(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、ダントロレンプロドラッグ、その組成物、および疾患の治療におけるそれらの使用方法に関する。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．式Ｉの化合物であって、
【化１】
2021500405.tif 000035
式中、Ｒは、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルであり、および
Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、前記Ｒが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物において、前記ＲがＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）である、化合物。
【請求項４】
請求項３記載の化合物において、前記Ｒ１がＨである、化合物。
【請求項５】
請求項３記載の化合物において、前記Ｒ１が−Ｃ１−２６アルキルである、化合物。
【請求項６】
請求項３記載の化合物において、前記Ｒ１がアリールである、化合物。
【請求項７】
請求項３記載の化合物において、前記Ｒ１がＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである、化合物。
【請求項８】
請求項３記載の化合物において、前記Ｒ１が−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキルである、化合物。
【請求項９】
請求項３記載の化合物において、前記Ｒ１がＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである、化合物。
【請求項１０】
請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物において、前記Ｒ２が−Ｃ１−２６アルキル、アリールである、化合物。
【請求項１１】
請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物において、前記Ｒ２がＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである、化合物。
【請求項１２】
請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物において、前記Ｒ２が−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキルである、化合物。
【請求項１３】
請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物において、前記Ｒ２がＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物において、薬学的に許容される塩の形態の、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的塩、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
対象におけるダントロレンに反応する疾患を治療する方法であって、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法において、前記疾患は、悪性高熱症、慢性痙性、労作性熱射病、心不整脈、頻脈、心房細動、心停止、心筋梗塞、心不全、心筋損傷、心筋症、中枢性コア疾患、筋萎縮性側方症、硬化症、横紋筋融解症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、運動失調、排尿筋過活動、過活動膀胱、発作、てんかん、神経弛緩性悪性症候群、ヒトストレス障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、虚血再灌流障害、神経再灌流障害、低酸素症、脳動脈瘤、くも膜下出血、脳卒中、薬物乱用に伴う高体温、薬物の過剰摂取に伴う高体温、神経剤曝露、神経ガス曝露、またはアセチルコリン蓄積である、方法。
【請求項１８】
請求項１６または請求項１７記載の方法において、前記投与は静脈内投与である、方法。
【請求項１９】
請求項１６または請求項１７記載の方法において、前記投与は筋肉内投与である、方法。
【請求項２０】
請求項１６または請求項１７記載の方法において、前記投与は経口投与である、方法。
【請求項２１】
請求項１６または請求項１７記載の方法において、前記投与は皮下である、方法。
【請求項２２】
請求項１６または請求項１７記載の方法において、前記投与は鼻腔内である、方法。
【請求項２３】
請求項１６または請求項１７記載の方法において、前記投与は骨内である、方法。
【請求項２４】
式ＩＩ−Ａの化合物であって、
【化２】
2021500405.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項２４記載の化合物において、前記式ＩＩ−Ａの化合物は、
【化３】
2021500405.tif 000037
である、化合物。
【請求項２６】
式ＩＩ−Ａの化合物の使用であって、
【化４】
2021500405.tif 000038
ダントロレンに反応する疾患を治療するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１０月２０日に提出された米国仮出願第６２／５７５，１２４号、および２０１８年５月２１日に提出された米国仮出願第６２／６７４，４２２号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本開示は、ダントロレンプロドラッグ、その組成物、および疾患の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロドラッグは、典型的には、活性薬物の代替形態であり、プロドラッグを不活性にするか、溶解性、安定性、または生物学的利用能を与えるか、または活性薬物の他のいくつかの特性を変える化学基で可逆的に修飾または誘導体化される。典型的には、プロドラッグの化学基は、熱、キャビテーション、圧力、ｐＨ変化、還元−酸化、および／またはプロドラッグに作用する酵素活性によりプロドラッグから切断され、それにより活性薬物を放出する。プロドラッグの化学基の切断は、対象への薬物送達の前に起こり得るが、一般的には、対象における酵素プロセスによってインビボで起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ダントロレン（１−｛［５−（４−ニトロフェニル）−２−フリル］メチリデンアミノ｝イミダゾリジン−２，４−ジオン）は、式（１）の構造を有する：
【化１】
2021500405.tif 000002
【０００５】
ダントロレンは、悪性高熱症（「ＭＨ」）の治療において選択される救急薬であり、麻酔薬が送達されるほとんどの場所で広く入手可能である。１９６７年に最初に合成されたダントロレンは、１９７５年に筋肉のけいれんの治療に最初に使用され、１９７９年にＭＨの治療についてＦＤＡの承認を受けた。ダントロレンは強力な筋弛緩薬として、また神経痙縮の治療薬として認識される。ダントロレンは最初の発見以来、「エクスタシー」（Ｎ−メチル−３，４−メチレン−ジオキシフェニルイソプロピルアミン）、熱中症、神経遮断薬などのレクリエーション薬の過剰摂取など、生命を脅かす他の症状の予防と治療のために研究されてきた症候群、および末梢神経系への虚血性損傷であり、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）の予防に重要である可能性がある。
【０００６】
ダントロレンは水に非常に溶けにくい。ダントロレンの溶解度が低いと、その投与が大きく損なわれる。例えば、ＤＡＮＴＲＩＵＭ（商標登録）は２０ｍｇバイアルに入っているダントロレンナトリウムで、静脈内投与前に６０ｍＬの滅菌水で再構成する必要がある。ＭＨを治療するためのダントロレンの推奨用量は１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。そのため、体重８０ｋｇの被験者は、ＭＨを治療するために最大２４００ｍＬの急速注入が必要になる。
【０００７】
貧弱な溶解性に加えて、ダントロレン溶液は高いｐＨを有する。ＤＡＮＴＲＩＵＭ（商標登録）のｐＨは約９．５である。５０ｍｇ／ｍＬに再構成できる改良型ダントロレンナトリウム製剤であるＲＹＡＮＯＤＥＸ（商標登録）は、ダントロレンナトリウムの投与速度を大幅に改善する。しかし、再構成したＲＹＡＮＯＤＥＸ（商標登録）もｐＨが高く、約１０．３である。それらの高いｐＨのために、現在、ダントロレン製剤は皮下または筋肉内に投与することができず、静脈内のみである。実際、組織の壊死を避けるために、周囲の組織への血管外遊出を防ぐように注意を払う必要がある。
【０００８】
ダントロレンプロドラッグは、薬物の溶解性およびｐＨの課題に対処するのに役立つ可能性があるが、適切なプロドラッグ部分を特定することは、ダントロレン分子に固有のいくつかの要因により複雑化する。例えば、ダントロレンの溶解性が低いのは、疎水性のパイスタッキング動作に関与する可能性のある拡張芳香族システムが原因であると推測される。ダントロレンの帯電したニトロ部分でさえ、化合物の水への溶解度を改善することはできない。
【０００９】
ダントロレンはヒダントイン部分を含み、これは、例えばフェニトインなどの他の医薬化合物中に存在する。しかし、他のヒダントイン含有化合物の水溶性を改善するためのプロドラッグ戦略が報告されているが、その独特の化学構造と物理的特性を考慮すると、同様の戦略がダントロレンにうまく適用できるかどうかは不明である。
【００１０】
適切な濃度およびｐＨであり、それらを筋肉内または皮下使用、ならびに経口、経粘膜（例えば、鼻腔内）、および骨内投与に適切にする、ダントロレンの新しい製剤が必要である。
【００１１】
本開示は、式Ｉの化合物に関する。
【化２】
2021500405.tif 000003
ここで、Ｒは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）；であり、Ｒ１はＨ、−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキルであり；およびＲ２は、−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの使用方法も記載される。
【００１２】
本開示はまた、式ＩＩの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を対象とし、
【化３】
2021500405.tif 000004
ここで、Ｒ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＺＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）ＺＣ（Ｏ）−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、ＺはＣ１−６ａｌｋであり、Ｙはアリーレンであり、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。式ＩＩの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの使用方法も記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、２５℃でのアルカリホスファターゼによる本開示のプロドラッグのダントロレンへの変換についての経時的なピーク面積を示す。
【図２】図２は、２５℃でのアルカリホスファターゼによる本開示のプロドラッグ（２ａ）のダントロレンへの変換についての経時的なピーク面積を示す。
【図３】図３は、２２℃でのラット血漿による本開示のプロドラッグのダントロレンへの変換についての経時的なピーク面積を示す。
【図４】図４は、３７℃でのラット血漿による本開示のプロドラッグのダントロレンへの変換の経時的なピーク面積を示す。
【図５】図５は、ラット血漿における化合物２ａのダントロレンへの変換を示す。ラットの血漿を１００μｇ／ｍＬの化合物２ａとともに３７℃でインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図６】図６は、７．５ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ２ａ（ｎ＝５±ＳＥＭ（平均の標準誤差））を投与された動物からのラット血漿中のダントロレンの平均濃度を示す。３８５ｎｍでの吸光度による定量。
【図７】図７は、７．５ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ２ａ（ｎ＝３）を投与された動物からのラット全血におけるダントロレンの平均濃度を示す。３８５ｎｍでの吸光度による定量。
【図８】図８は、７．５ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ２ａ（ｎ＝５±ＳＥＭ）を投与された動物からのラット血漿中のダントロレンの平均濃度を示す。３８５ｎｍでの吸光度による定量。
【図９】図９は、７．５ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ２ａ（ｎ＝５±ＳＥＭ）を投与された動物からのラット全血におけるダントロレンの平均濃度を示す。３８５ｎｍでの吸光度による定量。
【図１０】図１０は、ラット血漿における化合物２ｂのダントロレンへの変換を示す。ラットの血漿を１００μｇ／ｍＬの化合物２ｂと共に３７℃でインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図１１】図１１は、１０．６ｍｇ／ｋｇの２ｂ（ｎ＝５±ＳＥＭ）を投与された動物からのラット血漿中のダントロレンの平均濃度を示す。３８５ｎｍでの吸光度による定量。
【図１２】図１２は、ラット血漿における１０ｃのダントロレンへの変換を示す。ラットの血漿を１００μｇ／ｍＬの化合物１０ｃとともに３７℃でインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図１３】図１３は、ラット血漿における１２ａのダントロレンへの変換を示す。ラットの血漿を１００μｇ／ｍＬの１２ａとともに３７℃でインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図１４】図１４は、４ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ１２ａ（ｎ＝３±ＳＥＭ）を投与された動物からの全血中のダントロレンの平均濃度を示す。３８５ｎｍでの吸光度による定量。
【図１５】図１５は、ラット血漿における１７ｂのダントロレンへの変換バージョンを示す。ラット血漿を３７℃で１００μｇ／ｍＬ１７ｂとインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図１６】図１６は、ラット血漿における２２ｃのダントロレンへの変換を示す。ラット血漿を３７℃で１００μｇ／ｍＬ２２ｃとインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図１７】図１７は、４ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ２２ｃ（ｎ＝３±ＳＥＭ）を投与された動物からの全血中のダントロレンの平均濃度を示す。３８５ｎｍでの吸光度による定量。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、本開示の一部を形成する添付の図および実施例に関連して行われる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。この開示は、本明細書に記載および／または示される特定の組成物、デバイス、方法、用途、条件、またはパラメーターに限定されず、本明細書で使用される用語は、例のみであり、請求される開示を限定することを意図するものではない。
【００１５】
添付の特許請求の範囲を含む明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数を含み、特定の数値への言及は、それ以外の場合であることが文脈から明確でない限り、少なくともその特定の値を含む。
【００１６】
ある範囲の値が表現される場合、例示的な実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。すべての範囲は包括的で結合可能である。さらに、範囲で述べられた値への言及は、その範囲内のありとあらゆる値を含む。前置詞「約」を使用することにより、値が近似値として表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。本明細書で使用される「約」という用語は、量、時間的持続時間などの測定可能な値を指す場合、指定された値から±１０％など、値の妥当な変動を包含することを意味する。例えば、「約５０％」という語句は、５０の±１０％、または５０％を含めて４５％〜５５％を含むことができる。
【００１７】
明確にするために、本明細書で別個の実施形態の文脈で説明されている本開示の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明されている本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意のサブコンビネーションで提供することもできる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「治療方法」および「治療方法」という句は、特定の疾患の「治療で使用するための」句と互換性を持って使用できることを理解されたい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の用語と組み合わせて、「薬学的に許容される」は、例えば、薬学的に許容される賦形剤などの指定された実体が一般に他の成分と化学的および／または物理的に適合することを示す組成物中、および／または一般に、そのレシピエントと生理学的に適合する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、本明細書に記載の懸濁液または分散液を含む製剤のいずれかを１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせることにより調製される組成物を指す。
【００２１】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。「薬学的に許容される賦形剤」とは、非毒性で生物学的に許容可能であり、対象への投与に生物学的に適した物質、例えば、薬理学的組成物に添加されるか、そうでなければビヒクル、担体として使用される不活性物質などを指す。薬剤の投与を容易にするための希釈剤であり、それと適合性がある。賦形剤の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９８５）に列挙される。
【００２２】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「対象」、「個体」、および「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。ヒトという用語は、ヒトの子供、青年、または成人を指し、これを含む。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔｓ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療した（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語を単独で使用する場合も、他の用語と組み合わせて使用する場合も、改善、緩和、および/または治癒的な使用と結果、またはこれらの組み合わせを指し、それらを含む。他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、予防的に使用され得る。「予防」または予防的使用または結果は、絶対的または完全な予防（すなわち、１００％の予防的または保護的使用または結果）を意味せず、必要もないことを理解されたい。本明細書で使用する場合、予防または予防的使用または結果は、化合物または組成物の投与が、本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、または疾患の重症度を軽減または軽減する使用および結果を指す。本明細書に記載されている特定の状態、症状、障害、または疾患を経験する可能性を低減または低減する。本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、または疾患の発症または再発（再発）、または前述の任意の組み合わせを遅らせる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、単独で使用されても別の用語と組み合わせて使用されても、「治療的」および「治療的有効量」は、（ａ）特定の状態、症状、障害、または明細書に記載される疾患を治療する、（ｂ）本明細書に記載される特定の状態、障害、または疾患の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または排除する、（ｃ）本明細書に記載される特定の状態、症状、障害、または疾患の発症または再発（再発）を遅らせる、化合物または組成物の量を指す。「治療上の」および「治療上有効な」という用語は、前述の効果（ａ）〜（ｃ）のいずれか１つを、単独で、または他のいずれかと組み合わせて（ａ）〜（ｃ）包含することを理解されたい。
【００２５】
用語「Ｃ１−Ｃ６ａｌｋ」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−を含む。「−Ｃ０ａｌｋ−」という用語は、結合を指す。
【００２６】
用語「アルキル」は、基において、１〜１２個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１２」）、好ましくは１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６」）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ−ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）などを含む。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環式または二環式飽和環構造を指す。適切なヘテロシクロアルキル基の例には、これに限定されないが、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが含まれる。
【００２８】
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「アリール」という用語は、環中に６または１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造を指す。好ましいアリール部分には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２９】
「アリーレン」という用語は、環中に６または１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造を指す。好ましいアリーレン部分には、フェニレンおよびナフチレンが含まれる。本開示の化合物はキラルであり得、その結果、単一の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物として存在し得る。すべての鏡像異性体およびそれらの混合物は、この開示により企図される。
【００３０】
式ＩおよびＩＩの化合物の同位体変種もまた、本開示の範囲内である。本明細書で使用される場合、「同位体変異体」という用語は、天然の存在量よりも多い割合で、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数に同位体の割合を含む化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変異体」は、放射性標識することができ、すなわち、１つまたは複数の放射性同位体を含むか、または例えば重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）、フッ化物−１８（１８Ｆ）などのような非放射性同位体で標識することができる。このような同位体置換が行われる化合物では、存在する場合、以下の原子が変化する可能性があるため、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄ、任意の炭素は１１Ｃまたは１３Ｃ、任意の窒素は１５Ｎであるか、または任意のフッ化物（存在する場合）は１８Ｆであり得、そのような原子の存在および配置は、当業者の範囲内で決定され得る。
【００３１】
式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボでダントロレンに変換する。いくつかの態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボでダントロレンに変換し、半減期は約１秒以下から約１分から９０分である。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、生体内で１秒未満の半減期でダントロレンに変換する。他の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、秒の半減期で、すなわち、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または約５９秒の半減期で１分未満の半減期で、生体内でダントロレンに変換する。他の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボでダントロレンに変換し、半減期は約１〜約５分、例えば、約１、２、３、４、または約５分である。他の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１〜約１０分の半減期でダントロレンに変換する。他の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、生体内で約５〜約１０分の半減期でダントロレンに変換する。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１分〜６０分の半減期でダントロレンに変換する。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１分〜４５分の半減期でダントロレンに変換する。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１分〜３０分の半減期でダントロレンに変換する。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１分〜２０分の半減期でダントロレンに変換する。いくつかの局面において、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボでダントロレンに変換し、半減期は約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または約９０分である。
【００３２】
開示は、式Ｉのダントロレンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2021500405.tif 000005
ここで、Ｒは
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルであり、および
Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルを対象とする。
【００３３】
いくつかの態様では、本開示のダントロレンプロドラッグは、Ｒが
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および式Ｉ−Ａの
【化５】
2021500405.tif 000006
である。
【００３４】
式Ｉ−Ａの化合物の薬学的に許容される塩もまた、本開示の範囲内である。好ましい塩には、例えば、式Ｉ−Ａの化合物のナトリウム塩が含まれる。式Ｉ−Ａの化合物のリチウム、マグネシウム、カルシウム、およびカリウム塩もまた、本開示の範囲内である。別の塩の形態には、アンモニウム、コリン、およびトロメタミン塩が含まれる。式Ｉ−Ａの化合物の好ましい塩は一ナトリウム塩である。式Ｉ−Ａの化合物の別の好ましい塩は二ナトリウム塩である。式Ｉ−Ａの化合物の別の好ましい塩は、モノトロメタミン塩である。式Ｉ−Ａの化合物の別の好ましい塩は、ジトロメタニン塩である。式Ｉ−Ａの化合物の薬学的に許容される有機塩もまた、本開示の範囲内である。
【００３５】
いくつかの態様では、本開示のダントロレンプロドラッグは、Ｒが
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）および式Ｉ−Ｂの場合：
【化６】
2021500405.tif 000007
であるものである
【００３６】
いくつかの局面において、Ｒ１はＨである。これらの局面において、Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。そのような式Ｉ−Ｂの化合物の薬学的に許容される塩もまた、本開示の範囲内である。好ましい塩には、例えば、式Ｉ−Ｂの化合物のナトリウム塩が含まれる。他の塩には、式Ｉ−Ｂの化合物のリチウム、マグネシウム、カルシウム、およびカリウム塩が含まれる。別の塩の形態には、アンモニウム、コリン、およびトロメタミン塩が含まれる。式Ｉ−Ｂの化合物の薬学的に許容される有機塩もまた、本開示の範囲内である。
【００３７】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２は−Ｃ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルである。他の局面では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１−１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１３−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１８−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ２０−２６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ３アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ４アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ７アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ８アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ９アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１０アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１１アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１３アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１４アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１７アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１８アルキル。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１９アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ２０アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ２１アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ２２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ２３アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ２４アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ２５アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ２６アルキルである。
【００３８】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２はアリールである。例えば、いくつかの局面において、式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニルである。
【００３９】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１３−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１８−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２０−２６アルキルである。
【００４０】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１２アルキルである。Ｒ１はＨで、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３−１６アルキルである。Ｒ１はＨで、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８−２６アルキルである。Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０−２６アルキルである。
【００４１】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−１２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３−１６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８−２６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０−２６アルキルである。
【００４２】
式Ｉ−Ｂの化合物の他の態様では、Ｒ１は、−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。そして、Ｒ２は、−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。
【００４３】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は−Ｃ１−２６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。例えば、これらの局面において、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキルであり得る。他の局面において、Ｒ１は−Ｃ１−１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１は−Ｃ１３−２６アルキルである。他の局面では、Ｒ１は−Ｃ１８−２６アルキルである。他の局面では、Ｒ１は−Ｃ２０−２６アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は−Ｃ２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は−Ｃ３アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ４アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は−Ｃ５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ６アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ７アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は−Ｃ８アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ９アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１０アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１１アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１２アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１３アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１４アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１６アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１７アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１−Ｃ１８アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ１９アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ２０アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ２１アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ２２アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ２３アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は−Ｃ２４アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ２５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は−Ｃ２６アルキルである。
【００４４】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。
【００４５】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。他の局面では、Ｒ１はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１３−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１８−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２０−２６アルキルである。
【００４６】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面では、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。他の局面では、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３−１６アルキルである。他の局面において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８−２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０−２６アルキルである。
【００４７】
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキル、アリール、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである。他の側面では、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３−１６アルキルである。他の局面において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８−２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０−２６アルキルである。
【００４８】
いくつかの態様では、Ｒ１は−Ｃ１−２６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１−２６アルキルである。例えば、一部の態様では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１３−２６アルキル、−Ｃ１８−２６アルキル、−Ｃ２０−２６アルキル、−Ｃ１アルキル、−Ｃ２アルキル、−Ｃ３アルキル、−Ｃ４アルキル、−Ｃ５アルキル、−Ｃ６アルキル、−Ｃ７アルキル、−Ｃ８アルキル、−Ｃ９アルキル、−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１１アルキル、−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１３アルキル、−Ｃ１４アルキル、−Ｃ１５アルキル、−Ｃ１６アルキル、−Ｃ１７アルキル、−Ｃ１８アルキル、−Ｃ１９アルキル、−Ｃ２０アルキル、−Ｃ２１アルキル、−Ｃ２２アルキル、−Ｃ２３アルキル、−Ｃ２４アルキル、−Ｃ２５アルキル、または−Ｃ２６アルキル。
【００４９】
いくつかの態様では、Ｒ１はアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ２はアリール（例えば、フェニル）である。
【００５０】
いくつかの局面において、Ｒ１はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、Ｃ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、Ｃ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、Ｃ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、Ｃ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、Ｃ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２６アルキル、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１３−２６アルキル、Ｃ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１８−２６アルキル、またはＣ１−６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２０−２６アルキルである。
【００５１】
いくつかの局面において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり、
−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３−１６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８−２６アルキル、または−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０−２６アルキルである。
【００５２】
いくつかの局面において、Ｒ１は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルであり、
−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−１２アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３−１６アルキル、−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８−２６アルキル、または−Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０−２６アルキルである。
【００５３】
式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物を含む式Ｉの化合物は、適用可能な場合、薬学的に許容される塩として存在することができる。これらの塩にはナトリウム塩が含まれる。カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム塩も想定される。別の塩の形態には、アンモニウム、コリン、およびトロメタミン塩が含まれる。
【００５４】
式ＩＩのダントロレンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もまた、本開示の範囲内である。
【化７】
2021500405.tif 000008
式中、
Ｒ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＺＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、
ＺはＣ１−６ａｌｋであり、
Ｙはアリールであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００５５】
好ましい態様では、Ｒ３はＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ−Ａの化合物であり、
【化８】
2021500405.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
式ＩＩの他の態様では、Ｒ３はＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ−Ｂの化合物である。
【化９】
2021500405.tif 000010
ここで
ＺはＣ１−６ａｌｋであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
式ＩＩ−Ｂのこれらの局面において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの局面において、ＺはＣ１−２ａｌｋである。いくつかの局面において、ＺはＣ１ａｌｋである。
【００５８】
式ＩＩ−Ｂのこれらの態様では、Ｒ４はＨである。他の態様では、Ｒ４はＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。好ましい態様では、Ｒ４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００５９】
式ＩＩ−Ｂのこれらの態様では、Ｒ５はＨである。他の態様では、Ｒ５はＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。好ましい態様では、Ｒ５は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００６０】
式ＩＩ−Ｂのこれらの態様のいくつかでは、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。他の態様では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。
【００６１】
式ＩＩ−Ｂのこれらの態様のいくつかでは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましいヘテロシクロアルキル部分には、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびアジリジニルが含まれる。
【００６２】
式ＩＩ−Ｂの好ましい化合物には、例えば、
【化１０】
2021500405.tif 000011
およびその薬学的に許容される塩。
【００６３】
式ＩＩの他の局面において、Ｒ３はＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ−Ｃの化合物である。
【化１１】
2021500405.tif 000012
式中、
ＺはＣ１−６ａｌｋであり
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
式ＩＩ−Ｃのこれらの局面において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの局面において、ＺはＣ１−２ａｌｋである。いくつかの局面において、ＺはＣ１ａｌｋである。一部の態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【００６５】
式ＩＩ−Ｃの好ましい化合物は、
【化１２】
2021500405.tif 000013
およびその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
式ＩＩの他の局面において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ−Ｄの化合物またはその薬学的に許容される塩であ理、
【化１３】
2021500405.tif 000014
ここで
Ｙはアリーレンであり、および
ＺはＣ１−６ａｌｋである。
【００６７】
式ＩＩ−Ｄのこれらの態様において、Ｙは、フェニレンまたはナフチレン、好ましくはフェニレンであり得る。
【００６８】
式ＩＩ−Ｄのこれらの局面において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの局面において、ＺはＣ１−２ａｌｋである。いくつかの局面において、ＺはＣ１ａｌｋである。一部の態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【００６９】
式ＩＩ−Ｄの好ましい化合物は、
【化１４】
2021500405.tif 000015
およびその薬学的に許容される塩。
【００７０】
他の態様では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ−Ｅの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化１５】
2021500405.tif 000016
式中、
Ｙはアリーレンであり、および
ＺはＣ１−６ａｌｋである。
【００７１】
式ＩＩ−Ｅのこれらの態様では、Ｙは、フェニレンまたはナフチレン、好ましくはフェニレンであり得る。
【００７２】
式ＩＩ−Ｅのこれらの局面において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの局面において、ＺはＣ１−２ａｌｋである。いくつかの局面において、ＺはＣ１ａｌｋである。一部の態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【００７３】
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅの化合物を含む式ＩＩの化合物は、適用可能な場合、薬学的に許容される塩として存在することができる。これらの塩にはナトリウム塩が含まれる。カリウム、リチウム、カルシウム、及びマグネシウム塩も想定される。別の塩の形態には、アンモニウム、コリン、およびトロメタミン塩が含まれる。式ＩＩの化合物の薬学的に許容される有機塩もまた、本開示の範囲内である。
【００７４】
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、およびＩＩ−Ｅの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む式ＩおよびＩＩの化合物は、化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより医薬組成物として調製することができる。いくつかの実施形態では、１またはそれ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤は、防腐剤、抗酸化剤、またはそれらの混合物からなる群から選択される。本開示のなおさらなる実施形態では、追加の薬学的に許容される賦形剤は、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、またはそれらの混合物などであるがこれらに限定されない保存剤である。本開示のさらなる実施形態では、追加の薬学的に許容される賦形剤は、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、またはそれらの混合物などであるがこれらに限定されない抗酸化剤である。
【００７５】
本開示の医薬組成物は、懸濁液として提供されても良い。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、溶液として提供されても良い。
【００７６】
本開示の医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは生理学的ｐＨの濃度で存在する本開示の化合物を有することができる。本開示の特定の実施形態では、本開示の化合物は、約５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。さらなる実施形態において、本開示の化合物は、約１０〜２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３２５ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００７７】
ある実施形態では、本開示の化合物は、約５５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。さらなる実施形態では、本開示の化合物は、約５５〜１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、約７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬまたは１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の実施形態では、本開示の化合物は、約７５ｍｇ／ｍＬ〜９５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍＬ〜１０５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ〜１１５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬ、その間のすべての範囲と副範囲を含む濃度で存在する。
【００７８】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、安定剤または２またはそれ以上の安定剤をさらに含み得る。本開示のさらなる実施形態では、安定剤は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質からなる群から選択される。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質からなる群から選択される２またはそれ以上の安定剤の組み合わせを含む。本開示のさらなる実施形態では、安定剤は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯ誘導体、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８、ポリエトキシル化植物油、レシチン、ヒト血清アルブミンおよびそれらの混合物などの界面活性剤であるが、これらに限定されない。本開示の特定の実施形態では、安定剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（限定されないが、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、およびそれらの混合物など）、ポリエチレングリコール３３５０、およびそれらの混合物などのポリマーである。本開示の他の実施形態では、安定剤は、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、およびそれらの混合物などの電解質である。本開示のさらに他の実施形態では、安定剤は、デキストロース、グリセロール、マンニトール、またはそれらの混合物などであるがこれらに限定されない非電解質である。本開示の他の実施形態では、安定剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）などであるがこれらに限定されない架橋ポリマーである。本開示のいくつかの実施形態では、安定剤は、ＣＭＣ  ７ＬＦ、ＣＭＣ  ７ＭＦ、ＣＭＣ  ７ＨＦ、またはそれらの混合物である。
【００７９】
本開示のさらなる実施形態では、非電解質安定剤と電解質安定剤の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態では、安定剤の組み合わせは、２またはそれ以上の非電解質安定剤を含み得る。他の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２またはそれ以上の電解質安定剤を含み得る。さらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、１またはそれ以上の非電解質安定剤および１またはそれ以上の電解質安定剤を含み得る。さらに別の実施形態では、安定剤の組み合わせは、マンニトール、デキストロース、および塩化ナトリウムの２またはそれ以上を含み得る。
【００８０】
本開示の特定の実施形態では、界面活性剤安定剤とポリマー安定剤の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態では、安定剤の組み合わせは、２またはそれ以上の界面活性剤安定剤を含み得る。他の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２またはそれ以上のポリマー安定剤を含み得る。さらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、１またはそれ以上の界面活性剤安定剤および１またはそれ以上のポリマー安定剤を含み得る。なおさらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびポロキサマー１８８のうちの２またはそれ以上を含み得る。さらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびポロキサマー１８８、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、およびポリエチレングリコール３３５０の１またはそれ以上のうちの１またはそれ以上を含み得る。
【００８１】
本開示の特定の実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬのまたはそれ以上の安定剤、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約０．２〜０．７ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、２〜８ｍｇ／ｍＬ、５〜６ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、８〜１２ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１５〜２０ｍｇ／ｍＬ、２０〜３０ｍｇ／ｍＬ、３０〜４０ｍｇ／ｍＬ、４０〜５０ｍｇ／ｍＬ、４５〜５５ｍｇ／ｍＬ、５０〜６０ｍｇ／ｍＬ、または６０〜７５ｍｇ／ｍＬの１つ以上の安定剤、およびその間のすべての範囲と部分範囲を含む。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、１またはそれ以上の安定剤の約０．２ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、または７５ｍｇ／ｍＬを含む。
【００８２】
本開示の特定の実施形態では、組成物は、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、無水ＮａＨ２ＰＯ４、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ、またはその混合物などであるがこれらに限定されない１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約１ｍＭ〜２０ｍＭの１つまたは複数の緩衝剤、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約１〜２ｍＭ、１〜３ｍＭ、１〜５ｍＭ、２〜８ｍＭ、５〜６ｍＭ、５〜１０ｍＭ、８〜１２ｍＭ、１０〜１５ｍＭ、または１５〜２０ｍＭの１またはそれ以上の緩衝剤、およびそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの１またはそれ以上の緩衝剤を含む。
【００８３】
本開示の特定の実施形態では、医薬組成物は、約３〜１０、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０のｐＨを有する。組成物は約５〜９のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６〜９のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６〜７のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６〜８．５のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約７〜８．５のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、７を超えて８．５までのｐＨを有する。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約６．０〜８．０のｐＨを有する。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約６．０〜７．０、６．５〜７．０、６．５〜７．５、６．７〜７．２、７．０〜７．２、７．０〜７．５、７．０〜８．０または７．０〜８．５のｐＨを有する。
【００８４】
本開示の特定の実施形態では、医薬組成物は、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、例えば、約２８０、２８５、２９０、３００、３０５、または約３１０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。本開示のなおさらなる実施形態では、組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧モル濃度を有する。いくつかの実施形態では、浸透圧は、本明細書に記載の非電解質安定剤および電解質安定剤などであるがこれらに限定されない、組成物において等張化剤として作用する適切な量の１またはそれ以上の安定剤の使用を通じて選択され得る。いくつかの実施形態では、浸透圧は、本明細書に記載される緩衝剤などであるがこれらに限定されない、組成物において等張化剤として作用する適切な量の１つ以上の緩衝剤の使用を通じて選択され得る。
【００８５】
本開示の医薬組成物は、静脈内に投与することができる。あるいは、本開示の医薬組成物は、筋肉内に投与することができる。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は皮下投与される。本開示の医薬組成物は、経口投与することもできる。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば鼻腔内投与を介して経粘膜的に投与される。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、骨内に投与される。
【００８６】
本開示の化合物および医薬組成物は、ダントロレンに反応する障害を治療するために使用することができる。例えば、治療を必要とする対象は、治療的有効量の本開示の化合物またはその塩を投与され得る。他の態様では、治療を必要とする対象に、治療有効量の本開示の医薬組成物またはその塩を投与することができる。他の態様では、治療を必要とする対象は、治療有効量の本開示の化合物、例えば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅまたはその薬学的に許容される塩の化合物に曝露され得る。例えば、治療を必要とする対象は、治療有効量の本開示の化合物、例えば、式ＩＩ−Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩に曝され得る。
【００８７】
ダントロレンに反応する障害には、例えば、悪性高熱症、慢性痙性、労作性熱射病、心不整脈、頻脈、心房細動、心停止、心筋梗塞、心不全、心筋損傷、心筋症、中枢性コア疾患、筋萎縮性側方症、硬化症、横紋筋融解症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、運動失調、排尿筋過活動、過活動膀胱、発作、てんかん、神経弛緩性悪性症候群、ヒトストレス障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、虚血再灌流障害、神経再灌流障害、低酸素症、脳動脈瘤、くも膜下出血、脳卒中、薬物乱用に伴う高体温、または薬物の過剰摂取に伴う高体温が含まれる。
【００８８】
好ましい態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の悪性高熱症を治療するために使用される。
【００８９】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の慢性痙性を治療するために使用される。
【００９０】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における労作性熱射病を治療するために使用される。
【００９１】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心不整脈を治療するために使用される。
【００９２】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の頻脈を治療するために使用される。
【００９３】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心房細動を治療するために使用される。
【００９４】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心停止を治療するために使用される。
【００９５】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心筋梗塞を治療するために使用される。
【００９６】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心不全を治療するために使用される。
【００９７】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心筋障害を治療するために使用される。
【００９８】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心筋症を治療するために使用される。
【００９９】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における中枢性コア疾患を治療するために使用される。
【０１００】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するために使用される。
【０１０１】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の横紋筋融解症を治療するために使用される。
【０１０２】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するために使用される。
【０１０３】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の運動失調を治療するために使用される。
【０１０４】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の排尿筋過活動を治療するために使用される。
【０１０５】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の過活動膀胱を治療するために使用される。
【０１０６】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の発作を治療するために使用される。
【０１０７】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象におけるてんかんを治療するために使用される。
【０１０８】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の神経弛緩性悪性症候群を治療するために使用される。
【０１０９】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のヒトストレス障害を治療するために使用される。
【０１１０】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のアルツハイマー病を治療するために使用される。
【０１１１】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のハンチントン病を治療するために使用される。
【０１１２】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における多発性硬化症を治療するために使用される。
【０１１３】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のパーキンソン病を治療するために使用される。
【０１１４】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の虚血再灌流障害を治療するために使用される。
【０１１５】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の神経再灌流障害を治療するために使用される。
【０１１６】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の低酸素症を治療するために使用される。
【０１１７】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の脳動脈瘤を治療するために使用される。
【０１１８】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象におけるくも膜下出血を治療するために使用される。
【０１１９】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の脳卒中を治療するために使用される。
【０１２０】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における薬物乱用（例えば、エクスタシー（３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）乱用）に関連する高体温症を治療するために使用される。
【０１２１】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における薬物の過剰摂取（例えば、エクスタシー（３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン）の過剰摂取）に関連する高体温を治療するために使用される。
【０１２２】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象におけるアセチルコリン蓄積を治療するために使用される。他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における神経毒性神経物質曝露、例えば神経ガス曝露（例えば、サリン、ソマン、およびＶＸなどの有機リンガス）を治療するために使用される。例えば、２０１７年９月５日出願の米国仮出願第６２／５５４，０４９号を参照されたい。本明細書で使用する場合、「神経毒性神経剤」または「神経剤」は、神経系における神経インパルスの伝達に影響を与える化合物を指す。神経剤は有機リン化合物であり、すなわち、それらは式（Ｒ）３Ｐ（Ｏ）のものであり、各Ｒ基は同じでも異なっていても良い。「Ｇ」型神経剤には、Ｏ−ピナコリルメチルホスホノフルオリダート（ソマン、ＧＤ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホスホロアミドシアン酸エチル（タブン、ＧＡ）、プロパン−２−イルメチルホスホノフルオリダート（サリン、ＧＢ）、シクロヘキシルメチルホスホノフルオリダート（シクロサリン、ＧＦ）、および２−（ジメチルアミノ）エチル（ＧＶ）を含まれる。「Ｖ」型神経剤には、Ｏ−シクロペンチルＳ−（２−ジエチルアミノエチル）メチルホスホノチオレート（ＥＡ−３１４８）、（Ｓ）−（エチル｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］スルホニル｝（エチル）ホスホネート）（Ｓ）−（エチル｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝（エチル）ホスフィン酸）（ＶＥ）、Ｏ、Ｏ−ジエチルＳ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ホスホロチオエート（ＶＧ）、Ｓ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］Ｏ−エチルメチルホスホノチオエート（ＶＭ）、Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（メチル−（２−メチルプロポキシ）ホスホリル）スルファニルエタンアミン（ＶＲ）、およびエチル（｛２−［ビス（プロパン−２−イル）アミノ］エチル｝スルファニル）（メチル）ホスフィン酸塩（ＶＸ）が含まれる。本明細書に記載の方法は、１つの神経剤に曝された対象を治療するために使用することができる。本明細書に記載される方法はまた、２またはそれ以上の神経剤に曝露された対象を治療するために使用され得る。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「神経剤への曝露に起因する」および「神経剤への曝露による」という語句は、神経剤への曝露の直接的な結果である効果、ならびに神経剤への曝露の二次的な結果である効果を指す。
【０１２４】
いくつかの態様では、本開示は、神経剤に曝露された対象を、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の量を含む医薬組成物で治療する方法を対象とする。例えば、いくつかの局面において、記載された方法は、神経剤曝露に続発する神経学的損傷を防止する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露後に神経保護効果を提供する。他の局面において、記載された方法は、神経剤曝露に続発する脳組織損傷を改善する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露に続発するてんかん重積状態に続発する脳組織損傷を改善する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による神経壊死を防止する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による神経壊死を改善する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による細胞内カルシウム過負荷を治療する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による細胞内カルシウム過負荷を改善する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による細胞内カルシウム過負荷を防止する。
【０１２５】
本明細書に記載される対象は、吸入を介して神経剤に曝露され得る。他の態様では、対象は、薬剤の経皮伝達を介して神経薬剤に曝露される。さらに他の態様では、被験者は、神経ガスで汚染された液体または食物の消費を介して神経剤に曝される。他の態様では、対象は、対象への薬剤の皮下、静脈内、または筋肉内投与を介して神経剤に曝露される。
【０１２６】
いくつかの態様では、方法は、対象が神経剤に曝された後、対象を神経壊死から保護する方法を対象とする。これらの実施形態では、ある量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露された後に対象に投与される。本明細書で使用する場合、神経壊死からの「保護」は、神経剤の影響の重症度を軽減すること、または神経剤の影響を改善すること、または神経剤曝露に起因する神経損傷を減少させることを包含する。一部の態様では、神経壊死からの「保護」は、神経剤に曝された対象における神経壊死の防止を包含する。すなわち、本明細書に記載の化合物および組成物の投与により神経壊死から「保護」された対象は、記載された化合物または組成物を投与されなかった神経剤曝露対象と比較して、神経行動試験においてより良く機能する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、対象の中枢神経系全体が神経壊死から保護される。いくつかの実施形態において、前頭頭頂皮質、海馬、および／または視床は、神経壊死から保護される。他の側面では、前頭頭頂皮質は神経壊死から保護される。他の局面では、海馬は神経壊死から保護されている。他の実施形態では、視床は神経壊死から保護される。
【０１２８】
神経壊死の存在および程度は、神経行動学的試験、放射線学的試験、および病理学的評価を含む、当該分野で公知の方法を使用して決定され得る。
【０１２９】
本開示はまた、神経剤への曝露に起因する中枢神経系機能の低下から対象を保護する方法を対象とする。これらの方法は、対象が神経剤に曝露された後、ある量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０１３０】
本開示はまた、神経剤への曝露から生じる中枢神経系機能不全から対象を保護する方法を対象とする。これらの方法は、対象が神経剤に曝露された後、対象に、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の量を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１３１】
本開示はまた、神経剤への曝露に起因する対象の行動変化を治療する方法を対象とする。これらの方法は、対象が神経剤に曝露された後、ある量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、中枢神経系機能の低下からの「保護」は、神経剤の中枢神経系作用の重症度を軽減すること、または神経剤の中枢神経系作用を改善すること、または神経剤の中枢神経系作用を減少させることを包含する。すなわち、式Ｉを含む組成物の記載された化合物の投与により中枢神経系機能の低下から「保護された」被験者は、記載された組成物を投与されなかった神経剤に暴露された被験者と比較して、神経行動学的試験においてよりよく機能する。
【０１３３】
本開示は、神経剤に曝された対象における神経剤誘発性発作を治療する方法にも関する。いくつかの局面において、治療される発作はてんかん重積症（ＳＥ）である。これらの方法は、ある量の式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用されるように、神経剤誘発性発作の治療は、発作の重症度または期間の減少をもたらす。他の局面において、治療は、発作の重症度および持続期間の両方の減少をもたらす。
【０１３４】
記載された方法のいずれかに従って対象を治療するのに有効な式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩の量は、当業者によって決定されるべきである。治療的有効量は、単回投与で対象を治療するために必要な量であり得る。あるいは、治療的有効量は、治療の長期にわたる対象を治療するために必要なダントロレンの累積量であり得る。
【０１３５】
対象がヒトである実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１回または複数回の用量で投与される、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇに相当する化合物の量である。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約２０ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン２０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン３０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、４０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、５０ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇのダントロレンと同等である。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、２５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。いくつかの局面において、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または約３４ｍｇ／ｋｇのダントロレンにほぼ等しい。いくつかの局面において、ヒト対象を治療するための式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または約１００ｍｇ／ｋｇのダントロレンに等しい。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または約１００ｍｇ／ｋｇのダントロレンに等しい。
【０１３６】
本開示のいくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の対象への投与のタイミングは、神経剤への曝露後、対象に与えられた神経壊死保護の量に影響する。
【０１３７】
本開示のいくつかの態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の対象への投与のタイミングは、神経剤への曝露後、被験者に与えられた中枢神経系機能の低下の量に影響する。
【０１３８】
本開示のいくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の、神経剤への曝露後の対象への投与のタイミングは、対象における神経剤誘発性発作神経の治療に影響する。
【０１３９】
式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の投与のタイミングに関して、いくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物または医薬上許容される塩を含む医薬組成物その場合、対象が神経剤に曝露されてから２４時間以内に、少なくとも１回用量が対象に投与される。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露されてから２０時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの局面において、式またはＩＩ  Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露された後、１６時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露された後１２時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露されてから８時間以内に少なくとも１回投与される。一部の態様では、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露されてから４時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露された後２時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露されてから１時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式またはＩＩ  Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、すなわち少なくとも１回の投与量が約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または被験者が神経ガスに曝されてから約２４時間以内以内に対象に投与される。
【０１４０】
一部の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を神経剤に曝された対象に１回の投与で送達することができる。他の態様では、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を神経剤に曝された対象に送達するために、医薬組成物の２回以上の用量が必要となる場合がある。例えば、医薬組成物の２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を神経剤に曝露された対象に送達するために必要となる場合がある。これらの追加の用量は、最初の用量と実質的に同時に投与することができる。他の態様では、追加の投薬量は、最初の投薬から時間的に分離される。３回またはそれ以上の用量が投与されるそれらの局面において、各用量は、他の任意の用量の投与から時間的に分離され得る。投与間隔は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間間隔など、１時間以上離れている場合がある。他の態様では、投与間隔は１日以上離れていても良い。
【０１４１】
本開示によると、神経剤に曝露された対象への式ＩまたはＩＩの化合物の投与は、神経剤曝露のための補助療法である。神経剤に曝露された対象はまた、１つ以上の神経剤解毒剤を投与され得る。神経ガスへの暴露に対する解毒剤の１つのクラスは、アセチルコリンエステラーゼ再活性剤、例えば塩化アソキシム（ＨＩ−６）である。神経剤曝露のための別のクラスの解毒剤は、アセチルコリン受容体の逆拮抗薬、例えば、硝酸アトロピンメチルである。神経剤に暴露された被験者には、抗けいれん薬も投与される。抗けいれん薬の例には、アルデヒド（例、パラアルデヒド）、芳香族アリルアルコール（例、スチリペントール）、ベンゾジアゼピン（例、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム）、バルビツール酸（フェナール、メチルフェノバルビタール、バルベキサクロン）、臭化物（例、臭化カリウム）、カルバメート（例、フェルバメート）、カルボキサミド（例、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、酢酸エスリカルバゼピン）、脂肪酸（例、バルプロ酸、バルプロン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ビガバトリン、ビガバトリン）、チアガビン）、トピラメート、ＧＡＢＡアナログ（例：ガバペンチン、プレガバリン）、ヒダントイン（例：エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、フォスフェニトイン）、オキサゾリジンジオン（例、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン）、プロピオン酸塩、プリミドン）、ピロリジン（例、ブリバラセタム、レビチラセタム、セレトラセタム）、スクシンイミド（例、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド）、スルホンアミド（例、アセタゾラミド、スルチアム、メタ）アゾラミド、ゾニサミド）、トリアジン（ラモトリギンなど）、尿素（フェネツリド、フェナセミドなど）、バルプロイルアミド（バルプロミド、バルノクタミドなど）、ペランパネル、およびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの局面において、抗発作薬は、ベンゾミダゼピン、例えばミダゾラムである。他の側面では、抗けいれん薬はバルビツール酸塩である。さらに他の局面では、抗発作薬はヒダントインである。いくつかの局面において、抗発作薬はパラアルデヒドである。他の側面では、抗けいれん薬は臭化カリウムです。いくつかの局面において、抗発作薬は脂肪酸である。他の側面では、抗けいれん薬はトピラメートである。
【０１４２】
神経剤に曝された対象に解毒剤が投与されるそれらの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物は、解毒剤が投与された後に投与される。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、アセチルコリンエステラーゼ再活性化因子の投与後および／またはアセチルコリン受容体の逆拮抗薬の投与後に投与することができる。
【０１４３】
神経剤に曝された対象に抗発作薬が投与されるそれらの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物は、抗発作薬の投与と同時に投与することができる。式ＩまたはＩＩの化合物は、実質的に現在、抗発作薬の投与とともに、例えば抗発作薬投与の約５分以内に投与することができる。他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、抗発作薬が投与される前に投与される。他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、抗発作薬が投与された後に投与される。
【０１４４】
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、静脈内投与することができる。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、経皮投与することができる。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、筋肉内に投与することができる。他の態様では、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、骨内に投与することができる。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、皮下投与することができる。
【０１４５】
記載された方法での使用に好ましい医薬組成物は、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。好ましい医薬組成物は、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩、マンニトール、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、ポビドン（例えば、ポビドンＫ１２）、任意のｐＨ調整剤（例えば、ＮａＯＨまたはＨＣｌ）、および水を含む。
【０１４６】
本開示によれば、本明細書に開示される化合物および／または医薬組成物の投与は、ＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）などの参照リストに記載されたダントロレン製品の投与と比較して、対象において実質的に同等のＡＵＣを生じる。他の態様では、本明細書に開示される化合物および／または医薬組成物の投与は、比較組成物と比較して、対象において実質的に同等のＡＵＣを生成するだろう。例えば、いくつかの態様では、対象への投与時に、開示された医薬組成物のダントロレンの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は８０％から１２５％以内の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、または１２５％）、参照としてリストされたダントロレン製品、例えば、ＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）の投与時のダントロレンのそれぞれである。いくつかの態様では、対象への投与時に、開示された医薬組成物のダントロレンの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、比較製品の投与時のダントロレンの８０％から１２５％以内（例えば、相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、または１２５％）になる。
【０１４７】
以下の実施例は、本開示内で説明される概念のいくつかを例示するために提供される。各例は、開示の特定の個々の実施形態を提供すると考えられるが、実施例のいずれも、本明細書に記載されているより一般的な実施形態を限定すると考えられるべきではない。次の例では、使用される数値（量、温度など）に関して正確性を確保するための努力が払われているが、いくつかの実験誤差と偏差を考慮する必要がある。
【実施例１】
【０１４８】
【化１６】
2021500405.tif 000017
ダントロレンナトリウム（１当量）を無水ジメチルホルムアミドに溶解した。試薬３（１ｅｑ）を加え、反応混合物を窒素下、６０℃で攪拌した。４時間後、さらに当量の試薬３を加え、反応液を６０℃で一晩撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。所望の生成物を９０〜９５％の純度で単離した。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の生成物について予測されたものと一致した。
【０１４９】
実施例１、方法Ａ  １ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１ａ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に３（０．８４ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＩ（２４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２回）により精製し、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、所望の化合物４（３５５ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。
【０１５０】
実施例１、方法Ｂ：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の１ａ（８．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で３（６．５ｍＬ、２８．７９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＩ（４．２８ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで粉砕して、黄色の固体（〜７ｇ）を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（２回、不活性化したＳｉＯ２）で精製し、０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、目的の化合物４（１．９２ｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
【実施例２】
【０１５１】
【化１７】
2021500405.tif 000018
化合物４のサンプルを、トリフルオロ酢酸／水の９／１混合物１ｍｌで、周囲温度で２０〜３０分間処理した。高真空を使用して過剰なＴＦＡをすぐに除去し、得られた固体を濾過により収集し、水（５ｍｌ）で洗浄し、風乾した。出発物質、反応混合物および最終生成物をＬＣ／ＭＳで分析して、脱保護条件の間に２がダントロレンに戻るかどうかを決定した。２のダントロレンへの復帰は観察されなかった。生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、目的の生成物について予測されたものと一致した。
【０１５２】
実施例２、方法Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の４（８８６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発乾固させた。得られた残留物をヘキサンで１時間粉砕し、黄色の固体を濾過し、乾燥させて、所望の化合物２（６６０ｍｇ、９４％）を得た。
【実施例３】
【０１５３】
【化１８】
2021500405.tif 000019
５０ｍｇの２を３ｍｌのメタノールと混合し（完全に溶解）、１ｇのＮａ＋イオン交換カラムに適用した。化合物をメタノールで溶出し、凍結乾燥後、１８ｍｇ（回収率３６％）のオレンジ色の固体を得た。この材料を水に溶解し、０．１Ｍ  ＮａＯＨの少量を加えて、攪拌しながら慎重にｐＨ８．５に滴定した。次に、溶液を凍結乾燥して、オレンジ色の固体である化合物２ａを得た。凍結乾燥前後のサンプルのＬＣ／ＭＳは同じであり、イオン交換中にダントロレンへの復帰が起こらなかったことを示した。生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、所望の生成物について予測されたものと一致した。
【０１５４】
実施例３、方法Ａ：水（６３ｍＬ、ＨＰＬＣ等級）中の２（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２３．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を６５０μＬのアリコートで加えた。その直後に、ｐＨが８．５に達するまで急速にボルテックスする。溶液を濾過し、濾液を一晩凍結乾燥して、標題化合物２ａ（５３０ｍｇ、９６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４２４．９［Ｍ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）。
【実施例４】
【０１５５】
２５℃でのアルカリホスファターゼによる２ａのダントロレンへの変換
アルカリホスファターゼとのインキュベーション
プロドラッグ２ａを、２５℃で精製アルカリホスファターゼとインキュベートした。最終的な反応混合物には、ｐＨ７．４の１Ｘ  ＰＢＳに約２０μｇ／ｍＬのプロドラッグと５０μＵ／μＬのアルカリホスファターゼ（子牛の腸由来、Ｓｉｇｍａ＃１１０９７０７５００１）が含まれた。ｐＨ７．４の１Ｘ  ＰＢＳに酵素を含まない２０μｇ／ｍＬプロドラッグを含むコントロール混合物も調製した。酵素反応混合物を２５℃で保存し、１０Ｌアリコートを注入し、０．９時間、３．２時間、５．５時間、７．７時間、および１９．９時間でＨＰＬＣにより分析した。対照混合物も２５℃で保存し、１０μＬのアリコートをＨＰＬＣによる分析のために１．５時間、３．８時間、６．６時間、８．３時間、および２０．４時間で注入した。
【０１５６】
ＨＰＬＣによるサンプルの分析
分析は、ＰＤＡ検出器および２５℃に維持されたＲｅｓｔｅｋ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して行われた。サンプルは、アセトニトリルを含む移動相Ａと、３３：６７のアセトニトリル：リン酸バッファーｐＨ６．９を含む移動相Ｂのグラジエントメソッドを使用して分析した。カラムを１００％移動相Ｂで平衡化し、この組成で１９分間保持した。次に、移動相Ａを５分かけて５５％に増やした。カラムを５５％Ａで２分間洗浄し、２分間で１００％Ｂに戻した後、１００％Ｂで５分間再平衡化して、合計実行時間を３３分間にした。１０ｕＬのサンプルを注入し、検体を３７５ｎｍのＵＶで検出した。プロドラッグは約３．１分で溶出し、ダントロレンは約１５．４分で溶出した。ピーク面積の変化を経時的に監視して、プロドラッグのダントロレンへの変換を決定した。経時的なピーク面積のプロットを図１および図２に示す。
【実施例５】
【０１５７】
２２℃のラット血漿における２ａからダントロレンへの変換
血漿とのインキュベーション
ＤＭＦに溶解した４０μＬの約１０ｍｇ／ｍＬ  ２ａの４０μＬを、２２℃でオスのスプラーグドーリーラットからの３６０μＬの以前に凍結したラット血漿に加えることにより、インビトロ実験を行った。スパイクした血漿を２２℃で保存し、スパイク後２５分、３時間、２０時間で５０μＬのアリコートを採取した。アリコットをすぐに５０μＬのアセトニトリルで処理し、ボルテックスで混合した後、４０００ｒｐｍで５分間２５℃で遠心分離した。５０μＬの上清を３３：６７アセトニトリル：リン酸緩衝液ｐＨ６．９で５０倍に希釈し、ＨＰＬＣで分析するためにガラスバイアルに移した。
【０１５８】
ＨＰＬＣによるサンプルの分析
分析は、ＰＤＡ検出器および２５℃に維持されたＲｅｓｔｅｋ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して行われた。サンプルは、アセトニトリルを含む移動相Ａと、３３：６７のアセトニトリル：リン酸バッファーｐＨ６．９を含む移動相Ｂのグラジエントメソッドを使用して分析した。カラムを１００％移動相Ｂで平衡化し、この組成で１９分間保持した。次に、移動相Ａを５分かけて５５％に増やした。カラムを５５％Ａで２分間洗浄し、２分間で１００％Ｂに戻した後、１００％Ｂで５分間再平衡化して、合計実行時間を３３分間にした。１０ｕＬのサンプルを注入し、検体を３７５ｎｍのＵＶで検出した。プロドラッグは約３．１分で溶出し、ダントロレンは約１５．４分で溶出した。ピーク面積の変化を経時的に監視して、プロドラッグのダントロレンへの変換を決定した。図３を参照。
【実施例６】
【０１５９】
例６．３７ｐｌａｓｍａＣでの血漿中の２ａからダントロレンへの変換
血漿とのインキュベーション
インビトロ実験は、ＤＭＦに溶解した約１０ｍｇ／ｍＬのプロドラッグ６０μＬを、３７℃でオスのスプラーグドーリーラットからの６９０μＬの以前に凍結されたラット血漿に加えることによって行われた。スパイクされた血漿を３７℃で保存し、５０μＬのアリコートを５、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、１００分、２．５時間、３．５時間、４時間、５ｈ、および６．５ｈのポストスパイクで採取した。アリコットをすぐに５０μＬのアセトニトリルで処理し、ボルテックスで混合した後、４０００ｒｐｍで５分間２５℃で遠心分離した。５０μＬの上清を、ＨＰＬＣによる分析のためにガラスバイアルに移した。
【０１６０】
ＨＰＬＣによるサンプルの分析
分析は、ＰＤＡ検出器および２５℃に維持されたＲｅｓｔｅｋ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して行われた。グラジエントメソッドを使用して、０．１ｍＬのトリフルオロ酢酸を含む移動相Ａと０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを含む移動相Ｂを１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で使用してサンプルを分析した。カラムを６７％の移動相Ａ／３３％の移動相Ｂで平衡化し、この組成で１９分間保持した。次に、移動相Ｂを５分間で７０％に増やした。カラムを７０％Ｂで２分間洗浄し、２分で３３％Ｂに戻し、その後、合計実行時間４７分で、３３％Ｂで１５分かけて再平衡化した。５ｕＬのサンプルを注入し、検体を３７５ｎｍのＵＶで検出した。プロドラッグは約６．５分で溶出し、ダントロレンは約１８．５分で溶出した。ピーク面積の変化を経時的に監視して、プロドラッグのダントロレンへの変換を決定した。時間の経過に伴うプロドラッグのピーク面積のプロットを図４に示す。
【実施例７】
【０１６１】
実施例７．２ａをラットに投与した後のダントロレンの生物学的利用能
方法
化合物２ａは、ｐＨ８．０で、（張度調整剤として）５％水性マンニトール中に８ｍｇ／ｍＬで処方される。製剤は、Ｅｎｖｉｇｏ  ＲＭＳ、Ｉｎｃ．（インディアナポリス、ＩＮ）からのカニューレ挿入されたＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３ラット／グループ）にＩＶ、ＳＣ、またはＩＭで投与される。各グループには７．５ｍｇ／ｋｇの２ａが投与される。これは、５ｍｇ／ｋｇのダントロレン当量（ＤＥ）に相当する。全血（０．１ｍＬ）は、０、０．０３３（ＩＶのみ）、０．０８３、０．１６７、０．３３、０．６６、１、３、６、および９時間に頸静脈カテーテルを介して収集される。採取後すぐに、０．１ｍＬの全血を０．３ｍＬのアセトニトリルに加えて、プロドラッグ生物変換反応を停止させる。次に、沈殿物を除去するための遠心分離まで、サンプルを湿った氷の上に置く。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ６５００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ８０オングストローム、７５ｘ２ｍｍカラムを使用して、沈殿した全血マトリックスを２ａ、ダントロレン、代謝物５−ＯＨダントロレンについて分析する。サンプルは、沈殿した全血マトリックス中の各分析物で作成された標準曲線に基づいて定量化される。
【０１６２】
同様に、経時的なダントロレンの血漿濃度は、５ｍｇｋｇ−１の用量でＲｙａｎｏｄｅｘをラットに静脈内投与した後に測定される。Ｒｙａｎｏｄｅｘはダントロレンナトリウムの３．５水和物であるため、これはモル基準で３．９ｍｇｋｇ−１用量のダントロレンに相当する（つまり、３．９ｍｇｋｇ−１ダントロレン当量（ＤＥ））。
【０１６３】
曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ１２．５ソフトウェアによる台形ルールを使用して計算される。
【０１６４】
結果
ＩＶ、ＩＭ、およびＳＣ経路によるラットへの２ａの投与は、血液中のダントロレンの迅速な出現をもたらす。
【実施例８】
【０１６５】
本開示の化合物をラットに投与した後のダントロレンの生物学的利用能
方法
本開示の化合物は、５％水性マンニトール中に（等張調節剤として）処方される。製剤は、Ｅｎｖｉｇｏ  ＲＭＳ、Ｉｎｃ．（インディアナポリス、ＩＮ）からのカニューレ挿入されたＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３ラット／グループ）にＩＶ、ＳＣ、またはＩＭで投与される。各グループには、５ｍｇ／ｋｇのダントロレン当量（ＤＥ）が投与される。全血（０．１ｍＬ）は、０、０．０３３（ＩＶのみ）、０．０８３、０．１６７、０．３３、０．６６、１、３、６、および９時間に頸静脈カテーテルを介して収集される。採取後すぐに、０．１ｍＬの全血を０．３ｍＬのアセトニトリルに加えて、プロドラッグ生物変換反応を停止させる。次に、沈殿物を除去するための遠心分離まで、サンプルを湿った氷の上に置く。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ６５００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μｍ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ８０オングストローム、７５ｘ２ｍｍカラムを使用して、親プロドラッグ、ダントロレン、および代謝物５−ＯＨダントロレンについて、沈殿した全血マトリックスを分析する。サンプルは、沈殿した全血マトリックス中の各分析物で作成された標準曲線に基づいて定量化される。
【０１６６】
同様に、経時的なダントロレンの血漿濃度は、５ｍｇ  ｋｇ−１の用量でＲｙａｎｏｄｅｘをラットに静脈内投与した後に測定される。Ｒｙａｎｏｄｅｘはダントロレンナトリウムの３．５水和物であるため、これはモル基準で３．９ｍｇ  ｋｇ−１用量のダントロレンに相当する（つまり、３．９ｍｇ  ｋｇ−１ダントロレン当量（ＤＥ））。
【０１６７】
曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ１２．５ソフトウェアによる台形ルールを使用して計算される。
【０１６８】
結果
ＩＶ、ＩＭ、およびＳＣ経路による本開示の化合物のラットへの投与は、血液中のダントロレンの急速な出現をもたらす。
【実施例９】
【０１６９】
調査の概要
研究目的は、本開示の化合物（例えば、化合物２ａ）が哺乳動物、例えば、イヌ、ブタ、ウサギ、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、モルモット）、および霊長類（サル、チンパンジーなど）の生存モデルにおいて神経保護効果を有するかどうかを決定することである。１つの例示的なモデルは、ラットにおけるＧＤ（ソマン）生存モデルである。
【０１７０】
本開示の化合物の単回用量は、神経剤誘発性発作の発症後に投与される。例えば、ダントロレン１ｍｇ／ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）に相当する化合物の単回投与が投与される。本開示の化合物の投与は、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、骨内であり得る。例えば、用量は静脈内に投与することができる。
【０１７１】
生存は、神経剤解毒剤での処置によって促進され得る。例えば、塩化アソキシム（ＨＩ−６）は、神経剤曝露の前に、例えば、皮下（ＳＱ）ソマン注射の３０分前に、アトロピンメチル硝酸塩は、ＳＱソマン注射の１分後に、ミダゾラムは、ソマン開始から２０分後に投与できる。少なくとも３のラシーンスコアを達成する発作を誘発した。
【０１７２】
対照には、未処理（ナイーブ）の動物の１つのグループと、神経剤誘発性発作の発症後（例えば、神経剤誘発性発作の発症後５０分）に滅菌水を投与する別のグループが含まれる。
【０１７３】
一連の神経行動学的試験が、ある期間にわたって、例えば、単回用量の神経剤曝露後の約２８日にわたって行われる。試験期間の翌日（例えば、２９日目）に、例えば放血および心臓内灌流を介して、すべての動物を麻酔下で犠牲にする。顕微鏡による神経病理学検査のために各動物から脳を採取し、病理学検査のために心臓を各動物から採取する。
【０１７４】
材料
ソマン（ＧＤ）−０．９％塩化ナトリウムで希釈。Ｓｏｍａｎは、酵素との付加物を形成することによりアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）を不活性化する有機リン神経剤である。
・化学名：ピナコリルメチルホスホノフルオリデート
・フォーミュラ：Ｃ７Ｈ１６ＦＯ２Ｐ
・分子量：１８２．１７
・ＭＲＩＧｌｏｂａｌ  Ｌｏｔ＃：ＧＤ０９０４１５−ＤＯＣ−１
・一次標準ＩＤ：１３９７２−４９−３
・純度：１００％
・保管条件：＜４℃
【０１７５】
ＨＩ−６：化学名：［（Ｅ）−［１−［（４−カルバモイルピリジン−１−イウム−１−イル）メトキシメチル］ピリジン−２−イリデン］メチル］−オキソアザニウム；メタンスルホネート（塩化アソキシム）
構造：
【化１９】
2021500405.tif 000020
化学式：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３
分子量：３５９．２０７
【０１７６】
アトロピン硝酸メチル：化学名：（８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート；硝酸塩
構造：
【化２０】
2021500405.tif 000021
化学式：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ６
分子量：３６６．４１４
【０１７７】
ミダゾラム：化学名：８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
構造：
【化２１】
2021500405.tif 000022
化学式：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ３
分子量：３２５．７７１
【０１７８】
用量
ＨＩ−６、ソマン、硝酸アトロピンメチル、およびミダゾラム：ＨＩ−６の単回投与（ＩＰ、１２５ｍｇ／ｋｇ）。ソマン（ＳＣ、１５４μｇ／ｋｇ、１．４ｘＬＤ５０）、硝酸アトロピンメチル（ＩＭ、２ｍｇ／ｋｇ）；ミダゾラム（ＩＭ、２ｍｇ／ｋｇ）を選択できる。このレジメンは、少なくとも３のラシーンスコアと追跡調査のための許容可能な生存者数を達成する痙攣を引き起こすと予想される。
【０１７９】
本開示の化合物：本明細書に記載されている本開示の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することができる。好ましい化合物は、化合物２ａである。
【０１８０】
用量準備
ＧＤを使用するこれらの実験では、ＳＯＰ  ＭＲＩ−５８２１「研究開発および試験評価（ＲＤＴＥ）希釈溶液からの標準およびサンプルの調製」に従って、氷冷０．９％塩化ナトリウム中でＧＤを調製する。
ラシーンスケール
１＝不動化および凝視
２＝頭からうなずく、「ウェットドッグシェイク」
３＝前肢クローヌス
４＝両側前肢クローヌス
５＝両側前肢クローヌス、飼育およびバランスの喪失
神経行動検査
【０１８１】
ソマン曝露により損傷を受けた脳領域は、海馬および嗅内皮質、前頭皮質、および頭頂皮質を含み得る。これらの領域には、学習、記憶形成、情報処理、およびその他の認知プロセスのための構造と神経回路が含まれる。本開示の化合物の潜在的な神経保護効果を評価するために、動物は、学習、記憶、感覚運動統合、および適応応答を必要とする一連の行動試験を使用して評価される。そのようなテストの例には、１）スクロース選好テストおよび２）強制水泳テストが含まれる。
【０１８２】
ショ糖選好試験
ショ糖選好試験（ＳＰＴ）は、ラットの自然な傾向を利用して、通常の水よりも砂糖水を好む。これは、快楽を求める行動（ヘドニア）またはそれの欠如（無快感）を測定する確立されたテストであり、水道水と１％スクロース水を含むボトルの左右の配置の変化に動物が順応する必要がある。
【０１８３】
ラットは、ＳＰＴの前に、食物および水（各ケージ内の単一の水ボトル）に自由にアクセスできる状態で個別に収容される。ＳＰＴの順応部分では、２つのウォーターボトルを各ラットのホームケージに５〜６日間入れる。ウォーターボトルには、漏れを最小限に抑えるシッパーチューブが取り付けられ、約２４時間ごとに計量された。順応フェーズに続いて、１つのウォーターボトルに約２００ｍＬの１％スクロース溶液を入れ、もう１つのウォーターボトルに約２００ｍＬの水道水を入れる。２４時間後、各ボトルに残っている液体の量が記録される。次に、ボトルのＬ／Ｒ配置を切り替え、各ボトルに残っている液体の量を２４時間後に再度記録する。消費されるショ糖溶液の量（ｍＬ）は、２４時間の２つの期間のそれぞれで消費された液体（ショ糖水と水）の総量のパーセントとして表され、グループおよび日全体で比較される。
【０１８４】
強制水泳試験
強制水泳試験（ＦＳＴ）は、げっ歯類における抗うつ薬の有効性をスクリーニングするための迅速な方法として、１９７０年代後半にポルソルトによって開発された。未処理（「正常」）げっ歯類で５分間のＦＳＴの終わり近くに生じる不動の増加は、「行動的絶望」を反映していると解釈され、抗うつ薬によるその逆転は、人々におけるこれらの薬剤の抗うつ効果と相関した。ただし、このテストの構成要素の妥当性は、１）ＦＳＴで抗うつ薬の急性作用がテストされているのに対し、臨床的にうつ病の患者では、薬の臨床改善に４〜６週間かかること、２）ＦＳＴの従属変数は、試験に対する動物の急性反応であり、動物の特性ではないこと、および３）浮遊行動を「行動的絶望」として解釈することは擬人化されること、という理由を含む多くの理由で問題になっている。現在、未処理のラットに見られる進行性の不動は、逃げる可能性のない容器に入れられた急性ストレスに対する適応反応を反映していると考えられる。
【０１８５】
ＦＳＴでは、水（高さ３０ｃｍ、２５℃）で満たされたガラス円筒チャンバー（Ｈ４６ｃｍ×Ｄ３０ｃｍ）で水泳活動と不動を測定する。温度計は、すべての動物の水温が常に２４〜２６℃になるようにするために使用される。２つの水泳セッションが実行される。１つは最初の１５分間の「事前テスト」で、その後２４時間後に２番目の５分間の「テスト」が行われる。テストセッションはビデオに記録される。ＦＳＴの１分ごとに、積極的に水泳に費やした時間と不動に費やした時間を記録する。
【０１８６】
神経病理学
各動物からの７つの脳切片は、６点半定量的スコアリングシステムを使用して顕微鏡で評価される。微視的病変は６段階のスケールで等級付けされる。
０＝通常
１＝４０Ｘの顕微鏡視野あたり１〜５細胞に影響を受ける。
２＝４０Ｘの顕微鏡視野あたり６〜２０個の細胞が影響を受ける
３＝４０Ｘの顕微鏡視野あたり２１〜５０個の細胞が影響を受ける
４＝４０Ｘの顕微鏡視野あたり５０％〜８０％の細胞が影響を受ける
５＝４０Ｘの顕微鏡視野あたり８０％以上の細胞が影響を受ける
【実施例１０】
【０１８７】
例１０．２ｂの準備
【化２２】
2021500405.tif 000023
【０１８８】
水（１２ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（５ｍＬ）に溶解したトリス（５、５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。最終的な溶液のｐＨは６．６であった。溶液を濾過し、濾液を一晩凍結乾燥して、標題化合物２ｂ（１５０ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４２４．９［Ｍ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１５Ｈ）。
【実施例１１】
【０１８９】
【化２３】
2021500405.tif 000024
【０１９０】
工程１：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。１ａ（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、氷酢酸（３４０μＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を砕いた氷の上に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄した。得られた湿った固体を無水Ｐ２Ｏ５で一晩乾燥させて、所望の化合物７（９２０ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
【０１９１】
工程２：水（４５ｍＬ）中の７（１．３５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルマリン（４．３５ｍＬ、５７．４５ｍｍｏｌ、水中３７％のホルムアルデヒド）、続いてＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、黄色の固体を３％ホルムアルデヒド水溶液で洗浄し、２４時間風乾して、所望の化合物９（１．２ｇ、８２％）を得た。
【０１９２】
工程３：ＤＭＦ：アセトン（４０ｍＬ、１５：２５ｍＬ）中の９（６１５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＣｌ３（１．２ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１０分間および室温で２時間撹拌した。次に、混合物を砕いた氷に注ぎ、得られた黄色の固体を濾過し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で真空下に１６時間乾燥させて、目的の化合物６（６００ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）。
【実施例１２】
【０１９３】
【化２４】
2021500405.tif 000025
【０１９４】
工程１：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。１ａ（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、氷酢酸（３４０μＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を砕いた氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。湿った固体を無水Ｐ２Ｏ５で一晩乾燥させ、黄色の固体として所望の化合物７（９２０ｍｇ、９８％）を得た。
【０１９５】
工程２：水（２．６ｍＬ）中の７（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルマリン（０．２９ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ、水中３７％のホルムアルデヒド）、続いてＫ２ＣＯ３（３．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、黄色の固体を３％ホルムアルデヒド水溶液で洗浄し、２４時間風乾して、所望の化合物９（８６ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ］−。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）。
【実施例１３】
【０１９６】
【化２５】
2021500405.tif 000026
【０１９７】
工程１：無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶解した。この溶液を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解した塩化チオニル（０．７５ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加え、氷浴で冷却した。完全に添加し、氷上で３０分後、氷浴を取り外し、固体のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８３２ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加（完全に溶解）した後、固体の粉末状のモルホリン酢酸（１．０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。モルホリン酢酸はゆっくりと溶解し、急速に濁った均一な溶液が得られた。反応物を室温で一晩激しく撹拌した。白色固体をテトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物１１（１．６ｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０１９８】
工程２：無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の９（６６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および１１（９２８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶離液としてアセトニトリル−水を使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。カラム画分をＨＰＬＣで分析し、生成物を含む画分を凍結乾燥して、純度５０％の粗化合物を得た。この粗生成物を、アセトニトリル−水を使用する分取ＨＰＬＣにより再び精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、黄色の固体として表題化合物１０（１００ｍｇ、１０％）が得られた。
【０１９９】
工程３：無水１，４−ジオキソアン（４ｍＬ）中の１０（７５ｍｇ、０．１６ミリモル）の撹拌溶液に、室温でＨＣｌ（０．３ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発乾固させた。得られた残留物を水に溶解し、一晩凍結乾燥して、１０ｃ（７５ｍｇ、９４％）を得た。
【０２００】
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．３２−３．８１（ｍ、１０Ｈ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９０−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．５２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１４】
【０２０１】
【化２６】
2021500405.tif 000027
2021500405.tif 000028
【０２０２】
工程１：水（８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９４ミリモル）およびＴＢＡＨＳＯ４（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１３（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌してから、１４（１．３ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加え、再び３時間撹拌した。有機層を分離し、水（２ｘ５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物１５（２．２ｇ、８６％）を無色のガムとして得た。
【０２０３】
工程２：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の１５（２．２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で１ａ（１．６６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで粉砕して、所望の化合物１６（５００ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。
【０２０４】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の１６（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発乾固させた。得られた残留物をヘキサンで１時間粉砕し、黄色の固体を濾過し、乾燥させて、所望の化合物１２（３００ｍｇ、９９％）を得た。
【０２０５】
工程４：水（３６ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）中の６（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で０．１Ｎ  ＮａＯＨ（５．８５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を４００μＬのアリコートで加え、直後に速いボルテックスを行った。最終溶液のｐＨは６．７３だった。溶液を濾過し、濾液を一晩凍結乾燥して、標題化合物１２ａ（１５０ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１５】
【０２０６】
【化２７】
2021500405.tif 000029
【０２０７】
工程１：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物９（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１８（４８８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製し、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、所望の化合物１９（３５０ｇ、４０％）を黄色固体として得た。
【０２０８】
工程２：ＭｅＯＨ：１，４−ジオキサン（１：１、６ｍＬ）中の化合物１９（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発乾固させた。残留物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物２０（１２５ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。
【０２０９】
工程３：ｍ−キシレン：１，４−ジオキサン（１：１、１６ｍＬ）中の化合物２０（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および化合物２１（２６．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４オングストロームモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、粗残留物を０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで２回精製して、黄色の固体として目的の化合物１７（１６ｍｇ、１１％）を得た。
【０２１０】
工程４：１７（５ｍｇ、８．４μｍｏｌ）の水（３ｍＬ、ＨＰＬＣ等級）中の攪拌懸濁液に、０．１Ｎトリス（９０μＬ、８．９μｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を一晩凍結乾燥して、標題化合物１７ｂ（６ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝５９４．１［Ｍ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ、９Ｈ）、２．３３−２．３６（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１６】
【０２１１】
【化２８】
2021500405.tif 000030
【０２１２】
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２３（２．５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（３．４７ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）、続いて２４（３．９２ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を水（２×２５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、および飽和ブライン水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物２５（６５７ｍｇ、２１％）を無色の油として得た。
【０２１３】
工程２：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１ａ（６４７ｍｇ、１．９２ミリモル）の混合物に、２５（６４７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残留物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物２６（２６０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
【０２１４】
工程３：無水１，４−ジオキソアン（４ｍＬ）中の２６（２１０ｍｇ、０．４１ミリモル）の攪拌溶液に、室温でＨＣｌ（４ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発乾固させた。得られた残留物をヘキサンで１時間粉砕し、黄色の固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物２２ｃ（１５３ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）。
【実施例１７】
【０２１５】
例１７．ＵＰＬＣの一般的な材料と方法
ＬＣ−ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙシステムを使用して行われた。ダイオードアレイ検出器を使用して、溶出を２１０  ｎｍおよび３８５  ｎｍでモニターした。移動相Ａは０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含む水であり、移動相Ｂは０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルだった。各サンプルについて、１０μＬを注入し、２５％Ｂから始まり、０．５ｍＬ／ｍｉｎの流量で４分間で４３％Ｂに増加する直線勾配を使用して溶出を行った。液体クロマトグラフィーシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６４２０トリプル四重極質量分析計に接続された。
【０２１６】
濃度測定のためのＨＰＬＣ標準曲線
約１ｍｇの目的の化合物を秤量し、２５％アセトニトリル（水中ｖ／ｖ）を使用して１ｍｇ／ｍＬに溶解した。プロドラッグの２５％アセトニトリルを使用して１０倍希釈液を調製し、１００μｇ／ｍＬの溶液を得た。２５％アセトニトリルを使用して一連の２倍希釈を行い、５０、２５、１２．５、６．２５μｇ／ｍＬの溶液を得た。各サンプルについて、一般的なＵＰＬＣの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して１０μＬを分析した。３８５ｎｍのクロマトグラムを手動で積分し、ピーク面積を濃度の関数としてプロットすることにより、濃度の標準曲線を作成した。
【０２１７】
薬物動態分析
各時点で、４００μＬの血液をＫ２ＥＤＴＡチューブに採取し、遠心分離する前に氷上に置いた。遠心分離後、１００μＬの血漿を３００μＬのアセトニトリルと混合してから、遠心分離して沈殿した物質を除去した。サンプルは、一般的なＵＰＬＣの材料と方法のセクションの勾配を使用して分析した。ダントロレン標準曲線は、ダントリウム３．８ｍｇを水中の５０％メタノール（ｖ／ｖ）１４．９ｍＬに溶解することにより、各実験で作成された。ダントリウムを１：３沈殿ラット血液：アセトニトリルの上清に希釈して、標準曲線のサンプルを作成した。標準曲線の範囲は５０００〜５ｎｇ／ｍＬだった。ダントロレンは、ダイオードアレイ検出器と質量分析計の多重反応モニタリング機能を使用して、３８５ｎｍで吸光度をモニタリングした。
【０２１８】
血漿中の化合物２ａの再変換と薬物動態
ラット血漿中の化合物２ａのダントロレンへの変換を測定するために、１ｍｇの化合物２ａを１ｍｇ／ｍＬの水に溶解した。化合物２ａの１００μＬアリコートをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから採取した９００μＬ血漿と混合した。次に、血漿反応物を３７℃の水浴に置いた。血漿中の化合物２ａの初期濃度は１００μｇ／ｍＬでした。最初のサンプルは、血漿反応から１００μＬをすぐに除去し、１００μＬのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、１５０００ｒｐｍで５分間、２５℃で遠心分離してペレット化した。ＬＣ−ＭＳ分析用のサンプルは、７５μＬの上澄みと７５μＬの水を組み合わせて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析は、１０μＬを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なＵＰＬＣの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して溶出された。追加のサンプルは、１０、３０、４５、６０、１２０、１８０、および２４０分後に準備された。テスト化合物の損失とダントロレンの増加は、３８５ｎｍクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化しました（図５）。これらの条件下での化合物２ａの半減期は、指数関数をデータに適合させることによって得られた。化合物２ａの半減期は８２分でした。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施され、変換は観察されなかった。
【０２１９】
生きているラットにおける化合物２ａの投与後のダントロレンの血漿薬物動態学は、静脈カニューレを挿入されたスプラーグドーリーラットに投薬し、ＬＣ−ＭＳを使用してダントロレンについて血漿を分析することによりアッセイされた（図６および表１）。投薬、サンプル収集、および分析は、ＭＰＩ  Ｒｅｓｅａｒｃｈによって実行された。静脈内投与は頸静脈カニューレを通して投与された。筋肉内投与は、投与量の半分を左後肢の大きな筋肉量に注射し、残りの半分を右後肢に注射することにより投与した。各試験群には５匹のラットがいた。化合物２ａを無菌ろ過した水性５％マンニトール（ｗ／ｖ）に８ｍｇ／ｍＬに溶解して、７．５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルと０．９４ｍＬ／ｋｇの投与量を提供しました。投与前および投与後０．０３３、０．０８３、０．１６７、０．３３、０．６６、１、２、３、６、９時間に血漿を採取した。
【０２２０】
各実験において、ＩＶ、ＩＭ、またはＳＣ経路による化合物の投与後、痕跡量の２ａのみが観察された。したがって、薬物動態測定ではダントロレンの濃度のみを追跡した。
【表１】
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【０２２１】
第２の分析では、生きているラットにおける化合物２ａの全血薬物動態が行われた（図７および表２）。各試験群には３匹のラットが含まれた。化合物２ａを無菌ろ過した水性５％マンニトール（ｗ／ｖ）に８ｍｇ／ｍＬに溶解し、７．５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルと０．９４ｍＬ／ｋｇの投与量を提供した。投与前、投与後０．０３３、０．０８３、０．１６７、０．３３、０．６６、１、２、３、６、９時間に採血した。全血サンプルをアセトニトリルで４倍に希釈し、遠心分離して沈殿物を除去した。
【表２】
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【０２２２】
生きているラットにおける化合物２ａの別の薬物動態分析を行った（図８および９、表３）。各試験群には５匹のラットがいた。化合物２ａを無菌ろ過した水性５％マンニトール（ｗ／ｖ）に８ｍｇ／ｍＬに溶解し、７．５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルと０．９４ｍＬ／ｋｇの投与量を提供した。採血は、投与前および投与後０．０３３、０．０８３、０．１６７、および０．３３、０．６６、１、２、３、６、９時間に採取した。血液サンプルをアセトニトリルで４倍に希釈し、遠心分離して沈殿物を除去した。血漿サンプルは、血液をＫ２ＥＤＴＡチューブに入れ、遠心分離することにより得られた。次に、得られた血漿を吸引し、アセトニトリルに４倍に希釈してから、再度遠心分離して沈殿した物質を除去した。
【表３】
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【０２２３】
血漿中の化合物２ｂの再変換と薬物動態
ラット血漿における化合物２ｂのダントロレンへの変換を測定するために、１ｍｇの化合物２ｂを水に１ｍｇ／ｍＬに溶解した。化合物２ｂの１００μＬアリコートを、９００μＬの血漿採取Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットと組み合わせた。次に、血漿反応物を３７℃の水浴に置いた。血漿中の化合物２ｂの初期濃度は１００μｇ／ｍＬだった。最初のサンプルは、血漿反応からすぐに１００μＬを取り除き、１００μＬのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こした。不溶性物質を、１５０００ｒｐｍで５分間、２５℃で遠心分離してペレット化した。ＬＣ−ＭＳ分析用のサンプルは、７５μＬの上澄みと７５μＬの水を組み合わせて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析は、１０μＬを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なＵＰＬＣの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して溶出された。１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、および２４０分後に追加のサンプルを準備した。化合物２の損失とダントロレンの増加は、３８５ｎｍクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化した（図１０）。これらの条件下での化合物２ｂの半減期は、指数関数をデータに適合させることによって得られた。化合物２ｂの半減期は７７分だった。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施され、変換は観察されなかった。
【０２２４】
生きているラットへの化合物２ｂの投与後のダントロレンの薬物動態は、静脈にカニューレを挿入したスプラーグドーリーラットを投与し、ＬＣ−ＭＳを使用してダントロレンについて血液を分析することによりアッセイした（図１１および表４）。投薬、サンプル収集、および分析は、ＭＰＩ  Ｒｅｓｅａｒｃｈによって実行されました。静脈内投与は頸静脈カニューレを通して投与された。筋肉内投与は、投与量の半分を左後肢の大きな筋肉量に注射し、残りの半分を右後肢に注射することにより投与した。各試験群には５匹のラットがいた。化合物２ｂを滅菌濾過した水性５％マンニトール（ｗ／ｖ）に１１．４ｍｇ／ｍＬに溶解して、１０．６ｍｇ／ｋｇの投与量レベルと０．９４ｍＬ／ｋｇの投与量を得ました。投与前および投与後０．０３３、０．０８３、０．１６７、０．３３、０．６６、１、２、３、６、９時間に血漿を採取した。
【表４】
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【実施例１８】
【０２２５】
実施例１８．血漿中の化合物１０ｃの再変換
ラット血漿中の１０ｃからダントロレンへの変換を測定するために、０．９ｍｇの１０ｃを水に１ｍｇ／ｍＬに溶解した。１０ｃの１００μＬアリコートを血漿採取Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットと組み合わせた。次に、血漿反応物を３７℃の水浴に置いた。血漿中の１０ｃの初期濃度は１００μＬ／ｍＬだった。最初のサンプルは、血漿反応から１００μＬをすぐに除去し、１００μＬのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、１５０００ｒｐｍで５分間、２５℃で遠心分離してペレット化した。ＬＣ−ＭＳ分析用のサンプルは、７５μＬの上澄みと７５μＬの水を組み合わせて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析は、１０μＬを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なＵＰＬＣの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して溶出された。追加のサンプルは、１０、２０、３５、４５、および６０分後に準備された。１０ｃの損失とダントロレンの増加は、３８５ｎｍクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化された。これらの条件下での１０ｃの半減期は、データに指数関数を当てはめることによって得られた。血漿とのインキュベーションの最初の１０分以内に、１０ｃは完全にダントロレンに変換された。半減期は１．９分と推定された。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用したネガティブコントロールも行われ、ダントロレンへのゆっくりとした変換が観察された。リン酸緩衝生理食塩水中の１０ｃの半減期は２９４分だった。図１２を参照ください。
【実施例１９】
【０２２６】
実施例１９．化合物１２ａの血漿変換および薬物動態
ラット血漿中の１２ａのダントロレンへの変換を測定するために、１２ａの１ｍｇ／ｍＬ溶液を水中で調製した。１２ａの１００μＬアリコートをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから採取した血漿と混合した。次に、血漿反応物を３７℃の水浴に置いた。血漿中の１２ａの初期濃度は１００μｇ／ｍＬだった。最初のサンプルは、血漿反応から１００μＬをすぐに除去し、１００μＬのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、１５０００ｒｐｍで５分間、２５℃で遠心分離してペレット化した。ＬＣ−ＭＳ分析用のサンプルは、７５μＬの上澄みと７５μＬの水を組み合わせて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析は、１０μＬを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なＵＰＬＣの材料と方法のセクションで説明される機器と勾配を使用して溶出された。追加のサンプルは、１０、２０、３５、４５、６０、７５、および１５０分後に準備された。１２ａの損失とダントロレンの増加は、３８５ｎｍクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化した（図１３）。これらの条件下での１２ａの半減期は、指数関数をデータに適合させることによって得られた。半減期は１２．２分と計算されました。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施し、半減期は１５０分を超えた。
【０２２７】
１２ａの薬物動態特性は、化合物を５％マンニトールに５ｍｇ／ｍＬに溶解し、用量レベル４ｍｇ／ｋｇおよび０．８ｍＬ／ｋｇの用量体積を与えることを除いて、２２ｃと同じ方法でアッセイした（図１４）。
【実施例２０】
【０２２８】
実施例２０．化合物１７ｂのプラズマ変換
１７ｂの濃度を計算するための標準曲線を作成するために、我々は、１ｍｇの化合物を２００μＬのジメチルホルムアミドに溶解し、５ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。５ｍｇ／ｍＬの溶液を水で５倍に希釈し、１５０００ｒｐｍ、２５℃、５分間遠心分離した。上清を使用して、水中２５％アセトニトリルを１０倍に希釈し、１００μｇ／ｍＬの溶液を得た。２５％アセトニトリルを使用して一連の２倍希釈を行い、５０、２５、１２．５、６．２５μｇ／ｍＬの溶液を得た。これらの溶液は、ＵＰＬＣの一般的な材料と方法のセクションで説明されているように分析されたが、グラジエントが１４．４分後に９０％アセトニトリルで終了するように延長された。
【０２２９】
ラット血漿における１７ｂのダントロレンへの変換を測定するために、１７ｂの１ｍｇ／ｍＬ溶液を水中で調製した。１７ｂの１００μＬアリコートをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから採取した９００μＬの血漿と混合した。次に、血漿反応物を３７℃の水浴に置いた。血漿中の１７ｂの初期濃度は１００μｇ／ｍＬだった。最初のサンプルは、血漿反応から１００μＬをすぐに除去し、１００μＬのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、１５０００ｒｐｍで５分間、２５℃で遠心分離してペレット化した。ＬＣ−ＭＳ分析用のサンプルは、７５μＬの上澄みと７５μＬの水を組み合わせて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析は、１０μＬを注入することによって実行され、サンプルは、ＵＰＬＣの一般的な材料と方法のセクションに記載されている機器と前の段落に記載されている拡張メソッドを使用して溶出された。１５、３０、４５、６０、１８０、２４０、３００分後に追加のサンプルを準備した。１７ｂの損失とダントロレンの増加は、３８５ｎｍのクロマトグラムのピークを手動で積分することによって定量化した（図１５）。これらの条件下での１７ｂの半減期は、指数関数をデータに当てはめることで得られた。半減期は９４．５分と計算された。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施され、半減期は４４７分と推定された。
【実施例２１】
【０２３０】
実施例２１．化合物２２ｃの血漿変換および薬物動態
ラット血漿中の２２ｃのダントロレンへの変換を測定するために、２２ｃの１ｍｇ／ｍＬ溶液を水中で調製した。２２ｃの１００μＬアリコートをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから採取した９００μＬの血漿と混合した。次に、血漿反応物を３７℃の水浴に置いた。血漿中の２２ｃの初期濃度は１００μｇ／ｍＬだった。最初のサンプルは、血漿反応から１００μＬをすぐに除去し、１００μＬのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、１５０００ｒｐｍで５分間、２５℃で遠心分離してペレット化した。ＬＣ−ＭＳ分析用のサンプルは、７５μＬの上澄みと７５μＬの水を組み合わせて調製した。ＬＣ−ＭＳ分析は、１０μＬを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なＵＰＬＣの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して溶出された。追加のサンプルは、１０、２０、３５、４５、６０、７５、および１５０分後に準備された。２２ｃの損失とダントロレンの増加は、３８５ｎｍのクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化した（図１６）。これらの条件下での２２ｃの半減期は、指数関数をデータに当てはめることで得られた。血漿とのインキュベーションの最初の１０分以内に２２ｃは完全にダントロレンに変換された。半減期は３．２分と推定された。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施し、１５０分後に８５％の再変換が観察された。
【０２３１】
生きているラットにおける２２ｃの薬物動態は、静脈にカニューレを挿入したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投薬し、ＬＣ−ＭＳを使用して血液のダントロレンを分析することによりアッセイした（図１７）。静脈内投与は頸静脈カニューレを通して投与された。皮下投与は、各動物の左後肢の皮膚とその下にある組織層の間への注射によって行われた。筋肉内投与は、投与量の半分を左後肢の大きな筋肉量に注射し、残りの半分を右後肢に注射することにより投与した。各試験群には３匹のラットがいた。２２ｃを１０％ＤＭＳＯを含む無菌ろ過した水性５％マンニトール（ｗ／ｖ）に３ｍｇ／ｍＬに溶解して、４ｍｇ／ｋｇの用量レベルと１．３３ｍＬ／ｋｇの用量体積を得た。投与前および投与後０．１６７、０．３３、０．６６、１．３３時間に採血した。各時点で、１００μＬの血液を３００μＬのアセトニトリルを入れたバイアルに採取した。血液サンプルを遠心分離して、不溶性物質をペレット化した。上清を瞬間凍結し、ドライアイスで保存した。サンプルは、一般的なＵＰＬＣの材料と方法、および薬物動態分析のセクションの方法を使用して分析された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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