(57)【要約】本発明は、レナリドミドの形態A、賦形剤、および崩壊剤、および超崩壊剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、前記組成物の調製のための方法に関する。本発明による組成物は医薬として、特に多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群の処置のために使用され得る。2021500379.tif 000013
2021500379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a.  5〜15重量%のレナリドミド、および
b.  賦形剤、および
c.  崩壊剤、および／または
d.  超崩壊剤（superdisintegrant）
を含む、経口投与用の安定な薬学的組成物。
【請求項２】
レナリドミドが結晶形態Aであることを特徴とする、請求項1記載の安定な薬学的組成物。
【請求項３】
レナリドミドの形態Aが微粉化形態または非微粉化形態のいずれかで存在することを特徴とする、請求項1または2記載の安定な薬学的組成物。
【請求項４】
前記賦形剤が、糖アルコール、デンプン、加水分解デンプン、部分アルファ化デンプン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されることを特徴とし、好ましくは、該賦形剤が、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され、最も好ましくは、該賦形剤が無水ラクトースである、請求項3記載の安定な薬学的組成物。
【請求項５】
前記賦形剤を50〜95重量%、好ましくは60〜90重量%、より好ましくは65〜90%、最も好ましくは78〜90重量%含むことを特徴とする、請求項4記載の安定な薬学的組成物。
【請求項６】
前記崩壊剤が、セルロースベースの添加剤、例えば結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプン誘導体、好ましくはカルボキシメチルデンプン、アルファ化デンプン、天然デンプン、ポリビニルピロリドン誘導体、クロスポビドン、コポビドン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されることを特徴とし、より好ましくは該崩壊剤が結晶セルロースである、前記請求項のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物。
【請求項７】
前記崩壊剤を50〜95重量%、好ましくは60〜90重量%、より好ましくは65〜85重量%含むことを特徴とする、請求項6記載の安定な薬学的組成物。
【請求項８】
前記安定な薬学的組成物が前記超崩壊剤を含むことを特徴とし、該超崩壊剤が、加工デンプン、加工セルロース、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群より選択され、好ましくは、該超崩壊剤が置換セルロースベースの超崩壊剤である、前記請求項のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物。
【請求項９】
前記置換セルロースベースの超崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする、請求項8記載の安定な薬学的組成物。
【請求項１０】
前記超崩壊剤を1〜40重量%、好ましくは2〜30重量%、より好ましくは4〜20重量%、最も好ましくは5〜10重量%含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物。
【請求項１１】
前記崩壊剤が結晶セルロースであり、前記超崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項9または10記載の安定な薬学的組成物。
【請求項１２】
追加的に1種または複数種の滑沢剤を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物。
【請求項１３】
前記1種または複数種の滑沢剤が、親水性コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする、請求項12記載の安定な薬学的組成物。
【請求項１４】
前記1種または複数種の滑沢剤を0.01〜5.0重量%、好ましくは0.1〜3.0重量%、より好ましくは0.2〜2.0重量%含むことを特徴とする、請求項12または13記載の安定な薬学的組成物。
【請求項１５】
5〜15重量%の非微粉化レナリドミドの多形性の形態A、78〜90重量%の賦形剤、5〜10%の超崩壊剤、および0.0〜2.0%の滑沢剤を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤が、結晶セルロースとアルファ化トウモロコシデンプンまたはラクトース一水和物とを1:3の重量比で含む混合物であり、前記超崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムまたはモノステアリン酸グリセリンである、請求項15記載の安定な薬学的組成物。
【請求項１７】
前記請求項のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物を含む錠剤。
【請求項１８】
請求項1〜16のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物を粉末または顆粒として含むポリマー硬カプセル剤。
【請求項１９】
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、またはそれらの任意の組み合わせで作製されていることを特徴とする、請求項17記載のポリマー硬カプセル剤。
【請求項２０】
（a）1種もしくは複数種の賦形剤、ならびに1種もしくは複数種の崩壊剤、および／または1種もしくは複数種の超崩壊剤；ならびに任意で1種もしくは複数種の滑沢剤を混合する段階；
（b）5〜15重量%のレナリドミドを、段階（a）で得られた混合物と混合する段階
を含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物の調製のための方法。
【請求項２１】
段階（a）および／または（b）における混合が短期間の低剪断処理を伴う、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
段階（a）において、滑沢剤および賦形剤の組み合わせ、ならびに／または滑沢剤および／もしくは崩壊剤および賦形剤の組み合わせがコプロセス（co-processed）添加剤として提供されることを特徴とする、請求項20〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
滑沢剤および崩壊剤の組み合わせが、モノステアリン酸グリセリンおよび結晶セルロースを含むことを特徴とする、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
滑沢剤、崩壊剤、および希釈剤の組み合わせが、モノステアリン酸グリセリン、結晶セルロース、および無水ラクトースを含むことを特徴とする、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群の処置における使用のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の安定な薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
レナリドミド[INN]は、3-(4-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-イソインドール-2-イル)-2,6-ピペリジンジオン（図1）であり、特定の造血器腫瘍細胞の増殖を阻害すること、T細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞を介した免疫を促進すること、赤血球生成を刺激すること、血管新生ならびにTNF-αおよびインターロイキン6およびインターロイキン12などの炎症性サイトカインの産生を阻害することが知られている（Kotla V, Goel S, Nischal S, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. Journal of Hematology & Oncology. 2009; 2:36. doi:10.1186/1756-8722-2-36（非特許文献1）、参考のため）。
【０００２】
（1）レナリドミド
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【０００３】
レナリドミドは、有機溶媒／水混合物、および緩衝化水性溶媒に可溶であり、0.1 HCl緩衝液中で最高溶解度18.0mg/mlを呈する。酸性度がより低い緩衝液中での溶解度は、約0.4〜0.5mg/mlまで減少する。
【０００４】
レナリドミドの溶解性は、pHの他に、分子多形によっても影響される。米国特許第7,465,800号（特許文献1）から明らかなように、多形Aは、1%ラウリル硫酸ナトリウムを含有するHCl緩衝液pH1.8の媒質中で溶解度6.2mg/mlを有する、最も可溶性のものとして特徴づけられた。多形BおよびEは、同じ実験条件下でそれぞれ溶解度5.8mg/mlおよび4.7mg/mlを示した。
【０００５】
レナリドミドは、BCSに基づいてクラスIII薬物（高い溶解性、低い透過性）として特徴づけられる（FDA, 2005, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics reviews, Appl. Number 21-880, page 3（非特許文献2））。このクラスの化合物において、吸収の律速段階は、薬物製剤の溶解速度ではなく薬物物質の透過性である。
【０００６】
現在、レナリドミドは、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群の処置用に承認されている。レナリドミドは、2004年から硬ゼラチンカプセル剤の形態でCelgeneによりREVLIMID（登録商標）の名称で販売されている。
【０００７】
レナリドミドは、血液腫瘍学における使用の他に、マウスにおけるアルツハイマー病の実験的処置においても有望な結果を示した（Alzheimer's & Dementia, ISSN: 1552-5260, Vol: 9, Issue: 4, 2013（非特許文献3））。
【０００８】
化合物およびその製法は米国特許第5,635,517号（特許文献2）に開示された。レナリドミドの合成、結晶性、および最終剤形は後続の特許によって解析されている。
【０００９】
レナリドミドは、安定性、物理特性、スペクトルデータおよび調製方法に関して互いに異なり得るさまざまな多形性の形態で存在し得る。国際公開公報第2005023192号（特許文献3）により、レナリドミドの結晶形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態Gおよび形態Hが開示された。各多形性の形態は個別のXRDパターンによって特徴づけられる。例えば、形態Aは8、14.5、16、17.5、20.5、24および26°2Θに顕著なピークを有する。形態Bは、形態Bとは明確に区別され、16、18、22および27°2Θに顕著なピークを有する。
【００１０】
これらの形態は相互転換することができ、例えば、半水和物Bは水の存在下で二水和物Eに転換し、無水物Aは一定量の形態Eの存在下または水の存在下で形態Eに転換する。
【００１１】
元の製剤は、必要な含量均一性（content uniformity）を保証するために、微粉化した多形Bを使用することが公表されており、粒子サイズ（微粉化粒子の分布範囲に含まれる場合）も多形の形態も、カプセル剤の溶解には影響しない（EMEA “Scientific Discussion” for Revlimid, 2007（非特許文献4））。APIの微粉化は、例えば、高エネルギーの投入、毒性の潜在的増加、調製時および取り扱い時の健康上および安全性のリスク、表面積増大に起因する湿気および酸化に対する感受性、ならびに微粉化薬物の凝集傾向に起因する流動性の問題のような、いくつかの不利点に関連する。
【００１２】
国際公開公報第2010054833号（特許文献4）には、マトリックス材料におけるレナリドミドの固溶体が開示されている。これらの固溶体は、溶融押出および噴霧乾燥を用いて調製される。これらの薬学的技術は、溶融押出が高温を必要とするという不利点を有する。レナリドミドは高い融点を有するため、これは熱分解の結果として不純物の成長をもたらし得る。また、押出成形物は、その薬学的製剤の調製に利用できるようにするために粉砕を必要とする。噴霧乾燥は、噴霧乾燥に適した溶媒中でレナリドミドの溶解性が低いため、不利である。したがって、噴霧乾燥は大量の溶媒を必要とし、そのためこの工程は商業規模での実施には適さない。
【００１３】
国際公開公報第2009114601号（特許文献5）には、ポビドンにおけるレナリドミドの分散体が開示されている。これらの分散体を調製する工程では、ジメチルホルムアミドとメタノールの混合物を使用する。これらの溶媒を完全に除去するために、高温での噴霧乾燥／蒸発が必要である。メタノールおよびジメチルホルムアミドの使用は、これらの溶媒が毒性であり薬学的製品の作製に望ましくないことから、望ましくない。
【００１４】
国際公開公報第2010054833号（特許文献4）は、貯蔵安定性中間体の形態の非結晶レナリドミド、すなわち好ましくは、レナリドミドとマトリックス材料とを含有する、安定な中間体または貯蔵安定性中間体の形態の、表面安定剤と合わせた非晶質レナリドミドに関し、レナリドミドは固溶体の形態で存在する（すなわち分子的に分散している）。これらの固溶体は、溶融押出および噴霧乾燥を用いて調製される。これらの薬学的技術は、溶融押出が高温を必要とするという不利点を有する。レナリドミドは高い融点を有するため、これは熱分解の結果として不純物の成長をもたらし得る。また、押出成形物は、その薬学的製剤の調製に利用できるようにするために粉砕を必要とする。噴霧乾燥は、噴霧乾燥に適した溶媒中でレナリドミドの溶解性が低いため、不利である。したがって、噴霧乾燥は大量の溶媒を必要とし、そのためこの工程は商業規模での実施には適さない。
【００１５】
EP2875817（特許文献6）は、レナリドミドとスチレンおよびジビニルベンゼンのスルホン化共重合体とから本質的になる固体複合物を含む薬学的組成物、ならびに該組成物を調製する方法を提供する。この発明による組成物は医薬として、特に多発性骨髄腫の処置のために使用され得る。
【００１６】
非晶質レナリドミドは国際公開公報第2009114601号（特許文献5）に開示された。非晶質形態の水溶性は結晶形態の水溶性と比較してより高いことが公知である。このことを考慮すると、レナリドミドを非晶質形態で安定化することが望ましいと考えられる。
【００１７】
国際公開公報第2011111053号（特許文献7）はレナリドミドの無水多形形態Iおよびその調製のための代替的方法を提供する。
【００１８】
国際公開公報第2012127493号（特許文献8）はレナリドミドの新規な結晶形態、その調製のための方法、およびそれを含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、レナリドミドの新規なN-メチルピロリドン溶媒和物およびその調製のための方法を提供する。
【００１９】
国際公開公報第2016097030号（特許文献9）は、多孔質担体上の、レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩の非晶質吸着質と、1種または複数種の薬学的に許容される添加剤とを含む薬学的組成物に関する。
【００２０】
国際公開公報第2017109041号（特許文献10）は、非晶質レナリドミドまたはその薬学的に許容される塩を、合成抗酸化剤および1種または複数種の薬学的に許容される添加剤と共に含む、薬学的組成物に関する。この発明はさらに、そのような組成物を製造する方法および該組成物の医薬としての使用に関する。
【００２１】
一般に、非晶質形態の溶解性は結晶形態の溶解性と比較してより高いが、その準安定性に起因して、非晶質形態は、安定性および再結晶化の問題を回避するために取り扱い時および貯蔵時に特別な条件を必要とする。
【００２２】
それゆえ、上記で引用した先行技術を考慮すると、上述した問題および不利点を有さない、レナリドミドを含む組成物に対する必要性が未だに存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第7,465,800号
【特許文献２】米国特許第5,635,517号
【特許文献３】国際公開公報第2005023192号
【特許文献４】国際公開公報第2010054833号
【特許文献５】国際公開公報第2009114601号
【特許文献６】EP2875817
【特許文献７】国際公開公報第2011111053号
【特許文献８】国際公開公報第2012127493号
【特許文献９】国際公開公報第2016097030号
【特許文献１０】国際公開公報第2017109041号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Kotla V, Goel S, Nischal S, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. Journal of Hematology & Oncology. 2009; 2:36. doi:10.1186/1756-8722-2-36
【非特許文献２】FDA, 2005, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics reviews, Appl. Number 21-880, page 3
【非特許文献３】Alzheimer's & Dementia, ISSN: 1552-5260, Vol: 9, Issue: 4, 2013
【非特許文献４】EMEA “Scientific Discussion” for Revlimid, 2007
【発明の概要】
【００２５】
したがって、本発明の目的は、以下のアプローチ：
a）  APIの微粉化の防止、および
b）  APIの、既述のいずれかの多形での再結晶化のリスクを最小限にするための、最終剤形調製時におけるAPIの可溶化の回避
を組み合わせることに基づいて、上述の不利点を克服し、良好な流動性および高度な含量均一性を有する製剤を提供することであった。
【００２６】
本発明者らの実験室での実験において、本発明者らは驚くべきことに、結晶性の非微粉化レナリドミドの形態Aを崩壊剤または超崩壊剤（superdisintegrant）の混合物と共に含有する固形製剤が、微粉化レナリドミドの形態Bをベースとする市販の薬学的形態と同じ溶解プロファイルをもたらし、かつ即放性製剤に典型的な溶解挙動を示すことを特定した。
【００２７】
この製剤はまた、FDAの産業界向けドラフトガイダンスの、生物薬剤学分類システムのクラス1および3の薬物を含有する即放性経口固形剤形の溶解試験および規格基準（FDA Draft Guidance for Industry Dissolution Testing and Specification Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Containing Biopharmaceutics Classification System Class 1 and 3 Drugs）を満たし、これは、すべての試験媒質および量においてAPIの85%が15分以内に溶解することを意味する。
【００２８】
発明の簡単な説明
本発明は、レナリドミドの多形性の形態A、賦形剤、崩壊剤および／または超崩壊剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、前記組成物を調製するための方法に関する。本発明による組成物は医薬として、特に多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群の処置のために使用され得る。
【００２９】
加えて、本発明は、レナリドミドの直接混合、ブレンド、およびポリマー硬カプセルへの充填を含む方法によって得ることができる薬学的組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】レナリドミドの多形性の形態AのXRDパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、レナリドミドの多形性の形態A、賦形剤、ならびに崩壊剤および／または超崩壊剤を含む薬学的組成物を提供する。別の局面において、本発明は、レナリドミドの多形性の形態Aと、賦形剤、崩壊剤および超崩壊剤の組み合わせとを含むことを特徴とする薬学的組成物に関する。好ましい局面において、本発明は、非微粉化レナリドミドの多形性の形態Aと、賦形剤、崩壊剤および超崩壊剤の組み合わせとを含むことを特徴とする薬学的組成物に関する。
【００３２】
本発明はさらに、前記組成物を調製するための方法に関する。本発明による組成物は、レナリドミドと、賦形剤、ならびに1種もしくは複数種の崩壊剤および／または1種もしくは複数種の超崩壊剤；ならびに任意での1種もしくは複数種の滑沢剤の混合物との直接乾燥混合、すなわち直接均質混合によって得られる。
【００３３】
好ましい態様において、滑沢剤は、混合終了時、ゼラチンカプセルへの分配の前に、最後に添加されるに過ぎない。
【００３４】
したがって、より具体的には、本発明は、経口投与向けの固形形態で生じることを特徴とする、非微粉化レナリドミドの多形性の形態Aと少なくとも1種の賦形剤と1種の崩壊性剤とを含む安定な薬学的組成物に関する。
【００３５】
本発明による「混合物」なる用語は、物理的混合物、すなわち、短期間の低剪断処理によって一般的に生成される、2種以上の添加剤の単純混和物を指す。
【００３６】
本発明による「コプロセス（co-processed）添加剤」なる用語は、国際医薬品添加剤協会（International Pharmaceutical Excipient Council（IPEC））の定義を指し、これには、「コプロセス添加剤」とは、2種以上の公定または非公定の添加剤の特性を、単純な物理的混合では達成できない様式でかつ顕著な化学的変化を伴わずに物理的に改変するよう設計された、該2種以上の公定または非公定の添加剤の組み合わせであると記載されている。
【００３７】
本発明による「賦形剤」なる用語は、最終的な薬学的形態である錠剤またはポリマー硬カプセル剤の容積均一性および成分有効含量均一性を提供するために薬学的組成物の容積を増やし得る物質を指す。賦形剤はさらに、製造工程中に、一般には適切に流動しない活性成分について混合物の適切な流動を可能にする。賦形剤はまた、錠剤の作製中に、圧縮を容易にすることを可能にする。
【００３８】
本発明による賦形剤は、糖、有利にはスクロース、フルクトース、グルコース、ポリオール、有利にはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、多糖、有利には天然またはアルファ化デンプン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、無機質化合物、有利にはリン酸水素カルシウム二水和物もしくはリン酸三カルシウム二水和物または無水リン酸水素カルシウムもしくは無水リン酸三カルシウム、セルロース誘導体、好ましくは結晶セルロース、ラクトース一水和物または無水ラクトース、およびそれらの混合物から選択され、より有利には、ラクトース、マンニトール、コプロセストウモロコシデンプン、結晶セルロースおよびそれらの混合物から選択される。賦形剤は、有利には、結晶セルロースの混合物、ならびにラクトース一水和物、トウモロコシデンプンおよびコプロセスデンプンから選択される構成成分の混合物中に存在する。
【００３９】
本発明による薬学的組成物は、賦形剤を50〜95重量%、好ましくは60〜90重量%、より好ましくは65〜90%、最も好ましくは78〜90重量%含む。
【００４０】
レナリドミドは、BCSに基づいてクラスIII薬物（高い溶解性、低い透過性）として特徴づけることができる（FDA, 2005, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics reviews, Appl. Number 21-880, page 3）。このクラスの化合物において、吸収の律速段階は、薬物製剤の溶解速度ではなく薬物物質の透過性である。APIが薬学的形態から溶解媒質へ遊離すると、APIは急速に溶解し、実際、10分間で最低80％の溶解に達する。健康な対象におけるレナリドミドの薬物動態は、迅速な経口吸収（J Clin Pharmacol 47: 1466-1475., 2007、J Bioequiv Availab 8: 214-219, 20126）、25mgの経口投与後の健康なボランティアにおける0.77〜1.0時間（Cancer Chemother Pharmacol 69: 789-797., 2012）および急性骨髄性白血病を有する患者における1.19時間（標準偏差0.55）の最高血清中濃度到達時間（Tmax）（Blood Rev 24 Suppl 1: S13-S19., 2010）によって特徴づけられる。
【００４１】
急速な溶解／吸収に至るために、製剤は、溶解媒質中または体液中へのAPIの急速な放出が可能でなければならない。それゆえ、レナリドミド製剤の重要なパラメータは、急速に崩壊し、続いて内容物を完全放出する、その能力である。
【００４２】
製剤の最も重要な添加剤は、崩壊剤、好ましくは崩壊剤と超崩壊剤との組み合わせ、最も好ましくは結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムであると考えられる。
【００４３】
本発明による「崩壊剤」なる用語は、経口薬学的製剤（錠剤およびカプセル剤）を崩壊させるため、すなわち錠剤またはカプセル剤の分解により胃腸管内での物質の迅速かつ十分な放出を促進するためにそれらに加えられる、治療的に不活性な添加剤を指す。剤形の崩壊速度は、薬物吸収の律速段階であり得る。
【００４４】
本発明による組成物は崩壊剤を含む。崩壊剤は、有利には、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、セルロース、デンプン誘導体、好ましくはカルボキシメチルデンプン、アルファ化デンプン、天然デンプン、ポリビニルピロリドン誘導体、有利にはクロスポビドンまたはコポビドン、大豆多糖類、架橋アルギン酸、ジェランガム、キサンタンガム、クロスポビドン、ケイ酸カルシウム、およびイオン交換樹脂、ならびにそれらの混合物から選択され得る（例として、J. Pharma Sci Rev Res. 6,1:105-109, 2011を参照されたい）。好ましくは、崩壊剤はクロスポビドンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択され、より好ましくは、崩壊剤は結晶セルロースである。
【００４５】
本発明による薬学的組成物は、崩壊剤を50〜95重量%、好ましくは60〜90重量%、より好ましくは65〜85重量%含む。
【００４６】
結晶セルロースは、その優れた流動特性および結合特性から、製剤において幅広く用いられている。結晶セルロースはまた、10〜20重量%の相対量で用いられる場合、有効な錠剤崩壊剤でもある。
【００４７】
より急速な溶解の要件に対する需要の増加のため、先に述べた崩壊剤に加え、「超崩壊剤」と称される新世代の崩壊剤が現在利用可能である。
【００４８】
本発明による「超崩壊剤」なる用語は、デンプンおよび結晶セルロースのような崩壊剤と比べて崩壊の顕著な改善を提供する、改善された圧縮性、適合性を有する不活性成分を指す。
【００４９】
一般に用いられる超崩壊剤は、加工デンプン、加工セルロース、および架橋ポリビニルピロリドンに構造的に属する3つの主要な化合物群からのものである。
【００５０】
特に、本発明による好ましい超崩壊剤は、加工デンプン、加工セルロース、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群より選択され、超崩壊剤は、好ましくは置換セルロースベースの超崩壊剤であり、置換セルロースベースの超崩壊剤は、最も好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。本発明による最も好ましい超崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００５１】
超崩壊剤を含む本発明による薬学的組成物は、超崩壊剤が1〜40重量%、好ましくは2〜30重量%、より好ましくは4〜20重量%、最も好ましくは5〜10重量%含まれることを特徴とする。
【００５２】
崩壊剤、超崩壊剤、またはそれらの組み合わせの適切な選択は、最終組成物の溶解プロファイルに対して重大な効果を有する。
【００５３】
本発明による薬学的組成物の最も重要な構成要素は崩壊剤であり、好ましくは崩壊剤と超崩壊剤との組み合わせであり、好ましくは結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組み合わせである。
【００５４】
レナリドミドの形態AはXRDパターンによって確認した。7.9、14.4、16.2、17.6、20.6、24および26°2Θで特定したピークは、米国特許第746,580,0 B2号に記載された形態Aに完全に対応している（図1）。
【００５５】
本発明による好ましい態様によれば、組成物は、重量で約5〜15%の非微粉化レナリドミドの多形性の形態A；有利には、約1:3の結晶セルロースとアルファ化トウモロコシデンプンまたはラクトース一水和物とに分割される、78〜90%の賦形剤；約5〜10%の超崩壊剤、有利にはクロスカルメロースナトリウム；約0.0〜2.0%の滑沢剤、有利にはステアリン酸マグネシウムまたはモノステアリン酸グリセリンを含む。
【００５６】
任意で、本発明による薬学的組成物は、親水性コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される滑沢剤を含み得る。本発明による薬学的組成物は、滑沢剤を0.01〜5.0重量%、好ましくは0.1〜3.0重量%、より好ましくは0.2〜2.0重量%含み得る。
【００５７】
最終組成物の構成要素は、混合物の形態またはコプロセス形態で直接加えることができる。コプロセス形態の場合、本発明による組成物は、好ましくは、例えばLubritose MCC（登録商標）（Kerry、USA）の商標で市販されている、滑沢剤、好ましくはモノステアリン酸グリセリンと、崩壊剤、好ましくは結晶セルロースとを含む組み合わせによって、または、例えばLubritose PB（登録商標）（Kerry、USA）の商標で市販されている、滑沢剤、好ましくはモノステアリン酸グリセリンと、崩壊剤、好ましくは結晶セルロースと、賦形剤、好ましくは無水ラクトースとを含む組み合わせによって、超崩壊剤、有利にはクロスカルメロースナトリウムと組み合わせて形成される。
【００５８】
最終組成物における超崩壊剤の存在の影響は実施例1〜9から明らかである。組成物が崩壊剤だけを含有していた場合、溶解プロファイルが元の製品の87%超に達することは一度もなかった（実施例2〜4）。組成物が超崩壊剤をさらに含んでいた場合、溶解プロファイルは100%まで上昇し（実施例5〜7）、元の製品（実施例8）または微粉化レナリドミドを含む組成物（実施例9）と同じレベルに達した。同様の溶解速度により特徴づけられるレナリドミドの多形性の形態AおよびBの挙動は超崩壊剤の存在によって変化することはなかった。形態Bをベースとした製剤は、形態Aから調製された製剤の約84%の溶解プロファイルを示した。
【００５９】
好ましくは、本発明による組成物は粉末または顆粒であり得る。乾燥混合により得られた本発明による組成物を用いて、直接充填工程により最終剤形を作製した。
【００６０】
本発明による最終剤形は、好ましくは錠剤またはポリマー硬カプセル剤である。
【００６１】
粉末または顆粒としての本発明による組成物は、サシェ中、ならびに好ましくはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびプルランから選択されるポリマー硬カプセル中に分配され得る。
【００６２】
ポリマー硬カプセル剤はまた、着色剤、有利には顔料および酸化物ならびにそれらの混合物から選択される着色剤、より有利には酸化チタンおよび酸化鉄ならびにそれらの混合物から選択される着色剤をさらに含み得る。
【００６３】
ポリマー硬カプセル剤は、有利には、ゼラチン、酸化鉄、および二酸化チタンを含む。
【００６４】
本発明の薬学的製剤は、即放性製剤に典型的な溶解挙動を示し、80%超のレナリドミドAPIが10分間で溶解する。
【００６５】
本製剤はまた、FDAの産業界向けドラフトガイダンスの、生物薬剤学分類システムのクラス1および3の薬物を含有する即放性経口固形剤形の溶解試験および規格基準を満たし、これは、すべての試験媒質および500mlの量においてAPIの85%が15分以内に溶解することを意味する。
【００６６】
次に、本発明による製剤の溶解プロファイルに対する超崩壊剤の影響を、以下の実施例によって非限定的に例示する。
【実施例】
【００６７】
実施例1
10mgの微粉化APIと結晶セルロースとを含有するHGCの溶解プロファイル
微粉化したレナリドミドの形態A（d(0.5)=10μm）を結晶セルロースと1:10の比で混合し、サイズ2のHGCに手作業で充填し、溶解について分析した。溶解実験は、Xtend Sotaxディソリュータにおいてリン酸緩衝液 pH6.5および0.01 HCl pH1.8中で行った。サンプリング時間間隔は10分、15分、20分であった。社内で開発された無勾配HPLC分析法を、溶解媒質中のレナリドミドの検出に用いた。
【００６８】
溶解実験の結果を表1にまとめる。
【００６９】
（表１）
2021500379.tif 000004
【００７０】
1:10の比の微粉化APIと結晶セルロースの組み合わせにより、含量（strength）10mgのHGCについてpH1.2とpH6.8の両方において満足のいく溶解プロファイルがもたらされた。
【００７１】
実施例2
10mgの非微粉化APIと結晶セルロースとを含有するHGCの溶解プロファイル
非微粉化レナリドミドの形態A（d(0.5)=30μm）を結晶セルロースと1:10の比で混合し、サイズ2のHGCに手作業で充填し、溶解について分析した。溶解実験は、Xtend Sotaxディソリュータにおいてリン酸緩衝液 pH6.5および0.01 HCl pH1.8中で行った。サンプリング時間間隔は10分、15分、20分であった。社内で開発された無勾配HPLC分析法を、溶解媒質中のレナリドミドの検出に用いた。
【００７２】
溶解実験の結果を表2にまとめる。
【００７３】
（表２）
2021500379.tif 000005
【００７４】
クロスカルメロースを使用しない、1:10の比の非微粉化APIと結晶セルロースの組み合わせにより、pH1.2とpH6.8の両方において、微粉化APIをベースとした製剤よりも低い溶解プロファイルがもたらされた。
【００７５】
実施例3
APIとラクトース一水和物と結晶セルロースとを含有するHGCの溶解プロファイル
20mgの非微粉化レナリドミドの形態Aを20mgの結晶セルロース、60mgのラクトース一水和物と混合し、サイズ2のHGCに手作業で充填し、実施例1と同様に溶解について分析した。
【００７６】
溶解実験の結果を表3にまとめる。
【００７７】
（表３）
2021500379.tif 000006
【００７８】
クロスカルメロースを使用しない、1:1:3の比のAPIと結晶セルロースとラクトース一水和物の組み合わせにより、pH1.2とpH6.8の両方において、微粉化APIをベースとした製剤よりも低い溶解プロファイルがもたらされた。
【００７９】
実施例4
APIとStarcap 1500と結晶セルロースとを含有するHGCの溶解プロファイル
20mgの非微粉化レナリドミドの形態Aを20mgの結晶セルロースおよび60mgのStarcap 1500と混合し、サイズ3のHGCに手作業で充填し、実施例1と同様に溶解について分析した。
【００８０】
溶解実験の結果を表4にまとめる。
【００８１】
（表４）
2021500379.tif 000007
【００８２】
クロスカルメロースを使用しない、1:1:3の比のAPIと結晶セルロースとStarcap 1500の組み合わせにより、pH1.2とpH6.8の両方において、微粉化APIをベースとした製剤よりも低い溶解プロファイルがもたらされた。
【００８３】
実施例5
APIとStarcap 1500と結晶セルロースとクロスカルメロースNaとを含有するHGCの溶解プロファイル
5mgの非微粉化レナリドミドの形態Aを20mgの結晶セルロース、60mgのStarcap 1500、および10mgのクロスカルメロースNaと混合し、サイズ3のHGCに手作業で充填し、実施例1と同様に溶解について分析した。
【００８４】
溶解実験の結果を表5にまとめる。
【００８５】
（表５）
2021500379.tif 000008
【００８６】
1:4:12:2の比のAPIと結晶セルロースとStarcap 1500とクロスカルメロースNaとの組み合わせにより、pH1.2とpH6.8の両方において満足のいく溶解プロファイルがもたらされた。
【００８７】
実施例6
APIとLubritose MCCとクロスカルメロースNaとを含有するHGCの溶解プロファイル
5mgの非微粉化レナリドミドの形態Aを80mgのLubritose MCCおよび10mgのクロスカルメロースNaと混合し、サイズ3のHGCに手作業で充填し、実施例1と同様に溶解について分析した。
【００８８】
溶解実験の結果を表6にまとめる。
【００８９】
（表６）
2021500379.tif 000009
【００９０】
1:16:2の比のAPIとLubritose MCCとクロスカルメロースNaとの組み合わせにより、pH1.2とpH6.8の両方において満足のいく溶解プロファイルがもたらされた。
【００９１】
実施例7
APIとLubritose PBとクロスカルメロースNaとを含有するHGCの溶解プロファイル
5mgの非微粉化レナリドミドの形態Aを80mgのLubritose PBおよび10mgのクロスカルメロースNaと混合し、サイズ3のHGCに手作業で充填し、実施例1と同様に溶解について分析した。
【００９２】
溶解実験の結果を表7にまとめる。
【００９３】
（表７）
2021500379.tif 000010
【００９４】
1:16:2の比のAPIとLubritose PBとクロスカルメロースNaとの組み合わせにより、pH1.2とpH6.8の両方において満足のいく溶解プロファイルがもたらされた。
【００９５】
実施例8
Revlimidとの比較溶解プロファイル
実施例6にしたがって調製した製剤を、50mM リン酸緩衝液 pH6.8においてRevlimid HGCとの比較の溶解に用いた。表8の結果は、Revlimidと試験HGCの溶解プロファイルに差がなかったことを示している。
【００９６】
溶解実験の結果を表8にまとめる。
【００９７】
（表８）
2021500379.tif 000011
【００９８】
参照カプセル剤および試験カプセル剤は両方とも、50mM リン酸緩衝液 pH6.8において同じ比較溶解プロファイルをもたらした。
【００９９】
実施例9
非微粉化レナリドミドの形態Aおよび形態Bを含有するカプセル剤の比較の溶解
実施例6にしたがって調製した、非微粉化レナリドミドの形態Aまたは形態Bのいずれかを含有する製剤を、50mM リン酸緩衝液 pH6.8における比較の溶解に用いた。結果を表9にまとめる。
【０１００】
（表９）
2021500379.tif 000012
【０１０１】
形態Bを含有する製剤は、形態Aを含有する製剤よりも約20%低いプロファイルをもたらした。
【図１】
2021500379.tif 000014
【国際調査報告】
2021500379.tif 000015
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