(57)【要約】  本発明は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を最小限にしながら、変形性関節症に起因する膝関節痛などの、患者における膝関節痛を治療するためのカプサイシンの連続投薬のための方法および組成物を提供する。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における変形性膝関節痛を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間緩和する方法であって、少なくともカプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、前記膝の前記関節の関節内空間に注入によって投与して、それによって前記ヒト患者における変形性膝関節痛を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間緩和することを含み、前記方法は、
（ｉ）前記カプサイシンの第１の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉ）前記カプサイシンの第２の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉｉ）前記カプサイシンの第２の用量が、前記カプサイシンの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は約１ｍｇのカプサイシンの量であり、任意の前記追加用量は、前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入によって投与されたカプサイシンの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、
（ｖ）前記カプサイシンの第１の用量を投与するとき、
（ａ）冷却物品が、変形性膝関節痛を示す前記ヒト患者の膝の外面に約１５分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｂ）リドカインおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛緩和剤を含む医薬組成物が、前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入によって投与されて、リドカインの用量を約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量で送達し、次いで
（ｃ）冷却物品が、前記膝の外面に約３０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｄ）前記カプサイシンの第１の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約３０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有する、ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記カプサイシンの第２の用量を投与するとき、
（ａ）冷却物品が、変形性膝関節痛を示す前記ヒト患者の膝の外面に約１５分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｂ）リドカインおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛緩和剤を含む医薬組成物が、前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入によって投与されて、リドカインの用量を約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量で送達し、次いで
（ｃ）冷却物品が、前記膝の外面に約３０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｄ）前記カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約３０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｄ）における前記カプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、前記膝が屈曲される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｄ）における前記カプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、前記膝が約５回屈曲される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、約３０分〜約９０分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、約３０分〜約６０分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、約６０分〜約９０分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記リドカインの用量は、約０．３ｇである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記リドカインの用量は、約０．１５ｇである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記リドカインを含む医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記リドカインを含む医薬組成物は、約１％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である、請求項１〜７または９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記リドカインを含む医薬組成物は、体積を約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲で有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記リドカインを含む医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（ｉ）前記リドカインを含む医薬組成物、ならびに（ｉｉ）前記カプサイシンの第１の用量、前記カプサイシンの第２の用量、およびカプサイシンの任意の追加用量、の投与以外に、前記患者は、前記変形性膝関節痛のためにいかなる他の疼痛緩和剤も受けない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
（ｉ）前記リドカインを含む医薬組成物、ならびに（ｉｉ）前記カプサイシンの第１の用量、前記カプサイシンの第２の用量、およびカプサイシンの任意の追加用量、の投与以外に、前記患者は、いかなる他の疼痛緩和剤も受けない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ヒト患者における膝関節痛を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間緩和する方法であって、少なくともカプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、前記膝の前記関節の関節内空間に注入によって投与して、それによって前記ヒト患者における膝関節痛を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間緩和することを含み、前記方法は、
（ｉ）前記カプサイシンの第１の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉ）前記カプサイシンの第２の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉｉ）前記カプサイシンの第２の用量が、前記カプサイシンの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、かつ
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は約１ｍｇのカプサイシンの量であり、任意の前記追加用量は、前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入によって投与された前記カプサイシンの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与される、ことを特徴とする、方法。
【請求項１７】
前記関節痛は、関節炎の関節痛である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記関節痛は、変形性関節痛である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記カプサイシンの第１の用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示している前記ヒト患者の膝の外面に適用され、次いで、
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与され、次いで、
（ｃ）冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで、
（ｄ）前記カプサイシンの第１の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記カプサイシンの第２の用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示している前記ヒト患者の膝の外面に適用され、次いで、
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与され、次いで、
（ｃ）冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで、
（ｄ）前記カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
カプサイシンの任意の追加用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示している前記ヒト患者の膝の外面に適用され、次いで、
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与され、次いで、
（ｃ）冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで、
（ｄ）カプサイシンの前記追加用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の前記外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有する、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｃ）において、前記冷却物品は、前記膝の前記外面に約１５分〜約４５分の持続期間の間適用される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｃ）において、前記冷却物品は、前記膝の前記外面に約４５分の持続期間の間適用される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｃ）において、前記冷却物品は、前記膝の前記外面に約３０分の持続期間の間適用される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｃ）において、前記冷却物品は、前記膝の前記外面に約２０分の持続期間の間適用される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記カプサイシンの第１の用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示している前記ヒト患者の膝の外面に適用され、次いで、
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与され、次いで、
（ｃ）冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の内部における組織または流体について約２０℃〜約３３℃の範囲での温度を達成し、次いで、
（ｄ）前記カプサイシンの第１の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、前記膝の外面に適用される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記カプサイシンの第２の用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示している前記ヒト患者の膝の外面に適用され、次いで、
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与され、次いで、
（ｃ）冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２０℃〜約３３℃の範囲での温度を達成し、次いで、
（ｄ）前記カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、前記膝の外面に適用される、請求項１６〜１８または２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
カプサイシンの任意の追加用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示している前記ヒト患者の膝の外面に適用され、次いで、
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与され、次いで、
（ｃ）冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２０℃〜約３３℃の範囲での温度を達成し、次いで、
（ｄ）カプサイシンの前記追加用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を前記膝の前記関節の前記関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、前記膝の外面に適用される、請求項１６〜１８、２６、または２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２２℃〜約２４℃の範囲での温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２４℃〜約２６℃の範囲での温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２６℃〜約２８℃の範囲での温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２７℃〜約２９℃の範囲での温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２８℃〜約３０℃の範囲での温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約３０℃〜約３２℃の範囲での温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２４℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２５℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２６℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２７℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２８℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２９℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約３０℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約３１℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約３２℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
工程（ｃ）において、冷却物品が、前記膝の外面に適用され、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約３３℃の温度を達成する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法は、ステップ（ｅ）を含み、冷却物品が、前記膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、前記冷却物品は、前記膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有する、請求項１９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法は、ステップ（ｅ）を含み、冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２２℃〜約２４℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成する、請求項１９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記方法は、ステップ（ｅ）を含み、冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２４℃〜約２６℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成する、請求項１９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記方法は、ステップ（ｅ）を含み、冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２６℃〜約２８℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成する、請求項１９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法は、ステップ（ｅ）を含み、冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２７℃〜約２９℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成する、請求項１９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記方法は、ステップ（ｅ）を含み、冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約２８℃〜約３０℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成する、請求項１９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法は、ステップ（ｅ）を含み、冷却物品が、前記膝の外面に適用されて、前記膝関節の前記内部における組織または流体について約３０℃〜約３２℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成する、請求項１９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、少なくとも３０分である、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、約３０分〜約９０分である、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、約３０分〜約６０分である、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、約６０分〜約９０分である、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、約３０分である、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ステップ（ｅ）における前記持続期間が、約２０分である、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法は、ステップ（ａ）を含み、冷却物品が、関節痛を示している前記ヒト患者の膝の外面に適用される、請求項１９〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記方法は、ステップ（ａ）を含み、約５分〜約３０分の持続期間の間、冷却物品が、関節痛を示している前記膝の外面に適用される、請求項１９〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記方法は、ステップ（ａ）を含み、約１５分の持続期間の間、冷却物品が、関節痛を示している前記膝の外面に適用される、請求項１９〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法は、ステップ（ｂ）を含み、局所麻酔剤が、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与される、請求項１９〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記方法は、ステップ（ｂ）を含まない、請求項１９〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記方法は、ステップ（ｃ）と（ｄ）の間で行われる追加のステップであって、局所麻酔剤を前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与する、追加のステップを含む、請求項１９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記局所麻酔剤は、カイン鎮痛剤である、請求項１９〜６１または６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記局所麻酔剤は、リドカインまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１９〜６１または６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記局所麻酔剤は、リドカイン塩酸塩である、請求項１９〜６１または６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記局所麻酔剤は、リドカインを約０．１ｇ〜約０．５ｇの量で送達するのに十分な用量で送達される、請求項１９〜６１または６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記局所麻酔剤は、リドカインを約０．１５ｇの量で送達するのに十分な用量で送達される、請求項１９〜６１または６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記局所麻酔剤は、リドカインを約０．３ｇの量で送達するのに十分な用量で送達される、請求項１９〜６１または６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記局所麻酔剤は、体積を約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲で有する医薬組成物の形態で投与される、請求項１９〜６１または６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記局所麻酔剤は、約１５ｍＬの体積を有する医薬組成物の形態で投与される、請求項１９〜６１または６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記局所麻酔剤は、リドカインを約２％ｗ／ｗの濃度で含有する水性混合物である医薬組成物の形態で投与される、請求項１９〜６１または６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記局所麻酔剤は、リドカインを約１％ｗ／ｗの濃度で含有する水性混合物である医薬組成物の形態で投与される、請求項１９〜６１または６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ステップ（ｄ）における前記カプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、前記関節が屈曲される、請求項１９〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
ステップ（ｄ）における前記カプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、前記関節が約５回屈曲される、請求項１９〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の前記手順と、任意選択的に前記膝を屈曲させることと、任意選択的にステップ（ｃ）と（ｄ）の間に局所麻酔剤を、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与することと、以外に、前記方法は、カプサイシンの投与に起因して前記患者が経験する一過性の灼熱感を低減させるいかなる手順も含まない、請求項１９〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載の前記手順と、任意選択的に前記膝を屈曲させることと、任意選択的にステップ（ｃ）と（ｄ）の間に局所麻酔剤を、前記膝関節の前記関節内空間に注入によって投与することと、前記カプサイシンの第１の用量を投与することと、前記カプサイシンの第２の用量を投与することと、カプサイシンの任意の追加用量を投与することと、以外に、前記方法は、膝関節痛を低減させるいかなる手順も含まない、請求項１９〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
（ｉ）局所麻酔剤、ならびに（ｉｉ）前記カプサイシンの第１の用量、前記カプサイシンの第２の用量、およびカプサイシンの任意の追加用量、の投与以外に、前記ヒト患者は、いかなる他の疼痛緩和剤も受けない、請求項１９〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約５℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約５℃〜約７℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約７℃〜約９℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約８℃〜約１０℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約９℃〜約１１℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約１１℃〜約１３℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約１３℃〜約１５℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約５℃〜約１５℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約６℃〜約１３℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約７℃〜約１３℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約７℃〜約１０℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約５℃〜約１０℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、外面温度を約６℃〜約１２℃の範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約４℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約５℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約６℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約７℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約８℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約９℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約１０℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約１１℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約１２℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記冷却物品は、前記ヒト患者の膝の前記外面への適用のために、約１３℃の外面温度を有する、請求項１〜１５または１９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記カプサイシンを含む医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である、請求項１〜１５または１９〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記カプサイシンを含む医薬組成物は、体積を約４ｍＬ〜約０．５ｍＬの範囲で有する、請求項１〜１５または１９〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記カプサイシンを含む医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する、請求項１〜１５または１９〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記カプサイシンを含む医薬組成物は、約１ｍＬの体積を有する、請求項１〜１５または１９〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記冷却物品は、循環流体を介して冷却される材料ラップである、請求項１〜１５または１９〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記冷却物品は、循環流体を介して冷却される織物ラップである、請求項１〜１５または１９〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記冷却物品は、少なくとも部分的に冷凍されたゲルパックである、請求項１〜１５または１９〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記冷却物品は、前記患者の膝の前記外面の少なくとも７０％を覆う、請求項１〜１５または１９〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記冷却物品は、前記患者の膝の前記外面の少なくとも８０％を覆う、請求項１〜１５または１９〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記冷却物品は、前記患者の膝の前記外面の少なくとも９０％を覆う、請求項１〜１５または１９〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記冷却物品は、前記患者の膝の前記外面の少なくとも９５％を覆う、請求項１〜１５または１９〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記カプサイシンを含む医薬組成物は、水性注入可能製剤である、請求項１〜１５または１９〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記カプサイシンを含む医薬組成物は、水性注入可能製剤であり、
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、前記可溶化剤は、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基によって置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、可溶化剤と、
ｃ．約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤と、
ｄ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水と、を含む、請求項１〜１５または１９〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記製剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記製剤は、約１．５％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）の前記可溶化剤を含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈと、ポリエチレングリコールと、を含む、請求項１１４〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項１１４〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記可溶化剤は、
【化１】
2021534207.tif 000073
を含む、請求項１１４〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２】
2021534207.tif 000074
の混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項１１４〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約５００ｇ／ｍｏｌ〜約８００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する、請求項１１４〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記水性注入可能製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、前記可溶化剤は、
【化３】
2021534207.tif 000075
およびポリエチレングリコールを含む、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤と、
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）のアルカリ金属酢酸塩と、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の等張化剤と、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
ｐＨを約５〜約６の範囲で有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２３】
前記水性注入可能製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、前記可溶化剤は、
【化４】
2021534207.tif 000076
およびポリエチレングリコールを含む、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウムと、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
ｐＨを約５〜約６の範囲で有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２４】
前記水性注入可能製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、前記可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化５】
2021534207.tif 000077
の混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウムと、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
ｐＨを約５〜約６の範囲で有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記水性注入可能製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、前記可溶化剤は、
【化６】
2021534207.tif 000078
およびポリエチレングリコールを含む、前記可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウムと、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
約５．５のｐＨを有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２６】
前記可溶化剤は、（ａ）６８％（ｗ／ｗ）〜７２％（ｗ／ｗ）の、
【化７】
2021534207.tif 000079
の混合物、ならびに（ｂ）２８％（ｗ／ｗ）〜３２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、請求項１２２〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約６００ｇ／ｍｏｌ〜約７５０ｇ／ｍｏｌの範囲で有する、請求項１２２〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記患者は、前記カプサイシンを投与することに起因して、０〜４の範囲の視覚的なアナログスケールでレベル１以下の一過性の灼熱感を経験する、請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記患者は、前記カプサイシンを投与することに起因して、０〜４の範囲の視覚的なアナログスケールでレベル２以下の一過性の灼熱感を経験する、請求項１〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
一過性の灼熱感は、前記カプサイシンの投与後約１０分で評価される、請求項１２８または１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
一過性の灼熱感は、前記カプサイシンの投与後約３０分で評価される、請求項１２８または１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
一過性の灼熱感は、前記カプサイシンの投与後約６０分で評価される、請求項１２８または１２９に記載の方法。
【請求項１３３】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の４ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の５ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の６ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の７ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の８ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の９ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の１０ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の１１ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与の１２ヶ月後すぐに投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後３ヶ月〜５ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後４ヶ月〜６ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後５ヶ月〜７ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後６ヶ月〜８ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後７ヶ月〜９ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後８ヶ月〜１０ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後９ヶ月〜１１ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後１０ヶ月〜１２ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後４ヶ月〜９ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後５ヶ月〜９ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後６ヶ月〜９ヶ月の範囲にある時点で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後約４ヶ月で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後約５ヶ月で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後約６ヶ月で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後約２６週で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後約７ヶ月で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記カプサイシンの第２の用量は、前記カプサイシンの第１の用量の投与後約８ヶ月で投与される、請求項１〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約４ヶ月後すぐである時点で投与される、請求項１〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約５ヶ月後すぐである時点で投与される、請求項１〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約６ヶ月後すぐである時点で投与される、請求項１〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約７ヶ月後すぐである時点で投与される、請求項１〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約８ヶ月後すぐである時点で投与される、請求項１〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記疼痛は、少なくとも９ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記疼痛は、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記疼痛は、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記疼痛は、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記疼痛は、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記疼痛は、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記疼痛は、少なくとも１５ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記疼痛は、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記疼痛は、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記疼痛は、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間緩和される、請求項１〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも６ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも７ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも９ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも６ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも７ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも９ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９１】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９３】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９４】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９５】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９６】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９７】
前記方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う前記膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする、請求項１〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも６ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも７ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２００】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも８ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも９ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０２】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０３】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０４】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０５】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０６】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０７】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０８】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１０】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも６ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１１】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも７ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１２】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも８ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１３】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも９ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１４】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１５】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１６】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１７】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１８】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１９】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２０】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２１】
前記方法は、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛が、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う前記膝における前記患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする、請求項１〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２２】
前記カプサイシンの第１の用量は、１ｍｇのカプサイシンの量である、請求項１〜２２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２３】
前記カプサイシンの第２の用量は、１ｍｇのカプサイシンの量である、請求項１〜２２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２４】
カプサイシンの任意の追加用量は、１ｍｇのカプサイシンの量である、請求項１〜２２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２５】
前記カプサイシンは、トランス−カプサイシンを少なくとも９８重量％で含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である、請求項１〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２６】
前記カプサイシンは、トランス−カプサイシンを少なくとも９９重量％で含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である、請求項１〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２７】
前記カプサイシンは、本質的に、トランス異性体からなる、請求項１〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２８】
前記患者は、カプサイシンの投与後少なくとも１２時間の持続期間の間、カプサイシンの用量を受けている前記膝の外面を熱に曝露しない、請求項１〜２２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２９】
前記ヒト患者は、約２０〜約３０歳、約３０〜約４０歳、約４０〜約５０歳、約５０〜約６０歳、もしくは約６０〜約７０歳の範囲にある年齢、または７０歳を超える年齢を有する、請求項１〜２２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３０】
前記ヒト患者は、成人男性、または成人女性である、請求項１〜２２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３１】
前記ヒト患者は、小児である、請求項１〜２２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３２】
前記ヒト患者は、４５ｋｇ／ｍ２以下のボディマスインデックスを有する、請求項１〜２３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３３】
前記ヒト患者は、約１８ｋｇ／ｍ２〜約３２ｋｇ／ｍ２の範囲のボディマスインデックスを有する、請求項１〜２３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７２２，３９６号の利益および優先権を主張し、それらの内容は本明細書によりその全体が参照によって組み込まれる。
【０００２】
本発明は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を最小限にしながら、変形性関節症に起因する膝関節痛などの、患者における膝関節痛を治療するためのカプサイシンの連続投薬のための方法および組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、健常なヒトおよび動物が組織損傷を回避し、かつ／または傷害された組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする保護機構として機能することができる。しかしながら、疼痛がその有用性を超えて持続する多くの例がある。疼痛にそのように不必要に苦しむことは、対象の身体的な動き、精神的なパフォーマンスを損なう可能性があり、うつ病に関与さえし得る。
【０００４】
多くのリソースが、様々なタイプの疼痛の原因を研究し、患者が経験する疼痛を弱める医薬品の開発のために、長年にわたり費やされている。一般的な疼痛緩和剤の例示的なクラスには、オピオイド、非ステロイド性抗炎症剤、コルチコステロイド、ならびに抗うつ剤、抗てんかん剤、プレガバリン、およびガバペンチンなどの中枢作用性薬剤が含まれる。カプサイシンは、疼痛を治療する際の使用について説明されている。例えば、米国特許第５，９６２，５３２号、第８，４２０，６００号、第８，３６７，７３３号、および第８，１５８，６８２号を参照されたい。疼痛緩和のためにカプサイシンを含有する特定の市販品は、患者の皮膚への局所適用のために、カプサイシンをクリーム（例えば、Ｃａｐｚａｓｉｎ）またはパッチ（例えば、ＱＵＴＥＮＺＡ（登録商標）という商品名で市販されているカプサイシン含有経皮パッチ）として製剤化する。
【０００５】
かなりの数の患者に影響を及ぼす疼痛の１つのタイプは、変形性膝関節痛である。変形性膝関節痛で、衰弱していく可能性がある。変形性膝関節痛を患う患者は、ウォーキングまたは階段の登りなどの単純な日常的作業を実行する能力がしばしば損なわれる。疼痛は椅子に座っているか、またはベッドに横たわっている間でさえ感じることがあり、睡眠力が妨げ得る。変形性膝関節痛からの長期にわたる緩和は、変形性膝関節痛を患う患者に実質的な利益を提供するであろう。
【０００６】
したがって、膝関節痛からの長期にわたる緩和が必要とされている。本発明は、この要求に取り組み、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を最小限にしながら、変形性関節症に起因する膝関節痛など、患者における膝関節痛を治療するためのカプサイシンの連続投薬のための方法および組成物を提供する。本方法は望ましくは、変形性膝関節痛などの関節痛の緩和を、少なくとも約８ヶ月、約１０ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月などの延長した持続期間の間、提供する。カプサイシンの投与は、一過性の灼熱感の有害副作用をもたらす初期神経興奮を引き起こすため、本方法は、望ましくは、循環流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却物品を使用してカプサイシンに曝露される組織の温度を特定の持続期間の間低減させ、任意選択的に局所麻酔剤を投与することと組み合わせて、患者が経験する一過性の灼熱感を弱め、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感のかなりな低減または消失さえももたらす。冷却物品は、望ましくは、患者の膝の外面に適用するために、外面温度を約５℃〜約１５℃、より望ましくは約５℃〜約１０℃の範囲で有する。
【０００８】
皮膚組織の過剰冷却は、皮膚壊死の有害作用を引き起こし得、一方、冷却不足は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を十分に低減するのに不適切であり得るため、本方法は、望ましくは、カプサイシンの投与の前後の両方の特定の持続期間、特定の温度範囲（例えば、約５℃〜約１５℃、より望ましくは約５℃〜約１０℃）を有する冷却物品を適用する。本治療方法はさらに、カプサイシンが投与される関節内の組織および／または流体の温度に従ってさらに特徴付けることができ、特定の実施形態において、膝関節の関節内空間における流体は、カプサイシンの投与前に約２６℃〜約３０℃の範囲での温度まで冷却され、次いで、カプサイシンの投与後、少なくとも３０分の持続期間の間、約２６℃〜約３３℃の範囲での温度で維持される。
【０００９】
本発明の様々な態様および実施形態が以下でさらに詳しく説明される。したがって、本発明の一態様は、ヒト患者における変形性膝関節痛を少なくとも８ヶ月の持続期間の間、緩和する方法を提供する。本方法は、カプサイシンの少なくとも第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与して、それによって、ヒト患者における変形性膝関節痛を少なくとも８ヶ月の持続期間の間、緩和することを含み、本方法は、
（ｉ）カプサイシンの第１の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は約１ｍｇのカプサイシンの量であり、任意の追加用量は、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与されたカプサイシンの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、
（ｖ）カプサイシンの第１の用量を投与するとき、
（ａ）冷却物品が変形性膝関節痛を示すヒト患者の膝の外面に約１５分の持続期間の間適用され、冷却物品は、膝の外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｂ）リドカインおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛緩和剤を含む医薬組成物が、膝の関節の関節内空間に注入によって投与されて、リドカインの用量を約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量で送達し、次いで
（ｃ）冷却物品が当該膝の外面に約３０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｄ）カプサイシンの第１の用量は、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約３０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有する、ことを特徴とする。
【００１０】
本発明の別の態様は、ヒト患者における膝関節痛を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間、緩和する方法を提供する。本方法は、カプサイシンの少なくとも第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与して、それによって、ヒト患者における膝関節痛を少なくとも８ヶ月の持続期間の間、緩和することを含み、本方法は、
（ｉ）カプサイシンの第１の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、かつ
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は約１ｍｇのカプサイシンの量であり、任意の追加用量は、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与されたカプサイシンの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与される、ことを特徴とする。
【００１１】
特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の４、６、または８ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約６ヶ月で投与される。特定の実施形態において、本方法は、疼痛が緩和される期間、例えば、疼痛が少なくとも１０、１２、１４、１６、または１８ヶ月の持続期間の間緩和される期間をさらに特徴とする。
【００１２】
上記の治療方法は、カプサイシンの第２の用量が投与される時期、カプサイシンの任意の追加用量が投与される時期、カプサイシンの用量、疼痛の低減の期間、および使用されるときの冷却物品の特性などの様々な特性に従ってさらに特徴付けられ得る。これらおよび他の特性は、以下の詳細な説明でより完全に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ヒト膝に適用されるラップオンパッドである冷却物品の図である。
【図２】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均皮膚温度を示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）アイスパックであり、実施例６でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間へ挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図３】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）アイスパックであり、実施例６でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間へ挿入前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図４】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均皮膚温度を示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）アイスパックであり、実施例７でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図５】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均皮膚温度を示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）アイスパックであり、実施例７でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図６】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）アイスパックであり、実施例７でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図７】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）アイスパックであり、実施例７でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図８】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均皮膚温度を示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであり、実施例８でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。「アイスゲルパック」はＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図９】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均皮膚温度を示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであり、実施例８でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。「アイスゲルパック」はＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図１０】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであり、実施例８でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。「アイスゲルパック」はＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図１１】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであり、実施例８でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。「アイスゲルパック」はＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図１２】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均皮膚温度を示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであり、実施例９でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。「アイスゲルパック」はＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図１３】以下の冷却デバイスを使用した、経時的な平均関節内（ＩＡ）温度および平均ＮＰＲＳ疼痛スコアを示すグラフである。（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、または（ｉｉ）Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであり、実施例９でさらに説明される。「標準冷却デバイス」は、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄだった。「アイスゲルパック」はＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐだった。グラフには以下の指定が適用される。Ａは、患者の膝の関節内空間に挿入する前に温度プローブの任意の温度読み取りが行われた時点であり、Ｂは、温度プローブが患者の膝の関節内空間に挿入された時点であり、Ｃは、冷却デバイスが患者の膝に適用された時点であり、Ｄは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｅは、２％ｗ／ｗのリドカインの溶液が関節内注入によって患者の膝に投与された時点であり、Ｆは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｇは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｈは、トランス−カプサイシンが関節内注入によって投与された時点であり、Ｉは、冷却デバイスが患者の膝に再適用された時点であり、Ｊは、冷却デバイスが患者の膝から除去された時点であり、Ｋは、温度プローブが患者の膝から除去された時点である。
【図１４】Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、Ｅｌａｓｔｏ−ｇｅｌ冷却デバイス、およびアイスパックについて記録された温度プロファイルを示すグラフであり、実施例１０にさらに説明される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を最小限にしながら、変形性関節症に起因する膝関節痛など、患者における膝関節痛を治療するためのカプサイシンの連続投薬のための方法および組成物を提供する。本方法は望ましくは、変形性膝関節痛などの関節痛の緩和を、少なくとも約８ヶ月、約１０ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月などの延長した持続期間の間、提供する。カプサイシンの投与は、一過性の灼熱感の有害副作用をもたらす初期神経興奮を引き起こすため、本方法は、望ましくは、循環流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却物品を使用してカプサイシンに曝露される組織の温度を特定の持続期間の間低減させ、任意選択的に局所麻酔剤を投与することと組み合わせて、患者が経験する一過性の灼熱感を弱め、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感のかなりな低減または消失さえももたらす。冷却物品は、望ましくは、患者の膝の外面に適用するために、外面温度を約５℃〜約１５℃、より望ましくは約５℃〜約１０℃の範囲で有する。
【００１５】
皮膚組織の過剰冷却は、皮膚壊死の有害作用を引き起こし得、一方、冷却不足は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を十分に低減するのに不適切であり得るため、本方法は、望ましくは、カプサイシンの投与の前および後の両方で特定の持続期間、特定の温度範囲（例えば、約５℃〜約１５℃、より望ましくは約５℃〜約１０℃）を有する冷却物品を適用する。本治療方法はさらに、カプサイシンが投与される関節内の組織および／または流体の温度に従ってさらに特徴付けることができ、特定の実施形態において、膝関節の関節内空間における流体は、カプサイシンの投与前に約２６℃〜約３０℃の範囲の温度まで冷却され、次いで、カプサイシンの投与後、少なくとも３０分の持続期間の間、約２６℃〜約３３℃の範囲の温度で維持される。
【００１６】
カプサイシンの投与による一過性の灼熱感は、患者において、カプサイシンが投与された領域における灼熱感、疼痛、および／またはうずきの形態で現れ得る。本明細書に記載される技法は、患者が経験するそのような一過性な灼熱感の大きさを低減させるように設計される。
【００１７】
特段の指示がない限り、本発明の実践は、有機化学、薬理学、細胞生物学、および生物化学の従来の技法を用いる。そのような技法は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７、および定期的な更新）、および“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献で説明されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の様々な態様が以下の項に記載されるが、ある特定の項に記載される本発明の態様は、いずれの特定の項にも限定されることはない。
【００１８】
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句が以下に定義される。
【００１９】
本明細書で使用される「ａ」および「ａｎ」という用語は、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り複数を含む。
【００２０】
「注入疼痛スケール」という語句は、注入によるカプサイシンの投与時に患者が経験する疼痛の指標を指し、患者が経験する疼痛の程度は、（ｉ）無痛、（ｉｉ）軽度の疼痛、（ｉｉｉ）中程度の疼痛、または（ｉｖ）激痛のうちの１つとして患者によって評価される。
【００２１】
「ＮＰＲＳ」という略語は、本明細書にさらに記載されるように、数値疼痛評価スケールを指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、本発明の方法によって治療される生物を指す。そのような生物は好ましくは、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、およびより好ましくは、ヒトである。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益または所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を指す。有効量は、１回以上の投与、適用、または投薬で投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されることは意図されない。本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語は、状態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果（例えば、軽減すること、低減すること、調節すること、または排除すること）を含む。「緩和する」および「緩和すること」という用語は、疼痛などの記載された状態を軽減する、低減する、および／または排除することを指す。「弱める」および「弱めること」という用語は、疼痛などの記載された状態を軽減する、低減する、および／または排除することを指す。
【００２４】
本開示の化合物は、Ｃ−Ｃ二重結合を含有し得、よって、幾何異性体として存在し得る。本発明の化合物の個別の幾何異性体は、高純度の単一の幾何異性体を含有する市販される出発材料から合成によって、かつ／または幾何異性体の混合物を当技術分野で知られているクロマトグラフィー手順を使用して分離することによって、調製することができる。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」の立体配置にあるとして指定され、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、あるいは、「シス」または「トランス」と称され得、「シス」は、二重結合の同じ側での置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側での置換基を表す。
【００２５】
化合物は、無形質形態または結晶質形態であり得、本発明は、すべてのそのような無形質形態および結晶質形態を包含する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、活性剤と、不活性または活性である担体との組み合わせを指し、組成物をインビボまたはエクスビボでの治療使用のために特に適したものにする。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝化生理食塩溶液、水、エマルション（例えば、油／水または水／油エマルションなど）、および様々なタイプの湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれかを指す。本組成物は、安定剤および保存剤も含むことができる。例えば、担体、安定剤、および補助剤の例に関して、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］．を参照されたい。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象への投与で、本発明の化合物を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来し得る。酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体では薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【００２９】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ性土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ３の化合物（式中、Ｗは、Ｃ１〜４アルキルである）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンと配合された本発明の化合物のアニオンが含まれる。
【００３１】
治療使用のために、本発明の化合物の塩が薬学的に許容されていることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製における使用が見出され得る。
【００３２】
本明細書で使用される「治療有効量」という語句は、任意の医療治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、動物内の細胞の少なくとも亜集団においていくつかの所望の療法効果を生じるために有効である本発明の化合物を含む、化合物、材料、または組成物の量を意味する。
【００３３】
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒素、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的な利益／リスク比と釣り合った状態で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
【００３４】
特に明記しない限り、「約」という用語は、記載された値の±１０％以内を指す。本発明は、値が記載値の±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％以内である実施形態を包含する。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、本明細書では、それぞれＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルとして言及される、１〜１２個、１〜１０個、または１〜６個の炭素原子の直鎖または分岐した基などの飽和直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指す。特定の実施形態において、ヒドロキシアルキルは、１つのヒドロキシル基のみで置換されたアルキル基である。
【００３７】
「ヒドロキシアルカン酸」という用語は、（ｉ）１つの−ＣＯ２Ｈ基、および（ｉｉ）１つまたは２つのヒドロキシル基によって置換されている飽和直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、本明細書ではそれぞれＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルとして言及される、２〜１２、２〜１０、または２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐した基などの少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが含まれる。
【００３９】
「ヒドロキシアルケニル」という用語は、１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたアルケニル基を指す。特定の実施形態において、ヒドロキシアルケニルは、１つのヒドロキシル基のみで置換されたアルケニル基である。
【００４０】
「ヒドロキシアルケン酸」という用語は、１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖の炭化水素を指し、炭化水素は、（ｉ）１つの−ＣＯ２Ｈ基、および（ｉｉ）１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されている。
【００４１】
「ポリエチレングリコリル」という用語は、ポリエチレングリコールのラジカルを指す。ポリエチレングリコリルは、より大きな分子の一部である化学断片である。ポリエチレングリコリルが１つの位置で分子の残部に結合されるとき、ポリエチレングリコリルは、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ−Ｈ」などのモノラジカルであり、式中、ｘは１を超える整数である。ポリエチレングリコリルが分子の２つの断片を接続する分子内の成分として使用される場合、ポリエチレングリコリルはジラジカルであり、ポリエチレングリコリルの各末端に結合点を有し、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ−」として示され得、ｘは１を超える整数である。特定の実施形態において、ｘは、約５〜約１００、約５〜約５０、約５〜約２５、約５〜約１５、約１０〜約５０、約１０〜約３０、または約１０〜約２０の範囲の整数である。特定の実施形態において、ｘは、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である。特定の好ましい実施形態において、ｘは、約１５である。
【００４２】
本記載全体を通して、組成物が特定の成分を有するか、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）か、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、またはプロセスおよび方法が特定のステップを有するか、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）か、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、加えて、引用される成分から本質的になるか、もしくはそれらからなる本発明の組成物が存在すること、引用されるプロセス化ステップから本質的になるか、もしくはそれらからなる本発明によるプロセスおよび方法が存在することが企図される。
【００４３】
一般的事項として、パーセンテージを明示している組成物は、規定されない限り重量による。さらに、変数が定義を伴わない場合、その変数の前の定義が支配する。
【００４４】
ＩＩ．膝関節痛のための治療適用
本発明の一態様は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を最小限にしながら、変形性関節症に起因する膝関節痛などの患者における膝関節痛を治療するためのカプサイシンの連続投薬のための方法を提供する。本方法は望ましくは、変形性膝関節痛などの関節痛の緩和を、少なくとも約８ヶ月、約１０ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月などの延長した持続期間の間、提供する。本方法は好ましくは、循環流体を介して冷却される材料ラップなどの冷却物品を利用して、カプサイシンに曝露される組織の温度を特定の持続期間の間低減させ、任意選択的に局所麻酔剤を投与することと組み合わせる。好ましい実施形態において、本方法は、カプサイシンの投与の前後に変形性膝関節痛を示す患者の膝の外面に冷却物品を適用するプロトコルを介して、患者の膝の関節内空間へのカプサイシンの連続投与によって、ヒト患者における変形性膝関節痛を緩和するために使用され、例えば、冷却物品は、患者の膝の外面への適用のために、約５℃〜約１５℃、より好ましくは約５℃〜約１０℃の範囲の外面温度を有する。本方法の様々な態様および実施形態が以下で説明される。
【００４５】
第１の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における変形性膝関節痛を少なくとも８ヶ月の持続期間の間緩和する方法を提供し、本方法は、少なくともカプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与して、それによってヒト患者における変形性膝関節痛を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間緩和することを含み、本方法は、
（ｉ）カプサイシンの第１の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は約１ｍｇのカプサイシンの量であり、任意の追加用量は、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与されたカプサイシンの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、かつ
（ｖ）カプサイシンの第１の用量を投与するとき、
（ａ）冷却物品が、変形性膝関節痛を示すヒト患者の膝の外面に約１５分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｂ）リドカインおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛緩和剤を含む医薬組成物が、膝の関節の関節内空間に注入によって投与されて、リドカインの用量を約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量で送達し、次いで
（ｃ）冷却物品が、当該膝の外面に約３０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｄ）カプサイシンの第１の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約３０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有する、ことを特徴とする。
【００４６】
第２の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における膝関節痛を少なくとも８ヶ月の持続期間の間緩和する方法を提供し、本方法は、少なくともカプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与して、それによってヒト患者における膝関節痛を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間緩和することを含み、本方法は、
（ｉ）カプサイシンの第１の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、かつ
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は約１ｍｇのカプサイシンの量であり、任意の追加用量は、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与されたカプサイシンの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与される、ことを特徴とする。
【００４７】
第３の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における膝関節痛を緩和する方法を提供し、本方法は、少なくともカプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与して、それによってヒト患者における膝関節痛を緩和することを含み、本方法は、
（ｉ）カプサイシンの第１の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンの第１の用量の投与の２ヶ月後すぐに投与され、かつ
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は約１ｍｇのカプサイシンの量であり、任意の追加用量は、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与されたカプサイシンの前の用量の投与の２ヶ月後すぐに投与される、ことを特徴とする。
【００４８】
より具体的な実施形態において、本方法はヒト患者における膝関節痛を緩和する方法を提供し、本方法は、少なくともカプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与して、それによってヒト患者における膝関節痛を緩和することを含み、本方法は、
（ｉ）カプサイシンの第１の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、約１ｍｇのカプサイシンの量であり、
（ｉｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、かつ
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は約１ｍｇのカプサイシンの量であり、任意の追加用量は、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与されたカプサイシンの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与される、ことを特徴とする。
【００４９】
第４の方法
本発明の一態様は、ヒト患者における膝関節痛を緩和する方法を提供し、本方法は、少なくともカプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量を、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与して、それによってヒト患者における膝関節痛を緩和することを含み、本方法は、
（ｉ）カプサイシンの第１の用量が、カプサイシンの有効量であり、
（ｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンの有効量であり、
（ｉｉｉ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、かつ
（ｉｖ）カプサイシンの任意の追加用量が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与されるカプサイシンの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与される、ことを特徴とする。
【００５０】
第１の方法のさらなる例示的な特性
上記第１の方法は、カプサイシンの第２の用量を投与するための手順、膝を屈曲させることを含むステップ、カプサイシンの投与後に膝の外面を冷却する持続期間、リドカインの用量、リドカインを含む医薬組成物の特徴付けなどの追加の特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特性のより完全な記述が以下に提供される。本発明は、これらの特性のすべての並べ替えおよび組み合わせを包含する。
【００５１】
カプサイシンの第２の用量を投与するための手順
本方法は、カプサイシンの第２の用量を投与するための手順に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量を投与するとき、
（ａ）冷却物品が、変形性膝関節痛を示すヒト患者の膝の外面に約１５分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｂ）リドカインおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される単一の疼痛緩和剤を含む医薬組成物が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与されて、リドカインの用量を約０．１ｇ〜約０．５ｇの範囲の量で送達し、次いで
（ｃ）冷却物品が、当該膝の外面に約３０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで
（ｄ）カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約３０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約１５℃の範囲で有する。
【００５２】
膝を屈曲させること
本方法は、カプサイシンを受けた膝を屈曲させることを含むステップの有無に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該膝は、屈曲される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該膝は、約５回屈曲される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該膝は、約１分の期間にわたって約５回屈曲される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該膝は、屈曲されて伸張される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該膝は、約５回屈曲されて伸張される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該膝は、約１分の期間にわたって約５回屈曲されて伸張される。
【００５３】
カプサイシンの投与後に膝の外面を冷却する持続期間
本方法は、冷却物品が膝の外面に適用されるステップ（ｅ）における持続期間に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ｅ）における当該持続期間は、約３０分〜約９０分である。特定の実施形態において、ステップ（ｅ）における当該持続期間は、約３０分〜約６０分である。特定の他の実施形態において、ステップ（ｅ）における当該持続期間は、約６０分〜約９０分である。
【００５４】
リドカインの用量
本方法は、患者に投与されるリドカインの用量に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、リドカインの用量は、約０．３ｇである。特定の実施形態において、リドカインの用量は、０．３ｇである。特定の実施形態において、リドカインの用量は、約０．１５ｇである。さらに他の実施形態において、リドカインの用量は、約０．１ｇ、約０．２ｇ、約０．４ｇ、または約０．５ｇである。
【００５５】
リドカインを含む医薬組成物
本方法は、リドカインを含む医薬組成物の特性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、約２％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である。特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、約１％ｗ／ｗの濃度でリドカインを含有する水性混合物である。特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、塩化ナトリウムを約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でさらに含む。
【００５６】
特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、体積を約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲で有する。特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、約１５ｍＬの体積を有する。特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、１５ｍＬの体積を有する。さらに他の実施形態において、単一の疼痛緩和剤を含む医薬組成物は、体積を約１ｍＬ〜約３ｍＬ、約３ｍＬ〜約５ｍＬ、約５ｍＬ〜約７ｍＬ、約７ｍＬ〜約９ｍＬ、約９ｍＬ〜約１１ｍＬ、約１１ｍＬ〜約１３ｍＬ、約１３ｍＬ〜約１５ｍＬ、または約１７ｍＬ〜約１９ｍＬの範囲で有する。さらに他の実施形態において、単一の疼痛緩和剤を含む医薬組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９ｍＬの体積を有する。
【００５７】
本方法は、患者に投与される、リドカインを含む医薬組成物の温度に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、温度を約１℃〜約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約１５℃、約１５℃〜約２０℃、約２０℃〜約２５℃、または約２２℃〜約２４℃の範囲で有する。特定の実施形態において、リドカインを含む医薬組成物は、約２３℃の温度を有する。
【００５８】
他の疼痛緩和剤の投与
本方法は、患者が任意の他の疼痛緩和剤を受けるかに従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、（ｉ）リドカインを含む医薬組成物、ならびに（ｉｉ）カプサイシンの第１の用量、カプサイシンの第２の用量、およびカプサイシンの任意の追加用量、の投与以外に、患者は、変形性膝関節痛のためにいかなる他の疼痛緩和剤も受けない。特定の実施形態において、（ｉ）リドカインを含む医薬組成物、ならびに（ｉｉ）カプサイシンの第１の用量、カプサイシンの第２の用量、およびカプサイシンの任意の追加用量、の投与以外に、患者は、いかなる他の疼痛緩和剤も受けない。特定の実施形態において、（ｉ）リドカインを含む医薬組成物、ならびに（ｉｉ）カプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量、の投与以外に、患者は、いかなる他の疼痛緩和剤も受けない。
【００５９】
疼痛および／または一過性の灼熱感を低減させるための追加の手順
本方法は、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感を低減させ、かつ／または変形性膝関節痛を低減させる、追加の手順の有無に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載される手順、および任意選択的に膝を屈曲させること、以外に、本方法は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を低減させるいかなる手順も含まない。特定の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載される手順、任意選択的に膝を屈曲させること、カプサイシンの第１の用量を投与すること、カプサイシンの第２の用量を投与すること、およびカプサイシンの任意の追加用量を投与すること、以外に、本方法は、変形性膝関節痛を低減させるいかなる手順も含まない。特定の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載される手順、任意選択的に膝を屈曲させること、カプサイシンの第１の用量を投与すること、およびカプサイシンの第２の用量を投与すること、以外に、本方法は、変形性膝関節痛を低減させるいかなる手順も含まない。
【００６０】
第２〜第４の方法のさらなる例示的な特性
上記の第２、第３、および第４の方法は、関節痛のタイプ、カプサイシンの各用量を投与するための手順、膝の外面への冷却物品の適用、局所麻酔剤の投与などの、追加の特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特性のより完全な説明が以下に提供される。本発明は、これらの特性のすべての並べ替えおよび組み合わせを包含する。
【００６１】
関節痛のタイプ
本方法は、関節痛のタイプに従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、関節痛は、関節炎の関節痛である。特定の実施形態において、関節痛は、変形性関節痛である。
【００６２】
カプサイシンの各用量を投与するための手順
本方法は、カプサイシンの各用量を投与するための手順に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンの第１の用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示しているヒト患者の膝の外面に適用され、次いで
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、当該膝関節の関節内空間に注入によって投与され、次いで
（ｃ）冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで、
（ｄ）カプサイシンの第１の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有する。
【００６３】
特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示しているヒト患者の膝の外面に適用され、次いで
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、当該膝関節の関節内空間に注入によって投与され、次いで
（ｃ）冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで、
（ｄ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有する。
【００６４】
特定の実施形態において、カプサイシンの任意の追加用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示しているヒト患者の膝の外面に適用され、次いで
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、当該膝関節の関節内空間に注入によって投与され、次いで
（ｃ）冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有し、次いで、
（ｄ）カプサイシンの追加用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで、
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用され、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有する。
【００６５】
カプサイシンの各用量を投与するための上記手順の各々は、冷却物品が当該膝の外面に適用されるステップ（ｃ）における持続期間に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に約１５分〜約４５分の持続期間の間適用される。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に約４５分の持続期間の間適用される。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に約３０分の持続期間の間適用される。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に約２０分の持続期間の間適用される。
【００６６】
カプサイシンの各用量を投与するための代替手順
本方法は、カプサイシンの各用量を投与するための以下の代替手順の使用に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンの第１の用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示しているヒト患者の膝の外面に適用され、次いで
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、当該膝関節の関節内空間に注入によって投与され、次いで
（ｃ）冷却物品が、当該膝の外面に適用されて、当該膝関節の内部における組織または流体について約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成し、次いで
（ｄ）カプサイシンの第１の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、当該膝の外面に適用される。
【００６７】
特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示しているヒト患者の膝の外面に適用され、次いで
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、当該膝関節の関節内空間に注入によって投与され、次いで
（ｃ）冷却物品が、当該膝の外面に適用されて、当該膝関節の内部における組織または流体について約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成し、次いで
（ｄ）カプサイシンの第２の用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、当該膝の外面に適用される。
【００６８】
特定の実施形態において、カプサイシンの任意の追加用量を投与するとき、
（ａ）任意選択的に、冷却物品が、関節痛を示しているヒト患者の膝の外面に適用され、次いで
（ｂ）任意選択的に、局所麻酔剤が、当該膝関節の関節内空間に注入によって投与され、次いで
（ｃ）冷却物品が、当該膝の外面に適用されて、当該膝関節の内部における組織または流体について約２０℃〜約３３℃の範囲の温度を達成し、次いで
（ｄ）カプサイシンの追加用量が、カプサイシンを含む医薬組成物を当該膝の関節の関節内空間に注入することによって投与され、次いで、
（ｅ）任意選択的に、冷却物品が、当該膝の外面に適用される。
【００６９】
カプサイシンの各用量を投与するための上記の手順の各々は、冷却物品を当該膝の外面に適用することによって達成される、当該膝関節の内部における組織または流体の温度に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２０℃〜約２２℃の範囲の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２２℃〜約２４℃の範囲の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２４℃〜約２６℃の範囲の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２６℃〜約２８℃の範囲の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２７℃〜約２９℃の範囲の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２８℃〜約３０℃の範囲の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約３０℃〜約３２℃の範囲の温度を達成する。
【００７０】
特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２０℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２１℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２２℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２３℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２４℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２５℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２６℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２７℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２８℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２９℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約３０℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約３１℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約３２℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品は、当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約３３℃の温度を達成する。
【００７１】
カプサイシンの投与後の冷却物品の適用
本方法は、カプサイシンの用量の膝関節への投与に続く、冷却物品の適用に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が、当該膝の外面に少なくとも約１０分の持続期間の間適用されるステップ（ｅ）を含み、冷却物品は、当該膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約１５℃の範囲で有する。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２０℃〜約２２℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２２℃〜約２４℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２４℃〜約２６℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２６℃〜約２８℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２７℃〜約２９℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約２８℃〜約３０℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、膝関節の内部における組織または流体について約３０℃〜約３２℃の範囲での温度を、少なくとも１５分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。
【００７２】
本方法は、膝関節の内部における組織または流体が、冷却物品の適用によって、特定の温度で維持される持続期間に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ｅ）における持続期間は、少なくとも３０分である。特定の実施形態において、ステップ（ｅ）における持続期間は、約３０分〜約９０分である。特定の実施形態において、ステップ（ｅ）における持続期間は、約３０分〜約６０分である。特定の他の実施形態において、ステップ（ｅ）における持続期間は、約６０分〜約９０分である。特定の他の実施形態において、ステップ（ｅ）における持続期間は、約３０分である。特定の他の実施形態において、ステップ（ｅ）における持続期間は、約２０分である。さらに他の実施形態において、ステップ（ｅ）における持続期間は、約９０分〜約１２０分、または約１２０分〜約１８０分である。
【００７３】
カプサイシンの投与前の冷却物品の適用
本方法は、カプサイシンの用量の膝関節への投与前の、冷却物品の適用に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が、関節痛を示しているヒト患者の膝の外面に適用されるステップ（ａ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、約５分〜約３０分の持続期間の間、冷却物品が、関節痛を示している当該膝の外面に適用されるステップ（ａ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、約１５分の持続期間の間、冷却物品が、関節痛を示している当該膝の外面に適用されるステップ（ａ）を含む。
【００７４】
カプサイシンの投与前の局所麻酔剤の投与
本方法は、カプサイシンの用量の膝関節への投与前の、局所麻酔剤の投与に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、本方法は、局所麻酔剤が、当該膝関節の関節内空間に注入によって投与されるステップ（ｂ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、ステップ（ｂ）を含まない。特定の実施形態において、本方法は、ステップ（ｃ）と（ｄ）との間で行われる追加のステップである、局所麻酔剤を当該膝関節の関節内空間に注入によって投与するステップを含む。
【００７５】
局所麻酔剤が投与される場合、本方法は、局所麻酔剤の固有性、用量、および濃度などの追加の特性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、局所麻酔剤は、カイン鎮痛剤である。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカイン塩酸塩である。
【００７６】
特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインを約０．１ｇ〜約０．５ｇの量で送達するのに十分な用量で送達される。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインを約０．１５ｇの量で送達するのに十分な用量で送達される。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインを約０．３ｇの量で送達するのに十分な用量で送達される。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインを０．３ｇの量で送達するのに十分な用量で送達される。さらに他の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインを、約０．１ｇ、約０．２ｇ、約０．４ｇ、または約０．５ｇの量で送達するのに十分な用量で送達される。
【００７７】
特定の実施形態において、局所麻酔剤は、医薬組成物の形態で投与される。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、体積を約１３ｍＬ〜約１７ｍＬの範囲で有する医薬組成物の形態で投与される。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、約１５ｍＬの体積を有する医薬組成物の形態で投与される。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、１５ｍＬの体積を有する医薬組成物の形態で投与される。さらに他の実施形態において、局所麻酔剤は、体積を約１ｍＬ〜約３ｍＬ、約３ｍＬ〜約５ｍＬ、約５ｍＬ〜約７ｍＬ、約７ｍＬ〜約９ｍＬ、約９ｍＬ〜約１１ｍＬ、約１１ｍＬ〜約１３ｍＬ、約１３ｍＬ〜約１５ｍＬ、または約１７ｍＬ〜約１９ｍＬの範囲で有する医薬組成物の形態で投与される。さらに他の実施形態において、局所麻酔剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９ｍＬの体積を有する医薬組成物の形態で投与される。
【００７８】
特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインを約２％ｗ／ｗの濃度で含有する水性混合物である医薬組成物の形態で投与される。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、リドカインを約１％ｗ／ｗの濃度で含有する水性混合物である医薬組成物の形態で投与される。特定の実施形態において、リドカインを含有する水性混合物は、塩化ナトリウムをさらに含む。特定の実施形態において、リドカインを含有する水性混合物は、塩化ナトリウムを約４ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でさらに含む。
【００７９】
本方法は、患者に投与される局所麻酔剤を含む医薬組成物の温度に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、局所麻酔剤を含む医薬組成物は、温度を約１℃〜約５℃、約５℃〜約１０℃、約１０℃〜約１５℃、約１５℃〜約２０℃、約２０℃〜約２５℃、または約２２℃〜約２４℃の範囲で有する。特定の実施形態において、局所麻酔剤を含む医薬組成物は、約２３℃の温度を有する。
【００８０】
膝を屈曲させること
本方法は、カプサイシンを受けた膝を屈曲させることを含むステップの有無に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該関節は、屈曲される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該関節は、約５回屈曲される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該関節は、約１分の期間にわたって約５回屈曲される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該関節は、屈曲されて伸張される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該関節は、約５回屈曲されて伸張される。特定の実施形態において、ステップ（ｄ）におけるカプサイシンを含む医薬組成物の投与後だがステップ（ｅ）の前に、当該関節は、約１分の期間にわたって約５回屈曲されて伸張される。
【００８１】
疼痛および／または一過性の灼熱感を低減させるための追加の手順または医薬品
本方法は、カプサイシンによって引き起こされる一過性の灼熱感を低減させ、かつ／または膝関節痛を低減させる、追加の手順または医薬品の有無に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載される手順、任意選択的に膝を屈曲させること、任意選択的にステップ（ｃ）と（ｄ）の間に局所麻酔剤を、膝関節の関節内空間に注入によって投与すること、以外に、本方法は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感を低減させるいかなる手順も含まない。特定の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載される手順、任意選択的に膝を屈曲させること、任意選択的にステップ（ｃ）と（ｄ）の間に局所麻酔剤を、膝関節の関節内空間に注入によって投与すること、カプサイシンの第１の用量を投与すること、カプサイシンの第２の用量を投与すること、およびカプサイシンの任意の追加用量の投与すること、以外に、本方法は、膝関節痛を低減させるいかなる手順も含まない。特定の実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に記載される手順、任意選択的に膝を屈曲させること、任意選択的にステップ（ｃ）と（ｄ）の間に局所麻酔剤を、膝関節の関節内空間に注入によって投与すること、カプサイシンの第１の用量を投与すること、およびカプサイシンの第２の用量を投与すること、以外に、本方法は、膝関節痛を低減させるいかなる手順も含まない。特定の実施形態において、（ｉ）局所麻酔剤、ならびに（ｉｉ）カプサイシンの第１の用量、カプサイシンの第２の用量、およびカプサイシンの任意の追加用量、の投与以外に、ヒト患者は、膝関節痛のためにいかなる他の疼痛緩和剤も受けない。特定の実施形態において、（ｉ）局所麻酔剤、ならびに（ｉｉ）カプサイシンの第１の用量、カプサイシンの第２の用量、およびカプサイシンの任意の追加用量、の投与以外に、ヒト患者は、いかなる他の疼痛緩和剤も受けない。特定の実施形態において、（ｉ）局所麻酔剤、ならびに（ｉｉ）カプサイシンの第１の用量およびカプサイシンの第２の用量、の投与以外に、ヒト患者は、いかなる他の疼痛緩和剤も受けない。
【００８２】
第１〜第４の方法のさらなる例示的な特性
上記の第１の、第２の、第３の、および第４の方法は、疼痛緩和の持続期間、患者の固有性、使用される冷却物品の特性（例えば、冷却物品の外面温度）、カプサイシンを含む使用される医薬組成物の特徴、カプサイシンに起因する一過性の灼熱感の大きさ、カプサイシンの第２の用量を投与するための時期、カプサイシンの任意の追加用量を投与するための時期など、追加の特性によってさらに特徴付けられ得る。そのような特徴のより完全な記述が以下に提供される。本発明は、これらの特性のすべての並べ替えおよび組み合わせを包含する。
【００８３】
膝の外面への適用のための冷却物品表面の温度
本方法は、ヒト患者の膝の外面への適用のための冷却物品の外面の温度に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約１℃〜約３℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約３℃〜約５℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約５℃〜約７℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約７℃〜約９℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約８℃〜約１０℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約９℃〜約１１℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約１１℃〜約１３℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約１３℃〜約１５℃の範囲で有する。
【００８４】
特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約５℃〜約１５℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約６℃〜約１３℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約７℃〜約１３℃の範囲で有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約７℃〜約１０℃の範囲で有する。特定の他の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約５℃〜約１０℃の範囲で有する。特定の他の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、外面温度を約６℃〜約１２℃の範囲で有する。
【００８５】
特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約１℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約２℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約３℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約４℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約５℃の外面温度を有する。
【００８６】
特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約６℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約７℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約８℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約９℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約１０℃の外面温度を有する。
【００８７】
特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約１１℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約１２℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約１３℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約１４℃の外面温度を有する。特定の実施形態において、冷却物品は、ヒト患者の膝の外面への適用のために、約１５℃の外面温度を有する。
【００８８】
冷却物品のさらなる例示的な特徴付け
本方法は、冷却物品の追加の特性に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態において、冷却物品は、循環流体を介して冷却される材料ラップである。特定の実施形態において、冷却物品は、循環流体を介して冷却される織物ラップである。特定の実施形態において、冷却物品は、少なくとも部分的に凍結したゲルパックである。
【００８９】
特定の実施形態において、冷却物品は、当該患者の膝の外面の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を覆う。特定の実施形態において、冷却物品は、当該患者の膝の外面の少なくとも７０％を覆う。特定の実施形態において、冷却物品は、当該患者の膝の外面の少なくとも８０％を覆う。特定の実施形態において、冷却物品は、当該患者の膝の外面の少なくとも９０％を覆う。特定の実施形態において、冷却物品は、当該患者の膝の外面の少なくとも９５％を覆う。
【００９０】
特定の実施形態において、冷却物品は、Ｂｒｅｇ，Ｉｎｃによって販売されるラップオンクールドパッドである。Ｂｒｅｇ，Ｉｎｃによって販売される例示的なラップオンパッドは、循環氷水を使用して冷却を達成し、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄが含まれる。本明細書における図１は、ヒト膝に適用される冷却物品、すなわちラップオンパッドの例示である。
【００９１】
特定の実施形態において、冷却物品は、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐであり、サイズが６インチ×２４インチで計測されるものなどである。Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐは、患者への適用の直前に冷凍庫（約０°Ｆ）から取り出されるものとして特徴付けられ得る。
【００９２】
特定の実施形態において、冷却物品は、最初に患者と接触させるときに、例えば、約−２０℃〜約５℃の温度を有するゲル、オイル、または他の材料である。
【００９３】
カプサイシンを含む医薬組成物
本方法は、カプサイシンを含む医薬組成物の特性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、カプサイシンを含有する水性混合物である。特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、体積を約４ｍＬ〜約０．５ｍＬの範囲で有する。特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、約４ｍＬの体積を有する。特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、約２ｍＬの体積を有する。特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、約１ｍＬの体積を有する。特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、約０．５ｍＬの体積を有する。
【００９４】
特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、約０．０５ｍＬ、０．１ｍＬ、０．１２５ｍＬ、０．２ｍＬ、０．５ｍＬ、０．７５ｍＬ、１．０ｍＬ、１．２５ｍＬ、１．５ｍＬ、１．７５ｍＬ、２．０ｍＬ、２．２５ｍＬ、２．５ｍＬ、２．７５ｍＬ、３．０ｍＬ、３．２５ｍＬ、３．５ｍＬ、３．７５ｍＬ、または４．０ｍＬの体積を有する。特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、体積を約０．０１ｍＬ〜約０．１ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約０．２ｍＬ、約０．２ｍＬ〜約０．５ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約０．７５ｍＬ、約０．７５ｍＬ〜約１．０ｍＬ、約１．０ｍＬ〜約１．５ｍＬ、約１．５ｍＬ〜約２．０ｍＬ、約２．０ｍＬ〜約２．５ｍＬ、約２．５ｍＬ〜約３．０ｍＬ、約３．０ｍＬ〜約３．５ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．０ｍＬ、約４．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約５．０ｍＬ〜約６．０ｍＬ、約６．０ｍＬ〜約９ｍＬ、または約９ｍＬ〜約１２ｍＬの範囲で有する。
【００９５】
カプサイシンに起因する一過性の灼熱感の大きさ
本方法は、カプサイシンに起因する一過性の灼熱感の大きさに従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、患者は、カプサイシンを投与することに起因して、０〜４の範囲の視覚的アナログスケール（すなわち、（０）なし、（１）軽度、（２）中度、（３）中程度の重度、および（４）重度）で、レベル１以下の一過性の灼熱感を経験する。特定の実施形態において、患者は、カプサイシンを投与することに起因して、０〜４の範囲の視覚的アナログスケール（すなわち、（０）なし、（１）軽度、（２）中程度、（３）中程度の重度、および（４）重度）で、レベル２以下の一過性の灼熱感を経験する。
【００９６】
特定の実施形態において、一過性の灼熱感は、カプサイシンの投与後、約１分で評価される。特定の実施形態において、一過性の灼熱感は、カプサイシンの投与後、約１０分で評価される。特定の実施形態において、一過性の灼熱感は、カプサイシンの投与後、約３０分で評価される。特定の実施形態において、一過性の灼熱感は、カプサイシンの投与後、約６０分で評価される。特定の実施形態において、一過性の灼熱感は、カプサイシンの投与後、約１２０分で評価される。特定の実施形態において、一過性の灼熱感は、カプサイシンの投与後、約１８０分で評価される。
【００９７】
カプサイシンの第２の用量を投与するための時期
本方法は、カプサイシンの第２の用量が患者に投与される時期に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の４ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の５ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の６ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の７ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の８ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の９ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の１０ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の１１ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の１２ヶ月後すぐに投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与の１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４ヶ月後すぐに投与される。
【００９８】
特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後３ヶ月〜５ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後４ヶ月〜６ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後５ヶ月〜７ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後６ヶ月〜８ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後７ヶ月〜９ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後８ヶ月〜１０ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後９ヶ月〜１１ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後１０ヶ月〜１２ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後１２ヶ月〜１６ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後１６ヶ月〜２０ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後２０ヶ月〜２４ヶ月の範囲にある時点で投与される。
【００９９】
特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後４ヶ月〜９ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後５ヶ月〜９ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後６ヶ月〜９ヶ月の範囲にある時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後６ヶ月〜１２ヶ月の範囲にある時点で投与される。
【０１００】
特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約４ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約５ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約６ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約２６週で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約７ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約８ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約９ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約１０ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約１１ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後約１２ヶ月で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量の投与後、約１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４ヶ月で投与される。
【０１０１】
特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、必要とされるときに投与されるが、カプサイシンの第１の用量の投与の４ヶ月後すぐである。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、必要とされるときに投与されるが、カプサイシンの第１の用量の投与の６ヶ月後すぐである。
【０１０２】
カプサイシンの任意の追加用量を投与するための時期
本方法は、カプサイシンの任意の追加用量を投与するための時期に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約４ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約５ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約６ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約７ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約８ヶ月後すぐである時点で投与される。
【０１０３】
特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約４ヶ月〜約８ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約６ヶ月〜約８ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約７ヶ月〜約９ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約８ヶ月〜約１０ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約９ヶ月〜約１１ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約１０ヶ月〜約１２ヶ月後すぐである時点で投与される。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量の後に続くカプサイシンの任意の追加用量は、カプサイシンの前の用量の投与の約１２ヶ月〜約１６ヶ月、約１６ヶ月〜約２０ヶ月、または約２０ヶ月〜約２４ヶ月後すぐである時点で投与される。
【０１０４】
特定の実施形態において、カプサイシンの任意の追加用量は、必要とされるときに投与されるが、カプサイシンの前の用量の投与の４ヶ月後すぐである。特定の実施形態において、カプサイシンの任意の追加用量は、必要とされるときに投与されるが、カプサイシンの前の用量の投与の６ヶ月後すぐである。
【０１０５】
膝関節痛における低減の持続期間
本方法は、膝関節痛（例えば、変形性膝関節痛）の低減の持続期間に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも９ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１５ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間緩和される。
【０１０６】
特定の実施形態において、疼痛は、約９ヶ月〜約１２ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、約９ヶ月〜約１８ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、約９ヶ月〜約２４ヶ月の持続期間の間緩和される。特定の実施形態において、疼痛は、約９ヶ月〜約３０ヶ月、約９ヶ月〜約３６ヶ月、約１２ヶ月〜約２４ヶ月、約１２ヶ月〜約３６ヶ月、約１８ヶ月〜約２４ヶ月、約１８ヶ月〜約３６ヶ月、または約２４ヶ月〜約３６ヶ月の持続期間の間緩和される。
【０１０７】
カプサイシンの用量
本方法は、カプサイシンの用量に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態において、カプサイシンの用量は、１ｍｇである。より具体的な実施形態において、カプサイシンの第１の用量は、１ｍｇのカプサイシンの量である。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、１ｍｇのカプサイシンの量である。特定の実施形態において、カプサイシンの任意の追加用量は、１ｍｇのカプサイシンの量である。
【０１０８】
膝関節痛における低減の例示的なさらなる特徴付け
本方法は、膝関節痛において達成された低減に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ、０＝「疼痛なし」および１０＝「可能な限り最悪の疼痛」）における少なくとも１の低減を、少なくとも６ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも７ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも９ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも２０または２２ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。
【０１０９】
特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも６ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも７ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも８ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも９ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減を、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において少なくとも１での、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝における平均疼痛の低減。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも２０または２２ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、前の２４時間にわたる歩行に伴う膝の平均疼痛において、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減を、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間達成することを特徴とする。
【０１１０】
特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも６ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも７ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも８ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも９ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも２０または２２ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。
【０１１１】
特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも６ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも７ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも８ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも９ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１０ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１１ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１２ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１３ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１６ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも１８ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも２０または２２ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。特定の実施形態において、本方法は、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛が、少なくとも２４ヶ月の持続期間の間、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２以下であるように、歩行に伴う膝における患者の平均疼痛を低減させることを特徴とする。
【０１１２】
カプサイシンの異性体純度
本方法は、カプサイシンの異性体純度に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態において、カプサイシンは、トランス異性体から本質的になる。
【０１１３】
カプサイシンの化学純度
本方法は、カプサイシンの化学純度に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９８重量％の化学純度を有する（つまり、カプサイシン以外の成分の存在は≦２重量％であることを意味する）。特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９９重量％の化学純度を有する（つまり、カプサイシン以外の成分の存在は≦１重量％であることを意味する）。特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９９．５重量％の化学純度を有する（つまり、カプサイシン以外の成分の存在は≦０．５重量％であることを意味する）。特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９９．８重量％の化学純度を有する（つまり、カプサイシン以外の成分の存在は≦０．２重量％であることを意味する）。
【０１１４】
治療のための患者の例示的なさらなる特徴付け
本方法は、治療のための患者に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態において、ヒト患者は、約２０〜約３０歳、約３０〜約４０歳、約４０〜約５０歳、約５０〜約６０歳、もしくは約６０〜約７０歳の範囲、または７０歳を超える年齢を有する。特定の実施形態において、ヒト患者は、成人男性、または成人女性である。特定の実施形態において、ヒト患者は、小児（例えば、１５、１６、または１８歳未満のヒト）である。特定の実施形態において、ヒト患者は、４５ｋｇ／ｍ２以下のボディマスインデックスを有する。特定の実施形態において、ヒト患者は、ボディマスインデックスを約１８ｋｇ／ｍ２〜約３２ｋｇ／ｍ２の範囲で有する。
【０１１５】
ヒト患者は、糖尿病などの併存疾患の有無によっても特徴付けられ得る。糖尿病を有するヒト患者において、神経の再成長は遅延して生じ得、そのため、より多くの時間がカプサイシンの第１の用量とカプサイシンの第２の用量の投与との間に経過し得るが、それでもなお膝関節痛に良好な緩和を維持する。例えば、そのような患者における特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、患者の膝へのカプサイシンの第１の用量の投与後、約８〜約１２ヶ月（または、さらに１０〜１４ヶ月）である時点で投与され得る。
【０１１６】
ヒト患者はまた、神経の再成長がいかに速く生じるかに従って特徴付けられ得る。多くの場合、高齢であるヒト患者は、神経の再成長をより遅い速度で示す。したがって、高齢である患者（例えば、４５歳、５０歳、または６０歳を超える年齢を有する患者）は、より多くの時間がカプサイシンの第１の用量の投与とカプサイシンの第２の用量の投与との間に経過し得る手順を通じて、膝関節痛の十分な緩和を達成し得る。例えば、そのような患者における特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量は、患者の膝へのカプサイシンの第１の用量の投与後、約８〜約１２ヶ月（または、さらに１０〜１４ヶ月）である時点で投与され得る。
【０１１７】
熱の回避
本方法は、カプサイシンの投与後、特定の持続期間にわたって熱を回避するステップの有無に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、患者は、カプサイシンの投与後少なくとも１２時間の持続期間の間、カプサイシンの用量を受けている領域を熱に曝露しない。特定の実施形態において、患者は、カプサイシンの投与後少なくとも２４時間の持続期間の間、カプサイシンの用量を受けている領域を熱に曝露しない。
【０１１８】
疼痛における低減を評価する手順
患者が経験する疼痛の低減は、文献で記載されている手順を使用して評価することができ、患者の全般的な状態の変化（ＰＧＩＣ、７点スケールでの指標膝におけるベースラインに対する変化：１＝非常に改善された、７＝非常に悪化した、スコアは１または２で有意な改善を示している）、患者固有の機能スケール（ＰＳＦＳ、等級≦３、０〜１０スケールでの指標膝痛によって実行が困難な重要な活動：０＝実行可能、１０＝実行不可能）、およびウェスタンオンタリオおよびマックマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）Ｂ硬直サブスケールおよびＷＯＭＡＣ  Ｃ機能サブスケールなどが挙げられる。
【０１１９】
ステップ間の持続期間
本方法は、ステップ（ａ）の完了からステップ（ｂ）の開始までの持続期間など、本方法の個々のステップを実行する間に経過する持続期間に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態において、本方法は、（ｉ）ステップ（ａ）の完了からステップ（ｂ）の開始までの持続期間、（ｉｉ）ステップ（ｂ）の完了からステップ（ｃ）の開始までの持続期間、（ｉｉｉ）ステップ（ｃ）の完了からステップ（ｄ）の開始までの持続期間、および（ｉｖ）ステップ（ｄ）の完了からステップ（ｅ）の開始までの持続期間、のうちの１つ以上に従って特徴付けられる。特定の実施形態において、連続ステップ間の持続期間は、標準的な医療手順に従って可能な限り早く達成可能である。特定の実施形態において、連続ステップ間の持続期間は、３０分未満、２０分未満、１５分未満、１０分未満、５分未満、３分未満、または１分未満である。好ましい実施形態において、連続ステップ間の持続期間は、２０分未満である。より好ましい実施形態において、連続ステップ間の持続期間は、５分未満である。
【０１２０】
本方法は、ステップ（ｂ）の完了からステップ（ｄ）の開始までの持続期間に従ってさらに特徴付けることができる。特定の実施形態において、ステップ（ｂ）の完了からステップ（ｄ）の開始までの持続期間は、約３０分〜約６０分である。特定の実施形態において、ステップ（ｂ）の完了からステップ（ｄ）の開始までの持続期間は、約４０分〜約６０分である。特定の実施形態において、ステップ（ｂ）の完了からステップ（ｄ）の開始までの持続期間は、約５０分〜約６０分である。特定の実施形態において、ステップ（ｂ）の完了からステップ（ｄ）の開始までの持続期間は、約３０分〜約５０分である。特定の実施形態において、ステップ（ｂ）の完了からステップ（ｄ）の開始までの持続期間は、約３０分〜約４５分である。
【０１２１】
滲出液を有する膝関節において滲出液を低減させること
カプサイシンを受ける膝関節が滲出液を有する患者について、特定の実施形態において、関節滲出液を示す膝関節内の関節内流体の体積は、局所麻酔剤（例えば、単一の疼痛緩和剤を含む医薬組成物）および／またはカプサイシンの投与の前に低減させる。特定の実施形態において、関節滲出液を示す関節における関節内流体の体積は、局所麻酔剤を投与する前に低減させる。特定の実施形態において、関節滲出液を示す関節における関節内流体の体積は、身長、体重、および年齢が類似する健常な患者の約５％、１０％、または２０％以内である関節内流体の体積を達成するために低減させる。
【０１２２】
関節に近接する患者の皮膚の温度
本方法は、本方法によってカプサイシンを受けるかまたは受けている膝関節に近接する、患者の皮膚の温度に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約５℃〜約７℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約７℃〜約９℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約９℃〜約１１℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１１℃〜約１３℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１３℃〜約１５℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１５℃〜約１７℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１７℃〜約１９℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１９℃〜約２１℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２１℃〜約２３℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２３℃〜約２５℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２５℃〜約２７℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２７℃〜約２９℃の範囲での温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２９℃〜約３０℃の範囲での温度を達成する。
【０１２３】
特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約７℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約８℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約９℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１０℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１１℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１２℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１３℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１４℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１５℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１６℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１７℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１８℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約１９℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２０℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２１℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２２℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２３℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２４℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２５℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２５℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２６℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２８℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約２９℃の温度を達成する。特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、冷却物品を当該膝の外面に適用することは、当該皮膚について約３０℃の温度を達成する。
【０１２４】
さらに、特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約５℃〜約３０℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約５℃〜約７℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約７℃〜約９℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約９℃〜約１１℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１１℃〜約１３℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１３℃〜約１５℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１５℃〜約１７℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１７℃〜約１９℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１９℃〜約２１℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２１℃〜約２３℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２３℃〜約２５℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２５℃〜約２７℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２７℃〜約２９℃の範囲での温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約５℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約６℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約７℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約８℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約９℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１０℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１１℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１２℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１３℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１４℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１５℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１６℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１７℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１８℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約１９℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２０℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２１℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２２℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２３℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２４℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２５℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２６℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２７℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２８℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。特定の実施形態において、本方法は、冷却物品が当該膝の外面に適用され、当該皮膚について約２９℃の温度を、少なくとも３０分の持続期間の間達成するステップ（ｅ）を含む。
【０１２５】
特定の実施形態において、当該持続期間は、約３０分〜約６０分である。特定の実施形態において、当該持続期間は、約３０分〜約９０分である。特定の実施形態において、当該持続期間は、約６０分〜約９０分である。
【０１２６】
方法のさらなる例示的な特徴付け
本方法は、任意選択的に、（ｉ）カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量が、カプサイシンの前の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間を超える膝関節痛からの緩和の持続期間を提供すること、（ｉｉ）カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量が、患者が経験する疼痛のレベルを、カプサイシンの前の用量の後に患者が経験する疼痛の閾値を下回る閾値まで低減させる（すなわち、患者は、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量を受けた後に、カプサイシンの前の用量を受けた後に患者が経験するよりも、低い膝関節痛を経験する）こと、および（ｉｉｉ）患者は、カプサイシンの前の用量の投与で患者が経験する一過性の灼熱感の大きさと比べて、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量が投与されるときに、カプサイシンの投与に起因する低い一過性の灼熱感を経験すること、の特性のうちの１つ以上の存在に従ってさらに特徴付けられ得る。
【０１２７】
カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量が、カプサイシンの前の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間を超える膝関節痛からの緩和の持続期間を提供する実施形態において、本方法は、膝関節痛からの緩和の持続期間の増加に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、膝関節痛からの緩和の持続期間の増加は、カプサイシンの前の用量によって提供される疼痛緩和の持続期間と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、または２００％の増加である。一例示において、カプサイシンの第１の用量は膝関節痛の緩和を６ヶ月の持続期間の間提供し、カプサイシンの第２の用量は膝関節痛の緩和を７．５ヶ月の持続期間の間提供し、カプサイシンの第２の用量は、カプサイシンの第１の用量よりも２５％長い膝関節痛からの緩和の持続期間を提供する。
【０１２８】
カプサイシンの前の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間の増加は、膝関節痛からの追加の緩和の日数、週数、または月数に従って特徴付けられ得る。例示において、カプサイシンの第１の用量が膝関節痛からの６ヶ月の緩和を提供し、カプサイシンの第２の用量が膝関節痛からの７ヶ月の緩和を提供する実施形態において、カプサイシンの第２の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間における増加（カプサイシンの第１の用量によって提供される膝関節痛の緩和の期間と比較して）は１ヶ月である。特定の実施形態において、カプサイシンの前の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間における増加は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６週である。特定の実施形態において、カプサイシンの前の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間における増加は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６週である。特定の実施形態において、カプサイシンの前の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間における増加は、少なくとも３、４、５、または６週である。特定の実施形態において、カプサイシンの前の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間における増加は、約３、４、５、または６週である。特定の実施形態において、カプサイシンの第１の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間と比較して、カプサイシンの第２の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間における増加は、少なくとも３、４、５、または６週である。特定の実施形態において、カプサイシンの第１の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間と比較して、カプサイシンの第２の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間における増加は、約３、４、５、または６週である。
【０１２９】
カプサイシンの第１の用量、次いでカプサイシンの第２の用量および任意選択的にそれに続く用量（複数可）を投与することを伴う方法によって提供される、膝関節痛からの緩和の全体的な持続期間は、膝関節痛からの緩和の月数または年数に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、膝関節痛からの緩和の全体的な持続期間は、少なくとも１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４８、または５０ヶ月である。特定の実施形態において、膝関節痛からの緩和の全期間は、約１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４８、または５０ヶ月である。特定の実施形態において、膝関節痛からの緩和の全期間は、約１年〜約２年、約１年〜約３年、約１年〜約４年、約１年〜約５年、約２年〜約３年、約２年〜約４年、約２年〜約５年、約３年〜約４年、約３年〜約５年、または約４年〜約５年である。
【０１３０】
カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量が、カプサイシンの前の用量の後に患者が経験する疼痛の閾値を下回る閾値まで患者が経験する疼痛のレベルを低減させる（すなわち、患者は、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量を受けた後に、カプサイシンの前の用量を受けた後に患者が経験するよりも少ない膝関節痛を経験する）実施形態において、本方法は、患者が経験する疼痛の閾値の低減に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンの前の用量と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量の後に患者が経験する疼痛の閾値における低減は、歩行を伴う患者の膝の平均疼痛を特徴付ける０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも１の低減である。特定の実施形態において、カプサイシンの前の用量と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量の後に患者が経験する疼痛の閾値における低減は、歩行を伴う患者の膝の平均疼痛を特徴付ける０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における少なくとも２の低減である。特定の実施形態において、カプサイシンの前の用量と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量の後に患者が経験する疼痛の閾値における低減は、歩行を伴う患者の膝の平均疼痛を特徴付ける０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における約１〜約３の範囲での低減である。特定の実施形態において、カプサイシンの前の用量と比較して、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量の後に患者が経験する疼痛の閾値における低減は、歩行を伴う患者の膝の平均疼痛を特徴付ける０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）における約１〜約２の範囲での低減である。より具体的な例示では、カプサイシンの第１の用量を受けた後、患者は、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において２の歩行を伴う膝における平均疼痛を有し、次いで、カプサイシンの第２の用量を受けた後、患者は、０〜１０の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）において１の歩行を伴う膝における平均疼痛を有する。
【０１３１】
カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量が投与されるときに、カプサイシンの前の用量の投与で患者が経験する一過性の灼熱感の程度と比較して、カプサイシンの投与に起因する一過性の灼熱感の低下を経験する実施形態において、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量の投与は、患者にとってより快適であり得る。特定の実施形態において、一過性の灼熱感の低減が十分に大きい場合、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量は、より少ないリドカインおよび／またはより少ない膝の冷却を使用するプロトコルに従って患者に投与され得る。特定の実施形態において、一過性の灼熱感の低減が十分に大きい場合、カプサイシンの第２のまたはそれに続く用量は、リドカインを使用しない、かつ／または膝を冷却することを伴わないプロトコルに従って患者に投与され得る。特定の実施形態において、一過性の灼熱感の低減が十分に大きい場合、カプサイシンの第２のまたはそれに続く用量は、膝を冷却することを伴わないプロトコルに従って患者に投与され得る。特定の実施形態において、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量が患者に投与される時期は、（ｉ）任意の一過性の灼熱感を効果的に制御するために、より少ないリドカインが必要とされ、（ｉｉ）任意の一過性の灼熱感を効果的に制御するために、より少ない膝の冷却が必要とされ、（ｉｉｉ）任意の一過性の灼熱感を効果的に制御するために、リドカインを患者に投与することが必要とされず、かつ／または（ｉｖ）任意の一過性の灼熱感を効果的に制御するために、膝の冷却が必要とされないように、選択される。好ましい実施形態において、カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量が患者に投与される時期が選択され、それによって、膝のより少ない冷却（または冷却さえなく）が必要とされて、任意の一過性の灼熱感を効果的に制御する。カプサイシンの第２の用量またはそれに続く用量の投与のためのそのような時期は、カプサイシンの前の用量が依然として、カプサイシンの用量の投与に起因する任意の一過性の灼熱感を最小限にするか、または効果的に制御する効果を提供する時間と一致するであろう。
【０１３２】
上記の特性のうちの２つ以上を提供する方法が特に望ましい。これは、例えば、患者が、（ｉ）カプサイシンの前の用量によって提供される膝関節痛からの緩和の持続期間と比較して、カプサイシンの第２またはそれに続く用量の投与後の膝関節痛からの緩和の持続期間の増加、および（ｉｉ）カプサイシンの前の用量の後に患者が経験する疼痛の閾値よりも、カプサイシンの第２またはそれに続く用量の投与後に患者が経験する疼痛のレベルにおける低い閾値への低下（すなわち、患者は、カプサイシンの前の用量を受けた後に患者が経験するよりも、カプサイシンの第２またはそれに続く用量を受けた後に低い膝関節痛を経験する）、の両方を経験する実施形態であり得る。
【０１３３】
第５の方法
カプサイシンの投与を伴う上記の方法を同様に使用して、バニロイド受容体アゴニストである化合物を患者に投与することができる。カプサイシンのようなバニロイド受容体アゴニストは、投与で一過性の灼熱感をしばしば引き起こす。したがって、冷却技法および局所麻酔剤（例えば、リドカイン）の任意選択的な投与は、バニロイド受容体アゴニストを患者に投与するときにしばしば効果的である。
【０１３４】
したがって、本発明は、本方法におけるカプサイシンがバニロイド受容体アゴニストに置き換えられる、上記の第１〜第４の方法の変形を含む。加えて、第１〜第４の方法の各々のさらなる特徴付けは、上記の第１〜第４の方法の変形のためにここで繰り返され、本方法中のカプサイシンがバニロイド受容体アゴニストで置き換えられる。
【０１３５】
例示するために、本発明の一態様は、ヒト患者における膝関節痛を緩和する方法を提供し、少なくともバニロイド受容体アゴニストの第１の用量およびバニロイド受容体アゴニストの第２の用量を、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与し、それによって、ヒト患者における膝関節痛を緩和することを含み、本方法は、
（ｉ）バニロイド受容体アゴニストの第１の用量は、有効量のバニロイド受容体アゴニストであり、
（ｉｉ）バニロイド受容体アゴニストの第２の用量は、有効量のバニロイド受容体アゴニストであり、
（ｉｉｉ）バニロイド受容体アゴニストの第２の用量は、バニロイド受容体アゴニストの第１の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与され、かつ
（ｉｖ）バニロイド受容体アゴニストの任意の追加用量が、当該膝の関節の関節内空間に注入によって投与される場合、任意のそのような追加用量は、バニロイド受容体アゴニストの前の用量の投与の３ヶ月後すぐに投与される、ことを特徴とする。
【０１３６】
例示的なバニロイド受容体アゴニストには、例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、Ｎ−バニリルノナンアミド、Ｎ−バニリルスルホンアミド、Ｎ−バニリル尿素、Ｎ−バニリルカルバメート、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］アルキルアミド、メチレン置換Ｎ−［（置換フェニル）メチル］アルカナミド、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］−シス−モノ飽和アルケンアミド、Ｎ−［（置換フェニル）メチル］二不飽和アミド、３−ヒドロキシアセタニリド、ヒドロキシフェニルアセトアミド、シュードカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、アナンダミド、ピペリン、ジンゲロン、ワルブルガナール、ポリゴジアール、アフラモジアル、シンナモジアール、シンナモスモリド、シンナモリド、イソベレラール、スカララジアール、アンシストロジアール、β−アカリジアール、メルリジアール、およびスクチゲラールが含まれる。特定の好ましい実施形態において、バニロイド受容体アゴニストは、レシニフェラトキシンである。
【０１３７】
ＩＩＩ．注入可能製剤の一般的な態様
様々な注入可能製剤は、文献に記載されており、当業者に既知である。注入可能製剤は典型的には、水および１つ以上の追加の成分を含有して、製剤の対象への注入を最適にし得る。
【０１３８】
本明細書に記載される方法に従ってカプサイシンを投与するとき、カプサイシンは望ましくは、注入のために製剤化される医薬組成物の形態で投与される。特定の実施形態において、注入のために製剤化された医薬組成物は、水性医薬組成物である。
【０１３９】
カプサイシンは、オイル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、および／または一般的に使用される他の溶媒に溶解されて、注入可能または埋め込み可能な溶液を調製し得る。好適な薬学的に許容される媒体には、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、懸濁および分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびにそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。１つ以上の溶媒が本発明の製剤中で使用されるとき、それらは、例えば、薬学的に許容される緩衝剤と組み合わされ得、例えば、約１０％〜約１００％、より好ましくは約２０％〜約１００％の範囲の量で最終製剤中に存在し得ることが理解される。
【０１４０】
例示的な水性媒体には、塩化ナトリウム注入液、静菌性塩化ナトリウム注入液、リンガー注入液、等張デキストロース注入液、滅菌水注入液、静菌性滅菌水注入液、デキストロース乳酸化リンガー注入液、およびそれらの任意の組み合わせまたは混合物が含まれる。
【０１４１】
例示的な非水性非経口媒体には、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、およびそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。
【０１４２】
静菌性または静真菌性濃縮液中の例示的な抗菌剤には、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、エチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１４３】
例示的な等張剤には、塩化ナトリウム、デキストロース、およびそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。
【０１４４】
例示的な抗酸化剤には、アスコルビン酸、重硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。
【０１４５】
例示的な懸濁および分散剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルオース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、それらの任意の組み合わせまたは混合物が含まれる。
【０１４６】
例示的な乳化剤には、アニオン性乳化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸カルシウム、およびそれらの組み合わせまたは混合物）、カチオン性乳化剤（例えば、セトリミド）、および非イオン性乳化剤（例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０））が含まれる。
【０１４７】
金属イオンの例示的な封鎖剤またはキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
【０１４８】
好適な界面活性剤には、ステアリルフマル酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミン、ポリエチレングリコール、イソステアリン酸、ポリエトキシ化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、塩化ベンザルコニウム、ノノキシル１０、オクトキシノール９、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸（ポリソルベート２０、４０、６０、および８０）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート、ソルビタンジオレート、ソルビタンセスキ−イソステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリ−イソステアレート）、それらのレシチン薬学的許容される塩およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。１つ以上の界面活性剤が本発明の製剤中で利用されるとき、それらは、例えば、薬学的に許容される媒体と組み合わされ得、最終製剤中に、例えば、約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約１０％の範囲の量で存在し得る。特定の他の実施形態において、界面活性剤は、好ましくは、本明細書に前述される薬学的に許容される媒体のうちの１つ以上と組み合わされ、それによって、界面活性剤または緩衝剤は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、および／または抗菌剤として、カプサイシノイド投与に伴う初期の刺痛または火傷のような不快感を防止することができる。
【０１４９】
緩衝剤はまた、薬剤安定性を提供するために使用されて、薬剤物質の治療活性を制御し（Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ”，４ｔｈＥｄ．，１９８５）、かつ／またはカプサイシンの投与に伴う初期の刺痛もしくは火傷のような不快感を防止し得る。好適な緩衝剤には、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウム、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。１つ以上の緩衝剤が本発明の製剤中で利用されるとき、それらは、例えば、薬学的に許容される媒体と組み合わされ得、最終製剤中に、例えば、約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約１０％の範囲の量で存在し得る。特定の実施形態において、緩衝剤は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、前述に対応する酸、およびそれらの組み合わせまたは混合物である。
【０１５０】
特定の実施形態において、注入可能なカプサイシンを送達するために利用される薬学的媒体は、注入用に水中で約２０％のＰＥＧ３００、約１０ｍＭのヒスチジン、および約５％のスクロースを含み得る。特定の他の実施形態において、注入可能なカプサイシンを送達するために利用される薬学的媒体は、約３０〜５０％のＰＥＧ３００を含み得る。これは、このように使用され得るか、または注入用に水中でさらに希釈されて、より大きな体積を達成し得る。
【０１５１】
注入可能製剤は、製剤中のカプサイシンの濃度に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態において、注入可能製剤は、カプサイシンを、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．３５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３７５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４２５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で含有する。特定の好ましい実施形態において、注入可能製剤は、カプサイシンを、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．１５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で含有する。特定の他の好ましい実施形態において、注入可能製剤は、カプサイシンを約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。
【０１５２】
特定の実施形態において、注入可能製剤は、トランス−カプサイシンを、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．３５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３７５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４２５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で含有する。特定の好ましい実施形態において、注入可能製剤は、トランス−カプサイシンを、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．１５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で含有する。特定の他の好ましい実施形態において、注入可能製剤は、トランス−カプサイシンを約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。
【０１５３】
特定の実施形態において、注入可能製剤は、カプサイシンを、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１５ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．３２５ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、０．３７ｍｇ／ｍＬ、０．３８ｍｇ／ｍＬ、０．３９ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．４１ｍｇ／ｍＬ、０．４２ｍｇ／ｍＬ、０．４３ｍｇ／ｍＬ、０．４４ｍｇ／ｍＬ、０．４５ｍｇ／ｍＬ、０．４７５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．５５ｍｇ／ｍＬ、０．５７５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．６２５ｍｇ／ｍＬ、０．６５ｍｇ／ｍＬ、０．６７５ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、または２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。特定の好ましい実施形態において、注入可能製剤は、カプサイシンを約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。
【０１５４】
注入可能製剤は、カプサイシンを溶解するために存在する溶媒に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態において、注入可能製剤中の溶媒は、水とポリエチレングリコール（例えば、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）との混合物である。注入可能製剤中の水とポリエチレングリコールの相対量を特徴とし得る。例えば、特定の実施形態において、注入可能製剤は、溶媒として水とポリエチレングリコール（例えば、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）との混合物を含有し、体積に基づいて、水は、ポリエチレングリコールより３〜６倍多く存在する。特定の実施形態において、注入可能製剤は、溶媒として水とポリエチレングリコール（例えば、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）との混合物を含有し、体積に基づいて、水は、ポリエチレングリコールより４〜５倍多く存在する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、約２５０ｇ／ｍｏｌ〜約３５０ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量を有する。
【０１５５】
注入可能製剤は、中足骨間神経腫に近接する組織に投与される注入可能製剤の体積に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態において、単位用量によって投与される注入可能製剤の体積は、約０．５ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．６ｍＬ〜約４ｍＬ、約０．７ｍＬ〜約３ｍＬ、約０．８ｍＬ〜約２．５ｍＬ、または約１ｍＬ〜約２ｍＬの範囲である。特定の他の実施形態において、単位用量によって投与される注入可能製剤の体積は、約１．５ｍＬ〜約２．５ｍＬの範囲である。特定の他の実施形態において、単位用量によって投与される注入可能製剤の体積は、約２ｍＬである。
【０１５６】
前述の実施形態は、より具体的な注入可能製剤を記載するために組み合わされ得る。例えば、特定の実施形態において、注入可能製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシン、水、およびポリエチレングリコール（例えば、３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）、を含む。特定の実施形態において、注入可能製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシン、水、および３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール）、を含み、体積に基づき、水は、ポリエチレングリコールより４〜５倍多く存在する。特定の実施形態において、注入可能製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のトランス−カプサイシン、水、および３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール、から本質的になり、ここで、体積に基づき、水は、ポリエチレングリコールより４〜５倍多く存在する。
【０１５７】
ＩＶ．ポリエチレングリコール／水注入可能製剤
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、カプサイシンを医薬組成物の形態で投与し得る。そのような医薬組成物は、特定の実施形態において、水およびポリ（エチレングリコール）をさらに含み得る。特定の実施形態において、カプサイシンを含む医薬組成物は、水、カプサイシン、およびポリ（エチレングリコール）から本質的になる。特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、医薬製剤の約３０重量％の量で存在する。
【０１５８】
特定の実施形態において、カプサイシンを送達するために利用される医薬組成物は、注入用水に約２０重量％のＰＥＧ３００、約１０ｍＭのヒスチジン、および約５％のスクロースを含み得る。
【０１５９】
特定の他の実施形態において、カプサイシンを送達するために利用される医薬組成物は、約３０〜５０％のＰＥＧ３００を含み得る。これは、そのように使用され得るか、または注入用に水中でさらに希釈されて、より大きな体積を達成し得る。
【０１６０】
Ｖ．ポリエチレングリコールエステル／水注入可能製剤
ポリエチレングリコールエステルを含有するカプサイシン水性注入可能製剤は、本明細書に記載される方法で使用することができる。ポリエチレングリコールエステルを含有するそのようなカプサイシン水性注入可能製剤の利点は、それらが保存に安定しており、注入を介して患者に直接的に投与され得ることである。長鎖ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステルまたは長鎖ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル（例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエチレングリコールエステル、１２−（（１２−ヒドロキシオクタデカノイル）オキシ）オクタデカン酸のポリエチレングリコールエステル、およびＢＡＳＦにより商品名ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ  １５で販売されているポリエチレングリコールを含有する混合物）を含有する可溶化剤は、所望のｐＨ範囲で水性メディウム中の他の試験した可溶化剤よりも多量のカプサイシンを可溶化することが可能であることが決定されており、さらに患者への注入に好適であり、医薬品における一般的な流通経路で使用され得る保存に十分安定である製剤をもたらした。上記の可溶化剤はまた、カプサイシンと優れた適合性を有し、製剤の保存に対する安定性を改善させる。対照的に、ポリソルベート８０などのポリソルベートは、過酸化物を形成するより高い傾向を有し得る。そのような過酸化物は、カプサイシンの望ましくない酸化を引き起こし、製剤の保管中にカプサイシンを失い、不純物の量および固有性の増加をもたらし得る。上記で特定された可溶化剤は、ポリソルベートのこの欠陥を克服する。加えて、上記の可溶化剤は、患者に投与されるときにヒスタミンの放出を誘発する、ポリソルベート８０などのポリソルベートの有害副作用を克服する。
【０１６１】
したがって、本明細書に記載される方法における使用のための１つの例示的な水性カプサイシン注入可能製剤は、
ａ．約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、可溶化剤が、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基によって置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、可溶化剤と、
ｃ．約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤と、
ｄ．少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水と、を含む。
【０１６２】
本明細書に記載される方法における使用のための別の例示的な水性カプサイシン注入可能製剤は、
ａ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、可溶化剤が、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル基によって置換された（Ｃ１５〜Ｃ２５）アルカン酸のポリエチレングリコールエステルを含む、可溶化剤と、
ｃ．水と、を含む。
【０１６３】
水性注入可能製剤の例示的な成分および特性のさらなる説明は、以下にさらに詳細に記載される。
【０１６４】
可溶化剤の量
製剤は、製剤中の可溶化剤の量に従ってさらに特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態において、製剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態において、製剤は、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態において、製剤は、約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態において、製剤は、約１．５％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。特定の他の実施形態において、製剤は、約２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。
【０１６５】
可溶化剤の固有性
本製剤は、本製剤中の可溶化剤の固有性に従ってさらに特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態において、可溶化剤は、（ｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルカン酸のポリエチレングリコールエステル、または（ｉｉ）（Ｃ１５〜Ｃ２５）ヒドロキシアルケン酸のポリエチレングリコールエステルを含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールの混合物である。特定の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、の混合物である。特定の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、の混合物である。
【０１６６】
より具体的な実施形態において、可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈを含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ、およびポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、を含む。特定の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、の混合物である。特定の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈおよび（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈの混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、の混合物である。
【０１６７】
特定の実施形態において、製剤中の（ａ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ対（ｂ）（Ｃ１４〜Ｃ２４）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１４〜Ｃ２４）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈのモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、１０：１〜５：１、５：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：５、１：５〜１：１０の範囲であるか、あるいは１０：１を超えるか、または１：１未満である。特定の実施形態において、製剤中の（ａ）（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈ対（ｂ）（Ｃ１７）ヒドロキシアルキル−ＣＯ２−（Ｃ１７）アルキレン−ＣＯ２−（ポリエチレングリコリル）−Ｈのモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、１０：１〜５：１、５：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：５、１：５〜１：１０の範囲であるか、あるいは１０：１を超えるか、または１：１未満である。
【０１６８】
より具体的な実施形態において、可溶化剤は、
【化１】
2021534207.tif 000003
を含む。
別のより具体的な実施形態において、可溶化剤は、
【化２】
2021534207.tif 000004
およびポリエチレングリコールの混合物である。特定の他の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化３】
2021534207.tif 000005
の混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。特定の他の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化４】
2021534207.tif 000006
の混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、の混合物である。特定の他の実施形態において、可溶化剤は、（ａ）６８％（ｗ／ｗ）〜７２％（ｗ／ｗ）の、
【化５】
2021534207.tif 000007
の混合物、ならびに（ｂ）２８％（ｗ／ｗ）〜３２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。
【０１６９】
上記可溶化剤は、任意のポリエチレングリコリル成分の重量平均分子量に従ってさらに特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、重量平均分子量を約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３０００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、重量平均分子量を約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１５００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、重量平均分子量を約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、重量平均分子量を約３００ｇ／ｍｏｌ〜約９００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、重量平均分子量を約５００ｇ／ｍｏｌ〜約８００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、重量平均分子量を約６００ｇ／ｍｏｌ〜約７５０ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、重量平均分子量を約６００ｇ／ｍｏｌ〜約７００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコリルは、重量平均分子量を、約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３００ｇ／ｍｏｌ、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約５００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌ、約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５００ｇ／ｍｏｌ、約１５００ｇ／ｍｏｌ〜約２０００ｇ／ｍｏｌ、または約２０００ｇ／ｍｏｌ〜約２５００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。
【０１７０】
上記可溶化剤は、任意のポリエチレングリコール成分の重量平均分子量に従ってさらに特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３０００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１５００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約３００ｇ／ｍｏｌ〜約９００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約５００ｇ／ｍｏｌ〜約８００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約６００ｇ／ｍｏｌ〜約７５０ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約６００ｇ／ｍｏｌ〜約７００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリ（エチレングリコール）は、約６６０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を、約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３００ｇ／ｍｏｌ、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約５００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌ、約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５００ｇ／ｍｏｌ、約１５００ｇ／ｍｏｌ〜約２０００ｇ／ｍｏｌ、または約２０００ｇ／ｍｏｌ〜約２５００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。
【０１７１】
さらに他の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３０００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１５００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約３００ｇ／ｍｏｌ〜約９００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約５００ｇ／ｍｏｌ〜約８００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約６００ｇ／ｍｏｌ〜約７５０ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、重量平均分子量を約６００ｇ／ｍｏｌ〜約７００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、各々独立して、約６６０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。特定の実施形態において、任意のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコリルは、それぞれ独立して、重量平均分子量を約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３００ｇ／ｍｏｌ、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約５００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌ、約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５００ｇ／ｍｏｌ、約１５００ｇ／ｍｏｌ〜約２０００ｇ／ｍｏｌ、または約２０００ｇ／ｍｏｌ〜約２５００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。
【０１７２】
酸化防止剤
製剤は、製剤における抗酸化剤に従ってさらに特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態において、製剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。特定の実施形態において、抗酸化剤は、有機化合物である。特定の実施形態において、抗酸化剤は、置換されたフェノールである。特定の実施形態において、抗酸化剤は、フェノール系抗酸化剤である。特定の実施形態において、抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエンである。
【０１７３】
キレート剤
製剤は、任意選択的にさらにキレート剤を含み得る。したがって、特定の実施形態において、製剤は、キレート剤をさらに含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．０２５％（ｗ／ｗ）のキレート剤を含む。
【０１７４】
例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸、前述の塩などが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、キレート剤は、少なくとも２つのカルボン酸基を含有する脂肪族アミン化合物である。特定の実施形態において、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸またはその塩である。
【０１７５】
特定の実施形態において、キレート剤は、金属イオンキレート剤である。
【０１７６】
特定の実施形態において、抗酸化剤およびキレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸またはその塩）の組み合わせは、水性カプサイシン製剤の安定性を増加させることができる。
【０１７７】
緩衝剤
製剤は、任意選択的にさらに緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、製剤のｐＨにおける経時的な変化を低減するのに役立ち、改善された薬剤安定性を提供し得る。例示的な緩衝剤には、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウム、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、緩衝剤は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、前述に対応する酸、およびそれらの組み合わせまたは混合物である。
【０１７８】
したがって、特定の実施形態において、製剤は、緩衝剤をさらに含む。特定の実施形態において、緩衝剤は、５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するカルボン酸化合物、その塩、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、緩衝剤は、Ｃ１〜Ｃ６アルカン酸、その塩、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、緩衝剤は、酢酸、酢酸の塩、またはそれらの混合物を含む。
【０１７９】
浸透圧
製剤は、製剤の浸透圧に従ってさらに特徴付けられ得る。典型的な体液の浸透圧にあるか、またはその付近にある浸透圧を有する製剤は、等張性と称される。典型的な体液の浸透圧よりも高い浸透圧を有する製剤は、高張性と称される。典型的な体液の浸透圧よりも低い浸透圧を有する製剤は、低張性と称される。
【０１８０】
製剤の浸透圧は、張度改善剤を含むことによって任意に調整され得る。したがって、特定の実施形態において、本製剤は、張度改善剤をさらに含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の張度改善剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の張度改善剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の張度改善剤を含む。
【０１８１】
特定の実施形態において、張性改善剤は、アルカリ金属塩である。特定の実施形態において、張性改善剤は、塩化ナトリウムである。特定の実施形態において、張度改善剤は、単糖類である。特定の実施形態において、張性調節剤は、デキストロースである。
【０１８２】
製剤は、浸透圧の閾値または範囲に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、製剤は、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、４２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、９００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し得る。特定の実施形態において、製剤は、少なくとも２４０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。特定の実施形態において、製剤は、少なくとも２７０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。
【０１８３】
特定の実施形態において、製剤は、浸透圧を、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲で有する。特定の実施形態において、製剤は、浸透圧を約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲で有する。特定の他の実施形態において、製剤は、浸透圧を約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲で有する。
【０１８４】
特定の実施形態において、製剤は、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。好ましい実施形態において、製剤は、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。別の好ましい実施形態において、製剤は、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。
【０１８５】
水の量
製剤は、製剤中の水の量に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、製剤は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態において、製剤は、少なくとも９７％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態において、製剤は、約９５％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態において、製剤は、約９７％（ｗ／ｗ）〜約９８％（ｗ／ｗ）の水を含む。特定の実施形態において、製剤は、約９３％（ｗ／ｗ）〜約９６％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【０１８６】
製剤のｐＨ
製剤は、製剤のｐＨに従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、製剤は、ｐＨを約４〜約７の範囲で有する。特定の実施形態において、製剤は、ｐＨを約５〜約６の範囲で有する。特定の実施形態において、製剤は、約５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、または５．９のｐＨを有する。特定の実施形態において、製剤は、約５．５のｐＨを有する。
【０１８７】
カプサイシン
カプサイシンは、化学名Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチルノン−６−エナミドを有し、炭素−炭素二重結合の存在に起因して、シス異性体とトランス異性体との混合物として存在し得る。製剤は、患者に投与されるカプサイシンの異性体純度に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９５重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９７重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９８重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９９重量％のトランス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。特定の実施形態において、カプサイシンは、少なくとも９５重量％のシス−カプサイシンを含有する、シス−カプサイシンとトランス−カプサイシンとの混合物である。
【０１８８】
カプサイシンの異性体純度はまた、トランス異性体対シス異性体のモル比に従って発現され得る。したがって、特定の実施形態において、カプサイシンは、トランス異性体とシス異性体との混合物として存在し、トランス異性体：シス異性体の比は、少なくとも１０：１である。特定の実施形態において、トランス異性体：シス異性体の比は、少なくとも１５：１である。特定の実施形態において、カプサイシンは、トランス異性体から本質的になる。
【０１８９】
製剤は、製剤中のカプサイシンの量に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態において、製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０３％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．０７％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０７％（ｗ／ｗ）〜約０．０９％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、０．０９％（ｗ／ｗ）〜約０．１１％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、または０．１１％（ｗ／ｗ）〜約０．１３％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．０８％（ｗ／ｗ）〜約０．１２％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．１２％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．１５％（ｗ／ｗ）〜約０．１８％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．１８％（ｗ／ｗ）〜約０．２１％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、約０．２１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５％（ｗ／ｗ）のカプサイシン、または約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。特定の実施形態において、製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）のカプサイシンを含む。
【０１９０】
追加の疼痛緩和剤
製剤は、任意選択的にさらなる疼痛緩和剤を含有し得る。例えば、特定の実施形態において、製剤は、カインアルカロイドをさらに含み得る。例示的なカインアルカロイドには、例えば、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、キシロカイン、２−クロロプロカイン、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。特定の実施形態において、製剤は、リドカインをさらに含み、例えば、リドカインは、製剤の約０．５％（ｗ／ｗ）、１．０％（ｗ／ｗ）、２．０％（ｗ／ｗ）、３．０％（ｗ／ｗ）もしくは４．０％（ｗ／ｗ）の量、または製剤の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）、もしくは約２．０％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。
【０１９１】
例示的製剤
特定の実施形態において、製剤は、以下の表１における製剤のうちの１つである。
【表１−１】
2021534207.tif 000008
【表１−２】
2021534207.tif 000009
【０１９２】
例示的なより具体的な製剤が、以下の表２および３に提供される。
【表２−１】
2021534207.tif 000010
【表２−２】
2021534207.tif 000011
【表２−３】
2021534207.tif 000012
【表２−４】
2021534207.tif 000013
【表３−１】
2021534207.tif 000014
【表３−２】
2021534207.tif 000015
【０１９３】
さらに他の実施形態において、水性カプサイシン注入可能製剤は、（ａ）約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、（ｂ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、
【化６】
2021534207.tif 000016
およびポリエチレングリコールを含む、可溶化剤と、（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤と、（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）のアルカリ金属酢酸塩と、（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のキレート剤、（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の張性改善剤と、（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、ｐＨを約５〜約６の範囲で有する。
【０１９４】
他の実施形態において、水性カプサイシン注入可能製剤は、（ａ）約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、（ｂ）約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、
【化７】
2021534207.tif 000017
およびポリエチレングリコールを含む、可溶化剤と、（ｃ）約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、（ｄ）約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウムと、（ｅ）約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、（ｆ）約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、（ｇ）少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、約５〜約６の範囲のｐＨを有する。
【０１９５】
他の実施形態において、水性カプサイシン注入可能製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化８】
2021534207.tif 000018
の混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．アルカリ金属酢酸塩および酢酸の混合物である、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の緩衝剤と、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
ｐＨを約５〜約６の範囲で有する。
【０１９６】
他の実施形態において、水性カプサイシン注入可能製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化９】
2021534207.tif 000019
の混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウムと、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
ｐＨを約５〜約６の範囲で有する。
【０１９７】
他の実施形態において、水性カプサイシン注入可能製剤は、
ａ．約０．０４％（ｗ／ｗ）〜約０．０６％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約１．２％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１０】
2021534207.tif 000020
の混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、の混合物である、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウムと、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
ｐＨを約５〜約６の範囲で有する。
【０１９８】
他の実施形態において、水性カプサイシン注入可能製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、
【化１１】
2021534207.tif 000021
およびポリエチレングリコールを含む、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウムと、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
約５．５のｐＨを有する。
【０１９９】
他の実施形態において、水性カプサイシン注入可能製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、
【化１２】
2021534207.tif 000022
およびポリエチレングリコールの混合物である、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の酢酸ナトリウムと、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
約５．５のｐＨを有する。
【０２００】
他の実施形態において、水性カプサイシン注入可能製剤は、
ａ．約０．０５％（ｗ／ｗ）のカプサイシンと、
ｂ．約１％（ｗ／ｗ）の可溶化剤であって、
【化１３】
2021534207.tif 000023
およびポリエチレングリコールの混合物である、可溶化剤と、
ｃ．約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５％（ｗ／ｗ）のジブチルヒドロキシトルエンと、
ｄ．酢酸ナトリウムおよび酢酸の混合物である、約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の緩衝剤と、
ｅ．約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のエチレンジアミン四酢酸またはその塩と、
ｆ．約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムと、
ｇ．少なくとも９６％（ｗ／ｗ）の水と、を含み、
約５．５のｐＨを有する。
【０２０１】
上記製剤の各々は、ポリエチレングリコール成分（複数可）の重量平均分子量に従ってさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１５００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約３００ｇ／ｍｏｌ〜約９００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約５００ｇ／ｍｏｌ〜約８００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を約６００ｇ／ｍｏｌ〜約７００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールは、重量平均分子量を、約１００ｇ／ｍｏｌ〜約３００ｇ／ｍｏｌ、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約５００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌ、約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５００ｇ／ｍｏｌ、約１５００ｇ／ｍｏｌ〜約２０００ｇ／ｍｏｌ、または約２０００ｇ／ｍｏｌ〜約２５００ｇ／ｍｏｌの範囲で有する。
【０２０２】
例示的なより具体的な製剤が、以下の表４および５に提供される。
【表４−１】
2021534207.tif 000024
【表４−２】
2021534207.tif 000025
【表４−３】
2021534207.tif 000026
【表５−１】
2021534207.tif 000027
【表５−２】
2021534207.tif 000028
【表５−３】
2021534207.tif 000029
【０２０３】
特定の実施形態において、製剤は、上の表１〜５に記載の製剤のうちの１つであり、製剤は、浸透圧を約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲で有する。特定の実施形態において、製剤は、上の表１〜５に記載の製剤のうちの１つであり、製剤は、浸透圧を約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲で有する。
【０２０４】
水性カプサイシン注入可能製剤の安定性
カプサイシンを含有する製剤は、保存時の製剤の安定性に従ってさらに特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態において、製剤は、カプサイシンの１％未満が、２４週間の２５℃保存で分解する特性によって特徴付けられる。特定の他の実施形態において、カプサイシンの０．５％未満が、２４週間の２５℃保存で分解する。特定の他の実施形態において、カプサイシンの０．１％未満が、２４週間の２５℃保存で分解する。特定の他の実施形態において、カプサイシンの１％未満が、２４週間の４０°Ｃ保存で分解する。特定の他の実施形態において、カプサイシンの０．５％未満が、２４週間の４０°Ｃ保存で分解する。
【０２０５】
水性カプサイシン注入可能製剤におけるカプサイシン二量体の量
カプサイシンを含有する製剤は、以下の式を有するカプサイシン二量体の量などの、製剤中の任意の不純物の量に従ってさらに特徴付けることができる。
【化１４】
2021534207.tif 000030
【０２０６】
したがって、特定の実施形態において、製剤は、それが以下の構造を有するカプサイシン二量体を３％（ｗ／ｗ）未満含有するという特性によって特徴付けられる。
【化１５】
2021534207.tif 000031
特定の他の実施形態において、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態において、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態において、製剤は、０．６％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。
【０２０７】
特定の他の実施形態において、１２週間の２５℃保存で、製剤は、以下の構造を有するカプサイシン二量体を３％未満（ｗ／ｗ）含有する。
【化１６】
2021534207.tif 000032
特定の他の実施形態において、１２週間の２５℃保存で、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態において、２４週間の２５℃保存で、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。特定の他の実施形態において、２４週間の２５℃保存で、製剤は、０．６％（ｗ／ｗ）未満のカプサイシン二量体を含有する。
【０２０８】
水性カプサイシン注入可能製剤における置換１，１’−ビフェニル化合物の量
カプサイシンを含有する製剤は、以下の構造を有する置換１，１’−ビフェニル化合物の量に従ってさらに特徴付けることができる。
【化１７】
2021534207.tif 000033
特定の実施形態において、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の実施形態において、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。
【０２０９】
特定の他の実施形態において、１２週間の２５℃保存で、製剤は、３％（ｗ／ｗ）未満の上記の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態において、１２週間の２５℃保存で、製剤は、２％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態において、２４週間の２５℃保存で、製剤は、１％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。特定の他の実施形態において、２４週間の２５℃保存で、製剤は、０．６％（ｗ／ｗ）未満の置換１，１’−ビフェニル化合物を含有する。
【０２１０】
注入可能製剤における任意の他の成分の量
本明細書における製剤は、任意選択的な他の成分の量に従ってさらに特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態において、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０）を含有する。特定の実施形態において、製剤は、いかなるポリソルベートも含有しない。特定の実施形態において、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールを含有する。特定の実施形態において、製剤は、いかなるポリソルベート、シクロデキストリン、またはアルコールも含有しない。
【０２１１】
さらに他の実施形態において、当該可溶化剤以外に、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリマー、オリゴマー含有剤、またはカプサイシンの溶解性を改善させる薬剤を含有する。さらに他の実施形態において、当該可溶化剤以外に、製剤は、いかなるポリマー、オリゴマー含有剤、またはカプサイシンの溶解性を改善させる薬剤も含有しない。さらに他の実施形態において、製剤は、０．１％未満の任意のシクロデキストリン、セルロース、アルコール（例えば、メントール）、またはヒアルロン酸を含有する。さらに他の実施形態において、製剤は、いかなるシクロデキストリン、セルロース、アルコール（例えば、メントール）、またはヒアルロン酸も含有しない。
【０２１２】
特定の実施形態において、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のリン脂質、多糖、タンパク質ポリマー、セルロース、ソルビタンエステル、またはヒスチジンを含有する。特定の実施形態において、製剤は、いかなるリン脂質、多糖、タンパク質ポリマー、セルロース、ソルビタンエステル、またはヒスチジンも含有しない。特定の実施形態において、製剤は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリビニルピロリドンポリマーを含有する。特定の実施形態において、本製剤は、いかなるポリビニルピロリドンポリマーも含有しない。
【０２１３】
特定の実施形態において、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）ポリマーを含有する。特定の実施形態において、製剤は、０．３％（ｗ／ｗ）、０．２５％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．１５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）未満の任意のポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）ポリマーを含有する。
【０２１４】
特定の実施形態において、製剤は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の任意の界面活性剤を含有する。特定の実施形態において、製剤は、０．３％（ｗ／ｗ）、０．２５％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．１５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）、０．０１％（ｗ／ｗ）未満の任意の界面活性剤を含有する。特定の実施形態において、製剤の説明で示された界面活性剤として適格である製剤の任意の成分について以外、製剤は界面活性剤であるいかなる他の薬剤も含有しない。
【０２１５】
追加の製剤は、国際特許出願第ＷＯ２０１８／０８５４７６号に記載され、参照により本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【０２１６】
ここで概して記載されている本発明は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるが、これらは、本発明の特定の態様および実施形態の例証の目的のためだけに含まれ、本発明を限定することを意図しない。
【０２１７】
実施例１−ヒト患者における変形性膝関節痛を治療するためのカプサイシンの連続関節内注入
慢性の、中程度から重度の変形性膝関節痛を経験するヒト患者は、変形性膝関節にトランス−カプサイシンの１．０ｍｇ用量の第１の関節内注入を受け、次いで、トランス−カプサイシンの第１の関節内注入の２６週間後に、変形性膝関節にトランス−カプサイシンの１．０ｍｇ用量の第２の関節内注入を行うことによって、そのような疼痛のために治療され得、すべて以下に記載される臨床プロトコルに従う。このプロトコルにおける治験薬（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＩＭＰ）は、トランス−カプサイシンの１．０ｍｇ用量であり、トランス−カプサイシンを含有する２．０ｍＬの溶液（溶液中のトランス−カプサイシンの濃度は０．５ｍｇ／ｍＬ）を含有するプレフィルドシリンジとして提供される。患者は、以下に記載される患者選択基準に従って治療のために選択され、次いで、以下に記載される治療手順に従って治療される。制御された冷却は、氷冷水を循環させることによって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップを使用して行われ得る。
【０２１８】
患者の選択
患者は、以下に示される組み入れ基準を満たさなければならず、また、以下に示される除外基準のいずれも有しない。
組み入れ基準：
１．治験提供のタブレットコンピュータを使用して電子日記に回答することを遵守する能力を有する、スクリーニング来院時に４０歳から９５歳（包括的）の男性または女性患者。
２．膝の変形性関節症の確証：事前スクリーニング期間に撮影した後方−前方固定した屈曲画像による両膝のＸ線撮影。指標膝は、Ｋ−Ｌグレードが２、３、および４の慢性変形性関節症の証拠を示さなければならない。ＩＲＴシステムは、Ｋ−Ｌグレード４の患者の数を約５５人（登録の約２０％）に制限する。
３．指標膝の変形性関節症の確証：米国リウマチ学会（ＡＣＲ）診断基準。
４．変形性関節症に関連する指標膝における中程度から重度の疼痛は、スクリーニング前、最低６ヶ月間の間安定していなければならず、治験責任医師によって評価される。
５．歩行に伴うベースラインの膝痛を適格化するため、ベースラインスコアは、１日目の患者無作為化の直前に収集された投与前疼痛スコアの１４日間から導き出される。ベースライン疼痛スコアは、１日目の直前の１４日間のスコアの平均として無作為化アルゴリズムによって計算される。患者は、電子的な患者報告結果（ｅＰＲＯ）システムを使用して報告された、歩行に伴う指標膝痛を評価するために、数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）（０〜１０、０＝疼痛なし、１０＝今までで最悪の疼痛）を使用しなければならない。指標膝における疼痛を就寝時（９：００ＰＭ±３時間）に毎日評価して、前の２４時間の間の歩行に伴う平均の膝痛を決定しなければならない。サイトおよび患者トレーニングは、コンプライアンスデータの継続的な評価を使用して、少なくとも８５％のコンプライアンス率を目標とし、コンプライアンスが８５％を下回った場合に患者とのサイトコミュニケーションを使用する。
６．ベースライン時のみ、上記の評価（５）に記載されているように、歩行に伴う疼痛も収集し、非指標膝について評価する。
７．スクリーニング中に最低限許容される基準を満たすために日記登録を遵守。
８．患者のトレーニングとテスト後に、結果の測定、およびそれらにおける関連の理解。
９．ボディマスインデックス（ＢＭＩ）≦４５ｋｇ／ｍ２。
１０．患者は、２回以上の前の治療に失敗していなければならない。失敗は、治験責任医師の見解で不十分な緩和であるとみなされる。療法は、以下のうちの１つ以上のために不十分であるとみなされ得る。
ａ）許容できない有害事象（ＡＥ）、
ｂ）慢性変形性膝関節痛に対する不十分な応答または応答の低下、あるいは
○指標膝における疼痛が、最小限改善されたか、改善されなかったか、もしくは悪化し、かつ／または
○指標膝における機能の改善および／もしくは硬直は、最小限改善されたか、改善されなかったか、もしくは悪化した。
ｃ）指標膝の変形性関節痛の重症度に適した標準治療に対する禁忌をもたらす医学的状態。
「治療」には、以下の各々が含まれるが、これらに限定されない。
○非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（局所を含む）、オピオイド、デュロキセチン、他の全身療法、関節内（ＩＡ）コルチコステロイド、ＩＡ関節内補充薬
○理学療法、ブレーシング、および矯正
１１．妊娠の可能性のない女性であり、閉経後少なくとも１年間、または手術による不妊（両側卵管結紮術、両側卵巣切除術、または子宮切除術）、または治験期間を通じて以下の医学的に許容される避妊方法のうちの１つを実施している。
●ＩＭＰ投与前の少なくとも１回の全サイクル（患者の通常の月経サイクル期間に基づいて）の経口、移植可能、注入可能、または経皮避妊薬などのホルモン法
●ＩＭＰ投与前の最後の月経後すぐの性交渉の完全な節制
●子宮内デバイス
●ダブルバリア法（殺精子ゼリーまたはクリームを伴うコンドーム、スポンジ、ダイヤフラム）
１２．インフォームドコンセントおよびｅＰＲＯに使用される治験の言語を話し、読み、そして理解することができる。
１３．意欲的で、
ａ）治験要件を理解し、
ｂ）治験の制限および要件を遵守し、
ｃ）治験手順を完了し、
ｄ）遵守し、独立して（すなわち、支援なしで）疼痛スケールに応答を記録し、ｅＰＲＯを使用して毎日登録を行い（例えば、提供された治験タブレットコンピュータを使用して電子日記に回答することを遵守する能力を有する）、
ｅ）治験担当者と独立して有意義にコミュニケーションを取る。
１４．機関審査委員会（ＩＲＢ）によって承認されたインフォームドコンセントフォームに署名した。
１５．患者は、事前スクリーニングの時点から１２週目まで、現在の疼痛治療薬（カウンター（ＯＴＣ）治療薬を含む）を続けることに同意する。現在の疼痛治療薬は、別の疼痛の適応症ではなく、指標膝の疼痛のためのみに服用されなければならない。それらの現在の疼痛治療薬は、許容される救急薬および投薬量、または１日最大１５ｍｇの用量（または別のオピオイド当量）のヒドロコドンのうちの１つでなければならない。救急薬は、進行中の医薬品と同じ薬剤クラスにあることはできない。例えば、オピオイドを併用薬として服用している場合はトラマドールを救急薬として、ＮＳＡＩＤを併用薬として使用している場合はＮＳＡＩＤを救急薬として、服用することはできない。１２週目から治験の完了まで、患者は処方された現在の疼痛治療薬またはＯＴＣ医薬品を使用し続け得るが、これは要求されない。指標膝の変形性関節痛のための基礎医薬品を低減または中止する場合、その情報はサイト／患者によって記録されなければならない。
１６．患者は、最初の治療来院の時点から治験の完了まで、指標膝の変形性膝関節痛のための許容される救急薬のみを服用することに同意し、治験中に変形性膝関節痛のための局所医薬品を使用しないことに同意する。
除外基準：
１．いつであろうと指標膝の関節置換手術（完全または部分的に）、または過去２４ヶ月間に指標膝の開手術。
２．スクリーニングの６ヶ月以内における指標膝の過去の関節鏡下手術。
３．変形性関節症以外の関節疾患に起因する指標膝の任意の疼痛状態。例えば、指標膝を含む神経根痛または関連痛、または指標膝を含む変形性関節症以外の関節疾患、例えば、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、軟骨マラシア膝蓋骨、代謝性疾患、痛風／偽痛風、血色素症、末端肥大症などが挙げられるが、これらに限定されない。
４．関連痛、滑液包炎、腱炎、軟組織圧痛、または傷害による亜急性／急性疼痛を含む、任意の原因からの関節周囲痛。
５．歩行中または休憩中に、＞３（ＮＰＲＳ０−１０）である非指標膝における疼痛。
６．局所疼痛領域、筋筋膜痛症候群、線維筋痛、遺伝的、代謝異常、血液学的または神経障害性疼痛、ならびに患者による治験疼痛評価を妨げる可能性のある急性または慢性疼痛を含むが、これらに限定されない、鎮痛薬の使用を必要とする体内の任意の場所の他の慢性疼痛。
７．指標膝の不安定性（例えば、十字靭帯の裂傷または破裂、著しい突起半月板、著しい靭帯の弛緩）。
８．立っているときの指標膝の整合不良（＞１０度の内反または外反）。
９．神経障害性関節症の記録された既往、または画像診断（Ｘ線撮影、コンピュータ断層撮影、または磁気共鳴画像診断）を用いた指標膝における骨断片化の所見。
１０．下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法またはスクリーニング３０日以内に下肢の鍼灸、あるいは治験中におけるそのような療法の必要性。
１１．治験に参加しながら、手術、他の侵襲的処置、または関節内（ＩＡ）注入（ＩＭＰを除く）を行う計画。
１２．スクリーニングの９０日以内に指標膝に局所的なカプサイシンを使用している。
１３．指標膝の変形性関節症以外の任意の状態のためのオピオイドの現在の使用（１日あたり最大用量１５ｍｇのヒドロコドン［または同等物］）。
１４．スクリーニングの９０日以内における指標膝へのコルチコステロイド注入。
１５．スクリーニングの９０日以内にＩＡ粘度補充（例えば、ＳＹＮＶＩＳＣ（登録商標）、ＨＹＡＬＧＡＮ（登録商標））を受けた。
１６．計画された局所麻酔／鎮痛剤レジメン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはカプサイシンに対するアレルギー反応歴。
１７．治験責任医師の判断において、患者の安全性、もしくは治験の実施に悪影響を及ぼし得るか、または治癒率を変化させる可能性があるか、もしくは治験薬（ｓｔｕｄｙ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）に関連しない安全性の合併症をもたらす可能性がある長期状態を含む、得られるデータに負の影響及ぼし得るか、あるいは主要な臓器系を著しく損ない得る、任意の医学的状態または不安定な健康状態の存在。適格性に関する任意の質問については、治験責任医師が医療モニターとともに患者と話し合うことが強く推奨される。
１８．妊娠しているか、または授乳中である。
１９．悪性腫瘍、悪性腫瘍の既往を有するか、または皮膚を切除して治癒した基底細胞癌および扁平上皮細胞癌を除き、いつであろうと悪性腫瘍の治療を受けたことがある。
２０．抗凝固血液希釈剤の定期的な使用（許容される低用量アスピリン、ダビガトラン１５０ｍｇを１日１回［ｑｄ］、エノキサパリン４０ｍｇをｑｄ、リバロキサバン１０ｍｇをｑｄ、アピキサバン２．５ｍｇを１日２回［ｂｉｄ］、またはクロピドグレル７５ｍｇをｑｄ、を除く）。
２１．ＩＭＰの安全な投与を妨げるであろう、ＩＭＰ注入の予測部位での活動性皮膚疾患。
２２．指標膝のいずれかにおける潰瘍または開放創。
２３．特定の検査室の異常：
●ヘモグロビン＜１１．０ｇ／ｄＬ
●白血球（ＷＢＣ）＜２．５×１０９／Ｌ
●好中球＜１．５×１０９／Ｌ
●血小板＜１００×１０９／Ｌ
●アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）＞２×正常値の上限
●クレアチニン＞１．６ｍｇ／ｄＬ
●グルコース（空腹時）＞２５０ｍｇ／ｄＬ
●ＨｇｂＡ１ｃ＞９
２４．スクリーニング来院時の臨床的に有意な異常な検査結果（治験責任医師の見解において）、または患者を不当なリスクにさらす、または患者が治験に参加する能力に影響を及ぼす重大な臓器疾患。適格性に関する質問については、治験責任医師が医療モニターとともに患者と話し合うことが強く推奨される。
２５．スクリーニングの３０日以内または薬物動態もしくは薬力学の５半減期（いずれか長い方）以内での治験薬（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の使用、あるいは現在の治験に参加している間にそのような薬剤を受ける予定。
２６．カプサイシン膝関節内注入治験への以前の参加。
２７．次のいずれかの特徴を有する：
●Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎで定義されている前年内の活動性または過去の物質使用障害
●乱用物質に関する尿中薬物スクリーニングにおいて検査が陽性（処方されたオピオイドは許容される）
●自殺願望、自殺未遂、または自殺リスク増加の既往をいつであろうと有する
●病院不安および抑うつスケール（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＤＳ）によって測定されたとき、うつ病または不安の許容できないレベルを有する
●線維筋痛症症状スケールスコア（Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃａｌｅ  Ｓｃｏｒｅ）（ＦＳＳ）によって測定されたとき、許容できない慢性疼痛を有する
●スクリーニングまたは治療来院時に妊娠検査陽性を有する
●労働者賠償の訴訟が進行中である
●治験参加のために禁忌となる、状態を有するか、または薬を服用している
【０２１９】
治療手順
上記の選択基準を満たす患者は、以下に記載される手順に従って、慢性の、中程度から重度の変形性膝関節痛のために治療される。本手順は、臨床治験プロトコルに基づいており、治験の全体的な最大期間は約５８週間であると予想される。約３２５名の患者は、２：３の割り当て（プラセボに対するアクティブ）で登録される（プラセボに割り当てられた約１２５名の患者および１．０ｍｇのトランス−カプサイシンに割り当てられた２００名の患者）。治験の順序および最大期間は、以下の通りである：
●事前スクリーニング（患者は可能な限り早くスクリーニングのために戻るべきである）
●スクリーニング期間：最大３０日間＋３日枠
●治療期間（二重盲検、プラセボ対照）：１日目（１日）に第１の用量、２６週目（１日）に第２の用量
●治療後の二重盲検期間：５２週
【０２２０】
各患者について最大ＩＭＰ治療期間は２日である。各患者について最大治験期間は約５８週である。
【０２２１】
患者は、以下のために治療群間のバランスを取るように階層化される：
●Ｋ−Ｌグレード２、３、および４であり、Ｋ−Ｌグレード４を有する患者の約２０％の限度を有する、
●ボディマスインデックス（ＢＭＩ）＜３０または≧３０ｋｇ／ｍ２、および
●患者の性別
【０２２２】
患者は、１．０ｍｇのトランス−カプサイシンまたは対応するプラセボの単回ＩＡ注入を受けるように無作為化され、ベースラインおよび２６週目に指標膝に注入される。２回目の注入は、最初の無作為化ＩＭＰまたはプラセボで構成される。患者は、２回目の注入の後さらに２６週間フォローが続けられる（ベースライン注入から合計５２週間）。
【０２２３】
治験責任医師は、自らの裁量で、オピオイドまたは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の経口用量を患者に前投薬することができる。皮膚はまた、治験責任医師の裁量で、その後の注入の時点で１〜２ｍＬのリドカイン溶液で浸潤され得る。
【０２２４】
必要とされる全１５ｍＬの２％リドカイン（エピネフリンを有しない）の関節への関節内注入の１５分前に、制御された関節冷却を適用する。関節内の２％リドカイン（エピネフリンを含まない）注入の後、さらに３０分間、制御冷却を再開する。その後、冷却デバイスを取り外し、ＩＭＰ注入を投与する。注入のために超音波の使用が推奨されるが、要求はされない。膝関節は１分間にわたって５回、受動的に屈曲されて伸張され、指標膝内のＩＭＰの分布を促進させる。次いで、ＩＭＰ注入の後、患者の快適さに応じて、制御された冷却を最低３０分間および最大９０分間再度適用する。患者が、患者および治験責任医師にとって許容される疼痛レベル（０〜４スケール：なし、軽度、中程度、中程度の重度、および重度）を有する場合、ＩＭＰのＩＡ注入の最短３０分後に冷却は中止され得る。
【０２２５】
患者は、注入後１２時間以内に熱い入浴もしくはシャワーを浴びるべきでなく、または注入した膝を外部熱に曝露すべきでない。
【０２２６】
提供されたタブレットコンピュータを使用して、電子的な患者報告結果（ｅＰＲＯ）を記録する。指標膝痛（一次エンドポイント）および救急薬の使用を評価するために毎日登録される。他のすべての評価は、電話および／またはクリニック訪問によって評価される。治験スタッフは、各注入の３日目に患者に電話して、変形性関節症痛、治療手順に対する全体的な満足度、有害事象、および救急薬の使用を評価する。患者は、治験評価のために４、８、１２、１８、２６、３０、３８、４６、および５２週目にクリニックに戻る。
【０２２７】
有効性は、歩行に伴う変形性関節症の指標膝痛によって評価され、治療応答の持続性および累積応答者分析（リウマチ学における累積的および結果測定［ＯＭＥＲＡＣＴ］−国際変形性関節症研究会［ＯＡＲＳＩ］、ウェスタンオンタリオ大学およびマックマスター大学変形性関節症指数［ＷＯＭＡＣ］膝痛、硬直、および機能［それぞれＷＯＭＡＣ  Ａ、Ｂ、Ｃ］、変形性関節症指標膝痛における患者の全体的な変化の印象［ＰＧＩＣ］、膝傷害および変形性関節症転帰スコア［ＫＯＯＳ］、医療転帰研究［ＭＯＳ］睡眠スケール、ＳＦ−３６健康アンケート、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ生活の質、作業生産性および活動性障害スケール［ＷＰＡＩ］、および救援薬の使用）を含む、
【０２２８】
安全性は、注入部位の評価（紅斑および浮腫）、治療処置疼痛の評価、有害事象（ＡＥ）、身体検査所見、感覚検査、バイタルサイン測定、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査結果、およびベースラインから５２週までの膝のＸ線写真の安定性によって評価される。
【０２２９】
事前スクリーニングから１２週目まで、患者は現在の疼痛治療薬（処方薬またはＯＴＣ）を続ける。現在の疼痛治療薬は、別の疼痛の適応症ではなく、指標膝の疼痛のためのみに服用されなければならない。現在の疼痛治療薬は、表１に列挙されている許容される医薬品（表１に記載されている最大用量）または１日最大１５ｍｇの用量のヒドロコドン（または別のオピオイド当量）のうちのいずれか１つでなければならない。１２週目から治験の完了まで、患者は、指標膝の変形性関節痛を治療するために、これらの基礎的疼痛治療薬の用量を変更または中止することが許可される。
【０２３０】
最初の治療来院から始まり、表１に示される救援薬のうちの１つが、指標膝の変形性関節痛のために加えられ得る。患者の基礎的薬剤が表１で許容される薬剤のうちの１つである場合、患者はその療法を継続し、基礎的薬剤とともに他のクラスの救急薬のうちの１つを使用し得る。救急薬は、進行中の医薬品と同じ薬剤クラスにあることはできない。例えば、オピオイドを併用薬として服用している場合はトラマドールを救急薬として、ＮＳＡＩＤを併用薬として使用している場合はＮＳＡＩＤを救急薬として服用することはできない。すべての救急薬の詳細は、患者によってｅＰＲＯシステムに毎日記録される。
【０２３１】
患者は、治療後の予定された臨床治験来院から２４時間以内に救援薬を服用してはならない。
【０２３２】
救急薬には、以下のうちの１つが含まれ得る：
●アセトアミノフェン、
●単一のＮＳＡＩＤ、または
●トラマドール、最大２００ｍｇ／日。
【表６】
2021534207.tif 000034
【０２３３】
治験前および治験中の両方において、以下の治療は禁止されている：
●スクリーニングの９０日前から治験完了までの指標膝へのコルチコステロイドの注入。
●スクリーニングの９０日前から治験完了まで、変形性膝関節痛のために指標膝に適用される局所医薬品（カプサイシン、リドカイン、処方薬、またはＯＴＣ薬を含む）。
●指標膝の変形性関節症以外の任意の状態のためのオピオイドの現在の使用（登録時に許可される基礎的医薬品として、１日１５ｍｇのヒドロコドン［または同等物］の最大用量）。指標膝の変形性関節症以外の状態のために時折服用される許可された鎮痛剤（救急鎮痛剤ではない）は、ＩＭＰ治療後の予定される治験来院の２４時間以内で避けられ、併用薬として記録されるべきである。
●抗凝固血液希釈剤の定期的な使用（許容される低用量アスピリン、ダビガトラン１５０ｍｇを１日１回［ｑｄ］、エノキサパリン４０ｍｇをｑｄ、リバロキサバン１０ｍｇをｑｄ、アピキサバン２．５ｍｇを１日２回［ｂｉｄ］、またはクロピドグレル７５ｍｇをｑｄ、を除く）。
●スクリーニングの３０日以内または薬物動態もしくは薬力学の５半減期（いずれか長い方）以内での治験薬の使用、あるいは治験に参加している間にそのような薬剤を受ける予定。
●下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法またはスクリーニング３０日以内に下肢の鍼灸、あるいは治験の経過中におけるそのような療法の必要性。
●いつであろうと指標膝の関節置換手術（完全または部分的に）、またはスクリーニング前の過去２４ヶ月間に指標膝の開手術、またはスクリーニングの６ヶ月以内に指標膝の以前の関節鏡下手術。
●治験に参加しながら、手術、または他の侵襲的処置、またはＩＡ注入（ＩＭＰを除く）。
【０２３４】
患者が重症または不安定な病気を患っている、全身の健康状態が悪い、または治験参加を禁忌とする状態を有することを示す薬剤を無作為化前に服用した場合、患者は治験参加から除外されるべきである。
【０２３５】
除外された療法を受ける患者は、治験登録の対象外となる。患者が登録後に除外された療法を受けた場合、治験の継続は治験依頼者／治験責任医師／医療モニターの裁量による。
【０２３６】
処置疼痛は、患者に、疼痛について、（１）前の投薬の前の安静時に、（２）関節内２％リドカイン（エピネフリンを含まない）の前に、（３）関節内２％リドカイン（エピネフリンを含まない）の１０分（±２分）後の安静時に、（４）ＩＭＰの関節内注入の３０分（±５分）後に、かつ（５）ＩＭＰの関節内注入の１時間および２時間後の時点で安静時に（±１０分）、指標膝を評価するように依頼することによって評価される。カテゴリスコアは、なし、軽度、中程度、中程度の重度、または重度で使用される。
【０２３７】
有害事象（ＡＥ）は、必ずしも製品と因果関係を有しない医薬品を投与された患者または臨床試験患者における任意の不都合な医学的発生として定義される。したがって、ＡＥは、製品に関連するかしないかにかかわらず、製品に一時的に関連する任意の好ましくなく意図されない徴候（新しい臨床的に重要な異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であることができる。
【０２３８】
既存の疾患または状態は、頻度または重症度における増加、あるいは疾患または状態の質の変化（既存の状態の悪化はＡＥとみなされる）がない限り、ＡＥとみなされない。
【０２３９】
プラセボもしくは活性比較剤で治療された患者において、または治験の無治療期間中に生じる事象もまた、ＡＥとみなされる。
【０２４０】
無作為化され、完了し、そして中止している患者の数は、中止の理由とともに、全体および治療群別に表にまとめる。各分析集団における患者数を報告する。
【０２４１】
プロトコルの逸脱は、非盲検化前に統計解析目的のために軽微または重大として識別および分類され、必要に応じて要約または列挙される。重要なプロトコル逸脱は、プロトコルごとの分析から患者を除外するために使用される。
【０２４２】
評価基準
評価基準には、一次有効性エンドポイント、二次有効性エンドポイント、および診査的有効性エンドポイントが含まれる。
【０２４３】
一次有効性エンドポイント
一次有効性エンドポイントは、プラセボと比較して、１．０ｍｇのトランス−カプサイシンによって治療した患者において、ＮＰＲＳ（０〜１０、式中、０＝「疼痛なし」および１０＝「可能な限り最悪の疼痛」）を使用して、過去２４時間にわたって歩行に伴う指標膝の平均疼痛におけるベースライン（−１４日目から−１日目）から１２週目（７８日目から８４日目の平均）の変化である。
【０２４４】
二次有効性エンドポイント
二次有効性エンドポイントには、以下が含まれる。
●プラセボと比較して、１．０ｍｇのトランス−カプサイシンで治療した患者において、ＮＰＲＳ（０〜１０）を使用して、過去２４時間にわたって歩行に伴う指標膝の平均疼痛におけるベースラインから１２週（８４日目）にわたる変化について計算された曲線下面積（ＡＵＣ）。
●ＷＯＭＡＣ  Ｃ機能サブスケールを使用した、指標膝の平均機能におけるベースライン（投与前の１日目）から１２週にわたる各治験来院までの変化。
●プラセボと比較して、１．０ｍｇのトランス−カプサイシンで治療した患者において、ＮＰＲＳ（０〜１０）を使用して、過去２４時間にわたって歩行に伴う指標膝の平均疼痛におけるベースラインから２６週目（１８２日目）にわたる変化について計算されたＡＵＣ。
●プラセボと比較して、１．０ｍｇのトランス−カプサイシンで治療した患者において、ＮＰＲＳ（０〜１０）を使用して、過去２４時間にわたって歩行に伴う指標膝の平均疼痛におけるベースラインから２６週にわたる変化。
●ＷＯＭＡＣ  Ａ疼痛サブスケールを使用した、指標膝の平均疼痛のベースライン（投与前の１日目）から３８週および５２週にわたる各治験来院までの変化。
●ＷＯＭＡＣ  Ｂ硬直サブスケールを使用した、指標膝の平均硬直におけるベースライン（投与前の１日目）から５２週にわたる各治験来院までの変化。
●５２週にわたる各治験来院における指標膝のＰＧＩＣ。
●ＳＦ−３６健康調査によって測定した、生活の質（ＱＯＬ）におけるベースライン（投与前の１日目）から５２週にわたる各治験来院までの変化。
●ＥＱ−５Ｄ−５Ｌによって測定した、ベースライン（投与前の１日目）からＱＯＬの５２週わたる各治験来院までの変化。
●プラセボと比較して、１．０ｍｇのトランス−カプサイシンで治療した患者において、ＮＰＲＳ（０〜１０）を使用して、過去２４時間にわたって歩行に伴う指標膝の平均疼痛におけるベースラインから３８週および５２週までの変化。
●ＷＯＭＡＣ  Ｃ機能サブスケールを使用した、指標膝の平均機能におけるベースライン（投与前の１日目）から５２週にわたる各治験来院までの変化。
●１日目（ベースライン）からベースライン（歩行によるＮＰＲＳ疼痛）疼痛の戻りまでの時間によって測定される、トランス−カプサイシンの第１（２６週目まで）および第２（５２週目まで）のＩＡ注入の有効性の持続性。
●各治験の来院時のすべての患者についての累積レスポンダー分析。レスポンダーは、１）平均疼痛のベースラインからの変化パーセントと、２）ベースラインからの平均疼痛の絶対変化と、３）達成されたＮＰＲＳの絶対値と、４）各時点でのＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩ応答と、を使用して定められる。
【０２４５】
ウェスタンオンタリオ大学およびマックマスター大学は、膝および／または股関節変形関節症を有する患者の間で使用されているＷＯＭＡＣスコアを開発した。ＷＯＭＡＣは、疼痛、硬直、および身体機能障害の検証された多次元スケールであり、薬剤または他の介入の効果に敏感である。それは、５ポイントのリッカート、１００ｍｍのビジュアルアナログ、１１ボックスの数値評価スケール形式で利用可能である。本治験は、１１ボックスの数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）形式を使用する。ＮＰＲＳは、０＝“なし”（または“疼痛／硬直／困難性がない”）と１０＝“極端”のエンドポイントを使用する。
【０２４６】
ＷＯＭＡＣは自己管理された指標であり、指標膝関節に関連して問う２４項目を含む。ＷＯＭＡＣは３つの次元を有し、疼痛（セクションＡ）、硬直（セクションＢ）、および身体機能（セクションＣ）である。
●疼痛セクションには、様々な活動（ウォーキング、階段登り、夜間、休憩時、体重負担）で経験された疼痛の量に関する５項目が含まれる。
●硬直セクションは、目覚めたときの関節の硬直および１日の後半の関節の硬直の２項目を有する。
●機能セクションでは、基準関節による１７の活動を行う困難度を問う（階段を下る、階段を上る、座位から立ち上がる、立っている、床に屈曲する、平らな面で歩行する、車を乗り降りする、買い物をする、靴下を履く、ベッドに横たわる、靴下を脱ぐ、ベッドから起き上がる、風呂に入るか、または出る、座る、トイレに入るかまたは出る、重い家事、および軽い家事）。
【０２４７】
膝痛における変化に対する患者の全体的な印象（ＰＧＩＣ）は、７ポイントの分類スケールであり、患者はベースラインと比較した全体的な状態の変化を以下のように評価する。１＝非常に多く改善された、２＝多く改善された、３＝最小限改善された、４＝変化なし、５＝最小限悪化した、６＝多く悪化した、７＝非常に多く悪化した。
【０２４８】
ＫＯＯＳは、膝傷害および変形性関節症を有する患者における短期および長期の症状および機能を評価することを目的として、ＷＯＭＡＣ変形性関節症指数の拡張として開発された。ＫＯＯＳは以下の５つのスコア化サブスケール、疼痛、他の症状、日常生活における機能（ＡＤＬ）、スポーツおよびレクリエーションにおける機能（Ｓｐｏｒｔ／Ｒｅｃ）、ならびに膝に関連する生活の質（ＱＯＬ）を有する。ＫＯＯＳは、前十字靭帯再建、半月板切除、および全膝置換などのいくつかの整形外科的介入について検証されている。さらに、この手段は、物理療法、栄養補給、およびグルコサミン補給を評価するために使用されている。効果の大きさは、一般に、サブスケールのＱＯＬについて最大であり、続いてサブスケールの疼痛である。ＫＯＯＳは、有効で信頼性が高く、鋭敏な自己管理手段であり、変形性関節症を含むいくつかのタイプの膝傷害の短期および長期のフォローアップに使用できる。
【０２４９】
睡眠障害の程度を評価することを目的とした、医療アウトカム研究（ＭＯＳ）睡眠スケールは、睡眠の開始、維持（すなわち、睡眠が続く）、量、適切性、傾眠（すなわち、眠気）、および呼吸障害（例えば、息切れ、いびき）を含む６つの次元を測定する。睡眠障害は、生活の質に大きな影響を及ぼし、しばしば慢性疼痛や気分障害などの多くの他の慢性状態の一般的な症状である。
【０２５０】
診査的有効性エンドポイント
プラセボと比較して、１．０ｍｇのトランス−カプサイシンで治療した患者における診査的有効性エンドポイントは、以下を含む。
●第５２週にわたる各治験来院時のＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩスコアレスポンダー
●ＭＯＳ睡眠スケールによって測定した、睡眠の質のベースライン（投与前の１日目）から５２週にわたる各治験来院までの変化
●５２週にわたる各治験来院時のＫＯＯＳ
●体重およびＢＭＩにおけるベースライン（投与前１日目）から５２週にわたる変化
●腹囲のベースライン（投与前１日目）から５２週にわたる変化
●疼痛、機能、およびベースラインから第５２週にわたる患者報告結果に基づいて、患者が関節置換手術を必要とする可能性
●作業生産性および活動障害スケール（ＷＰＡＩ）における効果
●ＮＰＲＳ（０〜１０）（毎週の１日の疼痛スコアの平均）を使用して、５２週にわたる歩行に伴う指標膝の平均疼痛として測定された、トランス−カプサイシンの鎮痛有効性におけるＫ−Ｌグレード、性別、ＢＭＩ、および年齢の影響。さらに、非指標（反対側）膝に変形性関節症の放射線学的証拠を有する患者（Ｋ−Ｌ＝２、３、または４）と、非指標膝に変形性関節症の放射線学的証拠を有しない患者（Ｋ−Ｌ＝０または１）が比較して分析される
●治験期間全体を通して指標膝痛における救急薬および基礎的鎮痛薬の使用の頻度
●患者が受けたと思う治療に関する患者の考え
【０２５１】
安全性エンドポイント
トランス−カプサイシンによって治療された患者における安全性エンドポイントには、以下が含まれる：
●ＡＥ
●バイタルサイン
●臨床検査評価（血液学、化学、尿分析）
●１２誘導心電図（ＥＣＧ）
●身体検査（指標膝における滲出液の有無、関節周囲の疼痛／圧痛を含む）
●５点リッカートスケールを用いた感覚検査
●併用薬および療法
●処置の疼痛の程度（ＡＥとして記録されない）
●指標膝の注入後の局所的な身体所見
●紅斑および浮腫の注入部位評価。
●ベースラインから５２週までの膝の、ＯＡＲＳＩスコアを使用したＸ線写真所見の安定性。
【０２５２】
統計解析
結果の統計解析は、以下の手順に従って実行され得る。１２週目の歩行に伴う指標膝における平均疼痛のベースラインからの変化の一次分析のため、および５２週目までの時点での二次分析のため、治療意図（ＩＴＴ）集団を使用した一次分析として混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を実施する。ＭＭＲＭ一次分析の結果を使用して、治験の成功を決定する。
【０２５３】
ＭＭＲＭモデルは、プール部位、Ｋ−Ｌグレード、ＢＭＩ、性別、治療、来院、来院意思疎通による治療、および共変量として歩行に伴うベースラインの１日平均変形性膝関節痛スコアに関する項目を含む。１２週（および第２の時点）における９５％信頼区間による治療差の最小二乗推定値は、このモデルから導出され、報告される。
【０２５４】
第１の二次エンドポイントに関する分析は、ＮＰＲＳ（０〜１０）を使用して、１．０ｍｇのトランス−カプサイシンで治療された患者において、プラセボと比較して、ＩＴＴ集団に基づく共分散の分析を使用して分析された、前の２４時間にわたる歩行に伴う指標膝における平均疼痛のベースラインから１２週（８４日目）までの変化で計算されたＡＵＣである。
【０２５５】
全体的なタイプＩエラー率を制御するために、固定順序手順に基づく階層テストが一次エンドポイントに使用され、二次エンドポイントに継続される。ＭＭＲＭ一次分析は、階層的検定を開始する。一次ＭＭＲＭ分析について統計学的有意性が言明された場合、正式な仮説検定は、第２の一次エンドポイント（ＡＵＣにおけるＡＮＣＯＶＡ分析）、および非有意な結果に達するまですべての二次エンドポイントについて順次行われる。残りの二次エンドポイントの順序は、統計解析計画（ＳＡＰ）で特定される。有意でないｐ値に達した後、二次および診査的エンドポイントからの他のすべてのｐ値は、公称とみなされる。一次および第１の二次分析は、統計的有意差を検出するために検出力が高められる。一次エンドポイントおよび二次エンドポイントは、規定要件を満たすために階層順序に従う。
【０２５６】
一次エンドポイントの感度分析は、プロトコルごと（ＰＰ）の集団で実施される。欠落したデータの影響を調査するために一次エンドポイントに関するさらなる感度分析が実施され、詳細な統計分析計画（ＳＡＰ）に記載される。
【０２５７】
記述的な要約（平均、標準誤差、中央値、最小値、および最大値など）が、一次エンドポイントについても提供される。
【０２５８】
他のすべての継続的な二次有効性および探索的有効性エンドポイントは、必要に応じて治療群および週／来院による記述的統計を使用して要約され、必要に応じてＭＭＲＭ分析または共分散分析を使用して分析される。カテゴリエンドポイントが、必要に応じて、ピアソンのカイ二乗またはフィッシャーの直接検定を使用して、治療間で比較される。
【０２５９】
安全性分析は、安全性集団からのデータを使用して実施される。特に断りのない限り、安全性変数について正式な推論分析は行われない。
【０２６０】
実施例２−ヒト患者における変形性膝関節痛を治療するためのカプサイシンの関節内注入
変形性膝関節痛を経験しているヒト患者は、プラセボ、変形性膝関節へのカプサイシンの０．５ｍｇの関節内注入、または変形性膝関節へのカプサイシンの１．０ｍｇの関節内注入のいずれかを受けた。カプサイシンの投与に起因する一過性の灼熱感は、（ｉ）約１５分の持続期間の間、冷却物品を、変形性膝関節痛を示すヒト患者の膝の外面に適用することであって、冷却物品が、氷冷水を循環させることによって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップだった、適用することと、（ｉｉ）膝の関節の関節内空間に、生理食塩水中の２％ｗ／ｗリドカイン溶液１５ｍＬの小分けを注入することによって投与することと、（ｉｉｉ）約３０分の持続期間の間にわたって、冷却物品を膝の外面に適用することであって、冷却物品が、氷冷水を循環させることによって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップだった、適用することと、（ｉｖ）膝の関節の関節内空間に、水、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール、およびカプサイシンを受ける患者については０．５ｍｇまたは１．０ｍｇの量のカプサイシンの用量を含有する溶液の４ｍＬ小分けを注入することによって投与することと、（ｖ）冷却物品を、膝の外面に少なくとも約３０分（患者の要望で最大６０分）の持続期間の間適用することであって、冷却物品が、氷冷水を循環させることによって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップだった、適用することと、の手順に従ってカプサイシンを投与することによって弱められた。実験手順および結果のさらなる説明が以下に提供される。
【０２６１】
実験手順
慢性膝変形性関節症、安定した中程度から重度の疼痛、および鎮痛剤に対する不耐容性を有する４５〜８０歳のヒト患者が無作為化され、変形性関節症膝へのプラセボの単回注入、変形性関節症膝への０．５ｍｇの用量のカプサイシンの単回関節内注入、または変形性関節症膝への１．０ｍｇの用量のカプサイシンの単回関節内注入を受けた。
【０２６２】
試験品（すなわち、プラセボまたはカプサイシン）を、（ｉ）約１５分の持続期間の間、冷却物品を、変形性膝関節痛を示すヒト患者の膝の外面に適用することであって、冷却物品が、氷冷水を循環させることによって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップだった、適用することと、（ｉｉ）膝の関節の関節内空間に、生理食塩水中の２％ｗ／ｗリドカイン溶液１５ｍＬの小分けを注入することによって投与することと、（ｉｉｉ）約３０分の持続期間の間にわたって、冷却物品を膝の外面に適用することであって、冷却物品が、氷冷水を循環させることによって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップだった、適用することと、（ｉｖ）膝の関節の関節内空間に、水、約３００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有するポリエチレングリコール、およびカプサイシンを受ける患者については０．５ｍｇまたは１．０ｍｇの量のカプサイシンの用量を含有する溶液の４ｍＬ小分けを注入することによって投与することと、（ｖ）冷却物品を、膝の外面に少なくとも約３０分（患者の要望で最大６０分）の持続期間の間適用することであって、冷却物品が、氷冷水を循環させることによって冷却されるＢｒｅｇ冷却ラップだった、適用することと、の手順に従って投与した。
【０２６３】
安全性評価には、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、検査値異常、および処置疼痛評価（なし、軽度、中程度、中程度の重度、重度）が含まれた。処置疼痛評価は、カプサイシンの投与に起因して患者が経験する一過性の灼熱感の程度を明らかにする。
【０２６４】
患者は、予定された来院時に、患者の変化に対する全体的な印象（ＰＧＩＣ、７点スケールでの指標膝におけるベースラインに対する変化：１＝非常に改善、７＝非常に悪化、であり、スコアは１または２で有意な改善を示す）および患者固有の機能スケール（ＰＳＦＳ、０〜１０スケールで、指標膝痛に起因して実行が困難な重要な活動、評価≦３：０＝実行できる、１０＝実行できない）を完了した。ＰＧＩＣスコアのオッズ比をカイ二乗試験で計算した。ウェスタンオンタリオ大学およびマックマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）Ｂ硬直サブスケールおよびＷＯＭＡＣ  Ｃ機能サブスケールの２４週までの変化も評価した。ＰＳＦＳ、ＷＯＭＡＣ  Ｂ、およびＷＯＭＡＣ  Ｃスコアを、反復測定のための混合モデルを使用して評価した。統計学的検定は両側だった（α、Ｐ＝０．１０）。
【０２６５】
結果−安全性
安全性集団には、１７５名の患者が含まれた（プラセボ、ｎ＝７０、０．５ｍｇ用量のカプサイシン、ｎ＝３４、および１．０ｍｇ用量のカプサイシン、ｎ＝７１）。ＴＥＡＥは、プラセボ、カプサイシン０．５ｍｇ用量、およびカプサイシン１．０ｍｇ用量群についてそれぞれ２１名（３０％）、１６名（４７％）、および２１名（３０％）の患者によって報告され、重症度において軽度（１９％、２９％、２０％）または中程度（１１％、１８％、９．９％）だった。カプサイシンを用いた最も一般的なＴＥＡＥは、用量にかかわらず、関節痛（７．６％対プラセボ５．７％）および上気道感染（４．８％対４．３％）だった。カプサイシン０．５ｍｇ用量群における１例のＳＡＥ（変形性関節症による肩痛）は、治療に関連していないとみなされた。検査値の異常はほとんど観察されず、軽度が最も多く、併存症と関連していた。
【０２６６】
ほとんどの患者は、カプサイシン（またはプラセボ）の注入前の安静時に中程度の疼痛を有した。カプサイシン（またはプラセボ）の注入の２時間後に、すべての群のほとんどの患者は、疼痛がない（５０％）または軽度（３９％）と報告した。
【０２６７】
ＴＥＡＥの発生率は、プラセボでは３０％、０．５ｍｇ用量のカプサイシンでは４７％、１．０ｍｇ用量のカプサイシンでは３０％であり、ほとんど軽度または中程度であり、治療とは無関係だった。カプサイシンの１．０ｍｇ用量に伴う最も一般的なＴＥＡＥは、関節痛だった（プラセボで５．７％、カプサイシンの１．０ｍｇ用量で７．０％）。以下の表は、２４週にわたる治療を通して最も一般的に報告されたＴＥＡＥを列挙する。
【表７】
2021534207.tif 000035
【０２６８】
結果は、１．０ｍｇ用量でのカプサイシンの単回注入が、最大２４週間、プラセボと全般的に同等の安全性プロファイルで良好に耐容されたことを実証する。
【０２６９】
結果−変形性膝関節痛の治療における有効性
有効性は、１７２名の患者（プラセボ、ｎ＝６９、０．５ｍｇ用量のカプサイシン、ｎ＝３３、および１．０ｍｇ用量のカプサイシン、ｎ＝７０）で評価された。ＰＧＩＣに基づいて、１．０ｍｇの用量のカプサイシンを受ける患者は、プラセボと比較して、４週目、８週目、および１２週目に「有意な改善」（「非常に多く改善された」または「多く改善された」の評価）を有する２倍を超える可能性を有した。４週目に、患者の多くの割合が、プラセボ（４４％）と比較して、０．５ｍｇ用量のカプサイシン（５８％、Ｐ＝０．１８）または１．０ｍｇ用量のカプサイシン（６４％、Ｐ＝０．０１）を用いた指標膝における「有意な改善」を報告し、同様の所見が１２週目および２４週目で観察された。
【０２７０】
ＰＳＦＳでは、１．０ｍｇ用量のカプサイシンは、４〜１６週目にプラセボと比較して、活動を行う患者の能力を有意に改善した。１．０ｍｇ用量のカプサイシンは、１６週にわたりプラセボと比較してＷＯＭＡＣ  Ｂスコア（最小二乗平均差［ＬＳＭＤ］：−２．１；Ｐ＝０．００７）、およびＷＯＭＡＣ  Ｃスコア（ＬＳＭＤ：−１４．８、Ｐ＝０．０２）を有意に改善した。表にした結果を、以下の表に示す。
【表８】
2021534207.tif 000036
【０２７１】
結果は、１．０ｍｇの用量でのカプサイシンの単回注入が、１２〜１６週間にわたって身体機能の統計的に有意な改善をもたらし、中程度〜重度の変形性膝関節痛を有する患者において、プラセボと比較して２４週間で数値的により大きな改善をもたらしたことを実証する。
【０２７２】
実施例３−可溶化剤を含有するカプサイシン水性製剤
複数の水性製剤を調製し、分析して、溶解したカプサイシンの量を決定した。製剤は、水性メディウムに溶解されたカプサイシンの量を増加させるために、異なる可溶化剤を含有した。実験手順および結果が以下に記載される。
【０２７３】
パートＩ−複数の水性製剤におけるカプサイシン溶解度の分析
カプサイシン、ならびにＴｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２  ＰＦ、およびＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７  ＰＦから選択される可溶化剤を含有する水性製剤を、さらに以下で定められるように調製した。実験手順および結果が以下に記載される。
【０２７４】
実験手順
カプサイシンの平衡溶解度を、一連の水溶液中で決定した。６つの異なるタイプの媒体を、各々３つの異なる濃度で調製した。Ｔｗｅｅｎ  ２０溶液は、０．２％〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液は、０．２％〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰおよびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５溶液は、ともに５％〜２０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２  ＰＦ溶液は、２．５％〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７  ＰＦ溶液は、０．５％〜２．０％（ｗ／ｖ）の範囲で調製した。
【０２７５】
各試験溶液について、２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンをマイクロ遠心チューブに添加した。適切な試験媒体の体積１．５ｍＬをそれぞれに添加して懸濁液を作成した。キャップ付きチューブを検査用ローテータで、周囲温度で混合した。試料調製の約４８時間後、チューブをローテータから取り外し、遠心分離して固相を溶液から分離した。上清の小分けを各試料から抽出し、ＨＰＬＣ分析のために必要に応じて希釈して、カプサイシンの溶液濃度を決定した。上清のｐＨを調製の４８時間後に測定し、固体および上清の外観を記録した。
【０２７６】
文献に報告されているように、Ｔｗｅｅｎ  ２０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートの化学名を有するポリソルベート２０としても知られている。Ｔｗｅｅｎ  ８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸塩の化学名を有するポリソルベート８０としても知られている。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰは、ＣＡＳ登録番号６１７９１−１２−６を有し、ＢＡＳＦによってポリオキシル−３５−ヒマシ油という化学名で販売され、ＢＡＳＦによってＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）ＥＬＰとして市販されている組成物であり、この組成物は、ヒマシ油を１：３５のモル比でエチレンオキシドと反応させることによって作製される。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）
【化１８】
2021534207.tif 000037
の混合物が約７０％（ｗ／ｗ）、ならびに（ｂ）ポリエチレングリコールが約３０％（ｗ／ｗ）の混合物であり、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、ＢＡＳＦによってＫｏｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ  １５として販売および市販されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２  ＰＦは、２，０００〜３，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであり、Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）１２  ＰＦという名でＢＡＳＦによって販売されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７  ＰＦは、７，０００〜１１，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであり、Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）１７  ＰＦという名でＢＡＳＦによって販売されている。
【０２７７】
結果
上記分析の結果を表１に示す。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２  ＰＦまたはＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７  ＰＦを含有するものを除くすべての試験溶液について、観察されたカプサイシンの濃度は、界面活性剤濃度の増加と一致して増加した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２  ＰＦおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７  ＰＦを除いて、異なる可溶化剤の各々少なくとも１つの試験溶液は、１ｍｇ／ｍＬカプサイシンのカプサイシン最小目標濃度に達した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １２  ＰＦおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７  ＰＦ溶液の両方は、すべての強度において、１ｍｇ／ｍＬのカプサイシンの最小標的濃度に達することができなかった。最も高い濃度のカプサイシンは、２０％強度のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰ｛ｃ（カプサイシン）＝１３．０ｍｇ／ｍＬ｝および２０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５｛ｃ（カプサイシン）＝１２．２ｍｇ／ｍＬ｝溶液において観察された。
【０２７８】
試験溶液の上清で観察されたｐＨ値は、ｐＨ＝３．８８〜ｐＨ＝７．２７の範囲だった。液体上清および残存固体の両方の外観は、透明であり、初期溶液調製時と同様であることが観察された。残存する固体を有するすべての試料について、固体は白色に見え、その出発粘度と顕著な差はなかった。
【０２７９】
２０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬＰを含有する試料を遠心分離した後、固体残渣は検出されず、これは、この媒体中のカプサイシンの平衡溶解度に達しておらず、観察されたｃ（カプサイシン）＝１３．０ｍｇ／ｍＬよりも高いことを意味する。２０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ媒体について、遠心分離からのペレット状固体の量は、検出限界だった。
【表９】
2021534207.tif 000038
【０２８０】
パートＩＩ−シクロデキストリン溶液中のカプサイシン溶解度
カプサイシン、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびカプチゾール（すなわち、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム）から選択される可溶化剤を含有する水性製剤を調製した。実験手順および結果が以下に記載される。
【０２８１】
実験手順
各シクロデキストリン溶液について、約２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンをそれぞれのシクロデキストリン溶液１．５ｍＬ中に懸濁した。キャップ付きチューブを検査用ローテータで、周囲温度で混合した。試料調製の約４８時間後、チューブをローテータから取り外し、遠心分離して固相を溶液から分離した。上清の小分けを各試料から取り出し、ＨＰＬＣ分析のために必要に応じて希釈して、参照標準物と比較して定量されたカプサイシンの溶液濃度を決定した。上清のｐＨを測定し、上清および固体の両方の外観を４８時間で記録した。
【０２８２】
結果
上記分析の結果を表２に示す。試験した両方のシクロデキストリンについて、すべての溶液強度で、少なくとも２ｍｇ／ｍＬのカプサイシンが観察された。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、すべての溶液強度において、カプチゾールよりもわずかに高い濃度のカプサイシンを有した。溶液のｐＨは７．００〜７．９４の範囲だった。各試料の液体部分は透明であり、その最初の状態から変化していないように思われた。各試料の固体部分は白色で粒状であり、シクロデキストリン溶液を添加する前と同様に思われた。両方のシクロデキストリンの２５％溶液は、残存固体が非常に少なかった。
【表１０】
2021534207.tif 000039
【０２８３】
パートＩＩＩ−追加の水溶液中のカプサイシン溶解度
カプサイシンおよび添加剤を含有する水性製剤を調製した。カプサイシンの溶解度も、脱イオン水中で分析した。実験手順および結果が以下に記載される。
【０２８４】
実験手順
６つの溶液の各々について、約２０〜３０ｍｇの量のカプサイシンを６つのマイクロ遠心チューブの各々に添加した。各々に１．５ｍＬの体積の適切な溶液を添加して懸濁液を作製した。キャップ付きチューブを検査用ローテータで、周囲温度で混合した。試料調製の約７日後、チューブをローテータから取り外し、遠心分離して固相を溶液から分離した。上清の小分けを各試料から取り出し、ＨＰＬＣ分析のために必要に応じて希釈して、参照標準物と比較して定量されたカプサイシンの溶液濃度を決定した。上清のｐＨ値を測定し、上清およびペレット状固体の両方の外観を記録した。
【０２８５】
結果
上記分析の結果を表３に示す。最も低い濃度のカプサイシンは脱イオン水中においてｃ（カプサイシン）＝７．６μｇ／ｍＬで観察されたが、２．５％グリセロール水溶液中でのカプサイシンの可溶化は、ｃ（カプサイシン）＝３８μｇ／ｍＬで最も高い観察された濃度のカプサイシンが得られた。
【表１１】
2021534207.tif 000040
【０２８６】
実施例４−追加の例示的なカプサイシン水性製剤の調製
３つの追加の例示的な安定したカプサイシン水性注入可能製剤を調製した。実験手順および結果を以下に示す。
【０２８７】
パートＩ−第１の例示的な追加製剤の調製
以下の表に列挙される製剤を、以下の手順によって調製した。
（ａ）容器に９００ｍＬの水を加える、
（ｂ）水を含有する容器に６．８０グラムの酢酸ナトリウムを添加する、
（ｃ）１ＮのＨＣｌを添加することによって、溶液ｐＨを５．５に調整する、
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化１９】
2021534207.tif 000041
の混合物と、（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールと、を含有する混合物であり、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ  １５としてＢＡＳＦによって販売および市販されている］、
（ｅ）０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを溶液に添加し、溶液を少なくとも２時間放置する、
（ｆ）０．２５グラムのエチレンジアミンテトラ酢酸テトラナトリウム塩を溶液に添加する、
（ｇ）溶液に０．５０グラムのカプサイシンを添加し、溶液をカプサイシンが溶解するまで放置する、
（ｈ）溶液に６．０グラムのＮａＣｌを添加する、
（ｉ）必要に応じて１ＮのＨＣｌまたは１ＮのＮａＯＨを添加することによって、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する、
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように、適量の水を加える、ならびに
（ｋ）溶液を滅菌フィルターで濾過する。
【表１２】
2021534207.tif 000042
【０２８８】
パートＩＩ−第２の例示的な追加の製剤の調製
以下の表に列挙される配合物を、以下の手順によって調製した。
（ａ）容器に９００ｍＬの水を加える、
（ｂ）水を含有する容器に酢酸ナトリウム３．４０グラムを添加する、
（ｃ）１ＮのＨＣｌを添加することによって、溶液ｐＨを５．５に調整する、
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２０】
2021534207.tif 000043
の混合物と、（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールと、を含有する混合物であり、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ  １５としてＢＡＳＦによって販売および市販されている］、
（ｅ）溶液に０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを添加し、溶液を少なくとも２時間放置する、
（ｆ）溶液にエチレンジアミンテトラ酢酸テトラナトリウム塩０．２５グラムを添加する、
（ｇ）溶液に０．５０グラムのカプサイシンを添加し、溶液をカプサイシンが溶解するまで放置する、
（ｈ）溶液に７．５グラムのＮａＣｌを添加する、
（ｉ）必要に応じて１ＮのＨＣｌまたは１ＮのＮａＯＨを添加することによって、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する、
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように、水を適量加える、ならびに
（ｋ）溶液を滅菌フィルターで濾過する。
【表１３】
2021534207.tif 000044
【０２８９】
パートＩＩＩ−第３の例示的な追加の製剤の調製
以下の表に列挙される製剤を、以下の手順によって調製した。
（ａ）容器に９００ｍＬの水を加える、
（ｂ）水を含む容器に２．２グラムのクエン酸三ナトリウム二水和物を添加する、
（ｃ）１ＮのＨＣｌを添加することによって、溶液ｐＨを５．５に調整する、
（ｄ）１０．０グラムのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５を溶液に添加する［Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２１】
2021534207.tif 000045
の混合物と、（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールと、を含有する混合物であり、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ  １５としてＢＡＳＦによって販売および市販されている］、
（ｅ）溶液に０．１０グラムのジブチルヒドロキシトルエンを添加し、溶液を少なくとも２時間放置する、
（ｆ）溶液にエチレンジアミンテトラ酢酸テトラナトリウム塩０．２５グラムを添加する、
（ｇ）溶液に０．５０グラムのカプサイシンを添加し、溶液をカプサイシンが溶解するまで放置する、
（ｈ）溶液に８．０グラムのＮａＣｌを添加する、
（ｉ）必要に応じて１ＮのＨＣｌまたは１ＮのＮａＯＨを添加することによって、溶液のｐＨをｐＨ＝５．５に調整する、
（ｊ）溶液の体積が１リットルに達するように、水を適量加える、ならびに
（ｋ）溶液を滅菌フィルターで濾過する。
【表１４】
2021534207.tif 000046
【０２９０】
実施例５−追加の例示的なカプサイシン水性製剤の調製
以下の表１に列挙される例示的なカプサイシン水性製剤を調製した。略語ＢＨＴは、ジブチルヒドロキシトルエンを指す。略語「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指す。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ−１５は、ＣＡＳ登録番号７０１４２−３４−６を有し、（ａ）約７０％（ｗ／ｗ）の、
【化２２】
2021534207.tif 000047
の混合物、ならびに（ｂ）約３０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する混合物であり、ポリエチレングリコリルは、約６６０ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、ＢＡＳＦによってＫｏｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ  １５として販売および市販される。
【表１５】
2021534207.tif 000048
【０２９１】
実施例６−冷却中のヒト膝温度の分析
ヒト患者を、２つの異なる冷却方法を使用して膝関節の冷却に供した。患者の膝関節の関節内空間に温度プローブを配置し、膝関節の関節内温度を測定した。また、冷却される領域の皮膚上に温度プローブを配置して、冷却される領域の皮膚温度を測定した。第１の試験した冷却方法は、冷却を達成するために循環氷水を利用するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に示される）だった。第２の試験した冷却方法は、アイスパック冷却であり、患者の膝をストッキネット（ｓｔｏｃｋｉｎｅｔｔｅ）で包んでから、アイスパックが患者の膝蓋骨の上に配置されるように、ストッキネットの上にアイスパックを配置し、次いで、伸縮性包帯を使用して所定の位置にアイスパックを固定する。アイスパックは、ＬＥＡＤＳＴＡＲ疼痛緩和再利用可能なコールドセラピーアイスパック（サイズ＝６インチ）だった。温度測定を時間の経過とともに記録した。実験手順および結果を以下に示す。
【０２９２】
パートＩ−実験手順
５名の健常なヒト患者を本治験のために採用し、２つの異なる冷却方法を使用して膝関節の冷却を評価した。第１の試験した冷却方法は、循環氷水を利用して冷却を実現するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に示すように）であり、パッドは膝を取り囲む皮膚上に配置される。試験した第２の冷却方法は、氷パック冷却であって、患者の膝をストッキネットで包んでから、氷パックが（患者に適用するための表面を有し、当該表面が約６インチの直径を有する）患者の膝蓋骨の上に配置されるように、氷パックがストッキネットの上に配置され、次いで、伸縮性包帯を使用して所定の位置に固定される。順序による効果からの潜在的なバイアスを減らすために、３名の患者は左膝にＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ、右膝にアイスパック冷却を受け、他の２名の患者は左膝にアイスパック冷却を受け、右膝にＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを受けた。膝関節内の温度は、プローブの配置時からプローブが取り外されるまで、５分以上の間隔（＋／−２分）で記録デバイスから得られた。
【０２９３】
膝関節の冷却前に、滅菌条件下で、関節内温度プローブを各膝に配置し、追加の温度プローブを注入部位に近い膝の表面上に配置した。本プロトコルは、患者の不快感を軽減するために、処置を実施する医師の裁量で、関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚および皮下組織に１〜２ｃｃの体積の２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンを含まない）を注入することを医師に許可した。温度測定は、３名の患者では最初に左膝で実行され、温度測定は２名の患者では最初に右膝で実行された。ベースラインの膝関節内および皮膚の温度を得た後、冷却レジメンを１５分間適用し、続いて、２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンを含まない）の関節内注入を行った。冷却は、最大合計１２０分間続けられた。プローブを冷却除去後約３０分以内に除去し、患者をいくらか休ませ、その後、類似の手順を３名の患者について患者の右膝で、他の２名の患者について左膝で行った。左側の膝の冷却の終了から右側の膝の冷却の開始までの間に最大４時間あった。
【０２９４】
本治験に参加した患者は、以下のスクリーニング基準に合格し、患者の組み入れ基準を満たし、除外基準を以下に示す。患者スクリーニングの一部として、患者は非利き手の前腕に１００μＬ（１００μｇ）のカプサイシンの皮膚内注入を受けた。治験に参加する資格を得るために、患者はカプサイシン注入に耐えることができた。スクリーニング患者は、「０」は疼痛なしであり、「１０」は可能な限り最悪の疼痛である０〜１０の数値疼痛評価スケールを使用して、注入の５、１０、２０、および３０分後にカプサイシン注入からの疼痛を評価した。
【０２９５】
組み入れ基準
１．患者は男性または女性である。
２．患者の年齢は１８歳から４５歳を含めた間である。
３．患者は倫理的に承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、日付を記した。
４．患者のボディマスインデックス（ＢＭＩ）は１８〜３２ｋｇ／ｍ２であり、患者の体重は５０ｋｇ以上である。
５．患者は、病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサイン、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって決定されるとき、治験責任医師の見解で、良好な健康状態でなければならない。
６．患者は、治験責任医師とうまくコミュニケーションをとり、治験の要件を理解し、遵守しなければならない。
７．患者は、スクリーニング時に与えられるカプサイシン注入に耐えることができなければならない。
【０２９６】
除外基準
１．患者は、スクリーニング前の４週間に完全には治癒していない臨床的に有意な疾患を有している。
２．患者は、疼痛の知覚に影響を及ぼすか、または患者が治験に完全に参加する能力を損なう可能性のある神経障害の既往を有する。
３．患者は、必要に応じてパラセタモールを除き、コホート２〜４の投与前の２日間に鎮痛剤を使用したことがある。
４．患者は、スクリーニングの９０日前から投与まで、変形性関節症痛のために膝に塗布された局所薬（カプサイシン、リドカイン、処方薬、またはＯＴＣ薬を含む）を使用している。
５．患者は、スクリーニングの９０日前から投与までの膝にコルチコステロイドを注入されている。
６．患者は、治験薬の第１の用量の前１４日以内に、ハーブおよび食事補助食品（セントジョーンズワートを含む）を含む任意の処方薬または非処方薬を使用する。例外として、患者は、治験薬の任意の用量の前に、最大４８時間、アセトアミノフェン（２グラム／日以下）を服用することができる。
７．患者は、スクリーニング時に薬物／溶媒の乱用または薬物乱用陽性（ＤＯＡ）検査の著しい既往がある。
８．アルコール乱用の既往を有するか、または現在週に２８単位を超えて飲む。
９．治験責任医師の見解で、患者は治験に参加するのに適していない。
１０．患者は、投薬の最初の日の３ヶ月（５半減期が３ヶ月を超える場合は５半減期）以内に治験薬／デバイスを用いた臨床治験に参加している。
１１．患者は、陽性のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎、またはＣ型肝炎スクリーニングを有する。
１２．患者は、スクリーニング前の３ヶ月以内に５００ｍＬ以上の血液を失ったかまたは献血しているか、あるいは治験中に献血をしようとしている。
１３．カプサイシン、トウガラシ、あるいは治験薬（すなわち、注入用のカプサイシン製剤）またはリドカイン中の任意の賦形剤に対する既知の不耐容性を有する患者。
１４．妊娠中または授乳中の女性。
１５．計画された局所麻酔／鎮痛レジメン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはカプサイシンに対するアレルギー反応歴。
１６．患者は、どちらかの前腕に活動性皮膚障害、皮膚外傷、著しい瘢痕もしくは皮膚疾患、またはどちらかの腕に著しい外傷もしくは皮膚疾患の既往がある。
１７．ａ）治験参加、ｂ）治験薬の投与と関連したリスクを増加し得、ｃ）治験結果の解釈を妨げ得、治験責任医師の判断で、治験依頼者と協議して、患者が本治験への参加に登録することを不適切にする、他の重度の急性または慢性の医学的または精神的状態、または検査異常。
【０２９７】
患者は、以下の時点で、数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）（０〜１０）を使用して、処置からの疼痛を評価した。
●温度プローブの配置後の前冷却時。
●安静時、関節内リドカイン（エピネフリンを含まない）注入の５分前。
●安静時、２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンを含まない）の関節内注入の１０分後。
●評価は温度プローブを取り外すまで１０分間隔で継続する。１０分間隔は、タイミングで＋／−２分の差異を許容する。
【０２９８】
パートＩＩ−結果
実験手順は、４名の健常なヒト患者について正常に完了した。実験手順を受けた第５の患者については、温度プローブの早期除去に起因してプロトコルから逸脱した。したがって、実験手順が正常に完了した４名の健常なヒト患者の実験結果が以下に示される。
【０２９９】
経時的に記録された膝関節の関節内温度における平均温度値を、経時的に記録された皮膚温度値とともに図２に示す。データは、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄが、アイスパック冷却と比較して、冷却の約３０分間後に患者の膝関節内温度を低くしたことを示す。
【０３００】
図３は、経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均温度値を、経時的に記録されたＮＰＲＳ疼痛値とともに示す。
【０３０１】
表にした平均温度値を、治験で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに以下の表１に示す。
【０３０２】
【表１６−１】
2021534207.tif 000049
【表１６−２】
2021534207.tif 000050
【表１６−３】
2021534207.tif 000051
【表１６−４】
2021534207.tif 000052
【０３０３】
実施例７−カプサイシンの関節内投与による処置疼痛の分析
変形性膝関節痛を経験するヒト患者に、トランス−カプサイシンの関節内投与のために２つの異なるプロトコルを供した。カプサイシンの投与に起因する一時的な疼痛を、膝関節の関節内温度および冷却する領域における患者の皮膚の温度とともに分析した。
【０３０４】
プロトコルの１つは、冷却を達成するために循環氷水を利用するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に示すように）を利用し、パッドは膝関節を冷却するために膝を取り囲む皮膚上に配置される。他のプロトコルはアイスパックの冷却を利用し、患者の膝をストッキネットで覆い、次いでアイスパックがストッキネットの上に配置され、それによってアイスパックが患者の膝蓋骨の上に配置されて膝関節を冷却する。アイスパックは、ＬＥＡＤＳＴＡＲ疼痛緩和再利用可能なコールドセラピーアイスパック（サイズ＝６インチ）だった。患者の膝関節の関節内空間に温度プローブを配置し、膝関節の関節内温度を測定した。また、冷却される領域の皮膚上に温度プローブを配置して、冷却される領域の皮膚温度を測定した。
【０３０５】
実験手順および結果のさらなる記述が下に提供される。
【０３０６】
パートＩ−実験手順
中程度から重度の疼痛性両側膝関節変形症を患う５名のヒト患者を本研究のために採用し、冷却プロトコルがカプサイシンの投与を起因とする患者が経験する一時的疼痛の程度に与える影響を評価した。患者は、０〜１０の数値的疼痛評価スケール（「０」は疼痛なし、「１０」は可能な限り最悪の疼痛（ＮＰＲＳ））で、４〜９（含む）の範囲の各膝の平均「過去２４時間にわたる歩行による疼痛」を有した。本治験に参加した患者は、以下のスクリーニング基準に合格し、患者の組み入れ基準を満たし、除外基準を以下に示す。患者スクリーニングの一部として、患者は非利き手の前腕に１００μＬ（１００μｇ）のカプサイシンの皮膚内注入を受けた。治験に参加する資格を得るために、患者はカプサイシン注入に耐えることができた。スクリーニング患者は、「０」は疼痛なしであり、「１０」は可能な限り最悪の疼痛である０〜１０の数値疼痛評価スケールを使用して、注入の５、１０、２０、および３０分後にカプサイシン注入からの疼痛を評価した。
【０３０７】
組み入れ基準
１．患者は男性または女性である。
２．患者の年齢は４５歳から７５歳を含めた間である。
３．患者は倫理的に承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、日付を記した。
４．患者のボディマスインデックス（ＢＭＩ）は１８〜３２ｋｇ／ｍ２であり、患者の体重は５０ｋｇ以上である。
５．患者は、両側の中程度から重度の疼痛を伴う膝の変形性関節症の診断を受けている（患者は、前の２４時間で歩行に伴う疼痛のスコアが４〜９であることが要求される（数値疼痛評価スケール０〜１０）。この状態は、治験に登録する前に少なくとも３ヶ月間、疼痛を伴う関節炎の既往がある慢性でなければならない。
６．すべての患者は、病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサイン、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって決定されるように、治験責任医師の見解で、それ以外の場合は良好な健康状態でなければならない。
７．患者は、治験責任医師とうまくコミュニケーションをとり、治験の要件を理解し、遵守しなければならない。
８．患者は、前の３６ヶ月以内に両膝関節の変形性関節症を実証する、膝の以前の両側ＡＰＸ線写真（またはＣＴ／ＭＲＩスキャン）を受けている。
９．患者は、スクリーニング時に与えられるカプサイシン注入に耐えることができなければならない。
【０３０８】
除外基準
１．患者は、変形性関節症以外の臨床的に有意な疾患を有しており、スクリーニング前の４週間では完全には解消していない。
２．患者は、疼痛の知覚に影響を及ぼすか、または患者が治験に完全に参加する能力を損なう可能性のある神経障害の既往を有する。
３．患者は、必要に応じてパラセタモールを除き、投与前の２日間に鎮痛剤を使用したことがある。
４．患者は、スクリーニングの９０日前から投与まで、変形性関節症痛のために膝に塗布された局所薬（カプサイシン、リドカイン、処方薬、またはＯＴＣ薬を含む）を使用している。
５．患者は、スクリーニングの９０日前から投与までの膝にコルチコステロイドを注入されている。
６．患者は現在、変形性膝関節痛以外のいずれかの状態でオピオイドを使用している（医師が処方した１日あたりの最大用量１５ｍｇのヒドロコドンまたは同等物）。
７．患者は、スクリーニングの３０日前または投与までの期間の間に、下肢の物理的／作業的／カイロプラクティック療法または下肢の鍼灸を受けている。
８．患者は、いつであろうと関節置換手術、またはスクリーニング前の過去１２ヶ月間に膝の開手術、またはスクリーニング前の６ヶ月以内に膝の以前の関節鏡下手術を受けている。
９．患者は、出血性素因の既往があるか、または低用量アスピリンを除き、抗凝固薬を使用している。
１０．患者は、スクリーニング時に薬物／溶媒の乱用または薬物乱用陽性（ＤＯＡ）検査の著しい既往がある。除外６項に記載されているように、処方されたオピオイドは許容される。
１１．アルコール乱用の既往を有するか、または現在週に２８単位を超えて飲む。
１２．治験責任医師の見解で、患者は治験に参加するのに適していない。
１３．患者は、投薬の最初の日の３ヶ月（５半減期が３ヶ月を超える場合は５半減期）以内に治験薬／デバイスを用いた臨床治験に参加している。
１４．患者は、陽性のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎、またはＣ型肝炎スクリーニングを有する。
１５．患者は、スクリーニング前の３ヶ月以内に５００ｍＬ以上の血液を失ったかまたは献血しているか、あるいは治験中に献血をしようとしている。
１６．膝の周りの関節周囲の疼痛を含め、膝変形性関節症以外の活動性慢性疼痛状態を有する患者。
１７．カプサイシン、トウガラシ、あるいは治験薬またはリドカイン中の任意の賦形剤に対する既知の不耐容性を有する患者。
１８．妊娠中または授乳中の女性。
１９．計画された局所麻酔／鎮痛レジメン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはカプサイシンに対するアレルギー反応歴。
２０．患者は、どちらかの前腕に活動性皮膚障害、皮膚外傷、著しい瘢痕もしくは皮膚疾患、またはどちらかの腕に著しい外傷もしくは皮膚疾患の既往がある。
２１．ａ）治験参加、ｂ）治験薬の投与と関連したリスクを増加し得、ｃ）治験結果の解釈を妨げ得、治験責任医師の判断で、治験依頼者と協議して、患者が本治験への参加に登録することを不適切にする、他の重度の急性または慢性の医学的または精神的状態、または検査異常。
【０３０９】
以下の療法は、治験前および治験中の両方で禁止された（すなわち、禁止療法）：
●スクリーニングの９０日前から治験完了までの指標膝へのコルチコステロイドの注入。
●スクリーニングの９０日前から治験完了まで、変形性膝関節痛のために指標膝に適用される局所医薬品（カプサイシン、リドカイン、処方薬、またはＯＴＣ薬を含む）。
●指標膝の変形性関節症以外の任意の状態のためのオピオイドの現在の使用（医師によって処方された場合、登録時に許可される基礎的医薬品として、１日１５ｍｇのヒドロコドン［または同等物］の最大用量）。
●抗凝固血液希釈剤の定期的な使用。
●スクリーニングの３０日以内またはＰＫもしくはＰＤの５半減期（いずれか長い方）以内での治験薬の使用、あるいは治験に参加している間にそのような薬剤を受ける予定。
●スクリーニング３０日以内に下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法、または鍼灸療法、あるいは治験の経過中におけるそのような療法の必要性。
●いつであろうと指標膝の関節置換手術、またはスクリーニング前の過去１２ヶ月間に指標膝の開手術、またはスクリーニングの６ヶ月以内に指標膝の以前の関節鏡下手術。
●治験に参加しながら、手術、または他の侵襲的処置、または関節内注入（治験薬を除く）。
【０３１０】
患者が重症または不安定な病気を患っている、全身の健康状態が悪い、または治験参加を禁忌とする状態であることを示す薬剤を無作為化前に服用していた場合、患者は治験参加から除外された。患者が登録後に除外された療法を受けた場合、治験の継続は治験依頼者／治験責任医師／医療モニターの裁量によった。患者は、注入後１２時間以内に熱い入浴もしくはシャワーを浴びることなく、または注入した膝を外部熱に曝露することはなかった。
【０３１１】
プロトコルの１つは、冷却を達成するために循環氷水を利用するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に示すように）を利用し、パッドは膝関節を冷却するために膝を取り囲む皮膚上に配置される。他のプロトコルはアイスパック冷却を利用し、患者の膝をストッキネットで包んでから、氷パックが（患者に適用するための表面を有し、当該表面が約６インチの直径を有する）患者の膝蓋骨の上に配置されるように、氷パックがストッキネットの上に配置され、それによって膝関節を冷却した。患者の膝関節の関節内空間に温度プローブを配置し、膝関節の関節内温度を測定した。本プロトコルは、患者の不快感を軽減するために、処置を実施する医師の裁量で、関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚および皮下組織に１〜２ｃｃの体積の２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンを含まない）を注入することを医師に許可した。また、冷却される領域の皮膚上に温度プローブを配置して、冷却される領域の皮膚温度を測定した。
【０３１２】
治験の初日の１日目に、（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを使用して膝関節の冷却を受ける３名の患者と、（ｉｉ）上述のように膝蓋骨上で氷パック冷却を受ける２名の患者と、に患者を無作為化した。患者を以下の手順に供した：
○関節内温度プローブおよび皮膚温度プローブの配置。本プロトコルは、患者の不快感を軽減するために、処置を実施する医師の裁量で、関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚および皮下組織に１〜２ｃｃの体積の２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンを含まない）を注入することを医師に許可した。
○指定された技法を使用した冷却を１５分間（＋／−２分間）行った。
○冷却装置を患者の膝からを取り外した。
○患者の膝関節へのリドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンを含まない）溶液１５ｍＬの関節内注入。
○指定された技法を使用した冷却を３０分間（＋／−２分間）行った。
○治験薬（ＩＭＰ）の関節内注入を実施して、１ｍｇの量のトランス−カプサイシンを送達した。ＩＭＰは、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの流体を含有するプレフィルドシリンジとして提供された。
○膝関節を１分間にわたって５回屈曲および伸張させ、ＩＭＰの適切な分布を確実にした。
○指定された技法を使用した冷却を６０分間（最大合計１２０分間）行った。
○温度プローブは、冷却装置を取り除いた約３０分後に取り外した。
【０３１３】
冷却を受ける領域の膝内および皮膚上の温度は、プローブの配置の時点からプローブが取り外されるまで５分以上の間隔（＋／−２分）で記録デバイスから得た。
【０３１４】
トランス−カプサイシンの注入に起因する疼痛は、トランス−カプサイシンの注入後７５分間、数値疼痛評価スケール（０〜１０）で評価された。文字によるＮＰＲＳを使用して治験中に処置疼痛が評価された。患者は、０〜１０のスケールで経験された任意の疼痛の重症度を示すように求められた（ＮＰＲＳ、０は疼痛なしに対応し、１０は想像できる最悪の疼痛に対応する）。患者は、自分のベースラインの変形性関節症痛とは別に処置疼痛を考慮するように指示された。疼痛を、以下のスケジュールに従って数値的疼痛評価スケール（０〜１０）で評価した。
○温度プローブの配置後の予冷却時。
○安静時、関節内リドカイン注入前。
○安静時、関節内リドカイン注入１０分後。
○トランス−カプサイシンの注入前の安静時。
○評価は、トランス−カプサイシンの注入の１０分後から温度プローブの除去まで１０分間隔で継続する。１０分間の間隔は、タイミングで＋／−２分の差異を許容する。
【０３１５】
患者は、独立して歩くことができるときにクリニックから出ることが許可されたが、温度プローブの取り外しの１時間後すぐだった。
【０３１６】
患者は、７±２日後に右膝で処置を行うためにクリニックに戻った。
【０３１７】
パートＩＩ−結果
実験手順は、４名のヒト患者について正常に完了した。実験手順を受けた５人目の患者について、プロトコルからの逸脱があった。このため、実験結果は、（ｉ）実験手順が正常に完了した４名のヒト患者、および（ｉｉ）５名すべてのヒト患者、について別々に以下に示される。
【０３１８】
経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値が、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに、実験手順が正常に完了した４名のヒト患者について図４で示される。経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値が、５名のヒト患者すべてについて、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに図５に示される。
【０３１９】
経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアが、実験手順が正常に完了した４名のヒト患者について、膝関節の関節内温度の平均値とともに図６に示される。経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアが、５名の４名のヒト患者すべてについて、膝関節の関節内温度の平均値とともに図７に示される。
【０３２０】
実験手順が正常に完了した４名のヒト患者について、治験で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに、表にした平均温度値を以下の表１に示す。以下の表２は、５名のヒト患者すべてについて、治験に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに、表にした平均温度値を示す。
【０３２１】
データは、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄが、アイスパック冷却と比較して、約３０分間の冷却後に患者の膝関節の関節内温度を低くしたことを示している。さらに、Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ冷却を使用したときのカプサイシン注入による疼痛は、アイスパック冷却と比較して少なかった。
【０３２２】
表にした平均温度値を、治験で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに以下の表１に示す。
【表１７−１】
2021534207.tif 000053
【表１７−２】
2021534207.tif 000054
【表１７−３】
2021534207.tif 000055
【表１７−４】
2021534207.tif 000056
【表１８−１】
2021534207.tif 000057
【表１８−２】
2021534207.tif 000058
【表１８−３】
2021534207.tif 000059
【表１８−４】
2021534207.tif 000060
【０３２３】
実施例８−カプサイシンの関節内投与による処置疼痛の分析
変形性膝関節痛を経験するヒト患者に、トランス−カプサイシンの関節内投与のために２つの異なるプロトコルを供した。カプサイシンの投与に起因する一時的な疼痛を、膝関節の関節内温度および冷却する領域における患者の皮膚の温度とともに分析した。
【０３２４】
プロトコルの１つは、冷却を達成するために循環氷水を利用するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に示すように）を利用し、パッドは膝関節を冷却するために膝を取り囲む皮膚上に配置される。他のプロトコルは、膝関節を冷却するために、６インチ×２４インチのサイズのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用した。患者の膝関節の関節内空間に温度プローブを配置し、膝関節の関節内温度を測定した。また、冷却される領域の皮膚上に温度プローブを配置して、冷却される領域の皮膚温度を測定した。
【０３２５】
実験手順および結果のさらなる記述が下に提供される。
【０３２６】
パートＩ−実験手順
使用された実験手順は、アイスパックの代わりに、サイズが６インチ×２４インチのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用して膝関節を冷却したことを除いて、本明細書の実施例８に記載されるものと同じだった。使用直前に、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを冷凍庫（約０°Ｆ）から取り出した。
【０３２７】
パートＩＩ−結果
実験手順は、４名のヒト患者について正常に完了した。実験手順を受けた５人目の患者について、プロトコルからの逸脱があった。このため、実験結果は、（ｉ）実験手順が正常に完了した４名のヒト患者、および（ｉｉ）５名すべてのヒト患者、について別々に以下に示される。
【０３２８】
経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値が、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに、実験手順が正常に完了した４名のヒト患者について図８で示される。経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値が、５名のヒト患者すべてについて、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに図９に示される。
【０３２９】
経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアが、実験手順が正常に完了した４名のヒト患者について、膝関節の関節内温度の平均値とともに図１０に示される。経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアが、５名の４名のヒト患者すべてについて、膝関節の関節内温度の平均値とともに図１１に示される。
【０３３０】
実験手順が正常に完了した４名のヒト患者について、治験で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに、表にした平均温度値を以下の表１に示す。以下の表２は、５名すべてのヒト患者について、治験で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに、表にした平均温度値を示す。
【表１９−１】
2021534207.tif 000061
【表１９−２】
2021534207.tif 000062
【表１９−３】
2021534207.tif 000063
【表２０−１】
2021534207.tif 000064
【表２０−２】
2021534207.tif 000065
【表２０−３】
2021534207.tif 000066
【０３３１】
実施例９−カプサイシンの関節内投与による処置疼痛の分析
変形性膝関節痛を経験するヒト患者に、トランス−カプサイシンの関節内投与のために２つの異なるプロトコルを供した。カプサイシンの投与に起因する一時的な疼痛を、膝関節の関節内温度および冷却する領域における患者の皮膚の温度とともに分析した。
【０３３２】
プロトコルの１つは、冷却を達成するために循環氷水を利用するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に示すように）を利用し、パッドは膝関節を冷却するために膝を取り囲む皮膚上に配置される。他のプロトコルは、６インチ×２４インチのサイズのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用して膝関節を冷却した。使用直前に、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを冷凍庫（約０°Ｆ）から取り出した。患者の膝関節の関節内空間に温度プローブを配置し、膝関節の関節内温度を測定した。また、冷却される領域の皮膚上に温度プローブを配置して、冷却される領域の皮膚温度を測定した。
【０３３３】
実験手順および結果のさらなる記述が下に提供される。
【０３３４】
パートＩ−実験手順
中程度から重度の疼痛性両側膝関節変形症を患う５名のヒト患者を本研究のために採用し、冷却プロトコルがカプサイシンの投与を起因とする患者が経験する一時的疼痛の程度に与える影響を評価した。患者は、０〜１０の数値的疼痛評価スケール（「０」は疼痛なし、「１０」は可能な限り最悪の疼痛（ＮＰＲＳ））で、４〜９（含む）の範囲の各膝の平均「過去２４時間にわたる歩行による疼痛」を有した。本治験に参加した患者は、以下のスクリーニング基準に合格し、患者の組み入れ基準を満たし、除外基準を以下に示す。患者スクリーニングの一部として、患者は非利き手の前腕に１００μＬ（１００μｇ）のカプサイシンの皮膚内注入を受けた。治験に参加する資格を得るために、患者はカプサイシン注入に耐えることができた。スクリーニング患者は、「０」は疼痛なしであり、「１０」は可能な限り最悪の疼痛である０〜１０の数値疼痛評価スケールを使用して、注入の５、１０、２０、および３０分後にカプサイシン注入からの疼痛を評価した。
【０３３５】
組み入れ基準
１．患者は男性または女性である。
２．患者の年齢は４５歳から７５歳を含めた間である。
３．患者は倫理的に承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名し、日付を記した。
４．患者のボディマスインデックス（ＢＭＩ）は１８〜３２ｋｇ／ｍ２であり、患者の体重は５０ｋｇ以上である。
５．患者は、両側の中程度から重度の疼痛を伴う膝の変形性関節症の診断を受けている（患者は、前の２４時間で歩行に伴う疼痛のスコアが４〜９であることが要求される（数値疼痛評価スケール０〜１０）。この状態は、治験に登録する前に少なくとも３ヶ月間、疼痛を伴う関節炎の既往がある慢性でなければならない。
６．すべての患者は、病歴、身体検査、臨床検査、バイタルサイン、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって決定されるように、治験責任医師の見解で、それ以外の場合は良好な健康状態でなければならない。
７．患者は、治験責任医師とうまくコミュニケーションをとり、治験の要件を理解し、遵守しなければならない。
８．患者は、前の３６ヶ月以内に両膝関節の変形性関節症を実証する、膝の以前の両側ＡＰＸ線写真（またはＣＴ／ＭＲＩスキャン）を受けている。
９．患者は、スクリーニング時に与えられるカプサイシン注入に耐えることができなければならない。
【０３３６】
除外基準
１．患者は、変形性関節症以外の臨床的に有意な疾患を有しており、スクリーニング前の４週間では完全には解消していない。
２．患者は、疼痛の知覚に影響を及ぼすか、または患者が治験に完全に参加する能力を損なう可能性のある神経障害の既往を有する。
３．患者は、必要に応じてパラセタモールを除き、投与前の２日間に鎮痛剤を使用したことがある。
４．患者は、スクリーニングの９０日前から投与まで、変形性関節症痛のために膝に塗布された局所薬（カプサイシン、リドカイン、処方薬、またはＯＴＣ薬を含む）を使用している。
５．患者は、スクリーニングの９０日前から投与までの膝にコルチコステロイドを注入されている。
６．患者は現在、変形性膝関節痛以外のいずれかの状態でオピオイドを使用している（医師が処方した１日あたりの最大用量１５ｍｇのヒドロコドンまたは同等物）。
７．患者は、スクリーニングの３０日前または投与までの期間の間に、下肢の物理的／作業的／カイロプラクティック療法または下肢の鍼灸を受けている。
８．患者は、いつであろうと関節置換手術、またはスクリーニング前の過去１２ヶ月間に膝の開手術、またはスクリーニング前の６ヶ月以内に膝の以前の関節鏡下手術を受けている。
９．患者は、出血性素因の既往があるか、または低用量アスピリンを除き、抗凝固薬を使用している。
１０．患者は、スクリーニング時に薬物／溶媒の乱用または薬物乱用陽性（ＤＯＡ）検査の著しい既往がある。除外６項に記載されているように、処方されたオピオイドは許容される。
１１．アルコール乱用の既往を有するか、または現在週に２８単位を超えて飲む。
１２．治験責任医師の見解で、患者は治験に参加するのに適していない。
１３．患者は、投薬の最初の日の３ヶ月（５半減期が３ヶ月を超える場合は５半減期）以内に治験薬／デバイスを用いた臨床治験に参加している。
１４．患者は、陽性のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎、またはＣ型肝炎スクリーニングを有する。
１５．患者は、スクリーニング前の３ヶ月以内に５００ｍＬ以上の血液を失ったかまたは献血しているか、あるいは治験中に献血をしようとしている。
１６．膝の周りの関節周囲の疼痛を含め、膝変形性関節症以外の活動性慢性疼痛状態を有する患者。
１７．カプサイシン、トウガラシ、あるいは治験薬またはリドカイン中の任意の賦形剤に対する既知の不耐容性を有する患者。
１８．妊娠中または授乳中の女性。
１９．計画された局所麻酔／鎮痛レジメン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはカプサイシンに対するアレルギー反応歴。
２０．患者は、どちらかの前腕に活動性皮膚障害、皮膚外傷、著しい瘢痕もしくは皮膚疾患、またはどちらかの腕に著しい外傷もしくは皮膚疾患の既往がある。
２１．ａ）治験参加、ｂ）治験薬の投与と関連したリスクを増加し得、ｃ）治験結果の解釈を妨げ得、治験責任医師の判断で、治験依頼者と協議して、患者が本治験への参加に登録することを不適切にする、他の重度の急性または慢性の医学的または精神的状態、または検査異常。
【０３３７】
以下の療法は、治験前および治験中の両方で禁止された（すなわち、禁止療法）：
●スクリーニングの９０日前から治験完了までの指標膝へのコルチコステロイドの注入。
●スクリーニングの９０日前から治験完了まで、変形性膝関節痛のために指標膝に適用される局所医薬品（カプサイシン、リドカイン、処方薬、またはＯＴＣ薬を含む）。
●指標膝の変形性関節症以外の任意の状態のためのオピオイドの現在の使用（医師によって処方された場合、登録時に許可される基礎的医薬品として、１日１５ｍｇのヒドロコドン［または同等物］の最大用量）。
●抗凝固血液希釈剤の定期的な使用。
●スクリーニングの３０日以内またはＰＫもしくはＰＤの５半減期（いずれか長い方）以内での治験薬の使用、あるいは治験に参加している間にそのような薬剤を受ける予定。
●スクリーニング３０日以内に下肢の理学療法／作業療法／カイロプラクティック療法、または鍼灸療法、あるいは治験の経過中におけるそのような療法の必要性。
●いつであろうと指標膝の関節置換手術、またはスクリーニング前の過去１２ヶ月間に指標膝の開手術、またはスクリーニングの６ヶ月以内に指標膝の以前の関節鏡下手術。
●治験に参加しながら、手術、または他の侵襲的処置、または関節内注入（治験薬を除く）。
【０３３８】
患者が重症または不安定な病気を患っている、全身の健康状態が悪い、または治験参加を禁忌とする状態であることを示す薬剤を無作為化前に服用していた場合、患者は治験参加から除外された。患者が登録後に除外された療法を受けた場合、治験の継続は治験依頼者／治験責任医師／医療モニターの裁量によった。患者は、注入後１２時間以内に熱い入浴もしくはシャワーを浴びることなく、または注入した膝を外部熱に曝露することはなかった。
【０３３９】
プロトコルの１つは、冷却を達成するために循環氷水を利用するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に示すように）を利用し、パッドは膝関節を冷却するために膝を取り囲む皮膚上に配置される。他のプロトコルは、６インチ×２４インチのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用し、これによってラップが膝関節の周りに配置されて、膝関節を冷却した。使用直前に、Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを冷凍庫（約０°Ｆ）から取り出した。患者の膝関節の関節内空間に温度プローブを配置し、膝関節の関節内温度を測定した。本プロトコルは、患者の不快感を軽減するために、処置を実施する医師の裁量で、関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚および皮下組織に１〜２ｃｃの体積の２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンを含まない）を注入することを医師に許可した。また、冷却される領域の皮膚上に温度プローブを配置して、冷却される領域の皮膚温度を測定した。
【０３４０】
治験の初日の１日目に、（ｉ）Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを使用して膝関節の冷却を受ける３名の患者と、（ｉｉ）上述のようにＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを受ける２名の患者と、に患者を無作為化した。Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄを使用して膝関節の冷却を受ける患者を、以下の手順に供した：
○関節内温度プローブおよび皮膚温度プローブの配置。本プロトコルは、患者の不快感を軽減するために、処置を実施する医師の裁量で、関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚および皮下組織に１〜２ｃｃの体積の２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンを含まない）を注入することを医師に許可した。
○指定された技法を使用した冷却を３０分間（＋／−２分間）行った。
○冷却装置を患者の膝からを取り外した。
○患者の膝関節へのリドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンを含まない）溶液１５ｍＬの関節内注入。
○治験薬（ＩＭＰ）の関節内注入を実施して、１ｍｇの量のトランス−カプサイシンを送達した。リドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンを含まない）と同じ針を使用して、リドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンを含まない）の関節内注入の３分後に、トランス−カプサイシンを注入した。ＩＭＰは、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの流体を含有するプレフィルドシリンジとして提供された。
○膝関節を１分間にわたって５回屈曲および伸張させ、ＩＭＰの適切な分布を確実にした。
○指定された技法を使用した冷却を１０分間行った。
○温度プローブは、冷却装置を取り除いた約２０分後に取り外した。
【０３４１】
Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐを使用して膝関節の冷却を受けた患者を、以下の手順に供した：
○関節内温度プローブおよび皮膚温度プローブの配置。本プロトコルは、患者の不快感を軽減するために、処置を実施する医師の裁量で、関節内プローブ挿入部位の膝の皮膚および皮下組織に１〜２ｃｃの体積の２％ｗ／ｗリドカイン（エピネフリンを含まない）を注入することを医師に許可した。
○指定された技法を使用した冷却を３０分間（＋／−２分間）行った。
○冷却装置を患者の膝からを取り外した。
○患者の膝関節へのリドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンを含まない）溶液１５ｍＬの関節内注入。
○治験薬（ＩＭＰ）の関節内注入を実施して、１ｍｇの量のトランス−カプサイシンを送達した。リドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンを含まない）と同じ針を使用して、リドカイン２％ｗ／ｗ（エピネフリンを含まない）の関節内注入の３分後に、トランス−カプサイシンを注入した。ＩＭＰは、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でトランス−カプサイシンを含有する２ｍＬの流体を含有するプレフィルドシリンジとして提供された。
○膝関節を１分間にわたって５回屈曲および伸張させ、ＩＭＰの適切な分布を確実にした。
○温度プローブは、冷却装置を取り除いた約３０分後に取り外した。
【０３４２】
冷却を受ける領域の膝内および皮膚上の温度は、プローブの配置の時点からプローブが取り外されるまで５分以上の間隔（＋／−２分）で記録デバイスから得た。
【０３４３】
トランス−カプサイシンの注入に起因する疼痛は、トランス−カプサイシンの注入後７５分間、数値疼痛評価スケール（０〜１０）で評価された。文字によるＮＰＲＳを使用して治験中に処置疼痛が評価された。患者は、０〜１０のスケールで経験された任意の疼痛の重症度を示すように求められた（ＮＰＲＳ、０は疼痛なしに対応し、１０は想像できる最悪の疼痛に対応する）。患者は、自分のベースラインの変形性関節症痛とは別に処置疼痛を考慮するように指示された。疼痛を、以下のスケジュールに従って数値的疼痛評価スケール（０〜１０）で評価した。
○温度プローブの配置後の予冷却時。
○安静時、関節内リドカイン注入前。
○安静時、関節内リドカイン注入１０分後。
○トランス−カプサイシンの注入前の安静時。
○評価は、トランス−カプサイシンの注入の１０分後から温度プローブの除去まで１０分間隔で継続する。１０分間隔は、タイミングで＋／−２分の差異を許容する。
【０３４４】
患者は、独立して歩くことができるときにクリニックから出ることが許可されたが、温度プローブの取り外しの１時間後すぐだった。
【０３４５】
患者は、７±２日後に右膝で処置を行うためにクリニックに戻った。
【０３４６】
パートＩＩ−結果
実験手順は、４名のヒト患者について正常に完了した。実験手順を受けた５人目の患者について、プロトコルからの逸脱があった。実験手順が正常に完了した４名のヒト患者について実験結果が以下に示される。
【０３４７】
経時的に記録された膝関節の関節内温度の平均値が、経時的に記録された皮膚温度の平均値とともに図１２に示される。経時的に記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアが、膝関節の関節内温度の平均値とともに図１３に示される。表にした平均温度値を、治験で記録された平均ＮＰＲＳ疼痛スコアとともに以下の表１に示す。
【表２１−１】
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【表２１−２】
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【０３４８】
実施例１０−冷却装置の温度プロファイル分析
以下の冷却装デバイスの冷却面の温度を経時的に測定した。（ｉ）冷却を達成するために循環氷水を利用するＢｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄ（図１に示す）、（ｉｉ）使用直前に冷凍庫から取り出された、６インチ×２４インチのサイズのＥｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐ、および（ｉｉｉ）アイスパックを使用してヒト患者の膝を冷却するときに使用されるのと同様の厚さのストッキネット（ｓｔｏｃｋｉｎｅｔ）に包まれたアイスパック（アイスパックと患者の皮膚との直接的な接触を避けるために、患者の膝がストッキネットに包まれる）。時間の関数として記録された温度値が、以下の表１に示される。温度値も図１４にグラフに表示される。表１の最初の温度値は、実験の開始から冷却表面温度を平衡化させるために、実験の開始から５分後に得た。Ｂｒｅｇ  Ｋｎｅｅ  ＷｒａｐＯｎ  Ｐｏｌａｒ  Ｐａｄについて示される温度値は、デバイスの第１の冷却パッドおよび第２の冷却パッドで観察された平均温度である。Ｅｌａｓｔｏ−Ｇｅｌ  Ａｌｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｒａｐおよびアイスパックは、使用直前に冷凍庫（約０°Ｆ）から取り外した。
【表２２−１】
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【表２２−２】
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【表２２−３】
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【表２２−４】
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【０３４９】
参照による組み込み
本明細書で参照される特許文献および科学論文の各々の全開示は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
【０３５０】
均等物
本発明は、その真意または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態に具現化され得る。よって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載される本発明を限定するというよりむしろ、例証とみなされるべきである。そのため、本発明の範囲は、前述の記述よりむしろ添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味およびそれと同等の範囲内にあるすべての変更は、それに包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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