(57)【要約】  構造(Ｉ)2021524835.tif 000147の化合物の酒石酸塩、その結晶形態および固形腫瘍(例えば、進行型固形腫瘍)または造血器癌の処置のためのその治療適用。またここに提供されるのは、酒石酸塩およびその結晶形態の合成方法である。
2021524835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造(Ｉ)
【化１】
2021524835.tif 000123
の化合物の酒石酸塩。
【請求項２】
約１：１〜約２：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有する、請求項１に記載の酒石酸塩。
【請求項３】
約２：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有する、請求項２に記載の酒石酸塩。
【請求項４】
酒石酸塩はＬ−(＋)−酒石酸の塩である、請求項１〜３の何れかに記載の酒石酸塩。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載の酒石酸塩の結晶形態。
【請求項６】
約２：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有する結晶形態Ａである、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項７】
形態Ａを含む、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項８】
本質的に形態Ａからなる、請求項７に記載の結晶形態。
【請求項９】
形態Ａが実質的に純粋な形態である、請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１０】
２θ単位で、１１.２±０.２、１７.１±０.２および１９.９±０.２にピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンにより特徴づけられる、請求項７〜９の何れかに記載の結晶形態。
【請求項１１】
さらに２θ単位で、１５.４±０.２にピークを含む、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１２】
さらに２θ単位で、７.０±０.２にピークを含む、請求項１１に記載の結晶形態。
【請求項１３】
２θ単位で、７.０±０.２、１１.２±０.２、１５.４±０.２、１６.３±０.２、１７.１±０.２、１９.９±０.２、２１.６±０.２および２５.５±０.２から選択される３以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項７〜９の何れかに記載の結晶形態。
【請求項１４】
ＸＲＰＤパターンが２θ単位で、７.０±０.２、１１.２±０.２、１５.４±０.２、１６.３±０.２、１７.１±０.２、１９.９±０.２、２１.６±０.２および２５.５±０.２から選択される４、５、６、７または８ピークを含む、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１５】
ＸＲＰＤパターンが図６１に示すＸＲＰＤパターンと実質的に同一である、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
℃単位で約１８５.０〜１９４.０の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項７〜１５の何れかに記載の結晶形態。
【請求項１７】
吸熱ピークが約１８６.３℃の開始温度を有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
℃単位で約１０７.８、約１５２.１および約１８９.１に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、請求項１７に記載の結晶形態。
【請求項１９】
ＤＳＣサーモグラムが図６４に示すサーモグラムと実質的に同一である、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
１６０℃で約１.８％の重量喪失を示す熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムにより特徴づけられる、請求項７〜１９の何れかに記載の結晶形態。
【請求項２１】
ＴＧＡサーモグラムが図６４に示すサーモグラムと実質的に同一である、請求項２０に記載の結晶形態。
【請求項２２】
少なくとも９９％の初期純度および約２５℃±２℃で、６０±５％の相対湿度で約１５日まで保管後少なくとも９９％のその後の純度を有する、請求項７〜２１の何れかに記載の結晶形態。
【請求項２３】
少なくとも９９％の初期純度および約４０℃±２℃で、７５±５％の相対湿度で約１５日まで保管後少なくとも９９％のその後の純度を有する、請求項７〜２２の何れかに記載の結晶形態。
【請求項２４】
請求項１〜４の何れかに記載の酒石酸塩または請求項５〜２３の何れかに記載の結晶形態を含む、組成物。
【請求項２５】
純粋な形態の形態Ａを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも９０重量％形態Ａを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
本質的に結晶形態Ａからなる、請求項２５または請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
組成物が医薬組成物であり、さらに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、請求項２４〜２７の何れかに記載の組成物。
【請求項２９】
さらに１以上のさらなる治療剤を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１以上のさらなる治療剤がホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子および細胞増殖因子受容体作用を阻害するための薬剤から独立して選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬組成物が経口投与用に製剤される、請求項２４〜３０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物がカプセル剤または錠剤として製剤される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
請求項２４〜３２の何れかに記載の医薬組成物を含む単位用量であって、約１〜１００mgの酒石酸塩を含む、単位用量。
【請求項３４】
約１mg、４mg、１６mg、２５mg、５０mg、７５mgまたは１００mgの酒石酸塩を含む、請求項３３に記載の単位用量。
【請求項３５】
経口投与用ゼラチン硬カプセルに製剤される、請求項３３または３４に記載の単位用量。
【請求項３６】
処置を必要とする対象に治療有効量の請求項１〜４の何れかに記載の酒石酸塩または請求項５〜２３の何れかに記載の結晶形態または請求項２４〜３２の何れかに記載の医薬組成物または請求項３３〜３５の何れかに記載の単位用量を投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項３７】
対象に治療有効量の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物の約２：１のモル比を有する酒石酸塩を投与することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象に治療有効量の結晶形態Ａを投与することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
形態Ａが実質的に純粋な形態である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
対象がヒトである、請求項３６〜３９の何れかに記載の方法。
【請求項４１】
癌が固形腫瘍または血液癌である、請求項３６〜４０の何れかに記載の方法。
【請求項４２】
固形腫瘍が骨、消化器、生殖器、頭部、頸部、肺、心臓、皮膚、神経系、内分泌系、神経内分泌系、泌尿器系、軟組織または脳の腫瘍である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
造血器癌が多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ行性白血病、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)、マントル細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
癌が進行型固形腫瘍であるおよび／または１以上の先の癌治療を受けた後疾患進行を示している、請求項４１〜４３の何れかに記載の方法。
【請求項４５】
固形腫瘍が抵抗性、再発性、難治性または再発した固形腫瘍である、請求項４１〜４４の何れかに記載の方法。
【請求項４６】
１以上の先の癌治療がホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞表面受容体阻害剤を含む、請求項４４または請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
化学療法剤がアルキル化剤、プラチナ製剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質または植物由来抗癌剤である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
化学療法剤がカルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
１以上の先の癌治療が免疫療法、化学療法またはこれらの組み合わせを含む、請求項４４または請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
固形腫瘍が非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、卵巣癌、黒色腫、乳癌、神経内分泌癌、前立腺腺癌、胆管細胞癌、子宮癌および膵臓癌からなる群から選択される、請求項４１〜４２および４４〜４９の何れかに記載の方法。
【請求項５１】
対象が免疫療法を受けた後少なくとも疾患安定である、請求項３６〜５０の何れかに記載の方法。
【請求項５２】
対象が最大２サイクルの免疫療法を受けている、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
対象がＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣを有する、請求項３６〜５２の何れかに記載の方法。
【請求項５４】
対象が１以上のチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)を含む１以上の化学療法を受けた後疾患進行を示している、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
１以上のＴＫＩがＥＧＦＲ  ＴＫＩを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
対象が２種類までのＴＫＩの後少なくとも疾患安定である、請求項５３〜５５の何れかに記載の方法。
【請求項５７】
対象がＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌(ＣＲＣ)を有する、請求項３６〜５２の何れかに記載の方法。
【請求項５８】
対象が持続性または再発性卵巣癌を有する、請求項３６〜５２の何れかに記載の方法。
【請求項５９】
対象がプラチナ製剤に難治性または抵抗性である、先の治療を受けているまたは両者である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
プラチナ製剤がカルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
対象がＢＲＡＦ変異黒色腫を有する、請求項３６〜５２の何れかに記載の方法。
【請求項６２】
対象が免疫療法後、１以上のＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤を含む化学療法またはこれらの組み合わせ疾患進行している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
対象が免疫療法に抵抗性であり、さらに、同じ免疫療法を対象に受けさせることを含む、請求項３６〜６２の何れかに記載の方法。
【請求項６４】
免疫療法が抗ＰＤ−１剤または抗ＰＤ−Ｌ１剤を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
対象がＴＫＩを含む化学療法に抵抗性であり、さらに対象に同じ免疫療法を受けさせることを含む、請求項３６〜６２の何れかに記載の方法。
【請求項６６】
対象が１５mg／日のプレドニゾンに相当する量でのステロイドを摂取していない、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
方法さらにが対象に併用ステロイドを投与することを含む、請求項６５または請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
対象が酒石酸塩の最初の投与前少なくとも１か月以内に抗癌治療を受けていない、酒石酸塩の最初の投与前少なくとも７日以内にＣＹＰ２Ｃ１９代謝群および／またはＨ２−受容体アンタゴニストを受けていない、請求項３６〜６７の何れかに記載の方法。
【請求項６９】
対象が、酒石酸塩の約１.０、１.５、３.０、６.０、９.０、１２.０、１６.０、２１.０、２８.０、３７.０、４９.０または６５.０mg／ｍ２の１日用量で酒石酸塩、その結晶形態またはそれを含む医薬組成物を経口投与される、請求項３６〜６８の何れかに記載の方法。
【請求項７０】
対象が酒石酸の約２０〜１００mg、所望により約２５〜７５mgの１日用量で酒石酸塩、その結晶形態または医薬組成物を経口投与される、請求項３６〜６８の何れかに記載の方法。
【請求項７１】
酒石酸塩の１日用量が約２０mg、約２５mg、約３０mg、約３５mg、約４０mg、約４５mg、約５０mg、約５５mg、約６０mg、約６５mg、約７０mg、約７５mg、約８０mg、約８５mg、約９０mg、約９５mgまたは約１００mgである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
方法が１以上の処置サイクルを含み、サイクル各々が約２８日からなり、ここで、各処置サイクルにおいて、酒石酸塩、その結晶形態または医薬組成物は対象に２１日間連日投与され、続いて７日間の休薬期間がある、請求項３６〜７１の何れかに記載の方法。
【請求項７３】
血液癌が慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)または小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)である、請求項４４または請求項４５に記載の方法。
【請求項７４】
対象がＣＬＬまたはＳＬＬの１以上の先の治療を受けている、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
対象が先の治療に不耐性であるまたは先の治療の後疾患進行している、請求項７３または請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
先の治療がＢ細胞受容体アンタゴニスト、ＢＣＬ−２アンタゴニストまたはこれらの組み合わせを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
対象が他の癌治療の併用処置がない、請求項７３〜７６の何れかに記載の方法。
【請求項７８】
対象が酒石酸塩の約２０mg〜１００mg、所望により約２５〜７５mgの１日量で酒石酸塩、その結晶形態または医薬組成物を経口投与される、請求項７３〜７７の何れかに記載の方法。
【請求項７９】
酒石酸塩の１日用量が約２５mg、約３３mg、約４５mg、約５０mg、約５８mg、約７５mgまたは約１００mgである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
さらに対象にＢＴＫ阻害剤を投与することを含む、請求項７３〜７９の何れかに記載の方法。
【請求項８１】
ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブおよびＬＯＸＯ−３０５からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
対象がＢＴＫ阻害剤での先の処置に付され、ＢＴＫ阻害剤処置で進行した、請求項８０〜８２の何れかに記載の方法。
【請求項８４】
対象が酒石酸塩の約２０mg〜１００mgの１日用量で酒石酸塩、その結晶形態またはそれを含む医薬組成物を投与される、請求項８０〜８３の何れかに記載の方法。
【請求項８５】
酒石酸塩の１日用量が約２０mg、約２５mg、約３３mg、約４５mg、約５０mg、約５８mg、約７５mgまたは約１００mgである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
さらに腫瘍崩壊症候群(ＴＬＳ)について対象をモニタリングすることを含む、請求項７３〜８５の何れかに記載の方法。
【請求項８７】
さらに対象に抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤またはこれらの組み合わせを投与することを含む、請求項７３〜８６の何れかに記載の方法。
【請求項８８】
方法が１以上の処置サイクルを含み、サイクルの各々が約２８日からなり、ここで、各サイクルにおいて、対象が２８日間酒石酸塩、その結晶形態またはそれを含む医薬組成物を１日１回経口投与される、請求項７３〜８７の何れかに記載の方法。
【請求項８９】
対象が可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６または間葉性転写因子の対照レベルに比して可溶性ＡＸＬのレベル、ＡＸＬ発現および／またはリン酸化、成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)、間葉性転写因子またはこれらの組み合わせが上昇している、請求項３６〜８８の何れかに記載の方法。
【請求項９０】
さらに、投与ステップ前に、可溶性ＡＸＬ、ＡＸＬ発現および／またはリン酸化、成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)、間葉性転写因子またはこれらの組み合わせのレベルが可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６または間葉性転写因子の対照レベルに比して高い対象を同定することを含む、請求項３６〜８９の何れかに記載の方法。
【請求項９１】
同定ステップが、候補対象の末梢血サンプルまたは骨髄サンプルを得て、該末梢血サンプルまたは骨髄サンプルの可溶性ＡＸＬのレベル、ＧＡＳ６のレベル、間葉性転写因子のレベルまたはこれらの組み合わせを測定することにより実施される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
さらに、投与ステップ後、下痢、悪心、嘔吐、味覚異常、貧血および血小板減少症の１以上の症状について対象を検査することを含む、請求項３６〜９１の何れかに記載の方法。
【請求項９３】
さらに１以上の症状が検出されたら、酒石酸塩の１日用量を減らすかまたは処置を停止することを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
さらに対象に１以上の治療剤の有効量を投与することを含む、請求項３６〜９３の何れかに記載の方法。
【請求項９５】
１以上の治療剤が１以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
１以上のチロシンキナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤を含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
１以上の治療剤が免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項９５または請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
免疫チェックポイント阻害剤がペンブロリズマブ、ニボルマブまたはこれらの組み合わせであるＰＤ−１阻害剤である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
免疫チェックポイント阻害剤がアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはこれらの組み合わせであるＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
１以上の治療剤がＣＤＫ阻害剤を含む、請求項９５〜１００の何れかに記載の方法。
【請求項１０２】
ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ９阻害剤である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブのプロドラッグである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
プロドラッグが次の構造(II’)
【化２】
2021524835.tif 000124
の化合物またはその薬学的に許容される塩または双性イオン形態である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
１以上の治療剤がプラチナベースの化学療法剤を含む、請求項９５〜１０５の何れかに記載の方法。
【請求項１０７】
１以上の治療剤がカルボプラチン、ゲムシタビン、ベバシズマブ、トポテカン、ルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブまたはこれらの組み合わせを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０８】
対象に構造(Ｉ)
【化３】
2021524835.tif 000125
、
の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態を投与することを含み、
該化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態が対象に１日１回約１.５mg／ｍ２〜約６５mg／ｍ２の用量または約２０mg〜約１００mgの用量、所望により約２５mg〜約７５mgで経口投与される、癌を処置する方法。
【請求項１０９】
構造(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態が約１.０、約１.５、約３.０、約６.０、約９.０、約１２.０、約１６.０、約２１.０、約２８.０、約３７.０、約４９.０または約６５.０mg／ｍ２の用量で経口投与される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
構造(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態が対象に単独抗癌剤として約２０mg、約２５mg、約３０mg、約３５mg、約４０mg、約４５mg、約５０mg、約５５mg、約６０mg、約６５mg、約７０mg、約７５mg、約８０mg、約８５mg、約９０mg、約９５mgまたは約１００mgの用量で投与される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
構造(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態が第二の抗癌剤と同時に対象に経口投与され、構造(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態の１日用量が約２０mg、約２５mg、約３３mg、約４５mg、約５０mg、約５８mg、約７５mgまたは約１００mgである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
第二抗癌剤がＢＴＫ阻害剤である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブおよびＬＯＸＯ−３０５からなる群から選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
対象がＢＴＫ阻害剤での先の処置を受けており、ＢＴＫ阻害剤処置で進行している、請求項１１２〜１１４の何れかに記載の方法。
【請求項１１６】
対象が固形腫瘍または造血器癌を有するヒト患者である、請求項１０８〜１１５の何れかに記載の方法。
【請求項１１７】
ヒト患者が進行型固形腫瘍を有する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
固形腫瘍が骨、消化器、生殖器、頭部、頸部、肺、心臓、皮膚、神経系、内分泌系、神経内分泌系、泌尿器系または軟組織の腫瘍である、請求項１１６または請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
造血器癌が多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ行性白血病、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)、マントル細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
癌が進行型固形腫瘍であるおよび／または１以上の先の癌治療を受けた後疾患進行を示している、請求項１１６〜１１９の何れかに記載の方法。
【請求項１２１】
固形腫瘍が抵抗性、再発性、難治性または再発した固形腫瘍である、請求項１１６〜１２０の何れかに記載の方法。
【請求項１２２】
１以上の先の癌治療がホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞表面受容体阻害剤を含む、請求項１２０または請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
化学療法剤がアルキル化剤、プラチナ製剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質または植物由来抗癌剤である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
化学療法剤がカルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
１以上の先の癌治療が免疫療法、化学療法またはこれらの組み合わせを含む、請求項１２３または請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
固形腫瘍が非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、卵巣癌、黒色腫、乳癌、神経内分泌癌、前立腺腺癌、胆管細胞癌、子宮癌および膵臓癌からなる群から選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
対象が免疫療法を受けた後少なくとも疾患安定である、請求項１０８〜１２６の何れかに記載の方法。
【請求項１２８】
対象が最大２サイクルの免疫療法を受けている、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
対象がＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣを有する、請求項１０８〜１２８の何れかに記載の方法。
【請求項１３０】
対象が１以上のチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)を含む１以上の化学療法を受けた後疾患進行を示している、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
１以上のＴＫＩがＥＧＦＲ  ＴＫＩを含む、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
対象が２種類までのＴＫＩの後少なくとも疾患安定である、請求項１２９〜１３１の何れかに記載の方法。
【請求項１３３】
対象がＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌(ＣＲＣ)を有する、請求項１０８〜１２８の何れかに記載の方法。
【請求項１３４】
対象が持続性または再発性卵巣癌を有する、請求項１０８〜１３３の何れかに記載の方法。
【請求項１３５】
対象がプラチナ製剤に難治性または抵抗性である、先の治療を受けているまたは両者である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
プラチナ製剤がカルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
対象がＢＲＡＦ変異黒色腫を有する、請求項１０８〜１２８の何れかに記載の方法。
【請求項１３８】
対象が免疫療法後、１以上のＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤を含む化学療法またはこれらの組み合わせで疾患進行している、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
対象が免疫療法に抵抗性であり、ここで、方法がさらに、同じ免疫療法を対象に受けさせることを含む、請求項１０８〜１３８の何れかに記載の方法。
【請求項１４０】
免疫療法が抗ＰＤ−１剤または抗ＰＤ−Ｌ１剤を含む、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
対象がＴＫＩを含む化学療法に抵抗性であり、ここで、方法がさらに対象に同じ免疫療法を受けさせることを含む、請求項１０８〜１４０の何れかに記載の方法。
【請求項１４２】
対象が１５mg／日のプレドニゾンに相当する量でのステロイドを摂取していない、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
方法がさらに対象に併用ステロイドを投与することを含む、請求項１４１または請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
対象が酒石酸塩の最初の投与前少なくとも１か月以内に抗癌治療を受けていない、酒石酸塩の最初の投与前少なくとも７日以内にＣＹＰ２Ｃ１９代謝剤および／またはＨ２−受容体アンタゴニストを受けていない、請求項１０８〜１４３の何れかに記載の方法。
【請求項１４５】
方法が１以上の処置サイクルを含み、サイクルの各々が２８日からなり、各サイクルにおいて、酒石酸塩、その結晶形態またはそれを含む医薬組成物が対象に２１日間連日投与され、続いて７日間の休薬期間がある、請求項１０８〜１４４の何れかに記載の方法。
【請求項１４６】
血液癌が慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)または小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)である、請求項１２０または請求項１２１に記載の方法。
【請求項１４７】
対象がＣＬＬまたはＳＬＬの１以上の先の治療を受けている、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
対象が先の治療に不耐性であるまたは先の治療の後疾患進行している、請求項１４６または請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
先の治療がＢ細胞受容体アンタゴニスト、ＢＣＬ−２アンタゴニストまたはこれらの組み合わせを含む、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
対象が他の癌治療の併用処置がない、請求項１４６〜１４９の何れかに記載の方法。
【請求項１５１】
さらに腫瘍崩壊症候群(ＴＬＳ)について対象をモニタリングすることを含む、請求項１４６〜１５０の何れかに記載の方法。
【請求項１５２】
さらに対象に抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤またはこれらの組み合わせを投与することを含む、請求項１４６〜１５１の何れかに記載の方法。
【請求項１５３】
方法が１以上の処置サイクルを含み、サイクルの各々が約２８日からなり、ここで、各サイクルにおいて、対象が２８日間酒石酸塩、その結晶形態またはそれを含む医薬組成物を１日１回経口投与される、請求項１４６〜１５２の何れかに記載の方法。
【請求項１５４】
対象が可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６または間葉性転写因子の対照レベルに比して可溶性ＡＸＬのレベル、ＡＸＬ発現および／またはリン酸化、成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)、間葉性転写因子またはこれらの組み合わせが上昇している、請求項１０８〜１５３の何れかに記載の方法。
【請求項１５５】
さらに、投与ステップ前に、可溶性ＡＸＬ、ＡＸＬ発現および／またはリン酸化、成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)、間葉性転写因子またはこれらの組み合わせのレベルが可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６または間葉性転写因子の対照レベルに比して高い対象を同定することを含む、請求項１０８〜１５４の何れかに記載の方法。
【請求項１５６】
同定ステップが、候補対象の末梢血サンプルまたは骨髄サンプルを得て、該末梢血サンプルまたは骨髄サンプルの可溶性ＡＸＬのレベル、ＧＡＳ６のレベル、間葉性転写因子のレベルまたはこれらの組み合わせを測定することにより実施される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
さらに、投与ステップ後、下痢、悪心、嘔吐、味覚異常、貧血および血小板減少症の１以上の症状について対象を検査することを含む、請求項１０８〜１５６の何れかに記載の方法。
【請求項１５８】
さらに１以上の症状が検出されたら、酒石酸塩の１日用量を減らすかまたは処置を停止することを含む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
さらに対象に１以上の治療剤の有効量を投与することを含む、請求項１０８〜１５８の何れかに記載の方法。
【請求項１６０】
１以上の治療剤が１以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
１以上のチロシンキナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
１以上の治療剤が免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項１５９〜１６１の何れかに記載の方法。
【請求項１６３】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
免疫チェックポイント阻害剤がペンブロリズマブ、ニボルマブまたはこれらの組み合わせであるＰＤ−１阻害剤である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
免疫チェックポイント阻害剤がアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはこれらの組み合わせであるＰＤ−Ｌ１阻害剤である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
１以上の治療剤がＣＤＫ阻害剤を含む、請求項１５９〜１６５の何れかに記載の方法。
【請求項１６７】
ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ９阻害剤である、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブのプロドラッグである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
プロドラッグが次の構造(II’)
【化４】
2021524835.tif 000126
の化合物またはその薬学的に許容される塩または双性イオン形態である、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
１以上の治療剤がプラチナベースの化学療法剤を含む、請求項１５９〜１７０の何れかに記載の方法。
【請求項１７２】
１以上の治療剤がカルボプラチン、ゲムシタビン、ベバシズマブ、トポテカン、ルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブまたはこれらの組み合わせを含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１７３】
癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)
【化５】
2021524835.tif 000127
、
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、癌がＥＧＦＲ＋非小細胞肺癌；ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌；持続性または再発性卵巣癌；ＢＲＡＦ変異黒色腫、炎症性乳癌および三種陰性乳癌からなる群から選択される、方法。
【請求項１７４】
対象が１以上の先の癌治療を受けた後疾患進行を示している、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
癌が抵抗性、難治性、再発性または再発した癌である、請求項１７３または請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
１以上の先の癌治療がホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞表面受容体阻害剤を含む、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７７】
癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)
【化６】
2021524835.tif 000128
、
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、対象が進行型固形癌または造血器癌を有し、対象が先の化学療法、免疫療法またはこれらの組み合わせ後疾患進行を示している、方法。
【請求項１７８】
固形腫瘍が骨、消化器、生殖器、頭部、頸部、肺、心臓、皮膚、神経系、内分泌系、神経内分泌系、泌尿器系または軟組織の腫瘍である、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
造血器癌が多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ行性白血病、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)、マントル細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８０】
先の化学療法および／または免疫療法がホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞表面受容体阻害剤を含む、請求項１７７〜１７９の何れかに記載の方法。
【請求項１８１】
化学療法剤がアルキル化剤、プラチナ製剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質または植物由来抗癌剤である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
化学療法剤がカルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
対象が化学療法、免疫療法またはこれらの組み合わせと同時に処置される、請求項１７７〜１８１の何れかに記載の方法。
【請求項１８４】
対象が免疫療法に抵抗性であり、ここで、方法がさらに、同じ免疫療法を対象に受けさせることを含む、請求項１７７〜１８３の何れかに記載の方法。
【請求項１８５】
対象がＴＫＩを含む化学療法に抵抗性であり、ここで、方法がさらに対象に同じ免疫療法を受けさせることを含む、請求項１７７〜１８３の何れかに記載の方法。
【請求項１８６】
構造(Ｉ)
【化７】
2021524835.tif 000129
の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、次の構造
【化８】
2021524835.tif 000130
〔式中、
Ｘ’は脱離基であり；
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩とＮ−メチルピペラジンまたはその塩を反応させて、次の構造
【化９】
2021524835.tif 000131
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることを含む、方法。
【請求項１８７】
さらに次の構造
【化１０】
2021524835.tif 000132
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と活性化剤を反応させて、構造
【化１１】
2021524835.tif 000133
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を得る工程を含む、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
活性化剤がスルホニルクロライド官能基を含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
Ｘ’がハロまたはスルホネートである、請求項１８６〜１８８の何れかに記載の方法。
【請求項１９０】
Ｘ’がクロロである、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
活性化剤が塩化チオニルである、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
さらに次の構造
【化１２】
2021524835.tif 000134
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と還元剤を反応させて、構造
【化１３】
2021524835.tif 000135
を有する化合物を得る工程を含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９３】
還元剤がリチウムアルミニウムハイドライド、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、ボランまたはこれらの組み合わせである、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
還元剤がボランである、請求項１８６〜１９３の何れかに記載の方法。
【請求項１９５】
さらに次の構造
【化１４】
2021524835.tif 000136
〔式中、
Ｘは脱離基であり；
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、次の構造
【化１５】
2021524835.tif 000137
〔式中、ＰはＨまたは保護基である。〕
を有する化合物を反応させて、次の構造
【化１６】
2021524835.tif 000138
を有する化合物を得る工程を含む、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９６】
Ｘがハロまたはスルホネートである、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
Ｘがクロロである、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
ＰがＨである、請求項１９５〜１９７の何れかに記載の方法。
【請求項１９９】
Ｙがクロロである、請求項１８６〜１９８の何れかに記載の方法。
【請求項２００】
Ｚが−ＮＲ１(Ｒ２)である、請求項１８６〜１９９の何れかに記載の方法。
【請求項２０１】
Ｒ１がＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１８６〜２００の何れかに記載の方法。
【請求項２０２】
Ｒ１がメチルである、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１８６〜２０２の何れかに記載の方法。
【請求項２０４】
Ｒ２がメチルである、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
構造(Ｉ)
【化１７】
2021524835.tif 000139
の化合物の酒石酸塩を製造する方法であって、構造(Ｉ)の化合物と酒石酸を混合することを含む、方法。
【請求項２０６】
酒石酸がＬ−(＋)−酒石酸である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
酒石酸塩が結晶形態Ａのものであり、方法が
(ａ) 構造(Ｉ)の化合物をアニソールおよびエタノールを含む溶媒に溶解して第一溶液を得て；
(ｂ) (Ｌ)−酒石酸のエタノール溶液を第一溶液に加えて第二溶液を得て；そして
(ｃ) 構造(Ｉ)の酒石酸塩を第二溶液から結晶化させる
ことを含む、請求項２０５または請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
工程(ａ)の溶媒がアニソールおよびエタノールを約２.５：１(ｗ／ｗ)の比で含むおよび／または約７０℃の温度を有する、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
工程(ｂ)の(Ｌ)−酒石酸と工程(ａ)の構造(Ｉ)の化合物のモル比が約２：１であるおよび／または酒石酸の溶液を約１時間にわたって第一溶液に加える、請求項２０７または請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
第二溶液を約２０℃に冷却するおよび／または約５時間撹拌する、請求項２０７〜２０９の何れかに記載の方法。
【請求項２１１】
次の構造(III)
【化１８】
2021524835.tif 000140
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３はハロまたはＯＲａであり；
Ｒ４は水素またはオキソであり；そして
Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体。
【請求項２１２】
Ｙがクロロである、請求項２１１に記載の化合物。
【請求項２１３】
Ｚが−ＮＲ１(Ｒ２)である、請求項２１１または請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１４】
Ｒ１およびＲ２がＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項２１３に記載の化合物。
【請求項２１５】
Ｒ１およびＲ２がメチルである、請求項２１３に記載の化合物。
【請求項２１６】
Ｒ３がＯＲａである、請求項２１１〜２１５の何れかに記載の化合物。
【請求項２１７】
ＲａがＨである、請求項２１６に記載の化合物。
【請求項２１８】
Ｒ３がハロである、請求項２１１〜２１７の何れかに記載の化合物。
【請求項２１９】
Ｒ３がクロロである、請求項２１８に記載の化合物。
【請求項２２０】
Ｒ４が水素である、請求項２１１〜２１９の何れかに記載の化合物。
【請求項２２１】
Ｒ４がオキソである、請求項２１１〜２２０の何れかに記載の化合物。
【請求項２２２】
化合物が次の構造の一つ有する、請求項２１１〜２２１の何れかに記載の化合物。
【化１９】
2021524835.tif 000141
【請求項２２３】
次の構造(Ｉ)
【化２０】
2021524835.tif 000142
〔式中、
Ａは６員芳香環または６員炭素環であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは各々独立して存在しないかまたは−Ｏ−であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＯＨであるかまたは存在せず；
Ｒ８は存在しないかまたは次の構造を有し
【化２１】
2021524835.tif 000143
；
Ｒ９は存在しないかまたはアルケニルであるが、ただし、Ｒ８またはＲ９の少なくとも一方は存在し；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
【化２２】
2021524835.tif 000144
は二重結合または単結合を表し；そして
全ての原子価は充足され；
ただし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両者がメチルであるならば
ａ. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ９の少なくとも一つは−Ｏ−である；
ｂ. Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＯＨであるかまたは存在しない；および／または
ｃ. Ｒ１０はＨである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２２４】
【化２３】
2021524835.tif 000145
からなる群の化合物その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２２３に記載の化合物。
【請求項２２５】
請求項２１１〜２２４の何れかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項２２６】
対照における癌を処置する方法であって、有効量の請求項２１１〜２２４の何れかに記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグまたは請求項２２３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２２７】
対象の代謝プロファイルを決定する方法であって、対象の細胞集団と治療剤を接触させ；そして請求項２１１〜２２４の何れかに記載の化合物である第一代謝物質の濃度を決定することを含む、方法。
【請求項２２８】
治療剤が次の構造(VI)
【化２４】
2021524835.tif 000146
を有するまたは薬学的に許容される塩またはその結晶形態である、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２２９】
癌が黒色腫、乳癌または脳腫瘍である、請求項３６、１０８、１７７および２２６の何れかに記載の方法。
【請求項２３０】
黒色腫が転移黒色腫である、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
乳癌が炎症性乳癌および／または三種陰性乳癌である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
脳腫瘍が多形膠芽細胞腫(ＧＢＭ)である、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３３】
対象が免疫療法で処置後、疾患進行、再発または再燃を示す、請求項２２９〜２３２の何れかに記載の方法。
【請求項２３４】
さらに免疫療法剤を対象に投与することを含む、請求項２２９〜２３３の何れかに記載の方法。
【請求項２３５】
免疫療法はチェックポイント阻害剤またはＣＴＬＡ−４阻害剤である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
免疫療法剤がペンブロリズマブである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３７】
方法が請求項６９〜７２および７８〜１０７の何れかに示される条件下に実施される、請求項１７３〜１８５の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１９年３月４日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／８１３,７０５、２０１８年１２月１２日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／７７８,８５６、２０１８年１１月１４日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／７６７,４７５、２０１８年１１月１３日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／７６０,８８２、２０１８年７月１６日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／６９８,６３８、２０１８年７月９日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／６９５,６０９、２０１８年６月２１日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／６８８,１６１、２０１８年５月３１日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／６７８,９８０、２０１８年４月２６日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／６６３,１４６および２０１８年４月５日に出願の米国仮出願Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ.６２／６５３,３９４に基づく優先権を35 U.S.C. § 119(e)に従い請求し、これら各々の内容全体を、引用により本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＡＸＬは、ＴＡＭファミリーの細胞表面受容体チロシンキナーゼである。ＡＸＬ受容体は、ビタミンＫ依存性タンパク質成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)などの増殖因子に結合し、細胞外マトリクスから細胞質にシグナル伝達する。ＡＸＬは、自然免疫応答の阻害因子であり、細胞成長および発達に関連する複数の細胞プロセスに役割を有し得ると報告されている。
【０００３】
ＡＸＬは、癌細胞増殖、侵襲性および遊走を含む腫瘍成長の種々の態様ならびに幹細胞性、血管形成および免疫調節への関与が判明している。すなわち、ＡＸＬは有望な癌処置標的となっている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
一つの態様において、本発明は、構造(Ｉ)
【化１】
2021524835.tif 000003
の化合物の酒石酸塩化合物を提供する。
【０００５】
ある実施態様において、ここに開示する酒石酸塩は、約１：１〜約２：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有し得る。例えば、酒石酸塩は、約２：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有し得る。ここに開示する酒石酸塩の何れもＬ−(＋)−酒石酸の塩であり得る。
【０００６】
他の態様において、本発明は、ここに開示する酒石酸塩の何れかの結晶形態を提供する。ある実施態様において、結晶形態は、約２：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有する結晶形態Ａである。幾つかの例において、形態Ａは実質的に純粋な形態であり得る。ある実施態様において、結晶形態は形態Ａを含む。ある実施態様において、結晶形態は本質的に形態Ａからなる。
【０００７】
ここに開示する結晶形態の何れも２θ単位で、１１.２±０.２、１７.１±０.２および１９.９±０.２にピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンにより特徴づけられ得る。所望により、結晶形態は、さらに、２θ単位で、１５.４±０.２にピークを含み得る。これとは別にまたはこれに加えて、結晶形態は、さらに２θ単位で、７.０±０.２にピークを含み得る。幾つかの例において、ここに開示する結晶形態は、２θ単位で、７.０±０.２、１１.２±０.２、１５.４±０.２、１６.３±０.２、１７.１±０.２、１９.９±０.２、２１.６±０.２および２５.５±０.２から選択される３以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。他の例において、ＸＲＰＤパターンは、２θ単位で、７.０±０.２、１１.２±０.２、１５.４±０.２、１６.３±０.２、１７.１±０.２、１９.９±０.２、２１.６±０.２および２５.５±０.２から選択される４、５、６、７または８ピークを含み得る。ある具体例において、ＸＲＰＤパターンは、図６１に示すＸＲＰＤパターンと実質的に同一である。
【０００８】
これとは別にまたはこれに加えて、ここに開示する結晶形態の何れも℃単位で約１８５.０〜１９４.０の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムにより特徴づけられ得る。ある実施態様において、吸熱ピークは約１８６.３℃の開始温度を有する。ある実施態様において、ここに開示する結晶形態は、℃単位で約１０７.８、約１５２.１および約１８９.１に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられ得る。ある具体例において、結晶形態は、図６４に示すサーモグラムと実質的に同一であるＤＳＣサーモグラムを有し得る。
【０００９】
さらに、ここに開示する結晶形態の何れも１６０℃で約１.８％の重量喪失を示す熱重量分析(ＴＧＡ)サーモグラムにより特徴づけられ得る。例えば、ＴＧＡサーモグラムは、図６４に示すサーモグラムと実質的に同一である。
【００１０】
ここに開示する結晶形態の何れも、少なくとも９９％の初期純度および約２５℃±２℃で、６０±５％の相対湿度で約１５日まで保管後少なくとも９９％のその後の純度を有し得る。ある実施態様において、結晶形態は、少なくとも９９％の初期純度および約４０℃±２℃で、７５±５％の相対湿度で約１５日まで保管後少なくとも９９％のその後の純度を有し得る。
【００１１】
また本発明の範囲内であるのは、ここに開示する酒石酸塩の何れかまたはここに開示する結晶形態の何れかを含む、組成物である。ある実施態様において、組成物は、純粋な形態の形態Ａを含む。ある実施態様において、組成物は、重量で少なくとも９０％形態Ａを含む。ある実施態様において、組成物は、本質的に結晶形態Ａからなる。
【００１２】
ここに開示する組成物の何れも医薬組成物であり得て、さらに薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、さらに１以上のさらなる治療剤、例えば、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子または細胞増殖因子受容体作用を阻害するための薬剤を含み得る。ここに開示する医薬組成物の何れも、経口投与用に製剤され得る。例えば、医薬組成物はカプセル剤または錠剤として製剤され得る。
【００１３】
さらに、本発明は、ここに開示する医薬組成物の何れかを含む単位用量を提供する。単位用量は、約１〜１００mgの酒石酸塩を含み得る。ある実施態様において、ここに開示する単位用量は、約１mg、４mg、１６mg、２５mg、５０mg、７５mgまたは１００mgの酒石酸塩を含み得る。ある実施態様において、単位用量は、経口投与用のゼラチン硬カプセル剤に製剤され得る。
【００１４】
他の態様において、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象(例えば、ヒト)に、ここに開示する酒石酸塩の何れか、ここに開示する結晶形態の何れか、それを含む医薬組成物の何れかまたは同様にここに開示する単位用量の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
ある実施態様において、ここに開示する方法は、対象に約２：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有する酒石酸塩の治療有効量を投与することを含む。幾つかの例において、方法は、対象に、実質的に純粋な形態であり得る結晶形態Ａの治療有効量を投与することを含む。
【００１６】
さらなる態様において、ここに提供されるのは、対象に構造(Ｉ)
【化２】
2021524835.tif 000004
の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態を投与することを含む、対象における癌を処置する方法である。化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態は、対象に約１.５mg／ｍ２〜約６５mg／ｍ２の用量または約２０mg〜約１００mgの用量で１日１回経口投与され得る。対象は、ここに開示する腫瘍(例えば、進行型固形腫瘍)または造血器癌の何れかを有し得る。ある実施態様において、対象は、例えば、ここに開示する、１以上の先の癌治療を受けていてよい。
【００１７】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態は、約１.０mg／ｍ２、約１.５mg／ｍ２、約３.０mg／ｍ２、約６.０mg／ｍ２、約９.０mg／ｍ２、約１２.０mg／ｍ２、約１６.０mg／ｍ２、約２１.０mg／ｍ２、約２８.０mg／ｍ２、約３７.０mg／ｍ２、約４９.０mg／ｍ２または約６５.０mg／ｍ２の用量で経口投与され得る。例えば、構造(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態は、約２５mg、約３３mg、約４５mg、約５０mg、約５８mg、約７５mgまたは約１００mgの１日用量で、単独抗癌剤として対象に投与され得る。具体例において、構造(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態は、第二の抗癌剤と同時に対象に経口投与され、構造(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態の１日用量は約２０mg、約２５mg、約３０mg、約３５mg、約４０mg、約４５mg、約５０mg、約５５mg、約６０mg、約６５mg、約７０mg、約７５mg、約８０mg、約８５mg、約９０mg、約９５mgまたは約１００mgである。
【００１８】
ここに開示する何れの方法においても、癌は固形腫瘍または血液癌であり得る。固形腫瘍の例は、骨、消化器、生殖器、頭部、頸部、肺、心臓、皮膚、神経系、内分泌系、神経内分泌系、泌尿器系、軟組織または脳の腫瘍を含むが、これらに限定されない。造血器癌の例は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ行性白血病、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)、マントル細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
ある実施態様において、癌は進行型固形腫瘍であるおよび／または１以上の先の癌治療を受けた後疾患進行を示している。例えば、固形腫瘍は、抵抗性、再発性、難治性または再発した固形腫瘍であり得る。幾つかの例において、１以上の先の癌治療は、ホルモン療法剤、化学療法剤(例えば、アルキル化剤、プラチナ製剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質または植物由来抗癌剤)、免疫療法剤または細胞表面受容体阻害剤を含む。化学療法剤の例は、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
ある実施態様において、対象は、免疫療法、化学療法またはこれらの組み合わせを含み得る１以上の先の癌治療を受けている。
【００２１】
ある実施態様において、対象は、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、卵巣癌、黒色腫、乳癌、神経内分泌癌、前立腺腺癌、胆管細胞癌、子宮癌および膵臓癌であり得る固形腫瘍を有する。
【００２２】
ある実施態様において、対象は、免疫療法を受けた後、少なくとも疾患安定であり得る。例えば、対象は、２サイクルまでの免疫療法を受けていてよい。
【００２３】
ある実施態様において、対象はＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣを有し得る。幾つかの例において、対象は、１以上のチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)(ＥＧＦＲ  ＴＫＩを含み得る)を含む１以上の化学療法を受けた後、疾患進行を示したものであり得る。幾つかの例において、対象は、２種類までのＴＫＩを摂取した後、少なくとも疾患安定に至ったものであり得る。
【００２４】
ある実施態様において、対象は、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌(ＣＲＣ)を有し得る。
【００２５】
ある実施態様において、対象は持続性または再発性卵巣癌を有し得る。例えば、対象はプラチナ製剤に対して難治性または抵抗性である、または同剤による先行治療を受けているあるいはその両者である可能性がある。幾つかの例において、プラチナ製剤はカルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンである。
【００２６】
ある実施態様において、対象はＢＲＡＦ変異黒色腫を有し得る。幾つかの例において、対象は、免疫療法、１以上のＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤を含む化学療法またはこれらの組み合わせの後疾患が進行していてよい。
【００２７】
ある実施態様において、対象は、免疫療法に抵抗性であってよく、ここで、方法はさらに対象に同じ免疫療法を受けさせることを含む。幾つかの例において、免疫療法は、抗ＰＤ−１剤または抗ＰＤ−Ｌ１剤を含む。
【００２８】
ここに開示する何れの方法においても(例えば、ＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣを処置する方法)、対象は、ＴＫＩを含む化学療法に抵抗性であり得る。このような方法は、さらに、対象に同じ免疫療法を受けさせることを含み得る。
【００２９】
ここに開示する何れの方法においても、対象は、１５mg／日のプレドニゾンに相当する量でのステロイドを摂取していない。これとは別にまたはこれに加えて、方法は、対象に併用ステロイドを投与することをさらに含み得る。ある実施態様において、対象は、酒石酸塩の最初の投与前少なくとも１か月以内に抗癌治療を受けていない、酒石酸塩の最初の投与前少なくとも７日以内にＣＹＰ２Ｃ１９代謝群および／またはＨ２−受容体アンタゴニストを受けていないものであり得る。
【００３０】
ここに開示する何れの方法においても、対象は、酒石酸塩の約１.０mg／ｍ２、１.５mg／ｍ２、３.０mg／ｍ２、６.０mg／ｍ２、９.０mg／ｍ２、１２.０mg／ｍ２、１６.０mg／ｍ２、２１.０mg／ｍ２、２８.０mg／ｍ２、３７.０mg／ｍ２、４９.０mg／ｍ２または６５.０mg／ｍ２の１日量で、酒石酸塩、その結晶形態またはそれを含む医薬組成物を経口投与され得る。幾つかの例において、対象は、酒石酸塩の約２０〜１００mg、所望により約２５〜７５mg、例えば、約５０mgの１日量で、酒石酸塩、その結晶形態または医薬組成物を経口投与され得る。
【００３１】
ここに開示する方法の何れも１以上の処置サイクルを含み得て、各々約２８日からなり、ここで、各処置サイクルにおいて、酒石酸塩、その結晶形態または医薬組成物は対象に２１日間連日投与され、続いて７日間の休薬期間がある。
【００３２】
他の実施態様において、ここに開示する方法の何れかにより処置される対象は、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)または小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)であり得る血液癌を有し得る。ある実施態様において、対象は、ＣＬＬまたはＳＬＬの１以上の先の治療を受けている。ある実施態様において、対象は先の治療に不耐性であるかまたは先の治療の後疾患が進行していてよい。幾つかの例において、先の治療は、Ｂ細胞受容体アンタゴニスト、ＢＣＬ−２アンタゴニストまたはこれらの組み合わせを含み得る。他の実施態様において、対象は、他の癌治療と同時に処置され得ない。幾つかの例において、対象は、約２０〜１００mg、所望により約２５mg〜１００mgの酒石酸塩、例えば、約２５mg、約３３mg、約４５mg、約５０mg、約５８mg、約７５mgまたは約１００mgの１日量で、酒石酸塩、その結晶形態または医薬組成物を経口投与され得る。
【００３３】
幾つかの例において、造血器癌を処置する方法は、対象にイブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブおよびＬＯＸＯ−３０５であり得るＢＴＫ阻害剤を投与することをさらに含み得る。ある具体例において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり得る。幾つかの例において、対象は、ＢＴＫ阻害剤での先の処置に付され、ＢＴＫ阻害剤処置で進行した。幾つかの例において、対象は、約２０mg〜１００mg(例えば、約２５〜７５mg)の酒石酸塩、例えば、約２０mg、約２５mg、約３３mg、約４５mg、約５０mg、約５８mg、約７５mgまたは約１００mgの１日量で、酒石酸塩、その結晶形態またはそれを含む医薬組成物を投与され得る。
【００３４】
ある実施態様において、ここに開示する方法の何れも１以上の処置サイクルを含んでよく、各々約２８日からなり、ここで、各サイクルにおいて、対象は、２８日間酒石酸塩、その結晶形態またはそれを含む医薬組成物を１日１回経口投与される。
【００３５】
ここに開示する方法の何れも、さらに(ａ)腫瘍崩壊症候群(ＴＬＳ)について対象をモニタリングする；(ｂ)対象に抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤またはこれらの組み合わせを投与することを含み得る。
【００３６】
ある実施態様において、対象は、可溶性ＡＸＬ、ＡＸＬ発現および／またはリン酸化、成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)、間葉性転写因子またはこれらの組み合わせのレベルが、可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６または間葉性転写因子の対照レベルに比して上昇し得る。幾つかの例において、方法は、さらに、投与ステップ前に、可溶性ＡＸＬ、ＡＸＬ発現および／またはリン酸化、成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)、間葉性転写因子またはこれらの組み合わせのレベルが可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６または間葉性転写因子の対照レベルに比して高い対象を同定することを含み得る。幾つかの例において、同定ステップは、候補対象の末梢血サンプルまたは骨髄サンプルを得て、末梢血サンプルまたは骨髄サンプルにおける可溶性ＡＸＬのレベル、ＧＡＳ６のレベル、間葉性転写因子のレベルまたはこれらの組み合わせを測定することにより実施され得る。
【００３７】
ここに開示する方法の何れも、さらに、投与ステップ後、下痢、悪心、嘔吐、味覚異常、貧血および血小板減少症の１以上の症状について対象を検査することを含み得る。さらに、方法は、さらにこれら１以上の症状が検出されたら、酒石酸塩の１日用量を減らすかまたは処置を中止することを含み得る。
【００３８】
ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに１以上の治療剤の有効量を対象に投与することを含み得る。１以上の治療剤は１以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含み得る。幾つかの例において、１以上のチロシンキナーゼ阻害剤はＥＧＦＲ阻害剤を含み得る。他の例において、１以上の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤を含み得る。ＰＤ−１阻害剤の例は、ペンブロリズマブ、ニボルマブまたはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。これとは別にまたはこれに加えて、１以上の治療剤は、ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＣＤＫ９阻害剤を含み得て、これは、幾つかの例では、アルボシジブまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり得る。幾つかの例において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブのプロドラッグであり、これは、次の構造(II’)
【化３】
2021524835.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩または双性イオン形態を有し得る。
【００３９】
幾つかの例において、１以上の治療剤はプラチナベースの化学療法剤を含む。
【００４０】
構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、ここに開示する酒石酸塩の何れか)と組み合わせて使用されるさらなる治療剤の例は、カルボプラチン、ゲムシタビン、ベバシズマブ、トポテカン、ルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブまたはこれらの組み合わせを含み得る。
【００４１】
さらに他の態様において、本発明は、構造(Ｉ)
【化４】
2021524835.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、癌は、ＥＧＦＲ＋非小細胞肺癌；ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌；持続性または再発性卵巣癌；ＢＲＡＦ変異黒色腫、炎症性乳癌および三種陰性乳癌からなる群から選択される。ある実施態様において、対象は、１以上の先の癌治療を受けた後、疾患進行を示し得る。例えば、癌は抵抗性、難治性、再発性または再発した癌である。ある実施態様において、１以上の先の癌治療はホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞表面受容体阻害剤を含む。
【００４２】
さらに、本発明は、癌を処置する方法であって、構造(Ｉ)
【化５】
2021524835.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで、対象は進行型固形癌または造血器癌を有し、対象は化学療法、免疫療法またはこれらの組み合わせの後に疾患進行を示す、方法を提供する。本方法で処置される対象は、ここに開示する固形腫瘍または造血器癌の何れかを有し得る。ある実施態様において、化学療法または免疫療法は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞表面受容体阻害剤、例えば、ここに開示するものを含み得る。ある実施態様において、対象は免疫療法に抵抗性であり、ここで、方法は、さらに、同じ免疫療法を対象に受けさせることを含む。ある実施態様において、対象はＴＫＩを含む化学療法に抵抗性であり、ここで、方法は、さらに対象に同じ免疫療法を受けさせることを含む。
【００４３】
さらに、ここに提供されるのは、構造(Ｉ)
【化６】
2021524835.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法である。方法は、次の構造
【化７】
2021524835.tif 000009
〔式中、
Ｘ’は脱離基であり；
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−メチルピペラジンまたはその塩を反応させて、次の構造
【化８】
2021524835.tif 000010
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み得る。
【００４４】
ある実施態様において、方法は、さらに、次の構造
【化９】
2021524835.tif 000011
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、活性化剤を反応させて、構造
【化１０】
2021524835.tif 000012
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を得る工程を含み得る。
【００４５】
ある実施態様において、活性化剤はスルホニルクロライド官能基を含む。ある実施態様において、Ｘ’はハロまたはスルホネート(例えば、クロロ)である。これとは別にまたはこれに加えて、活性化剤は塩化チオニルである。
【００４６】
ある実施態様において、方法は、さらに次の構造
【化１１】
2021524835.tif 000013
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、還元剤を反応させて、構造
【化１２】
2021524835.tif 000014
を有する化合物を得る工程を含み得る。
【００４７】
幾つかの例において、還元剤は、リチウムアルミニウムハイドライド、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、ボランまたはこれらの組み合わせである。ある具体例において、還元剤はボランである。
【００４８】
ここに開示する方法の何れも、さらに次の構造
【化１３】
2021524835.tif 000015
〔式中、
Ｘは脱離基であり；
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、次の構造
【化１４】
2021524835.tif 000016
〔式中、
ＰはＨまたは保護基である。
を有する化合物を反応させて、次の構造
【化１５】
2021524835.tif 000017
を有する化合物を得ることを含み得る。
【００４９】
ある実施態様において、Ｘはハロまたはスルホネート(例えば、クロロ)であり得る。これとは別にまたはこれに加えて、ＰはＨであってよく；Ｙはクロロであってよく；Ｚは−ＮＲ１(Ｒ２)であってよく；Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル(例えば、メチル)であってよく；および／またはＲ２はＣ１−Ｃ８アルキル(例えば、メチル)であってよい。
【００５０】
さらに他の態様において、本発明は、構造(Ｉ)
【化１６】
2021524835.tif 000018
の酒石酸塩の化合物の製造方法を提供する。方法は、構造(Ｉ)の化合物と酒石酸を混合することを含み得る。幾つかの例において、酒石酸はＬ−(＋)−酒石酸であり得る。ある実施態様において、酒石酸塩は結晶形態Ａのものであり、方法は、(ａ)構造(Ｉ)の化合物をアニソールおよびエタノールを含む溶媒に溶解して第一溶液を得て；(ｂ)(Ｌ)−酒石酸のエタノール溶液を第一溶液に加えて第二溶液を得て；そして(ｃ)構造(Ｉ)の酒石酸塩を第二溶液から結晶化させることを含む。
【００５１】
ある実施態様において、工程(ａ)の溶媒はアニソールおよびエタノールを約２.５：１(ｗ／ｗ)の比で含むおよび／または約７０℃の温度を有してよい。幾つかの例において、工程(ｂ)の(Ｌ)−酒石酸と工程(ａ)の構造(Ｉ)の化合物のモル比は約２：１であるおよび／または酒石酸の溶液を約１時間にわたって第一溶液に加える。ここに開示する何れの方法においても、第二溶液を約２０℃に冷却するおよび／または約５時間撹拌する。
【００５２】
また本発明の範囲内であるのは、次の構造(III)
【化１７】
2021524835.tif 000019
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３はハロまたはＯＲａであり；
Ｒ４は水素またはオキソであり；そして
Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である。
【００５３】
ある実施態様において、Ｙはクロロであってよく；Ｚは−ＮＲ１(Ｒ２)であってよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、幾つかの例では、Ｃ１−Ｃ８アルキル(例えば、メチル)であってよく；および／またはＲ３はＯＲａであってよく、ここで、Ｒａは、幾つかの例ではＨであってよい。幾つかの例において、Ｒ３はハロ(例えば、クロロ)であってよい。幾つかの例において、Ｒ４は水素であってよい。他の例において、Ｒ４はオキソであってよい。
【００５４】
ある実施態様において、化合物は、次の構造
【化１８】
2021524835.tif 000020
の一つを有し得る。
【００５５】
さらに、本発明は、次の構造(Ｉ)
【化１９】
2021524835.tif 000021
〔式中、
Ａは６員芳香環または６員炭素環であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは各々独立して存在しないかまたは−Ｏ−であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＯＨであるかまたは存在せず；
Ｒ８は存在しないかまたは次の構造
【化２０】
2021524835.tif 000022
を有し；
Ｒ９は存在しないかまたはアルケニルであるが、ただし、Ｒ８またはＲ９の少なくとも一方は存在し；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
【化２１】
2021524835.tif 000023
は二重結合または単結合を表し；そして
全ての原子価は充足され；
ただし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両者がメチルであるならば
ａ. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ９の少なくとも一つは−Ｏ−である；
ｂ. Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＯＨであるかまたは存在しない；および／または
ｃ. Ｒ１０はＨである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【００５６】
ある実施態様において、化合物は次：
【化２２】
2021524835.tif 000024
の一つまたはその薬学的に許容される塩であり得る。
【００５７】
さらに、本発明は、ここに開示する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグの何れかおよび薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
また本発明の範囲内であるのは、対象における癌を処置する方法であって、有効量のここに開示する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグの何れかまたは同様にここに開示する医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００５９】
さらに、ここに提供されるのは、対象の代謝プロファイルを決定する方法であって、対象の細胞集団と治療剤を接触させ；そしてここに開示する化合物の何れかである第一代謝物質の濃度を決定することを含む、方法である。ある実施態様において、治療剤は、次の構造(VI)
【化２３】
2021524835.tif 000025
を有する化合物または薬学的に許容される塩またはその結晶形態であり得る。ある実施態様において、癌は黒色腫(例えば、転移黒色腫)、乳癌(例えば、炎症性乳癌および／または三種陰性乳癌)または脳腫瘍(例えば、多形膠芽細胞腫(ＧＢＭ))である。ある実施態様において、対象は、免疫療法で処置後、疾患進行、再発または再燃を示す。
【００６０】
ここに開示する方法は、対象に免疫療法剤を投与することをさらに含み得る。ある実施態様において、免疫療法はチェックポイント阻害剤またはＣＴＬＡ−４阻害剤である。例えば、免疫療法剤はペンブロリズマブである。ある実施態様において、方法は、ここに開示する１以上の条件下で実施し得る。
【００６１】
本発明の１以上の実施態様の詳細を以下に示す。本発明の他の特性または利点は、次の図面およびいくつかの実施態様の詳細な記載およびまた添付する特許請求の範囲から明らかである。
【００６２】
図面の簡単な説明
図において、同じ引用番号は、類似する要素を特定する。図面の寸法および要素の相対位置は必ずしも実寸どおり描いておらず、これらの要素の一部は、図を読みやすくするために拡大し、配置されている。さらに、記載される要素の特定の形態は、その特定の要素の実際の形態に関する何らかの情報を伝えることを意図せず、図の認識の容易さのためにのみ選択している。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、構造(Ｉ)の化合物の複数塩形態を比較するＰＫ結果を示す。
【００６４】
【図２】図２は、遊離塩基としておよび酒石酸塩として投与したときの構造(Ｉ)の化合物の平均血漿濃度を示す。
【００６５】
【図３】図３は、ＤＯＨＨ２細胞におけるＣＤＫ阻害剤とＡＸＬキナーゼ阻害剤の組み合わせの細胞生存能データを提供する。
【００６６】
【図４】図４は、ＨＣＴ−１１６細胞におけるＣＤＫ阻害剤とＡＸＬキナーゼ阻害剤の組み合わせのさらなる細胞生存能である。
【００６７】
【図５】図５は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤投与後の腫瘍内の活性ＤＣ数増加を示す。
【００６８】
【図６】図６Ａは、マウスにおける４Ｔ−１乳癌同系移植片のＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１抗体で処置後の腫瘍体積を示し、図６Ｂは体重を示す。
【００６９】
【図７】図７は、マウス乳癌モデルにおける、放射線療法を併用したまたは併用しないＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＰＤ１抗体での処置後の腫瘍体積を示す。
【００７０】
【図８】図８は、マウス黒色腫モデルにおける、放射線療法を併用したまたは併用しないＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＰＤ１抗体での処置後の腫瘍体積を示す。
【００７１】
【図９】図９は、マウス結腸直腸癌モデルにおける、ＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＰＤ１抗体での処置後の腫瘍体積を示す。
【００７２】
【図１０】図１０は、マウス肺癌モデルにおける、ＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＰＤ１抗体での処置後の腫瘍体積を示す。
【００７３】
【図１１】図１１は、乳癌に対する同一遺伝子マウスモデルにおける構造(Ｉ)の化合物の活性を示す。図１１Ａは、本試験における動物の腫瘍体積を示し、図１１Ｂは体重を示す。
【００７４】
【図１２】図１２は、ＥＧＦＲ変異肺癌モデルにおけるＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤での処置後の腫瘍体積を示す。
【００７５】
【図１３】図１３は、ＥＧＦＲ変異肺癌モデルにおけるＡＸＬキナーゼ阻害剤および２種の異なるＥＧＦＲ阻害剤で処置後の腫瘍体積を示す。
【００７６】
【図１４】図１４は、ｐＡＸＬおよび総ＡＸＬのタンパク質発現レベルを示す。
【００７７】
【図１５】図１５Ａおよび図１５Ｂは、構造(Ｉ)の化合物での処置後のＥＭＴマーカー発現の変化を示す。
【００７８】
【図１６】図１６Ａおよび図１６Ｂは、Ｐａｎｃ−１またはＡｓｐｃ−１細胞の遊走に対する構造(Ｉ)の化合物での処置の効果を示す。
【００７９】
【図１７】図１７Ａおよび図１７Ｂは、肺癌のインビボ異種移植片モデルにおける、エルロチニブと組み合わせた構造(Ｉ)の化合物の処置効果を示す。
【００８０】
【図１８】図１８Ａおよび図１８Ｂは、肺癌のインビボ異種移植片モデルにおける、エルロチニブと組み合わせた構造(Ｉ)の化合物の処置効果を示す。図１８Ｃおよび図１８Ｄは、Ｈ１６５０  ＮＳＣＬＣ細胞株における構造(Ｉ)の化合物およびＥＧＦＲｉ活性を示す。Ｈ１６５０細胞を、記載する薬物存在下で７２時間インキュベートし、その後細胞生存能を、CellTiter-Glo試薬を、製造業者のプロトコルに従い使用して評価した。単剤で処置したＨ１６５０細胞(ＩＣ５０)：構造(Ｉ)の化合物(３５.９nM)、エルロチニブ(９.９μM)またはオシメルチニブ(２.２μM)(図１８Ｃ)。Ｈ１６５０細胞を、構造(Ｉ)の化合物とエルロチニブの組み合わせで処置した(図１８Ｄ)。図１８Ｅおよび図１８Ｆは、Ｈ１６５０異種移植片モデルにおける構造(Ｉ)の化合物とエルロチニブの組み合わせ活性を示す。Ｈ１６５０異種移植片腫瘍担持マウスを、構造(Ｉ)の化合物(４０mg／kg)、エルロチニブ(２０mpk)または組み合わせの強制経口投与により連日処置した。腫瘍体積および体重を週２回評価した。図１８Ｇおよび図１８Ｈは、Ｈ１６５０異種移植片モデルにおける造(Ｉ)の化合物とオシメルチニブの組み合わせ活性を示す。Ｈ１６５０異種移植片腫瘍担持マウスを、構造(Ｉ)の化合物(４０mg／kg)、オシメルチニブ(２０mpk)または組み合わせの強制経口投与により連日処置した。腫瘍体積および体重を週２回評価した。
【００８１】
【図１９】図１９Ａおよび図１９Ｂは、ホルボールエステル(ＰＭＡ)処置ＴＨＰ−１細胞における構造(Ｉ)の化合物処置の効果を調べるエフェロサイトーシスアッセイ(マクロファージ誘導)を示す。
【００８２】
【図２０】図２０は、構造(Ｉ)の化合物で処置した細胞におけるＲＡのＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡレベルを示す。
【００８３】
【図２１】図２１Ａおよび図２１Ｂは、ＭＶ４−１１細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡ発現を示す。
【００８４】
【図２２】図２２Ａおよび図２２Ｂは、ＲＡ移入関連遺伝子、Ｓｔｒａ６とのＡＸＬ共免疫沈降を示す。
【００８５】
【図２３】図２３は、ｐＡＸＬおよび総ＡＸＬのタンパク質レベルを示す。
【００８６】
【図２４】図２４は、構造(Ｉ)の化合物のＣＹＰ２６Ａ１基底発現阻害を示す。
【００８７】
【図２５】図２５は、２４時間にわたるＣＹＰ２６Ａ１発現の変化を示す。
【００８８】
【図２６】図２６は、Ｒ４２８処置細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１発現を示す。
【００８９】
【図２７】図２７は、ＣＹＰ２６Ａ１発現および細胞内ＲＡレベルの変化を示す。
【００９０】
【図２８】図２８は、構造(Ｉ)の化合物がＲＡ合成および代謝に関与する複数の遺伝子の発現に影響することを示す。
【００９１】
【図２９】図２９は、ＲＡおよび構造(Ｉ)の化合物に応答する遺伝子の選択された一覧を示す。
【００９２】
【図３０】図３０Ａおよび図３０Ｂは、(図３０Ａ)ＭＶ４−１１および(図３０Ｂ)Ａ５４９細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡ発現を示す。
【００９３】
【図３１】図３１は、ＲＡ処置Ａ５４９細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１タンパク質発現を示す。
【００９４】
【図３２】図３２は、構造(Ｉ)の化合物で低用量処置７２時間にわたるＣＹＰ２６Ａ１発現における変化を示す。
【００９５】
【図３３】図３３は、Ｒ４２８処置ＭＶ４−１１細胞についての２４時間にわたるＣＹＰ２６Ａ１発現の変化を示す。
【００９６】
【図３４】図３４Ａ〜３４Ｄは、(図３４Ａ／３４Ｂ)ＭＶ４−１１および(図３４Ｃ／３４Ｄ)Ａ５４９異種移植試験を示す。
【００９７】
【図３５】図３５は、処置前後のインビボでのＣＹＰ２６Ａ１発現変化を示す写真である。
【００９８】
【図３６】図３６は、未処置マウスと比較した、構造(Ｉ)の化合物処置マウスにおける腫瘍のＣＹＰ２６の経時的細胞溶解物変化を示すチャートである。
【００９９】
【図３７】図３７は、未処置マウスと比較した、構造(Ｉ)の化合物処置マウスにおける肝臓のＣＹＰ２６の経時的細胞溶解物変化を示すチャートである。
【０１００】
【図３８−４０】図３８〜４０は、次の時点でのＧＡＳ６(図３８)；およびＧＡＳ６およびＡＸＬ(図３９および４０)の血清レベルを示す：サイクル１／１日目投与前(「Ｃ１Ｄ１  ＰＲＥ」)ならびに投与後２時間および２４時間(それぞれ「Ｃ１Ｄ１  ２」および「Ｃ１Ｄ１  ２４」)およびサイクル１／８日目投与前(「Ｃ１Ｄ８  ＰＲＥ」)。
【０１０１】
【図４１】図４１は、結腸直腸癌の患者由来異種移植片モデルにおける、構造(Ｉ)の化合物での処置２０日目(投与４時間後に採取)のＡＸＬおよびＧＡＳ６の血漿レベルを示す。
【０１０２】
【図４２】図４２は、結腸直腸癌の患者由来異種移植片モデルにおける、構造(Ｉ)の化合物で処置２０日目の上皮間葉転換マーカーのｍＲＮＡ発現レベルを示す。
【０１０３】
【図４３】図４３は、結腸直腸癌の患者由来異種移植片モデルにおける、構造(Ｉ)の化合物で処置２７日目(最後の投与１週間後)の上皮間葉転換マーカーのｍＲＮＡ発現レベルを示す。
【０１０４】
【図４４】図４４は、結腸直腸癌の患者由来異種移植片モデルにおける、構造(Ｉ)の化合物で処置２０日目(上部パネル)および２７日目(最後の投与１週間後、下部パネル)の活性化樹状細胞のマーカー(ＣＤ８６およびＣＤ１１ｃ)のｍＲＮＡ発現レベルを示す。
【０１０５】
【図４５】図４５Ａは、疾患進行(ＰＤ)対疾患安定(ＳＤ)の患者からの血清におけるベースラインＡＸＬレベルを示す。図４５Ｂは、疾患進行(ＰＤ)対疾患安定(ＳＤ)の患者からの血清におけるベースラインＡＸＬレベルを示す。
【０１０６】
【図４６】図４６Ａは、ＰＤ対ＳＤの患者からの血清におけるベースラインＧＡＳ６レベルを示す。図４６Ｂは、ＰＤ対ＳＤの患者からの血清におけるベースラインＧＡＳ６レベルを示す。
【０１０７】
【図４７】図４７Ａ〜４７Ｃは、制御性Ｔ細胞の構造(Ｉ)の化合物に対する感受性を示す。
【０１０８】
【図４８】図４８は、媒体または２５ミリグラム(mg)／キログラム(kg)の構造(Ｉ)の化合物で処置されたサンプルに見られる総腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)を示す。
【０１０９】
【図４９】図４９は、媒体または２５mg／kgの構造(Ｉ)の化合物で処置した４Ｔ１モデルからのサンプルに見られる樹状細胞を示す。
【０１１０】
【図５０】図５０は、媒体または２５mg／kgの構造(Ｉ)の化合物で処置した４Ｔ１モデルからのサンプルに見られるマクロファージを示す。
【０１１１】
【図５１】図５１は、媒体または２５mg／kgの構造(Ｉ)の化合物で処置した４Ｔ１モデルからのサンプルに見られる好中球を示す。
【０１１２】
【図５２】図５２は、媒体または２５mg／kgの構造(Ｉ)の化合物で処置した４Ｔ１モデルからのサンプルに見られるナチュラルキラー(ＮＫ)細胞を示す。
【０１１３】
【図５３】図５３は、媒体または２５mg／kgの構造(Ｉ)の化合物で処置した４Ｔ１モデルからのサンプルに見られる制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)を示す。
【０１１４】
【図５４】図５４は、媒体または２５mg／kgの構造(Ｉ)の化合物で処置した４Ｔ１モデルからのサンプルにおいて見られる疲弊ＣＤ８  Ｔ細胞を示す。
【０１１５】
【図５５】図５５は、４Ｔ１モデルにおける構造(Ｉ)の化合物と抗ＰＤ−１の組み合わせ効果を示す。
【０１１６】
【図５６】図５６Ａおよび図５６Ｂは、ＣＤ８＋Ｔ枯渇マウスにおけるＰＤ−１と組み合わせた構造(Ｉ)の化合物の抗腫瘍効果を示す。
【０１１７】
【図５７】図５７は、脾臓における免疫細胞に対する構造(Ｉ)の化合物の効果(１６日目の脾臓における総細胞として記載)を示す。
【０１１８】
【図５８】図５８Ａおよび５８Ｂは、腫瘍における免疫細胞に対する構造(Ｉ)の化合物の効果(１１日目の細胞／mg腫瘍として記載)を示す。
【０１１９】
【図５９】図５９は、腫瘍におけるサイトカインおよびケモカインの遺伝子発現に対する構造(Ｉ)の化合物の効果を示す。
【０１２０】
【図６０】図６０は、構造(Ｉ)の化合物で処置後の腫瘍におけるサイトカインおよびケモカインの制御の経時変化を示す。
【０１２１】
【図６１】図６１Ａは、結晶形態ＡについてＸＲＰＤ分析から得たｘ線ディフラクトグラムを記載する。図６１Ｂは、結晶形態Ａの１ＨＮＭＲスペクトルを記載する。図６１Ｃは、結晶形態Ａ’の１ＨＮＭＲスペクトルを記載する。
【０１２２】
【図６２】図６２Ａは、結晶形態ＢについてＸＲＰＤ分析から得たｘ線ディフラクトグラムを記載する。図６２Ｂは、結晶形態Ｂの１ＨＮＭＲスペクトルを記載する。
【０１２３】
【図６３】図６３Ａは、多形形態ＤについてＸＲＰＤ分析から得たｘ線ディフラクトグラムを記載する。図６３Ｂは、結晶形態Ｄの１ＨＮＭＲスペクトルを記載する。
【０１２４】
【図６４】図６４は、ＴＧＡおよびＤＳＣプロットｏｂｔａｉｎｅｄ  ｆｏｒ  結晶形態Ａを示す。
【０１２５】
【図６５】図６５は、形態Ｂ(上部)および形態Ａ(下部)の比較を示す。
【０１２６】
【図６６】図６６は、構造(Ｉ)の化合物で処置したＥＳ−２細胞の細胞生存能に対する効果を示す。
【０１２７】
【図６７】図６７は、数化学療法抵抗性卵巣癌細胞株に対する種々の濃度の構造(Ｉ)の化合物の効果(上右および上左パネル)およびプラチナ抵抗性Kuramochi細胞株における卵巣腫瘍細胞の細胞生存能に対する構造(Ｉ)の化合物、カボザンチニブおよびフォレチニブの比較試験の結果(下部パネル)を示す。
【０１２８】
【図６８】図６８は、プラチナ抵抗性Kuramochi細胞株におけるホスホ−ＡＸＬ(Ｙ７０２)レベルに対する構造(Ｉ)の化合物およびカボザンチニブの効果を比較する。
【０１２９】
【図６９】図６９は、種々の濃度の構造(Ｉ)の化合物で処置２時間後のｍＲＮＡ発現分析により定量した上皮間葉(ＥＭＴ)マーカーの結果を示す。
【０１３０】
【図７０】図７０は、種々の濃度の構造(Ｉ)の化合物で処置２４時間後のｍＲＮＡ発現分析により定量した上皮間葉(ＥＭＴ)マーカーの結果を示す。
【０１３１】
【図７１】図７１は、種々の濃度の構造(Ｉ)の化合物で処置後のＥＭＴマーカーＳｎａｉｌおよびＳｌｕｇについて測定したタンパク質発現レベルを示す。
【０１３２】
【図７２】図７２は、スクラッチアッセイにおける卵巣腫瘍細胞の遊走に対する構造(Ｉ)の化合物およびＢＭＳ−７７７６０７の効果を示す。
【０１３３】
【図７３】図７３は、実施例３３に記載する、各処置群における処置後のマウスの外周およびマウスの代表的写真を示す。
【０１３４】
【図７４】図７４は、実施例３３に記載する処置後のマウスの体重のグラフを示す。
【０１３５】
【図７５】図７５は、構造(Ｉ)の化合物でのＥＳ−２異種移植マウス処置後に測定した一団のケモカインおよびサイトカインの結果を示す。
【０１３６】
【図７６】図７６は、構造(Ｉ)の化合物で処置後の腹水からアッセイしたＥＭＴマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを示す。
【０１３７】
【図７７】図７７は、実施例３３に記載する、２５mg／kgまたは５０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物で処置後の血中の可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６およびＰＤ−Ｌ１レベルを示す。
【０１３８】
【図７８】図７８は、実施例３３に記載する、処置後の血中のマウス対ヒトＡＸＬ、ＧＡＳ６およびＰＤ−Ｌ１の相対レベルを示す。
【０１３９】
【図７９】図７９は、実施例３７に記載のとおり処置したマウスについて、構造(Ｉ)の化合物対媒体対照で処置したマウスの代表的写真(上部左)、処置マウスの体重、処置マウスの腹囲、採取腹水量およびパーセント生存を示す。
【０１４０】
【図８０】図８０は、実施例３７に記載する、対照群と比較したＥＳ−２細胞注射マウスのチューブリン、ＡＸＬ総およびＹ７０２部位でのリン酸化のウェスタンブロットおよび相対的ＡＸＬリン酸化の結果を示す。
【０１４１】
【図８１】図８１は、実施例３９に記載のとおり処置したマウスについて、腫瘍担持対非腫瘍担持マウスの腹囲および体重を示す。
【０１４２】
【図８２】図８２は、実施例３９に記載する試験において処置したマウスの腹水量および代表的写真を示し、非腫瘍担持マウスは左側に、腫瘍担持マウスは右側に示す。
【０１４３】
【図８３】図８３は、実施例４０に記載する種々の用量の構造(Ｉ)の化合物での細胞処置の結果を示す。
【０１４４】
【図８４】図８４は、実施例４０に記載する、移植５〜２５日後のＡ２７８０ｃｉｓ異種移植マウスの外周を示す。
【０１４５】
【図８５】図８５は、実施例４０に記載する、移植５〜２５日後のＡ２７８０ｃｉｓ異種移植マウスの体重を示す。
【０１４６】
【図８６】図８６は、実施例４０に記載する、処置後２５日目の試験におけるマウスの代表的写真を示す。
【０１４７】
【図８７】図８７は、実施例４０に記載する、Ａ２７８０ｃｉｓ異種移植マウスの腫瘍における遺伝子発現レベルを示す。
【０１４８】
【図８８】図８８は、実施例４０に記載する、構造(Ｉ)の化合物で処置後のＳｎａｉｌおよびローディング・コントロールとしてのβ−アクチンについてのウェスタンブロット分析で測定したタンパク質発現レベルを示す。
【０１４９】
【図８９】図８９は、実施例４０に記載する、血清におけるヒトＡｘｌ発現を示す。
【０１５０】
【図９０−９２】図９０〜９２は、化合物VIを連続２１日投与した対象からの１日目および２１日目の化合物IV血漿濃度の代表的データを示す。
【０１５１】
【図９３】図９３は、化合物VIを連続２１日投与した１日目および２１日目に集めかつ曲線下面積(ＡＵＣ)値として示す化合物VIおよび活性代謝物質データを提供する。
【０１５２】
【図９４】図９４は、形態Ｂの特徴的ＸＲＰＤピークを示す。
【０１５３】
【図９５】図９５は、形態ＢのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【０１５４】
【図９６】図９６は、形態Ｄの特徴的ＸＲＰＤピークを示す。
【０１５５】
【図９７】図９７は、形態ＤのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
【０１５６】
【図９８】図９８Ａは、結晶形態Ａ、ＢおよびＣのＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。図９８Ｂは、結晶形態Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのＸＲＰＤディフラクトグラムの比較を示す。
【０１５７】
【図９９】図９９Ａ〜９９Ｉは、結晶形態Ａ〜Ｉの熱的挙動(ＤＳＣ／ＴＧＡチャート)を示す。
【０１５８】
【図１００】図１００は、構造(Ｉ)の化合物がどのように多数の種に代謝変換されるかを概説する一般的スキームを示す。
【０１５９】
【図１０１】図１０１Ａ〜１０１Ｅは、代謝物質Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ６およびＭ７の１Ｈ(プロトン)ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１６０】
【図１０２】図１０２Ａ〜１０２Ｂは、２種の異なるコホートにおける２１日後の活性代謝物質の相対量を示す。
【０１６１】
【図１０３】図１０３Ａ〜１０３Ｄは、構造(Ｉ)の化合物の合成中間体の１Ｈ(プロトン)ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１６２】
【図１０４】図１０４Ａ〜１０４Ｂは、構造(Ｉ)の化合物がＫＲＡＳ変異状態と無関係に結腸直腸癌(ＣＲＣ)細胞株の細胞成長を阻害することを説明する。図１０４Ａは、選択したＣＲＣ細胞株のＫＲＡＳ変異状態を示す。図１０４Ｂは、構造(Ｉ)の化合物での処置７２時間後のＣＲＣ細胞生存能決定およびCellTiter-Gloによる評価を示す。構造(Ｉ)の化合物は、ＫＲＡＳ変異状態と無関係に４.５nM〜１２３nMのＩＣ５０で効力を示した。
【０１６３】
【図１０５】図１０５Ａ〜１０５Ｂは、構造(Ｉ)の化合物が上皮性マーカーを調節することなく間葉性マーカーを抑制することを示す。ＨＣＴ−１１６細胞を、示す濃度のＡＸＬ阻害剤Ｒ４２８、ＲＸＤＸ−１０６および構造(Ｉ)の化合物で２４時間処置した。図１０５Ａは、ＲＴ−ｑＰＣＲにより定量したｍＲＮＡ発現レベルを示す。図１０５Ｂは、ウェスタンブロットで分析したタンパク質発現レベルを示す。Ｓｎａｉｌ発現は、５００nM  構造(Ｉ)の化合物で７.６倍(ｍ−ＲＮＡ)および４.９倍(タンパク質)抑制された。
【０１６４】
【図１０６】図１０６Ａ〜１０６Ｃは、構造(Ｉ)の化合物のＫＲＡＳ変異体ＨＣＴ−１１６異種移植片モデルにおける腫瘍成長阻害を示す。胸腺ヌードマウスに、１０００万細胞を背部側腹部に注射し、１０マウスのコホートに層別化した。化合物を５％(ｗ／ｖ)ＴＰＧＳおよび１％(ｖ／ｖ)ＰＳ８０のＨ２Ｏ溶液に調製し、強制経口投与により投与した。腫瘍体積(図１０６Ａ)および体重を週２回測定した(図１０６Ｂ)。腫瘍内ＧＡＳ６発現をＲＴ−ｑＰＣＲで定量した。４０mg／kg  構造(Ｉ)の化合物コホートは、有害事象を伴わず、６９％ＴＧＩを達成した(図１０６Ｃ)。
【０１６５】
【図１０７】図１０７Ａ〜１０７Ｂは、構造(Ｉ)の化合物のＫＲＡＳ変異体ＰＤＸ  ＣＲＣモデルにおける腫瘍成長阻害を示す。Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに原発ヒトＣＲＣ腫瘍の２〜３mm断片を移植し、次いで１０マウスのコホートに層別化した。構造(Ｉ)の化合物を、５％(ｗ／ｖ)ＴＰＧＳおよび１％(ｖ／ｖ)ＰＳ８０のＨ２Ｏ溶液に調製し、強制経口投与により投与した。腫瘍体積(図１０７Ａ)および体重(図１０７Ｂ)を週２回測定した。４０mg／kg  構造(Ｉ)の化合物コホートは、有害事象を伴わず、４４％ＴＧＩを達成した。
【０１６６】
【図１０８】図１０８Ａ〜１０８Ｅは、構造(Ｉ)の化合物は、ＫＲＡＳ変異体ＰＤＸ  ＣＲＣモデルにおいてＷｎｔ／β−カテニン制御遺伝子Ａｘｉｎ２／ＣＣＮＤ１を下方制御しながら、ｓＡＸＬ／ｓＧＡＳ６濃度を抑制することを示す。ｓＡＸＬ(図１０８Ａ)およびｓＧＡＳ６(図１０８Ｂ)を、ＥＬＩＳＡにより血清において定量した。腫瘍内ＧＡＳ６(図１０８Ｃ)、Ａｘｉｎ２(図１０８Ｄ)およびＣＣＮＤ１(図１０８Ｅ)をＲＴ−ｑＰＣＲで定量した。分析を２７日処置したマウスで実施した(Ａｘｉｎ２以外；２１日)。ｓＡＸＬおよびｓＧＡＳ６の抑制は、ＥＭＴの逆転を示す。Ｗｎｔ／β−カテニン関連遺伝子の構造(Ｉ)の化合物介在下方制御は、β−カテニン安定化におけるＡＸＬの先に報告されていた役割をさらに支持する。
【０１６７】
【図１０９】図１０９は、ＫＲＡＳ変異体ＰＤＸ  ＣＲＣモデルにおけるｓＡＸＬ／ｓＧＡＳ６と腫瘍体積の正の相関により、それらが疾患進行のバイオマーカーである可能性が特定されることを示す。可溶性濃度を、各マウス血清で、ＥＬＩＳＡと続く線形回帰分析により定量した。各相関の統計的有意：ｓＡＸＬおよび腫瘍体積(Ｐ＜.００５)；およびｓＧＡＳ６および腫瘍体積(Ｐ＜.０００５)。
【０１６８】
【図１１０】図１１０Ａ〜１１０Ｂは、構造(Ｉ)の化合物処置ＮＳＣＬＣ細胞におけるＥＭＴマーカー発現を示す。Ｈ１６５０(図１１０Ａ)およびＡ５４９細胞(図１１０Ｂ)を、２μMまでの濃度の構造(Ｉ)の化合物で２時間処置し、その後ｓｎａｉｌおよびｓｌｕｇ  ｍＲＮＡ発現を標準ｑＰＣＲ方法を使用して評価した。
【０１６９】
【図１１１】図１１１Ａ〜１１１Ｂは、ＡＸＬ阻害剤処置Ｈ１６５０およびＡ５４９細胞におけるＥＭＴマーカータンパク質発現を示す。Ｈ１６５０細胞を０.１μM、０.５μMまたは１.０μMの構造(Ｉ)の化合物またはＲ４２８で２４時間処置し、その後細胞を収集し、Ｅ−カドヘリンおよびｓｎａｉｌタンパク質発現を、標準ウェスタン免疫ブロット方法を使用して評価した(図１１１Ａ)。Ａ５４９細胞を、０.１μM、０.５μMまたは１.０μM  構造(Ｉ)の化合物またはＲ４２８で２４時間処置し、その後細胞を収集し、Ｅ−カドヘリンおよびＳｎａｉｌタンパク質発現を、標準ウェスタン免疫ブロット方法を使用して評価した(図１１１Ｂ)。
【０１７０】
【図１１２】図１１２は、構造(Ｉ)の化合物処置Ｈ１６５０異種移植マウスにおけるｓｌｕｇ  ｍＲＮＡ発現を示す。Ｈ１６５０異種移植片腫瘍担持マウスを、構造(Ｉ)の化合物(４０mg／kg)で強制経口投与により処置し、その後腫瘍を、投与後種々の時点で採取した。ＳｌｕｇおよびＥ−カドヘリンｍＲＮＡ発現を標準ｑＰＣＲ方法により評価した。
【０１７１】
【図１１３】図１１３は、構造(Ｉ)の化合物処置Ｈ１６５０異種移植マウスにおけるｓｎａｉｌタンパク質発現を示す。Ｈ１６５０異種移植片腫瘍担持マウスを、構造(Ｉ)の化合物(４０mg／kg)で強制経口投与により処置し、その後腫瘍を、投与後種々の時点で採取した。ＳｌｕｇおよびＥ−カドヘリンタンパク質発現を標準免疫ブロット方法により評価した。
【０１７２】
【図１１４】図１１４は、４Ｔ１モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の薬物動態プロファイルを示す。４Ｔ１担持マウスを、６０mpkの構造(Ｉ)の化合物酒石酸塩でｐ.ｏ.で処置した。腫瘍および血液を、示す時点で採取した。
【０１７３】
【図１１５】図１１５は、血清におけるサイトカインに対する構造(Ｉ)の化合物の効果を示す。Ｂａｌｂ／ｃマウスに、４Ｔ１細胞を同所性に移植した。移植７日後、構造(Ｉ)の化合物酒石酸塩を投与した(６０mg／kg、ｐ.ｏ.、Ｑ.Ｄ.)。全血を、１２日めの最後の投与後２時間、６時間および２４時間に集めた。血清におけるサイトカインをMilliplexアッセイで測定した。正常は、腫瘍がない健常マウスを示す。ｎ＝６(媒体：ｎ＝５、正常：ｎ＝３)。エラーバーはＳＤを示す。Ｎ.Ｄは「データ無し」を示す。
【０１７４】
【図１１６】図１１６は、形態Ａ’、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの水分収着等温線を示す。
【０１７５】
【図１１７】図１１７は、水分収着等温線前後の形態Ａおよび形態ＤのＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【０１７６】
【図１１８】図１１８は、形態Ａおよび形態ＢのラマンスペクトルおよびそのＰＣＡデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７７】
発明の詳細な記載
Ａ. 定義
次の記載において、本発明の種々の実施態様の完全な理解を提供するために、ある特定の詳細が示されている。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳述を用いずに実施され得ることを理解する。
【０１７８】
文脈から他のことが必要でない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む」および「含み」および「含んで」のようなその変形は、オープンな、包括的意味(すなわち、「含むが、限定されない」)と解釈されるべきである。
【０１７９】
本明細書における「一つの実施態様」または「ある実施態様」の記載は、その実施態様に関連して記載される特定の特性、構造または特徴が、本発明の少なくとも一つの実施態様に含まれることを意味する。それ故に、本明細書の種々の場所における「一つの実施態様において」または「ある実施態様において」なる言い回しの存在は、全てが同じ実施態様を述べるとは限らない。さらに、特定の特性、構造または特徴を、１以上の実施態様において何らかの適当な方法で組み合わせ得る。
【０１８０】
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲で使用する単数表現は、文脈に明らかに反しない限り、複数を含む。
【０１８１】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
【０１８２】
「アルキル」は、１〜１２炭素原子(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、好ましくは１〜８炭素原子(Ｃ１−Ｃ８アルキル)または１〜６炭素原子(Ｃ１−Ｃ６アルキル)を有する、飽和または不飽和(すなわち、１以上の二重および／または三重結合を含む)かつ分子の残りに単結合により結合している、炭素および水素原子のみからなる直線状または分岐炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソ−プロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどをいう。アルキルは、アルケニル(１以上の炭素−炭素二重結合)およびアルキニル(エチニルなどの１以上の炭素−炭素三重結合)を含む。本明細書において特に断らない限り、アルキル基は場合により置換されている。
【０１８３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【０１８４】
ここで使用する用語「置換」は、少なくとも一つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基などの基の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；および種々の他の基の他のヘテロ原子などの、しかし、これらに限定されない非水素原子への結合に置き換えられることを意味する。「置換」はまた、１以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基における酸素；およびイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子への高次結合(例えば、二重または三重結合)に置き換わることも意味する。例えば、ある実施態様において、「置換」は、１以上の水素原子が−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ(＝Ｏ)Ｒｈ、−ＮＲｇＣ(＝Ｏ)ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ(＝Ｏ)ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇおよび−ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換わることも意味する。「置換」はまた１以上の水素原子が−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｇ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換わることも意味する。前記において、ＲｇおよびＲｈは同一でも異なってもよく、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに１以上の水素原子がアミニル、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基への結合に置き換わることも意味する。さらに、前記置換基の各々も、上記置換基の１以上で場合により置換されていてよい。
【０１８５】
用語「有効量」または「治療有効量」は、下に定義する疾患処置を含むが、これに限定されない意図される適用に十分に有効である、ここに記載する化合物(例えば、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩などの薬学的に許容される塩)の量をいう。治療有効量は、当業者により容易に決定され得る、意図される処置適用(インビボ)または処置される対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方式などにより変わり得る。本用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の減少を誘発する量にも適用される。具体的用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、投与される組織および運搬される物理的送達系による。
【０１８６】
「腫瘍」を含む「癌」は、身体上の臓器および系の正常機能を妨害する、細胞の制御されない成長および／または細胞生存の異常増加および／またはアポトーシスの阻害をいう。「癌」(例えば、腫瘍)は、固形および非固形癌を含む。癌または腫瘍を有する対象は、対象体内に、客観的に測定可能な数の癌細胞が存在する。「癌」は、良性および悪性癌(例えば、それぞれ良性および悪性腫瘍)ならびに休止状態腫瘍または微小転移を含む。
【０１８７】
特定の治療に「抵抗性」である癌は、持続性疾患を示すまたは治療剤投与後の完全寛解が６か月以内である癌をいう。ある実施態様において、特定の治療に抵抗性である癌を有する対象は、治療に対する統計的に有意な客観的応答がないことを示す。対象は、該対象がＣＡ−１２５レベル正常(例えば、４６Ｕ／mL未満)およびＣＴスキャン正常であるならば、「完全寛解」と見なされる。ある実施態様において、癌は、治療を受けているにも関わらずまたは該治療の最後の投与から６か月以内に癌が進行するならば、その特定の治療に対して抵抗性である。
【０１８８】
再発性癌は、根絶または消失した部位に出現する癌をいう。処置抵抗性癌(例えば、プラチナ抵抗性)は、癌が進行したならば(例えば、造影により確認)、対象が最後の処置を受けて６か月以内に再発したならば、「再発性」である。例えば、プラチナ抵抗性癌は、対象が最後のプラチナベースの化学療法を受けて６か月以内に再発したならば、再発性である。
【０１８９】
ＡＭＬを有する対象に関してここで使用する用語「難治性」は、当分野で通常の意味を有し、処置後、例えば、処置後１週間以内、２週間以内、４週間以内または２か月以内に骨髄に白血病細胞が残っている対象をいい得る。
【０１９０】
癌は、無期限に長期に癌が存在するまたは同じ状態のままであるならば、「持続性」である。
【０１９１】
ここで使用する用語「再燃」は、当分野で通常の意味を有し、処置による完全寛解(例えば、最初の完全寛解)の期間の後のＡＭＬまたはＡＭＬの徴候および症状の再発をいい得る。ある実施態様において、再燃は、医師が臨床的評価により決定し得る、完全寛解後の疾患の再発をいい得る。
【０１９２】
癌は、癌が治療の最後の投与後６〜１２か月に進行したならば、該治療に「部分的感受性」(例えば、部分的プラチナ感受性)である。
【０１９３】
癌は、癌が治療の最後の投与後１２か月以降に進行したならば、該治療に「感受性」(例えば、プラチナ感受性)である。「転移反応」は、癌のその原発部位からからの他の場所への拡散をいう。「転移」は、元の場所から遊走し、重要な臓器に着床する癌であり、これは、罹患臓器の機能的悪化により最終的に対象を死亡させ得る。転移反応は、癌細胞は原発腫瘍から離脱し、リンパ管および血管に浸透し、血流を介して循環し、体のどこかの正常組織における遠位病巣で増殖する(転移する)連続的過程である。新しい部位で、細胞は血液供給を確立し、命を脅かす細胞塊を形成するよう増殖し得る。転移反応は、近位または遠位であり得る。腫瘍細胞内の刺激性および阻害性両者の分子経路がこの挙動を制御し、新規部位における腫瘍細胞と宿主細胞の相互作用も顕著である。
【０１９４】
少なくとも「疾患安定」である対象は、ｉＲＥＣＩＳＴに従い治療に対して疾患安定、部分的応答または完全応答である対象をいう。
【０１９５】
ここで使用する「処置」または「処置する」は、治療的利益および／または予防的利益を含むが、これらに限定されない疾患、障害または医学的状態に関する有利または所望の結果を得るアプローチをいう。治療的利益により、処置される根底の障害の根絶または改善が意味される。また、治療的利益は、対象がまだ根底の障害に罹患しているかもしれないことにかかわらず、対象において改善が観察されるように、根底の障害と関連する生理学的症状の１以上の根絶または改善により達成される。ある実施態様において、予防的利益について、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある対象または、疾患の診断はまだされていない場合でも、疾患の生理学的症状の１以上が報告されている対象に投与される。
【０１９６】
ここで使用する用語「処置サイクル」は、当分野で通常の意味を有し、休薬期間を含み、一定スケジュールで繰り返される、１以上の一連の処置をいい得る。
【０１９７】
「治療効果」は、その用語がここで使用される限り、上記治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患または状態の出現の遅延または排除、疾患または状態の症状の開始の遅延または排除、疾患または状態の進行の遅延、停止または逆転または任意のこれらの組み合わせを含む。
【０１９８】
ここで使用する用語「共投与」、「と組み合わせて投与」およびその文法上同意義のものは、ヒトを含む動物への２以上の薬剤を、両剤および／またはその代謝物質が対象に同時に存在するように投与することを含む。共投与は、別々の組成物の同時の投与、別々の組成物の異なる時間での投与または両剤が存在する組成物の投与を含む。
【０１９９】
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基両者の付加塩を含む。
【０２００】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではなく、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのしかしこれらに限定されない無機酸および、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸(例えば、Ｌ−(＋)−酒石酸)、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの、しかしこれらに限定されない有機酸と形成された塩をいう。
【０２０１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩をいう。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により調製される。無機塩基由来の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩は、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【０２０２】
ある実施態様において、薬学的に許容される塩は、４級アミンアルキルハライド塩(例えば、メチルブロマイド)などの４級アンモニウム塩を含む。
【０２０３】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、新生物状態の処置に有用なあらゆる薬剤をいう。抗癌剤の１群は化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、バッカルまたは吸入または坐薬の形態を含む、種々の方法による癌患者への１以上の化学療法薬物および／または他の薬剤の投与を意味する。
【０２０４】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒトなどの動物をいう。ここに記載する方法は、ヒト治療および獣医適用の両者で有用であり得る。ある実施態様において、対象は哺乳動物であり、ある実施態様において、対象はヒトである。
【０２０５】
「哺乳動物」は、ヒトおよび実験動物および家庭で飼うペット(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)などの飼育動物ならびに野生生物などの非飼育動物などを含む。
【０２０６】
「放射線療法」は、対象を、アルファ−粒子放射性核種(例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種)、低線エネルギー付与(ＬＥＴ)放射線放出体(すなわち、ベータ放射体)、転換電子放射体(例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰまたはｘ線、ガンマ線および中性子線を含むが、これらに限定されない高エネルギー放射線などの放射線放出体に、施術者に知られる所定の方法および組成物を使用して曝すことを意味する。
【０２０７】
「プロドラッグ」は、ここに記載する生物学的活性塩(例えば、構造(Ｉ)の酒石酸塩)に、生理学的条件下または加溶媒分解により変換され得る化合物を意味する。それ故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的活性化合物の前駆体をいう。ある態様において、プロドラッグは、対象に投与したとき不活性であるが、インビボで、例えば、加水分解により、活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、溶解度、組織適合性または哺乳動物にける遅延放出の利点を提供する(例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。プロドラッグの記載は、Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供され、その両者を、引用により全体を本明細書に包含させる。用語「プロドラッグ」はまた何らかの共有結合担体を含むことを意味し、これは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、インビボで活性化合物を遊離する。ここに記載する活性化合物のプロドラッグは、一般に、修飾が、所定の操作でまたはインビボで、開裂されて親活性化合物となるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、それぞれ、遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成するように任意の基に結合している、化合物を含む。プロドラッグの例は、活性化合物におけるヒドロキシ官能基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などを含むが、これらに限定されない。
【０２０８】
用語「インビボ」は、対象体内で起こる事象をいう。
【０２０９】
「約」および「凡そ」は、特定の固体形態を述べるために提供される数値または値の範囲、例えば、融解、脱水、脱溶媒和またはガラス転移を述べる、例えば、特定の温度または温度範囲；例えば、温度または湿度の関数としての質量変化などの質量変化；例えば、質量またはパーセンテージでの溶媒または水分含量；または例えば、ＩＲまたはラマンスペクトロスコピーまたはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置と組み合わせて使用されるとき、その値または値の範囲が、特定の固体状態形態をなお表しながら、当業者に合理的であると見做される程度に逸脱し得ることを示す。具体的に、用語「約」および「凡そ」は、この文脈で使用されるとき、該数値または値の範囲が、特定の組成物または固体状態形態をなお表しながら、その記載する値または値の範囲の２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.９％、０.８％、０.７％、０.６％、０.５％、０.４％、０.３％、０.２％、０.１％または０.０１％変わり得ることを示す。
【０２１０】
ここで使用する「実質的に同一」は、サンプル位置決めもしくは取り扱いまたは追跡もしくは物理的特徴を得るために用いる装置の同一性と一般に関係する、または実験室環境または分析装置内もしくはそれらの相互間で通常起こる、他の変動または揺らぎによる、変動の範囲内のピーク位置および振幅または強度と同等である値またはデータ追跡が同等である測定された物理的特性をいう。
【０２１１】
ここで使用する「実質的に純粋」は、重量で約３％未満または約２％未満の総不純物またはより好ましくは約１重量％未満の水および／または約０.５重量％未満の分解または合成副産物または残存有機溶媒などの不純物を含む、ここに記載する化合物の固体状態形態をいう。
【０２１２】
ここで使用する「本質的に純粋」は、ここに記載する化合物の一つの形態であって、ここで、該形態における不純物または関連物質の合計が、１％未満、好ましくは０.７５％未満、より好ましくは０.５％未満であり、かつ残存溶媒および水が１％未満、好ましくは０.７５％未満、より好ましくは０.５％未満、さらに好ましくは０.２５重量％未満である形態をいう。
【０２１３】
ここでの用語「結晶形態」および関連用語は、多形、溶媒和物、水和物、混合溶媒和物、共結晶および他の分子複合体を含むが、これらに限定されない、ある物質の種々の結晶状態をいう。結晶形態は、ある物質の種々の結晶状態の混合物、例えば、複数擬多形もしくは多形形態の組み合わせ、１以上の多形形態と１以上の擬多形の組み合わせまたはこのような形態と非晶質もしくは非固体状態形態の物質の組み合わせなどであってもよいが、それらに限らない。典型的組み合わせは、ある多形形態とある擬多形形態の混合物または多形もしくは擬多形形態と非晶質物質の混合物などの２以上の多形または擬多形形態のものである。一般に結晶形態は、ＸＲＰＤパターンにより互いに区別できる。種々の結晶形態を有するが、ＸＲＰＤパターンが本質的に同一である固体状態形態は、種々の形態が物理的形態と関連する種々の性質を示し得るため、異なる結晶形態と考えられる。物理的形態と関連する性質は、溶解速度、安定性、吸湿性、機械的性質、例えば硬度、引張強度、適合性(打錠)および取り扱い、例えば、流動させる、濾過する、混合することに関連するものならびに種々の多形についてここに記載する他の物理的または製剤学的性質を含む。
【０２１４】
ここに開示する本発明の実施態様はまた、１以上の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられた、同位体標識されている構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩も包含する(すなわち、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩の「同位体形態」)。開示する化合物に取り込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含む。これらの放射標識化合物は、例えば、作用の部位もしくは方式または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性の特徴づけにより、化合物の有効性を決定または測定するのに有用である。ある同位体標識した構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(すなわち３Ｈ)および炭素−１４(すなわち１４Ｃ)は、その取り込みの容易さおよび検出手段が用意できる点で、この目的のために特に有用である。
【０２１５】
重水素(すなわち、２Ｈ)などの思い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供できるため、ある状況において好ましい。
【０２１６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占拠を試験する陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。構造(Ｉ)の化合物の同位体標識した塩は、一般に当業者に知られる慣用方法によりまたは下に示す実施例に記載したものに準ずる方法で、予め用いた非標識反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。
【０２１７】
本明細書に記載する式の置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容されることは理解される。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離し、かつ有効な治療剤に製剤するのに耐えられる十分な強度を有する化合物を意味する。
【０２１８】
「所望により」または「場合により」は、その前に記載されている状況の事象が起こっても起こらなくてもよく、かつ該記載は該事象もしくは状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているアリール」は、該アリール基が置換されていてもされていなくてもよく、かつ本記載は置換アリール基および置換基を有しないアリール基の両者を含むことを意味する。
【０２１９】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達について当分野で一般に認められる媒体の製剤をいう。このような媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む。
【０２２０】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物」は、制限なく、あらゆるアジュバント、担体、添加物、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含み、ヒトまたは飼育動物への使用について米国食品医薬品局が許容しているものとして承認されているものである。
【０２２１】
「双性イオン形」は、少なくとも一つの官能基が正電荷を有し、一つの官能基が負電荷を有し、分子全体の正味の電化が０である、化合物(例えば構造(II’))の形態をいう。例えば、ホスフェート基(−ＰＯ３Ｈ２)は陰イオン形(例えば、−ＰＯ３Ｈ−)で存在でき、同分子内の窒素原子はプロトン化(陽イオン)形態で存在し得る。
【０２２２】
「互変異性体」は、分子のある原子から、同分子の他の原子へのプロトンシフトをいう。本実施態様は、それ故に、開示する化合物の互変異性体を含む。
【０２２３】
「単位用量」は、予定量の活性成分を含む、医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に対象に投与される活性成分の投与量および／またはこのような投与量の１／２または１／３のようなこのような投与量の便利な分数に相当する。
【０２２４】
ここで使用する化学命名プロトコールおよび構造図式は、ACD/Name Version 9.07ソフトウェアプログラムおよび／またはChemDraw Ultra Version 11.0.1ソフトウェア命名プログラム(CambridgeSoft)を使用する、Ｉ.Ｕ.Ｐ.Ａ.Ｃ.命名システムの改変版である。ここで使用する複雑な化学名について、ある置換基は、一般にそれが結合する基の前に名付ける。例えば、シクロプロピルエチルは、エチル主鎖とシクロプロピル置換基を含む。全ての結合はここでの化学構造図式で特定され、一部の炭素原子における全結合を除き、原子価を満たすのに十分な水素原子に結合しているものと仮定される。
【０２２５】
Ｂ. 構造(Ｉ)の酒石酸塩の化合物
一つの態様において、本発明は、構造(Ｉ)
【化２４】
2021524835.tif 000026
の酒石酸塩の化合物を提供する。
【０２２６】
ある実施態様において、酒石酸塩はＬ−(＋)−酒石酸の塩である。ある特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は結晶または部分的結晶固体である。
【０２２７】
構造(Ｉ)の化合物の他の塩形態が提供される。塩は薬学的に許容される塩であり得る。構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、次の構造
【化２５】
2021524835.tif 000027
〔Ｂ−は、塩形成に使用される酸の共役塩基である。〕
により表され得る。ある実施態様において、薬学的に許容される塩はリン酸塩である。ある実施態様において、薬学的に許容される塩はリンゴ塩酸である。ある実施態様において、薬学的に許容される塩はコハク酸塩である。ある実施態様において、薬学的に許容される塩はベンゼンスルホン酸塩である。
【０２２８】
構造(Ｉ)の化合物の数種の塩を、実施例１に記載のとおりスクリーニングした。酒石酸塩は、実施例２および３に記載のとおり、バイオアベイラビリティなどの好都合な薬物動態性質を示した。
【０２２９】
１. 化学量論および結晶形態
ある実施態様において、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比は、約４：１〜約１：４、約３.５：１〜約１：３.５、約３.２：１〜約１：３.２、約３：１〜約１：３、約２.７：１〜約１：２.７、約２.５：１〜約１：２.５、約２.２：１〜約１：２.２、約２：１〜約１：２.２、約１.８：１〜約１：２.２、約１.５：１〜約１：２.２、約１.２：１〜約１：２.２、約１.１：１〜約１：２.２、約０.８：１〜約１：２.２、約０.５：１〜約１：２.２、約０.２：１〜約１：２.２、約０.１：１〜約１：２.２または約２：１〜約１：２.５の範囲である。
【０２３０】
ある実施態様において、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比は約１：１；例えば、約０.８：１〜約１.２：１である。ある実施態様において、モル比は０.８：１、０.９：１、１：１、１.１：１または１.２：１である。特定の実施態様において、モル比は１：１である。他の特定の実施態様において、モル比は１.２：１である。特定の実施態様は、次の構造(IIａ)
【化２６】
2021524835.tif 000028
を有する酒石酸塩を提供する。
【０２３１】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の酒石酸塩の化合物は次の構造(IIｂ)、(IIｃ)、(IIｄ)、(IIｅ)、(IIｆ)または(IIｇ)の一つを有する。
【化２７】
2021524835.tif 000029
【０２３２】
ａ. 形態Ｂ
ある実施態様において、約１：１の化学量論を有する酒石酸塩は結晶形態Ｂのものであり、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および熱重量分析(ＴＧＡ)の１以上により特徴づけられる。特定の実施態様において、形態Ｂは、１：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有する。他の特定の実施態様において、形態Ｂは、１.２：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有する。
【０２３３】
ある実施態様において、形態Ｂは、約２２℃の温度で、２θ単位で、７.５±０.２、１０.３±０.２、１８.９±０.２および１９.０±０.２から選択される２以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。ある実施態様において、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、７.５±０.２、１０.３±０.２、１８.９±０.２および１９.０±０.２から選択される２、３または４ピークを含む。ある実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、図６２のものと実質的に同一である。ある実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、図９４に挙げられるピークから選択される１以上(例えば、１、２、３、４または５)のさらなるピークを含む。
【０２３４】
ある実施態様において、形態Ｂは、℃単位で、約１０１.９に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。ある実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、℃単位で、約１４０.１に吸熱ピークを含む。ある実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、℃単位で、約１０１.９および１４０.１に吸熱ピークを含む。特定の実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、図９５のものと実質的に同一である。
【０２３５】
ある実施態様において、形態Ｂは、１６０℃で約２.３％の重量喪失を示すＴＧＡサーモグラムにより特徴づけられる。特定の実施態様において、ＴＧＡサーモグラムは、図９５に示すサーモグラムと実質的に同一である。
【０２３６】
形態Ｂの物理的および化学的性質は、実施例２６、表１７に記載する。形態Ｂの毒物動態および毒物プロファイルは、実施例２７に記載する。
【０２３７】
ｂ. 形態Ｄ
ある実施態様において、約１：１の化学量論を有する酒石酸塩は結晶形態Ｄのものであり、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡの１以上により特徴づけられる。特定の実施態様において、形態Ｄは、１：１の酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比を有する。
【０２３８】
ある実施態様において、形態Ｄは、約２２℃の温度で、２θ単位で、１２.８±０.２および１８.９±０.２にピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。ある実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、図６３のものと実質的に同一である。ある実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、図９６に挙げられるピークから選択される１以上(例えば、１、２、３、４または５)のさらなるピークを含む。
【０２３９】
ある実施態様において、形態Ｄは、℃単位で、約７９.４の吸熱ピークにより特徴づけられる。ある実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、℃単位で、約１４０.７に吸熱ピークを含む。ある実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、℃単位で、約７９.４および１４０.７に吸熱ピークを含む。ＤＳＣサーモグラムは、図９７のものと実質的に同一である。
【０２４０】
ある実施態様において、形態Ｄは、１６０℃で約２.０％の重量喪失を示すＴＧＡサーモグラムにより特徴づけられる。特定の実施態様において、ＴＧＡサーモグラムは、図９７のものと実質的に同一である。
【０２４１】
ある実施態様において、約１：１の化学量論を有する酒石酸塩は形態Ｄを含む。ある実施態様において、約１：１の化学量論を有する酒石酸塩は本質的に形態Ｄからなる。ある実施態様において、形態Ｄは本質的に純粋である。
【０２４２】
形態Ｂの物理的および化学的性質は、実施例２６、表１７に記載する。形態Ｂの毒物動態学および毒物学プロファイルは、実施例２７に記載する。
【０２４３】
ｃ. 形態Ａ’
ある実施態様において、約１.５：１の化学量論を有する酒石酸塩は結晶形態Ａ’のものであり、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡの１以上により特徴づけられる。ある実施態様において、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比は約１.５：１；例えば、約１.４：１〜約１.６：１である。ある実施態様において、モル比は１.４：１、１.５：１または１.６：１である。特定の実施態様において、モル比は１.５：１である。ある実施態様において、結晶形態Ａは、約１８２.３℃に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。ある実施態様において、吸熱ピークは約１７０.５℃の開始温度を有する。
【０２４４】
ある実施態様において、約１.５：１の化学量論を有する酒石酸塩は形態Ａ’を含む。ある実施態様において、約１.５：１の化学量論を有する酒石酸塩は本質的に形態Ａ’からなる。ある実施態様において、形態Ａ’は本質的に純粋である。
【０２４５】
ｄ. 形態Ａ
ある実施態様において、約２：１の化学量論を有する酒石酸塩は結晶形態Ａのものであり、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡの１以上により特徴づけられる。ある実施態様において、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物のモル比は約２.２：１〜約１.９：１の範囲である。特定の実施態様において、モル比は２：１である。
【０２４６】
ある実施態様において、形態Ａは、約２２℃の温度で、２θ単位で、７.０±０.２、１１.２±０.２、１５.４±０.２、１６.３±０.２、１７.１±０.２、１９.９±０.２、２１.６±０.２および２５.５±０.２から選択される３以上のピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。ある実施態様において、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、７.０±０.２、１１.２±０.２、１５.４±０.２、１６.３±０.２、１７.１±０.２、１９.９±０.２、２１.６±０.２および２５.５±０.２から選択される３、４、５、６、７または８ピークを含む。ある実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、図６１のものと実質的に同一である。ある実施態様において、ＸＲＰＤパターンは、表１に挙げるピークから選択される１以上(例えば、１、２、３、４または５)のさらなるピークを含む。
【０２４７】
【表１】
2021524835.tif 000030
【表２】
2021524835.tif 000031
【０２４８】
ある実施態様において、形態Ａは、約１８５.０℃〜１９４.０℃の吸熱ピーク値を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。ある実施態様において、吸熱ピーク値は、約１８６.０℃〜１９３.０℃、約１８７.０℃〜１９２.０℃または約１８８.０℃〜１９１.０℃の範囲の温度である。一部のより具体的実施態様において、吸熱ピーク値は約１８９.１℃である。
【０２４９】
ある実施態様において、形態Ａは、約１４８.０℃〜１５５.０℃の吸熱ピーク値を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。ある実施態様において、吸熱ピーク値は、示差走査熱量測定により決定して、約１５０.０℃〜１５４.０℃、約１５１.０℃〜１５３.０℃または約１５１.５℃〜１５２.５℃の範囲の温度である。一部のより具体的実施態様において、吸熱ピーク値は約１５２.１℃である。
【０２５０】
ある実施態様において、形態Ａは、約１８５.０℃〜１９４.０℃および約１４８.０℃〜１５５.０℃の吸熱ピーク値を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。ある実施態様において、吸熱ピーク値は、約１８６.０℃〜１９３.０℃、約１８７.０℃〜１９２.０℃または約１８８.０℃〜１９１.０℃および約１５０.０℃〜１５４.０℃、約１５１.０℃〜１５３.０℃または約１５１.５℃〜１５２.５℃の範囲の温度である。一部のより具体的実施態様において、吸熱ピーク値は約１８９.１℃および約１５２.１℃である。
【０２５１】
ある実施態様において、形態Ａは、℃単位で、約１０７.８に吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。ある実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、℃単位で、約１５２.１に吸熱ピークを含む。ある実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、℃単位で、約１８９.１に吸熱ピークを含む。ある実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、℃単位で、約１０７.８、約１５２.１および約１８９.１に吸熱ピークを含む。ある実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、図６４のものと実質的に同一である。
【０２５２】
ある実施態様において、形態Ａは、１６０℃で約１.８％の重量喪失を示すＴＧＡサーモグラムにより特徴づけられる。ある実施態様において、ＴＧＡサーモグラムは、図６４のものと実質的に同一である。
【０２５３】
ある実施態様において、約２：１の化学量論を有する酒石酸塩は形態Ａを含む。ある実施態様において、約２：１の化学量論を有する酒石酸塩は本質的に形態Ａからなる。ある実施態様において、形態Ａは本質的に純粋である。形態Ａの物理的および化学的性質は、実施例２６、表７に記載する。形態Ａの毒物動態学および毒物学プロファイルは、実施例２７に記載する。
【０２５４】
ｅ. 形態Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、表２に要約する他の結晶形態で存在する。
【０２５５】
【表３】
2021524835.tif 000032
【０２５６】
多形スクリーニング試験から、１０結晶形態、形態Ａ(１：２)、Ａ’(１：１.５)、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩは、図９８に示すＸＲＰＤパターンにより割り当てられた。これらの結晶形態の熱挙動(ＤＳＣ／ＴＧＡチャート)は、図９９Ａ〜９９Ｉに示す。
【０２５７】
下記スラリースクリーニングおよび溶媒スクリーニングを、実施例５１の方法に従い実施した。
【０２５８】
【表４】
2021524835.tif 000033
【０２５９】
【表５】
2021524835.tif 000034
【０２６０】
【表６】
2021524835.tif 000035
【０２６１】
【表７】
2021524835.tif 000036
【０２６２】
表４(上記)に示す溶媒スクリーニングにおいて、形態ＣはＨ２Ｏとメタノールおよび２−プロパノールなどのアルコールの混合物を用いる形態Ａ’の再結晶により形成された。約１０％重量喪失およびブロードの吸熱ピークが図９９Ｃに示すとおり熱分析チャートにおいて観察された。これは、形態Ｃがアルコールとの溶媒和物であり、アルコールが温度上昇により除去されたであることを示唆した。
【０２６３】
形態Ｅは、表６に示すとおり、メタノール中、室温での形態Ｄからのスラリースクリーニングでのみ形成された。約４％重量喪失が図９９Ｅに示すとおり熱分析チャートにおいて観察された。
【０２６４】
形態Ｆは、表６に示すとおり、アルコールとＨ２Ｏの混合物中、室温および５０℃での形態Ｄからのスラリースクリーニングで形成された。約６％−重量喪失が図９９Ｆに示すとおり熱分析チャートにおいて観察された。
【０２６５】
形態Ｇは、表６に示すとおり、Ｈ２Ｏ中、室温および５０℃での形態Ｄからのスラリースクリーニングで形成された。熱分析チャートは図９９Ｇに提供した。
【０２６６】
形態Ｈは、表６に示すとおり、メタノール−Ｈ２Ｏ(５：１)中、室温での形態Ｄからのスラリースクリーニングでのみ形成された。熱分析チャートは図９９Ｈに提供する。
【０２６７】
形態Ｉは、表６に示すとおり、アセトニトリル−Ｈ２Ｏ(１０：１)中、５０℃での形態Ｄからのスラリースクリーニングで形成された。熱分析データは図９９Ｉに提供する。
【０２６８】
Ｃ. 医薬組成物
他の態様において、本発明は、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)またはその結晶形態(例えば、形態Ａ)または構造(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩などの１以上のここに記載する化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物を提供する。ここで使用する「構造(Ｉ)の化合物」は、特に断らない限り、化合物自体(すなわち、遊離塩基)または構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩などの薬学的に許容される塩またはその結晶形態(例えば、形態Ａ)をいうことを意図する。ここで使用する「構造(IV)の化合物」は、その薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を含む、ここに記載する化合物自体またはその実施態様をいうことを意図する。
【０２６９】
ある実施態様において、医薬組成物は、経口投与用に製剤される。例えば、ある実施態様において、医薬組成物は経口カプセル剤を含む。他の実施態様において、医薬組成物は注射用に製剤される。一部のより具体的実施態様において、担体または添加物は、セルロース、ラクトース、カルボキシメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。
【０２７０】
なおさらなる実施態様において、医薬組成物は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物およびさらなる治療剤(例えば、抗癌剤)を含む。このような治療剤の非限定的例は、下に記載する(例えば、イブルチニブまたはアルボシジブ)。
【０２７１】
適当な投与経路は、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経腸、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、経鼻および局所投与を含むが、これらに限定されない。さらに、単なる例として、非経腸送達は筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内および鼻腔内注射を含む。
【０２７２】
ある実施態様において、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物または構造(IV)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、全身投与より局所で、例えば、しばしばデポ製剤または持続放出製剤で、臓器への直接注射により投与される。特定の実施態様において、長時間作用型製剤が移植(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施態様において、薬物は、標的化薬物送達系、例えば、臓器特異的抗体で被覆されたリポソームで送達される。このような実施態様において、リポソームは臓器に標的化され、選択的に取り込まれる。さらに他の実施態様において、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、即時放出製剤の形、長期放出製剤の形または中間的放出製剤の形で提供される。さらに他の実施態様において、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は局所投与される。
【０２７３】
ある実施態様による構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、広投与量範囲にわたり有効である。例えば、成人の処置において、投与量０.０１〜１０００mg、０.５〜１００mg、５〜１００mg、２０〜１００mg、２５〜７５mg、１〜５０mg／日および５〜４０mg／日は、ある実施態様において使用される投与量の例である。投与量の例は１０〜３０mg／日である。種々の実施態様において、投与量は３、６、９、１２、１６、２１、２８、３２、４２または５０mg／日である。詳細な投与量は、投与経路、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の投与される形態、処置する対象、処置する対象の体重ならびに担当医の選択および経験に依存する。
【０２７４】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与量は、１日あたり約１〜３７mg／ｍ２(例えば、１〜２５mg／ｍ２)または約１〜７５mg(例えば、１〜５０mg)である。
【０２７５】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、遊離塩基または酒石酸塩などのその薬学的に許容される塩)または構造(IV)の化合物の１日投与量は、約２０mg、約２５mg、約３０mg、約３５mg、約４０mg、約４５mg、約５０mg、約５５mg、約６０mg、約６５mg、約７０mg、約７５mg、約８０mg、約８５mg、約９０mg、約９５mgまたは約１００mgであり得る。
【０２７６】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は単回用量で投与される。一般に、このような投与は、薬剤を速く導入するために、注射、例えば、静脈内注射による。しかしながら、適切であれば、他の経路が使用される。構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の単回用量は、急性状態の処置にも使用され得る。
【０２７７】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、複数回に分けて投与される。ある実施態様において、投与は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回または６回を超える。他の実施態様において、投与は、約月１回、２週毎に１回、週１回または隔日に１回である。他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物および他の薬剤(例えば、イブルチニブまたはアルボシジブ)は、１日約１回から１日約６回、同時に投与される。他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物および該薬剤の投与の継続は約７日未満である。さらに他の実施態様において、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２か月、６か月または１年を超えて継続する。ある場合、連続投与が実施され、必要である限り継続される。
【０２７８】
構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の投与は、必要である限り、継続され得る。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日または２８日を超えて投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、２８日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日または１日未満投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、例えば、慢性効果の処置のために、継続的に慢性的に投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、２８日サイクルの最初の２１日間１日１回投与される。
【０２７９】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサイクルで投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、対象が疾患進行を示すかもはや処置に耐えられなくなるまで処置サイクルで投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象の疾患が検出されなくなるまで処置サイクルで投与する。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、慢性効果の処置のために、継続的に、慢性的に投与される。
【０２８０】
投与量および間隔は、所望の薬理効果を維持するのに十分である、活性種の血漿レベルを提供するために、個々に調節し得る。これらの血漿レベルは、最小有効濃度(ＭＥＣ)と称する。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴および投与経路による。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを、血漿濃度の決定のために使用し得る。
【０２８１】
投与間隔はまたＭＥＣ値を使用しても決定され得る。ある実施態様において、処置方法は、１０〜９０％の確率でＭＥＣを超える血漿レベルを維持することを含む。ある実施態様において、血漿レベルは３０〜９０％に維持される。ある実施態様において、血漿レベルは５０〜９０％に維持される。例えば、ある実施態様において、治療剤の有効量は、１日あたり約２.５mg／ｍ２〜１５００mg／ｍ２の範囲であり得る。さらなる説明的量は、０.２〜１０００mg／ｑｉｄ、２〜５００mg／ｑｉｄおよび２０〜２５０mg／ｑｉｄの範囲である。
【０２８２】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を複数投与量で投与する。化合物薬物動態の対象間変動により、投与レジメンの個別化が最適治療のために必要であることは当分野で知られる。構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物のための投与は、本開示に鑑み、所定の実験により判明し得る。
【０２８３】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、医薬組成物に製剤される。特定の実施態様において、医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を容易にする、添加物および助剤を含む１以上の生理学的に許容される担体を使用して、慣用手段で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路による。あらゆる薬学的に許容される方法、担体および添加物が、ここに記載する医薬組成物の製剤に適当するとして使用される：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)。
【０２８４】
ある実施態様において、記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物が、組み合わせ治療におけるように他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。ここに包含されるのは、下記組み合わせ治療セクションおよび本明細書とおして示される活性物の全組み合わせである。
【０２８５】
ここで使用する医薬組成物は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤および／または添加物などの他の化学成分の混合物をいう。ある実施態様において、医薬組成物は対象への構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の投与を容易にする。ある実施態様において、ここに記載する処置方法または使用の実施に際し、ここに提供する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の治療有効量が、医薬組成物で、処置すべき疾患、障害または医学的状態を有する哺乳動物に投与される。特定の実施態様において、哺乳動物はヒトである。ある実施態様において、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子により変わる。ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、単独でまたは混合物の成分として１以上の治療剤との組み合わせで使用される。
【０２８６】
ある実施態様において、哺乳動物(例えば、ヒト)は、１８歳を超える。ある実施態様において、哺乳動物(例えば、ヒト)の余命は≧３か月である、妊娠していないまたは妊娠し得ない、許容される肝臓機能を有する(例えば、ビリルビン≦１.５×正常上限または免疫療法を受けている患者については＜３.０×正常上限、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼ≦２.５×正常上限)、許容される腎臓機能を有する(例えば、クレアチニン・クリアランス推定値≧３０mL／分)、許容される血液学的状態を有する(例えば、顆粒球≧１５００細胞／mm３、血小板数≧１００,０００血小板／mm３またはヘモグロビン≧９ｇ／dL)、尿検査で臨床的に有意な異常がない、許容される凝固数値を有する(例えば、正常限度１.５×内のプロトロンビン時間または正常限度１.５×内の活性化部分的トロンボプラスチン時間)または任意のこれらの組み合わせを有する。
【０２８７】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の１以上は水溶液で製剤される。特定の実施態様において、水溶液は、単なる例として、ハンクス液、リンゲル液または生理学的食塩水緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液から選択される。他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、経粘膜投与用に製剤される。特定の実施態様において、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適する浸透剤を含む。ここに記載する化合物が他の非経腸注射用に製剤されるさらに他の実施態様において、適切な製剤は、水性または非水溶液を含む。特定の実施態様において、このような溶液は、生理学的に適合性の緩衝液および／または添加物を含む。
【０２８８】
他の実施態様において、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、経口投与用に製剤される。ここに記載する化合物は、本活性化合物と、例えば、薬学的に許容される担体または添加物の混合により製剤される。種々の実施態様において、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、単なる例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む、経口投与形態に製剤される。
【０２８９】
ある実施態様において、経口使用のための製剤学的製剤は、１以上の固体添加物とここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を混合し、所望により得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を、適当な助剤添加後、所望であれば、錠剤または糖衣錠コアを得るために処理する。適当な添加物は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；またはその他、例えばポリビニルピロリドン(ＰＶＰまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどである。特定の実施態様において、崩壊剤が所望により加えられる。崩壊剤は、単なる例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩を含む。
【０２９０】
ある実施態様において、糖衣錠コアおよび錠剤などの投与形態は、１以上の適当なコーティングを施される。特定の実施態様において、濃縮糖溶液が投与形態のコーティングに使用される。糖溶液は、所望によりさらなる成分、例えば、単なる例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含む。染料および／または色素も、同定目的のために所望によりコーティングに加える。さらに、染料および／または色素は、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために所望により利用される。
【０２９１】
ある実施態様において、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の治療有効量は、他の経口投与形態に製剤される。経口投与形態は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から製造される軟、密封カプセルを含む。特定の実施態様において、プッシュフィットカプセル剤は、１以上の増量剤と混合された活性成分を含む。充填剤は、単なる例として、ラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび、所望により、安定化剤を含む。他の実施態様において、軟カプセル剤は、適当な液体に溶解または懸濁された、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を含む。適当な液体は、単なる例として、１以上の脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールを含む。さらに、安定化剤が所望により加えられる。
【０２９２】
他の実施態様において、治療有効量のここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、バッカルまたは舌下投与用に製剤される。バッカルまたは舌下投与に適する製剤は、単なる例として、錠剤、ロゼンジまたはゲルを含む。さらに他の実施態様において、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、ボーラス注射または連続点滴に適する製剤を含む、非経腸注射用に製剤される。特定の実施態様において、注射用製剤は、単位投与量形態(例えば、アンプル)または多用量容器に製剤される。防腐剤は、所望により注射製剤に加えられる。さらに他の実施態様において、医薬組成物は、油性または水性媒体中の無菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとして、非経腸注射に適する形態で製剤される。非経腸注射製剤は、所望により懸濁、安定化および／または分散剤などの製剤用剤を含む。特定の実施態様において、非経腸投与用製剤は、水可溶性形態での活性化合物の水溶液を含む。さらなる実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として製造する。ここに記載する医薬組成物に使用するための適当な親油性溶媒または媒体は、単なる例として、脂肪油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはリポソームを含む。ある特定の実施態様において、水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘性を増加させる物質を含む。所望により、懸濁液は、高度に濃縮溶液の調製を可能にするために、適当な安定化剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含む。あるいは、他の実施態様において、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば、無菌発熱性物質除去水で再構成するための粉末形態である。
【０２９３】
さらに他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は局所投与される。ここに記載する化合物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリームまたは軟膏などの多様な局所投与可能組成物に製剤される。このような医薬組成物は、所望により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含む。
【０２９４】
さらに他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、経皮投与用に製剤される。特定の実施態様において、経皮製剤は経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散した、親油性エマルジョンまたは緩衝化、水溶液であり得る。種々の実施態様において、このようなパッチは、薬剤の連続的、拍動性または要時送達のために構築される。さらなる実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の経皮送達は、イオン泳動的(iontophoretic)パッチなどの手段により達成される。ある実施態様において、経皮パッチは、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の制御された送達を提供する。特定の実施態様において、吸収速度は、速度制御膜を使用してまたは構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物をポリマーマトリクスまたはゲル内に取り込むことにより、遅延され得る。別の実施態様において、吸収増強剤が吸収増加のために使用される。吸収増強剤または担体は、皮膚の通過を助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、ある実施態様において、経皮デバイスは、裏打ち部材、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を、所望により担体と共に含むリザーバー、所望により構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を宿主皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０２９５】
他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、吸入による投与のために製剤される。吸入による投与に適する種々の形態は、エアロゾル、ミストまたは粉末を含むが、これらに限定されない。構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の何れかの医薬組成物は、適当な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガス)の使用を伴い、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で、好都合に送達される。特定の実施態様において、加圧エアロゾルの投与量単位は、所定量を送達するようにバルブを提供することにより、決定される。ある実施態様において、単なる例として、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む、吸入器または吹き入れ器(insufflator)に使用するための、ゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤される。
【０２９６】
さらに他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、慣用の坐薬基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドならびに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどを含む、直腸組成物、例えば浣腸剤、直腸ゲル、直腸泡沫剤、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬または停留浣腸剤に製剤される。坐薬形態の組成物において、所望により、カカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの、しかしこれらに限定されない低融解蝋が最初に溶解する。
【０２９７】
ある実施態様において、医薬組成物は、薬学的に使用され得る、活性化合物の製剤への加工を容易にする添加物および助剤を含む、１以上の生理学的に許容される担体を使用して、任意の慣用法により製剤される。適切な製剤は、選択した投与経路による。任意の薬学的に許容される方法、担体および添加物は、適当である限り、所望により使用される。構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を含む医薬組成物は、単なる例として、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣剤製造、研和、乳化、カプセル化、封入または圧縮手順の手段などの、慣用法により製造される。
【０２９８】
さらに、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物は、溶媒和されていないならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態を含む。溶媒和された形態のここに提供する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物も、ここに開示されているとみなされる。さらに、医薬組成物は、所望により他の医薬または薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤または乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類、緩衝液および／または他の治療上価値ある物質を含む。
【０２９９】
ここに記載する構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を含む組成物を製造する方法は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物と、１以上の不活性、薬学的に許容される添加物または担体を、固体、半固体または液体に製剤することを含む。固体組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、ここに開示する、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物が溶解されている溶液、化合物を含むエマルジョンまたは構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を含むリポソーム、ミセルまたはナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物は、ゲル、懸濁液およびクリームを含むが、これらに限定されない。ここに記載する医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体中に溶液または懸濁液とするのに適する固体形態またはエマルジョンである。これらの組成物は、所望により微量の無毒の、補助物質、例えば湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などを含む。
【０３００】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物を含む医薬組成物は、例示的に薬剤が溶液、懸濁液または両者で存在する、液体形態をとる。一般に、組成物が溶液または懸濁液として投与されるとき、薬剤の最初の部分は溶液に存在し、薬剤の第二の部分は、粒子形態で、液体マトリクスの懸濁液で存在する。ある実施態様において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施態様において、液体組成物は水性である。
【０３０１】
ある実施態様において、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１以上のポリマーを含む。有用なポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水可溶性ポリマーおよび架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーを含む。あるここに記載する医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０３０２】
有用な医薬組成物はまた、所望により、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の溶解性を助けるための可溶化剤を含む。用語「可溶化剤」は、一般に薬剤のミセル溶液または真正溶液の形成をもたらす薬剤を含む。ある許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、可溶化剤として有用であり、眼に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００およびグリコールエーテルであり得る。
【０３０３】
さらに、有用な医薬組成物は、所望により、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびｔｒｉｓ−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、１以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基および緩衝液は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
【０３０４】
さらに、有用な組成物はまた、所望により、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要な量の１以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよびクロライド、シトレート、アスコルベート、ボレート、ホスフェート、ビカーボネート、スルフェート、チオスルフェートまたはビスルファイトアニオンを有するものを含み；適当な塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
【０３０５】
他の有用な医薬組成物は、所望により微生物活性を阻害するための１以上の防腐剤を含む。適当な防腐剤は、水銀含有物質、例えばマーフェンおよびチオメルサール；安定化二酸化塩素；および４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロマイドおよびセチルピリジニウムクロライドを含む。
【０３０６】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性の増強または他の目的のための１以上の界面活性剤を含む。適当な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン(６０)水添ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。
【０３０７】
さらに他の有用な組成物は、必要であるとき、化学的安定性を増強するための１以上の抗酸化剤を含む。適当な抗酸化剤は、単なる例として、アスコルビン酸およびピロ亜硫酸ナトリウムを含む。
【０３０８】
ある実施態様において、水性懸濁液組成物は、単回用量非再閉鎖可能容器に包装される。あるいは、多回用量再閉鎖可能容器が使用され、この場合典型的には組成物に防腐剤が含まれる。
【０３０９】
別の実施態様において、疎水性医薬化合物のための他の送達系が用いられる。リポソームおよびエマルジョンは、ここで有用な送達媒体または担体の例である。ある実施態様において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も用いられる。さらなる実施態様において、ここに記載する化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの持続放出系を使用して送達する。種々の持続放出物質が、ここで有用である。ある実施態様において、持続放出カプセルは、化合物を数週間から１００日間まで放出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性により、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が用いられる。
【０３１０】
ある実施態様において、ここに記載する製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および／または他の一般的安定化剤を含む。このような安定化剤の例は、(ａ)約０.５％〜約２％ｗ／ｖ  グリセロール、(ｂ)約０.１％〜約１％ｗ／ｖ  メチオニン、(ｃ)約０.１％〜約２％ｗ／ｖ  モノチオグリセロール、(ｄ)約１mM〜約１０mM  ＥＤＴＡ、(ｅ)約０.０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、(ｆ)０.００３％〜約０.０２％ｗ／ｖ  ポリソルベート８０、(ｇ)０.００１％〜約０.０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、(ｈ)アルギニン、(ｉ)ヘパリン、(ｊ)デキストラン硫酸、(ｋ)シクロデキストリン、(ｌ)ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリン類似物質、(ｍ)マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン；または(ｎ)これらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０３１１】
ある実施態様において、医薬組成物において提供される構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％,１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、０.４％、０.３％、０.２％、０.１％、０.０９％、０.０８％、０.０７％、０.０６％、０.０５％、０.０４％、０.０３％、０.０２％、０.０１％、０.００９％、０.００８％、０.００７％、０.００６％、０.００５％、０.００４％、０.００３％、０.００２％、０.００１％、０.０００９％、０.０００８％、０.０００７％、０.０００６％、０.０００５％、０.０００４％、０.０００３％、０.０００２％または０.０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０３１２】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の濃度は、約０.０００１％〜約５０％、約０.００１％〜約４０％、約０.０１％〜約３０％、約０.０２％〜約２９％、約０.０３％〜約２８％、約０.０４％〜約２７％、約０.０５％〜約２６％、約０.０６％〜約２５％、約０.０７％〜約２４％、約０.０８％〜約２３％、約０.０９％〜約２２％、約０.１％〜約２１％、約０.２％〜約２０％、約０.３％〜約１９％、約０.４％〜約１８％、約０.５％〜約１７％、約０.６％〜約１６％、約０.７％〜約１５％、約０.８％〜約１４％、約０.９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０３１３】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の濃度は、約０.００１％〜約１０％、約０.０１％〜約５％、約０.０２％〜約４.５％、約０.０３％〜約４％、約０.０４％〜約３.５％、約０.０５％〜約３％、約０.０６％〜約２.５％、約０.０７％〜約２％、約０.０８％〜約１.５％、約０.０９％〜約１％、約０.１％〜約０.９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０３１４】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(IV)の化合物の量は、１０ｇ、９.５ｇ、９.０ｇ、８.５ｇ、８.０ｇ、７.５ｇ、７.０ｇ、６.５ｇ、６.０ｇ、５.５ｇ、５.０ｇ、４.５ｇ、４.０ｇ、３.５ｇ、３.０ｇ、２.５ｇ、２.０ｇ、１.５ｇ、１.０ｇ、０.９５ｇ、０.９ｇ、０.８５ｇ、０.８ｇ、０.７５ｇ、０.７ｇ、０.６５ｇ、０.６ｇ、０.５５ｇ、０.５ｇ、０.４５ｇ、０.４ｇ、０.３５ｇ、０.３ｇ、０.２５ｇ、０.２ｇ、０.１５ｇ、０.１ｇ、０.０９ｇ、０.０８ｇ、０.０７ｇ、０.０６ｇ、０.０５ｇ、０.０４ｇ、０.０３ｇ、０.０２ｇ、０.０１ｇ、０.００９ｇ、０.００８ｇ、０.００７ｇ、０.００６ｇ、０.００５ｇ、０.００４ｇ、０.００３ｇ、０.００２ｇ、０.００１ｇ、０.０００９ｇ、０.０００８ｇ、０.０００７ｇ、０.０００６ｇ、０.０００５ｇ、０.０００４ｇ、０.０００３ｇ、０.０００２ｇまたは０.０００１ｇ以下である。
【０３１５】
上記の構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を含む医薬組成物は、ここに記載する結晶形態(例えば、形態Ａ)を含み得る。本発明の多形は、薬物の容易に制御できる投与量を提供するためおよび対象に洗練されかつ人間工学に基づく製品を供与するために、一般に薬物投与形態に製剤される。本発明の多形のための投与レジメンは、当然、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与方式および経路；受け手の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および程度；同時処置の種類；処置の頻度；投与経路、対象の腎機能および肝機能ならびに所望の効果などの既知因子により変わる。本発明の多形は１日１回用量で投与できまたは総１日投与量を、１日２回、３回または４回の分割用量で投与し得る。
【０３１６】
ある実施態様において、医薬組成物は、約０.５ｗｔ.％〜約５.０ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。他の特定の実施態様において、医薬組成物は、約１.８ｗｔ.％〜約２.８ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。
【０３１７】
ある実施態様において、医薬組成物は、約１０.０ｗｔ.％〜約２０.０ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。他の特定の実施態様において、医薬組成物は、約１３.７ｗｔ.％〜約１５.７ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。
【０３１８】
ある実施態様において、医薬組成物は、約１６.３ｗｔ.％〜約３６.３ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。他の特定の実施態様において、医薬組成物は、約２１.３ｗｔ.％〜約３１.３ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。
【０３１９】
より具体的実施態様において、医薬組成物は、約２.３５ｗｔ.％の多形を含む。他の特定の実施態様において、医薬組成物は、約１４.７ｗｔ.％の多形を含む。さらに他の特定の実施態様において、医薬組成物は、約２６.３ｗｔ.％の多形を含む。
【０３２０】
一部のより具体的実施態様において、医薬組成物は、約４ミリグラム(mg)の多形を含む。他の特定の実施態様において、医薬組成物は、約２５mgの多形を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、約１００mgの多形を含む。
【０３２１】
ある実施態様において、添加物は、ラクトース(例えば、ラクトース一水和物)、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはこれらの組み合わせである。より具体的実施態様において、添加物は、ラクトース一水和物を含む。ある実施態様において、添加物は、微結晶セルロースを含む。ある実施態様において、添加物は、クロスカルメロースナトリウムを含む。ある実施態様において、添加物は、ステアリン酸マグネシウムを含む。ある実施態様において、添加物は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２２】
前記実施態様のいくつかにおいて、医薬組成物は、約９５.０ｗｔ.％〜約９９.５ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。より具体的実施態様において、医薬組成物は、約９７.２ｗｔ.％〜約９８.２ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、約９７.６５ｗｔ.％の添加物を含む。
【０３２３】
前記実施態様のいくつかにおいて、医薬組成物は、約８０.０ｗｔ.％〜約９０.０ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。より具体的実施態様において、医薬組成物は、約８４.３ｗｔ.％〜約８６.４ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、約８５.３ｗｔ.％の添加物を含む。
【０３２４】
前記実施態様のいくつかにおいて、医薬組成物は、約６３.７ｗｔ.％〜約８８.７ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。より具体的実施態様において、医薬組成物は、約６８.７ｗｔ.％〜約８３.７ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、約７３.７ｗｔ.％の添加物を含む。
【０３２５】
ある実施態様による構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の多形は、広投与量範囲にわたり有効である。例えば、成人の処置において、０.０１〜１０００mg、０.５〜１００mg、１〜５０mg／日および５〜４０mg／日の投与量は、ある実施態様において使用される投与量の例である。投与量の例は１０〜３０mg／日である。種々の実施態様において、投与量は３、６、９、１２、１６、２１、２８、３２、４２または５０mg／日である。正確な投与量は、投与経路、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の多形が投与される形態、処置する対象、処置する対象の体重ならびに担当医の選択および経験による。
【０３２６】
ある特定の実施態様は、ここに記載する医薬組成物を含む、単位用量形態を提供する。種々の実施態様において、単位用量形態は、経口投与用に製剤される。ある実施態様において、単位用量形態はカプセル剤である。ある実施態様において、単位用量形態は錠剤である。
【０３２７】
ある実施態様において、単位用量形態は、約０.５ｗｔ.％〜約５.０ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。他の特定の実施態様において、単位用量形態は、約１.８ｗｔ.％〜約２.８ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。
【０３２８】
ある実施態様において、単位用量形態は、約１０.０ｗｔ.％〜約２０.０ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。他の特定の実施態様において、単位用量形態は、約１３.７ｗｔ.％〜約１５.７ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。
【０３２９】
ある実施態様において、単位用量形態は、約１６.３ｗｔ.％〜約３６.３ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。他の特定の実施態様において、単位用量形態は、約２１.３ｗｔ.％〜約３１.３ｗｔ.％範囲の濃度で多形を含む。
【０３３０】
より具体的実施態様において、単位用量形態は、約２.３５ｗｔ.％の多形を含む。他の特定の実施態様において、単位用量形態は、約１４.７ｗｔ.％の多形を含む。さらに他の特定の実施態様において、単位用量形態は、約２６.３ｗｔ.％の多形を含む。
【０３３１】
一部のより具体的実施態様において、単位用量形態は、約４ミリグラム(mg)の多形を含む。他の特定の実施態様において、単位用量形態は、約２５mgの多形を含む。ある実施態様において、単位用量形態は、約１００mgの多形を含む。
【０３３２】
前記実施態様のいくつかにおいて、単位用量形態は、約９５.０ｗｔ.％〜約９９.５ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。より具体的実施態様において、単位用量形態は、約９７.２ｗｔ.％〜約９８.２ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。他の実施態様において、単位用量形態は、約９７.６５ｗｔ.％の添加物を含む。
【０３３３】
前記実施態様のいくつかにおいて、単位用量形態は、約８０.０ｗｔ.％〜約９０.０ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。より具体的実施態様において、単位用量形態は、約８４.３ｗｔ.％〜約８６.４ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。他の実施態様において、単位用量形態は、約８５.３ｗｔ.％の添加物を含む。
【０３３４】
前記実施態様のいくつかにおいて、単位用量形態は、約６３.７ｗｔ.％〜約８８.７ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。より具体的実施態様において、単位用量形態は、約６８.７ｗｔ.％〜約８３.７ｗｔ.％の濃度範囲で添加物を含む。他の実施態様において、単位用量形態は、約７３.７ｗｔ.％の添加物を含む。
【０３３５】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの対象に約１〜１０００mgの活性成分の単位投与量または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分であり得る。化合物(例えば、多形)、医薬組成物またはこれらの組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および処置される個々の状態、障害もしくは疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患を予防、処置または進行阻止するのに必要な活性成分の各々の治療有効量を容易に決定できる。
【０３３６】
Ｄ. 治療的使用および処置方法
１. 癌を処置する方法
ある実施態様は、癌の処置のための方法であって、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、方法は、構造(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある異なる実施態様において、ここに記載する方法は、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部のより具体的実施態様において、癌は血液癌である。ある実施態様において、癌は慢性リンパ球性白血病である。
【０３３７】
ある特定の実施態様において、癌の処置のための方法が提供され、ここで、方法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部のより具体的実施態様において、癌は血液癌であり、方法は、対象に構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む。ある実施態様において、癌は慢性リンパ球性白血病である。
【０３３８】
ある実施態様において、癌の処置のための方法であって、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩、例えば構造(Ｉ)の酒石酸塩の化合物を含む前記医薬組成物の何れかの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様において、癌は、ＡＸＬキナーゼが介在する。ある実施態様において、癌は、乳癌(例えば、三種陰性乳癌)、膵臓癌、腎臓癌、結腸癌、甲状腺癌、結腸直腸癌(例えば、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌)、卵巣癌、黒色腫(例えば、ＢＲＡＦ変異黒色腫)または肺癌(例えば、ＥＧＦＲ＋非小細胞肺癌)である。ある実施態様において、癌は、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、乳癌および結腸癌からなる群から選択される。具体的実施態様において、癌は、進行型固形腫瘍、三種陰性乳癌、ＥＧＦＲ＋非小細胞肺癌、結腸直腸癌、再発性卵巣癌またはＢＲＡＦ変異黒色腫である。
【０３３９】
ある実施態様において、癌は、進行型固形腫瘍(例えば、免疫療法にかかわらず進行している進行型固形腫瘍)である。ある実施態様において、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を投与を投与することを含む、進行型固形腫瘍を処置する方法が提供される。ある実施態様において、進行型固形腫瘍は進行型転移または進行性固形腫瘍である。ある実施態様において、癌(例えば、腫瘍)は免疫療法にかかわらず進行している。
【０３４０】
ある実施態様は、処置を必要とする対象における腫瘍免疫応答を調節する方法を提供し、ここで、方法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)またはそれを含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含み、それにより腫瘍免疫応答を調節する。ある実施態様において、免疫応答が増加される。ある実施態様において、腫瘍は固形腫瘍である。ある実施態様において、調節は、ＴＡＭキナーゼ活性阻害を含む。ある実施態様において、調節は、活性化樹状細胞増加および／または樹状細胞による腫瘍浸潤増加を含む。ある実施態様において、調節は、好中球、制御性Ｔ細胞またはこれらの組み合わせの減少を含む。ある実施態様において、調節は、腫瘍微小環境における免疫抑制性サイトカイン(例えば、ＩＬ−６、Ｇ−ＣＳＦ)の減少を含む。ある実施態様において、方法は、さらに治療有効量のさらなる薬剤、例えば、ここに記載するまたは当分野で知られる免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。
【０３４１】
ある実施態様は、処置を必要とする対象における免疫応答を調節する方法を提供し、ここで、方法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある実施態様において、免疫応答の調節は、免疫細胞集団(例えば、腫瘍における好中球、制御性Ｔ細胞および樹状細胞)の調節を含む。
【０３４２】
ある実施態様は、処置を必要とする対象における宿主免疫を増強する方法を提供し、ここで、方法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０３４３】
ある実施態様は、処置を必要とする対象における間葉性表現型を抑制する方法を提供し、ここで、方法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。間葉性表現型抑制は、間葉性表現型の逆転を含み得る。抑制(例えば、間葉性表現型の逆転)は、例えば、転移結腸直腸癌などの間葉性表現型と結びついた多様な癌の処置に有用であり得る。間葉性表現型は、ＳｎａｉｌおよびＳｌｕｇなどの間葉性マーカーの発現により照明され得る。間葉性表現型抑制の方法の具体的実施態様において、構造(Ｉ)の化合物は転移結腸直腸癌を有する対象に投与される。間葉性表現型抑制の方法の具体的実施態様において、構造(Ｉ)の化合物は非転移結腸直腸癌を有する対象に投与され、それにより結腸直腸癌の転移反応の可能性を阻止または低減する。
【０３４４】
ある実施態様は、処置を必要とする対象における免疫応答しやすい腫瘍微小環境を形成する方法を提供し、ここで、方法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある実施態様において、免疫応答しやすい腫瘍微小環境の作製は、ＩＬ−６およびＧ−ＣＳＦなどの免疫抑制性サイトカインおよびケモカインの局所レベル減少を含む。ある実施態様において、免疫応答しやすい腫瘍微小環境の作製は、腫瘍における樹状細胞(ＤＣ)の浸潤および活性化増加を含む。
【０３４５】
ある実施態様は、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を免疫療法と組み合わせて投与することを含む、癌を処置する方法を提供する。他の実施態様は、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)をチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を処置する方法を提供する。
【０３４６】
ある実施態様において、癌は、乳癌である。乳癌は、４つの主要な分子サブタイプ：(ａ)ホルモン受容体陽性(エストロゲン受容体陽性および／またはプロゲステロン受容体陽性)、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２(ＨＥＲ２)陰性およびＫｉ−６７(増殖の細胞マーカー)低発現であるルミナルＡ；(ｂ)ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陽性または陰性であり得ておよびＫｉ−６７高発現であるルミナルＢ；(ｃ)ホルモン受容体陰性およびＨＥＲ２陽性であるＨＥＲ２富化；および(ｄ)ホルモン受容体陰性およびＨＥＲ２陰性である三種陰性に分類される。
【０３４７】
ある実施態様において、乳癌は、ホルモン受容体陽性である。ホルモン受容体陽性乳癌は、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体の発現について陽性である乳癌をいう。ある実施態様において、乳癌は、ルミナルＡまたはルミナルＢ乳癌である。具体的実施態様において、ホルモン受容体陽性乳癌(例えば、ルミナルＡまたはルミナルＢ乳癌)を処置する方法は、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与およびホルモン療法の有効量の投与を含む。乳癌のホルモン療法は、エストロゲン受容体へのエストロゲン結合および／またはプロゲステロン受容体へのプロゲステロン結合を減らす治療であり得る。具体的実施態様において、ホルモン療法は、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラントまたはアロマターゼ阻害剤を含む。ホルモン受容体陽性乳癌の処置に使用するアロマターゼ阻害剤の例は、アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールを含む。
【０３４８】
ある実施態様において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性である。ＨＥＲ２陽性乳癌は、ルミナルＢまたはＨＥＲ２富化乳癌などのＨＥＲ２発現試験陽性である乳癌である。ある実施態様において、ＨＥＲ２陽性乳癌を処置する方法は、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のＨＥＲ２阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＨＥＲ２阻害剤は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ エムタンシン(すなわち、ＴＤＭ１)、ラパチニブおよびネラチニブから選択される。具体的実施態様において、ＨＥＲ２阻害剤は、トラスツズマブまたはトラスツズマブ エムタンシンである。
【０３４９】
ある実施態様において、乳癌は、三種陰性乳癌である。三種陰性乳癌は、乳癌の最も攻撃的な分子サブタイプであり、ホルモン療法レジメンまたはＨＥＲ２阻害剤に応答しない。
【０３５０】
乳癌は炎症性乳癌または非炎症性乳癌としても分類され得る。炎症性乳癌は、稀な、高度に攻撃的な形態の乳癌であり、紅斑、浮腫、圧痛、温感および／または皮膚凹みを含む、乳房の炎症様症状を伴う臨床症状に基づき診断される。炎症性乳癌は、乳癌の分子サブタイプの何れでも存在し得る(すなわち、ホルモン受容体陽性および／またはＨＥＲ２陽性または三種陰性であり得る)。
【０３５１】
ある実施態様において、癌は、炎症性乳癌である。炎症性乳癌はホルモン受容体陽性および／またはＨＥＲ２陽性または三種陰性であり得る。炎症性乳癌は、ある場合、分子サブタイプによりホルモン療法およびまたはＨＥＲ２阻害剤に応答し得る。炎症性乳癌が高度に攻撃的であることから、処置は、しばしば根治的乳房切除術と化学療法および／または放射線の組み合わせを含む。
【０３５２】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のさらなる治療の投与をすることを含む。さらなる治療は、例えば、放射線、外科的(例えば、乳房切除術)または治療剤(例えば、化学療法剤)であり得る。具体的実施態様において、さらなる治療は、免疫チェックポイント阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＷＥＥ１阻害剤、ＥＧＦＲ標的化剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＴＯＲＣ１／２阻害剤、アントラサイクリンまたはタキサンの少なくとも一つである。
【０３５３】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量の免疫チェックポイント阻害剤の投与をすることを含む。具体的実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、Ｔｉｍ−３阻害剤またはこれらの組み合わせである。
【０３５４】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のＰＡＲＰ阻害剤の投与をすることを含む。ある実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブおよびベリパリブから選択される。具体的実施態様において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。
【０３５５】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のＷＥＥ１阻害剤の投与をすることを含む。ＷＥＥ１は、細胞周期進行を制御する核キナーゼであり、ＷＥＥ１阻害は抗癌効果を有し、シスプラチンまたは放射線などの他の処置に癌細胞を感受性とする。具体的実施態様において、ＷＥＥ１阻害剤は、ＡＺＤ１７７５を含む。
【０３５６】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のＥＧＦＲ標的化剤の投与をすることを含む。具体的実施態様において、ＥＧＦＲ標的化剤は、ラパチニブ、パニツムマブ、セツキシマブまたはエルロチニブ、ゲフィチニブまたはこれらの組み合わせである。
【０３５７】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のＣＤＫ４またはＣＤＫ６阻害剤の投与をすることを含む。ある実施態様において、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブまたはこれらの組み合わせである。具体的実施態様において、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６阻害剤は、パルボシクリブである。
【０３５８】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤の投与をすることを含む。ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路は、多様な癌で一般に活性化されており、増殖中の癌細胞生存に貢献する。ある実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＡＺＤ８１８６、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、イデラリシブ(ＣＡＬ−１０１)、アルペリシブ(ＢＹＬ７１９)、ブパルリシブ(ＢＫＭ１２０)またはこれらの組み合わせである。具体的実施態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＡＺＤ８１８６である。
【０３５９】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のＴＯＲＣ１／２阻害剤の投与をすることを含む。ある実施態様において、ＴＯＲＣ１／２阻害剤は、ＡＺＤ２０１４(ビスツセルチブ)、ＴＡＫ２２８(ＩＮＫ１２８、ＭＬＮ０１２８)または両者である。
【０３６０】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のアントラサイクリンの投与をすることを含む。「アントラサイクリン」は、挿入活性を有する化合物の化学的一群をいい、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ピクサントロン、サバルビシンおよびバルルビシンを含む。具体的実施態様において、アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシンまたは両者である。
【０３６１】
ある実施態様において、乳癌(例えば、三種陰性乳癌または炎症性乳癌)を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与および有効量のタキサンの投与をすることを含む。癌に使用されるタキサンは、微小管形成を阻害するジテルペン分子である。ある実施態様において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルまたは両者を含む。
【０３６２】
ある実施態様において、癌は、膵臓癌である。ある実施態様において、癌は、腎臓癌である。ある実施態様において、癌は、結腸癌である。ある実施態様において、癌は、甲状腺癌である。ある実施態様において、癌は、肺癌である。
【０３６３】
ある実施態様において、癌は、非小細胞肺癌である。ある実施態様において、非小細胞肺癌(例えば、ＥＧＲＦ＋非小細胞肺癌)を処置する方法は、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、ＥＧＲＦ阻害剤、免疫療法および／またはチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ＣＤＫ９阻害剤)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、非小細胞肺癌は、免疫療法抵抗性腫瘍を含む。ある実施態様において、非小細胞肺癌(例えば、ＥＧＲＦ＋非小細胞肺癌)は、≦２種のチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、経口チロシンキナーゼ阻害剤)の投与後進行している。
【０３６４】
ある実施態様において、癌は、結腸直腸癌である。ある実施態様において、結腸直腸癌は、変異ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳを発現する腫瘍を含む。ある実施態様において、結腸直腸癌を処置する方法は、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)とＥＧＦＲ阻害剤を組み合わせて投与することを含む。ある実施態様において、方法は、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ−Ｌ１−、ＰＤ−１−、ＣＴＬＡ−４−、ＬＡＧ−３−またはＴｉｍ−３標的化剤)を投与することを含む。ある特定の実施態様において、結腸直腸癌は、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌である。具体的実施態様において、結腸直腸癌は、ＫＲＡＳ変異結腸直腸癌である。ある実施態様において、投与は、標準治療が投与された後である。
【０３６５】
ある実施態様において、癌は、卵巣癌である。ある実施態様において、卵巣癌を処置する方法は、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む。ある実施態様において、卵巣癌は、持続性または再発性である。ある特定の実施態様において、卵巣癌は、プラチナ難治性／抵抗性である。ある実施態様において、卵巣癌を処置する方法は、プラチナ化合物の投与をさらに含む。ある実施態様において、治療は、任意の数種の先行治療の実施後である。
【０３６６】
ある実施態様において、癌は、黒色腫(例えば、ＢＲＡＦ変異黒色腫)である。ある実施態様において、黒色腫(例えば、ＢＲＡＦ変異黒色腫)を処置する方法は、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、さらに、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を免疫療法または組み合わせＢＲＡＦおよびＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む。ある実施態様において、黒色腫(例えば、ＢＲＡＦ変異黒色腫)は、免疫療法またはＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤の組み合わせに応答していない。
【０３６７】
ある特定の実施態様は、処置を必要とする対象に有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を含む医薬組成物を投与することを含む、疾患を処置する方法であって、ここで、疾患は、進行型固形腫瘍、ＥＧＦＲ＋非小細胞肺癌、結腸直腸癌、再発性卵巣癌およびＢＲＡＦ変異黒色腫からなる群から選択される。
【０３６８】
他の実施態様において、本発明は、腫瘍転移を阻止する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩、例えば構造(Ｉ)の酒石酸塩の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３６９】
ある実施態様は、処置を必要とする対象に有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)または構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を含む医薬組成物を投与することを含む、疾患を処置する方法であって、ここで、疾患が結腸直腸癌、例えば、結腸直腸癌である、方法を提供する。ある実施態様において、結腸直腸癌は、ＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性である。
【０３７０】
構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)により処置され得る血液系腫瘍は、白血病およびリンパ腫を含むが、これらに限定されない。例えば、ここで開示する化合物および組成物を、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、急性単球性白血病(ＡＭｏＬ)および／または他の白血病などの疾患の処置に使用し得る。他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全サブタイプなどのリンパ腫の処置に有用である。特定の実施態様において、ここで開示する化合物および組成物は、ＣＬＬおよび／またはＳＬＬの処置に使用され得る。ある特定の実施態様において、ここで開示する化合物および組成物は、ＣＬＬの処置に使用され得る。ある特定の実施態様において、ここで開示する化合物および組成物は、ＳＬＬの処置に使用され得る。
【０３７１】
固形腫瘍および白血病(例えば、急性骨髄白血病および慢性リンパ球性白血病)を含む多様な癌は、ここに開示する方法に適している。種々の実施態様において処置し得る癌のタイプは、乳房、前立腺および結腸の腺癌；肺の全形態の気管支原性癌腫；骨髄腫；黒色腫；肝細胞癌；神経芽腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心臓疾患；および癌腫(例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平細胞、ブラウン・ピアース、腺管、エールリッヒ腫瘍、クレブス２、メルケル細胞、粘液、非小細胞肺、燕麦細胞、乳頭状、スキルス、細気管支、気管支原性、扁平上皮細胞および移行細胞)；組織球性障害；白血病；悪性組織球増殖症；ホジキン病；免疫増殖性小；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫瘍；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；栄養芽細胞腫瘍；腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫瘍；男性胚腫；肝細胞癌；汗腺腫；島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫瘍；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；莢膜細胞腫瘍；平滑筋腫；平滑筋肉腫；横紋筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫；被角血管腫；好酸球増多を伴う血管リンパ組織過形成；硬化性血管腫；血管腫症；血管球腫瘍；血管内皮腫；血管腫；血管外皮腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；および子宮頸部異形成を含むが、これらに限定されない。
【０３７２】
なおさらなる態様において、癌は、脳、泌尿生殖器管、内分泌系、消化管、血液、直腸、腎臓、リンパ系、胃および皮膚の癌から選択される。
【０３７３】
ある実施態様において、癌は、青年期癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、青年期癌、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌(例えば、ＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性である結腸直腸癌)、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外胆管上皮内癌(ＤＣＩＳ)、胚芽腫、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、消化器カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠栄養芽細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、上皮内小葉癌(ＬＣＩＳ)、肺癌、リンパ腫、原発不明転移頸部扁平上皮癌、正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、例えば骨髄線維症、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、悪性骨の線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、経口癌、口唇および口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発中枢神経系(ＣＮＳ)リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾腺癌、皮膚癌、胃(胃部)癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および輸尿管の移行細胞癌、栄養芽細胞腫瘍、小児特異癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウイルス誘発癌、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン腫、ＣＮＳリンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、脈絡集網癌、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、ジャーミノーマ、血管芽腫、血管外皮腫、転移脳腫瘍細胞および神経膠腫(例えば、多形神経膠芽腫、上衣腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、若年性毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星状細胞腫、線維増生小児星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、汎発性星状細胞腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、傍神経節腫または神経節膠腫細胞)から選択される。
【０３７４】
本発明の実施態様はまた、哺乳動物に治療有効量の構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む、該哺乳動物における過増殖性障害を処置する方法を含む。ある実施態様において、方法は、皮膚(例えば、乾癬)、再狭窄または前立腺(例えば、良性前立腺肥大(ＢＰＨ))の良性過形成などの非癌性過増殖性障害の処置に関する。ある実施態様において、方法は、肺線維症(例えば、特発性肺線維症)および肝線維症を含むが、これらに限定されない線維症の処置のための、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の使用に関する。
【０３７５】
ある実施態様において、本発明は、細胞と、ＡＸＬキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を接触させることによる、該細胞におけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、組織と、組織におけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を接触させることを含む、該組織におけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、生物と、生物におけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を接触させることを含む、該生物におけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、動物と、動物におけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を接触させることを含む、該動物におけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、哺乳動物と、哺乳動物におけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を接触させることを含む、該哺乳動物におけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、ヒトと、ヒトにおけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を接触させることを含む、該ヒトにおけるＡＸＬキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、処置を必要とする対象における、ＡＸＬキナーゼ活性が介在する疾患を処置する方法を提供する。
【０３７６】
ある特定の実施態様において、本発明は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)などのＡＸＬキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することによる、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)を処置する方法を提供する。ある実施態様において、本発明の方法は、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)を処置する。ある実施態様において、対象は、ＣＬＬの処置を先に受けているが、なお検出可能な最小残存疾患(ＭＲＤ)の症状を示す。従って、ある実施態様は、対象に有効量のＡＸＬキナーゼ阻害剤を投与することを含む、対象におけるＣＬＬを処置する方法であって、ここで、対象は、ＣＬＬに対する先の処置レジメンを受けており、対象は先の処置レジメン後難治性であった、対象先の処置レジメンに応答した後ＣＣＬが再発しているまたは対象は検出可能な最小残存疾患(ＭＲＤ)を有するものである、方法を提供する。
【０３７７】
改訂版ＩＷＣＬＬガイドラインによると、ＣＬＬと診断された対象は、末梢血(循環)リンパ球数が正常である、身体検診で顕著なリンパ節腫大(例えば、直径＞１.５cmのリンパ節)を触れない、正常肝臓サイズおよび脾臓サイズ＜１３cm、全身症状がない、１００,０００／μL以上の血小板数、１１.０ｇ／dL以上のヘモグロビン(輸血なしおよびエリスロポエチンなし)および正形成骨髄(無ＣＬＬ細胞、無Ｂリンパ小節)ならば、「完全寛解」と考えられる。ＣＬＬと診断された対象は、末梢血(循環)リンパ球数がベースラインから≧５０％減少、リンパ節がベースラインから≧５０％縮少、肝臓および脾臓サイズがベースラインから≧５０％減少、１００,０００／μL以上の血小板数またはがベースラインから≧５０％増加、１１.０ｇ／dL以上のヘモグロビンまたはがベースラインから≧５０％増加であるが、なお骨髄にＣＬＬ細胞またはＢリンパ小節が存在しているならば、「部分寛解」の基準を満たす。「部分寛解」について、最初の３つのパラメータの少なくとも一つのパラメータを満たす必要があり、２番目の３つのパラメータの一つのパラメータを満たす必要がある。用語「再燃」は、６か月以上の期間ＣＲまたはＰＲの上記基準を以前は達成していた患者の疾患進行をいう。具体的実施態様において、対象は先の処置レジメンの後難治性であった。具体的実施態様において、対象先の処置レジメンに応答した後ＣＬＬが再発した。具体的実施態様において、対象は検出可能最小残存疾患(ＭＲＤ)を有する。
【０３７８】
ある実施態様において、対象は、ＣＬＬおよび／またはＳＬＬに対して先に処置されている。ある実施態様において、対象は先の処置レジメンに不耐性である。ここで使用する「不耐性」は、対象が有効量の治療剤の有害作用に耐えることができないまたは耐えることを望まないことを意味する。
【０３７９】
検出可能ＭＲＤは、対象が、末梢血または骨髄サンプルにおいて、１０,０００白血球あたり少なくとも１つのＣＬＬ細胞を有する疾患状態をいう。パーセントＭＲＤは、末梢血または骨髄サンプル中の白血球に対するＣＬＬ細胞のパーセントをいう。例えば、１０,０００白血球あたり１つのＣＬＬ細胞を有する対象は、０.０１％ＭＲＤを有するとして分類される。ＭＲＤは、引用により本明細書に包含させるJAMA Oncology, March 2018, Volume 4, Number 3, P. 394-400およびBlood, March 2018, blood-2017-09-806398に記載のとおり、当分野で知られる方法、例えば免疫表現型解析(例えば、フローサイトメトリー)または分子ベースのアッセイ(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応および次世代シーケンシング)を使用して、末梢血および／または骨髄から決定され得る。
【０３８０】
検出可能ＭＲＤを伴うＣＬＬなどのＣＬＬおよび／またはＳＬＬおよび他の本発明の実施態様に有用なＡＸＬキナーゼ阻害剤の例は、例えばＷＯ２０１２／１３５８００およびＷＯ２００８／１２８０７２に記載のとおり当分野で知られ、これらの完全な開示を、引用により全体として本明細書に包含させる。ＡＸＬキナーゼ阻害剤の例は、次の構造(Ｉ’)
【化２８】
2021524835.tif 000037
〔式中、
Ｌ１はＯおよびＮＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｌ２はＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただし、ＹがＮであるならば、Ｌ２はＣＨ２であり；
ＹはＣＨおよびＮから選択され；
ＺはＯ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され、ここで、Ｒ６は水素およびＣＨ３から選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ７から選択され、Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および(Ｃ＝Ｏ)Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、ａ)Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；そしてＲ１１は、存在するとき、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；またはｂ)Ｒ１０およびＲ１１は共有結合しており、中間の窒素と共に、場合により置換されている３〜７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＡｒ１はシアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３置換基で置換されているフェニルであるか；またはＡｒ１はハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；そして
ｎは０または１である。〕
を有するまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を含む。
【０３８１】
構造(Ｉ’)の化合物の置換基は、ＷＯ２０１２／１３５８００に定義するとおりである。
【０３８２】
ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤の例は下記またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【化２９】
2021524835.tif 000038
【化３０】
2021524835.tif 000039
【化３１】
2021524835.tif 000040
【０３８３】
ある具体的実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、ここに開示する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩である。
【０３８４】
前記のある実施態様において、先の処置レジメンは、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト(例えば、ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)、ＳＹＫまたはＰＩ３Ｋ阻害剤)またはＢｃｌ−２阻害剤または両者での処置を含む。他の実施態様において、対象は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニストまたはＢｃｌ−２阻害剤または両者での処置に不適格である。異なる実施態様において、対象はＢ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニストまたはＢｃｌ−２阻害剤または両者での処置に不耐性である。
【０３８５】
ある実施態様において、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニストはＢＴＫ阻害剤である。先の処置レジメンのある実施態様に包含され得るＢＴＫ阻害剤の例は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０５２３６５；ＷＯ２０１５／０４８６８９；ＷＯ２０１５／００２８９４；ＷＯ２０１４／１６８９７５；ＷＯ２０１４／１５９７４５；ＷＯ２０１４／１３０６９３；ＷＯ２０１４／０７８５７８；ＷＯ２０１４／０１８５６７；ＷＯ２０１３／１８４５７２；ＷＯ２０１３／１７３５１８；ＷＯ２０１３／１１６３８２；ＷＯ２０１３／１０２０５９；ＷＯ２０１３／０５９７３８；ＷＯ２０１３／０１０１３６；ＷＯ２０１１／１５３５１４；ＷＯ２０１１／０４６９６４；ＷＯ２０１０／００９３４２；ＷＯ２００８／１２１７４２；ＷＯ２００８／０５４８２７；ＷＯ２００８／０３９２１８；ＷＯ２００７／０８７０６８；および米国公開番号２０１５／００１８３３６；２０１４／０３３６２０６；２０１４／０２４３３５５；２０１４／０２１２４８５；２０１４／０１９４４４６／２０１４／０１８７５６４；２０１４／０１３５３４７；２０１４／０１２８４１４；２０１４／０１８７５６５；２０１４／０１７１４５３；２０１４／０１６３０２７；２０１４／０１６６３０４６；２０１４／０１４２１２６；２０１４／０１４２１２３；２０１４／０１２８４１３；２０１４／００７９６９０；２０１４／００８０８４４；２０１４／００５７９０７；２０１４／００３９１６８；２０１３／０３３８１７２；２０１３／０３１０４０２；２０１３／０２７３０３０；２０１３／０１９７０１４；２０１３／００３５３３４；２０１３／００１２５２５；２０１２／０２８３２７７；２０１２／０２８３２７６；２０１２／０２７７２５４；２０１２／０２５２８２１；２０１０／０３３１３５０(これらの完全な記載を引用により全体として本明細書に包含させる)に記載される、当分野で知られるものを含む。
【０３８６】
ある実施態様において、ＢＴＫ阻害剤は、当分野で知られる化合物であるＯＮＯ−４０５９、ＡＶＬ−２９２、ＳＮＳ−０６２、ＣＮＸ−７７４、ＣＧＩ−１７４６、ＲＮ４８６またはＡＣＰ−１９６である。ある特定の実施態様において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。
【０３８７】
ある実施態様において、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニストは、ＳＹＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋガンマ／デルタ阻害剤である。ある実施態様において、ＳＹＫ阻害剤は、ホスタマチニブ、エントスプレチニブ、セルダラチニブまたはＴＡＫ−６５９である。ある実施態様において、ＰＩ３Ｋガンマ／デルタ阻害剤は、イデラリシブ、デュベリシブ、ＴＧＲ−１２０２またはＡＣＰ−３１９／ＡＭＧ−３１９である。
【０３８８】
先の処置レジメンのある実施態様に包含され得るＢｃｌ−２阻害剤は、当分野で知られるものを含む。例えば、前記実施態様のいくつかにおいて、ＢＣＬ−２阻害剤は、ベネトクラックス(すなわち、ＡＢＴ−１９９)である。ある他の実施態様において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド薬物(例えば、オブリメルセン)、ＢＨ３模倣体(例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−７３７−ｄ８またはナビトクラックス／ＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−２６３−ｄ８)、新規非ペプチド阻害剤(例えば、ＴＷ−３７)、ｐａｎ−ＢＣＬ−２阻害剤(例えば、サブトクラックス、オバトクラックス)、Ｂｃｌ−２  ｘｌ／ＢＨ３ドメイン相互作用阻害剤(例えば、ＢＨ３Ｉ−１)、ＢＣＬ−ｘｌ阻害剤(例えば、Ａ−１３３１８５２またはＡ−１１５５４６３)、ＢＣＬ−２の非ペプチド性リガンド(例えば、ＨＡ１４−１)、Ｂａｘアクティベーター(例えば、ＢＡＭ７)、小分子ＢＣＬ−２／ＢＨ４ドメインアンタゴニスト(例えば、ＢＤＡ−３６６)、フラボノイド(例えば、リコカルコンＡ)である。ある特定の実施態様において、ＢＣＬ−２阻害剤は、ＦＸ１、ＡＴ−１０１、Ａ−１２１０４７７、ガンボグ酸、ＵＭＩ−７７、ゴシポール、(−)−エピガロカテキンガラート、ＥＭ２０−２５、ニロチニブまたはニロチニブ−ｄ３、ＹＣ１３７、ＡＧ  １０２４、３−ブロモピルビン酸、フルバスタチン、ピペルロングミン、２,３−ＤＣＰＥ、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３またはマリノピロールＡ(すなわち、Maritoclax)である。
【０３８９】
種々の異なる実施態様において、対象は、対象の末梢血または骨髄サンプルの免疫表現型(例えば、フローサイトメトリー)または分子ベースの(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応および次世代シーケンシング)分析により決定して、０.０１％ＭＲＤ以上を有する。ある実施態様において、対象は、対象の末梢血または骨髄サンプルの免疫表現型または分子ベースの分析により決定して、０.１％ＭＲＤ以上を有する。異なる実施態様において、対象は、対象の末梢血または骨髄サンプルの免疫表現型または分子ベースの分析により決定して、１.０％ＭＲＤ以上を有する。なおさらなる実施態様において、対象は、対象の末梢血または骨髄サンプルの免疫表現型または分子ベースの分析により決定して、０.０１％〜１.０％ＭＲＤを有する。
【０３９０】
ある実施態様において、ＭＲＤは、末梢血の％ＭＲＤに基づき決定される。他の実施態様において、ＭＲＤは、骨髄の％ＭＲＤに基づき決定される。
【０３９１】
検出可能ＭＲＤを伴うＣＬＬを処置する方法は、対象の末梢血または骨髄サンプルにおけるＣＬＬ細胞および白血球数の決定をさらに含み得る。決定工程は、当分野で知られ、かつ上記するインビトロ方法により実施され得る。あるいは、決定は上記インビトロ方法から得たデータのレビューに基づく。
【０３９２】
方法は、さらに１０,０００白血球あたりのＣＬＬ細胞数が１を超えるならば、患者をＭＲＤを有するとして分類するまたは１０,０００白血球あたりのＣＬＬ細胞数が１〜１００であるならば、患者をＭＲＤを有するとして分類することを含み得る。
【０３９３】
２. バイオマーカー
種々の実施態様において、本発明の方法は、１以上のマーカーの発現レベル、組織濃度または存在の決定を含む。ある実施態様において、マーカーは、Ｓｎａｉｌ、Ｓｌｕｇ、ＡＸＬ(例えば、ＡＸＬ、ホスホＡＸＬ、ホスホ／総ＡＸＬ、可溶性ＡＸＬなど)、ＡＫＴ(例えば、ホスホ／総ＡＫＴ)、ＭＭＰ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ｐ３８、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ３、ＰＴＥＮ、ＥＲＫ、Ｈ２ＡＸ、ＣＣＮＥ、β−カテニン、Ｐ−糖タンパク質１、ＧＡＳ６、レチノイン酸、プロテインＳ、ｓＭｅｒＴＫ、インターロイキン(ＩＬ)１β、ＩＬ２ｒ／ＣＤ２５、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１７、ＴＮＦ−α、ＩＦＮγ、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＣＬ２、ｓＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ１、ｓＰＤ−１／ＰＤ−１、ｓＰＤ−Ｌ１／ｓＰＤ−１、ｓＣＤ１６３／ＣＤ１６３、Ｅ−カドヘリン、Ｎ−カドヘリン、Ｔｗｉｓｔ、ＦＬＴ３、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＺＥＢ１、ＡＤＨ１Ａ、ＡＰＯＡ２、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＣＤ３８、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＤＨＲＳ３、ＤＬＸ５、ＬＧＲ１、ＦＯＸＡ１、ＨＮＰ１Ｂ、ＨＳＤ１７Ｂ２、ＩＳＬ１、ＬＨＸ１、ＰＰＡＲＧ、ＲＡＲＡ、ＲＡＲＢ、ＲＢＰ４、ＲＸＲＧ、ＳＨＨ、ＳＴＲＡ６、ＴＧＭ２およびＵＣＰＩの１以上を含む。ある実施態様において、本発明の方法は、ＡＤＨ１Ａ、ＡＰＯＡ２、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＣＤ３８、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＤＨＲＳ３、ＤＬＸ５、ＬＧＲ１、ＦＯＸＡ１、ＨＮＰ１Ｂ、ＨＳＤ１７Ｂ２、ＩＳＬ１、ＬＨＸ１、ＰＰＡＲＧ、ＲＡＲＡ、ＲＡＲＢ、ＲＢＰ４、ＲＸＲＧ、ＳＨＨ、ＳＴＲＡ６、ＴＧＭ２およびＵＣＰＩの１以上の発現レベル、組織濃度または存在の決定を含み得る。具体的実施態様において、１以上のマーカーはＡＸＬおよび／またはＧＡＳ６を含む。ある実施態様において、１以上のマーカーはＡＸＬを含む。具体的実施態様において、１以上のマーカーは可溶性ＡＸＬを含む。ある実施態様において、１以上のマーカーはＧＡＳ６を含む。ある実施態様において、１以上のマーカーは可溶性ＧＡＳ６を含む。
【０３９４】
ある実施態様において、本発明の方法は、活性化細胞のマーカーの発現(例えば、ＣＤ８６およびＣＤ１１ｃなどの樹状細胞)の決定を含み得る。ある実施態様において、本発明の方法は、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２３、ＣＤ３８、ＣＤ４３、ＣＤ４５、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８１、カッパ軽鎖、ラムダ軽鎖および血清β２−ミクログロブリンを含む、ＣＬＬの検出に特異的なマーカーの発現の決定を含み得る。ある実施態様において、本発明の方法は、ｄｅｌ(１７ｐ)、ＴＰ５３およびＩＧＨＶを含む、ＣＬＬと関連する遺伝子における変異の決定を含み得る。ある実施態様において、マーカーレベルは、任意の適当な組織サンプルで測定される。例えば、マーカーレベルは、対象の血液製剤(例えば、血漿、血清、末梢血単核細胞、細胞遊離ＤＮＡ(ｃｆＤＮＡ)として循環している腫瘍ＤＮＡ種、循環腫瘍細胞(ＣＴＣ)、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)、循環ｍｉＲＮＡなど)の１以上で測定し得る。具体的実施態様において、サンプルは、全血サンプル、血清サンプルまたは血漿サンプルである。特定の実施態様において、サンプルは、全血サンプルである。他の実施態様において、サンプルは、血清サンプルである。他の実施態様において、サンプルは、血漿サンプルである。
【０３９５】
マーカーの発現レベル、組織濃度または存在は、酵素結合免疫吸着法(ＥＬＩＳＡ)、マススペクトロメトリー(ＭＳ)、リアルタイム定量的ＰＣＲ(ＲＴ−ｑＰＣＲ)、フローサイトメトリー、核酸(すなわち、ＤＮＡ、ＲＮＡなど)シークエンシング、アミノ酸(すなわち、ペプチド、タンパク質など)シークエンシング、分子細胞遺伝学的蛍光インサイチュー ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)などの任意の適当な方法を使用して、測定し得る。
【０３９６】
種々の実施態様において、ここに記載するマーカーの１以上が上方制御され得る。「上方制御」または「上方制御された」は、タンパク質の存在の増加および／またはその遺伝子発現の増加をいう。種々の実施態様において、１以上のマーカーは下方制御され得る。「下方制御」または「下方制御された」は、タンパク質の存在の減少および／またはその遺伝子発現の減少をいう。さらに、タンパク質の機能は、適切な活性アッセイによりアッセイされ得る。活性アッセイの例は、結合アッセイ、例えば、プロテアーゼアッセイ、キナーゼアッセイ、ホスファターゼアッセイ、レダクターゼアッセイを含む酵素活性アッセイなどを含む。
【０３９７】
マーカーの上方または下方制御は、適切な対照レベルの値との比較により評価され得る。例えば、１以上のマーカーの値を、例えば、実施したアッセイによりサンプルにおけるマーカーのレベルの測定により導かれ得る、値として示し得る。広義で、値は定性的でも定量的でもよい。検出が定性的であるならば、系および方法は、アッセイされるサンプルにマーカーが存在するか否かの読み取り値または評価、例えば、決定を提供する。さらに他の実施態様において、系および方法は、アッセイされるサンプルにマーカーが存在するか否かの定量的検出、すなわち、アッセイされるサンプルにおけるマーカーの実際の量または相対的量の評価または決定を提供する。このような実施態様において、定量的検出は、絶対的であるか、または方法がサンプルのおける２以上の異なるマーカーを検出する方法であるならば、相対的であり得る。従って、用語「定量する」は、サンプル中のマーカーの定量で使用するとき、絶対的または相対的定量化をいい得る。絶対的定量化は、既知濃度の１以上の対照マーカーを組み込み、マーカーの検出レベルを、該既知対照マーカーに対して参照する、例えば、正規化する(例えば、標準曲線の作成により)ことにより、達成され得る。相対的定量化は、マーカーと対照(例えば、ＧＡＰＤＨまたはアクチン)の検出レベルまたは量を比較し、例えば、対照に相対的なマーカーの相対的定量化を提供することにより達成され得る。あるいは、相対的定量化は、２以上の異なるマーカーの間の検出レベルまたは量を比較し、例えば、互いに相対的な、２以上のマーカーの各々の相対的定量化を提供することにより、達成され得る。
【０３９８】
ある実施態様において、ここに開示する方法の何れかにより処置される適当な患者を同定するためのバイオマーカーは、可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６または間葉転写因子であり得る。対照レベルに比してバイオマーカーの１以上のレベルが上昇している患者は、ここに開示する処置に適するとして同定され得る。対照レベルは、対照サンプルの対応するバイオマーカーのレベルであってよく、これは、候補患者のサンプルのバイオマーカーの測定と同じ方法を使用して測定され得る。対照は、１正常対照(または複数正常対照)であり得る(または由来し得る)。ここで使用する正常対照は、見掛けは健康であり、ここに開示する標的癌の徴候または症状を示さない対照をいう。対照集団は、それ故に正常対照集団であり得る。あるいは、対照サンプルは、１以上の先の癌治療、例えば、ここに記載するものに応答しない標的癌を有する１対象または複数対象であり得る(または由来し得る)。ある実施態様において、対照サンプルは、抗癌治療(例えば、ここに開示するもの)に対する応答性が評価されている対象であり得る(または由来し得る)。
【０３９９】
具体例において、バイオマーカーは可溶性ＡＸＬである。参照レベルは、ここに開示する処置レジメンの疾患予後および／または適合性の指標である可溶性ＡＸＬの血清濃度のカットオフ値であり得る。幾つかの例において、可溶性ＡＸＬのカットオフ値は、疾患進行の高いリスクを示し得る、４１,０００pg／ml未満であり得る。他の例において、カットオフ値は、疾患安定の可能性を示し得る、約４２,０００pg／mlを超え得る。カットオフ値は、処置に対する特定の予後特性を有する患者の同定に使用され得る。
【０４００】
マーカー(すなわち、マーカーレベル)の測定は、当分野で知られる任意の方法を使用して、タンパク質または核酸レベルで決定され得る。ある実施態様において、測定は、ｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルの測定を含む。具体的実施態様において、測定は、ｍＲＮＡレベルの測定を含む。
【０４０１】
ある実施態様において、マーカーは、サンプルと試薬(例えば、抗体または核酸プライマー)を接触させ、試薬とマーカーの複合体を形成させ、該複合体を検出することにより検出される。抗体は、受動的結合などの既知方法により、診断アッセイに適する固体支持体にコンジュゲートされ得る。抗体は、多色フローサイトメトリーを含むフローサイトメトリーなどの既知方法による診断アッセイのために、細胞表面抗原にコンジュゲートされ得る。抗体または核酸プライマーは、既知方法により、放射標識、酵素標識および蛍光標識などの検出可能標識または基にコンジュゲートされ得る。
【０４０２】
適当な免疫アッセイの例は、免疫ブロット、免疫沈降、免疫蛍光、化学発光法、電気化学発光法(ＥＣＬ)およびＥＬＩＳＡを含む。マーカーの上方または下方制御は、例えば、ｃＤＮＡアレイ、クローンハイブリダイゼーション、示差表示、示差スクリーニング、ＦＲＥＴ検出、液体マイクロアレイ、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、サンガーシークエンシング、マス・パラレル(次世代)シークエンシング、分子ビーコン、微小電気アレイ、オリゴヌクレオチドアレイ、ポリヌクレオチドアレイ、遺伝子発現の連続分析(ＳＡＧＥ)および／または差引きハイブリダイゼーションを使用しても、検出され得る。
【０４０３】
抗ＡＸＬ抗体の例は、ＡＦ１５４(R&D SYSTEMS(登録商標)から入手可能)およびＭＭ００９８−２Ｎ３３(ABCAM(登録商標)から入手可能)を含む。抗ＧＡＳ６抗体の例は、Ａ−９(SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY(登録商標)から入手可能)およびＡＦ９８６(R&D SYSTEMS(登録商標)から入手可能)を含む。核酸プライマーは、ＡＸＬ(ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５８)またはＧＡＳ６(ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２６２１)の遺伝子配列に基づき、既知方法を使用して設計され得る。
【０４０４】
マーカーレベルは、処置前の対象から採取したサンプルで決定し得る。このような実施態様において、マーカーレベルは、特定の処置に対する応答性の予測に使用され得る。ある実施態様において、対象のマーカーレベルは、適切な処置レジメンの選択に使用され得る。ある実施態様において、レベルは、少なくとも一部、対象に投与する処置の決定に使用され得る。ある実施態様において、処置前サンプルを、処置の第一サイクルの１日目、投与前に採取する。ある実施態様において、処置前サンプルを、処置レジメンの初回投与１か月、３週間、２週間、１週間、６日、５日、４日、３日、２日または１日前に採取し得る。
【０４０５】
ある実施態様において、サンプルは、全血サンプル、血清サンプルまたは血漿サンプルである。ある実施態様において、発現レベルはｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルである。具体的実施態様において、発現レベルはｍＲＮＡレベルである。
【０４０６】
ある実施態様において、サンプルは、対象に１用量の処置投与後に採取され得る。特定の実施態様において、サンプルは、処置の第一サイクルの１日目、投与前、投与２時間後、投与６時間後および投与２４時間後に採取される。他の特定の実施態様において、サンプルは、処置の第一サイクルの８日目、投与前にも採取される。他の特定の実施態様において、サンプルは、処置の第二サイクルの１日目、投与前にも採取される。さらに特定の実施態様において、サンプルは、任意のさらなる処置サイクル(例えば、第三、第四、第五など)の１日目、投与前にも採取される。他の特定の実施態様において、サンプルは、処置完了後にも採取される。
【０４０７】
予め決定されたマーカーレベルは、処置前の対象から採取したサンプルから測定され得る。このような実施態様において、マーカーレベルは、処置レジメンの選択および／または特定の処置に対する応答性予測の情報提供のために使用し得る。ある実施態様において、マーカーレベルは、少なくとも一部、対象に対する処置レジメンの決定のために使用し得る。
【０４０８】
従って、本発明の実施態様は、処置を必要とする対象に対する処置レジメンを選択する方法であって、対象由来の処置前サンプルを得て；サンプル中のマーカーを測定し；マーカーレベルを閾値マーカーレベルと比較し；そして、それに基づき処置レジメンを選択することを含む、方法を含む。
【０４０９】
本出願の実施態様は、処置を必要とする対象に対する処置レジメンを選択する方法であって、対象由来の処置前サンプルを得て；サンプル中のマーカーレベルを測定し；マーカーレベルを閾値マーカーレベルと比較し；そして、該比較に基づき有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置レジメンを選択することを含む、方法を含む。
【０４１０】
さらに本出願の実施態様は、処置を必要とする対象に対する処置レジメンを選択する方法であって、対象由来の処置前サンプルを得て；サンプル中のあるマーカーのマーカーレベルを測定し；そして、該マーカーレベルが閾値マーカーレベルを超えるならば、有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置レジメンを選択することを含む、方法を含む。
【０４１１】
特定の本発明の実施態様は、処置を必要とする対象に対する処置レジメンを選択する方法であって、対象由来の処置前サンプルを得て；サンプル中のＡＸＬまたはＧＡＳ６タンパク質を含むマーカー測定し；該マーカーのマーカーレベルと閾値マーカーレベルを比較し；そして、該比較に基づき処置レジメンを選択することを含む、方法を含む。ある実施態様において、処置レジメンは、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を含む医薬組成物の投与を含む。
【０４１２】
さらに実施態様は、マーカーの予め決定されたレベルに基づき、対象に処置レジメンを投与することを含む。従って、本発明の実施態様は、対象における癌を処置する方法であって、閾値マーカーレベルを超えるものであるマーカーの予め決定されたレベルを有する対象に有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を含む。
【０４１３】
本発明のさらなる実施態様は、対象における癌を処置する方法であって、ＡＸＬまたはＧＡＳ６タンパク質を含むマーカーの予め決定されたレベルを有する対象に有効量の構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、予め決定されたレベルが閾値マーカーレベルを超えるものである、方法を含む。
【０４１４】
ある実施態様において、閾値マーカーレベルは疾患転帰と相関する。さらに、閾値マーカーレベルは、疾患転帰に従い集団化された集団から決定され得る。ある実施態様において、集団は癌の処置をされた。ある実施態様において、癌は固形腫瘍であった。ある実施態様において、癌は血液学的癌であった。具体的実施態様において、集団は、対象と同じタイプの疾患(例えば、同じタイプの癌)について処置された。
【０４１５】
ある実施態様において、集団は、対象と同じタイプの疾患(例えば、同じタイプの癌)を有する。具体的実施態様において、集団は、対象と同じタイプの癌を有する。
【０４１６】
前記実施態様のいくつかにおいて、集団は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩での処置後、疾患進行している。進行性疾患は、処置開始後重症度が進行している疾患をいい得る。従って、特定の実施態様において、閾値マーカーレベルは疾患進行転帰と相関する。
【０４１７】
ある実施態様において、集団は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩での処置後非進行(例えば、疾患安定)である。非進行は、改善(例えば、寛解)した疾患または処置経過中に進行していない(例えば、腫瘍はサイズが顕著に大きくまたは小さくなっていない；および／または癌ステージ分類が増えていないまたは減っていない)疾患をいい得る。具体的実施態様において、非進行は疾患安定である。疾患安定は、処置経過中に改善していないが進行していない疾患をいい得る。従って、他の実施態様において、閾値マーカーレベルは非進行と相関する。
【０４１８】
ある実施態様において、集団は、約２、約５、約１０、約２５、約５０、約７５または約１００対象を含むグループである。ある実施態様において、集団は、約２００、約３００、約５００、約１,０００、約１,５００、約２,０００、約３,０００、約５,０００または約１０,０００対象を含むグループである。ある実施態様において、集団は、約１０,０００未満の対象を含むグループである。他の実施態様において、集団は、約１０,０００を超える対象を含むグループである。
【０４１９】
ある実施態様において、対象のマーカーレベルは、疾患進行と相関する閾値マーカーレベルより高い。ある実施態様において、対象のマーカーレベルは、非進行と相関する閾値マーカーレベル以上である。
【０４２０】
ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約３５,０００ピコグラム／ミリリットル(pg／mL)である。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約３６,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約３７,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約３７,５００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約３８,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約３８,５００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約３９,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約３９,５００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４０,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４０,５００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４１,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４１,５００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４２,０００pg／mLである。具体的実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４３,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４４,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４５,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４６,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＡＸＬタンパク質の閾値マーカーレベルは、約４７,０００pg／mLである。
【０４２１】
ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約８,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約９,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１０,０００pg／mLである。具体的実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１０,５００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１１,０００pg／mLである。具体的実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１１,５００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１２,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１２,５００pg／mLである。具体的実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１３,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１３,５００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１４,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１４,５００pg／mLである。具体的実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１５,０００pg／mLである。具体的実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１５,５００pg／mLである。具体的実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１６,０００pg／mLである。ある実施態様において、ＧＡＳ６タンパク質の閾値マーカーレベルは、約１６,５００pg／mLである。
【０４２２】
従って、本発明の実施態様は、対象における癌の処置レジメンを選択する方法であって、対象由来の処置前サンプルを得て；サンプル中のＡＸＬまたはＧＡＳ６を含むマーカーのレベルを測定し；そして、(Ａ)ＡＸＬタンパク質のレベルが少なくとも約３５,０００ピコグラム／ミリリットル(pg／mL)である；(Ｂ)ＧＡＳ６タンパク質のレベルが少なくとも約８,０００pg／mLである；または(Ｃ)両者を満たすならば、有効量のＡＸＬ阻害剤を含む処置レジメンを選択することを含む、方法を含む。
【０４２３】
従って、本発明の実施態様は、対象における癌の処置レジメンを選択する方法であって、対象由来の処置前サンプルを得て；サンプル中のＡＸＬまたはＧＡＳ６を含むマーカーのレベルを測定し；そして、(Ａ)ＡＸＬタンパク質のレベルが少なくとも約４５,０００ピコグラム／ミリリットル(pg／mL)である；(Ｂ)ＧＡＳ６タンパク質のレベルが少なくとも約１３,５００pg／mLである；または(Ｃ)両者を満たすならば、有効量のＡＸＬ阻害剤を含む処置レジメンを選択することを含む、方法を含む。
【０４２４】
特定の本発明の実施態様は、対象における癌の処置レジメンを選択する方法であって、対象由来の処置前サンプルを得て；サンプル中のＡＸＬまたはＧＡＳ６を含むマーカーのレベルを測定し；そして、(Ａ)ＡＸＬタンパク質が少なくとも約４５,０００pg／mLのレベルで存在する；(Ｂ)ＧＡＳ６タンパク質が少なくとも約１３,５００pg／mLのレベルで存在する；または(Ｃ)両者を満たすならば、有効量の構造(Ｉ)
【化３２】
2021524835.tif 000041
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む処置レジメンを選択することを含む、方法を含む。
【０４２５】
ある実施態様において、対象のマーカーレベルは予め決定されている。
【０４２６】
従って、本発明の実施態様は、対象における癌を処置する方法であって、ＡＸＬまたはＧＡＳ６を含むマーカーが予め決定されたレベルである対象に有効量のＡＸＬ阻害剤を投与することを含み、ここで、(Ａ)予め決定されたＡＸＬタンパク質のレベルが少なくとも４５,０００pg／mLである；(Ｂ)予め決定されたＧＡＳ６タンパク質のレベルが少なくとも１３,５００pg／mLである；または(Ｃ)両者を満たす、方法を含む。
【０４２７】
本発明のさらなる実施態様は、対象における癌を処置する方法であって、ＡＸＬまたはＧＡＳ６を含むマーカーが予め決定されたレベルである対象に有効量の構造(Ｉ)
【化３３】
2021524835.tif 000042
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、(Ａ)予め決定されたＡＸＬタンパク質のレベルが少なくとも３５,０００pg／mLである；(Ｂ)予め決定されたＧＡＳ６タンパク質のレベルが少なくとも８,０００pg／mLである；または(Ｃ)両者を満たす、方法を含む。
【０４２８】
本発明のなおさらなる実施態様は、対象における癌を処置する方法であって、ＡＸＬまたはＧＡＳ６を含むマーカーが予め決定されたレベルである対象に有効量の構造(Ｉ)
【化３４】
2021524835.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、(Ａ)予め決定されたＡＸＬタンパク質のレベルが少なくとも４５,０００pg／mLである；(Ｂ)予め決定されたＧＡＳ６タンパク質のレベルが少なくとも１３,５００pg／mLである；または(Ｃ)両者を満たす、方法を含む。
【０４２９】
３. 組み合わせ治療
さらに他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)などのＡＸＬキナーゼ阻害剤は、それを必要とする対象に、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト(例えば、イブルチニブなどのブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤)と組み合わせて投与される。従って、本発明の方法は、は、それを必要とする対象に、有効量のＡＸＬキナーゼ阻害剤およびブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)阻害剤を投与することを含む、癌を処置する方法を含む。投与は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト(例えば、ＢＴＫ阻害剤)の投与の前、同時または後でよい。
【０４３０】
ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤は共投与される。他の実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤の後に投与される。さらに異なる実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤の前に投与される。
【０４３１】
種々の実施態様において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。ある特定の実施態様において、癌は、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)または両者である。ある実施態様において、対象は、ＣＬＬ、ＳＬＬまたは両者に対する先の処置レジメンを受けている。ある実施態様において、対象は先の処置レジメンの後難治性であった、対象は先の処置レジメンに応答後再発したＣＬＬ、ＳＬＬまたは両者を有するまたは対象は検出可能最小残存疾患(ＭＲＤ)を有する。
【０４３２】
ある実施態様において対象は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト(例えば、ＢＴＫ阻害剤)での処置に非感受性である、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト(例えば、ＢＴＫ阻害剤)での処置に不適格であるまたはＢ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト(例えば、ＢＴＫ阻害剤)での処置後再発している。ある特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、白血病(例えば、ＣＬＬ、ＳＬＬまたは両者)の処置のために、それを必要とする対象に、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤組み合わせて投与される。
【０４３３】
他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)などのＡＸＬキナーゼ阻害剤は、それを必要とする対象に、ベネトクラックスなどのＢｃｌ−２阻害剤と組み合わせて投与される。投与は、Ｂｃｌ−２阻害剤の投与の前、同時または後でよい。ある実施態様において対象は、Ｂｃｌ−２阻害剤での処置に非感受性である、Ｂｃｌ−２阻害剤での処置に不適格であるまたはＢｃｌ−２阻害剤での処置後再発している。ある特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、白血病(例えば、ＣＬＬ、ＳＬＬまたは両者)の処置のために、それを必要とする対象に、ベネトクラックスなどのＢｃｌ−２阻害剤と組み合わせて投与される。
【０４３４】
さらに他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)などのＡＸＬキナーゼ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ−１阻害剤(例えばペンブロリズマブまたはニボルマブ)、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えばアテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブ)、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤またはＴｉｍ−３阻害剤)と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。従って、本発明の方法は、それを必要とする対象に、有効量のＡＸＬキナーゼ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、癌を処置する方法を含む。ＡＸＬキナーゼ阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ−１阻害剤(例えばペンブロリズマブまたはニボルマブ)、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えばアテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブ)、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤またはＴｉｍ−３阻害剤)の投与の前、同時または後でよい。
【０４３５】
ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤は共投与される。他の実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の後に投与される。さらに異なる実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される。
【０４３６】
種々の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。特定の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブまたはこれらの組み合わせである。具体的実施態様において、ＰＤ−１阻害剤はペンブロリズマブである。具体的実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブである。ある他の実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、ＣＢＴ−５０１(CBT Pharmaceuticals)、ＣＢＴ−５０２(CBT Pharmaceuticals)、ＪＳ００１(Junshi Biosciences)、ＩＢＩ３０８(Innovent Biologics)、ＳＨＲ−１２１０(Hengrui Medicine)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＡＴ−Ｉ３０６(Bio-Thera Solutions)、ＧＬＳ−０１０(Gloria Pharmaceuticals; WuXi Biologics)、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５(Akesio Biopharma; Hangzhou Hansi Biologics; Hanzhong Biologics)、ＬＺＭ００９(Livzon)、ＨＬＸ−１０(Henlius Biotech)またはＣＳ１００３(CStone Pharmaceuticals)である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は(例えば、Genor Biopharmaにより製造され、本出願日時点で臨床治験フェーズＩである；Shenzhou Gongchengにより製造され、本出願日時点で臨床治験申請中である；Lunan Hope Pharmaceuticalsにより製造され、本出願日時点で臨床治験申請中である)モノクローナル抗体である。
【０４３７】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。このような実施態様のいくつかにおいて、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはこれらの組み合わせである。具体的実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。具体的実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アベルマブである。具体的実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はデュルバルマブである。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５(Alphamab; 3DMed)、ＣＳ１００１(CStone Pharmaceuticals)、ＳＨＲ−１３１６(Hengrui Medicine)、ＴＱＢ２４５０(Chiatai Tianqing)、ＳＴＩ−Ａ１０１４(Zhaoke Pharm; Lee's Pharm)、ＢＧＢ−Ａ３３３(Beigene)、ＭＳＢ２３１１(Mabspace Biosciences)またはＨＬＸ−２０(Henlius Biotech)である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、モノクローナル抗体(例えば、Hisun Pharmにより製造され、本出願日時点で臨床治験申請中である)である。
【０４３８】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブである。他の実施態様において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、トレメリムマブである。
【０４３９】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)などのＡＸＬキナーゼ阻害剤は、それを必要とする対象に、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)または両者と組み合わせて投与される。
【０４４０】
ブロモドメイン阻害剤は、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４および／またはＢｒｄＴ、例えばＢｒｄ４などの少なくとも一つのブロモドメインタンパク質を阻害する。これらの実施態様のいくつかにおいて、ブロモドメイン阻害剤はＪＱ−１(Nature 2010 Dec 23;468(7327):1067-73)、ＢＩ２５３６(ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71; Boehringer Ingelheim)、ＴＧ１０１２０９(ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71)、ＯＴＸ０１５(Mol. Cancer Ther. November 201312; C244; Oncoethix)、ＩＢＥＴ７６２(J Med Chem. 2013 Oct 10;56(19):7498-500; GlaxoSmithKline)、ＩＢＥＴ１５１(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 Apr 15;22(8):2968-72; GlaxoSmithKline)、ＰＦＩ−１(J. Med. Chem. 2012 Nov 26;55(22):9831-7; Cancer Res. 2013 Jun 1;73(11):3336-46; Structural Genomics Consortium)またはＣＰＩ−０６１０(Constellation Pharmaceuticals)である。ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤は、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１またはＰＦＩ−１である。
【０４４１】
ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも一つのＨＤＡＣタンパク質を阻害する。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母ＨＤＡＣタンパク質との相同性に基づきクラスに分類され、クラスＩはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３およびＨＤＡＣ８からなり；クラスIIａはＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７およびＨＤＡＣ９からなり；クラスIIｂはＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０からなり；そしてクラスIVはＨＤＡＣ１１からなる。これらの実施態様のいくつかにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ、ボリノスタット(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998 Mar 17;95(6):3003-7)、ジビノスタット、アベキシノスタット(Mol. Cancer Ther. 2006 May;5(5):1309-17)、ベリノスタット(Mol. Cancer Ther. 2003 Aug;2(8):721-8)、パノビノスタット(Clin. Cancer Res. 2006 Aug 1;12(15):4628-35)、レスミノスタット(Clin. Cancer Res. 2013 Oct 1;19(19):5494-504)、キシノスタット(Clin. Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4262-72)、デプシペプチド(Blood. 2001 Nov 1;98(9):2865-8)、エンチノスタット(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999 Apr 13;96(8):4592-7)、モセチノスタット(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008 Feb 1;18(3):1067-71)またはバルプロ酸(EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78)である。例えば、ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットまたはＬＢＨ５８９である。ある実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤はパノビノスタットまたはＳＡＨＡである。
【０４４２】
ある実施態様において、本発明の方法は、対象に放射線療法を適用することをさらに含む。
【０４４３】
前記実施態様のいくつかにおいて、方法は、肝臓癌、難治性癌(例えば、非小細胞肺癌)、肺癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫または黒色腫の処置のためである。ある特定の実施態様において、方法は、食道扁平上皮細胞癌、胃癌、肺癌、鼻咽頭癌、膀胱癌、軟組織肉腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮細胞癌、腎臓癌、尿路上皮癌、卵巣癌、子宮癌または膵臓癌の処置のためである。
【０４４４】
他の実施態様は、他の経路もしくは同じ経路の他の成分または標的酵素の重複するセットを調節することが知られる薬剤が構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)と組み合わせて使用される、組み合わせ治療のための方法が提供される。一つの態様において、このような治療は、相乗的または相加的治療効果を提供するための、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)と化学療法剤、治療抗体および放射線処置の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４４５】
多くの化学療法剤が現在当分野で知られ、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)と組み合わせて使用され得る。ある実施態様において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答モディファイヤー、抗ホルモン、血管形成阻害剤および抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【０４４６】
構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)と組み合わせて使用され得る治療剤の非限定的例は、化学療法剤、細胞毒性剤および非ペプチド小分子、例えばグリベック(登録商標)(イマチニブメシレート)、ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)、カソデックス(ビカルタミド)、イレッサ(登録商標)(ゲフィチニブ)およびアドリアマイシンならびに化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定的例はアルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスホスファミド(シトキサン(登録商標))；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスファオラミドおよびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；窒素マスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス(登録商標)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミシン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラク��ン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ.ＲＴＭ.；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ−Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン類、例えば、パクリタキセル(タキソールＴＭ、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)およびドセタキセル(タキソテールＴＭ, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。
【０４４７】
適当な化学療法的細胞コンディショナーとして含まれるのは、腫瘍上のホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(ノルバデックスＴＭ)、ラロキシフェン、４(５)−イミダゾールを阻害するアロマターゼ、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン(フェアストン)などの抗エストロゲン；およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナアナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド(ＶＰ−１６)；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１(ＣＰＴ−１１)；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)である。所望の場合、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)またはその医薬組成物は、ハーセプチン(登録商標)、アバスチン(登録商標)、アービタックス(登録商標)、リツキサン(登録商標)、タキソール(登録商標)、アリミデックス(登録商標)、タキソテール(登録商標)、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物、抗腫瘍性薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ  ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ(化学療法)、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミツルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカンテオン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オラタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスフォラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチンテトラニトレート、トリス(２−クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダールなどの一般に処方される抗癌薬物と組み合わせて使用され得る。
【０４４８】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物は、それを必要とする対象に、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて投与される。関連する実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、それを必要とする対象に、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて投与される。投与は、ＣＤＫ９阻害剤の投与の前、同時または後でよい。ある特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物は、それを必要とする対象に、膵臓癌の処置のために、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて投与される。関連する特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、膵臓癌の処置のために、それを必要とする対象に、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて投与される。前記実施態様のいくつかにおいて、塩は酒石酸塩である。前記実施態様のいくつかにおいて、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブである。ある実施態様において、塩は酒石酸塩であり、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブである。
【０４４９】
ある他の実施態様においてにおいて、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。ＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤は、当分野で知られるＡＸＬキナーゼまたはＣＤＫ阻害剤の何れでもよい。
【０４５０】
ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。例えば、ある特定の実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、ここに開示する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩である。
【０４５１】
ある実施態様において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０および／またはＣＤＫ１１阻害剤である。ある実施態様において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９阻害剤または両者である。ある実施態様において、ＣＤＫ阻害剤はディナシクリブ(ACS Med. Chem. Lett. 2010 May 17;1(5):204-8； Mol. Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2344-53;Merck, SharpおよびDohme), AT7519 (J. Med. Chem. 2008 Aug 28;51(16):4986-99;Astex Pharmaceutical)またはパルボシクリブ(J. Med. Chem. 2005 Apr 7;48(7):2388-406;Pfizer)である。ある実施態様において、ＣＤＫ阻害剤は、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤である。アルボシジブは遊離塩基、薬学的に許容される塩またはプロドラッグとして投与され得る。ある実施態様において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブである。他の実施態様において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブの薬学的に許容される塩である。他の実施態様において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブのプロドラッグである。アルボシジブのプロドラッグは、引用によりその全開示を全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／１８７３１６に開示されるものを含む。例えば、ある実施態様において、アルボシジブのプロドラッグは、次の構造(II)
【化３５】
2021524835.tif 000044
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の一つは−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の他の二つは各Ｈである。〕
の構造を有するかまたは立体異性体、互変異性体またはその薬学的に許容される塩である。
【０４５２】
ある特定の実施態様において、アルボシジブのプロドラッグは次の構造
【化３６】
2021524835.tif 000045
を有するかまたはその薬学的に許容される塩または双性イオン形態である。
【０４５３】
ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤は共投与される。他の実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、ＣＤＫ阻害剤の後に投与される。さらに異なる実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、ＣＤＫ阻害剤の前に投与される。
【０４５４】
種々の異なる癌が、ＡＸＬキナーゼ阻害剤とＣＤＫ阻害剤の組み合わせで処置され得る。ある実施態様において、癌は血液学的癌または固形腫瘍、例えばここに開示する血液学的癌または固形腫瘍または当分野で知られる何れかである。
【０４５５】
ある特定の実施態様において、癌は、血液学的癌、例えば多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ行性白血病、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、マントル細胞リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施態様において、血液学的癌は、ＣＬＬ、ＳＬＬまたは両者である。ある特定の実施態様において、血液学的癌は、ＣＬＬである。ある特定の実施態様において、血液学的癌は、ＳＬＬである。
【０４５６】
ある他の特定の実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤とＣＤＫ阻害剤の組み合わせで処置される癌は、固形腫瘍、例えば膵臓、結腸または肺癌である。
【０４５７】
実施態様は、さらに哺乳動物における異常細胞成長阻止または過増殖性障害処置のために、それを必要とする対象に、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)をここに提供されるＢＴＫ阻害剤(例えば、イブルチニブ)またはＣＤＫ９阻害剤(例えば、アルボシジブ)と組み合わせて、放射線療法と組み合わせて投与することを含む。放射線療法を適用する方法は当分野で知られ、これらの方法は、ここに記載する組み合わせ治療において使用され得る。この組み合わせ治療における構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩、例えば構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の投与は、ここに記載するとおり決定され得る。
【０４５８】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物は、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ−９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。関連する実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を、それを必要とする対象に、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ−９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与する。投与は、ＡＴＲ阻害剤の投与の前、同時または後でよい。ある特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物を、非小細胞肺癌の処置のために、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ−９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与する。関連する特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を、非小細胞肺癌の処置のために、それを必要とする対象に、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ−９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与する。前記実施態様のいくつかにおいて、塩は酒石酸塩である。前記実施態様のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である。前記実施態様のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＶＸ−９７０である。ある実施態様において、塩は酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である。ある実施態様において、塩は酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤は、ＶＸ−９７０である。前記実施態様のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８とＶＸ−９７０の組み合わせである。
【０４５９】
前記実施態様のいくつかにおいて、非小細胞肺癌は、ＴＣＧＡ肺腺癌、１以上のＬＵＡＤ腫瘍、ＴＣＧＡ肺扁平上皮細胞癌、１以上のＬＵＳＣ腫瘍、１以上のＭＤＡＣＣ  ＰＲＯＳＰＥＣＴ腫瘍、１以上のＭＤＡＣＣ  ＢＡＴＴＬＥ１腫瘍、１以上のＢＡＴＴＬＥ２腫瘍またはこれらの組み合わせを含む。ある実施態様において、非小細胞肺癌は、ＴＣＧＡ  ＬＵＡＤ腫瘍、例えば、ＡＬＫ転座で富化された腫瘍を含む。ある実施態様において、非小細胞肺癌は、ＴＣＧＡ  ＬＵＡＤ腫瘍、例えば、１以上のＥＧＦＲ変異を含む腫瘍を含む。
【０４６０】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物を、それを必要とする対象に投与し、それによりＡＺＤ６７３８またはＶＸ−９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して対象を感作する。関連する実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を、それを必要とする対象に投与し、それによりＡＺＤ６７３８またはＶＸ−９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して対象を感作する。ある特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物を、それを必要とする対象に投与し、それにより非小細胞肺癌の処置のためにＡＺＤ６７３８またはＶＸ−９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して対象を感作する。関連する特定の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を、それを必要とする対象に投与し、それにより非小細胞肺癌の処置のためにＡＺＤ６７３８またはＶＸ−９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して対象を感作する。前記実施態様のいくつかにおいて、塩は酒石酸塩である。前記実施態様のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である。前記実施態様のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＶＸ−９７０である。ある実施態様において、塩は酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８である。ある実施態様において、塩は酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤は、ＶＸ−９７０である。前記実施態様のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８とＶＸ−９７０の組み合わせである。
【０４６１】
ある実施態様において、放射線療法は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)と組み合わせて適用され得る。放射線治療の例は、外部ビーム治療、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身性放射線療法、放射線療法および持続性または一過性間質性短治療を含む。ここで使用する用語「短治療」は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位にまたはその近辺の体内に挿入された、空間的に拘束された放射性物質により送達される放射線療法をいう。本用語は、放射性同位体(例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２およびＬｕの放射性同位体)への暴露を含むが、これらに限定されないことを意図する。本発明の細胞コンディショナーとして使用するための適当な放射線源は、固体および液体両者を含む。非限定的例として、放射線源は、放射性核種、例えば、固体源としてのＩ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、Ｉｒ１９２、Ｉ１２５または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線または他の治療光線を発する他の放射性核種を含む。放射性物質はまた放射性核種の任意の溶液から製造された流体、例えば、Ｉ１２５もしくはＩ１３１の溶液であってよくまたは放射性流体は、Ａｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含む適当な流体のスラリーを使用して産生され得る。さらに、放射性核種は、ゲルまたは放射性マイクロスフェアに封入される。
【０４６２】
如何なる理論にも拘束されることを意図しないが、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、異常細胞を、このような細胞を殺すおよび／または成長を阻害する目的での放射線処置に対してより感受性とし得る。従って、ある実施態様は、放射線での処置に対して哺乳動物における異常細胞を感作する方法であって、放射線での処置に異常細胞を感作するのに有効である量の構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を、哺乳動物に投与することを含む方法を含む。この方法における構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の量は、ここに記載するこのような化合物および塩の有効量を確認する手段により決定され得る。
【０４６３】
構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤またはオートファジー阻害剤から選択される１以上の物質の一定量と組み合わせても使用し得る。
【０４６４】
抗血管形成剤は、例えば、ＭＭＰ−２(マトリクス−メタロプロテイナーゼ２)阻害剤、ラパマイシン、テムシロリムス(ＣＣＩ−７７９)、エベロリムス(ＲＡＤ００１)、ソラフェニブ、スニチニブおよびベバシズマブを含む。有用なＣＯＸ−II阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸTM(アレコキシブ)、バルデコキシブおよびロフェコキシブを含む。有用なマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２(公開１９９６年１０月２４日)、ＷＯ９６／２７５８３(公開１９９６年３月７日)、欧州特許出願９７３０４９７１.１(出願１９９７年７月８日)、欧州特許出願９９３０８６１７.２(出願１９９９年１０月２９日)、ＷＯ９８／０７６９７(公開１９９８年２月２６日)、ＷＯ９８／０３５１６(公開１９９８年１月２９日)、ＷＯ９８／３４９１８(公開１９９８年８月１３日)、ＷＯ９８／３４９１５(公開１９９８年８月１３日)、ＷＯ９８／３３７６８(公開１９９８年８月６日)、ＷＯ９８／３０５６６(公開１９９８年７月１６日)、欧州特許公開６０６,０４６(公開１９９４年７月１３日)、欧州特許公開９３１、７８８(公開１９９９年７月２８日)、ＷＯ９０／０５７１９(公開１９９０年５月３１日)、ＷＯ９９／５２９１０(公開１９９９年１０月２１日)、ＷＯ９９／５２８８９(公開１９９９年１０月２１日)、ＷＯ９９／２９６６７(公開１９９９年６月１７日)、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３(出願１９９８年７月２１日)、欧州特許出願９９３０２２３２.１(出願１９９９年３月２５日)、英国特許出願９９１２９６１.１(出願１９９９年６月３日)、米国仮出願６０／１４８,４６４(出願１９９９年８月１２日)、米国特許５,８６３、９４９(発行１９９９年１月２６日)、米国特許５,８６１、５１０(発行１９９９年１月１９日)および欧州特許公開７８０,３８６(公開１９９７年６月２５日)に記載されており、これら全てを、引用により全体として本明細書に包含させる。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤の実施態様は、ＭＭＰ−１阻害活性が僅かであるまたはないものを含む。他の実施態様は、他のマトリクス−メタロプロテイナーゼ(すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３)に比して、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものを含む。ある実施態様において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５およびＲＳ  １３−０８３０である。
【０４６５】
オートファジー阻害剤は、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン(プラケニルTM)、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド(ＡＩＣＡＲ)、オカダ酸、タイプ２Ａまたはタイプ１のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシドおよびビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物を含むが、これらに限定されない。さらに、ＡＴＧ５(オートファジーと関連づけられている)を含むタンパク質発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。
【０４６６】
他の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)との組み合わせ治療の方法に有用な薬剤は、エルロチニブ、アファチニブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９(アルペリシブ)、ＢＫＭ１２０(ブパルリシブ)、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アクシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８を含むが、これらに限定されない。
【０４６７】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ(ＥＧＦＲ)阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦＲ阻害剤の例は、エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブおよびネシツムマブを含む。構造(Ｉ)の化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、膵臓癌、乳癌および結腸癌などのＥＧＦＲ調節不全と関連する癌の処置に、有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エクソン１８、１９、２０または２１における活性化変異により、調節不全となり得る。実施例９、１０および１９に示すとおり、構造(Ｉ)の化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、ＥＧＦＲ変異癌の前臨床モデルで相乗効果を示す。具体的実施態様において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブまたはオシメルチニブである。具体的実施態様において、構造(Ｉ)の化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの処置に使用される。具体的実施態様において、構造(Ｉ)の化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせはＥＧＦＲ阻害剤抵抗性癌の処置に使用され、構造(Ｉ)の化合は、ＥＧＦＲ阻害剤に対して癌を感作した。
【０４６８】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、エルロチニブと組み合わせて投与される。ある実施態様において、このような組み合わせは、膵臓癌の処置に使用される。他の実施態様において、このような組み合わせは、肺癌の処置に使用される。さらなる実施態様において、肺癌は、非小細胞肺癌である。
【０４６９】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、オシメルチニブと組み合わせて投与される。ある実施態様において、このような組み合わせは、肺癌の処置に使用される。さらなる実施態様において、肺癌はＥＧＦＲ変異を有する。
【０４７０】
組み合わせ治療に使用されるとき、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)は、第二剤と同時にまたは別々に投与される。組み合わせにおけるこの投与は、同じ投与量形態での２剤の同時の投与、別々の投与形態での同時の投与および別々の投与を含み得る。すなわち、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)および上記薬剤の何れか(例えば、イブルチニブまたはアルボシジブ)を、一緒に同じ投与量形態に製剤し、同時に投与してよい。あるいは、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)および上記薬剤の何れか(例えば、イブルチニブまたはアルボシジブ)を、両薬剤が、別々の製剤に存在するものである、同時投与してよい。さらに他の別法において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を上記薬剤の何れかの直後に投与してよくまたは逆でよい。別々の投与プロトコールのある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)および上記薬剤の何れかは、数分離れてまたは数時間離れてまたは数日離れて投与される。
【０４７１】
本発明の実施態様で使用される構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を、１以上の他の治療剤の投与と同時に、先にまたは後に投与し得る。例えば、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を投与して、十分な時間後、第二治療剤を投与し得る。このような実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)と第二治療剤の投与の間の時間を、「処置中断」と称し得る。ある実施態様において、このような処置中断は、約１２時間〜約４８時間の範囲である。ある実施態様において、このような処置中断は、約１８〜約４０時間の範囲である。ある実施態様において、このような処置中断は、約１８〜約３６時間の範囲である。ある実施態様において、このような処置中断は、約２４〜約４８時間の範囲である。当業者は、公知技術および知識に基づき、適切な投与スケジュールを導き得る。
【０４７２】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)および第二治療剤は連続的に投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与と第二治療剤投与の間に処置中断がある。より具体的実施態様において、処置中段は少なくとも約２４〜約４８時間である。具体的実施態様において、処置中段は約４８時間である。ある実施態様において、処置中段は少なくとも約１２０時間である。
【０４７３】
４. 卵巣癌の処置
ある実施態様において、本発明の方法は、対象における癌の処置に有用である。このような癌を処置する方法(例えば、(ｉ)癌の発達を停止させる；(ii)癌の退縮を引き起こす；または(iii)癌に起因する症状を軽減する)は、ここに記載する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の投与を含む。ある実施態様において、癌は、卵巣明細胞癌である。
【０４７４】
さらに、種々の実施態様において、本発明の方法は、対象における癌に起因する腹水の処置に有用である。従って、ここに開示する処置方法の実施態様は、処置を必要とする対象における腹水を処置する方法であって、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)を投与することを含み、ここで、腹水は癌が原因である、方法を含む。ある実施態様において、癌は、卵巣癌である。
【０４７５】
ある実施態様において、癌は、処置に感受性である。ある実施態様において、癌は、処置に部分的感受性である。ある実施態様において、癌は、処置に関して難治性である。ある実施態様において、癌は、再発性である。ある実施態様において、癌は、処置に抵抗性である。ある実施態様において、癌は、処置抵抗性卵巣癌である。
【０４７６】
ある実施態様において、処置抵抗性卵巣癌は、再発性処置抵抗性卵巣癌である。ある実施態様において、卵巣癌は、薬物抵抗性卵巣癌である。ある実施態様において、卵巣癌は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子およびその受容体作用を阻害する薬剤から選択される薬物に抵抗性である。
【０４７７】
種々の実施態様において、薬物は、ホルモン療法剤である。ホルモン療法剤の例は、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、メドロキシプロゲステロンアセテート、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メプラトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェンシトレート、トレミフェンシトレートなど)、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチミド、ＬＨ−ＲＨ誘導体(ＬＨ−ＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテート、ブセレリン、ロイプロレリンなど)、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、エチニルエストラジオールスルホネート、アロマターゼ阻害剤(例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど)、副腎皮質ホルモンベースの薬剤(例えば、デキサメサゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど)、アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロンなど)、レチノイドおよびレチノイド代謝を遅らせる薬剤(例えば、リアロゾールなど)などを含む。
【０４７８】
種々の実施態様において、薬物は、化学療法剤である。種々の実施態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質または植物由来抗癌剤である。具体的実施態様において、化学療法剤は、アルキル化剤である。アルキル化剤の例は、窒素マスタード、窒素マスタードＮ−オキシドヒドロクロライド、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、ジブロスピヂウムヒドロクロライド、ホテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロホスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそのＤＤＳ製剤などを含む。特定の実施態様において、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される。ある実施態様において、アルキル化剤は、シスプラチンである。
【０４７９】
ある実施態様において、化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤の例は、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビン オクホスファート、アンシタビンヒドロクロライド、５−ＦＵベースの薬剤(例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど)、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルボアミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそのＤＤＳ製剤などを含む。
【０４８０】
ある実施態様において、化学療法剤は、抗癌抗生物質である。抗癌抗生物質の例は、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシンヒドロクロライド、ブレオマイシンスルフェート、ペプロマイシンスルフェート、ダウノルビシンヒドロクロライド、ドキソルビシンヒドロクロライド、アクラルビシンヒドロクロライド、ピラルビシンヒドロクロライド、エピルビシンヒドロクロライド、ネオカルジノスタチン、ミトラマイシン、ザルコマイシン、カルジノフィリン、ミトタン、ゾルビシンヒドロクロライド、ミトキサントロンヒドロクロライド、イダルビシンヒドロクロライドおよびそのＤＤＳ製剤などを含む。
【０４８１】
ある実施態様において、化学療法剤は、植物由来抗癌剤である。植物由来抗癌剤の例は、エトポシド、エトポシドホスフェート、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、ビンデシンスルフェート、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカンおよびそのＤＤＳ製剤などを含む。化学療法剤は、ソブゾキサンも含む。
【０４８２】
種々の実施態様において、薬物は、免疫療法剤である。免疫療法剤の例は、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンフォトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウム・パルバム、レバミソール、多糖Ｋ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＰＤ−１抗体およびトール様受容体アゴニスト(例えば、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニストなど)を含む。
【０４８３】
種々の実施態様において、薬物は、細胞増殖因子である。細胞増殖因子は、細胞成長を促進する物質である限り、あらゆる物質であり得る。一般に、２０,０００以下の分子量を有し、低濃度で受容体との結合により効果を発揮するペプチドである因子を含む。具体的に、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)または実質的に同じ活性を有する物質(例えば、ＴＧＦ−アルファなど)、インスリンまたは実質的に同じ活性を有する物質(例えば、インスリン、インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ)−１、ＩＧＦ−２など)、線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)または実質的に同じ活性を有する物質(例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ケラチン生成細胞増殖因子(ＫＧＫ)、ＦＧＦ−１０など)および他の細胞増殖因子(例えば、コロニー刺激因子(ＣＳＦ)、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、神経増殖因子(ＮＧＦ)、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(ＴＧＦ−ベータ)、肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、ヘレグリン、アンギオポエチンなど)。
【０４８４】
種々の実施態様において、処置される対象は、卵巣癌が抵抗性である処置で先に処置を受けている。ある実施態様において、卵巣癌は、処置に関して難治性である。
【０４８５】
ある実施態様において、処置される対象は、例えば、第一選択治療で先に処置されている。ある実施態様において、対象の癌は、第一選択治療(例えば、外科的切除、プラチナベースの治療など)に抵抗性である。ある実施態様において、第一選択治療は、プラチナベースの治療である。ある実施態様において、プラチナベースの治療は、対象へのシスプラチンの投与を含む。種々の実施態様において、癌は、第一選択治療に関して難治性である。
【０４８６】
種々の実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の有効量は、腫瘍細胞数減少、転移数減少、腫瘍体積減少、癌細胞アポトーシス誘導、癌細胞死誘導、癌細胞における放射線感受性誘導、癌細胞付近の血管形成阻害、癌細胞増殖阻害、腫瘍成長阻害、転移反応阻止、転移数減少、余命延長、対象の寿命延長、癌関連疼痛減少および／または処置後の癌再燃または再発減少ができる。
【０４８７】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の有効量は、処置後の体重増加遅延または逆転、腹部腫脹軽減、呼吸困難軽減、穿刺術または類似方法による腹水量低減の必要性排除または頻度減少、食欲増進、腹痛減少、腹部膨満減少、悪心減少、嘔吐減少および／または胸やけ減少ができる。
【０４８８】
ある実施態様において、対象への構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与は、完全寛解をもたらす。ある実施態様において、対象への構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与は、最小残存疾患(ＭＲＤ；残存腫瘍の沈着＜１cm)をもたらす。ある実施態様において、対象への構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与は、無残存疾患(ＮＲＤ；無検出可能残存沈着物)をもたらす。ある実施態様において、対象への構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与は、巨視的残存疾患(ＧＲＤ；残存腫瘍の沈着＞１cm)があるが、先の測定と比較して統計学的に有意な全体的腫瘍体積の減少をもたらす。具体的実施態様において、複数の対象への構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与は、未処置の複数対象と比較して、無進行生存、完全寛解率、無事象生存および／または全体的生存の１以上の増加をもたらす。ある実施態様において、対象への構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の投与は、上皮間葉転換(ＥＭＴ)の逆転をもたらす。
【０４８９】
構造(Ｉ)の化合物は、遊離酸または遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態であり得る。ここに開示する処置方法の実施態様は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(例えば、二酒石酸塩)の投与を含む。ある実施態様において、酒石酸塩は二酒石酸塩である。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物はプロドラッグとして存在する。
【０４９０】
５. 固形癌を処置するさらなる方法
ここに提供されるのは、対象における固形腫瘍を処置する方法であって、ここで、固形腫瘍は、免疫療法で進行している。ある実施態様において、腫瘍は、免疫療法後少なくとも疾患安定(すなわち、ＳＤ、ＰＲまたはＣＲ)の最良実証応答を達成した後、進行している。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも２サイクル(例えば、８週間)の免疫療法後少なくとも疾患安定(すなわち、ＳＤ、ＰＲまたはＣＲ)の最良実証応答を達成した後、進行している。ある実施態様において、方法は、対象に構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、対象に形態Ａの構造(Ｉ)の化合物を投与することを含む。ある実施態様において、対象は、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)と組み合わせて、先の免疫療法での処置が継続される。
【０４９１】
またここに提供されるのは、対象における、ＥＧＦＲ＋非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を処置する方法である。ある実施態様において、対象は、ＴＫＩ処置の後進行が示されている。ある実施態様において、対象は、≦２種の経口ＴＫＩでの少なくとも疾患安定(すなわち、ＳＤ、ＰＲまたはＣＲ)の最良実証応答の後進行が示されている。ある実施態様において、対象は、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)と組み合わせてＴＫＩレジメンでの処置が継続される。ある実施態様において、方法は、対象に構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、対象に形態Ａの構造(Ｉ)の化合物を投与することを含む。
【０４９２】
またここに提供されるのは、対象における、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌(ＣＲＣ)を処置する方法である。ある実施態様において、対象は、標準治療が残っていない患者である。ある実施態様において、方法は、対象に構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、対象に形態Ａの構造(Ｉ)の化合物を投与することを含む。
【０４９３】
またここに提供されるのは、対象における、持続性および／または再発性卵巣癌を処置する方法である。ある実施態様において、癌は、プラチナ難治性および／またはプラチナ抵抗性である。ある実施態様において、癌は、プラチナ難治性および／またはプラチナ抵抗性であり、対象は任意の数の先の治療を投与されている。ある実施態様において、方法は、対象に構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、対象に形態Ａの構造(Ｉ)の化合物を投与することを含む。
【０４９４】
またここに提供されるのは、対象における、ＢＲＡＦ変異黒色腫を処置する方法である。ある実施態様において、対象は、免疫療法で進行している。ある実施態様において、対象は、組み合わせＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤で進行している。ある実施態様において、方法は、対象に構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩)を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、対象に形態Ａの構造(Ｉ)の化合物を投与することを含む。
【０４９５】
次の実施態様は、ここに提供する処置方法の何れかに関する。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、経口投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、１日１回経口投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、２１日間１日１回経口投与され、その後７日間休薬日がある(すなわち、２８日サイクル)。ある実施態様において、２８日サイクルは反復される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の用量を、先のサイクル中に生じ得る体表面関(ＢＳＡ)の変化を反映するように、各新処置サイクルの開始時に再計算する。ある実施態様において、用量体重のベースラインと比較して≧１０％増加または減少のときのみ、調節する。ある実施態様において、投与を、疾患進行または許容されない毒性がない限り、全サイクルで繰り返す。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)を、一晩の絶食後、２００mLまたは７液量オンスまでの水と共に、何らかの食事または医薬の摂取少なくとも１時間前に摂取する。
【０４９６】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、１mg／ｍ２〜６５mg／ｍ２(両端を含む)の用量で連日投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、約１.５mg／ｍ２、３.０mg／ｍ２、６.０mg／ｍ２、９.０mg／ｍ２、１２.０mg／ｍ２、１６.０mg／ｍ２、２１.０mg／ｍ２、２８.０mg／ｍ２、３７.０mg／ｍ２、４９.０mg／ｍ２または６５.０mg／ｍ２の用量で連日投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、６５.０mg／ｍ２を超える用量で連日投与される。
【０４９７】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)を、１.５mg／ｍ２の出発用量で投与する。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)を、１.５mg／ｍ２の出発用量で、２８日投与サイクルの２８日中２１日投与する。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の用量は、投与サイクルの間に増加される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の用量は、サイクル間で３０〜１００％増加される。
【０４９８】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、標準３＋３デザインを使用する３対象コホートにおいて、２８日中２１日、１.５mg／ｍ２の出発用量で投与する。例えば、ある実施態様において、各コホートの第一対象が、ＤＬＴなく１４日間の投与を完了したら、第二および第三対象が同時に同用量で登録される。ある実施態様において、登録した最後の対象がＤＬＴの観察なく２８目を完了し、次に高い構造(Ｉ)の化合物用量レベルがまだ試験されていないならば、表２０に示す用量レベルに従い、新規３対象コホートで改変フィボナッチ用量漸増スキームに従い用量を増加する。
【０４９９】
ある実施態様において、ある用量レベルで３対象中１対象でＤＬＴが観察されたならば、３までのさらなる対象が登録され、その用量レベルで処置される。ある実施態様において、ある用量レベルに３までのさらなる対象が追加されたとき、これら６対象中１対象のみがＤＬＴを経験したならば、用量を次用量レベルに増加させる。ある実施態様において、ある用量レベルで３〜６対象中≧２対象がＤＬＴを経験したならば、用量先の(低)用量レベルおよびに減少させ、さらなる３対象をその用量レベルで登録する。ある実施態様において、６対象の何れかのうち０または１対象がＤＬＴを経験するが、次に高い用量レベルが既に試験されているならば、現在の用量をＭＴＤと宣言する。ある実施態様において、ＭＴＤは、６対象中≦１対象がサイクル１中にＤＬＴを経験し、次に高い用量で３〜６対象中少なくとも２対象がサイクル１中ＤＬＴを経験している用量と定義される。
【０５００】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は一定用量で投与される(すなわち、ＢＳＡに従う代わり)。ある実施態様において、一定用量はＭＴＤである。
【０５０１】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の投与量は、１日あたり約１〜３７mg／ｍ２(例えば、１〜２５mg／ｍ２)または約１〜７５mg(例えば、１〜５０mg)である。
【０５０２】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、硬ゼラチンカプセル中の粉末として経口形態で提供される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)カプセルは、１mg、４mg、１６mg、２５mgまたは１００mg量で製剤される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、ヘッドスペース充填剤としてポリエステルコイルを含む円形高密度ポリエチレンビンに包装される。ある実施態様において、次いで、ビンはヒートシールされ、チャイルドレジスタンスキャップを施し、二次包装として低密度ポリエチレンバッグに入れられる。
【０５０３】
６. ＣＬＬ／ＳＬＬを処置するさらなる方法
ここに提供されるのは、対象における、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)および／または小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)を処置する方法である。ある実施態様において、対象は、Ｂ細胞受容体アンタゴニストおよび／またはＢＣＬ−２アンタゴニストに不耐性であるかまたは疾患進行を示している。ある実施態様において、対象は、ＣＬＬ／ＳＬＬの他の治験処置剤に不耐性であるかまたは疾患進行を示している。ある実施態様において、対象は、イブルチニブで疾患進行を示している。ある実施態様において、方法は、対象に構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、対象に形態Ａの構造(Ｉ)の化合物を投与することを含む。
【０５０４】
次の実施態様は、ここに提供する処置方法の何れかに関する。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、経口投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、１日１回経口投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、２８日サイクルで１日１回経口投与される。ある実施態様において、投与は、１以上の２８日サイクルで反復される(例えば、疾患進行または許容されない毒性の不在下)。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)を、一晩の絶食後、２００mLまたは７液量オンスまでの水と共に、何らかの食事または医薬の摂取の少なくとも１時間前に摂取する。ある実施態様において、イブルチニブを、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)と組み合わせて１日１回経口投与する。
【０５０５】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、２０mg〜１００mg(両端を含む)の一定用量で連日投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、約２０mg、２５mg、３３mg、４５mg、５０mg、５８mg、７５mgまたは１００mgの一定用量で連日投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、１００mgを超える一定用量で連日投与される。
【０５０６】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は単剤療法として投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、単剤療法として２５mg一定用量で投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、２８日間、２５mg一定用量で１日１回経口投与される。ある実施態様において、２８日サイクルを１回以上反復する。ある実施態様において、対象は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまで構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の、２８日サイクルで同用量で受け続ける。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の用量は、投与サイクルの間に増加される。ある実施態様において、用量は、投与サイクルの間に約２５〜３６％増加される。ある実施態様において、用量は、表２２の用量漸増レベルに基づき増加される。
【０５０７】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、イブルチニブと組み合わせて投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、イブルチニブと組み合わせて、２０mg一定用量の用量で連日投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、イブルチニブと組み合わせて、２０mg一定用量で２８日間１日１回経口投与される。ある実施態様において、イブルチニブは、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)での処置開始直前に受けていたのと同じ用量で投与される。ある実施態様において、対象は、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)での処置開始後少なくとも３か月、イブルチニブと構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の組み合わせを継続する。ある実施態様において、その期間後、対象は組み合わせ治療を続けるかまたはイブルチニブを止め、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)単剤療法を続ける。ある実施態様において、イブルチニブ投与は、中止および再開される。ある実施態様において、対象は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまで構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の、２８日サイクルで同用量を受け続ける。ある実施態様において、２８日サイクルを１回以上反復する。ある実施態様において、対象は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまで構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の、２８日サイクルで同用量で受け続ける。
【０５０８】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の用量は２８日サイクル間に増加される。ある実施態様において、用量は、投与サイクルの間に約２５〜３６％増加される。ある実施態様において、用量は、表２２の用量漸増レベルに基づき増加される。
【０５０９】
ある実施態様において、上記のとおり、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の用量は、投与サイクルの間に増加される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の用量漸増は、ＤＬＴが観察され、ＭＴＤが確立されるまで、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の高用量へ漸増しながら処置された３対象の連続的なコホートがある標準３＋３デザインに従う。ある実施態様において、ある用量レベルで第一対象が登録されたら、第二および第三対象は、最初の対象がＤＬＴまたは何らかの許容されない毒性を経験しないならば、３週間後に登録される。
【０５１０】
ある実施態様において、コホートの３対象中１対象がＤＬＴを経験するならば、３までのさらなる対象がその用量レベルで処置される。ある実施態様において、拡大３〜６対象コホートにおいて最後の対象が最初に投与された後２８日以内にさらなるＤＬＴが観察されないならば、用量を、３対象の新コホートで漸増する。ある実施態様において、第一サイクルである用量レベルで３〜６対象中２以上の対象がＤＬＴを経験するならば、ＭＴＤを超え、計６対象までが先の低用量レベルで処置される。ある実施態様において、この先の低用量レベルで６対象中０または１対象がＤＬＴを経験するならば、この用量をＭＴＤに減少させる。ＭＴＤは、６対象中≦１対象がサイクル１中にＤＬＴを経験し、次に高い用量で３〜６対象中少なくとも２対象がサイクル１中ＤＬＴを経験している用量と定義される。ある実施態様において、ＭＴＤまたは予備的に推奨されるフェーズ２用量(ＲＰ２Ｄ)が同定されたら、６対象までの拡大コホートを、各対象群で登録する。ある実施態様において、ＭＴＤはＲＰ２Ｄである。
【０５１１】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、２８日間、ＲＰ２Ｄで１日１回経口投与される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)と投与は、対象が許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまで継続し得る。
【０５１２】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、イブルチニブと組み合わせて２８日間、ＲＰ２Ｄで１日１回経口投与される。ある実施態様において、対象は、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)での処置開始直前に受けていたのと同じ用量でイブルチニブを投与される。
【０５１３】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の投与量は、１日あたり約１〜３７mg／ｍ２(例えば、１〜２５mg／ｍ２)または約１〜７５mg(例えば、１〜５０mg)である。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)の投与量は、イブルチニブと組み合わせて１日あたり約１〜３７mg／ｍ２(例えば、１〜２５mg／ｍ２)または約１〜７５mg(例えば、１〜５０mg)である。
【０５１４】
ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、硬ゼラチンカプセル中の粉末として経口形態で供給される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)カプセルは、１mg、４mg、１６mg、２５mgおよび１００mg量で製剤される。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物(例えば、酒石酸塩、例えば、形態Ａ)は、ヘッドスペース充填剤としてポリエステルコイルを含む円形高密度ポリエチレンビンに包装される。ある実施態様において、次いで、ビンはヒートシールされ、チャイルドレジスタンスキャップを施し、二次包装として低密度ポリエチレンバッグに入れられる。
【０５１５】
７. 構造(Ｉ)の化合物(例えば、遊離塩基またはその酒石酸塩などの薬学的に許容される塩、例えば、形態Ａ)のさらなる治療的使用は、単独でまたは１以上のチェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４のチェックポイント阻害剤と組み合わせた、黒色腫(例えば、ＢＲＡＦ−黒色腫および／または転移黒色腫)の処置を含む。任意のこのようなチェックポイント阻害剤を、黒色腫処置に構造(Ｉ)の化合物と共使用し得る。幾つかの例において、チェックポイント阻害剤はＰＤ−１阻害剤、例えばペンブロリズマブであり得る。ここに開示する処置条件の何れか(例えば、投与量、投与スケジュール、投与経路など)を、ここに開示する黒色腫処置に適用し得る。
【０５１６】
８. 構造(Ｉ)の化合物(例えば、遊離塩基またはその酒石酸塩などの薬学的に許容される塩、例えば、形態Ａ)のさらなる治療的使用はまた、単独でまたは１以上のチェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４のチェックポイント阻害剤)と組み合わせた、脳腫瘍(例えば、ＧＢＭ)の処置も含む。任意のこのようなチェックポイント阻害剤を、黒色腫処置に構造(Ｉ)の化合物と共使用し得る。幾つかの例において、チェックポイント阻害剤はＰＤ−１阻害剤、例えばペンブロリズマブであり得る。ここに開示する処置条件の何れか(例えば、投与量、投与スケジュール、投与経路など)を、ここに開示する黒色腫処置に適用し得る。
【０５１７】
Ｅ. 合成の方法
１. 構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の合成
ここに記載する化合物(構造(Ｉ)の化合物の塩を含む)を製造するための工程および反応は、別の反応材および／または反応条件を含むように、標準的技術により修飾できることは当業者には認識される。例えば、ハロ置換基(すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)を有する反応中間体を、スルホネートの代わりに用い得る。スルホネートの例は、「シュードハライド」とも称され、ｐ−トルエンスルホネート(ＯＴｓ)、メタンスルホネート(ＯＭｓ)またはペルフルオロアルキルスルホネート(例えば、トリフラート)を含むが、これらに限定されない。
【０５１８】
還元剤は、リチウムアルミニウムハイドライド、新生(原子)水素、適当な触媒、例えば、リンドラー触媒を伴わないまたは伴う水素、ナトリウムまたは亜鉛アマルガム(Ｎａ(Ｈｇ)またはＺｎ(Ｈｇ))、ナトリウム−鉛合金(Ｎａ＋Ｐｂ)、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、ボランテトラヒドロフラン、鉄ベースの還元剤(例えば、硫酸鉄(II)、スズベースの還元剤(例えば、塩化スズ(II))、二酸化硫黄、亜硫酸化合物、ジチオナート(例えば、Ｎａ２Ｓ２Ｏ６)、チオスルフェート(例えば、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３)、ヒドラジン、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、シュウ酸、ギ酸、アスコルビン酸、還元糖、ホスファイト、ヒポホスファイト、ジチオトレイトール(ＤＴＴ)、トリス−２−カルボキシエチルホスフィンヒドロクロライド(ＴＣＥＰ)を含む。
【０５１９】
従って、ある実施態様(以後「工程Ａ」)は、構造(Ｉ)
【化３７】
2021524835.tif 000046
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸その塩)を製造する方法であって、次
【化３８】
2021524835.tif 000047
〔式中、Ｘは脱離基であり；
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、次
【化３９】
2021524835.tif 000048
〔式中、
ＰはＨまたは保護基である。〕
の構造を有する化合物を反応させて、次
【化４０】
2021524835.tif 000049
の構造を有する化合物を得ることを含む、方法を提供する。
【０５２０】
ある実施態様において、Ｘはハロまたはスルホネートである。ある特定の実施態様において、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。一部のより具体的実施態様において、Ｘはクロロである。
【０５２１】
前記実施態様のいくつかにおいて、ＰはＨである。ある実施態様において、Ｐはメチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シリルエステル、オルト−エステルまたはオキサゾリンを形成する。
【０５２２】
他の実施態様(以後「工程Ｂ」)は、構造(Ｉ)
【化４１】
2021524835.tif 000050
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸その塩)を製造する方法であって、次
【化４２】
2021524835.tif 000051
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、還元剤を反応させて、次
【化４３】
2021524835.tif 000052
の構造を有する化合物を得る方法を提供する。
【０５２３】
ある実施態様において、還元剤は、リチウムアルミニウムハイドライド、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、ボランまたはこれらの組み合わせである。一部のより具体的実施態様において、還元剤はボランである。
【０５２４】
さらに他の実施態様(以後「工程Ｃ」)は、構造(Ｉ)
【化４４】
2021524835.tif 000053
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸その塩)を製造する方法であって、次
【化４５】
2021524835.tif 000054
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、活性化剤を反応させて、次
【化４６】
2021524835.tif 000055
〔式中、
Ｘ’は脱離基である。〕
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を得る方法を提供する。
【０５２５】
ある実施態様において、活性化剤はスルホニルクロライド官能基を含む。例えば、ある実施態様において、活性化化合物は塩化チオニルである。
【０５２６】
なお他の実施態様(以後「工程Ｄ」)は、構造(Ｉ)
【化４７】
2021524835.tif 000056
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸その塩)を製造する方法であって、次
【化４８】
2021524835.tif 000057
〔式中、
Ｘ’は脱離基であり；
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｎ−メチルピペラジンまたはその塩を反応させて、次
【化４９】
2021524835.tif 000058
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を得る方法を提供する。
【０５２７】
前記実施態様のいくつかにおいて、Ｘ’はハロまたはスルホネートである。ある実施態様において、Ｘ’はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。ある実施態様において、Ｘ’はクロロである。
【０５２８】
ある実施態様において、Ｙはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。例えば、ある特定の実施態様において、Ｙはクロロである。
【０５２９】
ある特定の実施態様において、Ｚは−ＮＲ１(Ｒ２)である。一部のより具体的実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキルである。他の関連実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキルである。より具体的実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。例えば、ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。同様に、ある実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。例えば、ある実施態様において、Ｒ２はメチルである。
【０５３０】
他の実施態様(以後「工程Ｅ」)は、構造(Ｉ)
【化５０】
2021524835.tif 000059
の化合物の酒石酸塩を製造する方法であって、構造(Ｉ)の化合物と酒石酸を混合することを含む、方法を提供する。
【０５３１】
ある実施態様において、方法は、酒石酸を構造(Ｉ)の化合物に加えることを含む。例えば、ある実施態様において、方法は、Ｌ−(＋)−酒石酸を構造(Ｉ)の化合物に加えることを含む。ある実施態様において、酒石酸は、約１：１〜約２：１、例えば、１：１または２：１の比で構造(Ｉ)の化合物に加えられる。ある実施態様において、酒石酸塩は、上記のとおり化学量論を有するとして特徴づけられる。
【０５３２】
ある実施態様は、工程ＡおよびＢ、工程Ａ、ＢおよびＣ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ、工程ＢおよびＣ、工程Ｂ、ＣおよびＤ、工程Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ、工程ＣおよびＤ、工程Ｃ、ＤおよびＥまたは工程ＤおよびＥを含む、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸その塩)を製造する方法を提供する。ある実施態様において、方法は、工程ＡおよびＣ、工程Ａ、ＣおよびＤ、工程Ａ、Ｃ、ＤおよびＥ、工程Ａ、ＢおよびＤ、工程Ａ、Ｂ、ＤおよびＥ、工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ、工程ＢおよびＤ、工程Ｂ、ＤおよびＥ、工程ＡおよびＣ、工程ＡおよびＤ、工程ＡおよびＥ、工程ＢおよびＥまたは工程ＣおよびＥを含む。
【０５３３】
ここに記載する化合物を製造する方法において中間体化合物の官能基を適当な保護基により保護する必要があり得ることも当業者には認識される。このような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含むが、これらに限定されない。ヒドロキシの適当な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適当な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトの適当な保護基は、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”(ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸の適当な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。保護基は、所望により、当業者に知られ、ここに記載する標準的技術により付加または除去される。保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに記載される。当業者が認識するとおり、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂などのポリマー樹脂でもよい。
【０５３４】
このような保護された本発明化合物の誘導体は、それ自体薬理学的活性を有しないかもしれないが、哺乳動物に投与し、その後体内で薬理学的に活性である本発明の化合物を形成するように代謝され得ることも当業者には認識される。このような誘導体は、それ故に「プロドラッグ」と称しする。全てのここに開示する化合物のプロドラッグは、本発明の実施態様の範囲内に包含される。
【０５３５】
次の一般的反応スキームは、構造(Ｉ)
【化５１】
2021524835.tif 000060
の化合物の酒石酸塩を形成する方法の例を提供する。
【０５３６】
当業者は、これらの塩を類似方法によりまたは当業者に知られる他の方法を組み合わせることにより製造できるであることは理解される。当業者は、下記のものに類似する方法で、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを改変して、具体的に下に記載していない構造(Ｉ)の化合物の他の塩を製造できることもまた理解される。一般に、出発成分を、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis、Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどの供給源から得ることができまたは当業者に知られる源に従い合成される(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)参照)または本明細書に記載のとおり製造されることができる。
【０５３７】
化合物および塩を、当分野で知られる方法、例えば、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)、動的水蒸気吸着測定(ＤＶＳ)、熱重量分析(ＴＧＡ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、マススペクトロメトリーおよび／または１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。合成方法は、下にさらに詳述する。
【０５３８】
２. 結晶形態の合成
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩およびその多形(例えば、形態Ａ)の実施態様は、下記一般的反応スキームに従い製造でき、ここで、各場合のＸはハライドまたはシュードハライド(例えば、トリフラート、ノナフラート、メシレート、トシレートなど)である。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の製造に有用なある中間体は、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１２／１３５８００に記載の方法により製造され得る。一般的反応スキームに示すとおり、構造Ａ１の化合物は、商業的供給源から購入するか、実施例に提供するものを含む当業者が周知の方法により製造することができる(例えば、実施例６参照)。Ａ１とアミン反応材Ａ’(既知方法により製造するかまたは商業的供給源から購入)の反応により、Ａ２を得る。次いで、フェニルニトロ化合物Ａ２をアニリンＡ３に変換し、これをＡ４とカップリングさせて、ピリミジン含有生成物Ａ５を得ることができる。次いで、ピリミジン含有Ａ５をアニリン化合物Ａ６とカップリングさせて、Ａ７を得る。次いで、Ａ７を必要に応じて還元(例えば、ＢＨ３・ＴＨＦ)および活性化(例えば、塩化チオニル、Comins試薬を使用)して、化合物Ａ８(すなわち、構造(Ｉ))を得る。次いで、化合物Ａ８を精製し、適切な条件下、適切な酸(例えば、酒石)を加えて所望の多形／塩に変換する(例えば、２再スラリー精製工程に続く加熱冷却)。
【０５３９】
【化５２】
2021524835.tif 000061
一般的反応スキームは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を製造する方法の一例のみを示すものであり、異なる反応材および／または異なる中間体などを使用する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の製造方法を含む、他の方法が利用可能である。
【０５４０】
他の特定の実施態様は、構造(Ｉ)の化合物から多形を製造する方法を提供する。例えば、ある実施態様は、多形を製造する方法であって、
ａ)次の構造(Ｉ)
【化５３】
2021524835.tif 000062
を有する化合物の遊離塩基を精製し、それにより、約３０mol％未満トリエチルアミンを含む精製済遊離塩基を単離し；
ｂ)精製済遊離塩基を含む形態Ａ再結晶溶液に精製済遊離塩基を溶解し；そして
ｃ)再結晶溶液を酒石酸で処理し、それにより多形を形成する
ことを含む、方法を提供する。
【０５４１】
ある実施態様において、精製済遊離塩基は、約２５mol％未満トリエチルアミン、約２０mol％未満トリエチルアミン、約１５mol％未満トリエチルアミン、約１０mol％未満トリエチルアミン、約５mol％未満トリエチルアミン、約４mol％未満トリエチルアミン、約３mol％未満トリエチルアミン、約２mol％未満トリエチルアミン、約１mol％未満トリエチルアミンまたは約０.５mol％未満トリエチルアミンを含む。
【０５４２】
ある特定の実施態様において、酒石酸はＬ−(＋)−酒石酸である。
【０５４３】
ある特定の実施態様において、酒石酸を、遊離塩基に対して約２.５：１〜約０.７５：１の範囲のモル比で加える。より具体的実施態様において、酒石酸を、遊離塩基に対して約２.３：１〜約０.９：１の範囲のモル比で加える。より具体的実施態様において、酒石酸を、遊離塩基に対して約２.２：１〜約１.５：１の範囲のモル比で加える。ある実施態様において、酒石酸を、遊離塩基に対して約２：１のモル比で加える。
【０５４４】
ある実施態様において、精製は、遊離塩基と第一溶媒を接触させ、それにより第一懸濁液を形成する、第一精製を含む。ある実施態様において、第一溶媒は有機溶媒である。ある実施態様において、第一溶媒はアルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ブタノールなど)である。ある特定の実施態様において、第一溶媒はエタノールである。
【０５４５】
ある実施態様において、第一精製は、さらに、少なくとも約５０℃の温度で第一懸濁液を加熱することをさらに含む。一部のより具体的実施態様において、第一精製は、さらに、少なくとも約６５℃の温度で第一懸濁液を加熱することをさらに含む。一部のより具体的実施態様において、第一精製は、さらに、少なくとも約４５℃、５５℃、５７℃、６０℃、６２℃、６７℃、７０℃、７２℃または７５℃の温度で第一懸濁液を加熱することをさらに含む。
【０５４６】
ある実施態様において、第一精製は、第一溶媒を除去し、それにより固体生成物を形成させることをさらに含む。
【０５４７】
ある実施態様において、方法は、さらに、固体生成物と精製混合物を接触させ、それにより第二懸濁液を形成させることを含む、第二精製を含む。ある実施態様において、精製混合物は、第二溶媒、第三溶媒および精製剤を含む。一部のより具体的実施態様において、第二溶媒は有機溶媒である。ある実施態様において、第二溶媒はアルコールである。ある実施態様において、第二溶媒はエタノールである。ある実施態様において、第三溶媒は有機溶媒である。より具体的実施態様において、第三溶媒はクロロホルムである。ある実施態様において、精製反応材は活性化炭である。
【０５４８】
一部のより具体的実施態様において、再結晶溶液は、さらに再結晶溶媒を含む。より具体的実施態様において、再結晶溶媒は有機溶媒を含む。ある実施態様において、再結晶溶媒はアルコールを含む。ある実施態様において、再結晶溶媒はエタノールを含む。ある実施態様において、再結晶溶媒は、さらにアニソールを含む。
【０５４９】
ある実施態様において、溶解は、さらに、少なくとも約５０℃の温度で再結晶溶液を加熱することをさらに含む。より具体的実施態様において、加熱は、少なくとも約６０℃の温度である。よりさらに特定の実施態様において、加熱は、少なくとも約６５℃の温度である。よりさらに特定の実施態様において、加熱は、少なくとも約５５℃、５７℃、６２℃、６７℃、７０℃、７２℃または７５℃の温度である。
【０５５０】
ある実施態様において、方法は、さらに再結晶溶液を約２５℃未満(例えば、約２０℃、１５℃、１０℃または０℃未満)の温度に冷却することを含む。一部のより具体的実施態様において、方法は、さらに再結晶溶液を約２０℃未満の温度に冷却することを含む。一部のより具体的実施態様において、方法は、さらに固体(例えば、結晶固体)として多形を単離することを含む。
【０５５１】
より具体的実施態様において、結晶形態は、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物の約２.２５：１〜約１.７５：１範囲の比を有する。ある実施態様において、結晶形態は、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物の約２.１：１〜約１.９：１範囲の比を有する。ある実施態様において、多形は、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物の約２：１の比を有する。ある実施態様において、多形はＬ−(＋)−酒石酸塩である。ある実施態様は、前記実施態様の何れかの方法により製造された多形を提供する。
【０５５２】
３. 中間体
他の態様において、本発明は構造(III)
【化５４】
2021524835.tif 000063
〔式中、
Ｙはハロであり；
Ｚはハロまたは−ＮＲ１(Ｒ２)であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３はハロまたはＯＲａであり；
Ｒ４は水素またはオキソであり；そして
Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０５５３】
ある実施態様において、Ｙはクロロである。
【０５５４】
ある実施態様において、Ｚは−ＮＲ１(Ｒ２)である。ある特定の実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキルである。ある特定の実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２はＣ１−Ｃ８アルキルである。例えば、ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はメチルである。さらに他の実施態様において、Ｒ１およびＲ２はメチルである。
【０５５５】
ある関連実施態様において、Ｒ３はＯＲａである。ある実施態様において、ＲａはＨである。ある実施態様において、Ｒａはメチル、エチルまたはイソプロピルである。ある実施態様において、Ｒ３はハロである。ある実施態様において、Ｒ３はクロロである。
【０５５６】
ある実施態様において、Ｒ４は水素である。ある他の実施態様において、Ｒ４はオキソである。
【０５５７】
ある特定の実施態様において、化合物は次の構造を有する。
【化５５】
2021524835.tif 000064
【０５５８】
Ｆ. 代謝物質
１. 化合物
構造(Ｉ)の化合物は、多数の種に代謝変換を受ける。例えば、図１００参照。このような化合物の種々の実施態様は、下記構造(IV)として提供される。また提供されるのは、それを製造する方法である。ある実施態様は、少なくとも構造(IV)の化合物の製造に有用な化合物中間体を含み、その全ては、本発明の一部として包含されると考えられる。。ある実施態様は、次の構造(IV)
【化５６】
2021524835.tif 000065
〔式中、
Ａは６員芳香環または６員炭素環であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは各々独立して存在しないかまたは−Ｏ−であり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＯＨであるかまたは存在せず；
Ｒ８は存在しないかまたは次
【化５７】
2021524835.tif 000066
の構造を有し；
Ｒ９は存在しないかまたはアルケニルであるが、ただし、Ｒ８またはＲ９の少なくとも一方は存在し；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
【化５８】
2021524835.tif 000067
は二重結合または単結合を表し；そして
全ての原子価は充足され；
ただし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの両者がメチルであるならば
ａ. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ９の少なくとも一つは−Ｏ−である；
ｂ. Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＯＨであるかまたは存在しない；および／または
ｃ. Ｒ１０はＨである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【０５５９】
ある実施態様において、化合物は、次の構造(Ｖ)または(VI)の一方を有する。
【化５９】
2021524835.tif 000068
【０５６０】
一部のより具体的実施態様において、化合物は、次の構造(IIａ)または(IIIａ)の一方を有する。
【化６０】
2021524835.tif 000069
【０５６１】
より具体的実施態様において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂの少なくとも一つはＨである。ある実施態様において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂの少なくとも一つはＣ１−Ｃ６アルキルである。より具体的実施態様において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂの少なくとも一つはメチルである。
【０５６２】
他の実施態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはいずれもＨである。さらに他の実施態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはいずれもＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはいずれもメチルである。
【０５６３】
ある実施態様において、Ｒ２はＨである。関連実施態様において、Ｒ３はＨである。他の実施態様において、Ｒ４はＨである。他の実施態様において、Ｒ４は存在しない。
【０５６４】
ある実施態様において、Ｒ５ａはハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。ある実施態様において、Ｒ５ａはＣｌである。ある関連実施態様において、Ｒ５ｂはＨである。
【０５６５】
他の特定の実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄの少なくとも一つは−Ｏ−、例えば、Ｒ６ａは−Ｏ−、Ｒ６ｂは−Ｏ−、Ｒ６ｃは−Ｏ−またはＲ６ｄは−Ｏ−である。ある実施態様において、Ｒ６ｄは−Ｏ−である。
【０５６６】
他の特定の実施態様において、Ｒ７はＨである。他の実施態様において、Ｒ７は存在しない。
【０５６７】
ある実施態様において、Ｒ１０はＨである。他の実施態様において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、Ｒ１０はメチル、エチルまたはプロピルである。ある実施態様において、Ｒ１０はメチルである。
【０５６８】
ある特定の実施態様において、Ｒ８は次の構造の一つを有する。
【化６１】
2021524835.tif 000070
【０５６９】
ある特定の実施態様において、Ｒ８は次の構造を有する。
【化６２】
2021524835.tif 000071
【０５７０】
ある特定の実施態様において、Ｒ８は次の構造を有する。
【化６３】
2021524835.tif 000072
【０５７１】
ある特定の実施態様において、Ｒ８は次の構造を有する。
【化６４】
2021524835.tif 000073
【０５７２】
ある実施態様において、Ｒ９は存在しない。
【０５７３】
構造(IV)の他の実施態様において、化合物は、次の構造(VII)または(VIII)の一つを有する。
【化６５】
2021524835.tif 000074
【０５７４】
構造(IV)のさらに他の実施態様において、化合物は次の構造(VIIIａ)、(VIIIｂ)または(VIIIｃ)の一つを有する。
【化６６】
2021524835.tif 000075
【０５７５】
他の実施態様は、次
【化６７】
2021524835.tif 000076
の構造を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【０５７６】
異なる実施態様は、次
【化６８】
2021524835.tif 000077
の構造を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【０５７７】
さらに他の実施態様は、次
【化６９】
2021524835.tif 000078
の構造を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【０５７８】
さらなる実施態様は、次
【化７０】
2021524835.tif 000079
の構造を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【０５７９】
さらに他の実施態様は、次
【化７１】
2021524835.tif 000080
の構造を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【０５８０】
構造(IV)の化合物のある実施態様において、化合物を、化学分野で知られる方法(例えば、カラム精製、蒸留、再結晶など)を使用して、単離する。従って、ある実施態様において、構造(IV)の化合物は単離される。ある実施態様において、構造(IV)の化合物は精製される。ある実施態様において、構造(IV)の化合物は単離かつ精製される。
【０５８１】
ある実施態様は、構造(IV)の化合物から本質的になる組成物、すなわち、インビトロアッセイを使用して決定して、キナーゼ活性阻害に関連する限り、組成物に有害作用を有する、不純物を実質的に含まない組成物を提供する。
【０５８２】
ある実施態様において、化合物は、表７およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【表８】
2021524835.tif 000081
【０５８３】
表７Ａは、構造(IV)の代表的代謝物質についてＡＸＬ阻害およびＡＵＣデータを要約する。
【表９】
2021524835.tif 000082
【０５８４】
さらに、前記実施態様は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩としての構造(IV)の化合物を含む。より具体的実施態様において、酸付加塩は塩酸塩、フマル酸塩または酒石酸塩である。ある実施態様において、酸付加塩は酒石酸塩である。
【０５８５】
２. 方法
ここに開示するある方法は、処置を必要とする対象のための処置レジメンを選択するために役立つ。すなわち、本発明は、処置レジメンの選択のための方法ならびに処置方法それ自体を提供する。さらに、ある実施態様は、代謝プロファイルに基づき処置レジメンおよび処置方法を選択する方法を提供する。他の実施態様は、予め決定された遺伝子プロファイルを有する対象に基づき、処置レジメンを選択するおよび対象における癌を処置する方法を提供する。
【０５８６】
ここに提供する実施態様は、対象の遺伝子プロファイルに基づき、対象の処置レジメンを選択する方法を含む。このような遺伝子プロファイルは、任意の適当な方法により作製され得る(例えば、マイクロアレイ、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)など)。
【０５８７】
ある実施態様において、遺伝子プロファイルは、シトクロムＰ４５０酵素をコードする遺伝子に多型を含む。用語「遺伝子」は、コード配列だけでなく、プロモーター、エンハンサーおよび停止領域などの制御領域も含み得る。本用語は、さらにｍＲＮＡトランスクリプトからスプライシングされる全イントロンおよび他のＤＮＡ配列を、選択的スプライシング部位に起因するバリアントと共に含み得る。特定のタンパク質をコードする遺伝子配列は、特定のタンパク質の発現を指示するＤＮＡまたはＲＮＡであり得る。これらの核酸配列は、ＲＮＡに転写されるＤＮＡ鎖配列または特定のタンパク質に翻訳されるＲＮＡ配列であり得る。核酸配列は、完全長核酸配列および完全長タンパク質由来の非完全長配列両者を含む。
【０５８８】
ある実施態様において、特定のタンパク質は酵素、例えばシトクロムＰ４５０酵素である。シトクロムＰ４５０(ＣＹＰ)酵素は、薬物動態および応答変動の主要な原因である。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素はＣＹＰ１、ＣＹＰ２またはＣＹＰ３ファミリーにある。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４３、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ａ２２、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ７、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｆ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ２Ｕ１、ＣＹＰ２Ｗ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｆ２２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｖ２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ｂ１またはＣＹＰＦ２２である。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ３Ａ５またはＣＹＰ３Ａ７である。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ１Ａ１またはＣＹＰ１Ｂ１である。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素は、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ３Ａ５またはＣＹＰ２Ａ６を含む。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｊ２またはＣＹＰ３Ａ４である。ある特定の実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素は、ＣＹＰ２Ｃ１９である。種々の実施態様において、遺伝子プロファイルは、複数のシトクロムＰ４５０酵素に関する情報を含む。ある実施態様において、多型は、一塩基多型である。
【０５８９】
ある実施態様において、多型は
ｉ. ベースライン発現レベルと少なくとも１０％異なるシトクロムＰ４５０酵素の発現レベル；および／または
ii. ベースライン発現レベルと１０％異なるシトクロムＰ４５０酵素の活性
をもたらす。
【０５９０】
発現レベルは、酵素結合免疫吸着法(ＥＬＩＳＡ)、マススペクトロメトリー(ＭＳ)、リアルタイム定量的ＰＣＲ(ＲＴ−ｑＰＣＲ)、フローサイトメトリー、核酸(すなわち、ＤＮＡ、ＲＮＡなど)シークエンシング、アミノ酸(すなわち、ペプチド、タンパク質など)シークエンシング、分子細胞遺伝学的蛍光インサイチュー ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)などなどの任意の適当な方法を使用して、測定し得る。
【０５９１】
ベースラインレベルは集団から導き得る。「集団」は、類似する特定の特徴の対象またはサンプルの任意のグループ分けである。グループ分けは、、例えば、臨床的パラメータ、臨床評価、治療レジメン、疾患状態、状態の重症度などによる。
【０５９２】
ある実施態様において、集団は無作為に選択される。ある実施態様において、集団は、約２、約５、約１０、約２５、約５０、約７５または約１００対象を含むグループである。ある実施態様において、集団は、約２００、約３００、約５００、約１,０００、約１,５００、約２,０００、約３,０００、約５,０００または約１０,０００対象を含むグループである。ある実施態様において、集団は、約１０,０００未満の対象を含むグループである。他の実施態様において、集団は、約１０,０００を超える対象を含むグループである。
【０５９３】
ある実施態様において、集団は、癌を有しない群である。ある実施態様において、集団は、血液癌を有しない。ある実施態様において、集団は、固形腫瘍癌を有しない。ある実施態様において、集団は、肝臓癌を有しない。
【０５９４】
ある実施態様において、集団は、癌を有する群である。ある実施態様において、集団は、血液癌を有する。ある実施態様において、集団は、固形腫瘍癌を有する。ある実施態様において、集団は、肝臓癌を有する。ある実施態様において、集団は、同じタイプの癌を有する。
【０５９５】
前記実施態様のいくつかにおいて、集団は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤に非応答性である。ある実施態様において、集団は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤で処置後、難治性である。ある実施態様において、集団は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤での処置に不耐性である。ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)である。ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、構造(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０５９６】
種々の実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の発現レベルはベースライン発現レベルより高い。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の発現レベルは、ベースライン発現レベルより少なくとも約１０％高い。ある実施態様において、発現レベルは少なくとも約１％高い、少なくとも約２％高い、少なくとも約３％高い、少なくとも約４％高い、少なくとも約５％高い、少なくとも約７％高い、少なくとも約１２％高い、少なくとも約１５％高い、少なくとも約１７％高い、少なくとも約２０％高い、少なくとも約２２％高い、少なくとも約２５％高い、少なくとも約２７％高い、少なくとも約３０％高い、少なくとも約３２％高い、少なくとも約３５％高い、少なくとも約３７％高い、少なくとも約４０％高い、少なくとも約４５％高い、少なくとも約５０％高い、少なくとも約７５％高いまたは少なくとも約９０％高い。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０遺伝子は上方制御される。「上方制御」または「上方制御された」は、タンパク質の存在の増加および／またはその遺伝子発現の増加をいう。
【０５９７】
ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の発現レベルはベースライン発現レベルより低い。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の発現レベルはベースライン発現レベルより少なくとも１０％低い。ある実施態様において、発現レベルは少なくとも約１％低い、少なくとも約２％低い、少なくとも約３％低い、少なくとも約４％低い、少なくとも約５％低い、少なくとも約１０％低い、少なくとも約１２％低い、少なくとも約１５％低い、少なくとも約１７％低い、少なくとも約２０％低い、少なくとも約２２％低い、少なくとも約２５％低い、少なくとも約２７％低い、少なくとも約３０％低い、少なくとも約３２％低い、少なくとも約３５％低い、少なくとも約３７％低い、少なくとも約４０％低い、少なくとも約４５％低い、少なくとも約５０％低い、少なくとも約７５％低いまたは少なくとも約９０％低い。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０遺伝子は下方制御される。「下方制御」または「下方制御された」は、タンパク質の存在の減少および／またはその遺伝子発現の減少をいう。
【０５９８】
マーカーの発現の測定値は、タンパク質または核酸レベルで、当分野で知られる任意の方法を使用して決定され得る。ある実施態様において、マーカーは、サンプルと試薬(例えば、抗体または核酸プライマー)を接触させ、試薬とマーカーの複合体を形成させ、該複合体を検出することにより検出される。抗体は、受動的結合などの既知方法により、診断アッセイに適する固体支持体にコンジュゲートされ得る。抗体は、多色フローサイトメトリーを含むフローサイトメトリーなどの既知方法による診断アッセイのために、細胞表面抗原にコンジュゲートされ得る。抗体は、既知方法により、放射標識、酵素標識および蛍光標識などの検出可能標識または基にコンジュゲートされ得る
【０５９９】
適当な免疫アッセイの例は、免疫ブロット、免疫沈降、免疫蛍光、化学発光法、電気化学発光法(ＥＣＬ)およびＥＬＩＳＡを含む。マーカーの上方または下方制御は、例えば、ｃＤＮＡアレイ、クローンハイブリダイゼーション、示差表示、示差スクリーニング、ＦＲＥＴ検出、液体マイクロアレイ、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、サンガーシークエンシング、マス・パラレル(次世代)シークエンシング、分子ビーコン、微小電気アレイ、オリゴヌクレオチドアレイ、ポリヌクレオチドアレイ、遺伝子発現の連続分析(ＳＡＧＥ)および／または差引きハイブリダイゼーションを使用しても、検出され得る。
【０６００】
発現は、処置前の対象から採取したサンプルで決定し得る。このような実施態様において、発現レベルは、特定の処置に対する応答性の予測に使用され得る。ある実施態様において、発現レベルは、少なくとも一部、対象に投与される処置の決定に使用され得る。ある実施態様において、サンプルは、対象に１用量の処置投与後に採取され得る。特定の実施態様において、サンプルは、処置の第一サイクルの１日目、投与前、投与２時間後、投与６時間後および投与２４時間後に採取される。他の特定の実施態様において、サンプルは、処置の第一サイクルの８日目、投与前にも採取される。他の特定の実施態様において、サンプルは、処置の第二サイクルの１日目、投与前にも採取される。さらに特定の実施態様において、サンプルは、任意のさらなる処置サイクル(例えば、第三、第四、第五など)の１日目、投与前にも採取される。他の特定の実施態様において、サンプルは、処置完了後にも採取される。
【０６０１】
上方または下方制御は、適切な対照レベルの値との比較により評価され得る。例えば、１以上のマーカーの値を、例えば、実施したアッセイによりサンプルにおけるマーカーのレベルの測定により導かれ得る、値として示し得る。広義で、値は定性的でも定量的でもよい。検出が定性的であるならば、系および方法は、アッセイされるサンプルにマーカーが存在するか否かの読み取り値または査定、例えば、評価を提供する。さらに他の実施態様において、系および方法は、アッセイされるサンプルにマーカーが存在するか否かの定量的検出、すなわち、アッセイされるサンプルにおけるマーカーの実際の量または相対的量の査定または評価を提供する。このような実施態様において、定量的検出は、絶対的であるか、または方法がサンプルのおける２以上の異なるマーカーを検出する方法であるならば、相対的であり得る。従って、用語「定量する」は、サンプル中のマーカーの定量の文脈で使用するとき、絶対的または相対的定量化をいい得る。絶対的定量化は、既知濃度の１以上の対照マーカーを組み込み、マーカーの検出レベルを、該既知対照マーカーに対して参照する、例えば、正規化する(例えば、標準曲線の作成により)ことにより、達成され得る。あるいは、相対的定量化は、２以上の異なるマーカーの間の検出レベルまたは量を比較し、例えば、互いに相対的な、２以上のマーカーの各々の相対的定量化を提供することにより、達成され得る。
【０６０２】
種々の実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の活性はベースライン活性より高い。タンパク質の機能は、適切な活性アッセイによりアッセイされ得る。活性アッセイの例は、結合アッセイ、例えば、プロテアーゼアッセイ、キナーゼアッセイ、ホスファターゼアッセイ、レダクターゼアッセイを含む酵素活性アッセイなどを含む。
【０６０３】
ある実施態様において、１以上のシトクロムＰ４５０酵素の活性は、ベースライン活性より少なくとも約１０％高い。ある実施態様において、活性は少なくとも約１％高い、少なくとも約２％高い、少なくとも約３％高い、少なくとも約４％高い、少なくとも約５％高い、少なくとも約７％高い、少なくとも約１２％高い、少なくとも約１５％高い、少なくとも約１７％高い、少なくとも約２０％高い、少なくとも約２２％高い、少なくとも約２５％高い、少なくとも約２７％高い、少なくとも約３０％高い、少なくとも約３２％高い、少なくとも約３５％高い、少なくとも約３７％高い、少なくとも約４０％高い、少なくとも約４５％高い、少なくとも約５０％高い、少なくとも約７５％高いまたは少なくとも約９０％高い。
【０６０４】
ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の活性はベースライン活性より低い。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の活性はベースライン活性より少なくとも約１０％低い。ある実施態様において、活性は少なくとも約１％低い、少なくとも約２％低い、少なくとも約３％低い、少なくとも約４％高い、少なくとも約５％高い、少なくとも約７％低い、少なくとも約１２％低い、少なくとも約１５％低い、少なくとも約１７％低い、少なくとも約２０％低い、少なくとも約２２％低い、少なくとも約２５％低い、少なくとも約２７％低い、少なくとも約３０％低い、少なくとも約３２％低い、少なくとも約３５％低い、少なくとも約３７％低い、少なくとも約４０％低い、少なくとも約４５％低い、少なくとも約５０％低い、少なくとも約７５％低いまたは少なくとも約９０％低い。
【０６０５】
従って、本発明の実施態様は、処置を必要とする対象における処置レジメンを選択する方法であって、対象の、シトクロムＰ４５０酵素をコードする遺伝子の多型を含む遺伝子プロファイルを受領し；そして該遺伝子プロファイルに基づき処置レジメンを選択することを含む。ある実施態様において、処置レジメンは、有効量の治療剤の投与を含む。ある実施態様において、処置レジメンは、治療剤の保留を含む。
【０６０６】
ある実施態様において、治療剤は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤である。前記のある実施態様において、治療剤は構造(Ｉ)
【化７２】
2021524835.tif 000083
の化合物である。
【０６０７】
関連実施態様において、治療剤は、構造(Ｉ)の酸付加塩である。
【０６０８】
より具体的実施態様において、塩は酒石酸塩である。
【０６０９】
ある実施態様において、治療剤は、上記のとおり、構造(IV)の化合物またはプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩である。
【０６１０】
本発明の実施態様さらには、対象における癌を処置する方法であって、有効量の治療剤を、シトクロムＰ４５０酵素をコードする遺伝子の多型を含む予め決定された遺伝子プロファイルを有する対象に投与することを含む。ある実施態様において、多型は
ｉ. ベースライン発現レベルと少なくとも１０％異なるシトクロムＰ４５０酵素の発現レベル；および／または
ii. ベースライン発現レベルと１０％異なるシトクロムＰ４５０酵素の活性
をもたらす。
【０６１１】
ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の発現レベルはベースライン発現レベルより少なくとも１０％高い。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の活性はベースライン活性より少なくとも１０％高い。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の発現レベルはベースライン発現レベルより少なくとも１０％低い。ある実施態様において、シトクロムＰ４５０酵素の活性はベースライン活性より少なくとも１０％低い。ある実施態様において、治療剤は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤である。
【０６１２】
ある実施態様において、治療剤は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、治療剤は、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は酒石酸塩である。ある実施態様において、治療剤は、上記のとおり、構造(IV)の化合物またはプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩またはこのような化合物を含む組成物である。
【０６１３】
ある実施態様において、処置レジメンは、予め決定された遺伝子プロファイルに基づき、対象の第二治療剤を保留する。ある実施態様において、第二治療剤は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は酒石酸塩である。ある実施態様において、第二治療剤は、構造(IV)の化合物またはプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩またはこのような化合物を含む組成物、上記のとおりである。
【０６１４】
ある実施態様において、１以上のシトクロムＰ４５０酵素の発現レベルは、ベースライン発現レベルより少なくとも約１０％高い。ある実施態様において、発現レベルは少なくとも約１％高い、少なくとも約２％高い、少なくとも約３％高い、少なくとも約４％高い、少なくとも約５％高い、少なくとも約７％高い、少なくとも約１２％高い、少なくとも約１５％高い、少なくとも約１７％高い、少なくとも約２０％高い、少なくとも約２２％高い、少なくとも約２５％高い、少なくとも約２７％高い、少なくとも約３０％高い、少なくとも約３２％高い、少なくとも約３５％高い、少なくとも約３７％高い、少なくとも約４０％高い、少なくとも約４５％高い、少なくとも約５０％高い、少なくとも約７５％高いまたは少なくとも約９０％高い。
【０６１５】
ある実施態様において、１以上のシトクロムＰ４５０酵素の活性は、ベースライン濃度より少なくとも約１０％高い。ある実施態様において、活性は少なくとも約１％高い、少なくとも約２％高い、少なくとも約３％高い、少なくとも約４％高い、少なくとも約５％高い、少なくとも約７％高い、少なくとも約１２％高い、少なくとも約１５％高い、少なくとも約１７％高い、少なくとも約２０％高い、少なくとも約２２％高い、少なくとも約２５％高い、少なくとも約２７％高い、少なくとも約３０％高い、少なくとも約３２％高い、少なくとも約３５％高い、少なくとも約３７％高い、少なくとも約４０％高い、少なくとも約４５％高い、少なくとも約５０％高い、少なくとも約７５％高いまたは少なくとも約９０％高い。
【０６１６】
ベースラインレベルは集団から導かれ得る。「集団」は、類似する特定の特徴の対象またはサンプルの任意のグループ分けである。グループ分けは、、例えば、臨床的パラメータ、臨床評価、治療レジメン、疾患状態、状態の重症度などによる。
【０６１７】
ある実施態様において、集団は無作為に選択される。ある実施態様において、集団は、約２、約５、約１０、約２５、約５０、約７５または約１００対象を含むグループである。ある実施態様において、集団は、約２００、約３００、約５００、約１,０００、約１,５００、約２,０００、約３,０００、約５,０００または約１０,０００対象を含むグループである。ある実施態様において、集団は、約１０,０００未満の対象を含むグループである。他の実施態様において、集団は、約１０,０００を超える対象を含むグループである。
【０６１８】
ある実施態様において、集団は、癌を有しない群である。ある実施態様において、集団は、血液癌を有しない。ある実施態様において、集団は、固形腫瘍癌を有しない。ある実施態様において、集団は、肝臓癌を有しない。
【０６１９】
ある実施態様において、集団は、癌を有する群である。ある実施態様において、集団は、血液学的癌を有する。ある実施態様において、集団は固形腫瘍癌を有する。ある実施態様において、集団は、肝臓癌を有する。ある実施態様において、集団は、同じタイプの癌を有する。
【０６２０】
前記実施態様のいくつかにおいて、集団は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤に非応答性である。ある実施態様において、集団は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤で処置後、難治性である。ある実施態様において、集団は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤での処置に不耐性である。ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)である。ある実施態様において、ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、構造(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０６２１】
他の実施態様ｐは、対象の代謝プロファイルを決定する方法、対象の細胞(例えば、肝細胞)の集団と治療剤を接触させ、そして前記実施態様の何れかの化合物または前記実施態様の何れかの薬学的に許容される塩である第一代謝物質の濃度を決定することを含む、方法を提供する。
【０６２２】
より具体的実施態様において、方法は、さらに第二代謝物質の濃度の決定を含む。ある実施態様において、方法は、さらに細胞(例えば、肝細胞)の集団における１以上のシトクロムＰ４５０酵素の発現レベルの決定を含む。他の実施態様において、方法は、さらに細胞(例えば、肝細胞)の集団における１以上のシトクロムＰ４５０酵素の活性の決定を含む。
【０６２３】
前記実施態様のいくつかにおいて、１以上のシトクロムＰ４５０酵素の発現レベルの決定または活性決定は第一代謝物質の濃度に基づく。
【０６２４】
他の関連実施態様において、方法は、さらに細胞(例えば、肝細胞)の集団と治療剤をインキュベーションすることを含む。ある実施態様において、インキュベーションは、約１.５〜約２.５時間の範囲である。例えば、ある実施態様において、インキュベーションは約２時間である。ある特定の実施態様において、インキュベーションは、約０.５〜約２０時間、約０.２５〜約１０時間、約０.１５〜約５時間、約０.５〜約１０時間、約０.５〜約５時間、約０.５〜約３時間、約０.２５〜約２０時間、約０.２５〜約５時間、約０.２５〜約３時間、約０.１５〜約１０時間または約０.１５〜約３時間の範囲である。
【０６２５】
ある実施態様において、細胞の集団は肝細胞、例えば、ヒト肝細胞を含む。
【０６２６】
ある実施態様において、第一代謝物質の濃度の決定は、マススペクトロメトリーアッセイ(例えば、ＭＳ、ＭＳ／ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ)の実施を含む。より具体的実施態様において、マススペクトロメトリーアッセイは衝突誘起解離(ＣＩＤ)を含む。ある関連実施態様において、第一代謝物質の濃度の決定は、さらに液体クロマトグラフィーアッセイ(ＬＣ)の実施を含む。
【０６２７】
下に提供する実施例および製剤は、構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩および塩を製造する方法をさらに説明かつ例示する。本発明の範囲は、次の実施例および製剤の範囲に決して限定されないことは理解されるべきである。次の実施例ならびに本明細書および特許請求の範囲をとおして、特に断らない限り、一立体中心を有する分子はラセミ混合物として存在する。２以上の立体中心を有する分子は、特に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に知られる方法により得ることができる。
【０６２８】
Ｇ. 実施例
さらに詳述するまでもなく、上記記載に基づき、当業者は本発明をその最大限利用できると考える。従って、以下の特定の実施態様は、単に説明的であり、如何なる意味においても、本発明の残余の部分を限定するものではないと解釈されるべきである。ここに引用する全ての刊行物は、ここで引用する目的または手段について引用することにより本明細書に包含される。
【０６２９】
下記実施例および製剤は、さらに構造(Ｉ)の化合物または構造(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩(例えば、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩)およびこのような塩を製造する方法を説明かつ例示する。本発明の範囲は次の実施例および製剤の範囲に決して限定されないと理解される。次の実施例ならびに本明細書および特許請求の範囲をとおして、１個の立体中心を有する分子は、特に断らない限りはラセミ混合物として存在する。２以上の立体中心を有する分子は、特に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に知られる方法により得ることができる。
【０６３０】
実施例１：塩スクリーニング
１mLの溶媒を、２５μgの構造(Ｉ)の化合物および１当量の所望の酸に加えた。使用した溶媒は水およびＮ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ)であった。塩スクリーニングを、Ｃｒｙｓｔａｌ１６装置を使用して実施した。プログラムは、６０℃までの加熱と、続く１分あたり０.１℃で５℃までの制御冷却を可能とする。２シリーズのスラリー実験を、溶媒として水およびジクロロメタンを使用して開始した。これらの実験物質を、３日間、２０℃で攪拌した。妥当な場合、溶媒を真空オーブンで蒸発させて固体として単離し、下に提供するＸＲＰＤおよびさらなる分析のために提供した。
【０６３１】
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)
Ｘ線粉末回折試験を、Bragg-Brentano配置、装置＃１５４９のBruker AXS D2 PHASERを使用して実施した。Ｃｕアノードを３０kVで使用して、１０mA；サンプル台標準回転；Κβフィルター(０.５％Ｎｉ)により単色化。スリット：固定発散スリット１.０mm(＝０.６１°)、一次軸ソーラースリット２.５°、二次軸ソーラースリット２.５°。検出器：線型検出器LYNXEYEと受容スリット５°検出器開口。標準サンプルホルダー((５１０)ケイ素ウェーハにおける０.１mm空洞)は、バックグラウンドシグナルへの貢献が最小である。
測定条件：走査範囲５〜４５°  ２θ、サンプル回転５rpm、０.５ｓ／ステップ、０.０１０°／ステップ、３.０mm検出器スリット；および全測定条件装置制御ファイルに記録される。系適合性として、コランダムサンプルＡ２６−Ｂ２６−Ｓ(ＮＩＳＴ標準)を毎日測定する。
データ収集に使用するソフトウエアは、Diffrac.Commander v3.3.35である。データ分析をDiffrac.Eva V3.0を使用して実施する。バックグラウンド補正または平滑化は、本パターンに適応しない。Ｃｕ−Ｋα２の貢献は、Diffrac.Evaソフトウエアを使用して外される。
【０６３２】
熱重力分析／示差走査熱量測定(ＴＧＡ／ＤＳＣ)
ＴＧＡ／ＤＳＣ試験を、Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe系で３４−位置オートサンプラー、装置＃１５４７と共に使用して実施する。
サンプルを、アルミニウムるつぼ(４０μl；穿刺)を使用して調製した。一般に、５〜１０mgのサンプルを、予め秤量したアルミニウムるつぼに入れ、３０℃で５分間維持し、その後１０℃／分で３０℃から３００℃まで加熱した。４０ml／分の窒素パージを、サンプル上で維持した。系適合性確認としてインジウムおよび亜鉛が標準として使用される。
データ収集および評価に使用するソフトウエアは、STARe Software v10.00 build 2480である。サーモグラムに補正は適用しない。
【０６３３】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
ＤＳＣ試験を、Mettler Toledo DSC1 STARe系、装置＃１５６４を使用して実施した。
サンプルを、アルミニウムるつぼ(４０μl；穿刺)を使用して調製した。一般に１〜８mgのサンプルを予め秤量したアルミニウムるつぼに入れ、３０℃で５分間維持し、その後１０℃／分で３０℃から３５０℃に加熱し、再び３５０℃に維持した。４０ml／分の窒素パージを、サンプル上で維持した。系適合性確認としてインジウムおよび亜鉛が参照として使用される。
データ収集および評価に使用するソフトウエアはSTARe Software v10.00 build 2480である。サーモグラムに補正は適用しない。
【０６３４】
顕微鏡法
顕微鏡法試験を、AxioCamERc 5s、装置＃１６１２を備えたAxioVert 35Mを使用して実施した。顕微鏡は４枚のレンズを備え、Zeiss A-Plan 5x/0.12、Zeiss A-Plan 10x/0.25、LD A-Plan 20x/0.30およびAchros TIGMAT 32x/0.40である。データ収集および評価を、Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0ソフトウエアを使用して実施する。
小量のサンプルを対物ガラスに乗せ、薄層となるまで広げる。
【０６３５】
動的水蒸気吸脱着測定(ＤＶＳ)
動的水蒸気吸脱着測定試験を、Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1 No Video、装置＃２１２６を使用して実施した。サンプルを、一般に２０〜３０mgの天秤皿に乗せ、０％ＲＨで平衡化した。物質が乾燥した後、ＲＨを、１時間でステップあたり１％で増加させ、９５％ＲＨで終了する。収着サイクル終了後、サンプルを同じ方法を使用して乾燥させた。データ収集に使用するソフトウエアはDVSWin v3.01 No Videoである。データ分析をDVS Standard Analysis Suite v6.3.0(標準)を使用して実施する。
【０６３６】
これらの実験から、計１６の特有のＸＲＰＤパターンまたは形態が得られた。溶媒としての水およびＣｒｙｓｔａｌ１６での制御冷却を用いる塩スクリーニングから、１１の特有の形態が得られ、それぞれリン酸、酒石酸(すなわち、(＋)−Ｌ−酒石酸)、フマル酸、リンゴ酸(すなわち、(−)−Ｌ−リンゴ酸)、コハク酸、エタン−１,５−ジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸および安息香酸からの塩形態を含んだ。さらなる酸を試験して、構造(Ｉ)の化合物の対応する塩を産生した。これらのさらなる酸は塩酸、硫酸、Ｌ−アスパラギン酸、マレイン酸、グルタミン酸、クエン酸、Ｄ−グルクロン酸、グリコール酸、Ｄ−グルコン酸、Ｌ−アスコルビン酸、アジピン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸およびナフタレン−２−スルホン酸を含んだ。
【０６３７】
溶媒としてのＮＭＰおよびＣｒｙｓｔａｌ１６での制御冷却を用いる塩スクリーニングは、硫酸からの特有の形態を低収率で、もたらし、さらなる分析に十分な物質は得られなかった。
【０６３８】
溶媒としてジクロロメタンを用いるスラリー実験は、４個の新規形態を、それぞれマレイン酸、リンゴ酸、コハク酸およびエタン−１,５−ジスルホン酸からもたらした。塩スクリーニングからの固体をＸＲＰＤ分析のために単離し、各特有の新規パターンをＤＳＣ−ＴＧＡ、顕微鏡法、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣを使用して分析した。この試験で、一部塩形態はＤＶＳ後再現性がないことが判明し、その他は、結晶度の低下を示した。
【０６３９】
リン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸およびベンゼンスルホン酸から形成された５形態を、さらなる分析のための５００mgまでのスケールアップ実験のために選択した。
【０６４０】
多数の構造(Ｉ)の化合物の塩形態のスクリーニングにより、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が製剤用の本化合物の適当な塩形態として同定された。驚くべきことに、ＰＫ試験は、酒石酸塩のバイオアベイラビリティ改善を示し、測定したPhysChem性質により、酒石酸塩が良好な安定性を含む望ましい物理的性質を有することが示された。下記実施例参照。
【０６４１】
実施例２：塩形態の薬物動態試験
実施例１に記載の５つの塩形態の構造(Ｉ)(すなわち、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸およびベンゼンスルホン酸から形成)を試験して、薬物動態(ＰＫ)プロファイルを決定した。絶食雄Sprague-Dawleyラットに、各塩形態および遊離塩基形態の経口製剤を投与した。血漿濃度を、投与後５分、０.２５時間、０.５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間に測定した。ＰＯ投与後の平均血漿濃度を、図１に記載する。５つの異なる塩形態および遊離塩基のデータ(平均値)を、下記表８に含める。
【表１０】
2021524835.tif 000084
表８のデータが示すとおり、酒石酸塩は、予想外に最良の全体的ＰＫプロファイルを有する一つであり、最高Ｃｍａｘ、０〜２４時間について最高ＡＵＣおよび二番目に高いバイオアベイラビリティを有した。リン酸から得た塩は望ましくない安定性特徴を示したため、酒石酸塩は、薬物物質として最良の全体的プロファイルを有することが分かる。
【０６４２】
実施例３：薬物動態試験  −  遊離塩基対酒石酸塩
絶食雄Sprague-Dawleyラットに、２０％ソルトール中の遊離塩基および酒石酸塩形態の構造(Ｉ)を投与した。遊離塩基は５.０mg／mL(ＰＯ)で製剤し、強制経口投与(１８.２mg／kg)により投与した。構造(Ｉ)の酒石酸塩は、塩の酒石酸成分の追加重量を考慮して６.５mg／mLで製剤し、強制経口投与(１４.５mg／kg)により投与した。
血漿サンプルを注射後０.２５時間、０.５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間に採り、先に決定した標準曲線を対照にして、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより構造(Ｉ)の濃度を分析した。薬物動態パラメータを、Phoenix WinNonlin 6.3(Pharsight, Mountain View CA)で、非コンパートメントアプローチを使用して計算した。
酒石酸塩が、遊離塩基製剤より高いバイオアベイラビリティピークを有し、遊離塩基より優れることが観察された(図２)。これらのデータは、構造(Ｉ)の酒石酸塩は、遊離塩基形態よりインビボで有用である可能性を示唆する。さらに、酒石酸塩形態は、等しい用量で優れたＣｍａｘおよびＡＵＣパラメータ(図２)を有し、同時に遊離塩基形態と同等な毒性プロファイルを維持することを示す。すなわち、構造(Ｉ)の酒石酸塩は、さらなる毒性なく、高い薬物血漿レベルを可能とする。酒石酸塩対遊離塩基の薬物動態データは、下記表９に含まれる(２０mg／kgの名目用量)。
【表１１】
2021524835.tif 000085
【０６４３】
実施例４：構造(Ｉ)の酒石酸塩の合成
【化７３】
2021524835.tif 000086
２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを、アセトニトリル中、トリエチルアミンおよびジメチルアミンと記載する反応条件下で合わせて、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを８２％収率で得た。
【０６４４】
【化７４】
2021524835.tif 000087
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを、メタノール中、亜鉛および塩化アンモニウムと記載する反応条件下で合わせて、２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを９９％収率で得た。
【０６４５】
【化７５】
2021524835.tif 000088
Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを、２,４,５−トリクロロピリミジンおよびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩と記載する反応条件下で合わせて、２−((２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを３２％収率で得た。１ＨＮＭＲ特徴づけデータを図１０３Ａに示す。
【０６４６】
【化７６】
2021524835.tif 000089
２−((２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを、４−アミノ安息香酸およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩と記載する反応条件下で合わせて、４−((５−クロロ−４−((２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)安息香酸を８５％収率で得た。１ＨＮＭＲ特徴づけデータを図１０３Ｂに示す。
【０６４７】
【化７７】
2021524835.tif 000090
４−((５−クロロ−４−((２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)安息香酸を、ボラン中、テトラヒドロフラン(１Ｍ)と記載する反応条件下で合わせ、続いて、４Ｍ塩酸と記載する反応条件下で処理して、２−((５−クロロ−２−((４−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを８０％収率で得た。１ＨＮＭＲ特徴づけデータを図１０３Ｃに示す。
【０６４８】
【化７８】
2021524835.tif 000091
２−((５−クロロ−２−((４−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを、ジクロロメタン中、塩化チオニルと記載する反応条件下で合わせて、２−((５−クロロ−２−((４−(クロロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを９０％収率で得た。１ＨＮＭＲ特徴づけデータを図１０３Ｄに示す。
【０６４９】
【化７９】
2021524835.tif 000092
２−((５−クロロ−２−((４−(クロロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよび１−メチルピペラジンと記載する反応条件下で合わせて、２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(すなわち、構造(Ｉ)または化合物１)を８０％収率で得た。
【０６５０】
【化８０】
2021524835.tif 000093
２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(すなわち、構造(Ｉ)または化合物１)を酒石酸で処理して、２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド一酒石酸塩を得た。
【０６５１】
実施例５：投与量決定および処置転帰
複数の患者(例えば、３)の群を、最大耐容量(ＭＴＤ)が確立されるまで、漸増用量を使用して構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)で処置する(「ＭＴＤ拡大安全性コホート」)。一般に、用量制限毒性(ＤＬＴ)非存在下、用量を改変フィボナッチ用量漸増スキームを使用して増加させる。
ＭＴＤが確立されたら、投与量を、ＭＴＤ拡大安全性コホートで投与された平均用量に調節する。特定の腫瘍タイプを有する患者のさらなるコホート(例えば、５)を構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)で処置して、安全性を確認し、バイオマーカーを探索し、活性の潜在的シグナルを評価し得て、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)が、以前に大量に処置されている患者(例えば、免疫療法にかかわらず進行している腫瘍患者、≦２種のチロシンキナーゼ阻害剤で進行しているＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣ患者、標準治療が残っていないＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌患者、プラチナ難治性／抵抗性であるまたはそうであると考えられる持続性／再発性卵巣癌患者および免疫療法またはＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤の組み合わせに応答していないＢＲＡＦ変異黒色腫患者)または特定の群に免疫療法またはチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせで与えられる。
特に、ＭＴＤを確認するとき、構造(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、酒石酸塩)の単回１日用量は、ＭＴＤ拡大安全性コホートで投与される用量の平均に基づき、２８日サイクルの１〜２１日目に経口投与される。
処置転帰を、用量制限毒性および処置下発現有害事象により評価し得る。用量制限毒性および処置下発現有害事象は、グレード３以上の熱性好中球減少症、連続７日以上のグレード４のＡＮＣ、グレード４の血小板減少症またはグレード３の臨床的に顕著な出血を伴うまたは血小板輸血を必要とする血小板減少症、最適医学的管理にも関わらず４８時間を超えて持続するグレード３または４の悪心、嘔吐、下痢および電解質平衡障害を含む非血液学的有害事象を含み得る。
処置転帰はまた投与前、１日目および２１日目に対象から採った血液からの血漿濃度によっても評価し得る(非コンパートメント分析により導かれるＰＫパラメータ)。例えば、血液を、１日目の投与後０.５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間および２１日目の投与後４８時間に採ることができる。経時的に計算された血漿濃度を使用して、０時〜無限大、０時〜最終測定時点の曲線下面積およびピーク血漿濃度を決定し得る。腫瘍組織、ＰＢＭＣ、血漿および血清のバイオマーカーも評価し得る(例えば、スピアマンの順位相関係統計を使用)。ＰＢＭＣおよび血清は、１日目の最初の投与前および投与２時間、６時間および２４時間後および再び８日目に得る。ベースライン腫瘍評価も実施し、２８日サイクル後も繰り返す(すなわち、サイクル２およびその後のサイクルでさえ)。
【０６５２】
実施例６：癌処置のためのＣＤＫ阻害剤とＡＸＬキナーゼ阻害剤の組み合わせ
ＤＯＨＨ２細胞(Ｂ細胞リンパ腫細胞株)を、アルボシジブ単独または１nMまたは３nM固定濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩と組み合わせで、アルボシジブは１〜１０００nM範囲の濃度で７２時間、図３に示すとおり処置した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の単一用量濃度を、種々のアルボシジブ希釈に加えた。生存能を、CellTiter-Gloを製造業者のプロトコールに従い使用して、評価した。
ＨＣＴ−１１６細胞(ＫＲＡＳ変異体結腸直腸癌細胞株)を、アルボシジブ単独または１nMまたは３nM固定濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩との組み合わせで、アルボシジブは、０.０１〜１００nMの濃度で７２時間、図４に示すとおり処置した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の単一用量濃度を、種々のアルボシジブ希釈に加えた。生存能を、CellTiter-Gloを製造業者のプロトコールに従い使用して、評価した。
図３および４のデータは、アルボシジブなどのＣＤＫ阻害剤が、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩などのＡＸＬキナーゼ阻害剤と相乗作用して、癌細胞の細胞生存能を強力に低下させることを示す。
【０６５３】
実施例７：ＡＸＬキナーゼ阻害剤投与後の腫瘍における活性ＤＣ増加
マウスを、６０mg／kg濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置した。腫瘍を、ＣＤ８６抗体およびＣＤ１１ｃ抗体を使用する活性ＤＣの存在を測定するために、フローサイトメトリーによりアッセイした。図５は、腫瘍細胞における活性化ＤＣのパーセントは、陰性対照(媒体)での処置と比較して、ＡＸＬキナーゼ阻害剤での処置後増加することを示す。
【０６５４】
実施例８：癌処置のためのＡＸＬキナーゼ阻害剤とＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１チェックポイント阻害剤の組み合わせ
マウスを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩単独(６０mg／kg)、ＰＤ−Ｌ１抗体単独(２００μg)または両者の組み合わせで処置した。腫瘍体積を、接種後１５日測定した。
図６Ａおよび６Ｂは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置の、マウスにおける４Ｔ１乳癌同系移植片における効果を示す。(図６Ａ)腫瘍体積は、６０mg／kg濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体(２００μg／マウス／用量)での処置後に示される。組み合わせ処置は、このモデルで最大抗腫瘍効果を有するように見える。(図６Ｂ)同等な体重減少が構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を使用する単剤および抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせ処置で観察された。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、このモデルで、単剤として６７.１％の腫瘍成長阻害(％ＴＧＩ)を達成し、一方抗ＰＤ−Ｌ１は、４１.５％の％ＴＧＩを達成した。組み合わせは、１６日処置スケジュールをとおして、８７.３％の％ＴＧＩを誘導した。
％ＴＧＩは、媒体対照群と比較したある処置群の腫瘍体積であり、すなわち、(１−(ＴＶ処置／ＴＶ媒体))＊１００である。腫瘍体積をカリパスを使用して、２次元で測定し、体積を、次の式を使用してmm３で表した：Ｖ＝(Ｌ×Ｗ×Ｗ)／２、ここでＶは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ(最長腫瘍寸法)であり、Ｗは腫瘍幅(Ｌに垂直な最長腫瘍寸法)である。
【０６５５】
第二セットの実験、マウスを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩単独(「低用量」として２５mg／kgおよび「高」用量として４０mg／kg)、抗ＰＤ−１抗体単独(１０mg／kg)または両者の組み合わせで、１２ＧＹ／動物での単回線量放射線療法を用いてまたは用いずに処置した。腫瘍体積を数日測定した。図７は、組み合わせ処置の乳癌(４Ｔ１)のマウス同種移植モデルにおける有効性を示す。図８は、組み合わせ処置の黒色腫(Ｂ１６)のマウスモデルにおける有効性を示す。図９は、組み合わせ処置の結腸直腸癌(ＣＴ２６)のマウスモデルにおける有効性を示す。図１０は、組み合わせ処置の肺癌(ルイス肺)のマウスモデルにおける有効性を示す。
【０６５６】
第三実験において、単剤としての構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩および免疫チェックポイント遮断(抗ＰＤ−１)および放射線療法(ＲＴ)との組み合わせのインビボ活性を、乳癌の４Ｔ１同一遺伝子(同種移植)マウスモデルで評価した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、２５mg／kgで強制経口投与によりｑｄで投与した。抗ＰＤ−１抗体を、１０mg／kg、ｂｉｗ、腹腔内で投与した。放射線を適用したマウスは、１２ＧＹの単回線量を施した。図１１Ａは、本試験での腫瘍体積を示し、図１１Ｂは動物の体重を示す。
【０６５７】
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、単剤として２８.４％の腫瘍成長阻害(％ＴＧＩ)を達成し、一方抗ＰＤ−１およびＲＴは各々単独でそれぞれ１０.２％および４３.７％の％ＴＧＩを達成した。しかしながら、全３つの組み合わせは、１８日処置スケジュールにより５７.７％の％ＴＧＩを誘導した。
【０６５８】
４Ｔ１モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の薬物動態プロファイルも評価した。図１１４は、４Ｔ１モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の薬物動態プロファイルを示す。４Ｔ１担持マウスを、６０mpkの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩のｐ.ｏ.で処置した。腫瘍および血液を、示す時点で取得した。
４Ｔ１モデルにおける血清におけるサイトカインの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の効果も評価した(図１１５)。Ｂａｌｂ／ｃマウスに、４Ｔ１細胞を同所性に移植した。移植７日後、構造(Ｉ)の化合物酒石酸塩を投与した(６０mg／kg、ｐ.ｏ.、Ｑ.Ｄ.)。全血  を、１２日目の最終投与２時間、６時間および２４時間後に取得した。血清におけるサイトカインをMilliplexアッセイで測定した。正常は、腫瘍がない健常マウスを示す。ｎ＝６(媒体：ｎ＝５、正常：ｎ＝３)。エラーバーはＳＤを示す。Ｎ.Ｄは「データ無し」を示す。
【０６５９】
実施例９：癌処置のためのＡＸＬキナーゼ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせ
ＥＧＦＲ変異肺癌モデルであるＨ１６５０異種移植片モデルを使用して、マウスを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩単独(１２.５mg／kgまたは２５mg／kg)、ＥＧＦＲ阻害剤(エルロチニブ)単独(７５mg／kg)または両者の組み合わせで処置した。腫瘍体積を数日測定した。図１２は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩およびＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲ変異肺癌モデルに相乗効果を有することを示す。
Ｈ１６５０異種移植片モデルを使用して、マウスを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩単独(４０mg／kg)、ＥＧＦＲ阻害剤単独(エルロチニブ−ＨＣｌを２０mg／kgまたはオシメルチニブを１０mg／kg、２０mg／kgまたは４０mg／kg)または構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせで処置した。腫瘍体積を数日測定した。図１３は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせの有効性を示す。
【０６６０】
実施例１０：ＡＸＬ阻害は、間葉性表現型の逆転をもたらし、癌細胞を標的化剤および癌免疫療法に対して感作する
間葉性性質および上皮間葉転換(ＥＭＴ)は、多くの腫瘍タイプの開始および進行に貢献し、最終的に薬物耐性および高度に攻撃的疾患に至り得る。強力なＡＸＬ阻害剤である構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が、複数の癌モデルで間葉性表現型を逆転させることが判明した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後、ｍＲＮＡ発現の変化をＲＴ−ｑＰＣＲを使用して、タンパク質発現の変化を標準免疫ブロットを使用して観察して、これは間葉性表現型の逆転と一致する(例えば、図１４および１５参照)。
【０６６１】
図１４は、ｐＡＸＬおよび総ＡＸＬのタンパク質レベルを示す。Ｐａｎｃ−１細胞を０.１〜１μMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で１時間前処置し、次いでＡＸＬリン酸化を、アポトーシス細胞溶解物およびＧＡＳ６の１０分処置により誘発した。溶解物およびＧＡＳ６処置は、ＡＸＬのリン酸化に至る。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、ＡＸＬのリン酸化を用量依存的方法で阻害する。
【０６６２】
図１５Ａおよび図１５Ｂは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置２時間後のＥＭＴマーカー発現の変化を示す。細胞を、単回用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置した。Ｓｎａｉｌ(ＳＮＡＩ１)およびＳｌｕｇ(ＳＮＡＩ２)レベルを、２時間後ＲＴ−ｑＰＣＲで測定した。発現レベルの濃度依存性阻害は(図１５Ａ)ＭＶ４−１１および(図１５Ｂ)Ａ５４９細胞で観察された。
【０６６３】
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置により、いずれも間葉性細胞のホールマークである癌細胞の運動性は低下し、足場非依存性成長は減少した(例えば、図１６Ａおよび図１６Ｂ参照)。
【０６６４】
図１６Ａおよび図１６Ｂは、Ｐａｎｃ−１またはＡｓｐｃ−１細胞の遊走に対する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置の効果を示す。(図１６Ａ)Ｐａｎｃ−１細胞の遊走に対する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置のをスクラッチアッセイで評価した。コンフルエント細胞を引っ掻き、次いでＧＡＳ６、０.５μMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩またはＲ４２８で２４時間処置した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、処置の遊走を減少させる。(図１６Ｂ)Ａｓｐｃ−１細胞の足場非依存性遊走能に対する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩処置の効果を軟寒天アッセイで評価した。構造(Ｉ)の化合物での処置は、またこのアッセイで遊走を減少させる。
【０６６５】
エルロチニブ抵抗性非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)のインビボモデルを、高度に間葉性モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の単剤活性を示すために利用した。さらに、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、この高度に難治性モデルでエルロチニブに感作できた(例えば図１７および１８参照)。
【０６６６】
図１７Ａおよび図１７Ｂは、肺癌のインビボ異種移植片モデルにおけるエルロチニブと組み合わせた構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の処置効果を示す。Ａ５４９細胞を、無胸腺ヌードマウスの後側腹部に１×１０７細胞／マウスで皮下注射した。腫瘍体積が１００mm３に達したら、マウスを試験アームに無作為化した。マウスを、「２日投薬、２日休薬」投与で、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(７５mg／kg)および／またはエルロチニブ(２５mg／kg)で処置した。この投与レベルおよびスケジュールは動物で十分に耐容性であった(図１７Ｂ)。組み合わせ処置は腫瘍体積維持をもたらし(図１７Ａ)、単剤としてのいずれかの薬物の処置と比較して相乗的であった。
【０６６７】
図１８Ａおよび１８Ｂは、肺癌のインビボ異種移植片モデルにおける、エルロチニブと組み合わせた構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の処置効果を示す。Ｈ１６５０細胞を、無胸腺ヌードマウスの後側腹部に１×１０７細胞／マウスで皮下注射した。腫瘍体積が１００mm３を超えたら、マウスを試験アームに無作為化した。マウスを、「３日投薬、３日休薬」投与で、１２.５mg／kgまたは２５mg／kg濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩および／またはエルロチニブ(７５mg／kg)で処置した。この投与レベルおよびスケジュールは動物で十分に耐容性であった(図１８Ｂ)。組み合わせ処置は腫瘍体積の顕著な退縮をもたらし(図１８Ａ)、単剤としてのいずれかの薬物の処置と比較して相乗的であった。
【０６６８】
ＡＸＬの阻害は、腫瘍に対する強力な免疫原性応答をもたらす、腫瘍関連エフェロサイトーシスを阻害できる。図１９Ａおよび図１９Ｂに示すとおり、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、アポトーシス小体のＡＸＬ介在食作用を障害する。ホルボールエステル(ＰＭＡ)処置ＴＨＰ−１細胞(マクロファージ誘導)での構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩処置効果を探索するエフェロサイトーシスアッセイを実施した。(図１９Ａ)ＴＨＰ−１細胞を構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩およびＧＡＳ６で前処置し、続いて蛍光標識アポトーシス溶解物(スタウロスポリン処置Ａ５４９細胞溶解物)で処置した。２４時間インキュベーション後、フローサイトメトリーを実施して、ＴＨＰ−１細胞がアポトーシス小体を貪食する能力を評価した。(図１９Ｂ)類似する実験を、ＴＨＰ−１細胞で蛍光顕微鏡法を使用して実施する。蛍光標識アポトーシス小体を、共焦点顕微鏡法画像(Olympus FV1000)でＩｍａｇｅＪソフトウエアを使用して接着ＴＨＰ−１細胞で計数した。
【０６６９】
さらに、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、同一遺伝子三種陰性乳癌マウスモデルで、免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−Ｌ１剤と組み合わせたとき、相乗効果を示した(例えば、実施例８および図６Ａおよび６Ｂ参照)。
【０６７０】
興味深いことに、ＥＭＴモデルで構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を評価中、レチノイン酸(ＲＡ)代謝タンパク質ＣＹＰ２６Ａ１発現の劇的変化が観察され(例えば図２０〜２２参照)、ＡＸＬ阻害はＲＡ代謝を変化させることを示唆する。
【０６７１】
図２０は、ＲＡおよび構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置された細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡレベルを示す。細胞を、１μM  酢酸レチノール(ＲＡ)および／または０.５μMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置した。ＲＡおよび構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、ＣＹＰ２６Ａ１のＲＡ依存性発現を誘発した。
【０６７２】
図２１Ａおよび２１Ｂは、ＭＶ４−１１細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡ発現を示す。(図２１Ａ)細胞を非標的化またはＡＸＬ特異的ｓｉＲＮＡで処置した。細胞をその後１μM  酢酸レチノール(ＲＡ)および構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置した。ＡＸＬ  ｓｉＲＮＡでの処置は、全サンプルでＣＹＰ２６Ａ１発現の強い増加を誘発し、最強増加はＲＡ処置サンプルであった。(図２１Ｂ)ＡＸＬ  ｓｉＲＮＡによるタンパク質ノックダウンの免疫ブロット確認。
【０６７３】
図２２Ａおよび２２Ｂは、ＲＡ移入関連遺伝子、Ｓｔｒａ６とのＡＸＬ共免疫沈降を示す。(図２２Ａ)小細胞パネルから、ＡＸＬがＨＣＴ１１６またはＰａｎｃ−１などの細胞で高度に発現されることが見られ得る。(図２２Ｂ)ＨＣＴ１１６細胞株を使用して、Ｓｔｒａ６およびＡＸＬの共免疫沈降を見ることができる。Ｓｔｒａ６は、ＲＡの初代細胞インポーターである。
【０６７４】
これらのデータは、ＡＸＬがＲＡシグナル伝達抑制により癌細胞による間葉性表現型への転移を誘発し、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が細胞をより分化された状態に復帰させることにより、この表現型を迅速に逆転することを示唆する。それ故に、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は単剤活性および標的化抗癌剤および免疫治療と複合相乗効果を有する。
【０６７５】
まとめると、構造(Ｉ)の化合物は、ＡＸＬリン酸化のアポトーシス細胞／ＧＡＳ６介在誘導を阻害する；間葉性遺伝子、ＳｎａｉｌおよびＳｌｕｇの発現を阻害する；膵臓癌細胞の遊走を阻害する；構造(Ｉ)の化合物とエルロチニブの組み合わせは複数の肺癌異種移植モデルの活性レジメンである；構造(Ｉ)の化合物は、アポトーシス小体のＡＸＬ介在エンドサイトーシス(エフェロサイトーシス)を阻害する；構造(Ｉ)の化合物と抗ＰＤ−Ｌ１の組み合わせは４Ｔ１乳癌同系移植片モデルにおける活性レジメンである；および構造(Ｉ)の化合物はＲＡ介在ＣＹＰ２６Ａ１誘導を増加させる。
【０６７６】
実施例１１：ＡＸＬキナーゼの阻害はレチノイン酸代謝を抑制する
ビタミンＡ(レチノール)代謝物質であるレチノイン酸(ＲＡ)は、急性前骨髄球性白血病(ＡＰＬ)を有する患者の単剤処置として使用されており、患者の凡そ９０％が完全寛解を達成している。しかしながら、寛解は一時的であり得て、処置後数か月内に耐性が生じる。
この実施例は、ＲＡ処置に対する感受性の回復の手段としてのＡＸＬ阻害の役割の決定を目的とする。ＡＸＬ阻害剤、構造(Ｉ)の化合物での処置はＲＡ代謝を妨害するとの仮説が立てられた。
【０６７７】
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後、ｍＲＮＡ発現の変化をＲＴ−ＰＣＲを使用して、タンパク質発現を標準免疫ブロットを使用して、そして内因性ＲＡレベルを競合的ＥＬＩＳＡを使用して分析した(例えば図２３参照)。図２３は、ｐＡＸＬおよび総ＡＸＬのタンパク質レベルを示す。Ａ５４９細胞を０.５μMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で１時間前処置し、次いでＡＸＬリン酸化をアポトーシス細胞溶解物およびＧＡＳ６の３０分処置により誘導した。溶解物およびＧＡＳ６処置は、ＡＸＬのリン酸化をもたらす。この結果は、構造(Ｉ)の化合物がＡＸＬのリン酸化を阻害することを示す。
【０６７８】
ＲＴ−ＰＣＲを使用して、ＲＡおよび構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置により誘導した細胞におけるＣＹＰ２６のｍＲＮＡ発現を測定した。処置後、ＣＹＰ２６発現の変化を、タンパク質レベルで、標準ウェスタンブロッティングを使用して評価した。内因性ＲＡレベルを競合的ＥＬＩＳＡを使用して測定した。インビボモデルで腫瘍成長に対する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の効果を決定するために、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置をＭＶ４−１１異種移植片マウスモデルで試験した。
【０６７９】
ＣＹＰ２６のｍＲＮＡ発現レベルの強い誘導が、ＭＶ４−１１白血病細胞で１μM  ＲＡ処置後に観察され、処置６時間後約４.３倍に達した(図３０Ａ)。しかしながら、１００nMほど低レベルでの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での細胞の処置は、ＣＹＰ２６  ｍＲＮＡレベルのＲＡ介在誘導を、ＭＶ４−１１細胞で６時間で８８.９％阻害した(例えば、図３参照)。興味深いことに、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の投与は、６時間でＣＹＰ２６の基底ｍＲＮＡレベルも９４.１％阻害した(例えば、図２４および２５参照)。
【０６８０】
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後の神経堤ＥＭＴ変化は、ＲＡ依存性遺伝子発現(ＣＹＰ２６Ａ１)を死さする。単回用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置したＭＶ４−１１細胞は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩がＥＭＴをＲＡシグナル伝達依存性形式で阻害することを示唆する。
【０６８１】
ＣＹＰ２６Ａ１発現の類似する傾向がさらなる細胞株(ＨＬ６０、Ａ５４９およびＨ１６５０；例えば、図２５および図３０Ｂ参照)および別のＡＸＬ阻害剤、Ｒ４２８でも観察されたが、高濃度でのみであった(例えば、図２６および３３参照)。
【０６８２】
図２４は、単回用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置した(上部パネル)ＭＶ４−１１およびＨＬ−６０細胞(下部パネル)のＣＹＰ２６Ａ１発現の変化を示す。ＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡレベルを、いくつかの時点でＲＴ−ｑＰＣＲにより測定した。ＣＹＰ２６Ａ１発現の最初の抑制の後、約２４時間に開始するＣＹＰ２６Ａ１発現の反跳増加がある。図２５は、Ａ５４９細胞で観察された同じ効果を示す。
【０６８３】
図２６は、Ｒ４２８処置細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１発現を示す。ＭＶ４−１１細胞を、単回用量のＲ４２８で処置した。ＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡレベルを、２４時間にＲＴ−ｑＰＣＲで測定した。ＣＹＰ２６Ａ１の誘導はＲ４２８処置で見られたが、強度は構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で見られたほど大きくなかった。
【０６８４】
図２７に示すとおり、ＣＹＰ２６Ａ１発現および細胞内ＲＡレベルの変化を分析した。細胞を単回用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩および酢酸レチノール(ＲＡ)で処置し、細胞を６時間で採取した。ＣＹＰ２６Ａ１レベルをＲＴ−ｑＰＣＲで測定し、ＲＡの内因性レベルを競合的ＥＬＩＳＡで測定した(mybiosource.com)。ＣＹＰ２６  ｍＲＮＡが０.１μM濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置で抑制されたとき、ＲＡレベルを再利用した。
【０６８５】
２４時間を超える時点でかつ構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での再処置なく、ＣＹＰ２６発現は、誘導サンプルで観察されたレベルを超えた。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置された細胞で、ＲＡレベルは、ＣＹＰ２６発現が抑制される時点で維持されたことが観察された。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、複数の用量レベルおよび処置スケジュールで、腫瘍体積を１００％まで強力に阻害した(例えば図３４Ａ〜３４Ｄ参照)。
【０６８６】
図３４Ａおよび図３４Ｂは、ＭＶ４−１１異種移植試験を示す；および図３４Ｃおよび図３４ＤはＡ５４９異種移植試験を示す。異種移植試験を、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の上記用量およびスケジュールで無胸腺ヌードマウスで実施した。マウスは餌および水を自由に摂取した。示す用量は、処置動物の有意な体重減少を引き起こさなかった。有意な腫瘍成長阻害が試験した両腫瘍モデルで観察された
【０６８７】
インビボでのＣＹＰ２６Ａ１発現変化を図３５に示す。皮下に異種移植されたＭＶ４−１１腫瘍を担持する胸腺ヌードマウスに、単回用量の１８０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を与えた。腫瘍を処置６時間および２４時間後に摘出した。腫瘍および肝臓におけるＣＹＰ２６タンパク質発現を、ＦＦＰＥ組織で、ファスト・レッド・クロモゲンを使用する標準ＩＨＣ染色により示す(Ａ)。ＣＹＰ２６のｍＲＮＡレベルを腫瘍(Ｂ)および肝臓(Ｃ)両者で示す。
【０６８８】
固定組織におけるＣＹＰ２６発現および血漿におけるＲＡレベルの分析を、ＣＹＰ２６およびＲＡの生理学的レベルに対する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の効果の決定のために評価する。
【０６８９】
これらの観察は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩によるＡＸＬキナーゼの阻害がＣＹＰ２６を抑制し、ＲＡ代謝を中断することを示す。合わせて、これらのデータは、ＡＸＬが、ＲＡ抵抗性に介在する細胞応答に対処する適当な治療的標的として働く可能性を示す。
【０６９０】
まとめると、構造(Ｉ)の化合物はＡＸＬリン酸化のアポトーシス細胞／ＧＡＳ６介在誘導を阻害する；構造(Ｉ)の化合物間葉性遺伝子、ＳｎａｉｌおよびＳｌｕｇの発現を阻害する；構造(Ｉ)の化合物は、複数の細胞株におけるＣＹＰ２６Ａ１発現誘発を含む、レチノイン酸効果をＲＡ依存的形式で表現型模写する；ＡＸＬ阻害剤、Ｒ４２８も、程度は低いながら、ＣＹＰ２６Ａ１発現を誘導する；ＣＹＰ２６Ａ１レベルの構造(Ｉ)の化合物介在調節は、細胞内ＲＡレベルの改変と相関する；構造(Ｉ)の化合物はＲＡ介在ＣＹＰ２６Ａ１誘導を増加させる；ＡＸＬ  ｓｉＲＮＡもＣＹＰ２６Ａ１増加を誘導する；ＡＸＬはＳｔｒａ６と共沈し、Ｓｔｒａ６の負の制御因子として働き得る；および構造(Ｉ)の化合物は複数の異種移植腫瘍モデルで活性化合物である。
【０６９１】
実施例１２：ＡＸＬキナーゼの阻害は白血病細胞における間葉性表現型を逆転する
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後、ｍＲＮＡ発現の変化をＲＴ−ＰＣＲを使用して探索し、タンパク質発現を標準免疫ブロットを使用して測定し、内因性ＲＡレベルを競合的ＥＬＩＳＡを使用して測定した(例えば、図２８および２９参照)。
【０６９２】
図２８は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩がＲＡ合成および代謝に関与する複数の遺伝子の発現に影響することを示す。RT2 Profiler PCRアレイ(Qiagen)を、ＲＡおよび／または０.１μM構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置による発現変化プロファイルに使用した。ＲＡ分解に関与する主ＣＹＰであるＣＹＰ２６Ａ１を含む複数の遺伝子が影響を受ける。
【０６９３】
図２９は、ＲＡおよび構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩に応答する遺伝子の選抜した一覧を示す。
【０６９４】
また、腫瘍成長に対する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の効果を、ＭＶ４−１１異種移植片マウスモデルにおける構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の有効性を評価するインビボモデルで評価した(例えば、図３０参照)。
【０６９５】
図３０Ａおよび３０Ｂは、(図３０Ａ)ＭＶ４−１１および(図３０Ｂ)Ａ５４９細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡ発現を示す。細胞を、１μM  酢酸レチノール(ＲＡ)および０.１μMまたは０.５μMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で６時間処置した。ＲＡおよび構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、ＣＹＰ２６のＲＡ誘発発現を抑制した。
【０６９６】
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置で劇的に変化するとして検出された遺伝子の一つはＲＡ代謝タンパク質ＣＹＰ２６Ａ１(例えば、図３１および３２参照)であり、ＡＸＬ阻害が、実際ＲＡ代謝を変化させることを示唆する。
【０６９７】
図３１は、Ａ５４９細胞におけるＣＹＰ２６Ａ１タンパク質発現を示す。細胞を、１μM  酢酸レチノール(ＲＡ)および０.１μMまたは０.５μMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で２４時間処置した。ＲＡおよび構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、ＣＹＰ２６Ａ１発現を用量依存的形式で阻害する。
【０６９８】
図３２は、低用量構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置７２時間にわたるＣＹＰ２６Ａ１発現の変化を示す。細胞を、レチノイン酸(ＲＡ)で、０時間、２４時間および４８時間に与える構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の複数の用量を併用して／併用せずに処置した。ＣＹＰ２６Ａ１レベルをＲＴ−ＰＣＲで測定した。ＣＹＰ２６Ａ１発現はＲＡにより迅速に誘導されたが、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩により、０.１μMおよび０.５μM両者で阻害された。反復投与は、先の実験で見られたＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡの反跳発現を阻止する。
【０６９９】
ＭＶ４−１１白血病細胞におけるＲＡ処置後のＣＹＰ２６  ｍＲＮＡ発現の強い誘導が観察され、この効果はまた１００nMほど低レベルのＡＸＬ阻害剤、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置でも観察された。さらなる細胞株(ＨＬ６０、Ａ５４９およびＨ１６５０、例えば、図２４参照)における構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の活性および別のＡＸＬ阻害剤、Ｒ４２８(例えば、図３３参照)も評価した。図３３は、単回用量のＲ４２８で処置したＭＶ４−１１細胞の２４時間にわたるＣＹＰ２６Ａ１発現の変化を示す。ＣＹＰ２６Ａ１  ｍＲＮＡレベルを、２４時間でＲＴＰＣＲにより測定した。ＣＹＰ２６Ａ１発現の最初の抑制の後、約２４時間に開始するＣＹＰ２６Ａ１発現の反跳増加がある。Ｒ４２８で見られる抑制は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩ほど大きくなかった。
【０７００】
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、ＣＹＰ２６発現増加および内因性ＲＡレベルの減少と相関した。インビボで、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、複数の用量レベルおよび処置スケジュールで、異種移植片腫瘍体積を１００％まで強力に阻害した(例えば、図３４Ａ〜３４Ｄ参照)。固定組織におけるＣＹＰ２６発現は、処置後異種移植片腫瘍で観察されるｍＲＮＡレベルと十分相関した(例えば、図３５〜３７参照)。
【０７０１】
図３５〜３７は、ＣＹＰ２６Ａ１発現の変化インビボを示す。皮下に異種移植されたＭＶ４−１１腫瘍を担持する胸腺ヌードマウスに、単回用量の１８０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を与えた。腫瘍を処置６時間および２４時間後に摘出した。腫瘍および肝臓におけるＣＹＰ２６タンパク質発現を、ＦＦＰＥ組織で、ファスト・レッド・クロモゲンを使用する標準ＩＨＣ染色により示す(図３５)。ＣＹＰ２６のｍＲＮＡレベルを腫瘍(図３６)および肝臓(図３７)両者で示す。
【０７０２】
合わせて、これらの観察は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩によるＡＸＬキナーゼの阻害がＣＹＰ２６発現によりＲＡ代謝を中断でき、このＲＡ代謝の中断が白血病細胞における間葉性表現型の逆転をもたらすことを示す。
【０７０３】
まとめると、構造(Ｉ)の化合物は、ＲＡ合成、分解およびシグナル伝達に関与する複数の遺伝子の遺伝子発現を変える；構造(Ｉ)の化合物は、複数の細胞株におけるＲＡ分解ＣＹＰタンパク質、ＣＹＰ２６発現の酢酸レチノールおよびレチノイン酸誘発発現を強力に阻害する；構造(Ｉ)の化合物は反復投与でＣＹＰ２６発現を継続的に抑制できる；ＣＹＰ２６の構造(Ｉ)の化合物介在減少は、高細胞内ＲＡレベルと相関する；ＡＸＬ特異的阻害剤、Ｒ４２８は、複数の異種移植腫瘍モデルで、構造(Ｉ)の化合物が活性化合物であるより程度は低いが、類似する効果を誘発する；構造(Ｉ)の化合物はＡＴＲＡを含むレチノイド治療と相乗作用を有し得る。
【０７０４】
実施例１３：ＡＸＬキナーゼ阻害剤での癌処置の予測的および薬力学的バイオマーカー
図３８に示すとおり、ＧＡＳ６の血清レベルを、試験対象Ａ〜Ｇで構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置中および処置後の種々の時点で測定した。ＧＡＳ６の血清レベルを次の時点で測定した：サイクル１／１日目投与前(「Ｃ１Ｄ１  ＰＲＥ」)ならびに投与後２時間および２４時間(それぞれ「Ｃ１Ｄ１  ２」および「Ｃ１Ｄ１  ２４」)およびサイクル１／８日目投与前(「Ｃ１Ｄ８  ＰＲＥ」)。図４０に見られるとおり、ＡＸＬおよびＧＡＳ６の血清レベルを、試験対象Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧで構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置中および処置後の種々の時点で測定した。ＡＸＬおよびＧＡＳ６の血清レベルを次の時点で測定した：サイクル１／１日目投与前(「Ｃ１Ｄ１  ＰＲＥ」)ならびに投与後２時間および２４時間(それぞれ「Ｃ１Ｄ１  ２」および「Ｃ１Ｄ１  ２４」)およびサイクル１／８日目投与前(「Ｃ１Ｄ８  ＰＲＥ」)。各対象に投与した投与量は、図の右下に示す。
【０７０５】
図３７〜４０は、疾患進行中の種々の時点で測定した上皮間葉転換(ＥＭＴ)マーカーを評価するためのヒト患者原発および二次(転移)腫瘍サンプルに対する種々の免疫組織化学染色の結果を示す。図３７は、乳癌患者ＸおよびＹからの原発(左)および二次(右)腫瘍サンプルにおけるＡＸＬの免疫染色を示す。図３８は、乳癌患者ＸおよびＹからの原発(左)および二次(右)腫瘍サンプルにおけるＥ−カドヘリンの免疫染色を示す。図３９は、乳癌患者ＸおよびＹからの原発(左)および二次(右)腫瘍サンプルにおけるＮ−カドヘリンの免疫染色を示す。図４０は、乳癌患者ＸおよびＹからの原発(左)および二次(右)腫瘍サンプルにおけるリン酸化ＡＸＬ(「ｐＡＸＬ」)の免疫染色を示す。
【０７０６】
図４１は、結腸直腸癌の患者由来異種移植片モデルにおける、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置２０日目(投与４時間後に取得)のＡＸＬおよびＧＡＳ６の血漿レベルを示す。血漿ＡＸＬおよびＧＡＳ６レベルは、８０mg／kg濃度での構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の投与後減少した。
【０７０７】
上皮間葉転換マーカーのｍＲＮＡの発現レベルを、結腸直腸癌の患者由来異種移植片モデルにおける、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置２０日目(図４２参照)および２７日目(最後の投与１週間後、図４３参照)に測定した。２０日目、Ｓｎａｉｌ発現は８０mg／kg濃度での構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の投与後有意に減少した(ｐ値≦.０５、対応のあるｔ検定)。２７日目、４０mg／kgまたは８０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後ＧＡＳ６発現は有意に増加した(ｐ値≦.０５、対応のあるｔ検定)。
【０７０８】
図４４は、結腸直腸癌の患者由来異種移植片モデルにおける、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置２０日目(上部パネル)および２７日目(最後の投与１週間後、下部パネル)の活性化樹状細胞のマーカー(ＣＤ８６およびＣＤ１１ｃ)のｍＲＮＡ発現レベル差異を示す。
【０７０９】
実施例１４：先に処置されたＣＬＬを有する対象における構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩のフェーズＩ／II治験
これは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の複合フェーズ１／２治験であり、先に処置されたＣＬＬ／ＳＬＬを有する対象に経口投与される。フェーズ１およびフェーズ２両者で、治験編入者は、２つの定義された患者群の一方に割り当てられる：
・  群１(構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩単剤療法)：Ｂ細胞受容体アンタゴニストおよび／またはＢＣＬ−２アンタゴニストに不耐性または進行しているＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者
・  群２(構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩およびイブルチニブ組み合わせ治療)：イブルチニブで進行したが、なお処置提供者がイブルチニブ治療継続が患者にとって最善であると考えているＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者。
両群の患者を構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で等しく処置し、同じ治験評価を受ける。患者編入基準は、≦２の米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンス ステータスを含む。
【０７１０】
フェーズ１
患者は、同時に３〜６患者のコホートの群１および群２に登録される。群２は、群１出発用量より１用量低レベルで開始する。各群で、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の用量漸増は、用量制限毒性(ＤＬＴ)が観察され、最大耐容量(ＭＴＤ)が確立されるまで、上昇性高用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置する３患者の連続的なコホートの標準３＋３デザインに従う。ＤＬＴ非存在下、用量を改変フィボナッチ用量漸増スキームを使用して増加させる。
ＭＴＤまたは予備的ＲＰ２Ｄが同定されたら、６患者までの拡大コホートを、予備的ＲＰ２Ｄの安全性／適合性、さらなるバイオマーカーデータ獲得およびさらに有効性を探索するために、各患者群に登録する。
最大２７患者が各患者群に、合計５４患者(構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩単剤療法およびイブルチニブとの組み合わせ治療)のために登録されることが期待される。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩のさらなる用量レベル、スケジュールまたは疾患適応症が、適切である限り、重要なバイオマーカーの調節ならびに安全性プロファイルおよび活性の臨床的シグナルに基づき探索され得る。
【０７１１】
単剤療法  −  群１：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、本治験開始時の固形腫瘍治験の現在のフェーズ１の用量に基づき、一定用量で投与する。用量は３３mg〜４５mgであると思われる。治験薬物を２８日間１日１回経口投与する(各サイクルは２８日；無投薬期間なし)。患者は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまで、サイクル１中、２８日サイクルで、同用量で構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を受け続け得る。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩用量の患者内漸増は認められない。
【０７１２】
組み合わせ治療−  群２：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩およびイブルチニブ組み合わせ治療：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の出発用量は群１出発用量より１用量レベル低く、２８日間１日１回経口投与される(各サイクルは２８日；無薬物期間なし)。患者は、治験登録直前に受けていたのと同じ用量でイブルチニブも受ける。患者は、治験開始後少なくとも３か月、イブルチニブと構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の組み合わせを継続しなければならない。
【０７１３】
フェーズ２
フェーズ２で、患者は、サイモン二段階デザインに基づき群１(構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩単剤療法)および群２(構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩イブルチニブとの組み合わせ治療)に登録される。ステージ１で、最大１３患者が各患者群に登録される(計２６患者)。これら各群の１３患者で応答がなければ、治験を止める。そうでなければ、ステージ２を、群あたり計２７患者のために各群でさらに１４患者を登録して開始する。２７患者で４以上の応答が観察されたら、結論は、治験処置をさらに継続する価値があるということである。
両患者群がステージ２に登録されたら、フェーズ２の総登録数は５４患者と予測される。
【０７１４】
単剤療法  −  群１：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の出発用量はフェーズ１中に決定されるＲＰ２Ｄである。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を２８日間固定用量で１日１回経口投与し(各サイクルは２８日；無投薬期間なし)、患者が許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまで反復サイクルが許可される。
【０７１５】
組み合わせ治療−  群２：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の出発用量はフェーズ１中に決定されるＲＰ２Ｄである。患者は、治験登録直前に受けていたのと同じ用量でイブルチニブも受ける。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩およびイブルチニブ両者を２８日間固定用量で１日１回経口投与する(各サイクルは２８日；無投薬期間なし)。
【０７１６】
実施例１５：疾患進行予測因子としての処置前ＡＸＬおよびＧＡＳ６レベル
フェーズ１ａ／１ｂ、ファースト・イン・ヒューマン、オープンラベル、用量漸増、安全性、薬物動態および薬力学的治験は、進行型固形腫瘍を使用する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の処置について進行中である。化合物を２８日中最初の２１日間１日１回投与する。フェーズ１ａ(用量漸増)について、三(３)患者の連続的なコホートを、ＭＴＤが確立するまで用量を増やしながら処置する。用量制限毒性(ＤＬＴ)非存在下、用量を改変フィボナッチ用量漸増スキームを使用して増加させる。
【０７１７】
血液サンプルを薬物処置(ベースライン)前に取得し、血清を得た。ベースライン血清サンプルを、可溶性ＡＸＬおよびＧＡＳ６を使用して可溶性ＡＸＬおよびＧＡＳ６について分析した。対象を１.５〜２８mg／ｍ２の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で連続２１日処置し、７日休薬が続いた。記録された疾患評価(進行性疾患(ＰＤ)または疾患安定(ＳＤ))を有する対象を、分析のベースラインレベルの比較のために使用した。ウィルコクソンの順位和検定を、ＡＸＬおよびＧＡＳ６両者の対立仮説(ＰＤ＜ＳＤ)の試験に使用した。
【０７１８】
図４５Ａおよび４５Ｂは、治験中ＰＤを有した対ＳＤを有した患者で測定したｓＡＸＬタンパク質のグラフを示す。図４５Ａは１７患者(９ＰＤおよび８ＳＤ患者)からのデータを含み、図４５Ｂはさらに２ＰＤ患者およびさらに１ＳＤ患者(計２０患者)からのデータを含む。この結果は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置中疾患進行した患者は、処置中ＳＤとなった患者と比較して、処置前ｓＡＸＬタンパク質が有意に低いレベルであったことを示す。図４６Ａおよび４６Ｂは、治験中ＰＤを有した対ＳＤを有した患者で測定したｓＧＡＳ６タンパク質のグラフを示す。図４６Ａは１７患者(９ＰＤおよび８ＳＤ患者)からのデータを含み、図４５Ｂはさらに２ＰＤ患者およびさらに１ＳＤ患者(計２０患者)からのデータを含む。この結果は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置中疾患進行した患者が、平均して、処置中疾患安定となった患者と比較して、処置前ｓＧＡＳ６タンパク質が低かったことを示す。まとめると、可溶性ＡＸＬおよびＧＡＳ６両者は、ＰＤに対ＳＤの応答を示した対象においてベースラインが高かったこと示す。
フェーズ１ｂ拡大治験について、５群を一定投与スケジュールで登録する。各群は２０患者を含み、１０生検サンプルが取得される。治験群は(１)免疫療法で進行(免疫療法と組み合わせ)：(２)ＥＧＦＲ＋非小細胞肺癌、＜２チロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)後進行(ＴＫＩ阻害剤と組み合わせ)；(３)  結腸直腸癌、ＢＲＡＦ／ＫＲＡＳ／ＮＲＡＳ変異；(４)卵巣癌、持続性／再発性(プラチナ抵抗性／難治性)；および(５)黒色腫、ＢＲＡＦ変異を含む。
【０７１９】
実施例１６：ＡＸＬキナーゼ阻害剤による免疫応答調節
免疫抑制性制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)に対するＡＸＬ阻害の効果を評価するために、誘導Ｔｒｅｇを構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置し、処置後細胞生存能およびサイトカイン放出の両者をアッセイした。Ｔｒｅｇ分化を、製造業者のプロトコールに従いCellXVivo Human Treg cell differentiation kit (R&D Systems)を使用して貯留末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)サンプルから誘導し、ＦｏｘＰ３についてのｑＰＣＲを使用して分化を確認した(図４７Ａ)。次いで、ｉＴｒｅｇを、記載する濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置した(図４７Ｂ)。ｉＴｒｅｇは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置で２４５nMの細胞生存能ＥＣ５０を示した。Luminexアッセイプラットフォームを使用して、複数のＴｒｅｇマーカーを構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後評価した(図４７Ｃ)。複数のマーカーは、最大２５μMの濃度での処置後増加したことが観察された。腫瘍免疫細胞浸潤に対する構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置の効果を評価するために、複数の免疫細胞型を表す遺伝子発現シグネチャーの存在を、４Ｔ１同系乳癌モデル腫瘍で測定した。浸潤免疫細胞のマーカーを、ホルマリン固定および新鮮組織両者で、標準免疫組織化学およびリアルタイムＰＣＲを使用して測定した。図４８〜５４に示すのは、媒体または２５mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩処置サンプルで見られた免疫細胞型の図表での評価である。図４８は総腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)を示し、図４９は樹状細胞を示し、図５０はマクロファージを示し、図５１は好中球を示し、図５２はナチュラルキラー(ＮＫ)細胞を示し、図５３は制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)を示し、図５４は疲弊ＣＤ８  Ｔ細胞を示す。
腫瘍サンプルを治験終了時に取得した。総腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)の減少が観察されたが、樹状細胞浸潤増加および同時の免疫抑制性Ｔｒｅｇ減少も観察された。これらの結果は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩により影響を受ける免疫応答が腫瘍−浸潤エフェクターＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセントの用量関連増加および免疫チェックポイント阻害剤に対する治療応答増強と関連することを示す。さらに、構造(Ｉ)の化合物での処置は、活性化樹状細胞増加ならびに免疫抑制浸潤好中球および制御性Ｔ細胞減少をもたらす。合わせて、これらの前臨床データは、単剤としておよび治療標的化免疫チェックポイントと組み合わせたとき腫瘍免疫応答を増強できる免疫調節剤としての構造(Ｉ)の化合物の治療活性の可能性を支持する。
【０７２０】
実施例１７：構造(Ｉ)の化合物の抗腫瘍効果
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の抗腫瘍効果を、固形腫瘍の幾つかのマウスモデルで試験している。下記表１０は、単独または他の治療との組み合わせでの幾つかのマウス異種移植モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の％ＴＧＩを示す。
【表１２】
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【０７２１】
実施例１８：同系乳癌モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の癌免疫療法効果
この試験において、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、ＩＣＢ抵抗性三種陰性乳癌マウスモデル(４Ｔ１)で免疫チェックポイント阻害剤(ＩＣＢ)と組み合わせて評価した。４Ｔ１同一遺伝子モデルで、図５５に示すとおり、抗ＰＤ−１単剤療法は腫瘍成長を阻害せず、この腫瘍が抗ＰＤ−１処置に抵抗性であることを示す。他方で、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩と抗ＰＤ−１の組み合わせは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での単剤療法に対して統計的に有意な腫瘍成長阻害をもたらした(ｐ＜０.０５)。組み合わせ効果は、潜在的ＣＤ８＋Ｔ細胞枯渇に影響された(図５６Ａおよび図５６Ｂ参照)。しかしながら、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の効果を脾臓および腫瘍における免疫細胞でさらに試験し、腫瘍成長阻害が脾臓における骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)の顕著な減少(図５７参照)および腫瘍における樹状細胞(ＤＣ)の浸潤および活性化増加と関連したことを示した(図５８Ａおよび５８Ｂ参照)。遺伝子発現分析は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、インビボでＩＬ−６およびＧ−ＣＳＦを含む複数の免疫抑制性サイトカインおよびケモカインを減少させることを確認した(図５９および図６０参照)。これらの結果は、構造(Ｉ)の化合物は、抗ＰＤ−１抵抗性４Ｔ１腫瘍におけるＴ細胞免疫を再活性化するように免疫抑制腫瘍微小環境(ＴＭＥ)を調節することを示す。結論として、構造(Ｉ)の化合物でのＡＸＬ阻害は、抗ＰＤ−１抵抗性マウス腫瘍モデルでＴＭＥを調節し、ＩＣＢの効果を増強する。
【０７２２】
実施例１９：構造(Ｉ)の化合物は、ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌の前臨床モデルで活性である
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、癌および特にＥＧＦＲ変異体ＮＳＣＬＣでのＥＧＦＲｉ処置を増強し得るとの仮説が立てられた。この仮説を調べるために、細胞を構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置し、細胞生存能をCellTiter-Gloアッセイで評価し、ｍＲＮＡ発現の変化をＲＴ−ｑＰＣＲを使用してアッセイし、タンパク質発現変化を標準免疫ブロットを使用してアッセイした。
【０７２３】
図１１０Ａ〜１１０Ｂは、構造(Ｉ)の化合物処置ＮＳＣＬＣ細胞におけるＥＭＴマーカー発現を示す。Ｈ１６５０(図１１０Ａ)およびＡ５４９細胞(図１１０Ｂ)を、最大２μM濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で２時間処置し、その後ｓｎａｉｌおよびｓｌｕｇ  ｍＲＮＡ発現を標準ｑＰＣＲを使用して評価した。
【０７２４】
図１１１Ａ〜１１１Ｂは、ＡＸＬ阻害剤処置Ｈ１６５０およびＡ５４９細胞におけるＥＭＴマーカータンパク質発現を示す。Ｈ１６５０細胞を０.１μM、０.５μMまたは１.０μMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩またはＲ４２８で２４時間処置し、その後細胞を収集し、Ｅ−カドヘリンおよびｓｎａｉｌタンパク質発現を、標準ウェスタン免疫ブロットを使用して評価した(図１１１Ａ)。Ａ５４９細胞を０.１μM、０.５μMまたは１.０μMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩またはＲ４２８で２４時間処置し、その後細胞を収集し、Ｅ−カドヘリンおよびＳｎａｉｌタンパク質発現を、標準ウェスタン免疫ブロットを使用して評価した(図１１１Ｂ)。
【０７２５】
ｍＲＮＡおよびタンパク質アッセイにおいて、間葉性表現型の逆転と一致する変化が観察された。処置後、Ｓｌｕｇ  ｍＲＮＡ発現は３.８倍も阻害された。しかしながら、Ｅ−カドヘリン発現は１.６倍増加した。
【０７２６】
インビボで組み合わせを評価するために、ＮＳＣＬＣのＨ１６５０異種移植片モデルを利用した。インビボでのＥＭＴマーカーの薬力学的評価で、Ｓｎａｉｌタンパク質発現の５６％もの減少が単回用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(４０mpk、２４時間で)での処置後に観察された。図１１２は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置したＨ１６５０異種移植マウスのｓｌｕｇ  ｍＲＮＡ発現を示す。Ｈ１６５０異種移植片腫瘍担持マウスを、強制経口投与により構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(４０mg／kg)で処置し、その後腫瘍を、投与後種々の時点で採取した。ＳｌｕｇおよびＥ−カドヘリンｍＲＮＡ発現を標準ｑＰＣＲにより評価した。図１１３は、構造(Ｉ)の化合物処置Ｈ１６５０異種移植マウスにおけるｓｎａｉｌタンパク質発現を示す。Ｈ１６５０異種移植片腫瘍担持マウスを、強制経口投与により構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(４０mg／kg)で処置し、その後腫瘍を、投与後種々の時点で取得した。ＳｌｕｇおよびＥ−カドヘリンタンパク質発現を標準免疫ブロットにより評価した。
【０７２７】
Ｈ１６５０  ＮＳＣＬＣ細胞株の細胞生存能アッセイにおいて、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は３９nMのＥＣ５０を示し、一方オシメルチニブは２.２nMのＥＣ５０を示した。図１８Ｃおよび図１８Ｄは、化合物の酒石酸塩Ｈ１６５０  ＮＳＣＬＣ細胞株における構造(Ｉ)の化合物およびＥＧＦＲｉ活性を示す。Ｈ１６５０細胞を、記載する薬物存在下で７２時間インキュベートし、その後細胞生存能を、CellTiter-Glo試薬を、製造業者のプロトコルに従い使用して評価した。Ｈ１６５０細胞を単剤(ＩＣ５０)：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(３５.９nM)、エルロチニブ(９.９μM)またはオシメルチニブ(２.２μM)(図１８Ｃ)で処置した。Ｈ１６５０細胞を構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩とエルロチニブの組み合わせでも処置した(図１８Ｄ)。
【０７２８】
インビボでのおよび構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(４０mpk、ｑｄ)での処置での処置有効性評価において、６０％腫瘍成長阻害(％ＴＧＩ)が２１日処置レジメンにおいて観察された。図１８Ｅおよび図１８Ｆは、Ｈ１６５０異種移植片モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩とエルロチニブの組み合わせの活性も示す。Ｈ１６５０異種移植片腫瘍担持マウスを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(４０mg／kg)、エルロチニブ(２０mpk)または組み合わせの強制経口投与により連日処置した。腫瘍体積および体重を週２回評価した。
【０７２９】
オシメルチニブ処置(２０mpk、ｑｄ)で、１２１％ＴＧＩが観察された。しかしながら、組み合わせで、１４０％ＴＧＩが観察された。図１８Ｇおよび図１８Ｈは、Ｈ１６５０異種移植片モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩とオシメルチニブの組み合わせの活性を示す。Ｈ１６５０異種移植片腫瘍担持マウスを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(４０mg／kg)、オシメルチニブ(２０mpk)または組み合わせの強制経口投与により連日処置した。腫瘍体積および体重を週２回評価した。癌細胞の攻撃的間葉性表現型を逆転させる能力により、構造(Ｉ)の化合物は、単剤活性および標的化抗癌剤と複合相乗効果を有する可能性のある有望な薬物である。
【０７３０】
実施例２０：構造(Ｉ)の化合物は、ＫＲＡＳ変異状態と無関係に結腸直腸癌の前臨床モデルで有効性を示す
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、結腸直腸癌(ＣＲＣ)に対する活性について評価する。ＣＲＣ系統の細胞生存能アッセイで、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置は、４.５〜１２３nM範囲のＩＣ５０値をもたらした。注目すべきことに、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後の細胞成長阻害はＫＲＡＳ変異状態と無関係であり、ＫＲＡＳ変異体ＨＣＴ−１１６系統は試験したＣＲＣ細胞株で最も感受性であった。図１０４Ａは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置７２時間後の選択したＣＲＣ細胞株のＫＲＡＳ変異状態を示す。図１０４Ｂは、ＣＲＣ細胞生存能決定およびCellTiter-Gloによる評価を示す。
【０７３１】
Ｓｎａｉｌを含む間葉性マーカーは、５００nMでＨＣＴ−１１６系統で７.６倍(ｍＲＮＡ)および４.９倍(タンパク質)抑制された。例えば、図１０５Ａおよび図１０５Ｂは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が上皮性マーカーを調節することなく間葉性マーカーを抑制することを示す。ＨＣＴ−１１６細胞を、記載する濃度のＡＸＬ阻害剤：Ｒ４２８、ＲＸＤＸ−１０６および構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で２４時間処置した。図１０５Ａは、ＲＴ−ｑＰＣＲで定量したｍＲＮＡ発現レベルを示す。図１０５Ｂは、ウェスタンブロットで分析したタンパク質発現レベルを示す。Ｓｎａｉｌ発現は、５００nMの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で７.６倍(ｍ−ＲＮＡ)および４.９倍(タンパク質)抑制された。
【０７３２】
インビボでの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の活性も、２つのＫＲＡＳ変異体ＣＲＣモデル：ＨＣＴ−１１６および患者由来異種移植片(ＰＤＸ)モデルを使用して評価した。ＨＣＴ−１１６異種移植片モデルで、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩単剤での処置は、４０mg／kgの経口投与スケジュールで６９％腫瘍成長阻害(％ＴＧＩ)を達成した。胸腺ヌードマウスに、１０００万細胞を背部側腹部に注射し、１０マウスのコホートに層別化した。化合物を５％(ｗ／ｖ)ＴＰＧＳおよび１％(ｖ／ｖ)ＰＳ８０のＨ２Ｏ溶液に調製し、強制経口投与した。腫瘍体積(図１０６Ａ)および体重を週２回測定した(図１０６Ｂ)。腫瘍内ＧＡＳ６発現をＲＴ−ｑＰＣＲで定量した。４０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩コホートは、有害事象を伴わず６９％ＴＧＩを達成した(図１０６Ｃ)。
【０７３３】
ＫＲＡＳ変異体ＰＤＸモデルで、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、マウスに４０mg／kgで投与したとき、４４％ＴＧＩを達成した。Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに原発ヒトＣＲＣ腫瘍の２〜３mm断片を移植し、次いで１０マウスのコホートに層別化した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、５％(ｗ／ｖ)ＴＰＧＳおよび１％(ｖ／ｖ)ＰＳ８０のＨ２Ｏ溶液に調製し、強制経口投与により投与した。腫瘍体積(図１０７Ａ)および体重(図１０７Ｂ)を週２回測定した。４０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩コホートは、有害事象を伴わず、４４％ＴＧＩを達成した。
【０７３４】
薬力学的分析を、ＨＣＴ−１１６およびＰＤＸモデルからの組織で実施した。ＡＸＬのリガンドであるＧＡＳ６は、両ＣＲＣインビボモデルで構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後組織で有意に上方制御されており、一方可溶性ＡＸＬおよびＧＡＳ６は、ＰＤＸモデルの血漿で有意に下方制御されていた。さらに、Ｗｎｔ／βカテニン制御遺伝子であるＡｘｉｎ２は、ＰＤＸモデルからの腫瘍組織で構造(Ｉ)の化合物により有意に下方制御されており、Ｗｎｔ／βカテニン経路の阻害が示唆される。これらのデータは、ＣＲＣにおける間葉性表現型の促進におけるＡＸＬの潜在的役割を支持し、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩によるＡＸＬ阻害が間葉性表現型を抑制し、ＫＲＡＳ変異状態と無関係にＣＲＣ細胞に対して有効であることを示す。
【０７３５】
図１０８Ａ〜１０８Ｅは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、ＫＲＡＳ変異体ＰＤＸ  ＣＲＣモデルにおいてＷｎｔ／β−カテニン制御遺伝子Ａｘｉｎ２／ＣＣＮＤ１を下方制御しながら、ｓＡＸＬ／ｓＧＡＳ６濃度を抑制することを示す。ｓＡＸＬ(図１０８Ａ)およびｓＧＡＳ６(図１０８Ｂ)を、ＥＬＩＳＡにより血清において定量した。腫瘍内ＧＡＳ６(図１０８Ｃ)、Ａｘｉｎ２(図１０８Ｄ)およびＣＣＮＤ１(図１０８Ｅ)をＲＴ−ｑＰＣＲで定量した。分析を２７日処置したマウスで実施した(Ａｘｉｎ２以外；２１日)。ｓＡＸＬおよびｓＧＡＳ６の抑制は、ＥＭＴの逆転を示す。Ｗｎｔ／β−カテニン関連遺伝子の構造(Ｉ)の化合物介在下方制御は、β−カテニン安定化におけるＡＸＬの先に報告されていた役割をさらに支持する。
【０７３６】
図１０９は、ＫＲＡＳ変異体ＰＤＸ  ＣＲＣモデルにおけるｓＡＸＬ／ｓＧＡＳ６と腫瘍体積の正の相関により、それらが疾患進行のバイオマーカーである可能性が特定されることを示す。可溶性濃度を、各マウス血清で、ＥＬＩＳＡと続く線形回帰分析により定量した。各相関の統計的有意：ｓＡＸＬおよび腫瘍体積(Ｐ＜.００５)；およびｓＧＡＳ６および腫瘍体積(Ｐ＜.０００５)。
【０７３７】
実施例２１：炎症性乳癌に対する構造(Ｉ)の化合物の抗腫瘍効果
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、細胞培養および異種移植片モデルにおける炎症性乳癌に対する活性について評価する。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の活性を炎症性乳癌細胞株で評価する。細胞生存能を、一定範囲の用量で(例えば、CellTiter Gloアッセイ)を使用して評価し、ＩＣ５０値が決定される。使用し得る炎症性乳癌細胞株の例は、ＳＵＭ１４９、ＫＰＬ−４およびＳＵＭ１９０を含む。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の効果を、炎症性乳癌異種移植モデルで評価する。炎症性乳癌異種移植モデルの例は、Wang et al., 2013 Cancer Research 73(21): 6516-6525に記載される。無胸腺ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスに、乳房脂肪体にＳＵＭ１４９細胞(２×１０６細胞と５０％マトリゲル)を注射し、腫瘍を確立させる。マウスを構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩でまたは媒体対照で少なくとも２週間処置する。腫瘍体積および体重を、処置の経過中モニターする。
【０７３８】
実施例２２：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の多形
本発明の多形を、ここに提供する新規方法、反応スキームおよび実施例(例えば、実施例２３参照)の観点から、当分野で知られる合成方法と共に、または当業者に認識されるその変法により、製造できる。反応は、用いる反応材および物質に適し、かつ行う変換に適する溶媒または溶媒混合物中で実施する。分子に存在する官能基は、提案される変換と一致すべきであることは、有機合成分野の当業者に理解される。これは、所望の本発明の化合物または多形を得るために、合成工程の順番の修飾または他からある特定の方スキームを選択する判断を必要とすることがある。
【０７３９】
出発物質は、一般にSigma Aldrichなどの商業的供給源からまたは他の業者から入手可能であるかまたは本明細書に記載のとおり製造するかまたは当業者に周知の方法を使用して容易に製造できる(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.),   Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd-ed., Wiley-VCH  Weinheim, Germany (1999)または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能)に一般的に記載の方法を使用して製造)。
【０７４０】
多形の構造(Ｉ)の化合物の製造で、中間体の遠位官能基の保護が必要であり得る。このような保護の必要性は、遠位官能基の性質および製造方法の条件による。このような保護の必要性は当業者により容易に決定される。保護基およびその使用の一般的記載について、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)参照。
【０７４１】
さらに、本発明の多形は、価値ある薬理学的性質を示し、これは、次の試験法の少なくとも一つの使用により、決定され得る。従って、本発明の多形を、下記生化学アッセイでアッセイした。データを、下に挙げるパラメータに従い取得した：
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)
PANalytical XRPD装置。固体サンプルを、ゼロ−バックグラウンドＳｉサンプルホルダーに広げた。使用するＸＲＰＤパラメータを下記表１１に挙げる。
【表１３】
2021524835.tif 000095
【０７４２】
ＴＧＡおよびＤＳＣ：
ＴＧＡデータをTA InstrumentsからのTA 5500 TGAを使用して集め、ＤＳＣをTA InstrumentsからのTA 2500 DSCを使用して実施した。使用した詳細なパラメータを下記表１２に挙げる。
【表１４】
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【０７４３】
ＨＰＬＣ：
Agilent 1260 HPLCを利用し、純度および溶解度測定のための詳細なクロマトグラフィー条件を下記表１３に挙げる。
【表１５】
2021524835.tif 000097
【０７４４】
実施例２３：結晶形態Ａの製造
【化８１】
2021524835.tif 000098
【０７４５】
化合物１Ａを当分野で知られる方法により得て、純度仕様を満たしたが、１Ｈ−ＮＭＲ分析は、本物質が先の合成段階で使用した約３０％のトリエチルアミンを含むことを示した。熱エタノールからの再スラリーでトリエチルアミンが十分除去されることを発見した。再スラリー工程を次のとおり実施する。
１Ａとエタノールの混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで２０℃に５時間かけてゆっくり冷却した。スラリーを濾過し、減圧下乾燥させて、精製１Ｂを得た。この単離結晶を再処理工程に付して、１Ｃを得た。
【０７４６】
再処理工程は、１Ｃをクロロホルムおよびエタノール混合物に溶解し、活性化炭を加えることを含んだ。得られたスラリーを、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過固体を洗浄し、濾液と合わせ、溶媒を蒸留により除去した。次いでエタノールを加え、蒸留を繰り返して、クロロホルムを除去した。蒸留後、得られたスラリーを冷却し、濾過して、精製１Ｃを得た。得られた物質をアニソールとエタノールの混合物に７０℃で溶解した。次いで、酒石酸のエタノール溶液をこの溶液に加え、続いて形態Ａの種晶添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の多形を得る。所望の生成物の純度は、ＨＰＬＣで９９.５％と評価された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.58 (s, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.2, 1.4 Hz), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 7.2 Hz, J = 1.0 Hz), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.86 (bs, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.60-2.50 (m, 8H)
４.１９および３.５１ppmのプロトンシグナルは酒石酸に相当する。これらのピークの積分によれば、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物は一貫して２：１であった。
【０７４７】
実施例２３Ａ：結晶形態Ａの製造
【化８２】
2021524835.tif 000099
２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(５ｇ、９.６９mmol)を、７０℃でアニソール(７５ｇ)およびＥｔＯＨ(３０ｇ)に溶解した。ＥｔＯＨ(３０ｇ)に溶解した酒石酸(２.９１ｇ、１９.３８mmol)を１時間かけて混合物に加え、次いで小量の種晶＊を溶液に加えて、沈殿を開始させた。混合物を１時間撹拌し、２０℃で５時間冷却した。固体を濾過により集め、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二酒石酸塩を白色固体(７.３５ｇ、９.０１mmol)として得た。
所望の生成物の純度は、ＨＰＬＣで９９.５％と評価された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.58 (s, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.2, 1.4 Hz), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 7.2 Hz, J = 1.0 Hz), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.86 (bs, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.60-2.50 (m, 8H)
４.１９および３.５１ppmのプロトンシグナルは酒石酸に相当する。これらのピークの積分によれば、酒石酸対構造(Ｉ)の化合物は一貫して２：１であった。
【０７４８】
＊注：形態Ａの種晶は、２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドおよび酒石酸をアニソール／エタノール中で、上に特記した条件下合わせ、続いて(１)(例えば、室温へのまたは冷凍庫での)溶液の冷却、(２)(例えば、ゆっくりした蒸発またはロータリーエバポレーターでの)溶液の濃縮および／または(３)溶液と接触するフラスコ内壁のスクラッチなどの１以上の方法を使用して結晶形成を開始させることにより得た。この方法で得られた結晶は、１ＨＮＭＲおよびＸＲＰＤ分析により形態Ａであると確認された。
【０７４９】
実施例２３Ｂ：結晶形態Ｂの製造
２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド一酒石酸塩(１.７５kg、２.６２mol)を５.２５ＬのＥｔＯＨに加え、４.０Ｌの溶媒を減圧下蒸留した。カール・フィッシャー滴定による水含量が０.１％を下回るまで、これを２回繰り返した。次いで５２.５Ｌのエタノールを加え、加熱還流した。次いで０.５１３kgのＬ−(＋)−酒石酸の１７.５Ｌのエタノール溶液を２時間かけてゆっくり加え、７０℃で種晶添加した。次いで１２時間、７０℃で撹拌を維持し、８０℃に再加熱し、２時間維持した。スラリーを６時間かけて２０℃に冷却し、次いでさらに１２時間撹拌し続けた。結晶を濾過し、次いで３.５Ｌのエタノールで２回洗浄した。結晶を減圧下乾燥させて、１.８kgの結晶を得た。次いで１.６kgのこの物質を１６.０Ｌのメチルｔ−ブチルエーテルに懸濁し、０.３０kgのビス(ピナコラート)ジボロンを３０℃で加えた。次いで、混合物を４０〜４５℃で１２時間加熱し、３０℃に冷却し、濾過した。濾過固体を８.２Ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド一酒石酸塩(１.３８kg、２.０７mol)を得た。
【０７５０】
実施例２３Ｃ：結晶形態Ｄの製造
【化８３】
2021524835.tif 000100
２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(５ｇ、９.６９mmol)をＥｔＯＨ(１１９ｇ)に入れ、混合物を８０℃に加熱した。ＥｔＯＨ(４０ｇ)に溶解した酒石酸(１.４５ｇ、９.６９mmol)を、混合物に２時間かけて、同温度で加え、次いで混合物を７０℃に冷却して、その後小量の種晶＊を加えて、沈殿を開始させた。混合物を２時間撹拌し、２０℃で５時間冷却した。固体を濾過により集め、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド一酒石酸塩を白色固体(５.９８ｇ、８.９８mmol)として得た。
【０７５１】
＊注：形態Ｄの結晶は、２−((５−クロロ−２−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドおよび酒石酸をアニソール／エタノール中、上に特記した条件下で合わせ、続いて(１)(例えば、室温へのまたは冷凍庫での)溶液の冷却、(２)(例えば、ゆっくりした蒸発またはロータリーエバポレーターでの)溶液の濃縮および／または(３)溶液と接触するフラスコ内壁のスクラッチなどの１以上の方法を使用して結晶形成を開始させることにより得た。この方法で得られた結晶は、１ＨＮＭＲおよびＸＲＰＤ分析により形態Ｄであると確認された。
【０７５２】
実施例２４：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の種々の多形形態の特徴づけ
(ｉ) 安定性および再現性
他の多形形態の構造(Ｉ)の化合物を、種々の保管条件下、相対的安定性について比較した。他の多形形態は、遊離塩基形態の構造(Ｉ)の化合物、形態Ｂおよび形態Ｄを含む。形態ＢおよびＤのＸＲＰＤディフラクトグラムをそれぞれ図６２および６３に示す。
形態Ａは二酒石酸塩形態であることが判明し、一つのみの結晶形態(形態Ａ)を有するとして同定された。比較のために、形態Ａ(下部)および形態Ｂ(上部)の重なりを示すＸＰＲＤパターンは、類似のパターンといくつかのさらなるピークを示す。
【０７５３】
(ii) 安定性プロファイル
異なる形態の構造(Ｉ)の化合物(すなわち、ＦＢ、形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｄ)を、各々４０℃および７５％の相対湿度で保存した。３週間後、全サンプルは良好な化学的安定性を示し、顕著なＨＰＬＣ純度低下はなかった。形態変化は形態Ｂでのみ観察された。さらに、形態Ａおよび形態Ｂを比較する図６５に示すとおり、形態Ｂのピーク強度は弱いように見える。弱いピーク強度は、おそらく低結晶度に起因する可能性がある。
【０７５４】
(iii) 物理的および化学的性質
下記表は、ＦＢおよび形態Ａ、ＢおよびＤで得られた特徴づけおよび固体状態安定性試験結果を要約する。特に断らない限り、上に挙げた方法および手順により、サンプルを調製し、データを得た。さらなる方法、手順および結果は下記表１４に挙げる。
【表１６】
2021524835.tif 000101
＊溶解度は２４時間で集めた
＃４０℃／７５％ＲＨ下
ＦＣ：形態変化
ＮＡ：透明溶液形成のため固体状態結果は得られず
ＮＡ＊：油サンプルが得られたため固体状態結果は得られず。
【０７５５】
(ａ) 力学的水蒸気吸着測定(ＤＶＳ)
ＤＶＳ結果は、２５℃で最大８０％相対湿度で、水取り込みが形態Ａ、ＢおよびＤで４.６〜７.５％の範囲であり、形態Ｄについて形態変化が観察されたことを示した。すなわち、形態Ｄは、全４つの既知結晶形態と一致しない新規形態に変化し、遊離塩基は非吸湿性(水取り込み０.２％未満)であり、試験終了時形態変化はなかった。
【０７５６】
(ｂ) 動態溶解度
動態溶解度を、生体関連緩衝液(ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦおよびＳＧＦ)で３７℃で測定した。遊離塩基サンプルと比較して、有意に高い溶解度(＞５mg／mL)が、全生体関連緩衝液で形態Ａ、ＢおよびＤで観察された。類似する溶解度観察が、ＳＧＦおよびＦｅＳＳＩＦで全３形態で観察されたが、形態ＤはＦａＳＳＩＦで他の形態ＡおよびＢより低溶解度を示した。
【０７５７】
(ｃ) ｐＨ溶解度
ｐＨ溶解度をｐＨ２、４、６、８および１０緩衝液で、３７℃で測定した。結果は：ｉ)各サンプルでｐＨ２で他のｐＨ緩衝液より高い溶解度および高ｐＨ緩衝液、特にアルカリ媒体で低溶解度であって、残存固体の固体形態は、形態Ａ、ＢおよびＤについて試験終了時変化した；ii)形態Ａは、ｐＨ２、４および６緩衝液で他の多形より高溶解度を示した。
【０７５８】
実施例２５：構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の毒物動態および毒物プロファイル
構造(Ｉ)の酒石酸塩の形態Ａを、薬物製剤の安定性および再現性改善のために開発した。先の安定性問題は多形形態Ｂで遭遇した。新規薬物製剤が許容される毒物動態および毒物プロファイルを有することを確認するため、３製剤：
(１)多形形態Ａ
(２)多形形態Ｂ
(３)多形形態Ｄ
を比較する試験をマウスおよびラットで実施した。
各試験で、遊離塩基(ＦＢ)形態の構造(Ｉ)の化合物と比較した。単回用量試験をラットでおよび７日間反復投与試験をマウスで実施した。
【０７５９】
単回投与毒性試験
この試験において、遊離塩基(ＦＢ)および酒石酸塩多形形態(形態Ａ、ＢおよびＤ)の構造(Ｉ)の化合物の臨床効果および薬物動態を、雄性ＳＤラットで単回経口投与後比較評価した。評価したＦＢ用量レベルは２０mg／kg、５０mg／kgおよび１５０mg／kgであった。試験品を、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０／５％ＴＰＧＳ／注射用滅菌水(ｖ／ｖ／ｖ)で製剤し、下記表１５に示すとおり試験デザインした。
【表１７】
2021524835.tif 000102
１用量レベルおよび投与溶液濃度を、ＦＢの当量として、形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｄの酒石酸含量をそれぞれ１.５８、１.３５および１.２９の用量増加計数で補正して計算した。
【０７６０】
試験のエンドポイントは、生死観察、臨床的観察、体重測定および毒物動態からなる。投与後７日間の観察期間後、動物を屠殺し、解剖し、巨視的観察を記録した。
【０７６１】
投与の日、媒体および構造(Ｉ)の化合物処置≦５０mg／kgは高い忍容性を示したが、形態Ｂの中用量投与動物の１匹が例外であり、投与７.５時間後致死が確認された。対照的に、高用量群で投与の日に致死がしばしば観察された。１５０mg／kg  ＦＢおよび形態Ａ、ＢおよびＤ群で投与４.５時間後に致死が観察され始め、１００％致死率が回復期の最後までに観察された。投与後７日間の観察期間中、致死または瀕死も中用量(５０mg／kg)群で記されたが、低用量または媒体群ではなかった。致死の発生は、異なる処置群間で類似した。
【０７６２】
臨床的徴候は、中および高用量レベルのラットの大部分で存在し、低用量レベルでは数ラットのみが臨床的観察を示した。高用量群で示された臨床的観察は、不活動、軟便および下痢、円背姿勢、立毛、「触ると冷たい」状態、体重減少、摂食障害および発作を含んだ。遊離塩基および形態Ａ、ＢおよびＤを投与された中用量動物で、一次臨床的徴候は、摂食障害、衰弱および体重減少。さらなる臨床的徴候は、軟便、下痢、円背姿勢、不活動、立毛、「触ると冷たい」状態および貧祖な毛並みを含んだ。低用量群で示された臨床的徴候は、一部動物の軟便および体重減少のみであった。臨床的徴候は媒体投与動物では観察されなかった。臨床的徴候の種類および発生率は、異なる処置群間で類似した。
【０７６３】
用量関連体重減少／体重増加は、全試験品群で見られた。低用量群の動物は、投与後７日間の観察期間で体重増加したが媒体対照程ではなく、中および／または高用量群では体重減少が見られた。
【０７６４】
高用量群からの全ラットの解剖での頻繁な所見は、消化器起源であり、小腸の濃い帯黄色体液、未消化食物で満たされた胃、体液で満たされた盲腸および形成された糞便の欠如であり；１ラットで脾臓および肝臓の蒼白および胸腺のサイズ減少が診られた。中用量群ラットで、異常所見の観察は低頻度であった。所見は、高用量群でなされた消化器観察に類似した。中用量群ラットの数匹での非消化器所見は、数ラットでの腎臓蒼白、脾臓および肝臓蒼白、副腎肥大および胸腺サイズ減少を含んだ。
【０７６５】
ＦＢおよび形態Ａ、ＢおよびＤの経口投与後、化合物の血漿濃度は、用量依存的方式で増加した。比較的、構造(Ｉ)の化合物の全３種の酒石酸塩多形形態は類似血漿濃度プロファイルを示した。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−４時間に基づき、ＦＢへの血漿暴露について用量比例または近似用量比例がＦＢおよび形態Ｂで観察され、一方用量比例より幾分高い血漿暴露が形態Ａおよび形態Ｄで観察された。
【０７６６】
結論として、５０mg／kgおよび１５０mg／kgの単回遊離塩基相当用量レベルでのＦＢおよび形態Ａ、ＢおよびＤの経口投与は、雄性ラットで用量依存性有害作用、高用量での致死ならびに摂食障害、衰弱、体重減少、軟便、下痢、円背姿勢および貧祖な毛並みにより特徴づけられる中および高用量レベルでの類似するおよび顕著な臨床所見を提供した。２０mg／kgの用量レベルは一般に雄性ラットで忍容性が良好であり、わずかな臨床的観察および体重増加の減少を伴った。ＦＢおよび形態Ａ、ＢおよびＤを投与したラットの解剖所見は類似していたが、中用量群と比較して高用量群でより頻繁であり、異常消化器所見が最も一般的観であった。一部高投与動物は、肝臓および脾臓蒼白、副腎肥大および胸腺のサイズ減少も示した。ＦＢおよび遊離塩基等量の酒石酸塩多形形態Ａ、ＢおよびＤの経口投与は、類似ＦＢ血漿プロファイルをもたらした。全体として、類似暴露および用量関連有害作用が、形態Ａ、ＢおよびＤの経口投与後ラットで観察された。
【０７６７】
反復投与毒性および毒物動態
この試験において、ＣＤ−１マウスで２０mg／kg、５０mg／kgおよび８０mg／kgの遊離塩基等量用量レベルの単回および７日反復経口投与後の構造(Ｉ)の化合物遊離塩基(ＦＢ)および形態Ａ、ＢおよびＤを含む３種の酒石酸塩多形形態の臨床効果および薬物動態を評価した。試験品を１％Ｔｗｅｅｎ  ８０／５％ＴＰＧＳ／注射用滅菌水(ｖ／ｖ／ｖ)で製剤し、試験は下記表１６に示すとおりデザインした。
【表１８】
2021524835.tif 000103
Ｍ＝雄性
ａ対照動物は７日間媒体を投与した
＊１日目のＰＫ(末端出血は、各時点で３Ｍに心臓穿刺によった、５時点)。
＊＊７日間反復投与後の７日目のＰＫ(末端出血は、各時点で３Ｍに心臓穿刺によった、５時点)。
【０７６８】
試験のエンドポイントは臨床的観察、体重および毒物動態からなった。毒性指定群で過度の体重減少により死に至った動物および屠殺した動物を解剖し、巨視的観察を記録した。
【０７６９】
低、中および高用量レベルでの媒体および構造(Ｉ)の化合物(遊離塩基および多形形態)の単回用量投与および低および中用量レベルの７日間の７日連日投与は高い忍容性を示した。高用量レベルでのみ、１マウスが形態Ｄ群で死亡した。最高用量(８０mg／kg)は、全群で７日間観察期間をとおして平均体重の類似の減少をもたらした。用量≦５０mg／kg／日で体重への効果は見られなかった。
【０７７０】
臨床的徴候は、高用量群のマウスで存在し、処置６日目または７日目に開始した。示された臨床的徴候は、不活動、無気力、立毛、蒼白、呼吸困難、円背姿勢、眼瞼下垂、蒼白、平伏、触ると冷たいおよび体重減少を含んだ。臨床的徴候は、ＦＢ投与マウスの１１／１５(７３％)、形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｄ投与マウスのそれぞれ１０／１５(６７％)、１０／１５(６７％)および１５／１５(１００％)で観察された。７日目までに、屠殺に至る重度の体重減少(出発体重の＞２５％)は、ＦＢ投与マウスの３／１５(２０％)、ならびに形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｄ投与マウスのそれぞれ４／１５(２７％)、３／１５(２０％)および４／１５(２７％)であった。
【０７７１】
重度の体重減少により屠殺した動物で実施した早期屠殺解剖の所見は、大部分消化器起源であった。一次所見は、小腸における帯黄色体液の存在およびある場合、小腸の出血であった。盲腸の膨張および流体の存在は、解剖に付した７動物で観察された。他の臓器所見は、食物で満たされた胃の膨張および胸腺のサイズ減少を含んだ。所見は、一般に処置群間で均一に分布した。
【０７７２】
比較的、全３種の多形形態は類似毒物動態プロファイルを示した。各多型形態で暴露は用量レベルの増加に従い増加した。
【０７７３】
結論として、２０mg／kg、５０mg／kgおよび８０mg／kgの遊離塩基等量用量レベルのＦＢおよび形態Ａ、ＢおよびＤの単回および２０mg／kg／日および５０mg／kg／日での７日連日投与は高い忍容性を示した。７日間のＦＢおよび形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｄの連日投与は、最高用量で、数動物で投与６日目または７日目の早すぎる屠殺に至る臨床的徴候および重度の体重減少を生じた。死亡したまたは重度の体重減少のため屠殺した投与マウスの解剖所見は、主に消化管に限られた；胸腺サイズの減少も示された。種々の多形製剤の毒物動態プロファイルは類似した。全体として、マウスで高用量で観察された効果の性質および発生率は、７日のＦＢおよび形態Ａ、ＢおよびＤ経口投与後類似した。
【０７７４】
実施例２６：卵巣癌細胞株は構造(Ｉ)の化合物に感受性である
卵巣癌細胞株を、一定範囲の用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置し、細胞生存能をアッセイした。各用量での細胞生存能をプロットして用量応答曲線を作成し、各細胞株でＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値を表１７に示す。
【表１９】
2021524835.tif 000104
ＩＣ５０活性：＋＋＝＜１μM；＋＝１〜１０μM
【０７７５】
実施例２７：卵巣癌細胞株ＥＳ−２は構造(Ｉ)の化合物に感受性である
明細胞組織型卵巣癌細胞株であるＥＳ−２細胞を、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩存在下、生存能についてアッセイした。細胞生存能を、一定範囲の用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で測定して用量応答曲線を作成し、それを図６６に示す。図６６に示すとおり、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩でＥＳ−２細胞を処置するＩＣ５０値は２０nMである。
【０７７６】
実施例２８：構造(Ｉ)の化合物は、インビトロで化学療法抵抗性卵巣腫瘍細胞および明細胞卵巣腫瘍細胞の成長を強力に阻害する
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が化学療法抵抗性卵巣細胞株に対する有効性を有するか否かを試験するために、シスプラチン(ＣＤＤＰ)感受性を種々の卵巣細胞株で測定した。ＰＡ−１、Ａ２７８０、ＯＶＩＳＥおよびＯＶＴＯＫＯは、ＣＤＤＰ感受性(ＩＣ５０＝＜１μM)を示し、一方他の細胞株はＣＤＤＰ抵抗性(ＩＣ５０＞２.５μM)を示した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、数化学療法抵抗性卵巣癌細胞株を低用量で死滅させた(図６７、上部左および右パネル)。
さらに、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、ＣＤＤＰ抵抗性Kuramochi細胞株で他のＡＸＬ標的化化合物(カボザンチニブ、フォレチニブ)より効率的に卵巣腫瘍細胞の成長を抑制する(図６７、下部パネル)。Kuramochi細胞を、種々の用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩、カボザンチニブおよびフォレチニブで９６時間処置した。続いて、細胞生存能をAlamar Blueアッセイにより決定し、それからＣＤＤＰおよび構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩のＩＣ５０値を決定した。グラフは、Kuramochi細胞の各化合物への用量応答を示す。Kuramochi細胞を、記載する濃度の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩またはカボザンチニブで８時間処理し、溶解し、チューブリンおよびＹ７７９またはＹ７０２部位でリン酸化されたＡＸＬについてウェスタンブロットした。ホスホ−ＡＸＬ(Ｙ７０２)は構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(１００nM)および、ｃ−Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ２およびＡＸＬ阻害剤であるカボザンチニブ(１μM)で減少した(図６８)。ＡＸＬキナーゼ活性を最もよく表すＡＸＬ  Ｙ７０２部位でのリン酸化の用量依存的減少が、構造(Ｉ)の化合物での処置で見られた。
【０７７７】
実施例２９：ＥＭＴマーカーは、構造(Ｉ)の化合物での処置により卵巣癌細胞で抑制される
上皮間葉(ＥＭＴ)マーカーを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後、ｍＲＮＡ発現分析(ＲＴ−ｑＰＣＲを使用)で定量した。図６９に示すとおり、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置２時間後、ＥＭＴマーカーは、高用量の構造(Ｉ)の化合物で抑制される。
しかしながら、図７０に示すとおり、ＥＭＴマーカーは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置２４時間後もはや抑制されない。図７１に示すとおり、タンパク質発現レベルは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後、ＥＭＴマーカーＳｎａｉｌおよびＳｌｕｇで測定し、タンパク質発現レベルはｍＲＮＡ発現レベルと一致した。
【０７７８】
実施例３０：構造(Ｉ)の化合物は、卵巣腫瘍細胞の遊走を強力に阻害する
図７２は、スクラッチアッセイにおける卵巣腫瘍細胞の遊走に対するＡＸＬキナーゼ阻害剤(構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩およびＢＭＳ−７７７６０７)の効果を示す。卵巣腫瘍細胞ＥＳ−２を種々の用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩または他のＡＸＬ阻害剤、ＢＭＳ−７７７６０７で６時間前処置し、その後incucyte wound makerによりスクラッチした。スクラッチ１８時間後、画像を撮った。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、卵巣明細胞癌細胞株であるＥＳ−２細胞の遊走の強力な阻害を示し、他のＡＸＬ阻害剤、ＢＭＳ−７７７６０７は、１０μMでさえ遊走を阻害しなかった。
【０７７９】
実施例３１：マウス卵巣癌異種移植モデルにおける構造(Ｉ)の化合物のインビボ有効性
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の有効性を、マウスＥＳ−２腹腔内異種移植片モデルを使用して測定した。マウスにＥＳ−２細胞を腹腔内接種し、次いで媒体(ｎ＝６)、２５mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(ｎ＝６)または５０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(ｎ＝５)のいずれかで処置した。
処置は、腹水発生を顕著に抑制した(腹水量、媒体：３.３４mL、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩：０.２８mL；腹囲、媒体：７.９６cm(１５日目)、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩：６.８２cm(１５日目)、ｐ＜０.０５)。図７３は、処置後のマウスの外周(移植後５日〜１９日目)および移植後２０日目の各処置群のマウスの代表的写真を示す。図７４は、マウスの処置後、植後５日〜１９日目の体重のグラフを示す。図７３および図７４に見られ得るとおり、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、ＥＳ−２腹腔内播種モデルで２５mg／kgおよび５０mg／kgで有効性を示す。
【０７８０】
実施例３２：インビボでの構造(Ｉ)の化合物での処置後の腹水のサイトカインおよびケモカインプロファイル
一部のケモカインおよびサイトカインを、ＥＳ−２異種移植マウスで構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩処置２時間、２４時間および２週間後測定した。図７５は、Proteome Profiler Human Chemokine Array Kitの造影結果(左パネル)および媒体対照と比較したサイトカイン／ケモカインの相対的定量化を示す。図７５に見られ得るとおり、ＣＸＣＬ１２およびＧ−ＣＳＦは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後減少した。
【０７８１】
実施例３３：構造(Ｉ)の化合物での処置後の腹水におけるＥＭＴマーカー
図７６は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後アッセイした腹水からのＥＭＴマーカーのｍＲＮＡ発現レベルを示す。図７６に見られるとおり、ＥＭＴマーカーは、処置後腹水で抑制されなかった。事実、例えば、ＧＡＳ６は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後僅か２時間で増加した。
【０７８２】
実施例３４：インビボで構造(Ｉ)の化合物での処置後可溶性因子ＡＸＬ、ＧＡＳ６およびＰＤ−Ｌ１は抑制される
図７７は、２５mg／kgまたは５０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置後のＡＸＬ、ＧＡＳ６およびＰＤ−Ｌ１タンパク質レベルを示す。タンパク質レベルをＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。
図７７に見られるとおり、ＡＸＬ、ＧＡＳ６およびＰＤ−Ｌ１は構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後抑制された。ＡＸＬ、ＧＡＳ６およびＰＤ−Ｌ１のレベル抑制が、腫瘍細胞からのこれら因子の抑制によるものかどうかを調べるために、各因子のマウス対ヒト発現レベルを測定した。図７８に見られるとおり、ＡＸＬは主にＥＳ−２細胞(ヒト細胞)から遊離され、ＧＡＳ６は主に非癌細胞(マウス細胞)から遊離された。ＰＤ−Ｌ１はＥＳ−２細胞および非癌細胞から等しく遊離された。
【０７８３】
実施例３５：マウス卵巣癌異種移植モデルでの６０mg／kg用量の構造(Ｉ)の化合物のインビボ有効性
６０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩インビボ有効性を、ＥＳ−２卵巣明細胞癌細胞株の腹腔内移植モデルで試験した。腫瘍細胞による腹腔内膜の転移コロニー形成による血管透過性が、卵巣癌患者の腹水発生の主原因である。この異種移植片モデルは、腹水発生ならびに腫瘍細胞の腹腔および腸間膜拡散の評価を可能とする。
卵巣明細胞癌ＥＳ−２細胞をルシフェラーゼ発現ベクターｐＧＬ４.１(１×１０＾６細胞)でトランスフェクトし、ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｊ−ｎｕ／ｎｕマウスに腹腔内注射した。注射５日後、腹腔内で癌細胞が増殖していることを示す、ルシフェラーゼ発現を測定した。続いて、１２マウスを、媒体および６０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の２群に無作為化した。構造(Ｉ)の化合物をＴＰＧＳ緩衝液の媒体で調製し、強制経口投与により与えた。薬物は、２サイクルで‘５日投薬、２日休薬’スケジュールで与えた。マウスの代表的画像を１４日目に撮った(図７９、上部左パネル)。両処置群のマウスで(６０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩、対媒体対照)、体重を図７９、上部右パネルに示し；腹囲を図７９、下部左パネルに示し；採取腹水量を図７９、下部中央パネルに示し；そしてパーセント生存を図７９、下部右パネルに示す(これは、さらに２.５mg／kg、ｉｖ、１／ｗｋシスプラチン、「ＣＤＤＰ」で処置したマウスを含む)。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置(６０mg／kg、ＰＯ、ｑｄ)では、体重は減少なく、腹水発生を有意に抑制した(腹水量、媒体３.３４mL、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩  −  ０.２８mL、腹囲、媒体  −  ６.４８cm(０日目)から７.９６cm(１５日目)、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩６.５５cm(０日目)から６.８２cm(１５日目)、ｐ＜０.０５)。構造(Ｉ)の化合物は、媒体またはシスプラチン、「ＣＤＤＰ」と比較して全体的生存も有意に延長した。
【０７８４】
実施例３６：マウス卵巣癌異種移植モデルにおける６０mg／kg用量の構造(Ｉ)の化合物のインビボ有効性
実施例１０に記載するＥＳ−２細胞の注射２４時間後、腫瘍細胞を腹部から採取し、次いで溶解し、チューブリン、総およびＹ７０２部位リン酸化ＡＸＬについてウェスタンブロットした(図８０、左パネル)。プロットは、媒体処置群と比較した処置群の相対的ＡＸＬリン酸化を示す(図８０、右パネル)。図８０に示すとおり、６０mg／kg用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、２４時間で、腹部から採取した腫瘍細胞のｐ−ＡＸＬ(Ｙ７０２)／ＡＸＬ比を減少させた。これらの結果は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が転移卵巣癌細胞の成長を直接遮断することを示す。
【０７８５】
実施例３７：ＯＶＣＡＲ３腫瘍腹水モデル開発
この試験において用いた卵巣癌誘発腹水のＯＶＣＡＲ−３モデルは、次の参考文献から適合させた：Hamilton et al. 1984. Can Res.; Hu et al. 2002. Am J Pathol。簡潔には、マウスに１×１０７  ＯＶＣＡＲ３細胞／マウスを注射した。皮下腫瘍が注射部位で発達し始めたら、腹囲を定期的にモニターした。図８１は、腫瘍担持対非腫瘍担持マウスの腹囲(左パネル)および体重(右パネル)を示す。図８２は、試験で処置したマウスの腹水体積および代表的写真を示し、非腫瘍担持マウスを左に、腫瘍担持マウスを右に示す。ＯＶＣＡＲ３細胞の腹腔内注射で、マウスの腹囲は増加し、腹水体積は増加した。
【０７８６】
実施例３８：腹腔内異種移植片モデルにおける構造(Ｉ)の化合物のインビトロ細胞毒性およびインビボ有効性
インビトロ細胞毒性を、Ａ２７８０ｃｉｓ細胞の増殖アッセイで試験した。細胞生存能をCellTiter-Gloアッセイにより評価した。種々の用量の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で３日処置後の細胞処置の結果を図８３に示す。
インビボ有効性を、Ａ２７８０ｃｉｓ卵巣癌細胞株の腹腔内移植モデルで媒体(ｎ＝８)、１５mg／kg(ｎ＝８)および３０mg／kg(ｎ＝８)の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩およびＣＤＤＰ  ５mg／kg(ｎ＝８)について試験した。卵巣癌Ａ２７８０ｃｉｓ細胞(１×１０＾７／マウス)をマウスに腹腔内注射した。移植５日後、ＣＤＤＰ以外の薬物を１日１回経口投与し、ＣＤＤＰを週１回腹腔内投与した。図８４は移植５〜２５日後のマウスの外周を示し、図８５は体重を示す。図８６は、処置後２５日目の試験におけるマウスの代表的写真を示し、媒体処置マウスは左に、３０mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置したマウスは右に示す。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の最終投与４時間後腫瘍を溶解し、ｍＲＮＡおよびタンパク質を抽出した。腫瘍の遺伝子発現レベルをＲＴ−ｑＰＣＲ(ｎ＝７〜８)で分析した。ＧＡＰＤＨに対して標準化したＣＹＰ２６Ａ１、Ｓｎａｉｌ、Ｓｌｕｇ、Ｔｗｉｓｔ、Ａｘｌ、ＧＡＳ６、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２およびＺＥＢ１の発現を図８７に示す。
図８８に示すとおり、タンパク質発現レベルを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩での処置後Ｓｎａｉｌおよびローディング・コントロールとしてのβ−アクチンについてウェスタンブロット分析により測定した。サンプルを、各群(ｎ＝７〜８)あたりでプールした。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の最終投与４時間後血清を採取した。図８９に示すとおり血清におけるヒトＡｘｌ発現をＥＬＩＳＡにより測定する。
【０７８７】
実施例３９：ＯＶＣＡＲ３腫瘍腹水モデルにおける構造(Ｉ)の化合物の有効性の試験
ＯＶＣＡＲ３細胞の腹腔内接種後、マウスを構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩(例えば、ｎ＝６)または媒体対照(例えば、ｎ＝６)で処置し、各マウスの腹囲および体重を測定して、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の有効性を決定する。可溶性ＡＸＬ、ＧＡＳ６およびＰＤ−Ｌ１レベルａも、両処置群のマウスで測定する。
【０７８８】
実施例４０：化合物１の合成
【化８４】
2021524835.tif 000105
化合物１を、上に示す条件を使用して、化合物１−Ａと１−Ｂを反応させることにより合成する。化合物１−Ｃを次いで示す反応条件を使用して化合物１−Ｄと反応させて、生成物１−Ｅを得る。アミン保護基を次いで適当な酸性条件(例えば、ＴＦＡまたはジオキサン中ＨＣｌ)を使用して除去する。必要に応じて、標準的方法(例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ)を使用する精製に付する。
【０７８９】
実施例４１：化合物２の合成
【化８５】
2021524835.tif 000106
化合物２を、上に示す条件を使用して、化合物２−Ａと２−Ｂを反応させることにより合成する。化合物２−Ｃを次いで示す反応条件を使用して化合物２−Ｄと反応させて、所望の生成物(化合物２)を得る。必要に応じて、標準的方法(例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ)を使用して精製する。
【０７９０】
実施例４２：化合物３の合成
【化８６】
2021524835.tif 000107
化合物３を、上に示す条件を使用して、化合物３−Ａと３−Ｂを反応させることにより合成する。化合物３−Ｃを次いで示す反応条件を使用して化合物３−Ｄと反応させて、生成物３−Ｅを得る。アミン保護基を次いで適当な酸性条件(例えば、ＴＦＡまたはジオキサン中ＨＣｌ)を使用して除去して、化合物３を得る。必要に応じて、標準的方法(例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ)を使用して精製する。
【０７９１】
実施例４３：化合物５の合成
【化８７】
2021524835.tif 000108
化合物４−ＡをＯｘｏｎｅ(登録商標)(すなわち、ペルオキシ一硫酸カリウム)で処理し、酸性条件(例えば、ＴＦＡ)を使用して脱保護する。脱保護生成物４−Ｂを、次いで還元的アミノ化によりアルデヒド４−Ｃと反応させて、所望の生成物４−Ｄを得る。化合物４−Ｄを次いで脱保護して、上記化合物４−Ｉを得る。
並行して、化合物４−Ｆを、上に示す条件を使用して４−Ｇと反応させる。化合物４−Ｈを次いで上記のとおり製造した化合物４−Ｉと反応させて、所望の生成物、化合物５を得る。必要に応じて、標準的方法(例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ)を使用して精製する。
【０７９２】
実施例４４：化合物IV代謝物質ＰＫデータ
構造(IV)の化合物を投与された対象からの代表例を図９０〜９２(１６mg／ｍ２)に示す。データは、構造(VI)の化合物および２種の代謝物質化合物(すなわち、化合物２および３)の濃度を示す。データを、投与１日目(Ｄ１)および２１日目(Ｄ２１)に獲得した。
図９０に示すとおり、化合物２および化合物３は、この対象でそれぞれ構造(IV)の化合物と約１：１および１：１０の相対的濃度レベルで観察された。図９１に示すとおり、化合物２および化合物３、この対象でそれぞれ構造(IV)の化合物と約１：２および１：４の相対的濃度レベルで観察され。図９２に示すとおり、化合物２および化合物３は、この対象でそれぞれ構造(IV)の化合物と約１：１および１：３の相対的濃度レベルで観察された。
さらに、化合物２および化合物３の全体的薬物動態プロファイルは、Ｔｍａｘ蓄積およびクリアランスの観点で構造(VI)の化合物と並行である。
最初の時点から最後の時点までの平均曲線下面積(ＡＵＣ)を図９３に示す。代謝物質(化合物２および３)を伴うＡＵＣ値は、化合物VI単独より２〜３倍高い。２１日目まで、ＡＵＣ値は比例的に高い(約４倍高い)。
【０７９３】
実施例４６：イヌにおける構造(Ｉ)の化合物の心血管安全性評価
この実施例は、連続２８日イヌに経口投与したときの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の潜在的毒性および毒物動態学の試験ならびに１４日無処置回復期間後の何らかの効果の進行または回帰を報告する。
心電図(６肢誘導)を、全動物から処置前期間に１回および投与２７日目の投与約１.５時間後に得た；Ｔｍａｘ(２時間±３０分)に近い。心電図異常の指標である巨視的変化について、トレースした。心拍数(ＨＲ)(導出II)、リズムまたは伝導異常も評価した。各ＥＣＧをＨＲ、リズム、Ｐ波持続時間、ＱＲＳ持続時間、ＰＲ間隔およびＱＴ持続時間について評価した。ＱＲＳ群の形態を、巨視的異常について前面誘導で評価した。心電図は、委員会認定獣医学心臓専門医が評価した。
非侵襲的手段を使用する血圧(ＢＰ)をＥＣＧとほぼ同時に記録し、ＨＲおよび収縮期／拡張期ＢＰを含めた。
心拍数、ＰＲ間隔、Ｐ波持続時間およびＱＲＳ持続時間は全群で正常限度内であり、種々の時点で群間の有意な差は示さなかった。ＱＴ間隔は全群かつ全時点で正常限度内であった。試験前ＨＲは、他の全群と比較して高用量群で有意に低く、偶然の所見であるとみなされた。各群で不整脈は検出されなかった。
【０７９４】
実施例４７：さらなる前臨床試験；構造(Ｉ)の化合物の安全性薬理および動物毒性／薬物動態
インビボ薬力学およびバイオマーカー試験
インビボでのバイオマーカーの動きを試験するために、ＣＹＰ２６Ａ１レベルを、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置したマウスの腫瘍で計測した。皮下異種移植ＭＶ４−１１腫瘍を担持する無胸腺ヌードマウスからの腫瘍組織を、化合物(１８０mg／kg)単回経口投与６時間または２４時間後摘出した。ＣＹＰ２６Ａ１レベルを免疫組織化学(ＩＨＣ)およびＲＴ−ｑＰＣＲ評価により測定した。結果は、構造(Ｉ)の化合物がインビボでＡＸＬ関連バイオマーカーを減弱させることを示す。
【０７９５】
安全性薬理
ｈＥＲＧ活性に対する潜在的構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の効果を評価するために、多数のアッセイを実施した。
【０７９６】
(ｉ) ｈＥＲＧチャネル機能に対する効果
ｈＥＲＧチャネルへの生化学的結合を、PredictorTM hERG Fluorescence Polarization Assay(Invitrogen)を使用して評価した。結果は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩がｈＥＲＧ活性の弱い生化学阻害剤であり、１μMを超えるＩＣ５０を示すことを示す。さらに、３つの別々のｈＥＲＧパッチ・クランプ実験も実施し、２つはＨＥＫ−２９３細胞を使用し、１つはＣＨＯ細胞を使用した。細胞ベースの試験番号１９１０８１からのデータは、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が、ｈＥＲＧ活性をトランスフェクトＨＥＫ−２９３細胞で１μMで５０％を超えて抑制することを示唆する。しかしながら、両ＨＥＫ−２９３およびＣＨＯ細胞で実施した２つの他のパッチ・クランプアッセイからのデータは、無細胞生化学的スクリーニングのデータとより一致し、ｈＥＲＧ阻害が１μM未満の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩では顕著ではない(＞５０％)と結論される。
【０７９７】
(ii) 受容体パネルスクリーニング
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、Cerepにより提供された安全性関連受容体および酵素の「安全性４４パネル」でスクリーニングした。構造(Ｉ)の化合物は、１０μMの試験最高用量でスクリーニングして、これらのアッセイで１５のみ阻害した。動物薬物動態データ、動物有効性モデルおよび毒性データに基づき、１０μM濃度は動物では試験域に達しておらず、さらなるヒト試験での達成は考えられない。それ故に、標的外受容体阻害は、構造(Ｉ)の化合物の試験で、将来顕著な毒性懸念に達することはないと予測される。
【０７９８】
(iii) イヌにおける心血管安全性評価
連続２８日イヌに経口投与試験を実施して、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の潜在的毒性および毒性動態ならびに１４日無処置回復期間後の何らかの効果の進行または回帰を試験した。
心電図(ＥＣＧ)(６肢誘導)を、を、全動物から処置前期間に１回および投与２７日目の投与約１.５時間後に得た；Ｃｍａｘ(ピーク時間)(Ｔｍａｘ)(２時間±３０分)に近い。心電図異常の指標である巨視的変化について、トレースを評価した。心拍数(ＨＲ)(導出II)、リズムまたは伝導異常も評価した。各ＥＣＧをＨＲ、リズム、Ｐ波持続時間、ＱＲＳ持続時間、ＰＲ間隔およびＱＴ持続時間について評価した。ＱＲＳ群の形態を、巨視的異常について前面誘導で評価した。ＥＣＧは、委員会認定獣医学心臓専門医が評価した。
非侵襲的方法を使用した血圧(ＢＰ)をＥＣＧとほぼ同時に記録し、ＨＲおよび収縮期／拡張期ＢＰを含めた。
ＨＲ、ＰＲ間隔、Ｐ波持続時間およびＱＲＳ持続時間は全群で正常限度内であり、種々の時点で群間の有意な差は示さなかった。ＱＴ間隔は全群かつ全時点で正常限度内であった。試験前ＨＲは、他の全群と比較して高用量群で有意に低く、偶然の所見であるとみなされた。各群で不整脈は検出示されなかった。
【０７９９】
非臨床吸収、分布、代謝および排泄試験
(ｉ) 薬物トランスポーター効果
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、９６ウェルベースの形式を使用して、Ｃａｃｏ−２細胞のコンフルエント単層を使用する双方向的細胞透過性アッセイで試験した。フェノテロール、プロプラノロールおよびジゴキシンを対照として使用した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の排出比(平均見かけの透過性[Ｐａｐｐ]ＡからＢ／平均ＰａｐｐＢからＡ)は、１.４９であると測定された。質量回復は低かったが、このデータは、構造(Ｉ)の化合物がＰ−糖タンパク質の基質ではなく、中程度の透過性の化合物であることを示唆する。
【０８００】
(ii) ＣＹＰ４５０効果
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、ＮＡＤＰＨ存在下、ヒト肝臓ミクロソームを使用するヒトシトクロムＰ４５０(ＣＹＰ)アイソザイムの阻害について評価した。１０μMで、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、試験に選択したアイソザイムのうちアイソフォーム２Ｃ１９の活性のみ５０％を超えて阻害した。ＩＣ５０値を、パネルに使用した全ＣＹＰアイソザイムに対して決定し、パーセント阻害データに一致し、２Ｃ１９のみ１０μMより低濃度で阻害された(ＩＣ５０  ４.４μM)。
【０８０１】
(iii) 肝臓ミクロソーム安定性試験
３種(ヒト、ラットおよびイヌ)からの単離ミクロソーム存在下、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の安定性を決定した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の濃度を液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリー(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ)で、標準曲線を参照して測定した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩のｔ１／２は、ヒトの４.３分からイヌの４.９分の範囲であった。
【０８０２】
(iv) 血清アルブミン結合
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の化合物に対する血清アルブミン結合レベルを、透析プレートベースのアッセイでヒト血漿を使用して決定した。構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の遊離フラクションを、標準曲線を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定し、ワルファリンを対照として使用した。データは、構造(Ｉ)の化合物は中程度のヒト血清アルブミン結合(７％未結合)であることを示した。タンパク質結合薬物の回収(８０.３％)は、結合が可逆性であったことを示した。
【０８０３】
(ｖ) 構造(Ｉ)の化合物のｐＫａ
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩のｐＫａ値を、紫外線検出による滴定で測定した。ｐＫａを、水性緩衝液中および別々に２種の共溶媒(８０％メタノールおよび６０％ＤＭＳＯ)存在下で決定した。最終ｐＫａ値を、ＤＭＳＯ中で決定したｐＫａ値を除外したｐＫａ３以外で、異なる溶媒条件下で得られた３値の平均として算出した。ｐＫａ１、ｐＫａ２およびｐＫａ３の最終ｐＫａ値は、それぞれ３.０２、３.９６および７.８１であった。
【０８０４】
(vi) 構造(Ｉ)の化合物のｐＨ依存性溶解度
構造(Ｉ)の化合物酒石酸塩の平衡溶解度を、次の媒体中で決定した：ｐＨ３.５、４.５、５.５、６.５  ＵＳＰ緩衝液、０.１Ｎ  ＨＣｌ、ＳＧＦ、絶食時模擬腸液および満腹時模擬腸液。予想通り、決定されたｐＫａに基づき、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は酸性媒体で最大溶解度を示した。
【０８０５】
動物毒性および薬物動態
(ｉ) ラットにおける単回および反復投与ＰＫを用いる構造(Ｉ)の化合物の７日間反復経口用量範囲設定試験
単回および反復投与薬物動態(ＰＫ)を、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を用いて７日間反復経口用量範囲設定試験をラットで実施した。４匹の雄および４匹の雌ラットの群は、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０／５％Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート(ＴＰＧＳ)／水(ｖ／ｖ／ｖ)に溶解された２mg／kg、４mg／kgまたは８mg／kgの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、強制経口投与により１日１回連続７日間投与され、続いて７日間間観察期間を置いた。
全ての作成されたデータ、臨床的観察、体重、体重変化、食餌消費、臨床的病理評価、巨視的解剖および臓器重量の分析は、７日間間１日１回経口投与される２mg／kg／日および４mg／kg／日の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の用量レベルは、雄および雌ラット両者で高い忍容性を示すことを確認した。血漿レベルおよび暴露(０時〜１２時間の血漿濃度曲線下面積[ＡＵＣ]に基づく(ＡＵＣ０−１２))は、２mg／kg／日および４mg／kg／日での単回、３日および７日の投与後の用量の直線的増加を示し、雄と比較して雌で高い暴露であり、血漿レベルは処置中変化しなかった。
８mg／kgの用量で、雄ラットは構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の７日間反復投与に十分に忍容性があり、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の血漿濃度は処置中変化しなかった。対照的に、８mg／kg／日の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で経口的に処置した雌ラットは、食餌消費減少、体重減少、蒼白、下痢および下血を含む処置関連毒性を示した。処置最後の最も顕著な血液学的所見は、重度の好中球減少症を伴う白血球減少であった。瀕死で８日目に屠殺した雌ラットの巨視的解剖における主所見は、脾臓肥大、腎臓蒼白および骨髄ならびに腹部脂肪および筋肉量減少(カヘキシー)であった。８mg／kgの用量の雌ラットの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の血漿濃度は、雄ラットと比較して高く、３日目と比較して７日目ではるかに高く、用量蓄積効果を示す。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の薬物動態試験は、全投与量および投与日にわたる、雄および雌ラットで類似する０.５〜２.０時間範囲のＴｍａｘ値の迅速な吸収を確認した。０時〜最後の濃度の時間の血漿ＡＵＣ(ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔ)の強度は性差による偏向を示し、雄と比較して雌で約１.５〜２倍高く、唯一の例外は、ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔが５.８倍高い７日間の投与後の高用量雌であった。最高観察血漿濃度(Ｃｍａｘ)およびＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔは、わずかに減少し、投与日に増加し、例外は、ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔが１日目から３日目で変化せず、３日から７日目で約２倍に増加した高用量雌であった。単回投与および３日の投与後、ＡＵＣ０−１２は、両雄および雌ラットで投与間、直線的に増加した。投与７日目、増加用量とＡＵＣ０−１２の相関は、高用量ＡＵＣ０−１２の予想より高い増加により雌ラットで直線性を逸脱し、構造(Ｉ)の化合物の用量蓄積の存在を示唆した。
【０８０６】
(ii) ラットにおける構造(Ｉ)の化合物の２８日反復経口用量毒性および毒性動態試験
２８日間ラットに連日経口投与したときの構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の潜在的毒性および毒性動態を評価した。１０匹の雄および１０匹の雌ラットの群は、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０／５％ＴＰＧＳ／水(ｖ／ｖ／ｖ)に溶解した０.５mg／kg／日、２mg／kg／日または４mg／kg／日の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、強制経口投与により１日１回連続２８日受けた。対照群(１０雄／１０雌)は媒体のみを投与した。何らかの効果の進行または回帰を、さらなる１４日間無処置期間に対照群および２mg／kg／日および４mg／kg／日を投与されたラットで評価した。
対照群で２８日の投与または１４日無処置期間中処置関連観察は記録されなかった。高用量群の雄ラットの平均体重および平均体重増加は、処置の最後に有意に低かった；しかしながら、これは、この群の雌では観察されなかった。
血液学評価における毒性関連の主所見は、高用量群の網状赤血球数のわずかな減少であり、これは、赤血球新生減少を反映し得る。この所見は、高用量回復群の網状赤血球数が対照群と同等であったため、一過性と考えられる。凝固、血清化学および尿検査評価は、何ら試験品処置関連所見を示さなかった。
構造(Ｉ)の化合物は経口投与後迅速に吸収され、雄および雌両者で大多数のＴｍａｘ値は１〜２時間であった。投与１日目、１５日目および２８日目に用量蓄積の証拠は観察されなかった。雌は、全用量および全投与日で雄より高いＣｍａｘ値を有したが、Ｔｍａｘ値に差異はなく、雌での高いＣｍａｘ値は臨床的、臨床的病理および解剖組織病理学的所見の差異と関連しなかった。２mg／kgおよび４mg／kｇ用量群の利用可能なデータから決定した消失半減期(ｔ１／２(ｅ))は２.３〜８.９時間の範囲であり、両性別で類似した。構造(Ｉ)の化合物は、高体積の分布を示し、大きい組織分布を示唆する。
処置および回復期間の最後に実施した巨視的解剖試験の観察で、毒性関連の巨視的所見はなかった。臓器重量評価における毒性関連の可能性のある唯一の所見は、試験品を投与された雄ラットにおける甲状腺と副甲状腺の低重量であった。しかしながら、甲状腺および副甲状腺の組織病理的異常所見はなかった。
高用量ラットの組織病理試験で見られた異常は、５匹の動物の腸間膜リンパ節における小さな急性出血および３匹の対照および７匹の高用量動物の膵臓における限局性炎症性浸潤および／または限局性小葉萎縮を含んだ。これらの所見は多義的であり、試験品での処置と関連するか否かの決定はできなかった。試験品への暴露が高用量群の雄ラットの体重と用量関連効果を有し、雄および雌で赤血球新生の一過性の軽度の減少と関連したが、根底の作用機序は組織病理的評価から明らかではなかった。脾臓および骨髄組織で評価した造血機能は、高用量と対照群で類似した。
臨床的観察、体重、食餌消費、眼底検査、臨床的病理、毒性動態、巨視的病理および組織病理を含む作成された全データに基づき、ラットの２８日の反復経口投与後の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の無有害作用量(ＮＯＡＥＬ)は２mg／kg／日と決定された。
【０８０７】
(iii) イヌにおける構造(Ｉ)の化合物の単回経口投与および７日間反復経口用量毒性および薬物動態試験
この試験は、ビーグル犬に７日間の反復経口投与した後の１％Ｔｗｅｅｎ  ８０および５％ビタミン−Ｅ  ＴＰＧＳ水溶液に溶解した構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の単回経口投与(パートＡ)により用量レベルを確立し、毒性およびＰＫを決定した(パートＢ)。一用量を、一夜絶食後、２mL／kgの用量体積で胃チューブから投与した。食餌を投与約１時間後に与えた。
各々１匹の雄および１匹の雌からなる３群のイヌに、０.２５mg／kg、０.５mg／kgまたは１mg／kgの単回構造(Ｉ)の化合物(酒石酸塩)投与をし、１４日間観察した(パートＡ)。流涎が高用量(１mg／kg)雄イヌで投与約３０分後観察された。嘔吐が高用量雌イヌで投与約６０分後に観察された。全てのイヌは処置期間を完了し、計画された観察期間の間生存した。血液学および血清生化学評価で毒性関連の他の所見は見られなかった。
パートＢの試験において、２匹の雄および２匹の雌からなる３群のイヌに、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、連続７日間、０.２５mg／kg／日、０.７５mg／kg／日または１.２５mg／kg／日の用量で投与し、続いて７日間観察期間とした。対照群は１匹の雄および１匹の雌からなり、媒体のみ投与した。
全てのイヌは処置および観察期間を完了し、計画された解剖まで生存した。臨床的観察、体重、食餌消費、臨床的病理、巨視的解剖および臓器重量を含む全ての作成されたデータの解析は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩最大１.２５mg／kg／日を７日間経口処置されたイヌで、試験品処置と関連する顕著な毒性はなかったことを確認した。臨床的に、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩は、０.２５mg／kg／日および最大１.２５mg／kg／日の最初の用量レベルで嘔吐を引き起こした。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の薬物動態試験は、全投与量および投与日にわたる、雄および雌イヌで類似する０.５〜６.０時間範囲のＴｍａｘ値の迅速な吸収を確認した。血漿ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔの強度は性差による偏向を示さなかった。経口ｔ(１／２)ｅおよび平均滞留時間(ＭＲＴ)値は、７日間の投与後僅かに長かった。ＡＵＣ０−Ｔｌａｓｔは、性別をまたぎ、単回および７日間の投与後、投与により直線的に増加した。用いた用量で、７日間の反復投与後、ビーグル犬で構造(Ｉ)の化合物の用量蓄積の証拠はわずかであった。
【０８０８】
(iv) イヌにおける構造(Ｉ)の化合物の７日間、１日３回、反復経口用量毒性および薬物動態試験
この試験は、イヌにおける７日間の１日３回、反復経口投与後の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の毒性および薬物動態を評価した。この試験を、７日間反復投与、１日１回反復投与試験に従い実施し、イヌにおける構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩のＭＴＤの決定を支持した。
高用量レベルでの十分な全身暴露を達成するために、２匹の雌の２群に、ゼラチンカプセルに入れた構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を、３mg／kg／日または６mg／kg／日(１mg／kg／用量または２mg／kg／用量)の用量レベルで投与した。
３mg／kg／日用量群で、両方のイヌは、ほとんどの投与日に嘔吐し、嘔吐時間は、投与後約１５分〜２時間または６時間の範囲であった。軟便または下痢が３日目または７日目から１４日目まで観察された。一匹のイヌは、７日処置期間で１.１kg体重減少し、７日回復期間中体重が再増加し始め、４００ｇ増えた。他方のイヌは、それぞれ７日および１４日期間で３００および６００グラム体重が増加した。
６mg／kg／日(２mg／kg／用量×３日)用量群の両方のイヌは、処置相の早期から種々の毒性徴候を示した。各継続投与の後、臨床的徴候の重症度は増加し、イヌの健康状態は悪化した。臨床的徴候は、大部分嘔吐、下痢、衰弱、摂食障害、脱水、無気力および体重減少からなった。健康悪化により、この群の２匹のイヌは、４日目１日２回しか投与せず、５日目および６日目は投与しなかったが、７日目はＰＫ評価のためにこのイヌに投与した。処置終了後、動物の状態は悪化し続け、９日目に施した輸液療法での支持にも関わらず、状態は改善しなかった。１０日目の朝に１匹のイヌの死亡が発見され、２匹目のイヌは、同日、瀕死状態で屠殺した。
８日目、６mg／kg／日を投与したイヌの臨床的病理試験結果は、１匹のイヌでの白血球(ＷＢＣ)、赤血球(ＲＢＣ)および好中球のわずかな増加；ヘマトクリットおよびヘモグロビン値増加；および網状赤血球数減少を示した。他方のイヌで、ＷＢＣ、ＲＢＣ、好中球、単球および好塩基球増加；ヘマトクリットおよびヘモグロビン値増加；および網状赤血球数および血小板減少があった。
８日目、３mg／kg／日を投与されたイヌで、全血液パラメータは、イヌにおける正常範囲内であった。２匹目のイヌでＲＢＣ数のわずかな増加；ヘマトクリットおよびヘモグロビン値増加；および網赤血球数の正常範囲内であるが、処置前値と比較して減少があった。
１４日目、血液試験結果は、この群のイヌの１匹の網状赤血球数のわずかな増加以外、正常参照範囲内であった。３mg／kg／日を投与されたイヌで影響した唯一の血清生化学パラメータは、１匹のイヌでのＡＬＴ増加(正常上限のほぼ２倍)および両方のイヌでのトリグリセリド増加であった。
薬物動態分析は、０時〜無限大のＡＵＣ(ＡＵＣ０−ｉｎｆ)で試験した構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩への血漿暴露は、用量比例的ではなく、１日目の３回目の投与と比較して７日目で高く、３mg／kg／日用量と比較して、６mg／kg／日用量ではさらに高かったことを確認した。これらの観察は、６mg／kg／日用量で嘔吐が生じ、投与を一部中断したにも関わらず継続され、連続数日投与により用量−蓄積の傾向の可能性を示唆した。Ｃｍａｘ値はほとんど影響されなかったが、Ｔｍａｘ値は６mg／kg／日用量で長く影響された。ｔ(１／２)ｅおよびＭＲＴ値の両者は、投与の日が増えるとわずかに長く、連続数日投与での構造(Ｉ)の化合物のクリアランス機構の変化を示唆する。
解剖を、１０日目に計画外に屠殺したイヌおよび死亡が確認されたイヌで実施した。解剖で、カヘキシーおよび暗帯黄色で水っぽい下部腸管内容物が１匹のイヌで観察された。他方のイヌで、カヘキシー、胃の腺部分の充血；下部腸管および直腸出血；暗帯赤色黒色下部腸管内容物；および腎臓皮質および髄質の充血が観察された。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩のＭＴＤは、１mg／kg／用量を１日３回(３mg／kg／日)投与後到達し、イヌは１週間の処置中止期間に十分回復した。
【０８０９】
(ｖ) ビーグル犬における構造(Ｉ)の化合物の２８日反復経口用量毒性試験と続く１４日回復期間
この試験では、連続２８日間イヌに経口投与したときの、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の潜在的毒性および毒性動態を試験した。１４日無処置回復期間後の何らかの効果の進行または回帰も評価した。２群のイヌ(３雄／３雌)に、ゼラチンカプセルに入れた構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を次の用量レベルで投与した：０.１、０.５mg／kg／日を２８日間および他の群は、１mg／kg／日を最初の１４日間、続いて２mg／kg／日を処置期間の残りの１４日間投与した。対照群のイヌを試験に包含させ、空のゼラチンカプセルを投与した。
全てのイヌは２８日処置期間を完了し、解剖のために計画された試験終了まで生存した。処置期間中高用量群で示された臨床的徴候は、嘔吐、流涎、下痢および／または軟便を含んだ。嘔吐は高用量群の全てのイヌで生じ、中用量群の一部イヌで観察された。食餌消費の減少が１匹の雄および１匹の雌で観察された；一方体重減少は、高用量群で処置３週目および／または４週目の間、および１mg／kgから２mg／kgへの用量増加後に５匹の雄中１匹および５匹の雌中２匹で観察された。これらの徴候は回復期間の終了時には観察されなかった。
いずれの動物でも、処置終了時眼底所見はなかった。
臨床的病理データ(血液学、凝固、血清生化学および尿検査)の評価は、試験品に明確に起因する所見を何ら確認しなかった。構造(Ｉ)の化合物は、血漿濃度の用量依存的増加をもたらした。構造(Ｉ)の化合物は、０.１mg／kgの投与後一部血漿サンプルで定量されたが、大部分の血漿濃度は定量下限未満であった(０.２ng／mL)。経口投与後の構造(Ｉ)の化合物の血漿濃度の用量比例性および直線性は、最低用量で低血漿レベルのため、十分特徴づけれなかった。しかしながら、中および高用量の比較は、雄および雌イヌでの血漿濃度が、ほぼ用量比例方式で増加することを示唆する。中および高用量両者で、構造(Ｉ)の化合物の全投与前レベルは定量限度未満であり、高用量で、消失半減期は、全投与日で類似し、用量蓄積の欠如が示唆される。毒性動態データの分析は、大量の分布が原因である血漿の構造(Ｉ)の化合物の高いクリアランスを確認し、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が組織に良好に分布されたことを示唆する。
高用量群の数動物で観察された巨視的病理所見は、３匹の動物で結腸および１匹の動物で盲腸の出血ならびに１匹のイヌの幽門の充血および他方のイヌの直腸の充血であった。出血は瀕死期であった可能性があるが、直近の粘膜への傷害を示す。高および中用量群の回復動物で巨視的所見はなかった。
絶対的および相対的臓器重量は、対照群および試験品群(両方の性別)で明らかな差異はなかったが、いくつかの同一の顕著な差異を例外とする：低用量雄の甲状腺と副甲状腺の高い平均重量および群４の雌での子宮内膜肥大を伴う生理学的黄体期による子宮サイズについての平均重量増加。
毒性上の意味の可能性のある組織病理学的所見は、胸腺および下部消化管組織の変化を含んだ：
・  胸腺萎縮は処置期間終了時、６匹の高用量動物中３匹、６匹の中用量動物３匹、６匹の低用量動物中１匹および６匹の対照動物中１匹で見られた。この所見は、回復期間終了時、高および中用量群両者の４匹のイヌ中２匹でも示された。胸腺萎縮はストレスに対する生理学的応答であり、性的成熟の開始前後の若いイヌで予測される所見であり、従って、これらの所見は非特異的であり、処置関連消化器効果と間接的に関連する。
・  小腸の最小または軽度の粘膜傷害および炎症が、処置期間終了時１匹の中用量イヌ、４匹の高用量イヌおよび対照群の１匹のイヌで観察された。回復期間終了時、１匹の対照イヌ、１匹の中用量イヌおよび２匹の高用量イヌは、類似する軽度の残存変化を有した。高用量レジメンと関連する小腸粘膜傷害は、１４日回復期間後バックグラウンドレベルに戻ったと考えられた。
・  処置期間終了時、結腸粘膜の最小または軽度の粘膜傷害および炎症が、高用量群の４匹の動物で組織学的に観察された。これらの応答は、粘膜固有層の斑状好中球浸潤または限局領域の出血と関連して、数個の腺で細胞デブリスの量の増加により特徴づけられた。１匹の対照動物も炎症または出血を伴わず、結腸腺に最小傷害を有した。類似する所見は中用量群の動物の何れでも大腸で観察されなかった。結腸粘膜腺の最小変性は、１匹の高用量イヌで回復期間終了時に観察された。
臨床的観察、体重評価、食餌消費、眼科的、ＥＣＧ、臨床的病理、巨視的解剖および臓器重量の評価は、０.１mg／kg／日を投与されたイヌで臨床的または毒性関連の所見を何ら確認しなかった。嘔吐以外、毒性的意味の他の有害所見は、０.５mg／kg／日で構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩を投与されたイヌで見られなかった。催嘔吐効果は、キナーゼ阻害剤薬物を投与されたイヌで観察される一般的所見であり、一部、この種がこの群の薬物に高感受性であることに起因し得る。
１４日間１mg／kg／日、続いて１４日間２mg／kg／日の用量での構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の投与は、大部分、この試験において使用した若い雄および雌ビーグル犬で忍容性が良好であった。この用量群で起きた最も明らかな有害作用は嘔吐であり、２mg／kgに用量を増やすと、より顕著であった。流涎、下痢または軟便および体重増加減少を含む他の臨床的徴候は、処置３週目および／または４週目で観察された。処置中断により、回復動物で臨床的徴候は観察されなかった。組織病理所見は、毒性の潜在的標的臓器が下部消化器および胸腺であることが示された。処置期間完了により、ストレス関連非特定応答であり、処置相中に生じ得ると考えられた胸腺萎縮以外、回復動物で臨床的徴候または組織病理所見は観察されなかった。
【０８１０】
実施例４８：進行型固形腫瘍を有する患者におけるフェーズ１ａ／１ｂ用量漸増、安全性、薬力学試験
この治験は、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の最大耐用量(ＭＴＤ)の確率に十分な数の患者(約４０患者)を治験のフェーズ１ａパートで、次いで最大１００名のさらなる患者をフェーズ１ｂパート(ＭＴＤで拡大および生検コホート)で登録する。登録患者は、ここに開示する治験薬物２８日間中最初の２１日に１日１回投与される。顕著な処置関連毒性または進行性疾患の証拠なく４週処置サイクルの完了を成功した患者は、同用量および投与スケジュールで処置を受け続ける。
この治験は、一定範囲にわたる用量での進行型固形腫瘍を有する患者への治験薬物の４週間毎の最初の２１日の経口、連日投与のＭＴＤおよびＤＬＴを決定し、経口投与の薬物動態の確立および／または客観的放射線評価による治験薬物の抗腫瘍活性について患者の観察である。例えば、治療の薬力学は、腫瘍組織、末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)、血漿および血清でのバイオマーカー評価および容易に接近可能な、低リスク腫瘍(局所侵襲性放射線により定義)を有する患者の腫瘍生検および／または免疫機能および／または免疫組織化学(ＩＨＣ)、フローサイトメトリーまたは他の分子方法を使用する応答評価による、ＡＸＬ脱制御のインビボマーカー決定(ＭＴＤでの処置の患者における)を含む。
【０８１１】
治験薬物
構造(Ｉ)の化合物は、ＡＸＬキナーゼを標的とする新規経口阻害剤であり、進行型癌と関連する間葉性表現型を逆転させる。前臨床試験は、インビトロおよびインビボ両者の治験で、多様な腫瘍タイプに対する単剤としての構造(Ｉ)の化合物の有望な抗腫瘍活性を示している。この構造(Ｉ)の化合物でのファースト・イン・ヒューマンフェーズ１ａ／１ｂ治験は、難治性固形腫瘍を有する患者で実施される。フェーズ１ａ治験は、構造(Ｉ)の化合物の最大耐用量(ＭＴＤ)の同定ならびに安全性プロファイルおよび推奨フェーズ２用量(ＲＰ２Ｄ)同定のために設計される。ＭＴＤが確立されたら、特定の腫瘍タイプの各最大２０患者の５つのさらなるコホート(計最大１００名のさらなる患者)がフェーズ１ｂ治験でＭＴＤで登録される。これらのさらなるコホートの各々に登録された患者から獲得したデータを、構造(Ｉ)の化合物を以前に大量に処置されている患者の特定の群に投与したときまたは免疫療法もしくはチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)との組み合わせで与えたときの安全性確認、探索潜在的バイオマーカー探索および活性の潜在的シグナル評価に使用する。構造(Ｉ)の化合物を２１日間１日１回、経口投与し、続いて７日間休薬期間がある。幾つかの例では、２８日サイクルを、患者が利益を示し続けるならば、そして構造(Ｉ)の化合物が合理的に忍容性が良好であるならば、繰り返す。
構造(Ｉ)の化合物の一酒石酸塩および構造(Ｉ)の化合物の二酒石酸塩(形態Ａ；「治験薬物」)の２つの薬物をこの臨床治験で試験する。溶解度、安定性、調製時の再現性および他の物理的性状ならびに毒性および薬物動態について複数の酒石酸塩多形形態の試験を含む構造(Ｉ)の化合物を薬物とするさらなる開発研究の結果(実施例２３〜２７参照)、薬物の二酒石酸塩形態、形態Ａが、さらなる臨床使用(「治験薬物」)のために選択された。試験した多形形態は、先の構造(Ｉ)の化合物の臨床形態(形態Ｂ)で使用した薬物と比較して、全て類似する溶解度、毒性および薬物動態特徴を示した。選択した二酒石酸塩形態の構造(Ｉ)の化合物は、現在の臨床形態と比較した再現性に基づいた。
【０８１２】
両薬物形態の重要な化学的特徴の概要を表１８に示す。
【表２０】
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治験薬物を硬ゼラチンカプセル中の粉末の経口形態として提供し(１mg、４mg、１６mgおよび２５mg用量はサイズ＃３；１００mg用量はサイズ＃０)、研究用の現行適正製造規範(ｃＧＭＰ)下に製造する。
治験薬物カプセルを１mg、４mg、１６mg、２５mgおよび１００mg量で製剤し、ヘッドスペース充填剤としてのポリエステルコイルと共に円形高密度ポリエチレンビンに包装する。ボトルを次いでヒートシールし、チャイルドレジスタンスキャップを施し、二次包装として低密度ポリエチレンバッグに入れる。
【０８１３】
臨床治験結果
形態Ｂの構造(Ｉ)の化合物を使用する最初の３用量レベルで処置した９患者からの薬物動態データは、サイクル１中の１日目に比して２１日目の構造(Ｉ)の化合物の高ＣｍａｘおよびＡＵＣを示し、治験薬物蓄積を示唆した。さらに、構造(Ｉ)の化合物は、９患者中８患者で２１日目投与前に検出可能であった。構造(Ｉ)の化合物の投与前レベルをさらに特徴づけるため、さらなるＰＫサンプルを、サイクル１の８日目および１５日目；サイクル２の１日目、８日目、１５日目および２１日目；およびサイクル３の１日目の投与前に集める。
データを、構造(Ｉ)の化合物の標的レベルを支持するために集める。現在、投与は標準mg／ｍ２アプローチに基づく。あるいは、一定投与が使用され得る。ＢＳＡ依存性投与に対して一定投与を利用したとき、薬物暴露の患者間変動は小さいであろう。一定投与はＭＴＤで開始する。平均用量はＭＴＤ拡大安全性コホートで投与された用量に基づき計算する。
前臨床試験は、骨髄、消化管および胸腺が毒性の潜在的標的臓器である可能性を示唆する。ラットで、網状赤血球数が減少した；しかしながら、これらの所見はイヌでは観察されなかった。イヌで、粘膜裏層への最小ないし軽度傷害ならびに炎症が小腸および結腸粘膜で示された。胸腺萎縮もイヌで示された。嘔吐以外、他の顕著な有害作用はイヌで観察されなかった。前臨床ＧＬＰ毒性試験は、観察された毒性は、胸腺萎縮以外、１４日の回復期間後可逆性であったことを示唆する。
７つの異なる用量コホート(例えば、下記表１９参照)の患者を、この治験において構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩で処置した(形態Ｂ)。用量制限毒性(ＤＬＴ)は報告されなかった。各１患者で生じた米国国立がん研究所有害事象共通用語規準(ＣＴＣＡＥ)グレード３および４事象は、貧血、低カルシウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、胸膜滲出液、尿路感染、腹水、高カリウム血症、高血圧、細菌腹膜炎、坐骨神経痛および卒倒を含んだ。これらの事象の何れも試験薬物関連とは考えられなかった。最も一般的なグレード１および２ＡＥ(すなわち、各≧３患者[１３％]で生じたもの)は、悪心、嘔吐、疲労、貧血、下痢、低アルブミン血症、食欲減退、低マグネシウム血、頻脈および血小板減少症を含んだ。各≧３患者[１３％]で生じ、構造(Ｉ)の化合物と少なくとも多分に関連すると判断されたグレード１および２ＡＥは、下痢、悪心、嘔吐、味覚異常および血小板減少症を含んだ。試験薬物と関連すると考えられた重度ＡＥまたは死亡はなかった。
【０８１４】
【表２１】
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用量制限毒性(ＤＬＴ)は報告されなかった。各１患者で生じた米国国立がん研究所有害事象共通用語規準(ＣＴＣＡＥ)グレード３および４事象は、貧血、低カルシウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、胸膜滲出液、尿路感染、腹水、高カリウム血症、高血圧、細菌腹膜炎、坐骨神経痛および卒倒を含んだ。これらの事象の何れも治験薬物関連とは考えられなかった。最も一般的なグレード１および２ＡＥ(すなわち、各≧３患者[１３％]で生じたもの)は、悪心、嘔吐、疲労、貧血、下痢、低アルブミン血症、食欲減退、低マグネシウム血、頻脈および血小板減少症を含んだ。各≧３患者[１３％]で生じ、構造(Ｉ)の化合物と少なくとも関連するかもしれないと判断されたグレード１および２ＡＥは、下痢、悪心、嘔吐、味覚異常および血小板減少症。治験薬物と関連すると考えられた重度ＡＥまたは死亡はなかった。
【０８１５】
試験デザイン
これは、フェーズ１ａ／１ｂ、オープンラベル、用量漸増、安全性、薬物動態および薬力学試験である。
【０８１６】
(ｉ) フェーズ１ａ  −  用量漸増
出発薬物用量は、標準３＋３デザインを使用して２８日中２１日間１.５mg／ｍ２である。三(３)患者の連続的なコホートを、ＭＴＤが確立するまで用量を増やしながら処置する。用量制限毒性(ＤＬＴ)非存在下、用量を改変フィボナッチ用量漸増スキームを使用して増加させる。
患者がＤＬＴを経験した、最大３名のさらなる患者がその用量レベルで処置される。拡大６患者コホートでさらなるＤＬＴが観察されなければ、用量を３患者の新コホートで漸増する。第一サイクル中、２以上の患者がある用量レベルでＤＬＴを経験したら、次いでＭＴＤを超えており、計６患者までが先の低用量レベルで処置される。この先の低用量レベルで６患者中０または１患者がＤＬＴを経験するならば、この用量をＭＴＤに減少させる。
【０８１７】
(ii) フェーズ１ｂ  −  ＭＴＤで拡大および生検コホート
ＭＴＤが確立されたら、特定の腫瘍タイプの各最大２０患者の５つのさらなるコホート(計最大１００名のさらなる患者)がＭＴＤで登録される。これらのさらなるコホートの各々に登録された患者から獲得したデータを、構造(Ｉ)の化合物を以前に大量に処置されている患者の特定の群に投与したときまたは免疫療法もしくはチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)との組み合わせで与えたときの安全性確認、探索潜在的バイオマーカー探索および活性の潜在的シグナル評価に使用する。これら５拡大コホートの各々の１０患者投与前および後生検を受けることに同意することを必要とする。これらの生検を受ける全患者は‘生検コホート’を構成する。
患者は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまでサイクル１と同用量で２８日サイクルで治験薬物を受け続ける。治験薬物用量の患者内漸増は許可されない。ＭＴＤが確立されたら、投与を、ＢＳＡ依存からＭＴＤ拡大安全性コホートでの平均投与量に基づく一定用量に変える。
【０８１８】
患者集団
(ｉ)  フェーズ１ａ  −用量漸増
標準／承認化学療法を受けた後疾患進行を示したまたは治癒的治療がない組織学的に確認された固形腫瘍を有する患者。
【０８１９】
(ii)  フェーズ１ｂ  −  ＭＴＤで拡大および生検コホート
ＡＸＬが多様な固形悪性腫瘍で分散している事実に鑑み、ＭＴＤでのこの治験の用量拡大フェーズは、５コホートの特定の患者腫瘍タイプを含み、治験薬物を以前に大量に処置されている免疫療法抵抗性腫瘍またはＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣを有する患者の群に単剤でまたは組み合わせレジメンで投与したときの安全性をさらに評価し、有効性の可能性があるシグナルを明らかにした。
ａ. 少なくとも２サイクル(８週間)の免疫療法後、少なくとも疾患安定の最良記録応答(すなわち、ＩＲＥＣＩＳＴによる記録されたＳＤ、ＰＲまたはＣＲ)を達成した後進行しており、このタイプの処置に適すると考えられる、腫瘍を有する患者。＊
ｂ. ≦２種の経口ＴＫＩで少なくとも疾患安定の最良記録応答(すなわち、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１による記録されたＳＤ、ＰＲまたはＣＲ)を達成した後最近進行が示され、このタイプの処置に適すると考えられる、ＥＧＦＲ＋非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を有する患者。＊先の化学療法±免疫療法は、患者がＥＧＦＲ  ＴＫＩで現在の進行を明確に示す限り、許容される。
ｃ. 標準治療が残っていないＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異結腸直腸癌(ＣＲＣ)を有する患者。
ｄ. プラチナ難治性／抵抗性であり、任意の数種の先の治療を受けている、持続性／再発性卵巣癌を有する患者。
ｅ. 免疫療法または組み合わせＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤で進行しているＢＲＡＦ変異黒色腫を有する患者。
＊ これらの拡大コホートに登録された免疫療法抵抗性腫瘍またはＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣを有する患者は、それぞれ先の免疫療法またはＴＫＩレジメンでの処置が継続され、治験薬物が追加される。理論的根拠は、組み合わせが先の免疫療法またはＴＫＩで進行している患者で優れることを示す前臨床データに基づく。
【０８２０】
編入基準：
本治験での参加に適格であるために、患者は次の編入基準を満たさなければならない。
１. フェーズ１ａ治験登録は：
ａ. 進行型転移または進行性固形腫瘍と組織学的に確認された診断されている。
ｂ.患者の状態について臨床的利益を提供することが知られる確立された治療に難治性であるまたは不耐性である。
２. フェーズ１ｂ治験登録患者は、次の腫瘍タイプの人について基準を満たさなければならない。
ａ. 少なくとも２サイクル(８週間)の免疫療法後、少なくとも疾患安定の最良記録応答(すなわち、ＩＲＥＣＩＳＴによる記録されたＳＤ、ＰＲまたはＣＲ)を達成した後進行しており、このタイプの処置に適すると考えられる、腫瘍を有する。
ｂ. ≦２種の経口ＴＫＩ少なくとも疾患安定の最良記録応答(すなわち、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１による記録されたＳＤ、ＰＲまたはＣＲ)を達成した後最近進行が示され、このタイプの処置に適すると考えられる、ＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣを有する。先の化学療法±免疫療法は、患者がＥＧＦＲ  ＴＫＩで現在の進行を明確に示す限り、許容される。
ｃ. 標準治療が残っていないＢＲＡＦ、ＫＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異ＣＲＣを有する。
ｄ. プラチナ難治性／抵抗性であり、任意の数種の先の治療を受けている、持続性／再発性卵巣癌を有する。
ｅ. 免疫療法または組み合わせＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤に応答しないＢＲＡＦ変異黒色腫を有する。
３. 修飾ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１またはｉＲＥＣＩＳＴにより概説される測定可能なまたは評価可能な１以上の腫瘍を有する
４. ≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)(世界保健機関[ＷＨＯ])パフォーマンスを有する
５. ≧３か月の余命を有する
６. ≧１８歳である
７. 妊娠検査陰性(妊娠可能な女性ならば)
８. 許容される肝臓機能を有する：
ａ. ビリルビン≦１.５×正常上限(ＵＬＮ)。免疫療法を受けている患者はビリルビンレベル＜３.０×ＵＬＮを有しなければならない。
ｂ. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ／ＳＧＯＴ)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ／ＳＧＰＴ)およびアルカリホスファターゼ≦２.５×正常上限(ＵＬＮ)。肝転移があるならば、≦５×ＵＬＮが認められる。免疫療法を受けている患者はＡＳＴおよびＡＬＴレベル＜５.０×ＵＬＮを有しなければならない。
９. 許容される腎臓機能を有する：
ａ. 計算クレアチニンクリアランス≧３０mL／分
１０. 許容される血液学的状態を有する：
ａ. 顆粒球≧１５００細胞／mm３
ｂ. 血小板数≧１００,０００(ｐｌｔ／mm３)
ｃ. ヘモグロビン≧９ｇ／dL
１１. 尿検査で臨床的に有意な異常がない
１２. 許容される凝固状態を有する：
ａ. １.５×正常限界内のプロトロンビン時間(ＰＴ)
ｂ. １.５×正常限界内の活性化部分的トロンボプラスチン時間(ａＰＴＴ)
１３. 妊娠できないか適切な避妊法の使用に同意する。性的に活発な患者およびパートナーは、治験前および試験参加中ならびに最後の治験薬物投与後少なくとも３０日間、有効な避妊方法(バースコントロールのためのホルモンまたはバリア方法；または節制)を使用しなければならない(セクション４.６.３参照)。この治験参加中女性が妊娠するか妊娠が疑われるならば、直ぐに処置医に連絡しなければならない。
１４. あらゆる治験関連手続前にＩＲＢ承認インフォームドコンセントを読み、署名しなければならない。(患者が治験参加に関して再スクリーニングされるか、プロトコール補正が現在の患者のケアを変えるならば、新しいインフォームドコンセント書類に署名しなければならない。)
１５. ５拡大コホートの各々における登録患者は局所侵襲性放射線学により決定して、安全かつ医学的に実行可能であるならば、治験前および治験中生検を積極的に考慮しなければならない(各生検時点で３〜５コアサンプルが必要)。
【０８２１】
除外基準：
これらの除外基準の何れか一に適合する患者は、この治験の参加を禁じられる：
１. ニューヨーク心臓協会(ＮＹＨＡ)クラスIIIまたはIV、心臓疾患、１日目の前６か月以内の心筋梗塞、不安定不整脈または心電図(ＥＣＧ)もしくは１日目の前１４日以内の心臓負荷試験中の虚血の証拠がある。
２. 男性＞４５０msecおよび女性＞４７０msecの補正ＱＴ間隔(ＱＴｃＦ、フリデリシア法)を有する
３. 抗痙攣治療を必要とする発作障害を有する
４. 症候性中枢神経系転移疾患または１日目の前２週間以内の放射線療法、手術またはステロイド用量増加などの局所治療を必要とする疾患の存在
５. 低酸素血症(部屋の空気中で呼吸したとき≦８８％の休息時Ｏ２飽和と定義される)を有する重度の慢性閉塞性肺疾患を有する
６. １日目の前２週間以内に診断的手術以外の大手術を受けている
７. 全身治療を必要とする、活動性の未制御である細菌、ウイルスまたは真菌感染がある
８. 妊娠または授乳中である
９. 治験エントリーの前、２８日または５半減期以内の何れか早い方の期間以内に放射線療法、手術、化学療法または治験治療で処置を受けている(ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣについては６週間)
ａ. ＭＴＤで拡大コホートに登録したＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣまたは免疫療法抵抗性腫瘍の患者には適用されない。
１０. このプロトコールで必要とする方法に従う意思がないまたは能力がない
１１. ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎での感染が知られる。現在活動性ではない慢性肝炎の病歴を有する患者は適格である
１２.治験医および／またはスポンサーの意見でプロトコール目標を損ないかねない重度の非悪性疾患(例えば、水腎、肝障害または他の状態)を有する
１３. 現在何らかの他の治験剤を受けている
１４. 構造類似化合物、生物学的剤または製剤にアレルギー性反応を示したことがある
１５. 吸収障害または吸収不良により下痢を伴う短腸症候群をもたらす可能性のある消化管の重大な手術を受けている
１６. スルホンアミドに重度有害反応(例えば、過敏症反応、アナフィラキシー)の病歴がある
１７. 免疫療法またはＴＫＩレジメンに加えて治験薬物投与が計画された患者は現在高用量ステロイドを摂取していてはならない(すなわち、１５mg／日のプレドニゾンにほぼ等しい生理的用量)
【０８２２】
治験評価(投与前)
スクリーニング／ベースライン期間(最初の投与前１４日以内)
次の活動および評価を治験薬物の最初の投与前１４日以内に実施する：
・ インフォームドコンセント署名
・ 進行型転移または進行性固形腫瘍の組織学的に確認された診断ならびに腫瘍負荷の程度、放射線評価、すなわち、胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影(ＣＴ)走査；適切な腫瘍マーカー(例えば、ＰＳＡ、ＣＡ１９−９)を含む疾患および疾患症状の全ての全測定値を含む完全病歴の収集および記録。
・ 身長(cm)および体重(kg)を含む全身々体検査の実施
・ バイタルサイン(体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧)記録
・ 米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステート(ＰＳ)評価
・ ＱＴｃＦ間隔評価を含む１２誘導心電図(ＥＣＧ)実施
・ 検査値評価のための採血：
〇 血液学：百分率および血小板数を伴う全血算(ＣＢＣ)
〇 血清生化学
〇 凝固状態：プロトロンビン時間(ＰＴ)および活性化部分的トロンボプラスチン時間(ａＰＴＴ)
・ 完全尿検査用の尿サンプル採取
・ 妊娠可能な女性のベータ−ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン(β−ｈＣＧ)妊娠検査用尿または血清サンプル採取
・ 生検コホートに登録した患者の投与前腫瘍生検実施
〇 「生検コホート」は、必要な投与前および投与後腫瘍生検(各生検時点で３〜５コアサンプルが必要)を受けることに同意したＭＴＤでの５拡大コホートに登録した患者を含む。
・ 過去１４日以内の全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
【０８２３】
サイクル１の最初の投与前７２時間以内
次の活動および評価を、治験薬物の１回目の投与(１日目)前７２時間以内のどこかで行う：
・ 体重(kg)を含む完全身体検査の実施およびＢＳＡの計算
・ 検査値評価のための採血：血液学および血清化学
・ 妊娠可能な女性のβ−ｈＣＧ妊娠検査のための尿または血清サンプル採取
・ バイオマーカー評価のためのＰＢＭＣ、血漿および血清のための採血
・ 腫瘍組織記録の取得
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
全ての組み入れ／除外基準をレビューし、患者が治験への組み入れのための全適格基準を満たしているか決定する。患者登録についてのメディカルモニター(またはデザイニー)の承認を得る。
【０８２４】
治験処置
治験薬物(酒石酸塩)の投与量を、体表面関(ＢＳＡ)の変化を反映するように各新処置サイクルの開始時に計算し、この変化は処置サイクル内でも生じ得るが、同サイクル内の全処置についてそのまま維持する。用量を、計算した数値が＜０.５であるならば、カプセルの治験薬物の量に基づき、最も近い達成可能な用量に切り捨てる。用量を、計算した数値が≧０.５であるならば、利用可能なカプセル量に基づき、最も近い達成可能な用量に、次のレベルまで切り上げる。患者用量体重のベースラインと比較して≧１０％増加または減少のときのみ、調節する。
拡大安全性コホートでＭＴＤが決定されたら、治験薬物(二酒石酸塩)を、ＢＳＡ基準ではなく、一定用量で投与する。
治験薬物を、２１日間１日１回経口投与し、続いて７日休薬日がある(各サイクル＝２８日)。投与を、疾患進行または許容されない毒性非存在下、全サイクルを反復し得る。治験薬物は、すべての食事または他の薬物の摂取の少なくとも１時間前に、最大２００mLまたは７液量オンスの水で、一夜絶食後の朝に摂取しなければならない。
ＰＫおよびＰＤサンプリングが処置の最初の２サイクルで行われるため、サイクル１からサイクル２への適時の移行を確実にするために努力を尽くす(すなわち、サイクル間に延長遅延はない)。
この治験の治験薬物の安全性および有効性評価は２相で行う：フェーズ１ａ：用量漸増およびフェーズ１ｂ：ＭＴＤで拡大および生検コホート
【０８２５】
フェーズ１ａ(用量漸増)：３患者コホート
出発薬物用量は、標準３＋３デザインを使用して２８日中２１日間１.５mg／ｍ２である。各コホートの第一患者がＤＬＴなく１４日間の投与を完了したら、第二および第三患者は、同用量で同時に登録される。最後の登録患者がＤＬＴの観察なく２８日目を完了し、次に高い構造(Ｉ)の化合物用量レベルがまだ治験されていないならば、用量を、表２０に提供する用量レベルに従い、新３患者コホートで改変フィボナッチ用量漸増スキームに従い増加させる。
【表２２】
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ａ治験の経過中、さらなるおよび／または中間用量レベルを加えることは可能である。
ｂ用量レベル−１は、開始用量レベルからの用量減少が必要であった患者の処置用量を表す。開始用量レベルが予期されないまたは許容されない毒性と最初に関連するならば、低用量レベルとしての意義を有する。
ｃ臨床的に示されるならば、６５mg／ｍ２より高い用量レベルも試験し得る。
ある用量レベルで３患者中１患者でＤＬＴが観察されたら、３名までのさらなる患者が登録され、その用量レベルで処置される。３名までのさらなる患者がある用量レベルに追加されとき、これら６患者中１患者のみがＤＬＴを経験するならば、用量を次用量レベルに増加させる。その用量レベルで３〜６患者中≧２患者がＤＬＴを経験するならば、用量先の(低)用量レベルおよびに減少させ、さらに３名の患者をその用量レベルで登録する。
６患者の何れかのうち０または１患者がＤＬＴを経験するが、次に高い用量レベルを既に試験しているならば、現在の用量をＭＴＤと宣言し、治験をフェーズ１ｂに進める。ＭＴＤは、６患者中≦１患者がサイクル１中にＤＬＴを経験し、次に高い用量で３〜６患者中少なくとも２患者がサイクル１中ＤＬＴを経験している用量と定義される。
【０８２６】
フェーズ１ｂ：ＭＴＤで拡大および生検コホート
ＭＴＤが確立されたら、下記の種々の疾患特徴を有する各最大２０患者の５つのさらなるコホート(計最大１００名のさらなる患者)が登録され、フェーズ１ｂ治験で処置される。治験薬物は、ＢＳＡに従う代わりに一定用量で投与される。これらのさらなるコホートの各々に登録された患者から獲得したデータを、治験薬物を以前に大量に処置されている患者の特定の群または免疫療法またはＴＫＩとの組み合わせで与えたときの安全性確認、探索潜在的バイオマーカー探索および活性の潜在的シグナル評価に使用する。これら５拡大コホートの各々の１０患者投与前および後生検を受けることに同意することを必要とする。これらの生検を受ける全患者は‘生検コホート’を構成する。５つの別々の拡大コホート登録およびＭＴＤでの処置は上の患者集団セクションに記載される。
【０８２７】
毒性の管理および投与量修飾
毒性の管理
有害事象は、治験責任医により臨床的に適用されると判断されたときは、併用薬により処置し得る。全併用薬を適切なソースおよび適切なＣＲＦに記録する。
強度が中程度〜重度であり、関連するかもしれない、多分関連するまたは確実に関連すると考えられる有害事象は、罹患治験患者の処置停止をもたらし得る。このような停止は、できるだけ早い時期にスポンサーのメディカルモニターによりレビューされる。スポンサーのメディカルモニターのレビューに従い、治験患者は、事象の性質および重症度により、治験から永久に撤退し得る。
【０８２８】
用量制限毒性(ＤＬＴ)
ＤＬＴは、基礎疾患または外的原因(例えば疾患進行)に明らかにまたは証明可能に関連付けられない限り、属性と無関係にサイクル１内で観察された次の事象の何れか一つとして定義される
・グレード３以上の発熱性好中球減少症
・連続≧７日間グレード４絶対的好中球数(ＡＮＣ)
・グレード４血小板減少症またはグレード３臨床的に顕著な出血を伴うまたは血小板輸血を必要とする血小板減少症
・最適医療管理にかかわらず４８時間を超えて継続する悪心、嘔吐、下痢および電解質平衡障害を含むグレード３または４非血液学的ＡＥ
・ 処置下発現有害事象または関連重度の検査値による≧２週間の投与遅延
【０８２９】
用量修飾
治験薬物の用量はサイクル１の間減少しない。治験薬物の用量は、治験薬物を複数サイクル受けた患者で調節し得る。１用量レベルの用量減少は、前のサイクル中に生じた毒性の観察に基づき、許容される。毒性または回復遅延により先に用量減少したすべての患者で用量再増加は許可されない。全用量修飾は、メディカルモニターと検討し、承認される必要がある。
患者が毒性を経験したら、患者は、表２１に定義のとおり治験薬物を受け続け得る。
【表２３】
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＊ 最適以下の管理で若干の(治験医判断に基づく)グレード３嘔吐または下痢は除外。先ず試験した次に低い用量レベルへの用量減少を行う。新しく減らした用量レベルで１以上のサイクルの間さらなる毒性が生じるならば、さらなる減少は許可されず、患者は治験を終了しなければならない。
ＤＬＴを経験した患者は治験医およびメディカルモニターが患者にとって減らした用量で継続するのが最善であると決定し、かつ毒性がグレード２以上に回復したときのみ以外は、治験参加を中止する必要がある。
用量減少は、ＤＬＴ基準を満たさなくても、何らかの血液学的または非血液学的毒性の回復がないために２週間を超えて処置が遅れている患者で必要である。２週遅延後処置できないおよび最終的に回復した患者のその後の再処置は、個々の患者の潜在的ベネフィット／リスクを考慮して決定される。さらに、用量減少は、ＤＬＴの基準を満たしていない毒性を有する患者で許可される。
組み合わせ治療(すなわち、先の免疫療法またはＴＫＩレジメンと治験薬物)を受けているフェーズ１ｂ治験登録患者で、免疫療法またはＴＫＩレジメンの修飾は、各承認薬物の完全な処方情報に従う。
【０８３０】
併用薬および治療
先の治療
本処置の対象となる患者は、１以上の先の治療を受けていてよい。
【０８３１】
併用治療
併用治療は、患者が使用する新規または既存の薬物または治療であり：
・ 処方薬、市販薬、避妊ピル／パッチ／ホルモンデバイスおよびホメオパシー製剤を含むが、これらに限定されない薬物
・ 熱／レーザー／放射線処置、ビタミン、生薬／サプリメントを含むが、これらに限定されない非薬物治療
を含む。
スクリーニング過程中(予期される最初の治験薬物投与の１４日前まで)、全併用治療、投薬および処置の情報は、診断または使用理由と共に、ソースドキュメントおよび適切なＣＲＦに記録される。
患者が最初の治験薬物を投与されたら、併用治療の記録は、有害事象(ＡＥ)の処置のためにとられた何らかの新薬または既存の投薬の変更に限定される。これらの治療は、診断または使用理由と共にソースドキュメントおよび適切なＣＲＦに記録される。有害事象の処置に使用されたこれらの治療は、ＡＥとリンクさせ、ＡＥの記録も完全でなければならない。
【０８３２】
許可される治療
患者の健康および福利に必要であり、治験評価を妨害しない併用薬は、治験医の裁量で治験中許可される。これは、治験責任医の指示の下、ＡＥおよび／または併発疾患の処置のための適切な薬物の使用を含む。このような治療は全て起源および適切なＣＲＦを記録しなければならない。
顆粒球コロニー刺激因子または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などの造血コロニー刺激増殖因子での処置は、患者がＤＬＴを経験しない限り、サイクル１では適用されない。赤血球刺激剤での処置は、治療の第一サイクルの間は開始できない。患者が赤血球刺激剤の定用量で処置されているならば、サイクル１中およびその後のサイクルで同じ用量でその薬物の使用を継続し得る。
免疫療法と治験薬物を受けている患者は、治験医の裁量で、免疫応答ＡＥの処置に併用ステロイドを受け得る。
【０８３３】
禁止治療
次の薬物は全患者で併用から除外される。
・ 最初の治験薬物投与前１か月およびその後の治験処置のサイクルの間の抗癌治療(化学療法、放射線療法、免疫療法)。フェーズ１ｂ治験に登録されているＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣまたは免疫療法抵抗性腫瘍を有する患者は、それぞれ先の免疫療法またはＴＫＩレジメンでの処置が継続され、治験薬物が追加される。
・ ＣＹＰ２Ｃ１９代謝群：治験処置前にＣＹＰ２Ｃ１９代謝群を受けている患者は、注意深くモニターされるべきである。可能であるならば、治験医は最初の投与前にＣＹＰ２Ｃ１９基質での患者の処置を止めるかまたは最低でも、ＣＹＰ２Ｃ１９代謝群ではない別の、しかし同等な処置に切り替えるべきである。患者のＣＹＰ２Ｃ１９代謝群を続けなければならないならば、治験薬物での処置を注意深く続け、患者を治験期間中注意深く観察しなければならない。
・ 患者は、シメチジン、ラニチジンおよびファモチジンなどのＨ２−受容体アンタゴニストまたは何らかのプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾールおよびパントプラゾールを摂取してはならない。患者は、これらの薬物を処置開始前７日以内に中止しなければならない。
【０８３４】
女性患者の避妊要求
性的に活発な患者およびパートナーは、治験エントリー前および治験参加中および最後の治験薬物投与後３０日、失敗の少ない有効な避妊方法を使用しなければならない。次は有効と考えられる避妊である：(１)経口避妊ピル；(２)コンドーム＋殺精子剤；(３)ペッサリー＋殺精子剤；(４)節制；(５)患者またはパートナーの外科的不妊；(６)患者またはパートナー閉経後２年超；または(７)注射可能またはインプラント剤／デバイス。
【０８３５】
処置評価
(i) サイクル１
１日目(およびその他記載するとおり)
・ 最初の投与前のバイタルサイン(体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧)記録
・ 最初の投与前のベースライン徴候および症状記録
・ ＱＴｃＦ間隔評価を含む１２誘導ＥＣＧの実施：
フェーズ１ａ患者について：含むべきＥＣＧ時点は、最初の投与直前、投与後０.５時間、１時間、２時間(各時点±１０分ウィンドウ)および４時間(±２０分ウィンドウ)
フェーズ１ｂ患者について：免疫療法抵抗性およびＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣコホートへの最初の３患者登録についてのＥＣＧ時点は、最初の投与直前；投与後０.５時間、１時間、２時間(各時点±１０分ウィンドウ)および４時間(±２０分ウィンドウ)を含む。
他の全フェーズ１ｂ患者について：ＱＴｃＦ間隔評価を含む１２誘導ＥＣＧは投与前のみ実施投与
・ セクション７.４のスケジュールに従う評価のためのＰＢＭＣ、血漿および血清試験のための採血
・ ＰＫパラメータ分析のための採血
１〜２１日目毎日
・ 患者に治験薬物を１〜２１日目毎日経口摂取するよう指示
・ 服用日誌に服用した日付および時間を記録するよう患者に指示
毎週(８日目、１５日目、２２日目[±３日])
次の活動および評価を、サイクル１中、毎週(またはその他記載するとおり)実施する：
・ ８日目および２２日目、セクション７.４に従うバイオマーカー評価のためのＰＢＭＣ、血漿および血清試験のための採血
・ 簡易身体検査の実施
・ バイタルサイン(体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧)記録
・ 検査値評価のための採血：血液学；血清生化学
・ ８日目、１５日目および２１日目、ＰＫパラメータ分析のための採血
・ 有害事象(ＡＥ)評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
【０８３６】
(ii)サイクル２
１〜２１日目毎日
・ 患者に治験薬物を１〜２１日目毎日経口服用するよう指示
・ 服用日誌に服用した日付および時間を記録するよう患者に指示
１日目
次の活動および評価をサイクル２の１日目に実施する：
・ 体重(kg)を含む全身々体検査の実施およびＢＳＡの計算
・ ＥＣＯＧ  ＰＳ評価
・ 妊娠可能な女性のβ−ｈＣＧ妊娠検査のための尿または血清サンプル採取
・ 投与直前のＱＴｃＦ間隔の評価を含む１２誘導ＥＣＧの実施
・ バイオマーカー評価のためのＰＢＭＣ、血漿および血清試験のための採血
・ ＰＫパラメータ分析のための採血
毎週(８日目、１５日目、２２日目[±３日])
次の活動および評価を、サイクル２の間毎週行う：
・ 簡易身体検査(８日目、１５日目、２２日目)
・ バイタルサイン(体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧)記録
・ 検査値評価のための採血：血液学；血清生化学
・ ８日目、１５日目および２１日目、セクション７.３のスケジュールに従うＰＫパラメータ分析のための採血
・ 有害事象(ＡＥ)評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
２８日目(−４日)
・ ベースライン取得時と同じ方法を使用する適切な腫瘍マーカーを含むＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１およびｉＲＥＣＩＳＴを使用する応答および腫瘍負荷評価
・ 生検コホート登録患者の投与後腫瘍生検実施。理想的には、生検は、実行可能であり、完全であるならば投与前生検と同じ一般的な場所からおよび原発ではなく転移病変から得る。三乃至五(３〜５)コアサンプルが各生検時点で必要である。
【０８３７】
(iii)サイクル≧３
患者は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまでサイクル１の間与えたのと同じ用量で２８日サイクルで治験薬物を受け続け得る。次の奇数サイクル前に、応答および腫瘍負荷を評価し、応答／臨床的利益の継続を確認しなければならない。
１〜２１日目毎日
・ 患者に治験薬物を１〜２１日目毎日経口服用するよう指示
・ 服用日誌に服用した日付および時間を記録するよう患者に指示
１日目
次の活動および評価を、処置のサイクル３および全てのその後のサイクルの１日目に実施する：
・ 体重(kg)を含む全身々体検査の実施およびＢＳＡの計算
・ ＥＣＯＧ  ＰＳ評価
・ 妊娠可能な女性のβ−ｈＣＧ妊娠検査のための尿または血清サンプル採取
・ 投与直前のＱＴｃＦ間隔の評価を含む１２誘導ＥＣＧの実施(サイクル３のみ)
・ バイオマーカー評価のためのＰＢＭＣ、血漿および血清試験のための採血
・ ＰＫパラメータ分析のための採血(サイクル３のみ)
１日目および１５日目日目(±３日)
次の活動および評価を、処置のサイクル３およびその後の全サイクルで２週毎に実施する：
・ 簡易身体検査(１５日目)
・ バイタルサイン(体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧)記録
・ 検査値評価のための採血：血液学；血清生化学
・ 有害事象(ＡＥ)評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
２８日目(−４日)
次の活動および評価を、全偶数サイクル(すなわち、サイクル４、サイクル６など)で２８日目(−４日)に行う：ベースライン取得時と同じ方法を使用する適切な腫瘍マーカーを含むＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１およびｉＲＥＣＩＳＴを使用する応答および腫瘍負荷評価。
【０８３８】
評価基準
安全性エンドポイント
経口治験薬物の耐容性および毒性を、身体検査、バイタルサイン、臨床検査、ＤＬＴおよび全死亡原因を含む承諾および未承諾有害事象の評価により評価する。
処置により発生した有害事象の発生率を、治験薬物用量レベル内でＭｅｄＤＲＡ基本語および器官別大分類レベルで要約する。同様の要約を、(１)医師が治験処置に関連すると判断したものおよび(２)重度有害事象(ＳＡＥ)などのＡＥのサブセットについて行う。
他の所定の安全性評価(例えば、臨床検査パラメータおよびバイタルサイン)を、平均、標準逸脱、メジアン、ベースライン値からの最小および最大変化を使用して、治験薬物用量レベルにより要約する。
【０８３９】
有効性エンドポイント
治験薬物での処置に対するあらゆる客観的応答を、フェーズ１ｂ治験で併用免疫療法を受けている患者についてＲＥＣＩＳＴ  ｖ１.１を使用して記す(Eisenhauer et al. “New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)” Eur J Cancer 2009, 45, 228-247) definitions of response or the iRECIST guidelines (see, e.g., Seymour et al. “RECIST working group. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics.” Lancet Oncol 2017, 18, e143-e152参照)。以下に要約を記載する。
【０８４０】
(ｉ)  固形腫瘍の応答評価基準(ＲＥＣＩＳＴ)、ｖ１.１
応答基準  −  標的病変の評価は以下を含む。
・ 完全応答(ＣＲ)：全標的病変の消失。あらゆる病的リンパ節(標的であれ非標的であれ)は短軸が＜１０mmまで減少していなければならない。
・ 部分的応答(ＰＲ)：参照ベースライン径和(sum of diameters)を参照ベースラインとしてとって、標的病変の径和の少なくとも３０％減少。
・ 進行性疾患(ＰＤ)：治験での最小和を参照ベースラインとしてとって、標的病変の径和の少なくとも２０％増加(それが治験の最小であるならば、ベースライン和を含む)。２０％の相対的増加に加えて、少なくとも５mmの絶対的増加を示さなければならない。(注：１以上の新規病変の出現も進行と見なす)。
・ 疾患安定(ＳＤ)：治験中の最小径和を参照としてとって、ＰＲとするのに十分な退縮も、ＰＤとするのに十分な増加もない。
応答基準  −  非標的病変の評価は以下を含む。
・ 完全応答(ＣＲ)：全非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全リンパ節は、非病的サイズでなければならない(＜１０mm短軸)。
・ 非ＣＲ／非ＰＤ：１以上の非標的病変持続および／または正常上限を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
・ 進行性疾患(ＰＤ)：存在する非標的病変の非多義的進行＊(注：１以上の新規病変の出現も進行と見なす)
「非標的」病変のみの明らかな進行は例外的であるが、このような状況で、処置医の意見が優先し、進行状態はレビューパネルにより後に確認されるべきである(または試験議長)。
【０８４１】
(ii)  免疫療法を使用する治験の固形腫瘍の応答評価基準(ｉＲＥＣＩＳＴ)
‘偽進行’として知られる現象が免疫療法(すなわち、チェックポイント阻害剤および他の免疫調節剤)を受けている固形腫瘍を有する患者で生じ得る。偽進行では、腫瘍体積は、真の疾患進行ではなく、免疫細胞浸潤の結果として一時的に増加し得る。ＲＥＣＩＳＴ作業部会のメンバーは、米国および欧州の数製薬会社および規制当局からのインプットと共に、これらの患者における腫瘍負荷変化を評価するｉＲＥＣＩＳＴガイドラインの草案を作った。伝統的ＲＥＣＩＳＴガイドラインに類似するものの、ｉＲＥＣＩＳＴは、疾患が進行したと見なすには、腫瘍負荷の上昇の最初の証拠後、４〜８週間腫瘍成長継続を示すためのさらなる造影を必要とする(疾患安定は疾患進行に入れられない)。
【０８４２】
薬物動態エンドポイント
経口治験薬物の血漿濃度は、平均、ｎ、標準逸脱、変動係数、最小、最大およびメジアンを含む記述統計により要約する。治験サンプルの分析前に、アッセイ感受性、特異性、直線性および再現性が記録される。
経口治験薬物およびもしあれば既知代謝物質の血漿ＰＫ分析および用量比例は、フェーズ１ａ治験の全患者登録ならびにフェーズ１ｂ治験の選択コホートに登録された患者でサイクル１の１日目および２１日目に決定される。
ＰＫスケジュールは、フェーズ１ａ治験における全患者登録で行う。
フェーズ１ｂ治験で、このＰＫサンプリングスケジュールは、ＭＴＤで拡大コホートに登録され、先の抗癌治療と組み合わせて治験薬物を受けているＥＧＦＲ＋ＮＳＣＬＣまたは免疫療法抵抗性腫瘍を有する患者にのみ適用される。
【０８４３】
薬力学エンドポイント
ＰＢＭＣ、血漿および血清を集めて、ＧＡＳ６およびＡＸＬを含むが、これらに限定されない予測バイオマーカーに対する治験薬物の効果を評価する。
投与前腫瘍生検(最初の投与前１４日以内)および投与後腫瘍生検(サイクル２、２８日目[−４]日)を、５フェーズ１ｂ拡大コホート(生検コホート)各々の１０患者登録で実施し、予測バイオマーカーに対する治験薬物の効果を評価する。投与前生検が不可能であるならば、記録保存組織(４週間のスクリーニング内で集めた３〜５個の個々のコアサンプル)が、スポンサーの承認のもと代わりに提供され得る。理想的には、投与後生検は、実行可能であり、完全であるならば投与前生検と同じ一般的な場所からおよび原発ではなく転移病変から得る。三乃至五(３〜５)の個々のコアサンプルが各生検時点で必要である。腫瘍組織を多様な方法を使用して試験して、治験薬物暴露後の潜在的バイオマーカーの変化を評価する。これらＰＤ分析は本来探索的であり、薬物動態パラメータならびに有効性および安全性の何らかのシグナルと組み合わせて評価され、潜在的バイオマーカーの変化と何らかの相関があるか見る。
記録腫瘍組織(入手可能であるならば)、原発および転移部位)が潜在的予測バイオマーカーの評価のために全患者から要請される。
【０８４４】
有害事象
有害事象(ＡＥ)は、薬物と関連すると見なされと否とに関わらず、ヒトにおける薬物の使用と関連して生じる何らかの不都合な医学的事象であると定義される。それ故に、ＡＥは、医薬品との関連に関わらず、薬物の使用と一過性  に関連するあらゆる望ましくないおよび意図しない徴候(異常検査値所見を含む)、症状または疾患であり得る。
疑わしい有害反応は、薬物が有害事象を引き起こす合理的可能性がある、何らかの有害事象を意味する。治験新薬(ＩＮＤ)安全性報告の目的で、‘合理的可能性’は、薬物と有害事象の間の因果関係を示唆する証拠があることを意味する。
予期しない有害事象または予期しない疑わしい有害反応：有害事象または疑わしい有害反応は、現時点での治験医への資料(Invesigator’s Brochure)に挙げられていないかまたは観察された特異性または重症度で載っていないか、または、一般的治験計画(臨床治験プロトコール)に記載されるリスク情報と一致しないものと見なされる。
【０８４５】
毒性は、NCI CTCAE, version 4.03により評価される。ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレードが利用不可能であるならば、治験医は次の毒性等級付けを使用する：軽度、中程度、重度、生命に関わるまたは致命的。
【表２４】
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有害事象(ＡＥ)の治験薬物との関係は次のとおり定義されるべきである。
【表２５】
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【０８４６】
重度有害事象(ＳＡＥ)は、重大な危険、禁忌、副作用または使用上の注意を指示するあらゆる体験と定義される。ＳＡＥは次のものを含む。
・ あらゆる死または
・ あらゆる生命を脅かす事象(すなわち、患者は、発生した事象により死の差し迫った危険に直面している)、または
・ 持続的に、重篤に、重度にまたは永久に障害を与えるまたはそのような障害を阻止する介入を必要とするあらゆる事象、または
・ 患者の入院または入院延長を必要とするあらゆる事象、または
・ あらゆる先天性異常／出生時損傷、または
・ 患者を危険にさらし得るまたは上記の他の転帰の一つを阻止するために介入を必要とし得るあらゆる医学的に重大な事象。
【０８４７】
実施例４９：先に処置された慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)／小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)を有する患者における安全性、薬物動態、薬力学および臨床活性を試験するための複合フェーズ１／２治験
構造(Ｉ)の化合物(実施例４８に記載)は、ＡＸＬキナーゼを標的とする新規経口阻害剤であり、進行型癌と関連する間葉性表現型を逆転させる。化合物は、患者が高リスク因子(すなわち、１７ｐ／Ｐ５３欠失)を有しても、他の薬剤(すなわち、イブルチニブ)で進行していても、患者から直接採取したＣＬＬ  Ｂ細胞で目覚ましい単剤活性を示すことが示されている。この治験は、先に処置されたＣＬＬの患者で２８日サイクルで２８日間１日１回経口投与される治験薬物(実施例４８に記載)の最大耐用量(ＭＴＤ)、安全性プロファイルおよび推奨フェーズ２用量(ＲＰ２Ｄ)を決定するために設計される。幾つかの例では、処置サイクルは、患者が利益を示し続け、治験薬物が合理的に良好な忍容性を示すならば、反復される。
治験薬物は、経口形態で、硬ゼラチンカプセル中の粉末(１mg、４mg、１６mgおよび２５mg用量はサイズ＃３；１００mg用量はサイズ＃０)として提供され、研究用の現行適正製造規範(ｃＧＭＰ)下に製造する。
治験薬物カプセルを１mg、４mg、１６mg、２５mgおよび１００mg量で製剤し、ヘッドスペース充填剤としてのポリエステルコイルと共に円形高密度ポリエチレンビンに包装する。ボトルを次いでヒートシールし、チャイルドレジスタンスキャップを施し、二次包装として低密度ポリエチレンバッグに入れられる。
承認医薬品であるイブルチニブは、商業的に入手可能な供給源から得る。経口投与用イブルチニブカプセルは、活性成分として１４０mgイブルチニブを含む白色不透明カプセルとして提供される。各白色不透明カプセルに黒色インクで「ｉｂｒ  １４０mg」と印をつける。
【０８４８】
フェーズＩ治験の目標は次のものを含む
・ 次の患者群で２８日間１日１回経口投与される(各サイクルは２８日；無薬物期間なし)ときの治験薬物の安全性および毒性プロファイルの特徴づけ：
−  群１(治験薬物単剤療法)：Ｂ細胞受容体アンタゴニスト、ＢＣＬ−２アンタゴニストまたはＣＬＬ／ＳＬＬの他の治験処置剤に不耐性であるまたは疾患進行したＣＬＬ／ＳＬＬを有するもの
−  群２(治験薬物およびイブルチニブ組み合わせ治療)：イブルチニブで進行したが、なお処置提供者がイブルチニブ治療継続が患者にとって最善であると考えているＣＬＬ／ＳＬＬを有するもの
・ 定義した患者群にこのスケジュールで経口投与したときの治験薬物のＲＰ２Ｄ決定
・ 客観的応答率([ＯＲＲ]、すなわち、2018 International Workshop on CLL (IWCLL)が設定したガイドラインに従い定義した患者群の完全応答率[ＣＲ]と部分応答率[ＰＲ]の和)の決定による経口治験薬物の抗白血病活性の何らかの証拠についての患者の観察
・ 定義した患者群における経口治験薬物の薬物動態(ＰＫ)評価
・ 末梢血サンプルおよび骨髄の可溶性ＡＸＬ、ＡＸＬ発現およびリン酸化、成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)および間葉性転写因子を含むが、これらに限定されない検体の評価により定義した患者群の経口治験薬物の疾患および薬力学(ＰＤ)と関連する潜在的バイオマーカーの試験
【０８４９】
フェーズII治験の目標は次のものを含む
・ 2018 IWCLLにより示されるガイドラインによる２つの定義された患者群のＯＲＲの決定
・ 応答持続時間(ＤｏＲ、すなわち、腫瘍応答から疾患進行までの時間)の決定
・ 無進行生存(ＰＦＳ、すなわち、最初の投与から客観的腫瘍進行または死までの時間)の決定
・ 全生存率(ＯＳ、すなわち、最初の投与から何らかの原因の死までの時間)の決定
・ 末梢血サンプルおよび骨髄の可溶性ＡＸＬ、ＡＸＬ発現およびリン酸化、成長停止特異的遺伝子６(ＧＡＳ６)および間葉性転写因子を含むが、これらに限定されない検体の評価により定義した患者群の経口治験薬物の疾患および薬力学(ＰＤ)と関連する潜在的バイオマーカーの試験
【０８５０】
処置計画の判断
開始用量は、ラットおよびイヌＧＬＰ毒性試験ならびに進行型転移または進行性固形腫瘍を有する患者のフェーズ１治験の予備的結果(実施例４８参照)両者の完全なレビューに基づく。構造(Ｉ)の化合物を、ＧＬＰ毒性試験で２８日間各日に１回経口投与した。ラットで、全所見は可逆性であるかまたは臨床的に重大とは考えられず、ＮＯＡＥＬを２mg／kgまたは１２mg／ｍ２と決定した。動物毒性および安全性試験に基づき、構造(Ｉ)の化合物の開始用量は１.５mg／ｍ２／日であった。
この固形腫瘍治験で得た臨床経験および最初の６コホートで用量制限毒性(ＤＬＴ)が観察されなかったことに鑑みて、群１の構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の開始用量(単剤療法)は２５mg一定用量である。開始用量は、現在のフェーズ１ａ固形腫瘍治験より約１用量レベル低い(上記実施例４８)。群２患者(組み合わせ治療)は、群１より１用量レベル低くまたは２０mg一定用量で開始し、特にイブルチニブと構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の組み合わせの安全性を確実とした。特に経口投与薬物で体格に基づく用量の代わりに一定用量の使用は、患者および医師による薬物の使用を容易にし、必要な投与量強度の数を減らし、コンプライアンスを改善するため、好ましい。
構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩が固形腫瘍治験の日まで忍容性が良好であったため、単剤療法アームの２５mgの開始用量は７００mgに相当する(２５mg×２８日または固形腫瘍治験の現在の用量の８０％)。組み合わせアーム(すなわち、構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩とイブルチニブ)の開始用量は２０mgであり、これは、単剤療法アームの２５mg開始用量からさらに２０％減である。固形腫瘍治験からの安全性情報は、本治験で示唆される低開始用量と共に、提案される連続的、２８日投与スケジュールを支持する。
【０８５１】
患者集団
慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)および／または小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)の成人患者であって：
１. Ｂ細胞受容体アンタゴニスト、ＢＣＬ−２アンタゴニストまたはＣＬＬ／ＳＬＬの他の治験処置剤に不耐性であるかまたは疾患進行している(群１；単剤療法)；または
２. イブルチニブで疾患進行しているが、なお処置提供者がイブルチニブ治療継続が患者にとって最善であると考えている(群２；イブルチニブとの組み合わせ治療)
者である。
【０８５２】
さらなる編入基準
編入に適格であるために、患者は次の編入基準を満たさなければならない。
１. ≧１８歳である
２. ２０１８  ＩＷＣＬＬガイドラインにより治療が必要なＣＬＬ／ＳＬＬの確立された、病理学的に確定された診断
３. ＣＬＬ／ＳＬＬの少なくとも一つの先の治療を受けており、２患者群の一つに分類され得る：
・群１(単剤療法)：Ｂ細胞受容体アンタゴニストおよび／またはＢＣＬ−２アンタゴニストに不耐性であるまたは疾患進行したＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者
または
・群２(イブルチニブ組み合わせ治療)：イブルチニブで疾患進行したが、なお処置提供者がイブルチニブ治療継続が最善であると考えているＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者
４. 米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステート≦２を有する
５. 適切な血液学的機能を有する：(ａ)絶対的好中球数(ＡＮＣ)≧５００／μL；(ｂ)血小板数≧３０,０００／μL；(ｃ)先の２週間輸血無しでヘモグロビン≧８ｇ／dL
６. 適切な臓器機能を有する：(ａ)クレアチニンクリアランス≧３０mL／分；(ｂ)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)レベル≦２.５×正常上限(ＵＬＮ)；(ｃ)総ビリルビンレベル≦１.５×ＵＬＮを有する(ジルベール症候群、溶血または白血病に二次性でない限り)
７. 許容される凝固状態を有する：活性化部分的トロンボプラスチン(ａＰＴＴ)およびプロトロンビン時間(ＰＴ)≦１.５×ＵＬＮ
８. 妊娠検査陰性(妊娠可能な女性ならば)
９. 妊娠できないか適切な避妊法の使用に同意する。性的に活発な患者およびパートナーは、治験エントリー前および試験参加中ならびに最後の治験薬物投与後少なくとも３０日間、有効な避妊方法(バースコントロールのためのホルモンまたはバリア法または節制)を使用しなければならない。この治験参加中女性が妊娠するか妊娠が疑われるならば、直ぐに処置医に連絡しなければならない。
１０. あらゆる治験関連方法の前に施設内治験審査委員会(ＩＲＢ)が承認したインフォームドコンセントを読み、署名しなければならない。(患者が治験参加に関して再スクリーニングされるか、プロトコール補正が現在の患者のケアを変えるならば、新しいＩＣＦに署名しなければならない。)
１１. 治験全体の要求に応じることが可能である
【０８５３】
除外基準
これらの除外基準の何れか一つに適合する患者は、この治験への参加を禁じられる。
１. ≦３か月に先の自己または同種幹細胞移植を受けており、移植関連毒性から回復していないまたは移植片対宿主免疫抑制性治療が必要である
２. 既知中枢神経系(ＣＮＳ)合併症を有する
３. ＣＬＬのリヒター形質転換を有する
４. 予測される最初の投与前２週間以内に患者の悪性腫瘍の処置を目的とする何らかのモノクローナル抗体治療を受けている
５. 化学療法、放射線療法または治験抗癌薬物を含む何らかの抗癌治療を、その処置の最後の投与を５半減期以内に受けている。この除外基準は、イブルチニブの継続を必要とする患者には適用されない。(注：イブルチニブで急激に白血球数が増加するある患者は、医学的理由によりその薬物の維持が必要であり得る。これらの患者は、メディカルモニターによる承認が必要であり、プロトコールに従い処置される。)
６. 予測される最初の投与の前７日以内に＞２０mg／日のプレドニゾンおよび０.１mg／日のミネラルコイドを受けている
７. フリデリシア補正式を使用して、＞４５０msec(男性)および＞４７０msec(女性)の補正ＱＴ間隔
８. 腎臓、神経性、精神、内分泌学的、代謝、免疫学的、肝臓または心血管疾患または治験医の意見で治験参加に悪影響ある何らかの他の医学的状態の病歴を有する
９. 妊娠および／または授乳中であるまたは治験の経過中および最後の治験薬物の投与後少なくとも３０日の適切な避妊の使用を拒否する
１０. 次の適切に処置されたもの以外の他の悪性腫瘍の最近５年の病歴：(ａ)皮膚の局所基底細胞または扁平上皮細胞癌；(ｂ)子宮頸または乳房の上皮内癌；(ｃ)乳頭状、非侵襲性膀胱癌；(ｄ)観察が臨床的に示される早期前立腺癌；(ｅ)現在完全寛解の他のステージ１または２の癌(ｆ)２年間完全寛解しているまたは外科的に治癒した何れかの他の癌。許容される先の癌病歴のさらなる決定のために、メディカルモニターに接触し得る
１１. 既知消化器障害(例えば、吸収不良症候群)、合併症(例えば、嚥下障害)または経口投薬の服用または吸収に問題となり得る手術
１２. 予測される最初の投与前７日以内に制御されない全身感染(ウイルス、細菌または真菌)または発熱および好中球減少症を有する
１３. 自己免疫性溶血性貧血または特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)を含む活動性および非制御の自己免疫性血球減少症を２週間以上有する
１４. ＡＸＬ阻害剤で先の治療を受けている
１５. 構造類似化合物、生物学的薬剤または製剤にアレルギー性反応を示したことがある
１６. このプロトコールで必要とする方法に従う意思がないまたは能力がない
１７. スルホンアミドに重度有害反応(例えば、過敏症反応、アナフィラキシー)の病歴がある
【０８５４】
処置スケジュールおよび投与
これは、先に処置されたＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者における経口治験薬物の複合フェーズ１／２治験である。フェーズ１およびフェーズ２両者で、治験参加者は２群の一つの割り当てられる：
・群１(治験薬物単剤療法)：Ｂ細胞受容体アンタゴニストおよび／またはＢＣＬ−２アンタゴニストまたは他の治験処置に不耐性であるか疾患進行している患者。
・群２(治験薬物およびイブルチニブ組み合わせ治療)：イブルチニブで疾患進行しており、処置提供者がイブルチニブ治療継続が患者にとって最善であると考える患者。
両群の患者は治験薬物で等しく処置し、同じ治験評価を受ける。治験は、フェーズ１(ｎ＝５４)およびフェーズ２(ｎ＝５４)両者で、各群(群１および群２)最大１０８患者(最大２７患者)登録に最大３６か月かかり得る。
治験薬物は２８日間１日１回経口投与される(各サイクルは２８日；無投薬期間なし)。投与を、疾患進行または許容されない毒性非存在下、全サイクル繰り返し得る。治験薬物は、あらゆる食事または他の薬の摂取少なくとも１時間前に、最大２００mLまたは７液量オンスの水で一夜絶食後、朝に摂取しなければならない。イブルチニブは各日にほぼ同じ時間に１日１回経口投与する。カプセル全体を水で嚥下する。カプセルを開けたり、壊したり、噛んだりしてはならない。
【０８５５】
フェーズ１
患者は、３〜６患者のコホートの群１および群２に同時に登録される。群２は、群１開始用量より１用量低いレベルで開始される。各群で、治験薬物用量漸増は、増加性に高い治験薬物の用量で処置された３患者の連続的なコホートでＤＬＴが観察され、ＭＴＤが確立されるまで、標準３＋３デザインに従う。その用量レベルで最初の患者が登録されたら、第二および第三患者を、最初の患者がＤＬＴまたは何らかの許容されない毒性を経験していないならば、３週間後登録する。
コホートの３患者中１患者がＤＬＴを経験するならば、３名までのさらなる患者がその用量レベルで処置される。さらなるＤＬＴが拡大３〜６患者コホートで最後の患者が最初に投与された後２８日以内に観察されなかったら、用量を３患者の新規コホートに漸増する。ある用量レベルで３〜６患者の２以上が第一サイクル中にＤＬＴを経験するならば、ＭＴＤを超えており、最大計６患者を先の低用量レベルで処置する。この先の低用量レベルで６患者中０または１患者がＤＬＴを経験するならば、この用量をＭＴＤに減少させる。
ＭＴＤは、６患者中≦１患者がサイクル１中にＤＬＴを経験し、次に高い用量で３〜６患者中少なくとも２患者がサイクル１中ＤＬＴを経験している用量と定義される。ＭＴＤまたは予備的ＲＰ２Ｄが同定されたら、最大６患者の拡大コホートを各患者群で登録し、さらなるバイオマーカーデータを集め、さらに有効性を探索安するために、全性を確認する／予備的ＲＰ２Ｄの適合性を確認する。最大２７患者がフェーズ１で計最大５４患者の各患者群に登録され得る。
治験薬物のさらなる用量レベル、スケジュールまたは疾患徴候は、適切である限り、重要なバイオマーカー、安全性プロファイルおよび活性の臨床シグナルの調節に基づき探索され得る。
【０８５６】
群１(治験薬物単剤療法)：群１(単剤療法)の治験薬物の開始用量は２５mg一定用量である。治験薬物は２８日間１日１回経口投与される(各サイクルは２８日；無薬物期間なし)。患者は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまでサイクル１の間与えたのと同じ用量で２８日サイクルで治験薬物を受け続け得る。治験薬物用量の患者内漸増は許可されない。
【０８５７】
群２(治験薬物イブルチニブと組み合わせて)：治験薬物の開始用量は２０mg一定用量である。治験薬物は２８日間１日１回経口投与される(各サイクルは２８日；無薬物期間なし)。患者はまた治験登録直前に受けていたのと同じ用量でイブルチニブも受ける。患者は、治験開始後少なくとも３か月イブルチニブと治験薬物の組み合わせを続ける。その期間の後、患者は治験医の判断およびメディカルモニターとの協議により、組み合わせ治療を続けるかまたはイブルチニブを中止し、治験薬物単剤療法を続ける。患者は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまでサイクル１の間与えたのと同じ用量で２８日サイクルで治験薬物を受け続け得る。
イブルチニブは、治験医の判断およびメディカルモニターとの協議により、中止し、再開し得る；しかしながら、患者がイブルチニブで処置され得る総期間は２年間である。
フェーズＩ治験での治験薬物の漸増用量を下記表２２に提供する。
【表２６】
2021524835.tif 000115
ａ治験の経過中、さらなるおよび／または中間用量レベルを加えることは可能である。
ｂ臨床的に示されるならば、１００mgより高い用量レベルを試験し得る。
【０８５８】
フェーズ２
フェーズ２で、患者は、サイモン二段階デザインに基づき、群１および群２に登録する。ステージ１で、最大１３患者が各患者群(計２６患者)に登録される。これらの各群の１３患者で応答が０であるならば、治験は中止する。そうでなければ、ステージ２は、群あたり計２７患者で各群にさらに１４患者を登録する。２７患者で４以上の応答が観察されたら、結論は、治験処置がさらなる治験に値するということである。２０％(対立仮説)の真正応答率が５％の帰無仮説応答率に対して試験されたとき、このデザインは０.０５のタイプＩ誤差率および８０％の検出力を生じる。
【０８５９】
群１(治験薬物単剤療法)：開始用量はフェーズ１中に決定されたＲＰ２Ｄである。治験薬物は２８日間１日１回経口投与される(各サイクルは２８日；無投薬期間なし)。治験薬物は、患者が許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまで継続し得る。
【０８６０】
群２(治験薬物イブルチニブと組み合わせて)：開始用量はフェーズ１中に決定されたＲＰ２Ｄである。治験薬物は２８日間１日１回経口投与される(各サイクルは２８日；無投薬期間なし)。患者は、治験登録直前に受けていたのと同じ用量でイブルチニブも受ける。
患者は、治験開始後少なくとも３か月、イブルチニブと治験薬物の組み合わせを継続しなければならない。その期間の後、患者は治験医の判断およびメディカルモニターとの協議により、組み合わせ治療を続けるかまたはイブルチニブを中止し、治験薬物単剤療法を続ける。患者は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまでサイクル１の間与えたのと同じ用量で２８日サイクルで治験薬物を受け続け得る。
イブルチニブは、治験医の判断およびメディカルモニターとの協議により、中止し、再開し得る；しかしながら、患者がイブルチニブで処置され得る総期間は２年間である。
【０８６１】
毒性の管理および投与量修飾
毒性の管理
ＡＥは、治験責任医により臨床的に適用されると判断されたときは、併用薬により処置し得る。全併用薬を適切な供給源および適切な電子症例報告書(ｅＣＲＦ)に記録する。
ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ毒性等級付け)で強度が中程度〜重度であり、治験薬物処置と関連するかもしれない、多分関連するまたは確実に関連するＡＥは、罹患治験患者の処置停止をもたらし得る。患者は、事象の性質および重症度により、治験からの永久撤退もあり得る。
【０８６２】
用量制限毒性(ＤＬＴ)
ＤＬＴは、根底の疾患または外的原因(例えば疾患進行；白血球数または循環顆粒球の他の減少は、白血球数減少が所望の治療エンドポイントであるため、考慮されない)に明らかにまたは証明可能に関連付けられない限り、属性と無関係にサイクル１内で観察された次の事象の何れか一つとして定義される。
・ すべてのグレード≧３非血液学的毒性
・ 支持療法の使用で７２時間以内に≦グレード１まで解消しないすべてのグレード３  ＡＥ
・ 血清ビリルビンレベル＞２×ＵＬＮを伴うすべてのＡＳＴおよびＡＬＴ上昇≧５×ＵＬＮ
・ ＜７２時間に解消しないすべてのグレード≧３電解質異常(例えば、高カリウム血症、低リン酸血症、高尿酸血症)
・ クレアチニンのすべてのグレード≧３上昇
・ すべてのグレード５毒性
・ 熱性好中球減少症のすべての事例
【０８６３】
治験薬物用量修飾
治験薬物の用量はサイクル１の間減少しない。治験薬物の用量は、治験薬物を複数サイクル受けた患者で調節し得る。１用量レベルの用量減少は、前のサイクル中に生じた毒性の観察に基づき、許容される。毒性または回復遅延により先に用量減少したあらゆる患者で用量再増加は許可されない。
患者が毒性を経験したら、患者は、血液学的毒性について2018 IWCLLにより示されるガイドライン等級付けスケールと関連して表２３に定義するとおり、治験薬物を受け続け得る。
【表２７】
2021524835.tif 000116
ａ 最適に満たない管理で軽度(治験医判断に基づく)のグレード３嘔吐または下痢は除外。
試験した次に低い用量レベルへの用量減少がまず実施される。新しく減らした用量レベルで１以上のサイクルの間さらなる毒性が生じるならば、さらなる減少は許可されず、患者は治験を中止しなければならない。
ＤＬＴを経験した患者は、治験医およびメディカルモニターが患者にとって減らした用量で継続するのが最善であると決定し、かつ毒性がグレード２以上に回復したときのみ以外は、治験参加を中止する必要がある。
用量減少は、ＤＬＴ基準を満たさなくても、何らかの血液学的または非血液学的毒性の回復がないために２週間を超えて処置が遅れている患者で必要である。さらに、用量減少は、ＤＬＴの基準を満たしていない毒性を有する患者で許可される。これらの毒性は、患者にとって、直前の用量レベルで構造(Ｉ)の化合物を受け続けるのが最善であるかを決定するために協議される。
【０８６４】
イブルチニブ用量修飾
処置医はイブルチニブでの治療は添付文書に従わねばならない。イブルチニブのラベルによれば、何らかのグレード３以上の非血液学的、グレード３以上の感染または発熱を伴う好中球減少症またはグレード４血液学的毒性でイブルチニブ治療を中止する。毒性の症状がグレード１またはベースライン(回復)まで解消したら、イブルチニブ治療を開始用量で開始し得る。毒性が生じたら、用量を１カプセル(１４０mg／日)減少する。１４０mgの１回の用量減少は必要であれば考える。２回の用量減少後これらの毒性が持続するか再発したら、イブルチニブを中止する。推奨用量修飾を下記表２４に示す。
【表２８】
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イブルチニブが毒性以外の理由(例えば、非関連疾病)で中断されたら、最初の中断は、４２日以内に再開しなければならない。その後の治験薬中断が４２日を超えて継続するなら、イブルチニブは永久に中止しなければならない。
【０８６５】
併用薬および治療
この実施例に開示する処置対象患者は、対応する癌の先の治療を受けていてよい。
本処置の対象患者は、患者により取られる、あらゆる新規のまたは既存の薬または治療があってよい。例は：
・ 処方薬、市販薬、避妊ピル／パッチ／ホルモンデバイスおよびホメオパシー製剤を含むが、これらに限定されない薬物
・ 熱／レーザー／放射線手技、ビタミン、生薬／サプリメントを含むが、これらに限定されない非薬物治療
を含む。
患者が最初の治験薬物を投与されたら、併用治療の記録は、ＡＥの処置のためにとられた何らかの新薬または既存の投薬の変更に限られる。これらの治療は、診断または使用理由と共に期限記録および適切なｅＣＲＦに記録される。ＡＥの処置に使用されたこれらの治療は、ＡＥとリンクさせ、ＡＥの記録も完全でなければならない。
患者の健康および福利に必要であり、治験評価を妨害しない併用薬は、治験中許可される。これは、ＡＥおよび／または併発疾患の処置のための適切な薬の使用を含む。
顆粒球コロニー刺激因子または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などの造血コロニー刺激増殖因子での処置は、患者がＤＬＴを経験しない限り、サイクル１で開始され得ない。赤血球刺激剤での処置開始は、治療の第一サイクルの間行い得ない。患者が赤血球刺激剤の定用量で処置されているならば、サイクル１中およびその後のサイクルで同じ用量でその薬剤の使用を継続し得る。
【０８６６】
支持療法は下記のものを含む。
・ ベースラインのサイクル１の１日目(投与前)および投与６時間および２４時間後、採血およびＴＬＳ検査値パラメータ(すなわち、尿酸、カリウム、ホスフェート、カルシウムおよびクレアチニン)のリアルタイム(ＳＴＡＴ)レビューによる、腫瘍崩壊症候群(ＴＬＳ)(すなわち、いずれかのリンパ節[ＬＮ]≧１０cmまたは絶対的リンパ球数[ＡＬＣ]≧２５×１０９／Ｌおよび何れかＬＮ≧５cmの患者)の高リスク患者の注意深いモニタリング。
・各施設標準プロトコールに従い開始される感染予防(すなわち、予防抗生物質、抗ウイルスおよび／または抗真菌治療)。
【０８６７】
次の医薬は併用使用から除外される。
・ その処置の最後の投与の５半減期未満内の抗癌治療(化学療法、放射線療法、免疫療法)。群２(治験薬物とイブルチニブの組み合わせ)の登録患者は、組み合わせ処置を少なくとも３か月続ける。イブルチニブは中止および再開し得る；しかしながら、患者がイブルチニブ処置を受け得る総期間は２年間である。
・ ＣＹＰ２Ｃ１９代謝群：治験処置前にＣＹＰ２Ｃ１９異常代謝群(すなわち、広範または狭小)であることが知られる患者は入念にモニターしなければならない。可能であるならば、最初の投与前にＣＹＰ２Ｃ１９基質での患者の処置を止めるかまたは最低でも、ＣＹＰ２Ｃ１９代謝群ではない別の、しかし同等な処置(阻害剤または誘発剤)に切り替えるべきである。患者がＣＹＰ２Ｃ１９基質での処置を続けなければならないならば、治験薬物での処置を注意深く続け、患者を治験期間中入念に観察する。
・群２患者(すなわち、治験薬物とイブルチニブの組み合わせ)は、強または中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤(例えば、カルバマゼピン、リファンピン、フェニトインおよびセイヨウオトギリソウ)の共投与を、これら物質がイブルチニブ血漿濃度を増加させ得るため、避けなければならない。
・群２患者は強ＣＹＰ３Ａ誘発剤の共投与を、これら物質がイブルチニブ濃度を減少させ得るため、避けなければならない。
・ 患者は、シメチジン、ラニチジンおよびファモチジンなどのＨ２−受容体アンタゴニストまたは何らかのプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾールおよびパントプラゾールを摂取してはならない。患者は、これらの薬物処置開始前７日以内に中止しなければならない。
性的に活発な患者およびパートナーは、治験エントリー前および治験参加中および最後の治験薬物投与後３０日、失敗の少ない有効な避妊方法を使用しなければならない。次は有効と考えられる避妊である：(１)経口避妊ピル；(２)コンドーム＋殺精子剤；(３)ペッサリー＋殺精子剤；(４)節制；(５)患者またはパートナーの外科的不妊；(６)患者またはパートナー閉経後２年超；または(７)注射可能またはインプラント可能薬剤／デバイス。
【０８６８】
安全性および有効性評価
投与前評価
次の処置および評価を、特に断らない限り、治験薬物の最初の投与前１４日以内に、ＩＣＦ署名後実施しなければならない：
・ ＣＬＬ／ＳＬＬの組織学的に確認された診断を含む完全病歴の収集および記録。例えば：
−  身長(cm)および体重(kg)ならびに活動性疾患を示唆する次の全身症状のレビューを含む全身々体検査実施
−  先の６か月以内の意図しない≧１０％の体重減少
−  顕著な疲労
−  感染の証拠がなく≧２週間の≧１００.５°Ｆまたは(３８.０℃)の発熱
−  感染の証拠がなく≧１か月の寝汗
・ バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステート評価
・ 完全血清生化学、血液学(分画および血小板計数を含む全血球算定検査[ＣＢＣ])、凝固パラメータ(ＰＴおよびａＰＴＴ)、尿検査、血清免疫グロブリン、直接抗グロブリンおよび血清β２−ミクログロブリンを含む検査値パラメータ評価
・ 補正ＱＴ間隔(フリデリシア補正式使用)(ＱＴｃＦ)の評価を含む１２誘導ＥＣＧ実施
・ 妊娠検査(妊娠可能な女性の尿または血清ベータ−ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン妊娠検査)
・ 過去１４日以内の全処方薬物、非処方薬物および栄養サプリメントを含む全併用薬記録
・ ２０１８  ＩＷＣＬＬガイドラインによるベースライン疾患状態評価(サイクル１の１日目の２８日以内)
−  リンパ節腫大、肝肥大および巨脾評価のための首部、胸部、腹部および骨盤のコンピュータ断層撮影(ＣＴ)走査実施；
−  骨髄生検および適合末梢血サンプル吸引
−  次を得るべきである(サイクル１の１日目の２８日以内)：ｄｅｌ(１３ｑ)、ｄｅｌ(１１ｑ)、ｄｅｌ(１７ｐ)、ａｄｄ(１２)の分子細胞遺伝学的(ＦＩＳＨ)[末梢血]；ＣｐＧ(または施設標準)刺激での核型分類[骨髄]；ＴＰ５３変異分析[末梢血]；および／または免疫グロブリン重鎖可変(ＩＧＨＶ)変異分析[末梢血]
・ リヒター形質転換の可能性評価のための陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)走査(最初の投与１４日以内)
【０８６９】
次のベースライン試験および評価を、治験薬物の最初の投与前３日(７２時間)以内の任意の時点で実施する(スクリーニング試験が最初の投与前３日以内であるならば、サイクル１の１日目に繰り返す必要はない)
・ 体重(kg)を含む身体検査
・ バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)記録
・ 検査値パラメータ評価：全血清生化学；血液学(分画および血小板数を伴うＣＢＣ)；妊娠検査(妊娠可能な女性について尿または血清ベータ−ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン妊娠検査)
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
・ 全ての編入／除外基準をレビューし、患者が治験への編入のための全適格基準を満たしているか決定する。患者登録についてのメディカルモニター(または企画者)の承認を得る。
【０８７０】
処置評価
(ｉ)サイクル１
１日目
・ 体重(kg)を含む身体検査
・ 最初の投与前バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)記録
・ 最初の投与前ベースライン徴候および症状獲得
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステート評価
・ 検査値パラメータ評価：全血清生化学；血液学(分画および血小板数を伴うＣＢＣ)；ＴＬＳ高リスク患者(すなわち、すべてのＬＮ≧１０cmまたはＡＬＣ≧２５×１０９／ＬおよびすべてのＬＮ≧５cmの患者)のベースライン(投与前)および投与６時間および２４時間後(リアルタイム[ＳＴＡＴ]レビュー)で評価すべきＴＬＳ検査値；および／または妊娠検査(妊娠可能な女性について尿または血清ベータ−ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン妊娠検査)
・ 最初の投与直前ＱＴｃＦの評価を含む１２誘導ＥＣＧ再実施
・ フェーズ１のみＰＫパラメータ分析のための採血
・ 探索的バイオマーカー評価のための採血
・ ＡＥ評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養サプリメントを含む全併用薬記録
１〜２８日目毎日
・ 患者に治験薬物およびイブルチニブ(群２患者について)を１〜２８日目毎日経口摂取するよう指示
・ 服用日誌に服用した日付および時間を記録するよう患者に指示
毎週(８日目、１５日目、２２日目[±３日])
次の動作および評価び評価を、サイクル１中、毎週(またはその他指示により)実施する：
・ 簡易身体検査の実施(ＡＥまたは症状関連)
・ バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)記録
・ 検査値パラメータ評価：全血清生化学；血液学(分画および血小板数を伴うＣＢＣ)
・ ８日目、探索的バイオマーカーのため採血
・ ＡＥ評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
２８日目
２８日目、フェーズ１のみセクション７.３のスケジュールに従うＰＫパラメータ分析のための採血
【０８７１】
(ii)サイクル２
１日目
・ 体重(kg)を含む身体検査
・ バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)記録
・ 検査値パラメータ評価：全血清生化学；血液学(分画および血小板数を伴うＣＢＣ)；妊娠検査(妊娠可能な女性について尿または血清ベータ−ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン妊娠検査)
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステート評価
・ 投与直前ＱＴｃＦの評価を含む１２誘導ＥＣＧ実施
・ 探索的バイオマーカー評価のための採血
・ ＡＥ評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
１〜２８日目毎日
・ 患者に治験薬物およびイブルチニブ(群２患者について)を１〜２８日目毎日経口摂取するよう指示
・ 服用日誌に服用した日付および時間を記録するよう患者に指示
１５日目[±３日]
・ 簡易身体検査の実施(ＡＥまたは症状関連)
・ バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)記録
・ 検査値パラメータ評価：全血清生化学；血液学(分画および血小板数を伴うＣＢＣ)
・ ＡＥ評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養サプリメントを含む全併用薬記録
２８日目(−４日)
・ 疾患評価  −  活動性疾患を示唆する次の全身症状のレビューを含む、２０１８  ＩＷＣＬＬガイドラインによる応答評価：先の６か月以内の意図しない≧１０％の体重減少、顕著な疲労；感染の証拠がなく≧２週間の≧１００.５°Ｆまたは(３８.０℃)の発熱および／または感染の証拠がなく≧１か月の寝汗；および／または頸部、胸部、腹部および骨盤のＣＴスキャンおよびリンパ節腫大、肝肥大および巨脾の評価
・ 臨床評価および検査値がＣＲの可能性を示したら：ＣＢＣが適合した末梢血について骨髄を集め、吸引し、ＭＲＤを決定(中央検査室評価)
【０８７２】
(iii)サイクル≧３
患者は、許容されない毒性または明白な疾患進行を経験するまでサイクル１の間服用したのと同じ用量で２８日サイクルで治験薬物の服用を続け得る。
１日目
次の動作および評価を、処置のサイクル３および全てのその後のサイクルの１日目に実施：
・ 体重(kg)を含む身体検査
・ バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)記録
・ 検査値パラメータ評価：全血清生化学；血液学(分画および血小板数を伴うＣＢＣ)；および／または妊娠検査(妊娠可能な女性について尿または血清ベータ−ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン妊娠検査)
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステート評価
・ 投与直前ＱＴｃＦの評価を含む１２誘導ＥＣＧ実施
・ ＰＫパラメータ分析のための採血
・ 探索的バイオマーカーのため採血
・ ＡＥ評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
１〜２８日目毎日
・ 患者に治験薬物およびイブルチニブ(群３患者について)を１〜２８日目毎日経口服用するよう指示
・ 服用日誌に服用した日付および時間を記録するよう患者に指示
１５日目(±３日)
次の動作および評価を、処置のサイクル３およびその後の全サイクル中実施する：
・ 簡易身体検査の実施(ＡＥまたは症状関連)
・ バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)記録
・ 検査値パラメータ評価：全血清生化学；および／または血液学(分画および血小板数を伴うＣＢＣ)
・ ＡＥ評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
２８日目(−４日)
次の動作および評価を、全偶数サイクル(すなわち、サイクル４、サイクル６など)で２８日目(−４日)に行う
・ 疾患評価−  活動性疾患を示唆する次の全身症状のレビューを含む、２０１８  ＩＷＣＬＬガイドラインによる応答評価：先の６か月以内の意図しない≧１０％の体重減少、顕著な疲労；感染の証拠がなく≧２週間の≧１００.５°Ｆまたは(３８.０℃)の発熱および／または感染の証拠がなく≧１か月の寝汗；および／または頸部、胸部、腹部および骨盤のＣＴスキャンおよびリンパ節腫大、肝肥大および巨脾の評価
・ 臨床評価および検査結果がＣＲの可能性を示したら：ＣＢＣが適合した末梢血について骨髄を集め、吸引し、ＭＲＤを決定(中央検査室評価)
【０８７３】
処置終了評価
あらゆる時点で、患者が治験処置を中止したら、可及的速やかに、最後の治験薬物の投与１４日以内または治験処置中止決定１４日以内に来院するように予定を定める。患者の離脱の決定が定期的来院時に行われたならば、患者にさらに再来院を求めることなく、それが治験終了時来院となり得る。
・ 体重(kg)を含む完全身体検査
・ バイタルサイン(体温、呼吸、心拍数、血圧)記録
・ 検査値パラメータ評価：全血清生化学；血液学(分画および血小板数を伴うＣＢＣ)；および／または妊娠検査(妊娠可能な女性について尿または血清ベータ−ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン妊娠検査)
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステート評価
・ ＱＴｃＦ評価を含む１２誘導ＥＣＧ実施
・ 疾患評価−  活動性疾患を示唆する次の全身症状のレビューを含む、２０１８  ＩＷＣＬＬガイドラインによる応答評価：先の６か月以内の意図しない≧１０％の体重減少、顕著な疲労；感染の証拠がなく≧２週間の≧１００.５°Ｆまたは(３８.０℃)の発熱および／または感染の証拠がなく≧１か月の寝汗；および／または頚部、胸部、腹部および骨盤価のＣＴスキャンおよびリンパ節腫大、肝肥大および巨脾の評価
・ 臨床評価および検査値がＣＲの可能性を示したら：ＣＢＣが適合した末梢血について骨髄を集め、吸引し、ＭＲＤを決定(中央検査室評価)
・ 探索的バイオマーカー評価のための採血
・ ＡＥ評価
・ 全処方薬物、非処方薬物および栄養補助食品を含む全併用薬記録
【０８７４】
評価基準
安全性エンドポイント
フェーズ１
安全性を、治験薬物の最初の投与から最後の投与後３０日間モニターする。フェーズ１中、安全性エンドポイントをサイクル１後に評価する。治験医、スポンサーおよびＣＲＯ代表からなる用量漸増委員会は、決定ができるように、治験薬物を受けた全患者の完全安全性プロファイルを評価する。
主要安全性エンドポイントは、治験の両フェーズにおける、最後の投与から最大３０日の身体検査、バイタルサイン、検査値パラメータ、ＤＬＴを含む承諾および未承諾ＡＥおよび全死亡原因の評価による連続経口投与された治験薬物の耐容性および毒性が評価されさる。フェーズ２で、全死亡原因は最後の投与から６０日目にも評価する。
全体的安全性プロファイルは、ＡＥおよび検査値異常のタイプ、頻度、重症度、重度、タイミング、持続時間および治験薬物との関連を含む。
処置発現ＡＥ(ＴＥＡＥ)、すなわち、治験薬物の最初の投与後最初に始まったまたは重症度が悪化したＡＥは、Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) v20.0またはそれ以上を使用して分類し、NCI CTCAE v5.0により等級付けする。
全ＤＬＴは報告され、ＭＴＤおよびＲＰ２Ｄが決定される。
【０８７５】
有効性エンドポイント
フェーズ２
治験のフェーズ２部分の主要有効性エンドポイントは、ＩＷＣＬＬガイドライン  ２０１８による、先に処置されたＣＬＬ／ＳＬＬを有する患者のＯＲＲ(ＣＲまたはＰＲ率)決定である(例えば、Hallek et al. “Guidelines for Diagnosis, Indications for Treatment, Response Assessment and Supportive Management of Chronic Lymphocytic Leukemia” (an ppdate of the NCI-sponsored guidelines from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)参照)。
二次有効性エンドポイントは：
・ 腫瘍応答から疾患進行の記録までの時間として定義されるＤｏＲ
・ 治験登録から客観的腫瘍進行または死亡までの時間として定義されるＰＦＳ
・ 治験登録から何らかの原因での死亡までの時間として定義されるＯＳ
を含む。
有効性評価はサイクル２／２８日目、次いで全偶数サイクル(サイクル４／２８日目、サイクル６／２８日目など)で実施する。応答率は、サイモン二段階デザインによりステージ１およびステージ２で計算する。
ＤＳＭＢは、治験のフェーズ２部分中、治験の重要な転帰としてモニターする。
疾患応答を２０１８  ＩＷＣＬＬガイドラインにより２サイクル毎に評価する。
【０８７６】
薬物動態エンドポイント
経口治験薬物の血漿ＰＫ分析を、この治験のフェーズ１部分に登録される全患者で、
サイクル１の１日目および２８日目に実施する。治験薬物の代謝物質が、もし知られているものがあるならば、また評価し得る。標準血漿ＰＫパラメータをノンコンパートメント方法(ＣＬ)を使用して計算し、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、０時〜２４時間ＡＵＣ(ＡＵＣ０−２４)、ＡＵＣ０ ｉｎｆ、０時〜時間ｔＡＵＣ(ＡＵＣｔ)、半減期(ｔ１／２)およびクリアランスを含む。データから可能であるならば、用量比例および蓄積比をフェーズ１サイクル１で推定する。ＰＫサンプルは、プロトコール特定日に採らなければならない。
経口治験薬物の血漿濃度を平均、ｎ、標準逸脱、変動係数、最小、最大およびメジアンを含む記述統計で要約する。ヒト血漿中の治験薬物の検出のための検証済み生物分析方法は、アッセイ感受性、特異性、直線性および再現性を確立するために、この治験に先立ち開発されている。
【０８７７】
薬力学エンドポイント
バイオマーカー評価を含むＰＤエンドポイントを、治験中次のとおり評価する：
・ 可溶性ＡＸＬ、ＡＸＬ発現およびリン酸化、ＧＡＳ６および間葉性転写因子を含むが、これらに限定されない潜在的バイオマーカーについて血液
サンプルの分析は、治験薬物の活性に相対的であるまたは根底の疾患のバイオマーカーである評価に限定される。
【０８７８】
有害作用および用量修飾
有害事象(ＡＥ)は、薬物と関連すると見なされるかどうかに関わりなく、ヒトにおける薬物の使用と関連して生じる何らかの不都合な医学的事象であると定義される。それ故に、ＡＥは、医薬品との関連に関わりなく、薬物の使用と一時的に関連するすべての望ましくないおよび意図しない徴候(異常検査値所見を含む)であり得る。
疑わしい有害反応は、薬物が有害事象を引き起こす合理的可能性がある、何らかの有害事象である。合理的可能性は、薬物とＡＥの間の因果関係を示唆する証拠があることを意味する。
予期しないＡＥまたは予期しない疑わしい有害反応は、当業者に知られていない、観察された特異性または重症度に記載されていないまたはプロトコールに記載されるリスク情報と一致しないＡＥまたは疑わしい有害反応である。
毒性は、NCI CTCAE, v5.0により評価される。ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレードが得らないならば、次の軽度、中程度、重度、生命に関わるまたは致命的毒性等級付けが使用され得る。
【表２９】
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ａ 手段的日常生活動作(ＡＤＬ)は、食事の準備、日用品または衣料品の買い物、電話の使用、金銭管理などをいう。
ｂ 自己管理ＡＤＬは、入浴、着衣・脱衣、自分での食餌、トイレの使用、医薬の服用および寝たきりではないことをいう。
【０８７９】
ＡＥと治験薬物の関係は、次のとおり定義されるべきである：
【表３０】
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【０８８０】
重度有害事象(ＳＡＥ)は、顕著な危険、禁忌、副作用または予防措置を示唆する、あらゆる用量でのあらゆる疑わしい有害反応であり、次の転帰をもたらす：
・ 死亡；
・ 生命を脅かす事象(すなわち、患者は、事象が生じたら直ぐに死の危険がある)；
・ 持続的に、顕著に、重度にまたは永久に障害が残るまたはそのような障害を阻止するために介入が必要である事象；
・ 患者の入院または入院延長が必要である事象；
・ 先天性異常／先天性欠損；または
・ 患者を危険にさらし得るまたは上記の他の転帰の一つを予防するために介入を必要とし得る医学的に重要な事象。
【０８８１】
実施例５０：Ｍ３(ＳＵＬＦ−１)およびＭ４(ＳＵＬＦ−２)の合成経路
代謝物質Ｍ３およびＭ４を次のスキームを使用して調製した。
【化８８】
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【化８９】
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【０８８２】
実施例５１：結晶形態の溶媒およびスラリースクリーニング
溶媒スクリーニングおよびスラリースクリーニングの実験条件および得られた簡単な結果を表３〜６に挙げる。種々の有機溶媒およびこれらと水の混合物を溶媒系として使用した。これらのスクリーニング試験から、１０結晶形態、形態Ａ’、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩは、図９８に示すＸＲＰＤパターンにより割り当てられた。これらの結晶の熱挙動(ＤＳＣ／ＴＧＡチャート)も図９９Ａ〜９９Ｉに示す。形態Ａ’、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの水分収着等温線は図１１６に示す。
【０８８３】
形態Ａ
溶媒スクリーニングを表４に示すとおり実施した。形態Ａは、Ｈ２Ｏ非存在下では、ほどんどの有機溶媒系で変形せず、再結晶した。最初の試験で同定された２タイプの化学量論結晶を、それぞれ、表３および５に示すスラリースクリーニングに使用した。それらは、スクリーニング中、Ｈ２Ｏ以外のほとんどの溶媒系で維持された。これは、形態Ａが基本的に安定であり、優勢な形態であることを示した。形態Ａは溶媒スクリーニングで観察されたのと同様、Ｈ２Ｏで形態Ｂに変換された。形態Ａの２タイプの熱分析チャートを図９９Ａに示した。これらのバッチで顕著な重量喪失が観察され、予想より高い融点であった。水分収着等温線は、これらの形態Ａが図１１６に示すとおり吸湿性であり、図１１７に示すさらなるＸＲＰＤ分析は、形態Ａが湿気吸収／脱着サイクル後維持されたことを示した。顕著な変化は、表２６に示すとおり安定性試験中見られなかった。
【表３１】
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構造(Ｉ)の化合物の酒石酸塩の２バッチのＸＲＰＤパターンが同一であるが、イオンクロマトグラフィーによる定量分析は異なるため、２タイプの化学量論結晶の形態Ａが同定された。これら２タイプの化学量論結晶の遊離塩基対酒石酸は１：１.５(形態Ａ’)および１：２(形態Ａ)であった。形態Ａのラマンスペクトルは、図１１８に示すのと一致する。
【０８８４】
形態Ｂ
溶媒およびスラリースクリーニングで、形態Ａは表４および表５に示すとおり、Ｈ２Ｏへの再結晶／懸濁により形態Ｂに変換した。形態ＢのＸＲＰＤパターンは、図９８に示すとおり形態Ａに類似したが、他の結晶形態で汚染されていた。付着水／溶媒由来の約４％重量喪失およびブロードの吸熱ピークが観察され、図９９Ｂに示すとおり融点は１３０℃を超えた。水分収着等温線は、図１１６に示すとおり形態Ｂが吸湿性であったことを示した。イオンクロマトグラフィーによる定量的分析は、遊離塩基および酒石酸の化学量論が１：１.２であったことを示した。代表的ラマンスペクトルは図１１８に示したが、ラマンスペクトルは物質の測定領域により変わった。この結果は、形態Ｂが形態Ａと他形態の混合物であることを強く示唆した。
【０８８５】
形態Ｃ
溶媒スクリーニングで、表４に示すとおり、形態ＣがＨ２Ｏとメタノールおよび２−プロパノールなどのアルコールの混合物での形態Ａの再結晶により形成された。約１０％重量喪失およびブロードの吸熱ピークが図９９Ｃに示すとおり熱分析チャートにおいて観察された。これは、形態Ｃがアルコールとの溶媒和物であり、アルコールが温度上昇により除去されたことを示唆した。図１１６に示す水分収着等温線は、形態Ｃが吸湿性であることを示した。
【０８８６】
形態Ｄ
形態Ｄは、形態Ａからの溶媒スクリーニングで形成されなかった。スラリースクリーニングで使用した形態Ｄは、表６に示すとおり、エタノールおよび２−プロパノールで変換しなかったが、他の溶媒で種々の形態、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩに変換した。このデータは、形態Ｄが製造工程で制御するのが困難であろうことを示した。図９９Ｄに示すとおり付着水／溶媒による約３％重量喪失およびブロードの吸熱ピークが熱分析チャートにおいて観察された。図１１６に示す水分収着等温線は、形態Ｄが吸湿性であったことを示した。図１１７に示すさらなるＸＲＰＤ分析は、形態Ｄが湿気吸収／脱着サイクル後他の形態に変換したことを示した。表２６に示すとおり、安定性試験中、顕著な変化は観察されなかった。遊離塩基および酒石酸の化学量論は１：１である。
【０８８７】
形態Ｅ
形態Ｅは、表６に示すとおり、メタノールでの室温からのスラリースクリーニングでのみ形態Ｄから形成された。約４％重量喪失が図９９Ｅに示すとおり熱分析チャートにおいて観察された。
【０８８８】
形態Ｆ
形態Ｆは、表６に示すとおり、室温および５０℃のアルコールとＨ２Ｏの混合物での形態Ｄからのスラリースクリーニングで形成された。約６％重量喪失が図９９Ｆに示すとおり熱分析チャートにおいて観察された。
【０８８９】
形態Ｇ
形態Ｇは、表６に示すとおり、室温および５０℃のＨ２Ｏでの形態Ｄからのスラリースクリーニングで形成された。熱分析チャートは図９９Ｇに提供した。サンプル量が不十分であったため、さらなる試験は実施できなかった。
【０８９０】
形態Ｈ
形態Ｈは、表６に示すとおり、室温でのメタノール−Ｈ２Ｏ(５：１)での形態Ｄからのスラリースクリーニングでのみで形成された。熱分析チャートは図９９Ｈに提供する。
【０８９１】
形態Ｉ
形態Ｉは、表６に示すとおり、５０℃でのアセトニトリル−Ｈ２Ｏ(１０：１)での形態Ｄからのスラリースクリーニングでのみ形成された。熱分析データは図９９Ｉに提供する。
【０８９２】
結論
多形スクリーニングは、構造(Ｉ)の化合物酒石酸塩が溶媒和物を含む９結晶形態であることを確認した。その中で、形態Ａは、スクリーニング中の優勢さおよび許容される固体形態性質の観点から、その化学量論が製造工程で十分に制御されるとき、酒石酸塩の最も適当な形態である。
【０８９３】
本明細書または添付する出願データシートで引用する米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献は、本記載と矛盾しない限り、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０８９４】
前記から、特定の本発明の実施態様が説明の目的でここに記載ｓれているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾を成し得ることは認められる。従って、本発明は添付する特許請求の範囲以外に限定されない。
【０８９５】
本明細書に開示する特性の全ては、任意の組み合わせで組み合わせ得る。本明細書に開示する各特性は、同じ、等しいまたは類似の目的で働く別の特性と置き換え得る。それ故に、異なることが明記されない限り、ここに開示する各特性は、等価または類似特性の一般的シリーズの単なる一例である。
【０８９６】
上記から、当業者は本発明の必須の特徴を容易に確認でき、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および状態に合わせるために、本発明の種々の変化および修飾をなし得る。それ故に、他の実施態様も特許請求の範囲の範囲内である。
【０８９７】
均等物
いくつかの本願発明の実施態様がここに記載され、説明されているが、当業者はここに記載する機能を果たすおよび／または結果および／または１以上の利益を得る多様な他の手段および／または構造を容易に想起し、このような変換および／または修飾はここに記載する本発明の実施態様の範囲内であると考えられる。より一般に、当業者はここに記載する全パラメータ、寸法、物質および配置が例示の手段のためであり、実際のパラメータ、寸法、物質および／または配置は本願発明の教示が使用される特定の１以上の適用によることを認識する。当業者は、日常的な実験を超えるものを使用せずとも、ここに記載する特定の本願発明実施態様の多くの均等物を認識しまたは確認できる。それ故に、前記実施態様は単なる例として提供され、添付する特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本願発明実施態様は、具体的に記載し、請求する以外にも実施化され得ることを理解する。本明細書の本願発明実施態様は、個々に記載する各個々の特性、システム、物品、物質、キットおよび／または方法に向けられている。さらに、このような特性、システム、物品、物質、キットおよび／または方法が、相互に矛盾しないならば、２以上のこのような特性、システム、物品、物質、キットおよび／または方法の任意の組み合わせが本発明の範囲内に包含される。
【０８９８】
ここで定義され、使用する全ての定義は、辞書上の定義、引用により包含した文献における定義および／または定義した用語の通常の意味を支配すると理解されるべきである。
【０８９９】
ここに開示する全ての引用文献、特許および特許出願は、各々が引用された主題に関して引用により此処に包含され、ある場合文献全体が包含され得る。
【０９００】
明細書および特許請求の範囲で使用する単数表現は、文脈に明らかに反しない限り、「少なくとも１」を意味すると理解される。
【０９０１】
明細書および特許請求の範囲で使用する用語「および／または」は、そのように繋がっている要素の「いずれかまたは両者」、すなわち、ある場合接続的に存在し、他の場合離接的に存在する要素を意味すると理解される。「および／または」を用いて列記される複数の要素は、同じように、すなわち、そのように繋がっている要素の「１以上」と解釈される。具体的に「および／または」句により特定されている要素以外の他の要素は、具体的に特定された要素と関係していてもいなくても、所望により存在し得る。それ故に、非限定的例として、「Ａおよび／またはＢ」の記載は、「含む」などのオープンエンドの用語と共に使用するとき、ある実施態様において、Ａのみ(所望によりＢ以外の要素を含む)；他の実施態様において、Ｂのみ(所望によりＡ以外の要素を含む)；さらに他の実施態様において、ＡおよびＢ(所望により他の要素を含む)；などを意味する。
【０９０２】
明細書および特許請求の範囲で使用する「または」は、上に定義した「および／または」と同じ意味を有すると解釈されるべきである。例えば、一覧で項目が離されているとき、「または」または「および／または」は包括であると解釈され、すなわち、数字または要素の一覧の少なくとも１だけでなく、１以上含み、所望により、さらなる列記されない項目も含む。「一方のみ」または「正確に一方」または特許請求の範囲で使用されるとき、「からなる」などの明らかに反することを意味する用語のみ、数字または要素の一覧の１つのみの包含をいう。一般に、ここで使用する用語「または」は、「いずれか」、「一方」、「１つのみ」または「正確に１個の」などの排他的用語が付随するときのみ、排他的選択肢(すなわち「一方または他方であるが、両方ではない」)を示すと解釈される。「から本質的になる」は、特許請求の範囲で使用されるとき、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有する。
【０９０３】
１以上の要素の一覧を参照して、明細書および特許請求の範囲で使用する用語「少なくとも一つ」は、要素の一覧の要素の任意の１以上から選択される少なくとも一つの要素を意味するが、要素の一覧に具体的に挙げられた各および全ての要素の少なくとも一つを必ずしも含まず、要素の一覧の要素の任意の組み合わせを除外しない。本定義は、具体的に特定された要素と関係していてもいなくても、用語「少なくとも一つ」という要素の一覧に具体的にに特定された要素以外の要素が所望により存在し得ることも可能とする。それ故に、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも一つ」(または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも一つ」または、同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも一つ」)は、ある実施態様において、少なくとも一つ、所望により１を超えるＡを含み、Ｂが存在しない(そして所望によりＢ以外の要素を含む)；他の実施態様において、少なくとも一つ、所望により１を超えるＢを含み、Ａが存在しない(そして所望によりＡ以外の要素を含む)；さらに他の実施態様において、少なくとも一つ、所望により１を超えるＡおよび少なくとも一つ、所望により１を超えるＢ(そして所望により他の要素を含む)；などをいう。
【０９０４】
文脈から明らかに反しない限り、１以上の段階または行為を含むここに請求する何れかの方法において、工程また行為の順番は、方法の工程または行為が記載される順番に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１８−３】
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【図１８−４】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４−１】
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【図３４−２】
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【図３４−３】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７−１】
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【図４７−２】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６Ａ】
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【図５６Ｂ】
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【図５７】
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【図５８Ａ】
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【図５８Ｂ】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１−１】
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【図６１−２】
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【図６２Ａ】
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【図６２Ｂ】
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【図６３Ａ】
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【図６３Ｂ】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５Ａ】
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【図７５Ｂ】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９Ａ】
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【図９９Ｂ】
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【図９９Ｃ】
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【図９９Ｄ】
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【図９９Ｅ】
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【図９９Ｆ】
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【図９９Ｇ】
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【図９９Ｈ】
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【図９９Ｉ】
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【図１００】
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【図１０１Ａ】
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【図１０１Ｂ】
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【図１０１Ｃ】
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【図１０１Ｄ】
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【図１０１Ｅ】
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【図１０２】
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【図１０３Ａ】
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【図１０３Ｂ】
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【図１０３Ｃ】
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【図１０３Ｄ】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６−１】
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【図１０６−２】
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【図１０７】
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【図１０８−１】
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【図１０８−２】
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【図１０８−３】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【国際調査報告】
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