(57)【要約】本開示は、とりわけ、ペムブロリズマブならびに１つまたは複数の免疫原性ＸＢＰ１由来ペプチド、ＣＤ１３８由来ペプチドおよびＣＳ１由来ペプチドを含む併用療法を特色とする。本明細書の治療は、例えば、がんを有する対象において免疫応答を誘導するために、およびがん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置するために、使用され得る。実施形態では、免疫原性ペプチドは、ＭＨＣクラス１分子、例えば、ＨＬＡ−Ａ分子に結合する。Ｘ−ボックスタンパク質１（ＸＢＰ１）、ＣＤ１３８およびＣＤ２サブセット１（ＣＳ１）由来のペプチドは、免疫原性であり、例えば、種々のがん細胞に対する免疫応答を誘導するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、
（ｉ）ペムブロリズマブ；ならびに
（ｉｉ）本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
を対象に投与するステップを含み、前記対象が、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する、またはそれを発症するリスクがある、方法。
【請求項２】
乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する際の使用のための、
本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
と組み合わせたペムブロリズマブ。
【請求項３】
対象において免疫応答を誘導するための方法であって、
（ｉ）ペムブロリズマブ；ならびに
（ｉｉ）本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
を対象に送達するステップを含む、方法。
【請求項４】
対象において免疫応答を誘導する際の使用のための、
本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
と組み合わせたペムブロリズマブ。
【請求項５】
前記非スプライス型ＸＢＰ１ペプチドが、長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項６】
前記スプライス型ＸＢＰ１ペプチドが、長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項７】
前記ＣＤ１３８ペプチドが、長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項８】
前記ＣＳ−１ペプチドが、長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項９】
前記非スプライス型ＸＢＰ１ペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列からなる、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項１０】
前記スプライス型ＸＢＰ１ペプチドが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項１１】
前記ＣＤ１３８ペプチドが、配列番号３のアミノ酸配列からなる、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項１２】
前記ＣＳ−１ペプチドが、配列番号４のアミノ酸配列からなる、請求項１から４のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項１３】
前記方法が、以下を投与するステップを含む、または使用のための前記組成物が、以下を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物：
（ａ）本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチド。
【請求項１４】
前記方法が、以下を投与するステップを含む、または使用のための前記組成物が、以下を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物：
（ａ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチド。
【請求項１５】
前記方法が、以下を投与するステップを含む、または使用のための前記組成物が、以下を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物：
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド。
【請求項１６】
前記方法が、以下を投与するステップを含む、または使用のための前記組成物が、以下をさらに含む、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法または使用のための組成物：
（ｄ）本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチド。
【請求項１７】
前記方法が、以下を投与するステップを含む、または使用のための前記組成物が、以下をさらに含む、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法または使用のための組成物：
（ｄ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＳ−１ペプチド。
【請求項１８】
前記方法が、以下を投与するステップを含む、または使用のための前記組成物が、以下をさらに含む、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法または使用のための組成物：
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列からなるＣＳ−１ペプチド。
【請求項１９】
前記方法が、１つまたは複数の免疫刺激剤と組合せて投与するステップをさらに含む、または使用のための前記組成物が、１つまたは複数の免疫刺激剤との組合せをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項２０】
前記免疫刺激剤が、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸・ポリシチジル酸およびポリ−Ｌ−リシン二本鎖ＲＮＡを含むアジュバント（例えば、ポリＩＣ−ＬＣ、例えば、ｈｉｌｔｏｎｏｌ）；水・油エマルジョンを含むアジュバント（例えば、ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）；ならびにタンパク質（例えば、サイトカイン、ＧＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）を含むアジュバントから選択される、請求項１９に記載の方法または使用のための組成物。
【請求項２１】
前記方法が、以下を投与するステップを含む、または使用のための前記組成物が、以下をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物：
さらなる処置、例えば、１つもしくは複数の化学療法剤、１つもしくは複数の形態の電離放射線、１つもしくは複数の免疫療法剤（例えば、がんワクチン、免疫チェックポイント阻害剤）、１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、免疫チェックポイント分子を阻害する抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブもしくはトレメリムマブ、ＰＤ−１抗体、またはＰＤＬ−１抗体）、またはアジュバント、例えば、小分子アジュバント（例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドミド）。
【請求項２２】
前記方法が、ポリＩＣ−ＬＣを投与するステップを含む、または使用のための前記組成物が、ポリＩＣ−ＬＣをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項２３】
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項１または２に記載の方法または使用のための組成物。
【請求項２４】
前記対象が、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する、またはそれを発症するリスクがある、またはそれを有する疑いがある、請求項３または４に記載の方法または使用のための組成物。
【請求項２５】
前記乳がんが、転移性乳がん、例えば、転移性トリプルネガティブ乳がんである、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項２６】
前記対象が、ＸＢＰ１、ＣＤ１３８もしくはＣＳ１、またはそれらの任意の組合せを発現する１つまたは複数のがん細胞を有する、あるいはそれを有すると同定されている、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項２７】
前記組成物を前記対象に送達するステップの後に、前記対象において免疫応答が生じたかどうかを決定するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記対象がヒトである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんからの寛解状態にある、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
（ｉ）および（ｉｉ）が、別々にまたは一緒に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
（ｉ）が、（ｉｉ）の前に、それと併せて、またはそれの後に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
（ｉ）および（ｉｉ）が、別々または一緒に、使用のために製剤化される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項３３】
（ｉ）が、（ｉｉ）の前に、それ併せて、またはそれの後に投与するために製剤化される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項３４】
前記ペムブロリズマブが、２００ｍｇの用量で投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項３５】
前記ペムブロリズマブが、３週間毎に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項３６】
前記１つまたは複数のペプチドが、０．８ｍｇの総ペプチド、例えば、０．２ｍｇの前記非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２ｍｇの前記スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２ｍｇの前記ＣＤ１３８ペプチドおよび０．２ｍｇの前記ＣＳ−１ペプチドの用量で投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項３７】
前記１つまたは複数のペプチドが、０．６ｍｇの総ペプチド、例えば、０．２ｍｇの前記非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２ｍｇの前記スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよび０．２ｍｇの前記ＣＤ１３８ペプチドの用量で投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【請求項３８】
前記１つまたは複数のペプチドが、１週間毎に１回、例えば、少なくとも１、２、３、４、５または６週間にわたって投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１７年１０月２４日出願の米国特許出願番号第６２／５７６，４０４号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
弱毒化微生物、組換えタンパク質およびＤＮＡワクチンを含む、感染性疾患の予防のためのいくつかの型のワクチンが開発されている。最近、がん患者を処置するためのワクチン免疫療法の開発に関する研究が実施されてきた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、併用療法、例えば、１つまたは複数の免疫原性ペプチドおよびペムブロリズマブに関する。実施形態では、免疫原性ペプチドは、ＭＨＣクラス１分子、例えば、ＨＬＡ−Ａ分子に結合する。Ｘ−ボックスタンパク質１（ＸＢＰ１）、ＣＤ１３８およびＣＤ２サブセット１（ＣＳ１）由来のペプチドは、免疫原性であり、例えば、種々のがん細胞に対する免疫応答を誘導するために有用である。
【０００４】
本明細書の併用療法が、種々の適用、例えば、患者において免疫応答を誘導するための方法、Ｔ細胞（例えば、エフェクターメモリーＴ細胞および／またはセントラルメモリーＴ細胞を含む）を活性化するための方法、およびがん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法において使用され得ることが、以下の記載から明らかとなる。
【０００５】
一部の態様では、本開示は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、
（ｉ）ペムブロリズマブ；ならびに
（ｉｉ）本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
を対象に投与するステップを含み、対象が、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する、またはそれを発症するリスクがある、方法を提供する。
【０００６】
一部の態様では、本開示は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する際の使用のための、
本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【０００７】
一部の態様では、本開示は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する際の使用のための、
（ａ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチド、例えば、配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【０００８】
一部の態様では、本開示は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する際の使用のための、
（ａ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｃ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチド、例えば、配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド、および
（ｄ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＳ−１ペプチド、例えば、配列番号４のアミノ酸配列からなるＣＳ−１ペプチド
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【０００９】
一部の態様では、本開示は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する際の使用のための、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【００１０】
一部の態様では、本開示は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する際の使用のための、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド、および
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列からなるＣＳ−１ペプチド
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【００１１】
一部の態様では、本開示は、対象において免疫応答を誘導するための方法であって、
（ｉ）ペムブロリズマブ；ならびに
（ｉｉ）本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
を対象に送達するステップを含む、方法を提供する。
【００１２】
一部の態様では、本開示は、対象、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する対象において免疫応答を誘導する際の使用のための、
本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【００１３】
一部の態様では、本開示は、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する対象において免疫応答を誘導する際の使用のための、
（ａ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチド、例えば、配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【００１４】
一部の態様では、本開示は、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する対象において免疫応答を誘導する際の使用のための、
（ａ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチド、例えば、配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド、および
（ｄ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＳ−１ペプチド、例えば、配列番号４のアミノ酸配列からなるＣＳ−１ペプチド
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【００１５】
一部の態様では、本開示は、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する対象において免疫応答を誘導する際の使用のための、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【００１６】
一部の態様では、本開示は、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する対象において免疫応答を誘導する際の使用のための、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド、および
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列からなるＣＳ−１ペプチド
と組み合わせたペムブロリズマブを提供する。
【００１７】
一部の態様では、本開示は、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、
（ｉ）ペムブロリズマブ；ならびに
（ｉｉ）：
（ａ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、例えば、配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチド、例えば、配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド
を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１８】
一部の態様では、本開示は、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置する方法であって、
（ｉ）ペムブロリズマブ；ならびに
（ｉｉ）：
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド
を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１９】
上記態様のいずれかには、以下の実施形態のうち１つまたは複数もまた関与し得る。
【００２０】
一部の実施形態では、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチドは、長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、スプライス型ＸＢＰ１ペプチドは、長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ１３８ペプチドは、長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＣＳ−１ペプチドは、長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号４のアミノ酸配列を含む。
【００２１】
一部の実施形態では、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、スプライス型ＸＢＰ１ペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、ＣＤ１３８ペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列からなる。一部の実施形態では、ＣＳ−１ペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列からなる。
【００２２】
一部の実施形態では、この方法は、以下を投与するステップを含む、または使用のための組成物は、以下を含む：（ａ）本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、（ｂ）本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および（ｃ）本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチド。一部の実施形態では、この方法は、以下を投与するステップを含む、または使用のための組成物は、以下を含む：（ａ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、（ｂ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および（ｃ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチド。一部の実施形態では、この方法は、以下を投与するステップを含む、または使用のための組成物は、以下を含む：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、および（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチド。一部の実施形態では、この方法は、以下を投与するステップを含む、または使用のための組成物は、以下をさらに含む：（ｄ）本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチド。一部の実施形態では、この方法は、以下を投与するステップを含む、または使用のための組成物は、以下をさらに含む：（ｄ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＳ−１ペプチド。一部の実施形態では、この方法は、以下を投与するステップを含む、または使用のための組成物は、以下をさらに含む：（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列からなるＣＳ−１ペプチド。
【００２３】
一部の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の免疫刺激剤を投与するステップを含む、または使用のための組成物は、１つまたは複数の免疫刺激剤を含む。一部の実施形態では、免疫刺激剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸・ポリシチジル酸およびポリ−Ｌ−リシン二本鎖ＲＮＡを含むアジュバント（例えば、ポリＩＣ−ＬＣ、例えば、ｈｉｌｔｏｎｏｌ）；水・油エマルジョン（water-and-oil  emulsion）を含むアジュバント（例えば、ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）；ならびにタンパク質（例えば、サイトカイン、ＧＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）を含むアジュバントから選択される。一部の実施形態では、この方法は、以下を投与するステップを含む、または使用のための組成物は、以下をさらに含む：さらなる処置、例えば、１つもしくは複数の化学療法剤、１つもしくは複数の形態の電離放射線、１つもしくは複数の免疫療法剤（例えば、がんワクチン、免疫チェックポイント阻害剤）、１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、免疫チェックポイント分子を阻害する抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブもしくはトレメリムマブ、ＰＤ−１抗体、またはＰＤＬ−１抗体）、またはアジュバント、例えば、小分子アジュバント（例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドミド）。一部の実施形態では、この方法は、レナリドミドを投与するステップを含む、または使用のための組成物は、レナリドミドをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、ポリＩＣ−ＬＣを投与するステップを含む、または使用のための組成物は、ポリＩＣ−ＬＣをさらに含む。
【００２４】
一部の実施形態では、がんは乳がんである。一部の実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、対象は、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する、またはそれを発症するリスクがある、またはそれを有する疑いがある。一部の実施形態では、対象は、ＸＢＰ１、ＣＤ１３８もしくはＣＳ１、またはそれらの任意の組合せを発現する１つまたは複数のがん細胞を有する、あるいはそれを有すると同定されている。一部の実施形態では、この方法は、組成物を対象に送達するステップの後に、対象において免疫応答が生じたかどうかを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんからの寛解状態にある。
【００２５】
一部の実施形態では、（ｉ）のペムブロリズマブおよび（ｉｉ）のペプチドは、別々にまたは一緒に投与される。一部の実施形態では、（ｉ）は、（ｉｉ）の前に、それと併せて、またはそれの後に投与される。一部の実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、別々または一緒に、使用のために製剤化される。一部の実施形態では、（ｉ）は、（ｉｉ）の前に、それと併せて、またはそれの後に投与するために製剤化される。
【００２６】
一部の実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間毎に１回投与される。
【００２７】
一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．８ｍｇの総ペプチド、例えば、０．２ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２ｍｇのＣＤ１３８ペプチドおよび０．２ｍｇのＣＳ−１ペプチドの用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．４〜１．２ｍｇの総ペプチド、例えば、０．１〜０．３ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．１〜０．３ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．１〜０．３ｍｇのＣＤ１３８ペプチドおよび０．１〜０．３ｍｇのＣＳ−１ペプチドの用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．８〜１．２ｍｇの総ペプチド、例えば、０．２〜０．３ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２〜０．３ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２〜０．３ｍｇのＣＤ１３８ペプチドおよび０．２〜０．３ｍｇのＣＳ−１ペプチドの用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．４〜１．６ｍｇの総ペプチド、例えば、０．１〜０．４ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．１〜０．４ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．１〜０．４ｍｇのＣＤ１３８ペプチドおよび０．１〜０．４ｍｇのＣＳ−１ペプチドの用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．８〜１．６ｍｇの総ペプチド、例えば、０．２〜０．４ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２〜０．４ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２〜０．４ｍｇのＣＤ１３８ペプチドおよび０．２〜０．４ｍｇのＣＳ−１ペプチドの用量で投与される。
【００２８】
一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．６ｍｇの総ペプチド、例えば、０．２ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよび０．２ｍｇのＣＤ１３８ペプチドの用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．３〜０．９ｍｇの総ペプチド、例えば、０．１〜０．３ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．１〜０．３ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよび０．１〜０．３ｍｇのＣＤ１３８ペプチドの用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．６〜０．９ｍｇの総ペプチド、例えば、０．２〜０．３ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２〜０．３ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよび０．２〜０．３ｍｇのＣＤ１３８ペプチドの用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．３〜１．２ｍｇの総ペプチド、例えば、０．１〜０．４ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．１〜０．４ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよび０．１〜０．４ｍｇのＣＤ１３８ペプチドの用量で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、０．６〜１．２ｍｇの総ペプチド、例えば、０．２〜０．４ｍｇの非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、０．２〜０．４ｍｇのスプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよび０．２〜０．４ｍｇのＣＤ１３８ペプチドの用量で投与される。
【００２９】
実施形態では、これらのペプチドは、第１の用量および１つまたは複数のさらなる用量として投与される。実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、２週間毎に、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０または１２週間にわたって投与される。実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、毎週１回投与される。実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、１、２、３または４週間毎に、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０または１２週間にわたって投与される。実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、１２、１８、２４、３０または３６ヶ月間の過程にわたって、例えば、１８〜２４ヶ月間の過程にわたって、２回またはそれよりも多く投与される。実施形態では、さらなる用量は、第１の用量の約９〜１２、１２〜１８、１８〜２４、２４〜３０または３０〜３６ヶ月後に投与される。実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０回、例えば、少なくとも４または６回、対象に投与される。
【００３０】
本開示は、ある特定の態様では、
（ｉ）ペムブロリズマブ；ならびに
（ｉｉ）本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
を含む組成物もまた提供する。
【００３１】
本開示は、ある特定の態様では、
（ｉ）ペムブロリズマブ；ならびに
（ｉｉ）本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数
を含むキットもまた提供する。
【００３２】
実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は混合され、実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、例えば、別々の容器中で別々である。
【００３３】
実施形態では、本明細書のペプチドは、複数のＭＨＣ分子、例えば、ＨＬＡ−Ａ分子、例えば、ＨＬＡ−Ａ２に対する親和性、複数のＭＨＣ分子、例えば、ＨＬＡ−Ａ２のペプチド結合間隙内での上昇した安定性、ならびにＭＨＣ分子、例えば、ＨＬＡ−Ａ２との関連で細胞（例えば、がん細胞）の表面上で発現された場合に、例えば、エフェクターメモリーＴ細胞および／またはセントラルメモリーＴ細胞を含むＴ細胞の活性化および増殖を誘導する能力を有する、ＸＢＰ１ペプチド、ＣＤ１３８ペプチドおよびＣＳ−１ペプチドのうち１つまたは複数を含む。
【００３４】
本明細書の併用療法が、種々の適用、例えば、がんを有する患者において免疫応答を誘導するための方法、がんを有する患者においてＴ細胞（例えば、エフェクターメモリーＴ細胞および／またはセントラルメモリーＴ細胞）を活性化するための方法、がんを有する患者において抗体を産生するための方法、およびがん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法において使用され得ることが、本明細書の記載から明らかとなる。一部の実施形態では、免疫応答の誘導は、これらのペプチドのうち１つまたは複数に対する抗体を産生するように対象を誘導することを含む。
【００３５】
一部の実施形態では、併用療法は、配列番号１〜４のいずれか１つに対して少なくとも６６（例えば、少なくとも６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９）％同一であるアミノ酸配列を含む単離されたペプチドを含む。ペプチドは、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子、例えば、ＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ分子に結合できる。一実施形態では、ペプチドは、長さが９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、最大で２５、３０または３５アミノ酸であり、配列番号１〜４のいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１〜４のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ペプチドは、長さが９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、最大で２５、３０または３５アミノ酸であり、配列番号１〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ペプチドは、長さが９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、最大で２５、３０または３５アミノ酸であり、ペプチドは、配列番号１〜４のいずれか１つのアミノ酸配列の３、２または１つの置換を有するアミノ酸配列を含む。置換は、保存的または非保存的であり得る。
【００３６】
一実施形態では、ペプチドは、配列番号１〜４のいずれか１つに対して少なくとも６６（例えば、少なくとも６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９）％同一であるアミノ酸配列からなる。一実施形態では、ペプチドは、３、２または１つの置換を有する、配列番号１〜４のアミノ酸配列のうちいずれかからなる。一実施形態では、ペプチドは、配列番号１〜４のいずれか１つのアミノ酸配列からなる。
【００３７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離されたペプチドのいずれかは、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子と会合して、Ｔ細胞上の抗原特異的Ｔ細胞受容体によって認識され得る。
【００３８】
一部の実施形態では、併用療法は、本明細書に記載されるペプチド、例えば、本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび／または本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドからなる第１のアミノ酸配列；ならびに第１のアミノ酸配列に対して異種の第２のアミノ酸配列を含む融合タンパク質を含む。
【００３９】
一部の実施形態では、第２のアミノ酸配列は、標的化ポリペプチド、免疫刺激分子、免疫グロブリンもしくはその抗原結合性断片、免疫グロブリン分子のＦｃ受容体結合領域、または担体ポリペプチドを含み得る、あるいはそれであり得る。標的化ポリペプチドは、例えば、単離されたペプチドを抗原提示細胞（例えば、樹状細胞、マクロファージ、単球またはＢ細胞）に向かわせるポリペプチドであり得る。免疫刺激分子は、例えば、サイトカインまたはＴヘルパーエピトープであり得る。免疫グロブリンは、例えば、単鎖Ｆｖ免疫グロブリン断片または免疫グロブリン分子全体であり得る。担体ポリペプチドは、ＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）ポリペプチドもしくはアルブミンポリペプチドを含み得る、またはそれであり得る。
【００４０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離されたペプチドのいずれかは、リンカー配列を含み得る。リンカー配列は、第１のアミノ酸配列を第２のアミノ酸配列に直接的または間接的に接続し得る。リンカー配列は、１つもしくは複数のアミノ酸、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸を含み得る、またはそれからなり得る。一実施形態では、リンカーは、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個またはそれよりも多くの）プロテアーゼ切断部位を含み得る、またはそれからなり得る。
【００４１】
一部の実施形態では、第２のアミノ酸配列は、第１のアミノ酸配列に対してアミノ末端側またはカルボキシ末端側であり得る。
【００４２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される単離されたペプチドまたは融合タンパク質のいずれかは、検出可能に標識され得る。検出可能な標識は、発光標識、蛍光標識、放射性標識および酵素標識からなる群から選択され得る。
【００４３】
一部の実施形態では、併用療法は、（例えば、本明細書の医薬組成物は、以下を含む、または本明細書の処置の方法は、以下を投与するステップを含む）少なくとも２つのペプチド、例えば、２、３、４つまたはそれよりも多くの本明細書に記載されるペプチドを含む。
【００４４】
一実施形態では、併用療法は、少なくとも２つのペプチドを含む。例えば、併用療法は、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよびスプライス型ＸＢＰ１ペプチドを含む；併用療法は、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよびＣＤ１３８ペプチドを含む；併用療法は、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよびＣＳ−１ペプチドを含む；併用療法は、スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよびＣＤ１３８ペプチドを含む；併用療法は、スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよびＣＳ−１ペプチドを含む；併用療法は、ＣＤ１３８ペプチドおよびＣＳ−１ペプチドを含む。
【００４５】
一実施形態では、併用療法は、少なくとも３つのペプチドを含む。例えば、併用療法は、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよびＣＤ１３８ペプチドを含む；併用療法は、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよびＣＳ−１ペプチドを含む；併用療法は、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、ＣＤ１３８ペプチドおよびＣＳ−１ペプチドを含む；併用療法は、スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、ＣＤ１３８ペプチドおよびＣＳ−１ペプチドを含む。一実施形態では、併用療法は、少なくとも３つのペプチド、例えば、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、スプライス型ＸＢＰ１ペプチドおよびＣＤ１３８ペプチドを含む。
【００４６】
一実施形態では、併用療法は、４つのペプチドを含む、例えば、併用療法は、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、ＣＤ１３８ペプチドおよびＣＳ−１ペプチドを含む。
【００４７】
一実施形態では、併用療法は、長さが９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、最大で２５、３０または３５アミノ酸であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチドを含む。一実施形態では、併用療法は、長さが９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、最大で２５、３０または３５アミノ酸であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチドを含む。一実施形態では、併用療法は、長さが９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、最大で２５、３０または３５アミノ酸であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチドを含む。一実施形態では、併用療法は、長さが９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、最大で２５、３０または３５アミノ酸であり、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＳ−１ペプチドを含む。
【００４８】
一実施形態では、併用療法は、４つのペプチドを含み、その４つのペプチドは、以下である：配列番号１のアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）ペプチド、配列番号２のアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）ペプチド、配列番号３のアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）ペプチド、および配列番号４のアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）ペプチド。
【００４９】
併用療法は、例えば、１つまたは複数のさらなる薬剤、例えば、１つまたは複数の治療剤、診断剤もしくは予防剤、または免疫刺激剤もしくは免疫モジュレート剤もまた含み得る。免疫刺激剤には、例えば、Ｔヘルパーエピトープ、変更されたペプチドリガンド、アジュバント、または本明細書に記載される任意の他の免疫刺激剤が含まれるがこれらに限定されない。Ｔヘルパーエピトープは、例えば、ＰＡＤＲＥ配列またはユニバーサル破傷風トキソイドＴヘルパー（ＴＴ  Ｔｈ）エピトープであり得る。アジュバントは、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、アラム、Ｔｏｌｌ受容体に対するリガンド、サポニン（例えば、ＱＳ２１）、ＲＩＢＩ、コレラ毒素（ＣＴ）、Ｅ．ｃｏｌｉ熱不安定性毒素（ＬＴ）、変異体ＣＴ（ＭＣＴ）、変異体Ｅ．ｃｏｌｉ熱不安定性毒素（ＭＬＴ）、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸・ポリシチジル酸およびポリ−Ｌ−リシン二本鎖ＲＮＡを含むアジュバント（例えば、ポリＩＣ−ＬＣ、例えば、ｈｉｌｔｏｎｏｌ）、水・油エマルジョンを含むアジュバント（例えば、ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）、ならびにタンパク質（例えば、サイトカイン、補体、ＧＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）を含むアジュバントからなる群から選択され得る。一実施形態では、免疫刺激剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸・ポリシチジル酸およびポリ−Ｌ−リシン二本鎖ＲＮＡを含むアジュバント、例えば、ポリＩＣ−ＬＣ、例えば、ｈｉｌｔｏｎｏｌである。一実施形態では、アジュバントは、水・油エマルジョン、例えば、ｍｏｎｔａｎｉｄｅである。一実施形態では、アジュバントは、タンパク質、例えば、サイトカイン、補体、ＧＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦである。一実施形態では、さらなる薬剤は、タンパク質、例えば、抗体であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。例えば、免疫チェックポイント分子を阻害する抗体は、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブもしくはトレメリムマブ、または抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤＬ−１抗体であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、小分子アジュバント、例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドミドであり得る。
【００５０】
併用療法は、上で開示したもの以外の免疫原性ペプチド、例えば、ＷＴ１由来の免疫原性ペプチドまたはその誘導体もまた含み得る。例示的なＷＴ１ペプチドは、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５９８，２２１号に記載されている。一実施形態では、併用療法は、例えば、以下のうち１つまたは複数から選択される、１つまたは複数の、ＷＴ１由来の免疫原性ペプチドまたはその誘導体を含む：ＷＴ１クラス１エピトープ；ＲＭＦＰＮＡＰＹＬを含む（またはそれからなる）ペプチド（ＷＴ１  １２６〜１３４）；ＹＭＦＰＮＡＰＹＬを含む（またはそれからなる）ペプチド；ＲＳＤＥＬＶＲＨＨＮＭＨＱＲＮＭＴＫＬを含む（またはそれからなる）ペプチド（ＷＴ１  ４２７〜４４５）；ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧを含む（またはそれからなる）ペプチド（ＷＴ１  ３３１〜３５２）；ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳを含む（またはそれからなる）ペプチド（ＷＴ１  １２２〜１４０）；およびＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳを含む（またはそれからなる）ペプチド。他の免疫原性ペプチドには、ＭＵＣ１由来の免疫原性ペプチド、ｇｐ１００由来の免疫原性ペプチド、ＴＲＰ−２由来の免疫原性ペプチド、ＭＡＧ１由来の免疫原性ペプチド、ＮＹ−ＥＳＯ１由来の免疫原性ペプチド、ＨＥＲ−２由来の免疫原性ペプチド；およびＡＩＭ２由来の免疫原性ペプチドが含まれるがこれらに限定されない。
【００５１】
一実施形態では、本明細書に記載される組成物は、がん、例えば、本明細書に記載される乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する、またはそれを有するリスクがある対象を処置するために使用される。
【００５２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるキットは、ペプチドを、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有する対象に投与するための指示を含む。
【００５３】
一部の実施形態では、キットは、例えば、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、１つもしくは複数の免疫刺激剤もしくは免疫モジュレート剤、または１つもしくは複数の治療剤、診断剤もしくは予防剤もまた含み得る。一実施形態では、免疫刺激剤は、本明細書に記載される免疫刺激剤である。１つまたは複数の免疫刺激剤は、Ｔヘルパーエピトープ、変更されたペプチドリガンドおよびアジュバントからなる群から選択され得る。一実施形態では、免疫刺激剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸・ポリシチジル酸およびポリ−Ｌ−リシン二本鎖ＲＮＡを含むアジュバント（例えば、ポリＩＣ−ＬＣ、例えば、ｈｉｌｔｏｎｏｌ）；水・油エマルジョンを含むアジュバント（例えば、ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）；タンパク質（例えば、サイトカイン、補体、ＧＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）を含むアジュバントである。一実施形態では、さらなる薬剤は、タンパク質、例えば、抗体であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。例えば、免疫チェックポイント分子を阻害する抗体は、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブもしくはトレメリムマブ、または抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤＬ−１抗体であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、小分子アジュバント、例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドミドであり得る。一実施形態では、キットは、本明細書に記載されるペプチド（単数または複数）または本明細書に記載される組成物と組み合わせて、免疫刺激剤および／または免疫モジュレート剤を投与するための指示をさらに含む。
【００５４】
一実施形態では、キットは、さらなる免疫原性ペプチド、例えば、ＷＴ１由来の免疫原性ペプチドまたはその誘導体、例えば、本明細書に記載される免疫原性ＷＴ１ペプチドをさらに含む。他の免疫原性ペプチドには、ＭＵＣ１由来の免疫原性ペプチド、ｇｐ１００由来の免疫原性ペプチド、ＴＲＰ−２由来の免疫原性ペプチド、ＭＡＧ１由来の免疫原性ペプチド、ＮＹ−ＥＳＯ１由来の免疫原性ペプチド、ＨＥＲ−２由来の免疫原性ペプチド；およびＡＩＭ２由来の免疫原性ペプチドが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、キットは、本明細書に記載されるペプチド（単数または複数）または本明細書に記載される組成物と組み合わせて、さらなる免疫原性ペプチド、例えば、ＷＴ１ペプチドを投与するための指示をさらに含む。
【００５５】
対象において免疫応答を誘導するための本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される単離されたペプチドのいずれかのうち１つもしくは複数および／または本明細書に記載される組成物を対象に送達する、例えば、投与するステップを含み得る。一実施形態では、対象には、配列番号１〜４からのペプチドのうち少なくとも２つ、例えば、２、３または４つが投与される。例えば、対象には、非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、ＣＤ１３８ペプチド、ＣＳ−１ペプチド、およびそれらの組合せのうち２つまたはそれよりも多くが投与され得る。
【００５６】
この方法は、１つもしくは複数のペプチドまたは組成物を対象に送達するステップの後に、対象において免疫応答が生じたかどうかを決定するステップもまた含み得る。１つまたは複数のペプチドは、医薬組成物、例えば、本明細書に記載される医薬組成物として対象に送達され得る。対象は、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）または本明細書に記載される任意の他の対象であり得る。対象は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを有し得る、それを有する疑いがあり得る、それを発症するリスクがあり得る、またはそれからの寛解状態にあり得る。
【００５７】
一部の実施形態では、この方法は、がん細胞（または細胞）が、ＸＢＰ１、ＣＤ１３８またはＣＳ−１のうち１つまたは複数を発現するかどうかを決定するステップを含み得る。
【００５８】
一部の実施形態では、この方法は、１つまたは複数のさらなる処置、例えば、化学療法剤、電離放射線、手術または１つもしくは複数のさらなる免疫療法剤を対象に投与するステップをさらに含み得る。１つまたは複数の形態の電離放射線は、例えば、ガンマ−照射、Ｘ線−照射またはベータ線−照射であり得る。１つまたは複数の化学療法剤は、本明細書に記載される化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤、プロテアーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤およびビンカアルカロイドからなる群から選択される化学療法剤であり得る。例示的な化学療法剤には、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、アドリアマイシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン（bisulfan）、ニトロソウレア（nitrosurea）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（plicomycin）、マイトマイシン、エトポシド、ベラパミル（verampil）、ポドフィロトキシン、タキソール、トランス白金（transplatinum）、５−フルオロウラシル（5-flurouracil）、ビンクリスチン（vincristin）、ビンブラスチン（vinblastin）、メソトレキセート、および上述のいずれかのアナログが含まれるがこれらに限定されない。この方法は、１つまたは複数の免疫刺激剤、例えば、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫刺激剤を対象に投与するステップもまた含み得る。
【００５９】
一実施形態では、この方法は、本明細書に記載される１つまたは複数のペプチドと組み合わせて、さらなる免疫原性ペプチド、例えば、ＷＴ１由来の免疫原性ペプチドまたはその誘導体、例えば、本明細書に記載される免疫原性ＷＴ１ペプチドを投与するステップをさらに含む。他の免疫原性ペプチドには、ＭＵＣ１由来の免疫原性ペプチド、ｇｐ１００由来の免疫原性ペプチド、ＴＲＰ−２由来の免疫原性ペプチド、ＭＡＧ１由来の免疫原性ペプチド、ＮＹ−ＥＳＯ１由来の免疫原性ペプチド、ＨＥＲ−２由来の免疫原性ペプチド；およびＡＩＭ２由来の免疫原性ペプチドが含まれるがこれらに限定されない。
【００６０】
一部の実施形態では、送達するステップは、本明細書に記載される１つまたは複数のペプチド（例えば、配列番号１〜４のいずれかを含む１つまたは複数のペプチド）を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、送達するステップは、１つまたは複数の核酸を対象に投与することを含み、かかる核酸の各々は、１つまたは複数のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、このヌクレオチド配列は、発現制御配列に作動可能に連結される。核酸は、この核酸をトランスフェクトされ、１つまたは複数のペプチドを発現する組換え細胞中にあり得る。組換え細胞は、対象から得られた細胞にトランスフェクトすることによって作製された、トランスフェクトされた細胞、またはトランスフェクトされた細胞の子孫であり得る。組換え細胞は、例えば、樹状細胞、マクロファージ、単球またはＢ細胞であるがこれらに限定されない抗原提示細胞であり得る。
【００６１】
上記方法のいずれかの一部の実施形態では、送達するステップは、１つまたは複数のペプチドを細胞に接触させること；および１つまたは複数のペプチドを細胞に接触させた後に、細胞を対象に送達することを含む。細胞は、例えば、抗原提示細胞、例えば、本明細書に記載される抗原提示細胞のいずれかであり得る。細胞は、例えば、対象から得られた細胞、または細胞の子孫であり得る。一部の実施形態では、細胞は、対象と同じ種の別の対象から得られた細胞、または細胞の子孫であり得る。他の対象は、その対象と共通する少なくとも１つのＭＨＣ分子を発現し得る。少なくとも１つのＭＨＣ分子は、例えば、ＭＨＣクラスＩ分子、例えば、ＨＬＡ−Ａ２分子であり得る。
【００６２】
一実施形態では、この方法は、さらなる薬剤を対象に投与するステップ、例えば、化学療法剤ならびに／または免疫刺激剤および／もしくは免疫モジュレート剤を投与するステップをさらに含む。一実施形態では、さらなる薬剤は、免疫刺激剤、例えば、本明細書に記載される免疫刺激剤である。一実施形態では、免疫刺激剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸・ポリシチジル酸およびポリ−Ｌ−リシン二本鎖ＲＮＡを含むアジュバント（例えば、ポリＩＣ−ＬＣ、例えば、ｈｉｌｔｏｎｏｌ）；水・油エマルジョンを含むアジュバント（例えば、ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）；タンパク質（例えば、サイトカイン、補体、ＧＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）を含むアジュバントである。一実施形態では、さらなる薬剤は、タンパク質、例えば、抗体であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。例えば、免疫チェックポイント分子を阻害する抗体は、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブもしくはトレメリムマブ、または抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤＬ−１抗体であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、小分子アジュバント、例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドミドであり得る。一実施形態では、この方法は、これらのペプチドのうち１つまたは複数と組み合わせて、さらなる免疫原性ペプチド、例えば、ＷＴ１由来の免疫原性ペプチドまたはその誘導体、例えば、本明細書に記載されるＷＴ１ペプチドを投与するステップを含む。他の免疫原性ペプチドには、ＭＵＣ１由来の免疫原性ペプチド、ｇｐ１００由来の免疫原性ペプチド、ＴＲＰ−２由来の免疫原性ペプチド、ＭＡＧ１由来の免疫原性ペプチド、ＮＹ−ＥＳＯ１由来の免疫原性ペプチド、ＨＥＲ−２由来の免疫原性ペプチド；およびＡＩＭ２由来の免疫原性ペプチドが含まれるがこれらに限定されない。
【００６３】
一実施形態では、この方法は、１つまたは複数のさらなる用量の本明細書に記載されるペプチドまたは組成物を投与するステップをさらに含む。一実施形態では、対象には、以前の用量の約１４日後に、１つまたは複数のさらなる用量が投与される、例えば、対象には、隔週、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量の本明細書に記載されるペプチドまたは組成物が投与される。一実施形態では、対象には、以前の用量の約７日後に、１つまたは複数のさらなる用量が投与される、例えば、対象には、毎週１回、２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量の本明細書に記載されるペプチドまたは組成物が投与される。
【００６４】
一部の実施形態では、本明細書の方法は、処置を選択することを必要とする哺乳動物のための処置を選択するステップを含む。この方法は、哺乳動物中の１つまたは複数のがん細胞がＸＢＰ１を発現するかどうかを決定するステップ；および１つまたは複数のがん細胞がＸＢＰ１を発現する場合に、本明細書に記載されるペプチドのうち１つもしくは複数、かかるペプチドを含む融合タンパク質、または本明細書に記載される組成物を、その哺乳動物のための治療剤として選択するステップを含み得る。この方法は、がんの細胞のうち１つまたは複数がＸＢＰ１を発現することを決定するステップの後に、本明細書に記載されるペプチドのうち１つもしくは複数、かかるペプチドを含む融合タンパク質、または本明細書に記載される組成物を対象に送達するステップもまた含み得る。
【００６５】
上記方法のいずれかの一部の実施形態では、対象または哺乳動物は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんに対する治療を受けたことがあり、その治療に対して非応答性であった、例えば、本明細書に記載される併用療法が第二選択、第三選択または第四選択の処置であり得る、対象または哺乳動物であり得る。
【００６６】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。種々の適切な方法および材料が以下に記載されるが、本明細書に記載される方法および材料と類似または等価な方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用され得る。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法および例は、例示に過ぎず、限定を意図しない。
【００６７】
対象において免疫応答を誘導するための方法などの、本発明の他の特色（feature）および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
詳細な説明
ペプチド
本明細書の併用療法は、１つまたは複数の免疫原性ＸＢＰ１由来ペプチド、ＣＤ１３８由来ペプチドおよびＣＳ−１由来ペプチド（ならびにそれらの医薬組成物）を含む。本明細書の治療は、例えば、がんを有する対象において、免疫応答を誘導するため（例えば、ＣＴＬ応答を刺激するため）、または抗体の産生を刺激するために使用され得る。
【００６９】
ペプチドならびにペプチドを作製および使用するための例示的な方法の詳細な説明は、以下に示される。
【００７０】
本開示は、表１に示される配列番号１〜４のいずれか１つに対して十分な同一性を有するまたはそれに対して同一であるアミノ酸配列を含む１つまたは複数の単離されたペプチドを含む併用療法を特色とする。
【表１】
2021500409.tif 000002
【００７１】
一部の実施形態では、単離されたペプチドは、長さが少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０または３５アミノ酸（例えば、長さが９アミノ酸と３５アミノ酸との間、例えば、長さが９〜３０、９〜２５、９〜２０、９〜１５アミノ酸）であり、配列番号１〜４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するまたはそれに対して同一であるアミノ酸配列を含む。他の適切なペプチドは、長さが少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０または３５アミノ酸（例えば、長さが９アミノ酸と３５アミノ酸との間、例えば、長さが９〜３０、９〜２５、９〜２０、９〜１５アミノ酸）であり得、配列番号１〜４のアミノ酸配列、または配列番号１〜４のアミノ酸配列の１、２、３もしくは４つの置換を有するアミノ酸配列を含む。置換は、保存的または非保存的置換であり得る。
【００７２】
「非スプライス型ＸＢＰ１」ペプチドは、配列番号１のペプチドを含み、２６１アミノ酸および以下の配列：
【化１】
2021500409.tif 000003
を有するヒトＸＢＰ１タンパク質の非スプライス型形態由来の少なくとも５（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）個連続するアミノ酸のアミノ酸配列を有するペプチド、および配列番号５のアミノ酸配列に由来するアミノ酸の１、２、３、４、５つ以下の置換（例えば、保存的置換）を有するペプチドを指す。表１で言及される非スプライス型ＸＢＰ１のアミノ酸位置は、配列番号５に基づく。
【００７３】
「スプライス型ＸＢＰ１」ペプチドは、配列番号２のペプチドを含み、３７６アミノ酸および以下の配列：
【化２】
2021500409.tif 000004
を有するヒトＸＢＰ１タンパク質のスプライス型形態（ＸＢＰ１スプライス型）由来の少なくとも５（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３４または３５）個連続するアミノ酸のアミノ酸配列を有するペプチド、および配列番号６のアミノ酸配列に由来するアミノ酸の１、２、３、４、５つ以下の置換（例えば、保存的置換）を有するペプチドを指す。表１で言及されるスプライス型ＸＢＰ１のアミノ酸位置は、配列番号６に基づく。
【００７４】
「ＣＤ１３８」ペプチドは、配列番号３のペプチドを含み、３１０アミノ酸および以下の配列：
【化３】
2021500409.tif 000005
を有するヒトＣＤ１３８タンパク質由来の少なくとも５（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）個連続するアミノ酸のアミノ酸配列を有するペプチド、および配列番号７のアミノ酸配列に由来するアミノ酸の１、２、３、４、５つ以下の置換（例えば、保存的置換）を有するペプチドを指す。表１で言及されるＣＤ１３８のアミノ酸位置は、配列番号７に基づく。
【００７５】
「ＣＳ−１」ペプチドは、配列番号４のペプチドを含み、３３５アミノ酸および以下の配列：
【化４】
2021500409.tif 000006
を有するヒトＣＳ−１タンパク質由来の少なくとも５（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５）個連続するアミノ酸のアミノ酸配列を有するペプチド、および配列番号８のアミノ酸配列に由来するアミノ酸の１、２、３、４、５つ以下の置換（例えば、保存的置換）を有するペプチドを指す。表１で言及されるＣＳ−１のアミノ酸位置は、配列番号８に基づく。
【００７６】
ペプチド一般
関連の配列は、配列番号５〜８を有する野生型全長成熟ヒトタンパク質中に存在するので、本明細書に記載されるペプチドは、そのペプチドのＮ末端およびＣ末端のアミノ酸の残基番号（例えば、ＸＢＰ１１１８−１２６）を使用して言及される場合が多い。これらのペプチドは、配列番号５〜８を有する野生型全長成熟タンパク質の対応するセグメントと同一の配列を頻繁に有する。しかし、用語「非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド」（例えば、以下のアミノ酸位置を有する非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド：１１８〜１３６、１８５〜１９３、１８６〜１９４、１９０〜１９８、１９３〜２００または１１１〜１１９）、「スプライス型ＸＢＰ１ペプチド」（例えば、以下のアミノ酸位置を有するスプライス型ＸＢＰ１ペプチド：１９７〜２０５、１９４〜２０２、２２４〜２３２、３６８〜３７６）、「ＣＤ１３８ペプチド」（例えば、以下のアミノ酸位置を有するＣＤ１３８ペプチド：２５６〜２６４、２６５〜２７３、２６０〜２６８、５〜１３または７〜１５）、および「ＣＳ１ペプチド」（例えば、ＣＳ−１ペプチドは、アミノ酸位置２３６〜２４５、２４０〜２４８、２３９〜２４７、２３２〜２４０または９〜１７を有する）は、ヒト以外の種のＸＢＰ１非スプライス型ペプチド、ＸＢＰ１スプライス型ペプチド、ＣＤ１３８またはＣＳ−１ポリペプチド（それぞれ）のペプチド断片であり得ることが理解される。当業者に理解されるように、かかる非ヒトポリペプチドのペプチド断片のＮ末端およびＣ末端のアミノ酸の番号は、ヒトポリペプチドの対応するペプチド断片における番号と同じである必要はない。さらに、非ヒトポリペプチドのペプチド断片の長さおよび／またはアミノ酸は、ヒトポリペプチドの対応するペプチド断片における長さおよび／またはアミノ酸と同じである必要はない。当業者は、非ヒトの非スプライス型ＸＢＰ１、スプライス型ＸＢＰ１、ＣＤ１３８およびＣＳ−１ポリペプチドに由来するペプチドのＮ末端およびＣ末端のアミノ酸、長さならびにアミノ酸配列を確立するための方法を知るであろう。これを実施するための１つの有用な方法は、配列アラインメント、特に、最大相同性配列アラインメントである。
【００７７】
２つのペプチド配列（例えば、配列番号１〜４のペプチド）と、そのペプチドに対して少なくとも６６％同一であり得る別のアミノ酸配列との間のパーセント同一性は、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｗ（Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＭＢＬ−ＥＢＩ））、ＢＬＡＳＴ−Ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）およびＰＳＡｌｉｇｎ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  Ａ＆Ｍ；Sze  et  al.  (2006)  Journal  of  Computational  Biology  13:309-319）が含まれるがこれらに限定されない種々のアルゴリズムおよびコンピュータープログラムを使用して決定され得る。
【００７８】
本明細書に記載されるペプチドの一部は、ヘテロクリティックである。本明細書で使用される場合、「ヘテロクリティック」（例えば、ヘテロクリティックペプチド）は、対応する野生型ペプチドよりも免疫原性が高いペプチドを産生するために、１つまたは複数のアミノ酸が野生型または元の配列から改変されたペプチドの一形態を指す。例えば、配列番号１および配列番号２の例示的なヘテロクリティックペプチドでは、太字のアミノ酸は、ＸＢＰ１の野生型配列から改変されたアミノ酸を示す。
【００７９】
上記ヒトおよび非ヒトペプチドのバリアントもまた、本明細書で開示される。本明細書に記載されるヒトおよび非ヒトペプチドのバリアントには、（ｉ）４つ以下（例えば、３、２または１つ）のアミノ酸置換（例えば、保存的または非保存的置換）；（ｉｉ）末端もしくは内部欠失；または（ｉｉｉ）末端もしくは内部付加を有するペプチドの形態が含まれ得、これらは全て、以下で詳述される。
【００８０】
本開示は、配列番号１〜４のいずれかのアミノ酸配列を含む、それからなる、または本質的にそれからなるが、４つ以下（例えば、３つ以下、２つ以下または１つ以下）の置換を有するペプチドを含む併用療法もまた特色とする。置換は、例えば、保存的または非保存的であり得る（上記の通り）。
【００８１】
保存的置換には、以下の群内の置換が含まれる：バリン、アラニンおよびグリシン；ロイシン、バリンおよびイソロイシン；アスパラギン酸およびグルタミン酸；アスパラギンおよびグルタミン；セリン、システインおよびスレオニン；リシンおよびアルギニン；ならびにフェニルアラニンおよびチロシン。非極性疎水性アミノ酸には、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびメチオニンが含まれる。極性中性アミノ酸には、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギンおよびグルタミンが含まれる。正に荷電した（塩基性）アミノ酸には、アルギニン、リシンおよびヒスチジンが含まれる。負に荷電した（酸性）アミノ酸には、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。上述の極性、塩基性または酸性群の１つのメンバーの、同じ群の別のメンバーによる任意の置換は、保存的置換とみなされ得る。対照的に、非保存的置換は、１つのアミノ酸の、非類似の特徴を有する別のアミノ酸への置換である。
【００８２】
一部の実施形態では、ペプチドのいずれかの３位、４位、５位、６位、７位および８位のうち１つまたは複数（例えば、１、２、３、４つ、または５つ全て）は置換されない。一部の実施形態では、ペプチドのいずれかの３位、４位、５位、６位、７位および８位のうち１つまたは複数は、表１中のペプチドのアミノ酸と同一である。
【００８３】
本明細書に記載されるペプチド（例えば、本明細書に記載される非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドおよび／または本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチド）の第１のアミノ酸配列；および第１のアミノ酸配列に対して異種の第２のアミノ酸配列を含む融合タンパク質もまた特色とされる。
【００８４】
ペプチドの第２の異種のアミノ酸配列（複数可）は、一般に、配列番号１〜４のいずれかの免疫原性ペプチドの、細胞中での生成に有害な影響を与えない（有害な影響を与えないように選択される）。細胞機構は、配列番号１〜４のいずれかの免疫原性ペプチドを得るために、ペプチド中の任意のさらなる配列を除去すると予測され、このペプチドは、ＸＢＰ１発現がん細胞、ＣＤ１３８発現がん細胞またはＣＳ１発現がん細胞に対する免疫応答を刺激するために、クラスＩまたはクラスＩＩ  ＭＨＣ分子によって提示される。
【００８５】
第１のアミノ酸配列に対して「異種の」アミノ酸配列、または用語「異種のアミノ酸配列」は、それが天然に存在する場合に第１のアミノ酸配列に隣接するアミノ酸配列（複数可）以外の任意のアミノ酸配列である。例えば、ヒトＣＤ１３８中でＧＬＶＧＬＩＦＡＶ（配列番号３）にすぐ隣接する２つまたはそれよりも多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０個またはそれよりも多くの）および／または２０個未満の（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個の）カルボキシ末端および／またはアミノ末端のアミノ酸は、配列番号３に対して異種とはみなされない。配列番号１〜４のいずれかのアミノ酸配列に対して１００％未満同一である、またはかかるアミノ酸配列中に１〜４つの保存的置換を含む第１のアミノ酸配列を含む融合タンパク質は、天然には全く存在しない場合があることが理解される。
【００８６】
一部の実施形態では、第２のアミノ酸配列は、単一のアミノ酸であり得る。第１のアミノ酸配列に対して「異種の」アミノ酸、または用語「異種のアミノ酸」は、それが天然に存在する場合に第１のアミノ酸配列に隣接するアミノ酸（複数可）以外の任意のアミノ酸であると理解される。例えば、ヒトＣＤ１３８中でＧＬＶＧＬＩＦＡＶ（配列番号３）にすぐ隣接する２つのアミノ酸は、配列番号３に対して異種とはみなされない。
【００８７】
異種の配列は、例えば、組換えタンパク質（例えば、ＦＬＡＧ、ポリヒスチジン（例えば、ヘキサヒスチジン）、赤血球凝集素（ＨＡ）、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ））の精製のために使用される配列であり得る。異種の配列はまた、診断マーカーまたは検出可能なマーカーとして有用なタンパク質、例えば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）であり得る。一部の実施形態では、融合タンパク質は、別のタンパク質由来のシグナル配列、例えば、ＫＤＥＬ（配列番号１１）配列または本明細書に記載される任意の他の配列を含み得る。一部の実施形態では、融合タンパク質は、免疫グロブリン分子の全てまたは一部（例えば、免疫グロブリン重鎖定常領域の全てまたは一部；以下を参照のこと）を含み得る。一部の実施形態では、融合タンパク質は、例えば、（例えば、抗体生成のために）免疫応答を惹起する際に有用な、治療的ポリペプチドもしくは免疫刺激性ポリペプチド（例えば、Ｔヘルパーエピトープ（例えば、ＰＡＤＲＥエピトープまたは破傷風トキソイドユニバーサルＴヘルパー細胞エピトープ）またはサイトカインもしくはケモカインの全てもしくは一部）および／または担体（例えば、ＫＬＨ）を含み得る。一部の実施形態では、融合タンパク質は、１つまたは複数のリンカー、例えば、ペプチド配列を含むリンカー（以下を参照のこと）を含み得る。融合タンパク質は、標的化ポリペプチドもまた含み得る。異種の配列は、様々な長さのものであり得、一部の場合には、異種のアミノ酸配列が結合される第１のアミノ酸配列よりも長い配列であり得る。第１のアミノ酸配列、および第１のアミノ酸配列に対して異種の第２のアミノ酸配列を含む融合タンパク質は、天然に存在するタンパク質と配列が対応しないことが理解される。
【００８８】
標的化ポリペプチドは、本明細書で使用される場合、それらが結合される部分（単数または複数）（例えば、第１のアミノ酸配列）を、特定の組織に（例えば、リンパ節に）もしくは細胞に（例えば、抗原提示細胞または他の免疫細胞に）、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏの場合には特定の単離された分子もしくは分子複合体に向かわせるポリペプチドである。標的化ポリペプチドは、例えば、抗体（免疫グロブリン）もしくはその抗原結合性断片、または細胞表面受容体に対するリガンドであり得る。抗体（またはその抗原結合性断片）は、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、または抗体のＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片もしくはｓｃＦｖ断片であり得る。（抗原結合領域を伴ってまたは伴わずに）Ｆｃ領域を含むまたはＦｃ領域である抗体断片は、試薬をＦｃ受容体発現細胞（例えば、抗原提示細胞、例えば、指状嵌入樹状細胞、マクロファージ、単球またはＢ細胞）に向かわせるためにも使用され得る。細胞表面受容体に対するリガンドは、例えば、ケモカイン、サイトカイン（例えば、インターロイキン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６）またはデスレセプターリガンド（例えば、ＦａｓＬまたはＴＮＦα）であり得る。
【００８９】
一部の実施形態では、異種の配列は、例えば、細胞へのまたは細胞の特定の区画（例えば、小胞体またはゴルジ体）へのペプチドの送達を助ける「輸送配列」であり得る。輸送配列には、例えば、膜転位配列、トランスポータン配列、アンテナペディア配列、環状インテグリン結合ペプチドおよびＴａｔ媒介性ペプチド、またはそれらの改変バージョンが含まれ得る。
【００９０】
リンカー、例えば、リンカーペプチドは、第１のアミノ酸配列を１つまたは複数の異種のアミノ酸配列に直接的または間接的に接続し得る。例えば、リンカーは、第１のアミノ酸配列を第２のアミノ酸配列に接続し得る。リンカーペプチドは、例えば、少なくとも４〜６つのアミノ酸がグリシンであるアミノ酸のストレッチであり得るまたはそれを含み得る（例えば、Mancebo  et  al.  (1990)  Mol.  Cell.  Biol.  10:2492-2502を参照のこと）。リンカーペプチドはまた、６つもしくはそれよりも多くの（例えば、７、８、９、１０、１１もしくは１２個またはそれよりも多くの）ヒスチジン残基であり得るまたはそれを含み得る。リンカーペプチドは、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、４、５、６、７もしくは８つまたはそれよりも多くの）プロテアーゼ切断部位であり得るまたはそれを含み得る。プロテアーゼ部位は、例えば、トリプシン、キモトリプシンまたは第Ｘａ因子切断部位であり得る。かかるプロテアーゼ部位は、例えば、第１のアミノ酸配列を異種の配列から分離するために有用であり得る。例えば、トリプシンプロテアーゼ切断部位によってポリヒスチジン配列（この場合には、精製のために使用される）に連結された第１のアミノ酸配列を含む融合タンパク質の発現および精製後に、このポリヒスチジン配列は、融合タンパク質をトリプシンと接触させることによって、第１のアミノ酸配列から除去され得る。
【００９１】
第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列は、種々の方法で互いに関連し得る。本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多くの原子または分子単位間での相互作用の文脈で、「〜に関連する」は、２つもしくはそれよりも多くの原子もしくは分子単位（例えば、第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列）の任意の共有結合もしくは非共有結合、または物理的混合を含む。共有結合（２つの原子が価電子の１つまたは複数の対を共有する）の化学的性質は、当該分野で公知であり、これには、例えば、ジスルフィド結合またはペプチド結合が含まれる。非共有結合は、価電子の対の共有が関与しない原子または分子間の化学的結合である。例えば、非共有結合相互作用には、例えば、疎水性相互作用、水素結合相互作用、イオン結合、ファンデルワールス結合または双極子−双極子相互作用が含まれる。かかる非共有結合相互作用の例には、抗体−抗原複合体化または結合対相互作用（結合対の第１のメンバーと第２のメンバーとの相互作用、例えば、ストレプトアビジンとビオチンとの間の相互作用）が含まれる。従って、用語「〜に関連する」（例えば、第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列の文脈で）は、用語「含む（comprising）」と同一の広がりを有すると理解される。
【００９２】
一部の実施形態では、第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列は、単一の核酸配列によってコードされ得る（単一の核酸配列から融合タンパク質として発現され得る）。一部の場合には、第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列は、２つまたはそれよりも多くの（例えば、３、４、５、もしくは６つまたはそれよりも多くの）異なる核酸配列によってコードされ得る。例えば、第１のアミノ酸配列は、第１の核酸配列によってコードされ得、第２のアミノ酸配列は、第２の核酸配列によってコードされ得る。
【００９３】
別々に発現または産生される場合、第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列は、いくつかの公知の化学的架橋剤のいずれかを使用して、互いに架橋され得る。かかる化学的架橋剤の例は、「妨害された（hindered）」ジスルフィド結合を含む連結を介して２つのアミノ酸残基を連結する化学的架橋剤である。これらの連結では、架橋単位内のジスルフィド結合は、例えば、還元型グルタチオンまたは酵素ジスルフィドレダクターゼの作用による還元から（ジスルフィド結合のいずれかの側の妨害基（hindering  group）によって）保護される。１つの適切な化学的架橋剤である４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α（２−ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）は、アミノ酸配列の一方における末端リシンおよび他方における末端システインを利用して、２つのアミノ酸配列間に、かかる連結を形成する。ヘテロ二官能性試薬は、各アミノ酸配列における異なるカップリング部分によって架橋する。この方法では、得られた「ダイマー」は、いずれかのホモダイマー（例えば、２つの第１のアミノ酸配列または２つの第２のアミノ酸配列）またはホモダイマーおよびヘテロダイマーの混合物ではなく、ヘテロダイマー（第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列を含むペプチド）となる。従って、第１のアミノ酸配列におけるカップリング部分は、システイン残基であり得、他方のアミノ酸配列におけるカップリング部分は、リシン残基であり得る。他の有用な架橋剤には、限定なしに、２つのアミノ基を連結する化学物質（例えば、Ｎ−５−アジド−２−ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド）、２つのスルフヒドリル基を連結する化学物質（例えば、１，４−ビス−マレイミドブタン）、１つのアミノ基および１つのスルフヒドリル基を連結する化学物質（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、１つのアミノ基および１つのカルボキシル基を連結する化学物質（例えば、４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミン）、ならびに１つのアミノ基およびアルギニンの側鎖中に存在する１つのグアニジウム（guanadium）基を連結する化学物質（例えば、ｐ−アジドフェニルグリオキサール一水和物）が含まれる。
【００９４】
カップリング部分は、一部の実施形態では、各アミノ酸配列の末端（ＣまたはＮ）にある。これらは、上に示した通り、各アミノ酸配列におけるシステイン残基、または一方のアミノ酸配列におけるシステインおよび他方のアミノ酸配列におけるリシンであり得る。これらが２つのシステイン残基である場合、架橋は、例えば、アミノ酸配列を酸化条件に曝露させることによってもたらされ得る。
【００９５】
融合タンパク質は、第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列を含み得、または融合タンパク質は、１つよりも多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくは８つまたはそれよりも多くの）さらなる異種のアミノ酸配列を含み得る。さらなる異種のアミノ酸配列は、第１のアミノ酸配列のアミノ末端および／もしくはカルボキシ末端に隣接し得るまたはそれに連結され得る。
【００９６】
２つよりも多くのアミノ酸配列が連結される場合、アミノ酸配列の少なくとも１つは、１つよりも多くの架橋部分を有し得る。例えば、第１のアミノ酸配列は、アミノ末端およびカルボキシ末端において架橋部分を有し得る。かかるマルチマーは、「順次」構築され得る。従って、鎖中の末端アミノ酸配列のみが、ドメイン間（または薬剤間）結合に関与する１つの残基を有し、一方で、「内部」アミノ酸配列（複数可）が各々、ドメイン間結合に関与する２つの部分を有するように、各アミノ酸配列は、次のアミノ酸配列に連結される。あるいは、１つのアミノ酸配列（例えば、第１のアミノ酸配列）は、複数の（例えば、２、３、４または５つの）他のアミノ酸配列に連結され得る。
【００９７】
本明細書に記載される併用療法は、第１の成分および第２の成分を含み得、ここで、第１の成分は、本明細書に記載されるペプチドである。第２の成分は、例えば、異種のアミノ酸配列（上記）、任意の他の抗原性ペプチド（例えば、本明細書に記載されるもの以外のペプチド）、検出可能な標識（以下を参照のこと）、治療剤または予防剤（以下を参照のこと）であり得る。例えば、ペプチド組成物は、配列番号１〜４のいずれかからなるまたは本質的にそれからなるアミノ酸配列、および検出可能な標識、例えば放射性核種を含み得る。
【００９８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドは、アミノ末端および／またはカルボキシ末端において、最大で２００個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００個の）異種のアミノ酸を有し得ることが理解される。
【００９９】
本明細書に記載されるペプチドは、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子（例えば、ＭＨＣクラスＩ分子またはＭＨＣクラスＩＩ分子）に結合できる。「主要組織適合複合体」または「ＭＨＣ」は、生理的免疫応答を担う細胞相互作用の制御において役割を果たす遺伝子のクラスターである。ヒトでは、ＭＨＣは、ＨＬＡ複合体として公知である（例えば、Paul  et  al.,  FUNDAMENTAL  IMMUNOLOGY,  3rd  Edition,  Raven  Press,  New  York,  (1993)およびStites,  et  al.,  IMMUNOLOGY,  8th  Edition,  Lange  Publishing,  Los  Altos,  Calif.  (1994)を参照のこと）。
【０１００】
「ＨＬＡスーパータイプ（supertype）またはファミリー」は、本明細書で使用される場合、共有されたペプチド結合特異性に基づいてグループ分けされたＨＬＡ分子のセットを指す。ある特定のアミノ酸モチーフを有するペプチドに対するいくらか類似した結合親和性を共有するＨＬＡクラスＩ分子は、ＨＬＡスーパータイプへとグループ分けされる。ＨＬＡスーパーファミリー、ＨＬＡスーパータイプファミリー、ＨＬＡファミリーおよびＨＬＡ  ｘｘ様分子（ここで、ｘｘは、特定のＨＬＡ型を示す）という用語は、同義語である。ＨＬＡクラスＩ分子の型には、例えば、ＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ３、ＨＬＡ−Ａ２４、ＨＬＡ−Ｂ７、ＨＬＡ−Ｂ２７、ＨＬＡ−Ｂ４４、ＨＬＡ−Ｂ５８またはＨＬＡ−Ｂ６２が含まれる。かかるＨＬＡ分子は、米国特許第７，０２６，４４３号に詳細に記載されており、その全開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
ペプチドは、高い親和性または中程度の親和性でＭＨＣ分子に結合できる。本明細書で使用される場合、ＨＬＡクラスＩ分子へのペプチドの「高い親和性」の結合は、５０ｎＭ未満（例えば、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、１、０．５、０．１ｎＭ、または０．０５ｎＭ未満）の解離定数（ＫＤ）での結合として定義される。「中程度の親和性」は、約５０ｎＭと約５００ｎＭとの間（例えば、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１１５、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０または５００ｎＭ）のＫＤでの、ＨＬＡクラスＩ分子へのペプチドの結合である。ＨＬＡクラスＩＩ分子へのペプチドの「高い親和性」の結合は、１００ｎＭ未満（例えば、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、１、０．５、０．１ｎＭ、または０．０５ｎＭ未満）のＫＤでの結合として定義される。ＨＬＡクラスＩＩ分子に対するペプチドの「中程度の親和性」は、約１００ｎＭと約１０００ｎＭとの間（例えば、１００、１１０、１１５、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、または１０００ｎＭ）のＫＤでの結合である。ペプチドとＭＨＣ分子との結合親和性を決定するための方法は、例えば、米国特許第７，０２６，４４３号に記載されている。
【０１０２】
本明細書に記載されるペプチドはまた、ＭＨＣ分子と会合して、Ｔ細胞上の抗原特異的Ｔ細胞受容体によって認識され得る。ペプチドが、ＭＨＣ分子と会合して、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体によって認識されるかどうかを決定するために、種々の適切な方法が使用され得る。例えば、正常対象由来の末梢血リンパ球（ＰＢＬ）が、数週間の期間にわたって、抗原提示細胞の存在下でｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験ペプチドと共に培養され得る。ペプチドに対して特異的なＴ細胞は、この時間の間に活性化され、例えば、増殖アッセイ（カルボキシフルオロセイン（carboxyfluoroscein）スクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）アッセイまたは３Ｈ−チミジンアッセイ）、限界希釈アッセイ、細胞傷害性アッセイ（例えば、カルセイン放出アッセイ）、またはサイトカイン（例えば、ＩＦＮγ）放出アッセイ、リンホカイン放出アッセイもしくは５１Ｃｒ放出アッセイを使用して検出され得る（例えば、その各々の開示がそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Wentworth,  P.  A.  et  al.,  Mol.  Immunol.  32:603,  1995；Celis,  E.  et  al.,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  91:2105,  1994；Tsai,  V.  et  al.,  J.  Immunol.  158:1796,  1997；Kawashima,  I.  et  al.,  Human  Immunol.  59:1,  1998を参照のこと）。適切なｉｎ  ｖｉｖｏ法には、ＨＬＡトランスジェニックマウスを免疫することを含み、ここで、アジュバント中のペプチドは、ＨＬＡトランスジェニックマウスに皮下投与され、免疫の数週間後に、脾細胞が取り出され、およそ１週間にわたって試験ペプチドの存在下でｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養され、ペプチド特異的Ｔ細胞が、例えば、５１Ｃｒ放出アッセイを使用して検出される（例えば、その各々の開示がそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Wentworth,  P.  A.  et  al.,  J.  Immunol.  26:97,  1996；Wentworth,  P.  A.  et  al.,  Int.  Immunol.  8:651,  1996；Alexander,  J.  et  al.,  J.  Immunol.  159:4753,  1997を参照のこと）。
【０１０３】
さらに、抗原特異的Ｔ細胞の直接的定量は、Ｔ細胞を、検出可能に標識されたＭＨＣ複合体、例えば、国際出願ＷＯ２０１４／０７１４０２に記載されるＭＨＣ分子マルチマー組成物、またはＨＬＡ−Ｉテトラマー（例えば、その各々の開示がそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Altman,  J.  D.  et  al.,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  90:10330,  1993およびAltman,  J.  D.  et  al.,  Science  274:94,  1996に記載されている）のいずれかで染色することによって実施され得る。
【０１０４】
一部の実施形態では、ペプチドは、ペプチドの１つまたは複数の特性をモジュレート（例えば、増加または減少）するために、改変され得る（例えば、ペプチドのアミノ酸は、置換され得る）。例えば、表１に示されるペプチドのうち１つの、１つまたは複数の（例えば、２、３または４つの）アミノ酸は、ＭＨＣ分子に対するペプチドの親和性を増加させるために置換され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドのうち１つのアミノ酸（例えば、ペプチドのＴ細胞受容体接触アミノ酸残基）が、（ＭＨＣ分子との関連で）Ｔ細胞受容体とペプチドとの間の結合相互作用を増強するために、改変され得る。かかる改変されたペプチドは、「変更されたペプチドリガンド」と呼ばれる場合が多い（例えば、その各々の開示がそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Kalergis  et  al.  (2000)  J  Immunol.  165(1):280；Conlon  et  al.  (2002)  Science  1801；および国際公開番号ＷＯ０２０７０００３を参照のこと）。
【０１０５】
ペプチドを改変するためならびに改変の影響を決定するために適切な方法は、例えば、国際出願ＷＯ２０１４／０７１４０２およびCollins  et  al.（Immunlogical  Reviews  (1998)  163:151-160、その各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１０６】
本明細書のペプチドおよびペプチドをコードする核酸を産生するために適切な方法は、例えば、国際出願ＷＯ２０１４／０７１４０２中の表題「Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」および「Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」のセクションに記載されており、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
本明細書に記載されるペプチド（および融合タンパク質）は、単離され得るが、その必要はない。用語「単離された」は、本明細書に記載されるペプチド（または融合タンパク質）のいずれかに適用される場合、それに天然に付随する成分（例えば、タンパク質または他の天然に存在する生体もしくは有機分子）から分離または精製された、ペプチド、その断片（または組成物については、高分子複合体）を指す。組換え分子（例えば、組換えペプチド）は、常に「単離されている」と理解される。典型的には、ペプチド（または断片もしくは高分子複合体）は、調製物中の同じ型の総分子の少なくとも６０重量％、例えば、試料中の同じ型の総分子の６０％をそれが構成する場合、単離されている。例えば、本明細書に記載されるペプチドは、調製物または試料中の総タンパク質の少なくとも６０重量％をそれが構成する場合、単離されているとみなされる。一部の実施形態では、調製物中の分子は、調製物中の同じ型の総分子の少なくとも７５重量％、少なくとも９０重量％または少なくとも９９重量％からなる。ペプチドは、それが他の単離されたペプチドとの混合物、例えば、等しい質量の２、３または４つの異なるペプチドの混合物中に存在する場合も、「単離」できている。
【０１０８】
一部の実施形態では、単離されたペプチド、融合タンパク質、ペプチドコード配列、融合タンパク質コード配列またはベクターは、適切な条件下で凍結、凍結乾燥、または固定化および貯蔵され得、これにより、分子は、活性（例えば、ペプチドがＭＨＣクラスＩ分子などのＭＨＣ分子に結合する能力、またはベクターが細胞におけるペプチドの発現を支持する能力）を保持することが可能になる。
【０１０９】
ペプチドのさらなる処理
本明細書に記載されるペプチド（または融合タンパク質）のいずれかの発現または合成の後に、このペプチド（または融合タンパク質）は、さらに処理され得る。さらなる処理は、ペプチド（または融合タンパク質）に対する化学的もしくは酵素的改変を含み得、またはペプチド（または融合タンパク質）が改変される場合、処理は、既存の改変の酵素的もしくは化学的変更、またはその両方を含み得る。ペプチドのさらなる処理は、例えば、上記異種のアミノ酸配列のいずれかであるがこれに限定されない異種のアミノ酸配列の付加（共有結合的または非共有結合的連結）を含み得る。酵素的処理には、ペプチドが改変されるのを可能にする条件下で、ペプチドを、例えば、１つまたは複数のプロテアーゼ、ホスファターゼまたはキナーゼと接触させることを含み得る。酵素的処理には、ペプチドを、ペプチドをグリコシル化することが可能なまたはペプチドのグリコシル化を改変することが可能な１つまたは複数の酵素（例えば、オリゴサッカリルトランスフェラーゼまたはマンノシダーゼ）と接触させることを含み得る。
【０１１０】
この処理は、例えば、ペプチドへの検出可能な標識の付加を含み得る。例えば、ペプチドは、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ）、蛍光材料（例えば、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミン（dichlorotriazinylamine）、フルオレセイン、ダンシルクロリド、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）またはフィコエリトリン）、発光材料（例えば、ランタニドまたはそのキレート）、生物発光材料（例えば、ルシフェラーゼ、ルシフェリンまたはエクオリン）または放射性核種（例えば、３Ｈ、３２Ｐ、３３Ｐ、１２５Ｉまたは３５Ｓ）で、検出可能に標識され得る。
【０１１１】
この処理には、ペプチド（または融合タンパク質）の、ポリマー（例えば、ポリアルキレングリコール部分、例えば、ポリエチレングリコール部分）へのカップリングも含み得る。一部の実施形態では、ポリマーは、ペプチド上のＮ末端である部位でペプチドにカップリングされる。一部の実施形態では、ペプチドは、ポリマーがコンジュゲートされ得る内部ポリマーコンジュゲーション部位を提供する１つまたは複数の内部アミノ酸挿入を含み得る。
【０１１２】
ペムブロリズマブ
本明細書の併用療法は、ペムブロリズマブを含む。ペムブロリズマブは、以下に示される軽鎖および重鎖配列を有するモノクローナル抗ＰＤ−１抗体分子である。
【０１１３】
医薬物質国際一般名（International  Nonproprietary  Names  for  Pharmaceutical  Substances）  (INN)  (WHO  Drug  Information,  Vol.  28,  No.  3,  2014)（４０７頁の表題「ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ」のセクションを含め、その全体が参照により組み込まれる）は、以下の通りのペムブロリズマブの重鎖および軽鎖配列を提供する：
【化５】
2021500409.tif 000007
【０１１４】
ペムブロリズマブは、非経口投与、例えば、静脈内投与のために製剤化され得る。
【０１１５】
実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間毎に２００ｍｇで投与される。実施形態では、ペムブロリズマブは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間毎に投与される。実施形態では、ペムブロリズマブは、静脈内投与される。実施形態では、ペムブロリズマブは、３０分間の過程にわたって静脈内投与される。実施形態では、ペムブロリズマブは、３週間毎に２ｍｇ／ｋｇ体重で投与される。
【０１１６】
実施形態では、本明細書の併用療法は、ペムブロリズマブおよび本明細書に記載されるペプチド組成物を投与することを含む。実施形態では、本明細書の併用療法は、ペムブロリズマブと関連する抗体分子を（例えば、本明細書の方法のいずれかでは、ペムブロリズマブの代わりに）投与することを含む。実施形態では、抗体分子は、配列番号９に対して少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する重鎖配列を含む。実施形態では、抗体分子は、配列番号１０に対して少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する軽鎖配列を含む。実施形態では、抗体分子は、配列番号９由来のＶＨ領域に対して少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するＶＨ領域を含む、または配列番号９由来のＣＨ領域を有する。実施形態では、抗体分子は、配列番号１０由来のＶＬ領域に対して少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有する、または配列番号１０由来のＶＬ領域を有する、ＶＬ領域を含む。実施形態では、抗体分子は、配列番号９由来のＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３を含み、これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの組合せに従って定義される。実施形態では、抗体分子は、配列番号１０由来のＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３を含み、これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの組合せに従って定義される。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「抗体分子」は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。用語「抗体分子」は、抗体および抗体断片を包含する。ある実施形態では、抗体分子は、多重特異性抗体分子、例えば、二重特異性抗体分子である。
【０１１８】
用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子に由来するタンパク質またはポリペプチド配列を指す。抗体は、ポリクローナルもしくはモノクローナル、複数鎖もしくは単鎖、またはインタクトな免疫グロブリンであり得、天然の供給源または組換え供給源に由来し得る。抗体は、免疫グロブリン分子のテトラマーであり得る。
【０１１９】
用語「抗体断片」は、抗原のエピトープと（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布によって）特異的に相互作用する能力を保持する、抗体の少なくとも１つの部分を指す。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ抗体断片、ジスルフィド連結されたＦｖ（ｓｄＦｖ）、ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、直鎖抗体、単一ドメイン抗体、例えば、ｓｄＡｂ（ＶＬまたはＶＨのいずれか）、ラクダ類ＶＨＨドメイン、抗体断片から形成された多重特異性抗体、例えば、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片、および単離されたＣＤＲまたは抗体の他のエピトープ結合性断片が含まれるがこれらに限定されない。抗原結合性断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ（maxibody）、ミニボディ（minibody）、ナノボディ、イントラボディ、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、ｖ−ＮＡＲおよびビス−ｓｃＦｖ中に取り込まれ得る（例えば、Hollinger  and  Hudson,  Nature  Biotechnology  23:1126-1136,  2005を参照のこと）。
【０１２０】
用語「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、本明細書で使用される場合、抗原特異性および結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。例えば、一般に、各重鎖可変領域中には３つのＣＤＲ（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）が存在し、各軽鎖可変領域中には３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）が存在する。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Kabat  et  al.  (1991),  "Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest,"  5th  Ed.  Public  Health  Service,  National  Institutes  of  Health,  Bethesda,  MD（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Al-Lazikani  et  al.,  (1997)  JMB  273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）によって記載されるもの、またはそれらの組合せを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して決定され得る。Ｋａｂａｔ番号付けスキームでは、一部の実施形態では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、３１〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされる；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）および８９〜９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキームでは、一部の実施形態では、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は、２６〜３２（ＨＣＤＲ１）、５２〜５６（ＨＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされる；ＶＬ中のＣＤＲアミノ酸残基は、２６〜３２（ＬＣＤＲ１）、５０〜５２（ＬＣＤＲ２）および９１〜９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの組合せの番号付けスキームでは、一部の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲまたはその両方の一部であるアミノ酸残基に対応する。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲは、ＶＨ、例えば、哺乳動物ＶＨ、例えば、ヒトＶＨ中のアミノ酸残基２６〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）；ならびにＶＬ、例えば、哺乳動物ＶＬ、例えば、ヒトＶＬ中のアミノ酸残基２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）および８９〜９７（ＬＣＤＲ３）に対応する。
【０１２１】
医薬組成物
本明細書に記載されるペプチド、融合タンパク質または他の治療薬のいずれかが、医薬組成物中に取り込まれ得る。かかる組成物は、１つまたは複数のペプチド（および／またはペプチドをコードする核酸）、および薬学的に許容される担体を含み得る。この組成物は、ペムブロリズマブをさらに含み得る。本明細書で使用される場合、言語「薬学的に許容される担体」は、医薬品投与と適合性の、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。１つまたは複数のペプチドは、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、粉剤・散剤（powder）、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、水性液剤、クリーム剤、軟膏剤、ローショ剤ン、ゲル剤、エマルジョンなどの形態で、医薬組成物として製剤化され得る。補足的活性化合物（例えば、１つまたは複数の化学療法剤）もまた、組成物中に取り込まれ得る。実施形態では、この組成物は、２つまたはそれよりも多くの（例えば、２、３、４、５または６つの）本明細書に記載されるペプチドを含む。この組成物は、本明細書で開示される免疫原性ペプチド、例えば、例えば本明細書に記載されるＷＴ１またはその誘導体由来のペプチド以外の免疫原性ペプチドもまた含み得る。他の免疫原性ペプチドには、ＭＵＣ１由来の免疫原性ペプチド、ｇｐ１００由来の免疫原性ペプチド、ＴＲＰ−２由来の免疫原性ペプチド、ＭＡＧ１由来の免疫原性ペプチド、ＮＹ−ＥＳＯ１由来の免疫原性ペプチド、ＨＥＲ−２由来の免疫原性ペプチド；およびＡＩＭ２由来の免疫原性ペプチドが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２２】
医薬組成物は、一般に、その意図した投与経路と適合性になるように製剤化される。投与経路の例には、経口、直腸、および非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、吸入、経皮または経粘膜が含まれる。非経口適用のために使用される液剤または懸濁剤は、以下の成分を含み得る：無菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン（glycerine）、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗細菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；バッファ、例えば、アセテート、シトレートまたはホスフェート、および浸透圧の調整のための剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整することができる。組成物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量バイアル中に封入され得る。例えばペプチド組成物のためのさらなる製剤は、７７〜８１頁の表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」のセクションを含む、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際出願ＷＯ２０１４／０７１４０２に記載されている。
【０１２３】
実施形態では、１つまたは複数のペプチドは、注射、例えば、皮下注射のために製剤化される。実施形態では、ペムブロリズマブは、注射、例えば、静脈内注射のために製剤化される。
【０１２４】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与のために、透過されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤において使用される。かかる浸透剤は、当該分野で一般に公知であり、これには、例えば、経粘膜投与のために、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、ペプチド（または融合タンパク質または核酸）は、当該分野で一般に公知の軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤へと製剤化され得る。
【０１２５】
一実施形態では、本明細書の組成物（例えば、ペプチドおよび／または抗体分子）は、埋込物（implant）およびマイクロカプセル化された送達系を含む徐放性製剤などの、身体からの迅速な排出に対してペプチドまたは抗体分子を保護する担体を用いて調製され得る。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸が使用され得る。かかる製剤の調製のための方法は、当業者に明らかである。材料は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からも商業的に入手され得る。リポソーム懸濁物（ＡＰＣ特異的抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、例えばＡＰＣに向けられるリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０１２６】
本明細書に記載される医薬組成物のいずれかは、以下に記載されるように、投与のための指示と一緒に、容器、パックまたはディスペンサー中に含まれ得る。
【０１２７】
適用
本明細書の併用療法、組成物、医薬組成物およびキットは、種々の方法において使用され得る。例えば、本明細書に記載される併用療法および組成物は、以下のために使用され得る：（ｉ）固形腫瘍、例えば、乳がんを有する対象において免疫応答を誘導するため；（ｉｉ）培養物中のＴ細胞（例えば、セントラルメモリーＴ細胞および／またはエフェクターメモリーＴ細胞）を活性化するため；および／または（ｉｉｉ）固形腫瘍、例えば、乳がんを処置するため、もしくはさらには予防するため。固形腫瘍には、例えば、肺がん、肝臓がん、胆管がん、胃がん、子宮頸がん、鼻咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵がんおよび前立腺がんが含まれる。一部の実施形態では、がん、例えば、乳がんは、再発性または治療抵抗性である。一部の実施形態では、がんは、再発性または治療抵抗性のトリプルネガティブ乳がんである。
【０１２８】
本明細書の併用療法、組成物、医薬組成物およびキットの有用性は、本明細書に記載される特定の実施形態のいずれにも決して限定されないが、これらの試薬が使用され得る例示的な方法は、以下に提供される。
【０１２９】
免疫応答を誘導するための方法
本開示は、がん、例えば、乳がんを有する対象において免疫応答を誘導するための種々の方法もまた特色とする。がんを有する対象において免疫応答を誘導するための方法は、本明細書に記載される組合せのいずれかまたは本明細書に記載される医薬組成物のいずれかのうち１つまたは複数を対象に投与するステップを含み得る。免疫応答は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、ＴＨ１応答、ＴＨ２応答、または両方の型の応答の組合せであり得る。
【０１３０】
本明細書の併用療法は、種々の適用、例えば、対象において免疫応答を誘導するための方法、対象において抗体を産生するための方法、およびがん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法において使用され得る。
【０１３１】
本明細書の方法のいずれかはまた、例えば、対象においてがん（例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん、またはＸＢＰ１、ＣＤ１３８もしくはＣＳ１を発現する任意の他のがん）を処置または予防（かかるがんに対する予防）するための方法であり得る。用語「予防する（prevent）」、「予防する（preventing）」または「予防」は、所与の状態に対する所与の処置に関して本明細書で使用される場合、これらは、処置された対象が、臨床的に観察可能なレベルの状態を全く発症しない（例えば、対象が、その状態の１つもしくは複数の症状を示さない、または実施形態では、対象が、検出可能なレベルのがんを発症しない）ことを意味する。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、障害、例えば、がんを有する対象を「処置する（treat）」、「処置」または「処置する（treating）」という用語は、所与の障害に対する所与の処置に関連して使用され、ここで、障害の少なくとも１つの症状は、治癒（cured）、治癒（healed）、緩和、軽減、変更、治療（remedied）、回復または改善される。処置は、障害または障害の症状を緩和、軽減、変更、治療、回復、改善するまたはそれに影響を与えるのに有効な量の組成物を投与することを含む。処置は、障害の症状の増悪もしくは悪化を阻害し得る、または処置が存在しない場合よりも、対象における状態の進行をより緩徐にするおよび／または状態をより低い程度（例えば、対象におけるより少ない症状またはより少ない数のがん細胞）にすることができる。例えば、処置は、状態の間、例えば、状態（進行がん）の所与の発現（manifestation）を生じると予測されていたがんの早期診断（例えば、対象由来の試料における少数のがん細胞の検出）の間に与えられ、対象が、他の方法で予測されたものよりも、状態のより少ないおよび／またはより軽度の症状を経験する場合、その状態を「処置した」と言う。処置は、対象ががんの軽度の顕性症状のみを示す場合、そのがん（例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん）を「処置する」ことができる。
【０１３３】
ある実施形態では、がんは、本明細書に記載されるがんである。例えば、がんは、膀胱（急速進行型および転移性膀胱がんを含む）、乳（例えば、エストロゲン受容体陽性乳がん、エストロゲン受容体陰性乳がん、ＨＥＲ−２陽性乳がん、ＨＥＲ−２陰性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、炎症性乳がん）、結腸（結腸直腸がんを含む）、腎臓（例えば、腎細胞癌（例えば、乳頭状腎細胞癌、明細胞癌、嫌色素性（chromphobic）癌））、肝臓、肺（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん（腺癌、扁平上皮癌、気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、泌尿生殖器、例えば、卵巣（卵管がん（fallopian  cancer）、子宮内膜がんおよび腹膜がんを含む）、子宮頸部、前立腺および精巣、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（膵外分泌癌を含む）、胃（例えば、胃食道がん、胃上部がんまたは胃下部がん）、消化器がん（例えば、肛門がんまたは胆管がん）、胆嚢、甲状腺、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、神経およびグリア細胞がん（例えば、多形神経膠芽腫）、ならびに頭頸部（例えば、鼻咽頭がん）のがんであり得る。
【０１３４】
投与は、医薬組成物のボーラスの定期的な注射によってであり得、または外部（例えば、ＩＶバッグ）もしくは内部（例えば、生体分解可能な（bioerodable）埋込物、バイオ人工臓器、または埋め込まれた試薬産生細胞のコロニー）であるレザバからの静脈内もしくは腹腔内投与によって、中断なしもしくは連続的であり得る。例えば、各々それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，４０７，９５７号、同第５，７９８，１１３号および同第５，８００，８２８号を参照のこと。
【０１３５】
一般に、必要とされるペプチドまたは抗体分子の投薬量は、投与経路の選択；製剤の性質；対象の病気の性質または重症度；対象の免疫状態；対象の大きさ、体重、表面積、年齢および性別；投与されている他の薬物；ならびに担当医療従事者の判断に依存する。
【０１３６】
免疫応答を誘導するためのペプチドの適切な投薬量は、対象の体重１ｋｇ当たり試薬または抗原性／免疫原性組成物が０．０００００１〜１０ｍｇの範囲である。必要な投薬量におけるバリエーションは、種々の試薬、および種々の投与経路の異なる効率を考慮して予測される。例えば、鼻腔または直腸投与は、静脈内注射による投与よりも高い投薬量を必要とし得る。これらの投薬量レベルにおけるバリエーションは、当該分野で十分理解されるように、最適化のための標準的な経験的ルーチンを使用して調整することができる。投与は、単回または複数回（例えば、２回、３回、４回、６回、８回、１０回、２０回、５０回、１００回、１５０回またはそれよりも多くの回数）であり得る。例えば、ペプチド（単数または複数）は、初回免疫として投与され得、次いで、ブースター免疫として、引き続いて１または複数回投与され得る。
【０１３７】
治療有効性（例えば、対象において免疫応答を誘導する、１つまたは複数のペプチドまたはペプチドをコードする核酸の有効性）を最適化するために、ペプチドを含む組成物は、異なる投薬レジメンで最初に投与され得る。単位用量およびレジメンは、例えば、哺乳動物の種、その免疫状態、哺乳動物の体重を含む因子に依存する。
【０１３８】
医薬組成物（例えば、本明細書に記載される医薬組成物）についての投薬の頻度は、医療実務者（例えば、医師または看護師）の技能および臨床的判断の範囲内である。典型的には、投与レジメンは、最適な投与パラメーターを確立し得る臨床試験によって確立される。しかし、医療実務者は、対象の年齢、健康、体重、性別および医学的状態に従って、かかる投与レジメンを変更し得る。
【０１３９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも２回（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５もしくは２０回またはそれよりも多くの回数）、対象に投与され得る。例えば、医薬組成物は、３ヶ月間にわたって１ヶ月に１回；１ヶ月間にわたって毎週１回；隔週に、３年間にわたって１年に１回、５年間にわたって１年に１回；５年毎に１回；１０年毎に１回；または生涯にわたって３年毎に１回、対象に投与され得る。
【０１４０】
一部の実施形態では、試薬は、免疫モジュレーター、例えば、Ｔｏｌｌ受容体リガンドまたはアジュバントと共に投与され得る（以下を参照のこと）。
【０１４１】
本明細書で定義される場合、ペプチドまたはペプチドをコードする核酸の「治療有効量」は、処置された対象において免疫応答を生じることが可能なペプチドまたは核酸の量である。ペプチドの治療有効量（即ち、有効投薬量）には、対象または試料重量のキログラムあたりの試薬のミリグラム、マイクログラム、ナノグラムまたはピコグラム量（例えば、約１ナノグラム／キログラム〜約５００マイクログラム／キログラム、約１マイクログラム／キログラム〜約５００ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラム〜約５ミリグラム／キログラム、または約１マイクログラム／キログラム〜約５０マイクログラム／キログラム）が含まれる。また、核酸の治療有効量には、対象または試料重量のキログラムあたりの試薬のマイクログラム、ナノグラムまたはピコグラム量（例えば、約１ナノグラム／キログラム〜約５００マイクログラム／キログラム、約１マイクログラム／キログラム〜約５００マイクログラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラム〜約５００マイクログラム／キログラム、または約１マイクログラム／キログラム〜約５０マイクログラム／キログラム）が含まれる。
【０１４２】
本明細書で定義される場合、ペプチドまたはペプチドをコードする核酸の「予防有効量」は、処置された対象においてがん細胞（例えば、乳がん細胞）に対する免疫応答を生じることが可能なペプチドまたは核酸の量であり、この免疫応答は、対象においてがんの発症を予防することが可能である、または対象ががんを発症するもしくはがんを発症し続ける危険（chance）を実質的に低減させることができる（上を参照のこと）。ペプチドの予防有効量（即ち、有効投薬量）には、対象または試料重量のキログラムあたりの試薬のミリグラム、マイクログラム、ナノグラムまたはピコグラム量（例えば、約１ナノグラム／キログラム〜約５００マイクログラム／キログラム、約１マイクログラム／キログラム〜約５００ミリグラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラム〜約５ミリグラム／キログラム、または約１マイクログラム／キログラム〜約５０マイクログラム／キログラム）が含まれる。また、核酸の予防有効量には、対象または試料重量のキログラムあたりの試薬のマイクログラム、ナノグラムまたはピコグラム量（例えば、約１ナノグラム／キログラム〜約５００マイクログラム／キログラム、約１マイクログラム／キログラム〜約５００マイクログラム／キログラム、約１００マイクログラム／キログラム〜約５００マイクログラム／キログラム、または約１マイクログラム／キログラム〜約５０マイクログラム／キログラム）が含まれる。
【０１４３】
対象は、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト（例えば、ヒト患者）もしくは非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、ヒヒまたはサル）、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、アレチネズミ、ハムスター、ウマ、ある種の家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジまたはヤギ）、イヌ、ネコまたはクジラであるがこれらに限定されない、抗原に対する免疫応答が可能な任意の動物であり得る。対象は、固形腫瘍、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん、またはＸＢＰ１、ＣＤ１３８もしくはＣＳ−１を発現する任意の他の型の固形腫瘍（例えば、肺がん、肝臓がん、胆管がん、胃がん、子宮頸がん、鼻咽頭がん、結腸がんまたは膵がん）を有する、それを有する疑いがある、またはそれを発症するリスクがある対象であり得る。対象は、がん、例えば、乳がんからの寛解状態にある対象であり得る。
【０１４４】
これらの方法は、１つまたは複数のペプチド（または核酸）を対象に投与するステップの前に、対象のがん（例えば、乳がん）の１つまたは複数のがん細胞が、ＸＢＰ１、ＣＤ１３８またはＣＳ−１を発現するかどうかを決定するステップもまた含み得る。これらのタンパク質の発現には、ｍＲＮＡおよびタンパク質発現の両方が含まれる。細胞におけるタンパク質およびｍＲＮＡ発現を検出するための方法には、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロッティングおよびドットブロッティング技術、またはタンパク質を検出するための免疫組織化学技術、およびｍＲＮＡを検出するための逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）もしくはノザンブロッティング技術が含まれる。
【０１４５】
ペプチドまたは組成物は、他の公知の療法と組み合わせて使用され得る。「組み合わせて」投与されるは、本明細書で使用される場合、２つの（またはそれよりも多くの）異なる処置が、障害により対象が苦しんでいる間に対象に送達されること、例えば、２つまたはそれよりも多くの処置が、対象が障害を有すると診断された後、および障害が治癒もしくは排除される前、または処置が他の理由のために停止される前に、送達されることを意味する。一部の実施形態では、１つの処置の送達は、第２の処置の送達が始まる時点でなおも行われており、その結果、投与の期間に重複が存在する。これは、「同時（simultaneous）」または「同時送達（concurrent  delivery）」として本明細書で言及される場合がある。他の実施形態では、１つの処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合の一部の実施形態では、処置は、組み合わされた投与に起因して、より有効である。例えば、第２の処置は、より有効である、例えば、等価な効果が、より少ない第２の処置によって見られ、もしくは第２の処置は、第１の処置の非存在下で第２の処置が投与された場合に見られるものよりも高い程度まで症状を低減させ、または類似の状況が第１の処置で見られる。一部の実施形態では、送達は、症状、または障害に関連する他のパラメーターにおける低減が、他の処置の非存在下で送達される１つの処置によって観察されるものよりも大きいような送達である。２つの処置の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的を上回るものであり得る。送達は、送達された第１の処置の効果が、第２の処置が送達される時点でなおも検出可能であるような送達であり得る。
【０１４６】
一部の実施形態では、送達は、併用療法が、同じ用量の１つまたは複数のペプチドのみで処置された患者において観察されたものよりも高い免疫応答を生じるような送達である。一部の実施形態では、送達は、併用療法が、同じ用量の１つまたは複数のペプチドのみで処置された患者において観察されたものよりも高い臨床応答を生じるような送達である。一部の実施形態では、送達は、併用療法が、同じ用量のペムブロリズマブのみで処置された患者において観察されたものよりも高い臨床応答を生じるような送達である。一部の実施形態では、送達は、併用療法が、併用療法とペムブロリズマブ単剤療法との間で類似の臨床応答を生じるような送達であり、ここで、ペムブロリズマブは、単剤療法の場合よりも、併用療法の一部として、より低い頻度でまたはより低い用量で投与される。
【０１４７】
一部の実施形態では、処置の方法は、（ａ）１つまたは複数の本明細書に記載されるペプチド、（ｂ）ペムブロリズマブ、および（ｃ）１つまたは複数のさらなる処置を投与するステップを含む。実施形態では、さらなる処置は、手術、化学療法（例えば、アジュバントまたはネオアジュバント化学療法）を含む。
【０１４８】
さらなる処置は、例えば、手術、１つもしくは複数の化学療法剤、１つもしくは複数の形態の電離放射線および／または１つもしくは複数の免疫調節剤であり得る。
【０１４９】
１つまたは複数の形態の電離放射線は、ガンマ−照射、Ｘ線−照射またはベータ線−照射であり得る。
【０１５０】
例示的なクラスの化学療法剤には、例えば、以下が含まれる：
アルキル化剤（限定なしに、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンが含まれる）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（pipobroman）（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン（triethylenethiophosphoramine）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））およびダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））。
【０１５１】
抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））。
【０１５２】
抗ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））。
【０１５３】
代謝拮抗薬（限定なしに、葉酸アンタゴニスト（本明細書で抗葉酸剤とも呼ばれる）、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれる）：メソトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ）、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標）））、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））。適切な代謝拮抗薬には、例えば、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））が含まれる。
【０１５４】
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。
【０１５５】
白金系薬剤：カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））。
【０１５６】
アントラサイクリン：ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））。
【０１５７】
トポイソメラーゼ阻害剤：トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ラメラリンＤ（lamellarin  D）、ＳＮ−３８、カンプトテシン。
【０１５８】
タキサン：パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ラロタキセル（larotaxel）、カバジタキセル。
【０１５９】
エポチロン：イクサベピロン、エポチロンＢ、エポチロンＤ、ＢＭＳ３１０７０５、デヒデロン（dehydelone）、ＺＫ−エポチロン（ＺＫ−ＥＰＯ）。
【０１６０】
ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤：（例えば、ＢＳＩ２０１、オラパリブ（ＡＺＤ−２２８１）、ＡＢＴ−８８８、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ  ９７２２、ＭＫ  ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＬＴ−６７３、３−アミノベンズアミド）。
【０１６１】
抗生物質：アクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（登録商標）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））。
【０１６２】
免疫調節薬：レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））。
【０１６３】
免疫細胞抗体：アレムツズマブ（alemtuzamab）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ゲムツズマブ（Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））。
【０１６４】
インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−アルファ（Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）−Ａ）またはＩＦＮ−ガンマ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標））。
【０１６５】
インターロイキン：ＩＬ−１、ＩＬ−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ＩＬ−２４、ＩＬ−６（Ｓｉｇｏｓｉｘ（登録商標））、ＩＬ−１２。
【０１６６】
ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシンまたはその誘導体のいずれか）。ある特定の実施形態では、ＨＳＰ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン、１７−アルキルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＡＡＧ」）または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＤＭＡＧ」）から選択される。
【０１６７】
血管新生阻害剤、限定なしに以下が含まれる：Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓ）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／Ｘｉｎｌａｙ）、ＡＢＴ−８６９（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、アクチミド（Actimid）（ＣＣ４０４７、ポマリドミド）（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡｄＧＶＰＥＤＦ．１１Ｄ（ＧｅｎＶｅｃ）、ＡＤＨ−１（エクスヘリン（Exherin））（Ａｄｈｅｒｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ３３４０（プリノマスタット）（Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＸ１０５３（ＡｎｇｉｏＧｅｎｅｘ）、ＡＧＸ５１（ＡｎｇｉｏＧｅｎｅｘ）、ＡＬＮ−ＶＳＰ（ＡＬＮ−ＶＳＰ  Ｏ２）（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＭＧ  ３８６（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＡＰ２３５７３（リダフォロリムス／ＭＫ８６６９）（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＱ４Ｎ（Ｎｏｖａｖｅａ）、ＡＲＱ  １９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＳＡ４０４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、アチプリモド（Ｃａｌｌｉｓｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＮ−１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ）、ＡＶ−４１２（Ａｖｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＶ−９５１（Ａｖｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アバスチン（ベバシズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ２１７１（セジラニブ／レセンチン）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＡＹ  ５７−９３５２（テラチニブ（Telatinib））（Ｂａｙｅｒ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩＢＷ  ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ−２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−６９０５１４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、カルシトリオール、ＣＣＩ−７７９（トリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ））（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＤＰ−７９１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、セフラトニン（Ceflatonin）（ホモハリントニン／ＨＨＴ）（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（セレコキシブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＣＯＬ−３（メタスタット（Ｍｅｔａｓｔａｔ））（Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｘ  Ｐｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、コンブレタスタチン（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＣＰ−７５１，８７１（フィギツムマブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−７０１７（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ  Ｐｈａｒ��ａ）、ＣＴ−３２２（アンギオセプト（Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ））（Ａｄｎｅｘｕｓ）、クルクミン、ダルテパリン（フラグミン（Ｆｒａｇｍｉｎ））（Ｐｆｉｚｅｒ）、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ）、Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、Ｅ７０８０（Ｅｉｓａｉ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＥＭＤ  １２１９７４（シレンギチド）（ＥＭＤ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＮＭＤ−１１９８（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、エンドスター（Endostar）（Ｓｉｍｃｅｒｅ）、アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（ＩｍＣｌｏｎｅ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＥＺＮ−２２０８（Ｅｎｚｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＺＮ−２９６８（Ｅｎｚｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＣ１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ゲニステイン、ＧＳＫ１３６３０８９（フォレチニブ（Foretinib））（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＴ−１１１（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｇｅｎｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＩＭＣ−−１１２１Ｂ（ラムシルマブ）（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＭＣ−１８Ｆ１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＭＣ−３Ｇ３（ＩｍＣｌｏｎｅ  ＬＬＣ）、ＩＮＣＢ００７８３９（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＩＮＧＮ  ２４１（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９／ゲフィチニブ）、ＬＢＨ５８９（ファリダック（Faridak）／パノビノスタット（Panobinostst））（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ルセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（ラニビズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ３１７６１５（エンザスタウリン）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、マクジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）（ペガプタニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ５２２（アベクリン（Ａｂｅｇｒｉｎ））（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＭＬＮ５１８（タンデュチニブ（Tandutinib））（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（ＡＥ９４１／ベネフィン（Benefin））（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ＮＭ−３（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ノスカピン（Ｃｏｕｇａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＮＰＩ−２３５８（Ｎｅｒｅｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＳＩ−９３０（ＯＳＩ）、パロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）  ５２９（Ｐａｌｏｍａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、Ｐａｎｚｅｍカプセル（２ＭＥ２）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、Ｐａｎｚｅｍ  ＮＣＤ（２ＭＥ２）（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４５５４８７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＩ−８８（Ｐｒｏｇｅｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ／Ｍｅｄｉｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｎ  Ｅ（緑茶抽出物）（Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏ  Ｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ）、ＰＰＩ−２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＴＫ７８��（バタラニブ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＸＤ１０１（ベリノスタット）（ＣｕｒａＧｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＲＡＤ００１（エベロリムス）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）（Ｂａｙｅｒ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、Ｒｅｔａａｎｅ（Ａｌｃｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＳＮ３８（リポソーム）（Ｎｅｏｐｈａｒｍ）、ＳＮＳ−０３２（ＢＭＳ−３８７０３２）（Ｓｕｎｅｓｉｓ）、ＳＯＭ２３０（パシレオチド）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、スラミン、Ｓｕｔｅｎｔ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｔａｒｃｅｖａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＴＢ−４０３（Ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｓ）、Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（Ｃｏｌｌａｒｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、テトラチオモリブデート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＴＧ１００８０１（ＴａｒｇｅＧｅｎ）、サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、チンザパリンナトリウム、ＴＫＩ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＲＣ０９３（Ｔｒａｃｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（アフリベルセプト）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ベグリン（Veglin）（ＶａｓＧｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ボルテゾミブ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ＸＬ１８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ８２０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＸＬ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ボリノスタット（Ｍｅｒｃｋ）およびＺＳＴＫ４７４。
【０１６８】
抗アンドロゲン薬、限定なしに以下が含まれる：ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））およびビカルタミド（Ｃａｘｏｄｅｘ（登録商標））。
【０１６９】
抗エストロゲン薬、限定なしに以下が含まれる：タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（登録商標））およびラロキシフェン塩酸塩。
【０１７０】
抗高カルシウム血症剤、限定なしに以下が含まれる：硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））およびパミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））。
【０１７１】
アポトーシス誘導因子、限定なしに以下が含まれる：エタノール，２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）、ガンボギン酸（gambogic  acid）、エンベリンおよび三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））。
【０１７２】
オーロラキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ビヌクレイン２（binucleine  2）。
【０１７３】
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：テルイン酸（terreic  acid）。
【０１７４】
カルシニューリン阻害剤、限定なしに以下が含まれる：シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレートおよびチルホスチン８。
【０１７５】
ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：５−イソキノリンスルホン酸、４−［｛２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−｛４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステルおよびベンゼンスルホンアミド。
【０１７６】
ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ホスホン酸。
【０１７７】
ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：１，４−ナフタレンジオン，２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）。
【０１７８】
ＣＨＫキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：デブロモヒメニアルジシン（debromohymenialdisine）。
【０１７９】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：１Ｈ−インドール−３−アセトアミド，１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、エトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸）。
【０１８０】
ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オンおよびベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）。
【０１８１】
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：オロモウシンおよびその誘導体、プルバラノール（purvalanol）Ｂ、ロスコビチン（roascovitine）（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ（登録商標））、インジルビン、ケンパウロン、プルバラノールＡおよびインジルビン−３’−モノオキシム。
【０１８２】
システインプロテアーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）。
【０１８３】
ＤＮＡ挿入剤、限定なしに以下が含まれる：プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））およびダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ（登録商標））。
【０１８４】
ＤＮＡ鎖切断剤、限定なしに以下が含まれる：ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））。
【０１８５】
Ｅ３リガーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
【０１８６】
ＥＧＦ経路阻害剤、限定なしに以下が含まれる：チルホスチン４６、ＥＫＢ−５６９、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ならびにＷＯ９７／０２２６６、ＥＰ  ０  ５６４  ４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ  ０  ５２０  ７２２、ＥＰ  ０  ５６６  ２２６、ＥＰ  ０  ７８７  ７２２、ＥＰ  ０  ８３７  ０６３、ＵＳ  ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３およびＷＯ９６／３３９８０中に一般的かつ具体的に開示された化合物。
【０１８７】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：Ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸，２−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチルエステル（２Ｓ）−（９Ｃｌ）およびマヌマイシンＡ。
【０１８８】
Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：２−プロペンアミド，２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）。
【０１８９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤、限定なしに以下が含まれる：インジルビン−３’−モノオキシム。
【０１９０】
ヒートショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）シャペロンモジュレーター、限定なしに以下が含まれる：ＡＵＹ９２２、ＳＴＡ−９０９０、ＡＴＩ１３３８７、ＭＣＰ−３１００、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＳＮＸ−５４２２、Ｄｅｂｉｏ０９３２、ＨＳＰ９９０、ＤＳ−２２４８、ＰＵ−Ｈ７１、１７−ＤＭＡＧ（アルベスピマイシン（Alvespimycin））およびＸＬ８８８。
【０１９１】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、限定なしに以下が含まれる：スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体、酪酸、ピロキサミド（pyroxamide）、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン（oxamflatin）、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン（depudecin）、トラポキシン、およびＷＯ０２／２２５７７に開示された化合物。
【０１９２】
Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）、限定なしに以下が含まれる：２−プロペンニトリル，３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）。
【０１９３】
イミダゾテトラジノン（imidazotetrazinone）、限定なしに以下が含まれる：テモゾロミド（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（登録商標））、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびその誘導体（例えば、ＵＳ  ５，２６０，２９１中に一般的かつ具体的に開示される）、ならびにミトゾロミド（Mitozolomide）。
【０１９４】
インスリン様成長因子経路阻害剤、例えば、ＩＧＦ阻害剤またはＩＧＦ受容体（ＩＧＦＲ１またはＩＧＦＲ２）阻害剤、限定なしに以下が含まれる：小分子阻害剤、例えば、ＯＳＩ−９０６；抗ＩＧＦ抗体または抗ＩＧＦＲ抗体、例えば、ＡＶＥ−１６４２、ＭＫ−０６４６、ＩＭＣ−Ａ１２（シズツムマブ（cixutumab））、Ｒ１５０７、ＣＰ−７５１，８７１（フィギツムマブ）。
【０１９５】
インスリンチロシンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸。
【０１９６】
ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ピラゾールアントロン（pyrazoleanthrone）および没食子酸エピガロカテキン。
【０１９７】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）。
【０１９８】
ＭＤＭ２阻害剤、限定なしに以下が含まれる：トランス−４−ヨード，４’−ボラニル−カルコン（4'-boranyl-chalcone）。
【０１９９】
ＭＥＫ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ブタンジニトリル，ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）。
【０２００】
ＭＭＰ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体マリマスタット（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（登録商標））、プリノマスタット、インサイクリニド（incyclinide）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、サメ軟骨抽出物ＡＥ−９４１（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標））、タノマスタット（Tanomastat）、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。
【０２０１】
ｍＴｏｒ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））ならびにそのアナログおよび誘導体、ＡＰ２３５７３（リダフォロリムス、デフォロリムスまたはＭＫ−８６６９としても公知）、ＣＣＩ−７７９（テムシロリムスとしても公知）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ならびにＳＤＺ−ＲＡＤ。
【０２０２】
ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：チルホスチンＡＧ  ８７９。
【０２０３】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：フェノール，４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）およびベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシルベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）。
【０２０４】
ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ダムナカンタール（damnacanthal）およびチルホスチン４６。
【０２０５】
ＰＤＧＦ経路阻害剤、限定なしに以下が含まれる：チルホスチンＡＧ  １２９６、チルホスチン９、１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル、２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））およびゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））ならびに欧州特許第０  ５６４  ４０９号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０３８５４中に一般的かつ具体的に開示される化合物。
【０２０６】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ワートマニンおよびケルセチン二水和物。
【０２０７】
ホスファターゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：カンタリジン酸（cantharidic  acid）、カンタリジンおよびＬ−ロイシンアミド（L-leucinamide）。
【０２０８】
ＰＫＣ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）、ビスインドリルマレイミドＩＸ、スフィンゴシン（Sphinogosine）、スタウロスポリンおよびヒペリシン。
【０２０９】
ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ロットレリン。
【０２１０】
ポリアミン合成阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ＤＭＦＯ。
【０２１１】
プロテアソーム阻害剤、限定なしに以下が含まれる：アクラシノマイシンＡ、グリオトキシンおよびボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））。
【０２１２】
タンパク質ホスファターゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：カンタリジン酸、カンタリジン、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾールシュウ酸塩、２（５Ｈ）−フラノン，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−（５Ｒ）−（９Ｃｌ）およびベンジルホスホン酸。
【０２１３】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：チルホスチンＡｇ  ２１６、チルホスチンＡｇ  １２８８、チルホスチンＡｇ  １２９５、ゲルダナマイシン、ゲニステインおよび７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；
【０２１４】
ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：Ｌ−ロイシンアミド。
【０２１５】
ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ＰＰ１およびＰＰ２。
【０２１６】
Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：ピセアタンノール。
【０２１７】
Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：チルホスチンＡＧ  ４９０および２−ナフチルビニルケトン。
【０２１８】
レチノイド、限定なしに以下が含まれる：イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｉｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｓｏｔｒｅｔ（登録商標））およびトレチノイン（Ａｂｅｒｅｌ（登録商標）、Ａｋｎｏｔｅｎ（登録商標）、Ａｖｉｔａ（登録商標）、Ｒｅｎｏｖａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ  ＭＩＣＲＯ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））。
【０２１９】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤、限定なしに以下が含まれる：５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾール。
【０２２０】
セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、限定なしに以下が含まれる：２−アミノプリン。
【０２２１】
ステロール生合成阻害剤、限定なしに以下が含まれる：スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６。
【０２２２】
ＶＥＧＦ経路阻害剤、限定なしに以下が含まれる：抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブ、および小分子、例えば、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（sorafinib）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＺＤ６４７４（バンデタニブとしても公知）（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＳＵ６６６８、ＣＰ−５４７６３２、ＡＶ−９５１（チボザニブ）およびＡＺＤ２１７１（セジラニブとしても公知）（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（商標））。
【０２２３】
例えば、１つまたは複数の化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、アドリアマイシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン（bisulfan）、ニトロソウレア（nitrosurea）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（plicomycin）、マイトマイシン、エトポシド、ベラパミル（verampil）、ポドフィロトキシン、タモキシフェン、タキソール、サリドマイド、レナリドミド、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン（tenespinmycin））、トランス白金、５−フルオロウラシル（5-flurouracil）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メソトレキセート、または上述のいずれかのアナログからなる群から選択され得る。免疫調節剤には、例えば、種々のケモカインおよびサイトカイン、例えば、インターロイキン２（ＩＬ−２）、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびインターロイキン１２（ＩＬ−１２）が含まれる。
【０２２４】
一実施形態では、さらなる治療は、１つまたは複数のさらなる免疫原性ペプチド、例えば、１つもしくは複数の、ＷＴ１由来の免疫原性ペプチドまたはその誘導体である。例示的なＷＴ１免疫原性ペプチドには、以下のＷＴ１クラス１エピトープが含まれるがこれらに限定されない；ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（ＷＴ１  １２６〜１３４）を含む（またはそれからなる）ペプチド；ＹＭＦＰＮＡＰＹＬを含む（またはそれからなる）ペプチド；ＲＳＤＥＬＶＲＨＨＮＭＨＱＲＮＭＴＫＬ（ＷＴ１  ４２７〜４４５）を含む（またはそれからなる）ペプチド；ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧを含む（またはそれからなる）ペプチド（ＷＴ１  ３３１〜３５２）；ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（ＷＴ１  １２２〜１４０）を含む（またはそれからなる）ペプチド；およびＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳを含む（またはそれからなる）ペプチド。他のＷＴ１免疫原性ペプチドは、米国特許第７，５９８，２２１号に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。他の免疫原性ペプチドには、ＭＵＣ１由来の免疫原性ペプチド、ｇｐ１００由来の免疫原性ペプチド、ＴＲＰ−２由来の免疫原性ペプチド、ＭＡＧ１由来の免疫原性ペプチド、ＮＹ−ＥＳＯ１由来の免疫原性ペプチド、ＨＥＲ−２由来の免疫原性ペプチド；およびＡＩＭ２由来の免疫原性ペプチドが含まれるがこれらに限定されない。
【０２２５】
対象は、がん、例えば、乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん、例えば、転移性トリプルネガティブ乳がんを有し得る、それを有する疑いがあり得る、またはそれを発症するリスクがあり得る。「がんを有する疑いがある」対象は、がんの１つもしくは複数の症状を有する対象、またはがんを示唆する１つもしくは複数の実験室試験結果、例えば、血液試験結果を有する対象である。がんの症状は、当業者に周知であり、これには一般に、限定なしに、疼痛、体重減少、衰弱、過度の疲労、摂食困難、食欲不振、慢性咳嗽、悪化する息切れ、喀血、血尿、血便、悪心、嘔吐、腹部膨満、鼓腸、腹腔中の体液、腟出血、便秘、腹部膨隆、結腸穿孔、急性腹膜炎（感染、発熱、疼痛）、疼痛、吐血、多汗、発熱、高血圧、貧血、下痢、黄疸、眩暈、悪寒、筋痙攣、嚥下困難などが含まれる。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、「がんを発症するリスクがある」対象は、がんを発症する素因、即ち、がんを発症する遺伝的素因、例えば、腫瘍サプレッサー遺伝子における変異（例えば、ＢＲＣＡ１、ｐ５３、ＲＢまたはＡＰＣにおける変異）を有する対象、がんを生じ得る条件に曝露された対象、またはかかる条件によって現在影響されている対象である。従って、対象はまた、その対象が変異原性レベルまたは発癌性レベルのある特定の化合物（例えば、たばこの煙中の発癌性化合物、例えば、アクロレイン、４−アミノビフェニル、芳香族アミン、ベンゼン、ベンズ｛ａ｝アントラセン、ベンゾ｛ａ｝ピレン、ホルムアルデヒド、ヒドラジン、ポロニウム−２１０（ラドン）、ウレタンまたは塩化ビニル）に曝露されている場合、「がんを発症するリスクがある」対象であり得る。対象は、その対象が、例えば、大きい線量の紫外線光もしくはＸ線−照射に曝露されている場合、または腫瘍原因／関連ウイルス、例えば、パピローマウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルスもしくはヒトＴ細胞白血病−リンパ腫ウイルスに曝露されている（例えば、感染している）場合、「がんを発症するリスクがある」可能性がある。さらに、対象は、その対象が炎症（例えば、慢性炎症）に罹患している場合、「がんを発症するリスクがある」可能性がある。
【０２２７】
トリプルネガティブ乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨＥＲ２について陰性の乳がんを指す。ＥＲ、ＰＲおよびＨＥＲ２の存在または非存在は、例えば、生検試料に対する免疫組織化学または定量的ＰＣＲによって評価され得る。この型のがんは、手術および化学療法の組合せで処置される場合が多い。
【０２２８】
一部の実施形態では、患者は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−Ａ２陽性である。
【０２２９】
一部の実施形態では、患者は、０または１のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する；血小板数≧７５×１０９／Ｌおよび好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌによって明らかな、適切な骨髄機能を有する；ならびに／またはビリルビン≦２．０ｍｇ／ｄＬならびにアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×正常上限（ＵＬＮ）によって明らかな、適切な肝機能を有する。
【０２３０】
実施形態では、（ｉ）ペムブロリズマブおよび（ｉｉ）１つまたは複数のペプチドは、処置なしの疾患の予測された経過と比較して、または（ｉ）のみもしくは（ｉｉ）のみによる処置の際の疾患の予測された経過と比較して、または標準治療処置による疾患の予測された経過と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を増加させるのに十分な量で投与される。実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、処置なしの疾患の予測された経過と比較して、または（ｉ）のみもしくは（ｉｉ）のみによる処置の際の疾患の予測された経過と比較して、または標準治療処置による疾患の予測された経過と比較して、全生存期間（ＯＳ）を増加させるのに十分な量で投与される。実施形態では、（ｉ）ペムブロリズマブおよび（ｉｉ）１つまたは複数のペプチドは、ペムブロリズマブによる単剤療法と同様に良好な臨床応答（例えば、ＰＦＳまたはＯＳによって測定される）、例えば、より少ない有害作用を伴う良好な臨床応答を得るのに十分な量で投与される。ＰＦＳおよびＯＳは、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン（バージョン１．１）に従って決定され得る。実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、投与されたペプチドのうち１つまたは複数に対する免疫応答、例えば、処置なしで観察された、または（ｉ）のみもしくは（ｉｉ）のみによる処置の際に観察されたものよりも、あるいは標準治療処置による疾患の予測された経過と比較して、より高い免疫応答を誘導するのに十分な量で投与される。免疫応答は、例えば、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって、または国際出願ＷＯ２０１４／０７１４０２に記載されるように測定され得、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３１】
一部の実施形態では、この方法は、本明細書に記載される併用療法を対象に投与するステップの後に、免疫応答が対象において生じたかどうかを決定するステップもまた含み得る。免疫応答が対象において生じたかどうかを決定するのに適切な方法は、例えば、対象由来の生体試料中の、ペプチドに対して特異的な抗体の存在を検出するためのイムノアッセイの使用を含む。例えば、ペプチドまたは組成物の対象への投与後に、生体試料（例えば、血液試料）が対象から得られ得、ペプチド（複数可）に対して特異的な抗体の存在について試験され得る。免疫応答は、試料中の活性化されたＴ細胞の存在または量についてアッセイすることによっても検出され得る。かかるアッセイには、例えば、増殖アッセイ、限界希釈アッセイ、細胞傷害性アッセイ（例えば、リンホカイン放出アッセイまたは５１Ｃｒ放出アッセイ）またはフローサイトメトリーアッセイが含まれる。
【０２３２】
一部の実施形態では、これらの方法は、対象ががんを有するかどうかを決定するステップもまた含み得る。かかる決定のための適切な方法は、対象において検出されるがんの型に依存するが、当該分野で公知である。かかる方法は、定性的または定量的であり得る。乳がんを診断するための方法には、マンモグラム、超音波、ＭＲＩ、生検および分子試験が含まれる。トリプルネガティブ乳がんを診断するための方法には、ＰＲ、ＥＲおよびＨＥＲ２についての免疫組織化学が含まれる。
【０２３３】
治療を選択するための方法
がん、例えば、乳がん、またはＸＢＰ１、ＣＤ１３８もしくはＣＳ１が発現される任意のがんを有する対象のための治療を選択するための方法は、必要に応じて、対象のがんの１つまたは複数の細胞（例えば、乳がん細胞）がＸＢＰ１を発現するかどうかを決定するステップ；ならびに１つまたは複数の細胞がＸＢＰ１を発現する場合に、（ｉ）ペムブロリズマブおよび（ｉｉ）本明細書に記載されるペプチドまたは組成物、例えば、本明細書に記載されるＸＢＰ１ペプチドまたはＸＢＰ１ペプチドを含む組成物を、対象のための治療として選択するステップを含む。
【０２３４】
がん、例えば、乳がんを有する対象のための治療を選択するための方法は、必要に応じて、対象のがんの１つまたは複数の細胞（例えば、乳がん細胞）がＣＤ１３８を発現するかどうかを決定するステップ；ならびに１つまたは複数の細胞がＣＤ１３８を発現する場合に、（ｉ）ペムブロリズマブおよび（ｉｉ）本明細書に記載されるペプチドまたは組成物、例えば、本明細書に記載されるＣＤ１３８ペプチドまたはＣＤ１３８ペプチドを含む組成物を、対象のための治療として選択するステップを含み得る。
【０２３５】
がん、例えば、乳がんを有する対象のための治療を選択するための方法は、必要に応じて、対象のがんの１つまたは複数の細胞（例えば、乳がん細胞）がＣＳ−１を発現するかどうかを決定するステップ；ならびに１つまたは複数の細胞がＣＳ−１を発現する場合に、（ｉ）ペムブロリズマブおよび（ｉｉ）本明細書に記載されるペプチドまたは組成物、例えば、本明細書に記載されるＣＳ−１ペプチドまたはＣＳ−１ペプチドを含む組成物を、対象のための治療として選択するステップを含み得る。
【０２３６】
対象のがんの１つまたは複数の細胞（例えば、乳がん細胞）が、ＸＢＰ１、ＣＤ１３８およびＣＳ−１のうち２つまたはそれよりも多くを発現する場合、適切なペプチドの組合せが、ペムブロリズマブとさらに組み合わせて、例えば、本明細書に記載される組成物を介して、対象に送達され得ることが理解される。１つまたは複数の細胞がＸＢＰ１、ＣＤ１３８またはＣＳ−１を発現するかどうかを決定するための方法は、例えば、国際出願ＷＯ２０１４／０７１４０２の１０４〜１０７頁の表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｙ」のセクションに記載されており、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３７】
キットおよび製品
本開示は、種々のキットもまた特色とする。キットは、例えば、（ｉ）ペムブロリズマブ、（ｉｉ）本明細書に記載されるペプチドまたは組成物（または１つもしくは複数のペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター）のいずれかのうち１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個またはそれよりも多く）、および（ｉｉｉ）ペプチドまたは組成物を対象に投与するための指示を含み得る。実施形態では、（ｉｉ）は、（ａ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号１のアミノ酸配列を含む非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、（ｂ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号２のアミノ酸配列を含むスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、または（ｃ）長さが３５アミノ酸またはそれ未満であり、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤ１３８ペプチドのうち１つまたは複数、例えば全てを含む。実施形態では、（ｉｉ）は、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列からなる非スプライス型ＸＢＰ１ペプチド、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列からなるスプライス型ＸＢＰ１ペプチド、または（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＣＤ１３８ペプチドのうち１つまたは複数、例えば全てを含む。キットは、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体および／または１つもしくは複数の免疫刺激剤および／または１つもしくは複数の免疫モジュレート剤を含み得る。免疫刺激剤は、例えば、Ｔヘルパーエピトープ、変更されたペプチドリガンドまたはアジュバントであり得る。一実施形態では、免疫刺激剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸・ポリシチジル酸およびポリ−Ｌ−リシン二本鎖ＲＮＡの組合せ（例えば、ポリＩＣ−ＬＣ、例えば、ｈｉｌｔｏｎｏｌ）；水・油エマルジョン（例えば、ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）；またはタンパク質（例えば、サイトカイン、補体、ＧＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、タンパク質、例えば、抗体であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。例えば、免疫チェックポイント分子を阻害する抗体は、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブもしくはトレメリムマブ、または抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤＬ−１抗体であり得る。一実施形態では、さらなる薬剤は、小分子アジュバント、例えば、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体、例えば、レナリドミドであり得る。
【０２３８】
キットは、１つまたは複数の治療剤、診断剤または予防剤もまた含み得る。１つまたは複数の治療剤、診断剤または予防剤には、以下が含まれるがこれらに限定されない：（ｉ）炎症応答をモジュレートする薬剤（例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ステロイド、クロモリンナトリウム（cromolyn  sodium）またはテオフィリン）；（ｉｉ）腎および／もしくは心血管機能に影響を与える薬剤（例えば、フロセミド、チアジド、アミロライド、スピロノラクトン、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、ジゴキシン、イソルジル（isordil）、ドブタミン、リドカイン、キニジン、アデノシン、ジギタリス、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンまたはメバロネート）；（ｉｉｉ）胃腸機能に影響を与える薬物（例えば、オメプラゾールまたはスクラルファート）；（ｉｖ）抗生物質（例えば、テトラサイクリン、クリンダマイシン、アンホテリシンＢ、キニーネ、メチシリン、バンコマイシン、ペニシリンＧ、アモキシシリン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、クロラムフェニコール、イソニアジド、フルコナゾールまたはアマンタジン）；（ｖ）抗がん剤（例えば、シクロホスファミド、メソトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、メルカプトプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ヒドロキシウレア、プレドニゾン、タモキシフェン、シスプラチンまたはダカルバジン（decarbazine））；（ｖｉ）免疫調節剤（例えば、インターロイキン、インターフェロン（例えば、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）、シクロスポリン、ＦＫ５０６、アザチオプリン、ステロイド）；（ｉｘ）血液および／もしくは血液形成臓器に対して作用する薬剤（例えば、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリスロポエチン、ヘパリン、ワルファリンまたはクマリン）；または（ｖｉｉ）ホルモン（例えば、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、ＴＳＨ、ＡＣＴＨ、インスリン、ＦＳＨ、ＣＧ、ソマトスタチン、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲステロン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、チロキシン、トリヨードサイロニン）；ホルモンアンタゴニスト；石灰化および骨代謝回転に影響を与える薬剤（例えば、カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ビタミンＤ、ビスホスホネート、カルシトニン、フッ化物）。
【０２３９】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されてきたが、上述の記載は例示を意図し、添付の特許請求の範囲の範囲によって規定される本発明の範囲を限定しない。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【配列表】
2021500409000001.app
【国際調査報告】
2021500409.tif 000008
2021500409.tif 000009
2021500409.tif 000010