(57)【要約】固形臓器移植を受けている患者、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、腸、または前述のうちのいずれかの組み合わせを移植されている患者における抗体媒介性拒絶反応を予防、安定化、軽減、または阻止するための、抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブの使用に関する新規治療プロトコルを提供する。同種移植を待っているか、及び／または同種移植後の高感作対象、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、腸、皮膚、または前述のうちのいずれかの組み合わせの固形臓器移植を受けることになっている患者を治療するための脱感作プロトコルの一部としての抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブの使用に関する新規治療プロトコルも提供する。前述の治療は、１つ以上の他の免疫抑制レジメンまたは他の脱感作手順と組み合わせて行うことができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形臓器移植を受けることになっているか、受けているか、または受けた対象における抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）を予防、安定化、または軽減する方法であって、前記対象に、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗ヒトＩＬ−６抗体断片を投与することを含み、前記抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含む、前記方法。
【請求項２】
活動性抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＢＲ）の逆転、安定化、及び／または緩慢化を、それを必要とする移植レシピエントにおいて行う方法であって、有効な量の抗ＩＬ−６抗体または抗体断片を投与することを含み、任意選択的に、前記抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含む、前記方法。
【請求項３】
前記抗ヒトＩＬ−６抗体が、配列番号７０４または７４５の重鎖ポリペプチドを含み、かつ配列番号７０２または７４６の軽鎖ポリペプチドを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも１年間投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも２年間投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも３年間投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも４年間投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも５年間投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記抗ヒトＩＬ−６抗体が、５年超の間投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記移植レシピエントが、任意選択的に治療が開始されたときに、任意選択的に治療前の１〜６か月にわたる期間内に少なくとも１回、活動性抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＢＲ）または慢性活動性抗体媒介性拒絶反応（ＣＡＢＭＲ）を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記移植レシピエントが、抗ＩＬ−６抗体投与の前に、ＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲを有すると診断されている、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＩＬ−６抗体による治療が、治療中、任意選択的に治療期間全体を通して、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定化または増加させる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＩＬ−６抗体による治療が、治療中、任意選択的に前記治療期間を通して、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定化または増加させ、さらに任意選択的に前記ｅＧＦＲの安定化または増加が、治療が終了した後に少なくとも３、６、９、または１２か月間維持される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
治療が開始されたときに、及び／または治療レジメン中に、前記治療される患者が、治好中球減少症（１，０００ｍｍ３未満）または血小板減少症（５０，０００ｍｍ３未満）を有しない、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記治療される患者が、治療前の０〜６か月にわたる期間内に静脈内免疫グロブリンを受けていない、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記治療される患者が、治療前にヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ＤＳＡを有し、任意選択的に、これが、治療前の０〜６か月にわたる期間内にヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ＤＳＡを検出するアッセイによって確認されている、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＩＬ−６抗体が、移植前の０〜３、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６か月にわたる期間で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記治療が、以下：
（ｉ）ドナー特異的抗体（ＤＳＡ）の数の低減、もしくはその排除、
（ｉｉ）ＣＣＬ２レベルの低下、
（ｉｉｉ）補体活性化の低減、及び／または検出されるＣ５ｂ、Ｃ９、及び／またはＣ５ｂ／Ｃ９複合体の量の低減、
（ｉｖ）ＤＳＡを分泌する形質細胞の数の低減、
（ｖ）同種移植の損失の予防、
（ｖｉ）透析への復帰の予防、
（ｖｉｉ）同種移植腎摘出の予防、及び／または
（ｖｉｉｉ）再移植の必要性の予防、
（ｉｘ）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を、少なくとも≧１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２であるように維持もしくは増加させる、のうちの１つ以上を誘発する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記移植片が、固形臓器を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記固形臓器が、腎臓、心臓、肺、膀胱、膵臓、肝臓、胆嚢、甲状腺、皮膚、または前述の任意の組み合わせを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記固形臓器が、腎臓を含むか、または腎臓からなる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記移植片が、生きているか、または死亡したドナーからのものである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
治療中または治療後の有効性が、少なくとも部分的にｅＧＦＲ値を検出することによって、任意選択的に腎疾患における食事療法の変更４（ＭＤＲＤ４）方程式を使用して評価される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも部分的にＢａｎｆｆ  ２０１５病変等級付けスコアに従って腎臓生検の組織学を評価することによって有効性が評価される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも部分的にＤＳＡ力価及び／または平均蛍光強度（ＭＦＩ）スコアを検出することによって有効性が評価される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記治療が有効であり、任意選択的に、少なくとも部分的に急性拒絶反応エピソード（ＴＣＭＲ及びＡＢＭＲ）の発生率を評価することによって有効性が評価される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも部分的にアルブミン尿に対する治療の有効性を評価することによって有効性が評価される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも部分的に対照及び／または従来のＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲ治療と比較した生存率を評価することによって有効性が評価される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体ＩＬ−６が、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒトＩｇＧ１定常領域が、配列番号５８６の定常軽ポリペプチド及び配列番号５８８の定常重ポリペプチドを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＩＬ−６抗体が、配列番号６５７の可変重鎖ポリペプチド及び配列番号７０９の可変軽鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＩＬ−６抗体が、配列番号７０４または７４５の重鎖ポリペプチド及び配列番号７０２または７４６の軽鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記抗ＩＬ−６抗体が、４週間ごとまたは毎月静脈内または皮下投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
２５ｍｇまたは１２．５ｍｇ用量の前記抗ＩＬ−６抗体が、４週間ごとまたは毎月静脈内または皮下投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
２５ｍｇまたは１２．５ｍｇ用量のＣｌａｚａが、４週間ごとまたは毎月静脈内または皮下投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記治療が、少なくとも１年、２年、３年、４年、または５年間、透析への復帰、同種移植腎摘出、再移植、またはｅＧＦＲ≦１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２から選択される有害事象なしに行われる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記移植レシピエントが、任意選択的に、以下：
（ｉ）アザチオプリン（例えば、１．０〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日）、
（ｉｉ）カルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）、
（ｉｉｉ）ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）（例えば、１．０〜２．０ｇ／日）／ミコフェノール酸（ＭＰＡ）（例えば、７２０〜１４４０ｍｇ／日）、
（ｉｖ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、タクロリムス、（例えば、標的トラフレベルが５〜８ｎｇ／ｍｌ）エベロリムス、シロリムス）、
（ｖ）低用量の副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン／プレドニゾロン≦１０ｍｇ／日）、
（ｖｉ）降圧剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ））、
（ｖｉｉ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、
（ｖｉｉｉ）シクロスポリン（例えば、標的トラフレベル５０〜１５０ｎｇ／ｍｌ）、
（ｉｘ）抗糖尿病薬、
（ｘ）または前述のうちのいずれかの組み合わせのうちのいずれかによりさらに治療される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記移植レシピエントが、任意選択的に、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（ＰＪＰ）予防、例えば、トリメトプリム（例えば、１日８０ｍｇの丸薬）、及び／またはスルファメトキサゾール（例えば、週３回１６０ｍｇの丸薬）、吸入ペンタミジン、または経口ダプソン（任意選択的に、治療の少なくとも１週間以内に開始される）によりさらに治療される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記移植レシピエントが急性ＴＣＭＲを経験する場合、例えば、経口プレドニゾン（例えば、２００ｍｇ／日）などのパルスステロイドにより治療される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
抗ＩＬ−６抗体治療中、任意選択的に治療開始前の０、１、２、３、４、５、または６か月にわたる期間内に、前記移植レシピエントが、以下：
（ｉ）リツキシマブ、
（ｉｉ）エクリズマブ、
（ｉｉｉ）プロテアソーム阻害剤、
（ｉｖ）静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）（低ガンマグロブリン血症の治療を除く）、
（ｖ）血漿交換（ＰＬＥＸ）、ベラタセプト、
（ｖｉ）抗ＩＬ−６Ｒ抗体、及び／または
（ｖｉｉ）前述のうちのいずれかの組み合わせのうちのいずれかにより治療されない、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記移植レシピエントが、任意選択的に、以下：
（ｉ）１８〜７５歳であること、
（ｉｉ）治療が移植時から６か月以上後に開始されること、
（ｉｉｉ）以下：生検で証明されたＣＡＢＭＲ（すなわち、Ｃ４ｄ染色を有する／有しない慢性糸球体症（ｃｇ）＞０）（前回の生検がスクリーニングから６か月以内でない場合は繰り返し生検を行う）を含む、ＢＡＮＦＦ  ２０１５診断基準に従ったＣＡＢＭＲの診断、
（ｉｖ）対象がＡＢＭＲ（ＣＡＢＭＲを含む）またはＴＣＭＲに対する治療を受けた場合は、繰り返し生検（ＣＡＢＭＲが継続していることを示す）が行われ、光学顕微鏡に対する慢性組織傷害の証拠を有しないが、電子顕微鏡に対する糸球体基底膜輪郭（ｃｇ１ａ）を有する対象が、適格であること、
（ｖ）移植後のヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ＤＳＡの存在（単一抗原ビーズベースのアッセイを使用する）、のうちのいずれかまたはすべてを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記移植レシピエントが、以下：
（ｉ）ＩＬ−６抗体治療またはスクリーニングから０〜３か月または０〜６か月の期間内にＡＢＭＲ、ＣＡＢＭＲ、またはＴＣＭＲに対する治療を受けていないこと、
（ｉｉ）スクリーニングまたは治療から３か月以内にいかなるＴ細胞除去剤、ＡＢＭＲ（ＣＡＢＭＲを含む）またはＴＣＭＲに対する治療を受けていないこと、
（ｉｉｉ）スクリーニングまたはＩＬ−６抗体治療から３か月以内にＴ細胞除去剤（例えば、アレムツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン）を受けていないこと、
（ｉｖ）純粋なＴＣＭＲまたは進行した間質性線維症（ｃｉ３）を示す生検がないこと、
（ｖ）進行性尿細管萎縮症（ｃｔ３）がないこと、
（ｖｉ）血管線維性内膜肥厚（ｃｖ３）または腎機能障害の他の重大な原因（例えば、ポリオーマＢＫウイルス（ＢＫＶ）腎症、糸球体腎炎）がないこと、
（ｖｉｉ）移植された同種移植片における障害（例えば、腎動脈狭窄、水腎症）に起因する腎機能障害がないこと、
（ｖｉｉｉ）ｅＧＦＲ＜２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２または＞６５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（ＭＤＲＤ４）がないこと、（ｖｉｉｉ）スポット尿タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧３，０００ｍｇ／ｇ（≧３００ｍｇ／ｍｍｏｌ）またはスポット尿アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧２，２００ｍｇ／ｇ（≧２２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）として定義されるネフローゼ範囲タンパク尿がないこと、
（ｉｘ）妊娠中または授乳中ではないこと、
（ｘ）アナフィラキシーの病歴がないこと、
（ｘｉ）異常な肝機能検査（ＬＦＴ）（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／ビリルビン＞１．５×正常の上限）または他の重大な肝疾患がないこと、
（ｘｉｉ）活動性結核（ＴＢ）の病歴がないこと、
（ｘｉｉｉ）対象が予防的治療の全過程を完了していない限り、活動性ＴＢの履歴のない潜伏性結核の履歴がない（例えば、クォンティフェロンＴＢ検査が陽性である）こと、
（ｘｉｖ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の病歴がないか、またはＨＩＶに対して陽性ではないこと、
（ｘｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して血清陽性ではないこと、
（ｘｖｉ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ陽性ではないこと、
（ｘｖｉｉ）既知のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）の不一致がなく、ドナーは血清陽性であり、レシピエントは血清陰性であること、
（ｘｖｉｉｉ）消化管穿孔、憩室性疾患、憩室炎、または炎症性腸疾患の病歴がないこと、
（ｘｉｘ）好中球減少症（＜１，０００／ｍｍ３）または血小板減少症（＜５０，０００／ｍｍ３）がないこと、
（ｘｘ）全身抗菌剤を必要とし、スクリーニング前に未消散である活動性感染症がないこと、
（ｘｘｉ）以下：非結核性抗酸菌感染症、アスペルギルス症、ニューモシスチス症、及びトキソプラズマ症を含む（がこれらに限定されない）、侵襲性真菌感染症または他の日和見感染症の病歴または現在の病歴がないこと、（ｘｘｉｉ）ＢＫＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査に基づくＥＢＶなどの活動性ウイルス感染症がないこと、
（ｘｘｉｉ）現在または最近（治療前の０〜３か月または０〜６か月にわたる期間の治療がないこと、
（ｘｘｉｉｉ）スクリーニングから６週間以内に、以下：アデノウイルス、はしか、流行性耳下腺炎、風疹、経口ポリオ、経口腸チフス、ロタウイルス、水痘帯状疱疹、黄熱病を含むが限定されない、生ワクチンを投与しないこと、アルコールまたは違法薬物（マリファナを含む）乱用の病歴がないこと、
（ｘｘｉｖ）基底細胞癌、完全に切除された皮膚の扁平上皮癌、または非再発性（５年以内）の子宮頸上皮内癌を除いて、現在または過去（３年以内）に悪性腫瘍がないこと、
（ｘｘｖ）安全性または平均余命を損なう可能性のある状態または異常（すなわち、標準的な治療では制御されない臨床的に有意な内分泌、自己免疫、代謝、神経学的、精神医学的／心理学的、腎臓、胃腸、肝臓、及び血液学的、または任意の他の系の異常）の存在がないこと、
（ｘｘｖｉ）トリメトプリム及び／またはスルファメトキサゾールへの不耐性の病歴がなく、抗ＩＬ−６抗体による過去の治療がないこと、及び／または
（ｘｘｖｉｉ）前述のうちのいずれかの組み合わせ、のうちの１つ以上を含まない、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
補体活性の予防、安定化、または軽減を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片を投与することを含み、例えば、前記抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含む、前記方法。
【請求項４４】
補体活性が、治療前、治療中、または治療後に前記対象において測定される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記抗体が、配列番号７０４または７４５及び７０２または７４６のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一の重鎖及び軽鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体が、クラザキズマブである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記固形臓器が、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、胆嚢皮膚、腸、胃、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記固形臓器が、腎臓を含むか、または腎臓からなる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記患者が、評価され、治療前にＡＢＭＲまたはＣＡＭＢＲを有すると診断されている、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記評価が、予め形成された新規のＨＬＡ  ＤＳＡ（特に、Ｃ１ｑなどの補体結合ＤＳＡを検出するもの）の検出、ＡＢＭＲと関連する非ＨＬＡ抗体の検出、及び／または抗体媒介性臓器損傷に特徴的な少なくとも１つの組織学的特徴の同定のうちの１つ以上を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴が、移植臓器から生検を得ることによって検出される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴が、微小血管炎症、補体沈着（Ｃ４ｄ）、及び毛細血管炎のうちのいずれかを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
移植臓器が、腎臓であり、前記抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴が、微小血管炎症、尿細管周囲毛細血管における補体沈着（Ｃ４ｄ）、尿細管周囲毛細血管炎、糸球体炎、及び移植糸球体症（二重糸球体基底膜輪郭）のうちのいずれかを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療が、少なくとも１つの他の免疫抑制剤の投与をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記少なくとも１つの他の免疫抑制剤が、移植前または移植後の標準治療の免疫抑制薬である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記少なくとも１つの他の免疫抑制剤が、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、及びコルチコステロイドのうちのいずれかを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗ＩＬ−６抗体が、静脈内または皮下投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記抗ＩＬ−６抗体が、０．０１〜５０００ｍｇの範囲の用量で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記抗ＩＬ−６抗体が、０．１〜１０００ｍｇの範囲の用量で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記抗ＩＬ−６抗体が、１〜５００ｍｇの範囲の用量で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記抗ＩＬ−６抗体が、約５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で静脈内投与されるか、または約１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で皮下投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記抗ＩＬ−６抗体が、約２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間ごと、毎月、隔月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、毎年、またはそれ未満の頻度で投薬される、約２５ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記抗ＩＬ−６抗体が、約４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、または２４週間ごとに投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記抗ＩＬ−６抗体が、４週間ごとまたは毎月、２５ｍｇまたは１２．５ｍｇの投薬量で皮下投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記抗ＩＬ−６抗体が、ＡＢＭＲまたはＣＡＭＢＲの兆候を検出する約１、２、または３か月以内に投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記抗ＩＬ−６抗体が、前記移植臓器に対する抗体媒介性損傷を予防、安定化、または軽減するために、移植前の数か月間及び移植後の数か月もしくは数年間投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
固形臓器移植を受けているか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片を投与することを含み、前記抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含む、前記方法。
【請求項６９】
前記抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドと同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗体が、配列番号７０２または７４６及び７０４または７４５のポリペプチドとそれぞれ同一の軽鎖及び重鎖ポリペプチドを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者が、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚、腸、胃、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される固形臓器を移植されている、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記固形臓器が、腎臓を含むか、または腎臓からなる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
前記患者が、輸血、妊娠、または過去の移植の病歴に起因して危険にさらされているか、または感作されている、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記患者が、抗ＩＬ−６抗体治療前及び／または治療中にドナー臓器に対する予め形成されたドナー特異的抗体（ＤＳＡ）を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
ドナー特異的同種抗体（ＤＳＡ）を除去または低減するための移植前脱感作手順をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
前記脱感作治療が、任意選択的に、静脈内免疫グロブリン、リツキシマブなどの抗Ｂ細胞薬（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）、及びボルテゾミブなどの形質細胞阻害薬（プロテオソーム阻害薬）のうちのいずれか１つと組み合わせた血漿交換療法または血漿交換を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗体が、静脈内または皮下投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記抗体が、０．０１〜５０００ｍｇの範囲の用量で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記抗体が、０．１〜１０００ｍｇの範囲の用量で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
前記抗体が、１〜５００ｍｇの範囲の用量で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
前記抗体が、約２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間ごと、毎月、隔月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、毎年、またはそれ未満の頻度で投薬される、約２５ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記抗体が、数か月から始めて（例えば、移植前の０〜６か月にわたる期間内に）約４週間または８週間ごとに投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記患者が、脱感作治療過程中、ＤＳＡのレベルを検出するために、１つ以上の抗体検出方法（例えば、細胞毒性クロスマッチ、フローサイトメトリークロスマッチ、ルミネックス抗体検査）による予めの脱感作によって治療中に定期的に評価される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
陽性反応（例えば、陽性から陰性への細胞毒性クロスマッチへの変換）は、前記患者がＩＬ−６抗体治療及び／または移植に対して適格であることを決定するために使用される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記患者が、移植後に前記抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブで治療される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与が、初期の急性拒絶反応または後期の慢性拒絶反応を予防または治療するために、移植後の数か月または数年間継続される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
前記患者が、血清クレアチニン及び／またはタンパク尿の増加、または腎臓移植におけるｅＧＦＲの低下）などの拒絶反応の臨床的兆候、あるいは新たなＤＳＡ（新規のＤＳＡ）の発症について監視される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
前記患者が、臓器拒絶反応の組織学的兆候について監視される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
ＡＢＭＲ臓器の損傷が、生検の証拠（例えば、微小血管炎症、間質性線維症、移植糸球体症、ＣＤ４沈着）によって確認される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
クラザキズマブが、通常、移植前及び移植後の前記患者に投与される標準治療の免疫抑制レジメン（例えば、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びコルチコステロイド）と組み合わせて使用される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、及び／またはグリコシル化を変化させるように改変されているＦｃ領域を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記抗ＩＬ−６抗体が、ヒト化、一本鎖、またはキメラ抗体から選択され、前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
前記抗体の用量が、レシピエント患者の体重の約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記抗ＩＬ−６抗体の用量が、レシピエント患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであるか、または約２５ｍｇを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９６】
前記抗ＩＬ−６抗体または断片が、ＩＬ−６の、ｇｐ１３０及び／またはＩＬ−６Ｒ１への結合を阻害する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体断片が、ヒト定常領域を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９８】
前記ヒト定常領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常領域を含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記ヒト定常領域が、ＩｇＧ１定常領域を含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記抗ＩＬ−６抗体が、クラザキズマブである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
前記治療された対象が、後期のまたは進行したＡＭＢＲ（Ｂａｎｆｆ  ２０１５分類に従った急性／活動性または慢性／活動性表現型）を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０２】
前記投与された抗ＩＬ−６抗体が、クラザキズマブであり、前記治療された対象が、後期のまたは進行したＡＭＢＲ（Ｂａｎｆｆ  ２０１５分類に従った急性／活動性または慢性／活動性表現型）を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０３】
前記治療された対象が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（湿性及び乾性）、アルツハイマー病、糸球体疾患、例えば、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、志賀毒素産生Ｅ．ｃｏｌｉによって引き起こされる溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）誘発性血管炎、好中球成分に対する自己抗体によって引き起こされる炎症性小血管障害、抗体依存性（すなわち、ＡＰＳを有する女性における）、胎盤血管新生のＣ５ａ媒介性障害を伴う妊娠喪失、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、ａＨＵＳ及び寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、虚血再灌流障害などの補体媒介性溶血性障害、例えば、外傷、敗血症、ショック、及び心肺バイパス（ＣＰＢ）手術、ＣＰＢ心肺バイパス手術、アレルギー性喘息、歯周炎によって引き起こされる脳卒中、心筋梗塞、異常な補体活性化に関連する骨関連障害及び骨損傷（例えば、破骨細胞形成に対するアナフィラトキシンの影響を介した）、急性期の状態などの加齢性及び変性疾患から選択される補体関連の状態を有し、宿主が、損傷及び／または病原体関連の分子パターンの劇的な増加に直面している、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本発明は、２０１８年１月４日に出願された、米国仮出願第６２／６１３，４４７号、２０１８年６月１４日に出願された、米国仮出願第６２／６８４，８７０号、２０１８年９月２５日に出願された、米国仮出願第６２／７３６，２０５号、及び２０１８年１１月３０日に出願された、米国仮出願第６２／７７３，６３０号に対する優先権を主張する。これらの仮出願の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本発明は、特許請求される治療での使用に好適な例示的な抗ＩＬ−６抗体の配列を含む配列リストを含む。
分野
【０００３】
本発明は、固形臓器移植を受けている患者、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、腸、皮膚、または前述のうちのいずれかの組み合わせの移植を受けている患者における抗体媒介性拒絶反応を予防、安定化、または軽減するための、抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブの使用に関する。
【０００４】
本発明は、さらに、同種移植を待っているか、または同種移植後の高感作対象、例えば、固形臓器移植、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、腸、皮膚、胃、胆嚢、または前述のうちのいずれかの組み合わせの移植を受けることになっている患者を治療するための脱感作プロトコルの一部としての抗ＩＬ−６抗体または抗ＩＬ−６抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用に関する。前述の治療は、１つ以上の他の免疫抑制レジメンまたは他の脱感作手順と組み合わせて行うことができる。
【背景技術】
【０００５】
移植前後の治療の大幅な改善にもかかわらず、現在、短期及び長期の両方の移植片生着率は最適ではない。移植を待っている多くの患者は、ドナー臓器に存在する抗原（例えば、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）抗原及び非ＨＬＡ抗原）に感作され、長期間待機リストに残る可能性がある。これらの患者は、通常、輸血、妊娠、または過去の移植の病歴に起因して感作され、ドナー臓器に対して予め形成されたドナー特異的抗体（ＤＳＡ）を有する。このような患者は、急性及び慢性の拒絶反応、同種移植不全、及び移植後の死亡のリスクにさらされている。移植を成功させるには、これらの患者は、移植前の脱感作手順を受けて、これらのＤＳＡを除去または低減する必要がある。しかしながら、これらの治療は、常に成功するとは限らず、多くの患者は、感作されたままであるか、または移植される前に長時間の脱感作を受けなければならない。
【０００６】
さらに、多くの患者は、移植前に感作されているか否かにかかわらず、移植後に抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）を発症する。ＡＢＭＲは、現在、移植後の同種移植不全の最大の一因として認識されている。緩慢性のＡＢＭＲは、移植後すぐに始まる可能性があるが、多くの場合、同種移植片の機能不全の臨床的兆候を引き起こし、最終的には移植手順の数か月後または数年後にも移植不全を引き起こす。さらに、ＡＢＭＲは、リスクのある患者を予測し、ＡＢＭＲを診断するための臨床検査が利用可能であるにもかかわらず、現在の標準治療の免疫抑制薬による治療に適していない。
【０００７】
ＡＢＭＲの根本的な病態生理は、ドナー臓器に存在するＨＬＡ及び非ＨＬＡ抗原に対してＤＳＡを産生するＢ細胞及び形質細胞の主要な役割を示している。これらの抗体は、補体及び非補体経路を介して臓器に損傷を与える。最近開発された診断検査は、ＡＢＭＲの予測及び早期診断を可能にし、これらの検査には、予め形成された新規のＨＬＡ  ＤＳＡ（特に、Ｃ１ｑなどの補体結合ＤＳＡを検出するもの）を検出するためのアッセイ、及びＡＢＭＲに関連する非ＨＬＡ抗体のアッセイが含まれる。抗体損傷の組織学的特徴には、腎同種移植生検、微小血管炎症の証拠、尿細管周囲毛細血管における補体沈着（Ｃ４ｄ）、尿細管周囲毛細血管炎、糸球体炎、及び移植糸球体症（二重糸球体基底膜輪郭）が含まれる。ＡＢＭＲによって引き起こされる同様の組織学的特徴は、他の移植臓器でも観察される。活動性抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）、特に、慢性の活動性抗体媒介性拒絶反応（ＣＡＢＭＲ）は、現在、腎臓移植が成功した後の同種移植不全の最も一般的な原因として認識されている。現在の標準治療の抗拒絶反応治療は、細胞媒介性（すなわち、Ｔ細胞媒介性拒絶反応（ＴＣＭＲ））過程を標的としており、この抗体媒介性過程には影響を与えない。現在、ＣＡＢＭＲを含む、活動性ＡＢＭＲに対する承認された治療はない。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＤＳＡ同種免疫反応の産生を阻害することによる、移植のレシピエント、例えば、腎臓移植レシピエントにおけるＡＭＢＲまたはＣＡＢＭＲの治療のための抗ＩＬ−６モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、例えば、クラザキズマブの使用に関する。クラザキズマブは、以下に記載の重鎖配列及び軽鎖配列で構成される。
（重鎖）配列番号７４５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＮＹＹＶＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＩ  ＩＹＧＳＤＥＴＡＹＡＴＳＡＩＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＳ  ＳＤＷＤＡＫＦＮＬＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴ  ＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ  ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷ  ＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡ
ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳ  ＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ  ＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ  ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
（軽鎖）配列番号７４６
ＡＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＮＮＥＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲ  ＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＳＬＲＮＩＤＮＡ  ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱ  ＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴ  ＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫ  ＳＦＮＲＧＥＣ
【０００９】
本発明の目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗ＩＬ−６抗体断片の使用によるＡＢＭＲまたはＣＡＭＢＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うための治療プロトコルを提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブを使用することによって、同種移植の移植を待っている、かつ同種移植の移植後の高感作対象の脱感作のための新規プロトコルを提供することである。
【００１１】
より具体的には、本発明の目的は、固形臓器移植を受けているか、または受けた対象における抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）を予防、安定化、または軽減する方法であって、当該対象に、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗ヒトＩＬ−６抗体断片を投与することを含み、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含み、例えば、抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含み、好ましくは、抗体が、クラザキズマブである、方法を提供することである。例示的な実施形態では、固形臓器は、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚、腸、胃、皮膚、胆嚢、膀胱、もしくは前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されるか、または好ましくは腎臓である。
【００１２】
本発明の目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、例えば、評価は、予め形成された新規のＨＬＡ  ＤＳＡ（特に、Ｃ１ｑなどの補体結合ＤＳＡを検出するもの）の検出、ＡＢＭＲと関連する非ＨＬＡ抗体の検出、または抗体媒介性臓器損傷に特徴的な少なくとも１つの組織学的特徴の同定のうちの１つ以上を含む。
【００１３】
本発明の目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、患者は、移植臓器から生検を取得することによって検出される抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴について評価され、任意選択的に、抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴には、微小血管炎症、補体沈着（Ｃ４ｄ）、及び毛細血管炎のうちのいずれかが含まれる。
【００１４】
本発明の別のより具体的な目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、患者は、ＡＢＭＲの発症または進行を診断するために評価され、例えば、評価は、予め形成された新規のＨＬＡ  ＤＳＡ（特に、Ｃ１ｑなどの補体結合ＤＳＡを検出するもの）の検出、ＡＢＭＲと関連する非ＨＬＡ抗体の検出、または抗体媒介性臓器損傷に特徴的な少なくとも１つの組織学的特徴の同定のうちの１つ以上を含み、移植臓器は、腎臓であり、抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴には、微小血管炎症、尿細管周囲毛細血管における補体沈着（Ｃ４ｄ）、尿細管周囲毛細血管炎、糸球体炎、及び移植糸球体症（二重糸球体基底膜輪郭）のうちのいずれかが含まれる。
【００１５】
本発明の別のより具体的な目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片の使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、治療は、さらに、少なくとも１つの他の免疫抑制剤、例えば、標準治療の移植前または移植後の免疫抑制薬、任意選択的に、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、及びコルチコステロイドのうちのいずれかの投与を含む。
【００１６】
本発明の別のより具体的な目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、抗体は、静脈内または皮下投与される。
【００１７】
本発明の別のより具体的な目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、抗ＩＬ−６抗体は、約０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇ、より典型的には、０．１〜１０００ｍｇ、さらにより典型的には、１〜５００ｍｇの範囲の用量で、好ましくは、静脈内または皮下投与によって投与される。
【００１８】
本発明の別のより具体的な目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、抗体は、約５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で静脈内投与されるか、または１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で皮下投与される。
【００１９】
本発明の別のより具体的な目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、抗体は、約４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、または２４週間ごとに投与される。
【００２０】
本発明の別のより具体的な目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、抗体は、ＡＢＭＲの兆候を検出する約１か月以内に投与される。
【００２１】
本発明の別のより具体的な目的は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うことであり、抗体は、移植臓器に対する抗体媒介性損傷を予防または軽減するために、移植前の数か月間かつ移植後の数か月間またはさらには数年間投与される。
【００２２】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを投与することを含み、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含み、例えば、抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含み、好ましくは、クラザキズマブである、方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを投与することを含み、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含み、固形臓器が、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚、腸、胃、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、方法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、患者が、輸血、妊娠、または過去の移植の病歴に起因して感作される危険にさらされているか、または感作されている、方法を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、患者が、ドナー臓器に対する予め形成されたドナー特異的抗体（ＤＳＡ）を有している、方法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、患者が、これらの同種抗体（ＤＳＡ）を除去または低減するための移植前脱感作手順をさらに含む、方法を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、当該脱感作治療が、任意選択的に、静脈内免疫グロブリン、リツキシマブなどの抗Ｂ細胞薬（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）、及びボルテゾミブなどの形質細胞阻害薬（プロテオソーム阻害薬）のうちのいずれか１つと組み合わせた血漿交換療法または血漿交換を含む、方法を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、抗体が、静脈内または皮下投与される、方法を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片の使用によって上記に記載されるように投与することを含み、例えば、抗体が、約０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇ、より典型的には、０．１〜１０００ｍｇ、さらにより典型的には、１〜５００ｍｇの範囲の用量で、好ましくは、静脈内または皮下投与によって投与される、方法を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、抗体が、５ｍｇ〜５０ｍｇの用量で静脈内投与されるか、または１０ｍｇ〜５０ｍｇの用量で皮下投与される、方法を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、抗体が、移植前の数か月（例えば、６か月）から初めて約４週間または８週間ごとに投与される、方法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、患者が、脱感作治療過程中のＤＳＡのレベルを検出するために、様々な抗体検出方法（例えば、細胞毒性クロスマッチ、フローサイトメトリークロスマッチ、ルミネックス抗体検査）による予めの脱感作によって定期的に評価される、方法を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、陽性反応（例えば、陽性から陰性への細胞毒性クロスマッチへの変換）が、患者が移植に対して適格であり、移植に進み得ることを決定するために使用される、方法を提供することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、患者が、移植前及び／または後に抗体、好ましくは、クラザキズマブで治療される、方法を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、当該抗体の投与が、初期の急性拒絶反応または後期の慢性拒絶反応を予防または治療するために、移植後の数か月または数年間継続される、方法を提供することである。
【００３６】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、患者が、血清クレアチニン及び／またはタンパク尿の増加、または腎臓移植におけるｅＧＦＲの低下）などの拒絶反応の臨床的兆候、あるいは新たなＤＳＡ（新規のＤＳＡ）の発症について監視される、方法を提供することである。
【００３７】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、患者が、臓器拒絶反応の組織学的兆候について監視される、方法を提供することである。
【００３８】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブを、上記に記載されるように投与することを含み、ＡＢＭＲ臓器の損傷が、生検の証拠（例えば、微小血管炎症、間質性線維症、移植糸球体症、ＣＤ４沈着）によって確認される、方法を提供することである。
【００３９】
本発明の別の目的は、通常、移植前及び移植後の患者に投与される標準治療の免疫抑制レジメン（例えば、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びコルチコステロイド）と組み合わせて前述の方法のうちのいずれかを使用することである。
【００４０】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、及び／またはグリコシル化を変化させるように改変されたＦｃ領域を含む、前述の方法のうちのいずれかを使用することである。
【００４１】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、ヒト化、一本鎖、またはキメラ抗体から選択され、抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖから選択される、前述の方法のうちのいずれかを使用することである。
【００４２】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体の用量が、レシピエント患者の体重の約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、体重の０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇである、前述の方法のうちのいずれかを使用することである。
【００４３】
本発明の別の目的は、抗体または断片が、ＩＬ−６の、ｇｐ１３０への結合及び／またはＩｌ−６の、ＩＬ−６Ｒ１への結合を阻害する、前述の方法のうちのいずれかを使用することである。
【００４４】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体または抗体断片、例えば、クラザキズマブが、ヒト定常領域を含む、前述の方法のうちのいずれかを使用することである。
【００４５】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常領域などのヒト定常領域を含むか、または好ましくは、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、前述の方法のうちのいずれかを使用することである。
【００４６】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けることになっているか、受けているか、または受けた対象における抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）を予防、安定化、または軽減する方法であって、当該対象に、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗ヒトＩＬ−６抗体断片を投与することを含み、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含む、方法を提供することである。
【００４７】
本発明の別の目的は、活動性抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＢＲ）の逆転、安定化、または緩慢化を、それを必要とする移植レシピエントにおいて行う方法であって、有効な量の抗ＩＬ−６抗体または抗体断片を投与することを含み、任意選択的に、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含む、方法を提供することである。
【００４８】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、配列番号７０４または７４５の重鎖ポリペプチドを含み、かつ配列番号７０２または７４６の軽鎖ポリペプチドを含む、方法を提供することである。
【００４９】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも１年間投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５０】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも２年間投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５１】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも３年間投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５２】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも４年間投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５３】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、少なくとも５年間投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５４】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、５年超の間投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５５】
本発明の別の目的は、移植レシピエントが、任意選択的に治療が開始されたときに、任意選択的に治療前の１〜６か月にわたる期間内に少なくとも１回、活動性抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＢＲ）または慢性活動性抗体媒介性拒絶反応（ＣＡＢＭＲ）を有する、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５６】
本発明の別の目的は、移植レシピエントが、抗ＩＬ−６抗体投与の前に、ＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲを有すると診断されている、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５７】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体による治療が、治療中、任意選択的に治療期間全体を通して、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定化または増加させる、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５８】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体による治療が、治療中、任意選択的に治療期間を通して、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定化または増加させ、さらに任意選択的に当該ｅＧＦＲの安定化または増加が、治療が終了した後に少なくとも３、６、９、または１２か月間維持される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００５９】
本発明の別の目的は、治療が開始されたときに、及び／または治療レジメン中に、治療される患者が、治好中球減少症（１，０００ｍｍ３未満）または血小板減少症（５０，０００ｍｍ３未満）を有しない、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６０】
本発明の別の目的は、治療される患者が、治療前の０〜６か月にわたる期間内に静脈内免疫グロブリンを受けていない、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６１】
本発明の別の目的は、治療される患者が、治療前にヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ＤＳＡを有し、任意選択的に、これが、治療前の０〜６か月にわたる期間内にヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ＤＳＡを検出するアッセイによって確認されている、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６２】
本発明の別の目的は、治療が、以下：
（ｉ）ドナー特異的抗体（ＤＳＡ）の数の低減、もしくはその排除、
（ｉｉ）ＣＣＬ２レベルの低下、
（ｉｉｉ）補体活性化の低減、及び／または検出されるＣ５ｂ、Ｃ９、及び／またはＣ５ｂ／Ｃ９複合体の量の低減、
（ｉｖ）ＤＳＡを分泌する形質細胞の数の低減、
（ｖ）同種移植の損失の予防、
（ｖｉ）透析への復帰の予防、
（ｖｉｉ）同種移植腎摘出の予防、及び／または
（ｖｉｉｉ）再移植の必要性の予防、
（ｉｘ）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を、少なくとも≧１５ｍＬ／分１．７３ｍ２であるように維持もしくは増加させる、のうちの１つ以上を誘発する、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６３】
本発明の別の目的は、移植が、固形臓器を含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６４】
本発明の別の目的は、固形臓器が、腎臓、心臓、肺、膀胱、膵臓、肝臓、胆嚢、甲状腺、皮膚、または前述の任意の組み合わせを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６５】
本発明の別の目的は、移植が、腎臓を含むか、または腎臓からなる、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６６】
本発明の別の目的は、移植が、生きているか、または死亡したドナーからのものである、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６７】
本発明の別の目的は、治療が有効であり、治療中または治療後の有効性が、少なくとも部分的にｅＧＦＲ値を検出することによって、任意選択的に腎疾患における食事療法の変更４（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ４）（ＭＤＲＤ４）方程式を使用して評価される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６８】
本発明の別の目的は、少なくとも部分的にＢａｎｆｆ  ２０１５病変等級付けスコアに従って腎臓生検の組織学を評価することによって有効性が評価される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００６９】
本発明の別の目的は、少なくとも部分的にＤＳＡ力価及び／または平均蛍光強度（ＭＦＩ）スコアを検出することによって有効性が評価される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７０】
本発明の別の目的は、少なくとも部分的に急性拒絶反応エピソード（ＴＣＭＲ及びＡＢＭＲ）の発生率を評価することによって有効性が評価される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７１】
本発明の別の目的は、少なくとも部分的にアルブミン尿に対する治療の有効性を評価することによって有効性が評価される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７２】
本発明の別の目的は、少なくとも部分的に対照及び／または従来のＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲ治療と比較した生存率を評価することによって有効性が評価される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７３】
本発明の別の目的は、抗体ＩＬ−６が、ヒトＩｇＧ１定常領域を含み、例えば、ヒトＩｇＧ１定常領域が、配列番号５８６の定常軽鎖ポリペプチド及び配列番号５８８の定常重鎖ポリペプチドを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７４】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、配列番号６５７の可変重鎖ポリペプチド及び配列番号７０９の可変軽鎖ポリペプチドを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７５】
本発明の別の目的は、抗ヒトＩＬ−６抗体が、配列番号７０４または７４５の重鎖ポリペプチドを含み、かつ配列番号７０２または７４６の軽鎖ポリペプチドを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７６】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、４週間ごとまたは毎月静脈内または皮下投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７７】
本発明の別の目的は、２５ｍｇまたは１２．５ｍｇ用量の抗ＩＬ−６抗体が、４週間ごとまたは毎月静脈内または皮下投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７８】
本発明の別の目的は、２５ｍｇまたは１２．５ｍｇ用量のＣｌａｚａが、４週間ごとまたは毎月皮下に投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００７９】
本発明の別の目的は、治療が、少なくとも１年間、２年間、３年間、４年間、または５年間、透析への復帰、同種移植腎摘出、再移植、またはｅＧＦＲ≦１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２から選択される有害事象なしに行われる、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００８０】
本発明の別の目的は、移植レシピエントが、任意選択的に以下：
（ｉ）アザチオプリン（例えば、１．０〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日）、
（ｉｉ）カルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）、
（ｉｉｉ）ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）（例えば、１．０〜２．０ｇ／日）／ミコフェノール酸（ＭＰＡ）（例えば、７２０〜１４４０ｍｇ／日）、
（ｉｖ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、タクロリムス、（例えば、標的トラフレベルが５〜８ｎｇ／ｍｌ）エベロリムス、シロリムス）、
（ｖ）低用量の副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン／プレドニゾロン≦１０ｍｇ／日）、
（ｖｉ）降圧剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ））、
（ｖｉｉ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、
（ｖｉｉｉ）シクロスポリン（例えば、標的トラフレベル５０〜１５０ｎｇ／ｍｌ）、
（ｉｘ）抗糖尿病薬、
（ｘ）または前述のうちのいずれかの組み合わせのうちのいずれかによりさらに治療される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００８１】
本発明の別の目的は、移植レシピエントが、任意選択的に、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（ＰＪＰ）予防、例えば、トリメトプリム（例えば、１日８０ｍｇの丸薬）、及び／またはスルファメトキサゾール（例えば、週３回１６０ｍｇの丸薬）、吸入ペンタミジン、または経口ダプソン（任意選択的に、治療の少なくとも１週間以内に開始される）によりさらに治療される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００８２】
移植レシピエントが急性ＴＣＭＲを経験する場合、例えば、経口プレドニゾン（例えば、２００ｍｇ／日）などのパルスステロイドにより治療される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【００８３】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体治療中、任意選択的に治療開始前の０、１、２、３、４、５、または６か月にわたる期間内に、移植レシピエントが、以下：
（ｉ）リツキシマブ、
（ｉｉ）エクリズマブ、
（ｉｉｉ）プロテアソーム阻害剤、
（ｉｖ）静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）（低ガンマグロブリン血症の治療を除く）、
（ｖ）血漿交換（ＰＬＥＸ）、ベラタセプト、
（ｖｉ）抗ＩＬ−６Ｒ抗体、及び／または
（ｖｉｉ）前述のうちのいずれかの組み合わせ、のうちのいずれかにより治療されない、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００８４】
本発明の別の目的は、移植レシピエントが、以下：
（ｉ）１８〜７５歳であること、
（ｉｉ）治療が移植時から６か月以上後に開始されること、
（ｉｉｉ）以下：生検で証明されたＣＡＢＭＲ（すなわち、Ｃ４ｄ染色を有する／有しない慢性糸球体症（ｃｇ）＞０）（前回の生検がスクリーニングから６か月以内でない場合は繰り返し生検を行う）を含む、ＢＡＮＦＦ  ２０１５診断基準に従ったＣＡＢＭＲの診断、
（ｉｖ）対象がＡＢＭＲ（ＣＡＢＭＲを含む）またはＴＣＭＲに対する治療を受けた場合は、繰り返し生検（ＣＡＢＭＲが継続していることを示す）が行われ、光学顕微鏡に対する慢性組織傷害の証拠を有しないが、電子顕微鏡に対する糸球体基底膜輪郭（ｃｇ１ａ）を有する対象が、適格であること、
（ｖ）移植後のヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ＤＳＡの存在（単一抗原ビーズベースのアッセイを使用する）、のうちのいずれかまたはすべてを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００８５】
本発明の別の目的は、移植レシピエントが、以下：
（ｉ）ＩＬ−６抗体治療またはスクリーニングから０〜３か月または０〜６か月の期間内にＡＢＭＲ、ＣＡＢＭＲ、またはＴＣＭＲに対する治療を受けていないこと、
（ｉｉ）スクリーニングまたは治療から３か月以内にいかなるＴ細胞除去剤、ＡＢＭＲ（ＣＡＢＭＲを含む）またはＴＣＭＲに対する治療を受けていないこと、
（ｉｉｉ）スクリーニングまたはＩＬ−６抗体治療から３か月以内にＴ細胞除去剤（例えば、アレムツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン）を受けていないこと、
（ｉｖ）純粋なＴＣＭＲまたは進行した間質性線維症（ｃｉ３）を示す生検がないこと、
（ｖ）進行性尿細管萎縮症（ｃｔ３）がないこと、
（ｖｉ）血管線維性内膜肥厚（ｃｖ３）または腎機能障害の他の重大な原因（例えば、ポリオーマＢＫウイルス（ＢＫＶ）腎症、糸球体腎炎）がないこと、
（ｖｉｉ）移植された同種移植片における障害（例えば、腎動脈狭窄、水腎症）に起因する腎機能障害がないこと、
（ｖｉｉｉ）ｅＧＦＲ＜２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２または＞６５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（ＭＤＲＤ４）がないこと、（ｖｉｉｉ）スポット尿タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧３，０００ｍｇ／ｇ（≧３００ｍｇ／ｍｍｏｌ）またはスポット尿アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧２，２００ｍｇ／ｇ（≧２２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）として定義されるネフローゼ範囲タンパク尿がないこと、
（ｉｘ）妊娠中または授乳中ではないこと、
（ｘ）アナフィラキシーの病歴がないこと、
（ｘｉ）異常な肝機能検査（ＬＦＴ）（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／ビリルビン＞１．５×正常の上限）または他の重大な肝疾患がないこと、
（ｘｉｉ）活動性結核（ＴＢ）の病歴がないこと、
（ｘｉｉｉ）対象が予防的治療の全過程を完了していない限り、活動性ＴＢの履歴のない潜伏性結核の履歴がない（例えば、クォンティフェロンＴＢ検査が陽性である）こと、
（ｘｉｖ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の病歴がないか、またはＨＩＶに対して陽性ではないこと、
（ｘｖ）Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して血清陽性ではないこと、
（ｘｖｉ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ陽性ではないこと、
（ｘｖｉｉ）既知のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）の不一致がなく、ドナーは血清陽性であり、レシピエントは血清陰性であること、
（ｘｖｉｉｉ）消化管穿孔、憩室性疾患、憩室炎、または炎症性腸疾患の病歴がないこと、
（ｘｉｘ）好中球減少症（＜１，０００／ｍｍ３）または血小板減少症（＜５０，０００／ｍｍ３）がないこと、
（ｘｘ）全身抗菌剤を必要とし、スクリーニング前に未消散である活動性感染症がないこと、
（ｘｘｉ）以下：非結核性抗酸菌感染症、アスペルギルス症、ニューモシスチス症、及びトキソプラズマ症を含む（がこれらに限定されない）、侵襲性真菌感染症または他の日和見感染症の病歴または現在の病歴がないこと、（ｘｘｉｉ）ＢＫＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査に基づくＥＢＶなどの活動性ウイルス感染症がないこと、
（ｘｘｉｉ）現在または最近（治療前の０〜３か月または０〜６か月にわたる期間の治療がないこと、
（ｘｘｉｉｉ）スクリーニングから６週間以内に、以下：アデノウイルス、はしか、流行性耳下腺炎、風疹、経口ポリオ、経口腸チフス、ロタウイルス、水痘帯状疱疹、黄熱病を含むが限定されない、生ワクチンを投与しないこと、アルコールまたは違法薬物（マリファナを含む）乱用の病歴がないこと、
（ｘｘｉｖ）基底細胞癌、完全に切除された皮膚の扁平上皮癌、または非再発性（５年以内）の子宮頸上皮内癌を除いて、現在または過去（３年以内）に悪性腫瘍がないこと、
（ｘｘｖ）安全性または平均余命を損なう可能性のある状態または異常（すなわち、標準的な治療では制御されない臨床的に有意な内分泌、自己免疫、代謝、神経学的、精神医学的／心理学的、腎臓、胃腸、肝臓、及び血液学的、または任意の他の系の異常）の存在がないこと、
（ｘｘｖｉ）トリメトプリム及び／またはスルファメトキサゾールへの不耐性の病歴がなく、抗ＩＬ−６抗体による過去の治療がないこと、及び／または
（ｘｘｖｉｉ）前述のうちのいずれかの組み合わせ、のうちの１つ以上を含まない、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００８６】
本発明の別の目的は、補体活性の予防、安定化、または軽減を、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片を投与することを含み、例えば、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含む、方法を提供することである。
【００８７】
本発明の別の目的は、補体活性が、治療前、治療中、または治療後の対象において測定される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００８８】
本発明の別の目的は、抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００８９】
本発明の別の目的は、抗体が、配列番号７０４または７４５及び７０２または７４６のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一の重鎖及び軽鎖ポリペプチドを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９０】
本発明の別の目的は、抗体が、クラザキズマブである、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９１】
固形臓器が、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、胆嚢皮膚、腸、胃、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９２】
本発明の別の目的は、固形臓器が、腎臓を含むか、または腎臓からなる、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９３】
本発明の別の目的は、患者が、評価され、治療前にＡＢＭＲまたはＣＡＭＢＲを有するとして診断されており、例えば、評価が、予め形成された新規のＨＬＡ  ＤＳＡ（特に、Ｃ１ｑなどの補体結合ＤＳＡを検出するもの）の検出、ＡＢＭＲと関連する非ＨＬＡ抗体の検出、及び／または抗体媒介性臓器損傷に特徴的な少なくとも１つの組織学的特徴の同定のうちの１つ以上を含み、及び／または抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴が、移植臓器から生検を得ることによって検出され、及び／または抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴が、微小血管炎症、補体沈着（Ｃ４ｄ）、毛細血管炎のうちのいずれかを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９４】
本発明の別の目的は、患者が、腎臓からなる移植臓器を有し、抗体媒介性臓器損傷に特徴的な組織学的特徴が、微小血管炎症、尿細管周囲毛細血管における補体沈着（Ｃ４ｄ）、尿細管周囲毛細血管炎、糸球体炎、及び移植糸球体症（二重糸球体基底膜輪郭）のうちのいずれかを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９５】
本発明の別の目的は、治療が、少なくとも１つの他の免疫抑制剤の投与をさらに含み、例えば、少なくとも１つの他の免疫抑制剤が、移植前または移植後の標準治療の免疫抑制薬である、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９６】
本発明の別の目的は、治療が、さらに、少なくとも１つの他の免疫抑制剤の投与を含み、例えば、少なくとも１つの他の免疫抑制剤が、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、及びコルチコステロイドのうちのいずれかを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９７】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、静脈内または皮下投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９８】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、０．０１〜５０００ｍｇの範囲の用量で投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【００９９】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、０．１〜１０００ｍｇの範囲の用量で投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１００】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、１〜５００ｍｇの範囲の用量で投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１０１】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、約５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で静脈内投与されるか、または約１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で皮下投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１０２】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、約２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間ごと、毎月、隔月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、毎年、またはそれ未満の頻度で約２５ｍｇの用量で投薬される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１０３】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、約４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、または２４週間ごとに投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１０４】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、２５ｍｇまたは１２．５ｍｇの投薬量で、４週間ごとまたは毎月皮下投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１０５】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、ＡＢＭＲまたはＣＡＭＢＲの兆候を検出する約１、２、または３か月以内に投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１０６】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、移植臓器に対する抗体媒介性損傷を予防、安定化、または軽減するために、移植前の数か月間及び移植後の数か月もしくは数年間投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１０７】
本発明の別の目的は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象において、移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片を投与することを含み、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含む、方法を提供することである。
【０１０８】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１０９】
本発明の別の目的は、抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドと同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１０】
本発明の別の目的は、抗体が、配列番号７０２または７４６及び７０４または７４５のポリペプチドとそれぞれ同一の軽鎖及び重鎖ポリペプチドを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１１】
本発明の別の目的は、患者が、固形臓器を移植されており、固形臓器が、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚、腸、胃、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１２】
本発明の別の目的は、固形臓器が、腎臓を含むか、または腎臓からなる、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１３】
本発明の別の目的は、患者が、輸血、妊娠、または過去の移植の病歴に起因して感作される危険にさらされているか、または感作されている、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１４】
本発明の別の目的は、患者が、抗ＩＬ−６抗体治療前及び／または治療中にドナー臓器に対する予め形成されたドナー特異的抗体（ＤＳＡ）を有する、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１５】
本発明の別の目的は、ドナー特異的同種抗体（ＤＳＡ）を除去または低減するための移植前脱感作手順をさらに含み、例えば、当該脱感作治療が、任意選択的に、静脈内免疫グロブリン、リツキシマブなどの抗Ｂ細胞薬（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）、及びボルテゾミブなどの形質細胞阻害薬（プロテオソーム阻害薬）のうちのいずれか１つと組み合わせた血漿交換療法または血漿交換を含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１６】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、静脈内または皮下投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１７】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、０．０１〜５０００ｍｇの範囲の用量で投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１８】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、０．１〜１０００ｍｇの範囲の用量で投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１１９】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、１〜５００ｍｇの範囲の用量で投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２０】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、約２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間ごと、毎月、隔月、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、毎年、またはそれ未満の頻度で約２５ｍｇの用量で投薬される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２１】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、数か月から始めて（例えば、移植前の０〜６か月にわたる期間内に）約４週間または８週間ごとに投与される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２２】
本発明の別の目的は、患者が、脱感作治療過程中、ＤＳＡのレベルを検出するために、１つ以上の抗体検出方法（例えば、細胞毒性クロスマッチ、フローサイトメトリークロスマッチ、ルミネックス抗体検査）による予めの脱感作によって治療中に定期的に評価され、例えば、陽性反応（例えば、陽性から陰性への細胞毒性クロスマッチへの変換）は、患者がＩＬ−６抗体治療及び／または移植に対して適格であるかまたは依然として適格であるかを決定するために使用される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２３】
本発明の別の目的は、患者が、移植後に、抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブにより治療される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２４】
本発明の別の目的は、当該抗ＩＬ−６抗体の投与が、初期の急性拒絶反応または後期の慢性拒絶反応を予防または治療するために、移植後の数か月または数年間継続される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２５】
本発明の別の目的は、患者が、血清クレアチニン及び／またはタンパク尿の増加、または腎臓移植におけるｅＧＦＲの低下）などの拒絶反応の臨床的兆候、あるいは新たなＤＳＡ（新規のＤＳＡ）の発症について監視される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２６】
本発明の別の目的は、患者が、臓器拒絶反応の組織学的兆候について監視される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２７】
本発明の別の目的は、移植前、移植中、及び／または移植後のＡＢＭＲ臓器の損傷の予防、安定化、または軽減が、生検の証拠（例えば、微小血管炎症、間質性線維症、移植糸球体症、ＣＤ４沈着）によって確認される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２８】
本発明の別の目的は、クラザキズマブが、通常、移植前及び移植後の患者に投与される標準治療の免疫抑制レジメン（例えば、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びコルチコステロイド）と組み合わせて使用される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１２９】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、及び／またはグリコシル化を変化させるように改変されたＦｃ領域を含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３０】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、ヒト化、一本鎖、またはキメラ抗体から選択され、抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖから選択される、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３１】
本発明の別の目的は、抗体の用量が、レシピエント患者の体重の約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３２】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体の用量が、レシピエント患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇであるか、約２５ｍｇを含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３３】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体または断片が、ＩＬ−６の、ｇｐ１３０及び／またはＩＬ−６Ｒ１への結合を阻害する、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３４】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体または抗体断片が、ヒト定常領域を含み、例えば、当該ヒト定常領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４定常領域を含むか、または当該ヒト定常領域が、ＩｇＧ１定常領域を含む、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３５】
本発明の別の目的は、抗ＩＬ−６抗体が、クラザキズマブである、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３６】
本発明の別の目的は、治療された対象が、後期のまたは進行したＡＭＢＲ（Ｂａｎｆｆ  ２０１５分類に従った急性／活動性または慢性／活動性表現型）を有する、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３７】
本発明の別の目的は、投与された抗ＩＬ−６抗体が、クラザキズマブであり、治療された対象が、後期のまたは進行したＡＭＢＲ（Ｂａｎｆｆ  ２０１５分類に従った急性／活動性または慢性／活動性表現型）を有する、上記に特定されるような方法を提供することである。
【０１３８】
本発明の別の目的は、治療された対象が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（湿性及び乾性）、アルツハイマー病、糸球体疾患、例えば、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、志賀毒素産生Ｅ．ｃｏｌｉによって引き起こされる溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）誘発性血管炎、好中球成分に対する自己抗体によって引き起こされる炎症性小血管障害、抗体依存性（すなわち、ＡＰＳを有する女性における）、胎盤血管新生のＣ５ａ媒介性障害を伴う妊娠喪失、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、ａＨＵＳ及び寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、虚血再灌流障害などの補体媒介性溶血性障害、例えば、外傷、敗血症、ショック、及び心肺バイパス（ＣＰＢ）手術、ＣＰＢ心肺バイパス手術、アレルギー性喘息、歯周炎によって引き起こされる脳卒中、心筋梗塞、異常な補体活性化に関連する骨関連障害及び骨損傷（例えば、破骨細胞形成に対するアナフィラトキシンの影響を介した）、急性期の状態などの加齢性及び変性疾患から選択される補体関連の状態を有し、宿主が、損傷及び／または病原体関連の分子パターンの劇的な増加に直面している、上記に特定されるような方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５４、ＩＬ−６、及びＰＤＬ−１の転写に対するクラザキズマブの効果を示す実験結果を含む。
【図２】同種異系ＰＢＭＣと共培養する前の、クラザキズマブによる上皮細胞（ＥＣ）の前処理を概略的に示す。
【図３】クラザキズマブとの共培養におけるＩＬ−６分泌を示す実験結果を含む。
【図４】ＥＣ−ａｌｌｏ  ＰＢＭＣ共培養へのクラザキズマブの直接添加の効果を示す実験結果を含む。
【図５】ＥＣ−ＰＢＭＣ共培養におけるＩＬ−６、ＭＣＰ−１、及びＲＡＮＴＥＳの転写に対するクラザキズマブの効果を示す実験結果を含む。
【図６】ａｌｌｏ−ＰＢＭＣとのＥＣ共培養におけるＴｍｅｍ及びＴｒｅｇ細胞の増殖に対するクラザキズマブの効果を示す実験結果を含む。
【図７】ＥＣ−ＰＢＭＣの共培養におけるＴ１７及びＴｈ１細胞の増殖に対するクラザキズマブの効果を示す実験結果を含む。
【図８】ＥＣ刺激後にＩＬ−６Ｒ分泌が変化しないことを示す実験を含む。
【図９】ＥＣ増殖及びＥＣ表現型に対するＣｌａｚａの効果を示す実験を概略的に図示する。
【図１０】ＣｌａｚａがＥＣの増殖を変化させないことを実証する実験を示す。
【図１１】同種性メディエーターに対するＣｌａｚａの効果を実証する実験を示す。
【図１２】ＥＣ表現型に対するＣｌａｚａの効果を示す実験を概略的に図示する。
【図１３】ＩＬ−６  ＥＬＩＳＡに対するＣｌａｚａの効果を示す実験を概略的に図示する。
【図１４】ＥＣによるＩＬ−６分泌に対するＣｌａｚａの効果を示す実験を図示する。
【図１５】ＥＣ同種性に関するＥＣ共培養に対するＣｌａｚａの効果を示す実験を図示する。
【図１６】ＣｌａｚａがＥＣ−ＰＭＢＣ共培養においてＣＣＬ−２産生を減少させることを示す実験を図示する。
【図１７】ＣＤ４＋Ｔ細胞活性化に対するＣｌａｚａの効果を示す実験を図示する。
【図１８】Ｃｌａｚａの存在下でのＴｈ１７及びＴｈ１細胞の増殖を示す実験を図示する。
【図１９】同種異系ＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｈ１反応に対するＣｌａｚａの軽減効果を示す実験を図示する。
【図２０】「低用量の」Ｃｌａｚａの存在下でのＴｈ１細胞の増殖を示す実験を図示する。
【図２１】補体調節タンパク質のＥＣ発現に対するＣｌａｚａの効果を示す実験を図示する。
【図２２】補体活性化に対するＣｌａｚａの効果を示す実験を図示する。
【図２３】補体活性化に対するＣｌａｚａの効果を示す実験をさらに図示する。
【発明を実施するための形態】
【０１４０】
当該技術分野では、移植前脱感作ならびに移植後ＡＢＭＲ治療及び予防の改善を含む、移植の成功を改善する方法が必要とされている。インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、Ｂ細胞及び形質細胞に対して強力な刺激効果をもたらすサイトカインであり、他のサイトカインと組み合わせて、正常な抗体産生を担っている。ＩＬ−６はまた、Ｔ細胞媒介性炎症過程に対する強力な刺激効果を有する。本発明は、臓器移植前、移植時、または移植後の臓器移植のレシピエントを治療するための特異的抗ＩＬ−６抗体または抗体断片の使用に関する。具体的には、本発明は、生存率及び／または生活の質の改善を、それを必要とする移植レシピエント、特に、感作された移植前の患者、例えば、輸血、妊娠、もしくは過去の移植の病歴に起因して、移植されたドナー組織または臓器に対して感作されるリスクにさらされている患者、ＡＢＭＲもしくはＣＡＭＢＲの兆候を示す移植前の患者もしくは移植後の患者、またはＡＢＭＲもしくはＣＡＭＢＲを発症するリスクにさらされている可能性のある任意の患者において行う方法に関する。
【０１４１】
具体的には、本発明は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブの使用によるＡＢＭＲまたはＣＡＭＢＲの治療または予防を、それを必要とする患者、特に、固形臓器移植を受けている患者において行うための新規治療プロトコルを提供する。
【０１４２】
また、本発明は、特異的抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片、例えば、クラザキズマブ、及び米国特許第９，４５２，２２７号に開示されている配列を有する他のもの（配列表を含むその内容は、それらの全体が参照により組み込まれる）の使用による、同種移植の移植を待っている、かつ同種移植の移植後の高感作対象の脱感作のための新規治療プロトコルを提供する。
【０１４３】
より具体的には、本発明は、固形臓器移植を受けているか、または受けた対象における抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）または慢性抗体媒介性拒絶反応（ＣＡＭＢＲ）を予防、安定化、または軽減する方法であって、当該対象に、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片を投与することを含み、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含み、例えば、抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含み、または抗体が、配列番号７０４及び７０２のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一の重鎖及び軽鎖ポリペプチドを含み、好ましくは、抗体が、クラザキズマブである、方法を提供する。例示的な実施形態では、固形臓器は、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚、腸、胃、もしくは前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されるか、または好ましくは腎臓である。
【０１４４】
また、本発明は、固形臓器移植を受けたか、または受けることになっている対象における移植前または移植後の感作を予防、安定化、または軽減する方法であって、予防的または治療的に有効な量の抗ヒトインターロイキン−６（ＩＬ−６）抗体または抗体断片を投与することを含み、抗体または抗体断片が、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含む可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含む可変重鎖ポリペプチドを含み、例えば、抗体が、配列番号６５７及び７０９のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％同一のＶＨ及びＶＬポリペプチドを含むか、または抗体が、配列番号７０４及び７０２のポリペプチドとそれぞれ少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一の重鎖及び軽鎖ポリペプチドを含み、好ましくは、クラザキズマブである、方法を提供する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、米国特許第９，４５２，２２７号に記載されているように、抗ＩＬ−６抗体は、特異的ＣＤＲを含み、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましい実施形態では、抗ＩＬ−６抗体は、Ａｂ１のヒト化変異体（例えば、米国特許第９，４５２，２２７号の４６列８行目〜４７列１２行目を参照されたい）、例えば、クラザキズマブ、またはクラザキズマブと同じ無傷のヒトＩＬ−６ポリペプチド断片もしくはこの抗体と同じＣＤＲを含むもの上の線状または立体配座エピトープ（複数可）に特異的に結合する抗体または抗体断片である。
【０１４６】
例示的な抗ＩＬ−６抗体及び抗体断片は、配列番号４、５、及び６のＣＤＲを含み、かつ配列番号７０９の可変軽鎖ポリペプチドと少なくとも９０％の同一性を有する可変軽鎖ポリペプチド、ならびに配列番号７、８または１２０、及び９のＣＤＲを含み、かつ配列番号６５７の可変重鎖ポリペプチドと少なくとも９０％の同一性を有する可変重鎖ポリペプチドを含み、抗体または抗体断片は、ＩＬ−６に特異的に結合し、ＩＬ−６と関連する１つ以上の活性に拮抗し、配列番号７０９の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号６５７の可変重鎖ポリペプチドを含む抗ＩＬ−６抗体と同じＩＬ−６上のエピトープ（複数可）に特異的に結合する。（本明細書で同定された配列のすべては、米国特許第９，４５２，２２７号に記載されている）。
【０１４７】
特に好ましい実施形態では、本発明の方法で使用される抗ＩＬ−６抗体は、クラザキズマブである。クラザキズマブは、ＩＬ−６に結合し、これを阻害するヒト化モノクローナル抗体である。この抗体は、ＩＬ−６がＩＬ−６Ｒ及びｇｐ１３０に結合するのを強力に阻害または予防する。クラザキズマブは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、がん、悪液質を有する患者を評価する臨床及び前臨床試験で有効性を実証しており、慢性炎症を特徴とする多くの疾患の治療に潜在的な用途がある。
【０１４８】
本発明は、移植前、移植中、移植後、またはそれらの任意の組み合わせで患者を治療する方法に関する。移植片（移植）は、移植を受ける患者（レシピエント）内に／上に導入される／導入された任意の臓器、組織、または細胞（複数可）であり得る。好ましい実施形態では、移植片臓器、組織、または細胞（複数可）は、移植片が同種移植片であるように同種異系である。腸（大腸及び／または小腸）及び固形臓器（例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、胆嚢、皮膚、胃、及び膵臓）も好ましい。
【０１４９】
対象の抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブによる治療は、移植前の患者における脱感作手順の有効性を改善し得る。具体的には、抗体治療は、脱感作に失敗した患者の移植率を改善し得るか、またはこれらの感作患者の移植時間を短縮し得る。抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブによる移植前の治療も、感作されていない患者の移植の成功を改善し得る。抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブによる治療はまた、ＡＢＭＲによって引き起こされる損傷を予防、軽減、または改善することによって、移植後の患者における治療の有効性を改善し得る。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「改善された」、「改善」、及び他の文法上の変形には、治療から生じる任意の有益な変化が含まれる。有益な変化とは、治療を行わなかった場合よりも患者の状態が良くなる任意の方法である。「改善された」には、所望されない状態の予防、状態が悪化する速度を緩慢化すること、所望されない状態の発生を遅延させること、及び所望の状態に到達する速度を増加させることが含まれる。例えば、感作された患者の改善は、感作のあらゆる減少、ならびにＤＳＡが予防、除去、または軽減される量または速度のあらゆる増加を包含する。別の例として、移植レシピエントにおける改善は、移植臓器に対する抗体媒介性損傷または機能喪失の速度または量のあらゆる予防、減少、遅延、または緩慢化を包含する。
【０１５１】
抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブは、１つ以上の追加の標準的な脱感作治療（例えば、血漿交換療法または血漿交換静脈内免疫グロブリン、リツキシマブなどの抗Ｂ細胞薬（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ）、及びボルテゾミブ（プロテオソーム阻害薬）などの形質細胞阻害薬）の有無にかかわらず、移植前の患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブは、静脈内（例えば、０．０１〜５０００ｍｇ、より典型的には、０．１〜１０００ｍｇまたは１〜５００ｍｇ、例示的な実施形態では、５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で）または皮下注射を介して（例えば、０．０１〜５０００ｍｇ、より典型的には、０．１〜１０００ｍｇまたは１〜５００ｍｇ、例示的な実施形態では、１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で）、治療前の数か月（例えば、６か月）から始めて、４週間ごとに投与される。
【０１５２】
治療された患者は、様々な抗体検出方法（例えば、細胞毒性クロスマッチ、フローサイトメトリークロスマッチ、ルミネックス抗体検査）による予めの脱感作によって、それらのＤＳＡレベルの脱感作治療過程中に定期的に評価され得る。陽性反応（例えば、陽性から陰性の細胞毒性クロスマッチへの変換）は、患者が移植に進むことを可能にし、移植後の抗体媒介性拒絶反応のリスクを軽減する。
【０１５３】
抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブによる治療は、移植後数か月間（例えば、１か月間〜３６か月間）継続して、早期急性または後期慢性拒絶反応を予防または治療することができる。初期の急性拒絶反応のエピソードは、通常、Ｔ細胞媒介性であり、後期の慢性拒絶反応のエピソードは、通常、抗体媒介性である。拒絶反応のエピソードは、一般に、非特異的な証拠（例えば、血清クレアチニン及び／またはタンパク尿の増加、または腎臓移植におけるｅＧＦＲの低下）、及び／または新たなＤＳＡ（新規のＤＳＡ）の発症によって明らかにされ、既知の診断血液検査及び生検（例えば、臓器生検）の証拠（例えば、微小血管炎症、間質性線維症、移植糸球体症、ＣＤ４沈着）によって確認され得る。抗ＩＬ−６抗体は、１つ以上の追加の免疫抑制剤（例えば、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、及びコルチコステロイド）の有無にかかわらず、投与され得る。
【０１５４】
加えて、抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）または慢性抗体媒介性拒絶反応（ＣＡＢＭＲ）を受けているか、またはそのリスクにさらされている移植後の患者では、ＩＬ−６の血漿レベルが、大幅に上昇し、拒絶反応が弱まるにつれてレベルが低下する。したがって、患者が移植前に抗ＩＬ−６抗体で治療されたかどうかに関係なく、抗ＩＬ−６抗体の移植後の投与は、ＡＢＭＲ患者におけるＨＬＡ及び非ＨＬＡ  ＤＳＡによって引き起こされる抗体媒介性損傷を改善または軽減するのに有用であり得る。
【０１５５】
上記と同様に、ＡＢＭＲ患者において、抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブは、静脈内（例えば、０．０１〜５０００ｍｇ、より典型的には、０．１〜１０００ｍｇまたは１〜５００ｍｇ、例示的な実施形態では、５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で）または皮下注射を介して（例えば、０．０１〜５０００ｍｇ、より典型的には、０．１〜１０００ｍｇまたは１〜５００ｍｇ、例示的な実施形態では、１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で）、治療前、移植時、または拒絶反応の証拠が発症したときから始めて４週間ごとに投与され得る。この場合も、拒絶反応の最初の兆候には、通常、血清クレアチニンの上昇またはタンパク尿の発症などの非特異的な証拠が含まれ、ＡＢＭＲの確認は、既知の診断血液検査及び生検を使用して行うことができる。抗ＩＬ−６抗体による治療は、同種移植片に対する抗体媒介性損傷、及び最終的には移植臓器の完全な喪失をもたらし得る、結果として生じる機能喪失を予防するために、数か月（例えば、１か月〜数年）間継続され得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＢＭＲを予防もしくは治療するため、または臓器移植のレシピエントの感作を治療もしくは予防するために好適な医薬組成物を提供する。医薬組成物は、クラザキズマブ及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含み、任意選択的に、１つ以上の他の免疫抑制剤を含み得る。
【０１５７】
本発明による方法で使用するための医薬組成物は、任意の医薬的に許容される賦形剤を含むことができる。賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、抗酸化剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、予防化剤、懸濁剤、界面活性剤、保湿剤、担体、安定剤、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
様々な実施形態において、本発明による医薬組成物は、任意の投与経路を介した送達のために処方され得る。これには、例えば、エアロゾル、鼻腔、経口、経粘膜、経皮、非経口、または経腸が含まれ得る。
【０１５９】
「非経口」とは、眼窩内、注入、動脈内、嚢内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、くも膜下腔内、静脈内、くも膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管を含む、注射と一般に関連する投与経路を指す。非経口経路を介して、組成物は、注入もしくは注射のための溶液もしくは懸濁液の形態で、または凍結乾燥粉末として存在し得る。非経口経路を介して、組成物は、注入または注射のための溶液または懸濁液の形態であり得る。経腸経路を介して、医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳濁液、微粒子もしくはナノ粒子、または制御された放出を可能にする脂質ベシクルもしくはポリマーベシクルの形態であり得る。典型的には、組成物は、注射によって投与される。これらの投与方法は、当業者に知られている。
【０１６０】
本発明による医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体を含有し得る。例えば、担体は、液体もしくは予防体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１６１】
本発明をさらに記載するために、以下の実施例を提供する。
【０１６２】
実施例１
移植を待っている同種移植後の高感作対象に対する脱感作プロトコルの一部としてのクラザキズマブの使用
【０１６３】
以前に感作されたか、またはドナー臓器に存在するために感作になるリスクにさらされている（例えば、輸血、妊娠、または過去の移植に起因して）腎臓移植を待っている患者は、ドナー臓器に存在する抗原（例えば、ＨＬＡ抗原及び非ＨＬＡ抗原）に対する感作を軽減、排除、または予防するために、治療的または予防的に治療される。例えば、患者は、血漿交換療法、血漿交換を、任意選択的に、静脈内免疫グロブリン及びリツキシマブなどの抗Ｂ細胞薬またはボルテゾミブ（プロテオソーム阻害薬）などの血漿細胞阻害剤と組み合わせて治療される。これらの手順は、必要に応じて繰り返され、典型的には、臓器移植が行われるまで継続され、臓器移植後も継続され得る。
【０１６４】
追加的に、脱感作治療レジメンの有効性を高めるために、患者は、さらに、抗ＩＬ−６抗体、例えば、クラザキズマブで治療的または予防的に治療される。この抗ＩＬ−６抗体は、５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で静脈内投与されるか、または１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の用量で皮下投与される。抗体投薬は、４週間ごとまたは毎月、好ましくは、移植の約１か月または数か月前に、例えば、移植の約１〜６か月前に開始される。
【０１６５】
予めの脱感作に加えて、これらの脱感作手順全体を通して定期的に、患者はまた、患者のＤＳＡレベルを評価するために、１つ以上の抗体検出方法（例えば、細胞毒性クロスマッチ、フローサイトメトリークロスマッチ、ルミネックス抗体検査）によって評価される。
【０１６６】
陽性反応（例えば、陽性から陰性の細胞毒性クロスマッチへの変換）の場合、患者は、臓器移植に好適であると判断され、次に、既知の手順によってドナーの腎臓が移植される。
【０１６７】
同時または移植後、患者は、クラザキズマブで数か月間治療される（例えば、初期の急性または後期の慢性拒絶反応を予防または治療するために、移植時または約１か月後に開始され、移植後数か月または数年間、例えば、移植後６、１２、１８、２４、３０、３６か月、またはさらには５、１０、２０年間継続される。初期の急性拒絶反応のエピソードは、通常、Ｔ細胞媒介性であり、後期の慢性拒絶反応のエピソードは、通常、抗体媒介性である。
【０１６８】
拒絶反応のエピソードは、移植レシピエントに存在する場合、１つ以上の臨床的兆候（例えば、血清クレアチニン及び／またはタンパク尿の増加、または腎臓移植におけるｅＧＦＲの低下）、生検証拠（例えば、微小血管炎症、間質性線維症、移植糸球体症、ＣＤ４沈着）によって確認され得る新たなＤＳＡ（新規のＤＳＡ）の発症によって明らかにされ得る。
【０１６９】
追加的に、患者はまた、他の標準治療の免疫抑制レジメン（例えば、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びコルチコステロイド）の使用によって治療され得る。これらの追加の免疫抑制レジメンは、移植前及び移植後に行われ、例えば、移植前の約１〜６か月から移植後の数か月または数年間継続される。患者は、移植後、血清クレアチニン及び／またはタンパク尿の増加またはｅＧＦＲの減少などの拒絶反応の臨床的兆候について定期的に評価される。任意のそのような臨床反応が観察された場合、患者は、免疫抑制剤でより積極的に治療される可能性があり、例えば、免疫抑制剤の用量が増加され得るか、または患者が免疫抑制剤でより頻繁に治療され得、及び／または拒絶反応を安定化もしくは排除するために、患者は、他の免疫抑制剤で治療され得る。
【０１７０】
実施例２：腎臓移植を待っている高ＨＬＡ感作患者におけるクラザキズマブの使用
過去に同種移植不全があった患者は、高ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）に感作されており、大幅な脱感作なしに別の移植を受ける可能性が低いため、移植センターにとって大きな問題である。本発明によると、適格である移植患者は、概して、毎月最大６回の用量のクラザキズマブ２５ｍｇを移植前に受けるであろう。治療中に患者がＨＬＡｉ移植を受けた場合、参加者は、さらに６か月分の用量の２５ｍｇのクラザキズマブを受け続け、その後、６か月のプロトコル生検を続けることができる。クラザキズマブの６回目の用量後に改善が見られた場合、患者は、６か月にわたってさらに６回の用量を受けるであろう。同種移植の機能不全が持続している証拠が見られる患者は、原因が非プロトコル生検である可能性がある。移植後に１２回の用量のクラザキズマブを受けた患者は、概して、１２Ｍプロトコルの生検を受けるであろう。
【０１７１】
さらに治療を検討されている患者は、最初に、ＰＬＥＸ（５〜７セッション）＋ＩＶＩＧを受け、次に、ＩＶＩＧの１週間後にクラザキズマブ２５ｍｇ  ＳＣを受ける可能性がある。最初の用量後に安全性／忍容性／有効性の問題が観察されない場合、患者は、Ｑ４Ｗで５回の追加の注射を受ける可能性がある。患者がＨＬＡｉ移植を受けた場合、クラザキズマブは、移植後、２５ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗで（移植後５日目から始まって）６回の用量に対して６Ｍについて継続される。Ｂａｎｆｆ  ２０１５基準を使用して、Ｃ４ｄ染色及びＴＧを含むＡＢＭＲまたはＣＡＭＢＲの証拠について同種移植片を評価するために、移植後６Ｍでプロトコル生検を行う場合がある。クラザキズマブの６回目の用量後に改善が見られた場合、患者は、６か月にわたってさらに６回の用量を受け続けるであろう。同種移植の機能不全が持続している証拠が見られる患者は、原因が非プロトコル生検である可能性がある。移植後に１２回の用量のクラザキズマブを受けた患者は、１２Ｍプロトコルの生検を受ける可能性がある。患者が６回の用量のクラザキズマブを受けた後に改善が見られない場合、概して、それ以上の治療は行われないであろう。
【０１７２】
治療された対象は、概して、この高リスクの移植集団における脱感作のためのクラザキズマブの使用が安全であり、感染リスクを引き起こさないかどうかを判断するために追跡されるであろう。加えて、ＨＬＡ抗体に対するクラザキズマブ治療の効果が評価されるであろう。腎生検の評価は、６Ｍで行われ、１２Ｍで再度行われる場合がある（例えば、１２回の用量の治療を受けた患者の場合）。次に、移植された患者を評価して、生存可能で機能している腎臓の同種移植片を維持する人数を同様に決定するであろう。
【０１７３】
概して、患者は、クラザキズマブを毎月受けている。患者は、概して、移植前に最大６回の用量を受けるであろう。ＩＬ−６  Ａｂ治療中に患者が移植された場合、患者は、６回の用量のクラザキズマブ（毎月）を受ける可能性があり、６か月プロトコルの生検が行われ得る。生検結果及び臨床実験室に基づいて、患者が毎月の用量を最大さらに６回の用量まで継続するべきかどうかを評価するために、ＰＩが決定される。次に、移植後１２回の用量のクラザキズマブを受けた患者は、１２か月プロトコルの生検を受ける可能性がある。
【０１７４】
実施例３：後期のＡＭＢＲを有する患者の治療におけるクラザキズマブの使用
腎臓移植レシピエントにおけるヒト化抗ＩＬ−６モノクローナル抗体クラザキズマブの安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、及び有効性（予備評価）は、後期の抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）を有する患者において評価される。この研究は、第２相試験として設計され、２つのサブパートを有し、１２週間の無作為プラセボ対照試験（パートＡ）では、レシピエントは、抗ＩＬ−６抗体クラザキズマブ（ｎ＝１０）またはプラセボ（ｎ＝１０）のいずれかを受けるように割り当てられ、その後の非盲検の前向き研究では、２０人の研究患者全員が、クラザキズマブを４０週間受ける。研究プロトコル生検は、パートＡ及びパートＢの最後に行われる。
【０１７５】
パートＡ：
抗ＨＬＡドナー特異的抗体（ＤＳＡ）が陽性で、生検で証明された後期ＡＢＭＲを有する患者（Ｂａｎｆｆ  ２０１５分類に従った急性／活動性または慢性／活動性表現型）が同定され、２つのセンターサイトの腎臓移植外来サービスで採用される。参加者は、１２週間の期間（０日目に、かつ４週間及び８週間後に、クラザキズマブ／プラセボの投与）、無作為にクラザキズマブまたはプラセボのいずれかの皮下投与を受ける（ＡＢＭＲ型について１：１の無作為化層別化）。１２週間後、患者は、概して、最初のフォローアップ生検を受けるであろう。試験のこの部分の主な目的は、短期間の治療の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価することである。さらに、パートＡは、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）依存性薬物代謝に対するＩＬ−６遮断の影響（パントプラゾールなどのＣＹＰ代謝薬物の半減期、及び短期間のＤＳＡの平均蛍光強度（ＭＦＩ）及び腎臓同種移植片機能（ｅＧＦＲ、尿タンパク質排泄）に対する潜在的効果）を調査するためのプローブ薬としてのパントプラゾールの薬物動態について、末梢血及び拒絶臓器同種移植片中に検出されたＡＢＭＲ関連炎症に対するクラザキズマブの影響の最初の予備評価を提供する。
【０１７６】
パートＢ：
１２週間後のパートＡの完了後、研究患者は、研究の非盲検パートであるパートＢに入ることができる。対象は、概して、５２週間後の研究終了（ＥＯＳ）訪問まで４週間間隔で皮下クラザキズマブを受け、次に、２回目のプロトコル生検を受ける。パートＢの主な目標は、クラザキズマブによる長期間の治療の安全性及び忍容性、ならびに１２か月間のＡＢＭＲの進行、拒絶反応に関連するバイオマーカー、ならびに腎同種移植片の機能及び生存に対するこの抗体の長期的な影響を評価することである。
【０１７７】
実施例４：移植後の抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）を有する患者の治療としてのクラザキズマブの使用。
抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）を発症した兆候を示すか、またはＡＢＭＲを示す固形臓器移植（例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚、胆嚢、胃、腸、またはこれらの組み合わせ）を受けた患者を同定する。本明細書で述べられているように、これらの患者は、現在の標準治療の免疫抑制薬による治療に適しておらず、これは、移植後の同種移植不全の最大の一因であるため、残念である。
【０１７８】
具体的には、患者は、ＡＢＭＲの予測及び早期診断を可能にする診断検査によって、移植後に監視される。例えば、患者は、予め形成された新規のＨＬＡ  ＤＳＡを検出する１つ以上の検査（特に、Ｃ１ｑなどの補体結合ＤＳＡを検出するもの）の使用、及び／またはＡＢＭＲに関連する非ＨＬＡ抗体の存在を検出するアッセイの使用によって評価され得る。
【０１７９】
また、移植臓器は、腎同種移植生検の使用と、尿細管周囲毛細血管、尿細管周囲毛細血管炎、糸球体炎、及び移植糸球体症（二重糸球体基底膜輪郭）における微小血管の炎症、補体沈着（Ｃ４ｄ）などのＡＢＭＲ媒介性臓器損傷に特徴的な病理学的症状の生検サンプルのスクリーニングによって検出され得るＡＢＭＲ媒介性損傷の組織学的兆候について調査され得る。
【０１８０】
次に、同定された患者、すなわち、抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）もしくは慢性抗体媒介性拒絶反応（ＣＡＢＭＲ）を発症する臨床的または組織学的兆候を示すか、またはＡＢＭＲもしくはＣＡＭＢＲを示す個人は、ＡＢＭＲの発症を予防、安定化、または逆転させるために、クラザキズマブで予防的または治療的に治療される。この治療、すなわち、抗ＩＬ−６抗体の投与は、これらのＨＬＡ及び非ＨＬＡ  ＤＳＡによって引き起こされるＡＢＭ損傷を改善または軽減するはずである。
【０１８１】
患者は、さらに、移植後の標準治療の免疫抑制薬（例えば、チモグロブリン、バシリキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、またはリツキシマブなどの抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、及びコルチコステロイド）と、静脈内（５ｍｇ〜５０ｍｇの用量で）または皮下注射（１０ｍｇ〜５０ｍｇの用量で）としてのいずれかで、典型的には、移植時または拒絶反応の証拠が発症したときから始まって４週間ごとに投与されるクラザキズマブと、の組み合わせで治療され得る。拒絶反応の最初の兆候には、通常、血清クレアチニンの上昇またはタンパク尿の発症などの非特異的な証拠が含まれる。ＡＢＭＲまたはＣＡＭＢＲの確認は、上記に記載の特定の診断血液検査及び臓器生検によって達成される。
【０１８２】
クラザキズマブによる治療は、同種移植片に対する抗体媒介性損傷、及び最終的には移植臓器の完全な喪失をもたらし得る、結果として生じる機能喪失を予防するために、数か月（例えば、１か月〜数年）間継続され得る。
【０１８３】
概念証明をさらに確立するために、同種異系細胞を含む共培養、特異的免疫細胞の増殖、及び拒絶反応に関与するサイトカインの発現に対するクラザキズマブの効果を評価するための実験を実施した。
【０１８４】
具体的には、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５４、ＩＬ−６、及びＰＤＬ−１の転写に対するクラザキズマブの効果を評価するための実験を行った。これらの実験を、以下の実施例に記載する。
【０１８５】
実施例５：アンタゴニスト抗ＩＬ−６抗体（クラザキズマブ）のＥＣ増殖に対する効果
共培養における内皮細胞の存在は、ＰＢＭＣによるＩＬ−６Ｒの分泌の増加を誘発することが観察された（図８を参照されたい）。対照的に、内皮細胞への抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂの結合は、ＰＢＭＣによるＩＬ−６Ｒの分泌を変化させない。
【０１８６】
これに基づいて、ＰＢＭＣとの共培養におけるＥＣによるＩＬ−６分泌は、トランスシグナル伝達及びオートクリンＥＣ反応に依存する可能性があると理論化されている。前述に基づいて、内皮細胞の増殖に対するアンタゴニスト抗ＩＬ−６抗体（Ｃｌａｚａ）の異なる投薬量の効果を研究するための実験を実施した。図９に概略的に図示されるように、ＥＣ増殖及び表現型に対するアンタゴニスト抗ＩＬ−６抗体（クラザキズマブ）の効果が確認された。
【０１８７】
特に、内皮細胞培養物を、１μｇ／ｍｌのＣｌａｚａ、２０μｇ／ｍｌのＣｌａｚａ、及び５０μｇ／ｍｌのＣｌａｚａの投薬量と接触させ、かつＣｌａｚａと接触させない。図１０に示すように、ＩＬ−６アンタゴニスト抗体の投与量に関係なく、内皮細胞の増殖に対する影響はなかった。
【０１８８】
実施例７：同種性のメディエーターに対するクラザキズマブの効果
同種免疫反応に関与する遺伝子の転写に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験を実施した。図１１に示す実験から明らかなように、同種免疫反応に関与することが知られている特定の遺伝子の転写は、クラザキズマブによって変化されなかった。
【０１８９】
具体的には、これらの実験では、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５４、ＩＬ−６、ＰＤＬ−１、及びグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＤＰＨ）ｍＲＮＡのレベルを、ＩＦＮγの有無にかかわらず異なる用量のクラザキズマブによる３日間の治療後に、蛍光ベースのリアルタイムＰＣＲを使用してアッセイし、総ＲＮＡを、ＴＲＩ試薬（Ａｍｂｉｏｎ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）プロトコルを使用して、内皮細胞（ＥＣ）から単離した。
【０１９０】
ＲＮＡを、分光光度計（ＮＤ−１０００；Ｎａｎｏｄｒｏｐ）を使用して定量化し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＲＴ−ＰＣＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した逆転写（ＲＴ）によって、ｃＤＮＡ（１μｇのＲＮＡ／反応）に変換した。リアルタイムＰＣＲを、ＶｉｉＡ  ７リアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及びＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行った。
【０１９１】
この研究のために使用されたプライマー及びプローブセットは、ＩＬ−６（Ｈｓ００１７４１３１＿ｍ１）、ＣＤ５４（Ｈｓ００１６４９３２＿ｍ１）、ＨＬＡ−ＤＲ（Ｈｓ００２１９５７５＿ｍ１）、ＰＤＬ１（Ｈｓ０１１２５３０１＿ｍ１）、及びＧＡＰＤＨ（Ｈｓ０２７５５８９９１＿ｇ１）であった。
【０１９２】
閾値サイクル（Ｃｔ）を、２回の測定の平均として決定した。ｍＲＮＡの相対量の違いを、対照条件（ＩＦＮγでインキュベートされた内皮細胞）のパーセンテージとして表されるΔＣｔ（標的遺伝子−ＧＡＰＤＨ「ハウスキーピング」遺伝子）として計算した。平均±ＳＥＭ値を図１１に示す。
【０１９３】
実施例８：ＥＣ表現型に対するクラザキズマブの効果
ＥＣ表現型に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験を実施した。図１２に示す実験によって証明されるように、ＥＣ表現型は、７日間の治療後、抗ＩＬ−６抗体によって影響を受けなかった。
【０１９４】
これらの実験では、内皮細胞を、組織培養フラスコ内で２０ｎｇ／ｍｌ（Ｅｕｒｏｂｉｏ）のインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）とともに培養し、図１２に示すように、異なる用量のクラザキズマブで３日間インキュベートした。
【０１９５】
内皮細胞の表現型分析には、以下の抗体を使用した：ＨＬＡ−ＤＲ  ＡＰＣ（クローンＬ２４３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ５４  ＰａｃＢｌｕｅ（クローンＨＣＤ５４、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ２７４  ＰＣ７（クローンＭＩＨ１、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）。
【０１９６】
ＥＣを、トリプシン０．０５％のＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）でトリプシン処理した後、０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む、１ｍｌの冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、４℃で遠心分離した。モノクローナル抗体を加え、氷上で３０分間インキュベートした。その後、同じ洗浄条件を使用して細胞を再び洗浄し、細胞をＰＢＳ０．５％のＢＳＡに再懸濁した後、ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で分析した。
【０１９７】
図１２に示すように、これらの実験の結果は、平均±ＳＥＭ値が示されている、関連する抗原を発現する細胞のパーセンテージとして表される。治療の７日後、ＥＣ表現型は、抗ＩＬ−６抗体によって影響を受けなかったことがわかる。
【０１９８】
実施例９：ＩＬ−６のＥＬＩＳＡ検出に対するクラザキズマブの効果
ＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出されたＩＬ−６の量に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。具体的には、製造者のプロトコルに従って使用されたＢｉｏｌｅｇｅｎｄ製の酵素−連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）検出キットによりＩＬ６を定量化したときに、クラザキズマブがＩＬ−６の検出を妨害するかどうかを評価した。
【０１９９】
これらの実験では、ＩＬ６は、クラザキズマブ（２０μｇ／ｍｌ）を加えるか、または加えなかった既知の濃度のＩＬ−６を含む上清でアッセイされた。二次抗体を加えないか、またはＥＬＩＳＡプレートを検出抗体でコーティングしない対照条件を含めた。図１３の概略は、検査された異なる条件を表す。結果は、吸光度単位として表される。
【０２００】
図１３の結果に基づいて、クラザキズマブは、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用したＩＬ−６の検出を妨害しないようである。
【０２０１】
実施例１０：ＩＬ−６分泌に対するクラザキズマブの効果
図１４に示すように、ＩＬ−６内皮細胞の分泌に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の影響を評価するための実験も実施した。これらの実験では、内皮細胞を、組織培養フラスコ内で２０ｎｇ／ｍｌ（Ｅｕｒｏｂｉｏ）のインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）とともに、またはそれなしで培養し、図１４に示すように、異なる用量のクラザキズマブでインキュベートした。
【０２０２】
３日後、製造者のプロトコルに従って使用されたＢｉｏｌｅｇｅｎｄ製の酵素−連結免疫吸着アッセイ検出キットを使用したＥＣの上清で、ＩＬ−６を定量化した。図１４に示す結果は、分泌されたＩＬ−６の量として表される。図では、平均±ＳＥＭ値（＊ｐ＜０．０５及び＊＊ｐ＜０．０１、対となるｔ検定）が示されている。
【０２０３】
異なる投薬濃度でのＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の検出された効果を図１４に示す。
【０２０４】
実施例１１：ＥＣ−ＰＢＭＣ共培養におけるＣＣＬ−２産生に対するクラザキズマブの効果
図１５に概略的に示すように、ＥＣ共培養で観察された同種性に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。具体的には、図１６に示すように、ＥＣ−ＰＢＭＣ共培養におけるＣＣＬ−２産生に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。これらの実験では、ＥＣは、３日間ＩＦＮγ（２０ｎｇ／ｍｌ（Ｅｕｒｏｂｉｏ））によって活性化され、次に、ＩＦＮγを一晩飢餓状態にした後、ＨＬＡが一致しないＰＢＭＣと共培養した。ＥＣを洗浄し、２０Ｇｙで照射した。
【０２０５】
図１６に示すように、照射工程は、その後の３日以内にＥＣによるサイトカイン分泌を防止しなかった。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）−標識ＰＢＭＣ（２．５μＭ、分子プローブ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、７日間ＲＰＭＩ−１０％のヒトＡＢ血清（ＥＦＳ）において照射されたＥＣ（１：１）で刺激した。
【０２０６】
Ｔ０では、図１６に示すように、異なる濃度のクラザキズマブを、ＥＣ／ＰＢＭＣ共培養に加えた。共培養の上清を、７２時間後に収集し、アッセイして、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ製の酵素連結免疫吸着アッセイ検出キットによって、ＩＬ−６、ＣＣＬ２、及びＲＡＮＴＥＳの量を検出し、再度製造者のプロトコルに従って実施した。図１６示されるこれらの実験の結果は、分泌されるサイトカインの量として表される。平均±ＳＥＭ値（＊ｐ＜０．０５、対となるｔ検定）を示す。結果は、ＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）がＥＣ−ＰＢＭＣ共培養でＣＣＬ−２産生を減少させることを示している。
【０２０７】
実施例１２：ＥＣによるＴ−ＣＤ４＋活性化に対するＩＬ−６アンタゴニストＡｂ（クラザキズマブ）の効果
図１７に示すように、ＥＣによるＴ−ＣＤ４＋に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。これらの実験では、ＥＣ／ＰＢＭＣ共培養を、以前に記載されているように得た。７日間の共培養の後、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）−標識ＰＢＭＣを、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ−ＣＤ２５高ＣＤ１２７低ＦｏｘＰ３明）として同定されたＴｒｅｇ及び（ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ−ＦｏｘＰ３低）亜集団として同定されたＴｍｅｍの増殖の研究のために使用した。
【０２０８】
フローサイトメトリーでは、以下の抗体を使用した：ＣＤ４  ＰＢ（クローンＲＰＡ−Ｔ４）、ＣＤ４５ＲＡ  ＰＥ／Ｃｙ７（クローンＨ１００）、ＣＤ２５  ＰＥ（クローンＭ−Ａ２５１）、ＣＤ１２７  ＰｅｒＣＰ／Ｃｙ５．５（クローンＡ０１９Ｄ５）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）。ＦｏｘＰ３の細胞内染色を、抗ヒトＦｏｘｐ３染色セットＡＰＣ（クローン２３６Ａ／Ｅ７）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）により実行した。フローサイトメトリーを、ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で実行した。
【０２０９】
結果は、各Ｔ細胞サブセットのパーセンテージ及びこれらの集団における増殖細胞のパーセンテージとして表される。中央値（赤線）を示す。
【０２１０】
実施例１３：Ｔｈ１７及びＴｈ１細胞の内皮増殖に対するＩＬ−６アンタゴニストＡｂ（クラザキズマブ）の効果
図１８に示すように、Ｔｈ１７及びＴｈ１細胞の内皮増殖に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。これらの実験では、ＥＣ／ＰＢＭＣ共培養を、以前に記載されているように得た。７日間の共培養後、ＰＢＭＣを、ホルボール１２ミリスチン酸１３アセテート（ＰＭＡ）５０ｎｇ／ｍＬ、及びイオノマイシン１μＭ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によって１×ＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）とともに４時間刺激し、Ｔｈ１７（ＣＤ３＋ＣＤ８−ＩＬ１７＋）及びＴｈ１（ＣＤ３＋ＣＤ８−ＩＦＮγ＋）亜集団を、フローサイトメトリーによって分析して、細胞内サイトカインを検出した。
【０２１１】
フローサイトメトリーには、以下の抗体を使用した：ＩＦＮ−γＦＩＴＣ（クローンＢ２７）（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ４  ＰＥ（クローンＲＰＡ−Ｔ４）、ＣＤ３  ＰｅｒＣＰ（クローンＳＫ７）、ＣＤ８  ＰＢ（クローンＲＰＡ−Ｔ８）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、及びＩＬ−１７  ｅｆｌｕｏｒ６６０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。フローサイトメトリーを、ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で実行した。図１８の結果を、各Ｔ細胞サブセットのパーセンテージとして表した。中央値（赤線）を示す（＊ｐ＜０．０５、対となるｔ検査）。
【０２１２】
図１８の結果に基づいて、ＩＬ−６アンタゴニスト抗体の存在下でＩＦＮγ産生細胞（Ｔｈ１）増殖の有意な減少があったことが分かる。
【０２１３】
実施例１４：同種異系ＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｈ１反応に対するＩＬ−６アンタゴニストＡｂ（クラザキズマブ）の効果
図１９に示すように、同種異系ＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｈ１反応に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。この図は、様々なドナーにおけるＴｈ１細胞の分布を表し、７日間の共培養で示されたように、対照条件及び様々な用量のクラザキズマブを使用した条件とを比較している。以前に記載されているように、Ｔｈ１集団の分析を行った。これらの結果は、クラザキズマブが同種異系ＣＤ４＋Ｔ細胞によって誘発されるＴｈ１反応を一貫して減少させたことを示している。
【０２１４】
実施例１５：Ｔｈ１細胞の増殖に対する低用量のＩＬ−６アンタゴニストＡｂ（クラザキズマブ）の効果
図２０に示すように、「低用量の」クラザキズマブの存在下におけるＴｈ１細胞の増殖に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。図２０の結果は、様々なドナーにおけるＴｈ１細胞の分布を表し、７日間の共培養で示されたように、対照条件と様々な用量のクラザキズマブの添加を伴う条件とを比較している。以前に記載されているように、Ｔｈ１集団の分析を行った。
【０２１５】
結果は、Ｔｈ１細胞の分布が低クラザ抗体の投薬量であっても減少されたことを示している。
【０２１６】
実施例１６：補体調節タンパク質のＥＣ発現に対するＩＬ−６アンタゴニストＡｂ（クラザキズマブ）の効果
図２１に示すように、補体調節タンパク質のＥＣ発現に対するＩＬ−６アンタゴニストＡｂ（クラザキズマブ）のＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。これらの実験では、内皮細胞を、組織培養フラスコ内で２０ｎｇ／ｍｌ（Ｅｕｒｏｂｉｏ）のインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）とともに培養し、示されるように、異なる用量のクラザキズマブ（３日間に対して０．５、５、２０、５０μｇ／ｍｌ）でインキュベートした。
【０２１７】
内皮細胞の表現型分析を、以下の抗体を使用して実施した：ＣＤ５５  ＦＩＴＣ（クローンＪＳ１１）、ＣＤ４６  ＰＣ７（クローンＴＲＡ−２−１０）、及びＣＤ５９  ＰＥ（ｐ２８２（Ｈ１９））（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）。
【０２１８】
ＥＣを、Ｖｅｒｓｅｎｅ  １Ｘ（Ｇｉｂｃｏ）で分離し、０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む１ｍｌの冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、４℃で遠心分離した。ｍＡｂを加え、氷上で３０分間インキュベートした。次に、以前に記載されているように、細胞を再度洗浄し、ＰＢＳ０．５％のＢＳＡに再懸濁した。
【０２１９】
図２１は、検査されたすべての濃度のクラザキズマブでの各抗原に対する発現のヒストグラムのオーバーレイを示す。アイソタイプ対照は、点線によって表され、クラザキズマブなしの対照は、灰色で表されている。
【０２２０】
実施例１７：補体活性化に対するＩＬ−６アンタゴニストＡｂ（クラザキズマブ）の効果
図２２に示すように、補体活性化に対するＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）の効果を評価するための実験も実施した。これらの実験では、内皮細胞を、組織培養フラスコ内で２０ｎｇ／ｍｌ（Ｅｕｒｏｂｉｏ）のインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）とともに３日間培養した。次に、ＥＣを、トリプシン０．０５％のＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）で分離し、３日間の培養からの上清を保存し、再播種された細胞上で再利用した。１８時間後、１０μｇ／ｍｌのクラザキズマブを加えるか、またはさらに４５分間３７℃で培養物に加えなかった。
【０２２１】
上記に続いて、ヒトＡＢ血清を加えて、最終的に１０％のヒトＡＢ血清を作製し、ウサギ血清を加えて、最終的に５％のウサギ血清を作製し、ＨＬＡ−ＤＲまたはＶＥ−カドヘリンに向けられた５μｇ／ｍｌのｍＡｂを加えた。補体カスケードの活性化を可能にするために、抗体を３７℃で４時間放置した。
【０２２２】
補体活性化を研究するために、ＥＣ上のＣ５ｂ９の固定をフローサイトメトリーによって定量化した。以下の抗体を使用した：ＳＣ５ｂ９ビオチン化（Ｑｕｉｄｅｌ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）及びストレプトアビジンＡ６４７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。
【０２２３】
ＥＣを、Ｖｅｒｓｅｎｅ  １Ｘ（Ｇｉｂｃｏ）で分離し、０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む１ｍｌの冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、４℃で遠心分離した。
【０２２４】
Ｃ５ｂ９−ビオチン化ｍＡｂを加え、氷上で３０分間インキュベートした。次に、以前に記載されているように、細胞を再度洗浄し、ストレプトアビジンＡ６４７で４℃で１５分間染色した。最後に、ＥＣをＰＢＳ０．５％のＢＳＡで２回洗浄した後、フローサイトメトリー分析を行った。
【０２２５】
図２３の結果は、Ｃ５ｂ９の固定に対する陽性の細胞のパーセンテージとして表される。これらの結果は、ＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）が補体活性化を大幅に軽減し、ＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲ、及び補体活性が疾患病理に関与する他の適応症の治療に非常に適していることを示している。さらに、ＥＣ−ＰＢＭＣ共培養で得られた実験結果は、クラザキズマブ自体がＴｒｅｇの減少をもたらし、Ｔｈ１炎症誘発性リンパ球の増殖をさらに低減することを実証した。
【０２２６】
実施例１８：クラザキズマブは、内皮細胞に作用して、抗体媒介性損傷を制限する
ＨＬＡクラスＩＩ抗原のヒト微小血管内皮細胞発現は、炎症条件下でインビトロ及びインビボの両方で強力に増加する。内皮細胞に結合するＨＬＡクラスＩＩ抗体は、ＩＬ−６分泌を増強し、それによって内皮細胞が、Ｓｔａｔ−３（Ｔａｆｌｉｎ  ＰＮＡＳ  ２０１１，Ｌｉｏｎ  Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓ．２０１６）のＩＬ−６依存性活性化によって媒介される炎症誘発性Ｔｈ１７  ＣＤ４＋リンパ球を活性化及び分化する能力を増加させる。インターロイキン−６特異的抗体であるクラザキズマブを研究して、ＨＬＡ  ＩＩ発現内皮細胞に作用するその能力を判断した。
【０２２７】
方法：
内皮細胞を、血縁関係のない個人からのＰＢＭＣとの共培養前及び共培養中にクラザキズマブで予めインキュベートした。さらに、ＨＬＡ特異的抗体が内皮細胞に結合すると、補体が活性化され、Ｃ５ｂ−Ｃ９沈着が起こる。これを、クラザキズマブの存在下で検査した。ＣＤ４＋Ｔ細胞亜集団を、細胞内サイトカイン染色によって同定し、Ｃ５ｂ−Ｃ９を、マルチカラーフローサイトメトリーによって検出した。
【０２２８】
結果：
この研究は、内皮細胞とクラザキズマブとの予めのインキュベーションにより、ヒト内皮細胞によるＩＬ−６分泌が減少したことを報告している。クラザキズマブはまた、同種異系ＰＢＭＣとの内皮細胞共培養における化学誘引物質ＣＣＬ２のレベルを低下させた。さらに、内皮細胞媒介性の炎症誘発性Ｔｈ１７及びＴｈ１集団の増殖が減少した。Ｃ５ｂ−Ｃ９の沈着は、ＨＬＡ抗体が内皮細胞に結合した後に判断され、クラザキズマブが存在したときに有意に減少した。
【０２２９】
結論：
これらのデータを総合すると、クラザキズマブは内皮細胞に直接作用するという考えが裏付けられる。ＣＣＬ２産生の減少、炎症誘発性ＣＤ４＋−Ｔ分化の減少、及びＣ５ｂ−Ｃ９複合体の形成の減少の転帰の組み合わせは、ＨＬＡ特異的同種抗体に関連する慢性体液性拒絶反応の文脈で、同種移植内皮に対する全体的な保護効果をもたらすはずである。
【０２３０】
したがって、これらの結果は、検査されたＩＬ−６アンタゴニスト抗体（クラザキズマブ）が、補体活性化を大幅に軽減し、ＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲ、及び補体活性が疾患病理に関与する他の適応症の治療に非常に適していることを示している。このような状態には、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（湿性及び乾性）、アルツハイマー病、糸球体疾患、例えば、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、志賀毒素産生Ｅ．ｃｏｌｉによって引き起こされる溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）誘発性血管炎、好中球成分に対する自己抗体によって引き起こされる炎症性小血管障害、抗体依存性（すなわち、ＡＰＳを有する女性における）、胎盤血管新生のＣ５ａ媒介性障害を伴う妊娠喪失、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、ａＨＵＳ及び寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、虚血再灌流障害などの補体媒介性溶血性障害、例えば、外傷、敗血症、ショック、及び心肺バイパス（ＣＰＢ）手術などによって引き起こされる脳卒中、心筋梗塞などの加齢性及び変性疾患が含まれる。また、本発明による治療され得る補体媒介性状態には、特に、ＩＲＩの誘発をもたらし得る、ドナーの循環停止後に臓器が移植されたときの移植関連の合併症が含まれる。（産生（Ｂ細胞共刺激を介した）及び同種抗体の効果（ＣＰ／ＬＰ活性化を介した）の両方が、抗体介在性拒絶反応（ＡＢＭＲ）における補体駆動型の事象である。糖尿病患者におけるランゲルハンス島移植の場合、「即時血液媒介炎症反応」として知られる血栓炎症反応の発生は、急速な補体活性化によって引き起こされ、島破壊に起因して移植効率を制限する。移植の文脈において特に興味深いが、まだ完全に理解されていない現象は、移植細胞が補体媒介性破壊に対して「耐性」になる適応である。このような非互換性反応は、ＣＰＢ心肺バイパス手術の転帰に影響を与える可能性があり、その間、基板材料、人工肺における血液／空気界面、活性化血小板、及びプロタミン複合体（手順の最後に可溶性ヘパリンを中和するために生成される）が、補体を活性化し、全身性炎症反応症候群に寄与する可能性がある。
【０２３１】
補体が寄与する他の炎症性疾患には、アレルギー性喘息及び歯周炎が含まれる。補体と喘息との間の関係は、長い間認識されてきたが、その関与は複雑なようである。喘息状態では、補体は、アレルゲン−抗体複合体を介してＣＰを通して活性化されるだけでなく、Ｃ３及びＣ５は、特定のアレルゲン（例えば、ハウスダストダニ）に由来するプロテアーゼによっても切断される可能性がある。結果として生じるＣ３ａ及びＣ５ａは、相乗的に作用して、アレルギー誘発性免疫環境を作り出すが、Ｃ５ａは、アレルゲン感作中の不適応型Ｔｈ２免疫からも保護する可能性がある。喘息における重要であるが複雑な役割も、Ｃ５Ｌ２に起因している。以前の治療の試みは、Ｃ５ａＲに焦点を合わせていたが、範囲は、最近、Ｃ５及びＣ３のレベルの阻害剤を含むように拡大された。関連して、Ｃ５ａは、慢性閉塞性肺疾患の悪化にも関与している。最後に、補体媒介性過程は、骨関連の障害及び損傷（例えば、破骨細胞形成に対するアナフィラトキシンの影響など）にとって重要であると認識されており、これにより補体治療の別の潜在的な適応領域が示唆されている。
【０２３２】
おそらく、補体活性化の最も深刻な影響は、急性期の状態で見られ、ＳＩＲＳに関連していることが多く、宿主は、損傷及び／または病原体関連分子パターンの劇的な増加に直面している。例えば、外傷では、外傷後のＩＲＩと組み合わされた初期の外傷性の影響が、ＳＩＲＳを維持する可能性のある補体寄与を伴う免疫炎症反応の壊滅的なカスケードを引き起こす可能性がある。外傷の合併症として、または独立した事例として、大規模な感染は、補体及び他の自然免疫成分（例えば、ＴＬＲ）の保護機能を圧倒し、敗血症の免疫細胞活性化を引き起こし、サイトカインストーム及び凝予防障害は、ＳＩＲＳを引き起こし、病原体が除去された後であっても持続する可能性があり、Ｃ５ａ依存シグナル伝達は、これらの壊滅的な事象に主要な役割を果たすようである。
【０２３３】
これらの実験結果は、クラザキズマブを使用して、長期間の持続のためにＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲの治療または予防を、それを必要とする対象、すなわち、同種異系もしくは異種細胞、組織、または１つ以上の臓器、例えば、免疫細胞、線維芽細胞、皮膚細胞、神経細胞、成体幹細胞などの遺伝子または細胞治療で使用される同種または異種細胞、あるいは腎臓、膀胱、肺、心臓、肝臓、皮膚、膵臓、胃、腸、または前述の任意の組み合わせなどの固形臓器の移植を受けることになっているか、すでに受けたか、または受けている患者において行うことができることをさらに裏付けている。
【０２３４】
実施例１９：ＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲを治療するためのクラザキズマブ臨床レジメン
即時のＡＭＢＲまたはＣＡＭＢＲ臨床レジメンで治療される対象は、概して、以下の選択基準を含むであろう。
１．年齢１８〜７５歳、
２．生きているドナー／死亡したドナーの腎臓移植レシピエントは、移植時から６か月以上である、
３．ＣＡＢＭＲの診断（Ｂａｎｆｆ  ２０１５診断基準による）には、以下のうちのすべてが含まれる：
ｉ．Ｃ４ｄ染色の有／無にかかわらず、生検で証明されたＣＡＢＭＲ（すなわち、慢性糸球体症（ｃｇ）＞０）、
ｉｉ．移植後のＨＬＡ  ＤＳＡ（単一抗原ビーズベースのアッセイを使用）の存在。
【０２３５】
対象の臨床レジメンにおける治療から除外される患者には、以下の除外基準のうちのすべてを満たす患者が含まれる：
１．多臓器移植レシピエント。
２．スクリーニングから３か月以内のＡＢＭＲ（ＣＡＢＭＲを含む）またはＴＣＭＲの治療。
３．スクリーニングから３か月以内にＴ細胞除去剤（例えば、アレムツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン）を受けている。
４．純粋なＴＣＭＲもしくは進行した間質性線維症（ｃｉ３）、進行した尿細管の萎縮（ｃｔ３）、血管線維性内膜肥厚（ｃｖ３）、または腎機能障害の他の重要な原因（例えば、ＢＫＶ腎症、糸球体腎炎）を示す生検。
５．移植された同種移植片における障害（例えば、腎動脈狭窄、水腎症）に起因する腎機能障害。
６．ｅＧＦＲ＜２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２または＞６５ｍＬ／分／１．７３ｍ２。
７．スポット尿タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣＲ）≧３，０００ｍｇ／ｇ（≧３００ｍｇ／ｍｍｏｌ）またはスポット尿アルブミンクレアチニン比（ＵＡＣＲ）≧２，２００ｍｇ／ｇ（≧２２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）として定義されるネフローゼ範囲タンパク尿。スポットＵＰＣＲまたはＵＡＣＲが定義される制限を超えている場合は、別の日に検査を繰り返す（または２４時間尿を収集して、ネフローゼ範囲タンパク尿を確認する（≧３．０ｇ／日））。
８．妊娠中、母乳育児中、または研究中及びクラザキズマブの最後の用量後５か月間に非常に効果的な避妊を実践する確実性がない。
９．アナフィラキシーの病歴。
１０．異常なＬＦＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／ビリルビン＞１．５×正常の上限）または他の重大な肝疾患。
１１．活動性結核（ＴＢ）の病歴。
１２．対象が予防的治療の全過程を完了していない限りの、活動性ＴＢの履歴のない潜伏性ＴＢの病歴（例えば、クォンティフェロンＴＢ検査が陽性）。
１３．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の病歴またはＨＩＶに対して陽性。
１４．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対する血清陽性。
１５．Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡの陽性。
１６．既知のＥＢＶの不一致：ドナーが血清陽性、レシピエントが血清陰性。
１７．ＧＩ穿孔、憩室性疾患、憩室炎、または炎症性腸疾患の病歴。
１８．好中球減少症（＜１，０００／ｍｍ３）または血小板減少症（＜５０，０００／ｍｍ３）。
１９．全身抗菌剤を必要とし、スクリーニング前に未消散である活動性感染。
２０．以下：非結核性抗酸菌感染症、アスペルギルス症、ニューモシスチス症、及びトキソプラズマ症を含む（がこれらに限定されない）、侵襲性真菌感染症または他の日和見感染症の病歴または現在の病歴。
２１．ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査に基づくＢＫＶ、ＣＭＶ、またはＥＢＶなどの活動性ウイルス感染症。
２２．クラザキズマブ試験への現在または最近（３か月以内）の参加。
２３．以下を含むが、これらに限定されない、スクリーニングから６週間以内の生ワクチンの投与。
ｉ）アデノウイルス
ｉｉ）はしか、おたふく風邪、及び風疹
ｉｉｉ）経口ポリオ
ｉｖ）経口腸チフス
ｖ）ロタウイルス
ｖｉ）水痘帯状疱疹
ｖｉｉ）黄熱病
２４．アルコールまたは違法薬物（マリファナを含む）の乱用歴。
２５．基底細胞癌、完全に切除された皮膚の扁平上皮癌、または非再発性（５年以内）の子宮頸上皮内癌を除く、現在または過去（３年以内）の悪性腫瘍。
２６．治験責任医師の見解において、患者の安全性もしくは平均余命またはデータの質を損なう可能性のある状態または異常（すなわち、臨床的に有意な内分泌、自己免疫、代謝、神経学的、精神医学的／心理学的、腎臓、ＧＩ、肝臓、及び血液学的、または任意の他の系の異常であり、標準的な治療では制御できないもの）の存在。
２７．トリメトプリム及び／またはスルファメトキサゾールの不耐性の病歴。この基準は、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（ＰＪＰ）予防のために対象がすでにペンタミジンもしくは経口ダプソンを吸入している場合、または対象が１日目の基線訪問（訪問２）の少なくとも１週間前にこれらの薬剤のいずれかを服用し始めている場合は適用されない。
２８．クラザキズマブへの過去の暴露。
【０２３６】
対象は、以下から選択される許容できない有害事象（ＡＥ）の出現時に抗ＩＬ−６抗体の投与を永久に中止される場合がある。
１．ＡＳＴまたはＡＬＴ＞５．０×通常の上限（ＵＬＮ）
２．総ビリルビン量＞３．０×ＵＬＮ
３．ＡＳＴまたはＡＬＴ＞３．０〜５．０×ＵＬＮ及び総ビリルビン≧２．０×ＵＬＮ（または国際標準化比（ＩＮＲ）＞１．５）
【０２３７】
対象は、好中球減少症及び／または血小板減少症に起因して、抗ＩＬ−６抗体投与を永久に中止される場合がある。具体的には、治療中に以下の条件のうちのいずれかを満たす対象は、抗ＩＬ−６抗体投与の治療を中止する場合がある。
１．好中球数ｍｍ３あたり＜１，０００細胞
２．血小板が、ｍｍ３あたり＜５０，０００
【０２３８】
対象は、ＢＫＶ、ＣＭＶ、またはＥＢＶウイルス感染症に起因して、抗ＩＬ−６抗体投与を永久に中止される場合がある。例えば、治療中にいつでも以下の条件のうちのいずれかを満たす対象は、クラザキズマブ治療を中止する場合がある。
１．ＢＫＶ≧１０，０００コピー／ｍＬ（ＰＣＲによる）または生検で証明されたＢＫＶ腎症
２．ＣＭＶ末梢臓器疾患（例えば、肝炎、大腸炎、肺炎、網膜炎）
３．ＥＢＶ≧１０，０００コピー／ｍＬ（ＰＣＲによる）または移植後のリンパ増殖性疾患または血清反応陰性レシピエントにおける一次ＥＢＶ感染
【０２３９】
クラザ治療レジメン
クラザキズマブは、概して、２５ｍｇ／ｍＬ及び１２．５ｍｇ／ｍＬの投薬剤形として提供される。賦形剤は、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩、ソルビトール、ポリソルベート−８０、及び注射用水を含む。剤形は、注射に好適な単回用量バイアル（２５ｍｇ／ｍＬ及び１２．５ｍｇ／ｍＬ）を含む。
【０２４０】
抗体は、−２０±５℃（−４±９°Ｆ）以下で遮光して保存される。
【０２４１】
付随するトリメトプリム／スルファメトキサゾール予防療法
単回強度の丸薬（トリメトプリムとして８０ｍｇ）の形態で毎日、または２回強度の丸薬（トリメトプリムとして１６０ｍｇ）の形態で１週間あたり３回、経口トリメトプリム／スルファメトキサゾールを、調査部位にＰＪＰ予防のために処方する。トリメトプリム／スルファメトキサゾールは、概して、１日目の基線訪問（訪問２）の少なくとも１週間前に開始される（研究に入る前にトリメトプリム／スルファメトキサゾールをまだ服用しておらず、かつ吸入ペンタミジンまたは経口ダプソンをまだ受けていない対象について）。
【０２４２】
併用吸入ペンタミジン及び経口ダプソン予防療法
スクリーニングでＰＪＰ予防のためにすでに吸入ペンタミジンまたは経口ダプソンを受けている対象は、概して、これらの薬物を服用し続け、トリメトプリム／スルファメトキサゾールを開始しないであろう。トリメトプリム／スルファメトキサゾールに対して不耐性であり、かつ吸入ペンタミジンまたは経口ダプソンをまだ受けていない対象は、概して、１日目の基線訪問（訪問２）の少なくとも１週間前にこれらの薬物のいずれか一方の服用を開始されるであろう。
【０２４３】
クラザキズマブの投薬量及び投与
クラザキズマブは、ＳＣ注射によって４週間（Ｑ４Ｗ）ごとに２５ｍｇの標的用量で、またはＳＣ注射によって１２．５ｍｇのＱ４Ｗの低用量で投与され、プロトコルで定義された安全パラメーターによって指示される潜在的な用量減少を支援する。各２５ｍｇ／１２．５ｍｇの用量が、クラザキズマブの１ｍＬの注射として投与される（２５ｍｇ／ｍＬ／１２．５ｍｇ／ｍＬ）。
【０２４４】
クラザキズマブは、概して、同一の充填された色付きの注射器で調製及び調剤される。各色付きの注射器には、通常、プロトコル番号、対象ＩＤ、訪問番号、調剤日などの詳細が記載されたラベルが含まれる。薬剤師は、通常、管理ログ上に、調剤した日付及び時間を含む、各対象に対して調剤されたキット／バイアル数を記録するであろう。準備された注射器は、２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）の冷蔵庫で最大２４時間保存することができ、２４時間のうち最大４時間は、室温の１５℃〜２５℃（５９°Ｆ〜７７°Ｆ）であってよい。準備された注射器は、遮光する必要がある。投与前に、準備された注射器は、使用前に３０〜６０分間冷蔵から外すことによって室温に到達する必要がある。
【０２４５】
患者の安全を確保するために、最新のＬＦＴ及びＣＢＣ分析及び以前の訪問（予定されているかまたは別様に）からのウイルス監視結果は、概して、投薬前に見直される。所与の訪問のためのプロトコルごとのすべての評価を、概して、クラザキズマブの投薬前に完了する。
【０２４６】
パッケージング
クラザキズマブは、概して、単回投与バイアルとして供給される。バイアルは、１ｍＬ（２５ｍｇまたは１２．５ｍｇ）を送達するために最小１．１ｍＬ（２５ｍｇ／ｍＬまたは１２．５ｍｇ／ｍＬ）のクラザキズマブを含む、２ｍＬのフリントガラスである。
【０２４７】
保存
クラザキズマブは、好ましくは、遮光しながら、−２０±５℃以下で保存される。
【０２４８】
クラザキズマブの用量変更
クラザキズマブ治療中、対象は、通常、異常なＬＦＴ、好中球及び血小板数、ならびにＢＫＶ、ＣＭＶ、及びＥＢＶによるウイルス感染について監視される。これらの評価の結果に基づいて、クラザキズマブの用量は、１２．５ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗに減少され得るか、一時的に差し控えられるか、または永久に中止される。
【０２４９】
概して、異常なＬＦＴについて記載されているクラザキズマブの中止または減量は、有害事象の一般毒性基準（ＣＴＣＡＥ）の重症度（ＣＴＣＡＥグレード１（軽度）、グレード２（中等度）、グレード３（重度または医学的に有意））及び講じられた是正措置に応じて、任意の実験室異常について治療する臨床医の裁量で影響を受ける。好中球減少症または血小板減少症の場合、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）／ミコフェノール酸（ＭＰＡ）／アザチオプリン  （ＡＺＡ）の変更に関するガイドラインが影響を受ける場合がある。
【０２５０】
また、クラザキズマブの中止または減量は、任意の他の臨床的に有意な感染症に影響を与える可能性がある。感染症の治療及び消散が完了すると、臨床医の裁量でクラザキズマブを減量して再開するか、または２５ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗまで増量することができる。ＡＥのためにクラザキズマブが３回以上の用量について中止された場合、臨床医は、通常、クラザキズマブを永久に中止することを検討し得る。
【０２５１】
異常なＬＦＴ、好中球減少症、もしくは血小板減少症に基づくクラザキズマブの用量の変更及び／または背景免疫抑制
臨床レジメンの間、ＬＦＴ異常、好中球減少症、及び血小板減少症の監視は、治療の開始時及び治療後４〜１２週間ごとに行われる。ＣＴＣＡＥの重症度の等級に応じた、クラザキズマブの中止または減量（１２．５ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗまで）は、異常なＬＦＴ（すなわち、ＡＳＴ／ＡＬＴ）、好中球、または血小板数の事象において影響を受ける可能性がある。ＣＴＣＡＥグレード≧３を満たす任意のＬＦＴ異常、好中球、または血小板数の場合、クラザキズマブは中止される可能性がある。
【０２５２】
以下の表１は、ＣＴＣＡＥ重症度グレードによるクラザキズマブの用量調整及び／または背景免疫抑制に関するさらなるガイドラインを提供する。用量変更に関する決定は、臨床医と相談して行う必要がある。
【表１】
2021509915.tif 000003
【表２】
2021509915.tif 000004
【０２５３】
また、ＣＮＩレベルの監視は、臨床レジメンを通して実施される。また、ＣＮＩは、クラザキズマブの用量の変更／中止（またはＣＮＩ用量の変更）の後、標的ＣＮＩトラフレベルが達成されるまで、２週間ごとに監視される。
【０２５４】
ＢＫＶ、ＣＭＶ、及びＥＢＶ感染の監視
治療中、ＢＫＶ、ＣＭＶ、及びＥＢＶ感染の監視は、スクリーニング時及びその後８〜１２週間ごとにＰＣＲ検査によって行われる。ＰＣＲ  ＤＮＡ検査が陽性（すなわち、定量下限を超える）になった場合、またはウイルス負荷が増加した場合、クラザキズマブの中止または減量（１２．５ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗまで）が行われる可能性がある。基準を満たすＢＫＶ、ＣＭＶ、またはＥＢＶ感染の場合、クラザキズマブは中止される可能性がある（表２を参照されたい）。表２は、ＰＣＲ検査によって検出されるようなウイルス負荷によるクラザキズマブの用量調整及び／または背景免疫抑制に関する追加のガイドラインを提供する。用量変更に関する決定は、治療している臨床医と相談して行われる。
【表３】
2021509915.tif 000005
【表４】
2021509915.tif 000006
【０２５５】
概して、クラザキズマブが１２．５ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗに減少された場合、１回または２回の用量について減量された用量で継続され、ＰＣＲ検査監視を行った後に、クラザキズマブの用量を２５ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗに増加させる。クラザキズマブの用量を２５ｍｇのＳＣ  Ｑ４Ｗに回復させることを最初に行った後に、ＭＭＦ／ＭＰＡ／ＡＺＡを再び開始／増加させるか、またはＣＮＩレベルを増加させる。また、ＣＮＩレベルの監視は、臨床レジメンを通して実施される。加えて、ＣＮＩは、ＣＮＩの用量の変更、またはクラザキズマブの用量の変更／クラザキズマブの中止後に、標的ＣＮＩトラフレベルが達成されるまで、２週間ごとに監視される。
【０２５６】
禁止されている治療及び併用治療
治療中に、ＡＢＭＲ（ＣＡＢＭＲを含む）及びＴＣＭＲについての他の治療は行わない。３か月の予めのスクリーニング期間の前の任意の時間にこれらの治療を受けた患者の場合、これらの対象は、以下の算入基準に従って適格であることを確認するために、治療中止後に腎生検を行う必要がある。
【０２５７】
以下の物質は、通常、治療中に除外される。
１．リツキシマブ
２．エクリズマブ
３．プロテアソーム阻害剤
４．低ガンマグロブリン血症の治療を除く、ＩＶＩＧ
５．ＰＬＥＸ
６．ベラタセプト
７．他のクラザキズマブ／治療
８．抗ＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ受容体ｍＡｂ（承認済み及び調査中の両方）
【０２５８】
許容される併用薬
以下の併用薬は、Ｉｌ−６  Ａｂの治療中に許可される。
１．ＡＺＡ推奨ＡＺＡ用量：１．０〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日（ただし、好中球減少症／血小板減少症またはウイルス感染症の場合、表１及び表２に示すように、ＡＺＡの用量を減少させ得る。
２．ＣＮＩ
３．推奨される標的タクロリムス血漿トラフレベル：５〜８ｎｇ／ｍｌ
４．推奨される標的シクロスポリン血漿トラフレベル：５０〜１５０ｎｇ／ｍｌ
５．ウイルス感染の場合、ＣＮＩの標的レベルは、表２に示すように改変され得る。
６．ＣＮＩのトラフレベルは、１日目、ならびに治療中、クラザキズマブの最初の用量後１週間及び４週間で、その後、４週間〜最大１２週間ごとに、その後、その後の８週間ごとに監視される。また、ＣＮＩは、ＣＮＩの用量の変更、またはクラザキズマブの用量の変更／クラザキズマブの中止後に、標的ＣＮＩトラフレベルが達成されるまで、２週間ごとに監視される。
７．ＭＭＦ／ＭＰＡ（推奨されるＭＭＦ用量：１．０〜２．０ｇ／日）、推奨されるＭＰＡ用量：７２０〜１，４４０ｍｇ／日、ただし、好中球減少症／血小板減少症またはウイルス感染の場合、ＭＭＦ／ＭＰＡの用量を減少させ得る。
８．ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス、シロリムス）。
９．低用量の副腎皮質ステロイド（プレドニゾン／プレドニゾロン≦１０ｍｇ／日）。
１０．降圧薬（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ））（ＡＣＥＩ及びＡＲＢを開始し、スクリーニング受診前の少なくとも２か月間は用量を安定させる必要がある）。
１１．抗糖尿病薬。
１２．許容される急性ＴＣＭＲの治療：パルスステロイド（例えば、経口プレドニゾン２００ｍｇ／日）及び２週間かけて基線レベルに向かって漸減する。
１３．ＣＭＶ感染について、経口バルガンシクロビルまたはＩＶガンシクロビルで治療する。
１４．トリメトプリム／スルファメトキサゾールまたは吸入ペンタミジンまたは経口ダプソン
１５．概して、漢方薬及びホメオパシー薬（例えば、セントジョーンズワート、エキナセア、ヒドラスチス、Ｓｃｈｉｓａｎｄｒａ  ｓｐｈｅｎａｎｔｈｅｒａ抽出物）の使用は推奨されない。
【０２５９】
予防療法
対象は、概して、ＰＪＰについての予防的治療を受けるであろう。経口トリメトプリム／スルファメトキサゾールが、概して、処方されるであろう。対象が治療前にトリメトプリム／スルファメトキサゾールをすでに受けている場合、スクリーニング訪問前の少なくとも１週間は、用量を安定させる必要がある。対象が治療前にトリメトプリム／スルファメトキサゾールを受けていない（かつ吸入ペンタミジンまたは経口ダプソンをまだ受けていない）場合、トリメトプリム／スルファメトキサゾールは、概して、１日目の基線訪問（訪問２）の少なくとも１週間前に開始される。
【０２６０】
対象がＰＪＰ予防のためにすでに吸入ペンタミジンまたは経口ダプソンを受けている場合、対象は、これらの薬物の服用を続け、トリメトプリム／スルファメトキサゾールを開始しない必要がある。トリメトプリム／スルファメトキサゾールに対して不耐性であり、かつ吸入ペンタミジンまたは経口ダプソンをまだ受けていない対象は、概して、治療が開始される少なくとも１週間前にこれらの薬物のいずれか一方の服用を開始されるであろう。
【０２６１】
感染
クラザキズマブは感染に対する免疫反応を低下させる可能性があるため、細菌、ウイルス、もしくは真菌感染症を有する対象、または対象を感染症にかかりやすくする素因となる可能性のある特定の実験室基準を満たす対象（例えば、好中球の絶対数が低い）には、通常、クラザキズマブを投与するべきではない。したがって、治療中の臨床医は、感染の任意の兆候または症状がないか調べる必要がある。感染は、標準治療に従って監視及び治療される必要があり、深刻な日和見感染症の場合、治験責任医師は、クラザキズマブによる治療の差し控え及び／または中止、及び／または背景免疫抑制の低減を検討する必要がある。用量変更に関する決定は、臨床医と相談して行う必要がある。
【０２６２】
ウイルスの監視
治療中、ＢＫＶ、ＣＭＶ、及びＥＢＶ感染の日常的な監視は、概して、最初のスクリーニング時及びその後８〜１２週間ごとにＰＣＲ検査によって行われるであろう。良好な結果が得られた場合、クラザキズマブの用量の変更及び／または背景免疫抑制が検討される場合がある。これらのガイドラインは、任意の他の臨床的に重要な感染症については従われる場合がある。
【０２６３】
肝機能
クラザキズマブによる治療は、トランスアミナーゼを上昇させる可能性がある。したがって、重大な肝疾患の証拠を有し、かつアルコールまたは違法薬物の使用が顕著である対象は、概して、Ｃｌａｚａ治療から除外される。治療中、肝機能検査及び肝胆管ＡＥを綿密に監視する。また、治療中、ＬＦＴの日常的な監視が、スクリーニング時及びその後４〜１２週間ごとに行われる。軽度〜中程度のＬＦＴ異常の場合、クラザキズマブの用量は、変更される可能性があり、重度のＬＦＴ異常（ＣＴＣＡＥグレード≧３）の場合、クラザキズマブによる治療は、概して、中止される。対象の安全を確保するために、最新のＬＦＴは、概して、クラザキズマブ投薬前に見直される。
【０２６４】
血液学的パラメーター
クラザキズマブによる治療は、血小板及び好中球の数の減少に関連しており、したがって、治療中に血小板及び好中球の数が監視される。治療中、ＣＢＣは、治療開始時及びその後４〜１２週間ごとに行われる。軽度〜中程度の好中球減少症または血小板減少症の場合、クラザキズマブの用量及び／または背景免疫抑制が改変される場合があり、重度の好中球減少症または血小板減少症（ＣＴＣＡＥグレード≧３）の場合、クラザキズマブによる治療が中止される場合がある（表１を参照されたい）。対象の安全を確保するために、最新の好中球及び血小板の結果は、概して、Ｃｌａｚａ投薬前に見直される。
【０２６５】
脂質異常
クラザキズマブによる治療は、脂質異常と関連している。したがって、脂質レベルの日常的な監視は、通常、クラザキズマブで治療されている対象に対して行われる。
【０２６６】
消化管穿孔
高用量のクラザキズマブ（すなわち、１５０ｍｇのＩＶ、３００ｍｇのＩＶ／１００ｍｇのＳＣ、及び６００ｍｇのＩＶ）を与えられたクローン病を有する対象の研究において、ＧＩ穿孔の３つの事例が見られた。それらに基づいて、炎症性腸疾患、憩室性疾患、またはＧＩ穿孔の病歴を有する移植レシピエント患者は、概して、クラザキズマブで治療されないであろう。
【０２６７】
悪性腫瘍
悪性腫瘍は、長期にわたる免疫抑制に関連する既知のリスクである。悪性腫瘍は、免疫系を調節する治療に対する潜在的なリスクとして同定されており、通常、クラザキズマブ治療中に監視される必要がある。
【０２６８】
自己免疫
特定の自己免疫疾患の発症は、ＲＡに対するいくつかの生物学的療法に関連している。したがって、自己免疫の兆候は、概して、対象のクラザキズマブ治療中に監視されるであろう。
【０２６９】
免疫原性
抗薬物抗体（ＡＤＡ）の開発は、多くの治療用抗体と関連している。そのような抗体は、有効性の低下をもたらすか、または安全性に影響を及ぼしたりする可能性がある。現在まで、ＡＤＡは、クラザキズマブで治療された健康なボランティアでは検出されていない。対照的に、ＡＤＡは、Ｃｌａｚａで治療されたＲＡ及びＰｓＡを有する一部の対象において検出されている。したがって、抗クラザキズマブ抗体の存在は、通常、即時のＣｌａｚａ治療中に監視される。
【０２７０】
薬物相互作用
クラザキズマブの正式な臨床薬物相互作用の研究は行われていない。ただし、インビトロの研究では、複数のＣＹＰ酵素のｍＲＮＡレベルのダウンレギュレーションに対するＩＬ−６の効果を逆転させる点で、クラザキズマブがＴＣＺと同様の効果を有することが示されている。したがって、ＴＣＺで観察されたように、クラザキズマブによる治療は、ＣＹＰ酵素媒介性薬物クリアランスを回復し、ＣＹＰ酵素によって代謝された薬物の全身曝露の潜在的な低下をもたらす可能性がある。この効果は、用量が個別に調整される狭い治療指数を有するＣＹＰ酵素基質薬にとって特に重要である可能性がある。したがって、有効性の低下が望ましくないＣＹＰ３Ａ４基質薬（例えば、経口避妊薬、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤）とクラザキズマブを同時投与する場合は注意が必要であり得る。
【０２７１】
また、クラザキズマブとＣＮＩとの間の薬物間相互作用についての可能性を考慮して、ＣＮＩトラフレベルは、通常、研究の残りについて、１日目、ならびにクラザキズマブの最初の用量後１週間及び４週間で、その後、４週間〜最大１２週間ごとに、その後、その後の８週間ごとに監視される。また、ＣＮＩは、ＣＮＩの用量の変更、またはクラザキズマブの用量の変更／クラザキズマブの中止後に、標的ＣＮＩトラフレベルが達成されるまで、２週間ごとに監視され得る。
【０２７２】
過剰用量
クラザキズマブ注射の過剰用量の場合に取るべき特定の解毒剤または対策はない。対象は、適切な支持療法で治療されるべきである。
【０２７３】
注射部位の事象及び注入関連（アレルギー）反応
注射部位反応（ＩＳＲ）は、ＳＣ投与で報告されており、紅斑として最も頻繁に報告されている。反応は、軽度または中程度であり、治療なしで消散した。現在までに、ＩＶ注入によるクラザキズマブ投与に関連する注入反応はない。
【０２７４】
任意のタンパク質治療薬と同様に、深刻なアレルギー反応（注入反応）のリスクにさらされている。クラザキズマブは、概して、ｍＡｂに対して過去に任意のアレルギー反応を起こしたことがある対象には投与されるべきではない。アレルギー反応及びＩＳＲの両方が、標準治療で治療される必要がある。クラザキズマブに対して重大なアレルギー反応を起こした対象は、通常、再チャレンジすべきではない。
【０２７５】
臨床実験室評価
患者の血液サンプルは、概して、標準的な検証済みの方法を使用して分析される。以下の有効性及び安全性の評価のための血液及び尿のサンプルは、概して、該当する場合、１〜５年目及びそれ以降に各々採取されるであろう。血液及び尿のサンプルは、概して、診療訪問での投薬前に採取されるであろう。そのような実験室評価の概要を表３に提供する。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０２７６】
ｅＧＦＲ
推定糸球体濾過率は、概して、ＭＤＲＤ４方程式を使用して決定されるであろう。
【０２７７】
ｅＧＦＲ＝１７５×（血清クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］）−１．１５４×（年齢）−０．２０３×（女性の場合は０．７４２、それ以外の場合は１）×（黒の場合は１．２１２、それ以外の場合は１）
【０２７８】
ｅＧＦＲは、通常、治療３を通してほぼすべての訪問（Ｑ４Ｗ）で決定される。
【０２７９】
ＤＳＡ力価及びＭＦＩスコア
ＤＳＡは、通常、単一抗原ビーズベースのアッセイを使用して決定されるであろう。
１．ＨＬＡ  ＤＳＡに対するＭＦＩスコアは、通常、訪問１（スクリーニング）、訪問２（基線）、６、１０、１６、２２、２８、３４、４０、４６、５２、５８、６４、及び６８で決定される。
２．ＤＳＡ力価は、通常、訪問１（スクリーニング）、訪問２（基線）、６、１０、１６、２８、４０、５２、６４、及び６８（ＥＯＳ）で決定される。
【０２８０】
スクリーニングでは、これらの結果を使用して、ＤＳＡ適格基準を決定することができる。スクリーニングから６か月以内にＨＬＡ  ＤＳＡの存在が確認された場合、適格性を確認するために検査を繰り返す必要はない。
【０２８１】
血漿ＩＬ−６
総ＩＬ−６（可溶性ＩＬ−６受容体に結合した／結合していないリガンド及びクラザキズマブに結合した／結合していないリガンド）及び遊離ＩＬ−６（可溶性ＩＬ−６受容体に結合されていないリガンド及びクラザキズマブに結合されていないリガンド）のレベルは、概して、有効なＳＩＭＯＡ（登録商標）アッセイを使用して測定され得る。
【０２８２】
血漿ＩＬ−６レベル（総及び遊離）は、通常、訪問２（基線）、６、９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、及び６８（ＥＯＳ）で測定される。
【０２８３】
血漿クラザキズマブ
検証済みの酵素連結免疫吸着測定法は、概して、血清中のクラザキズマブの濃度を測定するために使用される。血漿クラザキズマブレベルは、概して、訪問２（基線）、６、９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、及び６８（ＥＯＳ）で測定される。
【０２８４】
抗クラザキズマブ抗体
検証済みの電気化学発光免疫測定法は、概して、血清中のクラザキズマブ抗体の力価を測定するために使用される。血漿抗クラザキズマブ抗体レベルは、概して、訪問２（基線）、６、９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、及び６８（ＥＯＳ）で測定され得る。
【０２８５】
ＭＰＡレベル
血清／血漿中のＭＰＡレベルは、例えば、検証済みの定量的液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法によって測定され得る。概して、ＭＰＡレベルは、訪問２（基線）、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１９、２２、２５、２８、３１、３４、３７、４０、４３、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、６７、及び６８（ＥＯＳ）で測定され得る。これらの訪問では、ＭＭＦ／ＭＰＡによる予防的治療は、概して、ＭＰＡレベルが決定されるまで保留される。
【０２８６】
ＣＮＩレベル
血清／血漿中のＣＮＩ（タクロリムス及びシクロスポリン）のトラフレベルは、例えば、検証済みの定量的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって測定され得る。ＣＮＩトラフレベルは、例えば、訪問２（基線）、３〜６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、及び６８（ＥＯＳ）で測定され得る。これらの訪問では、ＣＮＩによる予防的治療は、概して、ＣＮＩレベルが決定されるまで保留される。
【０２８７】
また、ＣＮＩは、ＣＮＩ用量の変更、またはクラザキズマブの用量の変更／クラザキズマブの中止後、例えば、標的ＣＮＩトラフレベルが達成されるまで、２週間ごとに監視される。
【０２８８】
身体検査
典型的には、訪問１（スクリーニング）では、標準治療に基づく完全な身体検査が、概して、医師によって実施される。追加の省略された身体検査が、例えば、訪問２（基線）で、かつ訪問４（４週目）〜訪問６８（２６０週目）の各訪問時に、さらに実施され得る。概して、対象の体重は、各身体検査で記録されるであろう。
【０２８９】
バイタルサイン
バイタルサインは、概して、治療を通してほぼ毎回の訪問（Ｑ４Ｗ）で測定される。概して、これらの評価は、対象が５分間の休憩後に座位になった後に行われる。変動を回避するために、体温を取得する同じ方法が、概して、治療を通して使用される。
【０２９０】
以下のバイタルサインが、概して、測定される。
１．血圧（収縮期及び拡張期）
２．心拍数
３．体温（℃または°Ｆ）、腋窩または鼓膜
４．呼吸
【０２９１】
標準的な１２誘導心電図
標準的な１２誘導トレーシングを含む心電図（ＥＣＧ）が、概して、行われ、その結果は、概して、資格のある医師によって評価され、概して、原文書として保持される。任意の異常を含む結果は、ｅＣＲＦに記録される。
【０２９２】
心電図は、通常、対象が少なくとも５分間安静に仰臥位になった後にデジタルで記録されるであろう。クラザキズマブの中止を促す可能性のある所見を含む有意な異常は、評価されるべきである。典型的には、心電図は、訪問１（スクリーニング）、及び訪問６、９、１５、２１、２７、３３、３９、４５、５１、５７、６３、及び６８（ＥＯＳ）のうちのいずれかまたはすべてで行われる。
【０２９３】
結核スクリーニング
Ｃｌａｚａ治療の対象適格性の評価には、通常、活動性及び潜在性結核に対するスクリーニングが必要である。以下の手順が、概して、必要である。
１．ＴＢへの曝露、及び潜在性ＴＢの病歴がある（活動性ＴＢのない）対象が予防的治療の全過程を完了したかどうかを評価するための完全な身体検査及び病歴
２．胸部Ｘ線
３．ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢゴールドインターフェロン−γ放出アッセイ
【０２９４】
インターフェロン−γ放出アッセイの陽性結果は、通常、繰り返されない。不確定な結果が、１回繰り返される場合がある。２番目の検査が陽性または不確定である場合、結果は、通常、その対象に対して陽性であると見なされる。３回目の検査は行われない。新たにＴＢと診断された対象は、通常、適切な標準治療に従って、クラザキズマブを中止または管理する必要がある。
【０２９５】
腎生検
生検で証明されたＣＡＢＭＲ（スクリーニングから６か月以内のＢａｎｆｆ  ２０１５診断基準による）は、通常、治療に対する対象の適格性に必要である。前回の生検がスクリーニングから６か月以内でない場合は、通常、繰り返しの生検が行われる。対象がＡＢＭＲ（ＣＡＢＭＲを含む）またはＴＣＭＲに対する治療を受けている場合は、通常、繰り返しの生検（ＣＡＢＭＲの継続を示すため）が行われる。
【０２９６】
Ｃｌａｚａ治療に参加するための生検適格性は、通常、病理学者の診断及びＢａｎｆｆの採点に基づいている。プロトコルごとの繰り返しの生検は、１６回目の訪問（５２週目）で行われ得る。臨時の生検は、臨床的に必要であればいつでも行うことができる。正当な理由による生検が５２週目の２か月以内に行われた場合、５２週目の繰り返しの生検は、通常、必要ない。
【０２９７】
スクリーニング訪問（評価訪問１）
スクリーニング訪問（訪問１）は、概して、訪問２（基線、１日目）の前の２８日以内に行われ得る。最初のスクリーニング評価には、インフォームドコンセントの提供、包含／除外基準の見直し、完全な身体検査、体重及び身長を含むバイタルサイン測定、病歴（ウイルス感染についての歴史的血清学を含む）、尿妊娠検査（ＷＯＣＢＰの場合）、ＴＢ検診、１２誘導ＥＣＧ、ＳＯＥ、ｅＧＦＲ、標準尿検査ごとの中央実験室評価のための血液及び尿サンプルの収集、スポット尿収集（ＵＰＣＲ／ＵＡＣＲの決定のため）、２４時間蓄尿（必要な場合）、血清陰性または病歴不明の場合、ＨＩＶ及びＨＢｓＡｇについての血清学、ＢＫＶ、ＣＭＶ、及びＥＢＶ  ＤＮＡについて、かつＨＣＶ  ＲＮＡについてのＰＣＲ監視、過去の併用薬及び開始基準の見直しが含まれ得る。
【０２９８】
空腹時血糖値及び脂質／トリグリセリドの決定には、通常、最低１０時間の断食が必要である。インフォームドコンセントの後、２回目の訪問前に発生する任意のＡＥは、概して、病歴として記録される。
【０２９９】
治療に参加するための適格性を判断するための生検診断は、通常、病理学者の診断及びＢａｎｆｆの採点に基づいている。スクリーニングでは、実験室結果を使用して、ＤＳＡ適格基準を決定することができる。スクリーニングから６か月以内にＨＬＡ  ＤＳＡの存在が確認された場合、通常、検査を繰り返す必要はない。スクリーン障害と判断された対象は、通常、１回再評価され得る。
【０３００】
治療手順
治療期間を通して（訪問２〜６８）、対象は、概して、２５ｍｇのＣｌａｚａをＱ４Ｗで皮下投与される。投薬の前に、通常、以下の評価が、２回目の訪問及び４〜６７回目の訪問で実施される。
１．ＡＥ及び併用薬（任意の他の研究評価を実施する前に収集及び記録される）。
２．省略された身体検査（バイタルサインを含む）。
３．ＷＯＣＢＰについての妊娠検査。
４．ｅＧＦＲの中央実験室分析のための採血。
５．対象がこれらの基準の安全限界に従ってクラザキズマブを受ける資格があるかどうか、またはクラザキズマブの用量の改変及び／または背景免疫抑制が必要である／推奨されるかどうかを確認するための、最新のＬＦＴ及びＣＢＣ分析ならびに以前の訪問（予定されているか、または別様に）からのウイルス監視結果の見直し（７．５節を参照されたい）。
【０３０１】
ＳＯＥに詳述されているように、４〜１２週間ごとに投薬前に追加の評価が実施される場合があり、以下の評価が含まれ得る。
１．すべての包含／除外基準の確認（訪問２（基線、１日目）のみ）。
２．表７及びＳＯＥに詳述されているような追加の中央実験室分析のための血液及び尿のサンプル収集。空腹時血糖値及び脂質／トリグリセリドの決定には、最低１０時間の断食が必要である。ＳＯＥごとに関連する訪問時に、ＣＮＩのトラフレベルを決定するために血液サンプルを収集するまで、ＣＮＩは差し控えられる。
３．ＨＲＱｏＬアンケート。該当する訪問時に、これらのアンケートは、任意の他の評価の前に完了する必要がある。
４．腎生検（訪問１６、臨床的に必要な場合は、以前の訪問で行われる場合がある）。
【０３０２】
訪問３では、典型的には、実施される唯一の評価は、ＣＮＩトラフレベルを監視するための血液サンプルの収集を含む。上述のように、ＣＮＩのトラフレベルを決定するために血液サンプルを収集するまで、通常、ＣＮＩは差し控えられる。
【０３０３】
治療終了の手順
治療が完了すると、以下の評価が行われ得る。
１．ＡＥ及び併用薬（他の研究評価を実施する前に記録される）。
２．省略された身体検査（バイタルサインを含む）。
３．ＷＯＣＢＰについての妊娠検査。
４．中央実験室分析のための血液及び尿のサンプル収集。空腹時血糖値及び脂質／トリグリセリドの決定には、最低１０時間の断食が必要である。ＣＮＩのトラフレベルを決定するために血液サンプルを収集するまで、ＣＮＩは差し控えられる。
５．腎生検（対象が５２週目より前に離脱した場合）。
【０３０４】
フォローアップ手順
概して治療されるすべての対象は、毎月評価されて、任意の新しいＡＥ、ＳＡＥ、または妊娠を検出するであろう。移植片喪失に起因してクラザキズマブを中止した対象は、ＥＯＳ評価を受け（訪問６８）、クラザキズマブの最後の用量後５か月間、毎月のＴＣを追跡される可能性がある。
【０３０５】
すべての離脱した患者は、通常、ＥＯＳ評価（訪問６８）を完了し、可能であれば、クラザキズマブの最後の用量後５か月間、毎月のＴＣを追跡され、医師の裁量で診療訪問を受けることができる。
【０３０６】
予定外の訪問
安全上の理由から、治療の過程で予定外の訪問が行われることがある。また、クラザキズマブを中止した対象は、臨時の訪問のために診療所で見られる場合がある。
【０３０７】
有害事象の定義
ＡＥは、クラザキズマブを投与された臨床調査対象における、任意の有害な医学的出来事または既存の病状の悪化として定義され、必ずしもこの治療と因果関係があるとは限らない。したがって、ＡＥは、任意の好ましくない、意図しない兆候（異常な実験室所見など）、症状、またはクラザキズマブの使用と一時的に関連した疾患である場合があり、その事象がクラザキズマブに関連していると評価されるかどうかにかかわらない。
【０３０８】
治療時に出現するＡＥ（ＴＥＡＥ）は、クラザキズマブへの暴露前には存在しなかった任意の事象、またはクラザキズマブへの暴露後に強度もしくは頻度のいずれかで悪化したすでに存在する任意の事象として定義される。
【０３０９】
薬物有害反応の定義
新しい医薬品またはその新しい使用法による承認前の臨床経験では、特に治療用量（複数可）が確立されていない場合があるため、任意の用量に関連する医薬品に対するすべての有害で意図しない反応は、通常、薬物有害反応（ＡＤＲ）と見なされる可能性がある。「医薬品への反応」という語句は、医薬品と有害事象との間の因果関係が、少なくとも合理的な可能性であること、すなわち、その関係を除外することができないことを意味する。
【０３１０】
予期しない有害事象／薬物有害反応の定義
ＡＥ／ＡＤＲは、事象の性質、重大度、または頻度が、研究薬剤について以前に説明されたリスク情報と一致しない場合、予期しないものと見なされる場合がある。本明細書では、クラザキズマブについての同定された潜在的なリスクについて記載する。
【０３１１】
深刻な有害事象の定義
ＳＡＥは、概して、以下の転帰のうちのいずれかをもたらすＡＥまたは疑われる有害反応として定義される。
１．死亡。
２．生命にかかわるＡＥ。（注：ＳＡＥの生命にかかわる用語の定義は、事象時に対象が死亡のリスクにさらされた事象を指し、それがより重症である場合に仮想的に死亡を引き起こした可能性がある事象を指すのではない。）
３．入院患者の入院、または現在の入院期間の延長。
４．普通の生活機能を行う能力の持続的もしくは顕著な不能または実質的な崩壊。
５．先天性異常／出生異常。
６．重要な医学的事象（下記を参照されたい）。
【０３１２】
生命にかかわるか、入院を必要とするか、死をもたらす可能性がない重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、対象を危険にさらす可能性があり、この定義に列挙される転帰のうちの１つを予防するために医学的または外科的介入が必要な場合がある場合に深刻であると見なされ得る。そのような医学的事象の例には、緊急治療室もしくは自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院患者の入院には至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存症もしくは薬物乱用の発生が含まれる。
【０３１３】
以下の入院は、概して、本明細書ではＳＡＥとは見なされない。
１．入院には至らない、２４時間未満の間の緊急治療室または他の病院部門への訪問（重要な医学的または生命にかかわる事象と見なされない限り）。
２．この研究についてのインフォームドコンセントに署名する前に計画された選択的手術。
３．計画された医学的／外科的手順（例えば、腎生検）のためのプロトコルごとの入院。
４．基線／健康状態の動向についての入院を必要とする日常的な健康評価（例えば、日常的な結腸鏡検査）。
５．病気の治療以外の及び研究に参加する前に計画された医学的／外科的入院。これらの場合、適切な情報管理が必要である。
６．健康状態に影響を与えず、医学的／外科的介入を何も必要としない別の生活環境に直面した入院（例えば、住居の欠如、経済的不備、介護者の休息、家庭の事情、行政上の理由）。
【０３１４】
予期しない深刻な有害反応の疑いの定義
ＳＵＳＡＲは、深刻で予期しない、クラザキズマブとの合理的な因果関係が疑われていると考えられる任意のＡＤＲとして定義される。
【０３１５】
特別な対象となる有害事象（ＡＥＳＩ）の定義
特別な対象となる有害事象（ＡＥＳＩ）は、継続的な監視及び迅速なコミュニケーションが重要である科学的または医学的懸念のＡＥである。これらには、クラザキズマブに特異的な事象、または概して、治療に対して臨床的に重要であり得る事象のいずれかの事象が含まれ得る。このように、ＡＥＳＩは、クラザキズマブと関連がある場合か、または関連がない場合がある。クラザキズマブについて、以下のＡＥＳＩが定義されている：ＬＦＴ異常、好中球減少症、血小板減少症、高脂血症、ＧＩ穿孔、過敏症及びアナフィラキシー、悪性腫瘍、日和見感染症、ならびに妊娠。これらのＡＥＳＩの各々について、本明細書で考察する。
【０３１６】
ＬＦＴ異常、好中球減少症、血小板減少症、及び高脂血症
Ｃｌａｚａの治療を通して、対象は、概して、異常なＬＦＴ、好中球減少症、血小板減少症、及び高脂血症について監視するために定期的に血液学的及び生化学的実験室検査を受けるであろう。概して、これら及びグレード３（重度）以上の任意の他の異常な検査結果は、ＡＥＳＩと見なされるべきであり、クラザキズマブ治療の中止は、潜在的に検討されるべきである。
【０３１７】
具体的には、通常、ＡＥＳＩと見なされる以下の基準のうちのいずれかを満たす対象に対しては、クラザキズマブによる治療を中止する場合がある。
１．ＡＳＴ／ＡＬＴ＞５×ＵＬＮ
２．総ビリルビン＞３×ＵＬＮ
３．ＡＳＴ／ＡＬＴ＞３〜≦５×ＵＬＮ及び総ビリルビン≧２×ＵＬＮ（またはＩＮＲ＞１．５）
４．好中球数ｍｍ３あたり＜１，０００細胞
５．好中球数ｍｍ３あたり＜５０，０００細胞
【０３１８】
また、以下の総コレステロール及びトリグリセリドのレベルは、ＡＥＳＩと見なされる。
１．基線レベルに関係なく、総コレステロール＞４００ｍｇ／ｄＬまたは＞１０．３４ｍｍｏｌ／Ｌ
２．基線レベルに関係なく、トリグリセリド＞５００ｍｇ／ｄＬまたは＞５．７ｍｍｏｌ／Ｌ
【０３１９】
消化管穿孔
消化管穿孔は、抗ＩＬ−６抗体による治療のリスクが確認されており、ＡＥＳＩとして報告されている。
【０３２０】
過敏症及びアナフィラキシー
過敏症反応及びアナフィラキシー反応、例えば、Ｊｏｉｎｔ  ＮＩＡＩＤ／ＦＡＡＮ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓの定義を満たすものは、概して、ＡＥＳＩと見なされる。
１．皮膚、粘膜組織、またはそれらの両方に関わる疾患（例えば、全身性じんましん、そう痒症または紅潮、唇−舌−口蓋垂の腫れ）及び以下のうちの少なくとも１つの急性発症（数分〜数時間）
２．呼吸機能障害（例えば、呼吸困難、喘鳴・気管支痙攣、喘鳴、ピーク呼気流量の減少、低酸素血症）
３．血圧の低下または関連する末梢臓器の機能不全の症状（例えば、筋緊張低下（虚脱）、失神、失禁）
【０３２１】
悪性腫瘍
任意の新たな悪性腫瘍または既存の悪性腫瘍の進行（非黒色腫皮膚癌（扁平上皮細胞または基底細胞癌）を除く）は、通常、ＡＥＳＩと見なされる。
【０３２２】
日和見感染症
Ｃｌａｚａ治療を通して、感染の可能性についての監視は、典型的には、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ及び／またはＫＤＩＧＯガイドラインの推奨に従って行われるであろう。腎臓移植レシピエントに重大な罹患率を引き起こす可能性のある認識されたウイルスには、ＢＫＶ、ＣＭＶ、及びＥＢＶが含まれ、それらの存在は、典型的には、例えば、定期的に８〜１２週間の間隔でＰＣＲによって監視されるであろう。
【０３２３】
以下の感染症は、ＡＥＳＩと見なされる。
１．任意の細菌性肺炎または気管支炎
２．任意のグラム陰性菌のＧＩ感染症（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（ｅｎｔｅｒｉｃａ血清型、Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、及びＥｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅを含む）
３．ＢＫＶ腎症
４．ＣＭＶ感染症／疾患
５．クリプトスポリジウムを伴うクリプトスポリジウム症
６．侵襲性カンジダ症
７．クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、アスペルギルス症、及びコクシジオイデス症を含む侵襲性真菌症
８．ＪＣウイルス感染症（進行性多巣性白質脳症）
９．Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びＨＣＶ感染症
１０．ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）疾患
１１．ＨＩＶ感染
１２．ニューモシスチス・イロベチイを伴うニューモシスチス肺炎
１３．結核菌感染症及び他の結核菌感染症（例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）
１４．単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）及び２型（ＨＳＶ−２）疾患、水痘帯状疱疹ウイルス疾患、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）疾患を含む非ＣＭＶ疾患
１５．Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉによるトキソプラズマ症感染
【０３２４】
上記のリストは、完全であることを意味するものではなく、腎臓移植集団において一般的には観察されない他の感染症も監視される場合がある。
【０３２５】
以下の基準のうちのいずれかを満たす対象に対しては、クラザキズマブによる治療を中止する場合があり、これらの異常は、ＡＥＳＩと見なされる。
１．ＢＫＶ≧１０，０００コピー／ｍＬまたは生検で証明されたＢＫＶ腎症
２．ＣＭＶ末梢臓器疾患（例えば、肝炎、大腸炎、肺炎、網膜炎）
３．ＥＢＶ≧１０，０００コピー／ｍＬまたは移植後のリンパ増殖性疾患または血清反応陰性レシピエントにおける一次ＥＢＶ感染
【０３２６】
妊娠
治療中またはクラザキズマブの最後の用量後５か月間、女性対象または男性対象の女性パートナーにおいて発生した任意の妊娠は、ＡＥＳＩと見なされ、特別な妊娠形態に関して記録／報告されるべきである。妊娠の事象の場合、対象は、通常、クラザキズマブ治療を中止する必要がある。
【０３２７】
有害事象の分類
強度／重症度の分類
すべてのＡＥの重症度は、典型的には、国立がん研究所のＣＴＣＡＥバージョン５．０に従って評価及び等級付けされる（表４を参照されたい）。
【表８】
2021509915.tif 000010
【０３２８】
重症という用語は、特定の事象の強度（重症度）を表すために使用されることが多いが、ただし、事象自体は、比較的軽微な医学的重要性（例えば、激しい頭痛）であり得る。これは、対象／事象の転帰または活動基準に基づいている「深刻な」と同じではない。
【０３２９】
クラザキズマブとの関係
収集されたすべてのＡＥについて、患者を調査及び評価する臨床医は、概して、時間的関係及びその臨床的判断に基づいてＡＥの因果関係を決定するであろう。因果関係に関する確実性の程度は、概して、表５に示すように、２つのカテゴリー（関連する／関連しない）を使用して等級付けされる。
【表９】
2021509915.tif 000011
【０３３０】
転帰の分類
ＡＥの転帰は、概して、以下のように分類されるべきである：回復／消散（すなわち、後遺症なし）、後遺症を有する回復／消散、回復中／消散中、回復しない／消散しない、致命的、または不明（フォローアップが不可能な場合）。
【０３３１】
既存の医学的状態
既存の医学的状態とは、治療前に存在する状態である（事象がＳＡＥでない限り）。研究中に、状態の頻度、重症度、または特性が悪化した場合にのみ、既存の医学的状態をＡＥとして記録する必要がある。
【０３３２】
研究中の疾患の症状
研究中の疾患の兆候及び症状（ＣＡＭＢＲまたはＡＭＢＲ）は、通常、疾患の通常の日々の変動内にある限り、ＡＥとして分類されない。ただし、症状の悪化は、ＡＥに分類される場合がある。
【０３３３】
臨床実験室評価
安全実験室調査の値の変化は、その変化が臨床的に関連があると見なされた場合、またはＣｌａｚａによる治療中に、実験室パラメーターの正常値から病理学的値へのシフトが観察された場合、またはさらにすでに病理学的値の悪化が観察されている場合に、ＡＥとして報告され得る。
【０３３４】
身体検査及びバイタルサイン
任意の身体検査所見もしくはバイタルサインの悪化、または任意の新たな身体検査所見の悪化は、その変化が臨床的に関連があると考えられる場合、またはバイタルサインの場合は正常値から病理学的値への変化が観察される場合に、ＡＥとして報告され得る。
【０３３５】
有害事象の報告
何らかのＡＥが報告された場合、発症日、クラザキズマブとの関係、取られた任意の行動、消散日（または継続中であるか、または慢性化しているという事実）、転帰、強度（事象中の任意の時点で最悪）、及びＡＥが事象中いつでも深刻であったかどうかが記録され得る。任意のＳＡＥの持続期間を確定するために、入院及び退院の日付、または他のＳＡＥ基準を満たす日付が記録され得る。
【０３３６】
ＡＥ報告期間は、概して、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）が対象によって署名された時点から始まり、治療の終了まで、または最後の用量のクラザキズマブの５か月後のフォローアップ期間まで継続する。対象がＡＥを報告した場合、概して、臨床医は、因果関係を評価するために十分な情報を取得するであろう。これには、追加の実験室検査、身体検査、電話連絡などが必要になる場合がある。
【０３３７】
概して、ＳＡＥは、満足のいく消散が得られるまで、または現場の臨床医が事象を慢性的もしくは安定的であると見なすまで、または対象がフォローアップを失うまで追跡される。ＳＡＥの開始日は、概して、兆候及び症状／診断が深刻になった日として定義される。ＳＡＥの消散日は、症状が消散したとき、または事象が慢性的もしくは安定的であると見なされたとき、及び／または深刻度基準が適用されなくなった場合として定義される。
【０３３８】
妊娠の報告
研究中またはクラザキズマブの最後の用量後５か月間、女性対象または男性対象の女性パートナーにおいて発生した任意の妊娠は、臨床医に報告されるべきである。臨床医は、対象（または男性対象の場合は対象のパートナー）に助言を与え、妊娠を継続するリスク及び胎児への任意の影響の可能性について話し合う必要がある。女性対象の妊娠の監視は、妊娠が終了するまで継続する必要がある。治療中に妊娠検査が陽性であることが確認された女性は、概して、クラザキズマブを永久に中止するべきである。
【０３３９】
妊娠自体はＳＡＥではない。ただし、流産（自然流産または誘発性）、早産、または先天性異常などの妊娠の合併症は、ＳＡＥと見なされ、概して、文書化する必要がある。
【０３４０】
データ分析
以下の表６及び表７は、サンプルサイズの推定値及び予測データの分析を提供する。
【表１０】
2021509915.tif 000012
【０３４１】
中間有効性分析は、約２００（群あたり１００）人の対象を無作為化し、少なくとも５２週間のクラザキズマブによる治療を受けて、治療群間の違いを評価したときに行われ得る。表６に示すように、１８０人の対象（群あたり９０人）の固定サンプルサイズは、９０％の検出力（０．０５の両側アルファ）を有し、治療群間で５２週間のｅＧＦＲの最小差４．５１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２（ｅＧＦＲがプラセボ治療群で０．７５ｍＬ／分／１．７３ｍ２／月の割合で低下し、そのクラザキズマブはｅＧＦＲ低下を５０％減少させると想定）を検出するであろう。固定デザインについてのサンプルサイズの決定は、基線から５２週目までの平均ｅＧＦＲ変化についての０．０５の両側アルファ及び９．２５２ｍＬ／分／１．７３ｍ２の共通標準偏差に基づいている（効果サイズ＝４．５１５／９．２５２＝０．４８８）。計画されたサンプルサイズは、フォローアップまたは離脱により失われる対象について１０％を許容するために、最低２００人の対象に増加された。
【表１１】
2021509915.tif 000013
【０３４２】
少なくとも１００人の対象（群あたり５０人）が少なくとも５２週間にわたってクラザキズマブを投与されると、２００人の対象の計画されたサンプルサイズの再推定は、Ｉ型のエラー率を制御するための予め特定された情報速度（０．５５５６、１）を有する逆正規法を使用して実施され得る。想定されるｅＧＦＲ効果サイズが０．４８８の場合、サンプルサイズの再推定により、９５．９％の検出力が保証される。これらの想定の下での平均サンプルサイズは、２０２人の評価可能な対象である（フォローアップまたは離脱により１０％の損失があると想定すると、約２２４人の登録対象に対応する）。想定されるｅＧＦＲ効果サイズが０．３６８の場合、検出力は、７９．６％であり、平均サンプルサイズは、２１８人の評価可能な対象（約２４２人の登録対象）である。中間有効性分析の代理エンドポイントのサンプルサイズは、通常、合計２５０人の評価可能な対象（約２８０人の登録対象）を超えないであろう。
【０３４３】
治療有効性エンドポイント
本明細書の主要有効性エンドポイントは、概して、透析への復帰、同種移植腎摘出、再移植、ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２、または何らかの原因による死亡（同種移植片が機能している状態での死亡を含む）として定義される、全原因による同種移植片喪失までの時間の複合的臨床エンドポイントを含む。（急性腎障害（ＡＫＩ）に起因する透析への一時的な（≦６０日）復帰は、通常、除外される）。
【０３４４】
ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２は、概して、移植片喪失の主要エンドポイントの定義を満たすために、１４〜３０日後に繰り返される測定によって確認される。ＡＫＩに起因する＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２への一時的な（≦６０日）ｅＧＦＲの低下は、除外される。
【０３４５】
６０日超の持続時間での透析への復帰またはｅＧＦＲの低下の確認（＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２への）は、永続的であると見なされ、同種移植片喪失のエンドポイントを満たす。
【０３４６】
ＡＫＩは、以下のうちの１つ以上の存在を伴う移植片機能の急性悪化につながるＡＥ（複数可）（急性糸球体腎炎、急性血栓性事象、脱水症、薬物毒性、または既知の腎毒性物質への曝露、間質性腎炎、敗血症、尿路閉塞、尿路性敗血症、糖尿病の悪化、及び心不全の悪化を含むが、これらに限定されない）として同定される。
１．関連するＡＥの開始日から４８時間以内に、≧０．３ｍｇ／ｄｌの血清クレアチニンの増加［４９］
２．関連するＡＥの開始日の７日前までに発生したと知られているか、または推定される、≧１．５の血清クレアチニンの増加［４９］
３．組織学的に確認された急性拒絶反応または移植片生検により確認された任意の他の急性状態
【０３４７】
層別化されたログランク検査を使用して、各治療群間の事象までの時間の中央値を比較する。発生率及びハザード比も提示される
【０３４８】
主要有効性分析の頑健性を評価するために、ＰＰセットを使用した感度分析で主要有効性変数を繰り返すことができる。任意選択的に、追加の感度分析を実施して、再発性事象としての全原因同種移植片喪失の性質に対処することができる。
【０３４９】
副次的エンドポイント
以下の副次的有効性エンドポイントも分析され得る。
１．同種移植片喪失の発生率及び死亡による打ち切りまでの時間（透析への復帰、同種移植腎摘出、再移植、またはｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２として定義されるが、何らかの原因による死亡を除く）
２．基線からＥＯへの平均ｅＧＦＲの変化
３．スポットＵＡＣＲの基線からＥＯＳへの変化
４．ＤＳＡ力価及びＭＦＩ強度スコアの基線からＥＯＳへの変化
５．基線からＥＯＳへの急性拒絶反応エピソード（ＴＣＭＲ及びＡＢＭＲ）の発生率
６．治療前から治療後（５２週）の腎生検のＢａｎｆｆ病変の等級付けスコア（２０１５年の基準）の変化
７．全患者の生存率
【０３５０】
加えて、以下のような、ヘルスケアの利用及び患者から報告された転帰に関連する副次的エンドポイントを調査することができる。
１．５２週目ならびにＥＯＳまでのＡＢＭＲの治療に関連するヘルスケアの利用
２．ＨＲＱｏＬを含む、患者から報告された転帰の基線から５２週ならびにＥＯＳへの変化
【０３５１】
追加の分析
ＩＬ−６（遊離及び合計）レベル、抗クラザキズマブ抗体の存在、及び他の評価／評価が提示される場合がある。
【０３５２】
ＣＮＩ及びＭＰＡのレベルは、概して、治療を通して測定される。これらの薬物の濃度を分析するために分析を実施することができる。クラザキズマブ群と対照群との間のこれらの濃度の比較を使用して、クラザキズマブの開始後に任意の有意な薬物間ＰＫ相互作用があったかどうかを判断し得る。分析はまた、クラザキズマブ群と対照群との間の試験中のこれらの薬物の投与量の任意の有意な差を調査及び説明する。
【０３５３】
安全性評価
以下の安全性エンドポイントを、さらに評価及び分析し得る。
１．ＴＥＡＥ、深刻なＴＥＡＥ、及びＡＥＳＩ
２．ＰＣＲによるＢＫＶ、ＣＭＶ、及びＥＢＶについてのウイルス感染の監視
３．ＬＦＴ、ＣＢＣ、血漿脂質、高感度ＣＲＰを含む実験室検査
４．バイタルサイン、ＥＣＧ、及び身体検査
【０３５４】
中間分析
約１００人の対象が無作為化され、クラザキズマブが投与されると、安全性に関する中間分析を実施することができる。さらなる安全性中間分析も、判断することができる。
【０３５５】
２つの正式な中間有効性分析も、実施される場合がある。
１．サンプルサイズの再推定：少なくとも１００人の対象が無作為化され、少なくとも５２週間にわたってクラザキズマブを投与された後、５２週間のｅＧＦＲエンドポイントの中間有効性分析のためのサンプルサイズの妥当性を評価するために、独立した統計学者によって正式な中間分析が実施される場合がある。
２．５２週間のｅＧＦＲエンドポイントの中間有効性分析（すなわち、基線から５２週目までの平均ｅＧＦＲの変化）は、約２００人の対象（群あたり１００人）が無作為化され、少なくとも５２週間のクラザキズマブによる治療を受けたときに行われる可能性がある。
【０３５６】
中間有効性エンドポイントは、混合モデルの繰り返しの測定アプローチを使用して分析される。モデルには、治療、層別化因子、基線ｅＧＦＲ、及び他の予め定義された共変量についての用語が含まれ得る。
【０３５７】
感度分析には、以下が含まれ得る。
１．欠損値は、同じ治療群内のその時点での観測値の平均を使用して帰属される。
２．ＡＥを経験した後に欠損値がある対象の場合、欠損値は、所定の時点で対照群において観察された最悪（最低）のｅＧＦＲ値によって帰属される。ＡＥ以外の理由のために欠損値がある対象の場合、欠損値は、同じ治療群内のその時点での観測値の平均によって帰属される。
３．デルタ調整法を使用して、積極的な治療が好ましくない影響を与える転換点を推定する。
４．ノンパラメトリックランクベースの方法。対象は、最初に、対象が最後にデータを提供した時点で等級付けされ、次に、その訪問でのｅＧＦＲの値によって等級付けされる。その後、ウィルコクソン順位和検定を適用して、順位を使用して治療群を比較することができる。
【０３５８】
上記の発明を実施する形態に照らして、これらの修正を、本発明に対して行うことができる。概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書及び特許請求の範囲において開示される特定の実施形態に本発明を限定すると解釈されるべきではない。したがって、本発明は、本開示によって限定されず、代わりに、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって全体的に決定されるべきである。
【０３５９】
参考文献
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１２．Ｈａｒｉｈａｒａｎ  Ｓ，ＭｃＢｒｉｄｅ  ＭＡ，Ｃｈｅｒｉｋｈ  ＷＳ，Ｔｏｌｌｅｒｉｓ  ＣＢ，Ｂｒｅｓｎａｈａｎ  ＢＡ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＣＰ．Ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｙｅａｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２００２  Ｊｕｌ；６２（１）：３１１−８．
１３．Ｋａｓｉｓｋｅ  ＢＬ，Ｉｓｒａｎｉ  ＡＫ，Ｓｎｙｄｅｒ  ＪＪ，Ｓｋｅａｎｓ  ＭＡ．Ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｇｒａｆｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｆｔｅｒ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２０１１  Ｍａｒ；５７（３）：４６６−７５．
１４．Ｃｌａｙｔｏｎ  ＰＡ，Ｌｉｍ  ＷＨ，Ｗｏｎｇ  Ｇ，Ｃｈａｄｂａｎ  ＳＪ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅＧＦＲ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｈａｒｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１６；２７：３４４０−６．
１５．Ｅｓｋａｎｄａｒｙ  Ｆ，Ｂｏｎｄ  Ｇ，Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ  Ｅ，Ｋｉｋｉｃ  Ｚ，Ｗｉｎｚｅｒ  Ｃ，Ｗａｈｒｍａｎｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｉｎ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ（ＢＯＲＴＥＪＥＣＴ  Ｓｔｕｄｙ）：ｓｔｕｄｙ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｆｏｒ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｔｒｉａｌｓ．２０１４  Ａｐｒ  ３；１５：１０７．ｐ．１−９．
１６．Ｓｔｅｇａｌｌ  ＭＤ，Ｇａｓｔｏｎ  ＲＳ，Ｃｏｓｉｏ  ＦＧ，Ｍａｔａｓ  Ａ．Ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｇｌａｓｓ  ｄａｒｋｌｙ：ｓｅｅｋｉｎｇ  ｃｌａｒｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｌａｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１５  Ｊａｎ；２６（１）：２０−９．Ｅｐｕｂ  ２０１４  Ａｕｇ  ５．
１７．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｗｏｒｋ  Ｇｒｏｕｐ．ＫＤＩＧＯ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｒｅ  ｏｆ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００９  Ｎｏｖ；９  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ１−１５５．
１８．Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＤＭ，Ｊｉａｎｇ  ＳＨ，Ｃｈａｄｂａｎ  ＳＪ．Ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ−ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１２  Ｏｃｔ；９４（８）：７７５−８３．
１９．Ｗａｎ  ＳＳ，Ｙｉｎｇ  ＴＤ，Ｗｙｂｕｒｎ  Ｋ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＤＭ，Ｗｙｌｄ  Ｍ，Ｃｈａｄｂａｎ  ＳＪ．Ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１８  Ａｐｒ；１０２（４）：５５７−６８．
２０．Ｂａｉｌｌｙ  Ｅ，Ｂｌａｎｃｈｏ  Ｇ，Ｖｉｌｌｅ  Ｓ，Ｍｏｒｅｌｏｎ  Ｅ，Ｂａｍｏｕｌｉｄ  Ｊ，Ｃａｉｌｌａｒｄ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｂｙ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ａｃｕｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＩＴＵＸ  ＥＲＡＨ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７（Ｓｕｐｐｌ  ３）．
２１．Ｓａｕｔｅｎｅｔ  Ｂ，Ｂｌａｎｃｈｏ  Ｇ，Ｂｕｃｈｌｅｒ  Ｍ，Ｍｏｒｅｌｏｎ  Ｅ，Ｔｏｕｐａｎｃｅ  Ｏ，Ｂａｒｒｏｕ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｏｎ  ａｃｕｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ＲＩＴＵＸ  ＥＲＡＨ，ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１６  Ｆｅｂ；１００（２）：３９１−９．
２２．Ｋｕｌｋａｒｎｉ  Ｓ，Ｋｉｒｋｉｌｅｓ−Ｓｍｉｔｈ  ＮＣ，Ｄｅｎｇ  ＹＨ，Ｆｏｒｍｉｃａ  ＲＮ，Ｍｏｅｃｋｅｌ  Ｇ，Ｂｒｏｅｃｋｅｒ  Ｖ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ：ａ  ｐｉｌｏｔ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７  Ｍａｒ；１７（３）：６８２−９１．
２３．Ｅｓｋａｎｄａｒｙ  Ｆ，Ｒｅｇｅｌｅ  Ｈ，Ｂａｕｍａｎｎ  Ｌ，Ｂｏｎｄ  Ｇ，Ｋｏｚａｋｏｗｓｋｉ  Ｎ，Ｗａｈｒｍａｎｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｉｎ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１８；２９：５９１−６０５．
２４．Ｍｏｒｅｓｏ  Ｆ，Ｃｒｅｓｐｏ  Ｍ，Ｒｕｉｚ  ＪＣ，Ｔｏｒｒｅｓ  Ａ，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｄａｌｍａｕ  Ａ，Ｏｓｕｎａ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１８；１８：９２７−９３５．
２５．Ｐｉｎｅｉｒｏ  Ｇ，Ｒｏｖｉｒａ  Ｊ，Ｄｅ  Ｓｏｕｓａ−Ａｍｏｒｉｍ  Ｅ，Ｖｉｌｌａｒｒｅａｌ  Ｊ，Ｓｏｌｅ  Ｍ，Ｒｅｖｕｅｌｔａ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，ＩＶＩＧ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７（Ｓｕｐｐｌ  ３）．
２６．Ｃｈｏｉ  Ｊ，Ａｕｂｅｒｔ  Ｏ，Ｖｏ  Ａ，Ｌｏｕｐｙ  Ａ，Ｈａａｓ  Ｍ，Ｐｕｌｉｙａｎｄａ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ（ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ）ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ＨＬＡ−ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ  ｒｅｎａｌ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７：２３８１−９．
２７．Ｃｈｏｉ  Ｊ，Ａｕｂｅｒｔ  Ｏ，Ｌｏｕｉｅ  Ｓ，Ａｍｍｅｒｍａｎ  Ｎ，Ｖｏ  Ａ，Ｐｅｎｇ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ（ａｎｔｉ−ＩＬ６Ｒ，ＴＣＺ）ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ（ＣＡＢＭＲ）Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７（Ｓｕｐｐｌ  ３）．
２８．Ｐｕｌｉｙａｎｄａ  Ｄ，Ｋｉｍ  Ｉ，Ｃｈｏｉ  Ｊ，Ｈａａｓ  Ｍ，Ｚｈａｎｇ  Ｘ，Ｖｏ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ（ａｎｔｉ−ＩＬ６Ｒ，ＴＣＺ）ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ（ｃＡＢＭＲ）ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７（Ｓｕｐｐｌ  ３）．
２９．Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ  Ｋ，Ｒｅｅｍ  Ｄ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｍ，Ｄｅｌｏｓ  Ｓａｎｔｏｓ  Ｒ，Ａｌｈａｍａｄ  Ｔ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７（Ｓｕｐｐｌ  ３）．
３０．Ｃｈａｎｄｒａｎ  Ｓ，Ｌｅｕｎｇ  Ｊ，Ｌａｓｚｉｋ  Ｚ，Ｔａｎｇ  Ｑ，Ｈｕ  Ｃ，Ｓａｒｗａｌ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．ＩＬ−６  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｔｒｅｇｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｒｅｎａｌ  ｇｒａｆｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７（Ｓｕｐｐｌ  ３）．
３１．Ｐａｔｅｌ  Ｓ，Ｍｏｈａｎ  Ｓ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｈ，Ｂａｔａｌ  Ｉ，Ｒａｔｎｅｒ  Ｌ，Ｃｒｅｗ  Ｊ．Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｋｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ（ＣＡＡＭＲ）Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７（Ｓｕｐｐｌ  ３）．
３２．Ｖｏ  ＡＡ，Ｃｈｏｉ  Ｊ，Ｋｉｍ  Ｉ，Ｌｏｕｉｅ  Ｓ，Ｃｉｓｎｅｒｏｓ  Ｋ，Ｋａｈｗａｊｉ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ／ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）＋ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｉｎ  ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ  ｔｏ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１５；９９（１１）：２３５６−６３．
３３．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ  Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ．Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０．Ｆｉｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ．Ｖｉｃｔｏｒｉａ（ＢＣ）：Ｖｉｔａｅｒｉｓ  Ｉｎｃ．；２０１８  Ｍａｙ  １．
３４．Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｏｒ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｕｓｅ．Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．ＵＳＡ．２０１７  Ａｕｇ．
３５．ＲｏＡｃｔｅｍｒａ  ２０ｍｇ／ｍｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ．Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｒｏｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｇａｒｄｅｎ  Ｃｉｔｙ，Ｈｅｒｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ．２０１８  Ａｐｒ  １２．
３６．Ｆｉｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ（ＢＣ）：Ｖｉｔａｅｒｉｓ  Ｉｎｃ．；２０１８  Ｊｕｎ  １．
３７．Ｌｏｕｐｙ  Ａ，Ｈａａｓ  Ｍ，Ｓｏｌｅｚ  Ｋ，Ｒａｃｕｓｅｎ  Ｌ，Ｇｌｏｔｚ  Ｄ，Ｓｅｒｏｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｂａｎｆｆ  ２０１５  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｒｅｐｏｒｔ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｉｎ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ａｄｏｐｔｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１７；１７（１）：２８−４１．
３８．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｒｅｐｏｒｔ  ＩＭ１３３００１．Ｐｈａｓｅ  ＩＩＢ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ，ｐｌａｃｅｂｏ／ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ＢＭＳ−９５４２９  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｒ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）ｗｉｔｈ  ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ．Ｆｉｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ．Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；２０１４  Ｓｅｐ  １２．Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．：ＩＭ１３３００１．
３９．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．２００８  Ｊｕｌ  ２９．
４０．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｓｕｍｍａｒｙ  ＩＭ１３３０６６．Ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩｂ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉ−Ｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｄｏｓｅ−Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｗｈｏ  ｈａｖｅ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ  ａｎ  ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＴＮＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｒｅｐｏｒｔ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｕｐｏｎ  ｒｅｑｕｅｓｔ．Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．：ＩＭ１３３０６６．
４１．Ｚｈａｏ  Ｑ，Ｐａｎｇ  Ｊ，Ｓｈｕｓｔｅｒ  Ｄ，Ｈｕｎｇ  Ｃ，Ｂａｇｌｉｎｏ  Ｓ，Ｄｏｄｇｅ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ−ＩＬ−６  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ  ｉｓ  ｍｏｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｔｈａｎ  ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＩＬ−６−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．ＡＣＲ／ＡＲＨＰ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；２０１３  Ｏｃｔ  ２５−３０；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．Ｐｏｓｔｅｒ  ２３８５．
４２．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）．Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０．２０１７  Ｎｏｖ  ２７．
４３．Ｂｏｈｍｉｇ  ＧＡ，Ｂｕｄｄｅ  Ｋ．Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＩＬ−６  ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｋｉｄｎｅｙ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ−ａ  ｐｉｌｏｔ  ｔｒｉａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｅｎｎａ；２０１８．
４４．Ｋｅｖｚａｒａ（ｓａｒｉｌｕｍａｂ）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．／ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ  Ｕ．Ｓ．ＬＬＣ，ＵＳＡ．２０１７  Ｍａｙ．
４５．Ｌｅｖｅｙ  ＡＳ，Ｃｏｒｅｓｈ  Ｊ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ，Ｓｔｅｖｅｎｓ  ＬＡ，Ｙａｐｉｎｇ  Ｚ，Ｈｅｎｄｒｉｋｓｅｎ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｓｉｎｇ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｓｅｒｕｍ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｖａｌｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｅｔ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２００６  Ａｕｇ  １５；１４５（４）：２４７−５４．
４６．Ｓａｍｐｓｏｎ  ＨＡ，Ｍｕｎｏｚ−Ｆｕｒｌｏｎｇ  Ａ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＲＬ，Ａｄｋｉｎｓｏｎ  ＮＦ，Ｂｏｃｋ  ＳＡ，Ｂｒａｎｕｍ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｃｏｎｄ  ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ：ｓｕｍｍａｒｙ  ｒｅｐｏｒｔ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ／Ｆｏｏｄ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ．Ａｎｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ．２００６  Ａｐｒ；４７（４）：３７３−８０．
４７．Ｈｕｍａｒ  Ａ，Ｍｉｃｈａｅｌｓ  Ｍ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００６；６：２６２−７４．
４８．Ｔｏｎｇ  Ａ，Ｓａｕｔｅｎｅｔ  Ｂ，Ｐｏｇｇｉｏ  ＥＤ，Ｌｅｎｔｉｎｅ  ＫＬ，Ｏｂｅｒｂａｕｅｒ  Ｒ，Ｍａｎｎｏｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａ  ｃｏｒｅ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｆｏｒ  ｇｒａｆｔ  ｈｅａｌｔｈ：ａ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ−Ｋｉｄｎｅｙ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ＳＯＮＧ−Ｔｘ）Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｒｅｐｏｒｔ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２０１８  Ａｕｇ；１０２（８）：１３５８−６６．
４９．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ．Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２：ＡＫＩ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ．ＫＤＩＧＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  Ｓｕｐｐｌ．２０１２；２：１９−３６．
５０．Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ．Ｅｔｈｉｃａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＪＡＭＡ．２０１３  Ｎｏｖ；３１０（２０）：２１９１−４．
５１．ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｇｏｏｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｅ６（Ｒ１）１９９６  Ｊｕｎ  １０．
５２．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｎ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（ＤＣ）；２０１４  Ｄｅｃ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｆｒｏｍ：ｈｔｔｐ：／／ｐｈｒｍａ−ｄｏｃｓ．ｐｈｒｍａ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｐｄｆ／０４２００９＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｔｒｉａｌ＿ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＿ｆｉｎａｌ＿０．ｐｄｆ．
５３．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓ．Ｃ２０１８［ａｃｃｅｓｓｅｄ  ２０１８  Ｊｕｌ  ２７］．Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｆｒｏｍ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｍｊｅ．ｏｒｇ／ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ／ｂｒｏｗｓｅ／ｒｏｌｅｓ−ａｎｄ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ／ｄｅｆｉｎｉｎｇ−ｔｈｅ−ｒｏｌｅ−ｏｆ−ａｕｔｈｏｒｓ−ａｎｄ−ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓ．ｈｔｍｌ．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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