(57)【要約】  本発明は一般に新規抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、B型肝炎ウイルス（HBV)によりコードされる（１または複数の）タンパク質を阻害することまたはHBV複製サイクルの機能を妨害することのできる化合物、そのような化合物を含む組成物、HBVウイルス複製を阻害する方法、HBV感染を治療または予防する方法、並びにそのような化合物を製造する方法およびそのための中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021501764.tif 000560
〔上式中、
- ZはH、D、O(R5)、CH3、C≡N、Cl、C(=O)NH2、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO2R5、CH2-N(R5)(R6)、またはヘテロアリールであり、
- R1はH、D、F、Cl、BrまたはNH2であり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、およびOCH3から成る群より選択され、
- R3およびR4は各位置において独立にH、メチルおよびエチルから成る群より選択され、
- R3とR4は任意により連結してC3-C5シクロアルキル環を形成し、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、C≡N、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルもしくはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルアミノ、およびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基により置換されてよく、
- R5とR6は任意により連結して、1または2個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、前記複素環は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
- nは1または2であり、
- m は0または1であり、
ただし、
ZがNHC(=O)N(R5)(R6)である場合、R5とR6 はどちらもシクロペンチルまたはイソプロピルではなく、そして
ZがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない〕
または式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩；または式Ｉの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物；または式Ｉの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
【請求項２】
式IIの化合物
【化２】
2021501764.tif 000561
〔上式中
- YはN(R5)SO2(R6)、N(R5)(R6)または N(R5)C(=O)(R6)であり、
- R1はHであり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etおよびi-Prから成る群より選択され、
- R3およびR4は各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意により、OH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、
- R5とR6は任意により連結して、1個または2個の窒素または酸素原子を含有するC4-C7複素環を形成し、前記複素環は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、Cl-C6ハロアルキル、Cl-C6アルコキシ、Cl-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、
- nは1または2であり、そして
- mは0または1であり、
ただし、
YがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない〕
または式IIの化合物の薬学的に許容される塩；または式IIの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物；または式IIの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式IIIの化合物
【化３】
2021501764.tif 000562
〔上式中
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、Br、CH3、Etおよびi-Prから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、Cl-C6ハロアルキル、Cl-C6アルコキシ、Cl-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、Cl-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
〕
または式IIIの化合物の薬学的に許容される塩；または式IIIの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物；または式IIIの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ
である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式IVaもしくはIVbの化合物
【化４】
2021501764.tif 000563
〔上式中、
- R2は各位置において独立にH、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3およびEtから成る群より選択され、
- R5はH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR5はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよく、
ただし、
前記化合物が式IVbの化合物である場合には、R5が非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルでないことを前提とする〕
または式IVaもしくはIVbの化合物の薬学的に許容される塩；または式IVaもしくはIVbの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物；または式IVaもしくはIVbの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
対象におけるHBV感染の予防または治療に用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
【請求項６】
薬学的に許容される担体と共に、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグを含有する、医薬組成物。
【請求項７】
治療を必要とする個体においてHBV感染を治療する方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグの治療有効量を前記個体に投与することを含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
式Vの化合物
【化５】
2021501764.tif 000564
（上式中、R1とR2は請求項１に定義した通りである）を、式VIの化合物
【化６】
2021501764.tif 000565
（上式中、n、m、Z、R3およびR4は請求項１に定義した通りである）
と反応させることによる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔序論〕
一般構造式Ｉを有する、B型肝炎ウイルス（HBV）に対して有効な、一連の新規高活性アミノチアゾール置換インドール-2-カルボキサミドが同定された。この新規クラスの抗HBV剤は、優れた代謝安定性、許容される溶解性および生体内活性と共に、優れた生体外効力を示す。
【０００２】
〔技術分野〕
本発明は一般に新規抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、B型肝炎ウイルス（HBV)によりコードされる（１または複数の）タンパク質を阻害することまたはHBV複製サイクルの機能を妨害することのできる化合物、そのような化合物を含む組成物、HBVウイルス複製を阻害する方法、HBV感染を治療または予防する方法、並びにそのような化合物を製造する方法およびそのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
〔発明の背景〕
慢性HBV感染は、感染者が世界人口の５％超に達している重要な世界的健康問題である（全世界で35000万人そして合衆国で125万人を上回る）。予防HBVワクチンが入手可能であるにもかかわらず、慢性HBV感染の負担は、最適以下の(suboptimal)治療オプションと、大部分の発展途上国における新たな感染持続率ゆえに、重大な未解決の世界的医療問題であり続けている。現行療法は治癒に至っておらず、わずか２クラスの薬剤に限られており（インターフェロンαと、ヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）；薬剤耐性、低い効能および忍容性の問題がそれらの効果を制限している。
【０００４】
HBVの治癒率の低さは、少なくとも一部は、単独の抗ウイルス剤ではウイルス産生の完全な抑制を達成するのが困難であるという事実と、感染した肝細胞の核において共有結合した閉環状DNA（cccDNA）が存在し存続することに起因する。しかしながら、HBV DNAの持続的抑制は肝疾患の進行を遅らせ、肝細胞がん（HCC）の予防を助ける。
【０００５】
HBV感染患者の目下の治療目標は、血清HBV DNAを低レベルにまたは検出不可能なレベルまで減少させること、および肝硬変とHCCの発症を最終的に低減または予防することである。
【０００６】
HBVは、肝炎ウイルス科（ヘパドナウイルス科）に属する、エンベロープを持つ部分二本鎖DNA（dsDNA）ウイルスである。HBVカプシドタンパク質（HBV-CP）は、HBV複製に重要な役割を果たす。HBV-CPの主な生物学的機能は、プレゲノムRNAを封入する構造タンパク質として働くこと、および未熟なカプシド粒子を形成することであり、この粒子は細胞質中のカプシドタンパク質二量体の多数コピーから自発的に自己集合する。
【０００７】
HBV-CPは、それのC末端リン酸化部位の示差的リン酸化状態を通してウイルスDNA合成も調節する。また、HBV-CPは、HBV-CPのC末端領域のアルギニンリッチドメインに位置する核局在化シグナルによって、弛緩状態のウイルス環状ゲノムの核内移行を促進しうる。
【０００８】
核では、ウイルスcccDNAミニ染色体の一成分として、HBV-CPはcccDNAミニ染色体の機能性に構造的および調節的役割を果たすと考えられる。HBV-CPは、小胞体（ER）中のウイルス大型エンベロープタンパク質と相互作用し、そして肝細胞からの無傷のウイルス粒子の放出も触発する。
【０００９】
HBV-CP関連の抗HBV化合物は既に報告されている。例えば、AT-61とAT-130と称する化合物をはじめとするフェニルプロペンアミド誘導体（Feld J.他、Antiviral Res. 2007, 76, 168)およびValeant (W02006/033995)からのチアゾリジン-4-オンの一群がプレゲノムRNA（pgRNA）パッケージングを阻害することが示されている。
【００１０】
F. Hoffmann-La Roche社は、HBVの治療のための一連の3-置換テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジンを開示している(WO2016/113273, WO2017/198744, WO2018/011162, WO2018/011160, WO2018/011163)。
【００１１】
ヘテロアリールジヒドロピリミジン（HAP）は、組織培養をベースにしたスクリーニング用に開発された(Weber他、Antiviral Res. 2002, 54, 69)。それらのHAP類似体は、合成アロステリック活性化剤として機能し、HBV-CPの分解を引き起こす異常なカプシド形成を誘導することができる(WO 99/54326, WO 00/58302, WO 01/45712, WO 01/6840)。更にHAP類似体も記載されている（J. Med. Chem. 2016, 59 (16), 7651-7666）。
【００１２】
F. Hoffman-La Roche社からのHAPのサブクラスもHBVに対して活性を示す(WO2014/184328, WO2015/132276およびWO2016/146598)。Sunshine Lake Pharma社からの同様なサブクラスもHBVに対して活性を示す(WO2015/144093)。更なるHAPもHBVに対して活性を有することが示され(WO2013/102655、Bioorg. Med. Chem. 2017, 25(3) pp.1042-1056）、そしてEnanta Therapeutics社からの同様なサブクラスも類似の活性を示す(WO2017/011552)。 Medshine Discovery社からの更なるサブクラスは類似の活性を示す(WO2017/076286)。更なるサブクラス（Janssen Pharma社）も類似の活性を示す(WO2013/102655)。
【００１３】
ピリダゾンとトリアジノンのサブクラス（F. Hoffman-La Roche）も、テトラヒドロピリドピリジンのサブクラス（WO 2016/177655）と同様に、HBVに対して活性を示す。Roche社からの三環式4-ピリドン-3-カルボン酸誘導体のサブクラスも抗HBV活性を示す(WO2017/013046)。
【００１４】
Novira Therapeutics社 (Johnson & Johnson Inc.の新組織）からのスルファモイル-アリールアミドのサブクラスもHBVに対して活性を示す(W02013/006394, W02013/096744, WO2014/165128, W02014/184365, WO2015/109130, WO2016/089990, WO2016/109663, WO2016/109684, WO2016/109689, WO2017/059059)。チオエーテル-アリールアミドの同様なサブクラス（同じくNovira Therapeutics社より）がHBVに対して活性を示す(WO2016/089990)。更に、アリールアゼパンのサブクラス（同じくNovira Therapeuticsより）もHBVに対して活性を示す(WO2015/073774)。Enantha Therapeutics社からのアリールアミドの同様なサブクラスはHBVに対して活性を示す（WO 2017/015451）。
【００１５】
Janssen Pharma社からのスルファモイル誘導体もHBVに対して活性を有することが示されている（WO 2014/033167, WO 2014/033170, WO 2017/001655、J. Med. Chem., 2018, 61(14), 6247-6260）。グリオキサミド置換ピロールアミドの同様なクラス(Gilead Sciences)も記載されている(WO2018039531)。
【００１６】
Janssen Pharma社からのグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体のサブクラスもHBVに対して活性を有することが示されている(WO2015/011281）。グリオキサミド置換ピロールアミドの同様なクラス(Gilead Sciences社)も記載されている(WO2018039531)。
【００１７】
Enanta Therapeuticsからのスルファモイル-およびオキサリル-ヘテロビアリールのサブクラスもHBVに対して活性を示す(WO2016/161268, WO2016/183266, WO2017/015451, WO2017/136403 & US20170253609)。
【００１８】
Assembly Biosciences社からのアニリン-ピリミジンのサブクラスもHBVに対して活性を示す(WO2015/057945, WO2015/172128)。Assembly Biosciencesからの縮合三環系のサブクラス（ジベンゾ-チアゼピノン、ジベンゾ-ジアセピノン、ジベンゾ-オキサゼピノン）はHBVに対して活性を示す(WO2015/138895, WO2017/048950)。
【００１９】
Assembly Biosciencesにより一連の環状スルファミドがHBV-CP機能のモジュレーターとして記載されている(WO2018/160878)。
【００２０】
Arbutus BiopharmaはHBV治療用の一連のベンズアミドを開示している(WO2018/052967, WO2018/172852)。
【００２１】
小分子ビスANSが分子「くさび（wedge）」として作用し、正常なカプシドタンパク質幾何学とカプシド形成を妨害することも示された（Zlotnick A他、J. Virol. 2002, 4848)。
【００２２】
WO2012/031024は、mGluR5受容体のアロステリックモジュレーターとして、下記に示される式の化合物を記載している。
【化１】
2021501764.tif 000002
【００２３】
WO2010/114971は、mGluR5受容体のモジュレーターとして、下記に示される式の化合物を記載している。
【化２】
2021501764.tif 000003
【００２４】
WO 9840385は、グルコース-6-ホスファターゼの阻害剤として、下記に示される式の化合物を記載している。
【化３】
2021501764.tif 000004
【００２５】
HBVに直接作用する抗ウイルス薬が遭遇しうる問題点は、毒性、変異原性、選択性の欠如、貧弱な効能、低い生物学的利用能、低溶解性、および合成の難しさである。よって、それらの欠点の少なくとも１つを克服できるか、あるいは増加した効能または増加した安全枠などの追加の利点を有する、HBVの治療、緩和または予防のための追加の阻害剤が必要とされている。
【００２６】
単独療法としてのまたは別のHBV療法もしくは補助療法と併用した、HBV感染患者へのそのような治療薬の投与は、有意に減少したウイルス負荷、予後の改善、疾患の進行の減退および／または血清転換率の増加をもたらすだろう。
【発明の概要】
【００２７】
HBV感染の治療または予防の必要な対象におけるHBV感染の治療または予防に有用な化合物、およびそれらの調製に有用な中間体が提供される。本発明の主題は式Iの化合物である：
【化４】
2021501764.tif 000005
【００２８】
式中、
- ZはH、D、O(R5)、CH3、C≡N、Cl、C(=O)NH2、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、NHC(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO2R5、CH2-N(R5)(R6)、アリール、及びヘテロアリールであり、
- R1はH、D、F、Cl、Br、NH2であり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、OCH3から成る群より選択され、
- R3 およびR4は各位置において独立にH、メチルおよびエチルから成る群より選択され、
- R3 とR4は任意により連結してC3-C5シクロアルキル環を形成し、
- R5 およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１、２または３個の基により置換されてよく、
- R5 とR6は任意により連結して、１または２個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、
- n は1または2であり、
- m は0または1である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
一実施形態において、本発明の主題は、
- Z がN(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)およびN(R5)SO2(R6)であり、
- R1 がHであり、
- R2 が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prから成る群より選択され、
- R3 およびR4 が各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、
- R3 とR4が任意により連結してシクロプロピル環を形成し、
- R5およびR6 が独立にH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよく、
- R5とR6が任意により連結して１個または２個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、
- nが1であり、そして
- mが1である
式Iの化合物である。
【００３０】
一実施形態において、本発明の主題は、
- ZがN(R5)(R6)であり、
- R1がHであり、
- R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、
- R3およびR4がHであり、
- R5およびR6が独立にH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよく、
- n が1であり、そして
- m が1である
式Iの化合物である。
【００３１】
一実施形態において、本発明の主題は、Z がH、D、O(R5)、CH3、C≡N、Cl、C(=O)NH2、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、およびN(R5)SO2(R6)、NHC(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、CH2-N(R5)(R6)、アリール、ヘテロアリールであり、好ましくはN(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)およびN(R5)SO2(R6)であり、最も好ましくはN(R5)(R6)である、式Iの化合物である。
【００３２】
一実施形態において、本発明の主題は、R1がH、D、F、Cl、Br、NH2、好ましくはHである式Iの化合物である。
好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)(R6) でありそしてR1 がHである式Iの化合物である。
【００３３】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)(R6)であり、R1がHであり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式Iの化合物である。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR1がHである式Iの化合物である。
【００３５】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)C(=O)(R6)であり、R1がHであり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtから成る群より選択される、式Iの化合物である。
【００３６】
一実施形態において、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、OCH3、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、最も好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3,およびEtから成る群より選択される、式Iの化合物である。
【００３７】
一実施形態では、本発明の主題は、R3およびR4が各位置において独立にH、メチルおよびエチル、好ましくはHおよびメチルから成る群より選択され、最も好ましくはHである、式Iの化合物である。
【００３８】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)(R6)であり、R3がHであり、そしてR4がHである、式Iの化合物である。
【００３９】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)(R6)であり、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、R3がHであり、そしてR4がHである、式Iの化合物である。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)C(=O)(R6)であり、R3がHであり、そしてR4がHである、式Iの化合物である。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)C(=O)(R6)であり、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、R3がHであり、そしてR4がHである、式Iの化合物である。
【００４２】
一実施形態では、本発明の主題は、R5 およびR6が独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキル（それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個もしくは3個の基で置換されてよい）から選択され、好ましくはH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキル（それらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい）から成る群より選択される、式Iの化合物である。
【００４３】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、R5がHであり、そしてR6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキル（それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよい）から成る群より選択され、好ましくはH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキル（それらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された1個もしくは2個の基で置換されてよい）から選択される、式Iの化合物である。
【００４４】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、R5がHでありそしてR6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキル（それらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された1個または2個の基で置換されてよい）から成る群より選択される、式Iの化合物である。
【００４５】
さらにより好ましい実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、R5がHであり、そしてR6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキル（それらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された1個または2個基で置換されてよい）から成る群より選択される、式Iの化合物である。
【００４６】
一実施形態では、本発明の主題は、nが１である、式Iの化合物である。
【００４７】
一実施形態では、本発明の主題は、mが1である、式Iの化合物である。
【００４８】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1でありそしてmが1である、式Iの化合物である。
【００４９】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)(R6)であり、nが1でありそしてmが1である、式Iの化合物である。
【００５０】
更により好ましい実施形態では、本発明の主題はZ がN(R5)(R6)であり、nが1であり、mが1であり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、および Etから成る群より選択される、式Iの化合物である。
【００５１】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題はZ がN(R5)C(=O)(R6)であり、nが1であり、m が1であり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtから成る群より選択される、式Iの化合物である。
【００５２】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体（キャリア）と共に、本発明による式Iの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【００５３】
本発明の一実施形態は、HBV感染の治療方法であって、それを必要とする個体に、本発明の式Iの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法である。
【００５４】
本発明の更なる実施形態は、HBV感染の予防または治療を必要とする対象においてHBV感染の予防または治療に使用するための、本発明による式IIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩である。
【００５５】
【化５】
2021501764.tif 000006
【００５６】
上式中
- YはN(R5)SO2(R6)、N(R5)(R6)または N(R5)C(=O)(R6)であり、
- R1はHであり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prから成る群より選択され、
- R3およびR4は各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意により、OH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、
- R5とR6は任意により連結して１個または２個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、
- nは1または2であり、そして
- mは0または1である。
【００５７】
一実施形態では、本発明の主題は、
- Y がN(R5)(R6)であり、
- R1がHであり、
- R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、
- R3およびR4がHであり、
- R5およびR6が独立にH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよく、
- R5およびR6 は任意により連結して１個または２個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、
- nが1であり、そして
- m が1である、
式IIの化合物である。
【００５８】
一実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)SO2(R6)、N(R5)(R6)または N(R5)C(=O)(R6)、好ましくはN(R5)(R6)である、式IIの化合物である。
【００５９】
一実施形態では、本発明の主題は、R1がHである式IIの化合物である。
【００６０】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)(R6)でありそしてR1がHである式IIの化合物である。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)R6 でありそしてR1がHである式IIの化合物である。
【００６２】
一実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)でありそしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)C(=O)(R6) でありそしてR2 が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【００６５】
一実施形態では、本発明の主題はR3およびR4が各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、好ましくはHである、式IIの化合物である。
【００６６】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)でありそしてR3がHである式IIの化合物である。
【００６７】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)であり、R3がHであり、そしてR4がHである、式IIの化合物である。
【００６８】
更により好ましい実施形態では、本発明はYがN(R5)(R6)であり、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、R3がHであり、そしてR4がHである、式IIの化合物である。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR3がHである、式IIの化合物である。
【００７０】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)(R6)であり、R3がHであり、そしてR4がHである、式IIの化合物である。
【００７１】
別の更により好ましい実施形態では、本発明の主題はY がN(R5)C(=O)(R6)であり、R2 が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、R3がHであり、そしてR4がHである、式IIの化合物である。
【００７２】
一実施形態では、本発明の主題は、R5およびR6が独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR5およびR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IIの化合物である。
【００７３】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)(R6)でありそしてR5がHである、式IIの化合物である。
【００７４】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)であり、R5がHでありそしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである、式IIの化合物である。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)R6であり、R5がHであり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)であり、そしてR6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6 アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル および C2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IIの化合物である。
【００７８】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)(R6)であり、R5がHであり、R6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキル（これらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された１個または2個の基で置換されてよい）から選択され、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)C(=O)(R6)であり、そしてR6 がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6 アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、２個または３個の基で置換されてよく、好ましくはR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IIの化合物である。
【００８０】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)(R6)であり、R5がHであり、R6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキル（これらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されてよい）から成る群より選択され、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【００８１】
一実施形態では、本発明の主題は、nが1である、式IIの化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、mが1である、式IIの化合物である。
【００８２】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1でありそしてmが1である、式IIの化合物である。
【００８３】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、n が1であり、mが1であり、そしてYがN(R5)(R6)である、式IIの化合物である。
【００８４】
更により好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1であり、mが1であり、YがN(R5)(R6)であり、そしてR5がHである、式IIの化合物である。
【００８５】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1であり、mが1であり、そしてY がN(R5)C(=O)(R6)である、式IIの化合物である。
【００８６】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1であり、mが1であり、YがN(R5)C(=O)(R6)であり、そしてR5がHである、式IIの化合物である。
【００８７】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体（キャリア）と共に、本発明による式IIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【００８８】
本発明の一実施形態は、HBV感染の治療方法であって、それを必要とする個体に、本発明の式IIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法である。
【００８９】
本発明の更なる実施形態は、HBV感染の予防または治療を必要とする対象においてHBV感染の予防または治療に使用するための、本発明による式IIIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩である。
【００９０】
【化６】
2021501764.tif 000007
【００９１】
上式中
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prから成る群より選択され、
- R5 およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよい。
【００９２】
一実施形態では、本発明の主題は、
- R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、
- R5およびR6が独立にH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換される、
式IIIの化合物である。
【００９３】
一実施形態において、本発明の主題は、R2が各位置においてH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIIの化合物である。
【００９４】
一実施形態では、本発明の主題は、R5 およびR6が独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、 C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6 アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR5およびR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IIIの化合物である。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立に H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから選択され、そしてR5がHである、式IIIの化合物である。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、そしてR6がH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキル（これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、 ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6 アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよい）から成る群より選択され、好ましくはH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル および C2-C6ヒドロキシアルキル（これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル またはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい）から選択される、式IIIの化合物である。
【００９７】
より好ましい実施形態では、本発明の主題はR2が各々の位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、R5がHであり、そしてR6 がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキル（これらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから成る群より選択された１個または2個の基で置換される）から成る群より選択される、式IIIの化合物である。
【００９８】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体（キャリア）と共に、本発明に係る式IIIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【００９９】
本発明の一実施形態は、HBV感染の治療方法であって、それを必要とする個体に、本発明の式IIIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法である。
【０１００】
本発明の更なる実施形態は、HBV感染の予防または治療を必要とする対象においてHBV感染の予防または治療に使用するための、本発明による式IVaもしくは式IVbの化合物またはそれの薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
【化７】
2021501764.tif 000008
【０１０２】
上式中、
- R2は各位置において独立にH、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etから成る群より選択され、
- R5はH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR5はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい。
【０１０３】
一実施形態では、本発明の主題はR2がH、CH2F、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etである、式IVaまたはIVbの化合物である。
【０１０４】
一実施形態では、本発明の主題は、R5がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキル（これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよい）であり、好ましくはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキル（これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシルアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい）から成る群より選択される、式IVaまたはIVbの化合物である。
【０１０５】
好ましい実施形態では、本発明の主題はR2が各位置においてH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、そしてR5がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR5がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシルアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい。
【０１０６】
より好ましい実施形態では、本発明の主題はR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、そしてR5がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基はOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された1個または2個の基で置換されてよ、式IVaまたはIVbの化合物である。
【０１０７】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体（キャリア）と共に、本発明に係る式IVaまたはIVbの化合物を含む医薬組成物である。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、HBV感染の治療方法であって、それを必要とする個体に、式IV IVaもしくはIVbの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法である。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の用量は、約1 mg〜約 2,500 mgである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物において使用する本発明の化合物の用量は約 10,000 mg未満、または約 8,000 mg未満、または約 6,000 mg未満、または約 5,000 mg未満、または約 3,000 mg未満、または約 2,000 mg未満、または約 1,000 mg未満、または約 500 mg未満、または約 200 mg未満、または約 50 mg未満である。同様に、幾つかの実施形態では、本明細書に記載の第二化合物の用量（すなわちHBV治療用の別の薬剤）は約 1,000 mg未満、または約 800 mg未満、または約 600 mg未満、または約 500 mg未満、または約 400 mg未満、または約 300 mg未満、または約 200 mg未満、または約 100 mg未満、または約 50 mg未満、または約 40 mg未満、または約 30 mg未満、または約 25 mg未満、または約 20 mg未満、または約 15 mg未満、または約 10 mg未満、または約 5 mg未満、または約 2 mg未満、または約 1 mg未満、または約 0.5 mg未満、および全てのあらゆるそれの完全または部分増分である。全ての上述した用量は、患者一人当たりの１日量を指す。
【０１１０】
本発明の化合物は、それらの構造によって、塩、溶媒和物または水和物として存在しうる。従って、本発明はそれらの塩、溶媒和物または水和物および各々の混合物も包含する。
【０１１１】
本発明の化合物は、それらの構造によって、互変異性型または立体異性型（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在しうる。従って、本発明は、互変異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物も包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から既知の方法で単離することができる。
【０１１２】
本発明のさらなる実施形態は、対象のHBV感染の予防または治療に使用するための、本発明の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
【化８】
2021501764.tif 000009
【０１１４】
式中、
- ZはH、D、O(R5)、CH3、C≡N、Cl、C(=O)NH2、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO2R5、CH2-N(R5)(R6)、またはヘテロアリールであり、
- R1はH、D、F、Cl、BrまたはNH2であり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、およびOCH3から成る群より選択され、
- R3およびR4は各位置において独立にH、メチルおよびエチルから成る群より選択され、
- R3とR4は任意により連結してC3-C5シクロアルキル環を形成し、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、C≡N、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルもしくはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルアミノ、およびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された１、２または３個の基により置換されてよく、
- R5とR6は任意により連結して、１または２個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、前記複素環は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
- nは1または2であり、
- mは0または1であり、
ただし、
ZがNHC(=O)N(R5)(R6)である場合、R5とR6 はどちらもシクロペンチルまたはイソプロピルではなく、そして
ZがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない。
【０１１５】
一実施形態では、本発明の主題は、
- Z がN(R5)(R6)、N(R5)C(=0)(R6)、NHC(=0)N(R5)(R6)または N(R5)S02(R6) であり、
- RlがHであり、
- R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etおよび i-Prから成る群より選択され、
- R3およびR4が各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、
- R3 とR4が任意により連結してシクロプロピル環を形成し、
- R5 およびR6が独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、C≡N、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルもしくはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルアミノおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
- R5とR6が任意により連結して1個または2個の窒素または酸素原子を含有するC4-C7複素環を形成し、前記環は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
- n が1または2であり、
- mが0または1であり、
ただしZ がNHC(=O)N(R5)(R6)である場合、R5とR6はどちらもシクロペンチルまたはイソプロピルではなく、そして
ZがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない
式Ｉの化合物である。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、本発明の主題は、
- Z がN(R5)(R6)であり、
- RlがHであり、
- R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、
- R3およびR4がHであり、
- R5およびR6が独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より独立に選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、C≡N、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルもしくはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-0-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルアミノおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
- nが1であり、そして
- mが1である
式Ｉの化合物である。
【０１１７】
一実施形態では、本発明の主題は、Z がH、D、0(R5)、CH3、C≡N、Cl、C(=0)NH2、N(R5)(R6)、N(R5)C(=0)(R6)、NHC(=0)N(R5)(R6)、N(R5)S02(R6)、NHC(=0)C(=0)0(R5)、NHC(=0)C(=0)N(R5)(R6)、CH2-N(R5)(R6)、ヘテロアリールであり、好ましくはN(R5)(R6)、N(R5)C(=0)(R6)、NHC(=0)N(R5)(R6)またはN(R5)S02(R6)であり、最も好ましくはN(R5)(R6)である、式Ｉの化合物である。
【０１１８】
一実施形態では、本発明の主題は、Rl がH、D、F、Cl、Brまたは NH2であり、好ましくはHである式Ｉの化合物である。
【０１１９】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)(R6)でありそしてRlがHである式Ｉの化合物である。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)C(=0)(R6)でありそしてRlがHであり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3、またはテトラヒドロフラニルではない、式Ｉの化合物である。
【０１２１】
一実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OHおよびOCH3、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etおよびi-Pr、最も好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択される、式Ｉの化合物である。
【０１２２】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)(R6)であり、RlがHであり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから選択される、式Ｉの化合物である。
【０１２３】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)C(=0)(R6)であり、RlがHであり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、CH3およびEt から成る群より選択され、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式Ｉの化合物である。
【０１２４】
一実施形態では、本発明の主題は、R3およびR4が各位置において独立にH、メチルおよびエチル、好ましくはHおよびメチル、最も好ましくはHから選択される、式Iの化合物である。
【０１２５】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)(R6)であり、R3がHであり、そしてR4がHである式Ｉの化合物である。
【０１２６】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)(R6)であり、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、R3がHであり、そしてR4がHである式Ｉの化合物である。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)C(=0)(R6)であり、R3がHであり、そしてR4がHであり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルでない、式Ｉの化合物である。
【０１２８】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、ZがN(R5)C(=0)(R6)であり、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、R3がHであり、そしてR4がHであり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式Ｉの化合物である。
【０１２９】
一実施形態では、本発明の主題は、R5およびR6が独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、C≡N、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルアミノおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR5およびR6が独立にH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式Ｉの化合物である。
【０１３０】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、R5がHであり、そしてR6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7-ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよび C2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意により OH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル またはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよく、ただしZ がNHC(=O)N(R5)(R6)である場合、R6 はシクロペンチルまたはイソプロピルではなく、そしてZがN(R5)C(=O)(R6)である場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式Ｉの化合物である。
【０１３１】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、R5がHでありそしてR6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから成る群より選択された1個または2個の基で置換されてよく、ただし、Z がNHC(=O)N(R5)(R6)である場合、R6はシクロペンチルまたはイソプロピルではなく、そしてZがN(R5)C(=O)(R6)である場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式Ｉの化合物である。
【０１３２】
更により好ましい実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、R5がHであり、そしてR6 がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから成る群より選択された1個または2個の基で置換されてよく、ただし、ZがNHC(=O)N(R5)(R6)である場合、R6はシクロペンチルまたはイソプロピルではなく、そしてZがN(R5)C(=O)(R6)である場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3 またはテトラヒドロフラニルではない、式Ｉの化合物である。
【０１３３】
一実施形態では、本発明の主題は、nが1である式Ｉの化合物である。
一実施形態では、本発明の主題は、mが1である式Ｉの化合物である。
【０１３４】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1でありそしてmが1であり、ただしZ がNHC(=0)N(R5)(R6)である場合、R5とR6のいずれもシクロペンチルまたはイソプロピルではなく、そしてZがN(R5)C(=0)(R6) でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式Ｉの化合物である。
【０１３５】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)(R6)であり、n が1であり、そしてmが1である、式Ｉの化合物である。
【０１３６】
更により好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)(R6)であり、nが1であり、mが1であり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式Ｉの化合物である。
【０１３７】
別の更に好ましい実施形態では、本発明の主題は、Z がN(R5)C(=0)(R6)であり、nが1であり、mが1であり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、ただしR5がHである場合、R6 は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式Ｉの化合物である。
【０１３８】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体と共に、本発明による式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【０１３９】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする個体においてHBV感染を治療する方法であって、本発明による式Iの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法である。
【０１４０】
本発明の更なる実施形態は、治療または予防を必要とする対象におけるHBV感染の治療または予防に用いるための、本発明による式IIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
【化９】
2021501764.tif 000010
【０１４２】
上式中
- YはN(R5)SO2(R6)、N(R5)(R6)またはN(R5)C(=O)(R6)であり、
- R1はHであり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etおよびi-Prから成る群より選択され、
- R3 およびR4は各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意により、各々OH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、
- R5とR6は任意により連結して１個または２個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、前記複素環は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6 アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
- n は1 または2であり、そして
- m は0または1であり、
ただし
YがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない。
【０１４３】
一実施形態では、本発明の主題は、
- Y がN(R5)(R6)であり、
- R1がHであり、
- R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、
- R3およびR4がHであり、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6-アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
- R5とR6が任意により連結して、1個または2個の窒素または酸素原子を含有するC4-C7複素環を形成し、前記複素環は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、
- nが1であり、そして
- m が1である、
式IIの化合物である。
【０１４４】
一実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)SO2(R6)、N(R5)(R6)または N(R5)C(=O)(R6)、好ましくはN(R5)(R6)である、式IIの化合物である。
【０１４５】
一実施形態では、本発明の主題は、R1がHである式IIの化合物である。
【０１４６】
好ましい実施形態では、本発明の主題はY がN(R5)(R6)でありそしてR1がHである式IIの化合物である。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)R6 でありそしてR1がHであり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１４８】
一実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etおよびi-Pr、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【０１４９】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)でありそしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)C(=O)(R6) でありそしてR2 が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１５１】
一実施形態では、本発明の主題は、R3とR4が各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、好ましくはHである、式IIの化合物である。
【０１５２】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)でありそしてR3がHである式IIの化合物である。
【０１５３】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)であり、R3がHであり、そしてR4がHである、式IIの化合物である。
【０１５４】
更により好ましい実施形態では、本発明はYがN(R5)(R6)であり、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、R3がHであり、そしてR4がHである、式IIの化合物である。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR3がHであり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１５６】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)(R6)であり、R3がHであり、そしてR4がHであり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１５７】
別の更により好ましい実施形態では、本発明の主題はY がN(R5)C(=O)(R6)であり、R2 が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、R3がHであり、そしてR4がHであり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１５８】
一実施形態では、本発明の主題は、R5およびR6が独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルもしくはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR5およびR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IIの化合物である。
【０１５９】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)(R6)でありそしてR5がHである、式IIの化合物である。
【０１６０】
より好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)であり、R5がHでありそしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHであり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)R6であり、R5がHであり、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)(R6)であり、そしてR6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6 アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル および C2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IIの化合物である。
【０１６４】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)(R6)であり、R5がHであり、R6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキル、およびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された1個または2個の基で置換されてよく、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択される、式IIの化合物である。
【０１６５】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、Y がN(R5)C(=O)(R6)であり、そしてR6 がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6 アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、２個または３個の基で置換されてよく、好ましくはR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよく、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１６６】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、YがN(R5)C(=O)(R6)であり、R5がHであり、R6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されてよく、そしてR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3および Etから成る群より選択され、ただしR6が非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１６７】
一実施形態では、本発明の主題は、nが1である、式IIの化合物である。
【０１６８】
一実施形態では、本発明の主題はmが１である、式IIの化合物である。
【０１６９】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1でありそしてm が1であり、ただしYがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１７０】
より好ましい実施形態では、本発明の主題はnが1であり、mが1であり、そしてYがN(R5)(R6)である、式IIの化合物である。
【０１７１】
更により好ましい実施形態では、本発明の主題はn が1であり、mが1であり、YがN(R5)(R6)であり、そしてR5がHである、式IIの化合物である。
【０１７２】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1であり、mが1であり、そしてY がN(R5)C(=O)(R6)であり、ただしR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１７３】
別のより好ましい実施形態では、本発明の主題は、nが1であり、mが1であり、YがN(R5)C(=O)(R6)であり、そしてR5がHであり、ただし、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない、式IIの化合物である。
【０１７４】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体（キャリア）と共に、本発明に係る式IIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【０１７５】
本発明の一実施形態は、HBV感染の治療方法であって、それを必要とする個体に、本発明の式IIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法である。
【０１７６】
本発明の更なる実施形態は、HBV感染の予防または治療を必要とする対象においてHBV感染の予防または治療に使用するための、本発明に係る式IIIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩である。
【化１０】
2021501764.tif 000011
【０１７７】
上式中
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、Br、CH3、Etおよびi-Prから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよい。
【０１７８】
一実施形態では、本発明の主題は、
- R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、CH3および Etから成る群より選択され、
- R5およびR6が独立にH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、それらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換される、式IIIの化合物である。
【０１７９】
一実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、Br、CH3、Etおよびi-Pr、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、CH3およびEtから成る群より選択される、式IIIの化合物である。
【０１８０】
一実施形態では、本発明の主題は、R5 およびR6 が独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IIIの化合物である。
【０１８１】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、CH3およびEtから成る群より選択され、そしてR5がHである、式IIIの化合物である。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、CH3およびEtから成る群より選択され、そしてR6がH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR6がH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC3-C7ヘテロアルキルから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよい、式IIIの化合物である。
【０１８３】
別の更により好ましい実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、R5がHであり、そしてR6がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された1個または2個の基で置換されてよい、式IIIの化合物である。
【０１８４】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体と共に、本発明による式IIIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物である。
【０１８５】
本発明の一実施形態は、HBV感染の治療方法であって、それを必要とする個体に、本発明の式IIIの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法である。
【０１８６】
本発明の更なる実施形態は、対象においてHBV感染の予防または治療に使用するための、本発明に係る式IVaまたはIVbの化合物またはそれの薬学的に許容される塩であって、
【化１１】
2021501764.tif 000012
【０１８７】
上式中、
- R2は各位置において独立にH、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3およびEtから成る群より選択され、
- R5はH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよく、
ただし、前記化合物が式IVbの化合物である場合には、R5が非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルでないことを前提とする。
【０１８８】
一実施形態では、本発明の主題はR2がH、CH2F、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3またはEtである、式IVaまたはIVbの化合物である。
【０１８９】
一実施形態では、本発明の主題は、R5がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルまたはC2-C6ヒドロキシアルキルであり、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルであり、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシルアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IVaまたはIVbの化合物である。
【０１９０】
好ましい実施形態では、本発明の主題は、R2が各位置においてH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、そしてR5がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシルアルキルまたはC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい、式IVaまたはIVbの化合物であり、ただし、前記化合物が式IVbである場合、R5は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない。
【０１９１】
より好ましい実施形態では、本発明の主題はR2が各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3およびEtから成る群より選択され、そしてR5がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから選択され、これらの基はOH、ハロ、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルから選択された1個または2個の基で置換されてよい、式IVaまたはVIbの化合物であり、ただし前記化合物が式IVbの化合物である場合、R5は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない。
【０１９２】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体（キャリア）と共に、本発明に係る式IVaまたはIVbの化合物を含む医薬組成物である。
【０１９３】
本発明の一実施形態は、HBV感染の治療方法であって、それを必要とする個体に、式IV IVaもしくはIVbの化合物またはそれの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法である。
【０１９４】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の用量は、約1 mg〜約 2,500 mgである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物において使用する本発明の化合物の用量は約 10,000 mg未満、または約 8,000 mg未満、または約 6,000 mg未満、または約 5,000 mg未満、または約 3,000 mg未満、または約 2,000 mg未満、または約 1,000 mg未満、または約 500 mg未満、または約 200 mg未満、または約 50 mg未満である。同様に、幾つかの実施形態では、本明細書に記載の第二化合物の用量（すなわちHBV治療用の別の薬剤）は約 1,000 mg未満、または約 800 mg未満、または約 600 mg未満、または約 500 mg未満、または約 400 mg未満、または約 300 mg未満、または約 200 mg未満、または約 100 mg未満、または約 50 mg未満、または約 40 mg未満、または約 30 mg未満、または約 25 mg未満、または約 20 mg未満、または約 15 mg未満、または約 10 mg未満、または約 5 mg未満、または約 2 mg未満、または約 1 mg未満、または約 0.5 mg未満、および全てのあらゆるそれの完全または部分増分である。全ての上述した用量は、患者一人当たりの１日量を指す。
【０１９５】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、塩、溶媒和物または水和物として存在しうる。従って、本発明はそれらの塩、溶媒和物または水和物並びにそれらの各々の混合物を包含する。
【０１９６】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、互換異性体または立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）において存在しうる。従って、本発明はそれらの互変異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその各々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から既知の方法で単離することができる。
【０１９７】
本発明の範囲内での更なる実施形態を下記に示す：
１．式Iの化合物
【化１２】
2021501764.tif 000013
【０１９８】
〔式中、
- ZはH、D、O(R5)、CH3、C≡N、Cl、C(=O)NH2、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、NHC(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO2R5、CH2-N(R5)(R6)、アリールおよびヘテロアリールであり、
- R1はH、D、F、Cl、BrまたはNH2であり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、およびOCH3から成る群より選択され、
- R3およびR4は各位置において独立にH、メチルおよびエチルから成る群より選択され、
- R3とR4は任意により連結してC3-C5シクロアルキル環を形成し、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された１、２または３個の基により置換されてよく、
- R5とR6は任意により連結して、１または２個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、
nは1または2であり、
m は0または1である〕、
または式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩；または式Ｉの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または式Ｉの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグ。
【０１９９】
２．式IIの化合物
【化１３】
2021501764.tif 000014
【０２００】
〔上式中
-YはN(R5)SO2(R6)、N(R5)(R6)または N(R5)C(=O)(R6)であり、
- R1はHであり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prから成る群より選択され、
- R3およびR4は各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意により、OH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、
- R5とR6は任意により連結して1個または2個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、
nは1または2であり、そして
mは0または1である〕
または式IIの化合物の薬学的に許容される塩；または式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグである、態様１に記載の式Iの化合物。
【０２０１】
３．化合物III
【化１４】
2021501764.tif 000015
〔上式中
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、Br、CH3、Etおよび i-Prから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよい〕
または式IIIの化合物の薬学的に許容される塩；または式IIIの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または式IIIの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグである、態様１に記載の式Iの化合物。
【０２０２】
４．化合物IVaまたはIVb
【化１５】
2021501764.tif 000016
【０２０３】
〔上式中、
- R2は各位置において独立にH、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3およびEtから成る群より選択され、
- R5はH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよい〕
または式IVaもしくはIVbの化合物の薬学的に許容される塩；または式IVaもしくはIVbの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または式IVaもしくはIVbの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグ
である、態様１〜３に記載の式Iの化合物。
【０２０４】
５．対象におけるHBV感染の予防または治療に用いるための、態様１〜４のいずれかに記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または前記化合物のもしくはそれの薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグ。
【０２０５】
６．薬学的に許容される担体と共に、態様１〜４のいずれかに記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはそれの薬学的に許容される塩の溶媒和物；または前記化合物のもしくはそれの薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグを含有する、医薬組成物。
【０２０６】
７．必要とする個体においてHBV感染を治療する方法であって、態様１〜４のいずれかに記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグの治療有効量を前記個体に投与することを含む方法。
【０２０７】
８．態様１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
式Vの化合物
【化１６】
2021501764.tif 000017
（上式中、R1とR2は態様１に定義した通りである）を、式VIの化合物
【化１７】
2021501764.tif 000018
（上式中、n、m、Z、R3およびR4は態様１に定義した通りである）
と反応させることによる方法。
【０２０８】
本発明の範囲内の更なる実施形態を下記に示す：
１．式Ｉの化合物
【化１８】
2021501764.tif 000019
【０２０９】
〔上式中、
- ZはH、D、O(R5)、CH3、C≡N、Cl、C(=O)NH2、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO2R5、CH2-N(R5)(R6)、またはヘテロアリールであり、
- R1はH、D、F、Cl、BrまたはNH2であり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、およびOCH3から成る群より選択され、
- R3およびR4は各位置において独立にH、メチルおよびエチルから成る群より選択され、
- R3とR4は任意により連結してC3-C5シクロアルキル環を形成し、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、C≡N、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルもしくはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6-アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルアミノ、およびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基により置換されてよく、
- R5とR6は任意により連結して、1または2個の窒素または酸素原子を含むC4-C7複素環を形成し、前記複素環は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから成る群より各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、
nは1または2であり、
mは0または1であり、
ただし、
ZがNHC(=O)N(R5)(R6)である場合、R5とR6 はどちらもシクロペンチルまたはイソプロピルではなく、そして
ZがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない〕
または式Iの化合物の薬学的に許容される塩；または式Iの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または式Iの化合物のまたはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグ。
【０２１０】
２．式IIの化合物
【化１９】
2021501764.tif 000020
〔上式中
- YはN(R5)SO2(R6)、N(R5)(R6)または N(R5)C(=O)(R6)であり、
- R1はHであり、
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etおよびi-Prから成る群より選択され、
- R3およびR4は各位置において独立にHおよびメチルから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意により、OH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、
- R5とR6が任意により連結して、1個または2個の窒素または酸素原子を含有するC4-C7複素環を形成し、前記複素環は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された１個、2個または3個の基で置換されてよく、
nは1または2であり、そして
mは0または1であり、
ただしYがN(R5)C(=O)(R6)でありそしてR5がHである場合、R6は非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルではない〕
または式IIの化合物の薬学的に許容される塩；または式IIの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または式IIの化合物のまたはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグ
である、態様１に記載の式Iの化合物。
【０２１１】
３．式IIIの化合物
【化２０】
2021501764.tif 000021
【０２１２】
〔上式中
- R2は各位置において独立にH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、CI、Br、CH3、Etおよびi-Prから成る群より選択され、
- R5およびR6は独立にH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキル、およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、それらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、アシルまたはカルボキシルエステルで置換されたC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、およびC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよい〕
または式IIIの化合物の薬学的に許容される塩；または式IIIの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または式IIIの化合物のまたはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグ
である、態様１〜２に記載の式Iの化合物。
【０２１３】
４．式IVaもしくはIVbの化合物
【化２１】
2021501764.tif 000022
【０２１４】
〔上式中、
- R2は各位置において独立にH、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3およびEtから成る群より選択され、
- R5はH、D、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C2-C6アミノアルキルおよびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルケニルオキシから各々独立に選択された1個、2個または3個の基で置換されてよく、好ましくはR5はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル およびC2-C6ヒドロキシアルキルから成る群より選択され、これらの基は任意によりOH、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルキルおよびC3-C7ヘテロシクロアルキルで置換されてよく、
ただし、前記化合物が式IVbの化合物である場合には、R5が非置換のシクロプロピル、非置換のシクロブチル、CH3またはテトラヒドロフラニルでないことを前提とする〕
または式IVaもしくはIVbの化合物の薬学的に許容される塩；または式IVaもしくはIVbの化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または式IVaもしくはIVbの化合物のまたはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグ
である、態様１〜３に記載の式Iの化合物。
【０２１５】
５．対象におけるHBV感染の予防または治療に用いるための、態様１〜４のいずれかに記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグ。
【０２１６】
６．薬学的に許容される担体と共に、態様１〜４のいずれかに記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグを含有する、医薬組成物。
【０２１７】
７．治療を必要とする個体においてHBV感染を治療する方法であって、態様１〜４のいずれかに記載の化合物；または前記化合物の薬学的に許容される塩；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；または前記化合物のもしくはその薬学的に許容される塩のもしくは溶媒和物のプロドラッグの治療有効量を前記個体に投与することを含む方法。
【０２１８】
８．態様１に記載の式Iの化合物の調製方法であって、
式Vの化合物
【化２２】
2021501764.tif 000023
（上式中、R1とR2は態様１に定義した通りである）を、式VIの化合物
【化２３】
2021501764.tif 000024
（上式中、n、m、Z、R3およびR4は態様１に定義した通りである）
と反応させることによる方法。
【０２１９】
定義
下記に列挙するのは、本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義である。
それらの定義は、特別な場合に個別にまたはより大きな群の一部分として異なって限定されない限り、本明細書と特許請求の範囲の全体を通して用いられるような用語に適用する。
【０２２０】
異なって定義されない限り、本明細書中で用いる全ての技術用語と科学用語は、当業者により一般に解釈されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書中で用いる命名法および細胞培養、分子遺伝学、有機化学およびペプチド化学における実験手順は、当業界で周知でありかつ汎用されるものである。
【０２２１】
本明細書中で用いる場合の冠詞「a」と「an」は、その冠詞の文法的対象が１または複数（すなわち少なくとも１）であることを指す。例として、「要素（an element）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。更に、「含むもの（including）」という用語または「含む（include,includes）」、「含まれる(included)」といった別の変形は限定的でない。
【０２２２】
本明細書中で用いる場合の用語「カプシドアセンブリモジュレーター（capsid assembly modulator）」とは、正常なカプシドの構築（例えば成熟の間の）または正常なカプシドの分解（例えば感染の間）を破壊する、または促進する、または阻害する、または妨害する、または遅延する、または減少させる、または改変する、またはカプシドの安定性を混乱させ、それにより異常なカプシド形態または異常なカプシド機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、カプシドの構築または分解を促進し、それによって異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、主要カプシドアセンブリタンパク質（HBV-CP）と相互作用し（例えば活性部位に結合する、アロステリック部位に結合する、または折り畳みを改変するおよび／または妨害するなど）、それによりカプシドの構築または分解を混乱させる。更に別の実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、HBV-CPの構造または機能の混乱（例えばウイルス感染力を弱めるそして／またはウイルスにとって致死的である、HBV-CPが構築する、分解する、基質に結合する、適当なコンホメーションに折りたたまれるなどの能力の混乱）を引き起こす。
【０２２３】
本明細書中で用いる場合「治療」または「治療する」という用語は、HBV感染、HBV感染の症状、またはHBV感染を発症する可能性を有する患者への、治療薬、すなわち本発明の化合物の適用または投与（単独または別の薬剤と組み合わせて）、あるいは同患者から単離された組織または細胞系への治療薬の適用または投与（診断用または生体外適用）であって、HBV感染、HBV感染の症状またはHBV感染を発症する可能性を、治療する、治癒させる、軽減する、緩和する、変更する、（状態を）向上させる、改善する、良くする、または影響を与えるとして定義される。そのような治療は、薬理ゲノム学の分野から得られた知識に基づいて特別に仕立てるまたは修正することができる。
【０２２４】
本明細書中で用いる場合の「予防する」または「予防」は、何も発生していない場合には何も障害または疾患の発生が起こらないこと、あるいは障害または疾患の発生が既に起こっている場合には更なる障害または疾病の発達が起こらないことを意味する。障害または疾患に関連した症状の一部または全部を予防するその能力も考慮される。
【０２２５】
本明細書中で用いる場合の「患者」、「個体」または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、家畜およびペット、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、ネコおよびマウスなどの動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象または個体はヒトである。
【０２２６】
本明細書中で用いる場合の「有効量」、「薬学的有効量」および「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分である薬剤の量を指す。前記結果は、病気の徴候、症状または原因の低減および／または軽減でありうる。個々の事例における適当な治療量は、日常的実験を使って当業者により決定することができる。
【０２２７】
本明細書中で用いる場合の用語「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性または性質を無効にせずかつ比較的非毒性である物質、すなわち該物質が望ましくない生物学的作用を引き起こすことなくまたは該物質が含まれる組成物の成分のいずれにも有害な形で作用することなく、個体に投与することができる、担体または希釈剤のような物質を指す。
【０２２８】
本明細書中で用いる場合の「薬学的に許容される塩」は、存在する酸または塩基成分をその塩の形に変換することにより親化合物が改変されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の有機酸または無機酸から形成される、親化合物の常用の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性成分を含む親化合物から従来の化学的手法により合成することができる。一般的に、そのような塩は、それらの化合物の遊離酸または塩基形を、水中または有機溶媒中またはその両者の混合物中で（通常はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい）、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。適当な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 p.1418 およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中に見つかり、その各々の全内容が参考により本明細書中に組み入れられる。
【０２２９】
本明細書中で用いる場合の「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明の中で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術が当業界に存在し、例えば限定されないが、静脈内、経口、エアゾール、直腸、非経口、眼内、肺内および局所投与が含まれる。
【０２３０】
本明細書中で用いる場合、用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料、組成物または担体、例えば液体または固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶剤、またはそれが意図する機能を果たし得るように、患者の体内にまたは患者に本発明内で有用な化合物を運搬または輸送するのに関与する封入剤を意味する。典型的には、そのような構成物は、１つの臓器または体の一部から、別の臓器または体の別の部分へと運搬または輸送される。各々の担体は、本発明の中で使用される化合物を含む製剤中の別の成分と適合しかつ患者にとって有害でないという意味で、薬学的に「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働き得る材料の幾つかの例としては次のものが挙げられる：糖類、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；モルト、ゼラチン、タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質不含有（pyrogen-free）の水;等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液および他の医薬製剤において使用される非毒性の適合物質。
【０２３１】
本明細書中で用いる場合、「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の活性と適合しかつ患者にとって生理学的に受け入れられる、あらゆるコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、並びに吸収遅延剤等も包含する。補足的な活性化合物も組成物中に含めることができる。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩も更に包含する。本発明の実施に際して使用される医薬組成物中に含めることができる別の追加の成分は、当業者に既知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro編, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985) 中に記載されており、それは参考として本明細書中に組み入れられる。
【０２３２】
本明細書中で用いる場合、用語「置換された」とは、原子または原子の群が、別の基に連結される置換基として水素を置き換えていることを意味する。
【０２３３】
本明細書中で用いる場合、用語「含む」は、「から成る」というオプションも包含する。
【０２３４】
本明細書中で用いる場合、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」といいう用語は、異なって言及されない限り、指定された炭素原子数を有しそして直鎖および分枝鎖を包含する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す (すなわちC1-C6アルキルは１〜６個の炭素原子を意味する）。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。加えて、それ自体でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、C3-C5炭素環で置換されたC1-C3直鎖炭化水素も意味することができる。その例には (シクロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチルおよび(シクロペンチル)メチルがある。疑義を避けるため、2個のアルキル成分が１つの基の中に存在する場合、アルキル成分は同一であっても異なってもよい。
【０２３５】
本明細書中で用いる場合、用語「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子と、EまたはZ立体化学のいずれかの少なくとも1個の炭素−炭素二重結合とを含有する、炭化水素成分から誘導される一価の基を表す。二重結合は、別の部位への付着点であってもなくてもよい。アルケニル基(例えばC2-C8アルケニル)としては、限定されないが、例えばエテニル、プロペニル、プロパ-1-エン-2-イル、ブテニル、メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニルおよびオクテニルが挙げられる。疑義を避けるため、2個のアルケニル成分が１つの基の中に存在する場合、アルキル成分は同一であっても異なってもよい。
【０２３６】
本明細書中で用いる場合、C2-C6アルキニル基または成分は、2〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキニル基または成分、例えば2〜4個の炭素原子を含むC2-C4 アルキニル基または成分である。アルキニル基の例には、-C≡CH または-CH2-C≡C、並びに1- および2-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルおよび5-ヘキシニルが含まれる。疑義を避けるため、2個のアルキニル成分が１つの基の中に存在する場合、それらは同一であっても異なってもよい。
【０２３７】
本明細書中で用いる場合、単独または別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。疑義を避けるため、2個のハロ成分が1つの基の中に存在する場合、それらは同一であっても異なってもよい。
【０２３８】
本明細書中で用いる場合、C1-C6アルコキシ基またはC1-C6アルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ酸素原子に連結されている前記C1-C6アルキル (例えばC1-C4アルキル)基または前記C2-C6アルケニル (例えばC2-4アルケニル)基である。
【０２３９】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは別の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、別記されない限り、１または複数の環（典型的には１，２または３つの環）を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような環はビフェニルのようにペンダント方式で一緒に連結されてよく、またはナフタレンのように縮合してもよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシルおよびナフチルが含まれる。好ましい例はフェニル(例えばC6アリール)およびビフェニル (例えばC12アリール)である。幾つかの実施形態では、アリール基は６〜16個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アリール基は６〜12個の炭素原子を有する (例えばC6-C12アリール)。幾つかの実施形態では、アリール基は6個の炭素原子を有する (例えばC6アリール)。
【０２４０】
本明細書中で用いる場合、用語「ヘテロアリール」および「複素環式芳香族」は、1または複数の環（典型的には1，2または3個の環）を含む芳香性を有する複素環を指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数によって定義され、例えばC1-C9ヘテロアリールはヘテロ原子の数を含まないヘテロアリール基中に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、C1-C9ヘテロアリールは、１〜４個の追加のヘテロ原子を含むだろう。多環式ヘテロアリールは、部分飽和である１または複数の環を含み得る。ヘテロアリールの非限定例には次のものが含まれる：
【０２４１】
【化２４】
2021501764.tif 000025
【０２４２】
ヘテロアリール基の追加の非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（2-および4-ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば2-および4-ピロリルを含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば3-および5-ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、l,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。多環式複素環およびヘテロアリールの非限定例としては、インドリル（3-, 4-, 5-, 6-および7-インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば1-および5-イソキノリル）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば2-および5-キノキサリニルを含む）、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば3-, 4-, 5-, 6-および7-ベンゾフリルを含む）、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば3-, 4-, 5-, 6-，および7-ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリル）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば2-ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが挙げられる。
【０２４３】
本明細書中で用いる場合、「ハロアルキル」という用語は、典型的には、任意の１以上の炭素原子が上記で定義した通りの１以上の前記ハロ原子で置換されている、前記アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基である。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を包含する。「ハロアルキル」成る用語には、限定されないが、フルオロメチル、1-フルオロエチル、ジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが含まれる。
【０２４４】
本明細書中で用いる場合、C1-C6ヒドロキシアルキル基は、１以上のヒドロキシ基により置換された前記C1-C6アルキル基である。典型的には、それは1個、2個または3個のヒドロキシル基により置換される。好ましくは、それは単一のヒドロキシ基により置換される。
【０２４５】
本明細書中で用いる場合、C1-C6アミノアルキル基は、１以上のアミノ基により置換された前記C1-C6アルキル基である。典型的には、それは1個、2個または3個のアミノ基により置換される。好ましくは、それは単一のアミノ基により置換される。
【０２４６】
本明細書中で用いる場合、「シクロアルキル」という用語は、環を形成している各原子（すなわち骨格原子）が炭素である、単環式または多環式非芳香族基である。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和または部分飽和である。別の実施形態では、シクロアルキル基は芳香環と縮合される。シクロアルキル基としては、3〜10個の環原子を有する基（C3-C10シクロアルキル）、3〜8個の環原子を有する基（C3-C8シクロアルキル）、3 〜7個の環原子を有する基（C3-C7シクロアルキル）および3〜6個の環原子を有する基（C3-C6シクロアルキル）が挙げられる。シクロアルキル基の典型例としては、限定されないが、次の成分が挙げられる：
【化２５】
2021501764.tif 000026
【０２４７】
単環式シクロアルキルには、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがある。二環式シクロアルキルには、限定されないが、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびテトラヒドロペンタレンが含まれる。多環式シクロアルキルには、アダマンチンおよびノルボルナンが含まれる。シクロアルキルなる用語は、「不飽和非芳香族炭素環」または「非芳香族不飽和炭素環」基を包含し、その両者は少なくとも1個の炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を含む、本明細書に定義されるような非芳香族炭素環を指す。
【０２４８】
本明細書中で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」なる用語は、１以上の環（典型的には1個、2個または3個の環）を含むヘテロ脂環式基を指し、それは酸素、硫黄および窒素から選択された１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。一実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に3〜10個の原子を有し、ただし前記基の環は2個の隣接酸素または硫黄原子を含まないことを前提とする。一実施形態では、各ヘテロシクリル基は環系中に3〜10個の原子を有する縮合二環式環系を有し、ただし同様に前記基の環は2個の隣接酸素または硫黄原子を含まないことを前提とする。一実施形態では、各々のヘテロシクリル基は環系中に3〜10個の原子を有するスピロ二環系を有し、ただし同様に前記基の環は2個の隣接酸素または硫黄原子を含まないことを前提とする。ヘテロシクリル置換基は、炭素原子の数により選択的に定義される場合もあり、例えばC2-C8ヘテロシクリルは、ヘテロ原子の数を含まない複素環基中に含まれる炭素原子の数を表示する。例えば、C2-C8ヘテロシクリルは追加の1〜4個のヘテロ原子を含むだろう。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はヘテロアリール環と縮合される。一実施形態では、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意により酸化されてよく、そして窒素原子が任意により四級化されてよい。複素環系は、別記しない限り、安定構造を付与する任意のヘテロ原子または炭素原子に取り付けられ得る。3員または4員のヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジンが挙げられるがそれに限定されない。4員のヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジンおよびβ-ラクタムが挙げられるがそれに限定されない。5員のヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-アセチルピペラジンおよびN-アセチルモルホリンが挙げられるが、それに限定されない。ヘテロシクリル基の別の非限定例は次の通りである：
【０２４９】
【化２６】
2021501764.tif 000027
【０２５０】
複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン1,3-ジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【０２５１】
本明細書中で用いる場合、「芳香族」なる用語は、１以上の多不飽和環を有しかつ芳香性を有する、すなわち（4n +2)非局在化π（パイ）電子を有する、炭素環または複素環を指す。
【０２５２】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは別の用語と組み合わせて用いる「アシル」という用語は、別記しない限り、カルボニル基を介して結合したアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味する。
【０２５３】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは別の用語と組み合わせて用いる「カルバモイル」および「置換カルバモイル」という用語は、別記しない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより任意により単置換または二置換されるアミノ基に結合したカルボニル基を意味する。幾つかの実施形態では、窒素置換基が互いに連結して前に定義したような複素環を形成するだろう。
【０２５４】
幾つかの実施形態では、単独でのまたは別の置換基の一部としての「カルボキシ」という用語は、別記しない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより任意により単置換または二置換されるアミノ基に結合したカルボニル基を意味する。幾つかの実施形態では、窒素置換基が互いに連結して前に定義したような複素環を形成するだろう。
【０２５５】
本明細書中で用いる場合、単独でのまたは別の置換基の一部としての「カルボキシ」という用語は、別記しない限り、式C(=O)OHの基を意味する。
【０２５６】
本明細書中で用いる場合、単独でのまたは別の置換基の一部としての「カルボキシルエステル」という用語は、別記しない限り、式C(=O)OXの基を意味し、ここでX はC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択される。
【０２５７】
本明細書中で用いる場合、C1-C6アルキルアミノ基は典型的には、窒素原子に結合した１個または2個の前記C1-C6アルキル（例えばC1-C4アルキル）基を意味する。アルキルアミノ基としては、限定されないが、例えばジメチルアミノ（(CH3)2N-）、ジエチルアミノ（(CH3CH2)2N-）およびメチルアミノ（CH3NH-）が挙げられる。
【０２５８】
本明細書中で用いる場合、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル基は、典型的には、前記C1-C6アルキル基に結合した前記C1-C6アルコキシ基であり、ここで任意の１以上の炭素原子が前に定義したように任意により１以上の前記ハロ原子で置換されている。C1-C6アルキル-O-C1-C6-アルキル基としては、限定されないが、例えばエトキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ジフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチル、およびトリフルオロメトキシメチルが挙げられる。
【０２５９】
本明細書中で用いる場合、「プロドラッグ」という用語は、投与されると、生体内で式Iまたは式IIまたは式IIIまたは式IVaまたは式IVbの活性代謝産物へと代謝される形で投与される、式Iまたは式IIまたは式IIIまたは式IVaまたは式IVbの化合物の誘導体を表す。
【０２６０】
本発明の主題は、一般化された形であるか下記に具体的に言及される形態であるかに関係なく、式Iまたは式IIまたは式IIIまたは式IVaまたは式IVbの化合物のプロドラッグでもある。
【０２６１】
プロドラッグの様々な形態が当業界で既知である。そのようなプロドラッグの例については、以下を参照されたい： Design of Prodrugs， H. Bundgaard編，(Elsevier，1985) およびMethods in Enzymology，第42巻, 309-396頁， K. Widder他編(Academic Press，1985); A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen & H. Bundgaard編，第5章 “Design and Application of Prodrugs” H. Bundgaard著 1l3-191頁 (1991); H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992); H. Bundgaard他, Journal of Pharmaceutical Sciences，77, 285 (1988); およびN. Kakeya他, Chem. Pharm. Bull.，32，692 (1984)。
【０２６２】
プロドラッグの例としては、式I、II、III、IVaおよび／またはIVbの化合物の開裂可能エステルが挙げられる。カルボキシ基を含む本発明の化合物の生体内（インビボ）開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂されて親の酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシの適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、C1-C6アルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステル； C1-C6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルエステル；C1-C6アルカノイルオキシメチル；フタリジルエステル；C3-C8シクロアルコキシカルボニルC1-C6アルキルエステル、例えば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1-3-ジオキソラン-2-イルメチルエステル、例えば5-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル；C1-C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1-メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそれのモノもしくはジ-N-(C1-C6アルキル)変形、例えばN,N-ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびN-エチルアミノカルボニルメチルエステルが含まれ、それらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基の箇所に形成させることができる。
【０２６３】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の生体内開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂されて親のヒドロキシ基を生成する薬学的に許容されるエステルである。ヒドロキシのための適当な薬学的に許容されるエステルとしては、C1-C6アルカノイルエステル、例えばアセチルエステル；およびフェニル基がアミノメチルまたはN-置換されたモノ-もしくはジ-C1-C6アルキルアミノメチルで置換されているベンゾイルエステル、例えば4-アミノメチルベンゾイルエステルが挙げられる。
【０２６４】
本発明の好ましいプロドラッグとして、アセチルオキシおよびカーボネート誘導体が挙げられる。例えば、式I、II、III、IVaおよび／またはIVbの化合物のヒドロキシ基が、
-O-CORi または -0-C(O)ORi（ここでRiは非置換のまたは置換されたC1-C4アルキルである）としてプロドラッグ中に存在することができる。アルキル基上の置換基は前に定義した通りである。好ましくは、Ri 中のアルキル基は非置換であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【０２６５】
本発明の別の好ましいプロドラッグとして、アミノ酸誘導体が挙げられる。適当なアミノ酸は、それらのC(O)OH基を介して式I、II、III、IVaおよび／またはIVbの化合物に連結されたα−アミノ酸を包含する。そのようなプロドラッグは、生体内で開裂してヒドロキシ基を有する式I、II、III、IVaおよび／またはIVbの化合物を生成する。従って、そのようなアミノ酸基は、好ましくは、最終的にヒドロキシ基が必要とされる式I、II、III、IVaおよび／またはIVbの位置を使う。本発明のこの実施形態の典型的プロドラッグは、式-OC(O)-CH(NH2)Rii （ここでRii はアミノ酸側鎖である）の基を担持する式I、II、III、IVaおよび／またはIVbの化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリンおよびセリンが挙げられる。アミノ酸は例えば官能化することもでき、例えばアミノ基をアルキル化することが可能である。適当な官能性アミノ酸はN,N-ジメチルグリシンである。好ましくはアミノ酸がバリンである。
【０２６６】
本発明の別の好ましいプロドラッグとして、ホスホルアミデート誘導体が挙げられる。様々な形態のホスホルアミデートプロドラッグは当業界で既知である。そのようなプロドラッグの例については、Serpi他、Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2013, 第15章, Unit 15.5 およびMehellou他、ChemMedChem, 2009, 4 1779-1791頁を参照されたい。好適なホスホルアミデートとしては、-OH基を介して式Iの化合物に連結された（フェノキシ）‐α-アミノ酸が挙げられる。そのようなプロドラッグは生体内で開裂してヒドロキシ基を有する式Iの化合物を生成する。従って、そのようなホスホルアミデート基は、最終的にヒドロキシ基が必要とされる式Iの位置を使用する。本発明のこの実施形態の典型的プロドラッグは、従って、式-OP(O)(ORiii)Riv （ここでRiii はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてRiv は式-NH-CH(Rv)C(O)ORviの基であり、ここでRv はアミノ酸側鎖であり、Rvi はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである）の基を担持する式Iの化合物である。好ましいアミノ酸はグリシン、アラニン、バリンおよびセリンを含む。好ましくはアミノ酸がアラニンである。Rv は好ましくはアルキル、最も好ましくはイソプロピルである。
【０２６７】
本発明の主題はまた、本発明の化合物を調製する方法である。本発明の主題は、従って、本発明に係る式Iの化合物の調製方法であって、式Vの化合物
【化２７】
2021501764.tif 000028
（ここでR1 およびR2 は上記に定義した通りである）を、式VIの化合物
【０２６８】
【化２８】
2021501764.tif 000029
（ここでn、m、Z、R3 および R4 は上記に定義した通りである）
と反応させることによる方法である。
【０２６９】
本発明の主題はまた、同じ方法での式II、III、IVおよびVの化合物の調製方法であり、それは実施例においてより詳細に概説されるだろう。
【０２７０】
〔実施例〕
本発明を下記の実施例を参照して説明することにする。これらの実施例は例示目的のみで提供され、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ本明細書中に与えられる教示の結果として明らかである全ての変形を包含する。
【０２７１】
HBVカプシドアセンブリモジュタレーターは、多数の方法で調製することができる、スキーム１〜10とスキーム15は、本願の目的でのそれらの調製に使用される主なルートを概説する。化学者には、これらの中間体と実施例化合物の調製を同様に達成するであろう他の方法論があることは明白であろう。
【０２７２】
好ましい実施形態では、式Iの化合物は下記の一般スキーム１に示される通りに調製することができる。
【化２９】
2021501764.tif 000030
【０２７３】
文献から既知である方法（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）を用いる、例えばHATUを用いる、インドール-2-カルボン酸と適当なアミンとのアミドカップリング（例えば、適当に置換された4H,5H,6H-ピロロ ［3,4-d］［1,3］チアゾール、4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジンまたは4H,5H,6H,7H,8H-［1,3］チアゾロ ［4,5-d］アゼピン）は、式Ｉの化合物を与える。
【０２７４】
別の好ましい実施形態では、式IIの化合物の合成は一般スキーム２に従って行われる。
【化３０】
2021501764.tif 000031
【０２７５】
一般スキーム２に示す化合物１は、サンドマイヤー反応 (X. Cao他、J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706)において臭化物２へと変換される。工程２で、描写される通り、例えばTFAを用いた窒素保護基（Bocに限定されない）の脱保護（A. Isidro-Llobet他、Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504）が、アミン３を与える。文献から既知の方法(El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)を用いた、例えばEDCIを用いた、工程３でのアミドカップリングは、一般構造４を有する化合物をもたらす。文献から既知である方法により、工程４の一般構造４を有する化合物がアミノ化（Y = N) (WO2014113191)、アルコキシル化 (Y = O) (WO201229070)、（ヘテロ）アリール化 (X. Cao他、J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706)、金属-ハロゲン交換条件下でカルボキシル化 (N. Haginoya他、Heterocycles, 2004, 63, 1555-1561)され、続いてアミド化 (Y = C(=O)N) (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)され、金属-ハロゲン交換条件下でホルミル化 (A.P. Jathoul, Angew. Chem., 2014, 53, 13059-13063)され、続いて還元アミノ化(Y = CH2N) (WO2009147188)またはシアン化(Y = CN) (EP1683800)され、式IIの化合物を提供する。
【０２７６】
別の好ましい実施形態では、式Iおよび式IIの化合物の合成は一般スキーム３に従う。
【化３１】
2021501764.tif 000032
【０２７７】
一般スキーム３に記載の化合物１は、工程１でアミノ化(Y=N) (WO2014113191)、アルコキシル化(Y=O) (WO201229070)、（ヘテロ）アリール化（X. Cao 他, J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706）、金属-ハロゲン交換条件下でカルボキシル化(N. Haginoya他、Heterocycles, 2004, 63, 1555-1561)され、続いてアミド化(Y = C(=O)N) (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)、窒素-ハロゲン交換条件下でホルミル化 (A.P. Jathoul, Angew. Chem., 2014, 53, 13059-13063)、続いて還元アミノ化 (Y = CH2N) (WO2009147188)またはシアン化 (Y = CN) (EP1683800)され、一般構造２ を有する化合物を与える。工程２において、描写される通りであるがBocに限定されない、例えばHClを用いた、窒素保護基の脱保護(A. Isidro-Llobet他, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504）は、アミン３を与える。文献から既知の方法(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)を用いた、例えばHClを用いた、工程３のアミドカップリングは、式Iおよび式IIの化合物をもたらす。
【０２７８】
別の好ましい実施形態では、式IIIおよび式IVaの化合物の合成は一般スキーム４に従う。
【化３２】
2021501764.tif 000033
【０２７９】
一般スキーム４に記載の化合物１は、文献から既知の方法 (US2013123230)により、例えばベンジルイソチオシアネートを用いて、チオアミド２に変換される。工程２において、チオアミドの脱保護 (US2013123230) (描写される通りであるがBzに限定されない) はチオアミド３を与える。工程３において化合物３は、塩基性条件下でアミノチアゾール４に環化される(WO201231024)。工程４において、例えばHClを用いた窒素保護基の脱保護(A. Isidro-Llobet他, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)（描写される通りであるがBocに限定されない）はアミン５を与える。文献から既知の方法(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)、例えばHATU を用いた工程４でのアミドカップリングは、式IIIおよび式IVaの化合物を与える。
【０２８０】
別の好ましい実施形態では、式IVbの化合物の合成は、一般スキーム５に従う。
【化３３】
2021501764.tif 000034
【０２８１】
文献から既知の方法により、工程１において、一般スキーム５に記載の一般構造１を有する化合物がアシル化される (P.N. Collier他、 J. Med. Chem., 2015, 58, 5684-5688)。工程２において、例えばHClを用いた窒素保護基の脱保護 (A. Isidro-Llobet他, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)（描写される通りであるがBocに限定されない）は、アミン３を与える。文献から既知の方法(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)を用いた、例えばHATUを用いた、工程３におけるアミドカップリングは、式IVbの化合物をもたらす。
【０２８２】
別の実施形態では、式IIIの化合物の別の合成法は、一般スキーム６に従う。
【化３４】
2021501764.tif 000035
【０２８３】
文献から既知の方法により、工程１において、一般スキーム６に記載の一般構造１を有する化合物がアシル化（P.N. Collier他、J. Med. Chem., 2015, 58, 5684-5688)、スルホニル化 (J. Inoue他、Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 2167-2173)、カルバモイル化 (C.R. Moyes 他、J. Med. Chem., 2014, 57, 1437-1453) 、または尿素に変換(EP2327704)され、一般構造２を有する化合物を与える。工程２において、例えばHClを用いた、窒素保護基の脱保護(A. Isidro-Llobet他, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)（描写される通りであるがBocに限定されない）はアミン３を与える。文献から既知の方法を用いた (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)、例えばHATUを用いた、工程３におけるアミドカップリングは式IIIの化合物を与える。
【０２８４】
別の実施形態において、式IVbの化合物の別の合成法は一般スキーム７に従う。
【化３５】
2021501764.tif 000036
【０２８５】
文献から既知の方法により、一般スキーム７に記載の化合物はアシル化され (P.N. Collier 他、J. Med. Chem., 2015, 58, 5684-5688) 式IVbの化合物を与える。
【０２８６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物の合成は一般スキーム８に従う。
【化３６】
2021501764.tif 000037
【０２８７】
文献から既知の方法(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)を用いる、例えばHATUを用いる、表示構造のアミンとのアミドカップリングは表示の一般構造を有する化合物をもたらす。
【０２８８】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物の合成は一般スキーム９に従う。
【化３７】
2021501764.tif 000038
【０２８９】
一般スキーム９に示されるケトン１は臭素化されて異性体のα-ブロモケトン２と３を与える(Provins他、ChemMedChem 2012, 7(12) pp.2087-2092)を与える。工程２と３において、それらはそれぞれアミノチアゾール４と５に変換される（X. Cao他、J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706)。工程４と５において、例えばHClを用いた、窒素保護基の脱保護(A. Isidro-Llobet他, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504）（描写される通りであるがBocに限定されない）はアミン６と７を与える。文献から既知の方法を用いた(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)、例えばHATUを用いた、工程６と７におけるアミドカップリングは、一般構造８を有する化合物と一般構造９を有する化合物をもたらす。
【０２９０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物の合成は一般スキーム10に従う。
【化３８】
2021501764.tif 000039
【０２９１】
工程１において、一般スキーム10に記載のα-ブロモケトン１の窒素保護基の、例えばHBrを用いた脱保護（描写の通りであるがBocに限定されない）(A. Isidro-Llobet 他, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)はアミン２を与える。化合物２は工程２において塩基性条件下で環化されてアミノチアゾール３(WO201231024)を与える。文献から既知の方法 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)を用いた、例えばHATUを用いた工程３でのアミドカップリングは、一般構造４の化合物をもたらす。
【０２９２】
所望のように置換されたインドール-2-カルボン酸は、多数の方法で調製することができる；使用される主要ルートはスキーム11〜14に概説される。当業界の化学者には、それらの中間体の調製を同様に果たすであろう別の方法論があることは明白であろう。
【０２９３】
置換インドール-2-カルボン酸は、スキーム11に示すようなHemetsberger-Knittel反応 (Organic Letters, 2011, 13(8) pp. 2012-2014, およびMonatshefte fur Chemie, 103(1), pp. 194-204)を介して合成される。
【化３９】
2021501764.tif 000040
【０２９４】
置換インドールは、スキーム12に示されるようなフィッシャー法 (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1), pp. 559-568)を介して調製される。
【０２９５】
【化４０】
2021501764.tif 000041
【０２９６】
置換インドールの更なる調製方法は、スキーム13に示されるようなパラジウム触媒アルキン環付加反応 (Journal of the American Chemical Society, 1991, pp. 6690-6692) である。
【化４１】
2021501764.tif 000042
【０２９７】
更に、インドールは、スキーム14に描写される通り、他の適当に官能化された（ハロゲン化された）インドール（例えばパラジウム触媒クロスカップリング反応または求核置換反応を介する）から調製することができる。
【０２９８】
【化４２】
2021501764.tif 000043
【０２９９】
当業界の化学者は、適当に官能化されたインドール-2-カルボン酸およびそれの活性エステルの合成に別法を利用できることを認識するだろう。
【０３００】
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物の合成は一般スキーム15に従う。
【０３０１】
【化４３】
2021501764.tif 000044
【０３０２】
工程１では、文献から既知の方法 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)を用いた、例えば酸クロリド法を用いた、アミドカップリングは、一般構造２を有する化合物をもたらす。化合物２は、工程２において塩基性条件下でチオ尿素を用いて環化され(WO201231024)、一般構造３の化合物を与える。
【０３０３】
一般手順-チオ尿素の合成
【化４４】
2021501764.tif 000045
トリエチルアミン（7.66ミリモル、1.1当量）を、乾燥THF（10 mL）中の対応するアミン塩酸塩（6.97ミリモル、1.0当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃（氷浴）で添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、続いてベンゾイルイソチオシアネート（7.66ミリモル、1.1当量）を加えた。氷浴を取り外した後、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応の完了後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（5 mL）とメタノール（5 mL）の混合物に再懸濁した。炭酸カリウム（15.33ミリモル、2.2当量）を、得られた懸濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した（酢酸エチルとの共蒸発）。得られた固体を1：1 DCM／MeOH（150 mL）に再懸濁し、濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製のチオ尿素を得、これをRP-HPLCにより更に精製した。
【０３０４】
上記のように、以下のチオ尿素を調製した。
1-(3，3-ジフルオロシクロブチル)チオ尿素
【化４５】
2021501764.tif 000046
【０３０５】
収量 725.0 mg (62.6％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.48 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.97 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値167.0; 実測値167.2; Rt = 0.72分。
【０３０６】
1-((1r,3r)-3-フルオロシクロブチル)チオ尿素
【化４６】
2021501764.tif 000047
【０３０７】
収量120.7 mg (16.8％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.28 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.03 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 149.0; 実測値 149.0; Rt = 0.49分。
【０３０８】
1-(2,2-ジフルオロシクロブチル)チオ尿素
【化４７】
2021501764.tif 000048
【０３０９】
収量 50.4 mg (41.4％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.56 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 8.02 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 167.0; 実測値 166.9; Rt = 0.71 分。
【０３１０】
1-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)チオ尿素
【化４８】
2021501764.tif 000049
【０３１１】
収量 415.0 mg (72％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.59 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.93 (s, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 181.0; 実測値 181.2; Rt = 0.87分。
【０３１２】
1-(3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)チオ尿素
【化４９】
2021501764.tif 000050
【０３１３】
収量 184.0 mg (36.2％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.75 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.91 (s, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 197.0; 実測値 197.2; Rt = 0.79分。
【０３１４】
1-(3,3-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロブチル)チオ尿素
【化５０】
2021501764.tif 000051
【０３１５】
収量 325.0 mg (38.7％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.78 (m, 4H), 3.34 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.95 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 211.0; 実測値 211.0; Rt = 0.90 分。
【０３１６】
1-(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)チオ尿素
【化５１】
2021501764.tif 000052
【０３１７】
収量 94.0 mg (83.2％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.89 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 8.19 (m, 3H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 199.0; 実測値 199.0; Rt = 0.69 分。
【０３１８】
1-(1-(メトキシメチル)シクロブチル)チオ尿素
【化５２】
2021501764.tif 000053
【０３１９】
収量 515.0 mg (44.8％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 7.55 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 175.0; 実測値 175.2; Rt = 0.79分。
【０３２０】
1-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)チオ尿素
【化５３】
2021501764.tif 000054
【０３２１】
収量 1.11 g (94.9％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.79 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.86 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 161.1; 実測値 161.1; Rt = 0.62分。
【０３２２】
1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)チオ尿素
【化５４】
2021501764.tif 000055
【０３２３】
収量 405.0 mg (35.5％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.11 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.39 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 185.0; 実測値 185.2; Rt = 0.63分。
【０３２４】
1-((3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)チオ尿素
【化５５】
2021501764.tif 000056
【０３２５】
収量 35.7 ％。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.76 (m, 2H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 197.0; 実測値 197.0; Rt = 0.69 分。
【０３２６】
1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)チオ尿素
【化５６】
2021501764.tif 000057
【０３２７】
収量 169.1 mg (24.7％)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.29 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 5.80 (m, 2H), 6.26 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 181.0; 実測値 181.0; Rt = 0.81 分。
【０３２８】
N-メチル-1-(チオウレイドメチル)シクロブタンカルボキサミド
【化５７】
2021501764.tif 000058
【０３２９】
収量 79.2 mg (17.6 ％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.70 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 202.1; 実測値 202.2; Rt = 0.68 分。
【０３３０】
1-((1-メトキシシクロブチル)メチル)チオ尿素
【化５８】
2021501764.tif 000059
【０３３１】
収量 97.0 mg (64.1 ％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.56 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.66 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.39 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 175.1; 実測値 175.2; Rt = 0.87 分。
【０３３２】
1-(ビシクロ［1.1.1］ペンタン-1-イル)チオ尿素
【化５９】
2021501764.tif 000060
【０３３３】
収量 192.5 mg (40.4％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.05 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 8.25 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 143.0; 実測値 143.0; Rt = 0.77 分。
【０３３４】
1-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)チオ尿素
【化６０】
2021501764.tif 000061
【０３３５】
収量 190.0 mg (32.6％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.89 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.80 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 161.0; 実測値 161.1; Rt = 0.49 分。
【０３３６】
1-((1r,3r)-3-メトキシシクロブチル)チオ尿素
【化６１】
2021501764.tif 000062
【０３３７】
収量 57.8 mg (49.8 ％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.18 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.92 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 161.0; 実測値 161.2; Rt = 0.62 分。
【０３３８】
1-((1s,3s)-3-メトキシシクロブチル)チオ尿素
【化６２】
2021501764.tif 000063
【０３３９】
収量 57.8 mg (49.8％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.58 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 161.0; 実測値 161.0; Rt = 0.68 分。
【０３４０】
1-(3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)チオ尿素
【化６３】
2021501764.tif 000064
【０３４１】
収量 121.0 mg (14.4％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.06 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.96 (m, 2H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 197.0; 実測値 197.0; Rt = 0.81 分。
【０３４２】
1-(2-シクロプロピル-2,2-ジフルオロエチル)チオ尿素
【化６４】
2021501764.tif 000065
【０３４３】
収量 110.0 mg (20.5 ％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.64 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 6.16 (m, 2H), 6.83 (m, 1H)。
LCMS(ESI): ［M+H］+ m/z: 計算値 181.0; 実測値 181.0; Rt = 0.90 分。
【０３４４】
｛3-シアノビシクロ［1.1.1］ペンタン-1-イル｝チオ尿素の合成
【化６５】
2021501764.tif 000066
【０３４５】
乾燥DCM（5 mL)中の3-アミノビシクロ［1.1.1］ペンタン-1-カルボニトリル塩酸塩 (100.0 mg, 692μモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(77.2 mg, 763μモル) とベンゾイルイソチオシアネート (125 mg, 763 μモル)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH/H2O (5 mL /1 mL) 中に溶かし、そこに炭酸カリウム (240 mg, 1.73ミリモル)を加えた。反応混合物を10時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を4:1 DCM/MeOH (10 mL)中に溶かし、ろ過した。ろ液を濃縮し、HPLCにより精製して、黄色固体として3-シアノビシクロ［1.1.1］ペンタン-1-イルチオ尿素 (39.1 mg, 233.81 μモル, 収率33.7％)を得た。
【０３４６】
［(1-メトキシシクロプロピル)メチル］チオ尿素の合成
【化６６】
2021501764.tif 000067
【０３４７】
工程１：乾燥アセトニトリル（350 mL）中の2-アミノ酢酸メチル塩酸塩（20.0 g, 159ミリモル）の懸濁液に、炭酸カリウム (55.0 g, 398ミリモル)を添加した。攪拌混合物に (ブロモメチル)ベンゼン (54.5 g, 319ミリモル, 38 mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過し、ろ液を濃縮して2-(ジベンジルアミノ)酢酸メチル(41.2 g, 153 ミリモル, 収率95.9％)を無色油状物として得た。
【０３４８】
工程２：乾燥ジエチルエーテル（250 mL)中の2-(ジベンジルアミノ)酢酸メチル(20.0 g, 74.3 ミリモル)の溶液に、アルゴン流の下で、ジエチルエーテル（50 mL)中のチタニウムテトライソプロポキシド (5.28 g, 18.6 ミリモル, 5.5 mL)の溶液を滴下添加した。ジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウム〔ブロモエタン(24.3 g, 222 ミリモル, 16.6 mL) およびマグネシウム (5.69 g, 234 ミリモル)から新たに調製した1 M溶液〕を、アルゴン下で15-20℃で滴下添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで0℃に冷却し、そして飽和NH4Cl水溶液 (300 mL)の滴下添加によりクエンチした。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ろ過した。有機相を分離し、水相をMTBE (100 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して1-［(ジベンシルアミノ)メチル］シクロプロパン-1-オール (17.5 g, 純度50.0％, 32.73 ミリモル, 収率44％)を黄色油状物として得、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０３４９】
工程３：乾燥THF (200 mL)中の1-［(ジベンジルアミノ)メチル］シクロプロパン-1-オール (13.5 g, 50.5 ミリモル) の攪拌溶液に、アルゴン下で0℃にて、水素化ナトリウム (3.03 g, 126 ミリモル)を分割して添加した。その混合物を１時間攪拌し、次いでヨードメタン (10.8 g, 75.7 ミリモル, 4.71 mL) を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、注意深くブライン (200 mL)に注いだ。その混合物をEtOAc (2 × 100 mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。溶離液としてヘキサン-MTBE（40：1）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ジベンジル［(1-メトキシシクロプロピル)メチル］アミン (2.0 g, 7.11 ミリモル, 収率14.1％)を黄色油状物として得た。
【０３５０】
工程４：MeOH (30 mL）中のジベンジル［(1-メトキシシクロプロピル)メチル］アミン (2.0 g, 7.11 ミリモル) の攪拌溶液に酢酸 (426 mg, 7.11 ミリモル, 410 μL) および木炭上の二水酸化パラジウム (20％) (200 mg, 1.42 ミリモル)を添加した。その混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、HCl (ジオキサン中4M 溶液, 1.8 mL)をろ液に加え、混合物を濃縮した。残渣をMTBEで粉砕し、ろ過により収集し、乾燥して(1-メトキシシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩 (850 mg, 6.18 ミリモル, 収率86.9％)を白色固体として得た。
【０３５１】
工程５：乾燥DCM（20 mL）中の(1-メトキシシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩 (853 mg, 6.2 ミリモル) の0℃攪拌溶液に、トリエチルアミン (690 mg, 6.82 ミリモル, 950μL)を加えた。反応混合物を15分間攪拌し、0℃に冷却し、ベンゾイルイソチオシアネート (1.11 g, 6.82 ミリモル) を滴下添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理し；生成した沈澱をろ過し、MeOH-水 (10 mL/10 mL)中に懸濁した。炭酸カリウム (1.97 g, 14.3 ミリモル) を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。それを減圧下で濃縮し、残渣をMeOH (20 mL)中に溶かし、生成した沈澱を濾別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、［(1-メトキシシクロプロピル)メチル］チオ尿素 (399 mg, 2.49 ミリモル, 収率40.2％)を白色固体として得た。
【０３５２】
1-(カルバモチオイルアミノ)シクロプロパン-1-カルボキサミドの合成
【化６７】
2021501764.tif 000068
【０３５３】
工程１:乾燥DCM（15 mL）中の1-アミノシクロプロパン-1-カルボキサミド塩酸塩 (740 mg, 5.42 ミリモル) の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン (603 mg, 5.96 ミリモル, 830μL)を加えた。その混合物を室温で一時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。DCM (5 mL)中のベンゾイルイソチオシアネート (972 mg, 5.96 ミリモル)の溶液を滴下添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を水で粉砕し、ろ過により収集し、真空乾燥し、1-［(フェニルホルムアミド)メタンチオイル］アミノシクロプロパン-1-カルボキサミド (1.38 g, 5.24 ミリモル, 収率96.7％)を黄色固体として得た。
【０３５４】
工程２：MeOH (30 mL)中の1-［(フェニルホルムアミド)メタンチオイル］アミノシクロプロパン-1-カルボキサミド (1.18 g, 4.48 ミリモル) の懸濁液に25％水性アンモニア (5 mL)を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し乾固し、乾燥MeOH (10 mL)で希釈した。沈澱した固体をろ過により収集し、乾燥して1-(カルバモチオイルアミノ)シクロプロパン-1-カルボキサミド (360.0 mg, 2.26 ミリモル, 収率50.5％)を白色固体として得た。
【０３５５】
3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミンの合成
【化６８】
2021501764.tif 000069
【０３５６】
工程１：ヨウ化銅(I)(89 mg, 467μモル)、N-(1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル (2.16 g, 9.34 ミリモル) およびアジドトリメチルシラン (1.61 g, 14.0 ミリモル, 1.86 mL) を、DMFとH2O (50 mL, 9:1)の入った丸底フラスコに添加した。生じた混合物をアルゴン雰囲気下で100℃にて14時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、200 mLの酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲルの薄層を通してろ過した。ろ液を水で洗浄し(2×100 mL)、Na2SO4 上で乾燥し、減圧濃縮してN-［3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (2.11 g, 6.92 ミリモル, 収率74.1％)を薄緑色固体として得た。
【０３５７】
工程２：N-［3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (2.0 g, 7.29 ミリモル)を室温で4M HCl/ジオキサン (70 mL)中に溶かし、生じた混合物を一晩攪拌した。生じた混合物をジエチルエーテル (70 mL)で希釈し、沈澱をろ過し、20 mLのジエチルエーテルで洗浄した後、真空乾燥して3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミン二塩酸塩(1.37 g, 5.54 ミリモル, 収率76％)を薄黄色粉末として得た。
【０３５８】
1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成
【化６９】
2021501764.tif 000070
【０３５９】
工程１： 1-エチニルシクロプロパン-1-カルボン酸 (3.19 g, 29.0ミリモル)をt-BuOH (50 mL)に溶かし、そこにトリエチルアミン (3.81 g, 37.66ミリモル, 5.25 mL) を一度に添加し、次いでジフェノキシホスホリルアジド(8.77 g, 31.9 ミリモル, 6.87 mL)を加えた。生じた混合物を80℃で一晩加熱した。その混合物を減圧濃縮し、残渣を10％NaOH水溶液と共に１時間激しく混合した。生じた混合物をMTBE (100 mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、減圧濃縮してN-(1-エチニルシクロプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル (3.92 g, 21.6 ミリモル, 収率74.7％) を薄黄色結晶質固体として得た。
【０３６０】
工程２：ヨウ化銅 (I) (205.98 mg, 1.08ミリモル)、1-エチニルシクロプロピルカルバミン酸tert-ブチルエステル (3.92 g, 21.6ミリモル) およびアジドトリメチルシラン(3.74 g, 32.5 ミリモル, 4.31 mL)を、DMFとH2O (50 mL, 9:1)の入った丸底フラスコに添加した。生じた混合物をアルゴン雰囲気下で100℃にて12時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル (200 mL)で希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を水 (3×300 mL)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、減圧濃縮してN-［1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロプロピル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (3.46 g, 15.4 ミリモル, 収率71.3％)を褐色固体として得た。
【０３６１】
工程３： N-［1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロプロピル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (700 mg, 3.12 ミリモル) を4M HCl/ジオキサン (40 mL) 中に溶かし、生じた混合物を一晩攪拌した。次いでその混合物を減圧濃縮して1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸塩を褐色固体として得た(500.0 mg, 2.54 ミリモル, 収率81.3％)。
【０３６２】
1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミドの合成
【化７０】
2021501764.tif 000071
【０３６３】
工程１:30 mLの乾燥DCM中の1-［(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (1.06 g, 4.2 ミリモル) の溶液に、室温にて1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール(1.02 g, 6.29 ミリモル)を添加した。ガス発生が収まった後 (約30分後)、メタンアミン塩酸塩 (710 mg, 10.5 ミリモル) を加え、生じた混合物を一晩攪拌した。混合物をDCM (20 mL)で希釈し、水(2 × 30 mL) およびブライン (30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮してN-［3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.08 g, 4.07 ミリモル, 収率96.9％)を白色固体として得た。
【０３６４】
工程２： N-［3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.05 g, 3.97 ミリモル) を室温で4M HCl/ジオキサン (20 mL) 中に溶かし、生じた混合物を一晩攪拌した。その混合物を減圧濃縮して1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド塩酸塩 (670 mg, 3.34 ミリモル, 収率83.8％)を無色固体として得た。
【０３６５】
1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミンの合成
【化７１】
2021501764.tif 000072
【０３６６】
工程１：アセトニトリル(200 mL)中の1-［(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (4.0 g, 16 ミリモル) の溶液に、室温において炭酸カリウム (3.3 g, 24 ミリモル)を加えた。次いでヨードメタンを少量ずつ添加した (4.52 g, 31.84 ミリモル, 1.98 mL)。生じた粘性のスラリーを室温で一晩攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をMTBE (100 mL)中に溶解し、生じた溶液を水(2 ×100 mL)、ブラインで洗浄し、次いでNa2S04 上で乾燥し、真空濃縮して1-［(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル (3.87 g, 14.6 ミリモル, 収率91.6％)を無色固体として得、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０３６７】
工程２：乾燥ジメトキシエタン（90 mL）と乾燥メタノール（10 mL）中の1-［(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ-3,3- ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸メチル (3.85 g, 14.5 ミリモル)の０℃で激しく攪拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (1.10 g, 29.0 ミリモル)を少量ずつ添加した。その混合物を0℃で２時間攪拌し、次いで室温に温め、周囲温度で更に２時間攪拌した。反応液を飽和Na2C03 水溶液中に注ぎ、MTBE (150 mL)で抽出した。合わせた有機相を水 (100 mL) とブラインで洗浄し、Na2S04 上で乾燥し、減圧濃縮してN-［3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチル(3.42 g, 14.42 ミリモル, 収率99.3％)を白色固体として得た。
【０３６８】
工程３：DCM（100 mL）中の1-(Boc-アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-メタノール (3.42 g, 14.4 ミリモル) の溶液に、1,1,1-トリス(アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(7.34 g, 17.3 ミリモル) を２〜３回に分けて加えた(水浴中で冷却して温度を30℃未満に維持しながら）。その混合物をNa2C03 とNa2S203 の攪拌水溶液に注ぎ入れ、有機相が透明になるまで攪拌した（約15分）。層を分離し、水層をDCM (30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2S04 上で乾燥し、減圧濃縮してN-(3,3- ジフルオロ-1-ホルミルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルエスエル(3.16 g, 12.8 ミリモル, 収率88.5％)を淡黄色固体として得た。
【０３６９】
工程４：乾燥メタノール（50 mL）中のN-(3,3-ジフルオロ-1-ホルミルシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.14 g, 13.4 ミリモル) の溶液に炭酸カリウム (3.69 g, 26.7 ミリモル)を添加し、次いで (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル (3.59 g, 18.7 ミリモル)を滴下添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水 (30 mL)で処理し、生じた混合物をMTBE (2 ×50 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2S04 上で乾燥し、減圧濃縮してN-(1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル (3.05 g, 純度90.0％, 11.9 ミリモル, 収率88.9％)を白色固体として得た。
【０３７０】
工程５：N-(1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル (730 mg, 3.16 ミリモル)をジエチルエーテル (10 mL) 中に溶かし、ジオキサン中の4M HC1溶液（10 mL）を添加した。生じた混合物を一晩攪拌し、次いでジエチルエーテル (20 mL)で希釈した。生じた沈澱をろ取し、ジエチルエーテル(10 mL)で洗浄し、次いで真空乾燥して、約1.5重量％のNH4C1を含有する、1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミン塩酸塩(380 mg, 2.27 ミリモル, 収率71.8％)を白色粉末として得た。 
【０３７１】
1-アミノ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミドの合成
【化７２】
2021501764.tif 000073
【０３７２】
工程１： 1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール (2.42 g, 14.9 ミリモル) を、室温において10 mLのTHF中の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸 (2.0 g, 9.94 ミリモル)の溶液に添加した。ガス発生が収まった時点で (約20分)、メタンアミンの溶液 (50 mL, メタノール中20％溶液)を滴下添加した。生じた溶液を一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をDCM (30 mL) と水 (10 mL)の間に分配させた。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体としてN-［1- (メチルカルバモイル)シクロプロピル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.9 g, 8.89 ミリモル, 収率89.4％)を得た。
【０３７３】
工程２： N-［1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.9 g, 8.89 ミリモル) を25 mL のジオキサン中4M HClに添加し、生じた混合物を一晩攪拌した。その混合物を減圧濃縮して白色固体として1-アミノ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド塩酸塩 (1.29 g, 8.58 ミリモル, 収率96.4％)を得た。
【０３７４】
［3,3-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロブチル］チオ尿素の合成
【化７３】
2021501764.tif 000074
【０３７５】
工程１：DCM（100 mL）中のN-［3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (940 mg, 3.96 ミリモル) とヨードメタン (7.88 g, 55.49 ミリモル, 3.45 mL)の溶液に、酸化銀 (6.43 g, 27.75 ミリモル)を加えた。反応フラスコをアルミホイルで覆い（光からの保護）、混合物を室温で攪拌した。その混合物を室温で10日間攪拌し、次いでろ過し、減圧濃縮し、白色結晶質固体としてN-［3,3-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.01 g, 純度95.0％, 3.82 ミリモル, 収率96.3％)を得た。
【０３７６】
工程２： N-［3,3-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.0 g, 3.98 ミリモル)をHCl (30 mL, ジオキサン中4M)中に溶かした。生じた混合物を一晩攪拌し、次いで減圧濃縮して3,3-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロブタン-1-アミン塩酸塩 (745.0 mg, 3.97 ミリモル, 収率99.7％)を白色粉末として得た。
【０３７７】
工程３：乾燥THF (30 mL)中の3,3-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロブタン-1-アミン塩酸塩(750.0 mg, 4.0 ミリモル)の冷却（氷浴）溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン (444 mg, 4.4 ミリモル, 610μL)、続いてベンゾイルイソチオシアネート (718 mg, 4.4 ミリモル, 590μL)を添加した。その混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を1 :2 水/MeOH (30 mL)中に懸濁し、炭酸カリウム (1.22 g, 8.79 ミリモル) を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧濃縮し、酢酸エチルと共蒸発させた。得られた固体をMeOH (20 mL)中に懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (クロロホルム/アセトニトリルおよびアセトニトリルでの０→30％溶出）により精製して、粘性の黄色液体として ［3,3-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロブチル］チオ尿素 (325 mg, 1.55 ミリモル, 収率38.7％)を得た。
【０３７８】
［3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル］チオ尿素の合成
【化７４】
2021501764.tif 000075
工程１:アセトニトリル (300 mL)中の1-［(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (6.72 g, 26.75ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム (5.55 g, 40.12ミリモル)を添加し、続いてヨードメタン (7.59 g, 53.5ミリモル, 3.33 mL)を少量ずつ添加した。生じた粘性スラリ-を室温で一晩攪拌し、反応の進行を1H NMRによりモニタ-した。反応完了後、混合物を減圧濃縮した。残渣をMTBE (150 mL) と水 (150 mL)の間に分配させた。有機相を水 (2×50 mL)、ブラインで洗浄し、Na2S04 上で乾燥し、濃縮して無色固体として1-［(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸メチル (6.75 g, 25.45ミリモル, 収率95.1％)を得た。その物質を更に精製せずに使用した。
【０３７９】
工程２：乾燥ジメトキシエタン（45 mL）と乾燥メタノール（5 mL）中の1-［(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(6.73 g, 25.37ミリモル)の激しく攪拌した冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (1.92 g, 50.74ミリモル)を少しずつ添加した。混合物を０℃で2時間攪拌し、次いで室温に温め、一晩攪拌した。その混合物を攪拌飽和Na2C03 水溶液中に注ぎ入れ、MTBE (150 mL)で抽出した。有機相を水 (100 mL)およびブラインで洗浄し、次いでNa2S04 上で乾燥し、減圧濃縮して、N-［3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (5.65 g, 23.82ミリモル, 収率93.9％)を白色固体として得た。
【０３８０】
工程３：N-［3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル (900 mg, 3.79ミリモル)を25 mL の4M HCl/ジオキサンに室温で溶かし、生じた混合物を一晩攪拌した。反応の完了後 (1H NMRによりモニタリング)、生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を20 mLのアセトニトリルで抽出し、ろ過した。沈澱をアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して (1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール塩酸塩 (550.0 mg, 3.17ミリモル, 収率83.5％)を白色粉末として得た。
【０３８１】
工程４：乾燥THF（10 mL）中の(1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール塩酸塩 (450 mg, 2.59ミリモル)の冷却（氷浴）溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン (289 mg, 2.85 ミリモル, 400 μL)に続いてベンゾイルイソチオシアネート (465 mg, 2.85 ミリモル, 380 μL)を添加した。その混合物を室温に戻し、一晩攪拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。残渣を1:1 水/MeOH (20 mL) 中に懸濁し、そこに炭酸カリウム (790 mg, 5.7 ミリモル) を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧濃縮し、酢酸エチルと共蒸発させた。得られた残渣を1 : 1 DCM/MeOH (20 mL)中に懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮し、HPLCにより精製して、白色固体として所望の ［3,3- ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル］チオ尿素 (184 mg, 937μモル、収率 36.2％)を得た。
【０３８２】
［(3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロブチル)メチル］チオ尿素の合成
【化７５】
2021501764.tif 000076
【０３８３】
工程１：氷酢酸(200 mL)中の1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩 (6.25 g, 31.0 ミリモル) の溶液に亜硝酸ナトリウム (4.28 g, 62.0 ミリモル)を添加した。混合物を45℃で一晩加熱し、冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣を塩化アセチル(60 mL)で処理し、生じた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル (100 mL) 中に懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮して1-(アセチルオキシ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸メチル (3.52 g, 純度75.0％, 12.68 ミリモル, 収率40.9％)を白色非晶質固体として得、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０３８４】
工程２： 1-(アセチルオキシ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸メチル (3.5 g, 16.81 ミリモル)をMeOH中の飽和NH3 (100 mL) に溶かし、室温で７日間攪拌した。その溶液を減圧濃縮して3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキサミド (3.0 g, 1H NMRによる純度70％, 6.95 ミリモル, 収率41.3％)を褐色粘性液体として得た。
【０３８５】
工程３：乾燥THF (100 mL）中の3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキサミド(3.0 g, 19.85 ミリモル) の溶液に、アルゴン下でボラン・硫化ジメチル錯体 (9.05 g, 119 ミリモル, 11.3 mL)を添加した。生じた混合物を60℃で一晩攪拌し、次いで激しく攪拌した乾燥メタノール 300 mL中に注ぎ、生じた溶液を加熱して10分間還流させ、次いで減圧濃縮した。残渣を2M HCl/MeOH (50 mL)で処理し、室温で10分間攪拌し、減圧濃縮して1-(アミノメチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-オール塩酸塩 (3.8 g, 1H NMRによる純度70％, 8.76 ミリモル, 収率44.1％)を褐色固体として得、それをそのまま次の工程に使用した。
【０３８６】
工程４：粗製1-(アミノメチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-オール塩酸塩 (3.8 g, 21.89 ミリモル) をDCM (100 mL)中に懸濁した。そこにトリエチルアミン (6.64 g, 65.67 ミリモル)を加え、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート (23.89 g, 109.44 ミリモル)を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。生じた溶液を数回に分けて、水（100 mL）中の2- アミノ酢酸 (8.22 g, 109.44 ミリモル)と炭酸ナトリウム (11.6 g, 109.44 ミリモル) の攪拌溶液に加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をMTBE (100 mL) と水 (300 mL)の間に分配させた。有機相を水性Na2C03 (30 mL)、水性クエン酸 (30 mL)、水(50 mL)で洗浄し、Na2S04 上で乾燥し、真空濃縮して3.2 g の褐色液体を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色結晶質固体としてN-［(3,3-ジフルオロ-1- ヒドロキシシクロブチル)メチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル(870 mg, 3.67 ミリモル, 収率16.8％)を得た。
【０３８７】
工程５：N-［(3,3-ジフルオロ-1- ヒドロキシシクロブチル)メチル］カルバミン酸tert-ブチルエステル(740.0 mg, 3.12 ミリモル)を4M HCl/ジオキサン (20 mL)中に溶かし、生じた混合物を一晩攪拌し、減圧濃縮して1-(アミノメチル)-3,3- ジフルオロシクロブタン-1-オール塩酸塩 (620.0 mg, 純度85.0％, 3.04 ミリモル, 収率97.3％)を固体残渣として得た。
【０３８８】
工程６：乾燥THF (20 mL）中の1-(アミノメチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-オール塩酸塩 (620 mg, 3.57 ミリモル) の冷却（氷浴）溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン (397.56 mg, 3.93 ミリモル, 550.0 μL)、次いでベンジルイソチオシアネート (641 mg, 3.93 ミリモル, 530 μL)を添加した。その混合物を室温に戻し、一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を1：1 水/MeOH (30 mL) 中に懸濁し、炭酸カリウム (1.09 g, 7.86 ミリモル) を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧濃縮し、酢酸エチルと共に共蒸発させた。得られた固体をMeOH (20 mL) 中に懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、 ［(3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロブチル)メチル］チオ尿素 (250 mg, 1.27ミリモル, 収率35.7％)を白色固体として得た。
【０３８９】
次の例は、幾つかの本発明の特定化合物の調製と性質を例証する。次の略語を使用する：
A - DNA核酸塩基アデニン 
ACN - アセトニトリル
Ar - アルゴン
BBQ - BlackBerry Quencher 650 
BODIPY-FL - 4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-プロピオン酸(蛍光色素) 
Boc - tert-ブトキシカルボニル
n-BuLi - n-ブチルリチウム
t-BuLi - t-ブチルリチウム
Bn - ベンジル
Bz - ベンゾイル
C - DNA核酸塩基シトシン
CC50 - 50％最大細胞毒性濃度
CDI - カルボニルジイミダゾール
CO2 - 二酸化炭素
CuCN - シアン化銅(I)
DCE - ジクロロエタン
DCM - ジクロロメタン
Dess-Martin periodinane（デス・マ-チン・ペルヨージナン）- 1,1,1-トリアセトキシ- 1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3 (1H)-オン
DIPEA - ジイソプロピルエチルアミン
DIPE - ジイソプロピルエーテル
DHBV - アヒルB型肝炎ウイルス
DMAP - 4-ジメチルアミノピリジン
DME - ジメトキシエタン
DMF - N,N-ジメチルホルムアミド
DMP - デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）
DMSO - ジメチルスルホキシド
DNA - デオキシリボ核酸
DPPA - ジフェニルホスホリルアジド
DTT - ジチオトレイトール
EC50 - 50％最大有効濃度
EDCI - N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et20 - ジエチルエーテル
EtOAc - 酢酸エチル
EtOH - エタノール
FAM - 6-フルオレセインアミダイト
FL- - フルオレセインでの５′末端標識
NEt3 - トリエチルアミン
ELS - 蒸発光散乱
g - グラム
G - DNA 核酸塩基グアニン
HBV - B型肝炎ウイルス
HATU - 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HC1 - 塩酸
HDI - 水圧注入
HEPES - 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt - 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt - 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC - 高性能液体クロマトグラフィー
IC50 - 50％最大阻害濃度
LC640- - 蛍光色素LightCycler（登録商標）Red 640での３′末端標識 
LC/MS - 液体クロマトグラフィー/質量分析
LiALH4 - 水素化リチウムアルミニウム
LiOH - 水酸化リチウム
MeOH - メタノール
MeCN - アセトニトリル
MgS04 - 硫酸マグネシウム
MTBE - メチルt-ブチルエーテル
mg - ミリグラム
min - 分
mol - モル
mmol - ミリモル
mL - ミリリットル
MTBE - メチルtert-ブチルエーテル
N2 - 窒素
Na2C03 - 炭酸ナトリウム
NaHC03 - 炭酸水素ナトリウム
Na2S04 - 硫酸ナトリウム
NdeI - CA∧TATG 部位を認識する制限酵素
NEt3 - トリエチルアミン
NaH - 水素化ナトリウム
NaOH - 水酸化ナトリウム
NH3 - アンモニア
NH4Cl - 塩化アンモニウム
NMR - 核磁気共鳴
PAGE - ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PCR - ポリメラーゼ連鎖反応
qPCR - 定量的PCR 
Pd/C - 木炭上パラジウム
PEG 400 - ポリエチレングリコール400 
-PH - ３′末端のホスフェート修飾
pTSA - 4-トルエンスルホン酸
Rt - 保持時間
r.t. - 室温
sat. - 飽和水溶液
SDS - ドデシル硫酸ナトリウム
SI - 選択指数(= CC50/EC50) 
STAB - 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
T - DNA 核酸塩基チミン
TBAF - フッ化テトラブチルアンモニウム
Tg - トランスジェニック
TFA - トリフルオロ酢酸
THF - テトラヒドロフラン
TLC - 薄層クロマトグラフィー
Tris - トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
WHV - ウッドチャック肝炎ウイルス
Xhol - C∧TCGAG部位を認識する制限酵素
【０３９０】
化合物の同定-NMR
多くの化合物に関して、プロトンNMRの場合は400 MHzそしてカーボンNMRの場合は100 MHzで操作する5 mmのリバーストリプル共鳴プローブヘッドを装備したBruker DPX400分光計を使って、NMRスペクトルを記録した。重水素化溶媒は、クロロホルム-d (重水素化クロロホルム, CDCl3) または d6-DMSO (重水素化DMSO, d6-ジメチルスルホキシド)であった。化学シフトは、テトラメチルシラン（TMS)を内部標準として使用して百万分の１単位 (ppm)で記録した。
【０３９１】
化合物の同定-HPLC/MS 
多くの化合物に関して、LC-MSスペクトルは次の分析法を使って記録した。
方法Ａ
カラム- 逆相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm, 3.5ミクロン) 
流速 - 0.8 mL/分, 25℃（摂氏度）
溶離液A - 95％アセトニトリル＋5％ 10 mM炭酸アンモニウム／水 (pH 9)
溶離液B - 10 mM 炭酸アンモニウム／水 (pH 9)
直線的勾配t=0分 5％A、t=3.5分 98％A、t=6 分 98％A
【０３９２】
方法Ｂ
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm, 3.5ミクロン)
流速 - 0.8 mL/分, 35℃（摂氏度）
溶離液 A - 0.1％ギ酸／アセトニトリル
溶離液 B - 0.1％ギ酸／水
直線状勾配 t=0分 5％A、t=3.5 分 98％A、t=6分 98％A
【０３９３】
方法Ｃ
カラム- 逆相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm, 3.5ミクロン)
流速- 1 mL/分, 35℃（摂氏度）
溶離液A - 0.1％ギ酸／アセトニトリル
溶離液B - 0.1％ギ酸／水
直線状勾配 t=0分 5％A、t=1.6分 98％A、t=3分 98％A
【０３９４】
方法Ｄ
カラム- Phenomenex Gemini NX C18 (50×2.0 mm, 3.0ミクロン)
流速- 0.8 mL/分, 35℃（摂氏度）
溶離液A - 95％アセトニトリル＋5％ 10 mM炭酸水素アンモニウム／水
溶離液 B - 1O mM炭酸水素アンモニウム／水 pH=9.0 
直線状勾配t=0分 5％A、t=3.5分 98％A、t=6分 98％A 
【０３９５】
方法Ｅ
カラム - Phenomenex Gemini NX C18 (50×2.0 mm, 3.0ミクロン) 
流速 - 0.8 mL/分, 25℃（摂氏度）
溶離液A - 95％アセトニトリル＋5％ 10 mM炭酸水素アンモニウム／水
溶離液 B - 10 mM炭酸水素アンモニウム／水 (pH 9)
直線状勾配 t=0分 5％A、t=3.5分 30％A、t=7分 98％A、t=10分 98％A 
【０３９６】
方法Ｆ
カラム - Waters XSelect HSS C18 (150×4.6 mm, 3.5ミクロン)
流速- 1.0 mL/分, 25℃（摂氏度）
溶離液A - 0.1％TFA／アセトニトリル
溶離液B - 0.1％TFA／水
直線状勾配t=0 分2％ A、t=1分2％ A，t=15分60％ A、t=20分60％ A 
【０３９７】
方法Ｇ
カラム- Zorbax SB-C18 1.8 μm 4.6×15 mm Rapid Resolution カートリッジ (PN 821975-932)
流速- 3 mL/分
溶離液A - 0.1％ギ酸／アセトニトリル
溶離液B - 0.1％ギ酸／水
直線状勾配t=0分 0％A、t=1.8分 100％A
【０３９８】
方法Ｈ
カラム- Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm, 2.5ミクロン)
流速- 0.6 mL/分
溶離液A - 0.1％ギ酸／アセトニトリル
溶離液 B - 0.1％ギ酸／水
直線状勾配t=0分 5％A、t=2.0分 98％A、t=2.7分 98％A
【０３９９】
4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化７６】
2021501764.tif 000077
【０４００】
工程Ａ: エタノール (100 mL)中の化合物１のHCl塩(17.0 g, 86.2ミリモル)、酢酸ナトリウム (7.10 g, 86.6 ミリモル)およびピルビン酸エチル(10.0 g, 86.1 ミリモル)の混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、そして水(100 mL)で希釈した。沈澱した固体をろ過により収集し、乾燥し、シス異性体とトランス異性体の混合物として20.0 g (77.3 ミリモル, 90％)の化合物２を得た。
【０４０１】
工程Ｂ：酢酸 (125 mL)中の前工程で得られた化合物2 (20.0 g, 77.3ミリモル)およびBF3・Et20 (50.0 g, 352ミリモル) の混合物を18時間還流させ、減圧蒸発させた。残渣を水 (100 mL)と混合し、MTBE (2×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2S04 上で乾燥し、減圧蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.00 g (12.4ミリモル, 16％)の化合物3を得た。
【０４０２】
工程Ｃ：エタノール (30 mL)中の化合物 3 (3.00 g, 12.4ミリモル)とNaOH (0.500 g, 12.5ミリモル)の混合物を30分間還流させ、減圧下で蒸発させた。残渣を水(30 mL) と混合し、不溶性物質をろ別した。ろ液を濃塩酸 (5 mL)で酸性にした。沈澱した固体をろ過により集め、水 (3 mL)で洗浄し、乾燥して2.41 g (11.3ミリモル, 91％)の4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.24 分, m/z 212 ［M-H］-
【０４０３】
7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化７７】
2021501764.tif 000078
【０４０４】
工程Ｄ：メタノール (300 mL)中のナトリウムメトキシド (21.6 g, 400ミリモル)の溶液に、メタノール (100 mL)中の化合物4 (26.4 g, 183ミリモル)と化合物5 (59.0 g, 457ミリモル)の溶液を-10℃で滴下添加した。温度を5℃未満に維持しながら、反応塊を３時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌し、ろ過し、そして水で洗浄し、白色固体として35.0 g (156ミリモル, 72％)の化合物6 を得た。
【０４０５】
工程Ｅ:前工程で得られた化合物6 (35.0 g, 156ミリモル)のキシレン(250 mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40) から再結晶し、21.0 g (103ミリモル, 60％)の化合物7を得た。
【０４０６】
工程Ｆ：エタノール (200 mL)中の化合物 7 (21.0 g, 101ミリモル)の溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液 (47 mL)を加えた。混合物を60℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性塩酸でpH 5-6に酸性化した。生じた沈澱をろ過し、水で洗浄し、乾燥して18.0 g (93.2ミリモル, 92％)の7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.12分, m/z 192 ［M-H］-。
【０４０７】
6,7-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化７８】
2021501764.tif 000079
【０４０８】
工程Ｇ：エタノール(20 mL)中の化合物 8 (5.00 g, 34.7ミリモル)、酢酸(1 mL)およびピルビン酸エチル (5.00 g, 43.1ミリモル)の混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、水 (20 mL)で希釈した。沈澱した固体をろ取し、乾燥し、シス異性体とトランス異性体の混合物として5.50 g (22.7ミリモル, 66％)の化合物 9を得た。
【０４０９】
工程Ｈ：前工程から得られた化合物 9 (5.50 g, 22.7ミリモル)およびBF3・Et20 (10.0 g, 70.5ミリモル)の酢酸(25 mL)溶液を18時間還流し、減圧蒸発させた。残渣を水 (30 mL) と混合し、MTBE (2×30 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2S04 上で乾燥し、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して0.460 g (2.04ミリモル, 9％)の化合物10を得た。
【０４１０】
工程Ｉ：エタノール(10 mL)中の化合物 10 (0.450 g, 2.00ミリモル) とNaOH (0.100 g, 2.50ミリモル)の混合物を30分間還流させ、減圧蒸発させた。残渣を水 (10 mL) と混合し、不溶性物質を濾別した。ろ液を濃塩酸(1 mL)で酸性化した。沈澱した固体をろ過により集め、水 (3 mL)で洗浄し、乾燥して0.38 g (1.93ミリモル, 95％)の6,7- ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.10分, m/z 196 ［M-H］-。
【０４１１】
4-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化７９】
2021501764.tif 000080
【０４１２】
工程Ｊ：DMF（50 mL）中の化合物 11 (5.00 g, 19.7ミリモル)の溶液にCuCN (3.00 g, 33.5ミリモル)を添加した。その混合物を150℃で４時間攪拌した。混合物をr.t.に冷却し、水 (100 mL)を加えた。生じた混合物を酢酸エチル (4×100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(50 mL) とブライン (50 mL)で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧蒸発させ、次の工程に十分なほど純粋な2.50 g (12.5 ミリモル, 63％) の化合物 12を得た。
【０４１３】
工程Ｋ：エタノール (30 mL)中の化合物 12 (2.50 g, 12.5ミリモル)の溶液にLiOH・H20 (0.600 g, 13.0ミリモル)を加えた。混合物を10時間還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を水(50 mL)で希釈した。水層を10％水性塩酸でpH 6に酸性化し、沈澱した固体をろ過により集めた。残渣を水で洗浄し、真空乾燥して1.20 g (6.45ミリモル, 52％)の4-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸を白色固体として得た。
Rt (方法Ｇ) 1.00分、m/z 197 ［M+H］+。
【０４１４】
4-シアノ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８０】
2021501764.tif 000081
【０４１５】
工程Ｌ：DMF（50 mL）中の化合物 13 (5.00 g, 18.4ミリモル)の攪拌溶液にCuCN (2.80 g, 31.2ミリモル)を添加した。混合物を150℃で4時間攪拌した。次いで混合物をr.t.に冷却し、水 (100 mL)を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(4×l00 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(50 mL) とブライン(50 mL)で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧蒸発させ、次の工程に十分なほど純粋な1.50 g (6.87ミリモル, 37％)の化合物 14を得た。
【０４１６】
工程Ｍ：エタノール (20 mL）中の化合物 14 (1.50 g, 6.87ミリモル)の溶液にLiOH・H20 (0.400 g, 9.53ミリモル)を添加した。混合物を10時間還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を水 (40 mL)で希釈した。水層を10％水性塩酸でpH 6.0に酸性化し、沈澱をろ過により収集した。残渣を水洗し、真空乾燥して0.400 g (1.95ミリモル, 28％) の4-シアノ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を白色固体として得た。
Rt (方法 G) 1.02 分, m/z 203 ［M-H］+。
【０４１７】
4-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８１】
2021501764.tif 000082
【０４１８】
工程Ｎ：DMF（50 mL）中の化合物 15 (5.00 g, 19.4 ミリモル)の溶液に、NaHC03 (1.59 g, 18.9 ミリモル)とヨードメタン (3 mL)を添加した。生じた混合物をr.t.で一晩攪拌し、次いで水 (50 mL)で希釈し、ジエチルエーテル (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2S04上で乾燥し、減圧蒸発させて白色固体として4.90 g (18.0 ミリモル, 90％)の化合物 16を得た。
【０４１９】
工程Ｏ：DMF（50 mL）中の化合物 16 (4.80 g, 17.6 ミリモル)の攪拌溶液にCuCN (2.70 g, 30.1 ミリモル)を加えた。混合物を150℃で４時間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、水 (100 mL) を加えた。生じた混合物を酢酸エチル (4×l00 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水 (50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、次の工程に十分なほど純粋な1.40 g (6.42 ミリモル, 36％) の化合物 17を得た。
【０４２０】
工程Ｐ：エタノール（20 mL）中の化合物 17 (1.40 g, 6.42 ミリモル)の溶液にLiOH・H20 (0.350 g, 8.34 ミリモル)を添加した。混合物を10時間還流させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水(30 mL)で希釈した。水層を10％水性塩酸でpH 6.0 に酸性化し、沈澱をろ過により収集した。残渣を水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体として0.500 g (2.45 ミリモル, 38％)の4-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.10分, m/z 203 ［M-H］-。
【０４２１】
4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８２】
2021501764.tif 000083
【０４２２】
工程Ｑ：メタノール（200 mL）中のナトリウムメトキシド (23.0 g, 426 ミリモル)の溶液に、-10℃においてメタノール（100 mL）中の化合物 18 (15.0 g, 93.7 ミリモル) と化合物 5 (26.0 g, 201 ミリモル) の溶液を滴下添加した。温度を５℃未満に維持しながら、反応混合物を３時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌し、沈澱をろ過により収集した。固体を水洗し、乾燥して、白色固体として12.0 g (46.7 ミリモル, 72％)の化合物 19を得た。
【０４２３】
工程Ｒ：前工程で得られた化合物 19 (12.0 g, 46.7 ミリモル) のキシレン(250 mL) 溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間還流し、次いで減圧蒸発させた。残渣をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40) から再結晶して、7.00 g (30.5 ミリモル, 65％)の化合物 20を得た。
【０４２４】
工程Ｓ：エタノール（50 mL）中の化合物 20 (7.00 g, 30.5 ミリモル) の溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (18 mL)を加えた。混合物を60℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性塩酸でpH 5-6に酸性化した。生じた沈澱をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥して5.00 g (23.2 ミリモル, 76％)の4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)。
【０４２５】
4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８３】
2021501764.tif 000084
【０４２６】
工程Ｔ：メタノール（200 mL）中のナトリウムメトキシド (23.0 g, 426 ミリモル) の溶液に、-10℃でメタノール（100 mL）中の化合物 21 (15.0 g, 90.3 ミリモル)と化合物 5 (26.0 g, 201 ミリモル) の溶液を滴下添加した。温度を５℃未満に維持しながら、反応混合物を３時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌した。沈澱をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体として10.0 g (38.0 ミリモル, 42％)の化合物 22を得た。
【０４２７】
工程Ｕ：前工程から得られた化合物22 (10.0 g, 38.0 ミリモル)のキシレン(200 mL) 溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40)から再結晶し、6.00 g (26.2 ミリモル, 69％)の化合物 23を得た。
【０４２８】
工程Ｖ：エタノール（40 mL）中の化合物 23 (7.00 g, 30.5 ミリモル) の溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (16 mL)を添加した。その混合物を60℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性塩酸でpH 5-6に酸性化した。生じた沈澱をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して4.10 g (19.1 ミリモル, 62％)の4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.16分, m/z 214 ［M-H］-。
【０４２９】
4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８４】
2021501764.tif 000085
【０４３０】
工程Ｗ：メタノール（500 mL)中のナトリウムメトキシド (65.0 g, 1203 ミリモル)の溶液に、-10℃においてメタノール（200 mL）中の化合物 24 (60.0 g, 296 ミリモル)と化合物 5 (85.0 g, 658 ミリモル)の溶液を滴下添加した。温度を５℃未満に維持しながら、反応混合物を3時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌した。沈澱をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して45.0 g (143 ミリモル, 48％)の化合物 25を得た。
【０４３１】
工程Ｘ：前工程で得られた化合物 25 (35.0 g, 111 ミリモル) のキシレン (250 mL) 溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次いで減圧蒸発させた。残渣をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40) から再結晶して11.0 g (38.4 ミリモル, 35％)の化合物 26を得た。
【０４３２】
工程Ｙ：DMF（20 mL）中の化合物 26 (11.0 g, 38.4 ミリモル)の攪拌溶液にCuCN (6.60 g, 73.7 ミリモル)を加えた。混合物を150℃で4時間攪拌した。次いでその混合物をr.t.に冷却し、水 (70 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル (4×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水 (50 mL) とブライン (50 mL)で順次洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧蒸発させ、次の工程に十分なほど純粋な2.40 g (10.3 ミリモル, 27％)の化合物 27を得た。
【０４３３】
工程Ｚ：エタノール（30 mL）中の化合物 27 (2.40 g, 6.42 ミリモル) の溶液に、LiOH・H20 (0.600 g, 14.3 ミリモル)を加えた。混合物を10時間還流させた。その混合物を減圧濃縮し、残渣を水 (50 mL)で希釈した。水層を10％水性塩酸でpH 6に酸性化し、生じた沈澱をろ過により収集した。固体を水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体として1.20 g (5.88 ミリモル, 57％)の4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.06 分, m/z 203 ［M-H］-。
【０４３４】
4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８５】
2021501764.tif 000086
【０４３５】
工程AA: 乾燥THF（500 mL)中の化合物28 (70.0 g, 466 ミリモル) の溶液を0℃にてTHF中のBH3の10 M溶液 (53 mL, 53.0 ミリモルのBH3)で処理した。反応塊をr.t.で24時間攪拌した後、メタノール(150 mL) をそれにゆっくり添加した。生じた混合物を45分間攪拌し、減圧蒸発させ、次の工程に十分なほど純粋な55.0 g (404 ミリモル, 87％)の化合物 29を得た。
【０４３６】
工程AB: CH2Cl2 (400 mL)中の化合物 29 (55.0 g, 404 ミリモル)の冷却（0℃）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin試薬）(177 g, 417 ミリモル) を少量ずつ添加した。r.t.で１時間攪拌した後、反応混合物を飽和Na2S203 (300 mL) と飽和水性NaHC03 (500 mL)でクエンチした。その混合物をCH2C12 (3×300 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水とブラインで洗浄し、Na2S04 上で乾燥し、濃縮して、黄色固体として51.0 g の粗製化合物 30を得た。
【０４３７】
工程AC: メタノール (600 mL)中のナトリウムメトキシド(107 g, 1981ミリモル)の溶液に-10℃で、前工程から得られた化合物 30 (51.0 g) および化合物 5 (126 g, 976 ミリモル)のメタノール (300 mL)溶液に滴下添加した。温度を5℃未満に維持しながら、反応混合物を4時間攪拌し、次いで水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌し、沈澱をろ取した。その固体を水で洗浄し、乾燥して35.0 g (151 ミリモル, ２工程に渡り37％)の化合物 31を得た。
【０４３８】
工程AD: 前工程から得られた化合物 31 (35.0 g, 151 ミリモル) のキシレン (500 mL) 溶液を、アルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次いで減圧濃縮した。固体をヘキサン-酢酸エチル混合物 (60:40)から再結晶して、21.0 g (103 ミリモル, 68％)の化合物 32を得た。
【０４３９】
工程AE: エタノール（200 mL)中の化合物 32 (21.0 g, 103 ミリモル) の溶液に2 N水性水酸化ナトリウム溶液 (47 mL)を添加した。混合物を60℃で２時間攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、残渣を水性塩酸でpH 5-6に酸性化した。生じた沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥して19 g (100 ミリモル, 97％)の4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。Rt (方法Ｇ) 1.20分, m/z 188 ［M-H］-。
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ1.25 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)。
【０４４０】
4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８６】
2021501764.tif 000087
【０４４１】
工程AF: トルエン（60.0 mL）中の化合物 33 (2.00 g, 7.80 ミリモル)、シクロプロピルボロン酸(0.754 g, 8.78 ミリモル)、K3P04 (5.02 g, 23.6 ミリモル)、トリシクロヘキシルホスフィン (0.189 g, 0.675 ミリモル)および水(2.0 mL)の脱気した懸濁液 に、酢酸パラジウム (II) (0.076 g, 0.340 ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で4時間攪拌した。反応混合物のアリコートを水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出することによって、反応の進行をモニタリングした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレート上にスポットし、254 nmのUV光で可視化した。極性スポットの形成により反応が完全に進行していた。出発物質と生成物のRf値はそれぞれ0.3 と0.2であった。反応混合物を室温に冷まし、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を230-400メッシュのシリカゲルを使ったフラッシュカラムにより精製し、10％酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出させ、1.10 g (5.11 ミリモル, 63％)の化合物 34を褐色液体として得た。TLC 系: 5％酢酸エチル／石油エーテル。
【０４４２】
工程AG: エタノール（40 mL）と2 N水性水酸化ナトリウム（15 mL）中の化合物 34 (1.10 g, 5.11 ミリモル)の溶液を60℃で2時間攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、残渣を水性塩酸でpH 5-6に酸性化した。沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥して1.01 g (5.02 ミリモル, 92％)の4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ）1.17 分, m/z 200 ［M-H］-。
【０４４３】
4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８７】
2021501764.tif 000088
【０４４４】
工程AH: メタノール（300 mL)中のナトリウムメトキシドの-10℃溶液に、メタノール（150 mL）中の化合物 36 (28.8 g, 182 ミリモル) とアジド酢酸メチル (52.1 g, 404 ミリモル)の溶液を滴下添加した。温度を５℃未満に維持しながら、反応混合物を3時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。反応混合物を10分間攪拌した。沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥して20.0 g (78.2 ミリモル, 43％)の化合物 37を得た。
【０４４５】
工程AI: キシレン (250 mL)中の化合物 37 (19.4 g, 76.0 ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させ、次いで減圧濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル(50:50) から再結晶して9.00 g (39.5 ミリモル, 52％)の化合物 38を得た。
【０４４６】
工程AJ: エタノール（100 mL）中の化合物 38 (8.98 g, 39.4 ミリモル)の溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液 (18 mL)を添加した。混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水性塩酸でpH 5-6で酸性化した。生じた沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥して7.75 g (36.3 ミリモル, 92％)の4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.15 分, m/z 212 ［M-H］- 
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd), 12.2 (1H, br s), 13.2 (1H, br s)。
【０４４７】
5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８８】
2021501764.tif 000089
【０４４８】
工程AK: メタノール (300 mL)中のナトリウムメトキシド(50.0 g, 926 ミリモル)の-10℃溶液に、メタノール (100 mL)中の化合物 39 (45.0 g, 222 ミリモル)とアジド酢酸メチル (59.0 g, 457 ミリモル) の溶液を滴下添加した。温度を５℃未満に維持しながら、反応混合物を3時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌した。沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥して35.0 g (133 ミリモル, 60％)の化合物 40を白色固体として得た。
【０４４９】
工程AL: 前工程で得られた化合物 40 (35.0 g, 133 ミリモル)のキシレン(250 mL)溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させ、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン-酢酸エチル(60:40) から再結晶し、21.0 g (77.2 ミリモル, 58％)の化合物 41を得た。
【０４５０】
工程AM: トルエン (50 mL)中の化合物 41 (4.00 g, 14.7 ミリモル) およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン (5.50 g, 15.2 ミリモル)の脱気した溶液に、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (II) (1.16 g, 1.65 ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として2.50 g (9.50 ミリモル, 65％)の化合物 42を得た。
【０４５１】
工程AN: 1,4-ジオキサン（30 mL）中の化合物 42 (2.40 g, 9.12 ミリモル)の溶液に2 M 塩酸(15 mL)を添加した。生じた混合物を室温で30分間攪拌した。その混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出液を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をイソヘキサン中5％エーテルで粉砕し、乾燥して、白色固体として1.80 g (7.65 ミリモル, 84％)の化合物 43を得た。
【０４５２】
工程AO: エタノール（13 mL）中の化合物 43 (1.70 g, 7.23 ミリモル) とNaBH4 (2.50 g, 66.1 ミリモル) の懸濁液を２時間還流させ、次いで室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かした。その溶液を1 N塩酸とブラインで洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧蒸発させて、無色油状物として1.60 g (6.74 ミリモル, 93％)の化合物 44を得た。
【０４５３】
工程AP: メタノール (40 mL)中の化合物 44 (1.50 g, 6.32 ミリモル)の溶液に、2 N水性NaOH (10 mL)を添加した。混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を10％塩酸でpH 5-6 に酸性化した。沈澱をろ取し、水で洗浄し (3×15 mL)、乾燥して、1.30 g (5.82 ミリモル, 92％)の5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.00 分, m/z 222 ［M-H］-。
【０４５４】
4-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化８９】
2021501764.tif 000090
【０４５５】
工程AQ: 窒素下で無水DMF（10 mL）中の化合物 41 (4.00 g, 14.7 ミリモル)の加熱（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)錫 (3.60 g, 11.4 ミリモル) およびPd(PPh3)2Cl2 (0.301 g, 0.757 ミリモル)を添加した。生じた混合物を90℃で1時間攪拌した。次いでその混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー (60-80％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、黄色固体として2.20 g (10.0 ミリモル, 68％)の化合物 45を得た。
【０４５６】
工程AR: メタノール（20 mL）中の化合物 45 (1.50 g, 6.84 ミリモル)とPd/C (0.300 g, 10重量％)の混合物を、水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。混合物をろ過し、次いで減圧濃縮して1.45 g (6.55 ミリモル, 96％)の化合物 46を得た。
【０４５７】
工程AS: メタノール(40 mL）中の化合物 46 (1.40 g, 6.33 ミリモル)の溶液に2 N水性NaOH (10 mL)を加えた。混合物を60℃で2時間攪拌した。その混合物を真空濃縮し、次いで残渣を10％塩酸でpH 5-6に酸性化した。沈澱をろ取し、水で洗浄し (3×15 mL)、乾燥して1.20 g (5.79 ミリモル, 91％)の目的化合物 4-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.33分, m/z 206 ［M-H］-
【０４５８】
4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９０】
2021501764.tif 000091
【０４５９】
工程AT: メタノール (300 mL)中のナトリウムメトキシド (50.0 g, 926 ミリモル)の-10℃溶液に、メタノール(100 mL)中の化合物 47 (45.0 g, 202 ミリモル) とアジド酢酸メチル(59.0 g, 457 ミリモル)を滴下添加した。温度を5℃未満に維持しながら、反応混合物を3時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌した。沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥し、白色固体として38.5 g (128 ミリモル, 63％)の化合物 48を得た。
【０４６０】
工程AU: 前工程で得られた化合物 48 (38.5 g, 128 ミリモル)のキシレン (250 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させ、次いで減圧濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル(60:40)から再結晶して、18.0 g (67.3 ミリモル, 53％)の化合物 49を得た。
【０４６１】
工程AV: 窒素下で無水DMF（10 mL）中の化合物 49 (4.00 g, 14.7 ミリモル)の加熱（90 ℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)錫(3.60 g, 11.4 ミリモル) とPd(PPh3)2Cl2 (0.301 g, 0.757 ミリモル)を加えた。生じた混合物を90℃で1時間攪拌した。次いでその混合物を室温に冷まし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(60-80％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、黄色固体として2.00 g (9.12 ミリモル, 62％)の化合物 50を得た。
【０４６２】
工程AW: メタノール（20 mL）中の化合物 50 (1.50 g, 6.84 ミリモル) とPd/C (0.300 g, 10重量％)の混合物を水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して1.40 g (6.33 ミリモル, 93％)の化合物 51を得た。
【０４６３】
工程AX: メタノール（40 mL）中の化合物 51 (1.10 g, 4.97 ミリモル)の溶液に、2 N水性NaOH (10 mL)を加えた。混合物を60℃で2時間攪拌した。その混合物を10％塩酸でpH 5-6 に酸性化した。生じた沈澱をろ取し、水で洗浄し（3×15 mL）、乾燥して0.900 g (4.34 ミリモル, 87％)の目的化合物 4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.29 分, m/z 206 ［M-H］-。
【０４６４】
6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９１】
2021501764.tif 000092
【０４６５】
工程AY: トルエン（50 mL）中の化合物 49 (4.00 g, 14.7 ミリモル) とトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン (5.50 g, 15.2 ミリモル)の窒素下で脱気した溶液に、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II) (1.16 g, 1.65 ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として2.10 g (7.98 ミリモル, 54％)の化合物 52を得た。
【０４６６】
工程AZ: 1，4-ジオキサン（30 mL）中の化合物 52 (2.10 g, 7.98 ミリモル)の溶液に2 M塩酸 (15 mL)を加えた。生じた混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をイソヘキサン中5％エーテルで粉砕し、乾燥し、白色固体として1.70 g (7.23 ミリモル, 91％)の化合物 53を得た。
【０４６７】
工程 BA: エタノール（13 mL）中の化合物 53 (1.70 g, 7.23 ミリモル) とNaBH4 (2.50 g, 66.1 ミリモル)の懸濁液を2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液を1N 塩酸とブラインで洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧濃縮し、無色油状物として1.60 g (6.74 ミリモル, 93％)の化合物 54を得た。
【０４６８】
工程 BB: メタノール (40 mL）中の化合物 54 (1.40 g, 5.90 ミリモル)の溶液に、2 N水性NaOH (10 mL)を添加した。その混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を10％塩酸でpH 5-6に酸性化した。沈澱をろ取し、水 (3 ×15 mL)で洗浄し、乾燥して1.10 g (4.93 ミリモル, 48％)の目的化合物 6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.00 分, m/z 222 ［M-H］-。
【０４６９】
4-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【０４７０】
【化９２】
2021501764.tif 000093
【０４７１】
工程 BC: メタノール(300 mL）中のナトリウムメトキシド（50.0 g, 926ミリモル）の-10℃溶液に、メタノール(100 mL）中の化合物 55 (45.0 g, 222 ミリモル) とアジド酢酸メチル (59.0 g, 457 ミリモル) の溶液を滴下添加した。温度を5℃未満に維持しながら、反応混合物を3時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌した。沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥して33.0 g (110 ミリモル, 50％)の化合物 56を白色固体として得た。
【０４７２】
工程 BD: 前工程で得られた化合物 56 (33.0 g, 110 ミリモル) のキシレン (250 mL)溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させ、次いで減圧濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル(60:40)から再結晶して、21.5 g (79.0 ミリモル, 72％)の化合物 57を得た。
【０４７３】
工程 BE: 窒素下で無水DMF (10 mL)中の化合物 57 (4.00 g, 14.7 ミリモル)の加熱(90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)錫 (3.60 g, 11.4 ミリモル) とPd(PPh3)2Cl2 (0.301 g, 0.757 ミリモル)を加えた。生じた混合物を90℃で1時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (60-80％ EtOAc／ヘキサン)により精製した。該生成物の生成物含有画分を合わせて濃縮し、水で洗浄し(3×100 mL)、Na2S04上で乾燥し、濃縮し、黄色固体として1.80 g (8.21 ミリモル, 56％)の化合物 58を得た。
【０４７４】
工程 BF: メタノール（20 mL）中の化合物 58 (1.50 g, 6.84 ミリモル) とPd/C (0.300 g, 10重量％)の混合物を、水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。その混合物をろ過し、濃縮して1.25 g (5.65 ミリモル, 83％)の化合物 59を得た。
【０４７５】
工程 BG: メタノール (40 mL)中の化合物 59 (1.40 g, 6.33 ミリモル)の溶液に、2 N水性NaOH (10 mL)を加えた。その混合物を60℃で2時間攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、残渣を10％塩酸でpH 5-6 に酸性化した。沈澱をろ取し、水で洗浄し(3×15 mL)、乾燥して、1.25 g (6.03 ミリモル, 95％)の目的化合物 4-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.27 分, m/z 206 ［M-H］-。
【０４７６】
7-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９３】
2021501764.tif 000094
【０４７７】
工程 BH: トルエン (50 mL)中の化合物 57 (4.00 g, 14.7 ミリモル) とトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン (5.50 g, 15.2 ミリモル) の窒素下で脱気した溶液に、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) (1.16 g, 1.65 ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で20時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として2.70 g (10.3 ミリモル, 70％)の化合物 60を得た。
【０４７８】
工程 BI: 1,4-ジオキサン (30 mL)中の化合物 60 (2.40 g, 9.12 ミリモル) の溶液に、2 M塩酸 (15 mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒の大部分を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。合わせた有機抽出液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をイソヘキサン中5％エーテルで粉砕し、乾燥して白色固体として1.90 g (8.08 ミリモル, 86％)の化合物 61 を得た。
【０４７９】
工程 BJ: エタノール（13 mL）中の化合物 61 (1.70 g, 7.23 ミリモル) とNaBH4 (2.50 g, 66.1 ミリモル)の懸濁液を2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液を1 N塩酸とブラインで洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧蒸発させ、無色油状物として1.50 g (6.32 ミリモル, 87％)の化合物 62 を得た。
【０４８０】
工程 BK: メタノール(40 mL)中の化合物 62 (1.50 g, 6.32 ミリモル) の溶液に2 N水性NaOH (10 mL)を添加した。混合物を60℃で２時間攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、残渣を10％塩酸でpH 5-6に酸性化した。沈澱をろ過により集め、水で洗浄し(3×15 mL)、乾燥して1.35 g (6.05 ミリモル, 96％)の目的化合物 7-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 0.90 分, m/z 222 ［M-H］-。
【０４８１】
4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９４】
2021501764.tif 000095
【０４８２】
工程 BL: ジオキサン (200 mL)と水 (50 mL)の混合物中の化合物 33 (10.0 g, 39.4 ミリモル) の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム (11.0 g, 82.1 ミリモル)、トリエチルアミン(30 mL, 248 ミリモル) およびPd(dppf)Cl2 (1.00 g, 1.37 ミリモル)を添加した。その混合物を80℃で48時間攪拌した。それを減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液を水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.50 g (12.4 ミリモル, 38％)の化合物 63を得た。
【０４８３】
工程 BM:化合物 63 (2.50 g, 12.4 ミリモル)、アセトン (200 mL)および水(40 mL)の混合物にOsO4 (0.100 g, 0.393 ミリモル) とNaI04 (13.4 g, 62.6 ミリモル)を加えた。反応液を室温で10時間攪拌した。アセトンを留去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3 溶液 (2×50 mL) とブライン (2 ×50 mL)で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧濃縮して1.50 g (7.40 ミリモル, 60％)の化合物 64を得た。
【０４８４】
工程 BN: THF／メタノール混合物(100 mL)中の化合物 64 (1.50 g, 7.38 ミリモル) の冷却（0℃）溶液にNaBH4 (0.491 g, 13.0 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、2 N塩酸(40 mL)で処理し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧濃縮して、次の工程に十分なほど純粋な1.00 g (4.87 ミリモル, 65％)の化合物 65を得た。
【０４８５】
工程 BO: 前工程で得られた化合物 65 (1.00 g, 4.87 ミリモル) のTHF (50 mL)溶液に、1 N水性LiOH (9 mL)を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌し、次いで濃縮し、1 N水性NaHSO4 (9 mL)で希釈した。婚物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をNa2S04上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMTBEから再結晶して、0.250 g (1.30 ミリモル, 27％)の目的化合物 4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 0.98 分, m/z 190 ［M-H］-
【０４８６】
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９５】
2021501764.tif 000096
【０４８７】
工程BPおよびBQ:DMF(25 mL）中の化合物 33 (1.00 g, 3.94 ミリモル) とトリブチル-(1-エトキシビニル)スタンナン(1.58 g, 4.37 ミリモル) のアルゴン下で脱気した溶液に、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II) (0.100 g, 0.142 ミリモル)を加えた。TLCが反応の完結を示すまで、反応混合物を室温で攪拌した（約7日間）。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層をシリカゲルのプラグを通してろ過し、MgS04上で乾燥し、減圧濃縮した。生じた黒色油状物をメタノール (100 mL)に溶かし、5 N塩酸(100 mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液を水で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.500 g (2.30 ミリモル, 58％)の化合物 66を得た。
【０４８８】
工程 BR: THF (50 mL)中の化合物 66 (1.00 g, 4.60 ミリモル)の溶液に、1 N水性LiOH (7 mL)を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、1 N水性NaHS04 (7 mL)で希釈した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMTBEから再結晶して0.900 g (4.43 ミリモル, 96％)の化合物 67を得た。
【０４８９】
工程 BS: THF (50 mL)中の化合物 67 (0.900 g, 4.43 ミリモル) の冷却（0℃）溶液に、ヘキサン中1 N MeMgCl溶液 (16 mL)を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌した。混合物を注意深く1N NaHS04 でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をNa2S04上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMTBEから再結晶し、0.250 g (1.14 ミリモル, 26％) の目的化合物 4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 0.99 分, m/z 202 ［M-H］- 。
【０４９０】
4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９６】
2021501764.tif 000097
【０４９１】
工程 BS: THF／メタノール混合物 (50 mL)中の化合物 66 (1.00 g, 4.60 ミリモル)の冷却（0℃）溶液に、NaBH4 (0.385 g, 10.2 ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、2 N塩酸(20 mL)で処理し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧蒸発し、次の工程に十分なほど純粋な0.800 g (3.65 ミリモル, 79％)の化合物 69を得た。
【０４９２】
工程 BT: 前工程で得られた化合物 69 (0.800 g, 3.65 ミリモル) のTHF (50 mL)溶液に、1 N水性LiOH (6 mL)を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌し、次いで濃縮し、1 N水性NaHS04 (6 mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgS04上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMTBEから再結晶し、0.300 g (1.46 ミリモル, 40％)の目的化合物 4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 0.82 分, m/z 204 ［M-H］-。
【０４９３】
4-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９７】
2021501764.tif 000098
【０４９４】
工程 BU: メタノール (150 mL)中のナトリウムメトキシド(10.0 g, 185 ミリモル)の溶液に、-10℃においてメタノール(100 mL)中の化合物 70 (15.0 g, 101 ミリモル)とアジド酢酸メチル(12.0 g, 104 ミリモル)の溶液を滴下添加した。温度を5℃未満に維持しながら、反応混合物を3時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌した。次いで沈澱をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体として7.00 g (23.3 ミリモル, 23％)の化合物 71を得た。
【０４９５】
工程 BV: 前工程で得られた化合物 71 (7.00 g, 23.3 ミリモル) のキシレン (200 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で1時間還流させ、次いで減圧濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル (60:40)から再結晶し、3.50 g (16.1 ミリモル, 69％)の化合物 72を得た。
【０４９６】
工程 BW: メタノール(100 mL)中の化合物 72 (3.50 g, 16.1 ミリモル)の溶液に2 N水性NaOH (40 mL)を加えた。その混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで10％塩酸でpH 5-6に酸性化した。沈澱をろ取し、水で洗浄し (3 ×50 mL)、そして乾燥して2.70 g (13.3 ミリモル, 83％)の目的化合物 4-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.32 分, m/z 202 ［M-H］-。
【０４９７】
4-エテニル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９８】
2021501764.tif 000099
【０４９８】
工程 BX: THF (50 mL)中の化合物 63 (0.900 g, 4.47 ミリモル) の溶液に、1 N水性LiOH (8 mL)を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、1 N 水性NaHSO4 (8 mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgS04上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMTBEから再結晶して、0.500 g (2.67 ミリモル, 59％)の目的化合物 4-エテニル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.14分, m/z 186 ［M-H］-。
【０４９９】
4-エチニル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化９９】
2021501764.tif 000100
【０５００】
工程 BY: THF (50 mL)中の化合物 33 (1.00 g, 3.94 ミリモル)の溶液にアルゴン下でTMS-アセチレン(0.68 mL, 4.80 ミリモル)、CuI (0.076 g, 0.399 ミリモル)、トリエチルアミン (2.80 mL, 20.0 ミリモル)およびPd(dppf)Cl2 (0.100 g, 0.137 ミリモル)を添加した。TLCが反応の完了を示すまで、混合物を60℃で攪拌した（約５日間）。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かした。その溶液を水で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.600 g (2.14 ミリモル, 56％)の化合物 73を得た。
【０５０１】
工程 BZ: THF (50 mL)中の化合物 73 (0.840 g, 3.10 ミリモル)の溶液に、1 N 水性LiOH (7 mL)を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌し、減圧濃縮し、1N水性NaHSO4 (7 mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4 上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMTBE から再結晶し、0.400 g (2.17 ミリモル, 70％)の目的化合物 4-エチニル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.12 分, m/z 184 ［M-H］-。
【０５０２】
4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化１００】
2021501764.tif 000101
【０５０３】
工程 CA: 2-ブロモアセトフェノン(63.0 g, 317 ミリモル)、水(0.5 mL)およびジクロロメタン(100 mL)の混合物にMorph-DAST (121 mL, 992 ミリモル)を添加した。生じた混合物を室温で28日間攪拌した。次いで反応混合物を飽和水性NaHC03 (1000 mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル (2×500 mL)で抽出した。有機層をNa2S04 上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、16.8 g (76.0 ミリモル, 12％)の化合物 74を得た。
【０５０４】
工程 CB: THF (300 mL)中の化合物 74 (16.8 g, 76.0 ミリモル)の冷却（-85℃）溶液にAr下でヘキサン中の2.5M n-BuLi溶液 (36.5 mL, 91.5 ミリモル)を30分間に渡り添加した。生じた混合物を-85℃で1時間攪拌した。次いでDMF (8.80 mL, 114 ミリモル)を加え (温度を-80℃未満に維持しながら)、反応液を更に45分間攪拌した。反応液を飽和水性NH4C1 (100 mL)でクエンチし、そして水(600 mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル (2×500 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2S04上で乾燥し、減圧濃縮して12.5 g (73.6 ミリモル, 97％)の化合物 75 (次の工程に十分なほど純粋)を得た。
【０５０５】
工程 CC:化合物 75 (12.5 g, 73.5 ミリモル)、エタノール (500 mL)およびアジド酢酸エチル (28.5 g, 221 ミリモル)の冷却（-30℃）混合物に、新しく調製したナトリウムメトキシドの溶液〔Na (5.00 g, 217 ミリモル)とメタノール (100 mL)を混合することにより調製〕を、Ar雰囲気下で少量ずつ添加した (温度を-25℃未満に維持しながら)。反応混合物を15℃に温め、12時間攪拌した。得られた混合物を飽和水性NH4C1 (2500 mL)中に注ぎ入れ、20分間攪拌した。沈澱をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して10.0 g (35.6 ミリモル, 51％)の化合物 76を得た。
【０５０６】
工程 CD: ガス発生が鎮まるまで（約２時間）、キシレン（500 mL）中の化合物 76 (10.0 g, 35.6 ミリモル)の溶液を還流し、次いで減圧濃縮した。得られた橙色オイルをヘキサン／酢酸エチル (5:1)で粉砕し、ろ取し、乾燥して1.53 g (6.04 ミリモル, 17％)の化合物 77を得た。
【０５０７】
工程 CE: THF／水 9:1混合物（100 mL）中の化合物 77 (1.53 g, 6.04 ミリモル) の溶液に、LiOH・H20 (0.590 g, 14.1 ミリモル)を加えた。生じた混合物をr.t.にて一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を水 (50 mL)および1 N塩酸 (10 mL)と混合した。混合物を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2S04上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.340 g (1.33 ミリモル, 24％)の4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
【０５０８】
Rt (方法Ｇ) 1.16 分, m/z 224 ［M-H］-。
【０５０９】
4-(トリメチルシリル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化１０１】
2021501764.tif 000102
【０５１０】
工程 CF: THF (100 mL)中の4-ブロモ-1H-インドール (5.00 g, 25.5 ミリモル)の冷却（-78℃）溶液に、アルゴン下で、ヘキサン中の2.5 M n-BuLi 溶液 (23 mL, 57.5 ミリモル)を加えた。生じた混合物を30分間攪拌した。TMSCl (16 mL, 126 ミリモル)を加え、反応混合物を室温に温めた。１時間後、混合物をMTBE (250 mL)で希釈し、水 (2×200 mL)およびブライン(200 mL)で洗浄し、次いでNa2S04上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノール (100 mL) 中で1時間還流させた。次いで溶媒を留去し、3.60 g (19.0 ミリモル, 74％)の化合物 78を得た。
【０５１１】
工程 CG: THF（50 mL)中の化合物 78 (1.50 g, 7.92 ミリモル)の冷却（-78℃）溶液に、Ar下でヘキサン中の2.5 M n-BuLi溶液(3.8 mL, 9.5 ミリモル)を加えた。生じた混合物を20分間攪拌した。次いでC02 (2 L)を10分間、その溶液中に吹き込み、反応混合物を室温に温めた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をTHF (50 mL)に溶かした。その溶液を-78℃に冷却し、そして1.7 M t-BuLi溶液 (5.6 mL, 9.50 ミリモル) を加えた。その混合物を-30℃に温め、再び-78℃に冷却した。C02 (2 L)を10分間、その溶液に吹き込んだ。得られた溶液をゆっくりと室温まで温め、次いで減圧濃縮した。残渣を水 (50 mL)に溶かし、MTBE (2 ×50 mL)で洗浄し、次いでpH 4に酸性化し、そして酢酸エチル (2×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水 (2×50 mL)とブライン (50 mL)で順次洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥して、1.24 g (5.31 ミリモル, 67％)の目的化合物 4-(トリメチルシリル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.47分, m/z 232 ［M-H］- 。
【０５１２】
6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化１０２】
2021501764.tif 000103
【０５１３】
工程CH: エタノール (200 mL)中の (3-クロロ-4-フルオロフェニル)ヒドラジン (80.0 g, 498 ミリモル)の溶液に、ピルビン酸エチル(58.0 g, 499ミリモル)を加えた。その混合物を1時間還流させ、次いで減圧濃縮し、そして水(300 mL)で希釈した。固体をろ過により集め、次いで乾燥し、122 g (472ミリモル, 95％)の化合物79を得た。
【０５１４】
工程CI: トルエン（500 mL）中の化合物79 (122 g, 472ミリモル)とpTSA (81.5 g, 473ミリモル)の溶液を48時間還流させ、次いで室温に冷却した。沈澱をろ取し、トルエンからの分別結晶により精製し、4.00 g (16.6ミリモル, 4％)の化合物80を得た。
【０５１５】
工程CJ: エタノール（30 mL）中の化合物80 (4.00 g, 16.6ミリモル)の還流溶液に、NaOH (0.660 g, 16.5ミリモル)を加えた。混合物を１時間還流させ、次いで減圧濃縮した。残渣を温水 (80℃, 50 mL)で粉砕し、その溶液を濃塩酸で酸性にした (pH 2)。生じた沈澱をろ取し、水で洗浄し(2 ×10 mL)、乾燥して3.18 g (14.9ミリモル、90％)の目的化合物6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.23分, m/z 212 ［M-H］-。
【０５１６】
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化１０３】
2021501764.tif 000104
【０５１７】
工程CK: メタノール (300 mL)中のナトリウムメトキシド(50.0 g, 926ミリモル)の-10℃溶液に、メタノール (100 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド (222ミリモル)とアジド酢酸メチル (59.0 g, 457ミリモル)の溶液を滴下添加した。温度を5℃未満に維持しながら、反応混合物を3時間攪拌し、 次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌し、固体をろ過により集めた。その固体を水で洗浄し、白色固体として化合物 81 を得た(収率62％)。
【０５１８】
工程CL: キシレン (250 mL)中の化合物 81 (133ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下で1時間還流させ、次いで減圧濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40)から再結晶して、化合物 82 (収率58％)を得た。
【０５１９】
工程CM: 無水DMF（10 mL）中の化合物 82 (14.7ミリモル)の加熱（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)錫(3.60 g, 11.4ミリモル)とPd(PPh3)2C12 (0.301 g, 0.757ミリモル)を窒素下で添加し、生じた混合物を90℃で1時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (60-80％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、水で洗浄し (3 ×100 mL)、Na2S04上で乾燥し、減圧濃縮して黄色固体として化合物 83を得た (収率60％)。
【０５２０】
工程CN:化合物 83 (12.4ミリモル)、アセトン (200 mL)および水 (40 mL)の混合物に、Os04 (0.100 g, 0.393ミリモル)とNaI04 (13.4 g, 62.6ミリモル)を加え、反応液を室温で10時間攪拌した。アセトンを留去し、水性溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHC03 溶液 (2 ×50 mL)およびブライン(2 ×50 mL)で順次洗浄し、Na2S04上で乾燥し、減圧濃縮して化合物 84を得た (収率33％)。
【０５２１】
工程CO: ジクロロメタン(50 mL)中の化合物 85 (11.0ミリモル)の溶液に、Morph-DAST (4.10 mL, 33.6ミリモル)を加えた。アリコートのNMRが反応の完結を示すまで、生成した混合物を攪拌した（2-5日間)。反応混合物を冷飽和NaHC03 溶液 (1000 mL)に滴下添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgS04 上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として化合物 86 を得た (収率48％)。
【０５２２】
工程 CP: THF (50 mL)中の化合物 87 (4.50ミリモル)の溶液に、1 N水性LiOH (8 mL)を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、1 N 水性NaHS04 (8 mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgS04 上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMTBEから再結晶し、4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (87％)を得た。
Rt (方法Ｇ) 1.22分, m/z 228 ［M-H］-。
【０５２３】
4-(ジフルオロメチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化１０４】
2021501764.tif 000105
【０５２４】
2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドから出発して、4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸について記載した通りに調製した (全収率2.5％)。
Rt (方法Ｇ) 1.13分, m/z 228 ［M-H］-。
【０５２５】
4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化１０５】
2021501764.tif 000106
【０５２６】
4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸について記載した通りに調製した（全収率11％）。
Rt (方法Ｇ) 1.17分, m/z 210 ［M-H］-。
【０５２７】
4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化１０６】
2021501764.tif 000107
【０５２８】
工程 CQ: 無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の2-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル (10.0 g, 48.5ミリモル)の溶液に、窒素下で臭化メチルマグネシウム (エーテル中3.2 M, 19 mL, 60.0ミリモル)を添加した。生じた混合物を加熱して4時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、2 N塩酸 (100 mL)に注ぎ、メタノール (100 mL)で希釈した。有機溶媒を留去して粗生成物を沈澱させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgS04上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／ジクロロメタン)により精製して、ピンク色油状物として4.88 g (21.9ミリモル, 45％)の化合物 86を得た。
【０５２９】
工程 CR: ジクロロメタン（50 mL)中の化合物 86 (110ミリモル)の溶液に、室温においてMorph-DAST (41 mL, 336ミリモル)と数滴の水を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌し；7日毎に追加部分のMorph-DAST (41 mL, 336ミリモル)を添加した。反応が完了した後、混合物を注意深く冷却飽和NaHCO3水溶液に滴下添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をMgS04 上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体として化合物87を得た(収率37％)。
【０５３０】
工程 CS: THF (150 mL)中の化合物 87 (21.0ミリモル)の冷却（-80℃）溶液に、ヘキサン中2.5 M n-BuLi 溶液 (10.0 mL, 25.0ミリモルのn-BuLi)を添加した。混合物を1時間攪拌し、次いでDMF (2.62 mL, 33.8ミリモル)を加え、混合物を更に１時間攪拌した。反応液を飽和水性NH4C1 (250 mL)でクエンチし、Et20 (3×150 mL)で抽出した。有機層をNa2S04 上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン1：9)により精製して、化合物 88を得た(収率52％)。
【０５３１】
工程CT: メタノール (300 mL)中のナトリウムメトキシド (50.0 g, 926ミリモル)の-10℃溶液に、メタノール（100 mL）中の化合物 88 (222ミリモル)とアジド酢酸メチル(59.0 g, 457 ミリモル)の溶液を滴下添加した。温度を5℃未満に維持しながら、反応混合物を 3時間攪拌し、次いで氷水でクエンチした。生じた混合物を10分間攪拌した。得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、白色固体として化合物 89を得た (収率66％)。
【０５３２】
工程CU: キシレン (250 mL)中の化合物 89 (120ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間還流させ、次いで減圧濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから再結晶し、化合物 90 を得た(収率70％)。
【０５３３】
工程CV: THF (50 mL)中の化合物 90 (4.40ミリモル)の溶液に1 N 水性LiOH (8 mL)を加えた。生じた混合物を室温で48時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、1N 水性NaHS04 (8 mL)で希釈した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgS04 上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMTBEから再結晶し、目的化合物 4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た(収率95％)。
Rt (方法Ｇ) 1.26分, m/z 242 ［M-H］-。
【０５３４】
4-(1,1-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製
【化１０７】
2021501764.tif 000108
【０５３５】
2-ブロモ-4-フルオロアセトフェノンから出発して4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸について記載した通りに調製した（全収率3.6％）。
Rt (方法Ｇ) 1.23分, m/z 242 ［M-H］-。
【０５３６】
2-ブロモ-4H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-ブロモ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジンの調製
【化１０８】
2021501764.tif 000109
【０５３７】
2-ブロモ-4H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-ブロモ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジンの合成は、国際公開WO 2008/085118, WO 2007/106349およびWO 2007/106349に記載の通りに実施した。
【０５３８】
2-クロロ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１０９】
2021501764.tif 000110
【０５３９】
2-クロロ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成は、WO 2010/04441に記載の通りに実施した。
【０５４０】
実施例１
｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メチル｝［(オキソラン-3-イル)メチル］アミン
【化１１０】
2021501764.tif 000111
【０５４１】
Rt (方法Ｄ) 2.89分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 5.33 - 4.56 (m, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.69 (m, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H)。
【０５４２】
実施例２
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化１１１】
2021501764.tif 000112
【０５４３】
Rt (方法Ｂ) 3.02 分, m/z 411 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 11.78 - 11.44 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 1.80 - 1.52 (m, 4H)。
【０５４４】
実施例３
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-2-メトキシアセトアミド
【化１１２】
2021501764.tif 000113
【０５４５】
Rt (方法Ｂ) 2.99 分, m/z 371 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 11.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.24 - 3.91 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (s, 2H)。
【０５４６】
実施例４
2-エトキシ-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アセトアミド
【化１１３】
2021501764.tif 000114
【０５４７】
Rt (方法Ｂ) 3.14分, m/z 385 ［M+H］+。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０５４８】
実施例５
4-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝ピペリジン-1-カルボン酸エチル
【化１１４】
2021501764.tif 000115
【０５４９】
Rt (方法Ａ) 3.3分, m/z 454 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 - 4.45 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 4H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.11 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０５５０】
実施例６
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化１１５】
2021501764.tif 000116
【０５５１】
Rt (方法Ａ) 2.48分, m/z 403 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.99 - 4.39 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 4H)。
【０５５２】
実施例７
5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１１６】
2021501764.tif 000117
【０５５３】
Rt (方法Ｄ) 3.12分, m/z 345 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 5.11 - 4.41 (m, 2H), 4.23 - 3.72 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０５５４】
実施例８
5-(4-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１１７】
2021501764.tif 000118
【０５５５】
Rt (方法Ｄ) 3.11分, m/z 345 ［M+H］+。
【０５５６】
実施例９
(2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール-4-イル)メタノール
【化１１８】
2021501764.tif 000119
【０５５７】
Rt (方法Ｄ) 2.33分, m/z 329 ［M+H］+。
【０５５８】
実施例10
1-(2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール-4-イル)エタン-1-オール
【化１１９】
2021501764.tif 000120
【０５５９】
Rt (方法Ｄ) 2.42分, m/z 343 ［M+H］+。
【０５６０】
実施例11
2-(2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール-4-イル)プロパン-2-オール
【化１２０】
2021501764.tif 000121
【０５６１】
Rt (方法Ｄ) 2.55分, m/z 357 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.92 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 3.72 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)。
【０５６２】
実施例12
5-［4-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１２１】
2021501764.tif 000122
【０５６３】
Rt (方法Ｄ) 3.17分, m/z 341 ［M+H］+。
【０５６４】
実施例13
5-(4-エテニル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１２２】
2021501764.tif 000123
【０５６５】
Rt (方法Ｄ) 2.98分, m/z 325 ［M+H］+。
【０５６６】
実施例14
5-(4-エチニル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１２３】
2021501764.tif 000124
【０５６７】
Rt (方法Ｄ) 2.89分, m/z 323 ［M+H］+。
【０５６８】
実施例15
1-(2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)エタン-1-オール
【化１２４】
2021501764.tif 000125
【０５６９】
Rt (方法Ｄ) 2.55分, m/z 361 ［M+H］+。
【０５７０】
実施例16
1-(2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-7-フルオロ-1H-インドール-4-イル)エタン-1-オール
【化１２５】
2021501764.tif 000126
【０５７１】
Rt (方法Ｄ) 2.5分, m/z 361 ［M+H］+。
【０５７２】
実施例 17
2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール-6-カルボニトリル
【化１２６】
2021501764.tif 000127
【０５７３】
Rt (方法Ｄ) 2.65分, m/z 324 ［M+H］+。
【０５７４】
実施例18
［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メタンアミン
【化１２７】
2021501764.tif 000128
【０５７５】
Rt (方法Ｄ) 2.64分, m/z 313 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.27 - 4.66 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.48 - 2.23 (m, 2H)。
【０５７６】
実施例19
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3- メトキシプロパンアミド
【化１２８】
2021501764.tif 000129
【０５７７】
Rt (方法Ｂ) 2.99分, m/z 385 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
【０５７８】
実施例20
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-2-(オキサン-4-イル)アセトアミド
【化１２９】
2021501764.tif 000130
【０５７９】
Rt (方法Ａ) 3.08分, m/z 425 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.12 - 4.66 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 3H)。
【０５８０】
実施例21 - 意図的に空欄
【０５８１】
実施例22
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１３０】
2021501764.tif 000131
【０５８２】
Rt (方法Ａ) 3.4分, m/z 395 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.51 (m, 3H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０５８３】
実施例23
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(4-メチルモルホリン-2-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１３１】
2021501764.tif 000132
【０５８４】
Rt (方法Ａ) 2.95分, m/z 412 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.12 - 4.33 (m, 2H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 10.6 Hz, 1H)。
【０５８５】
実施例24
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メタンスルホンアミド
【化１３２】
2021501764.tif 000133
【０５８６】
Rt (方法Ａ) 2.37分, m/z 377 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 4.88 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 2H)。
【０５８７】
実施例25
6-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H,8H-［1,3］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
【化１３３】
2021501764.tif 000134
【０５８８】
Rt (方法Ａ) 2.88 分, m/z 313 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.18 - 3.74 (m, 4H), 2.99 - 2.71 (m, 4H)。
【０５８９】
実施例26
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3,3-ジメチルブタンアミド
【化１３４】
2021501764.tif 000135
【０５９０】
Rt (方法Ａ) 3.5分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16 - 4.65 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 0.99 (s, 9H)。
【０５９１】
実施例27
［1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブチル］メタノール
【化１３５】
2021501764.tif 000136
【０５９２】
Rt (方法Ａ) 3.22分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 6H)。
【０５９３】
実施例28
1-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-メチル尿素
【化１３６】
2021501764.tif 000137
【０５９４】
Rt (方法Ｂ) 2.82分, m/z 356 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.34 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 5H)。
【０５９５】
実施例29 - 意図的に空欄
【０５９６】
実施例30 - 意図的に空欄
【０５９７】
実施例31
［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メタノール
【化１３７】
2021501764.tif 000138
【０５９８】
Rt (方法Ｄ) 2.72分, m/z 314 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.15 - 5.94 (m, 1H), 5.28 - 4.76 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H)。
【０５９９】
実施例32 
エチル(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メチル｝)アミン
【化１３８】
2021501764.tif 000139
【０６００】
Rt (方法Ｄ) 2.92分, m/z 341 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.27 - 4.70 (m, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H) (NHはDMSOまたは水のシグナルと重なる)。
【０６０１】
実施例33
(+/-)-trans-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛［(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-イル］メチル｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１３９】
2021501764.tif 000140
【０６０２】
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 409 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.52 (m, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.81 (tdd, J = 11.4, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 0.97 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H)。
【０６０３】
実施例34
(+/-)-cis-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N- ｛［(1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ ［2.2.1］ヘプタン-2-イル］メチル｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１４０】
2021501764.tif 000141
【０６０４】
Rt (方法Ａ) 3.21分, m/z 409 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.52 (m, 2H), 4.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 - 3.82 (m, 2H), 3.00 (ddd, J = 14.3, 9.0, 5.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 1H)。
【０６０５】
実施例35
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキサン-2-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１４１】
2021501764.tif 000142
【０６０６】
Rt (方法Ａ) 3.32分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.54 (m, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 3H), 1.21 - 1.09 (m, 1H)。
【０６０７】
実施例 36 
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［2-(モルホリン-4-イル)エチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１４２】
2021501764.tif 000143
【０６０８】
Rt (方法Ａ) 2.96分, m/z 412 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.50 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 2H),3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 4H)。
【０６０９】
実施例 37
プロパン-2-イル=(2S)-2-［(｛［1-(｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メトキシ｝(フェノキシ)ホスホリル)アミノ］プロパノエート
【化１４３】
2021501764.tif 000144
【０６１０】
Rt (方法Ａ) 3.78分, m/z 688 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 4.84 (m, 3H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 9H), 0.61 - 0.46 (m, 4H)。
【０６１１】
実施例38
N-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メチル｝シクロプロパンアミン
【化１４４】
2021501764.tif 000145
【０６１２】
Rt (方法Ｄ) 3.08分, m/z 353 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.20 - 4.79 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 2H)。
【０６１３】
実施例39
2-｛2-［(モルホリン-4-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化１４５】
2021501764.tif 000146
【０６１４】
Rt (方法Ｄ) 2.96分, m/z 383 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.34 - 4.61 (m, 2H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 4H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 4H)。
【０６１５】
実施例40
N-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メチル｝オキソラン-3-アミン
【化１４６】
2021501764.tif 000147
【０６１６】
Rt (方法Ｄ) 2.82分, m/z 383 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.28 - 4.54 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.00 - 2.74 (m, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H)。
【０６１７】
実施例41
｛1-［(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メチル｝アミノ)メチル］シクロプロピル｝メタノール
【化１４７】
2021501764.tif 000148
【０６１８】
Rt (方法Ｄ) 2.88分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.22 - 4.79 (m, 2H), 4.65 - 4.32 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 0.38 - 0.27 (m, 4H)。
【０６１９】
実施例 42
［1-(ヒドロキシメチル)-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリミジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル］メタノール
【化１４８】
2021501764.tif 000149
【０６２０】
Rt (方法Ａ) 2.8分, m/z 413 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.00 - 4.54 (m, 3H), 4.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 3H), 3.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。
【０６２１】
実施例43
2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリミジン-2-イル］アミノ｝プロパン-1,3-ジオール
【化１４９】
2021501764.tif 000150
【０６２２】
Rt (方法Ｄ) 2.61分, m/z 373 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.10 - 4.43 (m, 4H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 2H)。
【０６２３】
実施例44
3-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)オキセタン-3-オール
【化１５０】
2021501764.tif 000151
【０６２４】
Rt (方法Ａ) 2.82分, m/z 385 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.14 - 4.53 (m, 2H), 4.41 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 4.14 - 3.83 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H)。
【０６２５】
実施例45 
(1s,4s)-4-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］イミダゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化１５１】
2021501764.tif 000152
【０６２６】
Rt (方法Ｂ) 2.43分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.48 (m, 2H), 4.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.72 - 1.42 (m, 8H)。
【０６２７】
実施例46
1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］イミダゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化１５２】
2021501764.tif 000153
【０６２８】
工程 1：THF (100 mL)中の1-(アミノメチル)シクロブタン-1-オール(3 g, 29.7ミリモル)の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート (3.99 mL, 29.7ミリモル)を滴下添加した。混合物を室温で4.5時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。得られた黄色固体残渣をメタノール(100 mL) と水 (100 mL)に溶かし、そこに炭酸カリウム (4.30 g, 31.1ミリモル）を加えた。その混合物を室温で６時間攪拌した。シリカゲルを加え、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (80 g シリカ、DCM＋アンモニア／０〜10％メタノール）による精製が所望の生成物 1-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)チオ尿素 (3.49 g, 収率73％)を与えた。
【０６２９】
工程 2: 無水エタノール（100 mL)中の1-((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)チオ尿素 (3.49 g, 21.78ミリモル)の懸濁液に、3-ブロモ-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (6.06 g, 21.78ミリモル)を加えた。次いで炭酸水素ナトリウム (2.74 g, 32.7ミリモル)を加え、混合物を80℃に温めた。2時間後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、薄黄色固体を得た。粗製物質をジクロロメタン／メタノール中に溶かし、シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、０〜5％メタノール／ジクロロメタン）による精製の結果、白色固体として所望の生成物2-(((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-6,7-ジヒドロチアゾロ ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(6.71 g, 収率91％)。
【０６３０】
工程 3: HC1／ジオキサン (50 mL, 200ミリモル)を2-(((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチルエステル (5.2 g, 15.32ミリモル)に添加し、生じた懸濁液を室温で1時間攪拌した。その混合物をろ過し、収集した固体をジエチルエーテルで洗浄し、1H-インドール-2-カルボン酸 (2.469 g, 15.32ミリモル)、トリエチルアミン (8.54 mL, 61.3ミリモル)、アザ-HOBt (0.209 g, 1.532ミリモル)およびEDC (3.08 g, 16.08ミリモル)のジクロロメタン (80 mL)中の予備攪拌（10分間）溶液に添加した。その混合物を室温で19時間攪拌した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を濃縮して乾固させ、酢酸エチルおよびエタノール中に溶かした。そこにシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。生成物を２回に分けてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、薄黄色固体として所望の生成物を得た(4.7 g)。その固体をエタノールに溶かし、濃縮乾固させた。黄色固体残渣を熱エタノールからの粉砕により更に精製し、ろ過により収集し、真空乾燥して所望の生成物(2-(((1-ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)-6,7-ジヒドロチアゾロ ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノンを白色固体として得た (3.35 g, 収率57％)。
【０６３１】
Rt (方法 B) 2.5, m/z 383 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.09 - 3.82 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.62 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 1.46 (h, J = 9.1 Hz, 1H)。
【０６３２】
実施例47
(1S,2S)-2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化１５３】
2021501764.tif 000154
【０６３３】
Rt (方法Ａ) 2.51分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.42 (m, 3H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.07 (m, 4H)。
【０６３４】
実施例48
(1-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル)メタノール
【化１５４】
2021501764.tif 000155
【０６３５】
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 383 ［M+H］+。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.58 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.63 (m, 2H)。
【０６３６】
実施例49
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(3-メチルオキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１５５】
2021501764.tif 000156
【０６３７】
Rt (方法Ａ) 3.16 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 4.98 - 4.53 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.06 (s, 3H)。
【０６３８】
実施例50〜57 - 意図的に空欄
【０６３９】
実施例58
N'-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アセトヒドラジド
【化１５６】
2021501764.tif 000157
【０６４０】
Rt (方法Ａ) 2.71 分, m/z 356 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.54 (m, 2H), 4.32 - 3.70 (m, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 1.87 (s, 3H)。
【０６４１】
実施例59
［1-(｛［5-(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化１５７】
2021501764.tif 000158
【０６４２】
Rt (方法 B) 2.54 分, m/z 419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 4.66 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 0.49 - 0.27 (m, 4H)。
【０６４３】
実施例60
［1-(｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化１５８】
2021501764.tif 000159
【０６４４】
Rt (方法Ｂ) 2.70 分, m/z 435 / 437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.14 - 4.35 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 18.1, 3.9 Hz, 4H), 2.64 (s, 2H), 0.47 - 0.29 (m, 4H)。
【０６４５】
実施例61
3,3,3-トリフルオロ-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］プロパンアミド
【化１５９】
2021501764.tif 000160
【０６４６】
Rt (方法Ａ) 3.19 分, m/z 409 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.09 - 4.74 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.63 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H)。
【０６４７】
実施例62
2-(ジメチルアミノ)-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アセトアミド
【化１６０】
2021501764.tif 000161
【０６４８】
Rt (方法Ａ) 3.00 分, m/z 384 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 - 11.67 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 - 4.74 (m, 2H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.25 (s, 6H)。
【０６４９】
実施例63
［1-(｛［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化１６１】
2021501764.tif 000162
【０６５０】
Rt (方法Ｂ) 2.62 分, m/z 417 / 419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.13 - 4.37 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 19.0, 5.7 Hz, 4H), 2.64 (s, 2H), 0.52 - 0.21 (m, 4H)。
【０６５１】
実施例64
［1-(｛［5-(4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化１６２】
2021501764.tif 000163
【０６５２】
Rt (方法 B) 2.52 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.21 - 4.41 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 18.9, 5.7 Hz, 4H), 2.65 (s, 2H), 0.51 - 0.25 (m, 4H)。
【０６５３】
実施例65 - 意図的に空欄
【０６５４】
実施例66
N-［(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１６３】
2021501764.tif 000164
【０６５５】
Rt (方法 D) 2.94 分, m/z 399 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.12 - 4.37 (m, 2H), 4.18 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.52 (m, 5H), 3.45 (td, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H)。
【０６５６】
実施例67
4-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イルアミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化１６４】
2021501764.tif 000165
【０６５７】
Rt (方法Ａ) 2.94 分, m/z 397 ［M+H］+。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 - 4.36 (m, 3H), 4.20 - 3.82 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 4H)。
【０６５８】
実施例68
2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝-2-メチルプロパン-1-オール
【化１６５】
2021501764.tif 000166
【０６５９】
Rt (方法Ａ) 3.14 分, m/z 371 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.59 (m, 0H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。
【０６６０】
実施例69
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(4-メチルオキサン-4-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１６６】
2021501764.tif 000167
【０６６１】
Rt (方法Ａ) 3.28 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.05 - 4.56 (m, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。
実施例70
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(1-メトキシプロパン-2-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１６７】
2021501764.tif 000168
【０６６２】
Rt (方法Ａ) 3.17 分, m/z 371 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.46 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０６６３】
実施例71
N-tert-ブチル-5-(1H-インドール-2-カルボニル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１６８】
2021501764.tif 000169
【０６６４】
Rt (方法Ａ) 3.55 分, m/z 355 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。
【０６６５】
実施例72
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-2-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１６９】
2021501764.tif 000170
【０６６６】
Rt (方法Ａ) 3.14 分, m/z 383 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.09 - 4.38 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.62 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 1H)。
【０６６７】
実施例73
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［3-(モルホリン-4-イル)プロピル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１７０】
2021501764.tif 000171
【０６６８】
Rt (方法Ｄ) 2.91分, m/z 426 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 - 4.45 (m, 2H), 4.13 - 3.89 (m, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 3.20 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 6H), 1.68 (p, J = 6.9 Hz, 2H)。
【０６６９】
実施例74
ベンジル(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］メチル｝)アミン
【化１７１】
2021501764.tif 000172
【０６７０】
Rt (方法Ｄ) 3,42 分, m/z 403 ［M+H］+。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.32 - 4.66 (m, 2H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H)。
【０６７１】
実施例75
［1-(｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化１７２】
2021501764.tif 000173
Rt (方法Ｂ) 2.58 分, m/z 419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 2H), 5.15 - 4.32 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 19.1, 5.2 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 0.47 - 0.30 (m, 4H)。
【０６７２】
実施例76
5-(4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-N-(オキソラン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１７３】
2021501764.tif 000174
【０６７３】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.035 g, 0.093ミリモル)にテトラヒドロフラン-3-アミン(0.5 mL, 5.81ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで70℃で24時間攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで塩基性逆相HPLCにより再精製して、所望の生成物を得た(0.003 g, 収率8％)。
Rt (方法Ａ) 3.09 分, m/z 383 ［M+H］+。
【０６７４】
実施例77
2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-6-フルオロ-1H-インドール-4-カルボニトリル
【化１７４】
2021501764.tif 000175
DMF (2 mL)中の4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.147ミリモル)に、HATU (0.0615 g, 0.162ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0335 g, 0.147ミリモル)およびトリエチルアミン (0.123 mL, 0.882ミリモル)を加えた。その混合物を室温で１時間攪拌し、水 (1 mL)を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.032 g, 収率60％)。
Rt (方法Ａ) 2.89 分, m/z 342 ［M+H］+。
【０６７５】
実施例78
5-(4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１７５】
2021501764.tif 000176
【０６７６】
DMF (2 mL)中の4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.139ミリモル)に、HATU (0.0583 g, 0.153ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩(0.0318 g, 0.139ミリモル)およびトリエチルアミン (0.117 mL, 0.837ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌し、水 (1 mL)を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た(0.027 g, 収率55％)。
Rt (方法Ａ) 3.09 分, m/z 353 ［M+H］+。
【０６７７】
実施例79
2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-7-フルオロ-1H-インドール-4-カルボニトリル
【化１７６】
2021501764.tif 000177
【０６７８】
DMF (2 mL)中の4-シアノ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.147ミリモル)に、HATU (0.0615 g, 0.162ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0335 g, 0.147ミリモル)およびトリエチルアミン(0.123 mL, 0.882ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌し、水 (1 mL) を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.029 g, 収率59％)。
Rt (方法Ａ) 2.80 分, m/z 342 ［M+H］+。
【０６７９】
実施例80
5-(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１７７】
2021501764.tif 000178
【０６８０】
DMF (2 mL)中4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.14ミリモル)に、HATU (0.0587 g, 0.154ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩(0.0320 g, 0.14ミリモル) およびトリエチルアミン(0.117 mL, 0.843ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌し、水(1 mL) を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.015 g, 収率49％)。
Rt (方法Ａ) 3.08 分, m/z 351/353 ［M+H］+。
【０６８１】
実施例81
5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１７８】
2021501764.tif 000179
【０６８２】
DMF (2 mL)中の4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.159ミリモル)に、HATU (0.0663 g, 0.174ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0362 g, 0.159ミリモル)およびトリエチルアミン (0.133 mL, 0.951ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、水 (1 mL) を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.031 g, 収率60％)。
Rt (方法Ａ) 3.11 分, m/z 327 ［M+H］+。
【０６８３】
実施例82
5-(4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１７９】
2021501764.tif 000180
【０６８４】
DMF (2 mL)中の4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.149ミリモル)にHATU (0.0624 g, 0.164ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩(0.0340 g, 0.149ミリモル)およびトリエチルアミン (0.125 mL, 0.895ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌し、水 (1 mL)を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物(0.031 g, 収率61％)を得た。
Rt (方法Ａ) 3.11分, m/z 339 ［M+H］+。
【０６８５】
実施例83
5-(4-シアノ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１８０】
2021501764.tif 000181
【０６８６】
DMF (2 mL)中の4-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.161ミリモル)にHATU (0.0674 g, 0.177ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0368 g, 0.161ミリモル)およびトリエチルアミン (0.135 mL, 0.967ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌し、水 (1 mL)を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.030 g, 収率58％)。
Rt (方法Ａ) 2.78分, m/z 324 ［M+H］+。
【０６８７】
実施例84
5-(4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１８１】
2021501764.tif 000182
【０６８８】
DMF (2 mL)中の4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.139ミリモル)にHATU (0.0583 g, 0.153ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩(0.0318 g, 0.139ミリモル) およびトリエチルアミン (0.117 mL, 0.837ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌し、水(1 mL)を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.035 g, 収率71％)。
Rt (方法Ａ) 3.04分, m/z 353 ［M+H］+。
【０６８９】
実施例85
5-(4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１８２】
2021501764.tif 000183
【０６９０】
DMF (2 mL)中の4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.030 g, 0.140ミリモル)にHATU (0.0587 g, 0.154ミリモル)を加えた。生じた黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0320 g, 0.140ミリモル)およびトリエチルアミン(0.117 mL, 0.837ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌し、水 (1 mL) を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.032 g, 収率66％)。
Rt (方法Ａ) 3.09分, m/z 351/353 ［M+H］+。
【０６９１】
実施例86
5-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１８３】
2021501764.tif 000184
【０６９２】
DMF (2 mL) 中の7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.030 g, 0.155ミリモル）にHATU (0.0650 g, 0.171ミリモル)を加えた。生じた透明黄色溶液を室温で5分間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩(0.0354 g, 0.155ミリモル)およびトリエチルアミン (0.130 mL, 0.932ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌し、水(1 mL)を加えた。生じた溶液を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.032 g, 収率61％)。
Rt (方法Ａ) 3.01分, m/z 331 ［M+H］+。
【０６９３】
実施例87
［1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化１８４】
2021501764.tif 000185
【０６９４】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、 (1-(アミノメチル)シクロプロピル)メタノール(0.653 mL, 6.87ミリモル)を加えた。その混合物を60℃で72時間攪拌した。DMSO (2 mL) を加え、その混合物を酸性逆相HPLCにより精製し（２回）、所望の生成物を得た (0.0149 g, 収率47％)。
Rt (方法Ａ) 3.00分, m/z 383 ［M+H］+。
【０６９５】
実施例88
N,N-ジメチル-5-(4-メチル- 1 H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１８５】
2021501764.tif 000186
【０６９６】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン (0.035 g, 0.093ミリモル)にテトラヒドロフラン-3-アミン(0.500 mL, 5.81ミリモル)を加えた。混合物を70℃で72時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た(0.011 g, 収率33％)。
Rt (方法Ａ) 3.32分, m/z 341 ［M+H］+。
【０６９７】
実施例89
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(2-メタンスルホニルエチル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１８６】
2021501764.tif 000187
【０６９８】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、2-(メチルスルホニル)エタン-1-アミン(1.001 mL, 9.94ミリモル)を加えた。その混合物を80℃で7日間攪拌した。DMSO (4 mL)を加え、混合物を塩基性逆相HPLCにより精製し、所望の生成物を得た (0.0051 g, 収率15％)。
Rt (方法Ａ) 3.56分, m/z ［M+H］+ 405。
【０６９９】
実施例90
5-(4-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１８７】
2021501764.tif 000188
【０７００】
DMF (1 mL)中の4-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0339 g, 0.132ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン (0.110 mL, 0-789ミリモル)を加えた。次いでHATUを加え (0.0550 g, 0.145ミリモル)、生じた溶液を0℃で5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩(0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、水 (40 mL) を加え、粗生成物をろ過により収集した。残渣をDMSO (5 mL)に溶かし、塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0176 g, 収率34％)。
Rt (方法Ａ) 3.37 分, m/z 395/397 ［M+H］+。
【０７０１】
実施例91
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１８８】
2021501764.tif 000189
【０７０２】
工程 1: 乾燥THF (150 mL)中の(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミン(9.6 g, 95ミリモル)の冷却（氷浴）溶液に、アルゴン下でベンゾイルイソチオシアネート (12.80 mL, 95ミリモル)を加えた。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。その残渣をメタノール(150 mL)と水 (150 mL)に懸濁し、そこに炭酸カリウム (13.77 g, 100ミリモル)を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌し、次いで酢酸エチルと共蒸発させながら減圧濃縮した。得られた固体を1：1 DCM/MeOH (150 mL)に懸濁し、ろ過した。そのろ液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (1％〜10％ メタノール／DCM、500 g シリカゲル)により精製して、白色固体として所望の生成物を得た (7.20 g, 収率47％)。
【０７０３】
【化１８９】
2021501764.tif 000190
【０７０４】
工程 2: 無水エタノール(250 mL)中の3-ブロモ-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (12.50 g, 44.9ミリモル)、1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)チオ尿素 (7.2 g, 44.9ミリモル)の溶液に、炭酸水素ナトリウム (5.66 g, 67.4ミリモル)を加えた。その混合物を加熱して還流させ、2時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をEtOAc (200 mL)と5％クエン酸 (300 mL)の間に分配させた。層を分離し、水相をEtOAc (200 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2S04)、ろ過し、そして減圧濃縮して12.79 gの所望の生成物を得た (12.79 g, 収率79％)。
【０７０５】
【化１９０】
2021501764.tif 000191
【０７０６】
工程 3: ジオキサン (40 mL)中の2-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)アミノ)-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチルエステル(12.79 g, 35.4ミリモル)に、HC1 (40 mL, ジオキサン中4M溶液, 160ミリモル)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。得られた固体をDIPE (200 mL)で粉砕し、ろ過により収集した。固体を更にDIPEで洗浄し、次いで乾燥して所望の生成物を二塩酸塩として得た (10.4 g, 収率94％)。
【０７０７】
【化１９１】
2021501764.tif 000192
【０７０８】
工程 4: 乾燥DMF (40.0 mL)中のN-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (10.4 g, 33.3ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(23.15 mL, 167ミリモル)を加えた。その混合物を30分間攪拌した。その間に、乾燥DMF (40 mL)中の1H-インドール-2-カルボン酸(5.37 g, 33.3ミリモル)の冷却（0℃）溶液に、HATU (13.93 g, 36.6ミリモル)を加えた。その混合物を15分間攪拌した。アミンと塩基の予備形成混合物を加え、混合物を0℃で更に２時間攪拌した。
【０７０９】
反応混合物を室温に温め、水 (500 mL)を加え、酢酸エチルで2回抽出した(300 mL, 次に200 mL)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し (Na2S04)、ろ過し、濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(500 gのシリカ, 2％→10％エタノール／酢酸エチル)により精製して、オフホワイト色固体として所望の生成物を得た (9.5 g, 1.1 wt％ EtOAcと0.8 wt％ DMFを含有する)。その固体を沸騰エタノール中に溶かし、混合物を冷水中に注ぐことにより、残留溶媒を除去した。得られた固体を静置しておくと結晶化し、それをろ過により集め、次いで真空乾燥した(7.9 g, 収率62％)。
【０７１０】
Rt (方法Ａ) 3.28 分, m/z 383 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1 1.74 - 11.54 (m, 1H), 7.79 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.46 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.51 (m, 3H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H)。
【０７１１】
実施例92
5-(6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１９２】
2021501764.tif 000193
【０７１２】
DMF (2 mL)中の6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0316 g, 0.132ミリモル)に、トリエチルアミン(0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。次いでHATUを加え (0.0550 g, 0.145ミリモル)、生じた溶液を0℃で5分間攪拌した。次に4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。水 (40 mL)を加え、粗生成物をろ過により集めた。ろ液をEtOAcおよびブラインで抽出し；有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣をDMSO (5 mL)に溶かし、塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た (0.0124 g, 収率25％)。
Rt (方法Ａ) 3.38 分, m/z 377/379 ［M+H］+。
【０７１３】
実施例93
2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-4-ブロモ-1H-インドール-7-オール
【化１９３】
2021501764.tif 000194
【０７１４】
ジクロロメタン (0.5 mL)中の (2-アミノ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4-ブロモ-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.020 g, 0.049ミリモル)の冷却（0℃）溶液に、BBr3 (DCM中1 M) (0.014 mL, 0.014ミリモル)を滴下添加した。5分後、混合物を温め、次いで加熱して2時間還流させた(約43℃)。追加の部分のBBr3 (DCM中1 M) (0.014 mL, 0.014ミリモル)を加え、その溶液を更に24時間加熱した。追加の部分のBBr3 (DCM中1 M) (0.147 mL, 0.147ミリモル)を加え、溶液を更に2.5時間加熱した。混合物を冷却し、飽和NaHC03 (4 mL)を加えた。生成した沈澱をろ過により集め、DCM (4 mL)、NaHC03 (8 mL) およびブライン (8 mL)で洗浄した。固体残渣をDMSO (5 mL)に溶かし、塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た (0.0030 g, 収率15％)。
Rt (方法Ａ) 2.40分, m/z 393/395 ［M+H］+。
【０７１５】
実施例94
5-(4-ブロモ-7-メトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１９４】
2021501764.tif 000195
【０７１６】
DMF (2 mL)中の6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0316 g, 0.132ミリモル)に、トリエチルアミン(0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。次いでHATU (0.0550 g, 0.145ミリモル)を加え、生じた溶液を0℃で5分間攪拌した。次に4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。水(40 mL) を加え、粗生成物をろ過により集めた。ろ液をEtOAcとブラインで抽出し；有機層を分離し、減圧濃縮した。 残渣をDMSO (5 mL)に溶解し、塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0124 g, 収率25％)。
Rt (方法Ａ) 3.38分, m/z 377/379 ［M+H］+。
【０７１７】
実施例95
1-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝-2-メチルプロパン-2-オール
【化１９５】
2021501764.tif 000196
【０７１８】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(1.003 mL, 10.77ミリモル)を加えた。その混合物を80℃で40時間攪拌した。DMSO (4 mL)を加え、混合物を塩基性逆相HPLCにより精製し、所望の生成物を得た (0.0145 g, 収率47％)。
Rt (方法Ａ) 3.21分, m/z 371 ［M+H］+。
【０７１９】
実施例96
N-(シクロプロピルメチル)-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１９６】
2021501764.tif 000197
【０７２０】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、シクロプロピルメタンアミン(1.006 mL, 11.59 ミリモル)を加えた。混合物を80℃で20時間攪拌した。DMSO (4 mL)を加え、混合物を塩基性逆相HPLCにより精製し、所望の生成物を得た (0.0169 g, 収率59％)。
Rt (方法Ａ) 2.64分, m/z ［M+H］+ 353。
【０７２１】
実施例97
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化１９７】
2021501764.tif 000198
【０７２２】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、2-メトキシエタン-1-アミン(0.871 mL, 11.59ミリモル)を加えた。その混合物を80℃で23時間攪拌した。DMSO (4 mL)を加え、混合物を塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た (0.0146 g, 収率49％)。
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 357 ［M+H］+。
【０７２３】
実施例98
2-｛2-アミノ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール-7-オール
【化１９８】
2021501764.tif 000199
【０７２４】
DMF (1 mL)中の7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0230 g, 0.132ミリモル)および4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩の冷却（0℃）溶液に、トリエチルアミン (0.091 mL, 0.658ミリモル)を加えた。そこにHATU (0.0550 g, 0.145ミリモル)を加え、生じた溶液を1.5時間攪拌した。水 (25 mL) を加え、生成物をEtOAc (3×25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(5×25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、ろ過し、濃縮した。残渣をDCM (約2 mL)に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー (DCM：メタノール)により精製し、所望の生成物を得た (0.0170 g, 収率37％)。
Rt (方法Ａ) 2.86分, m/z 315 ［M+H］+。
【０７２５】
実施例99
(2S)-1-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-2-オール
【化１９９】
2021501764.tif 000200
【０７２６】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン (0.030 g, 0.083ミリモル)に、(S)-1-アミノ-2-プロパン-2-オール(0.062 mg, 0.083ミリモル)を加えた。その混合物を80℃で20時間攪拌した。DMSO (3 mL)を加え、混合物を塩基性逆相HPLCにより精製して、所望の生成物を得た (0.0157 g, 収率53％)。
LCMSRt (方法Ａ) 3.28分, m/z 357 ［M+H］+。
【０７２７】
実施例100
プロパン-2-イル(2S)-2-｛［(2-｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝エトキシ)(フェノキシ)ホスホリル］アミノ｝プロパノエート
【化２００】
2021501764.tif 000201
【０７２８】
Rt (方法Ａ) 3.61 分, m/z 648 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.07 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 4.84 (m, 3H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.28 - 1.09 (m, 9H)。
【０７２９】
実施例101 
5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２０１】
2021501764.tif 000202
【０７３０】
Rt (方法Ｂ) 2.77 分, m/z 435/437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.11 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 1H)。
【０７３１】
実施例 102 
2-｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキシ｝エタン-1-オール
【化２０２】
2021501764.tif 000203
【０７３２】
Rt (方法Ａ) 3.08 分, m/z 380 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 4.86 (m, 3H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 2.75 (m, 2H)。
【０７３３】
実施例 103 
5-(4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２０３】
2021501764.tif 000204
【０７３４】
Rt (方法Ｂ) 2.55 分, m/z 426 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (s, 1H), 7.80 - 7.47 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 - 3.55 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 1H)。
【０７３５】
実施例 104
5-(4-シアノ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２０４】
2021501764.tif 000205
【０７３６】
Rt (方法Ｂ) 2.45 分, m/z 408 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.33 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.82 - 3.54 (m, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 1H)。
【０７３７】
実施例 105
5-(4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２０５】
2021501764.tif 000206
【０７３８】
Rt (方法Ｂ) 2.74 分, m/z 437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.17 - 4.33 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.83 - 3.55 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.12 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 1H)。
【０７３９】
実施例 106
5-(4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２０６】
2021501764.tif 000207
【０７４０】
Rt (方法Ｂ) 2.69 分, m/z 437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.85 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.55 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 1H)。
【０７４１】
実施例 107
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２０７】
2021501764.tif 000208
【０７４２】
Rt (方法Ｂ) 2.29 分, m/z 313 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (s, 3H), 5.24 - 4.93 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０７４３】
実施例 108 - 意図的に空欄
【０７４４】
実施例 109
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２０８】
2021501764.tif 000209
【０７４５】
Rt (方法Ａ) 2.92 分, m/z 341 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.98 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.13 - 4.70 (m, 2H), 4.15 - 3.92 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)。
【０７４６】
実施例 110
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２０９】
2021501764.tif 000210
【０７４７】
Rt (方法Ａ) 3.32 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.42 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H)。
【０７４８】
実施例 111 
2-｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝エタン-1-オール
【化２１０】
2021501764.tif 000211
【０７４９】
Rt (方法Ｂ) 3.08 分, m/z 379 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.06 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 4.74 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.66 (m, 2H)。
【０７５０】
実施例 112
5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２１１】
2021501764.tif 000212
【０７５１】
Rt (方法Ｂ) 2.43 分, m/z 379 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.06 (s, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.86 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H)。
【０７５２】
実施例 113 
5-(6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２１２】
2021501764.tif 000213
【０７５３】
Rt (方法Ｂ) 2.73 分, m/z 460/462 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.79 (s, 1H), 7.87 - 7.47 (m, 3H), 7.34 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 6.83 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 1H)。
【０７５４】
実施例 114 
5-(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２１３】
2021501764.tif 000214
【０７５５】
Rt (方法Ｂ) 2.64 分, m/z 415 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.05 (s, 1H), 7.77 - 7.47 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 1H)。
【０７５６】
実施例 115
5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２１４】
2021501764.tif 000215
【０７５７】
Rt (方法Ｂ) 2.72 分, m/z 411 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.59 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０７５８】
実施例 116
5-(4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２１５】
2021501764.tif 000216
【０７５９】
Rt (方法Ｂ) 2.72 分, m/z 435/437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 - 6.99 (m, 2H), 6.99 - 6.75 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.54 (m, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 1H)。
【０７６０】
実施例 117
7-フルオロ-2-(2-｛［(オキソラン-3-イル)メチル］アミノ｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル)-1H-インドール-4-カルボニトリル
【化２１６】
2021501764.tif 000217
【０７６１】
Rt (方法Ｂ) 2.47 分, m/z 426 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.88 (s, 1H), 7.83 - 7.49 (m, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.96 - 4.47 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.81 - 3.53 (m, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.64 - 1.42 (m, 1H)。
【０７６２】
実施例 118
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２１７】
2021501764.tif 000218
【０７６３】
Rt (方法Ａ) 3.28 分, m/z 381 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.63 (s, 1H), 8.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.22 - 4.39 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H)。
【０７６４】
実施例 119
5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２１８】
2021501764.tif 000219
【０７６５】
Rt (方法Ｂ) 2.64 分, m/z 419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.06 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H)。
【０７６６】
実施例 120
5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２１９】
2021501764.tif 000220
【０７６７】
Rt (方法Ｂ) 2.66 分, m/z 415 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.76 - 11.51 (m, 1H), 7.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 1H)。
【０７６８】
実施例 121
5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２０】
2021501764.tif 000221
【０７６９】
Rt (方法Ｂ) 2.66 分, m/z 417/419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.03 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 1H)。
【０７７０】
実施例 122
5-(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２１】
2021501764.tif 000222
【０７７１】
Rt (方法Ｂ) 2.59 分, m/z 419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.47 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08 - 6.88 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 1H)。
【０７７２】
実施例 123
5-(4-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２２】
2021501764.tif 000223
【０７７３】
Rt (方法Ｂ) 2.78 分, m/z 451 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.97 - 4.50 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H)。
【０７７４】
実施例 124
5-(4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２３】
2021501764.tif 000224
Rt (方法Ｂ) 2.58 分, m/z 397 ［M+H］+。
【０７７５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.59 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H)。
【０７７６】
実施例 125
5-(6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２４】
2021501764.tif 000225
【０７７７】
Rt (方法Ｂ) 2.69 分, m/z 417/419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.78 (s, 1H), 7.77 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 1H)。
【０７７８】
実施例 126
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキセタン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２５】
2021501764.tif 000226
【０７７９】
Rt (方法Ａ) 2.69 分, m/z 369 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.63 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.11 - 4.67 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 - 3.80 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H)。
【０７８０】
実施例 127
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２６】
2021501764.tif 000227
【０７８１】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル) に、オキセタン-3-アミン (0.802 mL, 11.43ミリモル)を滴下添加した。混合物を80℃で60時間攪拌した。DMF (4 mL)を加え、混合物を塩基性逆相HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.0129 g, 収率44％)。
Rt (方法Ａ) 3.24 分, m/z 355 ［M+H］+。
【０７８２】
実施例 128
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(プロパン-2-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２７】
2021501764.tif 000228
【０７８３】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン (0.030 g, 0.083ミリモル)にプロパン-2-アミン (1.002 mL, 11.76ミリモル)を加えた。第二部分のプロパン-2-アミン (1.002 mL, 11.76ミリモル)を加え、混合物を更に10日間攪拌した。残渣を最少量のDMFに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー (0-100% EtOAc：ヘプタン)により精製し、所望の生成物を得た (0.0089 g, 収率32％)。
Rt (方法Ａ) 3.16 分, m/z 341 ［M+H］+。
【０７８４】
実施例 129
3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-1-オール
【化２２８】
2021501764.tif 000229
【０７８５】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、3-アミノプロパン-1-オール(1.001 mL, 13.09ミリモル)を加えた。混合物を80℃で20時間攪拌し、次いでDIPE (20 mL)中に注ぎ入れた。混合物を減圧濃縮し、残渣を最少量のDCMに溶かした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(DCM:MeOH 9:1) は所望の生成物を与えた (0.0143 g, 収率48％)。
Rt (方法Ａ) 2.97 分, m/z 357 ［M+H］+。
【０７８６】
実施例 130
5-(4-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２２９】
2021501764.tif 000230
【０７８７】
DMF (1 mL)中の4-ブロモ-5-フルオロ-H-インドール-2-カルボン酸(0.0340 g, 0.132ミリモル)と4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)の冷却（0℃溶液）に、トリエチルアミン (0.091 mL, 0.658ミリモル)を添加した。HATU (0.0550 g, 0.145ミリモル)を加え、生じた溶液を1.5時間攪拌した。水(25 mL) を加え、沈澱をろ過により収集した。固体を水で洗浄し (3×10 mL)、乾燥した。残渣をDCM (約2 mL)中に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー (DCM:メタノール 9:1)により精製して、所望の生成物を得た (0.080 g, 収率15％)。
Rt (方法Ａ) 2.97 分, m/z 357 ［M+H］+。
【０７８８】
実施例 131
(2S)-1-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-2-オール
【化２３０】
2021501764.tif 000231
【０７８９】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、(R)-1-アミノ-2-プロパン-2-オール(1.004 mL, 13.00ミリモル)を加えた。混合物を80℃で20時間攪拌した。DMSO (3 mL)を加え、混合物を塩基性逆相HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0098 g, 収率33％)。
Rt (方法Ａ) 2.99 分, m/z 357 ［M+H］+。
【０７９０】
実施例 132
5-(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-(オキソラン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２３１】
2021501764.tif 000232
【０７９１】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.753ミリモル)に、テトラヒドロフラン-3-アミン (1.0 mL, 5.81ミリモル)を加えた。混合物を80℃で７日間攪拌した。混合物を冷却し、次いで塩基性逆相HPLCにより直接精製し、所望の生成物を得た (0.114 g, 収率35％)。Rt (方法Ａ) 3.15 分, m/z 405 ［M+H］+。
【０７９２】
共に得られる実施例 133
5-(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N,N-ジメチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン (0.110 g, 収率39％)。
【化２３２】
2021501764.tif 000233
【０７９３】
Rt (方法Ａ) 3.36 分, m/z 363 ［M+H］+。
【０７９４】
実施例 134
5-(6-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２３３】
2021501764.tif 000234
【０７９５】
DMF (2 mL)中の6-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0276 g, 0.132ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン (0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。HATU (0.0550 g, 0.145ミリモル)を加え、生じた溶液を5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水 (40 mL)に注ぎ、粗生成物をろ過により収集した。残渣をDMSO (4 mL)に溶かし、塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(0.0245 g, 収率54％)。
Rt (方法Ａ) 3.51 分, m/z 347/349 ［M+H］+。
【０７９６】
実施例 135
5-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２３４】
2021501764.tif 000235
【０７９７】
DMF (2 mL)中の5,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0303 g, 0.132ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン (0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。HATUを添加し(0.0550 g, 0.145ミリモル)、生じた溶液を5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ (40 mL)、粗生成物をろ取した。残渣をDMSO (4 mL)に溶かし、塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0137 g, 収率28％)。
Rt (方法Ａ) 3.56 分, m/z 367/369 ［M+H］+。
【０７９８】
実施例 136
5-(4,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２３５】
2021501764.tif 000236
【０７９９】
DMF (2 mL)中の4,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0249 g, 0.132ミリモル)の冷却（0℃）溶液に、トリエチルアミン(0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。HATUを加え (0.0550 g, 0.145ミリモル)、生じた溶液を5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ (40 mL)、生成物をろ過により集めた (0.0358 g, 収率83％)。
Rt (方法Ａ) 3.37 分, m/z 327 ［M+H］+。
【０８００】
実施例 137
5-(5,7-ジメチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２３６】
2021501764.tif 000237
【０８０１】
DMF (2 mL)中の5,7-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0249 g, 0.132ミリモル)の冷却(0℃）溶液に、トリエチルアミン (0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。HATUを添加し (0.0550 g, 0.145ミリモル)、生じた溶液を5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ (40 mL)、次いで塩基性HPLCにより精製し、ろ過により収集して所望の生成物を得た(0.0231 g, 収率54％)。
Rt (方法Ａ) 3.45 分, m/z 327 ［M+H］+。
【０８０２】
実施例 138
5-(4,6-ジメチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２３７】
2021501764.tif 000238
【０８０３】
DMF (2 mL)中の4,6-ジメチル-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0366 g, 0.193ミリモル)の溶液にトリエチルアミン (0.162 mL, 1.16ミリモル)を加えた。HATU を添加し(0.0810 g, 0.213ミリモル)、生じた溶液を5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水に注ぎ(40 mL)、次いでろ過により収集し、乾燥して所望の生成物を得た (0.0557 g, 収率88％)。
Rt (方法Ａ) 3.49 分, m/z 327 ［M+H］+.
【０８０４】
実施例 139
5-(5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２３８】
2021501764.tif 000239
【０８０５】
DMF (2 mL)中の5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0405 g, 0.193ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.162 mL, 1.16ミリモル)を加えた。HATUを添加し (0.0810 g, 0.213ミリモル)そして生じた溶液を5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ (40 mL)、ろ過により収集し、乾燥して所望の生成物を得た (0.0515 g, 収率77％)。
Rt (方法Ａ) 3.58 分, m/z 347 ［M+H］+。
【０８０６】
実施例 140
5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-(オキソラン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２３９】
2021501764.tif 000240
【０８０７】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン (0.250 g, 0.603ミリモル)に、テトラヒドロフラン-3-アミン (1.038 mL, 12.1ミリモル)を加えた。混合物を80℃で72時間攪拌した。その混合物を冷却し、DMSO (4 mL) で希釈し、塩基性逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物を得た (0.0627 g, 収率25％)。
Rt (方法Ａ) 3.52 分, m/z 421/423 ［M+H］+。
【０８０８】
同時に得られる実施例209
5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N,N-ジメチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン（0.0657 g, 収率29％）。
【化２４０】
2021501764.tif 000241
Rt (方法Ａ) 3.77分, m/z 379/381 ［M+H］+。
【０８０９】
実施例 141
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-オール
【化２４１】
2021501764.tif 000242
【０８１０】
無水エタノール (15 mL)中の (2-(ベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン (0.0150 g, 0.039ミリモル)の溶液に、アルゴン下で活性炭上10％パラジウム触媒 (2.049 mg, 1.926マイクロモル)を添加した。アルゴン雰囲気を水素（過剰）により置換し、反応混合物を1.5時間激しく攪拌した。反応混合物を窒素でパージし、次いでKieselguhrの短いプラグを通してろ過した。反応フラスコをEtOH (5 mL), MeOH (5 mL)およびDCM (5 mL)ですすぎ、その洗浄液を使ってろ過ケークを洗った。合わせた有機抽出液を濃縮し、最小量のDMSO中に溶かし、塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(0.0027 g, 収率24％)。
Rt (方法Ａ) 2.86 分, m/z 300 ［M+H］+。
【０８１１】
実施例 142 
1-｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-2-オール
【化２４２】
2021501764.tif 000243
【０８１２】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.250 g, 0.603ミリモル)に、1-アミノプロパン-2-オール(0.943 mL, 12.06ミリモル)を加えた。その混合物を80℃で20時間攪拌した。その混合物を冷却し、DMSO (3 mL)で希釈し、次いで塩基性逆相HPLCにより精製して、所望の生成物を得た (0.124 g, 収率50％)。
Rt (方法Ａ) 3.40 分, m/z 409/411 ［M+H］+。
【０８１３】
実施例 143
5-(6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２４３】
2021501764.tif 000244
【０８１４】
DMF (2 mL)中の6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0499 g, 0.193ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン (0.162 mL, 1.16ミリモル)を加えた。そこにHATUを加え(0.0810 g, 0.213ミリモル)、生じた溶液を5分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。その混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で2.5時間攪拌し、水(40 mL)に注ぎ、ろ取し、乾燥して所望の生成物を得た(0.0540 g, 収率71％)。
Rt (方法Ａ) 3.66分, m/z 395/397 ［M+H］+。
【０８１５】
実施例 144
1-｛［5-(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-2-オール
【化２４４】
2021501764.tif 000245
【０８１６】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン(0.150 g, 0.377ミリモル)に、1-アミノプロパン-2-オール (1.000 mL, 12.78ミリモル)を加えた。混合物を80℃で24時間攪拌した。その混合物を濃縮し、最小量のDCM中に溶かし、次いでシリカゲルクロマトグラフィー (DCM：メタノール 9:1)により精製した。得られた固体をDIPEで粉砕し、次いで乾燥して所望の生成物を得た (0.089 g, 収率57％)。
Rt (方法Ａ) 3.41 分, m/z 393 ［M+H］+。
【０８１７】
実施例 145
5-(4-ニトロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２４５】
2021501764.tif 000246
【０８１８】
DMF (1 mL)中の4-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0418 g, 0.203ミリモル)と4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン (0.134 mL, 0.96ミリモル)を加えた。その混合物を15分間攪拌し、次いで冷却した（氷浴）。HATU (0.0810 g, 0.213ミリモル)を加えた。混合物をゆっくり室温に温め、24時間攪拌した。その混合物をMeOH (1 mL) とMeCN (3 mL)で希釈し、ろ過し、そしてろ液を塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(0.0240 g, 32% yield).
Rt (方法Ａ) 3.06 分, m/z 344 ［M+H］+。
【０８１９】
実施例 146 
5-(4-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２４６】
2021501764.tif 000247
【０８２０】
DMF (1 mL)中の4-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0465 g, 0.203ミリモル)および4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン (0.134 mL, 0.96ミリモル)を加えた。その混合物を15分間攪拌し、次いで冷却した（氷浴）。そこにHATU (0.0810 g, 0.213ミリモル) を加えた。その混合物をゆっくり室温に温め、24時間攪拌した。混合物をMeOH (1 mL) およびMeCN (3 mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た (0.0410 g, 収率52％)。
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 367［M+H］+。
【０８２１】
実施例 147 
5-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２４７】
2021501764.tif 000248
【０８２２】
6-クロロ-4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0467 g, 0.203ミリモル)と4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)のDMF (1 mL)中溶液に、トリエチルアミン (0.134 mL, 0.96ミリモル)を加えた。その混合物を15 分間攪拌し、次いで冷却した(氷浴)。そこにEDCI (0.0408 g, 0.213ミリモル)およびHOAt (0.0026 mg, 0.019ミリモル)を加えた。その混合物をゆっくり室温に温め、24時間攪拌した。混合物をMeOH (0.5 mL)およびMeCN (2 mL)で希釈し、ろ過し、そしてろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0180 g, 収率23％)。
Rt (方法Ａ) 3.22 分, m/z 351/353 ［M+H］+.
【０８２３】
実施例 148
5-(6,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２４８】
2021501764.tif 000249
【０８２４】
DMF (1 mL)中の6,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0467 g, 0.203ミリモル)と4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン (0.134 mL, 0.96ミリモル)を加えた。その混合物を15分間攪拌し、次いで冷却し(氷浴)、EDCI (0.0408 g, 0.213ミリモル) およびHOAt (0.0026 mg, 0.019ミリモル)を加えた。その混合物をゆっくり室温に温め、24時間攪拌した。その混合物をMeOH (0.5 mL) とMeCN (2 mL)で希釈し、ろ過し、そしてろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0160 g, 収率21％)。
Rt (方法Ａ) 3.25 分, m/z 367/369［M+H］+。
【０８２５】
実施例 149 
5-(4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２４９】
2021501764.tif 000250
【０８２６】
4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0356 g, 0.203ミリモル)と4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)とのDMF（1 mL)中溶液に、トリエチルアミン (0.134 mL, 0.96ミリモル)を加えた。その混合物を15 分間攪拌し、次いで冷却した(氷浴)。そこにEDCI (0.0408 g, 0.213ミリモル)およびHOAt (0.0026 mg, 0.019ミリモル)を加えた。その混合物をゆっくり室温に温め、24時間攪拌した。混合物をMeOH (0.5 mL)およびMeCN (2 mL)で希釈し、ろ過し、そしてろ液を塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た (0.0110 g, 収率18％)。
Rt (方法Ａ) 3.02分, m/z 313［M+H］+。
【０８２７】
実施例 150
5-(6-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２５０】
2021501764.tif 000251
【０８２８】
6-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0356 g, 0.203ミリモル)と4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)のDMF (1 mL)中溶液に、トリエチルアミン (0.134 mL, 0.96ミリモル)を加えた。その混合物を15 分間攪拌し、次いで冷却した(氷浴)。そこにEDCI (0.0408 g, 0.213ミリモル)およびHOAt (0.0026 mg, 0.019ミリモル)を加えた。その混合物をゆっくり室温に温め、24時間攪拌した。混合物をMeOH (0.5 mL)およびMeCN (2 mL)で希釈し、ろ過し、そしてろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0120 g, 収率18％)。
Rt (方法Ａ) 3.02 分, m/z 313［M+H］+。
【０８２９】
実施例 151
2-｛2-メトキシ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２５１】
2021501764.tif 000252
【０８３０】
THF (1 mL)中の水素化ナトリウム(0.0094 g, 0.248ミリモル, 鉱油中60％)の懸濁液に、乾燥メタノール (0.0085 mL, 0.199ミリモル)を添加した(マイクロウエーブ用バイアル)。混合物を15 分間攪拌し、次いで (2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン (0.030 g, 0.083ミリモル)を加えた。混合物を次いでマイクロウエーブ反応器中で120℃にて1.5時間加熱した。混合物を飽和水性NH4Cl中に注ぎ、EtOAc (3×25 mL)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、次いで塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0160 g, 収率55％)。
Rt (方法Ａ) 3.27分, m/z 314［M+H］+。
【０８３１】
実施例 152
2-｛2-エトキシ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２５２】
2021501764.tif 000253
【０８３２】
THF (1 mL)中の水素化ナトリウム(0.0094 g, 0.248ミリモル, 鉱油中60％)の懸濁液に、乾燥エタノール (0.012 mL, 0.199ミリモル)を添加した(マイクロウエーブ用バイアル)。混合物を15 分間攪拌し、次いで (2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン (0.030 g, 0.083ミリモル)を加えた。混合物を次いでマイクロウエーブ反応器中で120℃にて1時間加熱した。混合物を飽和水性NH4Cl中に注ぎ、EtOAc (3×25 mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン (25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、次いで塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0090 g, 収率33％)。
Rt (方法Ａ) 3.48 分, m/z 328［M+H］+。
【０８３３】
実施例 153 
5-(7-メトキシ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２５３】
2021501764.tif 000254
【０８３４】
7-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0388 g, 0.203ミリモル)と4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)のDMF (1 mL)中溶液に、トリエチルアミン (0.134 mL, 0.96ミリモル)を加えた。その混合物を15 分間攪拌し、次いで冷却した(氷浴)。そこにEDCI (0.0408 g, 0.213ミリモル)およびHOAt (0.0026 mg, 0.019ミリモル)を加えた。その混合物をゆっくり室温に温め、24時間攪拌した。混合物をMeOH (0.5 mL)およびMeCN (2 mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0120 g, 収率18％)。
Rt (方法Ａ) 2.87分, m/z 329［M+H］+。
【０８３５】
実施例 154 
5-(7-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２５４】
2021501764.tif 000255
【０８３６】
DMF (0.8 mL)中の7-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0283 g, 0.145ミリモル)の溶液にHATU (0.0525 g, 0.138ミリモル)を加え、生じた溶液を4分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)およびトリエチルアミン (0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。その混合物を室温で20時間攪拌した。その混合物をDMSO (2 mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0065 g, 収率15％)。
Rt (方法Ａ) 3.02 分, m/z 333/335［M+H］+。
【０８３７】
実施例 155
5-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２５５】
2021501764.tif 000256
【０８３８】
DMF (0.8 mL)中の5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0283 g, 0.145ミリモル)の溶液にHATU (0.0525 g, 0.138ミリモル)を加え、生じた溶液を4分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)およびトリエチルアミン (0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。その混合物を室温で72時間攪拌した。その混合物をDMSO (2 mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0290 g, 収率66％)。
Rt (方法Ａ) 3.08 分, m/z 333/335［M+H］+。
【０８３９】
実施例 156
5-(6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２５６】
2021501764.tif 000257
【０８４０】
DMF (0.8 mL)中の6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0283 g, 0.145ミリモル)の溶液にHATU (0.0525 g, 0.138ミリモル)を加え、生じた溶液を4分間攪拌した。次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)およびトリエチルアミン (0.110 mL, 0.789ミリモル)を加えた。その混合物を室温で72時間攪拌した。その混合物をDMSO (2 mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0161 g, 収率37％)。
Rt (方法Ｂ) 2.54 分, m/z 333/335［M+H］+。
【０８４１】
実施例 157
2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝エタン-1-オール
【化２５７】
2021501764.tif 000258
【０８４２】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、2-アミノ-エタン-1-オール (1.500 mL, 24.85ミリモル)を加えた。その混合物を70℃で20時間攪拌した。次いで混合物を塩基性逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物を得た (0.0119 g, 収率42％)。
Rt (方法Ａ) 2.82分, m/z 343［M+H］+。
【０８４３】
実施例 158
2-［2-(ベンジルオキシ)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル］-1H-インドール
【化２５８】
2021501764.tif 000259
【０８４４】
THF (1 mL)中の水素化ナトリウム(0.0050 g, 0.1ミリモル, 鉱油中60％)の懸濁液に、ベンジルアルコール (0.0102 mL, 0.099ミリモル)を添加した(マイクロウエーブ用バイアル)。混合物を15 分間攪拌し、次いで (2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン (0.030 g, 0.083ミリモル)を加えた。混合物を次いでマイクロウエーブ反応器中で120℃にて1時間加熱した。混合物を飽和水性NH4Cl中に注ぎ、EtOAc (3×25 mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン (25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、次いで塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.0100 g, 収率30％)。
Rt (方法Ａ) 3.86分, m/z 390［M+H］+。
【０８４５】
実施例 159
5-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２５９】
2021501764.tif 000260
【０８４６】
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0270 g, 0.138ミリモル)および4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)のDMF (1.5 mL)中溶液に、トリエチルアミン (0.091 mL, 0.658ミリモル)を加えた。そこにEDCI (0.0280 g, 0.213ミリモル)およびHOAt (0.0018 mg, 0.013ミリモル)を加えた。混合物を24時間攪拌した。その混合物をMeCN (1.5 mL)で希釈し、塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(0.0070 g, 収率14％)。
Rt (方法Ｂ) 2.44分, m/z 335［M+H］+。
【０８４７】
実施例 160
5-(5,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２６０】
2021501764.tif 000261
【０８４８】
5,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0270 g, 0.138ミリモル)および4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩(0.0300 g, 0.132ミリモル)のDMF (1.5 mL)中溶液に、トリエチルアミン (0.091 mL, 0.658ミリモル)、EDCI (0.0280 g, 0.213ミリモル) およびHOAt (0.0018 mg, 0.013ミリモル)を加えた。その混合物を24時間攪拌した。混合物をMeCN (1.5 mL)で希釈し、塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(0.0070 g, 収率14％)。
Rt (方法Ｂ) 2.40 分, m/z 335 ［M+H］+。
【０８４９】
実施例 161
5-クロロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２６１】
2021501764.tif 000262
【０８５０】
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.0283 g, 0.145ミリモル)に、HATU (0.0509 g, 0.134ミリモル)をDMF (0.4 mL)中溶液として添加し、続いてトリエチルアミン (0.089 mL, 0.638ミリモル)をDMF (0.4 mL)中溶液として添加した。その混合物を30分間攪拌し、次いで2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン臭化水素塩(0.0300 g, 0.128ミリモル)を加えた。混合物を室温で48時間攪拌した。その混合物をろ過し、MeOHですすぎ、そのろ液を塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。
Rt (方法Ａ) 3.34分, m/z 332/334 ［M+H］+。
【０８５１】
実施例 162
5-(6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２６２】
2021501764.tif 000263
【０８５２】
Rt (方法Ａ) 3.35分, m/z 332/334［M+H］+。
【０８５３】
実施例 163
5-(5,7-ジフルオロ -1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２６３】
2021501764.tif 000264
【０８５４】
Rt (方法Ａ) 3.22分, m/z 334［M+H］+。
【０８５５】
実施例 164
5-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２６４】
2021501764.tif 000265
【０８５６】
Rt (方法Ａ) 3.24分, m/z 334［M+H］+。
【０８５７】
実施例 165
5-(4-フルオロ-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２６５】
2021501764.tif 000266
【０８５８】
Rt (方法Ａ) 3.47分, m/z 350/352［M+H］+。
【０８５９】
実施例 166
2-［2-(モルホリン-4-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル］-1H-インドール
【化２６６】
2021501764.tif 000267
【０８６０】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン (0.030 g, 0.083ミリモル)に、モルホリン (0.500 mL, 5.72ミリモル)を加えた。その混合物を60℃で5時間攪拌した、その混合物を冷却し、MeCN (2 mL)で希釈し、酸性逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物を得た (0.016 g, 収率50％)。
Rt (方法Ｂ) 3.01 分, m/z 369［M+H］+。
【０８６１】
実施例 167
5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２６７】
2021501764.tif 000268
【０８６２】
(4-クロロ-6-フルオロ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0310 g, 0.145ミリモル)に、HATU (0.0526 g, 0.138ミリモル)をDMF (0.4 mL)中溶液として添加し、続いて4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.0300 g, 0.132ミリモル)を加えた。次いでトリエチルアミン (0.110 mL, 0.791ミリモル)をDMF (0.4 mL) 中溶液として添加し、その混合物を72h攪拌した。その混合物を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た。
Rt (方法Ａ) 3.14分, m/z 351/353［M+H］+。
【０８６３】
実施例 168
5-(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２６８】
2021501764.tif 000269
【０８６４】
Rt (方法Ａ) 3.32 分, m/z 367/369［M+H］+。
【０８６５】
実施例 169
5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２６９】
2021501764.tif 000270
【０８６６】
Rt (方法Ａ) 3.04 分, m/z 331 ［M+H］+。
【０８６７】
実施例 170
5-(4,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２７０】
2021501764.tif 000271
【０８６８】
Rt (方法Ａ) 2.96 分, m/z 335 ［M+H］+。
【０８６９】
実施例 171
5-(7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２７１】
2021501764.tif 000272
【０８７０】
Rt (方法Ａ) 3.08 分, m/z 378/380 ［M+H］+。
【０８７１】
実施例 172
5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２７２】
2021501764.tif 000273
【０８７２】
Rt (方法Ａ) 2.99 分, m/z 335 ［M+H］+。
【０８７３】
実施例 173
5-(7-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２７３】
2021501764.tif 000274
【０８７４】
Rt (方法Ａ) 3.00 分, m/z 365 ［M+H］+。
【０８７５】
実施例 174
5-(7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２７４】
2021501764.tif 000275
【０８７６】
Rt (方法Ａ) 3.21 分, m/z 383 ［M+H］+。
【０８７７】
実施例 175
5-(7-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２７５】
2021501764.tif 000276
【０８７８】
Rt (方法Ａ) 2.98 分, m/z 313 ［M+H］+。
【０８７９】
実施例 176
5-(4,5-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２７６】
2021501764.tif 000277
【０８８０】
Rt (方法Ａ) 3.24 分, m/z 367/369 ［M+H］+。
【０８８１】
実施例 177
5-(4,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２７７】
2021501764.tif 000278
【０８８２】
Rt (方法Ａ) 3.23 , m/z 367/369［M+H］+。
【０８８３】
実施例 178
1-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-2-オール
【化２７８】
2021501764.tif 000279
【０８８４】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン (0.030 g, 0.083ミリモル)に、1-アミノプロパン-2-オール(1.503 mL, 19.21 ミリモル)を加えた。混合物を50℃で20時間攪拌した。次いで混合物を塩基性逆相HPLC により直接精製し、所望の生成物を得た(0.0300 g, 収率36％)。 
Rt (方法Ａ) 3.11 分, m/z 357 ［M+H］+。
【０８８５】
実施例 179
N1-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］エタン-1,2-ジアミン
【化２７９】
2021501764.tif 000280
【０８８６】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、エタン-1,2-ジアミン (1.552 mL, 23.19ミリモル)を滴下添加した。混合物を36℃で20時間攪拌した。次いで混合物を塩基性逆相HPLCにより直接精製して、所望の生成物を得た (0.0225 g, 収率79％)。
Rt (方法Ｂ) 2.06分, m/z 342［M+H］+。
【０８８７】
実施例 180
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(オキソラン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２８０】
2021501764.tif 000281
【０８８８】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)にテトラヒドロフラン-3-アミン (0.250 mL, 2.90ミリモル)を加えた。混合物を60℃で96時間攪拌した。次いで混合物を塩基性逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物を得た (0.0023 g, 収率7％)。
Rt (方法Ａ) 3.22分, m/z 369［M+H］+。
【０８８９】
実施例 181
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２８１】
2021501764.tif 000282
【０８９０】
(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-5(4H)-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(0.030 g, 0.083ミリモル)に、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-アミン (0.248 mL, 1.656ミリモル)を加えた。混合物を60℃で48時間攪拌した。その混合物を塩基性逆相HPLCにより精製して所望の生成物を得た(0.0053 g, 収率15％)。
Rt (方法Ａ) 2.90 分, m/z 425［M+H］+。
【０８９１】
実施例 182
7-(ジフルオロメトキシ)-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２８２】
2021501764.tif 000283
【０８９２】
(7-ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0320 g, 0.141ミリモル)に、DMF（0.4 mL）中の溶液としてHATU (0.0509 g, 0.134ミリモル)を添加し、次いで2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン臭化水素塩 (30 mg, 0.128ミリモル)を加えた。トリエチルアミン (0.071 mL, 0.51ミリモル)をDMF (0.4 mL)中の溶液として加え、生じた混合物を24時間攪拌した。水（１滴）を加え、混合物をろ過し、ろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た。
Rt (方法Ａ) 3.25 分, m/z 364［M+H］+。
【０８９３】
実施例 183
2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール
【化２８３】
2021501764.tif 000284
【０８９４】
Rt (方法Ａ) 3.49分, m/z 382［M+H］+。
【０８９５】
実施例 184
4-メチル-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２８４】
2021501764.tif 000285
【０８９６】
Rt (方法Ａ) 3.24分, m/z 312［M+H］+。
【０８９７】
実施例 185
4,5-ジクロロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２８５】
2021501764.tif 000286
【０８９８】
Rt (方法Ａ) 3.53分, m/z 366/368［M+H］+。
【０８９９】
実施例 186
4,7-ジクロロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２８６】
2021501764.tif 000287
【０９００】
Rt (方法Ａ) 3.53分, m/z 366/368［M+H］+。
【０９０１】
実施例 187
4-クロロ-6-フルオロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２８７】
2021501764.tif 000288
【０９０２】
Rt (方法Ａ) 3.44分, m/z 350/352［M+H］+。
【０９０３】
実施例 188
4,6-ジクロロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２８８】
2021501764.tif 000289
【０９０４】
Rt (方法Ａ) 3.64分, m/z 366/368［M+H］+。
【０９０５】
実施例 189
7-クロロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２８９】
2021501764.tif 000290
【０９０６】
Rt (方法Ａ) 3.29分, m/z 332/334［M+H］+。
【０９０７】
実施例 190
6-フルオロ-4-メチル-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２９０】
2021501764.tif 000291
【０９０８】
Rt (方法Ａ) 3.31分, m/z 330［M+H］+。
【０９０９】
実施例 191
4,7-ジフルオロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２９１】
2021501764.tif 000292
【０９１０】
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 334［M+H］+。
【０９１１】
実施例 192
7-ブロモ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２９２】
2021501764.tif 000293
【０９１２】
Rt (方法Ａ) 3.38分, m/z 377/379［M+H］+。
【０９１３】
実施例 193
4,5-ジフルオロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２９３】
2021501764.tif 000294
【０９１４】
Rt (方法Ａ) 3.26分, m/z 334［M+H］+。
【０９１５】
実施例 194
4-メトキシ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２９４】
2021501764.tif 000295
【０９１６】
Rt (方法Ａ) 3.10分, m/z 328［M+H］+。
【０９１７】
実施例 195
5-(4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２９５】
2021501764.tif 000296
【０９１８】
Rt (方法Ｂ) 2.37分, m/z 317［M+H］+。
【０９１９】
実施例 196
5-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２９６】
2021501764.tif 000297
【０９２０】
Rt (方法Ｂ) 2.33分, m/z 317［M+H］+。
【０９２１】
実施例 197
5-(6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２９７】
2021501764.tif 000298
【０９２２】
Rt (方法Ｂ) 2.34分, m/z 317［M+H］+。
【０９２３】
実施例 198 - 意図的に空欄
【０９２４】
実施例 199
5-［6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化２９８】
2021501764.tif 000299
【０９２５】
Rt (方法Ｂ) 2.49分, m/z 368［M+H］+。
【０９２６】
実施例 200
2-｛4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化２９９】
2021501764.tif 000300
【０９２７】
DMF (0.3 mL)中の1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0230 g, 0.141ミリモル) に、トリエチルアミン (0.150 mL, 1.079ミリモル)およびHATU (0.0560 g, 0.148ミリモル)を加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジンに塩酸塩 (0.030 g, 0.141ミリモル)を加えた。混合物を2時間攪拌し、次いでろ過し、ろ液を塩基性HPLCにより精製して所望の生成物を得た (0.015 g, 収率37％)。
Rt (方法Ａ) 2.98 分, m/z 284 ［M+H］+.
【０９２８】
実施例 201
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボキサミド
【化３００】
2021501764.tif 000301
【０９２９】
DMF (2 mL)中の1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0130 g, 0.078ミリモル), 4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (0.022 g, 0.074ミリモル)およびトリエチルアミン (0.051 mL, 0.7ミリモル)の冷却（0℃）溶液にEDCI (0.0160 g, 0.081ミリモル)とHOAt (0.001 g, 0.007ミリモル)を添加した。混合物をゆっくり室温に温め、20時間攪拌した。混合物をMeCN (2 mL)で希釈し、塩基性HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(0.010 g, 収率40％)。
Rt (方法Ａ) 2.85分, m/z 327［M+H］+.
【０９３０】
実施例 202
2-［2-(ピリミジン-2-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル］-1H-インドール
【化３０１】
2021501764.tif 000302
【０９３１】
DMF (2 mL)中の1H-インドール-2-カルボン酸(0.0170 g, 0.104ミリモル)、2-(ピリミジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (0.033 g, 0.099ミリモル)およびトリエチルアミン (0.069 mL, 0.7ミリモル)の冷却（0℃）溶液に、EDCI (0.0210 g, 0.109ミリモル)とHOAt (0.0013 g, 0.010 ミリモル)を加えた。混合物を室温にゆっくり温め、48時間攪拌した。混合物をMeCN (2 mL)で希釈し、塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を得た (0.025 g, 収率66％)。
Rt (方法Ａ) 3.04 分, m/z 362 ［M+H］+。
【０９３２】
実施例 203
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボニトリル
【化３０２】
2021501764.tif 000303
【０９３３】
DMF (2 mL)中の1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0072 g, 0.045ミリモル)、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩 (0.012 g, 0.043ミリモル)およびトリエチルアミン (0.030 mL, 0.21ミリモル)の冷却（0℃）溶液に、EDCI (0.0091 g, 0.047ミリモル)とHOAt (0.0006 g, 0.047ミリモル)を加えた。混合物をゆっくり室温に温め、20時間攪拌した。混合物をMeCN (2 mL)で希釈し、塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を与えた (0.005 g, 収率36％)。
Rt (方法Ａ) 3.29分, m/z 309［M+H］+。
【０９３４】
実施例 204
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N,N-ジメチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３０３】
2021501764.tif 000304
【０９３５】
DMF (2 mL)中の1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0160 g, 0.100ミリモル)、N,N-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン・ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート) (0.039 g, 0.095ミリモル) およびトリエチルアミン (0.066 mL, 0.47ミリモル)の冷却（0℃）溶液に、EDCI (0.020 g, 0.104ミリモル)およびHOAt (0.0012 g, 0.094ミリモル)を添加した。混合物を室温にゆっくり温め、48時間攪拌した。その混合物をMeCN (2 mL)で希釈し、塩基性HPLCにより精製し、所望の生成物を与えた (0.004 g, 収率12％)。
Rt (方法Ａ) 3.19分, m/z 327［M+H］+。
【０９３６】
実施例 205
N-［(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３０４】
2021501764.tif 000305
【０９３７】
Rt (方法Ａ) 3.17分, m/z 413［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.21 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.15 - 4.67 (m, 2H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
【０９３８】
実施例 206
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(オキサン-4-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３０５】
2021501764.tif 000306
【０９３９】
Rt (方法Ａ) 3.03分, m/z 383［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.17 - 4.29 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H)。
【０９４０】
実施例 207
2-｛2-クロロ-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化３０６】
2021501764.tif 000307
【０９４１】
Rt (方法Ａ) 3.36分, m/z 318［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.29 - 4.65 (m, 2H), 4.28 - 3.83 (m, 2H), 3.08 - 2.79 (m, 2H)。
【０９４２】
実施例 208
3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-1,2-ジオール
【化３０７】
2021501764.tif 000308
【０９４３】
Rt (方法Ａ) 2.69分, m/z 373［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.55 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.81 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H) - １本のシグナル (3H) がH2Oシグナルと共存。
【０９４４】
実施例 209
5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N,N-ジメチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３０８】
2021501764.tif 000309
【０９４５】
Rt (方法Ａ) 3.77分, m/z 379/381［M+H］+。
【０９４６】
実施例 210
5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３０９】
2021501764.tif 000310
【０９４７】
乾燥DMF (1 mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン二塩酸塩 (0.030 g, 0.132ミリモル)およびトリエチルアミン (0.080 g, 0.789ミリモル, 0.110 mL)の溶液に、4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.0257 g, 0.132ミリモル)を加え、混合物を室温で90 分間攪拌した。反応混合物にDMSO (2 mL)を添加し、混合物をろ過した。得られた溶液を塩基性逆相クロマトグラフィーにより精製し (Reveleris, X Select Prep カラム, 水/アセトニトリル/NH4HCO3)、所望の生成物を得た (0.031 g, 収率67％)。
Rt (方法Ｂ) 3.06分, m/z 333/335 ［M+H］+。
【０９４８】
実施例 211
4-クロロ-2-｛2-メチル-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル｝-1H-インドール
【化３１０】
2021501764.tif 000311
【０９４９】
乾燥DMF (1 mL)中の2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン (0.030 g, 0.195ミリモル)およびトリエチルアミン (0.0591 g, 0.584ミリモル, 0.081 mL)の溶液に4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (0.038 g, 0.195ミリモル)を添加し、その混合物を室温で90 分間攪拌した。反応混合物にDMSO (2 mL)を加え、混合物をろ過した。得られた溶液を塩基性逆相クロマトグラフィー (Reveleris, X Select Prepカラム, 水/アセトニトリル/NH4HCO3)により精製して、所望の生成物を得た (0.023 g, 収率34％)。
Rt (方法Ｃ) 1.981 分, m/z 332［M+H］+。
【０９５０】
実施例212〜214 - 意図的に空欄
【０９５１】
実施例 215
4-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)ピペリジン-4-オール
【化３１１】
2021501764.tif 000312
【０９５２】
Rt (方法Ｂ) 1.95分, m/z 412 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 - 11.63 (m, 1H), 8.85 - 8.65 (m, 1H), 8.65 - 8.41 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.00 (d, J = 190.2 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.15 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 4H) - １本のシグナル (4H) がH2Oシグナルと共存。
【０９５３】
実施例 216
2-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)-2-メチルブタン-1-オール
【化３１２】
2021501764.tif 000313
【０９５４】
Rt (方法Ａ) 3.37 分, m/z 399［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (m, 1H) 7.49 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 6H)。
【０９５５】
実施例 217
3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝-2-メチルプロパン-1-オール
【化３１３】
2021501764.tif 000314
【０９５６】
Rt (方法Ａ) 3 分, m/z 371［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.91 - 4.62 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０９５７】
実施例 218
(1-｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル)メタノール
【化３１４】
2021501764.tif 000315
【０９５８】
Rt (方法Ａ) 3.31分, m/z 419［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.86 - 1.67 (m, 2H)。
【０９５９】
実施例 219
4-ヒドロキシ-4-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化３１５】
2021501764.tif 000316
【０９６０】
Rt (方法Ａ) 3.37分, m/z 512［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 5.19 - 4.40 (m, 3H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
【０９６１】
実施例 220
5-(3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３１６】
2021501764.tif 000317
【０９６２】
Rt (方法Ａ) 2.96分, m/z 317［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H)。
【０９６３】
実施例 221
3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝-2,2-ジメチルプロパン-1-オール
【化３１７】
2021501764.tif 000318
【０９６４】
Rt (方法Ａ) 3.2分, m/z 385［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.57 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 0.82 (s, 6H)。
【０９６５】
実施例 222
(1-｛［5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル)メタノール
【化３１８】
2021501764.tif 000319
【０９６６】
Rt (方法Ａ) 3.28分, m/z 419［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.95 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 4H), 1.87 - 1.67 (m, 2H)。
【０９６７】
実施例 223
(1-｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル)メタノール
【化３１９】
2021501764.tif 000320
【０９６８】
Rt (方法Ａ) 3.45分, m/z 435/437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.67 (m, 2H) (インドールNHは観測されず)。
【０９６９】
実施例 224
(1-｛［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル)メタノール
【化３２０】
2021501764.tif 000321
【０９７０】
Rt (方法Ａ) 3.36 分, m/z 417/419［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 2H)。
【０９７１】
実施例 225
2,2-ジフルオロ-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-1-オール
【化３２１】
2021501764.tif 000322
【０９７２】
Rt (方法Ａ) 3.07分, m/z 393［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.66 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.42 (m, 2H), 4.17 - 3.89 (m, 2H), 3.75 (td, J = 14.6, 5.9 Hz, 2H), 3.61 (td, J = 13.3, 6.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H)。
【０９７３】
実施例 226
3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝-2-［(オキサン-4-イル)メチル］プロパン-1-オール
【化３２２】
2021501764.tif 000323
【０９７４】
Rt (方法Ａ) 3.08分, m/z 455［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.53 (m, 3H), 4.12 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 3.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.46 (m, 3H), 1.29 - 1.03 (m, 4H)。
【０９７５】
実施例 227
2-(シクロブチルメチル)-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-1-オール
【化３２３】
2021501764.tif 000324
【０９７６】
Rt (方法Ａ) 3.52分, m/z 425［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.18 - 4.50 (m, 3H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.15 (dp, J = 13.0, 7.2, 6.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 2H)。
【０９７７】
実施例 228
｛1-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-メチルアゼチジン-3-イル｝メタノール
【化３２４】
2021501764.tif 000325
【０９７８】
Rt (方法 D) 2.86 分, m/z 383 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.31 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 2.97 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 0.87 (s, 3H)。
【０９７９】
実施例 229
［1-(｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メチル (2S)-2-アミノ-3-メチルブタノエート
【化３２５】
2021501764.tif 000326
【０９８０】
Rt (方法Ａ) 3.59分, m/z 534/536 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H) 3.25 (m, 2H), 3.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.57 - 0.50 (m, 4H)。
【０９８１】
実施例 230
(1-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロプロピル)メタノール
【化３２６】
2021501764.tif 000327
【０９８２】
Rt (方法Ａ) 2.96分, m/z 369［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.05 - 4.46 (m, 3H), 4.14 - 3.81 (m, 2H), 3.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 0.82 - 0.62 (m, 4H)。
【０９８３】
実施例 231
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(3-メトキシオキサン-4-イル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３２７】
2021501764.tif 000328
【０９８４】
Rt (方法Ａ) 3.02 分, m/z 413［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1.3H), 7.55 - 7.47 (m, 0.7H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.97 - 4.47 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 3.6H), 3.80 - 3.56 (m, 1.4H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.27 (m, 2.3H), 3.19 - 3.07 (m, 0.7H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 0.3H), 1.84 - 1.70 (m, 0.7H), 1.66 - 1.55 (m, 0.7H), 1.52 - 1.37 (m, 0.3H)。
【０９８５】
実施例 232
1-［3-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)モルホリン-4-イル］エタン-1-オン
【化３２８】
2021501764.tif 000329
【０９８６】
Rt (方法Ａ) 2.88 分, m/z 440 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.80 (t, J = 5.5 Hz, 0.66H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.5 Hz, 0.33H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.03 - 4.55 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 0.33H), 4.09 (d, J = 13.6 Hz, 0.66H), 4.06 - 3.86 (m, 3H), 3.81 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 1.33H), 2.94 - 2.82 (m, 0.66H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.96 (s, 1H) - 配座異性体の約2:1混合物が観察された。
【０９８７】
実施例 233
2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
【化３２９】
2021501764.tif 000330
【０９８８】
Rt (方法Ａ) 3.19 分, m/z 424［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.10 - 4.39 (m, 2H), 4.09 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H)。
【０９８９】
実施例 234
［1-(｛［5-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化３３０】
2021501764.tif 000331
【０９９０】
Rt (方法Ａ) 3.27 分, m/z 435 / 437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.65 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【０９９１】
実施例 235
［1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メチル (2S)-2-アミノ-3-メチルブタノエート
【化３３１】
2021501764.tif 000332
【０９９２】
Rt (方法Ａ) 3.29 分, m/z 482 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 4H) 3.25 (m, 2H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.51 (m, 2H)。
【０９９３】
実施例 236
［1-(｛［5-(4-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化３３２】
2021501764.tif 000333
【０９９４】
Rt (方法Ａ) 3.35 分, m/z 429［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 7.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【０９９５】
実施例 237
［4-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)オキサン-4-イル］メタノール
【化３３３】
2021501764.tif 000334
【０９９６】
Rt (方法Ａ) 3,00 分, m/z 427［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.50 (m, 3H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 4H)。
【０９９７】
実施例 238
3-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化３３４】
2021501764.tif 000335
【０９９８】
Rt (方法Ａ) 3.33 分, m/z 498［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.13 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.85 - 5.17 (m, 1H), 5.17 - 4.64 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
【０９９９】
実施例 239
5-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３３５】
2021501764.tif 000336
【１０００】
Rt (方法Ａ) 3.31 分, m/z 435 / 437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 - 4.51 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 1H)。
【１００１】
実施例 240 - 意図的に空欄
【１００２】
実施例 241
(3R,4R)-4-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)オキソラン-3-オール
【化３３６】
2021501764.tif 000337
【１００３】
Rt (方法Ａ) 2.87分, m/z 399［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.49 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 1H)。
【１００４】
実施例 242
1-［2-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)モルホリン-4-イル］エタン-1-オン
【化３３７】
2021501764.tif 000338
【１００５】
Rt (方法Ａ) 2.88 分, m/z 440［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.39 - 5.16 (m, 1H), 5.13 - 4.65 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 0.5H), 4.45 - 4.37 (m, 0.5H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.22 (m, 1.5H), 3.13 - 3.03 (m, 0.5H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 0.5H), 2.65 - 2.54 (m, 0.5H), 2.10 (s, 3H) - 配座異性体の約1:1混合物が観察された。
【１００６】
実施例 243
N-［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3,3-ジメチルブタンアミド
【化３３８】
2021501764.tif 000339
【１００７】
Rt (方法Ａ) 3.82分, m/z 449/451 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 - 11.79 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 0.99 (s, 9H)。
【１００８】
実施例 244
1-［2-(2-｛［(オキソラン-3-イル)メチル］アミノ｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル)-1H-インドール-4-イル］エタン-1-オール
【化３３９】
2021501764.tif 000340
【１００９】
Rt (方法Ａ) 2.72 分, m/z 427［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【１０１０】
実施例 245
［2-(2-｛［(オキソラン-3-イル)メチル］アミノ｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル)-1H-インドール-4-イル］メタノール
【化３４０】
2021501764.tif 000341
【１０１１】
Rt (方法Ａ) 2.65分, m/z 413［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 4H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H)。
【１０１２】
実施例 246
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(3-メトキシオキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３４１】
2021501764.tif 000342
【１０１３】
Rt (方法Ａ) 3.02 分, m/z 413［M+H］+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.56 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H)。
【１０１４】
実施例 247 
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［1-(オキソラン-3-イル)エチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３４２】
2021501764.tif 000343
【１０１５】
Rt (方法Ａ) 3.14 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.55 (m, 2H), 4.14 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 3H)。
【１０１６】
実施例 248 
［1-(｛［5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化３４３】
2021501764.tif 000344
【１０１７】
Rt (方法Ａ) 3.35 分, m/z 429 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【１０１８】
実施例 249
1-｛6-フルオロ-2-［2-(｛［1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル］メチル｝アミノ)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル］-1H-インドール-4-イル｝エタン-1-オール
【化３４４】
2021501764.tif 000345
【１０１９】
Rt (方法Ａ) 2.82 分, m/z 445 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 3H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【１０２０】
実施例 250
1-｛2-［2-(｛［1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル］メチル｝アミノ)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル］-1H-インドール-4-イル｝エタン-1-オール
【化３４５】
2021501764.tif 000346
【１０２１】
Rt (方法Ａ) 2.71 分, m/z 427 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【１０２２】
実施例 251
［1-(｛［5-(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化３４６】
2021501764.tif 000347
【１０２３】
Rt (方法Ａ) 3.26 分, m/z 435 / 437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【１０２４】
実施例 252
［1-(｛［5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化３４７】
2021501764.tif 000348
【１０２５】
Rt (方法Ａ) 3.17 分, m/z 419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【１０２６】
実施例 253
3-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)オキソラン-3-オール
【化３４８】
2021501764.tif 000349
【１０２７】
Rt (方法Ａ) 2.84 分, m/z 399 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H)。
【１０２８】
実施例 254
5-(4-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３４９】
2021501764.tif 000350
【１０２９】
Rt (方法Ａ) 3.38 分, m/z 429 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.60 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１０３０】
実施例 255
5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３５０】
2021501764.tif 000351
【１０３１】
Rt (方法Ａ) 3.38 分, m/z 429 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１０３２】
実施例 256
5-(4-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３５１】
2021501764.tif 000352
【１０３３】
Rt (方法Ａ) 3.44 分, m/z 429 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１０３４】
実施例 257
1-［7-フルオロ-2-(2-｛［(オキソラン-3-イル)メチル］アミノ｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル)-1H-インドール-4-イル］エタン-1-オール
【化３５２】
2021501764.tif 000353
【１０３５】
Rt (方法Ａ) 2.78 分, m/z 445 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 3H), 5.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.82 - 4.55 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【１０３６】
実施例 258
1-［6-フルオロ-2-(2-｛［(オキソラン-3-イル)メチル］アミノ｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル)-1H-インドール-4-イル］エタン-1-オール
【化３５３】
2021501764.tif 000354
【１０３７】
Rt (方法Ａ) 2.83 分, m/z 445 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.88 - 4.60 (m, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【１０３８】
実施例 259
1-［5-フルオロ-2-(2-｛［(オキソラン-3-イル)メチル］アミノ｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル)-1H-インドール-4-イル］エタン-1-オール
【化３５４】
2021501764.tif 000355
【１０３９】
Rt (方法Ａ) 2.83 分, m/z 445 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 - 5.04 (m, 2H), 4.97 - 4.49 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【１０４０】
実施例 260
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(モルホリン-2-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３５５】
2021501764.tif 000356
【１０４１】
Rt (方法Ａ) 3.01 分, m/z 398 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 5.17 - 4.59 (m, 2H), 4.37 - 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.62 (td, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.01 - 2.76 (m, 5H), 2.68 (t, J = 11.1 Hz, 1H)。
【１０４２】
実施例 261
3-シクロプロピル-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-メチルブタンアミド
【化３５６】
2021501764.tif 000357
【１０４３】
Rt (方法Ａ) 3.66 分, m/z 423 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.03 - 4.81 (m, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 0.88 - 0.77 (m, 7H), 0.26 - 0.13 (m, 4H)。
【１０４４】
実施例 262
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3,3-ジメチルペンタンアミド
【化３５７】
2021501764.tif 000358
【１０４５】
Rt (方法Ａ) 3.68 分, m/z 411 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.08 - 4.74 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１０４６】
実施例 263
N-［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3,3-ジメチルブタンアミド
【化３５８】
2021501764.tif 000359
【１０４７】
Rt (方法Ａ) 3.73 分, m/z 431 / 433 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 - 11.75 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 - 4.60 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 0.99 (s, 9H)。
【１０４８】
実施例 264
3-tert-ブチル-1-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］尿素
【化３５９】
2021501764.tif 000360
【１０４９】
Rt (方法Ａ) 3.35 分, m/z 398 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.09 - 4.61 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)。
【１０５０】
実施例 265
3-tert-ブチル-1-［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］尿素
【化３６０】
2021501764.tif 000361
【１０５１】
Rt (方法Ａ) 3.64 分, m/z 450/452 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 - 11.37 (m, 1H), 10.54 - 9.55 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)。
【１０５２】
実施例 266
1-［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-メチル尿素
【化３６１】
2021501764.tif 000362
【１０５３】
Rt (方法Ａ) 3,20 分, m/z 408/410 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 1H), 5.19 - 4.63 (m, 2H), 4.17 - 3.89 (m, 2H), 2.85 - 2.62 (m, 5H)。
【１０５４】
実施例 267
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化３６２】
2021501764.tif 000363
【１０５５】
Rt (方法Ａ) 3.48 分, m/z 395 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.71 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 1H), 0.90 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H)。
【１０５６】
実施例 268
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-2-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化３６３】
2021501764.tif 000364
【１０５７】
Rt (方法Ａ) 3.31 分, m/z 381 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.71 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 4H), 0.79 - 0.72 (m, 1H)。
【１０５８】
実施例 269
(1R,2R)-2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化３６４】
2021501764.tif 000365
【１０５９】
Rt (方法Ｂ) 2.51 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.50 (m, 3H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.30 - 1.08 (m, 4H)。
【１０６０】
実施例 270
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(オキサン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３６５】
2021501764.tif 000366
【１０６１】
Rt (方法Ｂ) 2,60 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.59 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H)。
【１０６２】
実施例 271
［1-(｛［5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化３６６】
2021501764.tif 000367
【１０６３】
Rt (方法Ａ) 3.22 分, m/z 415 ［M+H］+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【１０６４】
実施例 272
［1-(｛［5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロピル］メタノール
【化３６７】
2021501764.tif 000368
Rt (方法Ａ) 3.28 分, m/z 411 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.87 (m, 1H) 4.76 - 4.65 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。
【１０６５】
実施例 273
2-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化３６８】
2021501764.tif 000369
Rt (方法Ａ) 3.48 分, m/z 498 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.16 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 1H), 5.18 - 4.52 (m, 2H), 4.31 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.71 (m, 3H), 3.63 (ddd, J = 13.5, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【１０６６】
実施例 274
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化３６９】
2021501764.tif 000370
【１０６７】
Rt (方法Ａ) 3.33 分, m/z 381 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.73 (m, 2H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 2H)。
【１０６８】
実施例 275
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３７０】
2021501764.tif 000371
【１０６９】
Rt (方法Ａ) 3.42 分, m/z 383 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.17 - 4.66 (m, 2H), 4.21 - 3.91 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 1.22 (s, 9H)。
【１０７０】
実施例 276 
5-［4-(トリメチルシリル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３７１】
2021501764.tif 000372
【１０７１】
Rt (方法Ａ) 3.48 分, m/z 371 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.92 - 6.78 (m, 3H), 4.86 - 4.49 (m, 2H), 4.13 - 3.80 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 0.36 (s, 9H)。
【１０７２】
実施例 277
5-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３７２】
2021501764.tif 000373
【１０７３】
Rt (方法Ａ) 3.12 分, m/z 351 / 353 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.98 - 4.49 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 2H)。
【１０７４】
実施例 278
2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝アセトアミド
【化３７３】
2021501764.tif 000374
【１０７５】
Rt (方法Ａ) 2.71 分, m/z 356 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.04 - 4.48 (m, 2H), 4.14 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 2H)。
【１０７６】
実施例 279
5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H-ピロロ［3,4-d］［1,3］チアゾール-2-アミン
【化３７４】
2021501764.tif 000375
【１０７７】
Rt (方法Ｂ) 2.92 分, m/z 321 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H)。
【１０７８】
実施例 280
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H-ピロロ［3,4-d］［1,3］チアゾール-2-アミン
【化３７５】
2021501764.tif 000376
【１０７９】
Rt (方法Ｂ) 2.67 分, m/z 285［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.03 (m, 5H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H)。
【１０８０】
実施例 281
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-5,7-ジヒドロ-4H-スピロ［［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-6,1'-シクロプロパン］-2-アミン
【化３７６】
2021501764.tif 000377
【１０８１】
Rt (方法Ｂ) 2.36 分, m/z 325 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 - 11.36 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.73 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 1.29 - 0.32 (m, 4H)。
【１０８２】
実施例 282
2-(シクロプロピルメチル)-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-1-オール
【化３７７】
2021501764.tif 000378
【１０８３】
Rt (方法Ａ) 3.33 分, m/z 411 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.13 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.47 - 5.12 (m, 1H), 5.08 - 4.58 (m, 2H), 4.39 - 3.94 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.98 - 2.66 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 0.75 - 0.63 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.06 (d, J = 5.8 Hz, 2H) - １本のシグナル (1H)がH2O シグナルと共存。
【１０８４】
実施例 283
3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オール
【化３７８】
2021501764.tif 000379
【１０８５】
Rt (方法Ａ) 2.96 分, m/z 401 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 5.13 - 4.63 (m, 2H), 4.32 - 3.92 (m, 3H), 3.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
【１０８６】
実施例 284
2-シクロプロピル-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝プロパン-1-オール
【化３７９】
2021501764.tif 000380
【１０８７】
Rt (方法Ａ) 3.19 分, m/z 397［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.66 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 1H), 0.68 - 0.56 (m, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 2H), 0.21 - 0.04 (m, 2H)。
【１０８８】
実施例 285
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３８０】
2021501764.tif 000381
【１０８９】
Rt (方法Ａ) 3.05 分, m/z 393［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.54 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.60 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H)。
【１０９０】
実施例 286
N-［2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３８１】
2021501764.tif 000382
【１０９１】
Rt (方法Ａ) 2.9 分, m/z 393 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 - 11.68 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.92 - 6.60 (m, 2H), 5.00 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 4H)。
【１０９２】
実施例 287
2-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)-4-メチルペンタン-1-オール
【化３８２】
2021501764.tif 000383
【１０９３】
Rt (方法Ａ) 3.45 分, m/z 413 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (m, 1H), 7.62 (m, 1H) 7.45 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.21 - 1.04 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 6H)。
【１０９４】
実施例 288
(1S,2R)-2-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロヘキサン-1-オール
【化３８３】
2021501764.tif 000384
【１０９５】
Rt (方法Ａ) 3.31 分, m/z 411［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.43 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.25 - 0.93 (m, 4H)。
【１０９６】
実施例 289
(2S,4S)-4-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝ピロリジン-2-カルボン酸メチル
【化３８４】
2021501764.tif 000385
【１０９７】
Rt (方法Ｂ) 2.34 分, m/z 426［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.19 - 4.46 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.73 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H) - １本のシグナルがH2Oと共存。
【１０９８】
実施例 290
5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３８５】
2021501764.tif 000386
【１０９９】
Rt (方法Ａ) 3.16 分, m/z 381 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 3H), 5.01 - 4.47 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.09 (t, J = 19.0 Hz, 3H)。
【１１００】
実施例 291
5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３８６】
2021501764.tif 000387
【１１０１】
Rt (方法Ａ) 3.08 分, m/z 363 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 6.95 - 6.77 (m, 3H), 4.92 - 4.48 (m, 2H), 4.09 - 3.84 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.08 (t, J = 18.9 Hz, 3H)。
【１１０２】
実施例 292
5-［4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３８７】
2021501764.tif 000388
Rt (方法Ａ) 3.05 分, m/z 367 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.86 - 4.61 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H)。
【１１０３】
実施例 293
5-［4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン 
【化３８８】
2021501764.tif 000389
【１１０４】
Rt (方法Ａ) 2.97 分, m/z 349［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.00 - 4.52 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H)。
【１１０５】
実施例 294
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化３８９】
2021501764.tif 000390
【１１０６】
Rt (方法Ａ) 2.96 分, m/z 412［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.06 - 4.45 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 11.2, 9.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H)。
【１１０７】
実施例 295
2-(2-｛ヘキサヒドロ-1H-イミダゾ［4,3-c］［1,4］オキサジン-2-イル｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-5-カルボニル)-1H-インドール
【化３９０】
2021501764.tif 000391
【１１０８】
Rt (方法Ａ) 2.96 分, m/z 410［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.03 - 4.64 (m, 2H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.22 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H)。
【１１０９】
実施例 296 - 意図的に空欄
【１１１０】
実施例 297
2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝-2-(オキソラン-3-イル)エタン-1-オール
【化３９１】
2021501764.tif 000392
【１１１１】
Rt (方法Ａ) 2.84 分, m/z 413 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.46 (m, 3H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H)。
【１１１２】
実施例 298
(1-｛［5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル)メタノール
【化３９２】
2021501764.tif 000393
【１１１３】
Rt (方法Ａ) 3.33分, m/z 415［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.10 - 4.45 (m, 3H), 4.19 - 3.82 (m, 2H), 3.63 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.64 (m, 2H)。
【１１１４】
実施例 299
(1-｛［5-(6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル)メタノール
【化３９３】
2021501764.tif 000394
【１１１５】
Rt (方法Ａ) 3.36分, m/z 417/419［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 4.08 - 3.84 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.4Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.87 - 1.61 (m, 2H)。
【１１１６】
実施例 300
(1-｛［5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブチル)メタノール
【化３９４】
2021501764.tif 000395
【１１１７】
Rt (方法Ａ) 3.41 分, m/z 411 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.49 (m, 3H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１１１８】
実施例 301
(1s,4s)-4-｛［5-(6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化３９５】
2021501764.tif 000396
【１１１９】
Rt (方法Ａ) 3.21 分, m/z 431/433［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.01 - 4.52 (m, 2H), 4.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.74 - 1.42 (m, 8H)。
【１１２０】
実施例 302 
(1s,4s)-4-｛［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化３９６】
2021501764.tif 000397
【１１２１】
Rt (方法Ａ) 3.2 分, m/z 431 / 433 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.99 - 4.51 (m, 2H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.72 - 1.43 (m, 8H)。
【１１２２】
実施例 303
(1s,4s)-4-｛［5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化３９７】
2021501764.tif 000398
【１１２３】
Rt (方法Ａ) 3.18 分, m/z 429［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 5.10 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.72 - 1.42 (m, 8H)。
【１１２４】
実施例 304
N-［5-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化３９８】
2021501764.tif 000399
【１１２５】
Rt (方法Ａ) 3.65分, m/z 433/435［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 11.64 - 11.46 (m, 1H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.05 - 4.67 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H)。
【１１２６】
実施例 305
N-［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化３９９】
2021501764.tif 000400
【１１２７】
Rt (方法Ａ) 3.66 分, m/z 433/435［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 - 11.97 (m, 1H), 11.77 - 11.41 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H)。
【１１２８】
実施例 306
N-［5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化４００】
2021501764.tif 000401
【１１２９】
Rt (方法Ａ) 3.67分, m/z 427［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 - 11.65 (m, 1H), 11.63 - 11.42 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.10 - 4.71 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.71 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。
【１１３０】
実施例 307
N-［5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化４０１】
2021501764.tif 000402
【１１３１】
Rt (方法Ａ) 3.54 分, m/z 413［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 - 11.65 (m, 1H), 11.60 - 11.42 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.73 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。
【１１３２】
実施例 308
N-［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化４０２】
2021501764.tif 000403
【１１３３】
Rt (方法Ａ) 3.56 分, m/z 415/417［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 11.64 - 11.43 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。
【１１３４】
実施例 309 - 意図的に空欄
【１１３５】
実施例 310
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(4-メトキシシクロヘキシル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４０３】
2021501764.tif 000404
【１１３６】
Rt (方法Ａ) 3.27 分, m/z 411［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.50 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 4H)。
【１１３７】
実施例 311
1-(｛［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４０４】
2021501764.tif 000405
【１１３８】
Rt (方法Ａ) 3.29 分, m/z 417/419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.06 - 4.35 (m, 2H), 4.17 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H)。
【１１３９】
実施例 312
1-(｛［5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４０５】
2021501764.tif 000406
【１１４０】
Rt (方法Ａ) 3.27 分, m/z 415［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.05 - 4.45 (m, 2H), 4.14 - 3.79 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 2.06 - 1.84 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 1H)。
【１１４１】
実施例 313
1-(｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４０６】
2021501764.tif 000407
【１１４２】
Rt (方法Ａ) 3.39 分, m/z 435/437［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.07 - 4.46 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H)。
【１１４３】
実施例 314
1-(｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４０７】
2021501764.tif 000408
【１１４４】
Rt (方法Ａ) 3.26 分, m/z 419［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 1H)。
【１１４５】
実施例 315
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-2-カルボキサミド
【化４０８】
2021501764.tif 000409
【１１４６】
Rt (方法Ａ) 3.37 分, m/z 411［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 - 11.61 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 5.38 - 4.44 (m, 2H), 4.13 - 3.89 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 4H)。
【１１４７】
実施例 316
N-［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化４０９】
2021501764.tif 000410
【１１４８】
Rt (方法Ａ) 3.25 分, m/z 445/447［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 1H)。
【１１４９】
実施例 317
1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸エチル
【化４１０】
2021501764.tif 000411
【１１５０】
Rt (方法Ａ) 3.44分, m/z 425［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.09 - 4.69 (m, 2H), 4.26 - 4.05 (m, 4H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 1.29 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。
【１１５１】
実施例 318
N-［5-(6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化４１１】
2021501764.tif 000412
【１１５２】
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 445/447［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 - 11.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.03 - 4.72 (m, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H)。
【１１５３】
実施例 319 
N-［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化４１２】
2021501764.tif 000413
【１１５４】
Rt (方法Ａ) 3.21分, m/z 447［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 - 11.99 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 5.18 - 4.68 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。
【１１５５】
実施例 320
N-［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化４１３】
2021501764.tif 000414
【１１５６】
Rt (方法Ａ) 3.33 分, m/z 463/465［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 - 11.90 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.18 - 4.75 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.52 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。
【１１５７】
実施例 321
N-［5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化４１４】
2021501764.tif 000415
【１１５８】
Rt (方法Ａ) 3.23 分, m/z 443［M+H］+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 - 11.91 (m, 1H), 11.70 - 11.65 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.81 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。
【１１５９】
実施例 322
5-［4-(ジフルオロメチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４１５】
2021501764.tif 000416
【１１６０】
Rt (方法Ａ) 3.18分, m/z 451［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 1H), 7.45 - 7.10 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.89 - 4.49 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H)。
【１１６１】
実施例 323
5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４１６】
2021501764.tif 000417
【１１６２】
Rt (方法Ａ) 3.29 分, m/z 465［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.87 - 4.54 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.2, 5.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
【１１６３】
実施例 324
5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４１７】
2021501764.tif 000418
【１１６４】
Rt (方法Ａ) 3.24分, m/z 447［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.96 - 4.53 (m, 2H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
【１１６５】
実施例 325
5-［4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４１８】
2021501764.tif 000419
【１１６６】
Rt (方法Ａ) 3.14 分, m/z 433［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.17 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
【１１６７】
実施例 326
5-［4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４１９】
2021501764.tif 000420
【１１６８】
Rt (方法Ａ) 3.23分, m/z 451［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.04 - 4.44 (m, 2H), 4.09 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。
【１１６９】
実施例 327
5-［4-(1,1-ジフルオロエチルル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-N-［(オキソラン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４２０】
2021501764.tif 000421
【１１７０】
Rt (方法Ａ) 3.34 分, m/z 465［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 4.94 - 4.49 (m, 2H), 4.08 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.09 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H)。
【１１７１】
実施例 328
5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛［(3S)-オキソラン-3-イル］メチル｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４２１】
2021501764.tif 000422
【１１７２】
Rt (方法Ａ) 3.38 分, m/z 429［M+H］+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.58 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１１７３】
実施例 329
5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛［(3R)-オキソラン-3-イル］メチル｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４２２】
2021501764.tif 000423
【１１７４】
Rt (方法Ａ) 3.38 分, m/z 429 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１１７５】
実施例 330
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-(メトキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド
【化４２３】
2021501764.tif 000424
【１１７６】
Rt (方法Ａ) 3.34分, m/z 411［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 - 11.61 (m, 1H), 11.39 - 11.14 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 1.18 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.86 (q, J = 4.2 Hz, 2H)。
【１１７７】
実施例 331
1-(｛［5-(6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４２４】
2021501764.tif 000425
【１１７８】
Rt (方法Ａ) 3.13 分, m/z 417/419［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.93 - 4.50 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H)。
【１１７９】
実施例 332 - 意図的に空欄
【１１８０】
実施例 333
N-［5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
【化４２５】
2021501764.tif 000426
【１１８１】
Rt (方法Ａ) 3.61 分, m/z 409 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 - 11.57 (m, 1H), 11.57 - 11.49 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.71 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。
【１１８２】
実施例 334
N-［5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化４２６】
2021501764.tif 000427
【１１８３】
Rt (方法Ａ) 3.30 分, m/z 439 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 - 11.93 (m, 1H), 11.62 - 11.58 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 - 4.72 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【１１８４】
実施例 335
(1s,4s)-4-｛［5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化４２７】
2021501764.tif 000428
【１１８５】
Rt (方法Ａ) 3.26 分, m/z 425［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 - 11.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.55 (m, 2H), 4.39 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１１８６】
実施例 336
1-シアノ-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］シクロプロパン-1-カルボキサミド
【化４２８】
2021501764.tif 000429
【１１８７】
Rt (方法Ｂ) 3.15 分, m/z 392 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 - 12.13 (m, 1H), 11.68 - 11.61 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 5.08 - 4.61 (m, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 4H)。
【１１８８】
実施例 337
1-フルオロ-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］シクロプロパン-1-カルボキサミド
【化４２９】
2021501764.tif 000430
【１１８９】
Rt (方法Ａ) 3.24 分, m/z 385［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 - 12.28 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.23 - 4.66 (m, 2H), 4.19 - 3.94 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 4H)。
【１１９０】
実施例 338
1-(｛［5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４３０】
2021501764.tif 000431
【１１９１】
Rt (方法Ａ) 3.36 分, m/z 411［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 - 11.54 (m, 1H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.04 - 4.48 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１１９２】
実施例 339
(±)-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝オキサン-4-オール
【化４３１】
2021501764.tif 000432
【１１９３】
Rt (方法Ａ) 2.84 分, m/z 399 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.49 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 1H)。
【１１９４】
実施例 340
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛［1-(メトキシメチル)シクロプロピル］メチル｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４３２】
2021501764.tif 000433
【１１９５】
Rt (方法Ａ) 3.29 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.43 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 7H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.41 - 0.32 (m, 2H)。
【１１９６】
実施例 341
5-［4-(ジフルオロメチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４３３】
2021501764.tif 000434
【１１９７】
Rt (方法Ａ) 3 分, m/z 367［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 7.48 - 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.93 - 4.43 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H)。
【１１９８】
実施例 342
5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４３４】
2021501764.tif 000435
【１１９９】
Rt (方法Ａ) 3.12 分, m/z 381［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 3H), 4.94 - 4.44 (m, 2H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.07 (t, J = 18.9 Hz, 3H)。
【１２００】
実施例 343
(1s,4s)-4-｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化４３５】
2021501764.tif 000436
【１２０１】
Rt (方法Ａ) 3.29 分, m/z 449/451［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 - 12.06 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.05 - 4.48 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 2H)。
【１２０２】
実施例 344
(1s,4s)-4-｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化４３６】
2021501764.tif 000437
【１２０３】
Rt (方法Ａ) 3.17 分, m/z 433 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.95 - 4.56 (m, 2H), 4.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 8H)。
【１２０４】
実施例 345
1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸
【化４３７】
2021501764.tif 000438
【１２０５】
Rt (方法Ａ) 2.51 分, m/z 397［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.42 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.46 - 3.44 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H) - １本のシグナル (1H)がH2O シグナルと共存。
【１２０６】
実施例 346 
1-ヒドロキシ-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］シクロプロパン-1-カルボキサミド
【化４３８】
2021501764.tif 000439
【１２０７】
Rt (方法Ａ) 3.03 分, m/z 383［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.29 - 4.53 (m, 2H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 1.20 (q, J = 4.4, 3.9 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 4.8, 4.4 Hz, 2H)。
【１２０８】
実施例 347
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［1-(メトキシメチル)シクロブチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４３９】
2021501764.tif 000440
【１２０９】
Rt (方法Ａ) 3.46 分, m/z 397［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.03 - 4.36 (m, 2H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.34 - 2.01 (m, 4H), 1.92 - 1.66 (m, 2H)。
【１２１０】
実施例 348
(1S,2R)-2-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化４４０】
2021501764.tif 000441
【１２１１】
Rt (方法Ａ) 3.21 分, m/z 397 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.11 - 4.33 (m, 3H), 4.13 - 3.81 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.73 - 1.17 (m, 8H)。
【１２１２】
実施例 349
N-［2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４４１】
2021501764.tif 000442
【１２１３】
Rt (方法Ａ) 2.88 分, m/z 393［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 - 11.56 (m, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 5.17 - 4.38 (m, 2H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.53 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.57 (m, 2H)。
【１２１４】
実施例 350
(1R,3S)-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化４４２】
2021501764.tif 000443
Rt (方法Ａ) 3.02 分, m/z 397［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.17 - 4.40 (m, 3H), 4.20 - 3.74 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 0.92 (m, 3H)。
【１２１５】
実施例 351
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-2-(オキソラン-3-イル)アセトアミド
【化４４３】
2021501764.tif 000444
【１２１６】
Rt (方法Ａ) 3.04 分, m/z 411［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 11.68 - 11.60 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 5.29 - 4.58 (m, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)。
【１２１７】
実施例 352および353 - 意図的に空欄
【１２１８】
実施例 354
(2S)-2-アミノ-4-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］カルバモイル｝ブタン酸
【化４４４】
2021501764.tif 000445
【１２１９】
Rt (方法Ａ) 0.89 分, m/z 426［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.93 (hept, J = 6.4 Hz, 2H)。
【１２２０】
実施例 355
(1r,3r)-3-｛［5-(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４４５】
2021501764.tif 000446
【１２２１】
Rt (方法Ｈ) 0.99 分, m/z 421.1［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.27 (h, J = 5.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
【１２２２】
実施例 356
(1r,3r)-3-｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４４６】
2021501764.tif 000447
【１２２３】
Rt (方法Ｂ) 2.63分, m/z 421［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 3H), 2.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
【１２２４】
実施例 357
(1r,3r)-3-｛［5-(6-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４４７】
2021501764.tif 000448
【１２２５】
Rt (方法Ｈ) 0.97 分, m/z 403［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.27 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
【１２２６】
実施例 358
(1R,5S,6R)-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-カルボキサミド
【化４４８】
2021501764.tif 000449
【１２２７】
Rt (方法Ａ) 1.18分, m/z 409［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.73 - 11.55 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.94 (s, 3H)。
【１２２８】
実施例 359
(1R,5S,6R)-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-カルボキサミド
【化４４９】
2021501764.tif 000450
【１２２９】
Rt (方法Ｂ) 0.80 分, m/z 408［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 1.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H)。
【１２３０】
実施例 360
(1R,5S,6S)-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-カルボキサミド
【化４５０】
2021501764.tif 000451
【１２３１】
Rt (方法Ｂ) 0.84 分, m/z 408［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 4H), 1.96 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 3.0 Hz, 1H)。
【１２３２】
実施例 361
(1R,5S,6S)-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-カルボキサミド
【化４５１】
2021501764.tif 000452
Rt (方法Ａ) 1.27 分, m/z 409［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 11.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.81 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
【１２３３】
実施例 362
1-(｛［5-(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４５２】
2021501764.tif 000453
【１２３４】
Rt (方法Ｈ) 1.04 分, m/z 435/437［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２３５】
実施例 363
1-(｛［5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４５３】
2021501764.tif 000454
【１２３６】
Rt (方法Ｈ) 1.08 分, m/z 429 ［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２３７】
実施例 364
1-(｛［5-(4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４５４】
2021501764.tif 000455
【１２３８】
Rt (方法Ｈ) 1.03 分, m/z 461 / 463 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 3.97 (br s, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (q, J = 9.5 Hz, 1H)。
【１２３９】
実施例 365
1-(｛［5-(6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４５５】
2021501764.tif 000456
Rt (方法Ｈ) 1.04 分, m/z 461 / 463 ［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２４０】
実施例 366
1-［(｛5-［6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝アミノ)メチル］シクロブタン-1-オール
【化４５６】
2021501764.tif 000457
【１２４１】
Rt (方法Ｈ) 0.8 分, m/z 445 ［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２４２】
実施例 367
1-［(｛5-［4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝アミノ)メチル］シクロブタン-1-オール
【化４５７】
2021501764.tif 000458
【１２４３】
Rt (方法Ｈ) 0.7 分, m/z 413 ［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２４４】
実施例 368
1-［(｛5-［4-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝アミノ)メチル］シクロブタン-1-オール
【化４５８】
2021501764.tif 000459
【１２４５】
Rt (方法Ｈ) 1.1 分, m/z 425 ［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.76 (br s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.66 (br s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【１２４６】
実施例 369
1-(｛［5-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４５９】
2021501764.tif 000460
【１２４７】
Rt (方法Ｈ) 0.96 分, m/z 419 ［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２４８】
実施例 370
1-(｛［5-(4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４６０】
2021501764.tif 000461
【１２４９】
Rt (方法Ｈ) 0.96 分, m/z 397 ［M+H］+ 。
NMRは入手できず。
【１２５０】
実施例 371
1-［(｛5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝アミノ)メチル］シクロブタン-1-オール
【化４６１】
2021501764.tif 000462
【１２５１】
Rt (方法Ｈ) 1.07 分, m/z 465 ［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２５２】
実施例 372
1-［(｛5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝アミノ)メチル］シクロブタン-1-オール
【化４６２】
2021501764.tif 000463
【１２５３】
Rt (方法Ｈ) 1.01 分, m/z 447 ［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２５４】
実施例 373
1-(｛［5-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４６３】
2021501764.tif 000464
【１２５５】
Rt (方法Ｈ) 1.03 分, m/z 435/437 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.71 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H)。
【１２５６】
実施例 374
1-［(｛5-［4-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝アミノ)メチル］シクロブタン-1-オール
【化４６４】
2021501764.tif 000465
【１２５７】
Rt (方法Ｈ) 1.06 分, m/z 451 ［M+H］+ 。
NMRは入手できず
【１２５８】
実施例 375
1-(｛［5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化４６５】
2021501764.tif 000466
【１２５９】
Rt (方法Ｈ) 0.98 分, m/z 419 ［M+H］+。
NMRは入手できず。
【１２６０】
実施例 376
(1r,3r)-3-｛［5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４６６】
2021501764.tif 000467
【１２６１】
Rt (方法Ａ) 3.22 分, m/z 415［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【１２６２】
実施例 377
(1r,3r)-3-｛［5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４６７】
2021501764.tif 000468
【１２６３】
Rt (方法Ａ) 3.06 分, m/z 405［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (m, 4H)。
【１２６４】
実施例 378
(1r,3r)-3-｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４６８】
2021501764.tif 000469
【１２６５】
Rt (方法Ａ) 3.08 分, m/z 405［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H)。
【１２６６】
実施例 379
(1r,3r)-3-｛［5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４６９】
2021501764.tif 000470
【１２６７】
Rt (方法Ａ) 3.1 分, m/z 401［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H),4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H)。
【１２６８】
実施例 380
(1r,3r)-3-｛［5-(4-エチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４７０】
2021501764.tif 000471
【１２６９】
Rt (方法Ａ) 3.16 分, m/z 397［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１２７０】
実施例 381
(1r,3r)-3-｛［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４７１】
2021501764.tif 000472
【１２７１】
Rt (方法Ａ) 3.1 分, m/z 403/405［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H)。
【１２７２】
実施例 382
1-アセチル-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アゼチジン-3-カルボキサミド
【化４７２】
2021501764.tif 000473
【１２７３】
Rt (方法Ｂ) 2.85 分, m/z 422［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 11.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.12 - 4.68 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.61 (tt, J = 9.0, 5.7 H
z, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.75 (s, 3H)。
【１２７４】
実施例 383
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルアゼチジン-3-カルボキサミド
【化４７３】
2021501764.tif 000474
【１２７５】
Rt (方法Ｂ) 2.34 分, m/z 394［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.68 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。
【１２７６】
実施例 384
4-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］カルバモイル｝ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４７４】
2021501764.tif 000475
【１２７７】
Rt (方法Ｂ) 3.47 分, m/z 508［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 4H), 2.90 - 2.55 (m, 5H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 11H)。
【１２７８】
実施例 385
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
【化４７５】
2021501764.tif 000476
【１２７９】
Rt (方法Ｂ) 2.37 分, m/z 408［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 11.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.21 - 8.90 (m, 1H), 8.87 - 8.64 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.28 - 4.50 (m, 2H), 4.19 - 3.92 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 5H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H)。
【１２８０】
実施例 386
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アゼチジン-3-カルボキサミド塩酸塩
【化４７６】
2021501764.tif 000477
【１２８１】
Rt (方法Ｂ) 2.32 分, m/z 382［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 11.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.66 - 4.74 (m, 7H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 2H)。
【１２８２】
実施例 387
3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］カルバモイル｝アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４７７】
2021501764.tif 000478
【１２８３】
Rt (方法Ａ) 3.5 分, m/z 480［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 11.79 - 11.52 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 5.26 - 4.67 (m, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 6H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.99 - 2.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【１２８４】
実施例 388
(1s,3s)-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４７８】
2021501764.tif 000479
【１２８５】
Rt (方法Ａ) 2.89 分, m/z 369［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.38 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。
【１２８６】
実施例 389
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(ピロリジン-3-イル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４７９】
2021501764.tif 000480
【１２８７】
Rt (方法Ａ) 3.09 分, m/z 382［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H)。
【１２８８】
実施例 390
3-(シクロプロパンスルホニル)-1-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］尿素
【化４８０】
2021501764.tif 000481
【１２８９】
Rt (方法Ｂ) 3.05 分, m/z 446［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【１２９０】
実施例 391
1-［3-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)ピロリジン-1-イル］エタン-1-オン
【化４８１】
2021501764.tif 000482
【１２９１】
Rt (方法Ａ) 2.92 分, m/z 424［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.76 - 1.49 (m, 1H)。
【１２９２】
実施例 392
3-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４８２】
2021501764.tif 000483
【１２９３】
Rt (方法Ａ) 3.56 分, m/z 482［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.54 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 2.96 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
【１２９４】
実施例 393
1-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-3-メタンスルホニル尿素
【化４８３】
2021501764.tif 000484
【１２９５】
Rt (方法Ｂ) 2.91 分, m/z 420［M+H］+。 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.67 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H)。
【１２９６】
実施例 394
(1s,4s)-4-｛［5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化４８４】
2021501764.tif 000485
【１２９７】
Rt (方法Ａ) 3.33 分, m/z 443［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 - 11.58 (m, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.54 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.13 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.75 - 1.37 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１２９８】
実施例 395
(1s,4s)-4-｛［5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロヘキサン-1-オール
【化４８５】
2021501764.tif 000486
【１２９９】
Rt (方法Ｂ) 2.59 分, m/z 433［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.09 - 4.48 (m, 2H), 4.50 - 4.25 (m, 1H), 4.14 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.45 (m, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 1.87 - 1.29 (m, 8H)。
【１３００】
実施例 396
(1R,3S)-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロペンタン-1-オール
【化４８６】
2021501764.tif 000487
【１３０１】
Rt (方法Ｂ) 2.4 分, m/z 383［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.01 - 4.44 (m, 3H), 4.12 - 3.92 (m, 3H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 1H)。
【１３０２】
実施例 397
(1r,3r)-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝シクロブタン-1-オール
【化４８７】
2021501764.tif 000488
【１３０３】
Rt (方法Ａ) 2.88 分, m/z 369［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.19 - 4.93 (m, 1H), 4.92 - 4.48 (m, 2H), 4.27 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
【１３０４】
実施例 398
N-［5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化４８８】
2021501764.tif 000489
【１３０５】
Rt (方法Ａ) 3.2 分, m/z 447［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 - 11.96 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.33 - 4.63 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 4H)。
【１３０６】
実施例 399
N-｛5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝オキサン-4-カルボキサミド
【化４８９】
2021501764.tif 000490
【１３０７】
Rt (方法Ａ) 3.24 分, m/z 473［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 11.86 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.13 - 4.72 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.09 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 4H)。
【１３０８】
実施例 400
N-｛5-［4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝オキサン-4-カルボキサミド
【化４９０】
2021501764.tif 000491
【１３０９】
Rt (方法Ａ) 3.15 分, m/z 461［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 11.96 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.20 - 4.69 (m, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 4H)。
【１３１０】
実施例 401
N-｛5-［4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝オキサン-4-カルボキサミド
【化４９１】
2021501764.tif 000492
【１３１１】
Rt (方法Ａ) 3.33 分, m/z 493［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 - 9.97 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.23 - 4.63 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.10 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 4H)。
【１３１２】
実施例 402
N-｛5-［4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝オキサン-4-カルボキサミド
【化４９２】
2021501764.tif 000493
【１３１３】
Rt (方法Ａ) 3.24 分, m/z 479［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 - 11.75 (m, 2H), 7.53 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.45 - 4.58 (m, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 4H)。
【１３１４】
実施例 403
N-［5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］オキサン-4-カルボキサミド
【化４９３】
2021501764.tif 000494
【１３１５】
Rt (方法Ａ) 3.38 分, m/z 457［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.80 - 11.60 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.31 - 4.57 (m, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【１３１６】
実施例 404
5-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)ピロリジン-2-オン
【化４９４】
2021501764.tif 000495
【１３１７】
Rt (方法Ａ) 1.08 分, m/z 396.1［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.73 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 1H)。
【１３１８】
実施例 405
1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロプロパン-1-オール
【化４９５】
2021501764.tif 000496
【１３１９】
Rt (方法Ａ) 1.18 分, m/z 369.1［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 0.54 (m, 4H)。
【１３２０】
実施例 406 - 意図的に空欄
【１３２１】
実施例 407
5-(6-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化４９６】
2021501764.tif 000497
【１３２２】
Rt (方法Ｂ) 2.49 分, m/z 351/353 ［M+H］+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.81 - 4.57 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (s, 2H)。
【１３２３】
実施例 408
1-［(｛5-［4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル｝アミノ)メチル］シクロブタン-1-オール
【化４９７】
2021501764.tif 000498
【１３２４】
Rt (方法Ｂ) 2.58 分, m/z 433［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.17 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.86 - 4.62 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H)。
【１３２５】
実施例 409
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
【化４９８】
2021501764.tif 000499
【１３２６】
Rt (方法Ｂ) 2.3 分, m/z 424［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.78 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.40 (tt, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H)。
【１３２７】
実施例 410
1-アセチル-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］ピペリジン-4-カルボキサミド
【化４９９】
2021501764.tif 000500
【１３２８】
Rt (方法Ｂ) 2.86 分, m/z 452［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.03 - 4.77 (m, 2H), 4.36 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H)。
【１３２９】
実施例 411
4-ヒドロキシ-N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］シクロヘキサン-1-カルボキサミド
【化５００】
2021501764.tif 000501
【１３３０】
Rt (方法Ｂ) 2.88 分, m/z 425［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.08 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.30 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.81 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 1H)。
【１３３１】
実施例 412
N-［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-2-オキソピペリジン-4-カルボキサミド
【化５０１】
2021501764.tif 000502
【１３３２】
Rt (方法Ｂ) 2.74 分, m/z 424［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.70 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H)。
【１３３３】
実施例 413
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛［1-(プロパン-2-イルオキシ)シクロブチル］メチル｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５０２】
2021501764.tif 000503
【１３３４】
Rt (方法Ａ) 3.58 分, m/z 425［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 5.07 - 4.41 (m, 2H), 4.17 - 3.82 (m, 2H), 3.73 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【１３３５】
実施例 414
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［(1-メトキシシクロブチル)メチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５０３】
2021501764.tif 000504
【１３３６】
Rt (方法Ａ) 3.27 分, m/z 597［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.95 - 4.53 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H)。
【１３３７】
実施例 415 - 意図的に空欄
【１３３８】
実施例 416
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５０４】
2021501764.tif 000505
【１３３９】
Rt (方法Ａ) 3.3 分, m/z 389［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 - 4.46 (m, 2H), 4.26 - 3.73 (m, 3H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H)。
【１３４０】
実施例 417
N-エチル-1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-カルボキサミド
【化５０５】
2021501764.tif 000506
【１３４１】
Rt (方法Ｂ) 2.54 分, m/z 438［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.75 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【１３４２】
実施例 418
N-(シクロブチルメチル)-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５０６】
2021501764.tif 000507
【１３４３】
Rt (方法Ｂ) 2.73 分, m/z 367［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H)。
【１３４４】
実施例 419
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(1-フェニルシクロプロピル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５０７】
2021501764.tif 000508
【１３４５】
Rt (方法Ｂ) 3.06 分, m/z 415［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 6H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.26 (m, 4H)。
【１３４６】
実施例 420
N-［(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５０８】
2021501764.tif 000509
【１３４７】
Rt (方法Ａ) 3.38 分, m/z 403［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.44 - 2.25 (m, 3H) - １本のシグナル(2H)がH2Oシグナルと共存。
【１３４８】
実施例 421
N-［3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５０９】
2021501764.tif 000510
【１３４９】
Rt (方法Ａ) 3.37 分, m/z 419［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 0.2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 0.8H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.64 (t, J = 75.9 Hz, 0.2H), 6.62 (t, J = 75.7 Hz, 0.8H), 5.09 - 4.57 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1.6H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 0.4H), 2.35 - 2.24 (m, 0.4H), 2.05 - 1.93 (m, 1.6H) - シス／トランス異性体の4:1比の混合物。
【１３５０】
実施例 422
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１０】
2021501764.tif 000511
【１３５１】
Rt (方法Ａ) 3.37 分, m/z 407［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.22 - 4.36 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H)。
【１３５２】
実施例 423
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［1-(メトキシメチル)シクロプロピル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１１】
2021501764.tif 000512
Rt (方法Ａ) 3.14 分, m/z 383［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.14 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 3.80 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.83 - 2.59 (m, 2H), 0.84 - 0.67 (m, 4H)。
【１３５３】
実施例 424
N-(2,2-ジフルオロシクロブチル)-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１２】
2021501764.tif 000513
【１３５４】
Rt (方法Ａ) 3.28 分, m/z 389［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 5.05 - 4.53 (m, 3H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 1H)。
【１３５５】
実施例 425
N-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１３】
2021501764.tif 000514
【１３５６】
Rt (方法Ａ) 3.5 分, m/z 403［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.16 - 4.43 (m, 2H), 4.18 - 3.85 (m, 2H), 2.92 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 4H), 1.53 (s, 3H)。
【１３５７】
実施例 426
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-［1-(トリフルオロメチル)シクロブチル］-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１４】
2021501764.tif 000515
【１３５８】
Rt (方法Ａ) 3.58 分, m/z 421［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.05 - 4.52 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H) - １本のシグナル (4H) がDMSOシグナルと部分的に共存。
【１３５９】
実施例 427 - 意図的に空欄
【１３６０】
実施例 428
1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド
【化５１５】
2021501764.tif 000516
【１３６１】
Rt (方法Ａ) 2.93 分, m/z 424［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.02 - 4.48 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 1H)。
【１３６２】
実施例 429
N-シクロブチル-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１６】
2021501764.tif 000517
【１３６３】
Rt (方法Ｂ) 2.63 分, m/z 353［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.01 (m, J = 15.5, 7.6 Hz, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 2H)。
【１３６４】
実施例 430
N-［3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１７】
2021501764.tif 000518
【１３６５】
Rt (方法Ｂ) 2.95 分, m/z 456［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.71 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 2.62 (s, 2H)。
【１３６６】
実施例 431
N-｛ビシクロ［1.1.1］ペンタン-1-イル｝-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１８】
2021501764.tif 000519
【１３６７】
Rt (方法Ａ) 3.42 分, m/z 365［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.18 - 4.47 (m, 2H), 4.14 - 3.83 (m, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.02 (s, 6H)。
【１３６８】
実施例 432
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛［1-(ピリジン-2-イル)シクロブチル］メチル｝-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５１９】
2021501764.tif 000520
【１３６９】
Rt (方法Ｂ) 2.48 分, m/z 444［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)。
【１３７０】
実施例 433
N-｛［1-(ジメチルアミノ)シクロブチル］メチル｝-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５２０】
2021501764.tif 000521
【１３７１】
Rt (方法Ｂ) 2.31 分, m/z 410［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (m, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.55 (m, 4H)。
【１３７２】
実施例 434
【化５２１】
2021501764.tif 000522
【１３７３】
Rt (方法Ａ) 3.17 分, m/z 419 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.55 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.61 (m, 6H)。
【１３７４】
実施例 435
3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝ビシクロ［1.1.1］ペンタン-1-カルボニトリル
【化５２２】
2021501764.tif 000523
【１３７５】
Rt (方法Ａ) 3.27 分, m/z 390［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 - 11.53 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.13 - 4.41 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 6H)。
【１３７６】
実施例 436
N-(2-シクロプロピル-2,2-ジフルオロエチル)-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５２３】
2021501764.tif 000524
【１３７７】
Rt (方法Ｂ) 3.12 分, m/z 403 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.45 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.79 (td, J = 14.3, 6.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.41 (dt, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 4H)。
【１３７８】
実施例 437
5-(5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５２４】
2021501764.tif 000525
【１３７９】
Rt (方法Ａ) 3 分, m/z 331［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 5.02 - 4.48 (m, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.9 Hz, 3H)。
【１３８０】
実施例 438 - 意図的に空欄
【１３８１】
実施例 439
N-［3,3-ジフルオロ-1-(メトキシチル)シクロブチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５２５】
2021501764.tif 000526
【１３８２】
Rt (方法Ａ) 3.47 分, m/z 433 ［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.44 (m, 2H), 4.15 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.57 (m, 6H)。
【１３８３】
実施例 440
3,3-ジフルオロ-1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化５２６】
2021501764.tif 000527
【１３８４】
Rt (方法Ａ) 3.16 分, m/z 419 ［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.95 - 4.52 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H)。
【１３８５】
実施例 441
N-［5-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
【化５２７】
2021501764.tif 000528
【１３８６】
Rt (方法Ｈ) 1.01 分, m/z 476/478［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (m, 2H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。
【１３８７】
実施例 442
N-［5-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
【化５２８】
2021501764.tif 000529
【１３８８】
Rt (方法Ｈ) 0.97 分, m/z 456［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 11.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 6.82 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.99 - 2.69 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。
【１３８９】
実施例 443
N-［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
【化５２９】
2021501764.tif 000530
【１３９０】
Rt (方法Ｈ) 0.96 分, m/z 460 ［M+H］+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (dt, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97 - 1.43 (m, 6H)。
【１３９１】
実施例 444
(2S)-2-アミノ-3-｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］カルバモイル｝プロパン酸
【化５３０】
2021501764.tif 000531
【１３９２】
Rt (方法Ａ) 0.85 分, m/z 412［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.62 (dd, J = 16.4, 6.3 Hz, 1H)。
【１３９３】
実施例 445
(2S)-2-アミノ-4-｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］カルバモイル｝ブタン酸
【化５３１】
2021501764.tif 000532
【１３９４】
Rt (方法Ａ) 2.73 分, m/z 478/480 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.18 - 4.65 (m, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H)。４本のシグナル、アミドN-H、インドールN-H、アミン N-H2 および酸O-H (5H)は観測されず。
【１３９５】
実施例 446
(2S)-2-アミノ-4-｛［5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］カルバモイル｝ブタン酸
【化５３２】
2021501764.tif 000533
【１３９６】
Rt (方法Ａ) 2.64 分, m/z 460 / 462［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 - 11.67 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.29 - 4.57 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H). ３本のシグナル (4H)は観測されず。
【１３９７】
実施例 447
(2S)-2-アミノ-4-｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］カルバモイル｝ブタン酸
【化５３３】
2021501764.tif 000534
【１３９８】
Rt (方法Ａ) 2.63 分, m/z 462 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.27 - 4.60 (m, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 2H). アミドN-H、アミン N-H2 および酸O-H (4H) の３本のシグナルは観測されず。
【１３９９】
実施例 448
(2S)-2-アミノ-4-｛［5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］カルバモイル｝ブタン酸
【化５３４】
2021501764.tif 000535
【１４００】
Rt (方法Ａ) 2.77分, m/z 472［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.70 (m, 2H), 4.16 - 3.93 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。アミドN-H、アミン N-H2 および酸O-H (4H)の３本のシグナルは観測されず。
【１４０１】
実施例 449
1-(｛［5-(4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタ-1-オール
【化５３５】
2021501764.tif 000536
【１４０２】
Rt (方法Ａ) 3.44 分, m/z 471/473 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.04 - 4.46 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 2.84 - 2.58 (m, 4H)。
【１４０３】
実施例 450
1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化５３６】
2021501764.tif 000537
【１４０４】
Rt (方法Ａ) 3.68 分, m/z 467［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.29 - 4.22 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
【１４０５】
実施例 451
N-［(フラン-2-イル)メチル］-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５３７】
2021501764.tif 000538
【１４０６】
Rt (方法Ｈ) 1.17 分, m/z 379 ［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.50 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H)。
【１４０７】
実施例 452
N-ベンジル-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５３８】
2021501764.tif 000539
【１４０８】
Rt (方法Ｈ) 1.23 分, m/z 389［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.52 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H)。
【１４０９】
実施例 453
N-｛1-［(ジフルオロメトキシ)メチル］シクロプロピル｝-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-アミン
【化５３９】
2021501764.tif 000540
【１４１０】
Rt (方法Ｈ) 1.19 分, m/z 419［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 - 11.60 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 76.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 4H)。
【１４１１】
実施例 454
1-(｛［5-(5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-オール
【化５４０】
2021501764.tif 000541
【１４１２】
Rt (方法Ｂ) 2.69 分, m/z 415［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.07 - 4.39 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H)。
【１４１３】
実施例 455
1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-カルボン酸アンモニウム
【化５４１】
2021501764.tif 000542
【１４１４】
Rt (方法Ａ) 2.49 分, m/z 411［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.04 - 4.42 (m, 2H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 4H), １本のシグナル (4H)は水のシグナルと共存。
【１４１５】
実施例 456
1-(｛［5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4H,5H,6H,7H-［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル］アミノ｝メチル)シクロブタン-1-カルボキサミド
【化５４２】
2021501764.tif 000543
【１４１６】
Rt (方法Ａ) 2.88 分, m/z 410［M+H］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.98 - 4.44 (m, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.64 (m, 4H)。
【１４１７】
本発明の特定の化合物を、下記に記載の通りにカプシドアセンブリおよびHBV複製アッセイにおいて試験した。それらの活性化合物の各群を下記の表１に示す。
【１４１８】
生化学的カプシドアセンブリアッセイ
Zlotnick他 (2007)により発表された蛍光消光アッセイに基づいて、アセンブリエフェクター活性についてのスクリーニングを実施した。Ｎ末端のアセンブリドメインの149アミノ酸を含むC末端短縮形コアタンパク質を150位のユニークなシステイン残基に融合させ、pET発現系(Merck Chemicals, Darmstadt)を使って大腸菌（E.coli）中で発現させた。一連のサイズ排除クロマトグラフィーステップを用いてコア二量体の精製を行った。要約すると、発現プラスミド pET21b中にNdeI/XhoI部位でクローニングしたコアタンパク質のコード配列を発現している1 LのBL21(DE3) RosettaTM 2培養物からの細胞ペレットを、天然の溶解緩衝液(QproteomeTM Bacterial Protein Prep Kit; Qiagen社製, Hilden)中で氷上で１時間処理した。遠心分離工程の後、上清を氷上で２時間攪拌しながら、0.23 g/mLの固体硫酸アンモニウムで沈澱させた。更に遠心分離後、得られた細胞ペレットをバッファーＡ（100mM Tris, pH 7.5; 100mM NaCl; 2mM DTT)中で解離させ、続いてバッファーＡで平衡化したCaptoTM Core 700カラム(GE HealthCare, Frankfurt)に適用した。アセンブリしたHBVカプシドを含有するカラムの素通り液を、バッファーＮ（50mM NaHCO3 pH 9.6; 5mM DTT）に対して透析し、その後、尿素を3 Mの濃度に添加して、カプシドを氷上で1.5時間、コア二量体へと解離させた。次いでタンパク質溶液を1 LのSephacryl（登録商標）S300 カラムに負荷した。バッファーＮで溶出後、コア二量体を含む画分をSDS-PAGEにより同定し、続いてプールし、そして50mM HEPES pH 7.5；5 mM DTTに対して透析した。精製したコア二量体のアセンブリ能力を改善するため、5 M NaClを使って出発し、そして前記サイズ排除クロマトグラフィー工程を包含する、集合と解離の第二ラウンドを実施した。最後のクロマトグラフィー工程から、コア二量体含有画分をプールし、1.5から2.0 mg/mLの濃度で等分して-80℃にて保存した。
【１４１９】
コアタンパク質を標識する直前に、新しく調製したDTTを20 mMの最終濃度に添加することにより還元した。氷冷バッファー上で40分間インキュベーション後、Sephadex（登録商標）G-25カラム (GE HealthCare, Frankfurt)および50 mM HEPES, pH 7.5.を使ってDTTを除去した。標識のため、1.6 mg/mLのコアタンパク質を4℃で遮光下で一晩、1 mMの最終濃度のBODIPY（登録商標）-FLマレイミド(Invitrogen, Karlsruhe) と共にインキュベートした。標識後、遊離の色素を、Sephadex G-25 を使った追加の脱塩工程により除去した。標識されたコア二量体を等分して４℃で保存した。二量体状態では、標識コアタンパク質の蛍光シグナルは高いが、コア二量体が高分子量カプシド構造へとアセンブリする間にそのシグナルは消光される。50 mM HEPES pH 7.5と1.0〜2.0μM標識タンパク質を使って、10μLの総アッセイ容積にて黒色384ウェルのマイクロタイタープレート中でスクリーニングアッセイを実施した。各スクリーニング化合物は８種類の濃度で、100μM、31.6μMまたは10μMの最終濃度で開始する0.5 log単位の段階希釈を使って添加した。いずれの場合でも、マイクロプレート全体に渡るDMSO濃度は0.5％であった。最終濃度300μMへのNaClの注入によりアセンブリ反応を開始し、それはアセンブリ過程を最大消光シグナルの約25％誘導した。反応開始から６分後、CLARIOstar（登録商標）プレートリーダー (BMG Labtech, Ortenberg)を使って、励起波長477 nmで発光波長525 nmを用いて蛍光シグナルを測定した。2.5 Mおよび0 MのNaClを含有する100％および０％アセンブリ対照HEPESバッファーを使用した。実験は三重反復にて３回実施した。GraphPad Prism 6ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, USA)を用いる非線形回帰分析により、EC50値を算出した。
【１４２０】
HepAD38細胞の上清からのHBV DNAの測定
高レベルのHBVウイルス粒子を分泌すると記載されている安定トランスフェクト細胞系HepAD38(Ladner他, 1997)において抗HBV活性を分析した。簡単に言えば、HepAD38細胞を5％CO2と95％湿度で37℃にて200μLの維持培地〔ダルベッコ改良イーグル培地／栄養素混合物F-12（Gibco, Karlsruhe）、50μg/mLペニシリン／ストレプトマイシン(Gibco, Karlsruhe)、2 mM L-グルタミン (PAN Biotech, Aidenbach)、400 μg/mL G418 (AppliChem, Darmstadt) および0.3 μg/mL テトラサイクリンが補足された10%ウシ胎仔血清（PAN Biotech Aidenbach)を含む〕中で培養した。
【１４２１】
細胞を1：5の比で一週間に一度継代培養したが、ただし通常は10回以上は継代しなかった。アッセイ用に、60,000個の細胞を、テトラサイクリン不含有の維持培地中で、96ウェルプレートの各ウェルに播種し、試験化合物の半log段階希釈液で処理した。エッジ効果を最小にするために、プレートの外側の36ウェルは使用せず、アッセイ培地のみを充填した。各アッセイプレートにおいて、6個のウェルをウイルス対照（未処理HepAD38細胞）として、及び6個のウェルを細胞対照(0.3 μg/mlのテトラサイクリンで処理したHepAD38細胞)としてそれぞれ割り付けた。その上、スクリーニングする化合物の代わりにBAY 41-4109、エンテカビルおよびラミブジンのような比較参照阻害剤を使用する１プレートを各実験に用意した。一般に、実験は三重反復で３回実施した。6日目に、100μLのろ過済の細胞培養上清からのHBV DNA(AcroPrep（登録商標）Advance 96 フィルタープレート、0.45 μM Supor膜、PALL GmbH, Dreieich）を、製造業者の教示に従って、MagNA Pure（登録商標）96 DNAとウイルスNA 少量キット (Roche Diagnostics社製, Mannheim)を使って、自動的にMagNa Pure LC装置上で精製した。EC50値は、HBV DNAの相対コピー数から算出した。簡単には、HBV DNAを含む100μLの溶出液のうちの5μLを、12.5 μlの最終容量で、1μMのアンチセンスプライマー tgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5μMのセンスプライマー gacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3 μMのHybprobes acggggcgcacctctctttacgcgg-FL および LC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH (TIBMolBiol, Berlin) と共に、PCR LC480 Probes Master Kit (Roche社)に供じた。PCRは次のプロトコルに従ってLight Cycler（登録商標）480 リアルタイム装置 (Roche Diagnostics社製, Mannheim) 上で実施した：95℃で１分間のプレインキュベーション、増幅：40サイクルx（95℃で10秒、60℃で50秒、70℃で１秒）、40℃で10秒間の冷却。ウイルス負荷量は、pCH-9/3091 (Nassal他、1990, Cell 63: 1357-1363)のHBVプラスミドDNAからの既知基準物質およびLightCycler 480 SW 1.5ソフトウェア(Roche Diagnostics社, Mannheim) を使って定量し、そしてEC50値をGraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., La Jolla, USA)を使った非線形回帰分析により算出した。
【１４２２】
細胞生存率アッセイ
AlamarBlue（登録商標）生存率アッセイを使って、HBVゲノムの発現を阻止する0.3μg/mLのテトラサイクリンの存在下でHepAD38細胞において細胞毒性を評価した。アッセイ条件とプレートのレイアウトは、抗HBVアッセイと同様であったが、別の対照を使用した。各アッセイプレート上に、未処理のHepAD38細胞を含む６個のウェルを100％生存率対照として使用し、そしてアッセイ培地のみを含む６個のウェルを０％生存率対照として使用した。加えて、60μMの最終アッセイ濃度で始まる一連の幾何学的濃度系列のシクロヘキシミドを各実験での陽性対照として使用した。６日間のインキュベーション後、Alamar Blue（登録商標）Presto細胞生存率試薬（ThermoFisher社, Dreieich)を1/11希釈度においてアッセイプレートの各ウェルに添加した。37℃で30〜45分間インキュベーションした後、生存細胞の数に比例する蛍光シグナルを、それぞれ励起フィルター550 nmと発光フィルター595 nmを付けた Tecan SpectraFluor（商標）Plusプレートリーダーを使って読み取った。データを未処理の対照（100％生存率）およびアッセイ培地（０％生存率）の百分率へと正規化した後、非線形回帰とGraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, La Jolla, USA)を使ってCC50値を算出した。平均EC50値と平均CC50値を用いて、各試験化合物についての選択指数（SI＝CC50／EC50）を算出した。
【１４２３】
生体内（in vivo）効能モデル
HBV研究と抗ウイルス剤の前臨床試験は、該ウイルスの狭い種指向性及び組織指向性、利用可能な感染モデルの不足、およびHBV感染に対し十分な感受性をもつ唯一の動物であるチンパンジー使用により課される制約によって制限される。代替動物モデルは、HBV関連ヘパドナウイルスに基づいており、様々な抗ウイルス性化合物がウッドチャック肝炎ウイルス（WHV）感染ウッドチャックにおいて、またはアヒルB型肝炎ウイルス（DHBV）感染アヒルにおいて、またはウーリーモンキーHBV（WM-HBV）感染ツパイにおいて試験されている（Dandri 他、2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279中に概説)。しかしながら、サロゲートウイルスの使用には幾つかの制限がある。その例は、最も遠縁のDHBVとHBVとの間の配列相同性がわずか約40％である点であり、それがHAPファミリーのコアタンパク質アセンブリ改変剤がDHBVとWHVに対しては不活性に見えるが、HBVを効率的に抑制した理由である（Campagna他、2013, J. Virol. 87, 6931-6942)。マウスはHBV許容性でないが、HBVの複製と感染のマウスモデルの開発に主な努力が集中しており、例えばヒトHBVに対してトランスジェニックなマウスの創製（HBV tgマウス）、マウスにおけるHBVゲノムの流体学的注入（hydrodynamic injection）（HDI）、ヒト化した肝臓および／またはヒト化免疫系を有するマウスの創製、並びにHBVゲノムを含むアデノウイルス（Ad-HBV）またはアデノ随伴ウイルス(AAV-HBV)をベースにしたウイルスベクターの免疫応答性マウスへの静脈注射に向けられている（Dandri他、2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279中に概説)。全HBVゲノムにトランスジェニックなマウスを使って、感染性HBVウイルス粒子を産生するマウス肝細胞の能力を証明することができた(Guidotti他, 1995, J. Virol., 69: 6158-6169)。トランスジェニックマウスはウイルスタンパク質に対して免疫学的に忍容性があり、HBV産生マウスでは全く肝臓障害は観察されないので、それらの研究によりHBVそれ自体は細胞変性でないことが証明された。HBVトランスジェニックマウスは、ポリメラーゼ阻害剤やコアタンパク質アセンブリ改変剤のような数種の抗HBV剤の効能を試験するために使用されており（Weber他、2002, Antiviral Research 54 69-78; Julander他, 2003, Antivir. Res., 59: 155-161)、よってHBVトランスジェニックマウスが様々なタイプの生体内（インビボ）前臨床抗ウイルス薬試験に非常に適することが証明されている。
【１４２４】
Paulsen他、2015, PLOSone, 10: e0144383に記載の通り、第2916/2917位にフレームシフト変異(GC)を有するHBVトランスジェニックマウス（Tg [HBV1.3 fsX-3’5’]) を、インビボでのコアタンパク質アセンブリ改変剤の抗ウイルス活性を立証するために利用することができる。簡単に言えば、HBVトランスジェニックマウスを、実験前にqPCRにより血清中のHBV特異的DNAについてチェックした（“Determination of HBV DNA from the supernatants of HepAD38 cells”の項目を参照されたい)。各治療群は、約３×106ウイルス粒子/mL血清より高い力価を有する約10週齢の雄５匹と雌５匹の動物から構成された。化合物を2％DMSO／98％チロース (0.5％メチルセルロース／99.5％PBS)または50％PEG400 のような適当なビヒクル中の懸濁液として処方し、それを10日間に渡り１日１回から３回、動物に経口投与した。ビヒクルはネガティブコントロール（陰性対照）として働き、一方で適当なビヒクル中の１μg/kgエンテカビルはポジティブコントロール（陽性対照）として働いた。血液は、イソフルラン噴霧器を使って眼球後方採血により採取した。最終処置後６時間目に末端心臓穿刺した血液または臓器の回収のため、マウスをイソフルランで麻酔し、続いてCO2暴露により犠牲にした。球後（100-150 μL)および心臓穿刺 (400-500 μL) 血液試料をMicrovette（登録商標） 300 LH または Microvette 500 LHにそれぞれ採集し、続いて遠心分離によって血漿を分離した (10分, 2000g, 4℃)。肝臓組織を回収し、液体窒素中で急速凍結させた。全てのサンプルは次の使用まで-80℃で保存した。50μLの血漿または25 mgの肝臓組織からウイルスDNAを抽出し、DNeasy 96 Blood & Tissueキット（Quiagen社製, Hilden）を使って50 μL AE バッファー(血漿の場合）中またはDNeasy Tissue キット (Qiagen社製, Hilden)を使って320 μL AE バッファー(肝臓組織の場合)中で製造業者の教示に従ってウイルスDNAを溶出させた。溶出したウイルスDNAを、製造業者の教示に従ってLightCycler（登録商標） 480 Probes Master PCRキット (Roche社, Mannheim) を使用するqPCRに供して、HBVコピー数を決定した。使用するHBV特異的プライマーは、正方向（forward）プライマー 5’-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3’、逆方向（reverse）プライマー 5’-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3’、およびFAM標識プローブ FAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQを含んだ。総量20μLの１本のPCR反応サンプルは、5 μL DNA溶出液と15 μLのマスターミックス（0.3μM の正方向プライマー、0.3μM の逆方向プライマー、0.15μMのFAM標識プローブを含む）を含んだ。qPCRは、次のプロトコルに従ってRoche LightCycler 1480 上で実施した： 95℃で1分間のプレインキュベーション、増幅（95℃で10秒、60℃で50秒、70℃で１秒）×45サイクル、40℃で10秒間の冷却。上述した通りに検量線を作成した。全てのサンプルは正副二通りにて試験した。アッセイの検出限界は約50 HBV DNAコピーである（250〜2.5×107コピー数の範囲の標準物質を使用）。結果は、HBV DNAコピー数／10μL血漿としてまたはHBV DNAコピー数／100 ng全肝臓DNAとして表した（陰性対照に対して正規化）。
【１４２５】
多重試験により、トランスジェニックマウスが新規化学物質の生体内での抗ウイルス活性を証明するためのモデルとして適するだけでなく、マウスでのHBVゲノムの流体学的注射の使用並びにHBV陽性患者の血清を感染させた免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用も、HBVをターゲットとする薬物をプロファイルするためにしばしば利用されていることが示されている(Li他、2016, Hepat. Mon. 16: e34420; Qiu他、2016, J. Med. Chem. 59: 7651-7666; Lutgehetman他, 2011, Gastroenterology, 140: 2074-2083)。加えて、慢性HBV感染も同様に、HBVゲノムを含有する低用量のアデノウイルスベクター(Huang他, 2012, Gastroenterology 142: 1447-1450) またはアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを接種することによって免疫応答性マウスを好結果に創出した(Dion 他, 2013, J Virol. 87: 5554-5563)。このモデルも、新規抗HBV剤の生体内抗ウイルス活性を証明するために使用することができた。
【１４２６】
表１：生化学的活性と抗ウイルス活性
表１中、"+++" はEC50＜ 1μMを表し； "++"は1μM＜EC50＜10μMを表し； "+" はEC50＜100 μM を表す（細胞活性検査）, NT＝不活性／データなし。
表１中、"A" はIC50 ＜5μMを表し； "B" は5 μM＜IC50＜10μMを表し； "C" はIC50＜100μM を表す（アセンブリアッセイ活量), NT＝不活性／データなし。
【１４２７】
【表１−１】
2021501764.tif 000544
【１４２８】
【表１−２】
2021501764.tif 000545
【１４２９】
【表１−３】
2021501764.tif 000546
【１４３０】
【表１−４】
2021501764.tif 000547
【１４３１】
【表１−５】
2021501764.tif 000548
【１４３２】
【表１−６】
2021501764.tif 000549
【１４３３】
【表１−７】
2021501764.tif 000550
【１４３４】
【表１−８】
2021501764.tif 000551
【１４３５】
【表１−９】
2021501764.tif 000552
【１４３６】
【表１−１０】
2021501764.tif 000553
【１４３７】
【表１−１１】
2021501764.tif 000554
【１４３８】
【表１−１２】
2021501764.tif 000555
【１４３９】
【表１−１３】
2021501764.tif 000556
【１４４０】
【表１−１４】
2021501764.tif 000557
【１４４１】
【表１−１５】
2021501764.tif 000558
【１４４２】
【表１−１６】
2021501764.tif 000559
【配列表】
2021501764000001.app
【国際調査報告】
2021501764.tif 000566
2021501764.tif 000567
2021501764.tif 000568
2021501764.tif 000569