(57)【要約】【課題】共沸を利用する溶剤の置換における溶液の組成を自動的かつ即時に観測することができ、さらには共沸を利用する溶剤の置換の運転操作を自動で行うことができる技術を提供する。【解決手段】濃縮槽３と、目的物質を含有するエタノール溶液及びｎ−ヘキサンを濃縮槽３に供給する手段と、濃縮槽３中の液体を加熱するための加熱装置４と、濃縮槽３中の液体の蒸気を冷却して凝縮させるための凝縮器５と、凝縮器５で生成した凝縮液を収容するための留出槽６と、記凝縮液又は濃縮槽３中の液体におけるエタノール又はｎ−ヘキサンの濃度を検出するための検出器と、ｎ−ヘキサンの濃縮槽３への供給及び加熱装置４による濃縮槽３中の液体の加熱を前記検出器の検出値に応じて制御するための制御装置８とを有する溶剤置換装置において、前記検出器に近赤外分光センサ７を用いる。【選択図】図１
2008155173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
目的物質とこの目的物質を溶解する第一の溶剤とを含む溶液と、前記第一の溶剤と共沸しかつ第一の溶剤に比べて前記目的物質の溶解性が低い第二の溶剤とが収容され、収容された液体を濃縮するための濃縮槽と、
前記第二の溶剤を前記濃縮槽に供給するための第二の溶剤供給装置と、
前記濃縮槽中の液体を加熱するための加熱装置と、
前記濃縮槽で発生した濃縮槽中の液体の蒸気を冷却して凝縮させるための凝縮器と、
前記凝縮器で生成した凝縮液を収容するための留出槽と、
前記凝縮液又は前記濃縮槽中の液体における第一或いは第二の溶剤の濃度を検出するための検出器と、
少なくとも前記第二の溶剤の前記濃縮槽への供給及び前記加熱装置による濃縮槽中の液体の加熱を前記検出器の検出値に応じて制御するための制御装置とを有し、
前記検出器は近赤外分光センサであることを特徴とする溶剤置換装置。
【請求項２】
前記凝縮液を前記濃縮槽に供給するための還流管と、前記凝縮器から前記留出槽及び前記還流管のいずれか一方又は両方への前記凝縮液の流路を形成するための流路形成装置とをさらに有し、
前記検出器は前記還流管の凝縮液における第一又は第二の溶剤の濃度を検出するための装置であることを特徴とする請求項１記載の溶剤置換装置。
【請求項３】
前記目的物質は医薬又はその中間体であることを特徴とする請求項１又は２に記載の溶剤置換装置。
【請求項４】
前記目的物質は、複数のカラムが連結されてなる無端状の流路に目的物質を含有する試料溶液と移動相とを供給し、かつ無端状の流路から移動相を排出する擬似移動床式クロマトグラフィーで得られたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の溶剤置換装置。
【請求項５】
前記目的物質は、超臨界流体と二種以上の溶剤とからなる流体を移動相として用いる超臨界流体クロマトグラフィーで得られたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の溶剤置換装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は共沸によって溶剤を置換する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
溶液中の目的物質を晶析させる方法としては、目的物質の溶解性に優れる良溶剤に目的物質を溶解した後に、この良溶剤と共沸しかつ目的物質の溶解性がより低い貧溶剤を前記溶液に供給し、目的物質と良溶剤と貧溶剤とを含む液体を濃縮して良溶剤と貧溶剤とを共沸させ、良溶剤を貧溶剤に置換し、その後目的物質を晶析させる方法が知られている。
【０００３】
このような方法において溶液中の良溶剤を貧溶剤に置換するための装置としては、例えば目的物質の前記良溶剤の溶液と貧溶剤とが収容され、収容された液体を濃縮するための濃縮槽と、貧溶剤を濃縮槽に供給するための装置と、濃縮槽中の液体を加熱するための加熱装置と、濃縮槽中の液体の蒸気を冷却するための凝縮器と、凝縮器で生成した凝縮液を収容するための留出槽とを有する溶剤置換装置がある。
【０００４】
前記溶剤置換装置における溶剤置換操作の終点は、直接又は間接的に測定される、濃縮槽中の液体における良溶剤或いは貧溶剤の濃度によって確認することができる。前記終点は、例えば濃縮槽中の液体又は凝縮液の一部を採取し、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等の適当な公知の検出器によって、採取した液体における良溶剤の濃度を検出することによって確認することができる。
【０００５】
例えば医薬又はその中間体としての光学異性体を溶液中の目的物質とする晶析では、この目的物質を溶解する第一の溶剤に目的物質を溶解した溶液を濃縮槽に仕込み、一方で第一の溶剤と共沸しかつ第一の溶剤に比べて前記目的物質の溶解性が低い第二の溶剤を濃縮槽に所定量仕込んだ後、濃縮槽内の減圧と加熱とによって第一及び第二の溶剤を共沸させ、濃縮槽中の第一の溶剤を第二の溶剤に置換する操作を行うことがある。この操作はバッチ式の操作である。第二の溶剤の濃縮槽への仕込みから共沸までの操作は、第一の溶剤中の前記目的物質の量にもよるが、通常は複数回、例えば三回程度行われる。その後、凝縮液の一部を作業者が現場にて採取し、採取した凝縮液における第一の溶剤の濃度をＧＣによって検出し、第一の溶剤の濃度が一定値以下になったことを確認し、第一の溶剤から第二の溶剤への置換の終点が確認される。
【０００６】
しかしながら前述したような確認方法では、操作の終点の確認のために、製造工程（共沸工程）を一旦中断し、現場でのサンプリング操作、サンプルの分析操作、及び分析結果を作業者が確認する操作が行われる。このため、前述の確認方法では、確認のための時間と作業負荷とが必要となる。さらに、最初に濃縮槽に仕込む第一の溶剤の量が変わると前述のバッチ操作の回数も変わることがある。このため、前述の確認方法では、第一の溶剤の仕込み量が変わるたびに、その都度サンプリングと分析と確認との作業が必要になることがある。
【０００７】
一方で、サンプリングを伴わない、工程中の液体の分析を利用する技術としては、例えば蒸留塔の運転制御において、塔頂液及び塔底液の一方又は両方の組成を近赤外線スペクトルで分析し、得られた測定値を用いて塔頂液及び塔底液の一方又は両方の組成を一定にする方法（例えば、特許文献１参照）や、分液時における流出液の近赤外領域の光の吸収率を測定し、測定された吸収率の変化に基づき流出液の流路を切り替える方法（例えば、特許文献２参照）が知られている。
【特許文献１】特開平８−２６６８０２号公報
【特許文献２】特開平１１−３１４００９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、共沸を利用する溶剤の置換における溶液の組成を自動的かつ即時に観測することができる技術を提供する。
また本発明は、共沸を利用する溶剤の置換の運転操作を自動で行うことができる技術を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、共沸を利用した溶剤の置換において、プロセスラインに近赤外分光センサを取り付け、このセンサにより溶液中の対象となる成分（溶剤）の濃度を測定することで溶剤置換操作の終点を確認する。また本発明は、近赤外分光センサの測定データに基づいて、溶剤の仕込み量の決定、操作回数の決定、タンク内の減圧、ジャケットによるタンク内の温度の調節の開始及び停止、タンクへの溶液の仕込み及び排出に係る弁の開閉のような、バッチ式の溶剤置換操作における各操作を制御装置によって制御することで自動化する。
【００１０】
すなわち本発明は、目的物質とこの目的物質を溶解する第一の溶剤とを含む溶液と、前記第一の溶剤と共沸しかつ第一の溶剤に比べて前記目的物質の溶解性が低い第二の溶剤とが収容され、収容された液体を濃縮するための濃縮槽と、前記第二の溶剤を前記濃縮槽に供給するための第二の溶剤供給装置と、前記濃縮槽中の液体を加熱するための加熱装置と、前記濃縮槽で発生した濃縮層中の液体の蒸気を冷却するための凝縮器と、前記凝縮器で生成した凝縮液を収容するための留出槽と、前記凝縮液又は前記濃縮槽中の液体における第一或いは第二の溶剤の濃度を検出するための検出器と、少なくとも前記第二の溶剤の前記濃縮槽への供給及び前記加熱装置による濃縮槽中の液体の加熱を前記検出器の検出値に応じて制御するための制御装置とを有し、前記検出器は近赤外分光センサである溶剤置換装置を提供する。
【００１１】
前記装置によれば、溶剤置換操作中において凝縮液又は濃縮槽中の液体の組成を高い精度で自動的かつ即時に検出することが可能であり、共沸を利用する溶剤の置換において、溶剤置換操作を止めることなく、また溶剤を採取することなく溶剤置換操作の終点を確認することが可能となる。
【００１２】
また前記装置によれば、溶剤置換操作中の凝縮液又は濃縮槽中の液体の組成の測定データに基づいて溶剤置換における各操作を制御装置によって実施することが可能となる。
【００１３】
本発明では、前記溶剤置換装置が、前記凝縮液を前記濃縮槽に供給するための還流管と、前記凝縮器から前記留出槽及び前記還流管のいずれか一方又は両方への前記凝縮液の流路を形成するための流路形成装置とをさらに有し、前記検出器は前記還流管の凝縮液における第一又は第二の溶剤の濃度を検出するための装置であると、還流液の組成の検出によって溶剤置換操作の終点を確認することが可能となる。
【００１４】
また本発明は、前記目的物質が医薬又はその中間体である場合や、前記目的物質が、複数のカラムが連結されてなる無端状の流路に目的物質を含有する試料溶液と移動相とを供給し、かつ無端状の流路から移動相を排出する擬似移動床式クロマトグラフィーで得られた場合や、前記目的物質が超臨界流体と二種以上の溶剤とからなる流体を移動相として用いる超臨界流体クロマトグラフィーで得られた場合にも好適である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の溶剤置換装置は、前記濃縮槽、前記第二の溶剤供給装置、前記加熱装置、前記凝縮器、前記留出槽、前記検出器、及び前記制御装置を有し、前記検出器が近赤外分光センサであることから、共沸を利用する溶剤の置換における溶液の組成を自動的かつ即時に観測することができる。また本発明の溶剤置換装置は、共沸を利用する溶剤の置換の運転操作を自動で行うことも可能である。
【００１６】
本発明の溶剤置換装置は、前記還流管と前記流路形成装置とをさらに有し、前記検出器が前記還流管の凝縮液における第一又は第二の溶剤の濃度を検出するための装置であると、還流液の組成から溶剤置換操作の終点を確認することができる。また、凝縮液の還流が可能となり、揮発性の高い成分を前記溶液から優先的に除去することも可能となる。
【００１７】
本発明の溶剤置換装置は、前記目的物質が医薬又はその中間体である場合や、前記目的物質が、複数のカラムが連結されてなる無端状の流路に目的物質を含有する試料溶液と移動相とを供給し、かつ無端状の流路から移動相を排出する擬似移動床式クロマトグラフィーで得られた場合や、前記目的物質が超臨界流体と二種以上の溶剤とからなる流体を移動相として用いる超臨界流体クロマトグラフィーで得られた場合のように、目的物質からの不純物の高度な除去が望まれる場合や、移動相の溶剤が不純物として混入しやすい目的物質を用いる場合において、より高度に精製された目的物質を得る観点でより一層効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の溶剤置換装置は、目的物質とこの目的物質を溶解する第一の溶剤とを含む溶液と、前記第一の溶剤と共沸しかつ第一の溶剤に比べて前記目的物質の溶解性が低い第二の溶剤とが収容され、収容された液体を濃縮するための濃縮槽と、前記第二の溶剤を前記濃縮槽に供給するための第二の溶剤供給装置と、前記濃縮槽で発生した濃縮層中の液体を加熱するための加熱装置と、前記濃縮槽中の液体の蒸気を冷却するための凝縮器と、前記凝縮器で生成した凝縮液を収容するための留出槽と、前記凝縮液又は前記濃縮槽中の液体における第一或いは第二の溶剤の濃度を検出するための検出器と、少なくとも前記第二の溶剤の前記濃縮槽への供給及び前記加熱装置による濃縮槽中の液体の加熱を前記検出器の検出値に応じて制御するための制御装置とを有する。本発明では、前記検出器には、近赤外領域（例えば０．８〜２．５μｍ）における反射光（又は透過光）の波長ごとの強度を検出することができる近赤外分光センサが用いられる。
【００１９】
前記濃縮槽は、目的物質とこの目的物質を溶解する第一の溶剤とを含む溶液と前記第二の溶剤とを収容し、これらの液体を共沸させることができる容器であれば特に限定されない。前記液体の共沸は一般に減圧下で行われることから、濃縮槽には、槽内を減圧可能な公知の槽を用いることができる。
【００２０】
前記第二の溶剤供給装置は、前記第二の溶剤を濃縮槽に供給することができる装置であれば特に限定されない。第二の溶剤供給装置は、公知の種々の部材や装置を用いて構成することができる。例えば第二の溶剤供給装置は、第二の溶剤を収容するための第二の溶剤槽と、第二の溶剤槽と前記濃縮槽とを接続する第二の溶剤供給管と、第二の溶剤供給管の溶剤を濃縮槽に向けて供給するためのポンプと、第二の溶剤供給管を開閉するための弁とから構成することができる。
【００２１】
前記加熱装置は、濃縮槽中の液体を加熱することができる装置であれば特に限定されない。加熱装置には、濃縮槽の外周部に熱媒の流路を形成するジャケットやコイル、濃縮槽内に設けられる電気ヒータ等の、槽内の液体を加熱可能な公知の装置を用いることができる。前記加熱装置は、濃縮槽中の液体の冷却も含めた温度調整を実現する観点から、ジャケットやコイルであることが好ましい。
【００２２】
前記凝縮器は、濃縮槽で加熱された液体の蒸気を冷却して凝縮させることができる装置であれば特に限定されない。凝縮器には溶剤の濃縮に用いられる公知の装置を用いることができる。
【００２３】
前記留出槽は、凝縮器で生成した凝縮液を収容することができる容器であれば特に限定されない。前記溶液の共沸を減圧下で行う場合では、留出槽には槽内を減圧可能な公知の槽を用いることが好ましい。
【００２４】
前記検出器は、前記凝縮液又は前記濃縮槽中の液体における第一或いは第二の溶剤の濃度を検出する近赤外分光センサである。検出器は、第一又は第二の溶剤の濃度を少なくとも検出することができれば特に限定されず、第一又は第二の溶剤の濃度以外にも、他の溶剤や目的物質に付随する不純物等の他の成分の濃度をさらに検出しても良い。
【００２５】
また検出器は、凝縮液及び濃縮槽中の液体のいずれか一方又は両方を測定する位置に適当数設けることができる。複数の検出器を設ける場合では、凝縮液及び濃縮槽中の液体の組成を検出するための検出器の少なくとも一つには近赤外分光センサが用いられるが、他の検出器は、近赤外分光センサであっても良いし他のセンサであっても良い。
【００２６】
凝縮液の組成を検出する近赤外分光センサは、例えば凝縮器と留出槽とを接続する凝縮液の流路や、留出槽に設けられる。また濃縮槽中の液体の組成を検出する近赤外分光センサは、例えば濃縮槽に設けられる。近赤外分光センサには、例えばブルカー・オプティクス社製のＭＡＴＲＩＸシリーズ等の公知の近赤外分光センサを用いることができる。また前記他のセンサには、凝縮液や濃縮槽中の液体の少なくとも一部の成分を直接又は間接的に検出することができるセンサを用いることができ、例えば濃縮槽中の液体又は凝縮液の誘電率を検出するための誘電率測定装置等が挙げられる。
【００２７】
前記制御装置は、少なくとも前記第二の溶剤の前記濃縮槽への供給及び前記加熱装置による濃縮槽中の液体の加熱を前記検出器の検出値に応じて制御することができる装置であれば特に限定されない。第二の溶剤の前記濃縮槽への供給は、検出器で検出される第一又は第二の溶剤の濃度に基づいて制御装置によって制御することもできるし、また前記濃縮槽にさらに液量計を設け、この液量計の検出値をさらに利用して制御装置によって制御することもできる。
【００２８】
第二の溶剤の前記濃縮槽への供給について、検出器で検出される第一又は第二の溶剤の濃度に基づく制御には、例えば前記検出器による第一又は第二の溶剤の濃度の検出値と前記制御装置に予め記憶されている第一又は第二の溶剤の濃度の設定値とを比較し、前記検出値が前記設定値から外れたとき（例えば前記設定値を下回ったとき）に制御装置が第二の溶剤を濃縮槽に所定量供給させる制御が挙げられる。また前記液量計によれば、制御装置は、制御装置に予め設定されている濃縮槽の液量の許容値の範囲（許容容量）から濃縮槽の液量の検出値が外れたときに、制御装置が第二の溶剤を濃縮槽の許容容量の範囲内で連続して、又は上限まで断続的に供給させる制御を行うことができる。このような液量に基づく制御を、制御装置は前記検出器の検出値に応じて行うことができる。
【００２９】
さらに第二の溶剤の前記濃縮槽への供給について、前記制御装置は、溶剤置換操作における作業員の負担のさらなる軽減の観点から、第二の溶剤の仕込み量及び仕込み操作の回数を決定する装置であることが好ましい。第二の溶剤の仕込み量及び仕込み操作の回数は、例えば濃縮槽に供給された溶液中の第一の溶剤の量と、第一及び第二の溶剤の共沸混合比と、共沸後に濃縮槽に収容されているべき第二の溶剤の量とから制御装置が第二の溶剤の総供給量を決定し、求められた第二の溶剤の総供給量と第二の溶剤の一回当たりの濃縮
槽への仕込み量とに基づいて制御装置が仕込み操作の回数を決定することによって行うことができる。第二の溶剤を濃縮槽へ複数回仕込む時の各仕込み量は、一定の値であっても良いし、共沸の進行による前記溶液中の第一の溶剤の減量を見込んで、回数を重ねるにつれて増やされている異なる値であっても良い。
【００３０】
前記加熱装置による濃縮槽中の液体の加熱は、検出器で検出される第一又は第二の溶剤の濃度に基づいて制御することができる。例えば加熱装置による濃縮槽中の液体の加熱は、前記検出器による第一又は第二の溶剤の濃度の検出値と前記制御装置に予め記憶されている第一又は第二の溶剤の濃度の設定値とを比較し、前記検出値が前記設定値の範囲内のときに加熱装置によって濃縮槽中の液体を加熱させる制御が挙げられる。
【００３１】
本発明の溶剤置換装置は、前述した装置や部材以外の他の手段をさらに有していても良い。前記他の手段は、溶剤の濃縮及び目的物質の晶析に使用することができ、また種々の操作を自動制御するために使用することができる機器であれば特に限定されない。前記他の手段には、前記凝縮液を前記濃縮槽に供給するための還流管や、前記凝縮器から前記留出槽及び前記還流管への前記凝縮液の流路を形成するための流路形成装置等が挙げられる。
【００３２】
前記還流管は、前記濃縮槽への前記凝縮液の流路を形成する管であれば特に限定されない。還流管には、減圧濃縮における減圧度や溶剤の種類等の諸条件に応じた適当な公知の管を用いることができる。なお、還流管が設けられる場合では、前記凝縮液の任意の成分の濃度を検出するために、検出器を還流管に設けても良い。
【００３３】
また前記流路形成装置は、前記凝縮器から前記留出槽への前記凝縮液の流路を形成することができる装置、凝縮器から前記還流管への凝縮液の流路を形成することができる装置、又は凝縮器から留出槽及び還流管への凝縮液の流路を形成することができる装置であれば特に限定されない。流路形成装置には、例えば凝縮器と留出槽とを接続する凝縮液供給管と、この管に接続される還流管との接続位置に設けられる三方弁や、前記凝縮液供給管及び還流管のそれぞれに設けられる二以上の二方弁を用いることができる。
【００３４】
さらに前記他の手段には、濃縮槽内を減圧するための減圧装置や、前記目的物質と前記第一の溶剤とを含む溶液を濃縮槽に供給するための溶液供給装置等が挙げられる。
【００３５】
前記減圧装置は、濃縮槽内の溶剤の濃縮の雰囲気を減圧させることができる装置であれば特に限定されない。減圧装置には、真空ポンプ等の公知の減圧装置を用いることができる。減圧装置は、凝縮器かそれよりも下流側の凝縮液の流路に接続されることが好ましい。
【００３６】
前記溶液供給装置は、前記溶液を濃縮槽に供給することができる装置であれば特に限定されない。溶液供給装置は、第二の溶剤供給装置と同様に、公知の種々の部材や装置を用いて構成することができ、例えば前記溶液を収容するための溶液槽と、溶液槽と濃縮槽とを接続する溶液供給管と、溶液供給管の溶液を濃縮槽に向けて供給するためのポンプと、溶液供給管を開閉するための弁とから構成することができる。
【００３７】
さらに前記他の手段には、近赤外分光センサによる溶剤の濃度の検出の精度の観点から、コイルやジャケット等の検出される溶剤の温度を調整するための装置、検出される溶剤の温度を測定する温度計、検出対象となる溶剤の検出を妨害する成分（例えば検出対象溶剤がアルコールのときの水）を検出前に、すなわち前記溶液、前記液体又は前記凝縮液から吸着して除去するための吸着装置等が挙げられる。これらの他の手段にも公知の手段を用いることができる。
【００３８】
なお、前記制御装置は、前記他の手段によるさらなる操作をさらに制御する装置であることが溶剤置換操作における作業員の負担のさらなる軽減の観点から好ましい。前記さらなる操作には、例えば溶液供給装置から濃縮槽への溶液の供給、減圧濃縮の場合における濃縮槽内の減圧、濃縮槽中の液体の排出等が挙げられる。
【００３９】
溶液供給装置から濃縮槽への溶液の供給は、例えば溶剤置換運転の開始の指示に際して、設定されている溶液の量を制御装置が濃縮槽に溶液供給装置により供給させることによって行うことができる。溶液の供給量は、溶液槽から濃縮槽へ溶液を供給するポンプの運転や溶液槽と濃縮槽との間に介在する弁の開閉によって制御することができるが、溶液槽の液量や濃縮槽の液量の検出を前記制御に利用しても良い。
【００４０】
また減圧濃縮の場合における濃縮槽内の減圧は、例えば濃縮槽中の液量又は前記検出器の検出値に応じて、真空ポンプの運転又は真空ポンプと濃縮槽とを接続する管における弁の開閉の制御によって、予め設定されている圧力に制御装置が濃縮槽内を減圧させることにより行うことができる。
【００４１】
また濃縮槽中の液体の排出は、例えば濃縮運転（溶剤置換）の終点の確認の後に、又はその後の晶析操作の制御の後に、制御装置が濃縮槽の底部に設けられている弁を開かせることによって行うことができる。
【００４２】
この他にも、前記制御装置は、溶剤置換装置の構成に応じて、溶剤置換装置を構成する種々の装置を適切に制御することができる。前記制御装置には、プラントの運転制御に用いられる公知の制御装置を用いることができる。
【００４３】
前記第一の溶剤及び第二の溶剤は、互いに共沸する溶剤でありかつ前記目的物質の溶解度が異なる溶剤が公知の溶剤の中からそれぞれ一種又は二種以上の溶剤が選ばれる。第一及び第二の溶剤は、各溶剤の沸点、共沸点、各溶剤における目的物質の溶解度、これらの溶剤における目的物質の溶解度差、及び近赤外分光センサで検出される、溶剤に特有の波数の領域等の諸条件に応じて、水及び公知の有機溶剤から適宜選ぶことができる。
【００４４】
前記の有機溶剤には、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）等の一般的なアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル、及びジエチルアミン等の極性の高い溶剤、クロロホルムやアセトニトリル等の極性がさほど高くない溶剤、ｎ−ヘキサンやシクロヘキサン等の極性の低い溶剤等、クロマトグラフィー装置で移動相として一般的に用いられる種々の有機溶剤が挙げられる。さらに前記の有機溶剤にはヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、トルエン、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等も挙げられる。
【００４５】
溶剤の沸点や溶解度に関する条件については、共沸による溶剤置換の通常の条件を採用することができる。近赤外分光センサで検出される前記波数の領域については、第一の溶剤の濃度変化に応じて変化する第一の溶剤に特有の第一の領域の波数と、第二の溶剤の濃度変化に応じて変化する第二の溶剤に特有の第二の領域の波数とがそれぞれ判別可能な二種以上の溶剤から第一及び第二の溶剤を選ぶことができる。
【００４６】
近赤外分光センサで検出される、溶剤に特有の波数としては、例えばアセトニトリルであれば６８７３．３〜７３３２．３ｃｍ-1が挙げられ、メタノールであれば６８７３．３〜７３３２．３ｃｍ-1及び４７１３．４〜５１１４．５ｃｍ-1が挙げられ、ＩＰＡであれば６６１１．１〜６９１９．６ｃｍ-1が挙げられ、ｎ−ヘキサンであれば８１５３．９〜
８３７７．６ｃｍ-1が挙げられ、ジエチルアミンであれば６４４９．０６〜６４６８．３５ｃｍ-1が挙げられる。前記の溶剤中で近赤外分光センサで検出することができる二種以上の溶剤の組み合わせとしては、アセトニトリルとＩＰＡの組み合わせ以外のあらゆる組み合わせが挙げられる。なお、溶剤に特有の波数の領域は、例えば二種以上の溶剤の混合溶剤において所定の溶剤の濃度を変えながら混合溶剤を近赤外分光センサで分析することによって求めることができる。
【００４７】
前記目的物質は、減圧濃縮等の溶剤の置換時における濃縮でも変性せず、かつ第一の溶剤に溶解する物質であれば特に限定されない。
【００４８】
前記第一の溶剤と前記目的物質とを含有する前記溶液は、目的物質と第一の溶剤とを混合して得ることができるし、また目的物質を含有する組成物と第一の溶剤とを混合して得ることもできる。前記目的物質を含む組成物には、例えばカラムクロマトグラフィー等の分離方法で得られた目的物質の溶液、その濃縮液、目的物質を得るための反応の反応生成物、及びその精製物等が挙げられる。
【００４９】
本発明では、第一及び第二の溶剤以外の、前記濃縮槽中の液体に含まれる特定の成分の除去を、共沸による溶剤の置換の前後に行うことが、又は共沸による溶剤の置換と並行することが可能である。前記特定の成分としては、例えば第一及び第二の溶剤に比べて沸点が低い成分、第一及び第二の溶剤に比べて揮発性が高い成分、及び第一の溶剤又は第二の溶剤と共沸する成分等が挙げられる。
【００５０】
例えば前記目的物質は、カラムクロマトグラフィーによって混合物中から所望の成分を分離して製造することができる。この場合、前記目的物質は、通常、濃縮された溶液の状態で得られる。またカラムクロマトグラフィーによる分離では、分離中の目的物質の安定性を向上させるために、有機酸や有機塩基等の添加剤を、移動相に適量添加することが知られている。前記特定の成分には、前記移動相に用いられる溶剤や前記添加剤が挙げられる。
【００５１】
前記カラムクロマトグラフィーには、高速液体クロマトグラフィー、擬似移動床式クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、及び擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー等の、公知の種々の方法が挙げられる。
【００５２】
前記カラムクロマトグラフィーでは、水、酸、アルカリ、有機溶剤、及びこれらのうちの二種以上を含有する混合溶剤等の、公知の種々の溶剤を移動相として用いることができる。このような移動相用溶剤としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル及びジエチルアミン等の極性の高い溶剤、クロロホルムやアセトニトリル等の極性がさほど高くない溶剤、ｎ−ヘキサン等の極性の低い溶剤、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、トルエン、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
【００５３】
これらのカラムクロマトグラフィーにおける前記添加剤は、分離中の目的物質を安定化させることができる物質であれば特に限定されない。前記添加剤は、ｐＨ等の移動相の物性や目的物質の物性等の観点から適宜選ぶことができる。前記添加剤には、例えば酢酸のようなカルボン酸、及びジエチルアミンのようなアミン等が挙げられる。
【００５４】
前記添加剤の添加量は、分離中の目的物質を安定させ、かつ目的物質の分離に悪影響を及ぼさない範囲であれば特に限定されないが、移動相全量に対して０．０１〜０．５体積％であることが好ましく、０．０１〜０．２体積％であることがより好ましい。
【００５５】
前記カラムクロマトグラフィーには、生産性に優れる方法として、擬似移動床式クロマトグラフィーや超臨界流体クロマトグラフィーが知られている。これらのカラムクロマトグラフィーは、目的物質の種類や分離剤の種類に応じて、通常行われるように実施することができる。
【００５６】
擬似移動床式クロマトグラフィーは、複数のカラムが直列に接続されてなる無端状の流路と、無端状の流路に移動相を供給するための第一の流路と、目的物質を含有する移動相を無端状の流路に供給するための第二の流路と、無端状の流路から移動相を排出するための第一及び第二の排出用流路とを有する装置を用いて行うことができる。
【００５７】
超臨界流体クロマトグラフィーでは、移動相の極性の調整や目的物質に対する溶解性の向上の観点から、超臨界流体と前記移動相用溶剤とを含有する流体を移動相として用いることができる。超臨界流体クロマトグラフィーは、超臨界流体と溶剤とが混合した流体である移動相を生成する移動相生成装置と、生成した移動相に目的物質を含有する試料を注入するための注入器と、注入された試料中の目的物質を分離するためのカラムと、カラムを通った移動相中の物質を検出する検出器と、超臨界流体生成装置から検出器までの系内の圧力を所定の圧力に保つための背圧弁と、背圧弁を通過した移動相から超臨界流体を溶剤とを分離する気液分離装置とを有する装置を用いて行うことができる。
【００５８】
超臨界流体クロマトグラフィーにおける超臨界流体としては、臨界圧力以上及び臨界温度以上のいずれか一方又は両方の状態（すなわち超臨界状態）にある物質が用いられる。超臨界流体として用いられる物質としては、例えば二酸化炭素、アンモニア、二酸化イオウ、ハロゲン化水素、亜酸化窒素、硫化水素、メタン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン、プロピレン、ハロゲン化炭化水素、水等が挙げられる。
【００５９】
前記カラムクロマトグラフィーにおいて、混合物から目的物質を分離するための、カラムに充填又は収容される分離剤は、目的物質の種類に応じて種々の分離剤の中から適宜選ぶことができる。例えば目的物質が光学異性体である場合では、前記分離剤としては、例えば国際公開９５／２３１２５号パンフレットにも記載されているような、セルロース、アミロース、セルロースのエステル誘導体、セルロースのカルバメート誘導体、アミロースのエステル誘導体、及びアミロースのカルバメート誘導体等の、多糖又は多糖誘導体を含む分離剤を好適に用いることができる。
【００６０】
これらの分離剤の形態は特に限定されず、例えばシリカゲルやアルミナによって構成されている公知の担体に担持されている形態であっても良いし、分離剤そのものが粒子状等のカラム管に収容される形状に成型されている形態であっても良い。このような分離剤の形態は、例えば特許第２７８３８１９号明細書に記載されているような公知の方法によって実現させることができる。
【００６１】
前記超臨界流体クロマトグラフィーにおいて、移動相における超臨界流体に対する移動相用溶剤の混合比は、目的物質の種類や分離剤の分離能等の諸条件に応じて適宜決めることができる。
【００６２】
前記カラムクロマトグラフィー装置では、目的物質が移動相に溶解した状態で得られる。前記カラムクロマトグラフィー装置は、分離後の移動相から移動相のみを回収する装置をさらに有することが、移動相の溶剤の使用量の低減や環境への負荷の軽減の観点から好ましい。このような回収装置には、カラムクロマトグラフィー装置から排出された移動相の少なくとも一部を蒸発させて留出させるための蒸発装置と、前記蒸発装置から留出した留出液を収容する回収槽と、前記蒸発装置で濃縮された濃縮液を収容する貯留槽と、回収
槽中の留出液の組成を調整するための調整装置とを有する装置が挙げられる。
【００６３】
また前記超臨界流体クロマトグラフィー装置は、気液分離装置で分離された気体を超臨界流体に再生するために回収する装置をさらに有することが、超臨界流体を構成する成分の使用量の低減や環境への負荷の軽減の観点から好ましい。このような気体回収装置には、例えば前記気液接触装置と前記超臨界流体精製装置とを接続するガス回収管と、ガス回収管を流れる回収ガスから液体を分離するための気液分離装置とを有する装置が挙げられる。
【００６４】
前記回収溶剤を用いるカラムクロマトグラフィー装置では、前述した添加剤等の特定の成分の移動相中における濃度が、移動相の回収の繰り返しに従って高くなることがあり、目的物質に同伴する前記特定の成分の濃度が高くなることがある。したがって、溶剤の置換と特定の成分の除去とを並行することが可能な本発明の溶剤置換装置に、前記回収装置を用いるカラムクロマトグラフィーによって得られた目的物質を適用することは、高い純度の目的物質を得る観点からより一層効果的である。したがって本発明の溶剤置換装置は、目的物質に医薬やその中間体を用いる場合に好適である。
【００６５】
さらに、カラムクロマトグラフィーによって得られた目的物質を用いる場合では、前述したカラムクロマトグラフィーを実施できる装置と本発明の溶剤置換装置とを含む分離精製システムを構築することも可能である。
【００６６】
以下、図面を用いて本発明の実施の形態を説明する。
【００６７】
本発明の一実施の形態における溶剤置換装置は、図１に示されるように、目的物質とこの目的物質を溶解する第一の溶剤とを含む溶液が収容されている溶液槽１と、第一の溶剤と共沸しかつ第一の溶剤に比べて目的物質の溶解性が低い第二の溶剤が収容されている第二の溶剤槽２と、溶液槽１の溶液と第二の溶剤槽２における第二の溶剤とが供給される濃縮槽３と、濃縮槽中の液体を加熱するための加熱装置４と、濃縮槽３中の液体の蒸気を冷却するための凝縮器５と、凝縮器５で生成した凝縮液を収容するための留出槽６と、凝縮液における第一又は第二の溶剤の濃度を検出するための近赤外分光センサ７と、近赤外分光センサ７の検出信号が入力される制御装置８とを有する。
【００６８】
溶液槽１と濃縮槽３とは溶液供給管９によって接続されている。溶液供給管９には、溶液を濃縮槽３に向けて送るためのポンプ１０と、溶液供給管９を開閉するための弁１１とが設けられている。溶液槽１、溶液供給管９、ポンプ１０及び弁１１は、溶液供給装置を構成している。
【００６９】
第二の溶剤槽２と濃縮槽３とは第二の溶剤供給管１２によって接続されている。第二の溶剤供給管１２には、第二の溶剤を濃縮槽に向けて送るためのポンプ１３と、第二の溶剤供給管１２を開閉するための弁１４とが設けられている。第二の溶剤槽２、第二の溶剤供給管１２、ポンプ１３及び弁１４は、第二の溶剤供給装置を構成している。
【００７０】
濃縮槽３と凝縮器５とは蒸気供給管１５によって接続されている。凝縮器５と留出槽６とは凝縮液供給管１６によって接続されている。凝縮液供給管１６には三方弁１７と近赤外分光センサ７（例えばブルカー・オプティクス社製のＭＡＴＲＩＸシリーズ）とが設けられている。
【００７１】
濃縮槽３は濃縮槽３中の液体を排出するための排出管１８をさらに有する。排出管１８には排出管１８を開閉するための弁１９が設けられている。
【００７２】
加熱装置４は濃縮槽３の外周部に熱媒の流路を形成するジャケットである。加熱装置４は不図示の熱媒供給装置に接続されており、温度が制御された熱媒が熱媒供給装置から供給される。
【００７３】
凝縮器５には排気管２０が接続されている。排気管２０には、排気管２０を開閉するための弁２１と、凝縮器５の雰囲気を吸引する真空ポンプ２２とが設けられている。
【００７４】
三方弁１７と濃縮槽３とは還流管２３によって接続されている。三方弁１７は、流路形成装置であり、凝縮器５から留出槽６への流路か、又は凝縮器５から濃縮槽３への流路のいずれかを形成する。
【００７５】
制御装置８は、図示しないが、弁１１、１４、１８及び２１、三方弁１７、ポンプ１０及び１３、真空ポンプ２２、及び前記熱媒供給装置のそれぞれに接続されており、近赤外分光センサ７の検出値及び予め入力されているプログラムのいずれか一方又は両方に従って、これらの機器の操作量を制御するように構成されている。また、溶液槽１、第二の溶剤槽２、濃縮槽３及び留出槽６には、槽内の液量を検出するための不図示の液量計がそれぞれ設けられており、これらの液量計も制御装置８に接続されている。
【００７６】
目的物質は、例えば医薬品又はその中間体としての光学異性体であり、前記目的物質はカラムクロマトグラフィーによって分離され、移動相の濃縮液から取り出されたものであり、第一の溶剤はエタノールであり、第二の溶剤はｎ−ヘキサンであるとする。
【００７７】
前記目的物質及びエタノールは溶液槽１に供給され、溶液槽１には前記目的物質のエタノール溶液が収容される。一方で第二の溶剤槽２にはｎ−ヘキサンが収容されている。溶液槽１に供給されたエタノールの量は、制御装置８に入力される。この入力は、作業員による入力であっても良い。又は、前記入力に代えて、溶液槽１に溶液中のエタノールの濃度を検出可能な近赤外分光センサ等の検出器を設け、この検出器から入力された検出値から制御装置８が溶液中のエタノールの量を求めても良い。
【００７８】
制御装置８は弁１１を開きポンプ１０を運転させて、溶液槽１の前記目的物質の溶液を濃縮槽３に所定量（例えば濃縮槽３において液体の収容が許容される容量の半分）供給する。前記目的物質の溶液を濃縮槽３へ所定量供給したら、制御装置８はポンプ１０の運転を停止し弁１１を閉じる。
【００７９】
制御装置８は、例えばエタノールの留出量が最大となるエタノールとｎ−ヘキサンとの共沸混合比に基づいて、濃縮槽３に供給された前記目的物質の溶液中のエタノールの留出に必要なｎ−ヘキサンの量を求める。そして制御装置８は、求められたｎ−ヘキサンの量に、エタノール留出後に濃縮槽３に収容されているべきｎ−ヘキサンの量を足してｎ−ヘキサンの総供給量を求める。さらに制御装置８は、求められたｎ−ヘキサンの総供給量を濃縮槽３の残りの許容容量である許容容量の半分の量で除し、得られた数値に小数点以下の値が含まれる場合では一の位の値を一つ繰り上げて、第二の溶剤槽２からのｎ−ヘキサンの仕込み回数（バッチ数）を求める。
【００８０】
制御装置８は、弁１４を開き、ポンプ１３を運転させて、濃縮槽３の許容容量の半分の量のｎ−ヘキサンを第二の溶剤槽２から濃縮槽３へ供給する。ｎ−ヘキサンを濃縮槽３へ供給したら、制御装置８はポンプ１３の運転を停止し弁１４を閉じる。
【００８１】
濃縮槽３への前記目的物質の溶液又はｎ−ヘキサンの供給の制御は、溶液槽１、第二の溶剤槽２、及び濃縮槽３に設けられている液量計の検出値、又はポンプ１０、１３のそれぞれの運転量によってさらに確認しながら行われても良い。
【００８２】
制御装置８は、例えば前記目的物質の熱安定性が得られる範囲の温度や、共沸によってエタノールの留出量が最大となる温度や圧力に基づいて、前記熱媒供給装置によって水等の熱媒の温度を調整し、熱媒供給装置とジャケットとの間で温度が調整された熱媒を循環させ、濃縮槽３中の液体を加熱し、また弁２１を開き真空ポンプ２２を運転させ、濃縮槽３から凝縮器５を経て留出槽６に至る系を減圧させる。このような加熱と系の減圧とにより、濃縮槽３でエタノールとｎ−ヘキサンとが共沸する。
【００８３】
濃縮槽３において発生したエタノールとｎ−ヘキサンの蒸気は、蒸気供給管１５を通って凝縮器５に供給される。凝縮器５に供給された溶剤の蒸気は冷却されて凝縮し、凝縮液となる。凝縮液は、凝縮液供給管１６、三方弁１７、及び近赤外分光センサ７を経て留出槽６に供給される。
【００８４】
近赤外分光センサ７は、凝縮液供給管１６中の凝縮液の近赤外領域（例えば０．８〜２．５μｍ）における反射光（又は透過光）の波長ごとの強度を検出し、その信号を制御装置８に送信する。制御装置８は前記検出値から特定の成分に特有の波長の強度を必要に応じて補正し、特定の成分の濃度を算出する。制御装置８は、前記検出値から例えば凝縮液中のエタノール及びｎ−ヘキサンの濃度を算出し、得られたエタノールの濃度の検出値やｎ−ヘキサンの濃度の検出値が予め設定されているエタノールの濃度の設定値やｎ−ヘキサンの濃度の設定値の範囲内か否かを判定する。
【００８５】
例えば制御装置８は、ｎ−ヘキサンの濃度の検出値がｎ−ヘキサンの濃度の設定値の範囲内である場合は、溶剤置換のための共沸が正常に行われていると判断し、前述した加熱と減圧との制御を続行する。ｎ−ヘキサンの濃度の検出値がｎ−ヘキサンの濃度の設定値を下回る場合では、制御装置８は、濃縮槽３中のｎ−ヘキサンの量が不足していると判断し、前述したように第二の溶剤槽２からｎ−ヘキサンを濃縮槽３に供給する。このようにして、先に求めた、第二の溶剤槽２からのｎ−ヘキサンの仕込み回数のｎ−ヘキサンの補給が行われる。
【００８６】
ｎ−ヘキサンの濃度の検出値がｎ−ヘキサンの濃度の設定値の範囲内であり、かつエタノールの濃度の検出値がエタノールの濃度の設定値を下回る場合では、制御装置８は、共沸による溶剤置換が終了したと判断し、弁２１を閉じ真空ポンプ２２を停止し、また前記熱媒供給装置における熱媒の温度を必要に応じて調整し、減圧濃縮運転を停止する。前述した操作により、濃縮槽３に供給された前記目的物質の溶液の溶剤はエタノールからｎ−ヘキサンに置換される。
【００８７】
なお、先に求めた総供給量のｎ−ヘキサンの供給と減圧濃縮とを実施してもなお減圧濃縮が必要な場合、すなわちｎ−ヘキサンの濃度の検出値がｎ−ヘキサンの濃度の設定値の範囲内でありかつエタノールの濃度の検出値がエタノールの濃度の設定値を下回る場合では、制御装置８は、ｎ−ヘキサンをもう一回分補給し、減圧濃縮運転を行う。
【００８８】
一方で、制御装置８は、留出槽６における前記液量計の検出値が留出槽６の液量の設定値（例えば留出槽６の許容容量）を上回ると、弁２１を閉じ、凝縮器５と濃縮槽３とを接続するように三方弁１７を操作して凝縮器５から濃縮槽３への凝縮液の流路を形成し、留出槽６から凝縮液の排出を指示するか又は実施する。留出槽６から凝縮液が排出されたら、制御装置８は三方弁１７を操作して凝縮器５から留出槽６への流路を再び形成し、弁２１を開いて減圧濃縮運転を続ける。
【００８９】
前記溶液の溶剤がエタノールからｎ−ヘキサンへ置換されたら、制御装置８は弁１９を開き、濃縮槽３中の液体を濃縮槽３から排出管１８へ排出する。なお、エタノールからｎ
−ヘキサンへの置換が確認された後に濃縮槽３の液量の検出値が濃縮槽３の液量の設定値又は算出値よりも少ない場合には、制御装置８は、第二の溶剤槽２からｎ−ヘキサンを必要量供給させて濃縮槽３の液量を調整する。制御装置８は、前記熱媒供給装置における熱媒の温度をさらに調整し、前記目的物質を析出させた後に、前記目的物質のスラリーを排出管１８に排出しても良い。
【００９０】
本実施の形態によれば、凝縮液のサンプリングをせずに近赤外分光センサ７によって凝縮液中のエタノール濃度を連続して測定することができ、共沸のための減圧濃縮運転をサンプリングのために中断することなく減圧濃縮運転の終点を確認することができる。
【００９１】
また本実施の形態によれば、制御装置８は少なくともｎ−ヘキサンの濃縮槽３への供給及び加熱装置４による濃縮槽３中の液体の加熱を近赤外分光センサ７の検出値に応じて制御し、さらに系内の減圧を制御することから、減圧濃縮運転の一連の操作を自動化することができる。
【００９２】
また本実施の形態では、三方弁１７及び還流管２３をさらに有することから、減圧濃縮運転を中断せずに留出槽６の凝縮液を留出槽６から排出することができる。
【００９３】
また本実施の形態では、加熱装置４がジャケットであることから、熱媒の温度によって濃縮槽３中の液体の温度を調整することができることから、濃縮槽３中の液体を冷却することも可能である。したがって、前述した溶剤の置換に引き続き、目的物質の晶析を濃縮槽３において行うことも可能である。
【００９４】
本実施の形態では、近赤外分光センサ７によるエタノール及びｎ−ヘキサンの濃度の検出値に基づいてｎ−ヘキサンの補給を制御しているが、近赤外分光センサ７では置換したい溶剤であるエタノールの濃度のみを検出し、ｎ−ヘキサンの補給は、濃縮槽３における液量計の検出値に基づいて濃縮槽３の液量が常に濃縮槽３の許容容量の範囲内にあるように、第二の溶剤槽２から濃縮槽３へ制御総理８によってｎ−ヘキサンを供給させることにより行うこともできる。
【００９５】
本実施の形態では、近赤外分光センサ７を凝縮液供給管１６に設けているが、近赤外分光センサ７は、図２に示すように還流管２３に設けても良いし、図３に示すように濃縮槽３に設けても良い。
【００９６】
近赤外分光センサ７を還流管２３に設ける場合では、バッチごとに凝縮液中のエタノール濃度を測定することができる。したがって、減圧濃縮の条件が既にわかっている減圧濃縮運転をさらに簡略にする観点からより一層効果的である。
【００９７】
近赤外分光センサ７を濃縮槽３に設ける場合では、濃縮槽３中の液体のエタノールの濃度を測定することができる。図１や図２に示すように凝縮液のエタノールの濃度を近赤外分光センサ７で測定する場合では、制御装置８には、エタノールの濃度の設定値としては、濃縮槽３中の液体における所望のエタノールの濃度が得られるまでの凝縮液におけるエタノール濃度の値の範囲が設定される。しかしながら、濃縮槽３中の液体のエタノール濃度を近赤外分光センサ７で測定する場合では、濃縮槽３中の液体における所望のエタノール濃度を直接、エタノールの濃度の設定値とすることができるので、減圧濃縮運転の制御の条件設定をさらに簡略にする観点からより一層効果的である。また、近赤外分光センサ７を濃縮槽３に設けることは、溶剤の置換の条件の検討に好適である。
【００９８】
また本実施の形態では、流路形成装置に三方弁１７を用いているが、三方弁１７に代えて図４に示すように、凝縮液供給管１６と還流管２３との接続箇所と近赤外分光センサ１
７との間の凝縮液供給管１６を開閉するための弁２４と、還流管２３を開閉するための弁２５とを設け、これらの弁を制御装置８に接続して制御装置８で制御できるように構成しても良い。二つの弁２４及び２５によって流路形成装置を構成すると、留出槽６と還流管２３との両方へ任意の割合で凝縮液を分配することができる。
【００９９】
溶液槽１に供給される前記目的物質に、カラムクロマトグラフィーの移動相に用いられる溶剤や添加剤のような不純物が同伴している場合があるが、本発明では、近赤外分光センサ７で検出された信号から、この不純物に特有の波長の光の強度を必要に応じて補正して、不純物の濃度を求めることが可能である。この場合、制御装置８は、この不純物の濃度の検出値と不純物の濃度の設定値とを比較して濃縮槽３中の液体における不純物の濃度が所定値以下になっていることをさらに確認し、必要に応じて減圧濃縮運転をさらに制御しても良い。
【０１００】
例えば不純物が留出しやすい成分である場合では、近赤外分光センサ７を用いて凝縮液中の不純物の濃度を求め、不純物の濃度の検出値が不純物の濃度の設定値を下回ったことを確認することによって、濃縮槽３中の液体からの不純物の除去の終点を決定しても良い。
【０１０１】
不純物がエタノールとｎ−ヘキサンとの存在下よりもエタノール単独の条件での濃縮で留出しやすい成分である場合では、制御装置８は、第二の溶剤槽２から濃縮槽３へのｎ−ヘキサンの供給前に、不純物を除去するための減圧濃縮運転を行う。不純物がエタノールとｎ−ヘキサンとの存在下よりもｎ−ヘキサン単独の条件での濃縮で留出しやすい成分である場合では、制御装置８は、前述した溶剤置換のための減圧濃縮運転の後に、不純物を除去するための減圧濃縮運転をさらに行う。これらの不純物除去用の減圧濃縮運転は、前述した溶剤置換のための減圧濃縮運転と同様に、近赤外分光センサ７による検出値と設定値との比較によってその終点を決定することができる。
【０１０２】
カラムクロマトグラフィーによって混合物から分離された成分を目的物質として用いる場合では、前記不純物を同伴しやすい。このようなカラムクロマトグラフィーとして、目的物質の生産性に優れる形態を以下に示す。
【０１０３】
＜擬似移動床式クロマトグラフィー＞
擬似移動床式クロマトグラフィーは、図５に示す装置を用いて行うことができる。この擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、１２本のカラムａ〜ｌが直列に接続されてなる無端状の流路３１と、無端状の流路３１に移動相を供給するための第一の流路３２と、目的物質を含有する移動相を無端状の流路３１に供給するための第二の流路３３と、無端状の流路３１から移動相を排出するための第一及び第二の排出用流路３４、３５と、無端状の流路３１において移動相を循環させるための循環ポンプ３６とを有する。
【０１０４】
前記擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、さらに、第一の排出用流路３３に直列に接続されている三基の蒸発装置３７〜３９と、蒸発装置３７〜３９のそれぞれの塔頂に接続され、蒸発装置３７〜３９から留出した留出液が流される第一の留出液流路４０と、蒸発装置３９の缶出液を収容するための第一の貯留槽４１とを有する。
【０１０５】
前記擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、さらに、第二の排出用流路３４に直列に接続されている三基の蒸発装置４２〜４４と、蒸発装置４２〜４４のそれぞれの塔頂に接続され、蒸発装置４２〜４４から留出した留出液が流される第二の留出液流路４５と、蒸発装置４４の缶出液を収容するための第二の貯留槽４６とを有する。
【０１０６】
前記擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、さらに第一及び第二の留出液流路４０、
４５のそれぞれが接続されこれらの留出液流路の留出液が収容される回収槽４７と、回収槽４７に回収された留出液を精製するための蒸留装置４８と、精製された留出液の組成を調整するための溶剤調整装置４９と、溶剤調整装置４９と第一の流路３２とを接続する再利用用流路５０とを有する。
【０１０７】
無端状の流路３１は、カラムａ〜ｌと、カラムａ〜ｌのそれぞれを直列に接続する複数の接続用流路とから構成されている。第一及び第二の流路３２、３３、第一及び第二の排出用流路３４、３５のそれそれの流路は、前記接続用流路のそれぞれに接続されており、特定の接続用流路に対して開閉するように構成されている。
【０１０８】
蒸発装置３７〜３９は、蒸発装置３７の缶出液が蒸発装置３８に供給され、蒸発装置３８の缶出液が蒸発装置３９に供給されるように接続されている。同様に、蒸発装置４２〜４４は、蒸発装置４２の缶出液が蒸発装置４３に供給され、蒸発装置４３の缶出液が蒸発装置４４に供給されるように接続されている。
【０１０９】
溶剤調整装置４９は、例えば米国特許第６３２５８９８号明細書に開示されている装置を利用した装置であって、誘電率測定装置に代えて、例えばブルカー・オプティクス社製のＭＡＴＲＩＸシリーズ等の近赤外分光センサを設けた装置である。
【０１１０】
目的物質が光学異性体であり、試料溶液が光学異性体の混合物であり、カラムには例えば特許第２７８３８１９号明細書に記載の方法によって製造されるセルロースのカルバメート誘導体からなる粒子が分離剤として収容されており、５０体積％のメタノールと５０体積％のアセトニトリルとの混合溶剤に総量で０．０１体積％のジエチルアミンを混合した混合溶剤を移動相とする場合を例に、前記装置による擬似移動床式クロマトグラフィーを説明する。
【０１１１】
第一の流路３２は、例えばカラムｌとカラムａとの間から無端状の流路３１に移動相を供給する。第二の流路３３は、例えばカラムｆとカラムｇとの間から無端状の流路３１に試料溶液を供給する。第一の排出用流路３３は、無端状の流路３１の移動相を、例えばカラムｃとカラムｄとの間から排出する。第二の排出用流路３４は、無端状の流路３１の移動相を、例えばカラムｉとカラムｊとの間から排出する。
【０１１２】
無端状の流路３１に供給された試料溶液中の光学異性体は、まずカラムｇの分離剤に吸着する。試料溶液中の光学異性体のうち、分離剤に吸着しやすい成分（以下、この成分を「エクストラクト」とも言う）は分離剤に強く吸着し、分離剤に吸着しにくい成分（以下、この成分を「ラフィネート」とも言う）は、エクストラクトに比べて弱く吸着する。ラフィネート及びエクストラクトは、共に移動相の流れによってカラムｇを移動するが、ラフィネートは、エクストラクトよりも移動相が流れる方向における下流側に分布する。
【０１１３】
ラフィネート及びエクストラクトがカラムｇを流出したら、第一及び第二の流路３２、３３、第一及び第二の排出用流路３４、３５のそれぞれを、カラム一本分下流側の位置で接続して流路を切り替える。すなわち、無端状の流路３１において、第一の流路３２はカラムａとカラムｂとの間に接続し、第二の流路３３はカラムｇとカラムｈとの間に接続し、第一の排出用流路３４はカラムｄとカラムｅとの間に接続し、第二の排出用流路３５はカラムｊとカラムｋとの間に接続する。ラフィネート及びエクストラクトがカラムｇを通過する時間を１ピリオドとしたときに、前述したような流路の切り替えを１ピリオドごとに行う。
【０１１４】
前述した流路の切り替えを数ピリオド続けると、分離剤に対する吸着性に起因するエクストラクトの分布とラフィネートの分布との偏りがより顕在化する。すなわち、試料溶液
の供給位置に対して、無端状の流路３１における移動相の流れ方向の上流側にはエクストラクトが主に分布して濃縮され、下流側にはラフィネートが主に分布して濃縮される。偏在し濃縮されたエクストラクトは、無端状の流路３１から移動相とともに第一の排出用流路３４を介して排出され、偏在し濃縮されたラフィネートは、無端状の流路３１から移動相とともに第二の排出用流路３５を介して排出される。
【０１１５】
なお、エクストラクト及びラフィネートが無端状の流路から排出されるようになると、無端状の流路におけるエクストラクトとラフィネートの分布はほぼ一定となる。したがって、移動相と試料溶液の無端状の流路３１への供給と、無端状の流路３１からの移動相の排出とを一定に行い、前述した流路の切り替えをピリオドごとに行うと、試料溶液の供給と分離された目的物質を含有する移動相の排出とが連続して行われる。
【０１１６】
第一の排出用流路３４に排出されたエクストラクトを含有する移動相は、蒸発装置３７〜３９によって、まず３０〜５０質量％まで、次いで４０〜７０質量％まで、さらに６０〜９９質量％まで、段階的に濃縮される。エクストラクトを含有する濃縮された移動相は第一の貯留槽４１に収容され、蒸発装置３７〜３９から留出した留出液は第一の留出液流路３９を介して回収槽４７に収容される。
【０１１７】
同様に、第二の排出用流路３５に排出されたラフィネートを含有する移動相は、蒸発装置４２〜４４によって段階的に濃縮される。ラフィネートを含有する濃縮された移動相は第二の貯留槽４６に収容され、蒸発装置４２〜４４から留出した留出液は第二の留出液流路４５を介して回収槽４７に収容される。
【０１１８】
第一の貯留槽４１に収容された液又は第二の貯留槽４６に収容された液は、そのまま又は洗浄等の適当な作業が行われ、目的物質として本発明の溶剤置換装置に用いられる。
【０１１９】
なお、回収槽４７に収容された留出液は、蒸留装置４８に供給されてさらに精製され、溶剤調整装置４９に供給されて移動相の組成に調整され、再利用用流路５０を介して第一の流路３２に供給され、移動相として再利用される。
【０１２０】
＜超臨界流体クロマトグラフィー＞
超臨界流体クロマトグラフィーは、図６に示す装置を用いて行うことができる。この超臨界流体クロマトグラフィー装置は、二酸化炭素が高圧で充填されているボンベ５１と、ボンベ５１から供給される二酸化炭素を冷却して液化ガスとするための熱交換器５２と、熱交換器５２で生成した液化ガスを収容するためのバッファタンク５３と、バッファタンク５３に収容された液化ガスを定量的に送るための高圧ポンプ５４と、溶剤を収容する溶剤タンク５５と、高圧ポンプ５４で送られる液化ガスに溶剤タンク５５から溶剤を定量的に供給するための高圧ポンプ５６と、液化ガスと溶剤との混合液を加熱して混合液中の液化ガスを超臨界流体とし、超臨界流体と溶剤との混合流体である移動相を生成するための熱交換器５７とを有する。
【０１２１】
前記超臨界流体クロマトグラフィー装置は、さらに、生成した移動相に目的物質を含有する試料を注入するための注入器５８と、注入された試料中の目的物質を分離するためのカラム５９と、カラム５９を通った移動相中の物質を検出する検出器６０と、高圧ポンプ５４から検出器６０までの系内の圧力を所定の圧力に保つための背圧弁６１とを有する。
【０１２２】
前記超臨界流体クロマトグラフィー装置は、さらに、背圧弁６１に対して並列に接続され背圧弁６１を通過した移動相を気液分離するための二台の気液分離装置６２、６３と、背圧弁６１とそれぞれの気液分離装置６２、６３とを接続する流路を開閉するための弁６４、６５と、気液分離装置６２、６３で分離された液相を収容する第一の槽６６、６７と
、第一の槽６６に接続されている第一の排出用流路３４を開閉するための弁６８と、第一の槽６７に接続されている第二の排出用流路３５を開閉するための弁６９とを有する。第一及び第二の排出用流路３４、３５から溶剤調整装置４９までは、前述した擬似移動床式クロマトグラフィー装置と同様に構成されている。
【０１２３】
前記超臨界流体クロマトグラフィー装置は、さらに、気液分離装置６２、６３と熱交換器５２とを接続するガス回収管７０と、ガス回収管７０を流れる回収ガスから液体を分離するための気液分離装置７１と、気液分離装置７１から気液分離装置６２へのガスの逆流を防止するための逆止弁７２と、気液分離装置７１から気液分離装置６３へのガスの逆流を防止するための逆止弁７３と、気液分離装置７１で分離された液相を収容する第二の槽７４と、第二の槽７４に接続されている第三の槽７５と、第二の槽７４と第三の槽７５とを接続する管を開閉するための弁７６と、ボンベ５１から所定の圧力で二酸化炭素のガスを供給するためのレギュレータ７７と、熱交換器５２からボンベ５１へのガスの逆流を防止するための逆止弁７８と、溶剤調整装置４９と溶剤タンク５５とを接続する再利用用流路７９とを有する。
【０１２４】
目的物質、試料溶液、カラムに収容されている分離剤、及び前記擬似移動床式クロマトグラフィーにおける移動相を溶剤とする場合を例に、前記装置による超臨界流体クロマトグラフィーを説明する。
【０１２５】
ボンベ５１から適当な初期圧力で二酸化炭素が熱交換器５２に供給される。供給された二酸化炭素は熱交換器５２で冷却されて液化ガスとなり、バッファタンク５３に収容される。バッファタンク５３に収容された液化ガスは、高圧ポンプ５４によって定量的に熱交換器５７に向けて送られ、背圧弁６１で規定される所定の圧力（例えば臨界圧力）まで加圧されながら熱交換器５７に供給される。
【０１２６】
一方で溶剤タンク５５からは、溶剤が熱交換器５７に向けて高圧ポンプ５６によって定量的に送られる。前記溶剤は熱交換器５７に供給される前に液化ガスと合流し、混合する。液化ガスと溶剤との混合液は、熱交換器５７に供給されて所定の温度（例えば臨界温度又はカラム５９の設定温度）まで加熱される。この加熱により、混合物中の液化ガスが超臨界流体となり、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相が生成する。
【０１２７】
生成した移動相には、目的物質を含有する試料が注入器５８から注入される。試料が注入された移動相はカラム５９に送られる。カラム５９では試料中から目的物質が分離される。目的物質は検出器６０で検出される。検出器６０で目的物質が検出されると、例えば第一の排出用流路１６に対応する弁６４が開き、弁６５は閉じる。目的物質を含有する移動相は、背圧弁６１に送られる。
【０１２８】
背圧弁６１を通過した移動相は、背圧弁６１による圧力調整から解除され、減圧され、気液分離装置６２に供給される。気液分離装置６２に送られた移動相は気液分離される。超臨界流体を形成していた二酸化炭素は気相として移動相から分離し、目的物質及び溶剤は液相として移動相から分離する。気液分離装置６２で分離された二酸化炭素は、逆止弁７２を通って気液分離装置７１に送られる。気液分離装置６２で分離された液相は、第一の槽６６に収容される。
【０１２９】
第一の槽６６に収容された液相は、目的物質を含有する溶剤の溶液である。この溶液は、前記擬似移動床式クロマトグラフィーにおいて説明したように、第一の排出用流路３４を通り、濃縮され、第一の貯留槽４１に収容され、必要に応じて適当な処理が施され、本発明の溶剤置換装置に目的物質として用いられる。また前記液相の溶剤は、前述したように回収され、精製され、組成が調整され、再利用用流路７９を通って溶剤タンク５５に供
給され、移動相の一部を構成する溶剤に再利用される。
【０１３０】
一方で気液分離装置７１に送られた二酸化炭素のガス（回収ガス）は、気液分離装置７１によって気液分離される。回収ガスに含まれていた微量の液相（溶剤）は、第二の槽７４に収容され、次いで第三の槽７５に収容され、廃棄される。
【０１３１】
気液分離装置７１によって精製された回収ガスは、ガス回収管７０を通って熱交換器５２へ送られる。回収ガスの圧力がレギュレータ７７で規定されている前記初期圧力よりも高い場合は、回収ガスが熱交換器５２に供給され、液化される。液化された回収ガスは、移動相の一部を構成する超臨界流体となる液化ガスに再利用される。
【０１３２】
回収ガスの圧力がレギュレータ７７で規定されている前記初期圧力よりも低い場合は、ボンベ５１からの新規の二酸化炭素のガスが熱交換器５２に供給され、液化される。
【０１３３】
なお、目的物質以外の他の物質が検出器６０によって検出されると、気液分離装置６２に対応する弁６４が閉じ、気液分離装置６３に対応する弁６５が開く。気液分離装置６３では、前述した気液分離装置６２と同様に、移動相中の二酸化炭素が気相として逆止弁７３を通って気液分離装置７１に送られ、移動相中の溶剤成分が液相として第一の槽６７に収容される。
【０１３４】
第一の槽６７に収容された液相も、前述したように濃縮され、前記他の物質を含有する溶液が第二の貯留槽４６に収容され、留出液は前記溶剤として再利用される。また気液分離装置７１に送られた回収ガスも、前述したようにその圧力に応じて液化ガスに再利用される。第二の貯留槽４６に収容された溶液は、加熱等によって前記他の物質をラセミ化し、試料溶液として再利用しても良い。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】本発明の一実施の形態の溶剤置換装置の構成を概略的に示す図である。
【図２】本発明の他の実施の形態の溶剤置換装置の構成を概略的に示す図である。
【図３】本発明の他の実施の形態の溶剤置換装置の構成を概略的に示す図である。
【図４】本発明の他の実施の形態の溶剤置換装置の構成を概略的に示す図である。
【図５】本発明における目的物質を得ることができる擬似移動床式クロマトグラフィー装置の一例の構成を概略的に示す図である。
【図６】本発明における目的物質を得ることができる超臨界流体クロマトグラフィー装置の一例の構成を概略的に示す図である。
【符号の説明】
【０１３６】
１  溶液槽
２  第二の溶剤槽
３  濃縮槽
４  加熱装置
５  凝縮器
６  留出槽
７  近赤外分光センサ
８  制御装置
９  溶液供給管
１０、１３  ポンプ
１１、１４、１９、２１、６４、６５、６８、６９、７６  弁
１２  第二の溶剤供給管
１５  蒸気供給管
１６  凝縮液供給管
１７  三方弁
１８  排出管
２０  排気管
２２  真空ポンプ
２３  還流管
３１  無端状の流路
３２  第一の流路
３３  第二の流路
３４  第一の排出用流路
３５  第二の排出用流路
３６  循環ポンプ
３７〜３９、４２〜４４  蒸発装置
４０  第一の留出液流路
４１  第一の貯留槽
４２  第二の留出液流路
４６  第二の貯留槽
４７  回収槽
４８  蒸留装置
４９  溶剤調整装置
５０、７９  再利用用流路
５１  ボンベ
５２、５７  熱交換器
５３  バッファタンク
５４、５６  高圧ポンプ
５５  溶剤タンク
５８  注入器
６０  検出器
６１  背圧弁
６２、６３、７１  気液分離装置
６６、６７  第一の槽
７０  ガス回収管
７２、７３、７８  逆止弁
７４  第二の槽
７５  第三の槽
７７  レギュレータ
ａ〜ｌ、５９  カラム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2008155173.tif 000007
【図６】
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