(57)【要約】  本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブを使用して、腱障害、例えば回旋筋腱板腱障害を治療するための方法に関する。本明細書で開示したのはまた、腱障害患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブの使用、並びに開示した使用及び方法に使用するための医薬品、投薬レジメン、医薬製剤、剤形、及びキットである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
腱障害を有する患者における腱組織の再生を誘発する又は腱修復を促進するための方法であって、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（ここでは、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するヒトＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する）を、それを必要とする患者に皮下投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を１回のみ前記患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、毎週投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を４週毎に前記患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、少なくとも２か月の総治療期間の間投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、４か月の総治療期間の間、４週ごとに投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで、４週ごとに投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、４、８、及び１２週の間に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで、少なくとも３か月の総治療期間の間、４週ごとに投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、オーバーユース腱障害を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、亜急性の腱障害を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療が、慢性の腱障害への進行を軽減する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、慢性の腱障害を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、活動期の腱障害を有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、部分断裂した腱を有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療が、完全断裂した腱への進行を軽減する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、足底筋膜炎、アキレス腱障害、膝蓋腱障害、回旋筋腱板腱障害、ジャンパー膝、外側上顆炎、内側上顆炎、棘上筋症候群、又はそのいずれかの組み合わせを有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ腱障害の標準治療を使用して治療されており、且つ手術に対して不適格である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、疼痛の少なくとも２０％低下、炎症の少なくとも２０％低下、少なくとも２０％の腱再生及び／又は修復の改善、及び／又は罹患した腱の少なくとも２０％の運動の改善を経験する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＶＡＳスコアによって決定される、疼痛の少なくとも２０％低下を経験する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＷＯＲＣスコア、ＱｕｉｃｋＤＡＳＨスコア、又はＡＳＥＳスコアによって決定される、肩関連の生活の質（ＱｏＬ）の少なくとも２０％向上を経験する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＰＧＡスコアによって決定される、少なくとも２０％の全般的な向上を経験する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステロイド、ＮＳＡＩＤ、又はアセトアミノフェンを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、前記患者が、理学療法の必要性が下がっている、又は、前記患者が、腱障害の症状が軽減されており、それによって理学療法の有効性が向上する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；
ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；
ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；
ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；
ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又は
ｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、セクキヌマブである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって、約３００ｍｇのセクキヌマブを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３０】
活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって、約１５０ｍｇのセクキヌマブを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記患者が、セクキヌマブでの治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される腱障害治療に対して抵抗性であった、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が、セクキヌマブでの治療の前に、腱障害手術に対する最適以下の反応を示した、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有する、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ腱障害の標準治療を使用して治療されており、且つ手術に対して不適格である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
回旋筋腱板腱障害を有する患者の集団が、セクキヌマブで治療される場合に、患者の少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％が、ＷＯＲＣスコアにおいてＭＣＩＤに到達する、請求項３３又は３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によって本明細書にその全体が組み込まれる、２０１７年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６２／５８０７１５号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ、若しくはイキセキズマブ、又はＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片、例えばブロダルマブを使用して、腱障害を有する患者において腱障害を治療する、及び腱組織の再生を誘発する、及び腱修復を促進する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
オーバーユース腱障害は、活動に伴う疼痛の緩やかな開始、機能低下、及び時として腱の局在的な腫脹後に臨床的に診断される、複雑な多面性のある腱の疾患である（Ｒｉｌｅｙ  Ｇ（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ；７：１−２５；Ｒｉｌｅｙ  Ｇ（２００８）Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ；４：８２−９）。歴史的に、用語「腱炎」及び「腱症」は、用語「腱障害」と相互交換されていた。しかし、これらの定義は、現在、ヒトの腱の障害（「腱障害」）の範囲に含まれる。腱障害は、運動選手及び労働者集団における一般的なオーバーユース傷害である；腱障害は、筋骨格系の愁訴に関する相談の最も多い理由であり、総合診療医へのすべてのこうした相談のおよそ３０％に相当する（Ｆｏｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｊ．ｏｆ  Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｙｇｉｅｎｅ；２：２０３−１２；Ｒｉｌｅｙ（２００８）、上記）。
【０００４】
オーバーユース腱傷害の正確な発生率は分かっていないが、スポーツ医学においては、すべての傷害の３０％から５０％を占める（Ｓｃｏｔｔ及びＡｓｈｅ（２００６）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ；５：２３３−２４１）。一般に、肉体労働者については、筋骨格系症状の有病率は、雇用の期間と共に増大する（Ｆｏｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ（２００５）、上記）。
【０００５】
上肢腱障害
システマティック・レビューでは、回旋筋腱板腱障害の発生率が、１年あたり０．３％から５．５％、年間有病率が、０．５％から７．４％の範囲であることが示された（Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ  （２０１３）Ｐｈｙｓｉｏｔｈｅｒａｐｙ；９８：１０１−９）。発生率は、肉体労働者及び運動選手において（１５〜２０％）、また、車椅子の人々において（３１〜７３％）、より高い。これは、典型的には、水泳選手、野球、テニス、バレーボール競技者において見られる（Ｋａｕｘ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ；１０：２３８−２５３）。
【０００６】
テニス肘（外側上顆炎）は、もう１つの頻発する腱障害であり、頭上から打ち下ろす又は繰り返しの腕の動作を伴うスポーツに参加しているすべての年齢層の運動選手において一般的である（Ｈｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６，１５１−１７０）。テニス競技者におけるその発生率は、９％から４０％もの高さである（Ｍａｆｆｕｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２２，６７５−６９２；Ｓｃｏｔｔ及びＡｓｈｅ（２００６）、上記）。この状態は、一般集団のおよそ１から３％に罹患する。もう１つの肘関節腱障害は、ゴルフ肘（内側上顆炎）であり、これは、やり投げ、野球、及びゴルフにおける典型的な愁訴である（同上）。
【０００７】
下肢腱障害
アキレス腱障害は、最も多く見られる下肢の腱障害であり、座っていることが多い人々では５．９％の頻度、及び持久力の必要な一流の運動選手ではおよそ５０％の頻度である（Ｓｃｏｔｔ及びＡｓｈｅ（２００６）、上記；Ｆｒｅｄｂｅｒｇ  Ｕ及びＳｔｅｎｇａａｒｄ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  Ｋ（２００８）Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｐｏｒｔｓ  １８，３−１５）。
【０００８】
スポーツ診療所で治療されたスポーツ傷害の約３分の１は、膝と関係があり、膝の傷害について治療されている運動選手の４分の１は、腱障害と診断されている（Ｍａｆｆｕｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ（２００３）、上記）。最も多い膝障害は、ジャンパー膝（付着部の膝蓋腱炎）であり、その発生率は、７％から４０％の範囲内であると報告されている（Ｆｒｅｄｂｅｒｇ及びＳｔｅｎｇａａｒｄ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ（２００８）、上記；Ｓｃｏｔｔ及びＡｓｈｅ（２００６）、上記）。
【０００９】
治療
腱障害の現在の治療は、安静、アイスパック、及び理学療法（治療用超音波、レーザー療法、温熱療法、及び体外衝撃波療法が含まれる）である。腱障害におけるこれらの治療法の広範な使用を支持する証拠は、一貫性がないままである（Ａｌｆｒｅｄｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ（２００７）Ｂｒ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ；４１：２１１−２１６）。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、又は副腎皮質ステロイド局所注射は、一時的な疼痛緩和を与えることができるが、長期の利益は疑わしい（Ｍｏｈａｍａｄｉ  ｅｔ  ａｌ（２０１７）Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．；４７５：２３２−２４３；Ｃｏｏｍｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｌａｎｃｅｔ；３７６：１７５１−６７）。さらに、ステロイド反復注射は、腱破断のリスクを増大させる腱変性を加速する可能性を有することが示されている（同上）。自己多血小板血漿（ＰＲＰ）注射が使用されているが、長期の有効性についての証拠は乏しく、したがって、腱障害に対するＰＲＰの利益は、議論の余地を残したままであり、いくつかの試験は、生理食塩水と比較して有効性を示さない（Ｋｒｏｇｈ  ＴＰ  ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ａｍ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ  ４１：６２５−３５；ｄｅ  Ｖｏｓ  ＲＪ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）ＪＡＭＡ；３０３：１４４−９）。
【００１０】
全体的に見ると、オーバーユース腱障害は、適切な治療の選択肢がなく、高い医療ニーズを有する疾患である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＩＬ−１７を発現する腱に常在する免疫細胞が、ヒトオーバーユース腱障害において存在する、且つＩＬ−１７  ｍＲＮＡ及びタンパク質発現レベルが、初期のヒト腱障害試料において増大されるという証拠が存在する（Ｍｉｌｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ  ＲｅｖＲｈｅｕｍａｔｏｌ；１３：１１０−１２２）。ヒト腱細胞では、ＩＬ−１７は、炎症促進性サイトカイン、主要なアポトーシスメディエーター、及び機械的に劣るＩＩＩ型コラーゲン表現型への腱マトリックス変化を調節する（同上）。腱炎症、腱マトリックスの非修復、及び腱細胞アポトーシスのメディエーターであるＩＬ−１７が、オーバーユース腱障害の病因に関与することが仮定される（同上）。
【００１２】
セクキヌマブは、ＩＬ  １７Ａを中和する、選択的な高親和性完全ヒトモノクローナル抗体であり、尋常性乾癬、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、及び強直性脊椎炎（ＡＳ）を治療することについて承認されている。本発明者らは、ここで、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブを、腱障害を治療する、及び疼痛、腫脹、及び／又はそれに伴う機能喪失を回復させる、また、腱細胞の再生を誘発する及び腱修復を促進するために、全身的に使用することができることを決定した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本明細書で開示したのは、腱障害患者の罹患した腱における炎症、構造的損傷、及び疼痛を軽減する、腱障害患者における腱組織の再生を誘発する、腱障害患者における腱修復を促進する、及び腱障害（例えばオーバーユース腱障害）を有する患者を治療する方法であって、それを必要とする患者にＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば抗ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）を投与することを含む方法である。
【００１４】
本明細書で開示したのは、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇの固定用量、約３００ｍｇの固定用量）のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下投与することを含む、腱障害を有する患者における腱組織の再生を誘発する又は腱修復を促進するための方法、使用、医薬組成物、及びキットであり、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するヒトＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する。
【００１５】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、１回のみ投与される。
【００１６】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、毎週投与される。
【００１７】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間、投与される。
【００１８】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、４週ごとに投与される。
【００１９】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、少なくとも２か月の総治療期間の間、投与される。
【００２０】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで４週ごとに投与される。
【００２１】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、４、８、及び１２週の間に投与される。
【００２２】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間、４週ごとに投与される。
【００２３】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【００２４】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、理学療法処置を受けている、且つ患者は、腱障害手術に対して不適格である、且つ患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【００２５】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、理学療法処置を受けている、且つ患者は、腱障害手術に対して適格である、且つ患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【００２６】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、オーバーユース腱障害を有する。
【００２７】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、亜急性の腱障害を有する。
【００２８】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療は、慢性の腱障害への進行を軽減する。
【００２９】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、慢性の腱障害を有する。
【００３０】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、活動期の腱障害を有する。
【００３１】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、部分断裂した腱を有する。
【００３２】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療は、完全断裂した腱への進行を軽減する。
【００３３】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、足底筋膜炎、アキレス腱障害、膝蓋腱障害、回旋筋腱板腱障害、ジャンパー膝、外側上顆炎、内側上顆炎、棘上筋症候群、又はそのいずれかの組み合わせを有する。
【００３４】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、疼痛の少なくとも２０％低下、炎症の少なくとも２０％低下、少なくとも２０％の腱再生及び／又は修復の改善、及び／又は罹患した腱の少なくとも２０％の運動の改善を経験する。
【００３５】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＶＡＳスコアによって決定される、疼痛の少なくとも２０％低下を経験する。
【００３６】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は回旋筋腱板腱障害を有し、且つ、この患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＷＯＲＣスコア、ＱｕｉｃｋＤＡＳＨスコア、又はＡＳＥＳスコアによって決定される、肩関連の生活の質（ＱｏＬ）の少なくとも２０％向上を経験する。
【００３７】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＰＧＡスコアによって決定される、少なくとも２０％の全般的な向上を経験する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットは、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、又はアセトアミノフェンを患者に投与することをさらに含む。
【００３９】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、患者は、理学療法の必要性が下がっている、又は、患者は、腱障害の症状が軽減されており、それによって理学療法の有効性が向上する。
【００４０】
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から選択される：ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｃ）２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｄ）２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７の約１００〜２００ｐＭ（例えば、約２００ｐＭ）のＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約２３から約３５日（例えば約２７日間）というインビボでの半減期を有し、及び；ｅ）以下を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片：ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又はｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖。
【００４１】
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）、すなわち、ＩｇＧ１／κクラスの組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン−１７Ａ抗体である。
【００４２】
本明細書で開示したのはまた、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって、約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む、活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療するための方法、使用、医薬組成物、及びキットである。
【００４３】
本明細書で開示したのはまた、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって、約１５０ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む、活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療するための方法、使用、医薬組成物、及びキットである。
【００４４】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、セクキヌマブでの治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】ラット尾腱束の生体力学を示す。ラット尾の腱束は、１．６７ｎＭ  ＩＬ−１７Ａ中で８日間培養した（Ｎ＝１；４束／群）。
【図２】ＩＬ−１７Ａでの７２時間の治療後のラットアキレス腱細胞におけるＩＬ−６及びＣＸＣＬ１  ｍＲＮＡのレベルを示す。
【図３】アンタゴニストＩＬ−１７Ａ抗体、ＢＺＮ０３５が、ラットアキレス腱細胞におけるＩＬ−１７Ａによって誘発されるＩＬ−６及びＣＸＣＬ１  ｍＲＮＡを阻害することを示す。
【図４】実施例３についての腱障害臨床研究デザインを提供する。この研究は、４週のスクリーニング期間、２週の慣らし期間、１２週の治療期間、及び最終治療後の１２週の追跡調査期間からなる。治療前期間は、プロトコル変化に起因して、次の通りに改変されたことに留意されたい：スクリーニング第−４９日から第−２２日、慣らし第−２１日から第−８日、ベースライン第−７日から第−１日。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書で使用する場合、「腱障害」は、疼痛、機能の低下、及び運動耐性の低下を特徴とする、腱の複雑な多面性のある病態を説明するために使用される用語である（Ｍｉｌｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）、上記）。腱障害は、活動に伴う疼痛の緩やかな開始、機能低下、及び時として局在的な腫脹の後に、臨床的に診断され、臨床検査では、病的領域の伸張及び触診に伴って、疼痛が明らかになる。超音波検査及びＭＲＩが、活動期の腱障害を診断するのに役立つ。腱障害は、ほとんどいかなる腱（例えば、アキレス、膝蓋、棘下筋、上顆、内転筋、足底筋膜症（ｐｌａｎｔａｒ  ｆａｓｃｉｏｐａｔｈｙ）、肩甲下筋、小円筋、棘上筋、手関節伸筋、手関節屈筋、尻、臀部など）にも生じる可能性がある。本明細書で使用する場合、用語「腱障害」には、すべての位置及び形態の腱障害、例えば、足底筋膜炎、アキレス腱障害、膝蓋腱障害、回旋筋腱板（棘下筋、小円筋、棘上筋、及び肩甲下筋）腱障害、テニス肘（外側上顆炎）、ゴルフ肘（内側上顆炎）、ハムストリング腱障害、ジャンパー膝、棘上筋症候群などが含まれる。これには、単一位置の腱障害、並びに複数位置の腱障害が含まれる。腱障害患者は、実質部（ｍｉｄ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（腱の中央部）又は付着部の（ｅｎｔｈｅｓｉａｌ）（付着部の（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎａｌ））腱障害を有する可能性がある。本明細書で使用する場合、用語「腱障害」には、全身性炎症性疾患に起因する腱の状態は含まれず、且つ傷害又は使いすぎに起因して発生する腱の状態は含まれる。腱障害患者は、急性、亜急性、又は慢性の疾患を有する可能性がある（Ｂｌａｚｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９７３）Ｏｒｔｈｏｐ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．４、６６５−６７８）。歴史的に、用語「腱炎」及び「腱症」は、用語「腱障害」と相互交換されていたが、これらの定義は、現在、ヒトの腱の障害（「腱障害」）の範囲に含まれる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「オーバーユース腱障害」は、可動域の低下を伴う、安静時及び／又は運動時の疼痛及び圧痛を特徴とする腱障害を指す。腱は、腫脹している可能性がある。オーバーユース腱障害は、一般に、腱の連続的及び繰り返される使用に起因し、しばしば、労働者及びアマチュア運動選手に発生する。したがって、「オーバーユース腱障害」は、全身性炎症性疾患に見られる腱付着部炎、例えば、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎とは異なる。いくつかの実施形態では、患者は、オーバーユース腱障害を有する。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「罹患した腱」は、患者が腱障害を有する腱を指す。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「慢性の腱障害」などは、少なくとも６週、好ましくは少なくとも１２週の間存在している腱障害を指す。臨床現場では、理学療法、ＮＳＡＩＤ、及びステロイドが不成功であり、且つ疼痛及び可動域の低下が持続する場合に、腱障害は、慢性であるとみなされる。いくつかの実施形態では、患者は、オーバーユース腱障害を有する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、表現「活動期の（ａｃｔｉｖｅ）腱障害」は、患者が現在、腱障害を経験していることを意味する。いくつかの実施形態では、患者は、活動期の腱障害、例えば活動期の慢性オーバーユース腱障害を有する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、表現「部分断裂した腱」は、その腱が結びついた骨から完全には切り離さないが、腱に損傷を与える、腱傷害（破断又は断裂）を指す。いくつかの実施形態では、患者は、部分断裂した腱、好ましくは、例えば、超音波及び／又はＭＲＩによって確かめられる（例えば、Ｓｅｉｎ  ＭＲＩ腱障害スコアリングシステム及び／又はＢａｕｅｒ腱厚スコアを使用して評価される）場合の５０％以下の断裂を有する。いくつかの実施形態では、患者は、部分断裂した腱を有する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、表現「完全断裂した腱」は、腱のすべてをその腱が結びついた骨から分離する腱傷害（破断又は断裂）を指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「ＮＳＡＩＤ」及び表現「非ステロイド性抗炎症薬」は、疼痛を軽減する、熱を下げる、及び高用量で炎症を低下させる薬物をまとめた薬物クラスを指す。このグループの薬物の最も有名なメンバーは、アスピリン、イブプロフェン、及びナプロキセンである。ＮＳＡＩＤには、サリチル酸エステル（例えばアスピリン）、プロピオン酸誘導体（例えばイブプロフェン）、酢酸誘導体（例えばインドメタシン）、エノール酸（ｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体（例えばピロキシカム）、アントラニル酸誘導体（例えばメフェナム酸）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）、スルホンアニリド（例えばニメスリド）、クロニキシン、リコフェロン、及びｈ−ハルパギドが含まれる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、表現「〜に対して反応しなかった」は、患者の症状が、ある特定の腱障害治療に応答して、抑制されなかった、治療されなかった、軽減されなかったことなどを意味するために使用される。いくつかの実施形態では、腱障害患者は、以前の腱障害治療、例えば、ＮＳＡＩＤ、ステロイド（例えば、罹患した腱への局所ステロイド注射）、アセトアミノフェン、理学療法、又はその組み合わせに対して反応しなかった。
【００５５】
本明細書で使用する場合、表現「〜に対して不十分な反応を示した」は、患者の症状が、ある特定の腱障害治療に応答して、十分には抑制されなかった、治療されなかった、軽減されなかったことなどを意味するために使用される。いくつかの実施形態では、腱障害患者は、以前の腱障害治療、例えば、ＮＳＡＩＤ、ステロイド（例えば、罹患した腱への局所ステロイド注射）、アセトアミノフェン、理学療法、又はその組み合わせに対して不十分な反応を示した。
【００５６】
本明細書で使用する場合、表現「〜に対して不耐性であった」は、患者が、ある特定の腱障害治療に対して、有害反応を経験したことを意味するために使用される。いくつかの実施形態では、腱障害患者は、以前の腱障害治療、例えば、ＮＳＡＩＤ、ステロイド（例えば、罹患した腱への局所ステロイド注射）、アセトアミノフェン、理学療法、又はその組み合わせに対して不耐性であった。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「固定用量」は、一定の用量、すなわち、患者の特性に基づいて改変されない用量を指す。したがって、固定用量は、例えば体表面積に基づく用量又は体重に基づく用量（典型的にはｍｇ／ｋｇとして与えられる）とは異なる。好ましい実施形態では、開示した方法、使用、適応症、キットなどにおいて用いられる用量は、固定用量である。最も好ましい実施形態では、患者は、固定用量のＩＬ−１７抗体、例えば、固定用量のセクキヌマブ、例えば、固定用量の約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約３００ｍｇのセクキヌマブを投与される。
【００５８】
本明細書で使用する場合、ＩＬ−１７は、インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）を指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、ＩＬ−１７ＡＦは、ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆの単量体からなるヘテロ二量体を指す。
【００６０】
用語「を含むこと」は、「が含まれること」ならびに「からなること」を包含し、例えば、Ｘ「を含む」組成物は、もっぱらＸのみからなる可能性もあるし、何か追加のものが含まれる（例えば、Ｘ＋Ｙ）可能性もある。
【００６１】
本明細書で使用する場合、表現「ＴＮＦ−αアンタゴニスト」は、ＴＮＦ−αシグナル、伝達、及び／又は活性を阻害する、弱める、及び／又は遮断することが可能な小分子及び生物学的分子を指す。ＴＮＦ−αアンタゴニストの例としては、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、及びＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）が挙げられる。
【００６２】
そうではないという記述が具体的にない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、数値に関する用語「約」は、当技術分野の通常の許容範囲内、例えば平均値の二標準偏差内であると理解される。したがって、「約」は、記述した値の＋／−１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内、好ましくは記述した値の＋／−１０％であり得る。数値範囲又は数の列挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、表現「約１〜５」は、「約１〜約５」と解釈されるべきであり、又は例えば、表現「約１、２、３、４」は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈されるべきである。
【００６３】
単語「実質的に」は、「完全に」を排除しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない可能性がある。必要に応じて、単語「実質的に」は、本開示の定義から省くことができる。
【００６４】
本明細書で言及される用語「抗体」には、天然起源の完全な抗体が含まれる。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存される領域に割り込まれた、高頻度可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含めた宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。例示的な抗体としては、セクキヌマブ（表１）及びイキセキズマブ（米国特許第７，８３８，６３８号明細書）が挙げられる。
【００６５】
抗体の用語「抗原結合断片」は、本明細書で使用する場合、抗原（例えば、ＩＬ−１７）と特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ断片、すなわちＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片；Ｆ（ａｂ）２断片、すなわちヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；並びに単離されたＣＤＲが挙げられる。例示的な抗原結合部位としては、配列番号１〜６及び１１〜１３（表１）に記述した通りのセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別の遺伝子によってコードされるが、これらが単一のタンパク質鎖（ここで、ＶＬ領域とＶＨ領域とが対合して、一価の分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照されたい）を形成する）として振る舞うことを可能にする合成のリンカーにより、組換え方法を使用してこれらを連結することができる。こうした一本鎖抗体も用語「抗体」に包含されることが意図される。一本鎖抗体及び抗原結合部分は、当業者に公知の技術を使用して得られる。
【００６６】
「単離された抗体」は、本明細書で使用する場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１７と特異的に結合する単離された抗体は、ＩＬ−１７以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。本明細書で使用する場合の用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製を指す。用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用する場合、そのフレームワークもＣＤＲ領域もヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれることが意図される。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム又は部位特異的変異誘発により、抗体遺伝子の組換え中のインビボでのジャンクションでのＮ−ヌクレオチド付加により、又はインビボでの体細胞変異により導入される変異）を含むことができる。開示したプロセス及び組成物のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、単離された抗体及び／又はモノクローナル抗体である。
【００６７】
用語「ＩＬ−１７」は、以前にはＣＴＬＡ８として公知であったＩＬ−１７Ａを指し、様々な種（例えば、ヒト、マウス及びサル）由来の野生型ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａの多型変異体及びＩＬ−１７Ａの機能的均等物が含まれる。本開示によるＩＬ−１７Ａの機能的均等物は、好ましくは、野生型ＩＬ−１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ−６産生を誘発する能力を実質的に保持する。
【００６８】
用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すことが意図される。用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、Ｋｄに対するＫａの比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体についてのＫＤ値は、当技術分野で確立された方法を使用して決定することができる。抗体のＫＤを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴を使用するか、又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによるものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約１〜２５０ｐＭ、好ましくは約１００〜２００ｐＭ（例えば約２００ｐＭ）のＫＤで、ヒトＩＬ−１７と結合する。
【００６９】
用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で弱い非共有結合性の力を通じて抗原と相互作用し、相互作用が多いほど親和性が強くなる。様々な種のＩＬ−１７に対する抗体の結合親和性を評価するための標準のアッセイは、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡを含めて、当技術分野で公知である。抗体の結合動態（例えば、結合親和性）は、当技術分野で公知のアッセイにより、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）分析で評価することもできる。
【００７０】
当技術分野で公知の方法論に従って決定され、且つ本明細書に記載したこれらのＩＬ−１７機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性など）の１つ又は複数を「阻害する」抗体は、抗体の非存在下で（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合に）見られるものに対する、その特定の活性の統計的に有意な低下と関連することが理解されるであろう。ＩＬ−１７活性を阻害する抗体は、例えば、測定されるパラメータの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法及び組成物のある種の実施形態では、使用されるＩＬ−１７抗体は、９５％、９８％又は９９％を超えるＩＬ−１７機能活性を阻害することができる。
【００７１】
本明細書で使用される「ＩＬ−６を阻害する」は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えばセクキヌマブ）が初代ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ−６産生を低下させる能力を指す。初代ヒト皮膚線維芽細胞におけるＩＬ−６の産生は、ＩＬ−１７に依存する（Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ；６：Ｒ１２０−１２８）。手短に言えば、ヒト皮膚線維芽細胞を、Ｆｃ部分を有する様々な濃度のＩＬ−１７結合分子又はヒトＩＬ−１７受容体の存在下で、組換えＩＬ−１７で刺激する。キメラ抗ＣＤ２５抗体Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）を、陰性対照として好都合に使用することができる。１６時間の刺激後、上清を取り出し、ＥＬＩＳＡによってＩＬ−６について定量する。ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、上の通りに試験される、すなわち、前記阻害活性が、ヒト皮膚線維芽細胞における、ヒトＩＬ−１７によって誘発されるＩＬ−６産生に関して測定される場合に、典型的には、約５０ｎＭ以下（例えば、約０．０１から約５０ｎＭ）という、（１ｎＭヒトＩＬ−１７の存在下での）ＩＬ−６産生の阻害についてのＩＣ５０を有する。開示した方法及び組成物のいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ、及びその機能性誘導体は、約２０ｎＭ以下、より好ましくは約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、より好ましくは約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下という、上で定義した通りのＩＬ−６産生の阻害についてのＩＣ５０を有する。
【００７２】
用語「誘導体」は、他に指示されない限り、本開示による、例えば特定の配列（例えば、可変ドメイン）、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのアミノ酸配列変異体及び共有結合的修飾（例えば、ペグ化、脱アミド、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化など）を定義するために使用される。「機能性誘導体」には、開示したＩＬ−１７抗体と共通した定性的生物学的活性を有する分子が含まれる。機能性誘導体には、本明細書に開示したＩＬ−１７抗体の断片及びペプチド類似体が含まれる。断片は、本開示による、例えば特定の配列のポリペプチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示したＩＬ−１７抗体の機能性誘導体（例えば、セクキヌマブ  の機能性誘導体）は、本明細書に開示したＩＬ−１７抗体及びその抗原結合断片のＶＨ及び／又はＶＬ配列と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、さらに９９％の全体的な配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み、ヒトＩＬ−１７と結合する能力を実質的に保持するか、又は例えばＩＬ−１７によって誘発されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害することが好ましい。
【００７３】
表現「実質的に同一な」は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）が、特定の基準配列と比較して同一となるか、又は（例えば、アミノ酸の保存的置換による）実質的ではない違いを有することを意味する。実質的ではない違いには、特定の領域（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）の５アミノ酸の配列における１又は２個の置換などのわずかなアミノ酸変化が含まれる。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、且つ少なくとも５０％の親和性を有する。本明細書に開示した配列に対して実質的に同一な配列（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）も本出願の一部である。いくつかの実施形態では、誘導体のＩＬ−１７抗体（例えば、セクキヌマブの誘導体、例えばセクキヌマブバイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上である可能性がある。
【００７４】
天然のポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書では、最大のパーセント同一性を得るために、必要に応じて配列を整列し、ギャップを導入した後の、対応する天然のポリペプチドの残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定義され、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなされない。Ｎ又はＣ末端伸長部も挿入も同一性を低下させると解釈されないものとする。アラインメントのための方法及びコンピュータプログラムは、周知である。パーセント同一性は、標準のアラインメントアルゴリズム、例えばＡｌｔｓｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３  ４１０）によって記載されているＢａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４８：４４４  ４５３）のアルゴリズム；又はＭｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（（１９８８）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１  １７）のアルゴリズムによって決定することができる。一連のパラメータは、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを伴うＢｌｏｓｕｍ  ６２スコア行列であり得る。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０重み剰余テーブル、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）のアルゴリズムを使用して決定することもできる。
【００７５】
「アミノ酸」は、すべての天然起源のＬ−α−アミノ酸を指し、例えばＤ−アミノ酸が含まれる。表現「アミノ酸配列変異体」は、本開示による配列と比較するとそのアミノ酸配列がいくらか違う分子を指す。例えば、特定の配列の、本開示による抗体のアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ−１７と結合する能力を依然として有するままであるか、又は例えばＩＬ−１７によって誘発されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害する。アミノ酸配列変異体には、置換変異体（本開示によるポリペプチド内の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、代わりに同じ位置に別のアミノ酸が挿入されたもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチド内の特定の位置のアミノ酸の直接隣に１つ又は複数のアミノ酸が挿入されたもの）及び欠失変異体（本開示によるポリペプチド内の１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）が含まれる。
【００７６】
用語「薬学的に許容し得る」は、活性成分の生物学的活性の有効性を邪魔しない非毒性の材料を意味する。
【００７７】
ある化合物、例えばＩＬ−１７結合分子又は別の薬剤に関する用語「投与すること」は、その化合物の、あらゆる経路による患者への送達を指すために使用される。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、患者（ヒトなど）への単一用量又は反復用量投与時、障害又は再発性の障害の少なくとも１つの症状を治療するか、予防するか、発症を予防するか、治癒させるか、遅らせるか、重症度を低下させるか、回復させるか、又は患者の生存をこうした治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに有効である、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）の量を指す。単独で投与される個々の活性成分（例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブ）に適用される場合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせで、連続的に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
【００７９】
用語「治療」又は「治療する」は、本明細書では、本開示によるＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ若しくはイキセキズマブ又は前記抗ＩＬ−１７抗体を含む医薬組成物の、対象への又は対象由来の単離された組織若しくは細胞株への適用又は投与（ここで、対象は、特定の疾患（例えば、腱障害）、その疾患（例えば、腱障害）に随伴する症状又はその疾患（例えば、腱障害（該当する場合））の発症の素因を有し、その目的は、疾患の１つ又は複数の症状を治癒させる（該当する場合）か、開始を遅らせるか、重症度を低下させるか、軽減するか、回復するか、疾患を改善するか、疾患のあらゆる随伴症状又は疾患の発症の素因を低下させるか又は改善することである）と定義される。用語「治療」又は「治療する」には、疾患を有することが疑われる患者及び病気であるか又は疾患若しくは医学的状態を患っていると診断されている患者を治療することが含まれ、また臨床的再発の抑制が含まれる。
【００８０】
本明細書で使用する場合、患者に関する「選択すること」及び「選択される」は、特定の患者が、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択されることを意味するために使用される。同様に、「選択的に治療すること」は、特定の疾患を有する患者（ここで、患者は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて個々に選択される）に治療を提供することを指す。同様に、「選択的に投与すること」は、その特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（に起因して）、患者のより大きい群から個々に選択された患者に薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に治療すること及び選択的に投与することは、患者が、より大きい群内の患者の帰属のみに基づく標準の治療レジメンを送達されるのではなく、患者の個別の病歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物製剤での以前の治療）、生物学（例えば、特定の遺伝子マーカー）及び／又は徴候（例えば、特定の診断基準を満たさないこと）に基づく個別化治療を送達されることを意味する。本明細書で使用される治療の方法に関する選択することは、特定の基準を有する患者の好運な治療を指すのではなく、患者が特定の基準を有することに基づいて患者に治療を施すという意図的な選択を指す。したがって、選択的な治療／投与は、特定の疾患を有するすべての患者にその個別の病歴、疾患の徴候及び／又は生物学にかかわらず特定の薬物を送達する標準の治療／投与と異なる。
【００８１】
ＩＬ−１７アンタゴニスト
開示した種々のプロセス、キット、使用、及び方法は、ＩＬ−１７アンタゴニストを利用する。ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７シグナル、活性、及び／又は伝達を遮断する、弱める、及び／又は阻害することが可能である。ＩＬ−１７アンタゴニストの例としては、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、可溶性のＩＬ−１７受容体、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ及びイキセキズマブ）、及びＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片、例えばブロアダルマブ（ｂｒｏａｄａｌｕｍａｂ））が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子、好ましくはＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。本明細書で使用されるＩＬ−１７抗体及びその抗原結合断片は、完全ヒト、ＣＤＲ移植、又はキメラであり得る。開示した方法、使用、キットなどに使用するための抗体又はその抗原結合断片の定常領域ドメインが、好ましくは、例えば‘‘Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ’’，Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈに記載されている好適なヒト定常領域ドメインを含むことが好ましい。
【００８２】
開示した方法において使用される特に好ましいＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗体、特に、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１及び２に記載されているセクキヌマブである。セクキヌマブは、ＩｇＧ１／κアイソタイプの組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７）抗体である。セクキヌマブは、ＩＬ−１７に対する高い親和性、すなわち、約１００〜２００ｐＭ（例えば、約２００ｐＭ）のＫＤ、約０．６７ｎＭ  ヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロでの中和に対する約０．４ｎＭのＩＣ５０、及び約４週の半減期を有する。
【００８３】
参照を容易にするために、Ｋａｂａｔ定義に基づく、また、Ｘ線分析によって決定される、また、Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者の手法を使用する、セクキヌマブモノクローナル抗体の高頻度可変領域のアミノ酸配列を、下の表１に提供する。
【００８４】
【表１】
2021501752.tif 000003
【００８５】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、高頻度可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する。
【００８６】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメインと少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインとを含み、ここで、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、（例えば、順に）ｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、又はｉｉ）高頻度可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘ（前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する）を含み、且つｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、（例えば、順に）高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含む。
【００８７】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｇ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、又はｈ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインを含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０の３つのＣＤＲと配列番号８の３つのＣＤＲを含む。配列番号８及び配列番号１０のＣＤＲは、表１において参照することができる。軽鎖内の遊離のシステイン（ＣｙｓＬ９７）は、配列番号６において見ることができる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の重鎖（Ｃ末端リジンを有する又は有さない）を含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖と配列番号１５の重ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲと配列番号１５の３つのＣＤＲとを含む。配列番号１４及び配列番号１５のＣＤＲは、表１において参照することができる。
【００９０】
高頻度可変領域は、あらゆる種類のフレームワーク領域を伴うことができるが、ヒト起源のものが好ましい。好適なフレームワーク領域は、Ｋａｂａｔ  Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，ｉｂｉｄに記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えばセクキヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。これは、順に、例えばＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１〜３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７〜９８）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７〜１２７）領域からなる。Ｘ線分析によるセクキヌマブの決定された高頻度可変領域を考慮すると、別の好ましい重鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１−ｘ（配列番号８のアミノ酸１〜２５）、ＦＲ２−ｘ（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３−ｘ（配列番号８のアミノ酸６１〜９５）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９〜１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１〜２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６〜５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８〜８９）及びＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９〜１０９）領域からなる。
【００９１】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、少なくとも、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部又はその断片とを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）とを含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
【００９２】
一実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）と、ｂ）順に、高頻度可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）と、ｃ）第１のドメインのＮ末端と第２のドメインのＣ末端とに又は第１のドメインのＣ末端と第２のドメインのＮ末端とに結合するペプチドリンカーとを含む抗原結合部位を含む一本鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される。
【００９３】
或いは、開示した方法に使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列によって本明細書に記述したＩＬ−１７抗体の誘導体（例えば、セクキヌマブのペグ化種）を含むことができる。或いは、開示した方法に使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片のＶＨ又はＶＬドメインは、記述したＶＨ又はＶＬドメインと実質的に同一であるＶＨ又はＶＬドメイン（例えば、配列番号８及び１０）を有することができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５として示されるものと実質的に同一である重鎖及び／又は配列番号１４として示されるものと実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５を含む重鎖と配列番号１４を含む軽鎖とを含むことができる。本明細書に開示したヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号８に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト重鎖の定常部とを含む１本の重鎖と、ｂ）配列番号１０に示したものと実質的に同一なアミノ酸配列を有する可変ドメインと、ヒト軽鎖の定常部とを含む１本の軽鎖とを含むことができる。
【００９４】
或いは、開示した方法において使用されるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、それがＣｙｓＬ９７を含有する限り、本明細書に示される基準のＩＬ−１７抗体のアミノ酸配列変異体であり得る。本開示には、セクキヌマブのＶＨ又はＶＬドメインのアミノ酸残基（ＣｙｓＬ９７以外）の１つ又は複数、典型的にはごく少数のみ（例えば、１〜１０個）が、例えば、対応するＤＮＡ配列の変異、例えば部位特異的変異導入によって変化した、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）も含まれる。誘導体及び変異体のこうしたすべての場合において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の前記分子の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することが可能であり、前記阻害活性は、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１に記載されている通り、ヒト皮膚線維芽細胞においてｈｕ−ＩＬ−１７によって誘発されるＩＬ−６産生に対して測定される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟したヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む成熟したヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、２本の成熟したヒトＩＬ−１７鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０とを含む）に結合する。本明細書のＩＬ−１７エピトープを定義するために使用される残基のナンバリングスキームは、残基１が、成熟したタンパク質の第１のアミノ酸である（すなわち、ＩＬ−１７Ａは、２３個のアミノ酸のＮ末端シグナルペプチドを欠損し、グリシンから開始する）ことに基づいている。未成熟のＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  ｅｎｔｒｙ  Ｑ１６５５２に記述されている。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、約０．６７ｎＭ  ヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロでの中和に対する約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、皮下に（ＳＣ）投与されるＩＬ−１７抗体の絶対的バイオアベイラビリティは、約６０％〜約８０％の範囲、例えば約７３％、約７６％である。いくつかの実施形態では、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、約４週（例えば、約２３〜約３５日、約２３〜約３０日、例えば約３０日）の消失半減期を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体（セクキヌマブなど）は、約７〜８日のＴｍａｘを有する。
【００９７】
開示した方法、キット、及びレジメンに使用するための他の好ましいＩＬ−１７アンタゴニストには、ＫＨＫ４８７２（協和発酵キリン株式会社）、ＡＢＴ−１２２（Ａｂｂｖｉｅ）、ＢＣＤ−０８５（ＪＣＳ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、ビドフルディムス（４ＳＣ−１０１）、ＮＩ−１４０１（ＲＧ７６２４；ＭＣＡＦ５３５２Ａ−ＮｏｖＩｍｍｕｎｅ）、ＡＮＢ００４（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ  Ｉｎｃ．）、Ｅ−０３６０４１（Ｅｎｓｅｍｂｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｑβ−ＩＬ−１７（ウイルス様粒子ベースのワクチン）、ＰＲＳ−１９０（Ｐｉｅｒｉｓ  ＡＧ）、ビメキズマブ（ＵＣＢ  ４９４０−ＵＣＢ）、ＡＬＸ−０７６１、ＣＮＴＯ  ６７８５（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ３０７４８２８  （Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ３１１４０６２  （Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＣＨ−９００１１７、ＭＳＢ００１０８４１（ＡＬＸ−０７６１−Ｍｅｒｃｋ）、ＡＢＴ−１２２、ＣＯＶＡ３２２（Ｃｏｖａｇｅｎ）、イキセキズマブ、及びブロダルマブ、並びにＩＬ−１７アンタゴニストの配列及び／又は構造の開示に関して参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第９，１９３，７８８号明細書；同第８，０５７，７９４号明細書；同第７，７６７，２０６号明細書；同第８，００３，０９９号明細書；同第８，１１０，１９１号明細書；及び同第７，８３８，６３８号明細書：及び米国特許出願公開第２０１２００３４６５６号明細書及び同第２０１１００２７２９０号明細書に記述されているものが含まれる。
【００９８】
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から選択される：ａ）残基Ａｒｇ  ５５とＴｒｐ  ６７の間のＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｂ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、及びＴｒｐ  ６７を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｃ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、及びＡｒｇ  １０１を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｄ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４、及びＶａｌ  ６５を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片；ｅ）Ａｒｇ  ５５、Ｇｌｕ  ５７、Ｔｒｐ  ６７、Ｔｙｒ  ６２、Ａｒｇ  １０１、Ｐｒｏ  ５９、Ｓｅｒ  ６４、Ｖａｌ  ６５、Ｖａｌ  ２２＊、Ｌｅｕ  ２６、Ａｓｐ  ５８、Ｇｌｕ  ６０、Ｐｒｏ  ６３、Ｐｒｏ  １０７、Ｐｈｅ  １１０、及びＬｙｓ  １１４＊（ここでは、（＊）で印を付けたアミノ酸は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体の第２のＩＬ−１７サブユニットによって与えられる残基を意味する）を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１〜１０ｐＭ（例えば約６ｐＭ）のＫＤを有し、且つＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約１４〜２３日、例えば約２０日というインビボでの半減期を有する）；並びにｆ）以下を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片：ｉ）配列番号３０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ｉｉ）配列番号２２として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；ｉｉｉ）配列番号３０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号２２として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｖ）配列番号２４、配列番号２６、及び配列番号２８として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖ）配列番号１６、配列番号１８、及び配列番号２０として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉ）配列番号２５、配列番号２７、及び配列番号２９として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖｉｉ）配列番号１７、配列番号１９、及び配列番号２１として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉｉｉ）配列番号２４、配列番号２６、及び配列番号２８として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１６、配列番号１８、及び配列番号２０として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｘ）配列番号２５、配列番号２７、及び配列番号２９として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１７、配列番号１９、及び配列番号２１として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｘ）配列番号２３を含む軽鎖；ｘｉ）配列番号３１を含む重鎖；又はｘｉｉ）配列番号２３を含む軽鎖と配列番号３���を含む重鎖。
【００９９】
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＣＪＭ１１２、すなわちＩｇＧ１／κクラスの組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトＩＬ−１７抗体である。ＣＪＭ１１２はまた、ＩＬ−１７ＡＦに結合し、このサイトカインと拮抗する（例えば、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第９１９３７８８号明細書を参照のこと）。
【０１００】
ＩＬ−１７ＡＦアンタゴニストはまた、腱障害を有する患者において、腱障害を治療すること及び腱組織の再生を誘発すること及び腱修復を促進することに使用することができる。これらのアンタゴニストには、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆと交差反応する抗体、及び二重特異性抗ＩＬ−１７Ａ／Ｆ抗体、ＦｙｎｏｍＡｂｓ（例えばＣＯＶＡ３２２）、ナノボディ（例えばＡＬＸ−０７６１）などが含まれ、米国特許出願公開第２０１４０３１４７６３号明細書、同第２０１３／０１９５８７２号明細書、同第２０１６０３２６２４１号明細書、米国特許第８４９６９３６号明細書、同第８９４５５５３号明細書、及び国際公開第２０１６／０７００６２号パンフレットにおいて参照することができる。
【０１０１】
腱障害のためのＩＬ−１７アンタゴニストの治療及び使用の方法
開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、腱障害患者（例えば腱障害を有するヒト患者）を治療するために、インビトロ、エクスビボで使用する、又は医薬組成物に組み込んでインビボで投与することができる。
【０１０２】
すべての反応性の形態の腱障害、例えば、足底筋膜炎、アキレス腱障害、膝蓋腱障害、回旋筋腱板（棘下筋、小円筋、棘上筋、及び肩甲下筋）腱障害、テニス肘（外側上顆炎）、ゴルフ肘（内側上顆炎）、ジャンパー膝、棘上筋症候群などが、開示した使用、組成物、方法、及びキットを使用して治療できることが予想される。好ましい実施形態では、患者は、回旋筋腱板（棘下筋、小円筋、棘上筋、及び肩甲下筋）腱障害を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、患者は、（例えば、超音波及び／又はＭＲＩを使用して確かめられる）罹患した腱の断裂を有しない又は部分断裂［最大５０％の腱厚（Ｂａｕｅｒ腱厚スコア  最大２）；腱のＡＰ断裂サイズ［長さ］  最大１０ｍｍ（Ｂａｕｅｒ腱長スコア  最大２）］を有する。部分断裂についてのＭＲＩスコアリングプロトコルは、公知である（例えば、Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．９：１２８を参照のこと）。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、患者は、検査時に「有痛弧検査（Ｐａｉｎｆｕｌ  Ａｒｃ  Ｔｅｓｔ）」（例えば、Ｏ’Ｋａｎｅ及びＴｏｒｅｓｄａｈｌ（２０１４）Ｃｕｒｒ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｐ．１３（５）：３０７−１３を参照のこと）が陽性である、及び／又は所与の週の７日のうち少なくとも４日、罹患した肩において夜間の疼痛を有する。いくつかの実施形態では、患者は、所与の週の７日のうち少なくとも３日の（安静時に又は運動時に）罹患した肩における疼痛、且つ疼痛の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の１０のうち≧４のスコアを有する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、患者の症状（例えば、疼痛、運動抑制、及び／又は腫脹）は、≧６週存在している。いくつかの実施形態では、患者の症状（例えば、疼痛、運動抑制、及び／又は腫脹）は、＜１２か月存在している。いくつかの実施形態では、患者の症状（例えば、疼痛、運動抑制、及び／又は腫脹）は、≧６週且つ＜１２か月存在している。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、患者は、オーバーユース（非全身性の炎症性の）回旋筋腱板（棘下筋、小円筋、棘上筋、及び肩甲下筋）腱障害がＭＲＩで陽性である。いくつかの実施形態では、患者は、全身性炎症性疾患を伴わない回旋筋腱板（棘下筋、小円筋、棘上筋、及び肩甲下筋）腱障害を有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、患者は、以前の腱障害治療、例えば、ステロイド治療（例えば、罹患した腱への局所ステロイド注射）、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、又はその組み合わせに対して抵抗性である（すなわち、患者は反応しなかった又は不十分な（最適以下の）反応を示した［例えば、ＶＡＳ疼痛スコアによって決定される場合、例えばＶＡＳ疼痛スコア≧４］）、又は不耐性であった。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、患者は、以前の腱障害手術に対する不十分な反応を以前に示していた。
【０１０９】
ステロイド、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン、理学療法、及びその組み合わせを利用する腱障害治療は、本明細書では、腱障害「標準治療」処置と称される。理学療法で治療した患者は、「理学療法処置を受けている」と称される。
【０１１０】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ腱障害の標準治療を使用して治療されており、且つ手術を受けることに対して不適格又は不本意である。手術に対する患者の適格性は、医師によって決定することができる生化学的及び／又は身体的特性、例えば、心臓の健康、肺の健康、高齢などを基にすることができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、患者は、ステロイドを受けていない。いくつかの実施形態では、患者は、罹患した腱への局所ステロイド注射で以前に治療された。いくつかの実施形態では、患者は、腱障害の複数の部位を有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、患者は、腱障害のための手術に対して不適格である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、患者は、腱障害のための手術を受けることに対して不本意である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、患者は、腱障害のための手術に対して不適格、又は腱障害のための手術を受けることに対して不本意である。
【０１１５】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、理学療法処置を受けている、且つ患者は、腱障害手術に対して不適格である、且つ患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【０１１６】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、理学療法処置を受けている、且つ患者は、腱障害手術に対して適格である、且つ患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【０１１７】
本明細書に開示した治療に対する患者の反応は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、医師報告アウトカム、画像化技術などを使用して測定することができる。医師報告アウトカムには、例えば、疾患活動性の医師総合評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＰｈＧＡ）（例えば、ＶＡＳスコアを使用する）、可動域テスト（ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｔｅｓｔ）（例えば、関節角度計又は計数的評価を使用する）、及び腕の筋力テスト（例えば、デジタル圧力計又は回旋筋腱板機能指数（ｒｏｔａｔｏｒ  ｃｕｆｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｄｅｘ）を使用する）が含まれる。画像化技術には、例えば、ＭＲＩ（例えば、ＭＲＩ  Ｓｅｉｎスコア、ＭＲＩ  Ｂａｕｅｒスコア、棘上筋腱厚、回旋筋腱板の領域内の滑液包炎、棘上筋腱の質、罹患した二頭筋腱の存在を決定するためのもの）；超音波；及び剪断波エラストグラフィ（ｓｈｅａｒ  ｗａｖｅ  ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＷＥ）（例えば、棘上筋腱の生体力学特性［硬さ（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）］を評価するためのもの）が含まれる。ＰＲＯには、例えば、疾患活動性の患者総合評価（Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ  ｇｌｏｂａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＰＧＡ）（例えば、ＶＡＳスコアを使用する）；Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ回旋筋腱板（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  Ｒｏｔａｔｏｒ  Ｃｕｆｆ）（ＷＯＲＣ）患者報告アウトカムスコア；腕、肩、及び手の障害の質問票（Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ａｒｍ，Ｓｈｏｕｌｄｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｎｄ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＱｕｉｃｋＤＡＳＨ）スコア；米国肩肘外科学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｈｏｕｌｄｅｒ  ａｎｄ  Ｅｌｂｏｗ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ）肩評価フォーム（Ｓｈｏｕｌｄｅｒ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｆｏｒｍ）（ＡＳＥＳ）スコア、及びＥＱ５Ｄ−５Ｌスコアが含まれる。
【０１１８】
ＷＯＲＣスコアは、Ｋｉｒｋｌｅｙ及び共同研究者らによって回旋筋腱板疾患に対して独自に開発された、患者報告アウトカム手段である（Ｋｉｒｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔ  Ｍｅｄ；１３：８４−９２）。これは、回旋筋腱板傷害を有する患者のために設計された生活の質の質問票である。ＷＯＲＣの臨床的に重要な最小変化量（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ｃｈａｎｇｅ）（ＭＣＩＣ）は、２７５ポイント又は１２．８％（ＷＯＲＣ％の様式で示されるならば）であると算出されている。いくつかの実施形態では、回旋筋腱板腱障害を有する患者の集団が、開示した方法に従って（例えば、負荷用量を伴って又は伴わずに毎月与えられる約１５０ｍｇセクキヌマブ又は約３００ｍｇセクキヌマブの固定用量を使用して）治療される場合、集団における患者の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％が、ＷＯＲＣスコアのＭＣＩＤに到達する。好ましい実施形態では、回旋筋腱板腱障害を有する患者の集団が、開示した方法に従って（例えば、負荷用量を伴って又は伴わずに毎月与えられる約１５０ｍｇセクキヌマブ又は約３００ｍｇセクキヌマブの固定用量を使用して）治療される場合、集団における患者の少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％が、ＷＯＲＣスコアのＭＣＩＤに到達する。
【０１１９】
Ｑｕｉｃｋ  ＤＡＳＨは、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｗｏｒｋ＆Ｈｅａｌｔｈ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）と共に米国整形外科学会議（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ）によって開発されている、ＤＡＳＨ患者報告アウトカム手段の省略形である。
【０１２０】
ＡＳＥＳスコアは、肩の機能の評価のために、米国肩肘外科学会（Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｈｏｕｌｄｅｒ  ａｎｄ  Ｅｌｂｏｗ  Ｓｕｒｇｅｏｎｓ）によって開発されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｊ  Ｓｈｏｕｌｄｅｒ  Ｅｌｂｏｗ  Ｓｕｒｇ  ３：３４７−３５２）。
【０１２１】
ＥｕｒｏＱｕｏｌ  ５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）（ｅｕｒｏｑｏｌ．ｏｒｇ／ｅｑ−５ｄ−ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／ｅｑ−５ｄ−５ｌ−ａｂｏｕｔ／）は、広く使用されている、成人における健康状態を評価するために設計された、自己記入式質問票である。この研究におけるＥＱ−５Ｄ−５Ｌの目的は、患者の全身健康状態を評価することである。
【０１２２】
ＭＲＩ  Ｓｅｉｎスコアは、主として棘上筋腱症を等級分けする（Ｓｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｂｒ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ；４１（８）：ｅ９）、また、この等級の変化を経時的に観察するために使用される。腱障害は、典型的なＴ２強調画像上の流体ほど鮮やかではないが、すべてのパルスＭＲＩシーケンスに対するシグナル強度の増大を伴う、肥厚した不均質な回旋筋腱板の腱を特徴とする。腱炎及び部分厚（ｐａｒｔｉａｌ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）腱板傷害は、スポーツ活動において及び中年において多く見られるので、別の等級分けシステム、すなわちＢａｕｅｒスコアも、棘上筋部分断裂及び腱症の評価のために使用することができる（Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ  Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ  ９：１２８）。これらの画像はまた、回旋筋腱板の腱の厚さを測定し、回旋筋腱板の領域内の滑液包炎の存在について評価するために使用することができる。いくつかの実施形態では、腱障害の集団が、開示した方法に従って治療される場合、患者の少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも９０％が、ＭＲＩ  Ｂａｕｅｒスコアによって測定される場合に、腱破断（部分／完全）への進行が少ない。好ましい実施形態では、腱障害の集団が、開示した方法に従って治療される場合、患者の少なくとも５０％が、ＭＲＩ  Ｂａｕｅｒスコアによって測定される場合に、腱破断（部分／完全）への進行が少ない。いくつかの実施形態では、腱障害の集団が、開示した方法に従って治療される場合、患者の少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも９０％が、ＭＲＩ  Ｓｅｉｎスコアによって測定される場合に、腱構造における少なくとも１つの等級向上（すなわち、損傷低下）を示す。いくつかの実施形態では、腱障害の集団が、開示した方法に従って治療される場合、患者の少なくとも５０％が、ＭＲＩ  Ｓｅｉｎスコアによって測定される場合に、腱構造における少なくとも１つの等級向上（すなわち、損傷低下）を示す。
【０１２３】
肩峰下滑液包の向上は、Ｈｏｄｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｂｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ；８５：１４８２−１４８７の方法によって評価することができる。
【０１２４】
アキレス腱疼痛及び機能の改善は、Ｖｉｃｔｏｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｐｏｒｔ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−アキレス（Ａｃｈｉｌｌｅｓ）（ＶＩＳＡ−Ａ）を使用して評価することができる。
【０１２５】
膝蓋腱疼痛及び機能の改善は、Ｖｉｃｔｏｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｐｏｒｔ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−膝蓋（Ｐａｔｅｌｌａｒ）（ＶＩＳＡ−Ｐ）を使用して評価することができる。
【０１２６】
上顆腱疼痛及び機能の改善は、患者評価によるテニス肘（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｒａｔｅｄ  Ｔｔｅｎｎｉｓ  Ｅｌｂｏｗ  Ｅｖａｖｌｕａｔｉｏｎ）評価（ＰＲＴＥＥ）を使用して評価することができる。
【０１２７】
他のＭＲＩ測定、例えば、超短波エコー時間（ＵＴＥ）パルスシーケンス、及びＴ２＊緩和速度（Ｊｕｒａｓ  ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ  ２３：２８１４−２８２２）及び／又は磁化移動率（ＭＴＲ）（Ｓｙｈａ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｆｏｒｔｓｃｈｒ  Ｒｏｎｔｇｅｎｓｔｒａ；１８３：１０４３−１０５０）に基づくコントラスト機構に基づくＭＲＩ技術も、腱の「質／完全性」のマーカーとみなすことができる。
【０１２８】
その弾性特性のおかげで、体内の腱は、運動中のエネルギー吸収及び放出を可能にすることによって、最小限の変形及び力の伝達の喪失で、大きい筋力に耐えることができる。腱障害では、腱の形態及び組成の変化が、その機械特性の変化をもたらす可能性がある。剪断波エラストグラフィ（ＳＷＥ）は、腱を含めた軟部組織の弾性特性を評価することができる、非侵襲性の超音波検査的画像化技術である（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｊ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄ；３２：４４９−４５５）。回旋筋腱板腱の硬さは、ＳＷＥによって測定することができる。
【０１２９】
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は、値の連続体の範囲全体にわたると考えられる、特性又は傾向を測定する手段である。例えば、患者が感じる疼痛の量は、疼痛なしから極限量の疼痛までの連続体の範囲全体にわたる。なし、軽度、中等度、及び重度というカテゴリー分類が示すであろう通り、患者の視点から見ると、この範囲は連続的であるように見える±患者の疼痛は不連続的な飛び越しを経験しない。ＶＡＳ疼痛スケールは、一般に、臨床研究において疼痛強度を特徴付けるための、転帰の尺度として使用される。これは、通常、１００ｍｍの水平線として示され、その上に、患者の疼痛強度が、「全く疼痛なし」と「想定可能な最もひどい疼痛」（など）との両極の間の点によって表される。反応者は、現時点で反応者の疼痛を最も良く示す点に、ＶＡＳ線に垂直な線を入れるように求められる。このツールは、ミリメートルでスコア化される（スコアはしばしば、１０ポイントスケールを使用して、１０分の１のセンチメートルで記録されるが）；一般に、４０ミリメートル（又はセンチメートルで記録されるならば４）未満のスコアが、慢性疼痛管理にとって望ましいとみなされる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、患者は、請求した方法に従う治療の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月（好ましくは１、２、又は３か月）後に、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の、疼痛の低下、炎症の低下、腱再生及び／又は修復の改善、及び／又は罹患した腱の運動の改善を経験する。好ましい実施形態では、患者は、請求した方法に従う治療後に、少なくとも２０％の、疼痛の低下、炎症の低下、腱再生及び／又は修復の改善、及び／又は運動の改善を経験する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、患者は、請求した方法に従う治療の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月（好ましくは１、２、又は３か月）後に、ＶＡＳスコア、ＷＯＲＣスコア、ＱｕｉｃｋＤＡＳＨスコア、ＡＳＥＳスコア、及び／又はＥＱ５Ｄ−５Ｌスコアの、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％向上を経験する。好ましい実施形態では、患者は、請求した方法に従う治療後に、ＶＡＳスコアによって決定される場合の、疼痛の少なくとも２０％低下を経験する。好ましい実施形態では、患者は、請求した方法に従う治療後に、ＷＯＲＣスコア、ＱｕｉｃｋＤＡＳＨスコア、又はＡＳＥＳスコアによって決定される場合の、肩関連の生活の質（ＱｏＬ）の少なくとも２０％向上を経験する。好ましい実施形態では、患者は、請求した方法に従う治療後に、ＰＧＡスコアによって決定される場合の、少なくとも２０％の全般的な向上を経験する。
【０１３２】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、薬学的に許容し得る担体と組み合わせた場合、医薬組成物として使用することができる。こうした組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に使用するための医薬組成物は、標的とされる特定の障害の治療のための追加の治療薬も含有することができる。例えば、医薬組成物は、抗炎症剤も含むことができる。医薬組成物中にこうした追加の因子及び／又は薬剤を含めて、ＩＬ−１７結合分子との相乗効果を生じるか、又はＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）によって引き起こされる副作用を最小限にすることができる。
【０１３３】
開示した方法に使用するための医薬組成物は、公知の方式で製造することができる。一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥形態で提供される。即時投与のために、これは、好適な水性の担体、例えば注射のための滅菌水又は滅菌した緩衝生理食塩水に溶解される。ボーラス注射ではない注入による投与のためのより大きい体積の溶液を構成することが望ましいと考えられる場合、製剤時、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン処理した血液を生理食塩水に組み込むことが好都合である可能性がある。過剰量のこうした生理学的に不活性なタンパク質の存在は、注入溶液と共に使用される容器及び管の壁への吸着による抗体の喪失を予防する。アルブミンが使用される場合、好適な濃度は、生理食塩溶液の重量に対して０．５〜４．５％である。他の製剤は、液体又は凍結乾燥製剤を含む。
【０１３４】
抗体、例えばＩＬ−１７に対する抗体は、典型的には、直ちに非経口投与可能な水性の形態において又は投与前の好適な希釈剤での再構成のための凍結乾燥物として製剤化される。開示した方法及び使用のいくつかの実施態様では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブは、すぐに使用できる液体医薬組成物として製剤化される。好適な凍結乾燥物製剤は、皮下投与を可能にするために小体積の液体（例えば、２ｍｌ以下）に再構成することができ、低レベルの抗体凝集を伴う溶液を提供することができる。医薬の活性成分としての抗体の使用は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）という製品などを含めて、現在、広く普及している。医薬グレードへの抗体の精製のための技術は周知である。治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）が静脈内、皮膚又は皮下注射によって投与される場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、パイロジェンフリーの非経口的に許容し得る溶液の形態となるであろう。静脈内、皮膚又は皮下注射のための医薬組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液などの等張性ビヒクル又は当技術分野で公知の他のビヒクルを含有することができる。
【０１３５】
開示した方法、使用、キットなどの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７結合分子（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、約２５ｍｇ／ｍＬから約１５０ｍｇ／ｍＬ  セクキヌマブ、約１０ｍＭから約３０ｍＭ  ヒスチジン（ｐＨ５．８）、約２００ｍＭから約２２５ｍＭ  トレハロース、約０．０２％  ポリソルベート８０、及び約２．５ｍＭから約２０ｍＭ  メチオニンを含む安定な液体医薬製剤で提供されるセクキヌマブであり、ここでは、この液体製剤は、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）から再構成されない。開示した方法、使用、キットなどに使用するための、ある好ましい医薬生成物は、プレフィルドシリンジ又は自己注射器（すなわち、１ｍＬ又は２ｍＬの製剤を有する）に入れて提供される、２０ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ５．８）中の１５０ｍｇ／ｍｌ  セクキヌマブ、２００ｍＭトレハロース、０．０２％ポリソルベート８０、及び５ｍＭ  Ｌ−メチオニンを有する安定な液体製剤を含む。
【０１３６】
適切な投薬量は、例えば、用いられる個々のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）、受容者、投与様式、及び治療される状態の性質及び重症度に応じて、また、患者が受けてきた前治療の性質に応じて変動することとなる。最終的には、担当する医療提供者が、それぞれ個々の患者を治療するＩＬ−１７アンタゴニストの量を決定することとなる。いくつかの実施形態では、担当する医療提供者は、低用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与し、患者の反応を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与されるＩＬ−１７アンタゴニストの初回用量は高く、その後、再発の徴候が生じるまで下向きに用量調整される。患者にとって最適な治療効果が得られるまで、より大きい用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与することができ、この投薬量は、一般に、それ以上は増大させない。
【０１３７】
本開示の治療又は使用の方法のいくつかを実施する際、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）が患者、例えば哺乳類（例えば、ヒト）に投与される。開示した方法は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を使用して腱障害患者の治療を提供することが理解されるが、これは、患者が最終的にＩＬ−１７アンタゴニストで治療される場合、こうしたＩＬ−１７アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者が、ＩＬ−１７アンタゴニストでの治療について選択されるならば、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）は、本開示の方法に従って、単独で、又は他の薬剤及び治療法（例えば、腱障害のための他の標準治療療法、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、アセトミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）、理学療法など）と組み合わせて投与することができる。腱障害を治療するための、開示したＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）と組み合わせた使用のための追加の治療法には、安静、氷、マッサージ療法、体外衝撃波療法（ＥＳＷＴ）、超音波、レーザー療法、伸張性運動、ＬＩＰＵＳ、電気療法、テーピング、硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ）注射、三硝酸グリセリン、並び他の形態の物理療法及び理学療法が含まれる。腱障害を治療するための、開示したＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）と組み合わせた使用のための腱障害薬には、ステロイド（例えば、副腎皮質ステロイド、糖質コルチコイド、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン）（経口、ＩＶ、又はＩＭ）、自己血液、多血小板血漿（ＰＲＰ）、タンパク質除去された血液透析物、アプロチニン、多硫酸化されたグリコサミノグリカン、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ（サリチル酸エステル［例えばアスピリン］、プロピオン酸誘導体［例えばイブプロフェン］、酢酸誘導体［例えばジクロフェナク］、エノール酸（オキシカム）誘導体［例えばメロキシカム］、アントラニル酸誘導体（フェナム酸）［例えばメクロフェナム酸］、選択的ＣＯＸ−２阻害剤［例えばセレコキシブ］、スルホンアニリド［例えばニメスリド］及び他のもの［クロニキシン、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、ｈ−ハルパギド（ｈ−ｈａｒｐａｇｉｄｅ）］）が含まれる。腱障害を治療するための、開示したＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）と組み合わせた使用のための追加の腱障害薬には、ソマトロピン、ヒアルロン酸、インスリン様増殖因子Ｉ、自己馴化（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）血漿、リドカイン、テトラカインパッチ、エトキシスクレロール、ポリドカノール、ＳＭ０４７５５、セレストン、ケトロラク、自己間葉系幹細胞、チオ硫酸ナトリウム、デポ・メドロール、ＲＣＴ−０１、ケタミン、ＭＲＸ−７ＥＡＴ、ケトプロフェン、ＴＮＦ−α阻害剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト）、ＩＬ−１阻害剤（アナキンラ、リロナセプト、カナキヌマブ）、ＩＬ−２３阻害剤（ウステキヌ��ブ、グセルクマブ）、ＩＬ−１７阻害剤（イキセキズマブ、ブロダルマブ）、アリビアドール（ａｌｉｖｉａｄｏｒ）、ゲロール（ｇｅｌｏｌ）、トリアムシノロンアセトニド、キシロカイン、ドキシサイクリン、ケトロラク、エトリコキシブ、オキシコドン、ブピバカイン、ヒドロコドン、及びコデインが含まれる。
【０１３８】
１種又は複数の追加の腱障害薬と共投与される場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、他の薬剤と同時に、又は連続的に投与することができる。連続的に投与される場合、担当する医師は、他の薬剤と組み合わせてＩＬ−１７アンタゴニストを投与する適切な順序及び共送達のための適切な投薬量を決定する。ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、好都合には、非経口的に、例えば静脈内に（例えば、肘前他の末梢静脈に）、筋肉内に又は皮下に投与される。
【０１３９】
本開示の医薬組成物を使用する療法の期間は、治療される疾患及び状態の重症度並びにそれぞれ個々の患者の個別の反応に応じて変動する。医療提供者は、本開示の医薬組成物を使用する、療法の適切な期間及びこの療法の投与のタイミングを決定する。本明細書で使用する場合、表現「総治療期間」は、該当する場合導入期間（例えば、最初の毎週投薬）を含めた、患者がＩＬ−１７アンタゴニストで治療される時間の全体量を指す。したがって、例えば、患者が、２か月の総治療期間の間、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで４週ごとにＩＬ−１７アンタゴニストを投与されるならば、その患者は、第０、１、２、３、４、及び８週の間に投与を受ける。同様に、例えば、患者が、３か月の総治療期間の間、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで４週ごとにＩＬ−１７アンタゴニストを投与されるならば、その患者は、第０、１、２、３、４、８、及び１２週の間に投与を受ける。
【０１４０】
好ましい総治療期間は、１〜３か月、３〜６か月、６〜９か月、又は９〜１２か月である。いくつかの実施形態では、患者は、３か月以下、例えば、１、２、又は３か月の間、治療される。他の実施形態では、患者は、最大１２か月、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月の間、治療される。最も好ましい総治療期間は、１、２、又は３か月である。
【０１４１】
腱障害患者を治療するのに用いることができる、セクキヌマブを使用する好ましいＳＣ治療レジメン（導入レジメンと維持レジメンの両方が含まれる）は、該当する場合はその内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６４３０７号明細書及びＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０６３９０２号明細書に提供されている。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、患者は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）の単回Ｓ．Ｃ．用量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えばＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）を投与することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、第０、１、２、３、及び４週中、１週おきに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）を患者にＳＣ投与される。
【０１４４】
好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、第０、１、２、３及び４週中、１週おきに約１５０ｍｇ〜〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）の固定用量で、患者にＳＣ投与し、その後、４週毎に（毎月）、約１５０ｍｇ〜〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で、患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、１、２、３、４、８週、その他の間、約１５０ｍｇ〜〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。
【０１４５】
その他の実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、４週毎に（毎月）、約１５０ｍｇ〜〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）の固定用量で患者にＳＣ投与することができる。この方式では、患者は、第０、１、４、８、１２週、その他の間、約１５０ｍｇ〜〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）をＳＣ投与される。理想的には、患者、例えば、回旋筋腱板腱障害又はアキレス腱障害（好ましくは回旋筋腱板腱障害）を有する患者は、合計４回の投与について、毎月（４週ごとに）（第０、４、８、及び１２週）、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばセクキヌマブ）を投与される。
【０１４６】
その他の実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、月二回（二週間毎、１週おきに）、１月おきに、年４回（三月毎に）、年二回（六月ごとに）又は年一回患者に投与される。
【０１４７】
好ましいＳ．Ｃ．用量（例えば固定用量）は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇである。しかし、ある種の患者、例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとっては、（例えば、導入及び／又は維持期の間）用量漸増が必要とされる可能性があることが理解されよう。したがって、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばセクキヌマブのＳＣ投薬量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇなどよりも大きい可能性がある。ある種の患者、例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）での治療に対する有害事象又は有害反応を呈する患者にとっては、（例えば、導入及び／又は維持期の間）用量低下が必要とされる可能性もあることも理解されよう。したがって、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）の投薬量は、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ（ＳＣ）、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇなどよりも小さい可能性がある。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、１５０ｍｇ（ＳＣ送達）の初回用量で患者に投与することができ、この用量はその後、医師によって決定される通りに、必要に応じて、約３００ｍｇに漸増させることができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、３００ｍｇ（ＳＣ送達）の初回用量で患者に投与することができ、この用量はその後、医師によって決定される通りに、必要に応じて、約４５０ｍｇに漸増させることができる。
【０１４８】
投薬のタイミングは、一般に、薬物の第１の投与の日（「ベースライン」としても公知である）から測定される。しかし、医療提供者はしばしば、表２に示す通りの、投薬スケジュールを明確にするための異なる命名規則を使用する。
【０１４９】
【表２】
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【０１５０】
特に、第０週は、医療提供者によっては第１週とみなされる可能性があり、一方で、第０日は、医療提供者によっては第１日とみなされる可能性がある。したがって、異なる医師が、同じ投薬スケジュールを指すのに、例えば、３週の間／約第２１日に、３週の間／約第２２日に、４週の間／約第２１日に、４週の間／約第２２日に、ある用量が与えられると称することとなる可能性がある。一貫性を保つために、投薬の最初の週は、本明細書では、第０週とみなすこととするのに対して、投薬の最初の日は、第１日とみなすこととする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を保つために使用され、制限的なものと解釈されるべきではない、すなわち、医師が、ある特定の週を「第１週」と呼ぶか「第２週」と呼ぶかにかかわらず、毎週の投薬は、ＩＬ−１７抗体の毎週の用量の規定であることが、当業者によって理解されよう。ある投薬レジメンでは、抗体は、第０、４、８、１２週、その他の間、毎月、投与される。ある投薬レジメンでは、抗体は、第０、１、２、３、４、８、１２週、その他の間に投与される。このレジメンを、５週間毎週、次いでその後、第８週中に開始し毎月（又は４週毎に）と称する可能性がある提供者がいるのに対して、このレジメンを、４週間毎週、次いでその後、第４週中に開始し毎月（又は４週毎に）と称する可能性がある提供者もいる。第０、１、２、及び３週での注射、それに続く第４週に開始する月１回（４週毎に）の投薬を患者に施すことは以下と同じであることが、当業者によって理解されるであろう：１）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く第８週に開始する月１回の投薬を患者に施すこと；２）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く４週毎の投薬を患者に施すこと；及び３）第０、１、２、３、及び４週での注射、それに続く毎月の投与を患者に施すこと。
【０１５１】
本明細書で開示したのは、腱障害を有する患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む方法であり、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する。
【０１５２】
さらに、本明細書で開示したのは、腱障害を有する患者を治療するのに使用するための、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）であり、ここでは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する。
【０１５３】
さらに、本明細書で開示したのは、腱障害を有する患者を治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）であり、ここでは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する。
【０１５４】
さらに、本明細書で開示したのは、腱障害を有する患者を治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）であり、ここでは、医薬品は、容器を成すように製剤化され、各容器は、単位用量あたり少なくとも約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）の皮下送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）を有し、さらに、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する容器」は、所与の容器（例えば、バイアル、ペン（ｐｅｎ）、シリンジ）が、所望される用量を提供するために使用することができる、（例えば、医薬組成物の一部としての）ある体積のＩＬ−１７アンタゴニストをその中に配置していることを意味するために使用される。一例として、所望される用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの２ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの１ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含有する容器からの０．５ｍｌなどを使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される３００ｍｇ用量の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する。一実施形態では、容器は、１５０ｍｇ／ｍｌセクキヌマブを含む１ｍｌの製剤を、その中に配分している。別の実施形態では、容器は、１５０ｍｇ／ｍｌセクキヌマブを含む２ｍｌの製剤を、その中に配分している。好ましい製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬから約１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約１０ｍＭから約３０ｍＭヒスチジン（ｐＨ５．８）、約２００ｍＭから約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポリソルベート８０、及び約２．５ｍＭから約２０ｍＭメチオニンを含む液体医薬組成物である。
【０１５６】
さらに、本明細書で開示したのは、腱障害を有する患者を治療するための医薬品の製造に使用するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）であり、ここでは、医薬品は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）の患者への皮下送達を可能にする投薬量で製剤化され、さらに、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、表現「［指定された用量］の［投与経路］送達を可能にするための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路（例えば、ＳＣ又はＩＶ）を介して、所望される用量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブを提供するために使用することができることを意味するために使用される。一例としては、所望される皮下用量が３００ｍｇであるならば、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する２ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する１ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する０．５ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤などを使用することができる。こうした各場合において、これらのＩＬ−１７抗体製剤は、ＩＬ−１７抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、≦２ｍｌの体積の送達を必要とする。一実施形態では、患者は、１５０ｍｇ／ｍｌセクキヌマブを含有する製剤の１回の２ｍｌ  ＳＣ注射を施されることとなる。別の実施形態では、患者は、１５０ｍｇ／ｍｌセクキヌマブを含有する製剤の２回の１ｍｌ  ＳＣ注射を施されることとなる。
【０１５８】
本明細書で開示したのは、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下投与することを含む、腱障害を有する患者における腱組織の再生を誘発する又は腱修復を促進する方法、使用、医薬組成物、及びキットである。ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したＩＬ−１７タンパク質鎖を有するヒトＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する。
【０１５９】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、１回のみ投与される。
【０１６０】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、毎週投与される。
【０１６１】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間、投与される。
【０１６２】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、４週ごとに投与される。
【０１６３】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、少なくとも２か月の総治療期間の間、投与される。
【０１６４】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、少なくとも４か月の総治療期間の間、投与される。
【０１６５】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで４週ごとに投与される。
【０１６６】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、４、８、及び１２週の間に投与される。
【０１６７】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間、４週ごとに投与される。
【０１６８】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【０１６９】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、オーバーユース腱障害を有する。
【０１７０】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、亜急性の腱障害を有する。
【０１７１】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療は、慢性の腱障害への進行を軽減する。
【０１７２】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、慢性の腱障害を有する。
【０１７３】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、活動期の腱障害を有する。
【０１７４】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、部分断裂した腱を有する。
【０１７５】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療は、完全断裂した腱への進行を軽減する。
【０１７６】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、足底筋膜炎、アキレス腱障害、膝蓋腱障害、回旋筋腱板腱障害、ジャンパー膝、外側上顆炎、内側上顆炎、棘上筋症候群、又はそのいずれかの組み合わせを有する。
【０１７７】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、疼痛の少なくとも２０％低下、炎症の少なくとも２０％低下、少なくとも２０％の腱再生及び／又は修復の改善、及び／又は罹患した腱の少なくとも２０％の運動の改善を経験する。
【０１７８】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＶＡＳスコアによって決定される、疼痛の少なくとも２０％低下を経験する。
【０１７９】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は回旋筋腱板腱障害を有し、且つ、この患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＷＯＲＣスコア、ＱｕｉｃｋＤＡＳＨスコア、又はＡＳＥＳスコアによって決定される、肩関連の生活の質（ＱｏＬ）の少なくとも２０％向上を経験する。
【０１８０】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＰＧＡスコアによって決定される、少なくとも２０％の全般的な向上を経験する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットは、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、又はアセトアミノフェンを患者に投与することをさらに含む。
【０１８２】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、患者は、理学療法の必要性が下がっている、又は、患者は、腱障害の症状が軽減されており、それによって理学療法の有効性が向上する。
【０１８３】
開示した使用、方法、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む：ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又はｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖。開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【０１８４】
本明細書で開示したのはまた、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって、約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む、活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療するための方法、使用、医薬組成物、及びキットである。
【０１８５】
本明細書で開示したのはまた、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって、約１５０ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む、活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療するための方法、使用、医薬組成物、及びキットである。
【０１８６】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、セクキヌマブでの治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して抵抗性であった。
【０１８７】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、理学療法処置を受けている、且つ患者は、腱障害手術に対して不適格である、且つ患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【０１８８】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、理学療法処置を受けている、且つ患者は、腱障害手術に対して適格である、且つ患者は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった。
【０１８９】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、セクキヌマブでの治療の前に、以前の腱障害手術に対する最適以下の反応を示した。
【０１９０】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、患者は、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ腱障害の標準治療を使用して治療されており、且つ手術に対して不適格である。
【０１９１】
開示した方法、使用、医薬組成物、及びキットのいくつかの実施形態では、回旋筋腱板腱障害を有する患者の集団が、セクキヌマブで治療される場合、患者の少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％が、ＷＯＲＣスコアにおいてＭＣＩＤに到達する。
【０１９２】
キット
本開示は、腱障害患者を治療するためのキットも包含する。こうしたキットは、治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）、又はＩＬ−１７受容体結合分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）（例えば、液体若しくは凍結乾燥形態で）、又は治療有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを含む医薬組成物（上に記載）を含む。さらに、こうしたキットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与するための手段（例えば、自己注射器、シリンジ及びバイアル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン）及び使用のための説明書を含むことができる。これらのキットは、腱障害を治療するための、例えば封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブと組み合わせた送達のための追加の治療薬（上に記載）を含有することができる。こうしたキットは、腱障害患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブ）の投与のための説明書も含むことができる。こうした説明書は、封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブと共に使用するための、用量（例えば約１５０ｍｇ〜〜約３００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）、投与経路（例えば、ＩＶ、ＳＣ、ＩＭ）、レジメン（例えば、毎週（第０、１、２、３、及び４週中）、毎週（第０、１、２、３、及び４週中の後に４週毎に）及び総治療期間（例えば、１、２、３、４、６、８、１２ヵ月間、（好ましくは３〜１２ヶ月間、例えば３ヶ月間））を提供することができる。
【０１９３】
表現「投与するための手段」は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプなどを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち薬物を医師の補助を受けずに投与する）ことができ、又は医師が薬物を投与することができる。いくつかの実施形態では、３００ｍｇの総用量が、単一のＰＦＳ又は自己注射器に配分された、１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブを有する２ｍｌの総体積で送達されることとなる。いくつかの実施形態では、３００ｍｇの総用量が、それぞれが１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１７抗体、例えばセクキヌマブを有する１ｍｌの体積を含有する、２つのＰＦＳ又は自己注射器に配分された、２ｍｌの総体積で送達されることとなる。
【０１９４】
本明細書で開示したのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）を含む腱障害を有する患者を治療するのに使用するためのキットである。いくつかの実施形態では、キットは患者にＩＬ−１７アンタゴニストを投与するための手段をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与のための説明書をさらに含み、ここでは、この説明書は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）が、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）の用量で、患者に皮下（ＳＣ）投与されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、説明書は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）が、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、患者に投与されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、説明書は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）が、少なくとも２か月、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月（好ましくは２又は３か月）の総治療期間の間、４週ごとに（毎月）、患者に投与されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、説明書は、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えばＩＬ−１７結合分子、例えばＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ）が、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、その後、少なくとも３か月、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月（好ましくは２又は３か月）の総治療期間の間、４週ごとに（毎月）、患者に投与されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、説明書は、医師によって決定されるべき、必要に応じた、用量漸増（例えば、約１５０ｍｇの用量からより高用量の約３００ｍｇ、又は約３００ｍｇの用量から約４５０ｍｇの用量）を提供することとなる。
【０１９５】
全般
開示した方法、治療、医薬品、レジメン、使用、及びキットの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子である。好ましい実施形態では、ＩＬ−１７結合分子は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した方法、治療、レジメン、使用、及びキットの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、κ軽鎖をもつＩｇＧ１アイソタイプのヒト抗体である。開示した方法の好ましい実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【０１９６】
本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上記の付随する説明で記載されている。本開示の実施又は試験において、本明細書に記載のものと同様又は等価の任意の方法及び材料を使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで説明する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が明らかにそうではないと示さない限り、単数形は複数の指示対象を含む。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、この開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に引用されているすべての特許及び刊行物は、特に明記されていない限り、適宜参照により組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより完全に例示するために提示される。これらの例は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示された主題の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１９７】
実施例１−腱障害におけるＩｇＧ１抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体の組織曝露及び効果
インビボのラット疾患モデルにおいて、回旋筋腱板腱の腱障害を、冠状面に沿った棘上筋腱の一側性の手術による部分的な腱切除によって誘発した。ＩｇＧ１抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体（ＣＪＭ１１２）（１５ｍｇ／ｋｇ）又は賦形剤を、腱障害の手術による導入の１週又は１日前に、皮下又は静脈内にそれぞれ投与し、それに続いて、３週間、週１回の皮下又は静脈内への投薬を行った。抗体の回旋筋腱板腱組織への曝露、並びに腱障害の炎症への及び歩行の失調へのその薬理学的効果を、腱障害の手術による導入の４週後と、抗体の最後の投薬の１週後に評価した。回旋筋腱板腱組織、骨格筋、及び皮膚への抗体の最終のトラフ曝露レベルを、組織ホモジナイゼーション及びタンパク質抽出後に、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて評価した。腱障害の炎症に対する抗体の効果を、生存中に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）（１０．１１３６／ｂｊｓｍ．２００６．０３４４２１）によって評価し、歩行の失調に対する効果を、キャットウォークを横断する非強制的に移動する動物における足跡照射（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ  ｆｏｏｔｐｒｉｎｔ）の定量化（１０．１００７／ｓ１１９１６−０１４−０４５６−ｘ）によって評価した。
【０１９８】
繰り返しの投薬後、回旋筋腱板腱におけるＩＬ−１７抗体のトラフ曝露レベルは、皮下投与経路と静脈内投与経路（５００ｎｇ／ｍｇ（総タンパク質）、ｎ＝５）後に同様であった。抗体の腱組織へのトラフ曝露レベルは、骨格筋に対して同様であり、皮膚に対して低かった（２’５００ｎｇ／ｍｇ（総タンパク質）、ｎ＝５）。
【０１９９】
腱障害の導入は、ＭＲＩ  Ｔ２炎症シグナルを、正常な腱における３５ｍｓから腱障害腱における５５ｍｓまで、有意に増大させた（ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定、ｎ＝４）。抗体は、ＭＲＩ  Ｔ２腱障害炎症シグナルの増大を逆戻りさせた（ｐ＜０．０１、スチューデントのｔ検定、ｎ＝４）。腱障害の導入は、歩行の失調を誘発し、足跡の接地面の前足−後足比を、腱障害の導入前の１から腱障害の導入後の１．５まで、有意に増大させた（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡチューキーの事後検定、ｎ＝８）。抗体は、歩行の失調を逆戻りさせた（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡチューキーの事後検定、ｎ＝８）。
【０２００】
このインビボ試験の結果は、アンタゴニストＩＬ−１７抗体が、腱障害を治療する用途があることとなることを強く示唆している。
【０２０１】
実施例２−ＩＬ１７によって誘発された腱束炎症のエクスビボ及びインビトロの例
除負荷（ｕｎｌｏａｄｉｎｇ）誘発性腱変性のモデルである、エクスビボのラット尾腱束モデルにおいて、ＲＮＡＳｅｑ分析により、固有の腱束炎症の特徴が明らかになった。除負荷された（ｕｎｌｏａｄｅｄ）束は、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ１−３、ＭＭＰ２、３、及び９を含めたいくつかのサイトカイン、ケモカイン、及びＭＭＰの＞１０倍の上方調節を示した。ＩＬ−１７ＲＡ及びＩＬ−１７ＲＣは、腱束において高度に発現されることが判明し、これは、この組織が、ＩＬ−１７に対して感受性があることを示していた。内部データベースからのシグナル伝達経路のコンピュータによる分析により、ＩＬ−１７に特異的な５つの経路ヒット又はＴＨ１７細胞特異的シグネチャーが明らかになった。除負荷された腱束への組換え型ＩＬ−１７Ａ（１．６７ｎＭ）の添加は、サイトカイン、ケモカイン、及びＭＭＰ（ＩＬ−６、ＣＸＣＬ−１、ＰＴＧＳ−２、ＭＭＰ−３）の発現のさらなる増大を誘発した。同時に、また、腱変性と合致して、腱マーカー遺伝子スクレラキシス及びテノモジュリンは、劇的に下方調節された。さらに、８日の培養後、除負荷された腱束の弾性係数は、新鮮な組織対照と比較して低下し（ＡＮＯＶＡ；ｐ＝０．０００１）、ＩＬ−１７Ａ処置は、さらなる低下の傾向を誘発し（ダネットの事後検定：ｐ＝０．０７７４）、これは、炎症性サイトカインが、生体力学能力の喪失に寄与することを示唆していた（図１）。
【０２０２】
ラット腱細胞におけるインビトロアッセイは、ＩＬ−１７Ａが、ＩＬ−６及びＣＸＣＬ−１  ｍＲＮＡ発現の用量依存性の増大を誘発することを実証する（図２）。さらに、３３ｎＭのげっ歯類抗ＩＬ−１７Ａ抗体ＢＺＮ０３５は、ラット腱細胞におけるＩＬ−１７Ａによって誘発されるＩＬ−６及びＣＸＣＬ−１発現の誘発を完全に遮断することが可能である（図３）。
【０２０３】
実施例３−経口ＮＳＡＩＤ／アセトアミノフェン、理学療法、又は副腎皮質ステロイド注射に対して抵抗性の活動期のオーバーユース腱障害を有する患者における、ＡＩＮ４５７の有効性、安全性、及び忍容性を調査する、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、並行群の、２４週の第ＩＩ相研究
「腱付着部炎」は、腱、靱帯、又は関節包付着部での炎症を説明するために使用される用語である。これは、ＡＳ及びＰｓＡを含めた脊椎関節炎（ＳｐＡ）に関連する疾患に適用される。腱付着部炎は、炎症性である可能性もあるし、機械的に誘発される可能性もあり；その２つが、共通の特徴を有する可能性がある（ＭｃＧｏｎａｇｌｅ  Ｄ  ａｎｄ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｍ（２００９）Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｏｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ  ６．４：１−６）。
【０２０４】
ＩＬ−１７の中和は、セクキヌマブでの研究において見られたように、ＰｓＡ及びＡＳにおける炎症性の腱付着部炎における有効性を示している。研究ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１２では、ベースラインで疾患活動性を有していた患者のサブセットにおいて、腱付着部炎を評価した。この患者集団では、セクキヌマブは、プラセボ（ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１２）と比較して、腱付着部炎が消散した患者の割合を有意に増大させた。全体的に見ると、第２４週で腱付着部炎が消散しなかった患者の割合は、セクキヌマブ７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、セクキヌマブ（統合）、及びプラセボ群について、それぞれ６７．６％、５７．８％、５１．８％、５９．６％、及び７８．５％であった。第２４週で、プラセボに対するこれらの差はまた、プラセボに対する１５０ｍｇ及び３００ｍｇ用量群について、より大きかった（それぞれｐ＝０．０１０８及びｐ＝０．００２５）のに対して、７５ｍｇは、プラセボと同様（ｐ＝０．１６７８）であった。
【０２０５】
ＰｓＡ及びＡＳ患者における腱付着部炎に対するＩＬ−１７拮抗作用の影響と組み合わせて、実施例１及び２に示したインビトロ、エクスビボ、及びインビボの腱障害治療エビデンスを考慮すると、本発明者らは、ＩＬ−１７の無効化が、腱の炎症を軽減する、及び、おそらくより重要なことには、腱マトリックスの非修復及び変性を軽減することとなると考える。したがって、セクキヌマブは、腱細胞の再生を誘発する及び腱修復を促進するための、活動期のオーバーユース腱障害のための疾患修飾療法として試験されることとなる。
【０２０６】
この第ＩＩ相研究の目的は、オーバーユース、非全身性の炎症性の回旋筋腱板（棘下筋、小円筋、棘上筋、及び肩甲下筋）腱障害の診断を有する患者を治療することにおけるセクキヌマブの有効性を決定することと、第１日（第０週）に、及び第４週（第４週を含む）まで毎週（第１、２、３、及び４週）、その後第８及び１２週に追加の注射を与えられる、３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）の用量のセクキヌマブの安全性及び忍容性プロフィールを確認することである。セクキヌマブの有効性は、徴候及び症状、身体機能、生活の質、及び可動域（ＲＯＭ）の向上を含めた確証された患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に基づいて、第１４週の最後に評価されることとなる。腱再生及び修復を反映する腱構造の変化は、ＭＲＩ及び剪断波エラストグラフィによって調査されることとなる。患者は、長期の安全性を調査するために、第１２週から第２４週まで、治療を受けずに追跡調査されることとなる。この研究の詳細を、以下に提供する：
【０２０７】
【表３】
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【０２０８】
【表４】
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【０２０９】
【表５】
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【０２１０】
【表６】
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【０２１１】
【表７】
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【０２１２】
【表８】
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【０２１３】
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月1日(2020.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を含む、腱障害を有する患者における腱組織の再生を誘発する又は腱修復を促進するための組成物であって、前記組成物は皮下投与され、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するヒトＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ここで、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週のインビボでの半減期を有する、組成物。
【請求項２】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を第０、１、２、３、及び４週の間に前記患者に投与する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、４週毎に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで、４週ごとに投与される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記患者が、オーバーユース腱障害、亜急性の腱障害、慢性の腱障害、及び／又は活動期の腱障害を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記患者が、部分断裂した腱を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記患者が、足底筋膜炎、アキレス腱障害、膝蓋腱障害、回旋筋腱板腱障害、ジャンパー膝、外側上顆炎、内側上顆炎、棘上筋症候群、又はそのいずれかの組み合わせを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ腱障害の標準治療を使用して治療されており、且つ手術に対して不適格である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記患者が、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、疼痛の少なくとも２０％低下、炎症の少なくとも２０％低下、少なくとも２０％の腱再生及び／又は修復の改善、及び／又は罹患した腱の少なくとも２０％の運動の改善を経験する、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＷＯＲＣスコア、ＱｕｉｃｋＤＡＳＨスコア、又はＡＳＥＳスコアによって決定される、肩関連の生活の質（ＱｏＬ）の少なくとも２０％向上を経験する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、前記患者が、理学療法の必要性が下がっている、又は、前記患者が、腱障害の症状が軽減されており、それによって理学療法の有効性が向上する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；
ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；
ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；
ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；
ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又は
ｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、セクキヌマブである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのセクキヌマブを含む、活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療するための組成物であって、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって投与される、組成物。
【請求項１６】
前記患者が、セクキヌマブでの治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される腱障害治療に対して抵抗性であった、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記患者が、セクキヌマブでの治療の前に、腱障害手術に対する最適以下の反応を示した、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有する、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ腱障害の標準治療を使用して治療されており、且つ手術に対して不適格である、請求項１８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
全般
開示した方法、治療、医薬品、レジメン、使用、及びキットの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合分子である。好ましい実施形態では、ＩＬ−１７結合分子は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した方法、治療、レジメン、使用、及びキットの好ましい実施形態では、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、κ軽鎖をもつＩｇＧ１アイソタイプのヒト抗体である。開示した方法の好ましい実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．腱障害を有する患者における腱組織の再生を誘発する又は腱修復を促進するための方法であって、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（ここでは、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、２本の成熟したヒトＩＬ−１７タンパク質鎖を有するヒトＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープ（前記エピトープは、一方の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９と、他方の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）に結合し、ここでは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ−１７に対する約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、且つ、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約４週というインビボでの半減期を有する）を、それを必要とする患者に皮下投与することを含む方法。
２．前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を１回のみ前記患者に投与する、上記１に記載の方法。
３．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、毎週投与される、上記１に記載の方法。
４．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間投与される、上記３に記載の方法。
５．前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を４週毎に前記患者に投与する、上記１に記載の方法。
６．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、少なくとも２か月の総治療期間の間投与される、上記５に記載の方法。
７．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、４か月の総治療期間の間、４週ごとに投与される、上記５に記載の方法。
８．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで、４週ごとに投与される、上記３に記載の方法。
９．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、４、８、及び１２週の間に投与される、上記８に記載の方法。
１０．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片を、第０、１、２、３、及び４週の間に毎週、次いで、少なくとも３か月の総治療期間の間、４週ごとに投与される、上記８に記載の方法。
１１．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される以前の腱障害治療に対して反応しなかった、又は不十分な反応を示した、又は不耐性であった、上記１から１０のいずれかに記載の方法。
１２．前記患者が、オーバーユース腱障害を有する、上記１から１１のいずれかに記載の方法。
１３．前記患者が、亜急性の腱障害を有する、上記１から１２のいずれかに記載の方法。
１４．前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療が、慢性の腱障害への進行を軽減する、上記１３に記載の方法。
１５．前記患者が、慢性の腱障害を有する、上記１から１４のいずれかに記載の方法。
１６．前記患者が、活動期の腱障害を有する、上記１から１５のいずれかに記載の方法。
１７．前記患者が、部分断裂した腱を有する、上記１から１６のいずれかに記載の方法。
１８．前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療が、完全断裂した腱への進行を軽減する、上記１７に記載の方法。
１９．前記患者が、足底筋膜炎、アキレス腱障害、膝蓋腱障害、回旋筋腱板腱障害、ジャンパー膝、外側上顆炎、内側上顆炎、棘上筋症候群、又はそのいずれかの組み合わせを有する、上記１から１８のいずれかに記載の方法。
２０．前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ腱障害の標準治療を使用して治療されており、且つ手術に対して不適格である、上記１から１９のいずれかに記載の方法。
２１．前記患者が、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、疼痛の少なくとも２０％低下、炎症の少なくとも２０％低下、少なくとも２０％の腱再生及び／又は修復の改善、及び／又は罹患した腱の少なくとも２０％の運動の改善を経験する、上記１から２０のいずれかに記載の方法。
２２．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＶＡＳスコアによって決定される、疼痛の少なくとも２０％低下を経験する、上記１から２１のいずれかに記載の方法。
２３．前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＷＯＲＣスコア、ＱｕｉｃｋＤＡＳＨスコア、又はＡＳＥＳスコアによって決定される、肩関連の生活の質（ＱｏＬ）の少なくとも２０％向上を経験する、上記１から２２のいずれかに記載の方法。
２４．前記患者が、前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、ＰＧＡスコアによって決定される、少なくとも２０％の全般的な向上を経験する、上記１から２３のいずれかに記載の方法。
２５．ステロイド、ＮＳＡＩＤ、又はアセトアミノフェンを前記患者に投与することをさらに含む、上記１から２４のいずれかに記載の方法。
２６．前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片での治療後に、前記患者が、理学療法の必要性が下がっている、又は、前記患者が、腱障害の症状が軽減されており、それによって理学療法の有効性が向上する、上記１から２５のいずれかに記載の方法。
２７．前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；
ｉｉ）配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；
ｉｉｉ）配列番号８として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号１０として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｖ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；
ｖ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン；
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメインと、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン；
ｉｘ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；
ｘ）配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又は
ｘｉ）配列番号１４として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖と、配列番号１５として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、上記１から２６のいずれかに記載の方法。
２８．前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、セクキヌマブである、上記２７に記載の方法。
２９．活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって、約３００ｍｇのセクキヌマブを前記患者に投与することを含む方法。
３０．活動期のオーバーユース腱障害を有する患者を治療する方法であって、第０、１、２、３、及び４週での、次いで、その後、少なくとも３か月の総治療期間の間の４週ごとの皮下注射によって、約１５０ｍｇのセクキヌマブを前記患者に投与することを含む方法。
３１．前記患者が、セクキヌマブでの治療の前に、罹患した腱への局所ステロイド注射、ＮＳＡＩＤでの治療、アセトアミノフェンでの治療、理学療法、及びその組み合わせからなる群から選択される腱障害治療に対して抵抗性であった、上記２９又は３０に記載の方法。
３２．前記患者が、セクキヌマブでの治療の前に、腱障害手術に対する最適以下の反応を示した、上記２９又は３０に記載の方法。
３３．前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有する、上記２９から３２のいずれかに記載の方法。
３４．前記患者が、回旋筋腱板腱障害を有し、且つ腱障害の標準治療を使用して治療されており、且つ手術に対して不適格である、上記２９から３３のいずれかに記載の方法。
３５．回旋筋腱板腱障害を有する患者の集団が、セクキヌマブで治療される場合に、患者の少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％が、ＷＯＲＣスコアにおいてＭＣＩＤに到達する、上記３３又は３４に記載の方法。
【国際調査報告】
2021501752.tif 000030
2021501752.tif 000031