(57)【要約】  本明細書では、式(I)2021524850.tif 000018のRORγ調節剤、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、ならびにプロドラッグが記載されている。また、上記化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、細胞におけるRORγ活性を調節する方法、ならびにRORγ活性を調節することで治療効果を得る疾患または障害(例えば、自己免疫性障害および/または炎症性障害など)を患う患者を治療する方法において有用である。
2021524850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2021524850.tif 000016
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式(I)
【化２】
2021524850.tif 000017
の化合物。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
患者における自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝疾患または障害、およびがんから選択される、疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、方法。
【請求項５】
自己免疫性疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、および多発性硬化症から選択される、請求項4に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2018年5月17日出願の米国仮出願番号第62/672802号に対する優先権を主張するものであって、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
(本発明の分野)
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節剤および該調節剤を使用する方法に関する。ここに記載する化合物は、特にヒトおよび動物における多様な疾患および障害の治療に有用である。障害の例として、以下に限らないが、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎(LN)、シェーグレン症候群および多発性硬化症が挙げられる。
【背景技術】
【０００３】
(本発明の背景)
レチノイド関連オーファン受容体、RORα、RORβ、およびRORγは、臓器発達、免疫、代謝、および概日リズムを含む多数の生物学的過程において重要な役割を果たす。例えば、Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153；およびre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373;およびJetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32を参照のこと。
【０００４】
RORγは、胸腺、腎臓、肝臓、および筋肉を含むいくつかの組織で発現する。RORγは、RORγ1およびRORγ2(RORγおよびRORγtとしても知られる)の2つのアイソフォームが同定されている。例えば、Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691;およびHe et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806を参照のこと。RORγtの発現は、CD4+CD8+胸腺細胞、IL-17生産ヘルパーT(Th17)細胞、リンパ組織誘導(LTi)細胞、およびγδ細胞を含むリンパ系細胞型に限定される。RORγtは、リンパ節およびパイエル板の発達ならびにTh17、γδ、およびLTi細胞の正常分化に必須である。例えば、Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73; Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417;および Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489を参照のこと。
【０００５】
Th17細胞および他のRORγ+リンパ球により生産される炎症性サイトカイン(例えばIL-17A(IL-17とも称する)、IL-17F、およびIL-22)は、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、指令する。例えば、Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417;および Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171を参照のこと。RORγはIL-17転写を直接抑制し、マウスにおけるRORγの破壊はIL-17産生を減弱させる。例えば、Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133を参照のこと。
【０００６】
IL-17産生の調節不全は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、全身性エリテマトーデス(SLE)およびループス腎炎(LN)、シェーグレン症候群および喘息を含むいくつかのヒト自己免疫性疾患および炎症性疾患に関与している。例えば、Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508; Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155; Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. in  Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131; Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445; Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183; Duo Li et al. in Autoimmunity (2015) vol. 48, 353-361, M. Tahara et al. in Clinical and Experimental Immunology (2016), Vol. 187, 213-224;および Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137を参照のこと。これらの疾患のマウスモデルにおける、中和抗体によるIL-17の機能の阻害またはIL-17もしくはIL-17受容体の遺伝子破壊は、疾患経過または臨床症状を軽減する。例えば、Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76を参照のこと。
【０００７】
マウスにおけるRORγの破壊はまた、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、イミキモド誘発乾癬、大腸炎、全身性エリテマトーデス(SLE)およびループス腎炎(LN)、シェーグレン症候群およびアレルギー性気道疾患を含む自己免疫および炎症の動物モデルにおいて疾患進行または重症度を減弱させる。例えば、Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256; Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267; A. Gaweco et al. Annals of the Rheumatic Diseases (2015), 74, 120; M. Tahara et al. in Clinical and Experimental Immunology (2016), Vol. 187, 213-224およびTilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218を参照のこと。
【０００８】
この背景技術部分の各引用文献は、その全体をあらゆる目的で参照することで本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
様々な炎症性疾患および自己免疫性疾患を処置するための治療剤は存在するが、これらの治療分野においてなお相当なアンメット・メディカル・ニーズが残っている。ヒト疾患におけるIL-17の役割およびマウス疾患モデルにおける標的としてのIL-17およびRORγの検証から、RORγt活性を調節できる化合物は、多くの免疫障害および炎症性障害の処置において治療効果をもたらすと考えられる。
【００１０】
本発明の化合物は、インビトロの実験に基づいて、GSH付加体を形成することなくRORγt活性を調節できることが認められている。GSH付加体の形成は、潜在的な代謝物の形成であるため、好ましい特徴とはなり得ない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ある態様において、本発明は、式(I)
【化１】
2021524850.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩を包含する。本発明は、その立体異性体、溶媒和物、またはプロドラッグを含む。
【００１２】
ある態様において、本発明は、式(I)
【化２】
2021524850.tif 000004
の化合物を包含する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を包含する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩の有効量を細胞と接触させることを含む、細胞中のRORγを調節する方法を包含する。この態様は、インビトロまたはインビボで行われ得る。
【００１５】
別の態様において、本発明は、RORγにより調節される疾患または障害を患っている患者を治療する方法であって、治療上有効量の式(I)に記載の化合物、または立体異性体、医薬的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする方法を包含する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、炎症性疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、アレルギー性疾患または障害、代謝疾患または障害、および/またはがんから選択される患者の疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の式(I)に記載の化合物、または本明細書に記載の立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは医薬組成物を患者に投与することを特徴とする方法を包含する。
【００１７】
(本発明の詳細な説明)
ある態様において、本発明は、式(I)
【化３】
2021524850.tif 000005
の化合物、またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩を包含する。
【００１８】
ある実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、同時、別々または連続で治療に用いる、本発明の化合物と別の治療薬の組み合わせ医薬を提供する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、以下に限らないが、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症などが構成として含まれる炎症疾患の治療において使用するための、本発明の化合物(または疾患を治療する方法)を提供する。
【００２３】
次に示すものは、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用される用語の定義である。ここでの基または用語について提供される最初の定義は、特に断りが無い限り、本明細書および特許請求の範囲をとおして、個々にまたは他の基の一部としてその基または用語に適用される。
【００２４】
式Iの化合物は、(イオン化していない)遊離体で存在し得るか、または塩を形成し得て、それらもまた本発明の範囲に含まれる。特に断りが無い限り、発明に関する化合物への言及はその遊離体および塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および/または有機の塩基により形成される塩基塩を表す。医薬的に許容される(すなわち、無毒かつ生理学的に許容される)塩とは、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しないような許容される金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、その他の塩も、例えば、製造過程で使用され得る単離または精製のステップにおいて有用な場合もあり、それ故、その他の塩も本発明の範囲であると考えられる。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を一定量の塩基(例えば1当量)と反応させることで、溶媒中、例えば塩を沈殿させるか、または水溶液を次いで凍結乾燥させることにより形成してもよい。
【００２５】
塩基塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)、バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩、有機塩基塩、例えば、有機アミン(例えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン)、または類似の医薬的に許容されるアミン、およびアミノ酸(例えばアルギニン、リシン)との塩などが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用されるフレーズ「医薬的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく接触させるのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比をもたらす、化合物、物質、組成物、および/または投与剤形のことを示す。
【００２７】
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物を塩基塩に調製することで修飾された本明細書に開示される化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、以下に限らないが、カルボン酸のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、従来の無毒な塩、または例えば無毒な無機塩基または有機塩基から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。
【００２８】
本発明の医薬的に許容される塩は、酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的手法により合成することが出来る。一般にそのような塩は、水中、または有機溶媒中、またはその二つの混合溶媒中で、化学量論量の適当な塩基を用いて化合物の遊離酸体と反応させることで製造することが出来る。一般に非水溶媒には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどが好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Edition、Mack Publishing Company、Easton、PA (1990)に記載され、その内容は全て参照により本明細書に援用される。
【００２９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた意図される。用語「プロドラッグ」は、患者に投与後、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式Iの化合物、および/またはその塩および/または溶媒和物を生じる化合物を表す。体内で変換され、生物活性剤(すなわち式Iの化合物)を与えるあらゆる化合物は、本発明の精神の範囲において、プロドラッグである。例えば、式Iの化合物のカルボキシ基は、生理的加水分解性エステルを形成し得て、そのエステルは体内で加水分解されることによりプロドラッグとして働く、式Iの化合物自体を生じる。加水分解は多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。そのエステル自体に活性があるか、または血液中で加水分解が起こる場合は、非経口投与され得る。式Iの化合物の生理的加水分解性エステルの例として、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル(例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル)、および例えばペニシリンやセファロスポリンの分野で使用される、他の周知の生理的加水分解性エステルが挙げられる。そのようなエステルは当業者に公知の従来の技法により製造されてもよい。
【００３０】
プロドラッグの様々な形態は当該分野にて周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、各内容が引用により本明細書に援用される、
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
【００３１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬塩または溶媒和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、一般に本明細書に記載の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤の組み合わせを含む。そのような組成物は、医薬的に許容されない成分を実質的に含まない、すなわち、医薬的に許容されない成分は、本出願提出時における米国規制の許容条件より低い量で含む。この態様の一部の実施態様において、化合物が水に溶解または懸濁されている場合、組成物は、さらに別の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を適宜包含してもよい。他の実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセルなど)である。
【００３２】
これらの組成物医薬分野で周知の方法により製造でき、局所的治療または全身治療が望まれるか、そしてどの部分を治療するかにより様々な経路で投与され得る。投与は、局所(眼ならびに経鼻、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む)、肺(例えば、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送(例えばネブライザー)による、気管内、経鼻、上皮および経皮など)、眼内、経口または非経口で行われ得る。眼内送達の方法として、局所投与(点眼)、結膜下注射、眼球周囲注射または硝子体注射、またはバルーンカテーテルもしくは外科的に結膜嚢に配置された眼球インサートによる導入が挙げられ得る。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または点滴、または頭蓋内(例えば、髄腔内または脳室内)投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形であってもよく、または例えば、連続的注入ポンプによるものであってよい。局所投与用医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴剤、坐薬、スプレー、液剤および散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などは必要であるかまたは望まれ得る。
【００３３】
また、医薬組成物は、活性成分として、上記に記載の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含み得る。本明細書に記載の組成物の製造において、活性成分は、一般に賦形剤と混合し、賦形剤により希釈され、例えば、カプセル、小袋、紙または他の容器などの運搬体の中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は活性成分のビークル、担体または媒体として働く固体、半固体または液体物質であり得る。それ故、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェー、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルジョン、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射溶液剤、および無菌包装散剤の形体であり得る。
【００３４】
製剤の製造において、活性化合物は、他の成分と合わせる前に粉砕され、適当な粒子径を提供し得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、200mesh未満の粒子径に粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子径は、製剤中で実質的に均一に分散するように粉砕により調節され得、例えば約40meshとなり得る。
【００３５】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油)；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤(例えばメチル-およびプロピルヒドロキシ-ベンソエート)；甘味剤；ならびに風味剤を含み得る。本明細書に記載の組成物は、当分野で知られる方法を用いることにより、患者に投与後、活性成分が速放性、持続性または遅延性放出するように製剤化され得る。
【００３６】
活性化合物は、広い投与量範囲で有効であり、一般に医薬的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与する化合物の量は、処置する状態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況により、通常医師により決定されることが理解される。
【００３７】
錠剤などの固体組成物の製造のために、主要活性成分を医薬賦形剤と混合し、本明細書に記載の化合物の均一混合物を含む固体製剤前組成物を形成する。これらの製剤前組成物が均一であると見なす場合、組成物が容易に等しく有効な単位投与形態(例えば錠剤、丸剤およびカプセル)に小分けされ得るように、活性成分は、一般に組成物全体に均一に分散される。この製剤前固体は、次いで、本明細書に記載の化合物の活性成分を例えば、0.1〜約500mg含む、上記のタイプの単位投与形態に小分けされる。
【００３８】
錠剤または丸剤は、被覆するかまたは混合して持続作用効果をもたらす投与量形態を提供し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部製剤および外部製剤構成要素を含み得て、後者は前者を被覆する形態である。この2構成要素は、胃における崩壊に耐え、内部構成要素が十二指腸まで無傷で届くかまたは遅延放出可能なように働く腸溶性層により分けられ得る。様々な材料が該腸溶性層またはコーティングに使用でき、該材料には、多数のポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、ならびに酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【００３９】
化合物および組成物が経口または注射による投与のために取り込まれ得る液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および可食油(例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油)を用いて風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび類似の医薬ビークルが挙げられる。
【００４０】
吸入または吹送用組成物は、医薬的に許容される、水性または有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上記の適切な医薬的に許容される賦形剤を含み得る。一部の実施態様において、組成物は、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸器経路で投与される。組成物は、不活性ガスの使用によりネブライザーで投与され得る。ネブライザーで投与される溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込むかまたは噴霧デバイスをフェイステントマスクもしくは間欠性陽圧人工呼吸器に取り付け得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、製剤を適当な方法で送達するデバイスから経口または経鼻投与し得る。
【００４１】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防なのか治療なのかといった投与の目的、患者の状態、投与方法などにより異なる。治療で使用する場合、組成物を既に疾患を患っている患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するように十分な量投与し得る。有効用量は、治療する疾患状態ならびに因子(例えば、疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な健康状態など)による担当医の判断による。
【００４２】
患者に投与する組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法により滅菌でき、または滅菌濾過し得る。水溶液をそのまま使用するために包装するかまたは凍結乾燥し得て、凍結乾燥製剤を投与前に無菌水性担体とあわせてもよい。化合物製剤のpHは、一般に3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。特定の前記賦形剤、担体、または安定化剤の使用により、医薬的に許容される塩の形成をもたらすことが理解される。
【００４３】
化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の用途、化合物の投与方法、患者の体調および状態、および処方医の判断により変わり得る。医薬組成物中の本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴(例えば、疎水性など)、および投与経路などの多数の因子により変わり得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与のために、約0.1〜約10%w/vの化合物を含む生理学的緩衝液水溶液で提供され得る。ある典型的用量範囲は、1日あたり約1μg/kg〜約1g/kg体重である。一部の実施態様において、用量範囲は、1日あたり約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重である。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行度合、特定の患者の全体的健康状態、化合物の生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路などの可変要素によって決まる可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から外挿され得る。
【００４４】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物における様々な医学的障害の予防、診断、および治療に有用である。この化合物は、同化合物非存在下のRORγ受容体と比較して、RORγ受容体と関連する活性を1つ以上阻害または低減するために用いられる。それ故、本発明のある態様において、患者における自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝疾患または障害、およびがんから選択される、疾患または障害を治療する方法には、治療上有効量の、本明細書に記載の式(I)の化合物、または医薬的に許容される塩、溶媒和物、または医薬組成物を患者に投与することを含む。例えば、各内容が全て引用により本明細書に援用される、L.A. Solt et al., "Action of RORs and their ligands in (patho)physiology," Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23 (12): 619-627; M.S. Maddur et al., "Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies," Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18;およびA.M. Jetten, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism," Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003、ならびに背景技術の項に記載の引用文献を参照のこと。ある実施態様において、自己免疫性疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群およびループスから選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝疾患または障害は、肥満、肥満誘発インスリン抵抗性およびII型糖尿病から選択される。
【００４５】
ある実施態様において、該疾患または障害は、関節リウマチである。
【００４６】
他の実施態様において、該疾患または障害は、多発性硬化症である。
【００４７】
他の実施態様において、該疾患または障害は、強直性脊椎炎である。
【００４８】
他の実施態様において、該疾患または障害は、炎症性腸疾患である。
【００４９】
他の実施態様において、該疾患または障害は、ループスである。
【００５０】
他の実施態様において、該疾患または障害は、シェーグレン症候群である。
【００５１】
他の実施態様において、該疾患または障害は、乾癬である。
【００５２】
他の実施態様において、該疾患または障害は、乾癬性関節炎である。
【００５３】
他の実施態様において、該疾患または障害は、移植片対宿主病(GVHD)である。
【００５４】
他の実施態様において、該疾患または障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。
【００５５】
他の実施態様において、該疾患または障害は、肥満および/またはインスリン抵抗性である。
【００５６】
他の実施態様において、該疾患または障害は、黒色腫である。
【００５７】
ある態様において、本開示の化合物の使用により診断、治療、または予防される医学的障害は、例えば、自己免疫性障害であり得る。他の実施態様において、本開示の化合物の使用により診断、治療、または予防される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、ある実施態様において、該障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ヘリコバクター・ピロリ感染および炎症性腸疾患から選択される。他の実施態様において、該障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。他の実施態様において、該障害は、自己免疫性脳脊髄炎、イミキモド誘発乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。
【００５８】
本明細書で用いるフレーズ「治療上有効量」は、組織、システム、動物、個体またはヒトにおいて、生物学的または医薬的応答を引き起こす活性化合物または医薬品の量であり、研究者、獣医、医師またはその他臨床医により求められている量をいう。
【００５９】
ある実施態様において、治療上有効量は、(1)疾患の予防；例えば、疾患、病状または障害に罹りやすい状態であり得るが、まだその疾患の症状または兆候を経験していないまたは発現していない個体における、疾患、病状または障害の予防；(2)疾患の阻害；例えば、疾患、病気または障害の症状または兆候を経験または発現している個体における、疾患、病気または障害の阻害；または(3)疾患の改善；例えば、疾患、病状または障害の症状または兆候を経験または発現している個体における、疾患の重症度の減少など、疾患、病状または障害の改善(すなわち、病状および/または症状の好転)に適切な量であり得る。
【００６０】
本明細書で用いる用語「治療」および「治療する」は、(i)前述の病態の改善；例えば、疾患、病状または障害の症状または兆候を経験または発現している各患者の疾患の重症度の減少など、疾患、病気または障害の改善(すなわち、病状および/または症状の好転または改善)；(ii)研究者、獣医、医師またはその他臨床医により求められている、組織、システム、動物、個体またはヒトにおける、生物学的または医薬的応答の誘発；または(iii)前述の病態の阻止；例えば、疾患、病気または障害の症状または兆候を経験または発現している、各患者の疾患、病気または障害の阻止を意味する。
【００６１】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成され得る。製造方法の1例は、下記の実施例に示される。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者に明白である。合成分野の熟練の化学者は頻繁に、1つ以上の検討(例えば、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作および精製の容易さ、より高い収率、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊な機器での利用可能性、およびステップ数の削減など)に基づいて望ましい代替製造方法を考案し得る。
【００６２】
ホモキラル化合物または中間体の製造は、当業者に公知の技法により行われ得る。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物またはジアステレオマーをキラル相分取クロマトグラフィーで分離することにより製造され得る。あるいは、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーリッチな生成物を与える公知の方法により製造され得る。本発明の化合物を製造するために用いられる反応および技法は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で行われ、もたらされる変換に適切である。全ての反応条件(溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法の選択など)は、該反応の標準である条件となるように選択され、それは当業者により容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示される試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとって容易に明白であり、存在する置換基が適さない場合、代替案が必要とされる。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要な場合もある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう1つの重要な検討対象は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。熟練した実験者に対し、多くの保護基の代替案を記載している権威ある文献としてWuts およびGreene著のGreene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007)が挙げられる。
【００６３】
(実施例)
下記の実施例は特定の、および好ましい本発明の実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の化合物を製造するための合成スキームは、下記に記載される。本スキームは、実例であり、当業者が本明細書に記載の化合物を製造するために用い得る、可能な技法の制限を目的とするものではない。化学的略語および記号、並びに科学的略語および記号は、特に断りが無いない限りその一般的および慣用的意味をもつ。実施例および本明細書の各所に用いられる、さらなる略語は下記で定義される。
【００６４】
カラムクロマトグラフィーは、ほとんどの場合CombiFlash(登録商標)自動化クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco)を用いて予め充填されたシリカゲルカートリッジで行われ、示された溶媒または混合溶媒で溶出した。分析高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、分離される物質の量に適当なサイズの逆相カラムを用いて行われ、一般に水中のアセトニトリルの濃度を上げるグラジエント(0.05%トリフルオロ酢酸も含有)、カラムサイズ、および分離の達成に適切な溶出速度で溶出した。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)での分離は、示された条件を用いて行われた。マススペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化を用いて液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)から得た。
【００６５】
化学名は、ChemBioDraw Ultraバージョン14.0.0.126(PerkinElmer Inc.)を用いて決定した。以下の略語が用いられる。
【表１】
2021524850.tif 000006
【００６６】
式Iの化合物(化合物1)の製造
【化４】
2021524850.tif 000007
【化５】
2021524850.tif 000008
【００６７】
実施例1
(1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-8-フルオロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸
【化６】
2021524850.tif 000009
ステップ1：2,2,2-トリフルオロ-1-((3aR,9bR)-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)エタン-1-オンの製造
【化７】
2021524850.tif 000010
氷水浴で冷却した(3aR,9bR)-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドールヒドロクロライド(国際特許出願WO 2016/179460、1.78g、3.44mmol)のDCM(20mL)溶液に、ピリジン(1.39mL、17.2mmol)、続いて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物(0.717mL、5.16mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、0.2N HCl(2x50mL)、水(2x40mL)、および塩水(50mL)で続けて洗浄し、乾燥し、濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-1-((3aR,9bR)-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)エタン-1-オンを黄色固体(1.9g、96%収率)として得て、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【００６８】
ステップ2および3：1-((3aR,9bR)-8-アミノ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オンの製造
【化８】
2021524850.tif 000011
H2SO4(95%、40mL)に2,2,2-トリフルオロ-1-((3aR,9bR)-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)エタン-1-オン(2.50g、4.33mmol)を溶解した溶液に、KNO3(0.700g、6.93mmol)を0℃で少しずつ加えた。この混合物を室温にゆっくり加温し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水(150mL)に加え、EtOAc(2x100mL)で抽出した。有機層を水(2x80mL)および塩水(80mL)で続けて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、粗製生成物を得た。エタノール(20mL)を加え、1時間撹拌後、濾過により褐色固体を回収し、さらに精製せずに次のステップに用いた。
上記の固体をエタノール(30mL)および酢酸(20mL)と混合し、鉄粉(1.21g、21.7mmol)を加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをEtOAc(2x20mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、水(100mL)およびEtOAc(100mL)で希釈し、固体Na2CO3で塩基性にした。有機層を分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(80g)で精製(DCMで溶出)し、1-((3aR,9bR)-8-アミノ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(1.70g、66%収率)を得た。1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 7.57 (tt, J=7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 4.77 (dd, J=11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.62 (dt, J=14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.33 (dt, J=16.0, 3.1 Hz, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 1H). LCMS m/z (M+H)+ 593.2
【００６９】
ステップ4および5：(3aR,9bR)-8-フルオロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドールの製造
【化９】
2021524850.tif 000012
1-((3aR,9bR)-8-アミノ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(2.00g、3.38mmol)/DCM(40mL)の懸濁液に、LiBF4(0.949g、10.1mmol)およびBF4NO(0.591g、5.06mmol)を0℃で加えた。1.5時間同温度で撹拌後、この混合物を密封した圧力フラスコ中、100℃で4.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体を数回DCMで洗浄し、濾液およびDCM洗浄液を合わせて、減圧濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(40g)で精製(DCMで溶出)し、2,2,2-トリフルオロ-1-((3aR,9bR)-8-フルオロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)エタン-1-オン(1.30g)を得た。
この物質/THF(16mL)、水(4mL)およびMeOH(4mL)の混合溶液に、LiOH水和物(0.916g、21.8mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水(30mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、DCM(2x60mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、(3aR,9bR)-8-フルオロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(0.97g、2ステップで収率58%、約20%の(3aR,9bR)-8-クロロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドールを不純物として含有)を得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【００７０】
ステップ6および7：(1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-8-フルオロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸の製造
(3aR,9bR)-8-フルオロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(0.95g、1.90mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、(1R,2S,4R)-4-(メトキシカルボニル)-2-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(国際特許出願WO 2018/071620、0.457g、2.28mmol)、HATU(0.940g、2.47mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.997mL、5.71mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NH4Cl水溶液(2x40mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、および塩水(50mL)で続けて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(40g)で精製(EtOAc/ヘキサン 0〜60%のグラジエントで25分かけて溶出)し、メチル(1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-8-フルオロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートを得た。
上記の中間体に、THF(8mL)、水(2.5mL)、MeOH(2.5mL)およびLiOH水和物(0.798g、19.0mmol)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水(50mL)で希釈し、1N HCl水溶液でpH1に酸性化し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し、得られた残渣をSFCで精製(カラム: Chiral IC(4.6x25cm、5μm); カラム温度: 40℃; CO2流速: 3mL/分; 共溶媒: MeOH(0.1 NH4OH含有)、流速 3mL/分; 注入量: 10mL)し、(1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-8-フルオロ-7-(ペルフルオロプロパン-2-イル)-9b-(フェニルスルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-3-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(730mg、58%収率、98〜99%純粋)を得た。1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 7.76 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.48-7.21 (m, 5H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 3H). LCMS m/z (M+H)+ 668.3 HPLC (グラジエント: 95:5(水/MeCN)〜5:95(水/MeCN)で12分かけて溶出、0.05%TFA含有; 流速: 1mL/分、tR: 10.45分、純度: 99%(ACE UCore Super C18 2.5μm、3.0x125mm)、tR: 9.62分、純度: 98.2%(ACE UCore SuperHexPh 2.5μm、3.0x125mm)。化合物の絶対立体化学は単結晶X線解析に基づいて、FLACKパラメーターを用いた異常分散シグナルから決定した。
【００７１】
(一般的RORγ Gal4レポーターアッセイ)
RORγへの潜在的リガンドのインバースアゴニスト活性を、Jurkat細胞におけるGal4-ルシフェラーゼレポーターアッセイの発光阻害により測定した。
RORγ受容体を安定して過剰発現するJurkat細胞である、Jurkat pEx/Gal/hRORγ CLBD/HYG pG5luc/blastを、0.1%BSA、100 X HEPES(Gibco 15360-080)、100mMピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360-040)、50mg/mLハイグロマイシンB(Invitrogen 10687-010)および10mg/mLブラストサイジン(Invitrogen R210-01)を含むアッセイ緩衝液RPMI1640(Gibco 11875-085 1L)中、10,000細胞/ウェル濃度で384ウェル固形白色細胞培養プレート(Perkin Elmer #6007899)に播種した。3倍連続希釈し、最終濃度が40mM〜0.67nMの100nLの試験化合物を細胞に加え、これを次いで一夜インキュベートした。
翌日、細胞を10μLのSteady-Glo Luciferase Assay System(Promega Cat.No. EZ550)で溶解し、直ぐに分析し、IC50値を決定した。IC50値は、ルシフェラーゼ活性を５０％減少させるのに必要な試験化合物濃度として定義し、標準化データを適合させるための４パラメータロジスティック方程式を使用して計算した。
【００７２】
RORγ Gal4レポーターアッセイにおける化合物1および参照用の化合物AのIC50値が下記に示される。化合物Aは、米国特許第9,815,859号で開示および特許請求されている。
【表２】
2021524850.tif 000013
【００７３】
(ラットまたはヒトサイトゾルインキュベーションにおけるグルタチオンコンジュゲート形成アッセイ)
化合物Aおよび化合物1を、リン酸カリウム緩衝液(1mL、50mM、pH 8.5)中、10μMの濃度のラット肝臓サイトゾル(雄、Sprague-Dawleyラットの肝臓サイトゾル、lot BIM、n=100 Bioreclamation IVTから購入、3〜5mg/mL)、またはヒト肝臓サイトゾル(ミックスジェンダー、lot 452115、n=150 Corningから購入、3〜5mg/mL)でインキュベートした。反応溶液(n=2、総体積=1000μL)にグルタチオン(GSH)(5mM)を加えて反応を開始させ、thermomixerで37℃でインキュベートした。0分および60分時点で、反応混合物の一定分量(100μL)を回収し、アセトニトリル(2体積)を加えて反応を停止した。次いでMultiscreen Solvinertフィルタープレート(Millipore Sigma(Massachusetts、BA))を用いて、2000rpmで5分間遠心分離(Eppendorf 5810 R、Hamburg、Germany)してタンパク質を除去した。濾液を96ウェルプレートに回収し、高分解能Velos LTQ-Orbitrap(LC-UV/MS)システムで分析した。220〜600nmのUV吸光度を測定した。観測した精密質量に基づいてGSHコンジュゲートを同定し、同じ条件下で得た親化合物のMSフラグメンテーションパターンと比較し、親化合物およびGSHコンジュゲートのピーク面積を計算した。
2つの化合物のGSHコンジュゲート形成率を下記に示す。数値は、親化合物と比較して計算した260〜280nmのUVピーク面積を示す。括弧内の数値は、2回の実験の平均を示す。
【表３】
2021524850.tif 000014
【００７４】
(化合物の構造)
【化１０】
2021524850.tif 000015
インビトロ実験から、化合物1はGSH付加体を形成しないことが示された。
【国際調査報告】
2021524850.tif 000019
2021524850.tif 000020