(57)【要約】  本開示は、例えば、特定不能のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬを含む、２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を含む細胞を提供する。本開示の幾つかの態様は、本明細書で提供されるＴ細胞療法薬の注入後の治療方法及びモニタリング方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における２ライン以上の全身療法後の再発性若しくは治療抵抗性の特定不能びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
治療を必要とする患者にアキシカブタゲンシロロイセル懸濁液を静脈内注入により、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個と約２×１０６個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞から約１×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の最大用量までの用量で投与することを含み、
ここで、アキシカブタゲンシロロイセルは、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によりｅｘ  ｖｉｖｏで遺伝子改変された患者自身の採取されたＴ細胞を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬である、方法。
【請求項２】
前記静脈内注入の時間は１５分間から１２０分間の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記静脈内注入の時間は最長３０分間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
注入容量は５０ｍＬから１００ｍＬの間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記注入容量は約６８ｍＬである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記免疫療法薬は注入バッグから注入される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記注入バッグは注入の間に撹拌される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫療法薬は解凍後３時間以内に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記懸濁液はアルブミンを更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アルブミンは約２％（容量／容量）〜３％（容量／容量）の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アルブミンは約２．５％（容量／容量）の量で存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アルブミンはヒトアルブミンである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記懸濁液はＤＭＳＯを更に含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
患者における２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、
（ａ）治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を投与することと、
（ｂ）前記患者を注入後に有害反応の徴候及び症状についてモニタリングすることと、
を含む、方法。
【請求項１５】
前記再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、特定不能のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重症感染症、血球減少症及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記有害反応の徴候及び症状は、発熱、低血圧症、頻脈、低酸素症及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房性細動及び心室頻拍を含む）、心停止、心不全、腎不全、毛細血管漏出症候群、低血圧症、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、眩暈、失語症、せん妄、不眠症、不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血症を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
有害反応の症状を治療するために有効量のトシリズマブを投与することを更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
有害反応の症状を治療するためにコルチコステロイドを投与することを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記有害反応はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状を、注入後約７日間にわたり少なくとも毎日モニタリングすることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記有害反応は神経毒性である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
発作予防のために非鎮静型抗てんかん薬を投与することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記有害反応は血球減少症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
エリスロポエチン、ダルベポエチンアルファ、血小板輸血、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の少なくとも１つを投与することを更に含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
サイトカインレベル及びケモカインレベルを測定することを更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ及びｓＩＬ２Ｒαの少なくとも１つのレベルが測定される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞、約５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び約２．５％のヒトアルブミン（容量／容量）の懸濁液を含む容器。
【請求項２９】
ヒトにおける２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とするヒトにＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を投与することを含む方法であって、
（ａ）患者にＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を投与することと、
（ｂ）投与後に有害反応の徴候及び症状について前記患者をモニタリングすることと、
（ｃ）（ｂ）においてグレード２を上回るサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が観察された場合に、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の用量で１時間かけて投与し、静脈内輸液又は酸素補給の増加に反応しない場合に必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返すことと、
（ｄ）（ｂ）で観察されたＣＲＳ症状が（ｃ）の２４時間後に改善しない場合に、メチルプレドニゾロン約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）を１日２回投与又は同等のデキサメタゾン用量を投与して、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイド類の使用を続け、その後３日間かけて徐々に減少させることと、
（ｅ）（ｂ）においてグレード３のＣＲＳが観察された場合に、トシリズマブを８ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の用量で１時間かけて投与し、静脈内輸液又は酸素補給の増加に反応しない場合に必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロン１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）を１日２回投与又は同等のデキサメタゾン用量を投与して、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイド類の使用を続け、その後３日間かけて徐々に減少させることと、
（ｆ）（ｂ）においてグレード４のＣＲＳが観察された場合に、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の用量で１時間かけて投与し、静脈内輸液又は酸素補給の増加に反応しない場合に必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返して、１日当たり約１０００ｍｇ（静脈内）のメチルプレドニゾロンを３日間にわたり投与することと、
を含む、方法。
【請求項３０】
患者における２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を投与することを含む方法であって、
（ａ）前記患者にＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を投与することと、
（ｂ）投与後に有害反応の徴候及び症状について前記患者をモニタリングすることと、
（ｃ）サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察された場合に、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を表１及び／又は表２に従って管理することと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５７４，１５９号に対する優先権を主張するものであり、これらの内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本開示は、包括的にはＴ細胞療法薬に関し、より具体的にはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト癌は、本質的に正常細胞で構成され、この正常細胞が遺伝的又はエピジェネティックな変換を受けて異常な癌細胞となる。そうすることで、癌細胞は、正常細胞によって発現されるものとは明確に異なるタンパク質及び他の抗原を発現し始める。これらの異常な腫瘍抗原は、身体の自然免疫系によって、癌細胞を特異的に標的とし死滅させるのに使用され得る。しかしながら、癌細胞は、Ｔリンパ球及びＢリンパ球等の免疫細胞が癌細胞を標的とすることに成功しないように様々な機構を利用する。
【０００４】
特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、Ｔ細胞が特定の腫瘍抗原を発現する癌細胞を標的とし、死滅させることを可能とする。
【発明の概要】
【０００５】
以下に詳細に記載されるように、本開示は部分的に、本明細書に開示される投与方法によりＣＡＲ  Ｔ細胞免疫療法薬の有害な副作用が特定及び管理されるという驚くべき発見に基づいている。
【０００６】
本明細書に記載される任意の態様又は実施の形態は、本明細書に開示されるあらゆる他の態様又は実施の形態と組み合わせることができる。本発明をその詳細な説明と共に説明したが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって限定するものではないと解釈される。他の態様、利点及び変更形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【０００７】
１つの態様では、本発明は、患者における２ライン以上の全身療法後の特定不能の再発性若しくは治療抵抗性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
治療を必要とする患者にアキシカブタゲンシロロイセル懸濁液を静脈内注入により、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個と約２×１０６個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞から約１×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の最大用量までの用量で投与することを含み、
ここで、アキシカブタゲンシロロイセルは、採取されてレトロウイルス形質導入によりＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにｅｘ  ｖｉｖｏで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬である、方法を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、患者における２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を治療する方法であって、治療を必要とする患者にアキシカブタゲンシロロイセル懸濁液を静脈内注入により約０．４×１０８個と約２×１０８個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の用量で投与することを含み、ここで、アキシカブタゲンシロロイセルは、採取されてレトロウイルス形質導入によりＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにｅｘ  ｖｉｖｏで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬である、方法を提供する。
【０００９】
幾つかの実施の形態では、前記静脈内注入の時間は１５分間から１２０分間の間である。幾つかの実施の形態では、前記静脈内注入の時間は最長３０分間である。
【００１０】
幾つかの実施の形態では、前記注入容量は５０ｍＬから１００ｍＬの間である。幾つかの実施の形態では、前記注入容量は約６８ｍＬである。
【００１１】
幾つかの実施の形態では、前記免疫療法薬は注入バッグから注入される。幾つかの実施の形態では、前記注入バッグは注入の間に撹拌される。
【００１２】
幾つかの実施の形態では、前記免疫療法薬は解凍後３時間以内に投与される。
【００１３】
幾つかの実施の形態では、前記懸濁液はアルブミンを更に含む。幾つかの実施の形態では、アルブミンは約２％（容量／容量）〜３％（容量／容量）の量で存在する。幾つかの実施の形態では、アルブミンは約２．５％（容量／容量）の量で存在する。幾つかの実施の形態では、アルブミンはヒトアルブミンである。
【００１４】
幾つかの実施の形態では、懸濁液はＤＭＳＯを更に含む。幾つかの実施の形態では、ＤＭＳＯは約４％（容量／容量）〜６％（容量／容量）の量で存在する。幾つかの実施の形態では、ＤＭＳＯは約５％（容量／容量）の量で存在する。
【００１５】
１つの態様では、本発明は、患者における２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、
（ａ）治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を投与することと、
（ｂ）前記患者を注入後に有害反応の徴候及び症状についてモニタリングすることと、
を含む、方法を提供する。
【００１６】
幾つかの実施の形態では、前記再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、特定不能のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬである。
【００１７】
幾つかの実施の形態では、前記有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重症感染症、血球減少症及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される。
【００１８】
幾つかの実施の形態では、前記有害反応の徴候及び症状は、発熱、低血圧症、頻脈、低酸素症及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房性細動及び心室頻拍を含む）、心停止、心不全、腎不全、毛細血管漏出症候群、低血圧症、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、眩暈、失語症、せん妄、不眠症、不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症及び貧血症を含む。
【００１９】
幾つかの実施の形態では、上記方法はＩＬ−６受容体阻害剤を投与することを更に含む。
【００２０】
幾つかの実施の形態では、上記方法は有効量のトシリズマブを投与して有害反応の症状を治療することを更に含む。
【００２１】
幾つかの実施の形態では、トシリズマブは約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。幾つかの実施の形態では、トシリズマブは約１時間かけて静脈内投与される。幾つかの実施の形態では、トシリズマブは約８時間毎に投与される。幾つかの実施の形態では、トシリズマブは約２４時間以下の間に投与される。
【００２２】
幾つかの実施の形態では、上記方法はコルチコステロイドを投与して有害反応の症状を治療することを更に含む。
【００２３】
幾つかの実施の形態では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾン又はデキサメタゾンの少なくとも１つである。
【００２４】
幾つかの実施の形態では、メチルプレドニゾンは約１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。幾つかの実施の形態では、メチルプレドニゾンは１日２回で投与される。幾つかの実施の形態では、メチルプレドニゾンは１日当たり約１０００ｍｇの用量で静脈内投与される。幾つかの実施の形態では、メチルプレドニゾンは約３日間にわたり静脈内投与される。
【００２５】
幾つかの実施の形態では、デキサメタゾンは約１０ｍｇの用量で投与される。幾つかの実施の形態では、デキサメタゾンは約６時間毎に静脈内投与される。
【００２６】
幾つかの実施の形態では、有害反応はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である。幾つかの実施の形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状について、注入後約７日間にわたり少なくとも毎日モニタリングされる。幾つかの実施の形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状について、注入後約８日間、約９日間又は約１０日間にわたり少なくとも毎日モニタリングされる。幾つかの実施の形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状について、注入後約１０日間にわたり少なくとも毎日モニタリングされる。幾つかの実施の形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状について、注入後約４週間にわたりモニタリングされる。
【００２７】
幾つかの実施の形態では、有害反応は神経毒性である。
【００２８】
幾つかの実施の形態では、神経毒性の徴候及び症状について、注入後約８週間までモニタリングされる。
【００２９】
幾つかの実施の形態では、上記方法は発作予防のために非鎮静型抗てんかん薬を投与することを更に含む。
【００３０】
幾つかの実施の形態では、非鎮静型抗てんかん薬はレベチラセタムである。
【００３１】
幾つかの実施の形態では、有害反応は血球減少症である。幾つかの実施の形態では、血球減少症は血小板減少症、好中球減少症及び／又は貧血である。
【００３２】
幾つかの実施の形態では、上記方法はエリスロポエチン、ダルベポエチンアルファ、血小板輸血、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の少なくとも１つを投与することを更に含む。
【００３３】
幾つかの実施の形態では、上記方法はサイトカインレベル及びケモカインレベルを測定することを更に含む。幾つかの実施の形態では、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ及びｓＩＬ２Ｒαの少なくとも１つのレベルを測定する。
【００３４】
１つの態様では、本発明は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞、約５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び約２．５％のヒトアルブミン（容量／容量）の懸濁液を含む容器を提供する。別の態様では、容器は約０．４×１０８個〜２×１０８個のＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞（ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞）の懸濁液を含む。
【００３５】
幾つかの実施の形態では、容器は滅菌注入バッグである。幾つかの実施の形態では、注入バッグの容量は、約１００ｍＬ、２５０ｍＬ、５００ｍＬ、７５０ｍＬ、１０００ｍＬ、１５００ｍＬ、２０００ｍＬ又は３０００ｍＬである。
【００３６】
１つの態様では、本発明は、ヒトにおける２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とするヒトにＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を投与することを含む方法において、
（ａ）前記患者にＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を投与することと、
（ｂ）前記患者を投与後に有害反応の徴候及び症状についてモニタリングすることと、
（ｃ）（ｂ）においてグレード２を上回るサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が観察された場合に、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の用量で１時間かけて投与し、静脈内輸液又は酸素補給の増加に反応しない場合に必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返すことと、
（ｄ）（ｂ）で観察されたＣＲＳ症状が（ｃ）の２４時間後に改善が見られない場合に、メチルプレドニゾロン約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）を１日２回投与又は同等のデキサメタゾン用量を投与して、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイド類の使用を続け、その後３日間かけて徐々に減少させることと、
（ｅ）（ｂ）においてグレード３のＣＲＳが観察された場合に、トシリズマブを８ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の用量で１時間かけて投与し、静脈内輸液又は酸素補給の増加に反応しない場合に必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロン１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）を１日２回投与又は同等のデキサメタゾン用量を投与して、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイド類の使用を続け、その後３日間かけて徐々に減少させることと、
（ｆ）（ｂ）においてグレード４のＣＲＳが観察された場合に、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の用量で１時間かけて投与し、静脈内輸液又は酸素補給の増加に反応しない場合に必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返して、１日当たり約１０００ｍｇ（静脈内）のメチルプレドニゾロンを３日間にわたり投与することと、
を含む、方法を提供する。
【００３７】
１つの態様では、本発明は、患者における２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を投与することを含む方法において、
（ａ）前記患者にＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を投与することと、
（ｂ）前記患者を投与後に有害反応の徴候及び症状についてモニタリングすることと、
（ｃ）サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察された場合に、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を表１及び／又は表２に従って管理することと、
を含む、方法を提供する。
【００３８】
本開示の他の特徴及び利点は、実施例を含む以下の詳細な説明、及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本開示は、特定不能のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬを含む、２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する成人患者の治療に適応されるＣＤ１９  ＣＡＲ遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を含む操作された細胞（例えば、Ｔ細胞）に関する。幾つかの実施形態では、本開示は、癌を患っている患者の治療のために操作されたＴ細胞を使用する治療方法を提供する。
【００４０】
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を調製するために、患者自身のＴ細胞が採取され、レトロウイルス形質導入によりＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結されたマウス抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにｅｘ  ｖｉｖｏで遺伝子改変され得る。幾つかの実施形態では、ＣＡＲは、４−１ＢＢ及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結されたマウス抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含む。抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞は増殖されて患者に注入し直され得る。その際、それらのＴ細胞は、ＣＤ１９を発現する標的細胞を認識して排除し得る。ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）（Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）、アキシカブタゲンシロロイセル）は、そのようなＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の１つの例である。Kochenderfer, et al., （J Immunother 2009;32:689 702）を参照のこと。追加のＣＤ１９指向性ＣＡＲ療法薬には、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、Ｋｙｍｒｉａｈ（チサゲンレクロイセル）が含まれる。Sadelain et al. Nature Rev. Cancer Vol. 3 (2003)、Ruella et al., Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016)及びSadelain et al. Cancer Discovery (Apr 2013)を参照のこと。
【００４１】
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、典型的には標準的な白血球アフェレーシス（leukapheresis）の手順を介して得られる患者の末梢血単核細胞から調製され得る。単核細胞からＴ細胞が濃縮され、ＩＬ−２の存在下にて抗ＣＤ３抗体で活性化され、その後に、抗ＣＤ１９  ＣＡＲ導入遺伝子を含む複製不全レトロウイルスベクターで形質導入され得る。形質導入されたＴ細胞は細胞培養で増殖され、洗浄され、懸濁液に製剤化され、及び／又は凍結保存され得る。典型的には、遺伝子改変された自己Ｔ細胞を含む製品は、注入バッグ等の患者固有の注入容器中で冷凍された懸濁液として出荷のために手放す前に無菌試験に合格しなければならない。典型的には、製品は注入前に解凍される。
【００４２】
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、Ｔ細胞に加えてＮＫ細胞及びＮＫ−Ｔ細胞を含み得る。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬製剤は、約５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び約２．５％のアルブミン（ヒト）（容量／容量）を含有する。
【００４３】
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞は、ＣＤ１９を発現する癌細胞及び正常Ｂ細胞に結合する。研究により、抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞がＣＤ１９を発現する標的細胞と結合した後に、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインが下流のシグナル伝達カスケードを活性化し、それによりＴ細胞の活性化、増殖、エフェクター機能の獲得並びに炎症性サイトカイン及びケモカインの分泌がもたらされることが実証された。この一連の事象により、ＣＤ１９を発現する細胞の死滅が引き起こされる。
【００４４】
１つの態様では、本発明は、患者における２ライン以上の全身療法後の特定不能の再発性又は治療抵抗性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬを治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞懸濁液を静脈内注入によって体重１ｋｇ当たり約１×１０６個と約２×１０６個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞から約１×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の最大用量までの用量で投与することを含む、方法を提供する。
【００４５】
定義
本発明がより容易に理解されるように、まず特定の用語を以下に定義する。以下の用語及び他の用語に対する更なる定義は、本明細書を通して記載される。
【００４６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、数量を特定していないもの（the singular forms "a," "an" and "the"）は、文脈より別段の明確な指示がない限り複数の指示対象を含む。
【００４７】
具体的に述べられない又は文脈より明らかでない限り、本明細書で使用される「又は」の用語は「又は」と「及び」の両方を含み、それらを包含すると理解される。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「及び／又は」の用語は、２つの指定される特徴又は成分の各々ともう一方とを含む、又はもう一方を含まない具体的な開示として理解される。したがって、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」等の句で使用される「及び／又は」の用語は、Ａ及びＢ；Ａ又はＢ；Ａ（単独）；及びＢ（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」等の句において使用される「及び／又は」の用語は、Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）の態様の各々を包含することが意図される。
【００４９】
本明細書で使用される「例えば」及び「すなわち」の用語は、限定を意図せずに例として使用されるにすぎず、本明細書において明らかに列挙されるそれらの項目のみを指すものと解釈されるべきではない。
【００５０】
「以上」、「少なくとも」、「それよりも多く」等の用語、例えば「少なくとも１つ」は、限定されないが、示される値よりも少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９又は１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００以上多い値を含むと理解される。また、任意のより大きな数、又はその間の分数も含まれる。
【００５１】
逆に、「以下」の用語は示される値よりも小さい各値を含む。例えば、「１００ヌクレオチド以下」は、１００個、９９個、９８個、９７個、９６個、９５個、９４個、９３個、９２個、９１個、９０個、８９個、８８個、８７個、８６個、８５個、８４個、８３個、８２個、８１個、８０個、７９個、７８個、７７個、７６個、７５個、７４個、７３個、７２個、７１個、７０個、６９個、６８個、６７個、６６個、６５個、６４個、６３個、６２個、６１個、６０個、５９個、５８個、５７個、５６個、５５個、５４個、５３個、５２個、５１個、５０個、４９個、４８個、４７個、４６個、４５個、４４個、４３個、４２個、４１個、４０個、３９個、３８個、３７個、３６個、３５個、３４個、３３個、３２個、３１個、３０個、２９個、２８個、２７個、２６個、２５個、２４個、２３個、２２個、２１個、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、１個及び０個のヌクレオチドを含む。また、任意のより小さな数、又はその間の分数も含まれる。
【００５２】
「複数」、「少なくとも２つ」、「２以上」、「少なくとも第２の」等の用語は、限定されないが、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９又は１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００以上を含むと理解される。また、任意のより大きな数、又はその間の分数も含まれる。
【００５３】
明細書を通して、「含んでいる、含む（comprising）」の文言、又は「含む（comprises）」若しくは「含んでいる（comprising）」等の変化形は、示される要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群を含むことを含意するが、任意の他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群を排除しないと理解される。本明細書において「含んでいる、含む」の言葉と共に態様が記載される場合はいつでも、「からなる」及び／又は「から本質的になる」の用語で記載される他の類似の態様も提供されると理解される。
【００５４】
具体的に述べられておらず又は文脈より明らかでない限り、本明細書で使用される「約」の用語は、当業者によって決定される特定の値又は組成に対する許容可能な誤差範囲に含まれる値又は組成を指し、その値又は組成がどのように測定され又は決定されるのか、すなわち測定システムの制限に部分的に依存する。例えば、「約」又は「およそ」は、当該技術分野における１回の実施当たりの１以上の標準偏差の範囲内を意味し得る。「約」又は「およそ」は、最大１０％（すなわち±１０％）の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、示される値よりも１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、又は０．００１％大きい又は小さい範囲に含まれると理解され得る。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇ〜５．５ｍｇの間の任意の量を含み得る。さらに、特に生物学的なシステム又はプロセスに関して、上記用語は、或る値の最大１０倍又は最大５倍を意味する場合がある。特定の値又は組成が本開示で提供される場合、別段の指示がない限り、「約」又は「およそ」の意味は、その特定の値又は組成に対する許容可能な誤差の範囲に含まれるとされる。
【００５５】
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージの範囲、比率範囲、又は整数の範囲は、別段の指示がない限り、述べられる範囲に含まれる任意の整数、また適切な場合には、その分数（或る整数の１０分の１、及び１００分の１等）の値を含むものと理解される。
【００５６】
本明細書で使用される単位、接頭辞及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ：Systeme International de Unites）の容認される形態で提示される。数値範囲は、その範囲を規定する数字を含む。
【００５７】
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、この開示が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Juo, "The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology", 2nd ed., (2001), CRC Press、"The Dictionary of Cell & Molecular Biology", 5th ed., (2013), Academic Press、及び"The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology", Cammack et al. eds., 2nd ed, (2006), Oxford University Pressは、この開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
【００５８】
「投与すること、投与する（Administering）」は、当業者に知られている様々な方法及び送達システムのいずれかを使用する、被験体に対する薬剤の物理的な導入を指す。本明細書に開示される製剤に対する例示的な投与経路として、例えば注射又は点滴による静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊柱又は他の非経口的な（parenteral：腸管外）投与経路が挙げられる。本明細書で使用される「非経口投与」の句は、経腸及び局所の投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び点滴、また同様にｉｎ  ｖｉｖｏ電気穿孔を含む。幾つかの実施形態では、上記製剤は、非経口的ではない経路、例えば経口で投与される。他の非経口的ではない経路として、局所、表皮、又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経膣的、直腸、舌下又は局所的なものが挙げられる。また、投与は、例えば１回、複数回、及び／又は１以上の延長された期間に亘って行われ得る。
【００５９】
「抗体」（Ａｂ）の用語は、限定されず、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含む。一般に、抗体は、ジスルフィド結合によって相互に連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、又はそれらの抗原結合分子を含み得る。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記する）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、すなわちＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記する）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、すなわちＣＬを含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存される領域が介在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に更に細分され得る。ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、アミノ末端からカルボキシ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順で並ぶ、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主の組織又は因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【００６０】
抗体として、例えば、モノクローナル抗体、組み換えにより生成された抗体、単一特異的抗体、多重特異的抗体（二重特異的抗体を含む）、ヒト抗体、操作された抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、免疫グロブリン、合成抗体、２本の重鎖分子及び２本の軽鎖分子を含む四量体抗体、抗体軽鎖単量体、抗体重鎖単量体、抗体軽鎖二量体、抗体重鎖二量体、抗体軽鎖−抗体重鎖対、イントラボディ（intrabodies）、抗体融合体（本明細書では「抗体コンジュゲート」と称されることがある）、ヘテロコンジュゲート抗体、単一ドメイン抗体、一価抗体、単鎖抗体又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ラクダ化抗体、アフィボディ（affybodies）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば抗−抗−Ｉｄ抗体を含む）、ミニボディ（minibodies）、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書では「抗体模倣物」と称されることがある）、及び上記のいずれかの抗原結合フラグメントが挙げられ得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。
【００６１】
「抗原結合分子」、「抗原結合部分」又は「抗体フラグメント」は、抗体の抗原結合部（例えばＣＤＲ）を含む任意の分子を指し、この分子は該抗体に由来する。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。抗体フラグメントの例として、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、ｄＡｂ、直鎖抗体、ｓｃＦｖ抗体、並びに抗原結合分子から形成される多重特異性抗体が挙げられる。ペプチボディ（Peptibodies）（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、好適な抗原結合分子の別の例である。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は腫瘍細胞上の抗原に結合する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、過剰増殖性疾患（hyperproliferative disease）に関与する細胞上の抗原、又はウイルス若しくは細菌の抗原に結合する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子はＣＤ１９に結合する。更なる実施形態では、抗原結合分子は、その１以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗原に特異的に結合する抗体フラグメントである。更なる実施形態では、抗原結合分子は単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、アビマー（avimers）を含む、又はそれからなる。
【００６２】
「抗原」は、免疫応答を誘発する、又は抗体若しくは抗原結合分子によって結合されることが可能な任意の分子を指す。免疫応答は、抗体産生若しくは特定の免疫適格細胞（immunologically-competent cells）の活性化のいずれか、又はそれらの両方を含み得る。当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドを含む任意の高分子が抗原としての役割を果たし得ることを容易に理解する。抗原は内因性に発現され得て、すなわちゲノムＤＮＡによって発現され得るか、又は組み換えによって発現され得る。抗原は、癌細胞等の特定の組織に特異的となり得るか、又は広く発現され得る。さらに、より大きな分子のフラグメントが抗原として作用し得る。幾つかの実施形態では、抗原は腫瘍抗原である。
【００６３】
「ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬」は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性Ｔ細胞の懸濁液を指す。そのような免疫療法薬の１つの例は、Kite Pharmaceuticals, Inc.社により開発されたアキシカブタゲンシロロイセル（Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）とも呼ばれる）である。
【００６４】
「中和する、中和すること」の用語は、リガンドに結合し、そのリガンドの生物学的効果を妨げる又は減少させる抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントを指す。幾つかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、リガンド上の結合部位を直接遮断する、或いは間接的な手段（リガンドの構造の又はエネルギーの変更等）によってリガンドの結合能を変更する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、結合されるタンパク質が生体機能を実施するのを妨げる。
【００６５】
「自己」の用語は、後に再導入されることになっているのと同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、本明細書に記載される操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））は、患者からのリンパ球の収集を含み、該リンパ球は、その後、例えばＣＡＲコンストラクトを発現するように操作した後、同じ患者に戻される（administered back）。
【００６６】
「同種異系」の用語は、一個体に由来する任意の材料を指し、該材料はその後、同種の別の個体に導入される（例えば同種異系Ｔ細胞移植）。
【００６７】
「形質導入」及び「形質導入された」の用語は、外来ＤＮＡがウイルスベクターによって細胞へと導入されるプロセスを指す（Jones et al., "Genetics: principles and analysis," Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)を参照されたい）。幾つかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタイン−バールウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。
【００６８】
「癌」は、身体における異常な細胞の制御されていない増殖を特徴とする、幅広い各種疾患のグループを指す。制御されていない細胞の分裂及び増殖は、隣接する組織に侵入して、更にリンパ系又は血流によって身体の離れた部分へと転移し得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含む場合がある。本明細書に開示の方法によって治療され得る癌の例として、限定されないが、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び他の白血球の悪性腫瘍（leukocyte malignancies）を含む免疫系の癌が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示の方法は、例えば、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ：primary mediastinal large B cell lymphoma）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ：diffuse large B cell lymphoma）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換後濾胞性リンパ腫（transformed follicular lymphoma）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ：splenic marginal zone lymphoma）、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病（chronic myeloid leukemia）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、幼少期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumor）、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、石綿によって誘導されるものを含む、環境によって誘導される癌、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記癌の組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを減少するため使用され得る。幾つかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。特定の癌は、化学療法又は放射線療法に反応性となり得るが、そうでなければその癌は難治性となり得る。難治性癌は、外科的処置に適用できない癌を指し、その癌は最初に化学療法若しくは放射線療法に無反応であるか、又はその癌は経時的に無反応となるいずれかである。
【００６９】
本明細書に使用される「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全体生存期間又は無増悪生存期間の増加、平均余命の増加、又は腫瘍と関係する様々な生理学的症状の改善として提示され得る、生物学的効果を指す。また、抗腫瘍効果は、腫瘍の発生の予防、例えばワクチンを指す場合がある。
【００７０】
本明細書で使用される「サイトカイン」は、特異抗原との接触に反応して１つの細胞によって放出される非抗体タンパク質を指し、ここで、サイトカインは第２の細胞と相互作用して、第２の細胞における反応を媒介する。本明細書で使用される「サイトカイン」は、１つの細胞集団によって放出され、細胞間メディエーターとして別の細胞に対して作用するタンパク質を指すことを意味する。サイトカインは、細胞によって内因性に発現され得るか、又は被験体に投与され得る。サイトカインは、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞を含む免疫細胞によって放出されて、免疫応答を伝播し得る。サイトカインは、レシピエント細胞において様々な反応を誘導し得る。サイトカインは、ホメオスタシスサイトカイン（homeostatic cytokines）、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター及び急性期タンパク質を含み得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ−１５を含むホメオスタシスサイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは炎症反応を促進し得る。ホメオスタシスサイトカインの例として、限定されないが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１５及びインターフェロン（ＩＦＮ）ガンマが挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例として、限定されないが、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７ａ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファ、ＴＮＦ−ベータ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ−１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ及び胎盤増殖因子（ＰＬＧＦ）が挙げられる。エフェクターの例として、限定されないが、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（ｓＦａｓＬ）及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例として、限定されないが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）が挙げられる。
【００７１】
「ケモカイン」は細胞走化性又は指向性運動を媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例として、限定されないが、ＩＬ−８、ＩＬ−１６、エオタキシン、エオタキシン−３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ又はＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１又はＣＣＬ２）、ＭＣＰ−４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１ａ）、ＭＩＰ−１β（ＭＩＰ−１ｂ）、ガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、並びに胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ又はＣＣＬ１７）が挙げられる。
【００７２】
「治療的有効量」、「有効用量」、「有効量」又は「治療的に有効な投薬量」の治療剤、例えば操作されたＣＡＲ  Ｔ細胞は、単独で又は別の治療剤と組み合わせて使用された場合に、疾患の発症から被験体を保護する、又は疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度及び持続期間の増加、若しくは疾患の罹患に起因する機能障害若しくは身体障害の予防によって明示される疾患の退縮を促進する、任意の量である。治療剤の疾患の退縮を促進する能力は、熟練した医師に知られている様々な方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト被験体において、ヒトにおける効能を予測する動物モデル系において、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって評価され得る。
【００７３】
本明細書で使用される「リンパ球」の用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ：natural killer）細胞、Ｔ細胞、又はＢ細胞を含む。ＮＫ細胞は、生得免疫系の主な成分を占める細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は腫瘍及びウイルスによって感染された細胞を拒絶する。ＮＫ細胞は、アポトーシス又はプログラム細胞死のプロセスによって作用する。ＮＫ細胞は、細胞を死滅させるために活性化を必要としないことから、「ナチュラルキラー」と名付けられた。Ｔ細胞は、細胞媒介免疫（抗体が関与しない）において主な役割を果たす。そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、他の種類のリンパ球からそれら自体を分化させる。免疫系の特殊化された器官である胸腺は、主としてＴ細胞の成熟を担う。６種類のＴ細胞、すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えばＣＤ４陽性細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔ−キラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８陽性Ｔ細胞又はキラーＴ細胞としても知られる）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ナイーブ細胞のようなステムメモリーＴＳＣＭ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ陰性、ＣＣＲ７陽性、ＣＤ４５ＲＡ陽性、ＣＤ６２Ｌ陽性（Ｌ−セレクチン）、ＣＤ２７陽性、ＣＤ２８陽性及びＩＬ−７Ｒα陽性であるが、それらは、大量のＣＤ９５、ＩＬ−２Ｒβ、ＣＸＣＲ３及びＬＦＡ−１を発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的な属性を示す；（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞は、Ｌ−セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＦＮγ又はＩＬ−４ではなくＩＬ−２を分泌する；並びに（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴＥＭ細胞はＬセレクチンもＣＣＲ７も発現しないものの、ＩＦＮγ及びＩＬ−４のようなエフェクターサイトカインを産生する）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞又はＣＤ４陽性ＣＤ２５陽性調節性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）及びガンマデルタＴ細胞が存在する。一方、Ｂ細胞は、液性免疫（抗体が関与する）で最も重要な役割を果たす。Ｂ細胞は抗体及び抗原を作り、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を発揮し、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞となる。哺乳動物において、未成熟Ｂ細胞はその名前が由来する骨髄で形成される。
【００７４】
「遺伝子操作された」又は「操作された」の用語は、限定されないが、コーディング領域若しくは非コーディング領域、又はそれらの一部分の欠失、又はコーディング領域若しくはその一部分の挿入を含む、細胞のゲノムを修飾する方法を指す。幾つかの実施形態では、修飾される細胞はリンパ球、例えば、患者又はドナーのいずれかから得ることができるＴ細胞である。Ｔ細胞は、例えば、細胞のゲノムに組み込まれる、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）等の外来コンストラクトを発現するように修飾され得る。
【００７５】
「免疫応答」は、侵入病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、癌性若しくは他の異常な細胞、又は自己免疫若しくは病理学的炎症の場合、正常なヒトの細胞若しくは組織の選択的な標的化、それらへの結合、それらに対する損傷、それらの破壊、及び／又は脊椎動物の身体からのそれらの排除をもたらす、免疫系の細胞（例えばＴリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞、及び好中球）及びこれらの細胞のいずれか又は肝臓によって産生される可溶性高分子（Ａｂ、サイトカイン、及び補体を含む）の作用を指す。
【００７６】
「免疫療法」の用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する、或いは変更することを含む方法による、疾患に冒された、又は疾患にかかる若しくは疾患の再発を患うリスクがある被験体の治療を指す。免疫療法の例として、限定されないが、Ｔ細胞療法が挙げられる。Ｔ細胞療法は、養子Ｔ細胞療法（adoptive T cell therapy）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自己細胞治療、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））、及び同種異系Ｔ細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング法（conditioning methods）が任意の移植Ｔ細胞療法の有効性を増強し得ることを認識するであろう。Ｔ細胞療法の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１５４２２８号及び同第２００２／０００６４０９号、米国特許第７，７４１，４６５号、米国特許第６，３１９，４９４号、米国特許第５，７２８，３８８号及び国際公開第２００８／０８１０３５号に記載される。
【００７７】
免疫療法のＴ細胞は、当該技術分野において知られている任意の起源に由来し得る。例えば、Ｔ細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで造血幹細胞集団から分化させることもでき、又はＴ細胞は被験体から得ることもできる。Ｔ細胞を、例えば末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織及び腫瘍から得ることができる。さらに、Ｔ細胞は、当該技術分野において利用可能な１以上のＴ細胞系統に由来してもよい。また、Ｔ細胞は、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシス等の当業者に知られている任意の多くの技術を使用して被験体から収集された血液単位から得ることもできる。Ｔ細胞療法用のＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００７８】
「ｅＡＣＴ（商標）」と略記することができ、養子細胞移植としても知られる「操作された自己細胞療法」の用語は、患者自身のＴ細胞を収集し、その後、１以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面上に発現される１以上の抗原を認識し、標的とするように遺伝的に変更するプロセスである。Ｔ細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作され得る。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部に連結された特定の腫瘍抗原に対する特異性を有する細胞外単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を発現するように操作される。ＣＡＲ  ｓｃＦｖは、例えば、全ての正常なＢ細胞と、限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、特段の記載がない限り、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬ、ＮＨＬ、ＣＬＬ、及び非Ｔ細胞ＡＬＬを含むＢ細胞悪性腫瘍とを含むＢ細胞系譜における細胞により発現される膜貫通タンパク質であるＣＤ１９を標的とするように設計することができる。ＣＡＲ  Ｔ細胞療法及びコンストラクトの例は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、同第２０１４／０２２７２３７号、同第２０１４／００９９３０９号、及び同第２０１４／００５０７０８号に記載され、これらの引用文献はそれらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００７９】
本明細書で使用される「患者」は、癌（例えばリンパ腫又は白血病）に冒された任意のヒトを含む。「被験体」及び「患者」の用語は、本明細書では区別なく使用される。
【００８０】
本明細書で使用される「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞」の用語は、ｅｘ  ｖｉｖｏで培養される任意の細胞を指す。特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞はＴ細胞を含み得る。
【００８１】
「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」の用語は区別なく使用され、ペプチド結合によって共有結合的に連結されたアミノ酸残基で構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２個のアミノ酸を含み、タンパク質又はペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いにつながれた２個以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用されるように、上記用語はまた、当該技術分野において、例えばペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーと一般的に称される短い鎖と、当該技術分野において一般的にはタンパク質と称され、多くの種類が存在する、より長い鎖の両方を指す。「ポリペプチド」として、例えば、特に、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同性のポリペプチド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチドの変異体、改変ポリペプチド、誘導体、類縁体、融合タンパク質が挙げられる。ポリペプチドは、天然ペプチド、組み換えペプチド、合成ペプチド、又はそれらの組み合わせを含む。
【００８２】
本明細書で使用される「刺激」は、その同族のリガンドと刺激分子を結合することによって誘導される一次応答を指し、ここで、その結合はシグナル伝達事象を媒介する。「刺激分子」は、Ｔ細胞上の分子、例えば、抗原提示細胞上に存在する同族の刺激リガンドと特異的に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体を指す。「刺激リガンド」は、抗原提示細胞（例えば、ＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞等）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激分子と特異的に結合することができ、それによって、限定されないがＴ細胞の活性化、免疫応答の開始、増殖等を含むＴ細胞による一次応答を媒介するリガンドである。刺激リガンドとして、限定されないが、抗ＣＤ３抗体、ペプチドで充填されたＭＨＣクラスＩ分子、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体、及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体が挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用される「共刺激シグナル」は、ＴＣＲ／ＣＤ３ライゲーション等の一次シグナルと組み合わせて、限定されないがＴ細胞の増殖及び／又は主要な分子の上方制御若しくは下方制御等のＴ細胞の応答をもたらすシグナルを指す。
【００８４】
本明細書で使用される「共刺激リガンド」は、Ｔ細胞上の同族の共同刺激分子を特異的に結合する抗原提示細胞上の分子を含む。共刺激リガンドの結合は、限定されないが、Ｔ細胞の増殖、活性化、分化等を含むＴ細胞応答を媒介するシグナルを提供する。共刺激リガンドは、一次シグナルに加えて、刺激分子によって、例えば、ペプチドがロードされた主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子とのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体の結合によって提供されるシグナルを誘導する。共刺激リガンドとして、限定されないが、３／ＴＲ６、４−１ＢＢリガンド、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニスト又は抗体、Ｂ７−１（ＣＤ８０）、Ｂ７−２（ＣＤ８６）、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ヘルペスウイルスエントリーメディエーター（ＨＶＥＭ：herpes virus entry mediator）、ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）、ＩＬＴ４、免疫グロブリン様転写物（ＩＬＴ：immunoglobulin-like transcript）３、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ−Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、Ｂ７−Ｈ３と特異的に結合するリガンド、リンフォトキシンベータ受容体、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ（ＭＩＣＢ）、ＯＸ４０リガンド、ＰＤ−Ｌ２、又はプログラム細胞死（ＰＤ）Ｌ１が挙げられ得る。共刺激リガンドとして、限定されず、４−１ＢＢ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＩＣＯＳ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ナチュラルキラー細胞受容体Ｃ（ＮＫＧ２Ｃ）、ＯＸ４０、ＰＤ−１、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４又はＬＩＧＨＴ）等のＴ細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合することにより、限定されないが増殖等のＴ細胞による共刺激応答を媒介する、Ｔ細胞上の同族の結合パートナーである。共刺激分子としては、限定されないが、を含む、「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合することにより、限定されないが増殖等のＴ細胞による共刺激応答を媒介する、Ｔ細胞上の同族の結合パートナーである。共刺激分子として、限定されないが、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｂ７−Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ１６、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３（アルファ；ベータ；デルタ；イプシロン；ガンマ；ゼータ）、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８０、ＣＤ８３リガンド、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、ＤＡＰ−１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ−１、ＬＦＡ−１、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８））、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ−１、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ−３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ；Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ−７６、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、ＴＮＦＲ２、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１若しくはＶＬＡ−６、又はそれらのフラグメント、短縮物（truncations）、若しくは組み合わせが挙げられる。
【００８６】
「減少する、減少させる（reducing）」及び「減じる（decreasing）」の用語は、本明細書において区別なく使用され、本来よりも少ない、あらゆる変化を示す。「減少する、減少させる」及び「減じる」は測定前と測定後の比較を必要とする、相対的な用語である。「減少する、減少させる」及び「減じる」は完全な欠乏を含む。
【００８７】
被験体の「治療（Treatment）」又は被験体を「治療する、治療すること（treating）」は、症状、合併症若しくは病状の発症、進行、発現、重症度若しくは再発、又は疾患と関連する生化学的指標の転換、緩和、改善、阻害、遅延又は予防の目的で、被験体に対して行われる任意の種類の処置若しくはプロセス、又は被験体に対する有効成分の投与を指す。幾つかの実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は部分寛解を含む。別の実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は完全寛解を含む。
【００８８】
本発明の様々な態様は、以下のサブセクションに更に詳細に記載される。
【００８９】
キメラ抗原受容体
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ又はＣＡＲ−Ｔ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で知られている技術によりＴ細胞を含む免疫細胞に容易に挿入され得て、その細胞によって発現され得る。ＣＡＲにより、単一の受容体は、特異抗原を認識するとともに、その抗原に結合した場合に免疫細胞を活性化させてその抗原を持っている細胞を攻撃して破壊するよう、プログラム化され得る。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、死滅させることができる。
【００９０】
操作されたＴ細胞及び使用
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、特定不能のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬを含む、２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する患者の治療に適応される。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、アキシカブタゲンシロロイセル（Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標））である。
【００９１】
本開示の細胞は、被験体から得られるＴ細胞を通じて得ることができる。Ｔ細胞は、例えば末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得られてもよい。さらに、Ｔ細胞は、当該技術分野において利用可能な１以上のＴ細胞株に由来し得る。また、Ｔ細胞は、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシス等の当業者に知られている数多くの技術を使用して被験体から収集された血液単位から得られてもよい。幾つかの実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、後の処理に適切なバッファー又は培地に入れる。幾つかの実施形態では、細胞をＰＢＳで洗浄する。理解されるように、洗浄工程は、例えばＣｏｂｅ（商標）２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ  ＣｙｔｏＭａｔｅ（商標）等の半自動フロースルー遠心分離機等を使用することによって使用され得る。幾つかの実施形態では、洗浄された細胞を１以上の生体適合性のバッファー、又はバッファーを含む若しくは含まない他の生理食塩水溶液に再懸濁する。幾つかの実施形態では、アフェレーシス試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞療法用にＴ細胞を単離する追加の方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００９２】
幾つかの実施形態では、Ｔ細胞は、例えば赤血球の溶解及びＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配による遠心分離を使用することによる単球の枯渇によってＰＢＭＣから単離される。幾つかの実施形態では、ＣＤ４陽性、ＣＤ８陽性、ＣＤ２８陽性、ＣＤ４５ＲＡ陽性及びＣＤ４５ＲＯ陽性のＴ細胞等のＴ細胞の特定の亜集団は、当該技術分野において知られている正又は負の選択技術によって更に単離される。例えば、負の選択によるＴ細胞集団の富化は、負に選択される細胞に特有の表面マーカーに対する抗体の組み合わせによって遂行され得る。幾つかの実施形態では、負に選択される細胞に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する負の磁気免疫付着（negative magnetic immunoadherence）又はフローサイトメトリーによる細胞の選別及び／又は選択を使用することができる。例えば、負の選択によってＣＤ４陽性細胞を富化するため、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ２０及びＨＬＡ−ＤＲに対する抗体を含む。幾つかの実施形態では、フローサイトメトリー及び細胞選別は、本開示における使用に対する目的の細胞集団を単離するために使用される。
【００９３】
幾つかの実施形態では、ＰＢＭＣは、本明細書に記載される方法を使用して、免疫細胞（ＣＡＲ等）により遺伝子修飾に直接使用される。幾つかの実施形態では、ＰＢＭＣを単離した後、Ｔリンパ球を更に単離し、遺伝子修飾及び／又は拡大の前又は後のいずれかに、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の両方を、ナイーブ、メモリー、及びエフェクターのＴ細胞亜集団へと選別する。
【００９４】
幾つかの実施形態では、ＣＤ８陽性細胞は、これら各種のＣＤ８陽性細胞と関連する細胞表面抗原を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞へと更に選別される。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現は、ＣＣＲ７、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７を含み、グランザイムＢに対して陰性である。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ８陽性、ＣＤ４５ＲＯ陽性及びＣＤ６２Ｌ陽性のＴ細胞である。幾つかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ６２Ｌ及びＣＤ１２７に対して陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンに対して陽性である。幾つかの実施形態では、ＣＤ４陽性Ｔ細胞は亜集団へと更に選別される。例えば、ＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞及びエフェクター細胞へと選別され得る。
【００９５】
幾つかの実施形態では、免疫細胞、例えばＴ細胞は、単離に続いて、既知の方法を使用して遺伝子修飾されるか、又は遺伝子修飾に先だってｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫細胞が活性化され、拡大される（又は、前駆細胞の場合、分化される）。別の実施形態では、免疫細胞、例えばＴ細胞は、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体によって遺伝子修飾され（例えば、ＣＡＲをコードする１以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターによって形質導入される）、次いでｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性化及び／又は拡大される。Ｔ細胞を活性化及び拡大する方法は当該技術分野において知られており、例えば米国特許第６，９０５，８７４号、同第６，８６７，０４１号、及び同第６，７９７，５１４号、並びにＰＣＴ公報国際公開第２０１２／０７９０００号に記載され、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。一般的には、かかる方法は、ＰＢＭＣ又は単離されたＴ細胞と、一般的にはビーズ又は他の表面に付着された抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体等の刺激物質及び共刺激物質とを、ＩＬ−２等の適切なサイトカインを含む培養培地中で接触させることを含む。同じビーズに付着された抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）としての役割を果たす。一例は、ヒトＴ細胞の生理学的な活性化に対するＣＤ３／ＣＤ２８活性化因子／刺激因子システムである、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（商標）システムである。他の実施形態では、米国特許第６，０４０，１７７号及び同第５，８２７，６４２号、並びにＰＣＴ公報国際公開第２０１２／１２９５１４号（それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されるような方法を使用して、フィーダー細胞、並びに適切な抗体及びサイトカインによって、Ｔ細胞は活性化され、刺激されて増殖する。
【００９６】
幾つかの実施形態では、Ｔ細胞はドナー被験体から得られる。幾つかの実施形態では、ドナー被験体は、癌又は腫瘍に冒されたヒト患者である。幾つかの実施形態では、ドナー被験体は癌又は腫瘍に冒されていないヒト患者である。
【００９７】
幾つかの実施形態では、上記組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び／又はアジュバントを含む。幾つかの実施形態では、上記組成物は賦形剤を含む。
【００９８】
幾つかの実施形態では、上記組成物は、非経口的な送達に対し、吸入に対し、又は経口等の消化管による送達に対して選択される。かかる薬学的に許容可能な組成物の作製は、当業者の能力の範囲に含まれる。幾つかの実施形態では、バッファーを使用して上記組成物を生理学的ｐＨ又はわずかに低いｐＨ、典型的には約５〜約８の範囲のｐＨに維持する。幾つかの実施形態では、非経口投与が検討される場合、上記組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル中、追加の治療剤と共に又はそれを伴わずに、本明細書に記載される組成物を含む、パイロジェンフリー（pyrogen-free）の非経口的に許容可能な水溶液の形態である。幾つかの実施形態では、非経口注射用のビヒクルは滅菌蒸留水であり、該蒸留水中において、少なくとも１つの追加の治療剤と共に又はそれを伴わずに、本明細書に記載される組成物が適切に保存される無菌の等張液として製剤化される。幾つかの実施形態では、上記作製は、所望の分子と、製品の制御放出又は持続放出を提供する、高分子化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸等）、ビーズ、又はリポソームとの製剤化を含み、その後、デポー注射によって送達される。幾つかの実施形態では、所望の分子を導入するために、埋め込み可能な薬物送達デバイスが使用される。
【００９９】
幾つかの実施形態では、癌の治療を、治療を必要とする被験体において行う方法は、Ｔ細胞療法を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞療法は操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））である。この実施形態によれば、上記方法は、患者から血液細胞を収集することを含み得る。単離された血液細胞（例えばＴ細胞）は、その後、本明細書に開示されるＣＡＲ又はＴＣＲを発現するように操作され得る。特定の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞又はＴＣＲ  Ｔ細胞は患者に投与される。幾つかの実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞又はＴＣＲ  Ｔ細胞は、患者において腫瘍又は癌を治療する。幾つかの実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞又はＴＣＲ  Ｔ細胞は、腫瘍又は癌のサイズを減少する。
【０１００】
幾つかの実施形態では、Ｔ細胞療法における使用に対するドナーＴ細胞は、（例えば自己Ｔ細胞療法に対しては）患者から得られる。他の実施形態では、Ｔ細胞療法における使用に対するドナーＴ細胞は、患者でない被験体から得られる。Ｔ細胞は治療的有効量で投与され得る。例えば、Ｔ細胞の治療的有効量は、少なくとも約１０４個の細胞、少なくとも約１０５個の細胞、少なくとも約１０６個の細胞、少なくとも約１０７個の細胞、少なくとも約１０８個の細胞、少なくとも約１０９個の細胞、又は少なくとも約１０１０個の細胞となり得る。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療的有効量は、約１０４個の細胞、約１０５個の細胞、約１０６個の細胞、約１０７個の細胞、又は約１０８個の細胞である。幾つかの実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞の治療的有効量は、約２×１０６細胞／ｋｇ、約３×１０６細胞／ｋｇ、約４×１０６細胞／ｋｇ、約５×１０６細胞／ｋｇ、約６×１０６細胞／ｋｇ、約７×１０６細胞／ｋｇ、約８×１０６細胞／ｋｇ、約９×１０６細胞／ｋｇ、約１×１０７細胞／ｋｇ、約２×１０７細胞／ｋｇ、約３×１０７細胞／ｋｇ、約４×１０７細胞／ｋｇ、約５×１０７細胞／ｋｇ、約６×１０７細胞／ｋｇ、約７×１０７細胞／ｋｇ、約８×１０７細胞／ｋｇ、又は約９×１０７細胞／ｋｇである。幾つかの実施形態においては、治療的有効量のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞は、最大用量約１×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞までの、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個から約２×１０６個の間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、治療的有効量のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞は、約０．４×１０８個と約２×１０８個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。幾つかの実施形態では、治療的有効量のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞は、約０．４×１０８個、約０．５×１０８個、約０．６×１０８個、約０．７×１０８個、約０．８×１０８個、約０．９×１０８個、約１．０×１０８個、約１．１×１０８個、約１．２×１０８個、約１．３×１０８個、約１．４×１０８個、約１．５×１０８個、約１．６×１０８個、約１．７×１０８個、約１．８×１０８個、約１．９×１０８個又は約２．０×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。
【０１０２】
治療方法
本明細書に開示の方法は、被験体において癌を治療し、腫瘍のサイズを縮小させ、腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍細胞増殖を予防し、腫瘍の成長を予防し、患者から腫瘍を排除し、腫瘍の再発を予防し、腫瘍転移を予防し、患者において寛解を誘導するために、又はそれらの任意の組み合わせに使用され得る。幾つかの実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
【０１０３】
治療することができる癌としては、血管新生されていない腫瘍、まだ本質的に血管新生されていない腫瘍又は血管新生された腫瘍が挙げられる。癌には、充実性腫瘍又は非充実性腫瘍も含まれ得る。幾つかの実施形態では、癌は血液癌である。幾つかの実施形態では、癌は白血球細胞の癌である。他の実施形態では、癌は形質細胞の癌である。幾つかの実施形態では、癌は白血病、リンパ腫又は骨髄腫である。幾つかの実施形態では、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、慢性若しくは急性肉芽腫性疾患、慢性若しくは急性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、有毛細胞白血病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ））、ホジキン病、大細胞肉芽腫、白血球接着不全症、悪性リンパ増殖性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫、骨髄異形成及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、限定されるものではないが急性骨髄白血病（ＡＭＬ）を含む骨髄疾患、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、形質細胞増殖性障害（例えば、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫）、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、形質細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症；孤立性骨髄腫；孤立性形質細胞腫；髄外性形質細胞腫；及び多発性形質細胞腫）、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ−Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病、及びＰＥＰ症候群）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、Ｔ細胞リンパ腫、形質転換後濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症又はそれらの組み合わせである。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、癌は骨髄腫である。幾つかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態では、癌は白血病である。幾つかの実施形態では、癌は急性骨髄白血病である。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、上記方法は、化学療法剤を投与することを更に含む。幾つかの実施形態では、選択される化学療法剤は、リンパ球除去（プレコンディショニング）化学療法剤である。有益なプレコンディショニング治療計画は、相関する有益なバイオマーカーと共に、米国仮特許出願第６２／２６２，１４３号及び同第６２／１６７，７５０号に記載されており、これらは引用することによりその全体が本明細書の一部をなす。これらは、例えば、特定された有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日から２０００ｍｇ／ｍ２／日の間）と特定された用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日から９００ｍｇ／ｍ２／日の間）とを患者に投与することを含む、Ｔ細胞療法を必要とする患者をコンディショニングする方法を記載している。そのような投与計画の１つは、治療的有効量の操作されたＴ細胞を患者に投与する前に３日間にわたり、その患者に約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミドと約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンとを投与することを含む患者の治療を伴う。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、抗原結合分子、形質導入された（或いは操作された）細胞（例えばＣＡＲ）及び化学療法剤は、それぞれ被験体における疾患又は状態を治療するために有効な量で投与される。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、任意の数の化学療法剤と併せて投与され得る。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸エステル、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン類、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンのレジームを含む、エチレンイミン類及びメチルメラミン類、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネストリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード類、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア類、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤、フォリン酸等の葉酸補液、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトラキサート、デフォファミン（defofamine）、デメコルチン、ジアジコン、エルフォルミチン（elformithine）、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンティナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（商標）、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２、２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Bristol-Myers Squibb社）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Rhone-Poulenc Rorer社）、クロラムブチル、ゲムシタビン、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロン酸塩、ＣＰＴ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）等のレチノイン酸誘導体、ＯＮＴＡＫ（商標）（デニロイキン・ディフティトックス）、エスペラミシン、カペシタビン、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲ及び／又はＴＣＲを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール類、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（keoxifene）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬、並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体と併せて投与され得る。適宜、限定されるものではないが、ＣＨＯＰ、すなわち、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））及びプレドニゾンを含む化学療法剤の組み合わせも投与される。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与と同時に又はその投与後１週間以内に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与後の１週間〜４週間、又は１週間〜１ヶ月、１週間〜２ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜６ヶ月、１週間〜９ヶ月、又は１週間〜１２ヶ月で投与される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、細胞又は核酸を投与する少なくとも１ヶ月前に投与される。幾つかの実施形態では、上記方法は、２種以上の化学療法剤を投与することを更に含む。
【０１０９】
様々な追加の治療剤が、本明細書に記載される組成物と併せて使用され得る。例えば、有用な可能性がある追加の治療剤として、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標））、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ（CureTech社）、及びアテゾリズマブ（Roche社）等のＰＤ−１阻害剤が挙げられる。
【０１１０】
本明細書に開示の組成物及び方法と組み合わせて使用するために適した追加の治療剤としては、限定されるものではないが、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（商標））、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標））、カツマキソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レスタウルチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エントレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アジポチド、デニロイキン・ディフティトックス、エベロリムス及びテムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤、ソニデギブ及びビスモデギブ等のヘッジホッグ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）等のＣＤＫ阻害剤が挙げられる。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、ＣＡＲ免疫細胞を含む組成物は、抗炎症剤と共に投与される。抗炎症剤又は抗炎症薬としては、限定されるものではないが、ステロイド類及びグルココルチコイド類（ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンを含む）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド及びミコフェノール酸塩を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられ得る。例示的なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Ｃｏｘ−２阻害剤及びシアリレートが挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール又は塩酸プロポキシフェンが挙げられる。例示的なグルココルチコイド類としては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答調節物質としては、細胞表面マーカー（例えばＣＤ４、ＣＤ５等）に対する分子、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））及びインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））等のサイトカイン阻害剤、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節物質は、モノクローナル抗体及び分子の組み換え形も含む。例示的なＤＭＡＲＤとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金（経口（オーラノフィン）及び筋肉内）及びミノサイクリンが挙げられる。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、サイトカインと併せて投与される。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン及び従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインの中でも、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン等の成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）等の糖タンパク質ホルモン、肝臓増殖因子（ＨＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ミューラー管阻害物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、ＮＧＦ−ベータ等の神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ及びＴＧＦ−ベータ等のトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、インスリン様増殖因子Ｉ及びＩＩ、エリスロポエチン（ＥＰＯ、Ｅｐｏｇｅｎ（商標）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（商標））、骨誘導因子、インターフェロン−アルファ、ベータ及びガンマ等のインターフェロン、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）及び顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）等のコロニー刺激因子（ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５等のインターロイキン（ＩＬ）、ＴＮＦ−アルファ又はＴＮＦ−ベータ等の腫瘍壊死因子、並びにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が挙げられる。本明細書で使用されるサイトカインという用語は、天然起源由来又は組み換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然の配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。
【０１１３】
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の投与
適応及び使用
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、特定不能のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫に起因するＤＬＢＣＬを含む、２ライン以上の全身療法後の再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する成人患者の治療に適応される。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、原発性中枢神経系リンパ腫を有する患者の治療には適応されない。
【０１１４】
投薬及び投与
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入バッグは、およそ６８ｍＬのキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性Ｔ細胞の懸濁液を含む。標的用量は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個と約２×１０６個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり、最大２×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり得る。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）、アキシカブタゲンシロロイセル）である。
【０１１５】
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は自己に使用される。患者のアイデンティティは、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬のカセット及び注入バッグ上の患者識別子と一致せねばならない。患者固有のラベル上の情報が対象の患者と一致しなければ、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を投与することはできない。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の薬物有用性を、リンパ球除去レジメンを開始する前に確認しなければならない。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入前に、リンパ球除去化学療法薬の投与により前治療されている。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入前の５日目、４日目及び３日目に、シクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２（静脈内）及びフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２（静脈内）のリンパ球除去化学療法レジメンが施される。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入前に、約５００ｍｇから１０００ｍｇ、約６００ｍｇから１０００ｍｇ、約７００ｍｇから１０００ｍｇ、約８００ｍｇから１０００ｍｇ、約９００ｍｇから１０００ｍｇ、約５００ｍｇから９００ｍｇ、約５００ｍｇから８００ｍｇ、約５００ｍｇから７００ｍｇ、約５００ｍｇから６００ｍｇ、約６００ｍｇから９００ｍｇ、約６００ｍｇから８００ｍｇ、約６００ｍｇから７００ｍｇ、約７００ｍｇから９００ｍｇ、約７００ｍｇから８００ｍｇ又は約８００ｍｇから９００ｍｇの間の用量でアセトアミノフェンを経口投与することにより前投薬されている。幾つかの実施形態では、患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入前に、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ又は約１０００ｍｇの用量でアセトアミノフェンを経口投与することにより前投薬されている。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入前に、アセトアミノフェン６５０ｍｇを経口的に、かつジフェンヒドラミン１２．５ｍｇを静脈内又は経口的にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入のおよそ１時間前に投与することにより前投薬されている。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、全身性ステロイドの予防的使用は、全身性ステロイドがＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の活性を妨げる可能性があるため回避される。
【０１２１】
注入用のＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の調製
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の解凍及び注入のタイミングは調整される。幾つかの実施形態では、注入の時間が事前に確認され、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の解凍の開始時間は、患者の準備ができたときにそれが注入に利用可能であるように調節される。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、患者のアイデンティティは、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の解凍の前に確認される。ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の調製の前に、患者のアイデンティティを、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬のカセット上の患者識別子と照合させる。幾つかの実施形態では、患者固有のラベル上の情報が対象の患者と一致していなければ、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の製品バッグをカセットから取り出さない。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、患者の照合一致が確認されたら、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の製品バッグをカセットから取り出し、カセットのラベル上の患者情報を確認してバッグのラベルと照合させる。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、上記方法は、解凍する前に、破損又は亀裂等の容器の完全性の何らかの違反について製品バッグを検査することを含む。幾つかの実施形態では、注入バッグは、現地のガイドラインに従って第２の滅菌バッグの内側に配置される。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、上記方法は、注入バッグ中に目に見える氷がなくなるまで水浴法又は乾式解凍法のいずれかを使用して、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を約３７℃で解凍することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、バッグの内容物を混合又は撹拌して、細胞物質の塊を分散させることを含む。幾つかの実施形態では、バッグの内容物は優しく混合又は撹拌される。幾つかの実施形態では、上記方法は、バッグを目に見える残留している細胞集塊の存在について検査することを含み、混合又は撹拌が継続される。細胞物質の小さな塊は、優しく手動で混合することで分散するはずである。幾つかの実施形態では、上記方法は、注入前にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を洗浄し、遠沈させ、及び／又は新しい培地中に再懸濁させることを含まない。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、解凍されたら、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、室温（２０℃〜２５℃）で最長３時間にわたり保管することができる。
【０１２７】
投与
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の本明細書に開示された投与方法は、工程又は留意事項として以下の１つ以上を含む。
注入前及び回復期間の間に、トシリズマブ及び非常用装備が利用可能であることを確認する。
白血球除去フィルターを使用しない。
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入のために、中心静脈アクセスが推奨される。
患者のアイデンティティが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の製品バッグ上の患者識別子と一致することを確認する。
注入前に生理食塩水でチューブをプライミングする。
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬のバッグの全内容物を重力又は蠕動ポンプのいずれかにより３０分以内に注入する。ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、解凍後に室温で最長３時間にわたり安定である。
細胞集塊を防ぐためにＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入の間に製品バッグを優しく撹拌する。
製品バッグの全内容物を注入した後に、全ての製品の導出を確実にするために同じ注入速度にて生理食塩水でチューブをすすぐ。
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、複製不全レトロウイルスで遺伝子改変されたヒト血液細胞を含む。感染症の伝染の可能性を回避するための取り扱い及び廃棄については普遍的予防策及び現地のバイオセーフティガイドラインに従う。
【０１２８】
モニタリング
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の投与は、認可された医療施設で行われる。
【０１２９】
幾つかの実施形態においては、本明細書に開示される方法は、患者を注入後に少なくとも毎日７日間にわたり認可された医療機関で、ＣＲＳ及び神経毒性の徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、患者を注入後に少なくとも毎日１０日間にわたり、認可された医療施設でＣＲＳ及び神経毒性の徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。
【０１３０】
幾つかの実施形態においては、患者は、認可された医療機関の近接範囲内で注入後に少なくとも４週間にわたって留まるよう指示される。
【０１３１】
重度の有害反応の管理
幾つかの実施形態においては、上記方法は、有害反応の管理を含む。幾つかの実施の形態においては、有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重症感染、血球減少症、及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、有害反応の徴候及び症状は、発熱、低血圧症、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房性細動及び心室頻拍を含む）、心停止、心不全、腎不全、毛細血管漏出症候群、低血圧症、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、眩暈、失語症、せん妄、不眠症、不安症、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血症を含む。
【０１３３】
サイトカイン放出症候群
幾つかの実施形態においては、上記方法は、ＣＲＳを臨床症状に基づき特定することを含む。幾つかの実施形態においては、上記方法は、発熱、低酸素症、及び低血圧症のその他の原因を評価し、治療することを含む。ＣＲＳが観察される又は疑われる場合に、表１の推奨に従って管理する。グレード２以上のＣＲＳ（例えば、輸液反応性でない低血圧症又は酸素補給を必要とする低酸素症）を経験している患者は、連続的な心電図遠隔測定法及びパルスオキシメトリーを用いてモニタリングされるべきである。幾つかの実施形態においては、重度のＣＲＳを経験している患者については、心機能の評価のために心エコー図を実施することが検討される。重度又は生命を脅かすＣＲＳについては、集中治療の支持療法が検討される場合がある。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法において、トシリズマブの代わりにトシリズマブのバイオシミラー又は同等物を使用することができる。
【０１３４】
【表１】
2021500333.tif 000002
【０１３５】
神経毒性
幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を神経毒性（表２）の徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、神経症状のその他の原因を除外することを含む。グレード２以上の神経毒性を経験した患者は、連続的な心電図遠隔測定法及びパルスオキシメトリーを用いてモニタリングされるべきである。重度又は命に関わる神経毒性の場合には集中治療の支持療法が提供される。グレード２以上の神経毒性の場合には全て、発作予防のために非鎮静型抗てんかん薬（例えば、レベチラセタム）を検討する。
【０１３６】
【表２】
2021500333.tif 000003
【０１３７】
剤形及び分量
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、注入用の細胞懸濁液として利用可能である。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の単回用量は、注入バッグ内のおよそ６８ｍＬの懸濁液において、体重１ｋｇ当たり約１×１０６個と約２×１０６個との間のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞（又は１００ｋｇ以上の患者については最大で２×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞）の標的用量を含む。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、アキシカブタゲンシロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標））である。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の単回用量は容器内に存在する。そのような容器は滅菌されていてよい。幾つかの実施形態では、容器は注入バッグである。幾つかの実施形態では、注入バッグの容量は、約１００ｍＬ、１５０ｍＬ、２００ｍＬ、２５０ｍＬ、３００ｍＬ、５００ｍＬ、７５０ｍＬ、１０００ｍＬ、１５００ｍＬ、２０００ｍＬ又は３０００ｍＬである。
【０１４０】
リスク評価及び軽減戦略（ＲＥＭＳ）
ＣＲＳ及び神経毒性のリスクがあるため、幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、リスク評価及び軽減戦略（ＲＥＭＳ）のもとで制約されたプログラムを通じて利用可能である。ＲＥＭＳの典型的な構成要素は以下の通りである。
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を調合及び投与する医療施設は、登録され、ＲＥＭＳの要件に準拠していなければならない。
認可された医療施設は、現場でトシリズマブを直ちに入手することができ、ＣＲＳの治療に必要とされる場合には、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入後２時間以内に最低２用量のトシリズマブを各患者のために注入用に利用可能であることを確実にしなければならない。
認定された医療施設は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬を処方、調合又は投与する医療提供者がＣＲＳ及び神経毒性の管理に熟練していることを確実にしなければならない。
【０１４１】
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）
幾つかの実施形態では、医療施設は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入前に２用量のトシリズマブを利用可能であることを確実にする。幾つかの実施形態では、医療施設は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入前に４用量のトシリズマブを利用可能であることを確実にする。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に少なくとも毎日７日間にわたり認可された医療施設で、ＣＲＳの徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に少なくとも毎日７日間〜１０日間にわたり認可された医療施設で、ＣＲＳの徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に少なくとも毎日８日間にわたり認可された医療施設で、ＣＲＳの徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に少なくとも毎日９日間にわたり認可された医療施設で、ＣＲＳの徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に少なくとも毎日１０日間にわたり認可された医療施設で、ＣＲＳの徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に４週間にわたりＣＲＳの徴候又は症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、ＣＲＳの徴候又は症状が万一発生したらいつでも、直ちに医師の診察を受けるように患者に助言することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、ＣＲＳの最初の徴候が見られた時点で、示されたように支持療法、トシリズマブ又はトシリズマブ及びコルチコステロイド類による治療を開始することを含む。
【０１４２】
神経毒性
幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に少なくとも毎日７日間にわたり認可された医療施設で、神経毒性の徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に少なくとも毎日７日間〜１０日間にわたり認可された医療施設で、ＣＲＳの徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を注入後に少なくとも毎日１０日間にわたり認可された医療施設で、ＣＲＳの徴候及び症状についてモニタリングすることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、患者を、注入後に４週間にわたり神経毒性の徴候又は症状についてモニタリングし、速やかに治療することを含む。
【０１４３】
過敏反応
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入によりアレルギー反応が発生する場合がある。幾つかの実施形態では、アナフィラキシーを含む重篤な過敏反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬中の残留ゲンタマイシンに起因し得る。
【０１４４】
ウイルス再活性化
幾つかの実施形態では、場合によっては劇症肝炎、肝不全及び死をもたらすＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の再活性化は、Ｂ細胞に対する薬物で治療された患者で発生する場合がある。幾つかの実施形態では、上記方法は、製造のために細胞を収集する前に、臨床ガイドラインに従ってＨＢＶ、ＨＣＶ及びＨＩＶのスクリーニングを実施することを含む。
【０１４５】
長期の血球減少症
幾つかの実施形態では、患者は、リンパ球除去化学療法及びＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入後に数週間にわたって血球減少症を示す場合がある。幾つかの実施形態では、上記方法は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入後に血球数をモニタリングすることを含む。
【０１４６】
低ガンマグロブリン血症
幾つかの実施形態では、Ｂ細胞無形成症及び低ガンマグロブリン血症は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬による治療を受けている患者で発生する場合がある。幾つかの実施形態では、上記方法は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬による治療後に免疫グロブリンレベルをモニタリングし、感染予防策、抗生物質予防及び免疫グロブリン補充を使用して管理することを含む。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、生ウイルスワクチンによるワクチン接種は、リンパ球除去化学療法の開始前の少なくとも６週間にわたり、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬治療の間、及びＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬による治療後の免疫回復までは推奨されない。
【０１４８】
二次性悪性腫瘍
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症する場合がある。幾つかの実施形態では、上記方法は、二次性悪性腫瘍についての生涯についてモニタリングすることを含む。
【０１４９】
腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬で治療された患者はＴＬＳを発症する場合があり、それは重度である場合がある。ＴＬＳのリスクを最小限にするために、幾つかの実施形態では、上記方法は、尿酸値の上昇又は高い腫瘍量について患者を評価し、アキシカブタゲンシロロイセルの注入前にアロプリノール又は代替予防薬を投与することを含む。ＴＬＳの徴候及び症状をモニタリングして、標準的ガイドラインに従って事象を管理するべきである。
【０１５０】
機械を運転して使用する能力に対する影響
精神状態の変化又は発作を含む神経学的事象の可能性のため、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を受けている患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入後８週間で意識又は協調運動が変化又は低下するリスクがある。幾つかの実施形態では、上記方法は、この初期の期間の間に車を運転すること及び重機又は危険の可能性がある機械の操作等の危険職業又は危険を伴う活動に従事することを控えるよう患者に助言することを含む。
【０１５１】
保管及び取り扱い
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）中の遺伝子改変自己Ｔ細胞のおよそ６８ｍＬの凍結された懸濁液を収容する注入バッグで供給される。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）（ＮＤＣ  ７１２８７−１１９−０１）中の遺伝子改変自己Ｔ細胞のおよそ６８ｍＬの凍結された懸濁液を収容する注入バッグで供給される。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、Ｃｒｙｏｓｔｏｒ  ＣＳ１０を含む。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、１注入当たり３００ｍｇのナトリウムを含む。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）中の遺伝子改変自己Ｔ細胞のおよそ５０ｍＬ〜１００ｍＬ、５０ｍＬ〜９０ｍＬ、５０ｍＬ〜８０ｍＬ、５０ｍＬ〜７０ｍＬ、６０ｍＬ〜７０ｍＬ、６０ｍＬ〜７５ｍＬ又は６５ｍＬ〜７５ｍＬの懸濁液を収容する注入バッグで供給される。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）中の遺伝子改変自己Ｔ細胞の１００ｍＬ未満、９０ｍＬ未満、８０ｍＬ未満、７０ｍＬ未満、７０ｍＬ未満、７２ｍＬ未満又は７５ｍＬ未満の懸濁液を収容する注入バッグで供給される。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）中の遺伝子改変自己Ｔ細胞の５０ｍＬ超、６０ｍＬ超、６５ｍＬ超、６６ｍＬ超、６７ｍＬ超又は６８ｍＬ超の懸濁液を収容する注入バッグで供給される。幾つかの実施形態では、懸濁液は凍結されている。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入バッグは、およそ６８ｍＬの細胞分散液を収容する、密封された添加用チューブと２つの利用可能なスパイクポートとを備えたエチレン−酢酸ビニル凍結保存バッグで供給される。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入バッグは、金属カセット中に個別包装されている。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入バッグは、金属カセット（ＮＤＣ  ７１２８７−１１９−０２）中に個別包装されている。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入バッグは、液体窒素の気相中で保管されている。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬の注入バッグは、液体窒素ドライシッパーで供給される。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、上記方法は、患者のアイデンティティを、受け取り時にカセット及び注入バッグ上の患者識別子と照合させることを含む。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は、液体窒素の気相（−１５０℃以下）中で凍結保管されている。幾つかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法薬は使用前に解凍される。
【実施例】
【０１５５】
実施例１：再発性又は治療抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の臨床研究
単群、非盲検、多施設試験により、再発性又は治療抵抗性の侵襲性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する成人患者におけるＡｘｉ−ｃｅｌ（商標）（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標））の単回注入の有効性を評価した。適格な患者は、殆どの最新の療法に対して治療抵抗性の疾患を有した、又は自家造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後１年以内に再発した。この研究では、以前の同種ＨＳＣＴ、何らかの中枢神経系リンパ腫の病歴、２以上のＥＣＯＧパフォーマンスステータス、１００／μＬ未満の絶対リンパ球数、６０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス、正常の上限の２．５倍超の肝トランスアミナーゼ、５０％未満の心臓駆出率又は活動性重症感染症を有する患者を除外した。
【０１５６】
リンパ球除去化学療法後に、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）を、２×１０６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇの標的用量（最大許容用量：２×１０８個の細胞）で単回静脈内注入として投与した。リンパ球除去レジメンは、シクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２（静脈内）及びフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２（静脈内）からなっており、両者ともＡｘｉ−ｃｅｌ（商標）前の５日目、４日目及び３日目に投与した。白血球アフェレーシスとリンパ球除去化学療法との間をつなぐ化学療法は認められなかった。全ての患者はＡｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入のために入院し、その後に最低７日間にわたり入院した。
【０１５７】
白血球アフェレーシスを受けた１１１人の患者のうち、１０１人にＡｘｉ−ｃｅｌ（商標）を投与した。治療された患者の年齢の中央値は５８歳（範囲：２３歳〜７６歳）であり、６７％が男性で８９％が白人であった。大部分（７６％）がＤＬＢＣＬを有し、１６％は形質転換濾胞性リンパ腫を有し、８％は原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有していた。以前の療法の数の中央値は３（範囲：１〜１０）であり、患者の７７％が第２ライン以上の療法に対して治療抵抗性疾患を有し、２１％が自家ＨＳＣＴの１年以内に再発した。
【０１５８】
１１１人の患者のうちの１人には、製造失敗のために製品は投与されなかった。他の９人の患者は、主に進行性疾患又は白血球アフェレーシス後の重篤な有害反応のために治療されなかった。白血球アフェレーシスから製品送達までの時間の中央値は１７日（範囲：１４日〜５１日）であり、白血球アフェレーシスから注入までの時間の中央値は２４日（範囲：１６日〜７３日）であった。用量の中央値は２．０×１０６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇ（範囲：１．１×１０６個の細胞／ｋｇ〜２．２×１０６個の細胞／ｋｇ）であった。
【０１５９】
独立判定委員会が決定した完全寛解（ＣＲ）率及び奏効期間（ＤＯＲ）に基づいて有効性を確立した（表３及び表４）。奏効期間の中央値は０．９ヶ月であった（範囲：０．８ヶ月〜６．２ヶ月）。奏効期間は、部分寛解（ＰＲ）の最良奏効を示す患者と比較してＣＲに達した患者の方が長かった（表４）。ＣＲに達した５２人の患者のうち、１４人は、最初は安定疾患（７人の患者）又はＰＲ（７人の患者）を有し、改善までの時間の中央値は２．１ヶ月（範囲：１．６ヶ月〜５．３ヶ月）であった。
【０１６０】
【表３】
2021500333.tif 000004
【０１６１】
【表４】
2021500333.tif 000005
【０１６２】
実施例２：Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入後の薬力学及び薬物動態
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入後に、血中のサイトカイン、ケモカイン及び他の分子の一過性の上昇を測定することにより、４週間の間隔にわたり薬力学的反応を評価した。ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ及びｓＩＬ２Ｒα等のサイトカイン及びケモカインのレベルを分析した。注入後の最初の１４日以内にピークの上昇が観察され、レベルは一般的に２８日以内にベースラインに戻った。Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）のオンターゲット効果のため、Ｂ細胞無形成症の期間が予想される。
【０１６３】
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）の注入後に、抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞は最初の急速な増殖を示し、それに続いて３か月までにベースラインレベル近くまで低下した。抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞のピークレベルは、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入後の最初の７日〜１４日以内に起こった。年齢（範囲：２３歳〜７６歳）及び性別は、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）のＡＵＣ（０日目〜２８日目）及びＣｍａｘに有意な影響を及ぼさなかった。
【０１６４】
血中の抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞の数は、客観的反応（完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ））と正に関連していた。レスポンダー（ｎ＝７３）における抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞のＣｍａｘレベルの中央値は、ノンレスポンダー（ｎ＝２３）の対応するレベルと比較して２０５％高かった（４３．６個の細胞／μＬ対２１．２個の細胞／μＬ）。反応性患者（ｎ＝７３）の０日目〜２８日目のＡＵＣの中央値は、ノンレスポンダー（ｎ＝２３）の対応するレベルの２５１％であった（５５７．１日×細胞／μＬ対２２２．０日×細胞／μＬ）。
【０１６５】
一部の患者は、ＣＲＳ及び神経毒性の管理のためにトシリズマブ及びコルチコステロイド類を必要とした。トシリズマブで治療された患者（ｎ＝４４）は、トシリズマブが投与されなかった患者（ｎ＝５７）と比較して、ＡＵＣ（０日目〜２８日目）及びＣｍａｘによりそれぞれ測定された２６２％及び２３２％高い抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞を有していた。同様に、コルチコステロイド類が投与された患者（ｎ＝２６）は、コルチコステロイド類が投与されなかった患者（ｎ＝７５）と比較して、２１７％及び１５５％高いＡＵＣ（０日目〜２８日目）及びＣｍａｘを有していた。
【０１６６】
実施例３：ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法後の有害反応の管理
臨床試験は多種多様な条件下で行われるので、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、別の薬物の臨床試験での率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映していない場合がある。
【０１６７】
この節に記載される安全性データは、臨床試験（研究１）でのＡｘｉ−ｃｅｌ（商標）への曝露を反映しており、そこでは、再発性／治療抵抗性Ｂ細胞ＮＨＬを有する１０８人の患者には、体重に基づく推奨用量に基づいてＣＡＲ陽性Ｔ細胞が投与された。ＣＮＳ障害（例えば、発作又は脳血管虚血）又は全身性免疫抑制を必要とする自己免疫疾患の病歴を有する患者は不適格であった。フォローアップ期間の中央値は８．７ヶ月であった。研究対象集団の年齢の中央値は５８歳（範囲：２３歳〜７６歳）であり、６８％が男性であった。ベースラインのＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、４３％がＥＣＯＧ０であり、５７％がＥＣＯＧ１であった。
【０１６８】
最も一般的な有害反応（発生率２０％以上）には、ＣＲＳ、発熱、低血圧症、脳症、頻脈、倦怠、頭痛、食欲不振、悪寒、下痢、発熱性好中球減少症、詳細不明な感染体による感染症、吐き気、低酸素症、振戦、咳、嘔吐、眩暈、便秘及び心律動異常が含まれる。重篤な有害反応が患者の５２％で発生した。最も一般的な重篤な有害反応（２％超）には、脳症、発熱、肺感染症、発熱性好中球減少症、心律動異常、心不全、尿路感染症、腎不全、失語症、心停止、クロストリジウム・ディフィシル感染症、せん妄、低血圧症及び低酸素症が含まれる。
【０１６９】
最も一般的な（１０％以上）グレード３以上の反応には、発熱性好中球減少症、発熱、ＣＲＳ、脳症、詳細不明な感染体による感染症、低血圧症、低酸素症及び肺感染症が含まれる。
【０１７０】
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）の注入後に、患者の４５％（４９人／１０８人）にトシリズマブを投与した。
【０１７１】
表５は、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）で治療された患者の少なくとも１０％で発生した有害反応をまとめており、表６は、患者の少なくとも１０％で発生したグレード３又はグレード４の臨床検査値異常を記載している。
【０１７２】
【表５】
2021500333.tif 000006
2021500333.tif 000007
【０１７３】
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）で治療された患者の１０％未満で発生した他の臨床的に重要な有害反応には以下が含まれる：
血液及びリンパ系障害：凝固障害（２％）
心臓障害：心不全（６％）及び心停止（４％）
免疫系障害：血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）（１％）、過敏症（１％）
感染症及び寄生虫症：真菌感染症（５％）
神経系障害：運動失調（６％）、発作（４％）、計算障害（２％）及びミオクローヌス（２％）
呼吸器、胸郭及び縦隔障害：肺水腫（９％）
皮膚及び皮下組織障害：発疹（９％）
血管障害：毛細血管漏出症候群（３％）
【０１７４】
臨床検査値異常：
【０１７５】
【表６】
2021500333.tif 000008
【０１７６】
サイトカイン放出症候群
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）による治療後に、致命的又は命に関わる反応を含むＣＲＳが発生した。研究１において、ＣＲＳはＡｘｉ−ｃｅｌ（商標）が投与された患者の９４％（１０１人／１０８人）で発生し、そこには患者の１３％（１４人／１０８人）のグレード３以上（Leeによるグレード分けシステム１）のＣＲＳが含まれる。Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）の投与後に死亡した患者のうち、４人は死亡時にＣＲＳ事象が進行していた。発症までの時間の中央値は２日（範囲：１日〜１２日）であり、ＣＲＳの期間の中央値は７日（範囲：２日〜５８日）であった。ＣＲＳの主な症状発現には、発熱（７８％）、低血圧症（４１％）、頻脈（２８％）、低酸素症（２２％）及び悪寒（２０％）が含まれる。ＣＲＳに関連し得る重篤な事象には、心不整脈（心房性細動及び心室頻拍を含む）、心停止、心不全、腎不全、毛細血管漏出症候群、低血圧症、低酸素症及び血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）が含まれる。
【０１７７】
神経毒性
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）による治療後に、致命的又は命に関わる神経毒性が発生した。神経毒性は患者の８７％で発生した。全ての神経毒性のうち９８％は、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入の最初の８週間以内に発生し、発症までの時間の中央値は４日（範囲：１日〜４３日）であった。神経毒性の期間の中央値は１７日であった。グレード３以上の神経毒性は患者の３１％で発生した。
【０１７８】
最も一般的な神経毒性には、脳症（５７％）、頭痛（４４％）、振戦（３１％）、眩暈（２１％）、失語症（１８％）、せん妄（１７％）、不眠症（９％）及び不安（９％）が含まれた。１７３日間まで続く長期脳症が認められた。Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）により、白質脳症及び発作を含む重篤な事象が発生した。Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）で治療された患者では、脳浮腫の致命的で重篤な症例が発生した。
【０１７９】
重症感染症
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入後に患者に重症又は命に関わる感染症が発生した。研究１では、感染症（全てのグレード）が患者の３８％で発生した。グレード３以上の感染症が患者の２３％で発生した。非特定病原体によるグレード３以上の感染症は患者の１６％で発生し、細菌感染症は９％で発生し、ウイルス感染症は４％で発生した。Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）は、臨床的に重大な活動性全身性感染症を有する患者には投与すべきではない。Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）の注入前及び注入後に患者を感染症の徴候及び症状についてモニタリングして、適切に治療する。現地のガイドラインに従って予防的抗菌薬を投与する。
【０１８０】
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入後に患者の３６％で発熱性好中球減少症が観察され、ＣＲＳと併発する場合がある。発熱性好中球減少症の場合には、感染症を評価して、広域スペクトルの抗生物質、輸液及び他の医学的に適応する支持療法で管理する。
【０１８１】
免疫原性
Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）は、抗生産物抗体を誘発する可能性がある。Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）の免疫原性は、抗ＣＤ１９  ＣＡＲの由来抗体であるＦＭＣ６３に対する結合抗体を検出する酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を使用して評価した。投与前抗ＦＭＣ６３抗体について、ベースラインで研究１における１ヶ月目、３ヶ月目又は６ヶ月目に３人の患者に陽性が出た。これらの患者において、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）の初期増殖及び長期生存の動態又はＡｘｉ−ｃｅｌ（商標）の安全性若しくは有効性が変化したという証拠はない。
【０１８２】
研究１においては、Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入後３０日目までに解決しないグレード３以上の血球減少症が患者の（２８％）で発生し、それには血小板減少症（１８％）、好中球減少症（１５％）及び貧血（３％）が含まれていた。Ａｘｉ−ｃｅｌ（商標）注入後に血球数をモニタリングする。
【０１８３】
研究１では、低ガンマグロブリン血症が患者の１５％で発生した。
【０１８４】
本明細書で挙げられる全ての出版物、特許、特許出願及び参考文献は、それぞれの個々の出版物、特許、又は特許出願が、引用することにより本明細書の一部をなすと具体的に個別に示されるのと同じ程度で、引用することにより本明細書の一部をなす。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明の先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。引用することにより本明細書の一部をなす参考文献に示される定義又は用語のいずれかが、本明細書に示される用語及び考察と異なる限りにおいては、本明細書の用語及び定義が優先される。
【国際調査報告】
2021500333.tif 000009
2021500333.tif 000010
2021500333.tif 000011