(57)【要約】  ＢＲＭ媒介性及び／又はＢＲＧ１媒介性疾患又は障害の処置に有用であることが明らかにされている、式（Ｉ）2021534147.tif 000037（式中、Ｒ１からＲ６は、本明細書で定義された通りである）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
2021534147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021534147.tif 000035
（式中：
Ｒ１は、水素、アミノ及びヒドロキシ置換Ｃ１〜２アルキルから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜２アルキル及びハロ置換Ｃ１〜２アルキルから選択される。
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、水素及びハロから選択され；
Ｒ６は、水素及びハロから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ１は、水素、アミノ及びヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロから選択され；
Ｒ６は、水素及びフルオロから選択される）。
【請求項３】
【化２】
2021534147.tif 000036
から選択される、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療活性剤を含む、医薬配合剤。
【請求項６】
前記１つ以上の治療活性剤が、抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤、鎮痛剤、免疫調節剤及び細胞保護剤から独立して選択される、請求項５に記載の医薬配合剤。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＭ媒介性且つ／又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患を処置する方法。
【請求項８】
前記障害又は疾患が、ＢＲＧ１欠損及び／又はＢＲＭ欠損を特徴とする悪性腫瘍である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記障害又は疾患が、ＢＲＧ１変異及び／又はＢＲＭ変異を特徴とする悪性腫瘍である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害又は疾患が固形腫瘍、白血病又はリンパ腫である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記障害又は疾患が、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫、ブドウ膜黒色腫、卵巣の小細胞癌（高カルシウム血症型）、卵巣ラブドイド腫瘍、皮膚扁平上皮癌、神経膠腫、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膀胱尿路上皮癌、原発性中枢神経系リンパ腫、食道癌、膀胱癌、膀胱癌形質細胞様変異体、胃腺癌、腺様嚢胞癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、膵臓癌、結腸直腸腺癌、胆管癌、肉腫、頭頸部癌、子宮頸部及び子宮頸管内癌（ｃａｎｃｅｒ）、髄芽腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝細胞癌、腎乳頭細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、胆嚢癌、精巣胚細胞癌、腎明細胞癌、前立腺癌、小児ユーイング肉腫、胸腺腫、腎嫌色素細胞、腎非明細胞癌、褐色細胞腫及び傍神経節腫、甲状腺癌、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経内分泌前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、副腎皮質癌、子宮頸部及び子宮頸管内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、皮膚扁平上皮癌、精巣胚細胞癌、膠芽腫、多形性膠芽腫、ユーイング肉腫、明細胞型腎細胞癌、神経芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉腫、家族性神経鞘腫症、腎髄質癌、滑膜肉腫、並びに髄膜腫から選択される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１６年１１月３０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ０５７５２４−ＵＳ−ＰＳＰ＿ＳＬ．ｔｘｔという名前で、サイズは３１，０７８バイトである。
【０００２】
本開示は、化合物、そのような化合物を含む組成物、及びＢＲＧ１／ＳＭＡＲＣＡ４変異癌を含むＢＲＭ媒介性且つ／又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物のＳＷＩ／ＳＮＦ（ｍＳＷＩ／ＳＮＦ）多タンパク質複合体は、ＡＴＰ依存性ヌクレオソームリモデリングを介してクロマチン構造を調節し、それにより、多くの重要な細胞プロセスを制御する。ｍＳＷＩ／ＳＮＦ複合体のいくつかのサブユニットは、腫瘍抑制因子としての役割を果たしており、最近のゲノム研究により、これらのサブユニットのいくつかに再発性の変異があり、全ての癌で総体的な変異頻度がおよそ２０％であることが明らかになった。ＳＭＡＲＣＡ４としても知られる触媒ＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットＢＲＧ１は、肺腺癌及びその他の種類の癌において頻繁に変異する。
【０００４】
ＢＲＭ（ＳＭＡＲＣＡ２としても知られる）は、ＢＲＧ１（又はＳＭＡＲＣＡ４としても知られるＢＲＭ／ＳＷＩ２関連遺伝子１）のパラログであり、これら２つのタンパク質は、哺乳動物のＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体内で相互に排他的なＡＴＰ依存性サブユニットとして機能する。細胞が触媒的に活性なＳＷＩ／ＳＮＦ複合体を組み立てるために、ＢＲＭ又はＢＲＧ１のいずれかが必要である。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の複数の変異体は、異なるサブユニット組成で特徴付けられているが、各複合体にはただ１つの触媒サブユニット（ＢＲＭ又はＢＲＧ１）が存在する。
【０００５】
ＢＲＧ１は、腫瘍抑制因子として機能することが示されており、ヒトの癌において有意に変異している。ＢＲＧ１の腫瘍抑制機能のエビデンスは、ＢＲＧ１変異細胞株における野生型ＢＲＧ１の再発現によって実証されており、分化及び細胞周期の停止をもたらす。Ｂｒｇ１＋／−マウスは、１年で１０％の発生率で乳癌を発症する。ＢＲＧ１の機能喪失型変異は、確立された非小細胞肺癌株の約３０％で同定されており、ＢＲＧ１のサイレンシングは、肺癌、膵臓癌、及び卵巣癌、黒色腫、及び小児ラブドイド肉腫を含む、他の多くの癌細胞株及び腫瘍サンプルで見られる。重要なことに、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）プロジェクトの最近の結果により、ＢＲＧ１変異は、肺腺癌を有する患者の腫瘍サンプルで顕著に変異した遺伝子として同定され、これは全ての腫瘍サンプルの約１０％で発生している（ＥＧＦＲやＬＫＢ１などの、他のよく特徴付けられた癌遺伝子及び腫瘍抑制因子と同様の割合）。ＴＣＧＡプロジェクトは、同様に、肺からのものを含む様々な癌におけるＢＲＭの突然変異及び欠失を特定した。
【０００６】
ＳＷＩ／ＳＮＦ変異癌の治療的標的化への洞察は、残留ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体がＳＷＩ／ＳＮＦ変異を有する癌の生存に役割を果たすことを示す研究から得られた。特に、複合体の２つのＡＴＰａｓｅであるＢＲＭとＢＲＧ１の間に、一方が失われると他方に依存するようになる合成致死関係が発見された。例えば、ＢＲＭの枯渇は、ＢＲＧ１変異癌細胞の増殖阻害を誘導することが実証された。さらに、他の研究では、ＳＮＦ５欠損腫瘍細胞（ＳＮＦ５はＳＷＩ／ＳＮＦ複合体のサブユニット）がＢＲＧ１に依存していることが示されている。最後に、ＳＷＩ／ＳＮＦ変異を欠く特定の癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などにおいて、ＢＲＧ１阻害に感受性であることも報告されている。したがって、ＢＲＧ１及びＢＲＭを含む特定のＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットの阻害は、癌を含むヒトの疾患の処置のための新規治療剤の開発の機会を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＢＲＭ媒介性且つ／又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患に対する新しい処置及び治療が依然として必要とされている。本開示は、化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びそれらの組み合わせを提供し、これらの化合物は、ＢＲＭ及び／又はＢＲＧ１阻害剤である。本開示はさらに、有効量のＢＲＭ及び／又はＢＲＧ１阻害剤（例えば、本開示の化合物）を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＭ媒介性且つ／又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患を処置する方法を提供する。
【０００８】
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書で定義される通りである。
【化１】
2021534147.tif 000003
【０００９】
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
本開示のさらに別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療活性剤を含む、医薬配合剤が提供される。
【００１１】
本開示のさらに別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＭ媒介性且つ／又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患を処置するための方法が提供される。
【００１２】
本開示のさらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示の様々な（一覧表に示す）実施形態が本明細書に記載される。各実施形態に明示した特徴を他の明示された特徴と組み合わせて、本開示のさらに別の実施形態を提供してもよいことは認識されよう。
【００１４】
実施形態１：式（Ｉ）
【化２】
2021534147.tif 000004
（式中：Ｒ１は、水素、アミノ及びヒドロキシ置換Ｃ１〜２アルキルから選択され；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は、Ｃ１〜２アルキル及びハロ置換Ｃ１〜２アルキルから選択され；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は、水素及びハロから選択され；Ｒ６は、水素及びハロから選択される）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１５】
実施形態２：実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１は、水素、アミノ及びヒドロキシメチルから選択され；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択され；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロから選択され；Ｒ６は、水素及びフルオロから選択される）。
【００１６】
実施形態３：
【化３】
2021534147.tif 000005
から選択される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１７】
実施形態４：治療有効量の実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【００１８】
実施形態５：治療有効量の実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療活性剤を含む、医薬配合剤。
【００１９】
実施形態６：前記１つ以上の治療活性剤が、抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤、鎮痛剤、免疫調節剤及び細胞保護剤から独立して選択される、実施形態５に記載の医薬配合剤。
【００２０】
実施形態７：治療有効量の実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＢＲＭ媒介性且つ／又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患を処置する方法。
【００２１】
実施形態８：前記障害又は疾患が、ＢＲＧ１欠損及び／又はＢＲＭ欠損を特徴とする悪性腫瘍である、実施形態７に記載の方法。
【００２２】
実施形態９：前記障害又は疾患が、ＢＲＧ１変異及び／又はＢＲＭ変異を特徴とする悪性腫瘍である、実施形態７又は８に記載の方法。
【００２３】
実施形態１０：前記障害又は疾患が、固形腫瘍、白血病又はリンパ腫である、実施形態７〜９のいずれか１つに記載の方法。
【００２４】
実施形態１１：前記障害又は疾患が、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫、ブドウ膜黒色腫、卵巣の小細胞癌（高カルシウム血症型）、卵巣ラブドイド腫瘍、皮膚扁平上皮癌、神経膠腫、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膀胱尿路上皮癌、原発性中枢神経系リンパ腫、食道癌、膀胱癌、膀胱癌形質細胞様変異体、胃腺癌、腺様嚢胞癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、膵臓癌、結腸直腸腺癌、胆管癌、肉腫、頭頸部癌、子宮頸部及び子宮頸管内癌（ｃａｎｃｅｒ）、髄芽腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝細胞癌、腎乳頭細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、胆嚢癌、精巣胚細胞癌、腎明細胞癌、前立腺癌、小児ユーイング肉腫、胸腺腫、腎嫌色素細胞、腎非明細胞癌、褐色細胞腫及び傍神経節腫、甲状腺癌、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経内分泌前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、副腎皮質癌、子宮頸部及び子宮頸管内癌（ｃａｎｃｅｒ）、皮膚扁平上皮癌、精巣胚細胞癌、膠芽腫、多形性膠芽腫、ユーイング肉腫、明細胞型腎細胞癌、神経芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉腫、家族性神経鞘腫症、腎髄質癌、滑膜肉腫、並びに髄膜腫からなる群から選択される、実施形態７〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【００２５】
実施形態１２：前記障害又は疾患が、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫、及びブドウ膜黒色腫からなる群から選択される、実施形態７〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【００２６】
実施形態１３：前記障害又は疾患が、ＢＲＧ１欠損を特徴とする悪性腫瘍である、実施形態７又は８に記載の方法。
【００２７】
実施形態１４：前記障害又は疾患が、ＢＲＧ１変異を特徴とする悪性腫瘍である、実施形態７、８又は１３のいずれか１つに記載の方法。
【００２８】
実施形態１５：前記障害又は疾患が、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫、ブドウ膜黒色腫、卵巣の小細胞癌、皮膚扁平上皮癌、神経膠腫、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膀胱尿路上皮癌、原発性中枢神経系リンパ腫、食道癌、膀胱癌、膀胱癌形質細胞様変異体、胃腺癌、腺様嚢胞癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、膵臓癌、結腸直腸腺癌、胆管癌、肉腫、頭頸部癌、子宮頸部及び子宮頸管内癌（ｃａｎｃｅｒ）、髄芽腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝細胞癌、腎乳頭細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、胆嚢癌、精巣胚細胞癌、腎明細胞癌、前立腺癌、小児ユーイング肉腫、胸腺腫、腎嫌色素細胞、腎非明細胞癌、褐色細胞腫及び傍神経節腫、並びに甲状腺癌からなる群から選択される、実施形態７、８、１３及び１４のいずれか１つに記載の方法。
【００２９】
実施形態１６：前記障害又は疾患が、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫、及びブドウ膜黒色腫からなる群から選択される、実施形態７、８及び１３〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【００３０】
実施形態１７：前記障害又は疾患が、ＢＲＭ欠損を特徴とする悪性腫瘍である、実施形態７又は８に記載の方法。
【００３１】
実施形態１８：前記障害又は疾患が、ＢＲＭ変異を特徴とする悪性腫瘍である、実施形態７、８及び１７のいずれか１つに記載の方法。
【００３２】
実施形態１９：前記障害又は疾患が、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経内分泌前立腺癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱尿路上皮癌、腺様嚢胞癌、胃腺癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣漿液性嚢胞腺癌、子宮癌肉腫、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、膵臓癌、副腎皮質癌、皮膚黒色腫、肉腫、結腸直腸腺癌、子宮頸部及び子宮頚管内癌、肝細胞癌、皮膚扁平上皮癌、精巣胚細胞癌、膠芽腫、多形性膠芽腫、胆管癌、ユーイング肉腫、明細胞型腎細胞癌、神経芽細胞腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、実施形態７、８及び１７〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【００３３】
実施形態２０：前記障害又は疾患が、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫、及びブドウ膜黒色腫からなる群から選択される、実施形態７〜８及び１７〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【００３４】
実施形態２１：前記障害又は疾患が、ＢＲＭ又はＢＲＧ１以外のＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットにおける変異を特徴とする悪性腫瘍である、実施形態７に記載の方法。
【００３５】
実施形態２２：前記障害又は疾患が、固形腫瘍、白血病又はリンパ腫である、実施形態７又は２１に記載の方法。
【００３６】
実施形態２３：前記障害又は疾患が、悪性ラブドイド腫瘍（ＳＮＦ５／ＳＭＡＲＣＢ１の欠損を特徴とする）、類上皮肉腫、家族性神経鞘腫症、腎髄質癌、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、子宮体子宮内膜癌、胃腺癌、膀胱尿路上皮癌、膀胱癌、腺様嚢胞癌、胆管癌、線維形成性黒色腫、皮膚扁平上皮癌、膵臓癌、肝細胞癌、黒色腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、乳癌、結腸直腸癌、卵巣明細胞癌、神経芽細胞腫、食道癌、肺癌、腎明細胞癌、中皮腫、乳房の腺様嚢胞癌、腺様嚢胞癌、甲状腺癌、髄膜腫、ブドウ膜黒色腫及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、実施形態７、２１及び２２のいずれか１つに記載の方法。
【００３７】
実施形態２４：前記障害又は疾患が、悪性ラブドイド腫瘍、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、卵巣明細胞癌、膀胱癌、腎明細胞癌、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、黒色腫、神経膠腫、急性骨髄性白血病及び肺癌からなる群から選択される、実施形態７、２１、２２及び２３のいずれか１つに記載の方法。
【００３８】
実施形態２５：薬剤としての使用のための、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００３９】
本開示の他の特徴は、本開示の説明のために付与され、本開示の限定を意図しない例示的な実施形態についての上の説明から明らかになるはずである。
【００４０】
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語は複数形も含む。本明細書で使用される用語は、文脈上明確に別のものを指していない限り、以下の意味を有する。
【００４１】
本明細書に記載する全ての方法は、別に示されている、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に記載されるあらゆる例、又は例示の表現（例えば、「など」）の使用は、本開示をより明瞭にすることを目的とするに過ぎず、別に請求される本開示の範囲に制限を課すものではない。
【００４２】
本開示に関して（特に請求項の記述において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、別に示されているか、又は文脈上明らかに矛盾するのでない限り、単数及び複数の両方を包含する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖又は分岐のいずれであってもよい。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１からＣ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む一価、直鎖、又は分岐脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。アルキルがもう１つの置換基で置換される場合、置換基は、アルキルの任意の炭素原子で置換することができる。
【００４４】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってよい（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）。
【００４５】
「ハロアルキル」は、１個又は複数個のハロゲンで置換された、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。したがって、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１からＣ６アルキル」は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルを包含することが意図される。
【００４６】
本明細書で言及されるとき、用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が、非水素基で置換されることを意味するが、但し、標準原子価が維持され、且つ置換によって安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、この原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。
【００４７】
語句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれで治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００４８】
別に明示されない限り、用語「本開示の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアトロプ異性体を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに内在的に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合には、塩、特に薬学的に許容される塩も含まれる。
【００４９】
プロセス条件に応じて、本開示の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで取得される。これらの最終生成物の遊離形態及び塩のいずれも、本開示の範囲内である。所望であれば、化合物の一形態を別の形態に変換してもよい。遊離塩基又は酸を塩に変換してもよいし；塩を遊離化合物又は別の塩に変換してもよく；本開示の異性体の混合物を個別の異性体に分離してもよい。
【００５０】
薬学的に許容される塩が好ましい。しかし、例えば、調製工程で使用され得る単離又は精製中に、他の塩が有用である場合もあり、従って、それらも、本開示の範囲内で考慮される。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性又は塩基塩を製造することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。例えば、薬学的に許容される塩として、限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオピロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態が挙げられる。
【００５２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を取得することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００５３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と一緒に形成することができる。塩を取得することができる無機塩基として、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から得られ；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。塩を取得することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる
【００５４】
本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が望ましい。好適な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出され、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
水素結合のための供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本開示の化合物は、好適な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することが可能となり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本開示の化合物から調製することができる。こうした手順は、結晶条件下で、本開示の化合物を共結晶形成剤と一緒に摩砕、加熱、同時昇華、同時融解、又は溶液中で接触させるステップ、及びこうして形成された共結晶を単離するステップを含む。好適な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものを含む。従って、本開示は、さらに本開示の化合物を含む共結晶も提供する。
【００５６】
本明細書に付与するあらゆる式は、化合物の非標識形態、並びに同位体標識した形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個又は複数個の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されるものを除いて、本明細書に付与する式によって描かれる構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが含まれる。本開示には、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する化合物が含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論の研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出又は撮像技術、例えば、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、或いは患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとりわけ望ましい場合がある。
【００５７】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝の安定性を高め、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、又は必要用量の低減、或いは治療指数の改善によって、所定の治療利点をもたらし得る。この文脈において重水素は、本開示の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃縮は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される場合、用語「同位体の濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本開示の化合物における置換基が重水素と示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【００５８】
例えば、本発明の重水素化化合物は、
【化４】
2021534147.tif 000006
であり得る。
【００５９】
本開示の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技法により、又は下記のスキーム又は実施例に開示されるプロセス及び調製（又は本明細書に記載されるプロセスと類似のプロセス）により、他の方法で使用される非同位体標識試薬の代わりに適切な又は容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、一般に調製することができる。こうした化合物は、例えば、潜在的医薬化合物が、標的タンパク質若しくは受容体に結合する能力を決定する標準及び試薬として、又はｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的受容体に結合した本開示の化合物のイメージングのためなど、多様な用途の可能性がある。
【００６０】
用語「溶媒和物」は、有機又は無機にかかわらず、１つ又は複数の溶媒分子と本開示の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれるとき、単離が可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置及び／又は無秩序配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量の溶媒分子のいずれも含み得る。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物として、限定されないが、水化物、エタノラート、メタノラート、及びイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に、当技術分野で公知である。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶を形成する分子及び／又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。本開示の化合物は、非結晶性固体又は結晶性固体として提供することができる。本開示の化合物を固体として提供するために、凍結乾燥を使用することができる。
【００６２】
「ＢＲＭ」及び「ＢＲＧ１」は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体におけるＡＴＰａｓｅサブユニットの２つのパラログを指し、それぞれＳＭＡＲＣＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４としても知られている。特に明記しない限り、本明細書で使用されるＢＲＭは、そのタンパク質配列がＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ５１５３１．２を有するヒトＢＲＭ（Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ６５９５）を指し、本明細書で使用されるＢＲＧ１は、そのタンパク質配列がＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：アクセッション番号Ｐ５１５３２．２を有するヒトＢＲＧ１（Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ６５９７）を指す。ＢＲＭ、ＢＲＧ１、及びＳＷＩ／ＳＮＦ複合体は、Ｗｉｌｓｏｎ，ＢＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１  Ｊｕｎ  ９；１１（７）：４８１−９２などのレビューで詳細に説明されている。ＢＲＧ１（ＳＭＡＲＣＡ４）ゲノム配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＧ＿０１１５５６．１を有し、そのｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＭ＿００１１２８８４４．１、ＮＭ＿００１１２８８４９．１、ＮＭ＿００１１２８８４５．１、ＮＭ＿００１１２８８４６．１、ＮＭ＿００１１２８８４７．１、ＮＭ＿００１１２８８４８．１、及びＮＭ＿００３０７２．３を含む、様々なスプライスフォーム（すなわち、転写変異体）に由来する。ＢＲＭ（ＳＭＡＲＣＡ２）ゲノム配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＣ＿０００００９．１１を有し、そのｍＲＮＡは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＭ＿００３０７０．３及びＮＭ＿１３９０４５．２を含む、２つのスプライスフォーム（すなわち、転写変異体）に由来する。
【００６３】
用語「ＢＲＭ媒介性障害又は疾患」は、ＢＲＭにより直接的又は間接的に調節されるあらゆる障害又は疾患を指す。用語「ＢＲＧ１媒介性障害又は疾患」は、ＢＲＧ１により直接的又は間接的に調節されるあらゆる障害又は疾患を指す。ＢＲＭ媒介性又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患は、ＢＲＧ１欠損及び／又はＢＲＭ欠損によって特徴付けられ得る。ＢＲＭ媒介性又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患は、ＢＲＭ／ＳＭＡＲＣＡ２又はＢＲＧ１／ＳＭＡＲＣＡ４以外のＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットにおける変異、例えば、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＰＢＲＭ１、ＳＭＡＲＣＢ１／ＳＮＦ５、ＳＭＡＲＣＥ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＡＲＣＣ２、ＰＨＦ１０、ＤＰＦ１、ＤＰＦ３、ＤＰＦ２、ＡＣＴＬ６Ａ、ＡＣＴＬ６Ｂ、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＭＡＲＣＤ３、ＳＭＡＲＣＤ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＬ７Ｂ、ＢＣＬ７Ｃ、ＢＲＤ９、ＢＲＤ７、ＳＳ１８及びＡＣＴＢにおける変異によって特徴付けられ得る。ＢＲＭ媒介性又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患は、上記のＢＲＭ、ＢＲＧ１、又はその他のＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットへの依存によって特徴付けられ得、ここで、前記依存は、ＢＲＭ、ＢＲＧ１、又は他のＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットの変異とは関連しない。
【００６４】
用語「ＢＲＧ１欠損」及び「ＢＲＧ１欠損」は、ＢＲＧ１遺伝子の変異若しくは欠失を有するか、又は対照、例えば、正常細胞又は非癌性細胞と比較して、ＢＲＧ１の産生、発現、レベル、安定性及び／又は活性が有意に低下している細胞（限定されないが、癌細胞、細胞株、組織、組織型、腫瘍などを含む）を指す。低下は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％であり得る。いくつかの実施形態では、低下は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、低下は少なくとも５０％である。機能の喪失につながるＢＲＧ１遺伝子の変異は、ナンセンス、フレームシフトを生じる挿入／欠失、又はミスセンス変異のタイプのものであり得る。ＢＲＧ１欠損細胞には、ＢＲＧ１遺伝子が変異又は欠失している細胞が含まれる。
【００６５】
用語「ＢＲＭ欠損」及び「ＢＲＭ欠損」は、ＢＲＭ遺伝子の機能喪失型（ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（「ＬＯＦ」）変異若しくは欠失を有するか、又は対照、例えば、正常細胞又は非癌性細胞と比較して、ＢＲＭの産生、発現、レベル、安定性及び／又は活性が有意に低下している細胞（限定されないが、癌細胞、細胞株、組織、組織型、腫瘍などを含む）を指す。低下は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％であり得る。いくつかの実施形態では、低下は少なくとも２０％である。いくつかの実施形態では、低下は少なくとも５０％である。ＢＲＭ欠損細胞には、ＢＲＭ遺伝子が変異又は欠失している細胞が含まれる。
【００６６】
用語「ＢＲＧ１欠損関連障害又は疾患」又は「ＢＲＧ１欠損を特徴とする障害又は疾患」は、細胞がＢＲＧ１欠損である障害又は疾患を指す。例えば、ＢＲＧ１欠損関連障害又は疾患において、１つ以上の疾患細胞は、ＢＲＧ１遺伝子の変異若しくは欠失、又はＢＲＧ１の産生、発現、レベル、安定性及び／又は活性が有意な低下を有し得る。ＢＲＧ１欠損関連障害又は疾患に罹患している患者では、一部の疾患細胞（例えば、癌細胞）がＢＲＧ１欠損であり、他の細胞はそうではない可能性があり得る。
【００６７】
用語「ＢＲＭ欠損関連障害又は疾患」又は「ＢＲＭ欠損を特徴とする障害又は疾患」は、細胞がＢＲＭ欠損である障害又は疾患を指す。例えば、ＢＲＭ欠損関連障害又は疾患において、１つ以上の疾患細胞は、ＢＲＭ遺伝子の変異若しくは欠失、又はＢＲＭの産生、発現、レベル、安定性及び／又は活性が有意な低下を有し得る。ＢＲＭ欠損関連障害又は疾患に罹患している患者では、一部の疾患細胞（例えば、癌細胞）がＢＲＭ欠損であり、他の細胞はそうではない可能性があり得る。
【００６８】
用語「悪性腫瘍」は、癌とも呼ばれ、異常な細胞が制御されずに分裂し、近くの組織に侵入し得る疾患を指す。悪性細胞はまた、血液及びリンパ系を介して体の他の部分に広がり得る。悪性腫瘍にはいくつかの主な種類がある。癌腫は、皮膚、又は内臓を補強する若しくは内臓を覆う組織で発生する、悪性腫瘍である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、又はその他の結合組織又は支持組織で発生する悪性腫瘍である。白血病は、骨髄などの造血組織で発生する悪性腫瘍であり、多数の異常な血球の産生及び血液への侵入を引き起こす。リンパ腫及び多発性骨髄腫は、免疫系の細胞で発生する悪性腫瘍である。中枢神経系の癌は、脳及び脊髄の組織で発生する悪性腫瘍である。
【００６９】
用語「固形腫瘍」は、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊から形成される悪性腫瘍／癌を指す。固形腫瘍は、起源の組織／細胞に従って命名／分類される。例としては、限定されないが、肉腫及び癌腫が挙げられる。
【００７０】
用語「白血病」は、骨髄などの造血組織で発生する血液学的又は血球の悪性腫瘍／癌を指す。例としては、限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。
【００７１】
用語「リンパ腫」は、免疫系の細胞で発生するリンパ系細胞の悪性腫瘍／癌を指す。例としては、限定されないが、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用されるように、用語「患者」は、全ての哺乳動物の種を包含する。
【００７３】
本明細書で使用されるように、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、アヒル、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、魚類、トリなども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。また別の実施形態では、対象はヒトである。例示的な対象として、癌疾患の危険因子を有する任意の年齢のヒトが挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用されるように、対象は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又はクオリティオブライフにおいてそのような治療から利益を受ける場合、治療「を必要とする」（好ましくはヒト）。
【００７５】
本明細書で使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病状、症状、又は障害、若しくは疾患、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な低下の軽減若しくは抑制を指す。
【００７６】
本明細書で使用されるように、任意の疾患／障害を「治療する」、「治療すること」又はその「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトの疾患／障害の治療を指し、以下：（ａ）疾患／障害を改善する（すなわち、疾患／障害、又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせる、若しくは停止する、若しくは低減する）；（ｂ）疾患／障害を軽減又は調節する（すなわち、物理的（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で疾患／障害の退行をもたらす）；（ｃ）対象により識別されない場合があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善する；並びに／或いは（ｄ）特に、哺乳動物が、疾患又は障害に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患又は障害が哺乳動物に起こることを予防する、又はその発症若しくは発生若しくは進行を遅らせることを含む。
【００７７】
本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害を誘発するか、又は症状を改善する、病状を緩和する、疾患の進行を遅らせる若しくは遅延させるか、又は疾患などを予防する、本開示の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、対象に投与された場合、（１）ＢＲＭ及び／又はＢＲＧ１によって媒介される状態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び／又は改善するのに有効であるか；又は（２）ＢＲＭ及び／又はＢＲＧ１の活性を低下又は阻害するのに有効である、本開示の化合物の量を指す。
【００７８】
別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞生物学的材料、又は培地に投与された場合、対象に投与された場合、ＢＲＭ及び／又はＢＲＧ１の活性を少なくとも部分的に低下又は阻害するのに有効であるか；又はＢＲＭ及び／又はＢＲＧ１の発現を少なくとも部分的に低下又は阻害するのに有効である、本開示の化合物の量を指す。
【００７９】
有効量は、対象のサイズ及び体重、疾患のタイプ、又は本開示の特定の化合物などの要因に応じて変化し得る。当業者は、本明細書に含まれる要因を研究し、過度の実験なしに、本開示の化合物の有効量に関する決定を行うことができよう。
【００８０】
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響し得る。本開示の化合物は、ＢＲＭ及び／又はＢＲＧ１媒介性症状の発症の前又は後のいずれかで対象に投与することができる。さらに、いくつかの分割された投与量及び時差投与量は、毎日又は連続して投与され得るか、又は用量は、連続的に注入され得るか、又はボーラス注射であり得る。さらに、本開示の化合物（単数又は複数）の投与量は、治療的又は予防的状況の緊急性にともない、比例的に増加又は減少させることができる。
【００８１】
化合物の調製
本開示の化合物は、本明細書に記載する方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、有機合成の分野の当業者には周知のいくつかの方法で調製することができる。本開示の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と一緒に、以下に記載する方法を用いて、又はそれらに対する当業者には理解される改変によって、合成することができる。好ましい方法として、限定されないが、後述する方法がある。反応は、使用される試薬及び材料に適しており、しかも実施する形質転換に好適な溶媒若しくは溶媒混合物中で実施する。有機合成の分野の当業者には、分子に存在する官能基が、提案される変換と調和すべきであることは理解されよう。これは、所望の本開示の化合物を取得するために、合成ステップの順序を変更する、又はある特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断が時として必要になる。
【００８２】
出発材料は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ又は他の商業的ベンダーなどの商業的供給源から一般に入手可能であり、又は本開示に記載されるように調製され、又は当業者には周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、付録を含め、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．），Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ−ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに概略的に記載される方法（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）により調製される）。
【００８３】
例示の目的で、以下に描く反応スキームは、本開示の化合物並びに重要な中間体を合成するための有望な経路を賦与する。個別の反応ステップのさらに詳細な説明のためには、以下の実施例を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用いてもよいことは理解されよう。具体的な出発材料及び試薬を以下のスキームに描き、説明するが、これらの代わりに他の出発材料及び試薬を容易に使用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を取得することができる。さらに、以下に記載する方法により調製される化合物の多くは、本開示を考慮すれば、当業者には周知の従来の化学を用いてさらに改変することもできる。
【００８４】
本開示の化合物の調製に際し、中間体の遠隔（ｒｅｍｏｔｅ）官能基の保護が必要な場合がある。そうした保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わり得る。こうした保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びその使用の概略的説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。本開示の化合物の製造に組み込まれる保護基、例えば、トリチル保護基は、１つの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）として示される場合があるが、これらは、位置異性体の混合物としても存在し得る。
【００８５】
本明細書で使用される下記の略語は、対応する意味を有する：
（ａｐｐ）明らかな；（ｂｒ）幅広い；（ＢＳＡ）ウシ血清アルブミン；（ｄ）ダブレット；（ｄｄ）ダブレットのダブレット；（ＤＣＭ）ジクロロメタン；（ＤＩＰＥＡ）ジイソプロピルエチルアミン；（ＤＭＦ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；（ＤＭＳＯ）ジメチルスルホキシド；（ＥＳＩ）エレクトロスプレーイオン化；（Ｅｔ）エチル；（ＥｔＯＡｃ）酢酸エチル；（ｈ）時間；（ＨＰＬＣ）高圧液体クロマトグラフィー；（ＬＡＨ）水素化アルミニウムリチウム；（ＬＣＭＳ）液体クロマトグラフィー及び質量分析；（ＬＨＭＤＳ）リチウムヘキサメチルジシラジド；（ＭＴＢＥ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；（ＭｅＣＮ）アセトニトリル；（ＭｅＯＨ）メタノール；（ＭＨｚ）メガヘルツ；（ＭＳ）質量分析；（ｍ）マルチプレット；（ｍｇ）ミリグラム；（ｍｉｎ）分；（ｍＬ）ミリリットル；（ｍｍｏｌ）ミリモル；（ｍ／ｚ）質量電荷比；（ＮＭＲ）核磁気共鳴；（Ｐｈ）フェニル；（ｐｐｍ）百万分率；（ｑ）カルテット；（Ｒｔ）保持時間；（ＲＴ）室温；（ｓ）シングレット；（ｔ）トリプレット；（ＴＢＤＭＳ）ｔ−ブチルジメチルシリル；（ｔｅｒｔ）第三級；（ＴＦＡ）トリフルオロ酢酸；（ＴＨＦ）テトラヒドロフラン；（ＴＭＡＦ）テトラメチルフッ化アンモニウム：（ＴＭＳ）トリメチルシリル。
【００８６】
実施例の特性決定に使用するＬＣ／ＭＳ方法
ＬＣ／ＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００  ＨＰＬＣシステム、又はＷａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器若しくはＷａｔｅｒｓ  ２５  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｑｄａ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣを使用して記録された。全てのＬＣＭＳデータを取得するために使用される方法を以下に記載する。
【００８７】
ＬＣＭＳ方法１
カラム  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度  ４０℃
溶出剤  Ａ：０．０５％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ
流量  ２．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配  １．７分で５％から９５％Ｂ、０．３分９５％Ｂ
【００８８】
ＬＣＭＳ方法２
カラム  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度  ４０℃
溶出剤  Ａ：Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ水酸化アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ
流量  ２．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配  １．７分で５％から９５％Ｂ、０．３分９５％Ｂ
【００８９】
ＬＣＭＳ方法３
カラム  ＡｃＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶出剤  Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸
流量  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配  １．５分で２％から９８％Ｂ、０．３分９８％Ｂ
【００９０】
ＬＣＭＳ方法４
カラム  ＡｃＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶出剤  Ａ：水中５ｍＭのＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ中５ｍＭのＮＨ４ＯＨ
流量  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配  １．２分で１％から３０％Ｂ、０．９５分で３０％から９８％Ｂ
【００９１】
実施例の特性決定に使用したＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、下記の周波数で動作するＢｒｕｋｅｒフーリエ（Ｆｏｕｒｉｅｒ）変換分光計を用いて取得した：１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。スペクトルデータは、下記フォーマット：化学シフト（多重度、水素の数）で記録する。化学シフトは、テトラメチルシラン内標準のｐｐｍダウンフィールド（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）で明示し、及び／又は溶媒ピークに対して参照され、これらのピークは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ３ＳＯＣＤ３は２．５０ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤでは３．３１ｐｐｍで、ＣＤ３ＣＮでは１．９４ｐｐｍで、Ｄ２Ｏでは４．７９ｐｐｍで、ＣＤ２Ｃｌ２では５．３２ｐｐｍで、及びＣＤＣｌ３では７．２６ｐｐｍで出現する。
【００９２】
実施例の精製に使用する方法
順相、逆相クロマトグラフィー、又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のいずれかにより、中間体及び最終生成物の精製を実施した。順相クロマトグラフィーは、適切な溶媒システム（例えば、ヘプタン及び酢酸エチル；ＤＣＭ及びＭｅＯＨ；又は特に明記しない限り）の勾配で溶出する充填済みＳｉＯ２カートリッジ（例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．のＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム）を使用して実施した。逆相分取ＨＰＬＣは、以下に記載する方法を使用して実行した。
（１）基本法：ＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍカラム、アセトニトリル及び水中５ｍＭのＮＨ４ＯＨ。
（２）ギ酸法：ＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍカラム；アセトニトリル及び水中０．１％ギ酸。
【００９３】
上記のＨＰＬＣ方法は、１５％アセトニトリルから４０％アセトニトリルへのフォーカス勾配を実行する。
【００９４】
一般的な合成スキーム
スキーム１及び２（以下に示す）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、発明の概要で定義した通りである）を含む本開示の化合物を調製するための経路候補を記載する。以下の反応スキームの出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知の方法に従って、若しくは本明細書に開示される方法によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発材料を用いるか、又は分離クロマトグラフィー、再結晶、若しくは当技術分野で公知の他の分離技術によって、実質的に光学的に純粋にすることができる。より詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。
【００９５】
【化５】
2021534147.tif 000007
ステップ（ａ）は、ＤＣＭ又はジオキサンなどの適切な溶媒中の（非）置換クロロギ酸フェニル（例えば、ＲはＨ又はニトロ基であり得る）及び（非）置換４−アミノピリジンと、ピリジンなどの適切な塩基との、室温などの適切な温度での反応を含む。
【００９６】
ステップ（ｂ）は、ＴＨＦ又はジオキサンなどの適切な溶媒中の置換５−アミノイソチアゾール（又は置換３−アミノベンゾチアゾール）及びステップ（ａ）で得たカルバメート中間体と、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基との、６０℃などの適切な温度での反応を含む。或いは、置換５−アミノイソチアゾール（又は置換３−アミノベンゾチアゾール）は、最初にＬＨＭＤＳなどの適切な塩基によって脱プロトン化され、続いてステップ（ａ）で得たカルバメート中間体と反応し得る。尿素の形成に続き、Ｒ１〜Ｒ６基は、所望の生成物を提供するために必要に応じてさらに変換され得る。
【００９７】
【化６】
2021534147.tif 000008
尿素生成物の形成は、（非）置換４−アミノピリジンとトリホスゲンとの反応、及びそれに続くＴＨＦなどの適切な溶媒中の置換５−アミノイソチアゾールと、トリエチルアミンなどの適切な塩基との、室温などの適切な温度での反応を含む。尿素の形成に続き、Ｒ１〜Ｒ６基は、所望の生成物を提供するために必要に応じてさらに変換され得る。
【実施例】
【００９８】
以下の実施例を調製し、単離し、本明細書に開示する方法を用いて特性決定した。以下の実施例は、本開示の範囲の一部を示し、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【００９９】
別に明示されない限り、出発材料は、ＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（日本）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）などの非限定的な商業的供給源から一般に入手可能である。
【０１００】
実施例１
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素
【化７】
2021534147.tif 000009
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−アミノピリジン（１．５７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．３８ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．６ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２分間維持し、次に、室温で昇温させた。さらに２０分後、混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをジオキサン（８０ｍＬ）に取った。ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミン（中間体１）（１．６０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を急速に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６．５１ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、次に、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。部分的に精製した残渣をエーテルと粉砕し、得られた固体を水に取った。凍結乾燥により残留エーテルを除去して、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５．１  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２５  ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ  方法１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０１】
実施例２
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）尿素
【化８】
2021534147.tif 000010
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−アミノピリジン（１０１ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１０１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。次に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−メチル−５−アミノイソチアゾール塩酸塩（１２０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとＫＯＨ水溶液に分配した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（基本法）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ  ２６９．０（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０１０２】
実施例３
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素
【化９】
2021534147.tif 000011
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミン（中間体２）（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びフェニル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバメート（中間体３）（１０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に、ＨＰＬＣ（基本法）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）．
【０１０３】
実施例４
１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素
【化１０】
2021534147.tif 000012
エタノール（８４ｍＬ）中の１−（５−ニトロ−２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素（中間体５）（７．６３ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）、鉄（４．８７ｇ、８７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９．３４  ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物並びに水（２５ｍＬ）を、５０℃で１時間加熱した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、塩水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、続いて、水＋０．１％ギ酸及びアセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出するＣ１８カラムでＩＳＣＯ逆相精製を使用して精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０４】
実施例５
１−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素
【化１１】
2021534147.tif 000013
ステップ１：１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のフェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリジン−４−イル）カルバメート（中間体６）（３．４６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）及び３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミン（中間体１）（１．１５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、揮発成分を真空下で除去した。残渣を１：１  ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に取り、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．
【０１０５】
ステップ２：１−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素（上記ステップ１で得た）（１．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０６】
実施例６
１−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素
【化１２】
2021534147.tif 000014
１−（５−ニトロ−２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素（中間体５）（３．７７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＦ（３．６１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８３ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、部分的に精製された生成物（２．７３ｇ）を得、これをエタノール（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に取った。塩化アンモニウム（２．１３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及び鉄（１．９１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃まで３０分間加熱した。次に、反応混合物をセライトの短いパッドで濾過し、これをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で連続的に精製し、続いて、水＋０．１％ギ酸及びアセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出するＣ１８カラムでＩＳＣＯ逆相精製を行った。少数の不純画分を最終的にＨＰＬＣ（ギ酸法）によって精製し、合わせた画分から標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ  ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）．
【０１０７】
実施例７
１−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）尿素
【化１３】
2021534147.tif 000015
ステップ１：１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素の合成。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミン（中間体１）（４８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、及びフェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（中間体７）（１３５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８４ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７６分、ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１
【０１０８】
ステップ２：１−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）尿素の合成。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素（１１９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２７５ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（修飾剤として水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２２−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０９】
実施例８
１−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）尿素
【化１４】
2021534147.tif 000016
ステップ１：１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素の合成
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミン（中間体１）（１．０４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、及びフェニル（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（中間体８）（３．３９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．７４分、ｍ／ｚ  ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１１０】
ステップ２：１−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）尿素の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素（２．１９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ  ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）．
【０１１１】
中間体
中間体１
３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミン
【化１５】
2021534147.tif 000017
ステップ１：３−メチル−５−ニトロイソチアゾール
Ｃｕ粉末（９６ｇ、１．５ｍｏｌ）を５Ｌの反応器に入れた。水（１Ｌ）を添加し、続いてＮａＮＯ２（１０４ｇ、１．５ｍｏｌ）を添加した。ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。５００ｍＬの水及びＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、６５ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）中の３−メチル−５−アミノイソチアゾール塩酸塩（５８ｇ、５０７ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を３０℃未満に維持する添加漏斗を介して滴下した。さらに１００ｍＬの水を添加した。添加後、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水及びＭＴＢＥと共にセライトで濾過した。濾液を反応器に移し、層を分離した。水層をＭＴＢＥで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０１１２】
ステップ２：５−ニトロイソチアゾール−３−カルボン酸
メカニカルスターラー及び温度モニターを備えた水浴中の１Ｌの３つ口丸底フラスコに、３−メチル−５−ニトロイソチアゾール（２６．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、次に、Ｈ２ＳＯ４（３５０ｍＬ）を、温度を３０°Ｃ未満に保つ速度で添加した。ＣｒＯ３（５５．１ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を２０分ごとに６回に分けて添加し、温度が２４℃未満に保たれるようにした。水浴の存在下で、反応物を３日間撹拌したままにした。反応混合物を氷水（合計１．４Ｌ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。固体をヘプタン（８０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に取り、粉砕した。２分間激しく攪拌した後、混合物を濾過し、次に、５：１  ヘプタン／エーテル混合物（最小量）ですすいで、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）．
【０１１３】
ステップ３：（５−ニトロイソチアゾール−３−イル）メタノール
フラスコにＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ニトロイソチアゾール−３−カルボン酸（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を充填し、氷浴上で冷却し、次に、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（２２．４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、反応物を一晩温めた。反応混合物を０℃に再冷却し、次に、メタノール（２０ｍＬ）を滴下した。反応物を０℃で５分間激しく撹拌し、次に、室温まで昇温させ、さらに１５分間撹拌した。反応混合物を真空下で半分の体積に濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １６１．０  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋．
【０１１４】
ステップ４：５−ニトロイソチアゾール−３−カルバルデヒドの合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（５−ニトロイソチアゾール−３−イル）メタノール（７６７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）に、デス・マーチンペルヨージナン（２．２３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で５分間かけて少量ずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで昇温させ、室温で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を１０分間激しく撹拌し、次に、２つの層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。生成物を精製せずに直接次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０１１５】
ステップ５：３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロイソチアゾールの合成
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の５−ニトロイソチアゾール−３−カルバルデヒド（上記ステップ１で得た）（８０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．２０１ｍＬ、１．５１８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。混合物を０℃で２５分間撹拌し、室温まで昇温させ、室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、０℃でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。混合物を１分間激しく撹拌し、２つの層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。生成物を精製せずに直ちに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１６】
ステップ６：３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミンの合成
３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロイソチアゾール（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄粉（４６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．５ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、３０％水酸化アンモニウムで塩基性化した。有機層を分離し、真空下で濃縮し、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４２分；ｍ／ｚ  １５１．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法２）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ６．４６（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  −１１６．０６．
【０１１７】
中間体２
３−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミン
【化１６】
2021534147.tif 000018
ステップ１：４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリルの合成
乾燥した１００ｍＬフラスコにＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を充填し、氷上で冷却した。３０分後、トリフルオロ酢酸エチル（７．２７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．１８ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）の混合物を３分間にわたり添加した。反応混合物は、懸濁液となった。混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、２４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、粗生成物をエーテルで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２２分、ｍ／ｚ  １３６．１（Ｍ−１）（ＬＣＭＳ方法４）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９９（ｓ，２Ｈ）．
【０１１８】
ステップ２：（Ｚ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エンニトリルの合成
トルエン（１００ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（ステップ１で調製）（１．１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．５１８ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）の混合物を、共沸条件下で、１８時間にわたり、１２０℃まで加熱した。混合物を真空下で濃縮し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１１９】
ステップ３：（Ｚ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エンチオアミドの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エンニトリル（ステップ２で調製）（１．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（０．７０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＳＨ（０．８２４ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ  １７１（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１２０】
ステップ４：３−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミンの合成
ピリジン（２４ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エンチオアミド（ステップ３で調製）（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）にかけて、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２１（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０１２１】
中間体３
フェニル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバメート
【化１７】
2021534147.tif 000019
ＤＣＭ（３１５ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−アミン（１２．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．１３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、クロロギ酸フェニル（１３．３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間にわたり室温まで昇温させ、真空下で濃縮した。水を添加し、混合物を室温で撹拌した。固体をフリットプラスチック漏斗で濾過し、水ですすぎ、高真空下、４０℃で２４時間乾燥させて、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝２４９．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法２）。
【０１２２】
中間体４
フェニル（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）カルバメート
【化１８】
2021534147.tif 000020
ジオキサン（４ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１５０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、クロロギ酸フェニル（０．１１４ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１２３】
中間体５
１−（５−ニトロ−２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）尿素
【化１９】
2021534147.tif 000021
ジオキサン（５９ｍＬ）中のフェニル（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）カルバメート（中間体４）（４．５０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）イソチアゾール−５−アミン（中間体１）（２．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１２４】
中間体６
フェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリジン−４−イル）カルバメート
【化２０】
2021534147.tif 000022
ステップ１：６−クロロ−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸メチルの合成
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中のｐ−メトキシベンジルアミン（１９．０ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）、メチル４，６−ジクロロニコチネート（２５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。４−メトキシベンジルアミン（２．５ｍＬ）をさらに添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝３０７．１（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１２５】
ステップ２：（６−クロロ−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノールの合成
０℃で撹拌しているＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、２１．５２ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸メチル（ステップ１で調製）（１２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。氷浴中でＥｔＯＡｃをゆっくりと添加し、続いてＬＡＨをクエンチするためのスタインハルト（Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ）条件（２ｍＬのＨ２Ｏ、続いて２ｍＬの１５％ＮａＯＨ及び６ｍＬのＨ２Ｏ）で反応をクエンチした。得られた溶液を１５分間撹拌し、室温まで昇温させた。混合物をセライトで濾過し、濾液を分液漏斗に移した。生成物をさらに水で希釈し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝２７９．３（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ１方法１）。
【０１２６】
ステップ３：（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノールの合成
ＴＦＡ（２．７１ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）中の（６−クロロ−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（ステップ２で調製）（９．８２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で約ｐＨ７に中和した。次に、混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去して、標題の化合物の一部を得た。水層を真空下で濃縮し、得られた固体をイソプロパノールで希釈した。不溶性の塩を濾別し、溶液を氷上で冷却した。沈殿した追加の塩を濾別した。揮発成分を真空下で除去して、より多くの量の標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２６分、ｍ／ｚ＝１５９．１（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法２）。
【０１２７】
ステップ４：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリジン−４−アミンの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（ステップ３で調製）（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（５．２３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．３７ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝２７３．２（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法２）。
【０１２８】
ステップ５：フェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリジン−４−イル）カルバメートの合成
室温で撹拌しているＤＣＭ（７５ｍＬ）中の５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリジン−４−アミン（ステップ４で調製）（５．５５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（２．６８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間かけて室温まで昇温させた。揮発成分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝３９３．３（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１２９】
中間体７
フェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート
【化２１】
2021534147.tif 000023
ステップ１：４−アミノ−６−フルオロニコチン酸メチルの合成。
メチル−４，６−ジクロロニコチネート（６．７５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）及びＴＭＡＦ（８．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬフラスコにＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加し、中間体のメチル−４，６−ジフルオロニコチネートの完全な形成がＬＣＭＳで確認されるまで、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に、イソプロパノール中の２Ｍアンモニアの溶液（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。標題の化合物の完全な形成は、ＬＣＭＳによって同定された。反応混合物を水でクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ  １７４（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０１３０】
ステップ２：（４−アミノ−６−フルオロピリジン−３−イル）メタノールの合成。
ＬＡＨの氷冷（０°Ｃ）溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２４．８ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）でさらに希釈したものに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル４−アミノ−６−フルオロニコチネート（４．２２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して４５分かけて添加し、懸濁液を得た。混合物を２時間かけて室温まで昇温させ、その後、ＬＣＭＳによって反応が完了したと判断した。反応混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、氷上で冷却した。バブリングが止まるまで、硫酸ナトリウム十水和物を混合物に少量ずつ添加した。混合物を１８時間撹拌し、次に、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２７分、ｍ／ｚ  １４３（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３１】
ステップ３：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−アミンの合成。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（４−アミノ−６−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．８２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＴＬＣ、１００％ＥｔＯＡｃによって反応が完了したと判断した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４６分、ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０１３２】
ステップ４：フェニル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）カルバメートの合成。
ジオキサン（３０ｍＬ）中の（４−アミノ−６−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１．４５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４６ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸フェニル（０．７１０ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、重炭酸ナトリウム、続いて水で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．８９分、ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０１３３】
中間体８
フェニル（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート
【化２２】
2021534147.tif 000024
ステップ１：２，４−ジフルオロニコチン酸メチルの合成
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２６．１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロピリジン（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。１時間撹拌した後、反応物を、カニューレを介して−７８℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（５．０５ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に移した。反応混合物を３０分にわたり室温まで昇温させた。反応物を水（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１３４】
ステップ２：４−アミノ−２−フルオロニコチン酸メチルの合成
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロニコチン酸メチル（ステップ１で調製）（２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のアンモニア（０．５Ｍ、４６．２ｍＬ、２３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ  １７１．１（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１３５】
ステップ３：（４−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）メタノールの合成
氷浴中で撹拌しているＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロニコチン酸メチル（２．０２ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、７．１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物（３．５ｇ）をゆっくりと添加することにより反応物をクエンチした。混合物を１５分間撹拌した後、無水Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物をセライトで濾過し、揮発成分を真空下で除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３６】
ステップ４：３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−アミンの合成
（４−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１．５７ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．００ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．８８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した。９０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．４７分、ｍ／ｚ  ２５７．３（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。
【０１３７】
ステップ５：フェニル（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）カルバメートの合成
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−アミン（２．３６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（１．２１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２．５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
【０１３８】
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．９１分、ｍ／ｚ  ３７７．４（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣＭＳ方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
【０１３９】
医薬組成物及び併用薬
本開示の化合物は、典型的に医薬組成物（例えば、本開示の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体）として使用される。「薬学的に許容される担体（希釈剤又は賦形剤）」は、動物、特に哺乳動物への生物活性薬剤の送達のために当技術分野で一般に許容される媒体を指し、このようなものとして、当業者には知られているように、一般に安全と認識される（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬剤安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味料、色素など及びこれらの組合せが挙げられる（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２  Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２）を参照。
【０１４０】
一態様では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されているものなどの、少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。本開示の目的のために、他に指定されない限り、溶媒和物及び水和物は、一般的に組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路のために処方することができる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、錠剤、ピル、顆粒、粉末又は坐剤を含む）、又は液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液又はエマルジョンを含む）で構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の薬学的操作に供することができ、且つ／又は従来の不活性希釈剤、潤滑剤、又は緩衝剤、並びに防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及びバッファーなどのアジュバントを含有し得る。典型的には、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また、錠剤用には、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料
の１つ以上と共に有効成分を含む、錠剤又はゼラチンカプセルである。
【０１４１】
錠剤は、当技術分野で公知の方法によるフィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかであり得る。
【０１４２】
経口投与に適した組成物には、錠剤、トローチ剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤の形式で、有効量の本開示の化合物が含まれる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した、毒性のない薬学的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含み得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続的な作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水又は油媒質、例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン又はオリーブオイルと混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１４３】
特定の注射可能な組成物は、等張水溶液又は懸濁液であり、坐剤は、脂肪性エマルジョン又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され得、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又はバッファーなどのアジュバントを含有し得る。さらに、それらは他の治療的に価値のある物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％、又は約１〜５０％の有効成分を含有する。
【０１４４】
経皮適用に適した組成物には、適切な担体と共に、有効量の本開示の化合物が含まれる。経皮送達に適した担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助するための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、下地部材、任意選択により担体を有する、化合物を含むリザーバー、任意選択により、宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたって化合物を送達するための速度制御バリア、及び皮膚にデバイスを固定する手段を含む、包帯の形態である。
【０１４５】
例えばエアロゾル等による送達のための、例えば皮膚及び眼への、局所適用に適した組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又は噴霧可能な製剤を含む。そのような局所送達システムは、特に、皮膚適用、例えば、皮膚癌の処置、例えば、サンクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的使用に適しているであろう。したがって、それらは、当技術分野で周知の化粧品を含む局所製剤における使用に特に適している。それは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤及び防腐剤を含み得る。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、局所適用はまた、吸入又は鼻腔内適用に関し得る。それらは、適切な噴霧剤の使用を伴う、又は伴わない、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、又は混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、若しくは混合成分粒子、例えばリン脂質とのものとして）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの体裁の形態で簡便に送達され得る。
【０１４７】
水は特定の化合物の分解を促進し得るため、本開示はさらに、本開示の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。
【０１４８】
本開示の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び保存することができる。したがって、無水組成物は、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例としては、限定されないが、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
【０１４９】
本開示はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１つ以上の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と呼ばれるそのような薬剤としては、限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨバッファー、又は塩バッファーが挙げられる。
【０１５０】
本開示の化合物は、典型的に、薬剤の剤形に製剤化されて、容易に管理できる投与量の薬剤を提供すると共に、簡潔且つ取り扱いが容易な製剤を患者に付与する。本開示の化合物の投与レジメンは、勿論、例えば、具体的な薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに所望の効果などの公知の要因に応じて変わり得る。本開示の化合物は、１日１回用量で投与してもよいし、又は１日の総用量を２回、３回、又は４回に分割した量で投与してもよい。
【０１５１】
特定の例では、本開示の化合物を、抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤、鎮痛剤、免疫調節剤及び細胞保護剤から独立して選択される１つ以上の治療活性剤と組み合わせて投与することが有利であり得る。
【０１５２】
用語「併用療法」は、本開示に記載される疾患、障害又は病状を治療するための２種以上の治療薬の投与を指す。こうした投与は、固定比の活性成分を有する単一カプセルのように、実質的に同時にこれらの治療薬の同時投与を包含する。或いは、こうした投与は、各々の活性成分について複数、又は個別の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）を用いた同時投与を包含する。本開示の化合物及び追加の治療薬は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与することができる。粉末及び／又は液体は、投与前に、所望の用量に再形成又は希釈してもよい。さらに、こうした投与は、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかでの、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合にも、治療レジメンは、本明細書に記載される疾病、病状又は障害を治療する上で、薬剤併用の有益な効果をもたらすことになる。
【０１５３】
併用療法での使用が考慮される一般的化学療法薬としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、注射用シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸塩（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６−チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
【０１５４】
本開示の化合物と併用する上で特に興味深い抗癌剤としては、以下のものが挙げられる：
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（また、ＧＤＣ  ０９４１としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（また、ＢＫＭ１２０又はＮＶＰ−ＢＫＭ１２０としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）：（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ  ９５８８５２−０１−２）；５−［８−メチル−９−（１−メチルエチル）−２−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−２−ピリミジンアミン（ＶＳ−５５８４、ＣＡＳ  １２４６５６０−３３−７）及びエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）。
【０１５５】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ−５１８（また、ＧＤＣ−０９７３、Ｃａｓ  Ｎｏ．  １０２９８７２−２９−４としても知られ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）；セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（５−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、また、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ  １４２８８６としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（また、ＣＩ−１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（また、ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載されている）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（また、Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（また、ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（また、Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載されている）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（また、Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＰＤ９８０５９としても知られる）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ  １０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（Ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）（ＡＳ−７０３０２６，ＣＡＳ  １２０４５３１−２６−９）；トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）ジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２，ＣＡＳ  １２０４５３１−２５−８０）；２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＡＺＤ  ８３３０）；３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソ−［��，２］オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ  ４９８７６５５又はＲｏ  ４９８７６５５）；（）；及び５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）。
【０１５６】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ダコミチニブ（ＰＦ２９９８０４）；Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−ｏｌ（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ−１０３３）；６−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ  ４９７８３９−６２−０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−Ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸、（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα、５β、６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）；及び４−［４−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ  １８７７２４−６１−４）。
【０１５７】
ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ−７２０００）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ  ３３９１５１−９６−１）；及びｃｈ８０６（ｍＡｂ−８０６、ＣＡＳ  ９４６４１４−０９−１）。
【０１５８】
ＭＡＰＫ阻害剤：ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））及びセルメチニブ（ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−１４２８８６）
【０１５９】
ＥＥＤ／ＥＺＨ２阻害剤：タゼメトスタット（ＥＰＺ−６４３８）、ＧＳＫ２８１６１２６（ＣＡＳ  １３４６５７４−５７−９）、ＣＰＩ−１２０５（ＣＡＳ  １６２１８６２−７０−１）及びＤＳ−３２０１（ＤＳ−３２０１ｂとしても知られる、第一三共）。
【０１６０】
免疫チェックポイントモジュレーター：ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））及びイピルムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））。
【０１６１】
一部の患者は、投与の最中又は投与後に、本開示の化合物及び／又は他の抗癌剤に対してアレルギー反応を起こす恐れがあり；そのため、多くの場合、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために抗アレルギー剤が投与される。好適な抗アレルギー剤としては、以下のものが挙げられる：コルチコステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えば、デキサメタゾン（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（また、コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムとしても知られ、商品名Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）及びＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾロン（商品名Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、及びＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商品名Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）及びＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（また、６−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムとしても知られ、商品名Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）及びＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売されている）；ジフェニルヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤；並びにβアドレナリン受容体作動薬、アルブテロール（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）、及びテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））などの気管支拡張薬。
【０１６２】
一部の患者は、本開示の化合物及び／又は他の抗癌剤の投与の最中及び投与後に、吐気を催す恐れがあり；そのため、吐気（上腹部）及び嘔吐を予防するのに鎮吐薬が使用される。好適な鎮吐薬として、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【０１６３】
患者をより快適にするために、治療期間中に経験する痛みを緩和する薬剤が処方されることが多い。多くの場合、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）などの一般の市販鎮痛薬が使用される。しかし、中度又は重度の痛みには、ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えば、Ａｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）若しくはＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）若しくはＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（Ｏｐａｎａ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬も有用である。
【０１６４】
本開示の化合物と併用する上で特に興味深い免疫調節剤としては、以下のものが挙げられる：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドマイド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ  ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）。
【０１６５】
治療毒性から正常細胞を保護すると共に、臓器毒性を制限するために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養剤など）を補助療法として使用してもよい。好適な細胞保護剤として、アミホスチン（Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）又はＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））、並びにロイコボリン（また、カルシウムロイコボリン、シトボルム因子及びフォリン酸としても知られる）が挙げられる。
【０１６６】
コード番号、一般名又は商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的概説「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版又はデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。
【０１６７】
一実施形態では、本開示は、ヒト若しくは動物対象への投与に好適な薬学的に許容される担体と一緒に、少なくとも１つの本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は他の抗癌剤と併用して含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
別の実施形態では、本開示は、悪性腫瘍などの細胞増殖疾患に罹患したヒト又は動物対象を治療する方法を提供する。本開示は、そうした治療を必要とするヒト又は動物を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は他の抗癌剤と併用して対象に投与するステップを含む。
【０１６９】
特に、組成物は、併用治療薬として製剤化されるか、又は個別に投与される。
【０１７０】
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びアビトレキサート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ジマレイン酸アファチニブ、アフィニトール（エベロリムス）、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アバスチン（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、カルボプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、サイラムザ（ラムシルマブ）、ドセタキセル、塩酸エルロチニブ、エベロリムス、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブ、ギロトリフ（ジマレイン酸アファチニブ）、塩酸ゲムシタビン、ゲムザール（塩酸ゲムシタビン）、イレッサ（ゲフィチニブ）、キートルーダ（ペンブロリズマブ）、塩酸メクロレタミン、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキサート（メトトレキサート）、メキサート−ＡＱ（メトトレキサート）、ムスターゲン（塩酸メクロレタミン）、ナベルビン（酒石酸ビノレルビン）、ネシツムマブ、ニボルマブ、オプジーボ（ニボルマブ）、オシメルチニブ、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ポートラーザ（ネシツムマブ）、ラムシルマブ、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、ビノレルビン酒石酸塩、ザルコリ（クリゾチニブ）、ジカディア（セリチニブ）、カルボプラチン−タキソール及びゲムシタビン−シスプラチンからなる群から選択される１つ以上の治療活性剤を含む、肺癌（限定されないが、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌を含む）の処置のための医薬配合剤を提供する。
【０１７１】
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及びアルデスロイキン、コビメチニブ、コテリック（コビメチニブ）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ＤＴＩＣ−ドーム（ダカルバジン）、ＩＬ−２（アルデスロイキン）、イムリジック（タリモジーンラヘルパレプベック）、インターロイキン−２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、イピリムマブ、キートルーダ（ペンブロリズマブ）、メキニスト（トラメチニブ）、ニボルマブ、オプジーボ（ニボルマブ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ペンブロリズマブ、プロロイキン（アルデスロイキン）、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、シラトロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タリモジーンラヘルパレプベック、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ヤーボイ（イピリムマブ）及びゼルボラフ（ベムラフェニブ）からなる群から選択される１つ以上の治療活性剤を含む、黒色腫（小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫及びブドウ膜黒色腫を含む）の処置のための医薬配合剤を提供する。
【０１７２】
悪性疾患の治療を目的とする併用療法では、本開示の化合物と他の抗癌剤は、特に時間制限なしに、同時に、一緒に、又は順次投与してよく、その際、こうした投与は、対象の身体に２つの成分の治療有効レベルを供給する。
【０１７３】
好ましい実施形態では、本開示の化合物と他の抗癌剤は、一般に、注入又は経口で、任意の順序で連続的に投与される。投与レジメンは、患者の病期、体力、個別の薬剤の安全プロファイル、及び個別の薬剤の耐容性、並びに併用薬を投与する担当医及び医師には公知の他の基準に応じて変動し得る。本開示の化合物及び他の抗癌剤は、治療に用いられる特定のサイクルに応じて、互いに数分、数時間、数日、又は数週間の間隔を置いて投与してよい。さらに、サイクルは、治療サイクル中に他方の薬剤より高い頻度で、及び薬剤の投与毎に異なる用量で、一方の薬剤を投与することも含み得る。
【０１７４】
本開示の別の態様では、２つ以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１つが本開示の化合物を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割されたホイルパケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどのパッケージに通常使用されるブリスターパックである。
【０１７５】
本開示のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、又は別々の組成物を互いに対し用量設定するために使用され得る。コンプライアンスを補助するために、本開示のキットは、通常、投与の指示を含む。
【０１７６】
さらに、公知の治療法、例えば、ホルモン又は特に放射線の投与との併用に好都合となるように、本開示の化合物を使用することもできる。本開示の化合物は、とりわけ、放射線療法に対して感受性が低い腫瘍の治療のために、特に、放射線増感剤として使用され得る。
【０１７７】
本開示の併用療法では、本開示の化合物及び他の治療薬は、同じ又は異なる製造者によって製造者及び／又は製剤化され得る。さらに、（ｉ）医師への併用製剤の引き渡し前（例えば、本開示の化合物と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の少し前に、医師自身により（又は医師の指導に従って）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本開示の化合物及び他の治療薬の連続的投与の間に、本開示の化合物と他の治療薬（若しくは医薬品）を一緒にして、併用療法にすることもできる。
【０１７８】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与する方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通する製品は、医薬製剤が適切な形態で中に入った容器を有する。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器は、不注意でのパッケージ内容物への接触を防止するために、不正開封防止アサンブラージュを備えていてもよい。さらに、容器には、容器の内容物について記載するラベルが付着している。このラベルは適切な警告も含み得る。
【０１７９】
本開示の医薬組成物又は医薬配合物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対し、約１〜１０００ｍｇの有効成分（単数又は複数）、又は約１〜５００ｍｇ若しくは約１〜２５０ｍｇ若しくは約１〜１５０ｍｇ若しくは約０．５〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの有効成分の単位投与量とすることができる。化合物、医薬組成物、又はそれらの配合剤の治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、処置される障害又は疾患又はそれらの重症度に依存する。当業者の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、処置、又は阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１８０】
上記の投与量特性は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は単離された器官、組織及びそれらの調製物を有利に使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験で実証され得る。本開示の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、溶液、例えば水溶液の形態で、及びｉｎ  ｖｉｖｏで、経腸的に、非経口的に、又は有利に静脈内に、例えば、懸濁液又は水溶液として、適用することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲であり得る。ｉｎ  ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１８１】
薬理学及び有用性
ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体の変異は癌で非常に蔓延しており、およそ２０％の頻度で発生する（Ｋａｄｏｃｈ，Ｃ．，Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．４５：５９２−６０１）（Ｓｈａｉｎ，Ａ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｐｏｌｌａｃｋ，Ｊ．Ｒ．２０１３  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ８（１）：ｅ５５１１９）。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体は複数のサブユニットで構成されており、ＡＴＰ依存性のクロマチンリモデリングで機能して、遺伝子発現の調節などの重要な細胞イベントを制御する。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体内の触媒ＡＴＰａｓｅサブユニットは、ＢＲＭ／ＳＭＡＲＣＡ２又はＢＲＧ１／ＳＭＡＲＣＡ４のいずれかで構成されており、そのため、相互に排他的である（Ｈｏｄｇｅｓ，Ｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．２０１６  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐ  Ｍｅｄ  ６（８））。ｓｈＲＮＡを介した機能的ゲノミクススクリーニングにより、これら２つのＳＷＩ／ＳＮＦ  ＡＴＰａｓｅ、ＢＲＭ及びＢＲＧ１の間の有力な合成致死関係が明らかになった（Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｇ．Ｒ；Ｒａｈａｌ，Ｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  ＰＮＡＳ  １１１（８）：３１２８−３３；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｂ．Ｇ．，Ｈｅｌｍｉｎｇ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３４（６）：１１３６−４４）。特に、機能を喪失する変異又は欠失などによって機能的ＢＲＧ１を欠く癌細胞は、ｓｈＲＮＡ媒介性ノックダウンによるＢＲＭの枯渇に非常に敏感であり、増殖阻害を引き起こす（Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｇ．Ｒ．，Ｒａｈａｌ，Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４  ＰＮＡＳ  １１１（８）：３１２８−３３；Ｏｉｋｅ，Ｔ．，Ｏｇｉｗａｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７３（１７）：５５０８−５５１８）；及びＶａｎｇａｍｕｄｉ，Ｂ．，Ｐａｕｌ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７５（１８）：３８６５−３８７８）。したがって、これらの研究は、ＳＷＩ／ＳＮＦ  ＡＴＰａｓｅのうち１つの非存在下で、癌細胞が生存のために残りのＡＴＰａｓｅに大きく依存するようになる可能性があることを明らかにし、標的療法に利用することができる脆弱性を見出している。ＢＲＧ１の遺伝的病変は、実際に様々な癌、主に非小細胞肺癌においておよそ１０％で確認されているが、肝臓、膵臓、黒色腫などの他の種類の癌でも確認されている（Ｉｍｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ｍ．，Ａ．Ｈ．Ｂｅｒｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｃｅｌｌ  １５０（６）：１１０７−１１２０）；Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）Ｄａｔａ  Ｐｏｒｔａｌ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）。このように、これらは明らかに満たされていない医学的ニーズを有する非常に重要な患者集団を構成し、ＢＲＭの治療的阻害から利益を得ることが予測される。特定の癌細胞がＢＲＧ１機能の喪失によりＢＲＭに依存しているように、興味深いことに、他の種類の癌は、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の他のサブユニットの変異を含む様々なメカニズムを通じて発生する可能性があるＢＲＧ１依存性であ���と報告されている（Ｓｈｉ，Ｊ；Ｗｈｙｔｅ，Ｗ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２７（２４）：２６４８−２６６２；Ｘｉ，Ｗ．，Ｓａｎｓａｍ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９（２０）：８０９４−８１０１；及びＺｕｂｅｒ，Ｊ．，Ｓｈｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０），５２４−５２８）。さらに、ＳＷＩ／ＳＮＦ活性は他の疾患設定でも変化することが報告されており、癌以外の他の疾患の魅力的な治療標的となっている（Ｈａｎ，Ｐ．，Ｌｉ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｎａｔｕｒｅ  ５１４（７５２０）：１０２−０６）。したがって、いずれかのＡＴＰａｓｅ又はその両方を阻害する可能性は、異なる種類の癌及び疾患の処置において複数の用途を有し得る。
【０１８２】
機能の喪失につながり得るＢＲＧ１の変異、欠失、又は発現の喪失は、様々な種類の癌で発生し得る（Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）Ｄａｔａ  Ｐｏｒｔａｌ；ｔｈｅ  ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｓ．Ｈａｆｅｒｋａｍｐ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  ８：４．；Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｄ．，Ｋｉｓｈａｂａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０４（２）：２６６−２７３；及びＹｏｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．２０１５  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ６５（１１）：５９５−６０２）。ＢＲＧ１の変異、欠失、又は発現の喪失を伴う特定の種類の癌の例としては、限定されないが、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫、ブドウ膜黒色腫、卵巣の小細胞癌、皮膚扁平上皮癌、神経膠腫、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膀胱尿路上皮癌、原発性中枢神経系リンパ腫、食道癌、膀胱癌、膀胱癌形質細胞様変異体、胃腺癌、腺様嚢胞癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、膵臓癌、結腸直腸腺癌、胆管癌、肉腫、頭頸部癌、子宮頸部及び子宮頸管内癌（ｃａｎｃｅｒ）、髄芽腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝細胞癌、腎乳頭細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、胆嚢癌、精巣胚細胞癌、腎明細胞癌、前立腺癌、小児ユーイング肉腫、胸腺腫、腎嫌色素細胞、腎非明細胞癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに甲状腺癌が挙げられる。
【０１８３】
ＢＲＧ１依存性が実証されている悪性ラブドイド腫瘍を含むＳＭＡＲＣＢ１／ＳＮＦ５−変異癌（Ｘｉ，Ｗ．，Ｓａｎｓａｍ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９（２０）：８０９４−８１０１）だけでなく、ＳＭＡＲＣＢ１／ＳＮＦ−変異類上皮肉腫、家族性神経鞘腫症、腎髄質癌及びユーイング肉腫（Ｊａｈｒｏｍｉ，Ｍ．Ｓ；Ｐｕｔｎａｍ，Ａ．Ｒ，ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０５（７−８）：３９１−４０４；Ｐｒｅｎｓｎｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｙｅｒ，Ｍ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４５（１１）：１３９２−８；及びＲｏｂｅｒｔｓ，Ｃ．Ｗ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｂｉｅｇｅｌ，Ｊ．Ａ．，２００９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒｅａｐｙ  ８（５）：４１２−４１６）及び滑膜肉腫などの変異によって生じないＳＷＩ／ＳＮＦ複合体にＳＮＦ５が欠損している癌（Ｋａｄｏｃｈ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｃｒａｂｔｒｅｅ，Ｇ．Ｒ．，２０１３  Ｃｅｌｌ  １５３（１）：７１−８５）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などのＢＲＧ１依存性造血器悪性腫瘍（Ｓｈｉ，Ｊ．，Ｗｈｙｔｅ，Ｗ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．２０１３  Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２７（２４）：２６４８−２６６２；及びＺｕｂｅｒ，Ｊ．，Ｓｈｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．２０１１  Ｎａｔｕｒｅ  ４７８（７３７０），５２４−５２８）。ＢＲＭ変異体（欠失したものを含む）又はＳＮＦ５／ＳＭＡＲＣＢ１変異体（欠失したものを含む）の癌（Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）Ｄａｔａ  Ｐｏｒｔａｌ、及びｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）としては、限定されないが、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経内分泌前立腺癌、乳癌、膀胱尿路上皮癌、腺様嚢胞癌、胃腺癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、子宮癌肉腫、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、膵臓癌、副腎皮質癌、皮膚黒色腫、肉腫、結腸直腸腺癌、子宮頸部及び子宮頚管内癌、肝細胞癌、皮膚扁平上皮癌、精巣胚細胞癌、膠芽腫、多形性膠芽腫、胆管癌、ユーイング肉腫、明細胞型腎細胞癌、神経芽細胞腫、胸腺腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、髄芽腫、褐色細胞腫及び傍神経節腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【０１８４】
ＢＲＭ、ＢＲＧ１、又はＢＲＭ及びＢＲＧ１のいずれかの阻害の利益がある二重阻害剤は、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＰＢＲＭ１、ＳＭＡＲＣＥ１、ＳＭＡＲＣＣ１、ＳＭＡＲＣＣ２、ＰＨＦ１０、ＤＰＦ１、ＤＰＦ３、ＤＰＦ２、ＡＣＴＬ６Ａ、ＡＣＴＬ６Ｂ、ＳＭＡＲＣＤ２、ＳＭＡＲＣＤ３、ＳＭＡＲＣＤ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＬ７Ｂ、ＢＣＬ７Ｃ、ＢＲＤ９及びＡＣＴＢなどの、上記のＢＲＧ１／ＳＭＡＲＣＡ４、ＢＲＭ／ＳＭＡＲＣＡ２、又はＳＮＦ５／ＳＭＡＲＣＢ１以外のＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットに変異又は欠損を含有する癌にも適用され得る。他の場合において、ＢＲＭ／ＢＲＧ１  ＡＴＰａｓｅへの依存は、ＳＷＩ／ＳＮＦ変異以外のメカニズムから生じ得る。
【０１８５】
本開示の化合物は、ＢＲＭ媒介性且つ／又はＢＲＧ１媒介性の障害又は疾患に対して好ましい治療上の利益を有する。遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本開示の化合物は、価値のある薬理学的特性を示し、これは、少なくとも以下の試験手順のいずれか１つを使用することによって実証することができる。本開示の化合物は、生化学的アッセイにおいてＢＲＭ及びＢＲＧ１活性を阻害するそれらの能力について評価された。
【０１８６】
ＢＲＭ  ＡＴＰａｓｅ阻害アッセイ
Ｉ．組換えＢＲＭ  ＡＴＰａｓｅドメインの単離
Ａ．Ｈｉｓ１０−ＺＺ−ＨＣＶ３Ｃ−ＢＲＭ（６３６−１３３１）のｐＦａｓｔＢａｃ１へのクローニング
Ｈｉｓ１０タグをコードする配列（配列番号１）、プロテインＡ（黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ））のＺＺドメインに結合する免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）とヒトライノウイルス３Ｃプロテアーゼ部位を、標準的なＤＮＡ合成法を使用してＢＲＭ残基６３６−１３３１の上流に融合させた。合成された構築物は、終止コドンを含み、標準的な分子生物学技術を使用してＳｐｅＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ部位にライゲーションするように、以下の５’及び３’プライマー：５’−ＧＡＣＣＧＡＡＣＴＡＧＴＡＴＧＧＣＴＴＣＴＣＡＣＣＡＣＣＡＴ−３’（配列番号２）及び５’−ＡＧＣＧＴＴＡＡＧＣＴＴＴＴＡＡＴＣＣＴＣＧＡＴＧＧＣＧＣＧ−３’（配列番号３）を使用したＰＣＲ増幅によってｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＭＣＳにクローン化された。最終的な組換えベクター、ｐＦＢ１−Ｈｉｓ１０−ＺＺ−ＨＣＶ３Ｃ−ＢＲＭ（６３６−１３３１）は、ＡＴＰａｓｅ及びＳｎＡＣドメインをコードする天然のＢＲＭ配列の上流に、ＨＣＶ３Ｃプロテアーゼ切断可能Ｈｉｓ１０−ＺＺタグ（下線）の発現をもたらす。
【化２３】
2021534147.tif 000025
【０１８７】
Ｂ．ＢＲＭの発現（６３６−１３３１）
上記で生成された組換えベクターを使用して、製造者（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって詳述されている標準プロトコルを使用してＤＨ１０Ｂａｃ細胞に形質転換することにより組換えバクミドを作製した。高力価のＰ３ウイルスは、バクミドをＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ  ９（Ｓｆ９）細胞にトランスフェクトし、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって詳述されている標準的な方法を使用してウイルスを増幅することによって生成された。Ｈｉｓ１０−ＺＺ−ＨＣＶ３Ｃ−ＢＲＭ（６３６−１３３１）は、ＷＡＶＥバイオリアクター（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）中、対数増殖期（１．５×１０６細胞／ｍＬ）の２５ＬのＳｆ９細胞から、１：１００  ｖ／ｖのウイルスで発現された。感染はロッキングインキュベーター上で、２７℃で進行させ、感染と一致する全体的な細胞直径の増加と共に細胞生存率が８０％に低下した後、感染の３日後に収集した。細胞は、４，０００×ｇで２０分間にわたって収集し、急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１８８】
Ｃ．ＢＲＭの精製（６３６−１３３１）
組換えＨｉｓ１０−ＺＺ−ＨＣＶ３Ｃ−ＢＲＭ（６３６−１３３１）を発現するＳｆ９細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  ｃＯｍｐｌｅｔｅ）を補充した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び２ｍＭ  ＴＣＥＰ中、細胞ペースト１グラムあたり７．５ｍＬの溶解バッファーを使用して溶解した。解凍時に細胞を溶解し、ホモジナイズした後、５０，０００ｘｇのＪＡ２５．５０ローターで３０分間清澄化して、不溶性物質を除去した。清澄化したライセートを５ｍＬ  Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ＨＰカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に適用し、２５ｍＭイミダゾールを補充したプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解バッファーで厳密に洗浄した。結合したタンパク質は、５００ｍＭイミダゾールを補充した溶解バッファーに対して１５カラムの容量勾配で溶出した。Ｈｉｓ１０−ＺＺ−ＨＣＶ３Ｃ−ＢＲＭ（６３６−１３３１）を含有する画分をプールし、ＨＣＶ３Ｃプロテアーゼを補充した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び２ｍＭ  ＴＣＥＰに対して一晩透析して、Ｈｉｓ１０−ＺＺタグを除去した。切断は、クーマシー染色されたＳＤＳ／ＰＡＧＥ及びＬＣ／ＭＳによってモニターされた。インタクトな塊は、ＨＣＶ３Ｃ切断部位の残基である２つの非天然アミノ酸Ｇｌｙ−Ｐｒｏに続くＢＲＭ残基６３６−１３３１と一致していた。期待質量は予測より１６０Ｄａ大きく、２つのリン酸化部位と一致していた。
【０１８９】
切断された生成物は、塩を補充していない透析バッファーで最終ＮａＣｌ濃度１００ｍＭに希釈され、０．２μｍシリンジフィルターを通過し、直ちに、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び１ｍＭ  ＴＣＥＰで予め平衡化された１ｍＬ  ＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＨＰカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に充填された。捕捉後、結合したタンパク質を、１Ｍ  ＮａＣｌを補充した同じバッファーと競合させた。ＢＲＭ（６３６−１３３１）を含有する画分をプールし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（８．０）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール及び２ｍＭ  ＴＣＥＰで平衡化したＳ２００  １６／６０サイズ排除カラムに充填した。精製された構築物を２．５ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、急速冷凍し、下流のアッセイで使用するまで−８０℃で保存した。
【０１９０】
ＩＩ．Ｂｒｍ  ＡＴＰａｓｅ阻害活性
Ｂｒｍ  ＡＴＰａｓｅ−ＳｎＡＣ（６３６−１３３１）のＡＴＰａｓｅ活性の化合物阻害は、ＰｒｏｍｅｇａのＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキット（Ｖ６９３０）を使用して測定した。ＥＤＣ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＡＴＳ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、１００％ＤＭＳＯ中の１２０ｎＬの化合物を白色３８４ウェルマイクロタイターアッセイプレートに移した。その後の試薬の添加は全て、ＭｕｌｔｉＦｌｏ  ＦＸ  Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して実施した。アッセイバッファーは、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０であった。アッセイバッファー中の７．５ｎＭ  Ｂｒｍ  ＡＴＰａｓｅ−ＳｎＡＣ  ４μＬをアッセイプレートに添加し、化合物と共に室温で５分間インキュベートした。アッセイバッファー中の２μＬの２５５μＭ  ＡＴＰ及び６ｎＭ  ｐＣＭＶ−ｄＲ８．９１プラスミドをアッセイプレートに添加して、反応を開始した。試薬の最終濃度は、５ｎＭ  ＢＲＭ  ＡＴＰａｓｅ−ＳｎＡＣ、８５μＭ  ＡＴＰ、及び２ｎＭ  ｐＣＭＶ−ｄＲ８．９１プラスミドであった。ＡＴＰａｓｅ反応物を室温で６０分間インキュベートした。３μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を添加して反応を停止し、室温で３０分間インキュベートした。３μＬのキナーゼ検出試薬をアッセイプレートに添加し、室温で９０分間インキュベートした。超高感度発光検出を使用して、２１０３Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った。ＩＣ５０値は、化合物濃度に対してプロットされたパーセント阻害値の非線形回帰分析により、重複データポイントの平均から決定された。
【０１９１】
ＢＲＧ１  ＡＴＰａｓｅ阻害アッセイ
Ｉ．組換えＢＲＧ１  ＡＴＰａｓｅドメインの単離
Ａ．ＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６のｐＤＥＳＴ８へのクローニング
昆虫細胞での発現のための構築物ＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６を、以下のようにＰＣＲによって完全長ＢＲＧ１プラスミド、ｐＤＯＮＲ２２１−ＢＲＧ１−Ｈｉｓ６（ＯＰＳ７１７３）からサブクローニングした。ＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６をコードするＡＴＴＢ隣接ＰＣＲフラグメントは、以下のプライマー：フォワード、ＡＴＴＢ１  ＢＲＧ１（６５８−ｘ）５’−
【化２４】
2021534147.tif 000026
；リバース、ＢＲＧ１（ｘ−１３６１）ＨＩＳｓｔｐＡＴＴＢ２ｒｅｖ、５’−
【化２５】
2021534147.tif 000027
を使用して生成された。このＰＣＲフラグメントは、製造者のプロトコル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に従ってＧａｔｅｗａｙ（登録商標）法を使用してベクターｐＤＥＳＴ８に再結合された。挿入は配列決定によって確認し、バクミド生成に進む前にＯＰＳデータベース（ＯＰＳ８０２３）に入力した。
【化２６】
2021534147.tif 000028
【０１９２】
Ｂ．ＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６の発現
上記で生成された組換えベクターを使用して、製造者（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって詳述されている標準プロトコルを使用してＤＨ１０Ｂａｃ細胞に形質転換することにより組換えバクミドを作製した。高力価のＰ３ウイルスは、バクミドをＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ  ９（Ｓｆ９）細胞にトランスフェクトし、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって詳述されている標準的な方法を使用してウイルスを増幅することによって生成された。ＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６は、対数増殖期のＳｆ９細胞（１．５〜３．９×１０６細胞／ｍＬ）において１５ウイルス／細胞で発現させた。感染はロッキングインキュベーター上で、２７℃で進行させ、感染と一致する全体的な細胞直径の増加と共に細胞生存率が８０％に低下した後、感染の３日後に収集した。細胞は、４，０００×ｇで２０分間にわたって収集し、急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１９３】
Ｃ．ＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６の精製
組換えＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６を発現するＳｆ９細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  ｃＯｍｐｌｅｔｅ）を補充した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール及び１ｍＭ  ＴＣＥＰ中、細胞ペースト１グラムあたり７．５ｍＬの溶解バッファーを使用して溶解した。解凍時に細胞を溶解し、ホモジナイズした後、５０，０００ｘｇのＪＡ２５．５０ローターで３０分間清澄化して、不溶性物質を除去した。清澄化したライセートを５ｍＬ  Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ＨＰカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に適用し、２０ｍＭイミダゾールを補充したプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解バッファーで厳密に洗浄した。結合したタンパク質は、２５０ｍＭイミダゾールを補充した溶解バッファーに対して１０カラムの容量勾配で溶出した。ＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６を含有する画分をプールし、導電率が約６ｍＳ／ｃｍ（約６０ｍＭ  ＮａＣｌ）に達するまで、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、５％グリセロール、及び１ｍＭ  ＴＣＥＰを使用して希釈し、０．２μフィルターを通過し、直ちに、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール及び１ｍＭ  ＴＣＥＰで予め平衡化された５ｍＬ  ＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＨＰカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に充填した。捕捉後、結合したタンパク質を、１Ｍ  ＮａＣｌを補充した同じバッファーと競合させた。ＢＲＧ１（６５８−１３６１）−Ｈｉｓ６を含有する画分をプールし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（８．０）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール及び１ｍＭ  ＴＣＥＰで平衡化したＳ２００  １６／６０サイズ排除カラムに充填した。精製された構築物を１〜２．５ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、急速冷凍し、下流のアッセイで使用するまで−８０℃で保存した。
【０１９４】
ＢＲＧ１  ＡＴＰａｓｅ阻害活性
Ｂｒｇ１  ＡＴＰａｓｅ−ＳｎＡＣ（６５８−１３６１）のＡＴＰａｓｅ活性の化合物阻害は、ＰｒｏｍｅｇａのＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキット（Ｖ６９３０）を使用して測定した。ＥＤＣ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＡＴＳ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、１００％ＤＭＳＯ中の１２０ｎＬの化合物を白色３８４ウェルマイクロタイターアッセイプレートに移した。その後の試薬の添加は全て、ＭｕｌｔｉＦｌｏ  ＦＸ  Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒを使用して実施した。アッセイバッファーは、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０であった。アッセイバッファー中の７．５ｎＭ  Ｂｒｇ１  ＡＴＰａｓｅ−ＳｎＡＣ  ４μＬをアッセイプレートに添加し、化合物と共に室温で５分間インキュベートした。アッセイバッファー中の２μＬの１９５μＭ  ＡＴＰ及び６ｎＭ  ｐＣＭＶ−ｄＲ８．９１プラスミドをアッセイプレートに添加して、反応を開始した。試薬の最終濃度は、５ｎＭ  Ｂｒｇ１  ＡＴＰａｓｅ−ＳｎＡＣ、６５μＭ  ＡＴＰ、及び２ｎＭ  ｐＣＭＶ−ｄＲ８．９１プラスミドであった。ＡＴＰａｓｅ反応物を室温で６０分間インキュベートした。３μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を添加して反応を停止し、室温で３０分間インキュベートした。３μＬのキナーゼ検出試薬をアッセイプレートに添加し、室温で９０分間インキュベートした。超高感度発光検出を使用して、２１０３Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーでプレートを読み取った。ＩＣ５０値は、化合物濃度に対してプロットされたパーセント阻害値の非線形回帰分析により、重複データポイントの平均から決定された。
【０１９５】
ＢＲＭ／ＢＲＧ１  ＡＴＰａｓｅ阻害アッセイに使用されるｐＣＭＶ−ｄＲ８．９１プラスミド：
プラスミドテンプレートｐＣＭＶ−ｄＲ８．９１（以下の配列を参照）は、Ｏｎｅ  Ｓｈｏｔ  Ｓｔｂｌ３  Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  Ｅ．ｃｏｌｉ（カタログ番号Ｃ７３Ｃ７３０３、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、試薬と共に提供される形質転換プロトコルに従って増殖させる。次に、形質転換された細菌コロニーを、アンピシリン／カルベニクリン抗生物質選択培地（カタログ番号Ｌ１０１０、Ｔｅｋｎｏｖａ）を含有するＬＢ寒天プレート上で選択する。細菌コロニーは、１００マイクログラム／ｍＬのアンピシリン及びＱｉａｇｅｎプラスミド分離キット（Ｍａｘｉ  ｐｒｅｐ、製品ＩＤ番号１００６３）と共に提供される製造者のプロトコルに従って必要なスケールで分離したプラスミドＤＮＡを含有するＬＢ液体ブロス（カタログ番号１０８５５００１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で増殖する。
【化２７】
2021534147.tif 000029
【化２８】
2021534147.tif 000030
【化２９】
2021534147.tif 000031
【化３０】
2021534147.tif 000032
【化３１】
2021534147.tif 000033
【０１９６】
上記の２つのアッセイ（例えば、ＢＲＭ  ＡＴＰａｓｅ阻害アッセイ；及びＢＲＧ１  ＡＴＰａｓｅ阻害アッセイ）からの本開示の代表的な化合物の阻害活性データを以下の表１に提供する。
【０１９７】
【表１】
2021534147.tif 000034
【配列表】
2021534147000001.app
【国際調査報告】
2021534147.tif 000038
2021534147.tif 000039
2021534147.tif 000040