(57)【要約】ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２核酸に対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを用いて、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の健康回復を増進する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の健康回復を増進する方法であって、
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の健康回復を増進するのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与するステップを含む方法。
【請求項２】
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させる方法であって、
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与するステップを含む方法。
【請求項３】
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の若返りを増進する方法であって、
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の若返りを促進するのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与するステップを含む方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、
前記皮膚中のコラーゲンＩ密度を増加させることで皮膚の若返りを促進する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、
前記皮膚中のコラーゲンＩ密度を増加させることで皮膚の健康回復を増進する方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、
前記皮膚中のコラーゲンＩ組織を増加させることで、または皮膚の真皮表皮接合部と平行なコラーゲン繊維の線形配向度を改善することで、皮膚の若返りを促進する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、
前記皮膚中のコラーゲンＩ組織を増加させることで、皮膚の健康回復を増進する方法。
【請求項８】
請求項２に記載の方法であって、
前記回復率の増加が、炎症度合いの低減および／または炎症低減率の増加である方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法であって、
前記処置が、美容処置である方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、
前記処置が、レーザースキンリサーフェシングである方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、
前記処置が、レーザーアブレーションである方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法であって、
前記処置が、医療処置である方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の方法であって、
前記レーザー照射に用いるレーザーが、ノン・アブレーティブレーザーである方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の方法であって、
前記レーザー照射に用いるレーザーが、アブレーティブレーザーである方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の方法であって、
前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２が、配列番号２に記載のアミノ酸からなる方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の方法であって、
前記ｓｉＲＮＡが投与される方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載の方法であって、
前記ｓｈＲＮＡが投与される方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、
前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対する前記ｓｉＲＮＡが、少なくとも１つの２´−糖修飾を有する方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、
前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対する前記ｓｈＲＮＡが、少なくとも１つの２´−糖修飾を有する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の方法であって、
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするｍＲＮＡを対象にする方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の方法であって、
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡを対象にする方法。
【請求項２２】
請求項１〜１８、２０、および２１のいずれかに記載の方法であって、
前記ｓｉＲＮＡが、配列番号３、４、５、６、７、８、９または１０に記載の配列からなる方法。
【請求項２３】
美容目的で皮膚にレーザーエネルギーを照射することで、被験者の皮膚の一部を治療するステップと、
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、処置を施した皮膚に投与するか、または、該投与を行うように被験者に指示するステップと、を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
美容目的が、皺、美容整形後の無反応皮膚、老化または日焼けによって損傷した皮膚、肝斑、母斑、いぼ、肥大した油腺、ポートワイン母斑、血管腫、および毛細血管拡張を目立たなくすること、あるいは肌の顔色を変化させることである方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、
前記母斑が、線状表皮母斑である方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の方法であって、
前記レーザーが、ＣＯ２レーザーである方法。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれかに記載の方法であって、
前記レーザーが、エルビウムレーザーである方法。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれかに記載の方法であって、
前記レーザーが、長パルスまたはＱスイッチを有する１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー、１３２０ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー、または５９５ｎｍのＰＤＬレーザーである方法。
【請求項２９】
ヒトの皮膚上に目に見えて現れている皺を減少させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを皺に投与するステップを含む、ヒトの皮膚上に目に見えて現れている皺を減少させる方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、
前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２が、配列番号２に記載のアミノ酸からなる方法。
【請求項３１】
請求項２９または３０に記載の方法であって、
前記ｓｉＲＮＡが投与される方法。
【請求項３２】
請求項２９または３０に記載の方法であって、
前記ｓｈＲＮＡが投与される方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、
前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対する前記ｓｉＲＮＡが、少なくとも１つの２´−糖修飾を有する方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載の方法であって、
前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対する前記ｓｈＲＮＡが、少なくとも１つの２´−糖修飾を有する方法。
【請求項３５】
請求項２９〜３４のいずれかに記載の方法であって、
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするｍＲＮＡに対する方法。
【請求項３６】
請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の方法であって、
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、前記ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡに対する方法。
【請求項３７】
請求項２９、３０、３１、３３、３５、および３６のいずれかに記載の方法であって、
前記ｓｉＲＮＡが、配列番号３、４、５、６、７、８、９または１０に記載の配列からなる方法。
【請求項３８】
（ｉ）皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを含有し、かつ、
（ｉｉ）マイクロニードルアレイに収容される、組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の組成物で、
前記マイクロニードルアレイが、デキストラン、ヒアルロン酸、およびＰＶＰのうちの１つまたは複数からなる構造を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年１０月２３日出願の米国仮特許出願第６２／５７５，６００号明細書の利益を主張する。この出願の内容は、本明細書で言及することをもって本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
本出願で参照される全ての刊行物、特許、特許出願刊行物、および書籍の記載内容は、本発明が関係する技術をより完全に説明するために、その全体が参照として本出願に組み込まれる。
【０００３】
レーザーアブレーション等の皮膚に対する美容処置では、しばしば、光および／または接触に対する過敏、あるいは赤みや分界点の問題のために処置後にある回復期間が必要となり、被験者が不快感を覚える。回復時間を短縮、および／または治療効果を増大する方法が望まれている。
【０００４】
本発明は、この必要性に対処して創傷治癒を促進する新たな標的を特定し、それに基づく治療法および分析を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の健康回復を増進する方法であって、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の健康回復を増進するのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与する方法を提供する。
【０００６】
また、本発明は、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させる方法であって、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与する方法を提供する。
【０００７】
また、本発明は、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の若返りを増進する方法であって、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の若返りを促進するのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与する方法を提供する。
【０００８】
また、本発明は、
美容目的で皮膚にレーザーエネルギーを照射することで、被験者の皮膚の一部を治療するステップと、
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に投与するか、あるいは被験者に投与するように指示するステップと、を含む方法を提供する。
【０００９】
また、本発明は、ヒトの皮膚上に目に見えて現れている皺を減少させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを皺に投与することを含む、ヒトの皮膚上に目に見えて現れている皺を減少させる方法を提供する。
【００１０】
また、本発明は、
（ｉ）皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを含有し、かつ、
（ｉｉ）マイクロニードルアレイに収容される、組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＦＬ２  ｓｉＲＮＡは、皮膚擦過モデルマウスの創傷治癒を促進する。年齢を一致させた雌のＢＡＬＢ／ｃマウスの背側部表面を剃毛した後、Ｎａｉｒで処理して除毛した。皮膚の擦過は、１ｃｍ×１ｃｍの領域で行った。表皮表面を傷つけた後、スクランブルしたｓｉＲＮＡを含む対照ナノ粒子またはＦＬ２  ｓｉＲＮＡを含むナノ粒子のいずれかで、マウスを１回処置した。５日後、マウスを屠殺し、Ｈ＆Ｅ染色の比較のため皮膚の切除および切開を行った。対照ナノ粒子を処置されたマウスでは、擦過部位に著しい創傷が見られたが、ＦＬ２  ｓｉＲＮＡを処置されたマウスでは、表皮構造の修復に改善が見られた。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の健康回復を増進する方法であって、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の健康回復を増進するのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与する方法を提供する。また、本発明は、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させる方法であって、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与する方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の若返りを増進する方法であって、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の若返りを促進するのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に直接投与する方法を提供する。
【００１４】
本方法の一実施形態では、本方法は、皮膚中のコラーゲンＩ密度を増加させることで、皮膚の若返りを促進する。
【００１５】
本方法の一実施形態では、本方法は、皮膚中のコラーゲンＩ密度を増加させることで、皮膚の健康回復を増進する。
【００１６】
本方法の一実施形態では、本方法は、皮膚中のコラーゲンＩ組織を増加させることで、または皮膚の真皮表皮接合部と平行なコラーゲン繊維の線形配向度を改善することで、皮膚の若返りを促進する。
【００１７】
本方法の一実施形態では、本方法は、皮膚中のコラーゲンＩ組織を増加させることで、皮膚の健康回復を増進する。
【００１８】
本方法の一実施形態では、回復率の増加とは、炎症度合いの低減および／または炎症低減率の増加のことである。
【００１９】
一実施形態では、本方法における処置は、美容処置である。一実施形態では、本方法における処置は、レーザースキンリサーフェシングである。一実施形態では、本方法における処置は、レーザーアブレーションである。
【００２０】
一実施形態では、本方法における処置は、医療処置である。
【００２１】
本方法の一実施形態では、レーザー照射に用いられるレーザーは、ノン・アブレーティブレーザーである。本方法の一実施形態では、レーザー照射に用いられるレーザーは、アブレーティブレーザーである。
【００２２】
本方法の一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２は、配列番号２に記載のアミノ酸からなる。
【００２３】
本方法の一実施形態では、ｓｉＲＮＡを投与する。本方法の一実施形態では、ｓｈＲＮＡを投与する。本方法の一実施形態では、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの２´−糖修飾を有する。
【００２４】
本方法の一実施形態では、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｈＲＮＡは、少なくとも１つの２´−糖修飾を有する。
【００２５】
本方法の一実施形態では、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするｍＲＮＡを対象にする。
【００２６】
本方法の一実施形態では、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡを対象にする。
【００２７】
本方法の一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の配列からなる。
【００２８】
また、本発明は、
美容目的で皮膚にレーザーエネルギーを照射することで、被験者の皮膚の一部を治療するステップと、
皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを、上記処置を施した皮膚に投与するか、または被験者に投与するように指示するステップと、を含む方法を提供する。
【００２９】
本方法の一実施形態では、美容目的とは、皺、美容整形後の無反応皮膚、老化または日焼けによって損傷した皮膚、肝斑、母斑、いぼ、肥大した油腺、ポートワイン母斑、血管腫、および毛細血管拡張を目立たなくすること、あるいは肌の顔色を変化させることである。本方法の一実施形態では、母斑は線状表皮母斑である。
【００３０】
一実施形態では、本方法で用いるレーザーは、ＣＯ２レーザーである。
【００３１】
一実施形態では、本方法で用いるレーザーは、エルビウムレーザーである。
【００３２】
一実施形態では、本方法で用いるレーザーは、長パルスもしくはＱスイッチを有する１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー、１３２０ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー、および５９５ｎｍのＰＤＬレーザーである。
【００３３】
また、本発明は、ヒトの皮膚上に目に見えて現れている皺を減少させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを皺に投与することを含む、ヒトの皮膚上に目に見えて現れている皺を減少させる方法を提供する。
【００３４】
一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２は、配列番号２に記載のアミノ酸からなる。一実施形態では、ｓｉＲＮＡを投与する。一実施形態では、ｓｈＲＮＡを投与する。一実施形態では、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの２´−糖修飾を有する。一実施形態では、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＲＮＡに対するｓｈＲＮＡは、少なくとも１つの２´−糖修飾を有する。一実施形態では、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡはヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするｍＲＮＡを対象にする。一実施形態では、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡを対象にする。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは配列番号３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の配列からなる。
【００３５】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡの投与は、レーザー皮膚治療の同日から開始される。一実施形態では、その後ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡの投与を、皮膚が治癒するまで一日おきに継続する。
【００３６】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡの投与は、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを含むリポソームの投与によって行われる。
【００３７】
一実施形態では、本方法は、
ケミカルピーリング（例えば、表面的な（superficial）、中程度の深さの（medium-depth）、および深さのある（deep）ピーリング）と、
可視光デバイスの照射と、
インテンス・パルス・ライト（ＩＰＬ）の照射と、
アブレーティブレーザー光またはノン・アブレーティブレーザー光による若返りと、
無線周波（ＲＦ）の照射と、
注入可能な皮膚への生体刺激および／または若返り処置と、
からなる処置の後、皮膚の回復を増進するために使用される。
【００３８】
一実施形態では、本方法は、動的皺（dynamic wrinkles）を防止するために使用される。一実施形態では、本方法は、静的で解剖学的な皺（static, anatomical wrinkles）を抑止するために使用される。一実施形態では、皮膚形状測定で測定された皺の深さに改善が見られる。これは、治療の前後に顔型を取り、三次元カメラでその型を読み取ることを含んでおり、例えば「Patel et al., Dermatol. Surg. (2002) 28:942-945」を参照されたい（この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００３９】
一実施形態では、本方法は、脂肪および／または体積損失処置の修復（再分配）後の皮膚の回復力を増進するために使用される。一実施形態では、本方法は、皮膚の増強（skin augmentation）および／または輪郭形成処置後の皮膚の回復力を増進するために使用される。
【００４０】
一実施形態では、本方法は、皮膚の弾力性の向上、皮膚のなめらかさの向上、皮膚の小じわ量の低減、皮膚の老化の現れの抑制、肌の色むらの減少、にきびの減少、皮膚の色素沈着の減少、皮膚の変色の減少、皮膚のしみや肝斑の減少等を目的として施される処置の後、皮膚の回復力を高めるために使用される。
【００４１】
一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターは、皮膚に局所投与される。一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターは、インヒビターを溶出する貯蔵場所、例えば溶出皮膚パッチ（eluting skin patch）から投与される。一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターは、マイクロニードルパッチから投与される。ここで、マイクロニードルは、皮膚上に置かれた際や皮膚に付着した際に、ｓｉＲＮＡのようなＦｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターを皮膚内に送達する。
【００４２】
一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターは、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡである。一実施形態では、核酸は、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡまたはＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするｍＲＮＡに対する。
【００４３】
本方法の一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターは、ナノ粒子内に封入されている。一実施形態では、ナノ粒子は、リポソームナノ粒子である。
【００４４】
一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２は、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２である。
【００４５】
一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２は、配列番号２に記載の配列を有する連続したアミノ酸残基からなる。
【００４６】
治療で投与されるインヒビターの投与量は、特定インヒビターの薬力学的特性およびその投与方法や投与経路などの因子に応じて変化する。この因子とは、レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康状態および体重、症状の性質および症状の程度、併用される治療の種類、インヒビターによる治療の頻度および所望の治療効果等である。
【００４７】
インヒビターの投与単位は、単一の化合物、あるいは１つまたは複数の抗感染症化合物および／または化粧品化合物を含んだ化合物の混合物を含み得る。
【００４８】
一実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物に用いられるｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）は、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質をコードするｍＲＮＡ配列に対して相補的な部分を含む。一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質は、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質である。一実施形態では、ｍＲＮＡはＮＣＢＩ基準配列ＮＭ＿１０１３６９０．４（配列番号１）に記載のＤＮＡ配列によってコードされ、ｓｉＲＮＡはＦｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質の発現を阻害するのに有効である。一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質は、配列番号２に記載の配列を有する連続アミノ酸残基からなる。
【００４９】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、二本鎖部分（デュプレックス）を含む。一実施形態では、ｓｉＲＮＡの長さは、１９〜２５ヌクレオチドである。一実施形態では、ｓｉＲＮＡの長さは、２０〜２５ヌクレオチドである。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、１９〜２１のコアＲＮＡデュプレックスを含み、１または２ヌクレオチドの３´オーバーハングが、単鎖または両鎖上に独立して存在する。ｓｉＲＮＡは、５´がリン酸化されていてもされていなくてもよく、有効性および／またはヌクレアーゼ分解に対する耐性を改善するために、当該分野で公知のあらゆる修飾により修飾されてもよい。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、１つまたは複数の細胞に導入されるように投与することができる。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、５´がリン酸化される。一実施形態では、ｓｉＲＮＡの重複していない部分の全長は、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質をコードするｍＲＮＡの一部分と完全に相補的である。
【００５０】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡの鎖の５´末端残基は、リン酸化されている。一実施形態では、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５´末端残基は、リン酸化されている。一実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、二本鎖ＲＮＡのうち一鎖は、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質をコードする遺伝子のＲＮＡ転写物の一部と、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％が相補的である。一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質をコードする遺伝子のＲＮＡ転写物は、ｍＲＮＡである。一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質は、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質である。一実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡは、二本鎖ＲＮＡを含み、ここでＲＮＡの一鎖は、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質をコードする遺伝子のＲＮＡ転写物における、１８〜２５個の連続したヌクレオチドの一部と同じ配列を有する部分を含む。一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質は、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質である。さらに別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡは、非ヌクレオチドリンカーによって両鎖が結合された二本鎖ＲＮＡを含む。あるいは、本発明のｓｉＲＮＡは、ループ構造またはステムループ構造等のヌクレオチドリンカーによって両鎖が結合された二本鎖ＲＮＡを含むことができる。一実施形態では、ＲＮＡの両鎖は、ループ構造またはステムループ構造等のヌクレオチドリンカーによって結合されていない。
【００５１】
一実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡの一鎖の長さは、１４〜５０ヌクレオチドである。別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡの一鎖の長さは、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８ヌクレオチドである。さらに別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡの一鎖の長さは、２１ヌクレオチドである。さらに別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡの一鎖の長さは、２２ヌクレオチドである。さらに別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡの一鎖の長さは、２３ヌクレオチドである。一実施形態において、本発明のｓｉＲＮＡの長さは、２８〜５６ヌクレオチドである。別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡの長さは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２ヌクレオチドである。
【００５２】
別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの２´−糖修飾を含む。別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの核酸塩基修飾を含む。別の実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つのリン酸バックボーン修飾を含む。一実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡ、は少なくとも１つの２´−Ｏ−メチル修飾を含む。一実施形態では、本発明のｓｉＲＮＡ、は少なくとも１つのホスホロジチオエート（ＰＳ２）を含む。
【００５３】
本明細書で用いられる「少なくとも１つ」は、１つまたは複数を意味する。
【００５４】
一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質のＲＮＡｉ阻害は、ショートヘアピンＲＮＡ（「ｓｈＲＮＡ」）によってもたらされる。ｓｈＲＮＡは、ベクターによる形質導入によって適切な細胞へ導入することができる。一実施形態では、ベクターは、レンチウイルスベクターである。一実施形態では、ベクターは、プロモーターを含む。一実施形態では、プロモーターは、Ｕ６またはＨ１プロモーターである。一実施形態では、ベクターによってコードされるｓｈＲＮＡは、標的遺伝子／ｍＲＮＡに相補的な、１９〜２９ヌクレオチドの範囲を有する第１ヌクレオチド配列であり、この場合、ｍＲＮＡはＦｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質をコードする。一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質は、ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２タンパク質である。また、一実施形態では、ベクターによってコードされるｓｈＲＮＡは、４〜１５ヌクレオチドの短鎖スペーサー（ハイブリダイズしないループ）、および第１ヌクレオチド配列の逆相補物である１９〜２９ヌクレオチド配列を含む。一実施形態では、ｓｈＲＮＡの細胞内プロセシングから生じるｓｉＲＮＡは、１または２ヌクレオチドのオーバーハングを有する。一実施形態では、ｓｈＲＮＡオーバーハングの細胞内プロセシングから生じるｓｉＲＮＡは、２つの３´オーバーハングを有する。一実施形態では、オーバーハングはＵＵである。
【００５５】
一実施形態では、本発明のＦＬ２は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１０１３６９０．４（配列番号１）（ヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードする核酸）によってコードされる。
【００５６】
【化１】
2021500399.tif 000002
【００５７】
【化２】
2021500399.tif 000003
【００５８】
【化３】
2021500399.tif 000004
【００５９】
一実施形態では、ＦＬ２タンパク質配列は、以下の配列からなる。
ＭＨＷＴＰＥＨＡＱＰＬＮＱＷＰＥＱＨＬＤＶＳＳＴＴＰＳＰＡＨＫＬＥＬＰＰＧＧＲＱＲＣＨＹＡＷＡＨＤＤＩＳＡＬＴＡＳＮＬＬＫＲＹＡＥＫＹＳＧＶＬＤＳＰＹＥＲＰＡＬＧＧＹＳＤＡＳＦＬＮＧＡＫＧＤＰＥＰＷＰＧＰＥＰＰＹＰＬＡＳＬＨＥＧＬＰＧＴＫＳＧＧＧＧＧＳＧＡＬＧＧＳＰＶＬＡＧＮＬＰＥＰＬＹＡＧＮＡＣＧＧＰＳＡＡＰＥＹＡＡＧＹＧＧＧＹＬＡＰＧＹＣＡＱＴＧＡＡＬＰＰＰＰＰＡＡＬＬＱＰＰＰＰＰＧＹＧＰＳＡＰＬＹＮＹＰＡＧＧＹＡＡＱＰＧＹＧＡＬＰＰＰＰＧＰＰＰＡＰＹＬＴＰＧＬＰＡＰＴＰＬＰＡＰＡＰＰＴＡＹＧＦＰＴＡＡＰＧＡＥＳＧＬＳＬＫＲＫＡＡＤＥＧＰＥＧＲＹＲＫＹＡＹＥＰＡＫＡＰＶＡＤＧＡＳＹＰＡＡＤＮＧＥＣＲＧＮＧＦＲＡＫＰＰＧＡＡＥＥＡＳＧＫＹＧＧＧＶＰＬＫＶＬＧＳＰＶＹＧＰＱＬＥＰＦＥＫＦＰＥＲＡＰＡＰＲＧＧＦＡＶＰＳＧＥＴＰＫＧＶＤＰＧＡＬＥＬＶＴＳＫＭＶＤＣＧＰＰＶＱＷＡＤＶＡＧＱＧＡＬＫＡＡＬＥＥＥＬＶＷＰＬＬＲＰＰＡＹＰＧＳＬＲＰＰＲＴＶＬＬＦＧＰＲＧＡＧＫＡＬＬＧＲＣＬＡＴＱＬＧＡＴＬＬＲＬＲＧＡＴＬＡＡＰＧＡＡＥＧＡＲＬＬＱＡＡＦＡＡＡＲＣＲＰＰＳＶＬＬＩＳＥＬＥＡＬＬＰＡＲＤＤＧＡＡＡＧＧＡＬＱＶＰＬＬＡＣＬＤＧＧＣＧＡＧＡＤＧＶＬＶＶＧＴＴＳＲＰＡＡＬＤＥＡＴＲＲＲＦＳＬＲＦＹＶＡＬＰＤＳＰＡＲＧＱＩＬＱＲＡＬＡＱＱＧＣＡＬＳＥＲＥＬＡＡＬＶＱＧＴＱＧＦＳＧＧＥＬＧＱＬＣＱＱＡＡＡＧＡＧＬＰＧＬＱＲＰＬＳＹＫＤＬＥＡＡＬＡＫＶＧＰＲＡＳＡＫＥＬＤＳＦＶＥＷＤＫＭＹＧＳＧＨ（配列番号２）
【００６０】
一実施形態では、ＦＬ２は、天然に存在するバリアントで、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１０１３６９０．４（配列番号１）と９５％以上の同一性を有する。一実施形態では、ＦＬ２は、天然に存在するバリアントで、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１０１３６９０．４（配列番号１）と９６％以上の同一性を有する。一実施形態では、ＦＬ２は、天然に存在するバリアントで、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１０１３６９０．４（配列番号１）と９７％以上の同一性を有する。一実施形態では、ＦＬ２は、天然に存在するバリアントで、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１０１３６９０．４（配列番号１）と９８％以上の同一性を有する。一実施形態では、ＦＬ２は、天然に存在するバリアントで、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１０１３６９０．４（配列番号１）と９９％以上の同一性を有する。
【００６１】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、以下のセンス／アンチセンス配列の組のうちの１つからなる。
センス：ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＵＵ（配列番号３）
アンチセンス：５´  ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＵＵ（配列番号４）
あるいは
センス：ＣＡＵＣＵＧＡＡＡＣＣＵＡＧＧＧＵＣＵＵＵ（配列番号５）
アンチセンス：５´  ＡＧＡＣＣＣＵＡＧＧＵＵＵＣＡＧＡＵＧＵＵ（配列番号６）
あるいは
センス：ＧＵＧＡＣＵＵＡＵＧＣＵＡＧＧＡＧＧＡＵＵ（配列番号７）
アンチセンス：５´  ＵＣＣＵＣＣＵＡＧＣＡＵＡＡＧＵＣＡＣＵＵ（配列番号８）
あるいは
センス：ＧＧＵＣＡＧＡＡＧＣＡＧＡＡＵＧＵＡＵＵＵ（配列番号９）
アンチセンス：５´  ＡＵＡＣＡＵＵＣＵＧＣＵＵＣＵＧＡＣＣＵＵ（配列番号１０）
【００６２】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡは二本鎖であり、配列番号３および４、あるいは配列番号５および６、あるいは配列番号７および８、あるいは配列番号９および１０からなる。
【００６３】
一実施形態では、ｓｉＲＮＡ鎖の５´末端残基は、リン酸化される。一実施形態では、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５´末端残基は、リン酸化される。一実施形態では、ｓｉＲＮＡ鎖の５´末端残基は、リン酸化されない。一実施形態では、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５´末端残基は、リン酸化されない。
【００６４】
一実施形態では、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターは、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターを含有する、ポリ乳酸およびグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体ベースのマイクロスフィアまたはマイクロカプセル系等のバルク浸食系（bulk-eroding system）で提供される。一実施形態では、ＰＬＧＡ：エチルセルロース系の混合物が、適当なキャリアとして使用されてもよい。本発明のこの様態に従うさらなる薬剤は、ポリマーの加水分解が迅速であるポリ（オルト）エステルおよびポリ無水物マトリックス等の浸食性マトリックス内に、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターが埋め込まれている、表面侵食系（surface-eroding system）中において製剤化されてもよい。本発明のこの様態に従う薬剤はまた、上述の拍動性送達系と、上述の凍結乾燥された注射可能な組成物のような即時放出系とを、組み合わせることで製剤化されてもよい。
【００６５】
一実施形態では、ＦＬ２のインヒビターは、溶解性マイクロニードルで投与される。一実施形態では、溶解性マイクロニードルは、デキストラン、ヒアルロン酸、およびポリビニルピロリドン／ＰＶＰのうち、１つまたは複数を含む。
【００６６】
一実施形態では、ＦＬ２のインヒビターは、ポリエチレンイミンとの組成物で投与される。これに限定されないが、一例ではポリエチレンイミンは２５ＫＤａ  ＰＥＩである。
【００６７】
本インヒビターは、添加剤を含む組成物中で使用されてもよい。適当な添加剤の例としては、適当なベースを調製するためのゲル化剤としてのアルギン酸ナトリウム、グアーガムやキサンタンガム等のセルロース誘導体、水酸化アルミニウムやベントナイト（チキソトロピー性ゲル形成体と呼ばれる）等の無機ゲル化剤、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標登録）等のポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースが挙げられる。両親媒性の低分子量および高分子量化合物や、リン脂質もまた適当である。ゲルは、例えば、低分子量または高分子量パラフィン炭化水素とワセリンとの混合物をベースとして、水性ヒドロゲルあるいは疎水性有機ゲルのいずれかとして存在できる。親水性有機ゲルは、例えば、高分子量ポリエチレングリコールをベースとして調製することができる。このゲル状形態は水洗い可能である。疎水性の有機ゲルもまた、使用に適当である。疎水性添加剤としては、黄色ワセリン、ワックス、オレイルアルコール、モノステアリン酸プロピレングリコールおよび／またはモノパルミトステアリン酸プロピレングリコール等の疎水性添加剤、特にミリスチン酸イソプロピルが含まれる。一実施形態では、インヒビターは、色をマッチさせる目的で、１種または複数種の染料、例えば黄色および／または赤色酸化鉄および／または二酸化チタンを含む組成物中に存在する。組成物は、任意の適切な形態であってよく、ゲル、ローション、バーム、ペースト、スプレー、粉末、包帯、創傷包帯、エマルジョン、混合相または両親媒性エマルジョン系（油／水−水／油の混合相）のクリームおよび軟膏、リポソームおよびトランスフェソーム（transfersomes）、プラスター／バンドエイド型の被覆材等を含む。Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターを含む組成物に使用できる乳化剤として、陰イオン性、陽イオン性、または中性の界面活性剤、例えば、アルカリ金属石鹸、金属石鹸、アミン石鹸、硫化およびスルホン化化合物、逆性石鹸、脂肪族高級アルコール、例えばラネッテ型（Lanette types）のソルビタンおよびポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、ウールワックス、ラノリン、または油／水および／もしくは水／油のエマルジョンを調製するための他の合成製品等が挙げられる。
【００６８】
Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターを含む組成物はまた、ワセリン、天然ワックスまたは合成ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル（例えばモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド）を含んでいてもよく、本明細書に記載の方法で用いられるＦｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターを含む組成物の軟膏、クリームまたはエマルジョンを調製するために、パラフィン油または植物油、水素付加ヒマシ油またはココナッツ油、豚脂肪、合成脂肪（例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸またはステアリン酸をベースとしたＳｏｆｔｉｓａｎ（商標登録））、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標登録）等のトリグリセリド混合物が、脂質として、脂肪の、および／または油性の、および／またはワックス状の成分の形態で用いられてよい。
【００６９】
浸透圧的に活性な酸性およびアルカリ性溶液、例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸水素ナトリウムもまた、組成物の成分とすることができる。さらに、ｐＨ調整剤として、クエン酸、リン酸、トリス緩衝剤、トリエタノールアミン等の緩衝剤を用いることができる。また、安定性を高めるために、安息香酸メチル、安息香酸プロピル（パラベン）、もしくはソルビン酸等の保存剤を添加することもできる。
【００７０】
ペースト、粉末、および溶液は、局所投与され得るＦｉｄｇｅｔｉｎ様２のインヒビターを含む組成物の追加形態である。ペーストは、粘着性を付与するためのベースとしてしばしば疎水性または親水性の補助物質を含有するが、固体の割合が非常に高い疎水性の補助物質が好ましい。粉末または局所投与可能な粉末は、分散性、さらに流動性および滑り性を増大させ、また凝集を防止するために、例えば小麦澱粉または米澱粉のような澱粉種、炎分散（flame-dispersed）された二酸化ケイ素または珪藻土を含有してよく、これらは希釈剤としても働く。
【００７１】
一実施形態では、組成物、皮膚への美容処置からの回復を促進するのに適当なさらなる活性成分、例えば、１種または複数種の抗生物質、消毒剤、ビタミン、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、保湿剤、浸透促進剤および／または抗刺激剤を含む。一実施形態では、組成物は、皮膚への美容処置からの回復を促進するのに適当なさらなる活性成分、例えば、１種または複数種の抗生物質、消毒剤、ビタミン、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、保湿剤、浸透促進剤および／または抗刺激剤を含まない。
【００７２】
本明細書に記載される方法および組成物の実施形態では、対象は哺乳類である。一実施形態では、対象はヒトである。
【００７３】
一実施形態では、創傷のある皮膚箇所、すなわち皮膚組織の構造において大きな破損や非連続性を有する皮膚に対して実施される方法が、本発明から除外される。創傷の例としては、潰瘍、褥瘡、擦過傷、裂け目、切り傷、刺し傷などがある。
【００７４】
インヒビターは、生体膜浸透性（biomembrane-permeable）であるか、またはインヒビターを生体膜浸透性にする部分に接合されている、あるいは付着されていることが好ましい。
【００７５】
本発明によれば、
（ｉ）本明細書に記載されているように、皮膚へのレーザー照射を含む皮膚処置による皮膚の回復率を増加させるのに有効なヒトＦｉｄｇｅｔｉｎ様２をコードするＤＮＡに対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを含有し、かつ、
（ｉｉ）マイクロニードルアレイに収容される、組成物が提供される。
【００７６】
一実施形態では、マイクロニードルアレイは、１つ以上のデキストラン、ヒアルロン酸、およびＰＶＰからなる構造を含む。一実施形態では、組成物は、ポリエチレンイミンを含む。
【００７７】
本明細書に記載されるさまざまな要素のあらゆる組み合わせは、本明細書中で特に明記されていない限り、または状況に明らかに矛盾していない限り、本発明の範囲内にある。
【００７８】
本発明は、以下の実施例からより理解されるであろう。しかしながら、当分野に熟練した者であれば、議論された具体的な方法および結果は、後に続く特許請求の範囲で詳細に記載されているように、単に本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。
【００７９】
実験の詳細
【００８０】
序論
【００８１】
皮膚処置は、一般的に広く行われている。しかしながら、患者は処置後の回復過程について、人目が気になる、および／または不快感を覚えることがある。回復過程を増進し、また目に見える修復中の皮膚を低減させる方法が望まれる。迅速な回復時間を望む患者は、ノン・アブレーションやフラクショナル・リサーフェシングを選択することができるが、その場合、最適な結果を得るには反復治療が必要になる場合がある。本開示の方法では、治療後の回復時間が短縮され、これにより、例えば、被験者はより速やかに公の場へと戻ることが可能となる。また、本開示の方法では、より強力なノン・アブレーションを選択することが可能となる（これにより、本開示の方法を適用しない場合と比較して、所定のエンドポイントに達するために必要とされる処置の総数が減少する）。また、アブレーションは長い回復時間を必要とするため、従来は、ノン・アブレーションしか考慮されていなかったが、本開示の方法では、アブレーションを選択することが可能となる。
【００８２】
実施例１
【００８３】
最初に、コラーゲンリモデリング（例えば、Liu et al., Lasers in Surgery and Medicine, 40:13-19 (2006) を参照されたい）の効果を判断するために、ＦＬ２の阻害を、イン・ビボでＫｕｎｍｉｎｇ型モデルマウスに対しておこなう。脱毛した皮膚は、レーザー、例えば、長パルス（０．３ｍｓ）およびＱスイッチ（５ｎｓ）を有する１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧ（ネオジムドープイットリウムアルミニウムガーネット）レーザー、１３２０ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー（０．３５ｍｓ）、５９５ｎｍのＰＤＬ（パルス色素レーザー）（１０ｍｓ）で処置される。その後レーザー処置された皮膚は、ある箇所ではＦＬ２に対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを用いて処置され、別の箇所では対照を用いて処置される。次いで、レーザー処置の１時間後、１日後、１週間後、３週間後、４週間後、および８週間後に、ＦＬ２処置部位および対照処置部位で皮膚を調査する。ＦＬ２に対するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡで処理された皮膚では、対照と比較して皮膚の再上皮化の速度および程度の増加が見られる。また、局所投与されたｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、対照と比較して皮膚のコラーゲン密度およびコラーゲン組織量を増加させるのに有効である。
【００８４】
実施例２
【００８５】
レーザーアブレーションで処置されたヒトの皮膚の一部、例えば顔の皮膚の一部に、その後、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２を阻害するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを局所投与する。局所投与されたｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、対照と比較して皮膚の再上皮化の速度および程度を増加させるのに有効である。また、局所投与されたｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、対照と比較して皮膚のコラーゲン密度およびコラーゲン組織量を増加させるのに有効である。さらに、局所投与されたｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、対照と比較して皮膚の視覚的治癒の速度を加速させるのに有効である。視覚的治癒は、触覚の粗さ、視覚的質感、皺、しみ、肌の色むら、艶、および透明度の評価として、例えば５段階で評価できる。他の適当な方法では、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Hillebrand et al., British Journal of Dermatology (2010) 162:647-654の、"細線および皺の外観の改善は、基準時および８週と（コホートでは）２４週で撮影し、アンチエイジングリード（ＲＥＡＬ  ３．０）システムのＲａｐｉｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎを用いて、高解像度デジタル画像の専門的視覚グレーディングにより測定した"を参照されたい。
【００８６】
さらに、局所投与されたｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、対照と比較して皮膚の炎症を低減させるのに有効である。目に見える赤みや炎症は、このような美容処置において効果的な回復時間の主要な要因であるため、これは被験者の回復の質に改善をもたらす。この治療は、治癒時間の短縮および／または皺の減少によって測定されるように、治療効果が改善され、そうでない場合よりも早く被験者が仕事や公生活に復帰することを可能にする。
【００８７】
実施例３
【００８８】
ヒトの皮膚のうち、１本または複数本の細線および／または皺を有する部分に、Ｆｉｄｇｅｔｉｎ様２を阻害するｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを局所処置して治療する。局所処置したｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡは、細線および／または皺の外観を改善するのに有効である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Hillebrand et al., British Journal of Dermatology (2010) 162:647-654において使用されている方法も参照されたい）。
【００８９】
実施例４
【００９０】
ＦＬ２  ｓｉＲＮＡは、皮膚擦過モデルマウスにおける傷口の治癒を改善する。年齢を一致させた雌のＢＡＬＢ／ｃマウスの背側部表面を剃毛した後、Ｎａｉｒで処理して除毛した。皮膚の擦過は１ｃｍ×１ｃｍの範囲内で行った。表皮表面を傷つけた後、スクランブルしたｓｉＲＮＡを含む対照ナノ粒子、またはＦＬ２  ｓｉＲＮＡを含むナノ粒子のいずれかでマウスを１回処置した。５日後マウスを屠殺して皮膚を切除し、Ｈ＆Ｅ染色の比較のために切片を作製した。対照ナノ粒子では擦過部位に著しい創傷が見られたが、ＦＬ２  ｓｉＲＮＡを処置されたマウスでは表皮構造の修復に改善が見られた。
【図１】
2021500399.tif 000005
【配列表】
2021500399000001.app
【国際調査報告】
2021500399.tif 000006
2021500399.tif 000007