(57)【要約】  本発明は、脆弱Ｘ症候群の治療において使用するための、スリンダク、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脆弱Ｘ症候群の治療において使用するための、スリンダク、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
治療の対象はヒトである、請求項１に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項３】
スリンダクの投与量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜３００ｍｇ、最も好ましくは１５０ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項１又は２のいずれかに記載の使用のためのスリンダク。
【請求項４】
投与は、１日１回の投与量によってなされる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項５】
前記１日１回の投与量は、３００ｍｇ〜４００ｍｇである、請求項４に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項６】
投与は、１日２回の投与量によってなされる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項７】
前記投与量は、１５０ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項６に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項８】
経口投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項９】
非経口投与、経皮投与、舌下投与、直腸投与又は吸入投与によって投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項１０】
患者は、多動、社会不安、記憶喪失及び／又は破壊的行動の兆候を呈する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項１１】
前記患者は、多動、記憶喪失及び／又は破壊的行動の兆候を呈する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのスリンダク。
【請求項１２】
脆弱Ｘ症候群の治療において使用するための医薬品の製造のための、スリンダク、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
請求項２〜１１に記載の追加の特性のいずれかを有する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記患者にスリンダク又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、脆弱Ｘ症候群の治療方法。
【請求項１５】
請求項２〜１１に記載の追加の特性のいずれかを有する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）の治療におけるスリンダクの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脆弱Ｘ症候群は、脆弱Ｘと呼ばれることも多いが、知的障害の最も一般的な遺伝的原因であり、自閉症の最も一般的な一遺伝子性原因である。脆弱Ｘ症候群は、世界中で男性は４０００人に１人、女性は６０００人に１人に発症する。
【０００３】
脆弱Ｘに関連する広範囲な特徴があり、典型的には男性は女性よりも発症しやすい。脆弱Ｘ症候群に関連する主要な特徴の１つは、認知、実行及び言語能力の困難等の、知的障害である。脆弱Ｘ症候群の個人は、典型的に極端な内気、アイコンタクト不良、仲間関係を形成する課題に関連する社会的、感情的及びコミュニケーションの困難によって特徴づけられる社会不安を有する。脆弱Ｘ症候群は、また短期の注意持続時間、転導性、衝動性、落ち着きのなさ、活動亢進及び感覚の問題等の、多動及び破壊的行動と関連している。さらに、脆弱Ｘ症候群の個人は、けいれんに苦しむことが多い。
【０００４】
脆弱Ｘ症候群は、脆弱性Ｘ精神遅滞遺伝子１（ＦＭＲ１）と呼ばれる単一遺伝子の変異から起こる。ＦＭＲ１の５’ＵＴＲには人口において多型であるＣＧＧ三塩基反復が含まれる。一度反復が２００個を超えるとプロモーターのメチル化がトリガーされ、次にこれによりこの遺伝子の発現及びコード化タンパク質である、脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）の翻訳が欠如する。ＦＭＲＰは、翻訳調節（体細胞及び樹状突起スパイン中の）及びＲＮＡ輸送等の、ｍＲＮＡ代謝の種々のステップに関与するＲＮＡ結合タンパク質である。
【０００５】
現時点で、脆弱Ｘ症候群を治療するための有効な治療方法はない。しかしながら、この障害を治療するための薬理学的標的を同定する相当の努力がなされてきた。特に、脆弱Ｘ症候群は、開発において薬を別の目的で使う努力及び薬の再評価の標的に頻繁になってきた。この課題に多くの種々の基準及び手法が適用されてきた。多くの場合、別の目的で使う候補は、第一に臨床的パターンマッチングに基づいて同定されてきたが、他方では治療標的を同定するために基礎的な疾患の機構が広範囲に研究されてきており、その後徹底的な前臨床検証がなされてきた。
【０００６】
全体的に見て、脆弱Ｘ症候群を治療するための努力は、いくつかの刺激的な可能性に繋がってきているが、多くの努力にかかわらず、決定的な成功には至っていない。このことから新しい治療方法の必要性が強調されている。
【０００７】
スリンダクは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。スリンダクは、抗炎症、鎮痛及び解熱活性を示すので、関節炎、肩の滑液包炎及び腱炎等の、急性及び慢性炎症状態の治療に使用される。他のＮＳＡＩＤと同様に、スリンダクの作用機構は完全には理解されていない。しかしながら、プロスタグランジン合成酵素の阻害に関連すると考えられている。
【０００８】
スリンダクは、黄色の結晶化合物であり、ｐＨ４．５以下の水にはほとんど溶けないが、ナトリウム塩として又はｐＨ６以上の緩衝液には非常に溶けやすい弱酸性の有機酸である。吸収後、スリンダクは、（ｉ）活性なスルフィド代謝物への可逆的還元、及び（ｉｉ）不活性なスルホン代謝物への不可逆的酸化の２つの主要な生体内変換を受ける。スリンダクは、合成名（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［ｐ−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン］１Ｈインデン−３−酢酸を有する。
【０００９】
スリンダクは、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）として、経口投与用の２００ｍｇ錠剤で市販される。錠剤には、スリンダク、セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンが含まれる。ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）は、変形性関節症、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性肩峰下滑液包炎／棘上筋腱炎及び急性痛風関節炎を治療するために使用される。典型的な投与量は、１日あたり２回１５０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、脆弱Ｘ症候群の治療において使用するための、スリンダク、又はその薬学的に許容可能な塩である。以下に提示するインビボデータから明らかなように、スリンダクは脆弱Ｘ症候群の治療に効果的である。スリンダクを用いた慢性治療を行うと、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウス表現型は著しく改善され、オープンフィールド及び巣作り行動を十分にレスキューし、一方文脈的恐怖条件づけ及び社交性を部分的にレスキューした。これは、スリンダクが脆弱Ｘ症候群の治療に有益であるという証拠である。
【００１１】
本発明の第１の態様は、脆弱Ｘ症候群の治療において使用するための、スリンダク、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００１２】
本発明の第２の態様は、脆弱Ｘ症候群の治療において使用するための医薬品の製造のための、スリンダク、又はその薬学的に許容可能な塩の使用である。
【００１３】
本発明の第３の態様は、患者にスリンダク又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、脆弱Ｘ症候群の治療方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１−１】図１は、スリンダクインビボ試験の結果を示す。
【図１−２】同上。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
脆弱Ｘは症候群なので、患者には多数の異なる症状および症候がある。これらには、認知、実行及び言語能力、短期記憶、実行機能、視覚記憶並びに視覚―空間関係の困難等の、知的障害、自閉症、アイコンタクト不良、注視嫌悪、社会的相互作用開始時間の遷延及び仲間関係を形成する課題等の社会不安（すなわち社会的相互作用における困難）、超短期の注意持続時間、視覚、聴覚、触覚及び嗅覚刺激に対する過敏性、転導性、衝動性、落ち着きのなさ及び活動亢進を含む、多動及び反復行動、気分変動、易刺激性、自傷及び攻撃性を含む、破壊的行動、強迫性障害（ＯＣＤ）、斜視等の眼科的問題、けいれん、同一の又は他の情報を処理している間の情報の一時的記憶に関係する、作業記憶の困難、音韻記憶（又は言語作業記憶）の困難、並びに脆弱Ｘ関連原発性卵巣不全（ＦＸＰＯＩ）が含まれる。
【００１６】
本発明において、以下のインビボデータによって実証されるように、スリンダクは、１つ又は複数の上述した症候を治療するために使用され、したがって、脆弱Ｘ症候群の有効治療である。好ましくは、スリンダクは、脆弱Ｘ症候群の治療のために使用され、患者は、社会不安、多動、記憶喪失及び／又は破壊的行動を含むこの症候群の典型的な症候を示している。より好ましくは、スリンダクは、脆弱Ｘ症候群の治療のために使用され、患者は、多動、記憶喪失及び／又は破壊的行動を示している。
【００１７】
用語「多動」は、当技術分野における通常の意味を有する。多動は、超短期の注意持続時間、視覚、聴覚、触覚及び嗅覚刺激に対する過敏性、転導性、衝動性、落ち着きのなさ及び／又は活動亢進を有することを含んでもよい。
【００１８】
用語「社会不安」は、当技術分野における通常の意味を有する。それは、また社会的相互作用における困難又は社交性の低さと命名されてもよい。社会不安は、アイコンタクト不良、注視嫌悪、社会的相互作用開始時間の遷延、社会的回避又は離脱及び仲間関係を形成する課題を有することを含んでもよい。
【００１９】
用語「記憶喪失」は、当技術分野における通常の意味を有する。それは、記憶障害と呼ばれてもよい。それは、短期又は長期のいずれかで情報を保持することができないことを指す。それは、認知、実行及び言語能力、実行機能及び視覚記憶の困難を含んでもよい。それは、また短期記憶とも呼ばれる、作業記憶（すなわち、同一の又は他の情報を処理している間の情報の一時的記憶）の困難及び音韻記憶（又は言語作業記憶）の困難を含んでもよい。
【００２０】
用語「破壊的行動」は、当技術分野における通常の意味を有する。それは、反復行動を含んでもよい。それは、また気分変動、易刺激性、自傷及び攻撃性を含んでもよい。
【００２１】
スリンダクは、吸収後に（ｉ）活性なスルフィド代謝物への可逆的還元、及び（ｉｉ）不活性なスルホン代謝物への不可逆的酸化の２つの主要な生体内変換を受けることが知られている。しかしながら、スリンダクが脆弱Ｘ症候群を治療する機構はまだ知られていない。したがって、疑わしさを回避するために、スリンダクに対する全ての参照には、その代謝物（スルフィド代謝物とスルホン代謝物の両方）も包含される。
【００２２】
本明細書において使用するとき、薬学的に許容可能な塩とは、薬学的に許容可能な酸又は塩基を有する塩である。薬学的に許容可能な酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸等の無機酸及びクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の両方が含まれる。薬学的に許容可能な塩基には、アルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）の水酸化物及びアルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）の水酸化物並びにアルキルアミン、アリールアミン又は複素環アミン等の有機塩基が含まれる。
【００２３】
本発明において、スリンダクは、様々な剤形で投与されてもよい。１つの実施形態において、スリンダクは、経口投与、直腸投与、非経口投与、鼻腔内投与もしくは経皮的投与又は吸入による投与もしくは座薬による投与に適した形式に処方されてもよい。
【００２４】
スリンダクは、例えば錠剤、トローチ、菱形剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒剤として、経口的に投与されてもよい。好ましくは、スリンダクは、経口投与に適している、例えば錠剤及びカプセル剤であるように処方される。
【００２５】
スリンダクは、また皮下的に、静脈内に、筋肉内に、胸骨内に、経皮的に又は注入技術によって、非経口的に投与されてもよい。スリンダクは、また座薬として投与されてもよい。
【００２６】
スリンダクは、また吸入によって投与されてもよい。吸入薬物療法の利点は、経口経路によって服用される多くの薬物療法と比較して、血液供給が豊富な領域に直接送達できることである。このように、肺胞は非常に大きな表面積を有し、血液供給が豊富なので吸収が非常に速く、初回通過代謝がバイパスされる。
【００２７】
本発明は、またスリンダクを含む吸入装置を提供してもよい。典型的には、その装置は定量吸入器（ＭＤＩ）であり、吸入器から薬物を押すための薬学的に許容可能な化学推進剤を含む。
【００２８】
スリンダクは、また鼻腔内投与により投与されてもよい。鼻腔の透過性が高い組織は薬物に対する受容性が非常に高く薬物を迅速に効率的に吸収する。経鼻の薬物送達は、注射よりも痛くなく侵襲性も少なく、患者間に不安をあまり生み出さない。この方法により、吸収は非常に速く初回通過代謝は通常バイパスされ、したがって、患者間の可変性が低減する。さらに、本発明は、スリンダクを含む鼻腔内装置も提供する。
【００２９】
スリンダクは、また経皮的投与により投与されてもよい。局所的送達のために、経皮的及び経粘膜的なパッチ、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁剤を利用してもよい。したがって、本発明は、スリンダクを含む経皮的パッチも提供する。
【００３０】
スリンダクは、また舌下投与により投与されてもよい。したがって、本発明は、スリンダクを含む舌下錠剤も提供する。
【００３１】
スリンダクは、また抗菌剤、又は患者もしくは患者表面のもしくは内部の共生生物もしくは寄生生物に存在するかもしれず、この化合物を分解する能力があるタンパク質分解酵素の阻害剤等の、患者の正常な代謝以外のプロセスによる物質の分解を減少させる薬剤を用いて処方してもよい。
【００３２】
経口投与のための分散液は、シロップ、乳濁液及び懸濁液であってもよい。
【００３３】
懸濁液及び乳濁液は、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを担体として含有してもよい。筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は、活性化合物とともに、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコール及び望むのであれば、適した量のリドカイン塩酸塩である、薬学的に許容可能な担体を含有してもよい。
【００３４】
注射又は注入のための溶液は、例えば、滅菌水を、担体として含有してもよく、又は好ましくは、滅菌、水性、等張性の生理食塩水の形であってもよい。
【００３５】
本発明の実施形態において、スリンダクは、脆弱Ｘ症候群の症候を治療するための有効量で投与される。有効量は、当業者にとって明らかなものであり、医師が測定できるだろう年齢、性別、体重を含むいくつかの因子に依存する。
【００３６】
好ましい実施形態において、スリンダクは、５ｍｇ〜４００ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ〜３００ｍｇ、最も好ましくは１５０ｍｇ〜２００ｍｇの投与量で投与される。投与量の下限は、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ又は２００ｍｇである。投与量の上限は、好ましくは４００ｍｇ、３９０ｍｇ、３８０ｍｇ、３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、３５０ｍｇ、３４０ｍｇ、３３０ｍｇ、３２０ｍｇ、３１０ｍｇ、３００ｍｇ、２９０ｍｇ、２８０ｍｇ、２７０ｍｇ、２６０ｍｇ、２５０ｍｇ、２４０ｍｇ、２３０ｍｇ、２２０ｍｇ又は２１０ｍｇである。上述の範囲の下限又は上限のいずれも互いに組み合わせてよく、本発明において開示される。好ましくは、投与量は、１５０〜２００ｍｇである。
【００３７】
上述した投与量のいずれも１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与されてもよい。
【００３８】
本発明の実施形態において、スリンダクは、１日あたり少なくとも１回投与される。好ましくは、スリンダクは、１日１回投与として投与される。好ましくは、１日１回投与は、２００ｍｇ〜４００ｍｇである。好ましくは、１日１回投与は、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇである。
【００３９】
本発明の実施形態において、スリンダクは、毎日２回投与される。好ましくは、各投与量は１５０ｍｇ〜２００ｍｇであり、１日合計投与量は３００〜４００ｍｇである。
【００４０】
あるいは、スリンダクは、１日あたり３回投与されてもよい。好ましくは、各投与量は１００ｍｇ〜１３０ｍｇである。
【００４１】
あるいは、スリンダクは、１日あたり４回投与されてもよい。好ましくは、各投与量は７５ｍｇ〜１００ｍｇである。
【００４２】
好ましくは、投与計画は、スリンダクの１日合計投与量が４００ｍｇを超えないようになされる。
【００４３】
脆弱Ｘ症候群を治療するために、スリンダクは、慢性治療計画、すなわち、慢性の長期治療において使用される。
【００４４】
本発明は、また脆弱Ｘ症候群の治療において使用するための医薬品の製造のための、スリンダク又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明のこの実施形態は、上述した好ましい特徴のいずれかを有してもよい。
【００４５】
本発明は、また患者にスリンダク又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、脆弱Ｘ症候群の治療方法に関する。本発明のこの実施形態は、上述した好ましい特徴のいずれかを有してもよい。この投与方法は、上述した経路のいずれかによるものであってもよい。
【００４６】
疑わしさを回避するために、本発明は、またインビボで反応して本発明の化合物を与えるプロドラッグを包含する。
【実施例】
【００４７】
以下の研究から本発明が説明される。
【００４８】
研究１
動物
Ｆｍｒ１のプロモーターと第１エクソンを欠失させることによりＦｍｒ１ノックアウト２（Ｆｍｒ１  Ｋ０２）マウスを作成した。このＦｍｒ１  Ｋ０２ではタンパク質とｍＲＮＡの両方が欠損している。この研究において、我々はＦｍｒ１  Ｋ０２及びＣ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで作成され、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドに８世代より多く反復戻し交配した野生型（ＷＴ）同腹仔を使用した。
【００４９】
動物飼育
Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスを、ケージあたり同一の遺伝子型の４〜５匹のグループで温度（２１±１℃）及び湿度が制御された室内で１２時間の明暗周期（午前７時から午後７時まで照明をつける）で飼育した。飼料及び水は自由に利用できた。マウスを市販のプラスチックケージで飼育し、ＵＫ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ，１９８６の要求に従って実験を実施した。実験計画書を審査し、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｒｅｖｉｅｗ  ｂｏａｒｄ、ＩＥＢによって承認された。全ての実験は遺伝子型及び薬物治療に盲検の職員により実施された。別々の研究者が投与溶液を調製し、コードし、マウスを研究治療群に割り当て、動物に投与し、そして行動データを収集した。
【００５０】
治療群
研究においては治療群あたり１０匹の雄性マウス（すべて８週齢）を使用した、化合物あたり４個の治療群があった。グループ１は、溶媒で治療したＦｍｒ１  Ｋ０２マウス（Ｆｍｒ１  Ｋ０２−Ｖ）、グループ２は、溶媒で治療した野生型同腹仔マウス（ＷＴ−Ｖ）、グループ３は、スリンダクで治療したＦｍｒ１  Ｋ０２マウス（Ｆｍｒ１  ＫＯ−Ｓｕｌｉｎｄａｃ）及びグループ４は、スリンダクで治療した野生型同腹仔マウス（ＷＴ−Ｓｕｌｉｎｄａｃ）。
【００５１】
化合物情報
スリンダクをＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。同義語は、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸。
【００５２】
投与量
スリンダク：皮下に植え込まれた浸透圧ミニポンプ（ＡＬＺＥＴ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｐｕｍｐｓ  Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）により５ｍｇ／ｋｇを１５日間送達。
【００５３】
行動試験
実験について、全てのマウスを同一の装置で１回試験した。試験より前に、マウスを装置内に実験前数分間配置した。各マウスを試験する前に装置を湿らせたちり紙と乾燥したちり紙で清掃した。この目的は、全ての実験対象について低いが一定のバックグラウンドのマウスの匂いを作成するためであった。テスターは全ての試験及びデータ解析期間中、遺伝子型と治療に盲検であった。我々は、体重減少、毛皮の減少、歩行、開眼、眼脂及び一般行動を評価した。全ての兆候から、全ての治療は全ての時点でＦｍｒ１  Ｋ０２マウス及びＷＴ同腹仔に耐容性が良いことが示された。
【００５４】
オープンフィールド（多動）
多動を試験するためにオープンフィールド装置を使用した。この装置は、グレーのＰＶＣで取り囲んだ活動領域で５０ｘ９ｘ３０ｃｍを１０ｘ１０ｃｍの格子で分割されている。マウスを試験の５〜２０分前に実験室に連れてきた。マウスを角に面した角の四角に配置して３分間観察した。全身が入った四角の数（自発運動活性）を数えた。フィールド周辺でのマウスの運動をビデオ追跡デバイスで３分間記録した（バージョンＮＴ４．０、Ｖｉｅｗｐｏｉｎｔ）。
【００５５】
巣作り
この試験を個別のケージにおいて実行した。床を通常の床敷で０．５ｃｍの深さに覆った。各ケージに「Ｎｅｓｔｌｅｔ」５ｃｍ２のプレスされた綿の詰め物（Ａｎｃａｒｅ）を供給した。マウスを巣作りケージに暗期の１時間前に個別に配置し、翌朝結果を評価した。営巣を５ポイントの尺度で点数化した。
【００５６】
スコア１：Ｎｅｓｔｌｅｔはほとんど手をつけられなかった（９０％より多くが無傷）。
スコア２：Ｎｅｓｔｌｅｔは部分的に引き裂かれた（５０〜９０％が無傷のまま）。
スコア３：Ｎｅｓｔｌｅｔはほとんど切り裂かれたが、同定可能な巣の部位はないことが多い。Ｎｅｓｔｌｅｔの５０％未満。
スコア４：同定可能だが平らな巣であり、９０％未満のＮｅｓｔｌｅｔが引き裂かれ、材料は平らな巣に集められ、その壁は外周の５０％未満でマウスの身長よりも高くその側に巻き上げられた。
スコア５：（ほとんど）完全な巣。Ｎｅｓｔｌｅｔの９０％よりも多くが引き裂かれ、巣はクレーターであり、その壁は５０％を超える外周でマウスの身長よりも高かった。
【００５７】
恐怖条件づけ
文脈的恐怖条件づけに使用される依存性尺度は、無条件刺激（フットショック）を、特定の文脈である、条件刺激と組み合わせた後のフリーズ反応だった。フリーズは、恐怖に対する種特異的な反応であり、「呼吸以外の運動の欠如」として定義されてきた。これは、嫌悪刺激の強度、提示回数及び対象によって達成された学習の程度に依存して数秒から数分持続してもよい。試験は動物を新規環境（暗い部屋）に配置し、嫌悪刺激（１秒の電気ショック、０．２ｍＡ、足に）を提供し、その後嫌悪刺激を取り除くことを含む。
【００５８】
社会的相互作用
三部屋式社会性タスクにおいて、新規な社会的刺激（新規なマウス）の探索について対象マウスを評価した。三部屋式社会性アプローチタスクは、対象マウスに新規なマウスか空のカップのいずれかと時間を過ごすかの選択が提示されるときの直接的な社会的接近行動を監視する。社会性は、対象マウスが空の部屋よりもマウスを含む部屋でより長い時間を過ごすこととして定義される。社会的新規性を好むことは、新規なマウスがいる部屋でより長い時間を過ごすこととして定義される。装置は、四角形の三部屋式の箱であり、各部屋は２０ｃｍ（長さ）ｘ４０．５ｃｍ（幅）ｘ２２ｃｍ（高さ）を示す。分離壁は、各部屋にアクセスできる小さな開口（１０ｃｍ幅ｘ５ｃｍ高さ）を有する、透明な困惑物から作製される。三部屋課題は、下部から照らされた（１０ルクス）。マウスは３回の１０分間試行にわたり三部屋装置を自由に探索することができた。試行中、１つのワイヤカップが側面側の部屋の１つに逆さまに配置され、新規なマウスを他の側面側の部屋の別のワイヤカップの中に配置し（新規なマウス刺激）、中間の部屋は空のままにした。試行全体で新規なマウスの配置を、部屋の位置の好みに起因するいかなる潜在的な交絡も最小化するよう均衡した。新規なマウスを探索して消費された時間を探索比として点数化した。
【００５９】
行動データの統計解析
データを、２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）及びその後の適切な場合にはテューキーの多重比較検定を使用する試験後比較をすることにより、分析した。データを、平均値及び平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表す。統計解析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７．０３において実行した。図１から以下のことが分かる。
Ａ．スリンダクを用いて１５日慢性治療を施すと、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスが呈した多動は正常化する。
Ｂ．スリンダクを用いて治療されたＦｍｒ１  Ｋ０２マウスでは、巣作り行動における正常化が示された。
Ｃ．文脈的記憶試験においては、ＷＴ同腹仔のフリーズと比較すると、Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスではフリーズが低減した。スリンダクを用いた治療によりＦｍｒ１  ＫＯの学習及び記憶の欠如が回復した（ＫＯはＷＴと差がない、ｐ＝０．３９６８）。
Ｄ．Ｆｍｒ１  Ｋ０２マウスは、ＷＴマウスと比較して著しく低い新規なマウスの探索指標を示し（ｐ＜０．００５）、社交性の障害が指し示された。スリンダクを用いるとＦｍｒ１  Ｋ０２マウスのこのような障害が部分的に改善した。
【図１−１】
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【図１−２】
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【国際調査報告】
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