラメータを選択する結合様式生成選択部１０７と、適当なパラメータに基づき、化合物ライブラリーの中から化合物を選択する選択部１１１とを含む。鋳型ポケット構造生成処理部１０３は、タンパク質と複数の各化合物とのドッキングシミュレーションにより、タンパク質と複数の各化合物との結合様式を生成する鋳型結合様式生成部１０４と、タンパク質と複数の各化合物との結合様式に対してタンパク質の構造変化を組み入れた構造最適化処理を行う鋳型ポケット構造生成部１０５とを含み、結合様式生成選択部１０７が、各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物とのドッキングシミュレーションにより、各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物との結合様式を生成する結合様式生成部１０８と、各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物との結合様式に関するパラメータを算出するパラメータ算出部１０９と、複数の各ポケット構造と化合物ライブラリーの各化合物との結合様式に関するパラメータより適当なパラメータを選択するパラメータ選択部１１０とを含み、選択部１１１が、適当なパラメータを取得し、利用者が希望する数の化合物を選択する。
【００１４】
代表化合物選択部１０１は、スクリーニング対象の各化合物の構造より属性情報を抽出し、スクリーニング対象となる化合物ライブラリーの中から化合物の属性情報に基づいて、複数の代表的な化合物を選択する。具体的にいうと、代表化合物選択部１０１は、化合物の分子量などの情報を算出して、特徴の異なる代表的な複数の化合物を選択することができる。
【００１５】
鋳型構造情報受付部１０２は、タンパク質の構造情報と、化合物の構造情報を取得する。タンパク質の構造情報とは、タンパク質の立体構造に関する情報である。また、化合物は、たとえば、低分子の有機化合物とすることができる。
鋳型構造情報受付部１０２は、スクリーニング対象の化合物を収録した化合物ライブラリーより化合物を選択してもよいし、計算対象となるタンパク質に結合することが既知の化合物を選択してもよい。
【００１６】
鋳型ポケット構造生成処理部１０３は、鋳型構造情報受付部１０２で受け付けたタンパク質の構造情報および複数の化合物の構造情報を取得し、結合様式生成選択部１０７で利用する複数の鋳型ポケット構造を生成する。
鋳型ポケット構造生成処理部１０３は、鋳型結合様式生成部１０４と、鋳型ポケット構造生成部１０５とを含む。
【００１７】
ここで、鋳型ポケット構造は、結合している化合物の形状に対応して構造を変化したタンパク質の結合部位の構造とすることができる。
【００１８】
鋳型結合様式生成部１０４は、鋳型構造情報受付部１０２から直接構造情報を取得し、タンパク質と化合物とのドッキングシミュレーションにより、タンパク質と化合物の結合様式を生成する。鋳型結合様式生成部１０４は、タンパク質と化合物のドッキングシミュレーションを行う一般的なソフトウェアによって結合様式を生成することができる。
【００１９】
鋳型ポケット構造生成部１０５は、鋳型結合様式生成部１０４で生成したタンパク質と各化合物の結合様式に対してタンパク質の構造変化を組み入れた構造最適化処理を行う。構造最適化処理は、分子動力学計算によって行い、タンパク質の構造変化を含めて、構造最適化を行う。この分子動力学計算には、一般的な分子動力学ソフトウェアを用いることができる。
【００２０】
構造情報受付部１０６は、鋳型ポケット構造生成処理部１０３で生成された複数のポケット構造情報を受け付ける。また、構造情報受付部１０６は、化合物ライブラリーの化合物の構造情報を受け付ける。この化合物の構造情報は、外部入力によって受け付けることができる。
【００２１】
結合様式生成選択部１０７は、構造情報受付部１０６で受け付けた複数のポケット構造および化合物の構造情報を取得し、ポケット構造と化合物とのドッキングシミュレーションにより、各々の化合物とポケット構造との結合様式を生成する。また、各々の化合物について生成される複数のポケット構造に関する結合様式から、各ポケット構造と各化合物との結合様式に関するパラメータを算出し、算出した複数の結合様式に関するパラメータより、タンパク質に対する適当なパラメータを選択する。
結合様式生成選択部１０７は、結合様式生成部１０８と、パラメータ算出部１０９と、パラメータ選択部１１０とを含む。
【００２２】
結合様式生成部１０８は、構造情報受付部１０６で受け付けた複数のポケット構造および化合物の構造情報を取得し、各々のポケット構造に関して化合物とのドッキングシミュレーションにより、各々のポケット構造に関した化合物との結合様式を生成する。
【００２３】
パラメータ算出部１０９は、結合様式生成部１０８で生成した各ポケット構造と前記各化合物との結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出する。
このパラメータは、化合物のタンパク質に対する結合親和性に関するパラメータを用いることができる。
【００２４】
また、パラメータ算出部１０９が算出するパラメータは、各化合物のタンパク質に対する結合自由エネルギーに関するパラメータとすることができる。
結合自由エネルギーに関するパラメータは、結合自由エネルギーを示すパラメータであってもよいし、結合自由エネルギーと相関を有するパラメータであってもよい。結合自由エネルギーと相関のあるパラメータとしては、たとえば、ＦｌｅｘＸ（トライポス  インコーポレイテッド製品）で使われるスコア関数から得られるパラメータや、社団法人バイオ産業情報化コンソーシアム研究開発成果のソフトウェアパッケージｍｙＰｒｅｓｔｏのドッキングシミュレーション計算ソフトウェアであるｓｉｅｖｇｅｎｅで使われるスコア関数から得られるパラメータなどが挙げられる。
【００２５】
パラメータ選択部１１０は、パラメータ算出部１０９で算出される結合様式に関するパラメータから、各化合物に関して適当なパラメータを選択する。
パラメータ選択部１１０は、各化合物について得られる複数のポケット構造に対応した複数の結合自由エネルギーに関するパラメータより、数値が最も小さいパラメータを選択することができる。
パラメータ選択部１１０は、結合様式に関するパラメータをパラメータ算出部１０９から直接取得することもできる。
【００２６】
選択部１１１は、結合様式生成選択部１０７から算出および選択した結合様式に関するパラメータを取得し、このパラメータに基づいて、スクリーニング対象の各化合物を収録した化合物ライブラリーの中から、化合物を選択する。
【００２７】
出力部１１２は、選択部１１１で選択された化合物に関する情報をユーザに出力する。
【００２８】
また、スクリーニングシステム１００は、選択部１１１で選択された化合物のタンパク質との結合様式に関する情報を表示する表示部を有してもよい。
【００２９】
図２は、実施形態におけるスクリーニングシステムの構成の一例を示す機能ブロック図である。
図２の基本構成は図１と同様であるが、スクリーニングシステム１００は、さらに記憶部２００を備える点が異なる。
記憶部２００は、構造情報記憶部２０１、ポケット構造情報記憶部２０２、パラメータ記憶部２０３を含む。
【００３０】
構造情報記憶部２０１は、タンパク質の構造情報および化合物の構造情報を格納する。構造情報記憶部２０１は、代表化合物選択部１０１が、選択した化合物のデータを格納することができる。また、構造情報記憶部２０１は、化合物ライブラリーの各化合物の構造情報を格納することもできる。
【００３１】
ポケット構造情報記憶部２０２は、鋳型ポケット構造生成処理部１０３が生成した鋳型ポケット構造に関する情報を格納する。
ポケット構造情報記憶部２０２は、構造情報記億部２０１を参照することができる。
【００３２】
パラメータ記憶部２０３は、結合様式生成選択部１０７が算出した結合様式に関するパラメータを格納する。パラメータ記憶部２０３は、たとえば、結合自由エネルギーに関するパラメータを格納する。
【００３３】
鋳型構造情報受付部１０２は、構造情報記憶部２０１が格納する化合物を選択することができる。
また、鋳型ポケット構造生成処理部１０３は、構造情報記億部２０１が格納する化合物を参照することができる。
また、構造情報受付部１０６は、構造情報記憶部２０１が格納する化合物情報を受け付けることができる。
【００３４】
構造情報受付部１０６は、鋳型ポケット構造に関する情報をポケット構造情報記憶部２０２から参照することができる。
【００３５】
パラメータ選択部１１０は、パラメータ記憶部２０３が格納するパラメータを参照することができる。
また、選択部１１１は、パラメータ記憶部２０３が格納するパラメータを参照することができる。パラメータ記憶部２０３が結合自由エネルギーに関するパラメータを格納する場合は、選択部１１１は、各化合物について、結合自由エネルギーに関するパラメータを取得することができる。
【００３６】
図３は、本実施形態における化合物のスクリーニング方法の動作を示すフローチャートである。
図３に沿って、本実施形態にかかるスクリーニングシステムを用いたｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニングの動作を以下に説明する。
本実施形態にかかるスクリーニングシステムは、スクリーニング開始の実行指示を受け付けると、結合部位の鋳型を生成するための化合物を選択し（Ｓ１０１）、タンパク質および化合物の構造情報を取得し（Ｓ１０２）、ポケット構造の鋳型を生成する（Ｓ１０３）。続いて、ポケット構造の鋳型および化合物の構造情報を取得し（Ｓ１０４）、ポケット構造の鋳型と化合物の結合様式を生成し（Ｓ１０５）、化合物のタンパク質に対する適当なパラメータを取得し（Ｓ１０６）、化合物ライブラリーから化合物を選択する（Ｓ１０７）。
【００３７】
図４は、本実施形態における化合物のスクリーニング方法の動作のうち、パラメータを取得するステップ（Ｓ１０６）を示すフローチャートである。
ステップ１０６の処理は、パラメータの算出（Ｓ１１１）およびパラメータの選択（Ｓ１１２）の各ステップを含む。
【００３８】
以下、各ステップについて具体的に説明する。
【００３９】
Ｓ１０１においては、代表化合物選択部１０１が、スクリーニング対象の各化合物の構造より属性情報を抽出し、その属性情報に基づいて複数の代表的な化合物を選択する。
代表化合物選択部１０１は、選択した化合物のデータを構造情報記憶部２０１に格納することもできる。
【００４０】
Ｓ１０２においては、鋳型構造情報受付部１０２が、化合物の構造情報とタンパク質の構造情報を受け付ける。鋳型構造情報受付部１０２は、構造情報記憶部２０１より化合物を選択してもよいし、計算対象となるタンパク質に結合することが既知の化合物を選択してもよい。
【００４１】
Ｓ１０３においては、鋳型ポケット構造生成処理部１０３が、鋳型構造情報受付部１０２が受け付けた複数の化合物の構造情報とタンパク質の構造情報を取得し、各化合物とタンパク質とのドッキングシュミレーションにより各化合物とタンパク質との結合様式を生成する。そして、各化合物とタンパク質との結合様式の構造を最適化してタンパク質の結合部位に対応する複数のポケット構造を生成する。鋳型ポケット構造生成処理部１０３は、鋳型構造情報受付部１０２から直接構造情報を取得してもよいし、構造情報記億部２０１を参照してもよい。また、鋳型ポケット構造生成処理部１０３は、生成したポケット構造の鋳型に関するデータをポケット構造情報記憶部２０２に格納してもよい。
【００４２】
Ｓ１０４においては、構造情報受付部１０６が、タンパク質のポケット構造情報を受け付ける。また、構造情報受付部１０６は、化合物ライブラリーの化合物の構造情報を受け付ける。構造情報受付部１０６は、鋳型のポケット構造に関する情報を鋳型ポケット構造生成処理部１０３から直接取得してもよいし、ポケット構造情報記憶部２０２を参照してもよい。また、構造情報受付部１０６は、化合物の構造情報について、外部入力を受け付けてもよいし、構造情報記憶部２０１を参照してもよい。
【００４３】
Ｓ１０５においては、結合様式生成選択部１０７内の結合様式生成部１０８が、ポケット構造と化合物のドッキングシミュレーションにより、ポケット構造と化合物の結合様式を生成する。
【００４４】
Ｓ１０６においては、Ｓ１１１及びＳ１１２を経て、化合物とポケット構造との結合様式に関するパラメータを取得する。
Ｓ１１１においては、結合様式生成選択部１０７内のパラメータ算出部１０９が、結合様式生成部１０８で生成した化合物とポケット構造との結合様式に関するパラメータを算出する。パラメータ算出部１０９は、算出したパラメータをパラメータ記憶部２０３に格納してもよい。
また、結合様式生成選択部１０７内のパラメータ選択部１１０は、各化合物についてポケット構造の鋳型ごとにパラメータ算出部１０９が算出した複数のパラメータから、ポケット構造に対する適当なパラメータを選択する。パラメータ選択部１１０は、選択したパラメータをパラメータ記憶部２０３に格納してもよい。
【００４５】
Ｓ１０７においては、選択部１１１は、各化合物について、結合様式に関する適当なパラメータを取得し、適当なパラメータに基づいて化合物ライブラリーより所定の数の化合物を選択する。選択部１１１は選択した化合物のデータを出力部１１２に送出してもよい。
【００４６】
以下に本実施形態の効果について述べる。
【００４７】
本実施形態では、複数の特徴の異なる化合物を用いた分子動力学計算等により、複数の鋳型ポケット構造を生成し、スクリーニング対象の各化合物は全ての鋳型ポケット構造とドッキングシミュレーションを実施し、全ての結合様式に関するパラメータを算出する。化合物ライブラリー中の各化合物についてポケット構造とのドッキングシミュレーションから得られた複数のパラメータの中から適当なパラメータを選択し、そのパラメータに基づき化合物ライブラリーより化合物を選択する。
このことにより、化合物によって変化するタンパク質のポケット構造の変化の影響が軽減し、簡易的にタンパク質の構造変化の効果を組み入れることができ、精度の高いスクリーニングが可能となる。
【実施例】
【００４８】
タンパク質の１つであるエストロゲンレセプターの構造変化を考慮したドッキングシュミレーションによる化合物のスクリーニングを実施した。
エストロゲンレセプターに結合する既知の化合物７種類と、市販の化合物４９４種類を混ぜ合わせて化合物ライブラリーを用意し、鋳型ポケット構造を３つ用いた場合と、鋳型ポケット構造を１つ用いた場合とでスクリーニングの精度を比較した。
【００４９】
ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ）には、エストロゲンレセプターとエストロゲンレセプターに結合することが既知の化合物との共結晶の構造が複数個登録されている。
【００５０】
ＰＤＢのＩＤが１ＥＲＥ、１ＥＲＲ、３ＥＲＴの３つの共結晶の構造から得られる３つの結合部位を用いた。
【００５１】
また、以下の例では、ドッキングシミュレーションにおいては、ｍｙＰｒｅｓｔｏのドッキングシミュレーション計算ソフトであるｓｉｅｖｇｅｎｅを用いた。
【００５２】
また、結合様式の構造最適化処理の際には、ｍｙＰｒｅｓｔｏの分子動力学計算ソフトであるｃｏｓｇｅｎｅを用いた。
【００５３】
また、結合自由エネルギーに関するパラメータとして、ｓｉｅｖｇｅｎｅにより算出されるスコアを用いた。
【００５４】
図５は、本実施例の結果を示すグラフである。
このグラフは、ＰＤＢのＩＤが１ＥＲＥ、１ＥＲＲ、３ＥＲＴから得られる３つのポケット構造を利用した場合のスクリーニングによるエンリッチメント曲線と前記ＰＤＢのＩＤが１ＥＲＥ、１ＥＲＲ、３ＥＲＴ、１ＵＯＭ、１ＳＪ０のそれぞれのポケット構造を１つ用いた場合のスクリーニングによるエンリッチメント曲線を示す。
図５のグラフの横軸は全化合物数を示す。また、図５のグラフの縦軸は、化合物をある％採取したときに、元の集団のヒット化合物が何％採取されたかを示す。従って、立ち上がりのよい曲線であるほど、スクリーニングの精度が向上しているということが言える。
【００５５】
図５に示すとおり、鋳型ポケット構造を１つ利用した場合に比べ、鋳型ポケット構造を３つ利用した場合の方が高いエンリッチメントが得られ、精度の高いスクリーニングを実現することが確認された。
【００５６】
以上、図面を参照して本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】実施形態におけるスクリーニングシステムの構成を示す機能ブロック図である。
【図２】実施形態におけるスクリーニングシステムの構成を示す機能ブロック図の一例である。
【図３】実施形態におけるスクリーニング方法を説明するフローチャートである。
【図４】実施形態におけるスクリーニング方法を説明するフローチャートである。
【図５】実施例の結果を示す図である。
【符号の説明】
【００５８】
１００  スクリーニングシステム
１０１  代表化合物選択部
１０２  鋳型構造情報受付部
１０３  鋳型ポケット構造生成処理部
１０４  鋳型結合様式生成部
１０５  鋳型ポケット構造生成部
１０６  構造情報受付部
１０７  結合様式生成選択部
１０８  結合様式生成部
１０９  パラメータ算出部
１１０  パラメータ選択部
１１１  選択部
１１２  出力部
２００  記憶部
２０１  構造情報記憶部
２０２  ポケット構造情報記憶部
２０３  パラメータ記憶部
【図１】
2008217594.tif 000003
【図２】
2008217594.tif 000004
【図３】
2008217594.tif 000005
【図４】
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【図５】
2008217594.tif 000007