(57)【要約】  本明細書には、腫瘍又は癌細胞が低レベルのアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）を発現する対象においてその腫瘍又は癌を処置する方法と、このような処置において有用な化合物及び組成物とが開示される。また本明細書には、腫瘍又は癌を有する対象に、グルタチオン産生を阻害する化合物又はグルタミナーゼ阻害薬を投与するかどうかを評価する方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫組織化学染色による１００以下の組織病理学的スコア（Ｈスコア）で定義したときに、癌細胞が低レベルのアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）を発現する対象においてその癌を処置する方法であって、前記対象にグルタチオン低下薬を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
処置を必要としている癌又は腫瘍を有する対象を処置する方法であって、
（ａ）前記対象の前記癌又は腫瘍中のＡＳＮＳの濃度又は発現を決定するステップと、
（ｂ）免疫組織化学染色によってＡＳＮＳのレベルが１００以下のＨスコアであると定量化された場合に、前記対象にグルタチオン低下薬を投与するステップと
を含む方法。
【請求項３】
前記腫瘍が癌性である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
対象の部分集団において癌を処置する方法であって、前記部分集団内の対象のＡＳＮＳのレベルが、免疫組織化学染色によって１００以下のＨスコアであると定量化されることを特徴とし、前記対象にグルタチオン低下薬を投与するステップを含む方法。
【請求項５】
前記グルタチオン低下薬がグルタミナーゼ（ＧＬＳ）阻害薬である、請求項１、３、又は４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＧＬＳ阻害薬がグルタミナーゼ−１（ＧＬＳ−１）に対して選択的である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が、膀胱癌、骨髄癌、乳癌、中枢神経系の癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃系の癌、頭頸部癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、筋肉癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、又はこれらの変異型から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記癌が、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌又はリンパ腫から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌が卵巣癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記卵巣癌が高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記卵巣癌が、切除不可能又は再発性のＨＧＳＯＣである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
別の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記別の薬学的に活性な化合物が、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、及びドセタキセルから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記別の薬学的に活性な化合物がカルボプラチン及びシスプラチンから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記別の薬学的に活性な化合物がパクリタキセル及びドセタキセルから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記別の薬学的に活性な化合物がパクリタキセルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、両モノマーからのＬｅｕ３２１、Ｐｈｅ３２２、Ｌｅｕ３２３、及びＴｙｒ３９４の近傍に存在する結合ポケットにおいてＧＬＳ−１ダイマーの溶媒曝露領域のアロステリックポケットに結合する、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、式Ｉ：
【化１】
2021500335.tif 000061
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮから独立して選択され；
Ｒ１及びＲ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から独立して選択され、ここで、各Ｒ１及びＲ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；そして
Ｚは、任意選択的に置換され得るヘテロアリールである）
又はその塩を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が式ＩＩ：
【化２】
2021500335.tif 000062
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
Ａ３は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、及びＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＳＣ（Ｒ３）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；そして
Ｚは、任意選択的に置換され得るヘテロアリールである）
又はその塩を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が式ＩＩＩｃ：
【化３】
2021500335.tif 000063
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
又はその塩を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、
【化４】
2021500335.tif 000064
【化５】
2021500335.tif 000065
【化６】
2021500335.tif 000066
【化７】
2021500335.tif 000067
【化８】
2021500335.tif 000068
【化９】
2021500335.tif 000069
【化１０】
2021500335.tif 000070
【化１１】
2021500335.tif 000071
【化１２】
2021500335.tif 000072
【化１３】
2021500335.tif 000073
又はこれらの塩から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が、
ｖ）  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
ｗ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、別名ＢＰＴＥＳ、
ｘ）  ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−（６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド｝ピリダジン−３−イル）ブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド、別名ＣＢ−８３９、
ｙ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）、
ｚ）  Ｎ−メチル−１−｛４−［６−（２−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）ピリダジン−３−イル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ａａ）  １−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｂｂ）  １−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｃｃ）  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
ｄｄ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｅｅ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｆｆ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｇｇ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｈｈ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｉｉ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｊｊ）  １−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｋｋ）  １−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｌｌ）  １−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｍｍ）  １−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｎｎ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｏｏ）  ５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、及び
ｐｐ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１Ｓ，３Ｓ及び１Ｒ，２Ｒエナンチオマーの両方又は一方）、
又はこれらの塩及び多形体
から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＧＬＳ−１阻害薬が化合物１又は化合物２である、請求項６に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象がヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項２５】
別の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項２６】
前記他の薬学的に活性な化合物が抗癌剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗癌剤が、白金系薬剤、タキサン系薬剤、免疫療法、免疫腫瘍療法、及び標的療法から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記標的療法が、ＭＥＫキナーゼ、ＨＳＰ９０、ＣＤＫ４、又はｍＴＯＲ経路の阻害薬である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法が、非化学的な癌の処置方法を施すステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法が、放射線治療を施すステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法が、手術、サーモアブレーション、集束超音波治療、凍結療法、又はこれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年７月３日に出願された米国仮特許出願第６２／０２０，５３９号の優先権の利益を主張し、その開示は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍はその急速な増殖を支持するために栄養素及び巨大分子に対する需要の増大を示すので、代謝調節解除は癌の顕著な特徴である。循環中の最も大量のアミノ酸であるグルタミン（Ｇｌｎ）は、増殖及び生存を支援するために必要とされる生合成中間体を癌細胞に提供するのに不可欠な役割を果たす。特に、腫瘍細胞は、アミノ酸及びヌクレオチド合成のための栄養源、及びＴＣＡサイクルによるＡＴＰ及びＮＡＤＰＨ合成を支持するための炭素骨格として、グルタミノリシス、すなわちグルタミンからグルタメートへの酵素的変換を利用する。
【０００３】
細胞の成長及び複製を可能にすることに加えて、グルタミン代謝は、エネルギーを発生させ、且つ細胞の酸化還元バランスを維持するために複数の代謝事象において重要な役割を果たす。グルタメートは、主要な細胞内抗酸化剤であるグルタチオンに変換され得るので、グルタミノリシスの産物は、細胞の酸化還元の恒常性を維持するのに使用される。癌細胞は、細胞分裂及び還元剤を支援して酸化還元の恒常性を維持するために、定常的なバイオマス源及び巨大分子を必要とする。これらの構成要素の多くは好気的解糖によって提供されるが、多数の癌細胞は、成長及び生存のためにグルタミン代謝への依存性を進化させている。
【０００４】
グルタミノリシスは、Ｇｌｎからグルタメート及びアンモニアへの変換を触媒する律速酵素であるミトコンドリアのグルタミナーゼ（ＧＬＳ）によって調節される。哺乳類細胞は、グルタミナーゼをコードする２つの遺伝子：腎臓型（ＧＬＳ１）及び肝臓型（ＧＬＳ２）酵素を含有する。それぞれは複数の組織型で検出されており、ＧＬＳ１は，全身に広く分布している。ＧＬＳ１は、長鎖型（ＫＧＡと呼ばれる）及び短鎖型（ＧＡＣ）の２つの主要なスプライスバリアント（これらはそのＣ末端配列だけが異なる）としてヒトに存在するリン酸活性化酵素である。両方のＧＬＳ１型が哺乳類細胞内のミトコンドリアの内膜に結合すると考えられるが、少なくとも１つの報告は、グルタミナーゼが膜から解離して膜内空間に存在し得ることを示唆する。ＧＬＳはヒト腫瘍において過剰発現されることが多く、Ｍｙｃなどの癌遺伝子によってポジティブに調節されることが示されている。観察される癌細胞株のグルタミン代謝への依存と一致して、ＧＬＳの薬理学的阻害は、Ｇｌｎ依存性の腫瘍を標的とする可能性を提供する。しかしながら、このような標的処置は、感受性の患者集団を特定するための臨床的バイオマーカーの欠如によって妨害される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、グルタミナーゼ阻害薬による患者の処置の成功を評価するための方法を提供するマーカー及びメカニズムを特定する手段と、このような処置の方法とが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一つには、グルタメートの細胞内プールを生成するためにグルタミナーゼ活性への特異的代謝依存性を有する腫瘍細胞が、グルタミナーゼ阻害に対して独特に感受性を示すメカニズムの発見に基づく。逆に、グルタメートを生成するために代替のメカニズムを有する細胞は、グルタミナーゼ阻害薬に対して非感受性であり得る特定の患者集団を画定する。
【０００７】
本発明の一実施形態では、本発明は、免疫組織化学染色による０〜１００（両方を含む）の組織病理学的スコア（Ｈｉｓｔｏｐｈａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｓｃｏｒｅ）（Ｈスコア）で定義したときに、癌細胞が低レベルのアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）を発現する対象においてその癌を処置する方法であって、前記対象にグルタミナーゼ−１（ＧＬＳ−１）阻害薬を投与するステップを含む方法を含む。
【０００８】
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌又は腫瘍などの障害を有する対象を処置する方法を含む。本方法は、前記対象の前記癌又は腫瘍中のＡＳＮＳの濃度又は発現を決定するステップと、免疫組織化学染色によってＡＳＮＳのレベルが１００以下のＨスコアであると定量化された場合に、前記対象にグルタミナーゼ−１（ＧＬＳ−１）阻害薬を投与するステップとを含む。本発明の別の実施形態では、本方法は、任意選択的に、対象から生体サンプルを入手するステップと、前記対象からの前記サンプル中のＡＳＮＳの濃度又は発現が低いことを決定するステップと、前記対象にグルタミナーゼ−１（ＧＬＳ−１）阻害薬を投与するステップとを含む。
【０００９】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、ＧＬＳ阻害薬療法への応答について対象を層別化する方法を含む。本方法は、前記対象の腫瘍又は癌細胞中のＡＳＮＳの濃度又はその発現レベルが低いことを決定するステップと、前記対象にグルタミナーゼ阻害薬を投与するステップとを含む。
【００１０】
処置を必要としている対象は、障害又は状態、例えば、膀胱癌、骨髄癌、乳癌、中枢神経系の癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃系の癌、頭頸部癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、筋肉癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、又はこれらの変異型を含むがこれらに限定されない癌に苦しんでいる可能性がある。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌又はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、例えば、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である。ＧＬＳ−１阻害薬は、例えば、ＧＬＳ−１の選択的阻害薬であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１ａ】化合物１によるグルタミナーゼ−１（ＧＬＳ−１）の強力で特異的な阻害を示す。ｘ軸＝化合物１の濃度（Ｍ）；ｙ軸＝活性（対照との比較）；ＩＣ５０＝５．８ｎｍ。
【図１ｂ】化合物１による処置の後にＯＶＣＡＲ８に対するターゲットエンゲージメント（ｔａｒｇｅｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）が測定され得ることを示す。グルタメート：グルタミン比は、ＤＭＳＯ（１．）及び化合物１（２．）について示される。
【図１ｃ】化合物１による処置の後にＯＶＣＡＲ４２９に対するターゲットエンゲージメントが測定され得ることを示す。グルタメート：グルタミン比は、ＤＭＳＯ（１．）及び化合物１（２．）について示される。
【図１ｄ】化合物１による処置の後にＩＧＲＯＶ１に対するターゲットエンゲージメントが測定され得ることを示す。グルタメート：グルタミン比は、ＤＭＳＯ（１．）及び化合物１（２．）について示される。
【図１ｅ】化合物１による処置の後にＯＶＣＡＲ４に対するターゲットエンゲージメントが測定され得ることを示す。グルタメート：グルタミン比は、ＤＭＳＯ（１．）及び化合物１（２．）について示される。
【図２ａ】ＯＶＣＡ系統においてＧＬＳ−１阻害に対する差次的な応答が観察されることを示す。ＯＶＣＡＲ８の生存率（ＤＭＳＯとの比較）は、化合物１の濃度（ｕＭ）の関数としてプロットされる。ＩＣ５０＝０．０１３ｕＭ。
【図２ｂ】ＯＶＣＡ系統においてＧＬＳ−１阻害に対する差次的な応答が観察されることを示す。ＯＶＣＡＲ４２９の生存率（ＤＭＳＯとの比較）は化合物１の濃度（ｕＭ）の関数としてプロットされる。ＩＣ５０＝０．０５９ｕＭ。
【図３ａ】ＯＶＣＡ系統においてＧＬＳ−１阻害に対する差次的な応答が観察されることを示す。ＩＧＲＯＶ１の生存率（ＤＭＳＯとの比較）は、化合物１（ｕＭ）の関数としてプロットされる。
【図３ｂ】ＯＶＣＡ系統においてＧＬＳ−１阻害に対する差次的な応答が観察されることを示す。ＯＶＣＡＲ４の生存率（ＤＭＳＯとの比較）は、化合物１の濃度（ｕＭ）の関数としてプロットされる。
【図４】ＯＶＣＡ系統の広範なパネルにおいてＧＬＳ−１阻害に対して差次的な応答を示すウォーターフォールプロットを示す。いくつかの細胞系について、７２時間におけるＩＣ５０（ｕＭ）がプロットされる。ＯＶＣＡ系統のサブセットは、ＧＬＳｉに対して低ｎＭの感受性を示すが、その他は全く応答を示さない。
【図５】化合物１によるＯＶＣＡＲ４２９（１．）及びＯＶＣＡＲ８（２．）の処置に応答して代謝の変化が酸化還元バランスの変化をもたらすことを示す。ＴＣＡ（ｉ）、グルタメート合成（ｉｉ）；プリン（ｉｉｉ）；及びペントースリン酸（ｉｖ）経路に関与する種々の代謝産物について、代謝産物の倍率変化（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）（ｌｏｇ２）がプロットされる。
【図６】化合物１によるＯＶＣＡＲ４（１．）及びＩＧＲＯＶ１（２．）の処置に応答して代謝の変化が酸化還元バランスの変化をもたらすことを示す。ＴＣＡ（ｉ）、グルタメート合成（ｉｉ）；プリン（ｉｉｉ）；及びペントースリン酸（ｉｖ）経路に関与する種々の代謝産物について、代謝産物の倍率変化（ｌｏｇ２）がプロットされる。  次の６つの図は、ＯＶＣＡレスポンダー細胞系において、ＧＬＳ依存性が、グルタミン依存性グルタチオン介在性の酸化還元の維持へのアディクションによって駆動されることを示す。
【図７】ＤＭＳＯ（１．）と比べて化合物１（２．）による処置の後にグルタチオンレベルが低下することを示す。レスポンダー（ｉ）ＯＶＣＡＲ４２０（ａ）；ＯＶＣＡＲ４２９（ｂ）ｂ；ＯＶＣＡＲ８（Ｃ）；及びノンレスポンダー（ｉｉ）ＯＶＣＡＲ４（ｄ）についてグルタチオンレベル（ｕＭ）が示される。
【図８ａ】ＧＬＳ−１阻害薬（ＧＬＳ１ｉ）である化合物１による処置の後に、ＯＶＣＡＲ４２０細胞において、グルタチオン（ＧＳＨ）の減少が細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積をもたらすことを示す。
【図８ｂ】ＧＬＳ−１阻害薬（ＧＬＳ１ｉ）である化合物１による処置の後に、ＯＶＣＡＲ４２９細胞において、グルタチオン（ＧＳＨ）の減少が細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積をもたらすことを示す。
【図９ａ】ＤＭＳＯ対照を用いたＯＶＣＡＲ４２０による標準ＢｒｄＵアッセイを示す。ｘ軸＝ＰＩ−Ａ；ｙ軸＝ＦＩＴＣ−Ａ。
【図９ｂ】ＧＬＳ阻害薬を用いたＯＶＣＡＲ４２０による標準ＢｒｄＵアッセイを示す。ｘ軸＝ＰＩ−Ａ；ｙ軸＝ＦＩＴＣ−Ａ。
【図１０ａ】ＤＭＳＯを用いたＯＶＣＡＲ４２９による標準ＢｒｄＵアッセイを示す。ｘ軸＝ＰＩ−Ａ；ｙ軸＝ＦＩＴＣ−Ａ。
【図１０ｂ】ＧＬＳ阻害薬を用いたＯＶＣＡＲ４２９による標準ＢｒｄＵアッセイを示す。ｘ軸＝ＰＩ−Ａ；ｙ軸＝ＦＩＴＣ−Ａ。
【図１１】ＧＬＳ１ｉが、ＤＮＡ損傷の蓄積をもたらす酸化ストレスを誘発することを示す。ｙ軸は、ＤＭＳＯに対して正規化されたγＨ２ＡＸ  ｆｏｃｉである。（ａ）：ＯＶＣＡＲ８；（ｂ）ＯＶＣＡＲ４２０。いずれの場合も、データはＤＭＳＯ（１．）及び化合物１（２．）について示される。
【図１２ａ】外因性ＧＳＨをレスポンダー細胞系ＯＶＣＡＲ４２０に適用すると、化合物１により誘発される増殖欠損がレスキューされることを示す。ＧＳＨ処置を行わない対照（２）と共に、細胞透過性ＧＳＨ（１．）の適用における生存率が示される。
【図１２】外因性ＧＳＨをレスポンダー細胞系ＯＶＣＡＲ４２９に適用すると、化合物１により誘発される増殖欠損がレスキューされることを示す。ＧＳＨ処置を行わない対照（２）と共に、細胞透過性ＧＳＨ（１．）の適用における生存率が示される。  次の４つの図は、アスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）の発現が、ＧＬＳ−１阻害後の応答の負の予測因子であることを示す。
【図１３】グルタミン（ＧＬＵ）の産生及び運命を決定する重要な代謝経路を示す。
【図１４】レスポンダー（ａ）及びノンレスポンダー（ｂ）ＯＶＣＡ細胞系における逆相タンパク質アレイ（ＲＰＰＡ）発現分析によるＡＳＮＳレベルを示す。
【図１５】ＯＶＣＡ細胞系のパネルにわたるＡＳＮＳ発現のウエスタンブロットを示す。ＡＳＮＳ（１．）；ＨＳＰ９０（２．）。レスポンダー細胞系は、括弧で囲われる。
【図１６ａ】ＡＳＮＳ過剰発現研究のためのＡＳＮＳのウエスタンブロットを示す。ＯＶ８（１．）；ＡＳＮＳ  ＯＥ（２．）；ＡＳＮＳ  ＯＥ  １：１０（３．）；ＡＳＮＳ  ＯＥ（１：１００）。
【図１６ｂ】過剰発現研究のためのＧＡＰＤＨのウエスタンブロットを示す。ＯＶ８（１．）；ＡＳＮＳ  ＯＥ（２．）；ＡＳＮＳ  ＯＥ  １：１０（３．）；ＡＳＮＳ  ＯＥ（１：１００）。
【図１６ｃ】ＯＶ８（１．）；ＯＶ８  ＡＳＮＳ  ＯＥ（２．）；ＯＶ８  ＡＳＮＳ  ＯＥ  １：１０（３．）；及びＯＶ８  ＡＳＮＳ  ＯＥ  １：１００（４．）について、ＤＭＳＯに対して正規化された生存率をプロットする。  次の３つの図は、ＡＳＮＳの免疫組織化学染色がレスポンダーとノンレスポンダーとの間の差次的発現を確認することを示す。
【図１７ａ】ＡＳＮＳノックダウン研究のためのＡＳＮＳのウエスタンブロットを示す。ＮＴＣ（１．）及びＡＳＮＳ  ＫＤ（２．）。
【図１７ｂ】ＡＳＮＳノックダウン研究のためのＨｓｐ９０のウエスタンブロットを示す。ＮＴＣ（１．）及びＡＳＮＳ  ＫＤ（２．）。
【図１７ｃ】（ＮＴＣ）  ＡＳＮＳの免疫組織化学的（ＩＨＣ）抗体検証を示す。
【図１７ｄ】（ＫＤ）  ＡＳＮＳ免疫組織化学的（ＩＨＣ）抗体検証を示す。
【図１８ａ】レスポンダーＯＶＣＡＲ４２０のＩＨＣアッセイを示す。
【図１８ｂ】レスポンダーＯＶＣＡＲ４２９のＩＨＣアッセイを示す。
【図１８ｃ】ノンレスポンダーＯＶＣＡＲ４のＩＨＣアッセイを示す。
【図１８ｄ】ノンレスポンダーＡ２７８０（ｄ）のＩＨＣアッセイを示す。
【図１９ａ】低ＡＳＮＳ発現ＴＭＡコアを有する卵巣癌患者からの組織マイクロアレイを示す。
【図１９ｂ】高ＡＳＮＳ発現ＴＭＡコアを有する卵巣癌患者からの組織マイクロアレイを示す。
【図１９ｃ】ＡＳＮＳスコアリングから異なるレベルのＡＳＮＳ発現を有する患者の定量化を提供する。  次の３つの図は、グルタミナーゼ阻害が、卵巣癌のＡＳＮＳｌｏｗモデルにおいて腫瘍成長を阻害することを示す。
【図２０ａ】ＯＶＣＡＲ−８皮下異種移植片がＧＬＳ−１阻害に感受性があることを示す。ｘ軸：日数；ｙ軸＝腫瘍体積（ｍｍ３）。
【図２０ｂ】ＧＬＳ−１阻害が、卵巣癌の同所性モデルにおいて腫瘍の進行を阻害することを示す。媒体（１．）；化合物２  １００ｍｐｋ（２．）；パクリタキセル  １５ｍｐｋ（３．）；及び化合物２＋パクリタキセル（４．）；ｙ軸＝合計した小結節重量（ｇ）。
【図２１】ＯＶＣＡＲ−８腫瘍が、ＧＬＳ−１阻害の後にグルタミン代謝の変化を実証することを示す。ｘ軸＝日数；ｙ軸＝グルタメート：グルタミン比。媒体（１．）及び化合物２（２．）。
【図２２ａ】化合物１のホスホ−ヒストンＨ３染色を示す。
【図２２ｂ】媒体のホスホ−ヒストンＨ３染色を示す。
【図２２ｃ】媒体（１．）及び化合物１（２．）の病理学者スコアを示す。  次の２つの図は、グルタミナーゼ阻害が、卵巣癌のＡＳＮＳｌｏｗ患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおいて腫瘍成長を阻害することを示す。
【図２３ａ】従来の病理学者のスケール０〜３を用いた患者サンプルのスコアリングを示す。
【図２３ｂ】低ＡＳＮＳ発現を有するＴＭＡコアの染色例を示す。
【図２３ｃ】ＡＳＮＳ発現を有するＴＭＡコアの染色例を示す。
【図２４ａ】ＴＭＡコアからのスコアリングの概要を示し、患者の４０％はＡＳＮＳ発現がないか又は低く、別の２０％は中レベルのＡＳＮＳ発現を有することが明らかにされる。いずれの集団もＧＬＳ阻害に応答することが予測され得る。
【図２４ｂ】ＧＬＳｉによる処置の後にＡＳＮＳｌｏｗＰＤＸモデルの成長がインビボで阻害されることを示す。媒体（１．）；化合物２  １００ｍｐｋ（２．）；パクリタキセル  １５ｍｐｋ（３．）；及び化合物２＋パクリタキセル（４．）。
【図２５ａ】グルタチオンの産生と、それに続く活性酸素種（ＲＯＳ）の低下とを示す。
【図２５ｂ】ＧＬＳ阻害薬による処置によってレスポンダーでは活性酸素種（ＲＯＳ）レベルの低下を少なくすることができ、したがってＲＯＳレベルが増大されることを示す。
【図２５ｃ】ノンレスポンダーが、グルタチオン合成の代替原料としてアスパルテートを利用することによってＧＬＳ阻害を回避することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、一つには、グルタミナーゼ（ＧＬＳ）阻害薬処置に対して応答性を示すバイオマーカー及びメカニズムの発見に基づく。具体的には、処置のための癌患者を層別化し、ＧＬＳ阻害に対して応答性を示す分子メカニズムが特定された。特に、本発明者らは、いくつかの癌細胞がＧＬＳ阻害に感受性があることを発見した。本発明者らは、高レベルのアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）を発現する細胞がＧＬＳの阻害に対して抵抗性であることも発見した
【００１３】
いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＧＬＳ−１阻害に感受性がある細胞、例えば腫瘍細胞は、グリシン、システイン、及びグルタミン由来のグルタメートで構成される主要な内在性抗酸化剤であるグルタチオンの低減に対する依存性を示すと考えられる。ＧＬＳ−１の阻害はグルタチオンの定常状態レベルを低下させ、したがってこのような細胞の酸化還元バランスをシフトさせる。このモデルと一致して、強力なＧＬＳ−１阻害薬によりＨＧＳＯＣ細胞系のサブセットを処置すると、グルタメート及びグルタチオンの細胞内レベルが低下され、活性酸素種（ＲＯＳ）に誘発されるＤＮＡ損傷に関するメカニズムによって細胞成長が阻害される。
【００１４】
対照的に、アスパルテートをグルタメート及びアスパラギンまで代謝させる酵素であるＡＳＮＳを高レベルで発現するＨＧＳＯＣ細胞系は、ＧＬＳ−１阻害薬処置に応答しなかった。これらのノンレスポンダー細胞は、ＡＳＮＳの活性によって、ＧＬＳ−１阻害の存在下でグルタメート及びグルタチオンプールを維持し、恐らく、ＡＳＮＳ由来のグルタメートを利用してグルタチオンを産生する。その結果として、ＡＳＮＳレベルは、ＧＬＳ−１阻害に対する応答の負の指標の役割を果たし、したがって患者層別化のバイオマーカーとして役立つ。
【００１５】
２１，０００人近くの新しい卵巣癌患者が毎年診断され、米国だけで約１４，０００人がこの疾患に起因して死亡する。これらの腫瘍の外科的切除は成功率がより高くなってきているが、腫瘍が手術不能である場合、又は切除が不完全である場合、有効な処置が存在しない。本発明は、標的ＧＬＳ−１阻害薬（ＧＬＳ１ｉ）療法に応答し得る代謝的に明確な卵巣癌患者のサブセットを特定するメカニズム、及びその患者の処置方法を提供する。さらに、ＡＳＮＳ発現レベルはＧＬＳ−１阻害に対する応答を示すので、癌性細胞におけるこの酵素の発現レベルは、卵巣癌患者のＧＬＳ１ｉ療法及び処置のための貴重なマーカーとして役立つ。
【００１６】
したがって、本発明の１つの態様では、本発明は、対象の腫瘍又は癌を処置する方法を含む。一実施形態では、本発明は、対象の腫瘍又は癌を処置する方法であって、前記対象の腫瘍又は癌細胞が低レベルのアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）発現し、前記対象にグルタミナーゼ阻害薬を投与するステップを含む方法を含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌又は腫瘍などの障害を有する対象を処置する方法を含む。本方法は、前記対象の前記癌又は腫瘍におけるＡＳＮＳの濃度又は発現が低いことを決定するステップと、前記対象にグルタミナーゼ阻害薬を投与するステップとを含む。
【００１８】
対象の腫瘍又は癌細胞におけるＡＳＮＳの濃度又は発現が低いかどうかを決定する方法及び技術は当業者に知られており、本明細書にも記載されている。免疫組織化学染色による腫瘍又は癌細胞の組織病理学的スコア（Ｈスコア）の決定を含むがこれらに限定されない、当業者に知られている方法はどれも使用することができる。１００以下のＨスコアは、対象の腫瘍又は癌細胞中のＡＳＮＳのレベルが低いことを示す。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象の部分集団において癌を処置するステップであって、この部分集団が、対象のＡＳＮＳが低レベルであることを特徴とするステップと、部分集団の対象にグルタミナーゼ阻害薬を投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、部分集団の対象におけるＡＳＮＳのレベルは、免疫組織化学染色によるＨスコアとして定量化される。いくつかの実施形態では、部分集団の対象のＨスコアは１５０以下である。いくつかの実施形態では、部分集団の対象のＨスコアは１２５以下である。いくつかの実施形態では、部分集団の対象のＨスコアは１００以下である。
【００２０】
実施形態１：アスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）の低レベルの発現又は濃度を特徴とする対象において障害を処置するための方法であって、前記処置が、前記対象に１つ又は複数のグルタチオン低下薬を投与するステップを含む方法。
【００２１】
実施形態２：対象の部分集団において障害を処置するための方法であって、前記部分集団の前記対象がＡＳＮＳの低レベルの発現又は濃度を特徴とし、前記処置が、前記対象に１つ又は複数のグルタチオン低下薬を投与するステップを含む方法。
【００２２】
実施形態３：ＧＬＳ−１阻害薬療法に対する応答について対象を層別化する方法であって、前記対象におけるＡＳＮＳの低レベルの発現又は濃度を決定するステップと、前記対象に１つ又は複数のグルタチオン低下薬を投与するステップとを含む方法。
【００２３】
実施形態４：処置を必要としている障害を有する対象の処置を含む方法であって、対象におけるアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）の発現又は濃度を決定するステップと、前記対象がＡＳＮＳの低レベルの発現又は濃度を示す場合に、前記対象に１つ又は複数のグルタチオン低下薬を投与するステップとを含む方法。
【００２４】
実施形態５：前記対象（単数又は複数）から生体サンプル（単数又は複数）を入手するステップをさらに含む、実施形態１〜４のいずれか１つの方法。
【００２５】
実施形態６：前記生体サンプル（単数又は複数）からＡＳＮＳのレベル又は濃度を決定するステップをさらに含む、実施形態４の方法。
【００２６】
実施形態７：前記障害が癌又は腫瘍から選択される、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。
【００２７】
実施形態８：前記障害が癌である、実施形態６の方法。
【００２８】
実施形態９：前記癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫及びリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳及び脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍（Ｐｉｎｅａｌ  Ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍及び松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫及びリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症及びセザリー症候群）、胆管（Ｄｕｃｔ，Ｂｉｌｅ）（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性及び骨肉腫を含む）、胆嚢癌、胃の（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣の）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリーセルを含む）、口唇及び口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞及び小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症及びセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌（Ｍｉｄｌｉｎｅ  Ｔｒａｃｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  Ｇｅｎｅ）、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫及び多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇及び���咽頭癌、骨肉腫及び悪性骨の線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮の胚細胞腫瘍、低悪性度腫瘍及び高悪性度漿液性卵巣癌など）、膵臓癌（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂及び尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性の、胃（胃の）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚の菌状息肉症及びセザリー症候群）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明の小児期の珍しい癌、尿管及び腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍、又はこれらの変異型から選択される、実施形態８の方法。
【００２９】
実施形態１０：前記癌が、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）、上皮の胚細胞腫瘍、及び低悪性度腫瘍から選択される、実施形態８の方法。
【００３０】
実施形態１１：前記癌が、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌及びリンパ腫から選択される、実施形態８の方法。
【００３１】
実施形態１２：前記癌が卵巣癌である、実施形態１１の方法。
【００３２】
実施形態１３：前記卵巣癌が高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である、実施形態１２の方法。
【００３３】
実施形態１４：前記卵巣癌が切除不可能又は再発性のＨＧＳＯＣである、実施形態１３の方法。
【００３４】
実施形態１５：前記障害が腫瘍又は腫瘍である、実施形態７の方法。
【００３５】
実施形態１６：前記ＡＳＮＳの低レベルの発現又は濃度が、ＡＳＮＳの低レベルの発現である、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【００３６】
実施形態１７：前記対象（単数又は複数）の前記腫瘍又は腫瘍が、ＡＳＮＳの低レベルの発現を特徴とする、実施形態１６の方法。
【００３７】
実施形態１８：前記ＡＳＮＳの低レベルの発現又は濃度が、低濃度のＡＳＮＳである、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【００３８】
実施形態１９：前記対象（単数又は複数）の前記腫瘍又は腫瘍が、低濃度のＡＳＮＳを特徴とする、実施形態１６の方法。
【００３９】
実施形態２０：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により１５０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４０】
実施形態２１：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により１２５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４１】
実施形態２２：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により１００以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４２】
実施形態２３：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により９５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４３】
実施形態２４：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により９０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４４】
実施形態２５：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により８５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４５】
実施形態２６：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により８０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４６】
実施形態２７：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により７５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４７】
実施形態２８：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により７０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４８】
実施形態２９：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により６５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００４９】
実施形態３０：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により６０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５０】
実施形態３１：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により５５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５１】
実施形態３２：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により５０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５２】
実施形態３３：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により４５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５３】
実施形態３４：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により４０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５４】
実施形態３５：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により３５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５５】
実施形態３６：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により３０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５６】
実施形態３７：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により２５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５７】
実施形態３８：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により２０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５８】
実施形態３９：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により１５以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００５９】
実施形態４０：前記ＡＳＮＳの濃度が免疫組織化学染色により１０以下である、実施形態１８又は１９のいずれか１つの方法。
【００６０】
実施形態４１：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、グルタチオンの産生又は活性を阻害する１つ又は複数の化合物を含む、実施形態１〜４０のいずれか１つの方法。
【００６１】
実施形態４２：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、グルタチオンの産生を阻害する１つ又は複数の化合物を含む、実施形態４１の方法。
【００６２】
実施形態４３：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、グルタチオンの活性を阻害する１つ又は複数の化合物を含む、実施形態４１の方法。
【００６３】
実施形態４４：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、アミノ酸又はグルタチオンの輸送を阻害する１つ又は複数の化合物を含む、実施形態１〜４３のいずれか１つの方法。
【００６４】
実施形態４５：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、アミノ酸の輸送を阻害する１つ又は複数の化合物を含む、実施形態４４の方法。
【００６５】
実施形態４６：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、グルタチオンの輸送を阻害する１つ又は複数の化合物を含む、実施形態４４の方法。
【００６６】
実施形態４７：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が１つ又は複数のグルタミナーゼ阻害薬を含む、実施形態１〜４６のいずれか１つの方法。
【００６７】
実施形態４８：前記１つ又は複数のグルタミナーゼ阻害薬が１つ又は複数のＧＬＳ−１阻害薬を含む、実施形態４７の方法。
【００６８】
実施形態４９：前記１つ又は複数のＧＬＳ−１阻害薬が１つ又は複数の選択的ＧＬＳ−１阻害薬を含む、実施形態４８の方法。
【００６９】
実施形態５０：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、
ａ）  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
ｂ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、別名ＢＰＴＥＳ、
ｃ）  ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−（６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド｝ピリダジン−３−イル）ブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド、別名ＣＢ−８３９、
ｄ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）、
ｅ）  Ｎ−メチル−１−｛４−［６−（２−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）ピリダジン−３−イル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｆ）  １−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｇ）  １−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｈ）  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
ｉ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｊ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｋ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｌ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｍ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｎ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｏ）  １−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｐ）  １−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｑ）  １−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｒ）  １−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｓ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｔ）  ５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、及び
ｕ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１Ｓ，３Ｓ及び１Ｒ，２Ｒエナンチオマーの両方又は一方）、
又はこれらの塩及び多形体
からなる群から選択される１つ又は複数のＧＬＳ−１阻害薬を含む、実施形態４８の方法。
【００７０】
実施形態５１：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、
ａ）  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
ｂ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、別名ＢＰＴＥＳ、
ｃ）  ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−（６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド｝ピリダジン−３−イル）ブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド、別名ＣＢ−８３９、
ｄ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）、
ｅ）  Ｎ−メチル−１−｛４−［６−（２−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）ピリダジン−３−イル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｆ）  １−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｇ）  １−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｈ）  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
ｉ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｊ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｋ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｌ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｍ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｎ）  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｏ）  １−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｐ）  １−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｑ）  １−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｒ）  １−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｓ）  （Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
ｔ）  ５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、及び
ｕ）  Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１Ｓ，３Ｓ及び１Ｒ，２Ｒエナンチオマーの両方又は一方）、
並びに／又はこれらの塩及び多形体
からなる群から選択される２つ以上のＧＬＳ−１阻害薬を含む、実施形態４８の方法。
【００７１】
実施形態５２：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００７２】
実施形態５３：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００７３】
実施形態５４：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００７４】
実施形態５５：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００７５】
実施形態５６：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、Ｎ−メチル−１−｛４−［６−（２−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）ピリダジン−３−イル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００７６】
実施形態５７：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００７７】
実施形態５８：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００７８】
実施形態５９：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００７９】
実施形態６０：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８０】
実施形態６１：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８１】
実施形態６２：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８２】
実施形態６３：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８３】
実施形態６４：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８４】
実施形態６５：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８５】
実施形態６６：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８６】
実施形態６７：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８７】
実施形態６８：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８８】
実施形態６９：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００８９】
実施形態７０：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００９０】
実施形態７１：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００９１】
実施形態７２：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００９２】
実施形態７３：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００９３】
実施形態７４：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｒ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、又はその塩若しくは多形体を含む、実施形態４８の方法。
【００９４】
実施形態７５：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、化合物１：
【化１】
2021500335.tif 000003
別名２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−（６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド｝ピリダジン−３−イル）ブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド（ＣＢ−８３９）
を含む、実施形態４８の方法。
【００９５】
実施形態７６：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、化合物２：
【化２】
2021500335.tif 000004
別名（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド．
を含む、実施形態４８の方法。
【００９６】
実施形態７７：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、式Ｉ：
【化３】
2021500335.tif 000005
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮから独立して選択され；
Ｒ１及びＲ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から独立して選択され、ここで、各Ｒ１及びＲ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；そして
Ｚは、任意選択的に置換され得るヘテロアリールである）
の化合物又はその塩を含む、実施形態４８の方法。
【００９７】
実施形態７８：Ｚが、
【化４】
2021500335.tif 000006
であり；
Ｚ１が、Ｃ及びＮから選択され；そして
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つがＮ、Ｏ、及びＳから選択される
実施形態７７の方法。
【００９８】
実施形態７９：Ｚが、
【化５】
2021500335.tif 000007
であり；
Ｚ１が、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚ２が、Ｎ、ＣＨ、及びＣ（Ｏ）から選択され；
Ｚ３、及びＺ４が、Ｎ及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つはＮであり；そして
Ｒ５が、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよい
実施形態７７の方法。
【００９９】
実施形態８０：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、式ＩＩ：
【化６】
2021500335.tif 000008
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
Ａ３は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、及びＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＳＣ（Ｒ３）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；そして
Ｚは、任意選択的に置換され得るヘテロアリールである）
の化合物又はその塩を含む、実施形態４８の方法。
【０１００】
実施形態８１：Ｚが、
【化７】
2021500335.tif 000009
であり；
Ｚ１が、Ｃ及びＮから選択され；そして
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される
実施形態８０の方法。
【０１０１】
実施形態８２：Ｚが、
【化８】
2021500335.tif 000010
であり；
Ｚ１が、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚ２が、Ｎ、ＣＨ、及びＣ（Ｏ）から選択され；
Ｚ３、及びＺ４が、Ｎ及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つがＮであり；そして
Ｒ５が、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合する原子と一緒に任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これらが任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよい
実施形態８０の方法。
【０１０２】
実施形態８３：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、式ＩＩＩ：
【化９】
2021500335.tif 000011
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各ＲＸ及びＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択されるか、或いは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１は、Ｃ及びＮから選択され；
Ａ２、Ａ３、及びＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；
ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そして
Ｚは、任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールである）
の化合物又はその塩を含む、実施形態４８の方法。
【０１０３】
実施形態８４：Ｚが、
【化１０】
2021500335.tif 000012
であり；
Ｚ１が、Ｃ及びＮから選択され；そして
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つがＮ、Ｏ、及びＳから選択される
実施形態８３の方法。
【０１０４】
実施形態８５：Ｚが、
【化１１】
2021500335.tif 000013
であり；
Ｚ１がＣであり；
Ｚ２が、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｚ３、及びＺ４が、Ｎ及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つがＮであり；そして
Ｒ６がアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ３及びＲ６基が、これらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これらが任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよい
実施形態８３の方法。
【０１０５】
実施形態８６：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、式ＩＩＩｃ：
【化１２】
2021500335.tif 000014
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
の化合物又はその塩を含む、実施形態４８の方法。
【０１０６】
実施形態８７：Ｒ１がメチルである、実施形態８６の方法。
【０１０７】
実施形態８８：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、式ＩＩＩｃ−１：
【化１３】
2021500335.tif 000015
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
の化合物又はその塩を含む、実施形態４８の方法。
【０１０８】
実施形態８９：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、式ＩＩＩｃ−２：
【化１４】
2021500335.tif 000016
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
の化合物又はその塩を含む、実施形態４８の方法。
【０１０９】
実施形態９０：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、式ＩＩＩｄ：
【化１５】
2021500335.tif 000017
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
ＲＺ１及びＲＺ２のそれぞれは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、及びオキソから独立して選択される）
の化合物又はその塩を含む、実施形態４８の方法。
【０１１０】
実施形態９１：
ＲＸが、フルオロ及びＨから選択され；そして
ＲＺ１及びＲＺ２のそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ハロアルキル、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルオキシから独立して選択される
実施形態９０の方法。
【０１１１】
実施形態９２：
ＲＸが、フルオロ及びＨから選択され；そして
ＲＺ１及びＲＺ２のそれぞれが、Ｈ、
【化１６】
2021500335.tif 000018
から独立して選択される
実施形態９０の方法。
【０１１２】
実施形態９３：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、式ＩＩＩｅ：
【化１７】
2021500335.tif 000019
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
ＲＺ１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、及びオキソから選択される）
の化合物又はその塩を含む、実施形態４８の方法。
【０１１３】
実施形態９４：前記１つ又は複数のグルタチオン低下薬が、ちょうど１つのＧＬＳ−１阻害薬を含む、実施形態４８〜５０及び５２〜９３のいずれか１つの方法。
【０１１４】
本開示の例示的な実施形態は以下に提供される。
【０１１５】
実施形態Ｍ−１：免疫組織化学染色による１００以下の組織病理学的スコア（Ｈスコア）で定義したときに、癌細胞が低レベルのアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）を発現する対象においてその癌を処置する方法であって、前記対象にグルタミナーゼ−１（ＧＬＳ−１）阻害薬を投与するステップを含む方法。
【０１１６】
実施形態Ｍ−２：治療を必要としている癌又は腫瘍を有する対象を処置する方法であって、
（ａ）前記対象の前記癌又は腫瘍中のＡＳＮＳの濃度又は発現を決定するステップと、
（ｂ）ＡＳＮＳのレベルが免疫組織化学染色によって１００以下のＨスコアであると定量化された場合に、前記対象にグルタミナーゼ−１（ＧＬＳ−１）阻害薬を投与するステップと
を含む方法。
【０１１７】
実施形態Ｍ−３：腫瘍が癌性である、実施形態Ｍ−２の方法。
【０１１８】
実施形態Ｍ−４：癌が、膀胱癌、骨髄癌、乳癌、中枢神経系の癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃系の癌、頭頸部癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、筋肉癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、又はこれらの変異型である、実施形態Ｍ−１又は実施形態Ｍ−３の方法。
【０１１９】
実施形態Ｍ−５：癌が、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌又はリンパ腫である、実施形態Ｍ−４の方法。
【０１２０】
実施形態Ｍ−６：癌が卵巣癌である、実施形態Ｍ−４の方法。
【０１２１】
実施形態Ｍ−７：卵巣癌が高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である、実施形態Ｍ−６の方法。
【０１２２】
実施形態Ｍ−８：卵巣癌が、切除不可能又は再発性のＨＧＳＯＣである、実施形態Ｍ−７の方法。
【０１２３】
実施形態Ｍ−９：ＧＬＳ−１阻害薬がＧＬＳ−１の選択的阻害薬である、実施形態Ｍ−１又は実施形態Ｍ−２の方法。
【０１２４】
実施形態Ｍ−１０：ＧＬＳ−１阻害薬が、両モノマーからのＬｅｕ３２１、Ｐｈｅ３２２、Ｌｅｕ３２３、及びＴｙｒ３９４の近傍に存在する結合ポケットにおいてＧＬＳ−１ダイマーの溶媒曝露領域のアロステリックポケットに結合する、実施形態Ｍ−１又は実施形態Ｍ−２の方法。
【０１２５】
実施形態Ｍ−１１：ＧＬＳ−１阻害薬が、表１で提供される化合物のリストから選択される、実施形態Ｍ−１又は実施形態Ｍ−２の方法。
【０１２６】
実施形態Ｍ−１２：ＧＬＳ−１阻害薬が化合物１又は化合物２である、実施形態Ｍ−１又は実施形態Ｍ−２の方法。
【０１２７】
実施形態Ｍ−１３：対象がヒトである、請求項実施形態Ｍ−１又は実施形態Ｍ−２の方法。
【０１２８】
実施形態Ｍ−１４：別の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む、請求項実施形態Ｍ−１又は実施形態Ｍ−３の方法。
【０１２９】
実施形態Ｍ−１５：他の薬学的に活性な化合物が抗癌剤である、請求項実施形態Ｍ−１４の方法。
【０１３０】
実施形態Ｍ−１６：抗癌剤が、白金系薬剤、タキサン系薬剤、免疫療法、免疫腫瘍療法、及び標的療法から選択される、請求項実施形態Ｍ−１５の方法。
【０１３１】
実施形態Ｍ−１７：標的療法が、ＭＥＫキナーゼ、ＨＳＰ９０、ＣＤＫ４、又はｍＴＯＲ経路の阻害薬である、請求項実施形態Ｍ−１５の方法。
【０１３２】
実施形態Ｍ−１８：方法が、非化学的な癌の処置方法を施すステップをさらに含む、請求項実施形態Ｍ−１又は実施形態Ｍ−３の方法。
【０１３３】
実施形態Ｍ−１９：方法が、放射線療法を施すステップをさらに含む、実施形態Ｍ−１８の方法。
【０１３４】
実施形態Ｍ−２０：方法が、手術、サーモアブレーション、集束超音波治療、凍結療法、又はこれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む、実施形態Ｍ−１８の方法。
【０１３５】
また本明細書では、腫瘍又は癌細胞中のＡＳＮＳの濃度又は発現レベルが低い対象において、処置を必要としている障害、例えば腫瘍又は癌の処置において薬剤として使用するために、ＧＬＳ−１阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物が提供される。一実施形態では、腫瘍は癌性であり、対象の腫瘍中のＡＳＮＳの濃度又は発現レベルは低い。
【０１３６】
癌は、以下で提供されるタイプの癌のいずれか１つであり得る。一実施形態では、癌は、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌又はリンパ腫である。別の実施形態では、癌は卵巣癌、例えば、ＨＧＳＯＣ、上皮の胚細胞腫瘍、及び低悪性度腫瘍である。
【０１３７】
また本明細書では、腫瘍又は癌細胞中のＡＳＮＳの濃度又は発現レベルが低い対象において、処置を必要としている障害を処置するために、ＧＬＳ−１阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物が提供される。
【０１３８】
また本明細書では、腫瘍又は癌細胞中のＡＳＮＳの濃度又は発現レベルが低い対象において、処置を必要としている障害の処置のための薬剤の製造において使用するために、ＧＬＳ−１阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物が提供される。
【０１３９】
特定の実施形態では、障害は癌である。癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫及びリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳及び脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍及び松果体芽腫など）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌（肝外胆管癌を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系（例えば、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫及びリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症及びセザリー症候群）、胆管（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性及び骨肉腫を含む）、胆嚢癌、胃の（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリーセルを含む）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞及び小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症及びセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫及び多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患（慢性）、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇及び中咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（例えば、上皮の胚細胞腫瘍、低悪性度腫瘍及び高悪性度漿液性卵巣癌など）、膵臓癌（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂及び尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性の胃（胃の）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚の菌状息肉症及びセザリー症候群）、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明の小児期の珍しい癌、尿管及び腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍、又はこれらの変異型を含むがこれらに限定されない、現在分かっているか又は後で発見される任意の癌であり得る。
【０１４０】
特定の実施形態では、癌は、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌、リンパ腫、又はこれらの変異型である。
【０１４１】
特定の実施形態では、癌は卵巣癌である。
【０１４２】
特定の実施形態では、癌は高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である。
【０１４３】
特定の実施形態では、癌は切除不可能又は再発性のＨＧＳＯＣである。
【０１４４】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍又は癌細胞が低レベルのＡＳＮＳを発現する対象においてその腫瘍又は癌を処置する方法であって、前記対象にグルタミナーゼ阻害薬を投与するステップを含む方法を含む。一実施形態では、免疫組織化学により測定されるＡＳＮＳのレベルは、１００以下のＨスコアで定量化される。癌は、以下に記載される癌のいずれかであり得る。一実施形態では、癌は、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸部癌又はリンパ腫である。別の実施形態では、癌は、卵巣癌、例えば、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である。さらに別の実施形態では、癌は、切除不可能又は再発性のＨＧＳＯＣである。
【０１４５】
上記で提供されるように、本発明者らは、高レベルのＡＳＮＳを発現する細胞、例えば癌又は腫瘍細胞が、ＧＬＳ−１の阻害に対して抵抗性であることを発見した。ＧＬＳ−１の阻害は、グルタチオンの定常状態レベルを低下させ、したがって細胞の酸化還元バランスをシフトさせる。これは、活性酸素種（ＲＯＳ）に誘発されるＤＮＡ損傷に関するメカニズムによって細胞成長を阻害する。アスパラギンシンテターゼ又はＡＳＮＳ又はアスパルテート−アンモニアリガーゼは、主に、グルタミンをグルタメートに変換しながら、アスパルテートからアスパラギンを生じさせる細胞質酵素である。ＧＬＳ−１阻害薬によってグルタメート（そして最終的には、グルタチオン）の細胞レベルを低減する試みは、ＡＳＮＳの活性及びＡＳＮＳ由来のグルタメートによってその低減が相殺されてグルタチオンが産生されれば、全般的な効果がほとんど又は全くないであろう。
【０１４６】
癌又は腫瘍細胞などの細胞がＧＬＳ−１阻害薬（ＧＬＳ１ｉ）による処置に応答するためには、ＡＳＮＳのレベルはあるレベルよりも低くなければならない。一実施形態では、ＡＳＮＳのレベルは免疫組織化学によって定量化され、Ｈスコアとして計算される。０〜１００（包括的）又は１００以下のＨスコアは、ＧＬＳ阻害に対する応答を示し得る。
【０１４７】
組織病理学的スコア又はＨスコアの計算は当業者に知られている。一実施形態では、腫瘍細胞中のＡＳＮＳタンパク質の発現は、例えば、顕微鏡法及び免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて検出又は測定され、Ｈスコアはそこから決定される。染色の強度に基づいて、サンプルは、例えば、ＡＳＮＳタンパク質の発現に対して０〜３＋のスケールの４つの異なるレベルでスコア化される。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「Ｈスコア」という用語は、腫瘍サンプル中のＡＳＮＳ発現の免疫組織学スコアを意味するために使用される。腫瘍の免疫組織化学染色の程度を正確に説明する試みにおいて、腫瘍細胞中の各細胞内区画のＩＨＣ染色の度合い（もしあれば）は、ＡＳＮＳに対して獲得される。以下にさらに記載されるように、染色の度合い又は強度は、０（染色なし）から３＋（最大程度又は最高強度の染色）までのスコアが割り当てられた４つのレベルに分類される。
【０１４９】
このアルゴリズムは、各強度レベルで染色された腫瘍細胞の割合を獲得することを含む。染色のない０から、最高強度の染色の３＋までの範囲の半定量的な強度スケールが使用される。この情報は全て、Ｈスコアを計算するために使用される。このスコアは、切片の腫瘍全体の染色をよりよく代表する。所与の切片は同じ簡単な強度スコアを共有するかもしれないが、細胞の１０％しか染色されない３＋の場合と、９０％を超える細胞が染色される３＋の場合とを比較すると違いがある。この違いは、Ｈスコア法を用いて容易に取り込まれる。Ｈスコアは通常、以下の式；Ｈスコア＝（０の細胞％）＊０＋（１＋の細胞％）＊１＋（２＋の細胞％）＊２＋（３＋の細胞％）＊３を用いて、正常細胞及び腫瘍細胞の両方の各細胞内区画の染色について計算される。従って、このスコアは、０〜３００の範囲の連続変数を生じる。０〜１００のＨスコアは１＋と考えられ、１０１〜２００Ｈスコアは２＋とスコア化され、２０１〜３００のＨスコアは、３＋とスコア化され得る。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、腫瘍又は癌は、Ｈスコアで決定したときに低レベルのＡＳＮＳを発現する。一実施形態では、Ｈスコアは０〜１５０（両方を含む）である。別の実施形態では、Ｈスコアは１５０以下である。別の実施形態では、Ｈスコアは０〜１２５（両方を含む）である。別の実施形態では、Ｈスコアは１２５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは０〜１００（両方を含む）である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは１００以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは１００未満である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｈスコアは９５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは９０以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは８５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは８０以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは７５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは７０以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは６５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは６０以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは５５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは５０以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは４５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは４０以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは３５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは３０以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは２５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは２０以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは１５以下である。いくつかの実施形態では、Ｈスコアは１０以下である。
【０１５２】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉはＧＬＳ−１の選択的阻害薬である。
【０１５３】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、両モノマーからのＬｅｕ３２１、Ｐｈｅ３２２、Ｌｅｕ３２３、及びＴｙｒ３９４の近傍に存在する結合ポケットにおいてＧＬＳ−１ダイマーの溶媒曝露領域のアロステリックポケットに結合する。
【０１５４】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは化合物１である。特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは化合物２である。特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、以下の表１で提供される化合物のリストから選択される。特定の実施形態では、化合物は、表１で提供される化合物、又はその塩若しくは多形体の任意の組合せから選択される。例えば、特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、表１で提供される化合物、又はその塩若しくは多形体のうちの任意の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又は１０個から選択される。
【０１５５】
特定の実施形態では、対象はヒトである。
【０１５６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、別の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む。特定の実施形態では、処置される障害は癌であり、他の薬学的に活性な化合物は抗癌剤である。特定の実施形態では、抗癌剤は、白金系薬剤、タキサン系薬剤、免疫療法、免疫標的療法（ｉｍｍｕｎｅ−ｏａ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）から選択される。特定の実施形態では、標的療法は、ＭＥＫキナーゼ、ＨＳＰ９０、ＣＤＫ４、又はｍＴＯＲ経路の阻害薬である。
【０１５７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、非化学的な癌の処置方法を施すステップをさらに含む。特定の実施形態では、本方法は、放射線療法を施すステップをさらに含む。特定の実施形態では、本方法は、手術、サーモアブレーション、集束超音波治療、凍結療法、又はこれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む。
【０１５８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む医薬組成物として、活性剤（例えば、グルタチオン産生を阻害する化合物、グルタミナーゼ−１阻害薬、又は選択的ＧＬＳ１ｉ）を投与する。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために処方される。特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤又はカプセルとして処方される。特定の実施形態では、医薬組成物は非経口投与のために処方される。
【０１５９】
また本明細書では、本明細書に開示される任意の実施形態がこれらの実施形態のいずれか１つ又は複数と組み合わせられて、新規の化合物若しくは化合物の種類、又はそれを含む医薬組成物、又はそれを用いた使用方法を形成し得る実施形態も提供されるが、ただし、その組み合わせは相互に排他的ではないものとする。例えば、対象がヒトであり、処置を必要としている障害が癌である組合せ実施形態は、記載される限定が相互に排他的ではないので有効である。
【０１６０】
略語及び定義
本開示の理解を促進するために、本明細書で使用されるいくつかの用語及び略語は、以下において次のように定義される。
【０１６１】
本開示又はその好ましい実施形態の要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「前記（ｓａｉｄ）」は、１つ又は複数の要素が存在することを意味することが意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包括的であることが意図され、記載される要素以外の付加的な要素が存在し得ることを意味する。
【０１６２】
「及び／又は」という用語は、２つ以上の項目のリストにおいて使用される場合、記載される項目の任意の１つが、それだけで、或いは記載される項目の任意の１つ又は複数と組み合わせて使用可能であることを意味する。例えば、「Ａ及び／又はＢ」という表現は、Ａ及びＢのいずれか又は両方、すなわち、Ａ単独、Ｂ単独又はＡ及びＢの組み合わせを意味することが意図される。「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」という表現は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ａ及びＢの組み合わせ、Ａ及びＣの組み合わせ、Ｂ及びＣの組み合わせ又はＡ、Ｂ、及びＣの組み合わせを意味することが意図される。
【０１６３】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」又は「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間で、整数であっても連続していてもよく、両端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるので、２つ、３つ、４つ、５つ、及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、及びその間の任意の有効桁数のすべて（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【０１６４】
数値ｘに関して本明細書で使用される「約」という用語は、ｘ±１０％を意味する。
【０１６５】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、そして互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を反映し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
【０１６６】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療的状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的なやり方、例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル、又は各活性成分用の複数の別々のカプセルにおけるこれらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、連続的なやり方での各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【０１６７】
「ＧＬＳ−１阻害薬」及び「ＧＬＳ１ｉ」という用語は、本明細書において以下に概略的に記載されるＧＬＳ−１酵素アッセイで測定したときに、ＧＬＳ−１活性に関して約１００μＭ以下、より一般的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書では互換的に使用される。ＩＣ５０は、酵素（例えば、ＧＬＳ−１）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害薬の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物はＧＬＳ−１に対する阻害を示すことが発見されている。本明細書に記載されるＧＬＳ−１酵素アッセイで測定したときに、特定の実施形態では、化合物はＧＬＳ−１に関して約１０μＭ以下のＩＣ５０を示し；さらなる実施形態では、化合物はＧＬＳ−１に関して約５μＭ以下のＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物はＧＬＳ−１に関して約１μＭ以下のＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物はＧＬＳ−１に関して約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し得る。
【０１６８】
「ＧＬＳ−１に対して選択的な阻害薬」及び「ＧＬＳ−１の選択的阻害薬」という用語は本明細書では互換的に使用され、酵素の活性を測定する当業者に知られている任意のアッセイで測定したときに、ＧＬＳ−２よりもＧＬＳ−１に対して約１００倍選択的である阻害薬を指す。このようなアッセイの例としては、以下に記載されるＧＬＳ−１酵素アッセイ（ＧＬＳ−１酵素活性アッセイ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
「グルタチオン低下薬」という用語は、本明細書では、グルタチオンレベルを低下させる化合物を指すために使用される。特定の実施形態では、グルタチオン低下薬はアミノ酸又はグルタチオン輸送を阻害する。特定の実施形態では、グルタチオン低下薬はアミノ酸又はグルタチオン活性を阻害する。特定の実施形態では、化合物はグルタミナーゼ阻害薬である。特定の実施形態では、グルタチオン低下薬はＧＬＳ−１阻害薬である。
【０１７０】
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において、又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０１７１】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、防止、予防、減弱、改善及び治療を含むことが意図される。また処置は疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むこともあるし、疾患の進行の防止を含むこともある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる効果の完全な排除を意味しなくてもよく、その代わりに、臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。また疾患の防止は、疾患の後期まで疾患が進行するのを防止することも意味し得る。
【０１７３】
「対象」及び「患者」という用語は本明細書では互換的に使用され、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。対象の例としては、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、患者はヒトである。
【０１７４】
「疾患又は障害に罹患する」、「疾患又は障害に苦しむ」及び「疾患又は障害を有する」という用語は本明細書では互換的に使用され、任意の疾患、障害、症候群又は状態を有する対象又は患者を指す。１つの用語の使用によって、他の用語と比較したときに、障害の重症度のレベルの上昇又は低下は暗示されない。
【０１７５】
本明細書で使用される「アシル」という用語は単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
【０１７６】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０１７７】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１７８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独又は組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意選択的に、以下に定義されるように置換されていてもよい。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル（ｎｏｙｌ）などが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は単独又は組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０１７９】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【０１８０】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は単独又は組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【０１８１】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【０１８２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０１８３】
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、或いは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、或いは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１８４】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に、それ自体が置換されていてもよい。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは任意選択的に置換され得る。
【０１８５】
本明細書で使用される「アリール」という用語は単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０１８６】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０１８７】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０１８８】
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０１８９】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０１９０】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナプトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ）、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
【０１９１】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０１９２】
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
【０１９３】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換され得る。
【０１９４】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は単独又は組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１９５】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０１９６】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０１９７】
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【０１９８】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＣＮを指す。
【０１９９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」、又は代替的に「炭素環」という用語は単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意選択的に、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態では、シクロアルキルは５〜７個の炭素原子を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナプチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式」及び「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系と、多環式（多中心）飽和又は部分不飽和タイプとの両方を含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
【０２００】
本明細書で使用される「エステル」という用語は単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０２０１】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０２０２】
本明細書で使用される「ハロ」、又は「ハロゲン」という用語は単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【０２０３】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【０２０４】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０２０５】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖、若しくは環状炭化水素ラジカル、又はこれらの組み合わせを指し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよいし、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【０２０６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は単独又は組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環、又は縮合単環式、二環式、若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜７個の炭素原子を含み得る。またこの用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、或いはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【０２０７】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は単独又は組み合わせで、それぞれ、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環基を指し、ここで、ヘテロ原子のそれぞれは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜７個の環員を含み得る。またさらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基、又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意選択的に置換され得る。
【０２０８】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は単独又は組み合わせで、単結合で結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０２０９】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＯＨを指す。
【０２１０】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
【０２１１】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【０２１２】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０２１３】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
【０２１４】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２１５】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２１６】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０２１７】
本明細書で使用される「低級」という用語は単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６個の炭素原子を含有することを意味する。
【０２１８】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらはいずれも規定されるように任意選択的に置換されていてもよい。
【０２１９】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は単独又は組み合わせで、１）５個又は６個の環員を含み、そのうちの１〜４個の環員がＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、或いは２）縮合環のいずれかが５個又は６個の環員を含み、これらの間に、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０２２０】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０２２１】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＯ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
【０２２２】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、低級アルキル、及び低級ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、これらはどれも任意選択的に置換され得る。さらに、低級アミノ基のＲ及びＲ’は結合して、５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらはいずれも任意選択的に置換され得る。
【０２２３】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０２２４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は単独又は組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【０２２５】
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【０２２６】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
【０２２７】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０２２８】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【０２２９】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、及び「スルホニック」という用語は単独又は組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【０２３０】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【０２３１】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０２３２】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０２３３】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語はＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書において定義される通りである。
【０２３４】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’，基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書において定義される通りである。
【０２３５】
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は単独又は組み合わせで、−Ｓ−基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【０２３６】
本明細書で使用される「チオール」という用語は単独又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０２３７】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合は−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０２３８】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２３９】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０２４０】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【０２４１】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【０２４２】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０２４３】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０２４４】
本明細書で使用される「三置換シリル」という用語は単独又は組み合わせで、本明細書中で置換アミノの定義において記載された基によってその３つの遊離原子価において置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０２４５】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
【０２４６】
基が「ｎｕｌｌ（無）である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
【０２４７】
「任意選択的に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意選択的に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、及び低級尿素。２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、又は７員炭素環式又は複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換された基は、非置換であっても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていても（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、或いは完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意選択的な置換基セットが定義されてもよく、これらの場合、任意選択的な置換は、多くの場合、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ（〜によって任意選択的に置換された）」という語句の直後に定義される通りであろう。
【０２４８】
単独で、且つ番号の指定なしに現れるＲ又はＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指し、これらはいずれも、任意選択的に置換され得る。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基、並びにすべての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、或いは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。従って、単なる例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０２４９】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本開示が、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにｄ−異性体及びｌ−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、或いはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、又は当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、或いは当該技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対）（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒）（Ｚ）異性体、並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在することができ、全ての互変異体は、本開示によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０２５０】
「結合」という用語は、２つの原子の間、又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０２５１】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のより完全な議論については、「薬学的な塩：特性、選択、及び使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０２５２】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製の間に、或いは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル（ｓｔｅｒｙｌ）；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩などを企図する。
【０２５３】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの適切な塩基と、或いはアンモニア又は有機第１級、第２級、若しくは第３級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離及び精製の間に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。
【０２５４】
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物と、適切な酸とを反応させることによって作ることができる。
【０２５５】
化合物
本発明の方法において有用な化合物の例は、本明細書において提供される。一実施形態では、化合物は、グルタチオンの産生又は活性を阻害する化合物である。特定の実施形態では、化合物は、アミノ酸又はグルタチオン輸送を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物はグルタミナーゼ阻害薬である。
【０２５６】
特定の実施形態では、化合物は、ＧＬＳ−１阻害薬、例えば、ＧＬＳ−１の選択的阻害薬である。ＧＬＳ−１はテトラマーを形成することが知られている（ＰＮＡＳ２０１２，１０９，７７０５）。特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、２つのＧＬＳ−１ダイマー間の溶媒曝露領域のアロステリックポケットを占有する。ＧＬＳ１ｉは、例えば、両モノマーからのアミノ酸Ｌｅｕ３２１、Ｐｈｅ３２２、Ｌｅｕ３２３、及びＴｙｒ３９４の近傍に存在する結合ポケットにおいてＧＬＳ−１ダイマーの溶媒曝露領域のアロステリックポケットでＧＬＳ−１に結合し得る。いかなる理論にも束縛されるものではないが、本発明者らは、両モノマーからのＬｅｕ３２１、Ｐｈｅ３２２、Ｌｅｕ３２３、及びＴｙｒ３９４を含む疎水性クラスター内で重要な相互作用が生じ、これがアロステリックポケットを形成することを提唱する。グルタミナーゼ阻害薬、例えばＧＬＳ１ｉの結合は、触媒部位の近くに、酵素を不活性にする劇的な立体構造変化を誘発する。
【０２５７】
ＧＬＳ−１を阻害する化合物は当該技術分野において知られており、本明細書において開示される。特定の実施形態では、化合物は、化合物１
【化１８】
2021500335.tif 000020
であり、２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−（６−｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド｝ピリダジン−３−イル）ブチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセトアミド（ＣＢ−８３９）としても知られている。
【０２５８】
特定の実施形態では、化合物は、化合物２
【化１９】
2021500335.tif 000021
であり、（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドとしても知られている。
【０２５９】
特定の実施形態では、化合物（及びその分子質量）は以下の表１に提供されるか、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、以下の表１で提供される化合物、又はその塩若しくは多形体の任意の組合せから選択される。例えば、特定の実施形態では、化合物は、以下の表１で提供される化合物、又はその塩若しくは多形体のうちの任意の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又は１０個から選択される。
【０２６０】
【表１】
2021500335.tif 000022
【０２６１】
【表２】
2021500335.tif 000023
【０２６２】
特定の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−チオビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（２，２’−スルホニルビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、Ｎ−メチル−１−｛４−［６−（２−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド）ピリダジン−３−イル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、１−（２−フルオロ−４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（３−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（シクロプロピルジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、１−（４−（６−（２−（４−シクロブトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、５−（３−（６−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、又はその塩若しくは多形体である。特定の実施形態では、化合物は、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｒ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）、又はその塩若しくは多形体である。
【０２６３】
本発明の方法において有用な化合物の付加的な非限定的な例としては、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０２６４】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、２０１６年１月７日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０００２２０４号明細書に開示される。
【０２６５】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式Ｉ：
【化２０】
2021500335.tif 000024
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮから独立して選択され；
Ｒ１及びＲ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から独立して選択され、ここで、各Ｒ１及びＲ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；そして
Ｚは、任意選択的に置換され得るヘテロアリールである）
を有するか、又はその塩である。
【０２６６】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式Ｉａ：
【化２１】
2021500335.tif 000025
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮから独立して選択され；
Ｚ１は、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つはＮ、Ｏ、及びＳから選択され；
Ｒ１及びＲ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から独立して選択され、ここで、各Ｒ１及びＲ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；そして
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよい）
を有するか、又はその塩である。
【０２６７】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式Ｉｂ：
【化２２】
2021500335.tif 000026
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、及びＮから独立して選択され；
Ｚ１は、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣ（Ｏ）から選択され；
Ｚ３、及びＺ４は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１及びＲ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＲ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ３から独立して選択され、ここで、各Ｒ１及びＲ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ５は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；そして
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよい）
を有するか、又はその塩である。
【０２６８】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、２０１６年１月７日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０００２２４８号明細書に開示される。
【０２６９】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩ：
【化２３】
2021500335.tif 000027
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
Ａ３は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、及びＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＳＣ（Ｒ３）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；そして
Ｚは、任意選択的に置換され得るヘテロアリールである）
を有するか、又はその塩である。
【０２７０】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩａ：
【化２４】
2021500335.tif 000028
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
Ａ３は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｚ１は、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つはＮ、Ｏ、及びＳから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、及びＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＳＣ（Ｒ３）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；そして
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよい）
を有するか、又はその塩である。
【０２７１】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩｂ：
【化２５】
2021500335.tif 000029
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各Ｒｘ及びＲｙは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択され、ここで、２つのＲｘ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
Ａ３は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｚ１は、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣ（Ｏ）から選択され；
Ｚ３、及びＺ４は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、及びＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、ＳＣ（Ｒ３）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ３）３から選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、及びハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、ＳＣ（Ｒ６）３、Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｒ６）３、及びＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ６）３から独立して選択され；そして
各Ｒ６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、２つのＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に０〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよい）
を有するか、又はその塩である。
【０２７２】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、２０１６年１月１４日に開示された米国特許出願公開第２０１６／０００９７０４号明細書に開示される。
【０２７３】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩＩ：
【化２６】
2021500335.tif 000030
の化合物又はその塩を提供し、式中、ｎは、３、４、及び５から選択され；各ＲＸ及びＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択されるか、或いは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；Ａ１は、Ｃ及びＮから選択され；Ａ２、Ａ３、及びＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そしてＺは、任意選択的に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。
【０２７４】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩＩａ：
【化２７】
2021500335.tif 000031
又はその塩を有し、式中、ｎは、３、４、及び５から選択され；各ＲＸ及びＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択されるか、或いは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；Ａ１及びＺ１は、Ｃ及びＮから独立して選択され；Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４のうちの少なくとも１つ並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの少なくとも１つはＮ、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい。
【０２７５】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩＩｂ：
【化２８】
2021500335.tif 000032
（式中、
ｎは３、４、及び５から選択され；
各ＲＸ及びＲＹは、アルキル、シアノ、Ｈ、及びハロから独立して選択されるか、或いは２つのＲＸ基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し；
Ａ１は、Ｃ及びＮから選択され；
Ａ２、Ａ３、及びＡ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され；
Ｚ１はＣであり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され；
ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよく；そして
Ｒ６は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ３及びＲ６基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよい）
を有するか、又はその塩である。
【０２７６】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩＩｃ：
【化２９】
2021500335.tif 000033
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
を有するか、又はその塩である。
【０２７７】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、上記に示される式ＩＩＩｃを有するか、又はその塩であり、式中、Ｒ１はメチルである。
【０２７８】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩＩｃ−１：
【化３０】
2021500335.tif 000034
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
を有するか、又はその塩である。
【０２７９】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩＩｃ−２：
【化３１】
2021500335.tif 000035
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
Ｒ１は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各Ｒ４は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヒドロキシルから独立して選択され、ここで、Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
各ＲＺ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、及びＳ（Ｏ）２Ｒ５から独立して選択され；そして
各Ｒ５は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、２つのＲ５基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲＸ基によって置換されていてもよい）
を有するか、又はその塩である。
【０２８０】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩＩｄ：
【化３２】
2021500335.tif 000036
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
ＲＺ１及びＲＺ２のそれぞれは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、及びオキソから独立して選択される）
を有するか、又はその塩である。
【０２８１】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、上記に示される式ＩＩＩｄを有するか、又はその塩であり、式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；そして
ＲＺ１及びＲＺ２のそれぞれは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ハロアルキル、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルオキシから独立して選択される。
【０２８２】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、上記に示される式ＩＩＩｄを有するか、又はその塩であり、式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；そして
ＲＺ１及びＲＺ２のそれぞれは、Ｈ、
【化３３】
2021500335.tif 000037
から独立して選択される。
【０２８３】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＩＩｅ：
【化３４】
2021500335.tif 000038
（式中、
ＲＸは、フルオロ及びＨから選択され；
ＲＺ１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｈ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、及びオキソから選択される）
を有するか、又はその塩である。
【０２８４】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は化合物又はその塩であり、ここで、化合物は、
【化３５】
2021500335.tif 000039
【化３６】
2021500335.tif 000040
【化３７】
2021500335.tif 000041
【化３８】
2021500335.tif 000042
【化３９】
2021500335.tif 000043
【化４０】
2021500335.tif 000044
【化４１】
2021500335.tif 000045
【化４２】
2021500335.tif 000046
【化４３】
2021500335.tif 000047
【化４４】
2021500335.tif 000048
から選択される。
【０２８５】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、２０１７年１月５日に出願された米国特許出願公開第２０１７／０００１９９６号明細書に開示されたものである。
【０２８６】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＶ：
【化４５】
2021500335.tif 000049
（式中、
ｎは、１及び２から選択され；
Ｒ１は、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、及びＮ（Ｒ３）２から選択され；
各Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及びＮ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；
ＲＺは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ａは、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換され得る単環式ヘテロアリールであり；そして
Ｚは、任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換され得る単環式ヘテロアリールである）
を有するか、又はその塩である。
【０２８７】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、２０１７年１月５日に公開された米国特許出願公開第２０１７／０００１９９６号明細書に開示される。
【０２８８】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＶａ：
【化４６】
2021500335.tif 000050
（式中、
ｎは、１及び２から選択され；
Ａ１は、Ｓ及びＨＣ＝ＣＨから選択され；
Ｚ１は、Ｓ、ＣＨ、及びＨＣ＝ＣＨから選択され；
Ｚ１がＣＨである場合にＺ２はＮであり、Ｚ１がＳ又はＨＣ＝ＣＨである場合にＺ２はＣであり；
Ｒ１は、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、及びＮ（Ｒ３）２から選択され  ；
各Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ３基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及びＮ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく、２つのＲ４基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；そして
ＲＺは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有するか、又はその塩である。
【０２８９】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＶｂ：
【化４７】
2021500335.tif 000051
（式中、
ｎは、１及び２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；そして
ＲＺは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有するか、又はその塩である。
【０２９０】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＶｃ：
【化４８】
2021500335.tif 000052
（式中、
ｎは、１及び２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；そして
ＲＺは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有するか、又はその塩である。
【０２９１】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＶｄ：
【化４９】
2021500335.tif 000053
（式中、
ｎは、１及び２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；そして
ＲＺは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有するか、又はその塩である。
【０２９２】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式ＩＶｅ：
【化５０】
2021500335.tif 000054
（式中、
ｎは、１及び２から選択され；
Ｒ３は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ３は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒ４は、任意選択的に１〜３個のＲｘ基によって置換されていてもよく；
各Ｒｘ基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、及びＣ（Ｏ）Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ５は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらは任意選択的に１〜３個のＲＺ基によって置換されていてもよく；そして
ＲＺは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される）
を有するか、又はその塩である。
【０２９３】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、２０１７年６月２２日に公開された米国特許出願公開第２０１７／０１７４６６１号明細書に開示されたものである。
【０２９４】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、国際公開第２０１３／０７８１２３号パンフレット又はＭｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２０１４；１３：８９０−９０１に開示されたものである。
【０２９５】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式Ａ１
【化５１】
2021500335.tif 000055
（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、又はシクロプロピル、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ここで、ＣＨ又はＣＨ２単位の水素原子はどれもアルキル又はアルコキシによって置換されていてもよく、ＮＨ単位の水素はどれもアルキルによって置換されていてもよく、そしてＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２のＣＨ２単位の水素原子はどれもヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｘは各出現について独立して、Ｓ、Ｏ又はＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳ又はＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の水素原子はどれもアルキルによって置換されていてもよく；
Ｙは各出現について独立して、Ｈ又はＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し；
Ｒ７は各出現について独立して、Ｈ、又は置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロシクリルアルコキシを表し；
Ｚは、Ｈ又はＲ３（ＣＯ）を表し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシを表し；
Ｒ３は各出現について独立して、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル又はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）若しくはＯＲ６を表し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、又は置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、若しくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ；
Ｒ６は各出現について独立して、置換又は非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、又はヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ；そして
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、又は置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、若しくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、或いはＲ８及びＲ９は、これらが結合する炭素と一緒に炭素環式又は複素環式環系を形成し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも２つはＨではない）
を有するか、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２９６】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、国際公開第２０１４／０７８６４５号パンフレットに開示されたものである。
【０２９７】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式Ａ２
【化５２】
2021500335.tif 000056
（式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、又はシクロプロピル、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ここで、ＣＨ又はＣＨ２単位の水素原子はどれもアルキル又はアルコキシによって置換されていてもよく、ＮＨ単位の水素はどれもアルキルによって置換されていてもよく、そしてＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２のＣＨ２単位の水素原子はどれもヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳ又はＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の水素原子はどれもアルキルによって置換されていてもよく；
Ｙは各出現について独立して、Ｈ又はＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し；
Ｒ７は各出現について独立して、Ｈ、又は置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロシクリルアルコキシを表し；
Ｚは、Ｈ又はＲ３（ＣＯ）を表し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシを表し；
Ｒ３は、置換又は非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル又はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）又はＯＲ６を表し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ各出現について独立して、Ｈ、又は置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、若しくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ；
Ｒ６は、置換又は非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、又はヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ各出現について独立して、Ｈ、又は置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、若しくはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、或いはＲ８及びＲ９は、これらが結合する炭素と一緒に炭素環式又は複素環式環系を形成し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも２つはＨではなく；
Ｒ１１は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、又はヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、アリール又はヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３のいずれかによって置換されており、そして任意選択的にさらに置換されているか、或いはＲ１１は、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）又はＯＲ１４を表し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ；
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、又は置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、若しくはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、遊離ヒドロキシル基はどれもアシル化されてＣ（Ｏ）Ｒ７を形成することができ、Ｒ１２及びＲ１３はいずれもＨではなく；そして
Ｒ１４は、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、又はヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、アリール又はヘテロアリール環は、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３のいずれかによって置換されており、そして任意選択的にさらに置換されている）
を有するか、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２９８】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、国際公開第２０１４／０７９０１１号パンフレットに開示されたものである。
【０２９９】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式Ａ３
【化５３】
2021500335.tif 000057
（式中、
Ｘは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり；
各Ｗ、Ｙ及びＺは独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、又は−ＮＨ−であるが、ただし、Ｗ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく；
各Ｒ１及びＲ２は独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル又はアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、０〜３回のＲ５の出現によって置換されており；
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２であるか、或いは２つの隣接するＲ５部分はこれらが結合する原子と一緒にヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ１〜６アルコキシであり；
各Ｒ７は独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｏは、１、２又は３であり；そして
ｐは、１、２又は３である）
を有するか、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３００】
特定の実施形態では、ＧＬＳ１ｉは、国際公開第２０１４／０８１９２５Ａ１号パンフレット又は米国特許出願公開第２０１４／０１４２０８１Ａ１号明細書に開示されたものである。
【０３０１】
特定の実施形態では、ＧＬＳ−１阻害薬は、式Ａ４
【化５４】
2021500335.tif 000058
（式中、
Ｘは、結合  −Ｓ―  ―Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−  −ＣＨ＝ＣＨ−  −ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｗ、Ｙ及びＺは独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝、又は−ＮＨ−であるが、ただし、（１）各環について、Ｗ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、且つ（２）Ｗの１つが−Ｓ−であり、同じ環のＹがＮである場合、同じ環のＺは−ＣＨ＝でなく；
各Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ３ａ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり；
各Ｒ３及びＲ３ａは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル又はアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３回のＲ５の出現によって置換されているか、或いは２つの隣接するＲ５部分はこれらが結合する原子と一緒にヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリールを形成し；
各Ｒ５は独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、０〜３回のＲ７の出現によってさらに置換されており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、ＯＨ又はＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、シアノ、ハロ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２又はＣ１〜６アルコキシであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であるが、ただし、Ｘが結合である場合、ｍ及びｎの合計は３〜６であり、Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−である場合、ｍ及びｎの合計は２〜４であり；
ｏは、１、２又は３であり；そして
ｐは、１、２又は３である）
を有するか、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３０２】
医薬組成物
本明細書に開示される化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数、又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意選択的に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当該技術分野（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において理解されるような周知の技術、担体、及び賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
【０３０３】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の開示の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０３０４】
投与の経路
経口投与
本発明の化合物は、経口的に（嚥下を含む）投与することができ、従って、化合物は消化管に入るか、或いは口から直接血流中に吸収される（舌下又は頬側投与を含む）。
【０３０５】
経口投与に適した組成物には、液体、ゲル、粉末、又は顆粒を含有し得る錠剤、丸薬、カシェ剤、ロゼンジ及びハード又はソフトカプセルなどの固体製剤が含まれる。
【０３０６】
錠剤又はカプセル剤形において、存在する薬物の量は、剤形の約０．０５重量％〜約９５重量％、より一般的には約２重量％〜約５０重量％であり得る。
【０３０７】
さらに、錠剤又はカプセルは、剤形の約０．５重量％〜約３５重量％、より一般的には約２重量％〜約２５重量％を構成する崩壊剤を含有し得る。崩壊剤の例としては、メチルセルロース、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが挙げられる。
【０３０８】
錠剤における使用に適した結合剤には、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。錠剤における使用に適した希釈剤には、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール及びデンプンが含まれる。
【０３０９】
錠剤又はカプセルにおける使用に適した界面活性剤及び流動化剤は約０．１重量％〜約３重量％の量で存在することができ、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルク及び二酸化ケイ素が含まれる。
【０３１０】
錠剤又はカプセルにおける使用に適した潤滑剤は約０．１重量％〜約５重量％の量で存在することができ、ステアリン酸カルシウム、亜鉛又はマグネシウムや、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる。
【０３１１】
錠剤は、任意選択的に１つ又は複数の補助成分を用いて、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、任意選択的に結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる。識別のため、或いは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料が錠剤に添加されてもよい。
【０３１２】
液体製剤は、ソフト又はハードカプセル中で使用可能なエマルション、溶液、シロップ、エリキシル剤及び懸濁液を含むことができる。このような製剤は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、又は油を含み得る。また製剤は、１つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁化剤も含み得る。
【０３１３】
経口投与のための組成物は、任意選択的に腸溶コーティングを用いて、即時又は調節放出（遅延又は持続放出を含む）として処方され得る。
【０３１４】
別の実施形態では、医薬組成物は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む。
【０３１５】
非経口投与
本発明の化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射又は持続注入により、血流、筋肉、又は内蔵に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、筋肉内、皮下  動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内などが含まれる。非経口投与に適したデバイスには、注射器（有針及び無針注射器を含む）及び注入方法が含まれる。製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルにおいて提供され得る。
【０３１６】
大部分の非経口製剤は、塩を含む賦形剤、緩衝液、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤、抗酸化剤、静菌薬、防腐剤、及び意図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質、並びに炭水化物を含有する水溶液である。
【０３１７】
また非経口製剤は、無水形態（例えば、凍結乾燥により）で、或いは無菌非水溶液として調製され得る。これらの製剤は、滅菌水などの適切な媒体と共に使用することができる。また、非経口溶液の調製において溶解度増強剤も使用され得る。
【０３１８】
非経口投与のための組成物は、即時又は調節放出（遅延又は持続放出を含む）として処方され得る。化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって、或いは筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方され得る。
【０３１９】
局所投与
本発明の化合物は、局所的（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻、又は眼に対して）又は経皮的に投与され得る。局所投与のための製剤は、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含むことができるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含むことができる。また局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシスなどによって実施することができる。
【０３２０】
通常、局所投与のための活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量による）を構成し得る。特定の実施形態では、活性成分は、製剤の１０％ｗ／ｗ程度；５％ｗ／ｗ未満；２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ；又は０．１％〜１％ｗ／ｗを構成し得る。
【０３２１】
局所投与のための組成物は、即時又は調節放出（遅延又は持続放出を含む）として処方され得る。
【０３２２】
直腸、頬側、及び舌下投与
本発明の化合物の直腸投与のための坐薬は、活性剤を、ココアバター、合成モノ−、ジ−、又はトリグリセリド、脂肪酸、又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出し得る。
【０３２３】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ、又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０３２４】
吸入による投与
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、又はエアロゾルスプレー若しくは粉末を送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。或いは、吸入又は注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０３２５】
また、製薬の技術分野で知られている他の担体材料及び投与モードが使用されてもよい。本発明の医薬組成物は、有効な処方及び投与手順などの周知の製薬技術のいずれかによって調製され得る。好ましい単位剤形は、本明細書中に記載される活性成分の有効用量、又はその適切な画分を含有するものである。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害、及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。さらに、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。有効な処方及び投与手順に関する上記の検討は当該技術分野において周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の処方は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＫｉｂｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９において議論される。
【０３２６】
処置方法
本発明の方法は、処置を必要としている任意の対象を処置するために使用することができる。対象又は患者の例としては、ヒト、サル、シカ、ラクダ、ペット及びコンパニオンアニマル（イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、及びモルモットを含むがこれらに限定されない）、家畜（雌ウシ、水牛、バイソン、ラバ、ヤギ、ヒツジ及びブタを含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、対象はヒトである。
【０３２７】
本発明の方法は、いくつかの疾患及び障害を処置するために、グルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物の投与を提供する。グルタミナーゼ阻害薬は、例えば、ＧＬＳ−１阻害薬又はＧＬＳ−１の選択的阻害薬であり得る。一実施形態では、グルタミナーゼ阻害薬は、化合物１、化合物２又は表１から選択される化合物である。
【０３２８】
一実施形態では、障害は、膀胱癌、骨髄癌、乳癌、中枢神経系の癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃系の癌、頭頸部癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、筋肉癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、又はこれらの変異型を含むがこれらに限定されない癌である。別の実施形態では、障害は、高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）又は切除不可能若しくは再発性のＨＧＳＯＣを含むがこれらに限定されない卵巣癌である。
【０３２９】
一実施形態では、グルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物の投与を含む、疾患又は障害の処置方法が本明細書で提供される。疾患又は障害の例としては、上記で提供されるような癌が挙げられるがこれらに限定されない。グルタミナーゼ阻害薬の例としては、上記で提供されるようなＧＬＳ−１阻害薬又はＧＬＳ−１の選択的阻害薬が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３３０】
別の実施形態では、薬剤として使用するためのグルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物が本明細書で提供される。例えば、種々の癌の処置を含むがこれらに限定されない疾患又は障害の処置において、薬剤として使用するためのグルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、癌は、ＨＧＳＯＣ又は切除不可能若しくは再発性のＨＧＳＯＣを含むがこれらに限定されない卵巣癌である。グルタミナーゼ阻害薬は、例えば、上記で提供されるようなＧＬＳ−１阻害薬又はＧＬＳ−１の選択的阻害薬であり得る。
【０３３１】
さらに別の実施形態では、薬剤の製造において使用するためのグルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物の使用が本明細書で提供される。例えば、種々の癌の処置を含むがこれらに限定されない疾患又は障害の処置のための薬剤の製造において使用するためのグルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物の使用が本明細書で提供される。特定の実施形態では、癌は、ＨＧＳＯＣ又は切除不可能若しくは再発性のＨＧＳＯＣを含むがこれらに限定されない卵巣癌である。グルタミナーゼ阻害薬は、例えば、ＧＬＳ−１阻害薬又はＧＬＳ−１の選択的阻害薬であり得る。一実施形態では、グルタミナーゼ阻害薬は、化合物１、化合物２又は表１から選択される化合物である。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、骨髄癌、乳癌、中枢神経系の癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃系の癌、頭頸部癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、筋肉癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、又はこれらの変異型である。特定の実施形態では、癌は、ＨＧＳＯＣを含むがこれらに限定されない卵巣癌である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、疾患又は状態を処置するために使用され、それを必要としている対象に治療的に有効な量のＧＬＳ−１阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、その状態は、化学療法薬及び／又は電離放射線に対する抵抗性を生じている癌である。特定の実施形態では、癌は、ＨＧＳＯＣ又は切除不可能若しくは再発性のＨＧＳＯＣを含むがこれらに限定されない卵巣癌である。グルタミナーゼ阻害薬は、例えば、ＧＬＳ−１阻害薬又はＧＬＳ−１の選択的阻害薬であり得る。一実施形態では、グルタミナーゼ阻害薬は、化合物１、化合物２又は表１から選択される化合物である。
【０３３４】
併用及び併用療法
本発明の化合物は、上記で記載されたような状態を処置するために、単独又は他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（単数又は複数）及び他の薬学的に活性な化合物（単数又は複数）は、同時に（同一の剤形又は別々の剤形において）又は連続して投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、治療的に有効な量の１つ又は複数の本発明の化合物及び１つ又は複数の付加的な薬学的に活性な化合物を対象に投与することによって状態を処置する方法を含む。
【０３３５】
別の実施形態では、１つ又は複数の付加的な薬学的に活性な化合物と組み合わせた薬剤として使用するためのグルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物が本明細書で提供される。さらに別の実施形態では、薬剤の製造するための、グルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物と、１つ又は複数の付加的な薬学的に活性な化合物との使用が本明細書で提供される。例えば、種々の癌の処置を含むがこれらに限定されない疾患又は障害の処置のための薬剤を製造するための、グルタミナーゼ阻害薬又はグルタチオン産生を阻害する化合物と、１つ又は複数の付加的な薬学的に活性な化合物との使用が本明細書で提供される。
【０３３６】
別の実施形態では、１つ又は複数の本発明の化合物と、１つ又は複数の付加的な薬学的に活性な化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０３３７】
別の実施形態では、１つ又は複数の付加的な薬学的に活性な化合物は、抗癌薬、抗増殖薬、及び抗炎症薬から選択される。特定の実施形態では、抗癌剤は、白金系薬剤、タキサン系薬剤、免疫療法、及び標的療法から選択される。特定の実施形態では、標的療法は、ＭＥＫキナーゼ、ＨＳＰ９０、ＣＤＫ４、又はｍＴＯＲ経路の阻害薬である。
【０３３８】
グルタミナーゼ阻害薬、たとえば本明細書に記載されるＧＬＳ−１阻害組成物は、任意選択的に、処置すべき状態に対するその治療価値について選択される他の治療薬剤と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載される化合物と、併用療法が使用される実施形態における他の薬剤とは、同一の医薬組成物中で投与される必要はなく、物理的及び化学的特性が異なるので、任意選択的に、異なる経路で投与される。最初の投与は、通常、確立されたプロトコルに従って行われ、そしてその後、観察された効果に基づいて、投薬量、投与モード及び投与時間が変更される。特定の例では、本明細書にて開示されるグルタミナーゼ阻害化合物を別の治療薬と併用して投与するのが適切である。単なる例として、グルタミナーゼ阻害薬の治療有効性は、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療計画も含む）の投与によって高められる。処置されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する総合的な利益は単に２つの治療薬の加算であるか、或いは患者は増強した（すなわち、相乗的な）利益を経験する。或いは、本明細書に開示される化合物が副作用を有する場合、副作用を低下させる薬剤を投与することが適切であり得る；或いは、本明細書に記載される化合物の治療有効性は補助剤の投与によって増強され得る。
【０３３９】
処置の併用において薬物が使用される場合、治療的に有効な投薬量は異なる。併用処置計画において使用するための薬物及び他の薬剤の治療的に有効な投薬量を経験的に決定するための方法は、文書化された方法論である。併用処置はさらに、患者の臨床管理を助けるために、種々の時点で開始及び終了する定期的な処置を含む。いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書にて開示されるグルタミナーゼ阻害薬、たとえばＧＬＳ−１阻害薬である）は、任意の順序で、或いは同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、任意選択的に、単一の統合形態又は複数の形態で（単なる例として、単一の丸薬又は２つの別個の丸薬として）提供される。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、治療薬の１つが複数用量で与えられるか、或いは両方が複数用量として与えられる。同時でない場合、複数用量の間のタイミングは、任意選択的に、０週間超から１２週間未満まで様々である。
【０３４１】
さらに、併用の方法、組成物及び製剤は、２つの薬剤だけの使用に限定されてはならず、複数の治療の併用も想定される。救済が求められる状態を処置、予防、又は回復するための投与計画は、様々な因子に従って任意選択的に変更されることが理解される。これらの因子には、対象が患っている障害、並びに対象の年齢、体重、性別、食事及び病状が含まれる。従って、いくつかの実施形態では、実際に使用される投与計画は大きく異なり、従って本明細書に記載される投与計画から逸脱する。
【０３４２】
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬品は、任意選択的に、実質的に同時投与を対象とする複合剤形又は別々の剤形である。また併用療法を構成する医薬品は、任意選択的に、連続的に投与され、２段階投与を必要とする投与計画によりいずれかの薬剤が投与される。２段階投与計画は、任意選択的に、活性剤の連続投与、又は別々の活性剤の間隔をあけた投与を必要とする。複数の投与ステップの間の時間は、医薬品の効力、溶解性、生物学的利用能、血漿中の半減期及び動力学的プロファイルなどの各医薬品の特性に応じて、数分から数時間まで様々である。
【０３４３】
別の実施形態では、グルタミナーゼ阻害薬、たとえばＧＬＳ１ｉは、任意選択的に、付加的な利益を患者に提供する手順と組み合わせて使用される。グルタミナーゼ阻害薬薬及び任意の付加的な治療は、任意選択的に、疾患又は状態の発生の前、最中、又は後に投与され、いくつかの実施形態では、グルタミナーゼ阻害薬、たとえばＧＬＳ１ｉを含有する組成物を投与するタイミングは異なる。従って、例えば、グルタミナーゼ阻害薬は予防薬として使用され、疾患又は状態の発生を防止するために、状態又は疾患を発症する傾向のある対象に連続的に投与される。グルタミナーゼ阻害薬、たとえばＧＬＳ１ｉ及び組成物は、任意選択的に、症状の発症中、又は発症後できるだけ早く対象に投与される。本発明の実施形態は本明細書において表示及び説明されているが、このような実施形態が単なる例として提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変異、変化、及び置換が、今では当業者には分かるであろう。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の実施において、本明細書に記載される実施形態の種々の代替例が使用されることは理解されるべきである。
【０３４４】
本明細書にて開示されているグルタミナーゼ阻害薬、たとえばＧＬＳ１ｉは、以下の種類：アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物性アルカロイド及びテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬、細胞毒性抗生物質、血管新生阻害薬及びチロシンキナーゼ阻害薬を含むがこれらに限定されない抗癌薬と併用することができる。
【０３４５】
癌及び腫瘍性疾患の処置又は減弱において使用するために、グルタミナーゼ阻害薬は、次のものを含むがこれらに限定されない以下の非限定的な抗癌剤の例のうちの１つ又は複数と一緒に最適に使用され得る：
１）ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路の１つ又は複数に関与するタンパク質の阻害薬又は修飾薬、例えば、
ａ．オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含むがこれらに限定されないＰＡＲＰ１／２；
ｂ．ＵＣＮ−０１、ＡＺＤ７７６２、ＰＦ４７７７３６、ＳＣＨ９００７７６、ＭＫ−８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１、及びＥＸＥＬ−９８４４を含むがこれらに限定されないチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）；
ｃ．ＰＶ１０１９、ＮＳＣ１０９５５５、及びＶＲＸ０４６６６１７を含むがこれらに限定されないチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）；
ｄ．ＸＬ−８４４、ＡＺＤ７７６２、及びＰＦ−４７３３３６を含むがこれらに限定されないデュアルＣＨＫ１／ＣＨＫ２；
ｅ．ＭＫ−１７７５及びＰＤ０１６６２８５を含むがこれらに限定されないＷＥＥ１；
ｆ．ＫＵ−５５９３３を含むがこれらに限定されないＡＴＭ；
ｇ．ＮＵ７４４１及びＭ３８１４を含むがこれらに限定されないＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ；及び
ｈ．ＤＤＲに関与する付加的なタンパク質；
２）次のものを含むがこれらに限定されない１つ又は複数の免疫チェックポイントの阻害薬又は修飾薬：
ａ．ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）、及びＡＭＰ−２２４（ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ）などのＰＤ−１阻害薬；
ｂ．アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＥＤＩ４７３６などのＰＤ−Ｌ１阻害薬；
ｃ．イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）及びＣＰ−６７５，２０６（ＴＲＥＭＥＬＩＭＵＭＡＢ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体；
ｄ．Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３（Ｔｉｍ−３）の阻害薬；
ｅ．Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（Ｖｉｓｔａ）の阻害薬；
ｆ．バンドＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）の阻害薬；
ｇ．リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の阻害薬；及び
ｈ．Ｔ細胞免疫グロブリン及び免疫受容体チロシンベースの阻害性モチーフドメイン（ＴＩＧＩＴ）の阻害薬；
３）テロメラーゼ阻害薬又はテロメアＤＮＡ結合化合物；
４）クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、及びチオテパを含むがこれらに限定されないアルキル化剤；
５）カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないＤＮＡ架橋剤；
６）クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、シタルビン（ｃｙｔａｒｂｉｎｅ）（ＡＲＡ−Ｃ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、及びラルチトレキセドを含むがこれらに限定されない代謝拮抗薬；
７）ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含むがこれらに限定されない、多くの場合植物性アルカロイド及びテルペノイド又はこれらの誘導体である有糸分裂阻害薬；
８）アムサクリン、カンプトテシン（ＣＴＰ）、ゲニステン（ｇｅｎｉｓｔｅｎ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、ＩＣＲＦ−１９３、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害薬；
９）フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、アフィディコリン、ガンシクロビル、及びシドホビルを含むがこれらに限定されないＤＮＡ複製阻害薬；
１０）ヒドロキシ尿素を含むがこれらに限定されないリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ阻害薬；
１１）アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）及びプリカマイシン（ミトラマイシン）を含むがこれらに限定されない転写阻害薬；
１２）ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、イダルビシンを含むがこれらに限定されないＤＮＡ切断剤；
１３）アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）を含むがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；
１４）アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）、及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害薬；
１５）ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含むがこれらに限定されない血管新生阻害薬；
１６）アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）を含むがこれらに限定されない抗ステロイド及び抗アンドロゲン薬；
１７）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニンブ（ｌａｐａｔｉｎｉｎｂ）（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）、及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害薬；
１８）エベロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）、及びシロリムスを含むがこれらに限定されないｍＴＯＲ阻害薬；
１９）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないモノクローナル抗体；
２０）コーディセピンなどのアポトーシス誘発剤；
２１）クリンダマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アニソマイシン、及びシクロヘキシミドを含むがこれらに限定されないタンパク質合成阻害薬；
２２）メトホルミン及びフェンホルミンを含むがこれらに限定されない抗糖尿病薬；
２３）次のものを含むがこれらに限定されない抗生物質：
ａ．ドキシサイクリンを含むがこれらに限定されないテトラサイクリン；
ｂ．アジスロマイシンを含むがこれらに限定されないエリスロマイシン；
ｃ．チゲサイリン（ｔｉｇｅｃｙｌｉｎｅ）を含むがこれらに限定されないグリシルグリシン；
ｄ．パモ酸ピルビニウムを含むがこれらに限定されない抗寄生虫薬；
ｅ．ペニシリン及びセファロスポリンを含むがこれらに限定されないベータ−ラクタム；
ｆ．ダウノルビシン及びドキソルビシンを含むがこれらに限定されないアントラサイクリン抗生物質；
ｇ．クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ、及びアクチノマイシンを含むがこれらに限定されない他の抗生物質；
２４）ムロモナブ−ＣＤ３、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ）、Ｌｙｍ−１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、及びアブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）を含むがこれらに限定されない抗体治療薬；並びに
２５）カルメット−ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロアセテート；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミゾール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリフォシン；ポルフィマー（特に、光線療法及び放射線療法との併用）；スラミン；タモキシフェン；チタノセンジクロリド；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのタンパク質同化ステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、及びジエンエストロールなどのエストロゲン；酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；及びテストステロンなどの他の薬剤。
【０３４６】
対象が炎症状態を患っているか、又は患うリスクのある場合、本明細書にて開示されるグルタミナーゼ阻害薬、たとえばＧＬＳ１ｉ組成物は、任意選択的に、炎症状態を処置するための１つ又は複数の薬剤又は方法と一緒に、任意の組み合わせで使用される。自己免疫状態及び／又は炎症状態を処置するための治療薬／処置には、以下の例のいずれかが含まれるが、これらに限定されない：
１）コルチゾン、デキサメタゾン、及びメチルプレドニゾロンを含むがこれらに限定されない副腎皮質ステロイド；
２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）及びピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）を含むがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
３）メトトレキセート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムス及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）を含むがこれらに限定されない免疫抑制薬；
４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないＣＤ２０遮断薬；
５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）及びアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）を含むがこれらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬；
６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）を含むがこれらに限定されないインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト；
７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）を含むがこれらに限定されないインターロイキン−６阻害薬；
８）ＡＩＮ４５７を含むがこれらに限定されないインターロイキン−１７阻害薬；
９）タソシチニブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないヤヌスキナーゼ阻害薬；並びに
１０）フォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないｓｙｋ阻害薬。
【０３４７】
化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明の方法において有用な化合物は、当業者に知られている方法を用いて調製することができる。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は市販されているか、或いは当該技術分野で知られているルーチン的な方法を用いて調製することができる。
【０３４８】
生物学的アッセイ
以下は、本発明の方法と共に有用な生物学的アッセイの例である。本明細書で提供されるアッセイは限定的ではなく、当業者により現時点で知られているか又は後で発見される他のアッセイを、以下に提供されるアッセイと同じ目的で使用することができる。
【０３４９】
本明細書に開示される化合物は、ＧＬＳ−１阻害薬として活性である。表１に開示される特定の化合物が合成及び検査され、これらは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０３５０】
また本明細書に開示される化合物は、ＯＶＣＡＲ８癌細胞の増殖の阻害において活性である。表１に開示される化合物が合成及び検査され、これらは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０３５１】
グリセロール溶解緩衝液の処方
最終濃度
２ｍｌ  １Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４        ２０ｍＭ
３ｍｌ  ５Ｍ  ＮａＣｌ                            １５０ｍＭ
１５ｍｌ  １００％  グリセロール                  １５％
１ｍｌ  １００％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００        １％
７９ｍｌ  蒸留水                                  （全体で１００ｍｌ）
【０３５２】
使用前にそれぞれ１ｍｌに対して添加する：１００ｕｌの１０％のＳＤＳ、５μｌの２００ｍＭのＰＭＳＦ、１０ｕｌのＨＡＬＴプロテアーゼ、１ｕｌのベンゾナーゼ。
【０３５３】
細胞生存率又は細胞増殖アッセイ
細胞培地：他に言及されない限り、２ｍＭのグルタミン＋１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ１６０００−０４４）を含むＲＰＭＩ−１６４０（Ｇｉｂｃｏ１１８７５−１１９）において全ての細胞を成長させた。
【０３５４】
０日目に、実験を通して対数期成長を可能にする密度で細胞を黒色９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ３６０３にプレーティングした（以下の表を参照）。細胞を一晩定着及び付着させた。各濃度及び対照についてトリプリケートでプレーティングした細胞を試験した。１日目に培地を細胞から除去し、表示された濃度のＧＬＳ−１阻害薬（出発濃度１μＭ、最終濃度０．００４μＭまで１：３希釈）、０．０１％のＤＭＳＯ、又は１μＭのスタウロスポリンを表示されるように含むＲＰＭＩ−１６４０＋１０％のＤｉａｌｙｚｅｄ  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ２６４００−０４４）で置き換えた。化合物又は関連の対照と共に細胞を７２時間インキュベートした。処置の７２時間後である４日目に、製造業者の使用説明書に従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＰｒｏｍｅｇａＧ７５７３）により細胞を分析した。ＰｈｅｒａＳｔａｒＦＳプレートリーダーにおいてプレートを発光モードで読み取った。データを収集し、レプリケートを平均し、標準偏差を計算し、四（４）個のパラメータを用いた非線形回帰分析により分析して、検査した各細胞系のＩＣ５０を得た。
【０３５５】
【表３】
2021500335.tif 000059
【０３５６】
グルタチオンレベルの分析：０日目に、１０，０００細胞／ウェルで細胞を９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ３６０３にプレーティングした。細胞を一晩定着及び付着させた。各濃度及び対照についてトリプリケートでプレーティングした細胞を試験した。１日目に、培地を細胞から除去し、表示された濃度の化合物１（出発濃度１ｕＭ、最終濃度０．００４ｕＭまで１：３希釈）、又は０．０１％のＤＭＳＯを表示されるように含むＲＰＭＩ−１６４０＋１０％のＤｉａｌｙｚｅｄ  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ２６４００−０４４）で置き換えた。化合物又は関連の対照と共に細胞を２４時間インキュベートした。処置の２４時間後である２日目に、製造業者の使用説明書に従ってＧＳＨ−Ｇｌｏ（ＰｒｏｍｅｇａＶ６９１２）により細胞を分析した。ＰｈｅｒａＳｔａｒＦＳプレートリーダーにおいてプレートを発光モードで読み取った。以下に記載されるように細胞成長の違いを補正するために、デュプリケートウェルをプレーティングし、次にクリスタルバイオレットで染色した。
【０３５７】
ＧＬＳ−１酵素活性アッセイ
以下は、本発明の方法において有用な化合物の生物学的効力を評価するため、又は化合物がＧＬＳ−１の選択的阻害薬であるかどうかを決定するために使用され得るアッセイの非限定的な例である。
【０３５８】
阻害薬の濃度を変更することによる精製組換えヒトＧＡＣの阻害は、二重結合（ｄｕａｌ−ｃｏｕｐｌｅｄ）酵素アッセイにより評価され得る。グルタミナーゼ反応により生成されるグルタメートはグルタミン酸オキシダーゼにより使用されて、α−ケトグルタラート、アンモニア、及び過酸化水素を生じ、この過酸化水素は次に、Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄの存在下、西洋わさびペルオキシダーゼにより使用されてレゾルフィンを生じる。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．１ｍＭのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００から構成した。ＧＡＣをリン酸カリウムと共にインキュベートした（室温で１０分）後、阻害薬と共にインキュベートした（室温で１０分）。最終反応条件は以下の通りであった：２ｎＭのＧＡＣ、５０ｍＭのリン酸カリウム、１００ｍＵ／ｍＬのグルタミン酸オキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭのグルタミン（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍＵ／ｍＬの西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、７５μＭのＡｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ。レゾルフィンの生成は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）において、動態学モード又はエンドポイントモードのいずれかで監視した（２０分）。４パラメータロジスティック曲線フィットを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０３５９】
ターゲットエンゲージメントアッセイ
０日目に、１０，０００細胞／ウェルでＯＶＣＡ細胞を９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ３６０３にプレーティングした。プレーティングの２４時間後に、培地を除去し、１μＭの化合物１又は０．０１％のＤＭＳＯ（対照）を含有する培地で置き換えた。２４時間で各サンプルから１００μｌの培地を採取した。採取した後、培地を−８０℃で凍結させた。各条件に対して１つのウェルを固定し、クリスタルバイオレットで染色して、細胞数に対して正規化した（以下のプロトコルを参照）。全てのクリスタルバイオレットサンプルを可溶化し、収集したデータを正規化するために使用した。関連の化学物質を測定する膜を備えたＹＳＩ２９５０バイオアナライザーを用いて、収集したサンプルをグルタミン及びグルタメート含量について分析した。
【０３６０】
クリスタルバイオレット染色プロトコル
５００ｍｇのクリスタルバイオレット粉末を無菌の５０ｍｌチューブ内で溶解するまで３５ｍｌの１００％のＥｔＯＨと混ぜ合わせた。混合物を１Ｌビーカーに移し、チューブをｄｄＨ２Ｏで洗い流し、５００ｍｌの最終容積になるまでｄｄＨ２Ｏをビーカーに添加した。０．４５μｍのフィルタを用いて混合物をろ過滅菌した。培地を除去して廃棄した（バックグラウンドのために細胞のないウェルを含む）。５０μＬのクリスタルバイオレット染料＋１０％のＥｔＯＨをウェルに添加し、１０分間染色した。ウェルから染料を除去し、廃棄容器に捨てた。大型ビーカー又はアイスバケット中に水を流し、プレートを水中で繰り返しすすいだ。残りの液体をシンクに振り落とした。プレートを上下反対に置き、少なくとも５時間フタをせずに乾燥させた。完全に乾燥したら、染色した全てのウェルに１００μＬを添加することにより、１０％酢酸中に可溶化させた。５分後に、全てのウェルをピペット混合し、さらに５分後に、ＰｈｅｒａｓｔａｒにおいてＯＤ５９０ｎｍで読み取った。
【０３６１】
ＤＮＡ損傷染色及び定量化
ＯＶＣＡＲ８及びＯＶＣＡＲ４２０細胞を９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ３６０３プレートに播種し、０．０１％のＤＭＳＯ又は１μＭの化合物１で４８時間処置した。次に、４％のパラホルムアルデヒドを用いて細胞を固定し、０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ１００を用いて透過処理した。固定した細胞をウサギ抗γＨ２ＡＸ（Ｂｅｔｈｙｌ  ＩＨＣ−０００５９）（１：５００）により３７Ｃで２時間染色した。使用した二次抗体は、３７Ｃで１時間のＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２、三塩酸塩、三水和物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｈ３５７０）（１：１０００）と同時に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６  ロバ抗ウサギ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１００４０）（１：１５０）であった。ＤＮＡ損傷は、Ｈａｒｍｏｎｙソフトウェアと共にＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｏｐｅｒｅｔｔａを用いて、核当たりのγＨ２ＡＸシグナルとして測定した。最初に、ヘキスト染色を用いて核を選択した。次に、核のサイズ及び形状に基づいて単一の細胞をゲーティングした。核内の最大ヘキスト強度に基づいてアポトーシス細胞及び有糸分裂細胞を排除した。「Ａｌｅｘａ  ５４６チャネルにおけるスポットの発見（ｆｉｎｄ  ｓｐｏｔｓ  ｉｎ  Ａｌｅｘａ  ５４６  ｃｈａｎｎｅｌ）」分析ブロックを用いて、ゲーティングされた核内のＤＮＡ損傷の中心を特定した。最後に、核内の全ての「スポット」内のＡｌｅｘａ  ５４６の全強度、又は核内のスポットの総数を、細胞当たりに平均して計算した。
【０３６２】
メタボロミクスサンプルの調製
処置の２４時間（２４ｈ）前に、１０ｃｍディッシュ当たり３ｘ１０６細胞でＯＶＣＡＲ８細胞をプレーティングし、１０ｃｍディッシュ当たり３．５ｘ１０６細胞でＯＶＣＡＲ４２９、ＩＧＲＯＶ１、及びＯＶＣＡＲ４をプレーティングした。０日目（ｄ．０）の時間ゼロ（ｔ．０）において、０．０１％ＤＭＳＯ、１μＭ、１００ｎＭ、又は１０ｎＭの化合物１により細胞を２４時間処置した。１日目（ｄ．１）に、採取の２時間（２ｈ）前に、１０％の透析ＦＢＳを含有する５ｍＬの培地でサンプルを洗浄した。１０ｍＬの培地をプレートに添加し、プレートをインキュベータに２時間戻した。次に、培地をプレートから吸引し、４ｍＬの８０％の冷ＭｅＯＨ（−８０℃）を直ちに添加した。プレートを−８０℃で１５分間インキュベートした。次に、プレートをドライアイス上に保持しながら、細胞スクレーパーにより細胞をこすり取って細胞を解除した。ＭｅＯＨ／細胞ライセート混合物を採取し、ドライアイス上でコニカルチューブに移した。４℃の冷却した遠心分離機においてチューブを全速力で５分間遠心分離した。デカンテーションにより、ドライアイス上の別のコニカルチューブセットに上清を移した。残りのペレットを５００μＬの冷ＭｅＯＨ中に再懸濁させ、混合物を微量遠心分離管に移動させた。４℃の冷却した遠心分離機において微量遠心管を全速力で５分間回転させた。上清を、前回採取した上清を含むコニカルチューブに移した。このステップを２回繰り返した。１ｍＬの採取した上清を、予め標識したサンプル／提出チューブに移し、ｓｐｅｅｄｖａｃによる乾燥を行った。次に、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＣＩＥＸ  ５５００  ＱＴＲＡＰを用いたＬＣ  ＭＳ／ＭＳによる分析のためにサンプルをＢｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｄｅａｃｏｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙコア施設に提出し、２５８の代謝産物をプロファイルした（Ｙｕａｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２０１２，７（５）８７２−８１）。
【０３６３】
メタボロミクスサンプルの分析
Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒのｌｉｍｍａパッケージからの調整（ｍｏｄｅｒａｔｅｄ）ｔ検定関数を用いて、差次的に代謝産物レベルの存在量の分析を行った（Ｓｍｙｔｈ  ２００５）。細胞数の変動を説明するために正規化因子を代謝産物ピークデータに適用した。まずベクトルＮｍｅｄを、サンプルセットにわたって各代謝産物のピーク面積の中央値であるように定義することによって正規化因子を計算した。次に、サンプルｉについて、代謝産物ピーク面積をＮｍｅｄで除することにより倍率変化のベクトルＦＣｉを算出する。サンプルｉのスケーリング因子をＦＣｉの中央値として設定した。代謝産物レベルの有意な変化は、少なくとも１．５倍の増大／減少の存在量変化、及びｔ検定ｐ値＜＝０．０５として定義した。以下のカットオフを有するｐ値に従って記号を割り当てた：＋＝ｐ＞０．００５且つｐ＜＝０．０５、＊＝ｐ＞０．００００５且つｐ＜＝０．００５、＊＊＝ｐ＜＝０．００００５。
【０３６４】
遺伝子発現分析
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ２．０マイクロアレイを各条件についてトリプリケートで実施した。デフォルト選択（バックグラウンド補正、分位数正規化、及びｌｏｇ変換）によるロバストマルチアレイ平均法（ＲＭＡ）を使用して、Ｒ／Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒのａｆｆｙパッケージを用いてバッチからの生データを正規化した（Ｉｒｉｚａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００３）。Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒのｌｉｍｍａパッケージからの調整ｔ検定関数を用いて差次的に発現分析を行った（Ｓｍｙｔｈ  ２００５）。ＦＤＲ補正ｐ値が０．０５未満であれば遺伝子は差次的に発現されたと言われる。
【０３６５】
活性酸素種産生の分析
実験の１日前に、ＯＶＣＡＲ−８及びＯＶＣＡＲ４２０細胞を６ウェルディッシュに播種した（２５０，０００細胞／ウェル）。実験当日、細胞を０．０１％のＤＭＳＯ又は１μＭの化合物１で２４時間処置した。次の日、ＲＯＳ発生のための正の対照として割り当てられたウェルを過酸化水素で２０〜３０分間処置した。次に、３７℃において全てのウェルをＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（５μＭ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で３０分間染色し、１ＸＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理により採取し、４００μｌのフェノールフリーのＲＰＭＩ培地中に再懸濁させた。４０μＭの細胞ろ過器により細胞をろ過し、フローサイトメーター（ＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａ）を用いて分析した。示された値は、集団全体の平均蛍光強度についてＤＭＳＯと比べたときの倍率変化である。
【実施例】
【０３６６】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の実施例で提供される。以下の実施例は単なる実例として、そして当業者が本発明を使用するのを助けるために提供される。実施例は、他の点で本発明の範囲を限定することは決して意図されない。
【０３６７】
実施例１．ＨＧＳＯＣ細胞系は、差次的にＧＬＳ阻害に対して選択的である。
ＨＧＳＯＣ細胞増殖の調節におけるＧＬＳの役割を調査するために、我々はまずＧＬＳ−１を特異的に阻害するように設計された化学プローブを特徴付けした。我々は、結合インビトロ酵素アッセイにおいてこのツール化合物（化合物１）がＧＬＳ−１の強力な阻害薬である（ＩＣ５０７．５ｎＭ）ことを確認した（図１（ａ））。様々な濃度の化合物１によるＧＡＣの阻害は、２ｎＭのＧＡＣ、５０ｍＭのリン酸カリウム、１００ｍＵ／ｍＬのグルタミン酸オキシダーゼ、１ｍＭのグルタミン、１００ｍＵ／ｍＬのＨＲＰ及び７５μＭのＡｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  Ｒｅｄを含有する二重結合酵素アッセイ（ｐＨ７．４）を用いて評価した。レゾルフィンの産生は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）において２０分間監視した。
【０３６８】
細胞内で、化学プローブはグルタミンからグルタメートへの変換を阻害し、これはＧＬＳ依存性の活性の尺度である（図１（ｂ）〜（ｅ））。ターゲットエンゲージメントは、化合物１による処置の後に測定することができる。細胞中のＧＬＳに対する化合物活性の尺度として、グルタミンからグルタメートへの変換を、ＤＭＳＯ（対照）又は化合物１で処置した細胞外培地サンプルで測定した。化合物１による２４時間の細胞の処置は、グルタミンからグルタメートへの変換を防止した（グルタメート対グルタミンの比率で測定）。この阻害は、細胞ライセート中のＧＬＵ：ＧＬＮ比の低下によって明らかであった。
【０３６９】
興味深いことに、検査した全ての細胞系はＧＬＳ活性の低下を示したが、いくつかの細胞だけがＧＬＳ１ｉ処置後に抗増殖応答を示した（図２（ａ）〜（ｂ））。ＯＶＣＡ系統では、ＧＬＳ−１阻害に対する差次的な応答が観察された。ＯＶＣＡＲ８、ＯＶＣＡＲ４２９、ＯＶＣＡＲ４、及びＩＧＲＯＶ１細胞系を化合物１で処置し、７２時間の生存率を分析した。ＯＶＣＡＲ８及びＯＶＣＡＲ４２９はＧＬＳ１ｉに対してｎＭの感受性を示し、ＯＶＣＡＲ４及びＩＧＲＯＶ１細胞は、ＧＬＳ１ｉによる処置に対して抵抗性である。
【０３７０】
ＨＧＳＯＣにおけるＧＬＳ−１阻害の潜在的な治療効果も調査した。細胞スクリーニングキャンペーン（細胞生存率又は細胞増殖アッセイにおいて上記したように実行される）を通して、ＧＬＳ−１阻害に対して高感受性であるＨＧＳＯＣ細胞系の部分集団（ＩＣ５０２Ｄ生存率は、「レスポンダー」では５０ｎＭ以下であり、「ノンレスポンダー」では１０μＭを超える）を特定した。図４は、ＯＶＣＡ系統の広範なパネルにおいてＧＬＳ−１阻害に対して差次的な応答を示すウォーターフォールプロットを示す：（ａ）ＯＶＣＡＲ８；（ｂ）ＴＯＶ２１Ｇ；（ｃ）ＣＯＶ５０４；（ｄ）ＥＳ−２；（ｅ）ＭＣＡＳ；（ｆ）ＯＶ５６；（ｇ）ＯＡＷ−４２；（ｈ）ＯＶＣＡＲ４２９；（ｉ）ＰＡ−１；（ｊ）ＯＶＣＡＲ４３２；（ｋ）ＯＶＣＡＲ４２０；（ｌ）ＯＶＣＡＲ４３３；（ｍ）ＯＶＣＡＲ５；（ｎ）ＯＶ７；（ｏ）ＳＫＯＶ３；（ｐ）ＯＶ９０；（ｑ）ＯＡＷ−２８；（ｒ）ＥＦＯ２７；（ｓ）ＯＶ１７Ｒ；（ｔ）ＩＧＲＯＶ−１；（ｕ）ＦＵＯＶ−１；（ｖ）ＥＦＯ２１；（ｗ）ＯＶＣＡＲ４；（ｘ）Ａ２７８０；（ｙ）ＳＷ６２６。これらの細胞系を用量応答においてＧＬＳ１ｉで処置し、７２時間後に生存率を分析した。ＯＶＣＡ系統のサブセットは、ＧＬＳ１ｉに対して低ｎＭの感受性を示すが、その他は全く応答を示さない。興味深いことに、ほぼ全ての系統（レスポンダー及びノンレスポンダー）は、グルタミナーゼ阻害の表示である細胞内グルタメートレベルの急激な枯渇を示す。これは、ＨＧＳＯＣ細胞系のサブセットが、生存のためにグルタミン代謝に対して特異的に依存することを示唆する。
【０３７１】
実施例２．ＧＬＳ阻害は、レスポンダー細胞系において酸化還元バランスを変化させる。
腫瘍代謝の調節におけるグルタミナーゼの役割を調べるために、標的化液体クロマトグラフィ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）メタボロミック研究を実施して、ＧＬＳ−１阻害の後の代謝の変化を包括的に特徴付けた（図５及び図６）。定量化した代謝産物は、（ＴＣＡ）（ａ）フマラート；（ｂ）マレアート；（ｃ）オキサロアセテート；（ｄ）シトラート；（ｅ）シトラート−イソシトラート；（ｆ）イソシトラート；（ｇ）アルファ−ケトグルタラート；（ｈ）スクシナート；（グルタメート合成）（ｉ）アラニン；（ｊ）アスパルテート；（プリン）（ｋ）ＡＩＣＡリボヌクレオチド（ＡＩＣＡＲ）；（ｌ）イノシンモノホスファート（ＩＭＰ）；（ｍ）イノシン；（ｎ）ヒポキサンチン；（ペントースリン酸）（ｏ）リボース５−リン酸（Ｒ５Ｐ）；（ｐ）セドヘプツロース−７−リン酸（Ｓ７Ｐ）；（ｑ）セドヘプツロース−１，７−二リン酸（ＳＢＰ）；（ｒ）グリセルアルデヒド３−リン酸（ＧＡＰ）；（ｓ）ジヒドロキシアセトンリン酸（ＤＨＡＰ）；（ｔ）エリトロース４−リン酸（Ｅ４Ｐ）である。この分析により、「レスポンダー」細胞系におけるＧＬＳ−１阻害が複数の経路を含む著しい代謝変化を誘発し、そのうちの最も重要なのはＴＣＡサイクルにおける中間体であることが明らかになった。
【０３７２】
細胞内酸化還元バランスの調節におけるグルタミンの役割と一致して、ＧＬＳ−１阻害はグルタチオンの有効濃度を低下させ、ペントースリン酸及びリボースサルベージ経路の活性を誘発した。興味深いことに、これらの代謝経路の変化は「ノンレスポンダー」ＨＧＳＯＣ系統では弱められ、グルタミンへの差次的なアディクションが確認された。しかしながら、細胞系にわたって共通の１つの応答は、アスパルテート及びアラニン代謝によって細胞内のグルタメートプールを補充するように設計された代謝経路の活性化であり、ＧＬＳ−１阻害を受けたときに「ノンレスポンダー」細胞系が生存するために十分な代償メカニズムの可能性が示唆された。
【０３７３】
１μＭの化合物１で２４時間処置したＯＶＣＡＲ８、ＯＶＣＡＲ４２９、ＯＶＣＡＲ４、及びＩＧＲＯＶ１細胞に、メタノール抽出によりライセートを単離した後で全体的な代謝プロファイリングを行った。代謝産物レベルの変化は、恐らくグルタミン補充反応の低下のために、ＴＣＡサイクル活性の低下を伴って、ＧＬＳ−１の阻害後の細胞内のグルタミンの蓄積を示した。さらに、遊離ヌクレオチドプールの減少も見られる。これらの代謝活性の低下は、恐らくＧＬＳ依存性のグルタミンからグルタメートへの分解に由来するグルタチオンの不在下で酸化還元バランスを維持しようとするために、ペントースリン酸経路活性の増大と、化合物１の処置に応答するリボースサルベージ経路の活性化とを伴い、グルタミノリシスの低下に応答して細胞がヌクレオチド及びチオールプールを維持しようとすることが示唆される。これらの代謝変化は、化合物１で処置したノンレスポンダー系統では弱められるか又は存在しないことに注意すべきである。興味深いことに、グルタメート合成のための代替の出発点の役割を果たすいくつかの代謝産物は、全てのサンプルにわたって低減される。これは、ＧＬＳによるグルタミンからグルタメートへの変換がなくてもグルタメートを産生するための代替のメカニズムの可能性がある。
【０３７４】
実施例３．ＧＬＳ阻害は、ＯＶＣＡ細胞においてＲＯＳ及びＤＮＡ損傷を誘発する。
ＧＬＳ依存性は、ＯＶＣＡレスポンダー細胞系におけるグルタミン依存性グルタチオン介在性の酸化還元の維持へのアディクションによって駆動される。ＨＧＳＯＣ細胞系の差次的な感受性と結合した代謝プロファイリング（上記のメタボロミクスサンプルの調製及び分析プロトコルを参照）は、酸化還元バランスの調節におけるグルタミン由来のグルタチオンの重要な役割を示唆した。この仮説と一致して、ＧＬＳ−１阻害は、レスポンダー系統において、細胞内グルタチオンの著しい低下と、活性酸素種の同時的な増大とを誘発した（図７及び図８）。レスポンダー細胞系においてグルタチオンレベルは化合物１による処置の後に低下した−ＧＳＨレベルは化合物１による処置の後に細胞系において分析した。図７で見られるように、処置（１μＭ）の２４時間後に、ＯＶＣＡＲ４２０、ＯＶＣＡＲ４２９、及びＯＶＣＡＲ８細胞において、ＧＳＨレベルは著しく低下した。代表的なノンレスポンダー系統のＯＶＣＡＲ４は、ＧＬＳ−１阻害後に、ＧＳＨレベルの著しい低下を示さず、これらの細胞は、酸化還元バランスを維持するために代替のメカニズムを有することが示唆される。
【０３７５】
図８で見られるように、ＧＬＳ−１阻害後のＧＳＨの減少は、細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積をもたらす。化合物１による処置の４８時間後に、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（一般的な酸化ストレスの指標）による染色及びフローサイトメトリーによる分析によって、細胞を細胞内ＲＯＳの蓄積について分析した。各条件について、平均蛍光強度を計算することにより、対照と処置サンプルとの間のＲＯＳ蓄積の比較が可能になる。レスポンダー細胞：（ａ）ＯＶＣＡＲ４２０；（ｂ）ＯＶＣＡＲ４２９が示され、ｘ軸はＧＦＰ−Ａであり、ｙ軸はカウントである。化合物１（１μＭ）による４８時間のレスポンダー細胞の処置は、細胞からのＧＳＨプールの枯渇と相関するＲＯＳの蓄積を誘発する。
【０３７６】
ＧＬＳ−１阻害は、細胞周期の停止を引き起こす。標準的なＢｒｄＵ取込みアッセイを用いて、細胞を細胞周期の状態について分析した。図９及び図１０で見られるように、ＧＬＳ１ｉによる処置の２４時間後に、レスポンダー細胞系は、Ｓ期の活性なＤＮＡ複製を受ける細胞の極度の枯渇と共に、Ｇ１期の細胞の蓄積を示した。
【０３７７】
ＧＬＳ−１阻害は、ＤＮＡ損傷の蓄積を導く酸化ストレスを誘発する。ＤＭＳＯ又は化合物１のいずれかで４８時間処置したＨＧＳＯＣ細胞をヘキスト染色（核）及びγＨ２ＡＸへの抗体（ＤＮＡ損傷）により染色してから、ハイコンテントイメージングにより分析した。γＨ２ＡＸ  ｆｏｃｉをカウントし、核ごとに定量化した。図１１で見られるように、定量化（棒グラフで示す）により、複数のレスポンダー細胞系において化合物１による処置がＤＮＡ損傷を誘発することが明らかにされる。さらに、我々は、ＤＮＡ損傷のマーカーであるγＨ２ＡＸ  ｆｏｃｉの蓄積、及びＧＬＳ−１阻害で見られる抗増殖効果の推定原因を観察した（図１１）。
【０３７８】
外因性ＧＳＨをレスポンダー細胞系に適用すると、化合物１に誘発される増殖欠損がレスキューされる。ＯＶＣＡＲ４２０及びＯＶＣＡＲ４２９細胞は、７２時間の成長アッセイにおいて表示される用量の化合物１で処置した。同時に、化合物１で処置した細胞のサブセットに、細胞透過性ＧＳＨの適用を受けさせた（化合物１の処置の時点で１回、処置の２４時間後に１回、及び処置の４８時間後に１回）。外因性ＧＳＨの適用は、化合物１による処置の後に阻害された細胞成長のかなりの部分をレスキューした。ＧＬＳ１ｉに誘発される細胞増殖の阻害は、外因性グルタチオンによる処置でレスキューされた（図１２）。注目すべきは、グルタチオンの枯渇、ＲＯＳの誘発、ＤＮＡ損傷の蓄積はどれも、ノンレスポンダー細胞系において観察されなかったことである。これは、ＨＧＳＯＣの部分集団が、酸化還元バランスの維持のためにグルタミン誘発性グルタチオンに依存しているためにＧＬＳ−１阻害薬に対して感受性があることを示唆する。同時に、ノンレスポンダー系統の代謝プロファイルは、酸化還元バランスを維持するための代替のメカニズムを示唆した。
【０３７９】
実施例４．高ＡＳＮＳ発現は代替のグルタメート源を提供し、ＧＬＳ阻害に対する抵抗性を付与する。
次に、ＧＬＳ阻害に対する差次的な応答についての分子的洞察を追求した。観察された代謝シフトがグルタメートのプールの補充に関与する経路に向かうと仮定して、ノンレスポンダー系統がＧＬＳ活性の不在下でグルタメートプールを維持し、したがってグルタチオンの枯渇を防止することを可能にし得るグルタメート産生酵素に着目した（図１３）。
【０３８０】
アスパルテートをアスパラギン及びグルタメートに変換するアスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）と、アルファ−ケトグルタラートをピルベート及びグルタメートに変換するグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ２）とを含む酵素を調べた。
【０３８１】
レスポンダー及びノンレスポンダー細胞系においてグルタメート産生酵素の差次的発現を観察した。１μＭの化合物１で２４時間処置したＯＶＣＡＲ８、ＯＶＣＡＲ４２９、ＯＶＣＡＲ４、ＯＶＣＡＲ４２０、及びＩＧＲＯＶ１細胞に、ＲＮＡ単離後に遺伝子プロファイリングを行った。データ分析により、アスパラギンシンテターゼ（ＡＳＮＳ）及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ２）などのいくつかのグルタメート産生酵素は、レスポンダー細胞系と比べて、ＯＶＣＡノンレスポンダー細胞系においてより高い発現を有することが明らかにされた。この知見は、グルタメート合成に関与する代謝産物の変化を示したメタボロミクスプロファイリングデータと相関する。
【０３８２】
逆相タンパク質アレイ（ＲＰＰＡ）又はウエスタンブロッティングを用いた細胞系プロファイリングからのデータは、レスポンダー系統と比べて、ノンレスポンダー細胞系におけるＡＳＮＳの発現の増大を示した（それぞれ、図１４（ａ）及び（ｂ））。図１４は、ＯＶＣＡ細胞系におけるＲＰＰＡタンパク質発現分析を示す。レスポンダー及びノンレスポンダー細胞系のサブセットにわたってＡＳＮＳタンパク質発現を比較した。ノンレスポンダー細胞系においてより高いＡＳＮＳレベルが観察された（未発表データ）。
【０３８３】
図１５は、ＯＶＣＡ細胞系のパネルにわたるＡＳＮＳ発現のウエスタンブロットを示す。スクリーニングした細胞系は、（ａ）Ａ２７８０；（ｂ）ＯＶＣＡＲ４；（ｃ）ＳＷ６２６；（ｄ）ＯＶ５６；（ｅ）ＯＶＣＡＲ４２０；（ｆ）ＳＫＯＶ３（ｇ）ＯＶＣＡＲ５；（ｈ）ＯＶＣＡＲ８；（ｉ）ＯＣＡＲ４２９；（ｊ）ＯＡＷ−２８；（ｋ）ＦＵＯＶ１；（ｌ）ＯＶＣＡＲ３；（ｍ）ＯＡＷ−４２；（ｎ）ＴＯＶ２１Ｇ；（ｏ）ＣＯＶ５０４；（ｐ）ＯＶＣＡＲ４３３；（ｑ）ＯＶＣＡＲ４３２；（ｒ）ＯＶ７である。ＡＳＮＳは、ＯＶＣＡ細胞系において差次的に発現される。ＧＬＳ１ｉに応答しない細胞は、レスポンダー細胞系と比べて、より高いＡＳＮＳ発現を有する。これらのＡＳＮＳレベルの増大は、グルタミン由来のグルタメートに対する要求を回避してグルタチオンプールを維持することによって、細胞がＧＬＳ−１阻害に対処できるようにすると思われる。これらの腫瘍は、アスパルテート由来のグルタメートによってグルタチオンレベルを維持することができ、したがってＧＬＳ−１阻害に対して非感受性であり得る。
【０３８４】
実際に、通常はＡＳＮＳを少ししか又は全く発現しないＯＶＣＡＲ８細胞におけるＡＳＮＳの過剰発現は、ＧＬＳ１ｉに対する抵抗性を付与する（図１６）。ＧＬＳ１ｉに応答し、ＡＳＮＳを発現しないＯＶＣＡＲ８細胞（図１５）に、ＡＳＮＳ構築物（ＡＳＮＳ  ＯＥ−非希釈ウィルス上清で処置した細胞、ＡＳＮＳ  ＯＥ  １：１０又はＡＳＮＳ  ＯＥ  １：１００−それぞれ１：１０又は１：１００で希釈したウィルス上清で処置した細胞）をコードするウィルスを形質導入し、ウエスタンブロットで分析した（図１６（ａ）及び（ｂ））。ＡＳＮＳを過剰発現する細胞は、７２時間の増殖アッセイにおいて、化合物１に対する抵抗性を示す（図１６（ｃ））。総合すると、これらのデータは、高ＡＳＮＳ発現がＧＬＳ１ｉに対する応答の負の予測因子として作用し得ることを示唆する。
【０３８５】
実施例５．免疫組織化学的染色はＡＳＮＳレベルを決定し、応答の予測因子として作用することができる。
ＡＳＮＳの免疫組織化学的（ＩＨＣ）染色は、レスポンダーとノンレスポンダーとの間の差次的発現を確認する。腫瘍中のＡＳＮＳ発現レベルの検出の実現可能性を調べるために、ＡＳＮＳのＩＨＣアッセイを確立した。高レベルのＡＳＮＳを発現するＯＶＣＡＲ４細胞（図１４及び図１５）を、ＡＳＮＳに向けられたｓｉＲＮＡのプールで処置した。ＡＳＮＳ発現の著しい低減を提供するための条件を確立した後、これらの細胞のサイトブロック（ｃｙｔｏｂｌｏｃｋ）を調製し、いくつかの抗体によるＩＨＣにより分析した。図１７は、ＡＳＮＳタンパク質のノックダウンの確認を示す。ＯＶＣＡＲ４細胞に一時的に、ＡＳＮＳｓｉＲＮＡ及び非標的対照（ＮＴＣ）を７時間トランスフェクトした。７２時間後に、細胞を溶解させ、タンパク質を単離した。ウエスタンブロットによって、ＡＳＮＳノックダウン効率を分析した。結果は、ＡＳＮＳｓｉＲＮＡトランスフェクション後のＡＳＮＳタンパク質発現の著しい低減を示す。
【０３８６】
ＡＳＮＳ発現アッセイを最適化し（図１７（ｃ）及び（ｄ））、レスポンダー及びノンレスポンダー細胞系のパネルの分析により、高ＡＳＮＳスコアは、ＨＧＳＯＣ細胞系における応答の負の予測因子（ｐｒｅｄｉｃａｔｏｒ）であることが示される（図１８）。図１７（ｃ）及び（ｄ）は、ＡＳＮＳの免疫組織化学的抗体検証を示す。図１７で使用されるトランスフェクト細胞のアリコートを採取し、固定し、免疫組織化学染色のために処理した。結果は、ＡＳＮＳｓｉＲＮＡトランスフェクション後のＡＳＮＳ発現の著しい低減を示す。
【０３８７】
図１８は、ＡＳＮＳ発現のＩＨＣアッセイが、ＧＬＳ−１阻害に対する応答を層別化できることを示す。ＯＶＣＡＲ４２０、ＯＶＣＡＲ４２９、ＯＶＣＡＲ４、及びＡ２７８０（それぞれ、図１８（ａ）〜（ｄ））を標準的に培養し、採取した。細胞ペレットを盲検分析するためにコードし、サイトブロックに固定した。サンプルを調製し、盲検病理学者により分析し、ＡＳＮＳ発現に従ってスコア化した。ＯＶＣＡＲ４２９（化合物１のＩＣ５０＝７６ｎＭ）及びＯＶＣＡＲ４２０（化合物１のＩＣ５０＝５９ｎＭ）はそれぞれ、４点の段階的スケール（−、＋、＋＋、＋＋＋）において−及び−／＋のスコアが付けられた。したがって、これらの細胞系は、ＧＬＳ−１阻害に応答することが正確に予測された。逆に、ＯＶＣＡＲ４（化合物１に対する応答なし）及びＡ２７８０（化合物１に対する応答なし）はいずれも＋＋＋の盲検スコアが付けられ、高ＡＳＮＳ発現が示され、ＧＬＳ−１阻害に対する応答のないことが予測された。
【０３８８】
図１９には、卵巣癌患者からの組織マイクロアレイが、最先端の治療法では効果のない患者における実施可能な低ＡＳＮＳ集団を示すことが示される。白金ベースの処置（シスプラチン／カルボタキソール（Ｃａｒｂｏｔａｘｏｌ）／その他）を含む最前線の治療法を受けたことのある１３４人の卵巣癌患者から採取された組織マイクロアレイを、ＡＳＮＳの発現に対して染色した。ＴＭＡコアの染色例は、低ＡＳＮＳ発現対高ＡＳＮＳ発現を示すボックス内に示される。これらのコアからのスコアリングの概要は、患者の２４％がＡＳＮＳを発現せず、別の４４％が中レベルのＡＳＮＳ発現を有することを明らかにした。集団はいずれもＧＬＳ−１阻害に応答することが予測され得る。
【０３８９】
実施例６．グルタミナーゼ阻害は、卵巣癌のＡＳＮＳｌｏｗモデルにおいて腫瘍成長を阻害する。
図２０（ａ）で見られるように、ＯＶＣＡＲ−８皮下異種移植片は、ＧＬＳ−１阻害に対して感受性である。ＯＶＣＡＲ−８細胞を胸腺欠損マウスに皮下移植して、腫瘍が定着するまで成長させた。次に、強制経口投与により動物を化合物２で３週間（１００ｍｐｋ、１日２回）処置した。化合物２による処置は、投与の３週間後に腫瘍成長の著しい阻害をもたらした。
【０３９０】
図２０（ｂ）は、グルタミナーゼ阻害が、卵巣癌の同所性モデルにおいて腫瘍の進行を阻害することを示す。ＳＫ−ＯＶ−３細胞を胸腺欠損ヌードマウスの腹膜腔に注入し、７日間成長させた。７日目に、動物をインビボでツール化合物により処置してＧＬＳ−１を阻害し、臨床的な疾患の兆候について動物を監視した。２１日目に、媒体処置動物が疾患負荷の兆候を示し始め、全ての群を屠殺し、腫瘍小結節重量を分析した。化合物２による単剤処置は、媒体又はパクリタキセル単独（現在の標準的な治療薬）と比べて、動物当たりの合計小結節重量のロバストな低減を示した。さらに、化合物２及びパクリタキセルの組合せは、化合物２の処置だけの場合と比べていくらかの付加的利益を示した。
【０３９１】
図２１で見られるように、ＯＶＣＡＲ−８腫瘍は、ＧＬＳ−１阻害後のグルタミン代謝の変化を実証する。ＯＶＣＡＲ−８腫瘍に１、７又は２１日間投薬した後、動物から採取した。質量分析により、グルタミン及びグルタメートの存在について腫瘍ライセートを分析した。ＧＬＳ１ｉで処置した腫瘍は、３週間の実験にわたってグルタメート対グルタミン比の低下を示し、ツール化合物の的を射た活性が確認された。
【０３９２】
図２２は、グルタミナーゼ阻害がインビボで増殖を低減することを示す。ＳＫ−ＯＶ−３細胞を胸腺欠損ヌードマウスに皮下移植し、動物を化合物１で３日間処置した。腫瘍を採取し、次に細胞増殖のマーカーであるホスホ−ヒストンＨ３に対して染色した。代表的な画像が盲検病理学者のスコアと共に示され、単剤グルタミナーゼ阻害薬による処置がインビボで増殖を低減することが示される。
【０３９３】
実施例７．患者由来の腫瘍モデルにおけるグルタミノリシス及び腫瘍成長の阻害
ＡＳＮＳ発現レベルはレスポンダー及びノンレスポンダー細胞系を層別化するが、我々は、これがクリニックにおいて実施可能な患者集団であり得るかどうか、そして患者由来の前臨床モデルがＧＬＳｉに応答し得るかどうかを問いかけた。結果として、我々は、ＩＨＣにより、患者由来のＨＧＳＯＣの異種移植片モデルから単離した腫瘍組織中のＡＳＮＳの発現を測定した。
【０３９４】
白金ベースの処置（シスプラチン／カルボタキソール／その他）を含む最前線の治療法を受けたことのある２５人の卵巣癌患者から採取した組織切片をＡＳＮＳの発現に対して染色し、熟練した病理学者により評価し、組織病理学的特徴による卵巣癌のサブタイプ化のためにＨ＆Ｅ染色により段階が付けられた縦断面を用いて４点スケールで格付けした（図２３（ａ））。０にスコア化された最初のモデルは、さらなる研究には含めなかった。
【０３９５】
【表４】
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【０３９６】
残ったこれらの２４のモデルのうち、約４０％の切片はＡＳＮＳが低かった（図２４（ａ））。１つの特異的なモデルＯＶ５３９２は高悪性度漿液性サブタイプであると確認され、インビボ研究におけるフォローアップのために選択された。
【０３９７】
免疫組織化学によりＡＳＮＳｌｏｗであると特定され、且つ組織学的表現型検査により高悪性度漿液性サブタイプであると特徴付けられ、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに移植されたヒト腫瘍組織を用いたＡＳＮＳｌｏｗＨＧＳＯＣ患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおいて、化合物２の抗腫瘍効果をインビボで検査した。
【０３９８】
ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおいて、化合物２は単剤としてＡＳＮＳｌｏｗＰＤＸ異種移植片の腫瘍成長を阻害する（図２３（ｂ））。この実験において、ＢＩＤで３９日間、１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与された化合物２は腫瘍成長を阻害した（化合物２による処置後の腫瘍体積対媒体対照について、ＴＧＩ＝５０％、ｐ＜０．０００１）。これらのデータは、化合物２が患者由来の腫瘍モデルにおいてグルタミノリシス及び腫瘍成長を阻害することができ、標準治療の化学療法と併用して著しい付加的利益を有し得ることを説明する。
【０３９９】
実施例８．グルタミナーゼ阻害薬は、低レベルのＡＳＮＳを有する細胞に対して抗増殖効果を示す。
図２５で見られるように、腫瘍細胞は、高レベルのグルタチオンを維持することにより急速増殖の状態の間の酸化ストレスに対処することができる（腫瘍細胞、上部パネル）。これらの細胞のサブセットにおいてＧＬＳ−１が阻害される場合（処置した腫瘍細胞−レスポンダー、中間パネル）、グルタメートの細胞内プールは極端に低減され、したがって、グルタチオン合成が阻害される。この応答は腫瘍細胞の酸化還元バランスをシフトさせ、ＲＯＳ蓄積及びＤＮＡ損傷の増大が起こり、細胞死に至る。特定の場合には、ＧＬＳ−１が阻害されたとしても、高ＡＳＮＳ発現を有する腫瘍細胞は、アスパルテートをグルタメート及びアスパラギンに変換することによって、依然として細胞内グルタメートを産生することができる。結果として、これらの腫瘍細胞は、酸化還元の恒常性を維持することができる（処置した腫瘍細胞−ノンレスポンダー、下部パネル）。
【０４００】
これは、ＡＳＮＳがＧＬＳ−１阻害に対する応答の負の指標であることを実証し（図２５）、処置前生検でＡＳＮＳ発現を調べるための臨床アッセイは、クリニックにおけるＧＬＳ−１阻害薬処置について患者を層別化するために使用され得る。
【０４０１】
他の実施形態
上記の詳細な説明は、当業者が本開示を実施する助けとなるために提供される。しかしながら、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の説明を目的とするので、本明細書において記載及び特許請求される開示は、本明細書に開示される特定の実施形態によってその範囲が限定されてはならない。あらゆる等価の実施形態は、本開示の範囲内にあることが意図される。実際、本明細書において表示及び記載されたものに加えて、上記の記載から、本発明の発見の趣旨又は範囲から逸脱することなく本開示の種々の変更が当業者に明らかになるであろう。このような変更も、特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【図１ａ−１ｅ】
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【図２ａ−２ｂ】
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【図３ａ−３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ−８ｂ】
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【図９ａ−９ｂ】
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【図１０ａ−１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２ａ−１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６ａ−１６ｃ】
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【図１７ａ−１７ｄ】
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【図１８ａ−１８ｄ】
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【図１９ａ−１９ｃ】
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【図２０ａ−２０ｂ】
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【図２１】
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【図２２ａ−２２ｃ】
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【図２３ａ−２３ｃ】
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【図２４ａ−２４ｂ】
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【図２５ａ−２５ｃ】
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【国際調査報告】
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