(57)【要約】  本開示は、ブロモクリプチンの医薬製剤、並びにこの製剤の製造及び使用方法を記載する。医薬製剤は、２型糖尿病の治療において血糖コントロールを改善することを含む生理学的障害を治療するのに有用である。また、ブロモクリプチンクエン酸塩並びにブロモクリプチンクエン酸塩を含有する組成物及び剤形の合成も開示される。
2021500357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロモクリプチン及び賦形剤を含む医薬製剤であって、
前記賦形剤が、脂肪酸又はトリグリセリド、非ラクトース短鎖糖類及びクエン酸を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記ブロモクリプチンが少なくとも約０．１ｍｇの用量を提供する量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記ブロモクリプチンがブロモクリプチンメシル酸塩又はブロモクリプチンクエン酸塩を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
少なくとも約８０％の前記トリグリセリドのアシル基がＣ６−Ｃ１４脂肪酸の脂肪酸アシル基である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
少なくとも約８０％の前記トリグリセリドのアシル基がＣ１４−Ｃ２６脂肪酸の脂肪酸アシル基である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも約８０％の前記トリグリセリドのアシル基がＣ１６−Ｃ２０脂肪酸の脂肪酸アシル基である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも約８０％の前記トリグリセリドのアシル基がＣ１８脂肪酸の脂肪酸アシル基である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも約８０％の前記トリグリセリドのアシル基がステアロイル又は１２−ヒドロキシステアロイル基である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
少なくとも約８０％の前記トリグリセリドのアシル基が飽和される、請求項１〜１１の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記賦形剤が水素添加植物油を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記賦形剤が水素添加ヒマシ油、水素添加ココナッツ油、水素添加綿実油、水素添加パーム油、水素添加パーム核油、水素添加大豆油又はその組み合わせを含む、請求項１〜１０の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記賦形剤がＫＯＬＬＩＷＡＸ（登録商標）ＨＣＯを含む、請求項１〜１１の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ブロモクリプチン及び賦形剤を含む医薬製剤であって、
前記賦形剤はトリグリセリド又はステアリン酸を含み、
前記医薬製剤は、実質的にマグネシウム又はラクトースを含まず、及び
任意に、前記ブロモクリプチンは、少なくとも約０．１ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する量で存在する、医薬製剤。
【請求項１４】
前記医薬製剤が実質的にマグネシウム又はラクトースを含まない、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記医薬製剤が錠剤又は経口剤形を含む、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記ブロモクリプチンがブロモクリプチンメシル酸塩又はブロモクリプチンクエン酸塩を含む、請求項１３〜１５の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記賦形剤がクエン酸及び／又はマンニトールを含む、請求項１３〜１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記賦形剤が固体ヒマシ油を含む、請求項１３〜１６の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
ブロモクリプチン及び賦形剤を含む医薬製剤であって、
前記賦形剤は短鎖糖類を含み、
マグネシウム又はラクトースを実質的に含まず、及び
任意に、前記ブロモクリプチンは、少なくとも約０．１ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する量で存在する、医薬製剤。
【請求項２０】
前記医薬製剤が実質的にマグネシウム又はラクトースを含まない、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記短鎖糖類がマンニトールである、請求項１９又は２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記賦形剤がトリグリセリド又はステアリン酸を含む、請求項１９〜２１の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記医薬製剤が錠剤又は経口剤形を含む、請求項１９〜２２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記ブロモクリプチンがブロモクリプチンメシル酸塩を含む、請求項１９〜２３の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記賦形剤がクエン酸を含む、請求項１９〜２４の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記賦形剤が固体ヒマシ油を含む、請求項１９〜２３〜３０の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
ブロモクリプチン及び賦形剤を含む医薬製剤であって、
前記賦形剤はマンニトール又はステアリン酸を含み、及び
前記医薬製剤は、実質的にマグネシウム又はラクトースを含まない、医薬製剤。
【請求項２８】
前記医薬製剤が実質的にマグネシウム又はラクトースを含まない、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記医薬製剤が錠剤又は経口剤形を含む、請求項２７又は２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記ブロモクリプチンがブロモクリプチンメシル酸塩を含む、請求項２７〜２９の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記賦形剤がクエン酸を含む、請求項２７〜３０の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記賦形剤が固体ヒマシ油を含む、請求項２７〜３１の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記ブロモクリプチンが少なくとも約０．１ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する
量で存在する、請求項２７〜３２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記医薬製剤が実質的にマグネシウム及びラクトースを含まないように、前記医薬製剤を調製することを含む、ブロモクリプチンを含む医薬製剤の分解を減少する方法。
【請求項３５】
前記医薬製剤が実質的にマグネシウム又はラクトースを含まない、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
実質的にマグネシウム及びラクトースを含まないブロモクリプチンの経口剤形の医薬製剤。
【請求項３７】
前記医薬製剤が非ラクトース崩壊剤を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ブロモクリプチンクエン酸塩、非ラクトース短鎖糖類、トリグリセリド及びクエン酸を含む医薬製剤。
【請求項３９】
ブロモクリプチンクエン酸塩、非ラクトース短鎖糖類、ステアリン酸及びクエン酸を含む医薬製剤。
【請求項４０】
ブロモクリプチンクエン酸塩、非ラクトース短鎖糖類、リン脂質及びクエン酸を含む医薬製剤。
【請求項４１】
ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール、トリグリセリド及びクエン酸を含む医薬製剤。
【請求項４２】
ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール、ステアリン酸及びクエン酸を含む医薬製剤。
【請求項４３】
ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール、ステアリン酸及びクエン酸を含み、実質的にマグネシウム及びラクトースを含まない医薬製剤。
【請求項４４】
ブロモクリプチンクエン酸塩、短鎖糖類、トリグリセリド、遊離脂肪酸及びクエン酸を含む医薬製剤。ブロモクリプチンクエン酸塩、非ラクトース短鎖糖類、脂肪酸及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６か月後に、８％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項４５】
ブロモクリプチンクエン酸塩、非ラクトース短鎖糖類、トリグリセリド及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６か月後に、８％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項４６】
ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール、トリグリセリド及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６か月後に、８％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項４７】
ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール、脂肪酸及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６か月後に、８％超のブロモクリプチンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項４８】
ブロモクリプチンクエン酸塩、非ラクトース短鎖糖類、脂肪酸及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６週間後に、１％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項４９】
ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール、脂肪酸及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６週間後に、１％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項５０】
ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール、トリグリセリド及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６週間後に、１％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項５１】
ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール、脂肪酸及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６週間後に、１％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項５２】
前記短鎖糖類がマンニトールである、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
ステアリン酸をさらに含む請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
ブロモクリプチンクエン酸塩及び賦形剤を含む医薬製剤であって、
前記賦形剤はトリグリセリド又はステアリン酸、短鎖糖類及びクエン酸を含み、前記医薬製剤は実質的にマグネシウム又はラクトースを含まず、並びに
任意に、前記ブロモクリプチンは、少なくとも約０．１ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する量で存在する、医薬製剤。
【請求項５５】
前記ブロモクリプチンが少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６か月後に、８％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、請求項５４に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
ブロモクリプチンクエン酸塩、非ラクトース短鎖糖類、リン脂質及びクエン酸を含む医薬製剤であって、前記ブロモクリプチンが２０℃の少なくとも５００ｍｇ／Ｌに対して水溶性であり、前記製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、前記ブロモクリプチンの少なくとも約９０％が約２０分で放出され、４０℃以下及び７５％のＲＨ条件下で６週間後に、１％超のブロモクリプチニンを生成せず、ブロモクリプチンメシル酸塩よりも水性環境に安定である、医薬製剤。
【請求項５７】
代謝障害の主要要素を含む代謝障害を治療するための請求項３８〜５６に記載の医薬製剤の１つ以上を投与する方法。
【請求項５８】
同種及び同性別の健康な個体におけるその自然の約２４時間周期のピークの１日の時間に、中枢神経系のドーパミン活性を増加するように、前記医薬製剤が投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
覚醒の４時間以内に、ドーパミン活性を増加するように、前記医薬製剤が投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
０．１〜１０％のブロモクリプチンクエン酸塩、０．１〜１０％のクエン酸、３０〜９０％の非ラクトース短鎖糖類、及び０．２〜１０％の遊離脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリドを含有する医薬製剤。
【請求項６１】
６０〜９０％の非ラクトース短鎖糖類を含む、請求項６０に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤並びにその製造方法及び使用、並びにより詳細には、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を含む代謝又は生理障害を治療するのに有用なブロモクリプチンの製剤に関し、また、ブロモクリプチンクエン酸塩の合成、並びに先行技術のブロモクリプチン剤形に比べて増加した安定性及び水溶性を提供するブロモクリプチンクエン酸塩を含有する組成物及び剤形に関する。本発明は、また、ブロモクリプチンクエン酸塩の合成、並びに先行技術のブロモクリプチン剤形に比べて増加した耐熱性及び耐湿性及び水溶性及び水安定性を提供するブロモクリプチンクエン酸塩を含有する組成物及び剤形に関する。別の態様において、本発明は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を含む代謝障害の治療のためのこれらの組成物及び剤形を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）−エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン、ＣＡＳ登録Ｎｏ．２５６１４−０３−３）は、強力なドーパミンＤ２受容体アゴニストである麦角アルカロイドである。化合物は以下の式を有する。
【０００３】
【化１】
2021500357.tif 000003
【０００４】
ブロモクリプチンの固体経口剤形は、最大２．５ｍｇのブロモクリプチンを含有する医薬製剤（例えば錠剤）中又は５ｍｇのブロモクリプチンを含有するカプセル中のブロモクリプチンメシル酸塩（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）−エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン）モノメタンスルホン酸塩、ＣＡＳ登録Ｎｏ．２２２６０−５１−１）として入手することができる。ブロモクリプチンのこの剤形は、特定の高プロラクチン血症関連機能不全及び先端巨大症の治療、生理的乳汁分泌の予防、並びにパーキンソン病の治療及びパーキンソン病のためのレボドパ療法に対する耐性の予防に有用である。臨床的試行において、副作用として、悪心、頭痛、眩暈、疲労、意識朦朧、吐き気、腹部疝痛、鼻閉、便秘、下痢及び眠気が挙げられる。ブロモクリプチンが適切な体積で前述のように使用される場合、プロラクチンは、２４時間、低レベルに減少される。錠剤あたり０．８ｍｇ用量のブロモクリプチンを提供するブロモクリプチンメシル酸塩の医薬製剤であるＣＹＣＬＯＳＥＴ（登録商標）は、１日１回の投与についてＦＤＡに承認されており、２〜６錠剤（１．６〜４．８ｍｇの総用量）で、２型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善する。米国特許第８，７４１，９１８号明細書、第９，４１，００５号明細書は、２型糖尿病等の代謝関連病態を治療するのに有用なブロモクリプチン等のドーパミンアゴニストを使用した非経口投与のための組成物を開示する。
【０００５】
ブロモクリプチン、特にブロモクリプチンメシル酸塩は、酸化及び異性化によって光、熱及び水分解して、ブロモクリプチニン及びその他の副産物を形成し、並びに酸性環境において化学分解しやすい。ブロモクリプチン及びブロモクリプチンメシル酸塩は、特に水促進性分解、特に酸性水促進性分解しやすく、ブロモクリプチンの生物利用性を制限する。
【０００６】
米国特許第４，６５４，３４５号明細書は、改善された安定性を有する再構成された製剤を提供する点眼製剤のためのブロモクリプチンの凍結乾燥された製剤を記載している。
【０００７】
米国特許第５，０６６，４９５号明細書は、賦形剤に含むことによって、又は賦形剤の分離された粒状化によって改善された安定性を有するブロモクリプチン製剤を調製し、造粒物を有効成分及び低水分量を有する賦形剤の混合物と混合する工程を記載している。
【０００８】
米国特許第５，３４４，８３２号明細書、第５，５５４，６２３号明細書及び第５，７１６，９５７号明細書は、ドーパミンアゴニスト、例えば、ブロモクリプチン及び／又はプロラクチン刺激剤を投与して、脳の神経中心におけるホルモンタイミングをリセットして、インスリン抵抗性、高インスリン血症及び高血糖症を制御することによって、脂質及び糖代謝を修正し、制御する方法を検討している。
【０００９】
米国特許第５，４６８，７５５号明細書、第５，７５６，５１３号明細書、及び第５，８６６，５８４号明細書は、ブロモクリプチン等のドーパミンアゴニストを投与して、１日の限定された時間、プロラクチンを阻害して、正常なホルモンタイミングをリセットし、及びインスリン抵抗性、高インスリン血症及び高血糖症を制御することによって、概して、肥満、インスリン抵抗性、高インスリン血症及び高血糖症を減少するために、脂質及び糖代謝を修正及び制御する方法を検討している。
【００１０】
米国特許第５，５２３，０８２号明細書は、溶液におけるブロモクリプチンの改善された安定性を有する溶液を提供する点眼製剤のためのブロモクリプチンメシル酸塩の凍結乾燥された製剤を記載している。
【００１１】
米国特許第５，６７９，６８５号明細書は、１日の間の特定の時間、異常なプロラクチンレベルを制御するためのブロモクリプチンメシル酸塩の加速放出を検討している。
【００１２】
米国特許第５，８１４，６３８号明細書は、改善された安定性を有するシクロデキストリンを含有する凍結乾燥されたブロモクリプチン製剤を検討している。
【００１３】
米国特許第９，１９２，５７６号明細書、第８，６１３，９４７号明細書及び第８，４３１，１５５号明細書は、経口使用のための微粒子化したブロモクリプチンメシル酸塩の医薬製剤を記載している。
【発明の概要】
【００１４】
ブロモクリプチンメシル酸塩は、高温条件下、光暴露下、又は水性環境下、特に酸性水性環境下では安定ではない。さらに、ブロモクリプチンは、水性環境において非常に難溶性である。この状況は、化合物の貯蔵寿命を限定し、重要なこととして、生命システム（特に血漿及び細胞）が広く水性であるため、化合物の生物利用性も限定する。必要なことは、高度に水溶性（ブロモクリプチンメシル酸塩よりも極端に水溶性）であり、及び同時に水性環境において安定である（水促進性分解に不安定ではない）ブロモクリプチン製剤である。水はブロモクリプチンを破壊するため、より水溶性（すなわち水に近づきやすい）にすることによって、ブロモクリプチンの安定性を高めることが、非常に反直感的であ
る。本発明は、このようなユニークなブロモクリプチン製剤を提供する。
【００１５】
様々な投与レジメンで実質的な実験を行った後、メシル酸塩がクエン酸塩を含むその他の塩よりも高い水溶性を提供するという技術分野における一般的な教示とは対照的に、驚くべきこととして、クエン酸塩として製剤されたブロモクリプチン（ブロモクリプチンクエン酸塩と呼ばれる）がブロモクリプチンメシル酸塩に対して、著しく高い水溶性を有することが分かる。さらに、特定の賦形剤の組み合わせにおけるブロモクリプチンメシル酸塩又はブロモクリプチンクエン酸塩は、その伝統的な剤形において、ブロモクリプチンのメシル酸塩に比べて、耐熱性（すなわち、熱分解に対する保護）、水性／水安定性（すなわち、ブロモクリプチンの水性／水分解に対する保護）及びブロモクリプチンの水性／水溶性を著しく改善するユニークな能力を有する（表１を参照されたい）。結果として、その伝統的な剤形において、ブロモクリプチンメシル酸塩に比べて（表１を参照されたい）、特に短鎖糖類、脂肪酸又はトリグリセリド及びクエン酸を含有する賦形剤の本明細書に記載の製剤において、ブロモクリプチンクエン酸塩は、医薬製剤においてより良い貯蔵寿命（貯蔵安定性）を示し、さらに、ブロモクリプチン溶解に関して、薬剤の調製におけるより長期の安定特性（すなわち、適切な薬剤活性のより長い持続）を提供し、薬剤製造と薬剤投与との間のより長い貯蔵期間、及び／又は（湿度又は温度について）より低いストリンジェントな貯蔵条件を可能にする。この特徴は、より柔軟な（及びしたがって、より安価な）製造工程を可能にする。
【００１６】
一態様において、本開示は、ブロモクリプチン（例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩又は異なるブロモクリプチン塩、例えば、ブロモクリプチンクエン酸塩）及び賦形剤を含む医薬製剤（例えば、錠剤）を提供し、ブロモクリプチンは、医薬製剤につき少なくとも約０．１ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する量で存在し、賦形剤は、トリグリセリドを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％は、Ｃ１４−Ｃ２６脂肪酸の脂肪酸アシル基である。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約９０％は、Ｃ１４−Ｃ２６脂肪酸の脂肪酸アシル基である。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％は、Ｃ１６−Ｃ２０脂肪酸の脂肪酸アシル基である。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約９０％は、Ｃ１６−Ｃ２０脂肪酸の脂肪酸アシル基である。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％は、Ｃ１８脂肪酸の脂肪酸アシル基である。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約９０％は、Ｃ１８脂肪酸の脂肪酸アシル基である。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％は、ステアロイル又は１２−ヒドロキシステアロイル基である。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約９０％は、ステアロイル又は１２−ヒドロキシステアロイル基である。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％は、飽和される。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約９０％は、飽和される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、賦形剤は、水素添加植物油を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、水素添加ヒマシ油、水素添加ココナッツ油、水素添加綿実油、水素添加パーム油、水素添加パーム核油、水素添加大豆油又はその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、水素添加ヒマシ油を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、ＫＯＬＬＩＷＡＸ（登録商標）ＨＣＯを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、トリグリセリド賦形剤は、製剤の約０．５％〜約２０重量％の量で存在する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、賦形剤は、特定の糖類（例えば、単糖類、又はラクトースを除く二糖類）である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、賦形剤は、顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、医薬製剤（例えば、錠剤）は、医薬標準のホイルで密封されたプラスチック容器かつ乾燥材が含まれる容器に調製される場合、以下の実施形態において安定である。いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質（分解物）を５％以下しか含まないように、医薬製剤（例えば、錠剤）は安定である。いくつかの実施形態において医薬製剤が２５±５℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を５％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを５％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±５℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを５％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、約６週間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を３％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質（分解物）を８％以下しか含まないように、医薬製剤（例えば、錠剤）は安定である。
【００２４】
いくつかの実施形態において医薬製剤が２５±５℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチンを８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±５℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチンを８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００２７】
いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、約６週間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を１％以下しか含まないように、医薬製剤は安定で
ある。
【００２８】
いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、約６か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００２９】
いくつかの態様において、本開示は、医薬製剤あたり少なくとも約０．１ｍｇの用量を提供する量の微粒子化されたブロモクリプチンを含む医薬製剤（例えば、錠剤）を提供し、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチンを５％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を５％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチンを５％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を５％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチンを３％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を３％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチンを３％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。いくつかの実施形態において医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を３％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００３１】
いくつかの実施形態において医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、少なくとも２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチンを８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００３３】
いくつかの実施形態において医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００３４】
いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、約６週間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を１％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００３５】
いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、約６か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【００３６】
前述の医薬製剤のいくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは微粒子化される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは約２０μｍ以下のＤｖ９０を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは約１０μｍ以下のＤｖ９０を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは約５μｍ以下のＤｖ９０を有する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは約２０μｍ以下のＤｖ９９を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは約１０μｍ以下のＤｖ９９を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは、体積に基づいた粒径分布を有し、約２０％以下のブロモクリプチンが約１μｍ未満の粒径を有する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、少なくとも約８０％のブロモクリプチンは、約３０分で放出された。
【００４４】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、少なくとも約９０％のブロモクリプチンは、約３０分で放出された。
【００４５】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、少なくとも約９５％のブロモクリプチンは、約３０分で放出された。
【００４６】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸
中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、少なくとも約９０％のブロモクリプチンは、約２０分で放出された。
【００４７】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、約５０％以下のブロモクリプチンは、約７分で放出された。
【００４８】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、約７５％以下のブロモクリプチンは、約１０分で放出された。
【００４９】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は薬物動態を提供し、医薬製剤（例えば、それぞれ０．８ｍｇのブロモクリプチンの用量を含む６つの医薬製剤）を成人対象に投与した後の最大血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、医薬製剤が空腹条件下で投与された場合、約３０〜６０分間である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、ａ）非経口剤形の投与後、約１〜約９０分で、Ｔｍａｘ、及びｂ）この剤形が非経口に投与された場合に、Ｔｍａｘ後に約９０〜約３６０分の持続時間で、少なくとも５０％のＣｍａｘの血漿中薬物濃度を含む薬物動態プロファイルを提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、賦形剤としてクエン酸を含む。いくつかの実施形態において、クエン酸は、約１重量％〜約７重量％の量で存在する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、崩壊剤は約５重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは、医薬製剤につき約０．８ｍｇの用量を提供する量で存在する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、トリグリセリド又はジグリセリド又はリン脂質を含み、ホスファチジルコリンを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、ラクトースを除く短鎖糖類を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、短鎖糖類はマンニトールを含む。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は脂肪酸、ステアリン酸を含む。別の態様において、本開示は、ブロモクリプチンを賦形剤と混合して、混合物を形成することを含むブロモクリプチン医薬製剤の製造方法を提供し、ブロモクリプチンは、実質的に混合物に均一に分布され、混合物を圧縮して医薬製剤を形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、方法は、ブロモクリプチンを加工して、ブロモクリプチンの平均粒径を減少して、混合する前に約２０μｍ以下のＤｖ９０を有するブロモクリプチンを提供する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、方法は、ブロモクリプチンが、混合する前に約２０μｍ以下のＤｖ９０で、体積に基づいた粒径分布と等価な粒径分布を有することを決定するこ
とを含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは、０．１〜１００ｕｍの直径を有することができる。
【００６０】
一態様において、本開示は、このような方法に従って調製される医薬製剤を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本開示は、このような治療を必要とする対象のＴ２ＤＭを含む代謝障害を治療する方法を提供し、この方法は、ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール及びステアリン酸等の短鎖糖類を含有する錠剤又はカプセル等の固体剤形を対象に投与すること含む。
【００６２】
別の態様において、方法は、ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール及びステアリン酸等の短鎖糖類を含有する固体剤形を対象に経口及び／又は非経口に投与することを含むことができる。製剤は、またクエン酸を含むことができる。
【００６３】
前述の方法の何れかは、ブロモクリプチンクエン酸塩の１日あたり約０．０５μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇの対象への投与を含むことができる。
【００６４】
経口製剤は、概して、３０〜６０重量％の短鎖糖類を含有し、非経口（舌下）製剤は、６０〜９０重量％の短鎖糖類を含有する。
【００６５】
前述の方法の何れかは、さらに、１つ以上の追加の治療レジメンで対象を治療することを含むことができる。追加の治療レジメンとして、例えば、１つ以上のドーパミンＤ１受容体アゴニスト、α−１アドレナリンアンタゴニスト、α−２アドレナリンアンタゴニスト、セロトニン作動性阻害剤、及び／又はセロトニン５ＨＴ１ｂアゴニストを投与することを挙げることができる。あるいは、又はさらに、追加の治療レジメンは、例えば、１つ以上の末梢作用剤を投与することを含むことができる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本開示は、微粒子化されたブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール等の短鎖糖類、ステアリン酸又はトリグリセリド等の脂肪酸、及び賦形剤としてクエン酸を含有する製剤を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本開示は、０．１〜１０％のブロモクリプチンクエン酸塩、０．１〜１０％のクエン酸、３０〜９０％の非ラクトース短鎖糖類、及び０．２〜１０％の遊離脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリドを含有する製剤を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本開示は、０．１〜１０％のブロモクリプチンクエン酸塩、０．１〜１０％のクエン酸、６０〜９０％の非ラクトース短鎖糖類、及び０．２〜１０％の遊離脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリドを含有する製剤を提供する。
【００６９】
別の実施形態において、本開示は、（重量で）０．１〜８％のブロモクリプチンクエン酸塩、０．５〜８％のクエン酸、６５〜９０％の非ラクトース短鎖糖類、及び０．２〜５％の遊離脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリドを含有する製剤を提供する。
【００７０】
１つの好ましい実施形態において、本開示は、（重量で）０．１〜５％のブロモクリプチンクエン酸塩、０．５〜５％のクエン酸、７０〜９０％の非ラクトース短鎖糖類、及び０．２〜３．０％の遊離脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリドを含有する製剤を提供する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本開示は、（微粒子化）ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール等の短鎖糖類、ステアリン酸又はトリグリセリド等の脂肪酸、及びクエン酸を含有する錠剤又はカプセル等の固体剤形を対象に投与することによって、このような治療を必要とする対象のＴ２ＤＭを含む代謝障害を治療する方法を提供する。
【００７２】
別の実施形態において、方法は、ブロモクリプチンクエン酸塩、マンニトール等の短鎖糖類、ステアリン酸又はトリグリセリド等の脂肪酸を含む固体剤形を、対象に経口及び／又は非経口投与することを含むことができる。製剤は、またクエン酸を含むことができる。
【００７３】
「非経口投与」という用語は、本明細書において、胃腸管の胃粘膜及び／又は腸粘膜以外を通じて、薬剤の実質的な量を吸収する投与形態又は剤形を意味するように規定される。
【００７４】
前述の方法の何れかは、ブロモクリプチンクエン酸塩の１日あたり約０．０５μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇの対象への投与を含むことができる。
【００７５】
前述の方法の何れかは、さらに、１つ以上の追加の治療レジメンで対象を治療することを含むことができる。あるいは、又はさらに、追加の治療レジメンは、例えば、１つ以上の末梢作用剤を投与することを含むことができる。一態様において、本開示は、２型糖尿病の患者の血糖コントロールを改善する治療方法を提供し、本明細書に記載の１つ以上のブロモクリプチン医薬製剤を患者に投与する、又は患者に提供することを含む。
【００７６】
一態様において、本開示は、２型糖尿病の患者の血糖コントロール又は代謝障害の主要要素を改善する治療方法を提供し、本明細書に開示される製造方法に従って１つ以上のブロモクリプチン医薬製剤を製造し、患者に１つ以上の医薬製剤を投与し、又は投与するために患者に１つ以上の医薬製剤を提供することを含む。
【００７７】
一態様において、本開示は、本明細書に記載のブロモクリプチン製剤を午前中の覚醒後４時間以内、又は午前中の覚醒後約４時間以内に身体のドーパミンアゴニスト作用の毎日のピークを生み出すように投与することによって、代謝障害を治療する方法又はその主要要素を提供する。
【００７８】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面及び以下の記述に記載される。その他の特徴、目的及び利点は、明細書及び図面、並びに請求項から明白である。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１Ａ】製品の安定性（Ｔ＝０）を測定するための実験の始めに、４０±２℃及び７５±５％のＲＨで１、２又は３か月間、保管した後に、微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩及び様々な潤滑剤を使用して調製されたブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤について測定される合計の関係物質の不純物のプロットを示す。
【図１Ｂ】製品の安定性（Ｔ＝０）を測定するための実験の始めに、３０±２℃及び６５±５％のＲＨで３か月間、保管した後に、微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩及び様々な潤滑剤を使用して調製されたブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤について測定される合計の関係物質の不純物のプロットを示す。
【図１Ｃ】製品の安定性（Ｔ＝０）を測定するための実験の始めに、２５±２℃及び６０±５％のＲＨで３か月間、保管した後に、微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩及び様々な潤滑剤を使用して調製されたブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤について測定される合計の関係物質の不純物のプロットを示す。
【図２】加熱された水性環境に暴露される時間の関数として、（褐変反応の形成を通して評価される）ブロモクリプチンの分解に対する様々な添加物の効果のプロットを示す。
【図３】ブランク溶液、０．１１２ｍｇ／ｍｌのブロモクリプチンメシル酸塩を含有する参照ブロモクリプチンメシル酸塩、及びブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤から調製される試料溶液の典型的なクロマトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
「約」又は「おおよそ」は、本明細書で使用される場合、おおよそ、例えば、支持される値の±約１０％を意味する。
【００８１】
「粒子」は、本明細書で使用される場合、化合物（例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩又は異なるブロモクリプチン塩、例えば、ブロモクリプチンクエン酸塩）の凝集された物理単位、すなわち小片又は粒を指す。
【００８２】
「粒径」は、本明細書で使用される場合、化合物の粒子の平均長さ寸法、例えば、化合物の球粒子の直径を指す。
【００８３】
「微粒子化」は、本明細書で使用される場合、固体材料の平均粒径を減少して、通常、数μｍの粒径の粒子を提供する工程を指す。
【００８４】
「微粒子化される」は、本明細書で使用される場合、微粒子化に供された材料を指す。
【００８５】
「短鎖糖類」は、本明細書で使用される場合、単糖類又は二糖類（ラクトースを除く）を指し、限定されないが、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、マルトース、ショ糖、ガラクトース、果糖及びソルビトールを含む。
【００８６】
「経口剤形」という用語は、腸管の胃粘膜及び／又は腸粘膜を通じて薬剤の実質的な量を吸収する薬剤の形態を指す。
【００８７】
「医薬製剤」という用語は、粉末から固体用量にプレスされ又は圧縮される通常、粉末形態の活性物質及び賦形剤の混合物を含む経口剤形を指す。
【００８８】
「粒径分布」は、本明細書で使用される場合、所与の粒径を有するブロモクリプチンメシル酸塩又は異なるブロモクリプチン塩、例えば、ブロモクリプチンクエン酸塩等の化合物の粒子の相対分布を指す。球状物体の粒径は、その直径によって明確に定量的に規定することができ、例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩等の活性医薬成分を含む粒子は、非球状であり、及び形状が不規則であり得る。レーザー回折法を使用して、このような粒子のサイズを測定する、所与の粒子を粒子のいくつかの特性の１つを有する仮想の球に置き換えることに基づいて、このような粒子のサイズを表す等の当業者が非球状及び不規則な粒子を測定し、表すいくつかの方法がある。このような特性は、例えば、限定されないが、測定される粒子の同体積を有する仮想の球の直径（体積に基づいた粒径）、測定される粒子と同じ重量を有する仮想の球の直径（重量に基づいた粒径）、並びに測定される粒子と同じ表面積を有する仮想の球の直径（面積に基づいた粒径）から選択することができる。当業者は、このような方法に慣れ親しんでおり、このような方法の結果が表され、このような方法は、不要な実験をすることなく、本明細書に開示される実施形態に適用することができる。粒径分布は、例えば、プロットとして、図表で示すことができる。プロットの一般的な種類は、記載の粒径よりも小さい粒子の分率（例えば、数、体積又は質量によって）を示す累積アンダーサイズプロットである。
【００８９】
パラメータＤｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０及びＤｖ９９は、累積体積アンダーサイズ粒
径分布の１０％、５０％、９０％及び９９％の点の粒径を示す。したがって、材料について「Ｄｖ１０」は、粒径を示し、材料の体積の１０％がＤｖ１０値に等しい又はそれより小さい粒径を有する粒子から成る。材料について「Ｄｖ５０」は、粒径を示し、材料の体積の５０％がＤｖ５０値に等しい又はそれより小さい粒径を有する粒子から成る。材料について「Ｄｖ９０」は、粒径を示し、材料の体積の９０％がＤｖ９０値に等しい又はそれより小さい粒径を有する粒子から成る。材料について「Ｄｖ９９」は、粒径を示し、材料の体積の９９％がＤｖ９９値に等しい又はそれより小さい粒径を有する粒子から成る。
【００９０】
「スパン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される一実施形態を含む所与の化合物の所与の粒径の分布の幅の測定値を意味する。特に、所与の実施形態のスパンは、体積に基づいた粒径分布法を使用して、及び以下の式を適用して、所与の化合物の粒径を測定することによって提供することができ、Ｄｖ９０、Ｄｖ１０及びＤｖ５０は前述の通りである。
【００９１】
【数１】
2021500357.tif 000004
【００９２】
「脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、約４〜約２６個の炭素原子を含む長脂肪族鎖（尾）を有するカルボン酸である。「不飽和」脂肪酸は、脂肪酸脂肪族鎖の炭素原子間の少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含む脂肪酸である。「飽和」脂肪酸は、脂肪族鎖の炭素原子間の任意のＣ＝Ｃ二重結合を欠損している脂肪酸である。
【００９３】
「トリグリセリド」は、グリセロール及び３つの脂肪酸、すなわちトリアシルグリセリドに形式的に由来するエステルであり、アシル基は脂肪酸に由来する。
【００９４】
「治療すること」又は「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物（特にヒト）等の患者の疾患又は医学的病態（２型糖尿病等）を治療すること又は治療を意味し、疾患若しくは医学的病態の軽減、すなわち、患者の疾患若しくは医学的病態を無くし若しくはその退縮を生じ、疾患若しくは医学的病態を抑制し、すなわち、患者の疾患若しくは医学的病態の発症を遅らせ若しくは停止し、又は患者の疾患若しくは医学的病態の症状を緩和することを含む。
【００９５】
本開示は、血糖コントロールを改善し、２型糖尿病を治療するための改善されたブロモクリプチン製剤、このような製剤の調製する製造方法、及びこのような製剤を使用する方法を記載する。製剤は、少なくとも約０．１ｍｇ、例えば、約０．８ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する量で、ブロモクリプチン（例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩又は異なるブロモクリプチン塩、例えば、ブロモクリプチンクエン酸塩）を含み得る。ブロモクリプチンは、単一の薬学的活性成分として存在し得る。ブロモクリプチン製剤は、経口剤形、例えば、医薬製剤（例えば、錠剤）であってもよい。ブロモクリプチンは、医薬製剤に実質的に均一に分布することができる。
【００９６】
ブロモクリプチンクエン酸塩は、ブロモクリプチン遊離塩基から直接的に調製することができ、又はブロモクリプチン遊離塩基に脱塩した後に、ブロモクリプチンメシル酸塩から調製することができる。ブロモクリプチンメシル酸塩及び遊離塩基は、いくつかの販売元（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ及びＥｕｔｉｃａｌｓ）から市販されている。メシル酸塩とは対照的に、ブロモクリプチンクエン酸塩は、アルキル化剤ではなく、そのため、長期の非経口（例えば、舌下）投与により安全である。ブロモクリプチンメシル酸塩を脱塩して、ブロモクリプチン遊離塩基を生成することは、任意の様々な知られている
脱塩技術によって達成することができる。このような技術は、概して、当該技術分野で知られており、例えば、ゲルろ過（例えば、セファデックス（架橋デキストランゲル）ろ過カラム）、透析、イオン交換カラム精製（電荷カラムに結合することによってメシル酸塩の除去に影響する）、及び／又はダイアフィルトレーション若しくは限外濾過（透過膜を使用して、サイズに基づいて分子を分離する）によって、脱塩することを含む。脱塩工程の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール及び／又はクロロホルム等の様々な有機溶媒及び／又は溶媒の組み合わせであり得る。また、脱塩工程は、追加で、水性と有機溶媒相との間の相分離を使用することができ、塩は、水性相分離され、ブロモクリプチンは、有機相に分離される。さらに、ブロモクリプチンの遊離塩基は、メシル酸塩が水性相に移動し、ブロモクリプチンが有機相に居続けるｐＨの水性溶液を添加すると二層を形成する有機溶媒（水に混和性ではない）に、ブロモクリプチンメシル酸塩を溶解することによって、メシル酸塩をブロモクリプチンから抽出することによって、メシル酸塩から生成することができる。遊離塩基ブロモクリプチンは、実質的に、繰り返し有機／水性分離で洗浄され、純粋になるまで乾燥することができる。
【００９７】
クエン酸は、３．１３、４．７６及び６．４０のｐＫａ値を有する三塩基化合物である。このように、本明細書に記載のブロモクリプチンクエン酸塩は、モノ、ジ若しくはトリクエン酸塩形態又はその組み合わせであってもよい。ブロモクリプチン遊離塩基から始まり、クエン酸塩の調製は、以下の一般的方法の何れかによって達成することができる。
【００９８】
方法１：クエン酸（約１〜３ｇ）を反応容器において、室温で絶対エタノール（すなわち約１００％）に溶解し、ブロモクリプチンのエタノール溶液（約２〜１０ｇ）はその後、クエン酸と等モルの量で加えられる。クエン酸は、また、ブロモクリプチン遊離塩基の過剰に存在することもできる。得られる溶液は、室温で、約数時間、例えば２〜２４時間攪拌され、その後、真空下で、例えば、ロータリーエバポレータで蒸発される。得られる半固体又は固体産物はその後、例えば、エタノール型混合物、例えば、直鎖エタノール又はアセトン−エタノール混合物（例えば、５０：５０混合物）に溶解され、続いて真空下で乾燥される。その他の混合物（例えば、その他の有機溶媒系、例えば、メタノール）及び／又はその他の混合比（例えば、５：９５、１０：９０、２０：８０、２５：７５、３０：７０、４０：６０、６０：４０、７０：３０、７５：２５、８０：２０、９０：１０又は９５：５の混合物）を使用することができる。得られる沈殿物は、ブロモクリプチンクエン酸塩である。
【００９９】
方法２：クエン酸（約１〜３ｇ）はメタノールに溶解される。ブロモクリプチン（約２〜１０ｇ）は、また、メタノールに溶解され、その後、クエン酸塩クエン酸溶液に、クエン酸と等モル量で、直接的に加えられる。クエン酸は、また、ブロモクリプチン遊離塩基の過剰に存在することもできる。２つの溶液は、その後混合されて、その後攪拌され（室温で約２〜２４時間）、その後、（例えば、ロータリーエバポレータを使用して真空下で）蒸発乾燥される。得られる残渣は、ブロモクリプチンクエン酸塩である。
【０１００】
方法３：クエン酸（約１〜３ｇ）は、ブタノールに溶解され、及びブタノールに溶解されるブロモクリプチン（約２〜１０ｇ）は、その後、クエン酸と等モル量で、この溶液に加えられ（クエン酸は、ブロモクリプチン遊離塩の過剰に存在することもできる）、室温で約２〜２４時間攪拌される。溶媒は、真空下で除去され、得られる沈殿物はブロモクリプチンクエン酸塩である。分離された沈殿物は、ブタノール及び水に再溶解されて、２相の系を作製することができる。相は分離され、有機層は蒸発乾燥されて、精製されたブロモクリプチンクエン酸塩を得る。
【０１０１】
方法４：クエン酸（約１〜３ｇ）は、水／エタノール溶媒に溶解され、ブロモクリプチン（約２〜１０ｇ）を含有する水／エタノール溶液は、クエン酸と等モル量で、加えられ
る。クエン酸は、また、ブロモクリプチン遊離塩基の過剰に存在することもできる。ブロモクリプチンを含有する様々な有機溶液（複数可）を使用することができる。例えば、ブロモクリプチンは、１つ以上の有機溶媒、例えば、メタノール、プロパノール又はブタノールに溶解することができる。得られる溶液は、室温で約２〜２４時間攪拌され、溶液は、その後、蒸発乾燥される。乾燥された固体は、メタノールにおいて洗浄することができ、蒸発乾燥によって再沈殿することができる。得られる残渣は、ブロモクリプチンクエン酸塩である。
【０１０２】
方法５：クエン酸（約１〜３ｇ）は、ブロモクリプチンが可溶することができる任意の有機溶媒又は水性／有機溶媒に溶解される。ブロモクリプチン（約２〜１０ｇ）は、クエン酸として、同有機溶媒又は水性／有機溶媒又はクエン酸を溶媒和するために使用される溶媒と混和性である溶媒に溶解され、その後、クエン酸と等モル量で、クエン酸／有機溶液に加えられ、混合される。クエン酸は、また、ブロモクリプチン遊離塩基の過剰に存在することもできる。得られる溶液は、室温で約２〜２４時間攪拌される。溶液は蒸発乾燥されて、ブロモクリプチンクエン酸塩を得る。
【０１０３】
前述の例のそれぞれにおいて、それらの飽和点の近くで、クエン酸及びブロモクリプチン溶液を使用することが好ましい。当該技術分野で概して知られている１つ以上の化学修飾を前述の方法で行って、ブロモクリプチンクエン酸塩の純度及び／又は収率を増加又は最適化することができる。例えば、ブロモクリプチン及びクエン酸溶液のｐＨを調整して、ブロモクリプチンクエン酸塩の形成を最適化することができる。さらに非限定的な例として、１つ以上の有機溶媒（例えば、メタノール、プロパノール又はブタノール）を使用して、クエン酸、ブロモクリプチン及び／又はブロモクリプチンクエン酸塩を溶解、再懸濁、及び／又は再沈殿することができる。ブロモクリプチン及びクエン酸のｐＫａは、例えば、クエン酸又はブロモクリプチン溶液を調製するために使用される溶媒を変化することによって、調節することができる。クエン酸の塩基形態もこれらの方法に使用することができるが（例えば、クエン酸ナトリウム）、クエン酸形態が好ましい。前述の方法の何れかの１つ以上のステップは、異なる温度（すなわち、より低い又はより高い温度）又はｐＨで実施することができ、あるいは又はさらに、温度は１つ以上のステップの間、経時的に変化する可能性がある。最終産物（すなわちブロモクリプチンクエン酸塩）は、再懸濁されて、任意の不純物（例えば、ブロモクリプチン遊離塩基又は会合されていない／結合されていないクエン酸又は水）を除去することができる。それぞれの方法において、産物は、「洗浄され」（例えば、前述の技術の１つ以上、例えば、溶解、再懸濁、及び／又は再沈殿を使用して）、反応しないブロモクリプチン又はクエン酸塩を除去することができる。水は、分留又は当業者に知られているその他の標準脱水技術によって除去することができる。
【０１０４】
さらに、ブロモクリプチンクエン酸塩は、ブロモクリプチンメシル酸塩に対して、生物細胞膜を通過して、より効率的な吸収を医薬調製物に提供する。さらに、ブロモクリプチンクエン酸塩の（例えば、生理学的環境において）熱及び水に対する予期せぬ改善された分解抵抗、及びブロモクリプチンメシル酸塩に対する同時に増加した水溶性（当該技術分野で予測されていない現象）のために、脊椎動物を治療するためのブロモクリプチンクエン酸塩の最小及び好ましい用量は、等価な治療効果及び治療期間について、ブロモクリプチンメシル酸塩の最小及び好ましい用量より低い。要約すると、ブロモクリプチンクエン酸塩の予測しない利点は、現在市販されているブロモクリプチン医薬調製物（例えば、ＣＹＣＬＯＳＥＴ（登録商標）又はＰＡＲＬＯＤＥＬ（登録商標））のブロモクリプチンメシル酸塩の使用を上回る実質的な改善を提供し、より安定的な、より効率的な、より生物適合性の化合物を、より予測可能で再現性のある効果と共に、糖尿病前症、肥満、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖症及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を含む任意の様々な医学的障害を治療するためのブロモクリプチンの医薬調製物に提供する。ブロモクリプ
チンクエン酸塩の医薬調製物の増強された特性が、ブロモクリプチンメシル酸塩の医薬調製物にクエン酸塩を単に加えるだけでは模倣することができない。その水への増加した可溶性のために、ブロモクリプチンクエン酸塩は、ブロモクリプチンメシル酸塩に比べてｉｎ  ｖｉｖｏにおける増加した吸収を示す。
【０１０５】
ブロモクリプチンクエン酸塩は、例えば、Ｔ２ＤＭ、高血圧、高トリグリセリド血症、抗炎症状態、インスリン抵抗性、脂肪肝、ＮＡＳＨ、ＣＶＤ及び／又は肥満を含むＭＳに関連する代謝障害の１つ以上を治療するために、ＳＫＦ−３８３９３、ＳＫＦ−８２９５８又はＳＫＦ−８２９５７等のドーパミンＤ１受容体アゴニストのある場合又はない場合に投与することができる。ブロモクリプチンクエン酸塩は、さらに、任意に、α−１アドレナリンアンタゴニスト、α−２アドレナリンアンタゴニスト、若しくはセロトニン作動性阻害剤の１つ以上と合わせて、又はセロトニン５ＨＴ１ｂアゴニストと組み合わせて任意にさらに投与することができる。このような剤の例は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第５，８７７，１８３号明細書に開示される。ブロモクリプチンクエン酸塩は、さらに、様々な末梢作用剤、例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、抗高血圧、例えば、食後インスリン分泌促進物質、又はインスリンそのもの、抗炎症剤及び抗凝固剤を含む抗糖尿病剤と合わせて任意に投与することができる。このような剤の例は、当該技術分野で知られており、例えば、国際特許出願第２００９／０９１５７６Ａ２号に開示される。
【０１０６】
ブロモクリプチンクエン酸塩は、例えば、肥満又は高血糖症を変化することが望ましい任意の１つ以上の症状を治療するために、脊椎動物、動物又はヒトに、好ましくは経口又は舌下に、任意に、非経口に投与される。
【０１０７】
本発明の固体医薬組成物は、限定されないが、Ｔ２ＤＭ、肥満、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、心血管代謝リスク、高血圧、脂質異常症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝、腎疾患、循環器疾患、脳血管疾患、及び末梢血管疾患及び切迫した血管疾患のバイオマーカー等の代謝疾患及び障害の治療に効果的な本発明の化合物の量を含むべきである。効果的な用量は、使用される疾患の重症度及び特定の化合物（複数可）の活性に依存し、そのため、当業者において任意の特定の宿主哺乳動物又はその他の宿主生物について決定される。脊椎動物（例えば、ヒト）のブロモクリプチンクエン酸塩の適切な量は、例えば、約０．０５μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＷであってもよく、任意に、０．１μｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇ  ＢＷであってもよく、又は好ましい一実施形態において、１日あたり約２μｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ  ＢＷであってもよい。ブロモクリプチンクエン酸塩を含む適切な医薬剤形は、例えば約２．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの（賦形剤を含む）総重量を有することができる。
【０１０８】
前述の例のそれぞれにおいて、それらの飽和点の近くで、クエン酸及びブロモクリプチン溶液を使用することが好ましい。当該技術分野で概して知られている１つ以上の化学修飾を前述の方法で行って、ブロモクリプチンクエン酸塩の純度及び／又は収率を増加又は最適化することができる。例えば、ブロモクリプチン及びクエン酸溶液のｐＨは、調節されて、ブロモクリプチンクエン酸塩の形成を最適化することができる。さらに非限定的な例として、１つ以上の有機溶媒（例えば、メタノール、プロパノール又はブタノール）を使用して、クエン酸、ブロモクリプチン及び／又はブロモクリプチンクエン酸塩を溶解、再懸濁、及び／又は再沈殿することができる。ブロモクリプチン及びクエン酸のｐＫａは、例えば、クエン酸又はブロモクリプチン溶液を調製するために使用される溶媒を変化することによって、調節することができる。クエン酸の塩基形態もこれらの方法に使用することができるが（例えば、クエン酸ナトリウム）、クエン酸形態が好ましい。前述の方法の何れかの１つ以上のステップは、異なる温度（すなわち、より低い又はより高い温度）又はｐＨで実施することができ、あるいは又はさらに、温度は１つ以上のステップの間、
経時的に変化する可能性がある。最終産物（すなわちブロモクリプチンクエン酸塩）は、再懸濁されて、任意の不純物（例えば、ブロモクリプチン遊離塩基又は会合されていない／結合されていないクエン酸又は水）を除去することができる。それぞれの方法において、産物は、洗浄して（例えば、前述の技術の１つ以上、例えば、溶解、再懸濁、及び／又は再沈殿を使用して）、反応しないブロモクリプチン又はクエン酸塩を除去することができる。水は、分留又は当業者に知られているその他の標準脱水技術によって除去することができる。
【０１０９】
さらに、ブロモクリプチンクエン酸塩は、対ブロモクリプチンメシル酸塩に予想されるよりも非常に高い水溶性（約７倍超）を有する医薬調製物を提供し、したがって、ブロモクリプチンメシル酸塩に比べて、生物細胞膜を通過するより効率的な吸収を提供する。さらに、ブロモクリプチンクエン酸塩の（例えば、生理学的環境において）水に対する予期せぬ改善された分解抵抗、及びブロモクリプチンメシル酸塩に対する同時に増加した水溶性（当該技術分野で予測されていない現象）のために、脊椎動物を治療するためのブロモクリプチンクエン酸塩の最小及び好ましい用量は、等価な治療効果及び治療期間について、ブロモクリプチンメシル酸塩の最小及び好ましい用量より低い。要約すると、ブロモクリプチンクエン酸塩の予測しない利点は、現在市販されているブロモクリプチン医薬調製物（例えば、ＣＹＣＬＯＳＥＴ（登録商標）又はＰＡＲＬＯＤＥＬ（登録商標））のブロモクリプチンメシル酸塩の使用を上回る実質的な改善を提供し、より安定的な、より効率的な、より生物適合性の有用な化合物を、より予測可能で再現性のある効果と共に、糖尿病前症、肥満、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖症及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を含む任意の様々な医学的障害を治療するためのブロモクリプチンの医薬調製物に提供する。その水への増加した可溶性のために、ブロモクリプチンクエン酸塩は、ブロモクリプチンメシル酸塩に比べてｉｎ  ｖｉｖｏにおける増加した吸収を示す。ブロモクリプチンクエン酸塩の医薬調製物の増強された物理的、生物特性は、ブロモクリプチンメシル酸塩の医薬調製物にクエン酸を単に加えるだけでは模倣することができない。さらに、ブロモクリプチンクエン酸塩をクエン酸と結合される脂肪酸等の酸性化合物を含有する医薬製剤に組み込むことは、ブロモクリプチンの安定性が酸性環境に妨害されるのと同程度に、予期せぬ及び反直感的にブロモクリプチンの安定性を増強する。ステアリン酸マグネシウムをステアリン酸に置き換えることは、驚くべきことに、特に酸、クエン酸の存在下で、ブロモクリプチン分子の安定性を増強する。この安定性は、さらに、ラクトースの除去又は除外及びそれをマンニトールに置き換えることによって増強される。さらに、ブロモクリプチンクエン酸塩の安定性は、さらに、その水溶性の変化がない製剤のトリグリセリドの存在下によって、増強することができる。トリグリセリド等の潤滑剤が、ブロモクリプチンの安定性を増強することが知られている使用を有しておらず、親水性ではなく疎水性であると知られていることは、驚きである。（ｉ）ブロモクリプチンクエン酸塩、（ｉｉ）マンニトール等の非ラクトース短鎖糖類、（ｉｉ）ステアリン酸又はトリグリセリド、及び（ｉｖ）クエン酸の得られる製剤は、非常に水溶性であり、ブロモクリプチン又はブロモクリプチンメシル酸塩に当てはまらない状況でありながら、ブロモクリプチン及びブロモクリプチンメシル酸塩を通常、破壊する環境である水に安定であるユニークな予期せぬブロモクリプチン製剤を産生し、これは、その他の特定の賦形剤及びブロモクリプチンの特定の塩と一緒に、特定の酸性賦形剤を加えることによって、部分的に達成される。
【０１１０】
ブロモクリプチンクエン酸塩は、ＳＫＦ−３８３９３、ＳＫＦ−８２９５８又はＳＫＦ−８２９５７等のドーパミンＤ１受容体アゴニストのある場合とない場合に投与されて、例えば、Ｔ２ＤＭ、高血圧、高トリグリセリド血症、抗炎症状態、インスリン抵抗性、脂肪肝、ＮＡＳＨ、ＣＶＤ及び／又は肥満を含むＭＳに関連する代謝障害の１つ以上を治療することができる。ブロモクリプチンクエン酸塩は、さらに、任意に、中枢ドーパミン作動性神経活性を増加し、又は中枢ノルアドレナリン作動性神経活性を減少する１つ以上の剤と合わせて投与することができる。このような剤の例は、当該技術分野で知られており
、例えば、米国特許第５，８７７，１８３号明細書及び第９，６５５，８６５号明細書に開示される。
【０１１１】
ブロモクリプチンクエン酸塩は、さらに、様々な末梢作用剤、例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、抗高血圧、例えば、食後インスリン分泌促進物質、又はインスリンそのもの、抗炎症剤及び抗凝固剤を含む抗糖尿病剤と合わせて任意に投与することができる。このような剤の例は、当該技術分野で知られており、例えば、国際特許出願第２００９／０９１５７６Ａ２号に開示される。
【０１１２】
ブロモクリプチンクエン酸塩は、例えば、肥満又は高血糖症を変化することが望ましい任意の１つ以上の症状を治療するために、脊椎動物、動物又はヒトに、好ましくは経口又は舌下に、任意に、非経口に投与される。
【０１１３】
本発明の固体医薬組成物は、限定されないが、Ｔ２ＤＭ、肥満、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、心血管代謝リスク、高血圧、脂質異常症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝、腎疾患、循環器疾患、脳血管疾患、及び末梢血管疾患及び切迫した血管疾患のバイオマーカー、及び動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患又は脳血管疾患等のその主要要素、うっ血性心不全、肥満、高血漿ノルエピネフリン、増加した心血管関連の炎症因子、高リポ蛋白血症、粥状動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、及び高血圧又は血圧上昇、増加した食後のトリグリセリド若しくは遊離脂肪酸レベル、増加した細胞酸化ストレス若しくはその血漿指標、増加した循環血液凝固亢進状態、腎不全を含む腎疾患等の代謝疾患及び障害の治療に効果的な本発明の化合物（複数可）の量を含むべきである。効果的な用量は、使用される疾患の重症度及び特定の化合物（複数可）の活性に依存し、そのため、当業者において任意の特定の宿主哺乳動物又はその他の宿主生物について決定される。脊椎動物（例えば、ヒト）のブロモクリプチンクエン酸塩の適切な量は、例えば、約０．０５μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＷであってもよく、任意に、０．１μｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇ  ＢＷであってもよく、又は好ましい一実施形態において、１日あたり約２μｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷであってもよい。ブロモクリプチンクエン酸塩を含む適切な医薬剤形は、例えば約２．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの（賦形剤を含む）総重量を有することができる。
【０１１４】
一態様において、本開示は、血糖コントロールを改善し、２型糖尿病を治療するためのブロモクリプチン製剤の調製において、製剤に特定の賦形剤を含むことがブロモクリプチンの安定性を改善することができることを発見した。本開示は、したがって、改善された安定性を有するブロモクリプチン医薬製剤、製剤におけるブロモクリプチンの安定性を改善する賦形剤を含むブロモクリプチン医薬製剤を記載する。
【０１１５】
ブロモクリプチン医薬製剤は、均一な量を有するように製造され、ブロモクリプチンは、圧縮される成分の混合物に均一に分布されて、医薬製剤を形成し、それぞれの医薬製剤は、実質的に同量のブロモクリプチンを含み、結果として、患者に実質的に同量のブロモクリプチンを提供する。この特性は、ブロモクリプチンが、それぞれの医薬製剤が有効量のブロモクリプチンを提供するが、副作用を導き得るほどの高用量のブロモクリプチンを提供しないことによって、一貫した有効性を提供することが望ましい。
【０１１６】
血糖コントロールを改善し、２型糖尿病を治療するためにブロモクリプチンの使用に関与する作用様式は、この目的に適した製剤を開発し、製造する挑戦を示す。薬剤（例えば、受容体をブロックし、又は酵素を阻害する）の薬理作用が、治療期間全体において維持される場合、多くの薬剤は最良に働く。理論に縛られないが、臨床前研究の結果は、午前中にブロモクリプチンを適切なタイミングで毎日投与することは、インスリン抵抗性、耐糖能異常状態を誘導し、増強し、維持する異常な視床下部神経伝達物質活性を正常にする
ことを示唆する。
【０１１７】
そのため、血糖コントロールを改善し、２型糖尿病を治療するために製造されるブロモクリプチンの製剤は、製剤からブロモクリプチンを一貫して、迅速に、実質的に完全に放出して、糖尿病を治療するための最適な薬物動態プロファイルを提供するはずであると考えられる。例えば、理論に縛られないが、血糖コントロールを改善するためのブロモクリプチンは、少なくとも約０．１ｍｇのブロモクリプチンの体積を提供し、約３０分以内に少なくとも約８０％、又は好ましくは少なくとも約９０％のブロモクリプチンを放出する医薬製剤に製剤化されるはずであることが理解される。薬剤の放出は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ）、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ７１１、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、３４版、２０１１に記載される方法及び装置を使用して測定することができる。本開示に記載される医薬製剤からブロモクリプチンの放出を測定する適切な方法は、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸において、５０ｒｐｍのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄを使用することができる。溶解実験は通常、約３７℃で実施される。特定量及び放出特性を一貫して提供する本明細書に記載のブロモクリプチンクエン酸塩産物は、製造することができ、得られる産物は、限定されないが、２型糖尿病を含むその主要要素、糖尿病前症（空腹時血中ブドウ糖不良又は耐糖能障害）、メタボリックシンドローム又はその指標（主要要素）（胴囲長の増加、空腹時血糖値の増加、空腹時血漿中トリグリセリドの増加、空腹時高密度リポタンパク質レベルの減少、血圧の上昇）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患（又は動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患又は脳血管疾患等のその主要要素）、うっ血性心不全、肥満、血漿中ノルエピネフリンの増加、心血管に関係する炎症因子の増加、高リポ蛋白血症、粥状動脈硬化、過食症、高血糖症、高脂血症、及び高血圧又は血圧の上昇、食後の血漿中トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの増加、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環血液凝固亢進状態の増加、腎不全を含む腎疾患を含むその主要要素を含む代謝障害を改善するためにそれほど効果的でない場合があり得る（その全ては本明細書に開示される製剤で治療することができる）。
【０１１８】
適切な一貫した放出特性を提供する他に、安全及び効果的なブロモクリプチン製剤を製造する別の重要な態様は、製剤は一貫した治療用量のブロモクリプチンを提供し、並びに治療利益を提供しないブロモクリプチン分解産物の存在から、可能性としての副作用を回避するように、製剤におけるブロモクリプチンは、長期間にわたり安定でなければならない。ブロモクリプチンのブロモクリプチニンへの分解は、褐変反応の同時形成（すなわち、白色の医薬製剤及び／又は粉末賦形剤の分解が関連する褐色）を伴い又は伴わず、、ストレス条件下の増加したレベルで両方とも発生するステアリン酸マグネシウム及びラクトースを有するブロモクリプチン製剤の主要な分解物を示す（すなわち通常のブロモクリプチン貯蔵条件よりも高い熱及び／又は湿度の条件、例えば、２５±２℃の温度、及び約６０±５％の相対湿度）。
【０１１９】
理論に縛られことを望まないが、褐変反応の可能性としての促進薬及びブロモクリプチニンの製造は、アルカリ環境（例えば、ステアリン酸アルカリマグネシウム［Ｍｇステアリン酸塩］の存在によって生じる環境又はマグネシウムの存在下で）の存在下で、ブロモクリプチンのラクトースとの相互作用である。このような相互作用は、ラクトースの通常の塩基性触媒に基づく反応を生じる可能性がある。あるいは、又はさらに、Ｍｇステアリン酸塩は、ブロモクリプチンと直接的に相互作用して（ラクトースの存在又は非存在の何れかで）、そのブロモクリプチニンへの異性化を触媒することができる。ブロモクリプチニンそれ自体が、潜在的にラクトースによる褐変反応に関与する可能性もある。驚くべきこととして、ブロモクリプチンの存在下で、Ｍｇのラクトースとの相互作用は、分解褐変反応を促進することを予想することができる（図２を参照されたい）。すなわち、ステアリン酸マグネシウムではないが、マグネシウムは、特にラクトースの存在下で、ブロモク
リプチンに特に損傷を与え得る。前述の分解反応の何れか又は全てが、熱及び／又は湿度の増加、例えば、通常のブロモクリプチン貯蔵条件よりも高い熱及び／又は湿度によって加速し得る。前述の反応の何れか又は全てが、ｐＨの増加、例えば、ブロモクリプチン製剤の１つ以上の不純物の存在によって生じるｐＨの増加によって加速し得る。このように、医薬製剤においてブロモクリプチンと組み合わせて、一緒に酸性化合物を加えて、ブロモクリプチンの安定性を増強することは反直感的である。さらに、潤滑剤等の化合物を加えて、この機能を有するものとしては通常、許容されていないブロモクリプチンの安定性を増強することは反直感的である。
【０１２０】
実施例４に示されるように、褐変反応において、Ｍｇステアリン酸塩及び／又はラクトースをブロモクリプチンメシル酸塩の存在から減少又は無くす効果を調査するために、様々なブロモクリプチン製剤が研究された。Ｍｇステアリン酸塩、ラクトース又はＭｇステアリン酸塩とラクトースの両方をブロモクリプチンメシル酸塩製剤から減少又は取り除くことは、ブロモクリプチンのブロモクリプチニンへの分解率及び褐変反応の形成率を減少したことがわかった。Ｍｇステアリン酸塩及びラクトースの両方を取り除くことは、（Ｍｇステアリン酸塩のみを取り除く、又はラクトースのみを取り除くことに対して）最大の範囲で褐変反応の形成率を減少した。さらに、Ｍｇステアリン酸塩は、１つ以上の酸性化合物、例えば、ステアリン酸、又は１つ以上の非マグネシウム塩滑剤（例えば、固体ヒマシ油）に置き換えて、ブロモクリプチンの分解率及び褐変反応の形成率を減少することができる。前述のブロモクリプチン製剤の変化の代わりに又は他に、ラクトースは、マンニトール及び／又は１つ以上のその他の短鎖糖類に置き換えて、ブロモクリプチンの分解率及び褐変反応の形成率を減少することができる。あるいは、又はさらに、１つ以上の酸性化合物、例えば、クエン酸又はステアリン酸は、マンニトールのブロモクリプチン製剤に加えて、ブロモクリプチンの分解率及び褐変反応の形成率を減少することができる。同様に、ブロモクリプチンのこの特定の分解反応は、通常、ブロモクリプチンを破壊すること知られている相互作用である、製剤に酸を加えることによって反直感的に減少する。
【０１２１】
ブロモクリプチンメシル酸塩の加速する放出性剤は、米国特許第５，６７９，６８５号明細書に記載され、ブロモクリプチンメシル酸塩からの加速される放出が、ブロモクリプチン、抗酸化剤、フィラー、崩壊剤、水除去薬及び潤滑剤を配合することによって達成することができることを検討している。好ましい製剤において、ブロモクリプチン製剤は、クエン酸、コーンスターチ、非ラクトースフィラー、二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと一緒にブロモクリプチンメシル酸塩を含んだ。無水フィラーの使用は、水分量を最小にするために好ましい。クエン酸は抗酸化剤である。コーンスターチは崩壊剤である。コロイド二酸化ケイ素は、水除去薬として作用する。ステアリン酸マグネシウムは、潤滑剤として作用する。
【０１２２】
‘６８５特許は、実験室の規模の速放性ブロモクリプチンメシル酸塩の調製について記載しており、最終製剤からブロモクリプチンメシル酸塩の溶解及び放出率における高い変動があり、許容可能な製品の均一性を達成するときに問題が見つかったため、市販使用に適した大規模なこのような製剤の製造時に、困難に遭遇した。さらに、この製剤は、標準的な医薬品条件（２５℃及び６０％の湿度）の下、貯蔵における乏しい長期安定性を示し、４０℃及び７５％のＲＨではより悪い安定性を示し、非常に不充分な水溶性であり、水分解に非常に不安定である。
【０１２３】
２型糖尿病の患者の血糖コントロールを改善するためのブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤の製造は、医薬製剤を製造するときに使用されるブロモクリプチンメシル酸塩の粒子のサイズを慎重に制御することによって、かなり改善することができることが分かった。粒径を制御することによって、一貫して放出特性を提供する医薬製剤を製造することができ、ブロモクリプチンメシル酸塩の約９０％超が約３０分、又はさらには２０分で放出
され、それによって、血糖コントロールの改善及び２型糖尿病の治療のための一貫して許容可能な能力及び安全特性を有する製品が確実に製造される。これは、例えば、成分が混合された混合物に定着するのを可能にする時間無しに、混合した後に錠剤にするためのブロモクリプチン製剤混合物の直接的な輸送を使用することによって、改善された含量均一性を達成する製造方法が使用される。利点は、規定された薬の含量及び薬剤放出特性を有する製剤を再現性に製造する能力を含んで、食品医薬品局等の薬監督官庁によって義務付けられる品質標準を満たすことを含む。
【０１２４】
特に、ブロモクリプチンが約２０μｍ以下のＤｖ９０を有し、そのため本明細書に記載のブロモクリプチン医薬製剤が特定の粒径分布を有するように、２型糖尿病の患者の血糖コントロールを改善するためのブロモクリプチン医薬製剤に使用されるブロモクリプチンの粒径を制御することが望ましい。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、約２０μｍ以下、約１８μｍ以下、約１６μｍ以下、約１５μｍ以下、約１０μｍ以下、又は約５μｍ以下のＤｖ９０を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、約１５μｍ以下、約１０μｍ以下、又は約５μｍ以下のＤｖ９９を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、約１０μｍ以下、約８μｍ以下、約７μｍ以下、約５μｍ以下又は約２μｍ以下のＤｖ５０を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、約５μｍ以下、約３μｍ以下、又は約２μｍ以下のＤｖ１０を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、約４０％以下、約２０％以下、１０％以下、又は約５％以下のブロモクリプチンが約１μｍ未満の粒径を有するように、体積に基づいた粒径分布を有し得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、粒径分布が約２０μｍ以下のＤｖ９０、約１０μｍ以下のＤｖ５０及び約５μｍ以下のＤｖ１０を有するように、粒径を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、粒径分布が約１５μｍ以下のＤｖ９０、約８μｍ以下のＤｖ５０及び約３μｍ以下のＤｖ１０を有するように、粒径を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、粒径分布が約１０μｍ以下のＤｖ９０、約５μｍ以下のＤｖ５０及び約３μｍ以下のＤｖ１０を有するように、粒径を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、粒径分布が約８μｍ以下のＤｖ９０、約５μｍ以下のＤｖ５０及び約３μｍ以下のＤｖ１０を有するように、粒径を有し得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、粒径分布が約５μｍ以下のＤｖ９０、約３μｍ以下のＤｖ５０及び約１μｍ以下のＤｖ１０を有するように、粒径を有し得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、医薬製剤の製造に使用されるブロモクリプチンは、粒径スパンが約５以下、約３以下、約２．５以下、又は約２以下、又は約１．５以下であるように、体積に基づいた粒径を有し得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ブロモクリプチンは、０．１〜１００ｕｍの粒径の直径を有する。
【０１２８】
一実施形態において、ブロモクリプチンは、０．５〜３．０ｕｍの平均粒径の直径を有する。
【０１２９】
制御された粒径を有するブロモクリプチンを使用することによって、ブロモクリプチン医薬製剤は、一貫して、血糖コントロールを改善し、２型糖尿病を治療するのに効果的な薬剤放出特性を提供するブロモクリプチン医薬製剤を製造することができる。
【０１３０】
制御された粒径を有するブロモクリプチンを使用して調製されるブロモクリプチン医薬製剤は、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合に、医薬製剤が約３０分で少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％のブロモクリプチンを放出するように、溶解特性を提供するように製剤化される。いくつかの実施形態において、ブロモクリプチン医薬製剤は、医薬製剤が約３０分で少なくとも約９５％のブロモクリプチンを放出するように溶解特性を提供する。いくつかの実施形態において、ブロモクリプチン医薬製剤は、医薬製剤が約２０分で少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％のブロモクリプチンを放出するように溶解特性を提供する。約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合に、医薬製剤が約３０分で少なくとも約８０％、好ましくは約９０％のブロモクリプチンが放出するように溶解特性を提供するように製剤化され、ブロモクリプチンを極端に速く放出する製剤は、結果としてｉｎ  ｖｉｖｏの薬剤レベルに望ましくないスパイクとなり、２型糖尿病の治療に適切になり得ず、又は副作用を引き起こす場合があるため、製剤からブロモクリプチンを極端に速く放出することは望ましくない場合がある。したがって、いくつかの実施形態において、微粒子化ブロモクリプチンを使用して調製されるブロモクリプチン医薬製剤は、製剤化されて、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて３７℃で試験を行った場合に、約７５％以下、約６０％以下、又は約５０％以下のブロモクリプチンが約７分で放出され、及び／又は約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、又は約７５％以下のブロモクリプチンが約１０分で放出されるように、溶解特性を提供するように製剤化される。特定の粒径分布を有するブロモクリプチンを使用してブロモクリプチン医薬製剤を製造することによって、放出特性を達成することができ、完成した製剤は、２型糖尿病の治療に適切な溶解特性を一貫して提供する。
【０１３１】
制御された粒径を有するブロモクリプチンを使用して調製されたブロモクリプチン医薬製剤は、製剤化されて、ブロモクリプチン医薬製剤の投与後に（例えば、それぞれが約０．８ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する６つのブロモクリプチン医薬製剤の投与）、医薬製剤が空腹条件下で成人対象に投与される場合では、最大血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）が約５０分、例えば、約５３分等の約３０〜約６０分であり、または医薬製剤が高脂肪供給条件下で成人対象に投与される場合では約９０〜１２０分である。
【０１３２】
ブロモクリプチン医薬製剤は、例えば、医薬製剤あたり少なくとも約０．１ｍｇのブロモクリプチン、又は例えば、医薬製剤あたり約０．８ｍｇの用量を提供するブロモクリプチンクエン酸塩のブロモクリプチンの量を含み得る。ブロモクリプチン医薬製剤は、例えば、約０．８ｍｇ、約１．６ｍｇ、約２．４ｍｇ、約３．２ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．８ｍｇ、約５．６ｍｇ、約６．４ｍｇ、約７．２ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．８ｍｇ、又は約９．６ｍｇのブロモクリプチンの医薬製剤あたりの用量を提供するブロモクリプチンの量を含み得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、粒径は、微粒子化ブロモクリプチンの使用によって制御することができる。血糖コントロールを改善し、２型糖尿病を治療するための優れたブロモクリプチン製剤は、ブロモクリプチン医薬製剤を製造するための微粒子化ブロモクリプチンを使用することによって調製することができることが発見された。微粒子化ブロモクリプチンは、Ｄｖ９９、Ｄｖ９０、Ｄｖ５０、Ｄｖ１０、前述の値を有する粒径分布のスパン、及びその他の特性を有し得、その任意の実施形態又はその組み合わせを含む。微粒子化ブロモクリプチンを使用して製造された医薬製剤は、血糖コントロールを改善し、２型糖尿病を治療するのに効果的である前述の溶解特性の何れかを有し得、その任意の実施
形態又はその組み合わせを含む。さらに、微粒子化ブロモクリプチンを使用して製造される製剤は、前述の薬物動態特性を提供し得、前述のブロモクリプチンの量を含み得る。
【０１３４】
微粒子化は、粒径の減少を提供して、体積分布方法等の当業者に知られている方法によって測定される場合、数ミクロンのオーダーの直径である粒子を提供する。本明細書に開示される製剤を得るためにブロモクリプチンを微粒子化する方法は、当業者に知られている方法を含み、限定されないが、粉砕、研磨及び超臨界流体の使用が挙げられる。例えば、微粒子化の１つの方法（「超臨界溶液の急速拡大（ｒａｐｉｄ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」又はＲＥＳＳ方法）では、材料は高温及び高圧下に超臨界流体を溶解し、得られる溶液はノズルを通して拡大されて小粒子を形成する。
【０１３５】
ジェットミルによる微粒子化は、低いミクロン範囲の粒子を生成するために使用することができ、ブロモクリプチンを微粒子化するのに好ましい方法である。端的には、約１〜２ｍｍの最大の大きさを有する原材料は、ガス流を介して粉砕室に導入される。粉砕室の内部では、円形ガス流が互いに又は室の壁に衝突することによって微粒子化される粒子を加速する。粉砕された粒子はガス流によって粉砕室から除去され、より大きい粒子は、遠心力によって内部に留まる。ブロモクリプチンを微粒子化する好ましい工程において、微粒子化は、約０℃の制御された温度で、窒素雰囲気下で、ジェットミルを使用して実施される。しかしながら、前述のようにブロモクリプチン粒径を減少することは、また、ブロモクリプチンの不安定性を非常に著しく増加させる。結果として、ブロモクリプチンを破壊する環境において、非常に水溶性でありながら、微粒子化ブロモクリプチンの安定性を保持することができる新規方法を開発する必要がある。
【０１３６】
驚くべきこととして、ブロモクリプチン製剤において潤滑剤として伝統的に使用される特定の賦形剤を含むことが、医薬製剤の安定性を改善することができることが分かった。さらに、驚くべきこととして、ブロモクリプチン製剤において滑剤として（例えばステアリン酸マグネシウム）又はフィラー／崩壊剤（例えばラクトース）として使用される特定の賦形剤を除外することが、微粒子化ブロモクリプチンの医薬製剤の安定性を改善することができることが分かった。潤滑剤は、通常、医薬製剤及びカプセル製剤に少量で加えられる剤であって、特定の加工特性を改善する。潤滑剤は、医薬製剤の形成の間、医薬製剤とダイ壁との間のインターフェースにおける摩擦を減少して、例えば、医薬製剤をダイから排出することを補助し、パンチ及びダイ上の摩耗を減少する役割を有する。さらに、潤滑剤は、抗接着剤の役割を有することができ、例えば、医薬製剤がパンチの表面又はカプセル充填装置に粘着するのを防ぐ。潤滑剤は、また、滑剤の役割も有することができ、例えば、粒子間の摩擦を減少することによって、製品流を増加させる。潤滑剤、特に酸性潤滑剤は、通常、ブロモクリプチン等の薬剤の分解反応を減少するために使用されない。
【０１３７】
本明細書に記載の微粒子化ブロモクリプチン医薬製剤の安定性を改善するのに効果的である賦形剤又は潤滑剤は、トリグリセリド又は遊離脂肪酸を含む。トリグリセリドは、６〜１４炭素原子（Ｃ６−Ｃ１４脂肪酸）、１４〜２６炭素原子（Ｃ１４−Ｃ２６脂肪酸）、１４〜２４炭素原子（Ｃ１４−Ｃ２４脂肪酸）、１４〜２２炭素原子（Ｃ１４−Ｃ２２脂肪酸）、１４〜２０炭素原子（Ｃ１４−Ｃ２０脂肪酸）、１４〜１８炭素原子（Ｃ１４−Ｃ１８脂肪酸）、１６〜２４炭素原子（Ｃ１６−Ｃ２４脂肪酸）、１６〜２２炭素原子（Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸）、１６〜２０炭素原子（Ｃ１６−Ｃ２０脂肪酸）、１６〜１８炭素原子（Ｃ１６−Ｃ１８脂肪酸）、１８〜２４炭素原子（Ｃ１８−Ｃ２４脂肪酸）、１８〜２２炭素原子（Ｃ１８−Ｃ２２脂肪酸）又は１８〜２０炭素原子（Ｃ１８−Ｃ２０脂肪酸）を有する脂肪酸アシル基を有することができる。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１４−Ｃ
２６脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ６−Ｃ１４脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１４−Ｃ２４脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１４−Ｃ２２脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１４−Ｃ２０脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１４−Ｃ１８脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１６−Ｃ２６脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１６−Ｃ２４脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１６−Ｃ２２脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１６−Ｃ２０脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１６−Ｃ１８脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１８−Ｃ２６脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１８−Ｃ２４脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１８−Ｃ２２脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１８−Ｃ２０脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、Ｃ１８脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基は、飽和脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、飽和脂肪酸の脂肪酸アシル基であり得る。いくつかの実施形態において、トリグリセリドのアシル基の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％は、ステアロイル基又は１２−ヒドロキシステアロイル基であり得る。
【０１３８】
適切な賦形剤又は潤滑剤の例として、限定されないが、ワックス、グリセリド、植物油及び水素添加植物油が挙げられる。植物油の例として、アーモンド油、アプリコット核油、キャノーラ油、ヒマシ油、シナモン油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、アマニ油、ヤシ油、ヤシ核油、オリーブ油、ピーナッツ油、ナタネ油、ベニバナ油、大豆油及びヒマワリ油及びその混合物が挙げられる。水素添加植物油の例として、水素添加ヒマシ油（ヒマシワックス）、水素添加ココナッツ油、水素添加綿実油、水素添加パーム油、水素添加パーム核油、水素添加大豆油及びその組み合わせを含む。適切な賦形剤又は潤滑剤として、限定されないが、ＢＢＳ（部分水素添加植物油）；ＢＢＳ−Ｃ（部分水素添加植物油）；ＣＡＳＴＯＲＷＡＸ（登録商標）（水素添加ヒマシ油）、ＣＡＳＴＯＲＷＡＸ（登録商標）ＭＰ−７０（水素添加ヒマシ油）、ＣＡＳＴＯＲＷＡＸ（登録商標）ＭＰ−８０（水素添加ヒマシ油）、ＣＥＮＷＡＸ（登録商標）Ｇ（水素添加ヒマシ油）、ＣＥＲＩＴ（商標）ＳＨ（水素添加ヒマシ油）、ＣＵＴＩＮＡ（登録商標）ＨＲ（水素添加ヒマシ種油）；ＨＹＤＲＯ〜ＫＯＴＥ（登録商標）１１２（水素添加パーム核油）；ＨＹＤＲＯ〜ＫＯＴＥ（登録商標）Ｃ（水素添加綿実油）；ＨＹＤＲＯ〜ＫＯＴＥ（登録商標）Ｍ（水素添加パーム核油）；ＨＹＤＲＯ〜ＫＯＴＥ（登録商標）Ｓ（水素添加大豆油）；ＫＯＬＬＩＷＡＸ（登録商標）ＨＣＯ（水素添加ヒマシ油）、ＬＵＢＲＩＴＡＢ（登録商標）（水素添加綿実油、ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）Ｋ（水素添加大豆油及びヒマシワックス）、ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）（水素添加綿実油）、ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）ＦＬ（水素添加大豆油）が挙げられる。
【０１３９】
潤滑剤、製剤又は両方は、実質的にラクトースを含まないことができる。
【０１４０】
潤滑剤、製剤又は両方は、実質的にマグネシウムを含まないことができる。この文脈における「実質的に含まない」は、マグネシウムイオンが百万分率で存在し得（好ましくは約１０ｐｐｍ未満）、好ましくは、百分率（パーセント）範囲で存在しないこと意味する。
【０１４１】
医薬製剤に含まれる潤滑剤は、医薬製剤の総重量に比べて、約０．７５重量％未満のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【０１４２】
製剤を安定させるために使用される賦形剤又は潤滑剤は、約０．１重量％〜約２５重量％の量で使用することができる。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約０．５〜約５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約１〜約５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約１．５〜約５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約２〜約５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約０．１〜約３重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約０．５〜約３重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約１．５〜約３重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約２〜約３重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約０．５〜約２．５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約０．５〜約１．５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約１．５〜約２．５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、約２重量％の量で使用される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、賦形剤又は潤滑剤は、顆粒外である。賦形剤又は潤滑剤は、残っている成分を混合した後に、例えば、錠剤にする前に加えることができる。
【０１４４】
本出願は、また、医薬製剤の特定の賦形剤の量を含む、除外する又は減少する微粒子化ブロモクリプチンを含む医薬製剤を記載し、特定の条件下で一定期間保管される場合、医薬製剤に含まれる関係物質又は不純物の量を減少することができる。一態様において、医薬製剤の総重量において微粒子化ブロモクリプチンを含み、ステアリン酸マグネシウムを含まない医薬製剤が提供される。さらなる態様において、微粒子化ブロモクリプチン及びステアリン酸、脂肪酸及び少なくとも１つのトリグリセリド、又はその組み合わせを含む医薬製剤が提供される。トリグリセリドは、前述の潤滑剤又は賦形剤を含有するトリグリセリドの任意の特性であることができ、又は有することができる。
【０１４５】
例示的医薬製剤は、様々な潤滑剤（例えば、実施例６を参照されたい）を有する微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩を使用して調製された。製剤は、表８に示される組成物を有した。製剤Ａは、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム（０．７６重量％）を使用したコントロールであった。製剤Ｂは、潤滑剤としてステアリン酸（２％）を使用した。製剤Ｃは、潤滑剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（２％）を使用した。製剤Ｄは、潤滑剤として水素添加ヒマシ油（ＫＯＬＬＩＷＡＸ（登録商標）ＨＣＯ）（２％）を使用した。最後に、製剤Ｅは、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを使用した（製剤Ａより減少した量、０．４４％）。それぞれの医薬製剤は、２５±２℃及び６０±５％ＲＨ、３０±２℃及び６５±５％ＲＨ、又は４０±２℃及び７５±５％ＲＨで最大３か月保管され、実験の開始時及び１、２、及び／又は３か月に関係の物質の不純物について分析を行った。表９、図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃに示される結果は、潤滑剤として水素添加ヒマシ油を使用した製剤は、任意のその他の製剤よりも非常に安定しており、少量の関係物質の不純物を形成した。フマル酸ステアリルナトリウム又は医薬製剤の総重量に対して約０．７５重量％未満のステアリン酸マグネシウムを使用した製剤は、また、コントロールの製剤Ａよりも安定しており、少量の関係物質の不純物を形成した。さらに、製剤Ａ及びＣ−Ｅの溶解について、２５±２℃及び６０±５％ＲＨで３か月間保管される前と後の両方に試験を行い、結果を表１０に示し、前述の潤滑剤は、保管前又は後に、任意の製剤の溶解に大きな効果を有しなかった。
【０１４６】
前述の製剤を安定させる賦形剤又は潤滑剤を含む製剤は、制御された粒径のブロモクリプチンを使用して調製することができ、Ｄｖ９９、Ｄｖ９０、Ｄｖ５０、Ｄｖ１０、スパン及びその任意の実施形態又はその組み合わせを含む前述の値を有する粒径分布のその他の特性を有し得る。ブロモクリプチンの粒径は、微粒子化又は前述のその他の方法の何れかによって制御することができる。制御された粒径のブロモクリプチン及び希釈剤を使用して製造された医薬製剤は、その任意の実施形態又はその組み合わせを含む高血糖制御及び２型糖尿病等の代謝障害又は主要要素を改善するのに効果的であるとして、前述の溶解特性の何れかを有し得る。さらに、前述の製剤を安定させる賦形剤又は潤滑剤を使用して製造される製剤は、前述の薬物動態特性を提供し得、前述のブロモクリプチンの量を含み得る。
【０１４７】
別の態様において、本開示は、増強した安定性を有する微粒子化ブロモクリプチンを含有するブロモクリプチン医薬製剤を提供する。医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約１８か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を８％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約２４か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を８％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約３６か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を８％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約４８か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を８％以下しか含まないことができる。医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の
温度、約６０±５％の相対湿度で約１８か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを８％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約２４か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを８％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約３６か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを８％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約４８か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを８％以下しか含まないことができる。医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約１８か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を５％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約２４か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を５％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約３６か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を５％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約４８か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を５％以下しか含まないことができる。医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約１８か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを５％以下しか含まないことができる。医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約１８か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを３％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約２４か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを５％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約３６か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを５％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約４８か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを５％以下しか含まないことができる。医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約１８か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を３％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約２４か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を３％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約３６���月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を３％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約４８か月間保管した後に、医薬製剤は合計の関係物質を３％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約１８か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを３％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約２４か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを３％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約３６か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを３％以下しか含まないことができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤の安定性は、医薬製剤を２５±２℃の温度、約６０±５％の相対湿度で約４８か月間保管した後に、医薬製剤はブロモクリプチニンを３％以下しか含まないことができる。
【０１４８】
合計の関係物質の量又はブロモクリプチンの量は、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用
して、ＨＰＬＣ分析によって決定される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、約６週間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を１％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、約６か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、少なくとも６か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において医薬製剤が４０±２℃の温度で、約７０±５％の相対湿度で、少なくとも１２か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を８％以下しか含まないように、医薬製剤は安定である。合計の関係物質の量又はブロモクリプチンの量は、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定される。
【０１５３】
本明細書に開示される製剤は、また、透過増強剤、生体付着剤、膜形成剤、可塑剤、安定剤、フィラー及び粘膜組織刺激減少剤、バインダー、崩壊剤、重滑剤及びフィラーを含むことができる。
【０１５４】
生体付着剤は、例えば、接着性錠剤、溶液、コロイド状懸濁液、ゲル、軟膏、パッチ、フィルム、ペースト及びトローチに含まれる。生体付着剤ポリマーの例として、限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ、Ｂｅｎｅｃｅｌ（登録商標）ＭＰ８１４、コリドン、キトサン、セルロース誘導体、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ、１Ｖｏｖｅｏｕ  ＡＡ−１、ｃａｒｂｏｐｏｌｅ樹脂、カルボマー、キサンタンガム、不活性希釈剤及び有効成分と合わせたポリカルボフィル及びポリエチレンオキシド、及びイオン多糖類が挙げられる。異なる分子量及び異なる置換度のいくつかの合成及び半合成生体付着性ポリマーとして、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びその他が挙げられる。これらの生体付着性製剤の粘膜付着は、生体付着剤の水和親水コロイド鎖及び口腔粘膜の糖タンパク質鎖の相互浸透に基づく。
【０１５５】
適切な膜形成剤の例として、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリメタクリレートが挙げられる。
【０１５６】
適切な可塑剤の例として、限定されないが、異なる分子量（例えば、２００〜８０００Ｄａ）のポリエチレングリコール、植物ガム及びプロピレングリコール及びクエン酸トリエチルが挙げられる。
【０１５７】
透過増強剤の例として、限定されないが、胆汁酸塩、脂肪酸、脂肪酸誘導体、界面活性剤、ラウリン酸（ｌａｕｒｅａｔｅ）、ミリスチン酸及びポリエチレングリコールのステアリン酸モノエステル、エナミン誘導体及びα−ケトアルデヒド等の脂肪酸エステル、コール酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫
酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、アプロチニン、アゾン、５−メトキシサリチル酸ナトリウム、１−オレイルアザシクロヘプタン−２−オン及び／又は水性溶媒に高親和性を有するシリカ、例えば、商標Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）によって良く知られている懸濁されたシリカ、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、界面活性剤、キレート剤、シクロデキストリン、キトサン及び低級アルコールが挙げられる。
【０１５８】
安定剤の例として、限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、カプリル酸、カプリン酸、ポリビニルピロリドン、ワックス、ブロックコポリマー、ポロキサマー、ポロキサマー１８８及び４０７、ポロキサミン、ポロキサミン９０８、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、多糖、ヒアルロン酸、キトサン、キトサンの誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸の誘導体、ポリカルボフィル、セルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、糖エステル、サッカロースモノステアラート、個別にクエン酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール類、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿性ポリマー及びその組み合わせが挙げられる。
【０１５９】
無水粘膜組織刺激減少剤の例として、限定されないが、オリーブ油、コーン油又は鉱油等の植物油が挙げられる。フィラーの例として、限定されないが、微細セルロース、例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ及び糖類類、例えば、マンニトール、ラクトース、キシリトール並びにその混合物が挙げられる。
【０１６０】
適切なバインダーの例として、限定されないが、個別に又は組み合わせて、ショ糖、ゼラチン、グルコース、スターチ、セルロース材料、ポリエチレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、寒天、アルギン酸及びアルギン酸の塩等の結合剤、カラギナンカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシメチルポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ等）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標））、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１及びＳｔａｒｃｈ１５００等）、ショ糖、ラクトース、スターチペースト、ポビドンポリエチレングリコール、Ｐｕｌｌｕｌａｎ及びコーンシロップ、ワックス並びに天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガント、植物ガム、ヒマシ油、微結晶セルロース、デキストリン、液体グルコース、グアーガム、ペクチン、ＰＥＧ、ポビドン、アルファ化デンプン等が挙げられる。
【０１６１】
適切な崩壊剤の例として、限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ、トウモロコシデンプン及び米デンプン等のスターチ、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＣＬＰＶＰ）、アルギン酸及びアルギン酸塩、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びその他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、スターチ、アルファ化デンプン、Ｐｈａｒｍａｂｌａｓｔ（登録商標）カルボキシメチルスターチ（例えば、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）及びＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）（デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム））、デンプングリコール酸ナトリウム及びホルムアルデヒドカゼインが挙げられる。発泡性崩壊剤として、限定されないが、例えば、スターチ、炭酸水素カリウム、及びクエン酸又は酒石酸と組み合わせた炭酸水素ナトリウムが挙げられる。崩壊剤は、粒状内崩壊剤又は粒状外崩壊剤として存在する。
【０１６２】
適切な潤滑剤の例として、限定されないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸カルシウム又はその他のテアリン酸金属塩、タルク、ワックス及びグリセリド、軽油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、コロイドシリカ、水素添加植物油、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸塩、安息香酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６３】
適切な香味料の例として、限定されないが、メントール、ペパーミント、バニラ、果実フレーバ、及び甘味料、例えば、アスパルテーム又はサッカリンナトリウムが挙げられる。
【０１６４】
本明細書に開示される製剤として、さらに、賦形剤としてクエン酸を含み得る。賦形剤としてのクエン酸は、水におけるブロモクリプチンクエン酸塩の安定性を改善し（酸性環境において分解されるブロモクリプチンの知られている効果と正反対である）、また、ブロモクリプチン可溶性及び吸収を増加させることができる。抗酸化剤として使用されるその他の剤として、限定されないが、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、β−カロテン、亜鉛、セレン、グルタチオン、コエンザイムＱ−１０及びエキネシアが挙げることができる。クエン酸又はその他の抗酸化剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で使用することができる。いくつかの実施形態において、クエン酸又はその他の抗酸化剤は、約０．５重量％〜約５重量％の量で使用することができる。いくつかの実施形態において、クエン酸又はその他の抗酸化剤は、約１重量％〜約５重量％の量で使用することができる。いくつかの実施形態において、クエン酸又はその他の抗酸化剤は、約０．５重量％〜約３重量％の量で使用することができる。いくつかの実施形態において、クエン酸又はその他の抗酸化剤は、約１重量％〜約２重量％の量で使用することができる。いくつかの実施形態において、クエン酸又はその他の抗酸化剤は、約１．５重量％の量で使用することができる。製剤に使用されるクエン酸は、篩にかけられた場合、約３％以下のクエン酸が６００μｍ超であり、篩にかけられた場合約５％超のクエン酸が１５０μｍ以下になる粒径になることができる。
【０１６５】
本明細書に開示される製剤は、また、１つ以上の（非ラクトース）崩壊剤も含むことができる。適切な崩壊剤の例として、限定されないが、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、米デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等のスターチ、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＣＬＰＶＰ）、カルボキシルメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース及び低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ホルムアルデヒドカゼイン及びポラクリリンカリウムが挙げられる。発泡性崩壊剤として、限定されないが、例えば、スターチ、炭酸水素カリウム、及びクエン酸又は酒石酸と組み合わせた炭酸水素ナトリウムが挙げられる。崩壊剤は、約２重量％〜約５０重量％の量で使用することができる。いくつかの実施形態において、崩壊剤は約５重量％〜約２０重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、崩壊剤は約５重量％〜約１５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、崩壊剤は約１０重量％の量で使用される。
【０１６６】
本明細書に開示される製剤は、また、短鎖糖類（ラクトースを除く単糖類又は二糖類）等の１つ以上の希釈剤を含み得る。このような短鎖糖類の例として、限定されないが、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、マルトース、ショ糖、ガラクトース、果糖及びソルビトールが挙げられる。いくつかの実施形態において、希釈剤は約６０重量％〜約９０重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、希釈剤は約６５重量％〜約９０重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、希釈剤は約７０重量％〜約９０
重量％の量で使用される。いくつかの実施形態において、崩壊剤は約８５重量％の量で使用される。好ましい製剤は、製剤からラクトースを除いたものである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、製剤化されて、ブロモクリプチン医薬製剤の投与後に（例えば、それぞれが約０．８ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する６つの医薬製剤の投与）、医薬製剤が空腹条件下で成人対象に投与される場合では、最大血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）が約５０分、例えば、約５３分等の約３０〜約６０分であり、または医薬製剤が高脂肪供給条件下で成人対象に投与される場合では約９０〜１２０分である。
【０１６８】
本明細書に記載のブロモクリプチン医薬製剤（例えば、錠剤）及び本明細書の方法によって調製されるブロモクリプチン医薬製剤は、２型糖尿病の個体の血糖コントロールを改善することによって、２型糖尿病を治療するために使用することができる。医薬製剤は、午前中に覚醒した後、食事と共に約２時間以内に投与することができる。初期用量は、毎日、約０．１ｍｇのブロモクリプチンであってもよく、約１．６〜約７．２ｍｇの最大許容１日用量が達成されるまで、毎週、増加してもよい。
【０１６９】
本発明の特定の特徴は、明白性のために、個別の実施形態の文脈で記載され、１つの実施形態において組み合わせて提供することができる（実施形態は、増加する従属形態に記載されるように組み合わせることが意図される）ことが理解される。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔さのために、１つの実施形態の文脈で記載され、別個に又は任意の適切な副組み合わせで提供することもできる。
【０１７０】
従って、要約すると、
¶１．本開示は、したがって、ブロモクリプチン（例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩又は異なるブロモクリプチン塩、例えば、ブロモクリプチンクエン酸塩）及び賦形剤を含む医薬製剤（例えば、錠剤）を提供し、ブロモクリプチンは、医薬製剤につき少なくとも約０．１ｍｇのブロモクリプチンの用量を提供する量で存在し、賦形剤は、脂肪酸又はトリグリセリドを含む。賦形剤は、マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム及び／又はラクトースを欠くことができる。賦形剤は１つ以上の非ラクトース糖類を含むことができる。さらに、本開示は、熱及び湿度に安定であり、少なくとも５００ｍｇ／ｍｌの水の水溶性を有し、水性環境において安定することができるブロモクリプチンの医薬製剤を提供する。特に、本開示は、ブロモクリプチンクエン酸塩、ステアリン酸又はトリグリセリド等の遊離脂肪酸、マンニトール等の非ラクトース糖類、及び賦形剤としてクエン酸を含む医薬製剤を提供する。賦形剤は、マグネシウム又はステアリン酸マグネシウムを欠くことができる。より詳細には、本開示は、ブロモクリプチンクエン酸塩、ステアリン酸又はトリグリセリド等の遊離脂肪酸、マンニトール等の非ラクトース糖類、及び賦形剤としてクエン酸の医薬製剤を提供し、ブロモクリプチン製剤は熱及び湿度に安定し、ブロモクリプチン製剤は高い水溶性（例えば、水に少なくとも２００ｍｇ／Ｌ又は５００ｍｇ／Ｌの可溶性）を有し、水性環境において安定することができる（２５℃で６時間の最小分解）。さらにより詳細には、本開示は、ブロモクリプチンクエン酸塩、ステアリン酸又はトリグリセリド等の遊離脂肪酸、マンニトール等の非ラクトース糖類、及び賦形剤としてクエン酸を含む製剤を提供し、ブロモクリプチン製剤は、メシル酸塩＋ラクトースとしてブロモクリプチン、ステアリン酸マグネシウム、及び賦形剤としてクエン酸を含む伝統的な医薬製剤よりも、熱及び湿度により安定し、ブロモクリプチン製剤はより高い水溶性（例えば、水に少なくとも５００ｍｇ／Ｌ又は２００ｍｇ／Ｌの可溶性）を有し、水性環境においてより安定することができる。
【０１７１】
¶２．本開示は、少なくとも約８０％のトリグリセリドのアシル基がＣ６−Ｃ１４脂肪酸の脂肪酸アシル基である、¶１に記載の医薬製剤を提供する。
【０１７２】
本開示は、少なくとも約８０％のトリグリセリドのアシル基がＣ１４−Ｃ２６脂肪酸の脂肪酸アシル基である、¶１に記載の医薬製剤を提供する。
【０１７３】
¶３．本開示は、少なくとも約９０％のトリグリセリドのアシル基がＣ１４−Ｃ２６脂肪酸の脂肪酸アシル基である、パラグラフ¶２に記載の医薬製剤を提供する。
【０１７４】
¶４．本開示は、少なくとも約８０％のトリグリセリドのアシル基がＣ１６−Ｃ２０脂肪酸の脂肪酸アシル基である、パラグラフ¶２に記載の医薬製剤を提供する。
【０１７５】
¶５．本開示は、少なくとも約９０％のトリグリセリドのアシル基がＣ１６−Ｃ２０脂肪酸の脂肪酸アシル基である、パラグラフ¶３に記載の医薬製剤を提供する。
【０１７６】
¶６．本開示は、少なくとも約８０％のトリグリセリドのアシル基がＣ１８脂肪酸の脂肪酸アシル基である、パラグラフ¶４に記載の医薬製剤を提供する。
【０１７７】
¶７．本開示は、少なくとも約９０％のトリグリセリドのアシル基がＣ１８脂肪酸の脂肪酸アシル基である、パラグラフ¶５に記載の医薬製剤を提供する。
【０１７８】
¶８．本開示は、少なくとも約８０％のトリグリセリドのアシル基がステアロイル又は１２−ヒドロキシステアロイル基である、パラグラフ¶６に記載の医薬製剤を提供する。
【０１７９】
¶９．本開示は、少なくとも約９０％のトリグリセリドのアシル基がステアロイル又は１２−ヒドロキシステアロイル基である、パラグラフ¶５に記載の医薬製剤を提供する。
【０１８０】
¶１０．本開示は、少なくとも約８０％のトリグリセリドのアシル基が飽和される、パラグラフ¶１〜９の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１８１】
¶１１．本開示は、少なくとも約９０％のトリグリセリドのアシル基が飽和される、パラグラフ¶１０に記載の医薬製剤を提供する。
【０１８２】
¶１２．本開示は、賦形剤が水素添加植物油を含む、パラグラフ¶１〜１１の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１８３】
¶１３．本開示は、賦形剤が水素添加ヒマシ油、水素添加ココナッツ油、水素添加綿実油、水素添加パーム油、水素添加パーム核油、水素添加大豆油又はその組み合わせを含む、パラグラフ¶１〜１２の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１８４】
¶１４．本開示は、賦形剤が水素添加ヒマシ油を含む、パラグラフ¶１〜１３の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１８５】
¶１５．本開示は、賦形剤がＫＯＬＬＩＷＡＸ（登録商標）ＨＣＯを含む、パラグラフ¶１〜１４に記載の医薬製剤を提供する。
【０１８６】
¶１６．本開示は、賦形剤が製剤の約０．５〜約３重量％の量で存在する、パラグラフ¶１〜１５の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１８７】
¶１７．本開示は、賦形剤が顆粒外である、パラグラフ¶１〜１６の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１８８】
¶１８．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を５％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶１〜１７の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１８９】
¶１９．本開示は、医薬製剤が２５±５℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を５％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶１８に記載の医薬製剤を提供する。
【０１９０】
¶２０．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを５％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶１〜１７の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１９１】
¶２１．本開示は、医薬製剤が２５±５℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチンを５％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２０に記載の医薬製剤を提供する。
【０１９２】
¶２２．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を３％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶１〜１７の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１９３】
¶２３．本開示は、医薬製剤が２５±５℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を３％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２２に記載の医薬製剤を提供する。
【０１９４】
¶２４．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを３％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶１〜１７の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０１９５】
¶２５．本開示は、医薬製剤が２５±５℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを３％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２０に記載の医薬製剤を提供する。
【０１９６】
¶２６．本開示は、微粒子化されたブロモクリプチンが、医薬製剤あたり少なくとも約０．８ｍｇの用量を提供する量で存在し、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを５％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、微粒子化ブロモクリプチン（例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩又は異なるブロモクリプチン塩、例えば、ブロモクリプチンクエン酸塩）を含む医薬製剤を提供する。
【０１９７】
¶２７．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決
定されるように、合計の関係物質を５％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２６に記載の医薬製剤を提供する。
【０１９８】
¶２８．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを５％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２６に記載の医薬製剤を提供する。
【０１９９】
¶２９．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を５％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２６に記載の医薬製剤を提供する。
【０２００】
¶３０．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを３％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２６に記載の医薬製剤を提供する。
【０２０１】
¶３１．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約１８か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、合計の関係物質を３％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２６に記載の医薬製剤を提供する。
【０２０２】
¶３２．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを３％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２６に記載の医薬製剤を提供する。
【０２０３】
¶３３．本開示は、医薬製剤が２５±２℃の温度で、約６０±５％の相対湿度で、約２４か月間貯蔵した後に、３００ｎｍのＵＶ吸収の検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定されるように、ブロモクリプチニンを３％以下しか含まないように、医薬製剤が安定である、パラグラフ¶２６に記載の医薬製剤を提供する。
【０２０４】
¶３４．本開示は、ブロモクリプチンが微粒子化される、パラグラフ¶１〜２５の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０２０５】
¶３５．本開示は、ブロモクリプチンが約２０μｍ以下のＤｖ９０を有する、パラグラフ¶１〜３４の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０２０６】
¶３６．本開示は、ブロモクリプチンが約１０μｍ以下のＤｖ９０を有する、パラグラフ¶３５に記載の医薬製剤を提供する。
【０２０７】
¶３７．本開示は、ブロモクリプチンが約５μｍ以下のＤｖ９０を有する、パラグラフ¶３５に記載の医薬製剤を提供する。
【０２０８】
¶３８．本開示は、ブロモクリプチンが約２０μｍ以下のＤｖ９９を有する、パラグラフ¶１〜３７の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０２０９】
¶３９．本開示は、ブロモクリプチンが約１０μｍ以下のＤｖ９９を有する、パラグラフ¶３８に記載の医薬製剤を提供する。
【０２１０】
¶４０．本開示は、ブロモクリプチンが体積に基づいた粒径分布を有し、約２０％以下のブロモクリプチンが約１μｍ未満の粒径を有する、パラグラフ¶１〜３９に記載される医薬製剤を提供する。
【０２１１】
¶４１．本開示は、医薬製剤が、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、少なくとも約８０％のブロモクリプチンが約３０分で放出された、パラグラフ¶１〜４０の何れか１つに記載される医薬製剤を提供する。
【０２１２】
¶４２．本開示は、医薬製剤が、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、少なくとも約９０％のブロモクリプチンが約３０分で放出された、パラグラフ¶４１に記載される医薬製剤を提供する。
【０２１３】
¶４３．本開示は、医薬製剤が、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、少なくとも約９５％のブロモクリプチンが約３０分で放出された、パラグラフ¶４１に記載される医薬製剤を提供する。
【０２１４】
¶４４．本開示は、医薬製剤が、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、少なくとも約９０％のブロモクリプチンが約２０分で放出された、パラグラフ¶４１に記載される医薬製剤を提供する。
【０２１５】
本開示は、製剤の溶解（実施例１１で試験されるように）が１０分以内、５分以内、又は２分以内に９０％超である、安定したブロモクリプチン製剤を提供する。
【０２１６】
¶４５．本開示は、医薬製剤が、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、約５０％以下のブロモクリプチンが約７分で放出された、パラグラフ¶４１〜４４に記載される医薬製剤を提供する。
【０２１７】
¶４６．本開示は、医薬製剤が、約３７℃で、５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｔｙｐｅ２  Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄにおいて試験を行った場合、溶解特性を提供し、約７５％以下のブロモクリプチンが約１０分で放出された、パラグラフ¶４１〜４５の何れか１つに記載される医薬製剤を提供する。
【０２１８】
¶４７．本開示は、医薬製剤が薬物動態を提供し、６つの製剤が成人対象に投与した後の最大血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）が、医薬製剤が空腹条件下で投与された場合、が約３０〜６０分間である、パラグラフ¶１〜４６の何れか１つに記載される医薬製剤を提供する。
【０２１９】
¶４８．本開示は、医薬製剤が薬物動態を提供し、６つの製剤が成人対象に投与した後の最大血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）が、医薬製剤が高脂肪供給条件下で投与された場合、が約９０〜１２０分間である、パラグラフ¶１〜４７の何れか１つに記載される医薬製剤を提供する。
【０２２０】
別の実施形態において、剤形は、非経口投与に適しており、投与後、約１〜約９０分で、血漿中Ｔｍａｘを有する薬物動態特性、約９０〜約３６０分の持続時間、少なくとも５
０％のＣｍａｘの血漿中薬物濃度、及び一時消失速度に近似し得る血漿中レベルの減少を示す。
【０２２１】
¶４９．本開示は、医薬製剤がクエン酸を含む、パラグラフ¶１〜４８の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０２２２】
¶５０．本開示は、クエン酸が約１〜約１０重量％の量で存在する、パラグラフ¶４９に記載の医薬製剤を提供する。
【０２２３】
¶５１．本開示は、医薬製剤が崩壊剤を含む、パラグラフ¶１〜５０の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０２２４】
¶５２．本開示は、崩壊剤が約５〜約９０重量％の量で存在する、¶５１に記載の医薬製剤を提供する。
【０２２５】
¶５３．本開示は、ブロモクリプチンが製剤の医薬製剤あたり少なくとも約０．１ｍｇの用量を提供する、パラグラフ¶１〜５２の何れか１つに記載の医薬製剤を提供する。
【０２２６】
¶５４．本開示は、方法が、ブロモクリプチンを賦形剤と混合して、混合物を形成することを含み、ブロモクリプチンが実質的に混合物に均一に分布され、混合物を圧縮して医薬製剤を形成する、パラグラフ¶１〜５３の何れか１つに記載の医薬製剤の製造方法を提供する。
【０２２７】
¶５５．本開示は、ブロモクリプチンを加工して、ブロモクリプチンの平均粒径を減少して、混合する前に約２０μｍ以下のＤｖ９０を有するブロモクリプチンを提供することを含む、パラグラフ¶５４に記載される方法を提供する。
【０２２８】
¶５６．本開示は、ブロモクリプチンが、混合する前に約２０μｍ以下のＤｖ９０で、体積に基づいた粒径分布と等価な粒径分布を有することを決定することを含む、パラグラフ¶５４又は５５に記載される方法を提供する。
【０２２９】
¶５７．本開示は、パラグラフ¶５４〜５６の何れか１つに記載される方法によって調製される医薬製剤を提供する。
【０２３０】
¶５８．本開示は、患者にパラグラフ¶１〜５３又は５７の何れか１つに記載されるブロモクリプチン医薬製剤を患者に投与することを含む、２型糖尿病の患者の血糖コントロールを改善する治療方法を提供する。
【０２３１】
¶５９．本開示は、患者にパラグラフ¶１〜５３又は５７の何れか１つに記載されるブロモクリプチン医薬製剤を患者に投与することを含む、２型糖尿病の患者の血糖コントロールを改善する治療方法を提供する。
【０２３２】
¶６０．本開示は、パラグラフ¶５４〜５６の何れか１つに記載される方法によって少なくとも１つの医薬製剤を調製し、患者に投与するために医薬製剤を提供することを含む、２型糖尿病の患者の血糖コントロールを改善する治療方法を提供する。
【０２３３】
¶６１．本開示は、パラグラフ¶５４〜５６の何れか１つに記載される方法によって少なくとも１つの医薬製剤を調製し、医薬製剤を患者に投与することを含む、２型糖尿病の患者の血糖コントロールを改善する等の代謝障害又はその主要要素を治療する方法を提供する。
【０２３４】
６２．本開示は、ブロモクリプチンクエン酸塩、遊離脂肪酸又はトリグリセリド、マンニトール等の非ラクトース短鎖糖類、及びクエン酸を含む医薬製剤を提供する。
【０２３５】
６３．本開示は、治療を必要とする患者に、ブロモクリプチンクエン酸塩、遊離脂肪酸又はトリグリセリド、マンニトール等の非ラクトース短鎖糖類、及びクエン酸を含む医薬製剤を投与することによって、２型糖尿病等の代謝障害、又は代謝障害の主要要素を治療する方法を提供する。
【０２３６】
６４．本開示は、０．１〜１０％のブロモクリプチンクエン酸塩、０．１〜１０％のクエン酸、３０〜９０％の非ラクトース短鎖糖類、及び０．２〜１０％の遊離脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリドを含有する経口医薬製剤を提供する。
【０２３７】
６５．本開示は、０．１〜１０％のブロモクリプチンクエン酸塩、０．１〜１０％のクエン酸、６０〜９０％の非ラクトース短鎖糖類、及び０．２〜１０％の遊離脂肪酸、リン脂質又はトリグリセリドを含有する非経口医薬製剤を提供する。
【実施例】
【０２３８】
発明者の発見は、以下の実施例によって説明され、これは請求項の範囲を限定することを意図しない。本発明のその他の変化例又は実施例は、前述及び以下の実施例から当業者に自明でもある。
【０２３９】
実施例１．安定した微粒子化ブロモクリプチン製剤の調製
（微粒子化ブロモクリプチンを調製するために）ブロモクリプチンの粉砕は、Ｆｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｏｄｅｌ  ００  Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒジェットミルを使用して達成された。ブロモクリプチン医薬製剤の増強される安定性は、２つの反応性賦形剤、マグネシウム及びラクトースの何れか又は両方を、それぞれ非反応性潤滑剤及び糖類に置き換えることによって得ることができる。したがって、ブロモクリプチン医薬製剤の安定性を増加させるために、これらの反応性賦形剤に対する非反応性代替物が調査された。
【０２４０】
ステアリン酸又はトリグリセリド（ステアリン酸マグネシウムに代わる可能性のものとして）及びマンニトール（ラクトースに代わる可能性のものとして）が評価された。錠剤製剤は、これらの非反応性代替物を使用して調製され、加速安定性試験が実施された。このプロジェクトにおいて製造され、評価される製剤の組成物は、以下の表１〜４に見つけられる。
【０２４１】
それぞれ３５０個の錠剤が製造された。錠剤は、乾式造粒法を使用して製剤化され、単段タブレットプレスを使用して圧縮された。錠剤は、６．０ｍｍの直径及び９０ｍｇ＋／−５％の平均重量を有する平坦な円形の錠剤であった。
【０２４２】
【表１】
2021500357.tif 000005
【０２４３】
表１：ＶＳ−５４Ｆ−Ａ（ステアリン酸マグネシウム及びラクトースを有するブロモクリプチン医薬製剤）の製剤ガイド。製剤の硬度は約８〜１０ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約５〜８分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。
【０２４４】
【表２】
2021500357.tif 000006
【０２４５】
表２：ＶＳ−５４Ｆ−Ｂ（ステアリン酸マグネシウムに代わるステアリン酸及びラクトースに代わるマンニトールを有するブロモクリプチン医薬製剤）の製剤ガイド。製剤の硬度は約８〜１０ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約５〜８分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。
【０２４６】
【表３】
2021500357.tif 000007
【０２４７】
表３：ＶＳ−５４Ｆ−Ｃ（ステアリン酸マグネシウムに代わるヒマシ油及びラクトースに代わるマンニトールを有するブロモクリプチン医薬製剤）の製剤ガイド。製剤の硬度は約８〜１０ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約５〜８分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。
【０２４８】
【表４】
2021500357.tif 000008
【０２４９】
表４：ＶＳ−５４Ｆ−Ｂ．１（ステアリン酸マグネシウムに代わるステアリン酸及びラ
クトースに代わるマンニトールを有するブロモクリプチン医薬製剤）の製剤ガイド。製剤の硬度は約８〜１０ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約５〜８分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。
【０２５０】
前述の製剤のそれぞれは、分析、含量均一性及び４０℃／７５％ＲＨの応力に供される前に、開始のブロモクリプチニン（ブロモクリプチンの主要な分解産物；ＢＣＩ）含量について調製され、試験が行われた。含量均一性については、それぞれの製剤から３つの錠剤に試験が行われた。これらの製剤のそれぞれのロット番号が以下に示される。
ＶＳ−５４Ｆ−Ａ
ＶＳ−５４Ｆ−Ｂ
ＶＳ−５４Ｆ−Ｃ
ＶＳ−５４Ｆ−Ｂ．１（製剤Ｂの第２調製）
【０２５１】
実施例２．３つの錠剤ブロモクリプチン製剤の安定性及び溶解試験
ＨＰＬＣを使用して、検量線を設定して、実施例１に記載される製剤のそれぞれを分析した。分析及び％ブロモクリプチニン（ブロモクリプチンの主要な分解産物；ＢＣＩ）の決定について、１つの錠剤が、メスフラスコの１０ｍｌの０．１％のクエン酸溶液に溶解されて、約０．０９４５ｍｇ／ｍｌの理論濃度を得た。試料の安定性及びＴ０についての我々の必要性に関しての新しい情報に基づいて、我々は、４０°Ｃ／７５％ＲＨで応力を加えられた２つの錠剤によって挟まれた５℃で貯蔵された各製剤の錠剤を分析した。４つの製剤の全ては、分析及び％ＢＣＩのために、Ｔ＝２、４及び６週間で分析された。％ＢＣＩは、ＢＣＩピークの面積及びＢＣＩ及びＡＰＩピークの合計面積に基づいて計算された。
【０２５２】
【表５】
2021500357.tif 000009
表５：製剤についてのブロモクリプチン分析。安定性試験の間の全ての製剤の分析。
【０２５３】
【表６】
2021500357.tif 000010
表６：製剤におけるブロモクリプチニン。ブロモクリプチンＡＰＩの面積及びＢＣＩピークに基づく各製剤についての％ＢＣＩ（ブロモクリプチンの分解産物）。
【０２５４】
予想されるように、試験の間、４０／７５で応力を与えられた試料の全てにおいて％ＢＣＩの僅かな増加があった。製剤Ｃ（ＶＳ−５４Ｆ−Ｃ）は、最初に最も低い％ＢＣＩを有しその％ＢＣＩは、試験全体の間低いままであった（すなわち、製剤Ｃは、％ＢＣＩによって証明されるようにブロモクリプチン分解に関して最も良好な安定性を提供した）。製剤Ｂは、試験の間、次に低い％ＢＣＩを有した。分解の最も高い量は、製剤Ａに見られた。製剤Ａに比べて、製剤Ｂ及びＣは、それぞれ６３％及び８８％、使用された試験条件下でブロモクリプチンの分解を著しく減少した。
【０２５５】
各製剤は、また、バスケット装置、パドル装置、及びフロースルーセル（製剤Ｃのみ）を使用して分解について試験が行われた。バスケット及びパドル装置について、各製剤からの１１個の錠剤は秤量され、１，０００ｍｌの０．２％のクエン酸溶液に加えられた。タイムポイントは１０、１５、２０、２５、３０、４５及び６０分に取られた。試料は、遠心分離及び得られる母液の注入によって、分析のために調製された。フロースルーセルについては、１つの錠剤が連続的にセルに流れる１００ｍｌの溶媒に使用された。試料は、バスケット及びパドル装置と同じように、調製された。錠剤の製剤の全ての分解試験は、１時間で、ＡＰＩの速く高い放出の回復を示した。全ての場合において、３０分後の放出は、＞９０％の理論であり、多くの場合において、サンプリングの初期に９０パーセンタイルに達した。
【０２５６】
ステアリン酸マグネシウム及びラクトースを欠いている製剤からのブロモクリプチンの分解（例えば、表５及び６を参照されたい、４０℃／７５％ＲＨで６週間の製剤Ｂ及びＣ）対ステアリン酸マグネシウム及びラクトースを含有する製剤からのブロモクリプチンの分解の試験の比較から、ブロモクリプチンの分解を減少させる影響は、製剤の構成要素として、ステアリン酸マグネシウム及びラクトースの両方が存在しない場合により大きいと理解することができる。
【０２５７】
実施例３．実施例１及び２に使用される方法
ブロモクリプチンＨＰＬＣ分析。ＨＰＬＣ設定：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ；Ｐ／Ｎ１８６０００１８０
移動相Ａ：０．１％のＴＦＡ水
移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡアセトニトリル
【０２５８】
【表７】
2021500357.tif 000011
【０２５９】
流動：１ｍｌ／分；検出ＵＶ：３００ｎｍ；試料希釈剤：０．１％のクエン酸；カラムのオーブン温度：３０℃；注入量：１００μｌ
ジェットミルを使用したブロモクリプチン粒径の減少。賦形剤：ブロモクリプチンメシル酸塩；装置：Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ粒径分析計（Ｍｏｄｅｌ  ＭＳ／Ｓ）；スケール０．００００の可読性；スパーテル；５００ｍｌのテフロン蓋の縁を有するアンバーガラスボトル；流体エネルギーモデル００Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒ、圧縮空気
；ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析計、Ｏｌｙｍｐｕｓ顕微鏡。
【０２６０】
秤量皿において、１．０ｇのブロモクリプチンは、最近接の０．０００ｇまで秤量された。物質は、その後、振動式送り装置に充填された。試料を充填した後、１００ｐｓｉに設定された圧縮空気ラインは、ミルに接続されて、装置に対するガス入口スイッチがオンの位置に移動された。研削圧力は、４０ｐｓｉに設定され、供給圧力は５０ｐｓｉに設定された。ミルについて圧力が設定された後、フィーダーパワーのノブがゼロの位置に設定され、フィーダーの電流がオンになった。電流がオンになった後、フィーダーの電源ボタンは、ホッパーにおける所望の供給速度が達成されるまで点灯され、１〜１０のスケールから、約１．５のダイヤルの読み取りに移行した（約０．５００ｇのＡＰＩ／分）。この供給圧力における切削は、全ての材料がミルに供給されるまで継続された。全ての材料（最初に１．０００ｇと秤量）が粉砕された場合、ガスは停止された。この実施から粉砕された材料は、回収フィルターから取り除かれ、その後、別の１．０００ｇのブロモクリプチンが秤量され、粉砕は再開した。粉砕が完了した後、全ての粉砕された材料は、蓋の付いた２０ｍｌの１つのガラス容器に置かれた。回収された産物の合計量は、１．５００ｇ（７５％の収率）であった。粉砕された産物は、その後、以下の方法：顕微鏡、ＨＰＬＣ及び粒径分析を使用して特徴化された。
【０２６１】
顕微鏡：約２〜３ｍｇのＫＰＴ−３５０が、ガラススライドに置かれた。カバーガラスを使用して、材料は、慎重に、スライドの表面に均一に拡散された。拡散された材料は、カバーガラスで覆われ、５０倍で観察がなされた。偏光でこれらの材料を調査することによって、材料が、本質的に結晶室であることが明らかになった。非晶質領域は観察されなかった。粉砕されていない材料は、約０．５〜１０μｍにわたるサイズの粒子を有した。ジェットミルは、約０．５〜３．０μｍの平均粒径を有した。
【０２６２】
ＨＰＬＣ：粉砕されていない、及び粉砕された材料のＨＰＬＣ分析によって、化学組成に変化がないことが確認された。
【０２６３】
粉砕されたブロモクリプチンの錠剤化化学物質：粉砕されたブロモクリプチンメシル酸塩（ＮＡＴ）Ｌｏｔ＃：ＶＳ−ＥＲ−００１；無水クエン酸（Ｆｉｓｈｅｒ）Ｌｏｔ＃：１００６１０；スターチ１５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）Ｌｏｔ＃：ＩＮ５１０８８３；マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ）Ｌｏｔ＃：０６Ｎ１２９；ラクトースＬａｃｔｏｐｒｅｓｓ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ２５０（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）；Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ２０２（Ｅｖｏｎｉｋ）Ｌｏｔ＃：３１５００９０９３２；ステアリン酸マグネシウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）Ｌｏｔ＃：ＵＬ０７５６；ステアリン酸（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）Ｌｏｔ＃：ＴＢ１３４９；完全水素添加ヒマシ油酸（ＡＣＭＥ  Ｈａｒｄｅｓｔｙ）Ｌｏｔ＃：０７−Ｈ−２９。
【０２６４】
装置：実験室スケール（０．０００の可読性）；ＴＤＰ１．５テーブルトップ錠剤プレス；６ｍｍの凹面円形穴あけ具；６ｍｍの円形ダイ；５０ｍｌの蓋つきバイアル可変速度ローラー。
【０２６５】
製剤ＶＳ−５４Ｆ−Ａの混合手順：５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．３３１ｇのブロモクリプチン及び０．４７３ｇのクエン酸が充填された。混合物は、数秒間活発に振盪され、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２６６】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、３．１５０ｇのスターチ１５００を混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪し、その後、混合物が１０分間（最
高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２６７】
１０分間ローリングした後、混合を停止し、２７．１５３ｇの無水ラクトース及び０．１５８ｇのヒュームドシリカを混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪し、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２６８】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．２３６ｇのステアリン酸マグネシウムを混合物に加えた。ステアリン酸マグネシウムを加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、２分間、最高速度でローリングした。
【０２６９】
２分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）に耐えることができる最大の圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０９０＋／−５％ｇであった。
【０２７０】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０２７１】
製剤ＶＳ−５４Ｆ−Ｂの混合手順：５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．３３１ｇのブロモクリプチン及び０．４７３ｇのクエン酸が充填された。混合物は、数秒間活発に振盪され、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２７２】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、３．１５０ｇのスターチ１５００を混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪し、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２７３】
１０分間ローリングした後、混合を停止し、２７．１５３ｇの無水マンニトール及び０．１５８ｇのヒュームドシリカを混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪し、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２７４】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．４７３ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、２分間、最高速度でローリングした。
【０２７５】
２分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）に耐えることができる最大の圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０９０＋／−５％ｇであった。
【０２７６】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０２７７】
製剤ＶＳ−５４Ｆ−Ｃの混合手順：５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．３３１ｇのブロモクリプチン及び０．４７３ｇのクエン酸が充填された。混合物は、数秒間活発に振盪され、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２７８】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、３．１５０ｇのスターチ１５００を混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪し、その後、混合物が１０分間（最
高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２７９】
１０分間ローリングした後、混合を停止し、２７．１５３ｇの無水マンニトール及び０．１５８ｇのヒュームドシリカを混合物に加えた。混合物は、数秒間活発に振盪され、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２８０】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．２３６ｇの完全水素添加ヒマシ油を混合物に加えた。ヒマシ油を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、２分間、最高速度でローリングした。
【０２８１】
２分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）に耐えることができる最大の圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０９０＋／−５％ｇであった。
【０２８２】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０２８３】
製剤ＶＳ−５４Ｆ−Ｂ．１の混合手順：５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．３３１ｇのブロモクリプチン及び０．４７３ｇのクエン酸が充填された。混合物は、数秒間活発に振盪され、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２８４】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、３．１５０ｇのスターチ１５００を混合物に加えた。混合物は、数秒間活発に振盪され、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２８５】
１０分間ローリングした後、混合を停止し、２７．１５３ｇの無水マンニトール及び０．１５８ｇのヒュームドシリカを混合物に加えた。混合物は、数秒間活発に振盪され、その後、混合物が１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０２８６】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．４７３ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、２分間、最高速度でローリングした。
【０２８７】
２分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）に耐えることができる最大の圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０９０＋／−５％ｇであった。
【０２８８】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０２８９】
実施例４．ラクトースのある場合とない場合のブロモクリプチン＋ステアリン酸マグネシウムの褐変（分解）反応の研究
【０２９０】
クエン酸のある場合とない場合で、様々な組み合わせのブロモクリプチンメシル酸塩、ステアリン酸マグネシウム、及び／又はラクトースを含む一連の反応容器を水性懸濁液に調製し、６０℃で５５時間反応した。さらに、試料が調製され、ステアリン酸マグネシウムはステアリン酸に置き換えられた。
【０２９１】
ステアリン酸マグネシウムはＳｉｇｍａ（ＭＡＧＮＥＳＩＵＭ  ＳＴＥＡＲＡＴＥ  Ｅ
ＸＴＲＡ  ＰＵＲＥ  ＤＡＢ、ＰＨ．Ｅ、Ｓｉｇｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：２６４５４）であり、ステアリン酸は、（ＳＴＥＡＲＩＣ  ＡＣＩＤ、ＲＥＡＧＥＮＴ  ＧＲＡＤＥ、９５％、Ｓｉｇｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：１７５３６６）であり；ラクトースは、Ｓｉｇｍａ（ＬＡＣＴＯＳＥ  ＡＮＨＹＤＲＯＵＳ、ＰＨ  ＥＵＲ、Ｓｉｇｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：１７８１４）であり、クエン酸はＳｉｇｍａ（ＣＩＴＲＩＣ  ＡＣＩＤ  ＡＮＨＹＤＲＯＵＳ、Ｓｉｇｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ：２７１０９）であった。これらの試薬の何れか又は全ては、当該技術分野で知られているその他の源から得ることができる。
【０２９２】
試薬は、以下の表７に示されるように、秤量された。２ｍｌの蒸留水が試料に加えられ、その後、ボルテックスによって混合され、５０℃で、２４時間に設定されたサーモスタットを備えた反応チャンバに置かれ、その後（２４時間後）６０℃に設定された。試料溶液／混合物の色の変化は、溶液の色を標準カラーチャートと比較することによって評価され、試料溶液／混合物の色強度（透明から濃褐色）は、０時間から５５時間まで特定されたタイムポイントで、グレード化された（図２を参照されたい）。図２において、数字「０」は、透明な溶液又は白色の溶液を示し、数字「４０」は、最も濃い溶液／懸濁液が観察されることを示す。
【０２９３】
【表８】
2021500357.tif 000012
【０２９４】
したがって、以下のことが観察された。
１）ステアリン酸マグネシウムが水性環境においてブロモクリプチンと相互作用することが可能な場合、褐色の産物は、ラクトースの非存在下でも生成された。
２）ブロモクリプチンがステアリン酸マグネシウム及びラクトースの両方に暴露された場合、褐変反応がより激しく生じた。
３）ブロモクリプチンがステアリン酸マグネシウム単独に暴露された場合、及びブロモクリプチンがステアリン酸マグネシウムとラクトースの両方に暴露された場合、クエン酸の添加は、ブロモクリプチンの分解及び褐変反応を減弱した。
４）ブロモクリプチンがラクトースに暴露されなかった場合、及びラクトースに暴露された場合、ステアリン酸マグネシウムをステアリン酸に置き換えることは、ブロモクリプチ
ンの分解及び褐変反応を減弱した。
５）クエン酸の添加及びステアリン酸マグネシウムのステアリン酸への置き換えは、ブロモクリプチンの分解及び褐変反応を最大の強度で減弱した（すなわち、クエン酸単独の添加又はステアリン酸マグネシウムのステアリン酸への置き換え単独よりも大きい）。
６）ステアリン酸マグネシウムを固体ヒマシ油に置き換えることは、ステアリン酸マグネシウムをステアリン酸に置き換えることよりもさらに大きい程度で、ブロモクリプチンの分解を減弱した。
【０２９５】
要約すると、ステアリン酸マグネシウムをブロモクリプチン製剤から取り除くことは、ラクトースの存在又は非存在に関わらず、褐変反応の産物の形成の点からその安定性を増強する。ステアリン酸マグネシウムの存在下のラクトースは、さらに褐変反応を増強する。重要なこととして、ステアリン酸マグネシウムの２つの成分のうち、褐変反応を促進するのはステアリン酸ではなく、マグネシウム（Ｍｇ）であり、ステアリン酸マグネシウムをステアリン酸に置き換えることによって、ブロモクリプチンの安定性を著しく改善する。ステアリン酸マグネシウムをブロモクリプチン製剤から取り除くこと及びそれをステアリン酸又は別の非マグネシウム塩滑剤（例えば、固体ヒマシ油）に置き換えることは、ブロモクリプチン製剤の安定性を高める。ラクトースをブロモクリプチン製剤から取り除き、それをマンニトール又は別の短鎖糖類に置き換えることによって、ブロモクリプチン製剤の安定性が増強される。クエン酸を、マグネシウム及びラクトースを実質的に含まないブロモクリプチン製剤に加えることは、有限次数で、さらにこれらの分解の何れか／全てを減少させる（すなわち、これらの分解の何れか／全てに対して保護する）ことができるが、それ自体は、これらの分解を防ぐのに充分ではない。
【０２９６】
実施例５．ステアリン酸マグネシウムをステアリン酸又はトリグリセリドに置き換え、ラクトースをマンニトールに置き換えることで製剤化されるブロモクリプチン医薬製剤の安定性の試験
ステアリン酸マグネシウム及びラクトースがある場合、又はない場合で製剤化されるブロモクリプチン医薬製剤の相対的な安定性を試験するために、いくつかの異なるブロモクリプチン製剤（例えば、錠剤）が、当該技術分野で知られている標準的な混合及び錠剤化手順によって製剤化された。
【０２９７】
製剤Ａ：ステアリン酸マグネシウム及びラクトースを有する錠剤化されたブロモクリプチン製剤。
０．９４５ｍｇのブロモクリプチンメシル酸塩；９．００ｍｇのコーンスターチ１５００；１．３５０ｍｇの無水クエン酸；７７．５８ｍｇの無水ラクトース；０．４５０ｍｇの二酸化ケイ素；０．６７５ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
製剤Ｂ：ステアリン酸マグネシウムをステアリン酸に置き換え、ラクトースをマンニトールに置き換えた錠剤化されたブロモクリプチン製剤。
０．９４５ｍｇのブロモクリプチンメシル酸塩；９．００ｍｇのコーンスターチ１５００；１．３５０ｍｇの無水クエン酸；７７．５８ｍｇの無水マンニトール；０．４５０ｍｇの二酸化ケイ素；１．３５０ｍｇのステアリン酸。
製剤Ｃ：ステアリン酸マグネシウムを固体ヒマシ油に置き換え、ラクトースをマンニトールに置き
換えた錠剤化されたブロモクリプチン製剤。
０．９４５ｍｇのブロモクリプチンメシル酸塩；９．００ｍｇのコーンスターチ１５００；１．３５０ｍｇの無水クエン酸；７７．５８ｍｇの無水マンニトール；０．４５０ｍｇの二酸化ケイ素；０．６７５ｍｇの固体ヒマシ油。
【０２９８】
製造されたブロモクリプチン製剤は密封された容器に置かれ、次に４０℃及び７５％の相対湿度に６週間供された。この環境に６週間暴露された後、製剤は、溶解され、ＨＰＬ
Ｃ分析によって、ブロモクリプチニン（ブロモクリプチンの主要な分解物）の含有量について分析された。ブロモクリプチン製剤Ａ（ステアリン酸マグネシウム及びラクトースを含んだ）に対して、ブロモクリプチン製剤Ｂ（ステアリン酸マグネシウムについて置き換えられたステアリン酸及びラクトースについて置き換えられたマンニトール）は６３％、及びブロモクリプチン製剤Ｃ（ステアリン酸マグネシウムについて置き換えられた固体ヒマシ油及びラクトースについて置き換えられたマンニトール）は８８％、それぞれブロモクリプチン分解産物（すなわちブロモクリプチニン）の量の減少を示した。
【０２９９】
実施例６．様々な潤滑剤で調製された微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤の調製、安定性及び溶解
微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩の試験医薬製剤（製剤Ａ〜Ｅとして識別される）は、微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩及び様々な潤滑剤を使用して調製された。各製剤について使用される成分は、以下の表８に挙げられる。
【０３００】
【表９】
2021500357.tif 000013
【０３０１】
製剤は、その後、２５±２℃及び６０±５％ＲＨ、３０±２℃及び６５±５％ＲＨ又は４０±２℃及び７５±５％ＲＨで最大３時間保管された。
【０３０２】
製剤の各バッチにおける合計の関係物質の不純物は、ＨＰＬＣ法を使用して測定され、実験の開始（Ｔ＝０）時に、１、２、及び／又は３か月に決定された。ブロモクリプチンは、光感応性であるため、全ての溶液の調製について褐色のガラス製品が使用された。関係物質の量を決定するために、少なくとも５つの製剤を秤量して、平均製剤重量を決定した。３．５配合（２．８ｍｇのブロモクリプチン）に等量の粉砕試料のアリコートは正確に秤量され、この試料は定量的に２５ｍｌのメスフラスコに移された。水性メタノール（１：１ｖ／ｖ、１５ｍｌ）が加えられ、溶液は、１０分間超音波処置され、その後、２５ｍｌの合計量に希釈され、良く混合された。試料溶液は、その後、ろ過され、逆相ＨＰＬ
Ｃによって分析され、Ｗａｔｅｒｓ２５０ｘ４．６ｍｍのＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８カラム（５μｍの粒径）、０．１Ｍのリン酸カリウムバッファ（ｐＨ７．５）／アセトニトリル（１：１ｖ／ｖ）、５℃のオートサンプラーの温度、均一濃度の移動相、１００μＬの注入量、１．５μＬ／分の流速、周囲カラム温度及び３００ｎｍのＵＶ吸収による検出を使用した。これらの条件下で、ブロモクリプチンは約１１〜１５分で溶出し、不純物のブロモクリプチニンは、約３５〜４５分で溶出する（約２．６の相対保持時間）。関係物質の不純物は、以下の式を使用して計算される：
％個別の関係物質＝Ａｉ／ＡｔＸ１００
％合計不純物＝Σ％個別の関係物質
ここで：
Ａｉ＝試料溶液クロマトグラムにおける個別の関係物質についてのピーク面積
Ａｔ＝試料クロマトグラムにおける全てのピークの合計面積であり、希釈剤のクロマトグラムに観察されるボイド妨害及び任意のピークを無視する。
【０３０３】
安定試験の結果は、表９及び図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃに示される。図３は、ブランク溶液、０．１１２ｍｇ／ｍｌのブロモクリプチンメシル酸塩を含有する参照溶液及び試料溶液の典型的なクロマトグラムを示す。
【０３０４】
【表１０】
2021500357.tif 000014
【０３０５】
表９にまとめられた結果は、図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃにも示される。
【０３０６】
図１Ａは、実験の開始時（Ｔ＝０）に、４０±２℃及び７５±５％のＲＨで１、２又は３か月間、保管した後に、微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩及び様々な潤滑剤を使用して調製されたブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤（製剤Ａ〜Ｅ）について測定される合計の関係物質の不純物のプロットを示す。
【０３０７】
図１Ｂは、実験の開始時（Ｔ＝０）に、３０±２℃及び６５±５％のＲＨで３か月間、保管した後に、微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩及び様々な潤滑剤を使用して調製されたブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤（製剤Ａ及びＣ〜Ｅ）について測定される合計の関係物質の不純物のプロットを示す。
【０３０８】
図１Ｃは、実験の開始時（Ｔ＝０）に、２５±２℃及び６０±５％のＲＨで３か月間、保管した後に、微粒子化ブロモクリプチンメシル酸塩及び様々な潤滑剤を使用して調製されたブロモクリプチンメシル酸塩医薬製剤（製剤Ａ及びＣ〜Ｅ）について測定される合計の関係物質の不純物のプロットを示す。
【０３０９】
この試験の結果は、ステアリン酸マグネシウムの記載の錠剤化微粒子化ブロモクリプチン製剤（製剤Ａ）において、ステアリン酸（製剤Ｂ）、フマル酸ステアリルナトリウム（製剤Ｃ）、又はさもなければ同微粒子化ブロモクリプチン製剤（及びラクトース及びクエン酸を含有する全て）の水素添加ヒマシ油（製剤Ｄ）の何れかに置き換えることは、それぞれ、使用される試験条件において、試験期間の間、微粒子化ブロモクリプチンの熱及び湿度に対する安定性を著しく増強したことを実証する。
【０３１０】
不純物の存在について試験を行う他に、製剤Ａ及びＣ〜Ｅについて、実験の開始時（Ｔ＝０）、及び２５±２℃及び６０±５％ＲＨで、３か月間貯蔵した後に溶解試験が実施された。溶解試験の結果は表１０に示される。試料は、３７±０．５℃の５００ｍｌの０．１Ｎの塩酸において、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ｔｙｐｅ２装置を使用して試験が行われ、試料は３０分で引き出された。試料のブロモクリプチンメシル酸塩は、前述のようにＨＰＬＣによって定量化された。
【０３１１】
【表１１】
2021500357.tif 000015
【０３１２】
実施例７．クエン酸は、ｍｌあたり約４ｍｇのメタノール、エタノール、又はブタノールの何れか１つに、室温で、別々の反応容器に溶解された。遊離塩基ブロモクリプチンは、５〜３０ｍｌあたり約１２ｍｇのメタノール、エタノール、又はブタノールの何れかに、別々の反応容器に溶解された。クエン酸及びブロモクリプチンの同様の有機溶液（すなわち、エタノール−エタノール、メタノール−メタノール、ブタノール−ブタノール）は、その後、ブロモクリプチン及びクエン酸塩の等モルで混合された。３つの得られる溶液は、溶媒が蒸発乾燥されるまで、室温で約２〜２４時間攪拌された。各反応容器の得られる固体産物は、ブロモクリプチンクエン酸塩を含む。
【０３１３】
実施例８：ブロモクリプチンメシル酸塩に対するブロモクリプチンクエン酸塩の可溶性
等量のブロモクリプチンメシル酸塩及びブロモクリプチンクエン酸塩の固体試料が、様々なｐＨ条件下で、異なる容器の等量の水又は水／有機溶液に加えられ、ブロモクリプチン試料の溶解（水溶性）が経時的に評価された。ブロモクリプチンクエン酸塩は、ブロモクリプチンメシル酸塩に比べて、非常に素早く、（増加したｍｇのブロモクリプチンがクエン酸塩対メシル酸塩形態の水のｍｌあたりに溶解される）非常に高い可溶性で、溶解することが分かった。
【０３１４】
実施例９：別々の反応容器にクエン酸は、エタノールに溶解され、遊離塩基ブロモクリプチンは有機溶媒に溶解された。クエン酸の有機溶液及びブロモクリプチンの有機溶液は、その後、等モル量のブロモクリプチン及びクエン酸塩に混合された。得られる溶液は、低温で約２〜２４時間攪拌され、溶媒は蒸発乾燥された。得られる固体産物は、ブロモクリプチンメシル酸塩より２０℃で７倍超水溶性であるブロモクリプチンクエン酸塩を含んだ。
【０３１５】
実施例１０．ブロモクリプチン製剤の安定性及び可溶性に対する成分の効果
表１に記載されるブロモクリプチンメシル酸塩の伝統的な製剤に対して、ブロモクリプチンの異なる医薬製剤は、本明細書の記載及び表１１（以下）の記載の成分の包含／置換を変化させて、製造される。製剤の安定性及び水溶性は、表１に記載されるブロモクリプチンメシル酸塩の伝統的な製剤に対して、評価される。表１に記載されるブロモクリプチンメシル酸塩の伝統的な製剤に比べて、ブロモクリプチンクエン酸塩、脂肪酸又はトリグリセリド、非ラクトース短鎖糖類及びクエン酸の医薬製剤は、ブロモクリプチンメシル酸塩の伝統的な医薬製剤に対して、また、ブロモクリプチンクエン酸塩、脂肪酸又はトリグリセリド、非ラクトース短鎖糖類及びクエン酸の医薬製剤の任意の１、２、又は３つの組み合わせに対して、熱及び湿度（４０℃及び７５％ＲＨで試験を実施）並びに水溶性（２０℃で）に対して改善された安定性を有することが分かる。
【０３１６】
【表１２】
2021500357.tif 000016
【０３１７】
実施例１１．
製剤ＶＳ−５５Ｆ−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの混合手順：
【表１３】
2021500357.tif 000017
【０３１８】
製剤ＶＳ−５５Ｆ−Ａの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０７５ｇのブロモクリプチン及び０．１５０ｇのクエン酸を充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３１９】
１０分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に０．２５０ｇのＫｌｕｃｅｌ
ＥＦ  Ｐｈａｒｍ、０．３５０ｇのクロスカルメロース、及び０．０５０ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３２０】
１０分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．７２５ｇのＡｖｉｃｅｌ
ＰＨ１０２及び２．３５０ｇのマンニトールが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３２１】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０５０ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３２２】
２分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）に耐えることができる最大の圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの凸型円形であり、平均重量は約０．１００＋／−５％ｇであった。
【０３２３】
【表１４】
2021500357.tif 000018
【０３２４】
製剤ＶＳ−５５Ｆ−Ｂの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０５０ｇのブロモクリプチン及び０．１０５ｇのクエン酸を充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３２５】
５分間ローリングした後、混合を停止し、この混合物に、０．１７５ｇのＫｌｕｃｅｌ
ＥＦ  Ｐｈａｒｍ、０．２４５ｇのクロスカルメロース及び０．０３５ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３２６】
５分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．７２５ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２及び１．６４５ｇのマンニトールが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３２７】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０３５ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３２８】
５分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）に耐えることができる最大の圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの凸型円形であり、平均重量は約０．０７０＋／−５％ｇであった。
【０３２９】
ＶＳ−５５Ｆ−Ｂについての結果及び観察
製剤の硬度は約６．０〜６．９ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約３．１７〜３．６５分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にない。
【０３３０】
【表１５】
2021500357.tif 000019
【０３３１】
製剤ＶＳ−５５Ｆ−Ｃの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０５０ｇのブロモクリプチン及び０．１０５ｇのクエン酸を充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３３２】
５分間ローリングした後、混合を停止し、この混合物に、０．１２５ｇのＫｌｕｃｅｌ
ＥＦ  Ｐｈａｒｍ、０．２９５ｇのクロスカルメロース及び０．０３５ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３３３】
５分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．２１０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２及び１．６４５ｇのマンニトールが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３３４】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０３５ｇのステアリン酸を混合物に
加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３３５】
５分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）に耐えることができる最大の圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの凸型円形であり、平均重量は約０．０７０＋／−５％ｇであった。
【０３３６】
ＶＳ−５４Ｆ−Ｃについての結果及び観察
製剤の硬度は約７〜８ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約３．１７〜３．８３分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にある。
【０３３７】
【表１６】
2021500357.tif 000020
【０３３８】
製剤ＶＳ−５５Ｆ−Ｄの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０７５ｇのブロモクリプチン及び０．１５０ｇのクエン酸を充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３３９】
１０分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に０．２５０ｇのＫｌｕｃｅｌ
ＥＦ  Ｐｈａｒｍ、０．３５０ｇのクロスカルメロース、及び０．０５０ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３４０】
１０分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．７２５ｇのＡｖｉｃｅｌ
ＰＨ１０２及び２．３５０ｇのソルビトールが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を１０分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３４１】
１０分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０５０ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３４２】
２分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）に耐えることができる最大の圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの凸型円形であり、平均重量は約０．１００
＋／−５％ｇであった。
【０３４３】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０３４４】
ＶＳ−５４Ｆ−Ｂ．１についての結果及び観察
製剤の硬度は約１６〜１６．５ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約８．６７〜９．０分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にある。
【０３４５】
製剤ＶＳ−５６Ｆ−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦの混合手順：
【０３４６】
【表１７】
2021500357.tif 000021
【０３４７】
製剤ＶＳ−５６Ｆ−Ａの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０５０ｇのブロモクリプチン、０．１０５ｇのクエン酸、０．０１８ｇのメントール、及び０．１７５ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ  Ｐｈａｒｍを充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３４８】
５分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．１９３ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、０．２４５ｇのクロスカルメロース、及び０．０３５ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３４９】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、１．６４５ｇのマンニトールを混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３５０】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０３５ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３５１】
５分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約０．７５トンの圧力）の最大値より低い圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０７０＋／−
５％ｇであった。
【０３５２】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
ＶＳ−５６Ｆ−Ａについての結果及び観察：
製剤の硬度は約２．８ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約１．５分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にあった。
【０３５３】
ＶＳ−５６Ｆ−Ａについての結論：
製剤は、含量均一性及び崩壊性の仕様を満たす。錠剤製剤のＡＰＩの放出について評価された。
【０３５４】
【表１８】
2021500357.tif 000022
【０３５５】
製剤ＶＳ−５６Ｆ−Ｂの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０７５ｇのブロモクリプチン、０．１０５ｇのクエン酸、０．０１８ｇのメントール、及び０．１７５ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ  Ｐｈａｒｍを充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３５６】
５分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．１６８ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、０．２４５ｇのクロスカルメロース、及び０．０３５ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３５７】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、１．６４５ｇのマンニトールを混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３５８】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０３５ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３５９】
５分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）の最大値より低い圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０７０＋／−５
％ｇであった。
【０３６０】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０３６１】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｂについての結果及び観察：
製剤の硬度は約３．９ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約１．３８分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にある。
【０３６２】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｂについての結論：
製剤は、含量均一性及び崩壊仕様を満たす。錠剤製剤のＡＰＩの放出について評価された。
【０３６３】
【表１９】
2021500357.tif 000023
【０３６４】
製剤ＶＳ−５６Ｆ−Ｃの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０５０ｇのブロモクリプチン、０．１０５ｇのクエン酸、０．０１８ｇのメントール、及び０．１７５ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ  Ｐｈａｒｍを充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３６５】
５分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．１９３ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、０．２４５ｇのクロスカルメロース、及び０．０３５ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３６６】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、１．６４５ｇのマンニトールを混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３６７】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０３５ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３６８】
５分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）の最大値より低い圧力で、錠剤に圧
縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０７０＋／−５％ｇであった。
【０３６９】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０３７０】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｃについての結果及び観察：
製剤の硬度は約３〜３．５ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は約１．３３分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にある。
【０３７１】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｃについての結論：
製剤は、含量均一性及び崩壊仕様を満たす。錠剤製剤のＡＰＩの放出について評価された。
【０３７２】
【表２０】
2021500357.tif 000024
【０３７３】
製剤ＶＳ−５６Ｆ−Ｄの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０５０ｇのブロモクリプチン、０．１０５ｇのクエン酸、０．００５ｇのＰＥＧ３３５０、及び０．１７５ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ  Ｐｈａｒｍを充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３７４】
５分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．２０５ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、０．２４５ｇのクロスカルメロース、及び０．０３５ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３７５】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、１．６４５ｇのマンニトールを混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３７６】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０３５ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３７７】
５分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合
物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）の最大値より低い圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０７０＋／−５％ｇであった。
【０３７８】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０３７９】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｄについての結果及び観察：
製剤の硬度は約３．８ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は約１．０８分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にある。
【０３８０】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｄについての結論：
製剤は、含量均一性及び崩壊仕様を満たす。錠剤製剤のＡＰＩの放出について評価された。
【０３８１】
【表２１】
2021500357.tif 000025
【０３８２】
製剤ＶＳ−５６Ｆ−Ｅの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０７５ｇのブロモクリプチン、０．１０５ｇのクエン酸、０．０１８ｇのメントール、及び０．１７５ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ  Ｐｈａｒｍを充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３８３】
５分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．１６８ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、０．２４５ｇのＥｘｐｌｏｔａｂ、及び０．０３５ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３８４】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、１．６４５ｇのマンニトールを混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３８５】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０３５ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３８６】
５分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）の最大値より低い圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０７０＋／−５％ｇであった。
【０３８７】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０３８８】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｅについての結果及び観察：
製剤の硬度は約４．０ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約１．５分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にある。
【０３８９】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｅについての結論：
製剤は、含量均一性及び崩壊仕様を満たす。錠剤製剤のＡＰＩの放出について評価された。
【０３９０】
【表２２】
2021500357.tif 000026
【０３９１】
製剤ＶＳ−５６Ｆ−Ｆの混合手順：
５０ｍｌの蓋つき丸底フラスコに０．０５０ｇのブロモクリプチン、０．１０５ｇのクエン酸、０．０１８ｇのメントール、０．００５ｇのＰＥＧ３３５０、及び０．１７５ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ  Ｐｈａｒｍを充填した。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３９２】
５分間のローリングの後、混合を停止し、この混合物に１．１８８ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、０．２４５ｇのクロスカルメロース、及び０．０３５ｇのヒュームドシリカが加えられた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３９３】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、１．６４５ｇのマンニトールを混合物に加えた。混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、その後、混合物を５分間（最高速度で）ローリングすることが可能なローラーに置いた。
【０３９４】
５分間ローリングを行った後、混合を停止し、０．０３５ｇのステアリン酸を混合物に加えた。ステアリン酸を加えた後、混合物は、その後、数秒間活発に振盪され、５分間、最高速度でローリングした。
【０３９５】
５分間ローリングを行った後、混合物は、錠剤プレスのフィーダーに充填された。混合物は、その後、ＴＤＰ１．５（約１．５トンの圧力）の最大値より低い圧力で、錠剤に圧縮された。錠剤の形状は、６ｍｍの平坦な円形であり、平均重量は約０．０７０＋／−５％ｇであった。
【０３９６】
硬度試験が完了した後、崩壊試験を行い、観察を行った。
【０３９７】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｆについての結果及び観察：
製剤の硬度は約３．８ＫＰであった。錠剤の外見は白色であった。この製剤の崩壊時間は、約１．５分であった。この造粒混合物の流動特性は、重力送りプレスの使用に適した。含量均一性は、仕様の範囲にある。
【０３９８】
ＶＳ−５６Ｆ−Ｆについての結論：
製剤は、含量均一性及び崩壊仕様を満たす。錠剤製剤のＡＰＩの放出について評価された。
【０３９９】
実施例１１．
２つの分解試験は、以下に示されるこのプロジェクトにおいて製造される錠剤製剤に実施された（セット１及び２）。
第１セット（４錠剤）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ａ（１．５％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｂ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｃ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｄ．１（１．５％ＢＣ）
第２セット（６錠剤）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ａ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｂ（２．１４％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｃ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｄ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｅ（２．１４％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｆ（１．４３％ＢＣ）
【０４００】
ＨＰＬＣ法の記述：
以下は、試料の分析についてＨＰＬＣ条件（装置、設定等）を記述する。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍのＰ／Ｎ１８６０００１８０
移動相Ａ：０．１％のＴＦＡ水
移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡアセトニトリル。
【０４０１】
【表２３】
2021500357.tif 000027
【０４０２】
流動：１ｍｌ／分  検出ＵＶ：３００ｎｍ  希釈剤：０．５％のクエン酸
カラムのオーブン温度：３０℃
注入量：１００μｌ
５℃の試料トレイ。
【０４０３】
ＨＰＬＣ標準調製
一次ストック溶液は、正確に秤量し、２５ｍｌのメスフラスコに３０ｍｇのＢＣを溶解することによって調製された（希釈剤−０．５％のクエン酸）（約１．２ｍｇ／ｍｌ）。
二次ストック溶液は、１ｍｌの一次ストックを取り、１０ｍｌのメスフラスコに希釈することによって調製された（約０．１２ｍｇ／ｍｌ）。
異なる体積の二次ストック溶液を別々の１０ｍｌのメスフラスコに取られて、検量線について直接注入された標準を調製した。体積及び大体の濃度は以下に示される；
０．１２５ｍｌ＝約０．００１５ｍｇ／ｍｌ、０．２５０ｍｌ＝約０．００３ｍｇ／ｍｌ、０．５００ｍｌ＝約０．００６ｍｇ／ｍｌ、１．０００ｍｌ＝約０．０１２ｍｇ／ｍｌ、１．５００ｍｌ＝約０．０１８ｍｇ／ｍｌ。
面積対標準の濃度をプロットするためにスプレッドシートが開発された。この線方程式の傾き及び切片を使用して、溶解実施における引き出しポイント（ｐｕｌｌ  ｐｏｉｎｔ）のそれぞれの濃度を計算した。
【０４０４】
溶解方法
前述のロットのそれぞれから、１１個の錠剤が秤量され、３７℃で１０００ｍｌの０．５％のクエン酸溶液に加えられた。溶解装置は、１００ＲＰＭでパドルと共に設定された。（装置２）
前述の第１の一連の実験について、試料は、５、１０、１５、２０、３０、４５及び６０分で引き出された。第２の一連の実験についての引き出しポイントは、より頻繁であり、より速い薬剤放出を捕えるために、より速いタイムポイントで行われた。これらのタイムポイントは以下：５、７．５、１０、１５、３０及び６０であった。
【０４０５】
各引き出しポイントについて、約１ｍｌの溶液が収集された。試料は、遠心分離にかけられて、任意の粒子を取り除き、上清が直接注入された。
【０４０６】
可溶性曲線がスプレッドシートにプロットされた。濃度は、検量線を使用して決定され、放出率は、１１個の錠剤の合計重量及びパーセントＢＣを使用して決定された。
【０４０７】
５５Ｆ及び５６Ｆシリーズ５５Ｆシリーズについての溶解試験の結果
シリーズの結果：
第１セット（４錠剤）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ａ（１．５％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｂ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｃ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｄ．１（１．５％ＢＣ）
【０４０８】
グラフ１．５５Ｆシリーズの溶解試験についての検量線
【数２】
2021500357.tif 000028
【０４０９】
【表２４】
2021500357.tif 000029
【０４１０】
グラフ２：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ａ（１．５％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数３】
2021500357.tif 000030
【０４１１】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ａ（１．５％ＢＣ）についての結論：
錠剤は、動物試験に使用するために提出される。
【０４１２】
【表２５】
2021500357.tif 000031
【０４１３】
グラフ３：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｂ（１．４３％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数４】
2021500357.tif 000032
【０４１４】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｂ（１．４３％ＢＣ）についての結論：
錠剤は、動物試験に使用するために提出される。
【０４１５】
【表２６】
2021500357.tif 000033
【０４１６】
グラフ４：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｃ（１．４３％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数５】
2021500357.tif 000034
【０４１７】
【表２７】
2021500357.tif 000035
【０４１８】
グラフ５：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｄ（１．５％  ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数６】
2021500357.tif 000036
【０４１９】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５５Ｆ−Ｄ（１．５％ＢＣ）についての結論：
以前の実験と同じように錠剤にする。
【０４２０】
５６Ｆシリーズの結果：
第２セット（６錠剤）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ａ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｂ（２．１４％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｃ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｄ（１．４３％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｅ（２．１４％ＢＣ）
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｆ（１．４３％ＢＣ）
【０４２１】
グラフ６：５６Ｆシリーズの溶解試験についての検量線
【数７】
2021500357.tif 000037
【０４２２】
【表２８】
2021500357.tif 000038
【０４２３】
図７：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ａ（１．４３％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数８】
2021500357.tif 000039
【０４２４】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｂ（２．１４％ＢＣ）についての結論：
錠剤は、動物試験のために提出される。
【０４２５】
【表２９】
2021500357.tif 000040
【０４２６】
グラフ８：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｂ（２．１４％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数９】
2021500357.tif 000041
【０４２７】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｂ（２．１４％ＢＣ）についての結論：
錠剤は、動物試験のために提出される。
【０４２８】
【表３０】
2021500357.tif 000042
【０４２９】
グラフ９：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｃ（１．４３％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数１０】
2021500357.tif 000043
【０４３０】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｃ（１．４３％ＢＣ）についての結論：
錠剤は、動物試験のために提出される。
【０４３１】
【表３１】
2021500357.tif 000044
【０４３２】
グラフ１０：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｄ（１．４３％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数１１】
2021500357.tif 000045
【０４３３】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｄ（１．４３％ＢＣ）についての結論：
錠剤は、動物試験のために提出される。
【０４３４】
【表３２】
2021500357.tif 000046
【０４３５】
グラフ１１：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｅ（２．１４％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数１２】
2021500357.tif 000047
【０４３６】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｆ（２．１４％ＢＣ）についての結論：
錠剤は、動物試験のために提出される。
【０４３７】
【表３３】
2021500357.tif 000048
【０４３８】
グラフ１２：ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｆ（＝１．４３％ＢＣ）についての溶解試験の結果のグラフ
【数１３】
2021500357.tif 000049
【０４３９】
ＶＳ−ＥＲ−ＮＬ−５６Ｆ−Ｆ（１．４３％ＢＣ）についての結論：
錠剤は、動物試験のために提出される。
【０４４０】
本開示のテキストに記載される各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態が記載されている。しかし、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正がなされ得ることが理解される。したがって、その他の実施形態は、以下の請求項の範囲にある。
【図１Ａ】
2021500357.tif 000050
【図１Ｂ】
2021500357.tif 000051
【図１Ｃ】
2021500357.tif 000052
【図２】
2021500357.tif 000053
【図３】
2021500357.tif 000054
【国際調査報告】
2021500357.tif 000055
2021500357.tif 000056