(57)【要約】本明細書では、抗菌化合物の合成におけるボロン酸誘導体の調製方法およびその使用が開示される。本明細書で開示されるものには、式（Ａ）のケト−エステル化合物のケトン基を還元することにより式（Ｂ）の化合物を製造する方法が含まれ、この還元は、ルテニウム系触媒の系を使用して、またはアルコール脱水素酵素の生体内還元系を使用して行うことができる。2021501205.tif 000071
2021501205.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物
2021501205.tif 000047
であって、
式中、Ｘは、ハロゲンであり、ｍは、２〜６の整数である、
化合物。
【請求項２】
ＸがＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物
2021501205.tif 000048
、または、その塩であって、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、介在する原子とともに任意選択的に５〜７員ボロンエステル環を形成し、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、
化合物またはその塩。
【請求項５】
ＸがＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々がブチル基である、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがｎ−ブチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がｔ−ブチル基である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｂ）の化合物を製造する方法であって、
式（Ａ）の化合物
2021501205.tif 000049
のケトン基を還元して、式（Ｂ）の化合物
2021501205.tif 000050
を形成する工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６である、
方法。
【請求項１０】
ＸがＣｌである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｍが２である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ａ）の化合物中の前記ケトン基が、ルテニウム系触媒を使用して還元される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ルテニウム系触媒が式（ＩＩＩ）の構造
Ｒ３Ｒｕ（Ｘ１）２  （ＩＩＩ）
を有し、
式中、
Ｘ１は、ハロゲン、ベンゼン、シメン、またはアセチル（ＯＡｃ）基であり、
Ｒ３は、（Ｓ）−ＢＩＮＡ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−トリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−キシリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−トリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ−２−１、（Ｒ）−ＳｏｌＰｈｏｓ  ＳＬ−Ａ００１−１、（Ｓ）−ＭｅＯＢｉＰｈｅｐ、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、および（Ｓ）−（＋）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳからなる群から選択される配位子である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘ１がＣｌまたは−ＯＡｃ基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３が（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓである、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ルテニウム系触媒がＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ルテニウム系触媒が［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）｝２（μ−Ｃｌ）３］または［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ）｝２（μ−Ｃｌ）３］である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ａ）の化合物中の前記ケトン基が、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）およびメタノールを使用して還元される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記式（Ａ）の化合物中の前記ケトン基を、アルコール脱水素酵素系で還元する工程を含む、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルコール脱水素酵素系が、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、およびアルコールを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルコールがイソプロピルアルコールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記還元がｐＨ６で行われる、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
反応試薬を２つ以上の部分に分割して添加する工程を含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
反応試薬の新しい部分を添加する前に真空を適用する工程を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記得られた化合物（Ｂ）が、８０％を超える鏡像体過剰率を有する、請求項７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記得られた化合物（Ｂ）が、９０％を超える鏡像体過剰率を有する、請求項７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｃ）の化合物を製造する方法であって、
ボロン酸化合物Ｂ（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（ＯＲ４ｃ）を式（Ｂ−１）の化合物
2021501205.tif 000051
と反応させて、前記式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000052
を形成する工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、介在する原子とともに任意選択的に５〜８員ボロンエステル環を形成し、
Ｒ４ｃは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、
方法。
【請求項２８】
ＸがＣｌである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々独立してブチル基である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２がｔ−ブチル基であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがｎ−ブチル基である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ｍが２である、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｄ）の化合物を製造する方法であって、
マグネシウムを式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000053
と反応させて、第１の反応中間体を形成する工程と、
前記第１の反応中間体を加水分解して、前記式（Ｄ）の化合物
2021501205.tif 000054
を形成する工程と
を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、介在する原子とともに任意選択的に５〜８員ボロンエステル環を形成する、
方法。
【請求項３３】
ＸがＣｌである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが独立してブチル基である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２がｔ−ブチル基であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが各々ｎ−ブチル基である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ｍが２である、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記式（Ｄ）の化合物が
2021501205.tif 000055
である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
ＺｎＣｌ２をマグネシウムと混合する工程と、前記式（Ｃ）の化合物と反応させる工程とをさらに含む、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
酸を添加して前記第１の反応中間体を加水分解する工程をさらに含む、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１の反応中間体の前記加水分解後に、ジクロロメタンを反応混合物に添加する工程をさらに含む、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｅ）の化合物を製造する方法であって、
式（Ａ−１）のケト−エステル化合物
2021501205.tif 000056
のケトン基を還元して、式（Ｂ−１）の化合物
2021501205.tif 000057
を形成する工程と、
ボロン酸化合物Ｂ（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（ＯＲ４ｃ）を式（Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000058
を形成する工程と、
マグネシウムを前記式（Ｃ）の化合物と反応させて、第１の反応中間体を形成する工程と、
前記第１の反応中間体を加水分解して、式（Ｄ）の化合物
2021501205.tif 000059
を形成する工程と、
前記式（Ｄ）の化合物を式（ＣＬ）の錯化剤
2021501205.tif 000060
と反応させて、前記式（Ｅ）の化合物
2021501205.tif 000061
を形成する工程と
を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｙ１は、ＯまたはＮ＋Ｒ９Ｒ１０であり、
Ｙ２は、ＯまたはＮＲ１１であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
各Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択され、または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子とともに＝Ｏを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択され、または、Ｒ５およびＲ７は、それらが結合している原子とともにアリールもしくはヘテロアリール環を形成し、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子とともに＝Ｏを形成し、
各Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択される、
方法。
【請求項４２】
ＸがＣｌである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ２がブチル基である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２がｔ−ブチル基である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ｍが２である、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
ｎが２である、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記式（ＣＬ）の錯化剤がＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＨである、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記式（Ｅ）の化合物が式（Ｅ−１）
2021501205.tif 000062
の構造を有する、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（Ｅ−１）の化合物が
2021501205.tif 000063
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記式（Ｅ）の化合物をピナンジオールと反応させて、式（Ｆ）の化合物
2021501205.tif 000064
を形成する工程と、
前記式（Ｆ）の化合物のヒドロキシ基をＰＧ基で保護して、式（Ｇ）の化合物
2021501205.tif 000065
を形成する工程と、
前記式（Ｇ）の化合物をｎ−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと反応させて、式（Ｈ）の化合物
2021501205.tif 000066
を形成する工程と、
前記式（Ｈ）の化合物をＬｉＮ（ＳｉＲ１２）２と反応させて、式（Ｊ）の化合物
2021501205.tif 000067
を形成する工程と、
前記式（Ｊ）の化合物をＲ１３−ＣＯＣｌと反応させて、式（Ｋ）の化合物
2021501205.tif 000068
を形成する工程と、
前記式（Ｋ）の化合物上の前記ＰＧ基を除去して、式（Ｌ）の化合物
2021501205.tif 000069
を形成する工程と
をさらに含み、
式中、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ１２は、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいＣ０〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換されていてもよいＣ０〜４アルキル−５〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜１０カルボシクリル、およびＣ０〜４アルキル−４〜１０員ヘテロシクリルから選択される、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記式（Ｇ）の化合物が前記ｎ−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと−９０℃未満の温度で反応して、前記式（Ｈ）の化合物を形成する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＧ基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ２がｔ−ブチル基である、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１３が
2021501205.tif 000070
である、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
任意の優先権出願の参照による援用
本出願は、２０１７年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６２／５８０３４３号の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本出願は、特定の化合物および化学および医学の分野で使用できる特定の化合物の調製方法に関する。より詳細には、本出願はボロン酸抗菌化合物の合成における中間体および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
抗生物質は、過去半世紀の間、感染症の治療に有効な手段となってきた。抗生剤治療の開発から１９８０年代後半まで、先進国では細菌感染がほぼ完全に抑制された。しかし、抗生物質の使用の圧力に応じて、複数の耐性メカニズムが広がり、抗菌療法の臨床的な有用性を脅かしている。抗生物質耐性菌株の増加は、主な病院および介護センターで特に一般的に見られるようになった。耐性菌の増加の結果として、より高い罹患率および死亡率、患者の入院期間の長期化、および治療コストの増加が含まれる。
【０００４】
様々な細菌がβラクタム非活性化酵素、すなわち、β−ラクタマーゼを進化させ、様々なβラクタム系抗生物質の効果に対抗する。β−ラクタマーゼは、アミノ酸配列に基づいて４つのクラス、すなわち、ＡｍｂｌｅｒクラスＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤにグループ化される。クラスＡ、Ｃ、およびＤの中の酵素には、活性部位がセリンのβ−ラクタマーゼが含まれ、あまり頻繁に遭遇しないクラスＢの酵素は、亜鉛依存性である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質の化学的分解を触媒し、非活性化させる。一部のβラクタマーゼは、様々な細菌株および種の間で伝達されうる。細菌耐性の急速な広がりと多耐性株の進化は、利用可能なβラクタム治療の選択肢を大幅に制限する。
【０００５】
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉのようなクラスＤのβ−ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、多剤耐性の新たな脅威となっている。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株は、Ａ、Ｃ、およびＤクラスのβ−ラクタマーゼを発現する。ＯＸＡファミリーなどのクラスＤのβ−ラクタマーゼは、特にカルバペネム型のβ−ラクタム抗生物質、例えば、ＭｅｒｃｋのＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）のカルバペネ系活性成分であるイミペネムを破壊するのに効果的である（Ｍｏｎｔｅｆｏｕｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｎｕｒｓｅ  ２００８，２８，１５；Ｐｅｒｅｚ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｔｈｅｒ．２００８，６，２６９；Ｂｏｕ，Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｅｌｔｒａｎ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４０，４２８．２００６，５０，２２８０；Ｂｏｕ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４，１５５６）。これは、細菌感染の治療および予防するためのそのカテゴリーにおける薬剤の効果的な使用に対して、切迫した脅威となっている。実際、カタログ化されたセリン系β−ラクタマーゼの数は、１９７０年代の１０種類未満から３００種類以上に爆発的に増加した。これらの問題は、セファロスポリンの５「世代」の開発を発展させた。最初に臨床に投入されたとき、広域スペクトルのセファロスポリンは、蔓延しているクラスＡのβ−ラクタマーゼ、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１による加水分解に耐えた。しかし、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１における単一アミノ酸置換の進化による耐性菌の発生は、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型の出現をもたらした。
【０００６】
新しいβ−ラクタマーゼが最近進化しており、イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネム、およびエルタペネムを含むカルバペネムクラスの抗菌剤、ならびに他のβ−ラクタム抗生物質を加水分解する。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスＡ、Ｂ、およびＤに属する。ＫＰＣ−型のクラスＡカルバペネマーゼは、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅで支配的であるが、現在では他の腸内細菌Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉでも報告されている。ＫＰＣカルバペネマーゼは、１９９６年、ノースカロライナ州で初めて記載されたが、その後、米国の各地に広がった。ニューヨーク市で、特に問題となり、主要病院内での拡散と患者の罹患が複数報告された。また、これらの酵素は、フランス、ギリシャ、スウェーデン、イギリスで最近報告され、ドイツでの集団発生も最近報告された。カルバペネムを用いた耐性株の治療は、予後不良と関連しうる。
【０００７】
また、カルバペネムに対するβ−ラクタマーゼを介した耐性の別のメカニズムには、β−ラクタマーゼの過剰生産が組み合わされた透過性または排出メカニズムが含まれる。一例は、ａｍｐＣ  β−ラクタマーゼの過剰生産に組み合わされたポリンの喪失であり、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａがイミペネムに耐性となる。また、ａｍｐＣ  β−ラクタマーゼの過剰産生が組み合わされた排出ポンプの過剰発現は、メロペネムなどのカルバペネムに対する耐性につながりうる。
【０００８】
したがって、改良されたβ−ラクタマーゼ阻害剤とこれらの改良されたβラクタマーゼ阻害剤を製造する効率的な方法が求められている。
【発明の概要】
【０００９】
概要
一部の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
2021501205.tif 000003
、または、その塩に関し、式中、Ｘは、ハロゲンであり、ｍは、２〜６の整数である。
【００１０】
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物
2021501205.tif 000004
、または、その塩に関し、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、介在する原子とともに任意選択的に５〜７員ボロンエステル環を形成し、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される。
【００１１】
一部の実施形態は、式（Ｂ）の化合物を製造する方法に関し、
式（Ａ）のケト−エステル化合物
2021501205.tif 000005
のケトン基を還元して、式（Ｂ）の化合物
2021501205.tif 000006
を形成する工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数である。
【００１２】
一部の実施形態は、式（Ｃ）の化合物を製造する方法に関し、
ボロン酸化合物Ｂ（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（ＯＲ４ｃ）を式（Ｂ−１）の化合物
2021501205.tif 000007
と反応させて、式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000008
を形成する工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、介在する原子とともに任意選択的に５〜８員ボロンエステル環を形成し、
Ｒ４ｃは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される。
【００１３】
一部の実施形態は、式（Ｄ）の化合物を製造する方法に関し、
マグネシウムを式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000009
と反応させて、第１の反応中間体を形成する工程と、
第１の反応中間体を加水分解して、式（Ｄ）の化合物
2021501205.tif 000010
を形成する工程と
を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、介在する原子とともに任意選択的に５〜８員ボロンエステル環を形成する。
【００１４】
一部の実施形態は、式（Ｅ）の化合物を製造する方法に関し、
式（Ａ−１）のケト−エステル化合物
2021501205.tif 000011
のケトン基を還元して、式（Ｂ−１）の化合物
2021501205.tif 000012
を形成する工程と、
ボロン酸化合物Ｂ（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（ＯＲ４ｃ）を式（Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000013
を形成する工程と、
マグネシウムを式（Ｃ）の化合物と反応させて、第１の反応中間体を形成する工程と、
第１の反応中間体を加水分解して、式（Ｄ）の化合物
2021501205.tif 000014
を形成する工程と、
式（Ｄ）の化合物を式（ＣＬ）の錯化剤
2021501205.tif 000015
と反応させて、式（Ｅ）の化合物
2021501205.tif 000016
を形成する工程と
を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｙ１は、ＯまたはＮ＋Ｒ９Ｒ１０であり、
Ｙ２は、ＯまたはＮＲ１１であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
各Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子とともに＝Ｏを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択され、またはＲ５およびＲ７は、それらが結合している原子とともにアリールもしくはヘテロアリール環を形成し、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子とともに＝Ｏを形成し、
各Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ｐＨ６．５およびｐＨ７．５でのアルコール脱水素酵素系を用いた化合物１の生体内還元を示す。
【図２】ＧＤＨ／グルコース再生系による生体内還元の反応進行を示す。
【図３】ＩＰＡ系による生体内還元の反応進行を示す。
【図４】化合物１の還元におけるアセトンの影響を示す。
【図５】化合物１の還元反応におけるアセトン除去の影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
好ましい実施形態の詳細な説明
本明細書では、多くの文献が引用されている。本明細書で参照された文献、本明細書で参照された米国特許を含む文献はそれぞれ、それらのすべてが参照により援用されるものとみなす。
【００１７】
本発明の実施形態は、様々な化合物および中間体の調製の方法、ならびに化合物およびそれらの中間体を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、以下により詳しく記載されるように、１つ以上の置換基、１つ以上の化合物、または化合物の群が、いずれか１つ以上の方法または化合物において明確に除外されうる。
【００１８】
本明細書に開示された化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは、個々の鏡像異性体およびジアステレオマー、あるいはラセミ体を含むそのような異性体の混合物として存在する可能性がある。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当技術分野の当業者が周知である様々な方法を適用することによって実現される。特に明記しない限り、すべてのそのような異性体およびその混合物は、本明細書に開示された化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示記載された化合物は、１つ以上の結晶または非結晶の形態で存在する可能性がある。特に明記しない限り、すべてのそのような形態は、任意の多形体を含めて、本明細書に開示された化合物の範囲に含まれる。加えて、本明細書に開示されたいくつかの化合物は、水（水和物）または一般的な有機溶剤との溶媒和物を形成してもよい。特に明記しない限り、そのような溶媒和物は本明細書に開示された化合物の範囲に含まれる。そのうえ、一部の実施形態では、本明細書に開示された化合物はオリゴマーおよび他の高次ポリマーを形成することができる。
【００１９】
当業者は、本明細書に記述されたいくつかの構造が、他の化学構造によってかなり表され、たとえ速度論的に表されることがあるとしても、化合物の共鳴形態または互変異性体でありうることを認識し、当業者は、そのような構造がそのような化合物の試料の非常にわずかな部分だけを表すことがあると認識する。そのような化合物は、図示された構造の範囲内であると考えられるが、そのような共鳴形態または互変異性体は本明細書では表されていない。
【００２０】
同位体は、記載された化合物に存在してもよい。化合物構造で表された各化学元素には、前記元素の任意の同位体が含まれていてもよい。例えば、化合物の構造で、水素原子が、明示的に開示されていても、またはその化合物中に存在するものとして理解されてもよい。水素原子が存在する可能性がある化合物の任意の位置で、水素原子は水素の任意の同位体でありえて、限定されないが、水素−１（軽水素）および水素−２（重水素）を含む。したがって、本明細書での化合物への言及は、文脈で明確に規定されない限り、すべての潜在的な同位体の形態を包含する。
【００２１】
定義
本明細書で使用される場合、配位子の略称は以下のように定義される。
（Ｓ）−ＢＩＮＡ＝（Ｓ）−ビフェニルインダノンＡ
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５′，６，６′，７，７′，８，８′−オクタヒドロ−１，１′−ビナフチル
（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ＝（Ｒ）−（＋）−５，５′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール
（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ＝（Ｒ）−（＋）−５，５′−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール
（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ＝（Ｓ）−（−）−５，５′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール
（Ｒ）−トリル−ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
（Ｒ）−キシリル−ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
（Ｓ）−トリル−ＢＩＮＡＰ＝（Ｓ）−（−）−２，２′−ｐ−トリル−ホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ＝（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（Ｒ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ビナフト（１，２−ｃ：２′，１′−ｅ）ホスフィノ］ベンゼン
（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ＝（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン
ＪｏｓｉＰｈｏｓ−２−１＝（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
（Ｒ）−ＳｏｌＰｈｏｓ  ＳＬ−Ａ００１−１＝（Ｒ）−７，７′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−４，４′−ジメチル−８，８′−ビ（２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）
（Ｓ）−ＭｅＯＢｉＰｈｅｐ＝（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル，
（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ＝（Ｓ）−（−）−２，２′，６，６′−テトラメトキシ−４，４′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３′−ビピリジン
（Ｓ）−（＋）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ＝（Ｓ）−（＋）−５，５′−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール
【００２２】
「溶媒和物」とは、溶媒と本明細書に記載された化合物またはその塩との相互作用によって形成された化合物を指す。好適な溶媒和物は、水和物を含めて、薬剤的に許容される溶媒和物である。
【００２３】
「薬剤的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的な効果と特性を保持する塩を指し、それは生物学的に、またはそうでなければ医薬品での使用に、望ましくないものではない。多くの場合、本明細書に開示された化合物は、アミノ基、および／またはカルボキシル基、またはそれらに類似した基の存在のおかげで、酸および／または塩基の塩を形成することができる。薬剤的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成されうる。塩が誘導されうる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導されうる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬剤的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基と形成されうる。塩が誘導されうる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムの塩である。塩が誘導されうる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、具体的には、次のような、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。多くのこのような塩は、１９８７年９月１１日に公開された国際特許出願第ＷＯ８７／０５２９７号、Ｊｏｈｎｓｔｏｎら（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載された通り、当技術分野で既知である。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」または「Ｃａ〜ｂ」は、特定された基における炭素原子の数を指す。つまり、その基は、「ａ」〜「ｂ」までの、「ａ」と「ｂ」を含む、炭素原子を包含しうる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、つまりＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、元素周期表の７列目の放射線上安定な原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のいずれか１つを意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、完全に飽和された（すなわち、二重結合または三重結合を含まない）直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有してもよい（それが本明細書に現れる場合、「１〜２０」のような数値の範囲は、与えられた範囲の各整数を指し、例えば、「１〜２０の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個を含む２０個までの炭素原子からなる可能性を意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する）。また、アルキル基は、炭素原子が１〜９個の中間の大きさのアルキル基であってもよい。アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ低級アルキルでもありうる。アルキル基は、「Ｃ１〜４アルキル」または同様な指定として、指定されてもよい。単なる例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに決して限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、Ｒが上で定義されたアルキルである式−ＯＲを指し、例えば、「Ｃ１〜９アルコキシ」であり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、Ｒが上で定義されたアルキルである式−ＳＲを指し、例えば、「Ｃ１〜９アルキルチオ」などであり、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトなどを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も包含する。アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中間の大きさのアルケニルであってもよい。また、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルでもありうる。アルケニル基は、「Ｃ２〜４アルケニル」または同様な指定として、指定されてもよい。単なる例として、「Ｃ２〜４アルケニル」は、アルケニル鎖に２〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２，−ジエニル、およびブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどを含むが、これらに決して限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、１つ以上の三重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現も包含する。アルキニル基は、炭素原子が２〜９個の中間の大きさのアルキニルであってもよい。また、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキニルでもありうる。アルキニル基は、「Ｃ２〜４アルキニル」または同様な指定として、指定されてもよい。単なる例として、「Ｃ２〜４アルキニル」は、アルキニル鎖に２〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イル、および２−ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどを含むが、これらに決して限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」とは、１つ以上のヘテロ原子を有する、直鎖または分岐の炭化水素を指し、つまり、炭素以外の元素、窒素、酸素、および硫黄、を鎖の骨格に含むが、これらに限定されない。ヘテロアルキル基は１〜２０個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の出現も包含する。ヘテロアルキル基は、炭素原子が１〜９個の中間の大きさのヘテロアルキルであってもよい。また、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルでもありうる。ヘテロアルキル基は、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」または同様な指定として、指定されてもよい。ヘテロアルキル基には、１つ以上のヘテロ原子が含まれていてもよい。単なる例として、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖に１〜４個の炭素原子があり、付加的に１つ以上のヘテロ原子が鎖の骨格にあることを示す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」とは、２つの結合点を介して分子の残りと結合されている、炭素および水素のみを有する、分岐または直鎖の完全に飽和されたジラジカル化学基（すなわち、アルカンジイル）を意味する。アルキレン基は１〜２０個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキレン」という用語の出現も包含する。アルキレン基は、炭素原子が１〜９個の中間の大きさのアルキレンであってもよい。また、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンでもありうる。アルキレン基は、「Ｃ１〜４アルキレン」または同様な指定として、指定されてもよい。単なる例として、「Ｃ１〜４アルキレン」は、アルキレン鎖に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１−メチル−エチレン、ブチレン、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，２−ジメチル−エチレン、および１−エチル−エチレンからなる群から選択される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」とは、炭素および水素のみを有し、２つの結合点を介して分子の残りと結合されている少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖のジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、２〜２０個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニレン」という用語の出現も包含する。アルケニレン基は、炭素原子が２〜９個の中間の大きさのアルケニレンであってもよい。また、アルケニレン基は、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニレンでもありうる。アルケニレン基は、「Ｃ２〜４アルケニレン」または同様な指定として、指定されてもよい。単なる例として、「Ｃ２〜４アルケニレン」は、アルケニレン鎖に２〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン−１，１−ジイル、プロペニレン、プロペン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−メチル−エテニレン、ブタ−１−エニレン、ブタ−２−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレン、ブテン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、１−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−エチル−エテニレン、１，２−ジメチル−エテニレン、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、３−メチル−プロピレン、２−メチル−プロペン−１，１−ジイル、および２，２−ジメチル−エテン−１，１−ジイルからなる群から選択される。
【００３４】
「芳香族」という用語は、共役π電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族（例えば、フェニル）基およびヘテロ環式芳香族（例えば、ピリジン）基をともに含む。この用語は、単環式または縮合環の多環式（すなわち、隣接する原子対を共有する環）基を含むが、ただし環系全体は芳香族である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、芳香族の環または環系を指し（すなわち、２個の隣接する炭素原子を共有する２個以上の縮合環）、環骨格は炭素のみを有する。アリールが環系である場合、系中のすべての環は芳香族である。アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基は、「Ｃ６〜１０アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、または同様な指定で、指定されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、Ｒが上で定義されたアリールであるＲＯ−およびＲＳ−を指し、例えば、「Ｃ６〜１０アリールオキシ」または「Ｃ６〜１０アリールチオ」であり、フェニルオキシを含むが、これに限定されない。
【００３７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して結合されたアリール基であり、例えば、「Ｃ７〜１４アラルキル」などがあり、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、およびナフチルアルキルを含むが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、１つ以上のヘテロ原子を有する、芳香族の環または環系（すなわち、２個の隣接した原子を共有する２つ以上の縮合環）を指し、ヘテロ原子は、環骨格中に、炭素以外の元素、すなわち、窒素、酸素、および硫黄を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールが環系である場合、系中のすべての環は芳香族である。ヘテロアリール基には５〜１８個の環員（すなわち、環骨格を作る原子の数で、炭素原子およびヘテロ原子を含む）を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態では、ヘテロアリ−ル基は、５〜１０個の環員または５〜７個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「５〜７員のヘテロアリール」、「５〜１０員のヘテロアリール」、または同様な指定として、指定されてもよい。ヘテロアリール環の例として、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキンリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、およびベンゾチエニルを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して結合されたヘテロアリール基である。例としては、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル（ｉｓｏｘａｚｏｌｌｙｌａｌｋｙｌ）、およびイミダゾリルアルキルを含むが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを有する非芳香族環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２つ以上の環が、縮合、架橋、またはスピロ結合様式でともに結合されていてもよい。カルボシクリルは、環系の少なくとも１つの環が芳香族でない限り、任意の飽和度を有してもよい。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基は、３〜２０個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の出現も包含する。カルボシクリル基は、３〜１０個の炭素原子を有する中間の大きさのカルボシクリルであってもよい。また、カルボシクリル基は、３〜６個の炭素原子を有するカルボシクリルでありうる。カルボシクリル基は、「Ｃ３〜６カルボキシル」または同様な指定として、指定されてもよい。カルボキシル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、ビシクル［２．２．２］オクタニル（ｂｉｃｙｃｌｅ［２．２．２］ｏｃｔａｎｙｌ）、アダマンチル、およびスピロ［４．４］ノナニルを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
「（カルボシクリル）アルキル」とは、置換基としてアルキレン基を介して結合されたカルボシクリル基であり、例えば、「Ｃ４〜１０（カルボシクリル）アルキル」であり、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和されたカルボシクリル環または環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味し、環系中の環は芳香族ではない。一例は、シクロヘキセニルである。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する非芳香族環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋、またはスピロ結合様式でともに結合されていてもよい。ヘテロシクリルは、環系の少なくとも１つの環が芳香族でない限り、任意の飽和度を有してもよい。ヘテロ原子は、環系の非芳香族環または芳香族環のどちらの環に存在していてもよい。ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員を有してもよいが（すなわち、環骨格を作る原子の数であり、炭素原子およびヘテロ原子を含む）、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語の出現も包含する。ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を有する中間の大きさのヘテロシクリルであってもよい。また、ヘテロシクリル基は、３〜６個の環員を有するヘテロシクリルでもありうる。ヘテロシクリル基は、「３〜６員のヘテロシクリル」または同様な指定として、指定されてもよい。好ましい６員単環ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから１〜３個まで選択され、好ましい５員単環ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して結合されたヘテロシクリル基である。例として、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ｏｘｏ」とは、＝Ｏを指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「アシル」とは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルであり、本明細書で定義された通りである。非限定的な例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルを含む。
【００４８】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００４９】
「Ｃ−カルボキシ」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。非限定的な例としては、カルボキシル（すなわち、−Ｃ（＝ＯＯＨ）が含まれる。
【００５０】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００５１】
「シアナト」基は、「−ＯＣＮ」基を指す。
【００５２】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５３】
「チオシアント」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。
【００５４】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５５】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００５６】
「スルホニル」基は、「−ＳＯ２Ｒ」基を指し、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００５７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００５８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００５９】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００６０】
「Ｎ−カルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００６１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００６２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００６３】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００６４】
「Ｎ−アミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。
【００６５】
「アミノ」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、本明細書で定義された通りである。非限定的な例としては、遊離アミノ（すなわち、−ＮＨ２）が含まれる。
【００６６】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合されたアミノ基を指す。
【００６７】
「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して結合されたアルコキシ基、例えば、「Ｃ２〜８アルコキシアルキル」などを指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、置換された基は、１つ以上の水素原子が別の原子または基と交換された非置換親基に由来する。特に指示がない限り、基が「置換された」とみなされる場合、それは、その基が独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、アリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてもよい）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、およびオキソ（＝Ｏ）、から選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味している。基が「置換されていてもよい」と記載されている場合はどこでも、その基は、上記の置換基で置換されうる。
【００６９】
ある特定のラジカル命名規則は、文脈に応じて、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含みうると理解されるべきである。例えば、置換基が分子の残りの部分に２つの結合点を必要とする場合、その置換基がジラジカルであると理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルと特定された置換基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などのジラジカルを含む。他のラジカル命名規則では、「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示す。
【００７０】
２つのＲ基が、「それらが結合している原子とともに」環を形成すると述べられたとき（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの環）、原子の集合単位と２つのＲ基が列挙された環であることを意味する。この環は、個別に選択された場合、各Ｒグループの定義によって制限されない。例えば、次の部分構造
2021501205.tif 000017
が存在し、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択されるとして定義され、またはＲ１およびＲ２が、それらと結合された窒素ともにヘテロアリールを形成するとき、それは、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択されうる、または代替として、その部分構造が次の構造
2021501205.tif 000018
を有していることを意味し、ここで、環Ａは、図示された窒素を有するヘテロアリール環である。
【００７１】
同様に、２つの「隣接する」Ｒ基が「それらが結合している原子とともに」環を形成すると述べられたとき、それは、原子の集合単位、介在結合、および２つのＲ基が列挙された環であることを意味する。例えば、次の部分構造
2021501205.tif 000019
が存在して、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義され、またはＲ１およびＲ２が、それらと結合された原子とともにアリールまたはカルボシクリルを形成するとき、Ｒ１およびＲ２は、水素またはアルキルから選択されうる、または代替として、その部分構造が次の構造
2021501205.tif 000020
を有していることを意味し、ここで、Ａは、図示された二重結合を有するアリール環またはカルボシクリルである。
【００７２】
置換基がジラジカル（すなわち、分子の残りの部分に２つの結合点がある）として図示されているときはいつも、特に指定しない限り、置換基が任意の方向の配置で結合されうると理解されるべきである。したがって、例えば、−ＡＥ−または
2021501205.tif 000021
として図示された置換基は、Ａが分子の左端の結合点に結合されるように、Ａが分子の右端の結合点に結合される場合も同様に配向されている置換基を含む。
【００７３】
本明細書で使用される「脱離基」または「ＬＧ」とは、化学反応において、別の原子または部分によって置換されうる任意の原子または部分を指す。より詳細には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応で置換される原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」とは、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。好適な脱離基の例としては、限定されないが、トシレートおよびハロゲンが含まれる。非限定的な特性および脱離基の例は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ  ｅｄ．，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｃａｒｅｙ（１９９２），ｐａｇｅｓ  ３２８−３３１、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ  ｅｄ．，Ａｎｄｒｅｗ  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ（１９８１），ｐａｇｅｓ  １６９−１７１、およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  ＭｃＭｕｒｒｙ  （２０００），ｐａｇｅｓ  ３９８  ａｎｄ  ４０８（これらのすべては、離脱基の特徴および例を開示する制限された目的のために、参照により本明細書に援用される）に見出すことができる。
【００７４】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本実施形態が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様または同等の任意の方法および材料を、実施形態の実施または試験において使用することもできるが、好ましい方法および材料について説明する本明細書に記述されたすべての刊行物は、刊行物が利用されている方法および／または材料を開示して記載するために、参照により本明細書に援用される。
【００７５】
基の保護
状況によっては、化学反応が多官能化合物の１つの反応部位で選択的に行われる必要がある。そのような選択性を実現するために有用な１つの方法は、保護基によって、多官能化合物中の１つ以上の反応性部位を一時的にブロックすることである。そのような方法は、官能基の「保護」としばしば呼ばれる。多くの保護基は、当技術分野で既知である。例えば、次を参照のこと、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９）、その全体が参照により本明細書に援用される；Ｗｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７）、その全体が参照により本明細書に援用される。多官能化合物の複数の反応性部位に保護が必要な場合、または複数の保護された官能基を持つ化合物を調製する場合は、直交保護基を使用することが重要である。保護基が選択的除去を受けやすいとき、保護基は直交している。
【００７６】
一部の実施形態では、所望の反応において、それらの干渉を妨げるために１つ以上の官能基を保護することが必要な場合がある。例えば、アミン、カルボン酸、および／またはヒドロキシル基などの官能基を、１つ以上の保護する必要な場合がある。
【００７７】
アミン類を保護するのに好適な保護基としては：カルバミン酸類、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デカニル、およびそれらの立体配置異性体を含むアルキルカルバミン酸；９−フルレニルメチル（ｆｌｕｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）；９−（２−スルホ）フルレニルメチル（ｆｌｕｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）；９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル；１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルレニルメチル；２−クロロ−３−インデニルメチル；ベンゾ［ｆ］インデン−３−イルメチル；２，７−ジ−ｔ−ブチル［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル；１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル；置換エチルカルバミン酸、例えば、２，２，２−トリクロロエチル；２−トリメチルシリルエチル；２−フェニルエチル；１−（１−アダマンチル））−１−メチルエチル；２−クロロエチル；１，１−ジメチル−２−ハロエチル；１，１−ジメチル，２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル；１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル；１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル；２−（２’−および４’−ピリジル（ｐｒｙｄｙｌ））エチル；Ｎ−（２−ピバロイルアミノ）−１，１−ジメチルエチル；２−［（２−ニトロフェニル）ジチオ］−１−フェニルエチル；２−（Ｎ，Ｎ，−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル；ｔ−ブチル；１−アダマンチル；２−アダマンチル；ビニル；アリル；１−イソプロピルアリル；シンナミル；４−ニトロシンナミル；３−（３’−ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｏｌ））プロパ−２−エニル；８−キノリル；Ｎ−ヒドロキシピペリジニル；アルキルジチオ（ａｌｋｙｄｉｔｈｉｏ）；ベンジル；ｐ−メトキシベンジル；ｐ−ニトロベンジル（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｋｌ）；ｐ−ブロモベンジル；ｐ−クロロベンジル；２，４−ジクロロベンジル；４−メチルスルフィニルベンジル；９−アントリルメチル；ジフェニルメチル；２−メチルチオエチル；２−メチルスルホニルエチル；２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル；［２−（１，３−ジチアニル）］メチル；４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル；２−ホスホニオエチル；１−メチル−１−（トリフェニルホスホニオ）エチル；１，１−ジメチル−２−シアノエチル；２−ダンシルエチル；２−（４−ニトロフェニル）エチル；４−フェニルアセトキシベンジル；４−アジドベンジル、４−アジドメトキシベンジル；ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル；ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル；５−ベンゾオキサゾリルメチル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌｍｅｔｈｙｌ）；２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル；ｍ−ニトロフェニル；３，５−ジメトキシベンジル；１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル；α−メチルニトロピペロニル；ｏ−ニトロベンジル；３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル；フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル；２−（２−ニトロフェニル）エチル；６−ニト���ベラトリル；４−メトキシフェナシル；３’，５’−ジメトキシベンゾイン；フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体；Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル；Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル；ｔ−アミル；Ｓ−ベンジルチオカルバメート；ブチニル；ｐ−シアノベンジル；シクロブチル；シクロヘキシル；シクロペンチル；シクロプロピルメチル；ｐ−ジシクロキシベンジル；ジイソプロピルメチル；２，２−ジメトキシカルボニルビニル；ｏ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルボキサミド）ベンジル；１，１−ジメチル−３−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルカルボキサミド）プロピル；１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル；２−フラニルメチル；２−ヨードエチル；イソボルニル；イソブチル；イソニコチニル；ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル；１−メチルシクロブチル；１−メチルシクロヘキシル；１−メチル−ｌ−シクロプロピルメチル；１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル；１−メチル−１−フェニルエチル；１−メチル−１−（４’−ピリジル）エチル；フェニル；ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル；２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル；４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル；２，４，６−トリメチルベンジル；および他の同様のカルバメート；アミド、限定されないが、次を含む、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、プロピオニル、３−フェニルプロピオニル、４−ペンテノイル、ピコリノイル、３−ピリジルカルボキサミド、ベンゾイルフェニルアラニル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、ニトロ基還元により開裂が誘導されるアミド、例えば、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、３−メチル−３−ニトロブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ｏ−ニトロベンゾイル、および３−（４−ｔ−ブチル−２，６−ジニトロフェニル）−２，２−ジメチルプロピオニル；アルコールの脱離により開裂が誘導されるアミド、例えば、ｏ−（ベンジルオキシメチル（ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｏｌ））ベンゾイル、（２−アセトキシメチル）ベンゾイル、２−［ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）メチル］ベンゾイル、３−（３’，６’−ジオキソ−２’，４’，５’−トリメチルシクロヘキサ−１’，４’−ジエン−３，３−ジメチルプロピオニル、およびｏ−ヒドロキシ−トランス−シンナモイル；他の化学反応により開裂が誘導されるアミド、例えば、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、４−クロロブチリル、アセトアセチル、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、（Ν’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−アセチルメチオニン、および４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン；環状イミド誘導体、例えば、Ｎ−フタロイル、Ｎ−テトラクロロフタロイル、Ｎ−４−ニトロフタロイル、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−２，５−ビス（トリイソプロピルシロキシ）ピロリル、��−１，１，４，４−テトラメチルジシルアザシクロペンタン付加物、Ｎ−１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジシライソインドリル（ｄｉｓｉｌａｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル、および１，３，５−ジオキサアジニル；Ｎ−アルキルおよびＮ−アリール誘導体、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−ｔ−ブチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−シアノメチル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル、Ｎ−２−アザノルボルネニル（ａｚａｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル、Ｎ−２−ヒドロキシベンジル、Ｎ−ジフェニルメチル、Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル（ｄｕｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド；イミン誘導体、例えば、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅ）、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルアミノメチレン）、Ｎ−（Ｎ’−ｔ−ブチルアミノメチレン）、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン、およびＮ−ｔ−ブチリデン；エナミン誘導体、例えば、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）、Ｎ−２，７，−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−２−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル、Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル、およびＮ−１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル；およびＮ−ヘテロ原子誘導体、例えば、Ｎ−金属、Ｎ−ボラン、Ｎ−ジフェニルボリン酸、Ｎ−ジエチルボリン酸、Ｎ−ジフルオロボリン酸（ｄｉｆｌｏｒｏｂｏｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｎ，Ｎ’−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルボニル、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、および１８−クラウン−６誘導体、Ｎ−Ｎ誘導体、例えば、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド、およびトリアゼン誘導体、Ｎ−Ｐ誘導体、例えば、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル、およびイミノトリフェニルホスホラン誘導体、Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−スルフェニル誘導体、例えば、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフェニル）エチルスルフェニル、およびＮ−３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、および／またはＮ−スルホニル誘導体、例えば、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−３−メトキシ−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−２−（トリメチルシリル）エタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル、およびＮ−ｔ−ブチルスルホニル、が挙げられる。
【００７８】
好適なカルボン酸の保護基としては：エステル類、例えば、ヘプチル、２−Ｎ−（モルホリノ）エチル、コリン、（メトキシエトキシ）エチル、メトキシエチルを含む酵素的に開裂可能なエステル類；アルキルエステル類、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デカニル、およびそれらの立体配置異性体；置換メチルエステル類、例えば、９−フルオレニルメチル（ｆｌｕｒｏｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル（ｔｅａｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、シアノメチル、アセトール、フェナシル（ｐｈｅｎｃａｃｙｌ）、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、デシル、カルバミドメチル（ｃａｒｂｏａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−アゾベンゼンカルバミドメチル（ａｚｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）、Ｎ−フタルイミドメチル（ｐｈｔｈａｌｉｄｉｍｄｏｍｅｔｈｙｌ）；２−置換エチルエステル類、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチル、２−シアノエチル、３−メチル−３−ペンチル、ジシクロプロピルメチル、２，４−ジメチル−３−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、メタリル、２−メチルブトーエーエン−２−イル（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−ｅ−ｅｎ−２−ｙｌ）、３−メチルブト−２−（プレニル）、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、プロパ−２−イニル、フェニル；２，６−ジアルキルフェニルエステル類、例えば、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、ｐ−（メチルチオ）フェニル、ペンタフルオロフェニル、ベンジル；置換ベンジルエステル類、例えば、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル（ｍｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ））メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル（ｐｙｒｅｎｅｙｌｍｅｔｈｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドエトキシベンジル、４−｛Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘプチリデン）−３−メチルブチル］アミノ｝ベンジル、ピペロニル、４−ピコリル、高分子支持ｐ−ベンジル；シリルエステル類、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル；チオールエステルのような活性化エステル類；オキサゾール；２−アルキル−１，３−オキサゾリン（ａｘａｚｏｌｉｎｅ）；４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン；２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン；５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン；ジオキサノン；オルトエステル；ペンタアミノコバルト（ｐｅｎｔａａｍｉｎｏｃｏｂａｌｔ）（ＩＩＩ）錯体；およびスタニルエステル、例えば、トリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナンスリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２−（２−アミノフェニル）アセトアルデヒドジメチルアセタールアミド、および高分子支持ｐ−ベンゼンスルホンアミド；ヒドラジド類、例えば、Ｎ−フェニル、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル；およびテトラアルキルアンモニウム塩、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デカニル、およびそれらの立体配置異性体、が挙げられる。
【００７９】
好適なヒドロキシル基の保護基としては：シリルエーテル類、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、２−ノルボニルジメチルシリル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリレンシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル：シシル（ｓｉｓｙｌ）；（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル；（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−［２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ］ジシロキサン−１−イル、フッ素化シリル；Ｃ１〜１０アルキルエステル類、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル（ｎｏｎｎｙｌ）、デカニル、およびそれらの立体配置異性体；置換メチルエーテル類、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、［（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エトキシ］メチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−シアノエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メトキシメチル、０−ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、フッ素化テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２，３，２ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル；置換エチルエーテル類、例えば、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−ヒドロキシエチル（ｈｙｄｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）、２−ブロモエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、１−（２−シアノエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、プレニル（ｐｒｅｎｎｙｌ）、シンナミル、２−フェニルアリル、プロパルギル（ｐｒｏｐａｒｇｙ）、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル；ベンジル；置換ベンジルエーテル類、例えば、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、フッ素化ベンジル、４−フルオロアルコキシベンジル（ｆｌｕｏｒｏｕｓａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、トリメチルシリルキシリル、２−フェニル−２−プロピル（クミル）、ｐ−アシルアミノベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、ｐ−シルエタニルベンジル、４−アセトキシベンジル、４−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシベンジル、２−ナフチルメチル（ｎａｐｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌ）、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル−Ｎ−オキシド、２−キノリニルメチル、６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）−４−キノリンメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、４−メトキシジフェニルメチル、４−フェニルジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェンアシロキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３’’−［Ｎ−イミダゾリルメチル）］トリチル、４，４’−ジメトキシ−３’’−［Ｎ−イミダゾリルエチル］）カルバモイル］トリチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレンメチル、４−（１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル）−４，４’’−ジメトキシトリチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−フェニルチオキサンチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、４，５−ビス（エトキシカルボニル）−［１，３］−ジオキソラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド；Ｃ１〜１０アルキルエステル類、例えば、ホルミル、アセチル���プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ｔｅｒｔ−ブチリル、ｓｅｃ−ブチリル、ペンタノイル、ネオペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ノナノイル、デカノイル、およびそれらの立体配置異性体、エステル類、例えば、ベンゾイルホルマート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、フェニルアセタート、高分子支持ｐ−フェニルアセタート、ジフェニルアセタート、ビスフルオラス鎖型プロパノイル、ニコチナート、３−フェニルプロピオナート、４−ペンテノアート、４−オキソペンテノアート、４、４−（エチレンチオ）ペンテノアート、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］レブリンナート、ピバロアート、１−アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート、ピコリナート、ニコチナート、４−ブロモベンゾアート、２，５−ジフルオロベンゾアート、ｐ−ニトロベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、２−メチル−２−ブテノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、（Ｚ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、高分子支持ｐ−ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２−クロロベンゾアート、３’，５’−ジメトキシベンゾイン、Ｎ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、および光分解性エステル類；カルボナート、メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリフェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニウム）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，３−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、およびシリルエステル類；ベータ脱離で開裂するカルボナート類、例えば、２−ダンシルエチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル、２−シアノ−１−フェニルエチル、Ｓ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｍａｐｔｈｙｌ）、およびメチルペンタエチル、補助開裂により開裂するカルボナート類、例えば、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンテノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメチルオキシ）エチルなどの補助的な、４−（メチルチオメトキシメチル））ブチレート、２−（メチル��オメトキシメチル）ベンゾアート、２−［（２−クロロアセトキシ）エチル］ベンゾアート、２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ベンゾアート、２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ベンゾアート、２−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］ベンゾアート；およびスルホナート類、例えば、スルファート、アリルスルファート、Ｃ１〜１０アルキルスルホナート、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル（ｎｏｎｎｙｌ）、デカニル、およびそれらの立体配置異性体、ベンジルスルホナート、トシル酸塩、および２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホナートが挙げられる。
【００８０】
保護および脱保護反応
アミン、カルボン酸、およびアルコールを保護するのに有用な試薬、溶媒および反応条件は、当該技術分野で既知である。同様に、アミン、カルボン酸、およびアルコールを脱保護するのに有用な試薬、溶媒および反応条件は、当該技術分野で既知である。例えば、次を参照のこと：Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９）（その全体が、参照により本明細書に援用される）；Ｗｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７）（その全体が、参照により本明細書に援用される）。上に記載のスキームにおける特定の試薬、溶媒、および反応条件について言及してきたが、同等の試薬、溶媒、および反応条件を利用して、アミン、カルボン酸、およびアルコールを保護および脱保護することができることが容易に想定される。
【００８１】
中間体化合物
本明細書に開示される一部の実施形態は、本明細書に記載の合成法における中間体を含み、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する化合物を含む。
【００８２】
一部の実施形態では、ＸはＣｌである。一部の実施形態では、ｍは２である。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は独立して、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、介在する原子とともに任意選択的に５〜７員ボロンエステル環を形成し、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される。
【００８４】
一部の実施形態では、ＸはＣｌである。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は、ブチル基である。一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、両方ともｎ−ブチル基である。
【００８６】
調製方法
一部の実施形態は、式（Ａ）のケト−エステル化合物のケトン基を還元することにより、式（Ｂ）の化合物を製造する方法に関する。一部の実施形態では、ルテニウム系触媒の系を使用して還元を行う。一部の実施形態では、アルコール脱水素酵素の生体内還元系を用いて還元を行う。
【００８７】
一部の実施形態では、式（Ａ）〜（Ｃ）、（Ａ−１）、および（Ｂ−１）の化合物について、ＸはＣｌである。一部の実施形態では、ｍは２である。
【００８８】
一部の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のケトン基は、ルテニウム系触媒を用いて還元される。
【００８９】
一部の実施形態では、ルテニウム系触媒は、式（ＩＩＩ）の構造
Ｒ３Ｒｕ（Ｘ１）２  （ＩＩＩ）
を有し、
式中、
Ｘ１は、ハロゲン、ベンゼン、シメン、またはアセチル（ＯＡｃ）基であり、
Ｒ３は、配位子であり、（Ｓ）−ＢＩＮＡ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−トリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−キシリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−トリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ−２−１、（Ｒ）−ＳｏｌＰｈｏｓ  ＳＬ−Ａ００１−１、（Ｓ）−ＭｅＯＢｉＰｈｅｐ、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓおよび（Ｓ）−（＋）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳからなる群から選択される。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｃｌまたは−ＯＡｃ基である。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓである。
【００９２】
一部の実施形態では、ルテニウム系触媒は、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）である。
【００９３】
一部の実施形態では、ルテニウム系触媒は、［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）｝２（μ−Ｃｌ）３］または［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ）｝２（μ−Ｃｌ）３］である。
【００９４】
一部の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のケトン基は、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）とメタノールを使用して還元される。
【００９５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ａ）の化合物中のケトン基を、アルコール脱水素酵素系で還元する工程を含む。
【００９６】
一部の実施形態では、アルコール脱水素酵素系は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、およびアルコールを含む。
【００９７】
一部の実施形態では、アルコールは、イソプロピルアルコールである。
【００９８】
一部の実施形態では、還元は、約８未満のｐＨで行われる。一部の実施形態では、還元は、約７．５未満のｐＨで行われる。一部の実施形態では、還元は、約７未満のｐＨで行われる。一部の実施形態では、還元は、約５〜８、約５．５〜７．５、約６〜６．５の範囲のｐＨで行われる。一部の実施形態では、還元は、約６のｐＨで行われる。
【００９９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、反応試薬を２つ以上の部分に分割して添加する工程を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ａ）の化合物を２つ以上の部分に分割して添加する工程を含む。
【０１００】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、反応試薬の新しい部分を添加する前に真空を適用する工程を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、式（Ａ）の化合物の新しい部分を添加する前に真空を適用する工程を含む。
【０１０１】
一部の実施形態では、得られた化合物（Ｂ）は、８０％超の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、得られた化合物（Ｂ）は、９０％超の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、得られた化合物（Ｂ）は、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％超の鏡像体過剰率を有する。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立してブチル基である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｔ−ブチル基であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、ｎ−ブチル基である。一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。
【０１０３】
一部の実施形態は、式（Ｃ）の化合物にボロナートを添加することにより、式（Ｂ−１）の化合物を製造する方法に関する。
【０１０４】
一部の実施形態は、グリニャール試薬を用いて、式（Ｃ）の化合物から式（Ｄ）の化合物を製造する化合物に関する。一部の実施形態では、グリニャール試薬は、マグネシウムである。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立してブチル基である。一部の実施形態では、Ｒ２はｔ−ブチル基であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはｎ−ブチル基である。
【０１０６】
一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は、
2021501205.tif 000022
である。
【０１０７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＺｎＣｌ２をマグネシウムと混合して、式（Ｃ）の化合物と反応させる工程をさらに含む。
【０１０８】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、酸を添加して第１の反応中間体を加水分解する工程をさらに含む。
【０１０９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、第１反応中間体の加水分解後に、ジクロロメタンを反応混合物に添加する工程をさらに含む。
【０１１０】
一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物を式（ＣＬ）の錯化剤と反応させることにより、式（Ｅ）の化合物を製造する方法に関する。
【０１１１】
一部の実施形態では、式（Ｄ）および（Ｅ）の化合物について、Ｒ２は、ブチル基である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｔ−ブチル基である。
【０１１２】
一部の実施形態では、式（Ｄ）および（Ｅ）の化合物について、ｍは２である。一部の実施形態では、式（ＣＬ）および（Ｅ）の化合物について、ｎは２である。
【０１１３】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は、
2021501205.tif 000023
である。一部の実施形態では、式（ＣＬ）の錯化剤は、ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０１１４】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は、式（Ｅ−１）
2021501205.tif 000024
の構造を有する。
【０１１５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、さらに、式（Ｅ）の化合物をピナンジオールと反応させて、式（Ｆ）の化合物
2021501205.tif 000025
を形成する工程と、
式（Ｆ）の化合物のヒドロキシ基をＰＧ基で保護して、式（Ｇ）の化合物
2021501205.tif 000026
を形成する工程と、
式（Ｇ）の化合物をｎ−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと反応させて、式（Ｈ）の化合物
2021501205.tif 000027
を形成する工程と、
式（Ｈ）の化合物をＬｉＮ（ＳｉＲ１２）２と反応させて、式（Ｊ）の化合物
2021501205.tif 000028
を形成する工程と、
式（Ｊ）の化合物をＲ１３−ＣＯＣｌと反応させて、式（Ｋ）の化合物
2021501205.tif 000029
を形成する工程と、
式（Ｋ）の化合物のＰＧ基を除去して、式（Ｌ）の化合物
2021501205.tif 000030
を形成する工程と
を含み、
式中、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ１２は、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、置換されていてもよいＣ０〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換されていてもよいＣ０〜４アルキル−５〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜１０カルボシクリル、およびＣ０〜４アルキル−４〜１０員ヘテロシクリルから選択される。
【０１１６】
一部の実施形態では、式（Ｇ）の化合物をｎ−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと−９０℃未満の温度で反応させて、式（Ｈ）の化合物を形成する。
【０１１７】
一部の実施形態では、ＰＧ基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ｔ−ブチル基である。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ１３は
2021501205.tif 000031
である。
【０１２０】
一部の実施形態では、式（Ｌ）の化合物は、
2021501205.tif 000032
である。
【０１２１】
本明細書中に開示される化合物は、以下に記載する方法、またはこれらの方法の改変によって合成してもよい。方法を改変する手段としては、当業者が既知の、とりわけ、温度、溶媒、試薬などが含まれる。一般に、本明細書に開示される化合物の調製過程のいずれかの際に、当該分子のいずれかにおいて、感受性または反応性の基を保護する必要性がある、および／または望ましい場合がある。これは、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている従来の保護基によって達成することができ、これらは両方ともに、その全体が参照により本明細書に援用される。保護基は、当該技術分野で既知の方法を用いて、都合の良い後の段階で除去してもよい。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９、または、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５に記載されているものが挙げられ、これらは両方ともに、その全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に示され、記載された経路は、例示的なものであり、意図されるものではなく、決して解釈されるべきではなく、いかなる方法でも請求項の範囲を限定するものではない。当業者は、開示された合成の改変を認識することができ、本明細書の開示に基づいて代替の経路を考案することができる；このようなすべての改変および代替の経路は、特許請求の範囲内にある。特に明記しない限り、以下のスキームにおける置換基変数は、本明細書にあるものと同じ定義を有する。
【０１２２】
式の中間体化合物を調製するための、例示的であるが非限定的な、一般的な合成スキーム
【実施例】
【０１２３】
実施例１−化合物１の安定性
化合物１の安定性を研究し、化合物１のケトエステルが水性環境下で非常に不安定であることを見出した。リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．５）中、２８℃で２４時間インキュベートすると、化合物１の元の量の１０％未満が残った。同時に、分解生成物の著しい増加が観察された。
2021501205.tif 000033
【０１２４】
化合物１の安定性も、生体内還元酵素系で試験した。この試験は、リン酸緩衝液中の２８℃における４０ｍＭの化合物１のインキュベーション、および、ｐＨ６．５と７．５での補因子／補因子再生系（ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、グルコース／ＧＤＨ溶液）によって行われた。試験結果は、化合物１が、低いｐＨでより安定であることを示した。しかし、ｐＨ６．５でも、比較的速い分解が起きた。
【０１２５】
実施例２−異なるｐＨにおける化合物１の生体内還元
アルコール脱水素酵素生体内還元系を用いて、化合物１の還元を試験した。この実験は、化合物１を４０ｍＭ（約１重量％）の濃度で用いる、２５０μＬスケールで行った。生体内還元反応を、ｐＨ７．５およびｐＨ６．５で試験した。
【０１２６】
反応をｐＨ６．５で行ったところ、２時間以内に約８５％の転化率が達成された。ｐＨ７．５では、酵素の性能は、ｐＨ６．５のときほど良好ではなかった。すなわち、転化率が有意に低いレベルとなった。図１は、ｐＨ６．５およびｐＨ７．５の反応の比較を示し、転化率を、化合物２（生成物）の残存量に基づいて算出した。
【０１２７】
ｐＨ７．５における実験から試料を、凍結乾燥した。化合物２（生成物）を、対応するトリフルオロ酢酸塩に変換した後、キラルＧＣによって分析した。この分析に基づき、化合物の鏡像体過剰率が少なくとも９９％であると決定された。
【０１２８】
実施例３−異なる補酵素再生系を用いた化合物１の生体内還元
２つの異なる補因子再生系、すなわち、本来のＧＤＨ／グルコース系ならびに２−プロパノール（ＩＰＡ）を試験した。ｐＨ＝６．５、２ｍＬのスケールで、実験を行った。実験データは、ＧＤＨ／グルコース系のシステムでは、５０−６０ｍＭ以上の化合物２を生成することが困難であったことを示した。ＧＤＨ／グルコース系を用いた反応の進行を図２に示す。反応は速かったが、約４時間後に横ばいとなった。これはｐＨ効果と関連している可能性があり、つまり、補因子再生によってグルコン酸が生成され、酵素が不活性化するレベルまでｐＨを低下させた可能性がある。データは、また、基質の限られた安定性を反映しており、つまり、平均的に、化合物１の減少は、生成されていた化合物２の量よりも高かった。
【０１２９】
ＩＰＡ系の性能が良好であり、つまり、高い濃度の化合物２が得られる可能性があった。ＩＰＡ系の反応の進行を図３に示す。この場合、反応は、４時間後におよそ停止した。化合物１の不完全な転化は、補因子再生中に生じたアセトンの存在による場合がある。
【０１３０】
実施例４：アセトンが生体内還元反応に及ぼす効果
還元に対するアセトンの影響を試験し、その結果を図４に示す。２００ｍＭの化合物１を出発物質として実験を行い、一方の実験では追加のアセトンを添加したが、他方の実験では添加しなかった。反応混合物に追加のアセトンを添加すると、８０ｍＭのみの化合物２が得られたのに対して、追加のアセトンの非存在下では１２０ｍＭであった。化合物１の生体内還元は、補因子再生過程で生じたアセトンによって妨げられた。
【０１３１】
２００ｍＭの化合物１を用いて、２つの実験を並行して行った。第１の実験は、真空をかけずに実施し、第２の実験では、真空を適用した（反応の最初の４時間に、２０分毎に１００ｍｂａｒで２分間）。反応物をサンプリングし、化合物２の濃度および化合物１の残量をＨＰＬＣ分析によって測定した。図５に、このデータに基づく転化曲線を示す。図５に示すように、アセトンの除去は、この生体内還元反応の転化率を増加させた。
【０１３２】
実施例５−化合物１の生体内還元調製スケール
アルコール脱水素酵素系を用いたｐＨスタット装置において、化合物１の還元を行った。出発試薬は、１ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＮＡＤＰＨ、２０容量％のＩＰＡ、２０容量％のＣＦＥ、緩衝液、および０．１ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ６．５）を含み、出発試薬の最終容量は４０ｍｌであった。出発物質を、２８℃の反応温度で撹拌した。化合物１を添加して反応を開始する前に、塩酸を用いてｐＨを６．０に設定した。反応中、１Ｍの水酸化ナトリウムを用いた滴定により、ｐＨを一定に維持した。
2021501205.tif 000034
【０１３３】
２００μＬの化合物１を添加することで、反応を開始した。総投与量２．１ｇ、総投与時間２００分間として、２０分毎に２００μＬの化合物１の新しい部分を添加した。化合物１の各新しい部分を添加する前、真空（約１６０ｍｂａｒ）に１分間かけて、反応混合物中のアセトンを除去した。化合物１の全量を添加した後、２０分間隔で真空を３回かけた。続いて、さらに４時間、１時間毎に１回、真空にかけた。
【０１３４】
一晩のインキュベーション後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出して、還元生成物を単離した。まず、反応混合物を約１００ｍｌのＭＴＢＥと混合し、次いで、約４ｇのＤｉｃａｌｉｔｅを混合物に添加した。Ｄｉｃａｌｉｔｅで被覆されたグラスフィルターを使用して、ろ過を行った。ろ液を相分離し、両方の相（水相と有機相）ならびにろ過ケーキを分析した。水および有機相を、アセトニトリルで１：５に希釈した後に、分析した。ろ過ケーキは、アセトニトリルと混合し、遠心分離し、上清を分析し、その結果を表１に示す。試験Ａでは、試料を採取せずに行い、試験Ｂでは、２０分毎に試料の採取を行った。単離されたアルコールの鏡像体過剰率は９９％以上であった。
【０１３５】
（表１）２つの試験で得られた、化合物２を形成するための化合物１の生体内還元
2021501205.tif 000035
＊０．１ｍｇ／ｍｌの検出限界に基づく
【０１３６】
実施例６−不斉水素化溶媒スクリーニング
メタノール、エタノール、ＩＰＡ、酢酸エチル、ＤＣＭ、Ｃ６Ｈ５Ｃｌ、ＤＭＦおよびＴＨＦを含む溶媒の選択で、不斉水素化を２５ｂａｒのＨ２を用いて周囲温度で行った。最良の成績は、メタノール中で達成され、この場合に、所望の化合物２への高い転化が達成された。得られた生成物の鏡像体過剰率は８８％であった。エタノール中では反応がより遅く、完全な転化は達成されなかった。また、化合物２の鏡像体過剰率はやや低かった（８２％）。他の溶媒（実質的に）では、化合物１の転化は達成されなかった。
【０１３７】
実施例７−不斉水素化触媒スクリーニング
不斉水素化反応は、溶媒４．２ｍｌ中の２．８ｍｍｏｌ（８０重量％のアッセイで７２０ｍｇ）の化合物１を用いて、５ｂａｒのＨ２下、２５℃で、次に挙げる触媒を選択肢として行った：Ａ：Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）、Ｂ：Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）、Ｃ：Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）、Ｄ：Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ）、Ｅ：［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ（登録商標））｝２μ−Ｃｌ）３］、Ｆ：［ＮＨ２Ｍｅ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ（登録商標））｝２μ−Ｃｌ）３］。反応の結果を、表２に示す。
【０１３８】
（表２）触媒スクリーニング結果
2021501205.tif 000036
ａ．６モル％の塩酸の存在下、ｂ．６モル％の塩酸および１％の塩化リチウムの存在下
【０１３９】
表２に示すように、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）は、化合物１の不斉水素化において最良の成績を示した。それは、ＢＩＮＡＰ−ルテニウムカルボン酸塩錯体がβ−ケトエステルの水素化において全く効果がないことを野依が報告したように顕著である（ＪＡＣＳ  １９８７，１０９，５８５６）。対応するハロゲン錯体は、より一層活性が高いことがわかった。
【０１４０】
したがって、化合物１の不斉水素化における実際の触媒種は、カルボン酸塩錯体ではなく、むしろ、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）および塩酸（化合物１から放出される）からその場で形成されうる塩化物錯体であると推測された。あるいは、塩酸は、化合物１のエノール化を促進してもよく、この場合、化合物１の還元は、実際にはエノール（Ｃ＝Ｃ水素化）の水素化により発生し、ケトン（Ｃ＝Ｏ水素化）ではない。これは、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）がオレフィンの水素化に好適な触媒であることが知られている事実と一致する。
【０１４１】
表２に挙げた触媒に加えて、１０個の追加の触媒ＲｕＢｒ２（配位子）を合成し、２５℃、５ｂａｒのＨ２、メタノール中で、化合物１の水素化において試験した。その結果を、表３に示す。
【０１４２】
（表３）触媒スクリーニングの結果
2021501205.tif 000037
【０１４３】
表３に示すように、ＢＩＮＡＰおよびＳｅｇＰｈｏｓ（登録商標）型の配位子（表６）は、化合物１の水素化における最も選択的な配位子である。
【０１４４】
より多くのルテニウム系触媒を溶媒の範囲で試験し、その結果を表４に示す。塩基（トリエチルアミン）を添加剤として、１つの反応混合物に添加した。
【０１４５】
（表４）異なる溶媒における触媒のスクリーニングの結果
2021501205.tif 000038
2021501205.tif 000039
【０１４６】
表４に示すように、この結果は、トリエチルアミンの存在が、化合物２のＲｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ２触媒水素化のエナンチオ選択性を、有意に改善したことを明確に示す（鏡像体過剰率９８％、塩基非存在下の８７％と比較された）。
【０１４７】
実施例８−不斉水素化触媒スクリーニング添加剤効果
より多くの触媒を、トリメチルアミンの存在下で試験した。その結果を、表５に示す。
【０１４８】
（表５）トリエチルアミンの存在下における触媒スクリーニングの結果
2021501205.tif 000040
2021501205.tif 000041
［１］Ｒｕに対する２当量、［２］水素取り込み曲線に基づく完全転化までの反応時間または最大実行時間。［３］内部標準が完全に溶解されていない、完全転化。［ａ］トリエチルアミンは無添加。
【０１４９】
表５に挙げた結果は、トリエチルアミンによって示される正の効果が、ＢＩＮＡＰ系触媒に限定されないことを示す。また、ＳｅｇＰｈｏｓ（登録商標）−配位子ファミリー中のこの塩基の存在下、水素化反応の選択性が改善された。Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）をトリエチルアミンとともに適用すると、９６％の収率および９９．５％の鏡像体過剰率で、化合物２が得られた。同じ触媒（Ｓ／Ｃ＝２００）の鏡像体を用いると、所望の生成物１が、９３％の収率および９９．３％の鏡像体過剰率で得られた。
【０１５０】
低触媒負荷時の不斉水素化（Ｓ／Ｃ＝５００）は、１５時間以内の完全な転化とわずかに低い選択率（９９％の鏡像体過剰率）をもたらした。Ｓ／Ｃ＝１０００では、２０時間後でも反応は完了しておらず、選択性は９８％に低下した。これは、低触媒負荷の適用が、化合物１の精製を必要とすることを示唆する。
【０１５１】
光学的に純粋な化合物２を用いて、化合物３、化合物４、および化合物５を製造すると、後の工程で、鏡像体過剰率の低下は生じなかった。したがって、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）を触媒として用いた化合物１の不斉水素化により、所望のヒドロキシエステル化合物２が、優れた収率および鏡像体過剰率で得られた。
【０１５２】
実施例９−化合物１の不斉水素化
不斉水素化は、純度８０％（１Ｈ  ＮＭＲ）の粗化合物１を用いて行った。粗化合物１（０．７２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのバイアルに入れ、ヘキサデカン（４８μＬ）を内部標準として添加した。ＨＣｌを除去するために、バイアルを０．２５時間、真空下に置いた。化合物１と内部標準液の混合物を、メタノール（４．２ｍＬ）に溶解し、１０μＬのトリエチルアミンを後で添加し、出発物質を形成した。
【０１５３】
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）（１１．６ｍｇ；Ｓ／Ｃ＝２００）をＥｎｄｅａｖｏｒガラス管に入れ、続いて出発物質を添加した。ガラス管をＥｎｄｅａｖｏｒ並列反応器に入れ、窒素気流下で反応器を閉じ、続いて５サイクルのＮ２（３ｂａｒ）で不活性化した。窒素ヘッドスペースは、５サイクルのＨ２（２５ｂａｒ）によって水素に置き換えた。水素化は、２５℃で、５ｂａｒのＨ２圧力を用いて行った。
【０１５４】
ＩＰＣ：試料（５０μＬ）をＤＣＭ  １ｍＬ）に溶解した。この溶液は、ＨＰ５カラムを備えたＧＣにより分析した。オーブン：８０℃で３分間、１０℃／分で３００℃まで昇温、３００℃で５分間。
【０１５５】
鏡像体過剰率：試料（１０μＬ）を１．５ｍｌバイアルに入れ、試料を真空オーブンに入れ、周囲温度で溶媒を除去した。残渣をトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（１００μＬ）に溶解し、混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。この溶液を、キラルＧＣにより分析した。
【０１５６】
ワークアップ：これらの反応のいくつかの反応混合物を、２５０ｍＬのシュレンクフラスコにプールした。エステル交換を避けるため、メタノールを２０℃で、真空下で除去し、液体窒素を充填したコールドトラップでメタノールを回収した。残留物を、０．２ｍｂａｒ未満で、油浴温度を９０℃から徐々に１２０℃に上げて蒸留し、５．５２ｇの無色の液体を得た。還元生成物の純度は、約９２．４重量％であり、その純度について補正された単離収率は８７％であり、鏡像体過剰率は９９．３％であった。
【０１５７】
実施例１０−分子内グリニャール反応
2021501205.tif 000042
化合物３からアルキルボロン酸化合物４を製造する際に、亜鉛挿入法により、水性ワークアップ後、デスクロロ化合物が得られた。マグネシウム挿入で、１つの主要な生成物が得られた（ＧＣ−分析により７３面積％）。添加剤の付加は、グリニャール反応において試験された。塩化リチウムおよび塩化マグネシウムを試験すると、それらの使用が、有意なレベルの脱塩素および副生成物をもたらした。しかし、２当量の塩化亜鉛の存在下では、化合物４へのあざやかな転化が得られた。
【０１５８】
添加剤の効果を試験するために、１．５ｍＬバイアルをグローブボックスに入れ、添加剤および透明なＤＭＦ亜鉛付加物溶液（０．１ｍＬ）を入れ、混合物を８０℃で１５分間撹拌した（添加剤が溶媒である場合、８０℃での前処理は行わなかった）。混合物を周囲温度まで冷却し、その後、（Ｐｉｎ）ＢＯＭｅ（３３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ホウ酸エステルの添加後、混合物を高温で一晩加熱した。完全な反応混合物を水（０．５ｍＬ）で処理し、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出した。有機相（０．５ｍＬ）の一部をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭ−をＧＣで分析した。残りの亜鉛−付加物は、デスクロロ化合物６として検出された。
2021501205.tif 000043
【０１５９】
塩化亜鉛の効果を、出発物質化合物３の異なる当量で試験し、その結果を表６に示す。
【０１６０】
（表６）グリニャール反応に対する塩化亜鉛の効果
2021501205.tif 000044
特に明記しない限り、すべての実験について、０．０５〜０．１ｍｏｌスケール、基質濃度０．１Ｍ。［ａ］０．２Ｍ化合物３での実験。［ｂ］０．５ｍｏｌスケールでの実験。
【０１６１】
さらに、添加剤としての塩化亜鉛の効果を、反応に使用するマグネシウムの量が異なるいくつかの当量比で試験し、その結果を表７にまとめる。
【０１６２】
（表７）グリニャール反応に対する塩化亜鉛の効果
2021501205.tif 000045
【０１６３】
表７に示すように、非活性化マグネシウム粉末を使用すると、反応は周囲温度で円滑に進行した。実際、温度上昇時、反応の収率は低下した。基質の完全な転化を実現するには、過剰のマグネシウムが必要であった。１つの反応では、化合物４が約８０％の収率で得られた（化合物５のＧＣ分析に基づく：０．５ｍｍｏｌスケール、０．５Ｍ基質濃度での実験）。
【０１６４】
実施例１１−化合物５の合成調製スケール
2021501205.tif 000046
Ｂ（Ｏ−ｎＢｕ）３（式量２３０．１５、６．１０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を含む加熱乾燥したシュレンクフラスコに、光学的に濃縮されたヒドロキシエステル化合物２（５．２５ｇ；アッセイ９２％；鏡像体過剰率９９．３％、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、高真空（＜０．２ｍｂａｒ）下、蒸発したｎ−ブタノールを液体窒素中で捕捉しながら、周囲温度で２時間撹拌した。
【０１６５】
残留物を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、続いてマグネシウム（Ｆｗ２４．３、２．１３ｇ、８８ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（Ｆｗ１３６．３０、１．８１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２４℃で２４時間撹拌した（ＧＣ−分析は、出発物質の完全な転化を示した）。
【０１６６】
混合物を氷浴で５℃に冷却し、続いて１Ｎの塩酸（１５０ｍＬ）で反応を停止した。残留マグネシウムはろ過により除去した。続いて、ろ液をＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で抽出した。相分離後、水層をＭＴＢＥ（２回、３３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、真空中、６０℃で濃縮した。１−ブタノールの残量を窒素気流により除去し、５．８２ｇの粗化合物４が得られた。
【０１６７】
エタノールアミン（式量６１．０８、比重１．０１２）との錯体化のために、残渣をアセトニトリル（３．２ｍＬ）に溶解した。続いて、エタノールアミン（１．５２ｇ；２５ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＴＢＥ（１９ｍＬ）の緩徐な添加は、いくらかの油性物質を伴う固体物質の沈殿をもたらした。混合物を一晩撹拌し、続いてヘプタン（１９ｍＬ）で希釈した。沈殿した化合物５は、ろ過により、白色固体として単離された（２．７３ｇ；１１．２ｍｍｏｌ；収率４９％；鏡像体過剰率９９．５％）。
【０１６８】
実施例１２−ｒａｃ−化合物５の合成（分子内アプローチ、０．８ｇスケール）
Ｂ（Ｏ−ｎＢｕ）３（式量２３０．１５、９０５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を含む加熱乾燥したシュレンクフラスコに、ヒドロキシエステル化合物２（アッセイ９６％、７８０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、高真空下（０．０５ｍｂａｒ）、蒸発したｎ−ブタノールを液体窒素中で捕捉しながら、周囲温度で４５分間撹拌した。
【０１６９】
第２の加熱乾燥したシュレンクフラスコで、マグネシウム（２９８ｍｇ；１２．３ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２５４ｍｇ；１．８６９ｍｍｏｌ）を７．５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中で撹拌した。その後、第１フラスコの内容物を第２フラスコに移し、得られた反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ＧＣ−分析によると、この混合物はまだ少量の化合物２が含まれていた（２面積％）。
【０１７０】
反応混合物を１００ｍＬの三角フラスコに移し、０℃に冷却し、続いて１５ｍＬの１Ｎの塩酸水溶液をゆっくり添加した。混合物が周囲温度に昇温するまで、撹拌を続けた、
【０１７１】
この混合物をＤＣＭで抽出し（３回、５０ｍｌ）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて真空下で濃縮した。ＤＣＭの残量を、窒素気流により除去した。０．７３ｇの化合物４が製造された。粗化合物４（２．２４ｍｇ）の試料をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。続いて、ヘキサデカン（２．０３ｍｇ）およびピナンジオール（８．５９ｍｇ）を添加し、溶液をＧＣにより分析した。生成物のピナンジオールボロン酸付加物の分析に基づいて、粗化合物４のアッセイにより、８１重量％であると決定され、これは８２％の収率と対応する。
【０１７２】
粗化合物４を乾燥１，４−ジオキサン（３．６ｍｌ）に溶解し、続いてエタノールアミン（比重：１．０１２、式量：６１．０８、２２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。化合物５の沈殿を速めるために、混合物に化合物５（２ｍｇ）を播種した。２．５時間撹拌した後、化合物５が沈殿し始めた。ヘプタン（１．８ｍｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。その結果、混合物は、もはや撹拌が不可能なゲル状物質になった。
【０１７３】
したがって、化合物５のろ過は困難であった。混合物を、数ｍＬのヘプタンで希釈し、フィルタに移した。混合物をろ過し、１，４−ジオキサン（２回、２．５ｍＬ）で洗浄した。材料が粘着性であったため、洗浄は容易でなかった。空気中で乾燥した後、化合物５がオフホワイトの固体として得られた（４１６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、４８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは標準試料と一致している。全体的な収率は、サンプリングによる損失および技術的な損失について補正されていない。
【０１７４】
実施例１３．ｒａｃ−化合物５の合成（分子内アプローチ、２．１ｇスケール）
Ｂ（ＯｎＢｕ）３（式量２３０．１５、２．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含む加熱乾燥したシュレンクフラスコに、ヒドロキシエステル化合物２（２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、高真空下（０．０５ｍｂａｒ）、蒸発したｎ−ブタノールを液体窒素中で捕捉しながら、周囲温度で７５分間撹拌した。
【０１７５】
残留物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いてマグネシウム（式量２４．３、８０２ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（式量１３６．３０、６８２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、２４℃で２７時間撹拌した（ＧＣ−分析は、出発物質の完全な転化を示した）。
【０１７６】
反応混合物を、３００ｍＬの三角フラスコに移した。反応混合物の残量を、ＴＨＦですすいで移した。混合物を、氷浴で５℃に冷却し、続いて１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）で反応を停止した。マグネシウムは完全に溶解しなかった。続いて、混合物をＭＴＢＥ（３２ｍＬ）で抽出した。相分離後、水層をＭＴＢＥ（２回、１３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、真空中、６０℃で濃縮した。１−ブタノールの残量を窒素気流により除去し、２．０５ｇの粗製化合物４が得られた。
【０１７７】
エタノールアミン（式量６１．０８、比重１．０１２）との錯体化のために、残渣をアセトニトリル（１．３ｍＬ）およびＭＴＢＥ（７．５ｍＬ）に溶解し、続いてエタノールアミン（６１０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。エタノールアミンの添加により、オフホワイトの固体が即座に沈殿した。混合物を、週末にかけて撹拌した。化合物５をろ過して、ＭＴＢＥ（７．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、１４５０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ、６０％単離収率）の化合物５を与えた。
【図１】
2021501205.tif 000072
【図２】
2021501205.tif 000073
【図３】
2021501205.tif 000074
【図４】
2021501205.tif 000075
【図５】
2021501205.tif 000076
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月1日(2020.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2021501205.tif 000077
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
一部の実施形態は、式（Ｅ）の化合物を製造する方法に関し、
式（Ａ−１）のケト−エステル化合物
2021501205.tif 000078
のケトン基を還元して、式（Ｂ−１）の化合物
2021501205.tif 000079
を形成する工程と、
ボロン酸化合物Ｂ（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（ＯＲ４ｃ）を式（Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000080
を形成する工程と、
マグネシウムを式（Ｃ）の化合物と反応させて、第１の反応中間体を形成する工程と、
第１の反応中間体を加水分解して、式（Ｄ）の化合物
2021501205.tif 000081
を形成する工程と、
式（Ｄ）の化合物を式（ＣＬ）の錯化剤
2021501205.tif 000082
と反応させて、式（Ｅ）の化合物
2021501205.tif 000083
を形成する工程と
を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｙ１は、ＯまたはＮ＋Ｒ９Ｒ１０であり、
Ｙ２は、ＯまたはＮＲ１１であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
各Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子とともに＝Ｏを形成し、
各Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択され、またはＲ５およびＲ７は、それらが結合している原子とともにアリールもしくはヘテロアリール環を形成し、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子とともに＝Ｏを形成し、
各Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、からなる群から選択される。
[本発明1001]
式（Ｉ）の構造を有する化合物
2021501205.tif 000084
であって、
式中、Ｘは、ハロゲンであり、ｍは、2〜6の整数である、
化合物。
[本発明1002]
ＸがＣｌである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
ｍが2である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
式（ＩＩ）の構造を有する化合物
2021501205.tif 000085
、または、その塩であって、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、2〜6の整数であり、
Ｒ1ａおよびＲ1ｂの各々は独立して、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ1ａおよびＲ1ｂは、介在する原子とともに任意選択的に5〜7員ボロンエステル環を形成し、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、
化合物またはその塩。
[本発明1005]
ＸがＣｌである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ1ａおよびＲ1ｂの各々がブチル基である、本発明1004または1005の化合物。
[本発明1007]
Ｒ1ａおよびＲ1ｂがｎ−ブチル基である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
Ｒ2がｔ−ブチル基である、本発明1004〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
式（Ｂ）の化合物を製造する方法であって、
式（Ａ）の化合物
2021501205.tif 000086
のケトン基を還元して、式（Ｂ）の化合物
2021501205.tif 000087
を形成する工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、2〜6である、
方法。
[本発明1010]
ＸがＣｌである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
ｍが2である、本発明1009または1010の方法。
[本発明1012]
前記式（Ａ）の化合物中の前記ケトン基が、ルテニウム系触媒を使用して還元される、本発明1007〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記ルテニウム系触媒が式（ＩＩＩ）の構造
Ｒ3Ｒｕ（Ｘ1）2  （ＩＩＩ）
を有し、
式中、
Ｘ1は、ハロゲン、ベンゼン、シメン、またはアセチル（ＯＡｃ）基であり、
Ｒ3は、（Ｓ）−ＢＩＮＡ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−Ｈ8−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ、（Ｒ）−トリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−キシリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−トリル−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ−2−1、（Ｒ）−ＳｏｌＰｈｏｓ  ＳＬ−Ａ001−1、（Ｓ）−ＭｅＯＢｉＰｈｅｐ、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ、および（Ｓ）−（＋）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳからなる群から選択される配位子である、
本発明1012の方法。
[本発明1014]
Ｘ1がＣｌまたは−ＯＡｃ基である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
Ｒ3が（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓである、本発明1013または1014の方法。
[本発明1016]
前記ルテニウム系触媒がＲｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）である、本発明1013〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記ルテニウム系触媒が［ＮＨ2Ｍｅ2］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）｝2（μ−Ｃｌ）3］または［ＮＨ2Ｍｅ2］［｛ＲｕＣｌ（（Ｒ）−ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ）｝2（μ−Ｃｌ）3］である、本発明1012の方法。
[本発明1018]
前記式（Ａ）の化合物中の前記ケトン基が、Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）およびメタノールを使用して還元される、本発明1007〜1011のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記式（Ａ）の化合物中の前記ケトン基を、アルコール脱水素酵素系で還元する工程を含む、本発明1007〜1011のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記アルコール脱水素酵素系が、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、およびアルコールを含む、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記アルコールがイソプロピルアルコールである、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記還元がｐＨ6で行われる、本発明1019または1020の方法。
[本発明1023]
反応試薬を2つ以上の部分に分割して添加する工程を含む、本発明1019〜1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
反応試薬の新しい部分を添加する前に真空を適用する工程を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記得られた化合物（Ｂ）が、80％を超える鏡像体過剰率を有する、本発明1007〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記得られた化合物（Ｂ）が、90％を超える鏡像体過剰率を有する、本発明1007〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
式（Ｃ）の化合物を製造する方法であって、
ボロン酸化合物Ｂ（ＯＲ4ａ）（ＯＲ4ｂ）（ＯＲ4ｃ）を式（Ｂ−1）の化合物
2021501205.tif 000088
と反応させて、前記式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000089
を形成する工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、2〜6の整数であり、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ4ａおよびＲ4ｂは独立して、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ4ａおよびＲ4ｂは、介在する原子とともに任意選択的に5〜8員ボロンエステル環を形成し、
Ｒ4ｃは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される、
方法。
[本発明1028]
ＸがＣｌである、本発明1027の方法。
[本発明1029]
Ｒ2、Ｒ4ａおよびＲ4ｂが各々独立してブチル基である、本発明1027または1028の方法。
[本発明1030]
Ｒ2がｔ−ブチル基であり、Ｒ4ａおよびＲ4ｂがｎ−ブチル基である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
ｍが2である、本発明1027〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
式（Ｄ）の化合物を製造する方法であって、
マグネシウムを式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000090
と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
前記第1の反応中間体を加水分解して、前記式（Ｄ）の化合物
2021501205.tif 000091
を形成する工程と
を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、2〜6の整数であり、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ4ａおよびＲ4ｂの各々は独立して、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、または
Ｒ4ａおよびＲ4ｂは、介在する原子とともに任意選択的に5〜8員ボロンエステル環を形成する、
方法。
[本発明1033]
ＸがＣｌである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
Ｒ2、Ｒ4ａおよびＲ4ｂが独立してブチル基である、本発明1032または1033の方法。
[本発明1035]
Ｒ2がｔ−ブチル基であり、Ｒ4ａおよびＲ4ｂが各々ｎ−ブチル基である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
ｍが2である、本発明1032〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記式（Ｄ）の化合物が
2021501205.tif 000092
である、本発明1032の方法。
[本発明1038]
ＺｎＣｌ2をマグネシウムと混合する工程と、前記式（Ｃ）の化合物と反応させる工程とをさらに含む、本発明1032〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
酸を添加して前記第1の反応中間体を加水分解する工程をさらに含む、本発明1032〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記第1の反応中間体の前記加水分解後に、ジクロロメタンを反応混合物に添加する工程をさらに含む、本発明1032〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
式（Ｅ）の化合物を製造する方法であって、
式（Ａ−1）のケト−エステル化合物
2021501205.tif 000093
のケトン基を還元して、式（Ｂ−1）の化合物
2021501205.tif 000094
を形成する工程と、
ボロン酸化合物Ｂ（ＯＲ4ａ）（ＯＲ4ｂ）（ＯＲ4ｃ）を式（Ｂ）の化合物と反応させて、式（Ｃ）の化合物
2021501205.tif 000095
を形成する工程と、
マグネシウムを前記式（Ｃ）の化合物と反応させて、第1の反応中間体を形成する工程と、
前記第1の反応中間体を加水分解して、式（Ｄ）の化合物
2021501205.tif 000096
を形成する工程と、
前記式（Ｄ）の化合物を式（ＣＬ）の錯化剤
2021501205.tif 000097
と反応させて、前記式（Ｅ）の化合物
2021501205.tif 000098
を形成する工程と
を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
ｍは、2〜6の整数であり、
ｎは、0〜6の整数であり、
Ｙ1は、ＯまたはＮ＋Ｒ9Ｒ10であり、
Ｙ2は、ＯまたはＮＲ11であり、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
各Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ1〜4アルキル、からなる群から選択され、または、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している原子とともに＝Ｏを形成し、
各Ｒ7およびＲ8は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ1〜4アルキル、からなる群から選択され、または、Ｒ5およびＲ7は、それらが結合している原子とともにアリールもしくはヘテロアリール環を形成し、あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している原子とともに＝Ｏを形成し、
各Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は独立して、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいＣ1〜4アルキル、からなる群から選択される、
方法。
[本発明1042]
ＸがＣｌである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
Ｒ2がブチル基である、本発明1041または1042の方法。
[本発明1044]
Ｒ2がｔ−ブチル基である、本発明1043の方法。
[本発明1045]
ｍが2である、本発明1041〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
ｎが2である、本発明1041〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記式（ＣＬ）の錯化剤がＮＨ2（ＣＨ2）2ＯＨである、本発明1041〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記式（Ｅ）の化合物が式（Ｅ−1）
2021501205.tif 000099
の構造を有する、本発明1041〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記式（Ｅ−1）の化合物が
2021501205.tif 000100
である、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
前記式（Ｅ）の化合物をピナンジオールと反応させて、式（Ｆ）の化合物
2021501205.tif 000101
を形成する工程と、
前記式（Ｆ）の化合物のヒドロキシ基をＰＧ基で保護して、式（Ｇ）の化合物
2021501205.tif 000102
を形成する工程と、
前記式（Ｇ）の化合物をｎ−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと反応させて、式（Ｈ）の化合物
2021501205.tif 000103
を形成する工程と、
前記式（Ｈ）の化合物をＬｉＮ（ＳｉＲ12）2と反応させて、式（Ｊ）の化合物
2021501205.tif 000104
を形成する工程と、
前記式（Ｊ）の化合物をＲ13−ＣＯＣｌと反応させて、式（Ｋ）の化合物
2021501205.tif 000105
を形成する工程と、
前記式（Ｋ）の化合物上の前記ＰＧ基を除去して、式（Ｌ）の化合物
2021501205.tif 000106
を形成する工程と
をさらに含み、
式中、
ＰＧは、ヒドロキシ保護基であり、
Ｒ12は、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいＣ1〜8アルキルであり、
Ｒ13は、置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、置換されていてもよいＣ0〜4アルキル−Ｃ6〜10アリール、置換されていてもよいＣ0〜4アルキル−5〜10員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ0〜4アルキル−Ｃ3〜10カルボシクリル、およびＣ0〜4アルキル−4〜10員ヘテロシクリルから選択される、
本発明1048の方法。
[本発明1051]
前記式（Ｇ）の化合物が前記ｎ−ブチルリチウムおよびジクロロメタンと−90℃未満の温度で反応して、前記式（Ｈ）の化合物を形成する、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記ＰＧ基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、本発明1050または1051の方法。
[本発明1053]
Ｒ2がｔ−ブチル基である、本発明1050〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
Ｒ13が
2021501205.tif 000107
である、本発明1050〜1053のいずれかの方法。
【国際調査報告】
2021501205.tif 000108
2021501205.tif 000109
2021501205.tif 000110
2021501205.tif 000111