(57)【要約】  塩基存在下での蒸留によるホモアリルアルコールの精製プロセスであって、ここでホモアリルアルコールは、E,E-ホモファルネソールである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
蒸留によるホモアリルアルコールの精製プロセスであって、ここで蒸留が、塩基の存在下で実行され、およびここでホモアリルアルコールが、E,E-ホモファルネソールである、前記プロセス。
【請求項２】
塩基が、少なくとも7以上の、好ましくは少なくとも9のpkA値を有する、請求項1に記載のプロセス。
【請求項３】
塩基が、液体形態で提供される、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
塩基が、アミンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
塩基が、少なくとも300℃の沸点、好ましくは少なくとも350℃の沸点をもつアミンである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
塩基が、少なくとも150g/mol、好ましくは少なくとも300g/mol、より好ましくは少なくとも500g/molの分子量をもつアミンである、請求項４または請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
塩基が、ジデシルメチルアミンおよびトリデシルアミンからなる群から選択されるアミンである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項８】
(-)-Ambroxを調製する方法であって、該方法が、請求項１〜７のいずれか一項に記載の蒸留によるE,E-ホモファルネソールの精製というステップ、および精製されたE,E-ホモファルネソールを、スクアレンホペンシクラーゼを使用する生体触媒によるプロセスにおいて(-)-Ambroxへ変換することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は、ホモアリルアルコールを精製するプロセスに関係する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ホモアリルアルコールは、合成化学者らにとって貴重な化合物である。例えばこれらは、フレーバー成分およびフレグランス成分の調製における有用な中間体である。
【０００３】
ホモアリルアルコールであるE,E-ホモファルネソール((3E,7E)-4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7,11-トリエン-1-オール)(例えば、US2013/0273619A1において、またはKocienskiら(J. Org. Chem. 54(5), 1215-1217, 1989)によって開示された)は、具体的にはフレグランス分野において基質として有用であるが、これはスクアレンホペンシクラーゼ(Squalene Hopene Cyclase)を使用して貴重なフレグランス成分(-)-Ambroxへ生体触媒により変換され得る。生体触媒によるプロセスにおける基質として、これが極めて高い純度(degree of purity)で調製され単離されることは必要不可欠である。蒸留はえり抜きの精製方法である。
【０００４】
工業規模で、E,E-ホモファルネソールは、費用効率の高い形でかつ工業量(industrial quantities)で調製され、また精製もされる必要がある。
しかしながら、出願人は、E,E-ホモファルネソールの反応混合物が高温での蒸留によって精製されたとき、副産物がGCにより蒸留初留分(distillate head fractions)中約5〜15％形成されたこと、そのため所望するE,E-ホモファルネソールの収率および/または品質が損なわれることを見出した。
一般にホモアリルアルコール、とりわけホモアリルアルコールであるE,E-ホモファルネソールを精製する単純かつ費用効率の高いプロセスを提供する必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の概要
驚くべきことに、出願人は蒸留装置において該ホモアリルアルコールを含有する粗反応混合物への塩基の添加によって、ホモアリルアルコールの分解を防止すること、およびこれを高収率で精製かつ回収することが実行可能であったことを見出した。
【０００６】
本発明の第１の側面において、塩基存在下での蒸留によるホモアリルアルコールの精製方法が提供される。
本発明の第２の側面において、(-)-Ambroxを調製する方法が提供され、該方法は、塩基存在下での蒸留によって反応混合物からホモアリルアルコールであるE,E-ホモファルネソールを単離し精製するというステップ、および精製されたE,E-ホモファルネソールを、スクアレンホペンシクラーゼを使用する生体触媒によるプロセスにおいて(-)-Ambroxへ変換することを含む。
【０００７】
本発明のいずれの側面の態様においても、ホモアリルアルコールは、E,E-ホモファルネソールである。
本発明のいずれの側面の態様においても、塩基は、少なくとも7以上(or higher)の、好ましくは少なくとも9のpKaを有する。
本発明のいずれの側面の態様においても、塩基は、アミンである。
本発明のいずれの側面の態様においても、塩基は、二級または三級のアミンである。
【０００８】
本発明のいずれの側面の態様においても、塩基は、少なくとも300℃の高沸点を有する。
本発明のいずれの側面の態様においても、塩基は、ジデシルメチルアミンおよびトリデシルアミンからなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の詳細な記載
本発明は、ホモアリルアルコールであるE,E-ホモファルネソールが熱に不安定であり、130℃を上回る温度にて分解するという驚くべき発見を基にする。反応混合物中にも蒸留前の(pre-distilled)ホモアリルアルコールにも存在しない副産物の形成は、高温にて起こる。副産物は、有意な量で形成される。
【００１０】
蒸留ステップの最中に形成された副産物は、ホモファルネソールの環化から生じるテトラヒドロフラン誘導体であると同定された。
【化１】
2021501174.tif 000002
【００１１】
式3a中の波形の結合は、E-またはZ-立体配置のいずれかである隣接二重結合の不特定立体配置を描いているか、または式3aで表される化合物は、E/Z-混合物として存在する。
蒸留によるE,E-ホモファルネソールの精製の最中のテトラヒドロフラン誘導体4aの形成が、塩基存在下で反応混合物を蒸留することによって全面的に抑えられ得ることが見出された。
【００１２】
精製されたE,E-ホモファルネソールは、WO2016170106およびWO2016170099（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されるとおり、スクアレンホペンシクラーゼを使用する生体触媒によるプロセスにおいて(-)-Ambroxへさらに変換され得る。
ホモアリルアルコールの蒸留の最中の望ましくない副産物の形成を防止または少なくとも有意に低減するため、塩基は、反応混合物の0.1〜6重量％で、好ましくは反応混合物の1〜5重量％で、より好ましくは反応混合物の3重量％で存在するべきである。
【００１３】
本発明の一側面において、塩基は、少なくとも7以上の、好ましくは少なくとも9のpkA値を有する。
本発明の態様において、塩基は、液体形態で提供される。
工業規模規模では、液体形態の塩基の添加が、取り扱いをより容易にさせることから好ましく、したがってより好適である。しかしながら、代替的に、固体形態の塩基もまた使用され得る。
【００１４】
本発明の一側面において、塩基はアミンである。入手可能なアミンの種類は多岐にわたり(large)、ここではさらなる詳細化は要さない。さらにまた、他の塩基も本発明の文脈において使用されてもよい。
本発明のさらなる側面において、塩基は、少なくとも300℃の沸点、好ましくは少なくとも350℃の沸点を有する。
【００１５】
有利なことに、塩基は、ホモアリルアルコールとの共蒸留(co-distillation)を防止する沸点を有する。充分に高い沸点をもつ塩基は、単式蒸留器(still pot)中の反応混合物の残渣に残存する。したがって、蒸留後の所望の産物から、例えばプロセスの全費用に加算されるであろう追加の洗浄ステップによって、分離される必要はない。
【００１６】
生体触媒によるプロセスにおいてさらに変換されてしまうE,E-ホモファルネソールの場合に備えて、精製されたホモアリルアルコール中に塩基が存在しないことは、スクアレンホペンシクラーゼを使用する(-)-Ambroxへの効率的な転換を可能にするのに具体的に重要なことである。
しかしながら、より沸点が低い塩基もまた、望ましくない新しい産物の形成を防止するのに有用であり得る。蒸留後のホモアリルアルコールに存在するであろう塩基の場合に備えて、洗浄手順が適用され得る。かかる洗浄ステップは、希釈水性酸で実行され得る。
【００１７】
本発明の一側面において、塩基は、ジデシルメチルアミンおよびトリデシルアミンからなる群から選択されるアミンである。これら2つの塩基は、望ましくない新しい産物の形成を防止し得、これらは単式蒸留器中に残存できるように相対的に高い沸点を有し、これらは、その市価が相対的に低いところ価格経済的観点から魅力的である。
本発明はこれから、以下の非限定例を参照してさらに記載される。これらの例は、説明のみを目的としており、当業者によってバリエーションおよび改変がなされ得ることも理解される。
【００１８】
例
例1：3％トリエタノールアミン添加前後での粗ホモファルネソール3aの蒸留
【表１】
2021501174.tif 000003
【００１９】
ホモファルネソール3aの粗反応混合物の蒸留が塩基の添加なく実施されたとき、新しい産物4aは、ca. 10重量％形成される(エントリー1〜9)。トリエタノールアミンの添加によって、4aの形成は抑えられ、3aはより高い収率で得られ得る。
【００２０】
例2：3％w トリドデシルアミンを含有する粗ホモファルネソール3aの蒸留
【表２】
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【００２１】
3％wトリドデシルアミンの、ホモファルネソールの粗反応混合物への添加は、高温での蒸留最中の新しい産物4aの形成を防止する。
【００２２】
例3：反応混合物の安定性：
粗反応混合物3a(88.3％の純度、79:21のE/Z比率、0.3％ 4aを含有する)を180℃にて8時間加熱し、GCによって分析した：
【表３】
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【００２３】
粗ホモファルネソール3aの蒸留最中の新しい産物4aの形成を防止する適性(suitability)について種々の塩基を試験した。さらにまた、好適な(suitable)塩基は、ホモアリルアルコールのE/Z-比率を維持または改善することができなくてはならない、それは、ホモアリルアルコールとの共蒸留を回避するのに十分高い沸点を有さなければならない、それは、好ましくは液体であり、そのため生産規模での取り扱いを容易にさせる、およびそれは、魅力的な市価を有さなければならない。
挙げられた基準を満たす最良の候補は、ジデシルメチルアミンおよびトリデシルアミンである。
【国際調査報告】
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