(57)【要約】本発明は、環化により２−（ヒドロキシアルキル）−アニリンから置換４−アミノインダン誘導体を製造する方法であって、（Ｉ）置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本願明細書によって特定される定義を有する方法に関係する。2021524463.tif 000015
2021524463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
2021524463.tif 000011
ここで
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し、ただしＲ２とＲ３は同時に水素ではなく；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルを表し、
ここで、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物
2021524463.tif 000012
が、−８０℃〜７０℃の範囲の温度で、硫酸水溶液または無水フッ化水素と反応され、
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）に列挙される置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は式（Ｉ）におけるものと同じであることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
Ｒ１がｎ−ｐｒｏｐｙｌであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれがｍｅｔｈｙｌであり、Ｒ４は水素である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１℃〜３０℃の範囲の温度で、好ましくは１℃〜２０℃の範囲の温度で、特に好ましくは１℃〜１５℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
５℃〜１５℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも８５重量％の濃度を有する硫酸水溶液が使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
８５重量％〜９７重量％の範囲、好ましくは８８重量％〜９２重量％の範囲の濃度を有する硫酸水溶液が使用され、特に好ましくは硫酸水溶液の濃度が９０重量％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
使用される硫酸水溶液または無水フッ化水素の量が、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の総量に基づいて、３〜４５モル当量、好ましくは６〜４０モル当量、特に好ましくは９〜３５モル当量の範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応は溶媒の存在下または非存在下で行うことができ、好ましくは、前記反応を溶媒の非存在下で行う、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
2021524463.tif 000013
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、請求項１〜３のいずれか一項において定義される意味を有し、請求項１〜９に記載の方法を含み、式（Ｖ）の化合物を得るための、式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応をさらに含む、
2021524463.tif 000014
前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環化による置換４−アミノインダン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４‐アミノインダンおよび対応する誘導体は、作物保護における有害微生物の防除に特に使用することができる生物活性化合物の調製のための重要な中間体である。
【０００３】
例えば、種々のピラゾールインダニルカルボキサミドが殺菌活性を有することが知られている（例えば、ＷＯ１９９２／１２９７０、ＷＯ２０１２／０６５９４７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、１６２６およびＷＯ２０１２／０８４８１２）。
【０００４】
種々のピリジンインダニルカルボキサミドが殺真菌活性を有することも知られている（例えば、ＥＰ−Ａ  ０２５６５０３、ＪＰ−Ａ  １１１７８６４、Ｊ．Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｓｃｉ．１９９３、１８、２４５）。
【０００５】
さらに、いくつかのベンゾイルインダニルアミドが殺菌活性を有することが知られている（ＷＯ２０１０／１０９３０１）。
【０００６】
極めて一般的にいえば、このような殺真菌性インダニルカルボキサミドは、４−アミノインダン誘導体の第一級アミノ基を活性化複素環酸対応物のカルボキシル基と連結させること（カップリング反応）によって、４−アミノインダン誘導体と活性化複素環酸対応物とのカップリングを介して製造することができる。結論として、４‐アミノインダン誘導体だけでなく、４‐アミノインダン誘導体に結合する活性化複素環酸も、殺菌性インダニルカルボキサミドの合成における重要な中間体である。
【０００７】
置換４−アミノインダン誘導体の化学合成は例えば、ＷＯ２０１０／１０９３０１、ＷＯ２０１４／１０３８１１およびＵＳ５５２１３１７に記載されている。しかしながら、これら記載された方法は、非常に限定された置換パターンを有する置換４−アミノインダンの調製のみを可能にする。例えば、ＷＯ２０１０／１０９３０１およびＷＯ２０１４／１０３８１１に記載されている方法は、アセトンとの縮合によってアニリンから出発して、ＥＰ０６５４４６４およびＵＳ５５２１３１７に記載されている転位反応を利用し、１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン誘導体の合成を可能にするにとどまる。ＵＳ３０７８３１９には、硫酸などの酸触媒を用いたオレフィンからのアルキルリンデン合成が記載されている。
【０００８】
４−アミノインダン誘導体を調製するさらなる可能性は、ＷＯ２０１３／１６７５４５およびＷＯ２０１３／１６７５４９に記載されている。これらの合成は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇ  ａｍｉｎａｔｉｏｎに基づいているので、置換４‐アミノインダン化合物の一般的な合成経路を可能にする。この方法の欠点は、第１に高コストな遷移金属触媒の使用、および第２に対応するハロ置換インダン前駆体合成の困難性である。さらに、アミノ官能基は、遊離ＮＨ３によって直接的に導入することはできず、むしろ、高コストの保護されたアンモニア誘導体の使用を必要とする。
【０００９】
芳香環上にアミノ官能基を有さないインダンは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ環化による古典的有機化学において確立された方法によって調製することができる。この目的のために、ヒドロキシアルキルまたはアルケン側鎖を有する芳香族化合物はブレンステッド酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＫＨＳＯ４、ＡｃＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸）、またはルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＡｇＯＴｆ）の付加によって、対応するインダンに変換される。
【００１０】
しかしながら、環化によって４−アミノインダン誘導体を調製するためには、ポリリン酸を除いて言及した試薬のいずれも使用できないことが示されている（ＪＳＰｉｚｅｙ（編）、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ６」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５、１５６−４１４）。
【００１１】
これとは対照的に、ＷＯ２０１５／１９７５３０はヒドロキシアルキル側鎖を有する芳香族化合物を出発材料として使用する４−アミノインダン誘導体の調製方法を開示しており、これは任意に希釈剤の存在下で行うことができ、一般に大気圧下で実施され、一般に０℃〜１５０℃の温度、好ましくは２０℃〜１１０℃の温度で実施され、適切なルイスまたはブレンステッド酸の存在下で実施される。ルイス酸の列挙された例は、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３のような金属ハロゲン化物および文献で知られている他のルイス酸；またはトリフレート、例えば、銀トリフレートおよび文献に記載されている他のトリフレートである。ブレンステッド酸の列挙された例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、ＡｃＯＨ、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ポリリン酸、およびリン酸である。しかしながら、ＷＯ２０１５／１９７５３０号の製造例によれば、ヒドロキシアルキル側鎖を有する上記芳香族化合物から４−アミノインダン誘導体を得た唯一の実施された組み合わせは、ポリリン酸を環化メディエータとして８０℃の温度で使用することによるものである。
【００１２】
しかしながら、このポリリン酸の使用でさえも、欠点を有している。一方において、例えば高粘度ポリリン酸の取り扱いは極めて不便であり、他方において、反応の完了後にこれを溶解および処分するために膨大な量の水が必要とされる。さらに、大量の望ましくないリン酸塩含有廃棄物が形成される。最後に、この反応は、生成物３−エチル−１，１−ジメチルインダン−４−アミンについて、収率５２％といった中程度の収率しかもたらさない。
【００１３】
驚くべきことに、ＷＯ２０１７／１３３９８１は、置換４−アミノインダン誘導体を、スルホン酸の添加によって対応する４−アミノインダン誘導体に変換された、ヒドロキシアルキル側鎖を有する芳香族化合物から調製し得ることを開示している。詳細には、ＷＯ２０１７／１３３９８１は２−（ヒドロキシアルキル）−アニリンを初期脱水するためにスルホン酸を利用することで置換４−アミノインダン誘導体を合成すること、およびそれに続いて、標的化合物への最終および不可逆的な環化異性化の前に、対応する２−（アルケニル）−アニリンを４−アミノインダン環化前駆体へ異性化することを開示している。
【００１４】
置換インダニルアミンを製造するためのこの従来技術の方法はいくつかの場合に、許容される収率で所望の化合物の製造を可能にするが、欠点も示す：記載されるように、当該反応は環化メディエータとしてのメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）または最も好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）のいずれかの存在下で特に良好に行うことができる。ＭｓＯＨは容易に入手可能なバルク化学物質であるが、ＴｆＯＨの入手可能性は限定されており、その結果、非常に高価である。使用される酸の大部分は原則として再循環させることができるが、少なくとも１つの当量はそれぞれの４−アミノインダントリフルオロメチルスルホネート塩を即時生成物として形成する。当該等価および塩に残存し得るＴｆＯＨは蒸留によって回収することができず、塩基によって中和しなければならない。原材料消費および廃水処理のためのコストは、全体のプロセスコストに著しく加算される。この問題は、ＭｓＯＨを使用する場合には、著しく低い原料コスト、およびこの酸の二酸化炭素および硫酸塩への良好な生分解性のために、低減される。しかしながら、ＷＯ２０１７／１３３９８１において、ＭｓＯＨの適用は中程度の収率、例えば、ＨＰＬＣにおいて５２％の収率しかもたらさなかったことが報告されている。要約すると、ＷＯ２０１７／１３３９８１に記載される方法は、高価かつリサイクルするのが困難であるが許容できる収率をもたらす環化メディエータを使用するか、またはより安価かつ良好な生分解性を示すが、その代わりにより低い収率をもたらす環化メディエータを使用するかのいずれかである。
【００１５】
さらに、ＷＯ２０１７／１３３９８１は、ＴｆＯＨ、ＭｓＯＨまたはポリリン酸以外の特定の酸を使用する場合、この方法では収率が得られないことを開示している。特にその調製例によれば、１９０℃の温度で、環化メディエータとして硫酸を使用した場合、まったく産物は得られなかった。
【００１６】
上記に概説した欠点に関して、置換４−アミノインダン誘導体の一般的な調製のために工業的かつ経済的に実施することができる単純化された方法が求められている。この所望の方法によって得ることができる置換４−アミノインダン誘導体は、好ましくはこの場合、より高い収率および高純度で得られるべきである。特に、所望の方法はカラムクロマトグラフィーのような複雑な精製方法を必要とせずに、所望の標的化合物を得ることを可能にすべきである。
【００１７】
本発明による以下に記載される方法は、これらの目的を達成する。
【００１８】
本発明による方法は、費用効率のよい方法で、より高い収率で置換４−アミノインダン誘導体の製造を可能にする。
【００１９】
さらに、本発明による置換４−アミノインダン誘導体の製造方法は、それらの合成中にリサイクル可能な環化メディエーターの使用を可能にする。特に、本発明による方法は、前記置換４−アミノインダン誘導体の合成中に再循環可能な酸の使用を可能にする。その結果、大量の廃棄物の生成は、本発明によるプロセスによって防止される。
【００２０】
さらに、本発明によれば、４−アミノインダン誘導体は、硫酸媒介環化反応によって調製することができる。ＷＯ２０１７／１３３９８１によれば、硫酸を環化メディエータとして使用した場合には産物が全く得られなかったので、これはさらに驚くべきことである。したがって、当業者はこの酸への暴露が置換４−アミノインダン誘導体の生成をもたらさないこと、すなわち、他のブレンステッド酸またはルイス酸の使用におけるように、成功した環化が起こらないことを予想したであろう。
【００２１】
さらに、４−アミノインダン誘導体を、無水フッ化水素（ＨＦ）によって媒介される環化反応によって調製され得ることが見出された。
【００２２】
従って、本発明は、式（Ｉ）の置換４−アミノインダン誘導体を調製するための新規な方法に関する：
2021524463.tif 000003
式中
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルを表し、ただしＲ２とＲ３は同時に水素ではなく；
Ｒ４は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルを表し、
ここで、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物
2021524463.tif 000004
が、硫酸水溶液または無水フッ化水素（ＨＦ）と反応され、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）に列挙される置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は式（Ｉ）におけるものと同じであることを特徴とする、前記方法に関連する。
【００２３】
上記の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）に列挙された置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の好ましい、特に好ましい、および最も好ましい定義は、以下に説明される。
【００２４】
以下のいずれの場合も好ましい：
Ｒ１はメチルまたはｎ−プロピルを表し；
Ｒ２およびＲ３はメチル基を表し；
Ｒ４は水素またはフッ素を表す。
【００２５】
以下のいずれの場合も特に好ましい
Ｒ１はメチルまたはｎ−プロピルを表し；
Ｒ２およびＲ３はメチル基を表し；
Ｒ４は水素を表す。
【００２６】
以下のいずれの場合も最も好ましい
Ｒ１はｎ−プロピルを表し；
Ｒ２およびＲ３はメチル基を表し；
Ｒ４は水素を表す。
【００２７】
また、以下のいずれの場合も最も好ましい：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチル基を表し；
Ｒ４は水素を表す。
【００２８】
また、以下のいずれの場合も最も好ましい：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチル基を表し；
Ｒ４はフッ素を表す。
【００２９】
定義
上記の式で与えられる記号の定義において、一般に以下の置換基を代表する集合用語を使用した：
【００３０】
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくは塩素または臭素。
【００３１】
アルキル：１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐した飽和ヒドロカルビル基、例えば（これらに限定されないが）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどである。特に、前記基はＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ブチル、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）または１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）基である。
【００３２】
ハロアルキル：１〜８個、好ましくは１〜６個およびより好ましくは１〜４個の炭素原子を（上記のように）有する直鎖または分枝アルキル基であって、これらの基中の水素原子の一部または全部が上述のハロゲン原子によって置換されたものであり、例えば（これらに限定されないが）、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキルである、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロピル−２−イルである。
【００３３】
方法の詳細な説明
本発明によれば、スキーム（１）に示すように、式（Ｉ）の置換４−アミノインダン誘導体は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のアルコールと、硫酸または無水フッ化水素との反応によって調製することができる：
2021524463.tif 000005
スキーム１において、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の記述に関連して、これらの置換基について既に定義されている、一般的、好ましい、より好ましい、または最も好ましい意味を有する。
【００３４】
出発物質として使用される式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物は、公知の方法（ＷＯ２００２／３８５４２、ＷＯ２００６／１２００３１）と同様に調製することができる。さらに、式（ＩＩａ）の化合物は、スキーム（２）に示すように、式（ＩＩＩ）の適当に置換されたアミノベンゾニトリルと、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のグリニャール試薬とを、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の中間生成ケトンを介して２段階反応させることによっても製造することができる。
2021524463.tif 000006
スキーム２において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖｂ）および（ＩＩａ）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の記述に関連して、これらの置換基について既に定義されている、一般的、特に好ましい、より好ましい、または最も好ましい意味を有する。式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）において、Ｘは好ましくは塩素、臭素またはヨウ素であり、特に好ましくは塩素または臭素である。
【００３５】
式（ＩＩＩ）のアミノベンゾニトリルは公知であり、場合によっては市販されている。
【００３６】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のグリニャール試薬は、市販されているか、または公知の文献の方法によって、対応する塩化物、臭化物またはヨウ化物からマグネシウム切削片状と反応させることによって調製することができる。
【００３７】
本発明による式（Ｉ）の化合物を得るために、そしてスキーム１に示すように、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物を、硫酸水溶液または無水フッ化水素（ＨＦ）と反応させることができ、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義はそれぞれ、これらの化合物の上記記載に関連してこれらの置換基についてすでに定義されている、一般的な、好ましくは特に好ましくはより好ましくはまたは最も好ましい意味を有する。
【００３８】
本発明による方法は好ましくは溶媒なしで、または以下の溶媒の１つ以上において実施される：ジオキサン、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）；ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ）またはブチルニトリル）；芳香族炭化水素（例えば、トルエン、アニソール、キシレン、メシチレン）；ハロ炭化水素およびハロゲン化芳香族炭化水素、特にクロロ炭化水素（例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロフォルム、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン）、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特に１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン、フッ素化脂肪族及び芳香族化合物（例えば、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド、４−クロロベンゾトリフルオリド）及び水。溶媒混合物を使用することも可能である。
【００３９】
さらに、本発明による方法は、特に好ましくは純粋な硫酸水溶液または無水フッ化水素中で、溶媒なしで実施される。
【００４０】
好ましくは、本発明による方法が−８０℃〜７０℃の範囲の温度で、特に好ましくは−５０℃〜３０℃の範囲の温度で、より好ましくは−３０℃〜１５℃の範囲の温度で実施される。
【００４１】
また、好ましくは硫酸水溶液が環化メディエーターとして使用される場合、本発明による方法は０℃〜７０℃の範囲の温度で実施される。
【００４２】
また、好ましくは無水フッ化水素が環化メディエーターとして使用される場合、本発明による方法は−８０℃〜２０℃の範囲の温度で、特に好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲の温度で、より好ましくは−３０℃〜２０℃の範囲の温度で実施される。
【００４３】
好ましくは硫酸水溶液が環化メディエータとして使用される場合、本発明による方法は１℃〜７０℃の範囲の温度で実施される。
【００４４】
特に好ましくは硫酸水溶液が環化メディエータとして使用される場合、本発明による方法は１℃〜３０℃の範囲の温度で実施される。
【００４５】
より好ましくは硫酸水溶液が環化メディエーターとして使用される場合、本発明による方法は１℃〜２０℃の範囲の温度で実施される。
【００４６】
さらにより好ましくは硫酸水溶液が環化メディエーターとして使用される場合、本発明による方法は１℃〜１５℃の範囲の温度で実施される。
【００４７】
最も好ましくは硫酸水溶液が環化メディエーターとして使用される場合、本発明による方法は５℃〜１５℃の範囲の温度で実施される。
【００４８】
使用される環化メディエーターの量は広い範囲にわたって変化させることができるが、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の総量に基づいて、好ましくは３〜４５モル当量、好ましくは６〜４０モル当量、特に好ましくは９〜３５モル当量の範囲である。
【００４９】
硫酸水溶液が環化メディエーターとして使用される場合、その使用量は広い範囲にわたって変化し得るが、好ましくは式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の総量に基づいて、３〜１８モル当量、好ましくは６〜１５モル当量、特に好ましくは９〜１２モル当量の範囲である。
【００５０】
無水フッ化水素が環化メディエーターとして使用される場合、その使用量は広い範囲にわたって変化し得るが、好ましくは式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の総量に基づいて、１５〜４５モル当量、好ましくは２０〜４０モル当量、特に好ましくは２５〜３５モル当量の範囲である。
【００５１】
本発明による方法は一般に標準圧力で実施されるが、減圧下または高圧（一般に０．１〜１００バール）のいずれかで実施することができる。
【００５２】
好ましくは本発明による方法において、環化メディエーターとしてＨＦを使用する場合、ＨＦは無水形態で、場合により有機溶媒中の溶液として使用され、より好ましくはＨＦが２０℃の沸点を有する無水形態（すなわち、いかなる有機溶媒も含まず、水も含まない）で使用される。
【００５３】
置換基の種類に応じて、式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体および／または光学異性体として、または種々の組成物中のそれらの対応する異性体混合物として存在することができる。これらの異性体は例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体である。結果として、本明細書に記載される本発明は、純粋な立体異性体およびこれらの異性体のあらゆる混合物の両方を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の所望の化合物は反応混合物を水で希釈し、続いて結晶化し、遊離の４−アミノインダン誘導体を放出することによって単離および精製することができる。このような方法は当業者に公知であり、特に、水からの４−アミノインダン誘導体アンモニウム塩の結晶化、および有機溶媒による中和および抽出を介した遊離４−アミノインダン誘導体の遊離を含む。
【００５５】
本発明は以下の実施例によって詳細に説明されるが、実施例は本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【００５６】
調製例：
実施例（ａ）：ｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンの調製
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温度計を備えた２５ｍＬの三つ口反応フラスコに、１５．４ｍＬの濃硫酸（純度９７％）を入れた。酸に、６．４３ｇ（純度９７％、２８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のｒａｃ−４−（２−アミノフェニル）−２−メチル−ヘプタン−４−オールを１５℃の内部温度で滴下した。基質が最初に溶解した後、ゼリー状の固体が分離し、その後ゆっくりと再び溶解する。溶液を２２℃に到達させ、そしてＨＰＬＣ分析に従って完全な変換が得られるまで、この温度で８時間撹拌した。次に、溶液を８０ｍＬの脱イオン水に添加した。白色固体が沈殿し、これを濾過した。次に、湿った固体を５０ｍＬの脱イオン水に懸濁し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７に調整した。固体を油状層に変換し、これを酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。相分離後、有機相を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤の濾過後、有機相を蒸留により４０℃で５ｍｂａｒの真空まで濃縮し、５．３７ｇ（純度８１％、２１．３ｍｍｏｌ、収率７５％）のｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンを暗赤色油が残った。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ＝７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５７】
実施例（ｂ）ｒａｃ１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンの調製（比較例）
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８ｍＬのスクリューキャップ付きバイアルに、０．５ｇ（８７％純度、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｒａｃ−４−（２−アミノフェニル）−２−メチル−ヘプタン−４−オールを入れ、表に示す温度に加熱した。出発物質に２．０ｇ（純度９７％、１９．７ｍｍｏｌ、９．６当量）の濃硫酸を添加した。出発物質の完全な変換がＨＰＬＣモニタリングによって観察されるまで、反応物を指示された温度で混合した。内標準物質としてジブロモメタンを使用して、収率を定量１Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定した。
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１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ＝７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５８】
実施例（ｃ）：無水ＨＦを用いたｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンの調製
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−３０℃で０．５ｇの４−（２−アミノ−フェニル）−２−メチル−ヘプタン−４−オール（８７．１％純度、２．２５ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのＮａｌｇｅｎｅ（登録商標）実験瓶に、１ｇ（１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２２当量）の予冷した（＋５℃）無水フッ化水素（ｂ．ｐ．１９．５℃、ｍ．ｐ−８３．６℃）を添加した。瓶を栓を介して密封し、反応混合物を室温（２５℃）に温め、この条件で２４時間撹拌した。
反応が完了した後、瓶を＋５℃に冷却し、開いた。過剰のフッ化水素を、フュームフード下、外気で蒸発させた。次いで、油状残渣を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で、ｐＨ７が得られるまで処理し（ＣＯ２発生が起きた）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、０．４６ｇ（６８％純度、１．６２ミリモル、７２％収率）のｒａｃ−１，１−ジメチル−３−プロピル−インダン−４−アミンを黄色油状物が残った。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ＝７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
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