(57)【要約】  対象にニコチンアミドリボシド及び/又はプテロスチルベンを含む組成物を投与する(例えば、対象に経口投与する)ことによる、TDP-43の細胞質内蓄積に関連する疾患又は障害の治療及び/又は予防に関連する方法及び組成物が本明細書において提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
TDP-43の細胞質内蓄積を示す細胞を含む対象におけるTDP-43の細胞質内蓄積に関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
TDP-43の細胞質内蓄積を示す細胞を含む対象におけるオートファジー関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３】
TDP-43の細胞質内蓄積を示す細胞を含む対象におけるタンパク質ミスフォールディング関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４】
TDP-43の細胞質内蓄積を示す細胞を含む対象における神経変性疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項５】
TDP-43の細胞質内蓄積を示す細胞を含む対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項６】
組成物がプテロスチルベンをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
対象にプテロスチルベンを含む組成物を投与するステップをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
疾患又は障害がタウオパチーである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
疾患又は障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、拳闘家認知症、慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、認知症を伴うグアドループ型パーキンソニズム、グアドループ型進行性核上麻痺、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、ハレルフォルデン-スパッツ病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、神経原線維変化優位型認知症、ニーマンピック病C型、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性核上麻痺、SLC9 A6関連精神遅滞又は亜急性硬化性全脳炎である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
TDP-43の蓄積を示す細胞がニューロンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
細胞における全細胞TDP-43の少なくとも1%が、細胞の細胞質にある、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
細胞における全細胞TDP-43の少なくとも5%が、細胞の細胞質にある、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
細胞における全細胞TDP-43の少なくとも10%が、細胞の細胞質にある、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
細胞における全細胞TDP-43の少なくとも20%が、細胞の細胞質にある、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
細胞における全TDP-43の少なくとも30%が、細胞の細胞質にある、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
細胞における全TDP-43の少なくとも40%が、細胞の細胞質にある、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
細胞における全TDP-43の少なくとも50%が、細胞の細胞質にある、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
細胞が、健常な個体の同一細胞に存在しているよりも高い濃度の細胞質内TDP-43を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象におけるニューロンの少なくとも1%が、TDP-43の細胞質内蓄積を示す、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
対象が、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を含む対象におけるTDP-43の細胞質内蓄積に関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を含む対象におけるオートファジー関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を含む対象におけるタンパク質ミスフォールディング関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を含む対象における神経変性疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
TDP-43の細胞質内蓄積を示す細胞を含む対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
組成物がプテロスチルベンをさらに含む、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
対象にプテロスチルベンを含む組成物を投与するステップをさらに含む、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
疾患又は障害がタウオパチーである、請求項21〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
疾患又は障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、拳闘家認知症、慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、認知症を伴うグアドループ型パーキンソニズム、グアドループ型進行性核上麻痺、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、ハレルフォルデン-スパッツ病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、神経原線維変化優位型認知症、ニーマンピック病C型、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性核上麻痺、SLC9 A6関連精神遅滞又は亜急性硬化性全脳炎である、請求項21〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
対象が、TDP-43の細胞質内蓄積を示す細胞を含む、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
対象におけるTDP-43の細胞質内蓄積に関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象から得られた試料に由来する細胞の細胞質に、TDP-43が蓄積しているかどうかを決定するステップ、及び
(c)TDP-43が細胞の細胞質に蓄積している場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項３２】
対象におけるオートファジー関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象から得られた試料に由来する細胞の細胞質に、TDP-43が蓄積しているかどうかを決定するステップ、及び
(c)TDP-43が細胞の細胞質に蓄積している場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項３３】
対象におけるタンパク質ミスフォールディング関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象から得られた試料に由来する細胞の細胞質に、TDP-43が蓄積しているかどうかを決定するステップ、及び
(c)TDP-43が細胞の細胞質に蓄積している場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項３４】
対象における神経変性疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象から得られた試料に由来する細胞の細胞質に、TDP-43が蓄積しているかどうかを決定するステップ、及び
(c)TDP-43が細胞の細胞質に蓄積している場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項３５】
対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象から得られた試料に由来する細胞の細胞質に、TDP-43が蓄積しているかどうかを決定するステップ、及び
(c)TDP-43が細胞の細胞質に蓄積している場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項３６】
組成物がプテロスチルベンをさらに含む、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
TDP-43が対象の細胞質に蓄積している場合、対象にプテロスチルベンを含む組成物を投与するステップをさらに含む、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
疾患又は障害がタウオパチーである、請求項31〜37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
疾患又は障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、拳闘家認知症、慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、認知症を伴うグアドループ型パーキンソニズム、グアドループ型進行性核上麻痺、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、ハレルフォルデン-スパッツ病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、神経原線維変化優位型認知症、ニーマンピック病C型、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性核上麻痺、SLC9 A6関連精神遅滞又は亜急性硬化性全脳炎である、請求項31〜38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
TDP-43の蓄積を示す細胞がニューロンである、請求項31〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
細胞における全細胞TDP-43の少なくとも1%が、細胞の細胞質にある、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
細胞における全細胞TDP-43の少なくとも5%が、細胞の細胞質にある、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
細胞における全細胞TDP-43の少なくとも10%が、細胞の細胞質にある、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
細胞における全細胞TDP-43の少なくとも20%が、細胞の細胞質にある、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
細胞における全TDP-43の少なくとも30%が、細胞の細胞質にある、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
細胞における全TDP-43の少なくとも40%が、細胞の細胞質にある、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
細胞における全TDP-43の少なくとも50%が、細胞の細胞質にある、請求項31〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
細胞質中のTDP-43の量を決定するステップが、試料中の細胞をTDP-43に特異的な抗体に接触させるステップを含む、請求項31〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
対象が、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を含む、請求項31〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
細胞を含む試料が脳脊髄試料である、請求項31〜49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
対象におけるTDP-43の細胞質内蓄積に関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有するかどうかを決定するステップ、及び
(c)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有する場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項５２】
対象におけるオートファジー関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有するかどうかを決定するステップ、及び
(c)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有する場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項５３】
対象におけるタンパク質ミスフォールディング関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有するかどうかを決定するステップ、及び
(c)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有する場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項５４】
対象における神経変性疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有するかどうかを決定するステップ、及び
(c)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有する場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項５５】
対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、
(a)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有するかどうかを決定するステップ、及び
(c)対象が、TDP-43の病理的形態、細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質、又は細胞質内蓄積の増大に関連するバリアントTDP-43タンパク質をコードする遺伝子を有する場合、対象にニコチンアミドリボシドを含む組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項５６】
組成物がプテロスチルベンをさらに含む、請求項51〜55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
対象にプテロスチルベンを含む組成物を投与するステップをさらに含む、請求項51〜55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
疾患又は障害がタウオパチーである、請求項51〜57のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
疾患又は障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、拳闘家認知症、慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、認知症を伴うグアドループ型パーキンソニズム、グアドループ型進行性核上麻痺、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、ハレルフォルデン-スパッツ病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、神経原線維変化優位型認知症、ニーマンピック病C型、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性核上麻痺、SLC9 A6関連精神遅滞又は亜急性硬化性全脳炎である、請求項51〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
対象が、TDP-43の細胞質内蓄積を示す細胞を含む、請求項51〜59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
遺伝子がTARDBP遺伝子である、請求項51〜60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
TDP-43バリアントが、そのN末端に変異を有する、請求項51〜61のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
TDP-43バリアントが、トランケーション変異を有する、請求項51〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
病理的形態が、リン酸化TDP-43である、請求項51〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
TDP-43の病理的形態を特定するステップが、試料中の細胞をTDP-43の病理的形態に特異的な抗体に接触させるステップを含む、請求項51〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
ニコチンアミドリボシドを含む組成物の投与を含む治療のために対象を選択する方法であって、対象に由来する試料中の細胞の細胞質におけるTDP-43の量を分析するステップ、及びTDP-43が細胞の細胞質に蓄積している場合、ニコチンアミドリボシドを含む組成物の投与を含む治療のために対象を選択するステップを含む方法。
【請求項６７】
組成物がプテロスチルベンをさらに含む、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
TDP-43の細胞質レベルを分析するステップが、試料をTDP-43に特異的な抗体に接触させるステップを含む、請求項66又は67に記載の方法。
【請求項６９】
組成物の投与が、1以上の用量の組成物を投与するステップを含む、請求項1〜68のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
組成物の各用量が、少なくとも800mgのニコチンアミドリボシドを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
組成物の各用量が、少なくとも1000mgのニコチンアミドリボシドを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７２】
組成物の各用量が、少なくとも1200mgのニコチンアミドリボシドを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７３】
組成物の各用量が、少なくとも1400mgのニコチンアミドリボシドを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７４】
組成物の各用量が、少なくとも1600mgのニコチンアミドリボシドを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７５】
組成物の各用量が、少なくとも1800mgのニコチンアミドリボシドを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７６】
組成物の各用量が、少なくとも2000mgのニコチンアミドリボシドを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７７】
組成物の各用量が、少なくとも2200mgのニコチンアミドリボシドを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７８】
組成物の各用量が、少なくとも60mgのプテロスチルベンを含む、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
組成物の各用量が、少なくとも100mgのプテロスチルベンを含む、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
組成物の各用量が、少なくとも200mgのプテロスチルベンを含む、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
組成物の各用量が、少なくとも300mgのプテロスチルベンを含む、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
組成物の各用量が、少なくとも400mgのプテロスチルベンを含む、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
組成物の各用量が、少なくとも500mgのプテロスチルベンを含む、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
組成物の各用量が、少なくとも600mgのプテロスチルベンを含む、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
2以上の用量の組成物が投与される、請求項69〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
30以上の用量の組成物が投与される、請求項69〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
50以上の用量の組成物が投与される、請求項69〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
100以上の用量の組成物が投与される、請求項69〜84のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
組成物の用量が、1週間に少なくとも1回、投与される、請求項69〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
用量が、1週間に少なくとも2回、投与される、請求項69〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
用量が、1週間に少なくとも3回、投与される、請求項69〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
用量が、1日少なくとも1回、投与される、請求項69〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
用量が、1日少なくとも2回、投与される、請求項69〜88のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
用量が、少なくとも7日間、投与される、請求項69〜93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
用量が、少なくとも30日間、投与される、請求項69〜93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
用量が、少なくとも60日間、投与される、請求項69〜93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
用量が、少なくとも90日間、投与される、請求項69〜93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
組成物が、丸剤として、錠剤として、又はカプセル剤として製剤化される、請求項1〜97のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
組成物が、経口投与される、請求項1〜98のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
組成物が、自己投与される、請求項1〜99のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
対象がヒトである、請求項1〜100のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
対象から試料を得るステップをさらに含む、請求項1〜101のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2017年10月19日に出願の米国仮特許出願第62/574477号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患の多くが、神経筋系の細胞において、不溶性タンパク質が沈着することを特徴としている。分子神経病理学の進歩によって、不溶性タンパク質の蓄積に基づいた神経変性疾患の分類システムが可能となった。微小管結合タウは、健常なニューロンにおいて重要な機能を有するタンパク質の1つであるが、タウオパチーとまとめて現在知られている疾患では、不溶性の沈着を形成する。タウオパチーは、筋萎縮性側索硬化症ALS、進行性核上麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び脳炎後パーキンソンを含めた、20を超える臨床病理学的実体を含む。最近の研究により、ALS及び多数の他のタウオパチーのほとんどすべての症例は、TAR-DNA結合タンパク質(TDP)-43-陽性タンパク質封入体の沈着を特徴とする共通の神経病理を共有していることが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
近年の進歩にも関わらずTDP-43関連疾患及び障害を有する患者に対する治療的選択肢は限られている。したがって、このような疾患及び障害のための新規で有効な治療法を開発することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物を対象に投与する(例えば、対象に経口投与する)ことによる、TDP-43の細胞質内蓄積に関連する疾患又は障害の治療に関連する方法及び組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、対象は、TDP-43の細胞質内蓄積(例えば、対象において、ニューロンの少なくとも一部における全TDP-43の少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%又は少なくとも50%が、ニューロンの細胞質にある)を示す(例えば、対象におけるニューロンにおいて)。一部の実施形態では、対象は、TDP-43の細胞質内蓄積に関連する変異を有する。一部の実施形態では、対象は、細胞質内蓄積の増大に関連するTDP-43バリアントタンパク質を有する。
【０００５】
一部の実施形態では、疾患又は障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、グアムのパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、拳闘家認知症、慢性外傷性脳症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobular degeneration）、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー（globular glial taupathies）、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、認知症を伴うグアドループ型パーキンソニズム、グアドループ型進行性核上麻痺、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、ハレルフォルデン-スパッツ病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、神経原線維変化優位型認知症、ニーマンピック病C型、ピック病、脳炎後パーキンソニズム(prosencephalitic parkinsonism)、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性核上麻痺、SLC9 A6関連精神遅滞又は亜急性硬化性全脳炎である。
【０００６】
一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法は、対象から得られた試料(例えば、脳脊髄試料)中の細胞における細胞質中のTDP-43の量を試験して分析するステップを含む。ある種の実施形態では、本明細書において提供されている方法は、対象から得られた試料が、TDP-43の細胞蓄積の増大に関連する変異をコードする核酸(例えば、DNA又はRNA)を含むかどうかを決定するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、対象から得られた試料(例えば、脳脊髄試料)を、細胞質内蓄積の増大に関連するTDP-43バリアントタンパク質の存在について試験するステップを含む。一部の実施形態では、TDP-43の細胞質内蓄積の増大、TDP-43の細胞質内蓄積の増大に関連する変異をコードする核酸及び/又はTDP-43の細胞質内蓄積の増大に関連するTDP-43タンパク質バリアントの存在が検出された場合、この対象は、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物により治療するために選択される。一部の実施形態では、対象が、本組成物により治療するために選択される場合、この対象に本組成物が投与される。
【０００７】
一部の実施形態では、細胞質におけるTDP-43の量を決定するステップは、細胞をTDP-43に特異的な抗体に接触させるステップを含む。一部の実施形態では、試料の細胞中における全TDP-43の少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%又は少なくとも50%が、細胞の細胞質にある場合、TDP-43が細胞質に蓄積している。他の実施形態では、試料の細胞中の細胞質におけるTDP-43の量が、健常な対象に由来する試料よりも多い場合、TDP-43は、細胞質に蓄積している。
【０００８】
同様に、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物により治療するために、対象を選択する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、治療のために対象を選択するステップは、対象に由来する細胞を含む試料(例えば、脳脊髄試料)を得るステップ、及び該試料中のDNAにおける遺伝子変異を特定するステップを含み、DNAが遺伝子変異を有する場合、治療のために対象を選択するステップは、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、遺伝子変異は、TARDBPにある。ある種の実施形態では、遺伝子変異は、トランケーション変異である。ある種の実施形態では、変異は、核TDP-43の細胞質への誤局在化を促進する任意の遺伝子変異とすることができる。
【０００９】
一部の実施形態では、本明細書において提供されている方法は、TDP-43の病理的形態が対象に由来する試料中に存在しているかどうかを決定するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物を対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、TDP-43の病理的形態は、リン酸化TDP-43又はトランケート型のTDP-43である。TDP-43の病理的形態は、核TDP-43の細胞質への誤局在化を促進するか、又はそうでなくても細胞質におけるTDP-43の蓄積を促進する任意の変異とすることができる。TDP-43の病理的形態の特定は、試料中の細胞をTDP-43の病理的形態に特異的な抗体に接触させるステップを含んでもよい。
【００１０】
ある種の実施形態では、本組成物は、式I又は式IIの化合物(例えば、少なくとも400mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg、少なくとも1000mg、少なくとも1100mg、少なくとも1200mg、少なくとも1300mg、少なくとも1400mg、少なくとも1500mg、少なくとも1600mg、少なくとも1700mg、少なくとも1800mg、少なくとも1900mg、少なくとも2000mg、少なくとも2100mg、少なくとも2200mg、少なくとも2300mg又は少なくとも2400mgの式I又は式IIの化合物)を含む。一部の実施形態では、本組成物は、式IIIの化合物(例えば、少なくとも60mg、少なくとも80mg、少なくとも100mg、少なくとも120mg、少なくとも140mg、少なくとも160mg、少なくとも180mg、少なくとも200mg、少なくとも220mg、少なくとも240mg、少なくとも260mg、少なくとも280mg、少なくとも300mg、少なくとも320mg、少なくとも340mg、少なくとも360mg、少なくとも380mg、少なくとも400mg、少なくとも500mg又は少なくとも600mgの式IIIの化合物)を含む。ある種の実施形態では、本組成物は式I又は式IIの化合物(例えば、少なくとも400mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg、少なくとも1000mg、少なくとも1100mg、少なくとも1200mg、少なくとも1300mg、少なくとも1400mg、少なくとも1500mg、少なくとも1600mg、少なくとも1700mg、少なくとも1800mg、少なくとも1900mg、少なくとも2000mg、少なくとも2100mg、少なくとも2200mg、少なくとも2300mg又は少なくとも2400mgの式I又は式IIの化合物)と式IIIの化合物(例えば、少なくとも60mg、少なくとも80mg、少なくとも100mg、少なくとも120mg、少なくとも140mg、少なくとも160mg、少なくとも180mg、少なくとも200mg、少なくとも220mg、少なくとも240mg、少なくとも260mg、少なくとも280mg、少なくとも300mg、少なくとも320mg、少なくとも340mg、少なくとも360mg、少なくとも380mg、少なくとも400mg、少なくとも500mg又は少なくとも600mgの式IIIの化合物)の両方を含む。
【００１１】
ある種の実施形態では、本方法は、複数の用量の本組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本組成物の少なくとも7用量が投与される。一部の実施形態では、本組成物の少なくとも30用量が投与される。一部の実施形態では、本組成物の少なくとも60以上の用量が投与される。一部の実施形態では、各用量は、少なくとも400mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg、少なくとも1000mg、少なくとも1100mg、少なくとも1200mg、少なくとも1300mg、少なくとも1400mg、少なくとも1500mg、少なくとも1600mg、少なくとも1700mg、少なくとも1800mg、少なくとも1900mg、少なくとも2000mg、少なくとも2100mg、少なくとも2200mg、少なくとも2300mg又は少なくとも2400mgの式I又は式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)を含む。一部の実施形態では、各用量は、少なくとも60mg、少なくとも80mg、少なくとも100mg、少なくとも120mg、少なくとも140mg、少なくとも160mg、少なくとも180mg、少なくとも200mg、少なくとも220mg、少なくとも240mg、少なくとも260mg、少なくとも280mg、少なくとも300mg、少なくとも320mg、少なくとも340mg、少なくとも360mg、少なくとも380mg、少なくとも400mg、少なくとも500mg又は少なくとも600mgの式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む。
【００１２】
ある種の実施形態では、各用量は、少なくとも400mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg、少なくとも1000mg、少なくとも1100mg、少なくとも1200mg、少なくとも1300mg、少なくとも1400mg、少なくとも1500mg、少なくとも1600mg、少なくとも1700mg、少なくとも1800mg、少なくとも1900mg、少なくとも2000mg、少なくとも2100mg、少なくとも2200mg、少なくとも2300mg又は少なくとも2400mgの式I又は式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び少なくとも60mg、少なくとも80mg、少なくとも100mg、少なくとも120mg、少なくとも140mg、少なくとも160mg、少なくとも180mg、少なくとも200mg、少なくとも220mg、少なくとも240mg、少なくとも260mg、少なくとも280mg、少なくとも300mg、少なくとも320mg、少なくとも340mg、少なくとも360mg、少なくとも380mg、少なくとも400mg、少なくとも500mg又は少なくとも600mgの式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む。
【００１３】
ある種の実施形態では、本組成物の用量は、ある期間にわたり一定の間隔で投与される。一部の実施形態では、本組成物の用量は、1週間に少なくとも1回、投与される。一部の実施形態では、本組成物の用量は、1週間に少なくとも2回、投与される。一部の実施形態では、本組成物の用量は、1週間に少なくとも3回、投与される。一部の実施形態では、本組成物の用量は、1日少なくとも1回、投与される。一部の実施形態では、本組成物の用量は、1日少なくとも2回、投与される。一部の実施形態では、本組成物の用量は、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも1か月、少なくとも2か月、少なくとも3か月、少なくとも4か月、少なくとも5か月、少なくとも6か月又は少なくとも1年間、投与される。
【００１４】
ある種の実施形態では、本組成物は、経口送達用に製剤化される。一部の実施形態では、本組成物は、丸剤として、錠剤として、又はカプセル剤として製剤化される。一部の実施形態では、本組成物は経口投与される。ある種の実施形態では、本組成物は自己投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
全般
式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物を対象に投与する(例えば、対象に経口投与する)ことによる、細胞質におけるTDP-43の蓄積に関連する疾患又は障害の治療に関連する方法及び組成物が本明細書において提供される。同様に、対象におけるTDP-43の細胞内蓄積の増大を検出することにより、対象におけるTDP-43の細胞内蓄積の増大に関連する変異の存在を検出することにより、及び/又は対象におけるTDP-43の細胞内蓄積の増大に関連するTDP-43タンパク質バリアントの存在を検出することにより、このような治療法のために対象を選択する方法が本明細書において提供される。
【００１６】
TAR DNA-結合タンパク質-43(TDP-43)は、転写及びmRNAスプライシングの調節に機能する核タンパク質である。TDP-43は、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症(FTLD-U)及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)に罹患した脳において、ユビキチン化封入体に蓄積される。細胞の細胞質への核TDP-43タンパク質の誤局在化は、TDP-43プロテイノパチー及び多数のタウオパチーの特徴である。
【００１７】
定義
便宜上、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲において使用されたある種の用語をここでまとめる。
【００１８】
冠詞「a」及び「an」は、本明細書において使用され、冠詞の文法上の目的語が1つであること又は1つよりも多いこと(すなわち、少なくとも1つ)を指す。例として「要素(an element)」は、1つの要素、又は1つよりも多い要素を意味する。
【００１９】
本明細書内に別段の指定がない限り、用語「抗体(単数)」及び「抗体(複数)」は、抗体(例えば、IgG、IgA、IgM、IgE)の天然に存在する形態、並びに組換え抗体、例えば単鎖抗体、キメラ抗体及びヒト化抗体、並びに多重特異性抗体、並びにその断片及び誘導体が少なくとも抗原結合部位を有する上述のすべての断片及び誘導体を幅広く包含する。抗体誘導体は、抗体にコンジュゲートされているタンパク質又は化学部分を含んでもよい。
【００２０】
用語「抗体」はまた、本明細書で使用する場合、抗体の「抗体-結合部分」(又は、単に「抗体部分」)を含む。用語「抗原-結合部分」とは、本明細書で使用する場合、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上の断片を指す(例えば、バイオマーカーポリペプチド又はその断片)。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片により発揮され得ることが示されている。抗体の「抗原-結合部分」という用語に包含される結合断片の例は、(i)VL、VH、CL及びCH1ドメインからなる一価断片である、Fab断片、(ii)ヒンジ領域のジスルフィド結合により連結されている2つのFab断片を含む二価断片であるF(ab')2断片、(iii)VHドメイン及びCH1ドメインからなるFd断片、(iv)抗体の単一アームのVLドメイン及びVHドメインからなるFv断片、(v)VHドメインからなるdAb断片(Wardら、(1989年)Nature 341巻:544〜546頁)、及び(vi)単離した相補性決定領域(CDR)を含む。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVL及びVHは、別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、VL領域及びVH領域の対が一価ポリペプチドを形成する単一タンパク質鎖(一本鎖Fv(scFv)として知られている、例えば、Birdら(1988年)Science 242巻:423〜426頁、及びHustonら(1988年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85巻:5879〜5883頁、及びOsbournら、1998年、Nature Biotechnology 16巻:778頁を参照されたい)として作製されることを可能にする合成リンカーによる組換え方法を使用して連結され得る。このような単鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原-結合部分」に包含されることが意図される。特異的scFVのVH配列及びVL配列のいずれも、完全IgGポリペプチド又は他のアイソタイプをコードする発現ベクターを生成させるため、ヒト免疫グロブリンの定常領域cDNA又はゲノム配列に連結され得る。VH及びVLはまた、タンパク質化学又は組換えDNA技術のどちらかを使用して、Fab、Fv又は免疫グロブリンの他の断片の生成に使用することができる。単鎖抗体の他の形態、例えばダイアボディも包含される。ダイアボディは、VHドメイン及びVLドメインが単一ポリペプチド鎖に発現されるが、同一鎖上の2つのドメイン間で対を形成させるには短すぎるリンカーを使用し、これにより、ドメインを別の鎖の相補性ドメインと強制的に対を形成させて、2つの抗原結合部位を創製する、二価の二重特異性抗体である(例えば、Holligerら(1993年)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90巻:6444〜6448頁、Poljakら(1994年)Structure 2巻:1121〜1123頁を参照されたい)。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「投与すること(administering)」は、対象に医薬品又は組成物を提供することを意味し、以下に限定されないが、医療専門家による投与及び自己投与を含む。対象への物質、化合物又は薬剤の投与は、当業者に公知の様々な方法の1つを使用して行うことができる。例えば、化合物又は薬剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口(服用による)、経鼻(吸入による)、髄腔内、脳内及び経皮(吸収による、例えば皮膚導管（skin duct）から)投与することができる。化合物又は薬剤は、充電式若しくは生分解ポリマー製のデバイス、又は他のデバイス、例えば、パッチ及びポンプ、或いは製剤により適切に導入され得、これらは、本化合物又は薬剤の徐放放出、遅延放出又は制御放出をもたらす。投与することはまた、例えば、1回、複数回、及び/又は1つ以上の長期間にわたり、行うことができる。
【００２２】
対象への物質、化合物又は薬剤を投与する適切な方法はまた、例えば、対象の年齢及び/又は身体状態、並びに化合物又は薬剤の化学的特性及び生物学的特性(例えば、溶解度、消化性、生体利用能、安定性及び毒性)に依存する。一部の実施形態では、化合物又は薬剤は、例えば、服用により対象に経口投与される。一部の実施形態では、経口投与される化合物又は薬剤は、徐放製剤若しくは遅延放出製剤中に存在しているか、又はこのような遅延放出若しくは徐放のためのデバイスを使用して投与される。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「モノクローナル抗体」とは、同じエピトープに特異的に結合する実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、この集団を構成する個々の抗体は、微量に存在し得る、自然に発生する可能性のある変異以外は同一であるということである。修飾語である「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られるものとしての抗体の特徴を示し、任意の特定の方法によって抗体を生成することが必要であると解釈されるべきではない。
【００２４】
語句「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、又は溶媒を封入する材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、処置又は治療のために選択されるヒト又は非ヒト動物を意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「TDP-43プロテイノパチー」は、細胞質におけるTDP-43の蓄積又は核TDP-43の細胞の細胞質への誤局在化に不随する、又はこれらを特徴とする疾患又は障害である。TDP-43プロテイノパチーは、対象のCNSにおける、TDP-43の凝集を特徴とすることがある。一部の実施形態では、TDP-43プロテイノパチーは、タウオパチーである。
【００２７】
語句「治療有効量」及び「有効量」は、本明細書で使用する場合、任意の医療的処置に適用可能な、妥当な利益/リスク比で、対象における少なくとも細胞の部分集団において所望の治療効果を生じさせるのに有効な薬剤の量を意味する。
【００２８】
対象において疾患を「治療すること(treating)」又は疾患を有する対象を「治療すること」は、対象に、医薬品の処置を施すこと、例えば薬物を投与することを指し、こうして、疾患の少なくとも1つの症状が軽減する、又は悪化が防止される。
【００２９】
本明細書で使用する場合、障害又は状態を「予防する」治療剤とは、その障害又は状態の発症前の統計標本に投与されると、未処置対照試料に比べて、処置した試料において障害又は状態の発生を低減する、又は未処置対照試料に比べて、障害又は状態の1つ以上の症状の発症を遅延させる、若しくはその重症度を低減する、化合物を指す。
【００３０】
組成物
式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００３１】
ニコチンアミドリボシドは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)に対する前駆体として働くナイアシン(すなわち、ビタミンB3)のピリジン-ヌクレオシド形態である。本明細書で使用する場合、「ニコチンアミドリボシド」はまた、塩化ニコチンアミドリボシドなどのニコチンアミドリボシド塩を含む。ニコチンアミドリボシドの化学構造は、以下:
【００３２】
【化１】
2021500331.tif 000002
に提示されている。
【００３３】
一部の実施形態では、式(I)によって表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
【００３４】
【化２】
2021500331.tif 000003
(式中、それぞれ存在する場合は、独立して:
R1、R2及びR3は、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
R4及びR5は、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
R6、R8、R11及びR12は、水素、(C1〜C6)アルキル、-((C1〜C6)アルキレン)N(R14)m、-C(O)((C1〜C6)アルキレン)N(R14)m、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、-OR14及び-N(R14)mから選択され、
R7、R9及びR10は、-((C1〜C6)アルキレン)N(R14)m、-OR14及び-N(R14)mから選択され、
R13は、-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)、-C(O)N(R14)m、-S(O)2(OR14)、-S(O)OR14及び-S(O)2N(R14)mから選択され、
R14は、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
Xは、O、S又はN(R14)であり、
mは、2又は3であり、
但し、R1、R2及びR3のうちの少なくとも1つは、R13であることを条件とする)
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００３５】
一部の実施形態では、R1は、R13である。一部の実施形態では、R2は、R13である。一部の実施形態では、R3は、R13である。
【００３６】
一部の実施形態では、R13は、-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)及び-C(O)N(R14)mから選択される。一部の実施形態では、R13は、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)及び-C(O)N(R14)mから選択される。一部の実施形態では、R13は、-C(O)N(R14)mである。
【００３７】
一部の実施形態では、R7、R9及びR10は、それぞれ独立して、-OR14又は-N(R14)mである。一部の実施形態では、R7、R9及びR10は、-OR14である。
【００３８】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)又は薬学的に許容されるその塩:
【００３９】
【化３】
2021500331.tif 000004
(式中、それぞれ存在する場合は、独立して:
R2及びR3は、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
R4及びR5は、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
R6、R8、R11及びR12は、水素、-OR14、-N(R14)m、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、-((C1〜C6)アルキレン)N(R14)m、-C(O)((C1〜C6)アルキレン)N(R14)m、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
R13は、-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)、-C(O)N(R14)m、-S(O)2(OR14)、-S(O)OR14及び-S(O)2N(R14)mから選択され、
R14は、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
mは、2又は3である)
によって表される。
【００４０】
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、R1、R2及びR3は、存在する場合、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13及び置換又は無置換(C1〜C6)アルキルからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R1、R2及びR3は、存在する場合、水素、-OR14、-N(R14)m及び無置換(C1〜C6)アルキルからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R1、R2及びR3は、存在する場合、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R1、R2及びR3は、存在する場合、それぞれ独立して、水素である。
【００４１】
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、R4及びR5は、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m及び置換又は無置換(C1〜C6)アルキルからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R4及びR5は、水素、-OR14、-N(R14)m及び無置換(C1〜C6)アルキルからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R4及びR5は、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R4及びR5は、それぞれ水素である。
【００４２】
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、R6、R8、R11及びR12は、水素、-OR14、-N(R14)m、無置換(C1〜C6)アルキル、-((C1〜C6)アルキレン)N(R14)m、-C(O)((C1〜C6)アルキレン)N(R14)m、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される。一部の実施形態では、R6、R8、R11及びR12は、水素、-OR14、-N(R14)m、無置換(C1〜C6)アルキル、-((C1〜C6)アルキレン)N(R14)m及び-C(O)((C1〜C6)アルキレン)N(R14)mからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R6、R8、R11及びR12は、水素、-OR14及び-N(R14)mからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R6、R8、R11及びR12は、無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、R6、R8、R11及びR12は、それぞれ水素である。
【００４３】
一部の実施形態では、R7、R9及びR10は、それぞれ独立して、-OR14又は-N(R14)mである。一部の実施形態では、R7、R9及びR10は、それぞれ-OR14である。一部の実施形態では、R7、R9及びR10は、それぞれ-OHである。
【００４４】
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、R14は、水素又は(C1〜C6)アルキルである。
【００４５】
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、Xは、O又はN(R14)である。一部の実施形態では、Xは、Oである。
【００４６】
式(I)又は(II)の化合物の一部の実施形態では、本化合物は、
【００４７】
【化４】
2021500331.tif 000005
である。
【００４８】
プテロスチルベンは、スチルベノイドであり、親油性及び経口吸収の向上を可能にする2つのメトキシ基の存在により良好な生体利用能を有しており、且つ酸化の低下による一層長い半減期を有するポリフェノールレセルバトロール（polyphenol reservatrol）の類似体である。プテロスチルベンの化学構造は、以下:
【００４９】
【化５】
2021500331.tif 000006
に提示されている。
【００５０】
一部の実施形態では、式(III)により表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
【００５１】
【化６】
2021500331.tif 000007
(式中、それぞれ存在する場合は、独立して:
R15は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR16、-N(R16)p、-S(O)2(OR16)、-S(O)OR16、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
R16は、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、
nは、0〜5の整数であり、及び
pは、2又は3であり、
但し、少なくとも1つのnは、1であり、及び少なくとも1つのR15は、-OR16であることを条件とし、
但し、式(III)の化合物は、以下:
【００５２】
【化７】
2021500331.tif 000008
ではないことを条件とする)
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００５３】
式(III)の化合物の一部の実施形態では、R15は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR16、-N(R16)p及び置換又は無置換(C1〜C6)アルキルから選択される。一部の実施形態では、R15は、-OR16、-N(R16)p及び無置換(C1〜C6)アルキルから選択される。一部の実施形態では、R15は、置換又は無置換(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択される。一部の実施形態では、R15は、-OR16である。一部の実施形態では、R15は、-OR16であり、R16は、水素又は(C1〜C6)アルキルである。一部の実施形態では、R15は、-OR16であり、R16は、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルである。一部の実施形態では、R15は、-OR16であり、R16は、(C1〜C6)アルキルである。一部の実施形態では、R15は、-OR16であり、R16は、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。
【００５４】
一部の実施形態では、nは、1、2又は3である。一部の実施形態では、nは、1又は2である。
【００５５】
一部の実施形態では、pは、2である。一部の実施形態では、pは、3である。
【００５６】
一態様では、本明細書において提供されるものは、治療有効量の1つ以上の本明細書に記載されている化合物(すなわち、ニコチンアミドリボシド及び/又はプテロスチルベン)を、1種以上の薬学的に許容される担体(添加物)及び/又は希釈剤と一緒に製剤化されて含む、薬学的に許容される組成物である。別の態様では、本明細書に記載されている薬剤は、そのまま投与され得るか、又は薬学的に許容される担体との混合物で投与され得、また他の薬剤と組み合わせて投与され得る。したがって、併用療法は、1つ以上の本発明の化合物の逐次、同時及び個別投与、又は共投与を含み、この場合、投与される第1のものの治療効果は、その後の化合物が投与されても完全には消失しない。
【００５７】
以下に詳細に説明する通り、本明細書に記載されている医薬組成物は、以下:(1)経口投与、例えば、ドレンチ剤(水溶液若しくは非水溶液、又は水性懸濁液若しくは非水性懸濁液)、錠剤、例えば、口内、舌下及び全身性吸収を対象とするもの、舌に施用するためのボーラス剤、散剤、顆粒剤、ペースト剤、(2)例えば、滅菌溶液若しくは懸濁液、又は持続放出製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与、或いは(3)舌下に適合するものを含めた、固体形態又は液状形態で投与するために特別に製剤化され得る。
【００５８】
一部の実施形態では、本組成物は追加の剤を含む。例えば、本組成物は、抗酸化剤などの栄養剤を含んでもよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、(1)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤などが挙げられる。
【００５９】
本明細書に記載されている化合物の製剤は、単位剤形で提供されてもよく、調剤学分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて、単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて異なる。担体材料と組み合わせて、単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じるような薬剤の量である。
【００６０】
ある種の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、以下に限定されないが、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及び担体ポリマー、例えば、ポリエステル及びポリ無水物を含めた賦形剤、並びに本発明の薬剤を含む。一部の実施形態では、前述の製剤は、本発明の薬剤を経口で生体利用可能にする。これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、及び場合により1種以上の副成分と混合するステップを含んでもよい。
【００６１】
本明細書において提供される製剤の経口投与向け液状剤形としては、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。液状剤形は、活性成分に加えて、例えば、水又は他の溶媒などの当分野において一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有してもよい。
【００６２】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、エマルション化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、風味剤及び保存剤などの補助剤を含むことができる。
【００６３】
懸濁液は、活性化合物に加え、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド(metahydroxide)、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物として懸濁化剤を含有してもよい。
【００６４】
経口投与に好適な本明細書において提供される製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(風味の付与された基剤、通常、スクロース及びアカシア、又はトラガカントを使用する)、散剤、顆粒剤の形態で、或いは溶液、又は水性液体若しくは非水性液体中の懸濁液として、或いは水中油型若又は油中水型液体エマルション剤として、或いはエリキシル剤又はシロップ剤として、或いはパステル剤(ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用する)、及び/或いは口腔用洗浄剤などとして存在してもよく、各々は、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤として投与されてもよい。
【００６５】
経口投与向けの本発明の固形剤形(例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ剤、散剤、顆粒剤など)では、活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの1種以上の薬学的に許容される担体、並びに/又は以下:(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び/若しくはケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/若しくはアカシアなどの結合剤、(3)グリセロールなどの保水剤、(4)寒天、炭酸カルシウム、ポテト若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(5)パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、(6)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(7)例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール及び非イオン性界面活性剤などの湿潤剤、(8)カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤、(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの滑沢剤、並びに(10)着色剤のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質及び硬質シェル化ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【００６６】
錠剤は、場合により、1種以上の副成分と一緒に圧縮又は成形することにより作製することもできる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤（すりこみ錠剤）は、不活性液体希釈剤により湿潤させた、粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製することができる。
【００６７】
ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの本明細書に記載されている医薬組成物の錠剤及び他の固形剤形は、場合により、刻み目が入れられていてもよく、又は医薬品の製剤分野において周知の腸溶コーティング剤及び他のコーティング剤などのコーティング剤及びシェルにより調製されてもよい。それらはまた、例えば、様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中に活性成分の遅延放出又は制御放出を実現するよう製剤化されて、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び/又はマイクロスフィアをもたらすことができる。本明細書に記載されている組成物はまた、迅速に放出するよう製剤化され得、例えば、凍結乾燥され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターによるろ過により、又は使用直前に滅菌水、若しくはある他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込ませることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、乳白剤を場合により含有していてもよく、それらが、胃腸管のある部分で、場合により遅延して、活性成分のみを、又はこれを優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る組成物を埋め込む例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤の1種以上とのマイクロカプセル封入形態とすることもできる。
【００６８】
非経口投与に好適な本明細書において提供される医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容される滅菌等張性水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルション、又は使用直前に注射用滅菌溶液若しくは分散液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせた1つ以上の本発明の化合物を含み、これらは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有してもよい。
【００６９】
本発明の医薬組成物中で使用することができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【００７０】
治療方法
対象において、細胞を含む試料(例えば、脳脊髄試料などの生体組織を含む試料)を得て、試料中の細胞の細胞質におけるTDP-43の相対レベルを分析し、対象が、細胞質にTDP-43の蓄積を有する場合、該対象に式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物を投与する(例えば、対象に経口投与する)ことによる、TDP-43プロテイノパチー及び/又はタウオパチーに関連する疾患又は障害の治療及び/又は予防に関する方法及び組成物が本明細書において提供される。同様に、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物の投与を含む治療のために対象を選択する方法であって、対象から細胞を含む試料を得るステップ、試料中の細胞においてTDP-43の細胞質レベルを分析するステップ、並びにTDP-43が細胞の細胞質に蓄積している場合、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物の投与を含む治療のために対象を選択するステップを含む方法が本明細書において提供される。
【００７１】
TDP-43プロテイノパチーは、細胞質への核TDP-43タンパク質の誤局在化、及び/又は細胞質におけるTDP-43タンパク質の蓄積に関連する任意の疾患又は障害を指すことができる。一部の実施形態では、TDP-43プロテイノパチーは、タウオパチーである。タウオパチーの例には、以下に限定されないが、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(myotrophic lateral sclerosis)、グアムのパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症/拳闘家認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、前頭葉型認知症(非AD、非ピック)、染色体17に連鎖した前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム(MAPT変異により引き起こされる)、前頭側頭葉変性(非AD、非ピック)、MAPT変異により引き起こされる染色体17に連鎖した前頭葉型認知症及びパーキンソニズム、C9ORF72変異により引き起こされる前頭側頭葉変性、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー/球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、認知症を伴うグアドループ型パーキンソニズム、グアドループ型PSP、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、ニーマン-ピック病C型、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性核上麻痺、SLC9A6関連精神遅滞、並びに亜急性硬化性全脳炎が含まれる。
【００７２】
対象は、男性であってもよく、又は女性であってもよい。一部の実施形態では、対象は、成人(すなわち、18歳以上)である。対象は、小児(すなわち、18歳未満)であってもよい。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。対象は、TDP-43プロテイノパチー及び/若しくはタウオパチーを有してもよく、又はTDP-43プロテイノパチー及び/又はタウオパチーのリスクを有してもよい。例えば、対象は、TDP-43プロテイノパチー及び/又はタウオパチーの家族歴を有してもよい。
【００７３】
本明細書において開示されている試料は、脳脊髄組織、脳若しくは脊髄に位置する、又はこれらに由来する組織、或いはそれらの組合せとすることができる。脊髄に位置する、又はこれに由来する場合、組織は、脳脊髄液(CSF)を含み得るか、又はもっぱらこれからなり得る。したがって、本明細書で使用する場合、「組織」は、生体液、例えば血液、尿、唾液、脳脊髄液などとすることができる。組織は、脳内では、前頭皮質、側頭皮質、海馬若しくは脳幹、又はそれらの組合せとすることができる。本明細書で使用する場合、語句「の組織」とは、元の位置にある組織、及び対象内に一部若しくは完全に移動した、又は対象から抽出された組織のいずれをも指す。したがって、組織にアクセスするすべての方式が、開示されている方法の範囲内にあると企図されている。
【００７４】
また、試料にTDP-43又はその断片に結合する抗体を接触させること、及び該試料内の組織及び/又は細胞への抗体への結合の程度を決定することによる、試料内の細胞における細胞質TDP-43の量を決定する方法が提供される。好ましくは、抗TDP-43抗体が接触する試料及び/又は組織は、中枢神経系の組織(例えば、脳脊髄組織試料)である。例示的な脳脊髄組織には、海馬、新皮質、脳幹及び脊髄の組織が含まれる。
【００７５】
一部の実施形態では、TDP-43の細胞質レベルを分析するステップは、試料をTDP-43に特異的な抗体に接触させるステップを含む。抗体は、検出可能な標識(すなわち、蛍光標識)を有することがある。抗体結合は、例えば、顕微鏡法又は当分野で公知の任意の他の方法により決定され得る。一部の実施形態では、試料内の細胞に由来するタンパク質が単離されて、TDP-43抗体に接触させてもよい。TDP-43抗体は、固体担体に固定化されてもよい。一部の実施形態では、抗体は野生型TDP-43に特異的である。他の実施形態では、TDP-43抗体は、TDP-43の病原性形態、例えばTDP-43の変異形態又はトランケート形態(例えば、TDP-25)に特異的に結合する。一部の実施形態では、抗体はポリクローナルである。一部の実施形態では、抗体はモノクローナルである。一部の実施形態では、TDP-43抗体は、任意の種のものとすることができる。一部の実施形態では、抗体は、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ニワトリ、アヒル、ハムスター、モルモット、イヌ、サル、ヒト若しくは合成抗体、又はそれらの組合せである。
【００７６】
本明細書において開示されている方法は、TDP-43が細胞質に蓄積したかどうかを分析又は決定するステップを含む。一部の実施形態では、TDP-43は、試料中の細胞における全TDP-43の少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも11%、少なくとも12%、少なくとも13%、少なくとも14%、少なくとも15%、少なくとも16%、少なくとも17%、少なくとも18%、少なくとも19%、少なくとも20%、少なくとも21%、少なくとも22%、少なくとも23%、少なくとも24%、少なくとも25%、少なくとも26%、少なくとも27%、少なくとも28%、少なくとも29%、少なくとも30%、少なくとも31%、少なくとも32%、少なくとも33%、少なくとも34%、少なくとも35%、少なくとも36%、少なくとも37%、少なくとも38%、少なくとも39%、少なくとも40%、少なくとも41%、少なくとも42%、少なくとも43%、少なくとも44%、少なくとも45%、少なくとも46%、少なくとも47%、少なくとも48%、少なくとも49%、少なくとも50%、少なくとも51%、少なくとも52%、少なくとも53%、少なくとも54%、少なくとも55%、少なくとも56%、少なくとも57%、少なくとも58%、少なくとも59%、少なくとも60%、少なくとも61%、少なくとも62%、少なくとも63%、少なくとも64%、少なくとも65%、少なくとも66%、少なくとも67%、少なくとも68%、少なくとも69%、又は少なくとも70%が、細胞の細胞質にある場合、細胞質に蓄積している。
【００７７】
一部の実施形態では、TDP-43は、少なくとも、試料中の細胞の少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも11%、少なくとも12%、少なくとも13%、少なくとも14%、少なくとも15%、少なくとも16%、少なくとも17%、少なくとも18%、少なくとも19%、少なくとも20%、少なくとも21%、少なくとも22%、少なくとも23%、少なくとも24%、少なくとも25%、少なくとも26%、少なくとも27%、少なくとも28%、少なくとも29%、少なくとも30%、少なくとも31%、少なくとも32%、少なくとも33%、少なくとも34%、少なくとも35%、少なくとも36%、少なくとも37%、少なくとも38%、少なくとも39%、少なくとも40%、少なくとも41%、少なくとも42%、少なくとも43%、少なくとも44%、少なくとも45%、少なくとも46%、少なくとも47%、少なくとも48%、少なくとも49%、少なくとも50%、少なくとも51%、少なくとも52%、少なくとも53%、少なくとも54%、少なくとも55%、少なくとも56%、少なくとも57%、少なくとも58%、少なくとも59%、少なくとも60%、少なくとも61%、少なくとも62%、少なくとも63%、少なくとも64%、少なくとも65%、少なくとも66%、少なくとも67%、少なくとも68%、少なくとも69%、又は少なくとも70%が、細胞の細胞質に局在化されているTDP-43を有する場合、細胞質に蓄積している。
【００７８】
一部の実施形態では、TDP-43は、試料中の細胞の細胞質におけるTDP-43の量が、健常な対象(例えば、TDP-43プロテイノパチー若しくはタウオパチーを有していない対象、又はTDP-43プロテイノパチー若しくはタウオパチーのリスクにない対象)に由来する試料中の細胞の細胞質におけるTDP-43の量よりも多い場合、試料中の細胞の細胞質に蓄積している。一部の実施形態では、参照(例えば、健常な対象に由来する試料)は、本明細書において開示されている方法において、試料(例えば、脳脊髄試料)から得られたTDP-43の量及び局在化と相関付けて、比較するために使用され得る。参照は、正常な対象又は健常な対象、特に、1つの対象、又は1つ以上の異なる対象のいずれかから得られた、核内のTDP-43の蓄積に関連する疾患若しくは障害、及び/又はタウオパチーに罹患していない試料に由来する1つ以上の試料に基づいて得ることができる。参照は、十分に多い数の正常な試料を試験することにより、経験的に決定されてもよい。参照はまた、不死化細胞株を含んでもよい。試料は、対象から直接、又は組織ライブラリーから調達されてもよい。
【００７９】
対象における、細胞を含む試料(例えば、脳脊髄試料などの生体組織を含む試料)を得ること、この試料中に存在するDNAにおける遺伝子変異を特定すること、並びに対象に式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物を投与する(例えば、対象に経口投与する)ことによる、TDP-43プロテイノパチー及び/若しくはタウオパチーに関連する疾患又は障害の治療及び/又は予防に関する方法及び組成物が本明細書において提供される。また、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物の投与を含む治療のために対象を選択する方法であって、対象に由来する細胞を含む試料を得るステップ、及び試料中に存在するDNAにおける遺伝子変異を特定するステップを含む方法が本明細書において提供される。試料中の細胞が、遺伝子変異を含む場合、本方法は、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物の投与を含む治療のために対象を選択するステップをさらに含むことができる。
【００８０】
一部の実施形態では、遺伝子変異は、TDP-43をコードする遺伝子であるTARDBP遺伝子にある。TARDBP遺伝子における変異は、機能喪失の変異、トランケーション変異、欠失変異、ミスセンス変異、センス変異、又は別な様式で細胞質におけるTDP-43の量を増加させる任意の変異とすることができる。一部の実施形態では、遺伝子変異は、TDP-43遺伝子のN末端にある。一部の実施形態では、遺伝子変異は、CHCHD10遺伝子にある。CHCHD10遺伝子における変異は、機能喪失型変異、トランケーション変異、欠失変異、ミスセンス変異、ナンセンス変異、又は別な様式で細胞質におけるTDP-43の量を増加させる任意の変異とすることができる。
【００８１】
細胞質におけるTDP-43の量を増加させる変異の特定は、任意の好適な方法(例えば、配列決定法)を含むことができる。試料中のDNAは、以下に限定されないが、マキサムギルバート配列決定、サンガー配列決定、ショットガン配列決定、架橋PCR、又は次世代配列決定法、例えば大規模並列シグネチャー配列決定(MPSS)、ポロニー配列決定、454パイロ配列決定、Illumina(Solexa)配列決定、SOLiD配列決定、Ion torrent半導体配列決定、DNAナノボール配列決定、ヘリスコープ単一分子配列決定、単一分子リアルタイム(SMRT)配列決定又はナノポアDNA配列決定を含めた、当分野において任意の公知の技術によって配列決定され得る。用語「次世代配列決定」又は「NGS」は、新規なハイスループット配列決定技術のすべてを含み、この技術は、サンガー化学として知られている「従来的な」配列決定の方法論とは対照的に、ゲノム全体を小片へと切断することによって、並列して無作為に全ゲノムにわたって核酸鋳型を読み取るものである。このようなNGS技術(大規模並列配列決定技術としても知られている)は、全ゲノム、エキソーム、トランスクリプトーム(ゲノムから転写されたすべての配列)又はメチローム(ゲノムのすべてのメチル化配列)の核酸配列情報を非常に短期間で導き出すことが可能である。市販されているか、又は文献で言及されている複数のNGSプラットフォームが、本明細書において開示されている方法の文脈、例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Zhangら、2011年: The impact of next-generation sequencing on genomics. J. Genet Genomics 38巻(3号)、95〜109頁、又はVoelkerdingら、2009年: Next generation sequencing: From basic research to diagnostics. Clinical chemistry 55巻、641〜658頁に詳述されている方法の文脈において使用され得る。
【００８２】
さらに、本明細書において開示されている方法は、対象に由来する細胞を含む試料を得ること、試料中のTDP-43の病理的形態を特定すること、及びTDP-43の病理的形態が試料中に存在する場合、対象に式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物を投与する(例えば、対象に経口投与する)ことによる、試料中のTDP-43の病理的形態を特定するステップを含むことができる。また、対象に由来する細胞を含む試料を得ること、試料におけるTDP-43の病理定形態を特定すること、及びTDP-43の病理的形態が試料中に存在する場合、治療のために対象を選択することによる、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物の投与を含む治療のために対象を選択する方法が本明細書において提供される。
【００８３】
特定の生化学修飾により、TDP-43の病理的形態が生じ得る。したがって、本明細書において開示されている、TDP-43の病理的形態を特定するステップは、TDP-43の翻訳後修飾を検出するステップを含むことができる。例えば、TDP-43の病理的形態の特定は、TDP-43のリン酸化状態を決定するステップを含むことができる。一部の実施形態では、TDP-43の病理的形態は、少なくとも、試料の細胞において、TDP-43の少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも11%、少なくとも12%、少なくとも13%、少なくとも14%、少なくとも15%、少なくとも16%、少なくとも17%、少なくとも18%、少なくとも19%、少なくとも20%、少なくとも21%、少なくとも22%、少なくとも23%、少なくとも24%、少なくとも25%、少なくとも26%、少なくとも27%、少なくとも28%、少なくとも29%、少なくとも30%、少なくとも31%、少なくとも32%、少なくとも33%、少なくとも34%、少なくとも35%、少なくとも36%、少なくとも37%、少なくとも38%、少なくとも39%、少なくとも40%、少なくとも41%、少なくとも42%、少なくとも43%、少なくとも44%、少なくとも45%、少なくとも46%、少なくとも47%、少なくとも48%、少なくとも49%、少なくとも50%、少なくとも51%、少なくとも52%、少なくとも53%、少なくとも54%、少なくとも55%、少なくとも56%、少なくとも57%、少なくとも58%、少なくとも59%、少なくとも60%、少なくとも61%、少なくとも62%、少なくとも63%、少なくとも64%、少なくとも65%、少なくとも66%、少なくとも67%、少なくとも68%、少なくとも69%又は少なくとも70%が、リン酸化されている場合に特定される。
【００８４】
本方法はまた、TDP-43のユビキチン化状態を決定するステップを含むことができる。一部の実施形態では、TDP-43の病理的形態は、少なくとも、試料の細胞における、TDP-43の少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも11%、少なくとも12%、少なくとも13%、少なくとも14%、少なくとも15%、少なくとも16%、少なくとも17%、少なくとも18%、少なくとも19%、少なくとも20%、少なくとも21%、少なくとも22%、少なくとも23%、少なくとも24%、少なくとも25%、少なくとも26%、少なくとも27%、少なくとも28%、少なくとも29%、少なくとも30%、少なくとも31%、少なくとも32%、少なくとも33%、少なくとも34%、少なくとも35%、少なくとも36%、少なくとも37%、少なくとも38%、少なくとも39%、少なくとも40%、少なくとも41%、少なくとも42%、少なくとも43%、少なくとも44%、少なくとも45%、少なくとも46%、少なくとも47%、少なくとも48%、少なくとも49%、少なくとも50%、少なくとも51%、少なくとも52%、少なくとも53%、少なくとも54%、少なくとも55%、少なくとも56%、少なくとも57%、少なくとも58%、少なくとも59%、少なくとも60%、少なくとも61%、少なくとも62%、少なくとも63%、少なくとも64%、少なくとも65%、少なくとも66%、少なくとも67%、少なくとも68%、少なくとも69%、又は少なくとも70%がユビキチン化されている場合に特定される。TDP-43のリン酸化状態又はユビキチン化状態を決定するための例示的な方法は、以下に限定されないが、キナーゼ活性アッセイ、ホスホ抗体、ウエスタンブロット又はELISAを含めた、当分野において公知の任意の方法のいずれかによって決定され得る。TDP-43状態のユビキチン化状態は、ユビキチンプロテアソームシステム(UPS)リポーターの使用によって明らかになることがある。UPSリポーターは、通常、認識配列を含み、プロテアソーム、E3ユビキチンリガーゼ及び脱ユビキチン化酵素(DUB)を含めた、UPSのある種のメンバーの酵素活性を特異的に評価するように設計されている。
【００８５】
TDP-43の病理的形態の特定はまた、試料中の細胞におけるTDP-43のC末端の破壊又は切断断片が存在するか又は存在しないかを決定するステップも含むことができる。C末端断片は、約24kD〜約26kDの断片を含むことができる。以下に提示されている通り、TDP-43タンパク質の分子シグネチャーは、C末端の分解、又はTDP-25と称される〜25Kdで移動する切断産物の存在を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書において開示されている方法は、対象に由来する細胞を含む試料を得るステップ、TDP-43の病原性形態、例えばTDP-25を特定するステップ、及び対象に式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む組成物を投与する(例えば、対象に経口投与する)ステップを含む。
【００８６】
本明細書において開示されている組成物の実際の投与量レベル及び投与レジメンは、患者への毒性なしに、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療的応答を達成するのに有効な、式I若しくは式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)及び/又は式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)の量を得るために様々となり得る。
【００８７】
一部の実施形態では、本組成物の投与は、1以上の用量の組成物の投与を含む。一部の実施形態では、本組成物の投与は、1以上、5以上、10以上、20以上、30以上、40以上、50以上、100以上又は1000以上の用量の組成物の投与を含む。一部の実施形態では、用量は、少なくとも100mg、少なくとも200mg、少なくとも300mg、少なくとも400mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg、少なくとも1000mg、少なくとも1100mg、少なくとも1200mg、少なくとも1300mg、少なくとも1400mg、少なくとも1500mg、少なくとも1600mg、少なくとも1700mg、少なくとも1800mg、少なくとも1900mg、少なくとも2000mg、少なくとも2100mg、少なくとも2200mg、少なくとも2300mg、少なくとも2400mg、少なくとも2500mg、少なくとも2600mg、少なくとも2700mg、少なくとも2800mg、少なくとも2900mg又は少なくとも3000mgの式I又は式IIの化合物(例えば、ニコチンアミドリボシド)を含む。一部の実施形態では、用量は、少なくとも5mg、少なくとも10、少なくとも20mg、少なくとも30mg、少なくとも40mg、少なくとも50mg、少なくとも60mg、少なくとも80mg、少なくとも100mg、少なくとも120mg、少なくとも140mg、少なくとも160mg、少なくとも180mg、少なくとも200mg、少なくとも220mg、少なくとも240mg、少なくとも260mg、少なくとも280mg、少なくとも300mg、少なくとも320mg、少なくとも340mg、少なくとも360mg、少なくとも380mg、少なくとも400mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg又は少なくとも1000mgの式IIIの化合物(例えば、プテロスチルベン)を含む。
【００８８】
本明細書において開示されている組成物は、患者への毒性なしに、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療的応答を達成するのに有効な任意の期間にわたり投与され得る。期間は、少なくとも1日間、少なくとも10日間、少なくとも20日間、少なくとも30日間、少なくとも60日間、少なくとも3か月間、少なくとも6か月間、少なくとも1年間、少なくとも3年間、少なくとも5年間又は少なくとも10年間とすることができる。用量は、必要時に、散発的に、又は一定の間隔で投与されてもよい。例えば、用量は、毎月、毎週、2週間毎、3週間毎、1日1回又は1日2回、投与されてもよい。
【００８９】
本明細書に記載されている方法は、TDP-43プロテイノパチー又はタウオパチーに対する任意の他の治療と一緒に行われ得るか、又は投与され得る。例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びメマンチンなどのアルツハイマー型認知症の承認された治療剤は、タウオパチーにおける、他の認知症状及び行動的症状を治療するために使用されてきた。パーキンソン病の対症療法のための治療剤(レボドパ又はドーパミン作動薬)は、タウオパチーにおける運動症状に使用されている。行動的症状又は精神病理学的症状の場合、抗うつ剤、とりわけ選択的セロトニン再取り込み阻害剤による治療は、本明細書に開示されている組成物と一緒に投与されてもよい。さらに、本明細書に記載されている方法は、グルタミン酸レベルを低下させることにより、人工呼吸器依存の開始又は気管開口術を遅延させる薬物(例えば、リルゾール又はエダラボン)の投与を含めた、ALSに対する他の任意の治療と一緒に行われ得るか、又は投与され得る。
【００９０】
参照による組み込み
本明細書において言及されているすべての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許又は特許出願が、参照により組み込まれているよう具体的且つ個々に示されているかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書における任意の定義を含めた本出願が優先する。
【００９１】
等価物
当業者であれば、日常実験以上のものを使用することなく、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2021500331.tif 000009
2021500331.tif 000010