(57)【要約】本明細書では、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いて卵巣癌を有する個体を治療するための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮性卵巣癌を有するヒト対象を治療する方法であって、
（ａ）Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体の初回刺激用量を前記対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量は１ｍｇ／ｋｇのＨｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体である、工程；及び
（ｂ）Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体の治療上有効な用量を前記対象に投与する工程であって、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体の前記治療上有効な用量は２０〜６０ｍｇ／ｋｇであり、工程（ｂ）は工程（ａ）の開始後少なくとも約７日後及びその後７日ごとに行われる、工程；ならびに
（ｃ）アベルマブを前記対象に投与する工程であって、アベルマブの用量が１０ｍｇ／ｋｇであり、工程（ｃ）は工程（ａ）の少なくとも約７日後及びその後１４日ごとに行われる、工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
上皮性卵巣癌を有するヒト対象を治療する方法であって、
（ａ）Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体の初回刺激用量を前記対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量は１ｍｇ／ｋｇのＨｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体である、工程；ならびに
（ｂ）Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体の治療上有効な用量を前記対象に投与する工程であって、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体の前記治療上有効な用量は３０ｍｇ／ｋｇであり、工程（ｂ）は工程（ａ）の開始後少なくとも約７日後及びその後７日ごとに行われる、工程；ならびに
（ｃ）アベルマブを前記対象に投与する工程であって、アベルマブの用量が１０ｍｇ／ｋｇであり、工程（ｃ）は工程（ａ）の少なくとも約７日後及びその後１４日ごとに行われる、工程
を含む、前記方法。
【請求項３】
卵巣癌を有するヒト対象を治療するか、または前記対象における卵巣癌のサイズを減少させる方法であって、前記対象に治療上有効な量の抗ＣＤ４７抗体を；及び前記対象に治療上有効な量の少なくとも１つの抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項４】
前記卵巣癌が上皮性卵巣癌、任意で、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｄ  ｔｕｍｏｒ）、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記上皮性卵巣癌が漿液性腫瘍である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記漿液性腫瘍卵巣癌が、組織学的分析の細分類によって決定される低悪性度または高悪性度である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍のタイプが組織学的分析によって決定される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が抗ＰＤ−Ｌ１抗体ナイーブである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＣＤ４７抗体及び前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、同時にまたは順次投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＣＤ４７抗体がＩｇＧ４  Ｆｃを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ４７抗体がＣＤ４７への結合についてＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と競合する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ４７がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と同じＣＤ４７エピトープに結合する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ４７抗体がＨｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、かつ前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ４７抗体及び前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、薬学的に許容される賦形剤とともに薬学的組成物として各々製剤化される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒト対象が白金感受性である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒト対象が白金耐性である、請求項１５を除く先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＣＤ４７抗体及び／または前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が静脈内投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ４７抗体及び／または前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が腹腔内投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＣＤ４７抗体及び／または前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が腫瘍内投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
投与がベースラインと比較して前記対象におけるＣＡ１２５のレベルを低下させ、任意で前記ＣＡ１２５のレベルが月に約１回測定される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
投与が、前記対象におけるＣＡ１２５のレベルを、ベースラインと比較して少なくとも３０〜９０、４０〜８０、５０〜７０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％低下させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
投与が、任意で画像化によって測定されるがんまたはその転移のサイズを、ベースラインと比較して減少させ、任意で、前記画像化はＣＴ／ＰＥＴ／ＣＴまたはＭＲＩであり、最初はベースラインからサイズが増大するがその後減少する疾患が任意で含まれる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
投与が、ベースラインと比較して、ＣＡ１２５、ＨＥ４（ヒト精巣上体タンパク質４）、ＣＡ−７２−４、ＣＡ−１９−９、及びＣＥＡのうち少なくとも１つのレベルを低下させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
初回刺激用量の抗ＣＤ４７抗体を投与する工程をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
初回刺激用量のエリスロポエチン刺激剤を投与する工程をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＣＤ４７抗体が、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇの抗体の範囲、任意で１ｍｇ／ｋｇの抗体の初回刺激用量として前記対象に投与される、請求項２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＣＤ４７抗体が、約２０〜約６７．５ｍｇ／ｋｇの抗体の範囲、任意で２０ｍｇ／ｋｇの抗体、３０ｍｇ／ｋｇの抗体、４５ｍｇ／ｋｇの抗体、６０ｍｇ／ｋｇの抗体、または６７．５ｍｇ／ｋｇの抗体の用量として前記対象に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＣＤ４７抗体が、毎週、２週間ごと、または３週間ごとに前記対象に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）前記抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を前記対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量が約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇの抗体である、工程；及び
（ｂ）治療上有効な用量の前記抗ＣＤ４７抗体を前記対象に投与する工程であって、工程（ａ）の開始後少なくとも約３〜１４日後に、任意で（ａ）の７日後に行われる、工程
を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）抗ＣＤ４７抗体の前記初回刺激用量を、１日目に１ｍｇ／ｋｇの抗体の用量で対象に投与する工程；及び、（ｂ）抗ＣＤ４７抗体の前記治療上有効な用量を、８日目に２０ｍｇ／ｋｇの抗体、３０ｍｇ／ｋｇの抗体、４５ｍｇ／ｋｇの抗体、６０ｍｇ／ｋｇの抗体、または６７．５ｍｇ／ｋｇの抗体の用量で前記対象に投与する工程を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記初回刺激用量の有効性が、前記初回刺激用量の投与後の前記対象の貧血状態に基づいて決定される、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象のヘモグロブリンレベルの低下が８．０ｇ／ｄＬ以上である；かつ／または
前記対象のヘモグロビンレベルの絶対低下が３．０〜３．７５ｇ／ｄＬ未満である
ならば、前記初回刺激用量が有効であると見なされる、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ａ）の後かつ工程（ｂ）の前に、前記初回刺激用量の投与が有効であったか否かを決定する工程をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記決定工程が網状赤血球カウントを行うことを含み、前記網状赤血球カウントが１Ｌあたり約１００×１０９個の網状赤血球〜１Ｌあたり約１０００×１０９個の網状赤血球である場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記決定工程が網状赤血球カウントを行うことを含み、血液中の網状赤血球のパーセンテージが約１．５％を超える場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記決定工程が網状赤血球カウントを行うことを含み、網状赤血球指数が約２％を超える場合、プライミング剤の投与が有効であったと決定される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記初回刺激用量が、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ４７抗体を含む注入剤としてヒト対象に投与される、請求項３１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記注入剤が、少なくとも約１〜３、８〜１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０時間の期間にわたって送達される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記注入剤が、少なくとも約３時間の期間にわたって送達される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記注入剤が、約２．５時間〜約６時間の期間にわたって送達される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記初回刺激用量が、約６時間〜約３日の期間にわたって連続ポンプによって送達される、請求項３１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記初回刺激用量が皮下送達される、請求項３１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記初回刺激用量が、赤血球上のＣＤ４７部位の少なくとも約５０％〜１００％、任意で赤血球上のＣＤ４７部位の１００％を飽和させる、請求項３１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記用量が、
対象へのある用量の非標識抗ＣＤ４７抗体の投与後に血液試料を得て、検出可能に標識された抗ＣＤ４７抗体の飽和用量と組み合わせる、受容体占有率アッセイ；及び
結合のレベルを決定すること
によって決定される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（ｂ）の前記治療上有効な用量が、ある持続期間にわたって、１００、２５０、５００、または１０００μｇ／ｍｌを超える循環レベルの前記抗ＣＤ４７抗体を達成するのに十分であり、任意で、前記持続期間は少なくとも１〜２８日、７〜２８日、７〜２１日、１４〜２８日、または２１〜２８日である、請求項３１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記持続期間が約１、２、３、または４週間である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記初回刺激用量が１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ４７抗体である、請求項３１〜４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量が２０ｍｇ／ｋｇである、請求項３１〜４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量が３０ｍｇ／ｋｇである、請求項３１〜４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量が４５ｍｇ／ｋｇである、請求項３１〜４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量が６０ｍｇ／ｋｇである、請求項３１〜４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量が６７．５ｍｇ／ｋｇである、請求項３１〜４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量が、約７、１４、２１、または２８日ごとに投与される、請求項３１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量が７日ごとに投与される、請求項３１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療上有効な量が１０ｍｇ／ｋｇである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が１４日ごとに投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
抗ＣＤ４７抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、組成物。
【請求項６０】
抗ＣＤ４７抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および使用説明書を備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１７年１０月１８日に出願された米国仮出願第６２／５７４，０７３号の利益を主張し、これは、あらゆる目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１８年９月２６日に作成された前述のＡＳＣＩＩコピーは、４１４０４ＷＯ＿ＣＲＦ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名称であり、サイズは１２，４０３バイトである。
【背景技術】
【０００３】
卵巣癌は、米国で婦人科癌による死亡の最も頻繁な原因である。新たに診断された進行疾患の患者に対する標準的な全身療法は、通常、抗血管新生薬の有無にかかわらず、白金ベースの化学療法の使用を伴う。最近では、ＰＡＲＰ阻害剤などの標的薬剤が、進行性疾患及びＢＲＣＡ変異のある女性に利用されている。ただし、チェックポイント阻害薬などの新しい免疫療法は、標準的な治療になるほど臨床転帰に十分には影響を与えていない。再発性卵巣癌の女性では、最後の白金投与と再発の日付との間の間隔として定義される白金フリーインターバル（ＰＦＩ）は、その後の化学療法に対する反応の可能性と強く相関している。ＰＦＩが１か月以上６か月未満の患者は、歴史的に白金耐性と呼ばれ、これらの患者は治療の選択肢が限られていた。したがって、これらの患者のための効果的な癌治療法の開発は、満たされていない実質的な医学的必要性に取り組むものであろう。
【０００４】
異常な細胞を検出及び破壊する免疫系の本来の能力は、多くのがんの発生を防止し得る。ただし、がん細胞は、免疫系による検出及び破壊を回避し得る場合がある。がん細胞は、腫瘍抗原の表面での発現を低下させて、免疫系による腫瘍抗原の検出を困難にするか；免疫細胞の不活性化を誘発するタンパク質をその表面に発現させるか；ならびに／または微小環境で細胞を誘導して、免疫応答を抑制し、腫瘍細胞の増殖及び生存を促進する物質を放出させる。
【０００５】
癌免疫療法は、免疫系の特定の構成要素を刺激することによって；または免疫応答を抑制するがん細胞によって生成されるシグナルを打ち消すことによって、腫瘍に対する免疫応答を増強するように開発されてきた。
【０００６】
１つのアプローチは、免疫チェックポイントタンパク質を遮断し、免疫応答の強度及び持続時間を制限する。これらのタンパク質は通常、正常細胞及び異常細胞に損傷を与え得る過度に強い反応を防ぐことにより、免疫反応を抑制しておく。免疫チェックポイントタンパク質の活動を遮断すると、免疫系の「ブレーキ」が解放され、がん細胞を破壊する能力が高まる。
【０００７】
現在の臨床使用における免疫チェックポイント阻害剤としては、活性化された細胞傷害性Ｔリンパ球の表面に発現されるＣＴＬＡ４の活性を遮断するイピリムマブが挙げられる。ＣＴＬＡ４は、これらのＴ細胞を不活性化する「スイッチ」として機能し、それによって免疫応答の強度を低下させ；それを阻害すると、細胞傷害性Ｔ細胞の応答が増大する。他の２つのＦＤＡ承認のチェックポイント阻害剤、ニボルマブ及びペンブロリズマブは、同じように機能するが、ＰＤ−１を標的としている。３番目のＦＤＡ承認のチェックポイント阻害剤であるアベルマブは、ＰＤ−Ｌ１を標的としている。
【０００８】
免疫療法の他の形態は、通常、免疫系活性を調節または調節するのに役立つタンパク質を使用して、がんに対する身体の免疫応答、例えば、インターロイキン及びインターフェロンを増強する。腫瘍細胞抗原を標的とする抗体も臨床で使用されている。
【０００９】
免疫療法のいくつかの形態は、先天性免疫系を利用する。健康な細胞の細胞表面タンパク質ＣＤ４７及び食細胞受容体ＳＩＲＰａｌｐｈａの関与は、アポトーシス細胞クリアランス及びＦｃＲ媒介食作用など、複数の様相によって媒介される呑食をオフにし得る重要な「自己を食べるな（ｄｏｎ’ｔ  ｅａｔ−ｍｅ）」シグナルを構成する。ＣＤ４７を介した食細胞へのＳＩＲＰａｌｐｈａの関与の遮断、またはノックアウトマウスでのＣＤ４７発現の喪失によって、生細胞と非老化赤血球が除去され得る。あるいは、ＳＩＲＰａｌｐｈａ認識を遮断すると、通常は貪食されない標的を飲み込むことも可能になる。抗ＣＤ４７抗体処置によってまた、がんのマクロファージ食作用を可能にするだけでなく、抗腫瘍細胞傷害性Ｔ細胞免疫応答を開始し得ることも示されている。
【００１０】
免疫調節剤とＣＤ４７遮断との組み合わせはまた、腫瘍抗原の提示及び抑制性免疫細胞の枯渇を促進することにより、免疫調節剤の効力を増強し得る。これは、処置期間の短縮を可能にし、これによって潜在的な毒性及び副作用の持続時間及び重要性を低減する。
【００１１】
関連する出版物としては、「Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｓｉｒｐ  ａｌｐｈａ  Ｖａｒｉａｎｔｓ  Ａｓｍ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４１（６１４１）：８８−９１（非特許文献1）；Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｓ．Ｂ．，Ｊ．Ｐ．Ｖｏｌｋｍｅｒ，Ｅｔ  Ａｌ．（２０１２）．「Ｔｈｅ  Ｃｄ４７−Ｓｉｇｎａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｌｐｈａ  （Ｓｉｒｐａ）  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｉｓ  Ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ」．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０９（１７）：６６６２−６６６７（非特許文献2）．Ｃｈａｏ，Ｍ．Ｐ．，Ａ．Ａ．Ａｌｉｚａｄｅｈ，Ｅｔ  Ａｌ．（２０１０）．「Ａｎｔｉ−Ｃｄ４７  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  Ｔｏ  Ｐｒｏｍｏｔｅ  Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  Ａｎｄ  Ｅｒａｄｉｃａｔｅ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」．Ｃｅｌｌ  １４２（５）：６９９−７１３（非特許文献3）．Ｂｏｙｅｒｉｎａｓ  Ｂ、Ｊｏｃｈｅｍｓ  Ｃ、Ｆａｎｔｉｎｉ  Ｍ、Ｈｅｅｒｙ  ＣＲ、Ｇｕｌｌｅｙ  ＪＬ、Ｔｓａｎｇ，ＫＹ、及びＳｃｈｌｏｍ  Ｊ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ２０１５；３（１０）：１１４８−５７（非特許文献4）．Ｄａｖｉｓ  Ａ，Ｔｉｎｋｅｒ  ＡＶ，Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ  Ｍ．"Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ"ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ：Ｗｈａｔ  ｉｓ  ｉｔ，ｗｈｏ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｈｏｗ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｂｅｎｅｆｉｔ？  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４；１３３：６２４−６３１（非特許文献5）．Ｄｉｓｉｓ  ＭＬ，Ｐａｔｅｌ  ＭＲ，Ｐａｎｔ  Ｓ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＥＰ，Ｌｏｃｋａｒｔ  ＡＣ，Ｋｅｌｌｙ  Ｋ，Ｂｅｃｋ  ＪＴ，Ｇｏｒｄｏｎ  ＭＳ，Ｗｅｉｓｓ，ＧＪ，Ｔａｙｌｏｒ  ＭＨ，Ｃｈａｖｅｓ  Ｊ，Ｍｉｔａ  ＡＣ，Ｃｈｉｎ  ＫＭ，ｖｏｎ  Ｈｅｙｄｅｂｒｅｃｋ  Ａ，，Ｃｕｉｌｌｅｒｏｔ  Ｊ−Ｍ，Ｇｕｌｌｅｙ  ＪＬ．Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＪＡＶＥＬＩＮ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ  ｐｈａｓｅ  １ｂ  ｔｒｉａｌ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４，２０１６  （ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ５５３３）（非特許文献6）．Ｒｕｓｔｉｎ  ＧＪＳ，Ｖｅｒｇｏｔｅ  Ｉ，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ＲＥＣＩＳＴ  １．１  ａｎｄ  ＣＡ  １２５  Ａｇｒｅｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ  （ＧＣＩＧ）．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１；２１：４１９−４２３（非特許文献7）．Ｓｅｙｍｏｕｒ  Ｌ，Ｂｏｇａｅｒｔｓ  Ｊ，Ｐｅｒｒｏｎｅ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．ＲＥＣＩＳＴ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ．ｉＲＥＣＩＳＴ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｒｉａｌｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７  Ｍａｒ；１８（３）：ｅ１４３−ｅ１５２（非特許文献8）．Ｔｓｅｎｇ  Ｄ，Ｖｏｌｋｍｅｒ  Ｊ−Ｐ，Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ  ＳＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−ＣＤ４７  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｐｒｉｍｅｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ．ＰＮＡＳ  ２０１３；１１０（２７）：１１１０３−１１１０８（非特許文献9）．Ｗｉｌｓｏｎ  ＭＫ  １，Ｐｕｊａｄｅ−Ｌａｕｒａｉｎｅ  Ｅ，Ａｏｋｉ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｆｉｆｔｈ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  ＩｎｔｅｒＧｒｏｕｐ：ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１７；２８：７２７−７３２（非特許文献10）．Ｙａｎａｇｉｔａ  Ｔ，Ｍｕｒａｔａ  Ｙ，Ｔａｎａｋａ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉ−ＳＩＲＰａ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．ＪＣＩ  Ｉｎｓｉｇｈｔ，２０１７；２（１）：ｅ８９１４０（非特許文献11）が挙げられる。関連する出願としては以下が挙げられる：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＣＤ４７  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，米国特許第９，６２３，０７９号（特許文献1）。Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ，米国特許出願公開１５／４１１，６２３（特許文献2）（その各々が、全ての目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第９，６２３，０７９号
【特許文献２】米国特許出願公開１５／４１１，６２３
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】「Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｓｉｒｐ  ａｌｐｈａ  Ｖａｒｉａｎｔｓ  Ａｓｍ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４１（６１４１）：８８−９１
【非特許文献２】Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｓ．Ｂ．，Ｊ．Ｐ．Ｖｏｌｋｍｅｒ，Ｅｔ  Ａｌ．（２０１２）．「Ｔｈｅ  Ｃｄ４７−Ｓｉｇｎａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｌｐｈａ  （Ｓｉｒｐａ）  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｉｓ  Ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ」．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０９（１７）：６６６２−６６６７
【非特許文献３】Ｃｈａｏ，Ｍ．Ｐ．，Ａ．Ａ．Ａｌｉｚａｄｅｈ，Ｅｔ  Ａｌ．（２０１０）．「Ａｎｔｉ−Ｃｄ４７  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  Ｔｏ  Ｐｒｏｍｏｔｅ  Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  Ａｎｄ  Ｅｒａｄｉｃａｔｅ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」．Ｃｅｌｌ  １４２（５）：６９９−７１３
【非特許文献４】Ｂｏｙｅｒｉｎａｓ  Ｂ、Ｊｏｃｈｅｍｓ  Ｃ、Ｆａｎｔｉｎｉ  Ｍ、Ｈｅｅｒｙ  ＣＲ、Ｇｕｌｌｅｙ  ＪＬ、Ｔｓａｎｇ，ＫＹ、及びＳｃｈｌｏｍ  Ｊ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ２０１５；３（１０）：１１４８−５７
【非特許文献５】Ｄａｖｉｓ  Ａ，Ｔｉｎｋｅｒ  ＡＶ，Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ  Ｍ．"Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ"ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ：Ｗｈａｔ  ｉｓ  ｉｔ，ｗｈｏ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｈｏｗ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｂｅｎｅｆｉｔ？  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４；１３３：６２４−６３１
【非特許文献６】Ｄｉｓｉｓ  ＭＬ，Ｐａｔｅｌ  ＭＲ，Ｐａｎｔ  Ｓ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＥＰ，Ｌｏｃｋａｒｔ  ＡＣ，Ｋｅｌｌｙ  Ｋ，Ｂｅｃｋ  ＪＴ，Ｇｏｒｄｏｎ  ＭＳ，Ｗｅｉｓｓ，ＧＪ，Ｔａｙｌｏｒ  ＭＨ，Ｃｈａｖｅｓ  Ｊ，Ｍｉｔａ  ＡＣ，Ｃｈｉｎ  ＫＭ，ｖｏｎ  Ｈｅｙｄｅｂｒｅｃｋ  Ａ，，Ｃｕｉｌｌｅｒｏｔ  Ｊ−Ｍ，Ｇｕｌｌｅｙ  ＪＬ．Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＪＡＶＥＬＩＮ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ  ｐｈａｓｅ  １ｂ  ｔｒｉａｌ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４，２０１６  （ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ５５３３）
【非特許文献７】Ｒｕｓｔｉｎ  ＧＪＳ，Ｖｅｒｇｏｔｅ  Ｉ，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ＲＥＣＩＳＴ  １．１  ａｎｄ  ＣＡ  １２５  Ａｇｒｅｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ  （ＧＣＩＧ）．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１；２１：４１９−４２３
【非特許文献８】Ｓｅｙｍｏｕｒ  Ｌ，Ｂｏｇａｅｒｔｓ  Ｊ，Ｐｅｒｒｏｎｅ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．ＲＥＣＩＳＴ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ．ｉＲＥＣＩＳＴ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｒｉａｌｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１７  Ｍａｒ；１８（３）：ｅ１４３−ｅ１５２
【非特許文献９】Ｔｓｅｎｇ  Ｄ，Ｖｏｌｋｍｅｒ  Ｊ−Ｐ，Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ  ＳＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−ＣＤ４７  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｐｒｉｍｅｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ．ＰＮＡＳ  ２０１３；１１０（２７）：１１１０３−１１１０８
【非特許文献１０】Ｗｉｌｓｏｎ  ＭＫ  １，Ｐｕｊａｄｅ−Ｌａｕｒａｉｎｅ  Ｅ，Ａｏｋｉ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｆｉｆｔｈ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  ＩｎｔｅｒＧｒｏｕｐ：ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１７；２８：７２７−７３２
【非特許文献１１】Ｙａｎａｇｉｔａ  Ｔ，Ｍｕｒａｔａ  Ｙ，Ｔａｎａｋａ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉ−ＳＩＲＰａ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．ＪＣＩ  Ｉｎｓｉｇｈｔ，２０１７；２（１）：ｅ８９１４０
【発明の概要】
【００１４】
要旨
抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療的組み合わせで個体、例えば、ヒト対象を治療するための方法が提供される。本発明の利点は、単一の免疫調節剤、または免疫調節剤の組み合わせとして、ＣＤ４７の遮断がない場合、必要とされる用量と比較して、より低い用量の薬剤、例えば抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用であり得る。本発明の利点はまた、または代替として、単一の免疫調節剤、または免疫調節剤の組み合わせとして、ＣＤ４７遮断の非存在下での処置に必要な時間の長さに比べて、処置に必要な時間の長さの減少でもあり得る。本発明の利点はまた、または代替として、単一の免疫調節剤または免疫調節剤の組み合わせでＣＤ４７遮断の非存在下での処置後に観察された応答と比較して増強された応答であり得る。
【００１５】
本発明の方法は、抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４と同じＣＤ４７エピトープに結合する。他の実施形態において、抗ＣＤ４７抗体はＨｕ５Ｆ９−Ｇ４である。
【００１６】
本発明の方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、卵巣癌は、上皮性卵巣癌、任意で、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｄ  ｔｕｍｏｒ）、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍である。いくつかの実施形態では、上皮性卵巣癌は、漿液性腫瘍であり、例えば、漿液性腫瘍卵巣癌は、組織学的分析の細分類によって決定される低悪性度または高悪性度である。いくつかの実施形態では、腫瘍のタイプは組織学的分析によって決定される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、対象は、ナイーブな抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。対象は白金感受性であるか、あるいは白金耐性である可能性がある。
【００２０】
本発明の方法は、任意の適切な送達による抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、腫瘍内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内投与される。抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、同時に投与されても、または順次投与されてもよい。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与は、ベースラインと比較して；ＣＡ１２５、ＨＥ４（ヒト精巣上体タンパク質４）、ＣＡ−７２−４、ＣＡ−１９−９、及びＣＥＡなどのがんマーカーのレベルを低下させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与は、ベースラインと比較して、対象におけるＣＡ１２５を減少させる。いくつかの実施形態では、ＣＡ１２５のレベルは、月に約１回測定される。他の実施形態において、投与は、対象におけるＣＡ１２５のレベルを、ベースラインと比較して少なくとも３０〜９０、４０〜８０、５０〜７０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％低下させる。他の実施形態では、投与は、任意で画像化によって測定されるがんまたはその転移のサイズを、ベースラインと比較して減少させ、任意で、この画像化はＣＴ／ＰＥＴ／ＣＴまたはＭＲＩであり、最初はベースラインからサイズが増大するがその後減少する疾患が任意で含まれる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、がんの処置のための治療レジメンは、５Ｆ９−Ｇ４を含むがこれに限定されない抗ＣＤ４７抗体の負荷用量の投与を含み、ここでこの負荷用量は２０ｍｇ／ｋｇ〜６７．５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回投与される；そして２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回投与されてもよい。次に、患者は、１０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週または半週ごとに維持量を投与される；そして、２０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量であってもよい。このようないくつかの実施形態では、がんは卵巣癌である。いくつかのそのような実施形態では、がんは上皮性卵巣癌、例えば、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療上有効な量は１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１４日ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、初回刺激用量の７日後及びその後１４日ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、初回刺激用量と同じ日に、及びその後１４日ごとに投与される。
【００２４】
本発明はまた、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組成物を含む。本発明はまた、抗ＣＤ４７抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び使用説明書を含むキットを備える。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
対象における卵巣癌の処置または卵巣癌のサイズの縮小のための方法が提供され、この処置は、対象に抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。
【００２６】
本発明の活性剤及び方法が記載される前に、本発明は、記載された特定の方法論、製品、装置及び因子に限定されず、そのような方法、装置及び製剤は、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解されたい。
【００２７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある、１つの（ａ、ａｎ）（不定冠詞）」、及び「この、その：（ｔｈｅ）（不定冠詞）」は、文脈がそうでないことを明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「薬物候補」という言及は、そのような候補の１つまたは混合物を指し、「方法」という言及は、当業者に公知の同等の工程及び方法などへの言及を含む。
【００２８】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物に記載され、かつ現在記載されている発明に関連して使用され得るデバイス、製剤及び方法論を説明及び開示する目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
ある範囲の値が提供される場合、文脈がそうでないことを明確に示さない限り下限の単位の１０分の１までの各介在する値、その範囲の上限と下限との間、及び任意の他の言及されるか、またはその言及された範囲の介在する値が、本発明の範囲内に含まれることが理解される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、より小さな範囲に独立して含まれてもよく、述べられた範囲内の任意の具体的に除外された制限に従い、本発明に包含される。述べられた範囲が制限の一方または両方を含む場合、それらの含まれた制限の両方のいずれかを除外する範囲も本発明に含まれる。
【００３０】
以下の説明では、本発明のより完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が示されている。しかしながら、当業者には、本発明がこれらの特定の詳細のうちの１つまたは複数がなくても実施できることが明らかであろう。他の例では、当業者に周知の特徴及び手順は、本発明を不明瞭にすることを回避するために説明していない。
【００３１】
一般に、タンパク質合成の従来の方法、組換え細胞培養及びタンパク質単離、ならびに当該分野の技術の範囲内の組換えＤＮＡ技術が、本発明において使用される。そのような技術は、文献で完全に説明されており、例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＆  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９８２）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｒｕｓｓｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２００１）；Ｈａｒｌｏｗ，Ｌａｎｅ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗ，Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ：Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  Ｎｏ．Ｉ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９９８）；ならびにＨａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ；（１９８８）。
【００３２】
定義
本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ４７抗体」とは、（例えば、標的細胞上の）ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの（例えば、食細胞上の）結合を低減する任意の抗体を指す。非限定的な例は、以下でより詳細に説明され、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４が含まれるが、これに限定されない。
【００３３】
以下により詳細に記載されるように、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１（ＰＤ１リガンド）のＰＤ１（プログラムド・デス１（プログラム死１）（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ  １）への結合を阻害する抗体である。例としては、アベルマブが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「抗体」とは、特定の抗原と免疫学的に反応する免疫グロブリン分子への言及を含み、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）及びヘテロコンジュゲート抗体などの遺伝子操作された形態を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能を有するフラグメント（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｒＩｇＧ）を含む、抗体の抗原結合形態を含む。この用語はまた、組換え単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）も指す。抗体という用語にはまた、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディも含まれる。抗体という用語の追加の詳細については、以下で説明する。
【００３５】
本発明の目的のための「患者」としては、ヒト及び他の動物の両方、特に哺乳動物、例としては、ペット及び実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギなどが挙げられる。したがって、この方法は、ヒトの治療と獣医学の適用の両方に適用可能である。一実施形態では、患者は哺乳動物、好ましくは霊長類である。他の実施形態では、患者はヒトである。
【００３６】
「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用されており、処置について評価されているか及び／または処置されている哺乳動物を指す。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、がんを有する個体を非限定的に包含する。対象はヒトであってもよいが、他の哺乳動物、特にヒトの疾患の実験モデルとして有用な哺乳動物、例えば、マウス、ラットなども含む。
【００３７】
本明細書で使用される場合、語句「白金感受性」とは、最後の白金ベースの化学療法を受けた後６ヶ月を超えて再発性疾患を発症するヒト対象を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「白金耐性」という語句は、最後の白金ベースの化学療法を受けた後６ヶ月未満で再発性疾患を発症するヒト対象を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ベースライン」という用語は、卵巣癌を有するヒト対象への最初の処置投与前の３０日の期間として定義される。
【００４０】
患者に関する「試料」という用語は、生物学的起源の血液及び他の液体試料、生検標本もしくは組織培養物などの固形組織試料、またはそれらに由来する細胞及びそれらの子孫を包含する。定義には、試薬による処理など、調達後に何らかの方法で操作されたか；洗浄されたか；またはがん細胞などの特定の細胞集団の濃縮を受けた試料も含まれる。この定義にはまた、特定のタイプの分子、例えば核酸、ポリペプチドなどが濃縮された試料も含まれる。「生物学的試料」という用語には、臨床試料が含まれ、外科的切除によって得られた組織、生検によって得られた組織、培養中の細胞、細胞上清、細胞溶解物、組織試料、臓器、骨髄、血液、血漿、血清なども含まれる。「生物学的試料」としては、患者のがん細胞から得られた試料、例えば、患者のがん細胞から得られたポリヌクレオチド及び／またはポリペプチドを含む試料（例えば、ポリヌクレオチド及び／またはポリペプチドを含む細胞溶解物または他の細胞抽出物）；ならびに患者由来のがん細胞を含む試料が挙げられる。患者由来のがん細胞を含む生体試料としてはまた、非癌性細胞も挙げられ得る。
【００４１】
「診断」という用語は、本明細書において、乳癌、前立腺癌、または他のタイプのがんの分子サブタイプの同定などの、分子または病理学的状態、疾患または状態の同定を指して使用される。
【００４２】
「予後」という用語は、本明細書では、卵巣癌などの腫瘍性疾患の再発、転移性拡散、及び薬物耐性を含む、がんに起因する死亡または進行の可能性の予測を指して使用される。「予測」という用語は、本明細書では、観察、経験、または科学的推論に基づいて、予言または推定する行為を指すために使用される。一例では、医師は、原発腫瘍の外科的除去及び／または一定期間の化学療法の後、がんが再発することなく、患者が生存する可能性を予測し得る。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「処置する、治療する（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置、治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの用語は、効果を得る目的のために、薬剤を投与すること、または手順を実施することを指す。この効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に防止することに関して予防的であり得、ならびに／または疾患及び／もしくは疾患の症状を部分的もしくは完全に治癒することに関して治療的であり得る。本明細書で使用する「処置、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、哺乳動物、特にヒトの腫瘍の処置を含んでもよく、これには以下を含む：（ａ）疾患または疾患の症状が、その疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患（例えば、原発性疾患に関連するか、またはそれによって引き起こされる可能性のある疾患を含む）を持っているとまだ診断されていない対象で生じるのを防ぐこと；（ｂ）疾患を阻害する、すなわち、その発生を停止すること；及び（ｃ）疾患を緩和する、すなわちその疾患の後退を生じること。
【００４４】
処置とは、客観的または主観的パラメーター、例えば、軽減；寛解；症状の軽減もしくは疾患状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性もしくは衰退の速度を遅延すること；または、変性の最終点を衰弱させないようにすること、を含む、がんの処置または改善または予防における成功の兆候を指し得る。症状の処置または改善は、客観的または主観的パラメーター（医師による検査の結果を含む）に基づき得る。したがって、「処置する」という用語は、がんまたは他の疾患に関連する症状または状態の発症を予防または遅延、緩和、または阻止もしくは阻害するための本発明の化合物または薬剤の投与を含む。「治療効果」という用語は、対象における疾患、疾患の症状、または疾患の副作用の低減、排除、または防止を指す。
【００４５】
「と組み合わせて」、「併用療法」及び「併用製品」とは、特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤の患者への同時投与を指す。組み合わせて投与する場合、各成分は同時に投与されてもよく、または異なる時点で任意の順序で順次投与されてもよい。したがって、各成分は、別々に投与されてもよいが、所望の治療効果を提供するように時間的に十分接近されてもよい。
【００４６】
本発明の方法における活性薬剤の「同時投与」は、その薬剤が同時に治療効果を有するような時点での試薬との投与を意味する。そのような併用投与は、薬剤の同時（すなわち、同時に）の、前の、またはその後の投与を含み得る。当業者は、本発明の特定の薬物及び組成物についての投与の適切なタイミング、順序及び投薬量を決定するのに困難はないであろう。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「相関する」または「と相関する」という用語及び同様の用語は、事象が数値、データセットなどを含む、２つの事象の事例間の統計的関連付けを指す。例えば、その事象が数を含む場合、正の相関（本明細書では「直接相関」とも呼ばれる）は、一方が増大すると、他方も同様に増大することを意味する。負の相関（ここでは「逆相関」とも呼ばれる）は、一方が増大すると他方が減少することを意味する。
【００４８】
「投与量単位」とは、処置される特定の個体のための単一投与量として適した物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要な医薬担体と組み合わせて所望の治療効果（複数可）をもたらすように計算された所定量の活性化合物（複数可）を含み得る。投薬単位形態の仕様は、（ａ）活性化合物（複数可）の独特の特徴及び達成されるべき特定の治療効果（複数可）、及び（ｂ）そのような活性化合物（複数可）を配合する技術に固有の制限によって決定され得る。
【００４９】
「治療上有効な量」とは、疾患を処置するために対象に投与された場合に、その疾患の処置を達成するのに十分な量を意味する。
【００５０】
処置の方法
卵巣癌を有するヒト対象を処置するか、または卵巣癌のサイズを減少するための方法が提供され、この方法は、対象に対して抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。このような方法は、処置の必要な対象に対して、限定するものではないが、ＥＳＡと組み合わせた、本発明の治療上有効な量または有効用量の併用剤を投与することを含む。
【００５１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＤ４７抗体の有効性を増強し得る。抗ＣＤ４７抗体を、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせるか、またはその前に投与して、阻害性の抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１経路が遮断される場合に進展され得る腫瘍特異的Ｔ細胞のプライミングを刺激してもよい。
【００５２】
抗ＣＤ４７抗体と本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせは、これらの治療に応答する腫瘍サブタイプを有する患者に与えられる。本明細書に記載されるように、これらの腫瘍は、より高い頻度の変異によって定義され得、より多くの腫瘍抗原をもたらし、したがって、より免疫原性である。いくつかの実施形態では、併用療法で治療された患者は、免疫活性化因子またはチェックポイント阻害剤による治療に反応性である；しかし、これは特定の潜在的に反応性の腫瘍サブタイプ内の患者の約２５％のサブセットを表す。いくつかの実施形態では、個体は、白金療法感受性であっても、または抵抗性であってもよい。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、プライミング剤を対象に投与するステップと、その後に治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量を投与するステップは、プライミング剤の投与開始後、少なくとも約３日（例えば、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約８日、少なくとも約９日、または少なくとも約１０日）後に実行される。この期間は、例えば、個体による網赤血球産生の増強を提供するのに十分である。
【００５４】
抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療上有効な用量の投与は、多くの異なる方法で達成され得る。いくつかの場合において、プライミング剤が投与された後、２回以上の治療上有効な用量が投与される。治療上有効な用量の適切な投与は、単回投与の投与を伴ってもよいし、または毎日、半週ごと、毎週、２週間に１回、月に１回、毎年などの投与を伴い得る。いくつかの場合には、治療上有効な用量は、漸増濃度の２回以上の用量（すなわち、漸増用量）として投与され、ここで（ｉ）全ての用量が治療用量であるか、または（ｉｉ）治療用量未満（または２回以上の治療用量未満）が最初に与えられ、治療上の投与量は前記の段階的拡大によって達成される。濃度の増大（すなわち、用量の増大）を説明するための１つの非限定的な例として、治療上有効な用量を、治療量未満の用量（例えば、５ｍｇ／ｋｇの用量）から始めて毎週投与してもよく、その後の各用量は、特定の増分ずつ（例えば、５ｍｇ／ｋｇずつ）または可変増分で、治療用量（例えば、３０ｍｇ／ｋｇ）に達するまで増大されてもよく、この時点で、投与は中止されても、または継続されてもよい（例えば、継続的な治療用量、例えば、３０ｍｇ／ｋｇの用量）。漸増濃度（すなわち、用量の増大）を説明するための別の非限定的な例として、治療上有効な用量は、治療用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇの用量）から始めて毎週投与されてもよく、その後の各用量は、特定の増分ずつ（例えば、１０ｍｇ／ｋｇずつ）または可変増分で、治療用量（例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｍｌなど）に到達するまで増大されてもよく、この時点で、投与は中止されても、または継続されてもよい（例えば、継続的な治療用量、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｍｌなどの用量）。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の投与は、持続注入であってもよく、そして用量は、経時的に変化し得る（例えば、漸増し得る）。
【００５５】
投与量及び頻度は、患者における抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の半減期に応じて異なり得る。当業者であれば、そのようなガイドラインは、活性薬剤の分子量について、例えば、抗体フラグメントの使用において、抗体コンジュゲートの使用において、可溶性ＣＤ４７ペプチドの使用においてなど、調整されることを理解するであろう。投薬量はまた、例えば、鼻腔内、吸入など、局所的な投与のために、または例えば、ｉ．ｍ．（筋肉内）、ｉ．ｐ．（腹腔内）、ｉ．ｖ．（静脈内）、ｓ．ｃ．（皮下）など全身投与用のために変化されてもよい。
【００５６】
本発明の特定の実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＲＢＣ及び薬剤の局所濃度が高い、血液学的微小環境の可能性が低減される、期間及び／または濃度にわたって、最初の用量で、及び任意で後続の用量で患者に注入される。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の初期用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間以上の期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、この初期用量は、約２．５時間〜約６時間；例えば、約３時間〜約４時間の期間にわたって注入される。いくつかのそのような実施形態では、注入剤中の薬剤の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ；例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【００５８】
本発明の方法はまた、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と抗ＣＤ４７抗体との同時投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。いくつかの実施形態では、処置を受ける個人は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ナイーブである。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＤ４７抗体と一緒に、または別々に、例えば、適切な送達方法、例えば、ｉ．ｖ．（静脈内）、ｉ．ｐ．（腹腔内）、皮下、腫瘍内、または腹腔内で投与されてもよい。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療上有効な量は、約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１４日ごとに投与され得る。他の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量の７日後及びその後１４日ごとに投与され得る。他の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量と共に、及びその後１４日ごとに投与されてもよい。
【００５９】
卵巣癌
本明細書で提供されるのは、卵巣癌を有する個体を治療するか、または対象における卵巣癌のサイズを減少させるための方法であって、対象に治療上有効な量の抗ＣＤ４７抗体を；及び対象に治療上有効な量の少なくとも１つの抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与する工程を含む、方法である。
【００６０】
卵巣癌の例としては、上皮性卵巣癌、任意で、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍が挙げられる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、上皮性卵巣癌は漿液性腫瘍である。漿液性腫瘍の卵巣癌は、組織学的分析の細分類によって低悪性度または高悪性度であると判断できる。一実施形態では、個体は白金化学療法感受性である。別の実施形態では、個体は白金化学療法耐性である。いくつかの実施形態では、この個体はＰＤ−Ｌ１ナイーブである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、患者は突然変異の負担が低い。いくつかの実施形態では、患者は突然変異の負担が高い。当技術分野で知られているように、がんのタイプは、平均または特定の程度の変異で変化する可能性があり、より高いレベルの変異は、ネオ抗原の発現の増大と関連している。例えば、上記のＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）を参照のこと。低い変異負荷とは、腫瘍あたりの平均、または特定数が個々の腫瘍に関して、最大約１０、最大約２０、最大約３０、最大約４０、最大約５０という腫瘍ごとの非同義変異であるがんの種類であり得る。高い突然変異負荷とは、腫瘍あたり約５０を超える、約７５を超える、約１００を超える、約１２５を超える、約１５０を超える非同義の変異を伴うがんの種類であり得る。
【００６３】
そのようないくつかの実施形態では、がんは卵巣癌であるが、これに限定されない。そのようないくつかの実施形態では、がんは、高いネオ抗原、または突然変異誘発負荷を有する種類である（参照により本明細書に具体的に組み込まれる、Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９（６１２７）：１５４６−１５５８を参照のこと）。他の実施形態では、このがんは、ネオ抗原負荷が低いタイプのがんである。このようないくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、チェックポイント阻害剤の活性を増強する。他の実施形態では、個々のがんがチェックポイント阻害剤のみに反応しない場合、併用療法は治療反応を提供する。いくつかの実施形態では、個体は白金感受性である。他の実施形態では、個体は白金耐性である。
【００６４】
がん
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、自律的で無秩序な成長を示し、その結果、細胞増殖に対する制御の有意な喪失を特徴とする異常な成長表現型を示す細胞を指す。本出願における検出、分析、または処置の対象となる細胞としては、前癌性（例えば、良性）、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性細胞が挙げられる。ほぼ全ての組織のがんが知られている。「がん負荷」という語句は、対象におけるがん細胞の量またはがんの容積を指す。したがって、がんの負担を軽減するとは、対象のがん細胞の数またはがんの体積を減少させることを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞であるか、またはがん細胞に由来する任意の細胞、例えば、がん細胞のクローンを指す。癌腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫などの固形腫瘍、及び白血病などの循環癌を含む、多くの種類のがんが当業者に公知である。がんの例としては、限定するものではないが、卵巣癌、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、甲状腺癌、腎臓癌、癌腫、黒色腫、頭頸部癌、及び脳癌が挙げられる。
【００６５】
がんの「病理」としては、患者の健康を損なう全ての現象が挙げられる。これには、限定するものではないが、異常または制御不能な細胞増殖、転移、隣接する細胞の正常な機能への干渉、異常なレベルでのサイトカインまたは他の分泌産物の放出、炎症性または免疫学的応答の抑制または悪化、新生物、前悪性、悪性腫瘍、リンパ節などの周囲または遠隔組織または臓器への浸潤などが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「がん再発」及び「腫瘍再発」という用語、ならびにそれらの文法的変形は、がんの診断後の腫瘍性または癌性細胞のさらなる増殖を指す。特に、癌性組織でさらなる癌性細胞増殖が起こった場合、再発が起こり得る。「腫瘍の広がり」は、同様に、腫瘍の細胞が局所または遠隔の組織及び臓器に播種したときに発生する；したがって、腫瘍の広がりには腫瘍の転移が含まれる。「腫瘍浸潤」は、腫瘍の増殖が局所的に広がって、正常な臓器機能の圧迫、破壊、または予防によって、関与する組織の機能が損なわれた場合に発生する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、元の癌性腫瘍の器官に直接接続されていない、器官または身体部分における癌性腫瘍の増殖を指す。転移とは、微小転移を含むと理解され、これは、元の癌性腫瘍の器官に直接接続されていない器官または身体部分における検出不可能な量の癌性細胞の存在である。転移はまた、元の腫瘍部位からのがん細胞の離脱、ならびに身体の他の部分へのがん細胞の移動及び／または浸潤などのプロセスのいくつかのステップとして定義してもよい。
【００６８】
臨床エンドポイント
本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して少なくとも１つの改善されたエンドポイントをもたらす。
【００６９】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与は、ＣＡ１２５、ＨＥ４（ヒト精巣上体タンパク質４）、ＣＡ−７２−４、ＣＡ−１９−９、及びＣＥＡなどのがんマーカーのレベルを；ベースラインと比較して低下させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与は、ベースラインと比較して、対象におけるＣＡ１２５を低下させる。いくつかの実施形態では、ＣＡ１２５のレベルは、月に約１回測定される。他の実施形態において、投与は、対象におけるＣＡ１２５のレベルを、ベースラインと比較して少なくとも３０〜９０、４０〜８０、５０〜７０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％まで低下させる。ＣＡ１２５は、イムノアッセイで測定され得る。ＣＡ１２５は、Ｍｏｎｇｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｓｅｖｅｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ＣＡ  １２５  ａｓｓａｙｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００６  Ｊｕｎ；１２５（６）：９２１−７（全ての目的に関して参照によって本明細書に組み込まれる）に開示される１つ以上のアッセイを用いて測定され得る。他の実施形態では、投与は、任意で画像化によって測定されるがんまたはその転移のサイズを、ベースラインと比較して減少させ、任意で、この画像化はＣＴ／ＰＥＴ／ＣＴまたはＭＲＩであり、最初はベースラインからサイズが増大するがその後減少する疾患が任意で含まれる。
【００７０】
本明細書で使用する場合、処置のエンドポイントには、当技術分野で公知であり、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって使用されるような意味が与えられる。
【００７１】
全生存は、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義され、治療意図集団で測定される。生存率は最も信頼性の高いがんエンドポイントと見なされており、生存率を適切に評価するための研究を実施できる場合は、通常、それが好ましいエンドポイントである。このエンドポイントは正確かつ測定が簡単で、死亡日ごとに記録される。バイアスは、エンドポイント測定の要素ではない。生存期間の改善は、リスクベネフィット分析として分析して、臨床的ベネフィットを評価する必要がある。全生存は、無作為化制御研究で評価され得る。全生存の統計的に有意な改善の実証は、毒性プロファイルが許容可能である場合、臨床的に有意であると見なされ得、新薬承認が支持される場合が多い。本発明の方法の利点は、患者の全生存の増大を含み得る。
【００７２】
腫瘍評価に基づくエンドポイントとしては、ＤＦＳ、ＯＲＲ、ＴＴＰ、ＰＦＳ、及び治療失敗までの時間（ＴＴＦ）が挙げられる。これらの時間依存性のエンドポイントに関するデータの収集及び分析は、間接的な評価、計算、及び推定（例えば、腫瘍測定）に基づいている。無病生存期間（ＤＦＳ）は、無作為化から腫瘍の再発または何らかの原因による死亡までの時間として定義される。このエンドポイントの最も頻繁な用途は、根治手術または放射線療法後の補助療法である。ＤＦＳは、大多数の患者が化学療法で完全な奏効を達成した場合の重要なエンドポイントにもなり得る。
【００７３】
客観的奏功率。ＯＲＲは、腫瘍サイズが事前に定義された量だけ減少した患者の割合として、最小期間について定義される。応答期間は通常、最初の応答時から、腫瘍進行の実証まで測定される。一般に、ＦＤＡはＯＲＲを部分的応答と完全な応答の合計として定義している。このように定義すると、ＯＲＲは、薬物抗腫瘍活性の直接的な測定値であり、単群研究で評価され得る。
【００７４】
進行までの時間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）及び無進行生存（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）。ＴＴＰ及びＰＦＳは、薬物承認の主要エンドポイントとして機能している。ＴＴＰは、無作為化から客観的な腫瘍進行までの時間として定義される；ＴＴＰには死亡は含まれない。ＰＦＳは、無作為化から客観的な腫瘍の進行または死亡までの時間として定義される。腫瘍の進行の正確な定義は重要であり、このプロトコールで注意深く詳述する必要がある。
【００７５】
抗体
本明細書に記載の方法は、抗体（複数可）の投与、すなわち、抗ＣＤ４７抗体の投与、及びいくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。上記のように、「抗体」という用語は、特定の抗原と免疫学的に反応する免疫グロブリン分子への言及を含み、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）及びヘテロコンジュゲート抗体などの遺伝子操作された形態を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能を有するフラグメント（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｒＩｇＧ）を含む、抗体の抗原結合形態を含む。この用語はまた、組換え単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）も指す。抗体という用語には、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディも含まれる。
【００７６】
抗体の選択は、選択性、親和性、細胞毒性などを含む様々な基準に基づく場合がある。抗体と「特異的に（または選択的に）結合する」または「特異的に（または選択的に）免疫反性である」という句は、タンパク質またはペプチドを指す場合、タンパク質及びその他の生物製剤の不均一な集団における、タンパク質の存在を決定する結合反応を指す。したがって、指定されたイムノアッセイ条件下で、指定された抗体は、バックグラウンドの少なくとも２倍、より一般的にはバックグラウンドの１０〜１００倍を超えて特定のタンパク質配列に結合する。一般に、本発明の抗体は、エフェクター細胞（ナチュラルキラー細胞またはマクロファージなど）の存在下で標的細胞の表面上の抗原に結合する。エフェクター細胞のＦｃ受容体は、結合した抗体を認識する。
【００７７】
特定の抗原と免疫学的に反応する抗体は、ファージもしくは類似のベクターにおける組換え抗体のライブラリーの選択などの組換え法によって、または抗原もしくは抗原をコードするＤＮＡで動物を免疫することによって、生成されてもよい。ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に公知である。あるいは、抗体はモノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法を使用して調製されてもよい。ハイブリドーマ法では、適切な宿主動物を典型的には免疫剤で免疫して、免疫剤に特異的に結合する抗体を産生するかまたは産生し得るリンパ球を誘発する。あるいは、このリンパ球はインビトロで免疫されてもよい。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を使用して不死化細胞株と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する。
【００７８】
ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で公知の様々な技術を使用して生成されてもよい。同様に、ヒト抗体は、内因性免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されているトランスジェニック動物、例えばマウスにヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入することによって作製されてもよい。チャレンジすると、ヒト抗体産生が観察され、これは、遺伝子再構成、アセンブリ、及び抗体レパートリーなど、あらゆる点でヒトで見られるものと非常によく似ている。
【００７９】
抗体はまた、様々なペプチダーゼでの消化により生成される、十分に特徴付けられた多数のフラグメントとして存在する。したがって、ペプシンはヒンジ領域のジスルフィド結合の下の抗体を消化して、それ自体がジスルフィド結合によってＶＨ−ＣＨ１に結合した軽鎖であるＦａｂの二量体であるＦ（ａｂ）’２を生成する。Ｆ（ａｂ）’２は穏やかな条件下で還元されて、ヒンジ領域のジスルフィド結合を破壊し得、それによりＦ（ａｂ）’２二量体をＦａｂ’単量体に変換する。Ｆａｂ’モノマーは本質的にヒンジ領域の一部を備えたＦａｂである。様々な抗体フラグメントがインタクトな抗体の消化に関して定義されるが、当業者は、そのようなフラグメントが化学的にまたは組換えＤＮＡ方法論を使用することにより新規に合成され得ることを理解するであろう。したがって、本明細書で使用される抗体という用語は、抗体全体の修飾によって生成された抗体フラグメント、または組換えＤＮＡ方法論（例えば、一本鎖Ｆｖ）を使用して新規合成された抗体、またはファージディスプレイライブラリーを使用して識別された抗体も含む。
【００８０】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む免疫グロブリン分子である。ヒト化抗体には、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）が含まれ、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、及び容量を有する、マウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基で置換されている。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、輸入されたＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見られない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに対応し、フレームワーク領域（ＦＲ）の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のＦＲである。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの抗体も含む。
【００８１】
目的の抗体は、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）またはＡＤＣＰ（抗体依存性細胞貪食）を誘導するそれらの能力について試験され得る。抗体関連のＡＤＣＣ活性は、溶解した細胞からの標識もしくは乳酸脱水素酵素の放出の検出、または標的細胞の生存率の低下の検出（例えば、アネキシンアッセイ）によってモニター及び定量化できる。アポトーシスのアッセイは、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介ジゴキシゲニン−１１−ｄＵＴＰニックエンドラベリング（ＴＵＮＥＬ）アッセイ（Ｌａｚｅｂｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ：３７１，３４６（１９９４）によって行ってもよい。細胞毒性はまた、Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）の細胞毒性検出キット（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）など、当該技術分野で公知の検出キットによって直接検出され得る。
【００８２】
ＣＤ４７抗体
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。
【００８３】
ＣＤ４７は、単一のＩｇ様ドメイン及び５つの膜貫通領域を有する広範に発現される膜貫通糖タンパク質であり、ＳＩＲＰアルファのＮＨ２末端Ｖ様ドメインを介して媒介される結合を有するＳＩＲＰアルファの細胞リガンドとして機能する。ＳＩＲＰアルファは、骨髄細胞、例としては、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞（ＤＣ）、肥満細胞、及びそれらの前駆体、例としては、造血幹細胞で主に発現している。ＣＤ４７結合を媒介するＳＩＲＰアルファの構造決定因子は、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７９：７７４１−７７５０；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３１（２）：２６６−７７；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８２：１４５６７−７５によって考察されており；そして、ＣＤ４７結合におけるＳＩＲＰアルファｃｉｓ二量化の役割は、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｂ．Ｃ．２８５：３７９５３−６３によって考察されている。正常細胞の食作用を阻害するＣＤ４７の役割と一致して、ＳＩＲＰアルファは、遊走段階の直前及びその間に造血幹細胞（ＨＳＣ）及び前駆細胞で一過性にアップレギュレートされること、ならびにこれらの細胞のＣＤ４７のレベルによって、それらが生体内に飲み込まれる確率を決定するという証拠がある。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明の抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７に特異的に結合し、１つの細胞（例えば、感染細胞）上のＣＤ４７と別の細胞（例えば、食細胞）上のＳＩＲＰαとの間の相互作用を低減する。いくつかの実施形態では、適切な抗ＣＤ４７抗体は、結合時にＣＤ４７を活性化しない。いくつかの抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を低下させず、そのような抗体は「非ブロッキング抗ＣＤ４７抗体」と呼んでもよい。「抗ＣＤ４７剤」である適切な抗ＣＤ４７抗体は、「ＣＤ４７ブロッキング抗体」と呼ぶこともある。適切な抗体の非限定的な例としては、クローンＢ６Ｈ１２、５Ｆ９、８Ｂ６、及びＣ３が含まれる（例えば、参照により本明細書に具体的に組み込まれる国際特許公開ＷＯ  ２０１１／１４３６２４に記載されている）。適切な抗ＣＤ４７抗体としては、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型またはキメラ型が挙げられる。ヒト化抗体（例えば、ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）は、抗原性が低いことに起因して、ヒトのインビボ適用に特に有用である。同様にイヌ化、ネコ化などの抗体は、それぞれイヌ、ネコ、及び他の種での適用に特に有用である。目的の抗体としては、ヒト化抗体、またはイヌ化、ネコ化、ウマ化、ウシ化、ブタ化などの抗体及びそのバリアントが挙げられる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ヒトＩｇＧ  Ｆｃ領域、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４定常領域を含む。一実施形態では、ＩｇＧ  Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４定常領域である。ＩｇＧ４ヒンジは、アミノ酸置換Ｓ２４１Ｐによって安定化され得る（参照により本明細書に具体的に組み込まれる、Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５−１０８を参照のこと）。
【００８６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＣＤ４７への結合についてＨｕ５Ｆ９−Ｇ４と競合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４と同じＣＤ４７エピトープに結合する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４の投与を含む。この抗体は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる、米国特許第９，６２３，０７９号に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４の配列と少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一の配列（軽鎖、重鎖及び／またはＣＤＲ）を有する抗ＣＤ４７抗体の投与を含む。表１に、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４抗体の重鎖及び軽鎖の配列を含む。ＣＤＲ領域は太字で示されている。
【００８８】
（表１）
2021500336.tif 000002
【００８９】
ＰＤ−Ｌ１抗体
本明細書に記載の方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。
【００９０】
ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、ＰＤ１のリガンドである。ＰＤ−Ｌ１とＰＤ１の両方が、免疫チェックポイントタンパク質の例である。免疫チェックポイントタンパク質とは、特に本発明の方法における腫瘍細胞に対する標的細胞に対する免疫応答性を低下させるように作用する免疫抑制分子である。Ｔ細胞による腫瘍への内因性応答は、免疫チェックポイント（免疫抑制タンパク質）を活性化し、共刺激受容体（免疫活性化タンパク質）を阻害する腫瘍細胞によって、調節不全になる場合がある。当該技術分野で「免疫チェックポイント阻害剤」と呼ばれる治療剤のクラスは、阻害シグナルのアンタゴニストを投与することにより、免疫応答の阻害を逆転させる。他の免疫療法は、免疫共刺激分子のアゴニストを投与して応答性を高める。
【００９１】
２つの免疫チェックポイントタンパク質は、ＰＤ１及びＰＤ−Ｌ１である。ＰＤ１の主な役割は、感染に対する炎症反応時に末梢組織のＴ細胞の活動を制限すること、及び自己免疫を制限することである。Ｔ細胞が活性化されると、ＰＤ１の発現が誘導される。そのリガンドの１つが関与すると、ＰＤ１は、Ｔ細胞の活性化に関与するキナーゼを阻害する。ＰＤ１は、ＴＲｅｇ細胞で高度に発現しており、リガンドの存在下で増殖を促進する可能性がある。多くの腫瘍はＴＲｅｇ細胞に高度に浸潤しているため、ＰＤ１経路の遮断は、腫瘍内ＴＲｅｇ細胞の数及び／または抑制活性を減少させることにより、抗腫瘍免疫応答を増強し得る。
【００９２】
ＰＤ１の２つのリガンドは、ＰＤ１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７−Ｈ１及びＣＤ２７４としても知られている）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ及びＣＤ２７３としても知られている）である。ＰＤ１リガンドは一般に、多くの異なるヒト腫瘍の腫瘍細胞表面で上方制御されている。固形腫瘍由来の細胞では、発現する主要なＰＤ１リガンドは、ＰＤ−Ｌ１である。ＰＤ−Ｌ１は、癌細胞に発現し、Ｔ細胞上のその受容体ＰＤ１への結合を通してＴ細胞の活性化／機能を阻害する。したがって、ＰＤ１及びＰＤ−Ｌ１遮断剤は、この抑制的シグナル伝達を克服し、抗腫瘍Ｔ細胞機能を維持または回復し得る。抗ＣＤ４７剤は、特定の抗腫瘍Ｔ細胞応答を刺激し得る（Ａｎｔｉ−ＣＤ４７  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｐｒｉｍｅｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ；Ｔｓｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０１３  Ｊｕｌ  ２；１１０（２７）：１１１０３−８）。
【００９３】
ＰＤ−Ｌ１は、癌細胞上で発現され、Ｔ細胞上のその受容体ＰＤ１への結合を通じて、Ｔ細胞の活性化／機能を阻害する。したがって、ＰＤ１及びＰＤ−Ｌ１遮断剤は、この抑制的シグナル伝達を克服し、抗腫瘍Ｔ細胞機能を維持または回復し得る。しかし、ＰＤ−Ｌ１は、腫瘍細胞で発現するため、ＰＤ−Ｌ１を結合及び遮断する抗体は、腫瘍細胞のＡＤＣＰ、ＡＤＣＣ、及びＣＤＣも可能にし得る。抗ＣＤ４７剤は、標的化モノクローナル抗体と相乗作用し、ＡＤＣＰ及びＡＤＣＣを刺激する効力を増強し得る（抗ＣＤ４７抗体は、リツキシマブと相乗作用して、食作用を促進し、非ホジキンリンパ腫を根絶する、Ｃｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．２０１０  Ｓｅｐ  ３；１４２（５）：６９９−７１３。）したがって、抗ＰＤ−Ｌ１剤と抗ＣＤ４７剤の組み合わせは、抗腫瘍効力を増強し得る。これらの薬剤は、一緒に投与されてもよい（同じ処置経過にわたって、必ずしも同じ日及び頻度である必要はない）。
【００９４】
ＰＤ−Ｌ１に対する現在の臨床使用における抗体としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブが挙げられる。アベルマブは、白金含有化学療法の間もしくは白金含有化学療法の後、またはネオアジュバントもしくはアジュバントの白金含有化学療法を受けてから１２か月以内に疾患が進行する局所進行性または転移性尿路上皮癌患者の治療のために米国で承認された活性Ｆｃ構成要素（Ｂｏｙｅｒｉｎａｓ、２０１５）を含むヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）遮断抗体である。成人及び小児の転移性メルケル細胞がんの１２歳以上の患者への使用も承認されている。アベルマブは、Ｔ細胞が誘導する抗腫瘍応答につながる適応免疫応答のＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１媒介阻害をブロックする。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アベルマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、アベルマブの配列と少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％同一である配列（軽鎖、重鎖及び／またはＣＤＲ）を有する抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。表２は、アベルマブ抗体の重鎖及び軽鎖の配列を含む。
【００９６】
（表２）
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【００９７】
投薬量
本明細書に記載の方法は、治療上有効な用量の組成物、すなわち、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれかの投与を含む。
【００９８】
上記のように、組成物は、標的細胞を実質的に除去するのに十分な量で患者に投与される。これを達成するのに十分な量は、「治療上有効な用量」と定義され、これにより、全生存率の改善がもたらされ得る。組成物の単回投与または複数回投与は、必要に応じ、かつ患者が許容する用量及び頻度に応じて投与されてもよい。処置に必要な特定の用量は、哺乳動物の病状及び病歴、ならびに年齢、体重、性別、投与経路、効率などの他の要因に依存する。
【００９９】
がんの治療のための本発明の併用薬剤の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬物療法、及び治療が予防的であるかまたは治療的であるかを含む多くの異なる要因に応じて異なる。通常、患者はヒトであるが、非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどのようなコンパニオンアニマル、ウサギ、マウス、ラットなどのような実験用哺乳動物なども治療されてもよい。安全性と有効性を最適化するために、治療用量を漸増してもよい。
【０１００】
抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、使用される特定の薬剤に依存し得るが、通常、約２０ｍｇ／ｋｇ体重以上（例えば、約２０ｍｇ／ｋｇ以上、約２５ｍｇ／ｋｇ以上、約３０ｍｇ／ｋｇ以上、約３５ｍｇ／ｋｇ以上、約４０ｍｇ／ｋｇ以上、約４５ｍｇ／ｋｇ以上、約５０ｍｇ／ｋｇ以上、または約５５ｍｇ／ｋｇ以上、または約６０ｍｇ／ｋｇ以上、または約６５ｍｇ／ｋｇ以上、または約７０ｍｇ／ｋｇ以上）、または約２０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６７．５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、２０、３０、４５、６０、または６７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、２０〜６０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、２０〜６７．５ｍｇ／ｋｇである。
【０１０２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療上有効な用量は、使用される特定の抗体に依存し得るが、通常、約１０ｍｇ／ｋｇ体重以上（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ以上、約１５ｍｇ／ｋｇ以上、約２０ｍｇ／ｋｇ以上、約２５ｍｇ／ｋｇ以上、約３０ｍｇ／ｋｇ以上、約３５ｍｇ／ｋｇ以上、約４０ｍｇ／ｋｇ以上、約４５ｍｇ／ｋｇ以上、約５０ｍｇ／ｋｇ以上、または約５５ｍｇ／ｋｇ以上、または約６０ｍｇ／ｋｇ以上、または約６５ｍｇ／ｋｇ以上、または約７０ｍｇ／ｋｇ以上）、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６７．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の治療上有効な量は１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１４日ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、初回刺激用量の７日後及びその後１４日ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、初回刺激用量と同じ日に、及びその後１４日ごとに投与される。
【０１０４】
投与される組成物の特定の血清レベルを達成及び／または維持するために必要とされる用量は、用量間の時間の量に比例し、投与される用量の回数に反比例する。したがって、投薬の頻度が増大するにつれて、必要な用量は減少する。投薬戦略の最適化は、当業者によって容易に理解され、実施されるであろう。例示的な処置計画は、２週間に１回または月に１回または３〜６ヶ月ごとに１回の投与を必要とする。本発明の治療実体は、通常、複数の機会に投与される。単回投与の間隔は、毎週であっても、毎月であっても、または毎年であってもよい。患者の治療実体の血中濃度を測定することによって示されるように、間隔はまた不規則であってもよい。あるいは、本発明の治療実体は、徐放性製剤として投与されてもよく、その場合、より少ない頻度の投与が必要とされる。投与量及び頻度は、患者のポリペプチドの半減期によって変化する。
【０１０５】
「維持用量」は、治療上有効な用量であることを意図した用量である。例えば、治療上有効な用量を決定するための実験では、複数の異なる維持用量が異なる対象に投与されてもよい。このように、維持用量のいくつかは治療上有効な用量であってもよく、他の維持用量は治療量未満の用量であってもよい。
【０１０６】
予防的適用では、比較的低用量が長期間にわたって比較的まれな間隔で投与されてもよい。一部の患者は、一生涯処置を受け続ける。他の治療用途では、疾患の進行が軽減または終了するまで、及び好ましくは患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高い投与量が必要になることもある。その後、患者は予防レジメンを施されてもよい。
【０１０７】
さらに他の実施形態では、本発明の方法は、癌腫、血液癌、黒色腫、肉腫、神経膠腫などのがんの腫瘍成長、腫瘍転移、または腫瘍浸潤を処置、低減または防止することを含む。予防的適用のために、薬学的組成物または医薬品は、疾患にかかりやすいか、そうでなければ疾患のリスクがある患者に対して、その疾患、例としてはその疾患の生化学的、組織学的、及び／または行動的症状、その合併症及びその疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型のリスクを排除または軽減するか、重症度を軽減するか、または疾患の発症を遅らせるのに十分な量で投与される。
【０１０８】
本明細書に記載の組み合わせた薬剤の毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順により、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）またはＬＤ１００（集団の１００％に対して致死的な用量）を決定することにより決定され得る。毒性と治療効果の間の用量比が治療指数である。これらの細胞培養アッセイ及び動物の研究から得られたデータは、ヒトでの使用に毒性のない投与量範囲の策定に使用され得る。本明細書に記載されているタンパク質の投与量は、毒性がほとんどないか全くない有効用量を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路及び投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択し得る。
【０１０９】
プライミング剤及び初回刺激用量
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を個体に投与する前に、プライミング剤を投与する。適切なプライミング剤は、赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）、及び／または抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量を含む。プライミング剤の投与後、網状赤血球産生の増大に有効な期間を与えた後、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。投与は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる米国特許第９，６２３，０７９号に記載されている方法に従って行ってもよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本発明の薬剤の組み合わせの投与は、患者のヘマトクリットを増大させる薬剤、例えばエリスロポエチン刺激剤（ＥＳＡ）の有効用量と組み合わされる。そのような薬剤は、例えば、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標）（ダルベポエチンアルファ）、エポジェン（Ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標）ＮＦ／プロクリット（Ｐｒｏｃｒｉｔ）（登録商標）ＮＦ（エポエチンアルファ）、オモンチス（Ｏｍｏｎｔｙｓ）（登録商標）（ペジネサチド）、プロクリット（Ｐｒｏｃｒｉｔ）（登録商標）などを含めて、当技術分野で公知であり、使用されている。
【０１１１】
「初回刺激用量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療上有効な用量がＲＢＣの深刻な喪失（ヘマトクリットの低下またはヘモグロビンの低下）をもたらさないように、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体の投与のために対象を初回刺激する抗ＣＤ４７抗体の用量を指す。抗ＣＤ４７抗体の特定の適切な初回刺激用量は、使用される抗体の性質及び多数の対象特異的因子（例えば、年齢、体重など）に応じて変化し得る。抗ＣＤ４７抗体の適切な初回刺激用量の例としては、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。いくつかの実施形態では、初回刺激用量は、好ましくは１ｍｇ／ｋｇである。
【０１１２】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇの抗体の範囲、任意で１ｍｇ／ｋｇの抗体の初回刺激用量として対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、約２０〜約６７．５ｍｇ／ｋｇの抗体の範囲、任意で２０ｍｇ／ｋｇの抗体、３０ｍｇ／ｋｇの抗体、４５ｍｇ／ｋｇの抗体、６０ｍｇ／ｋｇの抗体、または６７．５ｍｇ／ｋｇの抗体の用量として対象に投与される。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態において、プライミング剤は、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体を個体に投与する前に投与される。適切なプライミング剤としては、赤血球新生刺激剤（ＥＳＡ）、及び／または初回刺激用量の抗ＣＤ４７抗体が挙げられる。プライミング剤の投与、及び網状赤血球産生の増大に有効な期間を与えた後、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。治療用量は、いくつかの異なる方法で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、プライミング抗体が投与された後、２つ以上の治療上有効な用量が投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体は、漸増濃度の２回以上の用量として投与され、用量は同等である場合もある。
【０１１４】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｈｕ−５Ｆ９Ｇ４の有効初回刺激用量が提供され、ここで、ヒトの有効初回刺激用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ〜最大で約５ｍｇ／ｋｇまで；少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜最大で約１．２５ｍｇ／ｋｇまで；少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ〜最大で約１．０５ｍｇ／ｋｇまでであり；及び約１ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１１５】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の初期用量は、少なくとも約２時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約３時間、少なくとも約３．５時間、少なくとも約４時間、少なくとも約４．５時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間以上という期間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、初期用量は、約２．５時間〜約６時間の期間にわたって；例えば、約３時間〜約４時間注入される。いくつかのそのような実施形態では、注入剤中の抗体の用量は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ；例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、初回刺激用量は、当技術分野で公知であるように、注射、パッチ、浸透圧ポンプなどによって、皮下経路を介して送達されてもよい。
【０１１７】
プライミング抗体の投与、及び網状赤血球産生の増大に有効な期間を可能にした後、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。治療用量は、いくつかの異なる方法で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、プライミング剤が投与された後に、２回以上の治療上有効な用量が投与される（例えば、毎週の投薬スケジュールで）。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗ＣＤ４７抗体は、漸増濃度の２回以上の用量として投与され、用量は同等である場合もある。
【０１１８】
他の実施形態では、ＣＤ４７結合抗体の初期用量、例えば、初回刺激用量は、連続注入、例えば浸透圧ポンプ、送達パッチなどとして、投与され、この用量は少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２日、少なくとも約３日の期間にわたって投与される。多くのそのようなシステムが当技術分野で公知である。例えば、ＤＵＲＯＳ技術は、ピストンで分離された２コンパートメントシステムを提供する。コンパートメントの１つは、過剰な固体ＮａＣｌで特別に調合された浸透圧エンジンで構成されており、その結果、配送期間全体を通して存在し続け、浸透圧勾配が一定になる。それはまた、水が浸透エンジンに引き込まれ、組織の水と浸透エンジンとの間に大きくかつ一定の浸透勾配を確立する、一方の端の半透膜でも構成される。他の区画は、浸透圧勾配に起因して薬物が放出される開口部を備えた薬物溶液からなる。これは、ヒトに埋め込まれたときに、部位特異的及び全身的な薬物送達を提供するのに役立つ。好ましい移植部位は、上腕の内側の皮下留置である。
【０１１９】
プライミング剤の投与、及び網状赤血球産生の増大に有効な期間を与えた後、治療用量の抗ＣＤ４７抗体が投与される。治療用量は、多数の異なる方法で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、プライミング剤が投与された後に、２回以上の治療上有効な用量が投与される（例えば、毎週の投薬スケジュールで）。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の治療上有効な用量は、漸増濃度の２回以上の用量として投与され、用量は同等である場合もある。プライミング投与後の赤血球凝集は減少するので、注入時間を延長する必要はない。
【０１２０】
投与
本明細書に記載の方法では、組成物、例えば、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体が対象に投与される。組成物は、非経口、局所、静脈内、腹腔内、腫瘍内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内の手段によって投与されてもよい。典型的な投与経路は、静脈内または腫瘍内であるが、他の経路も同様に効果的であり得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、腫瘍内投与される。一実施形態では、抗ＣＤ４７抗体の初回刺激用量が投与され、初回刺激用量が皮下送達される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体は順次投与される。
【０１２２】
活性剤は、宿主内のがん細胞の枯渇に対して相加効果または相乗効果を生み出すために、ある期間内に投与される。投与方法としては、限定するものではないが、全身投与、腫瘍内投与などが挙げられる。通常、抗ＣＤ４７抗体は、約４５日、約３０日、約２１日、約１４日、約１０日、約８日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、約１日、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と実質的に同じ日という期間内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の後に投与される。両方の薬剤の血清レベルが同時に治療レベルになるような投与スケジュールである場合、薬剤は組み合わされていると考えてもよい。がん細胞集団の枯渇のために、必要に応じて投与を繰り返してもよい。
【０１２３】
薬学的組成物
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ４７抗体及び／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む薬学的組成物の投与を含む。
【０１２４】
典型的には、組成物は、注射剤として、液体溶液または懸濁液として調製される；注射前に液体ビヒクルの中の溶液として、または懸濁液に適した固体形態も調製されてもよい。調製物はまた、上記で考察したように、増強されたアジュバント効果のために、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはコポリマーなどのリポソームまたは微粒子に乳化してもよいし、またはカプセル化してもよい。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７，１９９０及びＨａｎｅｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２８：９７−１１９，１９９７。本発明の薬剤は、有効成分の持続的またはパルス的な放出を可能にするための様式で処方され得るデポ注射またはインプラント調製物の形態で投与されてもよい。薬学的組成物は、一般に、無菌で、実質的に等張であり、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の全ての適正製造基準（ＧＭＰ）規制に完全に準拠して製剤化されている。
【０１２５】
薬学的組成物は、投与方法に応じて、様々な単位剤形で投与されてもよい。例えば、経口投与に適した単位剤形としては、限定するものではないが、粉末、錠剤、丸薬、カプセル及びロゼンジが挙げられる。本発明の組成物は、経口投与される場合、消化から保護されるはずであることが認識されている。これは通常、分子を組成物と複合体化して、酸性及び酵素的加水分解に対して耐性にするか、または分子をリポソームもしくは保護バリアなどの適切な耐性担体にパッケージすることによって達成される。消化から薬剤を保護する手段は、当技術分野で周知である。
【０１２６】
投与用の組成物は、通常、薬学的に許容される担体、好ましくは水性担体に溶解された抗体または他の切断剤を含む。様々な水性担体、例えば、緩衝生理食塩水などを使用してもよい。これらの溶液は無菌であり、一般に望ましくない物質は含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。組成物は、ｐＨ調整及び緩衝剤、毒性調整剤など、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの近似の生理学的条件に必要な薬学的に許容される補助物質を含んでもよい。これらの製剤中の活性剤の濃度は、幅広く変動する可能性があり、主に、選択された特定の投与方法及び患者のニーズに従って、流体容量、粘度、体重などに基づいて選択される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ  ｅｄ．，１９８０）及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９６））。
【０１２７】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全で非毒性であり、望ましい薬学的組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容される賦形剤を含む。このような賦形剤は、固体、液体、半固体であっても、またはエアロゾル組成物の場合は気体であってもよい。
【０１２８】
「薬学的に許容される塩及びエステル」とは、薬学的に許容され、所望の薬理学的特性を有する塩及びエステルを意味する。そのような塩としては、化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応され得る場合に形成され得る塩が挙げられる。適切な無機塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムで形成された塩が挙げられる。適切な有機塩としては、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎメチルグルカミンなどの有機塩基で形成された塩が挙げられる。そのような塩としてはまた、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにアルカンスルホン酸及びアレーンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）で形成される酸付加塩も含まれる。薬学的に許容されるエステルとしては、化合物中に存在するカルボキシ、スルホニルオキシ、及びホスホノキシ基から形成されるエステル、例えば、Ｃ１−６アルキルエステルが挙げられる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩またはエステルは、一酸一塩もしくはエステルであっても、または二塩もしくはエステルであってもよく；同様に、２つを超える酸性基が存在する場合、そのような基の一部または全てを塩化しても、またはエステル化してもよい。本発明で命名された化合物は、非塩化もしくは非エステル化形態で存在してもよいし、または塩化及び／もしくはエステル化形態で存在してもよく、そのような化合物の命名は、元の（非塩化及び非エステル化）化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステルの両方を含むことが意図される。また、本発明で命名された特定の化合物は、２つ以上の立体異性体で存在する場合があり、そのような化合物の命名は、そのような立体異性体の全ての単一の立体異性体及び全ての混合物（ラセミであっても、それ以外であっても）を含むことを意図する。
【０１２９】
用語「薬学的に許容される」、「生理学的に許容される」及びそれらの文法的変化形は、組成物、担体、希釈剤及び試薬を指す場合、互換的に使用され、組成物の投与を妨げる程度の望ましくない生理学的効果を生じることなく、その物質がヒトにまたはヒト上に投与され得ることを表す。
【０１３０】
キット
また、本明細書には、活性薬剤、例えば、抗ＣＤ４７抗体及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及びその製剤、ならびに使用説明書を含むキットが記載されている。このキットは、少なくとも１つの追加の試薬、例えば、化学療法薬物、ＥＳＡなどをさらに含んでもよい。キットには、通常、キットの内容の使用目的を示すラベルが含まれている。ラベルという用語には、キット上またはキットとともに提供される、またはキットに別の方法で付随する、任意の書面または記録された資料が含まれる。
【０１３１】
配列
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される配列；例えば、本明細書に記載の重鎖、軽鎖、及び／またはＣＤＲ配列を有する抗体の投与を含む。投与される抗体の配列は、本明細書に記載される配列と例えば、少なくとも９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一であり得る。
【０１３２】
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における「同一性」パーセントという用語は、以下に記載されている配列比較アルゴリズムの１つを使用して（例えば、ＢＬＡＳＴＰ及びＢＬＡＳＴＮまたは当業者が利用できるその他のアルゴリズム）、または目視検査によって測定された、比較され、かつ最大対応に合わせてアラインメントされた場合、ヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定の割合が同じである２つ以上の配列または部分配列を指す。用途に応じて、「同一性」パーセントは、比較される配列の領域にわたって、例えば、機能ドメインにわたって存在してもよく、または、比較されるべき２つの配列の全長にわたって存在してもよい。
【０１３３】
配列比較のために、典型的には、１つの配列は、試験配列が比較される参照配列として機能する。シーケンス比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列及び参照配列をコンピューターに入力し、任意でサブ配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムのパラメーターを指定する。次に、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメーターに基づいて、参照配列に対する試験配列（複数可）の配列同一性のパーセントを計算する。
【０１３４】
比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ＆  Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ  ＆  Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）の類似性検索方法によって、これらのアルゴリズムのコンピューター化された実行によって（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）、または目視検査によって（一般には下記のＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，を参照のこと）行われ得る。
【０１３５】
パーセント配列同一性及び配列類似性を決定するのに適したアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、これは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を実行するためのソフトウェアは、国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）を通じて公開されている。
【実施例】
【０１３６】
実施例１
インビトロ相乗作用実験
ＡＤＣＣアッセイは、マウスまたはヒトＮＫ細胞（エフェクター）及びマウスまたはヒトがん細胞（標的細胞）を使用して行われる。マウスＮＫ細胞は、末梢血、骨髄、または脾臓から分離される；ヒトＮＫ細胞は末梢血から分離される。ヒトがん細胞株または一次サンプルを、標的細胞として使用するために標識する（例えば、クロムまたは蛍光色素で）。
【０１３７】
ＮＫ細胞及びがん細胞を、インビトロで組み合わせ、以下の処理によって共培養する：
●ビヒクル対照（例えば、ＰＢＳ）
●抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみ（アベルマブを含む）
●抗ＣＤ４７抗体のみ
●抗ＣＤ４７抗体に加えて抗ＰＤ−Ｌ１抗体
ＡＤＣＣは、クロム放出アッセイまたはフローサイトメトリー細胞死アッセイ（例えば、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ／ＤＡＰＩ染色）を介して測定される。ＮＫ細胞サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−ガンマ）の放出はＥＬＩＳＡで測定される。抗ＣＤ４７と組み合わせたチェックポイント阻害剤の存在下での細胞死及びサイトカイン放出の変化は、上記の単剤療法と比較して決定される。
【０１３８】
実施例２
インビボ（生体内）実験プロトコール
がん細胞を、皮下、後腹膜、または末梢血注射を介してマウスに注射し、生着することを可能にする。動物は４つの処置群に無作為に分ける。
●ビヒクル対照（例えば、ＰＢＳ）
●抗ＰＤ−Ｌ１抗体のみ（アベルマブを含む）
●抗ＣＤ４７抗体のみ
●抗ＣＤ４７抗体に加えて抗ＰＤ−Ｌ１抗体
【０１３９】
マウスは、毎日、週に３回、週に２回、または週に１回、それぞれの処置で処置する。腫瘍負荷量は、腫瘍体積の測定、標識された癌細胞（例えばルシフェラーゼ陽性細胞）を使用した生物発光、及び／または末梢血の分析によって測定する。マウスの全生存率も測定する。
【０１４０】
実施例３
卵巣癌における抗ＣＤ４７抗体と組み合わせたアベルマブの研究
これは、以前の白金化学療法から６か月以内に進行した、固形腫瘍患者及びチェックポイントナイーブの卵巣癌、卵管癌、及び原発性腹膜癌患者におけるＣＤ４７遮断と組み合わせたアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）の安全性、薬物動態、薬力学、及び抗腫瘍活性を評価するための用量最適化研究である。主な目的は、限られた一連の適応症において、ＣＤ４７遮断とのさまざまな組み合わせの安全性と有効性を評価し、必要に応じて投与計画を最適化することである。最初に、この研究では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるアベルマブの安全性と抗腫瘍活性を、ＣＤ４７とＳＩＲＰａｌｐｈａとの間の相互作用をブロックするヒト化抗体である５Ｆ９−Ｇ４と組み合わせて評価する。二次的な目的としては、固形腫瘍患者におけるＨｕ５Ｆ９−Ｇ４＋アベルマブの推奨用量の決定、アベルマブと組み合わせたＨｕ５Ｆ９−Ｇ４の薬物動態（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）プロファイルの調査、アベルマブと組み合わせたＨｕ５Ｆ９−Ｇ４の免疫原性の評価、ならびに白金耐性卵巣癌患者の逐次的腫瘍生検で評価される腫瘍微小環境の骨髄細胞集団に対するこの組み合わせの影響を評価することが含まれる。
【０１４１】
主要な客観的測定：用量制限毒性（ＤＬＴ）を有する参加者の数は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４の初回の初回刺激用量から始めて、処置の最初の５週間監視される。最初のサイクルの期間は５週間で、その後のサイクルは４週間ごとである。最初の腫瘍反応評価は、処置の第１０週の直前（サイクル３の前）に行い、その後、処置の８週間ごと（２サイクルごと）に行う。全ての毒性は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０３に従って等級付けされる。ＤＬＴは、４週間のＤＬＴ観察期間中に発生する研究の処置に関連すると評価されるグレード３以上のＡＥとして定義される。
【０１４２】
二次的客観的測定：卵巣癌コホートでは、スクリーニング中のベースライン時及びサイクル２（±２週間）の終了後の全ての患者において医学的に実行可能な腫瘍生検が得られる。腫瘍生検は、安全慣らし患者にとっての選択肢である。スクリーニングは、治験薬の最初の投与の３０日前まで続き、その間に患者の適格性及びベースラインの特性が決定される。有効性はｉＲＥＣＩＳＴ基準を使用して評価される。治験薬による処置は、薬物に関連した許容できない毒性が発生するまで、またはｉＲＥＣＩＳＴによる疾患の進行が見られるまで継続され得る。最初の疾患の進行を経験した患者は、以下の条件が全て満たされている場合、ｉＲＥＣＩＳＴによって進行性疾患であると見なされるまで研究を続け得る：それらの腫瘍からの症状悪化がない、研究処置に関連する許容不能な毒性も不可逆的な毒性もない、臨床的悪化またはパフォーマンス状態の低下の証拠がない、及び腫瘍の成長から生じる差し迫った生命を脅かす合併症がない。処置後、患者は死亡、同意の撤回、または研究の終了のいずれか早い方まで生存を観察する。
【０１４３】
（表２）  
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【０１４４】
実施例４
Ｔ細胞アッセイ
抗原提示アッセイ。インビトロの抗原提示アッセイでは、１０４個のマクロファージを、同数のＤＬＤ１−ｃＯＶＡ−ＧＦＰがん細胞と無血清ＲＰＭＩ培地中で一晩共培養する。翌日、等容積のＲＰＭＩ＋２０％ＦＣＳを培養液に添加する。末梢リンパ節をＯＴ−ＩまたはＯＴ−ＩＩ  ＴＣＲトランスジェニックマウスから採取し、０．５ｍＭのＣＦＳＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で標識する。Ｔ細胞は、ビオチン化抗ＣＤ８または抗ＣＤ４抗体を使用して分離し、続いて抗ビオチン磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）で濃縮する。５×１０４個のＴ細胞を培養液に加え、３日目（ＯＴ−Ｉ  Ｔ細胞の場合）または４日目（ＯＴ−ＩＩ  Ｔ細胞の場合）に分析する。インビボの抗原提示アッセイでは、２×１０６個のＣＦＳＥ標識ＯＴ−Ｉ  Ｔ細胞（ＣＤ４５．２）をレシピエントマウス（ＣＤ４５．１）に養子移入する。マクロファージは、がん細胞との共培養から分離し、マウスの足蹠に注入する。膝窩リンパ節は、ＣＤ４５．２＋細胞内のＣＦＳＥ希釈について４日目に分析される。
【０１４５】
インビボの細胞殺傷アッセイ。手短に言えば、Ｃ５７ＢＬ／Ｋａ（ＣＤ４５．１）マウスの脾細胞は、１０ｕＭ  ＣＦＳＥ（ＣＦＳＥ−高）及び１ｕＭ  ＣＦＳＥ（ＣＦＳＥ−低）で標識されている。ＣＦＳＥ高脾細胞を、１μＭのＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド（配列番号５）を含む６ウェルプレート内で１時間パルスする。ｉｖトランスファーの前に、細胞を、１：１の比率で非ペプチドパルスＣＦＳＥ−低細胞と混合する。ペプチド特異的溶解がない場合のＣＦＳＥ高／低比の変動を説明するために、対照マウスには、ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチド（配列番号５）でパルスされていないＣＦＳＥ高脾細胞を与えた後に、ＣＦＳＥ−低脾細胞と１：１の比率で混合して、マウスへ移入した。流出リンパ節は、１６時間後に分析する。細胞毒性パーセントは、ＳＩＩＮＦＥＫＬペプチドでパルスされていない脾細胞を投与された対照マウスの比率に正規化した（１−％ＣＦＳＥ高／％ＣＦＳＥ低）として計算した（配列番号５）。
【０１４６】
腫瘍チャレンジ。１×１０６個のＣＤ８に富むＯＴ−Ｉ  Ｔ細胞を、レシピエントのＣ５７ＢＬ／Ｋａマウスに養子移入する。同系のＣ５７ＢＬ／Ｋａマウス由来のマクロファージを、ＤＬＤ１−ｃＯＶＡ−ＧＦＰがんと共培養し、次いで、磁気濃縮により分離し、マウスの足蹠に注入する。腫瘍細胞株Ｅ．Ｇ７（ニワトリＯＶＡ  ｃＤＮＡを発現するＥＬ．４細胞）を、マウスの腫瘍チャレンジ（ＡＴＣＣ）に使用する。１×１０５個のＥ．Ｇ７細胞を、通常のマトリゲルと１：１の比率で、マウスの右後肢に皮下（ｓ．ｃ．）注射する。腫瘍のサイズは、微細キャリパー及び長さ＊幅＊高さ＊π／６に基づいて計算された容積を使用して毎日測定する。
【０１４７】
Ｔ細胞増殖。成熟したＴ細胞は、抗原特異的受容体（ＴＣＲ）を通じて抗原／ＭＨＣ複合体を認識して応答する。ＴＣＲ活性化の最も直接的な結果は、特定のタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の誘導、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）の分解、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化、及び細胞内カルシウムイオン濃度の上昇などのシグナル伝達経路の開始である。これらの初期事象は、核に伝達され、Ｔ細胞のクローン性増殖を引き起こす；細胞表面の活性化マーカーの上方制御；エフェクター細胞への分化；細胞毒性またはサイトカイン分泌の誘導；アポトーシスの誘導。
【０１４８】
Ｔ細胞活性化は、抗原またはＴＣＲに対するアゴニスト抗体を介したＴ細胞のインビトロ刺激の際のＴ細胞増殖を測定することによって評価される。このプロトコールは、ＣＤ３を介して刺激されたマウス脾臓Ｔ細胞及びヒト末梢Ｔ細胞のインビトロ増殖を調べるための出発点として書かれていた。重要なパラメーターとしては、細胞密度、抗体力価、活性化動態が挙げられる。
【０１４９】
無菌ＰＢＳ中の抗ＣＤ３ｅ（１４５−２Ｃ１１）の５−１０μｇ／ｍＬ溶液を調製する。各実験条件に必要なウェルの数を計算し、各条件の３つのサンプルを検討する。例えば、１／２プレート（４８ウェル）をコーティングするには、２．６ｍＬの抗体溶液が必要である。９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに５０μＬの抗体溶液を分注する。刺激されていない対照のウェルには、５０μＬの滅菌ＰＢＳを添加する。サンプルが蒸発しないように、ＰａｒａｆｉｌｍＴＭでプレートをしっかりと覆い、３７℃で２時間インキュベートするか、前日プレートを準備して、４℃で一晩保管する。細胞を添加する直前に、マルチチャネルピペッターで５０μＬの抗体溶液を除去する。２００μＬの滅菌ＰＢＳで各ウェルをリンスし、ＰＢＳを廃棄する。
【０１５０】
脾臓を収穫し、無菌条件下で単一細胞懸濁液を調製し、所望の薬剤、例えば抗ＣＤ４７、チェックポイント阻害剤などの存在下で完全なＲＰＭＩ−１６４０に１０６／ｍＬで再懸濁する。２００μＬの細胞懸濁液を各ウェルに加え、加湿３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れる。２ｕｇ／ｍＬで細胞に可溶性抗ＣＤ２８を追加する。２〜４日間インキュベートする。細胞を採取し、定量のために処理してもよい。
【０１５１】
本明細書で引用される各刊行物は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
本発明は、特定の方法論、プロトコール、細胞株、動物種または属、及び記載された試薬に限定されず、それ自体は変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことも理解されたい。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、単数形「ある、１つの（ａ、ａｎ）（不定冠詞）」、及び「この、その：ｔｈｅ（不定冠詞）」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「培養物」への言及は、１つまたは複数の培養物及び当業者に公知のその同等物などへの言及を含む。本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、他に明確に示されていない限り、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。
【配列表】
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【国際調査報告】
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