(57)【要約】Ｃ３〜Ｃ８二酸によって架橋されたポリヒドロキシル化ポリマーを含む骨格を有するポリマー。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ３〜Ｃ８二酸によって架橋されたポリヒドロキシル化ポリマーを含む骨格を有するポリマー。
【請求項２】
Ｃ３〜Ｃ８二酸は、飽和二酸、一不飽和二酸、及びＣ６〜Ｃ８不飽和二酸の場合には二不飽和二酸のうちから選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
不飽和二酸は、−ＯＨ、＝Ｏ及び−ＮＨ２から選択される基で置換されている、請求項１又は２に記載のポリマー。
【請求項４】
ポリマーが、好ましくはマロン酸、コハク酸及びグルタル酸から選択される、Ｃ３〜Ｃ８飽和二酸によって架橋されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
ポリマーが、Ｃ４又はＣ５α−ケト酸、好ましくはα−ケトグルタル酸によって架橋されている、請求項４に記載のポリマー。
【請求項６】
ポリマーが、好ましくはマレイン酸、フマル酸、あるいはシス又はトランスガラコン酸（ｇａｌａｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から選択される、Ｃ４〜Ｃ６不飽和二酸によって架橋されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７】
架橋基が式１のものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
【化１】
2021524876.tif 000041
式中、＊はエステル基を介したポリヒドロキシル化ポリマーへの結合点であり；
Ｑは式１ａの基であり：
【化２】
2021524876.tif 000042
式中、ｎは１〜５、好ましくは１、２又は３であるか；又は
ＱはＣ１〜６アルキレン基又はＣ２〜６アルケニレン基である。
【請求項８】
ポリヒドロキシル化ポリマーを含むポリマーを式ＩＩの化合物で架橋することによって形成されるポリマーであって、ポリヒドロキシル化ポリマーと式２の化合物との間にエステル結合が形成されており；
【化３】
2021524876.tif 000043
式中、Ｘは−ＯＨ又は適切な脱離基であり；
Ｑは式Ｉａの基であり
【化４】
2021524876.tif 000044
ｎは１〜５、好ましくは１〜３；好ましくは１又は２であるか；又はＱはＣ１〜６アルキレン基又はＣ２〜６アルケニレン基であり、アルキレン基は任意選択で−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されている、ポリマー。
【請求項９】
前記適切な脱離基は、イミダゾリル基、メシラート基、トシラート基、−Ｏ−アルキル基、塩素基、臭素基、フッ素基及び−Ｏ−アシル基から選択される、請求項８に記載のポリマー。
【請求項１０】
ポリヒドロキシル化ポリマーはＰＶＡであるか又はＰＶＡを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１１】
ポリヒドロキシル化ポリマーはＰＶＡであるか又はＰＶＡを含み、ＰＶＡを架橋する式３の架橋基を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリマー。
【化５】
2021524876.tif 000045
式中、Ｑは式１ａの基であり
【化６】
2021524876.tif 000046
式中、ｎは１〜５、好ましくは１〜３；好ましくは１又は２であるか；又はＱはＣ１〜６アルキレン基又はＣ２〜６アルケニレン基であり、アルキレン基は任意選択で−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されている。
【請求項１２】
ポリヒドロキシル化ポリマーはＰＶＡであるか又はＰＶＡを含み、ＰＶＡは、−ＯＨ、＝Ｏ及び−ＮＨ２から選択される基で置換されたＣ６〜Ｃ８不飽和二酸により架橋されている、請求項１０又は１１に記載のポリマー。
【請求項１３】
ポリマーは、Ｃ４又はＣ５α−ケト酸、好ましくはα−ケトグルタル酸によって架橋されている、請求項１２に記載のポリマー。
【請求項１４】
ＰＶＡは、２０００ｋＤａ〜１８０，０００ｋＤａの重量平均分子量を有する、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１５】
ＰＶＡは、１０，０００ＭＷ〜３２，０００ＭＷの重量平均分子量を有する、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１６】
ＰＶＡは、２，０００ｋＤａ〜３２０，０００ｋＤａの重量平均分子量を有する、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１７】
ポリマーはヒドロゲルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１８】
画像化可能な作用剤をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１９】
画像化可能な作用剤はポリマーに結合されている、請求項１８に記載のポリマー。
【請求項２０】
画像化可能な作用剤は、Ｘ線、陽電子放射画像法、ＳＰＥＣＴ又は核磁気共鳴画像法によって画像化可能である、請求項１８又は１９に記載のポリマー。
【請求項２１】
画像化可能な作用剤は、ヨウ素及び臭素から選択される、請求項１８に記載のポリマー。
【請求項２２】
画像化可能な作用剤はヨウ素化フェニル基を含む、請求項１９に記載のポリマー。
【請求項２３】
ポリマーはヨウ素化フェニル基を含み、フェニル基はさらに、１つ又は２つのさらなる基Ｗを含み、Ｗは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１  −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから独立して選択されるか；又は、Ｗは式−ＢＺの双性イオン基であり；
Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり；好ましくは−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈであり、
ｑは１〜４の整数であり；
Ｂは結合、又は直鎖分岐アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキシアルキレン）基であり、任意選択で１つ又は複数のフッ素置換基を含み；
Ｚは、双性イオン性アンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホナートエステル基であり；
−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項１９に記載のポリマー。
【請求項２４】
ヨウ素化フェニル基は、エーテル、エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、１，３ジオキソロン又は１，３ジオキサン基；特にエーテル、エステル又は１，３ジオキサンを介してポリマー骨格に結合される、請求項２２又は２３に記載のポリマー。
【請求項２５】
ポリマーはｐＨ７．４でイオン的に帯電している、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２６】
ポリマーはｐＨ７．４でイオン化される共有結合したイオン基を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項２７】
イオン基は、スルホナート基、リン酸基、アンモニウム基、ホスホニウム基及びカルボキシラート基から；好ましくはカルボキシラート基又はスルホナート基から選択される荷電種を含む、請求項２５又は２６に記載のポリマー。
【請求項２８】
荷電基は、Ｃ１〜６分岐又は非分岐アルキル基、Ｃ２〜６分岐又は非分岐アルケニル基又はＣ５〜７アリール又はヘテロアリール基から選択され、それぞれが独立して−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される１〜３個の基で置換されている、請求項２５又は２６に記載のポリマー。
【請求項２９】
イオン基は、エーテル、エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、１，３ジオキソロン又は１，３ジオキサン基；特にエーテル、エステル又は１，３ジオキサン基を介してポリマー骨格に結合される、請求項２５又は２６に記載のポリマー。
【請求項３０】
全体的に負の電荷を有する、請求項２５又は２６に記載のポリマー。
【請求項３１】
ポリマーは、反対の電荷を帯びる薬物と静電的に結合している、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３２】
微粒子又はミクロスフェアの形態である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載のポリマーを含む微粒子又はミクロスフェア。
【請求項３４】
血管の塞栓に使用するための、請求項３２又は３３に記載の微粒子又はミクロスフェア。
【請求項３５】
請求項３２又は３３に記載の微粒子又はミクロスフェアを１つ又は複数と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
生分解性ポリマーを作製する方法であって、
ポリヒドロキシル化ポリマーを式２の化合物：
【化７】
2021524876.tif 000047
式中、Ｘは−ＯＨ又は適切な脱離基であり；Ｑは式１ａの基であり
【化８】
2021524876.tif 000048
ｎは１〜５であるか；
又はＱはＣ１〜６アルキレン基又はＣ２〜６アルケニレン基であり、アルキレン基は任意選択で−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されている；
で架橋して、ポリヒドロキシル化ポリマーと式２の化合物との間にエステル結合を形成することにより、ポリマーを架橋することを含む、方法。
【請求項３７】
前記適切な脱離基は、イミダゾリル基、メシラート基、トシラート基、−Ｏ−アルキル基、塩素基、臭素基、フッ素基及び−Ｏ−アシル基から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
生分解性ポリマーミクロスフェアを作製する方法であって、
（ｉ）ＰＶＡを含むポリマー及び（ｉｉ）式２の化合物；
【化９】
2021524876.tif 000049
式中、Ｑは式１ａの基であり
【化１０】
2021524876.tif 000050
ｎは１〜５であるか；
又はＱはＣ１〜６アルキレン基又はＣ２〜６アルケニレン基であり、アルキレン基は任意選択で−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていおり；
Ｘは−ＯＨ又は適切な脱離基である；
を溶解させた溶媒である第１の液体を提供する工程；
第１の液体と混和しない第２の液体を提供する工程；
第１の液体を第２の液体と接触させて、第１の液体に第２の液体内で不連続相を形成させる工程；及び
不連続相内で、ＰＶＡを式２の化合物で架橋し、ミクロスフェアを形成させるなどする工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー、特に分解性ポリマー、これらのポリマーを含む医療デバイス、及びそれらのデバイス及びポリマーを使用する治療方法に関する。本発明は、特に分解性ミクロスフェアに関する。
【背景技術】
【０００２】
治療的塞栓術は、血流を遅くしたり止めたりするために、材料を血管に導入して閉塞を生じさせる低侵襲手術である。典型的には、そのような材料はカテーテルを介して送達され、カテーテルは、脚や手首などの末梢部から標的部位にナビゲートされる。このアプローチは、とりわけ、胃腸出血、動静脈及び奇形、肝細胞がんなどの血管過多の悪性腫瘍、子宮筋腫などの良性増殖、及び最近では前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの状態の治療に有用である。
【０００３】
生体適合性ミクロスフェアは、標的部位に容易に送達でき、血管サイズに応じてより予測可能な塞栓形成のために定義されたサイズ範囲で提供できるため、有用な塞栓剤である。
【０００４】
様々な分解性ミクロスフェアが提案されている。これらは、アルブミン、ゼラチン、キトサン、又はデンプンなどの天然に存在するポリマーに基づくものであり得る。しかしながら、そのようなポリマーは、ポリマー自体又は混入物質に対する感受性のために、ヒトにおいて反応性応答を引き起こす可能性がある。動物由来の一部の天然ポリマーは、ウイルスなどの混入物質を注意深く制御する必要がある。そうでないと、自然に生じる変動によって、ポリマー及びその特性に潜在的な供給源間の変動をもたらす場合がある。
【０００５】
合成ポリマーも提案されている。最も広く使用されている合成生分解性ポリマーには、ポリラクチド、ポリグリコリドなどのポリエステル、又はポリラクチド−コ−グリコリドなどのこれらのコポリマーがある。これらのポリマーは通常、固体で剛性があり、圧縮性が低く、ミクロスフェアの作成に使用するとカテーテルの詰まりを引き起こす可能性がある。これらの材料は、例えば製造中に薬物をポリマーに混合することにより薬物を組み込ませて作成すことができるが、これは通常、材料の疎水性のために親油性薬物又は固体製剤に限定される。さらに、ポリマーは典型的にはモノリシックであるため、薬物の放出はポリマーの分解によって支配され、したがって比較的遅いものとなり得る。また、合成後に材料から溶媒残留物を除去することは困難であるため、材料に微量が残る可能性がある。
【０００６】
合成生分解性ポリマーのさらなる欠点は、分解生成物が安全性及び体からのクリアランスについて広範囲に特徴付けられなければならないため、開発に時間がかかり、費用がかかることである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、上記の問題の１つ以上が本発明のポリマーによって対処できることを確認した。
したがって、第１の態様では、本発明は、ポリヒドロキシル化ポリマーを含む骨格を有するポリマーを提供し、ポリヒドロキシル化ポリマーは、Ｃ３〜Ｃ８ジカルボン酸によって架橋されている。この態様はまた、ポリヒドロキシル化ポリマー骨格を有するポリマーをＣ３〜Ｃ８ジカルボン酸で架橋することによって得られるポリマーを提供する。
【０００８】
ポリヒドロキシル化ポリマーは、１つ以上のペンダントヒドロキシルを有する繰り返し単位を含むポリマーである。好ましいポリヒドロキシル化ポリマーには、アクリレート及びメタアクリレートのポリオールエステルを含むもの、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、例えばポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）；ポリ（ヒドロキシアルキルアクリルアミド）及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、例えばトリスヒドロキシメチルメタクリルアミド；ポリ（ＰＥＧアクリレート）及びポリ（ＰＥＧメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）又は（エチレン−ビニルアルコール）コポリマーなどのビニルアルコールを含むポリマー；及びデンプン、キトサン、グリコーゲンなどの多糖類、メチルセルロースなどのセルロース、アルギン酸塩、及びカラギーナン、グアーガム、キサンタンガム、ジェランガム、ローカスビーンガム及びアラビアガムなどの多糖類ガムが含まれる。
【０００９】
特に好ましいポリマーは、１，２−ジオール基又は１，３−ジオール基を含むものであり、より好ましくは、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）又はエチレン−ビニルアルコール（ＥｔＶＡ）ポリマー及びコポリマーなどのビニルアルコールを含むものである。最も好ましくは、ポリマーは、ＰＶＡホモポリマー又はコポリマー、あるいは多糖類である。
【００１０】
ＰＶＡは、好ましくは、２０００から１８０，０００、又は２００，０００Ｄａの間、特に２０００又は３０００から６７，０００の間の重量平均分子量（ＭＷ）を有する。重量平均分子量が６７，０００Ｄａ以下であるＰＶＡポリマーが好ましい。というのは、この重量範囲のＰＶＡは、特に腎臓排泄を介して体から迅速に除去されることができるためである。より好ましくは、ＰＶＡは、２０００から３２，０００又は１０，０００から３２，０００の重量平均分子量（ＭＷ）を有する。
【００１１】
本願における生分解性ポリマーは、ポリマーが分解するように、体内での加水分解によって切断される結合を有する。ポリマーが分解する期間は、本明細書でさらに実証されるように、主鎖の平均分子量、主鎖対架橋剤のモル比、及び架橋剤の種類などのパラメータを変更することによって調整することができる。好ましいポリマーは、１時間から１年の期間にわたって可溶性成分に分解する。
【００１２】
ポリヒドロキシル化ポリマーは、様々なＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７又はＣ８二酸、好ましくはＣ３〜Ｃ６二酸によって架橋され得る。これらの二酸は、例えば、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７又はＣ８飽和二酸、一不飽和二酸、及びＣ６、Ｃ７及びＣ８不飽和二酸の場合には二不飽和酸であり得る。いずれの場合も、非分岐酸が好ましい。
【００１３】
ポリマーがＣ３〜Ｃ８飽和二酸によって架橋される場合、これは、好ましくは、マロン酸、コハク酸及びグルタル酸から選択される。
飽和二酸は、−ＯＨ、＝Ｏ及び−ＮＨ２から選択される基で置換することができる。酸がケトンで置換されている場合、それは好ましくはＣ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７又はＣ８α−ケト酸、好ましくはα−ケトグルタル酸である。あるいは、α−ケト酸はオキサロ酢酸である。酸がアミノ基で置換されている場合、それは好ましくはアスパラギン酸又はグルタミン酸である。ＰＶＡを含むポリマーがそのような二酸によって架橋されているポリマーは、１つの好ましい実施形態である。
【００１４】
ポリマーがＣ４〜Ｃ８不飽和二酸によって架橋されている場合、これは、好ましくは、マレイン酸、フマル酸、あるいはシス又はトランスガラコン酸（ｇａｌａｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から選択され、トランス異性体が好ましい。
【００１５】
すべての場合において、架橋二酸は人体内で自然に発生するものであることが好ましい。なぜなら、そのような化合物は容易に代謝され、及び／又は体から除去されるからである。そのような酸の例には、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、グルタコン酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、オキサロ酢酸、及びα−ケトグルタル酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明の一実施形態では、ポリマーは式１の基を含む：
【００１７】
【化１】
2021524876.tif 000003
【００１８】
ここで、＊はエステル基を介したポリヒドロキシル化ポリマーへの結合点であり；
Ｑは式１ａの基である：
【００１９】
【化２】
2021524876.tif 000004
【００２０】
ここで、ｎは１〜５、好ましくは１〜３；より好ましくは１又は２であり；
又はＱがＣ１〜６アルキレン基又はＣ２〜６アルケニレン基；好ましくはＣ１〜４アルキレン基又はＣ２〜４アルケニレン基であり；ここで、アルキレン基は、任意選択で−ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されている。単一の置換が好ましい。
【００２１】
さらなる実施形態において、本発明は、ポリヒドロキシル化ポリマーを含むポリマーを、式ＩＩの化合物で架橋することによって得られるポリマーを提供し、ポリヒドロキシル化ポリマーと式２の化合物との間にエステル結合が形成される。
【００２２】
【化３】
2021524876.tif 000005
【００２３】
ここで、Ｘは−ＯＨ又は適切な脱離基であり、脱離基は、イミダゾリル基、メシラート基、トシラート基、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキル基などの−Ｏ−アルキル基、塩素基、臭素基、フッ素基及び−Ｏ−（Ｃ１〜６）アシル基などの−Ｏ−アシル基から選択される。
【００２４】
Ｘが−ＯＨの場合、酸素はＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）などの活性化剤を使用して活性化され得る。
【００２５】
反応は、典型的には、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、それらのＤＭＦ又はＤＭＳＯ混合物などの極性非プロトン性溶媒中で実施される。反応は、高温、すなわち２０℃超で実施することができる。
【００２６】
ポリマー骨格が、ＰＶＡホモポリマー及びコポリマーなどのＰＶＡであるか、又はＰＶＡを含む場合、ポリマーは、ＰＶＡを架橋する式３の架橋基を含む。
【００２７】
【化４】
2021524876.tif 000006
【００２８】
本発明の第２の態様は、ポリヒドロキシル化ポリマーを式２の化合物で架橋して、ポリヒドロキシル化ポリマーと式２の化合物との間にエステル結合を形成することにより、ポリマーを架橋することを含む生分解性ポリマーを作製する方法を提供する。
【００２９】
【化５】
2021524876.tif 000007
【００３０】
ここで、Ｘは−ＯＨ又は適切な脱離基である。脱離基は、上述したように、イミダゾリル基、メシラート基、トシラート基、−Ｏ−（Ｃ１〜６）アルキルクロリドなどの−Ｏ−アルキル基、臭素基、フッ素基及び−Ｏ−（Ｃ１〜６）アシル基などの−Ｏ−アシル基から選択され得る。特に好ましい実施形態では、ポリマーは、α−ケトグルタラートによって架橋されたＰＶＡ（ＰＶＡホモポリマー又はコポリマーなど）を含むポリマーである。
【００３１】
ポリマーは、様々な機能性を備えていてもよい。これらには、ポリマーへの薬物の物理的取り込みによる、又はポリマーの荷電基への薬物の結合による薬物溶出；ポリマーへの放射性同位元素の組み込み（例えば粉末として）による、ポリマーに同位元素を含む部分（ｍｏｉｅｔｙ）、例えば放射性原子を含む化合物を結合することによる、又はイオン相互作用を介して放射性同位元素をポリマーに結合することによる（例えば、ポリマー上の荷電基を介して、又はポリマーに結合したキレート基への結合による）放射能が含まれる。さらに、画像化可能種をポリマーに組み込むことにより（例えば、粉末として）、画像化可能種を含む部分をポリマーに結合することにより、又は画像化可能種をイオン相互作用を介して（例えば、ポリマー上の荷電基を介して、又はポリマーに結合したキレート基への結合により）ポリマーに結合することにより、画像化可能性が提供され得る。
【００３２】
画像化可能な種は、Ｘ線、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）及びＭＲＩなどの医用画像モダリティによってポリマーを可視化する。
Ｘ線で画像化できる種には、例えば、ヨウ素、バリウム、及びタンタルがある。
【００３３】
陽電子放出イメージング種には、１８Ｆ（例えば、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコースとして組み込まれ、ポリマーに結合され得る）が含まれる。ＳＰＥＣＴで画像化可能な種には、タリウム−２０ｌ、テクネチウム−９９ｍ、ヨウ素−１２３、及びガリウム−６７が含まれる。
【００３４】
ＭＲＩで画像化可能な種には、ガドリニウム、鉄（特に超常磁性酸化鉄粒子として）、白金及びマンガンが含まれる。
画像化可能な種は、（共有結合、イオン相互作用、又は錯化などにより）ポリマーに結合され得るか、又は例えば粉末（例えば、鉄又はタンタルなどの金属粒子又は硫酸バリウムなどの粉末化合物）としてポリマーに物理的に組み込まれ得る。
【００３５】
ポリマーはまた、エコーグラフィーによって（例えば、ポリマー内にボイド又は気泡を設けることによって）画像化可能であり得る。
本明細書に記載のポリヒドロキシル化ポリマーは、ポリヒドロキシル化骨格にペンダント基を設けることにより修飾して、画像化性能、キレート化、又は薬物のイオン結合などの１つ又は複数の機能を提供することができる。そのようなペンダント基は、１つ又は複数のヒドロキシル基を介して主鎖に結合することができる。ペンダント基は、エーテル、エステル、カルボナート、カルバマート、又は１，３ジオキソロン及び１，３ジオキサン基などの環状アセタール基を介して結合することができる。
【００３６】
そのようなペンダント部分は、架橋の前又は後に主鎖に結合され得る。単一のヒドロキシルを介した結合は、予め形成された架橋ポリマーへの結合において好ましい。これは、例えば、ペンダント基がヒドロキシル化ポリマー骨格の複数のヒドロキシルを介して結合される場合など、意図しない追加の架橋の可能性を回避できるためである。
【００３７】
一実施形態では、ペンダント基は、正又は負の電荷を帯びることがあり、これは、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で反対の電荷を帯びる薬物などの化合物に可逆的に結合することができる。スルホナート基、リン酸基、アンモニウム基、ホスホニウム基及びカルボキシラート基を含む、様々な荷電種を使用することができ、カルボキシラート基及びスルホナート基が好ましい。
【００３８】
荷電基の例には、Ｃ１〜６分岐又は非分岐アルキル基、Ｃ２〜６分岐又は非分岐アルケニル基又はＣ５〜７アリール又はヘテロアリール基（好ましくはフェニル又はベンジル）が含まれ、それぞれが独立して−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜３個の基で置換される。これらの基のうち、１〜３個のカルボキシラート基又はスルホナート基を有するＣ１〜６分岐又は非分岐アルキル基及びＣ２〜６分岐又は非分岐アルケニル基が好ましい。
【００３９】
そのような基は、以下に詳述するものと同様に、リンカーＸを介してポリマー骨格に結合することができ、又は好ましくは、ポリマー骨格に直接結合することができる。
荷電基は、ヒドロキシル基のうちの１つ又は複数を介してポリマー骨格に結合することができるが、好ましくは、特に架橋された後のポリマーに結合する場合、単一の基を介して結合する。他のペンダント基に関し、適切な結合基には、エーテル、エステル、カルボナート、カルバマート、又は１，３ジオキソロン及び１，３ジオキサン基などの環状アセタール基が含まれる。好ましい結合基は、エーテル、エステル、及び１，３ジオキサン基である。特に、架橋後にペンダント基を結合するために使用される場合、エーテル及びエステルが好ましい。
【００４０】
可能なペンダント基には、１つ又は複数、例えば２つ、３つ、又は４つの共有結合したヨウ素を含む基も含まれる。好ましくは、そのような基は、フェニル環又はベンジル基などの芳香環に共有結合した２、３又は４個のヨウ素を有するヨウ素化芳香族基を含む。１つの好ましいアプローチにおいて、ポリマーは、２〜４個の共有結合したヨウ素を有するフェニル基を含む。ヨウ素は、そのような環の唯一の置換基であり得るか、又はフェニル基は、後述する１つ又は２つの基Ｗをさらに含み得る。そのような基はまた、同じく後述するように、エーテル、エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサン基などの結合基、特にエーテル、エステル、及び１，３ジオキサン基を介してポリマー骨格に結合され得る。特に架橋後に使用する場合は、エーテル及びエステルが好ましい。
【００４１】
ヨウ素含有ペンダント基は、ポリマーに放射線不透過性を提供するのに役立つ。そのような基は、以下に詳述するように、リンカーＸを介してポリマー骨格に結合され得るか、又はポリマー骨格に直接結合され得る。
【００４２】
一実施形態では、ヨウ素化ペンダント基は、式４ａ又は４ｂの基であり得る。
【００４３】
【化６】
2021524876.tif 000008
【００４４】
Ｗは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１  −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される；あるいは、Ｗは式−ＢＺの双性イオン基であってもよいが、そのような−ＢＺ基はあまり好ましくない；
ここで、−ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい；
Ｘは、結合か又は１〜８個の炭素、及び任意選択でＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであるが、Ｓはあまり好ましくない。
【００４５】
Ｇは、式Ｉの基をポリマーに結合させる結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、１，３ジオキソロン、及び１，３ジオキサンから選択され；特にエーテル、エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、そして最も具体的にはエーテル又はエステルである。Ｒ１はＨ又はＣ１〜４アルキルである；
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、又は−ＯＰＯ３Ｈ２であり；好ましくは−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈである、
ｑは１〜４の整数である；
ｎは１〜４の整数であり；好ましくは２又は３である
ｐは０、１、又は２であり；好ましくは１又は２である；そして
−ＣＯＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２及び−ＳＯ３Ｈ、ならびにフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい；
Ｗは式−ＢＺの双性イオン基であり、Ｂは結合、又は直鎖分岐アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン（オリゴオキシアルキレン）基であり、任意選択で１つ又は複数のフッ素置換基を含み；Ｚは、双性イオン性アンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホナートエステル基である。
【００４６】
基Ｚは双性イオン性であり、カチオン性部分として、アンモニウム基、ホスホニウム基又はスルホニウム基を含む。好ましくは、カチオンはアンモニウム基である。双性イオンのアニオンはホスホ部分である。それは一般にリン酸ジエステル、又はホスホン酸エステルに基づく部分である。
【００４７】
大抵の場合、Ｚでは、アニオンはカチオンよりもＢに近い（非ホスホベタイン）。ただし、一部の双性イオンでは、カチオンはアニオンよりも基Ｂに近くなる（以下、ホスホベタインと呼ぶ）。
【００４８】
好ましくは、非ホスホベタインにおいて、Ｚは一般式５の基である。
【００４９】
【化７】
2021524876.tif 000009
【００５０】
ここで、部分Ａ３及びＡ４は同じであるか又は異なり、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−又は原子価結合；好ましくは−Ｏ−であり、Ｗ＋は、アンモニウム、ホスホニウム又はスルホニウムカチオン性基と、好ましくはＣ１〜１２アルカンジイル基である、アニオン性部分及びカチオン性部分を連結する基とを含む基であり、好ましくはＷ１＋は下記式の基である：
−Ｗ２−Ｎ＋Ｒ４３、−Ｗ２−Ｐ＋Ｒ５３、−Ｗ２−Ｓ＋Ｒ５２、又は−Ｗ２−Ｈｅｔ＋；ここで、
Ｗ２は、任意選択で１つ以上のエチレン性不飽和二重結合又は三重結合を含む、炭素原子１個以上、好ましくは２〜６個のアルカンジイル、二置換アリール（アリーレン）、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、又はアルキレンアリールアルキレン、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレン又はアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、基Ｗ１は、任意選択で、１つ以上のフッ素置換基及び／又は１つ以上の官能基を含み；基Ｒ４は同じであるか又は異なり、それぞれが水素又は炭素原子１〜４個のアルキル、好ましくはメチル、又はフェニルなどのアリール、又は基Ｒ４の２つが、それらに結合している窒素原子と一緒に、５〜７個の原子を含む脂肪族複素環を形成するか、又は３つの基Ｒ４が、それらに結合している窒素原子と一緒に、各環に５〜７個の原子を含む融合環構造を形成し、任意選択で、基Ｒ４の１つ以上は、親水性官能基によって置換されている；
基Ｒ５は同じであるか又は異なり、それぞれがＲ４又は基ＯＲ４であり、Ｒ４は上記で定義されたとおりである；そして
Ｈｅｔは、芳香族窒素、リン、又は硫黄、好ましくは窒素を含む環、例えばピリジンである。
【００５１】
Ｚが、Ｗ＋がＷ１Ｎ＋Ｒ４３である一般式のものである化合物は、国際公開第９３０１２２１号に記載されているように作製することができる。ホスホニウム及びスルホニウムアナログは、国際公開第９５２０４０７号及び国際公開第９４１６７４９号に記載されている。Ｚが、Ｗ１＋がＷ２Ｎ＋Ｒ４３であるこの一般式のものである化合物が好ましい。
【００５２】
大抵の場合、式５のＺ基は、好ましい一般式６を有する。
【００５３】
【化８】
2021524876.tif 000010
【００５４】
ここで、基Ｒ６は同じであるか又は異なり、それぞれが水素又はＣ１〜４アルキルであり、ｍは１〜４であり、好ましくは基Ｒ６は同じであり、好ましくはメチルである。このＷ基の特に好ましい例は、ホスホリルコリン基である：
【００５５】
【化９】
2021524876.tif 000011
【００５６】
ホスホベタインに基づく基では、Ｚは一般式７を有し得る
【００５７】
【化１０】
2021524876.tif 000012
【００５８】
ここで、
Ａ５は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−であり；
Ｒ７は原子価結合（Ａ５と共に）又はアルカンジイル、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好ましくはアルカンジイルであり、好ましくはアルカンジイル鎖に１〜６個の炭素原子を含み；
Ｗ３はＳ、ＰＲ８又はＮＲ８であり；
基Ｒ８又は各基Ｒ８は、水素又は炭素原子１〜４個のアルキルであるか、２つの基Ｒ８は、それらに結合しているヘテロ原子と一緒に、５〜７個の原子の複素環を形成し；
Ｒ９は、炭素原子１〜２０個、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個のアルカンジイルであり；
Ａ６は結合、ＮＨ、Ｓ又はＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ７〜１８アラルキル、Ｃ７〜１８アラルコキシ、Ｃ６〜１８アリール又はＣ６〜１８アリールオキシ基である。
【００５９】
一般式７の基を含む化合物は、特許第０３０３１７１８号公報に記載の方法により作製することができ、アミノ置換化合物をホスホランと反応させる。
一般式７の基を含む化合物では、
Ａ５が結合であり；
Ｒ７はＣ２〜６アルカンジイルであり；
Ｗ３はＮＲ８であり、各Ｒ８はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９はＣ２〜６アルカンジイルであり；
Ａ６はＯであり；
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシである
ことが好ましい。
【００６０】
式５及び６の基を有するものなどのホスホベタイン、及び式７の基を有するものなどの非ホスホベタインでは、Ｂは結合、Ｃ１〜６分岐又は非分岐アルカンジイル基、例えばメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基、又は分岐又は非分岐Ｃ１〜６オキシアルキレン基、例えばオキシメチレンオキシエチレン、オキシプロピレン又はオキシブチレン基であることが好ましい。
【００６１】
存在する場合、Ｗは好ましくは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−  Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；特に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｏ−（Ｃ２Ｈ５Ｏ）ｑＲ１、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２から独立して選択され；ここで、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ及びフェノール性−ＯＨは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい；
Ｗが−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）Ｒ２である本願のいずれかのポリマーにおいて、それは好ましくは−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキル）Ｒ２、より好ましくは−Ｏ−（Ｃ３アルキル）Ｒ２又は−Ｏ−（Ｃ４アルキル）Ｒ２である。
【００６２】
リンカーＸは、好ましくは結合であるか、炭素数１〜４かつ任意選択でＯ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有する連結基であり；より好ましくは、結合、（Ｃ１〜４）アルキレン、（Ｃ１〜４）オキシアルキレン、アミノ（Ｃ１〜４）アルキレンから選択される。特定の例には、結合、Ｃ１、Ｃ２又はＣ３アルキレン、オキシメチル又はオキシエチル、アミノメチレン及びアミノエチレンが含まれる。リンカーが存在する場合、それは特にメチレン、オキシメチレン又はアミノメチレンである。最も好ましくは、Ｘが結合であるように、環は基Ｇに直接結合している。
【００６３】
ｑは好ましくは１、２又は３；特に２又は３である；
ｎは好ましくは２又は３、最も好ましくは３である；
Ｒ１は、好ましくはＨ又はメチルである；そして
Ｒ２は、好ましくは−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ３Ｈである。
【００６４】
好ましい実施形態では、式４ａのヨウ素化ペンダント基は、Ｇがエステル結合であり、Ｘが結合又は（Ｃ１〜４）アルキレン基である基である。さらに好ましい実施形態では、式４ａの基は、Ｇがエーテル結合であり、リンカーＸが結合又は（Ｃ１〜４）アルキレン基、特に（Ｃ１〜４）アルキレン基である基である。さらに好ましい実施形態では、式４ｂの基は、リンカーＸが結合、（Ｃ１〜４）アルキレン、（Ｃ１〜４）オキシアルキレン、アミノ（Ｃ１〜４）アルキレンである基である。この実施形態では、Ｘの特定の好ましい例には、結合、Ｃ１、Ｃ２又はＣ３アルキレン、オキシメチル又はオキシエチル、アミノメチレン及びアミノエチレンが含まれる。この実施形態では、リンカーが存在する場合、それは特にメチレン、オキシメチレン、又はアミノメチレンであり、最も好ましくは、この実施形態では、Ｘは結合である。これらの好ましい実施形態のそれぞれにおいて、ポリマーは好ましくはＰＶＡであるか、又はＰＶＡを含む。
【００６５】
上記の理由により、ポリマーが架橋された後にペンダント基が形成される場合、式ＩＶａのペンダント基が好ましく、特にＧはエーテル、エステル、アミド、カルボナート、カルバマートから選択され、特にエーテル又はエステルから選択される。
【００６６】
好ましくは、ヨウ素化ペンダント基は、２、３又は４個のヨウ素のみ、特に２又は３個のヨウ素のみで置換されたフェニル環を含むか、又は以下の１つ以上の方法で置換されたフェニル基である：
【００６７】
【化１１】
2021524876.tif 000013
【００６８】
特に、ヨウ素化されたペンダント基は、２、３又は４個のヨウ素のみ、特に２又は３個のヨウ素のみで置換されたフェニル環、又は以下の１つ以上の方法で置換されたフェニル基を含む：
【００６９】
【化１２−１】
2021524876.tif 000014
【００７０】
【化１２−２】
2021524876.tif 000015
【００７１】
ヨウ素化フェニル基は
【００７２】
【化１３】
2021524876.tif 000016
【００７３】
であり、ここで、ｎは２〜４、特に２又は３であり；特に：
【００７４】
【化１４】
2021524876.tif 000017
【００７５】
ここで、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ及びフェノール性−ＯＨは、ナトリウム又はカリウムを含む金属塩などの薬学的に許容される塩の形態であり得る。
同様の官能基を有するヨウ素化フェニルアルデヒド及びヨウ素化フェニルをＰＶＡに結合する方法は、国際公開第２０１５／０３３０９３号に記載されている。
【００７６】
Ｇがエステル結合である放射線不透過性生分解性ポリマーは、ＰＶＡなどのポリヒドロキシル化ポリマーを式８の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００７７】
【化１５】
2021524876.tif 000018
【００７８】
ここで、Ｑはカルボン酸、酸ハロゲン化物（ＣｌやＢｒなど）又は活性化カルボン酸である。
Ｑがカルボン酸である場合、反応は通常、適切な極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ）中、酸性条件下（例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン硫酸、酢酸中の臭化水素酸、酢酸及びメタンスルホン酸）で行われる。
【００７９】
Ｑが酸ハロゲン化物である場合、反応は通常、適切な極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ）中、穏やかな塩基性条件下、例えば弱塩基（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、ルチジン、コリジン又はイミダゾール）の存在下で行われる。
【００８０】
Ｑが活性化カルボン酸である場合、カルボジイミド及びカルボジイダゾールなどの活性化剤、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトラゾール）を、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で使用できる。反応は、典型的には、活性化を達成するため、触媒量の塩基の存在下、かつ無水条件下で行われる。塩基は通常中程度の強度（共役酸のｐＫａは約１０〜１３）であり、適切な塩基には、様々なピリジン、アミン、窒素複素環、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰなどが含まれる。
【００８１】
エステル結合を介したヨウ素化フェニル基のＰＶＡへの結合は、国際公開第２０１１／１１０５８９号（例えば、その中の調製例１〜６）、国際公開第２０１４／１５２４８８号、及びＭａｗａｄら（２００９）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、３０、５６６７−５６７４などで議論及び例示されている。
【００８２】
エーテル結合を形成するために、ＰＶＡなどのポリヒドロキシル化ポリマーを式８の化合物と反応させることができ、ここで、Ｑは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物などのハロゲン化物；メチルスルホナート、メチルトルエンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートから選択される基である。Ｑは例えば臭素であってもよい。
【００８３】
エーテル結合を介したヨウ素化フェニル基のＰＶＡへの結合は、国際公開第２０１１／１１０５８９号に説明されている（その中の例１及び２を参照）。
ポリマーが、多くの多糖類などの１，２ジオール基又はＰＶＡなどの１，３ジオール基を有するポリヒドロキシル化ポリマーである場合、ポリマーを、Ｑがアルデヒド、アセタール、及びヘミアセタールなどの官能基である式８の化合物と反応させることにより、Ｇが１，３ジオキソラン又は１，３，ジオキサンである放射線不透過性生分解性ポリマーを調製することができる。この方法でヨウ素化基をＰＶＡに結合することは、国際公開第２０１５／０３３０９２号に記載されている。
【００８４】
Ｇがカルボナート結合であるポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーを、式９などの、Ｑがクロロホルメート基である式ＩＶの化合物と反応させることによって調製することができる。
【００８５】
【化１６】
2021524876.tif 000019
【００８６】
Ｇがカルバマート結合であるポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーを、Ｑがカルバモイルクロリド基である式８の化合物、例えば式１０
【００８７】
【化１７】
2021524876.tif 000020
【００８８】
又は式１１などのイソシアネート基：
【００８９】
【化１８】
2021524876.tif 000021
【００９０】
と反応させることによって調製できる。
これらの反応は両方とも、ピリジン、トリメチルアミン  ルチジン、コリジン、又はイミダゾールなどの弱塩基によって媒介される。
【００９１】
放射線不透過性又は放射線濃度は、必要に応じてポリマー中のヨウ素の量を調整することにより変化させることができる。これは、環上のヨウ素の数を変えるか、ポリマーに対するペンダント基の比率を変えることによって達成できる。
【００９２】
本発明のポリマーは、好ましくは、１ｃｍ３あたり少なくとも１０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ／ｃｍ３、より好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｃｍ３、特に少なくとも１００ｍｇ／ｃｍ３のヨウ素を含む。
【００９３】
ポリマー中のヨウ素の量は、乾燥重量かつポリマーの重量に対する重量比（ｗｔ／ｗｔ）で、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％であり得る。これらのポリマーでは、ヨウ素が４０％ｗｔ／ｗｔ乾燥ポリマーを超える場合に高い放射線濃度を得ることができる。
【００９４】
好ましくは、本発明のポリマーは、少なくとも１０００ＨＵ又は２０００ＨＵ、より好ましくは少なくとも３０００ＨＵ、特に少なくとも４０００ＨＵの放射線濃度を有する。６５ｋＶで測定した場合、特に例１３に従って測定した場合
ポリマー骨格はまた、他のペンダント基、例えばメルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ−３）、ＥＤＴＡ  ＥＧＴＡ、ＢＡＰＴＡ、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ−モノアミド、ＤＯＴＡ−Ｒ、Ｄ０３Ａ−Ｒ、ＮＯＴＡ−ＢｎＲ、ＮＯＤＡＳＡ−Ｒ、及びＮＯＤＡＧＡ−Ｒなどの１つ又は複数のキレート種を含み得る。
【００９５】
次に、キレート種を使用して、様々な金属種又は非金属種をキレート化する。金属種又は非金属種には、ビスマスなどのＸ線画像化可能な元素；テクネチウム−９９（Ｔｃ−９９）、コバルト−６０、ヨウ素−１３１、イリジウム−１９２、ヨウ素−１２５、パラジウム−１０３，ストロンチウム−８９、サマリウム−１５３、レニウム−１８６、ルテチウム−１７７、ビスマス−２１３、鉛−２１２、イットリウム−９０、ヨウ素−１３１、セシウム−１３１、パラジウム−１０３、ラジウム−２２３、アクチニウム−２２５及びホリウム−１６６などのアルファ、ベータ、又はガンマ放射性医療用放射性同位元素、Ｇａ−６８、Ｚｒ−８９又はＲｂ−８２などの陽電子放射画像化可能元素、あるいは鉄  マグネシウム、モリブデン及びタンタルなどの常磁性種が含まれ得る。
【００９６】
そのようなキレート基の例及びそれらをポリマー、特にミクロスフェアに結合させるための方法は、例えば、国際公開第１８０９３５６６号、国際公開第１４１５９７５９号及び国際公開第０８０３４９１１号に開示されている。
【００９７】
好ましくは、ポリマーはヒドロゲルであり、すなわち、ポリマーは水膨潤性であるが水不溶性である。したがって、水性液体の存在下では、ポリマーはヒドロゲルを形成する。それは、５０重量％超、好ましくは９８重量％まで、好ましくは６０〜９５又は６０〜８５％の水を含み得る。
【００９８】
本発明に従って作製されたα−ケトグルタル酸ヒドロゲルは、８０％〜９８％ｗ／ｗの間の水分含有量を有し得る。ペンダント基を追加すると、水分量が変化する場合がある。
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の架橋ポリヒドロキシル化ポリマーを含む微粒子を提供する。本発明のこの態様の実施形態では、微粒子は、血管の塞栓形成に使用するのに適している。通常、そのような微粒子はミクロスフェアである。ポリマーミクロスフェアは、通常、最大２０００μｍの平均最大直径を有するが、使用される実際のサイズ範囲は、とりわけ臨床的必要性に依存する。そのような粒子は、例えばふるい分けによって、必要とされる任意のサブサイズ範囲で調製することができる。典型的なサイズ範囲には、３０〜７０、７０〜１５０、１００〜３００、３００〜５００、５００〜７００、及び７００〜９００μｍが含まれるが、特により遠位の塞栓特性のために、状況によってはより小さいサイズ範囲が有利な場合がある。そのような小さいサイズ範囲には、７０〜１５０又は４０〜９０μｍが含まれる。通常、２０μｍ未満のサイズは、毛細血管床を通過することによって目的外塞栓を引き起こすため、用いられない。したがって、実際的な下限は約２０〜３０μｍである。４０〜７００μｍの範囲のサイズは、現在、臨床診療で最も一般的に使用されている。使用されるポリマーは、ミクロスフェアがイオン相互作用により薬物を担持するのに適しているように、本明細書に記載されるように帯電させることができる。
【００９９】
特定の実施形態では、ポリマーは、生理学的ｐＨで正味電荷、好ましくは生理学的ｐＨ（７．４）で正味の負電荷を有する。
この実施形態のポリマーは、注射用の水などの適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤との組成物に使用することができ、血管を塞栓するために直接使用することができる。結果として、本明細書に記載のポリマーを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１００】
これに代えて、又はこれに加えて、有効量の１つ又は複数の生物学的活性剤を組成物に含めることができる。ヒドロゲルの形態のポリマーから活性剤を送達することが望ましい場合がある。送達することが望ましい可能性のある生物学的活性剤には、有機分子及び無機分子ならびに細胞を含む予防的薬剤、治療的薬剤、及び診断用薬剤（本願では総称して「活性剤」、「治療的薬剤」又は「薬物」と呼ぶ）が含まれる。多種多様な活性剤をポリマーに組み込むことができる。組み込まれた活性剤のポリマーからの放出は、ポリマーからの薬剤の拡散、ポリマーの分解、及び／又は薬剤をポリマーに結合している化学的結合の分解によって達成される。この文脈において、「有効量」は、所望の効果を得るために必要とされる活性剤の量を指す。
【０１０１】
活性剤は、好ましくは、ポリマー内に可逆的に保持される。薬剤は、本明細書に記載のポリマーの正又は負に帯電した基との相互作用などによるイオン相互作用によってポリマー内に可逆的に結合することができ、あるいは、薬剤は沈殿などの別の手段によってポリマー内に保持され得る（例えば、国際公開第２０７／０８５６１５号又は国際公開第２００７０９０８９７号参照）。
【０１０２】
活性剤は、化学療法剤、セツキシマブ、トラスツズマブ及びニボルマブなどの抗体、抗体フラグメント、ペプチド、低分子量タンパク質、又はそれらの組合せであり得る。
例示的な化学療法剤には、ドキソルビシン、ダウナルビシン、エピルビシン及びイダルビシンなどであるがこれらに限定されないアントラサイクリン類；イリノテカン、トポテカン、及びエキサテカンなどであるがこれらに限定されないカンプトテシン類；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びミリプラチンなどのプラチン類；マイトマイシンＣ、５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤；ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ブリビニブ、ダセタニブ、ボスチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ及びバンデチニブ、ラパマイシン又はそれらの任意の組合せなどであるがこれらに限定されないマルチチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。そのような化合物がイオン化可能である場合、そのような化合物は、通常、それらのイオン形態で使用され得る。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、塞栓を形成するなど、それを必要とする対象の血管に、本明細書に記載のポリマーを送達することを含む医学的治療の方法を提供する。ポリマーは、ミクロスフェア又は他の微粒子状の形態であり得る。ポリマーは、有効量の１つ又は複数の生物学的活性剤を含み得る。ポリマーは、Ｘ線造影剤と組み合わせて送達されてもよく、例えば、ポリマーはミクロスフェアの形態で、送達前に造影剤中に懸濁されてもよいし、薬剤は、ポリマーの直前又は直後に送達されてもよい。ポリマーは、特にミクロスフェアの形態である場合、経カテーテル経路によって送達され得る。
【０１０４】
治療は、例えば経動脈塞栓術又は化学塞栓形成による血管過多腫瘍の治療であり得るが、ポリマーはまた、例えばミクロスフェアの局所注射によって送達されてもよく、これは例えば薬物の貯蔵所を提供し得る。
【０１０５】
さらなる態様では、ポリマーは、縫合糸、ステント、位置合わせマーカーや組織セパレータ（例えば、一方の組織を他方の組織から分離する手術中に、２つの組織の間に配置して使うもの）などの植込み可能な医療デバイスの調製に、あるいは医療デバイスのコーティングとして使用することができる。
【０１０６】
さらに別の態様では、本発明は、生分解性ポリマーミクロスフェアを作製する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）ＰＶＡであるか又はそれを含むポリマー及び（ｉｉ）Ｑ及びＸが本明細書に記載される通りである式２の化合物を溶解させた溶媒である第１の液体を提供する工程；
【０１０７】
【化１９】
2021524876.tif 000022
【０１０８】
第１の液体と混和しない第２の液体を提供する工程；
第１の液体を第２の液体と接触させて、第１の液体に第２の液体内で不連続相を形成させる工程；及び
不連続相内で、ＰＶＡを式２の化合物で架橋し、ミクロスフェアを形成させるなどする工程を含む。
【０１０９】
第１の液体を第２の液体と接触させることは、好ましくはエマルジョンを形成し、第２の相中の第１の相の液滴は、求められるサイズのミクロスフェアを提供するのに適したサイズのものである。エマルジョンは通常、激しく混合することによって維持される。
【０１１０】
溶媒は、上述のように極性非プロトン性溶媒であり得る。第２の液体は、鉱油などの油であり得る。反応は、界面活性剤（例えば、ＳＰＡＮ２０）などの乳化剤の存在下で進行し得る。
【０１１１】
１時間〜２４時間の期間にわたって進行し得るポリマーミクロスフェアの形成に続いて、ミクロスフェアは回収され得る。
次に、本発明を、図面を参照して、以下の非限定的な例によってさらに説明する。これらは、例示のみを目的として提供されており、当業者はこれらに照らして、特許請求の範囲内にある他の例を思いつくであろう。本明細書で引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。その参考文献と本願との間に相反がある場合は、本願に準拠するものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】例６に従って測定された生分解性ポリマーの分解を示す。
【図２】乾燥状態（Ａ）で生理食塩水で水和した（Ｂ）及びカテーテル送達後（Ｃ）の生分解性ポリマー（１２５〜３００μｍ）の画像を示している。
【図３】例８に従って調製されたミクロスフェアのマイクロＣＴ画像を示す。
【図４】４つのミクロスフェア調製物のドキソルビシン負荷の薬物負荷曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
実施例
例１．ミクロスフェアとしてのＰＶＡ−α−ケトグルタル酸分解性ポリマーの合成
ＰＶＡ（１０ｋＤａ  Ｍｗ、１．０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を１−メチル−２−ピロリドン（４ｍｌ）に溶解し、不活性雰囲気下で９０℃に穏やかに加熱した後、室温まで放冷した。α−ケトグルタル酸（ＫＧＡ０．０６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４．２当量）及び１，ｌ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．１５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、９．１当量）をそれぞれ１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）に溶解した。続いて、２つの溶液を混合し、周囲温度で５分間かけてイミダゾール中間体を形成した。
【０１１４】
乾燥した１Ｌ丸底フラスコに、重質又は軽質鉱油（５００ｍｌ）と界面活性剤Ｓｐａｎ２０（６ｍｌ）を窒素ブランケット下で機械的に撹拌しながら混合し、反応フラスコを７０℃の温度に加熱した。ＰＶＡ１−メチル−２−ピロリジノン溶液を、ＣＤＩ活性化α−ケトグルタル酸溶液と混合した。混合物を周囲温度で約２０〜３０分間ローラー混合した。次に、茶色の溶液を、窒素ブランケット下で、強く撹拌しながら鉱油溶液に加えた。懸濁した微小液滴は徐々に固化し、７０℃で１〜１０時間かけて微粒子になった。
【０１１５】
反応が停止したら、懸濁液を沈降させ、鉱油を吸引し、得られた微粒子を酢酸アルキル（２×５００ｍｌ）及びエタノール（２×５００ｍｌ）でこの順に洗浄した。洗浄した粒子をｐＨ３の生理食塩水に移し、膨潤した微粒子をふるいにかけて、３２〜７０μｍ、７０〜１５０μｍ、１５０〜３００μｍ、３００〜５００μｍ、及び５００〜７００μｍの異なるサイズ範囲の画分を収集した。集めた微粒子をアセトンに入れて水分を除去した後、周囲温度で２４時間真空乾燥した。元素分析の結果は、乾燥微粒子の窒素レベルがバックグラウンドから検出できないことを示した。これは、副産物であるイミダゾールがきれいに洗浄されたことを示している。微粒子は、２５ｋＧｙの線量を使用してガンマ線滅菌された。
【０１１６】
【化２０】
2021524876.tif 000023
【０１１７】
例２．生分解性ＰＶＡ−フマル酸ポリマーの合成
ＰＶＡ（１０ｋＤａ  Ｍｗ、１．０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、不活性雰囲気下で穏やかに加熱しながら、１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍｌ）に溶解した。フマル酸（０．０８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び１，ｌ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をそれぞれＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解し、続いて２つの溶液を混合し、周囲温度で１０分かけてイミダゾール中間体を形成した。
【０１１８】
乾燥した１Ｌ丸底フラスコに、重質又は軽質鉱油（５００ｍｌ）と界面活性剤Ｓｐａｎ２０（６ｍｌ）を窒素ブランケット下で機械的に撹拌しながら混合し、反応フラスコを７０℃の温度に加熱した。ＰＶＡ１−メチル−２−ピロリジノン溶液を、ＣＤＩ活性化フマル酸溶液と混合した。混合物を周囲温度で約２０〜３０分間ローラー混合した。次に、茶色の溶液を、窒素ブランケット下で、強く撹拌しながら鉱油溶液に加えた。懸濁した微小液滴は徐々に固化し、７０℃で１５時間かけて微粒子になった。
【０１１９】
フマル酸架橋ビーズの後処理は例１と同じにした。
例３．ＰＶＡ−コハク酸生分解性ポリマーの合成
ＰＶＡ（１０ｋＤａ  Ｍｗ、１．０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、不活性雰囲気下で穏やかに加熱しながら、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）に溶解した。コハク酸（０．０８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）に溶解し、続いて２つの溶液を混合し、周囲温度で５分以上のイミダゾール中間体を形成した。
【０１２０】
乾燥した１Ｌ丸底フラスコに、重質又は軽質鉱油（５００ｍＬ）と界面活性剤Ｓｐａｎ２０（６ｍＬ）を窒素ブランケット下で機械的に撹拌しながら混合し、反応フラスコを７０℃の温度に加熱した。ＰＶＡ１−メチル−２−ピロリジノン溶液を、ＣＤＩ活性化コハク酸溶液と混合した。混合物を周囲温度で約２０〜３０分間ローラー混合した。次に、混合物を、約３００ｒｐｍで強く撹拌しながら、窒素ブランケット下で鉱油溶液に加えた。懸濁した微小液滴は徐々に固化し、７０℃で２〜１０時間かけて微粒子になった。フマル酸架橋ビーズの後処理は例１と同じにした。
【０１２１】
例４．ＰＶＡ固形分の高い生分解性ＰＶＡ−ＫＧＡポリマーの合成
例１に従って、ＰＶＡ（Ｍｗ  １０ｋＤａ、１．５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）α−ケトグルタル酸（０．１５ｇ）、１，ｌ’−カルボニルジイミダゾール（０．３８ｇ）を使用して、重質鉱油５００ｍＬ中に微粒子を合成した。浮遊液滴を安定させるためにＳｐａｎ２０を使用した。反応を７０℃で１５時間行い、生成された微粒子を例１のように処理した。
【０１２２】
例５．３ｋＤａのＰＶＡを有する生分解性ＰＶＡ−ＫＧＡポリマーの合成
例１の手順に従って、ＰＶＡ（３ｋＤａ  Ｍｗ、１．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）α−ケトグルタル酸（０．１０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、７当量）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５．５当量）を使用して、重質鉱油中に生分解性微粒子を合成した。浮遊液滴を安定させるためにＳｐａｎ２０を使用した。反応を７０℃で２〜１５時間行い、生成された微粒子を例１のように処理した。
【０１２３】
例６．ポリマー分解研究
サイズ範囲６０〜３００μｍの乾燥微粒子０．１ｇの３つのグループを事前に秤量し、Ｄｕｒａｎ（登録商標）ボトル内の１００ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ＮａＣｌ  １３６．７ｍＭ、ＫＣｌ  ２．７ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４  １０．１ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  １．７ｍＭ）に入れた（ｐＨ７．４、各グループｎ＝３）。ＰＢＳ中の微粒子を３７℃で時々撹拌しながらインキュベートした。
【０１２４】
微粒子を、４０μｍのふるいを使用した濾過によって定期的に収集し、真空乾燥して、秤量した。濾過された溶液は、ゲル浸透クロマトグラフィーによって直接分析した。微粒子合成に使用したＰＶＡポリマーの原材料のサンプルも対照として分析した。サンプルのゲル浸透クロマトグラフィーをＰＥＧ標準及びＰＶＡリファレンスと比較して、分解生成物の分子量と分布を決定した。分解中の微粒子の重量変化を図１に示する。
【０１２５】
例７．固形分、懸濁液及びカテーテル送達試験
生分解性微粒子（ＰＶＡ−ＫＧＡ８％）の固形分を、３２〜７０μｍ、７０〜１２５μｍ、１２５〜３００μｍ、及び３００〜５００μｍの４つのサイズ範囲で試験した。試験は、乾燥微粒子を正確に秤量し、続いて微粒子を生理食塩水で飽和まで水和させることによって実施した。水和微粒子の重量を得るために、ピペッティングとティッシュペーパーでの吸い取りによって余分な生理食塩水を除去した。微粒子の固形分を表１に示す。
【０１２６】
【表１】
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【０１２７】
表２は、上記の例に従って調製されたミクロスフェアの固形分に対する様々なＫＧＡレベルの影響を示している。
【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
懸濁液試験では、５０ｍｇの乾燥微粒子を５ｍＬの生理食塩水で水和し、造影剤であるＯｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標）３５０と混合して、５分間にわたって安定した懸濁液を実現した。Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標）３５０：生理食塩水の最適な比率は、約４〜５：５（ｖ／ｖ、ｍＬ）であることが分かった。微粒子のカテーテル送達を、２．４Ｆｒ  Ｐｒｏｇｒｅａｔ（登録商標）カテーテルを通して微粒子懸濁液を注入することによって実施した。４つのサイズ範囲すべてが、閉塞することなくカテーテルを通して送達された。微粒子の送達の容易さは、微粒子サイズの減少とともに増加した。すなわち、３２〜７０μｍのサイズ範囲が最も送達しやすく、７０〜１２５μｍの微粒子、１２５〜３００μｍの微粒子、そして３００〜５００μｍの微粒子がそれに続いた。送達後、顕微鏡画像は微粒子損傷の証拠を示さなかった。
【０１３０】
例８．ヨウ素化フェニルアルデヒド及びアルデヒド誘導体をＰＶＡに結合するための一般プロトコル
予備乾燥した反応器に、窒素ブランケット下でＰＶＡ（通常５〜１０ｇ）及び無水溶媒（通常、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ、ＰＶＡ質量に対して４０容量）及び触媒（通常、ＰＶＡ質量に対して２．２容量。例えばメタンスルホン酸）を加える。撹拌した懸濁液を高温（約９０℃）に加熱してＰＶＡを溶解する。均一な溶液が得られたら、混合物を所望の反応温度（典型的には５０〜８０℃）に冷却し、第１及び第２のペンダント基のための所望のアルデヒド基質（典型的には、ＰＶＡジオール官能基に対して０．０１〜０．６当量）を添加する。第１及び第２のペンダント基アルデヒド基質のＰＶＡ１，３−ジオール基に対する実際の比率、及び第１のペンダント基の、第２のペンダント基に対する比率は、必要なポリマーの親水性及び疎水性の性質の調整に依存するが、通常は第１のペンダント基は第２のペンダント基よりも高い比率になる。
【０１３１】
次に、反応物をＮ２ブランケット下で撹拌し、反応変換を、基質の消費についてＨＰＬＣによってモニタリングする。所定の時間（通常、基質の消費が停止したとき）に、滴下漏斗から逆溶剤（通常、アセトン、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＴＢＭＥ、約４０容量）を滴下する。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、さらなる反応溶媒（通常４０容量）を充填し、固形物が完全に溶解するまで撹拌する。この溶剤洗浄段階を最大３回繰り返す。次に、固体を反応溶媒に再溶解し、水（通常は最大１００容量）をゆっくりと加えることによって沈殿させる。得られた凝集固体を上澄みから除去し、水中のブレンダーで均質化する。懸濁液を濾過し、水（通常は１００容量）に再懸濁し、最大３０分間スラリー化し、濾過する。中性ｐＨが得られるまで水スラリー化を繰り返し、次に湿った固体をアセトン中でスラリー化し（１００容量、３０分間撹拌、２回繰り返し）、濾過し、３０℃の高真空オーブンで最大２４時間乾燥させる。
【０１３２】
例９．５−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸の結合
【０１３３】
【化２１】
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【０１３４】
フレームドライを行った５００ｍｌ丸底フラスコに、窒素下で固体の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（４６．９５ｇ、８４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、重炭酸ナトリウム（２８．２ｌｇ、３３５．８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＤＭＦ（約４００ｍｌ）をカニューレ経由で加えた。得られた茶色の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１３ｍｌ、１１０．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、ＤＭＦの大部分を真空下（９ｍＢａｒ（９００Ｐａ）、５５℃）でロータリーエバポレータにより除去し、得られたオレンジ色の固体を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。この懸濁液を飽和塩化リチウム溶液（７×４００ｍｌ）で洗浄して残留ＤＭＦ及び塩を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた固体を酢酸エチルから再結晶化し、ｉ−ヘキサンで洗浄し、濾過した。このプロセスを合計３回繰り返し、得られたオレンジ色の固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物（３３．０４ｇ、６１％、９１．７％のＨＰＬＣ純度）を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜１５％）（４．９ｌｇ、８２％収率、９６％ＨＰＬＣ純度）でさらに精製することができた。δＨ（ＣＤＣｌ３，５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；８．０１（１Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７６（１Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｄ，５．５Ｈｚ），３．４４（６Ｈ，ｓ）；δＣＮＭＲＣＤＣｌ３，１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；
様々なサイズの例１に従って調製された乾燥微粒子（０．５０ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の撹拌溶液に加えて、微粒子を膨潤させた。触媒メタンスルホン酸（２．２ｍＬ）及び５−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（７．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。不活性雰囲気下で２４時間、温度を７０℃に上げた。室温（約１５℃〜２５℃）に冷却した後、微粒子を吸引し、ジメチルホルムアミド（３×４０ｍｌ）、エタノール（２×５０ｍｌ）及びアセトン（３×５０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。アセトンを除去した後、微粒子を真空下、周囲温度で１８時間乾燥させた。
【０１３５】
【化２２】
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【０１３６】
これらのミクロスフェアの放射線濃度は、例１３に従って６２８８±４５０ＨＵであると決定された。ミクロスフェアを造影剤及び生理食塩水混合物（２：０．５〜２：１、ｖ／ｖ）に約１分で懸濁した。ビーズは２．４Ｆｒ  Ｐｒｏｇｒｅａｔ（登録商標）カテーテルを介して正常に送達された。
【０１３７】
図３は、これらのミクロスフェアのマイクロＣＴ画像を示す。
例１０．スルホン化及びヨウ素化フェニル基を有するポリマーの合成：３−（３−ホルミル−２，４，６−トリヨードフェノキシ）プロパン−１−スルホナート及び３−（１−ホルミル−３，４，５−トリヨードフェノキシ）プロパン−１−スルホナート、ナトリウム塩の合成。
【０１３８】
【化２３】
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【０１３９】
１５０ｍＬの３つ口丸底フラスコで、３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアルデヒド（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をマグネチックスターラーで５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。２．４７ｇ（２２ｍｍｏｌ）のカリウムｔ−ブトキシドを２０ｍＬのＴＨＦと混合し、懸濁液を窒素雰囲気下、室温でフラスコにゆっくりと加え、続いて温度を４０℃に上げて生成物を完全に溶解させた。次に、１５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のスルトンを１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、混合物をゆっくりと反応フラスコに加えた。すぐに沈殿物が現れた。４０℃で３時間反応させた後、反応混合物を５００ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、固体の原料生成物を得た。濾過した固体を１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、エタノール中で再結晶させた。２４時間にわたる真空乾燥後、１０．７ｇの生成物が８０％の収率で得られた。ＳｕｌｆｏＴＩＢＡプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、Ｄ２Ｏ溶媒：ｄ（ｐｐｍ）２．２４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．８８−４．０２（ｔ、２Ｈ）、８．１８−８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．４２−９．５０（ｓ、１Ｈ）。元素分析結果：Ｃ１８．５６、Ｈ２．２２、Ｓ５．６６、Ｉ５２．３１、Ｋ６．２７。Ｃａｌ：Ｃ１８．２０、Ｈ１．２２、Ｓ４．８５、Ｉ５７．６８、Ｋ５．９２。
【０１４０】
３−（１−ホルミル−３，４，５−トリヨードフェノキシ）プロパン−１−スルホナート、ナトリウム塩を、３，４，５−トリヨードサリチルアルデヒドから同様に合成した（例１９を参照）。
【０１４１】
３−（３−ホルミル−２，４，６−トリヨードフェノキシ）プロパン−１−スルホン酸ナトリウム（ＳＴＩＢＡ）によるＰＶＡ修飾
６．５６ｇのＳＴＩＢＡ及び３．９８ｇのＰＶＡ（Ｍｗ  １０ｋＤａ）を、反応フラスコ内の４０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。触媒メチルスルホン酸８．８ｍＬを２０ｍＬのＤＭＳＯと混合し、フラスコに加えた。６０℃で２４時間反応させた後、反応混合物を９００ｍＬのアセトン中で撹拌しながら２回沈殿させた。回収した固形物を脱イオン水に溶解し、透析バッグ（ＭＷＣＯ：１０００）に入れた。ポリマーを水に対して３日間透析して小分子不純物を除去した後、得られた１．５５グラムのポリマーを凍結乾燥した。
【０１４２】
上記のように調製された３−（１−ホルミル−３，４，５−トリヨードフェノキシ）プロパン−１−スルホナートは、類似の方法でＰＶＡに結合され得る。２−スルホベンズアルデヒドナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＵＫ）、４−ホルミルベンゼン１，３ジスルホン酸二ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＵＫ）、及び４−ホルミル安息香酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＵＫ）も、同様の合成経路によりＰＶＡに結合できる。
【０１４３】
ＫＧＡ架橋剤を使用したビーズ合成は、例１と同じ手順に従った。
上記で得られたＳＴＩＢＡ修飾ＰＶＡを１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）に溶解した。α−ケトグルタル酸（０．０６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．１５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をそれぞれ２ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）に溶解し、続いて２つの溶液を混合し、周囲温度で５分かけてイミダゾール中間体を形成する。次に、ＰＶＡ溶液を、ＣＤＩ活性化α−ケトグルタル酸溶液と混合し、続いて、３００ｒｐｍで機械的に撹拌しながら、７０℃で５００ｍＬの鉱油及び界面活性剤Ｓｐａｎ２０と混合した。懸濁した微小液滴は徐々に固化し、一晩で微小粒子になった。次に、得られたビーズを酢酸エチルとエタノールで洗浄して、残留油と反応物を除去した。ビーズを真空乾燥させた。
【０１４４】
【化２４】
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【０１４５】
例１１．ペンダントカルボキシル基を有する生分解性ポリマー
例１に従って調製された０．５ｇのＰＶＡ微粒子を３５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に分散させ、続いてシス−無水アコニチン酸（０．４４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２５ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を６０℃に保ち、３５０ｒｐｍで２４時間撹拌した。反応が停止した後、微粒子を３０ｍＬのＤＭＦ及びＰＢＳで洗浄し、続いてアセトンで洗浄した。次に、微粒子を室温（約１５℃〜２５℃）で一晩真空乾燥した。
【０１４６】
【化２５】
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【０１４７】
例１２．ペンダントスルホニル基を有する生分解性ポリマー
０．５ｇのＰＶＡ微粒子を３５ｍＬのＤＭＦに分散させ、続いてクロロスルホアセチルクロリド（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６５ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を６０℃に保ち、反応混合物を３５０ｒｐｍで２４時間撹拌した。反応が停止した後、微粒子を３０ｍＬのＤＭＦ及びＰＢＳで洗浄して残留反応物を除去した。微粒子をアセトンで洗浄し、その後真空乾燥することによってさらに処理した。
【０１４８】
【化２６】
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【０１４９】
例１３．ペンダントプロピオン酸基を有するミクロスフェア
架橋されたＰＶＡ微粒子を３５ｍＬのＤＭＦに分散させ、３，３−ジメトキシプロピオン酸とメタンスルホン酸を加えてポリマーのジオール基と反応させる。微粒子を吸引した後、ジメチルホルムアミド、エタノール、及びアセトンでそれぞれ洗浄する。アセトンを除去した後、微粒子を周囲温度、真空下で乾燥させる。
【０１５０】
例１４．放射線濃度の決定
マイクロＣＴを使用して、上記の一般例８に従って調製した放射線不透過性塞栓ビーズのサンプルの放射線不透過性（放射線濃度）を評価した。サンプルは、Ｎｕｎｃクライオチューブバイアル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品コードＶ７６３４、４８ｍｍ×１２．５ｍｍ）で調製した。ビーズを１％アガロースゲル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品コードＡ９５３９で調製）に懸濁した。得られた懸濁液は、一般に「ビーズファントム」と呼ばれる。これらのビーズファントムを調製するには、最初にアガロース（１％）の溶液を約５０℃の温度に上げる。次に、既知量のビーズを加え、溶液が固化又はゲル化し始めるまで、これら２つを穏やかに混合する。溶液が冷えるにつれてゲル化し、ビーズはアガロースゲル内に均一に分散して懸濁したままになる。
【０１５１】
ビーズファントムの放射線不透過性について、英国バークシャーのレディングにあるＲＳＳＬラボラトリーズの、タングステンアノードを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ｓｋｙｓｃａｎ  １１７２マイクロＣＴスキャナを使用し、マイクロコンピューター断層撮影（Ｍｉｃｒｏ−ＣＴ）を使用して試験した。各ファントムを、６４ｋＶの電圧と１５５μＡの電流で動作するタングステンアノードを備えた同じ機器構成を使用して分析した。アルミニウムフィルター（５００μｍ）を使用した。
【０１５２】
【表３】
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【０１５３】
少量の精製ＭｉｌｌｉＱ（商標）水を各サンプルチューブに注意深くデカントした。次に、各サンプルを１回のスキャンを使用してＸ線マイクロコンピュータ断層撮影法で分析し、水リファレンス及びビーズを含めた。次に、ＮＲｅｃｏｎを使用してサンプルを再構築し、精製水リファレンスの３次元関心領域（ＶＯＩ）に対してキャリブレーションした。ハンスフィールドキャリブレーションを検証するために、キャリブレーション後に空気と水の関心領域（ＲＯＩ）を分析した。
【０１５４】
放射線濃度は、ビーズ全体のラインスキャン投影からハンスフィールド単位で報告された。ＮＲｅｃｏｎ（しきい値）のすべてのサンプルのダイナミックレンジに使用される値：−０．００５、０．１３（最小及び最大減衰係数）。この一般プロトコルに従って測定された例５のミクロスフェアは、６２８８±４５０ＨＵの放射線濃度を有していた。ビーズを造影剤と生理食塩水混合物（２：０．５〜２：１、ｖ／ｖ）に約１分で懸濁させた。ビーズは２．４Ｆｒ  Ｐｒｏｇｒｅａｔ（登録商標）カテーテルを介して正常に送達された。
【０１５５】
例１５：３，５−ジヨード−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１５６】
【化２７】
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【０１５７】
還流冷却器及び懸濁マグネチックスターラーを装備したＨＥＬ  ＰｏｌｙＢｌｏｃｋ８並列合成１２５ｍｌ反応器に、３，５−ジヨードサリチルアルデヒド（１３．９０１１ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＢＡＩ（２．７４８１ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。これに水を追加し、１Ｍ  ＮａＯＨ（総水量９７ｍｌ）でｐＨを９．５に調整した。完全に溶解して明るい黄色の溶液になるまで反応器を５００ｒｐｍの撹拌に設定し、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（５．００ｍｌ、３７．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を追加した。反応器ゾーンを１２０℃に加熱するように設定した。反応をＴＬＣ（ｉ−ｈｅｘ中３０％ＥＡ）でモニタリングし、２時間後に追加の臭化物（２．５０ｍｌ、１８．５９ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。さらに０．５時間後、臭化物が消費されたためｐＨを９．５に再調整した。さらに２時間後、追加の臭化物（１．２５ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、反応器を５０℃に下げ、一晩撹拌した。１９時間後、得られた懸濁液を再加熱して１時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（４００ｍｌ）中の分液漏斗に移した。有機物を飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンから熱濾過し、トルエン／イソヘキサンから再結晶化して、濾過及び高真空乾燥後、所望の生成物を黄色の粉末として得た（１５．２９０９ｇ、収率８６．４％）；δＨ（ＣＤＣｌ３，５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，２．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，２．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，４．５Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，４．５Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，４．６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，４．６Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１８８．７１（ＣＨ），１６１．５５（ｑ），１５２．４３（ＣＨ），１３７．５７（ＣＨ），１３１．７５（ｑ），９４．０７（ｑ），８９．１９（ｑ），７５，５６（ＣＨ２），７１．９０（ＣＨ２），７０．７９（ＣＨ２），７０．０６（ＣＨ２），５９．１３（ＣＨ３）。
【０１５８】
例１６：３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアルデヒドの合成
【０１５９】
【化２８】
2021524876.tif 000034
【０１６０】
大型の楕円形スターラーバーを備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコに、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．００７ｇ、８ｌ．８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．６ｌ４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び炭酸ナトリウム（９３．０２８ｇ、８７７．４４ｍｍｏｌ、１０．７当量）を加え、合計７５０ｍｌのＤＩ水でリンスした。ベンズアルデヒドが溶解して明るい黄色の撹拌溶液が得られたら、ヨウ素ボール（７０．００８ｇ、２７５．８０ｍｍｏｌ、３．３７当量）を３０分かけて２回に分けて加え、毎回２２５ｍｌの水でリンスした。反応の後にＴＬＣ（ｉ−ｈｅｘ中６０％ＤＣＭ）を行い、３時間かけてヨウ素がほぼ完全に溶解し、濃い黄色／オレンジ色の沈殿物が生じる。ブフナー濾過により固体を単離し、ｉ−ヘキサンで洗浄して残留ヨウ素を除去した。単離された固体を温水（２Ｌ、４５℃）に再溶解して、透明な茶色の溶液を得た。そこへ１００ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、残留するヨウ素を還元した。溶液のｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌを使用して１０．２から３．２６に慎重に下げた（ＣＯ２が発生するため注意する）。固体を濾過により単離し、水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、３０℃の高真空オーブンで乾燥させて、所望の化合物を黄色の固体として得た（３７．００２ｇ、収率９０．３％、ＨＰＬＣ純度９７．２％）；δＨ（ＣＤＣｌ３，５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；９．６５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．９０（ＣＨ），１５５．１２（ｑ），１４９．７７（ＣＨ），１３５．６９（ｑ），８８．７８（ｑ），８７．６６（ｑ），８５．７０（ｑ）。
【０１６１】
例１７：２，４，６−トリヨード−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１６２】
【化２９】
2021524876.tif 000035
【０１６３】
撹拌棒を含む、フレームドライを行った２５０ｍｌの３つ口丸底フラスコに還流冷却器を取り付けたものに、窒素雰囲気下で３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアルデヒド（１５．６２７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化ナトリウム（４６９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水炭酸ナトリウム（３．９８１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び無水ＤＭＦ（１６０ｍｌ）を加えた。アルデヒドが完全に溶解するまで懸濁液を撹拌し、次に１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（６．８７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を注射器で加え、反応物を加熱還流した。２時間後、ＴＬＣ分析（ｉ−ｈｅｘ中１０％ＥＡ）によりＳＭが消費されたことが示され、反応物をＲＴに冷却し、２５０ｍｌ丸底フラスコに移して、高真空下で蒸発乾固した。得られた懸濁液を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ、２×１００ｍｌの飽和塩水で洗浄し、活性炭で脱色し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた溶液を濃縮乾固し、シリカカラムクロマトグラフィー（ｉ−ヘキサン中２〜２０％酢酸エチル）で精製し、高真空下で乾燥させて、目的の化合物を黄色の粉末として得た（７．５５６ｇ、４０．１％）；δＨ（ＣＤＣｌ３，５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；９．６５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，６．４Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，６．４Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，５．８Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，５．８Ｈ），３．４１（３Ｈ，ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．９７（ＣＨ），１５９．１０（ｑ），１５０．８３（ＣＨ），１３８．２７（ｑ），９７．０６（ｑ），９５．７０（ｑ），９０．４０（ｑ），７２．４７（ＣＨ２），７２．０４（ＣＨ２），７０．８９（ＣＨ２），６８．８９（ＣＨ２），５９．１９（ＣＨ３）。
【０１６４】
例１８：２，４，６−トリヨード−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１６５】
【化３０】
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【０１６６】
スターラーを含む、フレームドライを行った１００ｍｌの３つ口丸底フラスコに、窒素ブランケット下でトリフェニルホスフィン（１．７２１６ｇ、６．５０２ｍｍｏｌ、１．３当量）及び無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）を加えた。撹拌を開始し、ＰＰｈ３が完全に溶解した後、反応器を氷浴中で約０℃に冷却した。無色の溶液に、注射器を介してＤＩＡＤ（１．２８ｍｌ、６．５０２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して加え、持続する黄色の溶液を得た。５分間撹拌した後、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（１．０４ｍｌ、６．５０２ｍｍｏｌ、１．３当量）を注射器で滴下した。さらに５分間撹拌した後、３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードベンズアルデヒド（２．５０７７ｇ、５．００２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一部に追加すると、即座に色が変化した。反応をＴＬＣ（トルエン中５％Ｅｔ２Ｏ）でモニタリングし、一晩撹拌した。溶液をエーテルで希釈してトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させ、次に濃縮乾固させた。得られた濃厚な油をカラムクロマトグラフィー（トルエン中２〜１０％Ｅｔ２Ｏ）で精製して、濃縮及び高真空乾燥後、目的の生成物を黄色の粉末として得た（３．２０７７ｇ、収率９９％、９４．４％ＨＰＬＣ純度）；δＨ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；９．５８（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，４．９Ｈｚ），３．５７−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，４．８Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｓ）。
【０１６７】
例１９：３，４，５−トリヨードサリチルアルデヒドの合成
【０１６８】
【化３１】
2021524876.tif 000037
【０１６９】
大型の楕円形スターラーを含む３つ口の２Ｌ丸底フラスコに、４−ヨード−サリチルアルデヒド（２５．０１ｇ、１００．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸（３００ｍｌ）を加えた。固体を溶解させるために５分間撹拌した後、予熱した液体一塩化ヨウ素（３９．１ｌｇ、２．４当量）をＡｃＯＨ（１００ｍｌ）で希釈し、丸底フラスコ上の滴下漏斗に移した。この溶液を１０分かけて加えた。次に、反応器を、１Ｌの滴下漏斗、温度計及び凝縮器を備えた大きなシリコーンオイルバッチに入れ、８０℃に加熱するように設定した。加熱中、水（７００ｍｌ）をゆっくりと溶液に加えたところ、黄色／オレンジ色の沈殿が生じた。８０℃で２０分後、加熱をオフにした。さらに加熱浴を取り外し、黒色の溶液／黄色の懸濁液を室温まで冷却し、６５時間撹拌した。反応物をＴＬＣ（ｉＨｅｘ中２０％ＥＡ）により分析した。ブフナー濾過により固体を単離し、水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。残留ヨウ素結晶を除去するために、ｉ−ヘキサン上澄みが紫色でなくなるまで、固体をｉ−ヘキサン（２００ｍｌ）で繰り返し再スラリー化した。単離された固体を高真空オーブンで一晩乾燥させて、所望の生成物を黄色の結晶性固体として得た（４０．８４ｇ、収率８１％、ＨＰＬＣ分析による純度９３．２％）。生成物は、アセトン：水（９：１）からさらに高純度に再結晶化することができた；δＨ（ＣＤＣｌ３，５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１２．１５（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１９４．５３（ＣＨ），１５９．５８（Ｃ），１４２．２４（ＣＨ），１３３．３９（Ｃ），１２０．８７（Ｃ），１０１．６８（Ｃ），９４．０２（Ｃ）。
【０１７０】
例２０：３，４，５−トリヨード−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０１７１】
【化３２】
2021524876.tif 000038
【０１７２】
（５ｇスケール）：小型の八角形スターラーバーを含む、フレームドライを行った３つ口の２５０ｍｌ丸底フラスコに、窒素の陽圧下でトリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）を注射器で加えた。丸底フラスコを低温温度計を備えたデュワー浴に入れ、ＥｔＯＨ／液体窒素浴で−６８℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（１．６５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を注射器で１分かけて滴下し、５分間撹拌して黄色の懸濁液を得た。次に、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（１．７７ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、５分間撹拌した。これに固体の３，４，５−トリヨードサリチルアルデヒド（５．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ｌ．０当量）を一部に加えた。最初の濃いオレンジ／赤色の懸濁液は明るくなり、淡黄色の溶液が得られ、これを２時間撹拌し、ＴＬＣ分析（トルエン中２０％エーテル）でモニタリングし、室温で一晩加温した。ＴＬＣは、クリーンな反応プロファイルでアルデヒド出発物質の完全な消費を示した。得られた溶液を５００ｍｌ丸底フラスコに移し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈し、冷凍庫で冷却した。得られた懸濁液を短いシリカプラグで濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、さらにエーテル（２００ｍｌ）でフラッシュした。得られた溶液を濃縮乾固し、トルエン中のエーテル（２〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の無定形固体として得た（４．９１ｇ、収率８２％、ＨＰＬＣ純度９６％）；δＨ（ＣＤＣｌ３，５００．１ＭＨｚ）／ｐｐｍ；１０．２６（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，４．５Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，４．５Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，４．６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，４．６Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ）；δＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５．８ＭＨｚ）／ｐｐｍ；
例２１．エーテル結合カルボン酸薬物結合種を含む生分解性ポリマー
１．０ｇのＰＶＡ粉末（１０ｋＤａ）を、３５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに９０℃で溶解させる。次に、温度を５０℃に下げ、続いて、３−ブロモプロピオン酸（０．４２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム粉末（０．２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加える。反応温度を５０℃に維持し、３５０ｒｐｍで一晩撹拌を続ける。反応が停止した後、溶液をアセトン（２００ｍｌ）に滴下してポリマーを沈殿させる。次に、ポリマー固体をメタノール（１００ｍｌ）で洗浄して水酸化ナトリウムを除去し、ポリマーを真空下で乾燥させる（２４時間）。次に、例１に従って、官能化されたＰＶＡポリマーを使用して生分解性ビーズを合成する。
【０１７３】
【化３３】
2021524876.tif 000039
【０１７４】
例２２．エステル結合放射線不透過性基を有する生分解性ポリマー。
２，３，５−トリヨード安息香酸（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ内の２５ｍｌ  ＮＭＰに溶解する。塩化チオニル（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＮＭＰ溶液に希釈し、反応容器に加える。反応混合物を７０℃で３時間加熱する。反応後、溶液をロータリーエバポレータに入れて、過剰な塩化チオニルとガス副生成物を除去する。
【０１７５】
１．０ｇのＰＶＡ粉末（１０ｋＤａ）を、３５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノンに９０℃で溶解させる。次に温度を５０℃に下げ、続いて２，３，５−トリヨード安息香酸クロリド中間体溶液（７ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン触媒溶液（１ｍｌ）と共にＰＶＡ溶液に加える。反応物を３５０ｒｐｍで一晩撹拌する。反応を停止した後、溶液をアセトン（２００ｍｌ）に滴下してポリマーを沈殿させる。次に、このポリマーをＮＭＰに再溶解し、再びアセトンに沈殿させてポリマーを精製する。次に、ポリマーを真空下で乾燥させる（２４時間）。次に、例１に従って、官能化されたＰＶＡポリマーを使用して生分解性ビーズを合成する。
【０１７６】
【化３４】
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【０１７７】
例２３：修飾ミクロスフェアの薬物負荷
例９、１０、１１及び１２からの１ｍＬのミクロスフェアを、一定の撹拌下で１．５ｍＬのドキソルビシン溶液（濃度２５ｍｇ／ｍＬ）に懸濁した。所定の時点で、上澄み溶液をサンプリングし、既知の参照に対して４８３ｎｍのＵＶでドキソルビシン濃度を決定した。
【０１７８】
負荷プロファイルを図４に示す。
【図１】
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【図２Ａ】
2021524876.tif 000052
【図２Ｂ】
2021524876.tif 000053
【図２Ｃ】
2021524876.tif 000054
【図３】
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【図４】
2021524876.tif 000056
【国際調査報告】
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