(57)【要約】  本発明は、一連のピリドピリミジン系化合物、およびｍＴＯＲＣ  １／２二重キナーゼ活性阻害剤の関連薬物の製造におけるその使用を公開し、具体的に、ｍＴＯＲＣ１／２二重キナーゼ活性阻害剤の関連薬物の製造における式（ＩＶ）で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を公開する。【化1】2021501778.tif 000221
2021501778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化１】
2021501778.tif 000187
（ただし、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はＭｅであり、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびモルホリン環におけるＮは一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３はＮＨ２、
【化２】
2021501778.tif 000188
Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
から選ばれ、
ここで、前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−は任意に１、２または３個のＲで置換され、
ｎは１および２から選ばれ、
環Ａはフェニル基および６〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は連結して共に一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｏ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選ばれ、かつＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｔ１はＣＨおよびＮから選ばれ、
Ｔ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化３】
2021501778.tif 000189
−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基は任意に１または２個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基および６〜１０員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
以下から選ばれる請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化４】
2021501778.tif 000190
（ただし、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はＭｅであり、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびモルホリン環におけるＮは一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３はＮＨ２、
【化５】
2021501778.tif 000191
Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
ここで、前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−は任意に１、２または３個のＲで置換され、
環Ａはフェニル基および６〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４はＨから選ばれ、
Ｒ５はＨから選ばれ、
あるいは、Ｒ４とＲ５は連結して共に一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｏ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換されており、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｔ１はＣＨおよびＮから選ばれ、
Ｔ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化６】
2021501778.tif 000192
−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基は任意に１または２個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基および６〜１０員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項３】
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2021501778.tif 000193
から選ばれ、
ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化８】
2021501778.tif 000194
は任意に１または２個のＲ’で置換されている、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項４】
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｅｔ、
【化９】
2021501778.tif 000195
から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項５】
構造単位
【化１０】
2021501778.tif 000196
は
【化１１】
2021501778.tif 000197
から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項６】
Ｒ３はＮＨ２、
【化１２】
2021501778.tif 000198
１Ｈ−ピラゾリル基および１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基から選ばれ、
ここで、前記ＮＨ２、
【化１３】
2021501778.tif 000199
１Ｈ−ピラゾリル基および１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項７】
Ｒ３はＮＨ２、
【化１４】
2021501778.tif 000200
から選ばれ、
ここで、前記ＮＨ２、
【化１５】
2021501778.tif 000201
は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項８】
Ｒ３はＮＨ２、
【化１６】
2021501778.tif 000202
から選ばれる請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項９】
環Ａはフェニル基、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、キノリニル基およびキナゾリニル基から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１０】
環Ａは
【化１７】
2021501778.tif 000203
から選ばれる請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１１】
構造単位
【化１８】
2021501778.tif 000204
は
【化１９】
2021501778.tif 000205
から選ばれる請求項１または１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１２】
構造単位
【化２０】
2021501778.tif 000206
は
【化２１】
2021501778.tif 000207
から選ばれる請求項２または１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１３】
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−および
【化２２】
2021501778.tif 000208
から選ばれ、
かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではない請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１４】
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、
【化２３】
2021501778.tif 000209
から選ばれ、
かつＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８の少なくとも一つは単結合ではない請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１５】
構造単位
【化２４】
2021501778.tif 000210
は
【化２５】
2021501778.tif 000211
から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１６】
以下から選ばれる請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化２６】
2021501778.tif 000212
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１〜７で定義された通りであり、
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２７】
2021501778.tif 000213
−ＮＨ−、
【化２８】
2021501778.tif 000214
−Ｏ−、
【化２９】
2021501778.tif 000215
および−Ｓ−から選ばれ、
Ｙは−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれる。）
【請求項１７】
以下から選ばれる請求項１または３〜９のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化３０】
2021501778.tif 000216
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１または３〜９で定義された通りである。）
【請求項１８】
以下の式で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化３１】
2021501778.tif 000217
2021501778.tif 000218
2021501778.tif 000219
2021501778.tif 000220
【請求項１９】
活性成分として治療有効量の請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
【請求項２０】
ｍＴＯＲ二重キナーゼに関連する疾患を治療する薬物の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体、あるいは請求項１９に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
乳癌、乳癌、頭頚部癌、結直腸癌を治療する薬物の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその異性体、あるいは請求項１９に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引用
本願は以下の優先権を要求する：
ＣＮ２０１７１１０８０７５３．８、出願日２０１７−１１−０６；
ＣＮ２０１８１０１３６９６２．８、出願日２０１８−０２−０９；
ＣＮ２０１８１０６６１８２５．６、出願日２０１８−０６−２５。
【０００２】
技術分野
本発明は、一連のピリドピリミジン系化合物、およびｍＴＯＲＣ１／２二重キナーゼ活性阻害剤の関連薬物の製造におけるその使用に関し、具体的に、ｍＴＯＲＣ１／２二重キナーゼ活性阻害剤の関連薬物の製造における式（ＩＶ）で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０００３】
背景技術
腫瘍、特に悪性腫瘍は、現在、人類の健康を最も脅かす疾患の一つで、科学技術の進歩および腫瘍治療に対する研究が進むとともに、腫瘍の発生、発展機序および腫瘍の治療の面において素早い進展が得られている。多くの新たな機序およびバイオマーカーが発見された。本発明は、腫瘍の増殖、浸潤・転移および抗アポトーシスにおいて重要な役割を果たすシグナル経路、すなわち、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−ＡＫＴ−哺乳類ラパマイシン標的タンパク質ｍＴＯＲシグナル経路に関する。
【０００４】
ＰＩ３Ｋの活性化はその形質膜の内側に近い基質に大きく関与する。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ヒト成長因子（ＨＧＦ）、アンジオポエチンI(AngI)やインスリンを含む多くの成長因子およびシグナル伝達複合体が、ＰＩ３Ｋの活性化過程を開始させることができる。これらの因子は受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を活性化させることで、自己リン酸化につながる。ＰＩ３Ｋが活性化した結果、形質膜にセカンドメッセンジャーであるＰＩＰ３が生成し、ＰＩＰ３は細胞内におけるＰＨドメインを含有するシグナルタンパク質ＡＫＴおよびＰＤＫ１（ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ−１）と結合し、ＰＤＫ１によるＡＫＴタンパク質のＳｅｒ３０８のリン酸化を促進することによってＡＫＴを活性化させる。ほかのＰＤＫ１の基質は、さらに、ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）、Ｓ６Ｋ（ｐ７０Ｓ６）およびＳＧＫ（血清／グルココルチコイド調節キナーゼ、ｓｅｒｕｍ／ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ）を含む。ＡＫＴは、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）とも呼ばれ、ＰＩ３Ｋの下流の主なエフェクターである。活性化したＡＫＴはいくつかの酵素、キナーゼや転写因子などの下流因子をリン酸化することによって、細胞の機能を調節する。ＡＫＴは下流の数種類の経路によって標的タンパク質をリン酸化することによって抗アポトーシス作用を果たす。ＰＴＥＮ（第１０染色体で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ、ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｅｌｅｔｅｄ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０）は、一つの癌抑制遺伝子で、幅広いヒトの腫瘍において遺伝子の突然変異または欠失がある。ＰＴＥＮはＰＩＰ３−ホスファターゼで、ＰＩ３Ｋの機能と逆で、脱リン酸化によってＰＩＰ３をＰＩＰ２に変換することができる。ＰＴＥＮはＡＫＴの活性化を減少させることによって、ＡＫＴによって調節されるすべての下流シグナル伝達イベントを阻止することができる。ｍＴＯＲはＡＫＴの下流基質として、進化上は比較的に保存的で、栄養、エネルギーおよび成長因子といった多くのシ
グナルを統合し、遺伝子の転写、タンパク質の翻訳、リボソームの合成や細胞アポトーシスなどの生物過程に関与し、細胞の成長において非常に重要な役割を担う。それに２種類の高度に相同的な複合体があり、ＴｏｒとＫＯＧ０１の結合でｍＴＯＲＣ１が形成し、ｍＴＯＲはＡＶＯ１／ＡＶＯ２／ＡＶＯ３／およびＬＳＴ８と結合することでラパマイシンに非感受性のｍＴＯＲＣ２が形成する。ｍＴＯＲは下流の標的タンパク質のＳ４０ＳリボソームＳ６プロテインキナーゼ、たとえばＳ６Ｋ１や４ＥＢＰ１をリン酸化させることによって下流のタンパク質の翻訳を調節する。ｍＴＯＲはｅＩＦ３と結合し、Ｓ６Ｋ１をリン酸化することによって、Ｓ６Ｋ１はｅＩＦ３から放出されて活性化され、さらに細胞基質、たとえばｐ７０Ｓ６をリン酸化することによってタンパク質の翻訳と発現を促進する。４ＥＢＰ１は真核翻訳開始因子４Ｅと結合してその活性を抑制し、ｍｔｏｒによって４Ｅ−ＢＰ１がリン酸化されると、活性化してｅｉｆ−４ｅから分離し、真核細胞の転写を実現させる。ｍＴＯＲＣ２はＡＫＴをリン酸化することによって、その酵素活性を上方調節することができる。  
【０００５】
上記のように、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル経路の上流に何らかの突然変異または過剰発現が生じると、下流の一連のカスケード反応が生じ、最終的に腫瘍の発生、発展および転移につながる。ｍＴＯＲはシグナル経路の要になっており、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２に対する抑制は好適にシグナル伝達を遮断することで、腫瘍の発展を抑える。
【０００６】
研究では、このシグナル経路は多くの固形腫瘍は、たとえば乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓腺癌、肝臓癌、胃癌、結直腸癌、腎臓癌、甲状腺癌、脳膜炎癌や急・慢性リンパ球性白血病、メルケル細胞癌などで発見された。そして、治療耐性および予後不良に密接に関連する。上記から、小分子化合物を開発することによってＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＭＴＯＲのシグナル経路に対する抑制を実現させるのは、優れた開発の将来性があることがわかる。
【０００７】
本発明の趣旨は、良い活性を有し、かつ優れた効果と作用を示す二重ｍＴＯＲ小分子化合物標的薬物を発見することにある。
【０００８】
ＵＳ２０１７０２８１６３７では、化合物ＡＺＤ２０１４が公開され、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２のキナーゼ阻害剤に属し、その構造式は下記の通りである。
【０００９】
【化１】
2021501778.tif 000003
発明の概要
本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体を提供する。
【００１０】
【化２】
2021501778.tif 000004
ただし、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はＭｅであり、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびモルホリン環におけるＮは一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３はＮＨ２、
【００１１】
【化３】
2021501778.tif 000005
Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−は任意に１、２または３個のＲで置換され、
ｎは１および２から選ばれ、
環Ａはフェニル基および６〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４はＨから選ばれ、
Ｒ５はＨから選ばれ、
あるいは、Ｒ４とＲ５は連結して共に一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｏ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選ばれ、かつＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換されており、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｔ１はＣＨおよびＮから選ばれ、
Ｔ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【００１２】
【化４】
2021501778.tif 000006
−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基は任意に１または２個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基および６〜１０員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【００１３】
本発明は、以下から選ばれる上記化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体を提供する。
【００１４】
【化５】
2021501778.tif 000007
ただし、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はＭｅでであり、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびモルホリン環におけるＮは一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３はＮＨ２、
【００１５】
【化６】
2021501778.tif 000008
Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
ここで、前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−は任意に１、２または３個のＲで置換され、
環Ａはフェニル基および６〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４はＨから選ばれ、
Ｒ５はＨから選ばれ、
あるいは、Ｒ４とＲ５は連結して共に一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｏ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｔ１はＣＨおよびＮから選ばれ、
Ｔ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【００１６】
【化７】
2021501778.tif 000009
−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基は任意に１または２個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基および６〜１０員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体を提供する。
【００１８】
【化８】
2021501778.tif 000010
Ｒ１はＨから選ばれ、
Ｒ２はＭｅから選ばれ、
あるいは、Ｒ１とＲ２は連結して共に一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３はＮＨ２、
【００１９】
【化９】
2021501778.tif 000011
Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
ここで、前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−は任意に１、２または３個のＲで置換され、
環Ａはフェニル基および６〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４はＨから選ばれ、
Ｒ５はＨから選ばれ、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｏ−から選ばれ、ここで、前記−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選ばれ、
ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｔ１はＣＨおよびＮから選ばれ、
Ｔ２は単結合、ＣＨ２および−Ｏ−から選ばれ、
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基は任意に１または２個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基および６〜１０員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。
【００２０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００２１】
【化１０】
2021501778.tif 000012
から選ばれ、ここで、
前記Ｍｅ、Ｅ、
【００２２】
【化１１】
2021501778.tif 000013
は任意に１または２個のＲ’で置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｅ、
【００２４】
【化１２】
2021501778.tif 000014
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００２６】
【化１３】
2021501778.tif 000015
は
【００２７】
【化１４】
2021501778.tif 000016
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１とＲ２は連結しており、構造単位
【００２９】
【化１５】
2021501778.tif 000017
は
【００３０】
【化１６】
2021501778.tif 000018
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＮＨ２、
【００３２】
【化１７】
2021501778.tif 000019
１Ｈ−ピラゾリル基および１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基から選ばれ、
ここで、前記ＮＨ２、
【００３３】
【化１８】
2021501778.tif 000020
１Ｈ−ピラゾリル基および１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３４】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＮＨ２、
【００３５】
【化１９】
2021501778.tif 000021
１Ｈ−ピラゾリル基および１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基から選ばれ、
ここで、前記ＮＨ２、
【００３６】
【化２０】
2021501778.tif 000022
１Ｈ−ピラゾリル基および１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３７】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＮＨ２、
【００３８】
【化２１】
2021501778.tif 000023
から選ばれ、
ここで、前記ＮＨ２、
【００３９】
【化２２】
2021501778.tif 000024
は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＮＨ２、
【００４１】
【化２３】
2021501778.tif 000025
から選ばれ、
ここで、前記ＮＨ２、
【００４２】
【化２４】
2021501778.tif 000026
は任意に１、２または３個のＲで置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＮＨ２、
【００４４】
【化２５】
2021501778.tif 000027
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４５】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３はＮＨ２、
【００４６】
【化２６】
2021501778.tif 000028
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４７】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、キノリニル基およびキナゾリニル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４８】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは
【００４９】
【化２７】
2021501778.tif 000029
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００５０】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは
【００５１】
【化２８】
2021501778.tif 000030
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００５２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００５３】
【化２９】
2021501778.tif 000031
は
【００５４】
【化３０】
2021501778.tif 000032
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００５５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００５６】
【化３１】
2021501778.tif 000033
は
【００５７】
【化３２】
2021501778.tif 000034
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００５８】
本発明の一部の形態において、上記Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−および
【００５９】
【化３３】
2021501778.tif 000035
から選ばれ、
かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００６０】
本発明の一部の形態において、上記Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、
【００６１】
【化３４】
2021501778.tif 000036
から選ばれ、
かつＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８の少なくとも一つは単結合ではなく、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００６２】
本発明の一部の形態において、構造単位
【００６３】
【化３５】
2021501778.tif 000037
は
【００６４】
【化３６】
2021501778.tif 000038
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００６５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【００６６】
【化３７】
2021501778.tif 000039
は
【００６７】
【化３８】
2021501778.tif 000040
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００６８】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体は、
【００６９】
【化３９】
2021501778.tif 000041
から選ばれる。
【００７０】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記のように定義されており、Ｘは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【００７１】
【化４０】
2021501778.tif 000042
および−Ｓ−から選ばれる。
【００７２】
本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせから得られる。
【００７３】
また、本発明は、下記式で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体を提供する。
【００７４】
【化４１】
2021501778.tif 000043
2021501778.tif 000044
2021501778.tif 000045
2021501778.tif 000046
また、本発明は、活性成分として治療有効量の上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００７５】
また、本発明は、ｍＴＯＲ二重キナーゼに関連する疾患を治療する薬物の製造における、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体あるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。
【００７６】
また、本発明は、乳癌、乳癌、頭頚部癌、結直腸癌を治療する薬物の製造における、上記化合物、その薬学的に許容される塩およびその異性体あるいは上記組成物の使用を提供する。
【００７７】
技術効果：
本発明の化合物についてｍＴＯＲＣ１／２キナーゼ活性試験を行ったところ、データから、本発明の化合物は顕著で、ひいては予想外のｍＴＯＲキナーゼ阻害活性を有し、現在の臨床化合物ＡＺＤ２０１４よりも優れたことが示された。
【００７８】
本発明の化合物はＭＣＦ−７、Ｎ８７およびＯＥ−２１細胞に対する増殖抑制活性が顕著で、ＨＴ−２９細胞に対してある程度の増殖抑制活性を有する。
【００７９】
ＰＫ結果から、本発明の化合物の生物利用能が１００％に近く、優れた開発可能な経口投与の分子であることが示された。
【００８０】
ＭＣＦ−７移植腫瘍モデルにおいて、一部の化合物の薬物効果がＡＺＤ２０１４に相当し、本特許発明の化合物は複数の腫瘍の阻害剤になる可能性がある。
【００８１】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されたいない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００８２】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【００８３】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。
【００８４】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえば鏡像異性体または非鏡像異性体を多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００８５】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【００８６】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」または「幾何異性体」とは二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【００８７】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つまたは複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【００８８】
別途に説明しない限り、楔形実線結合
【００８９】
【化４２】
2021501778.tif 000047
および楔形点線結合
【００９０】
【化４３】
2021501778.tif 000048
一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合
【００９１】
【化４４】
2021501778.tif 000049
および棒状点線結合
【００９２】
【化４５】
2021501778.tif 000050
一つの立体中心の相対配置を、波線
【００９３】
【化４６】
2021501778.tif 000051
楔形実線結合
【００９４】
【化４７】
2021501778.tif 000052
または
楔形点線結合
【００９５】
【化４８】
2021501778.tif 000053
あるいは波線
【００９６】
【化４９】
2021501778.tif 000054
棒状実線結合
【００９７】
【化５０】
2021501778.tif 000055
および棒状点線結合
【００９８】
【化５１】
2021501778.tif 000056
を表す。
【００９９】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体  （ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）  は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【０１００】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つの鏡像異性体を豊富に含む」または「鏡像異性体が豊富に含まれる」とは、含まれる一つの異性体または鏡像異性体の含有量が１００％未満で、かつ当該異性体または鏡像異性体の含有量が６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上である。
【０１０１】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」または「鏡像異性体の過剰量」とは、二つの異性体または二つの鏡像異性体の間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体または鏡像異性体の含有量が９０％で、もう一方の異性体または鏡像異性体の含有量が１０％である場合、異性体または鏡像異性体の過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【０１０２】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、鏡像異性体と非鏡像異性体の分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５  Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。
【０１０３】
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【０１０４】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【０１０５】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０１０６】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【０１０７】
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【０１０８】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。置換基は一つの環における１個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位
【０１０９】
【化５２】
2021501778.tif 000057
は置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【０１１０】
【化５３】
2021501778.tif 000058
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０１１１】
【化５４】
2021501778.tif 000059
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０１１２】
【化５５】
2021501778.tif 000060
を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０１１３】
別途に定義しない限り、「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和のもので、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
【０１１４】
別途に定義しない限り、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル基」自身またはほかの用語との併用はそれぞれ５〜６個の環原子からなる飽和の環状基を表し、その１、２、３または４個の環原子は独立にＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子で、ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。それは単環系および二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環および架橋環を含む。また、当該「５〜６員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子のほかの部分との連結位置を占めてもよい。前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基は５員ヘテロシクロアルキル基および６員ヘテロシクロアルキル基を含む。５〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジル基、ピラゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基およびテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基および３−ピペリジル基などを含む）、ピペラジル基（１−ピペラジル基および２−ピペラジル基などを含む）、モルホリル基（３−モルホリル基および４−モルホリル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル
基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジル基やホモピペリジニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
別途に定義しない限り、本発明の用語「６〜１０員ヘテロ芳香環」および「６〜１０員ヘテロアリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「６〜１０員ヘテロアリール基」は６〜１０個の環原子からなる、共役π電子系を有する環状基を表し、その１、２、３または４個の環原子は独立にＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。それは単環系、縮合二環系または縮合三環系でもよいが、ここで、各環はいずれも芳香性のものである。ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。６〜１０員ヘテロアリール基はヘテロ原子または炭素原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。前記６〜１０員ヘテロアリール基は６〜８員ヘテロアリール基、６〜７員ヘテロアリール基、６〜９員ヘテロアリール基、６員ヘテロアリール基および１０員ヘテロアリール基などを含む。前記６〜１０員ヘテロアリール基の実例は、フリル基（２−フリル基および３−フリル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基および４−ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５−ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２−ベンゾイミダゾリル基などを含む）、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基（５−インドリル基などを含む）、イソキノリル基（１−イソキノリル基および５−イソキノリル基などを含む）、キノキサリニル基（２−キノキサリニル基および５−キノキサリニル基などを含む）またはキノリル基（３−キノリル基および６−キノリル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
別途に定義しない限り、本発明の用語「５〜６員ヘテロ芳香環」および「５〜６員ヘテロアリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「５〜６員ヘテロアリール基」は５〜６個の環原子からなる、共役π電子系を有する単環基を表し、その１、２、３または４個の環原子は独立にＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよく、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。５〜６員ヘテロアリール基はヘテロ原子または炭素原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。前記５〜６員ヘテロアリール基は５員ヘテロアリール基および６員ヘテロアリール基を含む。前記５〜６員ヘテロアリール基の実例は、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基および３−ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基および３−ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基および５−イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基および５−オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基および４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基および５−イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基および５−チアゾリル基などを含む）、フリル基（２−フリル基および３−フリル基などを含む）、チエニル基（２−チエニル基および３−チエニル基などを含む）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基などを含む）、ピラジニル基またはピリミジニル基（２−ピリミジニル基および４−ピリミジニル基などを含む）を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
別途に定義しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル基」は３〜６個の炭素原子からなる、飽和の環状炭化水素基を表し、単環系および二環系で、前記Ｃ３−６シクロアルキル基
はＣ３−５シクロアルキル基、Ｃ４−５シクロアルキル基およびＣ５−６シクロアルキル基などを含み、１価、２価または多価のものでもよい。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１１９】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【０１２０】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−３アルキル基」は直鎖または分岐鎖の１〜３個の炭素原子からなる飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１−３アルキル基はＣ１−２アルキル基およびＣ２−３アルキル基などを含み、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。Ｃ１−３アルキル基の実例は、メチル基  （Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基およびイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１−３アルコキシ基」は一つの酸素原子を通して分子のほかの部分と連結している、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１−３アルコキシ基はＣ１−２アルコキシ基、Ｃ２−３アルコキシ基、Ｃ３アルコキシ基およびＣ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１−３アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基およびイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１−３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１−４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−  オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３  −イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。  
【０１２５】
別途に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍまたはＣｎ−Ｃｎ＋ｍはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、たとえば、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、Ｃ１−１２はＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、およびＣ９−１２などを含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、たとえば、３−１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、３−１２員環は３−６員環、３−９員環、５−６員環、５−７員環、６−７員環、６−８員環、および６−１０員環などを含む。
【０１２６】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同
等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物は様々な用途または適応症に有用で、本願で挙げられた具体的な用途または適応症を含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。
【０１２９】
本発明の各実施例に係る高速液体クロマトグラフィーによる分離はいずれも中性分離を利用した。
【０１３０】
本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、ＩＶは静脈注射を、ＰＯは経口投与を表す。  
【０１３１】
本発明の化合物は本発明の通常の命名原則またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【０１３２】
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【０１３３】
実施例１
【０１３４】
【化５６】
2021501778.tif 000061
【０１３５】
【化５７】
2021501778.tif 000062
工程１
化合物１ａ（２０．０  ｇ，  １０４  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）および濃アンモニア水（２００  ｍＬ，  １．４５  ｍｏｌ，  １４．０  ｅｑ）をオートクレーブに密閉し、１３０℃で２４時間撹拌し、圧力は約０．９ＭＰａであった。反応液を濃縮し、化合物１ｂを得た。
【０１３６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １７３および１７５、実測値１７３および１７５。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。  
【０１３８】
工程２
化合物１ｂ（１７．０  ｇ，  ９８．５  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、塩化アンモニウム（１０．５  ｇ，  １９７  ｍｍｏｌ，  ２．００  ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．３  ｇ，  ９８．５  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．９  ｇ，  ９８．５  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８．２  ｇ，  ２９６  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００．０  ｍＬ）に溶解させた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧で回転乾燥し、水（２００  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出し（２００  ｍＬ×３  ）、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）によって化合物を得、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で１０分間スラリー結晶化を行い、化合物１ｃを得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１４０】
工程３
化合物１ｃ（８．００  ｇ，  ４６．６  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）および塩化オキサリル（７．１  ｇ，  ５６．０  ｍｍｏｌ，  ４．９  ｍＬ，  １．００  ｅｑ）を順にトルエン（２００  ｍＬ）に入れた。  混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。室温
に冷却し、ろ過し、乾燥した。化合物１ｄを得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１４２】
工程４
化合物１ｄ（６．００  ｇ，  ３０．４  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．８  ｇ，  ９１．１  ｍｍｏｌ，  １５．９  ｍＬ，  ３．００  ｅｑ）を順にトルエン（１００  ｍＬ）に入れた。混合物を７０℃で半時間撹拌した。室温に冷却し、塩化ホスホリル（１４．０  ｇ，９１．１  ｍｍｏｌ，８．５  ｍＬ，３．００  ｅｑ）を混合物に滴下した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４）によって化合物１ｅを得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１４４】
工程５
化合物１ｅ（１．９０  ｇ，  ８．１０  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、（Ｓ）−２−メチルモルホリン（８１９  ｍｇ，  ８．１０  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０９  ｇ，  １６．２  ｍｍｏｌ，  ２．８３  ｍＬ，  ２．００  ｅｑ）をジクロロメタン  （５０  ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を２５℃で２時間反応させた。反応完了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって化合物１ｆを得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１４６】
工程６
化合物１ｆ（１．２  ｇ，  ４．０１  ｍｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物１ｇ（１．１５  ｇ，  ４．４１  ｍｍｏｌ，  １．１０  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３２  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸カリウム（１．６６  ｇ，  １２．０  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を水（２４
ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１２０  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、６０℃で５時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出し（５０  ｍＬ×  ２）、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって化合物１ｈを得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２
Ｈ），  ３．５９−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１４８】
工程７
化合物１ｈ（５０  ｍｇ，  １２６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ（１８．８
ｍｇ，  １２６μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ  （１６．２  ｍｇ，  １２６μｍｏｌ，  ２１．８９  μＬ，  １  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で２０時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１を得た。
【０１４９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５、実測値４７５。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  −  ８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９１  −３．８２（ｍ，  ３Ｈ），
３．７６−３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｓ，
２Ｈ）。
【０１５１】
実施例２
【０１５２】
【化５８】
2021501778.tif 000063
【０１５３】
【化５９】
2021501778.tif 000064
化合物１（４０  ｍｇ，  ８４．３  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）を１３０℃のキシレン（２  ｍＬ）に溶解させた後、ローソン試薬（３７．５  ｍｇ，  ９２．７  μｍｏｌ，  １．１０  ｅｑ）を分けて上記反応液に入れ、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスの保護下において１３０℃で１７時間反応させ、反応完了後、溶媒を減圧で回転乾燥し、粗製品に水（１０  ｍＬ）、ジクロロメタンで抽出し（１０  ｍＬ×３  ）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル１００％）、この粗製品を分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物２を得た。
【０１５４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１、実測値４９１。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４−３．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８０−３．７８
（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０−０．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１５６】
実施例３
【０１５７】
【化６０】
2021501778.tif 000065
【０１５８】
【化６１】
2021501778.tif 000066
工程１
化合物１ｆ  （０．５  ｇ，  １．３７  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物３ａ  （２４６  ｍｇ，  １．３７  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９．２  ｍｇ，  ６８．５３  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および無水炭酸ナトリウム（４３６  ｍｇ，  ４．１１  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）をジオキサン（６．０  ｍＬ）および水（２．０  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスの保護下において７０℃で３時間反応させた。反応完了後、溶媒を減圧で回転乾燥し、残りの固体に水（２０  ｍＬ）、酢酸エチル（１０  ｍＬ×３  ）を入れて希釈し、ろ過・分液し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１によって化合物３ｂを得た。
【０１５９】
工程２
化合物３ｂ（１８０  ｍｇ，  ３７５  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ（５６．０  ｍｇ，  ３７５  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ  （１４５  ｍｇ，  １．１２  ｍｍｏｌ，  １９６  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３  ｍＬ）に溶解させた後、７０℃で１５時間反応させた。反応完了後、化合物３ｃは処理せずにそのまま次の工程の反応を行った。
【０１６０】
工程３
化合物３ｃ（３０．０  ｍｇ，  ６５．０  μｍｏｌ，  １  ｍＬ，  １  ｅｑ）、化合物３ｄ（１０．９  ｍｇ，  １３０  μｍｏｌ，  ２  ｅｑ，  ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５．２  ｍｇ，  １９５  μｍｏｌ，  ３４．０  μＬ，  ３  ｅｑ）およびＨＡＴＵ  （４９．４  ｍｇ，  １３０  μｍｏｌ，  ２  ｅｑ）をＤＭＳＯ（２  ｍＬ）に溶解させた後、２７℃で２０時間反応させた。反応完了後、高速液体クロマトグラフィー法によって分離して化合物３を得た。
【０１６１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１、実測値４９１。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．８９  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．６０−３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７４−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０１６３】
実施例４
【０１６４】
【化６２】
2021501778.tif 000067
【０１６５】
【化６３】
2021501778.tif 000068
工程１  
化合物４ａ（１８０  ｍｇ，  ３７５  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ（５６．０  ｍｇ，  ３７５  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４５  ｍｇ，  １．１２  ｍｍｏｌ，  １９６  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３  ｍＬ）に溶解させ、７０℃で１５時間反応させた。反応完了後、化合物４ｂを得たが、そのまま次の工程の反応を行った。  
【０１６６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６、実測値４７６。
【０１６７】
工程２
化合物４ｂ（１７８  ｍｇ，  ３７４．３１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＬｉＯＨ（２３．５６  ｍｇ，  ５６１．４７  μｍｏｌ，  １．５  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（３  ｍＬ）に溶解させ、室温で２４時間反応させ、ＬＣ−ＭＳによるモニタリングでは、化合物３は見られなかった。反応液に水酸化ナトリウム（２９．９５  ｍｇ，  ７４８．６３  μｍｏｌ，  ２  ｅｑ）を追加し、続いて２０時間反応させた。反応完了後、得られた混合物をそのまま高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物４ｃを得た。
【０１６８】
工程３
化合物４ｃ（２０  ｍｇ，  ４２．９  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物４ｄ  （５．９９  ｍｇ，  ４７．２  μｍｏｌ，  ４．１３  μＬ，  １．１  ｅｑ）およびＤＭＦ
（３１４  μｇ，  ４．２９  μｍｏｌ，  ０．３３  μＬ，  ０．１  ｅｑ）をジクロロメタン（２  ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を室温で１時間反応させた。反応完了後、化合物４ｅを得たが、処理せずにそのまま次の工程の反応を行った。
【０１６９】
工程４
化合物４ｆ（６０  ｍｇ，  １２５．０１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）を化合物４ｅ（８６．９  ｍｇ，  １．２５  ｍｍｏｌ，  １０  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ  （１９４  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ，  ２６１  μＬ，  １２  ｅｑ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液に入れた後、室温で２時間反応させた。高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物４を得た。
【０１７０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７、実測値４７７。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  
１Ｈ），  ７．５７−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２−４．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−３．９２  （ｍ，  ３Ｈ），
３．８７−３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．６１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１７２】
実施例５
【０１７３】
【化６４】
2021501778.tif 000069
【０１７４】
【化６５】
2021501778.tif 000070
工程１
化合物１ｈ（３００  ｍｇ，  ７５４  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物５ａ（３０１  ｍｇ，  １．１３  ｍｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３．６  ｍｇ，  ３７．７  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸ナトリウム（２４０  ｍｇ，  ２．２６  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を水（３  ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、９０℃で１６時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％、Ｒｆ＝０．４）によって黄色の固体（２００  ｍｇ）を得た。純度：６３．８％、収率：２７％。そのうちの４０  ｍｇを分取高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製して化合物５ｂを得た。
【０１７５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２、実測値５０２。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝
８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９０−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９４
（ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７７】
工程２
パラジウム炭素（１０  ｍｇ，含有量１０％，水分：５０％）を化合物５ｂ（８０  ｍｇ，  １６０  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）のメタノール（１０  ｍＬ）溶液に入れ、水素ガスで３回置換した。混合物を窒素ガスの雰囲気（１５  ｐｓｉ）において２０℃で１６時間反応させた。ろ過し、ケーキを１０  ｍＬのメタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製して化合物５を得た。
【０１７８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４、実測値５０４。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８
（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８９−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−１．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８０】
実施例６
【０１８１】
【化６６】
2021501778.tif 000071
【０１８２】
【化６７】
2021501778.tif 000072
工程１
化合物１ｈ（５０．０  ｍｇ，  １２６  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物６ａ（３２．５  ｍｇ，  １８９  μｍｏｌ，  １．５０ｅｑ，  ０．５当量シュウ酸塩）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．７  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１．００  ｍＬ）に溶解させた後、反応液を７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、分取高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製して化合物６を得た。
【０１８３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９、実測値４８９。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７９  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  −  ３．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｂｒ  ｔ，
Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８５】
実施例７
【０１８６】
【化６８】
2021501778.tif 000073
【０１８７】
【化６９】
2021501778.tif 000074
化合物１ｈ（５０．０  ｍｇ，  １２６  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物7ａ（３２．５  ｍｇ，  １８９  μｍｏｌ，  １．５０ｅｑ，  ０．５当量シュウ酸塩）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．７  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１．００  ｍＬ）に溶解させた後、反応液を７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、分取高速液体クロマトグラフィー法によって分離・精製して化合物７を得た。
【０１８８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９、実測値４８９。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７０  −  ８．６０
（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  −  ４．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９６  −
３．５６  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９０】
実施例８
【０１９１】
【化７０】
2021501778.tif 000075
【０１９２】
【化７１】
2021501778.tif 000076
化合物１ｈ（２０  ｍｇ，  ５０．３  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物８ａ（１３．４  ｍｇ，  ７５．４  μｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．５  ｍｇ，  １５１  μｍｏｌ，  ２６．３  μＬ，  ３．００  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で４０時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって分離して化合物８を得た。
【０１９３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３、実測値５０３。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．１３−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．８５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．８２−３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，
３Ｈ），  １．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９５】
実施例９
【０１９６】
【化７２】
2021501778.tif 000077
【０１９７】
【化７３】
2021501778.tif 000078
化合物９ａ（１００  ｍｇ，  １７５  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ（２６．２８  ｍｇ，  １７５．６７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ  （６８．１  ｍｇ，  ５２７  μｍｏｌ，  ９１．８  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（５
ｍＬ）に溶解させた後、７０℃で１８時間反応させた。反応完了後、水（１０  ｍＬ）で反応液を希釈した後、酢酸エチル（１５  ｍＬ×５  ）で抽出し、分液し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物９を得た。
【０１９８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７、実測値４８７。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），
３．６９−４．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０（ｓ，  ２Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２００】
実施例１０
【０２０１】
【化７４】
2021501778.tif 000079
【０２０２】
【化７５】
2021501778.tif 000080
化合物１ｈ（５０．０  ｍｇ，  １２６  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物１０ａ（２０．９  ｍｇ，  １８８  μｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）およびトリエチルアミン（３８．２  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  ５２．３  μＬ，  ３．００  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１．００  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、反応液を７０℃で１２時間撹拌し、反応完了後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１０を得た。
【０２０３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７３、実測値４７３。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．００−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．４３  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０２０５】
実施例１１
【０２０６】
【化７６】
2021501778.tif 000081
【０２０７】
【化７７】
2021501778.tif 000082
工程１
化合物１１ａ（１．０  ｇ，  ３．４１  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１１ｂ（５１０  ｍｇ，  ３．４１  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）を無水ジクロロメタン（８０  ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（４４１  ｍｇ，  ３．４１  ｍｍｏｌ，  ５９４  μＬ，  １  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、減圧で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）化合物１１ｃを得た。
【０２０８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１１，３１２および３１３、実測値３１１，３１２および３１３。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  （  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１０】
工程２
化合物１１ｃ（２００  ｍｇ，  ６４３  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１１ｄ（１６７  ｍｇ，  ６４３  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２６６  ｍｇ，  １．９３  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．１  ｍｇ，  ３２．１  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）を無水ジオキサン（３０  ｍＬ）および水（６  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、混合溶液を窒素ガスの雰囲気において９０℃で２時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧で濃縮した後、水を２０  ｍＬ入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残渣をプレートクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル１００％）化合物１１ｅを得た。
【０２１１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９および４１１、実測値４０９および４１１。
【０２１２】
工程３
化合物１１ｅ（１２０  ｍｇ，  ２９４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ  （３３．２  ｍｇ，  ２２２  μｍｏｌ，  ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７．９  ｍｇ，  ２９４  μｍｏｌ，  ５１．１  μＬ，  １  ｅｑ）をＤＭＳＯ  （６  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を窒素ガスの雰囲気において７０℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１１を得た。
【０２１３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６、実測値４８６。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，
Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８６−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６−０．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１５】
実施例１２
【０２１６】
【化７８】
2021501778.tif 000083
【０２１７】
【化７９】
2021501778.tif 000084
化合物１ｈ（８０  ｍｇ，  ２０１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１２ａ  （２８．８  ｍｇ，  ２０１  μｍｏｌ，  ２５．７  μＬ，  １  ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６．０  ｍｇ，  ２０１  μｍｏｌ，  ３５．０  μＬ，  １  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（４．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１．５時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１２を得た。
【０２１８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５、実測値５０５。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２−８．６０  （ｍ
，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０２  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．００−３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），
２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２２０】
実施例１３
【０２２１】
【化８０】
2021501778.tif 000085
【０２２２】
【化８１】
2021501778.tif 000086
化合物１ｈ（５０．０  ｍｇ，  １２６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１３ａ（１９．８  ｍｇ，  １２６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．７  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  ６５．７  μＬ，  ３  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２  ｍＬ）に溶解させ、７０℃で１６時間反応させた。反応完了後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１３を得た。
【０２２３】
ＭＳ−ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１９、実測値：５１９。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８３−３．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６６−３．８３  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０−１．９３
（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２２５】
実施例１４
【０２２６】
【化８２】
2021501778.tif 000087
【０２２７】
【化８３】
2021501778.tif 000088
工程１
化合物１４ａ（０．０８  ｇ，  ３５９  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０９  ｍｇ，  ４３０  μｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．５  ｍｇ，  １４．４  μｍｏｌ，  ０．０４  ｅｑ）および酢酸カリウム（１０６  ｍｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を２０  ｍＬの無水ジオキサンに溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において９０℃で２２時間反応させた。完全に反応した。その後、反応液を濃縮し、化合物１４ｂを得た。
【０２２８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７０、実測値２７０。
【０２２９】
工程２
化合物１ｆ（０．１  ｇ，    ３３４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１４ｂ（９９．３  ｍｇ，  ３６７  μｍｏｌ，  １．１  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．３  ｍｇ，  １６．７  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸カリウム（１３９  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を無水ジオキサン（２０  ｍＬ）および水（４  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において７０℃で３．５時間反応させた。完全に反応したら、冷却後、反応液に１０  ｍＬの水および６０  ｍＬ（２０ｍＬ×３）の酢酸エチルを入れて抽出した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物１４ｃを得た。
【０２３０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７，４０９、実測値４０７，４０９。
【０２３１】
工程３
化合物１４ｃ（０．０４  ｇ，  ９３．４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ（１３．９  ｍｇ，  ９３．４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２．１  ｍｇ，  ９３．４  μｍｏｌ，  １６．３  μＬ，  １  ｅｑ）
をジメチルスルホキシド（３  ｍＬ）に溶解させ、反応液を７０℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１４を得た。
【０２３２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４、実測値４８４。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，
８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９１−３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８４−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２３４】
実施例１５
【０２３５】
【化８４】
2021501778.tif 000089
【０２３６】
【化８５】
2021501778.tif 000090
工程１
化合物１ｈ（７０  ｍｇ，  １７６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１５ａ（４０．２  ｍｇ，  １７６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２．７  ｍｇ，  １７６  μｍｏｌ，  ３０．７  μＬ，  １  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１７時間反応させた。完全に反応したら、反応系を冷却し、さらに反応液に１０  ｍＬの水および３０  ｍＬの酢酸エチルを入れて抽出した。その後、有機相に水を入れて余分のジメチルスルホキシドを抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。プレートクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）によって化合物１５ｂを得た。
【０２３７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０、実測値５９０。
【０２３８】
工程２
化合物１５ｂ（１００  ｍｇ，  １６９  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）を酢酸エチル（３  ｍＬ）に溶解させた後、上記溶液に塩酸／酢酸エチル（４  Ｍ，  ３  ｍＬ，  ７０．８
ｅｑ）を入れ、反応液を２０℃で３時間反応させた。完全に反応した後、反応液を濃縮し、さらに１０  ｍＬの水および４５  ｍＬ（１５  ｍＬ×３）の酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。少量の反応液を取って高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１５を得た。
【０２３９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０、実測値４９０。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−３．８６  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．８１−３．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８
Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２４１】
実施例１６
【０２４２】
【化８６】
2021501778.tif 000091
【０２４３】
【化８７】
2021501778.tif 000092
工程１
化合物１６ａ（０．１  ｇ，  ４４６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３６  ｍｇ，  ５３６  μｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．１  ｍｇ，  １７．９  μｍｏｌ，  ０．０４  ｅｑ）および酢酸カリウム（１３１  ｍｇ，  １．３４  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を１０  ｍＬの無水ジオキサンに溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において９０℃で２．５時間反応させた。質量分
析で３０％の産物の生成が検出されたら、反応を停止させた。その後、反応液を濃縮して化合物１６ｂを得た。
【０２４４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７２、実測値２７２。
【０２４５】
工程２
化合物１ｆ（０．１  ｇ，    ３３４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１６ｂ（９０．６  ｍｇ，  ３３４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．３  ｍｇ，  １６．７  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸カリウム（１３９  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を無水ジオキサン（２０
ｍＬ）および水（４  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において７０℃で１５時間反応させた。完全に反応したら、冷却後、反応液に１０  ｍＬの水および６０
ｍＬ（２０ｍＬ×３）の酢酸エチルを入れて抽出した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって分離し（メタノール／酢酸エチル）、化合物１６ｃを得た。
【０２４６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８，４１０、実測値４０８，４１０。
【０２４７】
工程３
化合物１６ｃ（０．１  ｇ，  １５３  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ（２２．９  ｍｇ，  １５３  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９．７  ｍｇ，  １５３  μｍｏｌ，  ２６．６  μＬ，  １  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（４  ｍＬ）に溶解させ、反応液を７０℃で１５時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１６を得た。
【０２４８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５、実測値４８５。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１−８．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００−３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０−３．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），
１．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８６−０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２５０】
実施例１７
【０２５１】
【化８８】
2021501778.tif 000093
【０２５２】
【化８９】
2021501778.tif 000094
工程１
化合物１７ａ（１００  ｍｇ，  ４４８  μｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２５  ｍｇ，  ４９３  μｍｏｌ，  １．１  ｅｑ）、酢酸カリウム（１３２  ｍｇ，  １．３４  ｍｍｏｌ，  ３．０  ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．４  ｍｇ，  ２２．４  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）を無水ジオキサン（５
ｍＬ）に溶解させ、ガスを３回置換し、混合溶液を窒素ガスの雰囲気において１００℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、反応液をそのまま次の工程に使用した。
【０２５３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７１、実測値２７１。
【０２５４】
工程２
化合物１７ｂを含有する上記反応液に化合物１７ｃ（１３４  ｍｇ，  ４４８  μｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５．９  ｍｇ，  ２２．４  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸ナトリウム（１４３  ｍｇ，  １．３４  ｍｍｏｌ，  ３．０  ｅｑ）を入れ、水（２  ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、７０℃で４時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し（１０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、クロマトグラフィープレートによって分離し（酢酸エチル１００％）、化合物１７ｄを得た。
【０２５５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７，４０９、実測値４０７，４０９。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），
８．１４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９
（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５
（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．８
Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２５７】
工程３
化合物１７ｄ（３０  ｍｇ，  ５８．３  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物１ｉ（１３．１  ｍｇ，  ８７．５  μｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２２．６  ｍｇ，  １７５  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１７を得た。
【０２５８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４、実測値４８４。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），
８．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９
（ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），
６．６７  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．５６  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７９  −  ０．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｂｒ  ｓ，
２Ｈ）。
【０２６０】
実施例１８−１および１８−２
【０２６１】
【化９０】
2021501778.tif 000095
【０２６２】
【化９１】
2021501778.tif 000096
化合物１ｈ（１００  ｍｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１８ａ（３４．１  ｍｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７．５  ｍｇ，  ７５４  μｍｏｌ，  １３１  μＬ，  ３  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２  ｍＬ）に溶解させ、７０℃で１８時間反応させた。反応完了後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製してラセミ体を得、５０  ｍｇ取ってキラル分割を行って化合物１８−１および化合物１８−２を得た。
【０２６３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１、実測値４６１。
【０２６４】
化合物１８−１のピーク出現位置：３．０３２  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  １
５０×４．６ｍｍ，  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：２．５  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０２６５】
１８−１核磁気：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５８
（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−８．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−４．０２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．０４−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），
２．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５７−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２６６】
化合物１８−２のピーク出現位置：３．５８７  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ，  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：２．５  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０２６７】
１８−２核磁気：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４９−８．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−８．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６０−４．０６  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．０３−３．６０  （ｍ，
２Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５４−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２６８】
実施例１９
【０２６９】
【化９２】
2021501778.tif 000097
【０２７０】
【化９３】
2021501778.tif 000098
工程１
化合物１９ａ（５０  ｍｇ，  ２２３  μｍｏｌ，  １ｅｑ）、化合物１９ｂ（３７．５  ｍｇ，  ４４６  μｍｏｌ，  ４０．８  μＬ，  ２  ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２．１４  ｍｇ，  ２２．３  μｍｏｌ，  １．５９  μＬ，  ０．１  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、７５℃で３時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（４０ｍＬ）を入れて希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出し（２０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物１９ｃを得た。
【０２７１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０８，３１０、実測値３０８，３１０。
【０２７２】
工程２
化合物１９ｃ（７０  ｍｇ，  ２２７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７．７  ｍｇ，  ２２７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．３１  ｍｇ，  １１．４  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）、酢酸ナトリウム（６６．９  ｍｇ，  ６８１  μｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、１００℃で１６時間反応させ、反応完了後、化合物１９ｅを得たが、処理せずにそのまま次の工程に投入した。
【０２７３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６、実測値３５６。
【０２７４】
工程３
化合物１９ｄ（８０．７  ｍｇ，  ２２７  μｍｏｌ，  １ｅｑ）、化合物１９ｅ  （６８．０  ｍｇ，  ２２７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３．１  ｍｇ，  １１．４  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸ナトリウム（７２．２  ｍｇ，  ６８１  μｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を水（１  ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、９０℃で４時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し（３０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって精製し、化合物１９ｆを得た。
【０２７５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２，４９４、実測値４９２，４９４。
【０２７６】
工程４
化合物１９ｆ（９０  ｍｇ，  １６６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１９ｇ（２４．９  ｍｇ，  １６６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．６
ｍｇ，  ４９９  μｍｏｌ，  ８７．０  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（２  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１６時間反応させた。完全に反応した後、化合物１９ｈを得たが、処理せずにそのまま次の工程の反応に投入した。
【０２７７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６９、実測値５６９。
【０２７８】
工程５
ＨＣｌ（６  Ｍ，  １６６．４８  μＬ，  ６  ｅｑ）に化合物１９ｈ（９４．７  ｍｇ，  １６６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）のＤＭＳＯ（２  ｍＬ）溶液を入れ、混合溶液を２０  ℃で６６時間反応させた。完全に反応した後、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物１９を得た。
【０２７９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５、実測値４８５。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２−８．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６５−３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ２Ｈ），
０．５９−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８１】
実施例２０
【０２８２】
【化９４】
2021501778.tif 000099
【０２８３】
【化９５】
2021501778.tif 000100
化合物１ｆ（６０  ｍｇ，  １５１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）および化合物２０ａ（２２．６  ｍｇ，  １５１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）を０．８  ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、カリウムｔ−ブトキシド（２９．０  ｍｇ，  ３０２  μｍｏｌ，  ２  ｅｑ）を入れ、Ｒｕｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（１２．６  ｍｇ，  １５．１  μｍｏｌ，  ０．１  ｅｑ）を入れ、反応液を窒素ガスで２分間置換した後、８０℃で１時間反応させ、完全に反応した後、反応液に１  ｍＬの水を入れ、高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２０を得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），
８．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１−４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０８−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２８５】
実施例２１
【０２８６】
【化９６】
2021501778.tif 000101
【０２８７】
【化９７】
2021501778.tif 000102
工程１
化合物２１ａ（５．４６  ｇ，  ２４．９  ｍｍｏｌ，  ３．２７  ｍＬ，  １  ｅｑ）および炭酸水素ナトリウム（６．２７  ｇ，  ７４．６  ｍｍｏｌ，  ２．９０  ｍＬ，
３  ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（８０  ｍＬ）に溶解させた後、化合物２１ｂ（４．２６  ｇ，  ７４．６  ｍｍｏｌ，  ５．１７  ｍＬ，  ３  ｅｑ）を滴下し、混合
溶液を窒素ガスの保護下において２０℃で１６時間反応させた。完全に反応した後、反応液をろ過し、さらにろ液を濃縮して化合物２１ｃを得た。
【０２８８】
工程２
化合物２１ｃ  （０．３  ｇ，  １．２５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、２１ｄ  （４７６  ｍｇ，  １．８７  ｍｍｏｌ，  １．５  ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  （３６．６  ｍｇ，  ５０．０  μｍｏｌ，  ０．０４  ｅｑ）および酢酸カリウム（３６８  ｍｇ，  ３．７５  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を無水ジオキサン（２５  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を窒素ガスの保護下において９０℃で２時間反応させた。完全に反応したら、反応系を冷却し、さらに減圧で濃縮し、さらに反応液に１５  ｍＬの水および６０  ｍＬ（２０ｍＬ×３）の酢酸エチルを入れて抽出した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって分離し（４２．５％−−石油エーテル／酢酸エチル）、化合物２１ｅを得た。
【０２８９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８８、実測値２８８。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９５−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３３
（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｑｔ，  Ｊ＝３．６，  ７．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），
１．２８  （ｓ，  １２Ｈ），．８３−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５４−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２９１】
工程３
化合物１ｆ（０．１  ｇ，    ３３４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物２１ｅ（１２５  ｍｇ，  ４３５  μｍｏｌ，  １．３  ｅｑ）、ジイソプロピルアミンテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．２  ｍｇ，  ２０．１  μｍｏｌ，  ０．０６  ｅｑ）および炭酸カリウム（１３９  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を無水ジオキサン（１０  ｍＬ）および水（２  ｍＬ）に溶解させ、反応液を７０℃で４時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧で濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィーによって分離して（２０．２％−−メタノール／酢酸エチル）化合物２１ｆを得た。
【０２９２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４，４２６、実測値４２４，４２６。
【０２９３】
工程４
化合物２１ｆ（０．０９  ｇ，  ２１２  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ（３１．８  ｍｇ，  ２１２  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびジイソプロピルアミン（２７．４  ｍｇ，  ２１２  μｍｏｌ，  ３７．０  μＬ，  １  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（４  ｍＬ）に溶解させ、反応液を７０℃で１５時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２１を得た。
【０２９４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１、実測値５０１。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８９−３．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７４−０．６８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２９６】
実施例２２
【０２９７】
【化９８】
2021501778.tif 000103
【０２９８】
【化９９】
2021501778.tif 000104
工程１
化合物２２ａ（５  ｇ，  ２４．９  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）および化合物２２ｂ（３．７９  ｇ，  ２９．９  ｍｍｏｌ，  ２．６１  ｍＬ，  １．２  ｅｑ）をジクロロメタン（５０  ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（１８．２  ｍｇ，  ２４９  μｍｏｌ，  １９．１  μＬ，  ０．０１  ｅｑ）を滴下し、室温で２時間反応させ、反応完了後、化合物２２ｃを得た。
【０２９９】
工程２
化合物２２ｃ（５．４６  ｇ，  ２９  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物２２ｄ（７．２８  ｇ，  ９９．５  ｍｍｏｌ，  １０．５  ｍＬ，  ４  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１２．９  ｇ，  ９９．５  ｍｍｏｌ，  １７．３  ｍＬ，  ４  ｅｑ）をジクロロメタン（５０  ｍＬ）に溶解させ、室温で５時間反応させ、反応完了後、水で洗浄し（５０  ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥して化合物２２ｅを得た。
【０３００】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６，２５８、実測値２５６，２５８。
【０３０１】
工程３
化合物２２ｅ（３００  ｍｇ，  １．１７  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物２２ｆ（３５６．９  ｍｇ，  １．４１  ｍｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）、酢酸カリウム（３４４  ｍｇ，  ３．５１  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．９  ｍｇ，  ５８．６  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）
に溶解させ、窒素ガスの保護下において、反応液を９０℃で４時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（３０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０
ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル４０％）によって化合物２２ｇを得た。
【０３０２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０３０３】
工程４
化合物１ｆ（９８．７  ｍｇ，  ３３０  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物２２ｇ  （１００  ｍｇ，  ３３０  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１０５  ｍｇ，  ９８９  μｍｏｌ，  ３  ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．１  ｍｇ，  １６．５  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、反応液を９０℃で５時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（２０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって精製して化合物２２ｈを得た。
【０３０４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０，４４２、実測値４４０，４４２。
【０３０５】
工程５
化合物２２ｈ  （６０．０  ｍｇ，  １３６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｉ（２０．４  ｍｇ，  １３６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ  （５２．９  ｍｇ，  ４０９  μｍｏｌ，  ７１．３  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ  （３
ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１５時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物２２を得た。
【０３０６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１７、実測値５１７。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３２−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−４．２４  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４３−１．６１  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．５８−０．９５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３０８】
実施例２３
【０３０９】
【化１００】
2021501778.tif 000105
【０３１０】
【化１０１】
2021501778.tif 000106
工程１
化合物２３ａ（２３．０  ｇ，  ３２８  ｍｍｏｌ，  ２４．５  ｍＬ，  １．０  ｅｑ）およびヨウ化亜鉛（５．２０  ｇ，  １６．４  ｍｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）を２００  ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、内部温度を０℃に低下させ、トリメチルシリルシアニド（３９．１  ｇ，  ３９３  ｍｍｏｌ，  ４９  ｍＬ，  １．２  ｅｑ）を入れ、反応液を２５℃で１８時間反応させ、完全に反応した後、反応液を濃縮して５０  ｍＬのアセトニトリルおよび５０  ｍＬの塩酸水溶液（１Ｍ）を入れ、２５℃で５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１−１：１）化合物２３ｂを得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ）。  
【０３１２】
工程２
０℃の条件において、水素化アルミニウムリチウム（９．３８  ｇ，２４７  ｍｍｏｌ，  １．５  ｅｑ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（３００  ｍＬ）に化合物２３ｂ（１６．０  ｇ，  １６４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を入れ、そして２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、順に反応液に水（９．３８  ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（９．３８  ｍＬ）および水  （２８．１  ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌し、ろ過し、濃縮して化合物２３ｃを得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．７６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．３３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３１４】
工程３
０℃の条件において、化合物２３ｃ（２．０  ｇ，  １９．８  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．０  ｇ，  ３１．０  ｍｍｏｌ，  ５．４  ｍＬ，  １．６  ｅｑ）を含有するジクロロメタン（２０．０  ｍＬ）溶液にクロロアセチルクロリド（２．２３  ｇ，  １９．８  ｍｍｏｌ，  １．６  ｍＬ，  １．０  ｅｑ）を入れた。反応液を２０℃で２時間反応させた。完全に反応した後、反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１：１）化合物２３ｄを得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１４−１．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３１６】
工程４
化合物２３ｄ（２．２  ｇ，  １２．４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）に入れ、内部温度を０℃に低下させ、水素化ナトリウム  （１．４９  ｇ，  ３７．２  ｍｍｏｌ，  純度６０％，  ３  ｅｑ）を入れた。反応液を２０℃で１８時間反応させ、完全に反応した後、反応系に水（１５．０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物２３ｅを得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），
４．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３１８】
工程５
０℃の条件において、水素化アルミニウムリチウム（６４５  ｍｇ，１７  ｍｍｏｌ，
２  ｅｑ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（３０  ｍＬ）に化合物２３ｅ（１．２
ｇ，  ８．５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を入れ、そして２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、順に反応液に水（０．７  ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．７
ｍＬ）および水  （２．１  ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌し、ろ過し、濃縮して化合物２３ｆを得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．６１−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８６−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２−１．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３２０】
工程６
化合物２３ｆ（５３  ｍｇ，  ４１４  μｍｏｌ，  １．１  ｅｑ）、化合物１ｈ（１５０  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（４８  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  ６６  μＬ，  １  ｅｑ）をＤＭＳＯ（４  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２３を得た。
【０３２１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９、実測値４８９。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９３−３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３−３．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．０４  （ｍ，  ，  ４Ｈ），  １．９１
−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２３】
実施例２４
【０３２４】
【化１０２】
2021501778.tif 000107
【０３２５】
【化１０３】
2021501778.tif 000108
工程１
化合物２４ａ（２３．０  ｇ，  ２７３  ｍｍｏｌ，  ２４．２  ｍＬ，  １  ｅｑ）およびヨウ化亜鉛（４．３６  ｇ，  １３．７  ｍｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）を２００
ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、内部温度を０℃に低下させ、トリメチルシリルシアニド（３２．６  ｇ，  ３２８  ｍｍｏｌ，  ４１．１  ｍＬ，  １．２  ｅｑ）を入れ、反応液を２５℃で１８時間反応させ、完全に反応した後、反応液を濃縮して５０  ｍＬのアセトニトリルおよび５０  ｍＬの塩酸水溶液（１Ｍ）を入れ、２５℃で５分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１−１：１）化合物２４ｂを得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．２７−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ）。  
【０３２７】
工程２
０℃の条件において、水素化アルミニウムリチウム（８．１９  ｇ，２１６  ｍｍｏｌ，  １．５  ｅｑ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（３００  ｍＬ）に化合物２４ｂ（１６  ｇ，  １４４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を入れ、そして２０℃で１８時間反応さ
せた。完全に反応した後、順に反応液に水（８．１９  ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（８．１９  ｍＬ）および水  （２５  ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌し、ろ過し、濃縮して化合物２４ｃを得た。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．７４  （ｓ，  ２Ｈ），
１．９０−１．５５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５４−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２９】
工程３
０℃の条件において、化合物２４ｃ（２．０  ｇ，  １７．４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．３７  ｇ，  ２６．１  ｍｍｏｌ，  ４．５４  ｍＬ，  １．５  ｅｑ）を含有するジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液にクロロアセチルクロリド（１．９６  ｇ，  １７．４  ｍｍｏｌ，  １．３８  ｍＬ，  １．０  ｅｑ）を入れた。反応液を２０℃で２時間反応させた。完全に反応した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１：１）化合物２４ｄを得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），
４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｓ，  １Ｈ），  １．８９−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６４  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３３１】
工程４
化合物２４ｄ（２．６  ｇ，  １３．６  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）に入れ、内部温度を０℃に低下させ、水素化ナトリウム  （１．６３  ｇ，  ４０．７  ｍｍｏｌ，  純度６０％，  ３  ｅｑ）を入れた。反応液を２０℃で１８時間反応させ、完全に反応した後、反応系に水（１５．０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物２４ｅを得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），
４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６４  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３３３】
工程５
０℃の条件において、水素化アルミニウムリチウム（８８０．３２  ｍｇ，２３．２  ｍｍｏｌ，  ２  ｅｑ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（５０  ｍＬ）に化合物２４ｅ（１．８  ｇ，  １１．６  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を入れ、そして２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、順に反応液に水（０．９  ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．９  ｍＬ）および水  （２．７  ｍＬ）を入れ、１５分間撹拌し、ろ過し、濃縮して粗製品の化合物２４ｆを得た。
【０３３４】
工程６
化合物２４ｆ（１５９  ｍｇ，  １．１３  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）、化合物１ｈ（１５０  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（９７．５  ｍｇ，  ７５４  μｍｏｌ，  １３１  μＬ，  ２  ｅｑ）をＤＭＳＯ（４  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２４を得た。
【０３３５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３、実測値５０３。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），
８．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
６．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．６４  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８５−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３７】
実施例２５
【０３３８】
【化１０４】
2021501778.tif 000109
【０３３９】
【化１０５】
2021501778.tif 000110
工程１
化合物２５ａ（１００  ｍｇ，  ４４６  μｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３６  ｍｇ，  ５３６  μｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）、酢酸カリウム（１３１  ｍｇ，  １．３４  ｍｍｏｌ，  ３．０  ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．４  ｍｇ，  ２２．４  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）を無水ジオキサン（５
ｍＬ）に溶解させ、ガスを３回置換し、混合溶液を窒素ガスの雰囲気において９０℃で１６時間反応させた。完全に反応した後、化合物２５ｂの反応液を得たが、反応液をその
まま次の工程に使用した。
【０３４０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １９０、実測値１９０。
【０３４１】
工程２
化合物２５ｂを含有する上記反応液に化合物２５ｃ（１３３  ｍｇ，  ４４６  μｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５．８  ｍｇ，  ２２．３  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１４２  ｍｇ，  １．３４  ｍｍｏｌ，  ３．０  ｅｑ）を入れ、水（２  ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、８０℃で１７時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：１０）によって化合物２５ｄを得た。
【０３４２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８，４１０、実測値４０８，４１０。
【０３４３】
工程３
化合物２５ｄ（３０  ｍｇ，  ７３．５  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物１ｉ（１０．０  ｍｇ，  ６６．８  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２８．５  ｍｇ，  ２２１  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（２  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２５を得た。
【０３４４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５、実測値４８５。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．５４  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７７  （ｓ，
２Ｈ），  ０．６１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０３４６】
実施例２６
【０３４７】
【化１０６】
2021501778.tif 000111
【０３４８】
【化１０７】
2021501778.tif 000112
工程１
化合物２６ａ（１５０  ｍｇ，  ６３９  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物２６ｂ（５７．４  ｍｇ，  ６３９  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２４８  ｍｇ，  １．９２  ｍｍｏｌ，  ２．８３  ｍＬ，  ３．００  ｅｑ）をジクロロメタン（１０  ｍＬ）に溶解させ、２０℃で２時間反応させた。反応完了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：５）によって化合物２６ｃを得た。
【０３４９】
工程２
化合物２６ｃ（０．１２  ｇ，  ３８６  μｍｏｌ，  １．００ｅｑ）、化合物２６ｄ
（９０．６  ｍｇ，  ３４７  μｍｏｌ，  ０．９０  ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．３  ｍｇ，  １９．３  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸ナトリウム（１２３  ｍｇ，  １．１６  ｍｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）を水（３  ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、８０℃で１６時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（１０
ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し（３０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：５）によって精製して化合物２６ｅを得た。
【０３５０】
工程３
化合物２６ｅ（７０  ｍｇ，  １７１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物１ｉ（３０．７  ｍｇ，  ２０５  μｍｏｌ，  １．２０  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（６６．２
ｍｇ，  ５１２  μｍｏｌ，  ８９  μＬ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２６を得た。
【０３５１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７、実測値４８７。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （
ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３
（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），
３．９４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６  −  １．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  −  ０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３５３】
実施例２７
【０３５４】
【化１０８】
2021501778.tif 000113
【０３５５】
【化１０９】
2021501778.tif 000114
化合物１５（１５０  ｍｇ，  ３０６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびホルムアルデヒド（１１．９６  ｍｇ，  ３９８  μｍｏｌ，  １１．０  μＬ，  １．３  ｅｑ）をジクロロエタン（１０  ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８．５  ｍｇ，  ６１３  μｍｏｌ，  ２  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応系を冷却し、さらに反応液を減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２７を得た。
【０３５６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４、実測値５０４。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７−３．８５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．８３−３．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３５８】
実施例２８
【０３５９】
【化１１０】
2021501778.tif 000115
【０３６０】
【化１１１】
2021501778.tif 000116
工程１
化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５．９  ｇ，  ７２．６  ｍｍｏｌ，  １．６  ｅｑ）を３５０  ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、２０℃の条件において、カリウムｔ−ブトキシド（１  Ｍ，  ８１．７  ｍＬ，  １．８  ｅｑ）を入れ、反応液を２０℃で３時間反応させ、反応液に化合物２８ａ（８．０  ｇ，  ４５．４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を入れ、１８時間反応させた。完全に反応した後、それに水（２００  ｍＬ）および酢酸エチル（３００  ｍＬ）を入れて抽出し、有機相を飽和食塩水（１００  ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１−１：１）化合物２８ｂを得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８７−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），，
４．４５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６２】
工程２
化合物２８ｂ（１．５  ｇ，  ８．６１  ｍｍｏｌ，  ６４０  μＬ，  １  ｅｑ）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ギ酸ｔ−ブチル（１．６７  ｇ，  １０．３  ｍｍｏ
ｌ，  １．６０  ｍＬ，  １．２  ｅｑ）を含有するアセトニトリル溶液（１４  ｍＬ）にＮＩＳ（２．３２  ｇ，  １０．３  ｍｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）を入れ、そして２０℃で４時間反応させた。完全に反応した後、順に反応液に水（２０  ｍＬ）および酢酸エチル（３０  ｍＬ）を入れて抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１−１：１）化合物２８ｃを得た。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３３−７．３０  （ｍ，
５Ｈ），  ５．０１−４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０３−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３６４】
工程３
化合物２８ｃ（１．８  ｇ，  ３．９０  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）に入れ、内部温度を０℃に低下させ、水素化ナトリウム  （３１２
ｍｇ，  ７．８０  ｍｍｏｌ，  純度６０％，  ２  ｅｑ）を入れた。反応液を２０℃で１８時間反応させ、完全に反応した後、反応系に水（５０．０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１−１：１）化合物２８ｄを得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３３−７．２０  （ｍ，
５Ｈ），  ４．６３−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，
１Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３−１．２８  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０３６６】
工程４
化合物２８ｄ  （２．６  ｇ，  １３．６  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を酢酸エチル（１５  ｍＬ）に入れ、それに湿潤パラジウム炭素（０．１  ｇ，１０％）を入れた。反応液を水素ガスで３回置換してその雰囲気（１５  ｐｓｉ）において２５℃で２時間反応させ、完全に反応した後、ろ過し、濃縮して化合物２８ｅを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
【０３６７】
工程５
化合物２８ｅ（３６０  ｍｇ，  １．４８  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）および酢酸エチルを入れた反応瓶にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４  Ｍ，  １０  ｍＬ，  ２７  ｅｑ）を入れ、そして２０℃で２時間反応させた。完全に反応した後、濃縮して粗製品の化合物２８ｆを得たが、そのまま次の工程に使用した。
【０３６８】
工程６
化合物２８ｆ（２１０  ｍｇ，  １．４７  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ
（３８１  ｍｇ，  ２．９５  ｍｍｏｌ，  ５１３  μＬ，  ２  ｅｑ）をジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させ、反応液にクロロギ酸ベンジル（３０２  ｍｇ，  １．７７
ｍｍｏｌ，  ２５１μＬ，  １．２  ｅｑ）を入れた。反応系を２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応系に水（３０．０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１−１：１）化合物２８ｇを得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４３−７．２９  （ｍ，
５Ｈ），  ５．２３−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５−  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６０−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３７０】
工程７
化合物２８ｇ（３２０  ｍｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させ、反応液にＤＭＰ（６３６  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ，  １．３  ｅｑ）を入れた。反応系を２０℃で２時間反応させた。完全に反応した後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１：１）化合物２８ｈを得た。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４６−７．３０  （ｍ，
５Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．０７  （ｍ，
２Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３７２】
工程８
化合物２８ｈ（２００  ｍｇ，  ７２７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をジクロロメタン（１  ｍＬ）に溶解させた後、反応液に三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（７０３  ｍｇ，  ４．３６  ｍｍｏｌ，  ５７６  μＬ，  ６  ｅｑ）を入れ、反応系を２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応系に水（４０．０  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法によって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１−１：１）化合物２８ｉを得た。
【０３７３】
工程９
化合物２８ｉ  （１８０  ｍｇ，  ６０６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をメタノール（５
ｍＬ）に入れ、それに湿潤パラジウム炭素（０．０１  ｇ，１０％）を入れた。反応液を水素ガスで３回置換してその雰囲気（１５  ｐｓｉ）において２０℃で２時間反応させ、完全に反応した後、ろ過し、濃縮して化合物２８ｊを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
【０３７４】
工程１０
化合物２８ｊ（４２  ｍｇ，  ２５７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物１ｈ（１０２
ｍｇ，  ２５７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６．５  ｍｇ，  ５１４  μｍｏｌ，  ８９．７  μＬ，  ２  ｅｑ）をＤＭＳＯ（１  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２８を得た。
【０３７５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５、実測値５２５。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），
８．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），  ４．０６−３．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７９−３．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．４６  （ｍ
，  ４Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３７７】
実施例２９
【０３７８】
【化１１２】
2021501778.tif 000117
【０３７９】
【化１１３】
2021501778.tif 000118
化合物２９ａ（１０９  ｍｇ，  ２５７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物２９ｂ（４２  ｍｇ，  ２５７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６．５  ｍｇ，  ５１４．８２  μｍｏｌ，  ８９．７  μＬ，  ２  ｅｑ）をＤＭＳＯ（１  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物２９を得た。
【０３８０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１、実測値５５１。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），
８．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７０  （ｍ，
５Ｈ），  ３．０１−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９８−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３８２】
実施例３０
【０３８３】
【化１１４】
2021501778.tif 000119
【０３８４】
【化１１５】
2021501778.tif 000120
工程１
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０２  ｇ，  ２８５  ｍｍｏｌ，  ２  ｅｑ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１  Ｍ，  ２５７  ｍＬ，  １．８  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５００  ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間反応させ、化合物３０ａ（１０．０  ｇ，  １４３  ｍｍｏｌ，  １０．７  ｍＬ，  １  ｅｑ）を入れ、室温で１７時間反応させた後、８０℃で蒸留し、留分は化合物３０ｂであった。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．５１  （ｄｔ，  Ｊ＝１．１３，  ２．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．
工程２
化合物３０ｂ（３０．０  ｇ，  １７．６  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物３０ｃ（３．７０  ｇ，  ２１．１  ｍｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．７６  ｇ，  ２１．１  ｍｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、室温で２４時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（１００  ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０．０  ｍＬ×  ３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル２０％）によって化合物３０ｄを得た。
【０３８６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７０、実測値２７０。
【０３８７】
工程３
化合物３０ｄ（３０．９  ｇ，  ２．４４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、水素化ナトリウ
ム（１９５  ｍｇ，  ４．８７  ｍｍｏｌ，  純度６０％，  １．２  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、６５℃で１６時間反応させ、反応完了後、水（５０．０  ｍＬ）を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（５０．０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物３０ｅを得た。
【０３８８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４２、実測値１４２。
【０３８９】
工程４
化合物３０ｅ（０．１８  ｇ，  ７４６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）を塩酸／酢酸エチル（２０．０  ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら５時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、化合物３０ｆを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １４２、実測値１４２。
【０３９０】
工程５
化合物１ｈ（１４１  ｍｇ，  ３５４  μｍｏｌ，  ０．２５  ｅｑ）、化合物３０ｆ（２００  ｍｇ，  １．４２  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ  （５４９  ｍｇ，  ４．２５  ｍｍｏｌ，  ７４０  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（５．００
ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１６時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物３０を得た。
【０３９１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３、実測値５０３。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．８１
（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，
３Ｈ），  ２．２６−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例３１
【０３９３】
【化１１６】
2021501778.tif 000121
【０３９４】
【化１１７】
2021501778.tif 000122
工程１
化合物１ｈ（１００  ｍｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物３１ａ（３６．０  ｍｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（９７．５  ｍｇ，  ７５４  μｍｏｌ，  １３１  μＬ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３．００
ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を９０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物３１を得た。
【０３９５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５、実測値５０５。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０，  １Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝８．０，  １Ｈ），  ７．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０１−３．５２  （ｍ，１４Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例３２−１および３２−２
【０３９７】
【化１１８】
2021501778.tif 000123
【０３９８】
【化１１９】
2021501778.tif 000124
化合物１ｈ（２８０  ｍｇ，  ７０４  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物３２ａ（１０１  ｍｇ，  ７０３．８  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２７３  ｍｇ，  ２．１１  ｍｍｏｌ，  １３１  μＬ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（５  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製し、さらにＳＦＣキラル分割によって化合物３２−１および化合物３２−２を得た。
【０３９９】
化合物３２−１のピーク出現位置：２．１０５ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３  μｍ，  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：２．８  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０４００】
化合物３２−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５、実測値５０５。
【０４０１】
化合物３２−１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．０ｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３４
（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−３．５５  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
化合物３２−２のピーク出現位置：２．６３２ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３  μｍ，  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：２．８  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０４０２】
化合物３２−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５、実測値５０５。
【０４０３】
化合物３２−２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．５４  （ｍ，  １６Ｈ），
２．９８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例３３−１および３３−２
【０４０４】
【化１２０】
2021501778.tif 000125
【０４０５】
【化１２１】
2021501778.tif 000126
工程１
化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３２．４  ｇ，  ９０．８  ｍｍｏｌ，  １．６  ｅｑ  ）  を室温（２０℃）でカリウムｔ−ブトキシド（１１．５  ｇ，
１０２  ｍｍｏｌ，  １．８  ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（４００  ｍＬ）に溶解させ、上記混合溶液を室温で３時間反応させた後、上記溶液に化合物３３ａ（１０．０
ｇ，  ５６．８  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を滴下し、混合溶液を２０℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、ＴＬＣプレートで新たな化合物のドットの発生が示され、反応液に水（１００ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（５０％−−酢酸エチル／石油エーテル）、化合物３３ｂを得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２３−７．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．７４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），
２．６８−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ）．
工程２
化合物３３ｂ（８．７  ｇ，  ４９．９  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、Ｎ−Ｂｏｃエタノールアミン（９．６６  ｇ，  ５９．９  ｍｍｏｌ，  ９．２９  ｍＬ，  １．２  ｅｑ
）をアセトニトリル（９０．０  ｍＬ）に溶解させた後、上記溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１３．５  ｇ，  ５９．９  ｍｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、ＴＬＣプレートで新たな化合物のドットの発生が示され、反応液に水（３０．０  ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチルで抽出し（３０  ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（３５．５％−−酢酸エチル／石油エーテル）、化合物３３ｃを得た。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３７−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．４２  （ｍ，  ９Ｈ）．
工程３
化合物３３ｃ（４  ｇ，  １６９  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６０  ｍＬ）に溶解させた後、上記溶液に氷浴において水素化ナトリウム（６９４  ｍｇ，  純度６０％，  ２  ｅｑ）を入れ、反応液を２０℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０  ｍＬ）に注ぎ、反応液に水（６０．０  ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチルで抽出し（５０  ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（３０％−−酢酸エチル／石油エーテル）、化合物３３ｄを得た。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３８−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４７−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ２Ｈ），
１．４６  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
工程４
化合物３３ｄ（１．００  ｇ，  ３．００  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をメタノール（３０．０  ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの雰囲気において上記溶液に水酸化パラジウム（４２１  ｍｇ，  純度２０％，  ０．２  ｅｑ）を入れ、さらに水素ガスで数回置換し、反応液を水素ガスを使用して５０℃、５０  ｐｓｉの条件において５０時間反応させた。完全に反応した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して化合物３３ｅを得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．０６−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），
２．４７−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．
工程５
化合物３３ｅ（０．２８  ｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を酢酸エチル（１０．０  ｍＬ）に溶解させた後、上記溶液に塩酸／酢酸エチル（４  Ｍ，  １０  ｍＬ，
３４．８  ｅｑ）を入れ、反応液を２０℃の条件において６時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧で濃縮して化合物３３ｆを得た。
【０４１０】
工程６
化合物１ｈ（０．３  ｇ，  ７５４  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１０．０  ｍＬ）に溶解させた後、上記溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
２９２  ｍｇ，  ２．２６  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）および化合物３３ｆ（１６２  ｍｇ，  ９０２  μｍｏｌ，  １．２０  ｅｑ，  ＨＣｌ）を入れ、反応液を７０℃で２５時間反応させた。完全に反応した後、反応液に水（１２  ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチルで抽出し（１０．０  ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（１２．８％−−メタノール／ジクロロメタン）、キラル分割によって化合物３３−１および化合物３３−２を得た。および
化合物３３−１のピーク出現位置：１．６７２  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３  μｍ，  移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：２．８  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０４１１】
化合物３３−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５、実測値５０５。
【０４１２】
化合物３３−１    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６２  （ｍ，
１Ｈ），  ４．５４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９３−３．７０  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．０２−２．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８
Ｈｚ，  ３Ｈ）．
化合物３３−２のピーク出現位置：３．３３８  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３  μｍ，  移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：２．８  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０４１３】
化合物３３−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５、実測値５０５。
【０４１４】
化合物３３−２    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６２  （ｍ，
１Ｈ），  ４．５７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９５−３．８５
（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），
１．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例３４−１および３４−２
【０４１５】
【化１２２】
2021501778.tif 000127
【０４１６】
【化１２３】
2021501778.tif 000128
工程１
化合物３４ａ（０．２７  ｇ，  １．１１  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ  ）を無水テトラヒドロフラン（２０．０  ｍＬ）に溶解させた後、０℃で上記混合溶液に慎重に水素化ナトリウム（１３３  ｍｇ，  純度６０％，  ３  ｅｑ）、およびヨードメタン（１．１９  ｇ，  ５２２  μＬ，  ７．５５  ｅｑ）を入れ、反応液を徐々に室温に昇温させ、室温で３時間反応させた。完全に反応した後、ＴＬＣプレートで新たな化合物のドットの発生が示され、反応液を減圧で濃縮して化合物３４ｂを得た。
【０４１７】
工程２
化合物３４ｂ（０．１０  ｇ，  ３８９  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）を酢酸エチル（８  ｍＬ）に溶解させた後、上記溶液に塩酸／酢酸エチル（４  Ｍ，  ８．０  ｍＬ，  ８２．３４  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、ＴＬＣプレートで新たな化合物のドットの発生が示され、反応液を減圧で濃縮して化合物３４ｃを得た。
【０４１８】
工程３
化合物１ｈ（０．１  ｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５．００  ｍＬ）に溶解させた後、上記溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．０  ｍｇ，  ８７．６  μＬ，  ２  ｅｑ）および化合物３４ｃ（７３．０  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  １．５  ｅｑ，  ＨＣｌ）を入れ、反応液を７０℃で２２時間反応させた。完全に反応した後、反応液に水（２０．０  ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチルで抽出し（１５．０  ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（１００％−−酢酸エチル／石油エーテル）、キラル分割によって化合物３４−１および化合物３４−２を得た。
【０４１９】
化合物３４−１のピーク出現位置：２．４０７  ｍｉｎ（キラルカラム：ＯＤ−３  ５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３  μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン），５％  Ｂを０．２  ｍｉｎ維持した後、１．４  ｍｉｎ内でＢの含有量を５％から勾配で４０％に増加し、さらに４０％  Ｂを１．０５  ｍｉｎ維持し、最後に５％  Ｂを０．３５  ｍｉｎ維持した；流速：４  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０４２０】
化合物３４−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１９、実測値５１９。
【０４２１】
化合物３４−１    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６４−８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，
８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９２−３．７０  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．４８
（ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
化合物３４−２のピーク出現位置：１．８０７  ｍｉｎ（キラルカラム：ＯＤ−３  ５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３  μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン），５％  Ｂを０．２  ｍｉｎ維持した後、１．４  ｍｉｎ内でＢの含有量を５％から勾配で４０％に増加し、さらに４０％  Ｂを１．０５  ｍｉｎ維持し、最後に５％  Ｂを０．３５  ｍｉｎ維持した；流速：４  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０４２２】
化合物３４−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１９、実測値５１９。
【０４２３】
化合物３４−２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２
（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６２  （ｍ，
１Ｈ），  ４．５７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９４−３．２  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例３５
【０４２４】
【化１２４】
2021501778.tif 000129
【０４２５】
【化１２５】
2021501778.tif 000130
工程１
化合物１ｆ（２  ｇ，  ６．０  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ  ）、化合物３５ａ（９９３  ｍｇ，  ６．０  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．９  ｇ，  １８．１  
ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２１１  ｍｇ，  ３０１  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）を無水ジオキサン（３５  ｍＬ）および水（７．０  ｍＬ）に溶解させ、上記溶液を窒素ガスの雰囲気において７０℃で１９時間反応させた。完全に反応した後、反応液を減圧で濃縮した後、水（１５  ｍＬ）を入れ、そして酢酸エチルで抽出し（２０  ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで処理し、減圧で収集し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（メタノール／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２８）、化合物３５ｂを得た。
【０４２６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４および３８６、実測値３８４および３８６。
【０４２７】
工程２
化合物３５ｂ（０．１  ｇ，  ２６１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物３０ｆ（７３．６  ｍｇ，  ４１４  μｍｏｌ，  １．６  ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．７  ｍｇ，  ２６１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５．００  ｍＬ）に溶解させ、反応液を７０℃で４０時間反応させた。完全に反応した後、反応液をろ過し、そして高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物３５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９、実測値４８９。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０８
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，
Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４２９】
実施例３６
【０４３０】
【化１２６】
2021501778.tif 000131
【０４３１】
【化１２７】
2021501778.tif 000132
工程１
ナトリウム（３．６６  ｇ，  １５９  ｍｍｏｌ，  ３．７７  ｍＬ，  ２  ｅｑ）をエタノール（１４７  ｍＬ）に溶解させ、化合物３６ａ（９  ｇ，  ７９．６  ｍｍｏｌ，  ８．４９  ｍＬ，  １  ｅｑ）を入れ、さらに化合物３６ｂ（１６．１  ｇ，  ７９．６  ｍｍｏｌ，  ８．１１  ｍＬ，  １  ｅｑ）を入れ、混合溶液を８０℃で３時間反応させた。その後、回転蒸発でエタノールを除去し、そして水（５００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル２０％）によって精製して化合物３６ｃを得た。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．２６−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０４３３】
工程２
水素化アルミニウムリチウム（１．９８  ｇ，  ５２．２  ｍｍｏｌ，  ２  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）に溶解させ、化合物３６ｃ（４．００  ｇ，  ２６．１  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を入れ、混合溶液を４５℃で１８時間反応させ、反応完了後、０〜２０℃で順に水（２．００  ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ  （２．００  ｍＬ）、水（６．００  ｍＬ）を入れてクエンチングし、０．５時間撹拌し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物３６ｄを得た。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９３−１．７３  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０４３５】
工程３
化合物３６ｄ（０．５  ｇ，  ４．３４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（９２０  ｍｇ，  ８．６８  ｍｍｏｌ，
２  ｅｑ）および化合物３６ｅ（５３９  ｍｇ，  ４．７７  ｍｍｏｌ，  ３８０  μＬ，  １．１  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（２０％  メタノール／ジクロロメタン）によって化合物３６ｆを得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４−４．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  
３．０４−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４３７】
工程４
化合物３６ｆ（０．２２  ｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２２．０  ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１３８  ｍｇ，  ３．４４  ｍｍｏｌ，  ６０％，  ３  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（２０％  メタノール／ジクロロメタン）によって化合物３６ｇを得た。
【０４３８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １５６、実測値１５６。
【０４３９】
工程５
化合物３６ｇ（０．３５  ｇ，  ２．２６  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（２５７  ｍｇ，  ６．７７  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２５℃で１８時間反応させ、反応完了後、０〜２０℃で順に水（０．２６  ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ  （０．２６  ｍＬ）、水（０．７８  ｍＬ）を入れてクエンチングし、０．５時間撹拌し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物３６ｈを得た。
【０４４０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １４２、実測値１４２。
【０４４１】
工程６
化合物３６ｈ（０．１  ｇ，  ２６１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物３５ｂ（５５．１８  ｍｇ，  ３９１  μｍｏｌ，  １．５  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ  （１０１  ｍｇ，
７８２  μｍｏｌ，  １３６  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１６時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物３６を得た。
【０４４２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９、実測値４８９。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８−７．０３
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝１２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８１−３．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９２  （ｂｒ
ｓ，  ６Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４４４】
実施例３７
【０４４５】
【化１２８】
2021501778.tif 000133
【０４４６】
【化１２９】
2021501778.tif 000134
化合物１ｈ（０．１  ｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物３６ｈ（５３．２  ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  １．５  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ  （９７．５  ｍｇ，  ７５４  μｍｏｌ，  １３１  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（５．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１６時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物３７を得た。
【０４４７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３、実測値５０３。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８４−３．５９
（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４４９】
実施例３８
【０４５０】
【化１３０】
2021501778.tif 000135
【０４５１】
【化１３１】
2021501778.tif 000136
工程１
水素化アルミニウムリチウム（３．９１  ｇ，  １０３  ｍｍｏｌ，  ２  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）に溶解させ、化合物３８ａ（５．００  ｇ，  ５１．５  ｍｍｏｌ，  ３．３７  ｍＬ，  １  ｅｑ）を入れ、混合溶液を４５℃で１８時間反応させ、反応完了後、０〜２０℃で順に水（４．００  ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ  （４．００  ｍＬ）、水（８．００  ｍＬ）を入れてクエンチングし、０．５時間撹拌し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物３８ｂを得た。
【０４５２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １０２、実測値１０２。
【０４５３】
工程２
化合物３８ｂ（４  ｇ，  ３９．６  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（８．３８  ｇ，  ７９．１  ｍｍｏｌ，  ２
ｅｑ）および化合物３８ｃ（４．４７  ｇ，  ３９．６  ｍｍｏｌ，  ３．１５  ｍＬ，  １．０  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（２０％  メタノール／ジクロロメタン）によって化合物３８ｄを得た。
【０４５４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １７８、実測値１７８。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５２  （ｄ，  Ｊ＝３．６  Ｈｚ，  ４Ｈ）。
【０４５６】
工程３
化合物３８ｄ（４．７０  ｇ，  ２６．５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４７０  ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３．１８  ｇ，  ７９．４  ｍｍｏｌ，  純度６０％，  ３  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１時間反応させ、反応完
了後、塩酸を入れてｐＨが７になるように調整し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、化合物３８ｅを得た。
【０４５７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １４２、実測値１４２。
【０４５８】
工程４
化合物３８ｅ（０．５  ｇ，  ３．５４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（２６９  ｍｇ，  ７．０８
ｍｍｏｌ，  ２  ｅｑ）を入れ、混合溶液を２０℃で１時間反応させ、反応完了後、０〜２０℃で順に水（０．２６  ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ  （０．２６  ｍＬ）、水（０．７８  ｍＬ）を入れてクエンチングし、０．５時間撹拌し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物３８ｆを得た。
【０４５９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １２８、実測値１２８。
【０４６０】
工程５
化合物３８ｆ（４８．２  ｍｇ，  １２６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物３５ｂ（１５９．８４  ｍｇ，  １．２６  ｍｍｏｌ，  １０  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ  （４８．７
ｍｇ，  ３７７  μｍｏｌ，  ６５．７  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（５．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１６時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物３８を得た。
【０４６１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５、実測値４７５。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６−８．０３
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），  ５．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．８３−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．３１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４６３】
実施例３９
【０４６４】
【化１３２】
2021501778.tif 000137
【０４６５】
【化１３３】
2021501778.tif 000138
工程１
化合物３８ｆ（１４１  ｍｇ，  ３５４  μｍｏｌ，  ０．２５  ｅｑ）、化合物１ｈ（２００  ｍｇ，  １．４２  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ  （５４９  ｍｇ，  ４．２５  ｍｍｏｌ，  ７４０  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（５．００
ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を７０℃で１６時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物３９を得た。
【０４６６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９、実測値４８９。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８１−３．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０−０．５４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４６８】
実施例４０
【０４６９】
【化１３４】
2021501778.tif 000139
【０４７０】
【化１３５】
2021501778.tif 000140
工程１
化合物４０ａ（０．２８  ｇ，  １．１３  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（５．００  ｍＬ）およびジクロロメタン（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら２時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、化合物４０ｂを得た。
【０４７１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １４８、実測値１４８。
【０４７２】
工程２
化合物４０ｂ（３００  ｍｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ，  ＴＦＡ）、化合物４０ｃ（３２０  ｍｇ，  ８０４  μｍｏｌ，  ０．７  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４４５
ｍｇ，  ３．４５  ｍｍｏｌ，  ６００  μＬ，  ４  ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５．００  ｍＬ）に溶解させ、７０℃で１６時間反応させ、反応完了後、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物４０を得た。
【０４７３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０９、実測値５０９。
【０４７４】
工程３
化合物４０ｄ（１００  ｍｇ，  １９７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３７．５  ｍｇ，  １９７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）および水素化ナトリウム（１５．７  ｍｇ，  ３９３  μｍｏｌ，  ６０％，  ２  ｅｑ）をＤＭＦ  （１０．０  ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間反応させ、反応完了後、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物４０を得た。
【０４７５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１、実測値４９１。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．６６
（ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７−４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３２−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８３−３．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４７７】
実施例４１
【０４７８】
【化１３６】
2021501778.tif 000141
【０４７９】
【化１３７】
2021501778.tif 000142
工程１
化合物４１ａ（７０．０  ｍｇ，  １３８  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、メタンスルホニルクロリド（０．８  ｇ，  ５４１  μｍｏｌ，  ５０．７  ｅｑ）およびトリエチルアミン（２７．９  ｍｇ，  ２７５  μｍｏｌ，  ３８．３  μＬ，  ２  ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、化合物４１ｂを得た。
【０４８０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ６６５、実測値６６５。
【０４８１】
工程２
化合物４１ｂ（５９．９  ｍｇ，  ９０．２６  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．３３  ｍｇ，  ９．０３  μｍｏｌ，  ０．１  ｅｑ）、硫化ナトリウム（２１．１  ｍｇ，  ２７１  μｍｏｌ，  １１．４  μＬ，  ３  ｅｑ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５．００  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、７０℃で１８時間反応させ、反応完了後、水で洗浄し（５０．０  ｍＬ×３）、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物４１を得た。
【０４８２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７、実測値５０７。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９１−３．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．４２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４８４】
実施例４２
【０４８５】
【化１３８】
2021501778.tif 000143
【０４８６】
【化１３９】
2021501778.tif 000144
化合物４１（７０．０  ｍｇ，  １３８  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をメタノール（２０．０  ｍＬ）に溶解させ、モノ過硫酸水素カリウム（８４．９  ｍｇ，  １３８  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）の水溶液（１０．０  ｍＬ）を滴下し、室温で１時間反応させ、反応完了後、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物４２を得た。
【０４８７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２３、実測値５２３。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７２−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−２．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４８９】
実施例４３
【０４９０】
【化１４０】
2021501778.tif 000145
【０４９１】
【化１４１】
2021501778.tif 000146
化合物４１（１２０  ｍｇ，  ２３７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をメタノール（５．００  ｍＬ）に溶解させ、モノ過硫酸水素カリウム（２９１  ｍｇ，  ４７４  μｍｏｌ，
２  ｅｑ）の水溶液（５．００  ｍＬ）を滴下し、室温で３０時間反応させ、反応完了後、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物４３を得た。
【０４９２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３９、実測値５３９。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，
Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−３．８５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．８２−３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４９４】
実施例４４
【０４９５】
【化１４２】
2021501778.tif 000147
【０４９６】
【化１４３】
2021501778.tif 000148
化合物３５ｂ（１５０  ｍｇ，  ３９１  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物２３ｆ（１
２８  ｍｇ，  ７８２  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１５２  ｍｇ，  １．１７  ｍｍｏｌ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を９０℃で２０時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物４４を得た。
【０４９７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５、実測値４７５。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２−６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｂｒ
ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−３．５７  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．０７−１．７７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４９９】
実施例４５−１および４５−２
【０５００】
【化１４４】
2021501778.tif 000149
【０５０１】
【化１４５】
2021501778.tif 000150
工程１
ＴＭＳＣＮ（１８．９  ｇ，  １９１  ｍｍｏｌ，  １．５  ｅｑ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１８．１  ｇ，  １２７  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）を順に化合物４５ａ（１３．０  ｇ，  １２７  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）のジクロロメタン（２５０  ｍＬ）溶液に入れ、２０℃で１５時間反応させ、反応完了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって化合物４５ｂを得た。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．３４  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｔｄ，  Ｊ＝８．８，  １２．８  Ｈｚ，
１Ｈ）。
【０５０３】
工程２
０℃において、ボラン−テトラヒドロフラン（１  Ｍ，  １５７  ｍＬ，  １．５  ｅｑ）を化合物４５ｂのテトラヒドロフラン（２００  ｍＬ）溶液に滴下し、混合溶液を２０℃で１７時間反応させた。１０  ｍＬのメタノールを反応液に入れて反応をクエンチングし、反応液を濃縮して化合物４５ｃを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
【０５０４】
工程３
０℃において、化合物４５ｄ（８．４８  ｇ，  ７５．１  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）を化合物４５ｃ（１０．０  ｇ，  ７５．１  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９．４  ｇ，  １５０  ｍｍｏｌ，  ２．０  ｅｑ）のジクロロメタン（１５０  ｍＬ）に滴下し、混合溶液を２０℃で３時間反応させた。５  ｍＬの水を反応液に入れて反応をクエンチングし、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって化合物４５ｅを得た。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１２−６．８８  （ｍ，
１Ｈ），  ４．０６−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝９．２，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５０６】
工程４
０℃において、カリウムｔ−ブトキシド（９．６３  ｇ，  ８５．８  ｍｍｏｌ，  ３．０  ｅｑ）を化合物４５ｅ（６．０  ｇ，  ２８．６  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５００  ｍＬ）溶液に入れ、混合溶液を２０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝１：１０）によって化合物４５ｆを得た。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．８８  （ｍ，  １Ｈ）．
工程５
０℃において、水素化アルミニウムリチウム（３２９  ｍｇ，  ８．６６  ｍｍｏｌ，
１．５  ｅｑ）を化合物４５ｆ（１．０  ｇ，  ５．７７  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（３０．０  ｍＬ）に入れ、混合溶液を２０℃で１時間反応させた。反応液に順に０．３  ｍＬの水、０．３  ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液
、１  ｍＬの水を滴下し、ろ過し、ケーキを１０  ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、化合物４５ｇを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
【０５０８】
工程６
化合物４５ｇ（９２．１  ｍｇ，  ５７８  μｍｏｌ，  ２．３  ｅｑ）、化合物４５ｈ（１００  ｍｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（９７．５  ｍｇ，  ７５４  μｍｏｌ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液に水を（１０．０  ｍＬ）入れて希釈し、さらに酢酸エチル（２０．０  ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、分取クロマトグラフィープレートによって精製して（酢酸エチル１００％）化合物４５ｉを得た。さらにＳＦＣキラル分割によって化合物４５−１および化合物４５−２を得た。
【０５０９】
化合物４５−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１、実測値５２１。
【０５１０】
化合物４５−１のピーク出現位置：０．９５０  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３μｍ，  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：４  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５１１】
化合物４５−１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８
（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−３．６１  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９７−２．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｔｄ，  Ｊ＝６．０，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，
３Ｈ）。
【０５１２】
化合物４５−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１、実測値５２１。
【０５１３】
化合物４５−２のピーク出現位置：１．１６８  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３μｍ，  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：４  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５１４】
化合物４５−２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８
（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−３．６０  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．９７−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｔｄ，  Ｊ＝６．０，  １２．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．００−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例４６−１および４６−２
【０５１５】
【化１４６】
2021501778.tif 000151
【０５１６】
【化１４７】
2021501778.tif 000152
過硫酸水素カリウム（４０２  ｍｇ，  ６５３  μｍｏｌ，  ０．８５  ｅｑ）の水溶液（４０．０  ｍＬ）を化合物４６ａ  （４００  ｍｇ，  ７６８  μｍｏｌ，  １．０
ｅｑ）のメタノール（６０．０  ｍＬ）溶液に滴下し、２５℃で１．５時間反応させた。１０  ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、体積が約５０  ｍＬになるように濃縮し、酢酸エチルで抽出し（３０  ｍＬ×３）、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝１：１０）によってラセミ体を得、さらにＳＦＣキラル分離によって化合物４６−１および化合物４６−２を得た。
【０５１７】
化合物４６−１のピーク出現位置：５．２９７  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３μｍ，  移動相：４０％メタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：２．５  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５１８】
化合物４６−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３７、実測値５３７。
【０５１９】
化合物４６−１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−７．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３−７．４０
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６−４．２２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−３．６２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．６８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
化合物４６−２のピーク出現位置：６．２６５  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３μｍ，  移動相：４０％メタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：２．５  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５２０】
化合物４６−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３７、実測値５３７。
【０５２１】
化合物４６−２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−７．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５−７．３９
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．６３  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．７８−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１
（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２２】
実施例４７−１および４７−２
【０５２３】
【化１４８】
2021501778.tif 000153
【０５２４】
【化１４９】
2021501778.tif 000154
過硫酸水素カリウム（７７９  ｍｇ，  １．２７  ｍｍｏｌ，  ３．３  ｅｑ）の水溶液（３０．０  ｍＬ）を化合物４７ａ  （２００  ｍｇ，  ３８４  μｍｏｌ，  １．０
ｅｑ）のメタノール（３０．０  ｍＬ）溶液に滴下し、２５℃で５時間反応させた。１０  ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、体積が約４０  ｍＬになるように濃縮し、ジクロロメタン（５０．０  ｍＬ×４）、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、分取クロマトグラフィープレートによって精製し（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）によってラセミ中間体を得、さらにＳＦＣキラル分離によって化合物４７−１および化合物４７−２を得た。
【０５２５】
化合物４７−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５３、実測値５５３。
【０５２６】
化合物４７−１のピーク出現位置：１．６１７  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３μｍ，  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：４  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５２７】
化合物４７−１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．６４−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７−３．５５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．４５
−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５２８】
化合物４７−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５３、実測値５５３。
【０５２９】
化合物４７−２のピーク出現位置：２．０００  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３μｍ，  移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）＋二酸化炭素，流速：４  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５３０】
化合物４７−２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．６４−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７−３．５５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．４５−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５３１】
実施例４８−１および４８−２
【０５３２】
【化１５０】
2021501778.tif 000155
【０５３３】
【化１５１】
2021501778.tif 000156
工程１
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８３．０  ｇ，  ２３２  ｍｍｏｌ，  ２．０  ｅｑ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２６．０１，  ２３２  ｍｍｏｌ，  ２．０  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１．００  Ｌ）に溶解させ、２０℃で１時間反応させ、化合物４８ａ（１０．０  ｇ，  １１６．１６  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）を入れ、２０℃で１７時間反応させた後、８０℃で蒸留し、留分は化合物４８ｂであった。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．０５−４．９１  （ｍ，
２Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０５３５】
工程２
化合物４８ｂ（６．００  ｇ，  ２８．５  ｍｍｏｌ，  純度４％，  １  ｅｑ）、化合物４８ｃ（５．０  ｇ，  ２８．５  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．４２  ｇ，  ２８．５  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８０．０  ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１７時間反応させ、反応完了後、１００  ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し（１５０  ｍＬ×  ３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって化合物４８ｄを得た。
【０５３６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６、実測値３８６。
【０５３７】
工程３
化合物４８ｄ（０．２  ｇ，  ５１９  μｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）、水素化ナトリウム（４１．５  ｍｇ，  １．０４  ｍｍｏｌ，  純度６０％，  ２．０  ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、２５℃で１６時間反応させ、反応完了後、水（１．００  ｍＬ）を入れてクエンチングし、濃縮し、１０．０  ｍＬの水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し（１０．０  ｍＬ×  ３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物４８ｅを得た。
【０５３８】
工程４
化合物４８ｅ（０．１５  ｇ，  ５８３  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）を塩酸／酢酸エチル（１０．０  ｍＬ，  ２Ｍ）に溶解させ、２５℃で撹拌しながら１７時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、化合物４８ｆを得た。
【０５３９】
工程５
化合物４８ｆ（９０．０  ｍｇ，  ４６５  μｍｏｌ，  １．８５  ｅｑ）、化合物４８ｇ（１００  ｍｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ  （９７．５
ｍｇ，  ７５４  μｍｏｌ，  ３．０  ｅｑ）をＤＭＳＯ（５．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で１８時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製してラセミ体を得、さらにＳＦＣキラル分離によって化合物４８−１および化合物４８−２を得た。。
【０５４０】
化合物４８−１のピーク出現位置：３．３０１  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＳ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン），５％  Ｂを０．２  ｍｉｎ維持した後、３．５  ｍｉｎ内でＢの含有量を５％から勾配で４０％に増加し、さらに４０％  Ｂを２．５  ｍｉｎ維持し、最後に５％  Ｂを１．５  ｍｉｎ維持した；流速：３  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５４１】
化合物４８−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１９、実測値５１９。
【０５４２】
化合物４８−１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．４９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−３．５４  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５４３】
化合物４８−２のピーク出現位置：３．６０８  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＳ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン），５％  Ｂを０．２  ｍｉｎ維持した後、３．５  ｍｉｎ内でＢの含有量を５％から勾配で４０％に増加し、さらに４０％  Ｂを２．５  ｍｉｎ維持し、最後に５％  Ｂを１．５  ｍｉｎ維持した；流速：３  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５４４】
化合物４８−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１９、実測値５１９。
【０５４５】
化合物４８−２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．４９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−３．５４  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｂｒ  ｄ，
Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５４６】
実施例４９
【０５４７】
【化１５２】
2021501778.tif 000157
【０５４８】
【化１５３】
2021501778.tif 000158
化合物３５ｂ（１００  ｍｇ，  ２６１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物２４ｆ（９２．６  ｍｇ，  ５２２  μｍｏｌ，  ２．００  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１０１  ｍｇ，  ７８２  μｍｏｌ，  １３６  μＬ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（２．００
ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で４０時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物４９を得た。
【０５４９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９、実測値４８９。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），
８．１８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），
４．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−３．５７  （ｍ，  １２Ｈ），  １．７０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ８Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５５１】
実施例５０−１および５０−２
【０５５２】
【化１５４】
2021501778.tif 000159
【０５５３】
【化１５５】
2021501778.tif 000160
化合物３５ｂ（８０．０  ｍｇ，  ２０８  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物５０ａ（４４．９  ｍｇ，  ２５０  μｍｏｌ，  １．２０  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（８０．８  ｍｇ，  ６２５  μｍｏｌ，  １０９  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（２．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で２２時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製してラセミ体を得、さらにＳＦＣ分割によって化合物５０−１および化合物５０−２を得た。
【０５５４】
化合物５０−１のピーク出現位置：３．４９１  ｍｉｎ（キラルカラム：ＯＪ−３  １００×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３  μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン），４．５  ｍｉｎ内でＢの含有量を５％から勾配で４０％に増加し、さらに５％  Ｂを１．０  ｍｉｎ維持した；流速：２．８  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５５５】
化合物５０−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１、実測値４９１。
【０５５６】
化合物５０−１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９
（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−３．５９  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．０７−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５５７】
化合物５０−２のピーク出現位置：３．８４６  ｍｉｎ（キラルカラム：ＯＪ−３  １００×４．６ｍｍ，Ｉ．Ｄ．，３  μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン），４．５  ｍｉｎ内でＢの含有量を５％から勾配で４０％に増加し、さらに５％  Ｂを１．０  ｍｉｎ維持した；流速：２．８  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５５８】
化合物５０−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１、実測値４９１。
【０５５９】
化合物５０−２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９
（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−３．５９  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．０７−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５６０】
実施例５１
【０５６１】
【化１５６】
2021501778.tif 000161
【０５６２】
【化１５７】
2021501778.tif 000162
化合物３５ｂ（１００  ｍｇ，  ２６１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物１ｉ（４６．８  ｍｇ，  ３１３  μｍｏｌ，  １．２０  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１０１  ｍｇ，  ７８２  μｍｏｌ，  １３６  μＬ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（２．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で１８時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物５１を得た。
【０５６３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１、実測値４６１。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），
８．１８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），
４．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−３．５９  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０−０．７３  （ｍ，  ２Ｈ），
０．６１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０５６５】
実施例５２
【０５６６】
【化１５８】
2021501778.tif 000163
【０５６７】
【化１５９】
2021501778.tif 000164
工程１
化合物５２ａ（９００  ｍｇ，  ２．１１  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）をメタノール（２０．０  ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム（５９１  ｍｇ，  ４２１  μｍｏｌ，  ０．２  ｅｑ）を入れ、５０  ｐｓｉの水素ガスの雰囲気において、混合溶液を５０℃で４２時間反応させた。その後、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物５２ｂを得た。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．８０−３．５８  （ｍ，
６Ｈ），  ３．５２−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５６９】
工程２
化合物５２ｂ（５００  ｍｇ，  ２．０２  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）の塩酸／酢酸エチル溶液（２０．０  ｍＬ，  ２Ｍ）を２５℃で１時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、粗製品の化合物５２ｃを得た。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ４．１５  −  ４．１０  （
ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２３  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５７１】
工程３
化合物５２ｃ（３５０  ｍｇ，  １．９１  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、化合物５２ｄ（５３１  ｍｇ，  １．３３  ｍｍｏｌ，  ０．７  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ  （６６８  ｍｇ，  ５．１７  ｍｍｏｌ，  ０．９  ｍＬ，  ２．７１  ｅｑ）をＤＭＳＯ（７．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で２３時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５２ｅを得た。
【０５７２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０９、実測値５０９。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），
８．２１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４−３．４５  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，
３Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５７４】
工程４
化合物５２ｅ（３００  ｍｇ，  ５９０  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）をエタノール（１５．０  ｍＬ）および水（１５．０  ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１１８  ｍｇ，  ２．９５  ｍｍｏｌ，  ５  ｅｑ）を入れ、混合溶液を１０５℃で２８５時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して黄色の固体として化合物５２ｆを得た。
【０５７５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６、実測値４９６。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６−４．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９６−３．４１  （ｍ，  １４Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５７７】
工程５
化合物５２ｆ（７８  ｍｇ，  １５７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、塩化アンモニウム（３３．７  ｍｇ，  ６３０  μｍｏｌ，  ４  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ  （８１．４  ｍｇ，
６３０  μｍｏｌ，  １１０  μＬ，  ４  ｅｑ）、ＥＤＣＩ  （６０．４  ｍｇ，  ３１５  μｍｏｌ，  ２  ｅｑ）、ＨＯＢｔ  （４２．５  ｍｇ，  ３１５  μｍｏｌ，
２  ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を３０℃で１６時間反応させ、反応完了後、水（３  ｍＬ）を入れてクエンチングした後、濃縮して溶媒を除去し、水（２０．０  ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチル（２０．０  ｍＬ  ×
３）およびメタノール（５．００  ｍＬ）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物５２ｇを得た。
【０５７８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５、実測値４９５。
【０５７９】
工程６
化合物５２ｇ（８７．４  ｍｇ，  １７７  μｍｏｌ，  １  ｅｑ）、ＴｏｓＣｌ（５
０．５  ｍｇ，  ２６５  μｍｏｌ，  １．５  ｅｑ）、水素化ナトリウム（３５．３  ｍｇ，  ８８４  μｍｏｌ，  純度６０％，  ５  ｅｑ）をＤＭＦ（４．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を３０℃で２４時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物５２を得た。
【０５８０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７７、実測値４７７。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），
８．１９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．６５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５８２】
実施例５３−１および５３−２
【０５８３】
【化１６０】
2021501778.tif 000165
【０５８４】
【化１６１】
2021501778.tif 000166
工程１
０℃において、デス・マーチン試薬（１．３１  ｇ，  ３．０８  ｍｍｏｌ，  １．５
ｅｑ）を化合物５３ａ（０．５  ｇ，  ２．０６  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液に入れ、２５℃で４時間反応させた。反応液を濃縮し、粗製品を１０．０  ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２０．０  ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）によって化合物５３ｂを得た。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．７１  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５８６】
工程２
化合物５３ｂ（０．２５  ｇ，  １．０４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）を塩酸／酢酸エチル（１０．０  ｍＬ，  ２Ｍ）に溶解させ、３０℃で撹拌しながら１５時間反応させ、反応完了後、減圧で回転乾燥し、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
【０５８７】
工程３
化合物５３ｄ（４００  ｍｇ，  １．０１  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）、化合物５３ｃ（２００  ｍｇ，  １．１３  ｍｍｏｌ，  １．１２  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（３９０  ｍｇ，  ３０２  μｍｏｌ，  ３．０  ｅｑ）をＤＭＳＯ（１０．０  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で１７時間反応させ、溶液を２０．０  ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０  ｍＬ×  ３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって化合物５３ｅを得た。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），
８．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２−３．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１３−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４２
（ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５８９】
工程４
塩酸ヒドロキシアミン（４１．５  ｍｇ，  ５９６．９  μｍｏｌ，  ３  ｅｑ）を化合物５３ｅ（１００  ｍｇ，  １９９  μｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）のメタノール（３．００  ｍＬ）溶液に入れ、７０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗製品を５  ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（１０．０  ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、分取クロマトグラフィープレートによって精製して（酢酸エチル１００％）化合物５３ｆを得た。
【０５９０】
工程５
水酸化ナトリウム（１０１  ｍｇ，  ２．５１  ｍｍｏｌ，  １０．０  ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７９  ｍｇ，  ２．５１  ｍｍｏｌ，  １０．０  ｅｑ）を順に化合物５３ｆ  （１３０  ｍｇ，  ２５１  μｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）のアセトン（４０  ｍＬ）および水（４  ｍＬ）溶液に入れ、  ３０℃で１６時間反応させ、反応液を濃縮し、粗製品を１０  ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し（２０  ｍＬ  ×
３）、有機相を捨て、水相を濃縮し、分取クロマトグラフィープレートによって精製して（メタノール／酢酸エチル＝１：１０）ラセミ体を得、さらにＳＦＣキラル分離によって化合物５３−１和  ５３−２を得た。
【０５９１】
化合物５３−１のピーク出現位置：２．５８９  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＳ−３  １５０×４．６ｍｍ，  移動相：Ａ：ＣＯ２，    Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン），流速：２５  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５９２】
化合物５３−１  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１８、実測値５１８。
【０５９３】
化合物５３−１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．５３−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．９７−３．５８  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．４５−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５９４】
化合物５３−２のピーク出現位置：５．８７７  ｍｉｎ（キラルカラム：ＡＳ−３  １５０×４．６ｍｍ，  移動相：Ａ：ＣＯ２，    Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン），流速：２５  ｍＬ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃）。
【０５９５】
化合物５３−２  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１８、実測値５１８。
【０５９６】
化合物５３−１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．５３−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．９７−３．５８  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．４５−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５９７】
実施例５４
【０５９８】
【化１６２】
2021501778.tif 000167
【０５９９】
【化１６３】
2021501778.tif 000168
工程１
化合物１ｆ（１５０  ｍｇ，  ５０１  μｍｏｌ，  １．００ｅｑ）、化合物５４ａ（８２．１  ｍｇ，  ４５１  μｍｏｌ，  ０．９０  ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１７．６  ｍｇ，  ２５．１  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸ナトリウム（１０６  ｍｇ，  １．０  ｍｍｏｌ，  ２．００  ｅｑ）を水（２．００  ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４．００  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、７０℃で１５．５時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（１０  ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出し（１０．０  ｍＬ×  ３）、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物５４ｂを得た。
【０６００】
工程２
化合物５４ｂ（１００  ｍｇ，  ２４９  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物１ｉ（３３．９  ｍｇ，  ２９９  μｍｏｌ，  １．２  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（９６．７
ｍｇ，  ７４８  μｍｏｌ，  １３０  μＬ，  ３  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で１７時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物５４を得た。
【０６０１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８、実測値４７８。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２０−８．１３  （ｍ，
２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−３．６３  （ｍ，  １５Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．７０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０６０３】
実施例５５
【０６０４】
【化１６４】
2021501778.tif 000169
【０６０５】
【化１６５】
2021501778.tif 000170
工程１
化合物１ｆ（１００  ｍｇ，  ３３４  μｍｏｌ，  １．００ｅｑ）、化合物５５ａ（６５．５  ｍｇ，  ３３４  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１１．７  ｍｇ，  １６．７  μｍｏｌ，  ０．０５  ｅｑ）および炭酸ナトリウム（７０．９  ｍｇ，  ６６９  μｍｏｌ，  ２．００  ｅｑ）を水（１．００  ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３．００  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下において、８０℃で１５時間反応させ、反応完了後、濃縮して溶媒を除去し、水（１５．０  ｍＬ）を入れて希釈した後、酢酸エチルで抽出し（５０．０  ｍＬ×  ３）、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で回転乾燥し、化合物５５ｂを得た。
【０６０６】
工程２
化合物５５ｂ（１６８  ｍｇ，  ４０４  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物１ｉ（５４．４  ｍｇ，  ３６４  μｍｏｌ，  ０．９０  ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１５７
ｍｇ，  １．２１  ｍｍｏｌ，  ２１１  μＬ，  ３．００  ｅｑ）をＤＭＳＯ（３．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を８０℃で１５時間反応させた。完全に反応した後、濃縮して溶媒を除去し、化合物５５ｃを得たが、粗製品をそのまま次の工程に使用した。
【０６０７】
工程３
化合物５５ｃ（９９．０  ｍｇ，  ２０１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、化合物５５ｄ（２４．５  ｍｇ，  ３６３  μｍｏｌ，  １．８０  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１０４
ｍｇ，  ８０６  μｍｏｌ，  １４０  μＬ，  ４．００  ｅｑ）、ＥＤＣＩ  （５７．９  ｍｇ，  ３０２  μｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）、  ＨＯＢｔ  （４０．８  ｍｇ，  ３０２  μｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）をＤＭＳＯ（４．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を３０℃で２２時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物５５を得た。
【０６０８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５、実測値５０５。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  
３．９６−３．５１  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．９８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０６１０】
実施例５６
【０６１１】
【化１６６】
2021501778.tif 000171
【０６１２】
【化１６７】
2021501778.tif 000172
化合物５６ｃ（９９．０  ｍｇ，  ２０１  μｍｏｌ，  １．００  ｅｑ）、塩化アンモニウム（４３．１  ｍｇ，  ８０６  μｍｏｌ，  ４．００  ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１０４  ｍｇ，  ８０６  μｍｏｌ，  １４０  μＬ，  ４．００  ｅｑ）、ＥＤＣＩ  （５７．９  ｍｇ，  ３０２  μｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）、  ＨＯＢｔ  （４０．８  ｍｇ，  ３０２  μｍｏｌ，  １．５０  ｅｑ）をＤＭＳＯ（４．００  ｍＬ）に溶解させ、混合溶液を３０℃で２２時間反応させた。完全に反応した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー法によって精製して化合物５６を得た。
【０６１３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１、実測値４９１。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７−３．３６  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０６１５】
実験例１：体外におけるｍＴＯＲキナーゼ抑制活性の評価  
実験材料：
本実験はＤｉｓｃｏｖｅｒＸにおいて測定され、すべての材料および方法はＤｉｓｃｏｖｅｒＸから提供された。
【０６１６】
実験操作：
キナーゼ活性分析。
【０６１７】
１  ＨＥＫ−２９３細胞において標識されたｍＴＯＲキナーゼを安定して発現させた。
【０６１８】
３  室温の条件において、ビオチン小分子リガンドでストレプトアビジン磁気ビーズを３０分間処理し、キナーゼ分析用親和性樹脂を調製した。
【０６１９】
４  リガンドビーズを過剰量のビオチンでブロッキングして緩衝液（１％ウシ血清アルブミン、０．０５％ツイン２０  ｍＬ、ジチオトレイトール１  ｍＬ）で洗浄し、結合していないリガンドおよび非特異的に結合したリガンドを流した。
【０６２０】
５  キナーゼリガンド親和性ビーズを構築し、被験化合物の三者の結合反応はいずれも緩衝液（２０％  ブロッキング緩衝液、０．１７×リン酸塩緩衝液、０．０５％ツイン２０、６  ｍＬジチオトレイトール）において行われた。
【０６２１】
６  被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解させた。
【０６２２】
７  測定に使用された化合物はいずれもＤＭＳＯに溶解させ、さらに化合物をそのまま濃度が０．９％になるように希釈した。
【０６２３】
８  溶液を３８４ウェルポリプロピレンプレートに体積０．０２  ｍＬずつ置いた。
【０６２４】
９  室温の条件において、１時間振とうした。
【０６２５】
１０  緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ツイン２０）で洗浄した。
【０６２６】
１１  親和性ビーズを緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ツイン２０、０．５μＭの非ビオチン親和性リガンド）に再懸濁させて室温で３０分間インキュベートした。
【０６２７】
１２  ｑＰＣＲによって溶離液におけるキナーゼの濃度を測定した。
【０６２８】
実験結果：
【０６２９】
【表１】
2021501778.tif 000173
2021501778.tif 000174
2021501778.tif 000175
結論：本発明の化合物が顕著で、ひいては予想外のｍＴＯＲキナーゼ抑制活性を有する。
【０６３０】
実験例２  細胞増殖抑制活性の評価：
実験目的：細胞増殖に対する被験化合物の抑制活性を検出する。
【０６３１】
実験原理：Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬におけるルシフェラーゼはフルオレセイン、酸素およびＡＴＰを反応基質とし、酸化型フルオレセインが生成し、そして光の形態でエネルギーを放出する。ルシフェラーゼ反応にはＡＴＰが必要であるため、反応による光の合計量は細胞活力を反映するＡＴＰ数の合計量に正比例する。
【０６３２】
実験材料：
細胞系：ＭＣＦ−７細胞系（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−２２）、ＨＴ−２９細胞系（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ−３８）、ＯＥ２１（ＥＣＡＣＣ−９６０６２２０１）、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞系（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−５８２２）
細胞培地：（ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１８６８５４６；  １
０％血清Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１８０４９５８；  １×Ｌ−グルタミン，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１８３０８６３；二重耐性  Ｈｙｃｌｏｎｅ＃  Ｊ１７００１２））
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  発光法細胞活力検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）
３８４ウェル細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃  Ｅ１５１０３ＭＡ）
化合物プレート（ＬＡＢＣＹＴＥ  ＃  ０００６３４６６６５）
ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ＃３７１）
Ｖｉ−ｃｅｌｌ細胞カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
分注装置（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
メスピペット（Ｇｒｅｉｎｅｒ）
マイクロピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
マルチラベルプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ）
ＥＣＨＯリキッドハンドリングワークステーション（Ｌａｂｃｙｔｅ−ＥＣＨＯ５５５）
実験手順および方法：
２．１  １日目：
細胞接種の概略図に従って３８４または９６ウェルプレートにそれぞれ細胞を１０００個／ウェルで、２５μＬ／ウェルの密度で接種し、周縁のウェルに細胞の代わりに２５μＬのＰＢＳを入れた。
【０６３３】
２．２  ０日目：
（１）化合物母液は１０ｍＭで、ＤＭＳＯで初期濃度が４ｍＭになるように化合物を希釈した。化合物母液プレートに化合物を９μＬ／ウェル入れた。
【０６３４】
（２）ＥＣＨＯリキッドハンドリングワークステーションによって化合物の希釈を行って細胞プレートに化合物を１２５ｎＬ／ウェル入れ、２列目および２３列目の細胞ウェルにＤＭＳＯを１２５ｎＬ／ウェル入れ、１列目および２４列目のＰＢＳウェル孔にＤＭＳＯを１２５ｎＬ／ウェル入れた。
【０６３５】
（３）細胞プレートに培地を２５μＬ／ウェル入れ、最終的に細胞プレートの各ウェルは５０μＬで、化合物の濃度は１μＭで、３倍希釈で１０の濃度で、左右に重複ウェルを設け、ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。  
【０６３６】
２．３  化合物を入れた後、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心し、細胞プレートを３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーターにおいて３日培養した。
【０６３７】
２．４  ３日目：
インキュベーターから細胞プレートを取り出し、室温で３０分間平衡化させた。各ウェルにＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を２５μＬずつ入れ、十分に均一に混合するように１分間振とうし、１０００ｒｐｍで１分間遠心した。１０分間後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取り、蛍光の読み取り時間を０．２秒とした。実験結果：実験結果は表２に示す。
【０６３８】
【表２】
2021501778.tif 000176
2021501778.tif 000177
2021501778.tif 000178
結論：ＭＣＦ−７、Ｎ８７およびＯＥ−２１細胞に対する本発明の化合物の増殖抑制活性が顕著で、ＨＴ−２９細胞に対してある程度の増殖抑制活性を有する。
【０６３９】
実験例３：薬物動態学の評価
・  実験方法
被験化合物を５％  ＤＭＳＯ／９５％  １０％ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）と混合し、ボルテックス・超音波で処理し、１ｍｇ／ｍＬのほぼ清澄
な溶液を調製し、ミクロポアフィルターでろ過して使用に備えた。１８〜２０グラムのＢａｌｂ／ｃメスマウスを選び、投与量１または２ｍｇ／ｋｇで候補化合物の溶液を静脉注射で投与した。被験化合物を１％  ツイン８０、９％  ポリエチレングリコール４００、９０％水溶液と混合し、ボルテックス・超音波で処理し、１ｍｇ／ｍＬのほぼ清澄な溶液を調製し、ミクロポアフィルターでろ過して使用に備えた。１８〜２０グラムのＢａｌｂ／ｃメスマウスを選び、投与量２または１０ｍｇ／ｋｇで候補化合物の溶液を経口投与した。一定の時間内の全血を収集し、血漿を調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって薬物濃度を解析し、そしてＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフト（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）によって薬物動態学のパラメーターを計算した。
【０６４０】
測定結果
測定結果を表３〜表８に示す。
【０６４１】
【表３】
2021501778.tif 000179
【０６４２】
【表４】
2021501778.tif 000180
【０６４３】
【表５】
2021501778.tif 000181
【０６４４】
【表６】
2021501778.tif 000182
【０６４５】
【表７】
2021501778.tif 000183
【０６４６】
【表８】
2021501778.tif 000184
実験結論：被験化合物は参照化合物と同等、ひいてはより優れた薬物動態学の性質を示し、本発明の化合物は生物利用能が１００％に近く、優れた開発可能な経口投与の分子である。
【０６４７】
実験例４：ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける体内薬効学研究：
実験目的：ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞皮下異種移植腫瘍に対するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルの体内における被験化合物の薬効を研究する
実験動物：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６〜８週齢、体重１８〜２２ｇで、上海ＳＩＰＰＲ−ＢＫ実験動物有限公司によって提供された
実験方法と手順：
４．１  細胞培養
ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞（ＥＣＡＣＣ、ロット番号：８６０１２８０３）を体外で単層培養を行い、培養条件はＥＭＥＭ  （ＥＢＳＳ）＋２ｍＭ  グルタミン酸  ＋  １％  非必須アミノ酸（Ｎｏｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、ＮＥＡＡ）培地に１０％牛胎児血清、１００  Ｕ／ｍＬ  ペニシリンおよび１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシンを入れ、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。週に２回トリプシン−ＥＤＴＡで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が８０％〜９０％になり、数が要求に達すると、細胞を回収し、計数し、接種した。
４．２  腫瘍細胞の接種（腫瘍の接種）
細胞接種の３日前に、エストロゲン錠（０．１８  ｍｇ）を各マウスの左背中に接種した。０．２  ｍＬ（１×１０７個）ＭＣＦ−７細胞（マトリゲル添加、体積比１：１）を各マウスの右背中に皮下接種し、腫瘍平均体積が約１４２  ｍｍ３に達したら群分けをして投与を始めた。
４．３  被験物の調製：
被験化合物は０．７５ｍｇ／ｍＬ、１．５  ｍｇ／ｍＬおよび３  ｍｇ／ｍＬの清澄溶液に調製され、溶媒は５％ＤＭＳＯ＋３０％ポリエチレングリコール３００＋６５％水であった。
４．４  腫瘍の測量と実験指標
実験指標は腫瘍生長が抑制、遅延または治癒することができるかどうかという考察である。週に２回腫瘍直径をノギスで測定した。腫瘍体積の計算公式は、Ｖ  ＝  ０．５ａ×ｂ２で、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
【０６４８】
化合物の腫瘍阻害治療効果はＴＧＩ（％）または相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ  （％）で評価した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍生長阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×対照群。
【０６４９】
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は、Ｔ／Ｃ  ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ  群治療開始レベル（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）である。腫瘍の測量の結果から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０である。ここで、Ｖ０は群分けして投与する時点（即ちｄ０）で測定された平均腫瘍体積で、Ｖｔはある回の測量の時点における平均腫瘍体積で、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同じ日に取ったデータである。
【０６５０】
実験終了後腫瘍重量を検出し、そしてＴ／重量百分率を計算し、Ｔ重量およびＣ重量はそれぞれ投与群および溶媒コントロール群の腫瘍重量を表す。
４．５  統計分析
統計分析は、各群の各時点における腫瘍体積の平均値および標準誤差（ＳＥＭ）を含む。治療群は、試験終了の時点で、投与後２１日目に最も優れた治療効果を示したため、このデータに基づいて統計学分析で群間の差を評価した。２つの群の間でＴ−ｔｅｓｔで分析し、３つの群または複数の群の間で一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）で分析し、Ｆ値に有意差がある場合、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法によって検定した。Ｆ値に有意差がない場合、ダネット（両側）法によって分析した。ＳＰＳＳ  １７．０ですべてのデータ分析を行った。ｐ＜０．０５は有意差があることを示す。
４．６  実験結果
ＭＣＦ−７移植腫瘍モデルにおいて、一部の化合物の薬物効果はＡＺＤ２０１４に相当する。
【０６５１】
【表９】
2021501778.tif 000185
2021501778.tif 000186
４．７  実験結論
溶媒群と比べて、ヒト乳癌ヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて、ＡＺＤ２０１４は１５  ｍｇ／ｋｇ、そして実施例２３は３０  ｍｇ／ｋｇの投与量で、溶媒対照群と有意差があり、ＴＧＩがそれぞれ１０４％および９８％であった。  
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月28日(2020.8.28)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明は、以下から選ばれる上記化合物、薬学的に許容される塩又はその異性体を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【化６】
2021501778.tif 000222
Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
ここで、前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−は任意に１、２または３個のＲで置換され、
環Ａはフェニル基および６〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４はＨから選ばれ、
Ｒ５はＨから選ばれ、
あるいは、Ｒ４とＲ５は連結して共に一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｏ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選ばれ、かつＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｔ１はＣＨおよびＮから選ばれ、
Ｔ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【化１０】
2021501778.tif 000223
から選ばれ、ここで、
前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【化１１】
2021501778.tif 000224
は任意に１または２個のＲ’で置換され、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｅｔ、
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
【化１２】
2021501778.tif 000225
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
【化３８】
2021501778.tif 000226
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
本発明の一部の形態において、上記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体は、
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
また、本発明は、下記式で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体を提供する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
【化４１】
2021501778.tif 000227
2021501778.tif 000228
2021501778.tif 000229
2021501778.tif 000230
また、本発明は、活性成分として治療有効量の上記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
また、本発明は、ｍＴＯＲＣ１／２二重複合体に関連する疾患を治療する薬物の製造における、上記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体あるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
また、本発明は、乳癌、乳癌、頭頚部癌、結直腸癌を治療する薬物の製造における、上記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体あるいは上記組成物の使用を提供する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９６】
化合物５３−２ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．５３−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．９７−３．５８  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．４５−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１８】
２  室温の条件において、ビオチン小分子リガンドでストレプトアビジン磁気ビーズを３０分間処理し、キナーゼ分析用親和性樹脂を調製した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１９】
３  リガンドビーズを過剰量のビオチンでブロッキングして緩衝液（１％ウシ血清アルブミン、０．０５％ツイン２０  ｍＬ、ジチオトレイトール１  ｍＬ）で洗浄し、結合していないリガンドおよび非特異的に結合したリガンドを流した。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２０】
４  キナーゼリガンド親和性ビーズを構築し、被験化合物の三者の結合反応はいずれも緩衝液（２０％  ブロッキング緩衝液、０．１７×リン酸塩緩衝液、０．０５％ツイン２０、６  ｍＬジチオトレイトール）において行われた。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２１】
５  被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解させた。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２２】
６  測定に使用された化合物はいずれもＤＭＳＯに溶解させ、さらに化合物をそのまま濃度が０．９％になるように希釈した。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２３】
７  溶液を３８４ウェルポリプロピレンプレートに体積０．０２  ｍＬずつ置いた。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２４】
８  室温の条件において、１時間振とうした。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２５】
９  緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ツイン２０）で洗浄した。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２６】
１０  親和性ビーズを緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ツイン２０、０．５μＭの非ビオチン親和性リガンド）に再懸濁させて室温で３０分間インキュベートした。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２７】
１１  ｑＰＣＲによって溶離液におけるキナーゼの濃度を測定した。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化１】
2021501778.tif 000231
（ただし、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はＭｅであり、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびモルホリン環におけるＮは一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３はＮＨ２、
【化２】
2021501778.tif 000232
Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
から選ばれ、
ここで、前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−は任意に１、２または３個のＲで置換され、
ｎは１および２から選ばれ、
環Ａはフェニル基および６〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は連結して共に一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｏ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選ばれ、かつＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｔ１はＣＨおよびＮから選ばれ、
Ｔ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化３】
2021501778.tif 000233
−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基は任意に１または２個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基および６〜１０員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
以下から選ばれる請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化４】
2021501778.tif 000234
（ただし、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はＭｅであり、
あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびモルホリン環におけるＮは一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３はＮＨ２、
【化５】
2021501778.tif 000235
Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
ここで、前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基およびＣ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−は任意に１、２または３個のＲで置換され、
環Ａはフェニル基および６〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４はＨから選ばれ、
Ｒ５はＨから選ばれ、
あるいは、Ｒ４とＲ５は連結して共に一つの５〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−Ｏ−から選ばれ、かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、
Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−および−ＮＨ−から選ばれ、かつＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８の少なくとも一つは単結合ではなく、ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換されており、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｔ１はＣＨおよびＮから選ばれ、
Ｔ２は−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化６】
2021501778.tif 000236
−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
ここで、前記−ＣＨ２−は任意に１または２個のＲで置換され、−ＮＨ−は任意にＲで置換され、
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基は任意に１または２個のＲ’で置換され、
Ｒ’はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ２から選ばれ、
前記Ｃ１−３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基および６〜１０員ヘテロアリール基はそれぞれ１、２または３個の独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。）
【請求項３】
Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化７】
2021501778.tif 000237
から選ばれ、
ここで、前記Ｍｅ、Ｅｔ、
【化８】
2021501778.tif 000238
は任意に１または２個のＲ’で置換されており、
或いは、Ｒはそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｅｔ、
【化９】
2021501778.tif 000239
から選ばれる、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項４】
構造単位
【化１０】
2021501778.tif 000240
は
【化１１】
2021501778.tif 000241
から選ばれ、
又は、Ｒ３はＮＨ２、
【化１２】
2021501778.tif 000242
１Ｈ−ピラゾリル基および１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基から選ばれ、
ここで、前記ＮＨ２、
【化１３】
2021501778.tif 000243
１Ｈ−ピラゾリル基および１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基は任意に１、２または３個のＲで置換されており、
又は、環Ａはフェニル基、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、キノリニル基およびキナゾリニル基から選ばれ、
又は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−および
【化２２】
2021501778.tif 000244
から選ばれ、
かつＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４の少なくとも一つは単結合ではない、
又はＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８はそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、
【化２３】
2021501778.tif 000245
から選ばれ、
かつＤ５、Ｄ６、Ｄ７およびＤ８の少なくとも一つは単結合ではない、
又は構造単位
【化２４】
2021501778.tif 000246
は
【化２５】
2021501778.tif 000247
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項５】
Ｒ３はＮＨ２、
【化１４】
2021501778.tif 000248
から選ばれ、
ここで、前記ＮＨ２、
【化１５】
2021501778.tif 000249
は任意に１、２または３個のＲで置換されている請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項６】
Ｒ３はＮＨ２、
【化１６】
2021501778.tif 000250
から選ばれる請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項７】
環Ａは
【化１７】
2021501778.tif 000251
から選ばれる請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項８】
構造単位
【化１８】
2021501778.tif 000252
は
【化１９】
2021501778.tif 000253
から選ばれる請求項１または７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項９】
構造単位
【化２０】
2021501778.tif 000254
は
【化２１】
2021501778.tif 000255
から選ばれる請求項２または７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１０】
以下から選ばれる請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化２６】
2021501778.tif 000256
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１〜６のいずれかで定義された通りであり
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２７】
2021501778.tif 000257
−ＮＨ−、
【化２８】
2021501778.tif 000258
−Ｏ−、
【化２９】
2021501778.tif 000259
および−Ｓ−から選ばれ、
Ｙは−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれる。）
【請求項１１】
以下から選ばれる請求項１または３〜６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３０】
2021501778.tif 000260
（ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１または３〜６で定義された通りである。）
【請求項１２】
以下の式で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３１】
2021501778.tif 000261
2021501778.tif 000262
2021501778.tif 000263
2021501778.tif 000264
【請求項１３】
活性成分として治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
【請求項１４】
ｍＴＯＲ二重複合体に関連する疾患を治療する薬物の使用のための請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、あるいは請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
乳癌、乳癌、頭頚部癌、結直腸癌を治療する薬物の使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩又はその異性体、あるいは請求項１３に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月28日(2020.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【化１】
2021501778.tif 000265
発明の概要
本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体を提供する。
【国際調査報告】
2021501778.tif 000266
2021501778.tif 000267
2021501778.tif 000268
2021501778.tif 000269