(57)【要約】本開示は、免疫抑制を引き起こさずに炎症を処置する方法を提供する。該方法は、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分な用量で、治療的有効量のＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む。本発明者らは、ＩＬ−６アンタゴニストは、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分な用量で、スケジュールでおよび期間で投与できることを実証した。したがって、第一の態様では、患者中のＩＬ−６媒介性炎症を処置する方法が提供される。この方法は、ＩＬ−６媒介性炎症を有する患者に、免疫抑制を引き起こさずに炎症を抑低減するに十分である用量で、ＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者中のＩＬ−６媒介性炎症を処置する方法であって、
ＩＬ−６媒介性炎症を有する患者に、免疫抑制を引き起こさずに炎症を抑低減するに十分である用量で、ＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記患者が、上昇した処置前Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の処置前ＣＲＰレベルが少なくとも２ｍｇ／Ｌである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者の処置前ＣＲＰレベルが少なくとも４ｍｇ／Ｌである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者の処置前ＣＲＰレベルが少なくとも６ｍｇ／Ｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者の処置前ＣＲＰレベルが少なくとも１０ｍｇ／Ｌである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、上昇した処置前血清ＩＬ−６レベルを有する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも２ｐｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも４ｐｇ／ｍＬである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも５ｐｇ／ｍＬである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも１０ｐｇ／ｍＬである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記炎症が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルによって測定される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
処置後ＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌ以下である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
処置後ＣＲＰレベルが１ｍｇ／Ｌ以下である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＲＰレベルが、処置前レベルと比較して、少なくとも５０％減少する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＣＲＰレベルが、処置前レベルと比較して、少なくとも７０％減少する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＲＰレベルが、処置前レベルと比較して、少なくとも８０％減少する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＲＰレベルが、処置前レベルと比較して、少なくとも９０％減少する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫抑制が、好中球絶対数（ＡＮＣ）によって測定される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記処置後ＡＮＣが少なくとも５００細胞／μＬである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記処置後ＡＮＣが少なくとも１０００細胞／μＬである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記処置後ＡＮＣが少なくとも１５００細胞／μＬである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記処置後ＡＮＣが少なくとも２０００細胞／μＬである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、２０００細胞／μＬ以下減少する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、１５００細胞／μＬ以下減少する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、１０００細胞／μＬ以下減少する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、５００細胞／μＬ以下減少する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、５０％以下減少する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、４０％以下減少する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、３０％以下減少する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、２０％以下減少する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、１０％以下減少する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して減少しない、請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約２５％である一月相当用量で投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約２０％である一月相当用量で投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約１５％である一月相当用量で投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約１０％である一月相当用量で投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約５％である一月相当用量で投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが抗ＩＬ−６抗体である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記抗ＩＬ−６抗体がＣＯＲ−００１である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＣＯＲ−００１が、２〜４０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＣＯＲ−００１が、約２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＯＲ−００１が、約４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
ＣＯＲ−００１が、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
ＣＯＲ−００１が、約１０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
ＣＯＲ−００１が、約２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
ＣＯＲ−００１が、約４０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
ＣＯＲ−００１が、３〜７０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
ＣＯＲ−００１が、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
ＣＯＲ−００１が、約７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
ＣＯＲ−００１が、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
ＣＯＲ−００１が、約１７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
ＣＯＲ−００１が、約３５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５７】
ＣＯＲ−００１が、約７０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗ＩＬ−６抗体がシルツキシマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５９】
シルツキシマブが、５０〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
シルツキシマブが、約５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
シルツキシマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
シルツキシマブが、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
シルツキシマブが、約２００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
シルツキシマブが、約３００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
シルツキシマブが、約５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
シルツキシマブが、８０〜８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
シルツキシマブが、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】
シルツキシマブが、約１６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６９】
シルツキシマブが、約２４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７０】
シルツキシマブが、約３２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７１】
シルツキシマブが、約４８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７２】
シルツキシマブが、約８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗ＩＬ−６抗体がゲリリムズマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項７４】
ゲリリムズマブが、０．０７５〜１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ゲリリムズマブが、約０．０７５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
ゲリリムズマブが、約０．１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
ゲリリムズマブが、約０．３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
ゲリリムズマブが、約０．６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
ゲリリムズマブが、約０．９ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
ゲリリムズマブが、約１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８１】
ゲリリムズマブが、０．１２５〜３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８２】
ゲリリムズマブが、約０．１２５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８３】
ゲリリムズマブが、約０．２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８４】
ゲリリムズマブが、約０．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８５】
ゲリリムズマブが、約１ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８６】
ゲリリムズマブが、約１．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８７】
ゲリリムズマブが、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８８】
前記抗ＩＬ−６抗体がシルクマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項８９】
シルクマブが、１．５〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
シルクマブが、約１．５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
シルクマブが、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
シルクマブが、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
シルクマブが、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
シルクマブが、約３６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９５】
シルクマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９６】
シルクマブが、２．５〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９７】
シルクマブが、約２．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９８】
シルクマブが、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９９】
シルクマブが、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項１００】
シルクマブが、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項１０１】
シルクマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項１０２】
シルクマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項１０３】
前記抗ＩＬ−６抗体がクラザキズマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項１０４】
クラザキズマブが、３〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
クラザキズマブが、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
クラザキズマブが、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
クラザキズマブが、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
クラザキズマブが、約２４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０９】
クラザキズマブが、約３６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
クラザキズマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１１】
クラザキズマブが、５〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１２】
クラザキズマブが、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１３】
クラザキズマブが、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１４】
クラザキズマブが、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１５】
クラザキズマブが、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１６】
クラザキズマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１７】
クラザキズマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記抗ＩＬ−６抗体がオロキズマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項１１９】
オロキズマブが、１．８〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
オロキズマブが、約１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
オロキズマブが、約３．６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
オロキズマブが、約９ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２３】
オロキズマブが、約１８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２４】
オロキズマブが、約４５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２５】
オロキズマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２６】
オロキズマブが、３〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２７】
オロキズマブが、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２８】
オロキズマブが、約６ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２９】
オロキズマブが、約１５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３０】
オロキズマブが、約３０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３１】
オロキズマブが、約７２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３２】
オロキズマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３３】
前記抗ＩＬ−６抗体がＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項１３４】
ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）が静脈内に投与される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）が皮下に投与される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３６】
前記抗ＩＬ−６抗体がＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項１３７】
ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）が静脈内に投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）が皮下に投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記抗ＩＬ−６抗体がＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項１４０】
ＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）が静脈内に投与される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
ＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）が皮下に投与される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが抗ＩＬ−６Ｒ抗体である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体がトシリズマブである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
トシリズマブが、５０〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
トシリズマブが、約５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
トシリズマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４７】
トシリズマブが、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４８】
トシリズマブが、約２５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４９】
トシリズマブが、約３５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５０】
トシリズマブが、約５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５１】
トシリズマブが、８０〜８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５２】
トシリズマブが、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５３】
トシリズマブが、約１６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５４】
トシリズマブが、約２４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５５】
トシリズマブが、約４００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５６】
トシリズマブが、約５６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５７】
トシリズマブが、約８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５８】
前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体がサリルマブである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５９】
サリルマブが、１２〜１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
サリルマブが、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
サリルマブが、約２４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６２】
サリルマブが、約４８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６３】
サリルマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６４】
サリルマブが、約７２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６５】
サリルマブが、約１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６６】
サリルマブが、２０〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６７】
サリルマブが、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６８】
サリルマブが、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６９】
サリルマブが、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７０】
サリルマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７１】
サリルマブが、約１２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７２】
サリルマブが、約２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７３】
前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体がボバリリズマブである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１７４】
ボバリリズマブが、４〜１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
ボバリリズマブが、約４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７６】
ボバリリズマブが、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７７】
ボバリリズマブが、約３０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７８】
ボバリリズマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７９】
ボバリリズマブが、約８４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８０】
ボバリリズマブが、約１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８１】
ボバリリズマブが、７〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８２】
ボバリリズマブが、約７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８３】
ボバリリズマブが、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８４】
ボバリリズマブが、約５０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８５】
ボバリリズマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８６】
ボバリリズマブが、約１４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８７】
ボバリリズマブが、約２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８８】
前記ＩＬ−６アンタゴニストがＪＡＫ阻害剤である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記ＩＬ−６アンタゴニストがＳＴＡＴ３阻害剤である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記患者がヘプシジン媒介性障害を有する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９１】
前記患者が腎疾患を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
前記患者が慢性腎疾患を有する、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記患者がＫＤＯＱＩステージ１〜５慢性腎疾患を有する、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
前記患者がＫＤＯＱＩステージ３〜５慢性腎疾患を有する、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記患者が透析を受けていない、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記患者がＫＤＯＱＩステージ５慢性腎疾患を有する、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９７】
前記患者が透析を受けている、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記患者が心腎症候群（ＣＲＳ）を有する、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９９】
前記患者がＣＲＳ４型を有する、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記患者が心血管疾患を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記患者が利尿薬抵抗性心不全を有する、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記患者がうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０３】
前記患者が低下した駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記患者が中程度の駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０５】
前記患者が保存された駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０６】
前記患者が急性冠症候群を有する、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０７】
前記患者がアテローム性動脈硬化症を有する、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０８】
前記患者が貧血を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記患者が慢性疾患の貧血を有する、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
前記患者が鉄不応性鉄欠乏性貧血（ＩＲＩＤＡ）を有する、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１１】
前記患者が糖尿病を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１２】
前記患者がＩＩ型糖尿病を有する、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記患者がインシュリン抵抗性糖尿病を有する、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１４】
前記患者が肝疾患を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１５】
前記患者が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
前記患者が骨粗鬆症を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１７】
前記患者がうつ病を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１８】
前記患者が喘息を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１９】
前記患者が神経炎症性障害を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２０】
前記患者がアルツハイマー病を有する、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２１】
前記患者がパーキンソン病を有する、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２２】
前記患者が多発性硬化症を有する、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２３】
前記患者が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２４】
前記患者が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２５】
前記患者が癌を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２６】
前記癌が、固形腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および肝腺腫からなる群より選択される、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２７】
前記患者が皮膚疾患を有する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２８】
前記方法が患者中の老化を予防する、請求項１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２９】
心血管疾患を有する患者中の炎症を処置する方法であって、
好中球減少症を引き起こさずに、ＣＲＰレベルを２ｍｇ／Ｌまたはそれ未満に低下させるに十分である用量で、心血管疾患および２ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルを有する患者にＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２３０】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３３】
慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者中の炎症を処置する方法であって、
好中球減少症を引き起こさずに、ＣＲＰレベルを２ｍｇ／Ｌまたはそれ未満に低下させるに十分である用量で、ＣＫＤおよび２ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルを有する患者にＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２３４】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される、請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３５】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される、請求項２３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１８年１月５日に出願された米国仮出願第６２／６１４，１３４号の優先権を主張し、その内容全体が、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
配列表
本願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを通じて提出された配列表を含有し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、３８８０２ＵＳ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿バイトである。
【背景技術】
【０００３】
背景
慢性的な炎症は、関節リウマチ、若年性突発性関節炎、乾癬性関節炎などの古典的リウマチ障害および炎症性腸疾患の両方、ならびに心血管疾患、腎疾患、神経炎症性疾患、貧血、癌および老化など慢性的な炎症と関連することがしだいに理解されているその他の全身性疾患を含む多くの疾患の特徴である。
【０００４】
炎症促進性サイトカインであるＩＬ−６は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化を通じて慢性的な炎症において重大な役割をしばしば果たしており、ＩＬ−６が発病に著しく寄与していることが示されているある種の炎症性障害を処置するためにＩＬ−６阻害剤が開発されてきた。抗ＩＬ−６受容体抗体であるトシリズマブ（アクテムラ）は、関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性突発性関節炎および医原性サイトカイン放出症候群の処置に対して承認されている。抗ＩＬ−６受容体抗体であるサリルマブ（ケブザラ）は、中度ないし重度に活発な関節リウマチを有する成人患者を処置するために承認されている。
【０００５】
ＩＬ−６の阻害は効果的であり得るが、現行の投薬計画を用いたＩＬ−６阻害剤での慢性的な炎症の処置は、しばしば免疫抑制をもたらす。免疫抑制は、細菌、真菌およびウイルスなどの病原体に対して増加した感受性をもたらし得る。ＦＤＡによって承認されたアクテムラの添付文書は、結核、細菌性、侵襲性真菌性、ウイルス性およびその他の日和見感染を含む入院または死亡につながる重篤な感染症のリスクを警告し、ケブザラの添付文書は、細菌性、ウイルス性、侵襲性真菌性およびその他の日和見感染症を含む入院または死亡につながる重篤な感染症を警告している。
【０００６】
したがって、免疫抑制を引き起こさないＩＬ−６媒介性炎症を処置する新規方法に対する要望が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明者らは、ＩＬ−６アンタゴニストは、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分な用量で、スケジュールでおよび期間で投与できることを実証した。
【０００８】
したがって、第一の態様では、患者中のＩＬ−６媒介性炎症を処置する方法が提供される。この方法は、ＩＬ−６媒介性炎症を有する患者に、免疫抑制を引き起こさずに炎症を抑低減するに十分である用量で、ＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む。
【０００９】
一部の実施形態では、前記患者は、上昇した処置前Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有する。一部の実施形態では、前記患者の処置前ＣＲＰレベルは少なくとも２ｍｇ／Ｌである。一部の実施形態では、前記患者の処置前ＣＲＰレベルは少なくとも４ｍｇ／Ｌである。一部の実施形態では、前記患者の処置前ＣＲＰレベルは少なくとも６ｍｇ／Ｌである。一部の実施形態では、前記患者の処置前ＣＲＰレベルは少なくとも１０ｍｇ／Ｌである。
【００１０】
一部の実施形態では、前記患者は、上昇した処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。一部の実施形態では、前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルは少なくとも４ｐｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルは少なくとも４ｐｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルは少なくとも５ｐｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルは少なくとも１０ｐｇ／ｍＬである。
【００１１】
一部の実施形態では、前記炎症は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルによって測定される。一部の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは２ｍｇ／Ｌ以下である。一部の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは１ｍｇ／Ｌ以下である。一部の実施形態では、前記ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも５０％減少する。一部の実施形態では、前記ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、前記ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、前記ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも９０％減少する。
【００１２】
一部の実施形態では、前記免疫抑制は、好中球絶対数（ＡＮＣ）によって測定される。一部の実施形態では、前記処置後ＡＮＣは少なくとも５００細胞／μＬである。一部の実施形態では、前記処置後ＡＮＣは少なくとも１０００細胞／μＬである。一部の実施形態では、前記処置後ＡＮＣは少なくとも１５００細胞／μＬである。一部の実施形態では、前記処置後ＡＮＣは少なくとも２０００細胞／μＬである。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、２０００細胞／μＬ以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、１５００細胞／μＬ以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、１０００細胞／μＬ以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、５００細胞／μＬ以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、５０％以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、４０％以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、３０％以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、２０％以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、１０％以下減少する。一部の実施形態では、前記ＡＮＣは、処置前レベルと比較して減少しない。
【００１３】
一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約２５％である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約２０％である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約１５％である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約１０％である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約５％である一月相当用量で投与される。
【００１４】
一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは抗ＩＬ−６抗体である。
【００１５】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はＣＯＲ−００１である。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、２〜４０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約１０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約４０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、３〜７０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約１７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約３５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ＣＯＲ−００１は、約７０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００１６】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はシルツキシマブである。一部の実施形態では、シルツキシマブは、５０〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約２００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約３００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、８０〜８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約１６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約２４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約３２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約４８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルツキシマブは、約８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００１７】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はゲリリムズマブである。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、０．０７５〜１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約０．０７５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約０．１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約０．３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約０．６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約０．９ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、０．１２５〜３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約０．１２５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約０．２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約０．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約１ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約１．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ゲリリムズマブは、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００１８】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はシルクマブである。一部の実施形態では、シルクマブは、１．５〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約１．５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約３６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、２．５〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約２．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、シルクマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００１９】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はクラザキズマブである。一部の実施形態では、クラザキズマブは、３〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約２４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約３６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、５〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、クラザキズマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００２０】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はオロキズマブである。一部の実施形態では、オロキズマブは、１．８〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約３．６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約９ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約１８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約４５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、３〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約６ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約１５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約３０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約７２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、オロキズマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００２１】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）である。一部の実施形態では、ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）は静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）は皮下に投与される。
【００２２】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）である。一部の実施形態では、ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）が静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）は皮下に投与される。
【００２３】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６抗体はＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）である。一部の実施形態では、ＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）は静脈内に投与される。一部の実施形態では、ＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）は皮下に投与される。
【００２４】
一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは抗ＩＬ−６Ｒ抗体である。
【００２５】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体はトシリズマブである。一部の実施形態では、トシリズマブは、５０〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約２５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約３５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、８０〜８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約１６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約２４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約４００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約５６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、トシリズマブは、約８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００２６】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体はサリルマブである。一部の実施形態では、サリルマブは、１２〜１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約２４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約４８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約７２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、２０〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約１２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、サリルマブは、約２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００２７】
一部の実施形態では、前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体はボバリリズマブである。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、４〜１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約３０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約８４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、７〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約５０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約１４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。一部の実施形態では、ボバリリズマブは、約２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【００２８】
一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストはＪＡＫ阻害剤である。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストはＳＴＡＴ３阻害剤である。
【００２９】
一部の実施形態では、前記患者はヘプシジン媒介性障害を有する。
【００３０】
一部の実施形態では、前記患者は腎疾患を有する。一部の実施形態では、前記患者は慢性腎疾患を有する。一部の実施形態では、前記患者はＫＤＯＱＩステージ１〜５慢性腎疾患を有する。一部の実施形態では、前記患者はＫＤＯＱＩステージ３〜５慢性腎疾患を有する。一部の実施形態では、前記患者は透析を受けていない。一部の実施形態では、前記患者はＫＤＯＱＩステージ５慢性腎疾患を有する。一部の実施形態では、前記患者は透析を受けている。一部の実施形態では、前記患者は心腎症候群（ＣＲＳ）を有する。一部の実施形態では、前記患者はＣＲＳ４型を有する。
【００３１】
一部の実施形態では、前記患者は心血管疾患を有する。一部の実施形態では、前記患者は利尿薬抵抗性心不全を有する。一部の実施形態では、前記患者はうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。一部の実施形態では、前記患者は低下した駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。一部の実施形態では、前記患者は中程度の駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。一部の実施形態では、前記患者は保存された駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。一部の実施形態では、前記患者は急性冠症候群を有する。一部の実施形態では、前記患者はアテローム性動脈硬化症を有する。
【００３２】
一部の実施形態では、前記患者は貧血を有する。一部の実施形態では、前記患者は慢性疾患の貧血を有する。一部の実施形態では、前記患者は鉄不応性鉄欠乏性貧血（ＩＲＩＤＡ）を有する。
【００３３】
一部の実施形態では、前記患者は糖尿病を有する。一部の実施形態では、前記患者はＩＩ型糖尿病を有する。一部の実施形態では、前記患者はインシュリン抵抗性糖尿病を有する。
【００３４】
一部の実施形態では、前記患者は肝疾患を有する。一部の実施形態では、前記患者は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する。
【００３５】
一部の実施形態では、前記患者は骨粗鬆症を有する。
【００３６】
一部の実施形態では、前記患者はうつ病を有する。
【００３７】
一部の実施形態では、前記患者は喘息を有する。
【００３８】
一部の実施形態では、前記患者は神経炎症性障害を有する。一部の実施形態では、前記患者はアルツハイマー病を有する。一部の実施形態では、前記患者はパーキンソン病を有する。一部の実施形態では、前記患者は多発性硬化症を有する。一部の実施形態では、前記患者は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する。
【００３９】
一部の実施形態では、前記患者は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を有する。
【００４０】
一部の実施形態では、前記患者は癌を有する。一部の実施形態では、前記癌は、固形腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および肝腺腫からなる群より選択される。
【００４１】
一部の実施形態では、前記患者は皮膚疾患を有する。
【００４２】
一部の実施形態では、前記方法は患者中の老化を予防する。
【００４３】
別の態様では、心血管疾患を有する患者中の炎症を処置する方法が本明細書において提供される。この方法は、好中球減少症を引き起こさずに、ＣＲＰレベルを２ｍｇ／Ｌまたはそれ未満に低下させるに十分である用量で、心血管疾患および２ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルを有する患者にＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む。
【００４４】
一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される。
【００４５】
別の態様では、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者中の炎症を処置する方法が本明細書において提供される。この方法は、好中球減少症を引き起こさずに、ＣＲＰレベルを２ｍｇ／Ｌまたはそれ未満に低下させるに十分である用量で、ＣＫＤおよび２ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルを有する患者にＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む。
【００４６】
一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本発明のこれらおよびその他の特徴、態様および利点は、以下の記載および添付の図面に関連してさらによく理解されるであろう。
【００４８】
【図１】図１は、実施例１に記載された血液透析患者におけるＣＯＲ−００１の第１相／第２相無作為化、二重盲検、プラセボ対照化試験の用量漸増模式図を表す。
【００４９】
【図２】図２は、処置段階および安全性追跡段階のスケジュール表および効力分析を示している。
【００５０】
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、ＣＯＲ−００１（抗ＩＬ−６）またはカナキヌマブ（抗ＩＬ−１β）での処置後のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）応答者分析の結果を示している。図３Ａは、実施例１に記載されている臨床試験における、透析を受けていたステージ５慢性腎疾患を有する患者でのＣＯＲ−００１による静脈内処置後のＣ反応性タンパク質応答者割合を示す。ベースラインｈｓＣＲＰは、１２．４ｍｇ／Ｌであった。応答者は、１２週平均ｈｓＣＲＰ＜２ｍｇ／Ｌとして定義した。図３Ｂは、研究文献に記載されているように、ＣＡＮＴＯＳ試験においてカナキヌマブでの処置後のＣ反応性タンパク質応答者割合を示している。ベースラインｈｓＣＲＰは、５．５ｍｇ／Ｌであった。応答者は、３ヶ月平均ｈｓＣＲＰ＜２ｍｇ／Ｌとして定義した。
【００５１】
【図４】図４は、２ｍｇ、６ｍｇおよび２０ｍｇの用量のＣＯＲ−００１での処置後のヘモグロビン応答者分析の結果を示している。ヘモグロビン応答者は、２９日後に１ｇ／ｄＬまたはそれを超える増加として定義した。治験責任医師は、２９日後まで、ＥＳＡ投薬を変更することを許容されなかった。
【００５２】
【図５】図５は、拡張期心臓パラメータ、ＮＴ−プロＢＮＰに対するＣＯＲ−００１の効果を示す。
【００５３】
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、好中球および血小板に対する有害応答者割合を示す。図６Ａは、好中球有害応答者割合を示す。有害応答者は、１２週平均好中球＜２×１０６／ｍＬとして定義した。図６Ｂは、血小板有害応答者割合を示す。有害応答者は、１２週平均血小板＜１００×１０６／ｍＬとして定義した。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
詳細な説明
１．定義
別段の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味を有する。
【００５５】
本明細書において使用される「インターロイキン６（ＩＬ−６）」または「ＩＬ−６ポリペプチド」は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００５９１に提供されたアミノ酸配列と少なくとも約８５％またはそれを超えるアミノ酸同一性を有し、およびＩＬ−６生物学的活性を有するポリペプチドまたはその断片を表す。ＩＬ−６は、複数の生物機能を有する多機能（ｐｌｅｏｔｒｏｐｉｃ）サイトカインである。例示的なＩＬ−６生物学的活性には、免疫刺激性活性および炎症促進性活性が含まれる。例示的なＩＬ−６アミノ酸配列が以下に提供されている：
【化１】
2021509668.tif 000003
【００５６】
本明細書において使用される「インターロイキン６（ＩＬ−６）核酸」は、インターロイキン６（ＩＬ−６）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを表す。例示的なインターロイキン６（ＩＬ−６）核酸配列は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿０００６００で提供されている。ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿０００６００での例示的な配列が以下に提供されている：
【化２】
2021509668.tif 000004
【化３】
2021509668.tif 000005
【００５７】
本明細書において使用される「インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）複合体」は、ＩＬ−６受容体サブユニットα（ＩＬ−６Ｒα）と、インターロイキン６受容体サブユニットβ（ＩＬ−６Ｒβ）とも称されるインターロイキン６シグナル伝達性糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）とを含むタンパク質複合体を表す。
【００５８】
本明細書において使用される「インターロイキン６受容体サブユニットα（ＩＬ−６Ｒα）ポリペプチド」は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００５５６またはＮＰ＿８５２００４に提供されたアミノ酸配列と少なくとも約８５％またはそれを超えるアミノ酸同一性を有し、およびＩＬ−６受容体生物学的活性を有するポリペプチドまたはその断片を表す。例示的なＩＬ−６Ｒα生物学的活性には、ＩＬ−６への結合、糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）への結合ならびに細胞増殖および分化の制御が含まれる。例示的なＩＬ−６Ｒ配列が以下に提供されている：
【化４】
2021509668.tif 000006
【００５９】
本明細書において使用される「糖タンパク質１３０」（ｇｐ１３０）または「インターロイキン６受容体サブユニットβ（ＩＬ−６Ｒβ）ポリペプチド」は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２１７５、ＮＰ＿７８６９４３またはＮＰ＿００１１７７９１０に提供されたアミノ酸配列と少なくとも約８５％またはそれを超えるアミノ酸同一性を有し、およびＩＬ−６受容体生物学的活性を有するポリペプチドまたはその断片を表す。例示的なＩＬ−６Ｒβ生物学的活性には、ＩＬ−６Ｒαへの結合、ＩＬ−６受容体シグナル伝達活性および細胞増殖、分化、ヘプシジン発現の制御などが含まれる。例示的なＩＬ−６Ｒβ配列が以下に提供されている：
【化５】
2021509668.tif 000007
【００６０】
別段の指定がなければ、「ＩＬ−６アンタゴニスト」は、ＩＬ−６の生物学的活性を減少させることができる薬剤を表す。ＩＬ−６アンタゴニストには、ＩＬ−６ポリペプチドまたは核酸の発現を減少させる薬剤を含む、血清中のＩＬ−６ポリペプチドのレベルを減少させる薬剤；ＩＬ−６Ｒに結合するＩＬ−６の能力を減少させる薬剤；ＩＬ−６Ｒの発現を減少させる薬剤；およびＩＬ−６によって結合されたときのＩＬ−６Ｒ受容体によるシグナル伝達を減少させる薬剤が含まれる。好ましい実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、ＩＬ−６生物学的活性を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％を減少させる。以下にさらに記載されているように、ＩＬ−６アンタゴニストには、ＩＬ−６結合ポリペプチド、例えば抗ＩＬ−６抗体およびその抗原結合断片またはこれらの誘導体；ＩＬ−６Ｒ結合ポリペプチド、例えば、抗ＩＬ−６Ｒ抗体およびその抗原結合断片またはこれらの誘導体；ならびに合成化学分子、例えばＪＡＫ１およびＪＡＫ３阻害剤が含まれる。
【００６１】
「ＩＬ−６抗体」または「抗ＩＬ−６抗体」という用語は、ＩＬ−６を特異的に結合する抗体を表す。抗ＩＬ−６抗体には、ＩＬ−６に対して特異的であるモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体ならびにこれらの抗原結合断片またはこれらの誘導体が含まれる。ＩＬ−６抗体は、以下でさらに詳しく記載されている。
【００６２】
本明細書において使用される「ＩＬ−６媒介性炎症」または「ＩＬ−６媒介性炎症性障害」という用語は、ＩＬ−６が炎症の発症または症候に寄与していることが知られているまたは疑われている炎症または炎症関連障害を表す。
【００６３】
「Ｃ反応性タンパク質」または「ＣＲＰ」という用語は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００５５８に提供されたアミノ酸配列と少なくとも約８５％またはそれを超えるアミノ酸同一性を有し、および補体活性化活性を有するポリペプチドまたはその断片を表す。ＣＲＰレベルは炎症に応答して増加し、ｈｓＣＲＰ（高感度Ｃ反応性タンパク質）試験によって測定することができる。例示的なＣＲＰ配列が以下に提供されている：
【化６】
2021509668.tif 000008
【００６４】
本明細書において使用される「ヘプシジン」は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０６６９９８（「ヘプシジンプレタンパク質」）に提供されたアミノ酸配列または生物学的に活性なその断片と少なくとも約８５％またはそれを超えるアミノ酸同一性を有するポリペプチドを表す。例示的なヘプシジン生物学的活性には、鉄排出チャンネルであるフェロポーチンを結合し、そのレベルを低下させること、鉄輸送を阻害すること、腸の鉄吸収を阻害すること、ならびにマクロファージおよび肝臓からの鉄放出を阻害することが含まれる。例示的ヘプシジンプレタンパク質アミノ酸配列が以下に提供されている：
【化７】
2021509668.tif 000009
上記配列を参照すると、プレプロホルモン（アミノ酸２５〜８４）、プロホルモン（アミノ酸２５〜８４）、およびヘプシジン−２５（アミノ酸６０〜８４）、ヘプシジン−２２（アミノ酸６３〜８４）およびヘプシジン−２０（アミノ酸６５〜８４）と名付けられた成熟型としてなど、ヘプシジンは様々な形態で存在する。
【００６５】
「ヘプシジン媒介性障害」は、ヘプシジン発現が障害の発症またはその症候のいずれかに寄与している任意の障害である。
【００６６】
「免疫抑制」（“ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ”  ｏｒ  “ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ”）という用語は、免疫系の活性化または効力の低下を表す。免疫抑制は、好中球などの白血球の数によって測定することができる。
【００６７】
本明細書において使用される「好中球」（“ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ”  ｏｆ  “ｎｅｕｔｒｏｃｙｔｅ”）は、自然免疫系の不可欠な一部である白血球の一種を表す。好中球絶対数（ＡＮＣ）は、診断および予後診断において使用することができる。低い好中球数は好中球減少症と名付けられている。
【００６８】
「薬剤」という用語は、治療において投与されるのに適している任意の化合物または組成物を表し、化学的化合物；抗体またはその抗原結合断片を含むタンパク質；ペプチド；および核酸分子を明示的に含む。
【００６９】
「被験体」という用語は、ヒトの被験体またはウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、ネコならびにマウスおよびクマネズミ属（ｒａｔｔｕｓ）を含むげっ歯類を含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物の被験体を表す。「患者」は、処置を必要とするヒト被験体である。
【００７０】
本明細書において使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、障害および／またはこれに関連する徴候もしくは症候を低減もしくは軽減すること、またはその進行を遅らせもしくは停止させることを表す。疾患または症状を処置することは、障害、これと関連する症状または症候を完全に除去することを必要としないが、完全に除去することを除外するものではないことが理解されるであろう。
【００７１】
本明細書において使用される「処置前」とは、本明細書に記載されている方法にしたがうＩＬ−６アンタゴニストの最初の投与より前を意味する。処置前は、ＩＬ−６アンタゴニスト以外の処置の事前の投与を除外せず、しばしばこれを含む。
【００７２】
本明細書において使用される「処置後」とは、本明細書に記載されている方法にしたがうＩＬ−６アンタゴニストの投与より後を意味する。処置後には、本明細書に記載されている任意の用量でのＩＬ−６アンタゴニストの任意の投与後が含まれる。処置後には、ＩＬ−６アンタゴニストの処置段階後も含まれる。
【００７３】
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」およびこれらの言語的変形は、米国特許法においてこれらに与えられている意味を有し、明示的に挙げられている成分以外のさらなる成分の存在を許容する。
【００７４】
「生物学的試料」という用語は、生物（例えば、ヒト被験体）に由来する任意の組織、細胞、流体またはその他の材料を表す。ある実施形態において、生物学的試料は血清または血液である。
【００７５】
別段の指定がなければ、抗体定常領域残基の付番は、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従う。
【００７６】
２．ＩＬ−６媒介性炎症を処置する方法
第一の態様において、患者中のＩＬ−６媒介性炎症を処置する方法が提示される。該方法は、ＩＬ−６媒介性炎症を有する患者に、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分である用量で、ＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む。
２．１．処置前血清ＣＲＰおよびＩＬ−６レベル
【００７７】
本明細書に記載されている方法において、患者はＩＬ−６媒介性炎症を有する。
【００７８】
典型的な実施形態において、患者は、上昇した処置前Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２ｍｇ／Ｌ、２．５ｍｇ／Ｌ、３ｍｇ／Ｌ、３．５ｍｇ／Ｌ、４ｍｇ／Ｌ、４．５ｍｇ／Ｌまたは５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも７．５ｍｇ／Ｌ、１０ｍｇ／Ｌ、１２．５ｍｇ／Ｌまたは１５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。様々な実施形態において、患者は、少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。様々な実施形態において、患者は、少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。様々な実施形態において、患者は、少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。様々な実施形態において、患者は、少なくとも７．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。様々な実施形態において、患者は、少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。様々な実施形態において、患者は、少なくとも１２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。様々な実施形態において、患者は、少なくとも１５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。
【００８０】
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態において、患者は、ＩＬ−６の上昇した処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。様々な実施形態において、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍＬ、少なくとも３ｐｇ／ｍＬ、少なくとも４ｐｇ／ｍＬ、少なくとも５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも６ｐｇ／ｍＬ、少なくとも７ｐｇ／ｍＬ、少なくとも８ｐｇ／ｍＬ、少なくとも９ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１２ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１３ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１４ｐｇ／ｍＬまたは少なくとも１５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも２．５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも７．５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも１２．５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも１５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルを有する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、患者は、ＣＲＰの上昇した処置前血清レベルおよび上昇した処置前ＩＬ−６レベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。ある実施形態において、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍＬの処置前血清ＩＬ−６レベルおよび少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有する。
【００８３】
２．２．ＩＬ−６およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の低下
典型的な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、処置前レベルより下に患者の遊離血清ＩＬ−６レベルを低下させるに十分な用量で投与される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも１０％減少する。様々な実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％減少する。ある実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％減少する。ある実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも３０％減少する。ある実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも４０％減少する。ある実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも５０％減少する。ある実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも６０％減少する。ある実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも７０％減少する。ある実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも８０％減少する。ある実施形態において、遊離血清ＩＬ−６レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも９０％減少する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、処置前レベルより下に患者のＣＲＰレベルを低下させるに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−６媒介性炎症は、ＣＲＰレベルによって測定される。
【００８６】
ある実施形態において、処置後ＣＲＰレベルは５ｍｇ／Ｌ以下である。ある実施形態において、処置後ＣＲＰレベルは２．５ｍｇ／Ｌ以下である。ある実施形態において、処置後ＣＲＰレベルは２ｍｇ／Ｌ以下である。ある実施形態において、処置後ＣＲＰレベルは１ｍｇ／Ｌ以下である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも１０％減少する。様々な実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％減少する。ある実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％減少する。ある実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも３０％減少する。ある実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも４０％減少する。ある実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも５０％減少する。ある実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも６０％減少する。ある実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも７０％減少する。ある実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも８０％減少する。ある実施形態において、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも９０％減少する。
【００８８】
２．３．好中球レベル
２．３．１．好中球絶対数（ＡＮＣ）
本明細書に記載されている方法において、ＩＬ−６アンタゴニストは、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分な用量で投与される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、患者の免疫抑制は、好中球絶対数（ＡＮＣ）によって測定される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、処置後ＡＮＣは少なくとも３００細胞／μＬである。様々な実施形態において、処置後ＡＮＣは、少なくとも５００細胞／μＬ、６００細胞／μＬ、７００細胞／μＬ、８００細胞／μＬ、９００細胞／μＬ、１０００細胞／μＬ、１１００細胞／μＬ、１２００細胞／μＬ、１３００細胞／μＬ、１４００細胞／μＬ、１５００細胞／μＬ、１６００細胞／μＬ、１７００細胞／μＬ、１８００細胞／μＬ、１９００細胞／μＬまたは２０００細胞／μＬである。ある実施形態において、処置後ＡＮＣは少なくとも５００細胞／μＬである。ある実施形態において、処置後ＡＮＣは少なくとも７５０細胞／μＬである。ある実施形態において、処置後ＡＮＣは少なくとも１０００細胞／μＬである。ある実施形態において、処置後ＡＮＣは少なくとも１２５０細胞／μＬである。ある実施形態において、処置後ＡＮＣは少なくとも１５００細胞／μＬである。ある実施形態において、処置後ＡＮＣは少なくとも１７５０細胞／μＬである。ある実施形態において、処置後ＡＮＣは少なくとも２０００細胞／μＬである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、２５００細胞／μＬ以下減少する。様々な実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、２０００細胞／μＬ、１９００細胞／μＬ、１８００細胞／μＬ、１７００細胞／μＬ、１６００細胞／μＬ、１５００細胞／μＬ、１４００細胞／μＬ、１３００細胞／μＬ、１２００細胞／μＬ、１１００細胞／μＬ、１０００細胞／μＬ、９００細胞／μＬ、８００細胞／μＬ、７００細胞／μＬ、６００細胞／μＬまたは５００細胞／μＬ以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、２０００細胞／μＬ以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、１７５０細胞／μＬ以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、１５００細胞／μＬ以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、１２５０細胞／μＬ以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、１０００細胞／μＬ以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、７５０細胞／μＬ以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、５００細胞／μＬ以下減少する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、７０％以下減少する。様々な実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％または５％以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、６０％以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、５０％以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、４０％以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、３０％以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、２０％以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、１０％以下減少する。ある実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して、５％以下減少する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＡＮＣは、処置前レベルと比較して減少しない。
【００９４】
２．４．リポタンパク質（ａ）レベル
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、処置前レベルより下に患者のリポタンパク質（ａ）レベルを低下させるに十分な用量で投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも１０％減少する。様々な実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％減少する。ある実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％減少する。ある実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも３０％減少する。ある実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも４０％減少する。ある実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも５０％減少する。ある実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも６０％減少する。ある実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも７０％減少する。ある実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも８０％減少する。ある実施形態において、リポタンパク質（ａ）レベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも９０％減少する。
【００９６】
２．５．ＬＤＬレベル
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、患者の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを著しく増加させずに患者のリポタンパク質（ａ）レベルを低下させるに十分な用量で投与される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、１５％以下増加する。様々な実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、１２％、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、１２％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、１０％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、８％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、６％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、５％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、４％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、３％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、２％以下増加する。ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して、１％以下増加する。
【００９８】
ある実施形態において、ＬＤＬレベルは、処置前レベルと比較して増加しない。
【００９９】
２．６．ＩＬ−６媒介性炎症性障害
本明細書に記載されている方法において、患者はＩＬ−６媒介性炎症性障害を有する。
【０１００】
２．６．１  非ヘプシジン媒介性炎症性障害
様々な実施形態において、ＩＬ−６媒介性炎症性障害はヘプシジン媒介性障害ではない。ヘプシジン媒介性障害は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１７／００２９４９９号に記載されている。
【０１０１】
２．６．２  ヘプシジン媒介性炎症性障害
様々な実施形態において、ＩＬ−６媒介性炎症性障害はヘプシジン媒介性障害である。ヘプシジン媒介性障害は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１７／００２９４９９号に記載されている。特定の実施形態において、患者はヘプシジン媒介性障害およびＴＭＰＲＳＳ６ｒｓ８５５７９１ＳＮＰにおける主要対立遺伝子（アミノ酸７３６Ａ）の少なくとも１つのコピーを有する。他の実施形態において、患者はヘプシジン媒介性障害を有し、ＴＭＰＲＳＳ６ｒｓ８５５７９１ＳＮＰにおける非主要対立遺伝子（アミノ酸７３６Ｖ）に関してホモ接合である。ある実施形態において、患者はヘプシジン媒介性障害を有し、ＴＭＰＲＳＳ６ｒｓ８５５７９１ＳＮＰにおける遺伝子型が不明である。
【０１０２】
２．６．３  非自己免疫性炎症性障害
様々な実施形態において、ＩＬ−６媒介性炎症性障害は非自己免疫性ＩＬ−６媒介性炎症性障害である。特定の実施形態において、患者は、関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎または全身型若年性突発性関節炎以外のＩＬ−６媒介性障害を有する。
【０１０３】
２．６．４．腎疾患
様々な実施形態において、患者は腎疾患を有する。いくつかの実施形態において、腎疾患は慢性腎疾患（ＣＫＤ）である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、患者はＫＤＯＱＩステージ１〜５慢性腎疾患を有する。いくつかの実施形態において、患者はＫＤＯＱＩステージ３〜５慢性腎疾患を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＫＤＯＱＩステージ１慢性腎疾患、ＫＤＯＱＩステージ２慢性腎疾患、ＫＤＯＱＩステージ３慢性腎疾患、ＫＤＯＱＩステージ４慢性腎疾患またはＫＤＯＱＩステージ５慢性腎疾患を有する。ある実施形態において、患者はＫＤＯＱＩステージ５慢性腎疾患を有する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、患者は透析を受けている。いくつかの実施形態において、患者は透析を受けていない。ある実施形態において、患者はＫＤＯＱＩステージ３〜５慢性腎疾患を有し、患者は透析を受けていない。ある実施形態において、患者はＫＤＯＱＩステージ５慢性腎疾患を有し、患者は透析を受けている。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、患者は心腎症候群（ＣＲＳ）を有する。ある実施形態において、患者はＣＲＳ４型を有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、患者は透析で処置されたことがある。
【０１０８】
２．６．５．心血管疾患
様々な実施形態において、患者は心血管疾患を有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、患者は心筋梗塞の既往歴を有する。特定の実施形態において、患者は心筋梗塞の既往歴を有し、２ｍｇ／Ｌまたはそれを超えるＣＲＰレベルを有する。
【０１１０】
ある実施形態において、患者は、ＩＬ−６アンタゴニストの最初の投与前６０日以内に心筋梗塞に罹患したことがある。特定の実施形態において、患者は、ＩＬ−６アンタゴニストの最初の投与前３０日以内、１４日以内、７日以内、４８時間以内または２４時間以内に心筋梗塞に罹患したことがある。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、患者はアテローム性動脈硬化症を有するが、心筋梗塞を有したことはない。特定の実施形態において、患者はアテローム性動脈硬化症を有し、心筋梗塞を有したことがなく、２ｍｇ／Ｌまたはそれを超えるＣＲＰレベルを有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、心血管疾患はうっ血性心不全（ＣＨＦ）である。ある実施形態において、患者は低下した駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。ある実施形態において、患者は中程度の駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。ある実施形態において、患者は保存された駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する。
【０１１３】
様々な実施形態において、ＩＬ−６媒介性炎症性障害は利尿薬抵抗性でない心不全である。利尿薬抵抗性心不全は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／１４４７７３号に記載されている。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、心血管疾患は利尿薬抵抗性心不全である。利尿薬抵抗性心不全は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／１４４７７３号に記載されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、心血管疾患は急性冠症候群である。
【０１１６】
ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）および／または心血管系死亡を低減するに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、心不全のリスクを低下させるに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、心機能を増大させるに十分な用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、急性心筋梗塞後の繊維症を低減するに十分な用量で投与される。
【０１１７】
２．６．６．貧血
様々な実施形態において、患者は貧血を有する。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、患者は慢性疾患の貧血を有する。いくつかの実施形態において、患者は鉄不応性鉄欠乏性貧血（ＩＲＩＤＡ）を有する。
【０１１９】
これらの実施形態のいくつかにおいて、患者は赤血球生成促進薬（ＥＳＡ）で処置されたことがある。いくつかの実施形態において、患者は鉄補給で処置されたことがある。いくつかの実施形態において、患者は、血液または濃厚赤血球の輸血で処理されたことがある。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、機能性鉄欠乏症を逆転させるに十分な用量で投与される。
【０１２１】
２．６．７．糖尿病
いくつかの実施形態において、患者は糖尿病を有する。ある実施形態において、患者はＩＩ型糖尿病を有する。ある実施形態において、患者はインシュリン抵抗性糖尿病を有する。
【０１２２】
２．６．８．肝疾患
いくつかの実施形態において、患者は肝疾患を有する。ある実施形態において、患者は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する。
【０１２３】
２．６．９．骨粗鬆症
いくつかの実施形態において、患者は骨粗鬆症を有する。
【０１２４】
２．６．１０．うつ病
いくつかの実施形態において、患者はうつ病を有する。
【０１２５】
２．６．１１．喘息
いくつかの実施形態において、患者は喘息を有する。
【０１２６】
２．６．１２．神経炎症性障害
いくつかの実施形態において、患者は神経炎症性障害を有する。ある実施形態において、患者はアルツハイマー病を有する。ある実施形態において、患者はパーキンソン病を有する。ある実施形態において、患者は多発性硬化症を有する。ある実施形態において、患者は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する。
【０１２７】
２．６．１３．加齢黄斑変性
いくつかの実施形態において、患者は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を有する。
【０１２８】
２．６．１４．癌
様々な実施形態において、患者は癌を有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ腫およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される。
【０１３０】
２．６．１５  皮膚疾患
様々な実施形態において、患者は、アトピー性皮膚炎または乾癬などの皮膚疾患を有する。
【０１３１】
２．６．１６  老化
いくつかの実施形態において、方法は患者中の老化を予防する。
【０１３２】
２．７．ＩＬ−６アンタゴニスト
本明細書に記載されている方法において使用されるＩＬ−６アンタゴニストは、ＩＬ−６の生物学的活性を減少させることができる。
【０１３３】
２．７．１．抗ＩＬ−６抗体
様々な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、抗ＩＬ−６抗体もしくはその抗原結合断片またはこれらの誘導体である。
【０１３４】
典型的な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体はＩＬ−６の生物学的活性を中和する。いくつかの実施形態において、中和抗体は、ＩＬ−６受容体へのＩＬ−６の結合を抑制する。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは抗ＩＬ−６モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、複数のそれぞれが固有のＣＤＲを有する抗ＩＬ−６抗体の複数の種を含むポリクローナル組成物である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体分子、二重可変ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、直鎖抗体またはＶドメイン抗体である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は足場を含む。ある実施形態において、足場はＦｃ、必要に応じてヒトＦｃである。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む。ある実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、クラスＩｇＧならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択されるサブクラスの重鎖定常領域を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、ＩＬ−６抗原結合断片を含む免疫抱合体または融合タンパク質である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、抗体は、二重特異的または多重特異的であり、抗原結合部分の少なくとも１つがＩＬ−６に対する特異性を有する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、抗体は完全にヒトである。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、抗体はキメラであり、非ヒトＶ領域およびヒトＣ領域ドメインを有する。いくつかの実施形態において、抗体はマウスである。
【０１４１】
典型的な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、ヒトＩＬ−６の結合に対して１００ｎＭ未満のＫＤを有する。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、ヒトＩＬ−６の結合に対して７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭまたは１０ｎＭ未満のＫＤを有する。特定の実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、ヒトＩＬ−６の結合に対して５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭまたは２ｎＭ未満のＫＤを有する。選択された実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、ヒトＩＬ−６の結合に対して１ｎＭ、７５０ｐＭまたは５００ｐＭ未満のＫＤを有する。特定の実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、ヒトＩＬ−６の結合に対して５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭまたは１００ｐＭ以下のＫＤを有する。
【０１４２】
典型的な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、少なくとも７日の静脈内投与後排出半減期を有する。ある実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、少なくとも１４日、少なくとも２１日または少なくとも３０日の排出半減期を有する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、置換されていないヒトＩｇＧ定常ドメインと比較して血清半減期を延長する少なくとも１つのアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常領域を有する。
【０１４４】
ある実施形態において、ＩｇＧ定常ドメインは、残基２５２、２５４および２５６に置換を含み、アミノ酸残基２５２におけるアミノ酸置換はチロシンでの置換であり、アミノ酸残基２５４におけるアミノ酸置換はトレオニンでの置換であり、アミノ酸残基２５６におけるアミノ酸置換はグルタミン酸での置換である（「ＹＴＥ」）。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，０８３，７８４号を参照されたい。ある延長された半減期実施形態において、ＩｇＧ定常ドメインは、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ（Ｈｉｎｔｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７６：３４６−３５６（２００６））；Ｎ４３４Ａ（Ｙｅｕｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１８２：７６６３−７６７１（２００９））；またはＴ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ（Ｐｅｔｋｏｖａら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８：１７５９−１７６９（２００６））から選択される置換を含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体の排出半減期は、ヒト血清アルブミンのＦｃＲＮ結合特性を使用することによって増加される。ある実施形態において、抗体はアルブミンに抱合されている（Ｓｍｉｔｈら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，１２：７５０−７５６（２００１））。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、細菌のアルブミン結合ドメインに融合されている（Ｓｔｏｒｋら、Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ２０：５６９−７６（２００７））。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、アルブミン結合ペプチドに融合されている（Ｎｇｕｙｇｅｎら、Ｐｒｏｔ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｓｅｌ１９：２９１−２９７（２００６））。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は、二重特異的であり、１つの特異性はＩＬ−６に対する特異性であり、１つの特異性はヒト血清アルブミンに対する特異性である（Ａｂｌｙｎｘ、国際公開第２００６／１２２８２５号（二重特異的ナノボディ（Ｎａｎｏｂｏｄｙ））。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６抗体の排出半減期は、ＰＥＧ化によって（Ｍｅｌｍｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ７：６４１−６４２（２００８）；ＨＰＭＡコポリマー抱合によって（Ｌｕら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１７：１１０１〜１１０４（１９９９））；デキストラン抱合によって（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１６：３６２−３６９（１９９５））；ホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰｓ；ＨＡＰ化）との抱合によって（Ｓｃｈｌａｐｓｃｈｙら、Ｐｒｏｔ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｓｅｌ２０：２７３−２８４（２００７））；またはポリシアリル化によって（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２０：９２４−９３１（２００９））増加される。
【０１４７】
２．７．１．１．ＣＯＲ−００１および誘導体
ある好ましい実施形態において、抗ＩＬ−６抗体またはその抗原結合部分は、ＣＯＲ−００１の全ての６つのＣＤＲを含む。ＣＯＲ−００１抗体（ＭＥＤＩ５１１７としても知られる）は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／０８８４４４号および米国特許公開第２０１２／００３４２１２号に記載されている。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ＣＯＲ−００１重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長ＣＯＲ−００１抗体である。ＣＯＲ−００１抗体は、以下のＣＤＲならびに重鎖および軽鎖配列を有する。
【化８】
2021509668.tif 000010
【化９】
2021509668.tif 000011
【０１４８】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体はＣＯＲ−００１の誘導体である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ＣＯＲ−００１誘導体は、ＣＯＲ−００１重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０１５０】
ある実施形態において、ＣＯＲ−００１誘導体は、ヒトＩＬ−６に対する特異性を保持しながら、ＣＯＲ−００１抗ＩＬ−６抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０１５１】
ある実施形態において、ＣＯＲ−００１誘導体は、ＣＯＲ−００１のＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１５２】
ある実施形態において、ＣＯＲ−００１誘導体は、ＣＤＲがＣＯＲ−００１の各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１５３】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０１５４】
２．７．１．２．シルツキシマブおよび誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６抗体またはその抗原結合部分は、シルツキシマブの全ての６つのＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、シルツキシマブ重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長シルツキシマブ抗体である。
【０１５５】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体はシルツキシマブの誘導体である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、シルツキシマブ誘導体は、シルツキシマブ重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０１５７】
ある実施形態において、シルツキシマブ誘導体は、ヒトＩＬ−６に対する特異性を保持しながら、シルツキシマブ抗ＩＬ−６抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０１５８】
ある実施形態において、シルツキシマブ誘導体は、シルツキシマブのＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１５９】
ある実施形態において、シルツキシマブ誘導体は、ＣＤＲがシルツキシマブの各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１６０】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０１６１】
２．７．１．３．ゲリリムズマブおよび誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６抗体またはその抗原結合部分は、ゲリリムズマブの全ての６つのＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ゲリリムズマブ重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長ゲリリムズマブ抗体である。
【０１６２】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体はゲリリムズマブの誘導体である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ゲリリムズマブ誘導体は、ゲリリムズマブ重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０１６４】
ある実施形態において、ゲリリムズマブ誘導体は、ヒトＩＬ−６に対する特異性を保持しながら、ゲリリムズマブ抗ＩＬ−６抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０１６５】
ある実施形態において、ゲリリムズマブ誘導体は、ゲリリムズマブのＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１６６】
ある実施形態において、ゲリリムズマブ誘導体は、ＣＤＲがゲリリムズマブの各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１６７】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０１６８】
２．７．１．４．シルクマブおよび誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６抗体またはその抗原結合部分は、シルクマブの全ての６つのＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、シルクマブ重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長シルクマブ抗体である。
【０１６９】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体はシルクマブの誘導体である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、シルクマブ誘導体は、シルクマブ重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０１７１】
ある実施形態において、シルクマブ誘導体は、ヒトＩＬ−６に対する特異性を保持しながら、シルクマブ抗ＩＬ−６抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０１７２】
ある実施形態において、シルクマブ誘導体は、シルクマブのＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１７３】
ある実施形態において、シルクマブ誘導体は、ＣＤＲがシルクマブの各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１７４】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０１７５】
２．７．１．５．クラザキズマブおよび誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６抗体またはその抗原結合部分は、クラザキズマブの全ての６つのＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、クラザキズマブ重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長クラザキズマブ抗体である。
【０１７６】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体はクラザキズマブの誘導体である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、クラザキズマブ誘導体は、クラザキズマブ重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０１７８】
ある実施形態において、クラザキズマブ誘導体は、ヒトＩＬ−６に対する特異性を保持しながら、クラザキズマブ抗ＩＬ−６抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０１７９】
ある実施形態において、クラザキズマブ誘導体は、クラザキズマブのＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１８０】
ある実施形態において、クラザキズマブ誘導体は、ＣＤＲがクラザキズマブの各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１８１】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０１８２】
２．７．１．６．オロキズマブおよび誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６抗体またはその抗原結合部分は、オロキズマブの全ての６つのＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、オロキズマブ重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長オロキズマブ抗体である。
【０１８３】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体はオロキズマブの誘導体である。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、オロキズマブ誘導体は、オロキズマブ重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０１８５】
ある実施形態において、オロキズマブ誘導体は、ヒトＩＬ−６に対する特異性を保持しながら、オロキズマブ抗ＩＬ−６抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０１８６】
ある実施形態において、オロキズマブ誘導体は、オロキズマブのＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１８７】
ある実施形態において、オロキズマブ誘導体は、ＣＤＲがオロキズマブの各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０１８８】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０１８９】
２．７．１．７．その他の抗ＩＬ−６抗体および誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６抗体またはその抗原結合部分は、以下からなる群より選択される抗体の全ての６つのＣＤＲを含む。ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）、ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）およびＦＭ１０１。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、以下からなる群より選択される抗体の重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）、ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）およびＦＭ１０１。特定の実施形態において、抗体は以下からなる群より選択される完全長抗体である。ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）、ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）およびＦＭ１０１。
【０１９０】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６抗体は以下からなる群より選択される抗体の誘導体である。ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）、ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）およびＦＭ１０１。
【０１９１】
２．７．２．抗ＩＬ−６受容体抗体
様々な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、抗ＩＬ−６受容体（抗ＩＬ−６Ｒ）抗体もしくはその抗原結合断片またはこれらの誘導体である。
【０１９２】
典型的な実施形態において、抗ＩＬ−６ＲはＩＬ−６受容体の生物学的活性を低下させる。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは抗ＩＬ−６Ｒモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、複数のそれぞれが固有のＣＤＲを有する複数の抗ＩＬ−６Ｒ抗体の種を含むポリクローナル組成物である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体分子、二重可変ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、直鎖抗体またはＶドメイン抗体である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は足場を含む。ある実施形態において、足場はＦｃ、必要に応じてヒトＦｃである。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む。ある実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、クラスＩｇＧおよびＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択されるサブクラスの重鎖定常領域を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、ＩＬ−６Ｒ抗原結合断片を含む免疫抱合体または融合タンパク質である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、抗体は二重特異的または多重特異的であり、抗原結合部分の少なくとも１つがＩＬ−６受容体に対して特異性を有する。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、抗体は完全にヒトである。いくつかの実施形態において、抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態において、抗体はキメラであり、非ヒトＶ領域およびヒトＣ領域ドメインを有する。いくつかの実施形態において、抗体はマウスである。
【０１９９】
典型的な実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ−６受容体の結合に対して１００ｎＭ未満のＫＤを有する。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ−６受容体の結合に対して７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭまたは１０ｎＭ未満のＫＤを有する。特定の実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ−６受容体の結合に対して５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭまたは２ｎＭ未満のＫＤを有する。選択された実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ−６受容体の結合に対して１ｎＭ、７５０ｐＭまたは５００ｐＭ未満のＫＤを有する。特定の実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ−６受容体の結合に対して５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭまたは１００ｐＭ以下のＫＤを有する。
【０２００】
典型的な実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、少なくとも７日の静脈内投与後排出半減期を有する。ある実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、少なくとも１４日、少なくとも２１日または少なくとも３０日の排出半減期を有する。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、置換されていないヒトＩｇＧ定常ドメインと比較して血清半減期を延長する少なくとも１つのアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ定常領域を有する。
【０２０２】
ある実施形態において、ＩｇＧ定常ドメインは、残基２５２、２５４および２５６に置換を含み、アミノ酸残基２５２におけるアミノ酸置換はチロシンでの置換であり、アミノ酸残基２５４におけるアミノ酸置換はトレオニンでの置換であり、アミノ酸残基２５６におけるアミノ酸置換はグルタミン酸での置換である（「ＹＴＥ」）。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，０８３，７８４号を参照されたい。ある延長された半減期実施形態において、ＩｇＧ定常ドメインは、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ（Ｈｉｎｔｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７６：３４６−３５６（２００６））；Ｎ４３４Ａ（Ｙｅｕｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１８２：７６６３−７６７１（２００９））；またはＴ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ（Ｐｅｔｋｏｖａら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８：１７５９−１７６９（２００６））から選択される置換を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体の排出半減期は、ヒト血清アルブミンのＦｃＲＮ結合特性を使用することによって増加される。ある実施形態において、抗体はアルブミンに抱合されている（Ｓｍｉｔｈら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，１２：７５０−７５６（２００１））。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、細菌のアルブミン結合ドメインに融合されている（Ｓｔｏｒｋら、Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ２０：５６９−７６（２００７））。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、アルブミン結合ペプチドに融合されている（Ｎｇｕｙｇｅｎら、Ｐｒｏｔ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｓｅｌ１９：２９１−２９７（２００６））。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、二重特異的であり、１つの特異性はＩＬ−６受容体に対する特異性であり、１つの特異性はヒト血清アルブミンに対する特異性である（Ａｂｌｙｎｘ、国際公開第２００６／１２２８２５号（二重特異的ナノボディ（Ｎａｎｏｂｏｄｙ））。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体の排出半減期は、ＰＥＧ化によって（Ｍｅｌｍｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ７：６４１−６４２（２００８））；ＨＰＭＡコポリマー抱合によって（Ｌｕら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１７：１１０１−１１０４（１９９９））；デキストラン抱合によって（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１６：３６２−３６９（１９９５））；ホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰｓ；ＨＡＰ化）との抱合によって（Ｓｃｈｌａｐｓｃｈｙら、Ｐｒｏｔ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｓｅｌ２０：２７３−２８４（２００７））；またはポリシアリル化によって（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２０：９２４−９３１（２００９））増加される。
【０２０５】
２．７．２．１．トシリズマブおよび誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、トシリズマブの全ての６つのＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、トシリズマブ重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長トシリズマブ抗体である。
【０２０６】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体はトシリズマブの誘導体である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、トシリズマブ誘導体は、トシリズマブ重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０２０８】
ある実施形態において、トシリズマブ誘導体は、ヒトＩＬ−６受容体に対する特異性を保持しながら、トシリズマブ抗ＩＬ−６Ｒ抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０２０９】
ある実施形態において、トシリズマブ誘導体は、トシリズマブのＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０２１０】
ある実施形態において、トシリズマブ誘導体は、ＣＤＲがトシリズマブの各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０２１１】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６受容体に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０２１２】
２．７．２．２．サリルマブおよび誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、サリルマブの全ての６つのＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、サリルマブ重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長サリルマブ抗体である。
【０２１３】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体はサリルマブの誘導体である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、サリルマブ誘導体は、サリルマブ重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０２１５】
ある実施形態において、サリルマブ誘導体は、ヒトＩＬ−６受容体に対する特異性を保持しながら、サリルマブ抗ＩＬ−６Ｒ抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０２１６】
ある実施形態において、サリルマブ誘導体は、サリルマブのＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０２１７】
ある実施形態において、サリルマブ誘導体は、ＣＤＲがサリルマブの各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０２１８】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６受容体に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０２１９】
２．７．２．３．ボバリリズマブおよび誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、ボバリリズマブの全ての６つのＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ボバリリズマブ重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。特定の実施形態において、抗体は完全長ボバリリズマブ抗体である。
【０２２０】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体はボバリリズマブの誘導体である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、ボバリリズマブ誘導体は、ボバリリズマブ重鎖および／または軽鎖Ｖ領域中に１またはそれを超えるアミノ酸置換を含む。
【０２２２】
ある実施形態において、ボバリリズマブ誘導体は、ヒトＩＬ−６受容体に対する特異性を保持しながら、ボバリリズマブ抗ＩＬ−６Ｒ抗体の元のＶＨおよび／またはＶＬに比して、２５より少ないアミノ酸置換、２０より少ないアミノ酸置換、１５より少ないアミノ酸置換、１０より少ないアミノ酸置換、５より少ないアミノ酸置換、４より少ないアミノ酸置換、３より少ないアミノ酸置換、２より少ないアミノ酸置換または１つのアミノ酸置換を含む。
【０２２３】
ある実施形態において、ボバリリズマブ誘導体は、ボバリリズマブのＶＨおよびＶＬドメインのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０２２４】
ある実施形態において、ボバリリズマブ誘導体は、ＣＤＲがボバリリズマブの各ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む。パーセント配列同一性は、初期設定パラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定される。
【０２２５】
ある実施形態において、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ誘導体は、１またはそれを超える予想される非必須アミノ酸残基（すなわち、抗体がヒトＩＬ−６受容体に特異的に結合するのに必須ではないアミノ酸残基）に保存的アミノ酸置換を含む。
【０２２６】
２．７．２．４．その他の抗ＩＬ−６Ｒ抗体および誘導体
ある実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体またはその抗原結合部分は、以下からなる群より選択される抗体の全ての６つのＣＤＲを含む。ＳＡ２３７（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＩ−１２０１（ＮｏｖＩｍｍｕｎｅ）および米国特許公開第２０１２／０２２５０６０号に記載されている抗体。特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、以下からなる群より選択される抗体の重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域を含む。ＳＡ２３７（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＩ−１２０１（ＮｏｖＩｍｍｕｎｅ）および米国特許公開第２０１２／０２２５０６０号に記載されている抗体。特定の実施形態において、抗体は以下からなる群より選択される完全長である。ＳＡ２３７（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＩ−１２０１（ＮｏｖＩｍｍｕｎｅ）および米国特許公開第２０１２／０２２５０６０号に記載されている抗体。
【０２２７】
様々な実施形態において、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は以下からなる群より選択される抗体の誘導体である。ＳＡ２３７（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＩ−１２０１（ＮｏｖＩｍｍｕｎｅ）または米国特許公開第２０１２／０２２５０６０号に記載されている抗体。
【０２２８】
２．７．３．抗ＩＬ−６：ＩＬ−６Ｒ複合抗体
様々な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、ＩＬ−６とＩＬ−６Ｒの複合体に対して特異的な抗体である。ある実施形態において、抗体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１１／０００２９３６号に記載されているものから選択される抗体の６つのＣＤＲを有する。
【０２２９】
２．７．４．ＪＡＫおよびＳＴＡＴ阻害剤
様々な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、ＪＡＫシグナル伝達経路の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害剤はＪＡＫ１特異的阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害剤はＪＡＫ３特異的阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は汎ＪＡＫ阻害剤である。
【０２３０】
ある実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、デセルノチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＡＢＴ−４９４、ＩＮＣＢ−０４７９８６およびＡＣ−４１０からなる群より選択される。
【０２３１】
様々な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、ＳＴＡＴ３阻害剤である。特定の実施形態において、この阻害剤は、ＡＺＤ９１５０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＴＡＴ３アンチセンス分子である。
【０２３２】
２．７．５．さらなるＩＬ−６アンタゴニスト
様々な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、アンタゴニストペプチドである。
【０２３３】
ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、Ｃ３２６（ＡｖｉｄｉａによるＩＬ−６阻害剤、ＡＭＧ２２０としても知られる）または、ＦＥ３０１、ＩＬ−６の組み換えタンパク質阻害剤（Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓ．Ａ．，Ｃｏｎａｒｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＡＧ）である。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−６アンタゴニストは、可溶性ｇｐ１３０、ＦＥ３０１（Ｃｏｎａｒｉｓ／Ｆｅｒｒｉｎｇ）を含む。
【０２３４】
２．８．薬学的組成物
本明細書に記載されている方法において使用されるＩＬ−６アンタゴニストは、任意の適切な投与の経路によって投与するための任意の適切な薬学的組成物中に調合することができる。適切な投与の経路には、硝子体内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻腔内、非経口、肺および皮下経路が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
薬学的組成物は、１またはそれを超える薬学的賦形剤を含み得る。任意の適切な薬学的賦形剤が使用され得、当業者は適切な薬学的賦形剤を選択することが可能である。したがって、以下に提供されている薬学的賦形剤は例示を意図しており、限定を意図するものではない。さらなる薬学的賦形剤には、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．）６ｔｈ  Ｅｄ．（２００９）に記載されている薬学的賦形剤が含まれる。
【０２３６】
２．９．投薬計画
ＩＬ−６アンタゴニストは、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分な用量で投与される。
【０２３７】
２．９．１．抗体、抗原結合断片、ペプチド
典型的な実施形態において、抗体、抗原結合断片およびペプチドＩＬ−６アンタゴニストは、非経口的に投与される。
【０２３８】
いくつかの非経口的実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは静脈内に投与される。ある静脈内実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは大量瞬時投与として投与される。ある静脈内実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは注入として投与される。ある静脈内実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは大量瞬時投与後に注入として投与される。
【０２３９】
いくつかの非経口的実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは皮下に投与される。
【０２４０】
様々な実施形態において、抗体、抗原結合断片またはペプチドＩＬ−６アンタゴニストは、患者の体重または表面積とは独立した用量（一律用量）で投与される。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、静脈内一律用量は、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇまたは１ｍｇである。いくつかの実施形態において、静脈内一律用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、静脈内一律用量は、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、静脈内一律用量は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、静脈内一律用量は、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、静脈内一律用量は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、静脈内一律用量は、０．１〜１ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇまたは４０〜５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、静脈内一律用量は、１〜５０ｍｇ、５０〜１００ｍｇまたは１００ｍｇ〜５００ｍｇである。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、皮下一律用量は、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇまたは１ｍｇである。いくつかの実施形態において、皮下一律用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、皮下一律用量は、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇまたは２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、皮下一律用量は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、皮下一律用量は、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、皮下一律用量は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、皮下一律用量は、０．１〜１ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇまたは４０〜５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、皮下一律用量は、１〜５０ｍｇ、５０〜１００ｍｇまたは１００ｍｇ〜５００ｍｇである。
【０２４３】
様々な実施形態において、抗体、抗原結合断片またはペプチドＩＬ−６アンタゴニストは、患者体重を基礎とした用量として投与される。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇの静脈内用量で投与される。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの静脈内用量で投与される。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量で投与される。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇの皮下用量で投与される。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの皮下用量で投与される。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの皮下用量で投与される。
【０２４６】
様々な静脈内実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、７日ごとに１回、１４日ごとに１回、２１日ごとに１回、２８日ごとに１回または１ヶ月に１回投与される。様々な皮下実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、１４日ごとに１回、２８日ごとに１回、１ヶ月に１回、２ヶ月ごとに１回（隔月）または３ヶ月ごとに１回投与される。
【０２４７】
２．９．２．小分子阻害剤
典型的な実施形態において、小分子ＪＡＫ阻害剤およびＳＴＡＴ阻害剤は、経口的に投与される。
【０２４８】
様々な実施形態において、阻害剤は、０．１〜１ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇまたは４０〜５０ｍｇの経口用量で１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態において、阻害剤は、５０〜６０ｍｇ、６０〜７０ｍｇ、７０〜８０ｍｇ、８０〜９０ｍｇまたは９０〜１００ｍｇの用量で１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態において、阻害剤は、１日に１回または２回、経口で、０．１、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、阻害剤は、１日１回または２回、経口で、７５ｍｇまたは１００ｍｇの用量で投与される。
【０２４９】
２．９．３．一月相当用量
典型的な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量より少ない一月相当用量で投与される。「一月相当用量」とは、投薬量および投薬スケジュールに関わらず、一月当たりに投与される計算された総用量である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の５０％以下の一月相当用量で投与される。様々な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％または５％以下の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の４５％以下の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の４０％以下の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の２５％以下の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の１５％以下の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の５％以下の一月相当用量で投与される。
【０２５１】
様々な実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％または５％の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の約５０％の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の約４０％の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の約３０％の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の約２５％の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の約２０％の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の約１５％の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の約１０％の一月相当用量で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストは、関節リウマチを処置するための一月相当用量の約５％の一月相当用量で投与される。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはＣＯＲ−００１抗体である。様々な実施形態において、ＣＯＲ−００１は、０．５〜５０ｍｇ、例えば、０．５〜１ｍｇ、０．５〜２ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、０．５〜１０ｍｇ、０．５〜２０ｍｇ、０．５〜３０ｍｇ、０．５〜４０ｍｇ、１〜２ｍｇ、１〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１〜２０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜５０ｍｇ、２〜５ｍｇ、２〜１０ｍｇ、２〜２０ｍｇ、２〜３０ｍｇ、２〜４０ｍｇ、２〜５０ｍｇ、５〜１０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜５０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、３０〜４０ｍｇ、３０〜５０ｍｇまたは４０〜５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、ＣＯＲ−００１は、２〜４０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２５３】
様々な実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約４０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２５４】
様々な実施形態において、ＣＯＲ−００１は、１〜１００ｍｇ、例えば、１〜２ｍｇ、１〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１〜２０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜７０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、２〜５ｍｇ、２〜１０ｍｇ、２〜２０ｍｇ、２〜３０ｍｇ、２〜４０ｍｇ、２〜５０ｍｇ、２〜７０ｍｇ、２〜１００ｍｇ、３〜５ｍｇ、３〜１０ｍｇ、３〜２０ｍｇ、３〜３０ｍｇ、３〜４０ｍｇ、３〜５０ｍｇ、３〜７０ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜１０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜５０ｍｇ、５〜７０ｍｇ、５〜１００ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜７０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜７０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、３０〜４０ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、３０〜７０ｍｇ、３０〜１００ｍｇまたは４０〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、ＣＯＲ−００１は、３〜７０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２５５】
様々な実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇまたは１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約４ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約６ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約３５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約７０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ＣＯＲ−００１は、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはシルツキシマブである。様々な実施形態において、シルツキシマブは、１０〜５００ｍｇ、例えば、１０〜２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、２０〜１５０ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、２０〜３００ｍｇ、２０〜４００ｍｇ、２０〜５００ｍｇ、３０〜４０ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、３０〜１５０ｍｇ、３０〜２００ｍｇ、３０〜３００ｍｇ、３０〜４００ｍｇ、３０〜５００ｍｇ、４０〜５０ｍｇ、４０〜１００ｍｇ、４０〜１５０ｍｇ、４０〜２００ｍｇ、４０〜２５０ｍｇ、４０〜３００ｍｇ、４０〜４００ｍｇ、４０〜５００ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、１５０〜３００ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、１５０〜５００ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、３００〜５００ｍｇまたは４００〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、シルツキシマブは、５０〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。様々な実施形態において、シルツキシマブは、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約２００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約３００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２５７】
様々な実施形態において、シルツキシマブは、５０〜１０００ｍｇ、例えば、５０〜８０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、５０〜１６０ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、５０〜２４０ｍｇ、５０〜３２０ｍｇ、５０〜４８０ｍｇ、５０〜８００ｍｇ、８０〜１００ｍｇ、８０〜１６０ｍｇ、８０〜２００ｍｇ、８０〜２４０ｍｇ、８０〜３２０ｍｇ、８０〜４８０ｍｇ、８０〜８００ｍｇ、８０〜１０００ｍｇ、１００〜１６０ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜２４０ｍｇ、１００〜３２０ｍｇ、１００〜４８０ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、１６０〜２００ｍｇ、１６０〜２４０ｍｇ、１６０〜３２０ｍｇ、１６０〜４８０ｍｇ、１６０〜８００ｍｇ、１６０〜１０００ｍｇ、２００〜２４０ｍｇ、２００〜３２０ｍｇ、２００〜４８０ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２００〜１０００ｍｇ、２４０〜３２０ｍｇ、２４０〜４８０ｍｇ、２４０〜８００ｍｇ、２４０〜１０００ｍｇ、３２０〜４８０ｍｇ、３２０〜８００ｍｇ、３２０〜１０００ｍｇ、４８０〜８００ｍｇ、４８０〜１０００ｍｇまたは８００〜１０００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、シルツキシマブは、８０〜８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。様々な実施形態において、シルツキシマブは、約５０ｍｇ、８０ｍｇ．１００ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ．３２０ｍｇ、４８０ｍｇ．８００ｍｇまたは１０００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約５０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約１６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約２４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約３２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約４８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルツキシマブは、約１０００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはゲリリムズマブである。様々な実施形態において、ゲリリムズマブは、０．０５〜２ｍｇ、例えば、０．０５〜０．０７５ｍｇ、０．０５〜０．１ｍｇ、０．０５〜０．１２ｍｇ、０．０５〜０．３ｍｇ、０．０５〜０．６ｍｇ、０．０５〜０．９ｍｇ、０．０５〜１．８ｍｇ、０．０７５〜０．１ｍｇ、０．０７５〜０．１２ｍｇ、０．０７５〜０．３ｍｇ、０．０７５〜０．６ｍｇ、０．０７５〜０．９ｍｇ、０．０７５〜１．８ｍｇ、０．０７５〜２ｍｇ、０．１〜０．１２ｍｇ、０．１〜０．３ｍｇ、０．１〜０．６ｍｇ、０．１〜０．９ｍｇ、０．１〜１．８ｍｇ、０．１〜２ｍｇ、０．１２〜０．３ｍｇ、０．１２〜０．６ｍｇ、０．１２〜０．９ｍｇ、０．１２〜１．８ｍｇ、０．１２〜２ｍｇ、０．３〜０．６ｍｇ、０．３〜０．９ｍｇ、０．３〜１．８ｍｇ、０．３〜２ｍｇ、０．６〜０．９ｍｇ、０．６〜１．８ｍｇ、０．６〜２ｍｇ、０．９〜１．８ｍｇ、０．９〜２ｍｇまたは１．８〜２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、ゲリリムズマブは、０．０７５〜１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。様々な実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．０５ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．８ｍｇまたは２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．０５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．０７５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．１ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．９ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２５９】
様々な実施形態において、ゲリリムズマブは０．１〜５ｍｇ、例えば、０．１〜０．１２５ｍｇ、０．１〜０．１５ｍｇ、０．１〜０．２ｍｇ、０．１〜０．５ｍｇ、０．１〜１ｍｇ、０．１〜１．５ｍｇ、０．１〜２ｍｇ、０．１〜３ｍｇ、０．１〜４ｍｇ、０．１２５〜０．１５ｍｇ、０．１２５〜０．２ｍｇ、０．１２５〜０．５ｍｇ、０．１２５〜１ｍｇ、０．１２５〜１．５ｍｇ、０．１２５〜２ｍｇ、０．１２５〜３ｍｇ、０．１２５〜４ｍｇ、０．１２５〜５ｍｇ、０．１５〜０．２ｍｇ、０．１５〜０．５ｍｇ、０．１５〜１ｍｇ、０．１５〜１．５ｍｇ、０．１５〜２ｍｇ、０．１５〜３ｍｇ、０．１５〜４ｍｇ、０．１５〜５ｍｇ、０．２〜０．５ｍｇ、０．２〜１ｍｇ、０．２〜１．５ｍｇ、０．２〜２ｍｇ、０．２〜３ｍｇ、０．２〜４ｍｇ、０．２〜５ｍｇ、０．５〜１ｍｇ、０．５〜１．５ｍｇ、０．５〜２ｍｇ、０．５〜３ｍｇ、０．５〜４ｍｇ、０．５〜５ｍｇ、１〜１．５ｍｇ、１〜２ｍｇ、１〜３ｍｇ、１〜４ｍｇ、１〜５ｍｇ、１．５〜２ｍｇ、１．５〜３ｍｇ、１．５〜４ｍｇ、１．５〜５ｍｇ、２〜３ｍｇ、２〜４ｍｇ、２〜５ｍｇ、３〜４ｍｇ、３〜５ｍｇまたは４〜５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、ゲリリムズマブは、０．１２５〜３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。様々な実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．１２５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約０．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約１ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約１．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ゲリリムズマブは、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはシルクマブである。様々な実施形態において、シルクマブは、１〜８０ｍｇ、例えば、１〜１．５ｍｇ、１〜３ｍｇ、１〜６ｍｇ、１〜１２ｍｇ、１〜３６ｍｇ、１〜６０ｍｇ、１．５〜３ｍｇ、１．５〜６ｍｇ、１．５〜１２ｍｇ、１．５〜３６ｍｇ、１．５〜６０ｍｇ、１．５〜８０ｍｇ、３〜６ｍｇ、３〜１２ｍｇ、３〜３６ｍｇ、３〜６０ｍｇ、３〜８０ｍｇ、６〜１２ｍｇ、６〜３６ｍｇ、６〜６０ｍｇ、６〜８０ｍｇ、１２〜３６ｍｇ、１２〜６０ｍｇ、１２〜８０ｍｇ、３６〜６０ｍｇ、３６〜８０ｍｇまたは６０〜８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、シルクマブは、１．５〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。様々な実施形態において、シルクマブは、約１ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、３６ｍｇ、６０ｍｇまたは８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約１ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約１．５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約３６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２６１】
様々な実施形態において、シルクマブは１〜１００ｍｇ、例えば、１〜２．５ｍｇ、１〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１〜２０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜６０ｍｇ、２．５〜５ｍｇ、２．５〜１０ｍｇ、２．５〜２０ｍｇ、２．５〜３０ｍｇ、２．５〜４０ｍｇ、２．５〜５０ｍｇ、２．５〜６０ｍｇ、２．５〜１００ｍｇ、５〜１０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜５０ｍｇ、５〜６０ｍｇ、５〜１００ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜６０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜６０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、３０〜４０ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、３０〜６０ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、４０〜５０ｍｇ、４０〜６０ｍｇ、４０〜１００ｍｇ、５０〜６０ｍｇ、５０〜１００ｍｇまたは６０〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、シルクマブは、２．５〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。様々な実施形態において、シルクマブは、約１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇまたは１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約２．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、シルクマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはクラザキズマブである。様々な実施形態において、クラザキズマブは、１〜８０ｍｇ、例えば、１〜３ｍｇ、１〜６ｍｇ、１〜１２ｍｇ、１〜２４ｍｇ、１〜３６ｍｇ、１〜６０ｍｇ、３〜６ｍｇ、３〜１２ｍｇ、３〜２４ｍｇ、３〜３６ｍｇ、３〜６０ｍｇ、３〜８０ｍｇ、６〜１２ｍｇ、６〜２４ｍｇ、６〜３６ｍｇ、６〜６０ｍｇ、６〜８０ｍｇ、１２〜２４ｍｇ、１２〜３６ｍｇ、１２〜６０ｍｇ、１２〜８０ｍｇ、２４〜３６ｍｇ、２４〜６０ｍｇ、２４〜８０ｍｇ、３６〜６０ｍｇ、３６〜８０ｍｇまたは６０〜８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、クラザキズマブは、３〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。様々な実施形態において、クラザキズマブは、約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、２４ｍｇ、３６ｍｇ、６０ｍｇまたは８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約１ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約２４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約３６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２６３】
様々な実施形態において、クラザキズマブは１〜１００ｍｇ、例えば、１〜２ｍｇ、１〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１〜２０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜６０ｍｇ、２〜５ｍｇ、２〜１０ｍｇ、２〜２０ｍｇ、２〜３０ｍｇ、２〜４０ｍｇ、２〜５０ｍｇ、２〜６０ｍｇ、２〜１００ｍｇ、５〜１０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、５〜４０ｍｇ、５〜５０ｍｇ、５〜６０ｍｇ、５〜１００ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜６０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜６０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、３０〜４０ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、３０〜６０ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、４０〜５０ｍｇ、４０〜６０ｍｇ、４０〜１００ｍｇ、５０〜６０ｍｇ、５０〜１００ｍｇまたは６０〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、クラザキズマブは、５〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。様々な実施形態において、クラザキズマブは、約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇまたは１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、クラザキズマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはオロキズマブである。様々な実施形態において、オロキズマブは、１〜８０ｍｇ、例えば、１〜１．８ｍｇ、１〜３．６ｍｇ、１〜９ｍｇ、１〜１８ｍｇ、１〜４５ｍｇ、１〜６０ｍｇ、１．８〜３．６ｍｇ、１．８〜９ｍｇ、１．８〜１８ｍｇ、１．８〜４５ｍｇ、１．８〜６０ｍｇ、１．８〜８０ｍｇ、３．６〜９ｍｇ、３．６〜１８ｍｇ、３．６〜４５ｍｇ、３．６〜６０ｍｇ、３．６〜８０ｍｇ、９〜１８ｍｇ、９〜４５ｍｇ、９〜６０ｍｇ、９〜８０ｍｇ、１８〜４５ｍｇ、１８〜６０ｍｇ、１８〜８０ｍｇ、４５〜６０ｍｇ、４５〜８０ｍｇまたは６０〜８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、オロキズマブは、１．８〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。様々な実施形態において、オロキズマブは、約１ｍｇ、１．８ｍｇ、３．６ｍｇ、９ｍｇ、１８ｍｇ．４５ｍｇ、６０ｍｇまたは８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約１ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約３．６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約９ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約１８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約４５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２６５】
様々な実施形態において、オロキズマブは１〜１００ｍｇ、例えば、１〜３ｍｇ、１〜６ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１〜１５ｍｇ、１〜２０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜７２ｍｇ、３〜６ｍｇ、３〜１０ｍｇ、３〜１５ｍｇ、３〜２０ｍｇ、３〜３０ｍｇ、３〜５０ｍｇ、３〜７２ｍｇ、３〜１００ｍｇ、６〜１０ｍｇ、６〜１５ｍｇ、６〜２０ｍｇ、６〜３０ｍｇ、６〜５０ｍｇ、６〜７２ｍｇ、６〜１００ｍｇ、１０〜１５ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜３０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜７２ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１５〜２０ｍｇ、１５〜３０ｍｇ、１５〜５０ｍｇ、１５〜７２ｍｇ、１５〜１００ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜７２ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、３０〜７２ｍｇ、３０〜１００ｍｇ、５０〜７２ｍｇ、５０〜１００ｍｇまたは７２〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、オロキズマブは、３〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。様々な実施形態において、オロキズマブは、約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７２ｍｇまたは１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約６ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約１５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約３０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約７２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、オロキズマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはトシリズマブである。様々な実施形態において、トシリズマブは、１０〜５００ｍｇ、例えば、１０〜２０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、１０〜２５０ｍｇ、１０〜３００ｍｇ、１０〜３５０ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、２０〜１５０ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、２０〜２５０ｍｇ、２０〜３００ｍｇ、２０〜３５０ｍｇ、２０〜４００ｍｇ、２０〜５００ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、５０〜３５０ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１００〜３５０ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、１５０〜３００ｍｇ、１５０〜３５０ｍｇ、１５０〜４００ｍｇ、１５０〜５００ｍｇ、２００〜２５０ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜３５０ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２００〜５００ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、２５０〜３５０ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、２５０〜５００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、３５０〜５００ｍｇまたは４００〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、トシリズマブは、５０〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。様々な実施形態において、トシリズマブは、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約２５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約３５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２６７】
様々な実施形態において、トシリズマブは５０〜１０００ｍｇ、例えば、５０〜８０ｍｇ、５０〜１６０ｍｇ、５０〜２４０ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、５０〜５６０ｍｇ、５０〜８００ｍｇ、８０〜１６０ｍｇ、８０〜２４０ｍｇ、８０〜４００ｍｇ、８０〜５６０ｍｇ、８０〜８００ｍｇ、８０〜１０００ｍｇ、１６０〜２４０ｍｇ、１６０〜４００ｍｇ、１６０〜５６０、１６０〜８００ｍｇ、１６０〜１０００ｍｇ、２４０〜４００ｍｇ、２４０〜５６０ｍｇ、２４０〜８００ｍｇ、２４０〜１０００ｍｇ、４００〜５６０ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、４００〜１０００ｍｇ、５６０〜８００ｍｇ、５６０〜１０００ｍｇまたは８００〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、トシリズマブは、８０〜８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。様々な実施形態において、トシリズマブは、約５０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、４００ｍｇ、５６０ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約５０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約１６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約２４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約４００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約５６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、トシリズマブは、約１０００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはサリルマブである。様々な実施形態において、サリルマブは、１０〜１５０ｍｇ、例えば、１０〜１２ｍｇ、１０〜２４ｍｇ、１０〜４８ｍｇ、１０〜６０ｍｇ、１０〜７２ｍｇ、１０〜１２０ｍｇ、１２〜２４ｍｇ、１２〜４８ｍｇ、１２〜６０ｍｇ、１２〜７２ｍｇ、１２〜１２０ｍｇ、１２〜１５０ｍｇ、２４〜４８ｍｇ、２４〜６０ｍｇ、２４〜７２ｍｇ、２４〜１２０ｍｇ、２４〜１５０ｍｇ、４８〜６０ｍｇ、４８〜７２ｍｇ、４８〜１２０ｍｇ、４８〜１５０ｍｇ、６０〜７２ｍｇ、６０〜１２０ｍｇ、６０〜１５０ｍｇ、７２〜１２０ｍｇ、７２〜１５０ｍｇまたは１２０〜１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、サリルマブは、１２〜１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。様々な実施形態において、サリルマブは、１０ｍｇ、１２ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、６０ｍｇ、７２ｍｇ、１２０ｍｇまたは１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、１０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、２４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、４８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、７２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２６９】
様々な実施形態において、サリルマブは１０〜２００ｍｇ、例えば、１０〜２０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、１０〜６０ｍｇ、１０〜８０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜１２０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、２０〜６０ｍｇ、２０〜８０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、２０〜１２０ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、４０〜６０ｍｇ、４０〜８０ｍｇ、４０〜１００ｍｇ、４０〜１２０ｍｇ、４０〜２００ｍｇ、６０〜８０ｍｇ、６０〜１００ｍｇ、６０〜１２０ｍｇ、ｍｇ、６０〜２００ｍｇ、８０〜１００ｍｇ、８０〜１２０ｍｇ、８０〜２００ｍｇ、１００〜１２０ｍｇ、１００〜２００ｍｇまたは１２０〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、サリルマブは、２０〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。様々な実施形態において、サリルマブは、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、約１２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、サリルマブは、約２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−６アンタゴニストはボバリリズマブである。様々な実施形態において、ボバリリズマブは、２〜１５０ｍｇ、例えば、２〜４ｍｇ、２〜６ｍｇ、２〜３０ｍｇ、２〜６０ｍｇ、２〜８４ｍｇ、２〜１２０ｍｇ、４〜６ｍｇ、４〜３０ｍｇ、４〜６０ｍｇ、４〜８４ｍｇ、４〜１２０ｍｇ、４〜１５０ｍｇ、６〜３０ｍｇ、６〜６０ｍｇ、６〜８４ｍｇ、６〜１２０ｍｇ、６〜１５０ｍｇ、３０〜６０ｍｇ、３０〜８４ｍｇ、３０〜１２０ｍｇ、３０〜１５０ｍｇ、６０〜８４ｍｇ、６０〜１２０ｍｇ、６０〜１５０ｍｇ、８４〜１２０ｍｇ、８４〜１５０ｍｇまたは１２０〜１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある好ましい実施形態において、ボバリリズマブは、４〜１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。様々な実施形態において、ボバリリズマブは、約２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、８４ｍｇ、１２０ｍｇまたは１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約３０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約８４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される。
【０２７１】
様々な実施形態において、ボバリリズマブは５〜２００ｍｇ、例えば、５〜７ｍｇ、５〜１０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜５０ｍｇ、５〜７０ｍｇ、５〜１００ｍｇ、５〜１４０ｍｇ、７〜１０ｍｇ、７〜２０ｍｇ、７〜５０ｍｇ、７〜７０ｍｇ、７〜１００ｍｇ、７〜１４０ｍｇ、７〜２００ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、１０〜７０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜１４０ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、２０〜５０ｍｇ、２０〜７０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、２０〜１４０ｍｇ、２０〜２００ｍｇ、５０〜７０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、５０〜１４０ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、７０〜１００ｍｇ、７０〜１４０ｍｇ、７０〜２００ｍｇ、１００〜１４０ｍｇ、１００〜２００ｍｇまたは１４０〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある好ましい実施形態において、ボバリリズマブは、７〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。様々な実施形態において、ボバリリズマブは、約５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇまたは２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約５０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約１４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。ある実施形態において、ボバリリズマブは、約２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される。
【実施例】
【０２７２】
３．実施例
以下の実施例は、例示および実例のために提供されており、限定のために提供されているものではない。
【０２７３】
３．１．［実施例１］第１／２相臨床試験
ＣＯＲ−００１の複数回静脈内投薬の安全性、薬物動態および薬力学を評価するために、第１／２相臨床試験を行った。
【０２７４】
３．１．１．医薬品（ＣＯＲ−００１）
ＣＯＲ−００１は、インターロイキンー６（ＩＬ−６）に対して作られたヒトＩｇＧ１、κ抗体である。ＣＯＲ−００１は、そのＦｃ領域中に「ＹＴＥ」変異を含有する。ＣＯＲ−００１の配列およびその他の特徴は、上記章２．７．１．１に記載されている。
【０２７５】
３．１．２．研究設計
本研究は、血液透析患者の連続コホートに投与されたＣＯＲ−００１（ＭＥＤＩ５１１７）またはプラセボの複数回投薬の安全性、薬物動態および薬力学的効果を評価するために設計された無作為、二重盲検、プラセボ対照化試験であった。
【０２７６】
主要な参加基準としては、血液透析を受けているステージ５の慢性腎疾患（ＣＫＤ−５）、ＴＭＰＲＳＳ６  ７３６Ａ遺伝子型（主要な対立遺伝子）に対して陽性、４ｐｇ／ｍＬを超えるＩＬ−６レベルおよび８を超えるエリスロポエチン抵抗性指数が挙げられる。
【０２７７】
１０人の血液透析患者を、各投薬コホート内でＣＯＲ−００１またはプラセボへ無作為に割り振った。従前のコホートにおいて調べられた用量より高い用量が開始される場合には、そのコホート中の最初の２人（斥候）の患者（ＣＯＲ−００１またはプラセボへ１：１に無作為に割り振られる）をまず無作為に割り振り、少なくとも４８時間後に、７：１のＣＯＲ−００１：プラセボの比で残りの患者を無作為に割り振った。ＣＯＲ−００１で処置された患者対プラセボで処置された患者の最終的な比率は、１０人の患者の各コホートにおいて８：２であった。最大耐用量（ＭＴＤ）評価は、１週〜３週の安全性データに基づいた。コホート中の積極群の患者８人のうち２人より多くが用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した場合、ＭＴＤを超過したと考えた。
【０２７８】
用量漸増模式図が図１に示されている。ＣＯＲ−００１は、静脈内注入として投与され、透析処置の最後の１時間より前の任意の時点で開始された。ＣＯＲ−００１投薬計画は、下表１に示されている。
【表１】
2021509668.tif 000012
【０２７９】
各患者に対する総研究期間は、最大４週のスクリーニング期間を除き、およそ９ヶ月であった。図２に示されているように、研究は、１２週の処置期間（１週〜１２週）、１２週の安全性追跡期間（１３週〜２４週）および１０週の延長追跡期間（２５週〜３５週）を含んだ。
【０２８０】
記述的統計を用いて、適切な解析対象集団に対して、中間研究収集データを処置群ごとにまとめた。連続変数に対する記述統計には、患者の数（ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、四分位（Ｑ１およびＱ３）、最小（ｍｉｎ）および最大（ｍａｘ）値が含まれた。カテゴリー変数の解析には、頻度および百分率が含まれた。
【０２８１】
高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、好中球絶対数（ＡＮＣ）、リポタンパク質（ａ）レベル、ＬＤＬレベル、ヘモグロビン、トランスフェリン飽和度（ＴＳＡＴ）、アルブミン、エリスロポエチン抵抗性指数（ＥＲＩ）、握力、ＮＴ−プロＢＮＰおよび心臓ＭＲＩの変化を研究の間に記録した。
【０２８２】
３．１．３．臨床データの解析
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）に対するＣＯＲ−００１の効果、ヘモグロビンレベルに対するＣＯＲ−００１の効果、様々な心臓パラメータに対するＣＯＲ−００１の効果ならびに好中球および血小板のレベルに対するＣＯＲ−００１の効果を判定するために、解析を行った。
【０２８３】
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、炎症のマーカーである。ＣＲＰレベルは炎症に応答して増加し、ｈｓＣＲＰ（高感度Ｃ反応性タンパク質）試験によって測定することができる。処置期間および安全性追跡期間にわたって、それぞれ、プラセボ処置、２ｍｇ投薬計画、６ｍｇ投薬計画および２０ｍｇ投薬計画群の患者において、ｈｓＣＲＰレベルを測定した。
【０２８４】
１２週で処置後平均ｈｓＣＲＰ＜２ｍｇ／Ｌを有する患者の百分率は、プラセボ群における１４％と比較して、それぞれ、２ｍｇ投薬計画、６ｍｇ投薬計画および２０ｍｇ投薬計画群で４４％、６２％および８５％であった。ｈｓＣＲＰ応答者分析は、ＣＯＲ−００１（抗ＩＬ−６）がＣＡＮＴＯＳ試験におけるカナキヌマブ（抗ＩＬ１β）に対して報告されたものより優れた効果をｈｓＣＲＰに対して有することを示す。透析を受けているステージ５慢性腎疾患患者における２０ｍｇおよび６ｍｇの静脈内投薬でのＣＯＲ−００１のｈｓＣＲＰ応答者比率は（図３Ａ）、ＣＡＮＴＯＳ試験における等しい量でのカナキヌマブのｈｓＣＲＰ応答者比率より高かった（図３Ｂ）。ＣＲＰに対するＣＯＲ−００１のインビボＩＣ５０濃度（ベースラインＣＲＰの５０％低下）は、２０６ｎｇ／ｍＬである。
【０２８５】
ＣＯＲ−００１は、貧血の主要な指標であるヘモグロビンレベルを改善した。ヘモグロビン応答者分析は、ＣＯＲ−００１処置の用量依存性ヘモグロビン応答者比率を示した（図４）。
【０２８６】
心不全の様々な生物マーカーに対するＣＯＲ−００１の効果を決定した。図５に示されているように、ＣＯＲ−００１は、脳ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−プロＢＮＰ）のＮ末端プロホルモンのレベルを減少した。結果は、ＣＯＲ−００１の処置が心不全を低減することができることを示している。
【０２８７】
抗炎症治療一般、特にＩＬ−６阻害治療は、免疫抑制を誘導するリスクを引き起こし、それにより、時に重篤となる感染症の発生を促進する。免疫抑制は、好中球数によって測定することができる。好中球数に対するＣＯＲ−００１の効果を決定した。
【０２８８】
驚くべきことに、ｈｓＣＲＰレベルによって測定された著しい炎症の低下に関わらず（図３Ａ）、ＣＯＲ−００１で処置された患者の好中球絶対数は、正常なレベルを下回って減少しなかった。処置の間に、日和見感染は観察されなかった。図６Ａに示されているように、２．０×１０９／Ｌを下回る好中球絶対数を有する患者の百分率は、プラセボ群と比較して、全ての試験された用量でのＣＯＲ−００１によって増加されなかった。全ての試験された用量でのＣＯＲ−００１で処置された全ての患者が、１．５×１０９／Ｌを上回る好中球絶対数を有していた。好中球数に対するＣＯＲ−００１のインビボＩＣ５０濃度（ベースライン好中球数の５０％低下）は、５５４０ｎｇ／ｍＬである。
【０２８９】
１００×１０９／Ｌを下回る血小板数を有する患者の百分率は、全ての試験された用量に対して、ＣＯＲ−００１で３０％未満であった（図６Ｂ）。血小板数に対するＣＯＲ−００１のインビボＩＣ５０濃度（ベースライン血小板数の５０％低下）は、１３８００ｎｇ／ｍＬである。
【０２９０】
要約すると、臨床データは、２ｍｇ、６ｍｇおよび２０ｍｇの用量でのＣＯＲ−００１処置は、透析を受けているステージ５慢性腎疾患（ＣＫＤ−５）を有する患者において、免疫抑制を誘導することなく炎症を低下させることができるのに対して、ＣＯＲ−００１で処置された患者において、好中球絶対数は著しく減少しなかった。
【０２９１】
ＣＯＲ−００１の投与は、用量依存的様式でＣＲＰを低下させた。さらに、ＣＯＲ−００１は、これらの患者においてヘモグロビンレベルを増加させた。ＣＯＲ−００１は、心不全の生物マーカーであるＮＴ−プロＢＮＰを減少させた。
【０２９２】
４．参照による組み込み
本願中に引用されている全ての刊行物、特許、特許出願およびその他の文献は、それぞれの個別の刊行物、特許、特許出願またはその他の文献が、あらゆる目的のために、参照により組み込まれることが個別に示されているのと同じ程度まで、その全体が、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
５．均等物
【０２９３】
様々な具体的実施形態が例示され、記載されてきたが、上記明細書は限定的ではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができることが理解されるであろう。本明細書を検討することにより、様々な変形が当業者に自明となるであろう。
【図１】
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【図２】
2021509668.tif 000014
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年9月3日(2020.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者中のＩＬ−６媒介性炎症を処置するための組成物であって、前記組成物は、ＩＬ−６アンタゴニストを含み、前記組成物は、ＩＬ−６媒介性炎症を有する患者に、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分である前記ＩＬ−６アンタゴニストの用量で投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記患者の処置前Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルが少なくとも２ｍｇ／Ｌである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも２ｐｇ／ｍＬである、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
処置後ＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌ以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記免疫抑制が、好中球絶対数（ＡＮＣ）によって測定される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記処置後ＡＮＣが少なくとも１５００細胞／μＬである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＩＬ−６アンタゴニストが抗ＩＬ−６抗体または抗ＩＬ−６Ｒ抗体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗ＩＬ−６Ｒ抗体が、ＣＯＲ−００１、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）、ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）、ＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）、トシリズマブ、サリルマブおよびボバリリズマブからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗ＩＬ−６Ｒ抗体が、ＣＯＲ−００１である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ＣＯＲ−００１が、２８日ごとに１回、５〜３０ｍｇの用量で皮下投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記患者が慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者がＫＤＯＱＩステージ３〜５慢性腎疾患を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記患者が透析を受けていない、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記患者が心血管疾患を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
心血管系の罹患率および死亡のリスクを低減するために、炎症を有し、ＫＤＯＱＩステージ３〜５慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、ＣＯＲ−００１を含み、
前記組成物は、ＫＤＯＱＩステージ３〜５ＣＫＤおよび２ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルを有する患者に、２８日ごとに１回、５〜３０ｍｇのＣＯＲ−００１の用量で皮下投与されることを特徴とし、
ここで、前記用量は、前記ＣＲＰレベルを２ｍｇ／Ｌまたはそれ未満に低下させるに十分であり、かつ免疫抑制を引き起こさない、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
したがって、第一の態様では、患者中のＩＬ−６媒介性炎症を処置する方法が提供される。この方法は、ＩＬ−６媒介性炎症を有する患者に、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分である用量で、ＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される。一部の実施形態では、前記ＩＬ−６アンタゴニストは、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
患者中のＩＬ−６媒介性炎症を処置する方法であって、
ＩＬ−６媒介性炎症を有する患者に、免疫抑制を引き起こさずに炎症を低減するに十分である用量で、ＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む、方法。
（項目２）
前記患者が、上昇した処置前Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者の処置前ＣＲＰレベルが少なくとも２ｍｇ／Ｌである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記患者の処置前ＣＲＰレベルが少なくとも４ｍｇ／Ｌである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記患者の処置前ＣＲＰレベルが少なくとも６ｍｇ／Ｌである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記患者の処置前ＣＲＰレベルが少なくとも１０ｍｇ／Ｌである、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、上昇した処置前血清ＩＬ−６レベルを有する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも２ｐｇ／ｍＬである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも４ｐｇ／ｍＬである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも５ｐｇ／ｍＬである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記患者の処置前血清ＩＬ−６レベルが少なくとも１０ｐｇ／ｍＬである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記炎症が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルによって測定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
処置後ＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌ以下である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
処置後ＣＲＰレベルが１ｍｇ／Ｌ以下である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＣＲＰレベルが、処置前レベルと比較して、少なくとも５０％減少する、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記ＣＲＰレベルが、処置前レベルと比較して、少なくとも７０％減少する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＣＲＰレベルが、処置前レベルと比較して、少なくとも８０％減少する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ＣＲＰレベルが、処置前レベルと比較して、少なくとも９０％減少する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記免疫抑制が、好中球絶対数（ＡＮＣ）によって測定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記処置後ＡＮＣが少なくとも５００細胞／μＬである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記処置後ＡＮＣが少なくとも１０００細胞／μＬである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記処置後ＡＮＣが少なくとも１５００細胞／μＬである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記処置後ＡＮＣが少なくとも２０００細胞／μＬである、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、２０００細胞／μＬ以下減少する、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、１５００細胞／μＬ以下減少する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、１０００細胞／μＬ以下減少する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、５００細胞／μＬ以下減少する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、５０％以下減少する、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、４０％以下減少する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、３０％以下減少する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、２０％以下減少する、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して、１０％以下減少する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ＡＮＣが、処置前レベルと比較して減少しない、項目１９に記載の方法。
（項目３４）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約２５％である一月相当用量で投与される、項目１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約２０％である一月相当用量で投与される、項目１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約１５％である一月相当用量で投与される、項目１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約１０％である一月相当用量で投与される、項目１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の約５％である一月相当用量で投与される、項目１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが抗ＩＬ−６抗体である、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
前記抗ＩＬ−６抗体がＣＯＲ−００１である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
ＣＯＲ−００１が、２〜４０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
ＣＯＲ−００１が、約２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
ＣＯＲ−００１が、約４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
ＣＯＲ−００１が、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
ＣＯＲ−００１が、約１０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４９）
ＣＯＲ−００１が、約２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５０）
ＣＯＲ−００１が、約４０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５１）
ＣＯＲ−００１が、３〜７０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５２）
ＣＯＲ−００１が、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５３）
ＣＯＲ−００１が、約７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５４）
ＣＯＲ−００１が、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５５）
ＣＯＲ−００１が、約１７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５６）
ＣＯＲ−００１が、約３５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５７）
ＣＯＲ−００１が、約７０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５８）
前記抗ＩＬ−６抗体がシルツキシマブである、項目４２に記載の方法。
（項目５９）
シルツキシマブが、５０〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
シルツキシマブが、約５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
シルツキシマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
シルツキシマブが、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６３）
シルツキシマブが、約２００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６４）
シルツキシマブが、約３００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６５）
シルツキシマブが、約５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６６）
シルツキシマブが、８０〜８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６７）
シルツキシマブが、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６８）
シルツキシマブが、約１６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目６９）
シルツキシマブが、約２４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目７０）
シルツキシマブが、約３２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目７１）
シルツキシマブが、約４８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目７２）
シルツキシマブが、約８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目５８に記載の方法。
（項目７３）
前記抗ＩＬ−６抗体がゲリリムズマブである、項目４２に記載の方法。
（項目７４）
ゲリリムズマブが、０．０７５〜１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
ゲリリムズマブが、約０．０７５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目７６）
ゲリリムズマブが、約０．１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
ゲリリムズマブが、約０．３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目７８）
ゲリリムズマブが、約０．６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目７９）
ゲリリムズマブが、約０．９ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８０）
ゲリリムズマブが、約１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８１）
ゲリリムズマブが、０．１２５〜３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８２）
ゲリリムズマブが、約０．１２５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８３）
ゲリリムズマブが、約０．２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８４）
ゲリリムズマブが、約０．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８５）
ゲリリムズマブが、約１ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８６）
ゲリリムズマブが、約１．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８７）
ゲリリムズマブが、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目７３に記載の方法。
（項目８８）
前記抗ＩＬ−６抗体がシルクマブである、項目４２に記載の方法。
（項目８９）
シルクマブが、１．５〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
シルクマブが、約１．５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９１）
シルクマブが、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９２）
シルクマブが、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９３）
シルクマブが、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９４）
シルクマブが、約３６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９５）
シルクマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９６）
シルクマブが、２．５〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９７）
シルクマブが、約２．５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９８）
シルクマブが、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目９９）
シルクマブが、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目１００）
シルクマブが、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目１０１）
シルクマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目１０２）
シルクマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目８８に記載の方法。
（項目１０３）
前記抗ＩＬ−６抗体がクラザキズマブである、項目４２に記載の方法。
（項目１０４）
クラザキズマブが、３〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
クラザキズマブが、約３ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０６）
クラザキズマブが、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０７）
クラザキズマブが、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０８）
クラザキズマブが、約２４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１０９）
クラザキズマブが、約３６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１０）
クラザキズマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１１）
クラザキズマブが、５〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１２）
クラザキズマブが、約５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１３）
クラザキズマブが、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１４）
クラザキズマブが、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１５）
クラザキズマブが、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１６）
クラザキズマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１７）
クラザキズマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１０３に記載の方法。
（項目１１８）
前記抗ＩＬ−６抗体がオロキズマブである、項目４２に記載の方法。
（項目１１９）
オロキズマブが、１．８〜６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
オロキズマブが、約１．８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２１）
オロキズマブが、約３．６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２２）
オロキズマブが、約９ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２３）
オロキズマブが、約１８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２４）
オロキズマブが、約４５ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２５）
オロキズマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２６）
オロキズマブが、３〜１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２７）
オロキズマブが、約３ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２８）
オロキズマブが、約６ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２９）
オロキズマブが、約１５ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１３０）
オロキズマブが、約３０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１３１）
オロキズマブが、約７２ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１３２）
オロキズマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１１８に記載の方法。
（項目１３３）
前記抗ＩＬ−６抗体がＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）である、項目４２に記載の方法。
（項目１３４）
ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）が静脈内に投与される、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
ＶＸ３０（ＶＯＰ−Ｒ００３；Ｖａｃｃｉｎｅｘ）が皮下に投与される、項目１３３に記載の方法。
（項目１３６）
前記抗ＩＬ−６抗体がＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）である、項目４２に記載の方法。
（項目１３７）
ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）が静脈内に投与される、項目１３６に記載の方法。
（項目１３８）
ＥＢ−００７（ＥＢＩ−０２９；Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏ）が皮下に投与される、項目１３６に記載の方法。
（項目１３９）
前記抗ＩＬ−６抗体がＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）である、項目４２に記載の方法。
（項目１４０）
ＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）が静脈内に投与される、項目１３９に記載の方法。
（項目１４１）
ＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｏｎｚａ）が皮下に投与される、項目１３９に記載の方法。
（項目１４２）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが抗ＩＬ−６Ｒ抗体である、項目１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体がトシリズマブである、項目１４２に記載の方法。
（項目１４４）
トシリズマブが、５０〜５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
トシリズマブが、約５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４６）
トシリズマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４７）
トシリズマブが、約１５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４８）
トシリズマブが、約２５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４９）
トシリズマブが、約３５０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５０）
トシリズマブが、約５００ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５１）
トシリズマブが、８０〜８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５２）
トシリズマブが、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５３）
トシリズマブが、約１６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５４）
トシリズマブが、約２４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５５）
トシリズマブが、約４００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５６）
トシリズマブが、約５６０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５７）
トシリズマブが、約８００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５８）
前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体がサリルマブである、項目１４２に記載の方法。
（項目１５９）
サリルマブが、１２〜１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６０）
サリルマブが、約１２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６１）
サリルマブが、約２４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６２）
サリルマブが、約４８ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６３）
サリルマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６４）
サリルマブが、約７２ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６５）
サリルマブが、約１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６６）
サリルマブが、２０〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６７）
サリルマブが、約２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６８）
サリルマブが、約４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６９）
サリルマブが、約８０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１７０）
サリルマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１７１）
サリルマブが、約１２０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１７２）
サリルマブが、約２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１７３）
前記抗ＩＬ−６Ｒ抗体がボバリリズマブである、項目１４２に記載の方法。
（項目１７４）
ボバリリズマブが、４〜１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１７５）
ボバリリズマブが、約４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１７６）
ボバリリズマブが、約６ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１７７）
ボバリリズマブが、約３０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１７８）
ボバリリズマブが、約６０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１７９）
ボバリリズマブが、約８４ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８０）
ボバリリズマブが、約１２０ｍｇの一月相当用量で静脈内に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８１）
ボバリリズマブが、７〜２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８２）
ボバリリズマブが、約７ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８３）
ボバリリズマブが、約１０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８４）
ボバリリズマブが、約５０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８５）
ボバリリズマブが、約１００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８６）
ボバリリズマブが、約１４０ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８７）
ボバリリズマブが、約２００ｍｇの一月相当用量で皮下に投与される、項目１７３に記載の方法。
（項目１８８）
前記ＩＬ−６アンタゴニストがＪＡＫ阻害剤である、項目１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８９）
前記ＩＬ−６アンタゴニストがＳＴＡＴ３阻害剤である、項目１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９０）
前記患者がヘプシジン媒介性障害を有する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９１）
前記患者が腎疾患を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９２）
前記患者が慢性腎疾患を有する、項目１９１に記載の方法。
（項目１９３）
前記患者がＫＤＯＱＩステージ１〜５慢性腎疾患を有する、項目１９２に記載の方法。
（項目１９４）
前記患者がＫＤＯＱＩステージ３〜５慢性腎疾患を有する、項目１９３に記載の方法。
（項目１９５）
前記患者が透析を受けていない、項目１９４に記載の方法。
（項目１９６）
前記患者がＫＤＯＱＩステージ５慢性腎疾患を有する、項目１９３に記載の方法。
（項目１９７）
前記患者が透析を受けている、項目１９６に記載の方法。
（項目１９８）
前記患者が心腎症候群（ＣＲＳ）を有する、項目１９２に記載の方法。
（項目１９９）
前記患者がＣＲＳ４型を有する、項目１９８に記載の方法。
（項目２００）
前記患者が心血管疾患を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０１）
前記患者が利尿薬抵抗性心不全を有する、項目２００に記載の方法。
（項目２０２）
前記患者がうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、項目２００に記載の方法。
（項目２０３）
前記患者が低下した駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、項目２０２に記載の方法。
（項目２０４）
前記患者が中程度の駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、項目２０２に記載の方法。
（項目２０５）
前記患者が保存された駆出率を有するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、項目２０２に記載の方法。
（項目２０６）
前記患者が急性冠症候群を有する、項目２００に記載の方法。
（項目２０７）
前記患者がアテローム性動脈硬化症を有する、項目２００に記載の方法。
（項目２０８）
前記患者が貧血を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０９）
前記患者が慢性疾患の貧血を有する、項目２０８に記載の方法。
（項目２１０）
前記患者が鉄不応性鉄欠乏性貧血（ＩＲＩＤＡ）を有する、項目２０８に記載の方法。
（項目２１１）
前記患者が糖尿病を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１２）
前記患者がＩＩ型糖尿病を有する、項目２１１に記載の方法。
（項目２１３）
前記患者がインシュリン抵抗性糖尿病を有する、項目２１１に記載の方法。
（項目２１４）
前記患者が肝疾患を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１５）
前記患者が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する、項目２１４に記載の方法。
（項目２１６）
前記患者が骨粗鬆症を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１７）
前記患者がうつ病を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１８）
前記患者が喘息を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１９）
前記患者が神経炎症性障害を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２０）
前記患者がアルツハイマー病を有する、項目２１９に記載の方法。
（項目２２１）
前記患者がパーキンソン病を有する、項目２１９に記載の方法。
（項目２２２）
前記患者が多発性硬化症を有する、項目２１９に記載の方法。
（項目２２３）
前記患者が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する、項目２１９に記載の方法。
（項目２２４）
前記患者が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２５）
前記患者が癌を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２６）
前記癌が、固形腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および肝腺腫からなる群より選択される、項目２２５に記載の方法。
（項目２２７）
前記患者が皮膚疾患を有する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２８）
前記方法が患者中の老化を予防する、項目１〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２９）
心血管疾患を有する患者中の炎症を処置する方法であって、
好中球減少症を引き起こさずに、ＣＲＰレベルを２ｍｇ／Ｌまたはそれ未満に低下させるに十分である用量で、心血管疾患および２ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルを有する患者にＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む、方法。
（項目２３０）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される、項目２２９に記載の方法。
（項目２３１）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される、項目２３０に記載の方法。
（項目２３２）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される、項目２３１に記載の方法。
（項目２３３）
慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者中の炎症を処置する方法であって、
好中球減少症を引き起こさずに、ＣＲＰレベルを２ｍｇ／Ｌまたはそれ未満に低下させるに十分である用量で、ＣＫＤおよび２ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰレベルを有する患者にＩＬ−６アンタゴニストを投与することを含む、方法。
（項目２３４）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の３０％以下である一月相当用量で投与される、項目２３３に記載の方法。
（項目２３５）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の２０％以下である一月相当用量で投与される、項目２３４に記載の方法。
（項目２３６）
前記ＩＬ−６アンタゴニストが、同じＩＬ−６アンタゴニストを用いて関節リウマチを処置するための一月相当用量の１０％以下である一月相当用量で投与される、項目２３５に記載の方法。
【国際調査報告】
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2021509668.tif 000020