(57)【要約】本発明は、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を用いて、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を処置する方法に関する。特に、本発明は、処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体における外傷後ストレス障害または１つもしくはそれを超えるその症状を処置する方法に関する。本発明は、処置開始の約１ヶ月未満前または約１ヶ月前に外傷性イベントを経験した被験体における急性ストレス障害または１つもしくはそれを超えるその症状を処置する方法にも関する。
2021534192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置の開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体における外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための医薬を製造するための、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の使用。
【請求項２】
急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置の開始の１ヶ月未満前または１ヶ月前に外傷性イベントを経験した被験体における急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための医薬を製造するための、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の使用。
【請求項３】
前記外傷性イベントが、判定基準Ａの外傷性イベントである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬が、１日１回投与するための医薬である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記処置が、４週間を超えない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
ＡＳＤの前記処置が、前記被験体におけるＰＴＳＤおよびその関連症状の発症を軽減する、請求項２または請求項２に従属する請求項３〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、遊離塩基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、その薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が、舌下、頬側、経口、坐剤、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、鼻腔内、経皮、非経口、直腸または膣投与のために製剤化されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が、舌下投与のために製剤化されている、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬が、塩基性化剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記処置の有効性が、前記処置開始と前記外傷性イベントとの間の時間が短くなるほど高まる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ／日である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１．０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬が、アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物との連続投与または同時投与のための医薬である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項２１】
前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与するための医薬である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項２４】
ＰＴＳＤの前記症状の少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、請求項１または請求項１に従属する請求項３〜５もしくは７〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、請求項２または請求項２に従属する請求項３〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、ＰＴＳＤの急速回復期、寛解期または持続期に投与するための医薬である、請求項１に記載の使用。
【請求項２９】
ＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状を処置または予防するための医薬を製造するための、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の使用であって、前記処置は、
ａ）前記被験体に前記医薬を毎日投与する工程；
ｂ）前記処置の有効性を前記処置の経過中に定期的に評価する工程；
ｃ）前記有効性が低下したら、前記医薬の投与を中止する工程；
ｄ）前記処置中止の４週間後に前記医薬の投与を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｄ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る、使用。
【請求項３０】
ＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状を処置または予防するための医薬を製造するための、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の使用であって、前記処置は、
ａ）前記被験体に前記医薬を毎日投与する工程；
ｂ）約４週間後に前記投与を中止する工程；
ｃ）前記投与を中止した約４週間後に前記投与を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｃ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る、
使用。
【請求項３１】
前記処置または予防が、ＰＴＳＤの処置または予防であり、前記被験体が、前記処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体である、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記処置の有効性が、前記処置を始めた後、少なくとも約２週間毎に計測される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記処置の有効性が、前記被験体の、ＤＳＭ−５準拠のＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ−５）スコアに基づいて評価される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記薬学的組成物中の前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、前記シクロベンザプリン遊離塩基またはアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｐｔｙｌｉｎｅ）遊離塩基である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
前記薬学的組成物中の前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、薬学的に許容され得るシクロベンザプリン塩または薬学的に許容され得るアミトリプチリン塩である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬が、舌下に、頬側に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入で、鼻腔内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬が、舌下に投与される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記薬学的組成物が、塩基性化剤を含む、請求項２９〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記処置の有効性が、前記処置開始と前記外傷性イベントとの間の時間が短くなるほど高まる、請求項２９〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
前記医薬の中のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
前記医薬の中のシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ／日である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記医薬の中のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である、請求項２９〜４０に記載の使用。
【請求項４５】
前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１．０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記医薬が、アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物と併用した連続投与または同時投与のための医薬である、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項４８】
前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記医薬が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与される、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項５１】
前記処置または予防が、ＰＴＳＤの処置または予防であり、ＰＴＳＤの前記症状の少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、請求項２９〜５０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記被験体が、判定基準Ａの外傷を経験した被験体である、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項５４】
前記判定基準Ａの外傷が、ＡＳＤまたはその症状をもたらす、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
ＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置するためのシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量を決定する方法であって、前記方法は、
ａ）ＰＴＳＤまたはＡＳＤに罹患している被験体から好適な細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；
ｂ）前記被験体のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を識別して、前記患者が、高シクロベンザプリン代謝遺伝子型を有するかを決定する工程；
ｃ）前記被験体の病歴を、喫煙歴またはＣＹＰ３Ａ４の誘導物質として作用する薬剤の使用歴について評価する工程
を含み、
前記被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有する場合、前記被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、約５ｍｇ／日を超え；
前記被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有しない場合、前記被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、約５．６ｍｇ／日またはそれ未満である、方法。
【請求項５８】
ＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置するためのアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量を決定する方法であって、前記方法は、
ａ）ＰＴＳＤまたはＡＳＤに罹患している被験体から好適な細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；
ｂ）前記被験体のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を識別して、前記患者が、高アミトリプチリン代謝遺伝子型を有するかを決定する工程；
ｃ）前記被験体の病歴を、喫煙歴またはＣＹＰ３Ａ４の誘導物質として作用する薬剤の使用歴について評価する工程
を含み、
前記被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有する場合、前記被験体に投与されるアミトリプチリンの用量は、約１１ｍｇ／日を超え；
前記被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有しない場合、前記被験体に投与されるアミトリプチリンの用量は、約１１．２ｍｇ／日またはそれ未満である、方法。
【請求項５９】
ＣＹＰ３Ａ４の誘導物質として作用する前記薬剤が、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールおよびネビラピンから選択される、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記被験体が、前記処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体である、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩が、薬学的組成物として投与される、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記薬学的組成物が、シクロベンザプリン遊離塩基またはアミトリプチリン遊離塩基を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記薬学的組成物が、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの薬学的に許容され得る塩を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記薬学的組成物が、舌下に、頬側に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入で、鼻腔内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記薬学的組成物が、舌下に投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記薬学的組成物が、塩基性化剤を含む、請求項６１〜６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩が、アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物と連続的にまたは同時に投与される、請求項５７〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記薬学的組成物が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与される、請求項６１〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
ＰＴＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、請求項５７〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、請求項５７〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示の分野
本願は、２０１８年８月２０日出願の米国仮特許出願第６２／７２０，０６３に基づく優先権および利益を主張している。この仮特許出願の内容および開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
本願は、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害およびそれらの関連症状を処置するための方法に関する。特に興味深いのは、処置開始の約９年未満前または約９年前にＰＴＳＤまたはＡＳＤの原因となる外傷性イベントを経験した被験体への、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の投与を含む方法である。
【背景技術】
【０００３】
本開示の背景
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の発症は、外傷性イベントに曝されたことによって引き起こされ、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒および持続的な過剰驚愕反応をはじめとした症状に至る。ＰＴＳＤに罹患した者は、さらなる精神障害を発症するリスクが高く、自殺行動のリスクも高い。
【０００４】
急性ストレス障害（ＡＳＤ）は、それ自体も障害であるが、ＰＴＳＤより前に起こる前駆症候群であることが多い。
【０００５】
薬物療法の分野では、ＡＳＤまたはＰＴＳＤの処置は、達成困難であった。薬理学的処置を求めて、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）およびセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の有効性を評価する研究が行われたが、これらの薬物は、一般に有効でない。例えば、ＡＳＤまたは超早期のＰＴＳＤにおいて、うつを処置するために通常使用されるＳＳＲＩエスシタロプラムの有効性を調べる研究によって、その処置がＰＴＳＤの発症の予防においてプラセボよりも良く働かないことが実証された（Ｓｈａｌｅｖら、２０１２）。別の研究では、ＰＴＳＤ処置としてのＳＳＲＩパロキセチンの有効性が評価された（Ｔｕｃｋｅｒら、２００１）。パロキセチンは、患者に長期にわたるＰＴＳＤ軽減をもたらすと報告された（これらの被験体の場合、外傷から平均１５年経過していた）。しかしながら、その処置の有効性は、患者が外傷を経験してから経過した時間の長さに関係するとみられた。詳細には、処置の５年超前に外傷を経験した患者は、それより最近に外傷性の経験をした患者よりも大きな改善を示した。したがって、より最近に外傷を経験した患者に提供できる有効な薬理学的処置を開発する必要がある。
【０００６】
シクロベンザプリン、つまり３−（５Ｈ−ジベンゾラ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１プロパンアミンは、局所起源の急性筋痙攣の処置に対して米国食品医薬品局によって１９７７年に初めて承認された（Ｋａｔｚ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅ，１９８８）。その後の研究によって、それが、睡眠中の５−ＨＴ２Ａおよびα１Ａレセプターの拮抗作用によって神経精神障害および線維筋痛症における回復性睡眠を改善する強力なセロトニン−２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）およびアルファ−アドレナリン−１Ａ（α１Ａ）レセプターアンタゴニストであることが示された（Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙら、２０１１，Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙら、２０１５）。また、低用量シクロベンザプリンの有用性は、線維筋痛症候群、遷延性疲労、慢性疲労、慢性疲労症候群、睡眠障害、心因性疼痛障害、慢性疼痛症候群（ＩＩ型）、薬物投与、自己免疫疾患、ストレスもしくは不安によって引き起こされるか、増悪するかまたはそれらに関連する睡眠障害の処置に対して、または睡眠障害によって引き起こされるかもしくは増悪する疾病ならびにそのような疾病および全般性不安障害の症状の処置に対して認められた。参照により本明細書中に援用される米国特許第６，３９５，７８８号、同第６，３５８，９４４号および同第９，９１８，９４８号を参照のこと。
アミトリプチリンまたは３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンは、うつの処置に対して米国食品医薬品局によって初めて承認された。アミトリプチリンは、片頭痛の予防に対しても承認された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，３９５，７８８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３５８，９４４号明細書
【特許文献３】米国特許第９，９１８，９４８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願の開示の要旨
本開示の第１の態様は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体における外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための方法に関する。いくつかの実施形態において、その方法は、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む。
【０００９】
本開示の第２の態様は、急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置開始の１ヶ月未満前または１ヶ月前に外傷性イベントを経験した被験体における急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための方法に関し、前記方法は、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む。
【００１０】
本開示の別の態様は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤおよび関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤまたはＡＳＤおよび関連症状を処置または予防する方法に関し、その方法は、
ａ）シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に毎日投与する工程；
ｂ）処置の有効性を処置の経過中に定期的に評価する工程；
ｃ）有効性が低下したら、処置を中止する工程；
ｄ）処置中止の４週間後に処置を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｄ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る。
【００１１】
本開示のさらなる態様は、ＰＴＳＤおよび関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤおよび関連症状を処置または予防する方法に関し、その方法は、
ａ）シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に毎日投与する工程；
ｂ）約４週間後に処置を中止する工程；
ｃ）処置中止の約４週間後に処置を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｃ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る。
【００１２】
本開示のなおも別の態様は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置するためのシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量を決定する方法であり、その方法は、
ａ）ＰＴＳＤまたはＡＳＤに罹患している被験体から好適な細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；
ｂ）前記被験体のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を識別して、その患者が、高シクロベンザプリン代謝遺伝子型（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ）を有するかを決定する工程；
ｃ）被験体の病歴を、喫煙歴またはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６もしくはＣＹＰ３Ａ４の誘導物質として作用する薬剤の使用歴について評価する工程
を含み、
被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有する場合、その被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、約５ｍｇ／日を超え；
被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有しない場合、その被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、約５．６ｍｇ／日またはそれ未満である。
【００１３】
本開示の別の態様は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置するためのアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量を決定する方法であり、その方法は、
ａ）ＰＴＳＤまたはＡＳＤに罹患している被験体から好適な細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；
ｂ）前記被験体のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を識別して、患者が、高アミトリプチリン代謝遺伝子型を有するかを決定する工程；
ｃ）前記被験体の病歴を、喫煙歴またはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６もしくはＣＹＰ３Ａ４の誘導物質として作用する薬剤の使用歴について評価する工程
を含み、
被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有する場合、その被験体に投与されるアミトリプチリンの用量は、約１１ｍｇ／日を超え；
被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有しない場合、前記被験体に投与されるアミトリプチリンの用量は、約１１．２ｍｇ／日またはそれ未満である。
【００１４】
本開示のいくつかの実施形態は、以下である。
１．外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置の開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体における外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための医薬を製造するための、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の使用。
２．急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置の開始の１ヶ月未満前または１ヶ月前に外傷性イベントを経験した被験体における急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための医薬を製造するための、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の使用。
３．前記外傷性イベントが、判定基準Ａの外傷性イベントである、実施形態１または２に記載の使用。
４．前記医薬が、１日１回投与するための医薬である、実施形態１〜３のいずれか１項に記載の使用。
５．前記処置が、４週間を超えない、実施形態１〜４のいずれか１項に記載の使用。
６．ＡＳＤの前記処置が、前記被験体におけるＰＴＳＤおよびその関連症状の発症を軽減する、実施形態２または実施形態２に従属する実施形態３〜５のいずれか１項に記載の使用。
７．シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、遊離塩基である、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の使用。
８．シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、その薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の使用。
９．前記医薬が、舌下、頬側、経口、坐剤、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、鼻腔内、経皮、非経口、直腸または膣投与のために製剤化されている、実施形態１〜８のいずれか１項に記載の使用。
１０．前記医薬が、舌下投与のために製剤化されている、実施形態９に記載の使用。
１１．前記医薬が、塩基性化剤を含む、実施形態１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
１２．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、実施形態１１に記載の使用。
１３．前記処置の有効性が、前記処置開始と前記外傷性イベントとの間の時間が短くなるほど高まる、実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
１４．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
１５．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ／日である、実施形態１４に記載の使用。
１６．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、実施形態１５に記載の使用。
１７．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
１８．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１．０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日である、実施形態１７に記載の使用。
１９．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である、実施形態１８に記載の使用。
２０．前記医薬が、アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物との連続投与または同時投与のための医薬である、実施形態１または２に記載の使用。
２１．前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、実施形態２０に記載の使用。
２２．前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、実施形態２０に記載の使用。
２３．前記医薬が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与するための医薬である、実施形態１または２に記載の使用。
２４．ＰＴＳＤの前記症状の少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態１または実施形態１に従属する実施形態３〜５もしくは７〜２３のいずれか１項に記載の使用。
２５．ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、実施形態２４に記載の使用。
２６．ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態２または実施形態２に従属する実施形態３〜２３のいずれか１項に記載の使用。
２７．ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、実施形態２６に記載の使用。
２８．前記医薬が、ＰＴＳＤの急速回復期、寛解期または持続期に投与するための医薬である、実施形態１に記載の使用。
２９．ＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状を処置または予防するための医薬を製造するための、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の使用であって、前記処置は、
ａ）前記被験体に前記医薬を毎日投与する工程；
ｂ）前記処置の有効性を前記処置の経過中に定期的に評価する工程；
ｃ）前記有効性が低下したら、前記医薬の投与を中止する工程；
ｄ）前記処置中止の４週間後に前記医薬の投与を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｄ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る、使用。
３０．ＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状を処置または予防するための医薬を製造するための、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物の使用であって、前記処置は、
ａ）前記被験体に前記医薬を毎日投与する工程；
ｂ）約４週間後に前記投与を中止する工程；
ｃ）前記投与を中止した約４週間後に前記投与を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｃ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る、
使用。
３１．前記処置または予防が、ＰＴＳＤの処置または予防であり、前記被験体が、前記処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体である、実施形態２９または３０に記載の使用。
３２．前記処置の有効性が、前記処置を始めた後、少なくとも約２週間毎に計測される、実施形態３１に記載の使用。
３３．前記処置の有効性が、前記被験体の、ＤＳＭ−５準拠のＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ−５）スコアに基づいて評価される、実施形態３２に記載の使用。
３４．前記薬学的組成物中の前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、前記シクロベンザプリン遊離塩基またはアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｐｔｙｌｉｎｅ）遊離塩基である、実施形態２９〜３３のいずれか１項に記載の使用。
３５．前記薬学的組成物中の前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、薬学的に許容され得るシクロベンザプリン塩または薬学的に許容され得るアミトリプチリン塩である、実施形態２９〜３３のいずれか１項に記載の使用。
３６．前記医薬が、舌下に、頬側に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入で、鼻腔内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される、実施形態２９〜３５のいずれか１項に記載の使用。
３７．前記医薬が、舌下に投与される、実施形態３６に記載の使用。
３８．前記薬学的組成物が、塩基性化剤を含む、実施形態２９〜３７のいずれか１項に記載の使用。
３９．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、実施形態３８に記載の使用。
４０．前記処置の有効性が、前記処置開始と前記外傷性イベントとの間の時間が短くなるほど高まる、実施形態２９〜３９のいずれか１項に記載の使用。
４１．前記医薬の中のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である、実施形態２９〜４０のいずれか１項に記載の使用。
４２．前記医薬の中のシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ／日である、実施形態４１に記載の使用。
４３．前記医薬の中のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、実施形態４２に記載の使用。
４４．前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である、実施形態２９〜４０に記載の使用。
４５．前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１．０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日である、実施形態４４に記載の使用。
４６．前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である、実施形態４５に記載の使用。
４７．前記医薬が、アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物と併用した連続投与または同時投与のための医薬である、実施形態２９または３０に記載の使用。
４８．前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、実施形態４７に記載の使用。
４９．前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、実施形態４７に記載の使用。
５０．前記医薬が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与される、実施形態２９または３０に記載の使用。
５１．前記処置または予防が、ＰＴＳＤの処置または予防であり、ＰＴＳＤの前記症状の少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態２９〜５０のいずれか１項に記載の使用。
５２．ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、実施形態５１に記載の使用。
５３．前記被験体が、判定基準Ａの外傷を経験した被験体である、実施形態２９または３０に記載の使用。
５４．前記判定基準Ａの外傷が、ＡＳＤまたはその症状をもたらす、実施形態５３に記載の使用。
５５．ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態５４に記載の使用。
５６．ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、実施形態５５に記載の使用。
５７．外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体における外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための方法であって、前記方法は、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む、方法。
５８．急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置開始の１ヶ月未満前または１ヶ月前に外傷性イベントを経験した被験体における急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための方法であって、前記方法は、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む、方法。
５９．前記外傷性イベントが、判定基準Ａの外傷性イベントである、実施形態５７または５８に記載の方法。
６０．前記薬学的組成物が、１日１回投与される、実施形態５７〜５９のいずれか１つに記載の方法。
６１．前記処置が、４週間を超えない、実施形態５７〜６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．ＡＳＤの前記処置が、前記被験体におけるＰＴＳＤおよびその関連症状の発症を軽減する、実施形態５８または実施形態５８に従属する実施形態５９〜６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、遊離塩基として投与される、実施形態５７〜６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、その薬学的に許容され得る塩として投与される、５７〜６２のいずれか１つに記載の方法。
６５．前記薬学的組成物が、舌下に、頬側に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入で、鼻腔内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される、実施形態５７〜６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．前記薬学的組成物が、舌下に投与される、実施形態６５に記載の方法。
６７．前記薬学的組成物が、塩基性化剤を含む、実施形態５７〜６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、実施形態６７に記載の方法。
６９．前記処置の有効性が、前記処置開始と前記外傷性イベントとの間の時間が短くなるほど高まる、実施形態５７〜６８のいずれか１つに記載の方法。
７０．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である、実施形態５７〜６９のいずれか１つに記載の方法。
７１．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ／日である、実施形態７０に記載の方法。
７２．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、実施形態７１に記載の方法。
７３．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である、実施形態５７〜６９のいずれか１つに記載の方法。
７４．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１．０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日である、実施形態７３に記載の方法。
７５．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である、実施形態７４に記載の方法。
７６．アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物をシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩と連続的にまたは同時に投与する工程をさらに含む、実施形態５７または５８に記載の方法。
７７．前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、実施形態７６に記載の方法。
７８．前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、実施形態７６に記載の方法。
７９．処置経過中に精神療法的介入も含む、実施形態５７または５８に記載の方法。
８０．ＰＴＳＤの前記症状の少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態５７または実施形態５７に従属する実施形態５９〜６１もしくは６３〜７９のいずれか１つに記載の方法。
８１．ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、実施形態８０に記載の方法。
８２．ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態５８または実施形態５８に従属する実施形態５９〜７９のいずれか１つに記載の方法。
８３．ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、実施形態８２に記載の方法。
８４．前記処置が、ＰＴＳＤの急速回復期、寛解期または持続期に投与される、実施形態５７に記載の方法。
８５．ＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状を処置または予防する方法であって、その方法は、
ａ）シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に毎日投与する工程；
ｂ）処置の有効性を処置の経過中に定期的に評価する工程；
ｃ）有効性が低下したら、処置を中止する工程；
ｄ）処置中止の４週間後に処置を再開する工程；
を含み、工程（ａ）〜（ｄ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る、方法。
８６．ＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状を処置または予防する方法であって、その方法は、
ａ）シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に毎日投与する工程；
ｂ）約４週間後に処置を中止する工程；
ｃ）処置中止の約４週間後に処置を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｃ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る、方法。
８７．前記処置または予防が、ＰＴＳＤの処置または予防であり、前記被験体が、前記処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体である、実施形態８５または８６に記載の方法。
８８．前記処置の有効性が、前記処置を始めた後、少なくとも約２週間毎に計測される、実施形態８７に記載の方法。
８９．前記処置の有効性が、前記被験体の、ＤＳＭ−５準拠のＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ−５）スコアに基づいて評価される、実施形態８８に記載の方法。
９０．シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、遊離塩基として投与される、実施形態８５〜８９のいずれか１つに記載の方法。
９１．シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、その薬学的に許容され得る塩として投与される、実施形態８５〜８９のいずれか１つに記載の方法。
９２．前記薬学的組成物が、舌下に、頬側に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入で、鼻腔内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される、実施形態８５〜９１のいずれか１つに記載の方法。
９３．前記薬学的組成物が、舌下に投与される、実施形態９２に記載の方法。
９４．前記薬学的組成物が、塩基性化剤を含む、実施形態８５〜９３のいずれか１つに記載の方法。
９５．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、実施形態９４に記載の方法。
９６．前記処置の有効性が、前記処置開始と前記外傷性イベントとの間の時間が短くなるほど高まる、実施形態８５〜９５のいずれか１つに記載の方法。
９７．投与されるシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である、実施形態８５〜９６のいずれか１つに記載の方法。
９８．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ／日である、実施形態９７に記載の方法。
９９．投与されるシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、実施形態９８に記載の方法。
１００．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である、実施形態８５〜９６のいずれか１つに記載の方法。
１０１．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１．０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日である、実施形態１００に記載の方法。
１０２．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物をシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩と連続的にまたは同時に投与する工程をさらに含む、実施形態８５〜１０２のいずれか１つに記載の方法。
１０４．前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、実施形態１０３に記載の方法。
１０６．前記薬学的組成物が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与される、実施形態８５または８６に記載の方法。
１０７．前記処置または予防が、ＰＴＳＤの処置または予防であり、ＰＴＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態８５〜１０６のいずれか１つに記載の方法。
１０８．ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．前記被験体が、判定基準Ａの外傷を経験した被験体である、実施形態８５または８６に記載の方法。
１１０．前記判定基準Ａの外傷が、ＡＳＤまたはその症状をもたらす、実施形態１０９に記載の方法。
１１１．ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態１１０に記載の方法。
１１２．ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、実施形態１１１に記載の方法。
１１３．ＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置するためのシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量を決定する方法であって、前記方法は、
ａ）ＰＴＳＤまたはＡＳＤに罹患している被験体から好適な細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；
ｂ）前記被験体のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を識別して、前記患者が、高シクロベンザプリン代謝遺伝子型を有するかを決定する工程；
ｃ）前記被験体の病歴を、喫煙歴またはＣＹＰ３Ａ４の誘導物質として作用する薬剤の使用歴について評価する工程
を含み、
前記被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有する場合、前記被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、約５ｍｇ／日を超え；
前記被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有しない場合、前記被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、約５．６ｍｇ／日またはそれ未満である、方法。
１１４．ＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置するためのアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量を決定する方法であって、前記方法は、
ａ）ＰＴＳＤまたはＡＳＤに罹患している被験体から好適な細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；
ｂ）前記被験体のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を識別して、前記患者が、高アミトリプチリン代謝遺伝子型を有するかを決定する工程；
ｃ）前記被験体の病歴を、喫煙歴またはＣＹＰ３Ａ４の誘導物質として作用する薬剤の使用歴について評価する工程
を含み、
前記被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有する場合、前記被験体に投与されるアミトリプチリンの用量は、約１１ｍｇ／日を超え；
前記被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有しない場合、前記被験体に投与されるアミトリプチリンの用量は、約１１．２ｍｇ／日またはそれ未満である、方法。
１１５．ＣＹＰ３Ａ４の誘導物質として作用する前記薬剤が、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールおよびネビラピンから選択される、実施形態１１３または１１４に記載の方法。
１１６．前記処置が、ＰＴＳＤの処置であり、前記被験体が、前記処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体である、実施形態１１３または１１４に記載の方法。
１１７．前記シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩が、薬学的組成物として投与される、実施形態１１３または１１４に記載の方法。
１１８．前記薬学的組成物が、シクロベンザプリン遊離塩基またはアミトリプチリン遊離塩基を含む、実施形態１１７に記載の方法。
１１９．前記薬学的組成物が、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態１１７に記載の方法。
１２０．前記薬学的組成物が、舌下に、頬側に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入で、鼻腔内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される、実施形態１１７〜１１９のいずれか１項に記載の方法。
１２１．前記薬学的組成物が、舌下に投与される、実施形態１２０に記載の方法。
１２２．前記薬学的組成物が、塩基性化剤を含む、実施形態１１７〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
１２３．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、実施形態１２２に記載の方法。
１２４．前記シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩が、アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物と連続的にまたは同時に投与される、実施形態１１３〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
１２５．前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、実施形態１２４に記載の方法。
１２６．前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、実施形態１２４に記載の方法。
１２７．前記薬学的組成物が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与される、実施形態１１７〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
１２８．ＰＴＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態１１３〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
１２９．ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、実施形態１２８に記載の方法。
１３０．ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態１１３〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
１３１．ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、実施形態１３０に記載の方法。
１３２．外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体における外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。
１３３．急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置開始の１ヶ月未満前または１ヶ月前に外傷性イベントを経験した被験体における急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物。
１３４．前記外傷性イベントが、判定基準Ａの外傷性イベントである、実施形態１３２または１３３に記載の薬学的組成物。
１３５．前記医薬が、１日１回投与するための医薬である、実施形態１３２〜１３４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１３６．前記処置が、４週間を超えない、実施形態１３２〜１３５のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１３７．ＡＳＤの前記処置が、前記被験体におけるＰＴＳＤおよびその関連症状の発症を軽減する、実施形態１３３または実施形態１３３に従属する実施形態１３４〜１３６のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１３８．シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、遊離塩基である、実施形態１３２〜１３７のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１３９．シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、その薬学的に許容され得る塩である、実施形態１３２〜１３７のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１４０．前記薬学的組成物が、舌下、頬側、経口、坐剤、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、鼻腔内、経皮、非経口、直腸または膣投与のために製剤化されている、実施形態１３２〜１３９のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１４１．前記薬学的組成物が、舌下投与のために製剤化されている、実施形態１４０に記載の薬学的組成物。
１４２．前記薬学的組成物が、塩基性化剤を含む、実施形態１３２〜１４１のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１４３．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、実施形態１４２に記載の薬学的組成物。
１４４．前記処置の有効性が、前記処置開始と前記外傷性イベントとの間の時間が短くなるほど高まる、実施形態１３２〜１４３のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１４５．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である、実施形態１３２〜１４４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１４６．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ／日である、実施形態１４５に記載の薬学的組成物。
１４７．投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、実施形態１４６に記載の薬学的組成物。
１４８．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である、実施形態１３２〜１４４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１４９．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１．０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日である、実施形態１４８に記載の薬学的組成物。
１５０．投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である、実施形態１４９に記載の薬学的組成物。
１５１．アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物が、前記薬学的組成物と連続的にまたは同時に投与される、実施形態１３２または１３３に記載の薬学的組成物。
１５２．前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、実施形態１５１に記載の薬学的組成物。
１５３．前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、実施形態１５１に記載の薬学的組成物。
１５４．前記薬学的組成物が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与するための薬学的組成物である、実施形態１３２または１３３に記載の薬学的組成物。
１５５．ＰＴＳＤの前記症状の少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態１３２または実施形態１３２に従属する実施形態１３４〜１３６もしくは１３８〜１５４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１５６．ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、実施形態１５５に記載の使用。
１５７．ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態１３３または実施形態１３４に従属する実施形態１３４〜１５４のいずれか１つに記載の使用。
１５８．ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、実施形態１５７に記載の使用。
１５９．前記医薬が、ＰＴＳＤの急速回復期、寛解期または持続期に投与するための医薬である、実施形態１３２に記載の使用。
１６０．ＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状を処置または予防するためのシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物であって、その処置は、
ａ）その被験体に医薬を毎日投与する工程；
ｂ）処置の有効性を処置の経過中に定期的に評価する工程；
ｃ）有効性が低下したら、医薬の投与を中止する工程；
ｄ）処置中止の４週間後に医薬の投与を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｄ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る、薬学的組成物。
１６１．ＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤ、ＡＳＤまたは１つもしくはそれを超えるその関連症状を処置または予防するためのシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物であって、その処置は、
ａ）その被験体に医薬を毎日投与する工程；
ｂ）約４週間後に前記投与を中止する工程；
ｃ）投与中止の約４週間後に投与を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｃ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る、薬学的組成物。
１６２．前記処置または予防が、ＰＴＳＤの処置または予防であり、前記被験体が、前記処置開始の約９年未満前または約９年前に外傷性イベントを経験した被験体である、実施形態１６０または１６１に記載の薬学的組成物。
１６３．前記処置の有効性が、前記処置を始めた後、少なくとも約２週間毎に計測される、実施形態１６２に記載の薬学的組成物。
１６４．前記処置の有効性が、被験体の、ＤＳＭ−５準拠のＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ−５）スコアに基づいて評価される、実施形態１６３に記載の薬学的組成物。
１６５．前記薬学的組成物中の前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、シクロベンザプリン遊離塩基またはアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｐｔｙｌｉｎｅ）遊離塩基である、実施形態１６０〜１６４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１６６．前記薬学的組成物中の前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、薬学的に許容され得るシクロベンザプリン塩または薬学的に許容され得るアミトリプチリン塩である、実施形態１６０〜１６４のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１６７．前記医薬が、舌下に、頬側に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入で、鼻腔内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与される、実施形態１６０〜１６６のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１６８．前記医薬が、舌下に投与される、実施形態１６７に記載の薬学的組成物。
１６９．前記薬学的組成物が、塩基性化剤を含む、実施形態１６０〜１６８のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１７０．前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群より選択される、実施形態１６９に記載の薬学的組成物。
１７１．前記処置の有効性が、前記処置開始と前記外傷性イベントとの間の時間が短くなるほど高まる、実施形態１６０〜１７０のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１７２．前記医薬の中のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である、実施形態１６０〜１７１のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１７３．前記医薬の中のシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ／日である、実施形態１７２に記載の薬学的組成物。
１７４．前記医薬の中のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である、実施形態１７３に記載の薬学的組成物。
１７５．前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である、実施形態１６０〜１７１に記載の薬学的組成物。
１７６．前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約１．０ｍｇ〜約９０ｍｇ／日である、実施形態１７５に記載の薬学的組成物。
１７７．前記医薬の中のアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が、約３ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である、実施形態１７６に記載の薬学的組成物。
１７８．前記薬学的組成物が、アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群より選択される化合物と併用した連続投与または同時投与のための薬学的組成物である、実施形態１６０または１６１に記載の薬学的組成物。
１７９．前記アルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストが、プラゾシンである、実施形態１７８に記載の薬学的組成物。
１８０．前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラムまたはエスシタロプラムである、実施形態１７８に記載の薬学的組成物。
１８１．前記薬学的組成物が、処置経過中に精神療法的介入と併用して投与される、実施形態１６０または１６１に記載の薬学的組成物。
１８２．前記処置または予防が、ＰＴＳＤの処置または予防であり、ＰＴＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態１６０〜１８１のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
１８３．ＰＴＳＤの前記症状が、侵入症状、回避症状、認知症状および気分症状、覚醒症状および反応性症状、入眠困難、易怒性、集中困難、過覚醒ならびに持続的な過剰驚愕反応からなる群より選択される、実施形態１８２に記載の薬学的組成物。
１８４．前記被験体が、判定基準Ａの外傷を経験した被験体である、実施形態１６０または１６１に記載の薬学的組成物。
１８５．前記判定基準Ａの外傷が、ＡＳＤまたはその症状をもたらす、実施形態１８４に記載の薬学的組成物。
１８６．ＡＳＤの前記症状のうちの少なくとも１つが、無くなるかまたは回復する、実施形態１８５に記載の薬学的組成物。
１８７．ＡＳＤの前記症状が、再体験症状、回避症状、覚醒症状、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒、持続的な過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないといった感覚、および自分が体の外にいるような感覚からなる群より選択される、実施形態１８６に記載の薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、外傷後の年数に対する、５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置の４週間後および処置の１２週間後のＣＡＰＳ−５スコアの最小二乗平均の変化を示している。
【００１６】
【図２】図２は、外傷後の年数に対する、プラセボ（ＰＢＯ）または５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ）による処置の４週間後のベースラインからのＣＡＰＳ−５スコアの最小二乗平均の変化を示している。
【００１７】
【図３】図３は、外傷後の年数に対する、プラセボ（ＰＢＯ）または５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ）による処置の１２週間後のベースラインからのＣＡＰＳ−５スコアの最小二乗平均の変化を示している。
【００１８】
【図４】図４は、外傷後の月数に対する、プラセボまたは５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置の４週間後のベースラインからのＣＡＰＳ−５スコアの変化を示している散布図である。
【００１９】
【図５】図５は、外傷からの時間に対する、処置の４、８または１２週間後のベースラインからのＣＡＰＳ−５スコアの変化をプラセボと比較して示している６つの箱ひげ図を示しており、シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置に対する応答の低減が、喫煙歴を有しない被験体（Ｎ、上段）よりも喫煙歴を有する被験体（Ｙ、下段）において見られる。
【００２０】
【図６】図６は、処置開始の１０９ヶ月（約９年）未満前または１０９ヶ月（約９年）前に外傷性イベントを経験し、シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置を４週間受けた被験体の平均ＣＡＰＳ−５ベースラインスコアおよびＣＡＰＳ−５スコアを示しているチャートである。
【００２１】
【図７】図７は、処置開始の１０９ヶ月（約９年）未満前または１０９ヶ月（約９年）前に外傷性イベントを経験し、５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置を８週間受けた被験体のＣＡＰＳ−５スコアを示しているチャートである。
【００２２】
【図８】図８は、処置開始の１０９ヶ月（約９年）未満前または１０９ヶ月（約９年）前に外傷性イベントを経験し、５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置を１２週間受けた被験体のＣＡＰＳ−５スコアを示しているチャートである。
【００２３】
【図９】図９は、処置開始の１０９ヶ月（約９年）超前に外傷性イベントを経験し、５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置を４週間受けた被験体の平均ＣＡＰＳ−５ベースラインスコアおよびＣＡＰＳ−５スコアを示しているチャートである。
【００２４】
【図１０】図１０は、処置開始の１０９ヶ月（約９年）超前に外傷性イベントを経験し、５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置を８週間受けた被験体のＣＡＰＳ−５スコアを示しているチャートである。
【００２５】
【図１１】図１１は、処置開始の１０９ヶ月（約９年）超前に外傷性イベントを経験し、シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）による処置を１２週間受けた被験体のＣＡＰＳ−５スコアを示しているチャートである。
【００２６】
【図１２】図１２は、５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン投与（ＴＮＸ５．６ｍｇ）によって有害事象を経験した被験体（ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ＋）と５．６ｍｇの舌下シクロベンザプリン投与によって有害事象を経験しなかった被験体（ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ−）との間の寛解率を示しているチャートである。寛解率は、両群間で似ていたことから、有害事象の発生は本試験が盲検試験であったことが示唆された。
【００２７】
【図１３】図１３は、１２週間の処置経過にわたってプラセボまたは舌下シクロベンザプリン（ＴＮＸ−１０２ＳＬ  ５．６ｍｇおよびＴＮＸ−１０２ＳＬ  ２．８ｍｇ）を投与された被験体のＣＡＰＳ−５現実感消失スコアのベースラインからの最小二乗平均の変化を示しているチャートである。
【００２８】
【図１４】図１４は、ＰＴＳＤの経過中の処置応答性を示している。パネルａは、舌下シクロベンザプリンによる臨床試験（Ｐ２０１  ＡｔＥａｓｅ治験およびＰ３０１  ＨＯＮＯＲ治験）が行われた時間枠を示している。パネルｂは、様々な薬物による選択された臨床試験が、ＰＴＳＤを有する一般人被験体とＰＴＳＤを有する軍人被験体とにおいて行われた時間枠を、外傷（時間０）を起点とする疾患の経過にわたって示している。パネルｃは、回復なく生存している比率を外傷後の時間に対して示している生存曲線を示している。パネルｄは、急速回復期（ＡＳＤ）から寛解期まで、および最終的には持続期までの疾患の進行を示している。
【００２９】
【図１５】図１５は、Ｐ３０１治験においてＴＮＸ５．６ｍｇによる処置を受ける９年未満前または９年前に外傷性イベントを経験した被験体の寛解率（右）およびＰ２０１治験において３３を超えるかまたは３３に等しいＣＡＰＳ−５を有する被験体の寛解率（左）を示している。両治験において類似の寛解率が観察された。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
定義および全般的な手法
本明細書中で別段定義されない限り、本願において使用される科学用語および専門用語は、当業者が通常理解している意味を有するものとする。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。
【００３１】
本明細書および実施形態の全体を通じて、語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、述べた整数または整数群を含むことを暗示するが、他の任意の整数または整数群を排除しないことも暗示すると理解される。
【００３２】
用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「〜を含むがこれらに限定されない」を意味するために用いられる。「〜を含む（Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と「〜を含むがこれらに限定されない」とは、交換可能に使用される。
【００３３】
用語「例えば（ｅ．ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」の後に続く任意の例は、網羅的または限定的であると意味しない。
【００３４】
別段文脈が求めない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
【００３５】
冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その冠詞の文法上の対象物が１つまたは１つより多いこと（すなわち、少なくとも１つであること）を指すために本明細書中で用いられる。
【００３６】
開示される数値範囲およびパラメータは、近似値であるにもかかわらず、特定の例に示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を本質的に含む。さらに、本明細書中に開示されるすべての範囲が、その中に含まれている任意のおよびすべての部分範囲を包含すると理解されるべきである。例えば、「１〜１０」と述べられる範囲は、１という最小値と１０という最大値との間の（およびそれらの最小値と最大値を含む）任意のおよびすべての部分範囲、すなわち、１またはそれを超える最小値から始まるすべての部分範囲、例えば、１〜６．１、および１０またはそれ未満という最大値で終わるすべての部分範囲、例えば、５．５〜１０を含むと見なされるべきである。
【００３７】
態様または実施形態が、選択肢のマーカッシュ群または他のグループ分けによって記載される場合、本願は、列挙される群全体を全体として包含するだけでなく、その群の各メンバーも個別に、ならびに主要な群の考えられるすべてのサブグループおよび１つまたはそれを超える群メンバーが存在しない主要な群も包含する。本願は、具体化される開示において群メンバーのうちのいずれか１つまたはそれを超えるメンバーの明確な排除も想定する。
【００３８】
例示的な方法および材料が本明細書中に記載されるが、本明細書中に記載される方法および材料と類似または等価な方法および材料も、様々な態様および実施形態の実施または試験において用いることができる。それらの材料、方法および例は、単に例証的なものであって、限定すると意図されていない。
【００３９】
本開示がより容易に理解されるために、まず、ある特定の用語を定義する。当業者が理解するように、これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして解釈されるべきである。別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。さらなる定義が、詳細な説明の全体にわたって示される。
【００４０】
本明細書中で使用されるとき、用語「約」とは、その値またはパラメータ自体に関する実施形態を含む（および説明する）値またはパラメータのことを指す。例えば、「約Ｘ」について言及している説明は、「Ｘ」の説明を含む。数値範囲は、その範囲を定義している数字を含む。別段特定されない限り、用語「約」は、患者に投与される化合物の投与量の文脈において使用されるとき、所与の値または範囲の±１０％の変動を許容する。本明細書中で使用されるとき、用語「約」は、ＰＴＳＤに罹患している被験体が外傷性イベントを経験した後の年数の文脈において使用されるとき、±６ヶ月の変動を許容する。本明細書中で使用されるとき、用語「約」は、ＡＳＤに罹患している被験体が外傷性イベントを経験した後の月数の文脈において使用されるとき、±１週間の変動を許容する。本明細書中で使用されるとき、用語「約」は、処置の投与期間および中止期間の文脈において使用されるとき、±５日間の変動を許容する。
【００４１】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する」およびその同族語は、有益なまたは所望の結果を得るため、すなわち、ＰＴＳＤまたはＡＳＤに関連する症状のうちの少なくとも１つの完全または部分的な回復、好ましくは、ＰＴＳＤまたはＡＳＤの寛解を得るために取る工程のことを指す。ＰＴＳＤまたはＡＳＤ症状の完全なまたは部分的な改善または回復を計測する方法は、当業者に知られており、それらには、ＤＳＭ−５準拠のＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ−５）、臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）尺度、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）、変化に関する患者の全般的印象尺度（ＰＧＩＣ）、ベックうつ指標−ＩＩ尺度、ダビッドソン外傷尺度、解離性体験尺度およびＰＴＳＤチェックリスト（ＰＣＬ）が含まれる。これらの方法を用いたスコアの改善は、「処置」の成功を示す。本開示において使用されるとき、ＣＡＰＳ−５法は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤの症状を評価するために用いられる３０項目の構造化インタビューである。最初の２０個の質問は、ＤＳＭ−５において定義されるＰＴＳＤの症状を標的としており、残りの項目の一部は、発生、持続時間、ならびに被験体の社会的機能および職業的機能に対する症状の影響を標的としている。最後の２項目（項目２９および３０）は、現実感消失の症状および離人症の症状に焦点を当てており、それにより、ＰＴＳＤのサブタイピングが可能となり、一方または両方が臨床的に有意なレベルで存在する場合、「解離性」サブタイプとしてサブタイピングされる。これらの２つの症状は、ＡＳＤの診断に必要な９項目またはそれを超える項目にも含まれている。被験体のＣＡＰＳ−５スコアの約５±３点の低下は、「処置」の成功を示す。
【００４２】
「患者」、「被験体」または「個体」は、交換可能に使用され、好ましくは、人間のことを指す。
【００４３】
被験体に物質、化合物または作用物質を「投与する」またはそれら「の投与」は、当業者に公知の種々の方法のうちの１つを用いて行われ得る。例えば、化合物または作用物質は、舌下に、頬側に、経口的に、坐剤で、静脈内に、筋肉内に、皮下に、吸入で、鼻腔内に、薄膜で、経皮的に、非経口的に、直腸に、または膣に投与され得る。投与は、例えば、１回、または１日あたり複数回、および／またはそれより長い１つもしくはそれを超える期間にわたって、行われ得る。いくつかの態様において、投与は、自己投与を含む直接投与と、薬物を処方する行為を含む間接投与の両方を含む。例えば、本明細書中で使用されるとき、患者に薬物を自己投与するように指示するかもしくは別の人に薬物を投与してもらうように指示する医師および／または患者に薬物を処方する医師は、患者に薬物を投与する。
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、「毎日投与する」とは、上で述べた投与方法のいずれか１つに従って１日に１回または複数回、薬学的組成物を投与することを指す。例えば、５ｍｇ／日は、合計５ｍｇを１回でまたは数回で投与され得る。１回の投与が好ましい。
【００４５】
本明細書中で使用されるとき、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防」とは、治療（例えば、治療薬）の投与の結果として被験体に、ある障害の１つまたはそれを超える症状が再発もしくは発生しなくなることまたはその症状が低減することを指す。
【００４６】
本明細書中で使用されるとき、用語「外傷後ストレス障害」またはＰＴＳＤとは、判定基準Ａの外傷性イベントを含む外傷性イベントに曝された後に発症する障害のことを指し、睡眠困難、悪夢、易怒性、集中困難、過覚醒および持続的な過剰驚愕反応を含むがこれらに限定されない症状を特徴とする。ＰＴＳＤに罹患している者は、少なくとも１つの侵入症状、少なくとも１つの回避症状、少なくとも２つの認知症状および気分症状、ならびに少なくとも２つの覚醒症状および反応性症状も有する。侵入症状としては、フラッシュバック、悪い夢および恐ろしい考えが挙げられる。回避症状としては、経験を思い出させる場所、事象または対象物を避けること、および外傷性イベントに関係する考えまたは感情を避けることが挙げられる。覚醒症状および反応性症状としては、過剰驚愕反応、緊張感、睡眠困難および易怒性が挙げられる。認知症状および気分症状としては、外傷性イベントの主要な特徴を思い出すことが困難になること、自分自身または世の中の事について否定的に考えること、罪悪感または責めのようなゆがんだ感情、および楽しい活動に興味が無くなることが挙げられる。ＰＴＳＤは、解離性ＰＴＳＤとしてさらに細分類され得る。このサブタイプは、離人症および現実感消失などの症状を特徴とする。離人症の症状は、自分自身が実在しないような感覚からなり、現実感消失の症状は、世界が存在しないような感覚からなる。
【００４７】
本明細書中で使用されるとき、用語「急性ストレス障害」またはＡＳＤとは、判定基準Ａの外傷性イベントを含む外傷性イベントに曝された後に発症する障害のことを指し、重度の不安、解離、外傷性イベントの再体験、回避および苦悩を特徴とする。ＡＳＤは、ＰＴＳＤと同じ多くの症状を伴うが、ＡＳＤは、約２日〜約１ヶ月続き、通常、外傷性イベントの約１ヶ月以内に生じる。ＡＳＤと診断されるためには、被験体は、少なくとも１つの再体験症状、少なくとも１つの回避症状および少なくとも１つの覚醒症状も有しなければならない。症状が約１ヶ月より長く持続する場合、この障害は、ＰＴＳＤに発展している。さらに、自分がどこにいるのか分からないといった感覚または自分が体の外にいるような感覚などのさらなる現実感消失および離人症の症状が、ＰＴＳＤよりもＡＳＤに関連する可能性が高い。ＡＳＤは、必ずしもＰＴＳＤ発症の予測因子とならないが、ＡＳＤと診断された者は、ＰＴＳＤを発症することが多い。
【００４８】
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロベンザプリン」は、重水素化シクロベンザプリンおよびその任意の薬学的に許容され得る塩を含み、アミノ−メチル基の一方または両方が、部分的にまたは完全に重水素化される（例えば、３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジ（メチル−ｄ３）−１−プロパンアミンまたは３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチル−ｄ３）−１−プロパンアミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩）。用語「シクロベンザプリン」は、シクロベンザプリンＨＣｌとマンニトールとの共融混合物も含み、その共融混合比は、７５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％β−マンニトールまたは６５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％δ−マンニトールである。例示的な共融組成物は、米国特許第９，６３６，４０８号、米国特許第９，９５６，１８８号、ならびに米国特許出願番号１５／９４１，４８４および１４／７７６，６２４および１５／５１１，２８７（それらの全体が参照により本明細書に援用される）に見られ得る。
【００４９】
本明細書中で使用されるとき、用語「アミトリプチリン」は、重水素化アミトリプチリンおよびその任意の薬学的に許容され得る塩を含み、アミノ−メチル基の一方または両方が、部分的にまたは完全に重水素化される（例えば、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−−Ｎ，Ｎ−ジ（メチル−ｄ３）−−１−プロパンアミンまたは３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチル−ｄ３）−１−プロパンアミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩）。用語「アミトリプチリン」は、アミトリプチリンＨＣｌとマンニトールとの共融混合物も含み、その共融混合比は、７５重量％±２重量％アミトリプチリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％β−マンニトールである。例示的な共融組成物は、米国特許出願１５／９４１，４８４および１４／７７６，６２４（それらの全体が参照により援用される）に見られ得る。
【００５０】
本明細書中で使用されるとき、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の「治療有効量」という用語は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤに関連する症状のうちの少なくとも１つを処置するまたは予防するまたは無くすまたは軽減するその化合物の量のことを指す。医師は、例えば、被験体の臨床所見によって、または処置経過中に被験体もしくはその介護者が症状を報告することによって、症状が予防されたかまたは軽減されたかまたは無くなった時点を容易に判断することができる。当業者は、被験体のサイズ、体重、年齢および性別、疾患の侵入または持続性の程度ならびに症状の重症度、ならびに投与経路などの因子を考慮することによって、投与されるシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量を容易に決定することができる。
【００５１】
本明細書中で使用されるとき、ＰＴＳＤまたはＡＳＤの原因因子としての用語「外傷性イベント」とは、身体的、感情的、精神的または心理学的な害を引き起こす直接的または間接的な個人的な経験のことを指す。外傷性イベントは、実際の死もしくは切迫した死または重傷あるいは被験体の身体的完全性に対する他の脅威に関わる判定基準Ａの外傷性イベント；または別の人物の死、傷害または身体的完全性に対する脅威に関わる事象の目撃；または家族もしくは他の縁故者が経験した予想外のもしくは非業の死、深刻な害または死もしくは傷害の脅威に関して知ることを優先的に含み得る。直接経験する外傷性イベントの例としては、軍事戦闘、個人への激しい襲撃、誘拐、人質、テロリストの攻撃、拷問、捕虜としてのもしくは強制収容所における拘禁、自然災害もしくは人災、悲惨な自動車事故、または命を失う危険がある疾病の診断が挙げられるが、これらに限定されない。小児の場合、性的な外傷性イベントには、切迫したまたは実際の暴力または傷害は伴わない発達上不適当な性体験が含まれ得る。目撃した事象、すなわち間接的な事象としては、激しい襲撃、事故、戦争もしくは災害に起因した別の人物の深刻な傷害または変死を目にすること、あるいは死体または死体の一部を予想外に目撃することが挙げられるが、これらに限定されない。他者が経験したと知らされる事象としては、家族または親しい友人が経験した個人への激しい襲撃、重大事故または重傷；家族または親しい友人の突然の予想外の死について知ること；または自身の子供が命を失う危険がある疾患を有していることを知ること、もしくは通常は専門職務（例えば初期対応者または医師）の過程で外傷の嫌悪的な詳細に曝されることが挙げられるが、これらに限定されない。その障害は、ストレスの要因が、人間が計画したもの（例えば、拷問、強姦）である場合、特に重篤または持続性であり得る。外傷が起きた直後は、悪夢、侵入記憶、過剰驚愕反応、自分がどこにいるのか分からないような感覚、または自分が体の外にいるような感覚などの症状を発症することがある。これらの症状が、十分な重症度である場合、その症候群は、急性ストレス障害（ＡＳＤ）と呼ばれる。これらの症状が、約４週間持続する場合、その障害は、ＰＴＳＤに発展し得る。外傷性イベントには、離別、遺棄および投獄を経験することも含まれ得る。
ＰＴＳＤおよび関連症状を処置または予防するための方法ならびにＡＳＤおよび関連症状を処置するための方法
【００５２】
１つの態様において、本開示は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状の処置開始の約９年未満前または約９年前にＰＴＳＤを引き起こす外傷性イベントを経験した被験体における外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための方法に関し、その方法は、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含む。
【００５３】
ＰＴＳＤは、３つの別個の期；急速回復期、寛解期および持続期を伴う（図１４）。理論に拘束されることを望むものではないが、被験体がＰＴＳＤ処置に応答する程度は、被験体がいるＰＴＳＤの期に依存し得る。急速回復期は、ＰＴＳＤを引き起こす外傷性イベントの後の症状発生後の１年目に対応し、処置が最も有効であり得る期間である。回復せずに生存している被験体の比率を外傷からの時間に対してプロットした生存曲線は、ＰＴＳＤの寛解を達成する被験体のうち最も高いパーセンテージが、１年目以内に達成することを示している（Ｋｅｓｓｌｅｒ，１９９５）。急速回復期の後、生存曲線は、症状発生の約５年後〜約９年後にわたって、より緩やかな割合で下がる。この期間が、寛解期として特定される。約９年後、生存曲線は、横ばいとなり、ＰＴＳＤが最も寛解しづらい期である。いくつかの実施形態において、ＰＴＳＤの急速回復期中の本開示の薬学的組成物の投与は、寛解期中の処置の投与よりも有効である。他の実施形態において、ＰＴＳＤの寛解期中の本開示の薬学的組成物の投与は、持続期中の投与よりも有効である。いくつかの実施形態において、本開示に係るＰＴＳＤの処置は、ＰＴＳＤの急速回復期にある被験体において行われる。他の実施形態において、本開示に係るＰＴＳＤの処置は、ＰＴＳＤの寛解期にある被験体において行われる。必要に応じて、本開示に係るＰＴＳＤの処置は、ＰＴＳＤの持続期にある被験体に対して行われる。ある特定の実施形態において、ＰＴＳＤを処置するための方法は、ＰＴＳＤを引き起こす外傷性イベントを処置開始の９年またはそれ未満以内に経験した被験体にシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。外傷性イベントと処置開始との間の時間が短いほど、処置の有効性は高まる。本開示のいくつかの態様において、処置は、外傷性イベントから１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年または９．５年以内に患者に投与される。
【００５４】
本開示のいくつかの態様において、ＰＴＳＤの発症は、ＡＳＤを処置することによって予防される。ＡＳＤ症状の開始は、一般に、ＡＳＤを引き起こす外傷性イベントの直後（例えば、３０分以内または最大数日以内もしくは最大数週間以内）に生じる。その後、それらの症状は通常、次第に深刻になる。その症状の重症度が、約４週間を超えて持続する場合、その被験体は、ＰＴＳＤと診断され得る。ＡＳＤは、感情の麻痺、不穏状態、不安、易怒性、集中力の問題、フラッシュバックおよび睡眠障害をはじめとした、ＰＴＳＤと同じ症状の多くを共有する。しかしながら、ＡＳＤは、通常、感情の途絶、喜びを感じることが困難な状態、一時的な健忘症、離人症および現実感消失などの解離症状をより伴う。これらの解離症状は、被験体が外傷性イベントを完全に処理することを妨げる役割を果たすことがあり、被験体の回復プロセスを邪魔することがあると考えられている。理論に拘束されることを望むものではないが、ＡＳＤを引き起こす外傷性イベントから可能な限り早い介入によって、ＡＳＤに罹患している一部の患者が最も悪化したＰＴＳＤに陥ることが予防され得る。
【００５５】
本開示のある特定の態様において、ＡＳＤに罹患している患者においてＰＴＳＤの発症を予防する方法が提供される。ＰＴＳＤの発症は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤを引き起こす外傷性イベントを経験した後すぐに、処置を必要とする被験体を処置することによって予防され得る。外傷性イベントと処置開始との間の時間を短くすることによって、処置の有効性を高めることができる。本開示のいくつかの態様において、処置は、外傷性イベントの４週間以内、好ましくは、外傷性イベントの当日中、外傷性イベントの１日、１週間、２週間、３週間または４週間以内に、開始される。ある特定の態様において、この「即座の」処置によって、ＰＴＳＤまたはＡＳＤを引き起こす外傷性イベントを経験した被験体のＰＴＳＤまたはＡＳＤの発症が予防される。本開示のいくつかの態様において、外傷性イベントは、判定基準Ａの外傷性イベントと分類され得る。
【００５６】
別の態様において、本開示は、判定基準Ａの外傷性イベントを含むＡＳＤを引き起こす外傷性イベントを経験した被験体における急性ストレス障害（ＡＳＤ）または１つもしくはそれを超えるその症状を処置するための方法に関し、その方法は、治療有効量のシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に投与する工程を含み、その被験体は、処置開始の１ヶ月±５日未満前または１ヶ月±５日前に外傷性イベントを経験した被験体である。
【００５７】
いくつかの態様において、本開示の薬学的組成物は、舌下、頬側、経口、坐剤、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、鼻腔内、薄膜、経皮、非経口、直腸または膣投与のために製剤化されている。いくつかの態様において、薬学的組成物は、精神療法または環境的介入と併用して（連続的にまたは同時に）投与される。精神療法としては、疑似体験療法、眼球運動による脱感作と再処理療法、身体療法、認知行動療法およびエコセラピーが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５８】
いくつかの実施形態において、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物は、塩基性化剤をさらに含む。本明細書中で使用されるとき、「塩基性化剤」とは、粘膜表面近くの液体の局所的なｐＨを高める作用物質または物質のことを指す。本開示において使用され得る塩基性化剤の例としては、リン酸二水素カリウム（一リン酸塩、リン酸二水素カリウム、ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（リン酸二カリウム、リン酸水素二カリウム、Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（リン酸一ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（リン酸二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、炭酸水素塩または炭酸塩、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、ＴＲＩＳ緩衝剤、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ホウ酸塩、水酸化物、ケイ酸塩、硝酸塩、溶解アンモニア、本発明の組成物および方法において有用な化合物（例えば、シクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩）を含む溶液のｐＨを上げるいくつかの有機酸の共役塩基（ビカーボネートおよびスルフィドを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本開示のいくつかの態様において、薬学的組成物は、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの薬学的に許容され得る塩およびマンニトールを含む共融混合物を含む。共融混合物は、同じ成分で構成されている他の任意の組成物より低い温度で融解する単一の化学組成を有する、化学的化合物または元素の混合物である。共融混合物を含む組成物は、共融組成物として知られており、その融解温度は、共融温度として知られている。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、必要としている被験体にシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ／日、約１〜約２０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日未満、約５ｍｇ／日未満、約５．６ｍｇ／日または約２．８ｍｇ／日である。それより高いまたは低い用量も企図される。ある特定の実施形態において、被験体に投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量は、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量は、約０．５および約３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日である。
【００６１】
いくつかの態様において、本開示の方法は、必要としている被験体にアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ／日、約１〜約６０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日未満、または約１５ｍｇ／日未満である。それより高いまたは低い用量も企図される。ある特定の実施形態において、被験体に投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量は、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量は、約０．５〜約３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の量は、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ／日である。
【００６２】
本開示のいくつかの態様において、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤの症状をさらに軽減し得る１つまたはそれを超える作用物質と併用して投与される。これらの作用物質は、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩と連続的にまたは同時に投与され得る。シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩とともに投与され得る作用物質の例としては、アルファ−１−アドレナリンレセプターアゴニスト、ベータ−アドレナリンアンタゴニスト、抗痙攣薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤またはセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤またはセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、ブプロピオン、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドンおよびベンラファキシンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗痙攣薬としては、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、プレガバリン、チアギャビン、トピラマートおよびバルプロエートが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルファ−１−アドレナリンレセプターアンタゴニストとしては、プラゾシンが挙げられるが、これに限定されない。
【００６３】
いくつかの実施形態において、舌下投与用の本開示の薬学的組成物を調製する際、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える固体または液体の不活性成分と組み合わされて、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、スプレー剤または他の好適な舌下剤形を形成し得る。例えば、いくつかの態様において、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア（例えば、溶媒、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤  吸収剤または滑沢剤）と組み合わされ得る。他の態様において、シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトールまたはデンプンと組み合わされ、従来の打錠方法によって錠剤に形成される。本願における使用に適した薬学的組成物は、例えば、ＷＯ２０１３１８８８４７（参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【００６４】
１つの態様において、本開示は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤおよび関連症状の処置または予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤまたはＡＳＤおよび関連症状を処置または予防する方法に関し、その方法は、
ａ）シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物をその被験体に毎日投与する工程；
ｂ）処置の有効性を処置の経過中に定期的に評価する工程；
ｃ）有効性が低下したら、処置を中止する工程；
ｄ）処置中止の４週間後に処置を再開する工程
を含み、工程（ａ）〜（ｄ）は、１回またはそれを超えて繰り返され得る。
【００６５】
本開示のある特定の態様において、薬学的組成物は、間欠投与スケジュールに基づいて被験体に投与される。薬学的組成物は、約４±２週間という第１の投与期間にわたって毎日投与され得、その後、患者が処置を受けない約４±２週間という第２の中止期間が続く。投与期間および中止期間は、１回またはそれを超えて繰り返され得る。他の態様において、薬学的組成物は、中止期間なしで被験体に投与される。薬学的組成物の間欠投与は、長期間の後に処置の有効性の低下を経験する被験体にとって有益であり得る。
【００６６】
本開示のいくつかの態様において、開示される処置の有効性は、処置開始時の被験体のベースライン状態と比べた、その被験体の、ＤＳＭ−５準拠のＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ−５）スコアに基づいて評価される。症状に、無し（０）から極度（４）に及ぶ重症度の等級が割り当てられる。各症状に対するスコアを合計して、全体的なＣＡＰＳ−５スコアが得られる。処置経過中に被験体のＣＡＰＳ−５スコアが低下することは、処置が有効であることを示唆する。いくつかの実施形態において、処置の有効性は、処置開始の１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間および／または１２週間後に計測される。被験体のベースラインスコアからの約５±３点の低下が、有効な処置を示す。あるいは、処置の有効性は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤの重症度を測定するための当該分野で一般的な他の尺度またはスコアを用いて計測され得る。これらの尺度としては、臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）尺度、シーハン障害尺度（ＳＤＳ）、変化に関する患者の全般的印象尺度（ＰＧＩＣ）、ベックうつ指標−ＩＩ尺度、ダビッドソン外傷尺度、解離性体験尺度およびＰＴＳＤチェックリスト（ＰＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの尺度は、処置開始時の被験体のベースライン状態と処置開始後とを比較して使用されるべきである。スコアの改善は、処置が有効であることを示唆する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、処置の有効性は、被験体に対する間欠投薬スケジュールを判断するために使用され得る。いくつかの実施形態において、ＰＴＳＤまたはＡＳＤの処置またはそれらの発症の予防を必要とする被験体におけるＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置する方法またはそれらの発症を予防する方法は、投与スケジュールにおける中止点（すなわち、有効性の低下）を決定するために処置の経過にわたって処置の有効性を定期的にモニタリングする工程を含む。有効性は、被験体が薬学的組成物を１日１回投与される期間にわたって毎週、１週間おきに、または毎月計測され得る。処置の有効性が低下した場合、処置を約４±２週間中止し、次いで、処置が有効であると決定された期間と対応する期間にわたって、または好ましくは、前述同様に有効性をモニタリングすることによって、処置を再開する。
ＰＴＳＤを処置するための治療投与量を決定する方法
【００６８】
１つの態様において、本開示は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置するためのシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量を決定する方法に関し、その方法は、
ａ）ＰＴＳＤに罹患している被験体から好適な細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；
ｂ）前記被験体のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を識別して、その患者が、高シクロベンザプリン代謝遺伝子型を有するかを決定する工程；
ｃ）被験体の病歴を喫煙歴について評価する工程
を含み、
被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有する場合、その被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、約５ｍｇ／日を超え；
被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有しない場合、その被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、約５．６ｍｇ／日またはそれ未満である。
【００６９】
別の態様において、本開示は、ＰＴＳＤまたはＡＳＤを処置するためのアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量を決定する方法に関し、その方法は、
ａ）ＰＴＳＤに罹患している被験体から好適な細胞サンプルまたは組織サンプルを得る工程；
ｂ）前記被験体のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を識別して、その患者が、高アミトリプチリン代謝遺伝子型を有するかを決定する工程；
ｃ）被験体の病歴を喫煙歴について評価する工程
を含み、
被験体が、工程（ｂ）または（ｃ）において識別された基準のうちの少なくとも１つを有する場合、その被験体に投与されるアミトリプチリンの用量は、１１ｍｇ／日を超え；
被験体が、工程（ｂ）または（ｃにおいて識別された基準のうちの少なくとも１つを有しない場合、その被験体に投与されるアミトリプチリンの用量は、１１．２ｍｇ／日またはそれ未満である。
【００７０】
本開示のいくつかの態様において、投与するシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの有効量を選択するために、シトクロムＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４遺伝子型を特定する薬理ゲノミクス検査を用いて、ある特定の被験体によるシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの代謝が予測され得る。被験体にこれらのシトクロムの異なる対立遺伝子が存在することは、異なる速度でのシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの代謝に関与し得る。シクロベンザプリンを迅速に代謝すると識別された対立遺伝子を有する被験体の場合、約５．０〜３０ｍｇ／日という範囲内のより高い用量のシクロベンザプリンが投与される。例えば、約５．０〜２０ｍｇ／日または約１０．０〜３０．０ｍｇ／日または約２０．０〜３０．０ｍｇ／日。シクロベンザプリンをよりゆっくり代謝すると識別された対立遺伝子を有する被験体の場合、約５．６ｍｇ／日またはそれ未満といったより低い用量（例えば、約０．１〜５．０ｍｇ／日または約１．０〜３．０ｍｇ／日または約３．０〜５．６ｍｇ／日）のシクロベンザプリンが投与される。アミトリプチリンを迅速に代謝すると識別された対立遺伝子を有する被験体の場合、約１１．０〜９０ｍｇ／日という範囲内のより高い用量のアミトリプチリンが投与される。例えば、約１１．０〜６０ｍｇ／日または約２０．０〜６０．０ｍｇ／日または約４０．０〜６０．０ｍｇ／日。アミトリプチリンをよりゆっくり代謝すると識別された対立遺伝子を有する被験体の場合、約１１．２ｍｇ／日またはそれ未満といったより低い用量（例えば、約１．０〜１１．２ｍｇ／日または約１．０〜９．０ｍｇ／日または約３．０〜１１．２ｍｇ／日）のアミトリプチリンが投与される。
【００７１】
喫煙歴または様々な薬剤の使用は、被験体のシクロベンザプリン代謝またはアミトリプチリン代謝にさらに影響し得る。例えば、喫煙は、ＣＹＰ１Ａ２の強い誘導物質であり、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールおよびネビラピンなどの薬剤は、ＣＹＰ３Ａ４の強い誘導物質である。被験体が、喫煙歴またはこれらの薬剤のいずれか１つの使用歴を有する場合、その被験体がシクロベンザプリンを代謝する能力が変化し得る。
【００７２】
被験体が、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｄ６を遮断する薬剤の使用歴を有する場合、その被験体のシクロベンザプリン代謝またはアミトリプチリン代謝は、さらに影響され得る。ＣＹＰ１Ａ２を遮断する薬剤としては、アルテミシニン、アタザナビル、シメチジン（ｃｌｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、シプロフロキサシン、エノキサシン、エチニルエストラジオール、フルボキサミン、メキシレチン、タクリン  チアベンダゾールおよびジロートンが挙げられるがこれらに限定されない。被験体が、これらの薬剤のいずれか１つの使用歴を有する場合、その被験体がシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンを代謝する能力が変化し得る。
【００７３】
喫煙歴を有する被験体は、現在も喫煙しているか、または少なくとも１年間、もしくは少なくとも２年間、もしくは少なくとも３年間、もしくは少なくとも４年間、もしくは少なくとも５年間、もしくは少なくとも１０年間喫煙してきた被験体である。
【００７４】
本開示のいくつかの態様において、遺伝薬理学検査、ならびに被験体の喫煙歴ならびにカルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールおよびネビラピンなどの薬剤の使用（ｕｓ）歴を別々にまたは組み合わせて用いることにより、被験体に投与するシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の投与量を決定することができる。ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１Ａ２もしくはＣＹＰ２Ｄ６のいずれか１つの高シクロベンザプリン代謝遺伝子型に対応する対立遺伝子または喫煙歴もしくはカルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールおよびネビラピンをはじめとした他の薬剤の使用歴を有する被験体の場合、その被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、５ｍｇ／日を超える。高代謝遺伝子型または喫煙歴もしくは他の薬剤の使用歴を有しない被験体の場合、その被験体に投与されるシクロベンザプリンの用量は、５．６ｍｇ／日またはそれ未満である。
【００７５】
以下の実施例は、本願の代表として示される。これらの実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきでなく、これらおよび他の等価な実施形態は、本開示、図面ならびに添付の実施形態および態様に照らせば明らかになるだろう。
【実施例】
【００７６】
実施例１．シクロベンザプリン舌下製剤ＴＮＸ−１０２ＳＬ
ＴＮＸ−１０２ＳＬは、シクロベンザプリン塩酸塩（活性成分）とＤ−マンニトールとの共融混合物を含む舌下製剤である。この製剤は、二カリウム塩も含む。表１は、ＴＮＸ−１０２ＳＬ錠の具体的な組成を示している。
【表１−１】
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実施例２．ＰＴＳＤの処置に対するＴＮＸ−１０２ＳＬの有効性
【００７７】
１２週間、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、一定用量の２つの治験（Ｐ２０１およびＰ３０１）を、舌下シクロベンザプリン製剤（ＴＮＸ−１０２ＳＬ）の有効性および安全性を調べるために行った。両治験が、２００１年以降の兵役中に受けたＰＴＳＤ  ＤＳＭ−５判定基準Ａの外傷；２ヶ月以上、抗うつ薬を使用していないこと；他の向精神薬を使用していないまたは休薬していたことを要求した。両治験が、深刻な自殺リスク（意思または計画；１年以内の企図）；６ヶ月以内の物質使用障害（ＳＵＤ）；生涯の双極性障害、精神病性障害、強迫性障害または反社会性パーソナリティ障害を除外した。
【００７８】
上記治験は、１２週間の処置経過にわたって舌下シクロベンザプリン製剤（ＴＮＸ−１０２ＳＬ、５．６ｍｇ）で処置された被験体とプラセボを投与された被験体との間の、ＤＳＭ−５準拠のＰＴＳＤ臨床診断面接尺度（ＣＡＰＳ−５）によって計測される、ベースラインからのＰＴＳＤ症状の重症度の変化を解析した。処置の有効性および安全性を評価するために、この試験に参加した被験体に２週間、４週間、８週間および１２週間後に問診した。
試験の＜９年前および＞９年前の指標外傷を用いたサブグループの解析
【００７９】
ＴＮＸ−１０２ＳＬによる処置の有効性は、軍事衝突の外傷から経過した時間の長さに関係すると見出された（図１〜３）。詳細には、処置の有効性は、ＴＮＸ−１０２ＳＬによる処置開始の約９年未満前に外傷を経験していた患者において最も高く、その効果は、外傷からの時間が短いほど急激に高まる。治験開始の約９年超前に外傷を経験していた患者は、処置から有意な恩恵を受けたことを示さなかった。例えば、図６に示されているように、処置開始の１０９ヶ月（約９年）未満前または１０９ヶ月（約９年）前にＰＴＳＤを引き起こす外傷を経験した患者では、処置の４週間後にＣＡＰＳ−５スコアがプラセボと比べて平均して６．６点低下した（ｐ値＝０．００８）。逆に、図９に示されているように、処置開始の１０９ヶ月（約９年）超前に外傷を経験していて４週間の処置を受けた被験体は、プラセボと比べてＣＡＰＳ−５スコアの有意な改善を示さなかった（ｐ値＝０．２８７）。Ｐ３０１治験におけるＴＮＸ−１０２ＳＬによる処置開始の約９年未満前に外傷を経験した被験体の寛解率は、Ｐ２０１治験において観察された寛解率と似ており、外傷からの時間の中央値は、約６年であった（図１５）。
【００８０】
本開示に係る処置の有効性と指標外傷からの時間の長さとの関係性は、外傷性イベント後、速やかにシクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することが、ＡＳＤに罹患している被験体およびＰＴＳＤの予防にとって有用であることを示している。図４に示されているように、外傷性イベントを経験した後、より早く処置を受けた被験体は、外傷性イベントと処置開始との間に長い空白時間がある被験体と比べて、処置の４週間後にＣＡＰＳ−５スコアを大きく低下させた。
安全性
【００８１】
治験Ｐ３０１またはＰ２０１では、重大かつ予想外の有害事象（ＡＥ）は無かった。表１を参照のこと。観察された全身性のＡＥは、承認済みの経口シクロベンザプリン製品ラベルに記載されているものと一致した。口の知覚鈍麻（舌／口のしびれ）について同様の重症度および発生率が、ＴＮＸ５．６ｍｇの試験において報告されている（Ｐ３０１において３７％；Ｐ２０１において３６％）。
【表１−２】
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投与部位反応を有した参加者の後ろ向き解析
【００８２】
ＴＮＸ−１０２ＳＬは、口内で迅速に崩壊し、シクロベンザプリンの経粘膜吸収をもたらす舌下錠である。プラセボよりも多くＴＮＸ−１０２ＳＬ処置群において生じたいくつかの局所的な投与部位反応としては、口のしびれ（ＯＮ、口の知覚鈍麻）、口の刺痛（ＯＴ、口の知覚異常）および顕著な味覚（ＮＴ）が挙げられる。ＯＮ事象は、通常、軽度かつ一過性（通常、＜６０分）であり、処置中断につながることはまれである。ＯＮ／ＯＴ／ＮＴの経験は、体系的に誘発されず、報告が一定しないことがある。ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ事象は、一時的であり、まれにしか観察されない。また、ＯＮ有害事象の比率は試験で一貫していた。
【００８３】
ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ事象の可能性を潜在的な盲検解除について調べるために、ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ事象を経験したかまたはしなかったか（＋または−）で個体をグループ分けした。Ｐ２０１およびＰ３０１において、ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ事象の経験は、いくつかの事後解析に基づくと処置の効果と相関するとみられるが、その他では相関しないようである。Ｐ２０１では、ＴＮＸ−１０２ＳＬ  ５．６ｍｇ  ｍＩＴＴ集団において見られた−４．５点という改善（ｐ＝０．０５３）に対して、ＴＮＸ−１０２ＳＬ  ５．６ｍｇ  ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ＋サブグループは、−６．９点という改善を示した（ｐ＝０．０３７）。
【００８４】
ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ−サブグループは、数値的に小さい低下であった（−１．８点；ｐ＝０．５２３）。しかしながら、図１２に見られるように、Ｐ２０１では、持続性の寛解率（８週間後と１２週間後の両方において合計＜１１のＣＡＰＳ−５）は、ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ＋サブグループとＯＮ／ＯＴ／ＮＴ−サブグループとの間で似ていた。Ｐ３０１では、ｍＩＴＴ集団の−１．０点という変化（ｐ＝０．６０２）に対して、ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ＋サブグループは、−５．５点というＣＡＰＳ−５の改善を示した（ｐ＝０．０１０）。Ｐ３０１のＯＮ／ＯＴ／ＮＴ−サブグループは、ＣＡＰＳ−５の＋１．５点という変化で、改善しなかった（ｐ＝０．５０５）。Ｐ３０１では、ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ＋グループは、≦９年のサブサンプルでは処置応答と相関するとみられる（−１３．４点）が、＞９年のサブサンプルでは相関しないとみられる（−０．６点）。このサブグループは、処置応答を示すと予想され得るので、ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ＋であった＞９年のサブサンプルにおいて応答が無いことは、処置応答が、単に盲検解除効果（舌下製剤によって引き起こされる）に起因しなかったであろうことを示す。まとめると、これらの知見は、ＯＮ／ＯＴ／ＮＴ事象が、Ｐ２０１のｍＩＴＴ集団またはＰ３０１の≦９年サブグループにおけるＴＮＸ５．６ｍｇに対して観察された応答を説明しなかったという解釈を裏付ける。
軍事関連のＰＴＳＤにおける現実感消失に対するＴＮＸ−１０２ＳＬの処置効果
【００８５】
Ｐ２０１試験の解析によって、ＴＮＸ−１０２ＳＬ  ５．６ｍｇが、軍事関連のＰＴＳＤにおけるＣＡＰＳ−５総スコアを改善することによって解離性サブタイプにおける現実感消失症状に対して有効な処置であることが証明された（図１３）。これらの結果から、ＴＮＸ−１０２ＳＬは、現実感消失者の睡眠を改善し、ゆえに質の悪い睡眠に関連する症状（過覚醒および悲惨な夢）を低減したことが示唆される。これにより、全体的なＣＡＰＳ−５スコアが低下し、有意な結果が得られた。
実施例３
喫煙歴を有する被験体のシクロベンザプリン代謝
【００８６】
シクロベンザプリン、アミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の治療投与量の決定は、治療の全体的な有効性にとって重要である。治療投与量は、被験体の喫煙歴および他の薬剤の使用歴をはじめとした種々の因子に影響され得る。本開示の１つの態様において、喫煙歴を有する被験体は、ＴＮＸ−１０２ＳＬによる処置に対する応答が低かった。図５に示されているように、処置の４週間後、喫煙歴を有する被験体（下）は、プラセボを投与された被験体と比べてＣＡＰＳ−５スコアを低下させた。しかしながら、これは、喫煙歴を有しない被験体（上）よりも程度が小さかった。さらに、処置に対する被験体の応答は、最終的には、プラセボと比べてそれぞれ処置の８および１２週間後に平らになった。喫煙は、ＣＹＰ１Ａ２の強い誘導物質であると知られている。理論に拘束されることを望むものではないが、これは、シクロベンザプリンならびにアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の代謝の増大に寄与する可能性があり、これは、被験体内の有効な定常状態レベルのシクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの維持において極めて重要な役割を果たす。
シクロベンザプリン代謝およびアミトリプチリン代謝に対するＣＹＰ３Ａ４誘導物質の効果
【００８７】
シクロベンザプリンもしくはアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の代謝に対して喫煙が及ぼすとみられる有害な影響に鑑みて、他の薬剤もシクロベンザプリン代謝またはアミトリプチリン代謝に対して同様の影響を及ぼすかを決定するために、それらの薬剤の効果を評価する。カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、ネビラピンなどの薬剤が、ＣＹＰ３Ａ４の強い誘導物質であると知られている。理論に拘束されることを望むものではないが、これは、喫煙と同様に、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの代謝に悪影響を及ぼし得る。カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールまたはネビラピンの使用歴を有し、ＰＴＳＤまたはＡＳＤに罹患している被験体に、ＴＮＸ−１０２ＳＬ  ５．６ｍｇを１２週間にわたって１日１回投与する。処置を開始したら、処置の有効性を２週間毎に評価する。１２週目の終わりまでに処置応答が現れないかまたは少なくとも１つの症状の寛解をもたらさない場合、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの用量を増加させる。その高用量の有効性も同様に２週間毎に評価する。
【００８８】
シクロベンザプリン代謝またはアミトリプチリン代謝の増大に対してＣＹＰ３Ａ４誘導物質が及ぼす影響と同様に、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を遮断する薬剤の使用により、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンの代謝速度が低下し得る。ＣＹＰ１Ａ２を遮断する薬剤としては、アルテミシニン、アタザナビル、シメチジン（ｃｌｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、シプロフロキサシン、エノキサシン、エチニルエストラジオール、フルボキサミン、メキシレチン、タクリン  チアベンダゾールおよびジロートンが挙げられる。これらの薬剤のいずれか１つの使用歴を有する被験体の場合、その被験体に投与されるシクロベンザプリンまたはその薬学的に許容され得る塩の用量は、１日あたり約５．６ｍｇ未満または約５．６ｍｇである。同様に、患者が、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を遮断する薬剤の使用歴を有する場合、その被験体に投与されるアミトリプチリンまたはその薬学的に許容され得る塩の用量は、１日あたり約１１．２ｍｇ未満または約１１．２ｍｇである。
【化１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021534192.tif 000012
【図８】
2021534192.tif 000013
【図９】
2021534192.tif 000014
【図１０】
2021534192.tif 000015
【図１１】
2021534192.tif 000016
【図１２】
2021534192.tif 000017
【図１３】
2021534192.tif 000018
【図１４】
2021534192.tif 000019
【図１５】
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【国際調査報告】
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2021534192.tif 000022
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