(57)【要約】  本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法は、産地と採集時期によりエフェドリン含有量が０．５〜２．５％で差を示す麻黄のエフェドリン含有量を３．０〜４．０％含有量を有するように濃縮および定量化した麻黄散剤を製造する段階と、前記エフェドリン含有量が３．０〜４．０％含有量に濃縮および定量化された麻黄散剤の四象医学体質による重量を決定し、前記麻黄散剤の重量に対して前記四象医学体質による副作用を防止および抑制するための体質別副作用防止散剤を製造する段階と、前記麻黄散剤と前記防止散剤を混合するものの、体重、肥満度、四象医学体質、副作用を考慮して前記麻黄散剤と前記防止散剤の重量比率を変えて調剤する段階と, 前記調剤された前記麻黄散剤と前記防止散剤の混合散剤を打錠する段階と、打錠後にコーティングする段階と、前記コーティングする段階後に不良を選別して包装するものの、前記体重、肥満度、四象医学体質、副作用による調剤内容を含むラベリングを表示する段階を含むことを特徴とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
産地と採集時期によりエフェドリン含有量が０．５〜２．５％で差を示す麻黄のエフェドリン含有量を３．０〜４．０％含有量を有するように濃縮および定量化した麻黄散剤を製造する段階と、
前記エフェドリン含有量が３．０〜４．０％含有量に濃縮および定量化された麻黄散剤の四象医学体質による重量を決定し、前記麻黄散剤の重量に対して前記四象医学体質による副作用を防止および抑制するための体質別副作用防止散剤を製造する段階と、
前記麻黄散剤と前記防止散剤を混合するものの、体重、肥満度、四象医学体質、副作用を考慮して前記麻黄散剤と前記防止散剤の重量比率を変えて調剤する段階と。
前記調剤された前記麻黄散剤と前記防止散剤の混合散剤を打錠する段階と、
打錠後にコーティングする段階と、
前記コーティングする段階後に不良を選別して包装するものの、前記体重、肥満度、四象医学体質、副作用による調剤内容を含むラベリングを表示する段階を含む、四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法。
【請求項２】
前記エフェドリン含有量を３〜４％に一定にした場合、前記麻黄散剤の重量は、太陽人の場合、約３６０ｇ、少陰人の場合、２９７ｇ、少陽人の場合、約３６０ｇ程度にし、前記麻黄散剤の重量に対する前記体質別副作用防止散剤の重量比率は、太陽人８〜１０：１、少陰人９〜１１：１、少陽人８〜１０：１程度にする、請求項１に記載の四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法。
【請求項３】
前記エフェドリン含有量を１日基準として正常体重、過体重、初期肥満に対して６０乃至９０ｍｇ、過体重、肥満に対して８０−１２ｍｇ、中等度、高度肥満に対して９０−１２０ｍｇ、耐性、中等度、高度肥満に対して１３０−１４０ｍｇで標準化する、請求項１に四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法。
【請求項４】
前記エフェドリン含有量を３．０〜４．０％含有量を有するように濃縮および定量化した麻黄散剤を製造する段階は、油圧式煎湯過程で２時間ごとにブリックス測定を通じて７乃至８ブリックスになるように１次定量化する段階と、
低温真空濃縮過程で２時間ごとにブリックス測定を通じて３０乃至３５ブリックスになるように２次定量化する段階を含む、請求項１に記載の四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法。
【請求項５】
前記２次定量化する段階後に、４５メッシュ目盛りの篩で異物を濾過する段階をさらに含む、請求項４に記載の四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法。
【請求項６】
前記エフェドリン含有量を３．０〜４．０％含有量を有するように濃縮および定量化した麻黄散剤を製造する段階は、前記２次定量化された３０乃至３５ブリックスの麻黄散剤を凍結乾燥する段階をさらに含み、
前記凍結乾燥時、凍結条件は−３０〜−４０℃の温度で凍結時間は８時間とするものの、乾燥条件は３０〜４０℃の温度で、最小６０時間以上とする、請求項４に記載の四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法。
【請求項７】
前記凍結乾燥麻黄散剤のエフェドリン含有量を測定してラベリングし、前記凍結乾燥麻黄散剤と体質別副作用防止散剤を一定量ずつ気密包装する段階を含む、請求項６に記載の四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法に関し、より詳細には、所望する処方と同一の含有量の薬材を用いながらも、体重減量という臨床的有効性を確認することができ、ダイエット韓方薬材成分中に最初に指標成分を定量化して薬物の異常反応を制御することによって韓方薬材の安全性を維持し、四象医学による体質と体重／肥満度を考慮した定量化および標準化された用法で製造して、オーダーメイド型の治療および体重／肥満度別に安定した治療率を維持することができ、韓方薬材特有の匂いや苦味、過剰な服用量のような服用の不便さなど、既存の韓方薬ダイエット剤の問題点を解決することができる四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤（以下、「ガンビ錠」で混用使用）に関する。
【背景技術】
【０００２】
麻黄（Ｅｐｈｅｄｒａ  ｓｉｎｉｃａ  Ｓｔａｐｆ）は、麻黄科の多年生低木植物で、その草茎を乾燥して薬用し、韓医学で主に発熱、咳嗽、喘息、浮腫などの多様な病症に使用されてきた薬材である。
【０００３】
麻黄の主成分は、Ｌ−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ、ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ、ｎｏｒｅｐｈｅｄｒｉｎｅ、ｎｏｒｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅなどのアルカロイドから構成されており、このうち、エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）が総アルカロイドの３０乃至９０％と最も多い。
【０００４】
エフェドリンは、交感神経系興奮作用があって食欲を抑制させ、熱生産および代謝量を増加させ、小腸でコレステロール吸収を阻害し、脂肪組織でエネルギー消費を増加させて体脂肪分解を加速化させる。
【０００５】
エフェドリンの交感神経系興奮作用により、麻黄は頭痛、頻脈、血圧上昇、悪心、吐き気など心血管系、自律神経系、消化器系症状を誘発することと関連があり、韓国でも米国と同様に食品としての使用は禁止されており、韓医師の専門的な処方下で医薬品として使用されている。
【０００６】
麻黄の副作用による安全性に対する心配のため、韓国でも麻黄の使用とその容量に対する問題が韓医師業界内外で提起され、２００７年韓方肥満学会で肥満治療および体重減量に適切な麻黄使用に対する臨床診療指針を開発した。
【０００７】
しかし、エフェドリンの１日最大許容容量だけが記載されているに過ぎず、具体的かつ明確な基準は提示されておらず、実際の臨床で有用性が不足する側面がある。
【０００８】
麻黄中の総アルカロイド含有量は０．５〜２．５％で、大韓民国薬典では麻黄に含有されている総アルカロイド（エフェドリンおよび苛性エフェドリン）含有量を最低基準０．７％以上としなければならないと規定している。
【０００９】
しかし、麻黄の総アルカロイド中のエフェドリンの含有量は、採集時期や生育環境などにより３０〜９０％に達する偏差を示し、また麻黄煎湯時のエフェドリン抽出量を比較した時、麻黄が配合された方剤煎湯液内のエフェドリン量は、麻黄単独煎湯液の７３〜９６％に該当し、薬材の原産地から、配合、煎湯過程や吸収分布の条件により実際のエフェドリン含有量は相当な差を示しており、これは服用者の血中濃度が変わり得るため、薬物の安定性の側面、治療の安全性の側面から全て相当に不安定な要素として作用している。
【００１０】
一般に、韓方体質医学では、臓腑機能の強弱により体質を区分し、特に太陰人、少陰人、少陽人の場合には体質生理的な特性が肥満に重要な影響を与える。太陰人の場合、肝大肺小であって、栄養吸収力が旺盛で、太りやすい反面、熱と老廃物の発散および排出能力は落ち、少陰人の場合、腎大脾小であって、消化吸収力が弱く、筋肉量が不足して代謝力が落ち、少陽人の場合、脾大腎小であって、ストレスによる暴食が激しく、解毒および排泄機能が落ちることから、体質を考慮した肥満処方が非常に必要となる。具体的な体質による肥満の病態生理的特徴を説明すると以下の通りである。
【００１１】
太陰人の肥満特性をみると、他の体質に比べて消化機能と、腸管吸収力が旺盛で、体質のうち平均ＢＭＩが最も高く、中等度肥満や高度肥満が最も多い。体重変化幅が大きく、浮腫が激しく、内臓脂肪と横腹、尻、股に脂肪が多い体形であり、腹部肥満率（ＷＨＲ、ｗａｉｓｔ−ｈｉｐ  ｒａｔｉｏ）が高く、代謝循環が低下して高血圧、中風、高脂血症、脂肪肝など成人病を伴うことがよくあり、太陰人は、肝臓が実で、大であり、肺が虚（ｖｏｉｄ）で、小であり、湿っている体質として、皮膚、肺、呼吸器が弱くてアトピー、アレルギー性皮膚炎、鼻炎、気管支喘息、じんましんなどが発生しやすい問題点がある。
【００１２】
また、少陰人の肥満特性をみると、他の体質に比べて胃腸機能が虚弱で腸管の運動能力が落ちて消化障害が簡単に発生し、便秘や下痢を伴うことがよくあり、体質のうち平均ＢＭＩは最も低いが、運動量が不足し、新陳代謝不振による筋肉量不足で韓国型肥満（痩せた肥満）が発生する場合が多い。したがって、筋肉量不足に起因した基礎代謝量の低下が多く、体力が弱くて鋭敏で慢性的な疲労を訴える虚弱型体質が最も多い。低筋肉量による代謝機能の低下は、一般にダイエット時に副作用（めまい症、疲労感などの低血糖症状）を最も多く訴える体質に属し、体質的に陽気が不足して血液循環が落ちて手足が冷たく、寒さをよく感じる。体形では上体が貧弱で、全体的に矮小に示され、相対的に腹部、股の下体肥満が多く、下体浮腫を多く訴える。
【００１３】
少陽人の肥満特性をみると、少陽人は脾臓が実で、大きく、腎臓が虚で、小であり、代表的な熱症体質として、消化力はよいが、ストレスに対する調節力が落ちてストレス性暴食、暴飲による胃炎、消化障害があり得る。酒をよく飲む場合、または夜食が頻繁な場合には、逆流性食道炎、胃潰瘍など疾患に晒されやすい。消化はよく行われるが、排泄がよく行われず、便秘になる確率が他の体質に比べて高い。主に上体に体脂肪が集中し、下体が貧弱で肥満による腰椎の退行性疾患、退行性膝関節炎などが発生し得る。上体が実で、下体は痩せており、腹部が前方に丸く膨張した体形が多い。
【００１４】
一方、韓方薬製剤は、同一の疾病に対しても、薬剤別、患者の体質と病症の程度により多様に混合比を有するようにして製造することが大きな長所であると共に特徴であるが、大部分の韓方薬製剤は、湯剤、丸剤、散剤、顆粒製剤、濃縮液状製剤、蒸留剤などで使用されて抽出液の収率が一定でないだけでなく、臨床的有効性を確認し難く、服用後に特有の韓方薬の匂いや苦味および過剰な量のために飲むことが不便であり、保管が不便であるため、ダイエット韓方薬製剤を簡単に利用できなくなる問題点があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、このような問題点を解消するために案出されたものであって、本発明の目的は、所望する処方と同一の含有量の薬材を用いながらも、体重減量という臨床的有効性を確認することができ、ダイエット韓方薬材成分中に最初に指標成分を定量化して薬物の異常反応を制御することによって韓方薬材の安定性を維持し、四象医学による体質と体重／肥満度を考慮した定量化および標準化された用法で製造して、オーダーメイド型の治療および体重／肥満度別に安定した治療率を維持することができ、韓方薬材特有の匂いや苦味、過剰な服用量のような服用の不便さなど、既存の韓方薬ダイエット剤の問題点を解決することができる四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤（以下、「ガンビ錠」で混用使用）の製造方法 を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法は、産地と採集時期によりエフェドリン含有量が０．５〜２．５％で差を示す麻黄のエフェドリン含有量を３．０〜４．０％含有量を有するように濃縮および定量化した麻黄散剤を製造する段階と、前記エフェドリン含有量が３．０〜４．０％含有量に濃縮および定量化された麻黄散剤の四象医学体質による重量を決定し、前記麻黄散剤の重量に対して前記四象医学体質による副作用を防止および抑制するための体質別副作用防止散剤を製造する段階と、前記麻黄散剤と前記防止散剤を混合するものの、体重、肥満度、四象医学体質、副作用を考慮して前記麻黄散剤と前記防止散剤の重量比率を変えて調剤する段階と, 前記調剤された前記麻黄散剤と前記防止散剤の混合散剤を打錠する段階と、打錠後にコーティングする段階と、前記コーティングする段階後に不良を選別して包装するものの、前記体重、肥満度、四象医学体質、副作用による調剤内容を含むラベリングを表示する段階を含むことを特徴とする。
【００１７】
前記エフェドリン含有量を３〜４％に一定にした場合、前記麻黄散剤の重量は、太陽人の場合、約３６０ｇ、少陰人の場合、２９７ｇ、少陽人の場合、約３６０ｇ程度にし、前記麻黄散剤の重量に対する前記体質別副作用防止散剤の重量比率は、太陽人８〜１０：１、少陰人９〜１１：１、少陽人８〜１０：１程度にし、前記エフェドリン含有量を１日基準として正常体重、過体重、初期肥満に対して６０乃至９０ｍｇ、過体重、肥満に対して８０−１２ｍｇ、中等度、高度肥満に対して９０−１２０ｍｇ、耐性、中等度、高度肥満に対して１３０−１４０ｍｇで標準化するなどを特徴とする。
【００１８】
前記エフェドリン含有量を３．０〜４．０％含有量を有するように濃縮および定量化した麻黄散剤を製造する段階は、油圧式煎湯過程で２時間ごとにブリックス測定を通じて７乃至８ブリックスになるように１次定量化する段階と、低温真空濃縮過程で２時間ごとにブリックス測定を通じて３０乃至３５ブリックスになるように２次定量化する段階を含み、前記２次定量化する段階後に、４５メッシュ目盛りの篩で異物を濾過する段階をさらに含むことができる。
【００１９】
前記エフェドリン含有量を３．０〜４．０％含有量を有するように濃縮および定量化した麻黄散剤を製造する段階は、前記２次定量化された３０乃至３５ブリックスの麻黄散剤を凍結乾燥する段階をさらに含み、
前記凍結乾燥時、凍結条件は−３０〜−４０℃の温度で凍結時間は８時間とするものの、乾燥条件は３０〜４０℃の温度で、最小６０時間以上とし、前記凍結乾燥麻黄散剤のエフェドリン含有量を測定してラベリングし、前記凍結乾燥麻黄散剤と体質別副作用防止散剤を一定量ずつ気密包装する段階を含むことができる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の実施例によれば、体重減量の臨床的有効性を確認することができ、ダイエット韓方薬製剤成分中に最初に指標成分を定量化して採集時期や生育環境、配合、煎湯過程や吸収分布の条件に関係く薬物の安定性維持と同時に異常反応制御により治療の安全性を維持することができ、他の西洋薬や韓方薬製剤と比較して治療期間を３ヶ月以内に短縮することができ、四象医学による体質、体重、肥満度を考慮した定量化および標準化された用法で、オーダーメイド型の治療および体重／肥満度別に安定した治療率を維持することができ、韓方薬材特有の匂いや苦味、過剰な服用量のような服用の不便さなど、既存の韓方薬ダイエット剤の問題点を解決することができる四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の写真である。
【図２】図２は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤を３ヶ月服用後の体重減量比率を分析したグラフである。
【図３】図３は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤を３ヶ月服用後の体脂肪量の変化を分析したグラフである。
【図４】図４は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤のリパーゼ抑制能実験を分析したグラフである。
【図５】図５は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤と体質別副作用防止散剤の製造方法を示すフローチャートである。
【図６】図６は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法を示すフローチャートである。
【図７】図７は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤を製造するために産地および採集時期が異なる４種の麻黄に対して油圧式煎湯過程で１０個ずつのロットに対して２時間ごとにエフェドリン含有量を測定したグラフである。
【図８】図８は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤を製造するために産地および採集時期が異なる４種の麻黄に対して油圧式煎湯過程で１０個ずつのロットに対して２時間ごとにエフェドリン含有量を測定したグラフである。
【図９】図９は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤を製造するために産地および採集時期が異なる４種の麻黄に対して油圧式煎湯過程で１０個ずつのロットに対して２時間ごとにエフェドリン含有量を測定したグラフである。
【図１０】図１０は、図７乃至図９に示す結果を利用した本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤の製造時にブリックスとエフェドリン含有量のパターン関係を説明するためのグラフである。
【図１１】図１１は、図７乃至図９に示す結果を利用した本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤の製造時にブリックスとエフェドリン含有量のパターン関係を説明するためのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、添付した図面を参照して本発明の実施例について本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施することができるように詳細に説明する。しかし、本発明は、多様な異なる形態に実現することができ、ここで説明する実施例に限定されない。そして、図面において、本発明を明確に説明するために、説明上不要な部分は省略し、明細書全体にわたって類似の部分については類似の図面符号を付した。
【００２３】
明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という時、これは特に反対になる記載がない限り、他の構成要素を除外せず、他の構成要素をさらに含むことができることを意味する。
【００２４】
まず、図１に示されているように、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤は、一般のタブレット製剤のような硬度を有し、水と共に服用された時に胃に負担を与えずに急速に崩壊し、韓方薬製剤の特性上、大きいかまたは粗い表面などで服用時に飲みやすくなるように、長方形形態でありながらも、一般の長方形タブレット製剤の大きさの半分程度である５．００±３０ｍｍであり、３０分以内の崩壊時間を有し、硬度も１２．０ｋｐ程度で構成した。
【００２５】
本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤をこのように構成するために、本出願人の韓医院に来院した患者１００人を対象として以下の実験例１を実施した。
【００２６】
（実験例１）
本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤を構成するため、市中に出ている円形、長方形、三角形、四角形のタブレット製剤の形、タブレット製剤の一般サイズ、１／２一般サイズ程度、１／２一般サイズ以下、崩壊度時間２０分、３０分、４０分、一時間以上、手ににじみ出る程度および硬度の選好度を非常に良い、良い、普通、悪いで質問して表１に示した。
【００２７】
表１は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の大きさ、崩壊度、手ににじみ出る程度および硬度に対する選好度調査結果を示す表である。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
表１に示されているように、長方形形状に対する選好度は一般人１００人中５８人が普通以上であり、大きさについては一般サイズより小さいか、１／２程度に対して７０人が普通以上を表示し、荷重硬度と崩壊度は一般のタブレット製剤程度の硬度と崩壊度に対しても６８人が手ににじみ出ず、よく壊れない程度の硬度を選好し、７０人が３０分以内に水に崩壊されることを選好することが分かった。
【００３０】
結果的に、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤は、長方形タブレット製剤で１月分ずつプラスチック筒に入れて処方することができ、食後に水と共に飲めばよく、韓方薬製剤であるが、空気露出時に変質に対する心配もなく、体積が大きくなく、手でつかむ時にじみ出るなどの問題や韓方薬特有の匂い、飲み難さの問題なしに、速い崩壊により一般的な韓方薬製剤を飲む場合に発生し得る問題点などを解消することができた。
【００３１】
一方、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤は、肥満減少効果を提供する標的物質（有効成分）であるエフェドリン含有量を自然状態の麻黄の場合である０．５〜２．５％より３．０〜４．０％に高め、エフェドリン含有量を一定にして薬効安定性を達成した麻黄散剤と、前記麻黄散剤の副作用を緩和するために四象医学体質、つまり、少陰人、太陰人、少陽人、太陽人の特性を考慮して処方された体質別副作用防止散剤と、一般のタブレット製剤の硬度と崩壊時間を提供するための崩壊剤を含み、前記麻黄散剤と前記体質別副作用防止散剤（以下、ガンビ散と混用使用）の重量比率を８〜１０：１乃至９〜１１：１にした。
【００３２】
大韓韓医学会誌２０１７年９月号に掲載された論文［肥満治療で麻黄およびエフェドリンの有効性、安定性に対する考察−ＲＣＴ研究を中心に−］によれば、麻黄およびｅｐｈｅｄｒｉｎｅ投与群は、２０週以上服用時に対照群に比べて体重および体脂肪減量効果を示し、海外学術誌‘Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ’に２０００年に掲載された論文“Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ／ｃａｆｆｅｉｎｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ．  Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．”によれば、対照群に比べてエフェドリン、カフェイン複合処方で有意な体重減少効果を示すことが明らかになり、海外学術誌“Ｏｂｅｓｉｔｙ”に２０１３年に掲載された論文“Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｌｅｐｔｉｎ，  Ｃａｆｆｅｉｎｅ／Ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｕｐｏｎ  Ｖｉｓｃｅｒａｌ  Ｆａｔ  Ｍａｓｓ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ．”によれば、２５週の研究期間の間にエフェドリンが含まれている複合製剤がレプチン単独製剤より有意な体重減少効果を示すことが明らかになるなど、大部分の場合に６ヶ月程度処方を維持しなければならない不便さがある。
【００３３】
本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤は、米国ＦＤＡでＯＴＣ医薬品の場合、ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ  ２４０ｍｇ／ｄａｙ、ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ  １５０ｍｇ／ｄａｙまで許容しており、肥満患者の薬物治療において３ヶ月内に初期体重の５％を減量した場合、当該薬物の有効性を認め、１０％を減量した場合、成功的な体重減量とみなしており、特に５−１０％の体重減量だけでも肥満関連疾患の改善と合併症を減少させることができるため、大韓肥満学会で出た臨床診療指針では肥満患者の体重減量目標を成人を基準として大部分３−６ヶ月にかけて初期体重の５−１０％減量を目標にしている点を考慮して、米国ＦＤＡ許容エフェドリン含有量である１５０ｍｇ／ｄａｙ範囲内で３ヶ月内に有効な肥満減少効果を出すことができるようにした。
【００３４】
また、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤は、以下の実験例４のリパーゼ活性実験を進行してエフェドリン含有量が増加するほどリパーゼ活性が抑制されることを確認し、実験例２を通じて可能なエフェドリン含有量を米国ＦＤＡ許容エフェドリン含有量である１５０ｍｇ／ｄａｙ範囲内で少陰人、少陽人、太陰人、太陽人に区分される各体質に対して３ヶ月内に有効な体重減少効果を示しながら、副作用が殆どないか少なくする適正な麻黄散と体質別副作用防止散剤の重量比率を決定することができた。
【００３５】
まず、それぞれの四象医学による体質別麻黄散の副作用をなくすための体質別副作用防止散剤の処方はそれぞれ次の通りである。
【００３６】
下表２に示したように、体質別副作用防止散剤の処方せんは、麻黄重量１を基準として、体質別ダイエット時に発生する副作用を考慮してこれを補完する薬理効果を示すものであり、長期間の臨床経験と、四象体質学会誌、大韓韓方内科学会誌、本草綱目、大韓韓医学方剤学会誌、学位論文などを通じて確認された各薬材で構成した。
【００３７】
表２は、四象医学体質別副作用と、これを防止するための体質別副作用防止散剤の処方および各薬材の薬理効果を示す表である。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
実験例２は、米国ＦＤＡの１日許容エフェドリン含有量の範囲内で最大値であるエフェドリン含有量を２．８〜３．３％で一定にし、体質別麻黄散の重量および前記麻黄散に対する前記体質別安定性体質別副作用防止散剤の重量比率を変えて２０１７年の一年間、本出願人の韓医院に来院した患者を対象として進行して分析報告書を作成した。２０１７年の一年間、本出願人の韓医院に来院した患者の分析報告書によれば、前記麻黄散の量は、ほぼ麻黄の採集時期および採集場所により異なるが、エフェドリン含有量を３．０〜４．０％で一定にした場合、太陰人約３６０ｇ、少陰人２９７ｇ、少陽人約３６０ｇ程度に対して前記麻黄散に対する前記体質別安定性体質別副作用防止散剤の重量比率が太陰人８〜１０：１、少陰人９〜１１：１、少陽人８〜１０：１程度になるようにする時、各体質別組成物を３ヶ月服用後再度来院した患者２７８人を対象として減量比率および副作用などを分析した時、表３および表４に示した通り、前記エフェドリン含有量を３．０〜４．０％で一定にした場合の体質別有効範囲内体重効果を示すと分析された。
【００４０】
表３は、四象医学体質別に適した麻黄散重量を実験した結果を示す表である。
【００４１】
【表３】
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【００４２】
表３の結果により前記エフェドリン含有量を３．０〜４．０％で一定にした場合の体質別有効範囲内体重減少効果を示す麻黄散の重量を決定し、有効範囲内体重減少を示す麻黄散重量に対する前記体質別安定性体質別副作用防止散剤の重量を変えて有効範囲内体重減少を示しながらも、副作用を訴えないのかに対して分析した。ここで来院した患者中の１人でも副作用を訴えた場合には副作用訴えと表示し、有効範囲内体重減少の有無は３ヶ月後測定時に５％より小さい体重減少を示す場合を意味する。
【００４３】
表４は、体質別副作用防止散剤重量と体質別体重減少の有無および副作用の有無を示す。
【００４４】
【表４】
2021508721.tif 000006
【００４５】
つまり、太陰人の場合、麻黄散３６０ｇに対して有効範囲内体重減少を示したが、麻黄散と体質別副作用防止散剤の比が８〜１０：１より大きくなる場合に有効範囲内体重減少未達となる場合が発生したり、副作用を訴える人が現れることが分かった。
【００４６】
また、少陰人の場合、麻黄散３００ｇに対して有効範囲内体重減少を示したが、麻黄散と体質別副作用防止散剤の比が９〜１１：１より大きくなる場合に有効範囲内体重減少未達となる場合が発生したり、副作用を訴える人が現れることが分かった。
【００４７】
また、少陰人の場合、麻黄散３００ｇに対して有効範囲内体重減少を示したが、麻黄散と体質別副作用防止散剤の比が９〜１１：１より大きくなる場合に有効範囲内体重減少未達となる場合が発生したり、副作用を訴える人が現れることが分かった。
【００４８】
一方、実験例２に使用され、表３および表４の結果を示した２０１７年に本出願人の韓医院に来院した患者の身長、初期体重、体脂肪量および初期筋肉量は次の通りである。
【００４９】
表５は、２０１７年に本院来院患者の身長、初期体重、初期体脂肪率、初期筋肉量に対する情報を整理した表である。
【００５０】
【表５】
2021508721.tif 000007
【００５１】
そこで、それぞれの体質を考慮して実験例２の結果のように前記麻黄散に対する体質別副作用防止散剤の重量比を考慮して処方された四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤を３ヶ月（厳密には１０週−１２週）服用後、２７８人を対象として体重減量比率を分析した結果、図２に示されているように、平均６．８８ｋｇを減量し、その差は統計的に有意であった（ｐ−ｖａｌｕｅ＝０．０００）。
【００５２】
肥満治療での減量成功は、自身の体重から５−１０％を減量したものと定義するが、本組成物の減量比率は平均９．３７％を減量したものと示されて医学的、臨床的側面の全てにおいて成功的な減量に近いとみることができる。
【００５３】
また、表６に示したように、前記２７８人中２４３人の患者（８７．４％）が自身の体重の５％以上を減量し、２７８人中１１５人の患者（４１．４％）が自身の体重の１０％以上を減量した。したがって、ヌベベ韓医院に来院した患者中８７．４％（１００人中８７人）の患者が自身の体重から５％以上を減量できたことが分かる。
【００５４】
表６は、本院来院患者の体重減量パーセント分布を示す表である。
【００５５】
【表６】
2021508721.tif 000008
【００５６】
図３に示されているように、初期体脂肪量と３ヶ月服用後の体脂肪量の変化を比較した結果、平均５．７７ｋｇの体脂肪量を減量し、差は統計的に有意であった（ｐ−ｖａｌｕｅ＝０．０００）。筋肉量では平均０．５６ｋｇの減少があり、これも統計的に有意差があった（ｐ−ｖａｌｕｅ＝０．０００）。しかし、ｐ−ｖａｌｕｅは、標本の大きさに影響を受ける確率値で、標本の大きさが大きくなれば０に近づく傾向を示す。つまり、標本の大きさが十分であるかまたは大きい資料では、過度に小さい差にも有意であるという結果を出すことができるため、統計的有意性だけを確認するのではなく、結果の差に実質的な有意性があるのか、分析者の判断が必要な部分である。筋肉量では実際の治療前後に０．５６ｋｇ程度の変化が観察されたところ、臨床的に本願の体重減量効果は、体脂肪減量効果から主に始まるとみることができる。また、表７に示したように、正常体重である患者は、初診療の時より平均７．９９％を減量し、高度肥満である患者は、初診療の時より平均９．８９％を減量した。本組成物は正常体重でも有効な体重減少効果があるが、特に肥満患者（肥満、高度肥満を含む）で成功的な減量を示している。
【００５７】
表７は、本院来院患者の肥満状態に対する体重減量パーセントを整理した表である。
【００５８】
【表７】
2021508721.tif 000009
【００５９】
また、表８に示したように、肥満度と関係なしに体重代別分析では２７８人の患者中５０ｋｇ代の患者数は３９人、６０ｋｇ代の患者数は１１７人、７０ｋｇ代の患者数は６６人、８０ｋｇ代の患者数は２６人、９０ｋｇ代と１００ｋｇ以上である患者数はそれぞれ１５人であった。表８は、肥満度と関係なしに体重代別体重減量を示す表である。
【００６０】
【表８】
2021508721.tif 000010
【００６１】
表８に示したように、５０ｋｇ代から１００ｋｇ以上に体重が増加するほど平均減量体重も共に増加していることが分かる。しかし、平均減量比率では７０ｋｇ代である患者の平均減量比率が１０．２５％で、８０ｋｇ代患者の平均減量比率より高いことが分かる。７０ｋｇ代の患者の減量比率の最小値と最大値は、それぞれ３．２７％と２０．９６％であり、８０ｋｇ代の患者の減量比率の最小値と最大値は、それぞれ−０．９９％と１８．２７％であり、０．６０％を減量した患者もあった。８０ｋｇ代の患者中の体重が増加した患者と０％代の患者を除外すれば、平均減量比率は９．８９％に増加した。したがって、８０ｋｇ代患者中の体重が増加した患者が存在し、これが平均減量比率に影響を与えたとみることができる。臨床的データを基に、本組成物の減量効果は医学的、臨床的な意味で成功的な減量に近く、かかった時間を考慮した時、その他の薬物（西洋薬、韓方薬製剤）より１０週という短期間に迅速な減量が行われている。
【００６２】
これは複合製剤の工程中でも麻黄を単独で抽出し、指標成分を定量化して薬物の安定性を維持し、体重と肥満度を考慮して指標成分の含有量を調節することによって治療の安全性を図りながらも、優れた水準の治療率を維持し、服用期間を減少させて結果的に治療率改善に役に立ったことを示す。
【００６３】
一方、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の組成物中、一般に太陰人の場合、肥満が敏感な問題となっているため、太陰人用四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤のリパーゼ阻害効能試験を実施した。
【００６４】
（実験例４）
太陰人用四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤のリパーゼ活性測定は、４−ジニトロフェニルブチルレート（４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）を基質として測定した。
【００６５】
米国Ｓｉｇｍａ社の豚（ｐｏｒｃｉｎｅ）膵臓リパーゼを購入して（０．５ｍｇ／ｍＬ）を０．１モルのリン酸カリウム緩衝液に溶解し、太陰人用四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤のリパーゼ阻害効能を測定するために０．０４％、０．０８％、０．１２％、０．１６％、０．２％の５つの濃度で実験し、一つの濃度当り１０回繰り返して測定した。
【００６６】
準備された０．１ｍＬの膵臓リパーゼ溶液と０．１ｍＬのガンビ錠Ｍ溶液の混合溶液に４−ジニトロフェニルブチルレート溶液０．４ｍＬを加え、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ溶液を０．１ｍＬ加えた後、インキュベータで３７℃で５分間反応させた。
【００６７】
その後、リパーゼにより遊離された４−ジニトロフェノールを３６０ｎｍで分光光度計で吸光度を測定してリパーゼの活性を決定した。
【００６８】
実験結果はＬｉｐａｓｅを対照群（１００％）として相対値で示し、実験結果は表９および表１０に示したように、統計プログラムＳＰＳＳを通じてＰ値が０．０５％以下である時、有意性があると示した。
【００６９】
表９は、リパーゼ活性度のｒａｗ  ｄａｔａである。
【００７０】
【表９】
2021508721.tif 000011
【００７１】
表１０は、太陰人用ガンビ錠に対するリパーゼ活性度を示す表である。
【００７２】
【表１０】
2021508721.tif 000012
【００７３】
表１０および図４に示されているように、太陰人用四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤が０．０８％濃度から有意なリパーゼ抑制能を示し、体内でリパーゼ効能を阻害して脂肪食餌と共に摂取した時、脂肪の体内利用率を低めることに活用され得ることも分かった。
【００７４】
一方、本韓医院に来院した患者を対象とした実験結果から、患者肥満度（あるいはＢＭＩ）と体質による組成物の用法をエフェドリンの１日含有量を利用して表１１のように標準化することができる。
【００７５】
表１１は、四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の体質別用法を示す表であり、ここでガンビ錠１乃至４は韓方薬肥満治療タブレット製剤の体質別区分を示す。
【００７６】
【表１１】
2021508721.tif 000013
【００７７】
次に、本発明の実施例による四象医学により処方可能な肥満治療タブレット製剤の製造方法について図５乃至図１１を参照して詳細に説明する。図５は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤と体質別副作用防止散剤の製造方法を示すフローチャートであり、図６は、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法を示すフローチャートであり、図７乃至図９は、それぞれ本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤を製造するために産地および採集時期が異なる４種の麻黄に対して油圧式煎湯過程で１０個ずつのロットに対して２時間ごとにエフェドリン含有量を測定したグラフであり、図１０および図１１は、図７乃至図９に示す結果を利用して本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤の製造時のブリックスとエフェドリン含有量のパターン関係を説明するためのグラフである。
【００７８】
図７乃至図９において、系列１はプソイドエフェドリン含有量％であり、系列２はエフェドリン含有量％である。
【００７９】
本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法は、一般に韓方薬製剤の場合、湯剤、丸剤、散剤、顆粒製剤、濃縮液状製剤、蒸留剤など多様な方法で提供されているが、これらの場合、韓方薬製剤特有の匂いがするか、苦味を出すか、粘り、過度な量による満腹感などの不快感を提供するなど、肥満治療剤として適さない点を考慮して、このような問題点を解消しながらも、同一に四象医学による体質別処方により副作用なしに肥満治療効果を達成することができるように四象医学により処方可能な肥満治療タブレット製剤を提供することを特徴とする。
【００８０】
まず、図７および表１２に示したように、麻黄は、産地および採集時期によりエフェドリンの含有量が中国、春の採集の場合は０．１８５である反面、パキスタン採集の場合、０．３６０であり、含有量％が０．０９％と０．１８％にほとんど２倍の差があるだけでなく、３ヶ月内肥満治療が可能な２．８〜３．３％には全く達していないことが分かる。
【００８１】
表１２は、産地および採集時期が異なる４種の麻黄に対するデータである。
【００８２】
【表１２−１】
2021508721.tif 000014
【表１２−２】
2021508721.tif 000015
【００８３】
したがって、本発明の実施例による四象医学により処方可能な肥満治療タブレット製剤の有効成分であるエフェドリンを天然成分である麻黄のみから抽出するためには有効成分の濃縮および定量化することが必要である。
【００８４】
ここで定量化とは、麻黄散のエフェドリン含有量を一定の数値に維持するためのものであり、糖度計であるブリックス（Ｂｒｉｘ）を利用する。ブリックスは、正確に言えばＢｒｉｘ％であり、この単位は水溶液中に溶けている溶質の量を％単位で示すものであり、「可溶性固形分」で、ブリックスが高いということは糖度だけでなく、塩、蛋白質、酸などが含まれている可溶性固形分が高いということを意味するものであり、非常に広く使用されるブリックスを測定してエフェドリン含有量の比率尺度として活用することができる。
【００８５】
このために、本発明の実施例による四象医学により処方可能な肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤と体質別副作用防止散剤製造方法は、麻黄散用麻黄と、表２に示す体質別副作用防止散剤用で処方された韓方薬材料を１パック当たり重量を基準として換算してそれぞれ小分し（Ｓ１０）、油圧式煎湯過程を経ながらブリックス測定を通じて１次的に有効成分であるエフェドリンの濃縮および定量化を施す（Ｓ２０）。
【００８６】
前記油圧式煎湯過程は、油圧を与えて煎湯が容易になるようにし、一般に、水で洗った後、有効成分の抽出を高めるようにそれぞれの重量に対して約１０倍程度である１０〜２０℃温度の水に１５〜２０時間浸漬させた後（Ｓ２１）、それぞれの材料を９５〜１００℃の温度で４〜５時間沸かして収率が高い抽出液を抽出し（Ｓ２１）、加熱時間ごとにブリックスを測定し（Ｓ２３）、抽出液のブリックスが７ｂｒｉｘ以上であるのかを確認し（Ｓ２４）、抽出液のブリックスが７ｂｒｉｘ以上でない場合に前記加熱時間を増やし、前記抽出液のブリックスが７ｂｒｉｘ以上である場合に異物を１００メッシュのナノフィルターを利用して濾過し（Ｓ２５）、微生物菌を防止するために４０〜５０℃まで冷却維持しながら固形分の沈澱を防止するために攪拌しながら貯蔵する（Ｓ２６）。
【００８７】
本発明の実施例による四象医学により処方可能な肥満治療タブレット製剤用麻黄散剤と体質別副作用防止散剤製造方法において、１次的に油圧式煎湯過程を利用してエフェドリンを７ｂｒｉｘ以上に１次定量化する理由は、図１０および図１１に示したように、ブリックスは油圧式煎湯過程の加熱時間により程度の差はあるが、増加すると示されたが、麻黄のエフェドリン含有量は麻黄の産地および採集時期が異なってもほぼ７ｂｒｉｘで一定に維持されるか、またはむしろ圧力や温度により減少するパターンを示しているため、有効成分の収率がある程度一定に維持される状況で不要なエネルギーを用いる必要がないためである。
【００８８】
（実験例５）
油圧式煎湯過程でのブリックスの測定および各ブリックスでのエフェドリンの含有量測定は次の通り実施した。
【００８９】
麻黄４種（原産地別−中国産、パキスタン産、キルギスタン産／採集時期別−中国産の春季採集品と秋季採集品）、つまり、Ｓ１（中国産、春）、Ｓ２（中国産、秋）、Ｓ３（パキスタン産）、Ｓ４（キルギスタン産）に対して、同一検体を１０個バッチに分けて実験し、抽出条件は実験材料重量の１０倍数で、加熱後１００℃時点から２時間単位で抽出液を作り、ロット別抽出液重量計算（抽出液重量＝総重量−容器重量−原料重量）をし、ロット別にＲｅｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＡＴＡＧＯ  ＰＡＬ−１というブリックス濃度計を利用してブリックスを測定し、ＨＰＬＣ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０−Ａ  ｓｅｒｉｅｓを利用して総アルカロイドおよびエフェドリンの含有量を測定した。
【００９０】
［定量試験］
総アルカロイド［エフェドリン（Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ：１６５．２３）およびプソイドエフェドリン（Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ：１６５．２３）］として測定するが、標準液：エフェドリン塩酸塩標準品（予め１０５℃で３時間乾燥する）約５０ｍｇを精密に測定して希釈させたメタノール（１→２）を入れて正確に２０ｍＬにする。この液２ｍＬを正確に取って希釈させたメタノール（１→２）を入れて正確に１００ｍＬにする。
【００９１】
検液：抽出液約５ｍＬを精密に測定してキャップ付き遠心分離管に入れて希釈させたメタノール（１→２）２０ｍＬを入れて３０分間振って混合した後、遠心分離して上層液を取る。
【００９２】
次に、それぞれの材料を一定の濃度に維持するために９５〜１００℃の温度で沸かしながら濃度が７〜１０ｂｒｉｘになる時まで抽出して２次定量化する。残留物に希釈させたメタノール（１→２）２０ｍＬを用いて再びこの操作を２回繰り返す。抽出液を全部合わせて希釈させたメタノール（１→２）を入れて正確に１００ｍＬにする。
【００９３】
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
カラム：内径４〜６ｍｍ、長さ１５〜２０ｃｍであるステンレス鋼管に５〜１０μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリルシリカゲルを充填する。
４５℃付近の一定温度
移動床：ラウリル硫酸ナトリウム溶液（１→１２８）＊アセトニトリル＊リン酸混合液（６４０：３６０：１）
【００９４】
その結果を表１３および表１４に示した。
【００９５】
【表１３】
2021508721.tif 000016
【００９６】
【表１４】
2021508721.tif 000017
【００９７】
表１３および表１４から分かるように、油圧式煎湯過程では７ｂｒｉｘでも平均約０．４１％程度に依然としてエフェドリンの含有量％を３〜４％の麻黄散剤を作るのには不足し、継続して加熱を進行する場合にむしろエフェドリンなど有効成分の破壊をもたらすことが分かるため、真空低温式濃縮過程を利用して２次エフェドリン濃縮抽出および定量化を実施する（Ｓ３０）。
【００９８】
前記油圧式煎湯過程で抽出された抽出液を再び高濃度に減圧、真空状態で加熱温度を低めながらも、濃縮速度を高めて濃縮するために減圧条件を０８〜０９ｂａｒ、濃縮温度５０℃〜５５℃の低温で抽出液を真空減圧して５〜６時間濃縮させる。
【００９９】
一方、この時にもブリックスを利用して濃度を一定にし、ほぼそれぞれの材料の濃度を３０乃至３５ｂｒｉｘになるのかを確認しながら２次的に定量化して濃縮液を製造する。
【０１００】
ここでエフェドリン含有量％を高めながらも一定化するために麻黄濃縮液の濃度を３０乃至３５ｂｒｉｘになるのかをブリックス濃度計を利用して判断するが、その理由は表１５に示したように、真空減圧することによるブリックス増加により総アルカロイド補正平均含有量％も増加するが、その後の凍結乾燥時、１０乃至２０ブリックスの場合には結晶が発生したり、４０ブリックス以上ではエフェドリン含有量がむしろ温度および圧力の影響を受けて落ちることが分かったためである。
【０１０１】
また、油圧式煎湯過程を通じても３０ｂｒｉｘまで濃縮することもできるが、この場合に前述のようにむしろ熱によりエフェドリンの含有量が減少しただけでなく、濃縮時間が２乃至３倍以上さらにかかるという問題点があった。
【０１０２】
表１５は、油圧式煎湯過程を通じてブリックス増加時に発生する問題点を整理した表である。
【０１０３】
【表１５】
2021508721.tif 000018
【０１０４】
前記真空低温濃縮過程により２次的にエフェドリンを濃縮して定量化し、ロット別、バッチ別に差がある濃縮液を混合して平均化した濃縮液を凍結乾燥する（Ｓ４０）。凍結乾燥とは、試料を凍結した後に減圧すれば試料中の水分だけが昇華される性質を利用して水分を除去する乾燥方法であり、単純熱風乾燥や、風による乾燥、高温による乾燥方式よりは、乾燥された物質が数多くの隙間を含み、水分吸収が容易であるため、迅速かつ完璧に再水和（Ｒｅ−ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）が容易であるという長所がある。
【０１０５】
したがって、本発明の実施例による四象医学により体質別処方された肥満治療タブレット製剤の場合、水と共に服用時、３０分以内に崩壊が行われる効果がある。
【０１０６】
一方、３０〜３５ブリックスに濃縮された麻黄濃縮液の場合でも、凍結温度および凍結時間により麻黄濃縮液の有効成分であるエフェドリン含有量％を落とすことができるため、適した凍結温度と時間を見つけるために実験を行った後、エフェドリン含有量％を測定して減少の有無を確認した。
【０１０７】
前記２次定量化濃縮された２．８％エフェドリン含有量を示す濃縮液を凍結乾燥機の３０００ｍｌトレイに分けて入れた後、温度および冷凍時間を変えてエフェドリンの含有量％を測定して表１６に示した。
【０１０８】
表１６は、凍結温度および時間によるエフェドリン含有量％変化を示す表である。
【０１０９】
【表１６】
2021508721.tif 000019
【０１１０】
前記試験結果、−４０〜−５０℃の温度で凍結時間は３〜５時間とすることが時間の面では適すると思われたが、総アルカロイド補正平均含有量％、つまり、エフェドリン含有量％を維持するために時間が多くかかっても誤差範囲内に維持され得る８時間に−３０〜−４０℃で凍結することが適する。
【０１１１】
次に、乾燥が進行されるが、エフェドリン含有量％を良好に保存するために乾燥温度、圧力および時間を変えて実験して表１７に示した。
【０１１２】
表１７は、乾燥条件によるエフェドリン含有量％変化を示す表である。
【０１１３】
【表１７】
2021508721.tif 000020
【０１１４】
表１７から分かるように、凍結条件は−３０〜−４０℃の温度で凍結時間は８時間とするが、乾燥条件は３０〜４０℃の温度で、最小６０時間以上凍結乾燥時に濃縮液の有効成分がそのまま最も良好に保存され、濃度と収率が高い麻黄散剤を得ることができた。
【０１１５】
前記凍結乾燥過程（Ｓ４０）で乾燥された凍結乾燥相を粉砕して、４０〜４５メッシュの大きさの粉末を作り、粉砕された粉末薬剤を一定の大きさで選別するために４０〜４５メッシュの篩で篩別する（Ｓ５０）。
【０１１６】
このようにして製造された一定の大きさの粉末薬剤である麻黄散剤のエフェドリン含有量を測定し（Ｓ６０）、麻黄散剤およびそれぞれの副作用防止散剤用韓方薬散剤を一定量ずつ封筒に気密包装して準備する（Ｓ７０）。
【０１１７】
次に、図６を参照して、本発明の実施例による四象医学により体質別処方が可能な肥満治療タブレット製剤の製造方法について説明する。
【０１１８】
本発明の実施例による四象医学により体質別処方が可能な肥満治療タブレット製剤の製造方法において、麻黄散剤のエフェドリン含有量により麻黄散剤および体質別副作用防止散剤を称量して混合する（Ｓ１１０）。
【０１１９】
この時、患者の体重、肥満度、四象医学体質、副作用などに対するリストを参照して処方を確認し（Ｓ１２０）、処方に修正が必要な場合に前記麻黄散剤の量や前記麻黄散剤の重量に対する体質別副作用防止散剤の量を８〜１０：１乃至９〜１１：１範囲内で修正する（Ｓ１２１）。
【０１２０】
患者の体重、肥満度、四象医学体質、副作用などに対するリストを参照して処方を確認して処方に修正が不要な場合には、崩壊剤または硬度剤の役割をするクロスカルメロースナトリウム、未結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムなどのタブレット製剤を製造するために、副材料を混合して打錠装置に入れ、図１に示されているように、厚さ５９０±０１０ｍｍ、直径１７６±０２０ｍｍ、重量６４６ｍｇ±５０％程度の大きさで打錠する（Ｓ１３０）。
【０１２１】
前記打錠過程（Ｓ１３０）を経た後、空気に露出時、有効成分が破壊されることを防止することができるようにコーティング液を噴射器固定枠に装着した後、各噴射器の液調節ノズルを開き、液ポンプの圧力を１〜２ｂａｒに高め、初期液を３分程度流した後、液ポンプの圧力とエアー量を調節しながらコーティングする（Ｓ１４０）。
【０１２２】
コーティング条件は１２Ｆｍｍの大きさのノズルに５〜６ｋｇ／ｃｍ2の圧力で６０〜２５０ｍｌ／ｍｉｎ液量を２〜７ｒｐｍ回転速度とする。
【０１２３】
コーティング液でコーティングした後、２５〜３０℃で２０分間低速で回転しながら冷却乾燥し、不良品を選別し、容器に３ヶ月間１日３回服用できるように９０錠ずつ入れて包装し、患者、体質、エフェドリン含有量％および体質別など処方が記録されたラベルを付着する。
【０１２４】
（実験例６）
本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤の製造方法により製造された韓方薬肥満治療タブレット製剤が肥満減少に効果があるのか確認するために、９３人の被験者にそれぞれ１０日分ずつまたは５日分ずつ服用するようにした後、食欲抑制効果、服用時の利便性、吸収速度、選好度を確認した。
【０１２５】
四象体質別薬材の含有量は差があるが、本発明に対する結果を確認すると体質別変異は示されなかった。
【０１２６】
（実験方法）
（１）３ヶ月服用後食欲抑制効果に対して、全くない、普通、ある、非常に良いの４種で確認した。
（２）服用時に利便性を確認するために既存の湯薬またはカプセルを摂取した者を対象にして利便性程度を、全くない、普通、ある、非常に良いの４種で確認した。
（３）吸収速度を確認するために既存の湯薬またはカプセルを摂取した者を対象にして利便性程度を、全くない、普通、ある、非常に良いの４種で確認した。
（４）全体的な選好度を確認するために、既存の湯薬またはカプセルを摂取した者を対象にして選好度を、全くない、普通、ある、非常に良いの４種で確認した。
【０１２７】
本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤（ガンビ錠）の組成が体脂肪減量を主とするため、四象体質別体重減量の臨床的有効性を有し、湯剤としてのガンビ湯組成物が太陰人に対して安定的であり、副作用なしに体重減量の臨床的効果があるのか、まず実験を通じて考察する。
【０１２８】
表１８は、太陰人に対するガンビ錠の臨床的効果の実験結果である。
【０１２９】
【表１８】
2021508721.tif 000021
【０１３０】
表１８から分かるように、食欲抑制効果は９３人中６９人である７４％程度が効果があるとし、便利性は９３人である１００％、吸収速度が既存の湯薬またはカプセルに比べて向上したことが８９人であって９５％、および全体的な選好度は７７人である８２％と確認された。したがって、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤およびその製造方法は、既存の韓方薬を服用する他の方法に比べて便利であり、選好度がよく、吸収速度が向上したことが確認され、実施例６による薬材が食欲抑制効果があると確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤およびその製造方法は、特に韓方薬の場合、同一の病症であるとしても体質別、病症の程度別に薬剤の含有量が異なるようになり、それによって異なって処方して製造することが韓方薬の長所であるところ、このような長所を提供しながらも、有効成分の収率を高め、定量化して摂取する人の便宜および有効な効果を提供することができた。
【０１３２】
また、本発明の実施例による四象医学により処方可能な韓方薬肥満治療タブレット製剤およびその製造方法は、安定性が落ちる薬剤を服用がより便利で、速い吸収が可能なように提供することができる。
【０１３３】
本発明の単なる変形乃至変更は、当該分野の通常の知識を有する者により容易に実施可能であり、このような変形や変更の全ては本発明の領域に含まれるとみることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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