(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、吸入用一酸化窒素のパルス投与中に投与頻度を維持すること、かつ／又はスキップされる呼吸を最小限にすることによって肺高血圧症を治療する方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に複数の呼吸にわたって一酸化窒素（ＮＯ）を含むガスの複数回のパルスを投与することであって、前記ＮＯを含むガスが複数の呼吸の少なくとも１回の呼吸で前記患者に投与されずかつ前記ＮＯを含むガスの連続するパルス間の最大期間が約３０秒を超えない、方法。
【請求項２】
肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に複数の呼吸にわたって一酸化窒素（ＮＯ）を含むガスの複数回のパルスを投与することであって、前記ＮＯを含むガスが複数の呼吸の少なくとも１回の呼吸で前記患者に投与されずかつ前記ＮＯを含むガスの少なくとも４００パルスが１時間ごとに前記患者に投与される、方法。
【請求項３】
前記ＮＯを含むガスの連続するパルス間の前記最大期間が約１５秒を超えない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＯを含むガスの連続するパルス間の前記最大期間が約９秒を超えない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
連続的にスキップされる呼吸の最大数が２回の呼吸を超えない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
連続的にスキップされる呼吸の最大数が１回の呼吸を超えない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＮＯを含むガスの連続するパルス間の平均期間が約１０秒を超えない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＮＯを含むガスの連続するパルス間の平均期間が約９秒を超えない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＮＯを含むガスの連続するパルス間の平均期間が約７秒を超えない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＮＯを含むガスの少なくとも４５０パルスが１時間ごとに前記患者に投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＯを含むガスの少なくとも５００パルスが１時間ごとに前記患者に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が肺動脈高血圧症（ＷＨＯグループＩ）を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が間質性肺疾患（ＰＨ−ＩＬＤ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が特発性肺線維症（ＰＨ−ＩＰＦ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が慢性閉塞性肺疾患（ＰＨ−ＣＯＰＤ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が肺高血圧症の低い、中間の又は高い確率を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が約５〜約３００ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の範囲でＮＯの用量を投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が約３０〜約７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の範囲でＮＯの用量を投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＮＯを含むガスが少なくとも１５分間投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＮＯを含むガスが少なくとも１時間投与される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＮＯを含むガスが１日に少なくとも２時間の間複数日の間投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＮＯを含むガスが１日に少なくとも６時間の間複数日の間投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＮＯを含むガスが少なくとも４週の間投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＮＯを含むガスが少なくとも３ヶ月の間投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明の原理及び実施形態は、一般に、吸入用一酸化窒素送達の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）は、新生児の持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）などの小児肺高血圧症に使用するのに有効な血管拡張剤として十分に確立されている。ｉＮＯは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）（ＷＨＯグループＩ）、左心疾患に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ２）、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ３）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＷＨＯグループ４）又は不明多因子機構を有するＰＨ（ＷＨＯグループ５）を含む様々な種類の肺高血圧（ＰＨ）の治療に有効な血管拡張剤であり得ると提案されている。
【０００３】
したがって、ＷＨＯグループ１〜５などのＰＨの治療のためのｉＮＯを利用する新しい治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の様々な態様は、ｉＮＯのパルス投与中に投与頻度を維持すること、かつ／又はスキップされる呼吸を最小限にすることによってＰＨを治療する方法に関する。
【０００５】
１以上の実施形態において、その必要性のある患者は、複数の呼吸にわたってＮＯを含むガスの複数回のパルスを投与され、ＮＯを含むガスは、複数の呼吸の少なくとも１回の呼吸で患者に投与されず、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の最大期間は、約３０秒を超えない。
【０００６】
１以上の実施形態において、その必要性のある患者は、複数の呼吸にわたってＮＯを含むガスの複数のパルスを投与され、ＮＯを含むガスは、複数の呼吸の少なくとも１回の呼吸で患者に投与されず、ＮＯを含むガスの少なくとも約３００回のパルスが、１時間ごとに患者に投与される。
【０００７】
１以上の実施形態において、患者は、有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて、有効量のｉＮＯを投与される。
【０００８】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、吸気の最初の半分の間に患者に投与される。
【０００９】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の最大期間は、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えない。
【００１０】
１以上の実施形態において、連続的にスキップされる呼吸の最大数は、３回、２回、又は１回の呼吸を超えない。
【００１１】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の平均期間は、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えない。
【００１２】
１以上の実施形態において、連続的にスキップされる呼吸の平均数は、約３回、約２．５回、約２回、約１．５回、約１回又は約０．５回の呼吸を超えない。
【００１３】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０又は約１０００パルスが、患者に毎時投与される。
【００１４】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの有効量は、毎時理想体重１キログラムあたり約５〜約３００マイクログラム（ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時）のＮＯの範囲にある。１以上の実施形態において、ｉＮＯの有効量は、約５〜約１００ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時、例えば、約３０〜約７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の範囲にある。
【００１５】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０若しくは約９０分、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８若しくは約２４時間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６若しくは約７日、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７若しくは約８週間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１８若しくは約２４ヶ月間などの一定の最小治療時間投与される。
【００１６】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間などの、毎日一定の時間投与される。
【００１７】
１以上の実施形態において、患者は、ＰＨの低い、中間の、又は高い確率を有する。
【００１８】
１以上の実施形態において、ＰＨは、ＰＡＨ（ＷＨＯグループＩ）、左心疾患に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ２）、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ３）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＷＨＯグループ４）又は不明多因子機構を有するＰＨ（ＷＨＯグループ５）の１以上を含む。
【００１９】
１以上の実施形態において、患者は、ＰＡＨを有する。
【００２０】
１以上の実施形態において、患者は、間質性肺疾患に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＩＬＤ）を有する。
【００２１】
１以上の実施形態において、患者は、特発性肺線維症に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＩＰＦ）を有する。
【００２２】
１以上の実施形態において、患者は、慢性閉塞性肺疾患に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＣＯＰＤ）を有する。
【００２３】
１以上の実施形態において、患者は、高山病からの肺水腫に関連付けられるＰＨを有する。
【００２４】
１以上の実施形態において、患者は、サルコイドーシスに関連付けられるＰＨを有する。
【００２５】
１以上の実施形態において、患者は、換気−灌流（Ｖ／Ｑ）ミスマッチを有する。
【００２６】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの投与は、ｉＮＯ投与の少なくとも２０分後の患者群における肺動脈収縮期圧（ｓＰＡＰ）において少なくとも約２ミリメートル水銀（ｍｍＨｇ）の平均減少を提供する。
【００２７】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの投与は、ｉＮＯ投与の２０分後の患者群におけるｓＰＡＰにおいて少なくとも約４ｍｍＨｇの平均減少を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載した構成又はプロセスの工程の詳細に限定されるものではないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態及び様々な方法で実施又は実行することが可能である。
【００２９】
驚くべきことに、ｉＮＯ療法の投与頻度は、ＰＨを有する患者における治療効果に実質的な影響を及ぼすことが発見された。したがって、本発明の様々な態様は、ｉＮＯのパルス投与中に、投与頻度を維持し、かつ／又はスキップされた呼吸を最小限にする方法に関する。
【００３０】
１以上の実施形態において、患者又は患者群は、ＰＨを有すると診断される。患者（複数可）は、心エコー検査、右心カテーテル法などの技術を用いて、適切な基準に従って心臓病専門医、呼吸器専門医又は他の医師によって診断され得る。そのような基準の例は、少なくとも２５ｍｍＨｇの安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、又は２．９ｍ／ｓより大きい三尖弁逆流速度、又は適切な医師により決定されるような要因の他の組合せを有する患者を含むが、これに限定されない。世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＰＨの５つのカテゴリー：ＰＡＨ（ＷＨＯグループ１）；左心疾患と関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ２）、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ３）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＷＨＯグループ４）又は不明多因子機構を有するＰＨ（ＷＨＯグループ５）を定義している。
【００３１】
ＷＨＯグループ２患者の例は、収縮不全、拡張期機能不全及び／又は弁性疾患を有するものを含む。
【００３２】
ＷＨＯグループ３の患者の例は、ＰＨ−ＣＯＰＤ患者及びＰＨ−ＩＰＦ患者などの間質性肺疾患（ＩＬＤ）を有するものを含む。ＷＨＯグループ３患者の他の例は、肺線維症と肺気腫の合併（ＣＰＦＥ）、慢性的高地曝露、又は睡眠呼吸障害若しくは発達疾患などの他の肺疾患を有するものを含む。ＣＯＰＤ、ＩＬＤ及び他の肺疾患は、米国胸部学会のガイドラインに記載のものなどの任意の適切な因子又は因子の組み合わせに応じて診断され得る。ＣＯＰＤを診断するための基準の例示的な一組は、慢性閉塞性肺疾患（ＧＯＬＤ）基準のグローバルイニシアチブである。少なくとも１つの実施形態において、患者はＰＨ−ＣＯＰＤを有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨ−ＩＰＦを有する患者などのＰＨ及びＩＬＤを有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、高山病からの肺水腫に関連付けられるＰＨを有する。
【００３３】
１以上の実施形態において、患者又は患者群は、心エコー検査法又は他の適切な技術によって決定されるように、ＰＨの低い、中間の、又は高い確率を有する。ＰＨの確率を評価するための基準の例示的な一組は、肺高血圧症の診断及び治療のための２０１５  ＥＳＣ／ＥＲＳガイドラインに記載されている。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの低い心エコー確率を有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの中程度の心エコー確率を有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの高い心エコー確率を有する。
【００３４】
ＷＨＯグループ５の患者の例は、血液障害、肺に関与する全身性障害（例えば、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症及び血管炎）、代謝障害（例えば、甲状腺障害及びグリコーゲン貯蔵疾患）、並びに腫瘍閉塞症又は腎不全などの他の疾患を有するものを含む。少なくとも一実施形態において、患者は、サルコイドーシスと関連付けられるＰＨを有する。
【００３５】
１以上の実施形態において、患者は、Ｖ／Ｑミスマッチを有する。
【００３６】
ｉＮＯは、一連のパルス、又は患者の肺へｉＮＯを送達するための任意の他の適切な技術によって投与され得る。ｉＮＯの投与のための例示的なデバイスは、米国特許第５，５５８，０８３号、同第７，５２３，７５２号、同第８，７５７、１４８号、同第８，７７０，１９９号、同第８，８９３，７１７号、同第８，９４４，０５１号、米国特許出願公開２０１３／０２３９９６３号、同第２０１４／００００５９６号；及び同第２０１６／０１０６９４９号に記載されており、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３７】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、ＮＯを含有するシリンダー及び窒素（Ｎ２）などのキャリアガスを利用するＮＯ送達装置によって投与される。例示的なＮＯシリンダー濃度は、約１００ｐｐｍ〜約１５，０００ｐｐｍの範囲内の濃度、例えば、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、約２０００、約２５００、約３０００、約３５００、約４０００、約４５００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１０，０００又は約１５，０００ｐｐｍの濃度を含むが、これらに限定されない。１以上の実施形態において、ＮＯシリンダー濃度は、約４８８０ｐｐｍである。
【００３８】
１以上の実施形態において、ＮＯは、ベッドサイド又は投与の時点で生成される。例えば、電極の存在下でのＮ２と酸素（Ｏ２）の反応、又は二酸化窒素（ＮＯ２）と還元剤の反応などの様々な化学反応を、ＮＯを生成するために使用できる。
【００３９】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、一連のパルスとして投与される。ｉＮＯは、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約３、約４又は約５ｍＬなどの特定のパルス容積を有し得る。パルス容積は、１回の呼吸から次の呼吸まで同じであってもよいし、又はパルス容積は、患者の呼吸速度及び／又は既に患者に送達されたｉＮＯの量に応じて変化し得る。
【００４０】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの有効量は、約５〜約３００ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の範囲にある。患者の理想体重は、患者の推定される肺の大きさと相関し、患者の性別及び身長の関数である。様々な実施形態において、ｉＮＯの用量は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５又は約１００ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時である。
【００４１】
１以上の実施形態において、ｎｍｏｌ／呼吸、ｎｇ／呼吸又はｍＬ／呼吸の一定の用量などのｉＮＯの一定用量が、各呼吸で患者に送達される。例示的な用量は、呼吸あたり約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１５０、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１，０００又は約１，５００ｎｍｏｌのＮＯを含む。
【００４２】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、一定の濃度で投与される。例えば、ｉＮＯは、約１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの一定の濃度で投与され得る。様々な実施形態において、ｉＮＯの用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５又は約１００ｐｐｍである。
【００４３】
１以上の実施形態において、所望量のガスが、患者の呼吸パターンに無関係である方法で、複数の呼吸にわたって患者に投与される。例えば、患者のｉＮＯ用量は、患者の呼吸パターン又は呼吸速度にかかわらず、所望の量が毎時間患者に送達されるように、ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の単位で処方されてもよい。ＮＯ送達装置は、患者の処方箋を受け取るために、ダイヤル、ディスプレイ、タッチスクリーン又は他のユーザインターフェースなどの入力を有し得る。呼吸あたりのＮＯの量（例えば、ｎｍｏｌ  ＮＯ、ｎｇ  ＮＯ、ＮＯを含むガスｍＬなど）は、患者の現在の呼吸パターンに基づいて計算でき、かつそのＮＯの量は、次の呼吸で又は数回の呼吸で患者に送達され得る。ＮＯ送達装置は、患者の呼吸パターン又は呼吸速度（又は呼吸パターン若しくは呼吸数の変化）を監視し、再計算し、かつ／又は別の方法で、現在の呼吸又は後続の呼吸で送達されるＮＯ含有ガスの量を調整できる。ＮＯ送達装置は、呼吸を監視し、計算し、又は別の方法で、送達されるＮＯの量を決定し、ＮＯを含むガスを送達するためのＮＯ送達装置（例えば、流量センサ、圧力センサ、バルブ、ガス導管など）の他の構成要素と連通するために、適切なソフトウェア及び／又はハードウェア（例えば、流量センサ、圧力センサ、プロセッサ、メモリなど）を有する制御システムを有してよい。呼吸あたりのＮＯの量は、毎呼吸後に計算及び／若しくは調整するか、又は毎分、１０分ごと、１０回の呼吸ごと、１００回の呼吸ごとなどの一定の間隔で計算及び／又は調整できる。
【００４４】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、呼吸毎に患者に送達されず、少なくとも１回の呼吸が、ｉＮＯ療法中にスキップされる。ＮＯを含むガスの個々のパルス間の期間は、様々であるか、又は一定であり得る。様々な実施形態において、パルス間の最大期間、パルス間の最大平均期間及び／又は最小パルス頻度が設けられてよい。
【００４５】
様々な状況が、特定の呼吸中にスキップされるｉＮＯを生じさせ得る。例えば、ｉＮＯがｎ（ｎは１超である）回目の呼吸ごとに投与される、間欠投薬計画が利用され得る。様々な実施形態において、ｎは、約１．０１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又約１０である。ｎが整数ではない（例えば、１．１又は２．５）場合に、ｎは複数の呼吸にわたる平均を表してよい。一例として、２．５回の呼吸ごとのｉＮＯの投与は、ｉＮＯが５回の呼吸ごとに２回の呼吸の平均（すなわち、５／２＝２．５）で投与されることを示す。同様に、１．１回の呼吸ごとのｉＮＯの投与は、ｉＮＯが１１回の呼吸ごとに１０回の呼吸の平均（すなわち、１１／１０＝１．１）で投与されることを示す。ｉＮＯが、ｎ（ｎは１超である）回の呼吸ごとに投与される他の間欠投与計画について、同様の計算を行うことができる。
【００４６】
１以上の実施形態において、所定の呼吸がスキップされる間欠投薬計画を利用してもよい。所定の呼吸のスキッピングは、他の呼吸ごとのスキッピング、３回の呼吸ごとのスキッピング、２回の連続呼吸のスキッピング、及び３回目の呼吸での送達などの所定のパターンに基づいてよい。所定のパターンは、ｎが１超、例えば、約１．０１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０であるなどの、ｎ回目の呼吸ごとにＮＯを含むガスを送達することを含んでよい。
【００４７】
１以上の実施形態において、１以上の呼吸は、一定期間内にスキップされる。例えば、１、２、３、４、５回などの呼吸が、１時間ごと、３０分ごと、１５分ごと、１０分ごと、毎分、３０秒ごとなどにスキップされ得る。いくつかの実施形態において、わずか１回ほどの呼吸が、ｉＮＯ療法全体中にスキップされる。他の実施形態において、複数回の呼吸が、ｉＮＯ療法中にスキップされる。
【００４８】
１以上の実施形態において、ランダム呼吸がスキップされる間欠投薬計画を利用してもよい。ランダム呼吸のスキッピングは、ランダム数生成器に従って決定でき、かつ／又は、患者の呼吸パターン、患者の呼吸速度、患者に送達されるｉＮＯの量、患者のｉＮＯ処方などの現在の臨床状態に基づいてよく、かつ／又は最小パルス容積などのＮＯ送達装置の設定に基づいてよい。
【００４９】
１以上の実施形態において、ＮＯ送達装置は、最小パルス容積などの、呼吸で送達できるガスの最小量を有し得る。ガスのこの最小量は、ユーザにより設定されるか、又はＮＯ送達装置の仕様により設定される最小閾値セットであり得る。１以上の実施形態において、特定の呼吸で患者に送達されるＮＯを含むガスの量が、呼吸あたりのガスの最小量（例えば、最小パルス容積）よりも少ない場合に、ガスの投与が、その呼吸についてスキップされる。１以上の実施形態において、呼吸がスキップされると、呼吸あたりのガスの新たな量が計算され、かつ／又はガスの量が引き継がれ、１以上のその後の呼吸で送達されるガスの量に加えられる。
【００５０】
上記の例示的な状況に加えて、ｉＮＯ療法中にスキップされる１以上の呼吸をもたらすことができる他の状況も、本開示に包含される。そのような状況は、薬物シリンダー若しくはカートリッジの変更又は切り替え；ＮＯ送達装置のパージ；ＬＴＯＴ、連続気道陽圧（ＣＰＡＰ）、バイレベル気道陽圧（ＢＰＡＰ）などの他の装置又は送達システムとの係合；無呼吸、空の薬物シリンダー／カートリッジ、空のバッテリーなどのＮＯ送達装置アラーム条件；又はＮＯ送達装置の障害状態（複数可）による呼吸のスキッピング又はｉＮＯ療法中の休止を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の最大期間が存在する。例えば、連続パルス間の期間は、変化してもよく、又は一定であってもよいが、ガスの連続パルス間の期間が長すぎるのを防ぐ上限が提供され得る。例示的な実施形態において、ガスの連続パルス間の最大期間は、約３０、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５、又は約６秒を超えない。
【００５２】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の最大期間は、呼吸の最大数として提供される。例示的な実施形態において、連続スキップされる呼吸の最大数は、４、３、２又は１回の呼吸を超えない。
【００５３】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の平均期間は、約３０、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えないなどの、一定期間を超えない。再び、個々のパルス間の期間は、変化してよく、又は同じであり得る。
【００５４】
１以上の実施形態において、連続スキップされる呼吸の平均数は、約３、約２．５、約２、約１．５、約１又は約０．５回の呼吸を超えない。
【００５５】
１以上の実施形態において、パルス投与頻度は、時間あたりのパルスなどの所与の期間内のパルスの数として提供される。例えば、１以上の実施形態において、患者は、１時間あたりＮＯを含むガスを少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０又は約１０００パルスで投与される。
【００５６】
より短い期間を使用してもよく、これらのパルス頻度は、同様に分あたり又は他の期間あたりのパルスで表すことができる。１以上の実施形態において、患者は、少なくとも約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９又は約２０パルスで投与される。
【００５７】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、毎日、一定期間投与される。例えば、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１時間投与され得る。様々な実施形態において、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間投与される。
【００５８】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、特定の治療時間投与される。例えば、ｉＮＯは、少なくとも約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０若しくは約９０分、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８若しくは約２４時間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６若しくは約７日、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７若しくは約８週間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１８若しくは約２４ヶ月間、又は１、２、３、４若しくは５年間投与される。
【００５９】
１以上の実施形態において、患者はまた、長期酸素療法（ＬＴＯＴ）を受けている。様々な実施形態において、ＬＴＯＴは、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間投与される。様々な実施形態において、ＬＴＯＴは、約０．５Ｌ／分〜約１０Ｌ／分、例えば、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０Ｌ／分などの用量で投与される。ＬＴＯＴは、連続的に又はパルスを介して投与され得る。
【００６０】
１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、患者群におけるｓＰＡＰにおいて少なくとも約１ｍｍＨｇの平均減少を提供する。様々な実施形態において、患者群におけるｓＰＡＰの平均減少は、少なくとも約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４又は約４．５ｍｍＨｇである。
【００６１】
１以上の実施形態では、ｉＮＯ療法は、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０又は約９０分、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６若しくは約７日、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７若しくは約８週間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１８若しくは約２４ヶ月間ｉＮＯを投与した後などの、一定期間にわたってｓＰＡＰを減少させる。
【００６２】
少なくとも一実施形態では、ｉＮＯの投与は、ｉＮＯ投与の少なくとも２０分後の患者群におけるｓＰＡＰにおいて少なくとも約１ｍｍＨｇ、例えば、少なくとも約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４又は約４．５ｍｍＨｇの平均減少を提供する。
【００６３】
実施例
実施例１−ＰＨ−ＣＯＰＤを有する患者におけるｓＰＡＰに対するパルス投与ｉＮＯ療法の効果
この研究は、ＬＴＯＴのＰＨ−ＣＯＰＤ（ＩＫ−７００２−ＣＯＰＤ−２０１；ＮＣＴ０１７２８２２０）を有する対象におけるプラセボに対するパルスｉＮＯの薬力学効果を特徴付けるための第２相、プラセボ対照、二重盲検、ランダム化、２部、用量確認臨床試験であった。この研究の主要評価項目は、ｉＮＯでの治療後の肺動脈収縮期圧（ｓＰＡＰ）におけるベースラインからの変化であった（ドップラーでの２Ｄ経胸壁心エコー法による測定）。副次評価基準は、ｉＮＯでの治療後の動脈血中の酸素分圧（ＰａＯ２）のベースラインからの５ｍｍＨｇ以上の減少の発生であった。
【００６４】
対象は、慢性閉塞性肺疾患（ＧＯＬＤ）基準のグローバルイニシアチブによるＣＯＰＤの確定診断を有した。対象はまた、心エコー図によって測定される場合に三尖弁逆流速度（ＴＲＶ）≧２．９ｍ／ｓ、気管支拡張後の１秒間の強制呼気量／強制肺活量（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）＜０．７及び予測されるＦＥＶ１＜６０％を有した。全ての対象は、少なくとも４０歳であり、研究登録前に、年間少なくとも１０パックのタバコを喫煙する元喫煙者であった。全ての対象はまたＬＴＯＴを、１日あたり少なくとも１０時間、少なくとも３ヶ月間受けていた。
【００６５】
ＰＨ−ＣＯＰＤ対象は、少なくとも２０分間、３、１０、１５、３０又は７５ｍｃｇ／ＩＢＷ  ｋｇ／時の用量でパルスｉＮＯを投与されるか、又は少なくとも２０分間、パルスプラセボ（９９．９９９％のＮ２）を投与された。３及び１０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量を２，４４０ｐｐｍのＮＯを有するミニシリンダーから投与し、１５、３０及び７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量を、４，８８０ｐｐｍのＮＯを有するミニシリンダーから投与した。
【００６６】
結果は、３ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量は無効であるが、１０、３０および７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量は有効性を示したことを示した。全３つの用量についてのｓＰＡＰの減少はほぼ同じであった。驚くべきことに、１５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量は有効性を示さなかったが、より低い用量の１０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時及びより高い用量の３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時は有効性を示した。
【００６７】
ＮＯ送達装置は、患者の呼吸の開始時に拍動様式でＮＯを含むガスを送達した。最小パルス容積は制限され、低用量では、ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の一定用量を維持するために１回以上の呼吸をスキップすることを必要とし得る。
【００６８】
呼吸速度、用量及び薬物濃度の評価は、１５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量は、１０及び３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量と比較して、より多い呼吸スキッピング及びより低い投与頻度を有したことを明らかにした。以下の表１は、１０、１５、３０及び７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量についての平均ｓＰＡＰ、呼吸速度及び送達頻度を示す。
【表１】
2021509109.tif 000002
【００６９】
表１から分かるように、１５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量ではスキップされる呼吸数は平均２回であるが、１０及び３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量ではスキップされる呼吸数は平均１回であり、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量は典型的に呼吸をスキップしなかった。加えて、１５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量は、平均７秒未満で送達される１０及び３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量と比較して、平均で９．４秒ごとにパルスを送達した。
【００７０】
データは、パルス間の時間の増加又はスキップされる呼吸数の増加は、ｉＮＯ療法の効果を低下させるか又は効果をなくすることを示す。
【００７１】
本明細書の全体にわたって「一実施形態」、「ある実施形態」、「様々な実施形態」、「１以上の実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。そのため、本明細書を通して、様々な箇所における「１以上の実施形態において」、「ある実施形態において」、「様々な実施形態において」、「一実施形態において」又は「実施形態において」などの語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態を言及するものではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、１以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【００７２】
本明細書において、特定の実施形態を参照して本開示を説明してきたが、これらの実施形態は、本開示の原理及び用途の単なる例示であることを理解すべきである。様々な変更及び変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく本開示に対してなされ得ることは、当業者には明らかであろう。そのため、本開示は、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内にある変更及び変形を含むことが意図される。
【国際調査報告】
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