(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、免疫調節剤として化合物を使用する方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。化合物は、がんまたは感染症などの疾患または障害を治療、予防または改善するのに有用である。2021524842.tif 000086                                                      （Ｉ）
2021524842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021524842.tif 000084
〔式中、
Ｒ１は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、前記５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、エチル及びプロピルから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている〕、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式Ｉの化合物：
【化２】
2021524842.tif 000085
〔式中、
Ｒ１は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、前記５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている〕、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１がＣｌである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
Ｒ２がＣＮである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ２がＣｌである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１がＣｌでありＲ２がＣｌである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ１がＣｌでありＲ２がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルでありＲ２がＣｌである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ１がＣｌでありＲ２がＣＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルでありＲ２がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ３が、独立してＣＯＯＨ、ＯＨ及びＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ３が、独立してＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１−４アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、または４−カルボキシブチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、または２−カルボキシ−２−メチルプロピルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２３】
Ｒ３が、独立してＣＯＯＨ、ＯＨ及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３−８シクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ３が、独立してＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３−８シクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２５】
Ｒ３が、独立してＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ３が、独立してＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２７】
Ｒ３が、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、または４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ３が、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、または４−カルボキシフェネチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２９】
Ｒ３が、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ３が、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３１】
Ｒ３が、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、または（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３２】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、４−カルボキシブチル、（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、または４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３３】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、または（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３４】
Ｒ１が、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２が、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３５】
Ｒ１が、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２が、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３６】
Ｒ１がメチルまたはＣｌであり、
Ｒ２が、メチル、ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３７】
Ｒ１がメチルまたはＣｌであり、
Ｒ２が、メチル、ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルが各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３８】
Ｒ１がメチルまたはＣｌであり、
Ｒ２が、メチル、ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、４−カルボキシブチル、（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、または４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３９】
Ｒ１がメチルまたはＣｌであり、
Ｒ２が、メチル、ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、または（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４０】
前記化合物が、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−シクロブチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（１−スルファモイルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｓ）−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｓ）−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４，４’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（カルボキシメチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（３−カルボキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（（１−カルボキシシクロプロピル）メチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
３−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシフェネチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
５−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｓ）−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４，４’−（（（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシフェネチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｓ）−４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシフェネチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４，４’−（（（（（２−クロロ−２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−クロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４，４’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｒ）−４−（２−（２−（（３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
（Ｓ）−４−（２−（２−（（３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、及び
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４１】
前記化合物が、
４−（２−（２−（（３’−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシブチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（ｃｉｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、及び
４−（２−（２−（（３’−（５−（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法であって、
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項４４】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法であって、
それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与すること
を含む、前記方法。
【請求項４５】
前記疾患または障害が、感染性疾患、炎症、自己免疫疾患、がんまたは神経変性障害である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
患者における免疫応答を増強、刺激及び／または増進する方法であって、
それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
免疫調節剤としての複素環式化合物
本出願は、２０１８年５月１１日に出願された米国仮出願第６２／６７０，２４９号、及び２０１８年６月２１日に出願された米国仮出願第６２／６８８，１６４号の利益を主張するものであり、参照によりこれらの各々の全体を本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
本出願は、医薬活性化合物に関する。本開示は、化合物、ならびにその組成物及び使用方法を提供する。化合物はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を調節し、感染性疾患及びがんを含めた様々な疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
免疫系は、がんなどの疾患の制御及び根絶における重要な役割を果たす。しかしながら、がん細胞はその成長を有利に進めるために免疫系を逃れるまたは抑制する戦略を発達させることが多い。１つのそのような機序は、免疫細胞上に発現する共刺激及び共抑制分子の発現を変化させることである（Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５，１−９）。ＰＤ−１などの抑制性免疫チェックポイントのシグナル伝達を遮断することは、有望で有効な治療様式であることが証明されている。
【０００４】
プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）は、ＣＤ２７９としても知られるが、活性化されたＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞及びマクロファージに発現する細胞表面受容体である（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，２３：５１５−５４８、Ｏｋａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｈｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，（４）：１９５−２０１）。それは内因性の負のフィードバックシステムとして機能してＴ細胞の活性化を防止するが、今度はこれが自己免疫性を低減し、自己忍容性を助長する。加えて、ＰＤ−１はがん及びウイルス感染症などの疾患において抗原特異的Ｔ細胞応答の抑止における決定的役割を果たすことも知られている（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７  ８，２３９−２４５、Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５，１−９）。
【０００５】
ＰＤ−１の構造は、細胞外免疫グロブリン可変様ドメインとそれに続く膜貫通領域及び細胞内ドメインからなる（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３）。細胞内ドメインは、免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ及び免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含有し、このことは、ＰＤ−１がＴ細胞受容体媒介シグナルを負に調整することを示唆している。ＰＤ−１には２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２があり（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３、Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，２，２６１−２６８）、それらは発現様式が異なっている。ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、マクロファージ上及び樹状細胞上ではリポ多糖及びＧＭ−ＣＳＦ処理に応答して上方制御され、Ｔ細胞上及びＢ細胞上ではＴ細胞受容体及びＢ細胞受容体シグナル伝達時に上方制御される。ＰＤ−Ｌ１はまた、ほとんど全ての腫瘍細胞に高度に発現し、発現はＩＦＮ−γ処理後にさらに増加する（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ２００２，９９（１９）：１２２９３−７、Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４，６４（３）：１１４０−５）。実際、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は複数の腫瘍タイプにおいて予後予測に役立つことが示された（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５、Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２０１５、Ｓａｂａｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１５，６（７）：５４４９−５４６４）。対照的に、ＰＤ−Ｌ２発現はより限局されており、主として樹状細胞に発現する（Ｎａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７７：５６６−７３）。ＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２とをＴ細胞上で結合させると、ＩＬ−２及びＩＦＮ−γの産生、ならびにＴ細胞受容体活性化時に引き起こされる細胞増殖を抑制するシグナルが送られる（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。機序にはＳｙｋ及びＬｃｋリン酸化などのＴ細胞受容体シグナル伝達を阻害するＳＨＰ−２またはＳＨＰ−１ホスファターゼの動員が関与している（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５）。ＰＤ−１シグナル伝達軸の活性化は、ＮＦ−κＢ及びＡＰ１経路の活性化のためならびにＩＬ−２、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦなどのサイトカイン産生のために必要とされるＰＫＣ−θ活性化ループリン酸化も弱める（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。
【０００６】
前臨床動物試験からのいくつかの系列の証拠は、ＰＤ−１及びそのリガンドが免疫応答を負に調整することを示唆している。ＰＤ−１欠失マウスは、狼瘡様の糸球体腎炎、及び拡張型心筋炎を発症することが示された（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９，１１：１４１−１５１、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１：３１９−３２２）。慢性感染症のＬＣＭＶモデルを使用して、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用がウイルス特異性ＣＤ８  Ｔ細胞の活性化、増殖及びエフェクター機能獲得を阻害することが示された（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４３９，６８２−７）。総合すると、これらのデータは、Ｔ細胞応答を増強または「救出」するためにＰＤ−１媒介抑制性シグナル伝達カスケードを遮断する治療手法の開発を支持している。したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を遮断する新規化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、数ある中でも、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021524842.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中の可変構成要素は本明細書中で定義されている。本開示はさらに、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本開示はさらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法であって、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与することを含む、当該方法を提供する。
【０００９】
本開示はさらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、当該方法を提供する。
【００１０】
本開示はさらに、患者における免疫応答を増強、刺激及び／または増進する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、当該方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．化合物
本開示は、数ある中でも、式Ｉの化合物：
【化２】
2021524842.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、当該５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、エチル及びプロピルから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている〕、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供し、式中、
Ｒ１は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、当該５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供し、式中、
Ｒ１は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−であり、当該５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−は各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＢｒである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、ＣＮまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＢｒである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌでありＲ２はＣｌである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌでありＲ２はメチルである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルでありＲ２はＣｌである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌでありＲ２はＣＮである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルでありＲ２はメチルである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、当該５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、エチル及びプロピルから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、当該５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、当該５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３上の１つまたは２つの置換基は、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＣＯＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＳＯ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＣＯＮ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３上の置換基はプロピルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立してＣＯＯＨ、ＯＨ及びＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１−４アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立してＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１−４アルキルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、または４−カルボキシブチルである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、または２−カルボキシ−２−メチルプロピルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立してＣＯＯＨ、ＯＨ及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３−８シクロアルキルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立してＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３−８シクロアルキルである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立してＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立してＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル（例えば、（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、または（ｃｉｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル））、または４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、またはｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、または４−カルボキシフェネチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換された５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキルである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換された４〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、または（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、４−カルボキシブチル、（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル（例えば、（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、または（ｃｉｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル））、または４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、またはｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、または（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はエチルである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はイソプロピルである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は２−ヒドロキシプロピルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は２−ヒドロキシエチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は３−ヒドロキシプロピルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はカルボキシメチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は３−カルボキシプロピルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は２−カルボキシ−２−メチルプロピルである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロブチルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は４−ヒドロキシシクロヘキシルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（１−カルボキシシクロプロピル）メチルである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチルである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチルである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は４−カルボキシフェネチルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１−カルバモイルピペリジン−４−イルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１−スルファモイルピペリジン−４−イルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は４−カルボキシブチルである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル（例えば、（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、または（ｃｉｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル））である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、またはｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供し、式中、
Ｒ１は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、当該５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供し、式中、
Ｒ１は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、当該５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供し、式中、
Ｒ１はメチルまたはＣｌであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、当該５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２及びＣＨ３から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供し、式中、
Ｒ１はメチルまたはＣｌであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、当該５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を環構成員として有し、Ｒ３の当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−２アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−２アルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは各々、独立してＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ及びＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供し、式中、
Ｒ１はメチルまたはＣｌであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、４−カルボキシブチル、（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル（例えば、（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、または（ｃｉｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル））、または４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル（例えば、ｃｉｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、またはｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供し、式中、
Ｒ１はメチルまたはＣｌであり、
Ｒ２は、メチル、ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、（３−カルボキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル、４−カルボキシフェネチル、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−カルバモイルピペリジン−４−イル、１−スルファモイルピペリジン−４−イル、または（３−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−シクロブチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（１−スルファモイルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４，４’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（カルボキシメチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（３−カルボキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（（１−カルボキシシクロプロピル）メチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、
３−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシフェネチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
５−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４，４’−（（（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシフェネチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシフェネチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−クロロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４，４’−（（（（（２−クロロ−２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−クロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４，４’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）、
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、及び
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、
４−（２−（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシブチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸、
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子を重水素に置き換えた式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を本明細書に提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書中に提供されている例から選択される。
【００７８】
さらに、分かり易くするために別個の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴が、（実施形態をあたかも多重従属形態で記すかのように組み合わせることを意図する限り）単一の実施形態で組み合わさってもたらされる場合もあることは理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴が別々に、または任意の好適な部分組合せでもたらされる場合もある。このように、式（Ｉ）の化合物の実施形態として記載されている特徴が任意の好適な組合せで組み合わされ得ることを企図する。
【００７９】
本明細書中の様々な場所で、化合物のある特徴が群または範囲として開示されている。そのような開示はそのような群及び範囲の構成員のありとあらゆる個々の部分組合せを含むことを明確に意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は（限定することなく）メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを個々に開示することを明確に意図する。
【００８０】
ｎを整数として、「ｎ員」という用語は、通常、環形成原子数がｎである部分での環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。
【００８１】
本明細書中の様々な場所で、二価連結基を定義する可変要素が記載されている場合がある。各連結置換基は連結置換基の前向き及び後ろ向きの形態を両方とも含むことを明確に意図する。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−、及び−（ＣＲ’Ｒ”）ｎＮＲ−を両方とも含み、各々の形態を個々に開示することを意図する。構造が連結基を必要とする場合、その基についてマーカッシュ形式で列挙された可変要素が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その可変要素についてのマーカッシュ形式での基の定義として「アルキル」または「アリール」が列挙されている場合、「アルキル」または「アリール」がそれぞれアルキレン連結基またはアリーレン連結基を表すと理解される。
【００８２】
「置換された」という用語は、原子または原子の群でもって形式的に、別の基に結合した「置換基」としての水素を置き換えることを意味する。「置換された」という用語は、特に指定しない限り、置換が許容される場合での任意のレベルの置換、例えば、一置換、二置換、三置換、四置換または五置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的に到達可能な位置でなされ得る。所与の原子における置換が価数によって制限されることは理解されるべきである。所与の原子における置換が化学的に安定な分子をもたらすことは理解されるべきである。「任意選択的に置換された」という語句は、無置換であるかまたは置換されていることを意味する。「置換された」という用語は、水素原子を取り除き置換基に置き換えることを意味する。単一の二価置換基、例えばオキソは、２つの水素原子を置き換えることができる。
【００８３】
「Ｃｎ−ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を表す。例としては、Ｃ１−４、Ｃ１−６などが挙げられる。
【００８４】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖型または分岐型であり得る飽和炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、炭素原子数ｎ〜ｍのアルキル基を指す。アルキル基は形式的には、アルカンの１つのＣ−Ｈ結合が、化合物の残部に対するアルキル基の結合点で置き換えられたものに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級同族体、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル及び同類のものなどの化学基が挙げられる。
【００８５】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、アルキル基に対応する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルケニル基は形式的には、アルケンの１つのＣ−Ｈ結合が、化合物の残部に対するアルケニル基の結合点で置き換えられたものに対応する。「Ｃｎ−ｍアルケニル」という用語は、炭素原子数ｎ〜ｍのアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられる。
【００８６】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、アルキル基に対応する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルキニル基は形式的には、アルキンの１つのＣ−Ｈ結合が、化合物の残部に対するアルキル基の結合点で置き換えられたものに対応する。「Ｃｎ−ｍアルキニル」という用語は、炭素原子数ｎ〜ｍのアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。
【００８７】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、二価アルキル連結基を指す。アルキレン基は形式的には、アルカンの２つのＣ−Ｈ結合が、化合物の残部に対するアルキレン基の結合点で置き換えられたものに対応する。「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、炭素原子数ｎ〜ｍのアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられる。
【００８８】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基は上に定義されるとおりである。「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、アルコキシ基であってそのアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有している当該アルコキシ基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する。
【００８９】
「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２で表される基を指す。
【００９０】
「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表される基を指す。
【００９１】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指すが、これはＣ（Ｏ）と表記されることもある。
【００９２】
「シアノ」または「ニトリル」という用語は、式−Ｃ≡Ｎで表される基を指すが、これは−ＣＮと表記されることもある。
【００９３】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基はＦである。いくつかの実施形態では、ハロ基はＣｌである。
【００９４】
本明細書中で使用される「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１つ以上がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を指す。「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、同じであってもよいし異なっていてもよいハロゲン原子を、｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個を上限として少なくとも１個有する、炭素原子数ｎ〜ｍのＣｎ−ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフッ素原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。
【００９５】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ハロアルキルで表される基を指し、式中、ハロアルキル基は上に定義されるとおりである。「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」という用語は、ハロアルコキシ基であってそのハロアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有している当該ハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００９６】
「オキソ」という用語は、炭素に結合している場合にカルボニル基を形成している、またはヘテロ原子に結合してスルホキシドもしくはスルホン基もしくはＮ−オキシド基を形成している、二価置換基としての酸素原子を指す。いくつかの実施形態では、複素環基は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）置換基で任意選択的に置換されたものであり得る。
【００９７】
「スルフィド」という用語は、炭素に結合している場合にチオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成している、二価置換基としての硫黄原子を指す。
【００９８】
「芳香族」という用語は、芳香族の特質を有する（つまり、ｎを整数として（４ｎ＋２）個の非局在化π（パイ）電子を有する）１個以上の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
【００９９】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアリール」という用語は、環炭素原子数ｎ〜ｍのアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基はナフチルである。
【０１００】
本明細書中で使用される「ヘテロ原子」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素及び窒素を含むことを意味する。
【０１０１】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子環構成員を有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環構成員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分において環を形成している任意のＮが、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子と、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環構成員とを含む５〜１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子と、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環構成員とを含む５〜１４個または５〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、ならびに独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子環構成員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員または１０員縮合二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、及び２，６−ナフチリジンを含む）、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニルなどが挙げられる。
【０１０２】
５員ヘテロアリール環は、５つの環原子を有し、１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の環原子が独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される、ヘテロアリール基である。例示的な５員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【０１０３】
６員ヘテロアリール環は、６つの環原子を有し、１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の環原子が独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される、ヘテロアリール基である。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【０１０４】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、環化したアルキル及びアルケニル基を含めた非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式または多環式）を指す。「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の環構成員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式の（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）基、及びスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環形成炭素（Ｃ３−１４）を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１４個の構成員、３〜１０個の構成員、３〜６個の環構成員、３〜５個の環構成員、または３〜４個の環構成員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基はＣ３−６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は任意選択的に酸化されてオキソまたはスルフィド基を形成していてもよい。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環と縮合した（つまり、それとの共通の結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン及び同類のもののベンゾまたはチエニル誘導体も含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して結合し得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１０５】
単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意選択的に含有していてもよく、独立してホウ素、窒素、硫黄、酸素及びリンから選択される少なくとも１つのヘテロ原子環構成員を有し、４〜１４個の環構成員、４〜１０個の環構成員、４〜７個の環構成員、または４〜６個の環構成員を有する、非芳香族の環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式の４員、５員、６員及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式または多環式の（例えば、２個または３個の縮合または架橋環を有する）環系、またはスピロ環を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式の基である。ヘテロシクロアルキル基の環を形成している炭素原子及びヘテロ原子は、任意選択的に酸化されてオキソもしくはスルフィド基または他の酸化連結部（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２、Ｎ−オキシドなど）を形成していてもよく、あるいは窒素原子は、四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合していてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含有する。また、ヘテロシクロアルキル環と縮合した（つまり、それとの共通の結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体も、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、及びチオモルホリノが挙げられる。
【０１０６】
ある場所において定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）に言及している。特に指定しない限り、これらの環は、原子の価数を超えないことを条件として任意の環構成員に結合し得る。例えば、アゼチジン環は当該環の任意の場所で結合し得る一方、アゼチジン−３−イル環は３位で結合している。
【０１０７】
本明細書に記載の化合物は、（例えば１つ以上の立体中心を有する）不斉であり得る。特に指定しない限り、全ての立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーを意図する。不斉となるように置換されている炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ体として単離され得る。光学不活性な出発物質からどのようにして光学活性形態を調製するかについての方法は当技術分野で知られており、例えば、ラセミ混合物の分割によって、または立体選択的合成によって行われる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合及び同類のものの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物の中に存在し得、本発明ではあらゆるそのような安定な異性体を企図する。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または別個の異性体型として単離され得る。
【０１０８】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で知られている幾多の方法のいずれかによって行われ得る。１つの方法としては、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶のための好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えばＤ体及びＬ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性カンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸である。分別再結晶法に適する他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ体及びＲ体、または立体異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０１０９】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶離によって行うこともできる。好適な溶離溶媒組成物は当業者によって決定され得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、化合物は（Ｓ）配置を有する。１つより多い不斉中心を有する化合物では、特に指定しない限り、化合物中の各不斉中心は独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。
【０１１１】
本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体は、プロトンの移動を伴って単結合が隣接二重結合と入れ替わることによって形成される。互変異性体には、同じ実験式及び総電荷を有する異性プロトン化状態であるプロトン互変異性体が含まれる。プロトン互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることがある環状形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は平衡にある場合もあるし、適切な置換によって立体的に１つの形態に固定されている場合もある。
【０１１２】
本発明の化合物は、中間体中または最終化合物中に存在している原子の全ての同位体を含み得る。同位体には、同じ原子番号を有するが質量数が異なっている原子が含まれる。例えば、水素の同位体は三重水素及び重水素を含む。本発明の化合物の１個以上の構成原子が、天然または非天然の存在量の原子の同位体に置き換わってまたは置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物の中の１個以上の水素原子が重水素に置き換わってまたは置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の重水素原子を含む。有機化合物中に同位体を含ませるための合成方法は当技術分野で知られている。
【０１１３】
「化合物」という用語は、本明細書中で使用される場合、描かれた構造のあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。当該用語はまた、本発明の化合物をどのようにして調製したか、例えば、合成的に、生物学的プロセス（例えば代謝または酵素転化）で、またはそれらの組合せによって調製したかにかかわらず、当該化合物を指すことも意味する。
【０１１４】
全ての化合物、及びその薬学的に許容される塩は、他の物質、例えば水及び溶媒（例えば水和物及び溶媒和物）と一緒に認められる場合もあるし、または単離されている場合もある。本明細書に記載の化合物及びその塩は、固体状態である場合、様々な形態で存在し得、例えば、水和物を含めた溶媒和物の形態を採り得る。化合物は、任意の固体状態、例えば多形または溶媒和物であり得、よって、特に明示しない限り、明細書中での化合物及びその塩に対する言及は化合物の任意の固体状態を包含すると理解されるべきである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が形成または検出された環境から当該化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物が含まれ得る。実質的な分離には、本発明の化合物またはその塩を少なくとも約５０％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％含有する組成物が含まれ得る。
【０１１６】
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく人間及び動物の組織との接触に使用するのに適する、合理的な利益／リスク率に見合った化合物、材料、組成物及び／または剤形を指すために本明細書中で使用される。
【０１１７】
本明細書中で使用する「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されるものであり、通常、反応が行われる部屋のおおよその温度である温度、例えば反応温度、例えば約２０℃〜約３０℃を指す。
【０１１８】
本発明には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾された、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；及び同類のものが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された、親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成され得る。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸とを水中もしくは有機溶媒中または両者の混合物の中で反応させることによって調製され得、通常はエーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水媒体が望ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９、及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）の中に見つかる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はＮ−オキシド型を含む。
【０１１９】
ＩＩ．合成
本発明の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成技術を用いて調製され得、幾多の可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。
【０１２０】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒の中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲にわたり得る温度において実質的に出発物質（反応物質）、中間体または生成物と反応しないものであり得る。所与の反応は、１つの溶媒、または１つよりも多い溶媒の混合物の中で行われ得る。特定の反応ステップに応じて、当業者によって特定の反応ステップに適した溶媒が選択され得る。
【０１２１】
本発明の化合物の調製は様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性及び適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７、及びＷｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
【０１２２】
反応は、当技術分野で知られている任意の好適な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって生成物の形成をモニタリングすることができる。
【０１２３】
スキーム１に示すプロセスを用いて式１−８の化合物を合成することができる。Ｂｏｃ保護化合物１−１を酸性条件（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸）の下で脱保護してアミン１−２が形成され得る。標準的条件下でのハロ置換化合物１−２と式１−３のボロン酸エステルとのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応（例えばパラジウム触媒及び好適な塩基の存在下での鈴木カップリング反応など）は式１−４の化合物を生成し得る。還元的アミノ化条件（例えば還元剤としてのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の下でアミン１−４と、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル１−５とを反応させると式１−６の化合物が生成する。酸性条件（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸）の下で化合物１−６のＢｏｃ基を除去した後、得られたアミンにＲ３基を、対応するアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化によって導入して、式１−７の化合物が生成し得る。その後、エステル１−７をアルカリ性条件下で加水分解して式１−８の所望の化合物が形成され得る。
【化３】
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【０１２４】
スキーム２に示すプロセスを用いて式２−４の化合物を合成することができる。化合物２−１中の遊離アミンはＢｏｃで保護され得る。得られた化合物を強塩基、例えば、限定されないが、ｎ−ブチルリチウムによって脱プロトン化して、対応するヘテロアリールリチウム中間体が生成し得るが、これがクロロギ酸アルキルとさらに反応して式２−２のエステルが得られ得る。好適な塩基、例えば、限定されないが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下でのエステル２−２とハロ置換アニリン２−３との反応によって式２−４の所望の化合物が得られ得る。
【化４】
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【０１２５】
スキーム３に従って式３−２の化合物を調製することができる。ハロ置換化合物３−１は、標準的条件下［例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、ならびにパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下］でボロン酸エステル３−２に変換され得る。
【化５】
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【０１２６】
スキーム４に従って化合物４−４を調製することができる。アルコール４−１は、酸化剤、例えば、限定されないが、デス−マーチンペルヨージナンまたはクロロクロム酸ピリジニウムの存在下でアルデヒド４−２に変換され得る。アルデヒド４−２は、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド４−３とのウィッティヒ反応において炭素原子１個分だけ伸長されてエノールエーテルを形成し得、これが酸性条件（例えば塩酸）下でさらに加水分解されて所望の化合物４−４が得られ得る。
【化６】
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【０１２７】
ＩＩＩ．化合物の用途
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の活性を阻害することができ、このため、ＰＤ−１の活性に関連する疾患及び障害、ならびにＰＤ−Ｌ１と他のＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などのタンパク質との相互作用を含むＰＤ−Ｌ１関連の疾患及び障害を治療するのに有用である。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ワクチン接種の奏効の強化を含めたがん、慢性感染症または敗血症における免疫性の増強、刺激及び／または増進のための治療的投与に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を阻害する方法を提供する。方法は、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、または請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を個体または患者に投与することを含む。本開示の化合物は、がんまたは感染性疾患を含めた疾患または障害の治療のために、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、またはアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用され得る。本明細書に記載の用途のためには、実施形態のいずれかを含めた本開示の化合物のいずれかが用いられ得る。
【０１２８】
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を阻害してＰＤ−１経路の遮断をもたらす。ＰＤ−１を遮断すると、ヒトを含めた哺乳動物におけるがん細胞及び感染性疾患に対する免疫応答が増強され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは立体異性体を使用して、がん性腫瘍の成長が阻害されるような個体または患者の生体内での治療を提供する。式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、または請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を使用してがん性腫瘍の成長を阻害することができる。あるいは、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、または請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体は、以下に記載する他の薬剤または標準的がん治療と一緒に使用され得る。一実施形態では、本開示は、試験管内で腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。方法は、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、または請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体の化合物に腫瘍細胞を試験管内で接触させることを含む。別の実施形態では、本開示は、個体または患者における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。方法は、それを必要とする個体または患者に治療的有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、または請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法を本明細書に提供する。方法は、それを必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。がんの例としては、本開示の化合物を使用してその成長が阻害され得るもの、及び免疫療法が通常奏効するがんが挙げられる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における免疫応答を増強、刺激及び／または増進する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその塩を投与することを含む。
【０１３１】
本開示の化合物を使用して治療することができるがんの例としては、限定されないが、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域のがん、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮内膜癌、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系のがん、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、上皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境により誘発されるがん、例えばアスベストで誘発されるもの、及び上記がんの組合せが挙げられる。本開示の化合物は、転移がん、特にＰＤ−Ｌ１が発現している転移がんの治療にも有用である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物で治療することができるがんは、メラノーマ（例えば、転移性悪性メラノーマ、皮膚メラノーマ）、腎臓癌（例えば淡明細胞肉腫）、前立腺癌（例えばホルモン難治性の前立腺腺癌）、乳癌（例えば乳房浸潤性癌腫）、結腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、扁平上皮頭頸部癌（例えば頭頸部の扁平上皮癌腫）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）を伴うがんを含む。加えて、本開示は、本開示の化合物を使用して成長が阻害され得る難治性または再発性の悪性腫瘍を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療することができるがんは、限定されないが、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）、及び上記がんの組合せを含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療することができるがんは、限定されないが、胆管癌腫、胆管癌、胆道癌、三重陰性乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌腫、ユーイング肉腫、脳のがん、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽腫、神経線維腫、基底細胞癌腫、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼部癌、ファロピウス管癌、消化器癌、消化器間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸癌、膵島細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、咽喉癌、喉頭癌、口唇癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼内癌、眼内メラノーマ、骨盤内癌、直腸癌、腎細胞癌腫、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊椎癌、舌癌、管状癌、尿道癌及び尿管癌を含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、鎌状赤血球疾患及び鎌状赤血球貧血を治療するために使用され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療することができる疾患及び適応症は、限定されないが、血液癌、肉腫、肺癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌及び皮膚癌を含む。
【０１３７】
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）及び本態性血小板血症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＡＬＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
【０１３８】
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、脈管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫及び奇形腫が挙げられる。
【０１３９】
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、軟骨性過誤腫及び中皮腫が挙げられる。
【０１４０】
例示的な消化器癌としては、食道癌（癌腫、扁平上皮癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、腺癌）、膵臓癌（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、神経腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸癌（例えば、結腸直腸腺癌）が挙げられる。
【０１４１】
例示的な泌尿生殖器癌としては、腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱及び尿道癌（扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）及び精巣癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、泌尿器癌（例えば、乳頭状腎癌腫、精巣生殖細胞癌、嫌色素性腎細胞癌腫、淡明細胞型腎癌腫または前立腺腺癌）である。
【０１４２】
例示的な肝臓癌としては、肝細胞腫（肝細胞癌腫）、胆管癌、肝芽腫、脈管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫が挙げられる。
【０１４３】
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。
【０１４４】
例示的な神経系癌としては、頭蓋骨のがん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、ならびに神経芽腫及びレルミット・ダクロス病が挙げられる。
【０１４５】
例示的な婦人科癌としては、子宮癌（子宮内膜癌腫）、子宮頸癌（子宮頸部癌腫、腫瘍前段階の子宮頸部異形成）、卵巣癌（卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌、漿液性腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰癌（扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣癌（明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及びファロピウス管癌（癌腫）が挙げられる。
【０１４６】
例示的な皮膚癌としては、メラノーマ、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫（例えば皮膚扁平上皮癌腫）、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療することができる疾患及び適応症は、限定されないが、鎌状赤血球疾患（例えば鎌状赤血球貧血）、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌及び尿路上皮癌腫を含む。
【０１４７】
本開示の化合物によるＰＤ−１経路遮断はまた、感染症、例えば、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫感染症を治療するためにも使用され得る。本開示は、ウイルス感染症などの感染症を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）または本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、その塩を投与することを含む。本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こすウイルスの例としては、限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ型肝炎、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス及び麻疹ウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こすウイルスは、限定されないが、肝炎（Ａ、ＢまたはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、おたふく風邪ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクチニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、結核及びアルボウイルス脳炎ウイルスを含む。
【０１４８】
本開示は、細菌感染症を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こす病原性細菌の非限定的な例としては、クラミジア属菌、リケッチア属細菌、マイコバクテリウム属菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、クレブシエラ属菌、プロテウス属菌、セラチア属菌、シュードモナス属菌、レジオネラ属菌、ジフテリア菌、サルモネラ属菌、バチルス属菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス症細菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ症細菌、及びライム病細菌が挙げられる。
【０１４９】
本開示は、真菌感染症を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こす病原性真菌の非限定的な例としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ  Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【０１５０】
本開示は、寄生虫感染症を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こす病原性寄生虫の非限定的な例としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ属、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。
【０１５１】
本開示は、神経変性疾患または障害を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に治療的有効量の式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。神経変性疾患または障害の非限定的な例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症及び脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物またはその実施形態のいずれかは、十分な薬理学的プロファイル及び有望な生物薬剤学的特性、例えば、毒性学的プロファイル、代謝及び薬物動態特性、溶解性、及び浸透性を有すると考えられる。適切な生物薬剤学的特性の判定、例えば、細胞における細胞毒性、または潜在的毒性を決定付ける特定の標的もしくはチャネルの阻害の判定が当業者の知識の範囲内であることは理解されよう。
【０１５３】
交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類であることが好ましくヒトであることが最も好ましい哺乳動物を含めた任意の動物を指す。
【０１５４】
「治療的有効量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める生物学的または医薬品的な応答を組織、身体、動物、個体またはヒトにおいて誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１５５】
本明細書中で使用する場合、「治療する」または「治療」という用語は、（１）疾患を抑制すること、例えば、疾患、症状または障害の病態または総体的症候を患っているまたは呈している個体における疾患、症状または障害を抑制すること（つまり、病態及び／または総体的症候のさらなる進展を阻止すること）、及び（２）疾患を改善すること、例えば、疾患、症状または障害の病態または総体的症候を患っているまたは呈している個体における疾患、症状または障害を改善すること（つまり、病態及び／または総体的症候を逆行させること）、例えば疾患の重症度を低下させることのうちの１つ以上を指す。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書中で言及される疾患のいずれかの発症を予防するまたはそのリスクを低減する上で、例えば、疾患、症状または障害の素因を有する可能性があるが未だ疾患の病態または総体的症候を患っていないまたは呈していない個体における疾患、症状または障害の発症を予防するまたはそのリスクを低減する上で、有用である。
【０１５７】
併用療法
免疫チェックポイント療法
疾患、例えばがんまたは感染症の治療のために、本開示の化合物を１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と併用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＢＬ−Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及びＣＤ１３７（４−１ＢＢ）から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ及びＶＩＳＴＡから選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と併用され得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（別名４−１ＢＢ）の１つ以上のアゴニストと併用され得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＴＬＲ７／８、及びＣＤ１３７（別名４−１ＢＢ）のアゴニストである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストはウレルマブである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストはウトミルマブである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストはＣＤ４０のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０のアゴニストはＣＰ−８７０８９３、ＡＤＣ−１０１３、ＣＤＸ−１１４０、ＳＥＡ−ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＪＮＪ−６４４５７１０７、ＡＰＸ−００５Ｍ、またはＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストはＩＣＯＳのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＣＯＳのアゴニストは、ＧＳＫ−３３５９６０９、ＪＴＸ−２０１１、またはＭＥＤＩ−５７０である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストはＣＤ２８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８のアゴニストはセラリズマブである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストはＣＤ２７のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７のアゴニストはバルリルマブである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストはＴＬＲ７／８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８のアゴニストはＭＥＤＩ９１９７である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（別名ＭＫ−３４７５）、ピジリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、ＡＭＰ−２２４、ＪＴＸ−４０１４、ＢＧＢ−１０８、ＢＣＤ−１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、またはＴＳＲ−０４２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体はニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体はＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体はＳＨＲ−１２１０である。他の抗がん剤（複数可）としては、抗体治療薬、例えば４−１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）が挙げられる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（別名ＲＧ７４４６）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、チスレリズマブ、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ−１３１６、ＣＢＴ−５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ−Ａ１０１、ＣＫ−３０１、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＭＳＢ−２３１１、ＨＬＸ２０、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体はＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１二重特異性抗体はＭＣＬＡ−１３６である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、阻害剤はＭＣＬＡ−１４５である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ−６７５，２０６である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１及びＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４抗体はＡＫ１０４である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、またはエフチラギモドアルファ（ＩＭＰ３２１）である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤はオレクルマブである。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤はＭＥＤＩ９４４７である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＴＩＧＩＴの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＩＴの阻害剤は、ＯＭＰ−３１Ｍ３２である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＶＩＳＴＡの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡの阻害剤は、ＪＮＪ−６１６１０５８８、またはＣＡ−１７０である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＢ７−Ｈ３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｂ７−Ｈ３の阻害剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９または８Ｈ９である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＫＩＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲの阻害剤はリリルマブまたはＩＰＨ４１０２である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＡ２ａＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲの阻害剤はＣＰＩ−４４４である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＴＧＦ−ベータの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチニブ（ｇａｌｕｓｅｒｔｉｎｉｂ）、またはＭ７８２４である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−ガンマの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ−ガンマの阻害剤はＩＰＩ−５４９である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ４７の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７の阻害剤は、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、またはＴＴＩ−６２１である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＣＤ７０の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０の阻害剤は、クサツズマブまたはＢＭＳ−９３６５６１である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ−０２２である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＧＩＴＲのアゴニスト、例えば抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、アゴニストは、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ−１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３またはＭＥＤＩ６４６９である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体、またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ−９８６１７８、または９Ｂ１２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブまたはリツキシマブである。
【０１８８】
本開示の化合物は二重特異性抗体と併用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインの１つは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３またはＴＧＦβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に結合する二重特異性抗体はＭＣＬＡ−１３６である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体はＰＤ−Ｌ１及びＣＴＬＡ−４に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１及びＣＴＬＡ−４に結合する二重特異性抗体はＡＫ１０４である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は１つ以上の代謝酵素阻害剤と併用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯまたはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ−９８６２０５、ＰＦ−０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ−７００９９及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
【０１９０】
全体を通して示されているとおり、単一または連続剤形に追加の化合物、阻害剤、薬剤などを本発明の化合物と組み合わせることができ、またはそれらを別個の剤形として同時または逐次的に投与することができる。
【０１９１】
ＩＩ．がん療法
がん細胞の成長及び生存は、複数の生物学的経路の機能不全によって影響され得る。このことから、異なる機序の阻害剤、例えば、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、クロマチン動態の阻害剤または免疫応答の調節薬を組み合わせることは、そのような症状を治療するのに有用であり得る。１つより多くのシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１つより多くの生体分子）を標的とすることで、細胞集団に生じる薬剤耐性の可能性が低減されること、または治療の毒性が低減されることがある。
【０１９２】
本開示の化合物は、疾患、例えばがんまたは感染症の治療のために１つ以上の他の治療薬と併用され得る。併用療法で治療することができる疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載のものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍、及び非固形腫瘍、例えば液性腫瘍、血液癌が挙げられる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がんの治療のために以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わされ得る：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんまたは感染症の治療のために以下の阻害剤の１つ以上と組み合わされ得る。がん及び感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わされ得る阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＹ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９）、ＥＧＦＲ（別名ＥｒＢ−１またはＨＥＲ−１）阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ（ｏｒｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブまたはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ−９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ（ＩＮＣＢ５０４６５）及びＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ−ガンマ阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋ−ガンマ選択的阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＥＧＦＲ阻害剤（別名ＥｒＢ−１またはＨＥＲ−１、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ（ｏｒｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブまたはニラパリブ）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えばＨＤＡＣ８阻害剤、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ００１１５８）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばルカパリブまたはオラパリブ）、シトラバチニブ、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤−ＭＥＫ阻害剤合剤（例えば、エンコラフェニブとビニメチニブ、ダブラフェニブとトラメチニブ、またはコビメチニブとベムラフェニブ）、及びアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組合せが挙げられる。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はＴＬＲ７アゴニスト（例えばイミキモド）と組み合わされ得る。
【０１９４】
本開示の化合物はさらに、他の例えば化学療法、照射療法、腫瘍標的化療法、アジュバント療法、免疫療法または外科手術によるがん治療方法と併用され得る。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ−Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及び免疫調節小分子、例えばサリドマイド、またはＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤などが挙げられる。化合物は、１つ以上の抗がん薬、例えば化学療法剤と組み合わせて投与され得る。化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン点滴静注用、ブスルファン経口用、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキシサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット及びゾレドロネートのうちのいずれかが挙げられる。
【０１９５】
他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４（例えばイピリムマブ）、４−１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が挙げられる。がんまたは感染症、例えば、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わせられ得るＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体の例としては、限定されないが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ及びＳＨＲ−１２１０が挙げられる。
【０１９６】
本開示の化合物はさらに、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制薬または治療抗体と併用され得る。
【０１９７】
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩は、別の免疫原性剤、例えば、がん細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞と組み合わされ得る。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、メラノーマ抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ及び／もしくはチロシナーゼのペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦが発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０１９８】
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩は、がんの治療のためのワクチン接種プロトコールと併用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞に形質導入してＧＭ−ＣＳＦを発現させる。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）からのタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍特異抗原、例えば、腫瘍組織自体から単離される熱ショックタンパク質と併用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩を樹状細胞免疫付与と組み合わせて強力な抗腫瘍応答を活性化させることができる。
【０１９９】
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に指向する二重特異性大環状ペプチドと併用され得る。本開示の化合物はまた、宿主免疫応答性を活性化させる大環状ペプチドとも組み合わされ得る。
【０２００】
本開示の化合物は、造血器を起源とする様々な腫瘍の治療のために骨髄移植物と併用され得る。
【０２０１】
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその塩をワクチンと併用して、病原体、毒素及び自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療手法が特に有用になり得る病原体の例には、現在有効なワクチンがない病原体、または従来のワクチンがあまり十分に効かない病原体が含まれる。これらとしては、限定されないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが挙げられる。
【０２０２】
本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こすウイルスとしては、限定されないが、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、おたふく風邪ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクチニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられる。
【０２０３】
本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こす病原性細菌としては、限定されないが、クラミジア属菌、リケッチア属細菌、マイコバクテリウム属菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、クレブシエラ属菌、プロテウス属菌、セラチア属菌、シュードモナス属菌、レジオネラ属菌、ジフテリア菌、サルモネラ属菌、バチルス属菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス症細菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ症細菌、及びライム病細菌が挙げられる。
【０２０４】
本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こす病原性真菌としては、限定されないが、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ  Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【０２０５】
本開示の方法で治療することができる感染症を引き起こす病原性寄生虫としては、限定されないが、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ属、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。
【０２０６】
１つより多くの医薬品を患者に投与する場合、それらは、同時に、別々に、逐次的に、または（例えば２つより多くの薬剤を）組み合わせて投与され得る。
【０２０７】
ＩＶ．製剤、剤形及び投与
本開示の化合物は、医薬として採用される場合、医薬組成物の形態で投与され得る。このように、本開示は、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載の式のいずれかで表される化合物、請求項のいずれかに挙げられ本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその実施形態のいずれかと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。これらの組成物は、薬学分野でよく知られている方法で調製され得、また、適するのは局所処置であるのか全身処置であるのかに応じて、及び処置される領域に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに粘膜、例えば、鼻腔内、膣内及び直腸への送達を含む）、経肺（例えば、散剤またはエアゾール剤の吸入または送気によるもの、例えばネブライザーによるもの；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは輸注；あるいは頭蓋内、例えばクモ膜下腔内または脳室内への投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量、の形態であってもよいし、または例えば連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤及び散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末状または油性基剤、増粘剤及び同類のものが必要とされるまたは望ましい場合がある。
【０２０８】
本発明には、活性成分としての本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は局所投与に適したものである。本発明の組成物を作るにあたっては、活性成分を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、または例えばカプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態のそのような担体の中に封入することが典型的である。賦形剤が希釈剤としての役割を担う場合、それは固体、半固体または液体材料であり得るが、これが活性成分のビヒクル、担体または媒体としての役割を果たす。このように、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、口内錠、予包剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、（固体としての、または液体媒体中の）エアゾール剤、例えば１０重量％以下の活性化合物を含有する軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液、及び無菌包装散剤の形態であり得る。
【０２０９】
製剤を調製するにあたって、活性化合物は他の成分と合わさる前に粉砕されて適切な粒径にされ得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは２００メッシュ未満の粒径に粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中での実質的に均一な分散をもたらすべく粉砕によって例えば約４０メッシュに調節され得る。
【０２１０】
本発明の化合物は、錠剤形成及び他の製剤種類に適した粒径を得るべく既知の粉砕手順、例えば湿式粉砕を用いて粉砕され得る。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子状）配合剤は、当技術分野で知られているプロセスで調製され得、例えばＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
【０２１１】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シラップ及びメチルセルロースが挙げられる。加えて製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油；湿潤剤；乳化及び懸濁化剤；保存剤、例えばメチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに着香剤を含み得る。本発明の組成物は、当技術分野で知られている手順を採用することによって患者への投与後に活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出をもたらすように製剤化され得る。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）と、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは約９８重量％の微結晶セルロース及び約２重量％の二酸化ケイ素を含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む持続放出性組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物はＦａｓｔ−ｆｌｏ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドはポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ１１０５（商標））である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスを用いて組成物を製造する。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスを用いて組成物を製造する。
【０２１５】
組成物は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を各投薬量が含有している単位剤形として製剤化され得る。いくつかの実施形態では、各投薬量は約１０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投薬量は約５０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投薬量は約２５ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、所望の治療効果を生むように計算された所定量の活性物質を各単位が好適な医薬賦形剤を伴って含有している、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投薬量として適した物理的に別個な単位を指す。
【０２１６】
医薬組成物を製剤化するために使用される成分は、純度が高く、潜在的に有害な混入物を実質的に含んでいない（例えば、少なくとも米国食品グレード、通常は少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。特に、ヒトが消費する場合には、米国食品医薬品局の該当規則に定義されている適正製造規範の基準の下で組成物を製造することが好ましい。例えば、好適な製剤は、無菌及び／または実質的に等張になった、及び／または米国食品医薬品局の適正製造規範の全ての規則に完全に準拠したものであり得る。
【０２１７】
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効となり得、通常は治療的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与する化合物の量が大抵、治療する症状、選択された投与経路、投与する実際の化合物、患者の年齢、体重及び反応、患者の症候の重症度などを含めた該当する状況に応じて医師によって決定されるものであることは理解されよう。
【０２１８】
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療対象とされる特定用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断によって様々であり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特質（例えば疎水性）及び投与経路を含めた複数の因子に応じて様々であり得る。例えば、非経口投与のために本発明の化合物は、当該化合物を約０．１〜約１０ｗ／ｖ％含有する生理緩衝水溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の進行の型及び度合い、特定患者の総合的健康状態、選択された化合物の相対生物学的有効性、賦形剤の配合組成、ならびにその投与形態などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、試験管内または動物モデルでの試験系から導き出された用量−応答曲線から外挿され得る。
【０２１９】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、主要活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均質であるとみなされる場合、活性成分は通常、組成物を等しい有効性の単位剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に容易に小分割することができるように組成物全体にわたって一様に分散している。後にこの固体予備製剤は、例えば約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の類の単位剤形に小分割される。
【０２２０】
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を生む剤形を提供すべくコーティングあるいは配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬量及び外部投薬量成分を含み得、後者は、前者を覆う外皮の形態であり得る。２つの成分は、胃内での崩壊に耐える、及び内部成分が完全な状態で十二指腸内へと通過することまたはその放出が遅くなることを可能にする役割を果たす、腸溶性層によって隔てられ得る。そのような腸溶性層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、複数の高分子酸、ならびに高分子酸と、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０２２１】
経口または注射による投与のために本発明の化合物及び組成物を組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を含んだ風味付き乳剤、及びエリキシル剤、及び類似する医薬ビヒクルが挙げられる。
【０２２２】
吸入用または送気用組成物としては、液剤及び懸濁剤を含んだ、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身作用のために経口的または経鼻的な吸入経路によって投与される。不活性ガスの使用によって組成物を噴霧することができる。噴霧された溶液を噴霧装置から直接呼吸してもよいし、または噴霧装置を顔面マスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から経口または経鼻投与され得る。
【０２２３】
局所製剤は、１つ以上の慣用の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏剤は、水と、例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体とを含有し得る。クリーム剤の担体組成物は、水と、グリセロールならびに１つ以上の他の成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、及びセチルステアリルアルコールとを組み合わせたものをベースとし得る。ゲル剤は、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には他の成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどと組み合わせて、製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は本発明の化合物を少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５ｗｔ％含有する。局所製剤は、選定適応症、例えば乾癬または他の皮膚症状の治療のための説明書が任意選択的に添付された例えば１００ｇのチューブで包装することが好適であり得る。
【０２２４】
患者に投与する化合物または組成物の量は、何を投与するか、投与の目的、例えば予防または療法、患者の状態、投与様式などに応じて様々であろう。治療的用途では、組成物は、既に疾患を患っている患者に、疾患の症候及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療する疾患症状によって、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重及び全身状態などの因子に応じた主治医の判断によって決まるであろう。
【０２２５】
患者に投与する組成物は上記医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は従来の滅菌技術で滅菌され得、または無菌濾過されてもよい。水性液剤は、そのまま使用するための包装、または凍結乾燥状態での包装がなされ得るが、凍結乾燥調製物は投与前に無菌水性担体と混ぜ合わされることになる。化合物調製物のｐＨは典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８にされることになる。上記賦形剤、担体または安定化剤のいくつかが、使用すると医薬塩の形成をもたらすものであることは理解されよう。
【０２２６】
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療対象とされる特定用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断によって様々であり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特質（例えば疎水性）及び投与経路を含めた複数の因子に応じて様々であり得る。例えば、非経口投与のために本発明の化合物は、当該化合物を約０．１〜約１０ｗ／ｖ％含有する生理緩衝水溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の進行の型及び度合い、特定患者の総合的健康状態、選択された化合物の相対生物学的有効性、賦形剤の配合組成、ならびにその投与形態などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、試験管内または動物モデルでの試験系から導き出された用量−応答曲線から外挿され得る。
【０２２７】
Ｖ．標識化合物及びアッセイ方法
本開示の化合物はさらに、正常及び異常組織における生物学的プロセスの研究において有用となり得る。かくして、本発明の別の態様は、ヒトを含めた組織試料においてＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１タンパク質を場所特定及び定量するため及び標識化合物の阻害結合によってＰＤ−Ｌ１リガンドを同定するために画像化技術においてだけでなく試験管内及び生体内の両方におけるアッセイにおいても有用となる、標識（放射性標識、蛍光標識など）された本発明の化合物に関する。したがって、本発明には、そのような標識化合物を含んでいるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイが含まれる。
【０２２８】
本発明にはさらに、同位体標識された本開示の化合物が含まれる。「同位体標識」または「放射性標識」された化合物は、１つ以上の原子が、典型的に天然にみられる（つまり天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わってまたは置換されている、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種としては、限定されないが、３Ｈ（三重水素を表してＴとも書く）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられる。例えば、本開示の化合物の１つ以上の水素原子が重水素原子に置き換わっていてもよい（例えば、−ＣＨ３を置換した−ＣＤ３のように、式（Ｉ）のＣ１−６アルキル基の１つ以上の水素原子が重水素原子で任意選択的に置換されていてもよい）。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のアルキル基は全重水素化され得る。
【０２２９】
本明細書に示される化合物の１つ以上の構成原子が天然または非天然の存在量の原子の同位体に置き換わってまたは置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は少なくとも１つの重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の水素原子の全てが重水素原子に置き換わってまたは置換されていてもよい。
【０２３０】
有機化合物に同位体を含ませる合成方法は当技術分野において既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ａｌａｎ  Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｏｆ  Ｈ／Ｄ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｂｙ  Ｊｅｎｓ  Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ  Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ  Ｆｅｙ  ａｎｄ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４−７７６５、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｊａｍｅｓ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は様々な試験、例えばＮＭＲ分光法、代謝実験及び／またはアッセイに使用され得る。
【０２３１】
重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば生体内での半減期の増加または投薬要求量の低減によってもたらされる特定の治療的利点を生む可能性があり、それゆえ、ある状況において好まれ得る（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１−２１０、Ｒ．Ｘｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８−３１２を参照されたい）。とりわけ１つ以上の代謝部位における置換は治療的利点の１つ以上を生む可能性がある。
【０２３２】
目下の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的用途によって決まることになる。例えば、試験管内でのＰＤ−Ｌ１タンパク質標識及び競合アッセイの場合、一般的には３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込む化合物が最も有用であろう。放射線イメージング用途には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが有用であり得る。
【０２３３】
「放射性標識」または「標識化合物」が、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれた化合物であることは理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０２３４】
本開示にはさらに、本開示の化合物に放射性同位体を組み込む方法が含まれる。有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は当技術分野でよく知られており、当業者であれば、本開示の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
【０２３５】
標識された本発明の化合物をスクリーニングアッセイに使用して化合物を同定及び／または評価することができる。例えば、標識されている新しく合成または同定された化合物（すなわち供試化合物）をＰＤ−Ｌ１タンパク質とのその結合能力に関して評価することは、ＰＤ−Ｌ１タンパク質に接触したときのその濃度変動を標識の追跡を通じてモニタリングすることによってなされ得る。例えば、（標識された）供試化合物を、ＰＤ−Ｌ１タンパク質と結合することが知られている別の化合物（すなわち基準化合物）の結合を軽減するその能力に関して評価することができる。したがって、ＰＤ−Ｌ１タンパク質との結合に関する供試化合物の基準化合物との競合能力はその結合親和性と直接相関する。反対に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、基準化合物を標識して供試化合物は標識しない。したがって、基準化合物と供試化合物との競合を評価するために標識基準化合物の濃度をモニタリングし、かくして、供試化合物の相対結合親和性が解明される。
【０２３６】
ＶＩ．キット
本開示には、例えばＰＤ−Ｌ１と他のＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などのタンパク質との相互作用を含むＰＤ−Ｌ１の活性に関連がある疾患または障害、例えばがんまたは感染症の治療または予防において有用となる医薬キットであって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物が入った１つ以上の容器を含む、当該医薬キットも含まれる。当業者であればすぐに分かることであるが、そのようなキットはさらに、様々な従来の医薬キット構成要素の１つ以上、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などを含み得る。投与される成分の量、投与のための指針、及び／または成分を混合するための指針を表示した添付文書かラベルかのどちらかとしての説明書をキットに含んでいてもよい。
【０２３７】
本明細書では以下の略語を使用することがある：ａｑ．（水性）、ｂｒ（幅広線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｇ（グラム（グラム数））、ｈ（時間（時間数））、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｈｚ（ヘルツ）、Ｊ（カップリング定数）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）、ｍ（多重線）、Ｍ（モーラー）、ＭＳ（質量分析）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｇ（ミリグラム（ミリグラム数））、ｍｉｎ．（分（分数））、ｍＬ（ミリリットル（ミリリットル数））、ｍｍｏｌ（ミリモル（ミリモル数））、ｎＭ（ナノモーラー）、ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）、Ｐｈ（フェニル）、ｒ．ｔ．（室温）、ｓ（一重線）、ｔ（三重線または第三級）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ｔｅｒｔ（第三級）、ｔｔ（三重線の三重線）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、μｇ（マイクログラム（マイクログラム数））、μＬ（マイクロリットル（マイクロリットル数））、μＭ（マイクロモーラー）、ｗｔ％（重量パーセント）。
【０２３８】
具体的な実施例によって本発明をより詳細に説明することにする。以下の実施例は例示目的のために提示されており、何ら本発明を限定する意図はない。当業者であれば、本質的に同じ結果が得られるように変更または修正され得る様々な非必須パラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を阻害することが本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイに従って見出された。
【実施例】
【０２３９】
本発明の化合物の実験手順を以下に示す。調製した化合物のいくつかについて、Ｗａｔｅｒｓ質量分析向け分別システムでオープンアクセス分取ＬＣＭＳ精製を実施した。これらのシステムの操作のための基本的な装置設定、プロトコール及び制御ソフトウェアは文献中に詳しく記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ，“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４，２９５−３０１、Ｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５，６７０−８３、及びＢｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６，８７４−８８３を参照されたい。
【０２４０】
実施例１
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化７】
2021524842.tif 000009
ステップ１：１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８】
2021524842.tif 000010
１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ａｃｃｅｌａ、カタログ＃ＳＹ０３２４７６：２．０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３８ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝２３８．２；実測値２３８．２。
【０２４１】
ステップ２：１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【化９】
2021524842.tif 000011
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．００ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を含むヘキサンを、１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１：３．４６ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の低温（−７８℃）テトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、クロロギ酸メチル（１．６９ｍＬ、２１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝２９６．２；実測値２９６．３。
【０２４２】
ステップ３：２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】
2021524842.tif 000012
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、３．３９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を含んだＴＨＦを、１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（ステップ２：５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２−クロロアニリン（３５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝４６９．１／４７１．１；実測値４６９．１／４７１．１。
【０２４３】
ステップ４：２−（（２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１】
2021524842.tif 000013
２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３：１．０ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボラニル］（０．６４９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯形成物（０．１７４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．５２２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４．０ｍＬ）中に含んでいる混合物を窒素でパージし、その後、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈し、その後、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２５Ｈ３５ＢＣｌＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２；実測値５１７．２。
【０２４４】
ステップ５：２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２】
2021524842.tif 000014
２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３：９００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）がトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）及びジクロロメタン（８．０ｍＬ）の中に含んでいる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣と、２−（（２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ４：１１８８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１０１５ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ）と、［１，１−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）の中に含んでいる混合物を窒素でパージし、その後、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３３Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝６７９．２；実測値６７９．２。
【０２４５】
ステップ６：４−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化１３】
2021524842.tif 000015
４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ＃ＰＢＺ３８２０：４００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と、デス−マーチンペルヨージナン（１３８１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１２．０ｍＬ）中に含んでいる混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。
【０２４６】
ステップ７：４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化１４】
2021524842.tif 000016
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含んだＴＨＦ（１．０Ｍ、４．３９ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）をクロロ（メトキシメチル）トリフェニルホスホラン（１５０５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、４−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ステップ６：４００ｍｇ、２．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間、水中のＨＣｌ（４．０Ｍ、１１ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。
【０２４７】
ステップ８：４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化１５】
2021524842.tif 000017
２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ５：１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ステップ７：４３．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温で１時間、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３９Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７５９．３；実測値７５９．３。
【０２４８】
ステップ９：４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１１．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ステップ８：４０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．２ｍＬ／０．２ｍＬ／０．１ｍＬ）溶液に添加した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３８Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７４５．３；実測値７４５．３。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９３（ｓ，２Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
実施例２
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化１６】
2021524842.tif 000018
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ８：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水に溶解させ（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４３Ｈ５１Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８２９．３；実測値８２９．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），４．５６−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２５０】
【表１−１】
2021524842.tif 000019
【表１−２】
2021524842.tif 000020
【表１−３】
2021524842.tif 000021
【表１−４】
2021524842.tif 000022
【０２５１】
実施例１３
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化１７】
2021524842.tif 000023
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ８：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．１０ｍＬ）に溶解させ、その後、４０℃で２時間、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６５．８μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４１Ｈ４９Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８０３．３；実測値８０３．３。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９３（ｓ，２Ｈ），８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），５．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．５５−４．１２（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７−２．９２（ｍ，１２Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５２】
【表２】
2021524842.tif 000024
【０２５３】
実施例１７
４，４’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）
【化１８】
2021524842.tif 000025
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ８：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．３７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：５．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４８Ｈ５７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝９１１．４；実測値９１１．４。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．０８（ｓ，２Ｈ），９．９３（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１４−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０２５４】
【表３−１】
2021524842.tif 000026
【表３−２】
2021524842.tif 000027
【表３−３】
2021524842.tif 000028
【表３−４】
2021524842.tif 000029
【０２５５】
実施例２７
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化１９】
2021524842.tif 000030
ステップ１：２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
2021524842.tif 000031
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含んだＴＨＦ（１．０Ｍ、１３．５４ｍＬ、１３．５４ｍｍｏｌ）を、１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（実施例１、ステップ２：２．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．２６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４．０ｍＬ）溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝４４９．１／４５１．１；実測値４４９．１／４５１．１。
【０２５６】
ステップ２：１−メチル−２−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
2021524842.tif 000032
２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１：６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボラニル］（５０９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯形成物（１０９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３．０ｍＬ）中に含んでいる混合物を窒素でパージし、その後、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈し、その後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３８ＢＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝４９７．３；実測値４９７．３。
【０２５７】
ステップ３：２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
2021524842.tif 000033
２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、ステップ３：１．０ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）の中に含む溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣と、１−メチル−２−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２：１．１６２ｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１．１２８ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）と、［１，１−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１６１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）の中に含んでいる混合物を窒素でパージし、その後、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝６５９．３；実測値６５９．４。
【０２５８】
ステップ４：４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化２３】
2021524842.tif 000034
２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３：１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：４４．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温で１時間、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４０Ｈ４８ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７３９．３；実測値７３９．３。
【０２５９】
ステップ５：４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ステップ４：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）溶液に添加した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３９Ｈ４６ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７２５．３；実測値７２５．３。
【０２６０】
実施例２８
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化２４】
2021524842.tif 000035
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例２７、ステップ４：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４４Ｈ５４ＣｌＮ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８０９．４；実測値８０９．４。
【０２６１】
【表４】
2021524842.tif 000036
【０２６２】
実施例３１
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化２５】
2021524842.tif 000037
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例２７、ステップ４：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．１０ｍＬ）に溶解させ、その後、４０℃で２時間、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６７．６μＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４２Ｈ５２ＣｌＮ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７８３．４；実測値７８３．４。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５５（ｂｒ，１Ｈ），４．５５−４．１４（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８−２．９５（ｍ，１２Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，７Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
【表５】
2021524842.tif 000038
【０２６４】
実施例３４
４，４’−（（（（（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）
【化２６】
2021524842.tif 000039
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例２７、ステップ４：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４９Ｈ６０ＣｌＮ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８９１．４；実測値８９１．４。
【０２６５】
【表６】
2021524842.tif 000040
【０２６６】
実施例３７
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化２７】
2021524842.tif 000041
ステップ１：２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2021524842.tif 000042
１−メチル−２−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２７、ステップ２：２５４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の中に含む溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣と、２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、ステップ３：２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２２６ｍｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）と、［１，１−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の中に含んでいる混合物を窒素でパージし、その後、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝６５９．３；実測値６５９．３。
【０２６７】
ステップ２：４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化２９】
2021524842.tif 000043
２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１：１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：４４．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温で１時間、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４０Ｈ４８ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７３９．３；実測値７３９．３。
【０２６８】
ステップ３：４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ステップ２：１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）溶液に添加した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３９Ｈ４６ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７２５．３；実測値７２５．３。
【０２６９】
実施例３８
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化３０】
2021524842.tif 000044
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例３７、ステップ２：１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４４Ｈ５４ＣｌＮ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８０９．４；実測値８０９．４。
【０２７０】
【表７】
2021524842.tif 000045
【０２７１】
実施例４１
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化３１】
2021524842.tif 000046
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例３７、ステップ２：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．１０ｍＬ）に溶解させ、その後、４０℃で２時間、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６７．６μＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４２Ｈ５２ＣｌＮ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７８３．４；実測値７８３．４。
【０２７２】
【表８】
2021524842.tif 000047
【０２７３】
実施例４４
４−（（２−（（３’−（５−（２−（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化３２】
2021524842.tif 000048
４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例３７、ステップ２：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ６：４．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４８Ｈ５８ＣｌＮ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８７７．４；実測値８７７．４。
【０２７４】
【表９】
2021524842.tif 000049
【０２７５】
実施例４６
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化３３】
2021524842.tif 000050
ステップ１：２−（（３−ブロモ−２−シアノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2021524842.tif 000051
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含んだＴＨＦ（１．０Ｍ、０．６７７ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）を、１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（実施例１、ステップ２：１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（６６．７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝４６０．１／４６２．１；実測値４６０．２／４６２．２。
【０２７６】
ステップ２：２−（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
2021524842.tif 000052
２−（（２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、ステップ４：１０７８ｍｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とをジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に含んでいる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣と、２−（（３−ブロモ−２−シアノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１：８００ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（９２１ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）と、［１，１−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）の中に含んでいる混合物を窒素でパージし、その後、１１０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝６７０．３；実測値６７０．４。
【０２７７】
ステップ３：４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化３６】
2021524842.tif 000053
２−（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２：１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：４３．９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温で１時間、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４０Ｈ４５ＣｌＮ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７５０．３；実測値７５０．３。
【０２７８】
ステップ４：４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ステップ３：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）溶液に添加した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７３６．３；実測値７３６．３。
【０２７９】
実施例４７
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化３７】
2021524842.tif 000054
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例４６、ステップ３：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４４Ｈ５１ＣｌＮ９Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８２０．４；実測値８２０．４。
【０２８０】
【表１０】
2021524842.tif 000055
【０２８１】
実施例４９
（Ｒ）−４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化３８】
2021524842.tif 000056
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例４６、ステップ３：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（５．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．１０ｍＬ）に溶解させ、その後、４０℃で２時間、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６６．６μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＮ９Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７９４．４；実測値７９４．４。
【０２８２】
【表１１】
2021524842.tif 000057
【０２８３】
実施例５１
４，４’−（（（（（２−クロロ−２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）
【化３９】
2021524842.tif 000058
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例４６、ステップ３：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：５．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４９Ｈ５７ＣｌＮ９Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝９０２．４；実測値９０２．５。
【０２８４】
【表１２】
2021524842.tif 000059
【０２８５】
実施例５３
４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化４０】
2021524842.tif 000060
ステップ１：２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
2021524842.tif 000061
２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２７、ステップ１：１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）の中に含んでいる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣と、１−メチル−２−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２７、ステップ２：１３３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１１８ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）と、［１，１−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）の中に含んでいる混合物を窒素でパージし、その後、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ３５Ｈ４３Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝６３９．３；実測値６３９．３。
【０２８６】
ステップ２：４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化４２】
2021524842.tif 000062
２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１：１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：４６．１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温で１時間、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４１Ｈ５１Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７１９．４；実測値７１９．４。
【０２８７】
ステップ３：４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（２．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ステップ２：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）溶液に添加した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４０Ｈ４９Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７０５．４；実測値７０５．４。
【０２８８】
実施例５４
４，４’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸）
【化４３】
2021524842.tif 000063
４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例５３、ステップ２：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：５．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ５０Ｈ６３Ｎ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８７１．５；実測値８７１．５。
【０２８９】
【表１３】
2021524842.tif 000064
【０２９０】
実施例５７
（Ｒ）−４−（２−（２−（（３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化４４】
2021524842.tif 000065
４−（２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例５３、ステップ２：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（５．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．１０ｍＬ）に溶解させ、その後、４０℃で２時間、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、６９．６μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４３Ｈ５５Ｎ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７６３．４；実測値７６３．４。
【０２９１】
【表１４】
2021524842.tif 000066
【０２９２】
実施例６０
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化４５】
2021524842.tif 000067
ステップ１：４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化４６】
2021524842.tif 000068
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ８：２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン（６．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製して２つの所望の生成物（シス／トランス異性体）を得た。
ピーク１：分析的ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）での保持時間ｔｒ＝１．７１分、ＬＣ−ＭＳ Ｃ４５Ｈ５５Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８５７．４；実測値：８５７．４。
ピーク２：分析的ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）での保持時間ｔｒ＝１．７３分、ＬＣ−ＭＳ Ｃ４５Ｈ５５Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８５７．４；実測値：８５７．４。
【０２９３】
ステップ２：４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
ステップ１のピーク１及びピーク２からの４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（５ｍｇ、５．８３μｍｏｌ）をそれぞれ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で２時間、３０℃で処理した。反応物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
化合物１（ステップ１のピーク１から）：ＬＣ−ＭＳ Ｃ４４Ｈ５３Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８４３．４；実測値：８４３．４。
化合物２（ステップ１のピーク２から）：ＬＣ−ＭＳ Ｃ４４Ｈ５３Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８４３．４；実測値：８４３．４。
【０２９４】
実施例６１
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化４７】
2021524842.tif 000069
ステップ１：４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化４８】
2021524842.tif 000070
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例２７、ステップ４：２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン（６．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製して２つの所望の生成物（シス／トランス異性体）を得た。
ピーク１：分析的ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）での保持時間ｔｒ＝１．６２分、ＬＣ−ＭＳ Ｃ４６Ｈ５８ＣｌＮ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８３７．４；実測値：８３７．４。
ピーク２：分析的ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）での保持時間ｔｒ＝１．６４分、ＬＣ−ＭＳ Ｃ４６Ｈ５８ＣｌＮ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８３７．４；実測値：８３７．４。
【０２９５】
ステップ２：４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
ステップ１のピーク１及びピーク２からの４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（５ｍｇ、５．９７μｍｏｌ）をそれぞれ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で２時間、３０℃で処理した。反応物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
化合物１（ステップ１のピーク１から）：ＬＣ−ＭＳ Ｃ４５Ｈ５６ＣｌＮ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８２３．４；実測値：８２３．４。
化合物２（ステップ１のピーク２から）：ＬＣ−ＭＳ Ｃ４５Ｈ５６ＣｌＮ８Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８２３．４；実測値：８２３．４。
【０２９６】
実施例６２
４−（２−（２−（（３’−（５−（２−（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル）エチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化４９】
2021524842.tif 000071
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ８：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（４．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物（主ピーク）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４７Ｈ５７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８９９．４；実測値８９９．４。
【０２９７】
実施例６３
４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシブチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化５０】
2021524842.tif 000072
ステップ１：４−（２−（２−（（３’−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【化５１】
2021524842.tif 000073
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ８：１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１．２ｍＬ）中に含んでいる混合物に、５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４８Ｈ６１Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝９１５．４；実測値９１５．５。
【０２９８】
ステップ２：４−（２−（２−（（３’−（５−（４−カルボキシブチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
４−（２−（２−（（３’−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（ステップ１：１０ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ）溶液を４０℃で１時間、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、２７．３μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４３Ｈ５１Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８４５．３；実測値８４５．３。
【０２９９】
実施例６４
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化５２】
2021524842.tif 000074
４−（２−（２−（（３’−（５−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例６３、ステップ１：１０ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ）溶液を４０℃で１時間、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、２７．３μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．１５ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．５μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（８．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン塩酸塩（１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で逐次処理した。室温で２時間撹拌した後、水酸化リチウム一水和物（４．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で３時間撹拌し、その後メタノールで希釈し、ｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水とＴＦＡ）で精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４５Ｈ５６Ｃｌ２Ｎ９Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８７２．４；実測値８７２．４。
【０３００】
実施例６５
４−（２−（２−（（３’−（５−（ｃｉｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化５３】
2021524842.tif 000075
ステップ１：５−（ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
及び
５−（ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化５４】
2021524842.tif 000076
１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（実施例１、ステップ２：０．５０ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）の中に含む溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）で逐次処理した。室温で２時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製してシス／トランス異性体の混合物を得、これを、ヘキサン中１０％のＥｔＯＨで溶離させる分取キラルカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＸ  ５ｕｍ  セルロース−４）で分離して所望の生成物を得た。
ピーク１（シス）：保持時間ｔｒ＝２０．１分、ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝３９２．３；実測値：３９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
ピーク２（トランス）：保持時間ｔｒ＝２４．３分、ＬＣ−ＭＳ Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝３９２．３；実測値：３９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔｔ，Ｊ＝１０．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
ステップ２：ｃｉｓ−４−（２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2021524842.tif 000077
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含んだＴＨＦ（１．０Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、５−（ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（ステップ１、ピーク１：１１０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−クロロアニリン（５８．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ２６Ｈ３５ＢｒＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝５６５．２／５６７．２；実測値５６５．２／５６７．２。
【０３０２】
ステップ３：ｃｉｓ−４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５６】
2021524842.tif 000078
２−（（２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、ステップ４：１６４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（１．０ｍＬ）の中に含む溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。上記残渣と、ｃｉｓ−４−（２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２：１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）と、［ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２１．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）の中に含んでいる混合物を窒素でパージし、その後、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４０Ｈ４９Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝７７５．３；実測値７７５．４。
【０３０３】
ステップ４：４−（２−（２−（（３’−（５−（ｃｉｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
ｃｉｓ−４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に含んでいる混合物に、４−（２−オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（実施例１、ステップ７：３．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．１０ｍＬ）に溶解させ、その後、４０℃で１時間、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、３２μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム一水和物（５．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４６Ｈ５５Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８８５．４；実測値８８５．４。
【０３０４】
実施例６６
４−（２−（２−（（３’−（５−（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【化５７】
2021524842.tif 000079
この化合物は、実施例６５に記載されているのと同様の手順を用いて（実施例６５のステップ１のピーク２からの）５−（ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルでもってステップ２の５−（ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルを置き換えて調製された。反応混合物をメタノールで希釈し、その後、ｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水とＴＦＡ）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｃ４６Ｈ５５Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ＝８８５．４；実測値８８５．４。
【０３０５】
実施例Ａ。均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイ
標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレートにおいて２０μＬの終体積でアッセイを行った。阻害剤をまずＤＭＳＯで段階希釈し、次いでプレートウェルに加え、その後、他の反応成分を加えた。アッセイでのＤＭＳＯの終濃度は１％であった。アッセイは、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０及び０．１％のＢＳＡを含んだＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）において２５℃で行われた。Ｃ末端にＨｉｓタグを有する組換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９−２３８）をＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ＰＤ１−Ｈ５２２９）。Ｃ末端にＦｃタグを有する組換えヒトＰＤ−１タンパク質（２５−１６７）もＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ＰＤ１−Ｈ５２５７）。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１タンパク質をアッセイ用緩衝液で希釈し、１０μＬをプレートウェルに加えた。プレートを遠心分離に掛け、タンパク質を阻害剤と共に４０分間プレインキュベートした。インキュベーション後、Ｆｃに特異的なユーロピウムクリプテートで標識された抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ０２１２）と、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）−アロフィコシアニン（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ００５９Ｈ）が抱合した抗Ｈｉｓ抗体とが補充されたＨＴＲＦ検出用緩衝液を１０μＬ加えた。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートし、その後、（６６５ｎｍ／６２０ｎｍの比率を）ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダーで読み取った。アッセイでの終濃度は、ＰＤ１が３ｎＭ、ＰＤ−Ｌ１が１０ｎＭ、ユーロピウム抗ヒトＩｇＧが１ｎＭ、抗Ｈｉｓ−アロフィコシアニンが２０ｎＭであった。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを使用して阻害剤濃度の対数に対する制御活性パーセントの曲線を近似することによって行った。
【０３０６】
実施例Ｂ。Ｓｒｃ相同性領域２ドメイン含有ホスファターゼ（ＳＨＰ）アッセイ
１０％のＦＢＳ、０．２５μｇ／ｍｌのピューロマイシンが添加されたマッコイ５Ａ培地の中でＵ２ＯＳ／ＰＤ−Ｌ１細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を維持した。培養培地を除去した後、細胞培地をアッセイ用培地（１％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）に替えた。その後、ウェル１つあたり５０００細胞をアッセイ用培地２０μＬ中に含むようにＵ２ＯＳ／ＰＤ−Ｌ１細胞を３８４ウェル黒色透明底アッセイ用プレート（ＣＥＬＬＣＯＡＴ（登録商標）組織培養プレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）に加えた。供試化合物を段階希釈によってＤＭＳＯと配合し、１２５ｎＬの化合物をまずＥＣＨＯリキッドハンドラ（Ｌａｂｃｙｔｅ）で３８４ＲＥＭＰプレートウェル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）に移し、続いて２７．５μＬのアッセイ用培地を加えた。化合物を含んだ５μＬ／ウェルのアッセイ培地をセルプレートに移し、０．０５％のＤＭＳＯは最終アッセイにおいて０．２５μＭとなった。Ｊｕｒｋａｔ−ＰＤ−１−ＳＨＰ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、１０％のＦＢＳ、２５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８が補充されたＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。培養培地をアッセイ用培地に替えた後、５，０００個のＪｕｒｋａｔ−ＰＤ−１−ＳＨＰ細胞を含んだ２０μＬを各ウェルに分注した。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートし、その後、２．５μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬１（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を各ウェルに加えた。アッセイプレートを３５０ｒｐｍで１分間、暗所にて振盪し、続いて１０μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬２（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。室温で１時間インキュベートした後、化学発光信号をＴｏｐＣｏｕｎｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で記録した。ＤＭＳＯを含むウェルを陽性対照として役立て、細胞が入っていないウェルを陰性対照として用いた。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェアを使用して化合物濃度の対数に対する制御活性の百分率の曲線を近似することによって行った。
【０３０７】
実施例Ｃ。活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）アッセイ
１０％のＦＢＳ、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、２５０μｇ／ｍｌのゲネチシン（Ｇ４１８）が添加されたＦ−１２培地の中でＰＤ−Ｌ１  ａＡＰＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を維持した。１０％のＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８が補充されたＲＰＭＩ１６４０培地でＪｕｒｋａｔ−ＰＤ−１−ＮＦＡＴエフェクター細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を培養した。ＰＤ−Ｌ１  ａＡＰＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養培地をまずアッセイ用培地（１％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）に替えた。その後、ウェル１つあたり８０００個のＰＤ−Ｌ１  ａＡＰＣ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を含んだ１０μＬのアッセイ用培地を白色３８４ウェル白色透明底アッセイ用プレート（ＣＥＬＬＣＯＡＴ（登録商標）組織培養プレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）に加えた。供試化合物を段階希釈によってＤＭＳＯと配合し、供試化合物を含んだ０．８μＬのＤＭＳＯをまずＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）で３８４ＲＥＭＰプレートウェル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）に移し、続いて５０μＬの播種用培地を加えた。化合物を含んだアッセイ培地５μＬをセルに移し、０．４％のＤＭＳＯは最終アッセイにおいて２μＭとなった。培養培地を除去した後、１０，０００個のＪｕｒｋａｔ−ＰＤ−１−ＮＦＡＴエフェクター細胞を含んだ５μＬのアッセイ用培地を各ウェルに分注した。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。アッセイプレートを１５分間、室温と平衡化した後、２０μＬ／ウェルのＢｉｏ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。室温で８分インキュベートした後、発光をＰｈｅｒａｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。各アッセイプレートにおいてＤＭＳＯウェルに対して正規化された発光の比率に基づいて誘導倍率（ＦＯＩ）を算出した。各アッセイプレートにおいて誘導の最大百分率を、各化合物の最高ＦＯＩと対照化合物のＦＯＩとの比に基づいて報告した。ＤＭＳＯが入ったウェルを陰性対照として役立て、対照化合物が入っておりＦＯＩが最も高いウェルを陽性対照として用いた。ＥＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェアを使用して化合物濃度の対数に対する制御活性パーセントの曲線を近似することによって行った。
【０３０８】
実施例Ｄ．ＰＤ−Ｌ１全血内在化アッセイ
ヒト全血におけるＰＤ−Ｌ１内在化を判定するために、９６ウェル「２ｍｌアッセイブロック」（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＮＹ）で正常ヒト血液（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐ，Ｃｏｌｍａｒ．ＰＡ）を一定濃度範囲の供試化合物及び１ｎｇ／ｍｌのヒトインターフェロンγ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．Ｍｉｎｎ．ＭＮ）の存在下または非存在下で１８〜２０時間、３７℃でインキュベートした。その後、血液を暗所にて室温で３０分間、ＰＤ−Ｌ１（ＭＩＨ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；またはＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、ＣＤ１４（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で染色した。全血／赤血球を３７℃で５分間、暗所にて溶解／固定（溶解用緩衝液ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）し、その後１６００ＲＰＭで５分間遠心分離に掛けた。細胞を染色用緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）に再懸濁させ、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し入れた。平均蛍光強度（ＭＦＩ）（ＢＤ  ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ−２０）によって判定されるＣＤ１４＋（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＰＤ−Ｌ１発現に基づいて細胞を選り分けた。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０ソフトウェアを使用して化合物濃度の対数に対する化合物の阻害パーセントの曲線を近似することによって行った。
【０３０９】
実施例Ｅ。ラット、サル及びイヌにおける生体内薬物動態
生体内薬物動態実験のために供試化合物を雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、雄のビーグル犬または雄及び雌のカニクイザルに静脈内投与または強制経口投与する。静脈内投薬の場合、酸性化生理食塩水中１０％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の配合物を使用して０．５〜１ｍｇ／ｋｇの供試化合物を、ラットに対しては静脈内ボーラスによって、ならびにイヌ及びサルに対してはそれぞれ５分または１０分の静脈内輸注によって投薬する。経口投薬の場合、５％のＤＭＡＣを含んだメチルセルロース０．５％含有クエン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）を使用して１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇの供試化合物を投薬する。投薬前に、及び投薬から２４時間後までの様々な時点で血液試料を採取する。抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して全血試料を採取し、遠心分離に掛けて血漿試料を得る。供試化合物の血漿中濃度をＬＣ−ＭＳ法によって決定する。測定された血漿中濃度を用いてＰＫパラメータを標準的なノンコンパートメント法によってＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアプログラム（バージョン７．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して算出する。
【０３１０】
ラット及びサルにおいては供試化合物のカセット投与を行って予備ＰＫパラメータを得る。
【０３１１】
実施例Ｆ。結果
実施例１〜６６に例示される本開示の化合物を、ＨＴＲＦ  ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイ（実施例Ａ）、ＳＨＰアッセイ（実施例Ｂ）、ＮＦＡＴアッセイ（実施例Ｃ）及び全血内在化アッセイ（実施例Ｄ）の各々において評価した。各アッセイにおいて認められた値の範囲のカットオフを示す。供試化合物について得られた結果を表１５に示す。
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【表１５−１】
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【表１５−２】
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【表１５−３】
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【０３１２】
上記説明から、本明細書に記載されているものに加えて本発明の様々な改変形態が当業者にとって明らかであろう。そのような改変形態を別記の特許請求の範囲に含むことも意図する。本出願に引用される各参考文献は、限定されないが全ての特許、特許出願及び刊行物を含めて、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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